(57)【要約】  一般式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬剤的に許容し得る塩、水和物、溶媒和化合物、複合体、及びプロドラッグは、喘息、アレルギー性鼻炎、及びアトピー性皮膚炎のようなアレルギー性疾患の治療に有用である。2007508363.tif 000017【選択図】なし
2007508363.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物であって、或いはそれらの薬剤的に許容し得る塩、水和物、溶媒和化合物、複合体又はプロドラッグである一般式（Ｉ）の化合物。
【化１】
2007508363.tif 000015
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立して水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮ（Ｒ９）２、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＳＲ９、−ＯＨ、−ＮＯ２又は−ＣＮであり、
各Ｒ９は独立して水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立して水素、或いはＣ１−Ｃ６アルキル、又はそれらが付着している炭素原子と共にＣ３−Ｃ７シクロアルキル基を形成し、
Ｒ７は水素或いはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｎは１又は２であり、
Ｘは１つの結合或いは、ｎが２である場合、Ｘは又ＮＲ９基であってもよく、
ここでＲ９は上記に定義された通りであり、
Ｘが１つの結合である場合、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ビフェニル或いは９−１４員の二環式又は三環式のヘテロアリール基であり、
ＸがＮＲ９基である場合、Ｒ８は追加的にフェニル、ナフチル又は５−７員のヘテロ芳香環であってもよく、及び
上記Ｒ８基は随意にハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、−Ｏ−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＣＯＮ（Ｒ９）２、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＳＲ９、−ＯＨ、−ＮＯ２或いは−ＣＮから選ばれた１つ以上の置換基で置換されており、
ここでＲ９は上記に定義された通りである。］
【請求項２】
一般式（ＩＩ）の化合物。
【化２】
2007508363.tif 000016
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、Ｘ、Ｒ７及びＲ８は、前記一般式（Ｉ）に対して定義された通りであり、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキル、アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）２、ＣＨ（（ＣＨ２）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２）２であり、
ｍは１又は２であり、
Ｒ１１は水素又はメチルであり、
Ｒ１２はＣ１−Ｃ１８アルキルである。］
【請求項３】
前記Ｒ１はハロ又は水素であり、
前記Ｒ２はハロ又は水素であり、
前記Ｒ３はハロ又は水素であり、
前記Ｒ４はハロ又は水素であり、
前記Ｒ１、前記Ｒ２、前記Ｒ３、または前記Ｒ４は、独立して或いは何れかで組み合わせられる、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記Ｒ１、前記Ｒ３及び前記Ｒ４は水素であり、前記Ｒ２はハロである請求項１から３の何れかに記載の化合物。
【請求項５】
前記Ｒ２はフルオロである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記Ｒ５及び前記Ｒ６はそれぞれ独立して水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである請求項１から５の何れかに記載の化合物。
【請求項７】
前記Ｒ５及び前記Ｒ６のうち少なくとも１つは水素である請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記Ｒ５及び前記Ｒ６は両方共水素である請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記Ｒ７はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルである請求項１から８の何れかに記載の化合物。
【請求項１０】
前記Ｒ７はメチルである請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記ｎは２である請求項１から１０の何れかに記載の化合物。
【請求項１２】
前記Ｘは１つの結合であり、前記Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキル、ビフェニル、或いは二環式のヘテロアリール基であり、前記Ｒ８の何れかがハロゲン、フェニル、−ＣＯ２Ｒ９ＣＯＮ（Ｒ９）２又は−ＳＯ２Ｒ９で置換されていてもよく、該Ｒ９は上記で定義された通りである請求項１から１１の何れかに記載の化合物。
【請求項１３】
前記Ｒ８はＣ１−Ｃ４アルキル、ビフェニル、二環式のヘテロアリール基、或いは５−７員の複素環であり、前記Ｒ８の何れかがフェニル、−ＣＯ２Ｒ９ＣＯＮ（Ｒ９）２又は−ＳＯ２Ｒ９で置換されていてもよく、該Ｒ９はＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記ＸはＮＲ９、該Ｒ９はＨ又はメチルであり、
前記Ｒ８は随意に１つ以上のハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又は−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基で置換されたフェニル、随意にアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、或いはヘテロアリールである請求項１から１１の何れかに記載の化合物。
【請求項１５】
前記Ｒ８はフェニル、ベンジル又はピリジルであり、前記Ｒ８の何れかが随意に１つ以上のハロ、メチル或いはメトキシ基で置換されていてもよい請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
［３−（ブタン−１−スルホニル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
３−（ビフェニル−４−スルホニル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
（３−カルボキシメタンスルホニル−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸
（３−カルバモイルメタンスルホニル−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸
［５−フルオロ−３−（２−メタンスルホニル−エタンスルホニル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
［３−（ベンゾチアゾール−２−スルホニル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
［３−（ベンゾチアゾール−２−スルフィニル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
［５−フルオロ−２−メチル−３−（キノリン−２−スルホニル）−インドール−１−イル］−酢酸
［５−フルオロ−２−メチル−３−（キノリン−８−イルスルホニル）−インドール−１−イル］−酢酸
（５−フルオロ−２−メチル−３−（フェニルメタンスルホニル−１Ｈ−インドール−１−イル）−酢酸
［３−（４−クロロ−フェニルスルファモイル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
［３−（３−クロロ−フェニルスルファモイル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
［３−（４−フルオロ−フェニルスルファモイル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
［３−（２−クロロ−フェニルスルファモイル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
（３−ベンジルスルファモイル−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸
［５−フルオロ−３−（２−メトキシ−フェニルスルファモイル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
［５−フルオロ−３−（４−メトキシ−フェニルスルファモイル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
（５−フルオロ−２−メチル−３−フェニルスルファモイル−インドール−１−イル）−酢酸
［３−（３，４−ジクロロ−ベンジルスルファモイル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
［５−フルオロ−３−（３−メトキシ−フェニルスルファモイル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
（５−フルオロ−２−メチル−３−ｍ−トリルスルファモイル−インドール−１−イル）−酢酸
（５−フルオロ−２−メチル−３−ｐ−トリルスルファモイル−インドール−１−イル）−酢酸
［３−（４−クロロ−ベンジルスルファモイル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
［３−（ベンジル−メチル−スルファモイル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
［５−フルオロ−２−メチル−３−（ピリジン−３−イルスルファモイル）−インドール−１−イル］−酢酸、
或いはこれら化合物のうち何れかのＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）２、ＣＨ（（ＣＨ２）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２）２のエステルであり、
該ｍは１又は２、
該Ｒ１１は水素又はメチル、
該Ｒ１２はＣ１−Ｃ１８アルキルである化合物。
【請求項１７】
請求項１から１３或いは１６の何れかに記載の一般式（Ｉ）の化合物の調製工程であって、該一般式（Ｉ）のｎは１又は２であり、Ｘは１つの結合であり、前記工程は、
一般式（Ｉ）の化合物である一般式（Ｉａ）の化合物を適切な酸化剤で酸化処理することを含み、該一般式（Ｉ）のｎは０であり、Ｘは１つの結合である工程。
【請求項１８】
請求項１から１６の何れかに記載の一般式（Ｉ）の化合物の調製工程であって、請求項２に定義される一般式（ＩＩ）の化合物を塩基と反応させることを含み、該一般式（ＩＩ）のＲ１０はＣ１−Ｃ６アルキルである工程。
【請求項１９】
医薬に使用するための請求項１から１６の何れかに記載の化合物。
【請求項２０】
アレルギー性喘息、永続性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症（接触皮膚炎を含む）、結膜炎、特にアレルギー性結膜炎、好酸球性気管支炎、食物アレルギー、好酸球性胃腸炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎及びクローン病、肥満細胞症、ＰＧＤ２により仲介される他の疾病、例えば、高ＩｇＥ症候群及び全身性エリテマトーデス、乾癬、座瘡、多発性硬化症、同種異系移植片拒否反応、再灌流障害、及び慢性閉塞性肺疾患、或いは慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎又は変形性関節症の治療に使用するための化合物。
【請求項２１】
アレルギー性喘息、永続性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症（接触皮膚炎を含む）、結膜炎、特にアレルギー性結膜炎、好酸球性気管支炎、食物アレルギー、好酸球性胃腸炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎及びクローン病、肥満細胞症、ＰＧＤ２により仲介される他の疾病、例えば、高ＩｇＥ症候群及び全身性エリテマトーデス、乾癬、座瘡、多発性硬化症、同種異系移植片拒否反応、再灌流障害、及び慢性閉塞性肺疾患、或いは慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎或いは変形性関節症の治療又は予防のための薬剤調製における請求項１から１６の何れかに記載の化合物の使用。
【請求項２２】
製剤の賦形剤又は担体とともに請求項１から１６の何れかに記載の化合物を含む薬剤組成物。
【請求項２３】
経口、直腸、経鼻、気管支（吸入）、局所（点眼、口腔、舌下）、膣内或いは非経口（皮下、筋肉内、静脈内及び皮内）投与のために製剤化された請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
経口、経鼻、気管支或いは局所投与のために製剤化された請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
ＣＲＴＨ２受容体におけるＰＧＤ２によって仲介される疾病及び症状の治療に有用な１種以上の追加の活性薬物を含む請求項２２から２４の何れかに記載の組成物。
【請求項２６】
前記活性薬物は、
サルメテロールのようなβ２アゴニスト、
フルチカゾンのようなコルチコステロイド、
ロラチジンのような抗ヒスタミン剤、
モンテルカストのようなロイコトリエンアンタゴニスト、
オマリズマブのような抗ＩｇＥ抗体治療薬、
フシジン酸のような抗感染薬（特にアトピー性皮膚炎の治療用）、
クロトリマゾールのような抗真菌薬（特にアトピー性皮膚炎の治療用）、
タクロリムス及び炎症性皮膚疾患の場合は特にピメクロリムスのような免疫抑制剤、
ＤＰアンタゴニストのような他の受容体において作用するＰＧＤ２の他のアンタゴニスト、
シロニラストのようなＩＶ型ホスホジエステラーゼ阻害剤、
ＴＮＦα転換酵素（ＴＡＣＥ）の阻害剤のようなサイトカイン生成を調節する薬物、
モノクローナル抗体及び可溶性受容体を妨害するようなＴｈ２サイトカインＩＬ−４及びＩＬ−５の活性を調節する薬物、
ロシグリタゾーンのようなＰＰＡＲ−γアゴニスト、
ジロイトンのような５−リポオキシゲナーゼの阻害剤から選ばれる請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
請求項２２から２６の何れか記載の薬剤組成物の調製工程であって、請求項１から１６の何れかに記載の化合物を薬学的或いは獣医学的に許容され得る担体又は賦形剤と結合或いは会合させることを含む調製工程。
【請求項２８】
請求項１から１６の何れかに記載される１つの化合物と請求項２６に記載される１つ以上の薬物を含み、ＣＲＴＨ２受容体におけるＰＧＤ２の作用によって仲介される疾病或いは症状の治療における同時、分別又は遂次使用のために組合せて調製される製品。
【請求項２９】
ＣＲＴＨ２及び／或いはＤＰ受容体におけるＰＧＤ２によって仲介される疾病と症状の治療に有用な追加の活性薬剤をさらに含む請求項２１に記載の薬物の使用。
【請求項３０】
前記追加の活性薬剤は請求項２６に記載の薬剤の１つである請求項２９に記載の薬物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬剤として有用な化合物、これら化合物の調製法、これら化合物を含む組成物に関し、喘息、アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎、ならびに好酸球、好塩基球及びＴｈ２リンパ球を含む細胞上のＣＲＴＨ２受容体において作用するプロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）によって仲介される他の炎症性疾患のようなアレルギー性疾患の治療と予防におけるそれら組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＰＧＤ２はエイコサノイドであり、局部組織の損傷、正常な刺激又はホルモンの刺激に応答する細胞によって、或いは細胞活性化過程を介して合成される化学的伝達物質の一部類である。エイコサノイドは身体を通じて多様な組織上の特異的細胞の表面受容体に結合してこれらの組織における種々の影響を仲介する。ＰＧＤ２はマスト細胞、マクロファージ及びＴｈ２リンパ球によって生成されることが知られており、抗原で刺激された喘息患者の気道において高濃度で検出されている（Ｍｕｒｒａｙ他，（１９８６），Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１５：８００−８０４）。気道にＰＧＤ２を挿入すると気管支収縮（Ｈａｒｄｙ他，（１９８４）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１１：２０９−２１３；Ｓａｍｐｓｏｎ他，（１９９７）Ｔｈｏｒａｘ  ５２：５１３−５１８）及び好酸球集積（Ｅｍｅｒｙ他，（１９８９）Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．６７：９５９−９６２）を含む喘息反応の多くの特徴を惹き起こし得る。
