(57)【要約】【課題】スクイーズ可能なポリエチレンのパウチ。【解決手段】スクイーズ可能な無菌のポリエチレンパウチの製造方法と、このパウチの医療包装用途での使用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の（ａ）〜（ｅ）の段階によって構成されるスクイーズ（絞り出し）可能なパウチの製造方法：
（ａ）０．９２８〜０．９４２ｇ／ｃｍ3の密度を有するメタロセン触媒を用いて得られたポリエチレンを押出してパリソンを作り、
（ｂ）ａ段階で作ったパリソンを吹込み成形してパウチにし、
（ｃ）ｂ段階で作ったパウチの中に液体を充填し、
（ｄ）ｃ段階で得られた充填パウチを密封し、
（ｅ）得られた密封パウチを少なくとも１１８℃で滅菌する。
【請求項２】
メタロセン触媒がブリッジしたメタロセン触媒である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
メタロセン触媒がブリッジしたビスインデニル  ジルコニウム  ジクロライドである請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
上記のメタロセン触媒を用いて得られたポリエチレンのＡＳＴＭ規格Ｄ１２３８に従って１９０℃、２．１６ｋｇの荷重下で測定した溶融指数が０．３〜２．５ｇ／１０分である請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
滅菌温度が１１９℃である請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法を用いて製造されたスクイーズ（絞り出し）可能なパウチ。
【請求項７】
請求項６に記載のパウチの医療での包装用途での使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高い耐熱性と良好な光学特性とを有し、絞り出しが容易な、吹込み充填密封されたポリエチレンの製造方法に関するものである。
本発明のポリエチレンは薬学製品や医薬、特に静脈注射液または非経口溶液の包装材料として使用できる。
【背景技術】
【０００２】
医薬および医療の用途では汚染物質を含まない製品を得ることが強く望まれることが多い。液体の医薬および医療品の好ましい無菌包装方法として吹込／充填／密封プロセスが用いられている。この吹込／充填／密封プロセスを用いることによってプラスチック容器を成形し、無菌充填し、密封する操作を一つの連続した一体の操作で行うことができる。安全のために密封容器を蒸気滅菌で滅菌することも吹込／充填／密封プロセスの他に行うこともでき、これは特に静脈注射用液体の場合である。滅菌時間を長くするのを避けることは経済上の観点から強く望まれている。従って、上記容器は十分に高い温度で、しかも、容器を全く損傷せずに滅菌できるものでなければならない。
【０００３】
さらに、上記容器は高い耐熱性の他に優れた光学特性を有し、特に優れた接触透明性（contact transparency）と高い透過率とを有する必要がある。すなわち、可能性のあるあらゆる汚染の検出のために容器を通して液体を目視で検査できることが強く求められている。
さらに、溶液が出てくるときに自動的に絞れるようにするために上記容器は十分な可撓性を有することが望ましい。
【０００４】
下記文献には、高圧ラジカル重合法で製造された５０〜８０％の直鎖低密度ポリエチレンと２０〜５０％の低密度ポリエチレンとから成るポリエチレン組成物で作られた吹込／充填／密封容器が記載されている。
【特許文献１】欧州特許第０，６０１，６３１号公報
【０００５】
この容器は１１７℃の温度で滅菌されるが、現在の所、医薬品および医療品用の容器を製造するために使用されている市販の低密度ポリエチレン樹脂の容器は１０９℃の温度にしか耐えられないため、吹込／充填／密封プロセス後に滅菌を必要とする場合には滅菌時間を長する必要がある。
従って、容器を変形させずに滅菌温度を上げて滅菌できる吹込／充填／密封ポリエチレン容器を製造する必要性が依然としてある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、無菌の吹込／充填／密封パウチの製造方法を提供することにある。
本発明の別の目的は、液体を出すときに容易に絞ることができる吹込／充填／密封パウチ（pouches）を提供することにある。
本発明のさらに別の目的は、高い透明性と優れた透過率とを有する吹込／充填／密封パウチを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は下記の（ａ）〜（ｅ）の段階によって構成される無菌の吹込／充填／密封パウチの製造方法を見出した：
（ａ）０．９２８〜０．９４２ｇ／ｃｍ3の密度を有するメタロセン触媒を用いて得られたポリエチレンを押出してパリソンを作り、
