(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）を有する１，１，３−三置換尿素類に関し、式中、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は、特許請求の範囲にて定義される通りであり、それは、１つまたは複数のヒト又は高等哺乳類の病態の原因となる炎症性サイトカインの細胞外放出を阻害する。本発明はさらに、炎症性サイトカインの細胞外放出を阻害する前記１，１，３−三置換尿素類を含む組成物、及び本明細書に記載される病態の原因となる活性構成成分であると考えられる酵素を防ぎ、低減し、ないしは制御する方法に関する。
2007534689.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
全てのエナンチオマー又はジアステレオマーの形態並びにそれらの医薬上許容できる塩類を包含する化合物であって、次式
【化１】
2007534689.tif 000032
（式中、Ｒは、置換又は非置換のＣ1〜Ｃ10の直鎖又は分枝アルキルであり、
Ｒ1は次式
【化２】
2007534689.tif 000033
を有し、
Ｒ3は、
ｉ）置換もしくは非置換のＣ3〜Ｃ10の炭素環、
ｉｉ）置換もしくは非置換のＣ6〜Ｃ10のアリール、
ｉｉｉ）置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ10の複素環、及び
ｉｖ）置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ10のヘテロアリール
から成る群から選択される単位であり、
Ｒ2は次式
【化３】
2007534689.tif 000034
を有し、
Ｒ4は
ｉ）水素、
ｉｉ）置換又は非置換のＣ1〜Ｃ10の直鎖又は分枝ヒドロカルビル、
ｉｉｉ）置換又は非置換のＣ3〜Ｃ10の炭素環、
ｉｖ）置換又は非置換のＣ6〜Ｃ10のアリール、
ｖ）置換又は非置換のＣ1〜Ｃ10の複素環、及び
ｖｉ）置換又は非置換のＣ1〜Ｃ10のヘテロアリール
から成る群から選択される単位であり、
Ｌ及びＬ1は、それぞれ、
ｉ）−Ｃ（Ｒ5）2−、
ｉｉ）−ＮＲ5−、及び
ｉｉｉ）−Ｏ−
から成る群から独立して選択される連結基であり、
各Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖又は分枝アルキルであり、又は２つのＲ5単位は一緒になってカルボニル単位を形成でき、
指数ｘ及びｙはそれぞれ独立して０又は１である）
を有する化合物。
【請求項２】
Ｒがメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルから選択されるＣ1〜Ｃ4のアルキル単位である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨＯＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＮＨ2、及び−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2から選択される置換Ｃ1〜Ｃ4のアルキル単位である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＲがＣ5〜Ｃ10の直鎖又はメチル分枝アルキル単位である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒがｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、２−メチルヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、及びｎ−デシルから選択される請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が次式
【化４】
2007534689.tif 000035
（指数ｘが０又は１に等しく、Ｒ3が４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、及び４−メチルスルファニルフェニルから選択される）を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2が（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピルアミノ、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピルアミノ、（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ、（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ、（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミノ、（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ、及びイソプロピルアミノから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
１−（４−メトキシフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−メチル−尿素、
１−（４−メトキシフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−エチル−尿素、
１−（４−メトキシフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−プロピル−尿素、
１−（４−メトキシフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−イソプロピル−尿素、
１−（４−メトキシフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−ブチル−尿素、
１−（４−メトキシフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−イソブチル−尿素、
１−（４−メトキシフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−ｓｅｃ−ブチル−尿素、
１−（４−メトキシフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−ｔｅｒｔ−ブチル−尿素、
１−（４−フルオロフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−メチル−尿素、
１−（４−フルオロフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−エチル−尿素、
１−（４−フルオロフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−プロピル−尿素、
１−（４−フルオロフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−イソプロピル−尿素、
１−（４−フルオロフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−ブチル−尿素、
１−（４−フルオロフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−イソブチル−尿素、
１−（４−フルオロフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−ｓｅｃ−ブチル−尿素、
１−（４−フルオロフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−ｔｅｒｔ−ブチル−尿素、
１−（４−エトキシフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−メチル−尿素、
１−（４−エトキシフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−エチル−尿素、
１−（４−エトキシフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−プロピル−尿素、
１−（４−エトキシフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−イソプロピル−尿素、
１−（４−エトキシフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−ブチル−尿素、
１−（４−エトキシフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−イソブチル−尿素、
１−（４−エトキシフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−ｓｅｃ−ブチル−尿素、
１−（４−エトキシフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−ｔｅｒｔ−ブチル−尿素、
１−（４−メチルフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−メチル−尿素、
１−（４−メチルフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−エチル−尿素、
１−（４−メチルフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−プロピル−尿素、
１−（４−メチルフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−イソプロピル−尿素、
１−（４−メチルフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−ブチル−尿素、
１−（４−メチルフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−イソブチル−尿素、
１−（４−メチルフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−ｓｅｃ−ブチル−尿素、及び
１−（４−メチルフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−ｔｅｒｔ−ブチル−尿素
から選択される化合物。
【請求項９】
ａ）全てのエナンチオマー又はジアステレオマーの形態並びにそれらの医薬上許容できる塩類を包含する有効量の化合物であって、次式
【化５】
2007534689.tif 000036
（式中、Ｒは、置換又は非置換のＣ1〜Ｃ10の直鎖又は分枝アルキルであり、
Ｒ1は次式
【化６】
2007534689.tif 000037
を有し、
Ｒ3は、
ｉ）置換もしくは非置換のＣ3〜Ｃ10の炭素環、
ｉｉ）置換もしくは非置換のＣ6〜Ｃ10のアリール、
ｉｉｉ）置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ10の複素環、及び
ｉｖ）置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ10のヘテロアリール
から成る群から選択される単位であり、
Ｒ2は次式
【化７】
2007534689.tif 000038
を有し、
Ｒ4は、
ｉ）水素、
ｉｉ）置換又は非置換のＣ1〜Ｃ10の直鎖又は分枝ヒドロカルビル、
ｉｉｉ）置換又は非置換のＣ3〜Ｃ10の炭素環、
ｉｖ）置換又は非置換のＣ6〜Ｃ10のアリール、
ｖ）置換又は非置換のＣ1〜Ｃ10の複素環、及び
ｖｉ）置換又は非置換のＣ1〜Ｃ10のヘテロアリール
から成る群から選択される単位であり、
Ｌ及びＬ1は、それぞれ、
ｉ）−Ｃ（Ｒ5）2−、
ｉｉ）−ＮＲ5−、及び
ｉｉｉ）−Ｏ−
から成る群から独立して選択される連結基であり、
各Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖又は分枝アルキルであり、又は２つのＲ5単位は一緒になってカルボニル単位を形成でき、
指数ｘ及びｙはそれぞれ独立して０又は１である）を有する化合物、及び
ｂ）１つまたは複数の医薬上適合性のある賦形剤
を含む医薬組成物。
【請求項１０】
ａ）有効量の１つまたは複数の請求項１に記載の化合物、及び
ｂ）１つまたは複数の賦形剤
を含む組成物。
【請求項１１】
ヒトの炎症を制御するための方法であって、前記方法が、有効量の請求項１に記載の化合物をヒトに投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項１２】
ヒトのリウマチ様関節炎又は変形性関節症を処置するための方法であって、前記方法が、有効量の請求項１に記載の化合物をヒトに投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項１３】
ヒトの炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、敗血性ショック、心肺機能不全、急性呼吸器疾患、及び悪液質を処置するための方法であって、前記方法が、有効量の請求項１に記載の化合物をヒトに投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項１４】
ヒトの乾癬を処置するための方法であって、前記方法が、有効量の請求項１に記載の化合物をヒトに投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項１５】
ヒトに無痛覚を提供するための方法であって、前記方法が、有効量の請求項１に記載の化合物をヒトに投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項１６】
ヒトに無痛覚を提供するための方法であって、前記方法が、有効量の医薬組成物をヒトに投与することを含み、前記組成物が、
ａ）有効量の１つまたは複数の請求項１に記載の化合物、及び
ｂ）１つまたは複数の医薬上適合性のある賦形剤、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１７】
ヒトに無痛覚を提供するための方法であって、有効量の医薬組成物をヒトに投与することを含み、前記組成物が、
ａ）無痛覚を提供するのに有効な量で、有効量の請求項１に記載の１つまたは複数の化合物、
