(57)【要約】  本発明は、イソチオウレア誘導体、その製造法、特に移植、自己免疫性または感染症におけるそれらの使用、およびそれらを含む医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2007523941.tif 000013
〔式中、
Ｒ１は式(ａ)、(ｂ)または(ｃ)
【化２】
2007523941.tif 000014
の残基であり、
Ｒ２は−(ＣＲ２２Ｒ２３)１−３−または−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｒ３およびＲ８の各々は独立してＳ；Ｏ；またはＮＲ２４であり；
Ｒ４およびＲ５の各々は独立して、所望によりＲ２５置換されていてよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルキルまたは飽和Ｃ８−１２多環式残基；または所望によりＲ２６および／またはＲ２７置換されていてよいアリール、アリールＣ１−４アルキルまたはヘテロアリールであり；ここで、Ｒ４および／またはＲ５の４個までの炭素原子は、所望によりＳ、ＯまたはＮＲ２４で置換されていてよく；
Ｒ６はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；または所望によりＲ２６および／またはＲ２７置換されていてよいアリール、アリールＣ１−４アルキルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ７はＣＲ２８またはＮであり；
Ｒ９は直接結合；−(ＣＲ２２Ｒ２３)１−２−；またはＮＲ２４であり；
Ｒ１０−２３およびＲ２８の各々は独立してＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ６アルコキシアルキル；Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；所望によりＲ２６および／またはＲ２７置換されていてよいアリールまたはヘテロアリール；ＣＯＮＲ２９Ｒ３０；ＣＯＯＲ２９；ＣＮ；ＮＯ２；またはＯＲ３１であるか；または
同じ炭素原子に結合しているＲ１０−１９の２個が、それらが結合している炭素原子と一体となって、所望によりＮ、ＯおよびＳから独立して選択される２個までのヘテロ原子を含んでいてよい３−７員非芳香環を形成するか；または
Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合しているＣ原子と一体となって、所望によりＮ、ＯおよびＳから独立して選択される２個までのヘテロ原子を含んでいてよい４−７員非芳香環を形成するか；または
Ｒ２０およびＲ２１は、それらが結合している炭素原子と一体となって、所望によりＲ２６および／またはＲ２７置換されていてよいアリールまたはヘテロアリールを形成し；
Ｒ２４、Ｒ２９およびＲ３０の各々は独立してＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ６アルコキシアルキル；Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；または所望によりＲ２６および／またはＲ２７置換されていてよいアリール、アリールＣ１−４アルキルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２５は、各々独立して上記Ｒ１０−２３で定義の意味の１個を有する１個から４個の置換基であり；
Ｒ２６は独立してＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル；Ｃ２−Ｃ６アルコキシアルキル；Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル；Ｃ２−Ｃ６アルキニル；アリール；ヘテロアリール；ヘテロアリールＮ−オキシド；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＯＨ；ＯＲ４；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＨＲ４；ＣＯＮＲ４Ｒ４；ＯＣ(Ｏ)Ｒ４；ＯＣ(Ｏ)ＯＲ４；ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲ４；ＯＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ４；ＯＳＯ２Ｒ４；ＣＯＯＨ；ＣＯＯＲ４；ＣＦ３；ＣＨＦ２；ＣＨ２Ｆ；ＣＮ；ＮＯ２；ＮＨ２；ＮＨＲ４；ＮＲ４Ｒ４；ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ４；ＮＲ４Ｃ(Ｏ)Ｒ４；ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ４；ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２；ＮＲ４Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ４；ＮＲ４Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ４；ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ４；ＮＲ４Ｃ(Ｏ)ＯＲ４；ＮＨＳＯ２Ｒ４；Ｎ(ＳＯ２Ｒ４)２；ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４；ＳＲ４；Ｓ(Ｏ)Ｒ４；ＳＯ２Ｒ４；Ｓｉ(ＣＨ３)３およびＢ(ＯＣ(ＣＨ３)２)２から選択される１個から４個の置換基であり；
Ｒ２７は、縮環した所望によりＮ、ＯおよびＳから独立して選択される２個までのヘテロ原子を含んでいてよい４−７員非芳香環を形成する、隣接した２個の置換基であり；
Ｒ３１はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；所望によりＲ２６および／またはＲ２７置換されていてよいアリール、アリールＣ１−４アルキルまたはヘテロアリール；またはＣＦ３である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
１,３−ジシクロヘキシル−２−(５,６−ジヒドロ−イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾル−３−イルメチル)−イソチオウレア、１−シクロヘキシル−３−シクロペンチル−２−(５,６−ジヒドロ−イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾル−３−イルメチル)−イソチオウレア、１−シクロヘプチル−３−シクロヘキシル−２−(５,６−ジヒドロ−イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾル−３−イルメチル)−イソチオウレア、１,３−ジシクロヘプチル−２−(５,６−ジヒドロ−イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾル−３−イルメチル)−イソチオウレア、１−シクロヘキシル−３−シクロオクチル−２−(５,６−ジヒドロ−イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾル−３−イルメチル)−イソチオウレア、１,３−ジシクロヘキシル−２−(６,６−ジメチル−５,６−ジヒドロ−イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾル−３−イルメチル)−イソチオウレア、１,３−ジシクロオクチル−２−(５,６−ジヒドロ−イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾル−３−イルメチル)−イソチオウレアおよび１,３−ジシクロヘプチル−２−(６,６−ジメチル−５,６−ジヒドロ−イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾル−３−イルメチル)−イソチオウレアから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項４】
