(57)【要約】  本発明は、医薬製剤の有効成分として有用な式（Ｉ）のフェニルトリアゾール誘導体およびそれらの塩に関する：（Ｉ）式中、Ｒ１は、置換されていることもあるアルキルまたは置換されていることもある３員ないし８員の飽和または不飽和の環を表し、Ｒ２は、−ＣＯＲ２１、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２１またはｔｅｒｔ−ブチルを表し、Ｘは、ＣＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１２、Ｓ、Ｏ、ＳＯ２またはＳＯ（ここで、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して水素またはメチルを表す）を表す。他の置換基は、特許請求の範囲で定義する通りである。本発明のフェニルトリアゾール誘導体は、ＧＡＢＡｂアゴニストとしての優れた活性を有し、ＧＡＢＡｂ活性に関連する疾患の予防および処置、特に、過活動膀胱、急迫性尿失禁などの尿失禁、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、リウマチ性関節炎性疼痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏または神経損傷の処置に有用である。【化１】2007509045.tif 000076
2007509045.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）のフェニルトリアゾール誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩：
【化１】
2007509045.tif 000075
式中、
Ｒ１は、アルキル｛アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルフェニルオキシ、ハロゲン、モルホリノ、カルバモイル、アルキルスルホニルアミノ、フェニルオキシ（シクロアルキルにより置換されていることもある）および１個または２個のＮ原子を有することもある３員ないし８員の飽和環（その環は、ヒドロキシまたはアルカノイルにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個または２個の置換基により置換されていることもある｝、
または、ＮおよびＯからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を有することもある３員ないし８員の飽和または不飽和の環｛その環は、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、４員ないし７員の飽和環状アミン（ヒドロキシにより置換されていることもある）およびモノ−、ジ−またはトリ−ハロゲン置換アルキルからなる群から選択される１個または２個の置換基により置換されていることもある｝を表し；
Ｒ２は、−ＣＯＲ２１、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２１またはｔｅｒｔ−ブチルを表し
［ここで、
Ｒ２１は、アルコキシ、ヒドロキシ、モノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲン置換アルキル、
または、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を有することもある３員ないし８員の飽和または不飽和の環｛その環は、アルカノイル、ハロゲン、ベンジル、アルコキシカルボニル、ハロアルキルオキシカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、シクロアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、スルファモイル、アルキルアミノスルホニル、ジ（アルキル）アミノスルホニル、アルカノイル、アルカノイルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジ−（アルキル）カルバモイル、アルキルスルホニル、アルキル（アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）、アルコキシ（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）およびアルキルチオ（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）からなる群から独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていることもある｝であり；
ｎは、０または１である］、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルファモイル、アルキルアミノスルホニル、ジ（アルキル）アミノスルホニル、アルカノイル、アルカノイルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジ−（アルキル）カルバモイル、アルキルスルホニル、アルキル（ヒドロキシ、アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）、アルコキシ（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）、またはアルキルチオ（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表し；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、スルファモイル、アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジ（アルキル）アミノスルホニル、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−Ｒ５０、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ５１、−ＮＲ５２Ｒ５３または−ＯＲ５４を表し
［ここで、
ｍは、０、１、２または３であり、
Ｒ５０は、ヒドロキシ、水素、アルコキシ、モルホリノ、ジ（フェニル）メチルオキシ、ジ（ハロゲン置換フェニル）メチルオキシ、−ＮＲ５０１Ｒ５０２｛ここで、該Ｒ５０１およびＲ５０２は、独立して水素、アルコキシアルキル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキルまたはカルボキシアルキルを表すか、または、Ｒ５０１およびＲ５０２は、隣接するＮ原子と一体となって、モルホリノ、ピペラジノ（オキソにより置換されていることもある）、または、４員ないし７員の飽和環状アミノ（カルボキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシおよびカルバモイルからなる群から選択される１個の置換基により置換されていることもある）を形成する｝、またはアルキル（ハロゲンにより置換されていることもある）であり、
Ｒ５１は、水素、ヒドロキシまたは−ＮＲ５１１Ｒ５１２｛ここで、該Ｒ５１１およびＲ５１２は、独立して、水素、アルコキシアルキル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキルまたはカルボキシアルキルを表すか、または、Ｒ５１１およびＲ５１２は、隣接するＮ原子と一体となって、４員ないし７員の飽和環状アミノ（カルボキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシおよびカルバモイルからなる群から選択される１個の置換基により置換されていることもある）を形成する｝であり、
Ｒ５２およびＲ５３は、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、シクロアルキルカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、カルボキシアルキルカルボニル、アルカノイルオキシアルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニルアルキルカルボニルを表すか、または、Ｒ５２およびＲ５３は、隣接するＮ原子と一体となって、モルホリノ、環状アミノ（カルボキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシおよびカルバモイルからなる群から選択される１個の置換基により置換されていることもある）を形成し、
Ｒ５４は、アルキル（モルホリノ、アミノ、ジ（アルキル）アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）またはピペラジノ（カルボキシにより置換されている）を表す］、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、モルホリノ、ヒドロキシピロリジニルカルボニル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、カルボキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、シクロアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、スルファモイル、アルキルアミノスルホニル、ジ（アルキル）アミノスルホニル、アルカノイル、アルカノイルアミノ、カルバモイル、ジフェニルメチルオキシカルボニル、アルキルカルバモイル、ジ−（アルキル）カルバモイル、アルキルスルホニル、アルキル（アルコキシアルキル（アルキル）アミノ、ジ（アルキル）アミノ、アルコキシカルボニル、カルボキシまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）、アルコキシ（モルホリノ、ジ（アルキル）アミノまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）、またはＣ１−６アルキルチオ（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表すか、
または、Ｒ６およびＲ７は、一体となって、隣接するフェニルに縮合しているフェニルを形成し；そして、
Ｘは、ＣＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１２、Ｓ、Ｏ、ＳＯ２またはＳＯを表す
［ここで、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して水素またはメチルを表す］。
【請求項２】
式中、
Ｘが、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ２またはＳＯを表し；
Ｒ１が、Ｃ３ないしＣ８シクロアルキル、
Ｃ１−Ｃ６アルキル｛Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルフェニルオキシ、ハロゲン、モルホリノおよびピロリジニルからなる群から選択される１個または２個の置換基により置換されていることもある｝、
ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル（メチルにより置換されていることもある）、または、
フェニル｛ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノおよびモノ−、ジ−またはトリ−ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１つにより置換されていることもある｝を表し、
Ｒ２が、−ＣＯＲ２１または−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２１を表し［ここで、Ｒ２１は、モノ−、ジ−、トリ−ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、モルホリノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ３ないしＣ８シクロアルキル、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル（ベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルおよびハロＣ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニルからなる群から選択される１個の置換基により置換されていることもある）、またはフェニル（Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびモノ−、ジ−またはトリ−ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１個の置換基により置換されていることもある）を表し；
ｎは、０または１である］、
Ｒ３およびＲ４が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、ジ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキル（Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルコキシ（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）またはＣ１−６アルキルチオ（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表し；
Ｒ５が、水素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン、スルファモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−Ｒ５０、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ５１、−ＮＲ５２Ｒ５３または−ＯＲ５４を表し
［ここで、ｍは０、１、２または３であり、
Ｒ５０は、ヒドロキシ、水素、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モルホリノ、ジフェニルメチルオキシ、−ＮＲ５０１Ｒ５０２｛ここで、該Ｒ５０１およびＲ５０２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキルまたはカルボキシＣ１−Ｃ６アルキルを表すか、または、Ｒ５０１およびＲ５０２は、隣接するＮ原子と一体となって、モルホリノ、４員ないし６員の飽和環状アミノ（カルボキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシおよびカルバモイルからなる群から選択される１個の置換基により置換されていることもある）を形成する｝、または、Ｃ１−Ｃ６アルキル（ハロゲンにより置換されていることもある）であり、
Ｒ５１は、水素、ヒドロキシまたは−ＮＲ５１１Ｒ５１２｛ここで、該Ｒ５１１およびＲ５１２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルアルキルまたはカルボキシアルキルを表すか、または、Ｒ５１１およびＲ５１２は、隣接するＮ原子と一体となって、４員ないし７員の飽和環状アミノ（カルボキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシおよびカルバモイルからなる群から選択される１個の置換基により置換されていることもある）を形成する｝であり、
Ｒ５２およびＲ５３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルカルボニルまたはヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルを表すか、または、Ｒ５２およびＲ５３は、隣接するＮ原子と一体となって、モルホリノ、４員ないし７員の飽和環状アミノ（カルボキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシおよびカルバモイルからなる群から選択される１個の置換基により置換されていることもある）を形成し、
Ｒ５４は、アルキル（モルホリノ、アミノまたはジ（アルキル）アミノ、または、モノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表す］、そして、
Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素、モルホリノ、ヒドロキシピロリジニルカルボニル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシアミノ、カルボキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、ジフェニルメチルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、ジ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキル（アルコキシアルキル（アルキル）アミノ、ジ（アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルコキシ（モルホリノ、ジ（アルキル）アミノまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）、またはＣ１−６アルキルチオ（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表すか、
または、Ｒ６およびＲ７が、一体となって、隣接するフェニルに縮合しているフェニルを形成する、
請求項１に記載の式（Ｉ）のフェニルトリアゾール誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
【請求項３】
式中、
Ｘが、ＣＨ２、ＮＨ、ＳまたはＳＯを表し；
Ｒ１が、シクロプロピル、ピリジル、
フェニル｛ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノまたはハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキルにより置換されていることもある｝、
Ｃ１−Ｃ６アルキル｛Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルフェニルオキシ、ハロゲン、モルホリノおよびピロリジニルからなる群から選択される１個または２個の置換基により置換されていることもある｝、
ピロリジニル、またはピペリジニル（メチルにより置換されていることもある）を表し；
