(57)【要約】  式I：2007534624.tif 000425（式中、可変基は明細書中に記載のようなものである）のビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体を提供する。このような化合物はインビボ及びインビトロにおいて、特定の受容体活性を調製するために使用でき、そしてヒト、ペット及び家畜における病的な受容体活性に関連する疾患の治療に特に有用である。医薬組成物及びこのような化合物を用いてこのような疾患を治療する方法、さらに受容体局在化の研究にこのようなリガンドを用いる方法も提供する。
2007534624.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化００１】
2007534624.tif 000387
[式中、
Ａｒ２は、Ｒ２からそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、フェニル又は６員の芳香族複素環であり；
Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立してＣＲｘ又はＮであり（但し、Ｘ、Ｙ及びＺのうちの１つ以上はＮである）；
Ｋ、Ｊ及びＦは、それぞれ独立してＮ、ＣＨ又はＲ１で置換されている炭素であり；
Ｒｘは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アミノ、シアノ、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれ；
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ２−Ｃ６アルカノン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニルから、それぞれ独立して選ばれる１から３個の置換基を示し；
Ｒ２の各々は、（ａ）ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、ニトロ及びアミノカルボニル；及び（ｂ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ及びオキソから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ６アルキル、モノ−及びジ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル：からそれぞれ独立して選ばれ；
Ｒ３は、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）から選ばれ；
（ｉ）は、水素及びハロゲン；
（ｉｉ）は、フェニルＣ０−Ｃ２アルキル又は（Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル；及び
（ｉｉｉ）は、式：
【化００２】
2007534624.tif 000388
（式中、
Ｌは、Ｃ０−Ｃ６アルキル、又はＲ５、Ｒ６又はＲ７と一緒になって４から７員の炭素環又は複素環を形成するＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｗは、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり；
Ｒ５及びＲ６は、
（ａ）水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル、（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル及びＬと一緒になって４から７員の複素環を形成する基から、それぞれ独立して選ばれる（但し、Ｌが単共有結合の場合はＲ５及びＲ６のうちの１つ以上は水素ではない）；又は
（ｂ）一緒になって４から１２員の複素環を形成し；そして
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ１６アルカノイル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル、（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル又はＬと一緒になって４から７員の炭素環又は複素環を形成する基（但し、Ｌが単共有結合の場合はＲ７は水素ではない）である）で表される基であり；
ここに於いて、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の各々は、（１）及び（２）からそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている；そして
（１）は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、ニトロ及びアミノカルボニルであり；及び
（２）は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、イミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０からから４個の置換基で第二級位置が置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル及び（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルである；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル及びオキソから、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基を示す] 
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＺがＮである、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項３】
ＸがＮである、請求項１又は請求項２に記載の化合物又は塩。
【請求項４】
ＹがＮである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項５】
化合物が式：
【化００３】
2007534624.tif 000389
で表される、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項６】
化合物が式：
【化００４】
2007534624.tif 000390
で表される、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項７】
化合物が式
【化００５】
2007534624.tif 000391
で表される、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項８】
ＫがＮである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項９】
ＪがＮである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項１０】
ＦがＮである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニルから、それぞれ独立して選ばれる１から３個の置換基を示す、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項１２】
Ｒ１が１又は２個の置換基を示す。請求項１１に記載の化合物又は塩。
【請求項１３】
Ｒ１で示される置換基のうちの少なくとも１個が、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド又は、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノである、請求項１２に記載の化合物又は塩。
【請求項１４】
Ｆが置換炭素である、請求項１〜９及び１１〜１３のいずれかにに記載の化合物又は塩。
【請求項１５】
Ｊ及びＫがＣＨである、請求項１４に記載の化合物又は塩。
【請求項１６】
Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、メチル、トリフルオロメチル及びメチルスルホニルから選ばれる基である、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項１７】
Ｒ３が、式：
【化００６】
2007534624.tif 000392
（式中、
Ｌは、Ｃ０−Ｃ６アルキル、又はＲ５又はＲ６と一緒になって４から７員の複素環を形成するＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ５及びＲ６は、
（ａ）水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、及びＬと一緒になって４から７員の複素環を形成する基から、それぞれ独立して選ばれるか；又は
（ｂ）一緒になって４から１２員のヘテロシクロアルキルを形成し；
ここに於いて、アルキル、アルケニル、（シクロアルキル）アルキル、アルカノイル及びヘテロシクロアルキルの各々は、（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、オキソ、−ＣＯＯＨ及び−ＳＯ２ＮＨ２、；及び（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ０−Ｃ４ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０からから４個の置換基で第二級位置が置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ２アルキル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニルＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル及び（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ２アルキル；からそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている）
で表される基である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項１８】
Ｒ３が、  ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノからそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、ジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノである、請求項１７に記載の化合物又は塩。
【請求項１９】
Ｒ３が、
（ａ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、−ＳＯ２ＮＨ２及び−ＣＯＯＨ；及び
（ｂ） ヒドロキシ及びハロゲンから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で第二級位置が置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ；
から、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジル又はアゼパニルである、請求項１７に記載の化合物又は塩。
【請求項２０】
Ｒ３が、（ａ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、−ＳＯ２ＮＨ２及び−ＣＯＯＨ；及び（ｂ）  ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で第二級位置が置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル及び（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル；
からそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、フェニル又は４−７員の複素環である、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項２１】
Ｒ３が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、から、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チエニル、オキサゾリル又はテトラヒドロフラニルである、請求項２０に記載の化合物又は塩。
【請求項２２】
Ｒ３が、式：
【化００７】
2007534624.tif 000393
（式中、
Ｌは、Ｃ０−Ｃ３アルキルであり；そして
Ｒ７は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル又は（６員のヘテロアリール）Ｃ０−Ｃ４アルキルである）
で表される基である、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項２３】
Ｒ３がハロゲンである、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項２４】
Ａｒ２が、少なくとも１個のＲ２置換基（ここに於いて、Ｒ２はアミノ、シアノ、ハロゲン、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−及びジ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルスルホニル、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホンアミドから、それぞれ独立して選ばれる）を有する、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項２５】
Ａｒ２が、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１から３個の置換基で置換されている、フェニル又はピリジルである、請求項２４に記載の化合物又は塩。
【請求項２６】
Ａｒ２が、結合部位に対してメタ又はパラ位が置換されている、請求項１５に記載の化合物又は塩。
【請求項２７】
式：
【化００８】
2007534624.tif 000394
（式中、
Ａ、Ｂ、及びＥは、それぞれ独立して窒素又はＣＲ２ａであり；
Ｒ２ａの各々は、水素、アミノ、シアノ、ハロゲン、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−及びジ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルスルホニル、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホンアミドから、それぞれ独立して選ばれ（但し、少なくとも１つ以上のＲ２ａは水素ではない）；
Ｒ１ａは、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホンアミドであり；
Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、水素、  ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミドから、それぞれ独立して選らばれ；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル又はオキソであり；そして
Ｒｘは、水素、メチル、アミノ及びシアノから、それぞれ独立して選らばれる）
で表される、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項２８】
Ｒ１ａは、ハロゲン、シアノ、メチル又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、それぞれ独立して水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル、又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホンアミドであり；
Ｒ２ａの各々は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれ；そして
Ｒ５及びＲ６は、
（ｉ）水素；及び
（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、フェニルＣ０−Ｃ２アルキル、（４から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル及びＬと一緒になって４から７員の複素環を形成する基；
から、それぞれ独立して選ばれるか；又は
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合するＮと一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、−ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、（４から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ２アルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、４から７員のヘテロシクロアルキルを形成する、請求項２７に記載の化合物又は塩。
【請求項２９】
化合物が式：
【化００９】
2007534624.tif 000395
（式中、Ｌは単共有結合又はメチレンであり、Ｂ及びＥのうちの少なくとも１つはＲ２ａである）
で表される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
式：
【化０１０】
2007534624.tif 000396
（式中、
Ａ、Ｂ、及びＥは、それぞれ独立して窒素又はＣＲ２ａであり；
Ｒ２ａの各々は、それぞれ独立して水素、アミノ、シアノ、ハロゲン、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルスルホニル又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホンアミドであり（但し、少なくとも１つ以上のＲ２ａは水素ではない）；
Ｒ１ａは、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホンアミドであり；
Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、水素、  ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホンアミドから、それぞれ独立して選らばれ；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル又はオキソであり；そして
Ｒｘは、水素、メチル、アミノ及びシアノから、それぞれ独立して選らばれる）
で表される、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項３１】
Ｒ１ａが、ハロゲン、シアノ、メチル又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル、又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホンアミドであり；
Ｒ２ａの各々は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれ；そして
Ｒ７が、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル及びＣ２−Ｃ４アルノイルから、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルエーテル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、フェニルＣ０−Ｃ２アルキル又は（４から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキルである、
請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
化合物が式：
【化０１１】
2007534624.tif 000397
（式中、Ｌは単共有結合又はメチレンであり、Ｂ及びＥのうちの１つ以上はＣＲ２ａである）
で表される、請求項３０に記載の化合物又は塩。
【請求項３３】
化合物が、カプサイシン受容体作動のインビトロ試験において、ＩＣ５０と同じ化合物濃度で、検出可能な作動活性を示さない、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項３４】
化合物が、カプサイシン受容体作動のインビトロ試験において、ＩＣ５０より１００倍以上の高い化合物濃度で、検出可能な作動活性を示さない、請求項３３に記載の化合物又は塩。
【請求項３５】
式：
【化０１２】
2007534624.tif 000398
[式中、
Ａ、Ｂ及びＥは、それぞれ独立してＣＨ、ＣＲ２ａ又はＮであり（但し、Ｂ及びＥのうちの少なくとも１つはＣＲ２ａである）；      
Ｊ、Ｇ及びＤは、それぞれ独立してＮ又はＣＲ１ｂであり；
Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立してＣＲｘ又はＮであり（但し、Ｘ、Ｙ及びＺのうちの少なくとも１つはＮである）；
Ｒｘは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アミノ、シアノ、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれ；
Ｒ１ａは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルであり；
Ｒ１ｂの各々は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルであり；
Ｒ２の各々は、それぞれ独立してＣＨ又はＣＲ２ａであり；
Ｒ２ａの各々は、
（ａ）（ｉ）ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２及びニトロ；及び（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ及びオキソから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、  Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ６アルキル、モノ−及びジ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル；からそれぞれ独立して選ばれるか；又は
（ｂ）隣接するＲ２ａと一緒になって、ハロゲン、オキソ及びＣ１−Ｃ６アルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、５−１３員の縮合炭素環又は複素環を形成し；
Ｒ３は、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）から選ばれ；
（ｉ）は、水素及びハロゲン；
（ｉｉ）は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル及びフェニルＣ０−Ｃ２アルキル；及び
（ｉｉｉ）は、式：
【化０１３】
2007534624.tif 000399
（式中、
Ｌは、Ｃ０−Ｃ６アルキル、又はＲ５、Ｒ６又はＲ７と一緒になって４から７員の炭素環又は複素環を形成するＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｗは、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり；
Ｒ５及びＲ６は、
（ａ）水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル、（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル及びＬと一緒になって４から７員の複素環を形成する基から、それぞれ独立して選ばれるか；又は
（ｂ）一緒になって４から１２員の複素環を形成し；そして
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル、（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル又はＬと一緒になって４から７員の複素環を形成する基（但し、Ｌが単共有結語の場合はＲ７は水素ではない）である）で表される基であり；
ここに於いて、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の各々は、（１）及び（２）から、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている；そして
（１）は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、オキソ、ニトロ及びアミノカルボニルであり；及び
（２）は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、イミノ、Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ０−Ｃ４ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で第二級位置が置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル及び（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルである；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル及びオキソから、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基を示す ]
で表される、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
ＺがＮである、請求項２９に記載の化合物又は塩。
【請求項３７】
ＸがＮである、請求項２９に記載の化合物又は塩。
【請求項３８】
ＹがＮである、請求項２９に記載の化合物又は塩。
【請求項３９】
化合物が、式：
【化０１４】
2007534624.tif 000400
で表される、請求項３５に記載の化合物又は塩。
【請求項４０】
化合物が、式：
【化０１５】
2007534624.tif 000401
で表される、請求項３５に記載の化合物又は塩。
【請求項４１】
化合物が、式：
【化０１６】
2007534624.tif 000402
で表される、請求項３５に記載の化合物又は塩。
【請求項４２】
ＧがＮである、請求項３５〜４１のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項４３】
ＪがＮである、請求項３５〜４１のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項４４】
ＤがＮである、請求項３５〜４１のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項４５】
ＧがＣＲ１ｂであり、Ｇ位置におけるＲ１ｂが水素ではない、請求項３５−４１のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項４６】
Ｇ位置におけるＲ１ｂが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルである、請求項４５のに記載の化合物又は塩。
【請求項４７】
Ｒ１ａが、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミドである、請求項３５−４６のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項４８】
Ｒ１ａが、ハロゲン、シアノ、メチル、トリフルオロメチル又はメチルスルホニルである、請求項４７に記載の化合物又は塩。
【請求項４９】
Ｒ３が、式：
【化０１７】
2007534624.tif 000403
（式中、
Ｌは、Ｃ０−Ｃ６アルキル又はＲ５又はＲ６と一緒になって４から７員の複素環を形成するＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ５及びＲ６は、
（ａ）水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル及びＬと一緒に４から７員の複素環を形成する基からそれぞれ独立して選ばれるか；又は
（ｂ）一緒になって４から１２員のヘテロシクロアルキルを形成する；
ここに於いて、アルキル、アルケニル、（シクロアルキル）アルキル、アルカノイル及びヘテロシクロアルキルの各々は、（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、オキソ、−ＣＯＯＨ及びＳＯ２ＮＨ２；及び（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ０−Ｃ４ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で第二級位置が置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ２アルキル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニルＣ０−Ｃ２アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル及び（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ２アルキル；
から、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている）
で表される基である、請求項３５〜４８のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項５０】
Ｒ３が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、−ＣＯＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノである、請求項４９に記載の化合物又は塩。
【請求項５１】
Ｒ３が、（ａ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、ＳＯ２ＮＨ２及び−ＣＯＯＨ；及び（ｂ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で第二級位置が置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホンアミド、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル及び（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル；から、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、フェニル又は４から７員の複素環である、請求項３５〜３８のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項５２】
Ｒ３が、（ａ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、ＳＯ２ＮＨ２及び−ＣＯＯＨ；及び（ｂ）ヒドロキシ及びハロゲンから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で第二級位置が置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ；から、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラリジニル、テトラヒドロピリジル又はアゼパニルである、請求項５１に記載の化合物又は塩。
【請求項５３】
Ｒ３が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チエニル、オキサゾリル又はテトラヒドロフラニルである、請求項５１に記載の化合物又は塩。
【請求項５４】
Ｒ３が、式：
【化０１８】
2007534624.tif 000404
（式中、
ＬはＣ０−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル又は（６員のヘテロアリール）Ｃ０−Ｃ４アルキルである）
で表される基である、請求項３５〜４８のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項５５】
Ｒ３が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、アミノカルボニル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及び４から７員の複素環から、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルである、請求項３５〜４８のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項５６】
Ｒ３がハロゲンである、請求項３５〜４８のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項５７】
Ｒ２ａが、アミノ、シアノ、ハロゲン、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−及びジ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルスルホニル、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホンアミドからそれぞれ独立して選ばれる、請求項３５〜５６のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項５８】
ＡがＣＨ又はＣＲ２ａであり、そしてＲ２ａが、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ２アルキルから、それぞれ独立して選ばれる、請求項５７に記載の化合物又は塩。
【請求項５９】
Ａ、Ｂ及びＥのうちの少なくとも１つがＮである、請求項３５〜５８のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項６０】
式：
【化０１９】
2007534624.tif 000405
（式中、Ｒ４は水素、メチル、エチル又はオキソである）
で表される、請求項３５に記載の化合物又は塩。
【請求項６１】
Ｒ１ａが、ハロゲン、シアノ、メチル又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル、又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホンアミドであり；そして
Ｒ２ａが、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる、
請求項６０に記載の化合物又は塩。
【請求項６２】
Ｒ３が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノである、請求項６１に記載の化合物又は塩。
【請求項６３】
Ｒ３が、
（ａ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、−ＳＯ２ＮＨ２及び−ＣＯＯＨ；及び
（ｂ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で第二級位置が置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル及び（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル；
から、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換されている、フェニル又は４から７員の複素環である、請求項６１に記載の化合物又は塩。
【請求項６４】
Ｒ３が、
（ａ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、−ＳＯ２ＮＨ２及び−ＣＯＯＨ；及び
（ｂ）ヒドロキシ及びハロゲンから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で第二級位置が置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ；
から、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジル又はアゼパニルである、請求項６３に記載の化合物又は塩。
【請求項６５】
Ｒ３が、式：
【化０２０】
2007534624.tif 000406
（式中、
ＬはＣ０−Ｃ３アルキルであり；そして
Ｒ７は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル又は（６員の複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキルである）
で表される基である、請求項６１に記載の化合物又は塩。
【請求項６６】
Ｒ３が、ハロゲン、メチル、メトキシ又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい、ベンジルオキシである、請求項６５に記載の化合物又は塩。
【請求項６７】
Ｒ３が、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及び４から７員の複素環から、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルである、請求項６１に記載の化合物又は塩。
【請求項６８】
化合物が、カプサイシン受容体作動のインビトロ試験において、ＩＣ５０と同じ化合物濃度で、検出可能な作動活性を示さない、請求項３５に記載の化合物又は塩。
【請求項６９】
化合物が、カプサイシン受容体作動のインビトロ試験において、ＩＣ５０より１００倍以上の高い化合物濃度で、検出可能な作動活性を示さない、請求項３５に記載の化合物又は塩。
【請求項７０】
化合物が、カプサイシン受容体のカルシウム非固定化試験において、１マイクロモル以下のＩＣ５０値を有する、請求項１〜６９のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項７１】
化合物が、カプサイシン受容体のカルシウム非固定化試験において、１００ナノモル以下のＩＣ５０値を有する、請求項１〜６９のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項７２】
化合物が、カプサイシン受容体のカルシウム非固定化試験において、１０ナノモル以下のＩＣ５０値を有する、請求項１〜６９のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項７３】
化合物が、カプサイシン受容体のカルシウム非固定化試験において、１ナノモル以下のＩＣ５０値を有する、請求項１〜６９のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項７４】
請求項１〜６９のいずれかに記載の、１つ以上の化合物又は塩を、生理学的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなる、医薬組成物。
【請求項７５】
組成物が、注射液、エアゾール、クリーム、ゲル、ピル、カプセル、シロップ又は経皮パッチとして製剤化されている、請求項７４に記載の医薬組成物。
【請求項７６】
式：
【化０２１】
2007534624.tif 000407
[式中、
Ａｒ１は、Ｒ１からそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、フェニル又は６員の芳香族複素環であり；
Ａｒ２は、Ｒ２からそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、フェニル又は６員の芳香族複素環であり；
Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立してＣＲｘ又はＮであり（但し、Ｘ、Ｙ及びＺのうちの１つ以上はＮである）；
Ｒｘは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アミノ、シアノ、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれ；
Ｒ１の各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ２−Ｃ６アルカノン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアル
コキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、からそれぞれ独立して選ばれ；
Ｒ２の各々は、
（ａ）（ｉ）ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、ニトロ及びアミノカルボニル；及び（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ−ＣＯＯＨ及びオキソから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ６アルキル、モノ−及びジ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、（４から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル：からそれぞれ独立して選ばれるか；又は
（ｂ）隣接するＲ２と一緒になって、ハロゲン、オキソ及びＣ１−Ｃ６アルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から１３員の縮合炭素環又は複素環基を形成し；
Ｒ３は、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）から選ばれ；
（ｉ）は、水素及びハロゲン；
（ｉｉ）は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル及びフェニルＣ０−Ｃ２アルキル；及び
（ｉｉｉ）は、式：
【化０２２】
2007534624.tif 000408
（式中、
ＬはＣ０−Ｃ６アルキル又はＲ５、Ｒ６又はＲ７と一緒になって４から７員の複素環を形成するＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｗは、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり；
Ｒ５及びＲ６は、
（ａ）水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル、（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル及びＬと一緒になって４から７員の複素環を形成する基からそれぞれ独立して選ばれる；か又は
（ｂ）一緒になって４から１２員の複素環を形成し；そして
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル、（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル又はＬと一緒になって４から７員の炭素環又は複素環を形成する基である）
ここに於いて、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の各々は、（１）及び（２）から、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている；そして
（１）は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、オキソ、ニトロ及びアミノカルボニルであり；及び
（２）は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、イミノ、Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ０−Ｃ４ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で第二級位置が置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル及び（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルである；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル及びオキソから、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基を示す]
で表される１つ以上の化合物と、カプサイシン受容体を発現する細胞を接触させて、カプサイシン受容体のカルシウム伝達を低減させることを含有してなる、細胞中のカプサイシン受容体のカルシウム伝達を低減する方法。
【請求項７７】
化合物が請求項１に記載の化合物である、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
化合物が請求項３５に記載の化合物である、請求項７６に記載の方法。
【請求項７９】
細胞を動物体内でインビボ接触させる、請求項７６に記載の方法。
【請求項８０】
細胞が神経細胞である、請求項７６に記載の方法。
【請求項８１】
細胞が尿路上皮細胞である、請求項７６に記載の方法。
【請求項８２】
接触中に化合物又は塩を動物の体液中に存在させる、請求項７９に記載の方法。
【請求項８３】
化合物又は塩を、１マイクロモル以下の濃度で動物の血液中に存在させる、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
化合物又は塩を、５００ナノモル以下の濃度で動物の血液中に存在させる、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
化合物又は塩を、１００ナノモル以下の濃度で動物の血液中に存在させる、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
動物がヒトである、請求項７９に記載の方法。
【請求項８７】
化合物又は塩を経口で投与する、請求項７９に記載の方法。
【請求項８８】
バニロイドリガンドがカプサイシン受容体に結合するのを検出可能な程度阻害する十分な条件下及び量で、
式：
【化０２３】
2007534624.tif 000409
[式中、
Ａｒ１は、Ｒ１からそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、フェニル又は６員の芳香族複素環であり；
Ａｒ２は、Ｒ２からそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、フェニル又は６員の芳香族複素環であり；
Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立してＣＲｘ又はＮであり（但し、Ｘ、Ｙ及びＺのうちの１つ以上はＮである）；
Ｒｘは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アミノ、シアノ、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれ；
Ｒ１の各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ２−Ｃ６アルカノン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアル
コキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから、それぞれ独立して選ばれ；
Ｒ２の各々は、
（ａ）（ｉ）ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、ニトロ及びアミノカルボニル；及び（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ−ＣＯＯＨ及びオキソから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ６アルキル、モノ−及びジ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、（４から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル：からそれぞれ独立して選ばれるか；又は
（ｂ）隣接するＲ２と一緒になって、ハロゲン、オキソ及びＣ１−Ｃ６アルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から１３員の縮合炭素環又は複素環基を形成し；
Ｒ３は、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）から選ばれ：
（ｉ）は、水素及びハロゲン；
（ｉｉ）は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル及びフェニルＣ０−Ｃ２アルキル；及び
（ｉｉｉ）は、式：
【化０２４】
2007534624.tif 000410
（式中、
Ｌは、Ｃ０−Ｃ６アルキル又はＲ５、Ｒ６又はＲ７と一緒になって４から７員の複素環を形成するＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｗは、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり；
Ｒ５及びＲ６は、
（ａ）水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル、（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル及びＬと一緒になって４から７員の複素環を形成する基からそれぞれ独立して選ばれるか；又は
（ｂ）一緒になって４から１２員の複素環を形成し；そして
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル、（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル又はＬと一緒になって４から７員の炭素環又は複素環を形成する基である）で表される基であり；
ここに於いて、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の各々は、（１）及び（２）からそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている；そして
（１）は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、オキソ、ニトロ及びアミノカルボニルであり；及び
（２）は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、イミノ、Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ０−Ｃ４ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で第二級位置が置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル及び（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルである；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル及びオキソからそれぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基を示す]
で表される１つ以上の化合物と、カプサイシン受容体を接触させることを含有してなる、インビトロに於いて、バニロイドリガンドがカプサイシン受容体に結合するのを阻害する方法。
【請求項８９】
化合物が請求項１に記載の化合物である、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
化合物が請求項３５に記載の化合物である、請求項８８に記載の方法。
【請求項９１】
バニロイドリガンドが、クローンカプサイシン受容体をインビトロで発現している細胞に結合するのを検出可能な程度阻害する十分な条件下及び量で、
式：
【化０２５】
2007534624.tif 000411
[式中、
Ａｒ１は、Ｒ１からそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、フェニル又は６員の芳香族複素環であり；
Ａｒ２は、Ｒ２からそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、フェニル又は６員の芳香族複素環であり；
Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立してＣＲｘ又はＮであり（但し、Ｘ、Ｙ及びＺのうちの１つ以上はＮである）；
Ｒｘは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アミノ、シアノ、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれ；
Ｒ１の各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ２−Ｃ６アルカノン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアル
コキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから、それぞれ独立して選ばれ；
Ｒ２の各々は、
（ａ）（ｉ）ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、ニトロ及びアミノカルボニル；及び（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ−ＣＯＯＨ及びオキソから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ６アルキル、モノ−及びジ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、（４から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル：からそれぞれ独立して選ばれるか；又は
（ｂ）隣接するＲ２と一緒になって、ハロゲン、オキソ及びＣ１−Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から１３員の縮合炭素環又は複素環基を形成し；
Ｒ３は、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）から選ばれ：
（ｉ）は、水素及びハロゲン；
（ｉｉ）は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル及びフェニルＣ０−Ｃ２アルキル；及び
（ｉｉｉ）は、式：
【化０２６】
2007534624.tif 000412
（式中、
Ｌは、Ｃ０−Ｃ６アルキル又はＲ５、Ｒ６又はＲ７と一緒になって４から７員の複素環を形成するＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｗは、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり；
Ｒ５及びＲ６は、
（ａ）水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル、（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル及びＬと一緒になって４から７員の複素環を形成する基からそれぞれ独立して選ばれるか；又は
（ｂ）一緒になって４から１２員の複素環を形成し；そして
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル、（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル又はＬと一緒になって４から７員の炭素環又は複素環を形成する基である）で表される基であり；
ここに於いて、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の各々は、（１）及び（２）からそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている；そして
（１）は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、オキソ、ニトロ及びアミノカルボニルであり；及び