ケモカイン受容体間の相互作用が介在する障害または疾患、急性または慢性移植片拒絶反応、炎症性疾患、自己免疫性疾患または増殖性疾患を予防または処置するための医薬の製造のための、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１記載の化合物の使用。
【請求項５】
腫瘍侵襲、腫瘍増殖に関連する症状、腫瘍の転移性拡散、腫瘍関連血管形成または微小転移巣の増殖を予防または阻止するための医薬の製造のための、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１記載の化合物の使用。
【請求項６】
感染症、特にウイルス感染またはＡＩＤＳの進行を予防するまたは抑制するための医薬の製造のための、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１または２記載の化合物の使用。
【請求項７】
式Ｉの化合物の製造法であって、式II
【化３】
2007523941.tif 000015
の化合物と式III
【化４】
2007523941.tif 000016
(式中、Ｒ１からＲ６は請求項１で定義の通りであり、そしてＲ３２は脱離基である)
の化合物を反応させ、そして所望により遊離形で得た合成化合物を塩形に変換するか、またはその逆を行うことを含む、方法。
【請求項８】
遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１または２記載の化合物ならびに免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤、抗増殖剤、抗悪性腫瘍剤、化学療法剤、抗感染剤、抗ウイルス剤、および抗生物質、および急性骨髄性白血病の処置剤から選択されるさらなる薬剤を含む、医薬的み合わせ剤。
【請求項９】
抗レトロウイルス剤、特に抗ＨＩＶ剤を含む、請求項８記載の組み合わせ剤。
【請求項１０】
感染症、特にウイルス感染またはＡＩＤＳの進行を予防または抑制するための医薬の製造のための医薬の製造のための、請求項９記載の組み合わせ剤の使用。
【請求項１１】
下記状態：
ｉ)ケモカイン受容体間の相互作用が介在する障害または疾患、
ii)急性または慢性移植片拒絶反応、
iii)炎症性または自己免疫性疾患、
iv)増殖性疾患、
ｖ)腫瘍侵襲または腫瘍増殖と関連する症状、
vi)腫瘍の転移性拡散、腫瘍関連血管形成および微小転移巣の増殖、
vii)感染症、特にウイルス感染、特にＨＩＶウイルスの結合または侵入、またはＡＩＤＳの進行、
のいずれかの処置または予防法であって、対象に治療的有効量の請求項１または２記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または請求項３記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、イソチオウレア誘導体、それらの製造法、それらの使用およびそれらを含む、医薬組成物に関する。
【０００２】
より特に、本発明は、式Ｉ
【化１】
2007523941.tif 000002
〔式中、
Ｒ１は式(ａ)、(ｂ)または(ｃ)
【化２】
2007523941.tif 000003
の残基であり、
Ｒ２は−(ＣＲ２２Ｒ２３)１−３−または−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｒ３およびＲ８の各々は独立してＳ；Ｏ；またはＮＲ２４であり；
Ｒ４およびＲ５の各々は、所望によりＲ２５置換されていてよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルキルまたは飽和Ｃ８−１２多環式残基であるか；または所望によりＲ２６および／またはＲ２７置換されていてよいアリール、アリールＣ１−４アルキルまたはヘテロアリールであり；ここで、Ｒ４および／またはＲ５の４個までの炭素原子は、所望によりＳ、ＯまたはＮＲ２４で置換されていてよく；
Ｒ６はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；または所望によりＲ２６および／またはＲ２７置換されていてよいアリール、アリールＣ１−４アルキルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ７はＣＲ２８またはＮであり；
Ｒ９は直接結合；−(ＣＲ２２Ｒ２３)１−２−；またはＮＲ２４であり；
【０００３】
Ｒ１０−２３およびＲ２８の各々は独立してＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ６アルコキシアルキル；Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；所望によりＲ２６および／またはＲ２７置換されていてよいアリールまたはヘテロアリール；ＣＯＮＲ２９Ｒ３０；ＣＯＯＲ２９；ＣＮ；ＮＯ２；またはＯＲ３１であるか；または
同じ炭素原子に結合しているＲ１０−１９の２個が、それらが結合している炭素原子と一体となって、所望によりＮ、ＯおよびＳから独立して選択される２個までのヘテロ原子を含んでいてよい３−７員非芳香環を形成するか；または
Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合しているＣ原子と一体となって、所望によりＮ、ＯおよびＳから独立して選択される２個までのヘテロ原子を含んでいてよい４−７員非芳香環を形成するか；または
Ｒ２０およびＲ２１は、それらが結合している炭素原子と一体となって、所望によりＲ２６および／またはＲ２７置換されていてよいアリールまたはヘテロアリールを形成し；
Ｒ２４、Ｒ２９およびＲ３０の各々は独立してＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ６アルコキシアルキル；Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；または所望によりＲ２６および／またはＲ２７置換されていてよいアリール、アリールＣ１−４アルキルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２５は、各々独立して上記Ｒ１０−２３で定義の意味の１個を有する１個から４個の置換基であり；
Ｒ２６はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル；Ｃ２−Ｃ６アルコキシアルキル；Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル；Ｃ２−Ｃ６アルキニル；アリール；ヘテロアリール；ヘテロアリールＮ−オキシド；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＯＨ；ＯＲ４；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＨＲ４；ＣＯＮＲ４Ｒ４；ＯＣ(Ｏ)Ｒ４；ＯＣ(Ｏ)ＯＲ４；ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲ４；ＯＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ４；ＯＳＯ２Ｒ４；ＣＯＯＨ；ＣＯＯＲ４；ＣＦ３；ＣＨＦ２；ＣＨ２Ｆ；ＣＮ；ＮＯ２；ＮＨ２；ＮＨＲ４；ＮＲ４Ｒ４；ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ４；ＮＲ４Ｃ(Ｏ)Ｒ４；ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ４；ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２；ＮＲ４Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ４；ＮＲ４Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ４；ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ４；ＮＲ４Ｃ(Ｏ)ＯＲ４；ＮＨＳＯ２Ｒ４；Ｎ(ＳＯ２Ｒ４)２；ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４；ＳＲ４；Ｓ(Ｏ)Ｒ４；ＳＯ２Ｒ４；Ｓｉ(ＣＨ３)３およびＢ(ＯＣ(ＣＨ３)２)２から選択される１個から４個の置換基であり；
