(57)【要約】【課題】【解決手段】  ガラス粒子を懸濁するための媒質としてパーフルオロカーボン類を使用する本提案は、懸濁媒質内での粒子の凝集の問題を提起する。この問題を解決することは、注意深い粒子サイジング及び密度合致技術を要求する。パーフルオロカーボンの大規模な使用の更なる不利益は、地球温暖化の一因となることである。本発明者は、パーフルオロカーボン類をより環境に優しいハイドロフルオロエーテル又はハイドロフルオロポリエーテル等のフッ化エーテルと交換することによって、この厳密な粒子サイジング又は密度合致プロセスを必要とすることなく、ガラス粒子の長い持続的な懸濁を達成することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ガラス状の、又はアモルファス状の粒子に保存された活性成分を具える調整物であって、前記粒子が、少なくとも一の成分がハイドロフルオロエーテル、パーフルオロエーテル、ハイドロフルオロアミン、パーフルオロアミン、ハイドロフルオロチオエーテル、パーフルオロチオエーテル、ハイドロフルオロポリエーテル、パーフルオロポリエーテル又は一般式
Ｒ１−Ｘ−Ｒ２  又は、
Ｒ１−Ｘ−（ＣＦ２Ｙ）ｎ（ＣＦ２ＣＦ２Ｚ）ｍ−Ｒ２  又は、
Ｒ１−［（Ｘ−ＣＦ−Ｒ２）ｎ−（Ｘ−ＣＦ２）ｍ］ＯＲ３
ここで、式中、Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｏ（酸素）、エーテル、ＮＲ３（Ｎ＝窒素）、アミン又はＳ（硫黄）；及びＲ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ、非フッ素化、部分的フッ素化又は完全フッ素化アルキル、シクロアルキル、アリール又はアリールアルキル基又は有機官能基、ハロゲン基又はシアノ基として定義される、を具える液体中に懸濁していることを特徴とする調整物。
【請求項２】
請求項１に記載の調整物において、前記粒子が、砂糖、カルボン酸金属、アミノ酸及び／又はリン酸カルシウム又はこれらの組み合わせである砂糖ガラス又はガラスを含むことを特徴とする調整物。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の調整物において、前記粒子が、前記液体の密度に十分合致する密度を有し、前記粒子が、標準状態で懸濁したままであることを特徴とする調整物。
【請求項４】
請求項１から３のいずれかに記載の調整物において、前記液体が、所望の密度を与える割合で混合された請求項１に定められている様々な成分を含むことを特徴とする調整物。
【請求項５】
請求項１から４のいずれかに記載の調整物において、前記液体が、請求項１に定められている一又はそれ以上の成分と混合されたパーフルオロカーボンを含むことを特徴とする調整物。
【請求項６】
請求項１から５のいずれかに記載の調整物において、前記活性成分が、ワクチンであることを特徴とする調整物。
【請求項７】
請求項１から６のいずれかに記載の調整物において、前記粒子が、噴霧乾燥によって作られることを特徴とする調整物。
【請求項８】
請求項１から６のいずれかに記載の調整物において、前記粒子が、凍結乾燥によって作られることを特徴とする調整物。
【請求項９】
請求項１から６のいずれかに記載の調整物において、前記粒子が、粉砕によって作られることを特徴とする調整物。
【請求項１０】
請求項４又は５に記載の調整物を製造する方法において、液体を選択して特性に合致する所望の密度を得るステップと、これらを前記粒子と混合するステップとを含むことを特徴とする方法。
【請求項１１】
ガラス状又はアモルファス状の粒子に保存した活性成分を具える調整物において、前記粒子が、ハイドロフルオロエーテルを具える液体に懸濁されていることを特徴とする調整物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、液体中に懸濁させたガラス状の、又はアモルファス状の物質の粒子に保存した活性成分を具える調整物に関する。
【０００２】
砂糖ガラスには、ある種の有機、生物、植物及びタンパク質材料を保存する能力があり、砂糖ガラスのこの特性を使用して医薬製品、特にワクチンを保存するための、理論上の提案を扱った多数の文献があることが知られている。その他のガラス状物質は、同様の保存効果を有することが示されている。
