(57)【要約】  式Ｉ：2007523875.tif 000049  （式中、可変基は明細書中に記載のようなものである）で表される置換ピリミジル−４−イルアミン類縁体を提供する。このような化合物は生体内及び生体外において、バニロイド受容体活性を調製するために使用可能なリガンドであり、そしてヒト、ペット及び家畜における病的な受容体活性に関連する疾患の治療に特に有用である。医薬組成物及び当該化合物を用いて当該疾患を治療する方法、さらに受容体の局在化を研究するために当該リガンドを用いる方法も提供する。
2007523875.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化００１】
2007523875.tif 000038
［式中、
Ｘは、ＣＲｘ又はＮであり；
Ｒｘは、水素、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノであり；
Ａ１は、ＣＨ又はＮであり；
Ａ２、Ａ３及びＡ４は、独立してＣＨ，ＣＲａ又はＮであり（但しＡ１−Ａ４のうちの２個未満がＮである）；
Ｂ１及びＢ５は、独立してＣＨ又はＮであり；
Ｂ２、Ｂ３及びＢ４は、独立してＣＨ又はでＣＲｂあり（但し、Ｂ２、Ｂ３及びＢ４のうちの１つ以上はＣＲｂである）；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから選ばれ；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル又はＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルであり；そして
Ｒ３は、（ｉ）及び（ｉｉ）から選ばれ、
（ｉ）は、シアノ；及び
（ｉｉ）は、Ｃ１−Ｃ６アルキル及び下記の式：
【化００２】
2007523875.tif 000039
（式中、
Ｌは、結合又はＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｍは、結合又はＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ５及びＲ６は、
（ａ）水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びＬと一緒になって５から７員のヘテロシクロアルキルを形成する基から独立して選ばれる（但し、Ｒ５及びＲ６のうちの１つ以上は、水素ではない）；又は
（ｂ）一緒になって５から７員のヘテロシクロアルキルを形成し；そして
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、又はＭと一緒になって５から７員のヘテロシクロアルキルを形成する基である。）で表される基であり、
ここにおいて、（ｉｉ）はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている。］
で表される化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項２】
Ｂ２、Ｂ３及びＢ４のうちの１つ又は２つが、ＣＲｂ（ここにおいて、Ｒｂはハロゲン、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミドから独立して選ばれる）である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項３】
Ｂ２がＣＲｂである、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項４】
Ｂ２、Ｂ３及びＢ４のうちの１つが、ＣＲｂであり、そしてＲｂがフルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、又はトリフルオロメチルである、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項５】
１つ以上のＲｂが、Ｃ１−Ｃ４アルコキシである、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項６】
Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項７】
Ｒ３が、それぞれがハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ及びＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はアゼパニルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項８】
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項９】
それぞれのＲａが、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミドから独立して選ばれる、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１０】
Ａ１及びＡ２がＣＨであり、そしてＡ３及びＡ４が、独立してＣＨ又はＣＲａである、請求項９に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１１】
Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４がそれぞれＣＨである、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１２】
ＸがＣＲｘであり、そしてＲｘが水素、ハロゲン、ニトロ、メチルスルホニル、メチル、エチル又はアミノである、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１３】
Ｒｘがハロゲン、ニトロ、メチルスルホニル、メチル、エチル又はアミノである、請求項１２に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１４】
式：
【化００３】
2007523875.tif 000040
（式中、
Ｂ１及びＢ５は、独立してＣＨ又はＮであり；
Ｂ２、Ｂ３及びＢ４は、独立してＣＨ又はＣＲｂ（ここにおいて、それぞれのＲｂは、ハロゲン、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミドから独立して選ばれる）であり；そして、
Ｒ３は、それぞれがハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル又はピペラリジニルである。）
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｂ２が、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルで置換されている炭素あり、そしてＲ２が、ｔ−ブチル又はトリフルオロメチルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
化合物が：
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［４−イソブトキシメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［６−（３−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピリミジン−４−イル］−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［６−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（３−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［６−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；又は
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［５−メタンスルホニル−６−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピリミジン−４−イル］−アミン：
である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１７】
式：
【化００４】
2007523875.tif 000041
［式中、Ｒｘは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノであり；
Ｙは、ＣＲｙ又はＮであり；
Ｒｙは、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４は、独立してＣＨ又はＮであり；
Ｂ１は、ＣＨ、ＣＲｂ又はＮであり；
Ｂ３及びＢ４は、独立してＣＨ又はＣＲｂあり；
Ｂ５は、ＣＨ又はＮであり；
Ｒｂは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから選ばれ；
Ｒ２は、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミドであり；
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ１−Ｃ６ハロアルコキシであり；そして
Ｒ３は、（ｉ）及び（ｉｉ）から選ばれ、
（ｉ）は、水素、ハロゲン及びシアノ；及び
（ｉｉ）は、Ｃ１−Ｃ６アルキル及び式：
【化００５】
2007523875.tif 000042
（式中、
Ｌは、結合又はＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｍは、結合又はＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ５及びＲ６は、
（ａ）水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及びＬと一緒になって５から７員のヘテロシクロアルキルを形成する基から選ばれる（但し、Ｒ５及びＲ６のうちの１つ以上は水素ではない）か；又は
（ｂ）一緒になって５から７員のヘテロシクロアルキルを形成する；そして
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、又はＬと一緒になって５から７員のヘテロシクロアルキルを形成する基である。）で表される基であり、
ここにおいて、それぞれの（ｉｉ）は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから独立して選らばれる０から３個の置換基で置換されている。］
で表される化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１８】
Ｒｘが、ハロゲン、ニトロ、メチルスルホニル、メチル、エチル又はアミノである、請求項１７に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１９】
Ｒ４が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はＣ１−Ｃ４ハロアルコキシである、請求項１７又は請求項１８に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項２０】
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ又はＣ１−Ｃ２ハロアルコキシである、請求項１９に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項２１】
Ｂ１が、ＣＨ又はＮである、請求項１７〜２０のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項２２】
Ｒ４がＣ１−Ｃ６アルコキシである場合に、Ｂ３及びＢ４のうちの１つ以上が、Ｃ１−Ｃ６アルコキシで置換されている炭素ではない、請求項１７〜２０のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項２３】
Ｂ３が水素である、請求項１７〜２２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項２４】
Ｂ３がＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１７〜２２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項２５】
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルである、請求項１７〜２４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項２６】
それぞれのＲａが、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミドから独立して選ばれる、請求項１７〜２５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項２７】
Ａ１がＮ又はＣＨであり、そしてＡ２、Ａ３及びＡ４がそれぞれＣＨである、請求項１７〜２５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項２８】
ＹがＮである、請求項１７〜２７のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項２９】
式：
【化００６】
2007523875.tif 000043
（式中、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミドであり；
Ｒ３は、それぞれがハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル又はピペラジニルであり；
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はＣ１−Ｃ４ハロアルコキシであり；そして
Ｂ１及びＢ５は、独立してＣＨ又はＮである。）
で表される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ又はＣ１−Ｃ２ハロアルコキシであり；そして、Ｒ２がｔ−ブチル又はトリフルオロメチルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
化合物が：
２−［６−（３−メトキシ−フェニル）−５−ニトロ−ピリジン−４−イルアミノ］−フェノール；
２−［６−（３−メトキシ−フェニル）−５−ニトロ−ピリジン−４−イルアミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノール；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［５−エチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［５−メタンスルホニル−６−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピリミジン−４−イル］−アミン：
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［６−（３−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピリミジン−４−イル］−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［６−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［６−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［６−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−アミン；
［５−エチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［６−（３−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［６−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
６−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４，５−ジアミン
Ｎ４−（４−シクロヘキシル−フェニル）−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４，５−ジアミン；又は
Ｎ４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４，５−ジアミン：
である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項３２】
式：
【化００７】
2007523875.tif 000044
［式中、
Ｒｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノであり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４は、独立してＣＨ又はＮであり；
Ｂ１−Ｂ５は、独立してＣＨ、ＣＲｂ又はＮであり（但し、Ｂ１−Ｂ５のうちの１つだけがＣＲｂである）；
Ｒｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルであり；
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミドであり；そして
Ｒ３は、（ｉ）及び（ｉｉ）から選ばれ、
（ｉ）は、水素、ハロゲン及びシアノ；及び
（ｉｉ）は、Ｃ１−Ｃ６アルキル及び式：
【化００８】
2007523875.tif 000045
（式中、
Ｌは、結合又はＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｍは、Ｃ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ５及びＲ６は、
（ａ）水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及びＬと一緒になって５から７員のヘテロシクロアルキルを形成する基から独立して選ばれる（但し、Ｒ５及びＲ６のうちの１つ以上は水素ではない）か；又は
（ｂ）一緒になって５から７員のヘテロシクロアルキルを形成する；そして
Ｒ７は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルアルカノイル、又はＭと一緒になって５から７員のヘテロシクロアルキルを形成する基である。）で表される基であり、
ここにおいて、それぞれの（ｉｉ）は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから独立して選らばれる０から３個の置換基で置換されている。］
で表される化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項３３】
Ｒｘが、水素、ハロゲン、ニトロ、メチル、エチル、メチルスルホニル又はアミノである、請求項３２に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項３４】
Ｒｂが、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はＣ１−Ｃ４ハロアルコキシである、請求項３２又は請求項３３に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項３５】
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルである、請求項３２〜３４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項３６】
Ｒ３が水素である、請求項３２〜３５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項３７】
Ｒ３が、それぞれがハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ及びＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はアゼパニルである、請求項３２〜３６のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項３８】
Ｂ１及びＢ５が、独立してＣＨ又はＮである、請求項３２〜３７のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項３９】
化合物が：
２−［６−（３−メトキシ−フェニル）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノール；
２−［６−（３−メトキシ−フェニル）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェノール；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−（６−ｍ−トリル−ピリミジン−４−イル）−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［６−（３−エトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
６−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４，５−ジアミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［６−（３−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［６−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［６−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［５−メタンスルホニル−６−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピリミジン−４−イル］−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；又は
Ｎ４−（４−シクロヘキシル−フェニル）−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４，５−ジアミン：
である、請求項３２に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項４１】
式：
【化００９】
2007523875.tif 000046
［式中、
Ｒｘは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノであり；
Ｙは、ＣＲｙ又はＮであり；
Ｒｙは、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ａ１−Ａ４は、独立してＣＨ、ＣＲａ又はＮであり；
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４及びＢ５は独立してＣＨ、ＣＲｂ又はＮであり；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから選ばれ；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルであり；そして
Ｒ３は、（ｉ）及び（ｉｉ）から選ばれ、
（ｉ）は、水素、ハロゲン及びシアノ；及び
（ｉｉ）は、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル及び式
【化０１０】
2007523875.tif 000047
（式中、
Ｌは、結合又はＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ５及びＲ６は、
（ａ）水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルから独立して選ばれるか；又は
（ｂ）一緒になって５から７員のヘテロシクロアルキルを形成し（但し、ＬがＣ１−Ｃ６アルキルの場合は、Ｒ５及びＲ６は一緒になってヘテロシクロアルキルを形成する）；
Ｍは、結合又はＣ１−Ｃ６アルキレンであり；そして
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルアルカノイル、又はＬと一緒になって５から７員のヘテロシクロアルキルを形成する基である。）で表される基であり、
ここにおいて、それぞれの（ｉｉ）は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから独立して選らばれる０から３個の置換基で置換されている。］
で表される化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項４２】
Ｒｘが、ハロゲン、メチル、エチル、ニトロ、メチルスルホニル又はアミノである、請求項４１に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項４３】
ＹがＮである、請求項４１又は４２に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項４４】
Ａ１及びＡ３が、独立してＣＨ又はＮである、請求項４１〜４３のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項４５】
それぞれのＲｂが、独立してシアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はＣ１−Ｃ４ハロアルコキシである、請求項４１〜４４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項４６】
Ｒ２が、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルである、請求項４１〜４５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項４７】
Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルエーテル又はモルホリノである、請求項４１〜４６のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項４８】
化合物が：
