(57)【要約】【課題】本発明は式（Ｉ）の置換ピロール誘導体に関する。【解決手段】式（Ｉ）中、Ｙは（Ｙ）であり、ただしＲ2、Ｒ4およびＲ5の１つはヘテロ環であり、かつさらに、Ｒ2がヘテロ環でない場合、Ｒ4またはＲ5はいずれも単独で非置換ピリジルではない。この誘導体は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤として使用することができる。開示化合物の製造方法、医薬組成物、およびコレステロール関連疾患の処置方法を提供する。【化１】2007500202.tif 000048 【選択図】  なし
2007500202.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉの構造を有する化合物、その製薬的に許容される塩、製薬的に許容される溶媒和物、互変異性体、ラセミ化合物、多形、純粋なエナンチオマー、ジアステレオ異性体、代謝産物、プロドラッグまたはＮ−オキシド：
【化１】
2007500202.tif 000009
式中、
【化２】
2007500202.tif 000010
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、または場合により置換されているフェニルであり、この場合３個までの置換基は［ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、保護ヒドロキシル、カルボキシル、アセチル、場合により置換されているアミノ、この場合２個までの置換基は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ＳＯ2Ｒ6、ＣＯＲ6、ＣＯＮＨＲ6（式中Ｒ6はＣ1−Ｃ6アルキルまたはアリールである）、Ｃ1−Ｃ3アルコキシカルボニル、シアノおよびＣ1−Ｃ3過フルオロアルキルから独立して選択される］から独立して選択され；
Ｒ3は、場合により置換されているＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキル（この場合置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、および保護ヒドロキシルから選択される）；または−ＮＲ7Ｒ8、式中Ｒ7およびＲ8は、場合により置換されているＣ1−Ｃ6アルキル（この場合任意の置換基（群）は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、および保護ヒドロキシルから選択される）である、であり；
Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は：水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、アラルキル、場合により置換されているアリール（この場合置換基は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6カルボニルアルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3過フルオロアルキル、ＳＯ2ＮＨＲ6（式中Ｒ6はＣ1−Ｃ6アルキル、またはアリールである）、ＣＯＯＲ6、式中Ｒ6はＣ1−Ｃ6アルキル、またはアリールである、および−ＮＲ7Ｒ8、式中Ｒ7およびＲ8は｛水素、場合より置換されているＣ1−Ｃ6アルキル［この場合任意の置換基（群）は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、保護ヒドロキシル、およびシアノから選択される］場合により置換されているＣ3−Ｃ6シクロアルキル［この場合任意の置換基（群）は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、保護ヒドロキシル、およびシアノから選択される］、ＳＯ2Ｒ6、ＣＯＲ6、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ6、ＣＯＯＲ6［式中Ｒ6はＣ1−Ｃ6アルキルまたはアリールである］、および場合により置換されているアリール［この場合任意の置換基（群）は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、保護ヒドロキシル、およびシアノから選択される］｝から選択される、から選択される）から独立して選択され、ならびにまたＲ2、Ｒ4およびＲ5は、１個またはそれ以上のヘテロ原子（群）を有する、場合により置換されているヘテロ環｛この場合該ヘテロ原子（群）は、酸素、窒素および硫黄から選択され、ならびに任意の置換基は［場合により置換されているＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキル（この場合任意の置換基（群）は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、保護ヒドロキシル、およびシアノから選択される）；ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、シアノ、Ｃ1−Ｃ3過フルオロアルキル、および場合により置換されているアリール（この場合任意の置換基は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3過フルオロアルキルから選択される）］から選択される｝であってよく、
ただし、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5の１つはヘテロ環であり、かつさらに、Ｒ2がヘテロ環でない場合、Ｒ4またはＲ5はいずれも単独で非置換のピリジルではない。
【請求項２】
Ｒ1が、１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているフェニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が４−フルオロフェニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が３，４−ジフルオロフェニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2が単環式ヘテロ環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2がピリジン−３−イルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2がチオフェン−２−イルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2がチオフェン−３−イルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2がピリジン−４−イルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ3がＣ1−Ｃ6アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ3がイソプロピルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ4およびＲ5がそれぞれ水素およびアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ5がフェニルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ4およびＲ5がそれぞれ水素および場合により置換されているアリールであり、この場合任意の置換基（群）はＣ1−Ｃ3カルボニルアルキル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3アルコキシおよびヒドロキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ5が４−アセチルフェニルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ5が３−フルオロフェニルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ5が２，４−ジメトキシフェニルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ5が４−メトキシフェニルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ5が２−メトキシフェニルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ5が２−ヒドロキシフェニルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ2がアリールであり、Ｒ4およびＲ5がそれぞれ水素および単環式ヘテロ環であり、これは１〜６個の炭素原子を有するアルキルで場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ2がフェニルであり、Ｒ5が４−メチルチアゾール−２−イルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ2がアリールであり、Ｒ4およびＲ5がそれぞれ水素および二環式ヘテロ環であり、これは１〜６個の炭素原子を有するアルキルで場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ2がフェニルであり、Ｒ5がインドール−５−イルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ2がフェニルであり、Ｒ5が１−メチル−インドール−５−イルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ2がフェニルであり、Ｒ5がベンゾチアゾール−２−イルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ2が場合により置換されている単環式ヘテロ環であり、Ｒ4およびＲ5がそれぞれ水素およびアリールであり、任意の置換基は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ2が２−ピリジルであり、Ｒ5がフェニルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ2が３−ピリジルであり、Ｒ5がフェニルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ2が４−ピリジルであり、Ｒ5がフェニルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ2が５−メチル−２−フリルであり、Ｒ5がフェニルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ2が２−チオフェンであり、Ｒ5がフェニルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ2が３−チオフェンであり、Ｒ5がフェニルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３５】
以下に挙げる化合物：
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号１）、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−２−イル）−４−（フェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号３）、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−３−イル）−４−（フェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号４）、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−４−イル）−４−（フェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号５）、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（５−メチルフラン−２−イル）−４−（フェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号６）、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（チオフェン−２−イル）−４−（フェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号７）、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（チオフェン−３−イル）−４−（フェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号８）、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−（１Ｈ−インドール−５−イル−アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号９）、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−３−イル）−４−（４−アセチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号１１）、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（チオフェン−２−イル）−４−（３−フルオロフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号１２）、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（チオフェン−３−イル）−４−（３−フルオロフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号１３）、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−４−イル）−４−（２，４−ジメトキシフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号１４）、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−３−イル）−４−（２，４−ジメトキシフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号１５）、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−４−イル）−４−（３−フルオロフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号１６）、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−３−イル）−４−（４−メトキシフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号１７）、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−３−イル）−４−（３−フルオロフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号１８）、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−３−イル）−４−（２−ヒドロキシフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号１９）、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−３−イル）−４−（２−メトキシフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号２０）、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−４−イル）−４−（４−メトキシフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号２１）、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−４−イル）−４−（２−ヒドロキシフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号２２）、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−４−イル）−４−（２−メトキシフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号２３）、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（チオフェン−３−イル）−４−（フェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号２４）、
およびそのラクトン型、製薬的に許容される塩、製薬的に許容される溶媒和物、互変異性体、ラセミ化合物、多形、純粋なエナンチオマー、ジアステレオ異性体、代謝産物、プロドラッグおよびＮ−オキシド。
【請求項３６】
リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、アミノ酸、アンモニウム、モノアルキルアンモニウム、ジアルキルアンモニウム、トリアルキルアンモニウムおよびＮ−メチルグルカミンから選択される、請求項１の化合物の製薬的に許容される塩。
【請求項３７】
塩が１ナトリウム塩である、請求項３６の製薬的に許容される塩。
【請求項３８】
塩が１カリウム塩である、請求項３６の製薬的に許容される塩。
【請求項３９】
塩がヘミカルシウム塩である、請求項３６の製薬的に許容される塩。
【請求項４０】
以下に挙げる化合物である、請求項３９の製薬的に許容される塩：
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−２−イル）−４−（フェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−３−イル）−４−（フェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−４−イル）−４−（フェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（５−メチルフラン−２−イル）−４−（フェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（チオフェン−２−イル）−４−（フェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（チオフェン−３−イル）−４−（フェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−（１Ｈ−インドール−５−イル−アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−３−イル）−４−（４−アセチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（チオフェン−２−イル）−４−（３−フルオロフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（チオフェン−３−イル）−４−（３−フルオロフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−４−イル）−４−（２，４−ジメトキシフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−３−イル）−４−（２，４−ジメトキシフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−４−イル）−４−（３−フルオロフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−３−イル）−４−（４−メトキシフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−３−イル）−４−（３−フルオロフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−３−イル）−４−（２−ヒドロキシフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−３−イル）−４−（２−メトキシフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−４−イル）−４−（４−メトキシフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−４−イル）−４−（２−ヒドロキシフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸）のヘミカルシウム塩、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−４−イル）−４−（２−メトキシフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（チオフェン−３−イル）−４−（フェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩。
【請求項４１】
塩がヘミマグネシウム塩である、請求項３６の製薬的に許容される塩。
【請求項４２】
塩がヘミ亜鉛塩である、請求項３６の製薬的に許容される塩。
【請求項４３】
塩がＮ−メチルグルカミン塩である、請求項３６の製薬的に許容される塩。
【請求項４４】
治療有効量の、請求項１の化合物を、製薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤とともに含む医薬組成物。
【請求項４５】
コレステロール関連疾患、糖尿病および関連疾患、脳血管疾患または循環器疾患を患う哺乳類の処置方法であって、該哺乳類に、治療有効量の、請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項４６】
コレステロール関連疾患、糖尿病および関連疾患、脳血管疾患または循環器疾患を患う哺乳類の処置方法であって、該哺乳類に、治療有効量の、請求項４４に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項４７】
疾患が、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高リポタンパク血症、高血圧症、ストローク、虚血、内皮、機能障害、末梢血管疾患、末梢動脈疾患、冠性心疾患、心筋梗塞、脳梗塞、心筋微小血管疾患、痴呆、アルツハイマー病、骨粗鬆症および／または骨減少症、アンギナおよび再狭窄を含む群から選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
疾患が高脂血症である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
疾患が高コレステロール血症である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
疾患が高リポタンパク血症である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
疾患が高トリグリセリド血症である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５２】
疾患が高血圧症である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５３】
以下の式ＸＩの化合物、そのラクトン型、製薬的に許容される塩、製薬的に許容される溶媒和物、互変異性体、ラセミ化合物、多形、純粋なエナンチオマー、ジアステレオ異性体、代謝産物、プロドラッグまたはＮ−オキシド：
【化３】
2007500202.tif 000011
式中、
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、または場合により置換されているフェニルであり、この場合３個までの置換基は［ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、保護ヒドロキシル、カルボキシル、アセチル、場合により置換されているアミノ、この場合２個までの置換基は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ＳＯ2Ｒ6、ＣＯＲ6、ＣＯＮＨＲ6（式中Ｒ6はＣ1−Ｃ6アルキルまたはアリールである）、Ｃ1−Ｃ3アルコキシカルボニル、シアノおよびＣ1−Ｃ3過フルオロアルキルから独立して選択される］から独立して選択され；
