(57)【要約】  本発明は、混合性白血病（ＭＬＬ再構成ＡＬＬ）を有する温血動物、とりわけヒトを処置するための方法であって、治療的有効量のスタウロスポリン誘導体、とりわけＰＫＣ４１２またはその薬学的に許容される塩を、単独で、またはさらなる治療手段、例えば、本明細書中に記載のものと組み合わせて該動物に投与することを含む方法；ＭＬＬ再構成ＡＬＬの処置のための医薬の製造を目的としたスタウロスポリン誘導体の使用；そして、スタウロスポリン誘導体を、ＭＬＬ再構成ＡＬＬの処置におけるその使用のための説明書と共に含む市販パッケージに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
混合性白血病遺伝子の再構成を伴う急性リンパ芽球性白血病（ＭＬＬ再構成ＡＬＬ）を処置する方法であって、治療的有効量のスタウロスポリン誘導体を、ＭＬＬ再構成ＡＬＬを有する温血動物に投与することを含む方法。
【請求項２】
治療的有効量のＰＫＣ４１２またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記温血動物がヒトである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ＰＫＣ４１２またはその薬学的に許容される塩を、１００ｍｇ／日から１０００ｍｇ／日の範囲の投与量にて１日１回のスケジュールで患者に投与することを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記１日１回の投与量が１５０ｍｇ／日から５００ｍｇ／日の範囲である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記１日１回の投与量が２２５ｍｇ／日である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ＭＬＬ再構成ＡＬＬに対して治療的に有効量のスタウロスポリン誘導体を、それを必要とする温血動物に対し、放射線治療、とりわけ、外部照射または内部照射放射線治療、あるいは他の治療剤の投与と組合せて投与することを含む、ＭＬＬ再構成ＡＬＬを処置する方法。
【請求項８】
スタウロスポリン誘導体と共に、ＭＬＬ再構成ＡＬＬの処置におけるその使用のための説明書を含む市販パッケージ。
【請求項９】
ＭＬＬ再構成ＡＬＬの処置のための医薬の製造を目的とした、スタウロスポリン誘導体の使用。
【請求項１０】
前記スタウロスポリン誘導体が、ＰＫＣ４１２またはその薬学的に許容される塩である、請求項９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、治療的有効量のスタウロスポリン誘導体、とりわけＰＫＣ４１２またはその薬学的に許容される塩を、単独で、または例えば、本明細書中に定義のようなさらなる治療手段と組合せて、温血動物、とりわけヒトに投与することを含む、混合性白血病遺伝子の再構成(rearranged)を伴う急性リンパ性白血病（本明細書中、以下にＭＬＬ再構成ＡＬＬと称する疾患状態）を有する該動物の処置方法；ＭＬＬ再構成ＡＬＬの処置のための医薬の製造を目的としたスタウロスポリン誘導体の使用；および、スタウロスポリン誘導体と共に、ＭＬＬ再構成ＡＬＬの処置におけるその使用のための説明書を含む市販パッケージに関する。
【０００２】
混合性白血病遺伝子の再構成の特徴は、二重表現型（biphenotopic）または混合系統誘導型の典型である骨髄性およびリンパ性抗原の両方を共発現することである。それらの特異な表現型に加えて、混合性白血病遺伝子の再構成を伴う白血病もまた、骨髄性またはリンパ性急性白血病それぞれにより示される表現型とは異なる転写プログラムを呈する。
