(57)【要約】本発明は、ヒスタミンＨ３受容体のアンタゴニストまたはインバースアゴニスト活性を有する式Ｉの新規な化合物またはその薬剤的に許容される塩、およびその化合物の製造方法を開示する。別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物、並びにその医薬組成物を使用して、肥満症、認知障害、睡眠発作、およびヒスタミンＨ３受容体に関連する他の疾患を治療する方法を開示する。2007530698.tif 000226
2007530698.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2007530698.tif 000200
［式中、
Ｑ、Ｔ、Ｘ、およびＤは、独立して炭素または窒素を表し、但しＱ、Ｔ、Ｘ、およびＤのうちの３個以上が窒素であることはないことを条件とし、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、各々独立して
−Ｈ、
−ハロゲン、
−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、
−ＣＮ、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、
−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、
−ＯＣＦ３、
−ＯＲ７、
−ＮＯ２、
−ＮＲ７Ｒ８、
−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ７、
−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ７、
−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ７、
−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、
−ＳＲ７、
−ＳＯ２Ｒ７、
−ＳＯ２ＣＦ３、
−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、
−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、
−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ８、
−ヘテロアリール−Ｒ９、
−フェニル−Ｒ９であるが、
但し、Ｄが窒素の場合、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３はＤに結合せず、Ｘが窒素の場合Ｒ１、Ｒ２またはＲ３はＸに結合せず、Ｔが窒素の場合、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３はＴに結合せず、Ｑが窒素の場合、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３はＱに結合しないことを条件とし、
また更に、ＤおよびＸが炭素の場合、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、ＤおよびＸと共に
【化２】
2007530698.tif 000201
で表される５または６員環を形成してもよいことを条件とし、ここでかように形成された環は、５員環の場合、１個の二重結合を任意にて含み、または６員環の場合、２個の二重結合を任意にて含んでもよく、またここで１〜３個の環原子は、任意にて、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択されたヘテロ原子であってもよく、
ｍは、１、２、３または４であり
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、
−Ｈ、
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−ＣＦ２Ｈ、
−ＣＦ３、
−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ６は、各々独立して、
−Ｈ、
−ハロゲン、
−ＣＦ３、
−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
−ＮＨ２、
−ＮＲ７Ｒ８、
−ＯＨ、
−ＯＲ７であり、
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、
−Ｈ、
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
ここでＲ７およびＲ８は、それらが結合する原子と一緒になって、３〜７員環を形成してもよく、
Ｒ９は、各々独立して、
−Ｈ、
−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］
で表される化合物、またはその製薬的に許容し得る塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）
【化３】
2007530698.tif 000202
（式中、
Ｑ’、Ｔ’、Ｘ’、およびＤ’は、独立して炭素または窒素を表し、但しＱ’、Ｔ’、Ｘ’、およびＤ’のうちの３個以上が窒素であることはないことを条件とし、
Ｒ１’は、
−ハロゲン、
−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、
−ＣＮ、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ７’、
−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７’Ｒ８’、
−ＯＣＦ３、
−ＯＲ７’、
−ＮＯ２、
−ＮＲ７’Ｒ８’、
−ＮＲ９’ＳＯ２Ｒ７’、
−ＮＲ９’Ｃ（Ｏ）Ｒ７’、
−ＮＲ９’ＣＯ２Ｒ７’、
−ＮＲ９’Ｃ（Ｏ）ＮＲ７’Ｒ８’、
−ＳＲ７’、
−ＳＯ２Ｒ７’、
−ＳＯ２ＣＦ３、
−ＳＯ２ＮＲ７’Ｒ８’、
−Ｓ（Ｏ）Ｒ７’、
−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ７’Ｒ８’、
−ヘテロアリール−Ｒ９’であり、
Ｒ２’およびＲ３’は、各々独立して、
−Ｈ、
−ハロゲン、
−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、
−ＣＮ、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ７’、
−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７’Ｒ８’、
−ＯＣＦ３、
−ＯＲ７’、
−ＮＯ２、
−ＮＲ７’Ｒ８’、
−ＮＲ９’ＳＯ２Ｒ７’、
−ＮＲ９’Ｃ（Ｏ）Ｒ７’、
−ＮＲ９’ＣＯ２Ｒ７’、
−ＮＲ９’Ｃ（Ｏ）ＮＲ７’Ｒ８’、
−ＳＲ７’、
−ＳＯ２Ｒ７’、
−ＳＯ２ＣＦ３、
−ＳＯ２ＮＲ７’Ｒ８’、
−Ｓ（Ｏ）Ｒ７’、
−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ７’Ｒ８’、
−ヘテロアリール−Ｒ９’であるが、
但し、Ｄ’が窒素の場合、Ｒ１’、Ｒ２’またはＲ３’はＤ’に結合せず、Ｘ’が窒素の場合、Ｒ１’、Ｒ２’またはＲ３’はＸ’に結合せず、Ｔ’が窒素の場合、Ｒ１’、Ｒ２’またはＲ３’はＴ’に結合せず、Ｑ’が窒素の場合、Ｒ１’、Ｒ２’またはＲ３’はＱ’に結合しないことを条件とし、
ｍは１、２、３または４であり、
Ｒ４’およびＲ５’は、各々独立して
−Ｈ、
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−ＣＦ２Ｈ、
−ＣＦ３、
−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
−ＯＲ９’であり、
但し、Ｒ４’が−Ｈの場合、Ｒ５’は−Ｈではなく、
Ｒ６’は、各々独立して、
−Ｈ、
−ハロゲン、
−ＣＦ３、
−ＣＨ３、
−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
−ＮＨ２、
−ＮＲ７’Ｒ８’、
−ＯＨ、
−ＯＲ７’であり、
Ｒ７’およびＲ８’は、各々独立して、
−Ｈ、
３個以下のハロゲンで任意に置換されてもよい−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
ここでＲ７’およびＲ８’は、それらが結合する原子と一緒になって、３〜７員環を形成してもよく、
Ｒ９’は、各々独立して、
−Ｈ、
−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである）
で表される化合物、またはその製薬的に許容し得る塩。
【請求項３】
Ｄ、Ｘ、Ｑ、およびＴは、炭素である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｄ、Ｘ、Ｑ、またはＴの１つが窒素である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｄ、Ｘ、Ｑ、またはＴの２つが窒素である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｘは炭素であり、Ｒ１はＸに付着している請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｘは炭素であり、Ｒ１はＸに付着し、Ｒ４はハロゲンである請求項６記載の化合物。
【請求項８】
独立した１つのＲ６は−ＣＨ３であり、独立した第２のＲ６は水素である請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ’は炭素であり、Ｒ１’はＸ’に付着している請求項２記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ’は炭素であり、Ｒ１’はＸ’に付着し、Ｒ４’はハロゲンである請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
独立した１つのＲ６’は−ＣＨ３であり、独立した第２のＲ６は水素である請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
式Ｘ１からＸ１１５からなる群より選ばれる請求項１記載の化合物、またはその製薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【表１】
2007530698.tif 000203
【表２】
2007530698.tif 000204
【表３】
2007530698.tif 000205
【表４】
2007530698.tif 000206
【表５】
2007530698.tif 000207
【表６】
2007530698.tif 000208
【表７】
2007530698.tif 000209
【表８】
2007530698.tif 000210
【表９】
2007530698.tif 000211
【表１０】
2007530698.tif 000212
【表１１】
2007530698.tif 000213
【表１２】
2007530698.tif 000214
【表１３】
2007530698.tif 000215
【表１４】
2007530698.tif 000216
【表１５】
2007530698.tif 000217
【表１６】
2007530698.tif 000218
【表１７】
2007530698.tif 000219
【表１８】
2007530698.tif 000220
【表１９】
2007530698.tif 000221
【表２０】
2007530698.tif 000222
【表２１】
2007530698.tif 000223
【表２２】
2007530698.tif 000224
【表２３】
2007530698.tif 000225
【請求項１３】
以下からなる群より選ばれる化合物：
（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−メタノン；
（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−（２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−メタノン；
（４’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（２’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
［４’−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（３−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノントリフルオロアセテート；
（３，２’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノントリフルオロアセテート；
（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノントリフルオロアセテート；
（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノントリフルオロアセテート；
（２Ｓ−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−（３’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−メタノン；
（２Ｓ−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−メタノン；
（４−ピリミジン−５−イル−フェニル）−（２Ｓ−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（２Ｓ−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−［４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）］−メタノン；
（３−クロロ−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−（２Ｓ−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−（２Ｓ−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（４−ピリジン−２−イル−フェニル）−（２Ｓ−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
４’−（２Ｓ−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−カルボニトリル；
（４−ピリジン−２−イル−フェニル）−（２Ｓ−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−（２Ｓ−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
４’−（２Ｓ−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−スルホン酸ジメチルアミド；
４’−（２Ｓ−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−スルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４’−（２Ｓ−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−スルホン酸アミド；
４’−（２Ｓ−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−スルホン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド；
４’−（２Ｓ−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−スルホン酸メチルアミド；
１−｛６−［４−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−エタノン；
４’−（２−（Ｓ）−ピロリジン−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−カルボン酸メチルアミドヒドロクロライド塩；
４’（２−（Ｓ）−ピロリジン−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−カルボン酸ジメチルアミドハイドロクロライド塩；
４’−（メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
［４’−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（３−フルオロ−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
Ｎ−［４’−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４’−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−イル］−メタンスルホンアミド；
（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
［４−（６−エタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンジヒドロクロライド塩；
［４−（６−エタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンジヒドロクロライド塩；
Ｎ−｛５−［４−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ピリジン−２−イル｝−メタンスルホンアミドジヒドロクロライド塩；
（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−（４’−トリフルオロメタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−メタノンハイドロクロライド塩；
Ｎ−［３−フルオロ−４’−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イル］−メタンスルホンアミド；
（４’−エタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（Ｓ）−（４’−ニトロ−ビフェニル−４−イル）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（Ｓ）−（４’−アミノ−ビフェニル−４−イル）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（Ｓ）−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（Ｓ）−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イル）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（Ｓ）−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イル）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（Ｓ）−（４’−エチル−ビフェニル−４−イル）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（Ｓ）−ビフェニル−４−イル−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（Ｓ）−（４’−プロピル−ビフェニル−４−イル）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（Ｓ）−［４’−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ビフェニル−４−イル］−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（Ｓ）−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イル）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（Ｓ）−（４’−ヘキシル−ビフェニル−４−イル）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（Ｓ）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−４−イル−メタノン；
３−フルオロ−４−ピリジン−４−イル−フェニル）−（２Ｓ−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（２−フルオロ−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−（２Ｓ−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
［４−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（４−ベンゾ［１，３］ジオキソラン−５−イル−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イル）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（２−フルオロ−４−ピリジン−４−イル−フェニル）−（２（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
［２−（Ｓ）−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−メタノンアイソマー１；
［２−（Ｓ）−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−メタノンアイソマー２；
（２−フルオロ−３−ピリジン−４−イル−フェニル）−（２（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（４’−メタンスルホニル−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（５−ピリジン−４−イル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（３，５−ジフルオロ−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（２，６−ジフルオロ−４−ピリジン−４−イル−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
［２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
Ｎ−［３’−フルオロ−４’−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３’−フルオロ−４’−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−メタノン；
（３−フルオロ−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（３−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
３’−フルオロ−４’−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボニトリル；
（３−フルオロ−３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（３−フルオロ−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（３−フルオロ−２’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−４−イル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（３−フルオロ−４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（３−フルオロ−３’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−４−イル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（３，４’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（４−ベンゾ［１，３］ジオキソラン−５−イル−２−フルオロ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イル）−２−フルオロ−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（３−フルオロ−３’−ピロリジン−１−イル−ビフェニル−４−イル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（３−フルオロ−３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（４’−エタンスルホニル−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（３−フルオロ−４’−メタンスルフィニル−ビフェニル−４−イル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（２−フルオロ−４−ピリミジン−５−イル−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
［２−フルオロ−４−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
［２−フルオロ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
［２−フルオロ−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（２−フルオロ−４−キノリン−３−イル−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（３−フルオロ−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
（４’−エタンスルホニル−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
［２−（２，５−トランス−ジメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−メタノン；
［２−（２，５−シス−ジメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−メタノン；
（２−（Ｒ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−メタノン；
［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−エチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−メタノン；
［２−（Ｓ）−（２−（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−メタノン；
（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
（４’−シクロプロパンカルボニル−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
シクロプロピル−｛３’−フルオロ−４’−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ビフェニル−４−イル｝−メタノン；
（３，５−ジフルオロ−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−（２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジンイルメチル）ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（２−フルオロ−４−［２−メトキシ−ピリミジン−５−イル］−フェニル）−（２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジンイルメチル）ピロリジン−１−イル）−メタノンＬ−タルトレート；
（２−フルオロ−４−［６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−フェニル）−（２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジンイルメチル）ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（２−フルオロ−４−ピリジン−３−イル−フェニル）−（２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジンイルメチル）ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（３−フルオロ−４’−メチルチオ−ビフェニル−４−イル）−（２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジンイルメチル）ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（３−フルオロ−４’−メタンスルフィニル−ビフェニル−４−イル）−（２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジンイルメチル）ピロリジン−１−イル）−メタノン；
３’−フルオロ−４−［（２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジンイルメチル）ピロリジン−１−カルボニル］−ビフェニル−４−スルフィン酸；
［４−（６−エタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノンジヒドロクロライド塩；
（２，６−ジフルオロ−４−ピリジン−３−イル−フェニル）−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（２，６−ジフルオロ−４−ピリミジン−５−イル−フェニル）−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（３，５−ジフルオロ−４’−メタンスルフィニル−ビフェニル−４−イル）−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（［２，６−ジフルオロ−４−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル］−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−メタノン；
［４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
［２−フルオロ−４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
［４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン；および
［４−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−フェニル］−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物、および製薬的に許容し得る担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
ヒスタミンＨ３阻害量の請求項１記載の式Ｉの化合物またはその塩を、必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物においてヒスタミンＨ３を阻害する方法。
【請求項１６】
神経系障害を治療または予防する方法であって、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物の有効量を、そのような治療または予防の必要がある哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１７】
アゴニストまたはインバースアゴニストが請求項１４記載の医薬組成物である請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
肥満症を治療または予防する方法であって、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物の有効量を、そのような治療または予防の必要がある哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１９】
アンタゴニストが請求項１４記載の医薬組成物である請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
ヒスタミンＨ３受容体の阻害が有利な効果を有する障害または疾病を治療または予防する方法であって、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物の有効量を、そのような治療または予防の必要がある哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２１】