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［５−エチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［５−メタンスルホニル−６−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピリミジン−４−イル］−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［６−（３−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピリミジン−４−イル］−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［６−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［６−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［６−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−アミン；
［５−エチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［６−（３−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［６−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
２−［６−（３−メトキシ−フェニル）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノール；
２−［６−（３−メトキシ−フェニル）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェノール；
６−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４，５−ジアミン；
Ｎ４−（４−シクロヘキシル−フェニル）−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４，５−ジアミン；又は
Ｎ４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４，５−ジアミン：
である、請求項４１に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項４９】
式：
【化０１１】
2007523875.tif 000048
（式中、
ＸはＣＲｘ又はＮであり；
Ｒｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノであり；
Ａ１及びＡ３は、独立してＣＨ又はＮであり；
Ａ２及びＡ４は、独立してＣＨ、ＣＲａ又はＮであり；
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４及びＢ５は、独立してＣＨ、ＣＲｂ又はＮであり；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから選ばれ；
Ｒ２は、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルであり；そして
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルである。）
で表される化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項５０】
ＸがＣＲｘであり、そしてＲｘが水素、ハロゲン、メチル、エチル、ニトロ、メチルスルホニル又はアミノである、請求項４９に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項５１】
それぞれのＲｂが、独立してシアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はＣ１−Ｃ４ハロアルコキシである、請求項４９又は請求項５０に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項５２】
Ｂ１及びＢ５が、独立してＣＨ又はＮであり；Ｂ２，Ｂ３及びＢ４のうちの１つ以上がＣＲｂであり；そして１つ以上のＲｂがＣ１−Ｃ４アルコキシである、請求項５１に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項５３】
Ｒ２が、イソプロピル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル又はシクロヘキシルである、請求項４９〜５２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項５４】
Ｒ３がメチルである、請求項４９〜５３のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項５５】
化合物が：
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［５−メタンスルホニル−６−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピリミジン−４−イル］−アミン：
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［６−（３−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピリミジン−４−イル］−アミン：又は
［６−（３−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン：
である、請求項４９に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項５６】
化合物が、カプサイシン受容体作動のインビトロ試験において、検出可能な作動活性を示さない、請求項１〜４９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項５７】
化合物が、カプサイシン受容体のカルシウム非固定化試験において、１マイクロモル以下のＩＣ５０値を有する、請求項１〜４９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項５８】
化合物が、カプサイシン受容体のカルシウム非固定化試験において、１００ナノモル以下のＩＣ５０値を有する、請求項１〜４９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項５９】
化合物が、カプサイシン受容体のカルシウム非固定化試験において、１０ナノモル以下のＩＣ５０値を有する、請求項１〜４９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項６０】
請求項１〜４９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される形態の１つ以上を、生理学的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなる、医薬組成物。
【請求項６１】
組成物が、注射液、エアゾール、クリーム、ゲル、ピル、カプセル、シロップ又は経皮パッチの形態である、請求項６０に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
カプサイシン受容体を発現する細胞を、請求項１〜４９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される形態の１つ以上と接触させ、それによりカプサイシン受容体のカルシウム伝達を低減することからなる、細胞カプサイシン受容体のカルシウム伝達を低減する方法。
【請求項６３】
細胞を動物体内でインビボ接触させる、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
細胞が神経細胞である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
細胞が尿路上皮細胞である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６６】
接触中に化合物又はその薬学的に許容される形態を、動物の体液中に存在させる、請求項６３に記載の方法。
【請求項６７】
化合物又はその薬学的に許容される形態を、１マイクロモル以下の濃度で動物の血液中に存在させる、請求項６３に記載の方法。
【請求項６８】
化合物を、５００ナノモル以下の濃度で動物の血液中に存在させる、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
化合物を、１００ナノモル以下の濃度で動物の血液中に存在させる、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
動物がヒトである、請求項６３に記載の方法。
【請求項７１】
化合物又はその薬学的に許容される形態を経口で投与する、請求項６３に記載の方法。
【請求項７２】
カプサイシン受容体にバニロイドリガンドが結合するのを検出可能な程阻害するのに十分な量で、請求項１〜４９のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容される形態の１以上を、カプサイシン受容体と接触させることを含有してなる、インビトロでバニロイドリガンドがカプサイシン受容体にバニロイドリガンドが結合するのを阻害する方法。
【請求項７３】
インビトロでクローンカプサイシン受容体を発現している細胞にバニロイドリガンドが結合するのを検出可能な程阻害するのに十分な量で、請求項１〜４９のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容される形態の１つ以上を、カプサイシン受容体を発現している細胞と接触させ、それにより患者におけるカプサイシン受容体にバニロイドリガンドが結合するのを阻害することを含有してなる、患者に於いてカプサイシン受容体にバニロイドリガンドが結合するのを阻害する方法。
【請求項７４】
化合物を、１マイクロモル以下の濃度で患者の血液中に存在させる、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
請求項１〜４９のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容される形態のカプサイシン受容体調節量を患者に投与し、それにより患者の疾患を軽減することからなる、患者に於けるカプサイシン受容体調節の応答に関連する疾患を治療する方法。
【請求項７６】
患者が、（ｉ）カプサイシンへの暴露、（ｉｉ）熱への暴露による火傷又は炎症、（ｉｉｉ）光への暴露による火傷又は炎症、（ｉｖ）催涙ガス、大気汚染又は唐辛子スプレーへの暴露による火傷、気管支収縮又は炎症、又は（ｖ）酸への暴露による火傷又は炎症、に罹っている、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
疾患が喘息又は慢性閉塞性肺疾患である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７８】
疼痛に罹っている患者に、カプサイシン受容体調節量の請求項１、１７又は３３のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容される形態の１つ以上を投与し、それにより患者の疼痛を軽減することからなる、患者の疼痛を治療する方法。
【請求項７９】
化合物を、１マイクロモル以下の濃度で患者の血液中に存在させる、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
化合物を、５００ナノモ以下の濃度で患者の血液中に存在させる、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
化合物を、１００ナノモ以下の濃度で患者の血液中に存在させる、請求項７９に記載の方法。
【請求項８２】
患者が神経因性疼痛に罹っている、請求項７８に記載の方法。
【請求項８３】
疼痛が、乳房切除後疼痛症候群、切断痛、幻肢痛、口腔内神経因性疼痛、歯痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、反射交感神経性ジストロフィー、三叉神経痛、変形性関節症、関節リウマチ、繊維筋痛、ギラン・バーレ症候群、知覚異常性大腿神経痛、口内焼灼感症候群、両側性末梢神経障害、灼熱痛、神経炎、ニューロン炎、神経痛、ＡＩＤＳ関連神経障害、ＭＳ関連神経障害、脊髄損傷関連の疼痛、手術関連の疼痛、筋骨格の疼痛、背中の疼痛、頭痛、片頭痛、狭心症、陣痛、痔、消化不良、シャルコー痛、腸内ガス、生理、ガン、毒汚染、過敏性腸症候群、炎症性大腸炎、及び外傷：から選ばれる疾患に関連ているものである、請求項７８に記載の方法。
【請求項８４】
患者がヒトである、請求項７８に記載の方法。
【請求項８５】
患者に、請求項１〜４９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される形態のカプサイシン受容体調節量を投与し、それにより患者の痒みを軽減することからなる、患者の痒みを治療する方法。
【請求項８６】
患者に、請求項１〜４９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される形態のカプサイシン受容体調節量を投与し、それにより患者の咳又はしゃっくりを軽減することからなる、患者の咳又はしゃっくりを治療する方法。
【請求項８７】
患者に、請求項１〜４９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される形態のカプサイシン受容体調節量を投与し、それにより患者の尿失禁又は過活動膀胱を軽減することからなる、患者の尿失禁又は過活動膀胱を治療する方法。
【請求項８８】
患者に、請求項１−４９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される形態のカプサイシン受容体調節量を投与し、それにより患者の減量を促進することからなる、肥満患者の減量を促進する方法。
【請求項８９】
化合物又はその形態が放射性標識されている、請求項１〜４９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項９０】
（ａ）試料を、化合物がカプサイシン受容体と結合することが可能な条件下で、請求項１〜４９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される形態と接触させる；及び
（ｂ）カプサイシン受容体に結合した化合物の量を検出し、それから試料中のカプサイシン受容体の有無を測定する；
の工程からなる、試料中のカプサイシン受容体の有無を測定する方法。
【請求項９１】
化合物が請求項８９に記載の放射性標識された化合物で、検出の工程が
（ｉ）結合した化合物から結合しなかった化合物を分離する；及び
（ｉｉ）試料中の結合した化合物の有無を検出する；
の工程からなる、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
（ａ）容器中の請求項６０に記載の医薬組成物；及び
（ｂ）前記組成物を疼痛の治療に用いるための説明書；
を含有してなる、包装された医薬製剤。
【請求項９３】
（ａ）容器中の請求項６０に記載の医薬組成物；及び
（ｂ）前記組成物を咳又はしゃっくりの治療に用いるための説明書；
を含有してなる、包装された医薬製剤。
【請求項９４】
（ａ）容器中の請求項６０に記載の医薬組成物；及び
（ｂ）前記組成物を肥満症の治療に用いるための説明書；
を含有してなる、包装された医薬製剤。
【請求項９５】
（ａ）容器中の請求項６０に記載の医薬組成物；及び
（ｂ）前記組成物を尿失禁又は過活動膀胱の治療に用いるための説明書；
を含有してなる、包装された医薬製剤。
【請求項９６】
カプサイシン受容体調節の応答に関連する疾患を治療する薬剤を製造するための、請求項１〜５５のいずれかに記載の化合物又はその形態の使用。
【請求項９７】
疾患が疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、咳、しゃっくり、肥満症、尿失禁若しくは過活動膀胱、カプサイシンへの暴露、熱への暴露による火傷若しくは炎症、光への暴露による火傷若しくは炎症、催涙ガス、大気汚染若しくは唐辛子スプレーへの暴露による火傷、気管支収縮若しくは炎症、又は酸への暴露による火傷若しくは炎症である、請求項９６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に、カプサイシン受容体の調節剤である、置換ピリミジン−４−イルアミン類縁体、及び当該化合物をカプサイシン受容体活性に関連する疾患の治療に使用することに関するものである。本発明は更に、カプサイシン受容体の検出及び局在化のためのプローブとしての当該化合物を使用することに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
疼痛知覚、又は侵害知覚には、「侵害受容体」という特化した知覚神経群の末梢ターミナルが介在している。多岐に亘る物理的及び化学的な刺激は、哺乳動物のこのような神経を活性化させるものであり、潜在的に有害な刺激の認知へとつながる。侵害受容体の不適切又は過剰な活性化は、しかしながら、衰弱性の急性もしくは慢性疼痛を生じさせる。
【０００３】
神経性疼痛は、刺激がなくても疼痛シグナルの伝達を生じ、主として神経系の損傷に起因している。ほとんどの場合、このような疼痛は末梢系の初期の損傷（例えば、直接の損傷又は全身性疾患を介して）の後の末梢及び中枢神経系の鋭敏化によって生じるものと考えられている。神経性疼痛は、一般にその強さにより、灼熱痛（burning）、疼くような痛み（shooting）及び強烈な間断のない（unrelenting）痛みであり、時には、これをもたらした初期の損傷又は疾患を凌ぐほどのものである。
【０００４】
既存の神経性疼痛の治療法は、ほとんどが効果がない。モルヒネのような麻薬は強力な鎮痛薬であるが、その実用性は、身体的嗜癖、退薬性のような、さらには呼吸障害、情緒変調、付随性便秘、悪心、嘔吐、及び内分泌及び自律神経系の変化による腸運動の減少のような、副作用のために限定されている。更に、神経性疼痛は従来のオピオイド鎮痛薬による治療に対して多くの場合は反応しないか又は部分的に反応するのみである。Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラテート拮抗薬ケタミン又はアルファ−（２）−アドレナリン作動薬クロニジンを用いる治療法は急性又は慢性の疼痛を緩和することができ、オピオイド消費の減少を可能にするが、これらの薬剤は副作用のために症状を悪化させる場合がある。
【０００５】
カプサイシンを用いる局所療法が、神経性疼痛を含む慢性及び急性疼痛の治療に用いられている。カプサイシンはなす科（辛いチリ・ペパーを含む）植物から得られる刺激的な物質であり、痛みに介在すると見なされる小さな直径を有する求心性神経線維（Ａ−デルタ及びＣ繊維）上で特異的に作用すると思われている。カプサイシンに対する応答は、末梢組織の侵害受容体の持続的な活性化に続いて、１つ又はそれ以上の刺激に対して次第に末梢の侵害受容体が脱感作されるものと特徴付けられている。動物を用いた研究により、カプサイシンは、カルシウム及びナトリウムに対してカチオン選択性チャネルを開くことにより、Ｃ繊維膜の脱分極化を誘発するものと思われる。
【０００６】
同様の応答が、バニロイド部位を共通にするカプサイシンの構造的な類縁体によっても引き起こされる。そのような類縁体の１つは、ユーホルビア（Euphorbia）植物の天然生成物であるレシニフェラトキシン（resiniferatoxin：ＲＴＸ）である。バニロイド受容体（ＶＲ）という用語は、カプサイシン及びこれに関連する刺激性物質の神経膜認識部位を表すために造られた用語である。カプサイシンの応答は他の類縁体、カプサゼピンによって競合的に阻害され（従って拮抗され）、また非選択的カチオンチャネルブロッカー、ルテニウムレッドによっても阻害される。これらの拮抗薬は中等度未満の親和性（一般に１４０μＭ以上のＫｉ値で）でＶＲと結合する。
【０００７】
ラット及びヒトのバニロイド受容体は、脊髄後根神経節細胞（dorsal root ganglion cells）からクローン化されている。最初に同定されたバニロイド受容体の型は、バニロイド受容体１型（ＶＲ１）として知られており、「ＶＲ１」及び「カプサイシン受容体」という用語は、哺乳動物の同属体のものと同様にラット及び／又はヒトのこのような型の受容体を意味し、本明細書では同義的に用いられる。痛覚におけるＶＲ１の役割は、バニロイドが誘発する疼痛症状を示さず、熱及び炎症に対して応答障害を示すような、この受容体が欠如しているマウスを用いて確認された。ＶＲ１は、高温、低ｐＨ、及びカプサイシン受容体作動薬に応答してチャネルを開く閾値が低くなる、非選択的なカチオンチャネルである。例えば、このチャネルは通常約４５℃以上の温度で開く。カプサイシン受容体チャンネルの開放は、一般に、この受容体を発現している神経細胞及び隣接する神経細胞からの炎症ペプチドの放出に引き続いて起こり、疼痛応答を増強させる。カプサイシンによる初期活性化後に、カプサイシン受容体は、ｃＡＭＰ依存プロテインキナーゼによるリン酸化によって急速に脱感作を受ける。
【０００８】
末梢組織の侵害受容体を脱感作するこれらの能力により、ＶＲ１作動薬であるバニロイド化合物は局所麻酔薬として使用されている。しかしながら、作動薬の投与自体が灼熱痛を引き起こす場合があるため、治療への使用が制限されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
最近、非バニロイド化合物を含むＶＲ１拮抗薬も疼痛の治療に有用であることが報告された（２００２年１月３１日公開のＰＣＴ国際出願公開公報第ＷＯ０２／０８２２１号を参照のこと）。
【００１０】
従って、ＶＲ１と相互に作用するが、ＶＲ１作動薬であるバニロイド化合物のように初期疼痛を誘発しない化合物が、神経性疼痛を含む、慢性及び急性の疼痛の治療には望ましい。この受容体の拮抗薬は、疼痛、さらに催涙弾暴露、痒み及び尿失禁、過活動膀胱のような尿路疾患のような疾患の治療に対して特に望ましい。本発明はこの要求を満たし、さらに関連する効果を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（発明の要約）
本発明は、ＶＲ１活性を調節する、好ましくは阻害する化合物を提供する。ある態様において、本明細書で提供される化合物は、式Ｉで表される置換ピリミジン−４−イルアミン類縁体又はその薬学的に許容される形態（form）である。
【００１２】
式Ｉ：
【化０１２】
2007523875.tif 000003
【００１３】
式中、
ＸはＣＲｘ又はＮであり；
ＹはＣＲｙ又はＮであり；
Ｒｘは、水素、ハロゲン、ニトロ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、アミノ、シアノ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル、置換されていてもよいモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、又は置換されていてもよいモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノであり；
Ｒｙは、水素又は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ａ１−Ａ５は独立して、ＣＨ、ＣＲａ又はＮである（但し、Ａ１−Ａ５のうちの３個未満はＮである）。
Ｂ１−Ｂ５は独立して、ＣＨ、ＣＲｂ又はＮである（但し、Ｂ１−Ｂ５のうちの３個未満はＮである）。
【００１４】
Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキルエーテル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルカノイル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６アルカノン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ、置換されていてもよいモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル、置換されていてもよいモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、及び置換されていてもよいモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから選ばれ；
【００１５】
Ｒ３は、（ｉ）及び（ｉｉ）から選ばれる。
（ｉ）は、水素、ハロゲン及びシアノ；及び
（ｉｉ）は、Ｃ１−Ｃ６アルキル及び式：
【化０１３】
2007523875.tif 000004
【００１６】
（式中、
Ｌは、結合又はＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｍは、結合又はＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ５及びＲ６は、
（ａ）は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及びＬと一緒になって５から７員のヘテロシクロアルキルを形成する基からそれぞれ独立して選ばれるか；又は
（ｂ）一緒になって５から７員のヘテロシクロアルキルを形成し；そして
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルアルカノイル、又はＭと一緒になって５から７員のヘテロシクロアルキルを形成する基である。）で表される基であり、
ここにおいて、それぞれの（ｉｉ）は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキルエーテル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルカノイル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル及び置換されていてもよいモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノからそれぞれ独立して選らばれる０から３個の置換基で置換されている。
【００１７】
ある態様においては、本明細書に記載されているようなＶＲ１調節剤は、カプサイシン受容体結合試験において１マイクロモル、１００ナノモル、５０ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル以下のＫｉを示し、及び／又はカプサイシン受容体拮抗活性の測定試験において１マイクロモル、１００ナノモル、５０ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル以下のＥＣ５０又はＩＣ５０値を有している。
【００１８】
ある態様においては、本明細書に記載されているようなＶＲ１調節剤はＶＲ１拮抗剤であり、そしてカプサイシン受容体活性化のインビトロ試験において検出可能な程の作動活性を示さない。
ある実施態様においては、本明細書に記載されているＶＲ１調節剤は、検出可能な標識（例えば、放射性標識又は蛍光結合）で標識されている。
ある実施態様においては、本明細書に記載されているＶＲ１調節剤及びその薬学的に許容される形態は、検出可能な標識（例えば、放射性標識又は蛍光結合）で標識されている。
【００１９】
他の態様によると、本発明はさらに本明細書に記載されている１つ以上の化合物（すなわち、本明細書で提供される化合物又は薬学的に許容されるその形態）を生理的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなる医薬組成物を提供する。