（２）は、それぞれがハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、イミノ、Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ０−Ｃ４ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で第二級位置が置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル及び（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルである；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル及びオキソからそれぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基を示す]
で表される１つ以上化合物と、カプサイシン受容体を発現している細胞を接触させ、それによりバニロイドリガンドが患者に於いてカプサイシン受容体に結合するのを阻害することを含有してなる、バニロイドリガンドが患者に於いてカプサイシン受容体に結合するのを阻害する方法。
【請求項９２】
化合物が請求項１に記載の化合物である、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
化合物が請求項３５に記載の化合物である、請求項９１に記載の方法。
【請求項９４】
化合物を、１マイクロモル以下の濃度で患者の血液中に存在させる、請求項９１に記載の方法。
【請求項９５】
式：
【化０２７】
2007534624.tif 000413
[式中、
Ａｒ１は、Ｒ１から、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、フェニル又は６員の芳香族複素環であり；
Ａｒ２は、Ｒ２から、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、フェニル又は６員の芳香族複素環であり；
Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立してＣＲｘ又はＮであり（但し、Ｘ、Ｙ及びＺのうちの１つ以上はＮである）；
Ｒｘは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アミノ、シアノ、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれ；
Ｒ１の各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ２−Ｃ６アルカノン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアル
コキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから、それぞれ独立して選ばれ；
Ｒ２の各々は、
（ａ）（ｉ）ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、ニトロ及びアミノカルボニル；及び（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ−ＣＯＯＨ及びオキソから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ６アルキル、モノ−及びジ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル：からそれぞれ独立して選ばれるか；又は
（ｂ）隣接するＲ２と一緒になって、ハロゲン、オキソ及びＣ１−Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から１３員の縮合炭素環又は複素環基を形成し；
Ｒ３は、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）から選ばれ；
（ｉ）は、水素及びハロゲン；
（ｉｉ）は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル及びフェニルＣ０−Ｃ２アルキル；及び
（ｉｉｉ）は、式：
【化０２８】
2007534624.tif 000414
（式中、
Ｌは、Ｃ０−Ｃ６アルキル又はＲ５、Ｒ６又はＲ７と一緒になって４から７員の複素環を形成するＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｗは、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり；
Ｒ５及びＲ６は、
（ａ）水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル、（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル及びＬと一緒になって４から７員の複素環を形成する基からそれぞれ独立して選ばれるか；又は
（ｂ）一緒になって４から１２員の複素環を形成し；そして
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル、（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル又はＬと一緒になって４から７員の炭素環又は複素環を形成する基である）で表される基であり；
ここに於いて、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の各々は、（１）及び（２）からそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている；そして
（１）は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、オキソ、ニトロ及びアミノカルボニルであり；及び
（２）は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、イミノ、Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ０−Ｃ４ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で第二級位置が置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル及び（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルである；
Ｒ４はＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル及びオキソからそれぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基を示す ]
で表される化合物又は薬学的に許容される塩の治療有効量を患者に投与し、それにより患者の疾患を低減することを含有してなる、患者に於けるカプサイシン受容体調節の応答に関連する疾患を治療する方法。
【請求項９６】
化合物が請求項１に記載の化合物である、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
化合物が請求項３５に記載の化合物である、請求項９５に記載の方法。
【請求項９８】
患者が（ｉ）カプサイシンへの暴露、（ｉｉ）熱への暴露による火傷又は炎症、（ｉｉｉ）光への暴露による火傷又は炎症、（ｉｖ）催涙ガス、大気汚染又は唐辛子スプレーへの暴露による火傷、気管支収縮又は炎症、又は（ｖ）酸への暴露による火傷又は炎症に罹っている、請求項９５に記載の方法。
【請求項９９】
疾患が喘息又は慢性閉塞性肺疾患である、請求項９５に記載の方法。
【請求項１００】
式：
【化０２９】
2007534624.tif 000415
[式中、
Ａｒ１は、Ｒ１から、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、フェニル又は６員の芳香族複素環であり；
Ａｒ２は、Ｒ２から、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、フェニル又は６員の芳香族複素環であり；
Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立してＣＲｘ又はＮであり（但し、Ｘ、Ｙ及びＺのうちの１つ以上はＮである）；
Ｒｘは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アミノ、シアノ、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれ；
Ｒ１の各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ２−Ｃ６アルカノン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアル
コキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから、それぞれ独立して選ばれ；
Ｒ２の各々は、
（ａ）（ｉ）ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、ニトロ及びアミノカルボニル；及び（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ−ＣＯＯＨ及びオキソから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ６アルキル、モノ−及びジ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル：からそれぞれ独立して選ばれるか；又は
（ｂ）隣接するＲ２と一緒になって、ハロゲン、オキソ及びＣ１−Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から１３員の縮合炭素環又は複素環基を形成し；
Ｒ３は、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）から選ばれ；
（ｉ）は、水素及びハロゲン；
（ｉｉ）は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル及びフェニルＣ０−Ｃ２アルキル；及び
（ｉｉｉ）は、式：
【化０３０】
2007534624.tif 000416
（式中、
ＬはＣ０−Ｃ６アルキル又はＲ５、Ｒ６又はＲ７と一緒になって４から７員の複素環を形成するＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｗは、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり；
Ｒ５及びＲ６は、
（ａ）水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル、（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル及びＬと一緒になって４から７員の複素環を形成する基からそれぞれ独立して選ばれるか；又は
（ｂ）一緒になって４から１２員の複素環を形成し；そして
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル、（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル又はＬと一緒になって４から７員の炭素環又は複素環を形成する基である）で表される基であり；
ここに於いて、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の各々は、（１）及び（２）からそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている）；そして
（１）は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、オキソ、ニトロ及びアミノカルボニルであり；及び
（２）は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、イミノ、Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ０−Ｃ４ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で第二級位置が置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル及び（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルである；
Ｒ４はＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル及びオキソからそれぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基を示す ]
で表される１つ以上の化合物の治療有効量を、疼痛に罹っている患者に投与し、それにより患者の疼痛を軽減することからなる、患者の疼痛を治療する方法。
【請求項１０１】
化合物が請求項１に記載の化合物である、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
化合物が請求項３５に記載の化合物である、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０３】
化合物を、１マイクロモル以下の濃度で患者の血中に存在させる、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０４】
化合物を、５００ナノモル以下の濃度で患者の血中に存在させる、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
化合物を、１００ナノモル以下の濃度で患者の血中に存在させる、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
患者が神経性疼痛に罹っている、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０７】
患者が、乳房切除後疼痛症候群、切断痛、幻肢痛、口腔内神経性疼痛、歯痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、反射交感神経性ジストロフィー、三叉神経痛、変形性関節症、関節リウマチ、繊維筋痛、ギラン・バーレ症候群、知覚異常性大腿神経痛、口内焼灼感症候群、両側性末梢神経障害、灼熱痛、神経炎、ニューロン炎、神経痛、ＡＩＤＳ関連神経障害、ＭＳ関連神経障害、脊髄損傷関連の疼痛、手術関連の疼痛、筋骨格の疼痛、背中の疼痛、頭痛、片頭痛、狭心症、陣痛、痔、消化不良、シャルコー痛、腸内ガス、生理、ガン、毒汚染、過敏性腸症候群、炎症性大腸炎、及び外傷：から選ばれる疾患に苦しんでいる、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０８】
患者がヒトである、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０９】
式：
【化０３１】
2007534624.tif 000417
[式中、
Ａｒ１は、Ｒ１から、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、フェニル又は６員の芳香族複素環であり；
Ａｒ２は、Ｒ２から、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、フェニル又は６員の芳香族複素環であり；
Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立してＣＲｘ又はＮであり（但し、Ｘ、Ｙ及びＺのうちの１つ以上はＮである）；
Ｒｘは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アミノ、シアノ、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれ；
Ｒ１の各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ２−Ｃ６アルカノン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアル
コキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから、それぞれ独立して選ばれ；
Ｒ２の各々は、
（ａ）（ｉ）ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、ニトロ及びアミノカルボニル；及び（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ−ＣＯＯＨ及びオキソから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ６アルキル、モノ−及びジ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル：からそれぞれ独立して選ばれるか；又は
（ｂ）隣接するＲ２と一緒になって、ハロゲン、オキソ及びＣ１−Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から１３員の縮合炭素環又は複素環基を形成し；
Ｒ３は、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）から選ばれ；
（ｉ）は、水素及びハロゲン；
（ｉｉ）は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル及びフェニルＣ０−Ｃ２アルキル；及び
（ｉｉｉ）は、式：
【化０３２】
2007534624.tif 000418
（式中、
ＬはＣ０−Ｃ６アルキル又はＲ５、Ｒ６又はＲ７と一緒になって４から７員の複素環を形成するＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｗは、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり；
Ｒ５及びＲ６は、
（ａ）水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル、（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル及びＬと一緒になって４から７員の複素環を形成する基からそれぞれ独立して選ばれるか；又は
（ｂ）一緒になって４から１２員の複素環を形成し；そして
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル、（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル又はＬと一緒になって４から７員の炭素環又は複素環を形成する基である）で表される基であり；
ここに於いて、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の各々は、（１）及び（２）からそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている）；そして
（１）は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、オキソ、ニトロ及びアミノカルボニルであり；及び
（２）は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、イミノ、Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ０−Ｃ４ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で第二級位置が置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル及び（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルである；
Ｒ４はＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル及びオキソからそれぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基を示す ]
で表される化合物の治療有効量を患者に投与し、これにより患者の痒みを軽減することからなる、患者の痒みを治療する方法。
【請求項１１０】
式：
【化０３３】
2007534624.tif 000419
[式中、
Ａｒ１は、Ｒ１から、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、フェニル又は６員の芳香族複素環であり；
Ａｒ２は、Ｒ２から、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、フェニル又は６員の芳香族複素環であり；
Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立してＣＲｘ又はＮであり（但し、Ｘ、Ｙ及びＺのうちの１つ以上はＮである）；
Ｒｘは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アミノ、シアノ、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれ；
Ｒ１の各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ２−Ｃ６アルカノン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアル
コキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから、それぞれ独立して選ばれ；
Ｒ２の各々は、
（ａ）（ｉ）ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、ニトロ及びアミノカルボニル；及び（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ−ＣＯＯＨ及びオキソから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ６アルキル、モノ−及びジ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル：からそれぞれ独立して選ばれるか；又は
（ｂ）隣接するＲ２と一緒になって、ハロゲン、オキソ及びＣ１−Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から１３員の縮合炭素環又は複素環基を形成し；
Ｒ３は、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）から選ばれ；
（ｉ）は、水素及びハロゲン；
（ｉｉ）は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル及びフェニルＣ０−Ｃ２アルキル；及び
（ｉｉｉ）は、式：
【化０３４】
2007534624.tif 000420
（式中、
ＬはＣ０−Ｃ６アルキル又はＲ５、Ｒ６又はＲ７と一緒になって４から７員の複素環を形成するＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｗは、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり；
Ｒ５及びＲ６は、
（ａ）水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル、（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル及びＬと一緒になって４から７員の複素環を形成する基からそれぞれ独立して選ばれるか；又は
（ｂ）一緒になって４から１２員の複素環を形成し；そして
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル、（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル又はＬと一緒になって４から７員の炭素環又は複素環を形成する基である）で表される基であり；
ここに於いて、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の各々は、（１）及び（２）からそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている）；そして
（１）は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、オキソ、ニトロ及びアミノカルボニルであり；及び
（２）は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、イミノ、Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ０−Ｃ４ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で第二級位置が置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル及び（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルである；
Ｒ４はＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル及びオキソからそれぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基を示す]
で表される化合物の治療有効量を患者に投与し、これにより患者の咳又はしゃっくりを軽減することからなる、患者の咳又はしゃっくりを治療する方法。
【請求項１１１】
式：
【化０３５】
2007534624.tif 000421
[式中、
Ａｒ１は、Ｒ１から、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、フェニル又は６員の芳香族複素環であり；
Ａｒ２は、Ｒ２から、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、フェニル又は６員の芳香族複素環であり；
Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立してＣＲｘ又はＮであり（但し、Ｘ、Ｙ及びＺのうちの１つ以上はＮである）；
Ｒｘは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アミノ、シアノ、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれ；
Ｒ１の各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ２−Ｃ６アルカノン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアル
コキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから、それぞれ独立して選ばれ；
Ｒ２の各々は、
（ａ）（ｉ）ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、ニトロ及びアミノカルボニル；及び（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ−ＣＯＯＨ及びオキソから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ６アルキル、モノ−及びジ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル：からそれぞれ独立して選ばれるか；又は
（ｂ）隣接するＲ２と一緒になって、ハロゲン、オキソ及びＣ１−Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から１３員の縮合炭素環又は複素環基を形成し；
Ｒ３は、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）から選ばれ；
（ｉ）は、水素及びハロゲン；
（ｉｉ）は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル及びフェニルＣ０−Ｃ２アルキル；及び
（ｉｉｉ）は、式：
【化０３６】
2007534624.tif 000422
（式中、
ＬはＣ０−Ｃ６アルキル又はＲ５、Ｒ６又はＲ７と一緒になって４から７員の複素環を形成するＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｗは、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり；
Ｒ５及びＲ６は、
（ａ）水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル、（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル及びＬと一緒になって４から７員の複素環を形成する基からそれぞれ独立して選ばれるか；又は
（ｂ）一緒になって４から１２員の複素環を形成し；そして
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル、（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル又はＬと一緒になって４から７員の炭素環又は複素環を形成する基である）で表される基であり；
ここに於いて、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の各々は、（１）及び（２）からそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている）；そして
（１）は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、オキソ、ニトロ及びアミノカルボニルであり；及び
（２）は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、イミノ、Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ０−Ｃ４ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で第二級位置が置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル及び（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルである；
Ｒ４はＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル及びオキソからそれぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基を示す ]
で表される化合物の治療有効量を患者に投与し、これにより患者の尿失禁又は過活動膀胱を軽減することからなる、患者の尿失禁又は過活動膀胱を治療する方法。
【請求項１１２】
式：
【化０３７】
2007534624.tif 000423
[式中、
Ａｒ１は、Ｒ１から、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、フェニル又は６員の芳香族複素環であり；
Ａｒ２は、Ｒ２から、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、フェニル又は６員の芳香族複素環であり；
Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立してＣＲｘ又はＮであり（但し、Ｘ、Ｙ及びＺのうちの１つ以上はＮである）；
Ｒｘは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アミノ、シアノ、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれ；
Ｒ１の各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ２−Ｃ６アルカノン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアル
コキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから、それぞれ独立して選ばれ；
Ｒ２の各々は、
（ａ）（ｉ）ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、ニトロ及びアミノカルボニル；及び（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ−ＣＯＯＨ及びオキソから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ６アルキル、モノ−及びジ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル：からそれぞれ独立して選ばれるか；又は
（ｂ）隣接するＲ２と一緒になって、ハロゲン、オキソ及びＣ１−Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から１３員の縮合炭素環又は複素環基を形成し；
Ｒ３は、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）から選ばれ；
（ｉ）は、水素及びハロゲン；
（ｉｉ）は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル及びフェニルＣ０−Ｃ２アルキル；及び
（ｉｉｉ）は、式：
【化０３８】
2007534624.tif 000424
（式中、
ＬはＣ０−Ｃ６アルキル又はＲ５、Ｒ６又はＲ７と一緒になって４から７員の複素環を形成するＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｗは、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり；
Ｒ５及びＲ６は、
（ａ）水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル、（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル及びＬと一緒になって４から７員の複素環を形成する基からそれぞれ独立して選ばれるか；又は
（ｂ）一緒になって４から１２員の複素環を形成し；そして
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル、（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル又はＬと一緒になって４から７員の炭素環又は複素環を形成する基である）で表される基であり；
ここに於いて、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の各々は、（１）及び（２）からそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている）；そして
（１）は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、オキソ、ニトロ及びアミノカルボニルであり；及び
（２）は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、イミノ、Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ０−Ｃ４ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で第二級位置が置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル及び（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルである；
Ｒ４はＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル及びオキソからそれぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基を示す ]
で表される化合物の治療有効量を患者に投与し、これにより患者の減量を促進することからなる、肥満患者の減量を促進する方法。
【請求項１１３】
化合物又は塩が放射性標識化されている、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項１１４】
化合物又は塩が放射性標識化されている、請求項３５に記載の化合物又は塩。
【請求項１１５】
（ａ）ＶＲ１調節剤がカプサイシン受容体と結合することが可能な条件下で、請求項１１３又は１１４に記載の放射性標識化した化合物又は塩と、カプサイシン受容体を接触させ、これにより結合した標識化ＶＲ１調節剤を生成する；
（ｂ）試験薬が存在しない時の、結合した標識化ＶＲ１調節剤の量に対応するシグナルを検出する；
（ｃ）結合した標識化ＶＲ１調節剤を試験薬と接触させる；
（ｄ）試験薬が存在する時の、結合した標識化ＶＲ１調節剤の量に対応するシグナルを検出する；及び
（ｅ）工程（ｂ）で検出されたシグナルと比較して、工程（ｄ）で検出したシグナルの減少を測定し、それによりカプサイシン受容体と結合する薬剤を識別する；
ことからなる、カプサイシン受容体と結合する薬剤を識別する方法。
【請求項１１６】
（ａ）化合物がカプサイシン受容体と結合することが可能な条件下で、請求項１又は３５に記載の化合物又は塩と、試料を接触させる；及び
（ｂ）カプサイシン受容体に結合した化合物の量を検出し、それから試料中のカプサイシン受容体の有無を決定する；
の工程からなる、試料中のカプサイシン受容体の有無を決定する方法。
【請求項１１７】
化合物が放射性標識化されており、検出の工程が
（ｉ）結合した化合物から結合しなかった化合物を分離する；及び
（ｉｉ）試料中の結合した化合物の有無を検出する；
の工程からなる、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１８】
（ａ）容器中の請求項７４に記載の医薬組成物；及び
（ｂ）当該組成物を疼痛の治療に用いるための説明書；
を含有してなる、包装された医薬製剤。
【請求項１１９】
（ａ）容器中の請求項７４に記載の医薬組成物；及び
（ｂ）当該組成物を咳又はしゃっくりの治療に用いるための説明書；
を含有してなる、包装された医薬製剤。
【請求項１２０】
（ａ）容器中の請求項７４に記載の医薬組成物；及び
（ｂ）当該組成物を肥満の治療に用いるための説明書；
を含有してなる、包装された医薬製剤。
【請求項１２１】
（ａ）容器中の請求項７４に記載の医薬組成物；及び
（ｂ）当該組成物を尿失禁又は過活動膀胱治療に用いるための説明書；
を含有してなる、包装された医薬製剤。
【請求項１２２】
カプサイシン受容体調節の応答に関連する疾患に罹っている患者を治療する薬剤を製造するための、請求項１〜６９のいずれかに記載の化合物又は塩の使用。
【請求項１２３】
疾患が、疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、咳、しゃっくり、肥満症、尿失禁又は過活動膀胱、カプサイシンへの暴露、熱への暴露による火傷又は炎症、光への暴露による火傷又は炎症、催涙ガス、大気汚染又は唐辛子スプレーへの暴露による火傷、気管支収縮又は炎症、又は酸への暴露による火傷又は炎症である、請求項１２２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に、ビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体、及びこのような化合物のカプサイシン受容体活性に関連する疾患の治療への使用に関するものである。本発明は更に、カプサイシン受容体と結合する他の薬剤の識別のための試薬として、又カプサイシン受容体の検出及び局在化のためのプローブとして、当該化合物を使用することに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
疼痛知覚、又は侵害知覚には、「侵害受容体」という特化した知覚神経群の末梢ターミナルが介在している。多岐に亘る物理的及び化学的な刺激は、哺乳動物のこのような神経を活性化させるものであり、潜在的に有害な刺激の認知へとつながる。侵害受容体の不適切又は過剰な活性化は、しかしながら、衰弱性の急性又は慢性の疼痛を生じさせる。
【０００３】
神経性疼痛は、刺激がなくても疼痛シグナルの伝達を生じ、主として神経系の損傷に起因している。ほとんどの場合、このような疼痛は末梢系の初期の損傷（例えば、直接の損傷又は全身性疾患を介して）の後の末梢及び中枢神経系の鋭敏化によって生じるものと考えられている。神経性疼痛は、一般にその強さにより、灼熱痛（burning）、疼くような痛み（shooting）及び強烈な間断のない（unrelenting）痛みであり、時には、その誘引となった初期の損傷又は病気を凌ぐほどのものである。
【０００４】
既存の神経性疼痛の治療法は、ほとんどが効果がない。モルヒネのような麻薬は強力な鎮痛薬であるが、その実用性は、身体的嗜癖、退薬性のような、さらには呼吸障害、情緒変調、付随性便秘、悪心、嘔吐、及び内分泌及び自律神経系の変化による腸運動の減少のような、副作用のために限定されている。更に、神経性疼痛は従来のオピオイド鎮痛薬による治療に対して多くの場合は反応しないか又は部分的に反応するのみである。Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラテート拮抗薬ケタミン又はアルファ−（２）−アドレナリン作動薬クロニジンを用いる治療法は急性又は慢性の疼痛を緩和することができ、オピオイド消費の減少を可能にするが、これらの薬剤は副作用のために症状を悪化させる場合がある。
【０００５】
カプサイシンを用いる局所療法が、神経性疼痛を含む慢性及び急性疼痛の治療に用いられている。カプサイシンはなす科（辛いチリ・ペパーを含む）植物から得られる刺激的な物質であり、痛みに介在すると見なされる小さな直径を有する求心性神経線維（Ａ−デルタ及びＣ繊維）上で特異的に作用すると思われている。カプサイシンに対する応答は、末梢組織の侵害受容体の持続的な活性化に続いて、１つ又はそれ以上の刺激に対して次第に末梢の侵害受容体が脱感作されるものと特徴付けられている。動物を用いた研究により、カプサイシンは、カルシウム及びナトリウムに対してカチオン選択性チャネルを開くことにより、Ｃ繊維膜の脱分極化を誘発するものと思われる。
【０００６】
同様の応答が、バニロイド部位を共通にするカプサイシンの構造的な類縁体によっても引き起こされる。そのような類縁体の１つは、ユーホルビア（Euphorbia）植物の天然生成物であるレシニフェラトキシン（resiniferatoxin：ＲＴＸ）である。バニロイド受容体（ＶＲ）という用語は、カプサイシン及びこれに関連する刺激性物質の神経膜認識部位を表すために造られた用語である。カプサイシンの応答は他の類縁体、カプサゼピンによって競合的に阻害され（従って拮抗され）、また非選択的カチオンチャネルブロッカー、ルテニウムレッドによっても阻害される。これらの拮抗薬は中等度未満の親和性（一般に１４０μＭ以上のＫｉ値で）でＶＲと結合する。
【０００７】
ラット及びヒトのバニロイド受容体は、脊髄後根神経節細胞（dorsal root ganglion cells）からクローン化されている。最初に同定されたバニロイド受容体の型は、バニロイド受容体１型（ＶＲ１）として知られているが、「ＶＲ１」及び「カプサイシン受容体」という用語は、哺乳動物の同属体のものと同様にラット及び／又はヒトのこのような型の受容体を意味するもので、本明細書では同義的に用いられる。痛覚におけるＶＲ１の役割は、バニロイドが誘発する疼痛症状を示さず、熱及び炎症に対して応答障害を示すような、当該受容体が欠如しているマウスを用いて確認された。ＶＲ１は、高温、低ｐＨ、及びカプサイシン受容体作動薬に応答してチャネルを開く閾値が低くなる、非選択的なカチオンチャネルである。例えば、このチャネルは通常約４５℃以上の温度で開く。カプサイシン受容体チャンネルの開放は、一般に、この受容体を発現している神経細胞及び隣接する神経細胞からの炎症ペプチドの放出に引き続いて起こり、疼痛応答を増強させる。カプサイシンによる初期活性化の後に、カプサイシン受容体は、ｃＡＭＰ依存プロテインキナーゼによるリン酸化によって急速に脱感作を受ける。
【０００８】
末梢組織の侵害受容体を脱感作するこれらの能力により、ＶＲ１作動薬であるバニロイド化合物は局所麻酔薬として使用されている。しかしながら、作動薬の投与自体が灼熱痛を引き起こす場合があるため、治療への使用が制限されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
最近、非バニロイド化合物を含むＶＲ１拮抗薬も疼痛の治療に有用であることが報告された（２００２年１月３１日公開のＰＣＴ国際出願公開公報第ＷＯ０２／０８２２１号を参照のこと）。
【００１０】
従って、ＶＲ１と相互に作用するが、ＶＲ１作動薬であるバニロイド化合物のように初期疼痛を誘発しない化合物が、神経性疼痛を含む、慢性及び急性の疼痛の治療には望ましい。この受容体の拮抗薬は、疼痛、さらに催涙弾暴露、痒み及び尿失禁、過活動膀胱のような尿路疾患のような疾患の治療に対して特に望ましい。本発明はこの要求を満たし、さらに関連する効果を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（発明の要約）
本発明は、式Ｉで表されるビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体及びそのような化合物の薬学的に許容される塩を提供する。
【００１２】
【化０３９】
2007534624.tif 000003
【００１３】
式Ｉ：
Ａｒ１は、Ｒ１からそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基（又は、より好ましくは１から４個の置換基）で置換されている、フェニル又は６員の芳香族複素環である。
Ａｒ２は、Ｒ２からそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、フェニル又は６員の芳香族複素環である。
Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立してＣＲｘ又はＮである（但し、Ｘ、Ｙ及びＺのうちの１つ以上はＮである）。
Ｒｘは、それぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アミノ、シアノ、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから選ばれる。
Ｒ１の各々は、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ２−Ｃ６アルカノン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド又はモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルである。
【００１４】
Ｒ２の各々は、
（ａ）（ｉ）ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、ニトロ及びアミノカルボニル；及び（ｉｉ）それぞれがハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ−ＣＯＯＨ及びオキソからそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ６アルキル、モノ−及びジ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、（４から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル：からそれぞれ独立して選ばれるか；又は
（ｂ）隣接するＲ２と一緒になって、ハロゲン、オキソ及びＣ１−Ｃ６アルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から１３員の縮合炭素環又は複素環基を形成する。
Ｒ３は、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）から選ばれる。
（ｉ）は、水素及びハロゲン；
（ｉｉ）は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル及びフェニルＣ０−Ｃ２アルキル；及び
（ｉｉｉ）は、式：
【００１５】
【化０４０】
2007534624.tif 000004
【００１６】
（式中、
ＬはＣ０−Ｃ６アルキル又はＲ５、Ｒ６又はＲ７と一緒になって４から７員の炭素環又は複素環を形成するＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｗは、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり；
Ｒ５及びＲ６は、
（ａ）水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル、（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル及びＬと一緒になって４から７員の複素環を形成する基からそれぞれ独立して選ばれるか；又は
（ｂ）一緒になって４から１２員の複素環を形成し；そして
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル、（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル又はＬと一緒になって４から７員の炭素環又は複素環を形成する基である）で表される基である。
【００１７】
ここに於いて、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の各々は、（１）及び（２）からそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている。
（１）は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、オキソ、ニトロ及びアミノカルボニルであり；及び
（２）は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、イミノ、Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ０−Ｃ４ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で第二級位置が置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル及び（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル及びオキソから、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基を示す。
【００１８】
ある態様においては、本明細書で提供されているようなビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体は、ＶＲ１調節剤であり、カプサイシン受容体結合試験において１マイクロモル、１００ナノモル、５０ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル以下のＫｉを示し、及び／又はカプサイシン受容体作動又は拮抗活性の測定試験において、１マイクロモル、１００ナノモル、５０ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル以下のＥＣ５０又はＩＣ５０値を有している。
【００１９】
ある態様においては、本明細書に記載されているようなＶＲ１調節剤はＶＲ１拮抗剤であり、そしてカプサイシン受容体活性化のインビトロ試験において、化合物のＩＣ５０と同等の濃度で、検出可能な作動活性を示さない。
ある実施態様においては、本明細書で提供される化合物は、検出可能な標識（例えば、放射性標識又は蛍光結合）で標識化されている。
【００２０】
他の態様によると、本発明はさらに本明細書に記載されている１つ以上の化合物又はその薬学的に許容される塩を、生理的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなる医薬組成物を提供する。
【００２１】
更なる態様において、カプサイシン受容体を発現している細胞（例えば、神経細胞）を、本明細書に記載されている１つ以上のＶＲ１調節剤の治療有効量と接触させることからなる、細胞カプサイシン受容体のカルシウム伝達を減少させる方法を提供する。
【００２２】
カプサイシン受容体へのバニロイドリガンドの結合を阻害する方法もさらに提供される。このような態様においては、この阻害がインビトロで行われる。このような方法は、カプサイシン受容体を、バニロイドリガンドのカプサイシン受容体との結合を阻害するのを検出できる十分な条件下及び量の本明細書に記載されている１つ以上のＶＲ１調節剤をカプサイシン受容体と接触させることよりなる。他のこのような態様では、カプサイシン受容体は患者の体内にある。このような方法は、患者体内でカプサイシン受容体を発現している細胞を本発明に記載のＶＲ１調節剤の一つ以上と、インビトロでクローンのカプサイシン受容体を発現している細胞にバニロイドリガンドが結合するのを検出可能な程阻害する十分な量で接触させて、患者に於いてバニロイドリガンドがカプサイシン受容体に結合するのを阻害することからなる。
【００２３】
本発明はさらに、本明細書に記載されている１つ以上のＶＲ１調節剤の治療有効量を、患者に投与することからなる、患者のカプサイシン受容体調節の応答に関連する疾患を治療する方法を提供する。
他の態様において、本明細書に記載されている１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤の治療有効量を、疼痛に罹っている患者に投与することからなる、患者の疼痛を治療する方法を提供する。
【００２４】
痒み、尿失禁、過活動膀胱、咳及び／又はしゃっくりの１つ以上に罹っている患者に、本明細書に記載されている１つ以上のＶＲ１調節剤の治療有効量を投与することからなる、患者における痒み、尿失禁、過活動膀胱、咳及び／又はしゃっくりを治療する方法が更にに提供される。
本発明はさらに、肥満患者に、治療有効量のここに記載されている１つ以上のＶＲ１調節剤を投与することからなる、減量を促進する方法を提供する。
【００２５】
（ａ）ＶＲ１調節剤がカプサイシン受容体と結合することが可能な条件下で、請求項１１３又は１１４に記載の放射性標識化した化合物又は塩と、カプサイシン受容体を接触させ、これにより結合した標識化ＶＲ１調節剤を生成する；
（ｂ）試験薬が存在しないときの結合した、標識化ＶＲ１調節剤の量に対応するシグナルを検出する；
（ｃ）結合した、標識化ＶＲ１調節剤を試験薬と接触させる；
（ｄ）試験薬が存在するときの結合した、標識化ＶＲ１調節剤の量に対応するシグナルを検出する；及び
（ｅ）工程（ｂ）で検出されたシグナルと比較して、工程（ｄ）で検出したシグナルの減少を測定して、そこによりカプサイシン受容体と結合する薬剤を識別する；
ことからなる、カプサイシン受容体と結合する薬剤を識別する方法をさらに提供する。
【００２６】
さらなる態様によれば、本発明は（ａ）ＶＲ１調節剤がカプサイシン受容体と結合することが可能な条件下で、本明細書に記載されているＶＲ１調節剤と、試料を接触させ；そして（ｂ）カプサイシン受容体に結合しているＶＲ１調節剤の濃度を検出すること、からなる試料中のカプサイシン受容体の有無を決定する方法を提供する。
【００２７】
本発明はまた、（ａ）容器中の本明細書に記載されている医薬組成物；及び（ｂ）疼痛、痒み、尿失禁、過活動膀胱、咳、しゃっくり及び／又は肥満のような、カプサイシン受容体調節の応答に関連する１つ又はそれ以上の疾患の治療に当該化合物を使用するための使用説明書を含有してなる、包装された医薬組成物を提供する。
【００２８】
更に他の態様によれば、本発明は中間体を含め、本明細書に開示されている化合物の調製方法を提供する。
【００２９】
本発明のこれらの及び他の態様は、以下の詳細な説明を参照することにより明瞭となるであろう。
【００３０】
（発明の詳細な説明）
上で述べたように、本発明はビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体を提供する。このような化合物はインビトロ又はインビボでカプサイシン受容体活性を調節するために様々な状況下で使用できる。
【００３１】
（用語）  
化合物は一般に、本明細書において標準の命名法で記載されている。不斉中心を有する化合物については、特定される以外は、全ての光学異性体及びこれらの混合物は範囲内であることを理解すべきである。さらに、炭素−炭素２重結合を有する化合物はＺ体及びＥ体を生じ、特定される以外は、全ての異性体が本発明に含まれる。多種の互変異性体の型で存在する化合物においては、表示されている化合物は一つの特定の互変異性体に限定されず、むしろ全ての互変異性体の型を含むように意図されている。ある化合物は、可変基（例えば、Ｒ３、Ａ１、Ｘ）を含む一般式を用いてここに記載されている。特定しない限り、そのような式のそれぞれの可変基は、他の可変基からそれぞれ独立して定義されており、式中に一度以上現れるどの可変基もその都度それぞれ独立して定義される。
【００３２】
本明細書で用いられているような用語、「ビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体」は、式Ｉの全ての化合物、更に本明細書で提供される他の式の化合物（光学異性体、ラセミ体及び立体異性体を含む）及びこのような化合物の薬学的に許容される塩をも包含する。例えば、核になる環、
【００３３】
【化０４１】
2007534624.tif 000005
【００３４】
がピリジル、ピリミジル又はトリアジニル（すなわち、  
【００３５】
【化０４２】
2007534624.tif 000006
【００３６】