神経系障害の治療に用いるための、請求項１〜１３のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその塩。
【請求項２２】
神経系障害の治療のための医薬の製造における、請求項１〜１３のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なビアリール化合物、これら化合物の医薬組成物としての使用、該化合物を含有する医薬組成物、これら化合物および組成物を使用した治療方法、並びに中間体およびこれら化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンＨ３受容体は、比較的ニューロン特異的であり、ヒスタミンを含む多数のモノアミンの放出を阻害する。ヒスタミンＨ３受容体は、中枢および抹消神経系の双方に位置するシナプス前自己受容体およびヘテロ受容体である。ヒスタミンＨ３受容体は、ヒスタミン並びに例えばセロトニンおよびアセチルコリンのような他の神経伝達物質の放出を制御する。ヒスタミンＨ３受容体により仲介される応答の例が存在する。最近の証拠により、Ｈ３受容体は、インビトロおよびインビボにて、固有の、構成的な活性を示す（即ち、アゴニストの不在下で活性である）ことが示唆されている。この活性は、インバースアゴニストとして作用する化合物により阻害することができる。従って、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニストは、脳内でＨ３受容体により制御される神経伝達物質の放出を増大させることが期待できる。それに対して、ヒスタミンＨ３受容体アゴニストは、ヒスタミン生合成の阻害、並びにヒスタミンおよび例えばセロトニンおよびアセチルコリン等の他の神経伝達物質の放出の阻害を招く。これらの発見は、ヒスタミンＨ３受容体アゴニスト、インバースアゴニスト、およびアンタゴニストが、ニューロンの活性、およびヒスタミンＨ３受容体を発現し得る他の細胞の活性の重要なメディエータであり得ることを示唆している。ヒスタミンＨ３受容体の逆作動または選択的拮抗は、脳内のヒスタミンおよび他のモノアミンの濃度を上昇させ、例えば食物消費のような活動を阻害すると共に、非特異的な末梢的結果を最小限にする。この機構を介して、ヒスタミンＨ３受容体の逆作動または選択的拮抗は、覚醒の延長、認知機能の改善、食物摂取の低下、および前庭反射の正常化を引き起こす。従って、ヒスタミンＨ３受容体は、アルツハイマー病、気分および注意力の調整（ｍｏｏｄ  ａｎｄ  ａｔｔｅｎｔｉｏｎ  ａｄｊｕｓｔｍｅｎｔｓ）、認知欠損、肥満症、めまい、統合失調症、てんかん、睡眠障害、睡眠発作および動揺病の新しい治療法のための重要なターゲットである。
【０００３】
ヒスタミンは、４種の受容体サブタイプ、Ｈ１Ｒ、Ｈ２Ｒ、Ｈ３Ｒ、およびＧＰＲｖ５３と指定された新たに確認された受容体［（Ｏｄａ  Ｔ．等、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５（４７）：３６７８１−６（２０００）］を介してその活性を仲介し、ＧＰＲｖ５３受容体の別名はＰＯＲＴ３またはＨ４Ｒである。Ｈ１Ｒ、Ｈ２ＲおよびＨ３Ｒに関しては比較的選択性を有するリガンドが開発されているが、Ｈ３ＲをＧＰＲｖ５３から区別できる特異的リガンドは殆ど開発されていない。ＧＰＲｖ５３は、ヒトの白血球中に高いレベルで発見される、広く分布した受容体である。Ｈ３Ｒ受容体の拮抗をターゲットとした場合、ＧＰＲｖ５３受容体の活性化または阻害が望ましくない副作用を生じ得る。Ｈ４Ｒ受容体の確認は、ヒスタミン生物学を根本的に変化させており、この問題はヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストの開発において考慮する必要がある。
【０００４】
数種のヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストが作成されており、これらは概ね４（５）位が置換されたイミダゾール環を有する点で、ヒスタミンと類似している（Ｇａｎｅｌｌｉｎ等、Ａｒｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ、１９９５、３６：３、４５５−４６８）。このような構造を有するアンタゴニストおよびアゴニストに関する多様な特許および特許出願には、ＥＰ１９７８４０号、ＥＰ４９４０１０号、ＷＯ９７／２９０９２号、ＷＯ９６／３８１４１号およびＷＯ９６／３８１４２号がある。これらのイミダゾール含有化合物は、血液脳関門の通過が乏しく、チトクロムＰ−４５０タンパクと相互作用し、また肝臓および眼毒性を有するという欠点がある。最近、ヒスタミンＨ３受容体の他のイミダゾールおよび非イミダゾールリガンドが開示されている。本発明の化合物は、当該技術分野にて開示されている化合物とは異なる構造を有する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ヒスタミンＨ３受容体アゴニスト、インバースアゴニストまたはアンタゴニストとして作用してＨ３受容体の活性を調節し、Ｈ３受容体の調節により利益を受け得る疾病を治療する代替的なまたは改良された医薬を使用した、改良された治療法が今尚必要とされている。本発明は、ヒスタミンＨ３受容体にて高い親和性、選択性および強力な活性を有するビアリールアミン化合物の新規なクラスの発見に基づいて、当該技術分野に貢献するものである。本発明は独特の構造、およびその活性において他の化合物と異なっている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式Ｉ
【化１】
2007530698.tif 000003
［式中、
Ｑ、Ｔ、Ｘ、およびＤは、独立して炭素または窒素を表し、但しＱ、Ｔ、Ｘ、およびＤのうちの３個以上が窒素であることはないことを条件とし、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、各々独立して
−Ｈ、
−ハロゲン、
−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、
−ＣＮ、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、
−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、
−ＯＣＦ３、
−ＯＲ７、
−ＮＯ２、
−ＮＲ７Ｒ８、
−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ７、
−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ７、
−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ７、
−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、
−ＳＲ７、
−ＳＯ２Ｒ７、
−ＳＯ２ＣＦ３、
−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、
−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、
−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ８、
−ヘテロアリール−Ｒ９、
−フェニル−Ｒ９であるが、
但し、Ｄが窒素の場合、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３はＤに結合せず、Ｘが窒素の場合Ｒ１、Ｒ２またはＲ３はＸに結合せず、Ｔが窒素の場合、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３はＴに結合せず、Ｑが窒素の場合、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３はＱに結合しないことを条件とし、
また更に、ＤおよびＸが炭素の場合、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、ＤおよびＸと共に
【化２】
2007530698.tif 000004
で表される５または６員環を形成してもよいことを条件とし、ここでかように形成された環は、５員環の場合、１個の二重結合を任意にて含み、または６員環の場合、２個の二重結合を任意にて含んでもよく、またここで１〜３個の環原子は、任意にて、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択されたヘテロ原子であってもよく、
ｍは、１、２、３または４であり
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、
−Ｈ、
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−ＣＦ２Ｈ、
−ＣＦ３、
−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ６は、各々独立して、
−Ｈ、
−ハロゲン、
−ＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
−ＮＨ２、
−ＮＲ７Ｒ８、
−ＯＨ、
−ＯＲ７であり、
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、
−Ｈ、
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
ここでＲ７およびＲ８は、それらが結合する原子と一緒になって、３〜７員環を形成してもよく、
Ｒ９は、各々独立して、
−Ｈ、
−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］
で表される化合物、またはその製薬的に許容し得る塩に関する。
【０００７】
本発明は、ヒスタミンＨ３受容体に対する選択性および高い親和性を示し、従ってヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニストとして有用な化合物を提供する。他の一局面において、本発明はヒスタミンＨ３受容体の選択的アンタゴニストまたはインバースアゴニストとして有用であるが、ＧＰＲｖ５３に対しては殆どまたは全く結合親和性を有さない化合物を提供する。更に、本発明は、神経系疾患の治療方法であって、該治療を必要とする患者に対して、式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む方法を提供する。本発明は更に、肥満症または認知障害の治療方法であって、該治療を必要とする患者に対して、式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む方法を提供する。また更に別の一局面では、本発明は、ヒスタミンＨ３受容体のアンタゴニストまたはインバースアゴニストを含有する医薬組成物を提供する。
【０００８】
（発明の詳細な説明）
本願で化合物、組成物、および方法の説明に使用する一般的な用語は、通常の意味を有する。本願全体を通して、以下の用語は指定した意味を有する。
【０００９】
用語「ＧＰＲｖ５３」は、Ｏｄａ等（前出）に記載されているような最近確認された新規なヒスタミン受容体を意味する。この受容体の別名は、ＰＯＲＴ３またはＨ４Ｒである。
【００１０】
用語「Ｈ３Ｒ」は、ヒスタミンを含む多数のモノアミンの放出を阻害するヒスタミンＨ３受容体を意味する。
【００１１】
用語「Ｈ１Ｒ」は、ヒスタミンＨ１受容体サブタイプを意味する。
【００１２】
用語「Ｈ２Ｒ」は、ヒスタミンＨ２受容体サブタイプを意味する。
【００１３】
用語「選択的Ｈ３Ｒアンタゴニスト」は、本発明の化合物の、アゴニストＲ（−）αメチルヒスタミンに応答したホルスコリン刺激によるｃＡＭＰ産生を遮断する能力として定義する。
【００１４】
用語「Ｈ３Ｒインバースアゴニスト」は、本発明の化合物の、Ｈ３Ｒの構成的活性を阻害する能力として定義する。
【００１５】
本明細書の一般式において、一般的な化学用語はそれらの通常の意味を有する。例えば、「Ｃ１−Ｃ３アルキル」は、１〜３個の炭素原子、例えばメチル、エチル、プロピル、および同様物、並びにその分岐または異性体形態であり、また本願では１〜３個のハロゲンで任意に置換されてもよいと定義される。「Ｃ１−Ｃ７アルキル」は、１〜７個の炭素原子、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、および同様物、並びにその分岐または異性体形態であり、また本願では１〜３個のハロゲンで任意に置換されてもよいと定義される。
【００１６】
「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を有する環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル、シクロヘプチル、および同様物を意味する。
【００１７】
「ヘテロアリール」は、５個の原子を含み、かつＮ、ＯおよびＳ（ＳＯおよびＳＯ２を含む）から選択された少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む単環式芳香族環を意味する。ヘテロアリールの例には、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、および同様物が含まれる。
【００１８】
「Ｂｏｃ」または「ＢＯＣ」は、ｔ−ブチルカルバメートを指す。
【００１９】
「ＨＯＢｔ」は、１−ヒドロベンゾトリアゾールである。
【００２０】
「ＰＳ−トリスアミン」は、トリス−（２−アミノエチル）アミンポリスチレンである。「ＰＳ−カルボジイミド」または「ＰＳ−ＣＤＩ」は、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチルポリスチレンである。「ＰＳ−ＤＩＥＡ」は、Ｎ,Ｎ−（ジイソプロピル）アミノメチルポリスチレン（１％無機帯電防止剤）である。「ＰＳ−ＤＭＡＰ」は、Ｎ−（メチルポリスチレン）−４−（メチルアミノ）ピリジンである。
【００２１】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００２２】
「組成物」は医薬組成物を意味し、式Ｉの活性成分（一つまたは複数）と、担体を構成する不活性成分（一つまたは複数）とを含有する医薬製品を包含することを意図する。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および製薬的に許容し得る担体を混合して形成された任意の組成物を包含する。
【００２３】
用語「単位剤形」は、ヒトである対象およびヒトではない他の動物のための単位用量に適した、物理的に分離した単位を意味し、各単位は適切な医薬担体と関連して所望の治療効果を生み出すように計算された所定量の活性物質を含有する。
【００２４】
本願に使用されているように、用語「治療」および「治療する」は、それらが一般に受容されている意味、即ち本願に記載する病的状態の進行または重症さを予防、制止、阻害、緩和、改善、遅延、停止、または逆行させることを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
一実施態様において、本発明は、上記にて詳細に説明したような式Ｉの化合物を提供する。本発明の全化合物が有用であるが、特定の化合物は特に興味深く、また好ましい。以下に好ましい化合物の数個のグループのリストを示す。各リストを他のリストと組み合わせて、好ましい実施態様の更なるグループを形成し得ることを理解されよう。他の実施態様は、
１．Ｄ、Ｘ、ＱおよびＴは、炭素である、
２．Ｘは炭素であり、Ｒ１はＸに結合している、
３．Ｄは炭素であり、Ｒ１はＤに結合している、
４．Ｘは炭素であり、Ｒ１はＸに結合し、Ｒ１は−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７からなる群から選択される、Ｄは炭素であり、Ｒ１はＤに結合している、
５．Ｄ、Ｘ、ＱおよびＴのうちの一つが窒素である、
６．Ｄは窒素である、
７．Ｘは窒素である、
８．Ｑは窒素である、
９．Ｄ、Ｘ、ＱおよびＴのうちの二つが窒素である、
１０．ＤおよびＴは、窒素である、
１１．ＱおよびＸは、窒素である、
１２．Ｒ４はハロゲンである、
１３．Ｒ４はハロゲンであり、Ｒ５もハロゲンである、
１４．独立した１個のＲ６は、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである、
１５．独立した１個のＲ６は、−ＣＨ３である、
１６．式（ＩＩ）
【化３】
2007530698.tif 000005
（式中、
Ｑ’、Ｔ’、Ｘ’、およびＤ’は、独立して炭素または窒素を表し、但しＱ’、Ｔ’、Ｘ’、およびＤ’のうちの３個以上が窒素であることはないことを条件とし、
Ｒ１’は、
−ハロゲン、
−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、
−ＣＮ、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ７’、
−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７’Ｒ８’、
−ＯＣＦ３、
−ＯＲ７’、
−ＮＯ２、
−ＮＲ７’Ｒ８’、
−ＮＲ９’ＳＯ２Ｒ７’、
−ＮＲ９’Ｃ（Ｏ）Ｒ７’、
−ＮＲ９’ＣＯ２Ｒ７’、
−ＮＲ９’Ｃ（Ｏ）ＮＲ７’Ｒ８’、
−ＳＲ７’、
−ＳＯ２Ｒ７’、
−ＳＯ２ＣＦ３、
−ＳＯ２ＮＲ７’Ｒ８’、
−Ｓ（Ｏ）Ｒ７’、
−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ７’Ｒ８’、
−ヘテロアリール−Ｒ９’であり、
Ｒ２’およびＲ３’は、各々独立して、
−Ｈ、
−ハロゲン、
−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、
−ＣＮ、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ７’、
−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７’Ｒ８’、
−ＯＣＦ３、
−ＯＲ７’、
−ＮＯ２、
−ＮＲ７’Ｒ８’、
−ＮＲ９’ＳＯ２Ｒ７’、
−ＮＲ９’Ｃ（Ｏ）Ｒ７’、
−ＮＲ９’ＣＯ２Ｒ７’、
−ＮＲ９’Ｃ（Ｏ）ＮＲ７’Ｒ８’、
−ＳＲ７’、
−ＳＯ２Ｒ７’、
−ＳＯ２ＣＦ３、
−ＳＯ２ＮＲ７’Ｒ８’、
−Ｓ（Ｏ）Ｒ７’、
−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ７’Ｒ８’、
−ヘテロアリール−Ｒ９’であるが、
但し、Ｄ’が窒素の場合、Ｒ１’、Ｒ２’またはＲ３’はＤ’に結合せず、Ｘ’が窒素の場合、Ｒ１’、Ｒ２’またはＲ３’はＸ’に結合せず、Ｔ’が窒素の場合、Ｒ１’、Ｒ２’またはＲ３’はＴ’に結合せず、Ｑ’が窒素の場合、Ｒ１’、Ｒ２’またはＲ３’はＱ’に結合しないことを条件とし、
ｍは１、２、３または４であり、
Ｒ４’およびＲ５’は、各々独立して
−Ｈ、
−ハロゲン、
−ＣＦ３、
−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
但し、Ｒ４’が−Ｈの場合、Ｒ５’は−Ｈではなく、
Ｒ６’は、各々独立して、
−Ｈ、
−ハロゲン、
−ＣＦ３、
−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ７’およびＲ８’は、各々独立して、
−Ｈ、
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
ここでＲ７’およびＲ８’は、それらが結合する原子と一緒になって、３〜７員環を形成してもよく、
Ｒ９’は、各々独立して、
−Ｈ、
−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである）の化合物、またはその製薬的に許容し得る塩である。
【００２６】
ヒスタミンＨ３受容体との相互作用のために、本発明の化合物はヒスタミンＨ３受容体との相互作用が有益な、幅広い症状および疾患の治療に有用である。従って、本発明の化合物は、例えば中枢神経系、末梢神経系、心血管系、肺系、胃腸系および内分泌系の疾病または症状の予防、治療および／または緩和に用途を有し得ると共に、現在の治療に関連した望ましくない副作用の一つまたは二つ以上を軽減および／または除去する。これらの疾病または症状には、例えば肥満症、認知障害、注意力欠如障害、記憶障害（ｍｅｍｏｒｙ  ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ）、例えばアルツハイマー病および注意欠陥多動性障害のような痴呆症および認知障害、双極性障害、認知能力の向上、精神疾患における認知欠損、記憶欠損、学習障害、痴呆症、軽度認知機能障害、偏頭痛、気分および注意力の変化（ｍｏｏｄ  ａｎｄ  ａｔｔｅｎｔｉｏｎ  ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ）、動揺病、睡眠発作、神経原性炎症、強迫性障害、パーキンソン病、統合失調症、鬱病、てんかん、および発作またはてんかん性発作、例えば睡眠発作のような睡眠障害、例えばメニエール病のような前庭機能障害、偏頭痛、動揺病、疼痛、薬物乱用、鬱病、てんかん、時差ぼけ、覚醒、トゥーレット症候群、めまい、および同様物を含むがこれらに限定されない神経系疾患、並びに例えば急性心筋梗塞のような心血管疾患、例えば皮膚癌、甲状腺髄様癌および黒色腫のような癌、例えば喘息のような呼吸器疾患、胃腸疾患、炎症、および感染性ショック、糖尿病、２型糖尿病、インシュリン抵抗性症候群、メタボリック症候群、多嚢胞性卵巣症候群、症候群Ｘ、および同様物のような、ヒスタミンＨ３受容体の調節に反応するものが含まれる。
【００２７】
本発明はまた、式Ｉまたは式ＩＩの化合物、および製薬的に許容し得る担体を含有する医薬組成物を提供する。式Ｉまたは式ＩＩの医薬製剤は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物であるヒスタミンＨ３受容体のアンタゴニストまたはインバースアゴニストと細胞を接触させることによって、細胞中のヒスタミンレベルを選択的に上昇させるか、または細胞により放出されるヒスタミンを選択的に増加させる方法を提供することができる。従って、本発明の方法は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の予防的および治療的投与を包含する。
【００２８】
本発明は更に、ヒスタミン受容体ＧＰＲｖ５３に対する結合親和性を殆どまたは全く有さないことにより特徴付けられる、式Ｉまたは式ＩＩのアンタゴニストまたはインバースアゴニストを提供する。
【００２９】
従って、式Ｉまたは式ＩＩの医薬製剤は、肥満症、認知障害、注意力欠如障害、記憶障害、例えばアルツハイマー病および注意欠陥多動性障害のような痴呆症および認知障害、双極性障害、認知機能の向上、精神疾患における認知欠損、記憶欠損、学習障害、痴呆症、軽度認知機能障害、偏頭痛、気分および注意力の変化、動揺病、睡眠発作、神経原性炎症、強迫性障害、パーキンソン病、統合失調症、鬱病、てんかん、および発作またはてんかん性発作、例えば睡眠発作のような睡眠障害、例えばメニエール病のような前庭機能障害、偏頭痛、動揺病、疼痛、薬物乱用、鬱病、てんかん、時差ぼけ、覚醒、トゥーレット症候群、めまい、および同様物の治療または予防に有用であり得、該治療または予防は、そのような治療または予防を必要とする対象に対して、治療的有効量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を投与することを含む。加えて式Ｉまたは式ＩＩの医薬製剤は、ヒスタミンＨ３受容体の活性の調節が、摂食障害の治療または予防に有利な効果を奏する疾患または疾病の治療または予防に有用であり得、該治療または予防は、そのような治療または予防を必要とする対象に対して、有効量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を投与することを含む。また別の一局面において、本発明は、ヒスタミンＨ３受容体に関連した神経系疾患および他の疾患の治療に有用な化合物、医薬組成物、および方法を提供する。
【００３０】
加えて、本発明は、ヒスタミンＨ３受容体を阻害するために使用される、哺乳動物においてヒスタミンＨ３受容体により仲介される細胞応答の阻害に使用される、哺乳動物においてＨ３受容体により調節される神経伝達物質の放出を増大させるために使用される、ヒスタミンＨ３受容体の過剰活性化から生じる疾病の治療に使用される、並びに肥満症、認知障害、注意力欠如障害、記憶障害、例えばアルツハイマー病および注意欠陥多動性障害のような痴呆症および認知障害、双極性障害、認知能力の向上、精神疾患における認知欠損、記憶欠損、学習障害、痴呆症、軽度認知機能障害、偏頭痛、気分および注意力の変化、動揺病、睡眠発作、神経原性炎症、強迫性障害、パーキンソン病、統合失調症、鬱病、てんかん、および発作またはてんかん性発作、例えば睡眠発作のような睡眠障害、例えばメニエール病のような前庭機能障害、偏頭痛、動揺病、疼痛、薬物乱用、鬱病、てんかん、時差ぼけ、覚醒、トゥーレット症候群、およびめまいを含むがこれらに限定されない、哺乳動物における神経系疾患の治療に使用される式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、またはその製薬的な塩、または式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物若しくはその製薬的な塩、および製薬的に許容し得る担体、希釈剤、または賦形剤を含有する医薬組成物に関する。従って、本発明の使用および方法は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の予防的および治療的な投与を包含する。
【００３１】
本発明は更に、ヒスタミンＨ３受容体を阻害するための医薬品の製造、哺乳動物においてヒスタミンＨ３受容体により仲介される細胞応答の阻害のための医薬品の製造、哺乳動物の脳内においてＨ３受容体により調節される神経伝達物質の放出を増大させるための医薬品の製造、ヒスタミンＨ３受容体の過剰活性化から生じる疾病の治療のための医薬品の製造、哺乳動物における認知障害の治療のための医薬品の製造、並びに肥満症、認知障害、注意力欠如障害、記憶障害、例えばアルツハイマー病および注意欠陥多動性障害のような痴呆症および認知障害、双極性障害、認知能力の向上、精神疾患における認知欠損、記憶欠損、学習障害、痴呆症、軽度認知機能障害、偏頭痛、気分および注意力の変化、動揺病、睡眠発作、神経原性炎症、強迫性障害、パーキンソン病、統合失調症、鬱病、てんかん、および発作またはてんかん性発作、例えば睡眠発作のような睡眠障害、例えばメニエール病のような前庭機能障害、偏頭痛、動揺病、疼痛、薬物乱用、鬱病、てんかん、時差ぼけ、覚醒、トゥーレット症候群、およびめまいを含むがこれらに限定されない、哺乳動物における神経系疾患の治療のための医薬品の製造における式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、またはその製薬的な塩、または式Ｉ若しくはＩＩの化合物若しくはその製薬的な塩、および製薬的に許容し得る担体、希釈剤、または賦形剤を含有する医薬組成物の使用に関する。
【００３２】
本発明は更に、哺乳動物においてヒスタミンＨ３受容体の過剰な活性化より生じる症状を治療する方法、哺乳動物においてヒスタミンＨ３受容体の活性を阻害する方法、哺乳動物においてヒスタミンＨ３受容体により仲介される細胞応答を阻害する方法、哺乳動物の脳内においてＨ３受容体により調節される神経伝達物質の放出を増大させる方法、哺乳動物における認知障害の治療方法、肥満症、認知障害、注意力欠如障害、記憶障害、学習、痴呆症、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、統合失調症、鬱病、てんかん、および発作またはてんかん性発作を含むがこれらに限定されない、哺乳動物における神経系疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に対して、ヒスタミンＨ３受容体阻害量の式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、またはその製薬的に許容し得る塩、または式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物若しくはその製薬的な塩、および製薬的に許容し得る担体、希釈剤、または賦形剤を含有する医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００３３】
本発明は更に、哺乳動物においてヒスタミンＨ３受容体の過剰な活性化より生じる症状を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に対して、ヒスタミンＨ３受容体阻害量の式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、またはその製薬的な塩、および製薬的に許容し得る担体、希釈剤、または賦形剤を含有する医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。また、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の医薬組成物は、ヒスタミンＨ３受容体の活性の調節が有利な効果を奏する疾患または疾病の治療または予防に有用であり得る。本発明は更に、ヒスタミンＨ１Ｒ、Ｈ２Ｒ、またはＨ４Ｒ受容体に対する親和性と比較して、ヒスタミンＨ３受容体に対してより高い親和性を有することに特徴付けられた式Ｉ若しくは式ＩＩのアンタゴニストまたはインバースアゴニストを提供する。加えて、本発明の実施態様は、ヒスタミンＨ３受容体に結合するポジトロン断層撮影法（ＰＥＴ）のリガンドを形成するための、ＰＥＴ撮像に有用な当該技術分野にて周知の方法が追加された本願に記載されている方法を用いた、本願に指名された化合物例の合成を含む。
【００３４】
本発明は、本発明の化合物の互変異性体、エナンチオマー、および他の立体異性体も含む。このように、当業者に周知のように、特定のアリールは互変異性体形態で存在し得る。このような変形物は、本発明の範囲に含まれるものとする。本願で使用されるように、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の引用は、その製薬的な塩、そのエナンチオマーおよびラセミ混合物も含むことを意味するものと理解されたい。
【００３５】
本願で使用されるように、用語「立体異性体」は、同一の原子から構成され、同一の結合で結合されているが、交換不可能な異なる三次元構造を有する化合物を指す。三次元構造は、立体配置と称される。本願で使用されるように、用語「エナンチオマー」は、分子が互いに重ね合わせることができない鏡像体である２つの立体異性体を指す。用語「キラル中心」は、異なる４個の基が結合した炭素原子を指す。本願で使用されるように、用語「ジアステレオマー」は、エナンチオマーではない立体異性体を指す。また、一つのキラル中心においてのみ異なる立体配置を有する２つのジアステレオマーは、本願にて「エピマー」と称する。用語「ラセミ体（ｒａｃｅｍａｔｅ）、」「ラセミ混合物」または「ラセミ体（ｒａｃｅｍｉｃ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）」は、等しい割合のエナンチオマーからなる混合物を指す。
【００３６】
本願で使用される用語「エナンチオマー濃縮」は、一方のエナンチオマーの量を他方と比較して増大させることを意味する。達成されるエナンチオマー濃縮を表現する便利な方法は、以下の方程式により求められるエナンチオマー過剰率、または「ｅｅ」の概念である。
【化４】
2007530698.tif 000006
式中、Ｅ１は、第一エナンチオマーの量であり、Ｅ２は第二エナンチオマーの量である。従って、二種のエナンチオマーの最初の比が、例えばラセミ混合物中に存在するように５０：５０であり、最終的な比７０：３０を生成するに十分なエナンチオマー濃縮を達成する場合、第一エナンチオマーに関するｅｅは４０％である。しかしながら、もし最終的な比が９０：１０である場合、第一エナンチオマーに関するｅｅは８０％である。９０％を越えるｅｅが好ましく、９５％を越えるｅｅが最も好ましく、また９９％を越えるｅｅが特に最も好ましい。エナンチオマー濃縮は、例えばキラルカラムを用いたガスまたは高速液体クロマトグラフィのような標準的な手順を用いて、当業者により容易に測定される。エナンチオマー対の分離に必須である適切なキラルカラム、溶離液、および条件の選択は、当業者の知識の範囲内にある。加えて、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の特定の立体異性体およびエナンチオマーは、例えばＪ．Ｊａｃｑｕｅｓ等、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ、Ｒａｃｅｍａｔｅｓ、ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、１９８１、並びにＥ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  １９９４）、および１９９８年４月２９日に発行された欧州特許出願公開第ＥＰ−Ａ−８３８４４８号に開示されている当業者周知の技術および工程を用いて製造することができる。分割法の例には、再結晶法やキラルクロマトグラフィが含まれる。
【００３７】
本発明の化合物のいくつかは一つまたは二つ以上のキラル中心を有し、多様な立体異性体にて存在し得る。これらキラル中心を原因として、本発明の化合物はラセミ体、エナンチオマーの混合物、および個々のエナンチオマーとして、またジアステレオマーおよびジアステレオマーの混合物としても存在する。これらラセミ体、エナンチオマー、およびジアステレオマーの全部は本発明の範囲内に含まれる。
【００３８】