【０００３】
外から投与されたＰＧＤ２が炎症反応を惹き起こす潜在能力は、抗原に反応して激化した好酸球性肺炎症及びＴｈ２サイトカインの生成を示すヒトのＰＧＤ２シンターゼを過剰発現しているトランスジェニックマウスを用いて確認されている（Ｆｕｊｉｔａｎｉ他，（２００２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８：４４３−４４９）。
【０００４】
発見されるべきＰＧＤ２に特異的な第一の受容体は、ｃＡＭＰレベルの向上に連結されたＤＰ受容体であった。しかしながら、ＰＧＤ２はＴｈ２リンパ球、好酸球及び好塩基球によって発現されるＣＲＴＨ２（Ｔｈ２細胞上に発現される化学誘引物質受容体相同分子）と名づけられるＧタンパク質共役型受容体との相互作用を通じてその前炎症活性の大半を媒介するものと考えられている（Ｈｉｒａｉ他，（２００１）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９３：２５５−２６１、欧州特許第０８５１０３０号明細書及び欧州特許出願公開第１２１１５１３号明細書ならびにＢａｕｅｒ他，欧州特許出願公開第１１７０５９４号明細書）。Ｔｈ２リンパ球及び好酸球の活性化に対するＰＧＤ２の効果はＣＲＴＨ２を通じて媒介されることは明らかであると思われる。それは、選択的なＣＲＴＨ２アゴニスト１３，１４ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＤ２（ＤＫ−ＰＧＤ２）及び１５Ｒ−メチル−ＰＧＤ２がこの反応を引き出すことができ、ＰＧＤ２の効果が抗ＣＲＴＨ２抗体によって障害されるからである（Ｈｉｒａｉ他，２００１；Ｍｏｎｎｅｒｅｔ他，（２００３）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０４：３４９−３５５）。反対に、選択的なＤＰアゴニストＢＷ２４５ＣはＴｈ２リンパ球或いは好酸球の移動を促進しない（Ｈｉｒａｉ他，２００１；Ｇｅｒｖａｉｓ他，（２００１）Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０８：９８２−９８８）。この証拠に基づいて、ＣＲＴＨ２受容体においてＰＧＤ２に拮抗することは、喘息、アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎のようなＴｈ２依存性アレルギー疾患の炎症構成成分を治療するための魅力的な取り組みである。
【０００５】
欧州特許出願公開第１１７０５９４号明細書は、関する方法が、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、自己免疫疾患、再還流障害及びＣＲＴＨ２受容体におけるＰＧＤ２の作用によって仲介される多数の炎症性症状の治療に用いられる化合物の同定に使用できることを示唆している。
【０００６】
ＣＲＴＨ２に結合する化合物は、国際公開第０３０６６０４６号明細書及び国際公開第０３０６６０４７号明細書に教示されている。これらの化合物は新規ではなく、類似化合物と共に英国特許第１３５６８３４号明細書、英国特許第１４０７６５８号明細書及び英国特許第１４６０３４８号明細書に初めて開示され、抗炎症、鎮痛及び解熱活性を有すると述べられた。国際公開第０３０６６０４６号明細書及び国際公開第０３０６６０４７号明細書は、それらの発明に関する化合物がＣＲＴＨ２受容体活性の活性調節因子であり、それ故に、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような閉塞性気道疾患、及び、骨と関節、皮膚と目、胃腸管、中枢と末梢神経系及び他の組織の種々の状況を含む他の疾患ならびに同種異系移植片拒絶反応を包含する多数の他の疾患の治療と予防の役に立つことを教示している。これらの文献に記載されている化合物はインドール環系の３位にカルボン酸基を、１位にキノリン、キナゾリン或いはベンゾチアゾール基を有するインドール類である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明はＣＲＴＨ２に結合し、それ故にＣＲＴＨ２受容体におけるＰＧＤ２の活性によって仲介される疾病及び症状の治療に有用な新規化合物に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明において一般式（Ｉ）の化合物或いはそれらの薬剤的に許容し得る塩、水和物、溶媒和化合物、複合体、又はプロドラッグが提供される。
【化１】
2007508363.tif 000003
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３  及びＲ４は独立して水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮ（Ｒ９）２、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＳＲ９、−ＯＨ、−ＮＯ２又は−ＣＮであり、
各Ｒ９は独立して水素或いはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５及びＲ６は各々独立して水素、又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、或いはそれらが付着している炭素原子と共にＣ３−Ｃ７シクロアルキル基を形成し、
Ｒ７は水素或いはＣ１−Ｃ６アルキルであって、
ｎは１又は２であり、
Ｘは１つの結合であり、或いはｎが２の場合はＸも又ＮＲ９基であってもよく、
ここでＲ９は上記に定義された通りであり、
Ｘが１つの結合である場合、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ビフェニル或いは９−１４員の二環式又は三環式のヘテロアリール基であり、
ＸがＮＲ９基である場合、Ｒ８は追加的にフェニル、ナフチル又は５−７員のヘテロ芳香環であり、
上記Ｒ８基は随意的にハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、−Ｏ−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＣＯＮ（Ｒ９）２、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＳＲ９、−ＯＨ、−ＮＯ２、又は−ＣＮから選ばれた１つ以上の置換基によって置換されており、
ここでＲ９は上記に定義された通りである。］
【０００９】
一般化学式（Ｉ）の化合物はＣＲＴＨ２受容体におけるＰＧＤ２のアンタゴニストであり、それ故にＣＲＴＨ２に結合するＰＧＤ２によって仲介される症状の治療に有用である。これらの症状はアレルギー性疾患、喘息症状及び炎症性疾患を含み、例えばアレルギー性喘息、永続性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症（接触皮膚炎を含む）、結膜炎、特にアレルギー性結膜炎、好酸球性気管支炎、食物アレルギー、好酸球性胃腸炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎及びクローン病、肥満細胞症ならびにＰＧＤ２により仲介される他の疾病、例えば、高ＩｇＥ症候群及び全身性エリテマトーデス、乾癬、座瘡、多発性硬化症、同種異系移植片拒否反応、再灌流障害、慢性閉塞性肺疾患ならびに慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎及び変形性関節症を含む。
【００１０】
類似の、しかし同一ではない化合物が国際公開第９９５０２６８号明細書に開示されている。これらの化合物はそれらがインドール環の３位に付けられたスルホン／スルホンアミド部分を含まない点で本発明の化合物と異なる。加えて、これらの化合物はＰＧＤ２によって仲介される喘息及びアレルギー性症状のような症状の治療に有用であると教示されてはいない。むしろこれらの化合物は糖尿病から惹き起こされる合併症の治療に役立つと言われている。
【００１１】
ポーランド国特許第６５７８１号明細書及び特開昭４３−２４４１８号明細書は又インドール誘導体にも関する。しかしながら、これらの文献の双方に開示されている化合物はそれらが本発明の化合物のようにインドール３−スルホン又は３−スルホンアミドよりもむしろインドールＮ−スルホンアミドである点で本発明の化合物と異なる。ポーランド国特許第６５７８１号明細書及び特開昭４３−２４４１８号明細書に開示されている化合物は構造上インドメタシンに類似しており、インドメタシンのように抗炎症活性及び解熱活性を有すると言われている。このことはこれらの文献が公表された時点では評価されなかったかも知れないが、これらの文献が記述する化合物はＣＯＸ（シクロオキシゲナーゼ）の阻害剤であって、本発明の化合物の活性とは全く異なる活性を有する。事実、ＣＯＸ阻害剤は、時に関節炎症状の治療に使用されるかも知れないけれども、本発明の化合物が有用な多くの疾病及び症状、例えば喘息ならびに炎症性大腸疾患の治療において禁忌を示す。
【００１２】
ＣＲＴＨ２受容体に結合する化合物が国際公開第０３／０９７０４２号明細書及び国際公開第０３／０９７５９８号明細書に開示されている。これらの化合物はインドール酢酸であるが、国際公開第０３／０９７０４２号明細書においては、インドール系は２−３位において５−７員の炭素環に融合している。国際公開第０３／０９７５９８号明細書においてはインドールの３位にピロリジン基が存在する。
【００１３】
国際公開第０３／１０１９８１号明細書及び国際公開第０３／１０１９６１号明細書は共にＣＲＴＨ２のアンタゴニストに関する。国際公開第０３／１０１９６１号明細書に記載の化合物は構造においてＸが１つの結合である本発明の化合物に類似している。それらの化合物は、一般式（Ｉ）の化合物のＳＯ又はＳＯ２基の代わりにインドールの３位に連結された−Ｓ−基があるため一般式（Ｉ）の化合物と異なる。加えて、一般式（Ｉ）の化合物におけるＲ８基に同等な基はアリール又はヘテロアリール基である。一般式（Ｉ）の化合物と同様にこの位置には脂肪族置換基はない。驚くべきことに、これらの化合物は高度の固有の活性を有するが、本発明の化合物よりも薬剤としての使用に適しないことが見出されている。これは国際公開第０３／１０１９６１号明細書の化合物のあるものがシトクロムＰ４５０ｓの阻害剤であるからであって、このことはこれらの化合物と共に投与される可能性のある何らかの薬剤の代謝に示唆される。対照的に、本発明の発明者らは、驚くべきことに、本発明の化合物はシトクロムＰ４５０ｓを阻害しないことを示している。加えて、我々の予備結合実験は国際公開第０３／１０１９６１号明細書に記載のスルフィド化合物はヒトの好酸球と低いオフレート値で結合することを示唆しており、これが不測の作用継続期間の原因となる可能性がある。
【００１４】
国際公開第０３／１０９８１号明細書はインドール環系の３位の置換基が一般式（Ｉ）の化合物と同様のＳＯ、ＳＯ２或いはＳＯ２ＮＲ９リンカーを持たないフェニル、ナフチル又はヘテロアリール基であること以外は本発明の化合物に類似の構造の化合物に関する。明らかに、連結基の包含は化合物の活性に相当な影響を有する可能性がある。さらにインドールの３位の置換基は本発明におけるように脂肪族基ではあり得ない。
【００１５】
国際公開第２００４／００７４５１号明細書は、一般式（Ｉ）の化合物のＲ８基に同等な基がフェニル、ナフチル又は５−７員のヘテロ芳香基であることを除き、Ｘが１つの結合である本発明の化合物に構造が類似しているＣＲＴＨ２阻害剤に関する。実際に例示化合物はすべてこの位置に置換フェニル基を有する。これは明らかにＲ８基が二環式又は三環式のヘテロ芳香環或いはアルキル、アルケニル又はアルキニル基である本発明の化合物と異なる。アルキル、アルケニル又はアルキニル基を持つ化合物がこれらの化合物が従来技術の化合物と構造が著しく異なり、非常に活性であることが判明したことは、特に驚くべきことである。
【００１６】
本明細書において「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は１個から６個の炭素原子を持つ直鎖或いは分枝の飽和炭化水素鎖であって随意に１個以上のハロ置換基或いは１個以上のＣ３−Ｃ７シクロアルキル基で置換された鎖を指す。その例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、メチレンシクロプロピル、メチレンシクロブチル、及びメチレンシクロペンチルが含まれる。
【００１７】
「Ｃ１−Ｃ４アルキル」及び「Ｃ１−Ｃ１８アルキル」は、それらがそれぞれ１個から４個の、及び１個から１８個の炭素原子を含むこと以外は同様の意味を有する。
【００１８】
Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルは３から７員の炭素環を指す。このような基の例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。
【００１９】
「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」及び「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」という用語は２個から６個の炭素原子を持ち、それぞれ少なくとも１個の炭素−炭素の二重結合或いは少なくとも１個の炭素−炭素の三重結合を含む直鎖又は分枝の炭化水素鎖を指す。アルキル基と同様に、これらの鎖は随意に１個以上のハロ置換基或いは１個以上のＣ３−Ｃ７シクロアルキル基で置換されてもよい。
【００２０】
本明細書において、「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモ或いはヨードを指す。
【００２１】
本明細書の文脈において「芳香族部分」及び「アリール」という用語は５から１４個の炭素環原子を持ち、３環までを含む芳香族の環系を指す。芳香族部分の例はベンゼンとナフタレンである。アリール基はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、５−７員の複素環或いはＲ９が上記で定義されたようなＳＯ２Ｒ９から選ばれた１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００２２】
「ヘテロ芳香族部分」及び「ヘテロアリール」という用語は少なくとも１個の環炭素原子が窒素、酸素或いは硫黄原子で置き換えられた芳香族環系を指す。それらの例にはピリジン、ピリミジン、ピラゾール、チオフェン、オキサゾール及びイソオキサゾールのような単環系が含まれる。他の例にはキノリン、イソキノリン、キナゾリン、ベンズチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンズイミダゾール及びインドール基のような融合環系が含まれる。
【００２３】
特に言及しない限り、ヘテロ芳香族部分は５個から１４個の環炭素原子を有するが、例えば、「５−７員のヘテロ芳香族環」は５から７個の環原子を含む。二環式及び三環式のヘテロアリール基はそれぞれ２個又は３個の融合環を含む。二環式ヘテロアリール基は、例えば上例のような６，６−或いは６−５−環系であってもよい。
【００２４】
アリール基の場合と同様に、ヘテロアリール基も又ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、５−７員の複素環或いはＲ９が上記に定義されたようなＳＯ２Ｒ９から選ばれた１つ以上の置換基で置換されてもよい。
【００２５】
「５から７員の複素環」という用語は５から７個の環原子を持ち、環の炭素原子のうち少なくとも１個が窒素、酸素或いは硫黄原子で置換されている非芳香族の環系を指す。その例にはピペリジン、モルホリン、イミダゾール、ピペラジン及びテトラヒドロフランが含まれる。
【００２６】
一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の適切な薬剤学的に及び獣医学的に許容し得る塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、亜鉛、マグネシウム及び他の金属の塩ならびにコリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチルジアミン及び他の周知の塩基性付加塩を包含する。
【００２７】
適切な場合には、薬剤学的に或いは獣医学的に許容し得る塩には有機酸、特に以下のようなカルボン酸の塩を含んでもよく、
酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、パントテン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、シュウ酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、ニコチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、ラクトビオン酸塩、ピボレート（ｐｉｖｏｌａｔｅ）、カンファー酸塩、ウンデカン酸塩及びコハク酸塩、
また、以下のような有機酸の塩を含んでもよく、
メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩のような有機スルホン酸の塩、及び塩酸塩，臭化水素酸塩、よう化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ヘミ硫酸塩、チオシアン酸塩、過硫酸塩、リン酸塩及びスルホン酸塩、
しかし、これらに限定されない。
【００２８】
薬剤学的に或いは獣医学的に許容し得ない塩もなお中間体として有用であることがある。
【００２９】
プロドラッグは、生体内で一般式（Ｉ）に従う活性の親薬物を解離する何らかの共有結合の化合物である。プロドラッグの例には一般式（Ｉ）の化合物のアルキルエステル、例えば、下記の一般式（ＩＩ）のエステルが含まれる。
【００３０】
本発明の化合物にキラル中心又は他の形の異性体中心が存在する場合、鏡像異性体及びジアステレオアイソマーを含む１つの異性体又は複数の異性体の全ての形は本願明細書に含まれることが意図される。キラル中心を含む本発明の化合物はラセミ混合物、鏡像異性体に富む混合物として使用してもよく、或いはラセミ混合物は周知の技法を用いて分離してもよく、個々の鏡像異性体は単独で使用されてもよい。
【００３１】
一般式（Ｉ）の化合物において、独立して或いは何らかの組合せにおいて、
Ｒ１はハロ又は水素であり、
Ｒ２はハロ又は水素であり、
Ｒ３はハロ又は水素であり、
Ｒ４はハロ又は水素であることが好ましい。
【００３２】
より好ましい化合物においては、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は水素であり、一方、Ｒ２はハロ、特にフルオロである。
【００３３】
一般式（Ｉ）の好適な化合物において、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して水素或いはＣ１−Ｃ４アルキルである。しかしながら、活性な化合物においては、Ｒ５及びＲ６の内少なくとも１つ及び好ましくは両方が水素である。
【００３４】
一般式（Ｉ）の化合物は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルから選ばれた１つのＲ７基を持つことが好ましく、Ｒ７はメチルであることが最も適切である。
【００３５】
一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物において、ｎは２である。
【００３６】
Ｘが１つの結合である場合、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキル、ビフェニル或いは二環式ヘテロアリール基であり、その何れかがハロゲン、フェニル、−ＣＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ９）２或いは−ＳＯ２Ｒ９で置換されていてもよく、ここでＲ９は上記で定義された通りである。
【００３７】
Ｘが１つの結合であるところのより好適な化合物は、Ｒ８がＣ１−Ｃ４アルキル、ビフェニル或いは二環式ヘテロアリール基である化合物を含み、これらの何れかがフェニル、−ＣＯ２Ｒ９ＣＯＮ（Ｒ９）２又は−ＳＯ２Ｒ９で置換されていてもよく、ここでＲ９はＨ或いはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００３８】
ＸがＮＲ９である場合、Ｒ９はＨ或いはメチルであり、Ｒ８は随意に１つ以上のハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又は−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基で置換されたフェニル、随意にアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、又はヘテロアリールであることが好ましい。
【００３９】
より好ましくは、ＸがＮＲ９である場合、Ｒ８はフェニル、ベンジル又はピリジルであり、その何れかが随意に１個以上のハロ、メチル或いはメトキシ基で置換されてもよい。
【００４０】
最も好ましい化合物の中には以下のものが含まれる。
１．［３−（ブタン−１−スルホニル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
２．３−（ビフェニル−４−スルホニル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
３．（３−カルボキシメタンスルホニル−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸
４．  （３−カルバモイルメタンスルホニル−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸
５．［５−フルオロ−３−（２−メタンスルホニル−エタンスルホニル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
６．［３−（ベンゾチアゾール−２−スルホニル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
７．［３−（ベンゾチアゾール−２−スルフィニル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
８．［５−フルオロ−２−メチル−３−（キノリン−２−スルホニル）−インドール−１−イル］−酢酸
９．［５−フルオロ−２−メチル−３−（キノリン−８−イルスルホニル）−インドール−１−イル］−酢酸
１０．（５−フルオロ−２−メチル−３−フェニルメタンスルホニル−１Ｈ−インドール−１−イル）−酢酸
１１．［３−（４−クロロ−フェニルスルファモイル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
１２．［３−（３−クロロ−フェニルスルファモイル）−５−フロロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
１３．［３−（４−フルオロ−フェニルスルファモイル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
１４．［３−（２−クロロ−フェニルスルファモイル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
１５．（３−ベンジルスルファモイル−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸
１６．［５−フルオロ−３−（２−メトキシ−フェニルスルファモイル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
１７．［５−フルオロ−３−（４−メトキシ−フェニルスルファモイル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
１８．（５−フルオロ−２−メチル−３−フェニルスルファモイル−インドール−１−イル）−酢酸
１９．［３−（３，４−ジクロロ−ベンジルスルファモイル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
２０．［５−フルオロ−３−（３−メトキシ−フェニルスルファモイル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
２１．（５−フルオロ−２−メチル−３−ｍ−トリルスルファモイル−インドール−１−イル）−酢酸
２２．（５−フルオロ−２−メチル−３−ｐ−トリルスルファモイル−インドール−１−イル）−酢酸
２３．［３−（４−クロロ−ベンジルスルファモイル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
２４．［３−（ベンジル−メチル−スルファモイル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
２５．［５−フルオロ−２−メチル−３−（ピリジン−３−イルスルファモイル）−インドール−１−イル］−酢酸、
或いは上記の何れかの化合物とＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）２、ＣＨ（（ＣＨ２）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２）２のエステルであって、ここで
ｍは１又は２であり、
Ｒ１１は水素又はアルキルであり、
Ｒ１２はＣ１−Ｃ１８アルキルである。
【００４１】
本発明のさらなる態様において、一般式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【化２】
2007508363.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、Ｘ、Ｒ７及びＲ８は一般式（Ｉ）対して定義された通りであり、
Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）２、ＣＨ（（ＣＨ２）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２）２であり、
ｍは１又は２であり、
Ｒ１１は水素又はメチルであり、
Ｒ１２はＣ１−Ｃ１８アルキルである。］
【００４２】
一般式（ＩＩ）の化合物は新規であり、一般式（Ｉ）の化合物に対するプロドラッグとして使用してもよい。一般式（ＩＩ）の化合物がプロドラッグとして作用する場合、それは後に患者の血液中或いは組織中のエステラーゼの作用によって薬物に転換される。
【００４３】
一般式（ＩＩ）の化合物がプロドラッグとして使用される場合、特に適切なＲ１０基の例には、メチル、エチル、プロピル、フェニル、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ｔＢｕ、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２  ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２  或いはＣＨ（ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２）２が含まれ、ここでＲ１２は上記で定義された通りである。
【００４４】
一般式（Ｉ）の化合物で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は一般式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りであり、又、Ｘは１つの結合である化合物は、ｎが０であり、Ｘが１つの結合である一般式（Ｉ）の化合物であり、一般式（Ｉａ）の化合物から、ペルオキシ一硫酸カリウム、ｍ−ＣＰＢＡ、過酸化水素、或いは他の周知の酸化試薬のような適切な酸化剤による酸化によって調製することが可能である。
【００４５】
プロドラッグとしての使用に加えて、Ｒ１０がＣ１−Ｃ６アルキルである一般式（ＩＩ）の化合物は一般式（Ｉ）の化合物の調製工程において使用してもよく、その工程は一般式（ＩＩ）の化合物を水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムのような塩基と反応させることから成る。この反応は水性溶媒、有機溶媒或いはそれら二つの混液中で起こり得る。この反応のために使用される典型的な溶媒はテトラフランと水の混合物である。同じ方法を、ｎが０であること以外は一般式（ＩＩ）の化合物と同一である一般式（ＩＩａ）の化合物から上記に定義されたような一般式（Ｉａ）の化合物の調製に使用してもよい。
【００４６】
Ｘが１つの結合である一般式（ＩＩ）及び（ＩＩａ）の化合物は一般式（ＩＩＩ）の化合物から、
【化３】
2007508363.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ８は一般式（Ｉ）に対して定義された通りであり、ｎは０、１或いは２である。］
一般式（ＩＶ）の化合物との反応によって調製することが可能である。
【化４】
2007508363.tif 000006
［式中、Ｒ５及びＲ６は一般式（Ｉ）に対して定義された通りであり、Ｒ１０は一般式（ＩＩ）対して定義された通りであり、又Ｘは解離する基、特にハロ基、例えば臭素である。］
この反応は強塩基条件下、例えば、過剰の水酸化ナトリウムの存在下にジメチルホルムアミドのような極性の有機溶媒中で行われる。
【００４７】
一般式（ＩＶ）の化合物は周知であり、容易に入手することができ、或いは当業者は既知の方法によって調製することができる。
【００４８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は一般式（Ｉ）に対して定義された通りであり、ｎが２である一般式（ＩＩＩ）の化合物は、一般式（Ｖ）の化合物を、
【化５】
2007508363.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ７は一般式（Ｉ）において定義された通りである。］
一般式（ＶＩ）の化合物との反応によって調製することができる。
【化６】
2007508363.tif 000008
［式中、Ｒ８は一般式（Ｉ）において定義された通りである。］
【００４９】
本反応は臭化インジウム（ＩＩＩ）のようなルイス酸の存在下で行われる。本反応は極性の有機溶媒、特に１，２−ジクロロエタンのような塩素化溶媒中で行ってもよい。
【００５０】
一般式（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物は当分野において周知のものであり、容易に入手可能であり、或いは既知の方法によって調製することができる。
ＸがＮＲ９である一般式（ＩＩ）の化合物は一般式（ＶＩＩ）の化合物から、
【化７】
2007508363.tif 000009
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は一般式（Ｉ）対して定義された通りであり、又Ｒ１０は一般式（ＩＩ）において定義された通りである。］
一般式（ＶＩＩＩ）の化合物との反応によって調製してもよい。
【化８】
2007508363.tif 000010
［式中、Ｒ８及びＲ９は一般式（Ｉ）に対して上記に定義された通りである。］
【００５１】
本反応の溶媒はジクロロメタンのような極性の有機溶媒であってもよい。
【００５２】
一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は周知のものであり、容易に入手可能であるか或いは当業者には周知の方法によって調製することができる。
【００５３】
一般式（ＶＩＩ）の化合物は一般式（ＩＸ）の化合物からクロロスルホン酸との反応によって調製することが可能である。
【化９】
2007508363.tif 000011
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３，  Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は一般式（Ｉ）に定義された通りであり、又Ｒ１０は一般式（ＩＩ）に定義された通りである。］
【００５４】
本反応は非極性の有機溶媒中で起こることが好ましい。
【００５５】
一般式（ＩＸ）の化合物は周知のものであって容易に入手可能であり、或いは当業者には周知の方法によって調製することができる。
【００５６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は一般式（Ｉ）に対して定義された通りであり、又ｎは０である一般式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ７が一般式（Ｉ）において定義された通りであり、又Ｒ１０が一般式（ＩＩ）に対して定義された通りである一般式（ＩＸ）の化合物を、一般式（Ｘ）の化合物と反応させることによって調製することができる。
【化１０】
2007508363.tif 000012
［式中、Ｒ８は一般式（Ｉ）において定義された通りである。］
【００５７】
本反応はヨード及びヨウ化カリウムの存在下に行われる。本反応は水性或いは有機溶媒又は両者の混液中で起こることが可能である。本反応に使用される典型的な溶媒はエタノールと水のような混合物である。
【００５８】
一般式（Ｉ）化合物はＣＲＴＨ２受容体におけるＰＧＤ２のアンタゴニストであり、一般式（ＩＩ）の化合物は一般式（Ｉ）の化合物に対するプロドラッグである。故に、一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物はＣＲＴＨ２受容体においてＰＧＤ２によって仲介される疾病と症状の治療法において有用であり、同方法はこのような治療を必要とする患者に一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の適当量を投与することから成る。
【００５９】
本発明の第三の態様において、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物が医療における使用のために、特にＣＲＴＨ２受容体におけるＰＧＤ２によって仲介される疾病と症状の治療及び予防における使用のために提供される。
【００６０】
さらに、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の、ＣＲＴＨ２受容体におけるＰＧＤ２によって仲介される疾病と症状の治療及び予防のための薬剤の調製における使用も提供される。
【００６１】