Ｒ２が、−ＣＯＲ２１または−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２１を表し［ここで、Ｒ２１は、モノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲン置換アルキル、モルホリノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ３ないしＣ８シクロアルキル、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル（ベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルおよびハロＣ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニルからなる群から選択される１つにより置換されていることもある）、またはフェニル（Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびモノ−、ジ−またはトリ−ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１つにより置換されていることもある）を表し；
ｎは、０または１であり］、
Ｒ３およびＲ４が、独立して、水素、ハロゲン、メチルまたはアミノを表し；
Ｒ５が、水素、モルホリノ、ヒドロキシピロリジニルカルボニル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、カルボキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、ジフェニルメチルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、ジ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキル（アルコキシアルキル（アルキル）アミノ、ジ（アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルコキシ（モルホリノ、ジ（アルキル）アミノにより置換されていることもあるか、またはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されている）、または、Ｃ１−６アルキルチオ（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表し；そして、
Ｒ６およびＲ７が、水素を表すか、
または、Ｒ６およびＲ７が、一体となって、隣接するフェニルに縮合しているフェニルを形成する、
請求項１に記載の式（Ｉ）のフェニルトリアゾール誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
【請求項４】
式中、
Ｘが、ＣＨ２、ＮＨまたはＳを表し；
Ｒ１が、シクロプロピル、ピリジル、フェニル（ハロゲン、アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノまたはハロゲン置換アルキルにより置換されていることもある）、
Ｃ１−Ｃ６アルキル（アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルフェニルオキシ、ハロゲン、モルホリノおよびピロリジニルからなる群から選択される１個または２個の置換基により置換されていることもある）、
ピロリジニル、またはピペリジニル（メチルにより置換されていることもある）を表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）のフェニルトリアゾール誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
【請求項５】
式中、
Ｘが、ＣＨ２、ＮＨまたはＳを表し；
Ｒ２が、−ＣＯＲ２１、−（ＣＨ２）ｎＲ２１を表す［ここで、Ｒ２１は、フェニル（Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ハロゲン置換アルキルまたはアルコキシにより置換されていることもある）であり、ｎは０または１である］、
請求項１に記載の式（Ｉ）のフェニルトリアゾール誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
【請求項６】
式中、
Ｘが、ＣＨ２、ＮＨまたはＳを表し；
Ｒ３およびＲ４が、独立して、水素、ハロゲン、メチル、アミノを表し；そして、
Ｒ５が、水素、モルホリノ、ヒドロキシピロリジニルカルボニル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、カルボキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、ジフェニルメチルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、ジ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキル（アルコキシアルキル（アルキル）アミノ、ジ（アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルコキシ（モルホリノ、ジ（アルキル）アミノにより置換されていることもあるか、または、モノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されている）、または、Ｃ１−６アルキルチオ（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表し；そして、
Ｒ６およびＲ７が水素を表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）のフェニルトリアゾール誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
【請求項７】
該式（Ｉ）のフェニルトリアゾール誘導体が、
（４−｛３−シクロプロピル−５−［（ジフェニルメチル）チオ］−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル｝フェニル）ジメチルアミン；
（４−｛３−［（ジフェニルメチル）チオ］−５−エチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル｝フェニル）ジメチルアミン；
（４−｛３−［（ジフェニルメチル）チオ］−５−プロピル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル｝フェニル）ジメチルアミン；
［４−（３−シクロプロピル−５−｛［（２−メチルフェニル）（フェニル）メチル］チオ｝−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル）フェニル］ジメチルアミン；
［４−（３−｛［ビス（４−クロロフェニル）メチル］チオ｝−５−シクロプロピル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル）フェニル］ジメチルアミン；
［４−（３−シクロプロピル−５−｛［（４−メチルフェニル）（フェニル）メチル］チオ｝−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル）フェニル］ジメチルアミン；
［４−（３−｛［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］チオ｝−５−シクロプロピル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル）フェニル］ジメチルアミン；
［４−（３−｛［（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル］チオ｝−５−シクロプロピル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル）フェニル］ジメチルアミン；
（４−｛３−シクロブチル−５−［（ジフェニルメチル）チオ］−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル｝フェニル）ジメチルアミン；
（４−｛３−ブチル−５−［（ジフェニルメチル）チオ］−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル｝フェニル）ジメチルアミン；
［４−（３−｛［ビス（４−メチルフェニル）メチル］チオ｝−５−シクロプロピル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル）フェニル］ジメチルアミン；
｛４−［３−シクロプロピル−５−（｛フェニル［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝チオ）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル］フェニル｝ジメチルアミン；
［４−（３−｛［（４−クロロフェニル）（シクロヘキシル）メチル］チオ｝−５−シクロプロピル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル）フェニル］ジメチルアミン；
３−［（ジフェニルメチル）チオ］−５−エチル−４−（４−イソプロピルフェニル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール；
｛４−［３−｛［ビス（４−クロロフェニル）メチル］チオ｝−５−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル］フェニル｝ジメチルアミン；
［４−（３−｛［ビス（４−クロロフェニル）メチル］チオ｝−５−プロピル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル）フェニル］ジメチルアミン；
３−（３−｛［ビス（４−クロロフェニル）メチル］チオ｝−５−プロピル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル）安息香酸；
３−｛５−｛［ビス（４−クロロフェニル）メチル］チオ｝−４−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル｝プロパン−１−オール；
３−［３−｛［ビス（４−クロロフェニル）メチル］チオ｝−５−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル］安息香酸；
３−［３−｛［ビス（４−クロロフェニル）メチル］チオ｝−５−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル］フェノール；
３−（３−｛［ビス（４−クロロフェニル）メチル］チオ｝−５−プロピル−４Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）安息香酸；
３−（３−｛［ビス（４−クロロフェニル）メチル］チオ｝−５−シクロプロピル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル）安息香酸；
５−［３−｛［ビス（４−クロロフェニル）メチル］チオ｝−５−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル］−２−（ジメチル−アミノ）安息香酸；
１−［４−（３−｛［ビス（４−クロロフェニル）メチル］チオ｝−５−プロピル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル）フェニル］−ピペリジン−３−カルボン酸；および、
１−｛４−［３−｛［ビス（４−クロロフェニル）メチル］チオ｝−５−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル］−フェニル｝−ピペリジン−３−カルボン酸
からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）のフェニルトリアゾール誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
【請求項８】
請求項１に記載の式（Ｉ）のフェニルトリアゾール誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの生理的に許容し得る塩を有効成分として含む医薬。
【請求項９】
１種またはそれ以上の医薬的に許容し得る賦形剤をさらに含む、請求項８に記載の医薬。
【請求項１０】
該式（Ｉ）のフェニルトリアゾール誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの生理的に許容し得る塩が、ＧＡＢＡｂアゴニストである、請求項８に記載の医薬。
【請求項１１】
泌尿器系の障害または疾患の処置および／または予防のための、請求項８に記載の医薬。
【請求項１２】
該泌尿器系の障害または疾患が、急迫性尿失禁、過活動膀胱、良性前立腺肥大症である、請求項１１に記載の医薬。
【請求項１３】
疼痛の処置および／または予防のための、請求項１１に記載の医薬。
【請求項１４】
痙縮および運動の制御の障害、てんかん、認知の欠陥、精神医学的障害、アルコール依存症および禁断症状、摂食行動、心血管、呼吸器障害または消化器障害の処置および／または予防のための、請求項１１に記載の医薬。
【請求項１５】
泌尿器系の障害または疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
疼痛の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
ＧＡＢＡｂアゴニスト的に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することによる、ヒトおよび動物における泌尿器系の障害または疾患の制御方法。
【請求項１８】
ＧＡＢＡｂアゴニスト的に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することによる、ヒトおよび動物における疼痛の制御方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の詳細な説明
技術分野
本発明は、医薬製剤の有効成分として有用なフェニルトリアゾール誘導体に関する。本発明のフェニルトリアゾール誘導体は、γ−アミノ酪酸受容体（ＧＡＢＡＢ受容体）アゴニスト活性を有し、ＧＡＢＡＢ受容体活性に関連する疾患の予防および処置、特に、過活動膀胱、急迫性尿失禁などの尿失禁、良性前立腺肥大症、痙縮および運動の制御、疼痛、てんかん、認知の欠陥、精神医学的障害、アルコール依存症および禁断症状、摂食行動、心血管、呼吸器障害および消化器障害の処置に使用できる。
【０００２】
背景技術
ＧＡＢＡＢ受容体は、２つの受容体サブタイプのヘテロマー化が正常な機能に必要であると立証されたＧタンパク質共役型受容体の最初の例である（Jones et a/., Nature, (1998) 396, 674- 679); Kaupmann et al., Nature, (1998) 396, 683-687; Kuner et a/., Science, (1999) 283, 74-77）。現在、２つの既知のＧＡＢＡＢ受容体サブタイプ、ＧＡＢＡＢＲ１およびＲ２がある。脳には、ＧＡＢＡＢＲ１遺伝子から発現される２つの支配的なＮ末端スプライスバリアント、ＧＡＢＡＢＲ１ａおよびＲ１ｂがあり、それはＲ２サブユニットとヘテロマー化する。薬理的には、ＧＡＢＡＢＲ１の異なるスプライス形態は区別できない（Kaupmann et al., Nature, (1997) 386,239-246）。
【０００３】
ＧＡＢＡＢ受容体は、中枢および末梢神経系のいたるところにあり（Ong and Kerr, Life Sciences, (1990) 46,1489-1501; Bowery et al., Drug Res. (1992) 42(1), 2a, 215-223 参照)、従って、記憶および学習から筋肉の収縮まで、広く様々な神経的に制御される生理的応答の調節に関与する。このことは、ＧＡＢＡＢ受容体を中枢および末梢神経の障害の処置を意図する医薬物質の標的とし、実際に様々なＧＡＢＡＢアゴニストおよびアンタゴニストが知られており、疼痛、痙縮および運動の制御、てんかん、認知の欠陥、精神医学的障害、アルコール依存症および禁断症状、摂食行動、心血管、呼吸器障害並びに消化器障害を含む治療における使用に提唱された (Bittiger et al., in GABA: Receptors, Transporters and Metabolism, Tanaka, C., and Bowery, N.G. (Eds). Birkhauser Verlag Basel/Switzerland (1996), 297-305; Bittiger et al., Trends Pharmacol. Sci., 14, 391-394,1993; Froestl et al., J. Med. Chem., 38, 3297-3312,1995; Froestl et al., Ibid., 3313-3331)。
【０００４】
くも膜下腔内に与えられるＧＡＢＡＢ受容体アゴニストのバクロフェンは、痙縮と関連する尿道抵抗および排尿筋過活動を減ずるために、臨床的に使用されている（Steers et al., J. Urol., 148, 1849-1855,1992; Mertens et al., Acta Neurochir., 64, 17-25 1995)。中枢神経系におけるバクロフェンの主な効果は、伝達物質の放出を低減することである。脊髄中で、それは排尿に重要な運動ニューロンおよび介在ニューロンの活動に影響を与える。そして、バクロフェンは、以前に、くも膜下腔内投与後にラットの排尿に対する阻害作用を有すると報告された（Igawa et al. J. Urol., 150, 537-542, 1993; Pehrson et al. J. Urol., 168, 2700-2705 ,2002)。
【０００５】
総合すると、ＧＡＢＡＢ系が動物およびヒトの両方で排尿制御に関与することが示唆される。強力かつ選択的なＧＡＢＡＢアゴニストは、膀胱機能不全並びに上記の他の適応症の処置において治療的利益を提供できる。
【０００６】
ＧＡＢＡＢアゴニストは、平滑筋弛緩作用を有するとも知られており、従って、強力かつ選択的なＧＡＢＡＢアゴニストは、ＢＰＨの処置において治療的利益を提供できる。
【０００７】
尿失禁
ＵＩは、非自発的な尿の損失である。ＵＵＩは、ストレス性尿失禁（ＳＵＩ）と共に、最も一般的なのタイプのＵＩの一つである。それは、通常、尿道閉鎖メカニズムの欠陥に起因する。ＵＵＩは、しばしば、認知症、パーキンソン病、多発性硬化症、卒中および糖尿病などの神経損傷を引き起こす神経性障害または疾患と関連するが、そのような障害のない個体でも起こる。ＵＵＩの通常の原因の１つは、過活動膀胱（ＯＡＢ）である。それは、排尿筋の異常な収縮と不安定さによりもたらされる頻繁かつ緊急の症状を表す医学的状態である。
【０００８】
今日では、主にＵＵＩの処置を補助するために、いくつかの尿失禁用医薬品が市販されている。ＯＡＢの治療は、末梢神経の制御メカニズムに影響を与える薬物か、または膀胱の排尿平滑筋の収縮に直接作用するものに集中しており、抗コリン剤の開発に重きが置かれている。これらの物質は、膀胱の排尿を制御する副交感神経を阻害できるか、または、膀胱の排尿筋に対して直接的鎮痙効果を発揮できる。これは、膀胱内圧の低下、容量の増大、および膀胱収縮頻度の減少をもたらす。経口活性抗コリン性薬物は、最も一般的に処方される薬物である。しかしながら、それらの最も重篤な欠点は、口の乾燥、視覚異常、便秘および中枢神経系の混乱などの許容できない副作用である。これらの副作用は、低い服薬率（compliance）を導く。口の乾燥の症状のみで、オキシブチニンの非服薬率７０％の原因となっている。現行治療法の不適切さは、副作用が殆どない、新しい、有効な、安全な、経口摂取可能な薬物の必要性を強調する。