Ｒ２７は、縮環した所望によりＮ、ＯおよびＳから独立して選択される２個までのヘテロ原子を含んでいてよい４−７員非芳香環を形成する、隣接した２個の置換基であり；
Ｒ３１はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；所望によりＲ２６および／またはＲ２７置換されていてよいアリール、アリールＣ１−４アルキルまたはヘテロアリール；またはＣＦ３である。〕
の化合物を提供する。
【０００４】
全てのアルキル、アルケニルまたはアルキニルは直鎖または分枝鎖であり得る。ハロゲノはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
アリールは、フェニルまたはナフチルを意味する。
【０００５】
多環式残基は、例えば所望によりＲ２５置換されていてよいアダマンチル、ビシクロ[３,２.１]オクチルまたは
【化３】
2007523941.tif 000004
〔式中、ｎは１または２である。〕
である。
【０００６】
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される４個までのヘテロ原子を含む、単−、二−または三環式系を含む芳香環系を意味する。ヘテロアリールの例は、例えばピリジル、インドリル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリルを含む。１個または２個のヘテロ原子を含む３−７員非芳香環の例は、例えばモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジルを含む。
【０００７】
式Ｉの化合物は、数種の相互変換可能な互変異性体およびＥ／Ｚ異性体の形、例えば
【化４】
2007523941.tif 000005
で存在し得る。
【０００８】
それらは遊離形または塩形、例えば有機または無機酸、例えば、塩酸、酢酸との、例えば付加塩で存在し得る。式Ｉの化合物が分子内に１個以上の不斉中心を有するとき、本発明は、様々な光学異性体、ならびにラセミ体、ジアステレオ異性体およびそれらの混合物を含むと理解すべきである。
【０００９】
式Ｉの化合物において、下記の意味が個々にまたは任意のサブコンビネーションで好ましい：
１. (ａ)Ｒ１０−２３およびＲ２８の各々が、独立してＨ；またはＣ１−Ｃ６アルキルである；
(ｂ)同じ炭素原子に結合しているＲ１０−１９の２個が、それらが結合している炭素原子と一体となって、３所望によりＮ、ＯおよびＳから独立して選択される２個までのヘテロ原子を含んでいてよい−６員非芳香環を形成する；または
(ｃ)Ｒ１７およびＲ１８が、それらが結合しているＣ原子と一体となって、所望によりＮ、ＯおよびＳから独立して選択される２個までのヘテロ原子を含んでいてよい４−７員非芳香環を形成する；または
２. Ｒ９が直接結合；または−ＣＲ２２Ｒ２３−である；
３. Ｒ２４、Ｒ２９およびＲ３０の各々が独立してＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルである；
４. Ｒ７がＣＲ２８である；
５. Ｒ２が−ＣＲ２２Ｒ２３−である；
６. Ｒ４およびＲ５の各々が独立して所望によりＲ２５置換されていてよいＣ５−Ｃ９シクロアルキルもしくはＣ６−Ｃ１２アルキル；またはアダマンチルであり；ここで、所望によりＲ４および／またはＲ５の４までの炭素原子がＳ、ＯまたはＮＲ２４により置換されていてよい；
７. Ｒ６がＨ；またはＣ１−Ｃ６アルキルである；
８. Ｒ３およびＲ８の各々が独立してＳである；
９. アリールＣ１−４アルキルがベンジルである。
【００１０】
本発明はまた式II
【化５】
2007523941.tif 000006
の化合物と式III
【化６】
2007523941.tif 000007
(式中、Ｒ１−６は上記で定義の通りであり、そしてＲ３２は脱離基である)
の化合物を反応させ、そして所望により遊離形で得た合成化合物を塩形に変換するか、またはその逆を行うことを含む、式Ｉの化合物の製造法もカバーする。
【００１１】
好ましくはＲ３２はハロゲノ、より好ましくはクロロである。
【００１２】
式IIIの化合物は既知であるか、または、式IV(ａ)、(ｂ)または(ｃ)
【化７】
2007523941.tif 000008
(式中、Ｒ８−２１は上記で定義の通りである)
の化合物と、１,３−ジクロロ−アセトンを反応させ、式IIIの化合物を遊離形または塩形で回収することにより、製造できる。
【００１３】
式IIおよびIVの化合物は既知であり、そして当分野で十分確立された方法に従い製造できる。
【００１４】
下記実施例は、本発明を何ら限定することなく説明する。
【００１５】
実施例１
１,３−ジシクロヘキシル−２−(５,６−ジヒドロ−イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾル−３−イルメチル)−イソチオウレア
Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルチオウレア(０.２１ｇ、１.０mmol)、３−クロロメチル−５,６−ジヒドロ−イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール(０.７２ｇ、３.０mmol)およびアセトニトリル(１０ml)の混合物を４時間還流する。沈殿を濾取し、メタノール／エーテルから結晶化させて、１,３−ジシクロヘキシル−２−(５,６−ジヒドロ−イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾル−３−イルメチル)−イソチオウレアの二塩酸塩を得る。ＭＳ／ＥＳＩ  ３７９  [Ｍ＋Ｈ＋]
【００１６】
実施例２
１,３−ジシクロヘキシル−２−(３−メチル−２−メチルイミノ−２,３−ジヒドロ−チアゾル−４−イルメチル)−イソチオウレア
１,３−ジシクロヘキシル−２−(３−メチル−２−メチルイミノ−２,３−ジヒドロ−チアゾル−４−イルメチル)−イソチオウレアを、４−クロロメチル−３−メチル−３Ｈ−チアゾル−２−イリデン−メチル−アミンから、３−クロロメチル−５,６−ジヒドロ−イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾールを後者の化合物に代える以外、実施例１に記載の方法に準じて製造する。ＭＳ／ＥＳＩ  ３８１  [Ｍ＋Ｈ＋]。
【００１７】
出発物質として使用する(４−クロロメチル−３−メチル−３Ｈ−チアゾル−２−イリデン)−メチル−アミンは、下記方法に従い製造する：
Ｎ,Ｎ'−ジメチルチオウレア(１.０４ｇ、１０.０mmol)、１,３−ジクロロアセトン(１.２７ｇ、１０.０mmol)およびｎ−ブタノール(２５ml)の混合物を、１４０℃で１時間加熱する。溶媒を除去し、残渣をメタノール／エーテルから結晶化させて、(４−クロロメチル−３−メチル−３Ｈ−チアゾル−２−イリデン)−メチル−アミンの塩酸塩を得る。ＭＳ／ＥＳＩ  １７７  [Ｍ＋Ｈ＋]。
【００１８】
実施例３
１,３−ジシクロヘキシル−２−(６,６−ジメチル−５,６−ジヒドロ−イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾル−３−イルメチル)−イソチオウレア
１,３−ジシクロヘキシル−２−(６,６−ジメチル−５,６−ジヒドロ−イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾル−３−イルメチル)−イソチオウレアを、３−クロロメチル−６,６−ジメチル−５,６−ジヒドロ−イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾールから、３−クロロメチル−５,６−ジヒドロ−イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾールを後者の化合物に代える以外、実施例１に記載の方法に準じて製造する。ＭＳ／ＥＳＩ  ４０７  [Ｍ＋Ｈ＋]。