【００２０】
さらなる態様において、カプサイシン受容体を発現している細胞（例えば、神経細胞）を、本明細書に記載されている１つ以上のＶＲ１調節剤のカプサイシン受容体調節量と、接触させることからなる、細胞カプサイシン受容体のカルシウム伝達を減少させる方法を提供する。
【００２１】
カプサイシン受容体のへのバニロイドリガンドの結合を阻害する方法もさらに提供される。このような態様においては、この阻害がインビトロで行われる。このような方法は、条件下で、カプサイシン受容体へのバニロイドリガンドの結合を阻害するのを検出できる十分な量で、本明細書に記載されている１つ以上のＶＲ１調節剤をカプサイシン受容体と接触させることよりなる。他のこのような態様では、カプサイシン受容体は患者の体内にある。このような方法は、インビトロでクローンのカプサイシン受容体を発現する細胞へのバニロイドリガンドの結合を阻害するのを検出できる十分な量で、１つ以上の本発明に記載のＶＲ１調節剤を、患者体内のカプサイシン受容体発現細胞と接触させて、これにより患者におけるカプサイシン受容体へのバニロイドリガンドの結合を阻害することからなる。
【００２２】
本発明はさらに、本明細書に記載されている１つ以上のＶＲ１調節剤のカプサイシン受容体調節量を、患者に投与することからなる、患者のカプサイシン受容体調節の応答に関連する疾患を治療する方法を提供する。
他の態様において、本明細書に記載されている１つ以上のＶＲ１調節剤のカプサイシン受容体調節量を、疼痛に罹っている患者に投与することからなる、患者の疼痛を治療する方法を提供する。
【００２３】
痒み、尿失禁、過活動膀胱、咳及び／又はしゃっくりの１つ以上に罹っている患者に、本明細書に記載されている１つ以上のＶＲ１調節剤のカプサイシン受容体調節量を、投与することからなる、患者における痒み、尿失禁、過活動膀胱、咳及び／又はしゃっくりを治療する方法がさらに提供される。
本発明はさらに、肥満患者に、カプサイシン受容体調節量のここに記載されている１つ以上のＶＲ１調節剤を投与することからなる、減量を促進する方法を提供する。
【００２４】
さらなる態様によれば、本発明は（ａ）カプサイシン受容体へのＶＲ１調節剤の結合が可能な条件で、試料に本明細書に記載されているＶＲ１調節剤を接触させ；そして（ｂ）カプサイシン受容体に結合しているＶＲ１調節剤の濃度を検出することからなる、試料中のカプサイシン受容体の有無を測定する方法を提供する。
【００２５】
本発明はまた、（ａ）容器中の本明細書に記載されている医薬組成物；及び（ｂ）疼痛、痒み、尿失禁、過活動膀胱、咳、しゃっくり及び／又は肥満のような、カプサイシン受容体調節の応答に関連する１つ又はそれ以上の疾患の治療に当該化合物を使用するための使用説明書を含有してなる、包装された医薬組成物を提供する。
【００２６】
さらに他の態様によれば、本発明は中間体を含め、本明細書に開示されている化合物の製造方法を提供する。
【００２７】
本発明のこれらの及び他の態様は、以下の詳細な説明を参照することにより明瞭となるであろう。
【００２８】
（発明の詳細な説明）
上述のとおり、本発明は置換ピリミジン−４−イルアミン類縁体を提供する。このような調節剤はインビトロ又はインビボでカプサイシン受容体活性を調節するために様々な状況下で使用できる。
【００２９】
（用語）
化合物は一般に、本明細書に標準の命名法を用いて記載されている。不斉中心を有する化合物については、特定される以外は、全ての光学異性体及びこれらの混合物は範囲内であることを理解すべきである。さらに、炭素−炭素２重結合を有する化合物はＺ体及びＥ体を生じ、特定される以外は、全ての異性体が本発明に含まれる。多種の互変異性体の型で存在する化合物においては、表示されている化合物は一つの特定の互変異性体に限定されず、むしろ全ての互変異性体の型を含むものである。化合物は、可変基（例えば、Ｒ３、Ａ１、Ｘ）を含む一般式を用いて本明細書に記載されている。特定しない限り、そのような式のそれぞれの可変基は、他の可変基から独立して定義されており、式中に一度以上現れるどの可変基もその都度独立して定義される。
【００３０】
本明細書で用いられているような用語、「置換ピリミジン−４−イルアミン類縁体」は、式Ｉの全ての化合物、さらに本明細書で提供される他の式の化合物をも包含する。すなわち、核になる環：
【００３１】
【化０１４】
2007523875.tif 000005
【００３２】
がピリジル、ピリミジル又はトリアジニル（すなわち、
【００３３】
【化０１５】
2007523875.tif 000006
【００３４】
それぞれの環は、ここで述べられている置換基で置換されていてもよい）である化合物が、置換ピリミジン−４−イルアミン類縁体の定義に具体的に包含される。ある態様において、好ましい核構造は、以下の化学構造である。
【００３５】
【化０１６】
2007523875.tif 000007
【００３６】
本明細書で示されている化合物の「薬学的に許容される形態」は、このような化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、多形体、キレート、非共有複合体、エステル、包接体及びプロドラッグである。本明細書で用いられているような、薬学的に許容される塩は、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題もしくは合併症をもたらさずに、ヒト又は動物の組織に接触させて用いるのに適当であると当該技術分野で一般に考えられている、酸又は塩基の塩である。このような塩は、アミンのような塩基残基の鉱酸及び有機酸塩を、またカルボン酸のような酸残基のアルカリ又は有機塩を包含する。具体的な薬学的に許容される塩は、これに限定されないが、塩酸、リン酸、臭化水素酸、リンゴ酸、グリコール酸、フマル酸、硫酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、硝酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ステアリン酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、パモン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、プロピオン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヨウ化水素酸、フェニル酢酸、酢酸のようなアルカノイル酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ｎは０−４である）等のような酸の塩を包含する。同様に薬学的に許容されるカチオンは、これに限定されないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムを包含する。当業者は、ここで提供される化合物のためのさらなる薬学的に許容される塩が、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, p.1418 (1985) に記載されているものを包含しているということを認識できるであろう。一般的に、薬学的に許容される酸又は塩基の塩は、塩基又は酸の部位を含んでいる親化合物からいくつかの慣用の化学的方法によって合成することができる。つまり、このような塩は、これの化合物の遊離酸又は塩基形態を水又は有機溶媒、又はこれらの混合物中で化学量論的な量の適当な塩又は酸と接触させることによって製造でき；一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロ
パノール、又はアセトニトリルのような非水溶媒の使用が好ましい。
【００３７】
「プロドラッグ」は、本明細書で提供される化合物の構造的な要求を完全には満たしていないが、患者へ投与した後に、インビボで修飾されて、式Ｉ、又は本明細書で提供される他の式の化合物を生ずる化合物である。例えば、プロドラッグは本明細書で提供されるような化合物のアシル化誘導体であってよい。プロドラッグは、哺乳動物に投与した後に開裂してそれぞれ遊離のヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基を形成する、ヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基と任意の基とが結合している化合物を包含している。プロドラッグの例は、本明細書で提供される化合物中のアルコール及びアミン官能基の酢酸、ギ酸、安息香酸の誘導体を包含するがこれらに限定されるものではない。本発明の化合物のプロドラッグは、化合物中の官能基を、修飾体が開裂して親化合物になるような方法で、修飾することによって製造することができる。
【００３８】
本明細書で用いられている「アルキル」という用語は、直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素を示す。アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル及び３−メチルペンチルのような、１から８個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、１から６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及び１から４個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ４アルキル）を有する基を包含する。
「アルキレン」という用語は、２価のアルキル基を示す。すなわち、アルキレン基は、メチレンジクロライド（Ｃｌ−ＣＨ２−Ｃｌ）中の１炭素メチレン基のような、２個の非水素基が付加結合するアルキル基である。
【００３９】
同様に、「アルケニル」は、直鎖又は分枝鎖のアルケン基である。アルケニル基は、エテニル、アリル又はイソプロペニルのような、それぞれ２から８個、２から６個又は２から４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８アケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル及びＣ２−Ｃ４アルケニル基を包含する。
「アルキニル」は、直鎖又は分枝鎖のアルキン基で、１つ以上の炭素−炭素不飽和結合を有し、それの１つ以上は３重結合である。アルキニル基は、それぞれ２から８個、２から６個及び２から４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８アケキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル及びＣ２−Ｃ４アルキニル基を包含する。
【００４０】
「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルのような、環員原子の全てが炭素である、飽和環の基を示す。あるシクロアルキル基は、環が３から７の環員よりなる、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルである。
【００４１】
「アルコキシ」として本明細書で用いられているものは、酸素結合を介して結合している上記のアルキル基を意味する。アルコキシ基は、それぞれ１から６個又は１から４個の炭素原子を有する、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びＣ１−Ｃ４アルコキシ基を包含する。メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、及び３−メチルペントキシが具体的なアルコキシ基である。
【００４２】
「アルキルスルホニル」は、式−（ＳＯ２）−アルキルの基を示し、ここでは硫黄原子が結合点である。アルキルスルホニル基は、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル及びＣ１−Ｃ４アルキルスルホニル基を包含し、それぞれ１から６個又は１から４個の炭素原子を有する。メチルスルホニルはアルキルスルホニル基の一具体例である。
【００４３】
「アルキルスルホンアミド」は式−（ＳＯ２）−Ｎ（Ｒ）２の基を示し、ここでは硫黄原子が結合点であり、そしてＲはそれぞれ独立して水素又はアルキルである。用語「モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド」は、１つのＲがＣ１−Ｃ６アルキルで、他方のＲが水素又はそれぞれ独立して選ばれるＣ１−Ｃ６アルキルであるような基を示す。
【００４４】
「アルカノイル」という用語は、直状又は分枝状に配列しているアシル基（例えば、−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル）基を示す。アルカノイル基は、それぞれ２から８個、２から６個又は２から４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル及びＣ２−Ｃ４アルカノイル基を包含する。「Ｃ１アルカノイル」は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈを示し、（Ｃ２−Ｃ６アルカノイルと共に）「Ｃ１−Ｃ６アルカノイル」の語によって包括される。エタノイルはＣ２アルカノイルである。
【００４５】
「アルカノン」は、炭素原子が直状又は分枝状にアルキル配列しているケトン基である。「Ｃ３−Ｃ８アルカノン」、「Ｃ３−Ｃ６アルカノン」及び「Ｃ３−Ｃ４アルカノン」は、それぞれ３から８個、６個又は４個の炭素原子を有するアルカノン基を示す。例を挙げると、Ｃ３アルカノン基は構造−ＣＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ３を有する。
【００４６】
同様に、「アルキルエーテル」は直鎖又は分枝鎖のエーテル置換基を示す。アルキルエーテル基は、それぞれ２から８個、６個又は４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル及びＣ２−Ｃ６アルキルエーテル基を包含する。例を挙げると、Ｃ２アルキルエーテル基は構造−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３を有する。
【００４７】
「アルキルアミノ」は一般構造−ＮＨ−アルキル又は−Ｎ（アルキル）（アルキル）を有する２級又は３級アミンを示し、ここにおいてそれぞれのアルキルは同一でも異なってもよい。このような基は、例えば、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基を包含し、ここにおいては、それぞれのアルキル基は同一でも異なってもよく、１から６個の炭素原子を含み、またモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基も包含する。
【００４８】
「アミノカルボニル」という用語はアミド基（すなわち、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２）を示す。「モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル」は、一方又は両方の水素原子がＣ１−Ｃ６アルキルに置き換わったアミノカルボニル基である。両方の水素原子がこのように置き換わった場合には、このＣ１−Ｃ６アルキル基は同一でも異なってもよい。
【００４９】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。
「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン原子で置換された、分枝又は直鎖のアルキル基（例えば、「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」は１から６個の炭素原子を有する）である。ハロアルキル基の例は、これに限定されないが、モノ−、ジ−又はトリ−フルオロメチル；モノ−、ジ−又はトリ−クロロメチル；モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−又はペンタ−フルオロエチル；モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−又はペンタ−クロロロエチル；及び１，２，２，２、−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチルを包含する。代表的なハロアルキル基はトリフルオロメチル及びジフルオロメチルである。
「ハロアルコキシ」という用語は、酸素結合を介して結合した上で定義したハロアルキル基を示す。「Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ」基は１から６個の炭素原子を有する。
【００５０】
２つの文字又は記号の間にない、ダッシュ（「−」）は置換基の結合位置を示すために用いられている。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を介して結合している。
本明細書で用いられている「複素原子」は酸素、硫黄又は窒素である。
【００５１】
「ヘテロシクロアルキル」は、飽和又は部分飽和の複素環（すなわち、１つ以上の環員原子が複素原子で、残りの環員原子が炭素である）を含有している基である。具体的には、複素環は、１から４個の複素原子を有し、ある態様においては複素環は、１個の環あたり１又は２個の複素原子を有する。それぞれの複素環は一般に、３から８個の環員原子を含有している（５から７個の環員原子を有する環がある態様で示されている）。ヘテロシクロアルキルは窒素及び／又は炭素原子が本明細書に記載されているような置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、例えばアゼパニル、アゾシニル、ベンズイソチアゾリル、ジチアジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チオモルホリニル及び硫黄原子が酸化されたこの変異体、トリアジニル、及び本明細書に記載されているように置換された上記のものを包含する。
【００５２】
本明細書で用いられている「置換基」は、対象の分子中の原子に共有結合している分子の残基を示す。例えば、「環置換基」は、環員である原子（好ましくは炭素又は窒素原子）に共有結合しているハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基又は本明細書に記載されているその他の基のような残基であってよい。「置換」という用語は、分子構造中の水素原子を上記の置換基で、指定された原子の原子化が過剰にならないように、かつ置換の結果化学的に安定な化合物（すなわち、単離でき、特徴づけができ、生物活性を試験することができる化合物）が得られるように、置き換えることを示す。
【００５３】
「置換されていてもよい」基は、非置換か又は、水素以外のもので１つ以上の可能な位置、具体的には１、２、３、４又は５位が、１つ以上の適当な基（これは同一でも異なってもよい）で置換されている。このような任意の置換基は、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ３−Ｃ８アルカノン、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノカルボニル、−ＳＯ２ＮＨ２、及び／又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）スルホンアミドを、さらに炭素環及び複素環基をも含有する。置換されていてもよいは、「０からＸつの置換基で置換されている」（ここにおいてＸは置換可能な最大数である）という語句でも表される。ある置換されていてもよい基は、０から２、３又は４個のそれぞれ独立して選ばれる置換基で置換されている（すなわち、これらは非置換であるか又は挙げられている置換基の最大数までで置換されている）。
【００５４】
「ＶＲ１」及び「カプサイシン受容体」という用語は、１型のバニロイド受容体を示すためにここでは同義に用いられている。他に特定されない限り、これらの用語はラット及びヒトのＶＲ１受容体の両方（例えば、ＧｅｎＢａｎｋの受託番号 ＡＦ３２７０６７、ＡＪ２７７０２８及びＮＭ ０１８７２７；あるヒトＶＲ１ｃＤＮＡｓの配列表は米国特許第６，４８２，６１１号の配列番号１−３に示されており、そのコードするアミノ酸配列は配列番号４及び５に示されている）を含み、さらに他の種で見出されるこれらの同族体をも含む。
【００５５】
「ＶＲ１調節剤」（本明細書では「調節剤」とも示す）とは、ＶＲ１活性化及び／又はＶＲ１が介在するシグナル伝達を調節する化合物である。本明細書で具体的に提供されるＶＲ１調節剤は式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容される形態である。ＶＲ１調節剤はＶＲ１の作動薬又は拮抗薬であってもよい。調節剤は、ＶＲ１におけるＫｉ値が１マイクロモル未満、好ましくは１００ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル未満であれば、「高い親和性」で結合する。ＶＲ１におけるＫｉ値を測定する代表的な試験は本明細書の実施例５に提供されている。
【００５６】
調節剤は、バニロイドリガンドのＶＲ１との結合及び／又はＶＲ１が介在するシグナル伝達（例えば、実施例６で提供されている代表的な試験を用いて）を検出可能な程阻害するならば、拮抗薬と考えられ；一般に、このような拮抗薬はＶＲ１活性化を、実施例６に提供されている試験において、１マイクロモル未満の、好ましくは１００ナノモル未満の、より好ましくは１０ナノモル又は１ナノモル未満のＩＣ５０値で阻害する。ＶＲ１拮抗薬はニュートラルアンタゴニスト及びインバースアゴニスト（逆作動薬）を含む。ある態様において、本明細書にはバニロイド以外のカプサイシン受容体拮抗薬も示されている。
【００５７】
ＶＲ１の「逆作動薬」は、追加のバニロイドリガンドの非存在下で、ＶＲ１の活性をその基礎活性レベル以下に減少させる化合物である。ＶＲ１の逆作動薬はＶＲ１におけるバニロイドリガンドの活性も阻害でき、及び／又はバニロイドリガンドがＶＲ１にの結合するのも阻害できる。バニロイドリガンドがＶＲ１に結合するのを阻害する化合物の能力は、実施例５で示されるような、結合試験で測定できる。ＶＲ１の基礎活性、さらにＶＲ１拮抗薬の存在に因るＶＲ１活性の減少は、実施例６の試験のような、カルシウム非固定化試験によって測定することができる。
【００５８】
ＶＲ１の「ニュートラルアンタゴニスト」とは、ＶＲ１におけるバニロイドリガンドの活性を阻害するが、この受容体の基礎活性を有意に変化させない（すなわち、バニロイドリガンドの非存在下で行われる実施例６に記載のカルシウム非固定化試験において、ＶＲ１活性が、１０％未満、より好ましくは５％未満、さらに好ましくは２％未満減少し、最も好ましくは検出可能な活性低下を示さない）化合物である。ＶＲ１のニュートラルアンタゴニストはバニロイドリガンドがＶＲ１に結合するのを阻害できる。
【００５９】
本明細書で用いられている「カプサイシン受容体作動薬」又は「ＶＲ１作動薬」は、受容体の活性を受容体の基礎活性より上に上昇させる（すなわち、ＶＲ１活性及び／又はＶＲ１が介在するシグナル伝達を増強する）化合物である。カプサイシン受容体作動薬活性は実施例６で提供されている代表的な試験を用いて確認できる。一般に、このような作動薬は実施例６で提供されている試験において、１マイクロモル未満、好ましくは１００ナノモル未満、より好ましくは１０ナノモル以下のＥＣ５０値を有する。ある態様において、明細書にはバニロイド以外のカプサイシン受容体拮抗薬も示されている。
【００６０】
「バニロイド」とは、カプサイシン又は、隣接する環の炭素原子（この炭素原子のうちの１つは、フェニル環に結合している第３の残基が結合している位置とパラ位にある）に結合した２つの酸素原子を有するフェニル環を含有してなるカプサイシン類縁体である。バニロイドは、１０μＭ未満のＫｉ値（本明細書に記載されているようにして測定された）でＶＲ１と結合するならば、「バニロイドリガンド」である。バニロイドリガンド作動薬はカプサイシン、オルバニル（ｏｌｖａｎｉｌ）、Ｎ−アラキドノイル−ドーパミン及びレシニフェラトキシンを包含する。バニロイドリガンド拮抗薬はカプサゼピン及びヨード−レシニフェラトキシンを包含する。
【００６１】
「カプサイシン受容体調節量」とは、患者に投与したときに、患者中のカプサイシン受容体におけるＶＲ１調節剤の濃度が、インビトロでバニロイドリガンドのＶＲ１との結合（実施例５で提供されている試験を用いて）及び／又はＶＲ１が介在するシグナル伝達（実施例６で提供されている試験を用いて）を変化させるのに十分な濃度になるようにした量である。カプサイシン受容体は、例えば、血液、血漿、血清、脳脊髄液（ＣＳＦ）、滑液、リンパ液、細胞間質液、涙又は尿のような体液中に存在する。
【００６２】
「治療有効量」とは、投与により、患者に於いて治療中の疾患を検出可能な程軽減するのに十分な量である。このような軽減は、痛みのような１つ又はそれ以上の症状の緩和を含む、適当な基準によって検出可能である。
【００６３】
「患者」とは、本発明で提供されるＶＲ１調節剤で治療されている個人であり、ヒト、またペット（例えば、イヌ及びネコ）及び家畜のようなその他の動物も包含する。患者とは、カプサイシン受容体調節の応答に関連する疾患の１つ又はそれ以上の症状（例えば、疼痛、バニロイドリガンドへの暴露、痒み、尿失禁、過活動膀胱、呼吸器疾患、咳及び／又はしゃっくり）を呈していてもよいし、又はこのような症状を呈していなくてもよい（即ち、治療とは予防的な治療であってもよい）。
【００６４】
（ＶＲ１調節剤）
上述のように、本発明は、疼痛（例えば神経性又は末梢神経を介する疼痛）；カプサイシンへの暴露；酸、熱、光、催涙ガス、大気汚染、唐辛子スプレー又は関連する薬剤への暴露；喘息又は慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患；痒み；尿失禁又は過活動膀胱；咳又はしゃっくり；及び／又は肥満の治療を含む、多岐に亘る状況下で使用できるＶＲ１調節剤を提供する。ＶＲ１調節剤は、インビトロ試験（例えば、受容体活性の試験）において、ＶＲ１の検出及び局在性のためのプローブとして及びリガンド結合及びＶＲ１が介在するシグナル伝達試験における標準としても使用できる。
【００６５】
本明細書で提供されるＶＲ１調節剤は置換ピリミジン−４−イルアミン類縁体で、カプサイシンのＶＲ１との結合を、ナノモル（すなわち、サブマイクロモル）濃度で、好ましくはサブナノモルの濃度で、よりに好ましくは１００ピコモル、２０ピコモル、１０ピコモル又は５ピコモル未満の濃度で、検出可能な程調節する。この調節剤はバニロイドでないことが好ましい。ある好ましい調節剤はＶＲ１拮抗薬であり、実施例６に記載されている試験において検出可能な作動薬活性を有していない。好ましいＶＲ１調節剤はさらに高い選択性でＶＲ１と結合して、ヒトＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの活性を実質的に阻害しない。
【００６６】
ある実施態様において、式ＩのＶＲ１調節剤はさらに式ＩＩを充たすか又は、このような化合物の薬学的に許容される形態である。
【００６７】
【化０１７】
2007523875.tif 000008
【００６８】
式中、
Ｘは、ＣＲｘ又はＮであり；
Ｒｘは、水素、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノであり；
Ａ１は、ＣＨ又はＮであり；