【０００３】
何故なら、ワクチン投与の最も一般的に認められた方法は注入によるものであり、例えば、特許明細書ＷＯ  ０２／３２４０２（ローザ）で、注入可能な調整物を作るために、液体（パーフルオロデカリン等のパーフルオロカーボン）に、ワクチンを含有する水溶性ガラスの粒子を懸濁させることが提案されている。パーフルオロカーボンは、非常に安定性があり、医薬及び医療用途に安全であるとして知られているので提案された。また、特許明細書ＰＣＴ  ＷＯ  ０２／３２４０２では、砂糖ガラス（密度約１．５）にリン酸カルシウム（密度約２．７から２．８）を加えることによって、このガラスの密度を高めて懸濁させる液体の密度値１．９７に合致した粒子を製造し、これによって、これらを懸濁液に保持することが提案された。
【０００４】
上記の技術は、かなり有望であるが、パーフルオロカーボンの完全な安定性とは、対流圏では難分解性であり、大量に使用された場合、実際に地球温暖化の一因となることを意味する。加えて、親水性ガラスマイクロスフェア粒子は、極めて疎水性であるパーフルオロカーボン類に僅かに凝集する傾向を僅かに示す。
【０００５】
本発明により、ガラス状の又はアモルファス状の粒子に保存された活性成分を具える調整物が提供され、この粒子は、少なくとも一の成分がハイドロフルオロエーテル、パーフルオロエーテル、ハイドロフルオロアミン、パーフルオロアミン、ハイドロフルオロチオエーテル、パーフルオロチオエーテル、ハイドロフルオロポリエーテル、パーフルオロポリエーテル又は一般式
Ｒ１−Ｘ−Ｒ２  又は
Ｒ１−Ｘ−（ＣＦ２Ｙ）ｎ（ＣＦ２ＣＦ２Ｚ）ｍ−Ｒ２  又は
Ｒ１−［（Ｘ−ＣＦ−Ｒ２）ｎ−（Ｘ−ＣＦ２）ｍ］ＯＲ３
ここで、式中、Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｏ（酸素）、エーテル、ＮＲ３（Ｎ＝窒素）、アミン又はＳ（硫黄）；及びＲ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ、非フッ素化、部分的フッ素化又は完全フッ素化アルキル、シクロアルキル、アリール又はアリールアルキル基又は有機官能基、ハロゲン基又はシアノ基として定義される、を具える液体中に懸濁する。
【０００６】
好ましくは、ハイドロフルオロエーテル類、又はハイドロフルオロポリエーテル類は、理想的であると考えられており、従って、ガラス状の、又はアモルファス状の粒子に保存した活性成分を具える調整物が提供され、この粒子は、ハイドロフルオロエーテル、又はハイドロフルオロポリエーテルを具える液体に懸濁している。
【０００７】
本発明者らは、混合したガラス粒子をハイドロフルオロエーテル又はハイドロフルオロポリエーテルに加える場合、この懸濁液は、しばらくの間放置された後でも、思いがけなく容易に分散して、ガラス粒子の徴候が、ほんの僅か、或いは全くない乳化懸濁液を形成することを発見した。
【０００８】
本発明者らは、上記で使用したパーフルオロカーボン類が極めて疎水性である一方で、ガラス粒子が親水性表面を有するという理論を打ち立てた。 この理由のために、パーフルオロカーボン類を使用した初期の実験で、ガラス粒子は、パーフルオロカーボン類の疎水性によって反発するので、互いに凝集する傾向を有していたと現在では考えられている。フッ素化エーテルは、洗浄剤によく似た挙動をし、この粒子の分散を容易にする。
【０００９】
多くのフッ素化エーテルは、現在、外科手術の間に、吸入を介した麻酔剤として投与されている。外科的処置の間に、使用される比較的多い量（２００グラム以上）は、そのグループの毒性が低いことを示している。
【００１０】
加えて、これらの密度は、理想的には上記の調整物で使用されたガラスの密度に合致する。例えば、３Ｍ  Ｌｉｍｉｔｅｄの指定を参照すると：
【００１１】
ＨＦＥ７５００は、１．６１の密度を有し、
ＨＦＥ７２００は、１．４３の密度を有し、
ＨＦＥ７１００は、１．５２の密度を有する。
【００１２】
これらの値は、約１．５である砂糖ガラスの密度に一致して類似している。
【００１３】
