(57)【要約】【課題】薬物療法により変形性関節疾患を効果的に治療するためのいくつかの局所的な手順を提供する。【解決手段】罹患した関節中に、ｉ）炎症誘発性インターロイキンの抑制因子；ｉｉ）ＴＮＦ−α合成の抑制因子；ｉｉｉ）膜結合型ＴＮＦ−αの抑制因子；ｉｖ）ＴＮＦ−αのナチュラルレセプターの抑制因子；ｖ）ＮＯシンターゼの抑制因子；ｖｉ）ＰＬＡ2酵素の抑制因子；ｖｉｉ）抗増殖剤；ｖｉｉｉ）抗酸化剤；ｉｘ）ＥＰＯ模倣ペプチド、ＥＰＯ模倣体、ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩおよびカスパーゼ抑制因子からなる群から選ばれたアポトーシス抑制因子；ｘ）ＭＭＰ類の抑制因子；および、ｘｉ）ｐ３８キナーゼの抑制因子からなる群から選ばれた高特異性アンタゴニストを嚢横断的に投与する。ラパマイシン、ＮG−モノメチル−Ｌ−アルギニン、インフリキシマブ、Ｌ−ＮＩＬ等の化合物が含まれる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症を起こした肢体関節であって、当該関節がｉ）相対するヒアリン（hyaline）軟骨関節面、ｉｉ）中心関節空間を画する周辺コラーゲン嚢および、ｉｉｉ）当該関節空間内に収容された滑液を含む肢体関節を治療する方法において、
ｉ）炎症誘発性インターロイキンの抑制因子；
ｉｉ）ＴＮＦ−α合成の抑制因子；
ｉｉｉ）膜結合型ＴＮＦ−αの抑制因子；
ｉｖ）ＴＮＦ−αのナチュラルレセプターの抑制因子；
ｖ）ＮＯシンターゼの抑制因子；
ｖｉ）ＰＬＡ2酵素の抑制因子；
ｖｉｉ）抗増殖剤；
ｖｉｉｉ）抗酸化剤；
ｉｘ）ＥＰＯ模倣ペプチド、ＥＰＯ模倣体（mimetibodies）、ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩおよびカスパーゼ抑制因子からなる群から選ばれたアポトーシス抑制因子；
ｘ）ＭＭＰ類の抑制因子；および、
ｘｉ）ｐ３８キナーゼの抑制因子
からなる群から選ばれた、有効量の高特異性アンタゴニスト（ＨＳＡ）を含む製剤を、嚢横断的（trans-capsularly）に関節空間に投与することを含む方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法において、
前記関節が膝関節である、方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法において、
前記関節が股関節である、方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法において、
前記関節が脊椎椎間関節である、方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法において、
前記高特異性アンタゴニストが炎症誘発性インターロイキンの抑制因子である、方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法において、
前記インターロイキンがＩＬ−１βである、方法。
【請求項７】
請求項５に記載の方法において、
前記インターロイキンがＩＬ−２である、方法。
【請求項８】
請求項５に記載の方法において、
前記インターロイキンがＩＬ−６である、方法。
【請求項９】
請求項５に記載の方法において、
前記インターロイキンがＩＬ−８である、方法。
【請求項１０】
請求項５に記載の方法において、
前記インターロイキンがＩＬ−１２である、方法。
【請求項１１】
請求項５に記載の方法において、
前記インターロイキンがＩＬ−１９である、方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の方法において、
前記高特異性アンタゴニストが膜結合型ＴＮＦ−αの抑制因子である、方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法において、
前記高特異性アンタゴニストが可溶性ＴＮＦ−αの抑制因子でもある、方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の方法において、
前記高特異性アンタゴニストがＴＮＦ−α合成の抑制因子である、方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の方法において、
前記高特異性アンタゴニストがＴＮＦ−αのナチュラルレセプターの抑制因子である、方法。
【請求項１６】
請求項１に記載の方法において、
前記高特異性アンタゴニストが、
ａ）ジアリールイミダゾール；
ｂ）Ｎ，Ｎ’−ジアリール尿素；
ｃ）Ｎ，Ｎ−ジアリール尿素；
ｄ）ベンゾフェノン；
ｅ）ピラゾールケトン；
ｆ）インドールアミド；
ｇ）ジアミド；
ｈ）キナゾリン；
ｉ）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジノン；および、
ｊ）ピリジルアミノ−キナゾリン
よりなる群から選ばれたｐ３８キナーゼの抑制因子である、方法。
【請求項１７】
請求項１に記載の方法において、
前記高特異性アンタゴニストが、実質的に水不溶性のｐ３８キナーゼの抑制因子である、方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の方法において、
前記高特異性アンタゴニストが、
ａ）４，５置換イミダゾール；
ｂ）１，４，５置換イミダゾール；
ｃ）２，４，５置換イミダゾール；
ｄ）１，２，４，５置換イミダゾール；および、
ｅ）非イミダゾールの５員環ヘテロ環
からなる群から選ばれた１−アリール−２−ピリジニルヘテロ環である、方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の方法において、
前記高特異性アンタゴニストがＮＯシンターゼの抑制因子である、方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法において、
前記高特異性アンタゴニストがＬ−ＮＩＬである、方法。
【請求項２１】
請求項１９に記載の方法において、
前記高特異性アンタゴニストがＮG−モノメチル−Ｌ−アルギニンである、方法。
【請求項２２】
請求項１に記載の方法において、
前記高特異性アンタゴニストがＰＬＡ2の抑制因子である、方法。
【請求項２３】
請求項１に記載の方法において、
前記高特異性アンタゴニストが抗増殖剤である、方法。
【請求項２４】
請求項２３に記載の方法において、
前記抗増殖剤がラパマイシンを含む、方法。
【請求項２５】
請求項２３に記載の方法において、
前記抗増殖剤がｃｄｋ抑制因子を含む、方法。
【請求項２６】
請求項２３に記載の方法において、
前記抗増殖剤がスタチンを含む、方法。
【請求項２７】
請求項２３に記載の方法において、
前記抗増殖剤が抗酸化剤を含む、方法。
【請求項２８】
請求項２７に記載の方法において、
前記抗酸化剤がスーパーオキサイドディスムターゼを含む、方法。
【請求項２９】
請求項１に記載の方法において、
前記高特異性アンタゴニストがＭＭＰの抑制因子を含む、方法。
【請求項３０】
請求項１に記載の方法において、
前記関節が仙腸関節である、方法。
【請求項３１】
請求項１に記載の方法において、
前記高特異性アンタゴニストが、アポトーシス抑制因子であって、ＥＰＯ模倣ペプチドおよびＥＰＯ模倣体からなる群から選ばれたものである、方法。
【請求項３２】
請求項１に記載の方法において、
前記高特異性アンタゴニストが、アポトーシス抑制因子であって、ＩＧＦ−ＩおよびＩＧＦ−ＩＩからなる群から選ばれたものである、方法。
【請求項３３】
請求項１に記載の方法において、
前記高特異性アンタゴニストがカスパーゼ抑制因子である、方法。
【請求項３４】
請求項１に記載の方法において、
前記製剤が、少なくとも一つの追加的治療薬をさらに含む、方法。
【請求項３５】
請求項３４に記載の方法において、
前記追加的治療薬がグリコサミノグリカンを含む、方法。
【請求項３６】
請求項１に記載の方法において、
前記製薬が、リポソームデリベリシステム（liposomal delivery system）をさらに含む、方法。
【請求項３７】
請求項１に記載の方法において、
前記製剤が、１ｃｃ（換算値は１ｃｍ3）未満の量で投与される、方法。
【請求項３８】
請求項１に記載の方法において、
前記高特異性アンタゴニストが、前記製剤中に少なくとも１００ｍｇ／ｍＬの量で存在する、方法。
【請求項３９】
請求項１に記載の方法において、
前記製剤が、徐放性デバイスをさらに含む、方法。
【請求項４０】
請求項３９に記載の方法において、
前記徐放性デバイスがヒドロゲルを含む、方法。
【請求項４１】
請求項３９に記載の方法において、
前記徐放性デバイスによりコントロールされた放出がなされる、方法。
【請求項４２】
請求項３９に記載の方法において、
前記徐放性デバイスにより連続的放出がなされる、方法。
【請求項４３】
請求項３９に記載の方法において、
前記徐放性デバイスにより断続的放出がなされる、方法。
【請求項４４】
請求項３９に記載の方法において、
前記徐放性デバイスがバイオセンサーを含む、方法。
【請求項４５】
請求項３９に記載の方法において、
前記徐放性デバイスが、複数の分解速度を持つミクロスフィアを含む、方法。
【請求項４６】
請求項３９に記載の方法において、
前記徐放性デバイスが、炎症応答性のデリベリシステムを含む、方法。
【請求項４７】
請求項１に記載の方法において、
前記製剤が前記嚢の外壁に近接して与えられる、方法。
【請求項４８】
請求項１に記載の方法において、
前記高特異性アンタゴニストが、前記製剤中に最大０．５ｍｇの量で存在する、方法。
【請求項４９】
請求項１に記載の方法において、
前記製剤が、関節組織を修復するのに有効な量で存在する成長因子を更に含む、方法。
【請求項５０】
請求項４９に記載の方法において、
前記成長因子が濃縮血小板によって与えられる、方法。
【請求項５１】
請求項１に記載の方法において、
前記高特異性アンタゴニストがサイトカインの産生の抑制に治療効果がある、方法。
【請求項５２】
請求項１に記載の方法において、
前記製剤が、生存能力のある間葉幹細胞をさらに含む、方法。
【請求項５３】
請求項１に記載の方法において、
前記製剤が滑液中に注入される、方法。
【請求項５４】
請求項１に記載の方法において、
前記製剤がビスコサプリメント（viscosupplement）を含む、方法。
【請求項５５】
請求項１に記載の方法において、
前記アンタゴニストの投与に先立って前記滑液の一部が取り出される、方法。
【請求項５６】
請求項１に記載の方法において、
前記投与が針を通して行われる、方法。
【請求項５７】
請求項１に記載の方法において、
前記製剤が薬剤ポンプを通して投与される、方法。
【請求項５８】
請求項１に記載の方法において、
前記製剤が０．０３〜０．３ｍＬの間の量で投与される、方法。
【請求項５９】
請求項１に記載の方法において、
前記高特異性アンタゴニストが、前記製剤中に少なくとも１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、方法。
【請求項６０】
請求項１に記載の方法において、
前記投与が、前記嚢の外壁に取り付けられたパッチに前記製剤を供給することを含む、方法。
【請求項６１】
請求項１に記載の方法において、
前記投与が、前記嚢の外壁に近接する場所のデポー（depot）に前記製剤を供給することを含む、方法。
【請求項６２】
請求項１に記載の方法において、
前記投与が、隣接する骨体部の終板に近接する場所のデポーに前記製剤を供給することを含む、方法。
【請求項６３】
請求項１に記載の方法において、
前記高特異性アンタゴニストが、主に、徐放性デリベリデバイスを通る当該高特異性アンタゴニストの拡散により前記製剤から放出される、方法。
【請求項６４】
請求項６３に記載の方法において、
前記徐放性デリベリデバイスがポリマーである、方法。
【請求項６５】
請求項１に記載の方法において、
前記アンタゴニストが、主に、徐放性デリベリデバイスの生分解によって前記製剤から放出される、方法。
【請求項６６】
変性した関節に治療上の処置を施す方法において、
ａ）当該関節内の炎症誘発性タンパク質のレベルを決定すること、
ｂ）当該レベルを予め定められた炎症誘発性タンパク質のレベルと比較すること、および、
ｃ）前記関節中に前記炎症誘発性タンパク質のアンタゴニストを注入すること
を含む方法。
【請求項６７】
請求項６６に記載の方法において、
前記炎症誘発性タンパク質がインターロイキンである、方法。
【請求項６８】
請求項６７に記載の方法において、
前記インターロイキンの予め定められたレベルが少なくとも１００ｐｇ／ｍＬである、方法。
【請求項６９】
請求項６６に記載の方法において、
前記炎症誘発性タンパク質がインターロイキン−６である、方法。
【請求項７０】
請求項６９に記載の方法において、
前記インターロイキン−６の予め定められたレベルが少なくとも１００ｐｇ／ｍＬである、方法。
【請求項７１】
請求項６９に記載の方法において、
前記インターロイキン−６の予め定められたレベルが少なくとも２５０ｐｇ／ｍＬである、方法。
【請求項７２】
請求項６６に記載の方法において、
前記炎症誘発性タンパク質がインターロイキン−８である、方法。
【請求項７３】
請求項７２に記載の方法において、
前記インターロイキン−８の予め定められたレベルが少なくとも５００ｐｇ／ｍＬである、方法。
【請求項７４】
請求項６６に記載の方法において、
前記炎症誘発性タンパク質がＰＧＥ２である、方法。
【請求項７５】
請求項７４に記載の方法において、
前記ＰＧＥ２の予め定められたレベルが少なくとも１０００ｐｇ／ｍＬである、方法。
【請求項７６】
請求項６６に記載の方法において、
前記炎症誘発性タンパク質がＴＮＦ−αである、方法。
【請求項７７】
請求項７６に記載の方法において、
前記ＴＮＦ−αの予め定められたレベルが少なくとも２０ｐｇ／ｍＬである、方法。
【請求項７８】
請求項７６に記載の方法において、
前記ＴＮＦ−αの予め定められたレベルが少なくとも３０ｐｇ／ｍＬである、方法。
【請求項７９】
請求項７６に記載の方法において、
前記ＴＮＦ−αの予め定められたレベルが少なくとも１０００ｐｇ／関節である、方法。
【請求項８０】
個人の関節の退行変性防止方法において、
ａ）当該個人の遺伝子プロフィールを決定するステップ、
ｂ）当該個人の遺伝子プロフィールを、予め定められた、危険状態に晒されているヒトの遺伝子プロフィールレベルと比較するステップ、
ｃ）当該個人が危険状態に晒されている患者であると決定するステップ、および、
ｄ）当該個人の当該関節に、炎症誘発性タンパク質のアンタゴニストを注入するステップ、
を含む方法。
【請求項８１】
炎症を起こした仙腸関節の治療方法において、当該関節の空間に有効量の高特異性アンタゴニスト（ＨＳＡ）を含む製剤を局所的に投与することを含む方法。
【請求項８２】
請求項８１に記載の方法において、
前記製剤を嚢横断的に投与する、方法。
【請求項８３】
請求項８１に記載の方法において、
前記高特異性アンタゴニストがＴＮＦ−αアンタゴニストである、方法。
【発明の詳細な説明】
【開示の内容】
【０００１】
〔関連出願〕
本出願は、米国特許出願第１０／６３０，２２７号（２００３年７月３０日出願）の係属出願である。上記出願の全教示内容は参照により本明細書に包含される。
【０００２】
〔発明の背景〕