Ａ２、Ａ３及びＡ４は、それぞれ独立独立してＣＨ，ＣＲａ又はＮであり（但しＡ１−Ａ４のうちの２個未満がＮである）；
Ｂ１及びＢ５は、それぞれ独立独立してＣＨ又はＮであり；
Ｂ２、Ｂ３及びＢ４は、それぞれ独立独立してＣＨ又はでＣＲｂあり（但し、Ｂ２、Ｂ３及びＢ４のうちの１つ以上はＣＲｂである）；
Ｒａ及びＲｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルからそれぞれ独立して選ばれ；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル又はＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルであり；そして
Ｒ３は、（ｉ）及び（ｉｉ）から選ばれる。
（ｉ）は、シアノ；及び
（ｉｉ）は、Ｃ１−Ｃ６アルキル及び式：
【００６９】
【化０１８】
2007523875.tif 000009
【００７０】
（式中、
Ｌは、結合又はＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｍは、結合又はＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ５及びＲ６は、
（ａ）水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びＬと一緒になって５から７員のヘテロシクロアルキルを形成する基から独立して選ばれる（但し、Ｒ５及びＲ６のうちの１つ以上は水素ではない）；か又は
（ｂ）一緒になって５から７員のヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、又はＭと一緒になって５から７員のヘテロシクロアルキルを形成する。）で表される基である。
ここにおいて、
（ｉｉ）は各々、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている。
式ＩＩにおいて、式：
【００７１】
【化０１９】
2007523875.tif 000010
【００７２】
で示される基は一般に、Ｂ２、Ｂ３及び／又はＢ４に置換基を有する、置換されたフェニル、ピリジル又はピリミジルである。式ＩＩのある化合物においては、Ｂ２、Ｂ３及びＢ４がＣＲｂで、Ｒｂは、ハロゲン、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミドからそれぞれ独立して選ばれる。特定のこのような化合物では、Ｂ２がＣＲｂである。更にこのような化合物では、Ｂ２、Ｂ３及びＢ４のうちの１つだけがＣＲｂであり、Ｒｂが、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ又はトリフルオロメチルである。さらなる式ＩＩの化合物においては、１つ以上のＲｂがＣ１−Ｃ４アルコキシである。
【００７３】
式ＩＩのＲ３は、一般にシアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又は上記のような窒素又は酸素を含有する基である。特定のこのような化合物においては、Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルキルである。他のこのような化合物においては、Ｒ３が、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ及びＣ１−Ｃ４アルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、ピロリジニル、モリホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はアゼパニルである。
式ＩＩにおいて、式：
【００７４】
【化０２０】
2007523875.tif 000011
【００７５】
で示される基は一般に、結合位置のパラ位に置換基（すなわち、Ｒ２）を有する、置換されたフェニル、ピリジル又はピリミジルである。Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル又はＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルであり、ある化合物においては、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。
Ａ２、Ａ３及びＡ４の１又はそれ以上は、必須ではないが、置換炭素であってもよい。Ａ２、Ａ３及びＡ４に位置する置換基は、Ｒａからそれぞれ独立して選ばれる。式ＩＩのある化合物においては、Ｒａは各々、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミドからそれぞれ独立して選ばれる。例えば、特定のこのような化合物においては、Ａ１及びＡ２がＣＨであり、そしてＡ３及びＡ４がそれぞれ独立してＣＨ又はＲａである。更なるこのような化合物においては、Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４が、それぞれＣＨである。
【００７６】
式ＩＩのＸは、一般にＣＲｘ又はＮであり、ある化合物においてはＸがＣＲｘである。代表的なＲｘ基は、例えば水素、ハロゲン、ニトロ、メチルスルホニル、メチル、エチル又はアミノを包含する。
式ＩＩの化合物はさらに副式ＩＩａを充たす。
【００７７】
【化０２１】
2007523875.tif 000012
【００７８】
式中、
Ｂ１及びＢ５は、独立してＣＨ又はＮであり；
Ｂ２、Ｂ３及びＢ４は、独立してＣＨ又はＣＲｂ（ここにおいて、Ｒｂは各々、ハロゲン、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミドから独立して選ばれる）であり；そして
Ｒ３は各々、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノからそれぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル又はピペラジニルである。
【００７９】
式ＩＩａの化合物では、Ｂ２が、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルで置換されている炭素であり、そしてＲ２がｔ−ブチル又はトリフルオロメチルである。
【００８０】
式ＩＩの代表的な化合物は、
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［４−イソブトキシメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［６−（３−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピリミジン−４−イル］−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［６−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（３−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［６−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；及び
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［５−メタンスルホニル−６−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピリミジン−４−イル］−アミン：
を包含するがこれらに限定されるものではない。
ある実施態様において、式ＩのＶＲ１調節剤はさらに式ＩＩＩ又はその薬学的に許容される形態を充たす。
【００８１】
【化０２２】
2007523875.tif 000013
【００８２】
式中、
Ｒｘは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノであり；
Ｙは、ＣＲｙ又はＮであり；
Ｒｙは、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４は、独立してＣＨ又はＮであり；
Ｂ１は、ＣＨ、ＣＲｂ又はＮであり；
Ｂ３及びＢ４は、独立してＣＨ又はでＣＲｂあり；
Ｂ５は、ＣＨ又はＮであり；
Ｒｂはそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから選ばれ；
Ｒ２は、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミドであり；
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ１−Ｃ６ハロアルコキシであり；
Ｒ３は、（ｉ）及び（ｉｉ）から選ばれる。
（ｉ）は、水素、ハロゲン及びシアノ；及び
（ｉｉ）は、Ｃ１−Ｃ６アルキル及び式：
【００８３】
【化０２３】
2007523875.tif 000014
【００８４】
（式中、
Ｌは、結合又はＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｍは、結合又はＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ５及びＲ６は、
（ａ）水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及びＬと一緒になって５から７員のヘテロシクロアルキルを形成する基から選ばれる（但し、Ｒ５及びＲ６のうちの１つ以上は水素ではない）か；又は
（ｂ）一緒になって５から７員のヘテロシクロアルキルを形成し；そして
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルアルカノイル、又はＬと一緒になって５から７員のヘテロシクロアルキルを形成する基である。）で表される基である。
ここにおいて、（ｉｉ）は各々、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノからそれぞれ独立して選らばれる０から３個の置換基で置換されている。
【００８５】
式ＩＩＩで表される特定の化合物については、１又はそれ以上の可変基は以下のとおりである。
Ｒｘは、ハロゲン、ニトロ、メチルスルホニル、メチル、エチル又はアミノであり；
Ａ１は、Ｎ又はＣＨであり；
Ａ２、Ａ３及びＡ４は、それぞれＣＨであり；
Ｂ１は、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ３は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒａ各々は、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミドからそれぞれ独立して選ばれ；及び／又は
Ｙは、Ｎである。
【００８６】
式ＩＩＩで表される特定の化合物については、Ｒ４が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はＣ１−Ｃ４ハロアルコキシである。代表的なＲ４基は、例えばＣ１−Ｃ２アルコキシ又はＣ１−Ｃ２ハロアルコキシを包含する。ある実施態様においては、Ｒ４がＣ１−Ｃ６アルコキシの場合には、Ｂ３及びＢ４のうちの１つ以上は、Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されている炭素ではない。
式ＩＩＩの化合物は、さらに式ＩＩＩａを充たす。
【００８７】
【化０２４】
2007523875.tif 000015
【００８８】
式中、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミドであり；
Ｒ３は、それぞれがハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル又はピペラジニルであり；
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はＣ１−Ｃ４ハロアルコキシであり；そして
Ｂ１及びＢ５は、独立してＣＨ又はＮである。
式ＩＩＩのある化合物においては、Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ又はＣ１−Ｃ２ハロアルコキシであり、そしてＲ２が、ｔ−ブチル又はトリフルオロメチルである。
【００８９】
式ＩＩＩの代表的な化合物は、
２−［６−（３−メトキシ−フェニル）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェノール；
２−［６−（３−メトキシ−フェニル）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノール；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［５−エチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［５−メタンスルホニル−６−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピリミジン−４−イル］−アミン：
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［６−（３−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピリミジン−４−イル］−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［６−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［６−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［６−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−アミン；
［５−エチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［６−（３−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［６−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
６−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４，５−ジアミン
Ｎ４−（４−シクロヘキシル−フェニル）−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４，５−ジアミン；及び
Ｎ４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４，５−ジアミン：
を包含するが、これらに限定されるものではない。
ある実施態様において、式ＩのＶＲ１調節剤はさらに式ＩＶ又はその薬学的に許容される形態を充たす。
【００９０】
【化０２５】
2007523875.tif 000016
【００９１】
式中、
Ｒｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノであり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４は、独立してＣＨ又はＮであり；
Ｂ１−Ｂ５は、独立してＣＨ、ＣＲｂ又はＮであり（但し、Ｂ１−Ｂ５のうちの１つだけがＣＲｂである）；
Ｒｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルであり；
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミドであり；そして
Ｒ３は、（ｉ）及び（ｉｉ）から選ばれる。
（ｉ）は、水素、ハロゲン及びシアノ；及び
（ｉｉ）は、Ｃ１−Ｃ６アルキル及び式：
【００９２】
【化０２６】
2007523875.tif 000017
【００９３】
（式中、
Ｌは、結合又はＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｍは、Ｃ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ５及びＲ６は、
（ａ）水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及びＬと一緒になって５から７員のヘテロシクロアルキルを形成する基から独立して選ばれる（但し、Ｒ５及びＲ６のうちの１つ以上は水素ではない）か；又は
（ｂ）一緒になって５から７員のヘテロシクロアルキルを形成し；そして
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルアルカノイル、又はＭと一緒になって５から７員のヘテロシクロアルキルを形成する基である。）で表される基である。
ここにおいて、それぞれの（ｉｉ）は各々、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから独立して選らばれる０から３個の置換基で置換されている。
【００９４】
式ＩＶのある化合物においては、１つ以上の可変基が以下のとおりである。
Ｒｘが、水素、ハロゲン、ニトロ、メチル、エチル、メチルスルホニル又はアミノであり；
Ｒｂが、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はＣ１−Ｃ４ハロアルコキシであり；
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ３が、水素又は、それぞれがハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ及びＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はアゼパニルであり；及び／又は
Ｂ１及びＢ５が、独立してＣＨ又はＮである。
【００９５】
式ＩＶの代表的な化合物は、
２−［６−（３−メトキシ−フェニル）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノール；
２−［６−（３−メトキシ−フェニル）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェノール；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−（６−ｍ−トリル−ピリミジン−４−イル）−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［６−（３−エトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
６−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４，５−ジアミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［６−（３−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［６−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［６−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［５−メタンスルホニル−６−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピリミジン−４−イル］−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；及び
Ｎ４−（４−シクロヘキシル−フェニル）−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４，５−ジアミン：
を包含するが、これらに限定されるものではない。
ある実施態様において、式ＩのＶＲ１調節剤はさらに式Ｖ又はその薬学的に許容される形態を充たす。
【００９６】
【化０２７】
2007523875.tif 000018
【００９７】
式中、
Ｒｘは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノであり；
Ｙは、ＣＲｙ又はＮであり；
Ｒｙは、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ａ１−Ａ４は、独立してＣＨ、ＣＲａ又はＮであり；
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４及びＢ５は、独立してＣＨ、ＣＲｂ又はＮであり；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから選ばれ；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルであり；そして
Ｒ３は、（ｉ）及び（ｉｉ）から選ばれる。
（ｉ）は、水素、ハロゲン及びシアノ；及び
（ｉｉ）は、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル及び式：
【００９８】
【化０２８】
2007523875.tif 000019
【００９９】
（式中、
Ｌは、結合又はＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ５及びＲ６は、
（ａ）水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルから独立して選ばれるか；又は
（ｂ）一緒になって５から７員のヘテロシクロアルキルを形成する（但し、ＬがＣ１−Ｃ６アルキルの場合は、Ｒ５及びＲ６は一緒になってヘテロシクロアルキルを形成する）。
Ｍは、結合又はＣ１−Ｃ６アルキレンであり；そして
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、又はＭと一緒になって５から７員のヘテロシクロアルキルを形成する。）で表される基である。
ここにおいて、それぞれの（ｉｉ）は各々、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから独立して選らばれる０から３個の置換基で置換されている。
【０１００】
式Ｖのある化合物においては、１つ以上の可変基が以下のとおりである。
Ｒｘが、ハロゲン、メチル、エチル、ニトロ、メチルスルホニル又はアミノであり；
Ｙが、Ｎであり；
Ａ１及びＡ３が、独立してＣＨ又はＮであり；
それぞれのＲｂが、独立してシアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はＣ１−Ｃ４ハロアルコキシであり；
Ｒ２が、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；及び／又は
Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルエーテル又はモルホリノである。
【０１０１】
式Ｖの代表的な化合物は、
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［５−エチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［５−メタンスルホニル−６−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピリミジン−４−イル］−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［６−（３−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピリミジン−４−イル］−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［６−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［６−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［６−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−アミン；
［５−エチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［６−（３−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［６−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
２−［６−（３−メトキシ−フェニル）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノール；
２−［６−（３−メトキシ−フェニル）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェノール；
６−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４，５−ジアミン；
Ｎ４−（４−シクロヘキシル−フェニル）−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４，５−ジアミン；及び
Ｎ４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４，５−ジアミン：
を包含するがこれらに限定されるものではない。
ある実施態様において、式ＩのＶＲ１調節剤はさらに式ＶＩ又はその薬学的に許容される形態を充たす。
【０１０２】
【化０２９】
2007523875.tif 000020
【０１０３】
式中、
Ｘは、ＣＲｘ又はＮであり；
Ｒｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノであり；
Ａ１及びＡ３は、独立してＣＨ又はＮであり；
Ａ２及びＡ４は、独立してＣＨ、ＣＲａ又はＮであり；
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４及びＢ５は、独立してＣＨ、ＣＲｂ又はＮであり；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから選ばれ；
Ｒ２は、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルであり；そして
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１０４】
式ＶＩのある化合物においては、１つ以上の可変基が以下のとおりである。
Ｘが、ＣＲｘであり；そしてＲｘが、水素、ハロゲン、メチル、エチル、ニトロ、メチルスルホニル又はアミノであり；
それぞれのＲｂが、独立してシアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はＣ１−Ｃ４ハロアルコキシであり；
Ｂ１及びＢ５が、独立してＣＨ又はＮであり；
Ｂ２，Ｂ３及びＢ４のうちの１つ以上が、ＣＲｂであり；
１つ以上のＲｂが、Ｃ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ２が、イソプロピル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル又はシクロヘキシルであり；及び／又は
Ｒ３が、メチルである。
【０１０５】
式ＶＩの代表的な化合物は、