上述のように、そのような疾病及び症状は、アレルギー性喘息、多年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症（接触皮膚炎を含む）、結膜炎、特にアレルギー性結膜炎、好酸球性気管支炎、食物アレルギー、好酸球性胃腸炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎とクローン病、肥満細胞症ならびに他のＰＧＤ２により仲介される疾病、例えば、高ＩｇＥ症候群及び全身性エリテマトーデス、乾癬、座瘡、多発性硬化症、同種異系移植片拒否反応、再灌流障害、慢性閉塞性肺疾患ならびに慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎及び変形性関節症のような自己免疫疾患を含む。
【００６２】
一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、それらが治療のために求められている疾病或いは症状によって適切な様式で製剤化されなければならない。
【００６３】
それ故に本発明のさらなる態様において、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物と薬用賦形剤又は担体とから成る薬剤組成物が提供される。治療或いは予防される疾病又は病状に適切であり或いは有益と考えられるような他の活性物質もまた存在してもよい。
【００６４】
担体は、或いはもし１種以上存在するならば、担体のそれぞれは、その製剤の他の成分と適合し、且つ受用者に有害ではないという意味で許容可能でなければならない。
【００６５】
製剤は経口、直腸、経鼻、気管支（吸入）、局所（点眼、口腔、舌下）、膣内或いは非経口（皮下、筋肉内、静脈内及び皮内を含む）投与に適切なものを含み、薬学の公知技術の何らかの方法によって調製することが可能である。
【００６６】
投与経路は治療されるべき症状次第であるが、好ましい組成物は経口、経鼻、気管支或いは局所投与用に製剤化される。
【００６７】
組成物は上記に定義された活性薬物を担体と会合させることによって調製してもよい。一般に、製剤は活性薬物を液性の担体、或いは微細に分割した固体の担体又は両者と均一に且つ緊密に会合させることによって、必要であれば生成物を成形することによって調製される。本発明は一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物を薬学的或いは獣医学的に許容され得る担体又は賦形剤と結合或いは会合させることから成る薬剤組成物の調製法に及ぶ。
【００６８】
本発明における経口投与用の製剤は、カプセル、薬用小袋又は錠剤のような別個の単位として与えられてもよく、それぞれ所定量の活性薬剤を粉末或いは顆粒として、活性薬剤の水性液体或いは非水性液中の溶液又は懸濁液として、或いは水中油滴型乳剤又は油中水滴型乳剤として、或いは大型丸剤等として含有している。
【００６９】
経口投与のための組成物（例えば錠剤及びカプセル）に対して、「許容し得る担体」という用語は共通の賦形剤のような添加剤（例えば結合剤）、例としてシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガント、ポリビニルピロリドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）、メチルセルロ−ス、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ショ糖及びデンプン、または賦形剤及び担体、例えばトウモロコシデンプン、ゼラチン、乳糖、ショ糖、微細結晶セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウム及びアルギン酸、さらにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム及び他の金属のステアリン酸塩、グリセロールステアリン酸ステアリン酸、シリコーン液、タルクワックス、油及びコロイドシリカのような潤滑剤を含む。ハッカ、冬緑油、サクランボ香味料等の香料も使用することができる。剤形を容易に形成することができるように着色剤を加えることも望ましいかも知れない。また、錠剤は公知技術の方法により被覆してもよい。
【００７０】
錠剤は随意に１つ以上の補助成分と共に圧縮又は成形により作成してもよい。圧縮錠剤は、自由流動形の粉末又は顆粒のような活性薬物を適切な機械で圧縮し、随意に結合剤、潤滑剤、不活性の希釈剤、保存剤、表面活性剤又は分散剤と混合して調製してもよい。成形錠剤は、不活性な液状希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械内で成形することによって作成してもよい。錠剤は随意に被覆し、或いは切れ目を入れて、製剤化して活性薬剤の緩慢な放出、或いは徐放をもたらすようにしてもよい。
【００７１】
経口投与に適切な他の製剤形態は、矯正基剤中の、通常はショ糖とアラビアゴム或いはトラガント中の活性薬剤から成るハッカドロップ、ゼラチンとグリセリン、或いはショ糖とアラビアゴムのような不活性基剤中の活性薬剤から成る香錠（トローチ）、及び適切な液状の担体中の活性薬剤から成るうがい薬（口内洗剤）を包含する。
【００７２】
皮膚への局所投与のために、一般式（Ｉ）或いは（ＩＩ）の化合物はクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液等に調合されてもよい。上記薬剤のために用いられてもよいクリーム又は軟膏の製剤形態は、例えば、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａのような薬剤学の標準の教本に記載されている公知技術の従来の製剤形態である。
【００７３】
一般式（Ｉ）或いは（ＩＩ）の化合物は、例えば、粉末形態或いは溶液又は懸濁液の滴形態にある薬理学的に活性な成分を散布し得るエアゾル又はスプレーの鼻腔、気管支又は口腔投与によって気道の治療のために使用することが可能である。粉末散布性を持つ薬剤組成物は、通常、活性成分に加えて、室温以下の沸点を持つ推進剤を、及び、必要であれば、液体又は固体の非イオン性或いは陰イオン性の界面活性剤及び／或いは希釈剤のような付加物を含む。薬理的活性成分が溶液となっている薬剤組成物は、この成分に加えて、適切な推進剤を含み、さらに、必要であれば、追加の溶媒及び／或いは安定剤を含む。推進剤の代わりに、圧搾空気も使用することができ、必要とすれば、この圧搾空気は適切な圧搾及び膨張装置によって生成可能である。
【００７４】
非経口的の製剤は一般に無菌である。
【００７５】
典型的には、上記化合物の用量は体重１ｋｇ当り約０．０１から１００ｍｇであって血清中の薬物濃度をＣＲＴＨ２受容体においてＰＧＤ２を阻害するのに有効な濃度に維持する。治療に効果的な一般式（Ｉ）或いは（ＩＩ）の化合物の正確な量、及びこのような化合物が最適に投与される経路は、当業者により同薬物の血中レベルと、治療効果を持つために必要な濃度とを比較することによって容易に決定される。
【００７６】
一般式（Ｉ）或いは（ＩＩ）の化合物は、これらの活性薬剤が必ずしもＣＲＴＨ２受容体においてＰＧＤ２の阻害剤でなくても、上に掲載された疾病及び症状の治療に有用な１種以上の活性薬剤と、組み合わせて使用してもよい。
【００７７】
それ故に上記の薬剤組成物は追加的に１種以上のこれらの活性薬剤を含んでもよい。
【００７８】
ＣＲＴＨ２受容体においてＰＧＤ２によって仲介される疾病及び症状の治療のための薬剤の調製における一般式（Ｉ）或いは（ＩＩ）の化合物の使用も提供され、ここで前記薬剤も又、同疾病及び症状の治療に有用な追加の活性薬物を含む。
【００７９】
全く異なった作用機序を持つ可能性のあるこれら追加の活性薬剤はアレルギー性及び他の炎症性疾患に対する既存の療法を包含して以下の薬物を含む。
サルメテロールのようなβ２アゴニスト、
フルチカゾンのようなコルチコステロイド、
ロラチジンのような抗ヒスタミン剤、
モンテルカストのようなロイコトリエンアンタゴニスト、
オマリズマブのような抗ＩｇＥ抗体治療薬、
フシジン酸（特にアトピー性皮膚炎に対する）のような抗感染剤、
クロトリマゾール（特にアトピー性皮膚炎に対する）のような抗真菌剤、
タクロリムス及び特に炎症性皮膚疾患の場合にはピメクロリムスのような免疫抑制剤。
ＣＲＴＨ２アンタゴニストも又炎症性徴候に対して開発中の治療剤と組み合わせても良く、以下の物質を含む。
ＤＰアンタゴニストのような他の受容体において作用するＰＧＤ２の他のアンタゴニスト、
シロニラストのようなＩＶ型ホスホジエステラーゼの阻害剤、
ＴＮＦα転換酵素（ＴＡＣＥ）の阻害剤のようなサイトカイン生成を調節する薬物、
モノクローナル抗体及び可溶性受容体を妨害するようなＴｈ２サイトカインＩＬ−４及びＩＬ−５の活性を調節する薬物、
ロシグリタゾーンのようなＰＰＡＲ−γアゴニスト、
ジロイトンのような５−リポオキシゲナーゼの阻害剤。
【００８０】
本発明のさらなる態様において、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の１つの化合物と１種以上の上記薬物から成る生成物が、ＣＲＴＨ２受容体におけるＰＧＤ２の作用によって仲介される疾病或いは症状の治療における同時、分離又は遂次使用のための組合せ製剤として提供される。
【実施例】
【００８１】
本発明が以下の実施例及び図表を参照して詳細に記述されるが、本発明はこれらの実施例及び図表に限定されるものではない。
【００８２】
＜実施例１  ３−スルホニルインドール誘導体の合成（方法Ａ）＞
１．  ３−（ブタン−１−スルホニル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドールの合成
臭化インジウム（ＩＩＩ）（９４．７ｍｇ，０．２６７ｍｍｏｌ）を５−フルオロ−２−メチルインドール（５０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）とブタンスルホニルクロリド（４１８ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）溶液に攪拌下、室温で一度に添加した。
この混合物を電子レンジ（８５℃，１５０Ｗ）で４５分間処理し、室温に冷やし、次いで減圧濃縮して褐色残渣を得た。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、１０％酢酸エチル：ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの溶媒で溶出して精製し、スルホン（５５ｍｇ，１５％）を灰白色の固体として得た。
【００８３】
２．  ［３−（ブタン−１−スルホニル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸（化合物１）の合成
３−（ブタン−１−スルホニル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール（５５ｍｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍｌ）を、ナトリウム水素化物（１１ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ；６０％鉱油中）のＤＭＦ（１ｍｌ）懸濁液に０℃で１分間かけて滴下した。この溶液を０℃で４５分間攪拌し、次いでブロモ酢酸エチル（０．０３２ｍｌ，０．２９ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、その結果得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を１０％クエン酸でｐＨ４に調整し、次いで酢酸エチル（１０ｍｌで２回）で抽出した。有機溶媒抽出物を合わせて脱水し、減圧濃縮して残渣を得た。この残渣をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解し、次いで水酸化リチウム一水和物（１９ｍｇ，０．４６４ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍｌ）を室温で一度に加えた。この混合物を室温で３時間攪拌し、次いでその溶液を１０％クエン酸でｐＨ４に調整した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出液を合わせて乾燥して減圧濃縮し残渣を得て、これをジエチルエーテルと共に粉砕して本カルボン酸を灰白色の固体（５．４ｍｇ，８％）として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）７．５７（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  ９．８，２．３Ｈｚ，Ａｒ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  ９．１，４．０Ｈｚ，Ａｒ），７．０４（１Ｈ，ｔｄ  Ｊ  ９．１，２．５Ｈｚ，Ａｒ），４．７９（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ），３．２３−３．１９（２Ｈ，ｍ，ＳＯ２ＣＨ２），２．７０（３Ｈ，ｓ，ＣＣＨ３），１．７７−１．７０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．４７−１．４１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），０．９３（３Ｈ，ｔ  Ｊ  ７．６Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）；Ｔｒ＝１．３８ｍｉｎ，ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋３０８．２４．Ｔｒ＝１．８２ｍｉｎ（９８％），ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋３２８．２０。
【００８４】
化合物２は化合物１に対するのと同じ一般的な方法を用い、しかしながら適切に選ばれた出発原料を使用して調製した。
【００８５】
化合物２  ３−（ビフェニル−４−スルホニル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
δＨ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．６Ｈｚ  Ａｒ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．６Ｈｚ，Ａｒ），７．７７−７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．６，２．５Ｈｚ，Ａｒ），７．６６−７．６４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．０，１．３Ｈｚ，Ａｒ），７．４９−７．３９（４Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．０７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ  ９．１，２．５Ｈｚ，Ａｒ），５．０７（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），２．７６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；Ｔｒ＝１．５２ｍｉｎ，ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋４２４．１。
【００８６】
＜実施例２  ３−スルホニルインドール誘導体の合成（方法Ｂ）＞
１．  ２−メチルスルファニル−エタンチオール
ヨウ化メチル（１０ｍｌ，２２．８２ｇ，０．１６１ｍｏｌ）のアセトン溶液（５０ｍｌ）をエタンジチオール（１１．２４ｍｌ，１２．６２ｇ，０．１３４ｍｏｌ）と炭酸カリウム（３７．０４ｇ，０．２６８ｍｏｌ）のアセトン懸濁液（１５０ｍｌ）に攪拌下に滴下して加えた。その結果得られた混合物を室温で４時間攪拌した。水（１５０ｍｌ）を加えて、混合物をさらに１５分間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（２００ｍｌで３回）で抽出し、有機洗浄液を合わせて硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ（気圧を２００ミリバール以上に維持して生成物が共蒸発しないことを確実にする）、２−メチルスルファニル−エタンチオールを得た。ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）は５％未満の出発原料とモノ及びビス−メチル化物質を示した。この物質はさらに精製することなく次の段階で使用した。
【００８７】
２．  ［５−フルオロ−２−メチルｌ−３−（２−メチルスルファニル−エチルスルファニル）−インドール−１−イル］−酢酸エチルエステル