ｂ）アセトアミノフェン、アスピリン、ジフニサル、ジピロン、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、ジクロフェナク、フロクタフェニン、ピロキシカム、セレコキシブ、及びロフェコキシブオキシコドン、ペチジン、メタドン、レボルファノール、ヒドロモルフォン、及びブプレノルフィンから選択される苦痛軽減特性を有する有効量の１つまたは複数の化合物、及び
ｃ）１つ以上の医薬上許容できる賦形剤
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１８】
炎症処置のための薬剤の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
リウマチ様関節炎又は変形性関節症の処置のための薬剤の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、敗血性ショック、心肺機能不全、急性呼吸器疾患、又は悪液質の処置のための薬剤の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
乾癬処置のための薬剤の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
苦痛処置のための薬剤の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
ａ）次式
【化８】
2007534689.tif 000039
を有する２，４−ジアミノピリミジンを、ビス−トリメチルシリルトリフルオロアセトアミドと反応させて、活性化された２，４−ジアミノ−ピリミジンをインサイチュで形成する工程、及び
ｂ）工程（ａ）にてインサイチュで形成された前記活性化された２，４−ジアミノピリミジンを、次式
【化９】
2007534689.tif 000040
を有するイソシアネートと反応させて、次式
【化１０】
2007534689.tif 000041
（式中、Ｒは、置換又は非置換のＣ1〜Ｃ10の直鎖又は分枝アルキルであり、
Ｒ1は次式
【化１１】
2007534689.tif 000042
を有し、
Ｒ3は、
ｉ）置換もしくは非置換のＣ3〜Ｃ10の炭素環、
ｉｉ）置換もしくは非置換のＣ6〜Ｃ10のアリール、
ｉｉｉ）置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ10の複素環、及び
ｉｖ）置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ10のヘテロアリール
から成る群から選択される単位であり、
Ｒ4は、
ｉ）水素、
ｉｉ）置換又は非置換のＣ1〜Ｃ10の直鎖又は分枝ヒドロカルビル、
ｉｉｉ）置換又は非置換のＣ3〜Ｃ10の炭素環、
ｉｖ）置換又は非置換のＣ6〜Ｃ10のアリール、
ｖ）置換又は非置換のＣ1〜Ｃ10の複素環、及び
ｖｉ）置換又は非置換のＣ1〜Ｃ10ヘテロアリール
から成る群から選択される単位であり、
Ｌは、
ｉ）−Ｃ（Ｒ5）2−、
ｉｉ）−ＮＲ5−、及び
ｉｉｉ）−Ｏ−
から成る群から独立して選択される連結基であり、
各Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖又は分枝アルキルであり、又は２つのＲ5単位は一緒になってカルボニル単位を形成でき、
指数ｘは０又は１である）を有する三置換尿素を形成する工程
を含むことを特徴とする三置換尿素を調製する方法。
【請求項２４】
ａ）ＮａＨＣＯ3の存在下で２，４−ジクロロピリミジンを次式
【化１２】
2007534689.tif 000043
（式中、Ｒ1は置換又は非置換のＣ6〜Ｃ10のアリールである）を有するアミンと反応させて、次式
【化１３】
2007534689.tif 000044
を有する２−クロロ−４−アミノピリミジンを形成する工程、
ｂ）前記２−クロロ−４−アミノピリミジンを次式
【化１４】
2007534689.tif 000045
（式中、Ｒ4は、
ｉ）水素、
ｉｉ）置換又は非置換のＣ1〜Ｃ10の直鎖又は分枝ヒドロカルビル、
ｉｉｉ）置換又は非置換のＣ3〜Ｃ10の炭素環、
ｉｖ）置換又は非置換のＣ6〜Ｃ10のアリール、
ｖ）置換又は非置換のＣ1〜Ｃ10の複素環、及び
ｖｉ）置換又は非置換のＣ1〜Ｃ10のヘテロアリール
から選択される）を有するアミンと反応させて、次式
【化１５】
2007534689.tif 000046
を有する２，４−ジアミノピリミジンを形成する工程、
ｃ）前記２，４−ジアミノピリミジンをシュウ酸で処理して、２，４−ジアミノピリミジンシュウ酸塩を形成する工程、
ｄ）前記２，４−ジアミノピリミジンシュウ酸塩をビス−トリメチルシリルトリフルオロアセトアミドと反応させて、活性化された２，４−ジアミノピリミジンを形成する工程、及び
ｅ）前記活性化された２，４−ジアミノピリミジンを次式
【化１６】
2007534689.tif 000047
（Ｒは、置換又は非置換のＣ1〜Ｃ10の直鎖又は分枝アルキルである）を有するイソシアネートと反応させて、次式
【化１７】
2007534689.tif 000048
を有する三置換尿素を形成する工程
を含むことを特徴とする三置換尿素を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１−（Ｎ−置換アリール）−１−Ｎ−（２−置換ピリミジン−４−イル）−３−Ｎ−（アルキル又は置換アルキル）尿素類に関し、それらは、１つまたは複数のヒト又は高等哺乳類の病態の原因となる炎症性サイトカインの細胞外放出を阻害する。本発明は、さらに、前記Ｎ−１，１，３−三置換尿素類を含む組成物、並びに本明細書に記載される病態の原因である活性成分として理解されている酵素を防ぎ、低減させ、ないしは制御する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
インターロイキン−１（ＩＬ−１）及び腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）は、総合的に「サイトカイン」として既知であるとりわけ重要な生物学的物質である。これらの分子は、病原菌の免疫認識に関連した炎症反応を媒介すると理解されている。
【０００３】
これら炎症誘発性（pro−inflammatory）サイトカインは、多くの病態又は症候群、とりわけ、リウマチ様関節炎、変形性関節症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、敗血性ショック、心肺機能不全、急性呼吸器疾患、悪液質、乾癬における重要な媒介物として示唆されており、したがって、ヒトの病態の進行及び発現の原因である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
それ故に、サイトカインを産生する細胞からのサイトカインの放出を阻止し、低減し、制御し、鎮静し、又は防ぐことのできる化合物、及びそれらの化合物を含む医薬組成物が、長年にわたり必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
特定の１−（Ｎ−置換アリール）−１−Ｎ−（２−置換−ピリミジン−４−イル）−３−Ｎ−（アルキル又は置換アルキル）尿素類は、炎症性サイトカイン、とりわけ、インターロイキン−１（ＩＬ−１）及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）の細胞からの放出を阻害し、それによって本明細書で記載される病態の原因である活性成分であると考えられている酵素を妨げ、軽減し、ないしは制御するのに有効であることを驚くべきことに見出したという点で、本発明は上述の要求を満たす。
【０００６】
本発明の第１の態様は、全てのエナンチオマー及びジアステレオマーの形態並びにこれらの医薬上許容できる塩を含み、次式
【０００７】
【化１】
2007534689.tif 000003
（式中、Ｒは、置換又は非置換のＣ1〜Ｃ10の直鎖又は分枝アルキルであり、
Ｒ1は次式
【０００８】
【化２】
2007534689.tif 000004
を有し、
Ｒ3は、
ｉ）置換もしくは非置換のＣ3〜Ｃ10の炭素環、
ｉｉ）置換もしくは非置換のＣ6〜Ｃ10のアリール、
ｉｉｉ）置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ10の複素環、及び
ｉｖ）置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ10のヘテロアリール
から成る群から選択される単位であり、
Ｒ2は次式
【０００９】
【化３】
2007534689.tif 000005
Ｒ4は
ｉ）水素、
ｉｉ）置換又は非置換のＣ1〜Ｃ10の直鎖又は分枝ヒドロカルビル、
ｉｉｉ）置換又は非置換のＣ3〜Ｃ10の炭素環、
ｉｖ）置換又は非置換のＣ6〜Ｃ10のアリール、
ｖ）置換又は非置換のＣ1〜Ｃ10の複素環、及び
ｖｉ）置換又は非置換のＣ1〜Ｃ10のヘテロアリール
から成る群から選択される単位であり、
Ｌ及びＬ1は、それぞれ、
ｉ）−Ｃ（Ｒ5）2−、
ｉｉ）−ＮＲ5−、及び
ｉｉｉ）−Ｏ−
から成る群から独立して選択される連結基であり、
各Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖又は分枝アルキルであり、又は２つのＲ5単位は一緒になってカルボニル単位を形成でき、
指数ｘ及びｙはそれぞれ独立して０又は１である）
を有する化合物。
【００１０】
本発明はさらに、本発明による炎症性サイトカイン放出阻害化合物を含む組成物又は配合物に関する。一般に、本発明の組成物は、
ａ）炎症性サイトカインの放出を阻害するのに有効である量の本発明による１つまたは複数の１，１，３−三置換尿素類及びそれらの誘導体、並びに
ｂ）１つまたは複数の医薬上許容できる賦形剤、を含む。
【００１１】
医薬組成物は、とりわけ炎症性サイトカインの放出に関連する１つまたは複数の疾患を対象とし、とりわけ変形性関節症、リウマチ様関節炎、糖尿病、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染、苦痛（無痛覚提供組成物）、乾癬、及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）から選択されるものである。
【００１２】
本発明はさらに、ヒト又は高等哺乳類の１つまたは複数の疾患、とりわけ、変形性関節症、リウマチ様関節炎、糖尿病、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染、苦痛（無痛覚提供組成物）、乾癬、及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）から選択される疾患を制御する方法に関する。方法は、鎮痛が必要なヒト又は高等哺乳類に、本明細書にて以下で記載される、１つまたは複数の有効量の１，１，３−三置換尿素類を投与する工程を含む。
【００１３】
本発明はまた、本発明の１，１，３−三置換尿素類（類縁体）を調製する方法を提供する。
【００１４】
前述及びその他の目的、特徴、並びに利点は、以下の詳細な説明及び添付の特許請求の範囲を読めば当業者には明らかになろう。特に指定のない限り、本明細書の百分率、比率、及び割合は、全て重量基準である。全ての温度は、特に指定のない限り摂氏（℃）である。引用されるすべての文献は、その関連部分において本明細書に参考として組み込まれるが、いずれの文献の引用も、本発明に関する先行技術であることを容認するものと解釈すべきではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明は、いくつかの満たされていない医学的ニーズ、とりわけ次のものに対処する。
【００１６】
１）細胞からの炎症性サイトカイン産生を有効に阻止することができ、それによって１つまたは複数のサイトカインの細胞外放出に関連した１つまたは複数の病態又は症候群を鎮静、緩和、制御、低減、抑制、又は予防することができる医薬組成物を提供すること、
ａ）インターロイキン−１（ＩＬ−１）の放出に影響すること：多数の病態、とりわけリウマチ様関節炎、変形性関節症、並びに結合組織破壊に関連する他の病態の原因となる分子として考えられている、
ｂ）誘発性シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）発現に影響すること：サイトカイン放出の阻害物質は、サイトカインによって増大することが判明している誘発性ＣＯＸ−２発現の阻害物質として提案されている。
２）腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）の放出に影響するのに有効な医薬組成物を提供すること：この炎症誘発性サイトカインは、多くの病態又は症候群、とりわけリウマチ様関節炎、変形性関節症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、敗血性ショック、心肺機能不全、急性呼吸器疾患、及び悪液質における重要な媒介物として示唆される。
３）無痛覚を提供する、ないしはヒト及び高等哺乳類の苦痛を軽減するのに効果的な医薬組成物を提供すること。
【００１７】
これら及びその他の満たされていない医学的ニーズは、驚くべきことに、本発明の化合物によって解決され、それはサイトカインの細胞外放出によって生じる又は影響される１つまたは複数の病態、症状又は症候群に選択的に影響できる。
【００１８】
各化合物は、サイトカインの細胞外放出によって影響されるそれぞれ全ての病態に対して有効ではないが、それでもなお配合者は、その非限定例が本明細書にて以下に記載される選択された症状又は病気を処置するために使用される化合物及び医薬組成物の構成を選択することを任されている。
【００１９】
本発明は、１，１，３−三置換尿素類、例えば１−（３−置換アリール）−１−（２−置換−ピリミジン−４−イル）−３−アルキル尿素類、１−（２−置換アリール）−１−（２−置換−ピリミジン−４−イル）−３−アルキル尿素類、１−（２，６−二置換された置換アリール（2,6−disubstituted substituted aryl））−１−（２−置換−ピリミジン−４−イル）−３−アルキル尿素類などに関し、これらは特定サイトカイン、特に炎症性サイトカインの細胞外放出を媒介、制御ないしは阻害するのに適しており、このサイトカインは、種々広範な疾患、病態又は症候群の刺激、原因、又は発現にある役割を果たす。
【００２０】