）である化合物が、ビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体の定義に具体的に包含される。
【００３７】
本明細書で示されている化合物の「薬学的に許容される塩」は、過度な毒性又は発癌性をもたらさず、及び好ましくは、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題もしくは合併症をもたらさずに、ヒト又は動物の組織に接触させて用いるのに適当である、酸又は塩基の塩である。このような塩は、アミンのような塩基残基の無機及び有機酸塩を、またカルボン酸のような酸残基のアルカリ又は有機塩を包含する。具体的な薬学的に許容される塩は、これに限定されないが、塩酸、リン酸、臭化水素酸、リンゴ酸、グリコール酸、フマル酸、硫酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、硝酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ステアリン酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、パモン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、プロピオン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヨウ化水素酸、フェニル酢酸、酢酸のようなアルカノイル酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ｎは０−４である）等のような酸の塩を包含する。同様に薬学的に許容されるカチオンは、これに限定されないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムを包含する。当業者は、ここで提供される化合物のためのさらなる薬学的に許容される塩が、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, p.1418 (1985) に記載されているものを包含しているということを認識できるであろう。一般的に、薬学的に許容される酸又は塩基の塩は、塩基又は酸の部位を含んでいる親化合物からいくつかの慣用の化学的方法によって合成することができる。つまり、このような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を水又は有機溶媒、又はこれらの混合物中で化学量論的な量の適当な塩又は酸と接触させることによって調製でき；一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水溶媒の使用が好ましい。
【００３８】
式Ｉのそれぞれの化合物は、必要ではないが、水和物、溶媒和物又は非共有複合体とすることがきることは明瞭である。さらに、多種の結晶形及び多形体は本発明の範囲内である。式Ｉの化合物のプロドラッグも本明細書で提供される。「プロドラッグ」は、ここで提供される化合物の構造的な要求を完全に満たしていないが、患者へ投与した後に、インビボで修飾されて、式Ｉの化合物、又は本明細書で提供される他の化合物を生ずる化合物である。例えば、プロドラッグはここで提供されるような化合物のアシル化誘導体であってよい。プロドラッグは、哺乳動物に投与した後に開裂してそれぞれ遊離のヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基を形成する、ヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基と任意の基とが結合している化合物を包含している。プロドラッグの例は、これに限定されないが、ここで提供される化合物中のアルコール及びアミン官能基の酢酸、ギ酸、安息香酸の誘導体を包含する。ここで提供される化合物のプロドラッグは、化合物中の官能基を、修飾体がインビボで開裂して親化合物を生ずるような方法で、修飾することによって調製することができる。
【００３９】
本明細書で用いられているような「アルキル」という用語は、直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素を示す。アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル及び３−メチルペンチルのような、１から８個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、１から６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及び１から４個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ４アルキル）を有する基を包含する。「Ｃ０−Ｃ４アルキル」は単共有結合又はＣ１−Ｃ４アルキル基を示し、「Ｃ０−Ｃ８アルキル」は単共有結合又はＣ１−Ｃ８アルキル基を示す。「ヒドロキシアルキル」という用語は、１個以上のヒドロキシ置換基で置換されているアルキル基を示す。
【００４０】
同様に、「アルケニル」は、直鎖又は分枝鎖のアルケン基を示す。アルケニル基は、エテニル、アリル又はイソプロペニルのような、それぞれ２から８個、２から６個又は２から４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル及びＣ２−Ｃ４アルケニル基を包含する。
「アルキニル」は、炭素−炭素不飽和結合を１つ又はそれ以上有しており、その少なくとも一つが３重結合である、直鎖又は分枝鎖のアルキン基を示す。アルキニル基は、それぞれ２から８個、２から６個又は２から４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル及びＣ２−Ｃ４アルキニル基を包含する。
【００４１】
「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルのような、環員原子の全てが炭素である、飽和又は部分飽和環の基を示す。あるシクロアルキル基は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルで、これは環が３から８の環員よりなり、この全てが炭素である。「（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル」は単共有結合又はＣ１−Ｃ４アルキル基を介して結合するＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【００４２】
「アルコキシ」として本明細書で用いられているものは、酸素結合を介して結合している上記のアルキル基を意味する。アルコキシ基は、それぞれ１から６個又は１から４個の炭素原子を有する、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びＣ１−Ｃ４アルコキシ基を包含する。メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、及び３−メチルペントキシが具体的なアルコキシ基である。
【００４３】
同様に、「アルキルチオ」は硫黄結合を介して結合している上記のアルキル基を意味する。好ましいアルコキシ及びアルキルチオ基はアルキル基が複素原子結合を介して結合しているものである。
本明細書で用いられている「オキソ」は、ケト（Ｃ＝Ｏ）基を示す。オキソ基は、−ＣＨ２−から−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）−への変換をもたらす、非芳香族炭素原子の置換基である。
【００４４】
同様に「イミノ」は式Ｃ＝Ｎの基を示す。「イミノアルキル」という用語はイミン（例えば、
【００４５】
【化０４３】
2007534624.tif 000007
【００４６】
）で置換されている上記のアルキル基を示す。
「アルカノイル」という用語は、直鎖又は分枝鎖状に配列しているアシル基（例えば、−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル）基を示す（ここにおいて、結合はケト基の炭素を介する）。アルカノイル基は、それぞれ２から８個、２から６個又は２から４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル及びＣ２−Ｃ４アルカノイル基を包含する。Ｃ１アルカノイルは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈを示し、（Ｃ２−Ｃ６アルカノイルと共に）「Ｃ１−Ｃ６アルカノイル」の語によって包括される。エタノイルはＣ２アルカノイルである。
【００４７】
「アルカノン」は、炭素原子が直鎖又は分枝鎖状にアルキル配列しているケトン基である。Ｃ３−Ｃ８アルカノン、Ｃ３−Ｃ６アルカノン及びＣ３−Ｃ４アルカノンは、それぞれ３から８個、６個又は４個の炭素原子を有するアルカノン基を示す。例を挙げると、Ｃ３アルカノン基は構造−ＣＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ３を有する。
【００４８】
同様に、「アルキルエーテル」は直鎖又は分枝鎖のエーテル置換基を示す。アルキルエーテル基は、それぞれ２から８個、６個又は４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル及びＣ２−Ｃ６アルキルエーテル基を包含する。例を挙げると、Ｃ２アルキルエーテル基は構造−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３を有する。
【００４９】
「アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニルを介して結合しているアルコキシ基（すなわち、一般構造−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキルを有する基）を示す。アルコキシカルボニル基は、それぞれ２から８個、６個又は４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６及びＣ２−Ｃ４アルコキシカルボニル基を包含する。「Ｃ１アルコキシカルボニル」は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨを示し、用語「Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル」の範囲に入る。
【００５０】
本明細書で用いられている「アルカノイルオキシ」は、酸素結合を介して結合するアルカノイル基（すなわち、一般構造−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルを有する基）を示す。アルカノイルオキシ基は、それぞれ２から８個、６個又は４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６及びＣ２−Ｃ４アルカノイルオキシ基を包含する。
【００５１】
同様に、本明細書で用いられているような「アルカノイルアミノ」は、窒素結合を介して結合するアルカノイル基（すなわち、一般構造−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルを有する基）を示す。アルカノイルオキシ基はそれぞれ２から８個、６個又は４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６及びＣ２−Ｃ４アルカノイルオキシ基を包含する。
【００５２】
「アルキルスルホニル」は、式−（ＳＯ２）−アルキルの基を示し、ここでは硫黄原子が結合点である。アルキルスルホニル基は、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル及びＣ１−Ｃ４アルキルスルホニル基を包含し、それぞれ１から６個又は１から４個の炭素原子を有する。メチルスルホニルはアルキルスルホニル基の一具体例である。「Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルスルホニル」は、１つ以上のハロゲンで置換されている１から４個の炭素原子のアルキルスルホニル基（例えばトリフルオロメチルスルホニル）である。
【００５３】
「アルキルスルホニルアミノ」は、式−ＮＨ−（ＳＯ２）−アルキルの基を示し、ここでは窒素原子が結合点である。アルキルスルホニルアミノ基はＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ及びＣ１−Ｃ４アルキルスルホニルアミノ基を包含し、それぞれ１から６個又は１から４個の炭素原子を有する。メチルスルホニルアミノが代表的なアルキルスルホニルアミノ基である。
【００５４】
「アルキルスルホンアミド」は式−（ＳＯ２）−Ｎ（Ｒ）２の基を示し、ここでは硫黄原子が結合点であり、そしてＲはそれぞれ独立して水素又はアルキルである。用語「モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド」は、１つのＲがＣ１−Ｃ６アルキルで、他方のＲが水素又はそれぞれ独立して選ばれるＣ１−Ｃ６アルキルであるような基を示す。
【００５５】
「アルキルアミノ」は一般構造−ＮＨ−アルキル又は−Ｎ（アルキル）（アルキル）を有する２級又は３級アミンを示し、ここにおいてそれぞれのアルキルは同一でも異なってもよい。このような基は、例えば、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ基を包含し、ここにおいては、それぞれのアルキル基は同一でも異なってもよく、１から８個の炭素原子を含み、またモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基も包含する。
【００５６】
「アルキルアミノアルキル」はアルキル基を介して結合するアルキルアミノ基（すなわち、一般構造−アルキル−ＮＨ−アルキル又は−アルキル−Ｎ（アルキル）（アルキル）を有する基）を示し、アルキル基はそれぞれ独立して選ばれる。このような基は、例えば、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノＣ１−Ｃ８アルキル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ６アルキル、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ４アルキルを包含し、ここにおいてそれぞれのアルキル基は同一でも異なってもよい。「モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ６アルキル」は、直接結合又はＣ１−Ｃ６アルキル基を介して結合しているモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基を示す。以下は代表的アルキルアミノアルキル基である。
【００５７】
【化０４４】
2007534624.tif 000008
【００５８】
同様に、「アルキルアミノアルコキシ」は、アルコキシ基を介して結合するアルキルアミノ基（すなわち、一般式−Ｏ−アルキル−ＮＨ−アルキル 又は−Ｏ−アルキル−Ｎ（アルキル）（アルキル）を有する基）を示し、ここではアルキル基はそれぞれ独立して選ばれる。このような基は、例えばモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ４アルコキシを包含し、これは次のようなものである。
【００５９】
【化０４５】
2007534624.tif 000009
【００６０】
「アミノカルボニル」という用語は、アミド基（すなわち、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２）を示す。「モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルＣ０−Ｃ４アルキル」は、一方又は両方の水素原子がＣ１−Ｃ６アルキルに置き換わったアミノカルボニル基であり、単共有結合（すなわち、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル）又はＣ１−Ｃ４アルキレン基（すなわち、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル）を介して結合している。両方の水素原子がこのように置き換わった場合には、このＣ１−Ｃ６アルキル基は同一でも異なってもよい。
【００６１】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。
「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン原子で置換された、分枝、直鎖又は環状のアルキル基（例えば、「Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル」は１から８個の炭素原子を有し、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」は１から６個の炭素原子を有する）である。ハロアルキル基の例は、これに限定されないが、モノ−、ジ−又はトリ−フルオロメチル；モノ−、ジ−又はトリ−クロロメチル；モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−又はペンタ−フルオロエチル；モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−又はペンタ−クロロロエチル；及び１，２，２，２、−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチルを包含する。代表的なハロアルキル基はトリフルオロメチル及びジフルオロメチルである。
用語「ハロアルコキシ」は酸素結合を介して結合した上で定義したハロアルキル基を示す。「Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ」基は１から８個の炭素原子を有する。
【００６２】
２つの文字又は記号の間にない、ダッシュ（「−」）は置換基の結合位置を示すために用いられている。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を介して結合している。
本明細書で用いられている「複素原子」は酸素、硫黄又は窒素である。
【００６３】
「炭素環」又は「炭素環基」は、１つ以上の、全てが炭素−炭素結合で形成されている環（ここでは炭素環として示す）を含有してなり、複素環を含んでいない。特定する以外は、炭素環基中のそれぞれの炭素環は飽和、部分飽和又は芳香族であってもよい。炭素環は一般に１から３個の縮合、懸吊又はスピロ環を有し；ある態様における炭素環は１環又は２個の縮合環を有している。通常は、それぞれの環は３から８個の環員原子を含み（すなわち、Ｃ３−Ｃ８）；ある態様においてはＣ５−Ｃ７環が示されている。縮合、懸吊又はスピロ環からなる炭素環は通常９から１４個の環員原子を含んでいる。炭素環のある代表例はシクロアルキル（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、デカヒドロ−ナフタレニル、オクタヒドロ−インデニルのような、飽和及び／又は部分飽和の環からなる基、及びシクロヘキセニルのような前述のものの部分飽和変異体）である。他の炭素環はアリール（すなわち、１つ以上の芳香族炭素環を含有している）である。このような炭素環は、例えば、フェニル、ナフチル、フルオレニル、インダニル及び１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチルを包含する。
【００６４】
本明細書で述べられているある炭素環は、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ０−Ｃ８アルキル基（すなわち、１つ以上の芳香族環よりなる炭素環が直接結合又はＣ１−Ｃ８アルキル基を介して結合している基）である。このような基は、例えば、フェニル及びインダニルを、また上記のものの一方がＣ１−Ｃ８アルキルを介して、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルを介して結合している基をも包含している。直接結合又はＣ１−Ｃ６アルキル基を介して結合しているフェニル基はフェニルＣ０−Ｃ６アルキル（例えば、ベンジル、１−フェニル−エチル、１−フェニル−プロピル及び２−フェニル−エチル）と示される。
【００６５】
「複素環」又は「複素環基」は、１つ以上の環が複素環（すなわち、１つ以上の環員原子が複素原子で残りの環員原子が炭素である）である、１から３個の縮合、懸吊又はスピロ環を有する。一般に、複素環は１、２、３又は４個の複素原子からなり；ある態様によれば、それぞれの複素環は環当り１又は２個の複素原子を有する。それぞれの複素環は、一般に３から８個の環員原子を含み（４又は５から７個の環員原子を有する環がある態様で述べられている）、そして縮合、懸吊又はスピロ環からなる複素環は一般に９から１４個の環員原子を含んでいる。ある複素環は環員原子として硫黄を含有してなり；ある態様では、この硫黄原子はＳＯ又はＳＯ２に酸化されている。複素環は、示されたような多種の置換基で置換されていてもよい。特定しない限り、複素環はヘテロシクロアルキル基（すなわち、それぞれの環が飽和又は不飽和である）又はヘテロアリール基（すなわち、基の１つ以上の環が芳香族である）であってもよい。
複素環基は一般に、安定な化合物が得られるなら、いくつかの環又は置換基の原子を介して結合できる。Ｎ−結合複素環基は環員の窒素原子を介して結合している。
【００６６】
複素環基は、例えば、アクリジニル、アゼパニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリニル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベゾトリアゾリルカルバゾリル、ベンズテトラゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロテトラヒドロフラニル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル、ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イソキノリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドオキサゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエニル、チオフェニル、チオモルホリニル及び硫黄原子が酸化されたこの変異体、トリアジニル、キサンテニル及び前述のような１から４個の置換基で置換されている前記のものを包含する。
【００６７】
「複素環Ｃ０−Ｃ８アルキル」は単共有結合又はＣ１−Ｃ８アルキル基を介して結合している複素環基である。（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ８アルキルは直接結合又は１から８個の炭素原子を有するアルキル基を介して結合している、４から７個の環員原子を有する複素環基である。「（６員の複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル」は直接結合又はＣ１−Ｃ６アルキル基を介して結合している複素環基である。
【００６８】
ある複素環基は、置換されていてもよい、１個の複素環又は２個の縮合環又はスピロ環を含む、４から１２員の、５から１０員の、３から７員の、４から７員の又は５から７員の基である。４から１０員のヘテロシクロアルキル基は、例えば、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼパニル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル、モルホリノ、チオモルホリノ及び１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルを包含する。このような基は示されたように置換されていてもよい。代表的な芳香族複素環はアゾシニル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、テトラゾリル及び３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルである。
【００６９】
本明細書で用いられている「置換基」は、対象の分子中の原子に共有結合している分子の残基を示す。例えば、「環置換基」は、環員である原子（好ましくは炭素又は窒素原子）に共有結合しているハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基又はここで述べられている他の基のような残基であってよい。用語「置換」は、分子構造中の水素原子を上記の置換基で、指定された原子の原子化が過剰にならないように、かつ置換の結果化学的に安定な化合物（すなわち、単離でき、特徴づけができ、生物活性を試験することができる化合物）が得られるように、置き換えることを示す。
【００７０】
「置換されていてもよい」基は、非置換か又は、水素以外で１つ以上の可能な位置に、１、２、３、４又は５位を、１つ以上の適当な基（これは同一でも異なってもよい）で、一般に置換されている。このような任意の置換基は、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ３−Ｃ８アルカノン、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノカルボニル、−ＳＯ２ＮＨ２、及び／又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）スルホンアミドを、さらに炭素環及び複素環基をも含有する。置換されていてもよいは、「０からＸ個の置換基で置換されている」（ここにおいてＸは置換可能な最大数である）という語句でも表される。ある置換されていてもよい基は、０から２、３又は４個のそれぞれ独立して選ばれる置換基で置換されている（すなわち、これらは非置換であるか又は挙げられている置換基の最大数までで置換されている）。
【００７１】
「ＶＲ１」及び「カプサイシン受容体」という用語は、本明細書ではどちらも１型のバニロイド受容体を示す同義語として用いられている。他に特定されない限り、これらの用語はラット及びヒトのＶＲ１受容体の両方（例えば、ＧｅｎＢａｎｋの受託番号 ＡＦ３２７０６７、ＡＪ２７７０２８及びＮＭ ０１８７２７；特定のヒトＶＲ１のｃＤＮＡ配列表は米国特許第６，４８２，６１１号の配列番号１〜３に示されており、そのコードするアミノ酸配列は配列番号４及び５に示されている）を含み、さらに他の種で見出されるこれらの同族体をも含む。
【００７２】
「ＶＲ１調節剤」（ここでは「調節剤」とも示す）は、ＶＲ１活性化及び／又はＶＲ１が介在するシグナル伝達を調節する化合物である。本明細書で特に提供されるＶＲ１調節剤は式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩である。ＶＲ１調節剤はＶＲ１の作動薬又は拮抗薬であってもよい。調節剤は、ＶＲ１におけるＫｉ値が１マイクロモル未満、好ましくは１００ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル未満であれば、「高い親和性」で結合する。代表的なＶＲ１におけるＫｉ値を測定する代表的な試験は本明細書の実施例５に提供されている。
【００７３】
調節剤は、バニロイドリガンドのＶＲ１との結合及び／又はＶＲ１が介在するシグナル伝達（例えば、実施例６で提供されている代表的な試験を用いて）を検出可能な程阻害するならば、拮抗薬と考えられ；一般に、このような拮抗薬はＶＲ１活性化を、実施例６に提供されている試験において、１マイクロモル未満の、好ましくは１００ナノモル、より好ましくは１０ナノモル又は１ナノモル未満のＩＣ５０値で阻害する。ＶＲ１拮抗薬はニュートラルアンタゴニスト及びインバースアゴニスト（逆作動薬）を含む。ある態様において、本明細書にはバニロイド以外のカプサイシン受容体拮抗薬も示されている。
【００７４】
ＶＲ１の「逆作動薬」は、追加のバニロイドリガンドの非存在下で、ＶＲ１の活性をその基礎活性レベル以下に減少させる化合物である。ＶＲ１の逆作動薬はＶＲ１におけるバニロイドリガンドの活性も阻害でき、及び／又はバニロイドリガンドがＶＲ１にの結合するのも阻害できる。バニロイドリガンドがＶＲ１に結合するのを阻害する化合物の能力は、実施例５で示されるような、結合試験で測定できる。ＶＲ１の基礎活性、さらにＶＲ１拮抗薬の存在に因るＶＲ１活性の減少は、実施例６の試験のような、カルシウム非固定化試験で測定できる。
【００７５】
ＶＲ１の「ニュートラルアンタゴニスト」とは、ＶＲ１におけるバニロイドリガンドの活性を阻害するが、この受容体の基礎活性を有意に変化させない（すなわち、バニロイドリガンドの非存在下で行われる実施例６に記載のカルシウム非固定化試験において、ＶＲ１活性が、１０％未満、より好ましくは５％未満、さらに好ましくは２％未満減少し、最も好ましくは活性が検出可能な活性低下を示さない）化合物である。ＶＲ１のニュートラルアンタゴニストはバニロイドリガンドがＶＲ１に結合するのを阻害できる。
【００７６】
本明細書で用いられている「カプサイシン受容体作動薬」又は「ＶＲ１作動薬」とは、受容体の活性を受容体の基礎活性より上に上昇させる（すなわち、ＶＲ１活性及び／又はＶＲ１が介在するシグナル伝達を増強する）化合物である。カプサイシン受容体作動薬活性は実施例６で提供されている代表的な試験を用いて確認できる。一般に、このような作動薬は実施例６で提供されている試験において、１マイクロモル未満、好ましくは１００ナノモル、より好ましくは１０ナノモル以下のＥＣ５０値を有する。ある態様において、本明細書にはバニロイド以外のカプサイシン受容体拮抗薬も示されている。
【００７７】
「バニロイド」とは、カプサイシン又は、隣接する環の炭素原子（この炭素原子のうちの１つはフェニル環に結合している第３の残基が結合している位置とパラ位にある）に結合した２つの酸素原子を有するフェニル環を含有してなるカプサイシン類縁体である。バニロイドは、１０μＭ未満のＫｉ値（本明細書に記載されているようにして測定された）でＶＲ１と結合するならば、「バニロイドリガンド」である。バニロイドリガンド作動薬はカプサイシン、オルバニル（ｏｌｖａｎｉｌ）、Ｎ−アラキドノイル−ドーパミン及びレシニフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｉｆｅｒａｔｏｘｉｎ：ＲＴＸ）を包含する。バニロイドリガンド拮抗薬はカプサゼピン及びヨード−レシニフェラトキシンを包含する。
【００７８】
「治療有効量」（又は用量）とは、投与により、患者に於いて治療中の疾患を検出可能な程軽減するのに十分な量である。このような軽減は、痛みのような１つ又はそれ以上の症状の緩和を含む、適当な基準によって検出可能である。治療有効量又は用量は、体液（血液、血漿、血清、脳脊髄液（ＣＳＦ）、滑液、リンパ液、細胞間質液、涙又は尿のような）中の化合物の濃度を、インビトロでバニロイドリガンドのＶＲ１との結合（実施例５で提供されている試験を用いて）及び／又はＶＲ１が介在するシグナル伝達（実施例６で提供されている試験を用いて）を変化させるのに十分な濃度になるようにする。
【００７９】
「患者」とは、本発明のＶＲ１調節剤で治療される個人であり、ヒト、またペット（例えば、イヌ及びネコ）及び家畜のようなその他の動物も包含する。患者はカプサイシン受容体調節の応答に関連する疾患の１つ又はそれ以上の症状（例えば、疼痛、バニロイドリガンドへの暴露、痒み、尿失禁、過活動膀胱、呼吸器疾患、咳及び／又はしゃっくり）を呈していてもよいし、又はこのような症状を呈していなくてもよい（即ち、治療とは予防的な治療であってもよい）。
【００８０】
（ビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体）
上述のように、本発明は、式Ｉのビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体及びこのような化合物の薬学的に許容される塩を提供する。ある局面において、このような化合物は、疼痛（例えば神経性又は末梢神経を介する疼痛）；カプサイシンへの暴露；酸、熱、光、催涙ガス、大気汚染、唐辛子スプレー又は関連する薬剤への暴露；喘息又は慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患；痒み；尿失禁又は過活動膀胱；咳又はしゃっくり；及び／又は肥満の治療を含む、多岐に亘る状況下で使用できるＶＲ１調節剤である。ＶＲ１調節剤は、インビトロ試験（例えば、受容体活性の試験）において、ＶＲ１の検出及び局在性のためのプローブとして及びリガンド結合及びＶＲ１が介在するシグナル伝達試験における標準としても使用できる。
【００８１】
本明細書で提供されるＶＲ１調節剤は一般に、カプサイシンのＶＲ１との結合を、ナノモル（すなわち、サブマイクロモル）濃度で、好ましくはサブナノモルの濃度で、より好ましくは１００ピコモル、２０ピコモル、１０ピコモル又は５ピコモル未満の濃度で、検出可能な程調節する。この調節剤はバニロイドでないことが好ましい。ある好ましい調節剤はＶＲ１拮抗薬であり、実施例６に記載されている試験において検出可能な作動薬活性を有していない。好ましいＶＲ１調節剤はさらに高い選択性でＶＲ１と結合する。
【００８２】
ある実施態様において、本明細書で提供される化合物は式Ｉａのビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体ＶＲ１調節剤、さらにこの薬学的に許容される塩である。
【００８３】
【化０４６】
2007534624.tif 000010
【００８４】
式Ｉａにおいて、
Ａ、Ｂ及びＥは、それぞれ独立してＣＨ、ＣＲ２ａ又はＮであり（但し、Ａ、Ｂ及びＥのうちの１つ以上はＣＨ又はＣＲ２ａである）、好ましくはＡ、Ｂ及びＥのうちの１つ以上はＣＲ２ａであり、より好ましくはＢ及びＥのうちの１つ以上はＣＲ２ａである）。
Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｊ及びＫは、それぞれ独立してＮ、ＣＨ又はＲ１で置換されている炭素である。
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルからそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基を示す。
【００８５】
Ｒ２の各々は、それぞれ独立してＣＨ又はＣＲ２ａである。
Ｒ２ａの各々は、
（ａ）（ｉ）ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、ニトロ及びアミノカルボニル；及び（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ及びオキソから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ６アルキル、モノ−及びジ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、（４から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル；からそれぞれ独立して選ばれるか；又は
（ｂ）隣接するＲ２ａと一緒になって、ハロゲン、オキソ及びＣ１−Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から１３員の縮合炭素環又は複素環基を形成する。
そして、残りの可変基は式Ｉについて上で記載したようなものである。
【００８６】
ある実施態様において、本明細書で提供される化合物は式ＩＩ−ＩＶのうちの１つ以上を充たし、ここでは（別に特定しない限り）Ｒ４、Ｘ、Ｙ、及びＺは式Ｉについて記載したようなようなものであり、Ｒ１、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｄ、Ｆ、Ｊ、Ｋ及びＧは式Ｉａについて記載したようなようなものであり、そして残りの可変基は以下に示すようなものである。
【００８７】
【化０４７】
2007534624.tif 000011
【００８８】
式ＩＩにおいて；
Ａｒ２は、それぞれがＲ２からそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、フェニル又は６員の芳香族複素環である。
Ｒ２の各々は、
（ａ）ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、ニトロ及びアミノカルボニル；及び
（ｂ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ及びオキソから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ６アルキル、（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、モノ−及びジ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル；からそれぞれ独立して選ばれる。
Ｒ３の各々は、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）から選ばれる。
（ｉ）は、水素及びハロゲン；
（ｉｉ）は、フェニルＣ０−Ｃ２アルキル又は（Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル；及び
（ｉｉｉ）は、式：
【００８９】
【化０４８】
2007534624.tif 000012
【００９０】
の基から選ばれる。
式中、
ＬはＣ０−Ｃ６アルキル又はＲ５、Ｒ６又はＲ７と一緒に４から７員の炭素環又は複素環を形成するＣ１−Ｃ６アルキルである。
Ｗは、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２である。
Ｒ５及びＲ６は、
（ａ）水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル、（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル及びＬと一緒になって４から７員の複素環を形成する基からそれぞれ独立して選ばれる（但し、Ｌが単共有結合の場合はＲ５及びＲ６のうちの少なくとも１つは水素ではない）；か又は
（ｂ）一緒になって４から１２員の複素環を形成する。
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル、（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル又はＬと一緒になって４から７員の炭素環又は複素環を形成する基である（但し、Ｌが単共有結合の場合はＲ７は水素ではない）。
【００９１】
ここに於いて、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の各々は、（１）及び（２）から、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている。
（１）は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、オキソ、ニトロ及びアミノカルボニルであり；及び
（２）は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、イミノ、Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で第二級位置が置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル及び（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルである；
式ＩＩＩにおいては、Ａｒ２及びＲ３は式Ｉについて記載したようなものである。
【００９２】
式ＩＶにおいては；
Ａ、Ｂ及びＥは、それぞれ独立してＣＨ、ＣＲ２ａ又はＮである（但し、Ｂ及びＥのうちの１つ以上はＣＲ２ａである）。
Ｊ、Ｇ及びＤは、それぞれ独立してＮ又はＣＲ１ｂである。
Ｒ１ａは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルである。
Ｒ１ｂの各々は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルである。
Ｒ２の各々は、それぞれ独立してＣＨ又はＲ２ａである。
【００９３】
Ｒ２ａの各々は、
（ａ）（ｉ）ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２及びニトロ；及び（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ及びオキソから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ６アルキル、モノ−及びジ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル；からそれぞれ独立して選ばれるか；又は
（ｂ）隣接するＲ２ａと一緒になって、ハロゲン、オキソ及びＣ１−Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から１３員の縮合炭素環又は複素環を形成する。
Ｒ３は、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）から選ばれる。
（ｉ）は、水素及びハロゲン；
（ｉｉ）は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル及びフェニルＣ０−Ｃ２アルキル；及び
（ｉｉｉ）は、式：
【００９４】
【化０４９】
2007534624.tif 000013
【００９５】
の基から選ばれる。
式中、
ＬはＣ０−Ｃ６アルキル又はＲ５、Ｒ６又はＲ７と一緒に４から７員の複素環を形成するＣ１−Ｃ６アルキルである。
Ｗは、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２である。
Ｒ５及びＲ６は、
（ａ）水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル、（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル及びＬと一緒になって４から７員の複素環を形成する基からそれぞれ独立して選ばれるか；又は
（ｂ）一緒になって４から１２員の複素環を形成する。
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル、（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル又はＬと一緒になって４から７員の複素環を形成する基である（但し、Ｌが単共有結合の場合は、Ｒ７は水素ではない）。
【００９６】
ここに於いて、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の各々は、（１）及び（２）から、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている。
（１）は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、オキソ、ニトロ及びアミノカルボニルであり；及び
（２）は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、イミノ、Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ０−Ｃ４ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で第二級位置が置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル及び（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルである；
Ａｒ２は、式Ｉについて記載したようなものである。
【００９７】
上記式のある態様において、可変基は以下のようなものである。
（Ａｒ１、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃ）
あるＡｒ１は、次の式を充たす。
【００９８】
【化０５０】
2007534624.tif 000014
【００９９】
ある態様においてはＦがＮであり、ＪがＮであり、そして／又はＫがＮである。他の態様においては、ＧがＮであり、ＪがＮであり、そして／又はＤがＮである。
【０１００】
式ＩＩ及びＩＩＩのある化合物においては、Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルからそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基を示す。このような化合物のある種類においては、Ｒ１が１又は２個の置換基を示す。あるこのような化合物においては、Ｒ１で示される１つ以上の置換基がＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド又はモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノである。
【０１０１】
式Ｉのある化合物においては、Ａｒ１は結合点に対してオルト位が置換されている。同様に、式Ｉａのある化合物においては、Ｄ及びＦのうちの少なくとも１つが置換されている炭素である。式ＩＩ及びＩＩＩのある化合物においては、Ｒ１で示される１つの置換基が結合点に対してオルト位に存在する（すなわち、Ｆが置換されている炭素である）。例えば、式ＩＩにおける、
【０１０２】
【化０５１】
2007534624.tif 000015
【０１０３】
で表される環が置換２−ピリジルであるなら、Ｒ１はピリジンの第３位（すなわちＦ位）に存在する。代表的なオルト置換基は、これに限定されないが、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミドを包含し、ある態様においては、このオルトＲ１はハロゲン、シアノ、メチル、トリフルオロメチル又はメチルスルホニルである。他のこのような化合物においては、Ｒ１が２個の置換基を示し、そのうちの１個がオルト位に存在し、他のものが結合点に対してパラ又はメタ位に存在する（たとえば下記式ＩＩａのＲ１ｂ又はＲ１ｃ）。代表的なパラ又はメタ置換基は、例えばハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミオド、又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルである。
【０１０４】
式ＩＶのある化合物においては、ＧがＮであるか又はＤがＮである。式ＩＶのある化合物においては、ＧがＣＲ１ｂであり、Ｇ位置（パラ）におけるＲ１ｂは水素ではない。式ＩＶの他の化合物においては、メタ位のＲ１ｂは水素ではない。代表的なパラ及びメタＲ１ｂ基は、例えば、式ＩＩ及びＩＩＩについて上で述べたものである。
【０１０５】
式ＩＶのある化合物においては、Ｒ１ａが、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミオドである。代表的なこのようなＲ１ａ基は、ハロゲン、シアノ、メチル、トリフルオロメチル及びメチルスルホニルを包含する。
代表的なＡｒ１基は、下記の副式を充たすようなものを包含する。
【０１０６】
【化０５２】
2007534624.tif 000016
【０１０７】
（Ａｒ２、Ｒ２及びＲ２ａ）
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩのある化合物においては、Ａｒ２がフェニル又はピリジル（すなわち、２−ピルジル、３−ピリジル又は４−ピリジル）である。式Ｉ及びＩＩＩのある化合物においては、Ａｒ２が、上記のように置換されていてもよい、９から１２員の２環性のアリール又はヘテロアリール基である。好ましくは、Ａｒ２は上記のようなＲ２から、それぞれ独立して選ばれる０から３個又は１から３個の置換基で置換されている。ある化合物においては、Ａｒ２は１個以上の置換基（Ｒ２）を有し、Ｒ２はアミノ、シアノ、ハロゲン、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルスルホニル、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホンアミドから、それぞれ独立して選ばれる。さらに好ましくは、Ａｒ２の置換基は、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキルから、それぞれ独立して選ばれる。このようなある化合物においては、Ａｒ２は結合点に対してメタ及び／又はパラ位が置換されている。すなわち、Ａｒ２がフェニルなら、このフェニルは３位が１置換、４位が１置換、又は３及び４位が２置換されている。
【０１０８】
あるＡｒ２基においては、１個のＲ２が隣接するＲ２とと一緒になって、縮合炭素環又は複素環を形成する。代表的なこのような基は、例えばここで記載されているように置換されていてもよい、下記の２環性の基、
【０１０９】
【化０５３】
2007534624.tif 000017
【０１１０】
さらに下記のような、縮合環がさらに追加の二重結合を含有する上記の変異体も包含する。
【０１１１】
【化０５４】
2007534624.tif 000018
【０１１２】
式Ｉａ及びＩＶのある化合物においては、それぞれのＲ２ａが、アミノ、シアノ、ハロゲン、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルスルホニル、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホンアミドから、それぞれ独立して選ばれる。さらなるこのような化合物におては、ＡがＣＨ又はＣＲ２ａであり、それぞれのＲ２ａがシアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及び  モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ２アルキルからそれぞれ独立して選ばれる。他のこのような化合物においては、Ａ，Ｂ及びＥのうちの少なくとも１つがＮである。
【０１１３】
（Ｒ３）
Ｒ３の定義において、可変基「Ｌ］はＣ０−Ｃ６アルキル又はＲ５、Ｒ６又はＲ７と一緒に４から７員の複素環を形成するＣ１−Ｃ６アルキルと定義される。このように形成されるどの複素環においても、Ｌに存在する１つ以上の炭素原子もまた環員原子であり、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７の構成原子と共有結合している。形成される複素環はヘテロシクロアルキル基（例えば、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジニル又はピペラジニル）又はピリジル、ピリミジル又はテトラヒドロフラニルのようなヘテロアリール基あってよい。このような複素環からなるＲ３基は、例えば次のようなものを包含する。
【０１１４】
【化０５５】
2007534624.tif 000019
【０１１５】
式Ｉ、Ｉａ及びＩＩ−ＩＶのある態様にいて、Ｒ３は下記式の基である。
【０１１６】
【化０５６】
2007534624.tif 000020
【０１１７】
式中、
ＬはＣ０−Ｃ３アルキルである。
Ｒ５及びＲ６は、
（ａ）水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル及びＣ２−Ｃ４アルカノイルからそれぞれ独立して選ばれるか；又は
（ｂ）一緒になって４から１２員のヘテロシクロアルキルを形成する。
このアルキル、アルケニル、（シクロアルキル）アルキル、アルカノイル及びヘテロシクロアルキルは、（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、オキソ、−ＣＯＯＨ及び−ＳＯ２ＮＨ２；及び（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、  Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で第二級位置が置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、 Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、 Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ２アルキル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニルＣ０−Ｃ２アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル及び（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ２アルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている。
【０１１８】
このようなＲ３基は、例えばハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、 Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノからそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されているモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基を包含する。
【０１１９】
他のＲ３基は、（ａ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、−ＳＯ２ＮＨ２及び−ＣＯＯＨ；及び（ｂ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で第二級位置が置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル及び（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル；からそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、フェニル及び４から７員の複素環を包含する。
あるこのようなＲ３基は、それぞれが（ａ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、−ＳＯ２ＮＨ２及び−ＣＯＯＨ；及び（ｂ）それぞれがヒドロキシ及びハロゲンからそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で第二級位置が置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ；からそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラリジニル、テトラヒドロピリジル及びアゼパニルを包含する。
このようなＲ３基の１例は、
【０１２０】
【化０５７】
2007534624.tif 000021
【０１２１】
、さらにこのもののエナンチオマー（
【０１２２】
【化０５８】
2007534624.tif 000022
【０１２３】
）である。
他のこのようなＲ３基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チエニル、オキサゾリル又はテトラヒドロフラニルである。ある態様においては、Ｒ３が−ＮＨ２ではない。すなわち、Ｌが単共有結合であるなら、Ｒ５及びＲ６のうちの少なくとも１つが水素ではない。
式Ｉ、Ｉａ及びＩＩ−ＩＶのさらなる態様においては、Ｒ３が
【０１２４】
【化０５９】
2007534624.tif 000023
【０１２５】
である。
このようなある化合物においては、ＬがＣ０−Ｃ３アルキルであり；そしてＲ７が、それぞれがハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノからそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル又は（６員のヘテロアリール）Ｃ０−Ｃ４アルキルである。このようなＲ３基は、例えばそれぞれがハロゲン、メチル、メトキシ又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい、ベンジルオキシ及びＣ１−Ｃ６アルコキシを包含する。
【０１２６】
式Ｉ、Ｉａ及びＩＩ−ＩＶの更なる態様においては、Ｒ３がハロゲンである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩＩ及びＩＶのある化合物においては、Ｒ３が、それぞれがハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、アミノカルボニル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及び４から７員の複素環からそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。
【０１２７】
（Ｒ４）
ここで提供されるある化合物において、Ｒ４は置換基なし又は、好ましくはピペラジンの２位に位置する、１個のメチル、エチル又はオキソ基を示す。メチル又はエチル基が結合している炭素は、ある態様において、キラルである。他の化合物においては、Ｒ４は１個のオキソ置換基を示す。
【０１２８】
（Ｘ、Ｙ及びＺ）
上記のように、Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立してＣＲｘ又はＮである（但し、Ｘ、Ｙ及びＺのうちの少なくとも１つはＮである）。ある態様において、Ｒｘの各々は、水素及びメチルからそれぞれ独立して選ばれるか、Ｒｘの各々は水素である。ある代表的な化合物においては、ＺがＮである（例えば、Ｘ及びＹがＣＨである）。ここで提供される他の化合物においては、ＸがＮである（例えば、Ｙ及びＺがＣＨである）。更なる化合物においては、Ｚ及びＸがＮであるか、Ｘ及びＹがＮであるか、又はＺ及びＹがＮである。更なる化合物においては、Ｘ、Ｙ及びＺがそれぞれＮである。