本発明を使用する更なる利益は、フッ化エーテルは、標準状態で高い安定性を有する一方で、成層圏で存在するような強い紫外線に当たった場合に、不安定であるということである。これは、使用後、大気中に放散した場合、「温室」効果に損害を与える一因となることが知られている、パーフルオロカーボン類に関する問題を防止する。
【００１４】
本発明の更なるその他の有利な点は、フッ化エーテルが比較的安価であり、９８％以上という高純度で容易に入手できることである。これは、一般的な例がたった約５５％の純度を有するＰＦＣと比較しても遜色がない。
【００１５】
フッ化エーテルは、ガラスと良く合致するので、密度合致に新しいアプローチを導入することができるようになった。以前は、液体ＰＦＣの使用に対する密度に合致させるために、添加剤を使用して、このガラスを調整していた。しかしながら、正確な密度を達成する必要性に応じて、ガラスの選択を強いることは、現在では不必要になった。本発明は、理想的なガラス／活性成分組成物の選択を可能とし；次いで、フッ素化エーテルを、場合によっては、少量のＰＦＣの添加物、又はその他の液体と混合して、液体の密度を粒子の密度に合致させることを可能にする。
【００１６】
粒子及び液体の密度は、同一である必要はない。しかしながら、ブラウン運動又はその他の熱力学的影響がこの粒子を懸濁状態に保つように、十分近くあるべきである。
【００１７】
この粒子は、上記で参照されたフッ化エーテル及びその他の液体で非常に効果的に分散することが分かっていたので、懸濁状態を維持するためにできるだけ小さい粒子を作る必要性は、以前ほど深刻ではない。小さな粒子サイズを達成するために必要とされる、本発明者らによって以前に考えられた専門的な、改良型噴霧乾燥技術は、標準的な商業噴霧乾燥プロセスが、依然として粒子を作ることができる技術の１つであるが、現在は必要ではない。しかしながら、凍結乾燥又は粉砕等の代替法も有用である。この粒子が皮下注射器を介して通過できるように粒子を十分に小さくすることが必要なだけである。
【００１８】
本発明は、通常患者の皮膚を介して注入するワクチン、治療用タンパク質又はその他の薬剤の処方のために使用されると考えられる。しかしながら、例えば、霧化後に経口又は吸入で投与される薬液に使用する等、本発明のその他の使用も可能である。また、ガラス状の固相生物活性物質を保存することを望む場合、及び液体状態で存在する組成物が必要な場合、いずれの状況にも一般的に適用できる本発明の非薬物的用法も可能である。
【００１９】
本発明を実施する一の方法を記述する。
【００２０】
水酸化アルミニウムアジュバントを含有する滅菌したバルク液体Ｂ型肝炎ワクチンをＰａｎａｃｅａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ｏｆ  Ｄｅｌｈｉから得た。これを、滅菌したコロイドリン酸カルシウム懸濁液及びラフィノース溶液と正確な比率で混合して、全固体５０ミリグラムのうち、成人の１回分投与量のワクチン１０μｇを得た。ラフィノースに対するリン酸カルシウムの比率を計算して、１．６１Ｋｇ／ＬのハイドロフルオロエーテルＨＦＥ７，５００の密度に合致する密度を有する固体ガラス粒子を得た。マグネチックスターラによって連続的に攪拌する一方で、この懸濁液を２．５Ｋｇ／ｈｒのノズルガス流量で１分間に２ｍｌの割合で二流体ノズルを用いてポンプで汲み出した。この結果得られた液滴を、１時間当たり３０Ｋｇの加熱気流でＧＥＡ  Ｎｉｒｏ  ＳＤ  マイクロスプレのチェンバ内で乾燥させた。この出口温度を、送り込まれる流速を一定に保ち、入口温度を調節することによって９０℃に維持した。生成物を滅菌したボトルに集め、クラス１００の流速で層流フードに移した。滅菌したＨＦＥ７，５００を１００ｍｇの粉末当たり１ｍｌの割合で加え、周波数掃引超音波槽内で１０分間攪拌して、このマイクロスフェアを完全に分散した。フローフード内で、この液体を滅菌した２ｍｌ血清バイアル内に０．６ｍｌの体積で分散し、ネオプレン栓で栓をし、アルミニウムキャップで密閉した。このワクチンバイアルを使用して、種々の貯蔵温度でワクチンのインビトロ安定性の研究を提示した。
【国際調査報告】
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