自然の可動結合関節（ｄｉａｒｔｈｒｏｄａｌ  ｊｏｉｎｔ）では、隣接する骨の相対するヒアリン軟骨面が関節の空間を画する線維状コラーゲン嚢によって一緒に保持されている。この嚢の内壁は、滑液細胞により裏打ちされている。この嚢状の関節空間には、非細胞性の滑液が収納されている。この滑液の機能は、関節面に潤滑性を与えることである。
【０００３】
健康な関節では、関節軟骨内の細胞が、高いパーセンテージのプロテオグリカンを含む細胞外マトリックス（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｍａｔｒｉｘ；ＥＣＭ）を産生する。これらのプロテオグリカンは、水を保持する硫酸化官能基を有し、それによって軟骨に潤滑特性を与える。これらの細胞は、少量のサイトカインおよびマトリックスメタロプロテイナーゼ（「ＭＭＰ類」）も分泌し得る。これらのサイトカインおよびＭＭＰ類は、ヒアリン軟骨細胞の代謝の調整に役立つ。
【０００４】
変形性関節疾患（ＤＪＤ）には多くの原因が考えられる。例えば、関節のゆっくりとした退行変性は、損耗、外傷、不整合、遺伝、または身体の他の個所における力学的不安定性によって生じ得る。多くの例では、ヒアリン軟骨が徐々に損耗することにより、その中にある細胞（または侵入したマクロファージ）が、上記サイトカインを通常量を超えて放出する。ＤＪＤの他の例では、プログラム化された細胞死すなわちアポトーシス等の遺伝的因子によっても、ヒアリン軟骨中にある細胞がこれらのサイトカインを、異常に多い量で、ヒアリン軟骨の細胞外マトリックスおよび滑液中に放出し得る。
【０００５】
ＤＪＤ（「変形性関節症」または「ＯＡ」とも称される）の進行は、主として病因に依存するが、ヒアリン軟骨に存在するサイトカインレベルが高いと、これが、軟骨の細胞外マトリックスの劣化を媒介し始めることがしばしばある。同時に、滑液中の酵素が、ＭＭＰ類をアップレギュレートし、ＭＭＰ抑制因子をダウンレギュレートする。（サイトカインによる媒介により）、ＭＭＰ類は、プロテオグリカンの水−保持部分を開裂させ始め、それによって、その水−保持性および潤滑性を減少させる。この劣化により、ヒアリン軟骨の潤滑性が少なくなり、それによって、ヒアリン軟骨の損耗が増大する。この劣化の連鎖によっても、しばしば、滑膜の裏打ちに炎症が生じ、滑膜の肥大化および微小繊維化や、滑膜との指状絨毛（ｖｉｌｌａｅ）の生成が起こる。これらの軟骨層の自然の再生がこの退行変性過程より遅いと、これらの変化が更に多くの力学的不安定性を生じ、ヒアリン軟骨細胞、滑膜細胞および侵入したマクロファージに更に多くのサイトカインを放出させ、それによって、一般的にはＭＭＰ類をアップレギュレートするようになる。
【０００６】
これらのことに加え、「椎間関節（ｆａｃｅｔ  ｊｏｉｎｔ）」と呼ばれる、脊椎後方要素が、脊柱に作用する軸性、ねじり性および剪断性の負荷を支持する助けとなる。更に、椎間関節は、滑り咬合と負荷伝達特性の両方を与える可動結合関節である。椎間関節面は、伸張すると接触し、回転を制限し、圧縮負荷を増大させる。この関節面は、側方への屈曲と軸の回転の際に脊椎の一方側にも接触し、回転の制限と負荷の伝達も行う。初期の変形性椎間関節症（ｆａｃｅｔ  ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｏｓｉｓ）は、比較的穏やかで、関節軟骨、関節嚢および滑膜に限られるが、最終的には、軟骨下骨層が影響を受け、また運動セグメントの両側の縁部が等しく影響を受ける。劣化が進むにつれ、関節嚢は、線維形成と（炎症細胞の浸潤、拡大および線維化を伴う充血になると報告されている）血管新生の増大を含む著しい変化を受ける。
【０００７】
後部関節突起間関節（ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ  ｚｙｇｏ−ａｐｏｐｈｙｓｅａｌ  ｊｏｉｎｔｓ）（椎間関節）は、脊髄障害および、多くの場合、消耗性の疼痛の顕著な源となり得る。関節軟骨表面は、力学的要因または生物学的要因により退化変性し、他の関節炎と同様の疼痛を引き起こし得る。椎間関節の滑液嚢腫は、最も一般的には、高年齢者の脊椎の変性疾患に関連して生じる。これらの嚢腫と外傷、リウマチ性関節炎、脊椎分離症および棘突起接触症との関連性も報告されている。これらの嚢腫は、硬膜の直接の圧縮による症状および徴候を引き起こし得る。例えば、患者は、椎間関節炎、椎間関節の激しい屈性あるいは椎間関節の変形、椎間関節の損傷等を被り得る。現在では、椎間関節の障害については、適切な介入方法がない。麻酔剤およびコルチゾンによる咬合局面のブロック、咬合局面の神経除去手続き、関節への神経供給系の高周波アブレーションまたは脊椎固定術さえも推奨されてきた。退行変性の初期には、腰部の関節突起間（咬合局面）関節の内側枝のブロック（ｋｒｙｏｒｈｉｚｏｔｏｍｙ）によって苦痛を抑えられる場合もある。しかしながら、この療法は、疼痛の一時的な救済であると考えられている。脊椎関節突起切除術（すなわち、椎間関節の除去）は、若干の救済になるが、全ての運動面：屈曲および伸張、横方向の屈曲および回転において、脊柱の硬さを著しく減少させること（すなわち過剰運動性）にもなると考えられている。更に、椎間関節に関する問題は、脊椎の他の部分に関連する治療も複雑なものにし得る。例として、人工椎間板の禁忌に、椎間関節の関節炎、変形、不安定化または疼痛がある。したがって、これらの問題に対処する椎間関節の治療法へのニーズがある。
【０００８】
したがって、椎間関節の最小限に侵襲的な治療法へのニーズがある。
【０００９】
ブラウン（Ｂｒａｕｎ），Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｂｉｏｌ．  Ｔｈｅｒ．，３（１）：１４１−１６８（２００３）（「ブラウンＩ」）は、慢性的な炎症性疾患の治療におけるインフリキシマブ（ＴＮＦ−αの高特異性アンタゴニスト）の効能についての総説である。ブラウンは、インフリキシマブが、本質的に全身性の投与ルートにより運ばれると報告しているが、局所的投与ルートについては報告していない。
【００１０】
ブラウン，Ａｎｎ．  Ｒｈｅｕｍ．  Ｄｉｓ．，６１（補足ＩＩＩ）：；ｉｉｉ５１〜ｉｉｉ６０（２００２）は、強直性脊椎炎に対する抗ＴＮＦ−α療法の使用に関する国際的体験についての総説である。ブラウンＩＩは、抗ＴＮＦ−α剤が本質的に全身性の投与ルートにより運ばれると報告しているが、局所的投与ルートについては報告していない。
【００１１】
Ｏｌｍａｒｋｅｒ，「脊椎（Ｓｐｉｎｅ）」，２６（８）：８６３−９（２００１）（「Ｏｌｍａｒｋｅｒ  Ｉ」」）および青木，「脊椎（Ｓｐｉｎｅ）」，２７（１５）：１６１４−１７（２００２）は、脊髄の神経根に接触している髄核に関連した疼痛の発生にＴＮＦ−αがある役割を果たしているようであると教示している。
【００１２】
米国特許出願公開第ＵＳ２００３／００３９６５１号（「Ｏｌｍａｒｋｅｒ  ＩＩ」）は、ＴＮＦ抑制因子（特異的および非特異的）、ＩＬ−１抑制因子、ＩＬ−６抑制因子、ＩＬ−８抑制因子、ＦＡＳ抑制因子、ＦＡＳ配位子抑制因子、およびＩＦＮ−γ抑制因子からなる群から選ばれた少なくとも二つの物質の治療上有効な用量の投与を含む神経障害の治療上の処置について教示している。Ｏｌｍａｒｋｅｒ  ＩＩの例では、これらの物質が、全身性の経路を通して投与されるべきことが教示されている。特に、Ｏｌｍａｒｋｅｒ  ＩＩでは、「ＴＮＦ−αの主要な貢献は、補充され、集められた白血球に由来し、また恐らく、浸出した白血球にさえ由来し得るものであり、その薬理学的ブロックの成功は、全身性の治療によってのみ達成し得る」ことが教示されている。
【００１３】
米国特許第６，４１９，９４４号の（「Ｔｏｂｉｎｉｃｋ  Ｉ」）は、インフリキシマブ等のサイトカインアンタゴニストを用いた椎間板ヘルニアの治療について開示している。しかしながら、Ｔｏｂｉｎｉｃｋは、局所的投与には、椎間板と脊髄の間の椎間板外（ｅｘｔｒａｄｉｓｃａｌ）注入が関与すると教示している。したがって、Ｔｏｂｉｎｉｃｋは、特定のサイトカインアンタゴニスト（例えばインフリキシマブ）を、直接嚢空間に投与することを含む手順については教示していない。
【００１４】
米国特許出願公開第２００３／００４９２５６号（Ｔｏｂｉｎｉｃｋ  ＩＩ）は、そのような治療用分子の、脊椎に隣接した解剖学的領域への注入が、棘間注入によって達成され、好ましくは、脊柱の隣接する二つの棘突起間の解剖学的領域に、皮膚を通して注入することによって達成されることを開示している。
【００１５】
Ｔｏｂｉｎｉｃｋ  ＩＩは、いくつかの脊椎への用途や整形外科上の用途：脊髄の損傷（＃１２）；神経障害性疼痛（＃１４）；腰部および頚部の神経根疾患（＃１５）；腰痛（＃１７）および椎間板疾患（＃１９）について開示している。Ｔｏｂｉｎｉｃｋは、脊髄損傷に対する非経口の／脊髄周囲の（ｐｅｒｉｓｐｉｎａｌ）投与経路；神経障害性疼痛に対する脊髄周囲の投与経路；腰部および頚部の神経根疾患に対する脊髄周囲の投与経路；腰痛に対する非経口の／脊髄周囲の（ｐｅｒｉｓｐｉｎａｌ）投与経路；および椎間板疾患に対する脊髄周囲の投与経路について教示している。用途番号１４，１５，１７および１９のそれぞれにおいて、Ｔｏｂｉｎｉｃｋは、椎間板が脱漏し、断裂し、漏出しているに違いなく、従って、押し出された髄核が標的組織であると教示しているように思われる。
【００１６】
Ｔｏｂｉｎｉｃｋ  ＩＩは、更に、棘間注入によってＴＮＦアンタゴニストをヒトへ投与し得ることおよび、用量レベルが、２日という短い服用間隔で、１回分当たり１〜３００ｍｇの範囲にあることを教示している。Ｔｏｂｉｎｉｃｋ  ＩＩは、更に、インターロイキン−１アンタゴニストが、治療上有効な用量（通常、一回分当たり１０〜２００ｍｇ）で投与され、その投与間隔が１日１回という頻度であることを開示している。
【００１７】
Ｔｏｂｉｎｉｃｋ、Ｓｗｉｓｓ  Ｍｅｄ．  Ｗｅｅｋｌｙ，１３３：１７０−７７（２００３）（「Ｔｏｂｉｎｉｃｋ  ＩＩＩ」）は、脊椎関連の療法に関し、ＴＮＦ抑制因子の脊髄周囲への投与および硬膜外の投与について教示している。
【００１８】
Ａｌｉｎｉ，Ｅｕｒ．  Ｓｐｉｎｅ  Ｊ．１１（補足２）：Ｓ２１５−２２０（２００２）は、退行変性過程を遅らせるための、タンパク質分解酵素の抑制因子または細胞の代謝活性を刺激する生物学的因子（すなわち、成長因子）の注入等の、初期の椎間板変性疾患（ＤＤＤ：ｄｉｓｃ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｄｉｓｅａｓｅ）に対する療法について教示している。Ａｌｉｎｉ  Ｉは、滑液を有する関節中への注入については、どのような類似の注入についても教示していない。
【００１９】
米国特許出願公開第２００２／００２６２４４号（「Ｔｒｉｅｕ」）は、所望の薬剤を運び得るヒドロゲルを含む椎間板核について開示している。Ｔｒｉｅｕは、これらの薬剤に、ＴＧＦ−Ｂ等の成長因子および、ステロイド等の抗炎症剤を含め得ることを教示している。Ｔｒｉｅｕは、更に、これらの薬剤を、適切なレベルの多孔度を有するヒドロゲル内に分散して、この薬剤を所望の速度で放出し得ることについて教示している。Ｔｒｉｅｕは、これらの剤が循環的な負荷と再吸収の際に放出され得ると教示している。Ｔｒｉｅｕは、滑液を有する関節中への注入については、どのような類似の注入についても教示していない。
【００２０】
前田等，「脊椎（Ｓｐｉｎｅ）」，２５（２０）：１６６−１６９（２０００）は、インターロイキン−１レセプターアンタゴニストタンパク質（ＩＲＡＰ）に対する、ＩＬ−１に曝露されたウサギの線維輪のインビトロの反応について報告している。前田は、ＩＲＡＰが、椎間板の劣化を妨げるのに有用であろうと示唆している。前田は、滑液を有する関節中への利用については、どのような類似の利用についても教示していない。
【００２１】
五十嵐等，ＩＳＳＬＳ要約＃２６２（２００３年５月１３〜１７日）は、腰痛および座骨神経痛を罹患した患者の椎間関節中に存在する種々のサイトカインのレベルを定量化しようと試みた。五十嵐は、ＴＮＦ−αのレベルについては評価の検出限界より低いが、ＩＬ−１β｛腰部管（ｌｕｍｂａｒ  ｃａｎａｌ）狭窄症患者について｝およびＩＬ−６の高レベルについては、それぞれ、統計的に有意であることを報告しているように思える。
【００２２】
欧州特許出願公開第１１５３６０７  Ａ２号（「Ｄｕｎｎ」）は、抗サイトカイン（および、特に、可溶性ＴＮＦのみと結合する、「ＥｎｂｒｅｌTM」と呼ばれる抗ＴＮＦ抗体）、抗キナーゼ、抗プロテアーゼおよび抗成長因子の、肢体関節（脊椎関節等）への注入について開示している。Ｄｕｎｎは、これらの剤が、潤滑剤（例えばヒアルロン酸）とともに投与し得ることも開示している。
【００２３】
米国特許第５，０９５，０３７号（「イワミツ」）は、（ａ）有効量のヒアルロン酸またはその塩および、（ｂ）有効量の抗炎症剤を含む組成物の局所的投与について開示している。イワミツは、特に、ジクロフェナク（ＣＯＸ−２酵素抑制因子）を適切な抗炎症剤の一つとして開示している。
【００２４】
国際公開第０３／０００１９０  Ａ２号（「Ｔｈｏｍｐｓｏｎ」）は、変形性関節症の治療のための関節内投与のための、リポソームデリベリシステム中にカプセル化されたグリコサミノグリカンを含む組成物について開示している。Ｔｈｏｍｐｓｏｎは、更に、この組成物が、更に、ｐ３８キナーゼ抑制因子、ＴＮＦ抑制因子および、咬合関節および滑液成分の破壊に関与する酵素の抑制因子｛例えば、ヒアルロニダーゼ抑制因子、ＭＭＰ抑制因子、アグリカンセ（ａｇｇｒｅｃａｎｓｅ）抑制因子またはアポトーシス抑制因子（例えばＥＰＯ）｝ならびに、軟骨組織増強因子（例えばＴＧＦ−βおよびＢＭＰ）等の追加的に役立つ剤を含み得ることを教示している。Ｔｈｏｍｐｓｏｎは、ｐ３８キナーゼに対し高い特異性を有するｐ３８キナーゼ抑制因子については具体的には教示していない。
【００２５】
四価のグアニルヒドラゾン等のある種の分子は、非特異的にｐ３８キナーゼを抑制する。
【００２６】
Ｗｉｔｔｅｎｂｅｒｇ等，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．，３６（１０）：１４４４−５０（１９９３年１０月）では、関節炎に罹患した関節組織中へのエイコサノイドの放出の主要源について研究されている。プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、６−ケト−ＰＧＦ１α、ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）およびＬＴＣ４の放出が計測された。Ｗｉｔｔｅｎｂｅｒｇは、ＰＧの放出が、インドメタシンまたはジクロフェナク（ＣＯＸ−２酵素抑制因子）の１０-5ｍｏｌ／Ｌまたは１０-7ｍｏｌ／Ｌの添加により著しく抑制されることを示すインビトロ実験について報告している。Ｗｉｔｔｅｎｂｅｒｇは、滑膜組織が滑液中のエイコサノイドの主要源で、インドメタシンおよびジクロフェナクが、種々の関節組織から、ＬＴではなくＰＧの放出を抑制するようであると結論している。
【００２７】
〔発明の概要〕
本発明者等は、薬物療法により変形性関節疾患を効果的に治療するためのいくつかの局所的な手順を開発した。
【００２８】
本発明者等は、関節嚢中の炎症誘発性分子が、次のやり方：ａ）関節嚢のコラーゲン性の靭帯内に含まれる神経原線維の化学増感；ｂ）滑膜中に含まれる神経原線維の化学増感；ｃ）ヒアリン関節表面の媒介作用（ｍｅｄｉａｔｉｏｎ）および／または直接的退行変性：ならびに、ｄ）関節嚢に隣接したまたは関節嚢に直近の神経原線維の化学増感、の少なくとも一つで、関節内の退行変性および／または関節内の疼痛に寄与し得ると考えている。