式ＩＩに関連する幾つかの態様を説明する代表的な副式は次のものを包含する。
【０１２９】
【化０６０】
2007534624.tif 000024
【０１３０】
式ＩＩのある化合物は式ＩＩａ−ＩＩｈの１つ以上を充たすか又は、その薬学的に許容される塩である。これらのそれぞれの式の可変基は、下記を除いて、式ＩＩ及びそのある特定な態様について上記したようなものである。
【０１３１】
【化０６１】
2007534624.tif 000025
【０１３２】
式ＩＩａ及びＩＩｂにおいては、
Ａ、Ｂ、及びＥが、それぞれ独立して窒素又はＣＲ２ａである。
Ｒ２ａの各々が、水素、アミノ、シアノ、ハロゲン、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルスルホニル、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホンアミドから、それぞれ独立して選ばれ（但し、少なくとも１つ以上のＲ２ａは水素ではない）；ある態様においては、Ｒ２ａは、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから、それぞれ独立して選ばれる。
【０１３３】
Ｒ１ａが、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホンアミドであり；ある態様においては、  Ｒ１ａは、ハロゲン、シアノ、メチル又はトリフルオロメチルである。
Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、水素、  ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミドから、それぞれ独立して選らばれる。
Ｒ４が、水素、メチル、エチル又はオキソである。
Ｒｘが、それぞれ独立して水素、メチル、アミノ及びシアノから選らばれる。
【０１３４】
式ＩＩａ及びＩＩｂのある態様においては、
Ｒ１ａが、ハロゲン、シアノ、メチル又はトリフルオロメチルである。
Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル、又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホンアミドである。
Ｒ２ａの各々が、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる。
【０１３５】
Ｒ５及びＲ６が、（ｉ）及び（ｉｉ）から選ばれるか；又は
（ｉ）は、水素であり；及び
（ｉｉ）は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、フェニルＣ０−Ｃ２アルキル、（４から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル及びＬと一緒になって４から７員の複素環を形成する基である；
又は、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合するＮと一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、−ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、（４から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ２アルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、４から７員のヘテロシクロアルキルを形成する。
【０１３６】
【化０６２】
2007534624.tif 000026
【０１３７】
式ＩＩｃ及びＩＩｄにおいて、可変基は式ＩＩについて記載されているようなものである。好ましくは、Ｌは単共有結合またはメチレンであり、そしてＢ及びＦのうちの少なくとも１つはＣＲ２ａである。
【０１３８】
【化０６３】
2007534624.tif 000027
【０１３９】
式ＩＩｅ及びＩＩｆにおいては；
Ａ、Ｂ、及びＥが、それぞれ独立して窒素又はＣＲ２ａである。
Ｒ２ａの各々が、それぞれ独立して水素、アミノ、シアノ、ハロゲン、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルスルホニル又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホンアミドであり（但し、少なくとも１つ以上のＲ２ａは水素ではない）；ある態様においては、Ｒ２ａが、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる。
【０１４０】
Ｒ１ａが、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホンアミドであり；ある態様においては、Ｒ１ａが、ハロゲン、シアノ、メチル又はトリフルオロメチルである。
Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、水素、  ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミドからそれぞれ独立して選らばれる。
Ｒ４が、水素、メチル、エチル又はオキソである。
Ｒｘは、水素、メチル、アミノ及びシアノから、それぞれ独立して選らばれる。
【０１４１】
式ＩＩｅ及びＩＩｆのある態様においては；
Ｒ１ａが、ハロゲン、シアノ、メチル又はトリフルオロメチルである。
Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル、又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホンアミドである。
Ｒ２ａの各々が、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる。
Ｒ７が、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル及びＣ２−Ｃ４アルカノイルから、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルエーテル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、フェニルＣ０−Ｃ２アルキル又は（４から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキルである。
【０１４２】
【化０６４】
2007534624.tif 000028
【０１４３】
式ＩＩｇ及びＩＩｈにおいて、可変基は式ＩＩａについて記載されているようなものである。好ましくは、Ｌは単共有結合又はメチレンであり、そしてＢ及びＥのうちの１つ以上はＣＲ２ａである。
式ＩＶのある化合物は、式ＩＶａ又は式ＩＶｂを充たすか、又はその薬学的に許容される塩である。
【０１４４】
【化０６５】
2007534624.tif 000029
【０１４５】
式ＩＶａ及びＩＶｂにおいて、可変基は、Ｒ４が水素、メチル、エチル又はオキソであることを除いて、式ＩＶについて上で述べたようなものである。
式ＩＶａ又は式ＩＶｂのある化合物においては；
Ｒ１ａが、ハロゲン、シアノ、メチル又はトリフルオロメチルである。
Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル、又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホンアミドである。そして
Ｒ２ａの各々が、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる。
【０１４６】
式ＩＶａ及びＩＶｂのある化合物においては、Ｒ３が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノからそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノである。
【０１４７】
式ＩＶａ及びＶｂの他の化合物においては、Ｒ３が、（ａ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、−ＳＯ２ＮＨ２及び−ＣＯＯＨ；及び（ｂ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で第二級位置が置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル及び（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル；からそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換されている、フェニル又は４から７員の複素環である。
【０１４８】
あるこのようなＲ３基は、（ａ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、−ＳＯ２ＮＨ２及び−ＣＯＯＨ；及び（ｂ）ヒドロキシ及びハロゲンから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で第二級位置が置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ；からそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換されている、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジル及びアゼパニルを包含する。
【０１４９】
他のこのようなＲ３基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから。それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサゾリル又はテトラヒドロフラニルである。
式ＩＶａ及びＩＶｂの他の化合物においては、Ｒ３が式
【０１５０】
【化０６６】
2007534624.tif 000030
【０１５１】
の基である。
式中；
ＬはＣ０−Ｃ３アルキルである。そして
Ｒ７は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル又は（６員のヘテロアリール）Ｃ０−Ｃ４アルキルである。このようなＲ３基の１つは、ハロゲン、メチル、メトキシ又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい、ベンジルオキシである。
【０１５２】
式ＩＶａ及びＩＶｂの更なる化合物においては、Ｒ３が、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及び４から７員の複素環から、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。
【０１５３】
本明細書で提供される代表的な化合物は、実施例１〜３に具体的に記載されているものを包含するが、これに限定はされない。本明細書に示されている具体的な化合物は代表例に過ぎず、本発明の範囲を限定するように意図されたものではないということは明らかである。さらに、上記のように、本発明の全ての化合物は、遊離酸又は塩基として、又は薬学的に許容される塩として存在するものである。
【０１５４】
本明細書で提供されるビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体は、インビトロＶＲ１リガンド結合試験及び／又はカルシウム非固定化試験、脊髄後根神経節試験又はインビボでの疼痛緩和試験のようなＶＲ１機能試験を用いて測定すると、ＶＲ１活性を検出可能な程度変化させる（調節する）。本明細書に於ける「ＶＲ１リガンド結合試験」とは、実施例５で挙げられているような標準インビトロ受容体結合試験を意図しており、「カルシウム非固定化試験」（本明細書では「シグナル伝達試験」とも言う）は実施例６に記載されているように実施することができる。つまり、ＶＲ１との結合を評価するために、ＶＲ１調合液をＶＲ１（例えば、ＲＴＸのようなカプサイシン受容体）と結合する（例えば、１２５Ｉ又は３Ｈで）標識された化合物及び標識されていない試験化合物と共に培養して、競合試験を行うことができる。本明細書に示される試験において、使用されるＶＲ１は哺乳動物のＶＲ１が好ましく、より好ましくはヒト又はラットのＶＲ１である。受容体は組み換え技術で発現させたもの又は天然に発現しているものを用いてもよい。ＶＲ１調合液は、例えば、ヒトＶＲ１を組み換え技術で発現するＨＥＫ２９３又はＣＨＯ細胞からの膜調合液であってよい。バニロイドリガンドがＶＲ１に結合するのを検出可能な程度調節する化合物と培養すると、当該化合物を添加していない場合の結合した標識の量に比べて、ＶＲ１調合液と結合する標識の量が減少又は増加する。この様な増減は、本明細書に記載されているように、ＶＲ１におけるＫｉ値の測定に用いられる。一般には、このような試験に於いてＶＲ１調合液と結合する標識の量を減少させる化合物が好ましい。
【０１５５】
上述のように、ＶＲ１拮抗薬が、ある態様においては好ましい。このような化合物のＩＣ５０値は、実施例６で示されているような、標準のインビトロでのＶＲ１が介在するカルシウム非固定化試験を用いて測定できる。つまり、カプサイシン受容体を発現する細胞を関心のある化合物及び細胞内カルシウム濃度の指示薬（例えば、それぞれ、Ｃａ＋＋と結合すると蛍光信号を発生するＦｌｕｏ−３又はＦｕｒａ−２のような膜透過性カルシウム感受性染料（両方とも、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ社、Ｅｕｇｉｎｅ社、ＯＲ社等から購入可能））と接触させる。このような接触は、溶液中に当該化合物及び指示薬の一方又は両方を含有する緩衝液又は培養液中で細胞を１回又はそれ以上培養することによって行うことが好ましい。染料が細胞に入るのに十分な時間（例えば、１〜２時間）接触を保持させる。過剰な染料を除去するために細胞を洗浄又はろ過し、次いでバニロイド受容体作動薬（例えば、カプサイシン、ＲＴＸ又はオルバニル）と、一般にはＥＣ５０と等しい濃度で接触させて、蛍光応答を測定する。作動薬と接触させた細胞をＶＲ１拮抗薬である化合物と接触させると、蛍光応答は一般に、試験化合物を添加していない作動薬と接触させた細胞と比較して、少なくとも２０％、好ましくは少なくとも５０％そしてより好ましくは少なくとも８０％減少する。本明細書で提供されるＶＲ１拮抗薬のＩＣ５０値は１マイクロモル未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満又は１ｎＭ未満が好ましい。
ある態様において、本発明のＶＲ１拮抗薬は、インビトロでのカプサイシン受容体作動試験において、ＩＣ５０値と同等の濃度では検出可能な程作動活性を示さない。このような拮抗薬は、インビトロでのカプサイシン受容体作動試験において、ＩＣ５０値より１００倍高い濃度に於いても検出可能な作動活性を示さない。
【０１５６】
他の態様においては、カプサイシン受容体作動薬である化合物が好ましい。カプサイシン受容体作動薬活性は一般に実施例６に記載されているようにして測定できる。細胞をＶＲ１作動薬である化合物１マイクロモルと接触ささせると、蛍光応答は一般に、細胞を１００ｎＭのカプサイシンと接触させて観測される増加の少なくとも３０％の量で増加する。本発明のＶＲ１作動薬のＥＣ５０値は１マイクロモル未満、１００ｎＭ未満又は１０ｎＭ未満が好ましい。
【０１５７】
ＶＲ１調節活性も同様に、又は、実施例９に提供されているような培養脊髄後根神経節試験及び／又は実施例１０に提供されているようなインビボ疼痛緩和試験を用いて評価できる。本発明の化合物は好ましくは、本明細書で提供されている１つ又はそれ以上の機能試験でＶＲ１活性について統計的に有意な特異的効果を有している。
【０１５８】
ある態様においては、本発明のＶＲ１調節剤は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ又はニコチン性アセチルコリン受容体のような、他の細胞表面受容体とのリガンド結合を実質的に調節しない。すなわち、このような調節剤はヒト上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼ又はニコチン性アセチルコリン受容体のような細胞表面受容体の活性を実質的に阻害しない（例えば、このような受容体におけるＩＣ５０又はＩＣ４０は、１マイクロモルより大きいことが好ましく１０マイクロモルより大きいことが、最も好ましい）。好ましくは、調節剤は０．５マイクロモル、１マイクロモル又はより好ましくは１０マイクロモルの濃度でＥＧＦ受容体又はニコチン性アセチルコリン受容体活性を検出可能な程阻害しない。細胞表面受容体の活性を測定する試験は、パンベラ社（Ｐａｎｖｅｒａ：Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）から入手できる、チロシンキナーゼ試験キットを含め、市販されている。
【０１５９】
本発明の好ましいＶＲ１調節剤は非鎮静剤である。すなわち、疼痛緩和測定の動物モデル（本明細書の実施例１０に示されているモデルのような）において無痛覚を十分にもたらす最小用量の２倍であるＶＲ１調節剤用量は、鎮静動物モデル試験（Ｆｉｔｓｇｅｒａｌｄ  ら,（１９８８）Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ ４９（２−３）：４３３−９に記載の方法を用いて）において、一時的（すなわち、疼痛緩和持続時間の１／２以下持続する）又は好ましくは、統計的に有意性のない鎮静のみを引き起こす。好ましくは、無痛覚をもたらすのに十分な最小用量の５倍の用量が統計的に有意な鎮静を引き起こさない。より好ましくは、本明細書で提供されるＶＲ１調節剤は、２５ｍｇ／ｋｇ未満（好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ未満）の静脈内用量又は１４０ｍｇ／ｋｇ未満（好ましくは、５０ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくは、３０ｍｇ／ｋｇ未満）の経口用量で鎮静を引き起こさない。
【０１６０】
必要に応じて、本明細書で提供されるＶＲ１調節剤は幾つかの薬理学的性質を評価することができ、この性質は、これに限定されないが、経口バイオアベイラビリティー（好ましい化合物は、１４０ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくは５０ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくは３０ｍｇ／ｋｇ未満、さらに好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ未満、さらにより好ましくは１ｍｇ／ｋｇ未満そして最も好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ未満の経口用量で、この化合物の治療有効濃度が達成される程度まで経口で体内に吸収され利用され得る）、毒性（好ましいＶＲ１調節剤は有効量を患者に投与したときに非毒性である）、副作用（好ましいＶＲ１調節剤は化合物の治療有効量を患者に投与したとき、プラセーボと同等の副作用を生ずる）、血清蛋白との結合性及びインビトロ及びインビボ半減期（好ましいＶＲ１調節剤は、１日４回（Ｑ．Ｉ．Ｄ．）投与、好ましくは１日３回（Ｔ．Ｉ．Ｄ．）投与、より好ましくは１日２回（Ｂ．Ｉ．Ｄ．）投与、そして最も好ましくは１日１回投与を容認する程のインビボ半減期と同等のインビトロ半減期を示す）を包含する。さらに、上述の１日の総経口投与量が治療効果のある調節をするといった、中枢神経系（ＣＮＳ）のＶＲ１活性を調節することによる疼痛の治療に用いるＶＲ１調節剤には、血液脳関門の差別化された透過（differential penetration）が望ましいが、一方、末梢神経が介在する疼痛の治療には、ＶＲ１調節剤の脳レベルが低い方が好ましい（すなわち、化合物の脳（例えばＣＳＦ）レベルは、ＶＲ１活性を有意に調節するのに十分ではない用量である）。当該技術分野でよく知られた通常の試験はこれらの性質を評価し、そして特定の使用のための優れた化合物を確認するために用いられる。例えば、バイオアベイラビリティーを予測するために用いられる試験はＣａｃｏ−２細胞単層を含む、ヒト腸細胞単層間の輸送試験を含む。ヒトにおける化合物の血液脳関門の透過は、化合物を投与（例えば、静脈内投与）した実験動物の脳内レベルから予測できる。血清蛋白結合性はアルブミン結合試験から予測できる。化合物の半減期は投与頻度に反比例する。化合物のインビトロ半減期は本明細書の実施例７で記載されているようなミクロソーム半減期の試験から予測できる。
【０１６１】
上述のように、本明細書で提供される好ましいＶＲ１調節剤は非毒性である。一般に、本明細書で用いられている「非毒性」という用語は、相対的に理解すべきであり、米国食品医薬品局（「ＦＤＡ」）によって哺乳動物（好ましくはヒト）への投与が承認されたか又は、判定基準を保持している、ＦＤＡによって哺乳動物（好ましくはヒト）への投与が承認される可能性のある幾つかの物質を参照することを意図している。さらに、非常に好ましい非毒性の化合物は一般的に、以下の判定基準（１）細胞のＡＴＰ生成を実質的に阻害しない；（２）心臓のＱＴ間隔を有意に延長しない；（３）実質的な肝肥大を引き起こさない；及び（４）肝酵素の実質的な放出を引き起こさない；の１つ又はそれ以上を充たすものである。
【０１６２】
本明細書で用いられている、「細胞のＡＴＰ生成を実質的に阻害しない」ＶＲ１調節剤は本明細書の実施例８で示されている判定基準を充たしている化合物である。つまり、実施例８で述べられているように１００μＭのこのような化合物で処理された細胞は非処理の細胞で検出されたＡＴＰレベルの少なくとも５０％のＡＴＰレベルを示す。さらに非常に好ましい態様によると、このような細胞は非処理の細胞で検出されたＡＴＰレベルの少なくとも８０％のＡＴＰレベルを示す。
【０１６３】
心臓のＱＴ間隔を有意に延長しない化合物とは、この化合物のＥＣ５０又はＩＣ５０と同等の血清濃度を生ずる用量を投与したモルモット、ミニブタ又はイヌにおいて、心臓のＱＴ間隔を統計的有意に延長しない（心電図記録で測定して）化合物のことである。ある好ましい態様においては、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、４０又は５０ｍｇ／ｋｇの注射又は経口用量は、心臓のＱＴ間隔の統計的に有意な延長をもたらさない。「統計学的に有意に」とは、スチューデントＴ検定のような統計的有意性の標準パラメーター試験を用いて測定した、対照との差異で表され、有意性のレベルがｐ＜０．１又はそれ以上、より好ましくはｐ＜０．０５となることを意味する。
【０１６４】
本発明の化合物のＥＣ５０又はＩＣ５０と同等の血清濃度を生ずる用量を、実験用齧歯動物（例えば、マウス又はラット）に５〜１０日間、毎日投与する治療を施しても、対照と比較した場合の、肝臓の対体重比の増加が１００％未満であれば、化合物は、実質的な肝肥大をもたらさない言える。さらに極めて好ましい態様においては、このような用量は、対応する対照と比較して７５％を越える又は５０％を越える肝肥大をもたらさない。非齧歯動物（例えば、イヌ）を用いると、このような用量は、対応する治療を施していない対照に対して５０％を超える、好ましくは２５％を超える、そしてより好ましくは１０％を超える肝臓の対体重比の増加をもたらさない。このような試験における好ましい用量は、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、４０又は５０ｍｇ／ｋｇの注射又は経口投与を包含する。
【０１６５】
同様に、化合物は実験用齧歯動物にＥＣ５０又はＩＣ５０と同等の血清濃度を生ずる用量を投与しても、偽治療を施した対照のＡＬＴ、ＬＤＨ又はＡＳＴの血清レベルを１００％を越えて上昇させないならば、肝酵素の実質的な放出を促進しない。さらに極めて好ましい態様においては、このような用量は血清レベルを、対応する対照と較べて７５％を越えて又は５０％を越えて上昇させない。また、インビトロ肝細胞試験において、このような化合物のＥＣ５０又はＩＣ５０と等しい（インビトロで肝細胞と接触させて培養する培養液又は溶液中の）濃度が、偽治療を施した対照細胞の培養液中にみられるような基礎レベルを超えて、肝酵素を培養液中に検出可能な程放出しないなら、ＶＲ１調節剤は肝酵素の実質的な放出を促進しないと言える。さらに極めて好ましい態様においては、このような化合物の濃度が、化合物のＥＣ５０又はＩＣ５０の５倍及び好ましくは１０倍であっても、基礎レベル以上に、このような肝酵素を培養液に検出可能な程放出しない。
【０１６６】
他の態様において、好ましい化合物は、化合物のＥＣ５０又はＩＣ５０と等しい濃度で、ＣＹＰ１Ａ２活性、ＣＹＰ２Ａ６活性、ＣＹＰ２Ｃ９活性、ＣＹＰ２Ｃ１９活性、ＣＹＰ２Ｄ６活性、ＣＹＰ２Ｅ１活性又はＣＹＰ３Ａ４活性のような、ミクロソームチトクロームＰ４５０酵素活性を阻害又は誘発しない。
【０１６７】
好ましい化合物は、化合物のＥＣ５０又はＩＣ５０と等しい濃度では、（例えば、マウス赤血球前駆細胞小核試験、エームス小核試験、らせん小核試験などを用いて測定されるように）染色体異常を誘発しない（。他の態様においては、ある好ましいＶＲ１調節剤は、このような濃度では姉妹染色分体交換（例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞において）を誘発しない。
【０１６８】
以下で更に詳細に考察されるように、本発明のＶＲ１調節剤は、検出を目的とする同位体標識又は放射性標識が可能である。例えば、式Ｉ〜ＩＩＩで表される化合物は、一般に自然界で見出される原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する同じ元素の原子で置き換えられえた１つ又はそれ以上の原子を有することができる。本発明の化合物に存在させることができる同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体を包含する。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）のような重同位体は、例えばインビボ半減期の増加又は必要用量の減少のような大きな代謝安定性に起因する治療効果をもたらすので、特定の状況においては好ましい。
【０１６９】
（ビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体の調製）
ビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体は一般的に、標準的な合成法を用いて調製できる。出発物質は、シグマ−アルドリッチ社［Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）］のような供給業者から購入できるか、又は市販の前駆物質から確立された方法で調製することできる。１例として、以下のスキームに示されているのと同様な合成経路は、有機化学合成の技術において知られている合成方法、又は当業者によって評価されているこれらの変法、と共に使用することができる。下記スキーム中の各可変基は、本明細書に於ける化合物の記載に一致した基を示す。
【０１７０】
以下のスキームにおいて、「還元（ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）」という用語は、ニトロ官能基をアミノ官能基に還元する工程、又はエステル官能基をアルコールに変換する工程を示す。ニトロ基の還元は、これに限定されないが、触媒を用いる水素化、ＳｎＣｌ２を用いる還元及び三塩化チタンを用いる還元を含む、有機合成の当業者によく知られた多くの方法で行うことができる。一般にエステル基の還元は、これに限定されないが、水素化ジイソブチル−アルミニウム（ＤＩＢＡＬ）、水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）、及び水素化ボロナトリウムを含む水素化金属を用いて行うことができる。還元法の概説については、Ｈｕｄｌｉｃｋｙ，Ｍ．Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＡＣＳ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ １８８，１９９６を参照されたい。
【０１７１】
以下のスキームにおいて、「加水分解（ｈｙｄｒｏｌｙｚｅ）」という用語は、水による基質又は反応体の反応を示す。より具体的には、「加水分解」はエステル又はニトリル官能基のカルボン酸への変換を示す。この工程は、有機合成の当業者によく知られている多種の酸又は塩基によって触媒され得る。
【０１７２】
以下のスキームにおいて、「触媒（ｃａｔａｌｙｓｔ）」という用語は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、又は酢酸パラジウム（ＩＩ）のような、これに限定されないが、適当な遷移金属を示す。更に、この触媒系は、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−ビフェニル、及びトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンのような、これに限定されないが、配位子を含有することができ、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ２ＣＯ３又はナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基も含有していてもよい。遷移金属−触媒反応は、常温又は温度を上げて、トルエン、ジオキサン、ＤＭＦ，Ｎ−メチル−ピロリジノン、エチレグリコール、ジメチルエーテル、ジグライム及びアセトニトリルのような、これに限定されないが、各種の不活性溶媒を用いて行うことができる。適当な金属アリール試薬を一緒に用いると、遷移金属−触媒（ヘテロ）アリール／アリールカップリング反応を、一般式１Ｄ及び１Ｅ（スキーム１）、及び２Ｃ（スキーム２）、４Ｅ（スキーム４）、５Ｂ（スキーム５）、６Ｆ（スキーム６）、８Ｂ及び８Ｄ（スキーム８）、９Ｃ（スキーム９）、及び１０ｃ（スキーム９）に含まれる化合物の調製に用いることができる。よく用いられる試薬／触媒の組み合わせは、ボロン酸／パラジウム（０）（スズキ反応；Ｍｉｙａｍｕｒａ ａｎｄ Ｓｕｚｕｋｉ（１９９５）Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ９５：２４５７）及びアリール トリアルキルスズ／パラジウム（０）（シュティレ反応；Ｔ．Ｎ．Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，（１９９２）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ９：８０３−８１５）、アリール亜鉛／パラジウム（０）及びアリール グリニャール／ニッケル（ＩＩ）を包含する。更に、金属−触媒（ヘテロ）アリール／アリールカップリング反応（Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｒｅａｃｔｉｏｎ；Ｊ．Ｆ．Ｈａｒｔｗｉｇ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．３７：２０４６−２０６７（１９９８））は、一般式７Ｆ（スキーム７）、９Ｅ（スキーム９）、及び１０Ｅ（スキーム１０）に含まれる化合物の調製に用いることができる。
【０１７３】
スキーム１１において、Ｒ８及びＲ９は一般に、本明細書で式ＩのＲ５及びＲ６として記載載されている。
以下のスキームで用いられている他の定義は次のとおりである。
【０１７４】
ＢＩＮＡＰ    （ｒａｃ）２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）１，１’−ビナフチル
ＣＤＣｌ３    重水素化クロロホルム
δ            ケミカルシフト
ＤＣＭ        ジクロロメタン又は塩化メチレン
ＤＤＱ        ２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
ＤＩＥＡ      Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ        Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ        ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＦ      １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
Ｅｔ３Ｎ      トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＥｔＯＨ      エタノール
１ＨＮＭＲ    プロトン核磁気共鳴
ＨＯＡｃ      酢酸
ＨＰＬＣ      高圧液体クロマトグラフィー
Ｈｚ          ヘルツ
ＫＯＡｃ      酢酸カリウム
ＬＣＭＳ      液体クロマトグラフィー／質量分析
ＭＳ          質量分析
（Ｍ＋１）    質量＋１
ｍ−ＣＰＢＡ  ｍ−クロロ過安息香酸
ＭｅＯＨ      メタノール
ＭｓＣｌ      メタンスルフィニルクロリド
ｎ−ＢｕＬｉ  ｎ−ブチルリチウム
Ｔｆ          −ＳＯ２ＣＦ３
Ｐｄ２（ｄｂａ）３    トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４    テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰｈＮＥｔ２          ジエチル−フェニル−アミン、又はＮ，Ｎ−ジエチルアニリンも示す。
ＰＰｈ３      トリフェニルホスフィン
ｔ−ＢｕＯＫ  カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＴＬＣ        薄層クロマトグラフィー
【０１７５】
【化０６７】
2007534624.tif 000031
【０１７６】
【化０６８】
2007534624.tif 000032
【０１７７】
【化０６９】
2007534624.tif 000033
【０１７８】
【化０７０】
2007534624.tif 000034
【０１７９】
【化０７１】
2007534624.tif 000035
【０１８０】
【化０７２】
2007534624.tif 000036
【０１８１】
【化０７３】
2007534624.tif 000037
【０１８２】
【化０７４】
2007534624.tif 000038
【０１８３】
【化０７５】
2007534624.tif 000039
【０１８４】
【化０７６】
2007534624.tif 000040
【０１８５】
【化０７７】
2007534624.tif 000041
【０１８６】
【化０７８】
2007534624.tif 000042
【０１８７】
【化０７９】
2007534624.tif 000043
【０１８８】
ある態様においては、本明細書で提供される化合物は１つ又はそれ以上の不斉炭素原子を含有することができるので、この化合物は異なった立体異性形態で存在することができる。このような形態は、例えば、ラセミ体又は光学活性体の形態になる。上で述べたように、全ての立体異性体は本発明の範囲に入る。それにもかかわらず、一つの鏡像異性体（すなわち、光学活性体）を得ることが望ましい。一つの鏡像異性体を調製する標準的な方法は不斉合成及びラセミ分割を包含する。ラセミ分割は、例えば、分割剤の存在下での再結晶、又はキラルＨＰＬＣカラムを用いるクロマトグラフィーのような通常の方法によって達成される。
【０１８９】
化合物は、放射性同位体である原子を１つ以上含有する前駆物質を用いる合成を行うことにより放射性標識できる。それぞれの放射性同位体は、炭素（例えば、１４Ｃ）、水素（例えば、３Ｈ）、硫黄（例えば、３５Ｓ）、又はヨウ素（例えば、１２５Ｉ）が好ましい。トリチウム標識化合物も基質として該化合物を用いてトリチウムガスと、トリチウム化酢酸中でのプラチナ−触媒交換、トリチウム化トリフルオロ酢酸中での酸−触媒交換、又は不均一系触媒交換を介して触媒作用によって調製することができる。さらに、ある前駆体は、必要に応じて、トリチウムガスとトリチウム−ハロゲン交換、不飽和結合のトリチウムガス還元、又はナトリウムボロントリタイドを用いる還元に付すことができる。放射性標識化合物は、プローブとして用いる放射性標識化合物の受注合成を専門とする放射性同位体供給業者によって容易に調製される。
【０１９０】
（医薬組成物）
本発明は、１つ又はそれ以上の本発明の化合物を１つ以上の生理的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなる医薬組成物も提供する。医薬組成物は、例えば、１つ以上の水、緩衝液（例えば、中性に緩衝された食塩水、又はリン酸緩衝食塩水）、エタノール、鉱物油、植物油、ジメチルスルホキシド、糖質（例えば、ブドウ糖、マンノース、蔗糖又はデキストラン）、マンニトール、タンパク質、アジュバント、ポリペプチド又はグリシンのようなアミノ酸、抗酸化剤、ＥＤＴＡ又はグルタチオンのようなキレート剤及び／又は防腐剤を１つ以上含有していてもよい。さらに、他の活性成分を本発明の医薬組成物に含有させてもよい（が、必ずしも必要ではない）。
【０１９１】
医薬組成物は適切な投与方法、例えば、局所、経口、経鼻、直腸内又は非経口投与を含む、のために製剤化できる。本明細書で用いられている非経口という用語は、皮下、皮内、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、脊髄、頭蓋内、鞘内及び腹腔内注射を、また同様な注射又は注入法も包含する。ある態様においては、経口使用に適する組成物が好ましい。このような組成物は、例えば、錠剤、トローチ、薬用キャンディー、水性又は油性懸濁液、分散性の粉末又は顆粒、乳剤、硬又は軟カプセル、又はシロップ又はエリキシルを包含する。さらなる他の態様においては、本発明の組成物は凍結乾燥剤として製剤化できる。局所投与用の製剤はある状況（例えば、火傷や痒みのような皮膚の症状を治療する場合）では好ましい。膀胱に直接投与する製剤（膀胱内投与（ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃｕｌａｒ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）は尿失禁及び過活動膀胱の治療に好ましい。
【０１９２】
経口使用のための組成物はさらに、魅力的かつ味の良い製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤及び／又は保存剤のような成分を１つ以上含有していても良い。錠剤は活性成分を、錠剤の製造に適当な生理的に許容される賦形剤と共に含有している。このような賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳酸、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）、顆粒化及び崩壊剤（例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸）、結合剤（例えば、澱粉、ゼラチン又はアラビアゴム）及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）を包含する。錠剤は非−被覆であるか又は胃腸管における崩壊及び吸収を遅らせて長期間にわたる除放作用を示すようにする公知の技術によって被覆することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンのような時間遅延物質を使用できる。
【０１９３】
経口使用のための製剤は、活性成分を不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合した硬カプセル、又は活性成分を水又は油性媒体（例えば、ピーナッツオイル、流動パラフィン又はオリーブオイル）と混合した軟ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。
【０１９４】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤を製造するのに適している賦形剤と共に活性物質を含有している。このような賦形剤は、懸濁化剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム）；及び分散又は湿潤剤（レクチンのような自然界にあるリン脂質、アルキレンオキシドとステアリン酸ポリオキシエチレンのような脂肪酸との縮合生成物、エチレンオキシドとヘプタデカエチレンオキシセタノールのような長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、エチレンオキシドとモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのような脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、又はエチレンオキシドとモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンのような脂肪酸及びヘキシトール無水物からから誘導される部分エステルとの縮合生成物）を包含する。水性懸濁剤は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピルのような１つ又はそれ以上の防腐剤、１つ又はそれ以上の着色剤、１つ又はそれ以上の着香剤、及び蔗糖又はサッカリンのような１つ又はそれ以上の甘味剤を含有していてもよい。
【０１９５】
油性懸濁剤は、活性成分を植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブオイル、ごま油
又はココナッツ油）又は流動パラフィンのよう鉱物油に懸濁させることによって製剤化できる。油性懸濁剤は蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含有することができる。味の良い経口用製剤を提供するために、上記のような甘味剤及び／又は着香剤を添加することができる。このような懸濁剤は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存されてもよい。
【０１９６】
水を加えて水性懸濁剤を製造するのに適当な分散性の粉末又は顆粒を分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１つ又はそれ以上の保存剤と混合して活性成分を提供する。適当な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤は既に上に例示されているが、甘味、着香及び着色剤のような追加の賦形剤も挙げられる。
【０１９７】
医薬組成物は水中油型乳剤として製剤化してもよい。油層は植物油（例えば、オリーブオイル又はラッカセイ油）、鉱物油（例えば、流動パラフィン）又はこれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は、自然界に存在するガム（例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム）、自然界に存在するリン脂質（例えば、大豆レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル）、無水物（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）及び脂肪酸とヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）を包含する。乳剤は１つ又はそれ以上の甘味剤及び／又は着香剤を含有していてもよい。
【０１９８】
シロップ及びエリキシルはグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又は蔗糖のような甘味剤と製剤化できる。このような製剤は１つ又はそれ以上の粘滑剤、保存剤、着香剤及び／又は着色剤も含有していてもよい。
【０１９９】
局所投与用の製剤は、一般的に、活性剤を加えた局所用賦形剤を追加の任意成分とともに又はこれなしで含有している。適当な局所用賦形剤及び追加の任意成分は当該技術ではよく知られており、賦形剤の選択は、特殊な物理的形態及び送達方法によって決まるものと考えられる。局所用賦形剤は、水；アルコール（例えばエタノール又はイソプロピルアルコール）又はグリセリンのような有機溶媒；グリコール（例えば、ブチレン、イソプレン又はプロピレングリコール）；脂肪族アルコール（例えば、ラノリン）；水と有機溶媒との混合物及びアルコールのような有機溶媒とグリセリンの混合物；脂肪酸、アシルグリセロール（鉱物油のような油、及び天然又は合成の脂肪を含む）、ホスホグリセロイド、スフィンゴリピド及びワックスのような脂肪をベースとする物質；コラーゲン及びゼラチンのようなタンパク質をベースとする物質；シリコンをベースとする物質（不揮発性と揮発性の両方）；及びマイクロスポンジ及び高分子物質のような炭化水素をベースとする物質を包含する。組成物は、さらに用いる製剤の安定性又は効果を高めるのに適した１つ又はそれ以上の成分を含有していてもよく、この成分は安定化剤、懸濁化剤、乳化剤、粘度調節剤、ゲル化剤、防腐剤、抗酸化剤、皮膚浸透増強剤、保湿剤及び徐放物質のようなものであるこのような成分の例は、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ−Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｌｏｎｄｏｎ  １９９３）及びＭａｒｔｉｎ（ｅｄ．），  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒａｍｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ に記載されている。製剤は、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン−マイクロカプセルのようなマイクロカプセル、リポソーム、アルブミン小球体、マイクロエマルジョン、ナノ粒子又はナノカプセルを含有していてもよい。
【０２００】
局所製剤は例えば、固体、ペースト、クリーム、フォーム、ローション、ゲル、パウダー、水性液及び乳剤を包含する多種の物理的な形態に製剤化することができる。このような形態の物理的な外観及び粘度は、この製剤に存在する乳化剤及び粘度調節剤の有無及び量によって規定できる。固体製剤は硬質で非注入性であって、一般に棒状又はスティック状、又は特定な形態で製剤化され；固定製剤は不透明又は透明で、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、防腐剤及び最終物の効能を増加若しくは増強させる、その他の活性成分を任意に含有していてもよい。クリーム及びローションは互いに同様なものであることが多く、主にこれらの粘度が異なる。ローションとクリームの両者は不透明、透明又は透明感があり、乳化剤、溶媒、及び粘度調節剤を、さらに保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、防腐剤及び最終物の効能を増加若しくは増強させる、その他の活性成分をも含むことが多い。ゲルは高粘度から低粘度の範囲の粘度で製造できる。これらの製剤はローション及びクリームと同様に、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、防腐剤及び最終物の効能を増加若しくは増強させる、その他の活性成分を含有していてもよい。液剤はクリーム、ローション、又はゲルよりも薄く、乳化剤を含まないことが多い。液状の局所用製品は溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、防腐剤及び最終物の効能を増加若しくは増強させる、その他の活性成分を含有していることが多い。
【０２０１】
局所製剤中で使用するのに適している乳剤は、イオン性乳化剤、セテアリルアルコール、ポリオキシエチレンオレイルエーテルのような非イオン性乳化剤、ステアリン酸ＰＥＧ−４０、セテアレス−１２、セテアレス−２０、セテアレス−３０、セテアレスアルコール、ステアリン酸ＰＥＧ−１００及びステアリン酸グリセリルを包含するがこれに限定されない。適当な粘度調節剤は、これに限定されないが、保護コロイド、又はヒドロキシエチルセルロース、キサンタンガム、マグネシウムアルミニウムシリケート、シリカ、微結晶性ワックス、蜜蝋、パラフィン、及びパルミチン酸セチルのような非イオン性のゴムを包含する。ゲル組成物は、キトサン、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリクオタニウム（polyquaterniums）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー（carbomer）又はグリチルリチン酸アンモニウム（ammoniated glycyrrhizinate）のようなゲル化剤の添加によって形成できる。適当な界面活性剤は、これに限定されないが、非イオン、両性、陽イオン性及び陰イオン性界面活性剤を包含する。例えば、ジメチコンコポリオール、ポリソルベート（polysorbate）２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ラウラミドＤＥＡ，コカミドＤＥＡ、及びコカミドＭＥＡ、オレイルベタイン、コカミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジモニウムクロライド（PG-dimonium chloride）、及びラウリル硫酸アンモニウムの１つ以上を局所製剤中に用いることができる。
【０２０２】
好ましい防腐剤は、これに限定されないが、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、安息香酸及びホルムアルデヒドのような抗菌薬を、また物理的安定剤及びビタミンＥ、アスコルビン酸ナトリウム／アスコルビン酸及び没食子酸プロピルのような抗酸化剤をも包含する。適当な保湿剤は、これに限定されないが、乳酸及び他のヒドロキシ酸及びこれの塩、グリセリン、プロピレングリコール、及びブチレングリコールを包含する。適当な皮膚軟化剤は、ラノリンアルコール、ラノリン、ラノリン誘導体、コレステロール、ワセリン、ネオペンタン酸イソステアリル及び鉱油を包含する。適当な香料及び着色剤は、これに限定されないが、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．４０及びＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ Ｎｏ．５を包含する。局所製剤に包含できる他の好ましい更なる成分は、これに限定されないが、研磨剤、吸湿剤、固結防止剤、消泡剤、帯電防止剤、収れん剤（例えば、ヘーゼル、アルコール及びカモミールエキスのようなハーブエキス）、結合剤／賦形剤、緩衝剤、キレート化剤、フィルム形成剤、品質改良剤、高圧ガス、不透明化剤、ｐＨ調節剤及び保護剤を包含する。
【０２０３】
ゲルの製剤化のために適した局所賦形剤の例は：ヒドロキシプロピルセルロース（２．１％）；７０／３０のイソプロピルアルコール／水（９０．９％）；プロピレングリコール（５．１％）；及びポリソルベート８０（１．９％）である。泡として製剤化するための適当な局所賦形剤の例は：セチルアルコール（１．１％）；ステアリルアルコール（０．５％）； クオタニウム５２（Quaternium 52）（１．０％）；プロピレングリコール（２．０％）；エタノール９５ＰＧＦ３（６１．０５％）、脱イオン水（３０．０５％）；Ｐ７５炭化水素高圧ガス（４．３０％）である。全てのパーセントは重量によるものである。
局所用組成物の局所送達方法は、指を使用する塗布；布、ティッシュー、綿棒、スティック又はブラシのような物理的な塗布具を用いる塗布；スプレー（霧、エアゾール又は泡のスプレーを包含する）；点滴投与、散布；浸漬；及びすすぎ；を包含する。放出制御賦形剤も使用できる。
【０２０４】
医薬組成物は無菌注射用の水溶液又は油性懸濁液として製造することができる。調節剤は、使用する賦形剤及び濃度に応じて、賦形剤に懸濁させても溶解させてもよい。このような組成物は上記のように適した分散、湿潤剤及び／又は懸濁剤を用いて公知の技術に従って製剤化することができる。許容される賦形剤及び溶媒のうち使用し得るものは、水、１，３−ブタンジオール、リンゲル液及び生理食塩液である。さらに、無菌の不揮発性油を溶媒又は懸濁媒体として使用できる。この目的のために、合成モノ−又はジグリセライドを含む、幾つかの無菌の不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は注射用組成物の製造において使用できると考えられ、局所麻酔剤、防腐剤及び／又は緩衝剤のようなアジュバントを賦形剤に溶解することができる。
【０２０５】
調節剤は坐薬（例えば、直腸内投与用）としても製剤化できる。このような組成物は薬剤を、常温では固体であるが直腸の温度では液体であるので直腸内で溶けて薬剤を放出する、適当な非刺激性の賦形剤と混合することによって製造できる。適当な賦形剤は、例えば、ココアバター又はポリエチレグリコールを包含する。
【０２０６】
医薬組成物は徐放製剤（すなわち、投与後に調節剤の徐放をもたらすカプセルのような製剤）として製剤化することができる。このような製剤は一般に、公知の技術で製造され、例えば、経口、径直腸又は皮下移植によって、又は目的の標的部位に移植することによって投与される。このような製剤に用いられる担体は生体適合性があり、生体分解性でもあるようなもので；好ましくは、この製剤は比較的一定のレベルで調節剤を放出する。徐放製剤中に含有する調節剤の量は例えば、移植部位、速度及び期待する放出時間、及び治療又は予防する疾患の性質によって決まる。
【０２０７】
さらに又は上記投与方法と共に、調節剤は（例えば、ペットを含むヒト以外の動物（イヌ又はネコのような）及び家畜への投与用に）簡便に食物又は飲料水に添加することができる。動物用の餌及び飲料水組成物は、動物が食事と共に組成物の適当量を摂取できるように処方することができる。組成物を餌又は飲料水に添加するための、プレミックスとしても簡便に提供できる。
【０２０８】
調節剤は一般に、治療有効量を投与する。好ましい全身用量は１日に体重１ｋｇ当り５０ｍｇ未満（例えば、１日に体重１ｋｇ当り約０．００１ｍｇから約５０ｍｇの範囲）であり、経口では静脈内投与の約５−２０倍高い（例えば、１日に体重１ｋｇ当り約０．０１ｍｇから約４０ｍｇの範囲）。
【０２０９】
単回投与単位を調製するために担体物質と混合する活性成分の量は例えば、治療する患者、特定の投与方法及び併用投与する薬剤によって変わる。投与単位は一般に約１０μｇから約５００ｍｇの活性成分を含有している。最適投与量は日常の検査、及びこの分野でよく知られている手順によって決めることができる。
【０２１０】
医薬組成物はＶＲ１調節の応答に関連する疾患の治療（例えば、バニロイドリガンドへの暴露、疼痛、痒み、肥満又は尿失禁の治療）用に包装することができる。包装された医薬組成物とは、本明細書に記載されている１つ以上のＶＲ１調節剤の治療有効量を入れた容器及び容器内の組成物はＶＲ１調節の応答に関連する疾患に罹っている患者を治療するために使用するものであることを示す使用説明書（例えば、ラベル)を包含するものである。
【０２１１】
（使用方法）
本発明のＶＲ１調節剤はインビトロ及びインビボの両方で、様々な状況下でカプサイシン受容体の活性及び／又は活性化を変化させるために使用できる。ある態様においては、ＶＲ１拮抗薬はインビトロ又はインビボにおいてバニロイドリガンド作動薬（カプサイシン及び／又はＲＴＸのような）がカプサイシン受容体に結合するのを阻害するために用いることができる。一般に、このような方法は、カプサイシン受容体を、水溶液中でバニロイドリガンドの存在下に、このリガンドがカプサイシン受容体と結合するその他の好ましい条件下に、本発明の１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤をカプサイシン受容体調節量で、カプサイシン受容体に接触させる工程を含有してなる。ＶＲ１調節剤は一般に、バニロイドリガンドがＶＲ１とインビトロで結合するのを変化させる（実施例５で提供される試験を用いて）及び／又はＶＲ１介在のシグナル伝達を変化させる（実施例６で提供される試験を用いて）十分な濃度で存在している。カプサイシン受容体は溶液又は懸濁液中に（例えば、単離した膜又は細胞の調合液中）、又は培養された若しくは単離された細胞中に存在する。ある態様においては、カプサイシン受容体は患者の神経細胞に発現し、当該水溶液は体液である。好ましくは、１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤は、このＶＲ１調節剤が動物の１つ以上の体液中に１マイクロモル以下、好ましくは５００ナノモル以下、さらに好ましくは１００ナノモル以下、５０ナノモル以下、２０ナノモル以下、又は１０ナノモル以下の治療有効濃度で存在する量で動物に投与される。例えば、このような化合物は２０ｍｇ／体重ｋｇ未満、好ましくは５ｍｇ／体重ｋｇ、ある場合では、１ｍｇ／体重ｋｇ未満の投与量で投与可能である。
【０２１２】
細胞カプサイシン受容体のシグナル伝達活性（すなわち、カルシウム伝達）を調節する、好ましくは低減する方法も本明細書で提供される。このような調節は、カプサイシン受容体（インビトロ又はインビボのどちらかで）を、本発明の１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤と、調節剤が受容体と結合するのに適当な条件下で、接触させることによって達成することができる。ＶＲ１調節剤は一般に、本明細書で述べられているようなインビトロにおけるバニロイドリガンドのＶＲ１との結合及び／又はＶＲ１介在のシグナル伝達を調節するのに十分な濃度で存在している。この受容体は、溶液又は懸濁液中に、培養又は単離した細胞の調合液中に、又は患者の細胞内に存在する。例えば、この細胞は動物のインビボで接触している神経細胞であってもよい。また、この細胞は、動物のインビボで接触している、膀胱上皮細胞（尿路上皮細胞）又は気道上皮細胞のような、上皮細胞であってもよい。シグナル伝達活性の調節は、カルシウムイオンの伝導性（カルシウム非固定化又は流動化としても）を検出することによって評価することができる。シグナル伝達活性の調節は、また本発明の１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤で治療されている患者の症状（例えば、疼痛、灼熱感、気管支収縮、炎症、咳、しゃっくり、痒み、尿失禁又は過活動膀胱）の変化を検出することによっても評価することができる。
