(57)【要約】  本発明は、記憶障害の治療に有用な化合物を特徴とする。すなわち、これらの化合物は、記憶喪失を低減もしくは遅延させるか、記憶保持を強化する。これらの化合物の一部は治療関連用量ではＣＯＸ−１かＣＯＸ−２のどちらかを実質的に阻害しないので、ＣＯＸ−１とＣＯＸ−２の両方を阻害することが知られているインドメタシンより胃腸潰瘍形成を引き起こす可能性がはるかに低い。これらの化合物の一部は、治療関連用量でＤＡＯの活性を阻害する。治療し得る記憶障害には、ＡＤ、軽度認知障害（ＭＣＩ；一般的なＡＤ前駆症状）、ならびに、血管性痴呆、健忘症、痴呆、エイズ痴呆、ハンチントン病、水頭症、うつ病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、電気ショック療法、またはパーキンソン病に関連する記憶喪失または認知障害が含まれる。
2007502332.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者を治療する方法であって、
（ａ）式：
【化１】
2007502332.tif 000013
（式中、Ｒ１は、Ｈまたは独立に置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、置換基は、アミノ、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群から選択され；
ｎ＝１、２または３であり；（ＣＨ２）ｎ内の各ＣＨ２は、任意選択で独立にメチル、ハロゲンおよびヒドロキシから選択される１つ以上の置換基で置換可能であり；
Ｒ２は、Ｈまたは独立に置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキルもしくはＣ３−Ｃ５シクロアルキルであり、置換基は、メチル、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群から選択され；
Ｒ３は、−ＣＨ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ４は、独立に置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールであり、置換基は、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、ＣＨ３、ＣＮ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＳＣＨ３、ＳＣＦ３から選択され；
Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、独立に置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであるか、Ｒ５がＲ６と一緒になって、３〜７員炭素環または複素環を形成し、複素環のヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ７から選択され、Ｒ７は、Ｈまたは独立に置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ３アルキルであり、置換基は、メチル、アミノ、ハロゲンおよびヒドロキシから選択される）
を有する化合物と、
（ｂ）医薬として許容し得る担体と
を含んでなる組成物を投与するステップを含んでなる方法。
【請求項２】
ｎが１である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ｎが２である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１がＨである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１がＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１がメチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ３がＨである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ４がフェニル基である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ４が非置換である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ４が置換される、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ３が−ＣＨ２Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）Ｒ４である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ４がフェニル基である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
フェニル基が置換フェニル基である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
フェニル基が独立に３位および４位で置換される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
フェニル基が独立に２位および４位で置換される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
フェニル基が独立に２位および３位で置換される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
フェニル基が４位で置換される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
フェニル基が３位で置換される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
フェニル基が独立に１つ以上のハロゲンで置換される、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
フェニル基が４位でＣＦ３により置換される、請求項１３に記載の方法。
【請求項２１】
患者が、短期記憶、長期記憶の喪失、アルツハイマー病、および軽度認知障害から選択される１つ以上の疾患に罹患している、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
患者が、治療薬による治療に関連する認知機能障害を発症しているか、発症の恐れがある、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
患者が、血管性痴呆、ハンチントン病、水頭症、うつ病、健忘症、エイズ関連痴呆、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、およびパーキンソン病から選択される１つ以上の疾患に罹患している、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
患者が電気ショック療法を受けたことがある、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
化合物が：
【化２】
2007502332.tif 000014
ではない、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
タクリン、塩酸ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、コリンエステラーゼ阻害薬、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、Ｍ１ムスカリン受容体拮抗薬、ビタミンＥ／トコフェロール、スタチン、ＣＸ５１６、アリピパゾール、ＣＰＩ−１１８９、レテプリニムカリウム、
酒石酸フェンセリン、プラバスタチン、抱合エストロゲン、リスペリドン、ＳＢ７３７５５２、ＳＲ  ５７６６７、およびＳＲ  ５７７４６から選択される薬剤を投与するステップをさらに含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
化合物がＣＯＸ−１活性を実質的に阻害しない、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
化合物がＣＯＸ−２活性を実質的に阻害しない、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
化合物がＣＯＸ−１活性またはＣＯＸ−２活性を実質的に阻害しない、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
化合物が：
（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（１−ベンジル−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
［１−（３，４−ジクロロベンゾイル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（３−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（３−クロロベンジル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（３，４−ジクロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（３，４−ジクロロベンゾイル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
（１−ベンジル−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（３，４−ジクロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（３，４−ジクロロベンゾイル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
｛５−ヒドロキシ−２−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
［１−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（２，３−ジクロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（２，３−ジクロロベンゾイル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
｛１−［（６−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
［１−（３−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（３−クロロベンゾイル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（４−ブロモベンジル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（４−クロロベンジル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（４−フルオロベンジル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（３−メチルベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
｛１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
［５−メトキシ−２−メチル−１−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
［５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（３−フェニルプロプ−２−イノイル）−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
プロピル（５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート；および
エチル［１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］アセテート
から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
医薬組成物であって、
（ａ）式：
【化３】
2007502332.tif 000015
（式中、Ｒ１は、Ｈまたは独立に置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルであり、置換基は、アミノ、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群から選択され；
ｎ＝１、２または３であり；（ＣＨ２）ｎ内の各ＣＨ２は、任意選択で、独立に、メチル、ハロゲンおよびヒドロキシから選択される１つ以上の置換基で置換可能であり；
Ｒ２は、Ｈまたは独立に置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキルもしくはＣ３−Ｃ５シクロアルキルであり、置換基は、メチル、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、ここで、
Ｒ４は、独立に置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールであり、置換基は、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、ＣＨ３、ＣＮ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＳＣＨ３、ＳＣＦ３から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、独立に置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであるか、Ｒ５がＲ６と一緒になって、３〜７員炭素環または複素環を形成し、複素環のヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ７から選択され、Ｒ７は、Ｈまたは独立に置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキルであり、置換基は、メチル、アミノ、ハロゲンおよびヒドロキシから選択される）
を有する化合物と、
（ｂ）医薬として許容し得る担体と
を含んでなる医薬組成物。
【請求項３２】
ｎが１である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
ｎが２である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３４】
Ｒ１がＨである、請求項２１に記載の組成物。
【請求項３５】
Ｒ１がＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項２１に記載の組成物。
【請求項３６】
Ｒ１がメチルである、請求項２１に記載の組成物。
【請求項３７】
Ｒ３がＨである、請求項２１に記載の組成物。
【請求項３８】
Ｒ４がフェニル基である、請求項２１に記載の方法。
【請求項３９】
Ｒ４が非置換である、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
Ｒ４が置換される、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４１】
Ｒ３が−ＣＨ２Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）Ｒ４である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項４２】
Ｒ４がフェニル基である、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
フェニル基が置換フェニル基である、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
フェニル基が独立に３位および４位で置換される、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４５】
フェニル基が独立に２位および４位で置換される、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４６】