【００１９】
出発物質として使用する３−クロロメチル−６,６−ジメチル−５,６−ジヒドロ−イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾールは、下記方法に従い製造する：
４,４−ジメチル−イミダゾリジン−２−チオン(１.０ｇ、７.５mmol)、１,３−ジクロロアセトン(１.００ｇ、７.５mmol)およびアセトニトリル(１５ml)の混合物を２時間還流する。無色沈殿を濾取し、乾燥させ、１−メトキシ−２−(２−メトキシ−エトキシ)−エタンに懸濁させ、続いて１４０℃で２時間加熱する。沈殿を濾取し、エーテルで洗浄して、３−クロロメチル−６,６−ジメチル−５,６−ジヒドロ−イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾールの塩酸塩を得る。ＭＳ／ＥＳＩ  ２０３  [Ｍ＋Ｈ＋]。
【００２０】
下記式Ｖ
【化８】
2007523941.tif 000009
の実施例は、同様の方法を適用する。
【００２１】
【表１】
2007523941.tif 000010
【表２】
2007523941.tif 000011
【表３】
2007523941.tif 000012
【００２２】
遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物は、例えばＣＸＣＲ４アンタゴニストとして、例えばインビトロ試験で示される通り、価値ある薬理学的特性を示し、故に、治療に適応される。ＣＸＣＲ４は、単球を含む様々な正常組織で発現されるケモカイン受容体Ｇタンパク質共役受容体(ＧＰＣＲ)である。ＳＤＦ−１(ＣＸＣＬ１２)は、この受容体の同族リガンドであり、ＣＸＣＲ４を発現する細胞の走化性を誘導する化学誘引物質として作用することが知られている。
【００２３】
ａ)ＣＸＣＲ４膜結合アッセイ
膜を、ＣＸＣＲ４を内因性に発現するＴリンパ芽球細胞系ＣＥＭから調製する。放射性リガンドとして１２５−Ｉ標識ＳＤＦ−１αを使用する。膜、放射性リガンドと式Ｉの化合物をインキュベートし、結合した放射性リガンドの量を測定する。データをＩＣ５０として、すなわち[Ｉ−１２５]ＳＤＦ−１α結合の５０％阻害を達成するのに必要な化合物の濃度として報告する。このアッセイにおいて、式Ｉの化合物は＜５０μMのＩＣ５０を有する。
【００２４】
ｂ)ＣＸＣＲ４機能的アッセイ  −  Ｃａ２＋動員
細胞内貯蔵部からのＳＤＦ−１誘発Ｃａ２＋動員を、Ｃａ２＋−検出フルオロクロームＦｌｕｏ−４を負荷したＣＥＭ細胞で測定する。Ｆｌｕｏ−４負荷細胞を式Ｉの化合物とインキュベートし、次いで蛍光のＳＤＦ−１誘発増加を、蛍光イメージプレートリーダーで記録する。化合物の阻害効果を、ＳＤＦ−１応答を５０％減少させる化合物の濃度を示すＩＣ５０値として表す。このアッセイにおいて、式Ｉの化合物は、＜５０μMのＩＣ５０値を有する。
【００２５】
ｃ)ＣＸＣＲ４機能的アッセイ  −  走化性
ＳＤＦ−１により刺激される細胞移動(走化性)を、多孔性ポリカーボネート膜を有するTranswell組織培養インサートで評価する。標的細胞(例えばＪｕｒｋａｔ  Ｔ細胞、ＣＥＭ細胞またはリンパ球)を上部区画に、ケモカインＤＦ−１を下部区画に添加する。式Ｉの化合物を同じ濃度で両方の区画に添加する。式Ｉの化合物は、ＳＤＦ−１誘発走化性を、＜５０μMのＩＣ５０値で阻害する。
【００２６】
式Ｉの化合物は、故に、ケモカイン受容体、例えばＣＸＣＲ４と、そのリガンドの間の相互作用が介在する疾患または障害、例えば移植における、例えば臓器、組織、細胞同種または異種移植片の急性または慢性拒絶反応または移植片機能の遅延、自己免疫性疾患、例えばリウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型またはII型糖尿病およびその合併症、脈管炎、悪性貧血、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、乾癬、円形脱毛症およびその他、アレルギー性疾患、例えばアレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎／結膜炎、アレルギー性接触性皮膚炎、異所性反応が根底にある場合もある炎症性疾患、例えば炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎、内因性喘息、炎症性肺傷害、炎症性肝臓傷害、炎症性糸球体傷害、アテローム性動脈硬化症、骨関節症、刺激性接触性皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、免疫介在障害の皮膚発現、炎症性眼病、角結膜炎、心筋炎または肝炎、虚血／再潅流傷害、例えば心筋梗塞、卒中、腸虚血、腎不全または出血性ショック、外傷性ショックおよびその他、感染症、例えば毒素ショック(例えば超抗原誘発)、敗血症性ショック、成人呼吸窮迫症候群またはウイルス感染、例えばＣＸＣＲ４を発現する細胞へのＨＩＶウイルスの結合もしくは侵入、またはＡＩＤＳの進行の予防および／または処置に有用である。移植は、例えば細胞、組織または固形臓器、例えば膵臓島、幹細胞、骨髄、角膜組織、神経組織、心臓、肺、複合心臓−肺、腎臓、肝臓、腸、膵臓、気管または食道の同種または異種移植片を意味する。慢性拒絶はまた移植片対宿主病とも呼ばれる。
【００２７】
ＣＸＣＲ４シグナル伝達は、腫瘍、例えば固形腫瘍の進行、侵襲または転移に関与する。原発腫瘍に関連する間質性または上皮性細胞が、ＳＤＦ−１を発現することがしばしば観察されている。ＣＸＣＲ４／ＳＤＦ−１相互作用が、原発部位での腫瘍の確立、増殖、血管形成、もしくは局所的侵襲、例えば血管発達、または、例えば転移の初期段階における、血管に関連する細胞のＳＤＦ−１発現を介した腫瘍細胞の血液またはリンパ循環への侵入の促進と関連する。
【００２８】
加えて、骨髄細胞によるＳＤＦ−１発現は、骨へのＣＸＣＲ４を発現する腫瘍細胞の動員、接着または増殖を促進する。他の部位または組織でのＳＤＦ−１発現は、腫瘍の転移または確立においてこれらの部位と同様の役割を有する。多発性骨髄腫は、骨髄への細胞の動員が、確立および進行における、ホーミング、環境および増殖の重大な役割を有する癌の例である。
【００２９】
本発明の化合物は、増殖性疾患、とりわけ悪性増殖性または新生物疾患、例えば腫瘍、例えば脳および他の中枢神経系腫瘍(例えば髄膜、脳、脊髄、脳神経および中枢神経系の他の部位の腫瘍、例えば神経膠芽腫または髄芽細胞腫(medulla blastoma))；頭頚部癌；乳房腫瘍；循環器系腫瘍(例えば心臓、縦隔および胸膜、および他の胸腔内臓器、血管腫瘍および腫瘍関連血管組織)；排泄系腫瘍(例えば腎臓、腎盂、輸尿管、膀胱、他のおよび非特異的泌尿器)；胃腸管腫瘍(例えば食道、胃、小腸、結腸、結腸直腸、直腸Ｓ状部接合部、直腸、肛門および肛門管)、肝臓および肝内胆管、胆嚢、胆管の他のおよび非特異的部分、他のおよび消化器が関与する腫瘍；頭頚部；口腔(唇、下、歯肉、口腔底、口蓋、および口の他の部分、耳下腺、および唾液腺の他の部分、扁桃、中咽頭、上咽頭、梨状陥凹、下咽頭、ならびに唇、口腔および咽頭の他の部分)；生殖器系腫瘍(例えば外陰、膣、子宮頸部、子宮体、子宮、卵巣、および女性生殖器に関連する他の部位、胎盤、陰茎、前立腺、精巣、および男性生殖器に関連する他の部位)；呼吸器腫瘍(例えば鼻腔および中耳、副洞、喉頭、気管、気管支および肺、例えば小細胞肺癌または非小細胞性肺癌)；骨格系腫瘍(例えば肢の骨および関節軟骨、骨関節軟骨および他の部位)；皮膚腫瘍(例えば皮膚の悪性黒色腫、非黒色腫皮膚癌、皮膚の基底細胞癌腫、皮膚の扁平細胞癌腫、中皮腫、カポジ肉腫)；および末梢神経および自律神経系、結合および軟組織、後腹膜および腹膜、眼および付属器、甲状腺、副腎および他の内分泌腺および関連構造を含む他の組織の腫瘍、リンパ節の二次的および非特異的悪性新生物、呼吸器および消化系の二次的悪性新生物ならびに他の部位の悪性新生物、血液およびリンパ系の腫瘍(例えばホジキン病、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、悪性免疫増殖性疾患、多発性骨髄腫および悪性血漿細胞新生物、リンパ性白血病、急性または慢性骨髄性白血病、急性または慢性リンパ球性白血病、単球性白血病、特異的細胞型の他の白血病、非特異的細胞型の白血病、リンパ、造血および関連組織の他のおよび非特異的悪性新生物、例えばびまん性大細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫または皮膚Ｔ細胞リンパ腫)の予防または処置に有用である。骨髄癌は、例えば急性または慢性骨髄性白血病を含む。