【０００９】
良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）
ＢＰＨは、５０歳を超える男性で一般的に見られる尿道周囲の前立腺の良性の結節性肥大症である。過成長は、尿道を取り囲んでいる、移行領域と呼ばれる前立腺の中心領域で起こる。ＢＰＨは、様々な程度の膀胱の出口の閉塞を引き起こし、膀胱の不完全な排出および急速な再充満による尿の頻繁さ、緊急さ、および夜尿症を特徴とする進行性の下部尿路症状（ＬＵＴＳ）をもたらす。ＢＰＨの真の原因は未知であるが、ステロイド性の性ホルモンのバランスの加齢に関連する変化に関係し得る。
【００１０】
プラゾシン、インドラミン（indoramin）およびタムスロシンなどの選択的α１アドレナリン受容体アンタゴニストは、ＢＰＨに起因する尿路閉塞の対症療法の補助として使用されるが、根底にあるＢＨＰの原因に影響を与えない。ＢＰＨでは、交感神経の緊張の高まりは、前立腺および尿道の平滑筋の収縮を介して、尿道の閉塞の程度を悪化させる。これらの化合物は、交感神経の活動を阻害し、それにより尿路の平滑筋を弛緩させる。降圧性の副作用を誘発しない尿選択的α１−アンタゴニストおよび下部尿路平滑筋に高い組織選択性を有するα１−アンタゴニストが、この処置のために開発されるべきである。
【００１１】
ジヒドロテストステロンを妨害する薬物は、前立腺の大きさを低減するのに使用されてきた。フィナステリドなどの５α−リダクターゼ阻害剤は、ＢＰＨに処方される。これらの物質は、テストステロンのジヒドロテストステロンへの変換を媒介する５α−リダクターゼを選択的に阻害し、それにより血漿のジヒドロテストステロンレベルを、従って前立腺の成長を、低下させる。５α−リダクターゼ阻害剤は、アンドロゲン受容体に結合せず、テストステロンレベルに影響せず、また女性化の副作用を持たない。
【００１２】
アンドロゲン受容体アンタゴニストは、テストステロンの過剰な作用または産生による前立腺肥大症の処置に使用される。様々な抗アンドロゲン剤が、ＢＰＨのために調査中であり、これには、エストロゲン活性のないクロルマジノン誘導体、経口で活性なアロマターゼ阻害剤、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）誘導体が含まれる。
【００１３】
ＷＯ０１／８７８５５は、一般式：
【化１】
2007509045.tif 000003
式中、
Ａは、置換されていることもあるアリールなどを表し；
ＢおよびＤは、独立して、置換されていることもあるアリール、炭素環、５員または６員の複素環を表し；
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン置換アルキル、（非）置換アリール、（非）置換複素環、（非）置換シクロアルキルまたは−［Ａｌｋ１］ｍ−ＸＰ−［Ａｌｋ２］ｎ−ＹＰ−Ｒ１Ｐを表し；
ここで、
Ｒ１Ｐは、Ｈ、置換されていることもあるアリールなどを表し；
ＸＰは、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−などを表し；
Ｙは、直接結合を表し、ｍおよびｎは、独立して０または１の整数を表す；
Ａｌｋ１およびＡｌｋ２は、独立してアルキルなどを表す、
で表されるフェニルトリアゾール誘導体を、グリシントランスポーターの阻害剤として開示している。
【００１４】
Yamada, N. らは、一般式：
【化２】
2007509045.tif 000004
式中、
Ｒｂ１は、Ｈ、メチルまたはエチルを表し；
Ｒｂ２は、Ｈ、クロロ、フルオロ、ジクロロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルを表し；
Ｒｂ３は、Ｈ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、トリフルオロメトキシまたはジクロロを表す、
で表されるフェニルトリアゾール誘導体を、白化性除草剤として開示している (Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry (2002), 66(8), 1671-1676)。
【００１５】
しかしながら、これらの参照文献のいずれも、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト活性を有するフェニルトリアゾール誘導体を開示していない。
【００１６】
有効なＧＡＢＡＢアゴニスト活性を有し、ＧＡＢＡＢ受容体活性に関連する疾患の予防および処置、特に尿失禁、急迫性尿失禁、過活動膀胱、並びに疼痛、例えば慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、リウマチ性関節炎性疼痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏または神経損傷に誘導される疼痛、痙縮および運動の制御、てんかん、認知の欠陥、精神医学的障害、アルコール依存症および禁断症状、摂食行動、心血管、呼吸器障害および消化器障害の処置に使用できる化合物の開発が望まれてきた。
【００１７】
発明の要旨
本発明は、式（Ｉ）のフェニルトリアゾール誘導体、それらの互変異性体および立体異性体、並びにそれらの塩を提供するものである：
【化３】
2007509045.tif 000005
式中、
Ｒ１は、アルキル｛アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルフェニルオキシ、ハロゲン、モルホリノ、カルバモイル、アルキルスルホニルアミノ、フェニルオキシ（シクロアルキルにより置換されていることもある）および１個または２個のＮ原子を有することもある３員ないし８員の飽和環（その環は、ヒドロキシまたはアルカノイルにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個または２個の置換基により置換されていることもある｝、
または、ＮおよびＯからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を有することもある３員ないし８員の飽和または不飽和の環｛その環は、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、４員ないし７員の飽和環状アミン（ヒドロキシにより置換されていることもある）およびモノ−、ジ−またはトリ−ハロゲン置換アルキルからなる群から選択される１個または２個の置換基により置換されていることもある｝を表し；
Ｒ２は、−ＣＯＲ２１、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２１またはｔｅｒｔ−ブチルを表し
［ここで、
Ｒ２１は、アルコキシ、ヒドロキシ、モノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲン置換アルキル、
または、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を有することもある３員ないし８員の飽和または不飽和の環｛その環は、アルカノイル、ハロゲン、ベンジル、アルコキシカルボニル、ハロアルキルオキシカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、シクロアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、スルファモイル、アルキルアミノスルホニル、ジ（アルキル）アミノスルホニル、アルカノイル、アルカノイルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジ−（アルキル）カルバモイル、アルキルスルホニル、アルキル（アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）、アルコキシ（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）およびアルキルチオ（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）からなる群から独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていることもある｝であり；
ｎは、０または１である］、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルファモイル、アルキルアミノスルホニル、ジ（アルキル）アミノスルホニル、アルカノイル、アルカノイルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジ−（アルキル）カルバモイル、アルキルスルホニル、アルキル（ヒドロキシ、アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）、アルコキシ（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）、またはアルキルチオ（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表し；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、スルファモイル、アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジ（アルキル）アミノスルホニル、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−Ｒ５０、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ５１、−ＮＲ５２Ｒ５３または−ＯＲ５４を表し
［ここで、
ｍは、０、１、２または３であり、
Ｒ５０は、ヒドロキシ、水素、アルコキシ、モルホリノ、ジ（フェニル）メチルオキシ、ジ（ハロゲン置換フェニル）メチルオキシ、−ＮＲ５０１Ｒ５０２｛ここで、該Ｒ５０１およびＲ５０２は、独立して水素、アルコキシアルキル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキルまたはカルボキシアルキルを表すか、または、Ｒ５０１およびＲ５０２は、隣接するＮ原子と一体となって、モルホリノ、ピペラジノ（オキソにより置換されていることもある）、または、４員ないし７員の飽和環状アミノ（カルボキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシおよびカルバモイルからなる群から選択される１個の置換基により置換されていることもある）を形成する｝、またはアルキル（ハロゲンにより置換されていることもある）であり、
Ｒ５１は、水素、ヒドロキシまたは−ＮＲ５１１Ｒ５１２｛ここで、該Ｒ５１１およびＲ５１２は、独立して、水素、アルコキシアルキル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキルまたはカルボキシアルキルを表すか、または、Ｒ５１１およびＲ５１２は、隣接するＮ原子と一体となって、４員ないし７員の飽和環状アミノ（カルボキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシおよびカルバモイルからなる群から選択される１個の置換基により置換されていることもある）を形成する｝であり、
Ｒ５２およびＲ５３は、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、シクロアルキルカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、カルボキシアルキルカルボニル、アルカノイルオキシアルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニルアルキルカルボニルを表すか、または、Ｒ５２およびＲ５３は、隣接するＮ原子と一体となって、モルホリノ、環状アミノ（カルボキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシおよびカルバモイルからなる群から選択される１個の置換基により置換されていることもある）を形成し、
Ｒ５４は、アルキル（モルホリノ、アミノ、ジ（アルキル）アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）またはピペラジノ（カルボキシにより置換されている）を表す］、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、モルホリノ、ヒドロキシピロリジニルカルボニル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、カルボキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、シクロアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、スルファモイル、アルキルアミノスルホニル、ジ（アルキル）アミノスルホニル、アルカノイル、アルカノイルアミノ、カルバモイル、ジフェニルメチルオキシカルボニル、アルキルカルバモイル、ジ−（アルキル）カルバモイル、アルキルスルホニル、アルキル（アルコキシアルキル（アルキル）アミノ、ジ（アルキル）アミノ、アルコキシカルボニル、カルボキシまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）、アルコキシ（モルホリノ、ジ（アルキル）アミノまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）、またはＣ１−６アルキルチオ（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表すか、
または、Ｒ６およびＲ７は、一体となって、隣接するフェニルに縮合しているフェニルを形成し；そして、
Ｘは、ＣＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１２、Ｓ、Ｏ、ＳＯ２またはＳＯを表す
［ここで、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して水素またはメチルを表す］。
【００１８】
式（Ｉ）のフェニルトリアゾール誘導体、それらの互変異性体および立体異性体、並びにそれらの塩は、驚くべきことに、優れたＧＡＢＡＢアゴニスト活性を示す。従って、それらは、ＧＡＢＡＢ受容体活性に関連する疾患の予防および処置、特に、尿失禁、急迫性尿失禁および／または過活動膀胱の処置に特に適する。
【００１９】
本発明の化合物はまた、疼痛、例えば慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、リウマチ性関節炎性疼痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏または神経損傷に誘導される疼痛、痙縮および運動の制御、てんかん、認知の欠陥、精神医学的障害、アルコール依存症および禁断症状、摂食行動、心血管、呼吸器障害および消化器障害からなる群から選択される疾患の処置または予防に有効である。なぜなら、これらの疾患もＧＡＢＡＢ受容体活性に関連するからである。
【００２０】
他の実施態様では、式（Ｉ）のフェニルトリアゾール誘導体は、式中；
Ｒ１が、アルキル｛アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルフェニルオキシ、ハロゲン、モルホリノ、カルバモイル、フェニルオキシ（シクロアルキルにより置換されていることもある）および１個または２個のＮ原子を有することもある３員ないし８員の飽和環（その環は、ヒドロキシまたはアルカノイルにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個または２個の置換基により置換されていることもある｝、
または、ＮおよびＯからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を有することもある３員ないし８員の飽和または不飽和の環｛その環は、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、４員ないし７員の飽和環状アミン（ヒドロキシにより置換されていることもある）およびモノ−、ジ−またはトリ−ハロゲン置換アルキルからなる群から選択される１個または２個の置換基により置換されていることもある｝を表し；
Ｒ２が、−ＣＯＲ２１または−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２１を表し
［ここで、
Ｒ２１は、アルコキシ、ヒドロキシ、モノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲン置換アルキル、
または、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を有することもある３員ないし８員の飽和または不飽和の環｛その環は、アルカノイル、ハロゲン、ベンジル、アルコキシカルボニル、ハロアルキルオキシカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、シクロアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、スルファモイル、アルキルアミノスルホニル、ジ（アルキル）アミノスルホニル、アルカノイル、アルカノイルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジ−（アルキル）カルバモイル、アルキルスルホニル、アルキル（アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）、アルコキシ（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）およびアルキルチオ（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）からなる群から独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていることもある｝であり；
ｎは、０または１である］、
Ｒ３およびＲ４が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、シクロアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、スルファモイル、アルキルアミノスルホニル、ジ（アルキル）アミノスルホニル、アルカノイル、アルカノイルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジ−（アルキル）カルバモイル、アルキルスルホニル、アルキル（アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）、アルコキシ（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）、またはアルキルチオ（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表し；