フェニル基が独立に２位および３位で置換される、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４７】
フェニル基が４位で置換される、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４８】
フェニル基は３位で置換される、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４９】
フェニル基が独立に１つ以上のハロゲンで置換される、請求項４３に記載の組成物。
【請求項５０】
フェニル基が４位でＣＦ３にて置換される、請求項４３に記載の組成物。
【請求項５１】
化合物が：
【化４】
2007502332.tif 000016
ではない、請求項３１に記載の組成物。
【請求項５２】
タクリン、塩酸ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、コリンエステラーゼ阻害薬、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、Ｍ１ムスカリン受容体拮抗薬、ビタミンＥ／トコフェロール、スタチン、ＣＸ５１６、アリピパゾール、ＣＰＩ−１１８９、レテプリニムカリウム、酒石酸フェンセリン、プラバスタチン、抱合エストロゲン、リスペリドン、ＳＢ７３７５５２、ＳＲ  ５７６６７、およびＳＲ  ５７７４６から選択される薬剤をさらに含んでなる、請求項３１に記載の組成物。
【請求項５３】
化合物がＣＯＸ−１活性を実質的に阻害しない、請求項３１に記載の組成物。
【請求項５４】
化合物がＣＯＸ−２活性を実質的に阻害しない、請求項３１に記載の組成物。
【請求項５５】
化合物がＣＯＸ−１活性またはＣＯＸ−２活性を実質的に阻害しない、請求項３１に記載の組成物。
【請求項５６】
化合物が：
（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（１−ベンジル−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
［１−（３，４−ジクロロベンゾイル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（３−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（３−クロロベンジル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（３，４−ジクロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（３，４−ジクロロベンゾイル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
（１−ベンジル−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（３，４−ジクロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（３，４−ジクロロベンゾイル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
｛５−ヒドロキシ−２−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
［１−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドー
ル−３−イル］酢酸；
［１−（２，３−ジクロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（２，３−ジクロロベンゾイル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
｛１−［（６−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
［１−（３−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（３−クロロベンゾイル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（４−ブロモベンジル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（４−クロロベンジル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（４−フルオロベンジル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（３−メチルベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
｛１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
［５−メトキシ−２−メチル−１−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
［５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（３−フェニルプロプ−２−イノイル）−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
プロピル（５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート；および
エチル［１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］アセテート
から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項５７】
請求項３１に記載の医薬組成物を投与するステップを含んでなる、認知機能を強化する方法。
【請求項５８】
化合物がＣＯＸ−１活性を実質的に阻害しない、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
化合物がＣＯＸ−２活性を実質的に阻害しない、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
化合物がＣＯＸ−１活性またはＣＯＸ−２活性を実質的に阻害しない、請求項５７に記載の方法。
【請求項６１】
化合物が、（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；（５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；（５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；［１−（４−クロロベンゾイル）−５−メ
トキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；（１−ベンジル−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；（１−ベンゾイル−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；１−（３，４−ジクロロベンゾイル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；［１−（３−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；［１−（３−クロロベンジル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；（１−ベンゾイル−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；［１−（３，４−ジクロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸およびそれらの塩から選択される、請求項１または請求項５７に記載の方法。
【請求項６２】
化合物が、（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；（５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；（５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；［１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；（１−ベンジル−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；（１−ベンゾイル−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；［１−（３，４−ジクロロベンゾイル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；［１−（３−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；［１−（３−クロロベンジル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；（１−ベンゾイル−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；［１−（３，４−ジクロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸およびそれらの塩から選択される、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
化合物が：
（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（１−ベンジル−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
［１−（３，４−ジクロロベンゾイル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（３−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（３−クロロベンジル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（３，４−ジクロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（３，４−ジクロロベンゾイル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
（１−ベンジル−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（３，４−ジクロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（３，４−ジクロロベンゾイル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
｛５−ヒドロキシ−２−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
［１−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（２，３−ジクロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（２，３−ジクロロベンゾイル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
｛１−［（６−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
［１−（３−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（３−クロロベンゾイル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（４−ブロモベンジル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（４−クロロベンジル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（４−フルオロベンジル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（３−メチルベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
｛１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
［５−メトキシ−２−メチル−１−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
［５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（３−フェニルプロプ−２−イノイル）−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
プロピル（５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート；および
エチル［１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］アセテート
から選択される、請求項５７に記載の方法。
【請求項６４】
化合物であって、
（１−ベンジル−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
［１−（３，４−ジクロロベンゾイル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（３−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（３−クロロベンジル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（３，４−ジクロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（３，４−ジクロロベンゾイル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（３，４−ジクロロベンゾイル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
｛５−ヒドロキシ−２−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
［１−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（２，３−ジクロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（２，３−ジクロロベンゾイル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
｛１−［（６−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
［１−（３−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（３−クロロベンゾイル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（４−ブロモベンジル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（３−メチルベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
｛１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
［５−メトキシ−２−メチル−１−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
［５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（３−フェニルプロプ−２−イノイル）−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
プロピル（５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート；および
エチル［１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］アセテート
から選択される化合物。
【請求項６５】