【００３０】
前記および後記で腫瘍、腫瘍疾患、癌腫または癌が記載されているとき、また、原発臓器もしくは組織および／または全ての他の部位における転移巣が、これらの代わりにまたはこれら加えて、腫瘍および／または転移巣の位置または複数の位置にかかわらず、含まれる。式Ｉの化合物は、特に、このような処置を必要とする対象における、腫瘍侵襲またはこのような腫瘍増殖に関連する症状の処置、腫瘍の転移性拡散の予防または微小転移巣増殖の予防または阻害、とりわけ腫瘍の骨、例えば骨髄への転移性拡散の処置または予防のために指示される。一つの態様において、式Ｉの化合物は、ＣＸＣＲ４受容体および／またはＳＤＦ−１発現が介在する転移、腫瘍侵襲または腫瘍増殖の予防または処置のために指示される。
【００３１】
さらなる態様において、式Ｉの化合物は、処置を必要とする対象における、脱制御された血管形成、例えばＣＸＣＲ４および／またはＳＤＦ−１が介在する血管形成の阻害または制御のために指示される。
【００３２】
上記使用のために必要な投与量は、もちろん、投与の形態、処置すべき特定の状態および所望の効果に依存して変化するであろう。一般に、十分な結果が、約０.０１から１０mg／体重kgの１日投与量で漸進的に得られることが指示される。大型哺乳類、例えばヒトにおいて指示される１日投与量は、約０.５mgから約１０００mgであり、簡便には１日４回までの分割投与量で、または、徐放形態で投与する。経口投与用の適当な単位投与形態は、０.１から５００mg、例えば約０.５から４mg活性成分を含む。
【００３３】
式Ｉの化合物は任意の慣用の経路で、特に経腸的に、例えば経口で、例えば錠剤またはカプセルの形で、または非経腸的に、例えば注射可能溶液または懸濁液の形で、局所的に、例えばローション、ゲル、軟膏またはクリームの形で、または経鼻でまたは坐薬形態で投与できる。遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を、少なくとも１個の医薬的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、薬学的に許容される担体または希釈剤と混合することによる慣用法で製造できる。
【００３４】
式Ｉの化合物は、遊離形または、例えば、上記の通りの薬学的に許容される塩形で投与できる。このような塩は慣用法で製造でき、遊離化合物と同程度の活性を示す。
【００３５】
前記に従い、本発明はさらに下記を提供する：
１.１  処置を必要とする対象における、例えば、上記の通りのケモカイン受容体、例えばＣＸＣＲ４受容体、およびそのリガンド間の相互作用が介在する障害または疾患を予防または処置する方法であって、該対象に有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法；
【００３６】
１.２  処置を必要とする対象における、例えば、上記の通りの急性または慢性移植片拒絶反応または炎症性または自己免疫性疾患を予防または処置する方法であって、該対象に有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法；
【００３７】
１.３  処置を必要とする対象における、例えば、上記の通りの増殖性疾患を予防または処置する方法であって、該対象に有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法；
【００３８】
１.４  処置を必要とする対象における、例えば、上記の通りの腫瘍進行、侵襲または腫瘍増殖に関連する症状の処置、腫瘍の転移性拡散の予防または微小転移巣の増殖の予防または阻害、または腫瘍関連血管形成を予防するための方法であって、該対象に有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法；
【００３９】
１.５  感染症、例えばウイルス感染を予防するまたは抑制する、特にウイルスのケモカイン受容体発現細胞への結合または侵入、例えばＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２のようなＨＩＶウイルスのＣＸＣＲ４発現細胞への結合または侵入、またはＡＩＤＳの進行を予防するまたは抑制するための方法。
【００４０】
２.  例えば、上記１.１から１.４の下に示す方法のいずれかにおいて、医薬として使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００４１】
３.  例えば、上記１.１から１.４の下に示す方法のいずれかにおいて使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【００４２】
４.  上記１.１から１.４おける方法のいずれかにおいて使用するための、医薬組成物の製造に使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００４３】
式Ｉの化合物は、唯一の活性成分として、または、例えばアジュバントとして、例えば同種−または異種移植片急性または慢性拒絶または炎症性または自己免疫性障害の処置のために、例えば免疫抑制性または免疫調節性レジメンにおける他の薬剤と、または他の抗炎症剤と、化学療法剤または抗感染剤、例えば抗レトロウイルス剤または抗生物質のような例えば抗ウイルス剤と組み合わせて、投与できる。例えば、式Ｉの化合物はカルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンＡまたはＦＫ５０６；ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、ＣＣＩ７７９、ＡＢＴ５７８、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４、ＡＰ２３６７５、ＡＰ２３８４１またはＴＡＦＡ−９３；免疫抑制性特性を有するアスコマイシン、例えばＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１など；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプリン；メトトレキサート；レフルノミド；ミゾルビン；ミコフェノール酸；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリンまたはその免疫抑制性同族体、類似体または誘導体；スフィンゴシン−１−ホスフェート受容体アゴニスト、例えばＦＴＹ７２０；白血球受容体、例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８、ＣＤ２５、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０。ＣＤ４５、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＩＣＯＳ、ＣＤ１５０(ＳＬＡＭ)、ＯＸ４０、４−１ＢＢまたはそれらのリガンド、例えばＣＤ１５４に対するモノクローナル抗体、またはそのアンタゴニスト；他の免疫調節性化合物、例えば少なくともＣＴＬＡ４の細胞外ドメインの部分またはその変異体、例えば非ＣＴＬＡ４タンパク質に結合した少なくともＣＴＬＡ４の細胞外ドメイン部分またはその変異体を有する組み換え結合分子、例えばＣＴＬＡ４Ｉｇ(例えば命名ＡＴＣＣ６８６２９)またはその変異体、例えばＬＥＡ２９Ｙ；接着分子阻害剤、例えばＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１または−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニスト；または抗ケモカイン抗体または抗ケモカイン受容体抗体または低分子量ケモカイン受容体アンタゴニスト、例えば抗ＭＣＰ−１抗体と組み合わせて使用できる。