Ｒ５が、水素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、スルファモイル、アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジ（アルキル）アミノスルホニル、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−Ｒ５０、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ５１、−ＮＲ５２Ｒ５３または−ＯＲ５４を表し
［ここで、
ｍは、０、１、２または３であり、
Ｒ５０は、ヒドロキシ、水素、アルコキシ、モルホリノ、ジ（フェニル）メチルオキシ、ジ（ハロゲン置換フェニル）メチルオキシ、−ＮＲ５０１Ｒ５０２｛ここで、該Ｒ５０１およびＲ５０２は、独立して、水素、アルコキシアルキル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキルまたはカルボキシアルキルを表すか、または、Ｒ５０１およびＲ５０２は、隣接するＮ原子と一体となって、モルホリノ、または４員ないし７員の飽和環状アミノ（カルボキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシおよびカルバモイルからなる群から選択される１個の置換基により置換されていることもある）を形成する｝またはアルキル（ハロゲンにより置換されていることもある）であり、
Ｒ５１は、水素、ヒドロキシまたは−ＮＲ５１１Ｒ５１２｛ここで、該Ｒ５１１およびＲ５１２は、独立して、水素、アルコキシアルキル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキルまたはカルボキシアルキルを表すか、または、Ｒ５１１およびＲ５１２は、隣接するＮ原子と一体となって、４員ないし７員の飽和環状アミノ（カルボキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシおよびカルバモイルからなる群から選択される１個の置換基により置換されていることもある）を形成する｝であり、
Ｒ５２およびＲ５３は、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、シクロアルキルカルボニル、またはヒドロキシアルキルを表すか、または、Ｒ５２およびＲ５３は、隣接するＮ原子と一体となって、モルホリノ、環状アミノ（カルボキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシおよびカルバモイルからなる群から選択される１個の置換基により置換されていることもある）を形成し、
Ｒ５４は、アルキル（モルホリノ、アミノ、ジ（アルキル）アミノまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表す］、
Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素、モルホリノ、ヒドロキシピロリジニルカルボニル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、カルボキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、シクロアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、スルファモイル、アルキルアミノスルホニル、ジ（アルキル）アミノスルホニル、アルカノイル、アルカノイルアミノ、カルバモイル、ジフェニルメチルオキシカルボニル、アルキルカルバモイル、ジ−（アルキル）カルバモイル、アルキルスルホニル、アルキル（アルコキシアルキル（アルキル）アミノ、ジ（アルキル）アミノ、アルコキシカルボニル、カルボキシまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）、アルコキシ（モルホリノ、ジ（アルキル）アミノまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）、またはＣ１−６アルキルチオ（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表すか、
または、Ｒ６およびＲ７が、一体となって、隣接するフェニルに縮合しているフェニルを形成し；そして、
Ｘが、ＣＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１２、Ｓ、Ｏ、ＳＯ２またはＳＯを表す
［ここで、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して水素またはメチルを表す］、
ものである。
【００２１】
式（Ｉ）のまた別の実施態様は、式中：
Ｘが、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ２またはＳＯを表し；
Ｒ１が、Ｃ３ないしＣ８シクロアルキル、
Ｃ１−Ｃ６アルキル｛Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルフェニルオキシ、ハロゲン、モルホリノおよびピロリジニルからなる群から選択される１個または２個の置換基により置換されていることもある）、
ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル（メチルにより置換されていることもある｝、または、
フェニル｛ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノおよびモノ−、ジ−またはトリ−ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１つにより置換されていることもある｝を表し、
Ｒ２が、−ＣＯＲ２１または−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２１を表し［ここで、Ｒ２１は、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、モルホリノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ３ないしＣ８シクロアルキル、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル（ベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルおよびハロＣ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニルからなる群から選択される１個の置換基により置換されていることもある）、またはフェニル（Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびモノ−、ジ−またはトリ−ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１個の置換基により置換されていることもある）を表し；
ｎは、０または１である］、
Ｒ３およびＲ４が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、ジ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキル（Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルコキシ（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）またはＣ１−６アルキルチオ（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表し；
Ｒ５が、水素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン、スルファモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−Ｒ５０、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ５１、−ＮＲ５２Ｒ５３または−ＯＲ５４を表し
［ここで、ｍは０、１、２または３であり、
Ｒ５０は、ヒドロキシ、水素、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モルホリノ、ジフェニルメチルオキシ、−ＮＲ５０１Ｒ５０２｛ここで、該Ｒ５０１およびＲ５０２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキルまたはカルボキシＣ１−Ｃ６アルキルを表すか、または、Ｒ５０１およびＲ５０２は、隣接するＮ原子と一体となって、モルホリノ、４員ないし６員の飽和環状アミノ（カルボキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシおよびカルバモイルからなる群から選択される１個の置換基により置換されていることもある）を形成する｝、または、Ｃ１−Ｃ６アルキル（ハロゲンにより置換されていることもある）であり、
Ｒ５１は、水素、ヒドロキシまたは−ＮＲ５１１Ｒ５１２｛ここで、該Ｒ５１１およびＲ５１２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルアルキルまたはカルボキシアルキルを表すか、または、Ｒ５１１およびＲ５１２は、隣接するＮ原子と一体となって、４員ないし７員の飽和環状アミノ（カルボキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシおよびカルバモイルからなる群から選択される１個の置換基により置換されていることもある）を形成する｝であり、
Ｒ５２およびＲ５３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルカルボニルまたはヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルを表すか、または、Ｒ５２およびＲ５３は、隣接するＮ原子と一体となって、モルホリノ、４員ないし７員の飽和環状アミノ（カルボキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシおよびカルバモイルからなる群から選択される１個の置換基により置換されていることもある）を形成し、
Ｒ５４は、アルキル（モルホリノ、アミノまたはジ（アルキル）アミノ、または、モノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表す］、そして、
Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素、モルホリノ、ヒドロキシピロリジニルカルボニル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシアミノ、カルボキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、ジフェニルメチルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、ジ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキル（アルコキシアルキル（アルキル）アミノ、ジ（アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルコキシ（モルホリノ、ジ（アルキル）アミノまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）、またはＣ１−６アルキルチオ（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表すか、
または、Ｒ６およびＲ７が、一体となって、隣接するフェニルに縮合しているフェニルを形成する、
ものであり得る。
【００２２】
式（Ｉ）のまた別の実施態様は、式中：
Ｘが、ＣＨ２、ＮＨ、ＳまたはＳＯを表し；
Ｒ１が、シクロプロピル、ピリジル、
フェニル｛ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノまたはハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキルにより置換されていることもある｝、
Ｃ１−Ｃ６アルキル｛Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルフェニルオキシ、ハロゲン、モルホリノおよびピロリジニルからなる群から選択される１個または２個の置換基により置換されていることもある｝、
ピロリジニル、またはピペリジニル（メチルにより置換されていることもある）を表し；
Ｒ２が、−ＣＯＲ２１または−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２１を表し［ここで、Ｒ２１は、モノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲン置換アルキル、モルホリノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ３ないしＣ８シクロアルキル、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル（ベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルおよびハロＣ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニルからなる群から選択される１つにより置換されていることもある）、またはフェニル（Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびモノ−、ジ−またはトリ−ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１つにより置換されていることもある）を表し；
ｎは、０または１であり］、
Ｒ３およびＲ４が、独立して、水素、ハロゲン、メチルまたはアミノを表し；
Ｒ５が、水素、モルホリノ、ヒドロキシピロリジニルカルボニル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、カルボキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、ジフェニルメチルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、ジ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキル（アルコキシアルキル（アルキル）アミノ、ジ（アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルコキシ（モルホリノ、ジ（アルキル）アミノにより置換されていることもあるか、またはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されている）、または、Ｃ１−６アルキルチオ（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表し；そして、
Ｒ６およびＲ７が、水素を表すか、
または、Ｒ６およびＲ７が、一体となって、隣接するフェニルに縮合しているフェニルを形成する、
ものであり得る。
【００２３】
式（Ｉ）のまた別の実施態様は、式中：
Ｘが、ＣＨ２、ＮＨまたはＳを表し；
Ｒ１が、シクロプロピル、ピリジル、フェニル（ハロゲン、アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノまたはハロゲン置換アルキルにより置換されていることもある）、
Ｃ１−Ｃ６アルキル（アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルフェニルオキシ、ハロゲン、モルホリノおよびピロリジニルからなる群から選択される１個または２個の置換基により置換されていることもある）、
ピロリジニル、またはピペリジニル（メチルにより置換されていることもある）を表す、
ものであり得る。
【００２４】
さらに、式（Ｉ）の別の実施態様は、式中：
Ｘが、ＣＨ２、ＮＨまたはＳを表し；
Ｒ２が、−ＣＯＲ２１、−（ＣＨ２）ｎＲ２１を表す［ここで、Ｒ２１は、フェニル（Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ハロゲン置換アルキルまたはアルコキシにより置換されていることもある）であり、ｎは０または１である］、
ものであり得る。
【００２５】
式（Ｉ）のさらなる実施態様は、式中：
Ｘが、ＣＨ２、ＮＨまたはＳを表し；
Ｒ３およびＲ４が、独立して、水素、ハロゲン、メチル、アミノを表し；そして、
Ｒ５が、水素、モルホリノ、ヒドロキシピロリジニルカルボニル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、カルボキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、ジフェニルメチルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、ジ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキル（アルコキシアルキル（アルキル）アミノ、ジ（アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルコキシ（モルホリノ、ジ（アルキル）アミノにより置換されていることもあるか、または、モノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されている）または、Ｃ１−６アルキルチオ（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表し；そして、
Ｒ６およびＲ７が水素を表す、
ものであり得る。
【００２６】
より好ましくは、該式（Ｉ）のフェニルトリアゾール誘導体は、以下からなる群から選択される：
（４−｛３−シクロプロピル−５−［（ジフェニルメチル）チオ］−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル｝フェニル）ジメチルアミン；
（４−｛３−［（ジフェニルメチル）チオ］−５−エチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル｝フェニル）ジメチルアミン；
（４−｛３−［（ジフェニルメチル）チオ］−５−プロピル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル｝フェニル）ジメチルアミン；
［４−（３−シクロプロピル−５−｛［（２−メチルフェニル）（フェニル）メチル］チオ｝−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル）フェニル］ジメチルアミン；
［４−（３−｛［ビス（４−クロロフェニル）メチル］チオ｝−５−シクロプロピル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル）フェニル］ジメチルアミン；