次の化学的分類体系は、本発明の化合物を含む単位を詳細に指摘し、明確に特許請求するために本明細書を通して使用される。「ヒドロカルビル」という用語は、炭素原子ベースの単位を表し、この単位は任意に１つまたは複数の有機官能基を含有し、この有機官能基は、無機原子を含む塩類、とりわけカルボン酸塩類、及び第４級アンモニウム塩類を含む。ヒドロカルビル単位を環式及び非環式群に分割する「非環式」及び「環式」単位という用語は、「ヒドロカルビル」という用語に包含される。環状ヒドロカルビル単位は、単環式、二環式、縮合環、及びスピロ環式の環系を含む。複素環及びヘテロアリール単位は、窒素、酸素、硫黄、及びこれらへテロ原子の組み合わせから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む。
【００２１】
１．置換及び非置換のＣ1〜Ｃ10の非環式ヒドロカルビル：本発明の趣旨上、「置換及び非置換のＣ1〜Ｃ10の非環式ヒドロカルビル」という用語は、３つのカテゴリの単位を包含する。
ｉ）Ｃ1〜Ｃ10の直鎖又は分枝アルキル：この非限定例としては、メチル（Ｃ1）、エチル（Ｃ2）、ｎ−プロピル（Ｃ3）、イソプロピル（Ｃ3）、ｎ−ブチル（Ｃ4）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ4）、イソブチル（Ｃ4）、及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ4）が挙げられる。置換のＣ1〜Ｃ10の直鎖又は分枝アルキル：この非限定例としては、ヒドロキシメチル（Ｃ1）、クロロメチル（Ｃ1）、トリフルオロメチル（Ｃ1）、アミノメチル（Ｃ1）、１−クロロエチル（Ｃ2）、２−ヒドロキシエチル（Ｃ2）、１，２−ジフルオロエチル（Ｃ2）、及び３−カルボキシプロピル（Ｃ3）が挙げられる。
ｉｉ）Ｃ2〜Ｃ10の直鎖又は分枝アルケニル：この非限定例としては、エテニル（Ｃ2）、３−プロペニル（Ｃ3）、１−プロペニル（又は２−メチルエテニル）（Ｃ3）、イソプロペニル（又は２−メチレテン−２−イル）（Ｃ3）、及びブテン−４−イル（Ｃ4）が挙げられる。置換のＣ2〜Ｃ10の直鎖又は分枝アルケニル：この非限定例としては、２−クロロエテニル（又は２−クロロビニル）（Ｃ2）、４−ヒドロキシブテン−１−イル（Ｃ4）、７−ヒドロキシ−７−メチルオクタ−４−エン−２−イル（Ｃ9）、及び７−ヒドロキシ−７−メチルオクタ−３，５−ジエン−２−イル（Ｃ9）が挙げられる。
ｉｉｉ）Ｃ2〜Ｃ10の直鎖又は分枝アルキニル：この非限定例としては、エチニル（Ｃ2）、プロパ−２−イニル（又はプロパルギル）（Ｃ3）、プロピン−１−イル（Ｃ3）、及び２−メチル−ヘキサ−４−イン−１−イル（Ｃ7）が挙げられる。置換のＣ2〜Ｃ10の直鎖又は分枝アルキニル：この非限定例としては、５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサ−３−イニル（Ｃ7）、６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタ−３−イン−２−イル（Ｃ8）、及び５−ヒドロキシ−５−エチルヘプタ−３−イニル（Ｃ9）が挙げられる。
２．置換及び非置換のＣ1〜Ｃ10の環式ヒドロカルビル：本発明の趣旨上、「置換及び非置換のＣ1〜Ｃ10の環式ヒドロカルビル」という用語は、５つのカテゴリの単位を包含する。
ｉ）Ｃ3〜Ｃ10の炭素環単位：この非限定例としては、シクロプロピル（Ｃ3）、シクロブチル（Ｃ4）、シクロペンチル（Ｃ5）、シクロヘキシル（Ｃ6）、シクロヘプチル（Ｃ7）、デカリニル（Ｃ10）、及びデカヒドロ−アズレニル（Ｃ10）が挙げられる。置換のＣ3〜Ｃ10の炭素環単位：この非限定例としては、２−メチルシクロプロピル（Ｃ3）、２，５−ジメチルシクロペンチル（Ｃ5）、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロペンチル（Ｃ5）、３，５−ジクロロシクロヘキシル（Ｃ6）及び４−ヒドロキシ−シクロヘキシル（Ｃ6）が挙げられる。
ｉｉ）Ｃ6〜Ｃ10のアリール単位：それらとしては、フェニル、ナフテン−１−イル、及びナフテン−２−イルが挙げられる。置換のＣ6〜Ｃ10のアリール単位：この非限定例としては、４−フルオロフェニル（Ｃ6）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル（Ｃ6）、３−ヒドロキシフェニル（Ｃ6）、８−ヒドロキシナフチレン−２−イル（Ｃ10）、及び６−シアノ−ナフチレン−１−イル（Ｃ10）が挙げられる。
ｉｉｉ）１〜１０個の炭素原子並びに窒素、酸素、硫黄及びこれらの混合物から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含有する複素環単位であるＣ1〜Ｃ10の複素環単位：それらの非限定例としては、１，２，３，４−テトラゾリル（Ｃ1）、アジリジニル（Ｃ2）、オキサゾリル（Ｃ3）、テトラヒドロフラニル（Ｃ4）、ジヒドロピラニル（Ｃ5）、ピペリジン−２−オン（バレロラクタム）（Ｃ5）、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル（Ｃ6）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｃ8）、及び１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（Ｃ9）が挙げられる。置換のＣ1〜Ｃ10の複素環単位：それらの非限定例としては、２−アミノ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロリル（Ｃ4）、Ｎ−メチルモルホリニル（Ｃ4）、２，６−ジメチルピペラジニル（Ｃ4）、及び１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンが挙げられる。
ｉｖ）１〜１０個の炭素原子及び窒素、酸素、硫黄及びこれらの混合物から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含有するヘテロアリール単位であるＣ1〜Ｃ10のヘテロアリール単位：それらの非限定例としては、トリアジニル（Ｃ3）、フラニル（Ｃ4）、チオフェニル（Ｃ4）、ピリミジニル（Ｃ4）、ピリジニル（Ｃ5）、及び６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（Ｃ8）が挙げられる。置換のＣ1〜Ｃ10のヘテロアリール単位：それらの非限定例としては、４−ジメチルアミノピリジニル（Ｃ5）及び２−メチルインドリル（Ｃ8）が挙げられる。
【００２２】
本発明の置換及び非置換のＣ1〜Ｃ10の環状ヒドロカルビル単位は、コアのピリミジニル−尿素骨格に直接結合できる。
【００２３】
【化４】
2007534689.tif 000006
【００２４】
あるいはそれらは、本明細書にて以下に記載される連結単位（テザー単位）によってコアの骨格に結合できる。連結又はテザー単位には、アルキレン単位によってコア骨格に結合するアリール単位であるアルキレンアリール単位、例えば次式
【００２５】
【化５】
2007534689.tif 000007
を有するベンジル単位、又はアルキレンヘテロアリール単位、例えば次式
【００２６】
【化６】
2007534689.tif 000008
（式中、Ｒaは、アリール環の水素原子のための１つまたは複数の任意の置換基を表す）を有する２−ピコリルが含まれる。置換及び非置換のＣ6〜Ｃ10のアルキレンアリール単位の非限定例としては、２−メチルベンジル（Ｃ6）、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベンジル（Ｃ6）、４−フルオロベンジル（Ｃ6）、（８−ヒドロキシ）ナフタレン−２−イルメチル（Ｃ10）、及び２−（３−ヒドロキシ−フェニル）エチル（Ｃ6）が挙げられる。置換及び非置換のＣ1〜Ｃ10のアルキレンヘテロアリール単位の非限定例としては、ピペリジン−１−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、イソキノリン−１−イルメチル、及びイミダゾリン−２−イルエチルが挙げられる。Ｃ3〜Ｃ10のアルキレン炭素環単位の非限定例としては、シクロプロピルメチル（Ｃ3）、シクロペンチルエチル（Ｃ5）、及びシクロヘキシルメチル（Ｃ6）が挙げられる。
【００２７】
本発明に関連するとき、「アリーロイル」という用語は、カルボニル単位に結合したアリール単位誘導体であり、アリール単位はベンゼン及びナフタレンを含む。アリーロイル単位の非限定例は、次の一般式
【００２８】
【化７】
2007534689.tif 000009
（式中、Ｒaは、水素原子のための１つまたは複数の潜在的な置換基を表す。ヘテロアリーロイル単位は、カルボニル単位に結合したヘテロアリール単位から誘導される単位である）を有する置換又は非置換のベンゾイル単位である。
【００２９】
本発明の趣旨上、単一のヘテロ原子を含む縮合環単位、並びにスピロ環、二環などは、ヘテロ原子含有環の環式族に属するとみなされる。例えば、次式
【００３０】
【化８】
2007534689.tif 000010
を有する１，２，３，４−テトラヒドロキノリンは、本発明の趣旨上、複素環単位として考慮される。次式
【００３１】
【化９】
2007534689.tif 000011
を有する６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジンは、本発明の趣旨上、ヘテロアリール単位として考慮される。縮合環単位が飽和環及びアリール環の両方にへテロ原子を含有する場合、アリール環が優位となり、環が割り当てられるカテゴリの種類を決定する。例えば、次式
【００３２】
【化１０】
2007534689.tif 000012
を有する１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジンは、本発明の趣旨上、ヘテロアリール単位として考慮される。
【００３３】
「置換（された）」という用語は、本明細書全体を通して使用される。「置換（された）」という用語は、「非環式又は環式いずれであっても、本明細書にて以下で定義される１つ又はいくつかの置換基によって置き換えられる１つまたは複数の水素原子を有するヒドロカルビル部分として本明細書で定義される。水素原子と置換される単位は、一度にヒドロカルビル部分の１個の水素原子、２個の水素原子、又は３個の水素原子と置き換わることができる。さらに、これらの置換基は、２つの隣接する炭素上の２つの水素原子を置き換えて前記置換基の新しい部分又は単位を形成できる。例えば単一の水素原子の置き換えを必要とする置換単位には、ハロゲン、ヒドロキシルなどが挙げられる。２個の水素原子の置き換えとしては、カルボニル、オキシイミノなどが挙げられる。隣接炭素原子からの２個の水素原子の置き換えとしては、エポキシなどが挙げられる。３個の水素原子の置き換えとしては、シアノなどが挙げられる。置換（された）という用語は、本明細書全体を通して、ヒドロカルビル部分、とりわけ芳香族環、アルキル鎖の１つまたは複数の水素原子が、置換基によって置き換えられ得ることを示すために使用される。ある部分が「置換（された）」として記述されるときには、いずれの数の水素原子が置き換えられていてもよい。例えば、４−ヒドロキシフェニルは、「置換芳香族炭素環」であり、（Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−アミノ）オクタニルは、「置換のＣ8のアルキル単位」であり、３−グアニジノプロピルは「置換のＣ3のアルキル単位」であり、２−カルボキシピリジニルは、「置換のヘテロアリール単位」である。
【００３４】
次は、ヒドロカルビル又はその他の単位上の水素原子を置き換えできる単位の非限定例である。
【００３５】
ｉ）−ＯＲ8、
ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、
ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8
ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2、
ｖ）−ＣＮ、
ｖｉ）−Ｎ（Ｒ8）2、
ｖｉｉ）−ハロゲン、
ｖｉｉｉ）−ＣＦ3、−ＣＣｌ3、−ＣＢｒ3、及び
ｉｘ）−ＳＯ2Ｒ8
（式中、各Ｒ8は独立に、水素、置換又は非置換のＣ1〜Ｃ4の直鎖、分枝、又は環状アルキルであり、又は２つのＲ8単位は、一緒になって３〜７個の原子を含む環を形成できる）。
【００３６】
本発明の化合物は、コア骨格を有する１，１，３−三置換尿素類である。
【００３７】
【化１１】
2007534689.tif 000013
【００３８】
これは、中央のカルボニル単位のいずれかの側に１位の窒素原子（Ｎ1）及び三位の窒素原子（Ｎ3）を含む。このコア骨格に、１位の窒素原子（Ｎ1）にて、２位の環位置の置換基としてＲ2単位を保持する２−置換ピリミジン−４−イル単位が結合する。また、１位の窒素原子（Ｎ1）に結合するのは、本明細書にて以下で定義されるＲ1単位である。３位の窒素原子（Ｎ3）に結合するのは、本明細書にて以下で記載される単位であるＲ単位である。
【００３９】
Ｒ単位は、置換又は非置換のＣ1〜Ｃ10の直鎖又は分枝アルキルである。
【００４０】
Ｒの第１の態様はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルから選択されるＣ1〜Ｃ4のアルキル単位に関する。
【００４１】
Ｒの第２の態様は−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨＯＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＮＨ2、及び−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2から選択される置換のＣ1〜Ｃ4のアルキル単位に関する。次にＲの第２の態様に従うＲ単位を含む本発明の化合物の調製に際して、いずれかの反応性ヘテロ原子のための保護基を有するイソシアネートを調製することが、置換基、とりわけヒドロキシル、アミノによっては必要な場合がある。例えば、Ｒが−ＣＨ2ＯＨである場合、例えばＯＣＮＣＨ2ＣＨ2ＯＢｏｃ又はＯＣＮＣＨ2ＣＨ2ＯＣｂｚのような保護基が存在するイソシアネートが必要な場合がある。
【００４２】
Ｒの第３の態様はｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、２−メチルヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、及びｎ−デシルから選択されるＣ5〜Ｃ10の直鎖又はメチル分枝アルキル単位に関する。