【００４４】
本明細書で使用する用語“抗ウイルス剤”は、抗レトロウイルス剤；ウイルスに対する抗体；例えば抗ＨＩＶ抗体；逆転写酵素阻害剤；例えばＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、とりわけヌクレオシド類似体、例えばGlaxoSmithKlineのRetrovir(登録商標)(３'−アジド−３'−デオキシピリミジン、Zidovudine)および３'−アジド−３'−デオキシチミジン(ＡＺＴ)、Hoffmann-LaRocheのHIVID(登録商標)(２',３'−ジデオキシシチジン、Zalcitabine)、Bristol-Myers-SquibbのVidex(登録商標)もしくはVidexEC(登録商標)(２',３'−ジデオキシイノシン、Didanosine)、GlaxoSmithKlineのEpivir(登録商標)(ラミブジン)、Bristol-Myers-SquibbのZerit(登録商標)(スタブジン)、GileadのViread(登録商標)(テノフォビルＤＦ)、GlaxoSmithKlineのziagen(登録商標)(アバカビル)、Gilead SciencesのEmtriva(登録商標)(エムトリシタビン、ＦＴＣ)；または非ヌクレオシド類似体、例えばPfizerのrescriptor(登録商標)(デラビルジン)、Bristol-Myers-SquibbのSustiva(登録商標)(エファビレンツ)、Boehringer-Ingelheimのviramune(登録商標)(ネビラピン)；１１−シクロプロピル−５,１１−ジヒドロ−４−メチル−(６Ｈ)−ジピリド[３,２−ｂ；２',３'−ｅ]−[１,４]ジアゼピン−６−オン、トリナトリウムホスホノホルメート、アンモニウム−２１−タンスグテナト−９−アンチモネート、１−β−Ｄ−リボフランオキシル−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド；ウイルスまたはレトロウイルスプロテアーゼ阻害剤、例えばウイルスアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤、例えばＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、例えばGlaxoSmithKlineのaganerase(登録商標)(アンプレナビル)、Bristol-Myers-Squibbのreyataz(登録商標)(アタザナビル)、ＧＳＫのlexiva(登録商標)(フォサンプレナビル)、Merck & Co.のCrixivan(登録商標)(インジナビル)；Agouronのviracept(登録商標)(ネルフィナビル)、Abbottのnorvir(登録商標)(リトナビル)；Hoffmann-LaRocheのfortovase(登録商標)およびInvirase(登録商標)(サキナビル)；および他の化合物、例えばラシナビル(５(Ｓ)−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−４(Ｓ)−ヒドロキシ−６−フェニル−２(Ｒ)(２,３,４−トリメトキシフェニルメチル)−ヘキサノイル−(Ｌ)−バリル−Ｎ−(２−メトキシ−エチル)−アミド)、アドリアマイシン、GlaxoWellcomeのＫＶＸ−４７８；VertexのＶＸ−４７８；キッセイ薬品工業の１４１Ｗ９４；AgouronのＡＧ−１３４３；日鉱のＫＮＩ−２７２；UpjohnのＵ−９６９８８；Boehringer-IngelheimのＢＩＬＡ−２０１１ＢＳ(パリナビル)；ウイルス浸透を予防する化合物、例えば例えばポリマノアセテート；融合阻害剤、例えばHofffmann-LaRocheのfuzeon(登録商標)(エンフュービルタイド、Ｔ−２０)；またはこれらの任意の組み合わせ、例えばGlaxoKlineSmithのEpzicom(登録商標)(アバカビルおよびラミブジン)、GlaxoKlineSmithのTrizivir(登録商標)(アバカビル、ラミブジンおよびZidovudine)、Gilead SciencesのTruvada(登録商標)(エムトリシタビンおよびテノボフィルＤＦ)、GlaxoKlineSmithのCombivir(登録商標)(ラミブジンおよびZidovudine)、Abbottのkaletra(登録商標)(ロピナビルおよびリトナビル)を含むが、これらに限定されない。用語“抗ウイルス剤”は、さらに、ウイルス感染、例えばＨＩＶ感染に起因する免疫抑制によりもたらされる日和見感染を処置する薬剤を含む。
【００４５】
本明細書で使用する用語“ＨＩＶ”は、ＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２を含むが、これらに限定されない。
【００４６】
式Ｉの化合物はまた、他の抗増殖剤との組み合わせで有利に使用できる。このような抗増殖剤はアロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性化剤、アルキル化剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗新生物代謝拮抗剤、白金化合物、タンパク質キナーゼ活性を減少させる化合物およびさらなる抗血管形成化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、ベンガミド、ビスホスホネート、抗増殖性抗体およびテモゾロミド(TEMODAL(登録商標))を含むが、これらに限定されない。
【００４７】
本明細書で使用する“アロマターゼ阻害剤”なる用語は、エストロゲン生成、すなわち基質アンドロステンジオンおよびテストステロンから各々エストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。本用語はステロイド、とりわけエキセメスタンおよびフォルメスタンおよび、特に、非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよび、非常にとりわけ、レトロゾールを含むが、これらに限定されない。エキセメスタンは、例えば、商品名AROMASINＴＭの下に、例えば市販の形で投与できる。フォルメスタンは、例えば、商品名LENTARONＴＭの下に、例えば市販の形で投与できる。ファドロゾールは、例えば、商品名AFEMAＴＭの下に、例えば市販の形で投与できる。アナストロゾールは、例えば、商品名ARIMIDEXＴＭの下に、例えば市販の形で投与できる。レトロゾールは、例えば、商品名FEMARAＴＭまたはFEMARＴＭの下に、例えば市販の形で投与できる。アミノグルテチミドは、例えば、商品名ORIMETENＴＭの下に、例えば市販の形で投与できる。
【００４８】
アロマターゼ阻害剤である抗新生物剤を含む本発明の組み合わせは、ホルモン受容体陽性乳房腫瘍の処置に特に有用である。
【００４９】
本明細書で使用する“抗エストロゲン”なる用語は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用と拮抗する化合物に関する。本用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェンヒドロクロライドを含むが、これらに限定されない。タモキシフェンは、例えば、商品名NOLVADEXＴＭの下に、例えば市販の形で投与できる。ラロキシフェンヒドロクロライドは、例えば、商品名EVISTAＴＭの下に、例えば市販の形で投与できる。フルベストラントは、ＵＳ４,６５９,５１６に記載の通りに製造できるか、または、例えば、商品名FASLODEXＴＭの下に、例えば市販の形で投与できる。
【００５０】
本明細書で使用する“トポイソメラーゼＩ阻害剤”なる用語は、トポテカン、イリノテカン、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ−１６６１４８(ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１)を含むが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば、商品名CAMPTOSARＴＭの下に、例えば市販の形で投与できる。トポテカンは、例えば、商品名HYCAMTINＴＭの下に、例えば市販の形で投与できる。