【００２９】
本発明によれば、炎症を起こした関節の治療方法において、炎症誘発性分子に対し高特異性アンタゴニスト（ＨＳＡ）の有効量を嚢横断的（ｔｒａｎｓ−ｃａｐｓｕｌａｒｌｙ）に（すなわち、炎症を起こした嚢に直接）投与する治療方法が、本発明者等により開発された。この高特異性アンタゴニスト（ＨＳＡ）は、
ａ）炎症誘発性インターロイキンの抑制因子；
ｂ）ＴＮＦ−α合成の抑制因子；
ｃ）膜結合型ＴＮＦ−αの抑制因子；
ｄ）ＴＮＦ−αのナチュラルレセプターの抑制因子；
ｅ）ＮＯシンターゼの抑制因子；
ｆ）ＰＬＡ2酵素の抑制因子；
ｇ）抗増殖剤；
ｈ）抗酸化剤；
ｉ）ＥＰＯ模倣ペプチド、ＥＰＯ模倣体（ｍｉｍｅｔｉｂｏｄｉｅｓ）、ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩおよびカスパーゼ抑制因子からなる群から選ばれたアポトーシス抑制因子；
ｊ）ＭＭＰ類の抑制因子；および、
ｋ）ｐ３８キナーゼの抑制因子
からなる群から選ばれる。
【００３０】
これらの治療用抑制因子を直接嚢横断的に投与することには、Ｂｒａｕｎにより開示されたような全身性の治療よりも、いくつか利点があると考えられる。
【００３１】
第一に、インターロイキンおよびＴＮＦ−αのようなサイトカインが、滑膜中の炎症反応の媒介または、ヒアリン関節軟骨の劣化にある役割を果たすので、これらのタンパク質のアンタゴニストまたは抑制因子を、直接嚢中に注入することにより、標的のサイトカインが炎症を誘発するのが防止される。実際、サイトカインのアンタゴニストの嚢内（ｉｎｔｒａ−ｃａｐｓｕｌａｒ）投与により、関節内で始まった炎症過程とヒアリン軟骨の退化変性とが阻止される。
【００３２】
第二に、神経終末の侵害受容器が、関節の軟骨下の終板中と周りにある周辺嚢の壁との両方に存在している。更に、分岐した軸索を有する後根神経節（ＤＲＧ）ニューロンが、上記疼痛に関連していると考えられる。臨床的には、腰部椎間関節からの疼痛は、時には、座骨神経によって刺激される下肢に向けられる。これは、主に、腰部椎間関節を刺激するＤＲＧニューロンによるものである。ＴＮＦ−α等のサイトカイン、ならびに、プロスタグランジンおよび酸化窒素（「ＮＯ」）は、このような神経を刺激しまたは刺激を媒介する。これらの分子に対し高特異性のアンタゴニストを関節嚢内に局所的に投与することによっても、標的である炎症性誘発分子が嚢内神経の刺激を引き起こすのが防止されると考えられる。このようにして、これらの神経への刺激に帰因する疼痛を効率的に除去または減少できる。
【００３３】
第三に、ＰＬＡ2酵素の高特異性アンタゴニストの有効量の、嚢横断的投与は、ＤＪＤに罹患した患者に対する療法への助けにもなるであろうとさらに考えられる。ＰＬＡ2酵素は、（それ自身が疼痛の発生に関与しているとされる）プロスタグランジンの産生を調節すると考えられる。少なくとも、ＰＬＡ2の高特異性アンタゴニストの一つが、川上，Ｃｌｉｎ．  Ｏｒｔｈｏｐ．，３５１：２４１−５１（１９９８）に開示されている。
【００３４】
第四に、ＮＯシンターゼ酵素の高特異性アンタゴニストの有効量の嚢横断的投与が、ＤＪＤに罹患した患者に対する療法への助けにもなるであろうと更に考えられる。ＮＯシンターゼ酵素は（炎症誘発性の影響を持つと考えられており、疼痛の発生に関与しているとされる）ＮＯの産生を調節すると考えられる。ＮＯシンターゼの高特異性アンタゴニストの中には、Ｎ−イミノエチル−Ｌ−リシン（Ｌ−ＮＩＬ）およびＮG−モノメチル−Ｌ−アルギニンがある。
【００３５】
第五に、有効量の高特異性抗酸化剤の嚢横断的投与が、ＤＪＤに罹患した患者に対する療法への助けにもなるであろうと更に考えられる。酸化剤は、ヒアリン軟骨細胞外マトリックスを劣化させると考えられている。典型的な抗酸化剤には、フリーラジカルスカベンジャーおよびスーパオキシドジスムターゼ酵素が挙げられる。
【００３６】
第六に、関節の周囲の嚢部分が比較的濃厚なコラーゲン構造を含むので、関節のこの外部成分が、高特異性アンタゴニスト（ＨＳＡ）にとって適切なデポー（ｄｅｐｏｔ）となり、これによって、関節嚢内におけるその半減期を増大させ得る。
【００３７】
第七に、高特異性アンタゴニストが、特定の対象分子だけを抑制するので、好ましくない副作用が減少するだけでなく、ＨＳＡが、他の治療薬（例えばＴＧＦ−βまたは間葉幹細胞）と組み合わされ得る。なお、これらの他の剤は、その有効性を減少させるＨＳＡなしに、関節嚢内に注入することもできる。
【００３８】
第八に、有効量の高特異性抗増殖剤の嚢横断的投与が、ＤＪＤに罹患した患者に対する療法への助けにもなるであろうと更に考えられる。炎症性サイトカインの産生を制限するであろう抗増殖剤は、炎症を起こした滑膜組織に影響することにより、炎症に効き得ると考えられる。ある実施形態では、本高特異性抗増殖剤が、ａ）ラパマイシン、ｂ）サイトカイン依存性キナーゼ９（ｃｄｋ）の抑制因子、およびｃ）スタチン（例えば、ＭＥＶＡＳＴＡＴＩＮTMおよびＬＯＶＡＳＴＡＴＩＮTM)からなる群から選ばれる。ある実施形態では、ラパマイシンが選択された場合、約０．５〜５０μｇ／ｋｇの間の局所的組織濃度を生じる用量が好ましいと考えられる。
【００３９】
ラパマイシンは、ＴＯＲ（ｔａｒｇｅｔ  ｏｆ  Ｒａｐａｍｙｃｉｎ；ラパマイシンの標的）タンパク質の下流へのシグナリングの強力な抑制因子である。このようにして、ラパマイシンは、タンパク質合成およびタンパク質分解の間のバランスを調整する役割を有する。変形性関節症は、細胞外マトリックス合成とその分解の間のバランスを失うことによって伝播することが知られている。ＴＯＲタンパク質は複数の代謝経路を調節するので、ラパマイシンが、このサイクルのバランスを安定化し得るものと考えられる。ラパマイシンは、滑膜細胞の増殖とそれに続く免疫反応にも直接影響し得る。更に、活動を示さない正常な関節軟骨細胞とは対照的に、変形性関節症の軟骨細胞が、低レベルの増殖活動を示すことが知られている。これにより、軟骨内に軟骨細胞が集まることになると考えられる。ラパマイシンは、非定型の軟骨細胞の増殖を除外する機能を有し得る。この用量は、好ましくは０．１〜１０μＭである。
【００４０】
ｃｄｋ抑制因子は、滑膜細胞の増殖とそれに続く免疫反応に直接影響し得る。ｃｄｋ抑制因子は、特徴的な変形性関節症の事象として知られる軟骨細胞の集合にも直接影響し得る。ｃｄｋ抑制因子の例には、フラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ）、ロスコビチン（ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ）およびＰＣＴ特許公開第ＷＯ０２／０５７２４０号（Ｌｉｎ）および米国暫定特許出願第６０／２５７，７０３号（これらの明細書は、参照によりその全体が本明細書に包含される）に開示された化合物がある。この用量は、好ましくは１〜１０μＭである。
【００４１】
更に、本発明は、罹患した関節への高度に特異的な抗アポトーシス分子の供給に関する。これらの分子は、軟骨細胞のアポトーシスに対する保護に役立つと考えられる。好ましい化合物には、エリスロポエチン（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｅｔｉｎ）模倣ペプチド、ＥＰＯ模倣体、ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩおよびカスパーゼ抑制因子が含まれる。
【００４２】
最後に、本発明は、罹患した関節への高度に特異的な抗マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＨＡＡＭＭＰ）の供給に関する。ＨＡＡＭＭＰは、後退変性過程中に細胞により放出されるＭＭＰ類の特異作用を抑制するのに有効な量で投与されることが好ましい。
【００４３】
ある実施形態では、ＨＡＡＭＭＰが、ＭＭＰ類の自然の抑制因子（ＴＩＭＰ）である。ＴＩＭＰが、ＴＩＭＰ−１およびＴＩＭＰ−２からなる群から選ばれたものであることが好ましい。ある実施形態では、ＴＩＭＰが自家型であり、濾過、遠心分離、または免疫付着プロセスによって濃縮される。他の実施形態では、ＴＩＭＰが組み換え技術により製造され、好ましくは、少なくとも患者の体内で見出される量の１０００倍の濃度で存在する。
【００４４】
ある実施形態では、ＨＡＡＭＭＰが、ＭＭＰの活性サイトに存在する亜鉛化合物にしっかりと結合したキレート基を含む。このようなＨＡＡＭＭＰは、Ｇｏｒｄｏｎ，Ｃｌｉｎ．  Ｅｘｐ．  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，（１９９３），１１（補足８）：Ｓ９１−４；および、Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｊ．，Ｅｎｚｙｍｅ  Ｉｎｈｉｂ．，２：１−２２（１９８７）に開示された物質から選択することができる。ある実施形態では、治療用物質が、コラゲナーゼＭＭＰの特異的アンタゴニストである。ある実施形態では、治療用物質が、ストロメリシンＭＭＰの特異的アンタゴニストである。ある実施形態では、治療用物質が、ゼラチナーゼＭＭＰの特異的アンタゴニストである。ある実施形態では、治療用物質が、膜ＭＭＰ（ｍｅｍｂｒａｎｅ  ＭＭＰ）の特異的アンタゴニストである。標的ＭＭＰが、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−１３およびＭＭＰ−８からなる群から選ばれることが好ましい。ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−８およびＭＭＰ−１３は、全て、変形性関節症の細胞中により高いレベルで存在することが知られている。標的ＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−３が、好ましいのは、これらのＭＭＰ類がプロテオグリカンを分解させると考えられるからである。標的ＭＭＰ−８が好ましいのは、このＭＭＰがアグリカン（ａｇｇｒｅｃａｎｓ）を分解させると考えられるからである。したがって、本発明の第一の態様では、炎症を起こした肢体関節であって、当該関節がａ）相対するヒアリン軟骨関節面、ｂ）中心関節空間を画する周辺コラーゲン嚢および、ｃ）当該関節空間内に収容された滑液を含む肢体関節を治療する方法において、
ｉ）炎症誘発性インターロイキンの抑制因子；
ｉｉ）ＴＮＦ−α合成の抑制因子；
ｉｉｉ）膜結合型ＴＮＦ−αの抑制因子；
ｉｖ）ＴＮＦ−αのナチュラルレセプターの抑制因子；
ｖ）ＮＯシンターゼの抑制因子；
ｖｉ）ＰＬＡ2酵素の抑制因子；
ｖｉｉ）抗増殖剤；
ｖｉｉｉ）抗酸化剤；
ｉｘ）ＥＰＯ模倣ペプチド、ＥＰＯ模倣体、ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩおよびカスパーゼ抑制因子からなる群から選ばれたアポトーシス抑制因子；
ｘ）抗マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）；および、
ｘｉ）ｐ３８キナーゼの抑制因子
からなる群から選ばれた、有効量の高特異性アンタゴニスト（ＨＳＡ）を含む製剤を、嚢横断的に関節空間に投与することを含む方法が提供される。
【００４５】
〔発明の詳細の説明〕
本発明の目的に関し、用語「抑制因子」および「アンタゴニスト」は、互換性を有する。タンパク質は、合成レベルで、翻訳レベルで、脱落（ｓｈｅｄｄｉｎｇ）によって、抗体によって、または、場合によっては、溶解性レセプターにより、抑制され得る。用語「患者」は、炎症を起こした腰、膝、つま先、指、足首、肘、手首、肩、仙腸関節および／または脊椎椎間関節を持つヒトを意味する。
【００４６】
動物への使用も、本発明の範囲内に含まれ得る。例えば、ＨＳＡ類を、本明細書に記載したように、哺乳類（例えば、犬または猫）等の動物に投与できる。
【００４７】
本発明の目的に関し、「嚢横断的投与」には、
ａ）退行変性した関節の嚢内への製剤の注入、
ｂ）関節嚢の外壁に取り付けられたパッチへの製剤の供給、
ｃ）関節嚢の外壁の外側であってその外壁に近接する場所のデポー（ｄｅｐｏｔ）への前記製剤の供給、
ｄ）少なくとも一つの隣接する骨体部の内の場所のデポーへの前記製剤の供給（以後、「終板横断的投与（ｔｒａｎｓ−ｅｎｄｐｌａｔｅ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」という）および、
ｅ）関節嚢内または関節嚢壁内の場所のデポーへの製剤の供給
があるが、これらに限定されるわけではない。
【００４８】
腰、膝、肩、足首、肘、手首、つま先、指、仙腸関節および脊椎椎間関節のそれぞれは、損耗および炎症誘発性分子の存在により炎症を起こし得るので、本発明は、これらの関節のいずれに対しても有益であり得る。一般的に、これらの関節のそれぞれには、
ａ）それぞれ相対するヒアリン軟骨関節面を持つ相対する骨、
ｂ）関節面を繋ぎ、中心関節空間を画する、周辺のコラーゲンでできた靱帯形状の嚢、
ｃ）この嚢の内壁の裏打ちである滑膜、および
ｄ）関節空間内に収容された滑液
が含まれる。
【００４９】
好ましい実施形態では、標的の関節が脊椎椎間関節である。脊椎椎間関節嚢は、次のやり方：
ａ）脊椎椎間関節嚢のコラーゲン性靭帯内に含まれる神経原線維の化学増感、
ｂ）ヒアリン関節表面の媒介作用（ｍｅｄｉａｔｉｏｎ）および／または直接的退行変性、および／または、
ｃ）力学的な嚢の水圧ポンプ作用（ｈｙｄｒａｕｌｉｃ  ｐｕｍｐｉｎｇ）中における、炎症を起こした分子の関節嚢からの滲出による、椎間関節に隣接したまたは椎間関節に近接した神経原線維の化学増感
の少なくとも一つで、背中または脚の疼痛に寄与し得る。
【００５０】
したがって、本発明者等は、ｉ）サイトカインが、脊椎椎間関節嚢の靭帯部分の内にある神経原線維と結合するのを防止すること、ｉｉ）脊椎椎間関節のヒアリン軟骨部分の更なる劣化を防止すること、および／または、ｉｉｉ）サイトカインが嚢外にある（ｅｘｔｒａ−ｃａｐｓｕｌａｒ）神経原線維と結合するのを防止することによって、ＨＳＡ類の嚢内投与が脊椎椎間関節嚢の治療に役立ち得ると考えている。
【００５１】
本発明は、炎症を起こした関節に、少なくとも一つの、関節の炎症誘発過程を特異的に抑制する能力を有する高特異性アンタゴニストを直接提供することに関する。このＨＳＡは、関節の退行変性過程における近傍ヒアリン軟骨細胞、近傍滑膜細胞または侵入マクロファージによって放出された炎症誘発性分子の活動を、特異的に抑制するものであることが好ましい。
【００５２】
ある実施形態では、このアンタゴニストが、ＴＮＦ−α、インターロイキン（好ましくは、ＩＬ−１β、Ｉｌ−６およびＩＬ−８）、ＦＡＳ、ＦＡＳ配位子およびＩＦＮ−γからなる群から選ばれた炎症誘発性サイトカインを特異的に抑制し得る。これらの特異的抑制因子の中には、米国特許出願公開第ＵＳ２００３／００３９６５１号（「Ｏｌｍａｒｋｅｒ  ＩＩ」）の５〜１８頁にある抑制因子を含むものがある。本文献の明細書は、参照によりその全体が本明細書に包含される。
【００５３】