【０００３】
驚くべきことに、スタウロスポリン誘導体が、ＭＬＬ再構成ＡＬＬの処置に有用であることが発見された。
【０００４】
本発明に適したスタウロスポリン誘導体、それらの製造、およびそれを含む適した製剤が、ＥＰ ０ ２９６ １１０、とりわけ、米国特許番号第５，０９３，３３０号に記載されている（それらは、参照により本明細書に含まれる）。
【０００５】
スタウロスポリン誘導体、とりわけ、Ｎ−ベンゾイル−スタウロスポリンは、例えば、プロテインキナーゼＣおよびＦＬＴ３チロシンキナーゼに対して、とりわけ活性化突然変異が存在するときＦＬＴ３チロシンキナーゼに対して阻害作用を有する。Ｎ−ベンゾイル−スタウロスポリンは、ＥＰ ０ ２９６ １１０の実施例１８に具体的に開示されており、国際一般名ミドスタウリンを付されており、そして、ＰＫＣ４１２としても既知である。スタウロスポリン誘導体のうち、ＰＫＣ４１２またはその薬学的に許容される塩が、とりわけ本発明の使用に好ましい。
【０００６】
今回、驚くべきことに、ＦＬＴ３が、ＭＬＬ再構成ＡＬＬにて比較的高レベルで発現されることが分かったが、構成的ＦＬＴ３シグナルがＭＬＬ再構成ＡＬＬの発症および維持に関与し得るかどうか不明な点が残っている。このことは、ＭＬＬ再構成ＡＬＬは多くの場合白血病の治療耐性形態になるため、特に重要である。
【０００７】
従って、本発明は、治療的有効量のスタウロスポリン誘導体、好ましくは治療的有効量のＰＫＣ４１２を、それを必要とする温血動物に対して投与することを含む、ＭＬＬ再構成ＡＬＬを処置するための方法に関する。
【０００８】
方法の記載にて、活性成分の言及は、薬学的に許容される塩も含むことを意味すると解されることは理解されよう。これらの活性成分が、例えば少なくとも１つの塩基性中心を有する場合、それらは酸付加塩を形成し得る。対応する酸付加塩はまた、要すれば、さらに塩基性中心を有して形成され得る。１つの酸性基（例えば、ＣＯＯＨ）を有する活性成分は、塩基と共に塩を形成することもできる。前記活性成分またはその薬学的に許容される塩はまた、水和物の形態かまたは結晶化に用いる他の溶媒を含む形態で用いることができる。
【０００９】
本明細書中に用いる用語“処置”は、ＭＬＬ再構成ＡＬＬを有するかまたは該疾患の前段階にある患者の処置を含み、それは、該患者における疾患の進行の遅延に有効である。
【００１０】
ＭＬＬ再構成ＡＬＬの処置に関して、スタウロスポリン誘導体は、単独で、または他の治療形態、例えば、放射線治療、とりわけ、外部照射または内部照射放射線治療、または他の治療剤の投与と組合せて投与され得る。
【００１１】
関連技術の当業者は、上記および下記のスタウロスポリン誘導体のＭＬＬ再構成ＡＬＬへの有効性を証明するために、関連試験モデルを選択することが十分可能である。スタウロスポリン誘導体の薬理学的活性を、例えば、適した臨床試験にて証明することができる。適した臨床試験は、例えば、単独またはさらなる治療手段、例えば、本明細書に記載のものとの組合せで行う、進行性ＭＬＬ再編成ＡＬＬに罹患する患者の、非盲検非無作為用量漸増試験である。ＭＬＬ再構成ＡＬＬにおける有効性を、かかる試験、または当業者に公知の試験デザインの変形による結果から直接的に証明することができる。
【００１２】
スタウロスポリン誘導体の有効量は、用いる特定の化合物または医薬組成物、投与の方法、処置されるＭＬＬ再構成ＡＬＬの型または進行、処置されるＭＬＬ再構成ＡＬＬの重症度、および共投与薬剤により変化し得る。従って、スタウロスポリン誘導体の投与量レジメンは、投与の経路ならびに患者の腎機能および肝機能を含む様々な因子により選択される。医師、臨床医または獣医は、その状態の進行の予防、対抗または停止に必要なスタウロスポリン誘導体の有効量を容易に決定し、処方することができる。毒性なしに効果を得る範囲内の活性成分濃度を達成するための最適精度は、活性成分の標的部位への利用可能性の反応速度に基づくレジメンを必要とする。
