(57)【要約】  本発明は、ＭＣＨ受容体アンタゴニストとして作用する、式（Ｉ）2007530445.tif 000209の新規置換ピリミジン化合物を包含する。これらの化合物は、その用途として、記憶機能、睡眠覚醒、不安、うつ病、気分障害、発作、肥満、糖尿病、食欲及び摂食障害、心臓血管疾患、高血圧、異脂肪血症、心筋梗塞、過食症を含めた大食症、食欲不振症、躁うつ病、統合失調症、せん妄、痴呆、ストレス、認識障害、注意欠陥障害を含めた精神障害、薬物乱用障害、パーキンソン病及びてんかんを含めた運動障害、及び薬物依存の予防又は治療の医薬組成物に有用である。
2007530445.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2007530445.tif 000206
の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物、
式中、
Ｑは、
【化２】
2007530445.tif 000207
であり、
Ｒ1は、
（ｉ）Ｃ1〜16アルキル、並びに
・ハロゲン
・ヒドロキシ
・オキソ
・Ｃ1〜5アルコキシ
・    ・・炭素環アリール
・・ヘテロ環及び
・・Ｃ1〜5アルキルで置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜5アルコキシ
・Ｃ1〜5アルキルカルボニルオキシ
・炭素環オキシ
・炭素環アリールオキシ
・    ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・ニトロ
・・シアノ
・・アミノ
・・炭素環アリール
・・Ｃ1〜5アルコキシで置換された炭素環アリール
・・Ｃ1〜5アルコキシ
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ
・・Ｃ1〜5アルキル及び
・・    ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ
・・・カルボキシ
・・・オキソ
・・・モノ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・・・ジ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・・・炭素環アリールで置換されたモノ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・・・炭素環アリールで置換されたジ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・・・ハロゲン化炭素環アリールで置換されたモノ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・・・ハロゲン化炭素環アリールで置換されたジ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・・・炭素環アリールカルボニルアミノ及び
・・・ハロゲンで置換された炭素環アリールカルボニルアミノ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールオキシ
・ヘテロ環オキシ
・    ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・ニトロ
・・シアノ
・・アミノ
・・炭素環アリール
・・Ｃ1〜5アルコキシで置換された炭素環アリール
・・Ｃ1〜5アルコキシ
・・    ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ及び
・・・カルボキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜5アルコキシ
・・Ｃ1〜5アルキル及び
・・    ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ及び
・・・カルボキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環オキシ
・置換ヘテロ環−エチリデンアミノオキシ
・Ｃ1〜5アルコキシカルボニル
・炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルコキシカルボニル
・モノ−Ｃ1〜5アルキルアミノカルボニル
・ジ−Ｃ1〜5アルキルアミノカルボニル
・モノ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・    ・・シアノ
・・炭素環アリール及び
・・ヘテロ環
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたモノ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・ジ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・    ・・シアノ
・・炭素環アリール及び
・・ヘテロ環
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたジ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・モノ−炭素環アリールアミノ
・    ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・ニトロ
・・シアノ
・・アミノ
・・炭素環アリール
・・Ｃ1〜5アルコキシで置換された炭素環アリール
・・Ｃ1〜5アルコキシ
・・    ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ及び
・・・カルボキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜5アルコキシ
・・Ｃ1〜5アルキル及び
・・    ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ及び
・・・カルボキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたモノ−炭素環アリールアミノ
・ジ−炭素環アリールアミノ
・    ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・ニトロ
・・シアノ
・・アミノ
・・炭素環アリール
・・Ｃ1〜5アルコキシで置換された炭素環アリール
・・Ｃ1〜5アルコキシ
・・    ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ及び
・・・カルボキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜5アルコキシ
・・Ｃ1〜5アルキル及び
・・    ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ及び
・・・カルボキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたジ−炭素環アリールアミノ
・モノ−ヘテロ環アミノ
・    ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・ニトロ
・・シアノ
・・アミノ
・・炭素環アリール
・・Ｃ1〜5アルコキシで置換された炭素環アリール
・・Ｃ1〜5アルコキシ
・・    ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ及び
・・・カルボキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜5アルコキシ
・・Ｃ1〜5アルキル及び
・・    ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ及び
・・・カルボキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたモノ−ヘテロ環アミノ
・ジ−ヘテロ環アミノ
・    ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・ニトロ
・・シアノ
・・アミノ
・・炭素環アリール
・・Ｃ1〜5アルコキシで置換された炭素環アリール
・・Ｃ1〜5アルコキシ
・・    ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ及び
・・・カルボキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜5アルコキシ
・・Ｃ1〜5アルキル及び
・・    ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ及び
・・・カルボキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたジ−ヘテロ環アミノ
・Ｃ1〜5アルキルカルボニルアミノ
・    ・・Ｃ1〜5アルキルカルボニルアミノ
・・炭素環アリールカルボニルアミノ及び
・・ヘテロ環
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜5アルキルカルボニルアミノ
・Ｃ1〜5アルコキシカルボニルアミノ
・炭素環アリールカルボニルアミノ
・ヘテロ環カルボニルアミノ
・炭素環アリールスルホニルアミノ
・    ・・ニトロ
・・Ｃ1〜5アルキル
・・モノ−Ｃ1〜5アルキルアミノ及び
・・ジ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールスルホニルアミノ
・Ｃ1〜5アルキルチオ
・    ・・モノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・ハロゲンで置換されたモノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・ジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・ハロゲンで置換されたジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・モノ−炭素環アリールアミノ
・・ハロゲンで置換されたモノ−炭素環アリールアミノ
・・ジ−炭素環アリールアミノ
・・ハロゲンで置換されたジ−炭素環アリールアミノ
・・炭素環アリール及び
・・    ・・・ハロゲン及び
・・・Ｃ1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜5アルキルチオ
・炭素環アリールチオ
・    ・・ハロゲン
・・Ｃ1〜5アルキル及び
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールチオ
・炭素環アリールスルフィニル
・    ・・ハロゲン
・・Ｃ1〜5アルキル及び
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールスルフィニル
・炭素環アリールスルホニル
・    ・・ハロゲン
・・Ｃ1〜5アルキル及び
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールスルホニル
・ヘテロ環チオ
・    ・・ニトロ及び
・・Ｃ1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環チオ
・Ｃ3〜6シクロアルキル
・Ｃ1〜5アルキルで置換されたＣ3〜6シクロアルキル
・炭素環アリールで置換されたＣ3〜6シクロアルキル
・Ｃ3〜6シクロアルケニル
・カルボシクリル
・    ・・ハロゲン
・・Ｃ1〜5アルキル
・・Ｃ1〜5アルコキシ
・・Ｃ2〜5アルケニル及び
・・    ・・・炭素環アリール及び
・・・Ｃ1〜5アルキルスルフィニルで置換された炭素環アリール
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ2〜5アルケニル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたカルボシクリル
・炭素環アリール
・    ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・シアノ
・・ニトロ
・・アミノ
・・Ｃ1〜5アルキルカルボニルアミノ
・・Ｃ3〜6シクロアルキルカルボニルアミノ
・・Ｃ1〜5アルキル
・・    ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ
・・・カルボキシ
・・・カルバモイル
・・・オキソ
・・・炭素環アリール
・・・ヘテロ環
・・・モノ−炭素環アリールアミノ
・・・ジ−炭素環アリールアミノ
・・・    ・・・・ハロゲン
・・・・ニトロ
・・・・Ｃ1〜5アルキル
・・・・Ｃ1〜5アルコキシ及び
・・・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたモノ−炭素環アリールアミノ
・・・    ・・・・ハロゲン
・・・・ニトロ
・・・・Ｃ1〜5アルキル
・・・・Ｃ1〜5アルコキシ及び
・・・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたジ−炭素環アリールアミノ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜5アルキル
・・Ｃ2〜5アルケニル
・・Ｃ1〜5アルコキシ
・・    ・・・ハロゲン及び
・・・炭素環アリール
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜5アルコキシ
・・炭素環アリールオキシ
・・Ｃ1〜5アルコキシカルボニル
・・Ｃ1〜5アルキルカルボニルオキシ
・・モノ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・・ジ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・・モノ−炭素環アリールアミノ
・・ハロゲンで置換されたモノ−炭素環アリールアミノ
・・ジ−炭素環アリールアミノ
・・ハロゲンで置換されたジ−炭素環アリールアミノ  
・・モノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・    ・・・ハロゲン
・・・ニトロ
・・・Ｃ1〜5アルキル
・・・Ｃ1〜5アルコキシ及び
・・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ
からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されたモノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・ジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・    ・・・ハロゲン
・・・ニトロ
・・・Ｃ1〜5アルキル
・・・Ｃ1〜5アルコキシ及び
・・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ
からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されたジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・メルカプト
・・Ｃ1〜5アルキルチオ
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキルチオ
・・Ｃ1〜5アルキルスルホニル
・・Ｃ3〜6シクロアルキル
・・炭素環アリール及び
・・ヘテロ環
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・ヘテロ環及び
・    ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・シアノ
・・ニトロ
・・アミノ
・・Ｃ1〜5アルキル
・・    ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ
・・・カルボキシ及び
・・・カルバモイル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜5アルキル
・・炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルキル
・・Ｃ1〜5アルコキシ
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ
・・炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルコキシ
・・炭素環アリール及び
・・ハロゲンで置換された炭素環アリール
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環、
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜16アルキル、
（ｉｉ）Ｃ2〜8アルケニル、並びに
・ハロゲン
・オキソ
・Ｃ1〜5アルコキシ
・炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルコキシ
・炭素環アリール
・    ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・ニトロ
・・Ｃ1〜5アルキル
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル
・・Ｃ1〜5アルコキシ及び
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・ヘテロ環及び
・    ・・ヒドロキシ
・・ニトロ
・・Ｃ1〜5アルキル及び
・・Ｃ1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環、
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ2〜8アルケニル、
（ｉｉｉ）Ｃ2〜5アルキニル、
並びに炭素環アリールで置換されたＣ2〜5アルキニル、
（ｉｖ）Ｃ3〜12シクロアルキル、並びに
・Ｃ1〜5アルキル
・    ・・ヒドロキシ
・・オキソ及び
・・炭素環アリール
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜5アルキル
・モノ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・炭素環アリールで置換されたモノ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・ジ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・炭素環アリールで置換されたジ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・炭素環アリールカルボニルアミノ
・炭素環アリール及び
・ハロゲンで置換された炭素環アリール
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ3〜12シクロアルキル、
（ｖ）Ｃ3〜6シクロアルケニル、並びに
Ｃ1〜5アルキルで置換されたＣ3〜6シクロアルケニル、
（ｖｉ）カルボシクリル、並びに
・ヒドロキシ及び
・ニトロ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたカルボシクリル、
（ｖｉｉ）炭素環アリール、並びに
・ハロゲン
・ヒドロキシ
・シアノ
・ニトロ
・Ｃ1〜10アルキル
・    ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・オキソ
・・Ｃ1〜5アルコキシ
・・炭素環アリールオキシ
・・モノ−Ｃ1〜5アルキルアミノ−Ｎ−オキシ
・・ジ−Ｃ1〜5アルキルアミノ−Ｎ−オキシ
・・モノ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・・ジ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・・炭素環アリールで置換されたモノ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・・炭素環アリールで置換されたジ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・・モノ−炭素環アリールアミノ
・・ジ−炭素環アリールアミノ
・・カルボシクリルイミノ
・・炭素環アリールで置換されたカルボシクリルイミノ
・・モノ−炭素環アリールアミノ
・・ジ−炭素環アリールアミノ
・・Ｃ1〜5アルコキシで置換されたモノ−炭素環アリールアミノ
・・Ｃ1〜5アルコキシで置換されたジ−炭素環アリールアミノ
・・モノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・ジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・Ｃ1〜5アルコキシで置換されたモノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・Ｃ1〜5アルコキシで置換されたジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・炭素環アリール
・・    ・・・ハロゲン
・・・Ｃ1〜5アルキル及び
・・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・・ヘテロ環及び
・・Ｃ1〜5アルキルで置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜10アルキル
・Ｃ2〜5アルケニル
・炭素環アリールで置換されたＣ2〜5アルケニル
・Ｃ1〜9アルコキシ
・    ・・ヒドロキシ
・・ハロゲン
・・カルボキシ
・・モノ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・・ジ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・・炭素環アリール
・・ハロゲン化炭素環アリール
・・ヘテロ環
・・    ・・・ハロゲン
・・・ヘテロ環及び
・・・    ・・・・ハロゲン
・・・・Ｃ1〜5アルキル及び
・・・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜9アルコキシ
・Ｃ2〜5アルケニルオキシ
・Ｃ3〜6シクロアルコキシ
・Ｃ1〜5アルキルカルボニルオキシ
・炭素環アリールオキシ
・    ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・シアノ
・・ニトロ
・・アミノ
・・Ｃ1〜5アルキル
・・    ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ
・・・カルボキシ及び
・・・カルバモイル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜5アルキル
・・Ｃ1〜5アルコキシ及び
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールオキシ
・ヘテロ環オキシ
・    ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・シアノ
・・ニトロ
・・アミノ
・・Ｃ1〜5アルキル
・・    ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ
・・・カルボキシ及び
・・・カルバモイル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜5アルキル
・・Ｃ1〜5アルコキシ及び
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環オキシ
・（炭素環アリール）Ｓ（Ｏ）2Ｏ
・カルボキシ
・カルバモイル
・Ｃ1〜5アルコキシカルボニル
・モノ−Ｃ1〜5アルキルアミノカルボニル
・ジ−Ｃ1〜5アルキルアミノカルボニル
・炭素環アリールで置換されたモノ−Ｃ1〜5アルキルアミノカルボニル
・炭素環アリールで置換されたジ−Ｃ1〜5アルキルアミノカルボニル
・モノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・ジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・Ｃ1〜5アルキルで置換されたモノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・Ｃ1〜5アルキルで置換されたジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・アミノ
・モノ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・ジ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・シアノで置換されたモノ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・シアノで置換されたジ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・モノ−炭素環アリールアミノ
・ジ−炭素環アリールアミノ
・Ｃ1〜5アルキルカルボニルアミノ
・Ｃ3〜6シクロアルキルカルボニルアミノ
・Ｃ2〜5アルキニルカルボニルアミノ
・炭素環アリールで置換されたＣ2〜5アルキニルカルボニルアミノ
・Ｃ1〜5アルコキシカルボニルアミノ
・炭素環アリールスルホニルアミノ
・Ｃ1〜5アルキルで置換された炭素環アリールスルホニルアミノ
・（炭素環アリール）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ
・Ｃ1〜5アルコキシで置換された（炭素環アリール）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ
・ハロゲン化Ｃ1〜5アルコキシで置換された（炭素環アリール）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ
・炭素環アリールアゾ
・モノ−Ｃ1〜5アルキルアミノで置換された炭素環アリールアゾ
・ジ−Ｃ1〜5アルキルアミノで置換された炭素環アリールアゾ
・Ｃ1〜5アルキルチオ
・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキルチオ
・炭素環アリールチオ
・    ・・ハロゲン
・・ニトロ
・・シアノ及び
・・Ｃ1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールチオ
・アミノスルホニル
・ヘテロ環チオ
・Ｃ1〜5アルキルスルホニル
・モノ−Ｃ1〜5アルキルアミノスルホニル
・ジ−Ｃ1〜5アルキルアミノスルホニル
・ヘテロ環スルホニル
・Ｃ3〜6シクロアルキル
・Ｃ1〜5アルキルで置換されたＣ3〜6シクロアルキル
・炭素環アリール
・    ・・Ｃ1〜7アルキル及び
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜7アルキル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・ヘテロ環及び
・    ・・Ｃ1〜5アルキル
・・炭素環アリール及び
・・ハロゲン化炭素環アリール
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
・炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルコキシカルボニル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール、
（ｖｉｉｉ）ヘテロ環、並びに
・ハロゲン
・ヒドロキシ
・カルボキシ
・カルバモイル
・シアノ
・ニトロ
・アミノ
・Ｃ1〜5アルキル
・    ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・オキソ
・・Ｃ1〜5アルキルカルボニルオキシ
・・炭素環アリールカルボニルアミノ
・・ハロゲンで置換された炭素環アリールカルボニルアミノ
・・Ｃ1〜5アルコキシカルボニル
・・Ｃ1〜5アルキルチオ
・・炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルキルチオ
・・ハロゲン化炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルキルチオ
・・炭素環アリール
・・    ・・・ハロゲン及び
・・・ニトロ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・・ヘテロ環及び
・・    ・・・ハロゲン
・・・Ｃ1〜5アルキル及び
・・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜5アルキル
・Ｃ1〜5アルコキシ
・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ
・炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルコキシ
・炭素環アリールオキシ
・    ・・ハロゲン
・・ニトロ
・・シアノ
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・アミノ
・・Ｃ1〜5アルキル
・・    ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ
・・・カルボキシ及び
・・・カルバモイル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜5アルキル
・・モノ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・・ジ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・・Ｃ1〜5アルキルカルボニルアミノ
・・Ｃ3〜6シクロアルキルカルボニルアミノ
・・Ｃ1〜5アルコキシ
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ
・・Ｃ3〜6シクロアルキル
・・Ｃ2〜5アルケニル
・・Ｃ2〜5アルキニル
・・カルボキシ
・・Ｃ1〜5アルコキシカルボニル
・・モノ−Ｃ1〜5アルキルアミノカルボニル
・・ジ−Ｃ1〜5アルキルアミノカルボニル
・・モノ−Ｃ3〜6シクロアルキルアミノカルボニル
・・ジ−Ｃ3〜6シクロアルキルアミノカルボニル
・・モノ−Ｃ1〜5アルキルアミノカルボニルアミノ
・・ジ−Ｃ1〜5アルキルアミノカルボニルアミノ
・・モノ−Ｃ3〜6シクロアルキルアミノカルボニルアミノ
・・ジ−Ｃ3〜6シクロアルキルアミノカルボニルアミノ
・・Ｃ1〜5アルキルチオ
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキルチオ
・・Ｃ1〜5アルキルスルフィニル
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキルスルフィニル
・・Ｃ1〜5アルキルスルホニル及び
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキルスルホニル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールオキシ
・ヘテロ環オキシ
・    ・・ハロゲン
・・ニトロ
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・シアノ
・・アミノ
・・Ｃ1〜5アルキル
・・    ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ
・・・カルボキシ及び
・・・カルバモイル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜5アルキル
・・Ｃ1〜5アルコキシ及び
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環オキシ
・モノ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・ジ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・Ｃ1〜5アルキルカルボニルアミノ
・Ｃ1〜5アルキルチオ
・Ｃ2〜5アルケニルチオ
・炭素環アリールチオ
・ハロゲンで置換された炭素環アリールチオ
・Ｃ1〜5アルコキシカルボニルで置換された炭素環アリールチオ
・ヘテロ環チオ
・Ｃ1〜5アルキルで置換されたヘテロ環チオ
・Ｃ1〜5アルキルスルフィニル
・Ｃ1〜5アルキルスルホニル
・炭素環アリールスルフィニル
・ハロゲンで置換された炭素環アリールスルフィニル
・炭素環アリールスルホニル
・ハロゲンで置換された炭素環アリールスルホニル
・Ｃ1〜5アルキルで置換された炭素環アリールスルホニル
・Ｃ1〜5アルコキシカルボニル
・炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルコキシカルボニル
・炭素環アリール
・    ・・ハロゲン
・・ニトロ
・・Ｃ1〜5アルキル
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル
・・Ｃ1〜5アルコキシ及び
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・ヘテロ環及び
・    ・・ハロゲン
・・Ｃ1〜5アルキル
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル
・・Ｃ1〜5アルコキシ及び
・・Ｃ1〜5アルコキシカルボニル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環であり、
Ｒ2は、ハロゲン、Ｃ1〜5アルキル、ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル、ヒドロキシで置換されたＣ1〜5アルキル、炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルキル、ハロゲン化炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルキル、ヘテロ環で置換されたＣ1〜5アルキル、ハロゲン化ヘテロ環で置換されたＣ1〜5アルキル、Ｃ2〜5アルケニル、Ｃ2〜5アルキニル、Ｃ1〜5アルコキシ、ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ、Ｃ1〜5アルキルチオ、−Ｎ（Ｒ2a）（Ｒ2b）であり、ここで、式中、Ｒ2a及びＲ2bはそれぞれ独立に水素、Ｃ1〜5アルキル、又は
・ハロゲン
・ヒドロキシ
・カルボキシ
・カルバモイル
・Ｃ1〜5アルコキシ
・アミノ
・Ｃ3〜6シクロアルキル
・炭素環アリール
・    ・・ハロゲン
・・Ｃ1〜5アルキル
・・Ｃ1〜5アルコキシ
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ及び
・・−ＳＯ2ＮＨ2
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・ヘテロ環及び
・    ・・ハロゲン
・・Ｃ1〜5アルキル
・・Ｃ1〜5アルコキシ
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル及び
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜5アルキル、
Ｃ3〜6シクロアルキル、炭素環アリール、
・ハロゲン
・Ｃ1〜5アルキル、
・Ｃ1〜5アルコキシ
・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル及び
・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール、
ヘテロ環、或いは
・ハロゲン
・Ｃ1〜5アルキル
・Ｃ1〜5アルコキシ
・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル及び
・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
であり、
Ｌは、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）及び（ＩＶｂ）からなる群から選択され；
【化３】
2007530445.tif 000208
式中、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立に水素又はＣ1〜5アルキルであり、Ａ及びＢは、それぞれ独立に単結合、−ＣＨ2−、又は−（ＣＨ2）2−であり、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3及びＺ4は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ1〜5アルキル、ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル、ヒドロキシで置換されたＣ1〜5アルキル、炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルキル、ハロゲン化炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルキル、ヘテロ環で置換されたＣ1〜5アルキル、ハロゲン化ヘテロ環で置換されたＣ1〜5アルキル、Ｃ2〜5アルケニル、Ｃ2〜5アルキニル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ1〜5アルコキシ、ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ、モノ−Ｃ1〜5アルキルアミノ、ジ−Ｃ1〜5アルキルアミノ、Ｃ1〜5アルキルチオ、炭素環アリール、置換炭素環アリール、ヘテロ環、又は置換ヘテロ環であるか、或いは、Ｒ2とＺ2が互いに結合して環を形成し、−Ｒ2−Ｚ2−は−（ＣＨ2）n−又は−（ＣＨ2）o−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）p−であり、ここで、−Ｒ2−Ｚ2−中の１つの−ＣＨ2−基は任意選択的にＣ（Ｏ）、ＮＲ6、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、又はＳ（Ｏ）2で置換されてもよく、ｎは２、３、４、５、又は６であり、ｏ＋ｐ＝０、１、２，３、又は４であるという条件下、ｏ及びｐはそれぞれ独立に０、１、２、３、又は４であり、Ｒ6は水素、Ｃ1〜5アルキル、又は置換Ｃ1〜5アルキルであり、
Ｙは、
（ｉ）Ｌが式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）からなる群から選択される場合には、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ5−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、又は−（ＣＨ2）m−、或いは
（ｉｉ）Ｌが式（ＩＶ）、（ＩＶａ）及び（ＩＶｂ）からなる群から選択される場合には、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ5−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−ＯＣ（Ｏ）−を表し、ここで、Ｒ5は水素又はＣ1〜5アルキルであり、ｍは０、１、２、３、４、又は５であり、
ここで、炭素環アリールは、フェニル、ナフチル、アントラニル、フェナントリル、又はビフェニルであり、
カルボシクリルは、１０，１１−ジヒドロ−５−オキソ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプチル、１−オキソ−インダニル、７，７−ジメチル−２−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、９Ｈ−フルオレニル、９−オキソ−フルオレニル、アセナフチル、アントラキノニル、Ｃ−フルオレン−９−イリデン、インダニル、インデニル、メンチル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル、又はビシクロ［２．２．１］ヘプテニルであり
ヘテロ環は、
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２−ジヒドロ−３−オキソ−ピラゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，３−ジオキソ−イソインドリル、１，３−ジオキソラニル、１Ｈ−インドリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジル、１Ｈ−ピロリル、１−オキソ−３Ｈ−イソベンゾフラニル、２，２’，５’，２”−テルチオフェニル、２，２’−ビチオフェニル、２，３−ジヒドロ−１−オキソ−イソインドリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル、２，４−ジヒドロ−３−オキソ−ピラゾリル、２Ｈ−ベンゾピラニル、２−オキソ−ベンゾピラニル、２−オキソ−ピロリジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニル、４Ｈ−ベンゾピラニル、４−オキソ−１，５，６，７−テトラヒドロ−インドリル、４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジニル、４−オキソ−ベンゾピラニル、９，１０，１０−トリオキソ−チオキサンテニル、９Ｈ−カルバゾリル、９Ｈ−キサンテニル、アゼチジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾリル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、シンノリル、フリル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、モルホリノ、モルホリニル、オキサゾリル、オキソラニル、ピペラジル、ピペリジル、ピリジル、ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジル、キノリル、キノキサリル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、チオラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル、テトラヒドロ−チエニル、又はベンゾフラニル；
であり、
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである。
【請求項２】
式（Ｉ）中、Ｑが式（ＩＩａ）であり、
Ｚ1が水素、ハロゲン、Ｃ1〜5アルキル、ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ1〜5アルコキシ、ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ、又はＣ1〜5アルキルチオである、請求項１に記載の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項３】
式（Ｉ）中、
Ｒ1が、
（ｉ）Ｃ1〜10アルキル、並びに
・ハロゲン
・オキソ
・Ｃ1〜5アルコキシ
・炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルコキシ
・Ｃ1〜5アルキルカルボニルオキシ
・Ｃ1〜5アルコキシカルボニル
・炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルコキシカルボニル
・炭素環アリールオキシ及び
・    ・・ハロゲン
・・ニトロ
・・Ｃ1〜5アルキル及び
・・オキソで置換されたＣ1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールオキシ
・ヘテロ環オキシ
・Ｃ1〜5アルキルで置換されたヘテロ環オキシ
・モノ−炭素環アリールアミノ
・ジ−炭素環アリールアミノ
・炭素環アリールスルホニルアミノ
・Ｃ1〜5アルキルで置換された炭素環アリールスルホニルアミノ
・Ｃ1〜5アルキルチオ
・炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルキルチオ
・炭素環アリールチオ
・ハロゲンで置換された炭素環アリールチオ
・Ｃ1〜5アルキルで置換された炭素環アリールチオ
・炭素環アリールスルホニル
・ハロゲンで置換された炭素環アリールスルホニル
・ヘテロ環チオ
・Ｃ1〜5アルキルで置換されたヘテロ環チオ
・Ｃ3〜6シクロアルキル
・Ｃ3〜6シクロアルケニル
・カルボシクリル
・Ｃ1〜5アルコキシで置換されたカルボシクリル
・炭素環アリール及び
・    ・・ハロゲン
・・ニトロ
・・Ｃ1〜5アルキル及び
・・    ・・・ハロゲン
・・・炭素環アリール及び
・・・ヘテロ環
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜5アルキル
・・Ｃ1〜5アルコキシ
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ
・・炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルコキシ
・・炭素環アリールオキシ
・・モノ−炭素環アリールアミノカルボニル及び
・・    ・・・ハロゲン
・・・Ｃ1〜5アルキル
・・・Ｃ1〜5アルコキシ及び
・・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ
からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されたモノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・ジ−炭素環アリールアミノカルボニル及び
・・    ・・・ハロゲン
・・・Ｃ1〜5アルキル
・・・Ｃ1〜5アルコキシ及び
・・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ
からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されたジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・Ｃ1〜5アルキルチオ
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキルチオ
・・Ｃ1〜5アルキルスルホニル
・・炭素環アリール及び
・・ヘテロ環
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・ヘテロ環及び
・    ・・Ｃ1〜5アルキル
・・Ｃ1〜5アルコキシ
・・炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルコキシ
・・炭素環アリール及び
・・ハロゲンで置換された炭素環アリール
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜10アルキル、
（ｉｉ）Ｃ2〜5アルケニル、並びに
・炭素環アリール及び
・    ・・ニトロ
・・ハロゲン
・・Ｃ1〜5アルキル
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル
・・Ｃ1〜5アルコキシ及び
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ2〜5アルケニル、
（ｉｉｉ）Ｃ3〜6シクロアルキル、並びに
・Ｃ1〜5アルキル
・炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルキル
・炭素環アリールカルボニルアミノ及び
・炭素環アリール
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ3〜6シクロアルキル、
（ｉｖ）カルボシクリル、並びに
ニトロで置換されたカルボシクリル、
（ｖ）炭素環アリール、並びに
・ハロゲン
・シアノ
・ニトロ
・Ｃ1〜9アルキル及び
・    ・・ハロゲン
・・オキソ
・・モノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・ジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・Ｃ1〜5アルコキシで置換されたモノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・Ｃ1〜5アルコキシで置換されたジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・炭素環アリールオキシ
・・炭素環アリール及び
・・    ・・・ハロゲン
・・・Ｃ1〜5アルキル及び
・・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・・ヘテロ環及び
・・Ｃ1〜5アルキルで置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜9アルキル
・Ｃ2〜5アルケニル
・Ｃ1〜7アルコキシ
・ハロゲンで置換されたＣ1〜7アルコキシ
・炭素環アリールで置換されたＣ1〜7アルコキシ
・Ｃ3〜6シクロアルコキシ
・炭素環アリールオキシ及び
・    ・・ハロゲン
・・ニトロ及び
・・Ｃ1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールオキシ
・ヘテロ環オキシ及び
・    ・・ハロゲン
・・Ｃ1〜5アルキル及び
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環オキシ
・Ｃ1〜5アルコキシカルボニル
・モノ−Ｃ1〜5アルキルアミノカルボニル
・ジ−Ｃ1〜5アルキルアミノカルボニル
・炭素環アリールで置換されたモノ−Ｃ1〜5アルキルアミノカルボニル
・炭素環アリールで置換されたジ−Ｃ1〜5アルキルアミノカルボニル
・モノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・ジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・Ｃ1〜5アルキルで置換されたモノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・Ｃ1〜5アルキルで置換されたジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・モノ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・ジ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・Ｃ1〜5アルキルチオ
・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキルチオ
・Ｃ1〜5アルキルスルホニル
・炭素環アリール及び
・    ・・Ｃ1〜7アルキル及び
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜7アルキル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール、
（ｖｉ）ヘテロ環、並びに
・ハロゲン
・Ｃ1〜5アルキル及び
・    ・・ハロゲン
・・オキソ
・・炭素環アリール
・・ハロゲンで置換された炭素環アリール
・・ヘテロ環及び
・・    ・・・ハロゲン
・・・Ｃ1〜5アルキル及び
・・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜5アルキル
・Ｃ1〜5アルコキシ
・Ｃ1〜5アルキルチオ
・炭素環アリールチオ
・Ｃ1〜5アルキルスルホニル
・炭素環アリールスルホニル
・ハロゲンで置換された炭素環アリールスルホニル
・Ｃ1〜5アルキルで置換された炭素環アリールスルホニル
・Ｃ1〜5アルコキシカルボニル
・炭素環アリール及び
・    ・・ハロゲン
・・ニトロ及び
・・Ｃ1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・ヘテロ環及び
・    ・・ハロゲン
・・Ｃ1〜5アルキル及び
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環であり、
ここで、炭素環アリールは、フェニル、ナフチル、又はアントラニルであり、
カルボシクリルは、１−オキソ−インダニル、９Ｈ−フルオレニル、９−オキソ−フルオレニル、アントラキノニル、Ｃ−フルオレン−９−イリデン、インダニル、又はメンチルであり、
ヘテロ環は１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３−ジオキソ−イソインドリル、１Ｈ−インドリル、１Ｈ−ピロリル、２，３−ジヒドロ−１−オキソ−イソインドリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、２Ｈ−ベンゾピラニル、２−オキソ−ベンゾピラニル、２−オキソ−ピロリジニル、４−オキソ−ベンゾピラニル、９Ｈ−キサンテニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ「２，１，３」オキサジアゾリル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、フリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジル、キノリル、キノキサリル、チアゾリル、チエニル、イミダゾリル、又はピペラジルであり、
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである、請求項２に記載の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項４】
式（Ｉ）中、
Ｒ2が、ハロゲン、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ1〜5アルコキシ、−Ｎ（Ｒ2a）（Ｒ2b）、又はヘテロ環であり、ここで、Ｒ2a及びＲ2bはそれぞれ独立に水素、Ｃ1〜5アルキル、ヒドロキシで置換されたＣ1〜5アルキル、炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルキル、ヘテロ環で置換されたＣ1〜5アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、又は炭素環アリールであり、
Ｌが、式（ＩＩＩａ）及び（ＩＶａ）からなる群から選択され、ここで、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立に水素又はＣ1〜5アルキルであり、Ａ及びＢはそれぞれ独立に単結合、−ＣＨ2−、又は−（ＣＨ2）2−であり、
Ｚ1が、水素、ハロゲン、Ｃ1〜5アルキル、ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル、Ｃ1〜5アルコキシ、又はＣ1〜5アルキルチオであり、
Ｚ2が、水素、ハロゲン、又はＣ1〜5アルキルであるか、或いはＲ2とＺ2が互いに結合して環を形成し、且つ−Ｒ2−Ｚ2−が−ＮＲ6−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ここで、Ｒ6は水素又はＣ1〜5アルキルであり、
Ｙが、
（ｉ）Ｌが式（ＩＩＩａ）からなる群から選択される場合には、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ5−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−、又は−（ＣＨ2）m−、或いは
（ｉｉ）Ｌが（ＩＶａ）からなる群から選択される場合には、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ここで、Ｒ5は水素又はＣ1〜5アルキルであり、ｍは０、１、又は２である、請求項３に記載の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項５】
式（Ｉ）中、
Ｒ1が、
（ｉ）・ヒドロキシ
・炭素環アリール
・ハロゲンで置換された炭素環アリール及び
・Ｃ1〜5アルキルチオ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜5アルキル、
（ｉｉ）Ｃ3〜6シクロアルキル、
（ｉｉｉ）炭素環アリール、並びに
・ハロゲン
・ニトロ
・シアノ
・Ｃ1〜5アルキル
・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル
・Ｃ1〜5アルコキシ
・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ
・炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルコキシ
・炭素環アリールオキシ及び
・Ｃ1〜5アルコキシで置換された炭素環アリールオキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール、
（ｉｖ）ヘテロ環、並びに
・ハロゲン
・Ｃ1〜5アルキル
・炭素環アリール及び
・ハロゲンで置換された炭素環アリール
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環であり、
Ｒ2が、−Ｎ（Ｒ2a）（Ｒ2b）、又はヘテロ環であり、ここで、Ｒ2a及びＲ2bはそれぞれ独立に水素又はＣ1〜5アルキルであり、
Ｚ1が、水素、Ｃ1〜5アルキル、又はＣ1〜5アルキルチオであり、
Ｚ2が、水素又はＣ1〜5アルキルであるか、或いはＲ2とＺ2が互いに結合して環を形成し、且つ−Ｒ2−Ｚ2−が−ＮＲ6−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ここでＲ6は水素又はＣ1〜5アルキルであり、
Ｌが、式（ＩＩＩａ）又は（ＩＶａ）であり、ここで、Ｒ3及びＲ4は水素であり、Ａは単結合であり、Ｂは単結合又は−ＣＨ2−であり、
Ｙが、
（ｉ）Ｌが式（ＩＩＩａ）からなる群から選択される場合には、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）−、又は−ＣＨ2−、或いは
（ｉｉ）Ｌが式（ＩＶａ）からなる群から選択される場合には、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を表し、
ここで炭素環アリールは、フェニル又はナフチルであり、
ヘテロ環は、フリル、１Ｈ−インドリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピぺリジル、ピリジル、ピロリジル、又は９Ｈ−キサンテニルであり、
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、又はブロモである、請求項４に記載の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項６】
式（Ｉ）中、
Ｒ1が、
（ｉ）炭素環アリール及び
・ハロゲン
・Ｃ1〜5アルキル
・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル
・Ｃ1〜5アルコキシ及び
・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール、
（ｉｉ）ヘテロ環及び
ハロゲンで置換されたヘテロ環であり、
Ｚ1が、水素、Ｃ1〜5アルキル、又はＣ1〜5アルキルチオであり、
Ｚ2が、水素又はＣ1〜5アルキルであり、
ここで、炭素環アリールは、フェニルであり、
ヘテロ環は、フリル、ピリジル、又はピロリジルであり、
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモである、請求項５に記載の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項７】
Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３，４−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−フルオロベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３，５−ジフルオロベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［２−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）ベンズアミド；
Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３−フルオロベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）ベンズアミド；
Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛ｃｉｓ−４−［（２−メチル−６−ピペリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛ｃｉｓ−４−［（２−メチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛ｃｉｓ−４−［（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