［４−（３−シクロプロピル−５−｛［（４−メチルフェニル）（フェニル）メチル］チオ｝−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル）フェニル］ジメチルアミン；
［４−（３−｛［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］チオ｝−５−シクロプロピル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル）フェニル］ジメチルアミン；
［４−（３−｛［（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル］チオ｝−５−シクロプロピル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル）フェニル］ジメチルアミン；
（４−｛３−シクロブチル−５−［（ジフェニルメチル）チオ］−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル｝フェニル）ジメチルアミン；
（４−｛３−ブチル−５−［（ジフェニルメチル）チオ］−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル｝フェニル）ジメチルアミン；
［４−（３−｛［ビス（４−メチルフェニル）メチル］チオ｝−５−シクロプロピル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル）フェニル］ジメチルアミン；
｛４−［３−シクロプロピル−５−（｛フェニル［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝チオ）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル］フェニル｝ジメチルアミン；
［４−（３−｛［（４−クロロフェニル）（シクロヘキシル）メチル］チオ｝−５−シクロプロピル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル）フェニル］ジメチルアミン；
３−［（ジフェニルメチル）チオ］−５−エチル−４−（４−イソプロピルフェニル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール；
｛４−［３−｛［ビス（４−クロロフェニル）メチル］チオ｝−５−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル］フェニル｝ジメチルアミン；
［４−（３−｛［ビス（４−クロロフェニル）メチル］チオ｝−５−プロピル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル）フェニル］ジメチルアミン；
３−（３−｛［ビス（４−クロロフェニル）メチル］チオ｝−５−プロピル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル）安息香酸；
３−｛５−｛［ビス（４−クロロフェニル）メチル］チオ｝−４−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル｝プロパン−１−オール；
３−［３−｛［ビス（４−クロロフェニル）メチル］チオ｝−５−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル］安息香酸；
３−［３−｛［ビス（４−クロロフェニル）メチル］チオ｝−５−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル］フェノール；
３−（３−｛［ビス（４−クロロフェニル）メチル］チオ｝−５−プロピル−４Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）安息香酸；
３−（３−｛［ビス（４−クロロフェニル）メチル］チオ｝−５−シクロプロピル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル）安息香酸；
５−［３−｛［ビス（４−クロロフェニル）メチル］チオ｝−５−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル］−２−（ジメチル−アミノ）安息香酸；
１−［４−（３−｛［ビス（４−クロロフェニル）メチル］チオ｝−５−プロピル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル）フェニル］−ピペリジン−３−カルボン酸；および、
１−｛４−［３−｛［ビス（４−クロロフェニル）メチル］チオ｝−５−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル］−フェニル｝−ピペリジン−３−カルボン酸
またはそれらの塩。
【００２７】
さらに、本発明は、上記の化合物の１つおよび場合により医薬的に許容し得る賦形剤を含む医薬を提供する。
【００２８】
アルキル自体およびアルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルカノイル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニルおよびアルコキシカルボニルアミノ中の「アルケ（アルキ、アルコ、アルカ）」および「アルキル」は、一般的に１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖のアルキル基を表し、例示的には、そして好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを表す。
【００２９】
アルカノイルアミノ中の「アルカ」は、一般的に１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖およびシクロのアルキル基を表し、例示的には、そして好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルおよびシクロプロピルを表す。
【００３０】
アルコキシは、例示的には、そして好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシを表す。
【００３１】
アルキルアミノは、例示的には、そして好ましくは、１個または２個の（独立して選択される）アルキル置換基を有するアルキルアミノ基を表し、例示的には、そして好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノを表す。
【００３２】
４員ないし７員の飽和環状アミンは、例示的には、そして好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、アゼパンおよびアゼチジンを表す。
【００３３】
複素環および／または複素環式は、本明細書で使用するとき、環中の１個またはそれ以上の原子が硫黄、窒素、酸素などのヘテロ原子である閉じた環状構造を示す。適例には、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ホモピペリジノ、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフリル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニルなどが限定ではなく含まれる。
【００３４】
発明の実施態様
本発明の式（Ｉ）の化合物は、限定ではないが、様々な既知の方法を組み合わせて製造できる。いくつかの実施態様では、出発物質または中間体として使用される化合物のアミノ基、カルボキシル基およびヒドロキシル基などの置換基の１個またはそれ以上は、当業者に知られている保護基により有利に保護される。保護基の例は、"Protective Groups in Organic Synthesis (3rd Edition)" by Greene and Wuts, John Wiley and Sons, New York 1999 に記載されている。
【００３５】
本発明の式（Ｉ−ａ）の化合物は、下記の方法［Ａ］により製造できるが、これに限定されるものではない。
［方法Ａ］
【化４】
2007509045.tif 000006
【００３６】
式（Ｉ−ａ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記定義と同じであり、Ｘ'は、Ｏ、ＳまたはＮＲ１２を表す）は、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記定義と同じである）を、式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記定義と同じであり、Ｌ１は、例えば、塩素、臭素またはヨウ素原子などのハロゲン原子；ベンゼンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシなどのＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基；およびメタンスルホニルオキシなどのＣ１−４アルキルスルホニルオキシ基などの脱離基を表す）と反応させることにより製造できる。
【００３７】
この反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）およびＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などのアミド類；１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）などの尿素；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類；などを含む溶媒中で実行し得る。場合により、上記に列挙したものから選択される２つまたはそれ以上の溶媒を混合し、使用できる。
【００３８】
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて、場合により設定できる。反応温度は、通常、約２０℃ないし５０℃であるが、これに限定されるものではない。反応は、通常３０分間ないし１０時間、好ましくは１時間ないし２４時間行い得る。
【００３９】
反応は、例えばピリジン、トリエチルアミンおよびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機アミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリンまたは４−ジメチルアミノピリジン、および、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムなどの無機塩基などを含む塩基の存在下で、有利に実行できる。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物のＲ５、Ｒ６、および／またはＲ７は、常套の方法を使用してさらに改変できる。
Ｘ'は、さらに改変してＳＯまたはＳＯ２に変換できる。
【００４１】
中間体（ＩＩ−ａ）の製造
［方法（ｉ）］
【化５】
2007509045.tif 000007
【００４２】
式（ＩＩ−ａ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記定義と同じである）は、以下の操作により２工程で製造できる。
【００４３】
工程ｉ−１では、式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記定義と同じである）を、式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ１は、上記定義と同じである）を、式（Ｖ）の化合物（式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記定義と同じである）と反応させることにより製造できる。
【００４４】
反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）およびＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などのアミド類；１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）などの尿素；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類；などを含む溶媒中で実行し得る。場合により、上記に列挙したものから選択される２つまたはそれ以上の溶媒を混合し、使用できる。
【００４５】
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて、場合により設定できる。反応温度は、通常室温ないし１００℃であるが、これに限定されるものではない。反応は、通常３０分間ないし４８時間、好ましくは１時間ないし２４時間行い得る。
【００４６】
工程ｉ−２では、式（ＩＩ−ａ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記定義と同じである）は、式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記定義と同じである）の環化反応により製造できる。
【００４７】
反応は、例えば、ピリジン、トリエチルアミンおよびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機アミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリンまたは４−ジメチルアミノピリジン、および水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムなどの無機塩基を含む塩基の存在下で有利に実行できる。
【００４８】
反応は、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、水などを含む溶媒中で実行できる。場合により、上記に列挙したものから選択される２つまたはそれ以上の溶媒を混合し、使用できる。
【００４９】
反応温度は、通常約０℃ないし２００℃、好ましくは約２０℃ないし１００℃であるが、これに限定されるものではない。反応は、通常３０分間ないし４８時間、好ましくは２時間ないし２４時間行い得る。
式（Ｖ）の化合物は、購入できるか、または、既知技法の使用により製造できる。
【００５０】
中間体（ＩＶ）の製造
［方法（ｉｉ）］
【化６】
2007509045.tif 000008
【００５１】
工程ｉｉ−１ａでは、式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ１は上記定義と同じである）を、式（ＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１は上記定義と同じであり、Ｌ２は、例えば、塩素、臭素またはヨウ素原子などのハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシを含む脱離基を表す）をヒドラジン（遊離塩基、その塩またはその水和物）と反応させることにより製造できる。
【００５２】
反応は、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、水などを含む溶媒中で実行できる。場合により、上記に列挙したものから選択される２つまたはそれ以上の溶媒を混合し、使用できる。
【００５３】
反応温度は、通常約０℃ないし２００℃、好ましくは約０℃ないし１００℃であるが、これに限定されるものではない。反応は、通常３０分間ないし４８時間、好ましくは２時間ないし２４時間行い得る。
【００５４】
あるいは、式（ＩＶ）の化合物は、以下の操作により製造できる。
工程ｉｉ−１ｂでは、式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｒ１は上記定義と同じであり、Ｌ３は、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを含む保護基を表す）を、式（ＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１およびＬ２は上記定義と同じである）を、式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｌ３は上記定義と同じである）と反応させることにより、製造できる。
【００５５】
Ｌ２がヒドロキシであるとき、反応は、例えば、Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドなどのカルボジイミド類、ベンゾフェニルトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ジフェニルホスホリルアジドを含むカップリング剤を使用して行うことができる。Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾチアゾール一水和物（ＨＯＢｔ）などは、反応の促進剤として使用できる。
【００５６】
反応は、例えばジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）およびＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などのアミド類；１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）などの尿素；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類；などを含む溶媒中で実行し得る。場合により、上記に列挙したものから選択される２つまたはそれ以上の溶媒を混合し、使用できる。
【００５７】
反応温度は、通常約０℃ないし１８０℃、好ましくは約２０℃ないし１００℃であるが、これに限定されるものではない。反応は、通常３０分間ないし４８時間、好ましくは２時間ないし１２時間行い得る。
【００５８】
工程ｉｉ−２ｂでは、式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ１は上記定義と同じである）を、式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｒ１およびＬ３は、上記定義と同じである）の保護基Ｌ３を除去することにより製造できる。
【００５９】
保護基Ｌ３の除去は、例えばトリフルオロ酢酸および塩酸などの酸を含む試薬を使用して行うことができる。
【００６０】
反応は、溶媒なしで、または、例えば、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）およびＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などのアミド類；１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）などの尿素；などを含む溶媒中で実行し得る。場合により、上記に列挙したものから選択される２つまたはそれ以上の溶媒を混合し、使用できる。
【００６１】