請求項６４に記載の化合物と医薬として許容し得る担体とを含んでなる組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば記憶喪失などの認知障害の治療および予防法、ならびに認知機能および記憶の強化法に関する。
【背景技術】
【０００２】
［優先権主張］
本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の元に、２００３年５月３０日に出願された米国特許出願番号６０／４７５，２０４号に基づいて優先権を主張するものであり、上記特許出願はそのまま本明細書に援用される。
【０００３】
［背景］
認知障害および記憶喪失は、軽度認知障害、健忘症、アルツハイマー病（ＡＤ）、血管性痴呆、エイズ痴呆、痴呆、ハンチントン病、水頭症、うつ病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、電気ショック療法、およびパーキンソン病を含めた多くの疾患や症状に関連する。
【０００４】
現在、アルツハイマー病（ＡＤ）に関連する記憶喪失を含めた記憶喪失についてはいくつかの承認された治療法が存在する。このいくつかの承認された療法の中で、タクリン（Ｃｏｇｎｅｘ（登録商標））、塩酸ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標））、ガランタミン（Ｒｅｍｉｎｙｌ（登録商標））、およびリバスチグミン（Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標））はコリンエステラーゼ阻害作用を有すると考えられる。他の潜在的に有用な薬剤としては、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬（例えば、メマンチン）、Ｍ１ムスカリン受容体拮抗薬、ビタミンＥ／トコフェロール、スタチン類｛例えば、ロバスタチン、プラバスタチン〔Ｐｒａｖａｃｈｏｌ（登録商標）、米国ニュージャージー州ローレンスビル（Ｌａｗｒｅｎｃｅｖｉｌｌｅ）所在のブリストル・マイヤーズ・スクイブ社（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）〕｝、ＣＸ５１６〔Ａｍｐａｌｅｘ（登録商標）；米国カリフォルニア州アーバイン（Ｉｒｖｉｎｅ）所在のコルテックス・ファーマスーティカルズ社（Ｃｏｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）〕、アリピパゾール（ａｒｉｐｉｐａｚｏｌｅ）（米国ニュージャージー州ローレンスビル所在のブリストル・マイヤーズ・スクイブ社）、ＣＰＩ−１１８９〔米国カリフォルニア州サニーベイル（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ）所在のセントール・ファーマスーティカルズ社（Ｃｅｎｔａｕｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）〕、レテプリニムカリウム（ｌｅｔｅｐｒｉｎｉｍ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）〔Ｎｅｏｔｒｏｆｉｎ（登録商標）；米国カリフォルニア州アーバイン所在のネオセラピューティクス社（ＮｅｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）〕、酒石酸フェンセリン〔米国ニューヨーク州ニューヨーク所在のアクソニクス社（Ａｘｏｎｙｘ）〕、抱合エストロゲン〔Ｐｒｅｍａｉｎ（登録商標）；米国ペンシルベニア州フィラデルフィア所在のワイス社（Ｗｙｅｔｈ）〕、リスペリドン〔Ｒｉｓｐｅｒｄａｌ（登録商標）；米国ニュージャージー州ラリタン（Ｒａｒｉｔａｎ）所在のジョンソン・エンド・ジョンソン・ファーマスーティカルズ・リサーチ・アンド・ディベロップメント社（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）〕、ＳＢ２７１０４６〔米国ペンシルベニア州フィラデルフィア所在のグラクソ・スミスクライン社（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）〕、ＳＢ７３７５５２（米国ペンシルベニア州フィラデルフィア所在のグラクソ・スミスクライン社）、ＳＲ  ５７６６７〔米国ニューヨーク州ニューヨーク所在のサノフィ・シンセラボ社（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）〕、およびＳＲ  ５７７４６（米国ニューヨーク州ニューヨーク所在のサノフィ・シンセラボ社）などがある。
【０００５】
疫学的研究は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を使うと、ＡＤ発生リスクが減少することを示唆している。多くの臨床研究によって、ＮＳＡＩＤの使用とＡＤ発症との逆相関が報告されている（非特許文献１；非特許文献２参照）。ＮＳＡＩＤの主な作用は、シクロオキシゲナーゼ酵素、構成型のＣＯＸ−１と誘導型のＣＯＸ−２の阻害である。ＣＯＸ−１とＣＯＸ−２はプロスタグランジンおよびトロンボキサンの生合成に関与する。ＣＯＸ−１もＣＯＸ−２も多くの炎症反応や正常な神経機能に関与すると思われる。ＡＤ発生に関するＮＳＡＩＤの効用は、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の少なくともいずれかの阻害によるＮＳＡＩＤの抗炎症作用に関連することが提唱されている（例えば、非特許文献３参照）。非選択的ＣＯＸ阻害薬はアミロイド生成性の高いアミロイドβ（Ａβ）（１−４２）ペプチドのレベルを選択的に減少させ得ることがＩｎ  ｖｉｔｒｏ研究により示されている。ネズミのＡＤ神経病理学モデルにおけるＮＳＡＩＤの効果に関する研究では、非選択的ＣＯＸ阻害薬であるイブプロフェンで治療することにより、これらの動物の脳におけるＡβプラーク堆積頻度を有意に減少させ得ることが示唆されている。ＡＤ患者は日常的に脳に炎症性変化を示す（非特許文献４参照）ので、血液脳関門を越え得るＮＳＡＩＤは、脳の炎症を減少させるのに潜在的に有用であると示唆されている。
【０００６】
ＮＳＡＩＤの１種であるインドメタシン（Ｉ）（１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸）は、急性期治療の設定において、健康な高齢ボランティアの感覚運動協調や短期記憶を改善することが証明されている（非特許文献５参照）。さらに、標準的な抗炎症用量のインドメタシンは、急性投与しても長期投与しても、軽度から中程度の記憶障害のあるＡＤ患者のさらなる認知低下を防止することが分った（非特許文献６参照）。前臨床研究において、インドメタシンは、逆行性健忘症のラットモデルにおいて想起時間を有意に減少させることが分った（非特許文献７参照）。これらの結果は、インドメタシンのＮＳＡＩＤ活性の標的酵素であるシクロオキシゲナーゼに対するこの薬剤の作用によって生じたものである（非特許文献７参照）。インドメタシンは、イブプロフェンやスリンダックスルフィドとともに、種々の培養細胞から生成されるアミロイド生成性Ａβ４２ペプチドを有意に減少させること、およびこの効果がＣＯＸ阻害に起因するものではないかもしれないことも報告された（非特許文献８参照）。
【０００７】
【化１】
2007502332.tif 000003
【０００８】
また、インドメタシンや他のＮＳＡＩＤが認知記憶能力を低下させ得るといういくつかの証拠もある。文献概説によれば、ホップマンら（Ｈｏｐｐｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．）（非特許文献９参照）は、ＮＳＡＩＤの中枢神経系副作用には、無菌性髄膜炎、精神病、および認知機能障害が含まれるとの結論を下した。ホップマンらは、精神病は、ＮＳＡＩＤに関しては稀にしか報告されていないが、インドメタシン療法を始めた高齢患者で、見当識障害、パラノイア、または幻覚を急性発症する患者では疑いがあること、またＮＳＡＩ
Ｄで治療した高齢患者では記憶機能障害や注意力欠如障害の恐れがあるようだと結論づけた。
【０００９】
最近になって、ティーザーら（Ｔｅａｔｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）（非特許文献１０参照）は、２種の異なるラット記憶モデルを使って、非選択的ＣＯＸ阻害薬であるインドメタシンとＣＯＸ−２特異的阻害薬であるＮＳ−３９８の記憶に対する効果をテストした。一方のモデルでは、認知記憶に対する上記化合物の効果をテストし、他方のモデルでは、刺激−反応習慣形成に対する上記化合物の効果を試験した。ティーザーらは、ＣＯＸ−２特異的阻害薬およびインドメタシンが海馬依存性認知記憶の固定化を阻害することを見出した。
【００１０】
ある種の複素環−２−カルボン酸を含めた特定のＤ−アミノオキシダーゼ（ＤＡＯ）阻害薬は、神経変性疾患患者の記憶、学習および認知の改善に有用であり得ることが示唆されている（特許文献１参照）。インドメタシンも、ＤＡＯ阻害薬であることが証明されている（非特許文献１１参照）。ＤＡＯはＤ−セリンおよび他のＤ−アミノ酸を分解する。Ｄ−グルタミン酸およびＤ−セリンは、特定のタイプの記憶および学習に関連するシナプス可塑性を含めた多様な脳活動を仲介するＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）−グルタミン酸受容体の作動薬であると考えられる（特許文献１参照）。したがって、ＤＡＯを阻害すれば、Ｄ−セリンレベルが増大し、認知機能が改善されるであろうと思われる。
【特許文献１】米国特許出願公開番号第２００３／０１６２８２５  Ａ１号明細書
【非特許文献１】マクギーアら（ＭｃＧｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、１９９６年、第４７巻、ｐ．４２５
【非特許文献２】アキヤマら（Ａｋｉｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ａｇｉｎｇ、２０００年、第２１巻、ｐ．２８３
【非特許文献３】マクギーア（ＭｃＧｅｅｒ）、Ｄｒｕｇｓ  Ａｇｉｎｇ、２０００年、第１７巻、ｐ．１
【非特許文献４】エイセンおよびデイビス（Ａｉｓｅｎ  ａｎｄ  Ｄａｖｉｓ）、Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ、１９９４年、第１５１巻、ｐ．１１０５
【非特許文献５】ブルース・ジョーンズら（Ｂｒｕｃｅ−Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｂｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１９９４年、第３８巻、ｐ．４５
【非特許文献６】ロジャースら（Ｒｏｇｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、１９９３年、第４３巻、ｐ．１６０９
【非特許文献７】ラオら（Ｒａｏ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、２００２年、第５１巻、ｐ．７７０
【非特許文献８】ベッゲンら（Ｗｅｇｇｅｎ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｎａｔｕｒｅ、２００１年、第４１４巻、ｐ．２１２
【非特許文献９】ホップマンら（Ｈｏｐｐｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．）、Ａｒｃｈ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ、１９９１年、第１５１巻、ｐ．１３０９
【非特許文献１０】ティーザーら（Ｔｅａｔｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｌｅａｒｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｍｅｍｏｒｙ、２００２年、第９巻、ｐ．４１
【非特許文献１１】チェンら（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌ  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｔｅｒａｃｔ、１９９４年、第１１巻、ｐ．１５３−６０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、例えば記憶喪失などの認知障害の治療および予防法、ならびに認知機能および記憶の強化法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は記憶障害の治療に有用な特定の化合物を特徴とする。すなわち、これらの化合物は記憶喪失を低減または遅延させるか、記憶保持を強化する。これらの化合物のあるものは治療関連用量ではＣＯＸ−１かＣＯＸ−２のどちらかを実質的に阻害しないので、ＣＯＸ−１とＣＯＸ−２の両方を阻害することが知られているインドメタシンより胃腸潰瘍形成を引き起こす可能性がはるかに低い。これらの化合物のあるものは、治療関連用量でＤＡＯの活性を阻害する。治療し得る記憶障害には、ＡＤ、軽度認知障害（ＭＣＩ；一般的なＡＤ前駆症状）、ならびに、血管性痴呆、健忘症、痴呆、エイズ痴呆、ハンチントン病、水頭症、うつ病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、電気ショック療法、またはパーキンソン病に関連する記憶喪失または認知障害が含まれる。
【００１３】
上記化合物は、例えば記憶喪失または認知機能障害関連疾患に罹患していない患者の記憶または認知機能の強化にも使用し得る。
１つの態様において、本発明は、（ａ）式（ＩＩ）：
【００１４】
【化２】
2007502332.tif 000004
【００１５】
（式中、Ｒ１は、Ｈまたは独立に置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、置換基は、アミノ、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群から選択され；
ｎ＝１、２または３であり；（ＣＨ２）ｎ内の各ＣＨ２は、任意選択で、独立に、メチル、ハロゲンおよびヒドロキシから選択される１つ以上の置換基で置換可能であり；
Ｒ２は、Ｈまたは独立に置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキルもしくはＣ３−Ｃ５シクロアルキルであり、置換基は、メチル、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、ここで、
Ｒ４は、独立に置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールであり、置換基は、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、ＣＨ３、ＣＮ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＳＣＨ３、ＳＣＦ３から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、独立に置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであるか、Ｒ５はＲ６と一緒になって、３〜７員炭素環または複素環を形成し、複素環のヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ７から選択され、Ｒ７は、Ｈまたは独立に置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ３アルキルであり、置換基は、メチル、アミノ、ハロゲンおよびヒドロキシから選択される）
を有する化合物、および
（ｂ）医薬として許容し得る担体
を投与するステップを含む患者の治療法を特徴とする。
【００１６】
種々の実施形態において、ｎは１である；ｎは２である；Ｒ１はＨである；Ｒ１はＣ１−Ｃ３アルキルである；Ｒ１はメチルである；Ｒ３はＨである；Ｒ４はフェニル基である；Ｒ４は非置換である；Ｒ４は置換されている；Ｒ３は−ＣＨ２Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）Ｒ４である；Ｒ４はフェニル基である；該フェニル基は置換フェニル基である；該フェニル基は独立に３位および４位で置換されている；該フェニル基は独立に２位および４位で置