３，４，５−トリフルオロ−Ｎ−｛ｃｉｓ−４−［（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
３，４、５−トリフルオロ−Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［２−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）ベンズアミド；
ｃｉｓ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド；
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）シクロペンタンカルボキサミド；
３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−２−（４−メトキシフェノキシ）−５−ニトロベンズアミド；
Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−５−ヨード−２−フラミド；
Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−２−（エチルチオ）−２，２−ジフェニルアセトアミド；
Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキサミド；
Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−Ｎ’−［１−（１−ナフチル）エチル］ウレア；
Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−Ｎ’−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア；
Ｎ−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）ウレア；
Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−Ｎ’−（２，４，６−トリブロモフェニル）ウレア；
Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−Ｎ’−メシチルチオウレア；
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−Ｎ’−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）チオウレア；
Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−Ｎ’−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）チオウレア；
Ｎ−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）チオウレア；
Ｎ−［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）チオウレア；
Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３−ニトロベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３，４−ジエトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３−エトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３，５−ジエトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３−イソプロポキシ−ベンズアミド；
３−ブロモ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−４−フルオロ−ベンズアミド；
４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３−メチル−ベンズアミド；
３−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−４−メチル−ベンズアミド；
４−ブロモ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３，５−ジメトキシ−ベンズアミド；
４−シアノ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−４−メトキシ−ベンズアミド；
３−シアノ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−４−フルオロ−３−メチル−ベンズアミド；
４−ブロモ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３−エチル−ベンズアミド；
３−ブロモ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−アミド；
Ｎ−｛ｃｉｓ−４−［（１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−２，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルピリミジン−４，６−ジアミン；
２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−Ｎ’−［ｃｉｓ−４−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−シクロヘキシル］−ピリミジン−４，６−ジアミン；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（３，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−シクロヘキシル］−２，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−ピリミジン−４，６−ジアミン；
１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−ウレア；
１−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３−（２−エトキシ−フェニル）−ウレア；
１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−ウレア；
３，５−ジブロモ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−ベンズアミド；
３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−３−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−３−メトキシ−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−３−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−３，５−ジフルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−３−エチル−ベンズアミド；
２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−アミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−３−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−４−フルオロ−ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−ベンズアミド；
４−ブロモ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド；
３，５−ジクロロ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−４−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−４−フルオロ−３−メチル−ベンズアミド；及び
３−クロロ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−ベンズアミド；
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項８】
Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３，４−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３，４−ジフルオロベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−フルオロベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−５−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３，４，５−トリフルオロベンズアミド；
５−ブロモ−Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）ニコチンアミド；
Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
３，５−ジクロロ−Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）ベンズアミド；
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛ｃｉｓ−４−［（２−メチル−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３，４，５−トリフルオロベンズアミド；
ｃｉｓ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［２−ベンジル−６−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３−クロロ−４−フルオロベンズアミド；
ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ’−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）ウレア；
Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ’−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）チオウレア；
Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−Ｎ’−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チオウレア；
Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−Ｎ’−（２，４，６−トリブロモフェニル）チオウレア；
５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−アミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（３，５−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−シクロヘキシル］−２，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−ピリミジン−４，６−ジアミン；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（３−ブロモ−ベンジルアミノ）−シクロヘキシル］−２，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−ピリミジン−４，６−ジアミン；
１−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−ウレア；
１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−ウレア；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド；及び
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド；
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項９】
式（Ｉ）中、
Ｒ1が、
（ｉ）Ｌが式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）からなる群から選択される場合には、水素、−ＣＯ2tＢｕ、又は−ＣＯ2Ｂｎ（Ｂｎはベンジル基である）を、或いは
（ｉｉ）Ｌが式（ＩＶ）、（ＩＶａ）及び（ＩＶｂ）からなる群から選択される場合には、水素、Ｃ1〜5アルキル、置換Ｃ1〜5アルキル、Ｂｎ、又は置換Ｂｎを表し、ここで、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立に水素又はＣ1〜5アルキルであり、Ａ及びＢは、それぞれ独立に単結合、−ＣＨ2−、又は−（ＣＨ2）2−であり、
Ｒ2が、ハロゲン、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ1〜5アルコキシ、−Ｎ（Ｒ2a）（Ｒ2b）、又はヘテロ環であり、ここで、Ｒ2a及びＲ2bはそれぞれ独立に水素、Ｃ1〜5アルキル、ヒドロキシで置換されたＣ1〜5アルキル、炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルキル、ヘテロ環で置換されたＣ1〜5アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、又は炭素環アリールであり、
Ｚ1が、水素、ハロゲン、Ｃ1〜5アルキル、ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル、Ｃ1〜5アルコキシ、又はＣ1〜5アルキルチオであり、
Ｚ2が、水素、ハロゲン、又はＣ1〜5アルキルであるか、或いはＲ2とＺ2が互いに結合して環を形成し、且つ−Ｒ2−Ｚ2−が−ＮＲ6−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ここで、Ｒ6は水素又はＣ1〜5アルキルであり、
Ｙが、
（ｉ）Ｌが式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）からなる群から選択される場合には、単結合、或いは
（ｉｉ）Ｌが式（ＩＶ）、（ＩＶａ）及び（ＩＶｂ）からなる群から選択される場合には、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を表す、請求項２に記載の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項１０】
式（Ｉ）中、
Ｒ1が、
（ｉ）Ｌが式（ＩＩＩａ）からなる群から選択される場合には、水素、−ＣＯ2tＢｕ、又は−ＣＯ2Ｂｎ（Ｂｎはベンジル基である）、或いは
（ｉｉ）Ｌが式（ＩＶａ）からなる群から選択される場合には、水素、Ｃ1〜5アルキル、置換Ｃ1〜5アルキル、Ｂｎ、又は置換Ｂｎを表し、ここで、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ水素であり、Ａ及びＢは、それぞれ独立に単結合又は−ＣＨ2−であり、
Ｒ2が、−Ｎ（Ｒ2a）（Ｒ2b）、又はヘテロ環であり、ここで、Ｒ2a及びＲ2bはそれぞれ独立に水素又はＣ1〜5アルキルであり、
Ｚ1が、水素、Ｃ1〜5アルキル、又はＣ1〜5アルキルチオであり、
Ｚ2が、水素又はＣ1〜5アルキルであるか、或いはＲ2とＺ2が互いに結合して環を形成し、且つ−Ｒ2−Ｚ2−が−ＮＲ6−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ここで、Ｒ6は水素又はＣ1〜5アルキルであり、
Ｙが、
（ｉ）Ｌが式（ＩＩＩａ）からなる群から選択される場合には、単結合、或いは
（ｉｉ）Ｌが式（ＩＶａ）からなる群から選択される場合には、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を表し、
ヘテロ環が、フリル、１Ｈ−インドリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピペリジル、ピリジル、ピロリジル、又は９Ｈ−キサンテニルである、請求項９に記載の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項１１】
式（Ｉ）中、Ｑが式（ＩＩｂ）であり、
Ｒ2が、ヒドロキシで置換されたＣ1〜5アルキル、炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルキル、ハロゲン化炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルキル、ヘテロ環で置換されたＣ1〜5アルキル、ハロゲン化ヘテロ環で置換されたＣ1〜5アルキル、Ｃ2〜5アルケニル、Ｃ2〜5アルキニル、又は−Ｎ（Ｒ2a）（Ｒ2b）であり、ここで、Ｒ2a及びＲ2bは、それぞれ独立に水素、Ｃ1〜5アルキル、又は
・ハロゲン
・ヒドロキシ
・カルボキシ
・カルバモイル
・Ｃ1〜5アルコキシ
・アミノ
・Ｃ3〜6シクロアルキル
・炭素環アリール
・    ・・ハロゲン
・・Ｃ1〜5アルキル
・・Ｃ1〜5アルコキシ
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ及び
・・−ＳＯ2ＮＨ2
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・ヘテロ環及び
・    ・・ハロゲン
・・Ｃ1〜5アルキル
・・Ｃ1〜5アルコキシ
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル及び
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環、
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜5アルキル、
炭素環アリール、
・ハロゲン
・Ｃ1〜5アルキル
・Ｃ1〜5アルコキシ
・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル及び
・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール、
ヘテロ環、又は
・ハロゲン
・Ｃ1〜5アルキル
・Ｃ1〜5アルコキシ
・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル及び
・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環である、請求項１に記載の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項１２】
式（Ｉ）中、
Ｒ1が、
（ｉ）Ｃ1〜10アルキル、並びに
・ハロゲン
・ヒドロキシ
・オキソ
・Ｃ1〜5アルコキシ
・炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルコキシ
・Ｃ1〜5アルキルカルボニルオキシ
・Ｃ1〜5アルコキシカルボニル
・炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルコキシカルボニル
・炭素環アリールオキシ及び
・    ・・ハロゲン
・・ニトロ
・・Ｃ1〜5アルキル及び
・・オキソで置換されたＣ1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールオキシ
・ヘテロ環オキシ
・Ｃ1〜5アルキルで置換されたヘテロ環オキシ
・モノ−炭素環アリールアミノ
・ジ−炭素環アリールアミノ
・炭素環アリールスルホニルアミノ
・Ｃ1〜5アルキルで置換された炭素環アリールスルホニルアミノ
・Ｃ1〜5アルキルチオ
・炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルキルチオ
・炭素環アリールチオ
・ハロゲンで置換された炭素環アリールチオ
・Ｃ1〜5アルキルで置換された炭素環アリールチオ
・炭素環アリールスルホニル
・ハロゲンで置換された炭素環アリールスルホニル
・ヘテロ環チオ
・Ｃ1〜5アルキルで置換されたヘテロ環チオ
・Ｃ3〜6シクロアルキル
・Ｃ3〜6シクロアルケニル
・カルボシクリル
・Ｃ1〜5アルコキシで置換されたカルボシクリル
・炭素環アリール及び
・    ・・ハロゲン
・・ニトロ
・・Ｃ1〜5アルキル及び
・・    ・・・ハロゲン
・・・炭素環アリール及び
・・・ヘテロ環
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜5アルキル
・・Ｃ1〜5アルコキシ
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ
・・炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルコキシ
・・炭素環アリールオキシ
・・モノ−炭素環アリールアミノカルボニル及び
・・    ・・・ハロゲン
・・・Ｃ1〜5アルキル
・・・Ｃ1〜5アルコキシ及び
・・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ
からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されたモノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・ジ−炭素環アリールアミノカルボニル及び
・・    ・・・ハロゲン
・・・Ｃ1〜5アルキル
・・・Ｃ1〜5アルコキシ及び
・・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ
からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されたジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・Ｃ1〜5アルキルチオ
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキルチオ
・・Ｃ1〜5アルキルスルホニル
・・炭素環アリール及び
・・ヘテロ環
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・ヘテロ環及び
・    ・・Ｃ1〜5アルキル
・・Ｃ1〜5アルコキシ
・・炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルコキシ
・・炭素環アリール及び
・・ハロゲンで置換された炭素環アリール
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜10アルキル、
（ｉｉ）Ｃ2〜5アルケニル、並びに
・炭素環アリール及び
・    ・・ニトロ
・・ハロゲン
・・Ｃ1〜5アルキル
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル
・・Ｃ1〜5アルコキシ及び
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ2〜5アルケニル、
（ｉｉｉ）Ｃ3〜6シクロアルキル、並びに
・Ｃ1〜5アルキル
・炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルキル
・炭素環アリールカルボニルアミノ及び
・炭素環アリール
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ3〜6シクロアルキル、
（ｉｖ）カルボシクリル、並びに
ニトロで置換されたカルボシクリル、
（ｖ）炭素環アリール、並びに
・ハロゲン
・シアノ
・ニトロ
・Ｃ1〜9アルキル及び
・    ・・ハロゲン
・・オキソ
・・モノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・ジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・Ｃ1〜5アルコキシで置換されたモノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・Ｃ1〜5アルコキシで置換されたジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・炭素環アリールオキシ
・・炭素環アリール及び
・・    ・・・ハロゲン
・・・Ｃ1〜5アルキル及び
・・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・・ヘテロ環及び
・・Ｃ1〜5アルキルで置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜9アルキル
・Ｃ2〜5アルケニル
・Ｃ1〜7アルコキシ
・ハロゲンで置換されたＣ1〜7アルコキシ
・炭素環アリールで置換されたＣ1〜7アルコキシ
・Ｃ3〜6シクロアルコキシ
・炭素環アリールオキシ及び
・    ・・ハロゲン
・・ニトロ及び
・・Ｃ1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールオキシ
・ヘテロ環オキシ及び
・    ・・ハロゲン
・・Ｃ1〜5アルキル及び
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環オキシ
・Ｃ1〜5アルコキシカルボニル
・モノ−Ｃ1〜5アルキルアミノカルボニル
・ジ−Ｃ1〜5アルキルアミノカルボニル
・炭素環アリールで置換されたモノ−Ｃ1〜5アルキルアミノカルボニル
・炭素環アリールで置換されたジ−Ｃ1〜5アルキルアミノカルボニル
・モノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・ジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・Ｃ1〜5アルキルで置換されたモノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・Ｃ1〜5アルキルで置換されたジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・モノ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・ジ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・Ｃ1〜5アルキルチオ
・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキルチオ
・Ｃ1〜5アルキルスルホニル
・炭素環アリール及び
・    ・・Ｃ1〜7アルキル及び
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜7アルキル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール、
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール、
（ｖｉ）ヘテロ環、並びに
・ハロゲン
・Ｃ1〜5アルキル及び
・    ・・ハロゲン
・・オキソ
・・炭素環アリール
・・ハロゲンで置換された炭素環アリール
・・ヘテロ環及び
・・    ・・・ハロゲン
・・・Ｃ1〜5アルキル及び
・・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜5アルキル
・Ｃ1〜5アルコキシ
・Ｃ1〜5アルキルチオ
・炭素環アリールチオ
・Ｃ1〜5アルキルスルホニル
・炭素環アリールスルホニル
・ハロゲンで置換された炭素環アリールスルホニル
・Ｃ1〜5アルキルで置換された炭素環アリールスルホニル
・Ｃ1〜5アルコキシカルボニル
・炭素環アリール及び
・    ・・ハロゲン
・・ニトロ及び
・・Ｃ1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・ヘテロ環及び
・    ・・ハロゲン
・・Ｃ1〜5アルキル及び
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環であり、
ここで、炭素環アリールは、フェニル、ナフチル、又はアントラニルであり、
カルボシクリルは、１−オキソ−インダニル、９Ｈ−フルオレニル、９−オキソ−フルオレニル、アントラキノニル、Ｃ−フルオレン−９−イリデン、インダニル、又はメンチルであり、
ヘテロ環は、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３−ジオキソ−イソインドリル、１Ｈ−インドリル、１Ｈ−ピロリル、２，３−ジヒドロ−１−オキソ−イソインドリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、２Ｈ−ベンゾピラニル、２−オキソ−ベンゾピラニル、２−オキソ−ピロリジニル、４−オキソ−ベンゾピラニル、９Ｈ−キサンテニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［２．１．３］オキサジアゾリル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、フリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジル、キノリル、キノキサリル、チアゾリル、又はチエニルであり、
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである、請求項１１に記載の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項１３】
式（Ｉ）中、
Ｒ2が、炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルキル、ハロゲン化炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルキル、ヘテロ環で置換されたＣ1〜5アルキル、ハロゲン化ヘテロ環で置換されたＣ1〜5アルキル、炭素環アリール、ハロゲンで置換された炭素環アリール、ヘテロ環、ハロゲンで置換されたヘテロ環、又は−Ｎ（Ｒ2a）（Ｒ2b）であり、ここで、Ｒ2a及びＲ2bはそれぞれ独立に水素、Ｃ1〜5アルキル、ヒドロキシで置換されたＣ1〜5アルキル、又はハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキルであり、
Ｌが、式（ＩＩＩａ）であり、ここで、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立に水素又はＣ1〜5アルキルであり、Ａ及びＢはそれぞれ独立に単結合、−ＣＨ2−、又は（ＣＨ2）2−であり、
Ｚ3及びＺ4が、それぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ1〜5アルキル、ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル、モノ−Ｃ1〜5アルキルアミノ、又はジ−Ｃ1〜5アルキルアミノであり、
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ5−、又は−（ＣＨ2）m−であり、ここでＲ5は水素又はＣ1〜5アルキルであり、ｍは０、１、又は２であり、Ｒ2a又はＲ2bのいずれかが水素であれば、Ｙは−（ＣＨ2）m−ではない、請求項１２に記載の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項１４】
式（Ｉ）中
Ｒ1が、
（ｉ）
・ヒドロキシ
・炭素環アリール
・ハロゲンで置換された炭素環アリール及び
・ハロゲン化Ｃ1〜5アルキルで置換された炭素環アリール
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜5アルキル、
（ｉｉ）炭素環アリール、並びに
・ハロゲン
・シアノ
・Ｃ1〜5アルキル
・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル
・Ｃ1〜5アルコキシ及び
・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール、
（ｉｉｉ）ヘテロ環、並びに
ハロゲンで置換されたヘテロ環であり、
Ｒ2が、炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルキル又は−Ｎ（Ｒ2a）（Ｒ2b）であり、ここで、Ｒ2a及びＲ2bはそれぞれ独立に水素又はＣ1〜5アルキルであり、
Ｌが、式（ＩＩＩａ）であり、ここでＲ3及びＲ4はそれぞれ水素であり、Ａ及びＢはそれぞれ単結合であり、
Ｚ3及びＺ4が、それぞれ独立に水素、Ｃ1〜5アルキル、モノ−Ｃ1〜5アルキルアミノ、又はジ−Ｃ1〜5アルキルアミノであり、
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−であり、
ここで、炭素環アリールは、フェニルであり、
ヘテロ環は、フリル又はピリジルであり、
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、又はブロモである、請求項１３に記載の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項１５】
式（Ｉ）中
Ｒ1が、
炭素環アリール、並びに
・ハロゲン
・シアノ及び
・Ｃ1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールであり、
Ｚ4がＣ1〜5アルキルである場合にはＺ3が水素であり、又はＺ4が水素である場合にはＺ3がＣ1〜5アルキル、モノ−Ｃ1〜5アルキルアミノ、若しくはジ−Ｃ1〜5アルキルアミノである、請求項１４に記載の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項１６】
３−クロロ−Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３，４−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−アミド；
４−シアノ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３−エチル−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド；
５−ブロモ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−ニコチンアミド；
５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−アミド；
３，５−ジブロモ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３−エトキシ−ベンズアミド；
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−５−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
２−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３，５−ジエトキシ−ベンズアミド；
３−ブロモ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−４−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３−エトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−アミド；
４−クロロ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３−エチル−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−４−メチル−ベンズアミド；
５−ブロモ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−ニコチンアミド；
５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−アミド；
３，５−ジブロモ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３−エトキシ−ベンズアミド；
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
２−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３，５−ジエトキシ−ベンズアミド；及び
３−ブロモ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−４−フルオロ−ベンズアミド；
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項１７】
３−クロロ−Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［２，６−ビス（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３，４−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［２−ベンジル−６−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３−クロロ−４−フルオロベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−ベンズアミド；
４−シアノ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３，４−ジエトキシ−ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−５−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３，５−ジメトキシ−ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３，４−ジエトキシ−ベンズアミド；及び
３−クロロ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−５−フルオロ−ベンズアミド；
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項１８】
式（Ｉ）中、
Ｒ1が、水素、−ＣＯ2tＢｕ，又は−ＣＯ2Ｂｎ（Ｂｎはベンジル基である）から選択され、
Ｒ2が、炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルキル、ハロゲン化炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルキル、ヘテロ環で置換されたＣ1〜5アルキル、ハロゲン化ヘテロ環で置換されたＣ1〜5アルキル、炭素環アリール、ハロゲンで置換された炭素環アリール、ヘテロ環、ハロゲンで置換されたヘテロ環、又は−Ｎ（Ｒ2a）（Ｒ2b）であり、ここで、Ｒ2a及びＲ2bはそれぞれ独立に水素、Ｃ1〜5アルキル、ヒドロキシで置換されたＣ1〜5アルキル、又はハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキルであり、
Ｌが、式（ＩＩＩａ）であり、ここで、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立に水素又はＣ1〜5アルキルであり、Ａ及びＢはそれぞれ独立に単結合、−ＣＨ2−、又は−（ＣＨ2）2−であり、
Ｚ3及びＺ4が、それぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ1〜5アルキル、ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル、モノ−Ｃ1〜5アルキルアミノ、又はジ−Ｃ1〜5アルキルアミノであり、
Ｙが単結合である、請求項１１に記載の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項１９】
式（Ｉ）中、
Ｒ2が、炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルキル又は−Ｎ（Ｒ2a）（Ｒ2b）であり、ここで、Ｒ2a及びＲ2bはそれぞれ独立に水素又はＣ1〜5アルキルであり、
Ｌが、式（ＩＩＩａ）であり、ここでＲ3及びＲ4はそれぞれ水素であり、Ａ及びＢはそれぞれ単結合であり、
Ｚ3及びＺ4が、それぞれ独立に水素、Ｃ1〜5アルキル、モノ−Ｃ1〜5アルキルアミノ、又はジ−Ｃ1〜5アルキルアミノであり、
ここで、炭素環アリールは、フェニルであり、
ヘテロ環は、フリル又はピリジルであり、
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、又はブロモである、請求項１８に記載の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項２０】
薬剤として許容可能な担体と組み合わせて請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物を治療有効量含んだ薬剤組成物。
【請求項２１】
記憶機能、睡眠覚醒、不安障害、うつ病、気分障害、発作、肥満、糖尿病、食欲及び摂食障害、心臓血管疾患、高血圧、異脂肪血症、心筋梗塞、過食症を含めた大食症、食欲不振症、躁うつ病、統合失調症、せん妄、痴呆、ストレス、認識障害、注意欠陥障害を含めた精神障害、薬物乱用障害、パーキンソン病及びてんかんを含めた運動障害、及び薬物依存を予防し又は治療する方法であって、前記状態に罹患した個体に対して治療上有効な量の請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物又は請求項２０に記載の薬剤組成物を投与することを含む、上記方法。
【請求項２２】
摂食障害、肥満、又は肥満に関係する障害を予防し又は治療する方法であって、前記状態に罹患した個体に対して治療上有効な量の請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物又は請求項２０に記載の薬剤組成物を投与することを含む、上記方法。
【請求項２３】
不安障害、うつ病、統合失調症、薬物依存、又はてんかんを予防し又は治療する方法であって、前記状態に罹患した個体に対して治療上有効な量の請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物又は請求項２０に記載の薬剤組成物を投与することを含む、上記方法。
【請求項２４】
治療によって人体又は動物体を治療する方法に用いられる、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物又は請求項２０に記載の薬剤組成物。
【請求項２５】
治療によって人体又は動物体の摂食障害、肥満、又は肥満に関係する障害を予防し又は治療する方法に用いられる、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物又は請求項２０に記載の薬剤組成物。
【請求項２６】
治療によって人体又は動物体の不安障害、うつ病、統合失調症、薬物依存、又はてんかんを予防し又は治療する方法に用いられる、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物又は請求項２０に記載の薬剤組成物。
【請求項２７】
摂食障害、肥満、又は肥満に関係する障害の予防又は治療に用いられる薬物を製造するための、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物
【請求項２８】
不安障害、うつ病、統合失調症、薬物依存、又はてんかんの予防又は治療に使用される薬物を製造するための、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物
【請求項２９】
個体の摂食量を低下させる方法であって、前記個体に、治療上有効な量の請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物又は請求項２０に記載の薬剤組成物を投与することを含む、上記方法。
【請求項３０】
個体を満腹にさせる方法であって、前記個体に、治療上有効な量の請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物又は請求項２０に記載の薬剤組成物を投与することを含む、上記方法。
【請求項３１】
個体の体重増加を制御し又は低下させる方法であって、前記個体に、治療上有効な量の請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物又は請求項２０に記載の薬剤組成物を投与することを含む、上記方法。
【請求項３２】
個体のＭＣＨ受容体を調節する方法であって、前記受容体を、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物に接触させることを含む、上記方法。
【請求項３３】
化合物が拮抗薬である、請求項３２に記載のＭＣＨ受容体を調節する方法。
【請求項３４】
ＭＣＨ受容体の調節が、摂食障害、肥満、又は肥満に関係する障害を予防し又は治療することを目的とする、請求項３２又は３３に記載のＭＣＨ受容体を調節する方法。
【請求項３５】
ＭＣＨ受容体の調節により、個体の摂食量を低下させる、請求項３２又は３３に記載のＭＣＨ受容体を調節する方法。
【請求項３６】
ＭＣＨ受容体の調節により、個体を満腹にさせる、請求項３２又は３３に記載のＭＣＨ受容体を調節する方法。
【請求項３７】
ＭＣＨ受容体の調節により、個体の体重増加を制御し又は低下させる、請求項３２又は３３に記載のＭＣＨ受容体を調節する方法。
【請求項３８】
ＭＣＨ受容体の調節が、不安障害、うつ病、統合失調症、薬物依存、又はてんかんの予防又は治療を目的とする、請求項３２又は３３に記載のＭＣＨ受容体を調節する方法。
【請求項３９】
個体が哺乳動物である、請求項２２、２３及び２９から３８のいずれか一項に記載のＭＣＨ受容体を調節する方法。
【請求項４０】
哺乳動物がヒトである、請求項３９に記載のＭＣＨ受容体を調節する方法。
【請求項４１】
ヒトの肥満指数が約１８．５から約４５である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
ヒトの肥満指数が約２５から約４５である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
ヒトの肥満指数が約３０から約４５である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
ヒトの肥満指数が約３５から約４５である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物と、薬剤として許容可能な担体とを混合することを含む、薬剤組成物の生成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＭＣＨ受容体の拮抗薬として働く化合物と、これらの化合物を薬剤組成物に使用することに関する。
【背景技術】
【０００２】
環状ペプチドであるメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）は、オーファンＧタンパク質共役受容体ＳＬＣ−１の内因性リガンドとして同定された。例えば、Ｓｈｉｍｏｍｕｒａ他のＢｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２６１、６２２〜２６（１９９９）を参照されたい。これらの研究では、ＭＣＨが神経伝達物質／神経調節物質として作用し、食習慣などの種々の行動反応を変化させることが示されている。例えばラットにＭＣＨを注射すると、食物の摂取量が増すことが報告されている。報告によれば、ＭＣＨが欠損している遺伝子改変マウスでは体重の減少及び代謝の増加が見られることが示されている。Ｓａｉｔｏ他のＴＥＭ、ｖｏｌ．１１、２９９（２０００）を参照されたい。したがってこれらの文献は、ＳＣＬ−１発現細胞と相互に作用するＭＣＨ拮抗薬を発見することが、肥満症治療法の開発に有用であることを示している。例えば、Ｓｈｉｍｏｍｕｒａ他のＢｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２６１、６２２〜２６（１９９９）を参照されたい。
【０００３】
Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）は、共通の構造モチーフを共有する。これら受容体の全ては、２２から２４の疎水性アミノ酸から成る７つの配列を有し、それぞれが膜を貫通する７つのαヘリックスを形成する。第４及び第５の膜貫通ヘリックスは、比較的大きいループを形成するアミノ酸の鎖によって、膜の細胞の外側で接合している。主に親水性のアミノ酸からなる別のより大きいループは、膜の細胞の内側で、第５及び第６の膜貫通ヘリックスを接合する。受容体のカルボキシ末端は細胞内部に在り、アミノ末端は細胞外スペースに在る。第５及び第６のヘリックスを接合するループ、並びにカルボキシ末端は、Ｇタンパク質と相互作用すると考えられる。現在のところ、Ｇｑ、Ｇｓ、Ｇｉ、及びＧｏは、受容体と相互に作用することが可能なタンパク質であると確認されたＧタンパク質である。
【０００４】
生理学的な条件下、ＧＰＣＲは、２つの異なる状態又は立体構造、すなわち「不活性」状態と「活性」状態とが平衡な状態で、細胞膜内に存在する。不活性状態にある受容体は、細胞内情報伝達経路と結合して生物学的応答をもたらすことができない。受容体の立体構造を活性状態に変化させることにより、細胞内情報伝達経路への結合が可能になり、生物学的応答が得られる。
【０００５】
受容体は、内因性リガンド又は外因性作動薬リガンドによって、活性状態に安定化することができる。最近の一連の発見により活性化状態の立体構造を安定化させる、リガンド以外の機序が明らかとなったが、これは受容体のアミノ酸配列の変換のみに限定されるものではない。これらの手法は、受容体とのリガンドの結合の影響をシミュレートすることによって、活性状態の受容体を効果的に安定化する。そのようなリガンド非依存性の手法による安定化は、「構成的受容体活性化」と呼ばれる。これとは対照的に、拮抗薬は、作動薬と同じ部位で競合的に受容体に結合することができるが、活性形態の受容体によって引き起こされた細胞内応答を活性化せず、したがって作動薬による細胞内応答を阻害する。
【０００６】
ある特定の２−アミノキナゾリン誘導体は、ＮＰＹ受容体のサブタイプＹ５に関連した障害及び疾患の治療に効果的であると言われている、ＮＰＹ拮抗薬であることが報告されている。ＰＣＴ特許出願９７／２０８２３を参照されたい。キナゾリン誘導体は、抗腫瘍活性を高めることによって有用であることもわかっている。ＰＣＴ特許出願９２／０７８４４を参照されたい。また、ＭＣＨ受容体に対する拮抗薬活性を有するキノリン誘導体も、これらの特許、すなわちＷＯ０３／０７０２４４、ＷＯ０３／１０５８５０、ＷＯ０３／４５３１３、ＷＯ０３／０４５９２０、及びＷＯ０４／０４７２６で知られている。
【０００７】
ヒトの肥満に関して我々が持つ知識は、最近劇的に進歩している。以前なら、肥満は、魅惑的な食物がある環境下での不適切な摂食の反動と見られていた。肥満の動物モデル、ヒトと動物の両方での生化学的変化、心理社会的及び文化的な要因の複雑な相互作用であってヒトの肥満を受け入れ易くするものについての研究では、このヒトの疾患が多面的でありかつ生物系に深く根差していることを示している。したがって肥満には複数の原因があり、種々のタイプの肥満があることがほぼ確実である。ＭＣＨＲ１拮抗薬は、げっ歯類に対して強力かつ持続的な抗肥満作用があるだけではなく、驚くべき抗うつ及び抗不安作用も有する（Ｂｏｒｏｗｓｋｙ他、ネイチャー・メディシン（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、８，８２５〜８３０、２００２）。ＭＣＨＲ１拮抗薬は、社会性行動や強制水泳試験、超音波発声など、げっ歯類モデルにおいて、抗うつ及び抗不安作用を示すことが報告されている。これらの発見は、ＭＣＨＲ１拮抗薬が、いくつかの原因を持つ肥満患者の治療に有用であることを示している。さらに、ＭＣＨＲ１拮抗薬は肥満症のみならず、うつ病および不安神経症患者の治療にも使用可能と思われる。これらの利点によりＮＰＹ自体が抗不安作用を有するため、不安惹起作用が予測されＮＰＹ受容体拮抗薬とは差別される。
【０００８】
また肥満は慢性疾患と見なされ、長期にわたり治療する可能性があることは、より注目すべき概念である。その意味で、ＭＣＨの欠乏によって食欲が低下し痩せることは、注目に値する（Ｓｈｉｍａｄａ他、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３９６、６７０〜６７４、１９９８）。これとは対照的に、ＮＰＹ（Ｅｒｉｃｋｓｏｎ他、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３８１、４１５〜４１８、１９９６）並びにＹ１（Ｐｅｄｒａｚｚｉｎｉ他、ネイチャー・メディシン（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、４、７２２〜７２６、１９９８）及びＹ５受容体（Ｍａｒｓｈ他、ネイチャー・メディシン（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、４、７１８〜７２１、１９９８）が欠損したマウスは、安定な体重を維持し、むしろ肥満になる。上記報告を考慮すると、ＭＣＨＲ１拮抗薬は、肥満患者の長期治療の点で、Ｙ１又はＹ５受容体拮抗薬よりも魅力的である。
【０００９】
カロリー摂取とエネルギー消費のバランスがとれていないことによる肥満症は、実験動物及びヒトにおけるインスリン抵抗性及び糖尿病と深い関係がある。しかし、肥満−糖尿病症候群に関与する分子メカニズムは明らかではない。肥満症の発生の初期段階では、インスリンの分泌を増大させることによってインスリン抵抗性のバランスをとり、患者が高血糖症になるのを予防する（Ｌｅ  Ｓｔｕｎｆｆ他、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４３、６９６〜７０２（１９８９））。しかし、数十年後にはβ細胞の機能が低下し、肥満人口の約２０％が非インスリン依存型糖尿病を発症する（Ｐｅｄｅｒｓｏｎ，Ｐ．Ｄｉａｂ．Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｖ．５、５０５〜５０９（１９８９）及び（Ｂｒａｎｃａｔｉ，Ｆ．Ｌ．他、Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１５９、９５７〜９６３（１９９９））。現代社会ではその罹患率が高いとすると、肥満症はＮＩＤＤＭの最も危険な要因になる（Ｈｉｌｌ，Ｊ．Ｏ．他、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）２８０、１３７１〜１３７４（１９９８））。しかし、脂肪の蓄積に応答して患者の一部にインスリン分泌の変化が生じる要因は、依然としてわからない。
【００１０】
過体重又は肥満に分類されるかどうかは、一般に、体重（ｋｇ）を身長の２乗（ｍ２）で割ることによって計算された肥満指数（ＢＭＩ）に基づいて決定される。したがってＢＭＩの単位はｋｇ／ｍ２であり、人生の１０年ごとに最小死亡率に関連したＢＭＩ範囲を計算することが可能である。過体重は、２５〜３０ｋｇ／ｍ２の範囲内のＢＭＩと定義され、肥満はＢＭＩが３０ｋｇ／ｍ２を超える場合である（以下の表参照）。この定義では、脂肪（脂肪組織）に対して筋肉である身体質量の割合を考慮していない点が問題である。これを明らかにするため、肥満症は、体脂肪含量に基づいて定義することもでき、男性と女性でそれぞれ２５％と３０％を超えると肥満症と定義される。
【００１１】
【表１】
2007530445.tif 000003
【００１２】
ＢＭＩが高くなると、他の危険因子とは無関係に、様々な原因で死亡する危険性が高くなる。肥満に伴う最も一般的な疾患は、心臓血管疾患（特に高血圧症）、糖尿病（肥満症では糖尿病が発症し易くなる）、胆嚢疾患（特に癌）、及び生殖疾患である。調査では、緩やかな体重の減少であっても、冠状動脈性心疾患が発症する危険性を著しく低下させるのに見合うことが示された。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
抗肥満薬として市場に出ている化合物には、Ｏｒｌｉｓｔａｔ（ＸＥＮＩＣＡＬ（商標））及びＳｉｂｕｔｒａｍｉｎｅが含まれる。Ｏｒｌｉｓｔａｔ（リパーゼ阻害剤）は、脂肪の吸収を直接阻害し、下痢などの不愉快な（しかし比較的害のない）副作用を高い率で発生させる傾向がある。Ｓｉｂｔｒａｍｉｎｅ（混合５−ＨＴ／ノルアドレナリン再取込み阻害剤）は、一部の患者で血圧及び心拍数を上昇させる可能性がある。セロトニン遊離薬／再取込み阻害剤フェンフルラミン（Ｐｏｎｄｉｍｉｎ（商標））及びデキスフェンフルラミン（Ｒｅｄｕｘ（商標））は、長期間（６ヵ月を超える）にわたって摂食量及び体重を低下させることが報告されている。しかしどちらの製品も、その使用に付随して生じる心臓弁の異常に関し、予備的な証拠が報告された後に市場から撤回された。したがって、より安全な抗肥満薬の開発が求められている。
【００１４】
肥満症は、心臓血管疾患の発症の危険性も著しく増大させる。冠血流不全、アテローム疾患、及び心不全は、肥満症によって引き起こされる心臓血管合併症の最たるものである。全人口が理想的な体重である場合、冠血流不全の危険性は２５％低下し、心不全及び脳血管発作の危険性は３５％低下することが予測される。冠状疾患の発生率は、３０％過体重の５０才未満の被験者で２倍になる。糖尿病患者は、その寿命が３０％短くなるという事実に直面している。４５才を過ぎると、糖尿病に罹っている人は、糖尿病に罹っていない人よりも重篤な心疾患に罹る割合が約３倍になり、脳卒中に罹る人が最高で５倍になる。これらの発見は、ＮＩＤＤＭ及び冠状動脈性心疾患に関する危険因子と、肥満予防に基づくこれらの状態の予防に基づいてこれらの状態を予防するための、一体化した手法の潜在的な価値との相互関係を強調している（Ｐｅｒｒｙ，Ｉ．Ｊ．他、ＢＭＪ  ３１０、５６０〜５６４（１９９５））。
【００１５】
過体重の子供及び青年の数が増えている。全ての過体重の子供が必ず過体重の大人になるとは限らないが、子供時代に肥満になる率が高くなると、その現象は、成年期での肥満の発生率が高くなる形で反映され易い。現在の成人人口における肥満症罹患率が高く、また将来国民がさらに肥満になる可能性があるので、この疾患の健康の意味合いを再度検討する必要がある。肥満症の健康の意味合い（Ｈｅａｌｔｈ  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｏｂｅｓｉｔｙ）、ＮＩＨ  Ｃｏｎｓｅｎｓ．Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ  Ｏｎｌｉｎｅ  １９８５  ２月  １１〜１３；５（９）：１〜７を参照されたい。
【００１６】
「臨床上の肥満」とは、除脂肪体重に対する過剰な体脂肪の尺度であり、理想体重よりも２０％を超えて高い体重と定義される。最近の推定では、米国における成人２人のうち１人が臨床上肥満であり、過去１０年間で２５％を超えて増大した（Ｆｌｅｇａｌ  Ｍ．Ｄ．他、２２  Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓ．Ｒｅｌａｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｏｒ．３９（１９９８））。過体重状態と臨床上の肥満は共に、世界的に主要な健康上の問題であるが、その理由は、特に臨床上の肥満の場合、しばしば数多くの合併症、すなわち高血圧症及びＩＩ型糖尿病を伴い、これが冠状動脈疾患、脳卒中、糖尿病の後期合併症、及び早死にの原因になる可能性があるからである（例えば、Ｎｉｓｈｉｎａ  Ｐ．Ｍ．他、４３  Ｍｅｔａｂ．５５４（１９９４）参照）。
【００１７】
肥満の根底にある病因的メカニズムは、さらに明らかにする必要があるが、そのようなメカニズムの正味の作用によって、エネルギーの摂取とエネルギーの消費とのバランスがくずれる。遺伝的要因と環境的要因は共に、肥満の病因に関与する可能性がある。これらには、過剰なカロリー摂取、身体活動の低下、代謝及び内分泌の異常が含まれる。
【００１８】
薬剤による過体重状態及び臨床上の肥満の治療は、状態そのものに関して重要であるだけではなく、例えば臨床上の肥満に伴うその他の疾患を予防することができる点、並びに過体重又は臨床上肥満であり体重を大幅に減らさなければならない人が「自己」に対して前向きな気持ちを高めることが可能になる点に関しても重要である。前述の考察から、そのような障害の治療の助けにある化合物は、研究及び臨床医学の両方に役立ちかつ進歩をもたらすことが明らかである。本発明は、これら並びにその他の重要な目標を対象とする。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は、本明細書でＭＣＨと呼ばれるＧＰＣＲに結合してその活性を調節する化合物と、その使用に注目する。本明細書で使用するＭＣＨという用語には、ジーンバンク（ＧｅｎｅＢａｎｋ）受入れ番号ＮＭ＿００５２９７に見られるヒト配列、自然発生的な対立変種、哺乳動物の相同分子種、生物学的に活性な断片、及びそれらの組換え変異体が含まれる。