【００４３】
Ｒ1単位は次式
【００４４】
【化１２】
2007534689.tif 000014
（式中、Ｒ3は、
ｉ）置換もしくは非置換のＣ3〜Ｃ10の炭素環、
ｉｉ）置換もしくは非置換のＣ6〜Ｃ10のアリール、
ｉｉｉ）置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ10の複素環、及び
ｉｖ）置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ10のヘテロアリール
から成る群から選択される単位であり、
指数ｘは０又は１に等しく、Ｒ3は、
Ｒ3の第１の態様は、置換又は非置換のＣ6のアリール単位に関し、この第１の組は、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルスルファニルフェニル、及び４−ジメチルアミノフェニルから選択される単位に関する。
【００４５】
Ｒ3の第２の態様は、置換又は非置換のＣ3、Ｃ4又はＣ5の複素環単位に関し、この第１の組は、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、及びテトラヒロドピランから選択される置換及び非置換の６員環に関する。Ｒ5のこの態様の第２の組は、テトラヒドロフラン、ピロリジン、及びイミダゾリジンから選択される５員環に関する。Ｃ3、Ｃ4又はＣ5の複素環単位は、いずれかの環原子によってコア構造に結合でき、それは、例えばテトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、イミダゾリジン−５−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−４−イル、及びテトラヒドロピラン−４−イルであるから成る群から選択される単位である）
を有する。
【００４６】
Ｒ2は
【００４７】
【化１３】
2007534689.tif 000015
（指数ｙが０又は１に等しく、Ｒ4は、
ｉ）水素、
ｉｉ）置換又は非置換のＣ1〜Ｃ10の直鎖又は分枝ヒドロカルビル、
ｉｉｉ）置換又は非置換のＣ3〜Ｃ10の炭素環、
ｉｖ）置換又は非置換のＣ6〜Ｃ10のアリール、
ｖ）置換又は非置換のＣ1〜Ｃ10の複素環、及び
ｖｉ）置換又は非置換のＣ1〜Ｃ10のヘテロアリール
から成る群から選択される単位）である。
【００４８】
Ｒ2の第１のカテゴリは、アミノ連結単位−ＮＨ−を有する単位に関し、このＲ2単位は、次式
【００４９】
【化１４】
2007534689.tif 000016
を有する。
【００５０】
Ｒ2の第１のカテゴリに関連する場合、Ｒ4の第１の態様は、置換又は非置換のＣ1〜Ｃ10の直鎖又は分枝ヒドロカルビルを含有し、この第１の組は、１（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル、１（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル、１（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル、及びイソプロピルから選択されるアルキル単位を含有する。
【００５１】
Ｒ4の第２の態様は、置換又は非置換のテザーのＣ6アリールに関し、この第１の組は、置換及び非置換のフェニル及びベンジル（Ｒ4がテザー環式ヒドロカルビルを含む場合）である。Ｒ2単位の非限定例としては、Ｌ1が−ＮＨ−である場合、ベンジル及び（１Ｓ）−フェニルエチルが挙げられる。
【００５２】
Ｒ2の第１のカテゴリに関連する場合、Ｒ4の第３の態様は、Ｃ1〜Ｃ10の置換又は非置換の複素環を含有し、この第１の組は、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、及びモルホリン−４−イルから選択される置換又は非置換のＣ4又はＣ5の複素環単位である。この態様の第２の組は、メチレン単位−ＣＨ2−によってアミノ連結単位−ＮＨ−にテザーした置換又は非置換のＣ4又はＣ5の複素環単位に関し、この組の非限定例は、ピペリジン−１−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、及びモルホリン−４−イルメチルから選択される。
【００５３】
Ｌ及びＬ1は、それぞれ、
ｉ）−Ｃ（Ｒ5）2−、
ｉｉ）−ＮＲ5−、及び
ｉｉｉ）−Ｏ−
から成る群から独立して選択される連結基であり、
Ｒ5は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、又は２つのＲ5単位は一緒になってカルボニル単位を形成でき、指数ｘ又はｙは０又は１である。ｘ又はｙが０に等しい場合、連結基は不存在であり、ｘ又はｙが１に等しい場合、連結基が存在する。
【００５４】
Ｌ1の第１の態様は、Ｌ1が−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ2−又は−ＮＨ−から選択される化合物に関する。Ｌ1のこの態様の第１の組は、カテゴリＩ−第１の態様、第１、第２、及び第３の組に関し、ここで−ＮＨ−は、置換又は非置換のＣ1〜Ｃ10の直鎖又は分枝ヒドロカルビル単位であるＲ4単位をコア１，１，３−三置換尿素骨格に連結するために使用される。これらのＲ4単位の１つの非限定例としては、１（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル、１（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル、１（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル及びイソプロピルから選択される単位が挙げられ、それらによって１（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピルアミノ、１（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチルアミノ、１（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ、及びイソプロピルアミノから選択される単位から選択されるＲ2を提供する。
【００５５】
Ｌ1の第２の態様は、複素環単位及びメチレン単位でテザーされた複素環単位を連結するために使用される−ＮＨ−単位に関し、それらの非限定例としては、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルメチル、ピペリジン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル、モルホリン−４−イル、及びモルホリン−４−イルメチルが挙げられる。
【００５６】
本発明の類縁体（化合物）は、配合者が本明細書で明確に例示されていない類縁体の調製に合理的な合成計画を適用する際に役立つように、いくつかのカテゴリに分類される。カテゴリへの分類は、本明細書に記載される物質の組成物のいずれかについて効果の増減を意味するものではない。
【００５７】
本発明のカテゴリＩを含む化合物は、次式
【００５８】
【化１５】
2007534689.tif 000017
を有するＮ−（アリール又は置換アリール）−（２置換ピリミジン−４−イル）−Ｎ’−アルキル−尿素類である。
【００５９】
その第１の態様は、非置換のＣ1〜Ｃ4の直鎖又は分枝アルキルであるＲ単位に関する。Ｒ1及びＲ2の非限定例は、表Ｉにて本明細書で以下に定義される。
【００６０】
【表１−１】
2007534689.tif 000018
【表１−２】
2007534689.tif 000019
【００６１】
本発明のカテゴリＩを含む化合物は、図式Ｉにおいて以下に概要される実施例１にて与えられる手順より調製できる。
【００６２】
図式Ｉ
【００６３】
【化１６】
2007534689.tif 000020
試薬及び条件：（ａ）ＮａＨＣＯ3、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、６５℃、１０時間。
【００６４】
【化１７】
2007534689.tif 000021
試薬及び条件：（ｂ）ＤＩＰＥＡ、ＮＭＰ、１３０℃、１８時間。
【００６５】
【化１８】
2007534689.tif 000022
試薬及び条件：（ｃ）ｉ）ＴＢＭＳＴＦＡ、ＴＥＡ、ジクロロエタン、１０℃〜室温、１．５時間、
ｉｉ）ＣＨ3ＣＨ2ＮＣＯ、５０℃、１８時間、ｉｉｉ）ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（クエンチ）、５℃。
【実施例】
【００６６】
実施例１
１−（４−フルオロフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−エチル−尿素（３）
本実施例の工程２で使用され、最終類縁体のＲ2単位を含む（Ｓ）−（２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、本明細書に参考として組み込まれるコンノ（Konno）らのＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（１９９７年）、４５巻、１８５頁の方法を用いて調製できる。
【００６７】
（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（４−フルオロフェニル）−アミン（２）の調製：２，４−ジクロロピリミジン（２６０ｇ、１．７５ｍｏｌ）のＴＨＦ（７８０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（３１００ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ3（２４４ｇ、２．９１ｍｏｌ）を添加する。得られたスラリーに、４−フルオロアニリン（１６２ｇ、１．４６ｍｏｌ）を一度に添加し、得られた混合物を６５℃に加温して、この温度を１０時間維持する。１日で反応が終了しない場合は一晩冷却してもよい。次の日にさらに１０時間７０℃まで再加熱すれば、通常は反応を終了させるのに十分である。反応溶液をＥｔＯＡｃ（４．５Ｌ）で希釈し、水（３×２Ｌ）で洗浄する。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（３Ｌ）で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させて、濾過する。濾過ケークをアセトン（２×１Ｌ）で洗浄し、次いで５％ＭｅＯＨ／アセトン（２×５００ｍＬ）で洗浄する。濾液を高粘度のスラリー（約１Ｌ体積）が得られるまで濃縮し、ヘキサン（３．５Ｌ）を添加して、溶液を約４℃まで１６時間冷却する。濾過、ヘキサン（２×５００ｍＬ）での洗浄及び乾燥（２．６ｋＰａ（２０ｍｍＨｇ）、室温）によって高粘度のスラリーを回収し、９９．４３ｇ（７９．３％収率）の所望の生成物を白色固体として得る。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２４（Ｍ＋１）。
【００６８】
Ｓ−３−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−２−メチル−ブタン−２−オールオキザラート塩（２）の調製：（Ｓ）−（２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５５．６ｇ、７６６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３５０ｍＬ）溶液を、室温のトリフルオロ酢酸（１３５０ｍＬ）のＣＨ2Ｃｌ2（１Ｌ）溶液に１０〜１５分間かけて添加するか、又は気体の放出が可能な程度の速さで添加する。得られた脱保護アミンの淡褐色溶液を室温でさらに１５分間攪拌し、濃縮して油を得て、それをトルエン（５００ｍＬ）で処理して、さらに２回再濃縮した後に、次に進む。粗アミンの（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピルアミンを、３ＬのフラスコにＮＭＰ（３２０ｍＬ）を用いて注意深く移す。次いでジイソプロピルエチルアミン（４７０ｍＬ）を添加する。この溶液に、（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（４−フルオロフェニル）−アミン（１１１．１３ｇ、４９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１３０℃まで１８時間加温し、続いて１３５℃でさらに１８時間加温する。室温まで冷却した後、反応溶液をＥｔＯＡｃ（２．５Ｌ）で希釈し、水（３×１Ｌ）で洗浄する。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（１×１Ｌ）で抽出し、これを残りの有機層と合わせる。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（１×１Ｌ）で洗浄し、３Ｌのフリット化フィルター中のＳｉＯ2の１．２Ｋｇプラグを通して濾過する。そのプラグをアセトン／ＥｔＯＡｃの次の各溶液４Ｌで溶出する：１：１９、１：９、１：４、１：１、及び１００％アセトン。相対的に純粋な最終生成物を含有するあらゆる画分を合わせる。薄層クロマトグラフ（ＴＬＣ）（５％アセトン／ＥｔＯＡｃ、０．１％ＮＨ4ＯＨ）を使用して、どの画分が最終生成物まで高められるかを決定する。合わせた画分を減圧下で濃縮して、フォーム状の物質を生成し、それをＥｔ2Ｏ（６５０ｍＬ）に溶解して、室温で攪拌する。１時間後、形成した沈殿物を濾過できる。濾液を、数分かけてシュウ酸（８９．５ｇ）のアセトン（６５０ｍＬ）溶液で処理する。約１．５時間攪拌した後に粘着性の固体が粒子状に集まり、その固体を濾過によって回収して１２６．７ｇ（７０．８％収率）の所望の生成物をオキザラ−ト塩として淡紫色固体として得る。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．９０（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｍ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９１（Ｍ＋１）。
【００６９】