（５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（１．２０ｇ，５．１０ｍｍｏｌ）と２−メチルスルファニル−エタンチオール（１．０４ｇ，６．１２ｍｍｏｌ）の１：１のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ溶液（４０ｍｌ）に攪拌下室温でヨード（１．２９ｇ，５．１０ｍｍｏｌ）とヨードカリウム（０．８４７ｇ，５．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃に加熱して２時間攪拌し、次いで室温で１６時間攪拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を注意深く加えて反応を鎮め、次いでＤＣＭ（５０ｍｌで２回）抽出した。有機洗浄液（抽出液）を合わせ、飽和チオ硫酸ナトリウム（７０ｍｌで２回）洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発して油状物質を得た。この粗製油状物質をクロマトグラフィー（３ｘ１２ｃｍカラム、溶出液として４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して本エステル（１．１７ｇ、６７％）を得た。
δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３６（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  ９．２，２．５Ｈｚ，Ａｒ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  ８．８，４．１Ｈｚ，Ａｒ），７．０５（１Ｈ，ｔｄ  Ｊ  ９．２，２．３Ｈｚ，Ａｒ），４．７９（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ），４．２１（２Ｈ，ｑ  Ｊ  ７．２Ｈｚ，ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３），２．８６−２．７９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ２），２．５９−２．５５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ２），２．５０（３Ｈ，ｓ，ＳＣＨ３），２．０４（３Ｈ，ｓ，ＣＣＨ３），１．２５（３Ｈ，ｔ  Ｊ  ７．２Ｈｚ，ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３）。
【００８８】
３．  ［５−フルオロ−３−（２−メタンスルホニル−エタンスルホニル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸エチルエステル
オキソン（８．４３ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）を［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−メチルスルファニル−エチルスルファニル）−インドール−１−イル］−酢酸エチルエステル（１．１７ｇ，３．４３ｍｍｏｌ）の４：１  １，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ溶液に室温で攪拌下に添加した。３０分後、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ；発泡に注意）を注意深く加えて中和し、次いで、ＤＣＭ（１００ｍｌで２回）抽出した。有機洗浄液を合わせて塩水で洗浄した（１００ｍｌで２回）。水性洗浄液を次いでＤＣＭ（１００ｍｌ）で再抽出した。すべての有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発して淡緑色の結晶固体を得た。上記個体をＤＣＭに懸濁し、濾過により集めて本エステル（１．０６ｇ，７６％）を得た。
δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．６６（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  ９．１，２．５Ｈｚ，Ａｒ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  ９．０，４．０Ｈｚ，Ａｒ），７．０８（１Ｈ，ｔｄ  Ｊ  ８．９，２．５Ｈｚ，Ａｒ），４．８６（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ），４．２６（２Ｈ，ｑ  Ｊ  ７．１Ｈｚ，ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３），３．６１−３．５７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ２），３．４８−３．４４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ２），２．９９（３Ｈ，ｓ，ＳＣＨ３），２．７１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．３０（３Ｈ，ｔ  Ｊ  ７．１Ｈｚ，ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３）。
【００８９】
４．  化合物５  ［５−フルオロ−３−（２−メタンスルホニル−エタンスルホニル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
水酸化リチウム一水和物（１３２ｍｇ，３．１４ｍｍｏｌ）を［５−フルオロ−３−（２−メタンスルホニル−エタンスルホニル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸エチルエステル（１．０６ｇ，２．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：水（５：１；１５ｍｌ）溶液に攪拌下に一度に加えて、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を減圧濃縮して残渣を得て、これを酢酸エチルと１０％クエン酸の間に分配した。有機層を分離し、水溶液を酢酸エチルで抽出した（１００ｍｌで３回）。有機抽出液を合わせて乾燥し、減圧濃縮して灰白色の固体を得た。この固体を次いでジクロロメタンと共に粉砕して本カルボン酸を灰白色の固体として得た（４３８ｍｇ，４４％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６−Ａｃｅｔｏｎｅ）７．５８−７．６３（２Ｈ，ｍ，Ａｒ）７．０９（１Ｈ，ｔｄ  Ｊ  ９．２，２．６Ｈｚ，Ａｒ），５．２２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ），３．６０−３．６６（２Ｈ，ｍ，ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２），３．４５（２Ｈ，ｍ，ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２），３．０２（３Ｈ，ｓ，ＳＯ２ＣＨ３），２．７５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；Ｔｒ＝１．０８ｍｉｎ（９８％），ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋３７８．１６。
化合物３と４は適切な出発原料を用いて同様の経路により調製された。
【００９０】
化合物３  （３−カルボキシメタンスルホニル−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸
Ｔｒ＝１．１６ｍｉｎ，ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋３３０．１０
【００９１】
化合物４  （３−カルバモイルメタンスルホニル−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸
Ｔｒ＝１．５０ｍｉｎ，ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋３２９．１７
【００９２】
＜実施例３  ３−スルホニルインドール誘導体の合成（方法  Ｂ２）＞
実施例２の段階２に設定された方法に類似の方法を用いて以下の中間体が合成された。しかしながら、酸への加水分解を酸化の前に行い、スルホン或いはスルホキシド誘導体を得た。
【００９３】
［５−フルオロ−２−メチル−３−（キノリン−８−イルスルファニル）−インドール−１−イル］−酢酸
δＨ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）８．９５−８．９４（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），８．３６（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  ８．３，１．７Ｈｚ，Ａｒ），７．６４−７．６０（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  ８．８，４．２Ｈｚ，Ａｒ），７．２９（１Ｈ，ｔ  Ｊ  ７．８Ｈｚ，Ａｒ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  ９．２，２．６Ｈｚ，Ａｒ），７．００（１Ｈ，ｔｄ  Ｊ  ９．２，２．６Ｈｚ，Ａｒ），６．８５（１Ｈ，ａｐｐ  ｄ  Ｊ  ７．３Ｈｚ，Ａｒ），５．１４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ），２．５２（３Ｈ，ｓ，ＣＣＨ３）；Ｔｒ＝１．３０ｍｉｎ，ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋３６７．３９。
【００９４】
［５−フルオロ−２−メチル−３−（キノリン−２−イルスルファニル）−インドール−１−イル］−酢酸
δＨ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）８．０１（１Ｈ，ｄ  Ｊ  ８．６Ｈｚ，Ａｒ），７．９３（１Ｈ，ｄ  Ｊ  ７．８Ｈｚ，Ａｒ），７．８２（１Ｈ，ｄ  Ｊ  ８．１Ｈｚ，Ａｒ），７．７６（１Ｈ，ａｐｐ  ｔｄ  Ｊ  ７．１，１．４Ｈｚ，Ａｒ），７．５３（１Ｈ，ａｐｐ  ｔｄ  Ｊ  ７．０，１．１Ｈｚ，Ａｒ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  ９．１，４．２Ｈｚ，Ａｒ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  ９．０，２．４Ｈｚ，Ａｒ），７．０３（１Ｈ，ｔｄ  Ｊ  ９．２，２．６Ｈｚ，Ａｒ），６．８７（１Ｈ，ｄ  Ｊ  ８．８Ｈｚ，Ａｒ），５．１４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ），２．５５（３Ｈ，ｓ，ＣＣＨ３）；Ｔｒ＝１．３７ｍｉｎ，ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋３６７．２４。
【００９５】
［３−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
δＨ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）７．８１（１Ｈ  ｄ  Ｊ  ８．３Ｈｚ，Ａｒ），７．７１（１Ｈ，ｄ  Ｊ  ７．８Ｈｚ，Ａｒ），７．５０−７．４３（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．３１−７．２４（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．０６（１Ｈ  ｔｄ  Ｊ  ９．０，２．４Ｈｚ，Ａｒ），５．１５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ），２．６０（３Ｈ，ｓ，ＣＣＨ３）；Ｔｒ＝１．４９ｍｉｎ，ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋３７３．３４。
【００９６】
（３−ベンジルスルファニル−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸
δＨ（２５０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）７．４６（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  ８．８，４．３Ｈｚ，Ａｒ），７．２１−７．１８（３Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  ９．５，２．５Ｈｚ，Ａｒ），７．０１−６．９２（３Ｈ，ｍ，Ａｒ），４．９９（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ），３．７５（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ２），２．０１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；Ｔｒ＝１．５６ｍｉｎ（１００％）ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋３３０．１６。
【００９７】
これらの中間体を次いで以下の方法を用いて酸化させ、ｎが１又は２である一般式（Ｉ）の化合物を与えることができる。
【００９８】
１．  化合物６  ［３−（ベンゾチアゾール−２−スルホニル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸、及び化合物７  ［３−（ベンゾチアゾール−２−スルフィニル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
ペルオキシ一硫酸カリウム（１３１．０ｍｇ，２１４ｍｍｏｌ）を、［３−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸（２０．０ｍｇ，５３．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン：水（４：１；０．３ｍｌ）溶液に攪拌下に室温で一度に加えた。この混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（５ｍｌ）を加えた。生成物を酢酸エチル（２ｍｌで３回）で抽出し、有機抽出液を合わせて塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮して固体を得て、これを分取用ＨＰＬＣで精製してスルホン化合物６（１０．０ｍｇ，４６％）を灰白色の固体として、δＨ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）８．１１（２Ｈ，ｏｂｓ  ｄｄ  Ｊ  ７．９，２．８Ｈｚ，Ａｒ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  ９．６，２．５Ｈｚ，Ａｒ），７．６５−７．５７（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  ８．８，４．３Ｈｚ，Ａｒ），７．０６（１Ｈ，ｔｄ  Ｊ  ９．１，２．５Ｈｚ，Ａｒ），４．７６（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ），２．８５（３Ｈ，ｓ，ＣＣＨ３）；Ｔｒ＝１．４４ｍｉｎ（１００  ％），ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋４０５．２１、スルホキシド化合物７  （３．２ｍｇ，１５％）を灰白色の固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）８．１６（１Ｈ，ａｐｐ  ｄ  Ｊ  ９．１Ｈｚ，Ａｒ），８．０１（１Ｈ，ｄ  Ｊ  ８．１Ｈｚ，Ａｒ），７．６２−７．５４（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  ９．１，４．０Ｈｚ，Ａｒ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  ９．６，２．５Ｈｚ，Ａｒ），７．０２（１Ｈ，ｔｄ  Ｊ  ９．１，２．０Ｈｚ，Ａｒ），５．１０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ），２．７８（３Ｈ，ｓ，ＣＣＨ３）；Ｔｒ＝１．３４ｍｉｎ（１００％），ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋３８９．０９。
【００９９】
化合物８から１０は、化合物６と７に対するのと同じ一般的な方法を用い、しかしながら適切に選ばれた出発原料によって調製された。
【０１００】
化合物８  ［５−フルオロ−２−メチル−３−（キノリン−２−スルホニル）−インドール−１−イル］−酢酸
δＨ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）８．５７（１Ｈ，ｄ  Ｊ  ８．６Ｈｚ，Ａｒ），８．２０（１Ｈ，ｄ  Ｊ  ８．６Ｈｚ，Ａｒ），８．１３（１Ｈ，ｄ  Ｊ  ８．６Ｈｚ，Ａｒ），８．０２（１Ｈ，ｄ  Ｊ  ８．１Ｈｚ，Ａｒ），７．８９−７．８２（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．７３（１Ｈ，ａｐｐ  ｔ  Ｊ  ８．１Ｈｚ，Ａｒ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  ８．８，４．３Ｈｚ，Ａｒ），７．０５（１Ｈ，ｔｄ  Ｊ  ９．１，２．５Ｈｚ，Ａｒ），５．０８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ），２．８６（３Ｈ，ｓ，ＣＣＨ３）；Ｔｒ＝１．３９ｍｉｎ（９２％），ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋３９９．２６。