【００１３】
本発明にて、ＰＫＣ４１２またはその薬学的に許容される塩を、１日に２回またはそれ以上、例えば１日に２回または３回、継続的に、単独で、または、少ない量の他の治療の期間中およびその後に投与することができる。２回またはそれ以上の投与に分けた、１００ｍｇから１０００ｍｇの範囲、例えば、１００ｍｇ／日から７５０ｍｇ／日または１５０ｍｇ／日から５００ｍｇ／日の範囲、とりわけ１５０、２２５、２５０、３００、４００または５００ｍｇ／日の量の毎日の経口投与が、毎日のレジメンにて薬学的に有効な量であると考えられる。１５０ｍｇ／日の投与量を、６から１２時間間隔、例えば約８時間間隔で７５ｍｇ投与量を２回で与え、そして２２５ｍｇ／日の投与量を、６から８時間間隔で７５ｍｇ投与量を３回で与える。
【００１４】
さらに、本発明は、スタウロスポリン誘導体、とりわけＰＫＣ４１２またはその薬学的に許容される塩を、ＭＬＬ再構成ＡＬＬの処理におけるその使用のための説明書と共に含む市販パッケージを提供する。
【００１５】
本発明はまた、ＭＬＬ再構成ＡＬＬの処置のための医薬の製造を目的とした、スタウロスポリン誘導体、とりわけＰＫＣ４１２またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００１６】
ＭＬＬ再構成ＡＬＬに対するＰＫＣ４１２のインビボ活性を測定する試験
ＰＫＣ４１２が、ＭＬＬ再構成ＡＬＬのインビボモデルに対して有効であるかどうかを測定するために、白血病負荷をインビボ生物発光イメージングにより定量できる異種移植片モデル系を確立する。ＳＥＭＫ２−Ｍ１およびＲＳ４；１１（ＡＴＣＣ受託番号：ＣＲＬ−１８７３）細胞株を、レトロウイルス導入により、ネオマイシンホスホトランスフェラーゼと融合したホタルルシフェラーゼを発現するために作製する。その後、１００万個の白血病細胞を、ＳＣＩＤ−ベージュマウスの尾静脈に注射する。１週間以内に、生物発光シグナルを大腿と一致する部位にて検出することができる。同様に異種移植されたマウスの病理学的分析により、白血病細胞が、初期に大腿骨頭に存在するマウス骨髄に見られることを確認する。その後に、その白血病は、正常な骨髄を置換し、そして他の器官を巻き込んで進行し、故にヒト白血病の進行に似ている。生物蛍光シグナルの存在により測定できるように白血病細胞が移植された後は、マウスの集団を、一週間に５日間の強制投与により１日１回１５０ｍｇ／ｋｇ  ＰＫＣ４１２またはビヒクルのどちらかで処理する。次に、２つの集団の連続イメージングを行い、疾患の負荷を定量する。ＳＥＭＫ２−Ｍ１細胞を移植されたマウスにて、全白血病負荷の定量は、２週間の治療後のＰＫＣ４１２の抗腫瘍効果を明らかにする。ＰＫＣ４１２の抗腫瘍効果は、ＦＬＴ３を過剰発現しない細胞株ＲＳ４；１１の注入により生じる白血病に効果がないため、活性ＦＬＴ３（すなわち、遺伝子増幅によりＦＬＴ３を過剰発現するＳＥＭＫ２−Ｍ１）を有する細胞株に特異的である。実験の完了時に行う病理学的分析は、対照マウスと比較してＰＫＣ４１２で処理したＳＥＭＫ２−Ｍ１注射マウスの腫瘍負荷における大きな違いを確認する。故に、ＰＫＣ４１２の経口投与は、ＭＬＬ再構成ＡＬＬ配列および活性ＦＬＴ３を有するヒトリンパ芽球性白血病に対してインビボで有効である。
【国際調査報告】
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