１−（４−フルオロフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−エチル−尿素（３）の調製：ジクロロエタン（２．７Ｌ）中のＳ−３−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−２−メチル−ブタン−２−オールオキザラート塩、２、（１７３．１ｇ、４５６ｍｍｏｌ）を、室温にてトリエチルアミン（２３４ｍＬ、１．６８ｍｏｌ）で処理する。溶解したら、その溶液を氷浴中にて約５℃に冷却し、次いでビストリメチルシリルトリフルオロアセトアミド（４４５ｇ、１．７３ｍｏｌ）を１００ｇのアリコートで注意深く添加する。シリル化合物の添加とともに、溶液を約１０℃までわずかに加温する。添加が終了したら氷浴を取り除き、反応物を攪拌し、室温まで約１．５時間かけて加温する。次いでエチルイソシアネート（５９４ｍＬ、７．５２ｍｏｌ）を添加し、反応物を約１８時間５０℃まで加温する。反応が終了したら、溶液をトルエン（５００ｍＬ）で処理して濃縮する。濃縮物を５℃まで冷却し、次いでＭｅＯＨ（２．５Ｌ）中に取ると、まず熱を発生し、次いで水（１００ｍＬ）が発生する。溶液を室温で１時間攪拌し、その後溶媒を除去して油状の粗生成物を得て、それをＣＨ2Ｃｌ2（１．５Ｌ）に再溶解させ、さらに１時間攪拌する。形成した不溶性の物質を濾過により除去し、濾液を再濃縮して透明な油を得て、それをＣＨ2Ｃｌ2（８Ｌ）、５％、１０％、及び２０％アセトン／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出するマグネゾール（magnesol）プラグ（３．７Ｋｇ）を通して４Ｌの画分を回収する。ＴＬＣ（６０％ＴＨＦ／ヘキサン）にて質を向上させた（が、純粋ではない）画分を回収し、濃縮して、Ｅｔ2Ｏから結晶化させ、７８．８ｇ、４７．９％の白色結晶を得る。母液を分取クロマトグラフィーによりＳｉＯ2（ＴＨＦ／ヘキサン勾配で溶出）にて精製し、さらに１８．７ｇを得て、全部で９７．５ｇ、５９．２％の＞９８％純粋物質を白色結晶として得る。［α］D25＝＋３．５（ｃ＝０．４３，ＣＨ2Ｃｌ2）、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１０（ｍ，４Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４９−３．４０（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．２７（ｍ，１２Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６２（Ｍ＋１）、ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ18Ｈ25ＦＮ5Ｏ2（ＭＨ+）についての計算値３６２．１９９２，実測値３６２．１９８７。
【００７０】
１−（４−メトキシフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−ブチル−尿素：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．９３（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２２−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．２１−３．０６（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８８（Ｍ＋１）。
【００７１】
１−（４−メトキシフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−エチル−尿素：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．９３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．２６（ｍ，５Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６０（Ｍ＋１）。
【００７２】
１−（４−メトキシフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−エチル−尿素：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，４Ｈ），３．４９−３．４０（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．２６（ｍ，１２Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７４（Ｍ＋１）。
【００７３】
１−（４−エトキシフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−エチル−尿素：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｓ，５Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７４（Ｍ＋１）。
【００７４】
１−（４−メチル−スルファニルフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−エチル−尿素：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４９−３．２７（ｍ，７Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．３３−１．１９（ｍ，６Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７６（Ｍ＋１）。
【００７５】
１−（４−メトキシフェニル）−１−（２−イソプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３−エチル−尿素：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１０．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０５−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｄｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３０（Ｍ＋１）。
【００７６】
１−（４−メトキシフェニル）−１−（２−イソプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３−イソプロピル−尿素：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．９７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０３−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．１８−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４４（Ｍ＋１）。
【００７７】
本発明のカテゴリＩに従う化合物のさらなる非限定例としては、次のものが挙げられる。
【００７８】
１−（４−メトキシフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−メチル−尿素、
１−（４−メトキシフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−プロピル−尿素、
１−（４−メトキシフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−イソプロピル−尿素、
１−（４−メトキシフェニル）−１−（２−イソプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−尿素、
１−（４−メトキシフェニル）−１−（２−イソプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３−プロピル−尿素、
１−（４−メトキシフェニル）−１−（２−イソプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３−イソプロピル−尿素、
１−（４−メトキシフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−メチル（methy）−尿素、
１−（４−メトキシフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−エチル−尿素、
１−（４−メトキシフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−プロピル−尿素、
１−（４−メトキシフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−イソプロピル−尿素、
１−（４−メトキシフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−１−フェニル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−メチル−尿素、
１−（４−メトキシフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−１−フェニル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−エチル−尿素、
１−（４−メトキシフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−１−フェニル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−プロピル−尿素、
１−（４−メトキシフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−１−フェニル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−イソプロピル−尿素、
１−（４−フルオロフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−メチル−尿素、
１−（４−フルオロフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−プロピル−尿素、
１−（４−フルオロフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−イソプロピル−尿素、
１−（４−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−尿素、
１−（４−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３−プロピル−尿素、
１−（４−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３−イソプロピル−尿素、
１−（４−フルオロフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−メチル（methy）−尿素、
１−（４−フルオロフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−エチル−尿素、
１−（４−フルオロフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−プロピル−尿素、
１−（４−フルオロフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−イソプロピル−尿素、
１−（４−フルオロフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−１−フェニル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−メチル−尿素、
１−（４−フルオロフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−１−フェニル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−エチル−尿素、
１−（４−フルオロフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−１−フェニル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−プロピル−尿素、及び
１−（４−フルオロフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−１−フェニル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−イソプロピル−尿素。
【００７９】
本発明のカテゴリＩの第２の態様を含む化合物は、次式
【００８０】
【化１９】
2007534689.tif 000023
（式中、Ｒ単位は、置換のＣ1〜Ｃ4の直鎖又は分枝アルキルである。Ｒ1及びＲ2の非限定例は、表ＩＩにて本明細書で以下に定義される）
を有するＮ−（アリール又は置換アリール）−（２−置換−ピリミジン−４−イル）−Ｎ’−置換アルキル−尿素類である。
【００８１】
【表２−１】
2007534689.tif 000024
【表２−２】
2007534689.tif 000025
【００８２】
次は、本発明のカテゴリＩの第２の態様を含む化合物の非限定例である。
【００８３】
１−（４−メトキシフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−尿素、
１−（４−メトキシフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−（２−メトキシエチル）−尿素、
１−（４−メトキシフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−（３−ヒドロキシプロピル）−尿素、
１−（４−メトキシフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−（３−メトキシプロピル）−尿素、