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［５−メタンスルホニル−６−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピリミジン−４−イル］−アミン：
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［６−（３−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピリミジン−４−イル］−アミン：及び
［６−（３−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン：
を包含するがこれらに限定されるものではない。
【０１０６】
本明細書で提供される代表的な化合物は実施例１−３に具体的に記載されているものを包含するがこれらに限定されるものではない。本明細書に示されている具体的な化合物は代表例に過ぎず、本発明の範囲をなんら限定するものではないということは明らかなことである。さらに、上記のように、本発明の全ての化合物は、遊離塩基として、又は水和物又は薬学的に許容される酸付加塩のような、薬学的に許容される形態として存在し得る。
【０１０７】
本明細書で提供される置換ピリミジン−４−イルアミン類縁体は、インビトロのＶＲ１リガンド結合試験及び／又はカルシウム非固定化試験のような機能試験、脊髄神経節試験又はインビボ疼痛緩和試験を用いて測定すると、ＶＲ１活性を検出可能な程度変化させる（調節する）。本明細書で「ＶＲ１リガンド結合試験」とは、実施例５で挙げられているような標準インビトロ受容体結合試験のことであり、また「カルシウム非固定化試験」（本明細書では「シグナル伝達試験」とも言う）は実施例６に記載されているように実施することができる。つまり、ＶＲ１との結合を評価するために、ＶＲ１調合液をＶＲ１（例えば、ＲＴＸのようなカプサイシン受容体）と結合する（例えば、１２５Ｉ又は３Ｈで）標識された化合物及び標識されていない試験化合物と共に培養して、競合試験を行うことができる。ここで提供される試験において、使用されるＶＲ１は哺乳動物のＶＲ１が好ましく、より好ましくはヒト又はラットのＶＲ１である。受容体は、組み換え技術で発現させても、自然に発現させてもよい。ＶＲ１調合液は、例えば、ヒトＶＲ１を組み換え技術で発現するＨＥＫ２９３又はＣＨＯ細胞からの膜調合液であってもよい。ＶＲ１へのバニロイドリガンドの結合を検出可能な程度調節する化合物と共に培養すると、当該化合物を添加していない場合の結合した標識の量に比べて、ＶＲ１調合液と結合する標識の量が減少又は増加する。この様な増減は、本明細書に記載されているように、ＶＲ１におけるＫｉ値の測定に用いられる。一般には、このような試験に於いてＶＲ１調合液と結合する標識の量を減少させる化合物が好ましい。
【０１０８】
上述のように、ＶＲ１拮抗薬が、ある態様においては好ましい。このような化合物のＩＣ５０値は、実施例６示されているような、標準のインビトロでのＶＲ１が介在するカルシウム非固定化試験を用いて測定できる。つまり、カプサイシン受容体を発現する細胞を、対象の化合物及び細胞内カルシウム濃度の指示薬（例えば、それぞれ、Ｃａ＋＋と結合すると蛍光シグナルを発生するＦｌｕｏ−３又はＦｕｒａ−２のような膜透過性カルシウム感受性染料（両方とも、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ社、Ｅｕｇｉｎｅ社、ＯＲ社等から購入可能））と接触させる。このような接触は、溶液中に該化合物及び指示薬の一方又は両方を含有する緩衝液又は培養液中で細胞を１回又はそれ以上培養することによって行うことが好ましい。接触は染料が細胞に入るのに十分な時間（例えば、１−２時間）保持される。細胞を過剰な染料を除去するために細胞を洗浄又はろ過し、次いでバニロイド受容体作動薬（例えば、カプサイシン、ＲＴＸ又はオルバニル）と、一般にはＥＣ５０と等しい濃度で接触させて、そして蛍光応答を測定する。作動薬と接触させた細胞をＶＲ１拮抗薬である化合物と接触させると、蛍光応答は一般に、試験化合物を添加していない作動薬と接触させた細胞と比較して、少なくとも２０％、好ましくは少なくとも５０％そしてより好ましくは少なくとも８０％減少する。本明細書で提供されるＶＲ１拮抗薬のＩＣ５０値は１マイクロモル未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満又は１ｎＭ未満が好ましい。
【０１０９】
他の態様においては、カプサイシン受容体作動薬である化合物が好ましい。カプサイシン受容体作動薬活性は一般に実施例６に記載されているようにして測定できる。細胞をＶＲ１作動薬である化合物１マイクロモルと接触ささせると、蛍光応答は一般に、細胞を１００ｎＭのカプサイシンと接触させて観測される増加の少なくとも３０％の量で増加する。ここで提供されるＶＲ１作動薬のＥＣ５０値は１マイクロモル未満、１００ｎＭ未満又は１０ｎＭ未満が好ましい。
【０１１０】
ＶＲ１調節活性も同様に、又は、実施例９に提供されているような培養脊髄神経節試験及び／又は実施例１０に提供されているようなインビボ疼痛緩和試験を用いて評価できる。本発明で提供される化合物は好ましくは、本明細書で提供されている１つ又はそれ以上機能試験でＶＲ１活性について統計的に有意な特異な効果を有している。
【０１１１】
ある態様においては、本発明で提供されるＶＲ１調節剤は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ又はニコチン性アセチルコリン受容体のような、他の細胞表面受容体とのリガンド結合を実質的に調節しない。すなわち、このような調節剤はヒト上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼ又はニコチン性アセチルコリン受容体のような細胞表面受容体の活性を実質的に阻害しない（例えば、このような受容体におけるＩＣ５０又はＩＣ４０は、１マイクロモルより大きいことが好ましく１０マイクロモルより大きいことが、最も好ましい）。好ましくは、調節剤は０．５マイクロモル、１マイクロモル又はより好ましくは１０マイクロモルの濃度でＥＧＦ受容体又はニコチン性アセチルコリン受容体活性を検出可能な程阻害しない。細胞表面受容体の活性を測定する試験は、パンベラ社（Panvera: Madison, WI）から入手できる、チロシンキナーゼ試験キットを含め、市販されている。
【０１１２】
本明細書で提供される好ましいＶＲ１調節剤は非鎮静剤である。すなわち、疼痛緩和測定の動物モデル（この実施例１０に示されているモデルのような）において無痛覚を十分にもたらす最小用量の２倍であるＶＲ１調節剤用量は、鎮静動物モデル試験（Fitsgerald et al. (1988) Toxicology 49 (2-3): 433-9 に記載の方法を用いて）において、一時的（すなわち、疼痛緩和持続時間の１／２以下持続する）又は好ましくは、統計的に有意性のない鎮静のみを引き起こす。好ましくは、無痛覚をもたらすのに十分な最小用量の５倍の用量が統計的に有意な鎮静を引き起こさない。より好ましくは、本明細書で提供されるＶＲ１調節剤は、２５ｍｇ／ｋｇ未満（好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ未満）の静脈内用量又は１４０ｍｇ／ｋｇ未満（好ましくは、５０ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくは、３０ｍｇ／ｋｇ未満）の経口用量で鎮静を引き起こさない。
【０１１３】
必要に応じて、本明細書で提供されるＶＲ１調節剤は幾つかの薬理学的性質を評価することができ、この性質は、これに限定されないが、経口バイオアベイラビリティー（好ましい化合物は、１４０ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくは５０ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくは３０ｍｇ／ｋｇ未満、さらに好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ未満、さらにより好ましくは１ｍｇ／ｋｇ未満そして最も好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ未満の経口用量で、この化合物の治療有効濃度が達成される程度まで経口で体内に吸収され利用され得る）、毒性（好ましいＶＲ１調節剤はカプサイシン受容体調節量を患者に投与したときに非毒性である）、副作用（好ましいＶＲ１調節剤は化合物の治療有効量を患者に投与したとき、プラセーボと同等の副作用を生ずる）、血清蛋白との結合性及びインビトロ及びインビボ半減期（好ましいＶＲ１調節剤は、１日４回（Ｑ．Ｉ．Ｄ．）投与、好ましくは１日３回（Ｔ．Ｉ．Ｄ．）投与、より好ましくは１日２回（Ｂ．Ｉ．Ｄ．）投与、そして最も好ましくは１日１回投与を容認する程のインビボ半減期と同等のインビトロ半減期を示す）を包含する。さらに、上述の１日の総経口投与量が治療効果のある調節をするといった、中枢神経系（ＣＮＳ）のＶＲ１活性を調節することによる疼痛の治療に用いるＶＲ１調節剤には、血液脳関門の差別化された透過（differential penetration）が望ましいが、一方、末梢神経が介在する疼痛の治療には、ＶＲ１調節剤の脳レベルが低い方が好ましい（すなわち、化合物の脳（例えばＣＳＦ）レベルは、ＶＲ１活性を有意に調節するのに十分ではない用量である）。当該技術分野でよく知られた通常の試験はこれらの性質を評価し、そして特定の使用のための優れた化合物を確認するために用いられる。例えば、バイオアベイラビリティーを予測するために用いられる試験はＣａｃｏ−２細胞単層を含む、ヒト腸細胞単層間の輸送試験を含む。ヒトにおける化合物の血液脳関門の透過は、化合物を投与（例えば、静脈内投与）した実験動物の脳内レベルから予測できる。血清蛋白結合性はアルブミン結合試験から予測できる。化合物の半減期は化合物の投与頻度に反比例する。化合物のインビトロ半減期は本明細書の実施例７で記載されているようなミクロソーム半減期の試験から予測できる。
【０１１４】
上述のように、本明細書で提供される好ましいＶＲ１調節剤は非毒性である。一般に、本明細書で用いられている「非毒性」という用語は、相対的な意識で理解すべきであり、米国食品医薬品局（「ＦＤＡ」）によって哺乳類（好ましくはヒト）への投与が承認されたか又は、判定基準を保持している、ＦＤＡによって哺乳動物（好ましくはヒト）への投与が承認される可能性のある幾つかの物質を参照することが意図されている。さらに、非常に好ましい非毒性の化合物は一般的に、以下の判定基準（１）細胞のＡＴＰ生成を実質的に阻害しない；（２）心臓のＱＴ間隔を有意に延長しない；（３）実質的な肝肥大を引き起こさない；及び（４）肝酵素の実質的な放出を引き起こさない；の１つ又はそれ以上を充たすものである。
【０１１５】
本明細書で用いられている、「細胞のＡＴＰ生成を実質的に阻害しない」ＶＲ１調節剤はこの実施例８で示されている判定基準を充たしている化合物である。つまり、実施例８で述べられているように１００μＭのこのような化合物で処理された細胞は非処理の細胞で検出されたＡＴＰレベルの少なくとも５０％のＡＴＰレベルを示す。さらに非常に好ましい態様によると、このような細胞は非処理の細胞で検出されたＡＴＰレベルの少なくとも８０％のＡＴＰレベルを示す。
【０１１６】
「心臓のＱＴ間隔を有意に延長しない」ＶＲ１調節剤とは、治療有効インビボ濃度を生ずる最小用量の２倍を投与したモルモット、ミニブタ又はイヌにおいて、心臓のＱＴ間隔を統計的有意に延長しない（心電図記録で測定して）化合物のことである。ある好ましい態様においては、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、４０又は５０ｍｇ／ｋｇの注射又は経口用量は、心臓のＱＴ間隔の統計的に有意な延長をもたらさない。
「統計学的に有意に」とは、スチューデントＴ検定のような統計的有意性の標準パラメーター試験を用いて測定した、対照との差異で表され、有意性のレベルがｐ＜０．１又はそれ以上、より好ましくはｐ＜０．０５となることを意味する。
【０１１７】
ＶＲ１調節剤は、実験用齧歯動物（例えば、マウス又はラット）に５〜１０日間毎日、治療有効インビボ濃度を生ずる最小用量の２倍を投与する治療を施しても、対応する対照の１００％以上の肝臓の対体重比の増加をもたらさず、「実質的な肝肥大をもたらさない」。さらに極めて好ましい態様においては、このような用量は、対応対照に対して７５％を越える又は５０％を越える肝肥大をもたらさない。非齧歯動物（例えば、イヌ）を用いると、このような用量は、対応する治療を施していない対照に対して５０％以上の、好ましくは２５％以上の、そしてより好ましくは１０％以上の肝臓の対体重比の増加をもたらさない。このような試験における好ましい用量は、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、４０又は５０ｍｇ／ｋｇの注射又は経口投与を包含する。
【０１１８】
同様にＶＲ１調節剤は、実験用齧歯動物に治療有効インビボ濃度を生ずる最小用量の２倍量を投与しても、偽治療を施した対照のＡＬＴ、ＬＤＨ又はＡＳＴの血清レベルを１００％を越えて上昇させず、「肝酵素の実質的な放出を促進しない」。さらに極めて好ましい態様においては、このような用量は、これらの血清レベルを対応する対照の７５％を越えて又は５０％を越えて上昇させない。また、ＶＲ１調節剤は、インビトロ肝細胞試験において、化合物の最小インビボ治療濃度の２倍に等しい濃度（インビトロで肝細胞と接触させて培養する培養液又は溶液の濃度）が、対応する偽治療を施した対照細胞と較べて培養液中に基礎レベルを超えて、このような酵素を培養液中に検出可能な程放出せず、「肝酵素の実質的な放出を促進しない」。さらに極めて好ましい態様においては、このような化合物の濃度が、化合物の最小インビボ治療濃度の５倍及び好ましくは１０倍であっても、基礎レベル以上に、このような肝酵素を培養液に検出可能な程放出しない。
【０１１９】
他の態様において、ある好ましいＶＲ１調節剤は、治療に有効な最小インビボ濃度と同じ濃度で、ＣＹＰ１Ａ２活性、ＣＹＰ２Ａ６活性、ＣＹＰ２Ｃ９活性、ＣＹＰ２Ｃ１９活性、ＣＹＰ２Ｄ６活性、ＣＹＰ２Ｅ１活性又はＣＹＰ３Ａ４活性のような、ミクロソームチトクロームＰ４５０酵素活性を阻害又は誘発しない。
【０１２０】
ある好ましいＶＲ１調節剤は、治療に有効な最小インビボ濃度と同じ濃度で、染色体異常を誘発しない（例えば、マウス赤血球前駆細胞小核試験、エームス小核試験、らせん小核試験などを用いて決定されるような）。他の態様において、ある好ましいＶＲ１調節剤は、このような濃度で姉妹染色分体交換（例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞において）を誘発しない。
【０１２１】
以下で更に詳細に考察されるように、本発明のＶＲ１調節剤は、検出を目的とする同位体標識又は放射性標識が可能である。例えば、式Ｉ−ＩＩＩで表される化合物は、一般に自然界で見出される原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する同じ元素の原子で、置き換えられえた１つ又はそれ以上の原子を有することができる。本明細書で提供される化合物に存在させることができる同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体を包含する。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）のような重同位体は、例えばインビボ半減期の増加又は必要用量の減少のような大きな代謝安定性に起因する治療効果をもたらすので、特定の状況においては好ましい。
【０１２２】
（ＶＲ１調節剤の調製）
置換ピリミジン−４−イルアミン類縁体は一般的に、標準的な合成法を用いて製造できる。出発物質は、シグマ−アルドリッチ社［Sigma-Aldrich Corp. (St. Louis, MO)］のような供給業者から購入できるか、又は市販の前駆物質から確立された方法で製造することできる。１例として、以下のスキーム１〜４の何れかに示されているのと同様な合成経路は、有機化学合成の技術において知られている合成方法、又は当業者によって評価されているこれらの変法、と共に使用することができる。下記スキーム中の各可変基は、本明細書で提供される化合物の記載に一致した基を示す。
【０１２３】
以下のスキームにおいて、「触媒（catalyst）」という用語は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、又は酢酸パラジウム（ＩＩ）のような、これに限定されないが、適した遷移金属を示す。さらに、この触媒系は、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）ジフェニルエーテル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−ビフェニル、及びトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンのような、これに限定されないが、単座配位子又はキレートリガンドを含有することができ、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ２ＣＯ３、又はナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基も含有していてもよい。遷移金属−触媒反応は、常温又は温度を上げて、トルエン、ジオキサン、ＤＭＦ，Ｎ−メチル−ピロリジノン、エチレグリコール、ジメチルエーテル、ジグライム及びアセトニトリルのような、これに限定されないが、各種の不活性溶媒を用いて行うことができる。よく用いられる試薬／触媒の組み合わせは、アリールボロン酸／パラジウム（０）（スズキ反応；Miyamura and Suzuki (1995) Chemical Reviews 95: 2457）、アリール トリアルキルスズ／パラジウム（０）（シュティレ反応；T. N. Mitchell, (1992) Synthesis 9: 803-815）、アリール亜鉛／パラジウム（０）及びアリール グリニャール／ニッケル（ＩＩ）を包含する。
以下のスキームで用いられている他の定義は次のとおりである。
【０１２４】
Ａｒ                置換されていてもよい芳香族６員環
ＢＩＮＡＰ          （ｒａｃ）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｐｄ２（ｄｂａ）３  トリス［ジベンジリジンアセトン］ジ−パラジウム
ＰｈＮＥｔ２        ジエチル−フェニルアミン（Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、又はジエチルアニリンともいう）
ｔ−ＢｕＯＫ        カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
【０１２５】
【化０３０】
2007523875.tif 000021
【０１２６】
【化０３１】
2007523875.tif 000022
【０１２７】
【化０３２】
2007523875.tif 000023
【０１２８】
ある態様においては、ＶＲ１調節剤は１つ又はそれ以上の不斉炭素原子を含有することができるので、この化合物は異なった立体異性形態で存在することができる。このような形態は、例えば、ラセミ体又は光学活性体の形態になる。上で述べたように、全ての立体異性体は本発明の範囲に入る。それにもかかわらず、一つの鏡像異性体（すなわち、光学活性体）を得ることが望ましい。一つの鏡像異性体を製造する標準的な方法は不斉合成及びラセミ分割を包含する。ラセミ分割は、例えば、分割剤の存在下での再結晶、又はキラルＨＰＬＣカラムを用いるクロマトグラフィーのような普通の方法によって達成される。
【０１２９】
化合物は、放射性同位体である原子を１つ以上含有する前駆物質を用いる合成を行うことにより放射性標識できる。それぞれの放射性同位体は、炭素（例えば、１４Ｃ）、水素（例えば、３Ｈ）、硫黄（例えば、３５Ｓ）、又はヨウ素（例えば、１２５Ｉ）が好ましい。トリチウム標識化合物も基質として該化合物を用いてトリチウムガスと、トリチウム化酢酸中でのプラチナ−触媒交換、トリチウム化トリフルオロ酢酸中での酸−触媒交換、又は不均一系触媒交換を介して触媒作用によって調製することができる。さらに、ある前駆体は、必要に応じて、トリチウムガスとトリチウム−ハロゲン交換、不飽和結合のトリチウムガス還元、又はナトリウムボロントリタイドを用いる還元に付すことができる。放射性標識化合物の調製は、プローブとして用いる放射性標識化合物の受注合成を専門とする放射性同位体供給業者によって容易になすことができる。
【０１３０】
（医薬組成物）
本発明は、１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤を１つ以上の生理的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなる医薬組成物も提供する。医薬組成物は、例えば、１つ以上の水、緩衝液（例えば、中性に緩衝された食塩水、又はリン酸緩衝食塩水）、エタノール、鉱物油、植物油、ジメチルスルホキシド、糖質（例えば、ブドウ糖、マンノース、蔗糖又はデキストラン）、マンニトール、タンパク質、アジュバント、ポリペプチド又はグリシンのようなアミノ酸、抗酸化剤、ＥＤＴＡ又はグルタチオンのようなキレート剤及び／又は防腐剤を含有していてもよい。さらに、他の活性成分を本明細書で提供される医薬組成物に含有させてもよい（が必ずしも必須ではない）。
【０１３１】
医薬組成物は適切な投与方法、例えば、局所、経口、経鼻、直腸内又は非経口投与を含む、のために製剤化できる。本明細書で用いられている非経口という用語は皮下、皮内、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、脊髄、頭蓋内、鞘内及び腹腔内注射を、また同様な注射又は注入法も包含する。ある態様においては、経口使用に適する組成物が好ましい。このような組成物は、例えば、錠剤、トローチ、薬用キャンディー、水性又は油性懸濁液、分散性の粉末又は顆粒、乳剤、硬又は軟カプセル、又はシロップ又はエリキシルを包含する。さらなる他の態様においては、本発明の組成物は凍結乾燥剤として製剤化できる。局所投与用の製剤はある状況（例えば、火傷や痒みのような皮膚の症状を治療する場合）では好ましい。膀胱に直接投与する製剤（膀胱内投与（intravesicular administratin）は尿失禁及び過活動膀胱の治療に好ましい。
【０１３２】
経口使用のための組成物はさらに、魅力的かつ味の良い製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤及び／又は保存剤のような成分を１つ以上含有していても良い。錠剤は活性成分を、錠剤の製造に適当な生理的に許容される賦形剤と共に含有している。このような賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳酸、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）、顆粒化及び崩壊剤（例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸）、結合剤（例えば、澱粉、ゼラチン又はアラビアゴム）及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）を包含する。錠剤は非被覆であるか又は胃腸系における崩壊及び吸収を遅らせて長期間にわたる除放作用を示すようにする公知の技術によって被覆することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンのような時間遅延物質を使用できる。
【０１３３】
経口使用のための製剤は、活性成分を不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合した硬カプセル、又は活性成分を水又は油性媒体（例えば、ピーナッツオイル、流動パラフィン又はオリーブオイル）と混合した軟ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。
【０１３４】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤を製造するのに適している賦形剤と共に活性物質を含有している。このような賦形剤は、懸濁化剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム）；及び分散又は湿潤剤（レクチンのような自然界にあるリン脂質、アルキレンオキシドとステアリン酸ポリオキシエチレンのような脂肪酸との縮合生成物、エチレンオキシドとヘプタデカエチレンオキシセタノールのような長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、エチレンオキシドとモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのような脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、又はエチレンオキシドとモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンのような脂肪酸及びヘキシトール無水物からから誘導される部分エステルとの縮合生成物）を包含する。水性懸濁剤は、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピルのような１つ又はそれ以上の防腐剤、１つ又はそれ以上の着色剤、１つ又はそれ以上の着香剤、及び蔗糖又はサッカリンのような１つ又はそれ以上の甘味剤を含有していてよい。
【０１３５】
油性懸濁剤は、活性成分を植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブオイル、ごま油
又はココナッツ油）又は流動パラフィンのよう鉱物油に懸濁させることによって製剤化できる。油性懸濁剤は蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含有することができる。味の良い経口用製剤を提供するために、上記のような甘味剤及び／又は着香剤を添加することができる。このような懸濁剤は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存されてもよい。
【０１３６】
水を加えて水性懸濁剤を製造するのに適当な、分散性の粉末又は顆粒は活性成分を、分散又は湿潤剤、懸濁化剤及び１つ又はそれ以上の保存剤との混合剤とすることを提供する。適当な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤は既に上で述べたようなもので例示されている。甘味、着香及び着色剤のような追加の賦形剤も存在させることができる。
【０１３７】
医薬組成物は水中油型乳剤として製剤化してもよい。油層は植物油（例えば、オリーブオイル又はラッカセイ油）、鉱物油（例えば、流動パラフィン）又はこれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は、自然界に存在するガム（例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム）、自然界に存在するリン脂質（例えば、大豆レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル）、無水物（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）及び脂肪酸とヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）を包含する。乳剤は１つ又はそれ以上の甘味剤及び／又は着香剤を含有していてもよい。