用語「Ｒ」および「Ｓ」は、有機化学にて通常使用されているように、本願ではキラル中心の特定の立体配置を示すものとして使用する。用語「Ｒ」（ｒｅｃｔｕｓ）は、最も優先度の低い基に向かう結合に沿って見た場合、基の優先度が時計回り（優先度の最も高いものから、２番目に低いものへ）であるキラル中心の立体配置を指す。用語「Ｓ」（ｓｉｎｉｓｔｅｒ）は、最も優先度の低い基に向かう結合に沿って見た場合、基の優先度が反時計回り（優先度の最も高いものから、２番目に低いものへ）であるキラル中心の立体配置を指す。基の優先度は、その原子番号に基づく（原子番号が減少する順）。優先度の部分的なリスト、および立体化学についての説明は、「Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ」、（Ｊ．Ｈ．Ｆｌｅｔｃｈｅｒ等、ｅｄｓ．、１９７４）、１０３〜１２０ページに収録されている。
【００３９】
記号
【化５】
2007530698.tif 000007
は、頁の平面から前方に突き出る結合を指す。記号
【化６】
2007530698.tif 000008
は、頁の平面から後方に突き出る結合を指す。記号
【化７】
2007530698.tif 000009
は、立体化学が規定されない結合を指す。
【００４０】
一般に、用語「製薬的な」は、形容詞として使用される場合、生体にとって実質的に無毒であることを意味する。例えば、本願で使用されるように、用語「製薬的な塩」は、生体にとって実質的に無毒な式Ｉまたは式ＩＩの化合物の塩を指す。例えばＢｅｒｇｅ、Ｓ．Ｍ、Ｂｉｇｈｌｅｙ、Ｌ．Ｄ．、およびＭｏｎｋｈｏｕｓｅ、Ｄ．Ｃ．、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｓａｌｔｓ」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６：１、１９７７を参照されたい。典型的な製薬的な塩には、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を無機または有機の酸または塩基と反応させることにより製造された塩が含まれる。このような塩は各々、酸付加塩または塩基付加塩として周知である。これら製薬的な塩は、それらが誘導された化合物と比較して高い溶解性を有し、従って、液剤または乳剤としての製剤により適している場合が多い。
【００４１】
用語「酸付加塩」は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を無機酸または有機酸と反応させることにより製造された式Ｉまたは式ＩＩの化合物の塩を指す。製薬的な酸付加塩の例としては、例えばＢｅｒｇｅ、Ｓ．Ｍ、Ｂｉｇｈｌｅｙ、Ｌ．Ｄ．、およびＭｏｎｋｈｏｕｓｅ、Ｄ．Ｃ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６：１、１９７７を参照されたい。本発明の化合物は本来塩基性であり得るため、多数の無機酸および有機酸のいずれとも反応して、製薬的な酸付加塩を形成する。
【００４２】
本発明の製薬的な酸付加塩は、一般に、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を、等モルまたは過剰量の酸と反応させることにより形成される。反応物質は、一般に例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ベンゼン、および同様物のような共溶媒中で混合される。塩は通常、約１時間〜約１０日以内に溶液から沈殿し、濾過または他の従来の方法により単離され得る。
【００４３】
酸付加塩の形成に通常使用される酸には、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、および同様物のような無機酸、並びに例えばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸および同様物のような有機酸がある。従って、そのような製薬的に許容し得る塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン ２ スルホン酸塩、マンデル酸塩および同様物がある。
【００４４】
用語「塩基付加塩」は、式Ｉ又式ＩＩの化合物を無機または有機塩基と反応させることにより製造される、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の塩を指す。製薬的な塩基付加塩の例としては、例えばＢｅｒｇｅ、Ｓ．Ｍ、Ｂｉｇｈｌｅｙ、Ｌ．Ｄ．、およびＭｏｎｋｈｏｕｓｅ、Ｄ．Ｃ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６：１、１９７７を参照されたい。本発明は式Ｉまたは式ＩＩの化合物の製薬的な塩基付加塩も想定している。当業者は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物のいくつかは本来酸性であり得るため、多数の無機および有機塩基のいずれとも反応して製薬的な塩基付加塩を形成することを理解するであろう。製薬的な塩基付加塩の例には、式Ｉまたは式ＩＩの化合物のアンモニウム塩、リチウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、メチルアミノ塩、ジエチルアミノ塩、エチレンジアミノ塩、シクロヘキシルアミノ塩、およびエタノールアミノ塩、および同様物がある。
【００４５】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、ジアステレオマー混合物として存在する場合、例えばメタノール若しくは酢酸エチルまたはそれらの混合物のような適切な溶媒から分別再結晶することにより、ジアステレオ異性のエナンチオマー対に分離し得る。かように得られたエナンチオマー対は、例えば分割剤として光学活性酸を使用する従来の手段により、個々の立体異性体に分離され得る。代替的に、式Ｉまたは式ＩＩの化合物のいずれかのエナンチオマーは、周知の立体配置を有する光学的に純粋な出発物質または試薬を使用する立体特異的な合成、またはエナンチオ選択的な合成により得ることができる。
【００４６】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、当業者により様々な手順に従って製造され得、そのいくつかは以下に示す手順およびスキームにて説明する。式Ｉまたは式ＩＩの化合物の製造に必要なステップの特定の順序は、合成する特定の化合物、出発化合物、および置換された部分の相対的な障害性に依存する。試薬または出発物質は当業者により容易に入手可能であり、商業的に入手が不可能なものについては、当該技術分野で通常使用されている標準的な手順を、以下に示す手順およびスキームと共に従って、当業者により容易に合成される。
【００４７】
以下の製造および実施例は、本発明の実施態様をより詳細に説明するために提供するものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈するべきではない。当業者は本発明の趣旨および範囲から逸脱せずに、様々な変更を為し得ることを認識するであろう。明細書中に言及する全刊行物は、本発明が属する技術分野の当業者の水準を表すものである。
【００４８】
本明細書の製造および実施例で使用されている用語および略語は、別に示さない限り、それらの通常の意味を有する。例えば、本願に使用されているように、以下の用語はここに示す意味を有する。「ｅｑ」は等量を指し、「Ｎ」は規定のまたは規定度を指し、「Ｍ」はモルまたはモル濃度を指し、「ｇ」はグラム（１または複数）を指し、「ｍｇ」はミリグラムを指し、「Ｌ」はリットルを指し、「ｍＬ」はミリリットルを指し、「μＬ」はマイクロリットルを指し、「ｍｏｌ」はモルを指し、「ｍｍｏｌ」はミリモルを指し、「ｐｓｉ」は１平方インチ当たりのポンドを指し、「ｍｉｎ」は分を指し、「ｈ」または「ｈｒ」は時間を指し、「℃」は摂氏温度を指し、「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィを指し、「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィを指し、「Ｒｆ」は保持因子を指し、「Ｒｔ」は保持時間を指し、「δ」はテトラメチルシランから低磁場側での百万分の一を指し、「ＭＳ」は質量分析法を指し、観測質量（Ｏｂｓｅｒｖｅｄ  Ｍａｓｓ）は別に示さない限り（Ｍ＋１）を示す。「ＭＳ（ＦＤ）」は電解脱離質量分析法を指し、「ＭＳ（ＩＳ）」はイオンスプレー質量分析法を指し、「ＭＳ（ＦＩＡ）」はフローインジェクション分析質量分析法を指し、「ＭＳ（ＦＡＢ）」は、高速原子衝撃質量分析法を指し、「ＭＳ（ＥＩ）」は、電子衝撃質量分析法を指し、「ＭＳ（ＥＳ）」は電子スプレー質量分析法を指し、「ＵＶ」は紫外分光法を指し、「１ＨＮＭＲ」は、プロトン核磁気共鳴分光法を指す。更に、「ＩＲ」は赤外分光法を指し、ＩＲスペクトルについて列挙した吸収極大は、関心の吸収極大のみであり、観測された全吸収極大ではない。「ＲＴ」は室温を指す。
【実施例】
【００４９】
製造および実施例
一般的調製
スキームＡ
【化８】
2007530698.tif 000010
【００５０】
スキームＡにおいて、ＲａおよびＲａ’は各々独立してＦ、Ｃｌ、ＣＦ３アルキルであるがこれらに限定されるものではなく、二置換化合物を含んでもよい。ＲｂはＨ、または対応する塩であり、Ｒｃはアルキル、アミノ、ヒドロキシであり得るがこれらに限定されるものではなく、Ａｒはフェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンに限定されない任意の一、二または三置換の６員環芳香族またはヘテロ芳香族環である。スキーム１、ステップ１において、ビアリールカルボン酸または酸のリチウム、ナトリウムまたはカリウム塩（ここでＲｂはＨ、Ｌｉ、ＮａまたはＫであり得る）を文献にて周知の多数の異なる方法を用いて、対応するアミドに転換する。これらの方法の数個は、Ｋｌａｕｓｎｅｒ＆Ｂｏｄａｎｓｋｙ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９７２、９、４５３−４６３によるペプチド合成のカップリング試薬に関する概説中に見出すことができる。
【００５１】
例えば、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸（ここでＡｒ＝４−トリフルオロメチルフェニル）、または対応するリチウム若しくはナトリウム塩を、適切な有機溶媒、例えばジクロロメタン、ＤＭＦまたはそれらの混合物中に懸濁させる。適切なアミドカップリング試薬、即ちＥＤＣ、ＤＣＣ、ＴＢＴＵ等を室温で加え、続いてＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ等を加える。ジイソプロピルエチルアミンおよび適切なアミン、この場合（Ｓ）（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジンを混合物に加える。この混合物を室温で８〜４８時間撹拌する。水を加えて反応をクエンチする。得られた混合物を、周知の技術によって抽出、濃縮および精製し得る。
【００５２】
代替的に、塩化チオニルまたは塩化オキザリルおよび数滴のＤＭＦを用いて、対応する酸またはその塩から対応する酸塩化物を形成することができ、これを適切なアミンで処理して所望のアミドを与える。
【００５３】
例えば、４’−シクロプロパンカルボニル−ビフェニル−４−カルボン酸（ここでＡｒ＝４−シクロプロピルフェニル）を１０ｍｌの塩化チオニルに溶解し、還流下で１〜１２時間撹拌し、過剰の塩化チオニルを真空下で除去する。残留物を適切な溶媒、この場合ＣＨ２Ｃｌ２に溶解して酸塩化物溶液を形成し、適切なアミン、この場合（Ｓ）（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン、およびプロトンスカベンジャー、即ちトリエチルアミンのＣＨ２Ｃｌ２溶液に加える。混合物を室温で３０分間〜１２時間撹拌する。得られた混合物を、周知の方法により濃縮、抽出、および精製し得る。
【００５４】
スキームＢ
【化９】
2007530698.tif 000011
【００５５】
スキームＢにおいて、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、ＲｃおよびＡｒは以前に定義された通りである。ＲｄはＨ、アルキルまたはシクロアルキルであってもよく、ＲｅはＨまたは対応するＭｅ、Ｅｔ、Ｂｚエステルであり得るが、これらに限定されるものではない。スキームＢ（ステップ１）において、アリールボロン酸またはエステル（Ｒｄ＝ピナコール）と混合された（ここでＲｄ＝Ｈ））、ハロゲンＸで置換された（ＸはＣｌ、Ｂｒ、またはＩであり得る）安息香酸エステルまたは酸（Ｒｅ＝Ｍｅ、Ｅｔ、Ｈ）を、対応するビアリールに転換する。代替的に、スキームＢ（ステップ１）にて、塩化、臭化またはヨウ化アリールを安息香酸またはエステル置換ボロン酸エステル（Ｒｄ＝ピナコール）またはボロン酸（Ｒｄ＝Ｈ）と混合して、対応するビアリールを与えてもよい。これらビアリールの双方の経路は、以下の概説のセクションＩＶ−１４に説明されているようなパラジウム触媒による多様なスズキ反応法により実施し得る（Ｈａｓｓａｎ、Ｊｗａｎｒｏ、Ｓｅｖｉｇｎｏｎ、Ｍａｒｃ、Ｇｏｚｚｉ、Ｃｈｒｉｓｔｅｌ、Ｓｃｈｕｌｚ、Ｅｍｍａｎｕｅｌｌｅ、Ｌｅｍａｉｒｅ、Ｍａｒｃ、Ａｒｙｌ−Ａｒｙｌ  Ｂｏｎｄ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｏｎｅ  Ｃｅｎｔｕｒｙ  ａｆｔｅｒ  ｔｈｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｌｌｍａｎｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ．Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．）（２００２）、１０２（５）、１３５９−１４６９）。例えば、１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エタノンおよび４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸を、適切な有機溶媒、例えばジオキサン、アセトニトリル、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ、またはそれらの混合物に溶解する。適切なパラジウム触媒、例えばテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、二塩化パラジウム（ＩＩ）（ｄｐｐｆ）のジクロロメタン複合体、ジクロロパラジウムジ−トリフェニルホスフィン等を加え、次に適切な塩基、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム水溶液、フッ化セシウムまたはフッ化カリウム無水物、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム無水物等を加える。反応物を７０〜１００℃の温度範囲で４〜２４時間加熱する。この反応物を当業者周知の方法により濃縮精製する。
【００５６】
代替的に、ビアリール形成（ステップ１）は、マイクロ波補助スズキカップリングにより実行することもできる。例えば、ピリジン３−ボロン酸および４−ブロモ安息香酸を適切な有機溶媒、例えばジオキサン、アセトニトリル、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ、またはそれらの混合物中に溶解する。適切なパラジウム触媒、例えばテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、二塩化パラジウム（ＩＩ）（ｄｐｐｆ）のジクロロメタン複合体、ジクロロパラジウムジ−トリフェニルホスフィン等を加え、次に適切な塩基、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム水溶液、フッ化セシウムまたはフッ化カリウム無水物、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム無水物等を加える。ＣＥＭまたはＭＡＲＳマイクロ波反応器内で１０〜４０分間、９０〜１２０℃、７５Ｗにて、および温度範囲を維持するための冷却制御下で反応を進行させる。反応物を当業者周知の方法により濃縮精製する。
【００５７】
スキームＢ、ステップ２において、得られたエステル（Ｒｅ＝Ｍｅ、Ｅｔ、Ｂｚ等）を標準的条件により鹸化して、対応するビアリールカルボン酸、または酸のリチウム、ナトリウム若しくはカリウム塩（ＲｂはＨ、Ｌｉ、ＮａまたはＫであり得る）を得てもよい。例えば、４−ピリジン−３−イル−安息香酸メチルエステルを適切な溶媒、例えばＭｅＯＨまたはジオキサンに溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨを加える。反応混合物を室温で一夜撹拌するか、または５０℃で３０分間〜１８時間加熱し得る。溶媒を真空下で除去し、当業者周知の方法に従って酸または塩を単離する。
【００５８】
スキームＢ（ステップ３）において、カルボン酸または対応するリチウム、ナトリウム若しくはカリウム塩（Ｒｂ＝Ｈ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ）を、スキームＡ（ステップ１）に記載した方法により、ピロリジニルメチルピロリジンアミドに転換する。
【００５９】
スキームＣ
【化１０】
2007530698.tif 000012
【００６０】
スキームＣにおいて、Ｒａ、Ｒａ’、ＲｃＡｒおよびＸは、以前に定義した通りである。スキームＣ（ステップ１）において、スキームＡ（ステップ１）に記載した方法により、カルボン酸をピロリジニルメチルピロリジンアミドに転換する。
【００６１】
例えば、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中の４−ブロモ安息香酸−２、５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（３．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、［４−ブロモ安息香酸およびＮ−ヒドロキシスクシンアミドから標準的条件により製造することができる（Ｃ．Ｍｉｔｓｏｓ、Ｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ  ４８（２）、２１１−２１４（２０００）］に、適切なアミン、この場合（Ｓ）−（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジンを加え、反応混合物を１〜１２時間加熱還流する。反応物を当業者周知の方法により濃縮精製する。
【００６２】
スキームＣ（ステップ２）において、これらのビアリールは、スキームＢに記載したように、パラジウム触媒による多様なスズキ反応法で獲得され得る。例えば、（４−ブロモ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジニル）メタノンおよび４−メチルスルホニルフェニルボロン酸を適切な有機溶媒、例えばジオキサン、アセトニトリル、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ、またはそれらの混合物中に溶解する。適切なパラジウム触媒、例えばテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、二塩化パラジウム（ＩＩ）（ｄｐｐｆ）のジクロロメタン複合体、ジクロロパラジウムジ−トリフェニルホスフィン等を加えた後、適切な塩基、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム水溶液、フッ化セシウムまたはフッ化カリウム無水物、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム無水物等を加える。反応物を７０〜１００℃の温度範囲で４〜２４時間加熱する。この反応物を当業者周知の方法により濃縮精製する。
【００６３】
代替的に、ビアリール形成のスキームＣ（ステップ２）は、マイクロ波補助スズキカップリングを用いて実行してもよい。例えば、（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジニル）メタノン（Ｒａ＝Ｆ）および４−メタンスルホニルフェニルボロン酸をマイクロ波反応器の容器内に配置し、適切な有機溶媒、例えばジオキサン、アセトニトリル、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ、またはそれらの混合物中に溶解する。適切なパラジウム触媒、例えばテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、二塩化パラジウム（ＩＩ）（ｄｐｐｆ）のジクロロメタン複合体、ジクロロパラジウムジ−トリフェニルホスフィン等を加えた後、適切な塩基、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム水溶液、フッ化セシウムまたはフッ化カリウム無水物、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム無水物等を加える。ＣＥＭまたはＭＡＲＳマイクロ波反応器内で１０〜４０分間、９０〜１１０℃、７５Ｗで、および温度範囲を維持するための冷却制御下で、反応を進行させる。反応物を当業者周知の方法により濃縮精製する。
【００６４】
スキームＤ
【化１１】
2007530698.tif 000013
【００６５】
スキームＤにおいて、Ｒａ、Ｒａ’、ＲｃおよびＲｄ並びにＡｒは、以前に定義した通りである。スキームＤ（ステップ１）において、商業的に入手可能な（ａｌｄｒｉｃｈ）４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸のピロリジニルメチルピロリジンアミドを、Ｋａｍｉｎｓｋｉ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、２６、２９０１−２９０４、１９８５）法により製造し得る。例えば、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸を、適切な溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２、アセトニトリル、ＴＨＦ、またはそれらの混合物中に溶解する。適切な塩基、例えばｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等を０℃〜周囲温度で加えた後、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアゼンを加え、２０〜４５分間撹拌する。次いで反応混合物に（Ｓ）（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジンを加え、反応物を周囲温度で２〜６時間撹拌する。この反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、当業者周知の方法に従って精製する。
【００６６】
スキームＤ（ステップ２）において、スキームＤ（ステップ１）で形成したボロン酸エステルを、スキームＢおよびスキームＣに記載したスズキカップリング法を用いてビアリールに転換し得る。例えば、（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノンおよび５−ヨード−ピリジン−２−イルアミンを適切な有機溶媒、例えばジオキサン、アセトニトリル、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ、またはそれらの混合物中に溶解する。適切なパラジウム触媒、例えばテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、二塩化パラジウム（ＩＩ）（ｄｐｐｆ）のジクロロメタン複合体、ジクロロパラジウムジ−トリフェニルホスフィン等を加えた後、適切な塩基、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム水溶液、フッ化セシウムまたはフッ化カリウム無水物、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム無水物等を加える。ＣＥＭまたはＭＡＲＳマイクロ波反応器内で１０〜４０分間、９０〜１２０℃、７５Ｗで、および温度範囲を維持するための冷却制御下で、反応を進行させる。反応物を当業者周知の方法に従って濃縮精製する。
【００６７】
スキームＥ
【化１２】
2007530698.tif 000014
【００６８】
スキームＥにおいて、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｃは以前に定義した通りである。Ｒｆは、アルキル化、アシル化、酸化、還元、スルホニル化等により更にＲｇに変更され得る任意の官能基である。スキームＥ（ステップ１）において（Ｒｆ＝アミノ）、Ｒｆを周知のスルホニル化条件を使用して、スルホンアミドに転換し得る。例えば、［４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンを、２０〜５０容積％のピリジンを組み合わせた適切な溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２、アセトニトリル、またはそれらの混合物中に溶解する。反応混合物に適切なスルホニル化試薬、例えば塩化メタンスルホニル、塩化エタンスルホニル、または塩化フェニルスルホニルを加え、周囲温度で２４〜４８時間撹拌する。反応物を当業者周知の方法に従って濃縮精製する。
【００６９】
スキームＦ
【化１３】
2007530698.tif 000015
【００７０】
スキームＦにおいて、Ｒａ、Ｒａ’、ＲｃおよびＡｒは、以前に定義した通りである。スキームＦ、ステップ１において、文献に記載されている標準的な手順を用いて、アルコールを脱離基、即ちメシラート、トシラート、ヨウ化物（Ｒｈ＝ＯＭｓ、ＯＴｓ、Ｉ）等に転換し得る。例えば、（２−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−メタノン（Ａｒ＝４−トリフルオロフェニル）および適切な塩基、この場合トリエチルアミンの非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン中の混合物を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニルで処理する。混合物を室温で２〜８時間撹拌する。反応物を当業者周知の方法により濃縮精製するか、またはそのままで次の反応に使用する。
【００７１】
ステップ２において、この活性化アルコールを適切な溶媒中で過剰のアミンで処理して、所望のアミンを与える。例えば、粗メタンスルホン酸１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−ピロリジン−２−イルメチルエステル（Ａｒ＝４−トリフルオロフェニル）を、適切な溶媒、例えばＴＨＦ中に溶解し、２〜１０等量のメチルピロリジン（Ｒｃ＝Ｍｅ）を加える。この混合物を室温で撹拌するか、または７０℃で８〜４８時間加熱する。反応物を当業者周知の方法により濃縮精製する。
【００７２】
本発明の更なる実施態様は、式Ｉ若しくは式ＩＩ、またはＸ１〜Ｘ１１５のヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニストの製造に有用な、本願に記載される新規な中間体の製造の全てである。
【００７３】
中間体調製１
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
【化１４】
2007530698.tif 000016
【００７４】
手順Ａ’：４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（７．３ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）、４−ブロモ安息香酸メチル（７．４４ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．２１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１１．７ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．２６ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の脱気したＤＭＥおよびメタノール中の懸濁液を、２４時間加熱還流した。懸濁液を室温に冷却し、濾過し、得られた濾液を真空下で濃縮して暗色固体を得た。この物質をアセトン中に取り上げ、シリカゲル上に吸着させ、２％増加量の各々５００ｍＬの２％〜２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて、フラッシュ濾過により精製した。生成物を含有する分画を一緒にして、表題の化合物を収率９２％で得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．１０（ｄ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９９（ｄ，  Ｊ＝７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９２（ｄ，  Ｊ＝  ８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８３（ｄ，  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５８（ｓ，  ３Ｈ）．
【００７５】
中間体調製２
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸，リチウム塩
【化１５】
2007530698.tif 000017
【００７６】
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（８．９ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）をジオキサン（３００ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１．４６ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を加え、次いで水（７５ｍＬ）を加えた。反応物を超音波処理して水酸化リチウムを溶解し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空下で除去して表題の化合物（８．８ｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ−）２６５．１
【００７７】
実施例１
（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−メタノン
【化１６】
2007530698.tif 000018
【００７８】
手順Ｂ’：４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸（２．７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）およびＤＭＦ（１００ｍＬ）中に懸濁させた。ＥＤＣ（２．３３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１．６４ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を、室温でその順番にて加えた。この混合物に、ＤＩＥＡ（４．４ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン（１．５６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。混合物に水および酢酸エチルを加えた。水性層をジクロロメタン（２×）、次いで酢酸エチル（２×）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（３×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（傾斜：１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中２Ｍ  ＮＨ３）で精製して生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４０３．２
【００７９】
中間体調製３
２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸
【化１７】
2007530698.tif 000019
【００８０】
手順Ｃ’：２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルバルデヒド（Ａｒｒａｙ４ＰＮＬ−Ｓ０４−０）（０．６３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をギ酸（３．５ｍＬ）中に懸濁させ、この溶液を氷浴内に配置した。過酸化水素を加え（０．８７５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）、反応容器を冷蔵庫内に配置して、１〜２日間放置した。溶液から沈殿した黄色固体を濾過し、冷水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥して表題の化合物（０．４５ｇ、６９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ−）２６５．１
【００８１】
実施例２
（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−（２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−メタノン
【化１８】
2007530698.tif 000020
【００８２】
表題の化合物は、基本的に手順Ｂ’に類似する方法で、２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸から調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）４０３．２