ある実施形態では、ＨＳＡが、炎症誘発性分子を、その産生を防止することにより抑制する。ある実施形態では、ＨＳＡが、膜結合（ｍｅｍｂｒａｎｅ−ｂｏｕｎｄ）炎症誘発性分子に結合することにより、炎症誘発性分子を抑制する。他の実施形態では、ＨＳＡが、可溶化された、例えば可溶性炎症誘発性分子と結合することにより炎症誘発性分子を抑制する。ある実施形態では、ＨＳＡ抑制因子が、膜結合炎症誘発性分子と可溶化された炎症誘発性分子との両方に結合することにより、炎症誘発性分子を抑制する。ある実施形態では、ＨＳＡがモノクローナルな抗体（「ｍＡｂ」）である。ｍＡｂ類の使用は、これらがある種の標的タンパク質に特異的に結合し、他のタンパク質には結合しないため、高度に好ましい。ある実施形態では、ＨＳＡが、標的炎症誘発性分子のナチュラルレセプターに結合することによって、炎症誘発性分子を抑制する。ある実施形態では、炎症誘発性分子が、炎症誘発性サイトカインである。
【００５４】
ある実施形態では、ＨＳＡが、高特異性ＴＮＦ−α抑制因子である。ある実施形態では、このＴＮＦ−α抑制因子が、膜結合型ＴＮＦ−αと結合することにより、ＴＮＦ−αの活動を中和する。ある実施形態では、ＴＮＦ−α抑制因子が、膜結合型ＴＮＦ−αと、可溶性ＴＮＦ−αとの両方に結合することにより、ＴＮＦ−αの活動を中和する。ある実施形態では、ＨＳＡが、ＴＮＦ−αのナチュラルレセプターと結合することにより、サイトカインを抑制する。ある実施形態では、ＴＮＦ−ａ抑制因子がＴＮＦ−α合成の抑制因子である。
【００５５】
好ましいＴＮＦ−αアンタゴニストには、次のもの：インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ(登録商標）（インフリキシマブ）、−Ｊｏｈｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎ社）；Ｄ２Ｅ７｛ヒトの抗ＴＮＦモノクローナル抗体（Ｋｎｏｌｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社）｝；ＣＤＰ  ５７１（ヒト化抗ＴＮＦＩｇＧ４抗体）；ＣＤＰ  ８７０（抗ＴＮＦαヒト化モノクローナル抗体フラグメント）（ともにＣｅｌｌｔｅｃｈ社製）、ｏｎｅｃｅｒｐｔ｛組み換えＴＮＦ結合タンパク質（ｒ−ＴＢＰ−１）｝（Ｓｅｒｏｎｏ社）、があるが、これらに限定されるわけではない。
【００５６】
本発明の組成物、組み合わせ治療、共投与、デバイスおよび／または方法（任意的に、更に、本発明の少なくとも一つの抗体、その特定部分および変形物を含む）に適したＴＮＦアンタゴニストには、抗ＴＮＦ抗体｛例えば、少なくとも一つのＴＮＦアンタゴニスト（例えば、ＴＮＦの化学的またはタンパク質アンタゴニストであるがこれらに限定されるわけではない）、ＴＮＦモノクローナルもしくはポリクローナル抗体またはフラグメント、可溶性ＴＮＦレセプター（例えばｐ５５，ｐ７０またはｐ８５）またはフラグメント、その融合ポリペプチド、または、小分子ＴＮＦアンタゴニスト、例えばＴＮＦ結合タンパク質ＩまたはＩＩ（ＴＢＰ−１またはＴＢＰ−ＩＩ）、ネレリモンマブ（ｎｅｒｅｌｉｍｏｎｍａｂ）、インフリキシマブ、アダリムラブ（ａｄａｌｉｍｕｌａｂ）（ＨＵＭＩＲＡTM）、ＣＤＰ−５７１、ＣＤＰ−８７０、アフェリモマブ（ａｆｅｌｉｍｏｍａｂ）、レネーセプト（ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ）等｝、その抗原結合フラグメント、およびＴＮＦと特異的に結合するレセプター分子；ＴＮＦ合成、ＴＮＦ放出または標的細胞に対するその作用を防止しおよび／または抑制する化合物、例えば、サリドマイド、テニダップ（ｔｅｎｉｄａｐ）、ホスホジエステラーゼ抑制因子（例えば、ペントキシフィリンおよびロリプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）、Ａ２ｂアデノシンレセプターアゴニストおよびＡ２ｂアデノシンレセプターエンハンサー；ＴＮＦレセプターのシグナリングを防止しおよび／または抑制する化合物、例えば、マイトジェン活性タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ抑制因子；膜ＴＮＦの開裂をブロックしおよび／または抑制する化合物、例えば、メタロプロテイナーゼ抑制因子；ＴＮＦの活動をブロックしおよび／または抑制する化合物、例えば、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）抑制因子（例えばカプトプリル）；および、ＴＮＦの産生および／または合成をブロックしおよび／または抑制する化合物、例えば、ＭＡＰキナーゼ抑制因子、が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００５７】
ここで用いられる「腫瘍壊死因子抗体」、「ＴＮＦ抗体」、「ＴＮＦα抗体」または断片等は、ＴＮＦαの活動を、インビトロ、インサイツおよび／または好ましくはインビボで、減少させ、ブロックし、抑制し、無効にし、または干渉する。例えば、本発明の適切なＴＮＦヒト抗体は、ＴＮＦαと結合することができ、これには、抗ＴＮＦ抗体、その抗原結合性フラグメントおよび、ＴＮＦαと特異的に結合する特定のミュータントまたはそのドメインが含まれる。適切なＴＮＦ抗体または断片は、ＴＮＦ、ＲＮＡ、ＤＮＡまたはタンパク質の合成、ＴＮＦの放出、ＴＮＦレセプターのシグナリング、膜ＴＮＦの開裂、ＴＮＦの活動、ＴＮＦの産生および／または合成を、減少させ、ブロックし、無効にし、干渉し、防止しおよび／抑制することもできる。
【００５８】
キメラ抗体ｃＡ２は、高特異性の中和マウス抗ヒトＴＮＦα  ＩｇＧ１抗体の抗原結合可変領域、指定Ａ２および、ヒトＩｇＧ１の不変領域であるκ−イミュノグロブリンからなる。ヒトＩｇＧ１  Ｆｃ領域は、異質遺伝子型の抗体エフェクター機能を改善し、循環血清の半減期を伸ばし、抗体の免疫原性を減少させる。キメラ抗体ｃＡ２の結合活性およびエピトープ特異性はマウス抗体Ａ２の可変領域に由来する。特定の実施形態では、Ａ２ハイブリドーマ細胞系が、マウス抗体Ａ２の可変領域をコードする核酸の好ましい源である。
【００５９】
キメラＡ２（ｃＡ２）は、用量に応じて、天然および組み換えのヒトＴＮＦαの細胞毒性を中和する。キメラ抗体ｃＡ２と組み換えヒトＴＮＦαの結合評価から、キメラ抗体ｃＡ２の特異性定数が１．０４ｘ１０10Ｍ-1と算出された。モノクローナル抗体の特異性と競合抑制による特異性とを決定する好ましい方法は、Ｈａｒｌｏｗ等，ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ニューヨーク（１９８８）；Ｃｏｌｌｉｇａｎ等編集，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｇｒｅｅｎｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ａｓｓｏｃ．  ａｎｄ  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社，ニューヨーク（１９９２−２０００）；Ｋｏｚｂｏｒ等，Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｔｏｄａｙ，  ４：７２−７９（１９８３）；Ａｕｓｕｂｅｌ等編集，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社，ニューヨーク（１９８７〜２０００）；および、Ｍｕｌｌｅｒ，Ｍｅｔｈ．  Ｅｎｚｙｍｏｌ．，９２：５８９−６０１（１９８３）に見出し得る。これらは、参照によりその全体が本明細書に包含される。
【００６０】
特定の実施形態では、マウスのモノクロナール抗体Ａ２が、ｃ１３４ａと称される細胞系によって産生される。キメラ抗体ｃＡ２は、ｃ１６８Ａと称される細胞系によって産生される。
【００６１】
本発明で使用し得るモノクローナル抗−ＴＮＦ抗体の更なる例が本分野に記載されている｛例えば、米国特許第５，２３１，０２４号，Ｍｏｌｌｅｒ，Ａ．等，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ２（３）：１６２−１６９（１９９０）；米国特許出願第０７／９４３，８５２号（１９９２年９月１１日出願）；Ｒａｔｈｊｅｎ等，国際公開第ＷＯ９１／０２０７８号（１９９１年２月２１日公開）；Ｒｕｂｉｎ等，欧州特許出願公開第０２１８８６８号（１９８７年４月２２日公開）；Ｙｏｎｅ等，欧州特許出願公開第０２８８０８８号（１９８８年１０月２６日）；Ｌｉａｎｇ等，Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍ．  １３７：８４７−８５４（１９８６）；Ｍｅａｇｅｒ等，Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ  ６：３０５−３１１（１９８７）；Ｆｅｎｄｌｙ等，Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ  ６：３５９−３６９（１９８７）；Ｂｒｉｎｇｍａｎ等，Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ  ６：４８９−５０７（１９８７）；および、平井等，Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｍｅｔｈ．  ９６：５７−６２（１９８７）を参照されたい｝。これらは、参照によりその全体が本明細書に包含される。本発明に有用な好ましいＴＮＦレセプター分子は、ＴＮＦαと高い特異性で結合するものであり｛例えば、Ｆｅｌｄｍａｎｎ等，国際公開第ＷＯ９２／０７０７６号（１９９２年４月３０日公開）；Ｓｃｈａｌｌ等，Ｃｅｌｌ  ６１：３６１−３７０（１９９０）；および、Ｌｏｅｔｓｃｈｅｒ等，Ｃｅｌｌ  ６１：３５１−３５９（１９９０）を参照されたい。これらは、参照によりその全体が本明細書に包含される。｝、任意的に、低い免疫原性を有する。特に、５５ｋＤａ（ｐ５５ＴＮＦ−Ｒ）および７５ｋＤａ（ｐ７５ＴＮＦ−Ｒ）ＴＮＦ細胞表面レセプターは本発明に有用である。レセプターの細胞外の領域（ＥＣＤ）またはその機能部分を含むこれらのレセプターの切断型｛例えば、Ｃｏｒｃｏｒａｎ等，Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ２２３：８３１−８４０（１９９４）を参照されたい。｝も、本発明に有用である。ＥＣＤを含むＴＮＦレセプターの切断型は、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａのＴＮＦα抑制性結合タンパク質として、尿および血清中に検出されてきた｛Ｅｎｇｅｌｍａｎｎ，  Ｈ．等，Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２６５：１５３１−１５３６  （１９９０）｝。ＴＮＦレセプター多量体分子およびＴＮＦ免疫レセプター融合分子ならびにこれらの誘導体、およびフラグメントまたは部分は、本発明の方法および組成物に有用なＴＮＦレセプター分子の更なる例である。本発明で使用し得るＴＮＦレセプター分子は、良好ないし優れた症状軽減と低い毒性とにより、長期間、患者を治療する能力を有するという特徴を有する。低い免疫原性および／または高い特異性ならびにその他の明確ではない特性が、得られる治療結果に貢献し得る。
【００６２】
本発明に有用なＴＮＦレセプター多量体分子には、一以上のポリペプチドリンカーまたは他の非ペプチドリンカー｛例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）｝を介して結合した二以上のＴＮＦレセプターのＥＣＤの全てまたは機能部分が含まれる。多量体分子には、更に、多量体分子の直接的発現に対する分泌タンパク質のシグナルペプチドが含まれ得る。これらの多量体分子およびその産生方法は、米国特許出願第０８／４３７，５３３号（１９９５年５月９日出願）に記載されている。本文献の内容は、参照によりその全体が本明細書に包含される。本発明の方法および組成物に有用なＴＮＦ免疫レセプター融合分子には、一以上の免疫グロブリン分子の少なくとも一部および、一以上のＴＮＦレセプターの全てまたはその機能部分が含まれる。これらの免疫レセプター融合分子は、モノマーまたはヘテロもしくはホモのマルチマーとして組み立てることができる。免疫レセプター融合分子は、一価でも多価でもあり得る。このようなＴＮＦ免疫レセプター融合分子の例は、ＴＮＦレセプター／ＩｇＧ融合タンパク質である。ＴＮＦ免疫レセプター融合分子およびその産生方法が本分野で開示されている｛Ｌｅｓｓｌａｕｅｒ等，Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２１：２８８３−２８８６（１９９１）；Ａｓｈｋｅｎａｚｉ等，Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ８８：１０５３５−１０５３９（１９９１）；Ｐｅｐｐｅｌ等，Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．  １７４：１４８３−１４８９（１９９１）；Ｋｏｌｌｓ等，Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ９１：２１５−２１９（１９９４）；Ｂｕｔｌｅｒ等，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ６（６）：６１６−６２３（１９９４）；Ｂａｋｅｒ等，Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２４：２０４０−２０４８（１９９４）；Ｂｅｕｔｌｅｒ等，米国特許第５，４４７，８５１号；および、米国特許出願第０８／４４２，１３３号（１９９５年５月１６日出願）、これらの文献のそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に包含される｝。免疫レセプター融合分子を産生する方法は、Ｃａｐｏｎ等，米国特許第５，１１６，９６４号；Ｃａｐｏｎ等，米国特許第５，２２５，５３８号；および、Ｃａｐｏｎ等，Ｎａｔｕｒｅ  ３３７：５２５−５３１（１９８９）にも見出され得る。これらの文献は、参照によりその全体が本明細書に包含される。
【００６３】
ＴＮＦレセプター分子の機能的均等物、誘導体、フラグメントまたは領域は、ＴＮＦレセプター分子の部分または、ＴＮＦレセプター分子をコードするＴＮＦレセプター分子配列の部分｛すなわち、本発明に使用できるＴＮＦレセプター分子に機能的に類似する（例えば、高い特異性でＴＮＦαと結合し、低い免疫原性を有する）に十分なサイズとつながりの部分｝を意味する。ＴＮＦレセプター分子の機能的均等物には、本発明に使用し得るＴＮＦレセプター分子に機能的に類似する（例えば、高い特異性でＴＮＦαと結合し、低い免疫原性を有する）変性ＴＮＦレセプター分子も含まれる。例えば、ＴＮＦレセプター分子の機能的均等物には、「サイレント」コドンまたは一以上のアミノ酸置換体（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎｓ）、削除体（ｄｅｌｅｔｉｏｎｓ）または付加体（ａｄｄｉｔｉｏｎｓ）（例えば、一つの酸性アミノ酸をもう一つの酸性アミノ酸で置換したものまたは同一または異なる疎水性アミノ酸をコードする一つのコドンを疎水性アミノ酸をコードするもう一つのコドンで置換したもの）が含まれ得る。Ａｕｓｕｂｅｌ等、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｇｒｅｅｎｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ａｓｓｏｃ．  ａｎｄ  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ニューヨーク（１９８７−２００３）を参照されたい。