【０１０１】
化合物９  ［５−フルオロ−２−メチル−３−（キノリン−８−イルスルホニル）−インドール−１−イル］−酢酸
δＨ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）８．８９（１Ｈ，ａｐｐ  ｄ  Ｊ  ４．３Ｈｚ，Ａｒ），８．７１（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  ７．３Ｈｚ，Ａｒ），８．３４（１Ｈ，ａｐｐ  ｄ  Ｊ  ８．３Ｈｚ，Ａｒ），８．２０（１Ｈ，ａｐｐ  ｄ  Ｊ  ８．３Ｈｚ，Ａｒ），７．８０（１Ｈ，ｔ  Ｊ  ８．１Ｈｚ，Ａｒ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  １０．１，２．５Ｈｚ，Ａｒ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  ８．３，４．３Ｈｚ，Ａｒ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  ８．８，４．３Ｈｚ，Ａｒ），６．９５（１Ｈ，ｔｄ  Ｊ  ９．１，２．５Ｈｚ，Ａｒ），５．０２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ），２．９７（３Ｈ，ｓ，ＣＣＨ３）；Ｔｒ＝１．７８ｍｉｎ（１００％），ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋３９９．２９。
【０１０２】
化合物１０  （５−フルオロ−２−メチル−３−フェニルメタンスルホニル−１Ｈ−インドール−１−イル）−酢酸
δＨ（２５０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）７．６１（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  ９．０，４．５Ｈｚ，Ａｒ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  ９．８，２．５Ｈｚ，Ａｒ），７．３０−７．１９（３Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．１０（１Ｈ，ｔｄ  Ｊ  ９．１，２．６Ｈｚ，Ａｒ），７．０２（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），５．１０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ），４．５１（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ２），２．０６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；Ｔｒ＝１．３０ｍｉｎ（１００％）ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋３６２．１３。
【０１０３】
＜実施例４  ３−スルファモイルインドール誘導体の合成（方法Ｃ）＞
下記の方法は、ＸがＮＲ９である一般式（Ｉ）の化合物に対して用いられる。
１．  ［３−（４−クロロ−フェニルスルファモイル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸エチルエステル
クロロスルホン酸（０．０４２ｍｌ，０．６３ｍｍｏｌ）を、（５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（１００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（１ｍｌ）に攪拌下に０℃で滴下して加えた。この溶液を０℃で１０分間攪拌し、減圧濃縮して残渣を得て、これをジクロロメタンと共沸した（２ｍｌで２回）。残渣をジクロロメタンに溶解し、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７５ｍｌ，０．４３ｍｍｏｌ）及び４−クロロアニリン（５３．４ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。その結果得られた混合物を室温で４０分間攪拌し、次いで減圧濃縮して残渣を得て、これを酢酸エチル（５ｍｌ）と水（５ｍｌ）の間に分配した。有機層を次いで分離し、水酸化ナトリウムの飽和溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮して残渣を得て、これをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ）により、１５％酢酸エチル：ヘプタンで溶出して精製し、スルホンアミド（６ｍｇ，３％）を灰白色の固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．６３（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  ９．５，２．４Ｈｚ，Ａｒ），７．１８−７．１２（３Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．０５−６．９９（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），６．９６−６．９０（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），６．５５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），４．７３（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２），４．２０（２Ｈ，ｑ  Ｊ  ７．３Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ３），２．３３（３Ｈ，ｓ，ＣＣＨ３），１．２２（３Ｈ，ｔ  Ｊ  ７．３Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ３）；Ｔｒ＝１．５７ｍｉｎ（１００％），ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋４２５。
【０１０４】
２．  化合物１１  ［３−（４−クロロ−フェニルスルファモイル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
水酸化リチウム一水和物（７．０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍｌ）を［３−（４−クロロ−フェニルスルファモイル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸エチルエステル（６ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍｌ）に攪拌下に一度に加えた。その結果得られた混合物を室温で３時間攪拌し、次いで混合物のｐＨを１Ｍ塩酸でｐＨ１に調整した。生成物を酢酸エチル（１０ｍｌで２回）で抽出し、有機抽出液を合わせ、次いで乾燥し、減圧濃縮して本カルボン酸を灰白色の固体として得た（４．３ｍｇ，７７％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．７４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  ９．５，２．６Ｈｚ，Ａｒ），７．１３−７．０６（３Ｈ，ｍ，Ａｒ），６．９９−６．９２  （３Ｈ，ｍ，Ａｒ），４．６７（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２），２．４１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；Ｔｒ＝１．８４ｍｉｎ（９１％），ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋３９７。
【０１０５】
化合物１２から２５は同じ一般的な方法を用い、しかしながら適切に選ばれた出発原料を使用して調製された。
【０１０６】
化合物１２  ［３−（３−クロロ−フェニルスルファモイル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．６３（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  ９．３，２．６Ｈｚ，Ａｒ），７．１７−７．１４（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．１０−６．９８（５Ｈ，ｍ，Ａｒ，ＮＨ），６．８６−６．８４（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），４．７３（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２），２．４６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；Ｔｒ＝１．８４ｍｉｎ（１００％），ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋３９７。
【０１０７】
化合物１３  ［３−（４−フルオロ−フェニルスルファモイル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．４５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  ９．７，２．３Ｈｚ，Ａｒ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  ９，４．２Ｈｚ，Ａｒ），６．９７−６．９０（３Ｈ，ｍ，Ａｒ），６．８１−６．７７（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），４．６４（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２），２．２９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；Ｔｒ＝１．７９ｍｉｎ（９９％），ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋３８１。
【０１０８】
化合物１４  ［３−（２−クロロ−フェニルスルファモイル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．６９（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），７．５８−７．４９（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．２３−７．１３（３Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．０３−６．９３（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），４．７０（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２），２．４４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；Ｔｒ＝１．８３（１００％），ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋３９７。
【０１０９】
化合物１５  （３−ベンジルスルファモイル−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸
δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）７．９９（１Ｈ，ｔ  Ｊ  ６．３Ｈｚ，Ａｒ），７．５８（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．２１（４Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．０９（１Ｈ，ｔｄ  Ｊ  ９．２３，２．６５Ｈｚ，Ａｒ），５．１１（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ），３．９２（２Ｈ，ｄ  Ｊ  ６．３１Ｈｚ，ＮＣＨ２）２．５６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），Ｔｒ＝１．３１ｍｉｎ（１００％），ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋３７７．２５。
【０１１０】
化合物１６  ［５−フルオロ−３−（２−メトキシ−フェニルスルファモイル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）９．１８（１Ｈ，ｓ，ＳＯ２ＮＨ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  ９．００，４．４Ｈｚ，Ａｒ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  １０．２，２．６Ｈｚ，Ａｒ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  ７．９，１．６Ｈｚ，Ａｒ），７．０９−７．０１（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），６．８４（１Ｈ，ｔ  Ｊ  ７．７Ｈｚ，Ａｒ），６．７７（１Ｈ，ｄ  Ｊ  ７．２Ｈｚ，Ａｒ），５．０５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ），３．２４（３Ｈ，ＯＣＨ３），２．３０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；Ｔｒ＝１．３１ｍｉｎ（１００％），ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋３９３．２５。
【０１１１】
化合物１７  ［５−フルオロ−３−（４−メトキシ−フェニルスルファモイル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）９．６２（１Ｈ，ｓ，ＳＯ２ＮＨ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  １０．３，２．６Ｈｚ，Ａｒ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  ９．０，４．６Ｈｚ，Ａｒ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  ９．２，２．８Ｈｚ，Ａｒ），６．９３（２Ｈ，ｄ  Ｊ  ９．１Ｈｚ，Ａｒ），６．７４（２Ｈ，ｄ  Ｊ  ９．１Ｈｚ，Ａｒ），４．４５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ），３．６４（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），２．３６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；Ｔｒ＝１．２７ｍｉｎ（１００％），ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋３９３．２６。
【０１１２】
化合物１８  （５−フルオロ−２−メチル−３−フェニルスルファモイル−インドール−１−イル）−酢酸
δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）１０．１５（１Ｈ，ｓ，ＳＯ２ＮＨ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  １０．１，２．６Ｈｚ，Ａｒ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  ９．１，４．５Ｈｚ，Ａｒ），７．１７（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  ９．１，２．６Ｈｚ，Ａｒ），７．０３（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），６．９６（１Ｈ，ｔ  Ｊ  ７．３Ｈｚ，Ａｒ），５．０３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ），２．４８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；Ｔｒ＝１．２８ｍｉｎ（９６％），ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋３６３．２５。