（ｂ）ａ段階で作ったパリソンを吹込み成形してパウチにし、
（ｃ）ｂ段階で作ったパウチの中に液体を充填し、
（ｄ）ｃ段階で得られた充填パウチを密封し、
（ｅ）得られた密封パウチを少なくとも１１８℃で滅菌する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
医療用途、例えば静脈注射液の場合には（ｂ）段階で無菌の空気を用いることができる。
本発明者は本発明方法を用いることによって本発明の目的の一つまたは複数が達成されるということを見出した。
【０００９】
本発明で用いるメタロセン触媒を用いて得られたポリエチレン（ｍＰＥ）はエチレンと、プロピレン、１−ブテン、１−ヘキセン、１−オクテンまたは４−メチル−１−ペンテンから成る群の中から選択されるコモノマーとのコポリマーである。好ましいコモノマーは１−ヘキセンである。
【００１０】
本発明で用いるｍＰＥの密度は反応器に導入するコモノマーの量によって調節できる。ｍＰＥの密度は０．９２８〜０．９４２ｇ／ｃｍ3、好ましくは０．９３０〜０．９４０ｇ／ｃｍ3、さらに好ましくは０．９３２〜０．９３６ｇ／ｃｍ3にすることができる。本明細書ではポリエチレンの密度をＡＳＴＭ  Ｄ１５０５の方法を用いて２３℃で測定する。
【００１１】
本発明で用いるｍＰＥの溶融指数ＭＩ2はＡＳＴＭ  Ｄ１２３８に従って２．１６ｋｇ／１９０℃の条件で測定し、反応器へ導入する水素の量で調節することができる。ｍＰＥの溶融指数は０．３〜２．５ｇ／１０分、好ましくは０．５〜１．５ｇ／１０分、さらに好ましくは０．７〜１．０５ｇ／１０分にすることができる。
本発明で用いるｍＰＥ樹脂は下記文献に記載の下記式で定義されるレオロジー学的な長鎖分岐指数（ＬＣＢＩ、long chain branching index）を有するのが好ましい：
【非特許文献１】R.N.ShroffとH.Mavridisの高分子2001、34、7362〜7367頁
【００１２】
【数１】
2007509768.tif 000002
【００１３】
（ここで、η0は１９０℃でのゼロ剪断限界粘度であり、［η］は１３５℃でのトリクロロベンゼン中の固有粘度である）
ＬＣＢＩは下記文献に記載のように最小二乗解析によって下記一般化Ｃｒｏｓｓ式に最もうまく当てはまるレオロジー曲線（複素粘度対度数）から計算する。
【特許文献２】米国特許第ＵＳ−Ａ−６１１４４８６号明細書
【００１４】
【数２】
2007509768.tif 000003
【００１５】
（ここで、ηおよび繃はそれぞれ測定した粘度および剪断速度のデータ、η0はゼロ剪断粘度、ｔ0は材料の固有緩和時間、ｎは材料の剪断減粘挙動を特徴付ける材料のベキ乗則指数である）
動的レオロジー分析は窒素下、１９０℃で行い、歪み振幅はＡＳＴＭ  Ｄ４４４０に従って１０％である。
【００１６】
本発明で用いるｍＰＥのＬＣＢＩは０．１４以上、好ましくは０．５０以上、さらに好ましくは１以上、さらに好ましくは２以上である。
本発明で要求されるｍＰＥを製造するのに用いる触媒系はメタロセン成分、好ましくはブリッジしたメタロセン成分を含む。このメタロセン成分は下記一般式の任意のメタロセン成分にすることができる：
【００１７】
【化１】
2007509768.tif 000004
【００１８】
（ここで、（ＣpＲ’k）はシクロペンタジエニルまたは置換シクロペンタジエニルであり、各Ｒ’は水素または１〜２０個の炭素原子を含む炭化水素基、例えばアルキル、アルケニル、アリール、アルキルアリールまたはアリールアルキル基であり、および／または、２つの炭素原子が結合してＣ4−Ｃ6環を形成し、互いに同一でも異なっていてもよく、Ｒ’’は２つの（ＣｐＲ’ｋ）環をブリッジする置換または未置換のＣ1−Ｃ4アルキリデン基、ジアルキルまたはジアリールゲルマニウム、シリコンまたはシロキサン、アルキルホスフィンまたはアミン基であり、ｎはゼロまたは１、好ましく１であり、Ｑはハロゲンまたは１〜２０個の炭素原子を含む炭化水素基、例えばアリール、アルキル、アルケニル、アルキルアリールまたはアリールアルキル基、または、１〜２０個の炭素原子を含むヒドロカルボキシ基またはハロゲンであり、互いに同一でも異なっていてもよく、ｋはｎが１のときは４で、ｎがゼロのときは５であり、Ｚは遷移金属の原子価であり、Ｍは４ｂ、５ｂまたは６ｂ族の遷移金属、好ましくは４ｂ族の遷移金属、さらに好ましくはジルコニウムである）
【００１９】
好ましいメタロセン触媒は置換または未置換のビスインデニルジルコニウムジクロライド、好ましくは置換または未置換のブリッジしたビスインデニルジルコニウムジクロライド、さらに好ましくはブリッジしたビステトラヒドロインデニルジルコニウムジクロライドである。
好ましい一つの実施例のブリッジしたメタロセン触媒はエチレンビス（４，５，６，７−テトラヒドロ−１−インデニル）ジルコニウムジクロライドである。