【００６４】
ある実施形態では、ＴＮＦ−αを抑制するモノクローナル抗体が、その抗体がＴＮＦ−αと結合する、免疫グロブリン可変領域の少なくとも一つの抗原結合領域を持つ、モノクローナル齧歯類−ヒト抗体、齧歯類抗体、ヒト抗体またはこれらの任意の部分からなる群から選択される。好ましくは、このモノクロナール抗体が、米国特許第６，２７７，９６９号に開示された化合物の群から選ばれる。この明細書は、参照によりその全体が本明細書に包含される。ある実施形態では、インフリキシマブが、３０〜６０ｍｇ／ｍＬのインフリキシマブ濃度を有する製剤で運ばれる。好ましくは、標的嚢中で１〜２０のμｇ／ｍＬの濃度になるように与えられる。
【００６５】
ある一実施形態では、ＲＥＭＩＣＡＤＥ(登録商標）インフリキシマブまたはＥｔａｎｅｒｃｅｐｔ等のサイトカインアンタゴニスト（例えばＴＮＦ−αアンタゴニスト）が、仙腸関節に運ばれる。
【００６６】
ある一実施形態では、ＨＳＡ｛ＴＮＦ−αアンタゴニスト（例えば、ＲＥＭＩＣＡＤＥ(登録商標）インフリキシマブまたはＥｔａｎｅｒｃｅｐｔ）等｝を、仙腸関節の仙腸骨炎または強直性脊椎炎（ＡＳ）、その他の例えば関連脊椎関節化膿症（ｓｐｏｎｄｙｌａｒｔｈｒｏｐｉｅｓ）（ＳｐＡ）の進行を抑制しまたは防止するため、または、それらの症状（例えば炎症およびその後の線維性強直および骨性強直）を軽減するために投与することができる。強直性脊椎炎に関しては、炎症が、腱および骨の連結部における嚢の外部で始まる。ある一実施形態では、ＨＳＡ（例えばＴＮＦ−αアンタゴニスト）の投与が、局所的、例えば、腱および骨の連結部における投与または、嚢横断的投与である。
【００６７】
ある実施形態では、ＨＳＡが、炎症誘発性インターロイキンの特異的アンタゴニストである。好ましくは、標的インターロイキンが、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６および、ＩＬ−８、ＩＬ−１２およびＩＬ−１９からなる群から選ばれる。好ましいアンタゴニストには、Ｋｉｎｅｒｅｔｇ（組換え型ＩＬ  １−ＲＡ，Ａｍｇｅｎ社）、ＩＬ１−レセプタータイプ２（Ａｍｇｅｎ社）およびＩＬ−１  Ｔｒａｐ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ社）が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００６８】
ある実施形態では、高特異性アンタゴニストが、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼの抑制因子であり、好ましくはｐ３８  ＭＡＰキナーゼの小分子抑制因子である。ｐ３８  ＭＡＰキナーゼの抑制作用は、ＴＮＦ−αおよびＩｌ−２の両方（この両方共が炎症誘発性サイトカインである）の産生をブロックするものと考えられる。ｐ３８  ＭＡＰキナーゼの小分子抑制因子は、非常に特異的で強力（〜ｎＭ）である。理論に縛られるわけではないが、ｐ３８の抑制作用は、ＴＧＦのシグナリングもＴＧＦの活性もブロックしないものと考えられる。更に、ｐ３８抑制因子は、ある種のメタロプロテイナーゼ、ＣＯＸ  ２およびＮＯシンターゼの誘導もブロックし得ると考えられる。更に、ｐ３８抑制因子は、ＩＬ−２等の、免疫細胞の増殖に関与するインターロイキンを抑制しないと考えられる。この物質は、好ましくは、１０ｎＭ〜１０μＭの用量で与えられる。ｐ３８キナーゼの高特異性アンタゴニストのいくつかが、Ｚｈａｎｇ，Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，２７２（２０）：１３３９７−４０２（１９９７年５月１６日）；Ｐａｒｇｅｌｌｉｓ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，９（４）：２６８−２７２（２００２年４月）および、Ｃｈａｅ，Ｂｏｎｅ，２８（１）：４５−５３（２００１年１月）ならびに、米国特許第６，５４１，４７７号（「Ｇｏｅｈｒｉｎｇ」）および５，９６５，５８３号（Ｂｅｅｒｓ）に開示されている。これらの明細書は、参照によりその全体が本明細書に包含される。好ましくは、ｐ３８キナーゼのＨＳＡが、約５〜５０μｇ／ｋｇの間の局所組織中濃度を生じる用量で投与される。
【００６９】
ある実施形態では、高特異性アンタゴニストが、
ａ）ジアリールイミダゾール；
ｂ）Ｎ，Ｎ’−ジアリール尿素（Ｂａｙｅｒ社，Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ社およびＶｅｒｔｅｘ社開発）；
ｃ）Ｎ，Ｎ−ジアリール尿素（Ｖｅｒｔｅｘ社開発）；
ｄ）ベンゾフェノン（Ｌｅｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社開発）；
ｅ）ピラゾールケトン（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ社開発）；
ｆ）インドールアミド（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ社およびＳｃｉｏｓ社開発）；
ｇ）ジアミド（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社開発）；
ｈ）キナゾリン（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ社開発）；
ｉ）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジノン（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ社およびＨｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ社開発）；および
ｊ）ピリジルアミノ−キナゾリン（Ｓｃｉｏｓ社開発）
からなる群から選ばれたｐ３８キナーゼ抑制因子である。
【００７０】
ある実施形態では、高特異性アンタゴニストが、
ａ）ＳＫ＆Ｆ  ８６００２；
ｂ）ＳＢ  ２０３５８０；
ｃ）Ｌ−１６７３０７；
ｄ）ＨＥＰ  ６８９；
ｅ）ＳＢ２２００２５；
ｆ）ＶＸ−７４５；
ｇ）ＳＵ４９８４；
ｈ）ＲＷＪ  ６８３５４；
ｉ）ＺＭ３３６３７２；
ｊ）ＰＤ０９８０５９；
ｋ）ＳＢ２３５６９９；および、
ｌ）ＳＢ２２００２５
からなる群から選ばれたｐ３８キナーゼ抑制因子である。
【００７１】
この群のものは、例えば、Ｚｈａｎｇ等（上述）、Ｐａｒｇｅｌｌｉｓ等（上述）、Ｃｈａｅ（上述）、Ｃｉｒｉｌｌｏ等，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２，１０２１−１０３５（２００２）、Ｂｏｅｈｍ等，Ｅｘｐ．  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ，１０（１）：２５−３８（２０００）、および、Ｌｅｅ等，Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４７：１８５−２００１（２０００）に記載されている。
【００７２】
ある実施形態では、高特異性アンタゴニストが、１−アリール−２−ピリジニルヘテロ環として特徴付けられるｐ３８キナーゼ抑制因子である。ある実施形態では、この１−アリール−２−ピリジニルヘテロ環が、
ａ）４，５−置換イミダゾール；
ｂ）１，４，５−置換イミダゾール；
ｃ）２，４，５−置換イミダゾール；
ｄ）１，２，４，５−置換イミダゾール；および、
ｅ）非イミダゾール５員環ヘテロ環
からなる群から選ばれたものである。
【００７３】
ある実施形態では、高特異性アンタゴニストが、少なくとも三つの環基を有するｐ３８キナーゼ抑制因子である。
【００７４】
ある実施形態では、高特異性アンタゴニストが、水に易溶な分子および実質的に水不溶性の分子からなる群から選ばれたｐ３８キナーゼ抑制因子である。ある実施形態では、高特異性アンタゴニストが、実質的に水不溶性の分子であるｐ３８キナーゼ抑制因子である。
【００７５】
本発明者等によれば、変形性関節疾患（「ＤＪＤ」）には、多くの要因が関与する関節の進行性の退行変性が関与することが注目される。これらの例の多くでは、単一の投薬の単なる投与や２，３日の期間に渡る投薬計画でさえも、ＤＪＤの解決には十分ではない場合がある。例えば、ＤＪＤが、部分的に、関節の力学的不安定性または損耗に起因している場合、関節細胞や原線維に一回の療法を施すのみではＤＪＤの開始を遅らせるだけのことになるであろう。それゆえ、多数回の注入を必要としないＤＪＤの長期的な投薬療法処置を提供することに対するニーズが存在する。
【００７６】
関心の対象である標的分子は、関節嚢内にあると、疼痛をもたらし、関節を劣化させ得ると考えられるので、ＨＳＡが、関節中に、できるだけ長い間、薬学的に有効な量にとどまってくれるのが好ましい。関節中のＨＳＡの半減期は、ＨＳＡのサイズやその電荷等の多くの要因に依存する。一般に、ＨＳＡの分子量が大きければ大きいほど、関節の嚢部分に収納された状態でとどまりやすくなる。
【００７７】
半減期が比較的短いＨＳＡを使用する場合には、比較的大用量のＨＳＡを関節に投与することが好ましいであろう。この条件では、ＨＳＡが急速に減少しても、ＨＳＡが、長期間、治療上有効なレベルより低くなることがないであろう。
【００７８】
大用量のＨＳＡはこのような場合には好ましいであろうが、関節嚢の内壁中にある侵害受容器が圧力の増大に反応して疼痛を生じることや、関節嚢中の圧力を増大させる一つの道筋が、臨界量の水を注入することであることも知られている。場合によっては、そして、比較的小さな脊椎椎間関節では、特に、数ｃｃのような少量の添加が疼痛を生じ得る。したがって、低濃度のＨＳＡを滑液中に加え、大用量とする場合には、この加えられた量によって生じる圧力上昇は、急性の疼痛を引き起こすのに十分なものとなり得る。
【００７９】
例えば、関節に治療効果を与えるためには１００ｍｇのＨＳＡが必要であるとされ、ＨＳＡが、３０〜６０ｍｇ／ｍＬの濃度で与えられる場合、所望の治療効果を得るには、少なくとも１．５ｍＬのＨＳＡを関節嚢中に注入する必要があるであろう。しかしながら、これらの量を関節嚢中に注入する場合、そして特に、脊椎椎間関節嚢中に注入する場合、運ばれる薬剤の量は、せいぜい１ｍＬが好ましく、せいぜい０．５ｍＬがより好ましく、０．１〜０．３ｍＬの間が更に好ましい。このようなより少ない量で注入されれば、関節嚢中には、加えられた量により、感知できるほどの圧力上昇は生じないものと考えられる。
【００８０】
したがって、ある実施形態では、投与された薬剤中のＨＳＡ（好ましくは、ｐ３８キナーゼまたはＴＮＦ−αアンタゴニスト）の濃度が、少なくとも１００ｍｇ／ｍＬである。この条件では、せいぜい１ｍＬの薬剤を注入することが必要になるだけである。投与された薬剤中のＴＮＦ−αアンタゴニストの濃度は、少なくとも２００ｍｇ／ｍＬであることが好ましい。この条件では、せいぜい０．５ｍＬの薬剤を注入することが必要となるだけである。投与された薬剤中のＴＮＦ−αアンタゴニストの濃度が、少なくとも５００ｍｇ／ｍＬであることがより好ましい。この条件では、０．１〜０．３ｍＬの薬剤を注入することが必要となる。
【００８１】
ある好ましい実施形態では、ＨＳＡが、製剤中、ビスコサプリメント（ｖｉｓｃｏｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）と組み合わされる。ビスコサプリメントは、自然状態の健康な滑液と実質的に同等の粘度および弾性を有する。
【００８２】
好ましくは、ビスコサプリメントが、グリコサミノグリカン（ＧＡＧＳ）を含む。ＧＡＧＳは、多糖繰り返し単位からなるバイオポリマーであって、天然には、動物の細胞表面上および細胞外マトリックスに存在する。ＧＡＧＳは、二糖繰り返し単位を含む、長い、枝分かれのない多糖である。この二糖単位には、二つの改質糖、Ｎ−アセチルガラクトサミン（Ｎ−ａｃｅｔｙｌｇａｌａｃｔｏｓａｍｉｉｎｅ）またはＮ‐アセチルグルコサミンのいずれか、および、ウロン酸（グルクロネートまたはイズロネート等）が含まれる。ＧＡＧＳは、高度に負に荷電した分子であり、広がったコンフォメーションにより、溶液に高い粘性を付与する。高粘性に加えて、ＧＡＧＳは、通常、低い圧縮性を有し、これにより、これらの分子が、関節内における潤滑液として理想的なものとなる。同時に、これらの堅さにより、細胞に構造的一体性を与え、細胞の移動を考慮した細胞間の通り道となる。
【００８３】
ヒアルロン酸（ＨＡ）は、Ｎ−アセチルグルコサミン分子とグルクロン酸分子との高分子量多糖で、全ほ乳類の種々の組織やある種の細菌種に自然状態で存在する。本発明の目的に関連して、ＨＡには、ヒアルロナンおよびＣＯＯ-基にＨ+イオンを付けたヒアルロン酸そのもの、ならびにヒアルロン酸の塩（他の陽イオンがＨ+イオンに置き換わったもの。例えばＮａ+に置き換わってヒアルロン酸ナトリウムになる）等の任意の誘導体が含まれる。ＨＡの定義には、任意の、物理的にあるいは化学的に架橋したヒアルロン酸またはその誘導体も含まれる。ＨＡは、ＧＡＧＳの間では、硫酸基を含まず、プロテオグリカンとしてタンパク質に共有結合しないことが見出されている点で独特である。ＨＡポリマーは、分子量が、約１００，０００〜１０，０００，０００の間と非常に大きく、大量の水に取って代わり得る。本発明の目的に関連して、好ましい実施形態では、分子量が０．５〜１０Ｍダルトンの非架橋ＨＡが含まれる。
【００８４】
好ましくは、ビスコサプリメントが、ヒアルロン酸およびヒアルロネート（架橋または非架橋）からなる群から選ばれたものである。
【００８５】
ある実施形態では、ＨＳＡが、徐放性デバイス（または「デリベリの緩慢なデバイス」）で与えられる。徐放性デバイスは、関節中に長期間とどまり、そこに収納されたＨＳＡを周りの環境にゆっくりと放出するようになっている。このデリベリの仕方により、ＨＳＡが、関節内に、長期間、治療上有効な量でとどまることができる。
【００８６】
好ましくは、徐放性デバイスが、緩やかな浸食により、ＨＳＡを徐々に関節環境に放出させる生体再吸収性材料を含む。ある実施形態では、徐放性デバイスが、生体再吸収性ポリマーを含む。生体再吸収性ポリマーは、好ましくは少なくとも１ヵ月、より好ましくは少なくとも２ヵ月、更により好ましくは少なくとも６ヵ月の半減期を持つ。ある実施形態では、徐放性デバイスがＧＡＧＳを含む。
【００８７】
ある実施形態では、徐放性デバイスが、制御された放出を与える。他の実施形態では、連続的な放出を与える。断続的な放出を与える他の実施形態もある。徐放性デバイスがバイオセンサーを含む他の実施形態もある。
【００８８】
ある実施形態では、徐放性デリベリデバイスが、生体浸食性（ｂｉｏｅｒｏｄａｂｌｅ）なマクロスフィア（ｍａｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ）を含む。ＨＳＡは、マクロスフィア内のゼラチン（または水または他の溶媒）中に収納されていることが好ましく、外殻が浸食されると関節環境に放出される。このデバイスは、外殻の連続的破壊により、規則的なＨＳＡの放出ができるように、種々異なる厚さの外殻を持つ複数のマクロスフィアを含み得る。
【００８９】