【００８３】
実施例３
（４’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化１９】
2007530698.tif 000021
【００８４】
表題の化合物は、基本的に手順Ｃ’およびＢ’に類似する方法で、４’−クロロ−ビフェニル−４−カルバルデヒド（Ａｒｒａｙ  ４ＰＮＬ−Ｑ０２−０）から調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）３６９．２
【００８５】
実施例４
（２’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化２０】
2007530698.tif 000022
【００８６】
表題の化合物は、基本的に手順Ｃ’およびＢ’に類似する方法で、２’−クロロ−ビフェニル−４−カルバルデヒド（Ａｒｒａｙ  ４ＰＮＬ−Ｓ０２−０）から調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）３６９．２
【００８７】
実施例５
［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化２１】
2007530698.tif 000023
【００８８】
表題の化合物は、基本的に手順Ｂ’に類似する方法で、４−（６−メチル−２−ピリジニル）−安息香酸［ＣＡＳ  ５８２３２５−１１−９］から調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）３５０．２
【００８９】
実施例６
［４’−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化２２】
2007530698.tif 000024
【００９０】
手順Ｄ’：マイクロ波反応器の容器に、２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール（１．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ（２２８１５−９８−１）、（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン（中間体調製２３を参照）（２．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．０５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．０ｍｍｏｌ）およびエタノール（０．１０Ｍ）を加えた。ＣＥＭマイクロ波反応器内で９０℃にて４時間、８０Ｗでおよび冷却下で、反応を進行させた。その後、反応物を１Ｎ塩酸で洗浄すると共にジクロロメタンで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、デカントし、真空下で濃縮した。表題の化合物を、メタノール中の２Ｍアンモニアおよびジクロロメタンで溶出するラジアルクロマトグラフィにより精製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１７．３（Ｍ＋１）
【００９１】
実施例７
（３−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノントリフルオロアセテート
【化２３】
2007530698.tif 000025
【００９２】
表題の化合物は、基本的に手順Ｂ’に類似する方法で、３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸［ＣＡＳ  ５０５０８２−７６−８］から調製し、逆相クロマトグラフィによって精製することで、トリフルオロアセテート塩を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３５３．４
【００９３】
実施例８
（３，２’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノントリフルオロアセテート
【化２４】
2007530698.tif 000026
【００９４】
表題の化合物は、基本的に手順Ｂ’に類似する方法で、２’，３−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸［ＣＡＳ  ５０５０８２−８３−７］から調製し、逆相クロマトグラフィによって精製することで、トリフルオロアセテートを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３７１．４
【００９５】
実施例９
（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノントリフルオロアセテート
【化２５】
2007530698.tif 000027
【００９６】
表題の化合物は、基本的に手順Ｂ’に類似する方法で、２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸［ＣＡＳ  ３６５−１２−８］から調製し、逆相クロマトグラフィによって精製することで、トリフルオロアセテート塩を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３５３．４
【００９７】
実施例１０
（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノントリフルオロアセテート
【化２６】
2007530698.tif 000028
【００９８】
表題の化合物は、基本的に手順Ｂ’に類似する方法で、４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸［ＣＡＳ  ５７３１−１０−２］から調製し、逆相クロマトグラフィによって精製することで、トリフルオロアセテート塩を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３５３．２
【００９９】
実施例１１
（２Ｓ−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−（３’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−メタノン
【化２７】
2007530698.tif 000029
【０１００】
手順Ｅ’：３’−クロロ−ビフェニル−４−カルボン酸（ＣＡＳ５７２８−４３−８）（０．５ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を、室温で撹拌しながらジメチルホルムアミド（８ｍｌ）に溶解した。ＴＢＴＵ（０．６９ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１ｍｌ）および（Ｓ）（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン（０．３３ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一夜撹拌した。混合物に水および酢酸エチルを加えた。水性層を酢酸エチルで数回抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（傾斜：１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中２Ｍ  ＮＨ３）により精製して表題の化合物を得た。ＭＳ（ＦＩＡ）３６９／３７１（ＭＨ＋）
【０１０１】
実施例１２
（２Ｓ−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−メタノン
【化２８】
2007530698.tif 000030
【０１０２】
表題の化合物は、基本的に手順Ｅ’に類似する方法で、３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸（ＣＡＳ  １９５４５７−７０−６）から調製した。ＭＳ（ＦＩＡ）４０３．１（ＭＨ＋）
【０１０３】
実施例１３
（４−ピリミジン−５−イル−フェニル）−（２Ｓ−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化２９】
2007530698.tif 000031
【０１０４】
表題の化合物は、基本的に手順Ｅ’に類似する方法で、４−ピリミジン−５−イル−安息香酸（ＣＡＳ  ２１６９５９−９１−０）から調製した。ＭＳ（ＦＩＡ）３３７．４（ＭＨ＋）
【０１０５】
実施例１４
（２Ｓ−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−［４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）］−メタノン
【化３０】
2007530698.tif 000032
【０１０６】
手順Ｆ’：５−ブロモ−２−トリフルオロメチルピリジン（Ｅｕｒ  Ｊ．ＯｒｇＣｈｅｍ（２００３）、１５５９）（．８５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、メトキシカルボニルフェニル−４−ボロン酸（０．４４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（９：１）（２５ｍｌ）中に懸濁させた。混合物を窒素気流により２０分間脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下で一夜加熱還流した。この混合物を減圧下で濃縮し、水と酢酸エチル間に分割した。水性層を酢酸エチルで数回抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（傾斜：シクロヘキサン中１０％酢酸エチル〜酢酸エチル中１０％シクロヘキサン）で精製して４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−安息香酸メチルエステルを得た。ＭＳ（ＦＩＡ）２８２．０（ＭＨ＋）
【０１０７】
手順Ｇ’：４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−安息香酸メチルエステル（０．５７ｇ、２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（９：１）（２５ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（０．９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下で一夜加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、水と酢酸エチル間に分割した。水性層を酸性化し、得られた沈殿を濾過により収集して４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−安息香酸を得た。ＭＳ（ＦＩＡ）２６７（ＭＨ−）
【０１０８】
（２Ｓ−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−［４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）］−メタノンは、手順Ｅ’と実質的に類似した方法を用いて、４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−安息香酸から製造した。ＭＳ（ＦＩＡ）４０４．５（ＭＨ＋）。この生成物をメタノールに溶解し、Ｌ−酒石酸（１等量）を加え、混合物を加熱して全固体を溶解した。溶媒を減圧下で除去して、得られた粘性固体を２−プロパノールから再結晶させた後、濾過して塩を収集した。
【０１０９】
実施例１５
（３−クロロ−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−（２Ｓ−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化３１】
2007530698.tif 000033
【０１１０】
表題の化合物は、基本的に手順Ｆ’、Ｇ’、およびＥ’に類似する方法で、２−クロロ−４−ブロモ安息香酸メチルエステル（ＣＡＳ  １８５３１２−８２−７）および４−メタンスルホニルベンゼンボロン酸（ＣＡＳ  １４９１０４−８８−１）から調製した。ＭＳ（ＦＩＡ）４４７／４４９（ＭＨ＋）
【０１１１】
中間体調製４
４−ピリジン−３−イル−安息香酸メチルエステル
【化３２】
2007530698.tif 000034
【０１１２】
手順Ｈ’：７５０ｍｇのピリジン−３−ボロン酸（６．１４ｍｍｏｌ）、１．３４ｇの４−ブロモ安息香酸メチル（６．２２ｍｍｏｌ）を２５ｍｌのＤＭＥ：水：ＥｔＯＨ＝７：３：２と共に反応容器内に入れた。６．２５ｍｌの２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液を混合物に加え、２５０ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）を加えた。容器を密封し、マイクロ波装置（ＭＡＲＳ）内にて１１０℃で４０分間加熱した。冷却後、水およびＣＨ２Ｃｌ２を加えた。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離して、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝３：１）にかけて４−ピリジン−３−イル−安息香酸メチルエステルを得た。収率５０％。マススペクトル（ｍ／ｅ）：  ２１４（Ｍ＋１）；  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ８．９２（ｍ，１Ｈ），  ８．６８（ｍ，１Ｈ），  ８．１８（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ７．９５（ｍ，１Ｈ），  ７．６９（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ７．４３（ｍ，１Ｈ），  ３．９９（ｓ，  ３Ｈ）．
【０１１３】
中間体調製５
４’−シクロプロパンカルボニル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
【化３３】
2007530698.tif 000035
【０１１４】
手順Ｉ’：１．８ｇの（４−ブロモフェニル）シクロプロピルメタン（８．０ｍｍｏｌ）、１．８０ｇの（４−メトキシカルボニルフェニル）ボロン酸（１０．０ｍｍｏｌ）を、８．０ｍｌの２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液および９０ｍｌのトルエン：ＥｔＯＨ＝２０：１と共にフラスコ内に入れた。混合物を脱酸素し、室温でＮ２下にて３０分間撹拌した。２８０ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウムを加えた。反応混合物を還流下で一夜撹拌した。有機層を水層から分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。全有機層を一緒にして、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝８：１→３：１）にかけ、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（８４９ｍｇ、３８％）から４’−シクロプロパンカルボニル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステルを再結晶させた。マススペクトル（ｍ／ｅ）：  ２１４（Ｍ＋１）
【０１１５】
中間体調製６
４−ピリジン−３−イル−安息香酸
【化３４】
2007530698.tif 000036
【０１１６】
手順Ｊ’：６４８ｍｇの４−ピリジン−３−イル−安息香酸メチルエステル（３．０４ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのＭｅＯＨ中に溶解し、１０ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨを加えた。反応混合物を５０℃で３０分間、および室温で一夜撹拌した。ＭｅＯＨを真空下で除去し、残留物を１Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ＝４．０に酸性化した。結晶を濾過し、水で洗浄して５７８ｍｇの４−ピリジン−３−イル−安息香酸（９６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１３．１（ｂｒ，１Ｈ），  ８．９８（ｍ，１Ｈ），  ８．６４（ｍ，１Ｈ），  ８．１７（ｍ，１Ｈ），  ８．０７（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ７．８９（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ７．５７（ｍ，１Ｈ）．
【０１１７】
中間体調製７
４’−シクロプロパンカルボニル−ビフェニル−４−カルボン酸
【化３５】
2007530698.tif 000037
【０１１８】
４’−シクロプロパンカルボニル−ビフェニル−４−カルボン酸は、基本的に手順Ｊ’に類似する方法で、対応するメチルエステルから調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１３．０（ｂｒ，１Ｈ），  ８．１４（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ８．０４（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．９０（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．８９（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ２．９４（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｍ，  ４Ｈ）．
【０１１９】
実施例１６
（４−ピリジン−２−イル−フェニル）−（２Ｓ−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化３６】
2007530698.tif 000038
【０１２０】
手順Ｋ’：３７７ｍｇの４−ピリジン−３−イル−安息香酸（１．８９ｍｍｏｌ）、４３３ｍｇのＥＤＣＩ（２．２７ｍｍｏｌ）、３０６ｍｇのＨＯＢｔ（２．２７ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＤＭＦに加えた。６１０ｍｇのＤＩＥＡ（４．７３ｍｍｏｌ）および２９２ｍｇの（Ｓ）（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン（１．８９ｍｍｏｌ）をこの混合物に加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。水およびＣＨ２Ｃｌ２を混合物に加えた。分離したＣＨ２Ｃｌ２層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３＝２０：１）にかけて生成物（８２％）を得た。更なる精製のために、生成物をＥｔ２Ｏから再結晶させた（回収率７６％）。マススペクトル（ｍ／ｅ）：  ３３６（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ８．８８（ｍ，１Ｈ），  ８．６５（ｍ，１Ｈ），  ７．９２（ｍ，１Ｈ），  ７．６１（ｍ，  ４Ｈ），  ７．４２（ｍ，１Ｈ），  ４．５０（ｍ，１Ｈ），  ３．５２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９２（ｍ，１Ｈ），  ２．６４（ｍ，  ３Ｈ），  ２．０４（ｍ，  ４Ｈ），１．８２（ｍ，  ４Ｈ），１．６７（ｍ，  ２Ｈ）．
【０１２１】
実施例１７
（４−ピリジン−２−イル−フェニル）−（２Ｓ−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化３７】
2007530698.tif 000039
【０１２２】
手順Ｌ’：３１７ｍｇの４’−シクロプロパンカルボニル−ビフェニル−４−カルボン酸（１．１９ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの塩化チオニルに加え、還流下で１時間撹拌し、過剰の塩化チオニルを真空下で除去した。残留物を１ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解して酸塩化物溶液を作成した。２７５ｍｇの（Ｓ）（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン（１．ｍｍｏｌ）および１８２ｍｇのトリエチルアミンを３ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、酸塩化物溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３＝２０：１）にかけて表題の化合物を得た。２８７ｍｇ、収率６６％。マススペクトル（ｍ／ｅ）：  ４０３（Ｍ＋１）
【０１２３】
実施例１８
４’−（２Ｓ−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−カルボニトリル
【化３８】
2007530698.tif 000040
【０１２４】
手順Ｍ’：２２３ｍｇの４’−シアノ［１,１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（ＣＡＳ５７２８−４６−１）（１．０ｍｍｏｌ）および１８５ｍｇの（Ｓ）（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン（１．２ｍｍｏｌ）および９０９ｍｇのＰＳ−カルボジイミド（１．２ｍｍｏｌ）を、８．９ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＤＭＦと共に１０ｍｌバイアル内に配置した。テフロンキャップでバイアルに蓋をし、室温で一夜振とうした。反応混合物を濾過し濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３＝２０：１）にかけ、表題の化合物を得た。６５ｍｇ。収率１８％；  マススペクトル（ｍ／ｅ）：  ３６０（Ｍ＋１）．
【０１２５】
実施例１９
（４−ピリジン−２−イル−フェニル）−（２Ｓ−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化３９】
2007530698.tif 000041
【０１２６】
手順Ｎ’：１８５ｍｇの（Ｓ）（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン（１．２ｍｍｏｌ）を２．０ｍｌのＴＨＦに溶解し、０．６ｍｌのトリメチルアルミニウム（トルエン中２．０Ｍ溶液、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。この混合物に２．０ｍｌのＴＨＦ中の２１３ｍｇの４−ピリジン−２−イル−安息香酸メチルエステル（ＣＡＳ９８０６１−２１−３）（１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４日間撹拌した。水およびＣＨ２Ｃｌ２を加え、ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３＝２０：１）にかけ、表題の化合物を得た。２９５ｍｇ。収率８８％；  マススペクトル（ｍ／ｅ）：  ３３６（Ｍ＋１）
【０１２７】
実施例２０
（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−（２Ｓ−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化４０】
2007530698.tif 000042
【０１２８】
（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−（２Ｓ−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンは、基本的に手順Ｈ’、Ｊ’、およびＫ’に類似する方法で調製した。マススペクトル（ｍ／ｅ）：  ３３６（Ｍ＋１）
【０１２９】
実施例２１
４’−（２Ｓ−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−スルホン酸ジメチルアミド
【化４１】
2007530698.tif 000043
【０１３０】
手順Ｏ’：Ｎ,Ｎ−ジメチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド（ＣＡＳ４８６４２２−０４−２）（３４９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）および（４−ブロモ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（３３７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の１０〜１２ｍＬ  ＭｅＣＮ溶液を脱気（真空／Ｎ２パージ３×）した後、トリシクロヘキシルホスフィン（８５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、およびＣｓＦ（５２９ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を出発物質である臭化物が消費される迄（通常３〜６時間）、Ｎ２下にて還流下で撹拌した。反応混合物を冷却し、セライトで濾過し、濃縮した。粗残留物をＳＣＸクロマトグラフィ（ＭｅＯＨで洗浄、次いで２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出）で精製して、一部精製された物質を得た。次にこの物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（傾斜：１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中２Ｍ  ＮＨ３）で精製して表題の化合物（１００ｍｇ、収率２３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３１】
中間体調製８
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
【化４２】
2007530698.tif 000044
【０１３２】
手順Ｐ’：４−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホンアミド（ＣＡＳ９３２８１−６５−３）（２０００ｍｇ、６．８４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２０９０ｍｇ、８．２１ｍｍｏｌ）、［１，１ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のＣＨ２Ｃｌ２複合体（１：１）（１７５ｍｇ、２４０ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（２０２０ｍｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の２５ｍＬ  ＤＭＳＯ中の混合物を、Ｎ２下にて９０℃で７．５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（傾斜：１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して中間体Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド（２０００ｍｇ、収率８６％）を得た。（ＭＳ（ＥＳ−）２５６（ボロン酸）。
【０１３３】
実施例２２
４’−（２Ｓ−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−スルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド
【化４３】
2007530698.tif 000045
【０１３４】
表題の化合物を、手順Ｏ’と実質的に類似した方法により、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド）（３７３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）および（４−ブロモ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（３３７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（８５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、およびＣｓＦ（５２９ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を用いて製造して、表題の化合物（１７５ｍｇ、収率３７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３５】
実施例２３
４’−（２Ｓ−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−スルホン酸アミド
【化４４】
2007530698.tif 000046
【０１３６】
手順Ｑ’：４’−（２Ｓ−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−スルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド（１４１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、アニソール（０．３３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）、およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）の１ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液を、Ｎ２下にて５０〜６０℃で５〜６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮した。粗残留物をＳＣＸクロマトグラフィ（ＭｅＯＨで洗浄、次いで２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出）で精製して、一部精製された物質を得た。次にこの物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（傾斜：１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中２Ｍ  ＮＨ３）で精製して表題の化合物（９４ｍｇ、収率７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３７】
中間体調製９
４−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化４５】
2007530698.tif 000047
【０１３８】
手順Ｒ’：４−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホンアミド（１０２２ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．４４ｍＬ、７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（９８７ｍｇ、７ｍｍｏｌ）の１５ｍＬ  ＤＭＦ混合物を室温で一夜撹拌した。混合物に水および酢酸エチルを加えた。水性層を酢酸エチルで数回抽出した。一緒にした有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（傾斜：１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して中間体４−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（１０４０ｍｇ、収率９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２５１．９（Ｍ−ｔＢｕ）＋，  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）．
【０１３９】
中間体調製１０
４’−（ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−スルファモイル）−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
【化４６】
2007530698.tif 000048
【０１４０】
手順Ｓ’：４’−（ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−スルファモイル）−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステルを、手順Ｏ’と実質的に類似した方法により、４−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（４５９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（ＣＡＳ１７１３６−８０−０）（４９０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（６５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＣｓＦ（９０６ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を用いて製造して、中間体４’−（ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−スルファモイル）−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（３５０ｍｇ、収率６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３８４．１（Ｍ＋  Ｎａ）＋