Ｒ3は、場合により置換されているＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキル（この場合置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、および保護ヒドロキシルから選択される）；または−ＮＲ7Ｒ8、式中Ｒ7およびＲ8は、場合により置換されているＣ1−Ｃ6アルキル（この場合任意の置換基（群）は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、および保護ヒドロキシルから選択される）である、であり；
Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は：水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、アラルキル、場合により置換されているアリール（この場合置換基は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6カルボニルアルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3過フルオロアルキル、ＳＯ2ＮＨＲ6（式中Ｒ6はＣ1−Ｃ6アルキル、またはアリールである）、ＣＯＯＲ6、式中Ｒ6はＣ1−Ｃ6アルキル、またはアリールである、および−ＮＲ7Ｒ8、式中Ｒ7およびＲ8は｛水素、場合より置換されているＣ1−Ｃ6アルキル［この場合任意の置換基（群）は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、保護ヒドロキシル、およびシアノから選択される］場合により置換されているＣ3−Ｃ6シクロアルキル［この場合任意の置換基（群）は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、保護ヒドロキシル、およびシアノから選択される］、ＳＯ2Ｒ6、ＣＯＲ6、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ6、ＣＯＯＲ6［式中Ｒ6はＣ1−Ｃ6アルキルまたはアリールである］、および場合により置換されているアリール［この場合任意の置換基（群）は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、保護ヒドロキシル、およびシアノから選択される］｝から選択される、から選択される）から独立して選択され、ならびにまたＲ2、Ｒ4およびＲ5は、１個またはそれ以上のヘテロ原子（群）を有する、場合により置換されているヘテロ環｛この場合該ヘテロ原子（群）は、酸素、窒素および硫黄から選択され、ならびに任意の置換基は［場合により置換されているＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキル（この場合任意の置換基（群）は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、保護ヒドロキシル、およびシアノから選択される）；ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、シアノ、Ｃ1−Ｃ3過フルオロアルキル、および場合により置換されているアリール（この場合任意の置換基は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3過フルオロアルキルから選択される）］から選択される｝であってよく、
ただし、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5の１つはヘテロ環であり、かつさらに、Ｒ2がヘテロ環でない場合、Ｒ4またはＲ5はいずれも単独で非置換のピリジルではない、
の製造方法であって、以下の段階を含む方法：
式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させて式ＩＶの化合物を得る段階；
【化４】
2007500202.tif 000012
式ＩＶの化合物を式Ｖのアルデヒドで処理して式ＶＩの化合物を得る段階；
【化５】
2007500202.tif 000013
式ＶＩの化合物を式ＶＩＩのアルデヒドで処理して式ＶＩＩＩの化合物を得る段階；
【化６】
2007500202.tif 000014
式ＶＩＩＩの化合物を式ＩＸの化合物で処理して式Ｘの化合物を得、（Ｒ4またはＲ5が２−ベンジルオキシフェニルである場合）この化合物を脱ベンジル化して式Ｘ−Ａの化合物（式中Ｒ4またはＲ5は２−ヒドロキシフェニルである）を得る段階；および
【化７】
2007500202.tif 000015
式ＸまたはＸ−Ａの化合物を加水分解して式ＸＩの化合物を得る段階。
【請求項５４】
以下の式ＸＩの化合物、そのラクトン型、製薬的に許容される塩、製薬的に許容される溶媒和物、互変異性体、ラセミ化合物、純粋なエナンチオマー、プロドラッグ、代謝産物、多形、ジアステレオ異性体またはＮ−オキシド：
【化８】
2007500202.tif 000016
式中、
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、または場合により置換されているフェニルであってよく、この場合３個までの置換基は［ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、保護ヒドロキシル、カルボキシル、アセチル、場合により置換されているアミノ、この場合２個までの置換基は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ＳＯ2Ｒ6、ＣＯＲ6、ＣＯＮＨＲ6（式中Ｒ6はＣ1−Ｃ6アルキルまたはアリールである）、Ｃ1−Ｃ3アルコキシカルボニル、シアノおよびＣ1−Ｃ3過フルオロアルキルから独立して選択される］から独立して選択され；
Ｒ3は、場合により置換されているＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキル（この場合置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、および保護ヒドロキシルから選択される）；または−ＮＲ7Ｒ8、式中Ｒ7およびＲ8は、場合により置換されているＣ1−Ｃ6アルキル（この場合任意の置換基（群）は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、および保護ヒドロキシルから選択される）である、であってよく；
Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は：水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、アラルキル、場合により置換されているアリール（この場合置換基は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6カルボニルアルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3過フルオロアルキル、ＳＯ2ＮＨＲ6（式中Ｒ6はＣ1−Ｃ6アルキル、またはアリールである）、ＣＯＯＲ6、式中Ｒ6はＣ1−Ｃ6アルキル、またはアリールである、および−ＮＲ7Ｒ8、式中Ｒ7およびＲ8は｛水素、場合より置換されているＣ1−Ｃ6アルキル［この場合任意の置換基（群）は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、保護ヒドロキシル、およびシアノから選択される］場合により置換されているＣ3−Ｃ6シクロアルキル［この場合任意の置換基（群）は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、保護ヒドロキシル、およびシアノから選択される］、ＳＯ2Ｒ6、ＣＯＲ6、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ6、ＣＯＯＲ6［式中Ｒ6はＣ1−Ｃ6アルキルまたはアリールである］、および場合により置換されているアリール［この場合任意の置換基（群）は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、保護ヒドロキシル、およびシアノから選択される］｝から選択される、から選択される）から独立して選択され、ならびにまたＲ2、Ｒ4およびＲ5は、１個またはそれ以上のヘテロ原子（群）を有する、場合により置換されているヘテロ環｛この場合該ヘテロ原子（群）は、酸素、窒素および硫黄から選択され、ならびに任意の置換基は［場合により置換されているＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキル（この場合任意の置換基（群）は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、保護ヒドロキシル、およびシアノから選択される）；ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、シアノ、Ｃ1−Ｃ3過フルオロアルキル、および場合により置換されているアリール（この場合任意の置換基は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3過フルオロアルキルから選択される）］から選択される｝であってよく、
ただし、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5の１つはヘテロ環であり、かつさらに、Ｒ2がヘテロ環でない場合、Ｒ4またはＲ5はいずれも単独で非置換のピリジルではない、
の製造方法であって、以下の段階を含む方法：
式ＸＩＩＩの化合物を式Ｖの化合物と反応させて式ＸＩＶの化合物を得る段階；
【化９】
2007500202.tif 000017
式ＸＩＶの化合物を式ＶＩＩの化合物と反応させて式ＸＶの化合物を得る段階；
【化１０】
2007500202.tif 000018
式ＸＶの化合物を式ＩＸの化合物で処理して式ＸＶＩの化合物を得る段階；
【化１１】
2007500202.tif 000019
式ＸＶＩの化合物を脱ベンジル化して式ＸＶＩＩの化合物を得る段階；
【化１２】
2007500202.tif 000020
式ＸＶＩＩの化合物を対応する酸クロライドに変換する段階；
酸クロライド型の式ＸＶＩＩの化合物を式ＩＩＩのアミンと反応させて式Ｘの化合物を得る段階；および
式Ｘの化合物を加水分解して式ＸＩの化合物を得る段階。
【化１３】
2007500202.tif 000021
【請求項５５】
以下の式ＸＩの化合物、そのラクトン型、製薬的に許容される塩、製薬的に許容される溶媒和物、互変異性体、ラセミ化合物、純粋なエナンチオマー、プロドラッグ、代謝産物、多形、ジアステレオ異性体またはＮ−オキシド：
【化１４】
2007500202.tif 000022
式中、
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、または場合により置換されているフェニルであってよく、この場合３個までの置換基は［ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、保護ヒドロキシル、カルボキシル、アセチル、場合により置換されているアミノ、この場合２個までの置換基は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ＳＯ2Ｒ6、ＣＯＲ6、ＣＯＮＨＲ6（式中Ｒ6はＣ1−Ｃ6アルキルまたはアリールである）、Ｃ1−Ｃ3アルコキシカルボニル、シアノおよびＣ1−Ｃ3過フルオロアルキルから独立して選択される］から独立して選択され；
Ｒ3は、場合により置換されているＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキル（この場合置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、および保護ヒドロキシルから選択される）；または−ＮＲ7Ｒ8、式中Ｒ7およびＲ8は、場合により置換されているＣ1−Ｃ6アルキル（この場合任意の置換基（群）は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、および保護ヒドロキシルから選択される）である、であってよく；
Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は：水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、アラルキル、場合により置換されているアリール（この場合置換基は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6カルボニルアルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3過フルオロアルキル、ＳＯ2ＮＨＲ6（式中Ｒ6はＣ1−Ｃ6アルキル、またはアリールである）、ＣＯＯＲ6、式中Ｒ6はＣ1−Ｃ6アルキル、またはアリールである、および−ＮＲ7Ｒ8、式中Ｒ7およびＲ8は｛水素、場合より置換されているＣ1−Ｃ6アルキル［この場合任意の置換基（群）は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、保護ヒドロキシル、およびシアノから選択される］場合により置換されているＣ3−Ｃ6シクロアルキル［この場合任意の置換基（群）は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、保護ヒドロキシル、およびシアノから選択される］、ＳＯ2Ｒ6、ＣＯＲ6、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ6、ＣＯＯＲ6［式中Ｒ6はＣ1−Ｃ6アルキルまたはアリールである］、および場合により置換されているアリール［この場合任意の置換基（群）は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、保護ヒドロキシル、およびシアノから選択される］｝から選択される、から選択される）から独立して選択され、ならびにまたＲ2、Ｒ4およびＲ5は、１個またはそれ以上のヘテロ原子（群）を有する、場合により置換されているヘテロ環｛この場合該ヘテロ原子（群）は、酸素、窒素および硫黄から選択され、ならびに任意の置換基は［場合により置換されているＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキル（この場合任意の置換基（群）は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、保護ヒドロキシル、およびシアノから選択される）；ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、シアノ、Ｃ1−Ｃ3過フルオロアルキル、および場合により置換されているアリール（この場合任意の置換基は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3過フルオロアルキルから選択される）］から選択される｝であってよく、
ただし、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5の１つはヘテロ環であり、かつさらに、Ｒ2がヘテロ環でない場合、Ｒ4またはＲ5はいずれも単独で非置換のピリジルではない、
の製造方法であって、以下の段階を含む方法：
式ＸＩＩＩの化合物を式Ｖの化合物と反応させて式ＸＩＶの化合物を得る段階；
【化１５】
2007500202.tif 000023
式ＸＩＶの化合物を式ＶＩＩの化合物と反応させて式ＸＶの化合物を得る段階；
【化１６】
2007500202.tif 000024
式ＸＶの化合物を式ＩＸの化合物で処理して式ＸＶＩの化合物を得る段階；
【化１７】
2007500202.tif 000025
式ＸＶＩの化合物を脱ベンジル化して式ＸＶＩＩの化合物を得る段階；
【化１８】
2007500202.tif 000026
式ＸＶＩＩの化合物を式ＩＩＩのアミンおよびカップリング剤と反応させて式Ｘの化合物を得る段階、および式Ｘの化合物を加水分解して式ＸＩの化合物を得る段階。
【化１９】
2007500202.tif 000027
【請求項５６】
以下の式ＸＩＩの化合物、その製薬的に許容される溶媒和物、互変異性体、ラセミ化合物、多形、純粋なエナンチオマー、ジアステレオ異性体、代謝産物、プロドラッグまたはＮ−オキシド：
【化２０】
2007500202.tif 000028
式中、
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、または場合により置換されているフェニルであり、この場合３個までの置換基は［ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、保護ヒドロキシル、カルボキシル、アセチル、場合により置換されているアミノ、この場合２個までの置換基は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ＳＯ2Ｒ6、ＣＯＲ6、ＣＯＮＨＲ6（式中Ｒ6はＣ1−Ｃ6アルキルまたはアリールである）、Ｃ1−Ｃ3アルコキシカルボニル、シアノおよびＣ1−Ｃ3過フルオロアルキルから独立して選択される］から独立して選択され；
Ｒ3は、場合により置換されているＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキル（この場合置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、および保護ヒドロキシルから選択される）；または−ＮＲ7Ｒ8、式中Ｒ7およびＲ8は、場合により置換されているＣ1−Ｃ6アルキル（この場合任意の置換基（群）は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、および保護ヒドロキシルから選択される）である、であり；
Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は：水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、アラルキル、場合により置換されているアリール（この場合置換基は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6カルボニルアルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3過フルオロアルキル、ＳＯ2ＮＨＲ6（式中Ｒ6はＣ1−Ｃ6アルキル、またはアリールである）、ＣＯＯＲ6、式中Ｒ6はＣ1−Ｃ6アルキル、またはアリールである、および−ＮＲ7Ｒ8、式中Ｒ7およびＲ8は｛水素、場合より置換されているＣ1−Ｃ6アルキル［この場合任意の置換基（群）は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、保護ヒドロキシル、およびシアノから選択される］場合により置換されているＣ3−Ｃ6シクロアルキル［この場合任意の置換基（群）は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、保護ヒドロキシル、およびシアノから選択される］、ＳＯ2Ｒ6、ＣＯＲ6、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ6、ＣＯＯＲ6［式中Ｒ6はＣ1−Ｃ6アルキルまたはアリールである］、および場合により置換されているアリール［この場合任意の置換基（群）は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、保護ヒドロキシル、およびシアノから選択される］｝から選択される、から選択される）から独立して選択され、ならびにまたＲ2、Ｒ4およびＲ5は、１個またはそれ以上のヘテロ原子（群）を有する、場合により置換されているヘテロ環｛この場合該ヘテロ原子（群）は、酸素、窒素および硫黄から選択され、ならびに任意の置換基は［場合により置換されているＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキル（この場合任意の置換基（群）は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、保護ヒドロキシル、およびシアノから選択される）；ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、シアノ、Ｃ1−Ｃ3過フルオロアルキル、および場合により置換されているアリール（この場合任意の置換基は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3過フルオロアルキルから選択される）］から選択される｝であってよく、
ただし、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5の１つはヘテロ環であり、かつさらに、Ｒ2がヘテロ環でない場合、Ｒ4またはＲ5はいずれも単独で非置換のピリジルではない、
の製造方法であって、以下の段階を含む方法：
式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させて式ＩＶの化合物を得る段階；
【化２１】
2007500202.tif 000029
式ＩＶの化合物を式Ｖのアルデヒドで処理して式ＶＩの化合物を得る段階；
【化２２】
2007500202.tif 000030
式ＶＩの化合物を式ＶＩＩのアルデヒドで処理して式ＶＩＩＩの化合物を得る段階；
【化２３】
2007500202.tif 000031
式ＶＩＩＩの化合物を式ＩＸの化合物で処理して式Ｘの化合物を得、（Ｒ4またはＲ5が２−ベンジルオキシフェニルである場合）この化合物を脱ベンジル化して式Ｘ−Ａの化合物（式中Ｒ4またはＲ5は２−ヒドロキシフェニルである）を得る段階；および
【化２４】
2007500202.tif 000032
式ＸまたはＸ−Ａの化合物を加水分解して式ＸＩの化合物を得る段階；
【化２５】
2007500202.tif 000033
式ＸＩの化合物を水酸化ナトリウム、次いで酢酸カルシウムで処理して式ＸＩＩのヘミカルシウム塩を得る段階。
【請求項５７】
以下の式ＸＩＩの化合物、そのラクトン型、製薬的に許容される塩、製薬的に許容される溶媒和物、互変異性体、ラセミ化合物、多形、プロドラッグ、代謝産物、純粋なエナンチオマー、ジアステレオ異性体またはＮ−オキシド：
【化２６】
2007500202.tif 000034
式中、
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、または場合により置換されているフェニルであり、この場合３個までの置換基は［ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、保護ヒドロキシル、カルボキシル、アセチル、場合により置換されているアミノ、この場合２個までの置換基は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ＳＯ2Ｒ6、ＣＯＲ6、ＣＯＮＨＲ6（式中Ｒ6はＣ1−Ｃ6アルキルまたはアリールである）、Ｃ1−Ｃ3アルコキシカルボニル、シアノおよびＣ1−Ｃ3過フルオロアルキルから独立して選択される］から独立して選択され；
Ｒ3は、場合により置換されているＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキル（この場合置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、および保護ヒドロキシルから選択される）；または−ＮＲ7Ｒ8、式中Ｒ7およびＲ8は、場合により置換されているＣ1−Ｃ6アルキル（この場合任意の置換基（群）は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、および保護ヒドロキシルから選択される）である、であり；
Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は：水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、アラルキル、場合により置換されているアリール（この場合置換基は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6カルボニルアルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3過フルオロアルキル、ＳＯ2ＮＨＲ6（式中Ｒ6はＣ1−Ｃ6アルキル、またはアリールである）、ＣＯＯＲ6、式中Ｒ6はＣ1−Ｃ6アルキル、またはアリールである、および−ＮＲ7Ｒ8、式中Ｒ7およびＲ8は｛水素、場合より置換されているＣ1−Ｃ6アルキル［この場合任意の置換基（群）は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、保護ヒドロキシル、およびシアノから選択される］場合により置換されているＣ3−Ｃ6シクロアルキル［この場合任意の置換基（群）は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、保護ヒドロキシル、およびシアノから選択される］、ＳＯ2Ｒ6、ＣＯＲ6、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ6、ＣＯＯＲ6［式中Ｒ6はＣ1−Ｃ6アルキルまたはアリールである］、および場合により置換されているアリール［この場合任意の置換基（群）は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、保護ヒドロキシル、およびシアノから選択される］｝から選択される、から選択される）から独立して選択され、ならびにまたＲ2、Ｒ4およびＲ5は、１個またはそれ以上のヘテロ原子（群）を有する、場合により置換されているヘテロ環｛この場合該ヘテロ原子（群）は、酸素、窒素および硫黄から選択され、ならびに任意の置換基は［場合により置換されているＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキル（この場合任意の置換基（群）は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、保護ヒドロキシル、およびシアノから選択される）；ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、シアノ、Ｃ1−Ｃ3過フルオロアルキル、および場合により置換されているアリール（この場合任意の置換基は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3過フルオロアルキルから選択される）］から選択される｝であってよく、
ただし、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5の１つはヘテロ環であり、かつさらに、Ｒ2がヘテロ環でない場合、Ｒ4またはＲ5はいずれも単独で非置換のピリジルではない、
の製造方法であって、以下の段階を含む方法：
式ＸＩＩＩの化合物を式Ｖの化合物と反応させて式ＸＩＶの化合物を得る段階；
【化２７】
2007500202.tif 000035
式ＸＩＶの化合物を式ＶＩＩの化合物と反応させて式ＸＶの化合物を得る段階；
【化２８】
2007500202.tif 000036
式ＸＶの化合物を式ＩＸの化合物で処理して式ＸＶＩの化合物を得る段階；
【化２９】
2007500202.tif 000037
式ＸＶＩの化合物を脱ベンジル化して式ＸＶＩＩの化合物を得る段階；
【化３０】
2007500202.tif 000038
式ＸＶＩＩの化合物を対応する酸クロライドに変換する段階；
酸クロライド型の式ＸＶＩＩの化合物を式ＩＩＩのアミンと反応させて式Ｘの化合物を得る段階；および
式Ｘの化合物を加水分解して
【化３１】
2007500202.tif 000039
式ＸＩの化合物を得る段階；
【化３２】
2007500202.tif 000040
式ＸＩの化合物を水酸化ナトリウム、次いで酢酸カルシウムで処理して式ＸＩＩのヘミカルシウム塩を得る段階。
【請求項５８】
以下の式ＸＩＩの化合物、その製薬的に許容される溶媒和物、互変異性体、ラセミ化合物、多形、プロドラッグ、代謝産物、純粋なエナンチオマー、ジアステレオ異性体またはＮ−オキシド：
【化３３】
2007500202.tif 000041
式中、
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、または場合により置換されているフェニルであり、この場合３個までの置換基は［ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、保護ヒドロキシル、カルボキシル、アセチル、場合により置換されているアミノ、この場合２個までの置換基は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ＳＯ2Ｒ6、ＣＯＲ6、ＣＯＮＨＲ6（式中Ｒ6はＣ1−Ｃ6アルキルまたはアリールである）、Ｃ1−Ｃ3アルコキシカルボニル、シアノおよびＣ1−Ｃ3過フルオロアルキルから独立して選択される］から独立して選択され；
Ｒ3は、場合により置換されているＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキル（この場合置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、および保護ヒドロキシルから選択される）；または−ＮＲ7Ｒ8、式中Ｒ7およびＲ8は、場合により置換されているＣ1−Ｃ6アルキル（この場合任意の置換基（群）は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、および保護ヒドロキシルから選択される）である、であり；
Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は：水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、アラルキル、場合により置換されているアリール（この場合置換基は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6カルボニルアルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3過フルオロアルキル、ＳＯ2ＮＨＲ6（式中Ｒ6はＣ1−Ｃ6アルキル、またはアリールである）、ＣＯＯＲ6、式中Ｒ6はＣ1−Ｃ6アルキル、またはアリールである、および−ＮＲ7Ｒ8、式中Ｒ7およびＲ8は｛水素、場合より置換されているＣ1−Ｃ6アルキル［この場合任意の置換基（群）は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、保護ヒドロキシル、およびシアノから選択される］場合により置換されているＣ3−Ｃ6シクロアルキル［この場合任意の置換基（群）は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、保護ヒドロキシル、およびシアノから選択される］、ＳＯ2Ｒ6、ＣＯＲ6、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ6、ＣＯＯＲ6［式中Ｒ6はＣ1−Ｃ6アルキルまたはアリールである］、および場合により置換されているアリール［この場合任意の置換基（群）は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、保護ヒドロキシル、およびシアノから選択される］｝から選択される、から選択される）から独立して選択され、ならびにまたＲ2、Ｒ4およびＲ5は、１個またはそれ以上のヘテロ原子（群）を有する、場合により置換されているヘテロ環｛この場合該ヘテロ原子（群）は、酸素、窒素および硫黄から選択され、ならびに任意の置換基は［場合により置換されているＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキル（この場合任意の置換基（群）は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、保護ヒドロキシル、およびシアノから選択される）；ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、シアノ、Ｃ1−Ｃ3過フルオロアルキル、および場合により置換されているアリール（この場合任意の置換基は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3過フルオロアルキルから選択される）］から選択される｝であってよく、
ただし、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5の１つはヘテロ環であり、かつさらに、Ｒ2がヘテロ環でない場合、Ｒ4またはＲ5はいずれも単独で非置換のピリジルではない、
の製造方法であって、以下の段階を含む方法：
式ＸＩＩＩの化合物を式Ｖの化合物と反応させて式ＸＩＶの化合物を得る段階；
【化３４】
2007500202.tif 000042
式ＸＩＶの化合物を式ＶＩＩの化合物と反応させて式ＸＶの化合物を得る段階；
【化３５】
2007500202.tif 000043
式ＸＶの化合物を式ＩＸの化合物で処理して式ＸＶＩの化合物を得る段階；
【化３６】
2007500202.tif 000044
式ＸＶＩの化合物を脱ベンジル化して式ＸＶＩＩの化合物を得る段階；
【化３７】
2007500202.tif 000045
式ＸＶＩＩの化合物を式ＩＩＩのアミンおよびカップリング剤と反応させて式Ｘの化合物を得る段階；および
式Ｘの化合物を加水分解して
【化３８】
2007500202.tif 000046
式ＸＩの化合物を得る段階；
【化３９】
2007500202.tif 000047
式ＸＩの化合物を水酸化ナトリウム、次いで酢酸カルシウムで処理して式ＸＩＩのヘミカルシウム塩を得る段階。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の属する分野
本発明は、置換ピロール誘導体であって、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤として使用することができる誘導体に関する。本明細書中で開示される化合物は、コレステロール低下剤として機能することができ、また、この化合物を使用してコレステロール関連疾患および関連症状を処置することができる。開示されている化合物の製造方法、ならびに開示されている化合物を含有する医薬組成物、およびコレステロール関連疾患および関連症状の処置方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
循環器（心血管）疾患およびその関連疾病、機能障害および合併症は能力障害の主要な原因であり、また、主たる死因である。この病態生理学的過程に顕著に寄与する１特定要因はアテローム性動脈硬化症である。アテローム性動脈硬化症は、死亡率および保健医療コストの両者に関して、主要な保健医療問題であると一般に認識されている。
【０００３】
アテローム性動脈硬化症は、脂肪性物質、主にコレステロールの沈着を特徴とする。この沈着により、動脈壁の内側表面でのプラーク形成および動脈の退行性変化が生じる。
【０００４】
今や、心血管障害、例えば心筋梗塞、冠動脈心疾患、高血圧症および低血圧症、脳血管障害、例えばストローク（発作)、大脳血栓症および、ストロークが原因である記憶損失；末梢血管疾患および腸の梗塞は、アテローム硬化型プラークによる動脈および細動脈の閉塞によって引き起こされることが十分に確立されている。アテローム硬化型プラーク形成の発生は多因子性である。高コレステロール血症、特に高レベルの低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ）はアテローム性動脈硬化症および動脈硬化症および関連疾患の重要な危険因子である。
【０００５】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン）は、ＬＤＬコレステロールの血中レベルを減少させるのに使用されている。コレステロールはメバロン酸経路を経由して生産される。コレステロールの前駆物質であるメバロン酸の形成を減少させると、肝臓のコレステロール生合成が対応して減少し、さらに細胞のコレステロールプールが減少する。
【０００６】
ワーナー−ランバートの米国特許第４，６８１，８９３号は、トランス−６−［２−（３−，または４−カルバオキサミド置換ピロール−１−イル）アルキル］−４−ヒドロキシピラン−２−オンおよび前記化合物由来の対応する開環型ヒドロキシ酸、例えばトランス（±）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ，４−ジフェニル−１−［２−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを開示する。これらの化合物は、コレステロールの細胞内合成を触媒する重要な補酵素である３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａレダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）の阻害剤である。
【０００７】
ワーナー−ランバートtの米国特許第５，２７３，９９５号は、光学的に純粋な（Ｒ，Ｒ）型のトランス−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル−Ｎ，４−ジフェニル−１−［２−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの開環型の酸、すなわち［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸、製薬的に許容されるその塩、具体的にはそのカルシウム塩（アトルバスタチン、Lipitor（登録商標））に関する。現在、この化合物は高コレステロール血症の処置に使用されている。
【０００８】
米国特許第５，３８５，９２９号は、Ｕ．Ｓ．５，２７３，９９５に開示される化合物の特定のフェニルヒドロキシ誘導体、および該フェニルヒドロキシ誘導体がコレステロール生合成の阻害剤として同様に活性であることを開示する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、置換ピロール誘導体であって、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤として使用することができる誘導体、およびこれらの化合物の合成方法に関する。
【００１０】
また該化合物を含有する医薬組成物を提供する。この医薬組成物は、製薬的に許容される担体または希釈剤を含有してもよい。この医薬組成物を使用して、コレステロール関連疾患またはその関連症状を処置することができる。
【００１１】
他の側面は、以下の説明中に記載され、また部分的には、その説明から自明であり、あるいは本発明の実施によって習得されるであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
一側面では、以下の式Ｉの構造を有する化合物、その製薬的に許容される塩、製薬的に許容される溶媒和物、互変異性体、ラセミ化合物、多形、純粋なエナンチオマー、ジアステレオ異性体、代謝産物、プロドラッグまたはＮ−オキシドを提供する：
【００１３】
【化１】
2007500202.tif 000003
式中、
【００１４】
【化２】
2007500202.tif 000004
【００１５】
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、または場合により置換されているフェニルであってよく、この場合３個までの置換基は［ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、保護ヒドロキシル、カルボキシル、アセチル、場合により置換されているアミノ、この場合２個までの置換基は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ＳＯ2Ｒ6、ＣＯＲ6、ＣＯＮＨＲ6（式中Ｒ6はＣ1−Ｃ6アルキルまたはアリールである）、Ｃ1−Ｃ3アルコキシカルボニル、シアノおよびＣ1−Ｃ3過フルオロアルキルから独立して選択される］から独立して選択され、
Ｒ3は、場合により置換されているＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキル（この場合置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、および保護ヒドロキシルから選択される）；または−ＮＲ7Ｒ8、式中Ｒ7およびＲ8は、場合により置換されているＣ1−Ｃ6アルキル（この場合任意の置換基（群）は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、および保護ヒドロキシルから選択される）である、であってよく、
Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は：水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、アラルキル、場合により置換されているアリール（この場合置換基は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6カルボニルアルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3過フルオロアルキル、ＳＯ2ＮＨＲ6（式中Ｒ6はＣ1−Ｃ6アルキル、またはアリールである）、ＣＯＯＲ6、式中Ｒ6はＣ1−Ｃ6アルキル、またはアリールである、および−ＮＲ7Ｒ8、式中Ｒ7およびＲ8は｛水素、場合より置換されているＣ1−Ｃ6アルキル［この場合任意の置換基（群）は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、保護ヒドロキシル、およびシアノから選択される］場合により置換されているＣ3−Ｃ6シクロアルキル［この場合任意の置換基（群）は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、保護ヒドロキシル、およびシアノから選択される］、ＳＯ2Ｒ6、ＣＯＲ6、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ6、ＣＯＯＲ6［式中Ｒ6はＣ1−Ｃ6アルキルまたはアリールである］、および場合により置換されているアリール［この場合任意の置換基（群）は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、保護ヒドロキシル、およびシアノから選択される］｝から選択される、から選択される）から独立して選択される基であってよく、ならびにまたＲ2、Ｒ4およびＲ5は、１個またはそれ以上のヘテロ原子（群）を有する、場合により置換されているヘテロ環｛この場合該ヘテロ原子（群）は、酸素、窒素および硫黄から選択され、ならびに任意の置換基は［場合により置換されているＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキル（この場合任意の置換基（群）は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、保護ヒドロキシル、およびシアノから選択される）；ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、シアノ、Ｃ1−Ｃ3過フルオロアルキル、および場合により置換されているアリール（この場合任意の置換基は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3過フルオロアルキルから選択される）］から選択される｝であってよく、
ただし、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5の１つはヘテロ環であり、かつさらに、Ｒ2がヘテロ環でない場合、Ｒ4またはＲ5はいずれも単独で非置換のピリジルではない。
【００１６】
例えば、Ｒ2は１個またはそれ以上のヘテロ原子（群）を有する、場合により置換されているヘテロ環であってよく、この場合該ヘテロ原子（群）は、酸素、窒素および硫黄から選択され、ならびに任意の置換基は、場合により置換されているＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキル（この場合任意の置換基（群）は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、保護ヒドロキシルおよびシアノから選択される）から選択される。ならびに例えば、Ｒ4およびＲ5は、水素、場合により一置換または多置換のアリール（この場合置換基は、Ｃ1−Ｃ3カルボニルアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ1−Ｃ3アルコキシから選択される）から独立して選択される基であってよい。
【００１７】
本明細書中で使用される用語「アルキル」とは、特に規定しない限り、１〜６個の炭素原子（群）を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素を表す。アルキルの例には、非限定的に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、等が含まれる。
【００１８】
アルキルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、場合により置換されているアミノおよびＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルで置換されていてよい。
【００１９】
本明細書中で使用される用語「アルコキシ」とは、式：Ｏ−アルキル、式中アルキルは上に定義されるものと同一である、によって示される基を表す。アルコキシの例には、非限定的に、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロペンチルオキシ、等が含まれる。
【００２０】
本明細書中で使用される用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す。用語「保護ヒドロキシル」には、非限定的に、ベンゾイルおよびメチルチオメチル等が含まれる。本明細書中で使用される用語「アリール」とは、６〜１４個の炭素原子を有する芳香族基を表す。アリールの例には、非限定的に、フェニル、ナフチル、アントリルおよびビフェニル、等が含まれる。本明細書中で使用される用語「アラルキル」とは、アルキレン鎖に結合している、７〜１４個の炭素原子を有するアリール基を表す。アラルキルの例には、非限定的に、ベンジル、ナフチルメチル、フェネチルおよびフェニルプロピル、等が含まれる。用語「ヘテロ環」とは、１個またはそれ以上のヘテロ原子（群）を有する非芳香族または芳香族環系を表し、この場合、環系には、単環、二環または三環式が含まれる。ヘテロ環の例には、非限定的に、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、シンノリニル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ベノキサゾリル（benoxazolyl）、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、インドリル、インドリニルおよびイソインドリル等が含まれる。
【００２１】
別の側面では、コレステロール関連疾患、糖尿病および関連疾患、脳血管疾患または循環器疾患を患う哺乳類の処置方法であって、治療有効量の本明細書中で開示される化合物を哺乳類に投与することを含む方法を提供する。
【発明の効果】
【００２２】
本発明の化合物を使用して、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、高リポタンパク血症、高トリグリセリド血症、高血圧症、ストローク（発作）、虚血、内皮機能障害、末梢血管疾患、末梢動脈疾患、冠性心疾患、心筋梗塞、脳梗塞、心筋微小血管疾患、痴呆、アルツハイマー病、骨粗鬆症および／または骨減少症、アンギナまたは再狭窄（resterosis）を処置することができる。これらの疾患の処置に有用であり得る別の化合物、およびそのような化合物の製造方法は、同時係属中の２００３年５月３０日提出の米国特許出願第１０／４４９，４１８号、表題「置換ピロール誘導体（Substituted Pyrrole Derivatives）」、および−−−−提出のＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＩＢ２００４／−−−号、表題「置換ピロール誘導体（Substituted Pyrrole Derivatives）」に開示されている。これらの出願はその開示内容全体が本明細書中に包含される。
【００２３】
さらに別の側面では、本明細書中に記載の化合物の製造方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本明細書中に記載の化合物は、当技術分野において周知の、平均的な合成有機化学者によく知られている技術によって製造してよい。さらに本発明の化合物は、スキームＩおよびＩＩに記載される以下の反応手順によって製造してよい。
【００２５】
【化３】
2007500202.tif 000005
【００２６】
スキームＩにしたがって式ＸＩＩの化合物を製造することができる。したがって、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させて（式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は前記規定の通りである）、式ＩＶの化合物を得、この化合物を式Ｖの化合物（式中、Ｒ2は前記規定の通りである）と反応させて式ＶＩの化合物を得、この化合物を式ＶＩＩの化合物（式中、Ｒ1は前記規定の通りである）で処理して式ＶＩＩＩの化合物を得、この化合物を式ＩＸの化合物とさらに反応させて式Ｘの化合物を得、（Ｒ4またはＲ5が２−ベンジルオキシフェニルである場合）この化合物を脱ベンジル化して式Ｘ−Ａの化合物（式中、Ｒ4またはＲ5は２−ヒドロキシフェニルである）を得、式ＸまたはＸ−Ａの化合物を加水分解して式ＸＩの化合物を得、この化合物をヘミカルシウム塩にさらに変換することができる。