ある実施形態では、徐放性デリベリデバイスが、（好ましくは、侵入したマクロファージによって浸食される生体浸食性ミクロスフィアを含む）炎症に応答するデリベリシステムを含む。この技術により、椎間板環境の生理的炎症とその環境へのＨＳＡ類の放出との間に、高度の対応性が得られる。Ｂｒｏｗｎ等、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．  Ｒｈｅｕｍ．，４１（１２）：２１８５−９５（１９９８年１２月）に開示された技術を選択することが好ましい。
【００９０】
ある実施形態では、徐放性デリベリデバイスが、米国特許第５，７２８，３９６号（「Ｐｅｅｒｙ」）に開示されたデバイスを含む。本特許の明細書は、参照によりその全体が本明細書に包含される。
【００９１】
ある実施形態では、徐放性デリベリデバイスが、国際公開第０３／０００１９０号に開示されたようなリポソームデリベリシステムを含む。リポソームは、その壁部が脂質と水との層である小球である。リポソームは、形成されると、そこにある水や任意の水可溶性の溶質をトラップする。このトラップ能力のために、リポソームはデリベリシステムとして有用である。本発明の目的に関しては、多層の小嚢および、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）等の天然に存在する任意のホスホリピドの使用を含む実施形態が好ましい。
【００９２】
リポソームは、内部の液相を囲む少なくとも一つの脂質二重層（液体の核または、それともう一つの脂質二重層との間に分散した液相を囲む脂質二重層）を有する小嚢であり得る。リポソームは、例えば、多重膜（ＭＬＶ類）、ユニラメラ（ＵＬＶ類）および少重膜（ｐａｕｃｉｌａｍｅｌｌａｒ）（ＰＬＶ類）小嚢等の種々の構造を有し得る。得られたリポソームの構造は、疎水性相を形成する材料の選択および、温度やインキュべーション時間等の製造パラメータに、部分的に依存する。
【００９３】
リポソームのあるものは、少なくとも一つの両親媒性二重層形成物質を含む。その中に含まれる治療用物質は、リポソームの脂質二重層または親水性区画内に収納され得る。この両親媒性二重層形成物質は、親水性基と親油性基との両方を含み、単独で、または他の脂質と組み合わされて、リポソームの二重層を形成し得る。脂質は、飽和または不飽和の性質を持ち、枝分かれまたは線状の構造を有する、単一または複数の親油性の側鎖を有し得る。両親媒性二重層形成物質はリン脂質でもセラミドでもあり得る。
【００９４】
ある実施形態では、徐放性デリベリデバイスが、複数（好ましくは少なくとも１００）の水を収納するチャンバーを有し、それぞれのチャンバーがＨＳＡを含む。それぞれのチャンバーは、天然に生じる脂質の合成複製物を含む二重層脂質膜によって区分けされる。薬剤の放出は、水性の賦形剤、脂質成分および製造パラメータのうちの少なくとも一つを変えることによってコントロールし得る。製剤が、せいぜい１０％の脂質を含むものであることが好ましい。ある実施形態では、Ｓｋｙｅｐｈａｒｍａ  ＰＬＣ社（英国、ロンドン所在）のＤＥＰＯＦＯＡＭTM技術が選択される。
【００９５】
ある実施形態では、徐放性デリベリデバイスが、米国特許第５，２７０，３００号（「Ｈｕｎｚｉｋｅｒ」）に開示されたデリベリシステムを含む。この特許の明細書は、参照によりその全体が本明細書に包含される。
【００９６】
ある実施形態では、徐放性デリベリデバイスが、ポリ−ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド（ＰＬＧ）コポリマーを含む。この製剤が、ＨＳＡとこのコポリマーと溶媒とを組み合わせて液滴を形成し、次いでその溶媒を蒸発させてミクロスフィアを形成することにより製造されたものであることが好ましい。次いで、複数のミクロスフィアを、生体適合性を有する希釈液中で組み合わせる。ＨＳＡが、コポリマー中の拡散およびコポリマーの生分解により、コポリマーから放出されることが好ましい。このある実施形態では、Ａｌｋｅｒｍｅｓ社（マサチューセッツ州、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ所在）のＰｒｏＬｅａｓｅTM技術が選択される。
【００９７】
ヒドロゲルも、ＨＳＡを関節環境へ徐々に届ける徐放性デバイスとして使用し得る。「ヒドロゲル」は、有機ポリマー（天然または合成）が、水またはその他の溶液の分子をトラップしてゲルを形成する三次元の開放格子構造を造るように硬化され、または固化されるときに形成される物質である。固化は、例えば、凝集（ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ）、凝固（ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ）、疎水的相互作用または架橋によって生じ得る。本発明に使用されるヒドロゲルは、急速に固化してＨＳＡを適用場所に保持し、それによって、関節からの好ましくない移動を排除する。ヒドロゲルは生体適合性も有しており、例えば、ヒドロゲルの中に浮遊した細胞に対し毒性を有さない。
【００９８】
「ヒドロゲル−ＨＳＡ組成物」は、所望のＨＳＡを含むヒドロゲルの懸濁物である。ヒドロゲル−ＨＳＡ組成物は、濃度の範囲がよく規定され正確にコントロール可能なＨＳＡの一様な分布を形成する。更に、このヒドロゲルは非常に高濃度のＨＳＡをサポートし得る。
【００９９】
本発明の使用に適切なヒドロゲルには、含水ゲル、すなわち、親水性と水への不溶性によって特徴づけられるポリマーが含まれる。例えば、「ヒドロゲル（Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ）」，第４５８〜４５９頁｛Ｃｏｎｃｉｓｅ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｍａｒｋ等編集，Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ社（１９９０）｝を参照されたい。本文献の開示内容は、参照により本明細書に包含される。本発明でのヒドロゲルの使用は任意的であるが、このヒドロゲルを含めることは、いくつかの好ましい特性を与えるので、非常に好ましい。その親水性、保水性により、このヒドロゲルは、
ａ）生存能力のある細胞（例えば間葉幹細胞）の収容、および、
ｂ）関節の負荷能力の支援
を行うことができる。
【０１００】
好ましい実施形態では、このヒドロゲルが、微細な粉末状の合成ヒドロゲルである。適切なヒドロゲルは、選択されたマトリックスポリマーとの適合性や生体適合性等の性質の最適の組み合わせを示す。このヒドロゲルには、次のいずれも含めることができる：多糖、タンパク質、ポリホスファゼン、ポリ（オキシエチレン）−ポリ（オキシプロピレン）ブロックポリマー、エチレンジアミンのポリ（オキシエチレン）−ポリ（オキシプロピレン）ブロックポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、アクリル酸およびメタクリル酸のコポリマー、ポリ（酢酸ビニル）およびスルホン化ポリマー。
【０１０１】
一般に、これらのポリマーは、水溶液（例えば、水または、電荷を有する側鎖基を持つ水性アルコール溶液またはその一価のイオン性塩）に少なくとも部分的に可溶である。カチオンと反応し得る酸性側鎖基を持つポリマーには、例えば、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（アクリル酸）およびポリ（メタクリル酸）等の多くの例がある。酸性基の例には、カルボン酸基、スルホン酸基およびハロゲン化（好ましくはフッ化）アルコール基が含まれる。アニオンと反応し得る塩基性側鎖基を持つポリマーの例には、ポリ（ビニルアミン）、ポリ（ビニルピリジン）およびポリ（ビニルイミダゾール）がある。
【０１０２】
ある実施形態では、徐放性デリベリシステムに、ＰＬＡ、ＰＧＡ、ＰＣＬおよびこれらの混合物からなる群から選ばれたポリマーが含まれる。
【０１０３】
関節内で比較的長い半減期を有するＨＳＡを使用する場合には、比較的小用量のＨＳＡを関節に投与し得ると想定し得る。この条件では、ＨＳＡの減少が遅いため、長期間が経過するまで、ＨＳＡが、治療上有効なレベルより下になることがないであろう。
【０１０４】
ＨＳＡが関節内で長い半減期を有する実施形態では、投与される用量が、非常に小さいものになる場合がある（ＳＢｒｕｄｅｒ）。例えば、｛ＴＮＦ−αアンタゴニストＲＥＭＩＣＡＤＥ(登録商標）（インフリキシマブ）の場合のように｝、標的組織内で、１〜１０ｍｇ／ｋｇすなわち１〜１０ｐｐｍの範囲で存在するときにＨＳＡが有効であると考えられる場合、そして、典型的な脊椎椎間関節が、約３ｍＬ（すなわち３ｃｃまたは３ｇ）の滑液量であるので、長期に有効な量の薬剤を与えるには、約３〜３０μｇのＨＳＡを椎間板に投与する必要があるだけである。Ｔｏｂｉｎｉｃｋが、背中の疼痛を治癒するには、少なくとも１ｍｇのサイトカインアンタゴニストを脊椎の周辺に（ｐｅｒｉｓｐｉｎａｌｌｙ）投与すべきであることを開示している点を参照されたい。本ルートにより利用できる量が少なければ少ないほど、ＨＳＡの有害な副作用の機会が減少する。
【０１０５】
例えば、臨床医が２．７ｃｃ（換算値は２．７ｍＬ）の椎間関節に６０ｍｇ／ｍＬのインフリキシマブを０．３ｍＬ投与し、この関節中のインフリキシマブ濃度が約６ｍｇ／ｍＬ、すなわち、１０００分の６部になったと仮定する。（以下の理論により拘束されることを望むものではないが、）もし、インフリキシマブが、この関節の滑液内で、全身性の投与がされた場合の半減期（すなわち、約１週間）と同じ半減期を持つならば、インフリキシマブの濃度は、約９週間、約１０ｐｐｍを超える値にとどまるであろう。したがって、もう一回の投与が必要な場合には、臨床医は、約２ヵ月後に第二回目の用量を与えればよいだけであろう。
【０１０６】
したがって、ある実施形態では、ＨＳＡが、１ｍｇ未満の用量、例えば最大で０．５ｍｇ、好ましくは０．５ｍｇ未満、より好ましくは０．１ｍｇ未満、更により好ましくは０．０１ｍｇ未満の量で与えられる。一実施形態では、ＨＳＡを含む製剤が、０．０３〜０．３ｍＬの間の量で投与される。本ルートにより利用できる量が少なければ少ないほど、ＨＳＡの有害な副作用の機会が減少する。これらのより少ない量で与えられるＨＳＡが、ＴＮＦ−αアンタゴニストであることが好ましく、インフリキシマブであることがより好ましい。
【０１０７】
好ましい実施形態では、本発明の製剤が、関節嚢の外壁を通して関節に直接投与される。直接の投与では、ＨＳＡを、関節の滑液を収納する部分に入れることがより好ましい。この条件では、滑液を囲んで収納する関節嚢の線維的性質が、ＨＳＡを関節嚢内に保持するのに役立つ。
【０１０８】
本発明の製剤は、小口径の針を通して関節内に注入することが好ましい。破裂を生じる可能性を軽減するように、針が２２ゲージかそれより小さい口径（直径）を有することがより好ましい。破裂を生じる可能性を更に軽減するように、針が２４ゲージかそれより小さい口径を有することが更により好ましい。
【０１０９】
本製剤の直接注入の量が、関節嚢に過度の圧力が掛かる心配を引き起こすほどに十分高い場合には、直接注入の前に、滑液の少なくとも一部を除去することが好ましい。除去される滑液の量は、注入すべき製剤量と実質的に同じであることが好ましい。除去される滑液の量は、注入すべき製剤量の８０〜１２０％以内であることがより好ましい。
【０１１０】
他の実施形態では、本製剤が、隣接した関節骨の軟骨の終板を通して関節空間に届けられる。この道筋は、関節嚢に穴をあける必要性をなくし、したがって、関節嚢の破裂の可能性がなくなる。
【０１１１】
ある実施形態では、本製剤が薬剤ポンプを通して投与される。
【０１１２】
ＨＳＡ類は、標的炎症誘発性分子に結合して、関節を治療処置し、それによって疼痛を減少させ、ＥＣＭの劣化を抑え得るが、これらのアンタゴニストの少なくともいくつかは、標的分子によってＥＣＭになされた損傷を修復するのには役立たないと考えられている。
【０１１３】
したがって、ＥＣＭを修復するのにも役立つ療法を提供するニーズもあり得る。
【０１１４】
本発明の一態様によれば、ＨＳＡと、少なくとも一つの更なる治療薬（例えば第二の治療薬）の両方が関節嚢内に局所的に投与される。ＨＳＡは特異的であるので、ＨＳＡが局所的に投与された第二の治療薬を妨害することはなく、したがって、それぞれの薬剤が、独立に、患部である関節を治療するように働き得る。
【０１１５】
ある実施形態では、ＨＳＡおよび更なる治療薬が同時に投与される。他の場合には、ＨＳＡが最初に投与される。更に他の場合には、更なる治療薬が最初に投与される。
【０１１６】
関節に嚢内的に与えられ得るその他の化合物には、ビタミンおよび他の栄養補給剤；ホルモン；グリコプロテイン；フィブロネクチン；ペプチドおよびタンパク質；炭水化物（単純なものと複雑なものとの両方または片方）；プロテオグリカン；抗アンギオゲニン（ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｎｓ）；抗原；オリゴヌクレオチド（センスおよび／またはアンチセンスＤＮＡおよび／またはＲＮＡ）；ＢＭＰ類；ＤＢＭ；抗体（例えば、感染因子、腫瘍、薬剤またはホルモン、可溶性ＴＮＦ−αの抑制因子）；および、遺伝子治療薬が含まれるが、これらに限られるわけではない。遺伝子組み換え細胞および／またはその他の細胞も本発明のマトリックスに含まれ得る。必要に応じて、鎮痛剤や麻薬等の物質も、関節空間に届け、放出させるためのポリマーと混合し得る。
【０１１７】
退行変性過程中にヒアリン関節軟骨または嚢に与えられた損傷を少なくとも部分的に修復する能力を有する健康な細胞を、関節中に導入することが好ましい。ある実施形態では、これらの細胞が滑液に導入され、最終的には、ヒアリン関節軟骨のために新しい細胞外マトリックスを生じさせる。その他の場合には、これらの細胞が関節嚢中に導入され、関節嚢のための新しい細胞外マトリックスを生じさせる。
【０１１８】
ある実施形態では、これらの細胞が、他人から得られたもの（同種異系移植）である。その他の場合には、細胞が同一人から得られる（自家移植）。ある実施形態では、細胞が、関節のヒアリン軟骨から採取される。他の場合には、細胞が非関節組織から採取される（および、間葉幹細胞であり得る）。他の場合には、（例えば、腰、膝、肩、指または耳からの）自家移植軟骨細胞を使用し得る。
【０１１９】
生存能力を有する細胞が、第二の剤または治療用物質として選択された場合、この生存能力を有する細胞が、間葉幹細胞（ＭＳＣ類）を含むことが好ましい。ＭＳＣ類は、退行変性した関節にある比較的過酷な環境でより容易に生残し得；好ましいレベルの柔軟性を有し；増殖し分化して所望の細胞中に入り込む能力を有すると考えられるので、退行変性した関節への投与に特別な利点を与える。
【０１２０】
ある実施形態では、間葉幹細胞が、骨髄、好ましくは自家の骨髄から得られる。他の場合には、間葉幹細胞が、脂肪組織、好ましくは自家の脂肪組織から得られる。
【０１２１】
ある実施形態では、関節に注入される間葉幹細胞が、非濃縮形態で与えられる。他の場合には、濃縮した形態で与えられる。濃縮形態で与えられる場合、非培養ものであることが好ましい。非培養の濃縮ＭＳＣ類は、遠心分離、濾過または免疫吸着によって容易に得られる。濾過が選択される場合、米国特許第６，０４９，０２６号（「Ｍｕｓｃｈｌｅｒ」）に開示された方法（本文献の明細書は、参照によりその全体が本明細書に包含される）が好ましく使用される。ある好ましい実施形態では、ＭＳＣ類を濾過し濃縮するために使用されるマトリックスも、関節空間に投与される。このマトリックスは、適切な潤滑特性を持っている場合、退行変性の過程で消失した関節の潤滑性を回復するのに使用することができる。