【００５１】
本明細書で使用する“トポイソメラーゼII阻害剤”なる用語は、アントラサイクリン類ドキソルビシン(リポソーム製剤、例えばCAELYXＴＭを含む)、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン(nemorubicin)、アントラキノン類ミトキサントロンおよびロソキサントロン、およびポドフィロトキシン類エトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。エトポシドは、例えば、商品名ETOPOPHOSＴＭの下に、例えば市販の形で投与できる。テニポシドは、例えば、商品名VM 26-BRISTOLＴＭの下に、例えば市販の形で投与できる。ドキソルビシンは、例えば、商品名ADRIBLASTINＴＭの下に、例えば市販の形で投与できる。エピルビシンは、例えば、商品名FARMORUBICINＴＭの下に、例えば市販の形で投与できる。イダルビシンは、例えば、商品名ZAVEDOSＴＭの下に、例えば市販の形で投与できる。ミトキサントロンは、例えば、商品名NOVANTRONＴＭの下に、例えば市販の形で投与できる。
【００５２】
用語“微小管活性化剤”は、タキサン類パクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、とりわけビンブラスチンスルフェート、ビンクリスチン、とりわけビンクリスチンスルフェート、およびビノレルビン、ディスコデルモライドおよびエポチロンＢおよびＤのようなエポチロンを含むがこれらに限定されない、微小管安定化および微小管脱安定化に関する。ドセタキセルは、例えば、商品名TAXOTEREＴＭの下に、例えば市販の形で投与できる。ビンブラスチンスルフェートは、例えば、商品名VINBLASTIN R.P.ＴＭの下に、例えば市販の形で投与できる。ビンクリスチンスルフェートは、例えば、商品名FARMISTINＴＭの下に、例えば市販の形で投与できる。ディスコデルモライドは、例えば、ＵＳ５,０１０,０９９に記載の通り得ることができる。
【００５３】
本明細書で使用する“アルキル化剤”なる用語は、シクロホスファミド、イフォスファミドおよびメルファランを含むが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、例えば、商品名CYCLOSTINTＭの下に、例えば市販の形で投与できる。イフォスファミドは、例えば、商品名HOLOXANＴＭの下に、例えば市販の形で投与できる。
【００５４】
“ヒストンデアセチラーゼ阻害剤”なる用語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、かつ抗増殖性活性を有する化合物に関する。
【００５５】
“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”なる用語は、ファルネシルトランスフェラーゼを阻害し、かつ抗増殖性活性を有する化合物に関する。
【００５６】
“ＣＯＸ−２阻害剤”なる用語は、セレコキシブ(Celebrex(登録商標))、ロフェコキシブ(Vioxx(登録商標))およびルミラコキシブ(ＣＯＸ１８９)のような、シクロオキシゲナーゼタイプ２酵素(ＣＯＸ−２)を阻害し、かつ抗増殖性活性を有する化合物に関する。
【００５７】
“ＭＭＰ阻害剤”マトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)を阻害し、かつ抗増殖性活性を有する化合物に関する。
【００５８】
“ｍＴＯＲ阻害剤”なる用語は、シロリムス(Rapamune(登録商標))、エベロリムス(CerticanＴＭ)、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８のようなラパマイシンの哺乳類標的(ｍＴＯＲ)を阻害し、かつ抗増殖性活性を有する化合物に関する。
【００５９】
“抗新生物代謝拮抗剤”なる用語は、５−フルオロウラシル、テガフール、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、フルダラビンホスフェート、フルオロウリジン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、ヒドロキシウレア、メトトレキサート、エダトレキサートおよびこのような化合物の塩、およびさらにＺＤ  １６９４(RALTITREXEDＴＭ)、ＬＹ２３１５１４(ALIMTAＴＭ)、ＬＹ２６４６１８(LOMOTREXOLＴＭ)およびＯＧＴ７１９を含むが、これらに限定されない。
【００６０】
本明細書で使用する“白金化合物”なる化合物は、カルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば、商品名CARBOPLATＴＭの下に、例えば市販の形で投与できる。オキサリプラチンは、例えば、商品名ELOXATINＴＭの下に、例えば市販の形で投与できる。
【００６１】
本明細書で使用する“タンパク質キナーゼ活性を減少させる化合物およびさらなる抗血管形成化合物”は、例えば血管内皮細胞増殖因子(ＶＥＧＦ)、上皮細胞増殖因子(ＥＧＦ)、ｃ−Ｓｒｃ、タンパク質キナーゼＣ、血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)、Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼ、ｃ−ｋｉｔ、Ｆｌｔ−３およびインシュリン様増殖因子Ｉ受容体(ＩＧＦ−ＩＲ)およびサイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)の活性を阻害する化合物、およびタンパク質キナーゼ活性の減少以外の他の作用機構を有する抗血管形成化合物を含むが、これらに限定されない。
【００６２】
ＶＥＧＦの活性を減少させる化合物は、とりわけＶＥＧＦ受容体、とりわけＶＥＧＦ受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物、およびＶＥＧＦに結合する化合物であり、特にＷＯ９８／３５９５８(記載の式Ｉの化合物)、ＷＯ００／０９４９５、ＷＯ００／２７８２０、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９８／１１２２３、ＷＯ００／２７８１９、ＷＯ０１／５５１１４、ＷＯ０１／５８８９９およびＥＰ０７６９９４７に一般的におよぎ具体的に記載の化合物、タンパク質およびモノクローナル抗体；M. Prewett et al in Cancer Research 59(1999)5209-5218により、F. Yuan et al in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, December 1996により、Z. Zhu et al in Cancer Res. 58, 1998, 3209-3214によりおよびJ. Mordenti et al in Toxicologic Pathology, vol. 27, no. 1, pp 14-21, 1999により記載の;ＷＯ００／３７５０２およびＷＯ９４／１０２０２に記載のもの;M. S. O'Reilly et al, Cell 79, 1994, 315-328により記載のAngiostatinTM；およびM. S. O'Reilly et al, Cell 88, 1997, 277-285により記載のEndostatinTMであり；
【００６３】
ＥＧＦの活性を減少させる化合物は、とりわけＥＧＦ受容体、とりわけＥＧＦ受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物、およびＥＧＦに結合する化合物であり、特にＷＯ９７／０２２６６(記載の式IVの化合物)、ＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３および、とりわけ、ＷＯ９６／３３９８０に一般的におよび具体的に記載の化合物であり；