【００２０】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）
【化１】
2007530445.tif 000004
の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物を含有する薬剤
［式中、
Ｑは、
【化２】
2007530445.tif 000005
であり、
Ｒ1は、
（ｉ）Ｃ1〜16アルキル、並びに
・ハロゲン
・ヒドロキシ
・オキソ
・Ｃ1〜5アルコキシ
・    ・・炭素環アリール
・・ヘテロ環及び
・・Ｃ1〜5アルキルで置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜5アルコキシ
・Ｃ1〜5アルキルカルボニルオキシ
・炭素環オキシ
・炭素環アリールオキシ
・    ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・ニトロ
・・シアノ
・・アミノ
・・炭素環アリール
・・Ｃ1〜5アルコキシで置換された炭素環アリール
・・Ｃ1〜5アルコキシ
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ
・・Ｃ1〜5アルキル及び
・・    ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ
・・・カルボキシ
・・・オキソ
・・・モノ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・・・ジ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・・・炭素環アリールで置換されたモノ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・・・炭素環アリールで置換されたジ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・・・ハロゲン化炭素環アリールで置換されたモノ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・・・ハロゲン化炭素環アリールで置換されたジ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・・・炭素環アリールカルボニルアミノ及び
・・・ハロゲンで置換された炭素環アリールカルボニルアミノ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールオキシ
・ヘテロ環オキシ
・    ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・ニトロ
・・シアノ
・・アミノ
・・炭素環アリール
・・Ｃ1〜5アルコキシで置換された炭素環アリール
・・Ｃ1〜5アルコキシ
・・    ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ及び
・・・カルボキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜5アルコキシ
・・Ｃ1〜5アルキル及び
・・    ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ及び
・・・カルボキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環オキシ
・置換ヘテロ環−エチリデンアミノオキシ
・Ｃ1〜5アルコキシカルボニル
・炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルコキシカルボニル
・モノ−Ｃ1〜5アルキルアミノカルボニル
・ジ−Ｃ1〜5アルキルアミノカルボニル
・モノ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・    ・・シアノ
・・炭素環アリール及び
・・ヘテロ環
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたモノ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・ジ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・    ・・シアノ
・・炭素環アリール及び
・・ヘテロ環
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたジ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・モノ−炭素環アリールアミノ
・    ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・ニトロ
・・シアノ
・・アミノ
・・炭素環アリール
・・Ｃ1〜5アルコキシで置換された炭素環アリール
・・Ｃ1〜5アルコキシ
・・    ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ及び
・・・カルボキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜5アルコキシ
・・Ｃ1〜5アルキル及び
・・    ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ及び
・・・カルボキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたモノ−炭素環アリールアミノ
・ジ−炭素環アリールアミノ
・    ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・ニトロ
・・シアノ
・・アミノ
・・炭素環アリール
・・Ｃ1〜5アルコキシで置換された炭素環アリール
・・Ｃ1〜5アルコキシ
・・    ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ及び
・・・カルボキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜5アルコキシ
・・Ｃ1〜5アルキル及び
・・    ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ及び
・・・カルボキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたジ−炭素環アリールアミノ
・モノ−ヘテロ環アミノ
・    ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・ニトロ
・・シアノ
・・アミノ
・・炭素環アリール
・・Ｃ1〜5アルコキシで置換された炭素環アリール
・・Ｃ1〜5アルコキシ
・・    ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ及び
・・・カルボキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜5アルコキシ
・・Ｃ1〜5アルキル及び
・・    ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ及び
・・・カルボキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたモノ−ヘテロ環アミノ
・ジ−ヘテロ環アミノ
・    ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・ニトロ
・・シアノ
・・アミノ
・・炭素環アリール
・・Ｃ1〜5アルコキシで置換された炭素環アリール
・・Ｃ1〜5アルコキシ
・・    ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ及び
・・・カルボキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜5アルコキシ
・・Ｃ1〜5アルキル及び
・・    ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ及び
・・・カルボキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたジ−ヘテロ環アミノ
・Ｃ1〜5アルキルカルボニルアミノ
・    ・・Ｃ1〜5アルキルカルボニルアミノ
・・炭素環アリールカルボニルアミノ及び
・・ヘテロ環
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜5アルキルカルボニルアミノ
・Ｃ1〜5アルコキシカルボニルアミノ
・炭素環アリールカルボニルアミノ
・ヘテロ環カルボニルアミノ
・炭素環アリールスルホニルアミノ
・    ・・ニトロ
・・Ｃ1〜5アルキル
・・モノ−Ｃ1〜5アルキルアミノ及び
・・ジ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールスルホニルアミノ
・Ｃ1〜5アルキルチオ
・    ・・モノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・ハロゲンで置換されたモノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・ジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・ハロゲンで置換されたジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・モノ−炭素環アリールアミノ
・・ハロゲンで置換されたモノ−炭素環アリールアミノ
・・ジ−炭素環アリールアミノ
・・ハロゲンで置換されたジ−炭素環アリールアミノ
・・炭素環アリール及び
・・    ・・・ハロゲン及び
・・・Ｃ1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜5アルキルチオ
・炭素環アリールチオ
・    ・・ハロゲン
・・Ｃ1〜5アルキル及び
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールチオ
・炭素環アリールスルフィニル
・    ・・ハロゲン
・・Ｃ1〜5アルキル及び
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールスルフィニル
・炭素環アリールスルホニル
・    ・・ハロゲン
・・Ｃ1〜5アルキル及び
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールスルホニル
・ヘテロ環チオ
・    ・・ニトロ及び
・・Ｃ1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環チオ
・Ｃ3〜6シクロアルキル
・Ｃ1〜5アルキルで置換されたＣ3〜6シクロアルキル
・炭素環アリールで置換されたＣ3〜6シクロアルキル
・Ｃ3〜6シクロアルケニル
・カルボシクリル
・    ・・ハロゲン
・・Ｃ1〜5アルキル
・・Ｃ1〜5アルコキシ
・・Ｃ2〜5アルケニル及び
・・    ・・・炭素環アリール及び
・・・Ｃ1〜5アルキルスルフィニルで置換された炭素環アリール
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ2〜5アルケニル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたカルボシクリル
・炭素環アリール
・    ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・シアノ
・・ニトロ
・・アミノ
・・Ｃ1〜5アルキルカルボニルアミノ
・・Ｃ3〜6シクロアルキルカルボニルアミノ
・・Ｃ1〜5アルキル
・・    ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ
・・・カルボキシ
・・・カルバモイル
・・・オキソ
・・・炭素環アリール
・・・ヘテロ環
・・・モノ−炭素環アリールアミノ
・・・ジ−炭素環アリールアミノ
・・・    ・・・・ハロゲン
・・・・ニトロ
・・・・Ｃ1〜5アルキル
・・・・Ｃ1〜5アルコキシ及び
・・・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたモノ−炭素環アリールアミノ
・・・    ・・・・ハロゲン
・・・・ニトロ
・・・・Ｃ1〜5アルキル
・・・・Ｃ1〜5アルコキシ及び
・・・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたジ−炭素環アリールアミノ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜5アルキル
・・Ｃ2〜5アルケニル
・・Ｃ1〜5アルコキシ
・・    ・・・ハロゲン及び
・・・炭素環アリール
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜5アルコキシ
・・炭素環アリールオキシ
・・Ｃ1〜5アルコキシカルボニル
・・Ｃ1〜5アルキルカルボニルオキシ
・・モノ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・・ジ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・・モノ−炭素環アリールアミノ
・・ハロゲンで置換されたモノ−炭素環アリールアミノ
・・ジ−炭素環アリールアミノ
・・ハロゲンで置換されたジ−炭素環アリールアミノ  
・・モノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・    ・・・ハロゲン
・・・ニトロ
・・・Ｃ1〜5アルキル
・・・Ｃ1〜5アルコキシ及び
・・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ
からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されたモノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・ジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・    ・・・ハロゲン
・・・ニトロ
・・・Ｃ1〜5アルキル
・・・Ｃ1〜5アルコキシ及び
・・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ
からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されたジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・メルカプト
・・Ｃ1〜5アルキルチオ
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキルチオ
・・Ｃ1〜5アルキルスルホニル
・・Ｃ3〜6シクロアルキル
・・炭素環アリール及び
・・ヘテロ環
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・ヘテロ環及び
・    ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・シアノ
・・ニトロ
・・アミノ
・・Ｃ1〜5アルキル
・・    ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ
・・・カルボキシ及び
・・・カルバモイル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜5アルキル
・・炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルキル
・・Ｃ1〜5アルコキシ
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ
・・炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルコキシ
・・炭素環アリール及び
・・ハロゲンで置換された炭素環アリール
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環、
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜16アルキル、
（ｉｉ）Ｃ2〜8アルケニル、並びに
・ハロゲン
・オキソ
・Ｃ1〜5アルコキシ
・炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルコキシ
・炭素環アリール
・    ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・ニトロ
・・Ｃ1〜5アルキル
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル
・・Ｃ1〜5アルコキシ及び
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・ヘテロ環及び
・    ・・ヒドロキシ
・・ニトロ
・・Ｃ1〜5アルキル及び
・・Ｃ1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環、
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ2〜8アルケニル、
（ｉｉｉ）Ｃ2〜5アルキニル、
並びに炭素環アリールで置換されたＣ2〜5アルキニル、
（ｉｖ）Ｃ3〜12シクロアルキル、並びに
・Ｃ1〜5アルキル
・    ・・ヒドロキシ
・・オキソ及び
・・炭素環アリール
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜5アルキル
・モノ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・炭素環アリールで置換されたモノ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・ジ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・炭素環アリールで置換されたジ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・炭素環アリールカルボニルアミノ
・炭素環アリール及び
・ハロゲンで置換された炭素環アリール
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ3〜12シクロアルキル、
（ｖ）Ｃ3〜6シクロアルケニル、並びに
Ｃ1〜5アルキルで置換されたＣ3〜6シクロアルケニル、
（ｖｉ）カルボシクリル、並びに
・ヒドロキシ及び
・ニトロ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたカルボシクリル、
（ｖｉｉ）炭素環アリール、並びに
・ハロゲン
・ヒドロキシ
・シアノ
・ニトロ
・Ｃ1〜10アルキル
・    ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・オキソ
・・Ｃ1〜5アルコキシ
・・炭素環アリールオキシ
・・モノ−Ｃ1〜5アルキルアミノ−Ｎ−オキシ
・・ジ−Ｃ1〜5アルキルアミノ−Ｎ−オキシ
・・モノ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・・ジ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・・炭素環アリールで置換されたモノ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・・炭素環アリールで置換されたジ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・・モノ−炭素環アリールアミノ
・・ジ−炭素環アリールアミノ
・・カルボシクリルイミノ
・・炭素環アリールで置換されたカルボシクリルイミノ
・・モノ−炭素環アリールアミノ
・・ジ−炭素環アリールアミノ
・・Ｃ1〜5アルコキシで置換されたモノ−炭素環アリールアミノ
・・Ｃ1〜5アルコキシで置換されたジ−炭素環アリールアミノ
・・モノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・ジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・Ｃ1〜5アルコキシで置換されたモノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・Ｃ1〜5アルコキシで置換されたジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・炭素環アリール
・・    ・・・ハロゲン
・・・Ｃ1〜5アルキル及び
・・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・・ヘテロ環及び
・・Ｃ1〜5アルキルで置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜10アルキル
・Ｃ2〜5アルケニル
・炭素環アリールで置換されたＣ2〜5アルケニル
・Ｃ1〜9アルコキシ
・    ・・ヒドロキシ
・・ハロゲン
・・カルボキシ
・・モノ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・・ジ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・・炭素環アリール
・・ハロゲン化炭素環アリール
・・ヘテロ環
・・    ・・・ハロゲン
・・・ヘテロ環及び
・・・    ・・・・ハロゲン
・・・・Ｃ1〜5アルキル及び
・・・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜9アルコキシ
・Ｃ2〜5アルケニルオキシ
・Ｃ3〜6シクロアルコキシ
・Ｃ1〜5アルキルカルボニルオキシ
・炭素環アリールオキシ
・    ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・シアノ
・・ニトロ
・・アミノ
・・Ｃ1〜5アルキル
・・    ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ
・・・カルボキシ及び
・・・カルバモイル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜5アルキル
・・Ｃ1〜5アルコキシ及び
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールオキシ
・ヘテロ環オキシ
・    ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・シアノ
・・ニトロ
・・アミノ
・・Ｃ1〜5アルキル
・・    ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ
・・・カルボキシ及び
・・・カルバモイル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜5アルキル
・・Ｃ1〜5アルコキシ及び
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環オキシ
・（炭素環アリール）Ｓ（Ｏ）2Ｏ
・カルボキシ
・カルバモイル
・Ｃ1〜5アルコキシカルボニル
・モノ−Ｃ1〜5アルキルアミノカルボニル
・ジ−Ｃ1〜5アルキルアミノカルボニル
・炭素環アリールで置換されたモノ−Ｃ1〜5アルキルアミノカルボニル
・炭素環アリールで置換されたジ−Ｃ1〜5アルキルアミノカルボニル
・モノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・ジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・Ｃ1〜5アルキルで置換されたモノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・Ｃ1〜5アルキルで置換されたジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・アミノ
・モノ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・ジ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・シアノで置換されたモノ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・シアノで置換されたジ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・モノ−炭素環アリールアミノ
・ジ−炭素環アリールアミノ
・Ｃ1〜5アルキルカルボニルアミノ
・Ｃ3〜6シクロアルキルカルボニルアミノ
・Ｃ2〜5アルキニルカルボニルアミノ
・炭素環アリールで置換されたＣ2〜5アルキニルカルボニルアミノ
・Ｃ1〜5アルコキシカルボニルアミノ
・炭素環アリールスルホニルアミノ
・Ｃ1〜5アルキルで置換された炭素環アリールスルホニルアミノ
・（炭素環アリール）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ
・Ｃ1〜5アルコキシで置換された（炭素環アリール）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ
・ハロゲン化Ｃ1〜5アルコキシで置換された（炭素環アリール）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ
・炭素環アリールアゾ
・モノ−Ｃ1〜5アルキルアミノで置換された炭素環アリールアゾ
・ジ−Ｃ1〜5アルキルアミノで置換された炭素環アリールアゾ
・Ｃ1〜5アルキルチオ
・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキルチオ
・炭素環アリールチオ
・    ・・ハロゲン
・・ニトロ
・・シアノ及び
・・Ｃ1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールチオ
・アミノスルホニル
・ヘテロ環チオ
・Ｃ1〜5アルキルスルホニル
・モノ−Ｃ1〜5アルキルアミノスルホニル
・ジ−Ｃ1〜5アルキルアミノスルホニル
・ヘテロ環スルホニル
・Ｃ3〜6シクロアルキル
・Ｃ1〜5アルキルで置換されたＣ3〜6シクロアルキル
・炭素環アリール
・    ・・Ｃ1〜7アルキル及び
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜7アルキル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・ヘテロ環及び
・    ・・Ｃ1〜5アルキル
・・炭素環アリール及び
・・ハロゲン化炭素環アリール
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
・炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルコキシカルボニル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール、
（ｖｉｉｉ）ヘテロ環、並びに
・ハロゲン
・ヒドロキシ
・カルボキシ
・カルバモイル
・シアノ
・ニトロ
・アミノ
・Ｃ1〜5アルキル
・    ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・オキソ
・・Ｃ1〜5アルキルカルボニルオキシ
・・炭素環アリールカルボニルアミノ
・・ハロゲンで置換された炭素環アリールカルボニルアミノ
・・Ｃ1〜5アルコキシカルボニル
・・Ｃ1〜5アルキルチオ
・・炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルキルチオ
・・ハロゲン化炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルキルチオ
・・炭素環アリール
・・    ・・・ハロゲン及び
・・・ニトロ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・・ヘテロ環及び
・・    ・・・ハロゲン
・・・Ｃ1〜5アルキル及び
・・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜5アルキル
・Ｃ1〜5アルコキシ
・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ
・炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルコキシ
・炭素環アリールオキシ
・    ・・ハロゲン
・・ニトロ
・・シアノ
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・アミノ
・・Ｃ1〜5アルキル
・・    ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ
・・・カルボキシ及び
・・・カルバモイル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜5アルキル
・・モノ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・・ジ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・・Ｃ1〜5アルキルカルボニルアミノ
・・Ｃ3〜6シクロアルキルカルボニルアミノ
・・Ｃ1〜5アルコキシ
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ
・・Ｃ3〜6シクロアルキル
・・Ｃ2〜5アルケニル
・・Ｃ2〜5アルキニル
・・カルボキシ
・・Ｃ1〜5アルコキシカルボニル
・・モノ−Ｃ1〜5アルキルアミノカルボニル
・・ジ−Ｃ1〜5アルキルアミノカルボニル
・・モノ−Ｃ3〜6シクロアルキルアミノカルボニル
・・ジ−Ｃ3〜6シクロアルキルアミノカルボニル
・・モノ−Ｃ1〜5アルキルアミノカルボニルアミノ
・・ジ−Ｃ1〜5アルキルアミノカルボニルアミノ
・・モノ−Ｃ3〜6シクロアルキルアミノカルボニルアミノ
・・ジ−Ｃ3〜6シクロアルキルアミノカルボニルアミノ
・・Ｃ1〜5アルキルチオ
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキルチオ
・・Ｃ1〜5アルキルスルフィニル
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキルスルフィニル
・・Ｃ1〜5アルキルスルホニル及び
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキルスルホニル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールオキシ
・ヘテロ環オキシ
・    ・・ハロゲン
・・ニトロ
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・シアノ
・・アミノ
・・Ｃ1〜5アルキル
・・    ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ
・・・カルボキシ及び
・・・カルバモイル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜5アルキル
・・Ｃ1〜5アルコキシ及び
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環オキシ
・モノ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・ジ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・Ｃ1〜5アルキルカルボニルアミノ
・Ｃ1〜5アルキルチオ
・Ｃ2〜5アルケニルチオ
・炭素環アリールチオ
・ハロゲンで置換された炭素環アリールチオ
・Ｃ1〜5アルコキシカルボニルで置換された炭素環アリールチオ
・ヘテロ環チオ
・Ｃ1〜5アルキルで置換されたヘテロ環チオ
・Ｃ1〜5アルキルスルフィニル
・Ｃ1〜5アルキルスルホニル
・炭素環アリールスルフィニル
・ハロゲンで置換された炭素環アリールスルフィニル
・炭素環アリールスルホニル
・ハロゲンで置換された炭素環アリールスルホニル
・Ｃ1〜5アルキルで置換された炭素環アリールスルホニル
・Ｃ1〜5アルコキシカルボニル
・炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルコキシカルボニル
・炭素環アリール
・    ・・ハロゲン
・・ニトロ
・・Ｃ1〜5アルキル
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル
・・Ｃ1〜5アルコキシ及び
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・ヘテロ環及び
・    ・・ハロゲン
・・Ｃ1〜5アルキル
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル
・・Ｃ1〜5アルコキシ及び
・・Ｃ1〜5アルコキシカルボニル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環であり、
Ｒ2は、ハロゲン、Ｃ1〜5アルキル、ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル、ヒドロキシで置換されたＣ1〜5アルキル、炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルキル、ハロゲン化炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルキル、ヘテロ環で置換されたＣ1〜5アルキル、ハロゲン化ヘテロ環で置換されたＣ1〜5アルキル、Ｃ2〜5アルケニル、Ｃ2〜5アルキニル、Ｃ1〜5アルコキシ、ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ、Ｃ1〜5アルキルチオ、−Ｎ（Ｒ2a）（Ｒ2b）であり、ここで、式中、Ｒ2a及びＲ2bはそれぞれ独立に水素、Ｃ1〜5アルキル、又は
・ハロゲン
・ヒドロキシ
・カルボキシ
・カルバモイル
・Ｃ1〜5アルコキシ
・アミノ
・Ｃ3〜6シクロアルキル
・炭素環アリール
・    ・・ハロゲン
・・Ｃ1〜5アルキル
・・Ｃ1〜5アルコキシ
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ及び
・・−ＳＯ2ＮＨ2
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・ヘテロ環及び
・    ・・ハロゲン
・・Ｃ1〜5アルキル
・・Ｃ1〜5アルコキシ
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル及び
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜5アルキルである］、
Ｃ3〜6シクロアルキル、炭素環アリール、
・ハロゲン
・Ｃ1〜5アルキル、
・Ｃ1〜5アルコキシ
・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル及び
・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール、
ヘテロ環、或いは
・ハロゲン
・Ｃ1〜5アルキル
・Ｃ1〜5アルコキシ
・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル及び
・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
であり、
Ｌは、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）及び（ＩＶｂ）からなる群から選択され；
【化３】
2007530445.tif 000006
式中、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立に水素又はＣ1〜5アルキルであり、Ａ及びＢは、それぞれ独立に単結合、−ＣＨ2−、又は−（ＣＨ2）2−であり、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3及びＺ4は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ1〜5アルキル、ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル、ヒドロキシで置換されたＣ1〜5アルキル、炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルキル、ハロゲン化炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルキル、ヘテロ環で置換されたＣ1〜5アルキル、ハロゲン化ヘテロ環で置換されたＣ1〜5アルキル、Ｃ2〜5アルケニル、Ｃ2〜5アルキニル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ1〜5アルコキシ、ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ、モノ−Ｃ1〜5アルキルアミノ、ジ−Ｃ1〜5アルキルアミノ、Ｃ1〜5アルキルチオ、炭素環アリール、置換炭素環アリール、ヘテロ環、又は置換ヘテロ環であるか、或いは、Ｒ2とＺ2が互いに結合して環を形成し、−Ｒ2−Ｚ2−は−（ＣＨ2）n−又は−（ＣＨ2）o−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）p−であり、ここで、−Ｒ2−Ｚ2−中の１つの−ＣＨ2−基は任意選択的にＣ（Ｏ）、ＮＲ6、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、又はＳ（Ｏ）2で置換されてもよく、ｎは２、３、４、５、又は６であり、（ｏ＋ｐ＝０、１、２，３、又は４であるという条件下）ｏ及びｐはそれぞれ独立に０、１、２、３、又は４であり、Ｒ6は水素、Ｃ1〜5アルキル、又は置換Ｃ1〜5アルキルであり、
Ｙは、
（ｉ）Ｌが式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）からなる群から選択される場合には、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ5−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、又は−（ＣＨ2）m−、或いは
（ｉｉ）Ｌが式（ＩＶ）、（ＩＶａ）及び（ＩＶｂ）からなる群から選択される場合には、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ5−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−ＯＣ（Ｏ）−を表し、ここで、Ｒ5は水素又はＣ1〜5アルキルであり、ｍは０、１、２、３、４、又は５であり、
ここで、炭素環アリールは、フェニル、ナフチル、アントラニル、フェナントリル、又はビフェニルであり、
カルボシクリルは、１０，１１−ジヒドロ−５−オキソ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプチル、１−オキソ−インダニル、７，７−ジメチル−２−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、９Ｈ−フルオレニル、９−オキソ−フルオレニル、アセナフチル、アントラキノニル、Ｃ−フルオレン−９−イリデン、インダニル、インデニル、メンチル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル、又はビシクロ［２．２．１］ヘプテニルであり
ヘテロ環は、
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２−ジヒドロ−３−オキソ−ピラゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，３−ジオキソ−イソインドリル、１，３−ジオキソラニル、１Ｈ−インドリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジル、１Ｈ−ピロリル、１−オキソ−３Ｈ−イソベンゾフラニル、２，２’，５’，２”−テルチオフェニル、２，２’−ビチオフェニル、２，３−ジヒドロ−１−オキソ−イソインドリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル、２，４−ジヒドロ−３−オキソ−ピラゾリル、２Ｈ−ベンゾピラニル、２−オキソ−ベンゾピラニル、２−オキソ−ピロリジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニル、４Ｈ−ベンゾピラニル、４−オキソ−１，５，６，７−テトラヒドロ−インドリル、４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジニル、４−オキソ−ベンゾピラニル、９，１０，１０−トリオキソ−チオキサンテニル、９Ｈ−カルバゾリル、９Ｈ−キサンテニル、アゼチジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾリル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、シンノリル、フリル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、モルホリノ、モルホリニル、オキサゾリル、オキソラニル、ピペラジル、ピペリジル、ピリジル、ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジル、キノリル、キノキサリル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、チオラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル、テトラヒドロ−チエニル、又はベンゾフラニル；
であり、
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである。
或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物からなる。
【００２１】
本発明の一態様は、薬剤として許容可能な担体と合わせて本明細書に記載される少なくとも１つの化合物を含んだ薬剤組成物に関する。
【００２２】
本発明の一態様は、記憶機能、睡眠覚醒、不安、うつ病、気分障害、発作、肥満、糖尿病、食欲及び摂食障害、心臓血管疾患、高血圧、異脂肪血症、心筋梗塞、過食症を含めた大食症、食欲不振症、躁うつ病、統合失調症、せん妄、痴呆、ストレス、認識障害、注意欠陥障害を含めた精神障害、薬物乱用障害、パーキンソン病及びてんかんを含めた運動障害、及び薬物依存を予防し又は治療する方法に関し、前記状態に罹患した個体に対して本明細書に記載される治療上有効な量の化合物又はその薬剤組成物を投与することを含む。
【００２３】
本発明の一態様は、摂食障害、肥満、又は肥満に関係する障害を予防し又は治療する方法に関し、その状態に罹患した個体に対して本明細書に記載される治療上有効な量の化合物又はその薬剤組成物を投与することを含む。
【００２４】
本発明の一態様は、不安症、うつ病、統合失調症、薬物依存、又はてんかんを予防し又は治療する方法に関し、その状態に罹患した個体に対して本明細書に記載される治療上有効な量の化合物又はその薬剤組成物を投与することを含む。
【００２５】
本発明の一態様は、治療によって人体又は動物体を治療する方法に用いられる、本明細書に記載される本発明の化合物、又はその薬剤組成物に関する。
【００２６】
本発明の一態様は、治療によって人体又は動物体の摂食障害、肥満、又は肥満に関係する障害を予防し又は治療する方法に用いられる、本明細書に記載する本発明の化合物、又はその薬剤組成物に関する。
【００２７】
本発明の一態様は、治療によって人体又は動物体の不安症、うつ病、統合失調症、薬物依存、又はてんかんを予防し又は治療する方法に用いられる、本明細書に記載する本発明の化合物、又はその薬剤組成物に関する。
【００２８】
本発明の一態様は、摂食障害、肥満、又は肥満に関係する障害の予防又は治療に用いられる薬物を製造するための、本明細書に記載される本発明の化合物に関する。
【００２９】
本発明の一態様は、不安症、うつ病、統合失調症、薬物依存、又はてんかんの予防又は治療に使用される薬物を製造するための、本明細書に記載される本発明の化合物に関する。
【００３０】
本発明の一態様は、個体の摂食量を低下させる方法に関し、その個体に、治療上有効な量の本明細書に記載する化合物又はその薬剤組成物を投与することを含む。
【００３１】
本発明の一態様は、個体を満腹にさせる方法に関し、前記個体に、治療上有効な量の本明細書に記載する化合物又はその薬剤組成物を投与することを含む。
【００３２】
本発明の一態様は、個体の体重増加を制御し又は低下させる方法に関し、前記個体に、治療上有効な量の本明細書に記載する化合物又はその薬剤組成物を投与することを含む。
【００３３】
本発明の一態様は、個体のＭＣＨ受容体を調節する方法に関し、受容体を、本明細書に記載する化合物に接触させることを含む。いくつかの実施形態では、その化合物は拮抗薬である。いくつかの実施形態では、ＭＣＨ受容体の調節は、摂食障害、肥満、又は肥満に関係する障害を予防し又は治療することを目的とする。いくつかの実施形態では、ＭＣＨ受容体の調節により、個体の摂食量を低下させる。いくつかの実施形態では、ＭＣＨ受容体の調節により、個体を満腹にさせる。いくつかの実施形態では、ＭＣＨ受容体の調節により、個体の体重増加を制御し又は低下させる。いくつかの実施形態では、ＭＣＨ受容体の調節は、不安症、うつ病、統合失調症、薬物依存、又はてんかんの予防又は治療を目的とする。
【００３４】
いくつかの実施形態で、個体は哺乳動物である。
【００３５】
いくつかの実施形態で、哺乳動物はヒトである。
【００３６】
いくつかの実施形態で、ヒトの肥満指数は約１８．５から約４５である。いくつかの実施形態で、ヒトの肥満指数は約２５から約４５である。いくつかの実施形態で、ヒトの肥満指数は約３０から約４５である。いくつかの実施形態で、ヒトの肥満指数は約３５から約４５である。
【００３７】
本発明の一態様は、本明細書に記載する化合物と、薬剤として許容可能な担体とを混合することを含む、薬剤組成物の生成方法に関する。
【００３８】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）
【化４】
2007530445.tif 000007
で表される特定の置換ピリミジン化合物、又はその薬学上許容できる塩、水和物又は溶媒和物に関するものであり、式中、Ｑ、Ｌ、Ｙ及びＲ1は、前記及び後記の通りである。
【００３９】
明瞭性のために別々の実施形態の文脈中で説明される本発明の特定の特徴は、個々の実施形態の組合せで提供される場合もあることを認識されたい。逆に、簡潔性のために別々の実施形態の文脈中で説明される本発明の各種特徴は、別個に又は任意の適切な組合せで提供される場合もある。
【００４０】
いくつかの実施形態で、本発明の化合物は式（Ｉ）［式中、Ｑは式（ＩＩａ）であり、Ｚ1は水素、ハロゲン、Ｃ1〜5アルキル、ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ1〜5アルコキシ、ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ、Ｃ1〜5アルキルチオである］の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物からなる。
【００４１】
いくつかの実施形態で、本発明の化合物は、式（Ｉ）中、
Ｒ1が、
（ｉ）Ｃ1〜10アルキル、並びに
・ハロゲン
・オキソ
・Ｃ1〜5アルコキシ
・炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルコキシ
・Ｃ1〜5アルキルカルボニルオキシ
・Ｃ1〜5アルコキシカルボニル
・炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルコキシカルボニル
・炭素環アリールオキシ及び
・    ・・ハロゲン
・・ニトロ
・・Ｃ1〜5アルキル及び
・・オキソで置換されたＣ1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールオキシ
・ヘテロ環オキシ
・Ｃ1〜5アルキルで置換されたヘテロ環オキシ
・モノ−炭素環アリールアミノ
・ジ−炭素環アリールアミノ
・炭素環アリールスルホニルアミノ
・Ｃ1〜5アルキルで置換された炭素環アリールスルホニルアミノ
・Ｃ1〜5アルキルチオ
・炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルキルチオ
・炭素環アリールチオ
・ハロゲンで置換された炭素環アリールチオ
・Ｃ1〜5アルキルで置換された炭素環アリールチオ
・炭素環アリールスルホニル
・ハロゲンで置換された炭素環アリールスルホニル
・ヘテロ環チオ
・Ｃ1〜5アルキルで置換されたヘテロ環チオ
・Ｃ3〜6シクロアルキル
・Ｃ3〜6シクロアルケニル
・炭素環
・Ｃ1〜5アルコキシで置換された炭素環
・炭素環アリール及び
・    ・・ハロゲン
・・ニトロ
・・Ｃ1〜5アルキル及び
・・    ・・・ハロゲン
・・・炭素環アリール及び
・・・ヘテロ環
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜5アルキル
・・Ｃ1〜5アルコキシ
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ
・・炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルコキシ
・・炭素環アリールオキシ
・・モノ−炭素環アリールアミノカルボニル及び
・・    ・・・ハロゲン
・・・Ｃ1〜5アルキル
・・・Ｃ1〜5アルコキシ及び
・・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたモノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・ジ−炭素環アリールアミノカルボニル及び
・・    ・・・ハロゲン
・・・Ｃ1〜5アルキル
・・・Ｃ1〜5アルコキシ及び
・・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・Ｃ1〜5アルキルチオ
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキルチオ
・・Ｃ1〜5アルキルスルホニル
・・炭素環アリール及び
・・ヘテロ環
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・ヘテロ環及び
・    ・・Ｃ1〜5アルキル
・・Ｃ1〜5アルコキシ
・・炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルコキシ
・・炭素環アリール及び
・・ハロゲンで置換された炭素環アリール
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜10アルキル、
（ｉｉ）Ｃ2〜5アルケニル、並びに
・炭素環アリール及び
・    ・・ニトロ
・・ハロゲン
・・Ｃ1〜5アルキル
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル
・・Ｃ1〜5アルコキシ及び
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ2〜5アルケニル、
（ｉｉｉ）Ｃ3〜6シクロアルキル、並びに
・Ｃ1〜5アルキル
・炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルキル
・炭素環アリールカルボニルアミノ及び
・炭素環アリール
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ3〜6シクロアルキル、
（ｉｖ）炭素環、並びに
ニトロで置換された炭素環、
（ｖ）炭素環アリール、並びに
・ハロゲン
・シアノ
・ニトロ
・Ｃ1〜9アルキル及び
・    ・・ハロゲン
・・オキソ
・・モノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・ジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・Ｃ1〜5アルコキシで置換されたモノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・Ｃ1〜5アルコキシで置換されたジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・炭素環アリールオキシ
・・炭素環アリール及び
・・    ・・・ハロゲン
・・・Ｃ1〜5アルキル及び
・・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・・ヘテロ環及び
・・Ｃ1〜5アルキルで置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜9アルキル
・Ｃ2〜5アルケニル
・Ｃ1〜7アルコキシ
・ハロゲンで置換されたＣ1〜7アルコキシ
・炭素環アリールで置換されたＣ1〜7アルコキシ
・Ｃ3〜6シクロアルコキシ
・炭素環アリールオキシ及び
・    ・・ハロゲン
・・ニトロ及び
・・Ｃ1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールオキシ
・ヘテロ環オキシ及び
・    ・・ハロゲン
・・Ｃ1〜5アルキル及び
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環オキシ
・Ｃ1〜5アルコキシカルボニル
・モノ−Ｃ1〜5アルキルアミノカルボニル
・ジ−Ｃ1〜5アルキルアミノカルボニル
・炭素環アリールで置換されたモノ−Ｃ1〜5アルキルアミノカルボニル
・炭素環アリールで置換されたジ−Ｃ1〜5アルキルアミノカルボニル
・モノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・ジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・Ｃ1〜5アルキルで置換されたモノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・Ｃ1〜5アルキルで置換されたジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・モノ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・ジ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・Ｃ1〜5アルキルチオ
・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキルチオ
・Ｃ1〜5アルキルスルホニル
・炭素環アリール及び
・    ・・Ｃ1〜7アルキル及び
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜7アルキル
からなる群か独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール、
（ｖｉ）ヘテロ環、並びに
・ハロゲン
・Ｃ1〜5アルキル及び
・    ・・ハロゲン
・・オキソ
・・炭素環アリール
・・ハロゲンで置換された炭素環アリール
・・ヘテロ環及び
・・    ・・・ハロゲン
・・・Ｃ1〜5アルキル及び
・・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜5アルキル
・Ｃ1〜5アルコキシ
・Ｃ1〜5アルキルチオ
・炭素環アリールチオ
・Ｃ1〜5アルキルスルホニル
・炭素環アリールスルホニル
・ハロゲンで置換された炭素環アリールスルホニル
・Ｃ1〜5アルキルで置換された炭素環アリールスルホニル
・Ｃ1〜5アルコキシカルボニル
・炭素環アリール及び
・    ・・ハロゲン
・・ニトロ及び
・・Ｃ1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・ヘテロ環及び
・    ・・ハロゲン
・・Ｃ1〜5アルキル及び
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環であり、
ここで、炭素環アリールは、フェニル、ナフチル、又はアントラニルであり、
炭素環は、１−オキソ−インダニル、９Ｈ−フルオレニル、９−オキソ−フルオレニル、アントラキノニル、Ｃ−フルオレン−９−イリデン、インダニル、又はメンチルであり、
ヘテロ環は１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３−ジオキソ−イソインドリル、１Ｈ−インドリル、１Ｈ−ピロリル、２，３−ジヒドロ−１−オキソ−イソインドリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、２Ｈ−ベンゾピラニル、２−オキソ−ベンゾピラニル、２−オキソ−ピロリジニル、４−オキソ−ベンゾピラニル、９Ｈ−キサンテニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ「２，１，３」オキサジアゾリル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、フリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジル、キノリル、キノキサリル、チアゾリル、チエニル、イミダゾリル、又はピペラジルであり、
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである、式（Ｉ）の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物からなる。
【００４２】
いくつかの実施形態で、本発明の化合物は、式（Ｉ）中、
Ｒ2が、ハロゲン、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ1〜5アルコキシ、−Ｎ（Ｒ2a）（Ｒ2b）、又はヘテロ環であり、ここで、Ｒ2a及びＲ2bはそれぞれ独立に水素、Ｃ1〜5アルキル、ヒドロキシで置換されたＣ1〜5アルキル、炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルキル、ヘテロ環で置換されたＣ1〜5アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、又は炭素環アリールであり、
Ｌが、式（ＩＩＩａ）及び（ＩＶａ）からなる群から選択され、ここで、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立に水素又はＣ1〜5アルキルであり、Ａ及びＢはそれぞれ独立に単結合、−ＣＨ2−、又は−（ＣＨ2）2−であり、
Ｚ1が、水素、ハロゲン、Ｃ1〜5アルキル、ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル、Ｃ1〜5アルコキシ、又はＣ1〜5アルキルチオであり、
Ｚ2が、水素、ハロゲン、又はＣ1〜5アルキルであるか、或いはＲ2とＺ2が互いに結合して環を形成し、且つ−Ｒ2−Ｚ2−が−ＮＲ6−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ここで、Ｒ6は水素又はＣ1〜5アルキルであり、
Ｙが、
（ｉ）Ｌが式（ＩＩＩａ）からなる群から選択される場合には、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ5−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−、又は−（ＣＨ2）m−、或いは
（ｉｉ）Ｌが（ＩＶａ）からなる群から選択される場合には、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ここで、Ｒ5は水素又はＣ1〜5アルキルであり、ｍは０、１、又は２である式（Ｉ）の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物からなる。
【００４３】
いくつかの実施形態で、本発明の化合物は、式（Ｉ）中、
Ｒ1が、
（ｉ）・ヒドロキシル
・炭素環アリール
・ハロゲンで置換された炭素環アリール及び
・Ｃ1〜5アルキルチオ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜5アルキル、
（ｉｉ）Ｃ3〜6シクロアルキル、
（ｉｉｉ）炭素環アリール、並びに
・ハロゲン
・ニトロ
・シアノ
・Ｃ1〜5アルキル
・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル
・Ｃ1〜5アルコキシ
・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ
・炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルコキシ
・炭素環アリールオキシ及び