【０１４１】
中間体調製１１
４’−（ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−スルファモイル）−ビフェニル−４−カルボン酸
【化４７】
2007530698.tif 000049
【０１４２】
手順Ｔ’：４’−（ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−スルファモイル）−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（３１８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（４６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の１５ｍＬジオキサン／Ｈ２Ｏ（２：１）混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を濃縮してＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌと共に振とうし、層を分離した。１Ｎ  ＨＣｌ層をＥｔＯＡｃで抽出して、一緒にした有機層をブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させて中間体４’−（ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−スルファモイル）−ビフェニル−４−カルボン酸（２７０ｍｇ、収率８８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ−）３４６．１（Ｍ−Ｈ）−
【０１４３】
実施例２４
４’−（２Ｓ−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−スルホン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
【化４８】
2007530698.tif 000050
【０１４４】
表題の化合物を、手順Ｂ’と実質的に類似した方法により、１０ｍＬの１０％ＤＭＦ／ジクロロメタン中で４’−（ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−スルファモイル）−ビフェニル−４−カルボン酸（２４３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（２０１ｍｇ、０．１．０５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．３１ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン（９２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を使用して製造し、表題の化合物（２２０ｍｇ、収率７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４８４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４５】
実施例２５
４’−（２Ｓ−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−スルホン酸メチルアミド
【化４９】
2007530698.tif 000051
【０１４６】
表題の化合物を、手順Ｑ’と実質的に類似した方法により、３ｍＬのジクロロメタン中で４’−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−スルホン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド（２０８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、アニソール（０．５ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）、およびトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を使用して製造し、表題の化合物（１３０ｍｇ、収率７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４７】
中間体調製１２
４−（５−アセチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル
【化５０】
2007530698.tif 000052
【０１４８】
手順Ｕ’：撹拌している１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エタノン（１．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃５５６７６−２２−７）および４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（１．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．１５Ｍ）溶液に、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０４４ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム（５．０ｍｍｏｌ）水溶液を加えた。反応物を９０℃で３時間加熱した。その後、熱を除去し、真空下で濃縮した。表題の化合物を、メタノールおよびジクロロメタンで溶出するラジアルクロマトグラフィにより精製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５６．１（Ｍ＋１）
【０１４９】
中間体調製１３
４−（５−アセチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸ナトリウム塩
【化５１】
2007530698.tif 000053
【０１５０】
手順Ｖ’：撹拌している４−（５−アセチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（１．０ｍｍｏｌ）の１：１テトラヒドロフラン／エタノール（０．２０Ｍ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウムを加え、３時間加熱還流した。その後、反応物を真空下で濃縮した。固体をジクロロメタンで濯ぎ、デカントした。固体のまま残留した表題の化合物は、更なる精製を要さなかった。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４２．１（Ｍ＋１）
【０１５１】
実施例２６
１−｛６−［４−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−エタノン
【化５２】
2007530698.tif 000054
【０１５２】
手順Ｗ’：０℃の氷浴内にて撹拌している４−（５−アセチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸ナトリウム塩（１．０ｍｍｏｌ）およびｎ−メチルモルホリン（１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．１０Ｍ）溶液に、２−クロロ−４、６−ジメトキシ１，３，５−トリアジン（１．０ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を除去し、４５分間撹拌した。その後、（Ｓ）−（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン（１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。その後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄すると共に、１０％イソプロパノール／ジクロロメタン（３×）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。メタノール中２Ｍアンモニアおよびジクロロメタンで溶解するクロマトグラフィにより表題の化合物を精製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７８．３（Ｍ＋１）
【０１５３】
中間体調製１４
（４−ブロモ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−イル）メタノン
【化５３】
2007530698.tif 000055
【０１５４】
手順Ｘ’：撹拌している４−ブロモ安息香酸−２、５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（３．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）［４−ブロモ安息香酸およびＮ−ヒドロキシスクシンアミドから、Ｃ．Ｍｉｔｓｏｓ、Ｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ４８（２）、２１１−２１４（２０００）の方法で製造するか、またはＡｍｂｉｎｔｅｒ、ＣＡＳ＃８０５８６−８２−９から購入］のテトラヒドロフラン（０．１５Ｍ）溶液に、（Ｓ）−（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジンを加え、４時間加熱還流した。その後、熱を除去し、反応物を水で洗浄すると共に、１０％イソプロパノール／ジクロロメタンで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。メタノール中２Ｍアンモニアおよびジクロロメタンで溶解するシリカカラム上で精製して、（４−ブロモ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジニル）メタノン（収率９３％、純度８０％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３７．１（Ｍ＋１）
【０１５５】
中間体調製１５
４’−（２−（Ｓ）−ピロリジン−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−カルボン酸メチルアミド
【化５４】
2007530698.tif 000056
【０１５６】
手順Ｚ’：撹拌している４−ブロモフェニルメチルアミド（１．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２７４６６−８３−７）、ビス−（ピナコラート）ジボロン（１．１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３．０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（０．１０Ｍ）溶液に、ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ｄｐｐｆ）のジクロロメタン複合体（１：１）（０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃で１．５時間加熱した。その後、反応物を室温に冷却し、（４−ブロモ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジニル）メタノン（製造１４の生成物）（１．０ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム（３．０ｍｍｏｌ）水溶液および塩化パラジウム（ＩＩ）（ｄｐｐｆ）のジクロロメタン（１：１）複合体（０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃で１８時間加熱した。その後、熱を除去し、反応物を水で洗浄すると共に、１０％イソプロパノール／ジクロロメタンで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。メタノール中２Ｍアンモニアおよびジクロロメタンで溶解するラジアルクロマトグラフィで、表題の化合物を精製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３９２．３（Ｍ＋１）
【０１５７】
実施例２７
４’−（２−（Ｓ）−ピロリジン−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−カルボン酸メチルアミドハイドロクロライド塩
【化５５】
2007530698.tif 000057
【０１５８】
手順ＡＡ：４’−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−カルボン酸メチルアミドを少量のジクロロメタン中に溶解し、エーテル中１Ｍ塩酸を溶液が濁るまで加えた。１：１エーテル／ヘキサンを加え、真空下で濃縮して表題の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９２．３（Ｍ＋１）
【０１５９】
実施例２８
４’（２−（Ｓ）−ピロリジン−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−カルボン酸ジメチルアミドハイドロクロライド塩
【化５６】
2007530698.tif 000058
【０１６０】
（４−ブロモ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジニル）メタノンおよび４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸から出発して、手順Ｕ’およびＡＡと実質的に類似した手順を実施した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０６．３（Ｍ＋１）
【０１６１】
実施例２９
４’−（メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化５７】
2007530698.tif 000059
【０１６２】
手順ＢＢ：撹拌している（４−ブロモ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジニル）メタノン（１．０ｍｍｏｌ）および４−メチルスルホニルフェニルボロン酸（１．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．２０Ｍ）溶液に、ジクロロパラジウムジ−トリフェニルホスフィン（０．２ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で１８時間加熱した。その後、熱を除去し、反応物を水で洗浄すると共に、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。メタノール中２Ｍアンモニアおよびジクロロメタンで溶解するラジアルクロマトグラフィにより、表題の化合物を精製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：    ４１３．２（Ｍ＋１）
【０１６３】
実施例３０
［４’−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化５８】
2007530698.tif 000060
【０１６４】
（４−ブロモ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジニル）メタノンおよび４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸から出発し、手順ＢＢ、Ｖ’、Ｗ’（（Ｓ）−（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジンの代わりにピロリジンを使用）およびＱと実質的に類似した手順を実施して、表題の化合物を製造した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：    ４３２．４（Ｍ＋１）
【０１６５】
中間体調製１６
４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸クロライド
【化５９】
2007530698.tif 000061
【０１６６】
手順ＣＣ：撹拌している４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（１．０ｍｍｏｌ）および塩化オキザリル（２．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．１０Ｍ）溶液に、触媒としてジメチルホルムアミド２滴を加えた。室温で３時間撹拌した。その後、反応物を真空下で濃縮した。酸塩化物への完全な転換が想定された。
【０１６７】
中間体調製１７
（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−イル）メタノン
【化６０】
2007530698.tif 000062
【０１６８】
手順ＤＤ：撹拌している（Ｓ）−（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン（１．０ｍｍｏｌ）およびｎ−メチルモルホリン（１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．１０Ｍ）溶液に、ジクロロメタンで希釈した４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸クロリド（１．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。その後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄すると共に、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して表題の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３５５．１／３５７．１（Ｍ＋１）
【０１６９】
実施例３１
（３−フルオロ−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化６１】
2007530698.tif 000063
【０１７０】
手順ＥＥ：マイクロ波反応器の容器内に、（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジニル）メタノン（１．０ｍｍｏｌ）、４−メタンスルホニルフェニルボロン酸（２．５ｍｍｏｌ）、ジクロロパラジウムジ−トリフェニルホスフィン（０．２ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（９．０ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（０．２０Ｍ）を加え、ＣＥＭマイクロ波反応器内で１０分間、１２０℃にて７５Ｗで、および冷却下で反応を進行させた。その後、反応物を水で洗浄すると共に、１０％イソプロパノール／ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。メタノール中２Ｍアンモニアおよびジクロロメタンで溶解するラジアルクロマトグラフィにより、表題の化合物を精製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３１．２（Ｍ＋１）
【０１７１】
実施例３２
Ｎ−［４’−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イル］−メタンスルホンアミド
【化６２】
2007530698.tif 000064
【０１７２】
手順ＦＦ：マイクロ波反応器の容器内に、（４−ブロモ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジニル）メタノン（１．０ｍｍｏｌ）、４−メチルスルホンアミドフェニルボロン酸（１．５ｍｍｏｌ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０４４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（０．１０Ｍ）および２Ｍ炭酸ナトリウム（５．０ｍｍｏｌ）水溶液を配置し、ＣＥＭマイクロ波反応器内で３０分間、９０℃にて２０Ｗで、および冷却下で反応を進行させた。その後、反応物を真空下で濃縮した。メタノール中２Ｍアンモニアおよびジクロロメタンで溶解するラジアルクロマトグラフィにより、表題の化合物を精製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２８．２（Ｍ＋１）
【０１７３】
実施例３３
Ｎ−［４’−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化６３】
2007530698.tif 000065
【０１７４】
表題の化合物は、（４−ブロモ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−イル）メタノンおよび３−メチルスルホンアミドフェニルボロン酸で開始し、基本的に手順ＦＦに類似する方法で調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２８．２（Ｍ＋１）
【０１７５】
中間体調製１８
３’−メチルスルファニル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
【化６４】
2007530698.tif 000066
【０１７６】
表題の化合物は、３−チオアニソールボロン酸およびメチル−４−ヨード安息香酸塩で開始し、基本的に手順Ｕ’に類似する方法で調製した。
【０１７７】
中間体調製１９
３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
【化６５】
2007530698.tif 000067
【０１７８】
手順ＧＧ：０℃の氷浴内の撹拌している３’−メチルスルファニル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．１５Ｍ）溶液に、８０％メタ−クロ濾過安息香酸（１．９ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を除去して、３０分間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄すると共に、ジクロロメタンで抽出した。有機層を真空下で濃縮し、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するラジアルクロマトグラフィにより、表題の化合物を精製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９１．１（Ｍ＋１）
【０１７９】
中間体調製２０
３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−カルボン酸
【化６６】
2007530698.tif 000068
【０１８０】
手順ＨＨ：撹拌している３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（１．０ｍｍｏｌ）の１：１メタノール／テトラヒドロフラン（０．１５Ｍ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム（３．０ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。その後、熱を除去し、真空下で濃縮した。１Ｎ塩酸および水で洗浄すると共に、１０％イソプロパノール／ジクロロメタンで抽出した。有機層を真空下で濃縮して、表題の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７５．１（Ｍ−１）
【０１８１】
実施例３４
（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化６７】
2007530698.tif 000069
【０１８２】
３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−カルボン酸から出発し、手順ＣＣおよびＤＤと実質的に類似した手順に従って、表題の化合物を製造した。メタノール中２Ｍアンモニアおよびジクロロメタンで溶解するラジアルクロマトグラフィで精製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１３．２（Ｍ＋１）
【０１８３】
中間体調製２１
５−クロロ−２−エチルスルファニル−ピリジン
【化６８】
2007530698.tif 000070
【０１８４】
手順ＩＩ：２，５−ジクロロピリジン（１．０ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ＃１９、３７６−３）のエタノール（０．３３Ｍ）溶液にナトリウムエタンチオレート（０．９５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１８時間加熱還流した。その後、熱を除去し、真空下で濃縮した。水および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄すると共に、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカカラム上で、表題の化合物を精製した。
【０１８５】
中間体調製２２
５−クロロ−２−エタンスルホニル−ピリジン
【化６９】
2007530698.tif 000071
【０１８６】
手順ＪＪ：５−クロロ−２−エチルスルファニル−ピリジン（１．０ｍｍｏｌ）のエタノール（０．２Ｍ）溶液にｍ−クロ濾過安息香酸（２．９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。その後、反応物を真空下で濃縮した。酢酸エチルで希釈し、０．５Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、デカントし、真空下で濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するラジアルクロマトグラフィにより、表題の化合物を精製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０５．９（Ｍ＋１）
【０１８７】
中間体調製２３
（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン
【化７０】
2007530698.tif 000072
【０１８８】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸から出発して、クロマトグラフィを実施しなかった以外は手順Ｗ’に示したものと実質的に類似した手順に従って、表題の化合物を製造した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８５．３（Ｍ＋１）
【０１８９】
中間体調製２４
［４−（６−エタンスルホニルｌ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化７１】
2007530698.tif 000073
【０１９０】
手順ＫＫ：５−クロロ−２−エタンスルホニル−ピリジン（１．０ｍｍｏｌ）、（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン（１．１ｍｍｏｌ）、エタノール（０．１０Ｍ）、炭酸カリウム（３．０ｍｍｏｌ）および二水素ジ−μ−クロロテトラキス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−ｋＰ）ジパラデート（２−）（０．０１ｍｍｏｌ、ＰＯＰｄ１としても周知）を、スターバーと共にマイクロ波反応器容器内に配置した。ＣＥＭマイクロ波反応器内で１時間、９０℃、６５Ｗで、冷却しながら反応を進行させた。その後、反応物を真空下で濃縮した。２Ｍアンモニアおよびジクロロメタンで溶出するラジアルクロマトグラフィにより、表題の化合物を精製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４２８．２（Ｍ＋１）
【０１９１】
実施例３５
［４−（６−エタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンジヒドロクロライド塩
【化７２】
2007530698.tif 000074
【０１９２】
表題の化合物は、［４−（６−エタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンで開始し、基本的に手順ＡＡに類似する方法で調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２８．２（Ｍ＋１）
【０１９３】
実施例３６
［４−（６−エタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンジヒドロクロライド塩
【化７３】
2007530698.tif 000075
【０１９４】
表題の化合物は、５−クロロ−２−エタンスルホニル−ピリジンおよび４−カルボキシ−３−フルオロフェニルボロン酸で開始し、基本的に手順ＫＫ、ＣＣ、ＤＤ、およびＡＡに類似する方法で調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４６．２（Ｍ＋１）
【０１９５】
中間体調製２５
［４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化７４】
2007530698.tif 000076
【０１９６】
表題の化合物は、５−ヨード−ピリジン−２−イルアミンおよび（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノンで開始し、基本的に手順ＦＦに類似する方法で調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５１．２（Ｍ＋１）
【０１９７】
中間体調製２６
Ｎ−｛５−［４−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ピリジン−２−イル｝−メタンスルホンアミド
【化７５】
2007530698.tif 000077
【０１９８】
手順ＬＬ：撹拌している［４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（１．０ｍｍｏｌ）の３：１ジクロロメタン／ピリジン（０．１０Ｍ）溶液に塩化メタンスルホニル（１．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で４８時間撹拌した。その後、反応物を１Ｎ塩酸で洗浄すると共に、ジクロロメタンで抽出した。２Ｎ水酸化ナトリウムを用いて水性層を塩基性化し、１０％イソプロパノール／ジクロロメタンで抽出した。酸／塩基処理中、生成物は水性層中に残留した。水性層を真空下で濃縮し、２Ｍアンモニアおよびジクロロメタンで溶出するラジアルクロマトグラフィにより表題の化合物を精製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２９．２（Ｍ＋１）
【０１９９】
実施例３７
Ｎ−｛５−［４−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ピリジン−２−イル｝−メタンスルホンアミドジヒドロクロライド塩
【化７６】
2007530698.tif 000078
【０２００】
表題の化合物は、Ｎ−｛５−［４−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ピリジン−２−イル｝−メタンスルホンアミドで開始し、基本的に手順ＡＡに類似する方法で調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２９．２（Ｍ＋１）
【０２０１】
実施例３８
（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−（４’−トリフルオロメタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−メタノンハイドロクロライド塩
【化７７】
2007530698.tif 000079
【０２０２】
表題の化合物は、４−（トリフルオロメチルチオ）ブロモベンゼンおよび４−カルボニルフェニルボロン酸で開始し、基本的に手順Ｕ’、ＪＪ、ＨＨ、ＣＣ、ＤＤ、およびＡＡに類似する方法で調製することで、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６７．１（Ｍ＋１）
【０２０３】
中間体調製２７
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド
【化７８】
2007530698.tif 000080
【０２０４】
手順ＭＭ：撹拌している４−ブロモ−２−フルオロアニリン（１．０ｍｍｏｌ）の３：１ジクロロメタン／ピリジン溶液に塩化メタンスルホニル（１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。その後、反応物を１Ｎ塩酸で洗浄すると共に、ジクロロメタンで抽出した。酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するラジアルクロマトグラフィにより、表題の化合物を精製した。
【０２０５】
実施例３９
Ｎ−［３−フルオロ−４’−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イル］−メタンスルホンアミド