【００６４】
ｃ−Ｓｒｃの活性を減少させる化合物は、下記に定義の通りｃ−Ｓｒｃタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する化合物、および、ＷＯ９７／０７１３１およびＷＯ９７／０８１９３に記載のようなＳＨ２相互作用阻害剤を含むが、これらに限定されず；
【００６５】
ｃ−Ｓｒｃタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する化合物は、ピロロピリミジンの構造クラスに属する化合物、とりわけピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン、プリン、ピラゾピリミジン、とりわけピラゾ[３,４−ｄ]ピリミジン、ピラゾピリミジン、とりわけピラゾ[３,４−ｄ]ピリミジンおよびピリドピリミジン、とりわけピリド[２,３−ｄ]ピリミジンを含むが、これらに限定されない。好ましくは、本用語は、ＷＯ９６／１００２８、ＷＯ９７／２８１６１、ＷＯ９７／３２８７９およびＷＯ９７／４９７０６に記載の化合物に関し；
【００６６】
タンパク質キナーゼＣの活性を減少させる化合物は、とりわけタンパク質キナーゼＣ阻害剤阻害剤である化合物である、ＥＰ０２９６１１０に記載のスタウロスポリン誘導体(医薬製剤はＷＯ００／４８５７１に記載)であり；
【００６７】
タンパク質キナーゼ活性を減少させ、かつ本発明の化合物との組み合わせでも使用できるさらなる化合物は、イマチニブ(Gleevec(登録商標)／Glivec(登録商標))、ミドスタウリン、IressaＴＭ(ZD1839)、ＰＫＩ１６６、バタラニブ、ＺＤ６４７４、ＧＷ２０１６、ＣＨＩＲ−２００１３１、ＣＥＰ−７０５５／ＣＥＰ−５２１４、ＣＰ−５４７６３２およびＫＲＮ−６３３であり；
【００６８】
タンパク質キナーゼ活性の減少以外の他の機構を有する抗血管形成化合物は、例えばサリドマイド(THALOMID)、セレコキシブ(Celebrex)、ＳＵ５４１６およびＺＤ６１２６を含むが、これらに限定されない。
【００６９】
本明細書で使用する“ゴナドレリンアゴニスト”なる用語は、アバレリクス、ゴセレリンおよびゴセレリンアセテートを含むが、これらに限定されない。ゴセレリンはＵＳ４,１００,２７４に記載され、そして、例えば、商品名ZOLADEXＴＭの下に、例えば市販の形で投与できる。
【００７０】
アバレリクスは、例えばＵＳ５,８４３,９０１に記載の通り製剤できる。
【００７１】
本明細書で使用する“抗アンドロゲン”なる用語は、ビカルタミド(CASODEXＴＭ)を含むが、これに限定されず、これは、例えばＵＳ４,６３６,５０５に記載の通り製剤できる。
【００７２】
用語“ベンガミド”は、抗増殖特性を有するベンガミドおよびその誘導体に関する。
【００７３】
本明細書で使用する“ビスホスホネート”なる用語は、エチドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含むが、これらに限定されない。“エチドロン酸”は、例えば、商品名DIDRONELＴＭの下に、例えば市販の形で投与できる。“クロドロン酸”は、例えば、商品名BONEFOSＴＭの下に、例えば市販の形で投与できる。“チルドロン酸”は、例えば、商品名SKELIDＴＭの下に、例えば市販の形で投与できる。“パミドロン酸”は、例えば、商品名AREDIAＴＭの下に、例えば市販の形で投与できる。“アレンドロン酸”は、例えば、商品名FOSAMAXＴＭの下に、例えば市販の形で投与できる。“イバンドロン酸”は、例えば、商品名BONDRANATＴＭの下に、例えば市販の形で投与できる。“リセドロン酸”は、例えば、商品名ACTONELＴＭの下に、例えば市販の形で投与できる。“ゾレドロン酸”は、例えば、商品名ZOMETAＴＭの下に、例えば市販の形で投与できる。
【００７４】
本明細書で使用する“抗増殖性抗体“なる用語は、トラスツマブ(HerceptinＴＭ)、トラスツマブ−ＤＭ１、エルロチニブ(TarcevaＴＭ)、ベバシズマブ(AvastinＴＭ)、リツキシマブ(Rituxan(登録商標))、ＰＲＯ６４５５３(抗ＣＤ４０)および２Ｃ４抗体を含むが、これらに限定されない。
【００７５】
急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)の処置のために、式Ｉの化合物は標準白血病治療、とりわけＡＭＬの処置のに使用される治療と組み合わせて使用できる。特に、式Ｉの化合物は、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの処置に有用な他の薬剤、例えばダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチンおよびミドスタウリンと組み合わせて投与できる。
【００７６】
コード番号、一般名または商品名により同定した活性剤の構造は、標準概論“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。
【００７７】
式Ｉの化合物と組み合わせて使用できる上記の化合物は、上記で引用の文献のような文献に記載の通りに製造および投与できる。
【００７８】
式Ｉの化合物を他の免疫抑制剤／免疫調節剤、抗炎症剤、抗増殖剤、抗感染剤、抗ウイルス剤または化学療法剤化合物と組み合わせて投与するとき、併用投与する免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤、抗増殖剤、抗感染剤、抗ウイルス剤または化学療法剤化合物の量は、もちろん、用いる併用剤のタイプ、例えば、それがステロイドかカルシニューリン阻害剤か、用いる具体的薬剤、処置すべき状態などに依存して変化するであろう。上記に従い、本発明は、さらにまた下記態様を提供する：
５.  治療的有効非毒性量の式Ｉの化合物および少なくとの１個の第二医薬物質、例えば、上記の通りの、例えば免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤、抗増殖剤、抗悪性腫瘍剤、抗感染剤、抗ウイルス剤、抗生物質または化学療法剤の、例えば、同時または連続的併用投与を含む、上記の方法。
【００７９】
６.  ａ)ＣＸＣＲ４アンタゴニスト、例えば遊離形または薬学的に許容される塩形の本明細書に記載の式Ｉの化合物である、第一剤、およびｂ)少なくとも１個の併用剤、例えば免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤、抗増殖剤、抗感染剤または化学療法剤を含む、医薬組み合わせ剤、例えばキット。該キットはその投与のための指示書を含み得る。
【００８０】
本明細書で使用される“併用投与”または“組み合わせ投与”などの用語は、選択した治療剤を単独の患者に投与することを含むことを意味し、薬剤を必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与するものではない処置レジメンを含むことを意図する。
【００８１】
本明細書で使用する“医薬組み合わせ剤”なる用語は、１個を超える活性成分の混合または組み合わせに由来する製品を意味し、活性成分の固定されたおよび固定されていない組み合わせの両方を含む。“固定された組み合わせ”なる用語は、活性成分、例えば式Ｉの化合物および併用剤、例えばウイルス剤を、両方とも患者に、一つの物または投与形態の形で同時に投与することを意味する。“固定されていない組み合わせ”なる用語は、活性成分、例えば式Ｉの化合物および併用剤、例えばウイルス剤を、患者に別々の物として、同時に、一緒にまたは具体的時間制限なしに連続的に投与することを意味し、ここで、このような投与は、患者体内で２種の化合物の治療的有効レベルを提供する。後者はまたカクテル療法、例えば、３種以上の活性成分の投与にも適用される。
【国際調査報告】
2007523941.tif 000017
2007523941.tif 000018
2007523941.tif 000019
2007523941.tif 000020
2007523941.tif 000021
2007523941.tif 000022
2007523941.tif 000023