換されている；該フェニル基は独立に２位および３位で置換されている；該フェニル基は４位で置換されている；該フェニル基は３位で置換されている；該フェニル基は独立に１つ以上のハロゲンで置換されている；該フェニル基は４位でＣＦ３により置換されている；患者は、短期記憶、長期記憶の喪失、アルツハイマー病、および軽度認知障害から選択される１つ以上の疾患に罹患している；患者は、治療薬による治療に関連する認知機能障害を発症しているか、発症の恐れがある；患者は、血管性痴呆、ハンチントン病、水頭症、うつ病、健忘症、エイズ関連痴呆、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、およびパーキンソン病から選択される１つ以上の疾患に罹患している；患者は電気ショック療法を受けたことがある；化合物は、
【００１７】
【化３】
2007502332.tif 000005
【００１８】
ではない；方法はさらに、タクリン、塩酸ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、コリンエステラーゼ阻害薬、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、Ｍ１ムスカリン受容体拮抗薬、ビタミンＥ／トコフェロール、スタチン、ＣＸ５１６、アリピパゾール、ＣＰＩ−１１８９、レテプリニムカリウム、酒石酸フェンセリン、プラバスタチン、抱合エストロゲン、リスペリドン、ＳＢ７３７５５２、ＳＲ  ５７６６７、およびＳＲ  ５７７４６から選択される薬剤を投与するステップを含む；化合物はＣＯＸ−１活性を実質的に阻害しない；化合物はＣＯＸ−２活性を実質的に阻害しない；化合物はＣＯＸ−１活性またはＣＯＸ−２活性を実質的に阻害しない。
【００１９】
いくつかの実施形態において、化合物は、
（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（１−ベンジル−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
［１−（３，４−ジクロロベンゾイル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（３−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（３−クロロベンジル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（３，４−ジクロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（３，４−ジクロロベンゾイル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
（１−ベンジル−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（３，４−ジクロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（３，４−ジクロロベンゾイル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドー
ル−３−イル］酢酸；
｛５−ヒドロキシ−２−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
［１−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（２，３−ジクロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（２，３−ジクロロベンゾイル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
｛１−［（６−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
［１−（３−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（３−クロロベンゾイル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（４−ブロモベンジル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（４−クロロベンジル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（４−フルオロベンジル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（３−メチルベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
｛１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
［５−メトキシ−２−メチル−１−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
［５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（３−フェニルプロプ−２−イノイル）−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
プロピル（５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート；および
エチル［１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］アセテート
から選択される。
【００２０】
また、本発明は：
（ａ）式：
【００２１】
【化４】
2007502332.tif 000006
【００２２】
（式中、Ｒ１は、Ｈまたは独立に置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルであり、置換基は、アミノ、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群から選択され；
ｎ＝１、２または３であり；（ＣＨ２）ｎ内の各ＣＨ２は、任意選択で、独立に、メチル、ハロゲンおよびヒドロキシから選択される１つ以上の置換基で置換可能であり；
Ｒ２は、Ｈまたは独立に置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキルもしくはＣ３−Ｃ５シクロアルキルであり、置換基はメチル、ハロゲンおよびヒドロキシから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＳＯ４Ｒ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、ここで、
Ｒ４は、独立に置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールであり、置換基は、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、ＣＨ３、ＣＮ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＳＣＨ３、ＳＣＦ３から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、独立に置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであるか、Ｒ５はＲ６と一緒になって、３〜７員炭素環または複素環を形成し、複素環のヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ７から選択され、Ｒ７は、Ｈまたは独立に置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキルであり、置換基は、メチル、アミノ、ハロゲンおよびヒドロキシから選択される）
を有する化合物と、
（ｂ）医薬として許容し得る担体と
を含有する医薬組成物を含む。
【００２３】
【化５】
2007502332.tif 000007
【００２４】
（式中、Ｒ１は、Ｈまたは独立に置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルであり、置換基は、アミノ、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群から選択され；
ｎ＝１、２または３であり；（ＣＨ２）ｎ内の各ＣＨ２は、任意選択で、独立に、メチル、ハロゲンおよびヒドロキシから選択される１つ以上の置換基で置換可能であり；
Ｒ２は、Ｈまたは独立に置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキルもしくはＣ３−Ｃ５シクロアルキルであり、置換基はメチル、ハロゲンおよびヒドロキシから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＳＯ４Ｒ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、ここで、
Ｒ４は、独立に置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールであり、置換基は、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、ＣＨ３、ＣＮ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＳＣＨ
３、ＳＣＦ３から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、独立に置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであるか、Ｒ５はＲ６と一緒になって、３〜７員炭素環または複素環を形成し、複素環のヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ７から選択され、Ｒ７は、Ｈまたは独立に置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキルであり、置換基は、メチル、アミノ、ハロゲンおよびヒドロキシから選択される）
（ｂ）医薬として許容し得る担体。
【００２５】
種々の実施形態において、ｎは１である；ｎは２である；Ｒ１はＨである；Ｒ１はＣ１−Ｃ３アルキルである；Ｒ１はメチルである；Ｒ３はＨである；Ｒ４はフェニル基である；Ｒ４は非置換である；Ｒ４は置換されている；Ｒ３は−ＣＨ２Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）Ｒ４である；Ｒ４はフェニル基である；該フェニル基は置換フェニル基である；該フェニル基は独立に３位および４位で置換されている；フェニル基は独立に２位および４位で置換されている；該フェニル基は独立に２位および３位で置換されている；該フェニル基は４位で置換されている；該フェニル基は３位で置換されている；該フェニル基は独立に１つ以上のハロゲンで置換されている；フェニル基は４位でＣＦ３により置換されている；化合物は、
【００２６】
【化６】
2007502332.tif 000008
【００２７】
ではない；組成物はさらに、タクリン、塩酸ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、コリンエステラーゼ阻害薬、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、Ｍ１ムスカリン受容体拮抗薬、ビタミンＥ／トコフェロール、スタチン、ＣＸ５１６、アリピパゾール、ＣＰＩ−１１８９、レテプリニムカリウム、酒石酸フェンセリン、プラバスタチン、抱合エストロゲン、リスペリドン、ＳＢ７３７５５２、ＳＲ  ５７６６７、およびＳＲ  ５７７４６から選択される薬剤を投与するステップを含む；化合物はＣＯＸ−１活性を実質的に阻害しない；化合物はＣＯＸ−２活性を実質的に阻害しない；化合物はＣＯＸ−１活性またはＣＯＸ−２活性を実質的に阻害しない。
【００２８】
いくつかの実施形態において、化合物は：
（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（１−ベンジル−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
［１−（３，４−ジクロロベンゾイル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（３−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（３−クロロベンジル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（３，４−ジクロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（３，４−ジクロロベンゾイル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
（１−ベンジル−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（３，４−ジクロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（３，４−ジクロロベンゾイル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
｛５−ヒドロキシ−２−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
［１−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（２，３−ジクロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（２，３−ジクロロベンゾイル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
｛１−［（６−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
［１−（３−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（３−クロロベンゾイル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（４−ブロモベンジル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（４−クロロベンジル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（４−フルオロベンジル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（３−メチルベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
｛１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
［５−メトキシ−２−メチル−１−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
［５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（３−フェニルプロプ−２−イノイル）−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
プロピル（５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート；および
エチル［１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］アセテート
から選択される。
【００２９】
また、本発明は：
（１−ベンジル−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
［１−（３，４−ジクロロベンゾイル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（３−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（３−クロロベンジル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（３，４−ジクロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（３，４−ジクロロベンゾイル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（３，４−ジクロロベンゾイル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
｛５−ヒドロキシ−２−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