【００２７】
式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させて式ＩＶの化合物を得る工程は、無極性溶媒、例えばキシレンまたはトルエン中で実施することができる。式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物の反応は、有機塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジンまたは１，２−エチレンジアミンの存在下で実施することができる。
【００２８】
式ＩＶの化合物を式Ｖのアルデヒドと反応させて式ＶＩの化合物を得る工程は、無極性溶媒、例えばヘキサン、ヘプタン、ジクロロメタンまたはトルエン中で実施することができる。式ＩＶの化合物と式Ｖのアルデヒドの反応は、有機塩基、例えばピペリジン、ピリジンまたはβ−アラニンおよび有機酸、例えば氷酢酸または安息香酸の存在下で実施することができる。
【００２９】
式ＶＩの化合物を式ＶＩＩのアルデヒドと反応させて式ＶＩＩＩの化合物を得る工程は、適切な触媒、例えばシアン化ナトリウム、３−エチル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウムブロミドまたは３−ベンジル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウムクロライドの存在下で、溶媒を含まない条件またはアルコール性溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、またはイソプロパノールまたはエーテル溶媒、例えばジオキサン中で実施することができる。式ＶＩの化合物と式ＶＩＩのアルデヒドの反応は、有機塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下で実施することができる。
【００３０】
式ＶＩＩＩの化合物を式ＩＸの化合物と反応させて式Ｘの化合物を得る工程は、無極性溶媒、例えばキシレン、ヘキサン、ヘプタン、テトラヒドロフラン、トルエンまたはそれらの適切な割合の混合物中で実施することができる。式ＶＩＩＩの化合物と式ＩＸの化合物の反応は、有機酸、例えばピバル酸またはｐ−トルエンスルホン酸の存在下で実施することができる。
【００３１】
式Ｘの化合物を脱ベンジル化して式Ｘ−Ａの化合物を得る工程は、触媒、例えばパラジウム−炭素および水素の存在下で、極性溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパノールまたはジオキサン中で実施することができる。
【００３２】
式ＸまたはＸ−Ａの化合物を式ＸＩの化合物に変換する工程は、最初に酸触媒を用いてケタールを分解し、次いで塩基触媒を用いてｔｅｒｔ−ブチルエステルを加水分解することを含む２段階様式で実施することができる。該酸は鉱酸、例えば塩酸であり得る。ケタールの分解は、先行技術において既知の任意の他の分解方法によって実施することができる。該塩基は無機塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであり得る。
【００３３】
通常の当業者に周知の手順にしたがって式ＸＩの化合物をその対応するヘミカルシウム塩に変換することができる。また、当技術分野において周知の手順にしたがって、対応するラクトン型の式ＸＩから式ＸＩの化合物のヘミカルシウム塩を製造することもできる。
【００３４】
【化４】
2007500202.tif 000006
【００３５】
またスキームＩＩにしたがって式ＸＩＩの化合物を製造することもできる。したがって、式ＸＩＩＩの化合物を式Ｖの化合物と反応させて式ＸＩＶの化合物（式中Ｒ2およびＲ3は前記スキームＩで規定される通りである）を得、この化合物を式ＶＩＩの化合物（式中Ｒ1は前記規定の通りである）と反応させて式ＸＶの化合物を得、この化合物を式ＩＸの化合物で処理して式ＸＶＩの化合物を得、この化合物を脱ベンジル化して式ＸＶＩＩの化合物を得、この化合物を
ａ）  対応する酸クロライドに変換し、次いで式ＩＩＩのアミンと反応させる（経路ａ）か、あるいは
ｂ）  カップリング剤の存在下で式ＩＩＩのアミンと反応させて（経路ｂ）式Ｘの化合物を得、この化合物を加水分解して式ＸＩの化合物を得、当技術分野において周知の手順にしたがってこの化合物を式ＸＩのヘミカルシウム塩にさらに変換することができる。
【００３６】
式ＸＩＩＩの化合物を式Ｖのアルデヒドと反応させて式ＸＩＶの化合物を得る工程は、無極性溶媒、例えばキシレン、トルエン、ヘプタン、ヘキサンまたはジクロロメタン中で実施することができる。式ＸＩＩＩの化合物と式Ｖの化合物の反応は、有機塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、ピペリジンまたはβ−アラニンおよび有機酸、例えば氷酢酸または安息香酸の存在下で実施することができる。
【００３７】
式ＸＩＶの化合物を式ＶＩＩのアルデヒドと反応させて式ＸＶの化合物を得る工程は、極性溶媒、例えばアルコール性溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパノールまたはイソプロパノール中で実施することができる。式ＸＩＶの化合物と式ＶＩＩのアルデヒドの反応は、有機塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下で実施することができる。
【００３８】
式ＸＩＶの化合物を式ＶＩＩのアルデヒドと反応させて式ＸＶの化合物を得る工程は、適切な触媒、例えばシアン化ナトリウム、３−エチル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウムブロミドまたは３−ベンジル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウムクロライドの存在下で実施することができる。
【００３９】
式ＸＶの化合物を式ＩＸのアミンと反応させて式ＸＶＩの化合物を得る工程は、酸、例えばピバル酸およびｐ−トルエンスルホン酸の存在下で、無極性溶媒、例えばヘキサン、ヘプタン、トルエン、テトラヒドロフランまたはそれらの適切な割合の混合物中で実施することができる。
【００４０】
式ＸＶＩの化合物を脱ベンジル化して式ＸＶＩＩの化合物を得る工程は、触媒、例えばパラジウム−炭素および水素の存在下で、極性溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパノールまたはジオキサン中で実施することができる。
【００４１】
式ＸＶＩＩの化合物をその対応する酸クロライドに変換する工程（経路ａ）は、無極性溶媒、例えばベンゼン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエンまたはキシレン中で任意の適切な塩素化剤、例えば塩化オキサリルを用い、次いで無極性溶媒、例えばベンゼン中で、かつ有機塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下で式ＩＩＩのアミンと反応させて式Ｘの化合物を得ることによって実施することができる。
【００４２】
式ＸＶＩＩの化合物を式ＩＩＩのアミンと反応させて式Ｘの化合物を得る工程は、極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中のカップリング剤、例えばＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン（ＢＯＰ）、１，３−ジシクロヘキシカルボジイミド（ＤＣＣ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）またはカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（経路ｂ）、および有機塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下で実施することができる。
【００４３】
式Ｘの化合物を式ＸＩの化合物に変換する工程は、まず酸触媒を用いてケタールを分解し、次いで塩基触媒を用いてｔｅｒｔ−ブチルエステルを加水分解することを含む２段階様式で実施することができる。該酸は鉱酸、例えば塩酸であり得る。ケタールの分解は、先行技術において既知の任意の他の分解方法によって実施することができる。該塩基は無機塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであり得る。
【００４４】
通常の当業者に周知の手順にしたがって式ＸＩの化合物をその対応するヘミカルシウム塩に変換することができる。また、当技術分野において周知の手順にしたがって、対応するラクトン型の式ＸＩから式ＸＩの化合物のヘミカルシウム塩を製造することができる。
【００４５】
本明細書中で開示される具体的な化合物の例示リストを以下に挙げる（これらは表１および２にも示される）：
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号１）
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−（ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号２）
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−２−イル）−４−（フェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号３）
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−３−イル）−４−（フェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号４）
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−４−イル）−４−（フェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号５）
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（５−メチルフラン−２−イル）−４−（フェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号６）
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（チオフェン−２−イル）−４−（フェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号７）
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（チオフェン−３−イル）−４−（フェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号８）
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−（１Ｈ−インドール−５−イル−アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号９）
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル−アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号１０）
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−３−イル）−４−（４−アセチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号１１）、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（チオフェン−２−イル）−４−（３−フルオロフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号１２）、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（チオフェン−３−イル）−４−（３−フルオロフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号１３）、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−４−イル）−４−（２，４−ジメトキシフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号１４）、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−３−イル）−４−（２，４−ジメトキシフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号１５）、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−４−イル）−４−（３−フルオロフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号１６）、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−３−イル）−４−（４−メトキシフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号１７）、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−３−イル）−４−（３−フルオロフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号１８）、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−３−イル）−４−（２−ヒドロキシフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号１９）、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−３−イル）−４−（２−メトキシフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号２０）、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−４−イル）−４−（４−メトキシフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号２１）、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−４−イル）−４−（２−ヒドロキシフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号２２）、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−４−イル）−４−（２−メトキシフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号２３）、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（チオフェン−３−イル）−４−（フェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号２４）、
およびそのラクトン型、製薬的に許容される塩、製薬的に許容される溶媒和物、互変異性体、ラセミ化合物、多形、純粋なエナンチオマー、ジアステレオ異性体、代謝産物、プロドラッグまたはＮ−オキシド。
【００４６】
【表１】
2007500202.tif 000007
【００４７】
【表２】
2007500202.tif 000008
用語「製薬的に許容」とは、合衆国または州政府の規制当局によって認可され、あるいは米国薬局方または、動物、より具体的にはヒトにおける使用に関する他の一般に認められる薬局方に収載されることを意味する。
【００４８】
用語「製薬的に許容される塩」とは、製薬的に許容される１価、２価または３価の無毒の金属または有機塩基から調製される塩を表す。このような金属塩の例には、非限定的に、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、等が含まれる。このような有機塩基の例には、非限定的に、アミノ酸、アンモニア、モノアルキルアンモニウム、ジアルキルアンモニウム、トリアルキルアンモニウムおよびＮ−メチルグルカミン等が含まれる。好ましくは本発明は、本明細書中で開示される化合物のカルシウム塩を考慮する。所望であれば、塩を酸、例えば塩酸の希釈水性溶液と接触させることによって塩型から遊離酸型の本発明の化合物を調製してよい。塩基付加塩は、溶解度および融点のような物理的特性が遊離酸型の本発明の化合物と異なっていてよい。
【００４９】
用語「製薬的に許容される溶媒和物」とは、水との溶媒和物（すなわち水和物）または製薬的に許容される溶媒との溶媒和物、例えばエタノールとの溶媒和物等を表す。このような溶媒和物も同様に開示範囲内に包含される。さらにまた、本明細書中に記載の化合物のいくつかの結晶型が多形として存在するであろう。その場合、結晶型は開示範囲中に含まれるものとする。
【００５０】
また本発明は、その範囲内に、これらの物質のプロドラッグを含む。一般に、このようなプロドラッグは、インビボで、必要とされる化合物に容易に変換可能なこれらの化合物の機能性誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製に関する慣用の手順は、例えば「プロドラッグの設計（design of prodrugs）」, ed. H Bundgaard and, Elsevier, 1985に記載される。
【００５１】
開示される化合物はインビボで代謝されるであろう。これらの代謝産物も同様に本発明の範囲内に包含される。
【００５２】
本発明の化合物は２個の不斉中心を有し、したがって、本化合物はエナンチオマーおよびジアステレオマーとして存在することがある。したがってすべてのそのような異性体およびラセミ混合物が本発明の範囲内に包含されることが理解されよう。好ましくは本発明は、３Ｒおよび５Ｒ立体配置を有する化合物のみを考慮する。
【００５３】
結晶性または無定形型の本明細書中で開示される化合物が多形として存在するであろう。その場合、これらは本発明に含まれるものとする。
【００５４】
本明細書中で開示される化合物、その製薬的に許容される塩、製薬的に許容される溶媒和物、または多形、および製薬的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物も同様に本明細書中で開示される。
【００５５】
本明細書中で提供される組成物は、１開示化合物を含有する組成物および２またはそれ以上の前記化合物を含有する組成物の両者ともに、経口または非経口投与に適しているであろう。該組成物を製剤化して、治療用化合物の即時または持続放出を提供してよい。本明細書中に記載の化合物は、単独で投与することができるが、通常は、適切な製薬的に許容される担体との混合物として投与する。用語「製薬的に許容される担体」には、無毒の、不活性な固形物、半固形物、液体フィルター（liquid filter）、希釈剤、カプセル化材料または任意のタイプの製剤化補助剤が含まれるものとする。
【００５６】
経口投与用の固形調製物には、カプセル剤、錠剤、ピル剤、粉末剤、顆粒剤または坐剤が含まれるであろう。固形調製物では、少なくとも１種の不活性な、製薬的に許容される賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウム、リン酸カルシウムおよび／または充填剤、増量剤、例えばデンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトールまたはケイ酸；結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖、またはアカシア；崩壊剤、例えば寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン、アルギン酸（aliginic acid）、特定のケイ酸塩または炭酸ナトリウム；吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物；湿潤剤、例えばセチルアルコール、グリセリン、またはモノステアリン酸吸着剤、例えばカオリン；滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、またはラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物と活性化合物を混合する。
【００５７】
カプセル剤、錠剤、およびピル剤の場合、剤形は緩衝剤を含んでもよい。
【００５８】
錠剤、カプセル剤、ピル剤、または顆粒剤の固形調製物は、コーティングおよび／またはシェル、例えば腸溶性コーティングおよび、医薬製剤化分野において周知の他のコーティングを用いて達成することができる。
【００５９】
経口投与用の液状調製物には、製薬的に許容される乳剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれ得る。液状調製物では、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば綿実油、粉トウモロコシ油、胚芽油、ライブオイル、ヒマシ油およびセサミン油（sesamine oil））、グリセリンおよび、ソルビタンの脂肪酸エステルおよびそれらの混合物と活性化合物を混合することができる。
【００６０】
不活性希釈剤に加えて、経口用組成物には、補助剤、例えば湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味物質（flavoring agents）および芳香物質（perfuming agents）を含ませることもできる。
【００６１】
本明細書中に記載の製剤は、当技術分野に周知の手順を使用して患者に投与された後に活性化合物の急速、持続、または遅延放出を提供するように製剤化してよい。本明細書中で使用される用語「患者」とは、処置、観察または実験対象であるヒトまたは非ヒト哺乳類を表す。
【００６２】
本医薬調製物は単位投与剤形であり得る。このような剤形中の調製物は、適切な量の活性化合物を含有する単位用量に細分される。
【００６３】
特定の障害または症状の処置において有効な、本明細書中で開示される化合物の量は、標準的な臨床技術によって決定することができる。さらに、場合によりインビトロまたはインビボアッセイを使用して、最適な用量範囲の同定を支援してよい。
【００６４】
以下に記載の実施例は、代表的な具体的化合物の製造に関する一般的合成手順を実証する。この実施例は、開示内容の具体的側面を説明するために提供するものであり、特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲を制約しない。
【実施例１】
【００６５】
一般的手順
スキームＩ
段階１：βケトアミド−１（式ＩＶ）の製造
水を共沸除去しながら、キシレン中のβケトエステル（式ＩＩ、１当量）アミン（式ＩＩＩ、１当量）１，２−エチレンジアミン（０．０１当量）の混合物を還流した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、残留物をカラム（シリカゲル；１００〜２００メッシュ）で精製した。
【００６６】
上記一般的手順にしたがって以下の中間体を製造した。
４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸（４−メチルチアゾール−２−イル）アミド
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ １．１６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ２２７（Ｍ+＋１）
【００６７】
４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸（４−アセチルフェニル）アミド
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ １．１６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），２．７４（ｓｅｐ．Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ２４８（Ｍ+＋１）；収率：９０％。
【００６８】
４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸（３−フルオロフェニル）アミド
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ １．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），２．７３（ｓｅｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６１７（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），９．４１（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ２２４．３（Ｍ+＋１）；収率：６０．０３％。