【０２１３】
本発明のＶＲ１調節剤は、患者（例えば、ヒト）に経口で又は局所に投与され、ＶＲ１シグナル−伝達活性を調節している間、動物の１つ以上の体液中に存在させることが好ましい。このような方法に用いられる好ましいＶＲ１調節剤はＶＲ１シグナル伝達活性を、インビトロでは１ナノモル以下の、好ましくは１００ピコモル以下の、より好ましくは２０ピコモル以下の濃度で、インビボでは血液のような体液中で１マイクロモル以下の、５００ナノモル以下の又は１００ナノモル以下の濃度で、調節する。
【０２１４】
本発明はさらにＶＲ１調節の応答に関連する疾患を治療する方法を提供する。本発明の文脈においては、「治療」という用語は、予防維持療法及び対症療法の両方（どちらも予防（すなわち、症状の発現前に阻止し、遅らせ、症状の重症度を減少させるために）又は治療（すなわち、症状の発現後に、症状の重症度及び／又は期間を減少させるために）でよい）を含んでいる。局所的に存在するバニロイドリガンドの量に関係なく、カプサイシン受容体の不適切な活性によって特徴付けられるものであり、且つ／又はカプサイシン受容体活性の調節がこれらの疾患又は症状の緩和をもたらすものであれば、疾患は「ＶＲ１調節に応答性である」と言える。このような疾患とは例えば、以下で更に詳細に説明されるように、ＶＲ１を活性化する刺激への暴露、疼痛、喘息及び慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患、痒み、尿失禁、過活動膀胱、咳、しゃっくり、及び肥満からくる症状を包含する。これらの疾患は当該技術分野で確立されている評価基準を用いて診断及びモニターすることができる。上記の用量で治療される患者はヒト、ペット及び家畜を含む。
【０２１５】
治療する上での投薬計画は、使用する化合物、及び治療すべき特定の疾患に応じて変わるが、殆どの病気の治療には、一日に４回以下の投与が望ましい。一般に、一日に２回の投与がさらに望ましく、一日に１回が特に望ましい。急性の疼痛治療には、直ちに有効濃度に到達することが可能な単回投与が望ましい。しかし、投与量レベル及び投薬計画は、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、健康状況、性別、治療食、投与期間、投与経路、そして排出速度、薬剤の組合せ及び治療中の特定の病気を含む、種々の要因によってそれぞれ個別の患者に於いて、異なるものであることは理解されたい。効果的な治療を提供できる最少の投与量が望ましい。患者の治療効果は、通常、疾患の治療又は予防される疾患に適した、医療又は獣医学上の判断基準を用いて観察（モニター）される。
【０２１６】
カプサイシン受容体を活性化する刺激への暴露による症状を呈している患者には、熱、光、催涙ガス又は酸による火傷を負った者及び彼らの粘膜がカプサイシン（例えば、唐辛子又は唐辛子スプレーから）又は酸、催涙ガス若しくは汚染物質のような関連刺激に（例えば、摂食、吸入又は目からの接触を介して）曝されている者が含まれる。結果として生じる症状（本発明のＶＲ１調節剤、特に拮抗薬を用いて治療される）には例えば、疼痛、気管支収縮及び炎症が含まれる。
【０２１７】
本発明のＶＲ１調節剤を用いて治療できる疼痛は慢性又は急性のものであり、末梢神経が介在する疼痛（特に、神経性疼痛）を含むが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物は例えば、乳房切除後疼痛症候群、断端痛、幻肢痛、口腔内神経性疼痛、歯痛、義歯痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、反射性交感神経性ジストトロフィー、三叉神経痛、変形性関節症、関節リウマチ、線維筋痛、ギラン−バーレ症候群、知覚異常性大腿神経痛、口内焼灼感症候群及び／又は両側末梢神経障害の治療に用いることができる。さらなる神経障害性疼痛は、灼熱痛（反射性交感神経性ジストトロフィー−ＲＳＤ、末梢神経損傷に続発する）、神経炎（例えば、坐骨神経炎、末梢神経炎、多発性神経炎、視神経炎、発熱後神経炎、移動性神経炎、分節性神経炎及びゴンボール神経炎（Ｇｏｍｂａｕｌｔ’ｓ  ｎｅｕｒｉｔｉｓ）を含む）、ニューロン炎、神経痛（例えば、上で述べたもの、 頸腕神経痛、頭蓋神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、群発頭痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、顎関節神経痛、モートン神経痛（Ｍｏｒｔｏｎ’ｓ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ）、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スラダー神経痛（Ｓｌｕｄｅｒ’ｓ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ）、スプレノパラチン（ｓｐｌｅｎｏｐａｌａｔｉｎｅ）神経痛、上部眼窩点神経痛及びヴィディウス神経痛）、手術関連疼痛、筋骨格痛、エイズ関連神経性疼痛、ＭＳ関連神経性疼痛、及び脊髄損傷に関連する疼痛を包含する。膿瘻、クラスター（すなわち、群発頭痛）のような末梢神経活性及びある種の緊張性頭痛を含む頭痛及び片頭痛を包含する頭痛も、本明細書に記載されているように治療することができる。例えば、片頭痛は、患者が片頭痛の前兆を感じたら直ちに本発明の化合物を投与することによって阻止することができる。本明細書に記載されているように治療することが可能な更なる疼痛は、「口内焼灼感症候群」、労働痛、シャルコー疼痛、腸内ガスによる疼痛、生理痛、急性及び慢性の背痛（例えば、腰痛）、痔痛、消化不良性疼痛、狭心症、神経根痛、同所痛及び異所痛癌関連疼痛（例えば、骨癌患者における）、毒への暴露による疼痛（及び炎症）（例えば、蛇、くもに咬まれたり昆虫に刺されたことによる）及び外傷性疼痛（例えば、手術後疼痛、切り傷、打撲及び骨折からの痛み、及び火傷の痛み）を含む−を包含する。本明細書に記載されているように治療することが可能な更なる疼痛は、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群及び又は炎症性腸疾患に関連する疼痛を包含する。
【０２１８】
ある態様において、本発明のＶＲ１調節剤は機械的疼痛の治療に用いることができる。本明細書で用いられている「機械的疼痛」という用語は、神経性ではない頭痛又は熱、寒冷又は外からの化学的な刺激への暴露によるもの以外の疼痛を示す。機械的疼痛は、術後疼痛及び切り傷、打撲及び骨折からの痛み；歯痛；神経根痛、変形性関節症；間接リウマチ；線維筋痛；知覚異常性大腿神経痛；背痛；癌関連疼痛；狭心症；カーペルトンネル症候群（ｃａｒｐｅｌ  ｔｕｎｎｅｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）；及び骨折、労働、痔、腸内ガス、消化不良、及び生理からくる疼痛のような物理的な外傷（熱又は化学的な火傷又は他の刺激及び／又は有毒な化学物質への有痛性の暴露以外の）を包含する。
【０２１９】
治療できる掻痒症は、乾癬性掻痒、血液透析による痒み、水性掻痒、及び膣前庭炎、接触皮膚炎、昆虫に咬まれる及び皮膚アレルギーに関連する痒みを包含する。本明細書に記載されているように治療することができる尿路疾患は、尿失禁（溢流性尿失禁、急迫性尿失禁及びストレス性尿失禁えお包含する）、さらに過活動又は不安定膀胱症（脊髄因性排尿筋過反射及び膀胱過敏症を包含する）を包含する。このようなある方法においては、ＶＲ１調節剤を直接膀胱に注射できるように、カテーテルまたは同様な器具を介してＶＲ１調節剤を投与する。本発明の化合物は鎮該薬（咳を阻止し、緩和し又は抑える）として、及びしゃっくりの治療及び肥満患者の減量を促進するためにも使用することができる。
【０２２０】
他の態様において、本発明のＶＲ１調節剤は、炎症要素を含む疾患の治療のための併用療法で使用することができる。このような疾患には、例えば、自己免疫疾患及び関節炎（特に関節リウマチ）、乾癬、クローン病、紅斑性狼瘡、過敏性腸症候群、組織移植不適合、及び移植臓器の超急性拒絶を、これに限定されないが、包含する炎症要素を有するものと知られている病的自己免疫反応を包含する。他のこのような疾患は外傷（例えば、頭部又は骨髄の損傷）、心臓−及び脳−血管疾患及びある種の感染症を包含する。
【０２２１】
このような併用療法においては、ＶＲ１調節剤は抗炎症剤とともに患者に投与される。このＶＲ１調節剤と抗炎症剤は同じ医薬組成物中に存在させても、いずれかの順序で別々に投与されてもよい。抗炎症剤は、例えば、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ類）非特異的及びシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキセート、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体拮抗薬、抗−ＴＮＦアルファー抗体、抗−Ｃ５抗体、及びインターロイキン−１（ＩＬ−１）受容体拮抗薬を包含する。ＮＳＡＩＤ類の例は、これに限定されないが、イブプロフェン（例えば、ＡＤＶＩＬ（登録商標）、ＭＯＴＲＩＮ（登録商標））、フルビプロフェン（ＡＮＳＡＩＤ（登録商標））、ナプロキセン又はナプロキセンナトリウム（例えば、ＮＡＰＲＯＳＹＮ、ＡＮＡＰＲＯＸ、ＡＬＥＶＥ（登録商標））、ジクロフェナク（例えば、ＣＡＴＡＦＬＡＭ（登録商標）、ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標））、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールの合剤（例えば、ＡＲＴＨＲＯＴＥＣ（登録商標））、スリンダック（ＣＬＩＮＯＲＩＬ（登録商標））、オキサプロジン（ＤＡＹＰＲＯ（登録商標））、ジフルニサール（ＤＯＬＯＢＩＤ（登録商標））、ピロキシカム（ＦＥＬＤＥＮＥ（登録商標））、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ（登録商標））、エトドラック（ＬＯＤＩＮＥ（登録商標））、フェノプロフェンカルシウム（ＮＡＬＦＯＮ（登録商標））、ケトプロフェン（例えば、ＯＲＵＤＩＳ（登録商標）、ＯＲＵＶＡＩＬ（登録商標））、ナトリウムナブメトン（ＲＥＬＡＦＥＮ（登録商標））、スルファサラジン（ＡＺＵＬＦＩＤＩＮＥ（登録商標））、トルメチンナトリウム（ＴＯＬＥＣＴＩＮ（登録商標））、及びヒドロキシクロロキン（ＰＬＡＱＵＥＮＩＬ（登録商標））を包含する。特定の種類のＮＳＡＩＤ類は、セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））及びロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ（登録商標））のように、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素を阻害する化合物からなっている。ＮＳＡＩＤ類はさらに、アセチルサリチル酸又はアスピリン、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリン及びナトリウム（ＴＲＩＬＩＳＡＴＥ（登録商標））、及びサルサラーテ（ＤＩＳＡＬＣＩＤ（登録商標））のようなサリチル酸塩を、またコーチゾン（ＣＯＲＴＯＮＥ（登録商標）アセテート）、デキサメサゾン（例えば、ＤＥＣＡＤＲＯＮ（登録商標））、メチルプレドニゾロン（ＭＥＤＲＯＬ（登録商標））、プレドニゾロン（ＰＲＥＬＯＮＥ（登録商標））、プレドニゾロンリン酸ナトリウムリン酸（ＰＥＤＩＡＰＲＥＤ（登録商標））、及びプレドニゾン（例えば、ＰＲＥＤＮＩＣＥＮ−Ｍ（登録商標）、ＤＥＬＴＡＳＯＮＥ（登録商標）、ＳＴＥＲＡＰＲＥＤ（登録商標））のような副腎皮質ステロイドを包含する。
【０２２２】
このような併用療法におけるＶＲ１調節剤の適切な用量は、一般に上記のようである。抗炎症剤の用量及び投与方法は、例えばＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ中の製造会社の説明書に見出すことができる。ある態様において、ＶＲ１調節剤と抗炎症剤との併用投与は、治療効果を生ずるのに必要な抗炎症剤の用量の減少をもたらす（すなわち、最小有効量の減少）。したがって、好ましくは、本発明の併用又は併用療法における抗炎症剤の用量は、抗炎症剤を、ＶＲ１拮抗薬の併用投与なしで、投与する際の製造会社が助言している最大用量未満である。より好ましくは、この用量はこの最大用量の３／４未満、さらに好ましくは１／２未満、非常に好ましくは１／４未満であり、さらに最も好ましい用量は、ＶＲ１拮抗薬と併用投与しないで投与するときの抗炎症剤の投与に対して製造会社が助言する最大量の１０％未満である。望ましい効果を達成するのに必要な併用薬のＶＲ１拮抗薬成分の用量は、併用薬の抗炎症剤成分の用量及び効力によって影響されることは明らかであろう。
【０２２３】
ある好ましい態様において、ＶＲ１調節剤と抗炎症剤との併用投与は、１又はそれ以上のＶＲ１調節剤及び１又はそれ以上の抗炎症剤を、パッケージ内の別の容器に入れるか又は１又はそれ以上のＶＲ１調節剤及び１又はそれ以上の抗炎症剤の混合物として同じ容器に入れるかして、同じパッケージに包装することによって遂行できる。好ましい混合物は経口投与用（例えば、ピル、カプセル、錠剤など）に製剤化される。ある態様においては、このパッケージは、１又はそれ以上のＶＲ１調節剤及び１又はそれ以上の抗炎症剤は、炎症性の疼痛を治療するために一緒に用いるように指示するしるし付きのラベルを含有してなる。非常に好ましい併用は抗炎症剤が、バルデコキシブ（ＢＥＸＴＲＡ（登録商標））、ルミラコキシブ（ＰＲＥＸＩＧＥ（登録商標））、エトリコキシブ（ＡＲＣＯＸＩＡ（登録商標））、セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＬＥＸ（登録商標））及び／又はロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ（登録商標））のようなＣＯＸ−２特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤の１つ以上を含有しているものである。
【０２２４】
さらなる態様においては、本発明のＶＲ１調節剤は１又はそれ以上のさらなる疼痛緩和薬剤と併用して用いることができる。このような薬剤のあるものは抗炎症剤で、上に記載されている。他のこのような薬剤は麻薬性鎮痛薬で、これは通常１又はそれ以上のオピオイド受容体のサブタイプ（例えば、μ、κ及び／又はδ）上で好ましくは作動薬又は部分作動薬として作用する。このような薬剤は、アヘン剤、アヘン誘導体及びオピオイドを、またこれらの薬学的に許容される塩及び水和物を包含する。麻薬性鎮痛薬の特定の例は、好ましい態様において、アルフェンタニル、アルファプロジン、アニレリジン、ベジトラマイド、ブプレノフィン、コデイン、ジアセチルジヒドロモルフィン、ジアセチルモルフィン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、エチルモルフィネ、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、イソメタドン、レボメトルファン、レボルファン、レボルファノール、メペリジン、メタゾシン、メタドン、メトルファン、メトポン、モルヒネ、アヘン抽出物、アヘン流エキス剤、粉末化アヘン、顆粒化アヘン、原料アヘン、アヘンチンキ、オキシコドン、オキシモルホン、パレゴリック、ペンタゾシン、ペチジン、フェナゾシン、ピミノジン、プロポキシフェン、ラセメトルファン、ラセモルファン、テバイン及びこれ薬剤の薬学的に許容される塩及び水和物を包含する。
【０２２５】
麻薬性鎮痛薬の他の例は、アセトルフィン、アセチルジヒドロコデイン、アセチルメタドール、アリルプロジン、アルファアセチルメタドール、アルファメプロジン、アルファメタドール、ベンゼチジン、ベンジルモルヒネ、ベータアセチルメタドール、ベータメプロジン、ベータメタドール、ベータプロジン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデインメチルブロマイド、コデイン−Ｎ−オキシド、シプレノルフィン（ｃｙｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ）、デソモルヒネ、デキストロモルアミド、ジアンプロミド、ジエチルチアンブテン、ジヒドロモルヒネ、ジモノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン（ｄｉｅｔｈｙｌｔｈｉａｍｕｂｅｔｅｎｅ）、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、ドロテバノール、エタノール、エチルメチルチアンブテン、エトニタゼン、エトルフィン、エトキセリジン、フレチジン、ヒドロモルヒノール、ヒドロキシペチジン、ケトベミドン、レボモラミド、レボフェナシルモルファン、メチルデソルフィン、メチルジヒドロモルヒネ、モルフェリジン、モルヒネメチルプロミド、モルヒネメチルスルホネート、モルフィンーＮ−オキシド、ミロフィン、ナロキソン、ナルブイフィン、ナルチヘキソン、ニココデイン、ニコモルヒネ、ノラシメタドール、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、ペンタゾカイン、フェナドキソン、フェナムプロミド、フェノモルファン、フェノペリジン、ピリトラミド、フォルコジン、プロヘプタゾイン、プロペリジン、プロピラン、ラセモラミド、テバコン、トリメペリジン及びこれらの薬学的に許容される塩及び水和物を包含する。
【０２２６】
さらに特定的な代表的鎮痛剤は、例えば、ＴＡＬＷＩＮ（登録商標）Ｎｘ及びＤＥＭＥＲＯＬ（登録商標）（両者はＳａｎｏｆｉ  Ｗｉｎｔｈｒｏｐ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹより入手可能）；ＬＥＶＯ−ＤＲＯＭＯＲＡＮ（登録商標）、ＢＵＰＲＥＮＥＸ（登録商標）（Ｒｅｃｋｉｔｔ  ＆  Ｃｏｌｅｍａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．；Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡ）；ＭＳＩＲ（登録商標）（Ｐｕｒｄｅ  Ｐｈａｒｍａ    Ｌ．Ｐ．；Ｎｏｒｗａｌｋ、ＣＴ）；ＤＩＬＡＵＤＩＯ（登録商標）（Ｋｎｏｌｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．；Ｍｏｕｎｔ  Ｏｌｉｖｅ，  ＮＪ）；ＳＵＢＬＩＭＡＺＥ（登録商標）；ＳＵＦＥＮＴＡ（登録商標）（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｃ．；Ｔｉｔｕｓｖｉｌｌｅ，ＮＪ）；ＰＥＲＣＯＣＥＴ（登録商標）、ＮＵＢＡＩＮ（登録商標）及びＮＵＭＯＲＰＨＡＮ（登録商標）（全てがＥｎｄｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．；Ｃｈａｄｄｓ  Ｆｏｒｄ，ＰＡから入手可能）；ＨＹＤＲＯＳＴＡＴ（登録商標）ＩＲ、ＭＳ／Ｓ及びＭＳ／Ｌ（全てがＲｉｃｈｗｏｏｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．  Ｉｎｃ；Ｆｌｏｒｅｎｃｅ，ＫＹ）；ＯＲＡＭＯＲＰＨ（登録商標）ＳＲ及びＲＯＸＩＣＯＤＯＮＥ（登録商標）（両者はＲｏｘａｎｎｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ；Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、ＯＨから入手可能）及びＳＴＡＤＯＬ（登録商標）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ）を包含する。さらなる鎮痛剤は、ＡＭ１２４１のようなＣＢ２受容体作動薬、及びＮｅｕｒｏｎｔｉｎ（Ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）及びプレガバリン（ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）のようなα２δに結合する化合物を包含する。
【０２２７】
このような併用療法でのＶＲ１調節剤の好ましい用量は上記のようである。他の疼痛緩和薬剤の用量及び投与方法は、例えばＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ中の製造会社の説明書に見出すことができる。ある態様において、ＶＲ１調節剤と１つ又はそれ以上の追加の疼痛緩和薬剤との併用投与は、それぞれの治療薬が治療効果を示すのに必要な用量を減少させる（例えば、両薬剤の用量は上で示した又は製造会社が助言している最大容量の３／４未満、１／２未満、１／４未満又は１０％未満であろう）。ある態様において、ＶＲ１調節剤と１又はそれ以上の追加の疼痛緩和薬剤との併用投与は、１又はそれ以上のＶＲ１調節剤と１又はそれ以上の追加の疼痛緩和薬剤を、上記のように同じパッケージに包装することによって遂行できる。
【０２２８】
ＶＲ１作動薬である調節剤は、例えば、群衆整理で（催涙ガスの代用品として）又は身辺警護で（例えばスプレー製剤中に）又はカプサイシン受容体の脱感作による疼痛、痒み尿失禁又は過活動膀胱の治療用の薬剤として、さらに使用できるであろう。一般に、群集整理又は個人警護で用いられる化合物は通常の催涙ガス又は唐辛子スプレー技術に従って製剤化及び使用される。
【０２２９】
別の態様によると、本発明は、本発明の化合物についての多種のインビトロ及びインビボでの非医薬用途を提供する。例えば、このような化合物は標識されて、カプサイシン受容体の検出及び局在化（細胞調合液又は組織片、これらの調合液又は分画のような試料中の）のためのプローブとして使用できる。さらに、適当な反応基（アリールカルボニル、ニトロ又はアジド基のような）からなる、本発明の化合物は、受容体結合部位の光親和性標識研究に使用できる。さらに、本発明の化合物は、受容体活性試験において陽性対照として、候補薬剤のカプサイシン受容体との結合能力を測定するための標準として、又は陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）用の又は単光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）用の放射性追跡子 としても使用できる。これらの方法は対象生物のカプサイシン受容体を特徴付けるために使用することができる。例えば、ＶＲ１調節剤を多種のよく知られた技術を用いて標識し（例えば、本明細書に記載されているように、トリチウムのような放射性核種で放射性標識し）、そして試料と共に適当な培養時間（例えば、まず最初に結合時間についてアッセイして決定された時間）培養する。培養に続いて、結合しなかった化合物を除去し（例えば、洗浄によって）、結合した化合物を、使用した標識に適した幾つかの方法（例えば、放射性標識された化合物に対してはオートラジオグラフィー又はシンチレーションカウントで；発光性の基及び蛍光性の基を検出するために分光方法を使用できる）により検出する。標識された化合物及び大量の（例えば１０倍以上の）標識されていない化合物を含む対応の試料を、対照として、同様の方法で処理する。試験試料の中に、対照中よりも多い量の検出可能な標識が残っていれば、試験試料中にカプサイシン受容体が存在することを示す。培養細胞又は組織試料中のカプサイシン受容体の受容体オートラジオグラフィー（受容体マッピング）を含む検出試験は、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９８８）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ の ｓｅｃｔｉｏｎ ８．１１から８．１９中のＫｕｈａｒによる記載のようにして行うことができる。
【０２３０】
本発明の調節剤は、周知の各種細胞分離方法にも使用できる。例えば、調節剤を、固定化のための親和性リガンドとして用いるために、組織培養のプレート又は他の支持体の内部表面に結合させ、それによってインビトロでカプサイシン受容体を分離（例えば、カプサイシン受容体を発現する細胞を分離する）させてもよい。一つの好ましい態様によると、フルオレセインのような蛍光マーカーに結合させた調節剤を細胞に接触させ、次いでこれを蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）によって分析（又は単離）する。
【０２３１】
本発明の調節剤はさらに、カプサイシン受容体に結合する他の試薬を同定する試験で使用することができる。一般に、このような試験は、（カプサイシン受容体に）結合した標識されたＶＲ１調節剤を試験化合物と置き換える、標準の競合結合試験である。すなわち、このような試験は：（ａ）カプサイシン受容体を、ＶＲ１調節剤のカプサイシン受容体との結合を許容する条件下で、放射性標識した本発明のＶＲ１調節剤と接触させて、それにより結合した標識されたＶＲ１調節剤を生成する；（ｂ）試験薬が存在しない場合の、結合した、標識されたＶＲ１調節剤の量に対応するシグナルを検出する；（ｃ）結合した、標識されたＶＲ１調節剤を試験薬と接触させる；（ｄ）試験薬が存在する場合の、結合した、標識されたＶＲ１調節剤の量に対応するシグナルを検出する；及び（ｅ）工程（ｂ）で検出されたシグナルと比較して、工程（ｄ）で検出したシグナルの減少を測定して、それによってカプサイシン受容体に結合する薬剤を同定する；ことからなる。
【０２３２】
以下の実施例は説明の目的で提供されているものであり、それによって本発明は何ら制限されるものではない。特に明記されない限り、全ての試薬及び溶媒は標準の商用等級であり、さらに精製せずに使用した。通常の改変方法で、出発物質を変えてもよく、追加の工程を採用して本明細書で提供される他の化合物を製造することができる。
（実施例）
【実施例１】
【０２３３】
代表的なビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体の調製
この実施例は、代表的なビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体の調製を示す。これ及び以下の実施例中の質量分析の値は、Ｗａｔｅｒｓ ６００ポンプ（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ．，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）、Ｗａｔｅｒｓ  ９９６フォトダイオード配列検出器、Ｇｉｌｓｏｎ ２１５オートサンプラー（Ｇｉｌｓｏｎ，Ｉｎｃ．Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ，ＷＩ）、及びＧｉｌｓｏｎ ８４１マイクロインジェクターを取り付けたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｔｉｍｅ−ｏｆ−Ｆｌｉｇｈｔ ＬＣＴ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ，Ｂｅｖｅｒｌｙ ＭＡ）を用いて、陽イオン法得られるエレクトロスプレーＭＳである。ＭａｓｓＬｙｎｘ（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ；Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａ）のバージョン４．０ ソフトウェアをデータ収集及び分析に用いた。
【０２３４】
ＭＳの条件は次のとおり；
キャピラル電圧＝３．５ｋＶ；
コーン電圧＝３０Ｖ；
脱溶媒及び供給温度＝それぞれ、３５０℃及び１２０℃；
質量幅＝１８１〜７５０；
０．２２秒の走査時間及び０．０５分のインタースキャン遅延を用いる。
【０２３５】
１マイクロリッター量の試料を、５０ｘ４．６ｍｍの Ｃｈｒｏｍｏｌｉｓｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ ＲＰ−１８ｅ カラム（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ，Ｄａｒｍａｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）上に注入し、６ｍｌ／ｍｉｎの速度で、２相線形グラジエントを用いて溶出した。試料は、２２０〜３４０ｎｍのＵＶ範囲における総吸収量を用いて検出した。
溶出条件
移動相Ａ−９５／５／０．０５：水／メタノール／ＴＦＡ；
移動相Ｂ−５／９５／０．０２５：水／メタノール／ＴＦＡ。
【０２３６】
試験法の記載がない場合又は「ＬＣＭＳ方法Ｂ」と表示されている場合は、次のグラジュエントを用いた。
グラジエント：                  時間（分）     ％Ｂ  
０                  １０
０．５            １００
１．２            １００
１．２１            １０
注入から注入のサイクルは２．２分であり、
【０２３７】
「方法Ａ」と表示されている場合は、次のグラジュエントを用いた。
グラジエント：                  時間（分）     ％Ｂ  
０                  １０
０．３            １００
１．７            １００
１．７１            １０
注入から注入のサイクルは２．７分である。
【０２３８】
Ａ．  ４−｛４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−モルホリン
１．  ４，６−ジクロロ−２−モルホリノピリミジン
【０２３９】
【化０８０】
2007534624.tif 000044
【０２４０】
２，４，６−トロクロロピリミジン（８ｇ、４４ミリモル）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）溶液及びＮａＨＣＯ３（１０ｇ）を含有する氷冷溶液に、モルホリン（４ｍＬ、４６ミリモル）のメタノール（２０ｍＬ）溶液をゆっくり滴下する。混合物を２５℃で加温して、１晩撹拌する。激しく１時間撹拌した後、水で希釈して、ろ過すると、結晶性の固体（１０ｇ）が位置異性体の混合物として得られる。トルエンから注意深く再結晶すると、６−モルホリノ−２，４−ジクロロピリミジンが得られる。母液を濃縮して、ＥｔＯＨから注意深く再結晶すると、４，６−ジクロロ−２−モルホリノピリミジンが得られる。
２．  ４−｛４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−モルホリン
【０２４１】
【化０８１】
2007534624.tif 000045
【０２４２】
４，６−ジクロロ−２−モルホリノピリミジン（０．２Ｍのジオキサン溶液、０．２５ｍＬ）及び１−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（０．２Ｍのジオキサン溶液、０．２８ｍＬ）（Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔ Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＳＣ）を含有している、ゴムの隔壁蓋付バイアルに、Ｋ３ＰＯ４水溶液（０．５Ｍ、０．１２５ｍＬ）を加える。混合物を９０℃で２４時間加熱する。冷却後、３−クロロー４−フルオロフェニルボロン酸（０．２Ｍのジオキサン溶液、０．３５ｍＬ）及びＫ３ＰＯ４（０．５Ｍの水溶液、０．１０ｍＬ）を加えて、バイアルをアルゴンで置換する。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１Ｍのトルエン溶液、０．１２５ｍＬ）を加える。混合物を８０℃で１晩加熱し、ＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）を加え、有機層を分離して、１ｇのＳＣＸ（硫酸結合シリカゲルの強陽イオン交換体）を含有する６ｍＬのカートリッジに充填する。ＳＣＸカートリッジをＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄して、Ｅｔ３Ｎの１０％ＥｔＯＡｃ溶液（５ｍＬ）で生成物を溶出する。溶出液を濃縮すると、ＨＣｌ塩に変換できる純粋な生成物が得られる。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｅ）；５２３，１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；ｄ３．４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），４．０（ｂｒ  ｓ，８Ｈ），６．４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９（ｍ），３Ｈ），８．５（ｓ，１Ｈ）．
【０２４３】
Ｂ．  シクロペンチル−［４−［２−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，３，５］トリアジン−２−メチル］−アミン
１．  Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２４４】
【化０８２】
2007534624.tif 000046
【０２４５】
塩化３−トリフルオロメチル−ベンゾイル（１０．５ｇ、０．０５モル）及びジメチルアミン塩酸（８．３ｇ、０．１モル）のトルエン（１００ｍＬ）溶液及び１．０ＭのＮａＯＨ溶液（３００ｍＬ）溶液を２時間激しく撹拌する。有機層を分離し、それを（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮すると、標題化合物が結晶性の固体として得られる。
２．  ２−クロロ−４−クロロメチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，３，５］トリアジン
【０２４６】
【化０８３】
2007534624.tif 000047
【０２４７】
オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３、３．５ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（３．０ｇ、０．０１３８モル）のアセトニトリル溶液に、室温で加える。（Ｎ−シアノ）−２−クロロアセトアミジン（１．６２ｇ、０．０１３８モル）を透明な無色溶液に全てを１度に加えて、室温で１６時間撹拌する。減圧下で溶媒を除去して、ＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３水溶液の間で分配する。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮する。粗製生物をクロマトグラフ（ヘキサン〜１５％ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶出）すると、純粋な生成物が無色透明な油状物として単離される。
３．  ３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン
【０２４８】
【化０８４】
2007534624.tif 000048
【０２４９】
２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジン（０．０５７モル）及び（Ｒ）−（−）−２−メチルピペラジン（５．７５ｇ、０．０５７モル）を、窒素雰囲気下でＤＭＡ（１２５．０ｍＬ）に溶解する。無水の粉末化Ｋ２ＣＯ３（２３．７５ｇ、０．１７２モル）をこの混合物に加えて、１３５〜１４０℃で４８時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、水（４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で溶出して、合わせた有機抽出液を食塩水（２ｘ１５０ｍＬ）で洗浄する。ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮すると、橙黄色液体の粗生成物が得られる。粗製物を高真空で蒸留すると、標題化合物が得られる。
４．  ２−クロロメチル−４−［２−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，３，５］トリアジン
【０２５０】
【化０８５】
2007534624.tif 000049
【０２５１】
２−クロロ−４−クロロメチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，３，５］トリアジン（１．５ｇ、０．００４９モル）をアセトニトリルに溶解して、ＤＩＥＡ（１．２８ｍＬ，０．００７４モル、１５当量）を加える。３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（１．３２ｇ、０．００５４モル、１．１当量）を加えて、室温で２時間撹拌する。減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３水溶液の間で分配して、有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥する。粗生成物をシリカゲルプラグ（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を通して、未反応のアリールピペラジンを除去する。溶媒を減圧下で除去すると、純粋な生成物が得られる。
５．  シクロペンチル−［４−［２−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，３，５］トリアジン−２−メチル］−アミン
【０２５２】
【化０８６】
2007534624.tif 000050
【０２５３】
２−クロロメチル−４−［２−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，３，５］トリアジン（５０ｍｇ、０．０９７モル）をＤＭＡ（１ｍＬ）に溶解して、シクロペンチルアミン（４０μＬ、４当量）を加える。この溶液を８０℃で１．５時間加熱して、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃの間で分配する。有機層を水（３回）で洗浄し、それを（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮する。粗生成物を、プレパラティブＴＬＣプレート（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）でクロマトグラフすると、純粋な生成物が得られる。
【０２５４】
Ｃ．  ４−（２−（３−クロロフェニル）−６−｛４−［３−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）ピペラジニル｝ピリミジン−４−イル）モルホリン
１．  ２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−４，６−ジオール
【０２５５】
【化０８７】
2007534624.tif 000051
【０２５６】
ＭｅＯＨ中のナトリウムメトキシド（１９．２ｍｌ、９６ミリモル）、３−クロロベンズアミジン塩酸（１２．１ｇ、６４ミリモル）及びマロン酸ジエチル（１０．３ｇ、６４ミリモル）を、５０℃で８時間加熱する。混合物を冷却して、減圧下で濃縮する。白色のガム状物質を水に溶解して、この溶液を濃硫酸で酸性にする。生成する白色の固体を濾過して採取し、水で洗浄して、風乾すると、標題化合物が得られる。
２．  ４，６−ジクロロ−２−（３−クロロフェニル）ピリミジン
【０２５７】
【化０８８】
2007534624.tif 000052
【０２５８】
２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−４，６−ジオール（１３．５ｇ、６１ミリモル）、ＰｈＮＥｔ２（１５ｇ、１２２ミリモル）及びＰＯＣｌ３（７５ｍＬ）の混合物を９０℃で８時間加熱する。過剰のＰＯＣｌ３を蒸留して除去し、水（２００ｍＬ）を加え、固体を濾過して採取し、風乾すると、標題化合物が得られる。
３．  ４−［６−クロロ−２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−４−イル］モルホリン
【０２５９】
【化０８９】
2007534624.tif 000053
【０２６０】
トルエン（１５ｍＬ）中の、４，６−ジクロロ−２−（３−クロロフェニル）ピリミジン（１．３ｇ、５ミリモル）、モルホリン（０．５２ｇ、６ミリモル）、炭酸カリウム（０．８２８ｇ、６ミリモル）の混合物を、１１０℃で２時間加熱する。反応混合物をろ過して、ろ液を蒸発する。残渣に水を加え、次いでＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出液を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮する。残渣をＥｔＯＨから再結晶すると、標題化合物が得られる。
４．  ４−（２−（３−クロロフェニル）−６−｛４−［３−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）ピペラジニル｝ピリミジン−４−イル）モルホリン
【０２６１】
【化０９０】
2007534624.tif 000054
【０２６２】
４−［６−クロロ−２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−４−］モルホリン（６２ｍｇ、０．２ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ、０．０２ミリモル）及びＢＩＮＡＰ（１７ｍｇ、０．０２ミリモル）のトルエン（２ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で、４−（６−トリフルオロメチル−２−ピリジル）ピペラジン（４６ｍｇ、０．２ミリモル）を、次いでｔ−ＢｕＯＫ（４５ｍｇ、０．４ミリモル）を加える。混合物を９０℃で８時間撹拌し、塩化アンモニウム水溶液で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出液を（ＭｇＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮する。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（５０％へキサン／５０％エーテル）を用いて生成すると、標題化合物が得られる。
ＭＳ：５０５（Ｍ＋１）。
【０２６３】
Ｄ．  ４−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メチル−６−｛４−［３−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］ピペラジニル｝ピリミジン−２−イル）モルホリン
１．  ５−メチル−２−モルホリン−４−イルピリミジン−４，６−ジオール
【０２６４】
【化０９１】
2007534624.tif 000055
【０２６５】
ナトリウムメトキシドのＭｅＯＨ（１５ｍｌ、４５ミリモル）溶液、モルホリノホルムアミジン臭化水素酸塩（６．３ｇ、３０ミリモル）及びメチルマロン酸ジエチル（５．２２ｇ、３０ミリモル）の混合物を５０℃で２時間加熱する。混合物を冷却して、減圧下で濃縮する。白色のガム状物質を水に溶解して、この溶液を濃硫酸で酸性にする。生成する白色の固体を濾過して採取し、水で洗浄して、風乾すると、標題化合物が得られる。
２．  ４−（４，６−ジクロロ−５−メチルピリミジン−２−イル）モルホリン
【０２６６】
【化０９２】
2007534624.tif 000056
【０２６７】
５−メチル−２−モルホリン−４−イルピリミジン−４，６−ジオール（３．５７ｇ、１７ミリモル）、ＰｈＮＥｔ２（４．３７ｇ、３５ミリモル）及びＰＯＣｌ３（２５ｍＬ）の混合物を９０℃で２時間加熱する。過剰のＰＯＣｌ３を蒸留して除去し、水（１００ｍＬ）を加えて、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を１Ｍの塩酸（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮すると、標題化合物が得られ、これは更に精製せずに使用する。
３．  ４−（４−クロロ−５−メチル−６−｛４−［３−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］ピペラジニル｝ピリミジン−２−イル）モルホリン
【０２６８】
【化０９３】
2007534624.tif 000057
【０２６９】
４−（４，６−ジクロロ−５−メチルピリミジン−２−イル）モルホリン（４９６ｍｇ、２．０ミリモル）、４−（６−トリフルオロメチル−２−ピリジル）ピペラジン（４６２ｍｇ、２．０ミリモル）。炭酸カリウム（３４５ｍｇ、２．５ミリモル）及びＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を７８℃で８時間加熱する。混合物を冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（８０％ヘキサン／２０％エーテル）で精製すると、標題化合物が得られる。
４．  ４−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メチル−６−｛４−［３−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］ピペラジニル｝ピリミジン−２−イル）モルホリン
【０２７０】
【化０９４】
2007534624.tif 000058
【０２７１】
トルエン（（３ｍＬ）中の、４−（４−クロロ−５−メチル−６−｛４−［３−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］ピペリジニル｝ピリミジン−２−イル）モルホリン（６６ｍｇ、０．１５ミリモル）、３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸（３５ｍｇ、０．２ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ）及び２Ｍの炭酸カリウム（０．２ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下で、８０℃で４時間加熱する。反応混合物を冷却して、層を分離する。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を４ＭのＮａＯＨ（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（７０％ヘキサン／３０％エーテル）で精製すると、標題化合物が得られる。
ＭＳ：５３７（Ｍ＋１）。
【０２７２】
Ｅ．  ｛４−（３−クロロ−フェニル）−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イルメチル｝−ジエチル−アミン
１．  ２−メトキシメチル−ピリミジン−４，６−ジオール
【０２７３】
【化０９５】
2007534624.tif 000059
【０２７４】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の、マロン酸ジエチル（７．９６ｇ、５０ミリモル）、２−メトキシ−アセトアミジン塩酸（６．２ｇ、５０ミリモル）、及びＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（４．３７Ｍ、２２．７ｍＬ、１００ミリモル）の混合物を２４時間還流する。濃縮し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、水層を濃縮する。ＭｅＯＨで抽出して、濃縮すると、２−メトキシメチル−ピリミジン−４，６−ジオールが得られる。
２．  ４，６−ジクロロ−２−メトキシメチル−ピリミジン
【０２７５】
【化０９６】
2007534624.tif 000060
【０２７６】
２−メトキシメチル−ピリミジン−４，６−ジオール（４．１ｇ）及びＰＯＣｌ３（３０ｍＬ）の混合物を２時間還流する。室温まで冷却し、濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃｔの間で分配する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、フラッシュカラム（２：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、４，６−ジクロロ−２−メトキシメチル−ピリミジンが得られる。
３．  ４−クロロ−２−メトキシメチル−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン
【０２７７】
【化０９７】
2007534624.tif 000061
【０２７８】
４，６−ジクロロ−２−メトキシメチル−ピリミジン（８００ｍｇ、４．１４ミリモル）、１−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（９６０ｍｇ、４．１４ミリモル）、炭酸水素ナトリウム（５００ｍｇ）及びＥｔＯＨ（５０ｍＬ）を混合する、４時間還流し、室温まで冷却し、真空ろ過して、母液を蒸留する。残渣を、２０：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製すると、４−クロロ−２−メトキシメチル−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジンが、白色の固体として得られる。
４．  ４−（３−クロロ−フェニル）−２−メトキシメチル−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン
【０２７９】
【化０９８】
2007534624.tif 000062
【０２８０】
４−クロロ−２−メトキシメチル−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン（３８８ｍｇ、１ミリモル）、３−クロロフェニルボロン酸（１５７ｍｇ、１ミリモル）、Ｐｄ（Ｐ（Ｐｈ）３）４（１００ｍｇ、０．０９ミリモル）、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）、及び１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）を、窒素雰囲気下で混合する。１６時間還流する。蒸留し、水（５ｍＬ）を加えて、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、液体クロマトグラフィーで精製すると、４−（３−クロロ−フェニル）−２−メトキシメチル−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジンが、白色の固体として得られる。
５．  ２−ブロモメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン
【０２８１】
【化０９９】
2007534624.tif 000063
【０２８２】
４−（３−クロロ−フェニル）−２−メトキシメチル−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジンと、ＨＢｒの３０％ＨＯＡｃ溶液（２５ｍＬ）の混合物を６０℃で３時間撹拌する。混合物を蒸留し、１ＭのＮａＯＨでｐＨを塩基性に調節して、黄褐色の固体を採取する。液体クロマトグラフィー（３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、２−ブロモメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジンが、黄色の固体として得られる。
６．  ｛４−（３−クロロ−フェニル）−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン２−イルメチル｝−ジエチル−アミン
【０２８３】
【化１００】
2007534624.tif 000064
【０２８４】
２−ブロモメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン（３２ｍｇ、０．０６ミリモル）、ジエチルアミン（０．５ｍＬ）、ＤＭＡ（２ｍＬ）を混合して、８０℃で３時間加熱する。室温まで冷却して、水（５ｍＬ）を加える。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、蒸留する。カラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、｛４−（３−クロロ−フェニル）−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン２−イルメチル｝−ジエチル−アミンが、黄色の固体として得られる。
【０２８５】
Ｆ．  ４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メトキシ−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン
１．２，４−ジクロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン
【０２８６】
【化１０１】
2007534624.tif 000065
【０２８７】
２，４，６−トリクロロピリミジン（９．１５ｇ、０．０５モル）、３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸（８．７ｇ、０．０５モル）、１，２−ジメトキシエタン（３００ｍＬ）及び２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を混合して、窒素雰囲気下で１０分撹拌する。酢酸パラジウム（５６ｍｇ、０．２５ミリモル）及びＰＰｈ３（１３１ｍｇ、０．５ミリモル）を加えて、この混合物を１６時間還流する。蒸留し、水（１００ｍＬ）を加えて、ＤＣＭで２回（各２５ｍＬ）抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発すると、黄色のガム状物質が得られる。混合物を２０：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いてクロマトグラフすると、２，４−ジクロロ−６−（３−クロロー４−フルオロ−フェニル）−ピリミジンが、白色の固体として得られる。
２．  ２−クロロ−４−（３−クロロー４−フルオロ−フェニル）−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン
【０２８８】
【化１０２】
2007534624.tif 000066
【０２８９】
２，４−ジクロロ−６−（３−クロロー４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン（１．６ｇ、５．７５ミリモル）、炭酸水素ナトリウム（１．２８ｇ、１５ミリモル）及びＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を混合して、氷の上で冷却する。１−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（１．３３ｇ、５．７５ミリモル）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液をこの混合物に滴下し、この反応物を室温で１６時間撹拌する。混合物を蒸発して、１０：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて直接精製すると、２−クロロ−４−（３−クロロー４−フルオロ−フェニル）−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジンが、白色の固体として得られる。
３．  ４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メトキシ−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン
【０２９０】
【化１０３】
2007534624.tif 000067
【０２９１】
２−クロロ−４−（３−クロロー４−フルオロ−フェニル）−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン（４７ｍｇ、１ミリモル）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）及びナトリウムメトキシドの２１％ＭｅＯＨ溶液（０．５ｍＬ）を混合する。反応物を６０℃で１６時間撹拌する。混合物を蒸発し、水（５ｍＬ）を加えて、ＥｔＯＡｃで２回（各５ｍＬ）抽出する。有機層を合わせ、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、プレパラティブＴＬＣ（８：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メトキシ−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジンが得られる。
【０２９２】
Ｇ.  ｛４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］ピリミジン−２−イル｝−ジエチルチルアミン