［１−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（２，３−ジクロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（２，３−ジクロロベンゾイル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
｛１−［（６−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
［１−（３−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（３−クロロベンゾイル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［１−（４−ブロモベンジル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（３−メチルベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
｛１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
［５−メトキシ−２−メチル−１−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
［５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（３−フェニルプロプ−２−イノイル）−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
プロピル（５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート；および
エチル［１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］アセテート
から選択される化合物を特徴とする。
【００３０】
本発明の化合物は、放射性標識された形態で存在し得ること、すなわち、本発明の化合
物は、通常、自然界に通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する１つ以上の原子を含み得ることが理解されよう。水素、炭素、リン、フッ素、ヨウ素および塩素の放射性同位体としては、それぞれ、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、３２Ｐ、１８Ｆ、１２５Ｉおよび３６Ｃｌがある。それらの放射性同位体および／または他の原子の他の放射性同位体を含む化合物は本発明の範囲内にある。トリチウム化、すなわち３Ｈ放射性同位体や、炭素１４、すなわち１４Ｃの放射性同位体は、製造および検出が容易であるために特に好ましい。本発明の放射性標識化合物およびそれらのプロドラッグは、一般に、当業者には周知の方法で製造できる。好都合なことに、そのような放射性標識化合物は、放射性標識されていない試薬を容易に入手できる放射性標識試薬に置き換えて、本明細書の実施例に開示されている手順を実施することにより製造し得る。
【００３１】
種々の実施形態において、認知機能は短期記憶であり、認知機能は長期記憶であり、患者はアルツハイマー病に罹患しており、患者は軽度認知障害に罹患しており、患者は治療薬による治療に関連する認知機能障害に罹患しているか、発症の恐れがある。他の実施形態において、患者は、血管性痴呆、ハンチントン病、水頭症、うつ病、健忘症、エイズ関連痴呆、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、電気ショック療法、ハンチントン病、筋委縮性側索硬化症、痴呆、脳卒中、知的障害、ダウン症、およびパーキンソン病からなる群から選択される疾患に罹患している。
【００３２】
本発明の化合物は、一旦記憶に登録、学習、格納された情報を取り出せない、すなわち思い出せない傾向が軽度である良性健忘症の治療に用い得る。良性健忘症は、通常、４０歳以上の個人に見られ、ウェクスラー記憶検査〔ラッセル（Ｒｕｓｓｅｌｌ）、Ｊ．Ｃｏｎｓｕｌｔ  Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｌ、１９７５年、第４３巻、ｐ．８００−８０９〕などの標準評価指針によって見分けられる。
【００３３】
上述のように、本発明の化合物はＡＤ治療に使用可能である。ＡＤ診断法は当技術分野では公知である。ＡＤの診断には、例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｖｅ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｏｋｅ−Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ−ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡ）の基準を用い得る〔マッカーンら（ＭｃＫｈａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、１９８４年、第３４巻、ｐ．９３９−９４４〕。患者の認知機能は、アルツハイマー病評価尺度認知機能検査〔Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ‘ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｓｃａｌｅ−ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｓｕｂｓｃａｌｅ（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）；ローゼンら（Ｒｏｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．）、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１９８４年、第１４１巻、ｐ．１３５６−１３６４〕で評価し得る。
【００３４】
本発明の化合物は、精神神経疾患、例えば、統合失調症、自閉症、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療に使用可能である。これらの化合物は、気分障害、不安関連障害、摂食障害、物質濫用関連障害、人格障害、および他の精神障害の治療に有用であり得る。
【００３５】
本発明の化合物は、一般的な健康状態に起因する健忘症とも称される頭部損傷または外傷に関連する認知および記憶障害の治療に使用できる。
本発明は、式ＩＩの化合物を含有する組成物を投与して、認知障害または記憶喪失を減速もしくは軽減させるか、または認知機能もしくは記憶を強化する方法を含む。
【００３６】
本発明のいくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、ＣＯＸ−２活性は阻害するが、ＣＯＸ−１活性は実質的に阻害しない。本発明の他の実施形態において、式ＩＩの化
合物は、ＣＯＸ−１活性は阻害するが、ＣＯＸ−２活性は実質的に阻害しない。さらに他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、ＣＯＸ−１活性もＣＯＸ−２活性も阻害しない。例えば、式ＩＩの化合物は、治療関連用量では、ＣＯＸ−１かＣＯＸ−２のいずれかを実質的に阻害しない。特定の有用化合物は、ＣＯＸ−１とＣＯＸ−２のどちらに対しても、同一アッセイにおけるＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２両方に対するインドメタシンのＩＣ５０より少なくとも３倍、５倍、１０倍、２０倍、１００倍または５００倍高いＩＣ５０を有する。
【００３７】
一部の化合物は、ＤＡＯに対して、同一アッセイにおけるインドメタシンより少なくとも０．５倍、２倍、４倍、１０倍、５０倍、１００倍、２０００倍、５００倍、１０００倍低いＩＣ５０を有する。
【００３８】
本発明の種々の方法において、患者は、式ＩＩの化合物を含有する組成物は投与されるが、インドメタシンは投与されない。
本発明の方法は、式ＩＩの化合物の血清中濃度が少なくとも１０ｎＭになるように患者を治療するステップを含む。
【００３９】
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物を含有する組成物は、ＣＯＸ−１阻害薬を含まないか、組成物はＣＯＸ−２阻害薬を含まないか、組成物はＣＯＸ−１阻害薬かＣＯＸ−２阻害薬のどちらかを含まない。
【００４０】
本発明はさらに、式ＩＩの化合物と医薬として許容し得る担体とを含有する医薬組成物を特徴とする。また、本発明は、式ＩＩの化合物と、記憶喪失治療薬〔例えば、タクリン（Ｃｏｇｎｅｘ（登録商標））、塩酸ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標））、ガランタミン（Ｒｅｍｉｎｙｌ（登録商標））、リバスチグミン（Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標））、コリンエステラーゼ阻害薬、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬（例えば、メマンチン）、Ｍ１ムスカリン受容体拮抗薬、ビタミンＥ／トコフェロール、スタチン（例えば、ロバスタチン）、ＣＸ５１６（Ａｍｐａｌｅｘ（登録商標）；米国カリフォルニア州アーバイン所在のコルテックス・ファーマスーティカルズ社）、アリピパゾール（米国ニュージャージー州ローレンスビル所在のブリストル・マイヤーズ・スクイブ社）、ＣＰＩ−１１８９（米国カリフォルニア州サニーベイル所在のセントール・ファーマスーティカルズ社）、レテプリニムカリウム（Ｎｅｏｔｒｏｆｉｎ（登録商標）；米国カリフォルニア州アーバイン所在のネオセラピューティクス社）、酒石酸フェンセリン（米国ニューヨーク州ニューヨーク所在のアクソニクス社）、プラバスタチン（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ（登録商標）、米国ニュージャージー州ローレンスビル所在のブリストル・マイヤーズ・スクイブ社）、抱合エストロゲン（Ｐｒｅｍａｉｎ（登録商標）；米国ペンシルベニア州フィラデルフィア所在のワイス社）、リスペリドン（Ｒｉｓｐｅｒｉｄａｌ（登録商標）；米国ニュージャージー州ラリタン所在のジョンソン・エンド・ジョンソン・ファーマスーティカルズ・リサーチ・アンド・ディベロップメント社）、ＳＢ２７１０４６（米国ペンシルベニア州フィラデルフィア所在のグラクソ・スミスクライン社）、ＳＢ７３７５５２（米国ペンシルベニア州フィラデルフィア所在のグラクソ・スミスクライン社）、ＳＲ  ５７６６７（サノフィ・シンセラボ社、米国ニューヨーク州ニューヨーク所在）、およびＳＲ  ５７７４６（米国ニューヨーク州ニューヨーク所在のサノフィ・シンセラボ社）〕と、医薬として許容し得る担体とを含有する医薬組成物を特徴とする。
【００４１】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、認知障害もしくは記憶喪失の減速もしくは軽減、または認知機能もしくは記憶の強化に有用な第２の化合物と組み合わせて投与される。
【００４２】
本発明の化合物は、Ｄ−セリンまたはその類似体（例えば、Ｄ−セリンの塩、Ｄ−セリ
ンのエステル、アルキル化Ｄ−セリン、またはＤ−セリンの前駆体）と併せて投与し得る。本発明の化合物は、抗精神薬、抗うつ薬または精神刺激薬と併せて投与し得る。
【００４３】
本発明の化合物と併せてうつ病治療薬を用い得る。適当な抗うつ薬としては、三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、  セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、セロトニン２拮抗／再取り込み阻害薬、α２／セロトニン２／セロトニン３拮抗薬、および選択的ノルエピネフリン・ドーパミン再取り込み阻害薬がある。
【００４４】
本発明の化合物と併せて抗精神薬を用い得る。そのような治療薬としては、神経弛緩薬〔例えば、クロルプロマジン（Ｔｈｏｒａｚｉｎｅ（登録商標））〕、非定型抗精神病薬〔クロザピン（Ｃｌｏｚａｒｉｌ（登録商標））、リスペリドン（Ｒｉｓｐｅｒｄａｌ（登録商標））、およびオランザピン（Ｚｙｐｒｅｘａ（登録商標））〕が挙げられる。
【００４５】
さらに本発明には、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｄ−Ａｓｐ−ジメチルエステルおよびＮ−メチル−Ｄ−Ａｓｐを酸化する酵素であるＤ−アスパラギン酸酸化酵素（ＤＤＯ）の活性を阻害する式ＩＩの化合物も含まれる。
【００４６】
本発明の化合物は、ＤＡＯまたはＤＤＯの阻害薬または拮抗薬、例えば、米国特許出願第２００３０１６６５５４号（本明細書に援用される）に記載のものなどと併せて投与することができる。適当なＤＤＯ阻害薬としては、アミノエチルシステイン−ケチミン（ＡＥＣＫ、チアリシンケチミン、２Ｈ−１，４−チアジン−５，６−ジヒドロ−３−カルボン酸、Ｓ−アミノエチル−Ｌ−システインケチミン、２Ｈ−１，４−チアジン−３−カルボン酸、５，６−ジヒドロ−）、アミノエチルシステイン（チアリシン）、システアミン、パンテテイン、シスタチオニン、およびＳ−アデノシルメチオニンが含まれ得る。
【００４７】
患者は、哺乳動物、好ましくはヒトであり得る。上記治療の必要がある患者の識別は、患者またはヘルス・ケア専門家の判断に基づいてよく、主観的（例えば、見解によるもの）であってもよいし、客観的（例えば、試験または診断法により測定可能なもの）であってもよい。
【００４８】
用語「治療する」（ｔｒｅａｔｉｎｇ）または「治療を受ける」（ｔｒｅａｔｅｄ）は、本明細書に記載の化合物を、ある病気、その病気の症状、その病気の再発、またはその病気に罹りやすい素質を治療、治癒、軽減、緩和、改変、修復、改善、転換、好転、または変化をもたらす目的で患者に投与することを指す。
【００４９】
「有効量」は、治療を受ける患者に治療効果を与える化合物量を指す。治療効果は、客観的（すなわち、ある種のテストもしくはマーカーで測定可能）であってもよいし、主観的（すなわち、患者が効果の徴候を示すか、効果を感じる）であってもよい。上記化合物の有効量は、約０．１〜約５００ｍｇ／Ｋｇ、あるいは、約１〜約５０ｍｇ／Ｋｇであろう。また、有効用量は、投与経路だけでなく、他の薬剤との併用の可能性に応じて異なるであろう。
【００５０】
用語「哺乳動物」には、例えば、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウマ、サル、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、グレイネズミレムールや、ヒトを含めた霊長類が含まれる。
【００５１】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のラジカルを指す。
用語「アルキル」は、表示数の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖を指す
。例えば、Ｃ１−Ｃ１２アルキルは、この基がその中に１〜１２個（すべて含む）の炭素原子を有し得ることを示している。用語「ハロアルキル」は、１つ以上の水素原子がハロで置換されたアルキルを指し、すべての水素がハロで置換されたアルキル部分（例えば、ペルフルオロアルキル）を包含する。用語「アリールアルキル」または「アラルキル」は、アルキルの水素原子がアリール基で置換されたアルキル部分を指す。「アリールアルキル」または「アラルキル」の例としては、ベンジル基および９−フルオレニル基がある。
【００５２】
用語「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」は、それぞれ、−ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）２ラジカルを指す。用語「アラルキルアミノ」は−ＮＨ（アラルキル）ラジカルを指す。用語「アルコキシ」は−Ｏ−アルキルラジカルを指す。用語「メルカプト」はＳＨラジカルを指す。用語「チオアルコキシ」は−Ｓ−アルキルラジカルを指す。
【００５３】
用語「アリール」は、芳香族単環式、二環式、または三環式炭化水素環系を指し、いずれの置換可能な環原子も置換基で置換し得る。アリール部分の例としては、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルがあるが、それらには限定されない。
【００５４】
本明細書において、用語「シクロアルキル」には、３〜１２個の炭素を有する飽和環式、二環式、三環式、または多環式炭化水素基が含まれ、いずれの置換可能な環原子も置換基で置換し得る。シクロアルキル部分の例としては、シクロペンチル、ノルボルニル、およびアダマンチルがあるが、それらには限定されない。