・Ｃ1〜5アルコキシで置換された炭素環アリールオキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール、
（ｉｖ）ヘテロ環、並びに
・ハロゲン
・Ｃ1〜5アルキル
・炭素環アリール及び
・ハロゲンで置換された炭素環アリール
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環、
からなる群から選択され、
Ｒ2が、−Ｎ（Ｒ2a）（Ｒ2b）、又はヘテロ環であり、ここで、Ｒ2a及びＲ2bはそれぞれ独立に水素又はＣ1〜5アルキルであり、
Ｚ1が、水素、Ｃ1〜5アルキル、又はＣ1〜5アルキルチオであり、
Ｚ2が、水素又はＣ1〜5アルキルであるか、或いはＲ2とＺ2が互いに結合して環を形成し、且つ−Ｒ2−Ｚ2−が−ＮＲ6−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ここでＲ6は水素又はＣ1〜5アルキルであり、
Ｌが、式（ＩＩＩａ）又は（ＩＶａ）であり、ここで、Ｒ3及びＲ4は水素であり、Ａは単結合であり、Ｂは単結合又は−ＣＨ2−であり、
Ｙが、
（ｉ）Ｌが式（ＩＩＩａ）からなる群から選択される場合には、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、又は−ＣＨ2−、或いは
（ｉｉ）Ｌが式（ＩＶａ）からなる群から選択される場合には、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を表し、
ここで炭素環アリールは、フェニル又はナフチルであり、
ヘテロ環は、フリル、１Ｈ−インドリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピペリジル、ピリジル、ピロリジル、又は９Ｈ−キサンテニルであり、
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、又はブロモである、式（Ｉ）の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物からなる。
【００４４】
いくつかの実施形態で、本発明の化合物は、式（Ｉ）中、
Ｒ1が、
（ｉ）炭素環アリール及び
・ハロゲン
・Ｃ1〜5アルキル
・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル
・Ｃ1〜5アルコキシ及び
・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール、
（ｉｉ）ヘテロ環及び
ハロゲンで置換されたヘテロ環であり、
Ｚ1が、水素、Ｃ1〜5アルキル、又はＣ1〜5アルキルチオであり、
Ｚ2が、水素又はＣ1〜5アルキルであり、
ここで、炭素環アリールは、フェニルであり、
ヘテロ環は、フリル、ピリジル、又はピロリジルであり、
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモである、式（Ｉ）の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物からなる。
【００４５】
いくつかの実施形態で、本発明の化合物は、
Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３，４−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−フルオロベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３，５−ジフルオロベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［２−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）ベンズアミド；
Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３−フルオロベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）ベンズアミド；
Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛ｃｉｓ−４−［（２−メチル−６−ピペリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛ｃｉｓ−４−［（２−メチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛ｃｉｓ−４−［（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
３，４，５−トリフルオロ−Ｎ−｛ｃｉｓ−４−［（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
３，４、５−トリフルオロ−Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［２−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）ベンズアミド；
ｃｉｓ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド；
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）シクロペンタンカルボキサミド；
３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−２−（４−メトキシフェノキシ）−５−ニトロベンズアミド；
Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−５−ヨード−２−フラミド；
Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−２−（エチルチオ）−２，２−ジフェニルアセトアミド；
Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキサミド；
Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−Ｎ’−［１−（１−ナフチル）エチル］ウレア；
Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−Ｎ’−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア；
Ｎ−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）ウレア；
Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−Ｎ’−（２，４，６−トリブロモフェニル）ウレア；
Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−Ｎ’−メシチルチオウレア；
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−Ｎ’−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）チオウレア；
Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−Ｎ’−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）チオウレア；
Ｎ−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）チオウレア；
Ｎ−［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）チオウレア；
Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３−ニトロベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３，４−ジエトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３−エトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３，５−ジエトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３−イソプロポキシ−ベンズアミド；
３−ブロモ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−４−フルオロ−ベンズアミド；
４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３−メチル−ベンズアミド；
３−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−４−メチル−ベンズアミド；
４−ブロモ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３，５−ジメトキシ−ベンズアミド；
４−シアノ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−４−メトキシ−ベンズアミド；
３−シアノ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−４−フルオロ−３−メチル−ベンズアミド；
４−ブロモ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３−エチル−ベンズアミド；
３−ブロモ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−アミド；
Ｎ−｛ｃｉｓ−４−［（１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−２，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルピリミジン−４，６−ジアミン；
２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−Ｎ’−［ｃｉｓ−４−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−シクロヘキシル］−ピリミジン−４，６−ジアミン；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（３，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−シクロヘキシル］−２，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−ピリミジン−４，６−ジアミン；
１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−ウレア；
１−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３−（２−エトキシ−フェニル）−ウレア；
１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−ウレア；
３，５−ジブロモ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−ベンズアミド；
３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−３−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−３−メトキシ−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−３−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−３，５−ジフルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−３−エチル−ベンズアミド；
２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−アミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−３−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−４−フルオロ−ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−ベンズアミド；
４−ブロモ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド；
３，５−ジクロロ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−４−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−４−フルオロ−３−メチル−ベンズアミド；及び
３−クロロ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−ベンズアミド；
からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物からなる。
【００４６】
いくつかの実施形態で、本発明の化合物は、
Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３，４−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３，４−ジフルオロベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−フルオロベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−５−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３，４，５−トリフルオロベンズアミド；
５−ブロモ−Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）ニコチンアミド；
Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
３，５−ジクロロ−Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）ベンズアミド；
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛ｃｉｓ−４−［（２−メチル−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３，４，５−トリフルオロベンズアミド；
ｃｉｓ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［２−ベンジル−６−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３−クロロ−４−フルオロベンズアミド；
ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ’−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）ウレア；
Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ’−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）チオウレア；
Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−Ｎ’−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チオウレア；
Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−Ｎ’−（２，４，６−トリブロモフェニル）チオウレア；
５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−アミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（３，５−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−シクロヘキシル］−２，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−ピリミジン−４，６−ジアミン；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（３−ブロモ−ベンジルアミノ）−シクロヘキシル］−２，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−ピリミジン−４，６−ジアミン；
１−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−ウレア；
１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−ウレア；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド；及び
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド；
からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物からなる。
【００４７】
いくつかの実施形態で、本発明の化合物は、式（Ｉ）中、
Ｒ1が、
（ｉ）Ｌが式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）からなる群から選択される場合には、水素、−ＣＯ2tＢｕ、又は−ＣＯ2Ｂｎ（Ｂｎはベンジル基である）を、或いは
（ｉｉ）Ｌが式（ＩＶ）、（ＩＶａ）及び（ＩＶｂ）からなる群から選択される場合には、水素、Ｃ1〜5アルキル、置換Ｃ1〜5アルキル、Ｂｎ、又は置換Ｂｎを表し、ここで、
Ｒ3及びＲ4が、それぞれ独立に水素又はＣ1〜5アルキルであり、
Ａ及びＢが、それぞれ独立に単結合、−ＣＨ2−、又は−（ＣＨ2）2−であり、
Ｒ2が、ハロゲン、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ1〜5アルコキシ、−Ｎ（Ｒ2a）（Ｒ2b）、又はヘテロ環であり、ここで、Ｒ2a及びＲ2bはそれぞれ独立に水素、Ｃ1〜5アルキル、ヒドロキシで置換されたＣ1〜5アルキル、炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルキル、ヘテロ環で置換されたＣ1〜5アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、又は炭素環アリールであり、
Ｚ1が、水素、ハロゲン、Ｃ1〜5アルキル、ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル、Ｃ1〜5アルコキシ、又はＣ1〜5アルキルチオであり、
Ｚ2が、水素、ハロゲン、又はＣ1〜5アルキルであるか、或いはＲ2とＺ2が互いに結合して環を形成し、且つ−Ｒ2−Ｚ2−が−ＮＲ6−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ここで、Ｒ6は水素又はＣ1〜5アルキルであり、
Ｙが、
（ｉ）Ｌが式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）からなる群から選択される場合には、単結合を、或いは
（ｉｉ）Ｌが式（ＩＶ）、（ＩＶａ）及び（ＩＶｂ）からなる群から選択される場合には、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を表す、式（Ｉ）の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物からなる。
【００４８】
いくつかの実施形態で、本発明の化合物は、式（Ｉ）中、
Ｒ1が、
（ｉ）Ｌが式（ＩＩＩａ）からなる群から選択される場合には、水素、−ＣＯ2tＢｕ、又は−ＣＯ2Ｂｎ（Ｂｎはベンジル基である）を、或いは
（ｉｉ）Ｌが式（ＩＶａ）からなる群から選択される場合には、水素、Ｃ1〜5アルキル、置換Ｃ1〜5アルキル、Ｂｎ、又は置換Ｂｎを表し、ここで、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ水素であり、Ａ及びＢは、それぞれ独立に単結合又は−ＣＨ2−であり、
Ｒ2が、−Ｎ（Ｒ2a）（Ｒ2b）、又はヘテロ環であり、ここで、Ｒ2a及びＲ2bはそれぞれ独立に水素又はＣ1〜5アルキルであり、
Ｚ1が、水素、Ｃ1〜5アルキル、又はＣ1〜5アルキルチオであり、
Ｚ2が、水素又はＣ1〜5アルキルであるか、或いはＲ2とＺ2が互いに結合して環を形成し、且つ−Ｒ2−Ｚ2−が−ＮＲ6−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ここで、Ｒ6は水素又はＣ1〜5アルキルであり、
Ｙが、
（ｉ）Ｌが式（ＩＩＩａ）からなる群から選択される場合には、単結合を、或いは
（ｉｉ）Ｌが式（ＩＶａ）からなる群から選択される場合には、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を表し、
ヘテロ環が、フリル、１Ｈ−インドリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピペリジル、ピリジル、ピロリリジル、又は９Ｈ−キサンテニルである、式（Ｉ）の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物からなる。
【００４９】
いくつかの実施形態で、本発明の化合物は、式（Ｉ）中、
Ｑが式（ＩＩｂ）であり、
Ｒ2が、ヒドロキシで置換されたＣ1〜5アルキル、炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルキル、ハロゲン化炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルキル、ヘテロ環で置換されたＣ1〜5アルキル、ハロゲン化ヘテロ環で置換されたＣ1〜5アルキル、Ｃ2〜5アルケニル、Ｃ2〜5アルキニル、又は−Ｎ（Ｒ2a）（Ｒ2b）であり、ここで、Ｒ2a及びＲ2bは、それぞれ独立に水素、Ｃ1〜5アルキル、
・ハロゲン
・ヒドロキシ
・カルボキシ
・カルバモイル
・Ｃ1〜5アルコキシ
・アミノ
・Ｃ3〜6シクロアルキル
・炭素環アリール
・    ・・ハロゲン
・・Ｃ1〜5アルキル
・・Ｃ1〜5アルコキシ
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ及び
・・−ＳＯ2ＮＨ2
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・ヘテロ環及び
・    ・・ハロゲン
・・Ｃ1〜5アルキル
・・Ｃ1〜5アルコキシ
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル及び
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ
からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜5アルキルである）、
炭素環アリール、
・ハロゲン
・Ｃ1〜5アルキル
・Ｃ1〜5アルコキシ
・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル及び
・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール、ヘテロ環、又は
・ハロゲン
・Ｃ1〜5アルキル
・Ｃ1〜5アルコキシ
・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル及び
・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環である、式（Ｉ）の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物からなる。
【００５０】
いくつかの実施形態で、本発明の化合物は、式（Ｉ）中、
Ｒ1が、
（ｉ）Ｃ1〜10アルキル、並びに
・ハロゲン
・ヒドロキシ
・オキソ
・Ｃ1〜5アルコキシ
・炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルコキシ
・Ｃ1〜5アルキルカルボニルオキシ
・Ｃ1〜5アルコキシカルボニル
・炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルコキシカルボニル
・炭素環アリールオキシ及び
・    ・・ハロゲン
・・ニトロ
・・Ｃ1〜5アルキル及び
・・オキソで置換されたＣ1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールオキシ
・ヘテロ環オキシ
・Ｃ1〜5アルキルで置換されたヘテロ環オキシ
・モノ−炭素環アリールアミノ
・ジ−炭素環アリールアミノ
・炭素環アリールスルホニルアミノ
・Ｃ1〜5アルキルで置換された炭素環アリールスルホニルアミノ
・Ｃ1〜5アルキルチオ
・炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルキルチオ
・炭素環アリールチオ
・ハロゲンで置換された炭素環アリールチオ
・Ｃ1〜5アルキルで置換された炭素環アリールチオ
・炭素環アリールスルホニル
・ハロゲンで置換された炭素環アリールスルホニル
・ヘテロ環チオ
・Ｃ1〜5アルキルで置換されたヘテロ環チオ
・Ｃ3〜6シクロアルキル
・Ｃ3〜6シクロアルケニル
・炭素環
・Ｃ1〜5アルコキシで置換された炭素環
・炭素環アリール及び
・    ・・ハロゲン
・・ニトロ
・・Ｃ1〜5アルキル及び
・・    ・・・ハロゲン
・・・炭素環アリール及び
・・・ヘテロ環
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜5アルキル
・・Ｃ1〜5アルコキシ
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ
・・炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルコキシ
・・炭素環アリールオキシ
・・モノ−炭素環アリールアミノカルボニル及び
・・    ・・・ハロゲン
・・・Ｃ1〜5アルキル
・・・Ｃ1〜5アルコキシ及び
・・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたモノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・ジ−炭素環アリールアミノカルボニル及び
・・    ・・・ハロゲン
・・・Ｃ1〜5アルキル
・・・Ｃ1〜5アルコキシ及び
・・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・Ｃ1〜5アルキルチオ
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキルチオ
・・Ｃ1〜5アルキルスルホニル
・・炭素環アリール及び
・・ヘテロ環
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・ヘテロ環及び
・    ・・Ｃ1〜5アルキル
・・Ｃ1〜5アルコキシ
・・炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルコキシ
・・炭素環アリール及び
・・ハロゲンで置換された炭素環アリール
からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜10アルキル、
（ｉｉ）Ｃ2〜5アルケニル、並びに
・炭素環アリール及び
・    ・・ニトロ
・・ハロゲン
・・Ｃ1〜5アルキル
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル
・・Ｃ1〜5アルコキシ及び
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ
からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ2〜5アルケニル、
（ｉｉｉ）Ｃ3〜6シクロアルキル、並びに
・Ｃ1〜5アルキル
・炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルキル
・炭素環アリールカルボニルアミノ及び
・炭素環アリール
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ3〜6シクロアルキル、
（ｉｖ）炭素環、並びに
ニトロで置換された炭素環、
（ｖ）炭素環アリール、並びに
・ハロゲン
・シアノ
・ニトロ
・Ｃ1〜9アルキル及び
・    ・・ハロゲン
・・オキソ
・・モノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・ジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・Ｃ1〜5アルコキシで置換されたモノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・Ｃ1〜5アルコキシで置換されたジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・炭素環アリールオキシ
・・炭素環アリール及び
・・    ・・・ハロゲン
・・・Ｃ1〜5アルキル及び
・・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・・ヘテロ環及び
・・Ｃ1〜5アルキルで置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜9アルキル
・Ｃ2〜5アルケニル
・Ｃ1〜7アルコキシ
・ハロゲンで置換されたＣ1〜7アルコキシ
・炭素環アリールで置換されたＣ1〜7アルコキシ
・Ｃ3〜6シクロアルコキシ
・炭素環アリールオキシ及び
・    ・・ハロゲン
・・ニトロ及び
・・Ｃ1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールオキシ
・ヘテロ環オキシ及び
・    ・・ハロゲン
・・Ｃ1〜5アルキル及び
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル
からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環オキシ
・Ｃ1〜5アルコキシカルボニル
・モノ−Ｃ1〜5アルキルアミノカルボニル
・ジ−Ｃ1〜5アルキルアミノカルボニル
・炭素環アリールで置換されたモノ−Ｃ1〜5アルキルアミノカルボニル
・炭素環アリールで置換されたジ−Ｃ1〜5アルキルアミノカルボニル
・モノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・ジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・Ｃ1〜5アルキルで置換されたモノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・Ｃ1〜5アルキルで置換されたジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・モノ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・ジ−Ｃ1〜5アルキルアミノ
・Ｃ1〜5アルキルチオ
・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキルチオ
・Ｃ1〜5アルキルスルホニル
・炭素環アリール及び
・    ・・Ｃ1〜7アルキル及び
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜7アルキル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール、
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール、
（ｖｉ）ヘテロ環、並びに
・ハロゲン
・Ｃ1〜5アルキル及び
・    ・・ハロゲン
・・オキソ
・・炭素環アリール
・・ハロゲンで置換された炭素環アリール
・・ヘテロ環及び
・・    ・・・ハロゲン
・・・Ｃ1〜5アルキル及び
・・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜5アルキル
・Ｃ1〜5アルコキシ
・Ｃ1〜5アルキルチオ
・炭素環アリールチオ
・Ｃ1〜5アルキルスルホニル
・炭素環アリールスルホニル
・ハロゲンで置換された炭素環アリールスルホニル
・Ｃ1〜5アルキルで置換された炭素環アリールスルホニル
・Ｃ1〜5アルコキシカルボニル
・炭素環アリール及び
・    ・・ハロゲン
・・ニトロ及び
・・Ｃ1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・ヘテロ環及び
・    ・・ハロゲン
・・Ｃ1〜5アルキル及び
・・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環であり、
ここで、炭素環アリールは、フェニル、ナフチル、又はアントラニルであり、
炭素環は、１−オキソ−インダニル、９Ｈ−フルオレニル、９−オキソ−フルオレニル、アントラキノニル、Ｃ−フルオレン−９−イリデン、インダニル、又はメンチルであり、
ヘテロ環は、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３−ジオキソ−イソインドリル、１Ｈ−インドリル、１Ｈ−ピロリル、２，３−ジヒドロ−１−オキソ−イソインドリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、２Ｈ−ベンゾピラニル、２−オキソ−ベンゾピラニル、２−オキソ−ピロリジニル、４−オキソ−ベンゾピラニル、９Ｈ−キサンテニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾリル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、フリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジル、キノリル、キノキサリル、チアゾリル、又はチエニルであり、
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである、式（Ｉ）の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物からなる。
【００５１】
いくつかの実施形態で、本発明の化合物は、式（Ｉ）中、
Ｒ2が、炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルキル、ハロゲン化炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルキル、ヘテロ環で置換されたＣ1〜5アルキル、ハロゲン化ヘテロ環で置換されたＣ1〜5アルキル、炭素環アリール、ハロゲンで置換された炭素環アリール、ヘテロ環、ハロゲンで置換されたヘテロ環、又は−Ｎ（Ｒ2a）（Ｒ2b）であり、ここで、Ｒ2a及びＲ2bはそれぞれ独立に水素、Ｃ1〜5アルキル、ヒドロキシで置換されたＣ1〜5アルキル、又はハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキルであり、
Ｌが、式（ＩＩＩａ）であり、ここで、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立に水素又はＣ1〜5アルキルであり、Ａ及びＢはそれぞれ独立に単結合、−ＣＨ2−、又は（ＣＨ2）2−であり、
Ｚ3及びＺ4が、それぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ1〜5アルキル、ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル、モノ−Ｃ1〜5アルキルアミノ、又はジ−Ｃ1〜5アルキルアミノであり、
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ5−、又は−（ＣＨ2）m−であり、ここでＲ5は水素又はＣ1〜5アルキルであり、ｍは０、１、又は２であり、Ｒ2a又はＲ2bのいずれかが水素であれば、Ｙは−（ＣＨ2）m−ではない式（Ｉ）の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物からなる。
【００５２】
いくつかの実施形態で、本発明の化合物は、式（Ｉ）中
Ｒ1が、
（ｉ）
・ヒドロキシ
・炭素環アリール
・ハロゲンで置換された炭素環アリール及び
・ハロゲン化Ｃ1〜5アルキルで置換された炭素環アリール
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ1〜5アルキル、
（ｉｉ）炭素環アリール、並びに
・ハロゲン
・シアノ
・Ｃ1〜5アルキル
・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル
・Ｃ1〜5アルコキシ及び
・ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール、
（ｉｉｉ）ヘテロ環、並びに
ハロゲンで置換された炭素環であり、
Ｒ2が、炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルキル又は−Ｎ（Ｒ2a）（Ｒ2b）（ここで、Ｒ2が、炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルキル又は−Ｎ（Ｒ2a）（Ｒ2b）であり、ここで、Ｒ2a及びＲ2bはそれぞれ独立に水素又はＣ1〜5アルキルであり、
Ｌが、式（ＩＩＩａ）であり、ここでＲ3及びＲ4はそれぞれ水素であり、Ａ及びＢはそれぞれ単結合であり、
Ｚ3及びＺ4が、それぞれ独立に水素、Ｃ1〜5アルキル、モノ−Ｃ1〜5アルキルアミノ、又はジ−Ｃ1〜5アルキルアミノであり、
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−であり、
ここで、炭素環アリールは、フェニルであり、
ヘテロ環は、フリル又はピリジルであり、
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、又はブロモである、式（Ｉ）の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物からなる。
【００５３】
いくつかの実施形態で、本発明の化合物は、式（Ｉ）中
Ｒ1が、
炭素環アリール、並びに
・ハロゲン
・シアノ及び
・Ｃ1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールであり、
Ｚ4がＣ1〜5アルキルである場合にはＺ3が水素であり、又はＺ4が水素である場合にはＺ3がＣ1〜5アルキル、モノ−Ｃ1〜5アルキルアミノ、若しくはジ−Ｃ1〜5アルキルアミノである式（Ｉ）の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物からなる。
【００５４】
いくつかの実施形態で、本発明の化合物は、
３−クロロ−Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３，４−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−アミド；
４−シアノ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３−エチル−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド；
５−ブロモ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−ニコチンアミド；
５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−アミド；
３，５−ジブロモ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３−エトキシ−ベンズアミド；
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−５−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
２−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３，５−ジエトキシ−ベンズアミド；
３−ブロモ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−４−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３−エトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−アミド；
４−クロロ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３−エチル−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−４−メチル−ベンズアミド；
５−ブロモ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−ニコチンアミド；
５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−アミド；
３，５−ジブロモ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３−エトキシ−ベンズアミド；
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
２−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３，５−ジエトキシ−ベンズアミド；及び
３−ブロモ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−４−フルオロ−ベンズアミド；
からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物からなる。
【００５５】
いくつかの実施形態で、本発明の化合物は、
３−クロロ−Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［２，６−ビス（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３，４−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［２−ベンジル−６−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３−クロロ−４−フルオロベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−ベンズアミド；
４−シアノ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３，４−ジエトキシ−ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−５−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３，５−ジメトキシ−ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−ベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３，４−ジエトキシ−ベンズアミド；及び
３−クロロ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−ジメチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−５−フルオロ−ベンズアミド；
からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物からなる。
【００５６】
いくつかの実施形態で、本発明の化合物は、式（Ｉ）中、
Ｒ1が、水素、−ＣＯ2tＢｕ，又は−ＣＯ2Ｂｎ（Ｂｎはベンジル基である）から選択され、
Ｒ2が、炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルキル、ハロゲン化炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルキル、ヘテロ環で置換されたＣ1〜5アルキル、ハロゲン化ヘテロ環で置換されたＣ1〜5アルキル、炭素環アリール、ハロゲンで置換された炭素環アリール、ヘテロ環、ハロゲンで置換されたヘテロ環、又は−Ｎ（Ｒ2a）（Ｒ2b）であり、ここで、Ｒ2a及びＲ2bはそれぞれ独立に水素、Ｃ1〜5アルキル、ヒドロキシで置換されたＣ1〜5アルキル、又はハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキルであり、
Ｌが、式（ＩＩＩａ）であり、ここで、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立に水素又はＣ1〜5アルキルであり、Ａ及びＢはそれぞれ独立に単結合、−ＣＨ2−、又は−（ＣＨ2）2−であり、
Ｚ3及びＺ4が、それぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ1〜5アルキル、ハロゲンで置換されたＣ1〜5アルキル、モノ−Ｃ1〜5アルキルアミノ、又はジ−Ｃ1〜5アルキルアミノであり、
Ｙが、単結合である、式（Ｉ）の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物からなる。
【００５７】
いくつかの実施形態で、本発明の化合物は、式（Ｉ）中
Ｒ2が、炭素環アリールで置換されたＣ1〜5アルキル又は−Ｎ（Ｒ2a）（Ｒ2b）であり、ここで、Ｒ2a及びＲ2bはそれぞれ独立に水素又はＣ1〜5アルキルであり、
Ｌが、式（ＩＩＩａ）であり、ここでＲ3及びＲ4はそれぞれ水素であり、Ａ及びＢはそれぞれ単結合であり、
Ｚ3及びＺ4が、それぞれ独立に水素、Ｃ1〜5アルキル、モノ−Ｃ1〜5アルキルアミノ、又はジ−Ｃ1〜5アルキルアミノであり、
ここで、炭素環アリールは、フェニルであり、
ヘテロ環は、フリル又はピリジルであり、
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、又はブロモである、式（Ｉ）の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物からなる。
【００５８】
本発明の一態様は、薬剤として許容される担体と組み合わせた本明細書に記載の少なくとも一種の化合物を含む薬剤組成物に関する。
【００５９】
本発明の一態様は、記憶機能、睡眠覚醒、不安障害、うつ病、気分障害、発作、肥満、糖尿病、食欲及び摂食障害、心臓血管疾患、高血圧、異脂肪血症、心筋梗塞、過食症を含めた大食症、食欲不振症、躁うつ病、統合失調症、せん妄、痴呆、ストレス、認識障害、注意欠陥障害を含めた精神障害、薬物乱用障害、及びパーキンソン病、てんかんを含めた運動障害、並びに薬物依存を改善する予防又は治療方法であって、前記状態を患う個体に治療有効量の本明細書に記載の化合物又はその薬剤組成物を投与することを含む方法に関する。
【００６０】
本発明の一態様は、摂食障害、肥満、又は肥満関連障害を予防又は治療する方法であって、前記状態を患う個体に治療有効量の本明細書に記載の化合物又はその薬剤組成物を投与することを含む方法に関する。
【００６１】
本発明の一態様は、不安障害、うつ病、統合失調症、薬物依存、又はてんかんを予防又は治療する方法であって、前記状態を患う個体に治療有効量の本明細書に記載の化合物又は薬剤組成物を投与することを含む方法に関する。
【００６２】
本発明の一態様は、ヒト又は動物の体を療法により治療する方法で使用するための、本明細書に記載の化合物又はその薬剤組成物に関する。
【００６３】
本発明の一態様は、ヒト又は動物の体の摂食障害、肥満、又は肥満関連障害を療法により予防又は治療する方法で使用するための、本明細書に記載の化合物又はその薬剤組成物に関する。
【００６４】
本発明の一態様は、ヒト又は動物の体の不安障害、うつ病、統合失調症、薬物依存、又はてんかんを療法により予防又は治療する方法で使用するための、本明細書に記載の化合物又はその薬剤組成物に関する。
【００６５】
本発明の一態様は、摂食障害、肥満、又は肥満関連障害の予防又は治療で使用する医薬品を製造するための、本明細書に記載の化合物に関する。
【００６６】
本発明の一態様は、不安障害、うつ病、統合失調症、薬物依存、又はてんかんの予防又は治療で使用する医薬品を製造するための、本明細書に記載の化合物に関する。
【００６７】
本発明の一態様は、個体の摂食量を低下させるための方法に関し、その個体に、治療上有効な量の本明細書に記載する化合物又はその薬剤組成物を投与することを含む。
【００６８】
本発明の一態様は、個体を満腹にさせる方法に関し、前記個体に、治療上有効な量の本明細書に記載する化合物又はその薬剤組成物を投与することを含む。
【００６９】
本発明の一態様は、個体の体重増加を制御し又は低下させる方法に関し、前記個体に、治療上有効な量の本明細書に記載する化合物又はその薬剤組成物を投与することを含む。
【００７０】
本発明の一態様は、個体のＭＣＨ受容体を調節する方法に関し、受容体を、本明細書に記載する化合物に接触させることを含む。いくつかの実施形態では、その化合物は拮抗薬である。いくつかの実施形態では、ＭＣＨ受容体の調節は、摂食障害、肥満、又は肥満に関係する障害を予防し又は治療することを目的とする。いくつかの実施形態では、ＭＣＨ受容体の調節により、個体の摂食量を低下させる。いくつかの実施形態では、ＭＣＨ受容体の調節により、個体を満腹にさせる。いくつかの実施形態では、ＭＣＨ受容体の調節により、個体の体重増加を制御し又は低下させる。いくつかの実施形態では、ＭＣＨ受容体の調節は、不安障害、うつ病、統合失調症、薬物依存、又はてんかんの予防又は治療を目的とする。
【００７１】
いくつかの実施形態で、個体は哺乳動物である。
【００７２】
いくつかの実施形態で、哺乳動物はヒトである。
【００７３】
いくつかの実施形態で、ヒトの肥満指数は約１８．５から約４５である。いくつかの実施形態で、ヒトの肥満指数は約２５から約４５である。いくつかの実施形態で、ヒトの肥満指数は約３０から約４５である。いくつかの実施形態で、ヒトの肥満指数は約３５から約４５である。
【００７４】
本発明の一態様は、本明細書に記載の化合物と薬剤として許容される担体を混合することを含む薬剤組成物の製造方法に関する。
【００７５】
本発明の一実施形態は、ＭＣＨ受容体に選択的に結合する本発明の任意の化合物を含み、そのような選択的結合は、１つ又は複数の他のＧＰＣＲ、好ましくはＮＰＹに対してＫｉ値で実証され、任意の特定のＭＣＨ受容体、好ましくはＭＣＨＲ１のＫｉ値よりも少なくとも１０倍大きいＫｉ値によって実証されることが好ましい。
【００７６】
本明細書で使用する「アルキル」という用語は、直鎖及び分岐鎖を含めた炭化水素化合物を示すものとし、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが含まれるがこれらに限定されない。
【００７７】
「アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−アルキルの置換基を示すものとする。
【００７８】
本明細書の様々な箇所で、本発明の化合物の置換基は、群として開示される。具体的には本発明は、そのような群に含まれる要素のそれぞれ、及びそのような要素の個々のサブコンビネーションの全てを含むものとする。
【００７９】
Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）は、細胞表面受容体の主要な群であり、これと数多くの神経伝達物質とが相互に作用して、その効果を伝達する。ＧＰＣＲは、７回膜貫通型ドメインを有することが予測され、アデニリルシクラーゼの刺激などの細胞内の生化学的な変化を伴うＧタンパク質結合受容体活性化を介して、エフェクターに伝達する。環状ペプチドであるメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）は、オーファンＧタンパク質共役型受容体ＳＬＣ−１の内因性リガンドとして同定された。例えば、Ｓｈｉｍｏｍｕｒａ他のＢｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２６１、６２２〜２６（１９９９）を参照されたい。種々の研究より、ＭＣＨが神経伝達物質／調節物質／レギュレーターとして作用し、種々の行動反応を変化させることが示されている。
【００８０】
哺乳動物のＭＣＨ（１９アミノ酸）は、ラット、マウス、及びヒトの間で十分に保存され、１００％のアミノ酸の同一性を示すが、その生理学的役割は不明な点が多い。ＭＣＨは、食餌、水分平衡、エネルギー代謝、覚醒／注意状態、記憶及び認知機能、及び精神疾患を含めた様々なプロセスに関与することが報告されている。その概説に関しては、１．Ｂａｋｅｒ、Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｃｙｔｏｌ．１２６：１〜４７（１９９１）；２．Ｂａｋｅｒ、ＴＥＭ  ５：１２０〜１２６（１９９４）；３．Ｎａｈｏｎ、Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖ．ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  ２２１：２２１〜２６２（１９９４）；４．Ｋｎｉｇｇｅ他、ペプチド（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）１８（７）：１０９５〜１０９７（１９９６）を参照されたい。食餌又は体重調節におけるＭＣＨの役割は、Ｑｕ他のネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）３８０：２４３〜２４７（１９９６）で裏付けられており、ＭＣＨは、ｏｂ／＋マウスに比べてｏｂ／ｏｂマウスの視床下部で過剰発現すること、並びに絶食によって、肥満マウスと正常マウスの両方で、絶食中にＭＣＨ  ｍＲＮＡがさらに増加することが実証されている。Ｒｏｓｓｉ他の内分泌学（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）１３８：３５１〜３５５（１９９７）で報告されるように、ＭＣＨを正常マウスの側脳室に注入すると、摂食を促進する。またＭＨＣは、α−ＭＳＨの行動作用を機能的に拮抗することも報告されており、Ｍｉｌｌｅｒ他のペプチド（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）１４：１〜１０（１９９３）；Ｇｏｎｚａｌｅｚ他のペプチド（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）１７：１７１〜１７７（１９９６）；及びＳａｎｃｈｅｚ他のペプチド（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）１８：３９３３〜３９６（１９９７）を参照されたい。さらに、ストレスによってＰＯＭＣ  ｍＲＮＡレベルが増加し、それと同時にＭＣＨ前駆体プレプロＭＣＨ（ｐｐＭＣＨ）ｍＲＮＡレベルが低下することが示されている；Ｐｒｅｓｓｅ他、内分泌学（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）１３１：１２４１〜１２５０（１９９２）。したがってＭＣＨは、ストレスに対する反応、並びに食餌及び性的活動を統合する神経ペプチドとしての役割をすることができる；Ｂａｋｅｒ、Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｃｙｔｏｌ．１２６：１〜４７（１９９１）；Ｋｎｉｇｇｅ他、ペプチド（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）１７：１０６３〜１０７３（１９９６）。
【００８１】
ＭＣＨペプチドの局在化及び生物学的活性から、ＭＣＨ受容体活性の調節が種々の治療に対して有用であると示唆される。ＭＣＨは、視床下部外側野すなわち口渇及び空腹に関与する脳の領域に発現する：Ｇｒｉｌｌｏｎ他、神経ペプチド（Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ）３１：１３１〜１３６（１９９７）；最近、強力な食欲促進剤であるオレキシンＡ及びＢは、視床下部外側野ＭＣＨに非常に類似した局在をすることが示されている；Ｓａｋｕｒａｉ他、細胞（Ｃｅｌｌ）９２：５７３〜５８５（１９９８）。この脳領域のＭＣＨ  ｍＲＮＡレベルは、２４時間の絶食を行ったラットで増大する；Ｈｅｒｖｅ及びＦｅｌｌｍａｎｎ、神経ペプチド（Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ）３１：２３７〜２４２（１９９７）；インスリンを注射した後、ＭＣＨ  ｍＲＮＡレベルの著しい増大と同時に、ＭＣＨ免疫反応性周核体及び線維の量及び染色強度に著しい増大が観察された；Ｂａｈｊａｏｕｉ−Ｂｏｕｈａｄｄｉ他、神経ペプチド（Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ）２４：２５１〜２５８（１９９４）。ＭＣＨがラットの食餌を刺激することと一致して；Ｒｏｓｓｉ他、内分泌学（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）１３８：３５１〜３５５（１９９７）；ＭＣＨ  ｍＲＮＡレベルは肥満モデルのｏｂ／ｏｂマウスの視床下部でアップレギュレートされ：Ｑｕ他、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）３８０：２４３〜２４７（１９９６）；レプチンで処理したラットの視床下部では低下し、したがって摂食量及び体重増加も低下することが観察された；Ｓａｈｕ、内分泌学（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）１３９：７９５〜７９８（１９９８）。ＭＣＨは、摂食量及びＨＰＡ（視床下部下垂体／副腎系）内でのホルモン分泌に対するメラノコルチン系の機能的拮抗薬として働くと考えられる；Ｌｕｄｗｉｇ他、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２７４：Ｅ６２７〜Ｅ６３３（１９９８）。これらのデータをまとめると、エネルギーバランスの調節及びストレスへの応答において内因性ＭＣＨの役割が示唆されＭＣＨ受容体に作用する特異的な化合物の開発の肥満症及びストレス関連疾患の治療への使用に対する、根拠が示されている。
【００８２】
したがってＭＣＨ受容体拮抗薬は、肥満症又は肥満に関連した障害の予防又は治療に望ましい。肥満に関連した障害とは、直接的又は間接的に肥満に伴う障害であり、例えばＩＩ型糖尿病、Ｘ症候群、糖代謝異常、異脂肪血症、高血圧、冠状動脈性心疾患及びその他の心臓血管障害であってアテローム性動脈硬化症を含めたもの、肥満症に伴うインスリン抵抗性、及び乾癬、また糖尿病の合併症及びその他の疾患であって、例えば多嚢胞卵巣症候群（ＰＣＯＳ）や、糖尿病性腎障害、腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患、及びミクロアルブミン尿症を含めたある特定の腎臓疾患、並びにある特定の摂食障害が含まれる。
【００８３】
今日まで研究されてきた種では、ＭＣＨ細胞群のニューロンの大部分が、視床下部外側野及び視床腹側部の領域の比較的定常的な位置を占めるが、その領域は、ニューロンが存在していわゆる「錐体外路」運動回路のうちいくつかの一部になり得る場所である。これらは、視床及び大脳皮質と、視床下部領域と、視床下核、黒質、及び中脳中心への線維結合を含む実質的な線条及び淡蒼球遠心性経路を含む；Ｂｉｔｔｅｎｃｏｕｒｔ他、Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．３１９：２１８〜２４５（１９９２）。これらの位置では、適切な及び協働した運動活性を伴う視床下部内臓活性を発現させるための調節機構が、ＭＣＨ細胞群によって得られる可能性がある。錐体外回路系関与することが知られているパーキンソン病やハンチントン舞踏病などの運動障害で、このＭＣＨ系が関与していることを考慮することは、臨床上何らかの価値がある。
【００８４】