【００６９】
４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸（２，４−ジメトキシフェニル）アミド
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ １．１８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），２．７３（ｓｅｐ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．６（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），６．４３−６．４８（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），９．２（ｂｒｓ，１Ｈ）；収率：６１．５９％。
【００７０】
４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸（４−メトキシフェニル）アミド
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ １．１６（ｄ，３Ｈ），１．１８（ｄ，３Ｈ），２．７２−２．７６（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），９．０８（ｂｒｓ，−ＮＨ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ２３６（Ｍ+＋１）；収率：９８．７％。
【００７１】
４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸（２−メトキシフェニル）アミド
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ １．１７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），６．８７−７．０８（ｍ，３Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），９．３９（Ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ２３６；Ｍ+＋１）；収率：８６％。
【００７２】
４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸（２−ベンジルオキシフェニル）アミド
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ １．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，６Ｈ），２．７２（ｓｅｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．９３−７．０３（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．５４（ｍ，２Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），９．５（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ３１２．４０（Ｍ+＋１）；収率：７９．５％。
【００７３】
４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸フェニルアミド
【００７４】
段階２：βケトアミド−２（式ＶＩ）の製造
ヘキサン中のβ−ケトアミド−１（式ＩＶ、１当量）に、β−アラニン（０．１８当量）、アルデヒド（式Ｖ、１．１当量）および氷酢酸（β−ケトアミド−１の０．１６％ｗ／ｗ）を加えた。水を共沸除去しながら、得られた懸濁液を加熱還流した。反応混合物を冷却し、生成物をろ過によって単離した。加熱ヘキサン、水で沈殿物を洗浄することによって生成物を精製し、真空中で乾燥して、β−ケトアミド−２を得た。
【００７５】
上記一般的手順にしたがって以下の中間体を製造した。
２−ベンジリデン−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）アミド
【００７６】
４−メチル−３−オキソ−２−（ピリジン−２−イル）−メチレン−ペンタン酸フェニルアミド
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ １．１７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），２．８４（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．９６（ｍ，８Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ２９５（Ｍ+＋１）；収率：２８％。
【００７７】
４−メチル−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−メチレン−ペンタン酸フェニルアミド
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ １．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），３．３８（ｓｅｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｍ，３Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ２９５（Ｍ+＋１）；収率：４０％。
【００７８】
４−メチル−３−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−メチレン−ペンタン酸フェニルアミド
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ １．１２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），３．４０（Ｓｅｐｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），７．５３−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ２９５（Ｍ+＋１）；収率：４２％。
【００７９】
４−メチル−２−（５−メチル−フラン−２−イル）−メチレン−３−オキソ−ペンタン酸フェニルアミド
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ １．１９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ３００（Ｍ+＋１）；収率：８２％。
【００８０】
４−メチル−３−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）−メチレン−ペンタン酸フェニルアミド
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ １．２２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），３．３８（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ２９９（Ｍ+＋１）。
【００８１】
４−メチル−３−オキソ−２−（チオフェン−３−イル）−メチレン−ペンタン酸フェニルアミド
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ １．２１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），３．３２（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，３Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ３００［Ｍ＋１］；収率：７０％。
【００８２】
４−メチル−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−メチレン−ペンタン酸（４−アセチルフェニル）アミド
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：δ １．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓｅｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．９０−８．０２（ｍ，３Ｈ），８．５１−８．６３（ｍ，２Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ３３７．７（Ｍ+＋１）；収率：５３．６６％。
【００８３】
４−メチル−３−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）−メチレン−ペンタン酸（３−フルオロフェニル）アミド
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ １．２１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），３．３６（ｓｅｐ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．８７（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ３１８．４（Ｍ+＋１）；収率：８６．５％。
【００８４】
４−メチル−３−オキソ−２−（チオフェン−３−イル）−メチレン−ペンタン酸（３−フルオロフェニル）アミド
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ １．２２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），３．３−３．３４（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．９（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．６１（ｂｒｓ，２Ｈ），７．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０４（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ３１８；（Ｍ+＋１）；収率：６２．３７％。
【００８５】
４−メチル−３−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−メチレン−ペンタン酸（２，４−ジメトキシフェニル）アミド
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：δ １．０５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，６Ｈ），２．５２（ｓｅｐ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，４．７Ｈ），３．９２（ｓ，１．３Ｈ），６．４３−６．５３（ｍ，２．９Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．６Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１−８．３０（ｍ，１．４Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．９Ｈ）
【００８６】
４−メチル−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−メチレン−ペンタン酸（２，４−ジメトキシフェニル）アミド
異性体（１）
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ １．２２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），３．３４（ｓｅｐ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．５−６．５３（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−８．０１（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ３５５．１９（Ｍ+＋１）；収率：４１．８％；
【００８７】
４−メチル−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−メチレン−ペンタン酸（２，４−ジメトキシフェニル）アミド
異性体（２）
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ １．０７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），２．５９（ｓｅｐ．Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ３５５．１９（Ｍ+＋１）；収率：２４．２２％。
【００８８】
４−メチル−３−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−メチレン−ペンタン酸（３−フルオロフェニル）アミド
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ １．２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），３．３（ｓｅｐ．Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．４＆８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ３１３．５（Ｍ+＋１）；収率：６９．５２％
【００８９】
４−メチル−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−メチレン−ペンタン酸（４−メトキシフェニル）アミド
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ １．２６（ｄ，３Ｈ），１．２４（ｄ，３Ｈ），３．３０−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），６．８７−６．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２６−７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４３−７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．２１（ｂｒｓ，１Ｈ，−ＮＨ），８．５４−８．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ３２５（Ｍ+＋１）；収率：７２．７９％。
【００９０】
４−メチル−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−メチレン−ペンタン酸（３−フルオロフェニル）アミド
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ １．２５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），３．３（ｓｅｐ．Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝９＆６Ｈｚ，１Ｈ），７．２−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ３１３．４（Ｍ+＋１）；収率：６５．４３％。
【００９１】
４−メチル−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−メチレン−ペンタン酸（２−ベンジルオキシフェニル）アミド
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ １．２０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），３．３２（ｓｅｐ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．０−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．９−８．０（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３５−８．４５（ｍ，１Ｈ），８．５０−８．６０（ｍ，１Ｈ），８．７３（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【００９２】
４−メチル−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−メチレン−ペンタン酸（２−メトキシフェニル）アミド
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ １．１１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），３．３３（ｓｅｐ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．０−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．９０−８．０５（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ３２５．３８（Ｍ+＋１）；収率：５６％。
【００９３】
４−メチル−３−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−メチレン−ペンタン酸（４−メトキシフェニル）アミド
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ １．２５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），３．３４（ｓｅｐ，Ｊ＝６Ｈ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），７．３６−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ３２５．３７（Ｍ+＋１）；収率：５３％。
【００９４】
４−メチル−３−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−メチレン−ペンタン酸（２−ベンジルオキシフェニル）アミド
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：δ ０．９６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），２．４７（ｓｅｐ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），６．８５−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．５４（ｍ，５Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），９．２３（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ４０１．４３［Ｍ+＋１］；収率：７９．３％。
【００９５】
４−メチル−３−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−メチレン−ペンタン酸（２−メトキシフェニル）アミド
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ １．２２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），３．２２（ｓｅｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．０−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ３２５．３１（Ｍ+＋１）；収率：２２．２％。
【００９６】
段階３：ジケトン（式ＶＩＩＩ）の製造
β−ケトアミド−２（式ＶＩ、１当量）、アルデヒド（式ＶＩＩ、１．１当量）、トリエチルアミン（１当量）エタノールおよび３−エチル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウムブロミド（０．２当量）をバイアルに入れた。内容物をＮ2で洗い、すぐにバイアルにふたをして７８℃に加熱した。反応の完了後、内容物を冷却し、酢酸エチルでトリチュレートした。有機層を６Ｎ塩酸、水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、回転式蒸発によって濃縮し、残留物をクロマトグラフィーカラム（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）で精製した。
【００９７】
上記一般的手順にしたがって以下の中間体を製造した：
２−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−フェニル−エチル］−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸（５−メチルチアゾール−２−イル）アミド
ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ４３８（Ｍ+＋１）。
【００９８】
２−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−ピリジン−２−イル−エチル］−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸フェニルアミド
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ １．１６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），３．０６（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．０８（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），８．０１−８．０６（ｍ，２Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ４１９（Ｍ+＋１）；収率：９％。
【００９９】
２−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−ピリジン−３−イル−エチル］−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸フェニルアミド
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ １．０９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），３．０６（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝１０．７，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝１０．８，１Ｈ），６．９３−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６，３Ｈ），８．０２−８．１４（ｍ，３Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ４１９（Ｍ+＋１）；収率：４６％。
【０１００】
２−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−ピリジン−４−イル−エチル］−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸フェニルアミド
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ １．０８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．９８（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．３２（ｍ，９Ｈ），７．９４−７．９９（ｍ，２Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ４１９（Ｍ+＋１）；収率：１８％。