【００５５】
用語「アシル」は、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、またはヘテロアリールカルボニル置換基を指し、いずれの置換基もさらに置換基で置換し得る。
【００５６】
用語「置換基」は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリール基上の任意の原子が「置換された」基を指す。適当な置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ＳＯ３Ｈ、スルフェート、ホスフェート、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、カルボキシル、オキソ、チオキソ、イミノ（アルキル、アリール、アラルキル）、Ｓ（Ｏ）ｎアルキル（ｎは０〜２）、Ｓ（Ｏ）ｎアリール（ｎは０〜２）、Ｓ（Ｏ）ｎへテロアリール（ｎは０〜２）、Ｓ（Ｏ）ｎヘテロシクリル（ｎは０〜２）、アミン（モノ−、ジ−、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびそれらの組合せ）、エステル（アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル）、アミド（モノ−、ジ−、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびそれらの組合せ）、スルホンアミド（モノ−、ジ−、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびそれらの組合せ）、非置換アリール、非置換へテロアリール、非置換ヘテロシクリル、および非置換シクロアルキルが挙げられるが、それらには限定されない。１つの態様において、ある基上の置換基は、独立に、上記置換基のうちの任意の１個、または任意のサブセットである。
【００５７】
本発明の方法に有用な有用化合物には図１の化合物と以下の化合物が含まれる。
【００５８】
【化７】
2007502332.tif 000009
【００５９】
2007502332.tif 000010
【００６０】
2007502332.tif 000011
【００６１】
他の有用な化合物は、−ＣＯＯＨ基がエステル、例えば−ＣＯＯＲ１（ここで、Ｒ１はアルキルまたはアリールもしくはシクロアリール）に変換された化合物ＩＩＩ〜Ｘの誘導体および図１の化合物の誘導体である。
【００６２】
可能なすべてのジアステレオマー形態（純粋な鏡像異性体、互変異性体、ラセミ混合物および２つの鏡像異性体の不等混合物）は本発明の範囲内である。そのような化合物は、シス−またはトランス−異性体、Ｅ−またはＺ−二重結合異性体の形態としても存在し得る。すべての異性体形態が考えられる。
【００６３】
本明細書に記載の化合物は、それ自体として、または、適切な場合には、その薬理学的に許容し得る塩（酸または塩基付加塩）として用い得る。上述の薬理学的に許容し得る付加塩は、化合物が形成できる治療上有効な非毒性の酸および塩基付加塩形態を含むものとする。塩基特性を有する化合物は、その塩基形態を適切な酸で処理することにより、医薬として許容し得る該化合物の酸付加塩に変換することができる。例となる酸としては、無機酸、例えば、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸；ならびに有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ビルビン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸、安息香酸、アスコルビン酸などがある。例となる塩基付加塩形態は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、および、例えば、アンモニア、アルキルアミン、ベンザチンなどの医薬として許容し得るアミンとの塩、および例えばアルギニンやリシンなどのアミノ酸との塩である。本明細書において、用語「付加塩」は、化合物およびその塩が、例えば水和物、アルコラートなどを形成できる溶媒和物をも包含する。
【００６４】
本発明の１つ以上の実施形態の詳細は、添付図面および以下の説明に示されている。本発明の他の特徴、目的および利点は、以下の説明および図面ならびに特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６５】
インドメタシン（Ｉ）〔シェンら（Ｓｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｊ．Ａｍ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９６３年、第８５巻、ｐ．４８８〕の投与後、血漿中に、変化していない親化合物、デスメチル代謝物、デスベンゾイル代謝物およびデスメチル−デスベンゾイル代謝物が見られる〔ストラックマンら（Ｓｔｒａｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ）、Ｊ．Ａｍ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９６４年、第８巻、ｐ．７９９〕が、いずれも非抱合型である〔ハーマンら（Ｈａｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｊ．Ｐｈａｒｍｏｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒａｐ、１９６４年、第１４３巻、ｐ．２１５〕。
【００６６】
有用なインドメタシンの代謝物および誘導体は、１種以上のシクロオキシゲナーゼ（例えば、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２）をインドメタシンほど阻害しないものである。上記のように、これらの化合物は、ＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２に対して、インドメタシンより、少なくとも２倍、５倍、１０倍、１５倍、２０倍、１００倍、５００倍、１，０００倍高いＩＣ５０を有する。特に望ましいのは、ＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２を計測できる程度には阻害しない化合物である。
【００６７】
インドメタシン誘導体の構造活性相関はそれらのＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２両方を阻害する能力との関連で確立されている〔ブラックら（Ｂｌａｃｋ  ｅｔ  ａｌ．）、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、１９９７年、第４０７巻、ｐ．７３〕。さらに、シクロオキシゲナーゼを阻害しないものもあるインドメタシン類似体を製造するための優れた合成法が明らかにされている〔トフィーら（Ｔｏｕｈｅｙ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ、２００２年、第３８巻、ｐ．１６６１〕。したがって、これらの有用な化合物合成法がすぐに利用できる。
【００６８】
化合物の調製
一般に、式ＩＩの化合物は以下のスキームに従って調製できる。
【００６９】
【化８】
2007502332.tif 000012
【００７０】
この方法では、酸の存在下、置換フェニルヒドラジンヒドロクロリド誘導体（１）を適切に置換されたケト酸（２）と縮合して、所望のインドール誘導体（３）を得る（反応式１参照）。第２ステップで、該インドール（３）を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの適当な溶媒中、例えば水素化ナトリウムなどの強塩基により脱プロトン化し、次いで、求電子試薬Ｒ３Ｘで処理して、所望の化合物（ＩＩ）を得る（反応式２参照）。
【００７１】
治療用化合物の投与
患者には、本発明の活性化合物自体を投与してもよいし、またはその化合物のプロドラッグ体を投与してもよい。これらの化合物は、認知低下または記憶喪失の症状が生じる前または生じた後に投与し得る。これらの化合物は、認知機能および記憶のうち少なくともいずれかを強化するために健康な個人に投与し得る。
【００７２】
本発明の化合物は、単独で使用することもできるし、既知ＡＤ治療用化合物（例えば、メマンチン、ガランタミン、リバスチグミンおよびドネペジル）を含めた記憶喪失の治療、減速または予防に用いられる他の化合物と併用することもできる。併用療法は、併用療法に用いられる薬剤のうち１種以上についての有効量が、併用ではなく使用されるときには望ましくない毒性または副作用を伴う場合など、さまざまな状況で有用である。これは、併用療法を用いると、個々の薬剤の所要投薬量または投与期間を低減させることができるからである。
【００７３】
併用療法は、それぞれ別々に製剤化されて投与される２種以上の薬剤を投与するか、２種以上の薬剤を単一製剤として投与することにより達成できる。他の組合せも併用療法に包含される。例えば、２種の薬剤を一緒に製剤化し、第３の薬剤を含有する別の製剤と併せて投与し得る。併用療法では、２種以上の薬剤を同時に投与し得るが、そうでなくてもよい。例えば、第１の薬剤（または薬剤の組合せ）の投与を第２の薬剤（または薬剤の組合せ）の投与より数分、数時間、数日または数週間早くし得る。したがって、２種以上の薬剤は、互いに数分以内、互いに１、２、３、６、９、１２、１５、１８もしくは２４時間以内、互いに１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４日以内、または互いに２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０週間以内に投与し得る。場合により、もっと長い間隔も可能である。多くの場合、併用療法に用いられる２種以上の薬剤は患
者の体内に同時に存在するのが望ましいが、そうでなくてもよい。
【００７４】
併用療法は、さらに、併用される１種以上の薬剤を２回以上投与することも含み得る。例えば、Ｘ剤とＹ剤を併用する場合、両剤を順番に任意の組合せで１回以上、例えば、Ｘ−Ｙ−Ｘ、Ｘ−Ｘ−Ｙ、Ｙ−Ｘ−Ｙ、Ｙ−Ｙ−Ｘ、Ｘ−Ｘ−Ｙ−Ｙなどの順序で投与し得る。
【００７５】
本発明の薬剤は医薬として許容し得る塩の形態であり得る。そのような塩は、無機塩基および有機塩基などの医薬として許容し得る非毒性塩基から調製される。無機塩基由来の塩の例としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガンの塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などがある。本発明の薬剤は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウムの塩の形態であり得る。医薬として許容し得る非毒性有機塩基由来の塩の例としては、第１級、第２級および第３級アミンの塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトロメタミンが挙げられる。本発明の薬剤はトリス塩の形態であり得る。
【００７６】
本発明の薬剤は、経口で、例えば、所定量の有効成分を含有する錠剤もしくはカシェ剤、ペレット剤、ゲル剤、ペースト剤、シロップ剤、ボーラス剤、舐剤、スラリー剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤として；水性液もしくは非水性液中の液剤もしくは懸濁剤として；水中油滴エマルションもしくは油中水滴エマルションとして、リポソーム製剤（例えば、ＥＰ７３６２９９参照）として、または何らかの他の形態として投与し得る。経口投与組成物は、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、潤滑作用、界面活性作用または分散作用を有する薬剤、矯味矯臭剤、および湿潤剤を含み得る。例えば錠剤などの経口投与製剤は、場合により、コーティングまたは刻み目を施してもよく、また、含有する有効成分を持続、遅延または制御放出するように製剤化し得る。本発明の薬剤は、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）送達技術、直腸に入れる座薬によるか、または非経口的に投与することもできる。
【００７７】
本発明の組成物は、任意選択で、他の治療成分、ケーキング防止剤、防腐剤、甘味剤、着色剤、香味剤、乾燥剤、可塑剤、染料などをさらに含み得る。そのような任意成分はいずれも、製剤の安定性を確保するために本発明の化合物との適合性を有していなければならない。
【００７８】
本発明の組成物は、必要に応じて、例えば、ラクトース、グルコース、フルクトース、ガラクトース、トレハロース、スクロース、マルトース、ラフィノース、マルチトール、メレジトース、スタチオース、ラクチトール、パラチナイト（ｐｌａｔｉｎｉｔｅ）、スターチ、キシリトール、マンニトール、ミオイノシトールなど、およびそれらの水和物や、アミノ酸、例えば、アラニン、グリシンおよびベタイン、ならびにペプチドおよびタンパク質、例えば卵白を含めた他の添加剤を含有し得る。
【００７９】
医薬として許容し得る担体や医薬として許容し得る不活性担体として使用する賦形剤および上述の追加成分の例としては、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、抗菌剤およびコーティング剤が挙げられるが、それらには限定されない。
【００８０】
結合剤としては、コーンスターチ、ポテトスターチ、他のスターチ類、ゼラチン、天然および合成ゴム、例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン
酸塩類、粉末トラガカント、グアールガム、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン〔例えば、カラコン社（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ  Ｌｔｄ．）から販売されているＳＴＡＲＣＨ  １５００（登録商標）およびＳＴＡＲＣＨ  １５００  ＬＭ（登録商標）〕、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微晶質セルロース〔例えば、米国ペンシルバニア州マーカスフック（Ｍａｒｃｕｓ  Ｈｏｏｋ）所在のエフエムシー社（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）から販売されているＡＶＩＣＥＬＴＭ、例えば、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１ＴＭ、−１０３ＴＭおよび−１０５ＴＭ〕およびそれらの混合物が挙げられる。
【００８１】
充填剤としては、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、硫酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、微晶質セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、スターチ、アルファ化デンプン、およびそれらの混合物がある。
【００８２】
使用し得る崩壊剤としては、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、グリコールスターチナトリウム、ポテトまたはタピオカスターチ、他のスターチ類、アルファ化デンプン、粘土、他のアルギン類、他のセルロース類、ガム類、およびそれらの混合物が挙げられる。
【００８３】
医薬製剤に添加し得る潤滑剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール類、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば、落花生油、綿実油、ひまわり油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、シロイド（Ｓｙｌｏｉｄ；商品名）シリカゲル〔ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００、米国メリーランド州ボルチモア（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ）所在のダブリュー・アール・グレース社（Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  Ｃｏ．）〕、合成シリカの凝集エアゾール〔米国テキサス州プラノ（Ｐｌａｎｏ）所在のドーッサ社（Ｄｅａｕｓｓａ  Ｃｏ．）〕、発熱性二酸化ケイ素〔ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）、米国マサチューセッツ州ボストン所在のカボット社（Ｃａｂｏｔ