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて、場合により設定できる。反応温度は、通常約２０℃ないし１２０℃であるが、これに限定されるものではない。反応は、通常３０分間ないし６０時間、好ましくは１ないし４８時間行い得る。
【００６２】
ヒドラジン（遊離塩基、その塩またはその水和物）、式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物は、購入できるか、既知の技法により製造できる。
【００６３】
中間体（ＶＩ）の製造のための代替操作
［方法（ｉｉｉ）］
【化７】
2007509045.tif 000009
【００６４】
式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記定義と同じである）は、代わりに、以下の操作により３工程で製造できる。
【００６５】
工程ｉｉｉ−１では、式（Ｘ）の化合物（式中、Ｌ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記定義と同じである）は、式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｌ３は上記定義と同じである）を、式（Ｖ）の化合物（式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記定義と同じである）と、式（ＶＩ）の化合物の製造のために工程ｉ−１で記載したものと同様のやり方で反応させることにより、製造できる。
【００６６】
工程ｉｉｉ−２では、式（ＸＩ）の化合物（式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記定義と同じである）は、式（Ｘ）の化合物の保護基Ｌ３（式中、Ｌ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記定義と同じである）を、式（ＩＶ）の化合物の製造のために工程ｉｉ−２ｂで記載したものと同様のやり方で除去することにより、製造できる。
【００６７】
工程ｉｉｉ−３では、式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記定義と同じである）は、式（ＸＩ）の化合物（式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記定義と同じである）を、式（ＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１およびＬ２は、上記定義と同じである）と、式（ＩＶ）の化合物の製造のために工程ｉｉ−１ａで記載したものと同様のやり方で反応させることにより、製造できる。
【００６８】
中間体（ＩＩ−ｂ）の製造
［方法（ｉｖ）］
【化８】
2007509045.tif 000010
【００６９】
式（ＩＩ−ｂ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記定義と同じである）は、以下の操作により製造できる。
【００７０】
工程ｉｖ−１では、式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記定義と同じである）は、式（ＸＩＩ）の化合物（式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記定義と同じである）を、式（ＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１およびＬ２は上記定義と同じである）と反応させることにより、製造できる。
【００７１】
Ｌ２がヒドロキシであるとき、反応は、例えば、Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドなどのカルボジイミド類、ベンゾフェニルトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ジフェニルホスホリルアジドを含むカップリング剤を使用して行うことができる。Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾチアゾール一水和物（ＨＯＢｔ）などを、反応の促進剤として使用できる。
【００７２】
反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）およびＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などのアミド類；１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）などの尿素；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類；などを含む溶媒中で実行し得る。場合により、上記に列挙したものから選択される２つまたはそれ以上の溶媒を混合し、使用できる。
【００７３】
反応温度は、通常約０℃ないし１８０℃、好ましくは約２０℃ないし１００℃であるが、これに限定されるものではない。反応は、通常３０分間ないし４８時間、好ましくは２時間ないし１２時間行い得る。
【００７４】
工程ｉｖ−２では、式（ＸＩＶ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記定義と同じである）は、式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記定義と同じである）を、例えばＳＯＣｌ２、ＰＯＣｌ３などを含む適切なハロゲン化剤と反応させることにより製造できる。
【００７５】
反応は、溶媒なしで、または、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類などを含む溶媒中で実行し得る。場合により、上記に列挙したものから選択される２つまたはそれ以上の溶媒を混合し、使用できる。
【００７６】
反応温度は、通常約０℃ないし２００℃、好ましくは約２０℃ないし１００℃であるが、これに限定されるものではない。反応は、通常３０分間ないし４８時間、好ましくは２時間ないし２４時間行い得る。
【００７７】
工程ｉｖ−３では、式（ＸＶ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記定義と同じである）は、式（ＸＩＶ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記定義と同じである）を、ヒドラジン（遊離塩基、その塩またはその水和物）と反応させることにより、製造できる。
【００７８】
反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）およびＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などのアミド類；１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）などの尿素；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類；などを含む溶媒中で実行し得る。場合により、上記に列挙したものから選択される２つまたはそれ以上の溶媒を混合し、使用できる。
【００７９】
反応温度は、通常約０℃ないし１００℃、好ましくは約２０℃ないし１００℃であるが、これに限定されるものではない。反応は、通常３０分間ないし４８時間、好ましくは２時間ないし１２時間行い得る。
【００８０】
工程ｉｖ−４では、式（ＩＩ−ｂ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記定義と同じである）は、式（ＸＶ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記定義と同じである）を、臭化シアンなどのハロゲン化シアンと反応させることにより製造できる。
【００８１】
反応は、例えば、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドンなどのアミド類；メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類；などを含む溶媒中で実行し得る。場合により、上記に列挙したものから選択される２つまたはそれ以上の溶媒を混合し、使用できる。
【００８２】
反応温度は、通常約−１０℃ないし２００℃であるが、これに限定されるものではない。反応は、通常３０分間ないし４８時間、好ましくは１時間ないし２４時間行い得る。
式（ＸＩＩ）の化合物は、市販されているか、または、既知技法の使用により製造できる。
【００８３】
中間体（ＩＩＩ）の製造
［方法（ｖ）］
【化９】
2007509045.tif 000011
式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記定義と同じである）は、以下の操作により製造できる。
【００８４】
工程ｖ−１では、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記定義と同じである）は、式（ＸＶＩ）の化合物（式中、Ｒ３およびＲ４は、上記定義と同じである）を、式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２は上記定義と同じであり、Ｌ４は、例えば、リチウム、塩化マグネシウムおよび臭化マグネシウムを含む金属または金属錯体を表す）を反応させることにより製造できる。
【００８５】
反応は、例えば、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；などを含む溶媒中で実行し得る。場合により、上記に列挙したものから選択される２つまたはそれ以上の溶媒を混合し、使用できる。
【００８６】
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて、場合により設定できる。反応温度は、通常約−２０℃ないし５０℃であるが、これに限定されるものではない。
反応は、通常３０分間ないし１０時間、好ましくは１時間ないし２４時間行い得る。
【００８７】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記定義と同じである）は、代わりに、式（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記定義と同じである）を、例えば、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化リチウムアルミニウムを含む還元剤と、工程ｖ'−１で示す通りに反応させることにより、製造できる。
【００８８】
反応は、例えば、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；などを含む溶媒中で実行し得る。場合により、上記に列挙したものから選択される２つまたはそれ以上の溶媒を混合し、使用できる。
【００８９】
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて、場合により設定できる。反応温度は、通常約２０℃ないし５０℃であるが、これに限定されるものではない。
反応は、通常３０分間ないし２４時間、好ましくは１時間ないし１０時間行い得る。
【００９０】
工程ｖ−２では、式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｌ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記定義と同じである）は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記定義と同じである）を、例えば、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ３、ＳＯＣｌ２などを含む適切なハロゲン化剤と；または、対応する塩化スルホニル、例えば塩化メタンスルホニルと、反応させることにより、製造できる。
【００９１】
反応は、溶媒なしで、または、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類などを含む溶媒中で実行し得る。場合により、上記に列挙したものから選択される２つまたはそれ以上の溶媒を混合し、使用できる。
【００９２】
反応は、例えば、ピリジン、トリエチルアミンおよびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリンなどを含む塩基の存在下で有利に行うことができる。
【００９３】
反応温度は、通常約０℃ないし２００℃、好ましくは約２０℃ないし１００℃であるが、これに限定されるものではない。反応は、通常３０分間ないし４８時間、好ましくは２時間ないし２４時間行い得る。
【００９４】
式（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）および（ＸＩＸ）の化合物は、市販されているか、既知技法の使用により製造できる。
【００９５】
（Ｉ−ｂ）の化合物の製造
本発明の式（Ｉ−ｂ）の化合物は、下記の方法［Ｂ］により製造できるが、これに限定されるものではない。
［方法Ｂ］
【化１０】
2007509045.tif 000012
【００９６】
式（Ｉ−ｂ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０およびＲ１１は、上記定義と同じである）は、式（ＸＶ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記定義と同じである）を、式（ＸＸ）の化合物（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０およびＲ１１は、上記定義と同じであり、Ｌ４は、例えば、塩素、臭素またはヨウ素原子などのハロゲン原子を含む脱離基を表す）と反応させることにより製造できる。
【００９７】
反応は、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、水などを含む溶媒中で実行できる。場合により、上記に列挙したものから選択される２つまたはそれ以上の溶媒を混合し、使用できる。
【００９８】
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて、場合により設定できる。反応温度は、通常約２０℃ないし５０℃であるが、これに限定されるものではない。反応は、通常３０分間ないし２４時間、好ましくは１時間ないし１０時間行い得る。
【００９９】
式（ＸＸ）の化合物は、購入できるか、または、既知技法の使用により製造できる。
【０１００】
式（Ｉ）で示される化合物またはその塩が、構造中に不斉炭素を有するとき、それらの光学活性化合物およびラセミ混合物も、本発明の範囲に含まれる。
【０１０１】
式（Ｉ）により示される化合物の典型的な塩には、本発明の化合物の、鉱酸または有機酸との、または、有機または無機塩基との反応により製造される塩が含まれる。かかる塩は、各々酸付加および塩基付加塩として知られている。
【０１０２】
酸付加塩を形成する酸には、限定ではないが、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などの無機酸、および、限定ではないが、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、蓚酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの有機酸が含まれる。
【０１０３】
塩基付加塩には、例えば、限定ではないが、水酸化アンモニウム、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などの無機塩基、および、例えば、限定ではないが、エタノールアミン、トリエチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどの有機塩基から誘導されるものが含まれる。無機塩基の例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどが含まれる。
【０１０４】
本発明の化合物またはその塩は、その置換基に応じて、修飾されて低級アルキルエステルまたは既知の他のエステル類；および／または水和物または他の溶媒和物を形成し得る。これらのエステル類、水和物および溶媒和物は、本発明の範囲に含まれる。
【０１０５】
本発明の化合物は、限定ではないが、通常および腸溶性被覆錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、固形剤、液体エアゾル剤および乳剤などの経口形で投与し得る。それらはまた、例えば、限定ではないが、医薬分野の当業者に周知の静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内などの形態の、非経腸形で投与し得る。本発明の化合物は、適する鼻腔内媒体の局所使用を介して鼻腔内形で、または、当業者に周知の経皮送達システムを使用して経皮経路を介して、投与できる。
【０１０６】
本発明の化合物を用いる投薬法は、限定ではないが、年齢、体重、性別、および受容者の健康状態、処置される症状の重篤さ、投与経路、受容者の代謝および排出機能のレベル、用いる投与形、用いる特定の化合物およびその塩を含む様々な要素を加味して、当業者により選択される。
【０１０７】
本発明の化合物は、好ましくは、１種またはそれ以上の医薬的に許容し得る賦形剤と共に、投与に先立ち製剤化される。賦形剤は、限定ではないが、担体、希釈剤、香味剤、甘味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤およびカプセル化物質などの不活性物質である。
【０１０８】
また他の本発明の実施態様は、本発明の化合物および、製剤の他の製剤と適合し、その受容者に有害ではない１種またはそれ以上の医薬的に許容し得る賦形剤を含む、医薬製剤である。本発明の医薬製剤は、治療的有効量の本発明の化合物を、１種またはそれ以上の医薬的に許容し得る賦形剤と共に組み合わせることにより製造する。本発明の組成物の作成では、有効成分を希釈剤と混合してもよく、または、カプセル、サシェ（sachet）、紙または他の容器の形態であり得る担体内に封入してもよい。担体は、媒体として作用する固体、半固体または液体物質であり得る希釈剤として役立ち得るか、または、錠剤、丸剤、粉末剤、トローチ剤（lozenge）、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアゾル剤、例えば１０重量％までの活性化合物を含有する軟膏、ソフトおよびハードゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射可能液剤、および滅菌包装粉末剤の形態であり得る。
【０１０９】