ヒト遺伝連鎖の研究によれば、染色体１２に真性のｈＭＣＨ遺伝子座が位置付けられ（１２ｑ２３〜２４）、染色体５に変種ｈＭＣＨ遺伝子座が位置付けられている（５ｑ１２〜１３）（Ｐｅｄｅｕｔｏｕｒ他、１９９４）。遺伝子座１２ｑ２３〜２４は、常染色体優性小脳運動失調ＩＩ型（ＳＣＡ２）が位置付けられた遺伝子座に一致する；Ａｕｂｕｒｇｅｒ他、Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．Ｃｅｌｌ．Ｇｅｎｅｔ．６１：２５２〜２５６（１９９２）；Ｔｗｅｌｌｓ他、Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．Ｃｅｌｌ．Ｇｅｎｅｔ．６１：２６２〜２６５（１９９２）。この疾患には、オリーブ橋小脳萎縮症を含めた神経変性疾患が含まれる。さらに、ダリエー病に関する遺伝子が遺伝子座１２ｑ２３〜２４に位置付けられている；Ｃｒａｄｄｏｃｋ他、Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．２：１９４１〜１９４３（１９９３）。ダリエー病は、一部の家系での角化細胞の接着異常及び精神病を特徴とする。ラット及びヒトの脳のＭＣＨ神経系の機能的かつ神経解剖学的パターンに鑑み、ＭＣＨ遺伝子は、ＳＣＡ２又はダリエー病に対する良好な候補になることができる。興味深いことに、社会的影響が大きい疾患は、この遺伝子座に位置付けられる。事実、慢性又は急性の脊髄筋肉萎縮症の原因となる遺伝子は、遺伝連鎖分析を使用して染色体５ｑ１２〜１３に割り当てられる；Ｍｅｌｋｉ他、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）（Ｌｏｎｄｏｎ）３４４：７６７〜７６８（１９９０）；Ｗｅｓｔｂｒｏｏｋ他、Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．Ｃｅｌｌ．Ｇｅｎｅｔ．６１：２２５〜２３１（１９９２）。さらに、独立した一連の証拠は、統合失調症の主要な遺伝子座が染色体５ｑ１１．２〜１３．３に割り当てられていることを裏付けている；Ｓｈｅｒｒｉｎｇｔｏｎ他、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）（Ｌｏｎｄｏｎ）３３６：１６４〜１６７（１９８８）；Ｂａｓｓｅｔｔ他、Ｌａｎｃｅｔ  １：７９９〜８０１（１９８８）；Ｇｉｌｌｉａｍ他、Ｇｅｎｏｍｉｃｓ、５：９４０〜９４４（１９８９）。上記研究では、ＭＣＨは、神経変性疾患及び感情障害においてある役割を演じることができることが示される。
【００８５】
ＭＣＨに関係した化合物の別の治療上の適用例は、他の生物系で観察されるＭＣＨの影響によって提示される。例えばＭＣＨは、オス及びメスのラットの性機能を調節することができる。成体ラットの精巣の生殖細胞内にはＭＣＨ転写物及びＭＣＨペプチドが見られるが、これは、ＭＣＨが、幹細胞の再生及び／又は初期精母細胞の分化に寄与し得ることを示している；Ｈｅｒｖｉｅｕ他、減数生物学（Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）５４：１１６１〜１１７２（１９９６）。内側視索前領域（ＭＰＯＡ）又は腹内側核（ＶＭＮ）にＭＣＨを直接注射すると、メスのラットの性行動が刺激された；Ｇｏｎｚａｌｅｚ他、ペプチド（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）１７；１７１〜１７７（１９９６）。エストラジオールで初回刺激を受けた卵巣切除ラットでは、ＭＣＨによって黄体化ホルモン（ＬＨ）の放出が刺激され、一方、抗ＭＣＨ抗血清はＬＨ放出を阻止した；Ｇｏｎｚａｌｅｚ他、神経内分泌学（Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）６６：２５４〜２６２（１９９７）。ＭＣＨ細胞体の大部分を含有する不確帯は、以前から、排卵前期ＬＨサージの調節部位であることが確認されている；ＭａｃＫｅｎｚｉｅ他、神経内分泌学（Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）３９：２８９〜２９５（１９８４）。ＭＣＨは、ＡＣＴＨ及びオキシトシンを含めた下垂体ホルモンの放出に影響を及ぼすことが報告されている。ＭＣＨ類似体は、てんかんの治療にも役立てることができる。ＰＴＺ発作モデルでは、発作が誘発される前にＭＣＨを注射することによって、ラットとモルモットの両方で発作が予防されたが、これは、ＭＣＨ含有ニューロンが、ＰＴＺ誘発型の発作の根本をなす神経回路に寄与し得ることを示している；Ｋｎｉｇｇｅ及びＷａｇｎｅｒ、ペプチド（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）１８：１０９５〜１０９７（１９９７）。ＭＣＨは、認知機能の行動相関に影響を及ぼすことも観察された。ＭＣＨ処置によって、ラットにおける受動的回避応答の焼失が早くなり；ＭｃＢｒｉｄｅ他、ペプチド（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）１５：７５７〜７５９（１９９４）；ＭＣＨ受容体拮抗薬が記憶の保存及び／又は保持に有益になり得る可能性が高くなる。痛みの調節又は認知におけるＭＣＨの可能な役割は、ＭＣＨ陽性線維による中脳水道周囲灰白質（ＰＡＧ）の稠密な神経支配によって支えられる。最後に、ＭＣＨは、流体摂取量の調節に寄与することができる。覚醒時のヒツジにＭＣＨの脳室内注入を行うと、血漿体積の増加に応答して、利尿、ナトリウム利尿、及びカリウム利尿に変化が生じた；Ｐａｒｋｅｓ，Ｊ．、神経内分泌学（Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ）８：５７〜６３（１９９６）。脳の流体調節領域にはＭＣＨが存在することが報告される解剖学的データと合わせ、この結果は、ＭＣＨが、哺乳動物の流体ホメオスタシスの中心的制御に関与する重要なペプチドになり得ることを示している。
【００８６】
最近の引用例では、驚くべきことに、ＭＣＨＲ１拮抗薬を抗うつ薬及び／又は抗不安薬として使用できることが実証されている。ＭＣＨＲ１拮抗薬は、社会性行動や強制水泳試験、超音波発声など、げっ歯類モデルにおいて、抗うつ及び抗不安作用を示すことが報告されている。したがってＭＣＨＲ１拮抗薬は、うつ病及び／又は不安症の患者を単独で治療するのに有用と考えられる。また、ＭＣＨＲ１拮抗薬は、うつ病及び／又は不安症及び肥満症に罹っている被験体の治療にも有用と考えられる。
【００８７】
本発明は、哺乳動物のＭＣＨ１受容体の活性を低下させることによって、患者（被験者）の異常を治療する方法を提供し、この方法は、患者ｏｒ被験者に対し、その異常を治療するのに有効な量の哺乳動物ＭＣＨ１受容体拮抗薬である化合物を投与することを含む。別の実施形態で、その異常とは、ステロイド又は下垂体ホルモン障害の調節、エピネフリン放出障害、不安障害、胃腸疾患、心臓血管疾患、電解質平衡障害、高血圧、糖尿病、呼吸器障害、喘息、性機能障害、免疫障害、内分泌障害、筋骨格障害、神経内分泌障害、認知障害、記憶障害、知覚変調及び伝達障害、運動強調性障害、知覚統合障害、運動統合障害、ドーパミン作動性機能障害、知覚伝達障害、嗅覚障害、交感神経支配障害、感情障害、ストレス関連疾患、流体バランス障害、発作性疾患、痛み、精神病的行動、モルヒネ耐性、アヘン中毒、又は偏頭痛である。
【００８８】
本発明の組成物は、単位剤形で都合よく投与することができ、また例えばレミントンの薬剤科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９８０）に記載されるように、薬剤の分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。
【００８９】
本発明の化合物は、薬剤中の唯一の活性剤として使用することができ、又は化合物の治療上の効果を促進させるその他の活性成分と組み合わせて使用することができる。
【００９０】
本発明の化合物又はその溶媒和化合物又は生理的に機能的な誘導体は、薬剤組成物中の活性成分として、特にＭＣＨ受容体拮抗薬として使用することができる。「活性成分」という用語は、「薬剤組成物」という意味合いで定義され、主要な薬剤としての利益をもたらす薬剤組成物の成分を意味するものであって、一般に薬剤としての利益をもたらさないと認識される「不活性成分」に対するものである。「薬剤組成物」という用語は、少なくとも１つの活性成分及び少なくとも１つの活性成分ではない成分（例えば充填剤や染料、徐放性メカニズムなどであるがこれらに限定されない）含む組成物を意味し、哺乳類（例えばヒトであるがこれに限定されない）で、特定の効果的な結果をもたらすための使用に適している。
【００９１】
少なくとも１つの担体又は賦形剤（例えば薬剤担体又は賦形剤）と合わせて、本発明の少なくとも１つの化合物及び／又はその許容可能な塩又は溶媒和化合物（例えば薬剤として許容可能な塩又は溶媒和化合物）を活性成分として含む、薬剤組成物を含むがこれに限定されない薬剤組成物を、ＭＣＨ受容体拮抗薬が必要とされる臨床状態を治療するのに使用することができる。本発明の少なくとも１つの化合物は、単位剤形において、固体又は液体の形で担体と組み合わせることができる。薬剤担体は、組成物中のその他の成分と相溶性があり、個々のレシピエントに許容されなければならない。その他の生理学的に活性な成分が、組成物中の他の成分と相溶性がある場合には、望むならそのような成分を本発明の薬剤組成物に組み込むことができる。配合物は、任意の適切な方法によって調製することができ、典型的な場合には、活性化合物を液体又は細粒状の固体担体と、あるいはその両方と、求められる割合で均一に混合し、次いで必要な場合には得られた混合物を所望の形状に形成することによって、調製することができる。
【００９２】
結合剤や充填剤、許容可能な湿潤剤、成形潤滑剤、崩壊剤など従来の賦形剤を、経口投与向けの錠剤及びカプセルに使用することができる。経口投与向けの液体製剤は、溶液、エマルジョン、水性又は油性懸濁液、及びシロップの形にすることができる。あるいは経口製剤は、使用前に水又はその他の適切な溶剤でもどすことができる乾燥粉末の形にすることができる。液体製剤には、懸濁剤や乳化剤、非水性溶剤（食用油を含む）、保存剤、香料、着色剤などの追加の添加剤を添加することができる。非経口剤形は、本発明の化合物を適切な液体溶剤に溶解し、適切なバイアル又はアンプルに充填し封入する前にその溶液をろ過滅菌することによって調製できる。これらは、剤形を調製する分野で周知の数多くの適切な方法の２、３の例にすぎない。
【００９３】
ＭＣＨ受容体拮抗薬を薬剤組成物の活性成分として使用する場合、それはヒトだけに使用することを意図するのではなく、ヒト以外のその他の哺乳類にも使用されることを留意されたい。実際、動物の健康管理の領域における最近の進歩によれば、家畜（例えばネコやイヌ）の肥満症の治療にＭＣＨ受容体拮抗薬を使用すること、さらに疾患又は障害が明らかではないその他の家畜（例えばウシやニワトリ、魚などの食用動物）へのＭＣＨ受容体拮抗薬の使用を考慮することが求められている。当業者なら、そのような環境ではそのような化合物が有用であることを容易に理解するであろう。
【００９４】
本発明の化合物の薬剤として許容可能な塩は、遊離酸又は遊離塩基の形のこれら化合物と適切な塩基又は酸とを、水中で、有機溶媒中で、又は２種の混合物中で反応させることによって調製でき、一般にはエーテルや酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、ジオキサン、又はアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。例えば化合物（Ｉ）が酸性官能基を有する場合は、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩やカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩やマグネシウム塩、バリウム塩など）、アンモニウム塩などの無機塩を形成することができる。化合物（Ｉ）が塩基性官能基を有する場合は、無機塩（例えば塩酸塩や硫酸塩、リン酸塩、集荷水素酸塩など）、又は有機塩（例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩など）を形成することができる。
【００９５】
本発明の化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含む場合には、それらの単一物質及び混合物は本発明の化合物として含まれる。例えば、式（ＩＩＩ）のように、化学式が立体化学的な意味を表示しないように表される場合には、可能なすべての立体異性体、光学異性体及びそれらの混合物がその式の範囲内であるとみなされる。したがって、式（ＩＩＩａ）は、シクロヘキシル環上の２つのアミノ基の関係がシスであることを意味し、それゆえ、この式は式（ＩＩＩ）にも完全に包含される。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物の調製−一般的合成方法
本発明の新規置換ピリミジンは、各種の合成操作によって容易に調製することが可能であり、その操作のすべては当業者に周知である。本発明化合物の好ましい調製方法は、限定はしないが、スキーム１〜８に記載した方法に含まれる。
【００９７】
ピリミジン（Ｃ）は、スキーム１に示したように調製できる。商業的に入手可能な、又はマロン酸誘導体及びアミジン誘導体から縮合される４，６−ジヒドロキシピリミジン（Ａ）（ここで、Ｚ1及びＺ2は前に定義した通り）を、塩基と共に又は塩基なしで、ハロゲン化剤によって４，６−ジハロ−ピリミジン（Ｂ）（ここで、Ｘはクロロ、ブロモ、ヨードなどのハロゲンである）に変換する。該ハロゲン化剤には、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ3）、オキシ臭化リン（ＰＯＢｒ3）、五塩化リン（ＰＣｌ5）が含まれる。該塩基には、第三級アミン（好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）又は芳香族アミン（好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアニリンなど）が含まれる。反応温度は、約１００℃〜２００℃、好ましくは約１４０℃〜１８０℃の範囲である。４，６−ジハロ−ピリミジン（Ｂ）にＲ2置換基を導入するとピリミジン（Ｃ）が得られる。また、ピリミジン（Ｃ）は、商業的に入手可能な２，４，６−トリハロ−ピリミジン（Ｄ）（ここで、Ｚ2は前にて定義した通りであり、Ｘはクロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロゲンである）から、Ｒ2置換基及びＺ1置換基を導入して調製できる。
【化５】
2007530445.tif 000008
【００９８】
新規置換ピリミジンの共通中間体（Ｈ）は、スキーム２に示すように調製できる。ピリミジン（Ｃ）を、不活性溶媒中、塩基と共に又は塩基なしで、モノ保護ジアミン（Ｆ）（ここで、Ｒ3、Ｒ4、Ａ及びＢは前に定義した通りであり、Ｐは保護基である）で置換してカップリング付加物（Ｇ）を得る。該塩基には、アルカリ金属炭酸塩（好ましくは炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなど）、アルカリ金属水酸化物（好ましくは水酸化ナトリウムなど）、又は第三級アミン（好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、又はＮ−メチルモルホリンなど）が含まれる。該不活性溶媒には、低級アルキルアルコール溶媒（好ましくはメタノール、エタノール、２−プロパノール、又はブタノールなど）又はアミド溶媒（好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又は１−メチル−ピロリジン−２−オンなど）が含まれる。反応温度は、約５０℃〜２００℃、好ましくは約８０℃〜１５０℃の範囲である。また、この反応は、マイクロウェーブ条件下で実施できる。
【００９９】
広範な種類の合成的変換に適した代表的な保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓの著作、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、１９９１年に開示されており、その開示をそのすべてにおいて参照により本明細書に組み込む。保護基を脱保護すると、新規置換ピリミジンの共通中間体（Ｈ）が生成する。
【化６】
2007530445.tif 000009
【０１００】
スキーム３に、共通中間体（Ｈ）から本発明の新規ピリミジン（Ｉ）、（Ｊ）及び（Ｖ）〜（Ｘ）への変換の概略を示す。
【０１０１】
アミン（Ｈ）を，不活性溶媒中、塩基と共に又は塩基なしで、カルボン酸（Ｒ1ＣＯ2Ｈ）及び脱水縮合剤と反応させて、本発明の新規アミド（Ｉ）を得る。該脱水縮合剤には、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、ヘキサフルオロリン酸ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスニウム（ＰｙＢｒｏＰ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、又は１−シクロヘキシル−３−メチルポリスチレン−カルボジイミドが含まれる。該塩基には、第三級アミン（好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなど）が含まれる。該不活性溶媒には、低級ハロカーボン溶媒（好ましくはジクロロメタン、ジクロロエタン、又はクロロホルムなど）、エーテル系溶媒（好ましくはテトラヒドロフラン又はジオキサン）、ニトリル溶媒（好ましくはアセトニトリルなど）、又はアミド溶媒（好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）が含まれる。必要な場合には、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、ＨＯＢＴ−６−カルボキサアミドメチルポリスチレン、又は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）を反応促進剤として使用できる。反応温度は、約−２０℃〜５０℃、好ましくは約０℃〜４０℃の範囲である。
【０１０２】
別法として、本発明の新規アミド（Ｉ）は、不活性溶媒中で酸塩化物（Ｒ1ＣＯＣｌ）及び塩基を使用するアミド化反応によって得ることができる。該塩基には、アルカリ金属炭酸塩（好ましくは炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩（好ましくは炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムなど）、水酸化アルカリ（好ましくは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなど）、第三級アミン（好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、又はＮ−メチルモルホリンなど）、又は芳香族アミン（好ましくはピリジン、イミダゾール、ポリ−（４−ビニルピリジン）など）が含まれる。該不活性溶媒には、低級ハロカーボン溶媒（好ましくはジクロロメタン、ジクロロエタン、又はクロロホルムなど）、エーテル系溶媒（好ましくはテトラヒドロフラン又はジオキサン）、アミド溶媒（好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、又は芳香族溶媒（好ましくはトルエン又はピリジンなど）が含まれる。反応温度は、約−２０℃〜５０℃、好ましくは約０℃〜４０℃の範囲である。
【０１０３】
本発明の新規アミド（Ｉ）を不活性溶媒中で還元剤と反応させて、本発明の新規アミン（ｊ）を得る。該還元剤には、水素化アルミニウムアルカリ金属（好ましくは水素化アルミニウムリチウム）、水素化ホウ素アルカリ金属（好ましくは水素化ホウ素リチウム）、トリアルコキシ水素化アルミニウムアルカリ金属（好ましくはトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシ水素化アルミニウムリチウム）、水素化ジアルキルアルミニウム（好ましくは水素化ジ−イソブチルアルミニウム）、ボラン、ジアルキルボラン（好ましくはジ−イソアミルボラン）、トリアルキル水素化ホウ素アルカリ金属（好ましくはトリエチル水素化ホウ素リチウム）が含まれる。該不活性溶媒には、エーテル系溶媒（好ましくはテトラヒドロフラン又はジオキサン）又は芳香族溶媒（好ましくはトルエンなど）が含まれる。反応温度は、約−７８℃〜２００℃、好ましくは約５０℃〜１２０℃の範囲である。
【０１０４】
別法として、本発明の新規アミン（Ｊ）は、不活性溶媒中、酸と共に又は酸なしで、アルデヒド（Ｒ1ＣＨＯ）及び還元剤を使用する還元アミノ化反応によって得られる。該還元剤には、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、又はボラン−ピリジン錯体、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムが含まれる。該不活性溶媒には、低級アルキルアルコール溶媒（好ましくはメタノール又はエタノールなど）、低級ハロカーボン溶媒（好ましくはジクロロメタン、ジクロロエタン、又はクロロホルムなど）、エーテル系溶媒（好ましくはテトラヒドロフラン又はジオキサン）、又は芳香族溶媒（好ましくはトルエンなど）が含まれる。該酸には、無機酸（好ましくは塩酸又は硫酸）又は有機酸（好ましくは酢酸）が含まれる。反応温度は、約２０℃〜１２０℃、好ましくは約０℃〜１００℃の範囲である。また、この反応はマイクロウェーブ条件下で実施できる。
【０１０５】
アミン（Ｉ）を、不活性溶媒中でハロゲン化スルホニル（Ｒ1ＳＯ2Ｘ）（ここで、Ｘはクロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロゲンである）及び塩基と反応させて、本発明の新規スルホンアミド（Ｖ）を得る。該塩基には、アルカリ金属炭酸塩（好ましくは炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩（好ましくは炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムなど）、水酸化アルカリ（好ましくは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなど）、第三級アミン（好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、又はＮ−メチルモルホリンなど）、又は芳香族アミン（好ましくはピリジン又はイミダゾールなど）が含まれる。該不活性溶媒には、低級ハロカーボン溶媒（好ましくはジクロロメタン、ジクロロエタン、又はクロロホルムなど）、エーテル系溶媒（好ましくはテトラヒドロフラン又はジオキサン）、アルコール溶媒（好ましくは２−プロパノールなど）、又は芳香族溶媒（好ましくはトルエン又はピリジンなど）が含まれる。反応温度は、約−２０℃〜５０℃、好ましくは約０℃〜４０℃の範囲である。
【０１０６】
本発明の新規なウレア（Ｗ）又はチオウレア（Ｗ）は、不活性溶媒中、塩基と共に又は塩基なしで、イソシアナート（Ｒ1ＮＣＯ）又はイソチオシアナート（Ｒ1ＮＣＳ）を使用するウレア化反応又はチオウレア化反応によって得ることができる。該塩基には、アルカリ金属炭酸塩（好ましくは炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩（好ましくは炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムなど）、水酸化アルカリ（好ましくは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなど）、第三級アミン（好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、又はＮ−メチルモルホリンなど）、又は芳香族アミン（好ましくはピリジン又はイミダゾールなど）が含まれる。該不活性溶媒には、低級ハロカーボン溶媒（好ましくはジクロロメタン、ジクロロエタン、又はクロロホルムなど）、エーテル系溶媒（好ましくはテトラヒドロフラン又はジオキサン）、芳香族溶媒（好ましくはベンゼン又はトルエンなど）、又は極性溶媒（好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドなど）が含まれる。反応温度は、約−２０℃〜１２０℃、好ましくは約０℃〜１００℃の範囲である。
【０１０７】
本発明の新規ウレタン（Ｘ）は、不活性溶媒中、塩基と共に又は塩基なしで、Ｒ1ＯＣＯＸ（ここで、Ｘはクロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロゲンである）を使用するウレタン化反応によって得ることができる。該塩基には、アルカリ金属炭酸塩（好ましくは炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩（好ましくは炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムなど）、水酸化アルカリ（好ましくは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなど）、第三級アミン（好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、又はＮ−メチルモルホリンなど）、又は芳香族アミン（好ましくはピリジン、イミダゾール、又はポリ−（４−ビニルピリジン）など）が含まれる。該不活性溶媒には、低級ハロカーボン溶媒（好ましくはジクロロメタン、ジクロロエタン、又はクロロホルムなど）、エーテル系溶媒（好ましくはテトラヒドロフラン又はジオキサン）、芳香族溶媒（好ましくはベンゼン又はトルエンなど）、又は極性溶媒（好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドなど）が含まれる。反応温度は、約２０℃〜１２０℃、好ましくは約０℃〜１００℃の範囲である。
【化７】
2007530445.tif 000010
【０１０８】
また、本発明の新規置換ピリミジン（Ｍ）は、スキーム４に示したように調製できる。
【０１０９】
まず、４，６−ジハロ−ピリミジン（Ｂ）を、不活性溶媒中、塩基と共に又は塩基なしで、所望のＲ1置換基を既に組込み済みのアミン（Ｋ）（ここで、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｂ、Ｙ及びＲ1は前に定義した通りである）で置換して、カップリング付加物（Ｌ）を得る。該塩基には、アルカリ金属炭酸塩（好ましくは炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなど）、水酸化アルカリ金属（好ましくは水酸化ナトリウムなど）、又は第三級アミン（好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、又はＮ−メチルモルホリンなど）が含まれる。該不活性溶媒には、低級アルコール溶媒（好ましくはメタノール、エタノール、２−プロパノール、又はブタノールなど）、又はアミド溶媒（好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又は１−メチル−ピロリジン−２−オンなど）が含まれる。反応温度は、約５０℃〜２００℃、好ましくは約８０℃〜１５０℃の範囲である。また、この反応は、マイクロウェーブ条件下で実施できる。Ｒ2置換基を導入すると、本発明の新規置換ピリミジン（Ｍ）が生成する。
【化８】
2007530445.tif 000011
【０１１０】
新規置換ピリミジンの共通中間体（Ｒ）はスキーム５に示したように調製できる。
【０１１１】
商業的に入手できる２，４−ジヒドロキシピリミジン（Ｎ）（ここで、Ｚ3及びＺ4は前に定義した通りである）を、塩基と共に又は塩基なしで、ハロゲン化剤によって２，４−ジハロ−ピリミジン（Ｏ）（ここで、Ｘはクロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロゲンである）に変換する。該ハロゲン化剤には、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ3）、オキシ臭化リン（ＰＯＢｒ3）、五塩化リン（ＰＣｌ5）が含まれる。該塩基には、第三級アミン（好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）又は芳香族アミン（好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアニリンなど）が含まれる。反応温度は、約１００℃〜２００℃、好ましくは約１４０℃〜１８０℃の範囲である。２，４−ジハロ−ピリミジン（Ｏ）にＲ2置換基を導入するとピリミジン（Ｐ）が得られる。ピリミジン（Ｐ）を、不活性溶媒中、塩基と共に又は塩基なしで、モノ−保護ジアミン（Ｆ）（ここで、Ｒ3、Ｒ4、Ａ及びＢは前に定義した通りであり、Ｐは保護基である）で置換してカップリング付加物（Ｑ）を得る。該塩基には、アルカリ金属炭酸塩（好ましくは炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなど）、水酸化アルカリ金属（好ましくは水酸化ナトリウムなど）、又は第三級アミン（好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、又はＮ−メチルモルホリンなど）が含まれる。該不活性溶媒には、低級アルキルアルコール溶媒（好ましくはメタノール、エタノール、２−プロパノール、又はブタノールなど）又はアミド溶媒（好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又は１−メチル−ピロリジン−２−オンなど）が含まれる。反応温度は、約５０℃〜２００℃、好ましくは約８０℃〜１５０℃の範囲である。また、この反応は、マイクロウェーブ条件下で実施できる。
【０１１２】
位置異性体は、スキーム５など、本明細書に記載の特定の方法を使用して形成することが可能であり、これらの位置異性体は当業界に周知の方法を使用することによって分離できる可能性があることを理解されたい。
【０１１３】
広範な種類の合成的変換に適した代表的な保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓの著作、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、１９９１年に開示されており、その開示をそのすべてにおいて参照により本明細書に組み込む。保護基を脱保護すると、新規置換ピリミジンの共通中間体（Ｒ）が生成する。
【化９】
2007530445.tif 000012
【０１１４】
共通中間体（Ｒ）から本発明の新規置換ピリミジン（Ｓ）、（Ｔ）及び（Ｖ）〜（Ａ’）への変換の概略をスキーム６に示す。
【０１１５】
アミン（Ｒ）を，不活性溶媒中、塩基と共に又は塩基なしで、カルボン酸（Ｒ1ＣＯ2Ｈ）及び脱水縮合剤と反応させて、本発明の新規アミド（Ｓ）を得る。該脱水縮合剤には、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、ヘキサフルオロリン酸ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスニウム（ＰｙＢｒｏＰ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、又は１−シクロヘキシル−３−メチルポリスチレン−カルボジイミドが含まれる。該塩基には、第三級アミン（好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなど）が含まれる。該不活性溶媒には、低級ハロカーボン溶媒（好ましくはジクロロメタン、ジクロロエタン、又はクロロホルムなど）、エーテル系溶媒（好ましくはテトラヒドロフラン又はジオキサン）、ニトリル溶媒（好ましくはアセトニトリルなど）、又はアミド溶媒（好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）が含まれる。必要な場合には、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、ＨＯＢＴ−６−カルボキサアミドメチルポリスチレン、又は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）を反応促進剤として使用できる。反応温度は、約−２０℃〜５０℃、好ましくは約０℃〜４０℃の範囲である。
【０１１６】
別法として、本発明の新規アミド（Ｓ）は、不活性溶媒中で酸塩化物（Ｒ1ＣＯＣｌ）及び塩基を使用するアミド化反応によって得ることができる。該塩基には、アルカリ金属炭酸塩（好ましくは炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩（好ましくは炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムなど）、水酸化アルカリ（好ましくは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなど）、第三級アミン（好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、又はＮ−メチルモルホリンなど）、又は芳香族アミン（好ましくはピリジン、イミダゾール、ポリ−（４−ビニルピリジン）など）が含まれる。該不活性溶媒には、低級ハロカーボン溶媒（好ましくはジクロロメタン、ジクロロエタン、又はクロロホルムなど）、エーテル系溶媒（好ましくはテトラヒドロフラン又はジオキサン）、アミド溶媒（好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、又は芳香族溶媒（好ましくはトルエン又はピリジンなど）が含まれる。反応温度は、約−２０℃〜５０℃、好ましくは約０℃〜４０℃の範囲である。
【０１１７】
本発明の新規アミド（Ｓ）を不活性溶媒中で還元剤と反応させて、本発明の新規アミン（Ｔ）を得る。該還元剤には、水素化アルミニウムアルカリ金属（好ましくは水素化アルミニウムリチウム）、水素化ホウ素アルカリ金属（好ましくは水素化ホウ素リチウム）、トリアルコキシ水素化アルミニウムアルカリ金属（好ましくはトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシ水素化アルミニウムリチウム）、水素化ジアルキルアルミニウム（好ましくは水素化ジ−イソブチルアルミニウム）、ボラン、ジアルキルボラン（好ましくはジ−イソアミルボラン）、トリアルキル水素化ホウ素アルカリ金属（好ましくはトリエチル水素化ホウ素リチウム）が含まれる。該不活性溶媒には、エーテル系溶媒（好ましくはテトラヒドロフラン又はジオキサン）又は芳香族溶媒（好ましくはトルエンなど）が含まれる。反応温度は、約−７８℃〜２００℃、好ましくは約５０℃〜１２０℃の範囲である。
【０１１８】
別法として、本発明の新規アミン（Ｔ）は、不活性溶媒中、酸と共に又は酸なしで、アルデヒド（Ｒ1ＣＨＯ）及び還元剤を使用する還元アミノ化反応によって得られる。該還元剤には、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、又はボラン−ピリジン錯体、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムが含まれる。該不活性溶媒には、低級アルキルアルコール溶媒（好ましくはメタノール又はエタノールなど）、低級ハロカーボン溶媒（好ましくはジクロロメタン、ジクロロエタン、又はクロロホルムなど）、エーテル系溶媒（好ましくはテトラヒドロフラン又はジオキサン）、又は芳香族溶媒（好ましくはトルエンなど）が含まれる。該酸には、無機酸（好ましくは塩酸又は硫酸）又は有機酸（好ましくは酢酸）が含まれる。反応温度は、約２０℃〜１２０℃、好ましくは約０℃〜１００℃の範囲である。また、この反応はマイクロウェーブ条件下で実施できる。
【０１１９】
アミン（Ｒ）を、不活性溶媒中でハロゲン化スルホニル（Ｒ1ＳＯ2Ｘ）（ここで、Ｘはクロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロゲンである）及び塩基と反応させて、本発明の新規スルホンアミド（Ｙ）を得る。該塩基には、アルカリ金属炭酸塩（好ましくは炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩（好ましくは炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムなど）、水酸化アルカリ（好ましくは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなど）、第三級アミン（好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、又はＮ−メチルモルホリンなど）、又は芳香族アミン（好ましくはピリジン又はイミダゾールなど）が含まれる。該不活性溶媒には、低級ハロカーボン溶媒（好ましくはジクロロメタン、ジクロロエタン、又はクロロホルムなど）、エーテル系溶媒（好ましくはテトラヒドロフラン又はジオキサン）、アルコール溶媒（好ましくは２−プロパノールなど）、又は芳香族溶媒（好ましくはトルエン又はピリジンなど）が含まれる。反応温度は、約−２０℃〜５０℃、好ましくは約０℃〜４０℃の範囲である。
【０１２０】
本発明の新規なウレア（Ｚ）又はチオウレア（Ｚ）は、不活性溶媒中、塩基と共に又は塩基なしで、イソシアナート（Ｒ1ＮＣＯ）又はイソチオシアナート（Ｒ1ＮＣＳ）を使用するウレア化反応又はチオウレア化反応によって得ることができる。該塩基には、アルカリ金属炭酸塩（好ましくは炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩（好ましくは炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムなど）、水酸化アルカリ（好ましくは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなど）、第三級アミン（好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、又はＮ−メチルモルホリンなど）、又は芳香族アミン（好ましくはピリジン又はイミダゾールなど）が含まれる。該不活性溶媒には、低級ハロカーボン溶媒（好ましくはジクロロメタン、ジクロロエタン、又はクロロホルムなど）、エーテル系溶媒（好ましくはテトラヒドロフラン又はジオキサン）、芳香族溶媒（好ましくはベンゼン又はトルエンなど）、又は極性溶媒（好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドなど）が含まれる。反応温度は、約−２０℃〜１２０℃、好ましくは約０℃〜１００℃の範囲である。
【０１２１】
本発明の新規ウレタン（Ａ’）は、不活性溶媒中、塩基と共に又は塩基なしで、Ｒ1ＯＣＯＸ（ここで、Ｘはクロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロゲンである）を使用するウレタン化反応によって得ることができる。塩基には、アルカリ金属炭酸塩（好ましくは炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩（好ましくは炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムなど）、水酸化アルカリ（好ましくは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなど）、第三級アミン（好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、又はＮ−メチルモルホリンなど）、又は芳香族アミン（好ましくはピリジン、イミダゾール、又はポリ−（４−ビニルピリジン）など）が含まれる。不活性溶媒には、低級ハロカーボン溶媒（好ましくはジクロロメタン、ジクロロエタン、又はクロロホルムなど）、エーテル系溶媒（好ましくはテトラヒドロフラン又はジオキサン）、芳香族溶媒（好ましくはベンゼン又はトルエンなど）又は極性溶媒（好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドなど）が含まれる。反応温度は、約−２０℃〜１２０℃、好ましくは約０℃〜１００℃の範囲である。
【化１０】
2007530445.tif 000013
【０１２２】
別法として、本発明の新規ピリミジン（Ｍ）及び（Ｕ）は、スキーム１で合成されるピリミジン核（Ｃ）及びスキーム５で合成されるピリミジン核（Ｐ）から、スキーム７に示したように直接合成される。このカップリングは、不活性溶媒中、塩基を用いて又は用いないで実施される。該塩基には、アルカリ金属炭酸塩（好ましくは炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなど）、水酸化アルカリ金属（好ましくは水酸化ナトリウムなど）、又は第三級アミン（好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、又はＮ−メチルモルホリンなど）が含まれる。該不活性溶媒には、低級アルキルアルコール溶媒（好ましくはメタノール、エタノール、２−プロパノール、又はブタノールなど）又はアミド溶媒（好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又は１−メチル−ピロリジン−２−オンなど）が含まれる。反応温度は、約５０℃〜２００℃、好ましくは約８０℃〜１８０℃の範囲である。また、この反応は、マイクロウェーブ条件下で実施できる。
【化１１】
2007530445.tif 000014
【０１２３】
本発明の新規アミド（Ｄ’）及び新規エステル（Ｅ’）の共通中間体（Ｃ’）は、スキーム８に示すように、スキーム１で合成されるピリミジン核（Ｃ）とカルボン酸（Ｂ’）（ここで、Ｒ3、Ａ及びＢは前に定義した通りである）の間の縮合によって調製される。
【０１２４】
カルボン酸（Ｃ’）を不活性溶媒中、塩基と共に又は塩基なしで、アミン（Ｒ1ＮＨＲ4）及び脱水縮合剤と反応させて、本発明の新規アミド（Ｄ’）を得る。該脱水縮合剤には、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、ヘキサフルオロリン酸ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスニウム（ＰｙＢｒｏＰ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、又は１−シクロヘキシル−３−メチルポリスチレン−カルボジイミドが含まれる。該塩基には、第三級アミン（好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなど）が含まれる。該不活性溶媒には、低級ハロカーボン溶媒（好ましくはジクロロメタン、ジクロロエタン、又はクロロホルムなど）、エーテル系溶媒（好ましくはテトラヒドロフラン又はジオキサン）、ニトリル溶媒（好ましくはアセトニトリルなど）、又はアミド溶媒（好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）が含まれる。必要な場合には、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、ＨＯＢＴ−６−カルボキサアミドメチルポリスチレン、又は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）を反応促進剤として使用できる。反応温度は、約−２０℃〜５０℃、好ましくは約０℃〜４０℃の範囲である。
【０１２５】
別法として、本発明の新規アミド（Ｄ’）は、カルボン酸（Ｃ’）から調製される酸塩化物及び塩基による不活性溶媒中でのアミド化反応によって得ることができる。該塩基には、アルカリ金属炭酸塩（好ましくは炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩（好ましくは炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムなど）、水酸化アルカリ（好ましくは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなど）、第三級アミン（好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、又はＮ−メチルモルホリンなど）、又は芳香族アミン（好ましくはピリジン又はイミダゾール、ポリ−（４−ビニルピリジン）など）が含まれる。該不活性溶媒には、低級ハロカーボン溶媒（好ましくはジクロロメタン、ジクロロエタン、又はクロロホルムなど）、エーテル系溶媒（好ましくはテトラヒドロフラン又はジオキサン）、アミド溶媒（好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、又は芳香族溶媒（好ましくトルエン又はピリジンなど）が含まれる。反応温度は、約−２０℃〜５０℃、好ましくは約０℃〜４０℃の範囲である。
【０１２６】
カルボン酸（Ｃ’）を、不活性溶媒中、塩基と共に又は塩基なしで、アルコール（Ｒ1ＯＨ）及び脱水縮合剤と反応させて、本発明の新規エステル（Ｅ’）を得る。該脱水縮合剤には、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、ヘキサフルオロリン酸ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスニウム（ＰｙＢｒｏＰ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、又は１−シクロヘキシル−３−メチルポリスチレン−カルボジイミドが含まれる。該塩基には、第三級アミン（好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなど）が含まれる。該不活性溶媒には、低級ハロカーボン溶媒（好ましくはジクロロメタン、ジクロロエタン、又はクロロホルムなど）、エーテル系溶媒（好ましくはテトラヒドロフラン又はジオキサン）、ニトリル溶媒（好ましくはアセトニトリルなど）、又はアミド溶媒（好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）が含まれる。必要な場合には、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、ＨＯＢＴ−６−カルボキサアミドメチルポリスチレン、又は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）を反応促進剤として使用できる。反応温度は、約−２０℃〜５０℃、好ましくは約０℃〜４０℃の範囲である。
【０１２７】
別法として、本発明の新規エステル（Ｅ’）は、カルボン酸（Ｃ’）から調製される酸塩化物及び塩基による不活性溶媒中でのエステル化によって得ることができる。該塩基には、アルカリ金属炭酸塩（好ましくは炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩（好ましくは炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムなど）、水酸化アルカリ（好ましくは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなど）、第三級アミン（好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、又はＮ−メチルモルホリンなど）、又は芳香族アミン（好ましくはピリジン又はイミダゾール、ポリ−（４−ビニルピリジン）など）が含まれる。該不活性溶媒には、低級ハロカーボン溶媒（好ましくはジクロロメタン、ジクロロエタン、又はクロロホルムなど）、エーテル系溶媒（好ましくはテトラヒドロフラン又はジオキサン）、アミド溶媒（好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、又は芳香族溶媒（好ましくトルエン又はピリジンなど）が含まれる。反応温度は、約−２０℃〜５０℃、好ましくは約０℃〜４０℃の範囲である。
【０１２８】
別法として、本発明の新規なピリミジン（Ｄ’）及び（Ｅ’）は、スキーム１で合成されるピリミジン核（Ｃ）から直接に合成される。このカップリングは、不活性溶媒中、塩基を用いて又は用いないで実施される。該塩基には、アルカリ金属炭酸塩（好ましくは炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなど）、水酸化アルカリ金属（好ましくは水酸化ナトリウムなど）、又は第三級アミン（好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、又はＮ−メチルモルホリンなど）が含まれる。該不活性溶媒には、低級アルキルアルコール溶媒（好ましくはメタノール、エタノール、２−プロパノール、又はブタノールなど）又はアミド溶媒（好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又は１−メチル−ピロリジン−２−オンなど）が含まれる。反応温度は、約５０℃〜２００℃、好ましくは約８０℃〜１８０℃の範囲である。また、この反応は、マイクロウェーブ条件下で実施できる。
【化１２】
2007530445.tif 000015
【実施例】
【０１２９】
本発明の化合物及びその合成について以下の実施例によりさらに説明する。以下の実施例は、本発明をさらに明確にするために提供するものであるが、本発明をこれらの実施例の詳細に限定するものではない。以下の実施例でいう「周囲温度」は、０℃から４０℃の間に収まる温度を示すことを意味する。以下の化合物は、Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ａｕｔｏ  Ｎｏｍ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．０、ＣＳ  Ｃｈｅｍ  Ｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ７．０．１、ＣＳ  Ｃｈｅｍ  Ｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ６．０．２、ＣＳ  Ｃｈｅｍ  Ｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ６．０、又はＡＣＤ  Ｎａｍｅ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ７．０により命名する。
【０１３０】
本明細書、特にスキーム及び実施例に使用される略語は以下の通りである：
【０１３１】
１Ｈ  ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴スペクトル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＡＰＣＩ：大気圧化学イオン化
（Ｂｏｃ）２Ｏ：ジ−ｔ−ブチルジカルボネート
ＢｕＬｉ：ブチルリチウム
ＢｕＯＨ：ブタノール
Ｃｂｚ：カルボベンゾキシ
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＨ２Ｃｌ２：ジクロロメタン
ＣＨＣｌ３：クロロホルム
ＣＩ：化学イオン化
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ−ＨＣｌ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＩ：電子イオン化
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＦＡＢ：高速原子衝撃
ＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
Ｈ２ＳＯ４：硫酸
ＨＣｌ：塩化水素
ＩＰＡ：イソプロパノール
ｉＰｒ２ＮＥｔ：ジイソプロピルエチルアミン
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム
Ｍｅ２ＮＨ：ジメチルアミン
ＭｅＮＨ２：メチルアミン
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３：トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ３ＣＮ：シアノ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ４：水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＨ：水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム
ＮＨ３：アンモニア
ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム炭素
ＰＯＣｌ３：塩化ホスホリル
ＳＯＣｌ２：塩化チオニル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＺＣｌ：塩化ベンジルオキシカルボニル
ＺｎＢｒ２：臭化亜鉛
ｓ：一重線
ｄ：二重線
ｔ：三重線
ｑ：四重線
ｄｄ：二重線の二重線
ｄｔ：三重線の二重線
ｄｄｄ：二重線の二重線の二重線
ｂｒｓ：幅広い一重線
ｍ：多重線
Ｊ：カップリング定数
Ｈｚ：ヘルツ
【０１３２】
（実施例１）
Ｎ’−（シス−４−｛［４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−４,６−ジアミン二塩酸塩
【０１３３】
ステップＡ：（６−クロロピリミジン−４−イル）ジメチルアミンの合成
４，６−ジクロロピリミジン（１０．０ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（１０．４ｇ）及び５０％Ｍｅ２ＮＨ水溶液（６．０５ｇ）を加えた。この混合物を周囲温度で２８時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。水層をＣＨＣｌ３（３回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏに懸濁させた。沈殿をろ過により回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥して（６−クロロピリミジン−４−イル）ジメチルアミン（６．３７ｇ）を得た。
【０１３４】
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【０１３５】
ステップＢ：Ｎ−（シス−４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシベンジル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンの合成
（４−アミノシクロヘキシル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（６．７２ｇ）のＣＨＣｌ３（６７ｍＬ）溶液に、４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（８．４４ｇ）、酢酸（１．８８ｇ）、及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９．９７ｇ）を加えた。この混合物を周囲温度で４時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。水層をＣＨＣｌ３（３回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、３３％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製し、［シス−４−（４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシベンジルアミノ）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを得た。上記物質（３．００ｇ）のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩化水素のＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を周囲温度で１時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でアルカリ化し、水層をＣＨＣｌ３（７回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、Ｎ−（シス−４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシベンジル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（２．３９ｇ）を得た。
【０１３６】
2007530445.tif 000017
【０１３７】
ステップＣ：Ｎ'−（シス−４−｛［４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−４，６−ジアミン二塩酸塩の合成
Ｎ−（シス−４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシベンジル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（４６６ｍｇ）、（６−クロロピリミジン−４−イル）ジメチルアミン（２００ｍｇ）、及びエチレングリコール（０．５ｍＬ）の混合物を、密封管内で４時間、還流しながら攪拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、水層をＣＨＣｌ３（３回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（ＮＨ−シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液、及びシリカゲル、５％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液）で精製し、Ｎ’−（シス−４−｛［４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−４，６−ジアミンを得た。上記物質のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩化水素のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を周囲温度で１時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液を周囲温度で４時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥してＮ’−（シス−４−｛［４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−４，６−ジアミン二塩酸塩（６７ｍｇ）を得た。
【０１３８】
2007530445.tif 000018
【０１３９】
（実施例２）
Ｎ−（シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３，４−ジフルオロベンズアミド塩酸塩
【０１４０】
ステップＡ：（シス−４−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）メタノイル］アミノ｝シクロヘキシル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
３，４−ジフルオロ安息香酸（４．１０ｇ）及び（シス−４−アミノシクロヘキシル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（５．０５ｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（９０ｍＬ）、ＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ（５．４１ｇ）、及びＥＤＣ−ＨＣｌ（４．９７ｇ）を加えた。この混合物を周囲温度で１７時間攪拌した。この反応混合物に水（２００ｍＬ）を加え、この懸濁液を周囲温度で１０分間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、Ｈ２Ｏ及びＥｔＯＨで洗浄し、減圧下、８０℃で乾燥して（シス−４−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）メタノイル］アミノ｝シクロヘキシル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（５．２０ｇ）を得た。
【０１４１】
2007530445.tif 000019
【０１４２】
ステップＢ：Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−３，４−ジフルオロベンズアミドの合成
（シス−４−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）メタノイル］アミノ｝シクロヘキシル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（５．２０ｇ）のＥｔＯＡｃ（５２ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、４Ｍ塩化水素のＥｔＯＡｃ（１０４ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を周囲温度で１時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液に溶解し、水層をＣＨＣｌ３（３回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、減圧下、６０℃で乾燥し、Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−３，４−ジフルオロベンズアミド（３．００ｇ）を得た。
【０１４３】
2007530445.tif 000020
【０１４４】
ステップＣ：Ｎ−（シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３，４−ジフルオロベンズアミド塩酸塩の合成
Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−３，４−ジフルオロベンズアミド（４４２ｍｇ）の溶液に、実施例１のステップＡで得られた（６−クロロピリミジン−４−イル）ジメチルアミン（２５０ｍｇ）を加えた。この混合物を密封管内で８時間、１８０℃で攪拌した。この混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、水層をＣＨＣｌ３（３回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（ＮＨ−シリカゲル、３３％から５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液、及びシリカゲル、３％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液）で精製し、Ｎ−（シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３，４−ジフルオロベンズアミドを得た。上記物質のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩化水素のＥｔＯＡｃ（０．２ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を、周囲温度で１時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液を周囲温度で４時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、減圧下、７０℃で乾燥してＮ−（シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３，４−ジフルオロベンズアミド塩酸塩（９９ｍｇ）を得た。
【０１４５】
2007530445.tif 000021
【０１４６】
（実施例３）
Ｎ−［シス−４−（｛［６−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］−３，４−ジフルオロベンズアミド塩酸塩
【０１４７】
ステップＡ：（シス−４−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
シス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸（２４４ｇ）のＭｅＯＨ（２．４５Ｌ）懸濁液を−８℃に冷却した。塩化チオニル（４５．０ｍＬ）を滴下した。この混合物を周囲温度で４．５時間攪拌し、減圧下で濃縮して白色固体を得た。上記固体のＣＨＣｌ３（３．００Ｌ）懸濁液に、トリエチルアミン（２６１ｍＬ）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（４０９ｇ）を続けて加えた。この混合物を周囲温度で５時間攪拌し、水に注いだ。水層をＣＨＣｌ３（３回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ＣＨＣｌ３から１０％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液）で精製し、無色の油状物（５３１ｇ）を得た。−４℃に冷却した水素化アルミニウムリチウム（７８．３ｇ）のＥｔ２Ｏ（７．９Ｌ）懸濁液に、上記油状物（５３０．９ｇ）のＥｔ２Ｏ（５．３Ｌ）溶液を０℃未満で加えた。得られた懸濁液を周囲温度で２時間攪拌した。この混合物を氷浴で冷却し、冷水で失活させ、セライトパッドでろ過した。ろ液をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。沈殿をヘキサン（３００ｍＬ）に懸濁させ、ろ過し、ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して（シス−４−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（３０１ｇ）を得た。
【０１４８】
2007530445.tif 000022
【０１４９】
ステップＢ：［シス−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
（シス−４−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１７．７ｇ）のＴＨＦ（２４５ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（２０．２ｇ）及びフタルイミド（１１．４ｇ）を続けて加えた。得られた懸濁液を氷浴で冷却し、４０％アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン（３３．６ｍＬ）溶液を１時間かけて加えた。この混合物を周囲温度で２．５日間攪拌し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、３３％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製して白色固体を得た。上記固体（２７．５ｇ）のＥｔＯＨ（２７５ｍＬ）懸濁液に、ヒドラジン水和物（５．７６ｇ）を加えた。この混合物を２．２５時間、還流しながら攪拌し、周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。沈殿を１０％水素化ナトリウム水溶液（３５０ｍＬ）に溶解した。水層をＣＨＣｌ３（３回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。上記残渣のＣＨＣｌ３（２７５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（８．５４ｇ）を加えた。得られた溶液を０℃に冷却し、ＺＣｌ（１４．４ｇ）を５℃未満で加えた。この混合物を周囲温度で１６時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。水層をＣＨＣｌ３（３回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、２％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液）で精製し、［シス−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２５．３ｇ）を得た。
【０１５０】
2007530445.tif 000023
【０１５１】
ステップＣ：（シス−４−アミノシクロヘキシルメチル）カルバミン酸ベンジルエステルの合成
［シス−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１２．９ｇ）のＥｔＯＡｃ（１２９ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩化水素のＥｔＯＡｃ（１２９ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を周囲温度で３時間攪拌し、ろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で乾燥した。残渣に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。水層をＣＨＣｌ３（５回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、減圧下で乾燥して（シス−４−アミノシクロヘキシルメチル）カルバミン酸ベンジルエステル（８．８８ｇ）を得た。
【０１５２】
2007530445.tif 000024
【０１５３】
ステップＤ：［シス−４−（３，４−ジフルオロベンゾイルアミノ）シクロヘキシルメチル］カルバミン酸ベンジルエステルの合成
（シス−４−アミノシクロヘキシルメチル）カルバミン酸ベンジルエステル（２．００ｇ）のＣＨＣｌ３（１６ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．２３ｍＬ）及び３，４−ジフルオロベンゾイルクロリド（１．４８ｇ）のＣＨＣｌ３（４ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を周囲温度で１２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。水層をＣＨＣｌ３（３回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ（ＮＨ−シリカゲル、２０％から５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製して［シス−４−（３，４−ジフルオロベンゾイルアミノ）シクロヘキシルメチル］カルバミン酸ベンジルエステル（２．６６ｇ）を得た。
【０１５４】
2007530445.tif 000025
【０１５５】
ステップＥ：Ｎ−（シス−４−アミノメチルシクロヘキシル）−３，４−ジフルオロベンズアミドの合成
［シス−４−（３，４−ジフルオロベンゾイルアミノ）シクロヘキシルメチル］カルバミン酸ベンジルエステル（２．６０ｇ）のＭｅＯＨ（２６ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２６０ｍｇ）を加えた。この混合物を、水素雰囲気下、周囲温度で８４時間攪拌した。この混合物をセライトパッドでろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ（ＮＨ−シリカゲル、９％から１７％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液、及びシリカゲル、１％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液）で精製し、Ｎ−（シス−４−アミノメチルシクロヘキシル）−３，４−ジフルオロベンズアミド（１．４３ｇ）を得た。
【０１５６】
2007530445.tif 000026
【０１５７】
ステップＦ：Ｎ−［シス−４−（｛［６−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］−３，４−ジフルオロベンズアミド塩酸塩の合成
Ｎ−（シス−４−アミノメチルシクロヘキシル）−３，４−ジフルオロベンズアミド（３７３ｍｇ）のＢｕＯＨ（１ｍＬ）溶液に、実施例１のステップＡで得られた（６−クロロピリミジン−４−イル）ジメチルアミン（２００ｍｇ）を加えた。この混合物をマイクロ波合成装置で２２０℃に２０分間加熱した。この混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、水層をＣＨＣｌ３（３回）で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ（ＮＨ−シリカゲル、２０％から５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製してＮ−［シス−４−（｛［６−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］−３，４−ジフルオロベンズアミドを得た。上記物質のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩化水素のＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を周囲温度で３０分間攪拌し、減圧下で濃縮した。上記物質のＥｔ２Ｏ（１２ｍＬ）懸濁液を周囲温度で２時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、減圧下、７０℃で乾燥してＮ−［シス−４−（｛［６−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］−３，４−ジフルオロベンズアミド塩酸塩（１０６ｍｇ）を得た。
【０１５８】
2007530445.tif 000027
【０１５９】
（実施例４）
Ｎ−［（シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）メチル］−３，４−ジフルオロベンズアミド塩酸塩
【０１６０】
ステップＡ：｛シス−４−（３，４−ジフルオロベンゾイルアミノ）メチル｝シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
実施例３のステップＢで得られた［シス−４−（ベンゾイルオキシカルボニルアミノメチル）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（５．００ｇ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を加えた。この混合物を水素雰囲気下、周囲温度で８４時間攪拌し、セライトパッドでろ過し、減圧下で濃縮して薄茶色の油状物を得た。上記油状物のＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４．０３ｍＬ）及び３，４−ジフルオロベンゾイルクロリド（２．６８ｇ）のＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を周囲温度で１２時間攪拌した。この混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、水層をＣＨＣｌ３（３回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ（ＮＨ−シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製して｛シス−４−［（３，４−ジフルオロベンゾイルアミノ）メチル）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（３．４８ｇ）を得た。
【０１６１】
2007530445.tif 000028
【０１６２】
ステップＢ：Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシルメチル）−３，４−ジフルオロベンズアミドの合成
｛シス−４−［（３，４−ジフルオロベンゾイルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（３．４８ｇ）のＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩化水素のＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を周囲温度で１２時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液に溶解し、水層をＣＨＣｌ３（３回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシルメチル）−３，４−ジフルオロベンズアミド（２．５０ｇ）を得た。
【０１６３】
2007530445.tif 000029
【０１６４】
ステップＣ：Ｎ−［（シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メチル）−３，４−ジフルオロベンズアミド塩酸塩の合成
Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシルメチル）−３，４−ジフルオロベンズアミド（４６９ｍｇ）のＢｕＯＨ（１ｍＬ）溶液に、実施例１のステップＡで得られた（６−クロロピリミジン−４−イル）ジメチルアミン（２５０ｍｇ）を加えた。この混合物をマイクロ波合成装置で２２０℃に２０分間加熱した。この混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、水層をＣＨＣｌ３（３回）で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ（ＮＨ−シリカゲル、２０％から５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製してＮ−[（シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）メチル]−３，４−ジフルオロベンズアミドを得た。上記物質のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩化水素のＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を周囲温度で３０分間攪拌し、減圧下で濃縮した。この残渣のＥｔ２Ｏ（１２ｍＬ）懸濁液を周囲温度で２時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、減圧下、７０℃で乾燥してＮ−［（シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）メチル］−３，４−ジフルオロベンズアミド塩酸塩（８２ｍｇ）を得た。
【０１６５】
2007530445.tif 000030
【０１６６】
（実施例５）  
Ｎ−（シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３，４−ジフルオロベンズアミド塩酸塩
【０１６７】
ステップＡ：４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジンの合成
２−メチルピリミジン−４，６−ジオール（２０．０ｇ）のＰＯＣｌ３（１６２ｍＬ）懸濁液を、４時間、還流しながら攪拌し、周囲温度に冷却した。この混合物を氷水（３Ｌ）に注いだ。水層をＣＨＣｌ３（３回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン（２２．３７ｇ）を得た。
【０１６８】
2007530445.tif 000031
【０１６９】
ステップＢ：（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）ジメチルアミンの合成
４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン（１１．１ｇ）のＴＨＦ（１１０ｍＬ）溶液に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（１４．２ｍＬ）及び５０％Ｍｅ２ＮＨ水溶液（８．５ｍＬ）を加えた。この混合物を周囲温度で２時間攪拌した。この混合物に、５０％Ｍｅ２ＮＨ水溶液（３．５ｍＬ）を加え、周囲温度で７時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、水層をＣＨＣｌ３（３回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、減圧下で乾燥して（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）ジメチルアミン（１１．６ｇ）を得た。
【０１７０】
2007530445.tif 000032
【０１７１】
ステップＣ：Ｎ−（シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３，４−ジフルオロベンズアミド塩酸塩の合成
実施例２のステップＢで得られたＮ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−３，４−ジフルオロベンズアミド（４０７ｍｇ）のＢｕＯＨ（１ｍＬ）溶液に、（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）ジメチルアミン（２５０ｍｇ）を加えた。この混合物をマイクロ波合成装置で２００℃に２０分間及び２３０℃で２０分間加熱した。この混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、水層をＣＨＣｌ３（３回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ（ＮＨ−シリカゲル、２０％から５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製してＮ−（シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３，４−ジフルオロベンズアミドを得た。上記物質のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩化水素のＥｔＯＡｃ（０．２ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を周囲温度で１時間攪拌し、減圧下で濃縮した。この残渣のＥｔ２Ｏ（１２ｍＬ）懸濁液を周囲温度で２時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、減圧下、７０℃で乾燥してＮ−（シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３，４−ジフルオロベンズアミド塩酸塩（３２５ｍｇ）を得た。
【０１７２】
2007530445.tif 000033
【０１７３】
（実施例６）
３−クロロ−Ｎ−（シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−フルオロベンズアミド塩酸塩
【０１７４】
ステップＡ：シス−Ｎ−ベンジルシクロヘキサン−１，４−ジアミンの合成
（シス−４−アミノシクロヘキシル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（５．００ｇ）のＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）溶液に、ベンズアルデヒド（２．４８ｇ）及び酢酸（１．４０ｇ）を加えた。この混合物を周囲温度で１時間攪拌した。この混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７．４２ｇ）を加え、この混合物を周囲温度で１５時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、水層をＣＨＣｌ３（３回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ（シリカゲル、２％から９％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液）で精製して（シス−４−ベンジルアミノシクロヘキシル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（７６．９ｇ）を得た。上記物質（７６．９ｇ）のＥｔＯＡｃ（７７ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩化水素のＥｔＯＡｃ（３８．５ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を周囲温度で１０時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１５０ｍＬ）に溶解し、水層をＣＨＣｌ３（３回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、減圧下で乾燥してシス−Ｎ−ベンジルシクロヘキサン−１，４−ジアミン（４．１２ｇ）を得た。
【０１７５】
2007530445.tif 000034
【０１７６】
ステップＢ：Ｎ−（シス−４−ベンジルアミノシクロヘキシル）−２、Ｎ’，Ｎ’−トリメチルピリミジン−４，６−ジアミンの合成
実施例５のステップＢで得られた（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−ジメチルアミン（７６３ｍｇ）のＢｕＯＨ（０．８ｍＬ）溶液に、シス−Ｎ−ベンジルシクロヘキサン−１，４−ジアミン（１．００ｇ）を加えた。この混合物をマイクロ波合成装置で２２０℃に２５分間加熱した。この混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、水層をＣＨＣｌ３（３回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ（ＮＨ−シリカゲル、９％から６０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製してＮ−（シス−４−ベンジルアミノシクロヘキシル）−２，Ｎ'，Ｎ’−トリメチルピリミジン−４，６−ジアミン（９５２ｍｇ）を得た。
【０１７７】
2007530445.tif 000035
【０１７８】
ステップＣ：Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−２，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルピリミジン−４，６−ジアミンの合成
Ｎ−（シス−４−ベンジルアミノシクロヘキシル）−２，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルピリミジン−４，６−ジアミン（９４０ｍｇ）のＭｅＯＨ（９．４ｍＬ）溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（１８８ｍｇ）を加えた。この混合物を水素雰囲気下、５０℃で１０時間攪拌した。この混合物をセライトパッドでろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ（ＮＨ−シリカゲル、２％から５％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液）で精製し、Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−２，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルピリミジン−４，６−ジアミン（５６６ｍｇ）を得た。
【０１７９】
2007530445.tif 000036
【０１８０】
ステップＤ：３−クロロ−Ｎ−（シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−フルオロベンズアミド塩酸塩の合成
３−クロロ−４−フルオロ安息香酸（１９２ｍｇ）及びＮ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−２，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルピリミジン−４，６−ジアミン（２５０ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．３４ｍＬ）、ＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ（２３０ｍｇ）、及びＥＤＣ−ＨＣｌ（２１１ｍｇ）を加えた。この混合物を周囲温度で１２時間攪拌した。この混合物に水（２０ｍＬ）を加え、水層をＣＨＣｌ３（３回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ（ＮＨ−シリカゲル、２５％から５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製して３−クロロ−Ｎ−（シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−フルオロベンズアミドを得た。上記物質のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩化水素のＥｔＯＡｃ（０．２ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を周囲温度で１時間攪拌し、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）に懸濁させ、懸濁液を周囲温度で２時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、減圧下、７０℃で乾燥して３−クロロ−Ｎ−（シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−フルオロベンズアミド塩酸塩（１９６ｍｇ）を得た。
【０１８１】
2007530445.tif 000037
【０１８２】
（実施例７）
Ｎ−（シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−フルオロベンズアミド塩酸塩
実施例６のステップＣで得られたＮ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−２，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルピリミジン−４，６−ジアミン（２５０ｍｇ）のＣＨＣｌ３（３ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２９ｍＬ）及び４−フルオロベンゾイルクロリド（１７４ｍｇ）を加えた。この混合物を周囲温度で１２時間攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、水層をＣＨＣｌ３（３回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ（ＮＨ−シリカゲル、２５％から５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製してＮ−（シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−フルオロベンズアミドを得た。上記物質のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩化水素のＥｔＯＡｃ（０．２ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を周囲温度で１時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）に懸濁させ、懸濁液を周囲温度で２時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、減圧下、７０℃で乾燥してＮ−（シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−フルオロベンズアミド塩酸塩（２５５ｍｇ）を得た。
【０１８３】
2007530445.tif 000038
【０１８４】
（実施例８）
３，４−ジクロロ−Ｎ−（シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）ベンズアミド塩酸塩
実施例７のステップＡの手順を用いて表題化合物を得た。
【０１８５】
2007530445.tif 000039
【０１８６】
（実施例９）
４−クロロ−Ｎ−（シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３−フルオロベンズアミド塩酸塩
実施例６のステップＤの手順を用いて表題化合物を得た。
【０１８７】
2007530445.tif 000040
【０１８８】
（実施例１０）
３−クロロ−Ｎ−（シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−５−フルオロベンズアミド塩酸塩
実施例６のステップＤの手順を用いて表題化合物を得た。
【０１８９】
2007530445.tif 000041
【０１９０】
（実施例１１）
Ｎ−（シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３，４，５−トリフルオロベンズアミド塩酸塩
実施例６のステップＤの手順を用いて表題化合物を得た。
【０１９１】
2007530445.tif 000042
【０１９２】
（実施例１２）
５−ブロモ−Ｎ−（シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）ニコチンアミド二塩酸塩
実施例６のステップＤの手順を用いて表題化合物を得た。
【０１９３】
2007530445.tif 000043
【０１９４】
（実施例１３）
Ｎ−（シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３，５−ジフルオロベンズアミド塩酸塩
実施例７のステップＡの手順を用いて表題化合物を得た。
【０１９５】
2007530445.tif 000044
【０１９６】
（実施例１４）
Ｎ−（シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩
実施例７のステップＡの手順を用いて表題化合物を得た。
【０１９７】
2007530445.tif 000045
【０１９８】
（実施例１５）
Ｎ−（シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩
実施例７のステップＡの手順を用いて表題化合物を得た。
【０１９９】
2007530445.tif 000046
【０２００】
（実施例１６）
３−クロロ−Ｎ−（シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル]アミノ］シクロヘキシル｝−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド塩酸塩
実施例７のステップＡの手順を用いて表題化合物を得た。
【０２０１】
2007530445.tif 000047
【０２０２】
（実施例１７）
Ｎ−（シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩
実施例７のステップＡの手順を用いて表題化合物を得た。
【０２０３】
2007530445.tif 000048
【０２０４】
（実施例１８）
Ｎ−（シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド塩酸塩
実施例７のステップＡの手順を用いて表題化合物を得た。
【０２０５】
2007530445.tif 000049
【０２０６】
（実施例１９）
Ｎ−（シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩
実施例７のステップＡの手順を用いて表題化合物を得た。
【０２０７】
2007530445.tif 000050
【０２０８】
（実施例２０）
Ｎ−（シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド塩酸塩
実施例７のステップＡの手順を用いて表題化合物を得た。
【０２０９】
2007530445.tif 000051
【０２１０】
（実施例２１）
３，５−ジクロロ−Ｎ−（シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）ベンズアミド塩酸塩
実施例７のステップＡの手順を用いて表題化合物を得た。
【０２１１】
2007530445.tif 000052
【０２１２】
（実施例２２）
Ｎ−（シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−２−フルオロベンズアミド塩酸塩
実施例７のステップＡの手順を用いて表題化合物を得た。
【０２１３】
2007530445.tif 000053
【０２１４】
（実施例２３）
Ｎ−（シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル]アミノ］シクロヘキシル｝−３−フルオロベンズアミド塩酸塩
実施例７のステップＡの手順を用いて表題化合物を得た。
【０２１５】
2007530445.tif 000054
【０２１６】
（実施例２４）
３−クロロ−Ｎ−（シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）ベンズアミド塩酸塩
実施例７のステップＡの手順を用いて表題化合物を得た。
【０２１７】
2007530445.tif 000055
【０２１８】
（実施例２５）
４−クロロ−Ｎ−（シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）ベンズアミド塩酸塩
実施例７のステップＡの手順を用いて表題化合物を得た。
【０２１９】
2007530445.tif 000056
【０２２０】
（実施例２６）
Ｎ−（シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩
実施例７のステップＡの手順を用いて表題化合物を得た。
【０２２１】
2007530445.tif 000057
【０２２２】
（実施例２７）
Ｎ−（シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３，５−ビス−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩
実施例７のステップＡの手順を用いて表題化合物を得た。
【０２２３】
2007530445.tif 000058
【０２２４】
（実施例２８）
Ｎ−［シス−４−（｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］−３，４−ジフルオロベンズアミド塩酸塩
実施例３のステップＦの手順を用いて表題化合物を得た。
【０２２５】
2007530445.tif 000059
【０２２６】
（実施例２９）
Ｎ−［（シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）メチル］−３，４−ジフルオロベンズアミド塩酸塩
実施例４のステップＣの手順を用いて表題化合物を得た。
【０２２７】
2007530445.tif 000060
【０２２８】
（実施例３０）
３，４−ジフルオロ−Ｎ−（シス−４−｛［２−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）ベンズアミド塩酸塩
【０２２９】
ステップＡ：（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）メチルアミンの合成
実施例５のステップＡで得られた４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン（１１．１ｇ）のＴＨＦ（１１０ｍＬ）溶液に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（１４．２ｍＬ）及び４０％ＭｅＮＨ２水溶液（１０．１ｍＬ）を加えた。この混合物を周囲温度で７時間攪拌し、減圧下で濃縮した。この残渣に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、水層をＣＨＣｌ３（３回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、減圧下で乾燥して（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）メチルアミン（１０．７ｇ）を得た。
【０２３０】
2007530445.tif 000061
【０２３１】
ステップＢ：３，４−ジフルオロ−Ｎ−（シス−４−｛［２−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）ベンズアミド塩酸塩の合成
実施例５のステップＣの手順を用いて表題化合物を得た。
【０２３２】
2007530445.tif 000062
【０２３３】
（実施例３１）
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（シス−４−｛［２−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）ベンズアミド塩酸塩
【０２３４】
ステップＡ：Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−３−クロロ−４−フルオロベンズアミドの合成
３−クロロ−４−フルオロ安息香酸（２６．９ｇ）及びシス−（４−アミノシクロヘキシル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（３０．０ｇ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４６．８ｍＬ）、ＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ（３２．２ｇ）、及びＥＤＣ−ＨＣｌ（２９．５ｇ）を加えた。この混合物を周囲温度で２０時間攪拌した。この混合物に、水（１．２０Ｌ）を加え、水層をＣＨＣｌ３（３回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この残渣のＥｔＯＡｃ（６５０ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、４Ｍ塩化水素のＥｔＯＡｃ（３２５ｍＬ）を加えた。この混合物を周囲温度で１６時間攪拌し、減圧下で濃縮した。この残渣を１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（３００ｍＬ）に溶解し、水層をＣＨＣｌ３（３回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、減圧下で乾燥し、Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−３−クロロ−４−フルオロベンズアミド（４４．４ｇ）を得た。
【０２３５】
2007530445.tif 000063
【０２３６】
ステップＢ：３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（シス−４−｛［２−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル]アミノ］シクロヘキシル｝ベンズアミド塩酸塩の合成
Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−３−クロロ−４−フルオロベンズアミド（４７２ｍｇ）のＢｕＯＨ（１ｍＬ）溶液に、実施例３０のステップＡで得られた（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）メチルアミン（２５０ｍｇ）を加えた。この混合物をマイクロ波合成装置で２２０℃に２０分間加熱した。この混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、水層をＣＨＣｌ３（３回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ（ＮＨ−シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製して３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（シス−４−｛［２−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）ベンズアミドを得た。上記物質のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩化水素のＥｔＯＡｃ（０．２ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を周囲温度で１時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣のＥｔ２Ｏ（１２ｍＬ）懸濁液を周囲温度で２時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、減圧下、７０℃で乾燥して３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（シス−４−｛［２−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）ベンズアミド塩酸塩（６４ｍｇ）を得た。
【０２３７】
2007530445.tif 000064
【０２３８】
（実施例３２）
Ｎ−（シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３，４−ジフルオロベンズアミド塩酸塩
【０２３９】
ステップＡ：（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ジメチルアミンの合成
２，４，６−トリクロロピリミジン（１０．０ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、５０％Ｍｅ２ＮＨ水溶液（４．９２ｇ）及びｉＰｒ２ＮＥｔ（８．４６ｇ）を加えた。この混合物を周囲温度で１．５時間攪拌し、減圧下で濃縮した。この残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、水層をＣＨＣｌ３（３回）抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（ＮＨ−シリカゲル、３％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製して（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ジメチルアミン（６．０３ｇ）を得た。
【０２４０】
2007530445.tif 000065
【０２４１】
ステップＢ：（６−クロロ−２−エチルピリミジン−４−イル）ジメチルアミンの合成
ＺｎＢｒ２（３．８７ｇ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を−６０℃に冷却し、１Ｍ  ＥｔＭｇＢｒのＴＨＦ（１７．２ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を−６０℃で１時間攪拌し、外気温度に温めた。この混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９０３ｍｇ）及び（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ジメチルアミンのＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を加え、この混合物を５日間、還流しながら攪拌した。この混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、水層をＣＨＣｌ３（３回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ（シリカゲル、１７％から３３％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製して（２−クロロ−６−エチルピリミジン−４−イル）ジメチルアミン（３５２ｍｇ）及び（６−クロロ−２−エチルピリミジン−４−イル）ジメチルアミン（６２２ｍｇ）を得た。
【０２４２】
（２−クロロ−６−エチルピリミジン−４−イル）ジメチルアミン；
【０２４３】
2007530445.tif 000066
【０２４４】
（６−クロロ−２−エチルピリミジン−４−イル）ジメチルアミン；
【０２４５】
2007530445.tif 000067
【０２４６】
ステップＣ：Ｎ−（シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３，４−ジフルオロベンズアミド塩酸塩の合成
実施例５のステップＣの手順を用いて表題化合物を得た。
【０２４７】
2007530445.tif 000068
【０２４８】
（実施例３３）
Ｎ−（シス−４−｛［２，６−ビス（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３，４−ジフルオロベンズアミド塩酸塩
【０２４９】
ステップＡ：６−クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルピリミジン−２，４−ジアミンの合成
実施例３２のステップＡで得られた（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ジメチルアミン（１．６０ｇ）のＩＰＡ（２ｍＬ）懸濁液に、５０％Ｍｅ２ＮＨ水溶液（７８９ｍｇ）を加えた。この混合物を、密封管内で３．５時間、還流しながら攪拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、水層をＣＨＣｌ３（３回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ（シリカゲル、２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製して２−クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルピリミジン−４，６−ジアミン（２０３ｍｇ）及び６−クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルピリミジン−２，４−ジアミン（１．４３ｇ）を得た。
【０２５０】
２−クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルピリミジン−４，６−ジアミン；
【０２５１】
2007530445.tif 000069
【０２５２】
６−クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルピリミジン−２，４−ジアミン；
【０２５３】
2007530445.tif 000070
【０２５４】
ステップＢ：Ｎ−（シス−４−｛［２，６−ビス（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３，４−ジフルオロベンズアミド塩酸塩の合成
実施例５のステップＣの手順を用いて表題化合物を得た。
【０２５５】
2007530445.tif 000071
【０２５６】
（実施例３４）
Ｎ−（シス−４−｛［２−（エチルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３，４−ジフルオロベンズアミド塩酸塩
【０２５７】
ステップＡ：（４−クロロピリミジン−２−イル）エチルアミンの合成
２，４−ジクロロピリミジン（５．００ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、７０％ＥｔＮＨ２水溶液（５．４０ｇ）を加えた。この混合物を周囲温度で１時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３に溶解し、この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。２層を分離し、水層をＣＨＣｌ３（２回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、１７％から５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製し、（２−クロロピリミジン−４−イル）エチルアミン（３．６９ｇ）及び（４−クロロピリミジン−２−イル）エチルアミン（１．２８ｇ）を得た。
【０２５８】
（２−クロロピリミジン−４−イル）エチルアミン；
【０２５９】
2007530445.tif 000072
【０２６０】
（４−クロロピリミジン−２−イル）エチルアミン；
【０２６１】
2007530445.tif 000073
【０２６２】
ステップＢ：Ｎ−（シス−４−｛［２−（エチルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３，４−ジフルオロベンズアミド塩酸塩の合成
実施例５のステップＣの手順を用いて表題化合物を得た。
【０２６３】
2007530445.tif 000074
【０２６４】
（実施例３５）
Ｎ−［シス−４−（｛２−［エチル（メチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロヘキシル］−３，４−ジフルオロベンズアミド塩酸塩
【０２６５】
ステップＡ：（４−クロロピリミジン−２−イル）エチルメチルアミンの合成
２，４−ジクロロピリミジン（５．００ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、エチルメチルアミン（２．０８ｇ）を加えた。この混合物を周囲温度で１時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３に溶解し、この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。２層を分離し、水層をＣＨＣｌ３（２回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、１７％から５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製して（２−クロロピリミジン−４−イル）エチルメチルアミン（４．４９ｇ）を（４−クロロピリミジン−２−イル）エチルメチルアミン（０．９１ｇ）として得た。
【０２６６】
（２−クロロピリミジン−４−イル）エチルメチルアミン；
【０２６７】
2007530445.tif 000075
【０２６８】
（４−クロロピリミジン−２−イル）エチルメチルアミン；
【０２６９】
2007530445.tif 000076
【０２７０】
ステップＢ：Ｎ−［シス−４−（｛２−［エチル（メチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロヘキシル］−３，４−ジフルオロベンズアミド塩酸塩の合成
実施例５のステップＣの手順を用いて表題化合物を得た。
【０２７１】
2007530445.tif 000077
【０２７２】
（実施例３６）
３，４−ジフルオロ−Ｎ−［シス−４−（｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロヘキシル］ベンズアミド塩酸塩
【０２７３】
ステップＡ：２−［（４−クロロピリミジン−２−イル）メチルアミノ］エタノールの合成
２，４−ジクロロピリミジン（５．００ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、２−メチルアミノエタノール（２．６５ｇ）を加えた。この混合物を周囲温度で１時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３に溶解し、この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。２層を分離し、水層をＣＨＣｌ３（２回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、１７％から５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製して、２−［（２−クロロピリミジン−４−イル）メチルアミノ］エタノール（３．５０ｇ）及び２−［（４−クロロピリミジン−２−イル）メチルアミノ］エタノール（８２７ｍｇ）を得た。
【０２７４】
２−［（２−クロロピリミジン−４−イル）メチルアミノ］エタノール；
【０２７５】
2007530445.tif 000078
【０２７６】
２−［（４−クロロピリミジン−２−イル）メチルアミノ］エタノール；
【０２７７】
2007530445.tif 000079
【０２７８】
ステップＢ：３，４−ジフルオロ−Ｎ−［シス−４−（｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロヘキシル］ベンズアミド塩酸塩の合成
実施例５のステップＣの手順を用いて表題化合物を得た。
【０２７９】
2007530445.tif 000080
【０２８０】
（実施例３７）
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［（２−メチル−６−ピペリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンズアミド塩酸塩
実施例５のステップＡで得られた４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン（３．００ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、実施例３１のステップＡで得られたＮ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−３−クロロ−４−フルオロベンズアミド（５．９８ｇ）及びｉＰｒＮＥｔ２（３．８５ｍＬ）を加えた。この混合物を６０時間、還流しながら攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。水層をＣＨＣｌ３（３回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ（ＮＨ−シリカゲル、２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製して３−クロロ−Ｎ−［シス−４−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］−４−フルオロベンズアミド（６．３４ｇ）を得た。上記固体（２５０ｍｇ）のＢｕＯＨ（１ｍＬ）溶液に、ピペリジン（８０ｍｇ）及びｉＰｒＮＥｔ２（１２１ｍｇ）を加えた。この混合物をマイクロ波合成装置で２２０℃に１０分間及び２３０℃に２０分間加熱し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。水層をＣＨＣｌ３（３回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ（ＮＨ−シリカゲル、２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製して３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［（２−メチル−６−ピペリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンズアミドを得た。上記物質のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩化水素のＥｔＯＡｃ（０．２ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を周囲温度で１時間攪拌し、減圧下で濃縮した。この残渣のＥｔ２Ｏ（１２ｍＬ）懸濁液を周囲温度で２時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、減圧下、７０℃で乾燥して３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［（２−メチル−６−ピペリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンズアミド塩酸塩（６ｍｇ）を得た。
【０２８１】
2007530445.tif 000081
【０２８２】
（実施例３８）
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（シス−４−｛［６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル］−アミノ｝シクロヘキシル）ベンズアミド二塩酸塩
実施例３７のステップＡの手順を用いて表題化合物を得た。
【０２８３】
2007530445.tif 000082
【０２８４】
（実施例３９）
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［（２−メチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンズアミド塩酸塩
実施例３７のステップＡの手順を用いて表題化合物を得た。
【０２８５】
2007530445.tif 000083
【０２８６】
（実施例４０）
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［（２−メチル−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンズアミド塩酸塩
実施例３７のステップＡの手順を用いて表題化合物を得た。
【０２８７】
2007530445.tif 000084
【０２８８】
（実施例４１）
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（シス−４−｛［２−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）ベンズアミド二塩酸塩
実施例３７のステップＡの手順を用いて表題化合物を得た。
【０２８９】
2007530445.tif 000085
【０２９０】
（実施例４２）
Ｎ４−（シス−４−｛［４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝シクロヘキシル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン二塩酸塩
【０２９１】
ステップＡ：（４−クロロピリミジン−２−イル）ジメチルアミンの合成
２，４−ジクロロピリミジン（１５．０ｇ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、５０％Ｍｅ２ＮＨ水溶液（２２．７ｇ）を加えた。この混合物を周囲温度で２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。水層をＣＨＣｌ３（３回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（ＮＨ−シリカゲル、２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製して（２−クロロピリミジン−４−イル）ジメチルアミン（８．６６ｇ）及び（４−クロロピリミジン−２−イル）ジメチルアミン（０．８７ｇ）を得た。
【０２９２】
（２−クロロピリミジン−４−イル）ジメチルアミン；
【０２９３】
2007530445.tif 000086
【０２９４】
（４−クロロピリミジン−２−イル）ジメチルアミン；
【０２９５】
2007530445.tif 000087
【０２９６】
ステップＢ：Ｎ４−（シス−４−｛［４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝シクロヘキシル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン二塩酸塩の合成