【０１０１】
２−［２−（４−フルオロフェニル）−１−（５−メチルフラン−２−イル）−２−オキソ−エチル］−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸フェニルアミド
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：（ジアステレオマーの３：１混合物）δ ０．９９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，１Ｈ），２．８０（Ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，０．３Ｈ），２．９７（Ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１．３Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，０．３Ｈ），５．８３（ｂｒｓ，１．３Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，０．３Ｈ），６．１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．１４（ｍ，４．５Ｈ），７．２９−７．４５（ｍ，７．２Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ４２２（Ｍ+＋１）；収率：５６％。
【０１０２】
２−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−チオフェン−２−イル−エチル］−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸フェニルアミド
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ １．１４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．９４（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．９６（ｍ，３Ｈ），７．０５−７．１１（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．３１（ｍ，３Ｈ），８．０１−８．０６（ｍ，２Ｈ）。
【０１０３】
２−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−チオフェン−３−イル−エチル］−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸フェニルアミド
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ １．１４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），２．９４（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．３７（ｍ，１０Ｈ），７．４２−７．４１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−８．１２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ４２４［Ｍ＋１］；収率：７７％。
【０１０４】
２−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−ピリジン−３−イル−エチル］−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸（４−アセチルフェニル）アミド
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：δ １．１２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓｅｐ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ４６１．５；収率：４８％。
【０１０５】
２−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−チオフェン−２−イル−エチル］−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸（３−フルオロフェニル）アミド
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ ０．８７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．９４（ｓｅｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｍ，２Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．９５（ｍ，６Ｈ），７．０６−７．２５（ｍ，１０Ｈ），８．０５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ４４２．６（Ｍ+＋１）；収率：５１％。
【０１０６】
２−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−チオフェン−３−イル−エチル］−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸（３−フルオロフェニル）アミド
ＭＳ（陽イオンモード）ｍ／ｚ ４４２．５（Ｍ+＋１）；収率：５７．５５％。
【０１０７】
２−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−ピリジン−４−イル−エチル］−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸（２，４−ジメトキシフェニル）アミド
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ １．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈ），２．９５（ｓｅｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｂｒｓ，２Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−８（ｍ，２Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ４７９．４０（Ｍ+＋１）；収率：２４．７７％。
【０１０８】
２−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−ピリジン−３−イル−エチル］−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸（２，４−ジメトキシフェニル）アミド
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ １．１３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），２．９８（ｓｅｐ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．８１（ｍ，６Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），６．３７−６．４（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈ），７．１８−７．２（ｍ，２Ｈ），７．６−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．９９（ｍ，３Ｈ），８．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ４７９．２５（Ｍ+＋１）；収率：４２．２５％。
【０１０９】
２−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−ピリジン−４−イル−エチル］−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸（３−フルオロフェニル）アミド
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ １．１５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈ），２．９７（ｓｅｐ．Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．８８（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，４Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．９８（ｍ，２Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ４３７．５（Ｍ+＋１）；収率：２２．１２％。
【０１１０】
２−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−ピリジン−３−イル−エチル］−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸（４−メトキシフェニル）アミド
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ ０．９６−０．９９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．０８−１．１０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．５９−４．６２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．４２−５．４６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．７７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．０４−７．１０（ｍ，Ａｒ−Ｈ，４Ｈ），７．２２−７．２６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），７．９６−７．９９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），８．４７−８．４９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｂｒｓ，１Ｈ，−ＮＨ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ４４９（Ｍ+＋１）；収率：４４．８５％。
【０１１１】
２−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−ピリジン−３−イル−エチル］−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸（３−フルオロフェニル）アミド
ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ４３７．６（Ｍ+＋１）；収率：４０．５７％。
【０１１２】
２−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−ピリジン−３−イル−エチル］−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸（２−ベンジルオキシフェニル）アミド
ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ５２５．５２（Ｍ+＋１）；収率：４７．６％。
【０１１３】
２−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−ピリジン−３−イル−エチル］−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸（２−メトキシフェニル）アミド
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ １．０５−１．０７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．１２−１．１４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．５８−４．６２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５．４１−５．４５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），６．８−８．５７（ｍ，Ａｒ−Ｈ，１２Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ４４９（Ｍ+＋１）。
【０１１４】
２−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−ピリジン−４−イル−エチル］−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸（４−メトキシフェニル）アミド
ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ＝４４９．４５［Ｍ+＋１］；収率：６５．８％。
【０１１５】
２−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−ピリジン−４−イル−エチル］−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸（２−ベンジルオキシフェニル）アミド
ＭＳ（陽イオンモード）ｍ／ｚ ５２５．４５（Ｍ+＋１）；収率：５２％。
【０１１６】
２−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−ピリジン−４−イル−エチル］−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸（２−メトキシフェニル）アミド
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ １．１３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），２．９５（ｓｅｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．９２（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），７．９６−８．０１（ｍ，３Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ４４９．３５（Ｍ+＋１）；収率：８７．７％。
【０１１７】
２−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−チオフェン−３−イル−エチル］−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸フェニルアミド
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ １．０８−１．１０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．１３−１．１５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），２．９−２．９５（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．５０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．４５−５．４８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．７８（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ４４２（Ｍ+＋１）；収率：３７．２９％。
【０１１８】
段階４：ピロール（式Ｘ）の製造
ヘプタン：トルエン：テトラヒドロフラン（４：１：１）中のジケトン（式ＶＩＩＩ、１当量）、アミン（式ＩＸ、１当量）およびピバル酸（１．０３当量）の混合物を還流し、Dean Starkトラップを使用して水をトラップした。反応の完了後、溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルに溶解した。飽和炭酸水素ナトリウム、水で有機層を洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、回転式蒸発によって濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）によって精製した。
【０１１９】
上記一般的手順にしたがって以下の中間体を製造した：
（６−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−（５−メチルチアゾール−２−イル−アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ６７６（Ｍ+＋１）
【０１２０】
（６−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジル−２−イル）−４−（フェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ ０．９０−１．０５（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝１５＆６Ｈｚ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１５＆６Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．８５−４．００（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．２５（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．１６（ｍ，７Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），１０．７２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：６５６（Ｍ+＋１）；収率：６２％。
【０１２１】
（６−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジル−３−イル）−４−（フェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ １．３０（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），１．１３−１．８１（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝１５．３＆６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１５．３＆６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．９０（ｍ，２Ｈ），４．０４−４．２８（ｍ，２Ｈ），６．９２−７．３５（ｍ，１１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），８．２５−８．３５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ＝６５６（Ｍ+＋１）；収率：５２％。
【０１２２】
（６−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジル−４−イル）−４−（フェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ ０．８７−０．８９（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｂｒｓ，１５Ｈ），１．５８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７７−４．０４（ｍ，５Ｈ），６．９３−７．０４（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．３０（ｍ，６Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ６５６．５（Ｍ+＋１）；
収率：４８％。
【０１２３】
（６−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（５−メチルフラン−２−イル）−４−（フェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ ０．８９−１．１５（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６６Ｈｚ，６Ｈ），１．５６−１．６３（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．３７（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．０５（ｍ，２Ｈ），５．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），５．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０２−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．４１−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ６５９．５（Ｍ+＋１）；収率：５４％。
【０１２４】
（６−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（チオフェン−２−イル）−４−（フェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ６６１（Ｍ+＋１）。
【０１２５】
（６−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（チオフェン−３−イル）−４−（フェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ １．３０（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），２．２０−２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１５＆９Ｈｚ，Ｈ），２．３−２．４５（ｄｄ，Ｊ＝１５．３  ８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７７−３．８７（ｍ，１Ｈ），４．００−４．２２（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），７．１３−７．３０（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ６６１［Ｍ＋１］；収率：２３％。
【０１２６】
（６−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−３−イル）−４−（４−アセチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：δ １．２９（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），１．０８−１．７５（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓｅｐ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．９１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−４．２３（ｍ，２Ｈ），６．９５−７．３５（ｍ，８Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ６９９；収率：２１．５２％。
【０１２７】