経口投与のために、有効成分を、限定ではないが、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、炭酸ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、メチルセルロースなどの経口、非毒性、医薬的に許容し得る担体と；場合により、限定ではないが、トウモロコシ、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴム、アルギン酸などの崩壊剤と共に；そして、場合により、例えば、限定ではないが、ゼラチン、天然糖、ベータ−ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム、アカシア、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋などの結合剤と共に；そして、場合により、例えば、限定ではないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、タルクなどの滑沢剤と共に、組み合わせ得る。
【０１１０】
粉末形態では、担体は、微粉化した固体であり得、それは、微粉化した有効成分と混合されている。有効成分は、結合特性を有する担体と、適する割合で混合し得、錠剤を産生するのに望ましい形と大きさに成型し得る。粉末剤および錠剤は、好ましくは、約１ないし約９９重量パーセントの有効成分を含有し、それは、本発明の新規組成物である。適する固体担体は、マグネシウムカルボキシメチルセルロース、低融点蝋およびココアバターである。
【０１１１】
適する液体製剤には、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。有効成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒または滅菌水および滅菌有機溶媒の両方の混合物などの医薬的に適する担体に溶解または懸濁できる。
【０１１２】
有効成分はまた、例えば、水性プロピレングリコールなどの適する有機溶媒に溶解できる。他の組成物は、微粉化した有効成分を、水性デンプンまたはナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液に、または、適する油に分散させることにより、作成できる。
【０１１３】
製剤は、ヒトまたは他の動物での投与に適する、単位用量を含有する物理的に別個の単位である、投薬単位形であり得る。投薬単位形は、１個のカプセル剤または錠剤、または、数個のカプセル剤または錠剤であり得る。「単位用量」は、１種またはそれ以上の賦形剤と共同して、所望の治療効果を奏するように算出された、予め定められた本発明の活性化合物の量である。単位用量中の有効成分の量は、関与する特定の処置に従って、約０.１ないし約１０００ミリグラムまたはそれ以上に変動し得るか、または、それに合わせ得る。
【０１１４】
本発明の典型的な経口投与量は、指示された効果のために使用するとき、約０.０１ｍｇ／ｋｇ／日ないし約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０.１ｍｇ／ｋｇ／日ないし３０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは約０.５ｍｇ／ｋｇ／日ないし約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。非経腸投与の場合、一般的に、約０.００１ないし１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０.０１ｍｇ／ｋｇ／日ないし１ｍｇ／ｋｇ／日の量を投与するのが有利であると証明された。本発明の化合物は、単一の日用量で投与し得るか、または、総日用量を、分割した用量で、１日に２回、３回またはそれ以上の回数、投与し得る。送達が経皮形態を介する場合、当然、投与は連続的である。
【０１１５】
実施例
本発明を実施例の形態として記載するが、それらは、決して本発明の境界および限界を規定すると解釈されるべきではない。
下記の実施例では、全ての量的データは、断りのない限り、重量パーセントに関する。
【０１１６】
質量スペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化技法 (micromass Platform LC）を使用して得た。融点は無補正である。予め被覆したシリカゲルプレート（Merck シリカゲル 60 F-254）でＴＬＣを実施した。シリカゲル（WAKO-gel C-200 (75-150 μm)）を、全てのカラムクロマトグラフィー分離に使用した。全ての化学物質は、試薬等級であり、Sigma-Aldrich、和光純薬株式会社、英国、東京化成工業株式会社、ナカライテスク株式会社、渡辺化学工業株式会社、Maybridge plc, Lancaster Synthesis Ltd., Merck KgaA, Germany, Kanto Chemical Co., Ltd から購入した。
【０１１７】
中間体および実施例の分析的ＨＰＬＣの保持時間は、以下の通りに測定する：
方法Ａ
設備：Waters 2690 分離モジュール
カラム温度：４０℃
移動相：水／アセトニトリル（それらは各々１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する）
カラム：Chromolith Rash RP-18e, 25 * 4.6mm
流速：１.３ｍＬ／分
注入量：５μＬ
勾配（時間）：（水／アセトニトリル）
０分：９／１
０.２分：９／１
２.０分：１／９
３.５分：１／９
４.０分：９／１
【０１１８】
方法Ｂ
設備：Hewlett Packard series 1100
カラム温度：４０℃
移動相：水／アセトニトリル（それらは各々１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する）
カラム：YMC PackPro C-18, 35 * 4.6mm
流速：１.０ｍＬ／分
注入量：５マイクロＬ
勾配（時間）：（水／アセトニトリル）
１分：９／１
０.１分：９／１
１.５分：１／９
３.５分：１／９
４.５分：９／１
【０１１９】
方法Ｃ
設備：Hewlett Packard series 1100
カラム温度：４０℃
移動相：水／アセトニトリル（それらは各々１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する）
カラム：Phenomenex Luna 3u C18(2) 30 * 4.6mm
流速：１.０ｍＬ／分
注入量：１０マイクロＬ
勾配（時間）：（水／アセトニトリル）
２分：９／１
０.５分：９／１
４.５分：１／９
６.５分：１／９
８.５分：９／１
【０１２０】
ＨＰＬＣの方法：
以下の通りの分析的ＨＰＬＣは、以下の条件下、ＤＡＤ検出を有する HP 1100 (Hewlett Packard) で決定した：
方法２Ａ
カラム：Kromasil C18 60*2、３０℃；注入量：１.００μｌ；流速：０.７５ｍｌ／分；溶離液：Ａ＝０.０１Ｍ Ｈ３ＰＯ４、Ｈ２Ｏ中、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ；勾配［ｔ（分）：Ａ／Ｂ］：０.０：９０／１０；０.５：９０／１０；４.５：１０／９０；８.０：１０／９０；８.５：９０／１０ １０.０：９０／１０。
【０１２１】
方法２Ｂ
カラム：Kromasil C18 60*2、３０℃；注入量：０.２０−０.３０μｌ；流速：０.７５ｍｌ／分；溶離液：Ａ＝０.０１Ｍ Ｈ３ＰＯ４、Ｈ２Ｏ中、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ；勾配［ｔ（分）：Ａ／Ｂ］：０.０：９０／１０；０.５：９０／１０；４.５：１０／９０；６.５：１０／９０；７.５：９０／１０。
【０１２２】
方法２Ｃ
カラム：Kromasil C18 60*2、３０℃；注入量：１.０μｌ；流速：０.７５ｍｌ／分；溶離液：Ａ＝７０％ＨＣｌＯ４５ｍｌ／Ｈ２Ｏ１Ｌ、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ；勾配［ｔ（分）：Ａ／Ｂ］：０.０：９８／２；０.５：９８／２；４.５：１０／９０；６.５：１０／９０；６.７：９８／２；７.５：９８／２。
【０１２３】
ＬＣ／ＭＳの方法：
正しい生成物質量のピークの保持時間を、以下の通りに記録した：
方法２Ｄ
器具ＭＳ：Micromass TOF (LCT)；器具ＨＰＬＣ：Waters2690；カラム：YMC-ODS-AQ, 50 mm x 2.0 mm, 3.0 μm；溶離液Ａ：水＋０.１％蟻酸、溶離液Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０.１％蟻酸；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→４.５分１０％Ａ→４.５１分１００％Ａ→６.５分１００％Ａ；オーブン：４０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【０１２４】
方法２Ｅ
器具ＭＳ：Micromass ZQ；器具ＨＰＬＣ：Waters Alliance 2790；カラム：Uptisphere C 18, 50 mm x 2.0 mm, 3.0 μm；溶離液Ａ：水＋０.０５％蟻酸、溶離液Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０.０５％蟻酸；勾配：０.０分５％Ｂ→２.０分４０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→５.５分９０％Ｂ；オーブン：４５℃；流速：０.０分０.７５ｍｌ／分→４.５分０.７５ｍｌ／分→５.５分１.２５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【０１２５】
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Bruker DRX-300 (1Hに300 MHz) 分光計または Brucker 500 UltraShieled（商標）(1Hに500 MHz）のいずれかを使用して記録した。化学シフトを、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）をゼロｐｐｍでの内部標準として、百万分率（ｐｐｍ）で報告する。結合定数（Ｊ）は、ヘルツで示し、略号ｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍおよびｂｒは、各々、一重線、二重線、三重線、四重線、多重線および幅広（broad）を表す。質量決定は、MAT95 (Finnigan MAT）により実行した。
全出発物質は、購入できるか、文献に引用されている方法を使用して製造できる。
【０１２６】
本化合物の効果を、以下のアッセイおよび薬理試験により調べた。
［ヒトＧＡＢＡＢ受容体形質移入ＨＥＫ２９３細胞株における、ルシフェラーゼ検出による細胞内ｃＡＭＰ蓄積の変化の測定］（アッセイ１）
（１）ＧＡＢＡＢ受容体のクローニングおよび安定細胞株の生成
ヒトＧＡＢＡＢ（１ａ）、ＧＡＢＡＢ（１ｂ）およびＧＡＢＡＢ（２）受容体サブユニットを、以前に記載された通りにｐｃＤＮＡ３（Invitrogen）にクローニングした（White J. H. et al., Nature 1998, 396(6712):679-82）。細胞培養およびヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ２９３）細胞の形質移入は、以下の通りに行った。ＨＥＫ２９３−Ｌｕｃ細胞を、５％修飾ウシ血清（modified bovine serum）(MBS, Gibco BRL) を添加したダルベッコ変法イーグル培地 (DMEM, Gibco BRL) 中、フィブロネクチン被覆９６−ウェルマイクロタイタープレートで生育させた。形質移入（哺乳動物形質移入キット；Stratagene）のために、細胞を、１ウェル当たり２００００個の細胞で、３５℃、３％ＣＯ２で、２４時間、１ウェル当たり０.１ｍｌで生育させた。ＤＮＡ懸濁液：ｐｃＤＮＡ３中の、ヒトＧＡＢＡＢ（１ａ）およびヒトＧＡＢＡＢ（２）の各々の発現プラスミドＤＮＡ１０μｇを、ＣａＣｌ２（２.５Ｍ）５０ｍｌを含む水４５０μｌ＋２ｘリン酸緩衝塩水（ＰＢＳ、ｐＨ６.９５）５００μｌに溶解し、１０ないし２０分間室温でインキュベートした。その間に、細胞の培地を吸引し、１ウェル当たりＰＢＳ２００μｌで細胞を２回洗浄し、次いで、２００μｌの培地プラス５％ＭＢＳを添加した。形質移入のために、懸濁したＤＮＡ２０μｌを添加し、３時間、３５℃、３％ＣＯ２でインキュベートし、細胞をＰＢＳで洗浄し、生育培地２００μｌを添加し、細胞を２日間生育させた。次いで、細胞をトリプシン処理し、フィブロネクチン被覆ウェル中で１：１０に希釈し、１ｍｇ／ｍｌＧ４１８（Gibco BRL）を添加した生育培地でインキュベートし、選択圧下で、１０日間、２−３回培地を交換して、生育させた。Ｇ４１８選択の後、コロニーが形成されるまで細胞を生育させた。
【０１２７】
（２）フォルスコリンに刺激されるルシフェラーゼリポーター遺伝子アッセイ
ＧＡＢＡＢ（１ｂ／２）−ＨＥＫ２９３／ＣＲＥ−ｌｕｃ細胞を、ポリ−Ｄ−リジン−被覆３８４−ウェル白色／不透明プレート（BD BIOCOAT）に、４０００個の細胞／ウェルで、２.５％ＦＢＳを添加したＤＭＥＭ／Ｆ１２培地４０μｌに播き、４８時間３７□で、加湿雰囲気中、５％ＣＯ２で生育させた。ＤＭＳＯに溶解した試験化合物を、０.１％ＢＳＡを含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２培地に希釈し、５μｌ／ウェルで試験培養物に移した。試験化合物添加の１０分後、試験化合物と同様に調製したフォルスコリンを、５μｌ／ウェル（最終濃度１.６μＭ）で添加し、次いで細胞を３時間３７□で、５％ＣＯ２中でインキュベートした。インキュベーション後、培地を廃棄し、続いてSteady-Glo（商標）試薬（Promega）とフェノールレッド不含ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地の１：１混合物２０μｌ／ウェルを添加した。プレートを少なくとも５分間インキュベートし、完全な細胞の溶解を確実にし、次いで、ルシフェラーゼ活性を ViewLux microplate imager (Perkin Elmer）で測定した。
【０１２８】
［麻酔ラットにおける周期的膀胱収縮の測定］（アッセイ２）
（１）動物
雌の Sprague-Dawley ラット（２００〜２５０ｇ／日本チャールズ・リバー）を使用した。
【０１２９】
（２）麻酔ラットにおける周期的膀胱収縮
１.２５ｇ／ｋｇのウレタン（Sigma）の腹腔内投与により、ラットを麻酔した。気管をポリエチレンチューブ（HIBIKI、８番）でカニューレ挿管し、呼吸を容易にした；試験化合物の静脈内投与のために、カニューレ（BECTON DICKINSON, PE-50）を左大腿静脈に設置した。正中切開により腹部を切開し、両尿管を切断した後、水を満たしたバルーン（容量約１ｍｌ）を、膀胱円蓋部の頂上を通して挿入した。バルーンを、ポリグラフの圧力変換器に接続した。約１５ｃｍＨ２Ｏに膀胱内圧を高めることにより、周期的膀胱収縮を誘起した。周期的膀胱収縮が安定した後、試験化合物を静脈内投与した。周期的膀胱収縮の消失時間および振幅を測定することにより、活性を評価した。膀胱収縮の振幅に対する効果を、消失が回復した後のその振幅のパーセント抑制として表現した。実験値を平均±Ｓ.Ｅ.Ｍ.で表現した。試験化合物が介在する周期的膀胱収縮の阻害を、スチューデントのｔ検定を使用して評価した。５％より小さい確率水準を、有意差と認めた。
【０１３０】
フォルスコリンに刺激されるルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイ（アッセイ１）の結果を、下記の実施例および実施例の表に示す。実用的な理由から、以下の通りに化合物を活性に基づき４つの等級にグループ分けする：
ＩＣ５０＝Ａ（＜または＝）０.１μＭ＜Ｂ（＜または＝）０.５μＭ＜Ｃ（＜または＝）１μＭ＜Ｄ
【０１３１】
［麻酔ラットにおける膀胱測定（Cystometry）］（アッセイ３）
ラットの膀胱測定パラメーターに対する化合物の効果を、以前に記載された通りに研究した［Takeda H et al: J. Pharmacol. Exp. Ther. 126: 939- 945, 2000]。
体重２００ないし２３０ｇの雌のラットを、ウレタンで麻酔した（１.２ｇ／ｋｇ ｉ.ｐ.）。腹部正中切開を介して、両側の尿管を結紮し、結紮の近位で切断した。ポリエチレンカテーテル（PE-50）を膀胱に挿入し、３方向コネクターを介して：１）膀胱圧の測定のために、圧力変換器（Viggo-Spectramed Pte Ltd, DT-XXAD）、および、２）膀胱への連続的塩水の注入のために、シリンジ注入ポンプ（TERUMO）に連結した。膀胱測定の間、塩水を２.４ｍｌ／時間の速度で注入した。膀胱圧を PowerLab systems (BioResearch Center）で連続的に記録した。以下の膀胱測定パラメーターを得た：排尿間隔および排尿圧（排尿中の最大膀胱圧）。薬物投与前に２回の再現可能な排尿周期を記録し、薬物投与直後の最初の２回の排尿周期と比較すべきベースライン値の提供に使用した。様々な膀胱測定パラメーターの相対値を、次の通りに算出した：（薬物投与直後の２回の排尿周期の平均値）／（薬物投与直前の２回の排尿周期の平均値）。薬物注射のために、左大腿静脈に静脈カテーテルを挿入した。
【０１３２】
以下の部の融点で使用されるＺは、分解を示す。
【０１３３】
［実施例１−１］
方法Ａ
３−（３−ベンズヒドリルスルファニル−５−シクロプロピル−［１,２,４］トリアゾール−４−イル）−安息香酸
【化１１】
2007509045.tif 000013
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の３−（３−シクロプロピル−５−チオキソ−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル）安息香酸（１５２ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（４０３ｍｇ、２.９１ｍｍｏｌ）およびブロモジフェニルメタン（１８７ｍｇ、０.７６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。無機塩を濾過し、濾液を水性重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。混合物を酢酸エチルで洗浄し、水層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ２に酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン、ジエチルエーテルおよびヘキサンの混合物から再結晶し、３−｛３−シクロプロピル−５−［（ジフェニルメチル）チオ］−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル｝安息香酸（６５.９ｍｇ）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.82-0.89 (m, 4H), 1.48-1.53 (m, 1H), 5.88 (s, 1H), 7.21-7.30 (m, 10H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70-7.74 (m, 2H), 8.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 13.40 (s(br), 1H). 