【０１３８】
シロップ及びエリキシルはグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又は蔗糖のような甘味剤と製剤化できる。このような製剤は１つ又はそれ以上の粘滑剤、保存剤、着香剤及び／又は着色剤も含有していてよい。
【０１３９】
局所投与用の製剤は、一般的に、活性剤を加えた局所用賦形剤を追加の任意成分とともに又はこれなしで含有している。適当な局所用賦形剤及び追加の任意成分は当該技術ではよく知られており、賦形剤の選択は、特殊な物理的形態及び送達方法によって決まるものと考えられる。局所用賦形剤は、水；アルコール（例えばエタノール又はイソプロピルアルコール）又はグリセリンのような有機溶媒；グリコール（例えば、ブチレン、イソプレン又はプロピレングリコール）；脂肪族アルコール（例えば、ラノリン）；水と有機溶媒との混合物及びアルコールのような有機溶媒とグリセリンの混合物；脂肪酸、アシルグリセロール（鉱物油のような油、及び天然又は合成の脂肪を含む）、ホスホグリセロイド、スフィンゴリピド及びワックスのような脂肪をベースとする物質；コラーゲン及びゼラチンのようなタンパク質をベースとする物質；シリコンをベースとする物質（不揮発性と揮発性の両方）；及びマイクロスポンジ及び高分子物質のような炭化水素をベースとする物質を包含する。組成物は、さらに用いる製剤の安定性又は効果を高めるのに適する１つ又はそれ以上の成分を含有していてもよく、この成分は安定化剤、懸濁化剤、乳化剤、粘度調節剤、ゲル化剤、防腐剤、抗酸化剤、皮膚浸透増強剤、保湿剤及び徐放物質のようなものであるこのような成分の例は、Martindale- The Extra Pharmacopoeia (Pharmaceutical Press,  London 1993) 及び Martin (ed.), Remington's Pharamceutical Sciences に記載されている。製剤は、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン−マイクロカプセルのようなマイクロカプセル、リポソーム、アルブミン小球体、マイクロエマルジョン、ナノ粒子又はナノカプセルを含有していてもよい。
【０１４０】
局所製剤は例えば、固体、ペースト、クリーム、フォーム、ローション、ゲル、パウダー、水性液及び乳剤を包含する多種の物理的な形態に製剤化することができる。このような薬学的に許容される形態の物理的な外観及び粘度は、この製剤に存在する乳化剤及び粘度調節剤の有無及び量によって規定できる。固体製剤は硬質で非注入性であって、一般に棒状又はスティック状、又は特定な形態で製剤化され；固定製剤は不透明又は透明で、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、防腐剤及び最終物の効能を増加もしくは増強しうる他の活性成分を任意に含有していてもよい。クリーム及びローションは互いに同様なものであることが多く、主にこれらの粘度が異なる。ローション及びクリームの両者は不透明、透明又は透明感があり、乳化剤、溶媒、及び粘度調節剤を、さらに保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、防腐剤及び最終物の効能を増加若しくは増強させる、その他の活性成分をも含む場合が多い。ゲルは高粘度から低粘度の範囲の粘度で製造できる。これらの製剤はローション及びクリームと同様に、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、防腐剤及び最終物の効能を増加若しくは増強させる、その他の活性成分を含有していてもよい。液剤はクリーム、ローション、又はゲルよりも薄く、乳化剤を含まないことが多い。液状の局所用製品は溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、防腐剤及び最終物の効能を増加若しくは増強させる、その他の活性成分を多くの場合含んでいる。
【０１４１】
局所製剤中で使用するのに適している乳剤は、イオン性乳化剤、セテアリルアルコール、ポリオキシエチレンオレイルエーテルのような非イオン性乳化剤、ステアリン酸ＰＥＧ−４０、セテアレス−１２、セテアレス−２０、セテアレス−３０、セテアレスアルコール、ステアリン酸ＰＥＧ−１００及びステアリン酸グリセリルを包含するがこれに限定されない。適当な粘度調節剤は、これに限定されないが、保護コロイド、又はヒドロキシエチルセルロース、キサンタンガム、マグネシウムアルミニウムシリケート、シリカ、微結晶性ワックス、蜜蝋、パラフィン、及びパルミチン酸セチルのような非−イオン性のゴムを包含する。ゲル組成物は、キトサン、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリクオタニウム(polyquaterniums)、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー(carbomer)又はグリチルリチン酸アンモニウム(ammoniated glycyrrhizinate)のようなゲル化剤の添加によって形成できる。適当な界面活性剤は、これに限定されないが、非イオン、両性、陽イオン性及び陰イオン性界面活性剤を包含する。例えば、ジメチコンコポリオール、ポリソルベート（polysorbate）２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ラウラミドＤＥＡ，コカミドＤＥＡ、及びコカミドＭＥＡ、オレイルベタイン、コカミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジモニウムクロライド(PG-dimonium chloride)、及びラウレス硫酸アンモニウム(ammonium laureth sulfate)の１つ以上を局所製剤中に用いることができる。
【０１４２】
好ましい防腐剤は、これに限定されないが、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、安息香酸及びホルムアルデヒドのような抗菌薬を、また物理的安定剤及びビタミンＥ、アスコルビン酸ナトリウム／アスコルビン酸及び没食子酸プロピルのような抗酸化剤をも包含する。適当な保湿剤は、これに限定されないが、乳酸及び他のヒドロキシ酸及びこれの塩、グリセリン、プロピレングリコール、及びブチレングリコールを包含する。適当な皮膚軟化剤は、ラノリンアルコール、ラノリン、ラノリン誘導体、コレステロール、ワセリン、ネオペンタン酸イソステアリル及び鉱油を包含する。適当な香料及び着色剤は、これに限定されないが、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．４０及びＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ Ｎｏ．５を包含する。局所製剤に包含できる他の好ましい更なる成分は、これに限定されないが、研磨剤、吸湿剤、固結防止剤、消泡剤、帯電防止剤、収れん剤（例えば、ヘーゼル、アルコール及びカモミールエキスのようなハーブエキス）、結合剤／賦形剤、緩衝剤、キレート化剤、フィルム形成剤、品質改良剤、高圧ガス、不透明化剤、ｐＨ調節剤及び保護剤を包含する。
【０１４３】
ゲルの製剤化のために適した局所賦形剤の例は：ヒドロキシプロピルセルロース（２．１％）；７０／３０のイソプロピルアルコール／水（９０．９％）；プロピレングリコール（５．１％）；及びポリソルベート８０（１．９％）である。泡として製剤化するための適当な局所賦形剤の例は：セチルアルコール（１．１％）；ステアリルアルコール（０．５％）； クオターニウム５２(Quaternium 52)（１．０％）；プロピレングリコール（２．０％）；エタノール９５ＰＧＦ３（６１．０５％）、脱イオン水（３０．０５％）；Ｐ７５炭化水素高圧ガス（４．３０％）である。全てのパーセントは重量によるものである。
局所用組成物の局所送達方法は、指を使用する塗布；布、ティッシュー、綿棒、スティック又はブラシのような物理的な塗布具を用いる塗布；スプレー（霧、エアゾール又は泡のスプレーを包含する）；点滴投与、散布；浸漬；及びすすぎ；を包含する。放出制御賦形剤も使用できる。
【０１４４】
医薬組成物は無菌注射用の水溶液又は油性懸濁液として製造することができる。調節剤は、使用する賦形剤及び濃度に応じて、賦形剤に懸濁させても溶解させてもよい。このような組成物は上記のように適した分散、湿潤剤及び／又は懸濁剤を用いて公知の技術に従って製剤化することができる。許容される賦形剤及び溶媒のうち使用し得るものは、水、１，３−ブタンジオール、リンゲル液及び生理食塩液である。さらに、無菌の不揮発性油を溶媒又は懸濁媒体として使用できる。この目的のために、合成モノ−又はジグリセライドを含む、幾つかの無菌の不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は注射用組成物の製造において使用できると考えられ、局所麻酔剤、防腐剤及び／又は緩衝剤のようなアジュバントを賦形剤に溶解することができる。
【０１４５】
調節剤は坐薬（例えば、直腸内投与用）としても製剤化できる。このような組成物は薬剤を、常温では固体であるが直腸の温度では液体であるので直腸内で溶けて薬剤を放出する、適当な非刺激性の賦形剤と混合することによって製造できる。適当な賦形剤は、例えば、ココアバター又はポリエチレグリコールを包含する。
【０１４６】
医薬組成物は徐放製剤（すなわち、投与後に調節剤の徐放をもたらすカプセルのような製剤）として製剤化することができる。このような製剤は一般に、公知の技術で製造され、例えば、経口、径直腸又は皮下移植によって、又は目的の標的部位に移植することによって投与される。このような製剤に用いられる担体は生体適合性があり、生体分解性でもあるようなもので；好ましくは、この製剤は比較的一定のレベルで調節剤を放出する。徐放製剤中に含有する調節剤の量は例えば、移植部位、速度及び期待する放出時間、及び治療又は予防する疾患の性質によって決まる。
【０１４７】
さらに又は上記投与方法と共に、調節剤は便利に食物又は飲料水に添加することができる（例えば、ペットを含むヒト以外の動物（イヌ又はネコのような）及び家畜への投与）。動物用の餌及び飲料水組成物は、動物が食事と共に組成物の適当量を摂取できるように処方することができる。組成物を餌又は飲料水に添加するための、プレミックスとしても便利に提供できる。
【０１４８】
調節剤は一般に、カプサイシン受容体調節量、好ましくは治療有効量を投与する。好ましい全身用量は１日に体重１ｋｇ当り５０ｍｇ未満（例えば、１日に体重１ｋｇ当り約０．００１ｍｇから約５０ｍｇの範囲）であり、経口では静脈内投与の約５−２０倍高い（例えば、１日に体重１ｋｇ当り約０．０１ｍｇから約４０ｍｇの範囲）。
【０１４９】
単回投与単位を調製するために担体物質と混合する活性成分の量は例えば、治療する患者及び特定の投与方法によって変わる。投与単位は一般に約１０μｇから約５００ｍｇの活性成分を含有している。最適投与量は日常の検査、及びこの分野でよく知られている手順によって決めることができる。
【０１５０】
医薬組成物はＶＲ１調節の応答に関連する疾患の治療（例えば、バニロイドリガンドへの暴露、疼痛、痒み、肥満又は尿失禁の治療）用に包装することができる。包装された医薬組成物とは、本明細書に記載されている１つ以上のＶＲ１調節剤の治療有効量を入れた容器及び容器内の組成物はＶＲ１調節の応答に関連する疾患に罹っている患者を治療するために使用するものであることを示す使用説明書（例えば、ラベル)を包含するものである。
【０１５１】
（使用方法）
本発明のＶＲ１調節剤はインビトロ及びインビボの両方で、様々な状況下でカプサイシン受容体の活性化及び／又は活性を変化させるために使用できる。ある態様においては、ＶＲ１拮抗薬はインビトロ又はインビボにおいてカプサイシン受容体へのバニロイドリガンド作動薬（カプサイシン及び／又はＲＴＸのような）の結合を阻害するために用いることができる。一般に、このような方法は、水溶液中でバニロイドリガンドの存在下に、このリガンドがカプサイシン受容体と結合するのに他の好ましい条件下に、本発明の１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤をカプサイシン受容体調節量で、カプサイシン受容体を接触させる工程を含有してなる。カプサイシン受容体は溶液又は懸濁液中に（例えば、単離した膜又は細胞の調合液中）、又は培養された若しくは単離された細胞中に存在する。ある態様においては、カプサイシン受容体は患者の神経細胞に発現し、当該水溶液は体液である。好ましくは、１つ以上のＶＲ１調節剤は、この類縁体が１マイクロモル以下、好ましくは５００ナノモル以下、さらに好ましくは１００ナノモル以下、５０ナノモル以下、２０ナノモル以下、又は１０ナノモル以下の治療有効濃度で動物の体液の１つ以上に存在するような量で動物に投与される。例えば、このような化合物は２０ｍｇ／体重ｋｇ未満、好ましくは５ｍｇ／体重ｋｇ、ある場合では、１ｍｇ／体重ｋｇ未満の投与量で投与可能である。
【０１５２】
細胞カプサイシン受容体のシグナル伝達活性（すなわち、カルシウム伝達）を調節する、好ましくは低減する方法も本明細書で提供される。このような調節は、カプサイシン受容体（インビトロ又はインビボのどちらかで）を、本明細書で提供される１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤のカプサイシン受容体調節量と、調節剤が受容体と結合するのに適当な条件下で、接触させることによって達成することができる。この受容体は、溶液又は懸濁液中に、培養したか単離した細胞の調合液中、又は患者の細胞内に存在する。例えば、この細胞は動物のインビボで接触している神経細胞であってもよい。また、この細胞は、動物のインビボで接触している、膀胱上皮細胞（尿路上皮細胞）又は気道上皮細胞のような、上皮細胞であってもよい。シグナル送達活性の調節は、カルシウムイオンの伝導性（カルシウム非固定化又は流動化としても）を検出することによって評価することができる。シグナル送達活性の調節は、また本発明の１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤で治療されている患者の症状（例えば、疼痛、灼熱感、気管支収縮、炎症、咳、しゃっくり、痒み、尿失禁又は過活動膀胱）の変化を検出することによっても評価することができる。
【０１５３】
本発明で提供されるＶＲ１調節剤は、患者（例えば、ヒト）に経口で又は局所に投与され、ＶＲ１のシグナル伝達活性を調節している間、動物の１つ以上の体液中に存在させることが好ましい。このような方法に用いられる好ましいＶＲ１調節剤はＶＲ１シグナル伝達活性を、インビトロでは１ナノモル以下の、好ましくは１００ピコモル以下の、より好ましくは２０ピコモル以下の濃度で、インビボでは血液のような体液中で１マイクロモル以下の、５００ナノモル以下の又は１００ナノモル以下の濃度で、調節する。
【０１５４】
本発明はさらにＶＲ１調節の応答に関連する疾患を治療する方法を提供する。本発明の文脈においては、「治療」という用語は、予防維持療法及び対症療法の両方（どちらも予防（すなわち、症状の発現前に、症状の重症度を阻止し、遅らせ、減少させるために）又は治療（すなわち、症状の発現後に、症状の重症度及び／又は期間を減少させるために）を含んでいる。局所的に存在するバニロイドリガンドの量に関係なく、カプサイシン受容体の不適切な活性によって特徴付けられるものであり、且つ／又はカプサイシン受容体活性の調節がこれらの疾患又は症状の緩和をもたらすものであれば、疾患は「ＶＲ１調節に応答性である」と言える。このような疾患とは例えば、以下で更に詳細に説明されるように、ＶＲ１を活性化する刺激への暴露、疼痛、喘息及び慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患、痒み、尿失禁、過活動膀胱、咳、しゃっくり、及び肥満からくる症状を包含する。これらの疾患は当該技術分野で確立されている評価基準を用いて診断及びモニターすることができる。上記の用量で治療される患者はヒト、ペット及び家畜を含む。
【０１５５】
治療する上での投薬計画は、使用する化合物、及び治療すべき特定の疾患に応じて変わるが、殆どの病気の治療には、一日に４回以下の投与が望ましい。一般に、一日に２回の投与がさらに望ましく、一日に１回が特に望ましい。急性の疼痛治療には、直ちに有効濃度に到達することが可能な単回投与が望ましい。しかし、投与量レベル及び投薬計画は、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、健康状況、性別、治療食、投与期間、投与経路、そして排出速度、薬剤の組合せ及び治療中の特定の病気を含む、種々の要因によってそれぞれ個別の患者に於いて、異なるものであることは理解されたい。効果的な治療を提供できる最少の投与量が望ましい。患者の治療効果は、通常、疾患の治療又は予防される疾患に適した、医療又は獣医学上の判断基準を用いて観察（モニター）される。
【０１５６】
カプサイシン受容体を活性化する刺激への暴露による症状を呈している患者には、熱、光、催涙ガス又は酸による火傷を負った者及び彼らの粘膜がカプサイシン（例えば、唐辛子又は唐辛子スプレーから）又は酸、催涙ガス若しくは汚染物質のような関連刺激に（例えば、摂食、吸入又は目からの接触を介して）曝されている者が含まれる。結果として生じる症状（本発明のＶＲ１調節剤、特に拮抗薬を用いて治療される）には例えば、疼痛、気管支収縮及び炎症が含まれる。
【０１５７】
本発明のＶＲ１調節剤を用いて治療できる疼痛は慢性又は急性のものであり、末梢神経介在の疼痛（特に、神経性疼痛）これらに限定されるものではない。本発明の化合物は例えば、乳房切除後疼痛症候群、断端痛、幻肢痛、口腔内神経因性疼痛、歯痛、義歯痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、反射性交感神経性ジストトロフィー、三叉神経痛、変形性関節症、関節リウマチ、線維筋痛、ギラン−バーレ症候群、知覚異常性大腿神経痛、口内焼灼感症候群及び／又は両側末梢神経障害の治療に用いることができる。さらなる神経障害性疼痛は、灼熱痛（反射性交感神経性ジストトロフィー−ＲＳＤ、末梢神経損傷に続発する）、神経炎（例えば、坐骨神経炎、末梢神経炎、多発性神経炎、視神経炎、発熱後神経炎、移動性神経炎、分節性神経炎及びゴンボール神経炎（Gombault's neuritis）を含む）、ニューロン炎、神経痛（例えば、上で述べたもの、 頸腕神経痛、頭蓋神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、群発頭痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、顎関節神経痛、モートン神経痛（Morton's neuralgia）、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スラダー神経痛（Sluder's neuralgia）、スプレノパラチン（splenopalatine）神経痛、上部眼窩点神経痛及びヴィディウス神経痛）、手術関連疼痛、筋骨格痛、エイズ関連神経性疼痛、ＭＳ関連神経性疼痛、及び脊髄損傷に関連する疼痛を包含する。膿瘻、クラスター（すなわち、群発頭痛）のような末梢神経活性及びある種の緊張性頭痛を含む頭痛及び片頭痛を包含する頭痛も、本明細書に記載されているように治療することができる。例えば、片頭痛は、患者が片頭痛の前兆を感じたら直ちにここで提供される化合物を投与することによって阻止することができる。本明細書に記載されているように治療することが可能な更なる疼痛は、「口内焼灼感症候群」、労働痛、シャルコー疼痛、腸内ガスによる疼痛、生理痛、急性及び慢性の背痛（例えば、腰痛）、痔痛、消化不良性疼痛、狭心症、神経根痛、同所痛及び異所痛−癌関連疼痛（例えば、骨癌患者における）、毒への暴露による疼痛（及び炎症）（例えば、蛇、くもに咬まれたり昆虫に刺されたことによる）及び外傷性疼痛（例えば、手術後疼痛、切り傷、打撲及び骨折からの痛み、及び火傷の痛み）を包含する
。本明細書に記載されているように治療することが可能な更なる疼痛は、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群及び又は炎症性腸疾患に関連する疼痛を包含する。
【０１５８】
ある態様において、本発明のＶＲ１調節剤は機械的疼痛の治療に用いることができる。本明細書で用いられている「機械的疼痛」という用語は、神経性のものではない頭痛又は熱、寒冷又は外からの化学的な刺激への暴露によるもの以外の疼痛を示す。機械的疼痛は、術後疼痛及び切り傷、打撲及び骨折からの痛み；歯痛；神経根痛、変形性関節症；間接リウマチ；線維筋痛；知覚異常性大腿神経痛；背痛；癌関連疼痛；狭心症；カーペルトンネル症候群（carpel tunnel syndrome）；及び骨折、労働、痔、腸内ガス、消化不良、及び生理からくる疼痛のような物理的な外傷（熱又は化学的な火傷又は他の刺激及び／又は有毒な化学物質への有痛性の暴露以外の）を包含する。
【０１５９】
治療できる掻痒症は、乾癬性掻痒、血液透析による痒み、水性掻痒、及び膣前庭炎、接触皮膚炎、昆虫に咬まれる及び皮膚アレルギーに関連する痒みを包含する。本明細書に記載されているように治療することができる尿路疾患は、尿失禁（溢流性尿失禁、急迫性尿失禁及びストレス性尿失禁えお包含する）、さらに過活動又は不安定膀胱症（脊髄因性排尿筋過反射及び膀胱過敏症を包含する）を包含する。このようなある方法においては、ＶＲ１調節剤を直接膀胱に注射できるように、カテーテルまたは同様な器具を介してＶＲ１調節剤を投与する。本発明の化合物は鎮該薬（咳を阻止し、緩和し又は抑える）として、及びしゃっくりの治療及び肥満患者の減量を促進するためにも使用することができる。
【０１６０】
他の態様において、ここで提供されるＶＲ１調節剤は、炎症性要素を含む疾患の治療のための併用療法で使用することができる。このような疾患には、例えば、自己免疫疾患及び関節炎（特に関節リウマチ）、乾癬、クローン病、紅斑性狼瘡、過敏性腸症候群、組織移植不適合、及び移植臓器の超急性拒絶を、これに限定されないが、包含する炎症要素を有するものと知られている病的自己免疫反応を包含する。他のこのような疾患は外傷（例えば、頭部又は骨髄の損傷）、心臓−及び脳−血管疾患及びある種の感染症を包含する。
【０１６１】
このような併用療法においては、ＶＲ１調節剤は抗炎症剤とともに患者に投与される。このＶＲ１調節剤と抗炎症剤は同じ医薬組成物中に存在させても、いずれかの順序で別々に投与されてもよい。抗炎症剤は、例えば、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ類）非特異的及びシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキセート、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体拮抗薬、抗−ＴＮＦアルファー抗体、抗−Ｃ５抗体、及びインターロイキン−１（ＩＬ−１）受容体拮抗薬を包含する。ＮＳＡＩＤ類の例は、これに限定されないが、イブプロフェン（例えば、ＡＤＶＩＬ（登録商標）、ＭＯＴＲＩＮ（登録商標））、フルビプロフェン（ＡＮＳＡＩＤ（登録商標））、ナプロキセン又はナプロキセンナトリウム（例えば、ＮＡＰＲＯＳＹＮ、ＡＮＡＰＲＯＸ、ＡＬＥＶＥ（登録商標））、ジクロフェナク（例えば、ＣＡＴＡＦＬＡＭ（登録商標）、ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標））、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールの合剤（例えば、ＡＲＴＨＲＯＴＥＣ（登録商標））、スリンダック（ＣＬＩＮＯＲＩＬ（登録商標））、オキサプロジン（ＤＡＹＰＲＯ（登録商標））、ジフルニサール（ＤＯＬＯＢＩＤ（登録商標））、ピロキシカム（ＦＥＬＤＥＮＥ（登録商標））、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ（登録商標））、エトドラック（ＬＯＤＩＮＥ（登録商標））、フェノプロフェンカルシウム（ＮＡＬＦＯＮ（登録商標））、ケトプロフェン（例えば、ＯＲＵＤＩＳ（登録商標）、ＯＲＵＶＡＩＬ（登録商標））、ナトリウムナブメトン（ＲＥＬＡＦＥＮ（登録商標））、スルファサラジン（ＡＺＵＬＦＩＤＩＮＥ（登録商標））、トルメチンナトリウム（ＴＯＬＥＣＴＩＮ（登録商標））、及びヒドロキシクロロキン（ＰＬＡＱＵＥＮＩＬ（登録商標））を包含する。特定の種類のＮＳＡＩＤ類は、セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））及びロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ（登録商標））のように、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素を阻害する化合物からなっている。ＮＳＡＩＤ類はさらに、アセチルサリチル酸又はアスピリン、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリン及びナトリウム（ＴＲＩＬＩＳＡＴＥ（登録商標））、及びサルサラーテ（ＤＩＳＡＬＣＩＤ（登録商標））のようなサリチル酸塩を、またコーチゾン（ＣＯＲＴＯＮＥ（登録商標）アセテート）、デキサメサゾン（例えば、ＤＥＣＡＤＲＯＮ（登録商標））、メチルプレドニゾロン（ＭＥＤＲＯＬ（登録商標））、プレドニゾロン（ＰＲＥＬＯＮＥ（登録商標））、プレドニゾロンリン酸ナトリウムリン酸（ＰＥＤＩＡＰＲＥＤ（登録商標））、及びプレドニゾン（例えば、ＰＲＥＤＮＩＣＥＮ−Ｍ（登録商標）、ＤＥＬＴＡＳＯＮＥ（登録商標）、ＳＴＥＲＡＰＲＥＤ（登録商標））のような副腎皮質ステロイドを包含する。
【０１６２】
このような併用療法におけるＶＲ１調節剤の適切な用量は、一般に上記のようである。抗炎症剤の用量及び投与方法は、例えば Physician's Desk Reference 中の製造会社の説明書に見出すことができる。ある態様において、ＶＲ１調節剤と抗炎症剤との併用投与は、治療効果を生ずるのに必要な抗炎症剤の用量の減少をもたらす。したがって、好ましくは、本発明の併用又は併用療法における抗炎症剤の用量は、抗炎症剤を、ＶＲ１拮抗薬の併用投与なしで、投与する際の製造会社が助言している最大用量未満である。より好ましくは、この用量はこの最大用量の３／４未満、さらに好ましくは１／２未満、非常に好ましくは１／４未満であり、さらに最も好ましい用量は、ＶＲ１拮抗薬と併用投与しないで投与するときの抗炎症剤の投与に対して製造会社が助言する最大量の１０％未満である。望ましい効果を達成するのに必要な併用薬のＶＲ１拮抗薬成分の用量は、併用薬の抗炎症剤成分の用量及び効力によって影響されることは明らかであろう。
【０１６３】