【０２９３】
【化１０４】
2007534624.tif 000068
【０２９４】
２−クロロ−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン（４７ｍｇ、１ミリモル）及びジエチルアミン（２ｍＬ)を混合する。混合物を封管中で６０℃で１６時間加熱する。室温まで冷却して、蒸発させる。１ＭのＮａＯＨ（１ｍＬ）を加えて、ＥｔＯＡｃで２回（各２ｍＬ）抽出する。有機層を合わせ、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、プレパラティブＴＬＣ（９：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を用いて精製すると、｛４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］ピリミジン−２−イル｝−ジエチルアミンが白色の固体として得られる。
【０２９５】
Ｈ．４−｛６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−２−イル｝−モルホリン
１．  ２−クロロ−６−モルホリノ−４−イル−ピリジン−４−イルアミン
【０２９６】
【化１０５】
2007534624.tif 000069
【０２９７】
４−アミノ−２，６−ジクロロピリジン（３．３ｇ）のモルホリン（１５ｍＬ）溶液を１５０℃で４時間撹拌し、濃縮し、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃの間で分配し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（２：３のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、２−クロロ−６−モルホリノ−４−イル−ピリジン−４−イルアミンが得られる。
２．  ２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−モルホリノ−４−イル−ピリジン−４−イルアミン
【０２９８】
【化１０６】
2007534624.tif 000070
【０２９９】
ジオキサン（１５ｍＬ）中の、３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸（８４９ｍｇ、４．８７ミリモル）、２−クロロ−６−モルホリノ−４−イル−ピリジン−４−イルアミン（８００ｍｇ、３．７４ミリモル）、及び２ＭのＫ３ＰＯ４（７．５ミリモル）の脱ガス混合物に、窒素雰囲気下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２３ミリモル）を加える。混合物を８０℃で１晩撹拌し、濃縮して、ＥｔＯＡｃで抽出する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−モルホリノ−４−イル−ピリジン−４−イルアミンが得られる。
３．  ４−｛４−ブロモ−６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル｝−モルホリン
【０３００】
【化１０７】
2007534624.tif 000071
【０３０１】
氷冷した２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−モルホリノ−４−イル−ピリジン−４−イルアミン（２５０ｍｇ、０．８１ミリモル）の７５％Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ)溶液に、ＮａＮＯ２（５６ｍｇ、０．８１ミリモル）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）溶液を滴下する。混合物を０℃で３０分間撹拌する。ＣｕＢｒ（１３５ｍｇ、０．９３ミリモル）及び４８％ＨＢｒ（２ｍＬ）溶液を加える。混合物を０℃で１５分間、次いで６０℃で３０分間撹拌する。室温まで冷却し、ｐＨ８に中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、４−｛４−ブロモ−６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル｝−モルホリンが得られる。
４．  ４−｛６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−２−イル｝−モルホリン
【０３０２】
【化１０８】
2007534624.tif 000072
【０３０３】
トルエン（３ｍＬ）中の、４−｛４−ブロモ−６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル｝−モルホリン（５０ｍｇ、０．１３５ミリモル）、４−（６−トリフルオロメチル−２−ピリジル）ピペラジン（３７ｍｇ、０．１６２ミリモル）、及び１Ｍのｔ−ＢｕＯＫ（０．１６２ミリモル）ＴＨＦ溶液の脱ガス混合物に、窒素雰囲気下で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．００５４ミリモル）及びＢＩＮＡＰ（０．００６７ミリモル）を加える。混合物を８０℃で１晩撹拌し、濃縮して、ＥｔＯＡｃで抽出する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、プレパラティブＴＬＣ（３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、４−｛６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−２−イル｝−モルホリンが得られる。
【０３０４】
Ｉ．  ４−｛４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−２−イル｝−モルホリン
１．  ２，３−ジクロロ−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン
【０３０５】
【化１０９】
2007534624.tif 000073
【０３０６】
ＤＭＥ（４ｍＬ）中の、３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸（７７ｍｇ、０．４４ミリモル）、４−ブロモ−２，６−ジクロロ−ピリジン（Ｔａｌｉｋ ａｎｄ Ｐｌａｚｅｋ（１９５９）Ｒｏｃｚ．Ｃｈｅｍ．３３：３８７−９２；１００ｍｇ、０．４４ミリモル）、及び２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．５５ミリモル）の脱ガス混合物に、窒素雰囲気下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２６ミリモル）を加える。混合物を８０℃で１晩撹拌し、濃縮して、ＥｔＯＡｃで抽出する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、プレパラティブＴＬＣ（９：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、２，３−ジクロロ−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジンが得られる。
２．  ４−［６−クロロ−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−モルホリン
【０３０７】
【化１１０】
2007534624.tif 000074
【０３０８】
２，３−ジクロロ−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン（１００ｍｇ）のモルホリン（２ｍＬ）溶液を８０℃で３時間撹拌し、濃縮する。Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃの間で分配し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空下で濃縮する。プレパラティブＴＬＣ（３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、４−［６−クロロ−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−モルホリンが得られる。
３．  ４−｛４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−２−イル｝−モルホリン
【０３０９】
【化１１１】
2007534624.tif 000075
【０３１０】
トルエン（３ｍＬ）中の、４−［６−クロロ−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−モルホリン（５０ｍｇ、０．１５３ミリモル）、４−（６−トリフルオロメチル−２−ピリジル）ピペラジン（４３ｍｇ、０．１８３ミリモル）、及び１Ｍのｔ−ＢｕＯＫ（０．１８３ミリモル）ＴＨＦ溶液の脱ガス混合物に、窒素雰囲気下で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．００６ミリモル）及びＢＩＮＡＰ（０．００８ミリモル）を加える。混合物を８０℃で１晩撹拌し、濃縮して、ＥｔＯＡｃで抽出する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、プレパラティブＴＬＣ（３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、４−｛４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−２−イル｝−モルホリンが得られる。
【０３１１】
Ｊ．  ４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン
１．  ４−｛４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３１２】
【化１１２】
2007534624.tif 000076
【０３１３】
２−クロロ−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン（７７４ｍｇ、１．６４ミリモル）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル（６０８ｍｇ、１．９７ミリモル；実質的にＥａｓｔｗｏｏｄ（２０００）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４１（１９）：３７０５−３９０８の記載のように調製）、Ｋ３ＰＯ４（２Ｍ、１．６４ｍＬ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（７６ｍｇ、０．０７ミリモル）のジオキサン溶液を８０℃で１６時間加熱する。反応混合物を食塩水とＥｔＯＡｃの間で分配し、ＥｔＯＡｃ層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を溶出液として）を行うと、４−｛４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステルが泡状物質として得られる。
２．  ４−｛４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３１４】
【化１１３】
2007534624.tif 000077
【０３１５】
４−｛４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２４ｍｇ、０．０２ミリモル）をメタノールに溶解して、５％（硫酸化）白金沈着の炭素（５０ｍｇ）を加える。反応混合物を１気圧の水素ガス雰囲気下で２日間撹拌する。混合物をセライトでろ過して、減圧下で濃縮する。残渣を、２ｍｍのプレパラティブＴＬＣプレート（溶出液として２０％ＥｔＯＡｃ／へキサン）を用いてクロマトグラフを行うと、標題化合物が得られる。
３．  ４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン
【０３１６】
【化１１４】
2007534624.tif 000078
【０３１７】
４−｛４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル（９７ｍｇ、０．１５７ミリモル）のジオキサン溶液に、４ＭのＨＣｌジオキサン溶液（０．５ｍＬ）を加えて、室温で２時間撹拌する。溶液を減圧下で濃縮して、残渣を無水エーテルで洗浄する。エ−テル洗浄液を捨てて、追加のエーテルを加えて１時間撹拌すると、淡黄色の懸濁液が得られる。固体を採取すると、４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジンがＨＣｌ塩として得られる。ＥｔＯＡｃと１０％ＮａＯＨの間で分配して、遊離塩基を調製する。（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、ＥｔＯＡｃ層を蒸発する。遊離塩基をジクロロメタンに溶解して、プロピオンアルデヒド（０．０９ミリモル）及びナトリウムトリアセトキシホウ化水素（２２ｍｇ、０．１０ミリモル）、次いでＨＯＡｃ１滴を加える。混合物を１時間撹拌し、ＤＣＭで希釈して、１０％ＮａＯＨで１回洗浄する。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮する。残渣を２ｍｍのプレパラティブＴＬＣプレートでクロマトグラフ（５％ＭｅＯＨ（１ＮのＮＨ３）／ＤＣＭで溶出）を行うと、４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジンが得られる。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ０．９３（ｔ，３Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，６Ｈ），２．３７（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｍ，４Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ），７．８６−７．９３（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｍ，１Ｈ）．  
【０３１８】
Ｋ．  １−｛４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−４−プロピル−ピペラジン−２−オン
１．  ４−｛４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３１９】
【化１１５】
2007534624.tif 000079
【０３２０】
２−クロロ−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン（２５９ｍｇ、０．５５ミリモル）、３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル（実質的にＫａｎｅ ａｎｄ Ｃａｒｒ（１９８０）Ｔｅｔｔ．Ｌｅｔｔ．２１：３０１９−２０に記載のように調製；１３２ｍｇ、０．６６ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（２５０ｍｇ、０．７７ミリモル）のジオキサイン溶液に、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１９ｍｇ、０．０３ミリモル）を加える。反応混合物を窒素ガスで１０分間パージして、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ、０．０１１ミリモル）を加える。窒素ガスでさらに５分間パージした後、混合物を窒素雰囲気下で、９０℃で１６時間加熱する。混合物をセライトでろ過して、減圧下で濃縮すると、標題化合物が得られる。
２．  １−｛４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−ピペラジン−２−オン
【０３２１】
【化１１６】
2007534624.tif 000080
【０３２２】
実施例１−Ｊ工程３に記載の方法を用いて、４−｛４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステルを、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ）で処理すると、標題のピペラジン−オンが得られる。
３．  １−｛４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−４−プロピル−ピペラジン−２−オン
【０３２３】
【化１１７】
2007534624.tif 000081
【０３２４】
実施例１−Ｊ工程３に記載の還元的アミノ化手順を用いて、１−｛４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−ピペラジン−２−オンを標題化合物に変換する。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ０．９６（ｔ，３Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｔ，２Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ），７．９１（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）．  
【０３２５】
Ｌ．  ジメチル−［３−（３−｛２−モルホリン−４−イル−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピル］−アミン
１．４−｛４−クロロ−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−モルホリン
【０３２６】
【化１１８】
2007534624.tif 000082
【０３２７】
４，６−ジクロロ−２−モルホリノピリミジン（４６８ｍｇ、２．０ミリモル）、４−（６−トリフルオロメチル−２−ピリジル）ピペラジン（４６２ｍｇ、２．０ミリモル）、炭酸カリウム（３４５ｍｇ、２．５ミリモル）及びＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を７８℃で８時間加熱する。混合物を冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（８０％へキサン／２０％エーテル）で精製すると、標題化合物が得られる。
２．  ３−（３−｛２−モルホリン−４−イル−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロパン−１−オール
【０３２８】
【化１１９】
2007534624.tif 000083
【０３２９】
４−｛４−クロロ−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−モルホリン（１４２ｍｇ、０．３３ミリモル）、（３−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル）ボロン酸（８９ｍｇ、０．５ミリモル）及びＫ３ＰＯ４（２Ｍ、３３１μＬ）のジオキサン溶液を窒素で１０分間パージする。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１９ｍｇ、０．０１７ミリモル）を加えて、さらに５分間パージする。反応用バイアル中に内容物を封印して、８０℃で１６時間過熱する。混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配し、有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮する。残渣を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させながら、シリカゲルの小さいパッドでろ過する。減圧下で濃縮すると、標題化合物が得られる。
３．  ３−（３−｛２−モルホリン−４−イル−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピル メタンスルホン酸
【０３３０】
【化１２０】
2007534624.tif 000084
【０３３１】
３−（３−｛２−モルホリン−４−イル−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロパン−１−オール（１０４ｍｇ、０．１９７ミリモル）を塩化メチレンに溶解して、トリエチルアミン（５５μＬ，０．３９４ミリモル）を加える。この溶液を氷浴で０℃でして、塩化メタンスルホニル（２３μＬ、０．３９４ミリモル）を滴下する。２時間後、反応物を追加の塩化メチレンで希釈して、分液ロート中で混合物を食塩水で１回洗浄する。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮すると、標題化合物が得られる、この生成物は更に精製せずに用いた。
４．  ジメチル−［３−（３−｛２−モルホリン−４−イル−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピル］−アミン
【０３３２】
【化１２１】
2007534624.tif 000085
【０３３３】
上で得られる、粗製の３−（３−｛２−モルホリン−４−イル−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピル メタンスルホン酸をＴＨＦに溶解して、過剰のジメチルアミンと共に、封管中で５５℃で加熱する。減圧下に濃縮して、ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃの間で分配する。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮する。残渣をプレパラティブＴＬＣプレート（ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）を用いて精製すると、標題化合物が得られる。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ１．１７（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），２．３７（ｔ，２Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ），３．４０（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｍ，８Ｈ），３．８７（ｍ，４Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ），  ７．７９（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ），８．４６（ｄ，）１Ｈ）
【０３３４】
Ｍ．  ３−（３−｛２−モルホリン−４−イル−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸
１．  ３−（３−｛２−モルホリン−４−イル−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル 
【０３３５】
【化１２２】
2007534624.tif 000086
【０３３６】
４−｛４−クロロ−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−モルホリン（１４２ｍｇ、０．３３ミリモル）、（３−（２−メトキシカルボニルエチル）フェニル）ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ；１４０ｍｇ、０．５ミリモル）及びＫ３ＰＯ４（２Ｍ、３３１μＬ）のジオキサン溶液を窒素で１０分間パージする。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１９ｍｇ、０．０１７ミリモル）を加えて、さらに５分間パージする。反応容器の内容物を封印して、８０℃で１６時間過熱する。混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配し、有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮する。残渣を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させながら、シリカゲルの小さいパッドでろ過する。減圧下で濃縮すると、標題化合物が得られる。
２．  ３−（３−｛２−モルホリン−４−イル−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸
【０３３７】
【化１２３】
2007534624.tif 000087
【０３３８】
３−（３−｛２−モルホリン−４−イル−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルのＴＨＦ溶液に、懸濁するまで水を滴下する。この混合物にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０当量）を、次いで少量のエタノールを加えて、不均一溶液とする。混合物を５５℃で２時間加熱し、次いで減圧下で濃縮する。残渣に少量の水、次いで１０当量のＨＣＬ（３Ｍの溶液）を加える。最終ｐＨを４に調整して、オフホワイトの固体を濾過して採取する。この固体を水で洗浄して、乾燥すると、標題化合物が得られる。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）；δ２．５８（ｔ，２Ｈ），２．８９（ｔ，２Ｈ），３．２９（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），３．６６（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），３．７２（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），３．７９（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ），８．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）．
【０３３９】
Ｎ．  Ｎ−（６−｛４−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド
【０３４０】
【化１２４】
2007534624.tif 000088
【０３４１】
１．  ４−［６−クロロ−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３４２】
【化１２５】
2007534624.tif 000089
【０３４３】
エタノール中の、４，６−ジクロロ−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン（１ｇ、４．３ミリモル）、ピペラジン−１−カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル（８８６ｍｇ、４．７６ミリモル）及びＮａＨＣＯ３（７３０ｍｇ、８．６６ミリモル）の混合物を８０℃で１６時間加熱する。減圧下で濃縮して、酢酸エチルと水の間で分配する。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮する。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン溶出系を用いる、シリカゲルクロマトグラフを行うと、標題化合物が得られる。
２．  ４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン
【０３４４】
【化１２６】
2007534624.tif 000090
【０３４５】
ジオキサン中の、４−［６−クロロ−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６ｇ、４．１９ミリモル）、３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸（８７７ｍｇ、５ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（２Ｍ、４．３ｍＬ）及びテトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（０）の混合物を８０℃で１６時間加熱する。混合物を酢酸エチルで希釈して、食塩水で洗浄する。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮する。残渣を、ヘキサン次いで１０％酢酸エチル／へキサンで溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製する。生成物を無水ジオキサンに溶解して、４ＭのＨＣｌジオキサン溶液（過剰）を室温で加える。数時間撹拌した後、反応物を減圧下で濃縮して、白色の固体をエーテルで洗浄すると、標題化合物がＨＣｌ塩として得られる。
３．  ４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［４−（３−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン
【０３４６】
【化１２７】
2007534624.tif 000091
【０３４７】
ジメチルアセトアミド中の、４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−６−ピペラジン−１−イルピリミジンの遊離塩基（２７０ｍｇ、０．７２ミリモル）、２−クロロ−３−メチル−５−ニトロ−ピリジン（１４９ｍｇ、０．８６ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（１８５ｍｇ、１．４４ミリモル）の混合物を１２０℃で１６時間加熱する。混合物を酢酸エチル及び水で希釈する。有機層を水で数回洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮する。残渣を、酢酸エチル／へキサン溶媒系で溶出する、プレパラティブ薄層クロマトグラフィーを用いて精製すると、標題化合物が得られる。
４．  ６−｛４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ピリジン−３−イルアミン
【０３４８】
【化１２８】
2007534624.tif 000092
【０３４９】
酢酸エチル（５０ｍＬ）中の、４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［４−（３−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン（３００ｍｇ）と４当量のＳｎＣｌ２の混合物を１６時間還流する。混合物を酢酸エチルと１ＮのＮａＯＨの間で分配する。有機層を分取し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮する。残渣を、酢酸エチルを溶出液として用いて、シリカゲルプラグでろ過すると、標題化合物が得られる。
５．  Ｎ−（６−｛４−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド
【０３５０】
【化１２９】
2007534624.tif 000093
【０３５１】
冷却した６−｛４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ピリジン−３−イルアミン（５０ｍｇ、０．１０３ミリモル）のＤＣＭ溶液に、無水メタンスルホン酸（２２ｍｇ、０．１２５ミリモル）を加える。この溶液を室温で５時間撹拌する。水で洗浄し、溶液を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮する。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：４）で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、Ｎ−（６−｛４−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミドが固体として得られる。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１．３０（ｍ，ＣＨ３）；１．７２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２）；１．９１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２）；２．０６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２）；２．３５（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３）；３．０１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＳＯ２）；３．２４（ｍ，４Ｈ）；３．６７（ｍ，２Ｈ）；３．８０（ｍ，４Ｈ）；４．３４（ｍ，１Ｈ）；６．２５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；６．３４（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．１８（ｍ，１Ｈ）；７．４８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．８９（ｍ，１Ｈ）；８．０３（ｍ，１Ｈ）；８．０７（ｍ，１Ｈ）．
【０３５２】
Ｏ．  ６−｛４−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ピリジン−３−オール
【０３５３】
【化１３０】
2007534624.tif 000094
【０３５４】
冷却した６−｛４−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ピリジン−３−イルアミン（１４６ｍｇ、０．３０３ミリモル）の１０％Ｈ２ＳＯ４水溶液に、ＮａＮＯ２（２２ｍｇ、０．３１８ミリモル）の水溶液（１ｍｌ）を滴下する。溶液を０℃で３０分間撹拌する。混合物を９０℃で１時間加熱する。室温まで冷却し、ｐＨを７に調製して、ＥｔＯＡｃで抽出する。食塩水で洗浄し、溶液を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮する。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、６−｛４−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ピリジン−３−オールが、オフホワイトの固体として得られる。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，ＣＨ３）；１．６９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２）；１．９０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２）；２．０５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２）；２．２９（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３）；３．１１（ｍ，４Ｈ）；３．６７（ｍ，４Ｈ）；３．７８（ｍ，４Ｈ）；４．３５（ｍ，１Ｈ）；６．２３（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．１６（ｍ，１Ｈ）；７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）；７．８６（ｍ，１Ｈ）；８．０４（ｍ，１Ｈ）．
【０３５５】
Ｐ．  ４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［４−（５−メトキシ−３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン
【０３５６】
【化１３１】
2007534624.tif 000095
【０３５７】
６−｛４−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ピリジン−３−オール（５０ｍｇ、０．１０ミリモル）のＤＭＦ溶液に、６０％ＮａＨ（１２ｍｇ、０．３０ミリモル）を加える。この溶液を室温で３０分間撹拌する。ヨウ化メチル（０．３ミリモル）を加えて、溶液を室温で２時間撹拌する。ＥｔＯＡｃと水の間で分配する。食塩水で洗浄し、溶液を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮する。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：４）で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［４−（５−メトキシ−３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジンが、固体として得られる。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，ＣＨ３）；１．６９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２）；１．９０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２）；２．０５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２）；２．２９（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３）；３．１１（ｍ，４Ｈ）；３．６７（ｍ，４Ｈ）；３．７８（ｍ，４Ｈ）；４．３５（ｍ，１Ｈ）；６．２３（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．１６（ｍ，１Ｈ）；７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）；７．８６（ｍ，１Ｈ）；８．０４（ｍ，１Ｈ）．
【０３５８】
Ｑ．  ４−［４−（３−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン
１．  ２−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミン
【０３５９】
【化１３２】
2007534624.tif 000096
【０３６０】
酢酸エチル（１５０ｍＬ）中の２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロ−ピリジン（７ｇ、０．３７モル）と３当量のＳｎＣｌ２（２２ｇ、０．１１１モル）の混合物を１６時間還流する。混合物を酢酸エチルと１ＮのＮａＯＨの間で分配する。有機層を分取し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮する。残渣を、酢酸エチルを溶出液として用いて、シリカゲルプラグでろ過すると、標題化合物が得られる。
２．  ２，３−ジクロロ−６−メトキシ−ピリジン
【０３６１】
【化１３３】
2007534624.tif 000097
【０３６２】
２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロ−ピリジン（２．８ｇ、０．０１８モル）の７５％Ｈ２ＳＯ４（１５ｍＬ）溶液を氷浴を用いて０℃とする。ＮａＮＯ２の水（５ｍＬ）溶液を、反応混合物にゆっくり加えて、３０分間撹拌する。濃塩酸中の３モル当量のＣｕＣｌを加えて、１５分間撹拌する。混合物を８０℃で３０分間加熱する。氷上に注ぎ、水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜１０％酢酸エチル／へキサンで溶出）を用いて精製すると、標題化合物が得られる。
３．  １−（３−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン
【０３６３】
【化１３４】
2007534624.tif 000098
【０３６４】
ＤＭＡ中の、２，３−ジクロロ−６−メトキシ−ピリジン（１．０ｇ、５．６２ミリモル）、２−（Ｒ）−メチルピペラジン（１１．３ｇ、１１．２３ミリモル）、及びＮａ２ＣＯ３（５９６ｍｇ、５．６２ミリモル）の混合物を１１０℃で１６時間加熱する。混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配し、有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮する。残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）を溶出液として用い、シリカゲルの小さなパッドでろ過する。減圧下で濃縮すると、標題化合物が得られる。
４．  ４，６−ジクロロ−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン
【０３６５】
【化１３５】
2007534624.tif 000099
【０３６６】
氷冷した、２，４，６−トリクロロピリミジン（８ｇ、４４ミリモル）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（１０ｇ）溶液に、２−メチルピロリジン（４６ミリモル）のメタノール溶液(２０ｍＬ）をゆっくり滴下する。混合物を２５℃まで温めて、１晩撹拌する。水で希釈し、１時間激しく撹拌して、ろ過すると、位置異性体の混合物として白色の結晶性固体が得られる。この混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／へキサンの溶出系）を用いて、クロマトグラフすると、４，６−ジクロロ−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジンが得られる。
５．  ４−クロロ−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン
【０３６７】
【化１３６】
2007534624.tif 000100
【０３６８】
ジオキサン（３５ｍＬ）中の、４，６−ジクロロ−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン（２．２５ｇ、９．７４ミリモル）、４−フルオロフェニル−ボロン酸（１．４４ｇ、１０．２ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（２Ｍ水溶液、９．７４ｍＬ）及びテトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（０）（５６２ｍｇ）の混合物を８０℃で１６時間加熱する。混合物を酢酸エチルで希釈して、食塩水で洗浄する。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／へキサンの溶出系）を用いて精製すると、標題化合物が油状物として得られる。
４．  ４−［４−（３−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン
【０３６９】
【化１３７】
2007534624.tif 000101
【０３７０】
ＤＭＡ中の、４−クロロ−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン（４４０ｍｇ、１．５１ミリモル）、１−（３−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−３−（Ｒ）−メチルピペラジン（４００ｍｇ、１．６６ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（２３０ｍｇ、１．６６ミリモル）の混合物を１２０℃で１６時間加熱する。混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配し、有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮する。１０％ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶出する、フラッシュシリカゲルカラムで精製する。減圧下で濃縮すると、標題化合物が得られる。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１．３６（ｍ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）；１．７０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２）；１．９３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２）；２．０６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２）；３．０５（ｍ，２Ｈ）；３．３８（ｍ，１Ｈ）；３．７０（ｍ，２Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．９０（ｍ，２Ｈ）；４．３５（ｍ，２Ｈ）；４．７０（ｍ，１Ｈ）；６．２３２（ｓ，１Ｈ）；６．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．１２（ｍ，２Ｈ）；７．４６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．００（ｍ，２Ｈ）．
【０３７１】
Ｒ．  ５−クロロ−６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−２−オール
【０３７２】
【化１３８】
2007534624.tif 000102
【０３７３】
４−［４−（３−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン（１２０ｍｇ、０．２４１ミリモル）の濃ＨＣｌ溶液を、９０℃で２４時間撹拌する。室温まで冷却し、ｐＨを７に調製して、ＥｔＯＡｃで抽出する。食塩水で洗浄し、溶液を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮する。残渣を、ＥｔＯＡｃ：へキサン（１：４）で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、５−クロロ−６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−２−オールが、オフホワイトの固体として得られる。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１．３６（ｍ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）；１．７０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２）；１．９３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２）；２．０６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２）；３．０５（ｍ，２Ｈ）；３．３８（ｍ，１Ｈ）；３．７０（ｍ，２Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．９０（ｍ，２Ｈ）；４．３５（ｍ，２Ｈ）；４．７０（ｍ，１Ｈ）；６．２３２（ｓ，１Ｈ）；６．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．１２（ｍ，２Ｈ）；７．４６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．００（ｍ，２Ｈ）．
【０３７４】
Ｓ．  ２，４，４、−トリメチル−７−｛２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
１．７−ブロモ−２，４，４、−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
【０３７５】
【化１３９】
2007534624.tif 000103
【０３７６】
冷却した、２，４，４、−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルアミン（実質的に、ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ００／００９４８６、ＷＯ００／００７９９３又はＷＯ９８／４１５０７に記載のようにして調製する；３３０ｍｇ、１．７３４ミリモル）の７５％Ｈ２ＳＯ４水溶液に、ＮａＮＯ２（１３２ｍｇ、１．９１ミリモル）の水（１ｍＬ）溶液を滴下する。溶液を０℃で３０分間撹拌する。ＣｕＢｒ（２９８ｍｇ、２．０８ミリモル）及び４８％ＨＢｒ（２ｍＬ）を加える。混合物を０℃で１５分間撹拌する。混合物を６０℃で３０分間撹拌する。室温まで冷却し、ｐＨを９−１０に調整して、ＥｔＯＡｃで抽出する。食塩水で洗浄し、溶液を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮する。残渣を、ＥｔＯＡｃ：へキサン（１：１）で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、７−ブロモ−２，４，４、−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンが得られる。
２．  ４−クロロ−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン
【０３７７】
【化１４０】
2007534624.tif 000104
【０３７８】
４，６−ジクロロ−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン（２．０ミリモル）、４−（６−トリフルオロメチル−２−ピリジル）ピペラジン（４６２ｍｇ、２．０ミリモル）、炭酸カリウム（３４５ｍｇ、２．５ミリモル）及びＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を７８℃で８時間加熱する。混合物を冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を食塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（８０％へキサン／２０％エーテル）で精製すると、標題化合物が得られる。
３．  ２，４，４、−トリメチル−７−｛２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
【０３７９】
【化１４１】
2007534624.tif 000105
【０３８０】
ＤＭＳＯ中の、７−ブロモ−２，４，４、−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１４０ｍｇ、０．５５ミリモル）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビス［［１，３，２］ジオキソボロラニル］（１４０ｍｇ、０．５５ミリモル）、ＤＰＰＦ（９ｍｇ、０．０１７ミリモル）、及びＫＯＡｃ（１６２ｍｇ、１．６５ミリモル）の混合物に、ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）−ＤＣＭ複合体（１３ｍｇ、０．０１６５ミリモル）を加える。反応混合物を乾燥Ｎ２で１０分間パージする。反応混合物を８０℃で１晩加熱撹拌する。室温まで冷却する。４−クロロ−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン（１４１ｍｇ、０．３３ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１９ｍｇ、０．０１７ミリモル）、及びＣｓ２ＣＯ３（１６２ｍｇ、０．５０ミリモル）を加える。反応混合物を８０℃で１晩加熱撹拌し、室温まで冷却して、水とＥｔＯＡｃの間で分配する。溶液を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮する。残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、２，４，４、−トリメチル−７−｛２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンが得られる。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１．３０（ｍ，９Ｈ，３ｘＣＨ３）；１．６８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２）；１．９１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２）；２．０５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２）；２．４０（ｓ，２Ｈ）；２．４３（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；３．３９（ｍ，４Ｈ）；３．６１（ｓ，２Ｈ）；３．６７（ｍ，２Ｈ）；３．７９（ｍ，４Ｈ）；４．３４（ｍ，１Ｈ）；６．２７（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．０１（ｍ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．６３（ｓ，１Ｈ）；７．８８（ｍ，１Ｈ）；７．８８（ｍ，１Ｈ）；８．４４（ｍ，１Ｈ）．
【０３８１】
Ｔ．  ４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン
【０３８２】
【化１４２】
2007534624.tif 000106
【０３８３】
ジオキサン中の、２−クロロ−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン（２００ｍｇ、０．４３ミリモル）、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４２ｍｇ、０．５１ミリモル）、ＣｕＩ（１６１ｍｇ、０．８６ミリモル）、ＭｇＯ（２１ｍｇ、０．５１ミリモル）及びＰＰｈ３（２２ｍｇ、０．０８６ミリモル）の混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５ｍｇ、０．０２１ミリモル）を加える。反応混合物を１０分間乾燥Ｎ２でパージする。混合物を１５０℃で２４時間加熱し、室温まで冷却して、水とＥｔＯＡｃの間で分配する。溶液を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮する。残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９５：５：１）で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジンが得られる。
１ＨＮＭＲ（２ＨＣｌｓａｌｔ，３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ３）；δ３．３５（ｍ，４Ｈ）；４．０１（ｍ，４Ｈ）；４．３１（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；７．２３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．６３（ｍ，２Ｈ）；７．８９（ｓ，１Ｈ）；７．９７（ｓ，１Ｈ）；８．１１（ｍ，１Ｈ）；８．４３（ｍ，１Ｈ）；８．５４（ｍ，１Ｈ）；８．６６（ｍ，１Ｈ）．
【０３８４】
Ｕ．  ４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（（Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン
１．  ２−（ベンジルチオ）−４−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリミジン
【０３８５】
【化１４３】
2007534624.tif 000107
【０３８６】
２−（ベンジルチオ）−４，６−ジクロロピリミジン（２．７１ｇ、０．０１モル）及び３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸（１．７４ｇ、０．０１モル）を無水ジオキサン（１００ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶解する。Ｋ３ＰＯ４水溶液（２．０Ｍ、７．５ｍＬ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（５７８ｍｇ）を加える。混合物を１晩還流し、真空下で濃縮し、ＣＨＣｌ３（１５０ｍＬ）で抽出し、水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥する。ろ過して、真空下で蒸発すると、黄色の油状物が得られる。この粗製物を、２％ＥｔＯＡｃ／へキサンを用いる、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題生成物が無色の油状物として得られる。
２．  （Ｒ）−１−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン
【０３８７】
【化１４４】
2007534624.tif 000108
【０３８８】