ｍｐ１９３℃；
分子量：４２７.５３
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４２８
活性等級：Ｂ
【０１３４】
中間体の製造
方法（ｉ）
【化１２】
2007509045.tif 000014
【０１３５】
エタノール（３ｍＬ）中のシクロプロパンカルボヒドラジド（２５５ｍｇ、２.５５ｍｍｏｌ）およびメチル３−イソチオシアナトベンゾエート（４９２ｍｇ、２.５５ｍｍｏｌ）の混合物を還流温度で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテルおよびヘキサンの溶液混合物を添加した。沈殿を回収し、乾燥させ、メチル３−（｛［２−（シクロプロピルカルボニル）ヒドラジノ］カルボノチオイル｝アミノ）ベンゾエート（３９９ｍｇ）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 0.77-0.79 (m, 4H), 1.60-1064 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.08 (s(br), 1H), 9.86 (s(br), 1H), 10.10 (s(br), 1H); ; MS m/z 294 (M++1)。
【０１３６】
次に、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７ｍＬ）中のメチル３−（｛［２−（シクロプロピルカルボニル）ヒドラジノ］カルボノチオイル｝アミノ）ベンゾエート（３９９ｍｇ、１.３６ｍｍｏｌ）の溶液を、還流温度で１６時間撹拌した。外界温度に冷えた後、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で混合物をｐＨ２に酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、３−（３−シクロプロピル−５−チオキソ−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル）安息香酸（３５５ｍｇ）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 0.77-0.92 (m, 4H), 1.47-1.52 (m, 1H), 7.70-7.77 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.09 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 13.00 (s(br), 1H), 13.64 (s, 1H) ; MS m/z 262 (M++1)。
【０１３７】
中間体の製造
方法（ｉｉ）
シクロプロパンカルボヒドラジド
【化１３】
2007509045.tif 000015
【０１３８】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシレート（６.３８ｇ、４８.３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７.２６ｇ、７１.８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化シクロプロパンカルボニル（５.００ｇ、４７.８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を１６時間、外界温度で撹拌し、得られた懸濁液を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（シクロプロピルカルボニル）ヒドラジンカルボキシレート（１３.０ｇ）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 0.67-0.72 (m, 4H), 1.39 (s, 1H), 1.52 -1.54 (m, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.70 (s, 1H)。
【０１３９】
次に、１,４−ジオキサン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（シクロプロピルカルボニル）ヒドラジンカルボキシレート（３.００ｇ、１５.０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１,４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌し、外界温度に冷えた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルおよびトリエチルアミン（８.０４ｇ、７９.４ｍｍｏｌ）を添加し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シクロプロパンカルボヒドラジド（０.８９ｇ）を得た。
【０１４０】
中間体の製造
方法（ｉｖ）
５−（３−フルオロフェニル）−４−フェニル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−アミン
【化１４】
2007509045.tif 000016
【０１４１】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のアニリン（１.００ｇ、１０.７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０.８４９ｇ、１０.７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−フルオロベンゾイルクロリド（１.７０ｇ、１０.７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１時間撹拌した。水を添加した後、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して３−フルオロ−Ｎ−フェニルベンズアミド（２.４５ｇ）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.09-7.15(m, 1H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.41-7.49 (m, 1H), 7.55-7.64(m, 1H), 7.73-7.84 (m, 4H); m/z 216.15 (M++1)。
【０１４２】
次に、３−フルオロ−Ｎ−フェニルベンズアミド（１.００ｇ、４.６５ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（３.４ｍＬ）の混合物を、８０℃で１６時間加熱した。外界温度に冷えた後、過剰の塩化チオニルを減圧下で除去し、３−フルオロ−Ｎ−フェニルベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（１.００ｇ）を得た。
【０１４３】
次に、ベンゼン（１５ｍＬ）中の無水ヒドラジン（２.７２ｇ、８４.９ｍｍｏｌ）の溶液に、３−フルオロ−Ｎ−フェニルベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（０.８００ｇ、３.３９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で１６時間撹拌した後、水を添加し、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、３−フルオロ−Ｎ−フェニルベンゼンカルボヒドラゾンアミド（０.８２２ｇ）を得た。
【０１４４】
次に、メタノール（３ｍＬ）中の３−フルオロ−Ｎ−フェニルベンゼンカルボヒドラゾンアミド（２００ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ）および臭化シアン（６９.３ｍｈ、０.６５ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃に４８時間加熱した。外界温度に冷えた後、混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５）で精製し、５−（３−フルオロフェニル）−４−フェニル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−アミン（１０８ｍｇ）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 5.82 (s, 2H), 6.90 (t, J=7.3Hz, 1H), 6.98-7.27 (m, 3H), 7.28-7.42 (m, 3H), 7.52-7.54 (m, 2H); m/z 255.25 (M++1)。
【０１４５】
中間体の製造
方法（ｖ）−１
フェニル（ピリジン−３−イル）メタノール
【化１５】
2007509045.tif 000017
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の３−ピリジンカルボキシアルデヒド（１.００ｇ、９.３４ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン溶液（１０.３ｍＬ、１１.２０ｍｍｏｌ）中の１.０９Ｍフェニルマグネシウムブロミドを添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／ジエチルエーテル＝４／１）で精製し、フェニル（ピリジン−３−イル）メタノール（１.０７ｇ）を得た。1H NMR (CDCl3-d): δ 3.85 (1H, s), 5.83 (1H, sz), 7.20-7.37 (6H, m), 7.69 (1H, ddd, J = 2.5, 2.5, 7.9 Hz), 8.38 (1H, dd, J = 2.5, 4.8 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.5 Hz); MS m/z 186 (M+1)。
【０１４６】
方法（ｖ'）−１
シクロブチル（フェニル）メタノール
【化１６】
2007509045.tif 000018
メタノール中のシクロブチル（フェニル）メタノン（１.００ｇ、６.２４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０.３１５ｇ、７.４９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を１時間０℃で撹拌した後、水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シクロブチル（フェニル）メタノール（１.０３ｇ）を得た。1H NMR (CDCl3-d): δ 1.74-1.88 (4H, t, m), 1.91-2.15 (2H, m), 2.63 (1H, m), 4.57 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.23-7.35 (5H, m)。
【０１４７】
方法（ｖ）−２
１,１'−（クロロメチレン）ビス（４−クロロベンゼン）
【化１７】
2007509045.tif 000019
ジクロロメタン（４００ｍＬ）中の４,４'−ジクロロベンズヒドロール（４.７８ｇ、１８.９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（２.８１ｇ、２３.６ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ベンゾトリアゾール（２.８１ｇ、２３.６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１０分間撹拌した後、それを濾過し、濾液に水を添加し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を３％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、１,１'−（クロロメチレン）ビス（４−クロロベンゼン）（５.１４ｇ）を得た。1H NMR (CDCl3-d): δ 6.05 (1H, s), 7.26-7.32 (8H, m)。
【０１４８】
実施例１−１の記載と同様のやり方で、上記の中間体を使用して、表１に示す実施例１−２ないし１−１６７の化合物を合成した。
【表１】
2007509045.tif 000020
【０１４９】
【表２】
2007509045.tif 000021
【０１５０】
【表３】
2007509045.tif 000022
【０１５１】
【表４】
2007509045.tif 000023
【０１５２】
【表５】
2007509045.tif 000024
【０１５３】
【表６】
2007509045.tif 000025
【０１５４】
【表７】
2007509045.tif 000026
【０１５５】
【表８】
2007509045.tif 000027
【０１５６】
【表９】
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【０１５７】
【表１０】
2007509045.tif 000029
【０１５８】
【表１１】
2007509045.tif 000030
【０１５９】
【表１２】
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【０１６０】
【表１３】
2007509045.tif 000032
【０１６１】
【表１４】
2007509045.tif 000033
【０１６２】
【表１５】
2007509045.tif 000034
【０１６３】
【表１６】
2007509045.tif 000035
【０１６４】
【表１７】
2007509045.tif 000036
【０１６５】
【表１８】
2007509045.tif 000037
【０１６６】
【表１９】
2007509045.tif 000038
【０１６７】
【表２０】
2007509045.tif 000039
【０１６８】
【表２１】
2007509045.tif 000040
【０１６９】
【表２２】
2007509045.tif 000041
【０１７０】
【表２３】
2007509045.tif 000042
【０１７１】
【表２４】
2007509045.tif 000043
【０１７２】
【表２５】
2007509045.tif 000044
【０１７３】
【表２６】
2007509045.tif 000045
【０１７４】
【表２７】
2007509045.tif 000046
【０１７５】
【表２８】
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【０１７６】
【表２９】
2007509045.tif 000048
【０１７７】
【表３０】
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【０１７８】
【表３１】
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【０１７９】
【表３２】
2007509045.tif 000051
【０１８０】
【表３３】
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【０１８１】
【表３４】
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【０１８２】
【表３５】
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【０１８３】
【表３６】
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【０１８４】
【表３７】
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【０１８５】
【表３８】
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【０１８６】
【表３９】
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【０１８７】
［実施例２−１］
方法Ｂ
３−［３−（２,２−ジフェニルエチル）−５−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル］安息香酸
【化１８】
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【０１８８】
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のエチルｍ−アミノベンゾエート（５.３６ｇ、３２.４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７.６７ｇ、５６.８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３.６１ｇ、３５.７ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１０.９ｇ、５６.８ｍｍｏｌ）およびｍ−フルオロ安息香酸（５.００ｇ、３５.７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、４時間撹拌した。水を添加した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、エチル３−［（３−フルオロベンゾイル）アミノ］ベンゾエートを得た。
【０１８９】
次に、エチル３−［（３−フルオロベンゾイル）アミノ］ベンゾエート（１.１１ｇ、３.８６ｍｍｏｌ）および塩化チオニルの混合物を、８０℃で１６時間加熱した。室温に冷却後、過剰の塩化チオニルを減圧下で除去し、エチル３−｛［（１Ｅ,Ｚ）−クロロ（３−フルオロフェニル）メチレン］アミノ｝ベンゾエート（１.１１ｇ）を得た。
【０１９０】
次に、アセトニトリル（５ｍＬ）中のエチル３−｛［（１Ｅ,Ｚ）−クロロ（３−フルオロフェニル）メチレン］アミノ｝ベンゾエート（３２０ｍｇ、１.０４ｍｍｏｌ）の溶液に、３,３−ジフェニルプロパノヒドラジド（３００ｍｇ、１.２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃に１６時間加熱した。外界温度に冷えた後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５、次いで、酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）により２回精製し、エチル３−［３−（２,２−ジフェニルエチル）−５−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル］ベンゾエート（７８.０ｍｇ）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (t, J=7.3Hz, 3H), 3.36 (d, J=7.6Hz, 2H), 4.32 (q, J=7.3Hz, 2H), 4.45 (t, J=8.2Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.08-7.24 (m, 12H), 7.33-7.38 (m, 1H), 7.57-7.59 (m, 1H), 7.68 (t, J=1.9Hz, 1H), 7.72 (t, J=7.9Hz, 1H), 8.15 (d, J=7.9Hz, 1H); m/z 492.2 (M++1)。
【０１９１】
エタノール（２ｍＬ）中のエチル３−［３−（２,２−ジフェニルエチル）−５−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル］ベンゾエート（７２.０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を室温で添加し、１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５）により精製し、３−［３−（２,２−ジフェニルエチル）−５−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル］安息香酸（３７.０ｍｇ）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.36 (d, J=7.8Hz, 2H), 4.44 (t, J=7.9Hz, 1H), 7.03-7.22 (m, 13H), 7.35 (q, J=7.9Hz, 1H), 7.52 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.67-7.72 (m, 2H), 8.11 (d, J=7.9Hz, 1H).
ｍｐ２３３−２３４℃；
分子量：４６３.５１
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４６４
活性等級：Ｄ
【０１９２】
実施例２−１の記載と同様のやり方で、表２に示す実施例２−２ないし２−３の化合物を合成した。
表２
【表４０】
2007509045.tif 000060
【０１９３】
実施例３−１
（４−｛３−シクロプロピル−５−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル｝フェニル）ジメチルアミン
【化１９】
2007509045.tif 000061
【０１９４】
ジクロロメタン中の（４−｛３−シクロプロピル−５−［（ジフェニルメチル）チオ］−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル｝フェニル）ジメチルアミン（３７０ｍｇ、０.８７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（３７４ｍｇ、２.１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１６時間撹拌し、それを濾過し、濾液を重炭酸ナトリウム溶液、水、次いで塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、（４−｛３−シクロプロピル−５−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル｝フェニル）ジメチルアミン（３２６ｍｇ）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.83-0.90 (m, 4H), 1.49-1.54 (m, 1H), 3.54(s, 6H), 5.87 (s, 1H), 7.22-7.31(m, 10H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
分子量：４４２.５８
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４４３
活性等級：Ａ
【０１９５】
上記と同様のやり方で、上記の中間体を使用して、表３に示す実施例４−１ないし４−７３の化合物を合成した。
【表４１】
2007509045.tif 000062
【０１９６】
【表４２】
2007509045.tif 000063
【０１９７】
【表４３】
2007509045.tif 000064
【０１９８】
【表４４】
2007509045.tif 000065
【０１９９】
【表４５】
2007509045.tif 000066
【０２００】
【表４６】
2007509045.tif 000067
【０２０１】
【表４７】
2007509045.tif 000068
【０２０２】
【表４８】
2007509045.tif 000069
【０２０３】
【表４９】
2007509045.tif 000070
【０２０４】
【表５０】
2007509045.tif 000071
【０２０５】
【表５１】
2007509045.tif 000072
【０２０６】
【表５２】
2007509045.tif 000073
【０２０７】
【表５３】
2007509045.tif 000074
【国際調査報告】
2007509045.tif 000077
2007509045.tif 000078
2007509045.tif 000079
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