【化７９】
2007530698.tif 000081
【０２０６】
表題の化合物は、（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノンおよびＮ−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミドで開始し、基本的に手順ＦＦに類似する方法で調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４６．２（Ｍ＋１）
【０２０７】
実施例４０
（４’−エタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化８０】
2007530698.tif 000082
【０２０８】
表題の化合物は、（４−ブロモ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−イル）メタノンおよび４−エタンスルホニルフェニルボロン酸で開始し、基本的に手順ＦＦに類似する方法で調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２７．２（Ｍ＋１）
【０２０９】
実施例４１
（Ｓ）−（４’−ニトロ−ビフェニル−４−イル）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化８１】
2007530698.tif 000083
【０２１０】
手順ＮＮ：４’−ニトロ−ビフェニル−４−カルボン酸２００ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）、１５２ｍｇの（Ｓ）（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン（０．９９ｍｍｏｌ）、５１５ｍｇのブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）（０．９９ｍｍｏｌ）および１００ｍｇのトリエチルアミン（０．９９ｍｍｏｌ）を５ｍｌのジクロロメタン中に加え、室温で一夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３＝２０：１）にかけ、次いでＳＣＸカラムにかけて生成物を得た。１６３ｍｇ（５２％）。観測質量；  ３８０（Ｍ＋１）
【０２１１】
実施例４２
（Ｓ）−（４’−アミノ−ビフェニル−４−イル）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化８２】
2007530698.tif 000084
【０２１２】
手順ＯＯ：１６０ｍｇの（４’−ニトロ−ビフェニル−４−イル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（０．４３ｍｍｏｌ）を、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（２．１５ｍｍｏｌ）４８５ｍｇのＥｔＯＨ１．０ｍｌの溶液中に加えた。１．０ｍｌの濃ＨＣｌを混合物に加え、６０℃で３０分間加熱した。ＥｔＯＨを真空下で除去し、ＮａＯＨ水溶液により溶液をｐＨ＝１２．０とした。この混合物をジクロロメタンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をＳＣＸカラムにかけ、ＭｅＯＨで洗浄し、所望の生成物をＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３で溶出した。溶出物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３＝２０：１）にかけて表題の化合物を得た。７７ｍｇ（５１％）。観測質量；  ３５０（Ｍ＋１）
【０２１３】
実施例４３
（Ｓ）−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化８３】
2007530698.tif 000085
【０２１４】
表題の化合物は、４’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸から、基本的に手順Ｍ’に類似する方法で調製した。観測質量  ３６５
【０２１５】
実施例４４
（Ｓ）−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イル）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化８４】
2007530698.tif 000086
【０２１６】
表題の化合物は、４’−ブロモ［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸から、基本的に手順Ｍ’に類似する方法で調製した。観測質量  ４１４
【０２１７】
実施例４５
（Ｓ）−（２’−ニトロ−ビフェニル−４−イル）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化８５】
2007530698.tif 000087
【０２１８】
表題の化合物は、２’−ニトロ−ビフェニル−４−カルボン酸から、基本的に手順Ｍ’に類似する方法で調製した。観測質量  ３８０
【０２１９】
実施例４６
（Ｓ）−（４’−エチル−ビフェニル−４−イル）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化８６】
2007530698.tif 000088
【０２２０】
表題の化合物は、４’−エチル−４−ビフェニルカルボン酸から、基本的に手順Ｍ’に類似する方法で調製した。観測質量  ３６３
【０２２１】
実施例４７
（Ｓ）−ビフェニル−４−イル−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化８７】
2007530698.tif 000089
【０２２２】
表題の化合物は、４−ビフェニルカルボン酸から、基本的に手順Ｍ’に類似する方法で調製した。観測質量  ３３５
【０２２３】
実施例４８
（Ｓ）−（４’−プロピル−ビフェニル−４−イル）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化８８】
2007530698.tif 000090
【０２２４】
表題の化合物は、４−（４−Ｎ−プロピルフェニル）安息香酸から、基本的に手順Ｍ’に類似する方法で調製した。観測質量  ３７７
【０２２５】
実施例４９
（Ｓ）−［４’−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ビフェニル−４−イル］−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化８９】
2007530698.tif 000091
【０２２６】
表題の化合物は、４’−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ビフェニル−４−カルボン酸から、基本的に手順Ｍ’に類似する方法で調製した。観測質量  ４６２
【０２２７】
実施例５０
（Ｓ）−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イル）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化９０】
2007530698.tif 000092
【０２２８】
表題の化合物は、４−（４−ｔ−ブチルフェニル）安息香酸から、基本的に手順Ｍ’に類似する方法で調製した。観測質量  ３９１
【０２２９】
実施例５１
（Ｓ）−（４’−ヘキシル−ビフェニル−４−イル）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化９１】
2007530698.tif 000093
【０２３０】
表題の化合物は、４−ｎ−ヘキシルビフェニル−４’−カルボン酸から、基本的に手順Ｍ’に類似する方法で調製した。観測質量  ４１９
【０２３１】
実施例５２
（Ｓ）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−４−イル−メタノン
【化９２】
2007530698.tif 000094
【０２３２】
表題の化合物は、［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−４−カルボン酸（ＣＡＳ  ５７３１−０９−９）から、基本的に手順Ｍ’に類似する方法で調製した。観測質量  ４１１
【０２３３】
中間体調製２８
（２Ｓ−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−（−４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル−４−イル）−メタノン
【化９３】
2007530698.tif 000095
【０２３４】
手順ＰＰ：４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（ＣＡＳ１５３５５６−４２−４）（０．５ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（２００μｌ）を含むジクロロメタン（２５ｍｌ）中に、室温で撹拌しながら溶解した。塩化オキザリル（０．５ｍｌ、５．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一夜撹拌したままにした。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン（１５ｍｌ）中に取り上げ、トリエチルアミン（１ｍｌ）および（Ｓ）（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン（０．３６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に滴加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物に水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機層を収集し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させて生成物を得た。ＭＳ（ＦＩＡ）３５４／３５６（ＭＨ＋）
【０２３５】
実施例５３
３−フルオロ−４−ピリジン−４−イル−フェニル）−（２Ｓ−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化９４】
2007530698.tif 000096
【０２３６】
手順ＱＱ：（２Ｓ−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−（−４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル−４−イル）−メタノン（０．３ｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−ボロン酸（０．１１ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．４６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（９：１）（２５ｍｌ）中に懸濁させた。窒素気流を用いて混合物を２０分間脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を窒素下で一夜加熱還流した。この混合物を減圧下で濃縮し、メタノール中に取り上げ、ＳＣＸ−２カラム上に吸収させてメタノールで洗浄し、メタノール中２Ｍ  ＮＨ３で溶出し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（傾斜：１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中２Ｍ  ＮＨ３）により精製して生成物を得た。ＭＳ（ＦＩＡ）３５４（ＭＨ＋）。この生成物をメタノール中に溶解し、Ｌ−酒石酸（１等量）を加え、混合物を加熱して全固体を溶解した。混合物を冷却し、ジエチルエーテルを混合物が濁るまで加えた。この混合物を一夜放置した後、濾過して塩を収集した。
【０２３７】
実施例５４
（２−フルオロ−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−（２Ｓ−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化９５】
2007530698.tif 000097
【０２３８】
表題の化合物は、（２Ｓ−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−（−４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル−４−イル）−メタノンおよび４−メチルスルホニルベンゼンボロン酸で開始し、基本的に手順ＱＱに類似する方法で調製した。ＭＳ（ＦＩＡ）４３１（ＭＨ＋）
【０２３９】
実施例５５
［４−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化９６】
2007530698.tif 000098
【０２４０】
手順ＳＳ：窒素下で撹拌された（４−ブロモ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（１００ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（９４．４ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−５−ピリミジンボロン酸（２３０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）溶液、水（１ｍｌ）およびエタノール（１．５ｍｌ）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４．３ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を４８時間加熱還流した。反応物を冷却し、ＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）に結合させた。カートリッジを、カートリッジ二容積分のジメチルホルムアミドおよび一容積分のメタノールで洗浄した。メタノール中２Ｍアンモニアにより生成物を溶出した。このアンモニア／メタノール溶液をＧｅｎｅｖａｃ  ＨＴ４上で蒸発させた。サンプルを更にｐｒｅｐ−ＬＣＭＳで精製した。得られたアセトニトリル／水分画を一緒にして、Ｇｅｎｅｖａｃを用いて蒸発させて５１ｍｇの無色油状物（４７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３６７．３
【０２４１】
実施例５６
［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化９７】
2007530698.tif 000099
【０２４２】
表題の化合物は、２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸および（４−ブロモ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンから開始し、基本的に手順ＳＳに類似する方法で調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）３６６．４
【０２４３】
実施例５７
（４−ベンゾ［１，３］ジオキソラン−５−イル−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化９８】
2007530698.tif 000100
【０２４４】
表題の化合物は、３，４−メチレンジオキシベンゼンボロン酸および（４−ブロモ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンから開始し、基本的に手順ＳＳに類似する方法で調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）３７９．４
【０２４５】
実施例５８
［４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ダイオキシン−６−イル）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化９９】
2007530698.tif 000101
【０２４６】
表題の化合物は、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−６−イルボロン酸および（４−ブロモ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンから開始し、基本的に手順ＳＳに類似する方法で調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）３９３．２
【０２４７】
実施例５９
（２−フルオロ−４−ピリジン−４−イル−フェニル）−（２（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化１００】
2007530698.tif 000102
【０２４８】
表題の化合物は、４−ピリジンボロン酸および４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸メチルエステルから開始し、基本的に手順ＦＦ、Ｔ’、およびＢ’に類似する方法で調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）３５４．２
【０２４９】
中間体調製２９
（２−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−メタノン
【化１０１】
2007530698.tif 000103
【０２５０】
表題の化合物は、（Ｓ）−２−ピロリジンメタノールをアミンとして用いて、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸、リチウム塩から、基本的に手順Ｂ’に類似する方法で調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）３５０．２
【０２５１】
実施例６０（異性体１）および実施例６１（異性体２）
［２−（Ｓ）−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−メタノン
【化１０２】
2007530698.tif 000104
【０２５２】
手順ＲＲ：（２−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−メタノン（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４８ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の混合物を、０℃に冷却した。塩化メタンスルホニルを加え（０．２８ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）、氷浴を除去し、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで溶媒を除去し、粗物質を更に精製することなく次の反応で使用した。
【０２５３】
粗メシラート（０．５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、メチルピロリジンを加えた（０．９７ｇ、５．７ｍｍｏｌ）。混合物を７０℃で４８時間加熱した。次いで溶媒を真空下で除去し、粗残留物を酢酸エチル中に取り上げ、水で、次にブラインで数回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、２５ｍｇの各ジアステレオマーを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４１７．２（両異性体）
【０２５４】
実施例６２
（２−フルオロ−３−ピリジン−４−イル−フェニル）−（２（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化１０３】
2007530698.tif 000105
【０２５５】
表題の化合物は、３−ピリジンボロン酸および（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンから開始し、基本的に手順ＦＦに類似する方法で調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）３５４．２
【０２５６】
中間体調製３０
（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化１０４】
2007530698.tif 000106
【０２５７】
表題の化合物は、２−トリフルオロメチル−４ブロモ安息香酸（ＣＡＳ  ３２０−３１−０）から、基本的に手順Ｅ’に類似する方法で調製した。ＭＳ（ＦＩＡ）３７３／３７５（ＭＨ＋）
【０２５８】
中間体調製３１
（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化１０５】
2007530698.tif 000107
【０２５９】
表題の化合物は、２，６−ジフルオロ−４−ブロモ安息香酸（ＣＡＳ  １８３０６５−６８−１）から、基本的に手順Ｅ’に類似する方法で調製した。ＭＳ（ＦＩＡ）３７３／３７５（ＭＨ＋）
【０２６０】
実施例６３
（４’−メタンスルホニル−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化１０６】
2007530698.tif 000108
【０２６１】
表題の化合物は、（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンおよび４−メタンスルホニルベンゼンボロン酸（ＣＡＳ  １４９１０４−８８−１）から、基本的に手順Ｆ’を通して実施例１４に類似する方法で調製した。ＭＳ（ＦＩＡ）４８１（ＭＨ＋）
【０２６２】
実施例６４
（５−ピリジン−４−イル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化１０７】
2007530698.tif 000109
【０２６３】
表題の化合物は、（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンおよびピリジン−４−ボロン酸から、基本的に手順Ｆ’を通して実施例１４に類似する方法で調製した。ＭＳ（ＦＩＡ）４０４（ＭＨ＋）
【０２６４】
実施例６５
（３，５−ジフルオロ−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化１０８】
2007530698.tif 000110
【０２６５】
表題の化合物は、（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンおよび４−メタンスルホニルベンゼンボロン酸（ＣＡＳ  １４９１０４−８８−１）から、基本的に手順Ｆ’を通して実施例１４に類似する方法で調製した。ＭＳ（ＦＩＡ）４８９（ＭＨ＋）
【０２６６】
実施例６６
（２，６−ジフルオロ−４−ピリジン−４−イル−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化１０９】
2007530698.tif 000111
【０２６７】
表題の化合物は、（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンおよびピリジン−４−ボロン酸から、基本的に手順Ｆ’を通して実施例１４に類似する方法で調製した。ＭＳ（ＦＩＡ）３７２（ＭＨ＋）
【０２６８】
実施例６７
［２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化１１０】
2007530698.tif 000112
【０２６９】
表題の化合物は、（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンおよび２−メトキシピリミジン−５−ボロン酸（ＣＡＳ  ６２８６９２−１５−９）から、基本的に手順Ｆ’を通して実施例１４に類似する方法で調製した。ＭＳ（ＦＩＡ）４０３（ＭＨ＋）
【０２７０】
中間体調製３２
３−フルオロ−４’−メタンスルホニルアミノ−ビフェニル−４−カルボン酸
【化１１１】
2007530698.tif 000113
【０２７１】
表題の化合物は、４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸および４−メチルスルホンアミドフェニルボロン酸で開始し、基本的に手順ＦＦに類似する方法で調製した。水性の後処理を通して精製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０８．１（Ｍ−１）
【０２７２】
実施例６８
Ｎ−［３’−フルオロ−４’−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イル］−メタンスルホンアミド
【化１１２】
2007530698.tif 000114
【０２７３】
３−フルオロ−４’−メタンスルホニルアミノ−ビフェニル−４−カルボン酸（中間体調製３２を参照）から出発し、手順ＣＣおよび手順ＤＤと実質的に類似した手順に従って、表題の化合物を調製した。メタノール中２Ｍアンモニアおよびジクロロメタンで溶出するラジアルクロマトグラフィにより、表題の化合物を精製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４６．２（Ｍ＋１）
【０２７４】
中間体調製３３
３−フルオロ−４’−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
【化１１３】
2007530698.tif 000115
【０２７５】
手順ＴＴ：撹拌している３−フルオロ−４’−メタンスルホニルアミノ−ビフェニル−４−カルボン酸（中間体調製３２を参照）（１．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（０．１０Ｍ）溶液に、ヨウ化メチル（２．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。加熱（約６０℃）前に反応物を室温で１５分間撹拌し、更に３０分間撹拌した。その後、水性処理を行うと共にジクロロメタンで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、デカントし、真空下で濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するラジアルクロマトグラフィにより精製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３８．１（Ｍ＋１）
【０２７６】
中間体調製３４
３−フルオロ−４’−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸
【化１１４】
2007530698.tif 000116
【０２７７】
手順ＵＵ：３−フルオロ−４’−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（中間体調製３３を参照）（１．０ｍｍｏｌ）の１：１メタノール／テトラヒドロフラン溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム（３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。その後、反応物を１Ｎ塩酸で洗浄すると共にジクロロメタンで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、デカントし、真空下で濃縮した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２２．１（Ｍ−１）
【０２７８】
実施例６９
Ｎ−［３’−フルオロ−４’−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【化１１５】
2007530698.tif 000117
【０２７９】
表題の化合物は、３−フルオロ−４’−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸で開始し（中間体調製３４を参照）、基本的に手順ＣＣ、ＤＤ、およびＡＡに類似する方法で調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６０．２（Ｍ＋１）
【０２８０】
実施例７０
［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−メタノン
【化１１６】
2007530698.tif 000118
【０２８１】
表題の化合物は、（２−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−メタノン、およびアミンとしての（Ｒ）−メチルピロリジンから、基本的に手順ＲＲに類似する方法で調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）４１７．２
【０２８２】
実施例７１
（３−フルオロ−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化１１７】
2007530698.tif 000119
【０２８３】
表題の化合物は、（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンおよび３−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸から開始し、基本的に手順ＳＳに類似する方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４２１．２
【０２８４】
実施例７２
（３−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化１１８】
2007530698.tif 000120
【０２８５】
表題の化合物は、（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンおよび３−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸から開始し、基本的に手順ＳＳに類似する方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４２１．１
【０２８６】
実施例７３
３’−フルオロ−４’−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボニトリル
【化１１９】
2007530698.tif 000121
【０２８７】
表題の化合物は、（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンおよび３−シアノベンゼンボロン酸から開始し、基本的に手順ＳＳに類似する方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３７８．２
【０２８８】
実施例７４
（３−フルオロ−３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化１２０】
2007530698.tif 000122
【０２８９】
表題の化合物は、（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンおよび３−トリフルオロメトキシベンゼンボロン酸から開始し、基本的に手順ＳＳに類似する方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３７．１
【０２９０】
実施例７５
（３−フルオロ−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化１２１】
2007530698.tif 000123
【０２９１】
表題の化合物は、（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンおよび４−トリフルオロメトキシベンゼンボロン酸から開始し、基本的に手順ＳＳに類似する方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３７．１
【０２９２】
実施例７６
（３−フルオロ−２’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−４−イル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化１２２】
2007530698.tif 000124
【０２９３】
表題の化合物は、（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンおよび２，４−ジメトキシベンゼンボロン酸から開始し、基本的に手順ＳＳに類似する方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４１３．２
【０２９４】
実施例７７
（３−フルオロ−４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化１２３】
2007530698.tif 000125
【０２９５】
表題の化合物は、（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンおよび４−メトキシベンゼンボロン酸から開始し、基本的に手順ＳＳに類似する方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３８３．２
【０２９６】
実施例７８
（３−フルオロ−３’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−４−イル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化１２４】