【０１１３】
化合物１９  ［３−（３，４−ジクロロ−ベンジルスルファモイル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）７．９２（１Ｈ，ｂｓ，ＳＯ２ＮＨ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  １０．３，２．６Ｈｚ，Ａｒ），７．４０（１Ｈ，ｄ  Ｊ  ８．３Ｈｚ，Ａｒ），７．３７（１Ｈ，ｄ  Ｊ  １．７Ｈｚ，Ａｒ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  ９．０，４．６Ｈｚ，Ａｒ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  ８．２，２．０Ｈｚ，Ａｒ），６．９６（１Ｈ，ｔｄ  Ｊ  ９．３，２．７Ｈｚ，Ａｒ），４．３２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ），３．９３（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２），２．４９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；Ｔｒ＝１．４３ｍｉｎ（９７％），ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋４４５．１５。
【０１１４】
化合物２０  ［５−フルオロ−３−（３−メトキシ−フェニルスルファモイル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）１０．２２（１Ｈ，ｓ，ＳＯ２ＮＨ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  ９．９，２．５Ｈｚ，Ａｒ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  ９．１，４．１Ｈｚ，Ａｒ），７．０５（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），６．６１（２Ｈ，ｍ，  Ａｒ），  ６．５０（１Ｈ，ｄ  ８．７Ｈｚ，Ａｒ），４．８８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ），３．６０（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），２．５４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；Ｔｒ＝１．２８ｍｉｎ（１００％），ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋３９３．２８。
【０１１５】
化合物２１  （５−フルオロ−２−メチル−３−ｍ−トリルスルファモイル−インドール−１−イル）−酢酸
δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）１０．１１（１Ｈ，ｓ，ＳＯ２ＮＨ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  １０．１，２．６Ｈｚ，Ａｒ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  ９．１，４．５Ｈｚ，Ａｒ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  ９．２，２．６Ｈｚ，Ａｒ），７．０３（１Ｈ，ｄ  Ｊ  ７．８，Ａｒ），６．８５−６．８１（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），６．７６（１Ｈ，ｄ  Ｊ  ７．６Ｈｚ，Ａｒ），５．０８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ），２．５０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．１５（３Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ３），Ｔｒ＝１．３３ｍｉｎ（１００％），ｍ／ｚＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋３７７．２４。
【０１１６】
化合物２２  （５−フルオロ−２−メチル−３−ｐ−トリルスルファモイル−インドール−１−イル）−酢酸
δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）９．９０（１Ｈ，ｂｓ，ＳＯ２ＮＨ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  １０．２，２．６Ｈｚ，Ａｒ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  ９．１，４．６，Ａｒ），６．９４（５Ｈ，ｍ，Ａｒ），４．３１（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ），２．４５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．１５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），Ｔｒ＝１．３３ｍｉｎ（１００％），ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋３７７．２５。
【０１１７】
化合物２３  ［３−（４−クロロ−ベンジルスルファモイル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）８．０４（１Ｈ，ｔ  Ｊ  ５．９Ｈｚ，ＮＨ），７．５８−７．５１（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．２５（２Ｈ，  ｄ  Ｊ  ８．６Ｈｚ，Ａｒ），７．１８（２Ｈ，ｄ  Ｊ  ８．６Ｈｚ，Ａｒ），７．０７（１Ｈ，ｔｄ  Ｊ  ９．５，２．７Ｈｚ，Ａｒ），５．０７（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ），３．９３（２Ｈ，ｄ  Ｊ  ６．３Ｈｚ，ＮＣＨ２）２．５６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；Ｔｒ＝１．３８ｍｉｎ（９１％），ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋４１１．０７。
【０１１８】
化合物２４  ［３−（ベンジル−メチル−スルファモイル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）７．５２（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  １０．０，２．６Ｈｚ，Ａｒ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  ８．９，４．４Ｈｚ，Ａｒ），７．３９−７．２８（５Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．０３（１Ｈ，ｔｄ  Ｊ  ９．４，２．８Ｈｚ，Ａｒ），４．４６（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ），４．１０（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２），２．６０（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），２．４８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；Ｔｒ＝１．４３ｍｉｎ（１００％），ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋３９１．１５。
【０１１９】
化合物２５  ［５−フルオロ−２−メチル−３−（ピリジン−３−イルスルファモイル）−インドール−１−イル］−酢酸
δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）１０．４２（１Ｈ，ｓ，ＳＯ２ＮＨ），８．２５（１Ｈ，ｄ  Ｊ  ２．６Ｈｚ，Ａｒ），８．１９（１Ｈ，ｄ，３．３Ｈｚ，Ａｒ），７．５９−７．５５（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．４０（１Ｈ，ｄ  Ｊ  ８．３Ｈｚ，Ａｒ），７．２４−７．２１（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），５．１０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ），２．４９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；Ｔｒ＝０．９６ｍｉｎ（１００％），ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋３６４．１。
【０１２０】
＜実施例５  ＣＲＴＨ２アンタゴニストの活性測定＞
物質と方法
物質
カルシウム−３色素はＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  （Ｗｏｋｉｎｇｈａｍ，ＵＫ）から購入した。モノ−ポリ分割溶媒はＤａｉｎｉｐｐｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ（Ｏｓａｋａ、Ｊａｐａｎ）から入手した。マックス抗−ＣＤ１６マイクロビーズはＭｉｌｔｅｎｙｉ  ｂｉｏｔｅｃ（Ｂｉｓｌｅｙ，Ｓｕｒｒｅｙ）から入手した。ＣｈｅｍｏＴｘプレートはＮｅｕｒｏｐｒｏｂｅ（Ｇａｉｔｈｅｓｂｕｒｇ，ＭＤ）から購入した。ポリ−Ｄ−リジンで被覆した９６−ウエルのプレートはＧｒｅｉｎｅｒ（Ｇｌｏｕｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ）から入手した。［３Ｈ］ＰＧＤ２はＡｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ，ＵＫ）から入手した。［３Ｈ］ＳＱ２９５４８はＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ，ＵＫ）から購入した。すべての他の薬品は特に言及しない限りＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｄｏｒｓｅｔ，ＵＫ）から入手した。
【０１２１】
方法
細胞培養
チャイニーズハムスター卵巣細胞はＣＲＴＨ２又はＤＰ受容体を遺伝子導入されて（ＣＨＯ／ＣＲＴＨ２及びＣＨＯ／ＤＰ）、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭグルタミン、及び１ｍｇ  ｍｌ−１の活性Ｇ４１８を補充された最少必須培地（ＭＥＭ）中で加湿大気中、３７ｏＣ（５％  ＣＯ２）で培養維持された。細胞は２−３日毎に経代接種された。放射性リガンド結合検定のためには、細胞は３層フラスコ又は１７５ｃｍ２角型フラスコ（細胞膜標品用）中で調製された。カルシウム動員検定のためには、細胞を９６−ウエルのプレートに検定の２４時間前にウエル当り８０，０００細胞の密度に成育した。
【０１２２】
細胞膜の調製
細胞膜はＣＨＯ／ＣＲＴＨ２及びＣＨＯ／ＤＰ細胞から、或いは血小板（ＴＰ受容体の供給源として）から調製された。集密成長したＣＨＯ細胞をＰＢＳで洗浄し、Ｖｅｒｓｅｎｅ溶液（フラスコ当り１５ｍｌ）を用いて剥がした。細胞が１７５ｃｍ２の角フラスコで成育された場合には、細胞はＰＢＳ中で剥がして集められた。細胞懸濁液を遠心して（１，７００回転／分、１０分、４℃）、１５ｍｌの緩衝液（１ｘＨＢＳＳ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３を補充された）に再懸濁した。細胞懸濁液を次いでウルトラ  ターラックス（Ｕｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘ）を用い４−６にセットして２０秒間ホモジェナイズした。ホモジェネートを１，７００ｒｐｍで１０分間遠心し、上清を集めて２０，０００ｒｐｍ、４℃で１時間遠心した。その結果得られたペレットを緩衝液に再懸濁し２００−５００μｌの分割量にして−８０℃で貯蔵した。タンパク質濃度はＢｒａｄｆｏｒｄ（１９７６）の方法によりウシ血清アルブミンを標準品に用いて決定した。血小板は６００ｘｇで１０分間遠心して洗浄し、氷冷検定緩衝液（１０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５ｍＭグルコース、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０μＭインドメタシン）に再懸濁して直接２０，０００ｒｐｍ、４℃で３０分間遠心した。その結果得られたペレットを上記のように処理した。
【０１２３】
放射性リガンド結合試験
［３Ｈ］ＰＧＤ２（１６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）結合実験は上記のように調製された細胞膜上で行われた。試験は最終容量１００μｌの緩衝液（１ＸＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ  １０ｍＭ、ｐＨ７．３）中で行われた。細胞膜（１５μｇ）。細胞膜（１５ｍｇ）を室温で競合するリガンドの濃度を種々の室温で１５分間プレインキュベートした。［３Ｈ］ＰＧＤ２（ｍｏｌ、最終濃度）を次いで加えてインキュベーションをさらに１時間室温で継続した。反応を２００μｌの氷冷検定緩衝液を各ウエルに加えて終結し、次いでワットマンＧＦ／Ｂガラスファイバーフィルターを通してＵｎｉｆｉｌｔｅｒ  Ｃｅｌｌハーベスター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて急速濾過し、３００μｌの氷冷緩衝液で６回洗浄した。Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒプレートを室温で少なくとも１時間乾燥してフィルター上に残存した放射活性を、４０μｌのＯｐｔｉｐｈａｓｅ  Ｈｉ−Ｓａｆｅ  ３（Ｗａｌｌａｃ）液体シンチレーションを加えた後Ｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ  カウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で測定した。非特異結合は、１０μＭの標識されないＰＧＤ２の存在下で形成された。検定は重複して行われた。
【０１２４】
ＣＲＴＨ２及びＤＰ受容体に対する放射性リガンドの結合実験の結果は表１に示されている。
【０１２５】
表１に示された結果は一般式（Ｉ）の化合物がＣＲＴＨ２受容体に対して高い親和性を有することを証明している。比較すると、一般式（Ｉ）の化合物の親和性はＤＰ受容体よりもＣＲＴＨ２受容体に対して遥かに高い。
【表１】
2007508363.tif 000013
【０１２６】
ＴＰ受容体の放射活性リガンド結合は血小板から調製された膜上で行われた。１５−４０μｇのタンパク質を種々の濃度の競合するリガンドと検定緩衝液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５ｍＭ  グルコース、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０μＭ  インドメタシン）中、室温で１５分間プレインキュベートした。［３Ｈ］ＳＱ２９５４８（３８Ｃｉ／ｍｍｏｌ、１０ｎＭ最終濃度）を次いで添加してインキュベーションをさらに３０分間室温で継続した。反応を２００μｌの氷冷検定緩衝液を各ウエルに加えて終了し、次いでＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｃガラスファイバーフィルターを通してＵｎｉｆｉｌｔｅｒ  Ｃｅｌｌハーベスター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて急速濾過し、３００μｌの氷冷緩衝液で６回洗浄した。放射活性は上記のようにして測定された。
【０１２７】
本検定で検討された化合物はすべてＴＰ受容体に低親和性で結合した（Ｋｉ＞１０mＭ）。
【０１２８】
一般式（Ｉ）の化合物はＣＨＯ細胞に発現されたＣＲＴＨ２受容体に非常い高度から中程度の範囲の親和性で結合した。事実、［３Ｈ］ＰＧＤ２との競合で決定されたＫｉ値は５００ｐＭから１μＭの範囲にあった。一般式（Ｉ）の化合物はＤＰ及びＴＰ受容体において活性がなかった（或いは非常に弱い活性があった）。一般式（Ｉ）の化合物のＣＲＴＨ２受容体に対する結合選択性はＤＰ及びＴＰ受容体と比較してＣＲＴＨ２受容体に対して２００倍よりも大きかった。
【０１２９】
カルシウム動員試験
細胞をポリ−Ｄ−リジンで被覆した９６−ウエルのプレートにウエル当り８０，０００細胞の密度で接種し３７℃で一晩接着させた。細胞をＨＢＳＳで２回洗浄し、４ｍＭプロベネシドを補充した１００μｌのＨＢＳＳと１００μｌのカルシウム−３−色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）溶液中、３７℃で１時間インキュベートした。蛍光の変化をＦｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用い、５０秒時間のコースにおいて１７秒でアゴニストを付加して監視した。