１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤及び１つ又はそれ以上の抗炎症剤をパッケージ内の別の容器に入れるか、又は１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤及び１つ又はそれ以上の抗炎症剤の混合物として同じ容器に入れるか、して同じパッケージに包装することによって遂行できる。好ましい混合物は経口投与用（例えば、ピル、カプセル、錠剤など）に製剤化される。ある態様においては、このパッケージは、１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤及び１つ又はそれ以上の抗炎症剤は、炎症性の疼痛を治療するために一緒に用いるように指示するしるし付きのラベルを含有してなる。非常に好ましい併用は抗炎症剤が、バルデコキシブ（ＢＥＸＴＲＡ（登録商標））、ルミラコキシブ（ＰＲＥＸＩＧＥ（登録商標））、エトリコキシブ（ＡＲＣＯＸＩＡ（登録商標））、セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＬＥＸ（登録商標））及び／又はロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ（登録商標））のようなＣＯＸ−２特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤の１つ以上を含有しているものである。
【０１６４】
さらなる態様においては、本発明のＶＲ１調節剤は１つ又はそれ以上のさらなる疼痛緩和薬剤と併用して用いることができる。このような薬剤のあるものは抗炎症剤で、上に記載されている。他のこのような薬剤は麻薬性鎮痛薬で、これは通常１つ又はそれ以上のオピオイド受容体のサブタイプ（例えば、μ、κ及び／又はδ）上で好ましくは作動薬又は部分作動薬として作用する。このような薬剤は、アヘン剤、アヘン誘導体及びオピオイドを、またこれらの薬学的に許容される塩及び水和物を包含する。麻薬性鎮痛薬の特定の例は、好ましい態様において、アルフェンタニル、アルファプロジン、アニレリジン、ベジトラマイド、ブプレノフィン、コデイン、ジアセチルジヒドロモルフィン、ジアセチルモルフィン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、エチルモルフィネ、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、イソメタドン、レボメトルファン、レボルファン、レボルファノール、メペリジン、メタゾシン、メタドン、メトルファン、メトポン、モルヒネ、アヘン抽出物、アヘン流エキス剤、粉末化アヘン、顆粒化アヘン、原料アヘン、アヘンチンキ、オキシコドン、オキシモルホン、パレゴリック、ペンタゾシン、ペチジン、フェナゾシン、ピミノジン、プロポキシフェン、ラセメトルファン、ラセモルファン、テバイン及びこれ薬剤の薬学的に許容される塩及び水和物を包含する。
【０１６５】
麻薬性鎮痛薬の他の例は、アセトルフィン、アセチルジヒドロコデイン、アセチルメタドール、アリルプロジン、アルファアセチルメタドール、アルファメプロジン、アルファメタドール、ベンゼチジン、ベンジルモルヒネ、ベータアセチルメタドール、ベータメプロジン、ベータメタドール、ベータプロジン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデインメチルブロマイド、コデイン−Ｎ−オキシド、シプレノルフィン（cyprenorphine）、デソモルヒネ、デキストロモルアミド、ジアンプロミド、ジエチルチアンブテン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン（dimethylthiamubetene）、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、ドロテバノール、エタノール、エチルメチルチアンブテン、エトニタゼン、エトルフィン、エトキセリジン、フレチジン、ヒドロモルヒノール、ヒドロキシペチジン、ケトベミドン、レボモラミド、レボフェナシルモルファン、メチルデソルフィン、メチルジヒドロモルヒネ、モルフェリジン、モルヒネメチルプロミド、モルヒネメチルスルホネート、モルフィンーＮ−オキシド、ミロフィン、ナロキソン、ナルブイフィン、ナルチヘキソン、ニココデイン、ニコモルヒネ、ノラシメタドール、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、ペンタゾカイン、フェナドキソン、フェナムプロミド、フェノモルファン、フェノペリジン、ピリトラミド、フォルコジン、プロヘプタゾイン、プロペリジン、プロピラン、ラセモラミド、テバコン、トリメペリジン及びこれらの薬学的に許容される塩及び水和物を包含する。
【０１６６】
更に、特定の代表的鎮痛剤は、例えば、ＴＡＬＷＩＮ（登録商標）Ｎｘ及びＤＥＭＥＲＯＬ（登録商標）（両者は Sanofi Winthrop Pharmaceuticals; New York、 NY より入手可能）；ＬＥＶＯ−ＤＲＯＭＯＲＡＮ（登録商標）、ＢＵＰＲＥＮＥＸ（登録商標）（Reckitt & Coleman Pharmaceuticals、 Inc.; Richmond, VA）；ＭＳＩＲ（登録商標）（Purdue Pharma L. P.; Norwalk、 CT）；ＤＩＬＡＵＤＩＯ（登録商標）（Knoll Pharmaceutical Co.; Mount Olive, NJ）；ＳＵＢＬＩＭＡＺＥ（登録商標）；ＳＵＦＥＮＴＡ（登録商標）（Janssen Pharmaceutical Inc.; Titusville, NJ）；ＰＥＲＣＯＣＥＴ（登録商標）、ＮＵＢＡＩＮ（登録商標）及びＮＵＭＯＲＰＨＡＮ（登録商標）（全てが Endo Pharmaceuticals Inc.; Chadds Ford, PA から入手可能）；ＨＹＤＲＯＳＴＡＴ（登録商標）ＩＲ、ＭＳ／Ｓ及びＭＳ／Ｌ（全てがRichwood Pharmaceutical Co. Inc; Florence, KY）；ＯＲＡＭＯＲＰＨ（登録商標）ＳＲ及びＲＯＸＩＣＯＤＯＮＥ（登録商標）（両者は Roxanne Laboratories; Columbus、 OH から入手可能）及びＳＴＡＤＯＬ（登録商標）（Bristol-Myers Squibb; New York, NY）を包含する。さらなる鎮痛剤は、ＡＭ１２４１のようなＣＢ２受容体作動薬、及びＮｅｕｒｏｎｔｉｎ（Gabapentin）及びプレガバリン（pregabalin）のようなα２δに結合する化合物を包含する。
【０１６７】
このような併用療法でのＶＲ１調節剤の好ましい用量は上記のようである。他の疼痛緩和薬剤の用量及び投与方法は、例えば Physician's Desk Reference 中の製造会社の説明書に見出すことができる。ある態様において、ＶＲ１調節剤と１つ又はそれ以上の疼痛緩和薬剤との併用投与は、それぞれの治療薬が治療効果を示すのに必要な用量を減少させる（例えば、両薬剤の用量は上で示した又は製造会社が助言している最大容量の３／４未満、１／２未満、１／４未満又は１０％未満であろう）。ある態様において、ＶＲ１調節剤と１つ又はそれ以上の追加の疼痛緩和薬剤との併用投与は、１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤と１つ又はそれ以上の追加の疼痛緩和薬剤を、上記のように同じパッケージに包装することによって遂行できる。
【０１６８】
ＶＲ１作動薬である調節剤は、例えば、群衆整理で（催涙ガスの代用品として）又は身辺警護で（例えばスプレー製剤中に）又はカプサイシン受容体の脱感作による疼痛、痒み尿失禁又は過活動膀胱の治療用の薬剤として、さらに使用できるであろう。一般に、群集整理又は個人警護で用いられる化合物は通常の催涙ガス又は唐辛子スプレー技術に従って製剤化及び使用される。
【０１６９】
別の態様によると、本発明は、本発明の化合物についての多種のインビトロ及びインビボでの非医薬用途を提供する。例えば、このような化合物は標識されて、カプサイシン受容体の検出及び局在化（細胞調合液又は組織片、これらの調合液又は分画のような試料中の）のためのプローブとして使用できる。本発明の化合物は、受容体活性試験において陽性対照として、候補薬剤のカプサイシン受容体との結合能力を測定するための標準として、又は陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）用の又は単光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）用の放射性追跡子 としても使用できる。これらの方法は対象生物のカプサイシン受容体を特徴付けるために使用することができる。例えば、ＶＲ１調節剤を多種のよく知られた技術を用いて標識し（例えば、ここに記載されているように、トリチウムのような放射性核種で放射性標識化）、そして試料と適当な培養時間（例えば、結合の時間的経過の最初の測定によって決定された）培養する。培養に続いて、結合しなかった化合物を除去し（例えば、洗浄によって）、結合した化合物を使用された標識に適した幾つかの方法（例えば、放射性標識された化合物に対してはオートラジオグラフィー又はシンチレーションカウントで；発光性の基及び蛍光性の基を検出するために分光方法を使用できる）により検出する。標識された化合物及び大量の（例えば１０倍以上の）標識されていない化合物を含有する対応の試料を、対照として同様の方法で処理することができる。試験試料の中に、対照中よりも多い量の検出可能な標識が残っていれば、試験試料中にカプサイシン受容体が存在することを示す。培養細胞又は組織試料中のカプサイシン受容体の受容体オートラジオグラフィー（受容体マッピング）を含む検出試験は、Current Protocols in Pharmacology (1988) John Wiley & Sons, New York の section 8.11 から 8.19 中の Kuhar による記載のようにして行うことができる。
【０１７０】
本発明の調節剤は、周知の各種細胞分離方法においても使用できる。例えば、調節剤を、固定化のための親和性リガンドとして用いてインビトロでカプサイシン受容体を分離（例えば、カプサイシン受容体を発現する細胞を分離する）するために、組織培養のプレート又は他の支持体の内部表面に結合させてもよい。一つの好ましい態様によると、蛍光発光のような蛍光マーカーに結合させた調節剤を細胞に接触させ、次いでこれを蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）によって分析（又は単離）する。
【０１７１】
以下の実施例は説明の目的で提供されているものであり、それによって本発明は何ら制限されるものではない。特に明記されない限り、全ての試薬及び溶媒は標準の商用等級であり、さらに精製せずに使用した。通常の改変方法で、出発物質を変えてもよく、追加の工程を採用して本明細書で提供される他の化合物を製造することができる。
（実施例）
【実施例１】
【０１７２】
［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］［６−（３−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］アミンの調製
この実施例は、代表的な置換ピリミジン−４−イルアミン類縁体である、［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］［６−（３−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］アミンの調製を説明している。
１．  １−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メトキシベンゼン
【０１７３】
【化０３３】
2007523875.tif 000024
【０１７４】
トルエン（１５０ｍＬ）中の、４，６−ジクロロピリミジン（５ｇ、３３．５ミリモル）、３−メトキシフェニルボロン酸（５．１７ｇ、３４．０ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．４ｇ、１．１ミリモル）及び２Ｍの炭酸カリウム（３５ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下で、８０℃に８時間加熱する。反応混合物を冷却して層を分離する。水層を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出して、合わせた有機層を４ＭのＮａＯＨ（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄する。乾燥（ＭｇＳＯ４）して、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（７５％ヘキサン／２５％エーテル）を用いて精製すると、標題化合物が得られる。
２．  ［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］［６−（３−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］アミン
【０１７５】
【化０３４】
2007523875.tif 000025
【０１７６】
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（３０ｍｇ、０．２ミリモル）、次いでカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４５ｍｇ、０．４ミリモル）を、１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メトキシベンゼン（４４ｍｇ、０．２ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８ｍｇ、０．０２ミリモル）及びＢＩＮＡＰ（１７ｍｇ、０，０２ミリモル）のトルエン（２ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で加える。混合物を９０℃で８時間撹拌し、塩化アンモニウム水溶液で希釈して、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）して、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（５０％ヘキサン／５０％エーテル）を用いて精製すると、標題化合物が得られる。
400MHz 1H NMR (CDCl3): 1.35(s, 9H), 3.84(s, 3H), 7.00(d, 1H), 7.18(s, 1H), 7.28-7.48(m, 7H), 7.54(s, 1H), 8.74(s, 1H)
【実施例２】
【０１７７】
追加の代表的なピリミジン−４−イルアミン類縁体の合成
Ａ．  ［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］［６−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−２−モリホリン−４−イルピリミジン−４−イル］アミン
１．  ５−メチル−２−モルホリン−４−イルピリミジン−４，６−ジオール
【０１７８】
【化０３５】
2007523875.tif 000026
【０１７９】
メタノール中のナトリウムメトキシド（１５ｍｌ、４５ミリモル）、モルホリノホルムアミジン臭化水素酸塩（６．３ｇ、３０ミリモル）及びメチルマロン酸ジエチル（５．２２ｇ、３０ミリモル）の混合物を５０℃に２時間加熱する。混合物を冷却して、減圧下で濃縮する。白色のガム状物質を水に溶解して、溶液を濃硫酸で酸性にする。得られる白色の固体をろ取し、水洗して、風乾すると、標題化合物が得られる。
２．  ４−（４，６−ジクロロ−５−メチルピリミジン−２−イル）モルホリン
【０１８０】
【化０３６】
2007523875.tif 000027
【０１８１】
５−メチル−２−モルホリン−４−イルピリミジン−４，６−ジオール（３．５７ｇ、１７ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（４．３７ｇ、３５ミリモル）及びオキシ塩化リン（２５ｍＬ）の混合物を９０℃に２時間加熱する。蒸発して過剰のオキシ塩化リンを除去し、水（１００ｍＬ）を加えて、溶液を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を１Ｍの塩酸（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、減圧下で濃縮すると、標題化合物が得られる。このものをさらに精製せずに使用する。
３．  １−（６−クロロ−５−メチル−２−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）−３−メトキシベンゼン
【０１８２】
【化０３７】
2007523875.tif 000028
【０１８３】
トルエン（１０ｍＬ）中の、４−（４，６−ジクロロ−５−メチルピリミジン−２−イル）モルホリン（３７２ｍｇ、１．５ミリモル）、３−メトキシフェニルボロン酸（２４３ｍｇ、１．６ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７５ｍｇ）及び２Ｍの炭酸カリウム（１．５ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下で８０℃に３時間加熱する。反応混合物を冷却して、層を分離する。水層を酢酸エチル（３ｘ１０ｍL)
で抽出して、合わせた有機層を４Ｍの水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄する。乾燥（ＭｇＳＯ４）して、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（７５％ヘキサン／２５％エーテル）用いて精製すると、標題化合物が得られる。
４．  ［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］［６−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−２−モリホリン−４−イルピリミジン−４−イル］アミン
【０１８４】
【化０３８】
2007523875.tif 000029
【０１８５】
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（３０ｍｇ、０．２ミリモル）、次いでカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４５ｍｇ、０．４ミリモル）を、１−（６−クロロ−５−メチル−２−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）−３−メトキシベンゼン（６４ｍｇ、０．２ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８ｍｇ、０．０２ミリモル）及びＢＩＮＡＰ（１７ｍｇ、０．０２ミリモル）のトルエン（２ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で加える。混合物を９０℃で８時間撹拌し、塩化アンモニウム水溶液で希釈して、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）して、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（６５％ヘキサン／３５％エーテル）を用いて精製すると、標題化合物が得られる。
400MHz 1H NMR(CDCl3): 1.35(s, 9H), 2.12(s, 3H), 3.76(brs, 8H), 3.84(s, 3H), 6.40(s, 1H), 6.96(dd, 1H), 7.08(m, 2H), 7.35(m, 1H), 7.38(d, 2H), 7.56(d, 2H)
Ｂ．  （４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［４−イソブトキシメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−アミン
１．  ２−クロロ−４−クロロメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−［１，３，５］トリアジン
【０１８６】
【化０３９】
2007523875.tif 000030
【０１８７】
３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（２．３９ｇ、０．０１３３ミリモル）をアセトニトリルに溶解して、ＰＯＣｌ３（３ｍＬ）をこの透明な無色の溶液に加える。（Ｎ−シアノ）−２−クロロ−アセトアミジン（１．５７ｇ、０．１３３ミリモル）を全部一度に加えて、混合物を室温で１６時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去して、酢酸エチルとＮａＨＣＯ３水溶液の間で分配する。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、減圧下で濃縮する。フラッシュカラムを用いて、粗生成物をクロマトグラフ（ヘキサンから１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）すると、純粋な生成物が単離される。
２．  （４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［４−クロロメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−アミン
【０１８８】
【化０４０】
2007523875.tif 000031
【０１８９】
２−クロロ−４−クロロメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−［１，３，５］トリアジン（５００ｍｇ、１．８５ミリモル）をアセトニトリルに溶解して、４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（３３１ｍｇ、２．２２ミリモル）を加える。混合物を、薄層クロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／へキサンで溶出）を用いて出発物質が見えなくなるまで、８０℃に加熱する。溶媒を減圧下で除去して、酢酸エチルとＮａＨＣＯ３水溶液の間で分配する。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、減圧下で濃縮する。フラッシュカラムを用いて、粗生成物をクロマトグラフ（ヘキサンから１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）すると、無色泡状物質として純粋な生成物が単離される。
３．  （４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［４−イソブトキシメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−アミン
【０１９０】
【化０４１】
2007523875.tif 000032
【０１９１】
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［４−クロロメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−アミン（２１０ｍｇ、０．５４８ミリモル）を、ＴＨＦ及びイソ−ブタノール（７６１μＬ、８．２３ミリモル）の混合物に溶解して、ＮａＨ（６０％の油分散液、２１９ｍｇ、５．４８ミリモル）を撹拌しながら、注意深く加える。ガスの発生が止まったら、混合物を６０℃に１時間過熱する。水をゆっくり加えて反応を停止して、この混合物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチルを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、減圧下で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサンから１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）を用いて精製すると、目的の生成物が透明な無色油状物として得られる。
【実施例３】
【０１９２】
追加の代表的な置換キノリン−４−イルアミン類縁体
通常の変法を用い、本明細書で提供される他の化合物を製造するために出発物質を変え、追加の工程を使用することができる。表１に載っている化合物は、このような方法を用いて製造された。
「ＩＣ５０」と表示されている欄において、＊はここの実施例６に記載されているように測定されたＩＣ５０が１マイクロモル以下（すなわち、あるカプサイシンのＩＣ５０に暴露されている細胞の蛍光応答において、５０％の減少をもたらすのに必要な、このような化合物の濃度が１マイクロモル以下である）であることを示している。
「ＭＳ］と標記されている欄の質量分析の値は、Ｗａｔｅｒｓ ６００ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ  ９９６フォトダイオード配列検出器、Ｇｉｌｓｏｎ ２１５オートサンプラー、及びＧｉｌｓｏｎ ８４１マイクロインジェクターを取り付けた Micromass Time-of-Flight LCT を用い、コーン電圧１５Ｖ又は３０Ｖの陽イオンモードによって得られるエレクトロスプレーＭＳである。ＭａｓｓＬｙｎｘ（Advanced Chemistry Development, Inc; Toronto, Canada）のバージョン４．０ ソフトウェアをデータ収集及び分析に用いた。１マイクロリッター量の試料を、５０ｘ４．６ｍｍの Chromolith SpeedROD C18 カラム上に注入し、６ｍｌ／ｍｉｎの速度で、２相線形グラジエントを用いて溶出した。試料は、２２０−３４０ｎｍのＵＶ範囲における総吸収量を用いて検出した。
【０１９３】
溶出条件
移動相Ａ−９５／５／０．０５: 水／メタノール／ＴＦＡ；
移動相Ｂ−５／９５／０．０２５: 水／メタノール／ＴＦＡ
グラジエント：                  時間（分）     ％Ｂ  
０                  １０
０．５            １００
１．２            １００
１．２１            １０
総ランタイムは注入から注入まで２分であった。
【０１９４】
代表的な置換ピリミジン−４−イルアミン類縁体
【表１】
2007523875.tif 000033
2007523875.tif 000034
2007523875.tif 000035
2007523875.tif 000036
2007523875.tif 000037
【実施例４】
【０１９５】
ＶＲ１導入細胞及び膜の調合液
この実施例はカプサイシン結合試験（実施例５）で用いるためのＶＲ１導入細胞及び膜の調合液の調製を説明している。
ヒトカプサイシン受容体（米国特許第６，４８２，６１１号の配列番号１、２又は３）の全長をコードするｃＤＮＡを、哺乳動物の細胞中で組み換え体を発現させるために、プラスミドｐＢＫ−ＣＭＶ（Stratagene, La Jolla, CA）にサブクローンした。
【０１９６】
ヒト胎児腎細胞（ＨＥＫ２９３）に、標準の方法を用いて、ヒトカプサイシン受容体の全長をコードするコンストラクトを発現するｐＢＫ−ＣＭＶを導入した。導入された細胞をＧ４１８（４００μｇ／ｍｌ）を含有する培地で２週間培養して選択し、安定に導入された細胞の集合（pool）を得た。この集合から独立したクローンを限界希釈法によって単離して、次の実験に用いる、安定にクローン化された細胞系を得た。
【０１９７】