２，３−ジクロロピリジン（８．５ｇ、０．０５７モル）及び（Ｒ）−（−）−２−メチルピペラジン（５．７５ｇ、０．０５７モル）を窒素雰囲気下でＤＭＡ（１２５．０ｍＬ）に溶解する。無水の粉末Ｋ２ＣＯ３（２３．７５ｇ、０．１７２モル）をこの混合物に加えて、１３５〜１４０℃で４８時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、水（４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出して、合わせた有機抽出液を食塩水で（２ｘ１５０ｍＬ）で洗浄する。ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空下で濃縮すると、粗成生物が橙黄色液体として得られる。この粗製物を高真空下で蒸留すると、ピリジルピペラジン誘導体が黄色粘稠性油状物として得られる。
３．  ２−（ベンジルチオ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（（Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン
【０３８９】
【化１４５】
2007534624.tif 000109
【０３９０】
２−（ベンジルチオ）−４−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリミジン（１．１５ｇ、０．００３１６モル）及び（Ｒ）−１−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン（０．６５ｇ、０．００３１６モル）を窒素雰囲気下でＣＨ３ＣＮ（３０．０ｍＬ）に溶解する。無水の粉末Ｋ２ＣＯ３（０．８７２ｇ、０．００６３２モル）をこの混合物に加えて、３日間還流する。反応混合物を真空下で濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出して、ＭｇＳＯ４で乾燥する。ろ過して、真空下で濃縮すると、粗製物が得られる。１５〜２０％ＥｔＯＡｃ／へキサンを用いる、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題生成物が白色不定形の固体として得られる。
４．  ２−（ベンジルスルホニル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（（Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン
【０３９１】
【化１４６】
2007534624.tif 000110
【０３９２】
２−（ベンジルチオ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（（Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン（１．０ｇ）を窒素雰囲気下でＤＣＭ（２５．０ｍＬ）に溶解して、−２０℃に冷却する。７７％のｍ−ＣＰＢＡ（１．０ｇ）をこの混合物に１５分間かけて少しづつ加える。反応混合物を−２０℃で４時間撹拌する。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥する。ろ過して、真空下で濃縮すると、粗製物が得られる。３０〜４０％ＥｔＯＡｃ／へキサンを用いる、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題生成物が白色不定形の固体として得られる。
５．  ４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（（Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン  
【０３９３】
【化１４７】
2007534624.tif 000111
【０３９４】
２−（ベンジルスルホニル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（（Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン（５７ｍｇ、０．１ミリモル）及び２−メチルピロリジン（０．５ミリモル）を窒素雰囲気下でジオキサン（１．０ｍＬ）に溶解して、１１０℃で７２時間加熱する。真空下で濃縮すると、粗製物が得られ、５％ＥｔＯＡｃ／へキサンを用いる、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題生成物が白色不定形の固体として得られる。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５），１．４１（３Ｈ，ｄｄ），１．６９（１Ｈ，ｍ），１．９（１Ｈ，ｍ），２．０（２Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｍ），６．２２（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｔ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６），７．８８（１Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｍ）．
質量分析値：ｍ／ｚ＝５０１．１３
【０３９５】
Ｖ．  ２−クロロ−３−（（Ｒ）−４−（６−（４−フルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン
１．  ２，４−ジクロロ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン
【０３９６】
【化１４８】
2007534624.tif 000112
【０３９７】
４−フルオロブロモベンゼン（８．７５ｇ、０．０５モル）を窒素雰囲気下で無水エーテル（８０ｍＬ）に溶解して、−７８℃に冷却する。１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（３４ｍＬ、０．０５５モル）を滴下して、−７８℃で４５分間撹拌する。２，４−ジクロロピリミジン（７．４５ｇ、０．０５モル）をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解して、反応混合物に滴下する。反応混合物を−３０℃に温めて、この温度で３０分間、続いて０℃で３０分間撹拌する。反応混合物をＴＨＦ（５．０ｍＬ）に溶解したＨＯＡｃ（３．１５ｍｌ、０．０５５モル）及び水（０．５ｍＬ、０．０２７モル）でクエンチする。ＤＤＱ（１１．９ｇ、０．０５３モル）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を反応混合物に滴下する。反応混合物を室温にして、室温で３０分間撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、３．０ＮのＮａＯＨ水溶液（３５ｍＬ）を加えて、３０分間撹拌する。反応混合物から有機層を移して、褐色の固体をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄する。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で数回洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥する。ろ過して、真空下で蒸発すると、褐色の固体が得られる。この粗製物を５％ＥｔＯＡｃ／へキサンを用いる、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題生成物物が白色の固体として得られる。
２．  ２−クロロ−３−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン
【０３９８】
【化１４９】
2007534624.tif 000113
【０３９９】
２，３−ジクロロピラジン（３．０ｇ、０．０２モル）及び（Ｒ）−（−）−２−メチルピペラジン（２．０ｇ、０．０２モル）を窒素雰囲気下でＤＭＡ（３０．０ｍＬ）に溶解する。無水の粉末Ｋ２ＣＯ３（８．３ｇ、０．０６モル）をこの混合物に加えて、１１０℃で４時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出して、合わせた有機抽出液を食塩水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄する。ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空下で濃縮すると、粗成生物が橙黄色液体として得られる。粗製物をＭｅＯＨの２．５％ＣＨＣｌ３溶液を用いる、カラムクロマトグラフィーで精製すると、標題生成物が黄色粘稠性油状物として得られる。
３．  ２−クロロ−３−（（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン
【０４００】
【化１５０】
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【０４０１】
２，４−ジクロロ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン（４８６ｍｇ、２．０ミリモル）及び２−クロロ−３−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン（４２４ｍｇ、２．０ミリモル）を窒素雰囲気下でＣＨ３ＣＮ（３０．０ｍＬ）に溶解する。無水の粉末Ｋ２ＣＯ３（０．８７２ｇ、０．００６３２モル）をこの混合物に加えて、室温で６日間撹拌する。混合物を真空下で濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出して、ＭｇＳＯ４で乾燥する。ろ過して、真空下で濃縮すると、粗生成物が得られ、５〜２０％ＥｔＯＡｃ／へキサンを用いる、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題生成物が粘稠性油状物として得られる。
４．  ２−クロロ−３−（（Ｒ）−４−（６−（４−フルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン
【０４０２】
【化１５１】
2007534624.tif 000115
【０４０３】
２−クロロ−３−（（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン（４１．９ｍｇ，０．１ミリモル）及び（Ｒ）−２−メチルピロリジン臭化水素酸塩（０．３ミリモル；本質的に、Ｎｉｊｈｕｉｓ ｅｔ．ａｌ．（１９８９）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５４：２０９−２１６記載のように調製）を窒素雰囲気下でＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）に溶解する。Ｋ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．６ミリモル）を加えて、８０℃で４８時間加熱する。真空下で濃縮し、水（５．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３ｍＬ）で抽出して、ＭｇＳＯ４で乾燥する。ろ過して、真空下で蒸発すると、粗生成物が得られ、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／へキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題生成物が粘稠性油状物として得られる。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４），１．３８（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６），１．６９（１Ｈ，ｍ），１．９１（１Ｈ，ｍ），２．０６（２Ｈ，ｍ），３．０６（１Ｈ，ｔ），３．１７（１Ｈ，ｄｄ），３．３７５（１Ｈ，ｔ），３．６５（２Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｍ），４．３４（２Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｂｓ），６．２４（１Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｔ），７．９１（１Ｈ，ｓ），７．９９（２Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｍ）．
質量分析値：ｍ／ｚ＝４６８．１７
【０４０４】
Ｗ．  ５−クロロ−４−（（Ｒ）−４−（６−（４−フルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシピリミジン
１．  ２，５−ジクロロ−４−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン
【０４０５】
【化１５２】
2007534624.tif 000116
【０４０６】
２，５，６−トリクロロピリミジン（５．５ｇ、０．０３モル）及び（Ｒ）−（−）−２−メチルピペラジン（３．０ｇ、０．０３モル）を窒素雰囲気下でＣＨ３ＣＮ（１００．０ｍＬ）に溶解する。無水の粉末Ｋ２ＣＯ３（８．３ｇ、０．０６モル）をこの混合物に加えて、２５℃で４時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出して、合わせた有機抽出液を食塩水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄する。ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空下で濃縮すると、標題生成物が白色の固体として得られる。
２．  ５−クロロ−２−メトキシ−４−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン
【０４０７】
【化１５３】
2007534624.tif 000117
【０４０８】
２，５−ジクロロ−４−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン（２．５ｇ）を窒素雰囲気下でＭｅＯＨ（２５．０ｍＬ）に溶解する。ＮａＯＭｅの２５％ＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）をこの混合物に加えて、２時間還流する。反応混合物を真空下で濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ３（３ｘ５０ｍＬ）で抽出して、合わせた有機抽出液を食塩水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄する。ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、ＭｅＯＨの１％ＣＨＣｌ３溶液を用いる、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題生成物が無色の粘稠性油状物として得られる。
３．  ５−クロロ−４−（（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシピリミジン
【０４０９】
【化１５４】
2007534624.tif 000118
【０４１０】
２，４−ジクロロ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン（４８６ｍｇ、２．０ミリモル）及び５−クロロ−２−メトキシ−４−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン（４８４ｍｇ、２．０ミリモル）を窒素雰囲気下でＣＨ３ＣＮ（１０．０ｍＬ）に溶解する。無水の粉末Ｋ２ＣＯ３（０．５５２ｇ、０．００４ミリモル）をこの混合物に加えて、室温で３日間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出して、ＭｇＳＯ４で乾燥する。ろ過して、真空下で濃縮すると、粗生成物が得られ、１０〜４０％ＥｔＯＡｃ／へキサンを用いる、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題生成物が不定形の固体として得られる。
４．  ５−クロロ−４−（（Ｒ）−４−（６−（４−フルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシピリミジン
【０４１１】
【化１５５】
2007534624.tif 000119
【０４１２】
５−クロロ−４−（（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシピリミジン（４５ｍｇ、０．１ミリモル）及び（Ｒ）−２−メチルピロリジン臭化水素酸塩（０．２ミリモル；本質的に、Ｎｉｊｈｕｉｓ ｅｔ．ａｌ．（１９８９）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５４：２０９−２１６記載のように調製）を窒素雰囲気下でＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）に溶解する。Ｋ２ＣＯ３（５５ｍｇ、０．４ミリモル）を加えて、８０℃で２０時間加熱する。真空下で濃縮し、水（５．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３ｍＬ）で抽出して、ＭｇＳＯ４で乾燥する。ろ過して、真空下で濃縮すると、粗生成物が得られ、２０％ＥｔＯＡｃ／へキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題生成物が粘稠性油状物として得られる。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ１．３（６Ｈ，ｍ），１．６９（１Ｈ，ｍ），１．９１（１Ｈ，ｍ），２．０６（２Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｍ），３．３５（２Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｍ），４．４５（２Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｂｓ），６．１９（１Ｈ，ｓ），７．０７（２Ｈ，ｔ），７．９７（２Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｓ）．
質量分析値：ｍ／ｚ＝４９８．１７
【０４１３】
Ｘ．  ４−（（Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン
１．  ４，６−ジクロロ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン
【０４１４】
【化１５６】
2007534624.tif 000120
【０４１５】
２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（８．２ｇ、０．０５モル）及びヘキサン−２，５−ジオン（５．７ｇ、０．０５モル）を窒素雰囲気下でトルエン（１５０ｍＬ）に溶解する。ｐ−トルエンスルホン酸（３００ｍｇ）を反応混合物に加えて、ディーンスターク条件（Ｄｅａｎ Ｓｔａｒｋ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）下で、６時間かけて水を除去しながら、還流する。冷却し、シリカゲルでろ過して、真空下で蒸発すると、標題生成物が黄色の固体として得られる。
２．  ４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン
【０４１６】
【化１５７】
2007534624.tif 000121
【０４１７】
４，６−ジクロロ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン（１．２ｇ、０．００５モル）及び４−フルオロフェニルボロン酸（０．７ｇ、０．００５モル）を窒素雰囲気下で無水ジオキサン（２５ｍＬ）に溶解する。Ｋ３ＰＯ４水溶液（２．０Ｍ、３．７５ｍＬ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２８９ｍｇ）を加える。混合物を１晩還流し、真空下で濃縮し、ＣＨＣｌ３（１５０ｍＬ）で抽出し、水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥する。ろ過して、真空下で蒸発すると、黄色の油状物が得られる。この粗製物を２％ＥｔＯＡｃ／へキサンを用いる、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題生成物が褐色の油状物として得られる。
３．  ４−（（Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン
【０４１８】
【化１５８】
2007534624.tif 000122
【０４１９】
４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン（６０．４ｍｇ、０．２ミリモル）及び（Ｒ）−１−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン（４２．４ｍｇ、０．２ミリモル）を窒素雰囲気下でＤＭＡ（２．０ｍＬ）に溶解する。無水の粉末Ｋ２ＣＯ３（０．４ミリモル）をこの混合物に加えて、１３０℃で２４時間加熱する。冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２ｍＬ）で抽出して、ＭｇＳＯ４で乾燥する。ろ過して、真空下で濃縮すると、粗生成物が得られ、１０％ＥｔＯＡｃ／へキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題生成物が白色不定形不定形の固体として得られる。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７），２．４５（６Ｈ，ｓ），３．０４（２Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｔ），３．８４（２Ｈ，ｔ），４．３５（１Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｂｓ），５．９（１Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｔ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３），８．０６（２Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｍ）．
質量分析値：ｍ／ｚ＝４７７．１１
【０４２０】
Ｙ．  ４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピルピリミジン
１．  ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパン酸エチル
【０４２１】
【化１５９】
2007534624.tif 000123
【０４２２】
マロン酸モノエチル（１１．８８ｇ、０．０９モル）及び２，２’−ジピリジル（１０ｍｇ）を窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解して、−７８℃で冷却する。２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（８０ｍＬ、０．２モル）を滴下して、反応混合物を−５℃まで徐々に温める。反応混合物を−６５℃まで冷却し直す。塩化３−クロロ−４−フルオロベンゾイル（９．６５ｇ、０．０５モル）を滴下して、−６５℃で６０分間撹拌する。反応混合物を１．０ＮのＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）でクエンチして、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥する。ろ過して、真空下で蒸発すると、粗生成物が得られる。この粗製物を５％ＥｔＯＡｃ／へキサンを用いる、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題生成物が橙黄色の液体として得られる。
２．  ６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−イソプロピルピリミジン−４−オール
【０４２３】
【化１６０】
2007534624.tif 000124
【０４２４】
３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパン酸エチル（１．２２ｇ、０．００５モル）及びイソブチルアミジン塩酸塩（０．７３ｇ、０．００５モル）を窒素雰囲気下でトルエン（２５．０ｍＬ）に溶解する。Ｋ２ＣＯ３（３．４５ｇ、０．０５モル）を反応混合物に加えて、室温で２０時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ｐＨを６．０から７．０に酸性化し、ＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥する。ろ過して、真空下で蒸発すると、標題生成物が白色の固体として得られる。
３．  ４−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−ピリミジン
【０４２５】
【化１６１】
2007534624.tif 000125
【０４２６】
６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−イソプロピルピリミジン−４−オール（０．３ｇ、１．１３ミリモル）を窒素雰囲気下でＰＯＣｌ３（３．０ｍＬ）に溶解する。混合物を１００℃で４時間加熱し、真空下で濃縮し、氷でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥する。ろ過して、真空下で蒸発すると、黄色の油状物が得られる。この粗製物を１５％ＥｔＯＡｃ／へキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題生成物が無色の油状物として得られる。
４．  ４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピルピリミジン
【０４２７】
【化１６２】
2007534624.tif 000126
【０４２８】
４−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−ピリミジン（５６ｍｇ、０．２ミリモル）及び１−（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）ピペラジン（４６ｍｇ、０．２ミリモル）を窒素雰囲気下でＤＭＡ（１．５ｍＬ）に溶解する。無水の粉末Ｋ２ＣＯ３（５５ｍｇ、０．４ミリモル）をこの混合物に加えて、１２０℃で１８時間加熱する。冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２ｍＬ）で抽出して、ＭｇＳＯ４で乾燥する。ろ過して、真空下で濃縮すると、粗生成物が得られ、７％ＥｔＯＡｃ／へキサンを用いる、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題生成物が無色の粘稠性油状物として得られる。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），３．０５（１Ｈ，ｍ），３．４０（４Ｈ，ｍ），３．８７（４Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｔ），７．８９（２Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３），８．４５（１Ｈ，ｍ），質量分析値：ｍ／ｚ＝４８０．２２
【０４２９】
Ｚ．  ４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピリミジン
１．  ６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−オール
【０４３０】
【化１６３】
2007534624.tif 000127
【０４３１】
３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパン酸エチル（２．４４ｇ、０．０１モル）及びイソニコチンアミジン塩酸塩（１．５７ｇ、０．０１モル）を窒素雰囲気下でＥｔＯＨ（５０．０ｍＬ）に溶解する。２１％のＮａＯＥｔ（３．２ｍＬ）を反応混合物に加えて、３日間還流する。冷却し、反応混合物から分離した白色の固体をろ過し、水で洗浄して、真空下で乾燥すると、標題生成物が得られる。
２．  ４−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピリミジン
【０４３２】
【化１６４】
2007534624.tif 000128
【０４３３】
６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−オール（０．２６ｇ、０．８６３ミリモル）を窒素雰囲気下でＰＯＣｌ３（３．０ｍＬ）に溶解する。混合物を１００℃で２０時間加熱し、真空下で濃縮し、氷でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＣＨＣｌ３（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥する。ろ過して、真空下で蒸発すると、標題生成物がオフホワイトの固体として得られる。
３．  ４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピリミジン
【０４３４】
【化１６５】
2007534624.tif 000129
【０４３５】
４−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピリミジン（６４ｍｇ、０．２ミリモル）及び１−（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）ピペラジン（４６ｍｇ、０．２ミリモル）を窒素雰囲気下でＤＭＡ（２．０ｍＬ）に溶解する。無水の粉末Ｋ２ＣＯ３（５５ｍｇ、０．４ミリモル）をこの混合物に加えて、１４０℃で２０時間加熱する。冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２ｍＬ）で抽出して、ＭｇＳＯ４で乾燥する。ろ過して、真空下で濃縮すると、粗生成物が得られる。この粗生成物をＥｔ２Ｏ（２．０ｍＬ）で洗浄すると、標題生成物がクリーム色の固体として得られる。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ３．３４（４Ｈ，ｓ），３．９９（４Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｔ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０），８．３０（２Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｍ），８．５５（２Ｈ，ｍ），８．７０（２Ｈ，ｍ）質量分析値：ｍ／ｚ＝５１５．２４
【０４３６】
ＡＡ．  ４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（１，２，３，６−テトラヒドロ−１−イソプロピルピリジン−４−イル）ピリミジン
【０４３７】
【化１６６】
2007534624.tif 000130
【０４３８】
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピリミジン（４０ｍｇ）及び２−ブロモプロパン（０．１ｍＬ）を窒素雰囲気下でＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解する。混合物を封管中で、１２０℃で８時間加熱する。混合物を室温まで冷却して、ＮａＢＨ４（５０ｍｇ）を加える。混合物を室温で２０時間撹拌し、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３ｍＬ）で抽出して、ＭｇＳＯ４で乾燥する。ろ過して、真空下で濃縮すると、粗生成物が得られ、２０％ＥｔＯＡｃ／へキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題生成物が白色の固体として得られる。
質量分析値：ｍ／ｚ＝５６１．２７
【０４３９】
ＢＢ．  ４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（（Ｓ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン
１．  ２，４−ジクロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリミジン
【０４４０】
【化１６７】
2007534624.tif 000131
【０４４１】
３−クロロ−４−フルオロブロモベンゼン（１０．０ｇ、０．０４モル）を窒素雰囲気下で無水エーテル（８０ｍＬ）に溶解して、−７８℃に冷却する。１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（３６ｍＬ、０．０４８モル）を滴下して、−７８℃で４５分間撹拌する。２，４−ジクロロピリミジン（７．１ｇ、０．０４モル）をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解して反応混合物に滴下し、反応混合物を−３０℃に温めて、この温度で３０分間、次いで０℃で３０分間撹拌する。ＨＯＡｃ（３．１５ｍＬ、０．０５５モル）、及びＴＨＦ（５．０ｍＬ）に溶解した水（０．５ｍＬ、０．０２７モル）で反応混合物をクエンチする。ＤＤＱ（１３ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を反応混合物に滴下する。反応混合物を室温にして、室温で３０分間撹拌する。反応混合物を０℃で冷却し、３．０ＮのＮａＯＨ水溶液（３５ｍＬ）を加えて、３０分間撹拌する。反応混合物から有機層を移して、褐色の固体をＥｔ２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄する。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で数回洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥する。ろ過して、真空下で蒸発すると、褐色の固体が得られる。この粗製物を５％ＥｔＯＡｃ／へキサンを用いる、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題生成物が白色の固体として得られる。
２．  （Ｓ）−１−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン
【０４４２】
【化１６８】
2007534624.tif 000132
【０４４３】
２，３−ジクロロピリジン（７．４ｇ、０．０５モル）及び（Ｓ）−（−）−２−メチルピペラジン（５．０ｇ、０．０５モル）を窒素雰囲気下でＤＭＡ（１２５．０ｍＬ）に溶解する。無水の粉末Ｋ２ＣＯ３（２０．７５ｇ、０．１５モル）をこの混合物に加えて、１３５〜１４０℃で５６時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、水（４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出して、合わせた有機抽出液を食塩水（２ｘ１５０ｍＬ）で洗浄する。ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空下で濃縮すると、粗生成物が黄色液体として得られる。ＣＨＣｌ３を用いる、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、ピリジルピペラジン誘導体が黄色の粘稠性油状物として得られる。
３．  ２−クロロ−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（（Ｓ）−４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン
【０４４４】
【化１６９】
2007534624.tif 000133
【０４４５】
２，４−ジクロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリミジン（５５４ｍｇ、２．０ミリモル）及び（Ｓ）−１−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン（２４２ｍｇ、２．０ミリモル）を窒素雰囲気下でＣＨ３ＣＮ（２０．０ｍＬ）に溶解する。無水の粉末Ｋ２ＣＯ３（０．５５２ｇ、４．０ミリモル）をこの混合物に加えて、室温で４０時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出して、ＭｇＳＯ４で乾燥する。ろ過して、真空下で濃縮すると、粗生成物物が得られ、５−２０％ＥｔＯＡｃ／へキサンを用いる、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題生成物が白色の固体として得られる。
４．  ４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（（Ｓ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン
【０４４６】
【化１７０】
2007534624.tif 000134
【０４４７】
２−クロロ−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（（Ｓ）−４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン（４５ｍｇ、０．１ミリモル）及び（Ｓ）−２−メチルピロリジン臭化水素酸塩（０．２ミリモル；本質的に、Ｎｉｊｈｕｉｓ ｅｔ．ａｌ．（１９８９）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５４：２０９−２１６記載のように調製）を窒素雰囲気下でＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）に溶解する。Ｋ２ＣＯ３（５５ｍｇ、０．４ミリモル）を加えて、８０℃で２０時間加熱する。真空下で濃縮し、水（５．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３ｍＬ）で抽出して、ＭｇＳＯ４で乾燥する。ろ過して、真空下で濃縮すると、粗生成物が得られる。１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／へキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題生成物が粘稠性油状物として得られる。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１），１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３），１．６２（２Ｈ，ｍ），１．９３（３Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｔ），３．６５（２Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｂｓ），６．２２（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｔ），７．６１（１Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｍ）．
質量分析値：ｍ／ｚ＝５０１．２２
【０４４８】
ＣＣ．  ４−（３−クロロフェニル）−２−モルホリノ−６−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル
１．  ４−（３−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−２−モルホリノピリミジン−５−カルボニトリル
【０４４９】
【化１７１】
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【０４５０】
ナトリウム（２３０ｍｇ、０．０１モル）を窒素雰囲気下で乾燥ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶解する。モルホリン−４−カルボキシアミジン臭化水素酸塩（２．１ｇ、０．０１モル）を反応混合物に加えて、室温で３０分間撹拌する。シアノ酢酸エチル（１．１３ｇ、０．１モル）及び３−クロロベンズアルデヒド（１．４ｇ、０．０１モル）を反応混合物に加えて室温で２時間撹拌する。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＨでｐＨ５．０に酸性化し、白色の固体をろ過して、真空下で濃縮すると、標題生成物が得られる。
２．  ４−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−２−モルホリノピリミジン−５−カルボニトリル
【０４５１】
【化１７２】
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【０４５２】
４−（３−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−２−モルホリノピリミジン−５−カルボニトリル（１．７５ｇ、０．００５５モル）を窒素雰囲気下でＰＯＣｌ３（３．０ｍＬ）に溶解する。Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．８１ｇ、０．００６７モル）を加えて、混合物を９０℃で４時間加熱し、真空下で濃縮し、氷でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥する。ろ過して、真空下で蒸発すると、黄色の油状物が得られる。この粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題生成物が白色の固体として得られる。
３．  ４−（３−クロロフェニル）−２−モルホリノ−６−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０４５３】
【化１７３】
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【０４５４】
４−クロロ−６−（３−クロロフェニル−２−モルホリノピリミジン−５−カルボニトリル（３３．５ｍｇ、０．１ミリモル）及び１−（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）ピペラジン（２３ｍｇ、０．１ミリモル）を窒素雰囲気下でＣＨ３ＣＮ（１．０ｍＬ）に溶解する。無水の粉末Ｋ２ＣＯ３（２８ｍｇ、０．２ミリモル）をこの混合物に加えて、８０℃で２４時間加熱する。冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２ｍＬ）で抽出して、ＭｇＳＯ４で乾燥する。ろ過して、真空下で濃縮すると、粗生成物が得られる。３０％ＥｔＯＡｃ／へキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題生成物が白色の固体として得られる。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）；δ３．３０（４Ｈ，ｓ），３．６２（４Ｈ，ｍ），３．８０（４Ｈ，ｓ），３．９３（４Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２）．質量分析値：ｍ／ｚ＝５３０．１２
【０４５５】
ＤＤ．  ４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ピリジン−３−イル−６−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン
【０４５６】
【化１７４】
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【０４５７】
トルエン（５ｍＬ）中の、２−クロロ−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン（４７ｍｇ、０．１ミリモル）、３−トリ−ｎ−ブチルスタニルピリジン（９２ｍｇ、０．２５ミリモル）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（６ｍｇ、０．００５ミリモル）の混合物を１１０℃で１６時間加熱する。室温まで冷却し、触媒をろ去して、水（５ｍＬ）を加える。ＥｔＯＡｃで抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、蒸発する。フラッシュクロマトグラフィー（９：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、純粋な４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ピリジン−３−イル−６−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジンが、黄褐色の固体として得られる。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）：９．７５（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｄ，１Ｈ），８．９７（ｄ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ），４．０１（ｂｒ  ｍ，８Ｈ）．
【０４５８】
ＥＥ．  ３−｛４−［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−４−メチルピリダジン
【０４５９】
【化１７５】
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【０４６０】
ＤＭＡ（５ｍＬ）中の、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン（１２５ｍｇ、０．３３ミリモル）、３−クロロ−４−メチルピリダジン（４３ｍｇ、０．３３ミリモル；Ｔａｋａｈａｙａｓｈｉ（１９５７）Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ ５（３）：２２９を参照のこと）、及びＤＩＥＡ（８５ｍｇ、０．６６ミリモル）の混合物を、１２０℃で１６時間加熱する。室温まで冷却し、水（５ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、水（３ｘ５ｍＬ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、蒸発する。カラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、３−｛４−［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−４−メチルピリダジンが得られる。
【実施例２】
【０４６１】
追加の代表的なビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体の同様な合成
この実施例は２，４−ビス（ジアルキルアミノ）−６−アリールピリミジンの調製を説明している。
【０４６２】
【化１７６】
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【０４６３】
２，４−ジクロロ−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［１，３，５］トリアジンを、Ｋｒｅｕｔｚｂｅｒｇｅｒ（１９８７）Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｈｕｎｇ ３７（９）：９９９−１００２によって記載と類似の方法で調製する。２，４−ジクロロ−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［１，３，５］トリアジン（０．２Ｍのジオキサン溶液、０．１ｍＬ）及び２級アミン（０．２Ｍのトルエン溶液、０．１ｍＬ）を入れたバイアルにＫ３ＰＯ４（０．５Ｍの水溶液、０．０５ｍＬ）を加える。このバイアルを蓄熱ヒーター撹拌器中で６０℃で３０分間加熱する。室温まで冷却し、アリールボロン酸（０．２Ｍのジオキサン溶液、０．１５ｍＬ）及び別のＫ３ＰＯ４（０．５Ｍの水溶液、０．０５ｍＬ）を加える。バイアルをアルゴンで置換して、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１Ｍのトルエン溶液、０．０５ｍＬ）を加える。混合物を８０℃で１６時間加熱し、冷却し、ＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）で希釈し、ＳＣＸカートリッジに直接充填する。ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）で洗浄し、次いでＥｔ３Ｎの１０％ＥｔＯＡｃ溶液で溶出する。この溶出液を濃縮すると、（ＬＣ／ＭＳによる）実質的に純粋な生成物が定量的な収量で得られる。
【実施例３】
【０４６４】
追加の代表的なビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体
通常の変法を用い、本明細書で提供される他の化合物を製造するために出発物質を変え、追加の工程を使用することができる。表１及びＩＩに載っている化合物は、このような方法を用いて調製された。
表Ｉに載っている全ての化合物は、１マイクロモル以下のＩＣ５０（本明細書の実施例６に記載されているように測定される）を有している。
表ＩＩの化合物については、「ＩＣ５０」と表示されている欄において、「＊」はここの実施例６に記載されているように測定されたＩＣ５０が、１マイクロモル以下であることを示している。
表Ｉにおける質量分析値（「ＭＳ］と表示されている欄）は、上記の方法Ｂを用いて得られ、Ｍ＋１として示されている。表ＩＩのＭＳ値は、表示されているように、方法Ａ又は方法Ｂを用いて得られた。表ＩＩで示されている保持時間は分単位で示されている。
【０４６５】
代表的なビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体
【表Ｉ】
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【０４６６】
【表ＩＩ】
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【実施例４】
【０４６７】
ＶＲ１導入細胞及び膜の調合液
この実施例はカプサイシン結合試験（実施例５）で用いるためのＶＲ１導入細胞及びＶＲ１含有膜の調合液の調製を説明している。
ヒトカプサイシン受容体（米国特許第６，４８２，６１１号の配列番号１、２又は３）の全長をコードするｃＤＮＡを、哺乳動物の細胞中で組み換え体を発現させるために、プラスミドｐＢＫ−ＣＭＶ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）にサブクローンした。
【０４６８】
ヒト胎児腎細胞（ＨＥＫ２９３）に、標準の方法を用いて、ヒトカプサイシン受容体の全長をコードするコンストラクトを発現するｐＢＫ−ＣＭＶを導入した。導入された細胞をＧ４１８（４００μｇ／ｍｌ）を含有する培地で２週間培養して選択し、安定に導入された細胞の集合（pool）を得た。この集合から独立したクローンを限界希釈法によって単離して、次の実験に用いる、安定にクローン化された細胞系を得た。
【０４６９】
放射性リガンド結合試験のために、細胞をＴ１７５細胞培養フラスコ中の抗生物質を含有しない培地に播種して約９０％集密まで生育させた。次いで、フラスコをＰＢＳで洗浄し、５ｍＭのＥＤＴＡを含有するＰＢＳ中に細胞を集めた。細胞は緩やかに遠心分離してペレット状にし、試験まで−８０℃で保管した。
【０４７０】
先の凍結した細胞を、組織ホモジナイザーを用いて氷冷したＨＥＰＥＳホモジナイズ緩衝液（５ｍＭのＫＣｌ５、５．８ｍＭのＮａＣｌ、０．７５ｍＭのＣａＣｌ２、２ｍＭのＭｇＣｌ２、３２０ｍＭの蔗糖、及び１０ｍＭのＨＥＰＥＳ；ｐＨ７．４）中でバラバラにした。組織のホモジネートはまず１０００×ｇ（４℃）で１０分間遠心分離して核画分及び破片を除去し、次いで最初の遠心分離の上澄液をさらに３５，０００×ｇ（４℃）で３０分遠心分離して部分的に精製された膜画分を得た。膜は試験前に再度ＨＥＰＥＳホモジナイズ緩衝液に懸濁した。この膜ホモジネートの１アリコートをブラッドフォード法［Ｂｒａｄｆｏｒｄ  ｍｅｔｈｏｄ（ＢＩＯ−ＲＡＤ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ，＃５００−０００１，ＢＩＯ−ＲＡＤ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）］による蛋白濃度測定に用いた。
【実施例５】
【０４７１】
カプサイシン受容体結合試験
この実施例は、化合物のカプサイシン（ＶＲ１）受容体に対する結合親和性を測定するために用いることができる代表的なカプサイシン受容体結合試験を説明している。
［３Ｈ］レジニフェラトキシン（ＲＴＸ）を用いる結合の検討は実質的には、Ｓｚａｌｌａｓｉ  ａｎｄ  Ｂｌｕｍｂｅｒｇ（１９９２）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｅｒ．２６２：８８３−８８８ に記載されているように行われる。この手順において、非特異的なＲＴＸ結合は、結合反応の終了後にウシα１酸性糖タンパク（１管あたり１００μｇ）を添加することによって減少した。
［３Ｈ］ＲＴＸ（３７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）は Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ−Ｆｒｅｄｒｉｃｋ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｅｎｔｅｒ，Ｆｒｅｄｒｉｃ，ＭＤ で合成され、ここから入手した。また、［３Ｈ］ＲＴＸは一般業者からも入手できる。（例えば、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，  Ｉｎｃ．；Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，  ＮＪ）。
【０４７２】
実施例４の膜ホモジネートを前述のように遠心分離して、蛋白濃度が３３３μｇ／ｍｌになるように、ホモジネート緩衝液に再懸濁する。結合試験用の混合物は氷の上に備え付け、［３Ｈ］ＲＴＸ（比活性：２２００ｍＣｉ／ｍｌ）、２μｌの非放射性の試験化合物、０．２５ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン（コーンフラクションＶ）、及び５×１０４から１×１０５個のＶＲ１−導入細胞を含有している。最終容量を上記の氷冷ＨＥＰＥＳホモジネート緩衝液（ｐＨ７．４）で５００μｌ（競合結合試験用）又は１，０００μｌ（飽和結合試験用）に調整する。非特異的結合は１μＭの非放射性のＲＴＸ（ＡＬｅｘｉｓ  Ｃｏｒｐ．；Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）が存在すると生じるものであると定義する。飽和結合のために、［３Ｈ］ＲＴＸを、１から２倍希釈を用いて、７〜１，０００ｐＭの濃度範囲で添加する。一般に、飽和結合曲線当り１１個の濃度ポイントが収集される。
【０４７３】
競合結合試験は、６０ｐＭの［３Ｈ］ＲＴＸ及び各種の濃度の試験化合物の存在下で行われる。結合反応は、試験混合物を３７℃の水浴に移したときに始まり、、６０分間培養した後に管を氷の上で冷却したときに終了する。膜に結合したＲＴＸは、使用する２時間前に１．０％のＰＥＩ（ポリエチレンイミン）に予備浸漬したＷＡＬＬＡＣグラスファイバーフィルター（PERKIN-ELMER, Gaithersburg, MD）でろ過して非結合物から、同様にα１酸性糖タンパクに結合したＲＴＸからも分離する。フィルターを一晩乾燥して、ＷＡＬＬＡＣ  ＢＥＴＡ  ＳＣＩＮＴシンチレーション液を添加した後に、ＷＡＬＬＡＣ  １２０５  ＢＥＴＡ  ＰＬＡＴＥカウンターでカウントする。
【０４７４】
平衡結合変数は、Ｓｚｌｌａｓｉら,（１９９３）Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｅｒ．２６６：６７８−６８３  に記載されているように、コンピュータプログラムＦＩＴ  Ｐ（Ｂｉｏｓｏｆｔ，Ｆｅｒｇｕｓｏｎ，ＭＯ）の助けを借りて、アロステリックのヒルの式を測定値に当てはめて算出される。本発明の化合物は、この試験において、一般にカプサイシン受容体に対して１μＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ、１０ｎＭ又は１ｎＭ未満のＫｉ値を示す。
【実施例６】
【０４７５】
カルシウム非固定化試験
本実施例は、試験化合物の作動薬及び拮抗薬活性を評価するために用いる代表的なカルシウム非固定化試験を説明するものである。