１−（４−メトキシフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−（４−ヒドロキシブチル）−尿素、
１−（４−メトキシフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−（４−メトキシブチル）−尿素、
１−（４−フルオロフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−尿素、
１−（４−フルオロフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−（２−メトキシエチル）−尿素、
１−（４−フルオロフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−（３−ヒドロキシプロピル）−尿素、
１−（４−フルオロフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−（３−メトキシプロピル）−尿素、
１−（４−フルオロフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−（４−ヒドロキシブチル）−尿素、
１−（４−フルオロフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−（４−メトキシブチル）−尿素、
１−（４−エトキシフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−尿素、
１−（４−エトキシフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−（２−メトキシエチル）−尿素、
１−（４−エトキシフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−（３−ヒドロキシプロピル）−尿素、
１−（４−エトキシフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−（３−メトキシプロピル）−尿素、
１−（４−エトキシフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−（４−ヒドロキシブチル）−尿素、
１−（４−エトキシフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−（４−メトキシブチル）−尿素、
１−（４−メトキシフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−尿素、
１−（４−メトキシフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−（２−メトキシエチル）−尿素、
１−（４−メトキシフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−（３−ヒドロキシプロピル）−尿素、
１−（４−メトキシフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−（３−メトキシプロピル）−尿素、
１−（４−メトキシフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−（４−ヒドロキシブチル）−尿素、
１−（４−メトキシフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−（４−メトキシブチル）−尿素、
１−（４−フルオロフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−尿素、
１−（４−フルオロフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−（２−メトキシエチル）−尿素、
１−（４−フルオロフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−（３−ヒドロキシプロピル）−尿素、
１−（４−フルオロフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−（３−メトキシプロピル）−尿素、
１−（４−フルオロフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−（４−ヒドロキシブチル）−尿素、
１−（４−フルオロフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−（４−メトキシブチル）−尿素、
１−（４−エトキシフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−尿素、
１−（４−エトキシフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−（２−メトキシエチル）−尿素、
１−（４−エトキシフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−（３−ヒドロキシプロピル）−尿素、
１−（４−エトキシフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−（３−メトキシプロピル）−尿素、
１−（４−エトキシフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−（４−ヒドロキシブチル）−尿素、
１−（４−エトキシフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−（４−メトキシブチル）−尿素、
１−（４−メトキシフェニル）−１−［２−（イソプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−（２−ヒドロキシエチル）−尿素、
１−（４−メトキシフェニル）−１−［２−（イソプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−（２−メトキシエチル）−尿素、
１−（４−メトキシフェニル）−１−［２−（イソプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−（３−ヒドロキシプロピル）−尿素、
１−（４−メトキシフェニル）−１−［２−（イソプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−（３−メトキシプロピル）−尿素、
１−（４−メトキシフェニル）−１−［２−（イソプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−（４−ヒドロキシブチル）−尿素、
１−（４−メトキシフェニル）−１−［２−（イソプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−（４−メトキシブチル）−尿素、
１−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（イソプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−（２−ヒドロキシエチル）−尿素、
１−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（イソプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−（２−メトキシエチル）−尿素、
１−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（イソプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−（３−ヒドロキシプロピル）−尿素、
１−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（イソプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−（３−メトキシプロピル）−尿素、
１−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（イソプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−（４−ヒドロキシブチル）−尿素、
１−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（イソプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−（４−メトキシブチル）−尿素、
１−（４−エトキシフェニル）−１−［２−（イソプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−（２−ヒドロキシエチル）−尿素、
１−（４−エトキシフェニル）−１−［２−（イソプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−（２−メトキシエチル）−尿素、
１−（４−エトキシフェニル）−１−［２−（イソプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−（３−ヒドロキシプロピル）−尿素、
１−（４−エトキシフェニル）−１−［２−（イソプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−（３−メトキシプロピル）−尿素、
１−（４−エトキシフェニル）−１−［２−（イソプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−（４−ヒドロキシブチル）−尿素、及び
１−（４−エトキシフェニル）−１−［２−（イソプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−（４−メトキシブチル）−尿素。
【００８４】
本発明に従うさらなるカテゴリは、Ｒ2が置換又は非置換のＣ1〜Ｃ10の複素環アミノ単位である化合物に関する。このカテゴリの非限定例。
【００８５】
３−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−尿素：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．７７（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１５（ｍ，４Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｄｑ，Ｊ＝７．３，５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１０−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｄｑ，Ｊ＝１１．０，４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６０（Ｍ＋１）。
【００８６】
方法
本発明はまた、本発明の化合物を調製するための方法にも関する。
【００８７】
本発明の態様１は、次の工程、試薬及び手順を包含する。態様１は、本明細書にて以下の図式ＩＩに概要され、活性化中間体ＩＩによってＩＩＩを生成物Ｉに変換することに関する。
【００８８】
図式ＩＩ
【００８９】
【化２０】
2007534689.tif 000026
＊は活性化中間体を示す
工程（ａ）：２，４−ジアミノピリミジンをアミン活性化剤と反応させて、インサイチュで活性化された２，４−ジアミノ−ピリミジンを形成する。本発明に先立って、次の一般式
【００９０】
【化２１】
2007534689.tif 000027
（式中、Ｒ1及びＲ4は本明細書にて以下で定義され、詳述される）
を有する２，４−ジアミノピリミジン類はイソシアネート類と非反応性であるか、又は反応が遅いことが判明していた。驚くべきことに、２，４−ジアミノピリミジンをビストリメチルシリルトリフルオロアセトアミドで処理することによって、活性化された２，４−ジアミノピリミジンを形成させ、この活性化された２，４−ジアミノピリミジン（diaminppyrimidine）をイソシアネートで処理した場合に収率が高まり、反応が短くなることを見出した。実際、この活性化されたピリミジンの向上した反応性のために、使用する温度を低くすることができ、それによって置換又は非置換のＣ1〜Ｃ10の直鎖又は分枝非環式ヒドロカルビルイソシアネート類を使用できるようになる。例えば、通常低沸点を有するメチルイソシアネート、エチルイソシアネート、ｎ−プロピルイソシアネート、イソプロピルイソシアネートなどを使用して、本明細書にて以下に概要される手順を利用し、それらに対応する１−（２−置換アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−（置換アリール）−３−（Ｃ1〜Ｃ10直鎖又は分枝鎖アルキル）−尿素類を形成できる。
【００９１】
本発明のこの態様の工程（ｂ）は、工程（ａ）にてインサイチュで形成された活性化２，４−ジアミノピリミジンをイソシアネートと反応させて最終三置換尿素を形成することを包含した。
【００９２】
本発明の態様２は、次の工程、試薬及び手順を包含する。態様２は、本明細書にて以下の図式ＩＩＩに概要され、塩ＩＩＩａ及び活性化中間体ＩＩによってＩＶを生成物Ｉに変換することに関する。
【００９３】
図式ＩＩＩ
【００９４】
【化２２】
2007534689.tif 000028
＊は活性化中間体を示す
工程（ａ）２−クロロ−４−アミノピリミジンをアミンと反応させて２，４−ジアミノピリミジンを形成する工程。
【００９５】
態様２の工程（ｂ）は、前記２，４−ジアミノピリミジンを酸で処理して、その２，４−ジアミノ−ピリミジン塩を形成する工程に関する。驚くべきことに、この態様の工程（ａ）で形成された２，４−ジアミノピリミジン中間体をシュウ酸で処理することによって、単離生成物の収率を上げ、精製を容易にできることを見出した。
【００９６】
本発明の態様２の工程（ｃ）及び工程（ｄ）は、工程（ｂ）で形成された前記２，４−ジアミノピリミジン塩を本明細書にて上述されたビストリメチルシリルトリフルオロアセトアミドと反応させて、インサイチュで活性化された２，４−ジアミノピリミジンを形成し、続いて工程（ｃ）でインサイチュで形成された前記活性化２，４−ジアミノピリミジンをイソシアネートと反応させて、最終生成物の三置換尿素を形成する工程に関する。