【０１２２】
ある実施形態では、（同種異系源由来でも自家源由来でもよい）軟骨細胞または間葉幹細胞を、遺伝的に変性して、下記の成長因子のリストから選び得る軟骨同化剤を産生させることができる。これらの軟骨保護剤、分化促進剤の産生は、組織の再生に結びつくであろう。
【０１２３】
最近の研究により、プラスミドＤＮＡは、ウィルスベクトルの使用の場合のような炎症反応を発現させないことが判明した。ＢＭＰ等の遺伝子をコードする軟骨（同化）剤は、関節に注入された場合、有効であり得る。更に、成長因子デリベリ剤としてリストされた成長因子またはＴＩＭＰ等のその他の剤の過剰発現は、局所的なＭＭＰの活動を制限し、軟骨細胞およびＥＣＭの保護に好ましい効果を与えるであろう。プラスミドが、ヒトのＴＧＦ−ＢまたはＥＰＯの遺伝子コードを含むことが好ましい。
【０１２４】
ここで使用される用語「成長因子」には、他の細胞（特に、結合組織始原細胞）の成長または分化を調節する任意の細胞生成物が含まれる。成長因子は、炎症誘発性分子の抑制が効力を発揮した後に運ばれるのが好ましい。本発明に従って使用され得る成長因子には、線維芽細胞成長因子の系統群のメンバー｛酸性および塩基性線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ−１およびＦＧＦ−２）およびＦＧＦ−４等｝、血小板由来の成長因子（ＰＤＧＦ）の系統群のメンバー（ＰＤＧＦ−ＡＢ、ＰＤＧＦ−ＢＢおよびＰＤＧＦ−ＡＡ）；ＥＧＦ類；ＴＧＦ−βの超系統群（ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ）（ＴＧＦ−β１，２および３等）；類骨誘発因子（ＯＩＦ）；アンギオゲニン；エンドセリン；肝細胞成長因子および角化細胞成長因子；骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ類）のメンバー、ＢＭＰ−１，ＢＭＰ−３，ＢＭＰ−２；ＯＰ−１，ＢＭＰ−２Ａ，ＢＭＰ−２ＢおよびＢＭＰ−７；ＨＢＧＦ−１およびＨＢＧＦ−２；成長分化因子（ＧＤＦ類）；タンパク質のヘッジホッグ系統群のメンバー（インディアンヘッジホッグ、ソニックヘッジホッグおよびデザートヘッジホッグ等）；ＡＤＭＰ−１；インターロイキン（ＩＬ）系統群の他のメンバー；および、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）の系統群のメンバー（ＣＳＦ−１，Ｇ−ＣＳＦおよびＧＭ−ＣＳＦならびにこれらのイソ型等）ならびにＶＥＧＦが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【０１２５】
ある実施形態では、成長因子が、ＴＧＦ−Ｂ、ｂＦＧＦおよびＩＧＦ−１からなる群から選ばれる。これらの成長因子は、ヒアリン関節軟骨の再生を促進するものと考えられる。ある実施形態では、成長因子がＴＧＦ−Ｂである。ＴＧＦ−Ｂは、１０〜５０００ｎｇ／ｍＬの間の量で投与されることが好ましく、５０〜５００ｎｇ／ｍＬの間の量で投与されることがより好ましく、１００〜３００ｎｇ／ｍＬの間の量で投与されることが更により好ましい。
【０１２６】
ある実施形態では、更なる治療薬として濃縮血小板が提供される。血小板から放出される成長因子が、血小板を採種した血液中の量より、少なくとも二倍（より好ましくは少なくとも四倍）大きい量で存在することが好ましい。濃縮血小板が自系であることがより好ましい。ある実施形態では、濃縮血小板が、多血小板血漿（ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｒｉｃｈ  ｐｌａｓｍａ；ＰＲＰ）である。ＰＲＰは、ＥＣＭの成長を再刺激し得る成長因子を含み、そのフィブリンマトリックスが、新しい組織の成長の適切なスカホールドとなるので、有利である。
【０１２７】
更に、非ステロイド系抗炎症性薬剤（ｎｏｎ−ｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇｓ；ＮＳＡＩＤ類）を、追加的治療薬として選択することもできる。ある実施形態では、ＮＳＡＩＤが、同化促進作用を有し、ＴＯＬＭＥＴＩＮTM（Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ社から入手可能）、ＳＵＰＲＯＬTM（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ社から入手可能）およびＴｉａｐｒｏｆｅｎｉｃ  ａｃｉｄ（Ｒｏｕｓｓｅｌ  Ｌａｂｓ社より入手可能）からなる群から選ばれることが好ましい。同化促進作用を有するＮＳＡＩＤは、約５〜５００μｇ／ｋｇの間の初期局所組織濃度を与えるのに十分な用量で投与されることが好ましい。ある実施形態では、ＮＳＡＩＤが、ＣＯＸとＬＯＸの両方の道筋を持つ二重抑制剤であり、ＴＥＰＯＸＡＬＩＮTM（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ社から入手可能）が好ましい。
【０１２８】
更に、本発明に従って抗カテプシンを使用することもできる。これらの酵素の抑制は、細胞外マトリックスの破壊を抑制するものと考えられている。アンタゴニストが、カテプシンＢ、カテプシンＬおよびカテプシンＫからなる群から選ばれるカテプシンを抑制することが好ましい。
【０１２９】
更に、本発明に従う追加的治療薬として、サイクリン化合物を使用することもできる。サイクリン化合物は、炎症誘発性サイトカイン（例えばＴＮＦ−α）またはＭＭＰの作用を抑制するのに有効な量で投与されることが好ましい。サイクリン化合物は、退行変性過程の細胞によって放出されたＭＭＰの作用を抑制するのに有効な量で投与されることが好ましい。サイクリン化合物は、ａ）特異的炎症誘発性サイトカイン（例えばＴＮＦ−α）の作用を抑制することおよび、ｂ）退行変性過程の細胞によって放出されたＥＣＭ劣化ＭＭＰ（ＥＣＭ−ｄｅｇｒａｄｉｎｇ  ＭＭＰ）の作用を抑制することの両方に有効な量で投与されることがより好ましい。
【０１３０】
ある実施形態では、サイクリン化合物が、ドキシサイクリン、ライムサイクリン（ｌｙｍｅｃｙｃｌｉｎｅ）、オキシサイクリン化合物、テトラサイクリン、ミノサイクリン、化学的に改質されたサイクリン化合物（ｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｃｙｃｌｉｎ：ＣＭＴ）およびＫＢ−Ｒ７７８５からなるサイクリン化合物の群から選ばれる。好ましくは、ドキシサイクリンが選ばれる。
【０１３１】
ある実施形態では、ＰＰＡＲ−αのアンタゴニスト等の抗炎症剤である。
【０１３２】
多くの炎症誘発性分子が関節の退行変性にある役割を演じ、本発明のアンタゴニストが高度に特異的であることが知られているため、更に、本発明の高特異性アンタゴニストの少なくとも二つを関節空間に直接注入することが有利であると考えられる。
【０１３３】
それゆえ、本発明によれば、
ｉ）炎症誘発性インターロイキンの抑制因子；
ｉｉ）ＴＮＦ−α合成の抑制因子；
ｉｉｉ）膜結合型ＴＮＦ−αの抑制因子；
ｉｖ）ＴＮＦ−αのナチュラルレセプターの抑制因子；
ｖ）ＮＯシンターゼの抑制因子；
ｖｉ）ＰＬＡ2酵素の抑制因子；
ｖｉｉ）抗増殖剤；
ｖｉｉｉ）抗酸化剤；
ｉｘ）ＥＰＯ模倣ペプチド、ＥＰＯ模倣体、ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩおよびカスパーゼ抑制因子からなる群から選ばれたアポトーシス抑制因子；
ｘ）ＭＭＰ類の抑制因子；および、
ｘｉ）ｐ３８キナーゼの抑制因子
からなる群から選ばれた、少なくとも二つの高特異性アンタゴニスト（ＨＳＡ）を含む薬剤を、嚢横断的に投与することを含む退行変性した関節疾病を治療する方法が提供される。
【０１３４】
好ましくは、これらの物質の少なくとも一つがＴＮＦ−αのアンタゴニストである。もう一つの物質としては、インターロイキンのアンタゴニストが好ましい。
【０１３５】
ある実施形態では、本製剤が、生理的食塩水等の適切な生体適合性のあるキャリヤーを含む。ある実施形態では、キャリヤーが、米国特許第６，２７７，９６９号（「Ｌｅ」）に開示されたキャリヤーから選ばれる。本特許の明細書は参照によりその全体が本明細書に包含される。ある実施形態では、本製剤に溶媒が含まれる。溶媒としては、ＤＭＳＯおよびエタノールからなる群から選ばれることが好ましい。
【０１３６】
また、本発明によれば、
ａ）次の剤からなる群から選ばれた高特異性アンタゴニスト
ｉ）炎症誘発性インターロイキンの抑制因子；
ｉｉ）ＴＮＦ−α合成の抑制因子；
ｉｉｉ）膜結合型ＴＮＦ−αの抑制因子；
ｉｖ）ＴＮＦ−αのナチュラルレセプターの抑制因子；
ｖ）ＮＯシンターゼの抑制因子；
ｖｉ）ＰＬＡ2酵素の抑制因子；
ｖｉｉ）抗増殖剤；
ｖｉｉｉ）抗酸化剤；
ｉｘ）ＥＰＯ模倣ペプチド、ＥＰＯ模倣体、ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩおよびカスパーゼ抑制因子からなる群から選ばれたアポトーシス抑制因子；
ｘ）ＭＭＰ類の抑制因子；および、
ｘｉ）ｐ３８キナーゼの抑制因子
ならびに、
ｂ）次の剤からなる群から選ばれた第二の治療剤
ｉ）成長因子
ｉｉ）生存能力のある細胞、および、
ｉｉｉ）プラスミドＤＮＡ
を含む、退行変性した関節疾病の治療用製剤が提供される。
【０１３７】
この製剤のある実施形態では、高特異性アンタゴニストが、ＴＮＦのアンタゴニストおよびインターロイキンのアンタゴニストからなる群から選ばれる。
【０１３８】
関節痛の原因が非常に数多くあり得、これらの専門化されたＨＳＡ類の多くがかなりのコストになるため、この注入を行う前に、まず、臨床医が診断検査を実行し、標的関節が、実際に高レベルの標的サイトカインを持っていることを確認することが有益であろう。
【０１３９】
ある一実施形態では、この診断検査に、ＭＲＩを使用することを含む非侵襲的診断検査が含まれる。
【０１４０】
炎症誘発性サイトカインの存在を確認しまたはそのレベルを定量化するために、臨床医が、標的関節の滑液について侵襲的または非侵襲的検査を行うことが好ましいであろう。
【０１４１】
一実施形態では、診断検査が、関節の一部を取り出し分析する侵襲的検査を含む。ある実施形態では、臨床医が滑液の一部を取り出す。他の場合には、臨床医が関節嚢の一部を取り出す。取り出されたものが滑液の一部であることが好ましい。取り出されたものの中における炎症誘発性サイトカインの存在は、電気泳動または、｛Ｂｕｒｋｅ，Ｂｒ．  ＪＢＪＳ，８４−Ｂ（２）（２００２）による｝酵素結合免疫吸着検定等の手続きによって検出し得るが、これらに限定されるわけではない。ある実施形態では、関節鏡検査中に侵襲的検査を行うことができる。
【０１４２】
ある実施形態では、米国特許第６，２７７，９６９号（「Ｌｅ」）に開示された診断方法が選択される。本特許の明細書は、参照によりその全体が本明細書に包含される。これらの方法では、高レベルのＴＮＦ−αを持つことが知られているまたは疑われている患者のＴＮＦ−α検出のための診断ツールとして、高特異性抗ＴＮＦ−α化合物が使用される。
【０１４３】
ある実施形態では、「ｌａｂ  ｏｎ  ａ  ｃｈｉｐ」を含むｂｉｏＭＥＭＳデバイスが診断検査に使用される。
【０１４４】
もう一つの実施形態では、診断検査に、患者の遺伝子構成の評価および、その患者が将来退行変性関節を有することになるのかどうかを予測することが含まれる。
【０１４５】
退行変性関節中で種々異なる炎症誘発性サイトカインのレベルを決定した後、臨床医が、これらの診断されたレベルを、炎症誘発性サイトカインの予め定められたレベルと比較することが好ましい。炎症誘発性サイトカインの診断されたレベルが予め定められたレベルを上回る場合は、臨床医は、これらの高レベルが好ましくない炎症作用を引き起こしていると結論し、標的タンパク質を抑制することのできる特異的なＨＳＡの関節への直接注入に移行することができる。
【０１４６】
ある実施形態では、インターロイキンについて予め定められたレベルが１０ｐｇ／ｍＬである。ある実施形態では、ＩＬ−６について予め定められたレベルが１０ｐｇ／ｍＬである。他の実施形態では、ＩＬ−６について予め定められたレベルが少なくとも１００ｐｇ／ｍＬ（例えば、少なくとも２５０ｐｇ／ｍＬ）である。ある実施形態では、ＩＬ−８について予め定められたレベルが１０ｐｇ／ｍＬである。他の実施形態では、ＩＬ−８について予め定められたレベルが少なくとも５００ｐｇ／ｍＬである。ある実施形態では、非サイトカインＰＧＥ２について予め定められたレベルが１０ｐｇ／ｍＬである。ある実施形態では、ＴＮＦ−αについて予め定められたレベルが１０ｐｇ／ｍＬ（あるいは他の実施形態では、少なくとも２０ｐｇ／ｍＬまたは少なくとも３０ｐｇ／ｍＬ）である。他の場合には、ＴＮＦ−αについて予め定められたレベルが１ｎｇ／ｍＬである。他の場合には、ＴＮＦ−αについて予め定められたレベルが１ｎｇ／関節（あるいはその他の実施形態では、少なくとも１０００ｐｇ／関節）である。
【０１４７】
本発明の治療用物質を直接投与することが、実際に有効かどうかを決定できることも有用であろう。したがって、投与後関節中にとどまっているサイトカインのレベルを測定することができる。
【０１４８】
本発明は、更に、次のステップを含む手順を踏むことにより、個人の関節の退行変性を防止するためにも使用し得ると考えられる。すなわち、
ａ）個人の遺伝子プロフィールを決定するステップ、
ｂ）その個人の遺伝子プロフィールを、予め定められた、危険状態に晒されているヒトの遺伝子プロフィールレベルと比較するステップ、
ｃ）その個人が危険状態に晒されている患者であると決定するステップ、および、
ｄ）その個人の関節に、炎症誘発性タンパク質のアンタゴニストを注入するステップ
を含む手順である。
【０１４９】
〔実施例１〕
（生理的食塩水）
この非制限的机上実験例は、ＨＳＡおよび生理的食塩水を含む製剤を退行変性した関節の滑膜中にどのようにして嚢横断的に投与するかについて説明するものである。
【０１５０】
臨床医は、特定の関節が特定の炎症誘発性サイトカインを高レベルで有することを検証するための診断検査を任意的に行う。
【０１５１】
次いで、臨床医は、皮下の疼痛を減少させるために、対象となる関節上の領域に局所麻酔剤（例えば５ｍＬのリドカイン）を与える。
【０１５２】
次いで、臨床医は、スタイレットの付いた比較的大きな（例えば１８−１９ゲージ）針で、患者の対象関節上の皮膚に穴を開け、針を、皮下脂肪、靱帯、および筋肉中を通して、関節嚢の外端まで到達させる。
【０１５３】
ＨＳＡの注入の場合には、臨床医は、注入前に、ある量の滑液を吸引し得る。
【０１５４】
次いで、スタイレットを針から外す。
【０１５５】
次いで、臨床医は、この比較的大きいゲージの針の中に収まる、より小さいゲージの針を持つ注射器を受け取る。この針は、典型的には、２２または２４ゲージの針である。注射器の外筒には本発明の製剤が収納されている。
【０１５６】
この製剤には、約３０〜約６０ｍｇ／ｍＬの間の濃度のインフリキシマブを有する、ＲＥＭＩＣＡＤＥ(登録商標）インフリキシマブが収納されている。
【０１５７】
次いで、医師は、この小さい方の針を、大きい方の針を通して、同軸方向に、大きい方の針の遠位端を越えるまで進入させ、これによって、関節嚢に穴を開ける。次いで、小さい方の針を、更に滑膜の中心まで進入させる。最後に、臨床医は、注射器のプランジャーを押して、約０．１〜１ｍＬの間の製剤を滑液中に注入する。