Ｃｏ．）〕、およびそれらの混合物がある。
【００８４】
ケーキング防止剤としては、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、およびそれらの混合物が挙げられる。
抗菌剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、塩化セチルピリジニウム、クレゾール、クロロブタノール、デヒドロ酢酸、エチルパラベン、メチルパラベン、フェノール、フェニルエチルアルコール、フェノキシエタノール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、ソルビン酸カリウム、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チメルソール（ｔｈｉｍｅｒｓｏｌ）、サイモ（ｔｈｙｍｏ）、およびそれらの混合物が挙げられる。
【００８５】
有用なコーティング剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ゼラチン、医薬用グレイズ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニルフタル酸塩、シェラック、スクロース、二酸化チタン、カルナバワックス、微晶質ワックス、およびそれらの混合物がある。
【００８６】
遊離型であるか、または塩としての本発明の薬剤は、ポリマー、例えば、ポリ乳酸グリコール酸（ＰＬＧＡ）、ポリ−（Ｉ）−乳酸−グリコール酸−酒石酸（Ｐ（Ｉ）ＬＧＴ）（国際公開公報第０１／１２２３３号パンフレット）、ポリグリコール酸（Ｕ．Ｓ．３，７７３，９１９）、ポリ乳酸（Ｕ．Ｓ．４，７６７，６２８）、ポリ（ε−カプロラクトン）およびポリアルキレンオキシド）（Ｕ．Ｓ．２００３００６７３８４）と組合せて持続放出製剤を作成することができる。そのような製剤はインプラントに使用可能であり、該インプラントは、本発明の化合物または別の薬剤を、ポリマーやその粒径、およびインプラントのサイズに応じて、数日、数週間、または数ヶ月の期間にわたって放出する（例えば、Ｕ．Ｓ．６，６２０，４２２参照）。他の持続放出製剤は、ＥＰ  ０  ４６７  ３８９  Ａ２、ＷＯ  ９３／２４１１５０、Ｕ．Ｓ．５，６１２，０５２、ＷＯ  ９７／４００８５、ＷＯ  ０３／０７５８８７、ＷＯ  ０１／０１９６４  Ａ２、Ｕ．Ｓ．５，９９２，３５６、ＷＯ  ９４／１５５５８７、ＷＯ  ０２／０７４２４７  Ａ２、ＷＯ  ９８／２５６４２、Ｕ．Ｓ．５，９６８，８９５、Ｕ．Ｓ．６，１８０，６０８、Ｕ．Ｓ．２００３０１７１２９６、Ｕ．Ｓ．２００２０１７６８４１、Ｕ．Ｓ．５，６７２，６５９、Ｕ．Ｓ．５，８９３，９８５、Ｕ．Ｓ．５，１３４，１２２、Ｕ．Ｓ．５，１９２，７４１、Ｕ．Ｓ．４，６６８，５０６、Ｕ．Ｓ．４，７１３，２４４、Ｕ．Ｓ．５，４４５，８３２、Ｕ．Ｓ．４，９３１，２７９、Ｕ．Ｓ．５，９８０，９４５、ＷＯ  ０２／０５８６７２、ＷＯ  ９７２６０１５、ＷＯ  ９７／０４７４４、およびＵＳ２００２００１９４４６に記載されている。上記持続放出製剤においては、化合物の微粒子をポリマー微粒子と結合させる。Ｕ．Ｓ．６，０１１，０１１およびＷＯ  ９４／０６４５２には、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ３００およびＰＥＧ４００が最も好ましい）またはトリアセチンを放出する持続放出製剤が記載されている。ＷＯ  ０３／０５３４０１には、生物学的利用率を高めると共にＧＩ管内で薬剤を制御放出し得る製剤が記載されている。別の制御放出製剤は、ＷＯ  ０２／４８１２９、ＥＰ  ３２６１５１、Ｕ．Ｓ．５，２３６，７０４、ＷＯ  ０２／３０３９８、ＷＯ  ９８／１３０２９、Ｕ．Ｓ．２００３００６４１０５、Ｕ．Ｓ．２００３０１３８４８８Ａ１、Ｕ．Ｓ．２００３０２１６３０７Ａ１、Ｕ．Ｓ．６，６６７，０６０、ＷＯ  ０１／４９２４９、ＷＯ  ０１／４９３１１、ＷＯ  ０１／４９２４９、ＷＯ  ０１／４９３１１、およびＵ．Ｓ．５，８７７，２２４に記載されている。
【００８７】
本発明の薬剤は、例えば、静脈注射、筋肉注射、皮下注射、腹腔内注射、局所、舌下、（関節系における）関節内、皮内、頬側、（眼球内を含めた）点眼、（カニューレ使用を含む）鼻腔内または他の経路を介して投与し得る。本発明の薬剤は、経口的に、例えば、所定量の有効成分を含有する錠剤もしくはカシェ剤、ゲル剤、ペレット剤、ペースト剤、シロップ剤、ボーラス剤、舐剤、スラリー剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤として、水性液もしくは非水性液中の液剤もしくは懸濁剤として、水中油滴エマルションもしくは油中水滴エマルションとして、ミセル製剤（例えば、ＷＯ  ９７／１１６８２参照）を介して、リポソーム製剤（例えば、ＥＰ７３６２９９、ＷＯ  ９９／５９５５０およびＷＯ  ９７／１３５００参照）を介して、ＷＯ  ０３／０９４８８６に記載の製剤を介して、または何らかの他の形態で投与し得る。経口投与組成物は、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、潤滑作用、界面活性作用または分散作用を有する薬剤、矯味矯臭剤、および湿潤剤を含み得る。例えば錠剤などの経口投与製剤は、場合により、コーティングまたは刻み目を施してもよく、また、含有有効成分を持続、遅延または制御放出するように製剤化し得る。本発明の薬剤は、経皮的に（すなわち、リザーバー型またはマトリックス型のパッチ、極微針、熱穿孔、皮下注射針、イオン導入、電気穿孔、超音波または他の形態の超音波導入、ジェット式注射、または上記方法のいずれかの組合せ（プラウスニッツら（Ｐｒａｕｓｎｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２００４年、第３巻、ｐ．１１５）により）投与することもできる。本発明の薬剤は、Ｕ．Ｓ．２００２００６１３３６に記載のヒドロゲル粒子製剤を用いて経皮的高速粒子注入法により投与することができる。別の粒子製剤が、ＷＯ  ００／４５７９２、ＷＯ  ０
０／５３１６０、およびＷＯ  ０２／１９９８９に記載されている。石膏および吸収促進ジメチルイソソルビドを含有する経皮製剤の１例がＷＯ  ８９／１４１７９に見られる。ＷＯ  ９６／１１７０５は、経皮投与に適した製剤を提供している。本発明の薬剤は座薬形態で、または他の膣用または直腸用の手段を介して投与し得る。本発明の薬剤はＷＯ  ９０／０７９２３に記載のような膜貫通製剤として投与し得る。本発明の薬剤は、Ｕ．Ｓ．６，４８５，７０６に記載されている乾燥粒子を介して非侵襲的に投与し得る。本発明の薬剤はＷＯ  ０２／４９６２１に記載のような腸溶コーティング製剤として投与し得る。本発明の薬剤は、Ｕ．Ｓ．５，１７９，０７９に記載の製剤を用いて鼻腔内投与し得る。注射剤に適した製剤がＷＯ  ００／６２７５９に記載されている。本発明の薬剤は、Ｕ．Ｓ．２００３０２０６９３９およびＷＯ  ００／０６１０８に記載のカゼイン製剤を用いて投与し得る。本発明の薬剤は、Ｕ．Ｓ．２００２００３４５３６に記載の粒状製剤を用いて投与し得る。
【００８８】
単独または他の適当な成分と組合せた本発明の薬剤は、気道内注入（注射器で液剤を肺に送達）、リポソームの気道内送達、吹送（注射器または任意の他の類似装置で粉末製剤を肺に投与）およびエアゾール吸入を含むがそれらには限定されないさまざまな方法を利用して経肺投与し得る。鼻腔内投与には、エアゾール〔例えば、ジェットネブライザーまたは超音波ネブライザー、定量噴霧吸入器（ＭＤＩ）、およびドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）〕も用い得る。エアゾール製剤は、気体媒質中の固体物質および液滴の安定な分散体または懸濁体であり、例えば、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ、すなわち、ＨＦＡ−１３４ａおよびＨＦＡ−２２７、またはそれらの混合物）、ジクロロジフルオロメタン（または他のクロロフルオカーボン噴射剤、例えば、Ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ  １１、１２および／または１１４の混合物）、プロパン、窒素などの許容し得る加圧噴射剤中に配し得る。経肺製剤は、脂肪酸や糖類などの透過促進剤、キレート剤、酵素阻害剤（例えば、プロテアーゼ阻害剤）、アジュバント（例えば、グリココール酸塩、サーファクチン、ｓｐａｎ８５、およびナファモスタット）、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウムまたはクロロブタノール）、およびエタノール（通常、最大５重量％までだが、最大２０重量％まで可能）を含有し得る。エアゾール組成物には一般にエタノールが含まれているが、これは、エタノールが、絞り弁の機能を改善し、場合によっては、分散体の安定性をも改善し得るからである。経肺製剤はさらに界面活性剤を含有し得るが、界面活性剤は、胆汁塩、およびＵ．Ｓ．６，５２４，５５７や同明細書の参考文献に記載のものを含むがそれらには限定されない。Ｕ．Ｓ．６，５２４，５５７に記載の界面活性剤、例えば、Ｃ８−Ｃ１６脂肪酸塩、胆汁塩、リン脂質、またはアルキルサッカライドは、それらの一部が製剤中の化合物の吸収も高めることが報告されているという点で有利である。また、治療有効量の活性化合物と適切な担体とのブレンドを含み、ドライパウダー吸入器と一緒に使用するように適合されたドライパウダー製剤も本発明に適している。本発明のドライパウダー製剤に添加し得る吸収促進剤としては、Ｕ．Ｓ．６，６３２，４５６に記載のものがある。ＷＯ  ０２／０８０８８４には、新規な粉末表面修飾法が記載されている。エアゾール製剤は、Ｕ．Ｓ．５，２３０，８８４、Ｕ．Ｓ．５，２９２，４９９、ＷＯ  ０１／７８６９４、ＷＯ  ０１／７８６９６、Ｕ．Ｓ．２００３０１９４３７、Ｕ．Ｓ．２００３０１６５４３６、および（植物油を含む）ＷＯ  ９６／４００８９を含み得る。吸入に適した持続放出製剤は、Ｕ．Ｓ．２００１００３６４８１  Ａ１、Ｕ．Ｓ．２００３０２３２０１９  Ａ１、およびＵ．Ｓ．２００４００１８２４３  Ａ１、ならびにＷＯ  ０１／１３８９１、ＷＯ  ０２／０６７９０２、ＷＯ  ０３／０７２０８０、およびＷＯ  ０３／０７９８８５に記載されている。微粒子を含有する経肺製剤は、ＷＯ  ０３／０１５７５０、Ｕ．Ｓ．２００３０００８０１３、およびＷＯ  ００／００１７６に記載されている。安定なガラス状パウダーを含有する経肺製剤は、Ｕ．Ｓ．２００２０１４１９４５およびＵ．Ｓ．６，３０９，��７１に記載されている。他のエアゾール製剤は、ＥＰ  １３３８２７２  Ａ１、ＷＯ  ９０／０９７８１、Ｕ．Ｓ．５，３４８，７３０、Ｕ．Ｓ．６，４３６，３６７、ＷＯ  ９１／０４０１１およびＵ．Ｓ．６，２９４，１５３に記載されて
おり、Ｕ．Ｓ．６，２９０，９８７には、エアゾールまたは他の手段を介して投与し得るリポソーム系製剤が記載されている。粉末吸入製剤は、Ｕ．Ｓ．２００３００５３９６０およびＷＯ  ０１／６０３４１に記載されている。本発明の薬剤は、Ｕ．Ｓ．２００１００３８８２４に記載のように鼻腔内投与し得る。
【００８９】
ネブライザー中でエアゾールを発生させるためには、薬剤を緩衝生理食塩水や類似のビヒクルに溶かした溶液が一般に用いられている。簡単なネブライザーは、ベルヌーイの定理に基づいて作動し、空気または酸素流を用いてスプレー粒子を発生させる。より複雑なネブライザーは超音波を用いてスプレー粒子を形成する。どちらのタイプも当業では周知であり、「Ｓｐｒｏｗｌｓ’  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」や「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」などの標準的な調剤学テキストに記載されている。他のエアゾール発生装置は、加圧容器中で薬剤および任意の必要な賦形剤と混合される圧縮ガス、通常はヒドロフルオロカーボンおよびクロロフルオロカーボンを用いるが、これらの装置もスプロールス（Ｓｐｒｏｗｌｓ）およびレミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）などの標準的テキストに記載されている。
【００９０】
本発明の薬剤は、半減期を延ばすために免疫グロブリンまたはアルブミンと融合させてもよいし、リポソーム内に組み込んでもよい。本発明の薬剤は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖に結合させることもできる。ＰＥＧ付加法およびさらなるＰＥＧコンジュゲート含有製剤（すなわち、ＰＥＧ系ヒドロゲル、ＰＥＧ修飾リポソーム）は、ハリス（Ｈａｒｒｉｓ）およびチェス（Ｃｈｅｓｓ）、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、第２巻、ｐ．２１４−２２１および同文献で引用された文献に見られる。本発明の薬剤は、ナノ渦巻状（ｎａｎｏｃｏｃｈｌｅａｔｅ）または渦巻状（ｃｏｃｈｌｅａｔｅ）のデリバリー担体（バイオデリバリー・サイエンシズ・インターナショナル（ＢｉｏＤｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ））を介して投与し得る。本発明の薬剤は、Ｕ．Ｓ．５，２０４，１０８に記載のものなどの製剤を用いて経粘膜（すなわち、膣、眼または鼻などの粘膜表面を介して）投与し得る。本発明の薬剤は、ＷＯ  ８８／０１１６５に記載のようなマイクロカプセルに配合し得る。本発明の薬剤は、Ｕ．Ｓ．２００２００５５４９６、ＷＯ  ００／４７２０３、およびＵ．Ｓ．６，４９５，１２０に記載の製剤を用いて口腔内投与し得る。本発明の薬剤は、ＷＯ  ０１／９１７２８  Ａ２に記載のナノエマルション製剤を用いて投与し得る。
【００９１】
本発明の薬剤は、遊離の酸もしくは塩基、またはその薬理学的に許容し得る塩であり得る。固体は、投与直前またはそれより前に溶解または分散させ得る。場合により、製剤は、微生物の増殖を防止する防腐剤を含む。注射に適した医薬製剤は、例えば、水、アルコール、有機溶媒、油性もしくは他の溶媒または分散剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、および植物油）を含む、無菌の水性液剤もしくは有機液剤または分散剤を包含し得る。これらの製剤は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を投与対象者の血液と等張にする溶質や、懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、および防腐剤を含み得る無菌の水性および非水性懸濁剤を含有し得る。薬剤は、フィルター滅菌または他の適当な手段により滅菌し得る。
【００９２】
本発明の適当な医薬組成物は一般に、一定量の活性化合物と共に、使用目的に応じて、許容し得る医薬用希釈剤または賦形剤、例えば、滅菌水溶液を、ある範囲の最終濃度となるように含むであろう。調製法は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１８版、１９９５年、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ
Ｃｏｍａｐａｎｙなどにより当技術分野では広く周知である。
【００９３】
本明細書に記載されている薬剤の化学的および／または物理的安定性を向上させる方法
は、ＷＯ  ００／０４８８０や、ＷＯ  ９７／０４７９６および同文献の引用参考文献に見られる。
【００９４】
本明細書に記載されている薬剤の生物学的利用率を向上させる方法は、Ｕ．Ｓ．２００３０１９８６１９、ＷＯ  ０１／４９２６８、ＷＯ  ００／３２１７２、およびＷＯ  ０２／０６４１６６に記載されている。グリチルリチン酸も吸収促進剤として用い得る（例えば、ＥＰ  ３９７４４７参照）。ＷＯ  ０３／００４０６２は、ＧＩ管を本発明の薬剤の標的とするのに用い得るハリエニシダレクチンＩ（ＵＥＡ１）およびＵＥＡＩ模擬体を検討している。本明細書に記載の薬剤および併用療法剤は、それぞれ別々にパッケージもしくは処方された単回投与もしくは複数回投与量の２種以上の薬剤、または組み合わせてパッケージもしくは処方された単回投与もしくは複数回投与量の２種以上の薬剤を含むキットとしてパッケージ化し得る。したがって、第１容器内に１種以上の薬剤が存在していてもよいし、キットが、状況に応じて、第２容器内に１種以上の薬剤を含んでいてもよい。パッケージ内には１つまたは複数の容器を入れるが、場合により、パッケージ内に投与または投薬量に関する指示書を入れてもよい。キットは、追加の構成要素、例えば、薬剤投与用の注射器または他の手段と共に希釈剤または他の配合手段を含み得る。