2007530698.tif 000126
【０２９７】
表題の化合物は、（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンおよび３，４−ジメトキシベンゼンボロン酸から開始し、基本的に手順ＳＳに類似する方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４１３．２
【０２９８】
実施例７９
（３，４’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化１２５】
2007530698.tif 000127
【０２９９】
表題の化合物は、（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンおよび４−フルオロベンゼンボロン酸から開始し、基本的に手順ＳＳに類似する方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３７１．２
【０３００】
実施例８０
（４−ベンゾ［１，３］ジオキソラン−５−イル−２−フルオロ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化１２６】
2007530698.tif 000128
【０３０１】
表題の化合物は、（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンおよび３，４−メチレンジオキシベンゼンボロン酸から開始し、基本的に手順ＳＳに類似する方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３９７．２
【０３０２】
実施例８１
［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イル）−２−フルオロ−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化１２７】
2007530698.tif 000129
【０３０３】
表題の化合物は、（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンおよび２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−６−イルボロン酸から開始し、基本的に手順ＳＳに類似する方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４１１．２
【０３０４】
実施例８２
（３−フルオロ−３’−ピロリジン−１−イル−ビフェニル−４−イル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化１２８】
2007530698.tif 000130
【０３０５】
表題の化合物は、（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンおよび３−ピロリジンベンゼンボロン酸から開始し、基本的に手順ＳＳに類似する方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４２２．２
【０３０６】
実施例８３
（３−フルオロ−３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化１２９】
2007530698.tif 000131
【０３０７】
表題の化合物は、（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンおよび３−メチルスルホニルベンゼンボロン酸から開始し、基本的に手順ＳＳに類似する方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３１．１
【０３０８】
実施例８４
（４’−エタンスルホニル−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化１３０】
2007530698.tif 000132
【０３０９】
表題の化合物は、（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンおよび４−エチルスルホニルベンゼンボロン酸から開始し、基本的に手順ＳＳに類似する方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４４５．２
【０３１０】
実施例８５
（３−フルオロ−４’−メタンスルフィニル−ビフェニル−４−イル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化１３１】
2007530698.tif 000133
【０３１１】
表題の化合物は、（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンおよび４−メチルスルフィニルベンゼンボロン酸から開始し、基本的に手順ＳＳに類似する方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４１５．１
【０３１２】
実施例８６
（２−フルオロ−４−ピリミジン−５−イル−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化１３２】
2007530698.tif 000134
【０３１３】
表題の化合物は、（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンおよび５−ピリミジンボロン酸から開始し、基本的に手順ＳＳに類似する方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３５５．２
【０３１４】
実施例８７
［２−フルオロ−４−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化１３３】
2007530698.tif 000135
【０３１５】
表題の化合物は、（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンおよび２−メトキシ−５−ピリミジンボロン酸から開始し、基本的に手順ＳＳに類似する方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３８５．２
【０３１６】
実施例８８
［２−フルオロ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化１３４】
2007530698.tif 000136
【０３１７】
表題の化合物は、（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンおよび２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸から開始し、基本的に手順ＳＳに類似する方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３８４．２
【０３１８】
実施例８９
［２−フルオロ−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化１３５】
2007530698.tif 000137
【０３１９】
表題の化合物は、（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンおよび５−インドールボロン酸から開始し、基本的に手順ＳＳに類似する方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３９２．２
【０３２０】
実施例９０
（２−フルオロ−４−キノリン−３−イル−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化１３６】
2007530698.tif 000138
【０３２１】
表題の化合物は、（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンおよび２−キノリンボロン酸から開始し、基本的に手順ＳＳに類似する方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４０４．２
【０３２２】
中間体調製３５
２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジンイルメチル）ピロリジン
【化１３７】
2007530698.tif 000139
【０３２３】
（Ｓ）ＢＯＣプロリン（ＣＡＳ１５７６１−３９−４）および２−（Ｒ）メチル−ピロリジン塩酸（ＣＡＳ１３５３２４−８５−５）を、ジクロロメタン中で手順Ｂ’と実質的に類似した方法により連結して、２（Ｓ）−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。この物質をトリフルオロ酢酸（１０当量）を加えると共にジクロロメタン中で５〜１０℃で撹拌して脱保護し、次いで室温で１８時間撹拌した。反応物を濃縮し、Ｈ２Ｏ中に溶解し、Ｋ２ＣＯ３を用いてｐＨを８〜９に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出した。抽出物を一緒にし、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピロリジン−２−イル−メタノンを得た。１Ｍ水素化リチウムアルミニウム／ＴＨＦ溶液（３当量）を等容積のＴＨＦで希釈して、Ｎ２下で（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピロリジン−２−イル−メタノンのＴＨＦ溶液を滴加しながら撹拌して、反応物を穏やかに発熱させた。反応混合物を４０℃で４５分、次いで室温で１８時間撹拌した。混合物を氷浴内で冷却し、反応温度を１５℃未満に保持しながらＨ２Ｏ（３当量）、４Ｎ  ＮａＯＨ（３当量）、次いでＨ２Ｏ（９当量）でクエンチした。混合物を一夜撹拌し、濾過し、沈殿をＴＨＦで３回洗浄した。濾液と洗浄液を一緒にし濃縮して２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチル）ピロリジンを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）１６９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。表題の化合物をそのまま使用するか、またはＳＣＸクロマトグラフィ若しくは蒸留により精製した。
【０３２４】
実施例９１
（３−フルオロ−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
【化１３８】
2007530698.tif 000140
【０３２５】
表題の化合物は、４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸、４−メタンスルホニルフェニルボロン酸、および２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジンイルメチル）ピロリジンから開始し、基本的に手順Ａ’、Ｔ’、およびＢ’に類似する方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４４５．２
【０３２６】
代替的に、ＮａＨおよびヨードメタンを用いて、０℃で３’−フルオロ−４−［（２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチル）ピロリジン−１−カルボニル］−ビフェニル−４−硫酸をメチル化することにより、表題の化合物を製造してもよい。
【０３２７】
実施例９２
（４’−エタンスルホニル−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
【化１３９】
2007530698.tif 000141
【０３２８】
表題の化合物は、４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸，４−エタンスルホニルフェニルボロン酸および２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジンイルメチル）ピロリジンから開始し、基本的に手順Ａ’、Ｔ’、およびＢ’に類似する方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４５９．２
【０３２９】
実施例９３
［２−（２，５−トランス−ジメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−メタノン
【化１４０】
2007530698.tif 000142
【０３３０】
表題の化合物は、（２−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−メタノンおよびトランス−２，５−ジメチル−ピロリジンから開始し、基本的に手順ＲＲに類似する方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３１．２
【０３３１】
実施例９４
［２−（２，５−シス−ジメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−メタノン
【化１４１】
2007530698.tif 000143
【０３３２】
表題の化合物は、（２−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−メタノン、および、シスおよびトランス−２，５−ジメチル−ピロリジンの混合物から開始し、基本的に手順ＲＲに類似する方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３１．２
【０３３３】
中間体調製３６
（２−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−メタノン
【化１４２】
2007530698.tif 000144
【０３３４】
表題の化合物は、アミンとして（Ｒ）−２−ピロリジンメタノールを用い、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸、リチウム塩から、基本的に手順Ｂ’に類似する方法で調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）３５０．２
【０３３５】
実施例９５
（２−（Ｒ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−メタノン
【化１４３】
2007530698.tif 000145
【０３３６】
表題の化合物は、（２−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−メタノンおよびピロリジンから開始し、基本的に手順ＲＲに類似する方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４０３．２
【０３３７】
実施例９６
［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−エチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−メタノン
【化１４４】
2007530698.tif 000146
【０３３８】
表題の化合物は、（２−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−メタノンおよび２−（Ｒ）−エチル−ピロリジン（ＣＡＳ  ４６０７４８−８０−５）から開始し、基本的に手順ＲＲに類似する方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３１．３
【０３３９】
実施例９７
［２−（Ｓ）−（２−（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−メタノン
【化１４５】
2007530698.tif 000147
【０３４０】
表題の化合物は、（２−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−メタノンおよび２−（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン（ＣＡＳ  ４６０７４８−８５−０）から開始し、基本的に手順ＲＲに類似する方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３５．２
【０３４１】
実施例９８
（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
【化１４６】
2007530698.tif 000148
【０３４２】
表題の化合物は、４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−カルボン酸（ＣＡＳ  １６７３４−９８−８）および２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジンイルメチル）ピロリジンから開始し、基本的に手順Ｂ’に類似する方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４２７．２
【０３４３】
実施例９９
（４’−シクロプロパンカルボニル−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化１４７】
2007530698.tif 000149
【０３４４】
表題の化合物は、（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−イル）メタノン、商業的に入手できる（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロピル−メタノンおよびビス（ピナコラート）ジボロンから開始し、基本的に手順Ｐ’およびＦＦに類似する方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４２１．３
【０３４５】
実施例１００
シクロプロピル−｛３’−フルオロ−４’−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ビフェニル−４−イル｝−メタノン
【化１４８】
2007530698.tif 000150
【０３４６】
表題の化合物は、商業的に入手できる（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロピル−メタノンおよび（４−カルボキシ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（ＣＡＳ＃  １２０１５３−０８−４），次に２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジンイルメチル）ピロリジンから開始し、基本的に手順ＱＱおよびＢ’に類似する方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３５．２
【０３４７】
中間体調製３７
（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−（２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジンイルメチル）ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化１４９】
2007530698.tif 000151
【０３４８】
表題の化合物は、２，６−ジフルオロ−４−ブロモ安息香酸（ＣＡＳ  １８３０６５−６８−１）および２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジンイルメチル）ピロリジンから、基本的に手順Ｅ’に類似する方法で調製した。ＭＳ（ＦＩＡ）３８７／３８９（ＭＨ＋）
【０３４９】
実施例１０１
（３，５−ジフルオロ−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−（２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジンイルメチル）ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化１５０】
2007530698.tif 000152
【０３５０】
表題の化合物は、（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−（２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジンイルメチル）ピロリジン−１−イル）−メタノンおよび４−メタンスルホニルベンゼンボロン酸（ＣＡＳ  １４９１０４−８８−１）から、手順Ｆ’を通して基本的に実施例１４に類似する方法で調製した。ＭＳ（ＦＩＡ）４６３．０（ＭＨ＋）
【０３５１】
中間体調製３８
（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジンイルメチル）ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化１５１】
2007530698.tif 000153
【０３５２】
表題の化合物は、４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（ＣＡＳ  １１２７０４−７９−７）および２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジンイルメチル）ピロリジンから、基本的に手順ＰＰに類似する方法で調製した。ＭＳ（ＦＩＡ）３６９／３７１（ＭＨ＋）
【０３５３】
実施例１０２
（２−フルオロ−４−［２−メトキシ−ピリミジン−５−イル］−フェニル）−（２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジンイルメチル）ピロリジン−１−イル）−メタノンＬ−タルトレート
【化１５２】
2007530698.tif 000154
【０３５４】
表題の化合物は、（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジンイルメチル）ピロリジン−１−イル）−メタノンおよび２−メトキシピリミジン−５−ボロン酸（ＣＡＳ  ６２８６９２−１５−９）から、手順Ｆ’を通して基本的に実施例１４に類似する方法で調製した。遊離塩基を１等量のＬ−酒石酸と共にメタノール中に溶解した。溶媒を減圧下で除去し、プロパン−２−オールで代替した。完全に溶解するまで混合物を加熱した後、冷却した。（２−フルオロ−４−［２−メトキシ−ピリミジン−５−イル］−フェニル）−（２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチル）ピロリジン−１−イル）−メタノンＬ−酒石酸を、濾過により収集した。ＭＳ（ＦＩＡ）３９９（ＭＨ＋）
【０３５５】
実施例１０３
（２−フルオロ−４−［６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−フェニル）−（２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジンイルメチル）ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化１５３】
2007530698.tif 000155
【０３５６】
表題の化合物は、（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジンイルメチル）ピロリジン−１−イル）−メタノンおよび２−メトキシピリジン−５−ボロン酸（ＣＡＳ  １６３１０５−８９−３）から、手順Ｆ’を通して基本的に実施例１４に類似する方法で調製した。ＭＳ（ＦＩＡ）３９８（ＭＨ＋）
【０３５７】
実施例１０４
（２−フルオロ−４−ピリジン−３−イル−フェニル）−（２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジンイルメチル）ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化１５４】
2007530698.tif 000156
【０３５８】
表題の化合物は、（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジンイルメチル）ピロリジン−１−イル）−メタノンおよびピリジン−３−ボロン酸（ＣＡＳ  １６９２−２５−７）から、手順Ｆ’を通して基本的に実施例１４に類似する方法で調製した。ＭＳ（ＦＩＡ）３６８（ＭＨ＋）
【０３５９】
実施例１０５
（３−フルオロ−４’−メチルチオ−ビフェニル−４−イル）−（２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジンイルメチル）ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化１５５】
2007530698.tif 000157
【０３６０】
表題の化合物は、（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジンイルメチル）ピロリジン−１−イル）−メタノンおよび４−（メチルチオ）ベンゼンボロン酸（ＣＡＳ  ９８５４６−５１−１）から、手順Ｆ’を通して基本的に実施例１４に類似する方法で調製した。ＭＳ（ＦＩＡ）４１３（ＭＨ＋）
【０３６１】
実施例１０６
（３−フルオロ−４’−メタンスルフィニル−ビフェニル−４−イル）−（２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジンイルメチル）ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化１５６】
2007530698.tif 000158
【０３６２】
（３−フルオロ−４’−メチルチオ−ビフェニル−４−イル）−（２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチル）ピロリジン−１−イル）−メタノンをジオキサン中に溶解し、室温で撹拌した。Ｏｘｏｎｅ（登録商標）水溶液を滴加し、大部分の出発物質が消費されるまで反応をＴＬＣで監視した。反応混合物を濃縮した。粗残留物をＳＣＸクロマトグラフィ（ＭｅＯＨで洗浄、次いで２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出）で精製して、一部精製された物質を得た。次に、この物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（傾斜：１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中２Ｍ  ＮＨ３）で精製して表題の化合物（９４ｍｇ、収率７６％）を得た。ＭＳ（ＦＩＡ）４２９（ＭＨ＋）
【０３６３】
中間体調製３９
２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸
【化１５７】
2007530698.tif 000159
【０３６４】
３−フルオロ−４−カルボキシ−フェニルボロン酸（ＣＡＳ１２０１５３−０８−４）（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）およびピナコール（０．６４５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を、トルエン／ＥｔＯＨ（１：１）（３０ｍｌ）中で加熱しながら撹拌して、高粘度の白色スラリーを得た。混合物を減圧下で濃縮し、トルエン（３０ｍｌ）を加え、混合物を減圧下で再度濃縮して白色固体を得た。ＬＣＭＳ（負イオンモード）は２６５（Ｍ−ＨＲＰ）に単一のピークトレースを示した。物質を高真空下で一夜乾燥して、１．４２ｇを得た。
【０３６５】
中間体調製４０
２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル−（２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジンイルメチル）ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化１５８】
2007530698.tif 000160
【０３６６】
表題の化合物は、２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸および２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジンイルメチル）ピロリジンから、基本的に手順ＰＰに類似する方法で調製した。ＭＳ（ＦＩＡ）４１７（ＭＨ＋）
【０３６７】
実施例１０７
３’−フルオロ−４−［（２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジンイルメチル）ピロリジン−１−カルボニル］−ビフェニル−４−スルフィン酸
【化１５９】
2007530698.tif 000161
【０３６８】
２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル−（２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチル）ピロリジン−１−イル）−メタノン（０．７８２ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、エチル−４−ブロモベンゼンスルフィン酸エステル（ＣＡＳ６５１７−４１−５）（０．７５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中に溶解し、乾燥リン酸カリウム（１．９ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素気流により３０分間脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７５ｍｇ）を加え、混合物を一夜加熱還流した。この混合物を冷却し、濾過し（セライト）、減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＣＮ中に取り上げ、ＳＣＸ（２×１０ｇカートリッジ）に吸収させ、ＭｅＣＮで洗浄し、ＭｅＣＮ中２５％Ｅｔ３Ｎで溶出した。この溶出物質のＬＣＭＳは、エステル（ＭＨ＋４５９）およびスルフィン酸（ＭＨ＋４３１）の混合物のＬＣＭＳ溶離液中での加水分解により、殆どＲＰであった。溶出した物質を減圧下で濃縮し、６８２ｍｇの油状物とした。油状物をＭｅＯＨ／水（４：１）中に溶解し、ＮａＨＣＯ３（４００ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で４０分間加熱した。ＦＩＡＭＳはエステルが全く残留していないことを示し、従って混合物を減圧下で濃縮し、水性溶液とＥｔＯＡｃ間に分割した。水性層を希ＨＣｌ（水溶液）でＰｈ７とし、一夜凍結乾燥した。凍結乾燥した残留物をＥｔＯＨ中に取り上げ、濾過し、濃縮して３’−フルオロ−４−［（２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチル）ピロリジン−１−カルボニル］−ビフェニル−４−スルフィン酸をベージュ色の固体として得た。（４４０ｍｇ）。ＭＳ（ＦＩＡ）４３１（ＭＨ＋）
【０３６９】
中間体調製４１
４−（６−エタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸
【化１６０】
2007530698.tif 000162
【０３７０】
手順ＶＶ：撹拌している２−エタンスルホニル−５−ヨード−ピリジン（１．０ｍｍｏｌ）および（４−カルボキシ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（１．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．１Ｍ）溶液に、ジクロロ［１,１’−ビス（ジフェニルホスホ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン複合体（０．０３ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４時間加熱還流した。その後、熱を除去し、真空下で濃縮した。ジクロロメタンで洗浄すると共に水で抽出した。水性層を１Ｎ塩酸で酸性化し、１０％イソプロパノール／ジクロロメタンで４回抽出した。有機物を一緒にして硫酸ナトリウムで乾燥し、デカントして真空下で濃縮した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１０．３（Ｍ＋１）
【０３７１】
実施例１０８
［４−（６−エタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノンジヒドロクロライド
【化１６１】
2007530698.tif 000163
【０３７２】
表題の化合物は、４−（６−エタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸および２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジンイルメチル）ピロリジンから開始し、基本的に手順ＣＣ、ＤＤ、およびＡＡに類似する方法で調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６０．２（Ｍ＋１）
【０３７３】
実施例１０９
（２，６−ジフルオロ−４−ピリジン−３−イル−フェニル）−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化１６２】
2007530698.tif 000164
【０３７４】