【０１５８】
〔実施例２〕
（徐放性放出）
この非限定的机上実験例は、製剤に、ポリ−ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド（ＰＬＧ）コポリマーを含む徐放性放出デバイスが含まれる以外、実質的に実施例１と同じである。この製剤には、アンタゴニストとしての、約３０〜約６０ｍｇ／ｍＬの間の濃度のインフリキシマブが含まれている。
【０１５９】
〔実施例３〕
（軟骨への衝撃モデル）
炎症媒介物質（ｍｅｄｉａｔｏｒ）による軟骨の破壊およびこれらの媒介物質に対する高特異性アンタゴニストの効果を評価するために、落下塔デバイスを使用し、軟骨サンプルの約１１〜１５ｍｍ2の領域に、約２０〜３０ＭＰａのピーク圧縮応力を掛ける軟骨への衝撃モデルを作製した。このモデルの利点には、（炎症細胞と共培養することによる）炎症細胞媒介物質等のＯＡのいくつかの主要パラメータを模倣する潜在能力や、軟骨の損傷を造り出す外傷の導入による臨床的妥当性がある。このモデルについて、以下のインビトロのパラメータが評価された：
ａ）組織学的スコアリング、
ｂ）媒体中へのＧＡＧの放出−軟骨細胞外マトリックスの破壊を示すプロテオグリカンの分解（ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）の測定。
ｃ）組織染色による組織中のＧＡＧ濃度、
ｄ）酵素結合免疫吸着検定（ＥＬＩＳＡ）によるＰＧＥ２−細胞活性化により合成され放出され、その存在が炎症反応を示す、アラキドン酸代謝の一次生成物−のレベル、および、
ｅ）総酸化窒素の産生−ＮＯ産生の測定は、炎症反応または分裂促進刺激の存在を示す。
【０１６０】
本発明の具体的な実施態様は以下の通りである。
（１）  炎症を起こした肢体関節であって、当該関節がｉ）相対するヒアリン（ｈｙａｌｉｎｅ）軟骨関節面、ｉｉ）中心関節空間を画する周辺コラーゲン嚢および、ｉｉｉ）当該関節空間内に収容された滑液を含む肢体関節を治療する方法において、
ｉ）炎症誘発性インターロイキンの抑制因子；
ｉｉ）ＴＮＦ−α合成の抑制因子；
ｉｉｉ）膜結合型ＴＮＦ−αの抑制因子；
ｉｖ）ＴＮＦ−αのナチュラルレセプターの抑制因子；
ｖ）ＮＯシンターゼの抑制因子；
ｖｉ）ＰＬＡ2酵素の抑制因子；
ｖｉｉ）抗増殖剤；
ｖｉｉｉ）抗酸化剤；
ｉｘ）ＥＰＯ模倣ペプチド、ＥＰＯ模倣体（ｍｉｍｅｔｉｂｏｄｉｅｓ）、ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩおよびカスパーゼ抑制因子からなる群から選ばれたアポトーシス抑制因子；
ｘ）ＭＭＰ類の抑制因子；および、
ｘｉ）ｐ３８キナーゼの抑制因子
からなる群から選ばれた、有効量の高特異性アンタゴニスト（ＨＳＡ）を含む製剤を、嚢横断的（ｔｒａｎｓ−ｃａｐｓｕｌａｒｌｙ）に関節空間に投与することを含む方法。
（２）  実施態様１に記載の方法において、
前記関節が膝関節である、方法。
（３）  実施態様１に記載の方法において、
前記関節が股関節である、方法。
（４）  実施態様１に記載の方法において、
前記関節が脊椎椎間関節である、方法。
（５）  実施態様１に記載の方法において、
前記高特異性アンタゴニストが炎症誘発性インターロイキンの抑制因子である、方法。
（６）  実施態様５に記載の方法において、
前記インターロイキンがＩＬ−１βである、方法。
（７）  実施態様５に記載の方法において、
前記インターロイキンがＩＬ−２である、方法。
（８）  実施態様５に記載の方法において、
前記インターロイキンがＩＬ−６である、方法。
（９）  実施態様５に記載の方法において、
前記インターロイキンがＩＬ−８である、方法。
（１０）  実施態様５に記載の方法において、
前記インターロイキンがＩＬ−１２である、方法。
（１１）  実施態様５に記載の方法において、
前記インターロイキンがＩＬ−１９である、方法。
（１２）  実施態様１に記載の方法において、
前記高特異性アンタゴニストが膜結合型ＴＮＦ−αの抑制因子である、方法。
（１３）  実施態様１２に記載の方法において、
前記高特異性アンタゴニストが可溶性ＴＮＦ−αの抑制因子でもある、方法。
（１４）  実施態様１に記載の方法において、
前記高特異性アンタゴニストがＴＮＦ−α合成の抑制因子である、方法。
（１５）  実施態様１に記載の方法において、
前記高特異性アンタゴニストがＴＮＦ−αのナチュラルレセプターの抑制因子である、方法。
（１６）  実施態様１に記載の方法において、
前記高特異性アンタゴニストが、
ａ）ジアリールイミダゾール；
ｂ）Ｎ，Ｎ’−ジアリール尿素；
ｃ）Ｎ，Ｎ−ジアリール尿素；
ｄ）ベンゾフェノン；
ｅ）ピラゾールケトン；
ｆ）インドールアミド；
ｇ）ジアミド；
ｈ）キナゾリン；
ｉ）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジノン；および、
ｊ）ピリジルアミノ−キナゾリン
よりなる群から選ばれたｐ３８キナーゼの抑制因子である、方法。
（１７）  実施態様１に記載の方法において、
前記高特異性アンタゴニストが、実質的に水不溶性のｐ３８キナーゼの抑制因子である、方法。
（１８）  実施態様１に記載の方法において、
前記高特異性アンタゴニストが、
ａ）４，５置換イミダゾール；
ｂ）１，４，５置換イミダゾール；
ｃ）２，４，５置換イミダゾール；
ｄ）１，２，４，５置換イミダゾール；および、
ｅ）非イミダゾールの５員環ヘテロ環
からなる群から選ばれた１−アリール−２−ピリジニルヘテロ環である、方法。
（１９）  実施態様１に記載の方法において、
前記高特異性アンタゴニストがＮＯシンターゼの抑制因子である、方法。
（２０）  実施態様１９に記載の方法において、
前記高特異性アンタゴニストがＬ−ＮＩＬである、方法。
（２１）  実施態様１９に記載の方法において、
前記高特異性アンタゴニストがＮG−モノメチル−Ｌ−アルギニンである、方法。
（２２）  実施態様１に記載の方法において、
前記高特異性アンタゴニストがＰＬＡ2の抑制因子である、方法。
（２３）  実施態様１に記載の方法において、
前記高特異性アンタゴニストが抗増殖剤である、方法。
（２４）  実施態様２３に記載の方法において、
前記抗増殖剤がラパマイシンを含む、方法。
（２５）  実施態様２３に記載の方法において、
前記抗増殖剤がｃｄｋ抑制因子を含む、方法。
（２６）  実施態様２３に記載の方法において、
前記抗増殖剤がスタチンを含む、方法。
（２７）  実施態様２３に記載の方法において、
前記抗増殖剤が抗酸化剤を含む、方法。
（２８）  実施態様２７に記載の方法において、
前記抗酸化剤がスーパーオキサイドディスムターゼを含む、方法。
（２９）  実施態様１に記載の方法において、
前記高特異性アンタゴニストがＭＭＰの抑制因子を含む、方法。
（３０）  実施態様１に記載の方法において、
前記関節が仙腸関節である、方法。
（３１）  実施態様１に記載の方法において、
前記高特異性アンタゴニストが、アポトーシス抑制因子であって、ＥＰＯ模倣ペプチドおよびＥＰＯ模倣体からなる群から選ばれたものである、方法。
（３２）  実施態様１に記載の方法において、
前記高特異性アンタゴニストが、アポトーシス抑制因子であって、ＩＧＦ−ＩおよびＩＧＦ−ＩＩからなる群から選ばれたものである、方法。
（３３）  実施態様１に記載の方法において、
前記高特異性アンタゴニストがカスパーゼ抑制因子である、方法。
（３４）  実施態様１に記載の方法において、
前記製剤が、少なくとも一つの追加的治療薬をさらに含む、方法。
（３５）  実施態様３４に記載の方法において、
前記追加的治療薬がグリコサミノグリカンを含む、方法。
（３６）  実施態様１に記載の方法において、
前記製薬が、リポソームデリベリシステム（ｌｉｐｏｓｏｍａｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍ）をさらに含む、方法。
（３７）  実施態様１に記載の方法において、
前記製剤が、１ｃｃ（換算値は１ｃｍ3）未満の量で投与される、方法。
（３８）  実施態様１に記載の方法において、
前記高特異性アンタゴニストが、前記製剤中に少なくとも１００ｍｇ／ｍＬの量で存在する、方法。
（３９）  実施態様１に記載の方法において、
前記製剤が、徐放性デバイスをさらに含む、方法。
（４０）  実施態様３９に記載の方法において、
前記徐放性デバイスがヒドロゲルを含む、方法。
（４１）  実施態様３９に記載の方法において、
前記徐放性デバイスによりコントロールされた放出がなされる、方法。
（４２）  実施態様３９に記載の方法において、
前記徐放性デバイスにより連続的放出がなされる、方法。
（４３）  実施態様３９に記載の方法において、
前記徐放性デバイスにより断続的放出がなされる、方法。
（４４）  実施態様３９に記載の方法において、
前記徐放性デバイスがバイオセンサーを含む、方法。
（４５）  実施態様３９に記載の方法において、
前記徐放性デバイスが、複数の分解速度を持つミクロスフィアを含む、方法。
（４６）  実施態様３９に記載の方法において、
前記徐放性デバイスが、炎症応答性のデリベリシステムを含む、方法。
（４７）  実施態様１に記載の方法において、
前記製剤が前記嚢の外壁に近接して与えられる、方法。
（４８）  実施態様１に記載の方法において、
前記高特異性アンタゴニストが、前記製剤中に最大０．５ｍｇの量で存在する、方法。
（４９）  実施態様１に記載の方法において、
前記製剤が、関節組織を修復するのに有効な量で存在する成長因子を更に含む、方法。
（５０）  実施態様４９に記載の方法において、
前記成長因子が濃縮血小板によって与えられる、方法。
（５１）  実施態様１に記載の方法において、
前記高特異性アンタゴニストがサイトカインの産生の抑制に治療効果がある、方法。
（５２）  実施態様１に記載の方法において、
前記製剤が、生存能力のある間葉幹細胞をさらに含む、方法。
（５３）  実施態様１に記載の方法において、
前記製剤が滑液中に注入される、方法。
（５４）  実施態様１に記載の方法において、
前記製剤がビスコサプリメント（ｖｉｓｃｏｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）を含む、方法。
（５５）  実施態様１に記載の方法において、
前記アンタゴニストの投与に先立って前記滑液の一部が取り出される、方法。
（５６）  実施態様１に記載の方法において、
前記投与が針を通して行われる、方法。
（５７）  実施態様１に記載の方法において、
前記製剤が薬剤ポンプを通して投与される、方法。
（５８）  実施態様１に記載の方法において、
前記製剤が０．０３〜０．３ｍＬの間の量で投与される、方法。
（５９）  実施態様１に記載の方法において、
前記高特異性アンタゴニストが、前記製剤中に少なくとも１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、方法。
（６０）  実施態様１に記載の方法において、
前記投与が、前記嚢の外壁に取り付けられたパッチに前記製剤を供給することを含む、方法。
（６１）  実施態様１に記載の方法において、
前記投与が、前記嚢の外壁に近接する場所のデポー（ｄｅｐｏｔ）に前記製剤を供給することを含む、方法。
（６２）  実施態様１に記載の方法において、
前記投与が、隣接する骨体部の終板に近接する場所のデポーに前記製剤を供給することを含む、方法。
（６３）  実施態様１に記載の方法において、
前記高特異性アンタゴニストが、主に、徐放性デリベリデバイスを通る当該高特異性アンタゴニストの拡散により前記製剤から放出される、方法。
（６４）  実施態様６３に記載の方法において、
前記徐放性デリベリデバイスがポリマーである、方法。
（６５）  実施態様１に記載の方法において、
前記アンタゴニストが、主に、徐放性デリベリデバイスの生分解によって前記製剤から放出される、方法。
（６６）  変性した関節に治療上の処置を施す方法において、
ａ）当該関節内の炎症誘発性タンパク質のレベルを決定すること、
ｂ）当該レベルを予め定められた炎症誘発性タンパク質のレベルと比較すること、および、
ｃ）前記関節中に前記炎症誘発性タンパク質のアンタゴニストを注入すること
を含む方法。
（６７）  実施態様６６に記載の方法において、
前記炎症誘発性タンパク質がインターロイキンである、方法。
（６８）  実施態様６７に記載の方法において、
前記インターロイキンの予め定められたレベルが少なくとも１００ｐｇ／ｍＬである、方法。
（６９）  実施態様６６に記載の方法において、
前記炎症誘発性タンパク質がインターロイキン−６である、方法。
（７０）  実施態様６９に記載の方法において、
前記インターロイキン−６の予め定められたレベルが少なくとも１００ｐｇ／ｍＬである、方法。
（７１）  実施態様６９に記載の方法において、
前記インターロイキン−６の予め定められたレベルが少なくとも２５０ｐｇ／ｍＬである、方法。
（７２）  実施態様６６に記載の方法において、
前記炎症誘発性タンパク質がインターロイキン−８である、方法。
（７３）  実施態様７２に記載の方法において、
前記インターロイキン−８の予め定められたレベルが少なくとも５００ｐｇ／ｍＬである、方法。
（７４）  実施態様６６に記載の方法において、
前記炎症誘発性タンパク質がＰＧＥ２である、方法。
（７５）  実施態様７４に記載の方法において、
前記ＰＧＥ２の予め定められたレベルが少なくとも１０００ｐｇ／ｍＬである、方法。
（７６）  実施態様６６に記載の方法において、
前記炎症誘発性タンパク質がＴＮＦ−αである、方法。
（７７）  実施態様７６に記載の方法において、
前記ＴＮＦ−αの予め定められたレベルが少なくとも２０ｐｇ／ｍＬである、方法。
（７８）  実施態様７６に記載の方法において、
前記ＴＮＦ−αの予め定められたレベルが少なくとも３０ｐｇ／ｍＬである、方法。
（７９）  実施態様７６に記載の方法において、
前記ＴＮＦ−αの予め定められたレベルが少なくとも１０００ｐｇ／関節である、方法。
（８０）  個人の関節の退行変性防止方法において、
ａ）当該個人の遺伝子プロフィールを決定するステップ、
ｂ）当該個人の遺伝子プロフィールを、予め定められた、危険状態に晒されているヒトの遺伝子プロフィールレベルと比較するステップ、
ｃ）当該個人が危険状態に晒されている患者であると決定するステップ、および、
ｄ）当該個人の当該関節に、炎症誘発性タンパク質のアンタゴニストを注入するステップ、
を含む方法。
（８１）  炎症を起こした仙腸関節の治療方法において、当該関節の空間に有効量の高特異性アンタゴニスト（ＨＳＡ）を含む製剤を局所的に投与することを含む方法。
（８２）  実施態様８１に記載の方法において、
前記製剤を嚢横断的に投与する、方法。
（８３）  実施態様８１に記載の方法において、
前記高特異性アンタゴニストがＴＮＦ−αアンタゴニストである、方法。
【国際調査報告】
2007500723.tif 000002
2007500723.tif 000003
2007500723.tif 000004
2007500723.tif 000005
2007500723.tif 000006
2007500723.tif 000007
2007500723.tif 000008
2007500723.tif 000009
2007500723.tif 000010
2007500723.tif 000011