放射性リガンド結合試験のために、細胞をＴ１７５細胞培養フラスコ中の抗生物質を含有していない培地に播種して約９０％集密まで生育させた。次いで、フラスコをＰＢＳで洗浄し、５ｍＭのＥＤＴＡを含有するＰＢＳ中に細胞を集めた。細胞は緩やかに遠心分離してペレット状にし、試験まで−８０℃で保管した。
【０１９８】
先の凍結した細胞を、組織ホモジナイザーを用いて氷冷したＨＥＰＥＳホモジナイズ緩衝液（５ｍＭのＫＣｌ５、５．８ｍＭのＮａＣｌ、０．７５ｍＭのＣａＣｌ２、２ｍＭのＭｇＣｌ２、３２０ｍＭの蔗糖、及び１０ｍＭのＨＥＰＥＳ；ｐＨ７．４）中でバラバラにした。組織のホモジネートはまず１０００×ｇ（４℃）で１０分間遠心分離して核画分及び破片を除去し、次いで最初の遠心分離の上澄液をさらに３５，０００×ｇ（４℃）で３０分遠心分離して部分的に精製された膜画分を得た。膜は試験前に再度ＨＥＰＥＳホモジナイズ緩衝液に懸濁した。この膜ホモジネートの１つのアリコートをブラッドフォード法［Bradford method (BIO-RAD Protein Assay Kit, #500-0001, BIO-RAD, Hercules, CA）］による蛋白濃度測定に用いた。
【実施例５】
【０１９９】
カプサイシン受容体結合試験
この実施例は、カプサイシン（ＶＲ１）受容体に対する化合物の結合親和性を測定するために用いることができる代表的なカプサイシン受容体結合試験を説明している。
［３Ｈ］レジニフェラトキシン（ＲＴＸ）を用いる結合の検討は実質的には、Szallasi and Blumberg (1992) J. Pharmacol. Exp. Ter. 262: 883-888 に記載されているように行われる。この手順において、非特異的なＲＴＸ結合は、結合反応の終了後にウシα１酸性糖タンパク（１管あたり１００μｇ）を添加することによって減少した。
［３Ｈ］ＲＴＸ（３７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）は、Chemical Synthesis and Analysis Laboratory, National Cancer Institute-Fredrick Cancer Research and Development Center, Fredrick, MD で合成され、ここから入手した。また、［３Ｈ］ＲＴＸは一般業者からも入手できる。（例えば、Amersham Pharmacia Biotech, Inc.; Piscataway, NJ）。
【０２００】
実施例４の膜ホモジネートを前述のように遠心分離して、蛋白濃度が３３３μｇ／ｍｌになるように、ホモジネート緩衝液に再懸濁する。結合試験用の混合物は氷の上に備え付け、［３Ｈ］ＲＴＸ（比活性：２２００ｍＣｉ／ｍｌ）、２μｌの非放射性の試験化合物、０．２５ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン（コーンフラクションＶ）、及び５×１０４から１×１０５個のＶＲ１−導入細胞を含有している。最終容量を上記の氷冷ＨＥＰＥＳホモジネート緩衝液（ｐＨ７．４）で５００μｌ（競合結合試験用）又は１，０００μｌ（飽和結合試験用）に調整する。非特異的結合は１μＭの非放射性ＲＴＸ（ALexis Corp.; San Diego, CA）が存在すると生じるものであると定義する。飽和結合のために、［３Ｈ］ＲＴＸを、１から２倍希釈を用いて、７〜１，０００ｐＭの濃度範囲で添加する。一般に、飽和結合曲線当り１１個の濃度ポイントが収集される。
【０２０１】
競合結合試験は、６０ｐＭの［３Ｈ］ＲＴＸ及び各種の濃度の試験化合物の存在下で行われる。結合反応は、試験混合物を３７℃の水浴に移したときに始まり、６０分間培養した後に管を氷の上で冷却したときに終了する。膜に結合したＲＴＸは、使用する２時間前に１．０％のＰＥＩ（ポリエチレンイミン）に予備浸漬したＷＡＬＬＡＣグラスファイバーフィルター（PERKIN-ELMER, Gaithersburg, MD）でろ過して非結合物から、同様にα１酸性糖タンパクに結合したＲＴＸからも分離する。フィルターを一晩乾燥して、ＷＡＬＬＡＣ  ＢＥＴＡ  ＳＣＩＮＴシンチレーション液を添加した後に、ＷＡＬＬＡＣ  １２０５  ＢＥＴＡ  ＰＬＡＴＥカウンターでカウントする。
【０２０２】
平衡結合変数は、Szllasiら（1993) J. Pharmacol. Exp. Ter. 266: 678-683 に記載されているように、コンピュータプログラムＦＩＴ  Ｐ（Biosoft, Ferguson, MO）の助けにより、アロステリックのヒルの式を測定値に当てはめて算出される。本発明の化合物は、この試験において、一般にカプサイシン受容体に対して１μＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ、１０ｎＭ又は１ｎＭ未満のＫｉ値を示す。
【実施例６】
【０２０３】
カルシウム非固定化試験
本実施例は、試験化合物の作動薬及び拮抗薬活性を評価するために用いる代表的なカルシウム非固定化試験を説明するものである。
発現プラスミドを導入してヒトカプサイシン受容体を発現している細胞（実施例４に記載のような）をＦＡＬＣＯＮの壁が黒く、底が透明な、９６ウェルプレート（＃３９０４、BECTON-DICKINSON, Franklin Lakes, NJ）に播種し、７０〜９０％集密になるまで生育する。９６ウェルプレートから培養液を空にし、ＦＬＵＯ−３  ＡＭカルシウム感受性染料（Molecular Probes, Eugene, OR）をそれぞれのウェルに加える（染料溶液：１ｍｇのＦＬＵＯ−３  ＡＭ（１ｍｇ）、ＤＭＳＯ（４４０μｌ）及び２０％のプルロン酸のＤＭＳＯ溶液（４４０μｌ）を１：２５０でクレブス−リンガーＨＥＰＥＳ（ＫＲＨ）緩衝液（ＨＥＰＥＳ（２５ｍＭ）、ＫＣｌ（５ｍＭ）、ＮａＨ２ＰＯ４（０．９６ｍＭ）、ＭｇＳＯ４（１ｍＭ）、ＣａＣｌ２（２ｍＭ）、グルコース（５ｍＭ）、プロベネシド（１ｍＭ）、ｐＨ７）に希釈、各ウェルに希釈液を５０μｌ）。プレートをアルミニウムホイルで覆って５％ＣＯ２を含有する環境下で１〜２時間３７℃で培養する。培養後、染料をプレートから空にし、細胞をＫＲＨ緩衝液で一回洗浄してＫＲＨ緩衝液に再懸濁する。
【０２０４】
（カプサイシンＥＣ５０の算出）
カプサイシン受容体を発現している細胞中で、カプサイシン又は他のバニロイド作動薬に対するカルシウム非固定化応答に対する、試験化合物の作動又は拮抗する能力を測定するために、最初に作動カプサイシンのＥＣ５０を算出する。上記のように調整した、各細胞のウェルに、追加のＫＲＨ緩衝液２０μｌ及びＤＭＳＯ１μｌを加える。ＫＲＨ緩衝液中の１００μｌのカプサイシンをＦＬＩＰＲ器具で各ウェルに自動的に移す。カプサイシン−誘導のカルシウム非固定化は、ＦＬＵＯＲＯＳＫＡＮ  ＡＳＣＥＮＴ（Labsystems; Franklin, MA）又はＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダーシステム；Molecular Devices, Sunnyvale, CA）器具のいずれかを用いて観察する。８点濃度の反応曲線を作成するために、作動薬を適用してから３０秒〜６０秒後に得られたデータを、カプサイシン最終濃度１ｎＭから３ｎＭで使用した。ＫＡＬＥＩＤＡＧＲＡＰＨソフトウェア（Synergy Software,Reading、PA）を使用して、このデータを式：
ｙ＝ａ＊（１／（１＋（ｂ／ｘ）ｃ））
に当てはめて、応答に対する５０％影響濃度（ＥＣ５０）を算出する。この式において、ｙは最大蛍光シグナルであり、ｘは作動薬又は拮抗薬（この場合は、カプサイシン）の濃度であり、ａはＥｍａｘで、ｂはＥＣ５０値に対応し、そしてｃはヒル（Hill）係数である。
【０２０５】
（作動活性の測定）
試験化合物をＤＭＳＯに溶解しＫＲＨ緩衝液で希釈し、直ちに上記のように調整した細胞に加える。１００ｎＭ（おおよそのＥＣ９０濃度）のカプサイシンも同様の９６ウェルプレート中の細胞に陽性対照として加える。試験ウェル中の試験化合物の最終濃度は０．１ｎＭ〜５μＭである。
【０２０６】
試験化合物のカプサイシン受容体の作動薬として作用する能力を、化合物によって誘発される、カプサイシン受容体を発現する細胞の蛍光応答を測定して、化合物濃度の関数として算定する。このデータを上記のように当てはめてＥＣ５０を得る。これは一般に、１マイクロモル未満で好ましくは１００ｎＭ未満、より好ましくは１０ｎＭ未満である。各試験化合物の有効性の範囲も、１００ｎＭのカプサイシンが誘発する応答に対する特定の濃度（一般に１μＭ）の試験化合物が誘発する応答の割合を算定して測定する。シグナルのパーセント（ＰＯＳ）と呼ばれる、この値は以下の式によって算出される：
ＰＯＳ＝１００＊試験化合物による応答／１００ｎＭカプサイシンによる応答
【０２０７】
この分析は、試験化合物のヒトカプサイシン受容体作動薬としての能力及び有効性の両方の定量的な評価を提供する。ヒトカプサイシン受容体の作動薬は一般に、１００μＭ未満の濃度で、又は好ましくは１μＭ未満の濃度で、最も好ましくは１０ｎＭ未満の濃度で検出可能な応答を誘発する。ヒトカプサイシン受容体に対する有効性の範囲は、１μＭの濃度で、好ましくは３０ＰＯＳより大きく、より好ましくは８０ＰＯＳより大きい。ある作動薬は、以下に記載されている試験において、化合物の４ｎＭ未満の濃度で、より好ましくは１０μＭ未満の濃度で、最も好ましくは１００μＭ以下の濃度で検出可能な拮抗薬活性がないことを明らかにしたように、実質的に拮抗薬活性がない。
【０２０８】
（拮抗薬活性の測定）
試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、試験ウェル中の試験化合物の最終濃度が１μＭ〜５μＭになるように２０μｌのＫＲＨ緩衝液で希釈して、上記のように調製した細胞に加える。調製細胞及び試験化合物を含有する９６ウェルプレートを、暗所において室温で０．５から６時間培養する。６時間を越えて培養を続けないことが重要である。蛍光応答を測定する直前に、ＫＲＨ緩衝液中の上記のように測定したＥＣ５０の２倍濃度のカプサイシン１００μｌを、９６ウェルプレートの各ウェルに、最終試験容量が２００μｌそしてカプサイシン濃度がＥＣ５０と等しくなるように、ＦＬＩＰＲ器具により自動的に加える。試験ウェル中の試験化合物の最終濃度は１μＭと５μＭの間である。カプサイシン受容体の拮抗薬は、対応する対照（すなわち、試験化合物の非存在下に、カプサイシンのＥＣ５０の２倍濃度で処理した細胞）と比べて、１０マイクモル以下の濃度で、好ましくは１マイクモル以下の濃度で、この応答を少なくとも約２０％、好ましくは少なくとも約５０％、最も好ましくは少なくとも約８０％減少する。カプサイシンの存在下で、拮抗薬なしで観測される応答に対して、５０％の減少を示すのに必要な拮抗薬の濃度は、拮抗薬のＩＣ５０であり、これは１マイクロモル、１００ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル未満が好ましい。
【０２０９】
ある好ましいＶＲ１調節剤は、上記試験において、４ｎＭ未満の濃度、より好ましくは１０μＭ未満の化合物濃度、最も好ましくは１００μＭ未満の濃度で検出可能な作動薬活性がないことを明らかにしたように、実質的に作動薬活性がない。
【実施例７】
【０２１０】
ミクロソームインビボ半減期
この実施例は、代表的な肝ミクロソーム半減期試験を用いる、化合物の半減期値（ｔ１／２値）の評価を説明している。
【０２１１】
プールされたヒト肝ミクロソームは XenoTech LLC（Kansas City, KS）から入手する。このような肝ミクロソームは In Vitro Technologies（Baltimore, MD）又は Tissue Transformation Technologies (Edison, NJ）からも入手できる。それぞれがミクロソームを２５μｌ、試験化合物１００μＭ溶液を５μｌ及び０．１Ｍのリン酸緩衝液（０．１ＭのＮａＨ２ＰＯ４１９ｍＬ、０．１ＭのＮａ２ＨＰＯ４８１ｍＬ、Ｈ３ＰＯ４でｐＨ７．４に調整）３９９μｌを含有する６つの試験反応物を調製する。ミクロソームを２５μｌ、０．１Ｍのリン酸緩衝液を３９９μｌ、及び既知の代謝特性を有する化合物（例えば、ジアゼパム又はクロザピン）の１００μＭ溶液の５μｌを含有する陽性対照として７番目の反応物を調製する。反応物は３９℃で１０分間予備培養する。
【０２１２】
ＮＡＤＰ１６．２ｍｇ及びグルコース−６−リン酸４５．４ｍｇを１００ｍＭのＭｇＣｌ２４ｍＬに希釈してコファクター混合物を調製する。グルコース−６−リン酸脱水素酵素懸濁液（Roche Molecular Biochemicals; Indianapolis, IN）２１４．３μｌを蒸留水１２８５．７μｌに希釈して、グルコース−６−リン酸脱水素酵素溶液を調製する。出発反応混合物（コファクター混合物３ｍＬ；グルコース−６−リン酸脱水素酵素溶液１．２ｍＬ）７１μｌを６つの試験反応物のうちの５つ及び陽性対照に加える。１００ｍＭのＭｇＣｌ２７１μｌを６番目の試験反応物に加え、これを陰性対照として用いる。各時点（０、１、３、５、及び１０分）での各試験反応物７５μｌを、氷冷アセトニトリル７５μｌを含有しているディープウェルを有する９６ウェルプレートのウェルに、ピペットで添加する。試料をボルテックス撹拌及び遠心分離を３５００ｒｐｍで１０分行う（Sorval T 6000D centrifuge、 H1000B rotor）。各反応物から７５μｌの上澄液を、それぞれのウェルに既知のＬＣＭＳプロファイルを有する化合物（内部標準）の０．５μＭ溶液１５０μｌを含有させた９６ウェルプレートのウェルに移す。各試料のＬＣＭＳ分析を行い、代謝されなかった試験化合物をＡＵＣとして測定し、化合物の濃度対時間をプロットして試験化合物のｔ１／２値を外挿する。
本発明の好ましい化合物は、ヒト肝ミクロソームにおいて、１０分超４時間未満の、好ましくは３０分〜１時間のインビトロｔ１／２値を示す。
【実施例８】
【０２１３】
ＭＤＣＫ毒性試験
本実施例は、Ｍａｄｉｎ  Ｄａｒｂｙイヌ腎（ＭＤＣＫ）細胞の細胞毒性試験を用いる化合物の毒性の評価を説明する。
試験化合物１μｌを透明底の９６ウェルプレート（ＰＡＣＫＡＲＤ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）の各ウェルに、試験における化合物の最終濃度が１０マイクロモル、１００マイクロモル又は２００マイクロモルになるように加える。試験化合物を含まない溶媒を対照のウェルに加える。
【０２１４】
ＭＤＣＫ細胞であるＡＴＣＣ  ｎｏ．ＣＣＬ−３４（American Type Culture Collection, Manassas, VA）を、ＡＴＣＣ製品情報紙の指示に従って無菌条件下に保つ。集密になったＭＤＣＫ細胞をトリプシン処理し、採取し、そして温めた（３７℃）培地（ＶＩＴＡＣＥＬＬイーグル最小必須培地、ＡＴＣＣカタログ＃３０−２００３）で細胞０．１×１０６個／ｍｌの濃度に希釈する。細胞を含まない１００μｌの温培地を含む標準曲線用の対照である５個のウェルを除いた各ウェルに、希釈した細胞１００μｌを加えた。ウェルプレートを３７℃で、９５％Ｏ２及び５％ＣＯ２の雰囲気下で、振盪しながら２時間培養する。培養後、哺乳動物細胞溶解溶液（ＰＡＣＫＡＲＤ（Meriden, CT）から入手の、ＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍ発光ＡＴＰ検出キット）５０μＬを各ウェルに加え、ウェルをＰＡＣＫＡＲＤ  ＴＯＰＳＥＡＬステッカーで覆い、ウェルプレートを約７００ｒｐｍで適当な振盪機上で２分間振盪する。
【０２１５】
毒性を生じる化合物は非処理細胞に比べて、ＡＴＰ産生を減少させる。ＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍ発光ＡＴＰ検出キットは、一般に処理及び非処理ＭＤＣＫ細胞におけるＡＴＰ産生の測定についての製造会社の説明書に従って使用される。ＰＡＣＫＡＲＤ  ＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍ試薬は室温に調整する。調整したら直ちに、凍結乾燥した基質溶液を基質緩衝液（キットから）５．５ｍＬ中で解凍する。凍結乾燥したＡＴＰ標準溶液を脱イオン水中で解凍して１０ｍＭのストックを得る。５個の対照試験ウェルについては、連続的に希釈したＰＡＣＫＡＲＤ標準１０μｌを、それぞれの標準曲線用の対照試験ウェルに、各ウェルの最終濃度が順次２００ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ及び１２．５ｎＭになるように加える。ＰＡＣＫＡＲＤ基質溶液（５０μＬ）を全てのウェルに加え、ウェルを覆い、プレートを約７００ｒｐｍで適当な振盪機上で２分間振盪する。白色のＰＡＣＫＡＲＤステッカーを各プレートの底に貼り、フォイルでプレートを包んで暗所に１０分置くことによって試料を暗順応させる。次いで、発光計測器（例えば、PACKARD TOPCOUNT Microplate Scintillation and Luminescence Counter 又は TECAN SPECTRAFLUOR PLUS）を用いて２２℃で発光を測定して、標準曲線からＡＴＰレベルを算出する。試験化合物で処理した細胞中のＡＴＰレベルを非処理の細胞について測定したレベルと比較する。好ましい試験化合物の１０μＭで処理した細胞は非処理の細胞の少なくとも８０％、好ましくは９０％のＡＴＰレベルを示した。試験化合物の１００μＭ濃度を使用したときは、好ましい試験化合物で処理した細胞は、非処理細胞において検出されたＡＴＰレベルの少なくとも５０％好ましくは少なくとも８０％のＡＴＰレベルを示した。
【実施例９】
【０２１６】
脊髄後根神経節細胞試験
本実施例は、化合物のＶＲ１拮抗薬又は作動薬活性を評価するための代表的な後根神経節細胞試験について説明する。
ＤＲＧ（脊髄後根神経節）は新生児ラットから解剖して得、解離して標準的な方法（Aguayo and White (1992) Brain Rsearch 570: 61-67）を用いて培養する。４８時間培養した後、細胞を１回洗浄し、カルシウム感受性染料Ｆｌｕｏ４ＡＭ（２．５〜１０ｕｇ／ｍｌ；TefLabs, Austin, TX）と共に３０〜６０分間培養する。次いで細胞を１回洗浄する。細胞にカプサイシンを加えると、ＶＲ１に依存して細胞内カルシウムレベルの増加が起きる。これは蛍光光度計によるＦｌｕｏ−４の蛍光の変化によって監視する。６０〜１８０秒のデータを集めて最大蛍光シグナルを算定する。
【０２１７】
拮抗薬試験については、各種の濃度の化合物を細胞に加える。発光シグナルを化合物濃度の関数としてプロットして、カプサイシン−活性化応答を５０％阻害するのに必要な濃度、又はＩＣ５０値を決定する。カプサイシン受容体の拮抗薬は好ましくは１マイクロモル、１００ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル未満のＩＣ５０値を有している。
【０２１８】
作動薬試験については、各種の濃度の化合物を、カプサイシンを添加しないで細胞に加える。カプサイシン受容体の作動薬である化合物はＶＲ１に依存する細胞内カルシウムレベルの増加を引き起こす。これは蛍光光度計によるＦｌｕｏ−４の蛍光の変化によって監視する。ＥＣ５０値又はカプサイシン活性化応答のための最大シグナルの５０％を引き起こすのに必要な濃度は、好ましくは、１マイクロモル未満、１００ナノモル未満又は１０ナノモル未満である。
【実施例１０】
【０２１９】
疼痛緩和確認のための動物実験
本実施例は、化合物がもたらす疼痛緩和の程度を評価する代表的な方法について説明している。
Ａ．疼痛緩和試験
以下の方法は疼痛緩和を評価するために使用される。
【０２２０】
（機械的異痛症）
機械的異痛（無害の刺激に対する異常な応答）は本質的に、Chaplan et al. (1994) J. Neurosci. Methods 53: 55-63 及び  Tal and Eliav (1998) Pain 64 (3): 511-518 に記載のようにして評価する。各種硬度の１組のフォン・フライのフィラメント（von Frey filaments：一般に、１組に８〜１４本のフィラメント）を後足の足底面にフィラメントが曲がるのに十分な力で適用する。フィラメントはこの位置に３秒以内又は陽性異痛応答がラットによって示されるまで保持する。陽性異痛応答は、処理された足をあげると、直ちに足を舐めるか振る、よりなる。個々のフィラメントを適用する順序及び頻度は、ディクソンのアップダウン法を用いて決定する。試験は組の内の中程度の毛で始め、陰性又は陽性応答のどちらが最初のフィラメントで得られたかによって、上行性又は下行性の連続法で次のフィラメントを適用する。
【０２２１】
化合物は、このような化合物で処置されたラットが陽性異痛応答を示すのに、非処置又は賦形剤で処置されたラットに比べて、より硬い強度のフォン・フライのフィラメントでの刺激が必要であれば、機械的異痛様の症状を治療又は阻止するのに有効である。一方又はさらに、化合物を前投与又は後投与して動物の慢性疼痛の試験を行うことができる。このような試験において、有効化合物は、処置後に応答を引き起こすのに必要なフィラメントの硬度が、処置前の応答を引き起こすフィラメント又は慢性疼痛であるが無処置のままか賦形剤で処置されている動物に比べて、増加する。試験化合物は疼痛発現の前又は後に投与する。疼痛発現の後に試験化合物を投与しするきは、試験は与後１０分から３時間後に行う。
【０２２２】
（機械的痛覚過敏症）
機械的痛覚過敏（疼痛刺激に対する誇張された応答）は実質的に、Koch ら, Analgesia 2 (3): 157-164に記載のようにして評価する。ラットを暖かい穴の開いた金属の床でできているオリの個室に入れる。後足を引っ込める時間（すなわち、動物が足を床に戻す前に足を抱えている時間の量）を、両後足の足底面に中程度に針を刺した後、測定する。
【０２２３】
後足を引っ込める時間を統計学的に有意に減少させるなら、化合物は機械的痛覚過敏の減少をもたらす。試験化合物は疼痛発現の前又は後に投与することができる。疼痛発現の後に投与する化合物については、試験は与後１０分から３時間後に行う。
【０２２４】
（熱的痛覚過敏）
熱的痛覚過敏（有害な熱刺激に対する誇張された応答）は本質的に、Hargreaves ら,（1988) Pain. 32 (1): 77-88 に記載のようにして測定される。つまり、一定の放射熱源を動物の一方の後足の足底面 に当てる。引っ込める時間（すなわち、熱が当てられてから動物が足を動かす前の時間の量）又は熱限界又は潜在と記載されているものは、動物の後足の熱に対する感受性を決定する。
後足を引っ込める時間を統計学的に有意に増加させる（すなわち、熱限界又は潜在を増加する）なら、化合物は熱的痛覚過敏の減少をもたらす。試験化合物は疼痛発現の前又は後に投与することができる。疼痛発現の後に投与する化合物については、試験は投与後１０分から３時間後に行う。
【０２２５】
Ｂ．疼痛モデル
化合物の鎮痛効果を試験するために、疼痛を下記の方法を用いて導入することができる。一般に、本発明の化合物は、雄性ＳＤラット及び１つ以上の下記モデルを用いて、先に述べた１つ以上の試験方法によって確認されるように、統計的有意な疼痛減少をもたらす。
【０２２６】
（急性炎症性疼痛モデル）
急性炎症性疼痛モデルはカラギナンモデルを用いて、本質的に、Field ら (1997) Br. J. Pharmacol. 121 (8): 1513-1522 に記載のようにして導入する。１〜２％のカラギニン溶液１００〜２００μｌをラットの後足に注射する。注射から３乃至４時間後に、熱及び機械刺激に対する動物の感応性を上記の方法を用いて試験する。試験化合物（０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ）を試験前又はカラギニン注射前に、動物に投与する。化合物は経口、又は何れかの非経口経路を介して、又は足に局所的に投与することができる。このモデルにおいて疼痛を緩和する化合物は機械的異痛及び又は熱的痛覚過敏の統計的有意な減少をもたらす。
【０２２７】
（慢性炎症性疼痛モデル）
慢性炎症性疼痛モデルは下記の手順のうちの１つを用いて導入される。
１．本質的に、Bertorelli et al. (1999) Br. J. Pharmacol. 128 (6): 1252-1258 及び Stein et al. (1998) Pharmacol. Biochem. Behav. 31 (2): 455-51 に記載のように、コンプリートフロインドアジュバント（Complete Freund's Adjuvant：加熱死させ乾燥したM.Tuberculosis０．１ｍｇ）をラットの後足に注射する（１００μｌを背面に、１００μｌを足底面に）。
２．本質的に、Abbadie et al. (1994) J. Neurosci. 14 (10): 5865-5871 に記載のように、１５０μｌのＣＦＡ（１．５ｍｇ）を脛骨足根骨関節に注射する。
どちらの手順においてもＣＦＡの注射前に、動物の後足の機械的及び熱的刺激に対する個々の基準感受性を、各実験動物に対して求める。
【０２２８】
ＣＦＡの注射に続いて、ラットに上記のような熱的痛覚過敏、機械的異痛及び機械的痛覚過敏の試験を行う。症状の進展を確認するために、ＣＦＡの注射から５，６、７日目にラットを試験する。７日目に、動物を試験化合物、モルヒネ又は賦形剤で処置する。モルヒネ１−５ｍｇ／ｋｇの経口投与が陽性対照として適当である。一般に、試験化合物の０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇの用量が用いられる。化合物は試験の前に単回ボーラス投与として、又は試験前の数日、１日１回又は２回又は３回投与することができる。薬剤は経口、又は何れかの非経口経路を介して、又は動物に局所的に投与する。
結果は最大潜在的有効性に対する割合（Percent Maximum Potential Efficacy；ＭＰＥ）として表す。０％ＭＰＥを賦形剤の鎮痛効果と定義し、１００％ＭＰＥを動物がＣＦＡ投与前の基準感受性に戻ることと定義する。このモデルで疼痛を緩和する化合物は少なくとも３０％のＭＰＥをもたらす。
【０２２９】
（慢性神経性疼痛モデル）
慢性神経性疼痛は本質的に、Benett and Xie (1988) Pain 33: 87-107 に記載のように、ラットの坐骨神経に対する慢性の狭窄損傷（ＣＣＩ）を用いて導入される。ラットを麻酔する（例えば、ペントバルビタール５０−６５ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与で、必要により追加用量を投与して）。各後肢の外側面の毛をそり、消毒する。無菌法を用いて、後肢の外側面を大腿の真ん中あたりで切断する。大腿二頭筋をずばり切り開き、坐骨神経を露出する。各動物の一方の後肢上に、坐骨神経の周りに１〜２ｍｍ離して４つのゆるく結ぶ結紮を行う。他方の坐骨神経は結紮せず、処理しない。筋肉を連続法で閉じ、皮膚を創傷クリップ又は縫合糸で閉じる。ラットを上記のように、機械的異痛、機械的痛覚過敏及び熱的痛覚過敏について評価する。
【０２３０】
当該モデルに於いて疼痛を緩和する化合物は、試験の直前に単回ボーラス投与、又は数日間に亘り１日１回又は２回又は３回の投与（０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ経口、注射又は局所投与）で、機械的異痛、機械的痛覚過敏及び／又は熱的痛覚過敏の統計的に有意な緩和をもたらす。
【国際調査報告】
2007523875.tif 000050
2007523875.tif 000051
2007523875.tif 000052
2007523875.tif 000053