実施例１のステップＢで得られたＮ−（シス−４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシベンジル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（４６６ｍｇ）、（４−クロロピリミジン−２−イル）ジメチルアミン（２００ｍｇ）、及びＢｕＯＨ（１ｍＬ）を１３時間、還流しながら攪拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、水層をＣＨＣｌ３（３回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（ＮＨ−シリカゲル、２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製してＮ４−（シス−４−｛［４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝シクロヘキシル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミンを得た。上記物質のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩化水素のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を周囲温度で１時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液を周囲温度で４時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥してＮ４−（シス−４−｛［４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝シクロヘキシル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン二塩酸塩（２９４ｍｇ）を得た。
【０２９７】
2007530445.tif 000088
【０２９８】
（実施例４３）
Ｎ−（シス−４−｛［２−（ジメチルアミノ）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３，４−ジフルオロベンズアミド塩酸塩
【０２９９】
ステップＡ：（４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−イル）ジメチルアミンの合成
２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（２０．０ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、５０％Ｍｅ２ＮＨ水溶液（１３．３ｇ）を加え、この混合物を周囲温度で２４時間攪拌した。この混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、水層をＣＨＣｌ３（３回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（ＮＨ−シリカゲル、５％から１６％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製して（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）ジメチルアミン（１４．４ｇ）及び（４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−イル）ジメチルアミン（６．５７ｇ）を得た。
【０３００】
（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）ジメチルアミン；
【０３０１】
2007530445.tif 000089
【０３０２】
（４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−イル）ジメチルアミン；
【０３０３】
2007530445.tif 000090
【０３０４】
ステップＢ：Ｎ−（シス−４−｛［２−（ジメチルアミノ）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３，４−ジフルオロベンズアミド塩酸塩の合成
Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシルメチル）−３，４−ジフルオロベンズアミド（６５２ｍｇ）のＢｕＯＨ（１ｍＬ）溶液に、（４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−イル）ジメチルアミン（４００ｍｇ）を加えた。この混合物を８日間、還流しながら攪拌した。この混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、水層をＣＨＣｌ３（３回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ（ＮＨ−シリカゲル、１０％から２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製してＮ−（シス−４−｛［２−（ジメチルアミノ）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３，４−ジフルオロベンズアミドを得た。上記物質のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩化水素のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を周囲温度で１時間攪拌し、減圧下で濃縮した。この残渣のＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）懸濁液を周囲温度で４時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、減圧下、８０℃で乾燥してＮ−（シス−４−｛［２−（ジメチルアミノ）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３，４−ジフルオロベンズアミド塩酸塩（５０７ｍｇ）を得た。
【０３０５】
2007530445.tif 000091
【０３０６】
（実施例４４）
３−クロロ−Ｎ−（シス−４−｛［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−フルオロベンズアミド塩酸塩
実施例３１のステップＢの手順を用いて表題化合物を得た。
【０３０７】
2007530445.tif 000092
【０３０８】
（実施例４５）
３−クロロ−Ｎ−（シス−４−｛［２−（ジメチルアミノ）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−フルオロベンズアミド塩酸塩
実施例３１のステップＢの手順を用いて表題化合物を得た。
【０３０９】
2007530445.tif 000093
【０３１０】
（実施例４６）
３−クロロ−Ｎ−（シス−４−｛［２−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−フルオロベンズアミド塩酸塩
【０３１１】
ステップＡ：４−クロロ−２−ジメチルアミノ−５−メチルピリミジンの合成
２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン（２０．０ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、５０％Ｍｅ２ＮＨ水溶液（１３．３ｇ）を加えた。この混合物を周囲温度で５日間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。水層をＣＨＣｌ３（３回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（ＮＨ−シリカゲル、２％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製して２−クロロ−４−ジメチルアミノ−５−メチルピリミジン（１９．９ｇ）及び４−クロロ−２−ジメチルアミノ−５−メチルピリミジン（１．５３ｇ）を得た。
【０３１２】
２−クロロ−４−ジメチルアミノ−５−メチルピリミジン；
【０３１３】
2007530445.tif 000094
【０３１４】
４−クロロ−２−ジメチルアミノ−５−メチルピリミジン；
【０３１５】
2007530445.tif 000095
【０３１６】
ステップＢ：３−クロロ−Ｎ−（シス−４−｛［２−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−フルオロベンズアミド塩酸塩の合成
実施例３１のステップＢの手順を用いて表題化合物を得た。
【０３１７】
2007530445.tif 000096
【０３１８】
（実施例４７）
３−クロロ−Ｎ−（シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−フルオロベンズアミド塩酸塩
【０３１９】
ステップＡ：２−トリフルオロメチルピリミジン−４，６−ジオールの合成
６０％油性ＮａＨ（１１．７ｇ）のトルエン（９８ｍＬ）懸濁液にＢｕＯＨ（２１．８ｇ）を加えた。この混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。この混合物に、マロンアミド（１０．０ｇ）及びトリフルオロ酢酸エチルエステル（１３．９ｇ）を加えた。この混合物を１００℃で３．５時間及び周囲温度で１６時間攪拌した。有機層を水（２回）で抽出し、水層を活性炭でろ過した。水層に濃ＨＣｌ（ｐＨ１）を加え、懸濁液を４℃で２時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、減圧下、８０℃で乾燥して２−トリフルオロメチルピリミジン−４，６−ジオール（３．２５ｇ）を得た。
【０３２０】
2007530445.tif 000097
【０３２１】
ステップＢ：（６−クロロ−２−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）−ジメチルアミンの合成
２−トリフルオロメチルピリミジン−４，６−ジオール（３．２５ｇ）のＰＯＣｌ３（７．８９ｍＬ）懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（５．００ｍＬ）を加えた。この混合物を１２０℃で３時間攪拌し、周囲温度に冷却し、氷水に注いだ。水層をＣＨＣｌ３（３回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して４，６−ジクロロ−２−トリフルオロメチルピリミジンを得た。上記物質（１．００ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．９８ｍＬ）及び５０％Ｍｅ２ＮＨ水溶液（０．４８ｍＬ）を加えた。この混合物を周囲温度で６０時間攪拌した。この溶液に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、水層をＣＨＣｌ３（３回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ（シリカゲル、５％から２５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製して（６−クロロ−２−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）ジメチルアミン（７２８ｍｇ）を得た。
【０３２２】
2007530445.tif 000098
【０３２３】
ステップＣ：３−クロロ−Ｎ−（シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−フルオロベンズアミド塩酸塩の合成
実施例３１のステップＢの手順を用いて表題化合物を得た。
【０３２４】
2007530445.tif 000099
【０３２５】
（実施例４８）
５−ブロモフラン−２−カルボン酸［シス−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］アミドトリフルオロアセテート
【０３２６】
ステップＡ：［シス−４−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
ＭｅＯＨ  ５０ｍＬに４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン（４．８７ｇ，０．０３０ｍｏｌ）を含む溶液に、ＤＩＥＡ（１０．４ｍＬ、０．０５９ｍｏｌ）及びシス−（４−アミノシクロヘキシル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（６．４ｇ，０．０３０ｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩還流しながら攪拌し、溶媒を濃縮した。得られた油状物をクロマトグラフィ（０〜７０％酢酸エチルのヘキサン溶液）にかけ、［シス−４−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（９．７ｇ、０．０２８ｍｏｌ、９５％）を白色固体として得た。
【０３２７】
2007530445.tif 000100
【０３２８】
ステップＢ：［シス−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
２−プロパノール２ｍＬに［シス−４−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０．５ｇ、０．００１５ｍｏｌ）を含む溶液に、ジメチルアミン（２．２０ｍＬ、０．００４４ｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５１１μＬ、０．００２９ｍｏｌ）を加えた。この混合物をマイクロ波合成装置で１６０℃に２時間加熱した。この反応をさらに１７回繰り返して（全物質９ｇ）、反応混合物を貯めた。溶媒を蒸発させ、この物質をクロマトグラフィ（２〜４％の２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけ、［シス−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（７．５ｇ、０．０２１ｍｏｌ、８１％）を白色固体として得た。
【０３２９】
2007530445.tif 000101
【０３３０】
ステップＣ：Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−２，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルピリミジン−４，６−ジアミンの合成
ＣＨ２Ｃｌ２  ５０ｍＬ中に［シス−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（７．５ｇ、０．０２１ｍｏｌ）を含む溶液に、ＴＦＡ（３．３ｍＬ、０．０４３ｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で４時間（又は、ＴＬＣで判断して反応が完了するまで）攪拌した。過剰な溶媒を留去し、得られた油状物をＣＨ２Ｃｌ２  ３０ｍＬに溶解した。有機層を、希ＮａＯＨ（ａｑ）／ＮａＨＣＯ３（ａｑ）溶液３０ｍＬで抽出した（抽出の間、ｐＨ試験紙を用いて、水層が塩基性を保っていることを確認した）。水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮してＮ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−２，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルピリミジン−４，６−ジアミン（５．３ｇ、０．０２１ｍｏｌ、９９％）を白色固体として得た。
【０３３１】
2007530445.tif 000102
【０３３２】
ステップＤ：５−ブロモフラン−２−カルボン酸［シス−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］アミドトリフルオロアセテートの合成
ＤＭＦ  ０．５ｍＬ中にＮ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−２，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルピリミジン−４，６−ジアミン（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含む溶液に、５−ブロモ−２−フロ酸（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ピリジン（１４．６μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（５４．９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩攪拌し、次いで、この混合物にＤＭＳＯ  ０．５ｍＬを加えた。次いで、この化合物を分取ＬＣＭＳで精製し、５−ブロモフラン−２−カルボン酸［シス−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］アミドトリフルオロアセテート（２５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、３９％）を白色固体のＴＦＡ塩として得た。
【０３３３】
2007530445.tif 000103
【０３３４】
（実施例４９）
５−ブロモ−Ｎ−［シス−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］ニコチンアミドトリフルオロアセテート
実施例４８のステップＤの手順を用いて表題化合物（３５ｍｇ、５３％）を白色固体として得た。
【０３３５】
2007530445.tif 000104
【０３３６】
（実施例５０）
Ｎ−［シス−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−３，５−ビス−トリフルオロメチルベンズアミドトリフルオロアセテート
ＤＭＦ  ０．５ｍＬにＮ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−２，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルピリミジン−４，６−ジアミン（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ピリジン（１４．６μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（２１．８μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩攪拌し、次いで、この混合物にＤＭＳＯ  ０．５ｍＬを加えた。次いで、この化合物を分取ＬＣＭＳで精製し、Ｎ−［シス−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］−３，５−ビス−トリフルオロメチルベンズアミドトリフルオロアセテート（１２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、１７％）を白色固体のＴＦＡ塩として得た。
【０３３７】
2007530445.tif 000105
【０３３８】
（実施例５１）
Ｎ−［シス−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］−３，５−ジフルオロベンズアミドトリフルオロアセテート
実施例５０のステップＡの手順を用いて表題化合物（２２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、３６％）を白色固体として得た。
【０３３９】
2007530445.tif 000106
【０３４０】
（実施例５２）
Ｎ−［シス−４−（３，５−ジメトキシベンジルアミノ）シクロヘキシル］−２，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルピリミジン−４，６−ジアミンビストリフルオロアセテート
ＭｅＯＨ  ０．５ｍＬにＮ−（シス−４−アミノシクロヘキシル−２，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルピリミジン−４，６−ジアミン（２４．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を含む溶液に、３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（１６．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１／２時間攪拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８４．８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、この混合物にＤＭＳＯ  ０．５ｍＬを加えた。次いで、この化合物を分取ＬＣＭＳで精製し、Ｎ−［シス−４−（３，５−ジメトキシベンジルアミノ）シクロヘキシル]−２，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルピリミジン−４，６−ジアミンビストリフルオロアセテート（２７ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、４３％）を白色固体のＴＦＡ塩として得た。
【０３４１】
2007530445.tif 000107
【０３４２】
（実施例５３）
Ｎ−［シス−４−（３−ブロモベンジルアミノ）シクロヘキシル］−２，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルピリミジン−４，６−ジアミンビストリフルオロアセテート
実施例５２のステップＡの手順を用いて表題化合物（３５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、５４％）を白色固体として得た。
【０３４３】
2007530445.tif 000108
【０３４４】
（実施例５４）
１−［シス−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］−３−（３−メトキシフェニル）ウレアトリフルオロアセテート
ＤＭＳＯ  ０．５ｍＬにＮ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−２，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルピリミジン−４，６−ジアミン（２４．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を含む溶液に、イソシアン酸３−メトキシフェニル（１１．８μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、この混合物にＤＭＳＯ  ０．５ｍＬを加えた。次いで、この化合物を分取ＬＣＭＳで精製し、１−［シス−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］−３−（３−メトキシフェニル）ウレアトリフルオロアセテート（１９ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、４１％）を白色固体のＴＦＡ塩として得た。
【０３４５】
2007530445.tif 000109
【０３４６】
（実施例５５）
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［シス−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］ウレアトリフルオロアセテート
実施例５４のステップＡの手順を用いて表題化合物（２２ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、４７％）を白色固体として得た。
【０３４７】
2007530445.tif 000110
【０３４８】
（実施例５６）
Ｎ−［シス−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］−３，４−ジフルオロベンズアミドトリフルオロアセテート 
【０３４９】
ステップＡ：シス−［４−（３，４−ジフルオロベンゾイルアミノ）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
シス−（４−アミノシクロヘキシル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（３ｇ、０．０１４ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（３．６ｍＬ、０．０２１ｍｏｌ）を加えた。この混合物を氷浴で冷却し、３，４−ジフルオロベンゾイルクロリド（１．９ｍＬ、０．０１５ｍｏｌ）をゆっくり加えた。この混合物を室温にし、１時間攪拌した。次いで、溶媒を濃縮し、得られた油状物をクロマトグラフィ（０〜７０％酢酸エチルのヘキサン溶液）にかけた。溶媒を蒸発させ、沈殿を粉砕し、それをろ過し、７０％冷エーテルのヘキサン溶液で洗浄し、シス−［４−（３，４−ジフルオロベンゾイルアミノ）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（４．４ｇ、０．０１２ｍｏｌ、８９％）を白色固体として得た。
【０３５０】
2007530445.tif 000111
【０３５１】
ステップＢ：シス−Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−３，４−ジフルオロベンズアミドの合成
シス−［４−（３，４−ジフルオロベンゾイルアミノ）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（４．４ｇ、０．０１２ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．９ｍＬ、０．０２５ｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で４時間（又は、ＴＬＣで判断して反応が完了するまで）攪拌した。過剰な溶媒を留去し、得られた油状物をＣＨ２Ｃｌ２  ３０ｍＬに溶解した。有機層を、希ＮａＯＨ（ａｑ）／ＮａＨＣＯ３（ａｑ）溶液３０ｍＬで抽出した（抽出の間、ｐＨ試験紙を用いて、水層が塩基性を保っていることを確認した）。水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮してシス−Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−３，４−ジフルオロベンズアミド（２．９ｇ、０．０１１ｍｏｌ、９０％）を白色固体として得た。
【０３５２】
2007530445.tif 000112
【０３５３】
ステップＣ：シス−Ｎ−［４−（６−クロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］−３，４−ジフルオロベンズアミドの合成
４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（１９．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（０．６ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（３５μＬ、０．２ｍｍｏｌ）及びシス−Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−３，４−ジフルオロベンズアミド（２５．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この混合物をマイクロ波で１７０℃に３０分間加熱した。この反応混合物を冷却し、濃縮し、得られた油状物をカラム（０〜１００％酢酸エチルのヘキサン溶液）で精製し、シス−Ｎ−［４−（６−クロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］−３，４−ジフルオロベンズアミド（３７ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、９０％）を無色油状物として得た。
【０３５４】
2007530445.tif 000113
【０３５５】
ステップＤ：Ｎ−［シス−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］−３，４−ジフルオロベンズアミドトリフルオロアセテートの合成
シス−Ｎ−［４−（６−クロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］−３，４−ジフルオロベンズアミド（７３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（０．８ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（６２μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（２６５μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この混合物をマイクロ波で１７０℃に１時間加熱した。この反応混合物を冷却し、濃縮し、得られた油状物をＤＭＳＯ  １ｍＬに再溶解し、分取ＬＣＭＳで精製してＮ−［シス−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］−３，４−ジフルオロベンズアミドトリフルオロアセテート（１８．４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、１９％）をＴＦＡ塩として得た。
【０３５６】
2007530445.tif 000114
【０３５７】
（実施例５７）
Ｎ−［シス−４−（６−ジメチルアミノピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］−３，４−ジフルオロベンズアミドトリフルオロアセテート
４，６−ジクロロピリミジン（１４．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（１ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（３５μＬ、０．２ｍｍｏｌ）及び実施例５６のステップＢから得られるシス−Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−３，４−ジフルオロベンズアミド（２５．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この混合物をマイクロ波で１７０℃に１５分間加熱した。この反応混合物を冷却し、次いで、ＤＩＥＡ（３５μＬ、０．２ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（１５０μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この混合物をマイクロ波で１７０℃に１時間加熱した。この反応混合物を冷却し、濃縮し、得られた油状物をＤＭＳＯ  １ｍＬに再溶解し、分取ＬＣＭＳで精製してＮ−［シス−４−（６−ジメチルアミノピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］−３，４−ジフルオロベンズアミドトリフルオロアセテート（１１．７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、２４％）をＴＦＡ塩として得た。
【０３５８】
2007530445.tif 000115
【０３５９】
（実施例５８）
Ｎ−［シス−４−（６−ジメチルアミノ−５−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］−３，４−ジフルオロベンズアミドトリフルオロアセテート
２−メチル−４，６−ジクロロピリミジン（３２．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（１ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（７０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）及び実施例５６のステップＢから得られるシス−Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−３，４−ジフルオロベンズアミド（５０．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この混合物をマイクロ波で１７０℃に１５分間加熱した。この反応混合物を冷却し、次いで、ＤＩＥＡ（７０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（３００μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この混合物をマイクロ波で１７０℃に１時間加熱した。この反応混合物を冷却し、濃縮し、得られた油状物をＤＭＳＯ  １ｍＬに再溶解し、分取ＬＣＭＳで精製してＮ−［シス−４−（６−ジメチルアミノ−５−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］−３，４−ジフルオロベンズアミドトリフルオロアセテート（３２．２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、６４％）をＴＦＡ塩として得た。
【０３６０】
2007530445.tif 000116
【０３６１】
（実施例５９）
３，４−ジクロロ−Ｎ−［シス−４−（２−ジメチルアミノ−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］ベンズアミドトリフルオロアセテート
【０３６２】
ステップＡ：シス−［４−（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
メタノール３０ｍＬに２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（３．７ｇ、０．０２３ｍｏｌ）を含む溶液に、ＤＩＥＡ（５．８９ｍＬ、０．０３４ｍｍｏｌ）及びシス−（４−アミノシクロヘキシル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（５．３ｇ、０．０２５ｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩還流し、冷却し、濃縮した。得られた油状物をクロマトグラフィ（０〜１００％酢酸エチルのヘキサン溶液）にかけ、シス−［４−（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（５．１ｇ、０．０１５ｍｏｌ、６６％）を白色固体として得た。
【０３６３】
2007530445.tif 000117
【０３６４】
ステップＢ：シス−［４−（２−ジメチルアミノ−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
２−プロパノール  ２ｍＬにシス−［４−（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０．５ｇ、０．００１５ｍｏｌ）を含む溶液に、ジメチルアミン（１．４７ｍＬ、０．００２９ｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５１１μＬ、０．００２９ｍｏｌ）を加えた。この混合物をマイクロ波合成装置で１７０℃に１時間加熱した。この反応をさらに９回繰り返して（全物質５ｇ）、反応混合物を貯めた。溶媒を蒸発させ、この物質をクロマトグラフィ（２〜４％の２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけ、シス−［４−（２−ジメチルアミノ−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２．２ｇ、０．００６３ｍｏｌ、４３％）を白色固体として得た。
【０３６５】
2007530445.tif 000118
【０３６６】
ステップＣ：シス−４−（２−ジメチルアミノ−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−１−アミノシクロヘキサンの合成
ＣＨ２Ｃｌ２  １５ｍＬにシス−［４−（２−ジメチルアミノ−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２．２ｇ、０．００６３ｍｏｌ）を含む溶液に、ＴＦＡ（０．９７ｍＬ、０．０１３ｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で４時間（又は、ＴＬＣで判断して反応が完了するまで）攪拌した。過剰な溶媒を留去し、得られた油状物をＣＨ２Ｃｌ２  ３０ｍＬに溶解した。有機層を、希ＮａＯＨ（ａｑ）／ＮａＨＣＯ３（ａｑ）溶液３０ｍＬで抽出した（抽出の間、ｐＨ試験紙を用いて、水層が塩基性を保っていることを確認した）。水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮してシス−４−（２−ジメチルアミノ−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−１−アミノシクロヘキサン（１．３ｇ、０．００５２ｍｏｌ、８３％）を白色固体として得た。
【０３６７】
2007530445.tif 000119
【０３６８】
ステップＤ：３，４−ジクロロ−Ｎ−［シス−４−（２−ジメチルアミノ−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］ベンズアミドトリフルオロアセテートの合成
ＤＭＦ  ０．５ｍＬにシス−４−（２−ジメチルアミノ−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−１−アミノシクロヘキサン（２０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ピリジン（９．７μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）及び３，４−ジクロロベンゾイルクロリド（１１．１μＬ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩攪拌し、次いで、この混合物にＤＭＳＯ  ０．５ｍＬを加えた。次いで、この化合物を分取ＬＣＭＳで精製し、３，４−ジクロロ−Ｎ−［シス−４−（２−ジメチルアミノ−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］ベンズアミドトリフルオロアセテート（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、２４％）をＴＦＡ塩として得た。
【０３６９】
2007530445.tif 000120
【０３７０】
（実施例６０）
４−シアノ−Ｎ−［シス−４−（２−ジメチルアミノ−６−メチルピリジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］ベンズアミドトリフルオロアセテート
実施例５９のステップＤの手順を用いて表題化合物（１１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、２９％）を得た。
【０３７１】
2007530445.tif 000121
【０３７２】
（実施例６１）
Ｎ−［シス−４−（２−ジメチルアミノ−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］−３，４−ジエトキシベンズアミドトリフルオロアセテート
ＤＭＦ  ０．５ｍＬにシス−４−（２−ジメチルアミノ−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−１−アミノシクロヘキサン（２０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を含む溶液に、３，４−ジエトキシ安息香酸（１６．０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、ピリジン（９．７μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（３６．６ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩攪拌し、次いで、この混合物にＤＭＳＯ  ０．５ｍＬを加えた。次いで、この化合物を分取ＬＣＭＳで精製し、Ｎ−［シス−４−（２−ジメチルアミノ−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］−３，４−ジエトキシベンズアミドトリフルオロアセテート（１１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、２６％）をＴＦＡ塩として得た。
【０３７３】
2007530445.tif 000122
【０３７４】
（実施例６２）
３−クロロ−Ｎ−［シス−４−（２−ジメチルアミノ−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］−５−フルオロベンズアミドトリフルオロアセテート
実施例６１のステップＡの手順を用いて表題化合物（１２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、３０％）を得た。
【０３７５】
2007530445.tif 000123
【０３７６】
（実施例６３）
Ｎ−［シス−４−（２−ジメチルアミノ−５−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］−３，５−ジメトキシベンズアミドトリフルオロアセテート
【０３７７】
ステップＡ：シス−［４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
２−プロパノール  ２ｍＬに２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン（１．０ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ＤＩＥＡ（１．６ｍＬ、９．２０ｍｍｏｌ）及びシス−（４−アミノシクロヘキシル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．４５ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この混合物をマイクロ波合成装置で１５０℃に１５分間加熱した。溶媒を蒸発させ、この物質をクロマトグラフィ（０〜７０％酢酸エチルのヘキサン溶液）にかけてシス−［４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．７ｇ、４．８６ｍｍｏｌ、７９％）を白色固体として得た。
【０３７８】
2007530445.tif 000124
【０３７９】
ステップＢ：シス−［４−（２−ジメチルアミノ−５−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
２−プロパノール  ２ｍＬにシス−［４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０．５ｇ、０．００１５ｍｏｌ）を含む溶液に、ジメチルアミン（１．４７ｍＬ、０．００２９ｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５１１μＬ、０．００２９ｍｏｌ）を加えた。この混合物をマイクロ波合成装置で１７０℃に１時間加熱した。この反応をさらに２回繰り返して（全物質１．５ｇ）、反応混合物を蓄えた。溶媒を蒸発させ、この物質をクロマトグラフィ（２〜４％の２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけ、シス−［４−（２−ジメチルアミノ−５−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．３ｇ、０．００３７ｍｏｌ、８５％）を白色固体として得た。
【０３８０】
2007530445.tif 000125
【０３８１】
ステップＣ：シス−４−（２−ジメチルアミノ−５−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−１−アミノシクロヘキサンの合成
ＣＨ２Ｃｌ２  １０ｍＬにシス−［４−（２−ジメチルアミノ−５−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．３ｇ、０．００３７ｍｏｌ）を含む溶液に、ＴＦＡ（０．５７ｍＬ、０．００７４ｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で４時間（又は、ＴＬＣで判断して反応が完了するまで）攪拌した。過剰な溶媒を留去し、得られた油状物をＣＨ２Ｃｌ２  ３０ｍＬに溶解した。有機層を、希ＮａＯＨ（ａｑ）／ＮａＨＣＯ３（ａｑ）溶液３０ｍＬで抽出した（抽出の間、ｐＨ試験紙を用いて、水層が塩基性を保っていることを確認した）。水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮してシス−４−（２−ジメチルアミノ−５−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−１−アミノシクロヘキサン（０．８８ｇ、０．００３５ｍｏｌ、９５％）を白色固体として得た。
【０３８２】
2007530445.tif 000126
【０３８３】
ステップＤ：Ｎ−［シス−４−（２−ジメチルアミノ−５−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］−３，５−ジメトキシベンズアミドトリフルオロアセテートの合成
ＤＭＦ  ０．５ｍＬにシス−４−（２−ジメチルアミノ−５−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−１−アミノシクロヘキサン（２０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ピリジン（９．７μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）及び３，５−ジメトキシベンゾイルクロリド（１５．３ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩攪拌し、次いで、この混合物にＤＭＳＯ  ０．５ｍＬを加えた。次いで、この化合物を分取ＬＣＭＳで精製し、Ｎ−［シス−４−（２−ジメチルアミノ−５−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］−３，５−ジメトキシベンズアミドトリフルオロアセテート（１４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、３５％）をＴＦＡ塩として得た。
【０３８４】
2007530445.tif 000127
【０３８５】
（実施例６４）
３，４−ジクロロ−Ｎ−［シス−４−（２−ジメチルアミノ−５−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］ベンズアミドトリフルオロアセテート
実施例６３のステップＤの手順を用いて表題化合物（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、３７％）を得た。
【０３８６】
2007530445.tif 000128
【０３８７】
（実施例６５）
Ｎ−［シス−４−（２−ジメチルアミノ−５−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］−３，４−ジエトキシベンズアミドトリフルオロアセテート
ＤＭＦ  ０．５ｍＬにシス−４−（２−ジメチルアミノ−５−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−１−アミノシクロヘキサン（２０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を含む溶液に、３，４−ジエトキシ安息香酸（１６．０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、ピリジン（９．７μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（３６．６ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩攪拌し、次いで、この混合物にＤＭＳＯ  ０．５ｍＬを加えた。次いで、この化合物を分取ＬＣＭＳで精製し、Ｎ−［シス−４−（２−ジメチルアミノ−５−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］−３，４−ジエトキシベンズアミドトリフルオロアセテート（１２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、２８％）をＴＦＡ塩として得た。
【０３８８】
2007530445.tif 000129
【０３８９】
（実施例６６）
３−クロロ−Ｎ−［シス−４−（２−ジメチルアミノ−５−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］−５−フルオロベンズアミドトリフルオロアセテート
実施例６５のステップＡの手順を用いて表題化合物（１２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、３０％）を得た。
【０３９０】
2007530445.tif 000130
【０３９１】
（実施例６７）
Ｎ−［シス−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシルメチル］−３，５−ビストリフルオロメチルベンズアミドトリフルオロアセテート
【０３９２】
ステップＡ：シス−（４−アミノシクロヘキシルメチル）カルバミン酸ベンジルエステルの合成
シス−（４−アミノメチルシクロヘキシル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２５ｇ、０．１１ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（２２．９ｍＬ、０．１３ｍｏｌ）を加えた。この混合物を氷浴で冷却し、クロロギ酸ベンジル（１７．３ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）をゆっくり加えた。この混合物を氷浴から除き、一晩攪拌した。溶媒を真空で除去し、得られた油状物をＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）に溶解した。濃ＨＣｌ（７５ｍＬ）を、攪拌しながらこの混合物にゆっくり加えた。この反応物をさらに４時間攪拌し、次いで、溶媒を真空で除去し、沈殿を得た。多量の水（２Ｌ）を加え、得られたＨＣｌ塩の沈殿を溶解し、次いで、濃ＮａＯＨ溶液をゆっくり加えて塩基性にした。水層を酢酸エチル（１Ｌ）で３回抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮してシス−（４−アミノシクロヘキシルメチル）カルバミン酸ベンジルエステル（２４．５ｇ、０．０９３ｍｏｌ、８５％）を油状物として得た。
【０３９３】
2007530445.tif 000131
【０３９４】
ステップＢ：シス−［４−（６−クロロ（２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシルメチル）カルバミン酸ベンジルエステルの合成
２−プロパノール  ２ｍＬ中に４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ＤＩＥＡ（１．６ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）及びシス−（４−アミノシクロヘキシルメチル）カルバミン酸ベンジルエステル（１．８ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をマイクロ波合成装置で１６０℃に２０分間加熱した。この反応をさらに２回繰り返して（全物質３ｇ）、反応混合物を蓄えた。溶媒を蒸発させ、この物質をクロマトグラフィ（０〜１００％の酢酸エチルのヘキサン溶液）にかけ、シス−［４−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシルメチル］カルバミン酸ベンジルエステル（６．５ｇ、０．０１７ｍｏｌ、９１％）を白色固体として得た。
【０３９５】
2007530445.tif 000132
【０３９６】
ステップＣ：シス−［４−（６−ジメチルアミノ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシルメチル］カルバミン酸ベンジルエステルの合成
２−プロパノール  ２ｍＬにシス−［４−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシルメチル］カルバミン酸ベンジルエステル（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ＤＩＥＡ（２２４μＬ、１．３ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（１．３ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をマイクロ波合成装置で１７０℃に３０分間加熱した。この反応をさらに７回繰り返して（全物質８ｇ）、反応混合物を貯めた。溶媒を蒸発させ、この物質をクロマトグラフィ（０〜１００％酢酸エチルのヘキサン溶液で出発物質を除き、次いで＜５％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液）にかけ、シス−［４−（６−ジメチルアミノ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシルメチル］カルバミン酸ベンジルエステル（３．８ｇ、９．６ｍｍｏｌ、９４％）を白色固体として得た。
【０３９７】
2007530445.tif 000133
【０３９８】
ステップＤ：シス−Ｎ−（４−アミノメチルシクロヘキシル）−２，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルピリミジン−４，６−ジアミンの合成
シス−［４−（６−ジメチルアミノ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシルメチル］カルバミン酸ベンジルエステル（３．８ｇ、９．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３８０ｍｇ）を加えた。この反応混合物を、Ｈ２（ｇ）雰囲気下、室温で１５時間攪拌た。Ｈ２（ｇ）雰囲気を除き、混合物をセライト充填剤を通して酢酸エチルで洗浄した。溶媒を濃縮し、この物質をクロマトグラフィ（２〜４％の２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけ、シス−Ｎ−（４−アミノメチルシクロヘキシル）−２，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルピリミジン−４，６−ジアミン（１．７ｇ、６．５ｍｍｏｌ、６４％）を白色固体として得た。
【０３９９】
2007530445.tif 000134
【０４００】
ステップＥ：Ｎ−［シス−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシルメチル］−３，５−ビス−トリフルオロメチルベンズアミドトリフルオロアセテートの合成
ＤＭＦ  ０．５ｍＬにシス−Ｎ−（４−アミノメチルシクロヘキシル）−２，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルピリミジン−４，６−ジアミン（２６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ピリジン（１２．１μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（１８．１μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩攪拌し、次いで、この混合物にＤＭＳＯ  ０．５ｍＬを加えた。次いで、この化合物を分取ＬＣＭＳで精製し、Ｎ−［シス−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシルメチル］−３，５−ビストリフルオロメチルベンズアミドトリフルオロアセテート（１１．９ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１９％）を白色固体のＴＦＡ塩として得た。
【０４０１】
2007530445.tif 000135
【０４０２】
（実施例６８）
Ｎ−［シス−４−（６−ジメチルアミノ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシルメチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミドトリフルオロアセテート
実施例６７のステップＥの手順を用いて表題化合物（１８．７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、３３％）を白色固体として得た。
【０４０３】
2007530445.tif 000136
【０４０４】
（実施例６９〜７２）
化合物６９から７２を、適当なカルボン酸及びステップＤのアミン中間体を用いて実施例４８で記載したものと同様の方法で調製した。
【０４０５】
（実施例７３〜１０７）
化合物７３から１０７を、適当な酸塩化物及びステップＡのアミン中間体を用いて実施例５０で記載したものと同様の方法で調製した。
【０４０６】
（実施例１０８〜１１０）
化合物１０８から１１０を、適当なアルデヒド及びステップＡのアミン中間体を用いて実施例５２で記載したものと同様の方法で調製した。
【０４０７】
（実施例１１１〜１１３）
化合物１１１から１１３を、適当なイソシアネート及びステップＡのアミン中間体を用いて実施例５４で記載したものと同様の方法で調製した。
【０４０８】
（実施例１１４〜１１７）
化合物１１４から１１７を、適当なカルボン酸及びステップＤのアミン中間体を用いて実施例４８で記載したものと同様の方法で調製した。
【０４０９】
（実施例１１８〜１２５）
化合物１１８から１２５を、適当な酸塩化物及びステップＤのアミン中間体を用いて実施例６３で記載したものと同様の方法で調製した。
【０４１０】
（実施例１２６〜１３３）
化合物１２６から１３３を、適当なカルボン酸及びステップＡのアミン中間体を用いて実施例６５で記載したものと同様の方法で調製した。
【０４１１】
（実施例１３４〜１４０）
化合物１３４から１４０を、適当な酸塩化物及びステップＤのアミン中間体を用いて実施例５９で記載したものと同様の方法で調製した。
【０４１２】
（実施例１４１〜１４８）
化合物１４１から１４８を、適当なカルボン酸及びステップＡのアミン中間体を用いて実施例６１で記載したものと同様の方法で調製した。
【０４１３】
（実施例１４９〜１６７）
化合物１４９から１６７を、適当な酸塩化物及びステップＥのアミン中間体を用いて実施例６７で記載したものと同様の方法で調製した。
【０４１４】
【表２−１】
2007530445.tif 000137
【表２−２】
2007530445.tif 000138
【表２−３】
2007530445.tif 000139
【表２−４】
2007530445.tif 000140
【表２−５】
2007530445.tif 000141
【０４１５】
（実施例１６８）
Ｎ−｛シス−４−［（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−３，４，５−トリフルオロベンズアミド塩酸塩
【０４１６】
ステップＡ：Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−３，４，５−トリフルオロベンズアミドの合成
ｔ−ブチル（シス−４−アミノシクロヘキシル）カルバメート（４４．３ｇ）のＤＭＦ（４５０ｍＬ）溶液に、３，４，５−トリフルオロ安息香酸（４０．１ｇ）、Ｅｔ３Ｎ（６９．２ｍＬ）、ＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ（４７．５ｇ）、及びＥＤＣ−ＨＣｌ（４３．６ｇ）を加えた。この混合物を周囲温度で１２時間攪拌した。この混合物に水（１Ｌ）を加え、この懸濁液を周囲温度で２時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、水及びヘキサンで洗浄し、減圧下、８０℃で乾燥して薄茶色の固体（８２．７ｇ）を得た。上記固体のＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）懸濁液に、１０℃未満で４Ｍ塩化水素のＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を周囲温度で６時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（５００ｍＬ）に注いだ。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して表題化合物（６５．３ｇ）を得た。
【０４１７】
2007530445.tif 000142
【０４１８】