手順ＷＷ：撹拌している（４−ブロモ−２、６−ジフルオロ−フェニル）−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（１００ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８５ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）および３−ピリジンボロン酸（１６４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）溶液、水（１ｍｌ）およびエタノール（１．５ｍｌ）に、窒素下でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３１．０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４８時間加熱還流した。反応物を冷却し、ＳＣＸ−２カートリッジ（１０ｇ）に結合した。カートリッジをカートリッジの一容積分のジメチルホルムアミドと二容積分のメタノールで洗浄した。生成物をメタノール中２Ｍアンモニアで溶出した。アンモニア／メタノール溶液を、Ｇｅｎｅｖａｃ  ＨＴ４上で蒸発させた。このサンプルを更にｐｒｅｐ−ＬＣＭＳで精製した。得られたアセトニトリル／水分画を一緒にし、Ｇｅｎｅｖａｃを用いて蒸発させて２．２ｍｇの無色油状物（２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３７２．２  ｍ／ｚ
【０３７５】
実施例１１０
（２，６−ジフルオロ−４−ピリミジン−５−イル−フェニル）−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化１６３】
2007530698.tif 000165
【０３７６】
表題の化合物は、５−ピリミジンボロン酸および（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンから開始し、基本的に手順ＷＷに類似する方法で調製することで、８ｍｇ（８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３７３  ｍ／ｚ
【０３７７】
実施例１１１
（３，５−ジフルオロ−４’−メタンスルフィニル−ビフェニル−４−イル）−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化１６４】
2007530698.tif 000166
【０３７８】
表題の化合物は、４−（メチルスルフィニル）フェニルボロン酸および（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンから開始し、基本的に手順ＷＷに類似する方法で調製することで、２ｍｇ（２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４３３  ｍ／ｚ
【０３７９】
実施例１１２
（［２，６−ジフルオロ−４−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化１６５】
2007530698.tif 000167
【０３８０】
表題の化合物は、３−メトキシピリジン−５−ボロン酸および（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンから開始し、基本的に手順ＷＷに類似する方法で調製することで、２０ｍｇ（１９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４０２  ｍ／ｚ
【０３８１】
実施例１１３
［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル］−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−メタノン
【化１６６】
2007530698.tif 000168
【０３８２】
表題の化合物は、［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン（３１９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−ピリミジン（ＣＡＳ  ４５９５−６０−２）（１２７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を用い、基本的に一般的手順Ｆ’に類似する方法で調製することで、１３７ｍｇ（４９％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３５１．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８３】
中間体調製４２
４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−安息香酸
【化１６７】
2007530698.tif 000169
【０３８４】
表題の化合物は、４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ベンズアルデヒド（ＣＡＳ  ６１８０９２−１６−３）を用い、基本的に一般的手順Ｃ’に類似する方法で調製し、ＮＭＲにより確認した。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１３．０５（ｓ，１Ｈ），  ８．３５−７．６５（ｍ，  ６Ｈ），  ６．８５（ｍ，１Ｈ），  ３．９５（ｓ，  ３Ｈ）．
【０３８５】
実施例１１４
［４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
【化１６８】
2007530698.tif 000170
【０３８６】
表題の化合物は、４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−安息香酸（５７３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）および２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジンイルメチル）ピロリジン（３３７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を用い、基本的に一般的手順Ｂ’に類似する方法で調製することで、５８０ｍｇ（７６％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８７】
実施例１１５
［２−フルオロ−４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
【化１６９】
2007530698.tif 000171
【０３８８】
表題の化合物は、（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジンイルメチル）ピロリジン−１−イル）−メタノン（４５４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−ピリジンボロン酸（ＣＡＳ  ３５１０１９−１８−６）（２０７ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を用い、基本的に一般的手順Ｆ’に類似する方法で調製することで、３８６ｍｇ（８１％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８９】
中間体調製４３
（４−ブロモ−フェニル）−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
【化１７０】
2007530698.tif 000172
【０３９０】
表題の化合物は、オキサリルクロライドの代わりに、商業的に入手できる４−ブロモ安息香酸，２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジンイルメチル）ピロリジン，およびチオニルクロライドを用い、基本的に一般的手順ＰＰに類似する方法で調製した。（ＭＳ（ＥＳ＋）３５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９１】
実施例１１６
［４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
【化１７１】
2007530698.tif 000173
【０３９２】
表題の化合物は、（４−ブロモ−フェニル）−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノンおよび（２−フルオロ−５−ピリジンボロン酸（ＣＡＳ  ３５１０１９−１８−６）を用い、基本的に一般的手順Ｆ’に類似する方法で調製することで、３２４ｍｇ（６３％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３６８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９３】
中間体調製４４
［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン
【化１７２】
2007530698.tif 000174
【０３９４】
表題の化合物は、２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジンイルメチル）ピロリジンおよび４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸（ＣＡＳ  １８０５１６−８７−４）を用い、オキサリルクロライドの代わりにチオニルクロライドを用いた点を除き基本的に一般的手順ＰＰに類似する方法で調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）３９９．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９５】
実施例１１７
［４−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−フェニル］−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
【化１７３】
2007530698.tif 000175
【０３９６】
表題の化合物は、［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル］−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン（３９９  ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および３−ヨード−６−メチル−ピリダジン（ＣＡＳ  １６１８−４７−９）（２２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を用い、基本的に一般的手順Ｆ’に類似する方法で調製することで、１２５ｍｇ（３４％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９７】
本発明の更なる態様には、式Ｘ１〜Ｘ１１５の化合物が含まれる。
【０３９８】
【表１−１】
2007530698.tif 000176
【表１−２】
2007530698.tif 000177
【表１−３】
2007530698.tif 000178
【表１−４】
2007530698.tif 000179
【表１−５】
2007530698.tif 000180
【表１−６】
2007530698.tif 000181
【表１−７】
2007530698.tif 000182
【表１−８】
2007530698.tif 000183
【表１−９】
2007530698.tif 000184
【表１−１０】
2007530698.tif 000185
【表１−１１】
2007530698.tif 000186
【表１−１２】
2007530698.tif 000187
【表１−１３】
2007530698.tif 000188
【表１−１４】
2007530698.tif 000189
【表１−１５】
2007530698.tif 000190
【表１−１６】
2007530698.tif 000191
【表１−１７】
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【表１−１８】
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【表１−１９】
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【表１−２０】
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【表１−２１】
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【表１−２２】
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【表１−２３】
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【０３９９】
本発明の製薬的な塩は、一般に式Ｉまたは式ＩＩの化合物を、等モルまたは過剰量の酸または塩基と反応させて形成される。反応物質は一般に、共溶媒、例えば酸付加塩の場合、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ベンゼンおよび同様物、または塩基付加塩の場合、水、アルコール、若しくは例えばジクロロメタンのようなクロロ化溶媒中で混合される。塩は通常、約１時間〜約１０日以内に溶液から沈殿し、濾過または従来の他の方法により単離され得る。
【０４００】
製薬的な酸付加塩の形成に通常使用される酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸および同様物のような無機酸、並びに例えばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、および同様物のような有機酸である。好ましい製薬的な酸付加塩は、例えば塩酸、臭化水素酸および硫酸のような鉱酸と共に形成された塩、並びに例えばマレイン酸、酒石酸、およびメタンスルホン酸のような有機酸と共に形成された塩である。
【０４０１】
製薬的な塩基付加塩の形成に通常使用される塩基は、例えばアンモニウムまたはアルカリ若しくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、および同様物のような無機塩基である。従って、本発明の塩を製造するに有用な塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、および同様物が含まれる。カリウム塩およびナトリウム塩の形態が特に好ましい。
【０４０２】
本発明のいずれかの塩の一部を形成する特定のカウンターイオンは、全体としての塩が製薬的に許容され、カウンターイオンが全体としての塩に望ましくない性質を付与しない限り、重要な性質を有するものではないことを認識すべきである。本発明の実施態様は、表１に示した各化合物の、化学的に適合性を有する本願に記載した各カウンターイオンとの塩形態を含む。
【０４０３】
スキーム、製造および手順の反応を実施する最適時間は、従来のクロマトグラフ技術により反応の進行を監視することによって決定され得る。更に、本発明の反応は、例えばアルゴン、または特に窒素のような不活性雰囲気下で実施することが好ましい。溶媒の選択は、その溶媒が進行中の反応に対して不活性であり、反応物を十分に溶解して所望の反応を達成させる限り、一般に重要ではない。化合物は、続く反応に使用する前に単離および精製することが好ましい。数種の化合物は、その形成中に反応溶液から結晶化する場合があり、その後濾過により収集するか、または反応溶媒を抽出、蒸発若しくはデカンテーションにより除去する。式Ｉまたは式ＩＩの中間体および最終生成物は、所望であれば、例えば再結晶化、または例えばシリカゲル若しくはアルミナ等の固体支持体上のクロマトグラフィのような通常の技術を用いて、更に精製してもよい。
【０４０４】
当業者は全ての置換基が全ての反応条件に適合するものではないことを理解するであろう。これらの化合物は、合成中、都合のよい地点で周知の方法により保護または修飾され得る。
【０４０５】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、投与前に単位剤形に処方されることが好ましい。従って、本発明の更なる別の実施態様は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物と、一種または二種以上の製薬的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤とを含有する医薬組成物である。
【０４０６】
本発明の医薬組成物は、周知かつ容易に入手可能な成分を使用して、周知の手順により製造される。本発明の製剤を製造する際、活性成分（式Ｉまたは式ＩＩの化合物）は通常、担体と共に混合され、または担体により希釈され、またはカプセル、小袋、紙若しくは他の容器の形態であり得る担体内に封入されるであろう。担体が希釈剤の役割を果たす場合、該担体はビヒクル、賦形剤、または活性成分の媒体として作用する固体、半固体または液体材料であり得る。従って、組成物は錠剤、ピル、散剤、ロゼンジ、小袋、カシェ、エリキシル、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ、エアゾル（固体または液体媒体として）、軟および硬カプセル、坐薬、無菌注射液、並びに無菌包装散剤の形態を有し得る。
【０４０７】
適切な担体、賦形剤、および希釈剤のいくつかの例には、乳糖、デキストロース、蔗糖、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギナート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、メチルおよびプロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油が含まれる。製剤は更に、滑沢剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、保存剤、甘味料または香料を含有してもよい。本発明の組成物は、患者に投与された後に活性成分を迅速、持続または遅延放出するように処方することができる。
【０４０８】
本発明の組成物は、持続放出形態で処方されて、任意の一種または二種以上の成分または活性成分の速度放出制御を提供して治療的効果、即ち抗ヒスタミン活性および同様物を最適化するようにしてもよい。持続放出に適した剤形には、様々な崩壊速度を有する層を含む多層錠、または活性成分を含浸し、錠剤形に形成された放出制御ポリマーマトリクス、またはそのような含浸若しく封入した多孔質ポリマーマトリクスを有するカプセルが含まれる。
【０４０９】
液体形態の製剤には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。例として、非経口注入用には水若しくはプロピレングリコール水溶液、または経口用の液剤、懸濁剤および乳剤には甘味料および乳白剤をこれに更に追加したものが挙げられる。液体形態の製剤には、鼻腔内投与用の液剤も含まれる。
【０４１０】
吸入に適したエアゾル製剤には、溶液、および粉末形態の固体が含まれ得、これらは例えば不活性圧縮気体、例えば窒素のような製薬的に許容し得る担体と一緒にされ得る。
【０４１１】
坐薬を製造する際、最初に低融点ワックス、例えばココアバターのような脂肪酸グリセリドの混合物等を融解し、撹拌または同様の混合により活性成分を内部に均質に分散させる。次いで溶融した均質混合物を都合のよい寸法の鋳型に注ぎ、冷却して固化させる。
【０４１２】
経口または非経口投与のいずれかのために、使用直前に液体形態に変換されることを意図した固体形態の製剤も、固体形態の製剤に含まれる。その液体形態には液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。
【０４１３】
本発明の化合物は、経皮的に送達することもできる。経皮組成物はクリーム、ローション、エアゾルおよび／または乳液の形態をとり得、この目的のための当該技術分野にて慣習的なマトリクスまたはリザーバ型の経皮パッチに含ませることができる。
【０４１４】
化合物は、経口投与されることが好ましい。
医薬製剤は、単位剤形にあることが好ましい。この形態にて、製剤は、適切な量、例えば所望の目的を達成するための有効量の活性成分を含有する、適切な寸法の単位用量に更に分割される。
【０４１５】
製剤の単位用量中に含まれる本発明の活性組成物の量は、一般に、特定の用途に従って、約０．０１ｍｇ〜約１、０００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜約９５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１〜約５００ｍｇ、一般には約１〜約２５０ｍｇの間で変動または調整され得る。使用される実際の用量は、患者の年齢、性別、体重および治療する症状の重篤さに応じて変更することができる。そのような技術は、当業者に周知である。一般的には、活性成分を含有するヒト用の経口剤形は、一日に１回または２回投与され得る。
【０４１６】
有用性
式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、ヒスタミンＨ３受容体のアンタゴニストまたはインバースアゴニストとして有効であり、従ってＨ３受容体の活性を阻害する。より詳細には、これら化合物は、ヒスタミンＨ３受容体の選択的アンタゴニストまたはインバースアゴニストである。選択的アンタゴニストまたはインバースアゴニストとして、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、肥満症および他の摂食に関連した疾患、並びに認知障害を含むがこれらに限定されない、ヒスタミンＨ３受容体の不活性化に応答する疾病、疾患、または症状の治療に有用である。Ｈ３Ｒの選択的アンタゴニストまたはインバースアゴニストは、脳のヒスタミンレベルおよびおそらく他のモノアミンのレベルを上昇させる結果、食物消費を阻害すると共に抹消的結果を最小限にすると仮定される。多数のＨ３Ｒアンタゴニストが公知であるが、肥満症または認知障害の満足すべき薬として証明されているものは全く存在しない。ヒスタミンがエネルギー恒常性に重要な役割を果たしているとの証拠が益々増大している。視床下部内で神経伝達物質として作用するヒスタミンは、食欲を阻害した。ヒスタミンは、多数の細胞タイプで見られる殆ど普遍的なアミンであり、Ｇタンパク共役受容体（ＧＰＣＲ）のファミリーと共役する。このファミリーは、それによりヒスタミンが受容体の分布に基づいて異なる細胞応答を誘導することができる機構を提供する。Ｈ１ＲおよびＨ２Ｒの両方は幅広く分布している。Ｈ３Ｒは、主として脳内、特に視床および尾状核内に発現する。Ｈ３Ｒは、脳の摂食中枢内にて高密度で発現することが発見された。最近、新規なヒスタミン受容体ＧＰＲｖ５３が確認されている。ＧＰＲｖ５３は、末梢白血球中に高いレベルで見出されているが、脳内ではある研究者によって低いレベルでのみ確認されている一方、他の研究者は脳内で確認することができない。しかしながら、Ｈ３Ｒ周辺で開始された薬物発見のいずれの取り組みにおいても、ＧＰＲｖ５３および他のサブタイプを考慮する必要がある。
【０４１７】
本発明の化合物は、［３Ｈ］αメチルヒスタミンをリガンドとして使用するＨ３Ｒ結合アッセイに基づいた、競合的阻害シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いて容易に評価され得る。ＨＥＫを含むがこれに限定されない安定な細胞株を、Ｈ３ＲをコードするｃＤＮＡでトランスフェクトして、結合アッセイに使用する膜を調製することができる。ヒスタミン受容体サブタイプについてのこの技術を、以下（ヒスタミン受容体サブタイプ膜の調製）に説明する。
【０４１８】
（ヒスタミン受容体サブタイプ膜の調製）に説明されているように単離された膜を、［３５Ｓ］ＧＴＰχＳ機能アッセイに使用した。［３５Ｓ］ＧＴＰχＳの膜に対する結合は、アゴニスト活性を示す。式Ｉまたは式ＩＩの本発明の化合物について、アゴニストの存在下で結合阻害能を試験した。交互にて、同一のトランスフェクト細胞株を、Ｈ３Ｒアゴニストがホルスコリン−活性化ｃＡＭＰ合成を阻害するｃＡＭＰアッセイにて使用した。式Ｉまたは式ＩＩの化合物について、アゴニストの存在下でホルスコリン刺激ｃＡＭＰ合成を可能にする能力を試験した。
【０４１９】
ヒスタミン受容体サブタイプ膜の調製
Ａ．Ｈ１Ｒ膜の調製
ヒトヒスタミン１受容体（Ｈ１Ｒ）のためのｃＤＮＡを、ＣＭＶプロモーター（ｐｃＤＮＡ３．１（＋）、Ｉｎｖｉｔｏｇｅｎ）を含む哺乳動物の発現ベクター内にクローン化し、ＦｕＧＥＮＥ  Ｔｒａｎｆｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用してＨＥＫ２９３細胞内にトランスフェクトした。Ｇ４１８（５００μ／ｍｌ）を使用してトランスフェクト細胞を選択した。選択に耐えたコロニーを増殖させ、放射性リガンド結合アッセイに基づくシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いて、９６−ウエル皿内で増殖した細胞に対するヒスタミン結合を試験した。即ち、個々の選択されたクローンを発現している細胞を、ウエルに２５、０００細胞にて播種し、４８時間増殖させることにより（３７℃、５％ＣＯ２）、９６−ウエル皿（Ｃｏｓｔａｒ  Ｃｌｅａｒ  Ｂｏｔｔｏｍ  Ｐｌａｔｅｓ、＃３６３２）内でコンフルエントな単層として増殖させた。増殖培地を除去し、ウエルをＰＢＳ（マイナスＣａ２＋またはＭｇ２＋）で２回濯いだ。全結合のために、５０ｍＭトリス−ＨＣＬ（アッセイバッファ）、ｐＨ７．６、１ｍｇ小麦胚芽レクチンＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、＃ＲＰＮＱ０００１）、および０．８ｎＭ３Ｈ−ピリラミン（Ｎｅｔ−５９４、ＮＥＮ）を含有するＳＰＡ反応内（１ウエル当たり総容積＝２００μｌ）で細胞をアッセイした。アステミゾール（１０μＭ、Ｓｉｇｍａ＃Ａ６４２４）を適切なウエルに加えて、非特異的結合を測定した。プレートをＦａｓＣａｌでカバーし、室温で１２０分間インキュベートした。インキュベートの後、プレートを１、０００ｒｐｍ（〜８００ｇ）にて室温で１０分間、遠心分離した。プレートをＷａｌｌａｃ  Ｔｒｉｌｕｘ  １４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンター内で計数した。結合が陽性の数個のクローンを選択し、単一のクローン（Ｈ１Ｒ４０）を用いて、結合試験のための膜を調製した。〜１０ｇの細胞ペレットを３０ｍｌアッセイバッファに再懸濁させ、ボルテックスにより混合し、（４０、０００ｇ、４℃）１０分間遠心分離した。ペレットの再懸濁、ボルテックス、および遠心分離は、更に２回繰り返した。最終的な細胞ペレットを３０ｍｌに再懸濁し、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒでホモジナイズした。Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ  Ｐｌｕｓ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いてタンパク質を決定した。ＳＰＡ受容体−結合アッセイにて、１ウエルにつき５μｇのタンパク質を使用した。
【０４２０】
Ｂ．Ｈ２Ｒ膜の調製
ヒトヒスタミン２受容体のためのｃＤＮＡを、上述したようにクローン化、発現およびＨＥＫ２９３細胞内にトランスフェクトした。細胞に結合しているヒスタミンを、上述したＳＰＡによりアッセイした。全結合のために、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（アッセイバッファ）、ｐＨ７．６、１ｍｇ小麦胚芽レクチンＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、＃ＲＰＮＱ０００１）、および６．２ｎＭ３Ｈ−チオチジン（Ｎｅｔ−６８８、ＮＥＮ）を含有するＳＰＡ反応内（１ウエル当たり総容量＝２００μｌ）で細胞をアッセイした。シメチジン（１０μＭ、Ｓｉｇｍａ＃Ｃ４５２２）を適切なウエルに加えて、非特異的結合を測定した。
【０４２１】
結合が陽性の数個のクローンを選択し、単一のクローン（Ｈ２Ｒ１０）を用いて、結合試験のための膜を調製した。ＳＰＡ受容体結合アッセイにて、１ウエルにつき５μｇのタンパク質を使用した。
【０４２２】
Ｃ．Ｈ３Ｒ膜の調製
ヒトヒスタミン３受容体のためのｃＤＮＡを、上記の（Ａ  Ｈ１Ｒ膜の調製）に説明したようにクローン化、および発現させた。Ｇ４１８（５００μ／ｍｌ）を使用してトランスフェクト細胞を選択し、増殖させ、上述したＳＰＡによりヒスタミン結合を試験した。全結合のために、５０ｍＭトリス−ＨＣＬ（アッセイバッファ）、ｐＨ７．６、１ｍｇ小麦胚芽レクチンＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、＃ＲＰＮＱ０００１）、および１ｎＭ（３Ｈ）−ｎ−α−メチルヒスタミン（ＮＥＮ、ＮＥＴ１０２７）を含有する、上述したＳＰＡ反応内（ウエル当たり総容量＝２００μｌ）で細胞をアッセイした。チオペリミドを加えて、非特異的結合を測定した。結合が陽性の数個のクローンを選択し、単一のクローン（Ｈ３Ｒ８）を用いて、上述した結合試験のための膜を調製した。ＳＰＡ受容体結合アッセイにて、１ウエルにつき５μｇのタンパク質を使用した。
【０４２３】
実施例に挙げた全化合物が、Ｈ３受容体に対して１ｕＭを越える親和性を示した。本発明の好ましい化合物は、Ｈ３受容体に対して２００ｎＭを越える親和性を示した。本発明の最も好ましい化合物は、Ｈ３受容体に対して２０ｎＭを越える親和性を示した。
【０４２４】
Ｄ．ＧＰＲｖ５３膜の調製
ヒトＧＰＲｖ５３受容体のためのｃＤＮＡを、上記の（Ａ  Ｈ１Ｒ膜の調製）に説明したようにクローン化し、発現させた。トランスフェクト細胞を選択し、ヒスタミン結合を試験し、選択した。ＨＥＫ２９３  ＧＰＲｖ５３５０細胞を、５％ＦＢＳおよび５００ｕｇ／ｍｌＧ４１８で補充したＤＭＥＭ／Ｆ１２（Ｇｉｂｃｏ）内でコンフルエントまで増殖させ、ＤｅｌｂｅｃｃｏのＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）で洗浄し、スクレーピングにより回収した。全細胞をＰｏｌｙｔｒｏｎ  ｔｉｓｓｕｅｍｉｚｅｒにより結合バッファ、５０ｍＭトリスｐＨ７．５中でホモジナイズした。細胞溶解物５０ｕｇを、９６ウエル皿内において、結合バッファ中で３ｎＭ（３Ｈ）ヒスタミンおよび化合物と共に室温で２時間インキュベートした。Ａｔｏｍｔｅｃセルハーベスターを用いて、グラスファイバーフィルター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を介して溶解物を濾過した。メルトオン（ｍｅｌｔ−ｏｎ）シンチレーターシート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて、フィルターをＷａｌｌａｃ  Ｔｒｉｌｕｘ１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンター内で５分間計数した。
【０４２５】
薬理学的結果
ｃＡＭＰ  ＥＬＩＳＡ
上述したように調製したＨＥＫ２９３  Ｈ３Ｒ８細胞を５０、０００細胞／ウエルの密度にて播種し、５％ＦＢＳおよび５００ｕｇ／ｍｌ  Ｇ４１８で補充したＤＭＥＭ／Ｆ１２（Ｇｉｂｃｏ）中で一夜増殖させた。翌日、組織培地を除去し、４ｍＭ  ３−イソブチル１−メチルキサンチン（Ｓｉｇｍａ）を含有する５０μｌ細胞培地で代替して、室温で２０分間インキュベートした。５０μｌの細胞培地にアンタゴニストを加えて、室温で２０分間インキュベートした。次に、１×１０−１０〜１×１０−５Ｍの用量応答におけるＲ（−）αメチルヒスタミン（ＲＢＩ）を５０μｌ細胞培地中にてウエルに加え、室温で５分間インキュベートした。次いで、２０μＭホルスコリン（Ｓｉｇｍａ）を含有する５０μｌの細胞培地を各ウエルに加え、室温で２０分間インキュベートした。組織培地を除去し、細胞を０．１Ｍ  ＨＣｌに溶解し、ｃＡＭＰをＥＬＩＳＡ（Ａｓｓａｙ  Ｄｅｓｉｇｎｓ、Ｉｎｃ．）により測定した。
【０４２６】
［３５Ｓ］ＧＴＰγ［Ｓ］結合アッセイ
アゴニスト存在下でのＨ３Ｒ膜に対する［３５Ｓ］ＧＴＰγ［Ｓ］結合の阻害に関して、選択された化合物のアンタゴニスト活性を試験した。９６−ウエルのＣｏｓｔａｒプレート内で、２００ｕｌの最終容積の２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１０ｕＭ  ＧＤＰ、ｐＨ７．４中にて室温でアッセイを実施した。Ｈ３Ｒ８を発現しているＨＥＫ２９３細胞株（２０ｕｇ／ウエル）から単離した膜およびＧＤＰを、５０μｌ容積のアッセイバッファ中にて各ウエルに加えた。次いで、アンタゴニストを５０μｌ容積のアッセイバッファ中にてウエルへ加え、室温で１５分間インキュベートした。次いで、用量応答１×１０−１０〜１×１０−５Ｍまたは１００ｎＭの固定濃度のいずれかのアゴニストＲ（−）αメチルヒスタミン（ＲＢＩ）を５０μｌ容積のアッセイバッファ中にてウエルに加え、室温で５分間インキュベートした。２００ｐＭの最終濃度のＧＴＰγ［３５Ｓ］を５０μｌ容積のアッセイバッファ中にて各ウエルに加えた後、２０ｍｇ／ｍｌ  ＷＧＡを被覆したＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）５０μｌを加えた。プレートをＷａｌｌａｃ  Ｔｒｉｌｕｘ  １４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンター内で１分間計数した。放射性リガンドの受容体に対する特異的結合を５０％を越えて阻害した化合物を、連続的に希釈してＫ［ｉ］（ｎＭ）を決定した。指定した化合物についての結果を、以下に示す。
【０４２７】
【表２】
2007530698.tif 000199
【０４２８】
前記された説明から、当業者は、本発明の基本的特性を確認することができ、その趣旨および範囲から逸脱することなく、さまざまな使用および症状に適合するように、本発明のさまざまな改変および変更態様を行うことができる。このように、他の実施形態も請求項の範囲内である。
【国際調査報告】
2007530698.tif 000227
2007530698.tif 000228
2007530698.tif 000229