（６−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（チオフェン−２−イル）−４−（３−フルオロフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ ０．９８−１．０６（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．２９（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），１．６１−１．６８（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝６＆９Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｄｄ，Ｊ＝９＆６Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６−３．６８（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７−６．７４（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．９３（ｍ，２Ｈ），７．０１−７．２９（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ：（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ６７９．５（Ｍ+＋１）；収率：７１．５８％。
【０１２８】
（６−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（チオフェン−３−イル）−４−（３−フルオロフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ ０．８５−１．０６（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），１．６１−１．６８（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．６（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７５−３．９（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．１７（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．００−７．２９（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ６７９．６（Ｍ+＋１）；収率：６８．０４％。
【０１２９】
（６−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−４−イル）−４−（２，４−ジメトキシフェニル）アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：δ １．０３−１．１６（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．６１−１．８１（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝６＆１５Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．９＆１５Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｓｅｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．９３（ｍ，５Ｈ），４．０−４．２３（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．０８（ｍ，４Ｈ），７．１６−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）；
ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ７１６．７０（Ｍ+＋１）；収率：１７．０６％。
【０１３０】
（６−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−３−イル）−４−（２，４−ジメトキシフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ １．０３−１．０７（ｍ，２Ｈ），１．１７−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），１．６４−１．６９（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．４８（ｍ，４Ｈ），３．５−３．８（ｍ，５Ｈ），４．０１−４．２１（ｍ，２Ｈ），６．３（ｓ，１Ｈ），６．４１−６．４５（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０６（ｍ，３Ｈ），７．１６−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８−８．３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ７１６．３９（Ｍ+＋１）；収率：５２．５８％。
【０１３１】
（６−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−４−イル）−４−（３−フルオロフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ ０．９８−１．０７（ｍ，２Ｈ），１．３（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．４３５（ｓ，９Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），１．６２−１．６９（ｍ，３Ｈ），２．２６（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．１５（ｍ，２Ｈ），６．６６−６．７４（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．９７（ｍ，３Ｈ），７．０４−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ６７４．８（Ｍ+＋１）；収率：５５．１９％。
【０１３２】
（６−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−３−イル）−４−（４−メトキシフェニル）アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ １．３４−１．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．２９（ｄ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．２７（ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），２．３５−２．３７（ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．０４−４．０６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），６．７６−６．８１（ｍ，３Ｈ），６．９９−７．１９（ｍ，ＡｒＨ，６Ｈ），７．５１−７．５３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．３２−８．３４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ：６８６（Ｍ+＋１）；収率：６５．２７％。
【０１３３】
（６−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−３−イル）−４−（３−フルオロフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ １．０３−１．１７（ｍ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），１．６２−１．６７（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７７（ｍ，２Ｈ），４．０２−４．１４（ｍ，２Ｈ），６．６７−６．７４（ｍ，２Ｈ），６．９８−７．２７（ｍ，９Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ６７４．４３（Ｍ+＋１）；収率：７０．２７％。
【０１３４】
（６−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−３−イル）−４−（２−ベンジルオキシフェニル）アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ １．０−１．１６（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，６Ｈ），１．５５−１．７０（ｍ，２Ｈ），６．６０−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．９２−７．０５（ｍ，５Ｈ），７．１４−７．１５（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，２Ｈ），８．５５−８．６５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ７６２．７１（Ｍ+＋１）；収率：３０．５５％。
【０１３５】
（６−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−３−イル）−４−（２−メトキシフェニル）アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ １．３０（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．５２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），２．２６（ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），，３．４４（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｍ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），６．６９−６．７２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．９３−７．２６（ｍ，Ａｒ−Ｈ，６Ｈ），７．５９（ｓ，２Ｈ），８．２９−８．３１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），８．３２（ｂｒｓ，１Ｈ，−ＮＨ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ６８６（Ｍ+＋１）；収率：７８．２％。
【０１３６】
（６−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−４−イル）−４−（４−メトキシフェニル）アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：δ １．０２−１．１５（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），１．６０−１．７５（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４４（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．７−３．８５（ｍ，５Ｈ），４．０−４．２５（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．９８（ｍ，３Ｈ），７．０３−７．２０（ｍ，７Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）。
ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ＝６８６．６６［Ｍ+＋１］；収率：５８％。
【０１３７】
（６−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−４−イル）−４−（２−ベンジルオキシフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：δ １．００−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，６Ｈ），１．６０−１．８７（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．４３（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓｅｐ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．６−３．９（ｍ，２Ｈ），３．９７−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），６．７５−７．２０（ｍ，１２Ｈ），７．２５−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）ｍ／ｚ ７６２．６７（Ｍ+＋１）。
【０１３８】
（６−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−４−イル）−４−（２−メトキシフェニル）アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：δ １．０−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．９＆１２Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．９＆１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｓｅｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．８５（ｍ，２Ｈ），４．０−４．１９（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．１０（ｍ，６Ｈ），７．１７−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），８．４５（ｂｒｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ６８６．６１（Ｍ+＋１）；収率：６６．２％。
【０１３９】
（６−｛２−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（チオフェン−３−イル）−４−フェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ １．２９（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），１．６０−１．７８（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．４８（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓｅｐ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．９０（ｍ，２Ｈ），４．００−４．２８（ｍ，２Ｈ），６．８３−７．３０（ｍ，１２Ｈ）；収率：６７％。
【０１４０】
段階４−Ａ：ピロール（式Ｘ−Ａ、Ｒ4またはＲ5が２−ヒドロキシフェニルである場合）の製造
メタノール：ジオキサン（２：８）混合物中の式Ｘの化合物（Ｒ4またはＲ5が２−ベンジルオキシフェニルである場合）（０．８ｇ）の溶液に、１０％パラジウム炭素（５０％湿性、６０％ｗ／ｗ）を加えた。得られた反応混合物を４０ｐｓｉで約２．５時間水素化した。反応が終了した後、反応混合物をセライト（celite）に通し、得られた溶液を減圧下で濃縮して所望の生成物を得た。
【０１４１】
（６−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジル−３−イル）−４−（２−ヒドロキシフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ １．０５−１．１５（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），１．６５−１．８０（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．０６（ｍ，４Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．３０−８．４０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ６７２．６２（Ｍ+＋１）；収率：７６％。
【０１４２】
（６−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジル−４−イル）−４−（２−ヒドロキシフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ １．０５−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．４３（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｓｅｐ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．９５（ｍ，２Ｈ），４．０２−４．３０（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．０−７．０９（ｍ，７Ｈ），７．１７−７．２１（ｍ，２Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ６７２．６３（Ｍ+＋１）；収率：５７％。
【０１４３】
段階５：式ＸＩのヘミカルシウム塩の製造
（ａ）メタノールおよびテトラヒドロフラン（１：１）中の式ＸまたはＸ−Ａの化合物の溶液に１Ｎ塩酸（３当量）を加え、混合物を室温で撹拌した。ケタールが完全に加水分解された後に、反応混合物を０℃に冷却し、水酸化ナトリウムペレット（６当量）を加えた。そして反応物を室温で撹拌した。エステル加水分解の終了時点で、溶媒を除去し、残留物を水に溶解した；水層をエーテルで洗浄し、１Ｎ塩酸で中和した。有機相を酢酸エチル中に抽出し、濃縮した。次いで残留物をクロマトグラフィーカラム（シリカゲル１００〜２００メッシュ）で精製した。
【０１４４】
（ｂ）酸のナトリウム塩（１当量の１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えて調製）の水溶液に、酢酸カルシウム（０．５５当量）の水溶液（１Ｍ）を滴加した。白色沈殿が得られ、これをろ別し、大量の水で洗浄し、真空中で乾燥した。
【０１４５】
上記一般的手順にしたがって以下の化合物を製造した。
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩
【０１４６】
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−２−イル）−４−（フェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ １．２０−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），１．５２−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．１１（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．３０（ｍ，６Ｈ），７．４４（ｔ，６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），８．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ５６０（酸＋１）；収率：２３％；ｍ．ｐ．：１６５〜２００℃。
【０１４７】
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−３−イル）−４−（フェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，）：δ １．２４（ｂｒｓ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，６Ｈ），１．５３（ｂｒｓ，２Ｈ），１．８７−２．１３（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５０−３．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．３７（ｍ，７Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ，Ｄ2Ｏ交換）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ５６０［酸＋１］；収率：５０％；ｍ．ｐｔ．：１９６〜２２１℃。
【０１４８】
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−４−イル）−４−（フェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ １．１８−１．２４（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），１．５３−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄｄ，Ｊ＝１５＆６Ｈ，１Ｈ），２．０２−２．０６（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７２（ｂｒｓ，２Ｈ），４．００（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９３−７．０４（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．３０（ｍ，６Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ５６０．８（酸＋１）；収率：３５％；ｍ．ｐ．：１７０℃〜２４４℃。
【０１４９】
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（５−メチルフラン−２−イル）−４−（フェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ １．２８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），１．２７−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．９５−２．０２（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２９（ｍ，６Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ５６３（酸＋１）；収率：１４％；ｍ．ｐ．：１４５〜２１１℃（分解）。
【０１５０】
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（チオフェン−２−イル）−４−（フェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ １．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２７−１．３４（ｍ，４Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０２−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２７（ｍ，６Ｈ），７．４８−７．５１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ５６４（酸＋１）。
【０１５１】
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（チオフェン−３−イル）−４−（フェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ １．２３−１．６０（ｍ，８Ｈ），１．６６（ｂｒｓ，２Ｈ），２．１７−２．３８（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８５−３．９９（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｂｒｓ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），７．１９−７．４２（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ５６６［酸＋１］；収率：４％；ｍ．ｐ．：１９７〜２１３℃。