ステップＢ：６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−アミンの合成
実施例５のステップＡで得られた４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン（１５．０ｇ）の２−プロパノール（３０ｍＬ）溶液に、２８％ＮＨ３水溶液（３０ｍＬ）を加えた。この混合物を、密封管内で６時間、還流しながら攪拌し、周囲温度に冷却した。沈殿をろ過により回収し、２−プロパノールで洗浄し、減圧下、８０℃で乾燥して表題化合物（７．５８ｇ）を得た。
【０４１９】
2007530445.tif 000143
【０４２０】
ステップＣ：｛シス−４−［（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−３，４，５−トリフルオロベンズアミド塩酸塩の合成
Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−３，４，５−トリフルオロベンズアミド（１．２０ｇ）のＢｕＯＨ（２ｍＬ）懸濁液に、６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−アミン（５３４ｍｇ）を加えた。この混合物をマイクロ波合成装置で２２０℃に３０分間加熱した。この混合物をＣＨＣｌ３で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に加えた。水層をＣＨＣｌ３（３回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ（ＮＨ−シリカゲル、２０％から８０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製して油状物を得た。上記油状物のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩化水素のＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を周囲温度で３０分間攪拌し、減圧下で濃縮した。この残渣のＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）懸濁液を周囲温度で２時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、減圧下、８０℃で乾燥して表題化合物（６２７ｍｇ）を得た。
【０４２１】
2007530445.tif 000144
【０４２２】
（実施例１６９）
３，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（シス−４−｛［２−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）ベンズアミド塩酸塩
【０４２３】
ステップＡ：６−クロロ−Ｎ，２−ジメチルピリミジン−４−アミンの合成
実施例５のステップＡで得られた４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン（１５．０ｇ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、４０％ＭｅＮＨ２水溶液（１７．９ｇ）を加え、この混合物を周囲温度で３時間攪拌した。この混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に加えた。水層をＣＨＣｌ３（３回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、減圧下で乾燥して表題化合物（１３．６ｇ）を得た。
【０４２４】
2007530445.tif 000145
【０４２５】
ステップＢ：３，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（シス−４−｛［２−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）ベンズアミド塩酸塩の合成
表題化合物（３１２ｍｇ）を、実施例１６８のステップＣの手順を用いて、６−クロロ−Ｎ，２−ジメチルピリミジン−４−アミン（５００ｍｇ）及び実施例１６８のステップＡで得られたＮ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−３，４，５−トリフルオロベンズアミド（９５２ｍｇ）から調製した。
【０４２６】
2007530445.tif 000146
【０４２７】
（実施例１７０）
Ｎ−（シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３，４，５−トリフルオロベンズアミドメタンスルホネート
実施例１１で得られたＮ−（シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３，４，５−トリフルオロベンズアミド（３．００ｇ）のＥｔＯＨ（２１ｍＬ）溶液に、ＭｓＯＨ（７４３ｍｇ）を加えた。この混合物を周囲温度で１時間及び４℃で４時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、冷ＥｔＯＨで洗浄し、減圧下、８０℃で乾燥して表題化合物（３．１６ｇ）を得た。
【０４２８】
2007530445.tif 000147
【０４２９】
（実施例１７１）
３−クロロ−Ｎ−｛シス−４−［（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−４−フルオロベンズアミド塩酸塩
【０４３０】
ステップＡ：４−クロロ−２，６−ジメチルピリミジンの合成
ＺｎＢｒ２（４．１４ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を−６０℃に冷却し、３Ｍ臭化メチルマグネシウムのＥｔ２Ｏ（６．１３ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を６０℃で１時間攪拌し、周囲温度に温めた。この混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．０６ｇ）及び実施例５のステップＡで得られた４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン（３．０ｇ）のＴＨＦ（１５ ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を６０℃で８時間攪拌した。この混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、水層をＣＨＣｌ３（３回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ（シリカゲル、５％から１６％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製して表題化合物（９４０ｍｇ）を得た。
【０４３１】
2007530445.tif 000148
【０４３２】
ステップＢ：３−クロロ−Ｎ−｛シス−４−［（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−４−フルオロベンズアミド塩酸塩の合成
表題化合物（４５４ｍｇ）を、実施例１６８のステップＣの手順を用いて、４−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン（２５０ｍｇ）及び実施例３１のステップＡで得られたＮ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−３−クロロ−４−フルオロベンズアミド（５２０ｍｇ）から調製した。
【０４３３】
2007530445.tif 000149
【０４３４】
（実施例１７２）
Ｎ−｛シス−4−［（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−３，４，５−トリフルオロベンズアミド
実施例１６８のステップＡで得られたＮ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−３，４，５−トリフルオロベンズアミド（１６．７ｇ）のＢｕＯＨ（９．１ｍＬ）懸濁液に、ｉＰｒＮＥｔ２（１０．７ｍＬ）及び実施例５のステップＡで得られた４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン（９．１０ｇ）を加えた。この混合物を１．５時間、還流しながら攪拌した。この混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に加えた。水層をＣＨＣｌ３（３回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ（ＮＨ−シリカゲル、３３％から６６％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製して表題化合物（２１．０ｇ）を得た。
【０４３５】
2007530445.tif 000150
【０４３６】
（実施例１７３）
Ｎ−（シス−４−｛［６−（シクロプロピルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３，４，５−トリフルオロベンズアミド塩酸塩
実施例１７２で得られたＮ−｛シス−４−［（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−３，４，５−トリフルオロベンズアミド（２５０ｍｇ）の３−メチルブタン−１−オール（０．５ｍＬ）懸濁液に、シクロプロピルアミン（４３ｍｇ）を加えた。この混合物を、密封管内で１９０℃で１．５時間攪拌した。この混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に加えた。水層をＣＨＣｌ３（３回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ（ＮＨ−シリカゲル、２０％から５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液、及びシリカゲル、２％から９％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液）で精製して無色油状物を得た。上記油状物のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩化水素のＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を周囲温度で３０分間攪拌し、減圧下で濃縮した。この残渣のＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）懸濁液を周囲温度で２時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、減圧下、８０℃で乾燥して表題化合物（９０ｍｇ）を得た。
【０４３７】
2007530445.tif 000151
【０４３８】
（実施例１７４）
３，４，５−トリフルオロ−Ｎ−［シス−４−（｛２−メチル−６−［メチル（フェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロヘキシル]ベンズアミド塩酸塩
表題化合物（２１０ｍｇ）を、実施例１７３の手順を用いて、Ｎ−メチルアニリン（８１ｍｇ）及び実施例１７２で得られたＮ−｛シス−４−［（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−３，４，５−トリフルオロベンズアミド（２５０ｍｇ）から調製した。
【０４３９】
2007530445.tif 000152
【０４４０】
（実施例１７５）
Ｎ−［シス−４−（｛６−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−メチルピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロヘキシル］−３，４，５−トリフルオロベンズアミド塩酸塩
表題化合物（１２１ｍｇ）を、実施例１７３の手順を用いて、Ｎ−メチルベンジルアミン（９１ｍｇ）及び実施例１７２で得られたＮ−｛シス−４−［（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−３，４，５−トリフルオロベンズアミド（２５０ｍｇ）から調製した。
【０４４１】
2007530445.tif 000153
【０４４２】
（実施例１７６）
Ｎ−［シス−４−（｛６−［エチル（メチル）アミノ］−２−メチルピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロヘキシル］−３，４，５−トリフルオロベンズアミド塩酸塩
表題化合物（７１ｍｇ）を、実施例１７３の手順を用いて、Ｎ−エチルメチルアミン（４４ｍｇ）及び実施例１７２で得られたＮ−｛シス−４−［（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−３，４，５−トリフルオロベンズアミド（２５０ｍｇ）から調製した。
【０４４３】
2007530445.tif 000154
【０４４４】
（実施例１７７）
Ｎ−（シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−エチルピリミジン−４−イル]アミノ}シクロヘキシル］−３，４，５−トリフルオロベンズアミド塩酸塩
表題化合物（１２６ｍｇ）を、実施例１６８のステップＣの手順を用いて、実施例１６８のステップＡで得られたＮ−｛シス−４−［（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−３，４，５−トリフルオロベンズアミド（４０３ｍｇ）及び実施例３２のステップＢで得られた（６−クロロ−２−エチルピリミジン−４−イル）ジメチルアミン（２５０ｍｇ）から調製した。
【０４４５】
2007530445.tif 000155
【０４４６】
（実施例１７８）
３−クロロ−Ｎ−（シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル］−アミノ｝シクロヘキシル）−４−フルオロベンズアミド塩酸塩
【０４４７】
ステップＡ：６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニルピリミジン−４−アミンの合成
４，６−ジクロロ−２−フェニルピリミジン（２．００ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、５０％Ｍｅ２ＮＨ水溶液（２．３０ｍＬ）を加え、この混合物を周囲温度で３時間攪拌した。この混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に加えた。水層をＣＨＣｌ３（３回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、減圧下で乾燥して表題化合物（２．０５ｇ）を得た。
【０４４８】
2007530445.tif 000156
【０４４９】
ステップＢ：３−クロロ−Ｎ−（シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−フルオロベンズアミド塩酸塩の合成
表題化合物（８５ｍｇ）を、実施例１６８のステップＣの手順を用いて、６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニルピリミジン−４−アミン（２５０ｍｇ）及び実施例３１のステップＡで得られたＮ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−３−クロロ−４−フルオロベンズアミド（３１９ｍｇ）からから調製した。
【０４５０】
2007530445.tif 000157
【０４５１】
（実施例１７９）
Ｎ−（シス−４−｛［２−ベンジル−６−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３−クロロ−４−フルオロベンズアミド塩酸塩
【０４５２】
ステップＡ：２−ベンジル−６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−４−アミンの合成
表題化合物（２．０２ｇ）を、実施例１７８のステップＡの手順を用いて、２−ベンジル−４，６−ジクロロピリミジン（２．００ｇ）及び５０％Ｍｅ２ＮＨ水溶液（２．２０ｍＬ）から調製した。
【０４５３】
2007530445.tif 000158
【０４５４】
ステップＢ： Ｎ−（シス−４−｛［２−ベンジル−６−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３−クロロ−４−フルオロベンズアミド塩酸塩の合成
表題化合物（１３２ｍｇ）を、実施例１６８のステップＣの手順を用いて、２−ベンジル−６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−４−アミン（２５０ｍｇ）及び実施例３１のステップＡで得られたＮ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−３−クロロ−４−フルオロベンズアミド（３０１ｍｇ）から調製した。
【０４５５】
2007530445.tif 000159
【０４５６】
（実施例１８０）
３−クロロ−Ｎ−（シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２，５−ジメチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−フルオロベンズアミド塩酸塩
【０４５７】
ステップＡ：２，５−ジメチルピリミジン−４，６−ジオールの合成
Ｎａ（１．３９ｇ）のＥｔＯＨ（４２ｍＬ）溶液に、メチルマロン酸ジエチル（５．００ｇ）及びアセトアミジン塩酸塩（２．７１ｇ）を加えた。この混合物を２．５時間、還流しながら攪拌し、周囲温度に冷却した。沈殿をろ過により回収し、ＥｔＯＨで洗浄し、減圧下、８０℃で乾燥して白色固体を得た。上記固体のＨ２Ｏ（３０ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（２．５ｍＬ）を加え、この混合物を４℃で１時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、Ｈ２Ｏ（２回）、ＥｔＯＨ（２回）、Ｅｔ２Ｏ（２回）で洗浄し、減圧下、８０℃で乾燥して表題化合物（３．０２ｇ）を得た。
【０４５８】
2007530445.tif 000160
【０４５９】
ステップＢ：４，６−ジクロロ−２，５−ジメチルピリミジンの合成
２，５−ジメチルピリミジン−４，６−ジオール（３．０２ｇ）、ＰＯＣｌ３（４．２ｍＬ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（３．０ｍＬ）の混合物を１．５時間、還流しながら攪拌し、周囲温度に冷却した。この混合物を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、２時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、Ｈ２Ｏ及びヘキサンで洗浄し、６０℃で乾燥して表題化合物（１．６６ｇ）を得た。
【０４６０】
2007530445.tif 000161
【０４６１】
ステップＣ：６−クロロ−Ｎ，Ｎ，２，５−テトラメチルピリミジン−４−アミンの合成
表題化合物（１．６５ｇ）を、実施例１７８のステップＡの手順を用いて、４，６−ジクロロ−２，５−ジメチルピリミジン（１．６６ｇ）及び５０％Ｍｅ２ＮＨ水溶液（２．４０ｍＬ）から調製した。
【０４６２】
2007530445.tif 000162
【０４６３】
ステップＤ：３−クロロ−Ｎ−（シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２，５−ジメチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−フルオロベンズアミド塩酸塩の合成
表題化合物（２３１ｍｇ）を、実施例１６８のステップＣの手順を用いて、６−クロロ−Ｎ，Ｎ，２，５−テトラメチルピリミジン−４−アミン（３００ｍｇ）及び実施例３１のステップＡで得られたＮ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−３−クロロ−４−フルオロベンズアミド（４８１ｍｇ）から調製した。
【０４６４】
2007530445.tif 000163
【０４６５】
（実施例１８１）
３−クロロ−Ｎ−（シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−フルオロベンズアミド塩酸塩
【０４６６】
ステップＡ：５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４，６−ジオールの合成
表題化合物（３．２１ｇ）を、実施例１８０のステップＡの手順を用いて、フルオロマロン酸ジエチル（５．２７ｇ）及びアセトアミジン塩酸塩（２．８０ｇ）から調製した。
【０４６７】
2007530445.tif 000164
【０４６８】
ステップＢ：４，６−ジクロロ−５−フルオロ−２−メチルピリミジンの合成
表題化合物（３．１３ｇ）を、実施例１８０のステップＢの手順を用いて、５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４，６−ジオール（３．２０ｇ）から調製した。
【０４６９】
2007530445.tif 000165
【０４７０】
ステップＣ：６−クロロ−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルピリミジン−４−アミンの合成
表題化合物（２．０２ｇ）を、実施例１８０のステップＣの手順を用いて、４，６−ジクロロ−５−フルオロ−２−メチルピリミジン（３．１０ｇ）から調製した。
【０４７１】
2007530445.tif 000166
【０４７２】
ステップＤ：３−クロロ−Ｎ−（シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−フルオロベンズアミド塩酸塩の合成
表題化合物（１３５ｍｇ）を、実施例１６８のステップＣの手順を用いて、６−クロロ−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルピリミジン−４−アミン（３００ｍｇ）及び実施例３１のステップＡで得られたＮ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−３−クロロ−４−フルオロベンズアミド（４７１ｍｇ）から調製した。
【０４７３】
2007530445.tif 000167
【０４７４】
（実施例１８２）
３−クロロ−Ｎ−（シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド塩酸塩
表題化合物（２７１ｍｇ）を、実施例７の手順を用いて、３−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（２７５ｍｇ）及び実施例６のステップＣで得られたＮ−（シス−４−アミノ−シクロヘキシル）−２，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルピリミジン−４，６−ジアミン（２５０ｍｇ）から調製した。
【０４７５】
2007530445.tif 000168
【０４７６】
（実施例１８３）
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）チオウレア塩酸塩
実施例６ステップＣで得られたＮ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−２，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルピリミジン−４，６−ジアミン（２５０ｍｇ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）に、３−クロロ−４−フルオロフェニルイソチオシアネート（２０６ｍｇ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を周囲温度で１４時間攪拌し、水に注いだ。沈殿をろ過により回収し、水で洗浄し、中圧液体クロマトグラフィ（ＮＨ−シリカゲル、２０％から５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製した。上記物質のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩化水素のＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を周囲温度で１時間攪拌し、減圧下で濃縮した。この残渣のＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）懸濁液を周囲温度で３時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、減圧下、８０℃で乾燥して表題化合物（１８６ｍｇ）を得た。
【０４７７】
2007530445.tif 000169
【０４７８】
（実施例１８４）
４−ブロモフェニル（シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）カルバメート
実施例６のステップＣで得られたＮ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−２，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルピリミジン−４，６−ジアミン（２５０ｍｇ）のＣＨＣｌ３（３ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（０．２１ｍＬ）及びクロロギ酸４−ブロモフェニル（２８３ｍｇ）を加えた。この混合物を周囲温度で１４時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、水層をＣＨＣｌ３（３回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ（シリカゲル、２％から９％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液）で精製して表題化合物（１００ｍｇ）を得た。
【０４７９】
2007530445.tif 000170
【０４８０】
（実施例１８５）
３−クロロ−Ｎ−｛シス−４−［（２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−４−フルオロベンズアミド塩酸塩
表題化合物（１６ｍｇ）を、実施例１６８のステップＣの手順を用いて、６−クロロ−２，４−ジメトキシピリミジン（２５０ｍｇ）及び実施例３１のステップＡで得られたＮ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−３−クロロ−４−フルオロベンズアミド（４２６ｍｇ）から調製した。
【０４８１】
2007530445.tif 000171
【０４８２】
（実施例１８６）
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［シス−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］ベンズアミド塩酸塩
表題化合物（１１３ｍｇ）を、実施例１６８のステップＣの手順を用いて、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ）及び実施例３１のステップＡで得られたＮ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−３−クロロ−４−フルオロベンズアミド（５８２ｍｇ）から調製した。
【０４８３】
2007530445.tif 000172
【０４８４】
（実施例１８７）
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンズアミド塩酸塩
【０４８５】
ステップＡ：４−クロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．００ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、油性６０％ＮａＨ（２８７ｍｇ）を加え、この混合物を周囲温度で１０分間攪拌した。この混合物にヨードメタン（０．４５ｍＬ）を加え、この混合物を周囲温度で３時間攪拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で失活させ、水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ（シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製して表題化合物（９９９ｍｇ）を得た。
【０４８６】
2007530445.tif 000173
【０４８７】
ステップＢ：３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［（7−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンズアミド塩酸塩の合成
表題化合物（７６５ｍｇ）を、実施例１６８のステップＣの手順を用いて、４−クロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４００ｍｇ）及び実施例３１のステップＡで得られたＮ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−３−クロロ−４−フルオロベンズアミド（７１１ｍｇ）から調製した。
【０４８８】
2007530445.tif 000174
【０４８９】
（実施例１８８）
３，４，５−トリフルオロ−Ｎ−｛シス−４−［（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンズアミド塩酸塩
表題化合物（１６８ｍｇ）を、実施例１６８のステップＣの手順を用いて、４−クロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２５０ｍｇ）及び実施例１６８のステップＡで得られたＮ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−３，４，５−トリフルオロベンズアミド（４８７ｍｇ）から調製した。
【０４９０】
2007530445.tif 000175
【０４９１】
（実施例１８９）
３−クロロ−Ｎ−｛シス−４−［（７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−４−フルオロベンズアミド塩酸塩
【０４９２】
ステップＡ：４−クロロ−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
表題化合物（５７７ｍｇ）を、実施例１８７のステップＡの手順を用いて、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５００ｍｇ）及びヨードエタン（０．３１ｍＬ）から調製した。
【０４９３】
2007530445.tif 000176
【０４９４】
ステップＢ：３−クロロ−Ｎ−｛シス−４−［（７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−４−フルオロベンズアミド塩酸塩の合成
表題化合物（２９９ｍｇ）を、実施例１６８のステップＣの手順を用いて、４−クロロ−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２５０ｍｇ）及び実施例３１のステップＡで得られたＮ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−３−クロロ−４−フルオロベンズアミド（４１０ｍｇ）から調製した。
【０４９５】
2007530445.tif 000177
【０４９６】
（実施例１９０）
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［（９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンズアミド塩酸塩
【０４９７】
ステップＡ：６−クロロ−９−メチル−９Ｈ−プリンの合成
表題化合物（１．０８ｇ）を、実施例１８７のステップＡの手順を用いて、６−クロロ−９Ｈ−プリン（２．００ｇ）及びヨードメタン（０．９６ｍＬ）から調製した。
【０４９８】
2007530445.tif 000178
【０４９９】
ステップＢ：３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［（９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンズアミド塩酸塩の合成
表題化合物（１７０ｍｇ）を、実施例１６８のステップＣの手順を用いて、６−クロロ−９−メチル−９Ｈ−プリン（２５０ｍｇ）及び実施例３１のステップＡで得られたＮ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−３−クロロ−４−フルオロベンズアミド（４１０ｍｇ）から調製した。
【０５００】
2007530445.tif 000179
【０５０１】
（実施例１９１）
シス−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボキシアミド塩酸塩
【０５０２】
ステップＡ：シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例５のステップＢで得られた（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）ジメチルアミン（２０．０ｇ）のトルエン（３００ｍＬ）懸濁液に、Ｎ２下、シス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸（１６．７ｇ）、ビフェニル−２−イル（ジ−ｔ−ブチル）ホスフィン（３４６ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２６０ｍｇ）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１．６ｇ）を加えた。この混合物を６時間、還流しながら攪拌し、周囲温度に冷却した。この混合物に１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（３００ｍＬ）を加え、２層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を氷浴で冷却し、濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）を加えた（ｐＨ＝６）。沈殿をろ過により回収し、Ｈ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下、８０℃で乾燥して表題化合物（２２．１ｇ）を得た。
【０５０３】
2007530445.tif 000180
【０５０４】
ステップＢ：シス−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボキシアミド塩酸塩の合成
シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（１８０ｍｇ）及び３−クロロ−４−フルオロアニリン（１１４ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２２ｍＬ）、ＨＯＢｔ-Ｈ２Ｏ（１５０ｍｇ）、及びＥＤＣ−ＨＣｌ（１５０ｍｇ）を加えた。この混合物を周囲温度で１４時間攪拌した。この混合物に水（２０ｍＬ）を加え、水層をＣＨＣｌ３（３回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ（ＮＨ−シリカゲル、２０％から５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製して無色油状物質を得た。上記油状物のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩化水素のＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を周囲温度で１時間攪拌し、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液を周囲温度で４時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、減圧下、８０℃で乾燥して表題化合物（２７ｍｇ）を得た。
【０５０５】
2007530445.tif 000181
【０５０６】
（実施例１９２）
シス−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボキシアミド塩酸塩
実施例１９１のステップＡで得られたシス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（２．１ｇ）のＣＨＣｌ３（２１ｍＬ）懸濁液に、塩化チオニル（１．２１ｍＬ）及びＤＭＦ（６ｍｇ）を加えた。この混合物を１．５時間、還流しながら攪拌し、減圧下で濃縮し、残渣をＣＨＣｌ３（４．９ｍＬ）に溶解した。３，４−ジフルオロアニリン（２２３ｍｇ）のＣＨＣｌ３（３ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．４２ｍＬ）及び上記酸塩化物のＣＨＣｌ３（１ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を周囲温度で１４時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に加えた。水層をＣＨＣｌ３（３回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ（ＮＨ−シリカゲル、１１％から５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製して無色の油状物を得た。上記油状物のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩化水素のＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を周囲温度で１時間攪拌し、減圧下で濃縮した。この残渣のＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）懸濁液を周囲温度で４時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、減圧下、８０℃で乾燥して表題化合物（１０２ｍｇ）を得た。
【０５０７】
2007530445.tif 000182
【０５０８】
（実施例１９３）
シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド塩酸塩
表題化合物（１７３ｍｇ）を、実施例１９２の手順を用いて、３，４，５−トリフルオロアニリン（２５４ｍｇ）から調製した。
【０５０９】
2007530445.tif 000183
【０５１０】
（実施例１９４）
３−クロロ−４−フルオロフェニルシス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩
表題化合物（４ｍｇ）を、実施例１９２の手順を用いて、３−クロロ−４−フルオロフェノール（２５４ｍｇ）から調製した。
【０５１１】
2007530445.tif 000184
【０５１２】
（実施例１９５）
シス−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボキシアミド塩酸塩
表題化合物（３５ｍｇ）を、実施例１９２の手順を用いて、３，５−ジクロロフェノール（２８２ｍｇ）から調製した。
【０５１３】
2007530445.tif 000185
【０５１４】
（実施例１９６）
３，４−ジフルオロフェニルシス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩
表題化合物（３ｍｇ）を、実施例１９２の手順を用いて、３，４−ジフルオロフェノール（２２５ｍｇ）から調製した。
【０５１５】
2007530445.tif 000186
【０５１６】
（実施例１９７〜２７４）
ポリ（４−ビニルピリジン）（１５０μＬ）のＣＨＣｌ３（２００μＬ）懸濁液に、実施例６のステップＣで得られたＮ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−２，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルピリミジン−４，６−ジアミン（６０μｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２００μＬ）溶液及び酸塩化物（１２０μｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２００μＬ）溶液を周囲温度で加えた。同じ温度で１４時間攪拌後、この混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣にＣＨＣｌ３（６８５μＬ）及びＰＳＡ（３００μＬ）を加えた。周囲温度で１４時間攪拌後、この混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＮＨ−シリカゲル、５０％から１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液、及びシリカゲル、ＣＨＣｌ３から６％の２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液）で精製し、所望の生成物を得た。この生成物をＥＳＩ−ＭＳ又はＡＰＣＩ−ＭＳで測定した。
【０５１７】
（実施例２７５〜３５２）
１−シクロヘキシル−３−メチルポリスチレンカルボジイミド（１５０μＬ）のＣＨＣｌ３（４００μＬ）懸濁液に、実施例６のステップＣで得られたＮ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−２，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルピリミジン−４，６−ジアミン（３０μｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２００μＬ）溶液及びカルボン酸（６０μｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２００μＬ）溶液を周囲温度で加えた。同じ温度で１３時間攪拌後、この混合物をＮＨ−シリカゲルでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（シリカゲル、ＣＨＣｌ３から６％の２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液）で精製して所望の生成物を得た。この生成物をＥＳＩ−ＭＳ又はＡＰＣＩ−ＭＳで測定した。
【０５１８】
（実施例３５３〜４１０）
実施例１９７〜２７４で得られた半分の重量のアミド生成物のＴＨＦ（２００μｌ）溶液に、１Ｍ  ボラン−ＴＨＦ錯体のＴＨＦ（３００μｌ）溶液を加えた。この混合物を８０℃で１時間攪拌し、減圧下で濃縮した。この残渣に１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３００μｌ）及びＴＨＦ（２００μｌ）を加えた。この混合物を８０℃で１時間攪拌し、減圧下で濃縮した。この残渣をＣＨＣｌ３と２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液に分配した。水層をＣＨＣｌ３（３００μＬ、２回）及びＥｔＯＡｃ（３００μＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（シリカゲル、３３％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液から６％の２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液）で精製し、所望の生成物を得た。この生成物をＥＳＩ−ＭＳ又はＡＰＣＩ−ＭＳで測定した。
【０５１９】
（実施例４１１〜４５１）
実施例６のステップＣで得られたＮ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−２，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルピリミジン−４，６−ジアミン（３０μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３００μＬ）溶液に、イソシアネート又はイソチオシアネート（６０μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２００μＬ）溶液を周囲温度で加えた。この混合物を同じ温度で１２時間攪拌し、ＳＣＸ でろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液から６％の２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液）で精製し、所望の生成物を得た。この生成物をＥＳＩ−ＭＳ又はＡＰＣＩ−ＭＳで測定した。
【０５２０】
（実施例４５２〜５２２）
ポリ（４−ビニルピリジン）（７５μＬ）のＣＨＣｌ３（２００μＬ）懸濁液に、実施例６のステップＣで得られたＮ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−２，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルピリミジン−４，６-ジアミン（３０μｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２００μＬ）溶液及びクロロギ酸エステル又は塩化スルホニル（６０μｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２００μＬ）溶液を周囲温度で加えた。同じ温度で１４時間攪拌後、この混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。この残渣にＣＨＣｌ３（６８５μＬ）及びＰＳＡ（３００μＬ）を加えた。周囲温度で１４時間攪拌後、この混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＮＨ−シリカゲル、５０％から１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液、及びシリカゲル、３３％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液から６％の２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液）で精製し、所望の生成物を得た。この生成物をＥＳＩ−ＭＳ又はＡＰＣＩ−ＭＳで測定した。
【０５２１】
【表３−１】
2007530445.tif 000187
【表３−２】
2007530445.tif 000188
【表３−３】
2007530445.tif 000189
【表３−４】
2007530445.tif 000190
【表３−５】
2007530445.tif 000191
【表３−６】
2007530445.tif 000192
【表３−７】
2007530445.tif 000193
【表３−８】
2007530445.tif 000194
【表３−９】
2007530445.tif 000195
【表３−１０】
2007530445.tif 000196
【表３−１１】
2007530445.tif 000197
【表３−１２】
2007530445.tif 000198
【表３−１３】
2007530445.tif 000199
【表３−１４】
2007530445.tif 000200
【表３−１５】
2007530445.tif 000201
【表３−１６】
2007530445.tif 000202
【表３−１７】
2007530445.tif 000203
【０５２２】
検定手順
ＧＰＣＲの構成的活性の定量検定
【０５２３】
（実施例５２３）
Ａ．細胞内ＩＰ３蓄積検定
【０５２４】
１日目、通常１ウェル当たり１×１０５個の割合で（ただしこの数字（ｈｉｓ  ｕｍｂｅｒ）は最適化してよい）、形質移入する細胞を２４穴プレート上に播種してよい。２日目、最初に、１ウェル当たり０．２５μｇのＤＮＡ（たとえば、受容体をコードするポリヌクレオチドを含むｐＣＭＶベクター又はｐＣＭＶベクター）を含む５０μｌの血清不含ＤＭＥＭと、１ウェル当たり２μｌのリポフェクタミンを含む５０μＬの血清不含ＤＭＥＭを混合することによって細胞を形質移入することができる。溶液を丁寧に混合し室温で１５〜３０分間インキュベートする。細胞を０．５ｍＬのＰＢＳで洗浄し、４００μＬの血清不含培地を形質移入培地と混合し細胞に加える。次いで、細胞を３７℃／５％ＣＯ２下で３〜４時間培養し、次いで形質移入培地を除去し、１ウェル当たり１ｍＬの通常の増殖培地と交換する。３日目、細胞を３Ｈ−ミオイノシトールで標識する。手短に言えば、培地を除去し細胞を０．５ｍＬのＰＢＳで洗浄する。次いで、１ウェル当たり０．５ｍＬのイノシトール不含／血清不含培地（ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ）を、１ウェル当たり０．２５μＣｉの３Ｈ−ミオイノシトールと共に加え、細胞を３７℃／５％ＣＯ２下で１６〜１８時間ｏ／ｎで培養する。４日目、細胞を０．５ｍＬのＰＢＳで洗浄し、０．４５ｍＬの検定培地を加えて最終濃度を１０μＭにする。この検定培地には、イノシトール不含／血清不含培地１０μＭ、パージリン１０ｍＭ、塩化リチウム、又は０．４ｍＬの検定培地、及び５０μｌの１０倍ケタンセリン（ｋｅｔ）が含まれる。次いで、細胞を３７℃３０分間培養する。次いで、細胞を０．５ｍＬのＰＢＳで洗浄し、１ウェル当たり２００μｌの新鮮な氷冷停止溶液（１ＭのＫＯＨ、１８ｍＭのホウ酸Ｎａ、３．８ｍＭのＥＤＴＡ）を加える。５〜１０分間又は細胞が溶解するまで溶液を氷中に置き、次いで２００μＬの新鮮な氷冷中和溶液（７．５％ＨＣＬ）で中和する。次いで、可溶化液を１．５ｍＬのエッペンドルフ試験管に入れ、試験管当たり１ｍＬのクロロホルム／メタノール（１：２）を加える。溶液を１５秒間ボルテックスにかけ上部相をバイオラド社製ＡＧ１−Ｘ８（商標）陰イオン交換樹脂（１００〜２００メッシュ）に通す。まず、樹脂を水（１：１．２５Ｗ／Ｖ）で洗浄し上部相０．９ｍＬをカラム上部に注入する。カラムを１０ｍＬの５ｍＭ−ミオイノシトール、及び１０ｍＬの、５ｍＭ−ホウ酸Ｎａ／６０ｍＭ−ギ酸Ｎａで洗浄する。１０ｍＬのシンチレーションカクテルと２ｍＬの０．１Ｍ−ギ酸／１Ｍ−ギ酸アンモニウムが含まれるシンチレーションバイアル中にイノシトールトリスリン酸が溶出される。１０ｍＬの０．１Ｍ−ギ酸／３Ｍ−ギ酸アンモニウムで洗浄することによってカラムを再生させ、Ｈ２Ｏで２度すすぎ４℃の水中で保存する。
【０５２５】
（実施例５２４）
ハイスループット機能性スクリーニング：ＦＬＩＰＲ（商標）
【０５２６】
続いて、ＦＬＩＰＲ（商標）（蛍光画像プレートリーダー）及びＦＤＳＳ６０００（商標）（機能性薬物スクリーニングシステム）と称する機能性に基づく評価法を使用してヒット化合物の活性を確かめた。この検定には非内在性、構成的に活性型のＭＣＨ受容体を利用した。
【０５２７】
ＦＬＩＰＲ及びＦＤＳＳアッセイは、細胞中の、細胞内Ｃａ２＋濃度を検出することができ、この濃度を利用して受容体活性を評価し、たとえばＧｑ−共役受容体に対して候補化合物が拮抗物質、インバースアブニスト又は作動物質かどうかを決定することができる。どんな細胞でもサイトゾル中の遊離Ｃａ２＋濃度は極めて低い。これに反し細胞外液及び小胞体（ＥＲ）中の遊離Ｃａ２＋濃度は非常に高い。それによって原形質膜及びＥＲの両方を越えてサイトゾル中へＣａ２＋を駆動しようとする大きな勾配がある。ＦＬＩＰＲ（商標）及びＦＤＳＳ６０００（商標）システム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、浜松ホトニクス株式会社）は、ハイスループットスクリーニング用の細胞内カルシウムの測定など、機能細胞に基づく評価を実施するように設計されている。蛍光の測定は、Ｇｑ−共役受容体の活性化時のカルシウム遊離に関連付けられる。Ｇｉ又はＧｏ共役受容体は、ＦＬＩＰＲ（商標）及びＦＤＳＳ６０００（商標）システムによって容易にモニターされない。というのは、これらのＧ蛋白質はカルシウムシグナル経路に連結していないからである。
【０５２８】
蛍光画像プレートリーダーシステムを使用して、９６穴マイクロプレート（又は３８４穴マイクロプレート）で細胞内の蛍光の迅速で動力学的な測定が可能となった。高感度、高精度、秒単位での全ウェル中の蛍光の同時測定は、ＦＬＩＰＲ又はＦＤＳＳ６０００（商標）によって行うことができる。Ｇｑ共役受容体の活性化後、数秒以内に生じる細胞内カルシウムの流れのモニターリングなど、細胞に基づく機能検定の計測にこれらのシステムは理想的である。
【０５２９】
手短に言えば、翌日の検定用に完全培地（１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭのＬ−グルタミン、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム及び０．５ｍｇ／ｍｌのＧ４１８を含有するダルベッコ改変イーグル培地、ｐＨ７．４）を入れた９６穴に１ウェル当たり５．５×１０４個の割合で細胞を播種する。検定当日、培地を除去し５％ＣＯ２のインキュベータ中で３７℃で１時間、１００μＬの添加液［２．５ｍＭのプロベニシド（Ｐｒｏｂｅｎｉｃｉｄ）を０．５ｍｇ／ｍｌ、及び０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含む完全培地に４μＭのＦｌｕｏ４−ＡＭが添加されている］を用いて細胞を培養する。添加液を除去し洗浄用緩衝液［２．５ｍＭのプロベニシド、２０ｍＭのＨＥＰＥＳを０．５ｍｇ／ｍｌ、及び０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含むハンクス平衡塩溶液、ｐＨ７．４）］で細胞を洗浄する。異なる濃度の試験化合物を含む１５０μＬの洗浄用緩衝液を細胞に加え、５％ＣＯ２のインキュベータ中で３７℃で３０分間細胞を培養する。異なる濃度のＭＣＨを含む５０μＬの洗浄用緩衝液をそれぞれのウェルに加え、９６穴プレート中の、ＭＣＨによって誘起された［Ｃａ２＋］ｉの一過性変化を、ＦＬＩＰＲ又はＦＤＳＳを使用してＥｘ．４８８ｎｍ及びＥｍ．５３０ｎｍで２９０秒間モニターする。化合物の拮抗活性を試験する場合、５０ｎＭのＭＣＨを使用する。
【０５３０】
ＦＬＩＰＲ（商標）及びＦＤＳＳ６０００（商標）の使用は、以下の製造業者の使用説明書（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ及び浜松ホトニクス株式会社）によって実現することができる。
代表的な実施例を以下に示す。
【０５３１】
【表４】
2007530445.tif 000204
【０５３２】
以下に定義する分類に従って結果を実施例の項の表及び次頁の表に示した。
クラス１：１０−７Ｍでのコントロールに対するパーセント値が４０％未満、又はＩＣ５０値が５０ｎＭ未満であった。
クラス２：１０−７Ｍでのコントロールに対するパーセント値が４０％〜６０％、又はＩＣ５０値が５０ｎＭ〜２００ｎＭであった。
クラス３：１０−７Ｍでのコントロールに対するパーセント値が６０％超、又はＩＣ５０値が２００ｎＭ超であった。
【０５３３】
【表５】
2007530445.tif 000205
【０５３４】
（実施例５２５）
受容体結合検定
【０５３５】
本明細書に記載の方法の他に、試験化合物を評価するための別の手段は、ＭＣＨ受容体への結合親和性を測定することである。一般に、この種の評価には、放射標識したＭＣＨ受容体のリガンドが必要とされる。既知のＭＣＨ受容体のリガンド及びその放射標識を使用しない場合、式（１）の化合物をラジオアイソトープで標識し、ＭＣＨ受容体に対する試験化合物の親和性を評価するための評価に使用することができる。
【０５３６】
放射標識した式（Ｉ）のＭＣＨ化合物をスクリーニング評価に使用して化合物を同定／評価することができる。概略を言えば、「放射標識した式（Ｉ）の化合物」のＭＣＨ受容体への結合を低減するために、新規に合成又は同定した化合物（すなわち、試験化合物）の、その強度を評価することができる。したがって、「放射標識した式（Ｉ）の化合物」又は放射標識したＭＣＨリガンドを相手に、ＭＣＨ受容体へ結合することを競う能力は、試験化合物のＭＣＨ受容体への結合親和性と直接に相関する。
【０５３７】
ＭＣＨの受容体結合を測定する評価プロトコール
Ａ．ＭＣＨ受容体の調製
【０５３８】
１０μｇのヒトＭＣＨ受容体及び６０μｌのリポフェクタミン（１５ｃｍシャーレ当たり）で一過的に形質移入した２９３細胞（ヒト腎臓、ＡＴＣＣ）を培地交換しながら２４時間シャーレで増殖（７５％コンフルエント）し、１０ｍＬ／シャーレのＨｅｐｅｓ−ＥＤＴＡ緩衝液（２０ｍＭのＨｅｐｅｓ＋１０ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）で除去する。次いで、ベックマンコールター社の遠心分離機で１７，０００ｒｐｍ（ＪＡ−２５．５０ローター）で２０分間細胞を遠心分離する。続いて、細胞ペレットを２０ｍＭ−Ｈｅｐｅｓ＋１ｍＭ−ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４に再懸濁し、５０ｍＬのＤｏｕｎｃｅホモジナイザでホモジナイズし、再度遠心分離機にかける。上清を除去後、結合実験で使用するまでペレットを−８０℃で保存してよい。評価で使用する場合、膜を氷上で２０分間解凍し、次いで１０ｍＬの培養緩衝液（２０ｍＭのＨｅｐｅｓ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１００ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．４）を加える。次いで、膜をボルテックスで攪拌して未精製の膜ペレットを再懸濁し、Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ  ＰＴ−３１００  Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザを６にセットして１５秒間ホモジナイズした。ＢＲＬ  Ｂｒａｄｆｏｒｄ蛋白質検定を使用して膜蛋白質の濃度を定量する。
【０５３９】
Ｂ．結合検定
総結合用に、総容量５０μｌの適切に希釈した膜［５０ｍＭ−トリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ−ＭｇＣｌ２、及び１ｍＭ−ＥＤＴＡ；５−５０μｇの蛋白質を含む検定緩衝液で希釈］を９６穴ポリプロピレンマイクロタイタープレートに添加し、続いて１００μｌの評価用緩衝液及び５０μｌの放射標識したＭＣＨリガンドを添加する。非特異的結合用に、１００μｌに代えて５０μｌの評価用緩衝液を加え、１０μＭ−冷ＭＣＨを５０μｌ加えた後、５０μｌの放射標識したＭＣＨリガンドを加える。次いで、室温で６０〜１２０分間プレートをインキュベートする。Ｂｒａｎｄｅｌｌ９６穴プレートハーベスタを用いて、マイクロプレートデバイスＧＦ／Ｃ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ（登録商標）ろ過プレートにより検定プレートをろ過することによって結合反応を停止させ、続いて０．９％ＮａＣｌを含む５０ｍＭ−冷トリスＨＣｌ、ｐＨ７．４で洗浄する。次いで、ろ過プレートの底部を密封し、５０μＬのＯｐｔｉｐｈａｓｅ  Ｓｕｐｅｒｍｉｘをそれぞれのウェルに加え、プレートの上部を密封しＴｒｉｌｕｘ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンタでプレートをカウントした。化合物の競合研究用には、１００μＬの検定緩衝液を加える代わりに、１００μＬの適切に希釈した試験化合物を適当なウェルに加え、続いて５０μＬの放射標識したＭＣＨリガンドを添加する。
【０５４０】
Ｃ．計算法
初めに、試験化合物を１μＭ及び０．１μＭで評価し、次いで中用量で放射標識したＭＣＨリガンドの結合の約５０％阻害（すなわち、ＩＣ５０）が引き起こされるように濃度範囲を選択する。試験化合物不在下の特異的結合（ＢＯ）は、総結合（ＢＴ）から非特異的結合（ＮＳＢ）を差し引いた差であり、同様に（試験化合物の存在下の）特異的結合（Ｂ）は、置換結合（ＢＤ）から非特異的結合（ＮＳＢ）を差し引いた差である。ＩＣ５０を、阻害応答曲線、Ｂ／ＢＯ百分比：試験化合物濃度のｌｏｇｉｔ−ｌｏｇプロットから決定する。
【０５４１】
ＫｉをＣｈｅｎｇ及びＰｒｕｓｔｏｆｆ変換によって算出する。
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／ＫＤ）
【０５４２】
その際、［Ｌ］は、評価で使用した放射標識したＭＣＨリガンドの濃度であり、ＫＤは同じ結合条件下で個々に決定した放射標識したＭＣＨリガンドの解離定数である。
【０５４３】
本明細書中で記載又は言及した個々の特許、出願、出版刊行物、及び他の公にされた文書は、その全体を参照により本明細書に組み込むものとする。
【０５４４】
本発明の好ましい実施形態には多数の変更及び修正を加えることができ、本発明の精神から逸脱することなしに、そのような変更及び修正を行うことができることは当業者には理解されよう。したがって、本発明の真の精神及び範囲内に属するような同等の変形形態の全てを添付の特許請求は包含するものとする。
【国際調査報告】
2007530445.tif 000210
2007530445.tif 000211
2007530445.tif 000212
2007530445.tif 000213