【０１３０】
ＣＨＯ−ＣＲＴＨ２細胞におけるカルシウム動員に対するＣＲＴＨ２アゴニストの効果
ＰＧＤ２はＣＨＯ／ＣＲＴＨ２細胞における分子内Ｃａ２＋動員にＥＣ５０＝２．４±０．５ｎＭ（ｎ＝３）（図１）で用量依存的な増大を惹き起こした。
【０１３１】
一般式（Ｉ）の化合物のＰＧＤ２により誘導されるカルシウム動員に対する効果
ＰＧＤ２によって刺激されるＣａ２＋の流れは一般式（Ｉ）の化合物によって完全に阻害され、カルシウム試験における各化合物のＩＣ５０値は放射性リガンドの結合におけるそのＫｉ値に匹敵した。一般式（Ｉ）の化合物のＩＣ５０値は５ｎＭから１μＭまで変動した。一般式（Ｉ）のいくつかの化合物に対する結果が表２に示されている。一般式（Ｉ）の化合物の用量を増大して行くとＣＨＯ／ＣＲＴＨ２細胞におけるＰＧＤ２用量応答曲線の用量依存性の並行移動を惹き起こし、それによってこれらの化合物が競合的なＣＲＴＨ２アンタゴニストであることを示唆した。
【０１３２】
一般式（Ｉ）の化合物のアンタゴニストとしての効果はＣＲＴＨ２選択的と思われ、それはこれら化合物にはＣＨＯ／ＣＲＴＨ２細胞におけるＡＴＰ刺激によるＣａ２＋の流れについては何ら阻害効果が見られなかったからである。
【表２】
2007508363.tif 000014
【図面の簡単な説明】
【０１３３】
【図１】ＣＨＯ／ＣＲＴＨ２細胞におけるカルシウム動員に対するＣＲＴＨ２作用薬の効果を示す。
【図１】
2007508363.tif 000018
【手続補正書】
【提出日】平成17年5月9日(2005.5.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物であって、或いはそれらの薬剤的に許容し得る塩、水和物、溶媒和化合物、複合体又はプロドラッグである一般式（Ｉ）の化合物。
【化１】
2007508363.tif 000019
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立して水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮ（Ｒ９）２、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＳＲ９、−ＯＨ、−ＮＯ２又は−ＣＮであり、
各Ｒ９は独立して水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立して水素、或いはＣ１−Ｃ６アルキル、又はそれらが付着している炭素原子と共にＣ３−Ｃ７シクロアルキル基を形成し、
Ｒ７は水素或いはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｎは１又は２であり、
Ｘは１つの結合或いは、ｎが２である場合、Ｘは又ＮＲ９基であってもよく、
ここでＲ９は上記に定義された通りであり、
Ｘが１つの結合である場合、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ビフェニル或いは９−１４員の二環式又は三環式のヘテロアリール基であり、
ＸがＮＲ９基である場合、Ｒ８は追加的にフェニル、ナフチル又は５−７員のヘテロ芳香環であってもよく、及び
上記Ｒ８基は随意にハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、−Ｏ−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＣＯＮ（Ｒ９）２、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＳＲ９、−ＯＨ、−ＮＯ２或いは−ＣＮから選ばれた１つ以上の置換基で置換されており、
ここでＲ９は上記に定義された通りである。］
【請求項２】
一般式（ＩＩ）の化合物。
【化２】
2007508363.tif 000020
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、Ｘ、Ｒ７及びＲ８は、前記一般式（Ｉ）に対して定義された通りであり、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキル、アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）２、ＣＨ（（ＣＨ２）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２）２であり、
ｍは１又は２であり、
Ｒ１１は水素又はメチルであり、
Ｒ１２はＣ１−Ｃ１８アルキルである。］
【請求項３】
前記Ｒ１はハロ又は水素であり、
前記Ｒ２はハロ又は水素であり、
前記Ｒ３はハロ又は水素であり、
前記Ｒ４はハロ又は水素であり、
前記Ｒ１、前記Ｒ２、前記Ｒ３、または前記Ｒ４は、独立して或いは何れかで組み合わせられる、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記Ｒ１、前記Ｒ３及び前記Ｒ４は水素であり、前記Ｒ２はハロである請求項１から３の何れかに記載の化合物。
【請求項５】
前記Ｒ２はフルオロである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記Ｒ５及び前記Ｒ６はそれぞれ独立して水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである請求項１から５の何れかに記載の化合物。
【請求項７】
前記Ｒ５及び前記Ｒ６のうち少なくとも１つは水素である請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記Ｒ５及び前記Ｒ６は両方共水素である請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記Ｒ７はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルである請求項１から８の何れかに記載の化合物。
【請求項１０】
前記Ｒ７はメチルである請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記ｎは２である請求項１から１０の何れかに記載の化合物。
【請求項１２】
前記Ｘは１つの結合であり、前記Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキル、ビフェニル、或いは二環式のヘテロアリール基であり、前記Ｒ８の何れかがハロゲン、フェニル、−ＣＯ２Ｒ９ＣＯＮ（Ｒ９）２又は−ＳＯ２Ｒ９で置換されていてもよく、該Ｒ９は上記で定義された通りである請求項１から１１の何れかに記載の化合物。
【請求項１３】
前記Ｒ８はＣ１−Ｃ４アルキル、ビフェニル、二環式のヘテロアリール基、或いは５−７員の複素環であり、前記Ｒ８の何れかがフェニル、−ＣＯ２Ｒ９ＣＯＮ（Ｒ９）２又は−ＳＯ２Ｒ９で置換されていてもよく、該Ｒ９はＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記ＸはＮＲ９、該Ｒ９はＨ又はメチルであり、
前記Ｒ８は随意に１つ以上のハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又は−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基で置換されたフェニル、随意にアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、或いはヘテロアリールである請求項１から１１の何れかに記載の化合物。
【請求項１５】
前記Ｒ８はフェニル、ベンジル又はピリジルであり、前記Ｒ８の何れかが随意に１つ以上のハロ、メチル或いはメトキシ基で置換されていてもよい請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
［３−（ブタン−１−スルホニル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
３−（ビフェニル−４−スルホニル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
（３−カルボキシメタンスルホニル−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸
（３−カルバモイルメタンスルホニル−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸
［５−フルオロ−３−（２−メタンスルホニル−エタンスルホニル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
［３−（ベンゾチアゾール−２−スルホニル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
［３−（ベンゾチアゾール−２−スルフィニル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
［５−フルオロ−２−メチル−３−（キノリン−２−スルホニル）−インドール−１−イル］−酢酸
［５−フルオロ−２−メチル−３−（キノリン−８−イルスルホニル）−インドール−１−イル］−酢酸
（５−フルオロ−２−メチル−３−（フェニルメタンスルホニル−１Ｈ−インドール−１−イル）−酢酸
［３−（４−クロロ−フェニルスルファモイル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
［３−（３−クロロ−フェニルスルファモイル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
［３−（４−フルオロ−フェニルスルファモイル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
［３−（２−クロロ−フェニルスルファモイル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
（３−ベンジルスルファモイル−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸
［５−フルオロ−３−（２−メトキシ−フェニルスルファモイル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
［５−フルオロ−３−（４−メトキシ−フェニルスルファモイル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
（５−フルオロ−２−メチル−３−フェニルスルファモイル−インドール−１−イル）−酢酸
［３−（３，４−ジクロロ−ベンジルスルファモイル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
［５−フルオロ−３−（３−メトキシ−フェニルスルファモイル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
（５−フルオロ−２−メチル−３−ｍ−トリルスルファモイル−インドール−１−イル）−酢酸
（５−フルオロ−２−メチル−３−ｐ−トリルスルファモイル−インドール−１−イル）−酢酸
［３−（４−クロロ−ベンジルスルファモイル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
［３−（ベンジル−メチル−スルファモイル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
［５−フルオロ−２−メチル−３−（ピリジン−３−イルスルファモイル）−インドール−１−イル］−酢酸、
或いはこれら化合物のうち何れかのＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）２、ＣＨ（（ＣＨ２）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２）２エステルであり、
該ｍは１又は２、
該Ｒ１１は水素又はメチル、
該Ｒ１２はＣ１−Ｃ１８アルキルである化合物。
【請求項１７】
請求項１から１３或いは１６の何れかに記載の一般式（Ｉ）の化合物の調製工程であって、該一般式（Ｉ）のｎは１又は２であり、Ｘは１つの結合であり、前記工程は、
一般式（Ｉ）の化合物である一般式（Ｉａ）の化合物を適切な酸化剤で酸化処理することを含み、該一般式（Ｉ）のｎは０であり、Ｘは１つの結合である工程。
【請求項１８】
請求項１から１６の何れかに記載の一般式（Ｉ）の化合物の調製工程であって、請求項２に定義される一般式（ＩＩ）の化合物を塩基と反応させることを含み、該一般式（ＩＩ）のＲ１０はＣ１−Ｃ６アルキルである工程。
【請求項１９】
医薬に使用するための請求項１から１６の何れかに記載の化合物。
【請求項２０】
アレルギー性喘息、永続性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症（接触皮膚炎を含む）、結膜炎、特にアレルギー性結膜炎、好酸球性気管支炎、食物アレルギー、好酸球性胃腸炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎及びクローン病、肥満細胞症、ＰＧＤ２により仲介される他の疾病、例えば、高ＩｇＥ症候群及び全身性エリテマトーデス、乾癬、座瘡、多発性硬化症、同種異系移植片拒否反応、再灌流障害、及び慢性閉塞性肺疾患、或いは慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎又は変形性関節症の治療に使用するための請求項１から１６の何れかに記載の化合物。
【請求項２１】
アレルギー性喘息、永続性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症（接触皮膚炎を含む）、結膜炎、特にアレルギー性結膜炎、好酸球性気管支炎、食物アレルギー、好酸球性胃腸炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎及びクローン病、肥満細胞症、ＰＧＤ２により仲介される他の疾病、例えば、高ＩｇＥ症候群及び全身性エリテマトーデス、乾癬、座瘡、多発性硬化症、同種異系移植片拒否反応、再灌流障害、及び慢性閉塞性肺疾患、或いは慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎或いは変形性関節症の治療又は予防のための薬剤調製における請求項１から１６の何れかに記載の化合物の使用。
【請求項２２】
製剤の賦形剤又は担体とともに請求項１から１６の何れかに記載の化合物を含む薬剤組成物。
【請求項２３】
経口、直腸、経鼻、気管支（吸入）、局所（点眼、口腔、舌下）、膣内或いは非経口（皮下、筋肉内、静脈内及び皮内）投与のために製剤化された請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
経口、経鼻、気管支或いは局所投与のために製剤化された請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
ＣＲＴＨ２受容体におけるＰＧＤ２によって仲介される疾病及び症状の治療に有用な１種以上の追加の活性薬物を含む請求項２２から２４の何れかに記載の組成物。
【請求項２６】
前記活性薬物は、
サルメテロールのようなβ２アゴニスト、
フルチカゾンのようなコルチコステロイド、
ロラチジンのような抗ヒスタミン剤、
モンテルカストのようなロイコトリエンアンタゴニスト、
オマリズマブのような抗ＩｇＥ抗体治療薬、
フシジン酸のような抗感染薬（特にアトピー性皮膚炎の治療用）、
クロトリマゾールのような抗真菌薬（特にアトピー性皮膚炎の治療用）、
タクロリムス及び炎症性皮膚疾患の場合は特にピメクロリムスのような免疫抑制剤、
ＤＰアンタゴニストのような他の受容体において作用するＰＧＤ２の他のアンタゴニスト、
シロニラストのようなＩＶ型ホスホジエステラーゼ阻害剤、
ＴＮＦα転換酵素（ＴＡＣＥ）の阻害剤のようなサイトカイン生成を調節する薬物、
モノクローナル抗体及び可溶性受容体を妨害するようなＴｈ２サイトカインＩＬ−４及びＩＬ−５の活性を調節する薬物、
ロシグリタゾーンのようなＰＰＡＲ−γアゴニスト、
ジロイトンのような５−リポオキシゲナーゼの阻害剤から選ばれる請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
請求項２２から２６の何れか記載の薬剤組成物の調製工程であって、請求項１から１６の何れかに記載の化合物を薬学的或いは獣医学的に許容され得る担体又は賦形剤と結合或いは会合させることを含む調製工程。
【請求項２８】
請求項１から１６の何れかに記載される１つの化合物と請求項２６に記載される１つ以上の薬物を含み、ＣＲＴＨ２受容体におけるＰＧＤ２の作用によって仲介される疾病或いは症状の治療における同時、分別又は遂次使用のために組合せて調製される製品。
【請求項２９】
ＣＲＴＨ２及び／或いはＤＰ受容体におけるＰＧＤ２によって仲介される疾病と症状の治療に有用な追加の活性薬剤をさらに含む請求項２１に記載の薬物の使用。
【請求項３０】
前記追加の活性薬剤は請求項２６に記載の薬剤の１つである請求項２９に記載の薬物の使用。
【国際調査報告】
2007508363.tif 000021
2007508363.tif 000022
2007508363.tif 000023