【０１５２】
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−３−イル）−４−（４−アセチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ １．２０−１．７５（ｍ，１０Ｈ），１．９２（ｄｄ，Ｊ＝９＆１５Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．０＆１５Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．９０（ｍ，３Ｈ），３．９５−４．１５（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．４１（ｍ，６Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｓ，２Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ６０２．８［酸＋１］；ｍ．ｐ．：１９９．４〜２２３．６℃。
【０１５３】
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（チオフェン−２−イル）−４−（３−フルオロフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ １．２３（ｂｒｓ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，６Ｈ），１．５４（ｂｒｓ，２Ｈ），１．８７−２．０７（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７２−６．８７（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３８（ｍ，６Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ５８３．７（酸＋１）；収率：７８％。
【０１５４】
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（チオフェン−３−イル）−４−（３−フルオロフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ １．１９−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），１．５（ｂｒｓ，２Ｈ），１．９５（ｄｄ，Ｊ＝６＆１５Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｄｄ，Ｊ＝６＆１５Ｈｚ，１Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．２−７．３５（ｍ，７Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），１０．２１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ５８３．５（酸＋１）；収率：７１．３８％。
【０１５５】
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−４−イル）−４−（２，４−ジメトキシフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ １．１８−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．７５（ｍ，８Ｈ），１．７９−２．００（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．１７（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．９０（ｍ，５Ｈ），３．９５−４．１５（ｍ，２Ｈ），６．４５−６．５１（ｍ，２Ｈ），６．９５−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），８．２６−８．３５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ６２０．５３（酸＋１）；収率：２２．６７％。
【０１５６】
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−３−イル）−４−（２，４−ジメトキシフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ １．２３（ｂｒｓ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），１．５８−１．６（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．０４（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｂｒｓ，５Ｈ），３．７（ｂｒｓ，５Ｈ），３．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４２−６．４８（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．２２−８．２８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ６２０．３３（酸＋１）；収率：４７．８８％。
【０１５７】
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−４−イル）−４−（３−フルオロフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ １．２４（ｂｒｓ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），１．６（ｂｒｓ，２Ｈ），１．９４−２．１１（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９４−３．９６（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．２９（ｍ，６Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ５７８．２６（酸＋１）；収率：４６．３％。
【０１５８】
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−３−イル）−４−（４−メトキシフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ １．２３（ｂｒｓ，２Ｈ），１．３６−１．３８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），１．５３−１．５７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．９１−２．０１（ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），６．７９−６．８２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．１０−７．２７（Ａｒ−Ｈ，６Ｈ），７．４０−７．４３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），８．２（ｓ，２Ｈ），９．８（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）；収率：２９．１４％。
【０１５９】
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−３−イル）−４−（３−フルオロフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ １．２２−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），１．５（ｂｒｓ，２Ｈ），１．９１−２．１１（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１１−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．３１（ｍ，６Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，２Ｈ），１０．１８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ５７８．３６（酸＋１）；収率：５６．１５％。
【０１６０】
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−３−イル）−４−（２−ヒドロキシフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ １．１０−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，６Ｈ），１．５−１．７（ｍ，２Ｈ），３．６−３．８５（ｍ，３Ｈ），３．９５−４．１５（ｍ，１Ｈ），６．６０−６．７０（ｍ，２Ｈ），６．７５−６．８５（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．７０（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ５７６．４５（酸＋１）；収率：５．８％。
【０１６１】
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−３−イル）−４−（２−メトキシフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ １．１５−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），１．５５−１．７０（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．８３（ｍ，３Ｈ），３．９０−４．１０（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５（ｍ，１Ｈ），７．９０−８．００（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ５９０．５５（酸＋１）；収率：５２．３９％。
【０１６２】
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−４−イル）−４−（４−メトキシフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ １．２０−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．５−１．７（ｍ，２Ｈ），１．８５−２．２０（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），９．９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ５９０．４８（酸＋１）；収率：１１．２９％。
【０１６３】
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−４−イル）−４−（２−ヒドロキシフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ １．１０−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．４９（ｍ，６Ｈ），１．５−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．２０（ｍ，２Ｈ），３．５−３．７（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．１５（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ）；収率：２６．３％。
【０１６４】
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（ピリジン−４−イル）−４−（２−メトキシフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ １．１０−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，６Ｈ），１．６−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８０−２．１０（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．８５−４．１０（ｍ，２Ｈ），６．８６−７．０３（ｍ，５Ｈ），７．１９−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．９０−８．１０（ｍ，１Ｈ），８．２６−８．３０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：５９０．４８（酸＋１）；収率：１６．６％。
【０１６５】
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（チオフェン−３−イル）−４−（フェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ １．２２−１．７０（ｍ，１０Ｈ），１．９０−２．１５（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．９０（ｂｒｍ，２Ｈ），３．９１−４．１５（ｂｒｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．４１−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ，Ｄ2Ｏ交換）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ５８４（酸＋１）；ｍ．ｐｔ：１７８．２〜２０４℃；収率：３１．５１％。
【実施例２】
【０１６６】
スキームＩＩ
本明細書中で開示される化合物は、スキームＩＩに記載の手順にしたがって製造することもできる。
式ＸＩＶの化合物の製造
トルエン（１５ｍｌ）中の式ＸＩＩＩの化合物（１当量；スキームＩの手順と類似の手順にしたがって製造）の溶液に、式Ｖの化合物（１．０８当量）、ピペリジンおよび酢酸を加えた。水を共沸除去しながら約４〜６時間混合物を加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタンに抽出した。１Ｎ塩酸溶液、炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで有機層を洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製の生成物をクロマトグラフィーカラム（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）で精製した。
２−ベンジリデン−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸ベンジルエステル
【０１６７】
式ＸＶの化合物の製造
式ＸＩＶの化合物（１当量）、式ＶＩＩの化合物（１．１０４当量）、３−エチル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウムブロミド（０．２当量）、トリエチルアミン（１当量）およびエタノールを３０ｍｌバイアルに入れ、アルゴンで洗い、このバイアルを適正に密閉した。反応混合物を７０℃で約１２〜１５時間撹拌した。この反応混合物に酢酸エチルを加え、混合物を水、６Ｎ塩酸で洗浄し、再度水およびブラインで洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をクロマトグラフィーカラム（シリカゲル１００〜２００メッシュ）で精製した。
２−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−フェニル−エチル］−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸ベンジルエステル
【０１６８】
式ＸＶＩの化合物の製造
ヘプタン：トルエン：テトラヒドロフラン（４：１：１）中の式ＸＶ（１当量）の溶液に、式ＩＸの化合物（１．５１当量）およびピバル酸（１．０３当量）を加えた。水を共沸除去しながら約２２〜２５時間混合物を還流した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をカラム（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）で精製した。
１−［２−（６−Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジルエステル
【０１６９】
式ＸＶＩＩの化合物の製造
メタノール：ジオキサン（２：８）混合物中の式ＸＶＩの化合物（１当量）の溶液に１０％パラジウム炭素（５０％湿性、６０％ｗ／ｗ）を加えた。得られた反応混合物を４０ｐｓｉで約２．５時間水素化した。反応が終了した後、反応混合物をセライトに通し、得られた溶液を減圧下で濃縮して所望の生成物を得た。さらにこの生成物を次の段階でそのまま使用した。
１−［２−（６−Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【０１７０】
式Ｘの化合物の製造：経路ａ
ベンゼン中の式ＸＶＩＩの化合物（１当量）の溶液に、０℃、アルゴン下で、塩化オキサリル（２．０当量）を滴加した。ガスの発生が停止した後、反応混合物を７０℃の油浴で約２時間加熱した。この反応混合物を蒸発乾固した。残留物をベンゼン（乾燥）に溶解し、ベンゼン中の式ＩＩＩのアミン（１．１当量）の溶液に室温で加えた。次いで反応混合物を７０℃に加熱して、反応を完了させた。揮発性物質を真空中で除去し、残留物をクロマトグラフィーカラム（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）で精製した。
【０１７１】
式Ｘの化合物の製造：経路ｂ
ジメチルホルムアミド中の式ＸＶＩＩの化合物（１当量）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２当量）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）（１当量）を加えた。そして得られた透明な溶液に、ジメチルホルムアミド中のシクロヘキシルアミン（１当量）を加え、反応混合物を５０℃〜６０℃で一晩撹拌した。この反応混合物に水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出し、水、ブラインで有機層を洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）によって精製した。
【０１７２】
本プロトコルによって以下の化合物を製造した。
（６−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−（１Ｈ−インドール−５−イル−アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ １．２８（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．６５−１．７０（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝１５＆６Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｄｄ，Ｊ＝１５＆６Ｈｚ，１Ｈ），３．４９−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．９５（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．３０（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１３−７．２０（ｍ，９Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ６９４（Ｍ+＋１）；収率：５４％。
【０１７３】
式ＸＩのヘミカルシウム塩の製造
メタノールおよびテトラヒドロフラン（１：１）中の式Ｘの化合物の溶液に１Ｎ塩酸（３当量）を加え、混合物を室温で撹拌した。ケタールが完全に加水分解された後に、反応混合物を０℃に冷却し、水酸化ナトリウムペレット（６当量）を加えた。そして反応物を室温で撹拌した。エステル加水分解の終了時点で、溶媒を除去し、残留物を水に溶解した；水層をエーテルで洗浄し、１Ｎ塩酸で中和した。有機相を酢酸エチル中に抽出し、濃縮した。次いで残留物をクロマトグラフィーカラム（シリカゲル１００〜２００メッシュ）で精製した。
【０１７４】
（ｂ）酸のナトリウム塩（１当量の１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えて調製）の水溶液に、酢酸カルシウム（０．５５当量）の水溶液（１Ｍ）を滴加した。白色沈殿が得られ、これをろ別し、大量の水で洗浄し、真空中で乾燥した。
【０１７５】
上記一般的手順にしたがって以下の化合物を製造した。
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−（１Ｈ−インドール−５−イル−アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ １．２１−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），１．４２−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１２（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．７６（ｍ，３Ｈ），３．９２−３．９６（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），７．００−７．２６（ｍ，１２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），１０．９４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ ５９８（酸＋１）；収率：６０％；ｍ．ｐ．：１８４〜２１６℃。
【実施例３】
【０１７６】
薬理学的活性
本明細書中で開示される化合物は、３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタニル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼの阻害剤としての活性を有し、したがってコレステロール生合成の阻害および／またはトリグリセリドの低下に有用である。
【０１７７】
本明細書中に記載の化合物をインビトロＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ酵素アッセイにおいてスクリーニングした。このアッセイは、Kubo et al., Endocrinology 120: 214, (1987)およびHellar et al., Biochem and Biophys. Res. Comm. 50: 859, (1973)に記載されている。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼはコレステロール生合成の律速酵素であり、以下の反応を触媒する：［14Ｃ］ＨＭＧ−ＣｏＡ＋２ＮＡＤＰＨ＋２Ｈ+→［14Ｃ］メバノラート＋ＣｏＡ＋２ＮＡＤＰ+ミクロソーム、基質として２．５μＭ［14Ｃ］ＨＭＧ−ＣｏＡを利用。この反応は、１００ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4、２０ｍＭ Ｇ−６−Ｐ、２．５ｍＭ ＮＡＤＰ、１０ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭ ＤＴＴおよび１．４ Ｇ−６−Ｐ脱水素酵素の存在下で、３７℃で１５分間実施し、最終産物である［14Ｃ］メバロナートを定量化した。ＩＣ50を決定するために、１％ジメチルスルホキシドに溶解された化合物を肝ミクロソームと３７℃で３０分間プレインキュベートした。本発明の化合物のＩＣ50は約０．１６ｎＭ〜約０．９１ｎＭの範囲であった。
【０１７８】
本明細書中で開示されるいくつかの化合物は、アトルバスタチンより有意に低い、ヒト肝ミクロソームにおける固有クリアランスを有し、ＣＹＰ３Ａ４（シトクロムｐ４５０ ３Ａ４）の主要基質ではない。
【国際調査報告】
2007500202.tif 000049
2007500202.tif 000050
2007500202.tif 000051