【００２０】
メタロセンは当業者に周知の任意の方法で担持させ、活性化することができる。
本発明で要求されるポリエチレンを製造するのに用いるメタロセン触媒は気相、溶液、スラリーまたは高圧重合で用いることができる。本発明で要求されるｍＰＥを調製するにはスラリー重合を用いるのが好ましい。
本発明樹脂には酸化防止剤、帯電防止剤、防曇剤、紫外線防止剤およびブロッキング防止剤またはスリップ剤のような通常の添加剤を添加することもできる。必要な場合には加工助剤を添加することもできる。
【００２１】
パウチの滅菌温度は少なくとも１１８℃である。滅菌は１１９℃で行うのが好ましく、１１９℃で１５分間行うのがさらに好ましい。
本発明はさらに、本発明方法で製造されたスクイーズ可能なパウチに関するものである。このパウチはＡＳＴＭ規格  Ｄ１００３の方法に従って測定した透過率が少なくとも９５％で、ＩＳＯ規格  １４７８２の方法に従って測定したヘーズが３５％以下、好ましくは３２％以下であるのが好ましい。さらに、このパウチは接触透明性に優れているという特徴もある。
本発明はさらに、本発明方法で製造したパウチの医療包装用途での使用に関するものである。
【実施例】
【００２２】
メタロセン触媒を用いたポリエチレン樹脂（Ｒ１）で吹込／充填／密封した無菌のパウチを製造した。用いたメタロセン触媒はブリッジしたメタロセンエチレンビス（４，５，６，７テトラヒドロ−１−インデニル）ジルコニウムジクロライドである。本発明方法で用いる上記樹脂Ｒ１の重合は液体が充填されたスラリーループ反応器で行った。エチレンは１−ヘキセンとともに触媒と一緒に注入した。イソブタンを希釈液として用いた。重合条件は下記の通り（ここで、Ｃ２はエチレン、Ｃ６は１−ヘキセン、ＩｓｏＣ４はイソブテン、ＴＩＢＡＬはトリイソブチルアルミニウム）：
Ｃ２供給量（Ｋｇ／ｈ）      ：３９００
Ｃ６／Ｃ２供給比（ｋｇ／Ｔ）：２２
Ｈ２／Ｃ２供給比（ｇ／Ｔ）  ：４２
ＩｓｏＣ４供給（ｋｇ／ｈ）  ：１９４０
ＴＩＢＡＬ濃度（ｐｐｍ）    ：１００〜２００
重合温度  ：９０℃
【００２３】
比較例のパウチを下記の１〜３を用いて製造した：
１．クロム触媒を用いて調製したアトフィナ（Atofina）社から商品名Finathene（登録商標）ＨＦ５１３で市販のポリエチレン樹脂（Ｒ２）。
２．バセル(Basell)社から商品名Ｌｕｐｏｌｅｎ（登録商標）３０４０Ｄで市販のポリエチレン樹脂（Ｒ３）。
３．アトフィナ（Atofina）社から商品名Ａｔｏｆｉｎａ（登録商標）ポリプロピレン３０２０ＳＭ３で市販のポリプロピレン樹脂（Ｒ４）。
Ｍ１２は上記の方法で測定した。ＭＦＩはＡＳＴＭ規格  Ｄ１２３８のテスト方法に従って２．１６ｋｇの荷重下、２３０℃の温度で測定した。上記の樹脂の特性は［表１］にまとめてある。
【００２４】
【表１】
2007509768.tif 000005
【００２５】
樹脂Ｒ１の長鎖分岐指数（ＬＣＢＩ）は０．６０であった。Ｒ１のこのＬＣＢＩはＡＳＴＭ  Ｄ４４４０に従って記録した複素粘度に一般化Ｃｒｏｓｓ式を当てはめて求めた。
【００２６】
パウチの製造
全ての樹脂は１プロセスサイクルでパリソンに押出し、パウチに吹込み成形し、水を充填し、密封した。この吹込／充填／密封プロセスはＲｏｍｍｅｌａｇ装置で行った。その後、パウチを１１９℃のオートクレーブ中で１５分間滅菌した。製造したパウチの容量は５００ｍｌである。他の特徴は［表２］に示してある。
【００２７】
【表２】
2007509768.tif 000006
【００２８】
パウチの特性
全てのパウチの１１９℃の温度での耐久性を、パウチをこの温度で１５分間維持したときに水漏れが生じるか否かを見ることにで、テストした。
【００２９】
さらに、パウチのスクイーズの可能性もテストした。本発明方法に従って製造されたパウチは液体が出るときに自動にスクイーズされる。［図１］は水が出る前の充填／密封パウチの正面図（１ａ）と断面図（１ｂ）であり、［図２］は水が出た後の密封パウチの正面図（２ａ）と断面図（２ｂ）である。
【００３０】
さらに、パウチの光学特性、特に透過率、ヘーズおよび接触透明性をテストした。透過率はＡＳＴＭ規格  Ｄ１００３の方法に従って測定した。ヘーズはＩＳＯ規格  １４７８２の方法に従って測定した。全ての結果は［表３］に示してある。
【００３１】
【表３】
2007509768.tif 000007
【００３２】
本発明に従って製造したパウチは良好な耐熱性と、優れた光学性およびスクイーズ挙動（squeezable behavior）を併せ持っている。
【図１】
2007509768.tif 000008
【図２】
2007509768.tif 000009
【国際調査報告】
2007509768.tif 000010
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