【００９７】
本発明の態様３は、次の工程、試薬及び手順を包含する。態様３は、本明細書にて以下の図式ＩＶに概要され、ＩＶ、ＩＩＩ、塩ＩＩＩａ及び活性化中間体ＩＩによって２，４−ジクロロピリミジンを生成物Ｉに変換する肯定に関する。
【００９８】
図式ＩＶ
【００９９】
【化２３】
2007534689.tif 000029
【０１００】
【化２４】
2007534689.tif 000030
＊は活性化中間体を示す
工程（ａ）：ＮａＨＣＯ3の存在下で２，４−ジクロロピリミジンをアミンと反応させて、２−クロロ−４−アミノピリミジンを形成する工程。
【０１０１】
驚くべきことに、本発明の態様１の出発点である２，４−ジアミノピリミジン出発物質の利用可能性、純度及び合成の容易さは、十分な量の態様２の前記２−クロロ−４−アミノピリミジン出発物質を容易に、かつコスト効率良く調製できることに基づくことを、本発明の開発中に見出した。本発明の一部として本明細書にて記述された２−クロロ−４−アミノピリミジン類は、一般に市販されていない。さらに、３つの尿素置換基の１つ目がコアのピリミジン骨格に付加されることが要点である。収率が高く、低コストで、調製が容易であることは、本明細書に記載される方法が消費者にとって有益であるためにこの工程には重要である。医薬品を提供するコストは、出発物質のコスト、並びに中間体及び最終生成物の調製及び精製方法のコストを反映することがよく理解されている。
【０１０２】
本発明の最終化合物の調製に重要なことは、驚くべきことに、態様３の工程（ａ）にてＮａＨＣＯ3を使用することが直接いくつかの方法改善点を導くことを見出した。Ｎａ2ＣＯ3を本方法の工程（ａ）の塩基として使用する場合、多量の２，４−ジ−（置換又は非置換アリールアミノ）ピリミジンが形成される。これらの不必要な副生成物は、相対的に不溶性であり、反応マトリックス内では扱い難い。出発物質のアミンの大部分を使用するので反応化学量論的に調節が必要となることの他に、この物質は反応マトリックスを変化させる。規模が大きいと扱い難い高粘度のスラリーが形成される場合がある。
【０１０３】
本発明の態様３の工程（ｂ）、工程（ｃ）及び工程（ｄ）が行われる条件は、それらが適用される態様１及び態様２について本明細書にて上述された通りである。当業者は理解するであろうが、条件、化学量論的量、及び収率は、使用される試薬、形成される中間体、及び所望の最終化合物に基づく。
【０１０４】
本明細書において上記で列挙され、説明された化合物は、多くの場合、１マイクロモーラー（１μＭ）未満の濃度で活性（本明細書において以下で記載される細胞レベルのアッセイ又は本明細書で参照されるアッセイにおけるＩＣ50）を示すことがわかった。
【０１０５】
本発明の化合物は、細胞からの炎症性サイトカインの産出を有効に阻止することができ、それによって１つまたは複数のサイトカインの細胞外放出に関連した１つまたは複数の病態又は症候群を鎮静、緩和、制御、低減、抑制、又は予防することができる。炎症性病態としては、次の非限定例に関連するものが挙げられる。
ｉ）インターロイキン−１（ＩＬ−１）：多数の病態、とりわけリウマチ様関節炎、変形性関節症、並びに結合組織破壊に関連する他の病態の原因となる分子として考えられている。
ｉｉ）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）：サイトカイン放出の阻害物質は、サイトカインによって増大することが判明している誘発性ＣＯＸ−２発現の阻害物質として提案されている。ＭＫオーバニオン（M.K.O'Banion）ら、米国科学アカデミー紀要（Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.）、８９巻、４８８８頁（１９９８年）。
ｉｉｉ）腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）：この炎症誘発性サイトカインは多くの病態又は症候群、特にリウマチ様関節炎、変形性関節症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、敗血性ショック、心肺機能障害、急性呼吸器疾患、及び悪液質の重要な媒介物として示唆されている。
ｉｖ）驚くべきことに、本発明の化合物は、ヒト及び高等哺乳類において無痛覚を提供するのに、ないしは別の方法で苦痛を軽減するのに有効であることが見出された。
【０１０６】
配合者が処置を望む各病態又は状態には、治療的なレベルを得るために、様々な濃度又は量の本明細書に記載の化合物が必要な場合がある。配合者は、当業者に既知のいずれかの試験手順によってこの量を決定することができる。
【０１０７】
本発明はさらに、ヒト又は高等哺乳類の通常の生理条件下で本明細書に記載の化合物を放出する、本発明の化合物の形態に関する。この態様の１つの組には、本明細書に記載された類縁体の医薬上許容できる塩類が包含される。化合物自体が本明細書に記載の疾患過程を鎮静する活性種であるので、配合者は、送達方式や賦形剤などと適合させる目的で、他の形態ではなく特定の塩の形態をした本発明の類縁体を選択することができる。
【０１０８】
この態様に関連するのは、「プロドラッグ」形態をした本発明の類縁体の様々な前駆体である。本発明の化合物を、それ自体は本明細書に記載のサイトカイン活性に対して活性をもたないが、代わりに、ヒト又は高等哺乳類の体に投与されたときに、通常の体の機能、とりわけ胃や血清中に存在する酵素による触媒作用によって化学反応を受ける本発明の類縁体の形態である化学種として配合することが望ましい場合があり、この化学反応によって親類縁体が放出される。「プロドラッグ」という用語は、生体内で活性医薬品に転換されるこれらの種を指す。
【０１０９】
配合
本発明はまた、本発明による炎症性サイトカイン放出阻害化合物を含む、組成物又は配合物に関する。一般に、本発明の組成物は、
ａ）炎症性サイトカインの放出を阻害するのに有効である、有効量の、本発明による１つまたは複数の１，１，３−三置換尿素類及びそれらの誘導体、並びに
ｂ）１つまたは複数の医薬上許容できる賦形剤
を含む。
【０１１０】
本発明の趣旨上、「賦形剤」及び「キャリア」という用語は、本発明の説明全体を通じて交換可能に使用されており、これらの用語は、本明細書では、「安全且つ有効な医薬組成物の配合を実施する際に使用される成分」として定義される。
【０１１１】
配合者には、賦形剤が、主に安全で、安定で、機能的な医薬品の送達の際に役立つように使用されており、送達のための総合的なビヒクルの一部として機能するだけでなく、活性成分の受容体による効果的な吸収を達成するための手段としても機能することが理解される。賦形剤は、不活性増量剤のような単純且つ直接的な役割を果たしてもよく、又は本明細書で使用される賦形剤が、成分を確実に胃まで安全に送達するためのｐＨ安定化システムもしくはコーティングの一部であってもよい。また、配合者は、本発明の化合物が改善された細胞活性、薬物動態学的特性、並びに改善された経口生物学的利用能を有するという事実の利点を活用することもできる。
【０１１２】
本発明に従う組成物の非限定例は、
ａ）約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇの、本発明の１つまたは複数の１，１，３−三置換尿素類、及び
ｂ）１つまたは複数の賦形剤
を含む。
【０１１３】
本発明の別の実施形態は、
ａ）約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの、本発明の１つまたは複数の１，１，３−三置換尿素類、及び
ｂ）１つまたは複数の医薬賦形剤
からなる組成物に関する。
【０１１４】
本発明のさらなる実施形態は、
ａ）約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの、本発明の１つまたは複数の１，１，３−三置換尿素類、及び
ｂ）１つまたは複数の医薬賦形剤
からなる組成物に関する。
【０１１５】
本明細書で使用する時、「有効量」という用語は、「所望の結果を達成するために必要な用量及び期間にて、有効な量の１つまたは複数の１，１，３−三置換尿素類」を意味する。有効量は、当該技術分野において既知の要因、例えば処置されるヒト又は動物の病態、年齢、性別及び体重に従って変更してもよい。特定の投与計画は、本明細書の実施例に記載されることができるが、当業者は、最適な治療反応を提供するために投与計画を変更してもよいことを理解する。例えば、いくつかの分割された用量が毎日投与されてもよく、あるいは用量を治療状況の緊急性によって示されるように比例的に減少させてもよい。さらに、本発明の組成物は、治療的な量を達成するのに必要な頻度で投与できる。
【０１１６】
本発明の別の態様は、無痛覚を提供する医薬組成物に関し、本発明の組成物は
ａ）無痛覚を提供するのに有効な量での、本発明による１つまたは複数の１，１，３−三置換尿素類及びそれらの誘導体、
ｂ）１つまたは複数の医薬上許容できる賦形剤
を含む。
【０１１７】
本発明の無痛覚提供態様の第２の実施形態は、
ａ）無痛覚を提供するのに有効な量での、本発明による１つまたは複数の１，１，３−三置換尿素類及びそれらの誘導体、
ｂ）有効量の、苦痛を軽減する特性を有する１つまたは複数の化合物、及び
ｃ）１つまたは複数の医薬上許容できる賦形剤
を含む組成物を含む。
【０１１８】
次のものは、苦痛軽減特性を有する化合物、又は苦痛の軽減を与えるのに有効であり、且つ本発明の化合物と適して組み合わせることができる化合物の非限定例である。
【０１１９】
アセトアミノフェン、アスピリン、ジフニサル、ジピロン、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、ジクロフェナク、フロクタフェニン、ピロキシカム、セレコキシブ、及びロフェコキシブ。
【０１２０】
次のものは、本発明の化合物と組み合わせてよい補助成分の非限定例である。カフェイン、適合性のアンフェタミン類、適合性の抗ヒスタミン剤類、適合性の抗うつ剤類。
【０１２１】
加えて、オピオイド麻酔薬鎮痛剤、例えば、オキシコドン（ペルカダン（Percadan）、ペルカセット（Percacet）、オキシコンチン（Oxycontin）、チロックス（Tylox））、ペチジン／メペリジン（デメロール（Demerol））、メタドン（フィセプトン（Physeptone）、ドロフィン（Dolophine））、レボルファノール（ドロモラン（Dromoran）、レボドロモラン（Levodromoran））、ヒドロモルフォン（ダイロージド（Dilaudid））、及びブプレノルフィン（buprenorphine）（テムゲシック（Temgesic））を組み合わせて医薬組成物を形成してもよい。
【０１２２】
本発明の趣旨上、「賦形剤」及び「キャリア」という用語は、本発明の説明全体を通じて交換可能に使用されており、これらの用語は、本明細書では、「安全且つ有効な医薬組成物の配合を実施する際に使用される成分」として定義される。
【０１２３】
配合者には、賦形剤が、主に安全で、安定で、機能的な医薬品の送達の際に役立つように使用されており、送達のための総合的なビヒクルの一部として機能するだけでなく、活性成分の受容体による効果的な吸収を達成するための手段としても機能することが理解される。賦形剤は、不活性増量剤のような単純且つ直接的な役割を果たしてもよく、又は本明細書で使用される賦形剤が、成分を確実に胃まで安全に送達するためのｐＨ安定化システムもしくはコーティングの一部であってもよい。また、配合者は、本発明の化合物が改善された細胞活性、薬物動態学的特性、並びに改善された経口生物学的利用能を有するという事実の利点を活用することもできる。
【０１２４】
本発明はまた、本発明による炎症性サイトカイン放出阻害化合物の前駆体又は「プロドラッグ」の形態を含む、組成物又は配合物に関する。一般に、本発明のこうした前駆体を含む組成物は
ａ）有効量の、炎症性サイトカインの放出を阻害するのに有効な対応する類縁体を生体内で放出すように働く、本発明による１，１，３−三置換尿素類の１つまたは複数の誘導体、
ｂ）１つまたは複数の医薬上許容できる賦形剤
を含む。
【０１２５】
使用方法
本発明はまた、１つまたは複数の炎症誘発性サイトカイン、特にインターロイキン−１（ＩＬ−１）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、及びインターロイキン−８（ＩＬ−８）の濃度を制御し、それによって、細胞外炎症性サイトカインの濃度が影響をおよぼす病態を制御、左右、又は低減する方法に関する。本発明の方法は、ヒト又は高等哺乳類に、本発明による１つまたは複数の炎症性サイトカイン阻害物質を含む有効量の組成物を投与する工程を含む。
【０１２６】
本発明は、炎症性サイトカインに関連する疾患の処置のための薬剤を製造する際に本発明に従う１，１，３−三置換尿素類の使用に関する。これらの疾患は、炎症性病態の下で本明細書にて上述される。
【０１２７】
本発明の炎症性サイトカイン阻害物質は、複数の部位を制御できるように送達できるので、複数の病態を同時に調節する（modulate）ことができる。炎症性サイトカイン阻害物質の制御又は阻害によって、過剰なサイトカイン活性を調節する（modulating）ことの影響を受ける疾患の非限定例としては、変形性関節症、リウマチ様関節炎、糖尿病、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染が挙げられる。
【０１２８】
本発明はさらに、ヒト又は高等哺乳類に無痛覚及び／又は苦痛の軽減を与えるための方法であって、本明細書で上述した有効量の１，１，３−三置換尿素を前記ヒト又は高等哺乳類に投与する工程を含む方法に関する。本処置方法はまた、線維筋痛の処置にも有効である。本処置方法は、ヒト又は高等哺乳類に、１つまたは複数の類縁体の直接量を投与することを含んでいてもよい。あるいは、この方法は、ヒト又は高等哺乳類に、
ａ）炎症性サイトカインの放出を阻害するのに有効である、有効量の、本発明による１つまたは複数の１，１，３−三置換尿素類及びそれらの誘導体、
ｂ）有効量、苦痛を軽減する特性を有する１つまたは複数の化合物、及び
ｃ）１つまたは複数の医薬上許容できる賦形剤
を含む医薬組成物を投与する工程を含む。
【０１２９】
本発明のなおさらなる態様は、ヒト及び高等哺乳類において炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を軽減する方法に関し、前記方法はヒト又は高等哺乳類に有効量の本発明による１，１，３−三置換尿素類を投与する工程を含む。
【０１３０】