【００９５】
ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２のうち少なくともいずれかに対する阻害活性の低い化合物の同定
本発明は、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２のうち少なくともいずれかに対する阻害活性の低い、特定のインドメタシン代謝物および誘導体を特徴とする。ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２はアラキドン酸をＰＧＨ２に変換する。ＣＯＸ−１のみ、ＣＯＸ−２のみ、またはＣＯＸ−１とＣＯＸ−２の両方の存在下における試験化合物のＰＧＨ２産生に対する効果を測定することにより、試験化合物のＣＯＸ阻害活性を評価することができる。ＰＧＨ２の産生は、ＳｎＣｌ２を用いてＰＧＨ２をＰＧＦ２αに還元し、次いで、適当な抗体を用いたＥＩＡによりＰＧＨ２αを検出することにより測定し得る。ＣＯＸ阻害活性測定キットは市販されている〔米国ミシガン州アン・アーバー（Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ）所在のケイメン・ケミカル社（Ｃａｙｍｅｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）〕。
【００９６】
全血におけるＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２活性の測定は有用であり得る。全血におけるＣＯＸ−１活性を測定するためには、ベルクら（Ｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．）の文献（Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．、１９９９年、第４８巻、ｐ．３６９−３７９）に記載のように、健康なヒトから提供された全血１００μｌを、試験化合物のアリコート２μｌを含むビヒクルまたはビヒクル単独と合わせて、３７℃で１時間インキュベートする。１２，０００ｇで４℃にて５分間遠心分離して試料から血清を単離し、ＥＬＩＳＡアッセイ（例えば、Ｃａｙｍａｎ  ＥＩＡ  Ｋｉｔ、カタログ番号５１９０３１）を用いてトロンボキサンＢ２（ＴＸＢ２）レベルについてアッセイする。全血におけるＣＯＸ−２活性測定するためには、ベルクらの文献（前掲）に記載のように、健康なヒトから提供されたヘパリン化全血１００μｌを、１０μｇ／ｍｌ  ＬＰＳ（リポ多糖）アリコート１μｌおよび試験化合物のアリコート２μｌを含むビヒクルまたはビヒクル単独と合わせて、２４時間３７℃でインキュベートする。１２，０００ｇで４℃にて５分間遠心分離して試料から血清を単離し、ＥＬＩＳＡアッセイ（例えば、Ｃａｙｍａｎ  ＥＩＡ  Ｋｉｔ、カタログ番号５１４０１０）を用いてＰＧＥ２についてアッセイする。
【００９７】
ＤＡＯ阻害活性を有する化合物の同定
ブタ腎臓Ｄ−アミノ酸オキシダーゼおよびＤ−セリンを用いて、本発明の化合物のＤＡＯ阻害活性を試験する。Ｄ−セリンをＤＡＯで分解すると過酸化水素が生成するが、過酸化水素は、例えば、Ａｍｌｅｘ（登録商標）Ｒｅｄ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎ  Ｐｅｒｏｘｉｄｅ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ〔米国オレゴン州ユージーン（Ｅｕｇｅｎｅ）所在のモレキュラー・プローブス社（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．）〕を用いて測定でき
る。手短に言えば、リン酸ナトリウム緩衝液（８．７ｍｌ、０．０２５Ｍ、ｐＨ７．４）、Ｄ−セリン溶液（１．０ｍｌ、水中１００ｍＭ）、西洋ワサビペルオキシダーゼ（０．２ｍｌ、２００Ｕ／ｍｌ緩衝液）、およびＡｍｐｌｅｘ（登録商標）Ｒｅｄ溶液〔０．１ｍｌ、ＤＭＳＯ２００μｌ中染料１ｍｇ（ＤＭＳＯ中５０μＭ）〕を混合して使用液を調製する。Ｄ−アミノオキシダーゼストック溶液（６５Ｕ／ｍｌ）を１００倍希釈して使用酵素溶液を調製する。使用液（１００μｌ）をマイクロタイタープレートのウエルに移し、試験化合物溶液を加える。次いで、前記酵素溶液５μｌを加え、５分間反応させた後、分光測光法（励起波長  ５４４ｎｍ、放射波長  ５９０ｎｍ）でＡｍｐｌｅｘ（登録商標）Ｒｅｄの酸化を測定して、過酸化水素放出速度を決定する。
【００９８】
認知能力試験
ヒト患者の場合、認知能力の測定に用い得る多くのテストがある。有用なテストとしては、ミニメンタルステート検査（Ｍｉｎｉ−Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｅ  Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ、ＭＭＳＥ）、アルツハイマー病評価尺度（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｓｃａｌｅ、ＡＤＡＳ）、ボストンネーミングテスト（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｎａｍｉｎｇ  Ｔｅｓｔ、ＢＮＴ）、およびトークンテスト（Ｔｏｋｅｎ
Ｔｅｓｔ、ＴＫ）がある。テストの点数は、通常、テスト開始時の基準点数と比較したテスト中の増加率または低下率を決定して分析する。上記および他のテストを用いて、認知障害の治療または予防用薬剤の有効性を評価し得る。
【００９９】
記憶保護薬の候補を分析する際には、動物モデルの認知能力に対する試験化合物の効果を測定することが有用であり得る。候補化合物の評価に用い得るそのようなテストはいろいろある。
【０１００】
有用なテストの１つは、マウスの作業記憶／注意の評価を含む。手短に言えば、高齢マウス（すなわち、約２５ヶ月齢）および若齢マウス（すなわち、約３ヶ月齢）で空間的作業記憶に対する化合物の効果を明らかにし得る。先ず、マウスの作業記憶を薬理学的手段（すなわち、スコポラミン誘発障害）によって低下させ得る。作業記憶は短期的な情報の保存〔ボンテンピら（Ｂｏｎｔｅｍｐｉ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  ａｎｄ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒａｐ、２００１年、第２９９巻、ｐ．２９７〕であり、アルツハイマー病、脳卒中および老化で破壊される一次的記憶であることが証明されている〔グラスキーら（Ｇｌａｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｐｈａｒｍ、Ｂｉｏｃｈｅｍ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ、１９９４年、第４７巻、ｐ．３２５〕。作業記憶の評価に有用な別のテストは、マウスの自発的交替行動を測定する。自発的交替は、Ｔ字型迷路で一連の連続走行中に次々に自由選択を行うげっ歯動物の生来の習性と定義される〔デンバーおよびファウラー（Ｄｅｎｖｅｒ  ａｎｄ  Ｆｏｗｌｅｒ）、Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、１９５８年、第５５巻、ｐ．４１２〕。これは作業記憶に依存する連続的な行動である。というのは、交替能力は動物が試行毎に変わる特定情報を保持する必要があるからである〔ボンテンピら（Ｂｏｍｔｅｍｐｉ  ｅｔ  ａｌ．）、２００３  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００３年４月２日、ｐ．１−１２〕。このテストは、遅延間隔や増加試行数などの可変パラメータだけでなく記憶過程に影響を与える薬物治療にも反応しやすい〔ステファニ（Ｓｔｅｆａｎｉ）およびゴールド（Ｇｏｌｄ）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２００１年、第２１巻、ｐ．６０９〕。このテストを実施する場合、先ずマウスに短時間Ｔ字型迷路を探索させてこの装置に馴れるようにする。翌日、マウスをＴ字型迷路の本幹に連結されたスタートボックスに入れる。スタートボックスの開放とアームの選択との間の経過時間を測定する（選択待ち時間）。選択されたアーム内にマウスを一定時間（例えば、３０秒間）閉じ込め、次いで、テスト時間中の残りの連続試行を実施するためにスタートボックスに戻す（ボンテンピら、２００３年）。各マウスの作業記憶能力を、テスト時間内の試行についての交替率によって評価する。交替率は、連続試行においてＴ字型迷路の異なるアームに入ることと定義される
。
【０１０１】
遅延場所非見本合わせ（Ｄｅｌａｙｅｄ  Ｎｏｎ−Ｍａｔｃｈｉｎｇ  ｔｏ  Ｐｌａｃｅ、ＤＮＭＴＰ）テストは、認知能力に対する化合物の効果をテストするための別の有用な動物モデルである。このテストでは、空間の手掛りとしての役割を果たす様々な絵／オブジェが周りに配置された部屋の真中に中央スタートボックスを置いた高架式８アーム放射状迷路でマウスを訓練してテストした。各アームの先端には餌ペレットを入れたカップが置かれている。絶食動物を、すべてのアームが開いた状態の前記装置に馴らして、試験日の前に２、３日間連続して毎日自由探索させる期間を設けて餌づけする。この探索期間は、すべてのアームが訪問されてすべての餌ペレットが消費されたときに終了する（ボンテンピら、２００１年、２００３年）。次いで、動物にＤＮＭＴＰルールを仕込む。１セッションは、規定間隔を空けた複数回の試行から構成される。１試行は、学習段階（２回の強制走行）とテスト段階（２回の選択走行）とから構成される。学習段階では、動物を２つの異なるオープンアームで連続２回強制走行させる。強制走行は、迷路の１つのアームが開いているときに、動物に餌ペレットを捜しに行かせ、中央スタートボックスに戻らせる。２回目の強制走行後、テスト段階が続く。２つのドアを同時に開いて第１選択走行を開始する。一方のドアは学習段階で訪れた第１アームであり、他方はまだ訪れていない隣接アームである。動物が選択を行い、次いでスタートボックスに戻ったら、次のドア対を開く（第２選択走行）。第２選択走行は、学習段階で訪れた第２アームと、隣接する新規アームとから構成される。選択走行時、動物は、学習段階でまだ訪れていなかったアームに入ったときにのみ報酬が得られる。これが、遅延場所非見本合わせルールであり、このルールは前に訪れたアームには戻らせないというルールである。マウスにＤＮＭＴＰルールを仕込んだら、学習段階とテスト段階の間に可変遅延期間を導入し得る。マウスを、化合物テストの前に数日間連続してこの遅延課題に適合させる。数日連続して化合物テストを行った後、課題訓練をしない回復期間を置き、次いで、基準能力測定のためにビヒクル注射を行う。テスト化合物またはビヒクルは各テストセッションの開始前に急性投与する。薬剤投与日と基準日の能力を比較して作業記憶を評価する。認知強化薬候補の効果は、一般に、遅延場所非見本合わせ課題で評価される〔クローリー（Ｃｒａｗｌｅｙ）、「Ｗｈａｔ’ｓ  Ｗｒｏｎｇ  Ｗｉｔｈ  Ｍｙ  Ｍｏｕｓｅ ?  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｎｇ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ａｎｄ  Ｋｎｏｃｋｏｕｔ  Ｍｉｃｅ」、米国ニューヨーク所在のワイリー・リス（Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ）、２０００年〕。ＤＮＭＴＰ課題は、通常ラットに用いられる、自動チャンバ内での遅延場所合わせテストおよび遅延場所非見本合わせテストを含むスケジュール誘発性オペラント課題に似ている〔ボンテンピら、２００１年；クローリー、２０００年〕。
【０１０２】
上述のものなどの作業記憶テストは、（主に注意の過程に影響を与える）各試行中の新規情報の同定および使用を必要とするのに対し、空間参照記憶課題は、各試行に同じ情報を用いることを必要とする。
【０１０３】
モリス水迷路課題は、動物が視覚的手掛かりを用いて隠されたプラットフォームに向かって泳ぐ空間ナビゲーション課題である。動物は、水から逃れるために一番速くて一番近い経路を見つけるように動機付けられる。この試験は、通常、動物がこの課題の手順要素を実施する能力をテストするための、見えているプラットフォームへの予備訓練から構成される。見えるプラットフォームについて習得した後、隠されたプラットフォームの位置を見つける訓練が続く。最後に、プローブトライアルは、前に隠されたプラットフォームがあった空間位置を見つける動物の能力をテストする。プローブトライアルでの成功能力とは、動物が訓練を受けた象限（クアドラント）にいる時間が、訓練を受けなかったクアドラントにいる時間より有意に長いことを意味する。学習および記憶の障害は、見えるプラットフォームの課題では正常であるが、隠されたプラットフォームの課題では正常に機能しない能力と定義される。
【０１０４】
回避課題などの他の試験が認知強化についての化合物スクリーニングに頻繁に用いられている〔クローリー、２０００年；サーターら（Ｓａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９２年、第１０７巻、ｐ．４６１〕。例えば、受動的回避課題では、動物を、明室と暗室（暗いところは、げっ歯動物が生来好むところである）を含むシャトル箱に入れる。生来好む暗室の特性と足蹠電撃ショックとを関連づけるように動物を訓練する。翌日、動物を明室に入れ、暗室に入るまでの待ち時間で嫌悪連想記憶を評価する（クローリー、２０００年）。これらの試験の潜在的欠陥は、モリス水迷路課題とは対照的に、手順要素（記憶を取得、保存または取り戻す能力）を陳述記憶（特定の情報項目を思い出すこと）と区別し得ないことである。１日目に暗室に入るまでの待ち時間は、回避課題における固有の制御パラメータに過ぎない。動物が足蹠電撃ショックで悪感情を抱くために受動的回避課題が恐怖によって影響を受け得ることは公知であり、したがって、この試験は、多くの場合、他の学習および記憶検査の補完に用いられる〔ヤマグチら（Ｙａｍａｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｊｐｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００１年、第８７巻、ｐ．２４０〕。
【０１０５】
一般に、認知能力テストは、動物が複雑な課題を遂行するのを妨げるアーティファクトを排除するように設計されたテストと併せて用いられる。例えば、運動機能に関する一般的作用（機能亢進または鎮静）は、常同行動を含めた自発運動をテストして測定することができる（クローリー、２０００年）。運動協調性および平衡性はロータロッドテストなどのアッセイで評価し得る。このテストは、マウスが回転しているシリンダー上を落下せずに連続歩行することを必要とする（クローリー、２０００年）。
【０１０６】
本発明の多くの実施形態について説明してきた。しかし、本発明の精神および範囲を逸脱することなく種々の変更形態を作成し得ることが理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【０１０７】
【図１Ａ】特定の化合物と共に同化合物のＣＯＸ−１  ＩＣ５０およびＣＯＸ−２  ＩＣ５０を示す図。
【図１Ｂ】特定の化合物と共に同化合物のＣＯＸ−１  ＩＣ５０およびＣＯＸ−２  ＩＣ５０を示す図。
【図１Ｃ】特定の化合物と共に同化合物のＣＯＸ−１  ＩＣ５０およびＣＯＸ−２  ＩＣ５０を示す図。
【図１Ｄ】特定の化合物と共に同化合物のＣＯＸ−１  ＩＣ５０およびＣＯＸ−２  ＩＣ５０を示す図。
【図１Ｅ】特定の化合物と共に同化合物のＣＯＸ−１  ＩＣ５０およびＣＯＸ−２  ＩＣ５０を示す図。
【図１Ｆ】特定の化合物と共に同化合物のＣＯＸ−１  ＩＣ５０およびＣＯＸ−２  ＩＣ５０を示す図。
【図１】
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【図１】
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【図１】
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【図１】
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【図１】
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【図１】
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【国際調査報告】
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