高濃度の炎症誘発性サイトカインは、多くの病態に関係があると見なされ、そして炎症誘発性サイトカインの産生を阻害することは、高濃度の炎症誘発性サイトカインに関する広範囲の疾患及び症状を処置又は予防する機会を与える。サイトカインは、急性及び慢性炎症性疾患、例えば内毒素又は炎症性腸疾患（ＩＢＤ）によって誘発される炎症性反応、クローン病及び潰瘍性大腸炎に関連している、例えば次を参照のこと。
【０１３１】
ｉ）ランキンＥ．Ｃ．Ｃ．（Rankin，E. C. C.）ら、１９９７年、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．Ｒｈｅｕｍ．３５巻：３３４頁、
ｉｉ）スタックＷ．Ａ．（Stack, W. A.）ら、１９９７年、Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ３４９巻：５２１頁、
両方とも本明細書に参考として組み込まれる。
【０１３２】
本発明の追加の態様は、ヒト及び高等哺乳類において乾癬を軽減する方法に関し、前記方法はヒト又は高等哺乳類に有効量の本発明による１，１，３−三置換尿素類を投与する工程を含む。サイトカイン活性の制御は乾癬の形成に直接関係し、及びこの活性の阻害はこの症状を制御するための治療法として使用できることが十分に立証されている。例えば、次を参照のこと：
ラモタロス  Ｊ（Lamotalos J．）ら、「乾癬のための新規な生物学的免疫療法。」、調査薬の専門的見解（Expert Opinion Invstigative Drugs）、（２００３年）、１２巻、１１１１〜１１２１頁。
【０１３３】
そのため、本発明は、ヒトの乾癬を処置するための方法を含み、この方法は、前記ヒトに、
ａ）炎症性サイトカインの放出を阻害及び／又は制御するのに有効である、有効量の、本発明による１つまたは複数の１，１，３−三置換尿素類及びそれらの誘導体、並びに
ｂ）１つまたは複数の医薬上許容できる賦形剤
を含む医薬組成物を投与する工程を含む。
【０１３４】
上述の組成物はまた、次の病態に対する治療として有効であるので、こうした病態を制御する方法を提供する。
【０１３５】
うっ血性心不全1、2、3、4、4、高血圧5、慢性閉塞性肺疾患及び敗血性ショック症候群6、成人呼吸窮迫及び喘息6、アテローム性動脈硬化症9、筋肉変性（muscle degeneration）及び歯周病10、悪液質、ライター症候群、痛風、急性滑膜炎、摂食障害、とりわけ拒食症及び神経性過食症11、熱、倦怠感、筋肉痛及び頭痛12。以下は、本明細書に参考として組み込まれる。
１．ハン（Han）ら、循環器医学の動向（Trends in Cardiovascular Medicine）、１０巻、１９頁、（２０００年）、
２．ハンター（Hunter）ら、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、３４１巻、１２７６頁、（１９９９年）、
３．ベール（Behr）ら、循環（Circulation）、１０２巻、ＩＩ−２８９頁、（２０００年）、
４．シマモト（Shimamoto）ら、循環（Circulation）：１０２巻、ＩＩ−２８９頁、（２０００年）、
５．オウクラスト（Aukrust）ら、米国心臓病学誌（American Journal of Cardiology）、８３巻、３７６頁（１９９９年）、
６．シング（Singh）ら、高血圧ジャーナル（Journal of Hypertension）、９巻、８６７頁（１９９６年）、
７．ディナレロ  Ｃ．Ａ．（Dinarello，C.A.）、栄養学（Nutrition）１１巻、４９２頁（１９９５年）、
８．レンゼッティ（Renzetti）ら、炎症リサーチ（Inflammation Res．）、４６巻、Ｓ１４３頁、
９．エルヘイジ（Elhage）ら、循環（Circulation）、９７巻、２４２頁（１９９８年）、
１０．ハウエルズ（Howells）、口腔疾患（Oral Dis．）１巻、２６６頁（１９９５年）、
１１．ホールデン（Holden）ら、医学的仮説（Medical Hypothesis）、４７巻、４２３頁（１９９６年）、
１２．ベイセル（Beisel）、米国臨床栄養学誌（American Journal of Clinical Nutrition）、６２巻、８１３頁（１９９５年）
【０１３６】
本発明の化合物は、１つまたは複数の薬剤の製造に使用でき、その非限定例は以下である。
ｉ）炎症処置のための薬剤の製造に使用するための化合物、
ｉｉ）リウマチ様関節炎又は変形性関節症の処置のための薬剤の製造に使用するための化合物、
ｉｉｉ）炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、敗血性ショック、心肺機能不全、急性呼吸器疾患及び悪液質の処置のための薬剤の製造に使用するための化合物、
ｉｖ）乾癬処置のための薬剤の製造に使用するための化合物、
ｖ）苦痛の処置のための薬剤の製造に使用するための化合物。
【０１３７】
手順
本発明の化合物は、有効性について評価することができ、例えば、サイトカイン阻害定数Ｋi、及びＩＣ50の測定値を、配合者によって選択されるいずれかの方法によって取得することができる。
【０１３８】
適したアッセイの非限定例としては、
ｉ）Ｌ．アル  ライター（L．Al Reiter）の国際ペプチドプロテイン研究誌（Int．J．Peptide Protein Res．）、４３巻、８７〜９６頁（１９９４年）に記載されているような紫外−可視基質酵素アッセイ、
ｉｉ）ソーンベリー（Thornberry）らのネイチャー、３５６巻、７６８〜７７４頁（１９９２年）に記載されているような蛍光基質酵素アッセイ、
ｉｉｉ）米国特許第６，２０４，２６１Ｂ１号（バッチェロア（Batchelor）ら、２００１年３月２０日発行）に記載されているようなＰＢＭＣセルアッセイが挙げられる。
【０１３９】
上記引用文献のそれぞれは本明細書に参考として包含される。
【０１４０】
腫瘍壊死因子ＴＮＦ−αの阻害
さらに、腫瘍壊死因子ＴＮＦ−α阻害は、以下に記載されるように、リポ多糖体（ＬＰＳ）刺激されたヒトの単球性細胞（ＴＨＰ−１）を利用することによって測定できる：
ｉ）Ｋ．Ｍ．モラー（K. M. Mohler）ら、「腫瘍壊死因子プロセッシングの阻害物質による内毒素の致死用量に対する防御（Protection Against a Lethal Dose of Endotoxin by an Inhibitor of Tumour Necrosis Factor Processing）」、ネイチャー、３７０巻、２１８〜２２０頁（１９９４年）。
ｉｉ）米国特許第６，２９７，３８１Ｂ１号、シリロ（Cirillo）ら、２００１年１０月２日発行、本明細書に参考として組み込まれ、その関連部分において以下で再現される。
【０１４１】
サイトカイン産生の阻害は、リポ多糖体刺激ＴＨＰ−１細胞におけるＴＮＦ−αの阻害を測定することによって観測できる。全ての細胞及び試薬をフェノールレッド及びＬ−グルタミンと共にＲＰＭＩ１６４０に希釈し、追加のＬ−グルタミン（全量：４ｍＭ）、ペニシリン、及びストレプトマイシン（各々５０単位／ｍＬ）、並びにウシ胎児血清（ＦＢＳ３％）（ギブコ（GIBCO）、全て最終濃度）で補充する。滅菌条件下でアッセイを行い、試験化合物の調製だけは非滅菌下で行う。最初の原液は、ＤＭＳＯ中で作製され、続いて所望の最終アッセイ濃度の２倍の濃度でＲＰＭＩ１６４０中に希釈される。コンフルエントＴＨＰ−１細胞（２×１０5細胞／ｍＬ、最終濃度、アメリカン・タイプ・カルチャ・カンパニー（American Type Culture Company）、メリーランド州ロックヴィル）を、１２５μＬの試験化合物（２倍濃度）又はＤＭＳＯビヒクル（コントロール、ブランク）を含有する９６ウェルのポリプロピレン丸底培養プレート（コスター（Costar）３７９０、滅菌）に添加する。ＤＭＳＯ濃度は、最終的に０．２％を超えないようにするべきである。細胞混合液を３７℃、５％ＣＯ2で１５分間プレインキュベートした後、リポ多糖体（ＬＰＳ、最終１μｇ／ｍＬ、大腸菌血清型０１１１．Ｂ４からのシグマＬ−２６３０、内毒素検査済希釈Ｈ2Ｏビヒクル中の１ｍｇ／ｍｌ保存液として−８０℃で保存）で刺激する。ブランク（刺激せず）にＨ2Ｏビヒクルを入れ、最終インキュベーション体積は２５０μＬである。インキュベーション（４時間）を上述のように進める。アッセイは、プレートを室温で５分間１６８（ｒａｄ／ｓ）（１６００ｒｐｍ）（４０３３ｇ）で遠心分離して終了されることになり、次いで、上澄みをきれいな９６ウェルプレートに移し、市販のＥＬＩＳＡキット（バイオソース（Biosource）＃ＫＨＣ３０１５、カリフォルニア州カマリロ（Camarillo））によってヒトＴＮＦ−αについて分析されるまで−８０℃で保存する。ＩＣ50計算値は、最大ＴＮＦ−α産生に対して５０％の低下を生じる試験化合物の濃度である。
【０１４２】
本発明に従う代表的な化合物についての結果を以下の表に列挙する。
【０１４３】
【表３】
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【０１４４】
ヨード酢酸塩誘発関節炎試験
次の手順は、関節炎の有効性について生体内試験のために使用される。体重２００〜２２５ｇで、温度、湿度及び規則的な光サイクルを制御された衛生的な換気動物室でワイアケージに１匹ずつ飼われているハーラン（Harlan）（ウィスコンシン州オレゴン）からのＳＤ（Sprague−Dawley）雄ラットを使用した。げっ歯類用食料（ラルストン−プリナ（Ralston−Purina）（インディアナ州リッチモンド））及び水は自由に与えられた。動物は１週間、環境に順応させてから使用した。
【０１４５】
関節炎を、（３：１）ＣＯ2／Ｏ2を用いて麻酔されたラットの膝関節にヨード酢酸塩の１回の関節内注入によって誘発した。１０ｍｇ／ｍｌ濃度のヨード酢酸一ナトリウム（ＩＡ）（アルドリッチ・ケミカル（Aldrich Chemical）（ウィスコンシン州ミルウォキィ））を、ビヒクルとして注入可能な生理食塩水を用いて調製した。適切な麻酔後、各ラットをあお向けにして、左脚部を膝で９０度曲げた。膝蓋靭帯を膝蓋下から触診し、注入をこの領域に行った。各ラットには、０．０２０ｍＬのナトリウムＩＡの関節内注入を２７ゲージ６．３５ｍｍ（１／４インチ）針を備えたガラス製気密注射器を用いて、研究の第１日目に左膝に行った針が交叉型靭帯の深くに入り過ぎないように注意した。
【０１４６】
群は、１−（４−フルオロフェニル）−１−｛２−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−エチル−尿素（表Ｉからの化合物２３の（Ｓ）エナンチオマー）２５ｍｇ／ｋｇＢＩＤ（５日間、約１２時間毎）を経口投与された動物及び２．５ｍＬ／ｋｇＢＩＤ（５日間、約１２時間毎）をビヒクル経口投与された動物からなった。投与の後、ＣＯ2の過剰投与によって第２２日目に人道的に屠殺するまで動物を研究対象とした。
【０１４７】
動物は、健康を監視するために研究期間中、毎週計量した。動物は、第２２日目に屠殺し、左の関節を直ちに外し、画像を撮影する前に２４〜４８時間１０％の緩衝ホルマリンで固定した。
【０１４８】
固定後、脛側骨軟骨表面の画像を、オプティマス（Optimas）（オプティマス（Optimas）、メディア・サイバーネティクスＬＰ（Media Cybernetics LP）（マサチューセッツ州シルバースプリングス））画像解析システムを用いて撮影した。この画像は、損傷した軟骨の重症度を格付けするために使用した。３人の別々の観察者が、盲試験で、重症度が増大する順に０〜４の基準を用い（０＝普通、４＝最大の重症度）、評価した。
【０１４９】
本明細書に上述したように、本発明の化合物は、鎮痛剤として有効であることを見出した。苦痛を評価するための、並びに無痛覚を達成するのに必要な化合物（類）の有効量を測定し、それによって、本発明の医薬組成物を構成する化合物（類）の量、及び本明細書に記載された方法において使用するために必要な化合物（類）の量を決定するための手段を提供する、便利な手段の１つは、本明細書の以下に記載されるラット温熱性痛覚過敏モデル（the Rat Thermal Hyperalgesia Model）である。
【０１５０】
ラット温熱性痛覚過敏モデル（The Rat Thermal Hyperalgesia Model）、すなわち、「ハーグリーブズ法（Hargreaves Method）」［ハーグリーブズ  Ｋ（Hargreaves，K．）ら、痛み（Pain）、（１９８８年）３２巻：７７〜８８頁］は、試験化合物の全身投与がカラギーナンの足底内注入に続く痛覚過敏反応を弱めるレベルを決定するために使用される。
【０１５１】
無痛覚試験方法：
体重１００〜１５０ｇで、温度、湿度及び規則的な光サイクルを制御された衛生的な換気動物室でシューボックスケージ１つにつき２匹ずつ飼われているＳＤ（Sprague−Dawley）雄ラットを使用する。げっ歯類用食料及び水は自由に与えられた。動物は１週間、環境に順応させてから使用する。全ての動物の使用は、人道的ケアに関する米国農務省ガイドライン（the United States Department of Agriculture guidelines for humane care）に従う。
【０１５２】
研究の第１日目は、各動物を試験装置に慣らし、放射熱源に対する基準の足引っ込め潜伏時間（the baseline paw withdrawal latency）（ＰＷＬ）を記録する。次の日、動物にビヒクル又は試験化合物を経口投与する。３０分後、各動物は左後足にカラギーナン（１．２％溶液、ｗ／ｖ）の０．１ｍＬの足底内注入を受ける。カラギーナンを注入した４時間後、動物を試験装置に戻し、炎症を起こした足のＰＷＬを測定する。動物はその後、人道的に二酸化炭素の過剰投与により安楽死させる。
【０１５３】
データの統計分析：各動物に対する前ＰＷＬから後ＰＷＬへの変化を計算する。これら２つのエンドポイントにおける処置グループ間の統計比較が、処置期間、並びに基準の共変量である処置前に測定された値を使って、共分散分析モデル（ANCOVA model）によってなされる。
【０１５４】
本発明の特定の実施形態が説明及び記載されてきたが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく他の様々な変更及び修正を行えることが当業者には明白であろう。したがって、本発明の範囲内にあるそのようなすべての変更及び修正を、添付の特許請求の範囲で扱うものとする。
【国際調査報告】
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