発現プラスミドを導入してヒトカプサイシン受容体を発現している細胞（実施例４に記載のような）をＦＡＬＣＯＮの壁が黒く、底が透明な、９６ウェルプレート（＃３９０４、ＢＥＣＴＯＮ−ＤＩＣＫＩＮＳＯＮ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）に播種し、７０〜９０％集密になるまで生育する。９６ウェルプレートから培養液を空にし、ＦＬＵＯ−３  ＡＭカルシウム感受性染料（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）をそれぞれのウェルに加える（染料溶液：１ｍｇのＦＬＵＯ−３  ＡＭ（１ｍｇ）、ＤＭＳＯ（４４０μｌ）及び２０％のプルロン酸のＤＭＳＯ溶液（４４０μｌ）を１：２５０でクレブス−リンガーＨＥＰＥＳ（ＫＲＨ）緩衝液（ＨＥＰＥＳ（２５ｍＭ）、ＫＣｌ（５ｍＭ）、ＮａＨ２ＰＯ４（０．９６ｍＭ）、ＭｇＳＯ４（１ｍＭ）、ＣａＣｌ２（２ｍＭ）、グルコース（５ｍＭ）、プロベネシド（１ｍＭ）、ｐＨ７）に希釈、各ウェルに希釈液を５０μｌ）。プレートをアルミニウムホイルで覆って５％ＣＯ２を含有する環境下で１〜２時間３７℃で培養する。培養後、染料をプレートから空にし、細胞をＫＲＨ緩衝液で一回洗浄してＫＲＨ緩衝液に再懸濁する。
【０４７６】
（カプサイシンＥＣ５０の算出）
カプサイシン又はその他のバニロイド作動薬に対してカプサイシン受容体を発現している細胞中で、試験化合物がカルシウム非固定化応答を作動させるか又は拮抗するかの能力を測定するために、最初に作動カプサイシンのＥＣ５０値を算出する。上記のように調整した、各細胞のウェルに、追加のＫＲＨ緩衝液２０μｌ及びＤＭＳＯ１μｌを加える。ＫＲＨ緩衝液中の１００μｌのカプサイシンをＦＬＩＰＲ器具で各ウェルに自動的に移す。カプサイシンが誘導するのカルシウムの非固定化は、ＦＬＵＯＲＯＳＫＡＮ  ＡＳＣＥＮＴ（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ；Ｆｒａｎｋｌｉｎ，ＭＡ）又はＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダーシステム；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）器具のいずれかを用いて観察する。作動薬を適用してから３０秒〜６０秒後に得られたデータを、８点濃度の反応曲線を作るために、１ｎＭから３ｎＭの最終カプサイシン濃度と共に使用した。ＫＡＬＥＩＤＡＧＲＡＰＨソフトウェア（Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｒｅａｄｉｎｇ、ＰＡ）を使用して、このデータを式：
ｙ＝ａ＊（１／（１＋（ｂ／ｘ）ｃ））
に当てはめて、応答に対する５０％影響濃度（ＥＣ５０）を算出するためにを使用する。この式において、ｙは最大蛍光シグナルであり、ｘは作動薬又は拮抗薬（この場合は、カプサイシン）の濃度であり、ａはＥｍａｘで、ｂはＥＣ５０値に対応し、そしてｃはヒル係数である。
【０４７７】
（作動活性の測定）
試験化合物をＤＭＳＯに溶解しＫＲＨ緩衝液で希釈し、直ちに上記のように調製した細胞に加える。１００ｎＭのカプサイシン（おおよそＥＣ９０濃度）も同様の９６ウェルプレートに陽性対照として加える。試験化合物の試験ウェル中の最終濃度は０．１ｎＭ〜５μＭである。
【０４７８】
試験化合物のカプサイシン受容体の作動薬として作用する能力を、化合物によって誘発される、カプサイシン受容体を発現する細胞の蛍光応答を測定して、化合物濃度の関数として算定する。このデータを上記のように当てはめてＥＣ５０を得る。これは一般に、１マイクロモル未満で好ましくは１００ｎＭ未満、より好ましくは１０ｎＭ未満である。各試験化合物の有効性の範囲も、１００ｎＭのカプサイシンが誘発する応答に対する特定の濃度（通常、１μＭ）の試験化合物が誘発する応答の割合を算定することにより決定される。シグナルのパーセント（ＰＯＳ）と呼ばれる、この値は以下の式によって算出される：
ＰＯＳ＝１００＊試験化合物による応答／１００ｎＭカプサイシンによる応答
【０４７９】
この分析は、試験化合物のヒトカプサイシン受容体作動薬としての能力及び有効性の両方の定量的な評価を提供する。ヒトカプサイシン受容体作動薬は一般に、１００μＭ未満の濃度で、又は好ましくは１μＭ未満の濃度で、最も好ましくは１０ｎＭ未満の濃度で検出可能な応答を誘発する。ヒトカプサイシン受容体に対する有効性の範囲は、１μＭの濃度で、好ましくは３０ＰＯＳより大きく、より好ましくは８０ＰＯＳより大きい。ある作動薬は、以下に記載されている試験において、化合物の４ｎＭ未満の濃度で、より好ましくは１０μＭ未満の濃度で、最も好ましくは１００μＭ以下の濃度で検出可能な拮抗薬活性がないことを明らかにしたように、実質的に拮抗薬活性がない。
【０４８０】
（拮抗薬活性の測定）
試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、試験ウェル中の試験化合物の最終濃度が１μＭ〜５μＭになるように２０μｌのＫＲＨ緩衝液で希釈して、上記のように調製した細胞に加える。調製細胞及び試験化合物を含有する９６ウェルプレートを暗所において室温で０．５から６時間培養する。６時間を越えて培養を続けないことが重要である。蛍光応答を測定する直前に、ＫＲＨ緩衝液中の上記のように測定したＥＣ５０の２倍濃度のカプサイシン１００μｌを、９６ウェルプレートの各ウェルに、最終試験容量が２００μｌそしてカプサイシン濃度がＥＣ５０と等しくなるように、ＦＬＩＰＲ器具により自動的に加える。試験ウェル中の試験化合物の最終濃度は１μＭと５μＭの間である。カプサイシン受容体の拮抗薬は、対応する対照（すなわち、試験化合物の非存在下に、カプサイシンのＥＣ５０の２倍濃度で処理した細胞）と比べて、１０マイクモル以下の濃度で、好ましくは１マイクモル以下の濃度で、この応答を少なくとも約２０％、好ましくは少なくとも約５０％、最も好ましくは少なくとも約８０％減少する。カプサイシンの存在下で、拮抗薬なしで観測される応答に対して、５０％の減少を示すのに必要な拮抗薬の濃度は、拮抗薬のＩＣ５０であり、これは１マイクロモル、１００ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル未満が好ましい。
【０４８１】
ある好ましいＶＲ１調節剤は、上記試験において、４ｎＭ未満の濃度、より好ましくは１０μＭ未満の化合物濃度、最も好ましくは１００μＭ未満の濃度で検出可能な作動薬活性がないことが証明されたように、実質的に作動薬活性がない。
【実施例７】
【０４８２】
ミクロソームインビトロ半減期
当該実施例は、代表的な肝ミクロソーム半減期試験を用いる、化合物の半減期（ｔ１／２値）の評価を説明している。
【０４８３】
プールされたヒト肝ミクロソームはＸｅｎｏＴｅｃｈ  ＬＬＣ（Ｋａｎｓａｓ  Ｃｉｔｙ，ＫＳ）から入手する。このような肝ミクロソームはＩｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ）又はＴｉｓｓｕｅ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｅｄｉｓｏｎ、ＮＪ）からも入手できる。それぞれがミクロソームを２５μｌ、試験化合物の１００μＭ溶液を５μｌ及び０．１Ｍのリン酸緩衝液（０．１ＭのＮａＨ２ＰＯ４１９ｍＬ、０．１ＭのＮａ２ＨＰＯ４８１ｍＬ、Ｈ３ＰＯ４でｐＨ７．４に調整）を３９９μｌを含有する６つの試験反応物を調製する。ミクロソームを２５μｌ、０．１Ｍリン酸緩衝液を３９９μｌ、及び既知の代謝特性を有する化合物（例えば、ジアゼパム又はクロザピン）の１００μＭ溶液を５μｌを含有する陽性対照として７番目の反応物を調製する。反応物は３９℃で１０分間予備培養する。
【０４８４】
ＮＡＤＰ１６．２ｍｇ及びグルコース−６−リン酸４５．４ｍｇを１００ｍＭのＭｇＣｌ２４ｍＬに希釈してコファクター混合物を調製する。グルコース−６−リン酸脱水素酵素懸濁液（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ；Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）２１４．３μｌを蒸留水１２８５．７μｌに希釈して、グルコース−６−リン酸脱水素酵素溶液を調製する。出発反応混合物（コファクター混合物３ｍＬ；グルコース−６−リン酸脱水素酵素溶液１．２ｍＬ）７１μｌを６つの試験反応物のうちの５つ及び陽性対照に加える。１００ｍＭのＭｇＣｌ２７１μｌを６番目の試験反応物に加え、これを陰性対照として用いる。各時点（０、１、３、５、及び１０分）での各試験反応物７５μｌを、氷冷アセトニトリル７５μｌを含有しているディープウェルを有する９６ウェルプレートのウェルに、ピペットで添加する。試料をボルテックス撹拌及び遠心分離を３５００ｒｐｍで１０分行う（Ｓｏｒｖａｌ  Ｔ  ６０００Ｄ  ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ、Ｈ１０００Ｂ  ｒｏｔｏｒ）。各反応物から７５μｌの上澄液を、それぞれのウェルに既知のＬＣＭＳプロファイルを有する化合物（内部標準）の０．５μＭ溶液１５０μｌを含有させた９６ウェルプレートのウェルに移す。各試料のＬＣＭＳ分析を行い、代謝されなかった試験化合物をＡＵＣとして測定し、化合物の濃度対時間をプロットして試験化合物のｔ１／２値を外挿する。
本発明の好ましい化合物は、ヒト肝ミクロソームにおいて、１０分超４時間未満の、好ましくは３０分〜１時間のインビトロｔ１／２値を示す。
【実施例８】
【０４８５】
ＭＤＣＫ毒性試験
この実施例は、Ｍａｄｉｎ  Ｄａｒｂｙイヌ腎（ＭＤＣＫ）細胞の細胞毒性試験を用いる化合物の毒性の評価を説明する。
試験化合物１μｌを透明底の９６ウェルプレート（ＰＡＣＫＡＲＤ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）の各ウェルに、試験における化合物の最終濃度が１０マイクロモル、１００マイクロモル又は２００マイクロモルになるように加える。試験化合物を含まない溶媒をコントロールのウェルに加える。
【０４８６】
ＭＤＣＫ細胞であるＡＴＣＣ  ｎｏ．ＣＣＬ−３４（American Type Culture Collection, Manassas, VA）を、ＡＴＣＣ製品情報紙の指示に従って無菌条件下に保つ。集密になったＭＤＣＫ細胞をトリプシン処理し、採取し、そして温めた（３７℃）培地（ＶＩＴＡＣＥＬＬイーグル最小必須培地、ＡＴＣＣカタログ＃３０−２００３）で細胞０．１×１０６個／ｍｌの濃度に希釈する。細胞を含まない１００μｌの温培地を含む標準曲線用の対照である５個のウェルを除いた各ウェルに、希釈した細胞１００μｌを加えた。ウェルプレートを３７℃で、９５％Ｏ２及び５％ＣＯ２の雰囲気下で、振盪しながら２時間培養する。培養後、哺乳動物細胞溶解溶液（ＰＡＣＫＡＲＤ（Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）から入手の、ＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍ発光ＡＴＰ検出キット）５０μＬを各ウェルに加え、ウェルをＰＡＣＫＡＲＤ  ＴＯＰＳＥＡＬステッカーで覆い、ウェルプレートを約７００ｒｐｍで適当な振盪機上で２分間振盪する。
【０４８７】
毒性を生じる化合物は非処理細胞に比べて、ＡＴＰ産生を減少させる。ＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍ発光ＡＴＰ検出キットは一般に処理及び非処理ＭＤＣＫ細胞におけるＡＴＰ産生の測定についての製造会社の説明書に従って使用される。ＰＡＣＫＡＲＤ  ＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍ試薬は室温に調整する。調整したら直ちに、凍結乾燥した基質溶液を基質緩衝液（キットから）５．５ｍＬ中で解凍する。凍結乾燥したＡＴＰ標準溶液を脱イオン水中で解凍して１０ｍＭのストックを得る。５個の対照ウェルについては、連続的に希釈したＰＡＣＫＡＲＤ標準１０μｌを、それぞれの標準曲線用の対照ウェルに、各ウェルの最終濃度が順次２００ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ及び１２．５ｎＭになるように加える。ＰＡＣＫＡＲＤ基質溶液（５０μＬ）を全てのウェルに加え、ウェルを覆い、プレートを約７００ｒｐｍで適当な振盪機上で２分間振盪する。白色のＰＡＣＫＡＲＤステッカーを各プレートの底に貼り、フォイルでプレートを包んで暗所に１０分置くことによって試料を暗順応させる。次いで、発光計測器（例えば、ＰＡＣＫＡＲＤ  ＴＯＰＣＯＵＮＴ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ｃｏｕｎｔｅｒ  又は ＴＥＣＡＮ  ＳＰＥＣＴＲＡＦＬＵＯＲ  ＰＬＵＳ）を用いて２２℃で発光を測定して、標準曲線からＡＴＰレベルを算出する。試験化合物で処理した細胞中のＡＴＰレベルを非処理の細胞について測定したレベルと比較する。好ましい試験化合物の１０μＭで処理した細胞は非処理の細胞の少なくとも８０％、好ましくは９０％のＡＴＰレベルを示した。試験化合物の１００μＭ濃度を使用したときは、好ましい試験化合物で処理した細胞は、非処理の細胞において検出されたＡＴＰレベルの少なくとも５０％好ましくは少なくとも８０％のＡＴＰレベルを示した。
【実施例９】
【０４８８】
脊髄後根神経節細胞試験
本実施例は、化合物のＶＲ１拮抗薬又は作動薬活性を評価するための代表的な後根神経節細胞試験について説明する。
ＤＲＧ（脊髄後根神経節）は新生児ラットから解剖して得、解離して標準的な方法（Ａｇｕａｙｏ  ａｎｄ  Ｗｈｉｔｅ（１９９２）Ｂｒａｉｎ  Ｒｓｅａｒｃｈ  ５７０：６１−６７）を用いて培養する。４８時間培養した後、細胞を一回洗浄し、カルシウム感受性染料Ｆｌｕｏ４ＡＭ（２．５〜１０ｕｇ／ｍｌ；ＴｅｆＬａｂｓ，Ａｕｓｔｉｎ，ＴＸ）と共に３０〜６０分間培養する。次いで細胞を一回洗浄する。細胞にカプサイシンを加えると、ＶＲ１に依存して細胞内でカルシウムレベルの増加が起きる。これは蛍光光度計によるＦｌｕｏ−４の蛍光の変化によって監視する。６０〜１８０秒のデータを集めて最大蛍光シグナルを算定する。
【０４８９】
拮抗薬試験については、各種の濃度の化合物を細胞に加える。発光シグナルを化合物濃度の関数としてプロットして、カプサイシン活性化応答を５０％阻害するのに必要な濃度、又はＩＣ５０値を決定する。カプサイシン受容体の拮抗薬は好ましくは１マイクロモル、１００ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル未満のＩＣ５０値を有している。
【０４９０】
作動薬試験については、各種の濃度の化合物を、カプサイシンを添加しないで細胞に加える。カプサイシン受容体の作動薬である化合物はＶＲ１に依存する細胞内カルシウムレベルの増加を引き起こす。これは蛍光光度計によるＦｌｕｏ４の蛍光の変化によって監視する。ＥＣ５０値又はカプサイシン活性化応答のための最大シグナルの５０％を引き起こすのに必要な濃度は、好ましくは、１マイクロモル未満、１００ナノモル未満又は１０ナノモル未満である。
【実施例１０】
【０４９１】
疼痛緩和確認のための動物実験
本実施例は、化合物がもたらす疼痛緩和の程度を評価する代表的な方法について説明している。
Ａ．疼痛緩和試験
以下の方法は疼痛緩和を評価するために使用される。
【０４９２】
（機械的異痛）
機械的異痛（無害の刺激に対する異常な応答）は本質的に、Ｃｈａｐｌａｎら、（１９９４）Ｊ．  Ｎｅｗｒｏｓｃｉ．  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ５３：５５−６３及びＴａｌ  ａｎｄ  Ｅｌｉａｖ（１９９８）Ｐａｉｎ  ６４（３）：５１１〜５１８に記載のようにして評価する。各種硬度の１組のフォン・フライのフィラメント（ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  ｆｉｌａｍｅｎｔｓ：一般に、１組に８〜１４本のフィラメント）を後足の足底面にフィラメントが曲がるのに十分な力で適用する。フィラメントはこの位置に３秒以内又は陽性異痛応答がラットによって示されるまで保持する。陽性異痛応答は、処理された足をあげ、直ちに足を舐めるか振ることよりなる。個々のフィラメントを適用する順序及び頻度はディクソンのアップダウン法を用いて決定する。試験は組の内の中程度の毛で始め、陰性又は陽性応答のどちらが最初のフィラメントで得られたかによって、上行性又は下行性の連続法で次のフィラメントを適用する。
【０４９３】
化合物は、このような化合物で処置されたラットが陽性異痛応答を示すのに、非処置又は賦形剤で処置されたラットに比べて、より硬い強度のフォン・フライのフィラメントでの刺激が必要であれば、機械的異痛様の症状を治療又は阻止するのに有効である。一方又はさらに、化合物を前投与又は後投与して動物の慢性疼痛の試験を行うことができる。このような試験において、有効化合物は、処置後に応答を引き起こすのに必要なフィラメントの硬度が、処置前の応答を引き起こすフィラメント又は慢性疼痛であるが無処置のままか賦形剤で処置されている動物に比べて、増加する。試験化合物は疼痛発現の前又は後に投与する。疼痛発現の後に試験化合物を投与しするきは、試験は与後１０分から３時間後に行う。
【０４９４】
（機械的痛覚過敏）
機械的痛覚過敏（疼痛刺激に対する誇張された応答）は実質的に、Ｋｏｃｈら,
Ａｎａｌｇｅｓｉａ  ２（３）：１５７〜１６４に記載のようにして評価する。ラットを暖かい穴の開いた金属の床でできているオリの個室に入れる。後足を引っ込める時間（すなわち、動物が足を床に戻す前に足を抱えている時間の量）を、両後足の足底面に中程度に針を刺した後、測定する。
【０４９５】
後足を引っ込める時間を統計学的に有意に減少させるなら、化合物は機械的痛覚過敏の減少をもたらす。試験化合物は疼痛発現の前又は後に投与することができる。疼痛発現の後に投与する化合物については、試験は与後１０分から３時間後に行う。
【０４９６】
（熱的痛覚過敏）
熱的痛覚過敏（有害な熱刺激に対する誇張された応答）は本質的に、Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓら,（１９８８）Ｐａｉｎ．３２（１）：７７−８８に記載のようにして測定される。つまり、一定の放射熱源を動物の一方の後足の足底面 に当てる。引っ込める時間（すなわち、熱が当てられてから動物が足を動かす前の時間の量）又は熱限界又は潜在と記載されているものは、動物の後足の熱に対する感受性を決定する。
後足を引っ込める時間を統計学的に有意に増加させる（すなわち、熱限界又は潜在を増加する）なら、化合物は熱的痛覚過敏の減少をもたらす。試験化合物は疼痛発現の前又は後に投与することができる。疼痛発現の後に投与する化合物については、試験は与後１０分から３時間後に行う。
【０４９７】
Ｂ．疼痛モデル
化合物の鎮痛効果を試験するために、疼痛を下記の方法を用いて導入することができる。一般に、本発明の化合物は、雄性ＳＤラット及び１つ以上の下記モデルを用いて、先に述べた１つ以上の試験方法によって確認されるように、統計的有意な疼痛減少をもたらす。
【０４９８】
（急性炎症性疼痛モデル）
急性炎症性疼痛モデルはカラギナンモデルを用いて、本質的に、Ｆｉｅｌｄら、（１９９７）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １２１（８）：１５１３〜１５２２に記載のようにして導入する。１〜２％のカラギニン溶液１００〜２００μｌをラットの後足に注射する。注射から３〜４時間後に、熱及び機械刺激に対する動物の感応性を上記の方法を用いて試験する。試験化合物（０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ）を試験前又はカラギニン注射前に、動物に投与する。化合物は経口、又は何れかの非経口経路を介して、又は足に局所的に投与することができる。このモデルにおいて疼痛を緩和する化合物は機械的異痛及び又は熱的痛覚過敏の統計的有意な減少をもたらす。
【０４９９】
（慢性炎症性疼痛モデル）
慢性炎症性疼痛モデルは下記の手順のうちの１つを用いて導入される。
１．本質的に、Ｂｅｒｔｏｒｅｌｌｉら、（１９９９）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２８（６）：１２５２〜１２５８及びＳｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．３１（２）：４５５〜５１に記載のように、コンプリートフロインドアジュバント（ＣＦＡ：加熱死させ乾燥したＭ．Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ０．１ｍｇ）をラットの後足に注射する（１００μｌを背面に、１００μｌを足底面に）。
２．本質的に、Ａｂｂａｄｉｅら、（１９９４）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１４（１０）：５８６５〜５８７１に記載のように、１５０μｌのＣＦＡ（１．５ｍｇ）を脛骨足根骨関節に注射する。
どちらの手順においてもＣＦＡの注射前に、動物の後足の機械的及び熱的刺激に対する個々の基準感受性を、各実験動物に対して求める。
【０５００】
ＣＦＡの注射に続いて、ラットに上記のような熱的痛覚過敏、機械的異痛及び機械的痛覚過敏の試験を行う。症状の進展を確認するために、ＣＦＡの注射から５，６、７日目にラットを試験する。７日目に、動物を試験化合物、モルヒネ又は賦形剤で処置する。モルヒネ１−５ｍｇ／ｋｇの経口投与がポジティブコントロールとして適当である。一般に、試験化合物の０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇの用量が用いられる。化合物は試験の前に単回ボーラス投与か、又は試験前の数日、１日１回又は２回又は３回投与することができる。薬剤は経口、又は何れかの非経口経路を介して、又は動物に局所的に投与する。
結果は最大潜在的有効性に対する割合（Ｐｅｒｃｅｎｔ  Ｍａｘｉｍｕｍ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ；ＭＰＥ）として表す。０％ＭＰＥを賦形剤の鎮痛効果と定義し、１００％ＭＰＥを動物がＣＦＡ投与前の基準感受性に戻ることと定義する。このモデルで疼痛を緩和する化合物は少なくとも３０％のＭＰＥをもたらす。
【０５０１】
（慢性神経性疼痛モデル）
慢性神経性疼痛は本質的に、Ｂｅｎｅｔｔ  ａｎｄ  Ｘｉｅ（１９８８）Ｐａｉｎ  ３３：８７−１０７に記載のように、ラットの坐骨神経に対する慢性の狭窄損傷（ＣＣＩ）を用いて導入される。ラットを麻酔する（例えば、ペントバルビタール５０−６５ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与で、必要により追加用量を投与して）。各後肢の外側面の毛をそり、消毒する。無菌法を用いて、後肢の外側面を大腿の真ん中あたりで切断する。大腿二頭筋をずばり切り開き、坐骨神経を露出する。各動物の一方の後肢上に、坐骨神経の周りに１〜２ｍｍ離して４つのゆるく結ぶ結紮を行う。他方の坐骨神経は結紮せず、処理しない。筋肉を連続法で閉じ、皮膚を創傷クリップ又は縫合糸で閉じる。ラットを上記のように、機械的異痛、機械的痛覚過敏及び熱的痛覚過敏について評価する。
【０５０２】
このモデルで疼痛を緩和する化合物は、試験の直前に単回ボーラス投与、又は試験前数日間（１日当り１回又は２回又は３回）投与（０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ経口、注射又は局所投与）すると、機械的異痛、機械的痛覚過敏及び／又は熱的痛覚過敏の統計的に有意な緩和をもたらす。
【手続補正書】
【提出日】平成19年7月13日(2007.7.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式【化００１】
2007534624.tif 000426
[式中、  Ａｒ２は、Ｒ２からそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、フェニル又は６員の芳香族複素環であり；  Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立してＣＲｘ又はＮであり（但し、Ｘ、Ｙ及びＺのうちの１つ以上はＮである）；  Ｋ、Ｊ及びＦは、それぞれ独立してＮ、ＣＨ又はＲ１で置換されている炭素であり；  Ｒｘは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アミノ、シアノ、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれ；  Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ２−Ｃ６アルカノン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニルから、それぞれ独立して選ばれる１から３個の置換基を示し；  Ｒ２の各々は、（ａ）ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、ニトロ及びアミノカルボニル；及び（ｂ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ及びオキソから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ６アルキル、モノ−及びジ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル：からそれぞれ独立して選ばれ；  Ｒ３は、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）から選ばれ；  （ｉ）は、水素及びハロゲン；  （ｉｉ）は、フェニルＣ０−Ｃ２アルキル又は（Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル；及び  （ｉｉｉ）は、式：
【化００２】
2007534624.tif 000427
（式中、    Ｌは、Ｃ０−Ｃ６アルキル、又はＲ５、Ｒ６又はＲ７と一緒になって４から７員の炭素環又は複素環を形成するＣ１−Ｃ６アルキルであり；    Ｗは、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり；    Ｒ５及びＲ６は、    （ａ）水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル、（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル及びＬと一緒になって４から７員の複素環を形成する基から、それぞれ独立して選ばれる（但し、Ｌが単共有結合の場合はＲ５及びＲ６のうちの１つ以上は水素ではない）；又は    （ｂ）一緒になって４から１２員の複素環を形成し；そして    Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ１６アルカノイル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル、（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル又はＬと一緒になって４から７員の炭素環又は複素環を形成する基（但し、Ｌが単共有結合の場合はＲ７は水素ではない）である）で表される基であり；  ここに於いて、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の各々は、（１）及び（２）からそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている；そして  （１）は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、ニトロ及びアミノカルボニルであり；及び  （２）は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、イミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０からから４個の置換基で第二級位置が置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル及び（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルである；  Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル及びオキソから、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基を示す] で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＺがＮである、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
ＸがＮである、請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
ＹがＮである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
化合物が式：【化００３】
2007534624.tif 000428
で表される、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
化合物が式：【化００４】
2007534624.tif 000429
で表される、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
化合物が式【化００５】
2007534624.tif 000430
で表される、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
ＫがＮである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
ＪがＮである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
ＦがＮである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニルから、それぞれ独立して選ばれる１から３個の置換基を示す、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項１２】
Ｒ１が１又は２個の置換基を示す。請求項１１に記載の化合物又はその塩。
【請求項１３】
Ｒ１で示される置換基のうちの少なくとも１個が、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド又は、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノである、請求項１２に記載の化合物又はその塩。
【請求項１４】
Ｆが置換炭素である、請求項１〜９及び１１〜１３のいずれかにに記載の化合物又はその塩。
【請求項１５】
Ｊ及びＫがＣＨである、請求項１４に記載の化合物又はその塩。
【請求項１６】
Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、メチル、トリフルオロメチル及びメチルスルホニルから選ばれる基である、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項１７】
Ｒ３が、式：【化００６】
2007534624.tif 000431
（式中、  Ｌは、Ｃ０−Ｃ６アルキル、又はＲ５又はＲ６と一緒になって４から７員の複素環を形成するＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして  Ｒ５及びＲ６は、（ａ）水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、及びＬと一緒になって４から７員の複素環を形成する基から、それぞれ独立して選ばれるか；又は（ｂ）一緒になって４から１２員のヘテロシクロアルキルを形成し；  ここに於いて、アルキル、アルケニル、（シクロアルキル）アルキル、アルカノイル及びヘテロシクロアルキルの各々は、（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、オキソ、−ＣＯＯＨ及び−ＳＯ２ＮＨ２、；及び（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ０−Ｃ４ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０からから４個の置換基で第二級位置が置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ２アルキル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニルＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル及び（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ２アルキル；からそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている）で表される基である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項１８】
Ｒ３が、  ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノからそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、ジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノである、請求項１７に記載の化合物又はその塩。
【請求項１９】
Ｒ３が、（ａ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、−ＳＯ２ＮＨ２及び−ＣＯＯＨ；及び（ｂ） ヒドロキシ及びハロゲンから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で第二級位置が置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ；から、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジル又はアゼパニルである、請求項１７に記載の化合物又はその塩。
【請求項２０】
Ｒ３が、（ａ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、−ＳＯ２ＮＨ２及び−ＣＯＯＨ；及び（ｂ）  ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で第二級位置が置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル及び（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル；からそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、フェニル又は４−７員の炭素環又は複素環である、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項２１】
Ｒ３が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、から、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チエニル、オキサゾリル又はテトラヒドロフラニルである、請求項２０に記載の化合物又はその塩。
【請求項２２】
Ｒ３が、式：【化００７】
2007534624.tif 000432
（式中、  Ｌは、Ｃ０−Ｃ３アルキルであり；そして  Ｒ７は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル又は（６員のヘテロアリール）Ｃ０−Ｃ４アルキルである）で表される基である、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項２３】
Ｒ３がハロゲンである、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項２４】
Ａｒ２が、少なくとも１個のＲ２置換基（ここに於いて、Ｒ２はアミノ、シアノ、ハロゲン、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−及びジ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルスルホニル、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホンアミドから、それぞれ独立して選ばれる）を有する、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項２５】
Ａｒ２が、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１から３個の置換基で置換されている、フェニル又はピリジルである、請求項２４に記載の化合物又はその塩。
【請求項２６】
Ａｒ２が、結合部位に対してメタ又はパラ位が置換されている、請求項１５に記載の化合物又はその塩。
【請求項２７】
式：【化００８】
2007534624.tif 000433
（式中、  Ａ、Ｂ、及びＥは、それぞれ独立して窒素又はＣＲ２ａであり；  Ｒ２ａの各々は、水素、アミノ、シアノ、ハロゲン、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−及びジ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルスルホニル、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホンアミドから、それぞれ独立して選ばれ（但し、少なくとも１つ以上のＲ２ａは水素ではない）；  Ｒ１ａは、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホンアミドであり；  Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、水素、  ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミドから、それぞれ独立して選らばれ；  Ｒ４は、水素、メチル、エチル又はオキソであり；そして  Ｒｘは、水素、メチル、アミノ及びシアノから、それぞれ独立して選らばれる）で表される、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項２８】
Ｒ１ａは、ハロゲン、シアノ、メチル又はトリフルオロメチルであり；  Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、それぞれ独立して水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル、又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホンアミドであり；  Ｒ２ａの各々は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれ；そして  Ｒ５及びＲ６は、  （ｉ）水素；及び  （ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、フェニルＣ０−Ｃ２アルキル、（４から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル及びＬと一緒になって４から７員の複素環を形成する基；から、それぞれ独立して選ばれるか；又は  Ｒ５及びＲ６は、それらが結合するＮと一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、−ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、（４から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ２アルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、４から７員のヘテロシクロアルキルを形成する、請求項２７に記載の化合物又はその塩。
【請求項２９】
化合物が式：【化００９】
2007534624.tif 000434
（式中、Ｌは単共有結合又はメチレンであり、Ｂ及びＥのうちの少なくとも１つはＲ２ａである）で表される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
式：【化０１０】
2007534624.tif 000435
（式中、  Ａ、Ｂ、及びＥは、それぞれ独立して窒素又はＣＲ２ａであり；  Ｒ２ａの各々は、それぞれ独立して水素、アミノ、シアノ、ハロゲン、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルスルホニル又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホンアミドであり（但し、少なくとも１つ以上のＲ２ａは水素ではない）；  Ｒ１ａは、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホンアミドであり；  Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、水素、  ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホンアミドから、それぞれ独立して選らばれ；  Ｒ４は、水素、メチル、エチル又はオキソであり；そして  Ｒｘは、水素、メチル、アミノ及びシアノから、それぞれ独立して選らばれる）で表される、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３１】
Ｒ１ａが、ハロゲン、シアノ、メチル又はトリフルオロメチルであり；  Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル、又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホンアミドであり；  Ｒ２ａの各々は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれ；そして  Ｒ７が、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル及びＣ２−Ｃ４アルノイルから、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、フェニルＣ０−Ｃ２アルキル又は（４から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキルである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
化合物が式：【化０１１】
2007534624.tif 000436
（式中、Ｌは単共有結合又はメチレンであり、Ｂ及びＥのうちの１つ以上はＣＲ２ａである）で表される、請求項３０に記載の化合物又はその塩。
【請求項３３】
化合物が、カプサイシン受容体作動のインビトロ試験において、ＩＣ５０と同じ化合物濃度で、検出可能な作動活性を示さない、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３４】
化合物が、カプサイシン受容体作動のインビトロ試験において、ＩＣ５０より１００倍以上の高い化合物濃度で、検出可能な作動活性を示さない、請求項３３に記載の化合物又はその塩。
【請求項３５】
式：【化０１２】
2007534624.tif 000437
[式中、  Ａ、Ｂ及びＥは、それぞれ独立してＣＨ、ＣＲ２ａ又はＮであり（但し、Ｂ及びＥのうちの少なくとも１つはＣＲ２ａである）；        Ｊ、Ｇ及びＤは、それぞれ独立してＮ又はＣＲ１ｂであり；  Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立してＣＲｘ又はＮであり（但し、Ｘ、Ｙ及びＺのうちの少なくとも１つはＮである）；  Ｒｘは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アミノ、シアノ、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれ；  Ｒ１ａは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルであり；  Ｒ１ｂの各々は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルであり；  Ｒ２の各々は、それぞれ独立してＣＨ又はＣＲ２ａであり；  Ｒ２ａの各々は、  （ａ）（ｉ）ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２及びニトロ；及び（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ及びオキソから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、  Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ６アルキル、モノ−及びジ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル；からそれぞれ独立して選ばれるか；又は  （ｂ）隣接するＲ２ａと一緒になって、ハロゲン、オキソ及びＣ１−Ｃ６アルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、５−１３員の縮合炭素環又は複素環を形成し；  Ｒ３は、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）から選ばれ；  （ｉ）は、水素及びハロゲン；  （ｉｉ）は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル及びフェニルＣ０−Ｃ２アルキル；及び  （ｉｉｉ）は、��：
【化０１３】
2007534624.tif 000438
（式中、    Ｌは、Ｃ０−Ｃ６アルキル、又はＲ５、Ｒ６又はＲ７と一緒になって４から７員の炭素環又は複素環を形成するＣ１−Ｃ６アルキルであり；    Ｗは、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり；    Ｒ５及びＲ６は、    （ａ）水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル、（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル及びＬと一緒になって４から７員の複素環を形成する基から、それぞれ独立して選ばれるか；又は    （ｂ）一緒になって４から１２員の複素環を形成し；そして    Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル、（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル又はＬと一緒になって４から７員の複素環を形成する基（但し、Ｌが単共有結語の場合はＲ７は水素ではない）である）で表される基であり；  ここに於いて、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の各々は、（１）及び（２）から、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている；そして  （１）は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、オキソ、ニトロ及びアミノカルボニルであり；及び  （２）は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、イミノ、Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ０−Ｃ４ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で第二級位置が置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル及び（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルである；  Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル及びオキソから、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基を示す ]で表される、化合物又はその塩。
【請求項３６】
ＺがＮである、請求項２９に記載の化合物又はその塩。
【請求項３７】
ＸがＮである、請求項２９に記載の化合物又はその塩。
【請求項３８】
ＹがＮである、請求項２９に記載の化合物又はその塩。
【請求項３９】
化合物が、式：【化０１４】
2007534624.tif 000439
で表される、請求項３５に記載の化合物又はその塩。
【請求項４０】
化合物が、式：【化０１５】
2007534624.tif 000440
で表される、請求項３５に記載の化合物又はその塩。
【請求項４１】
化合物が、式：【化０１６】
2007534624.tif 000441
で表される、請求項３５に記載の化合物又はその塩。
【請求項４２】
ＧがＮである、請求項３５〜４１のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項４３】
ＪがＮである、請求項３５〜４１のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項４４】
ＤがＮである、請求項３５〜４１のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項４５】
ＧがＣＲ１ｂであり、Ｇ位置におけるＲ１ｂが水素ではない、請求項３５−４１のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項４６】
Ｇ位置におけるＲ１ｂが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルである、請求項４５のに記載の化合物又はその塩。
【請求項４７】
Ｒ１ａが、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミドである、請求項３５−４６のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項４８】
Ｒ１ａが、ハロゲン、シアノ、メチル、トリフルオロメチル又はメチルスルホニルである、請求項４７に記載の化合物又はその塩。
【請求項４９】
Ｒ３が、式：【化０１７】
2007534624.tif 000442
（式中、  Ｌは、Ｃ０−Ｃ６アルキル又はＲ５又はＲ６と一緒になって４から７員の複素環を形成するＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして  Ｒ５及びＲ６は、  （ａ）水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル及びＬと一緒に４から７員の複素環を形成する基からそれぞれ独立して選ばれるか；又は  （ｂ）一緒になって４から１２員のヘテロシクロアルキルを形成する；  ここに於いて、アルキル、アルケニル、（シクロアルキル）アルキル、アルカノイル及びヘテロシクロアルキルの各々は、（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、オキソ、−ＣＯＯＨ及びＳＯ２ＮＨ２；及び（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ０−Ｃ４ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で第二級位置が置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ２アルキル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニルＣ０−Ｃ２アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル及び（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ２アルキル；から、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている）で表される基である、請求項３５〜４８のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項５０】
Ｒ３が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、−ＣＯＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノである、請求項４９に記載の化合物又はその塩。
【請求項５１】
Ｒ３が、（ａ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、ＳＯ２ＮＨ２及び−ＣＯＯＨ；及び（ｂ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で第二級位置が置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホンアミド、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル及び（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル；から、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、フェニル又は４から７員の複素環である、請求項３５〜３８のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項５２】
Ｒ３が、（ａ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、ＳＯ２ＮＨ２及び−ＣＯＯＨ；及び（ｂ）ヒドロキシ及びハロゲンから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で第二級位置が置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ；から、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラリジニル、テトラヒドロピリジル又はアゼパニルである、請求項５１に記載の化合物又はその塩。
【請求項５３】
Ｒ３が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チエニル、オキサゾリル又はテトラヒドロフラニルである、請求項５１に記載の化合物又はその塩。
【請求項５４】
Ｒ３が、式：【化０１８】
2007534624.tif 000443
（式中、  ＬはＣ０−Ｃ３アルキルであり；  Ｒ７は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル又は（６員のヘテロアリール）Ｃ０−Ｃ４アルキルである）で表される基である、請求項３５〜４８のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項５５】
Ｒ３が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、アミノカルボニル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及び４から７員の複素環から、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルである、請求項３５〜４８のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項５６】
Ｒ３がハロゲンである、請求項３５〜４８のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項５７】
Ｒ２ａが、アミノ、シアノ、ハロゲン、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−及びジ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルスルホニル、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホンアミドからそれぞれ独立して選ばれる、請求項３５〜５６のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項５８】
ＡがＣＨ又はＣＲ２ａであり、そしてＲ２ａが、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ２アルキルから、それぞれ独立して選ばれる、請求項５７に記載の化合物又はその塩。
【請求項５９】
Ａ、Ｂ及びＥのうちの少なくとも１つがＮである、請求項３５〜５８のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項６０】
式：【化０１９】
2007534624.tif 000444
（式中、Ｒ４は水素、メチル、エチル又はオキソである）で表される、請求項３５に記載の化合物又はその塩。
【請求項６１】
Ｒ１ａが、ハロゲン、シアノ、メチル又はトリフルオロメチルであり；  Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル、又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホンアミドであり；そして  Ｒ２ａが、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる、請求項６０に記載の化合物又はその塩。
【請求項６２】
Ｒ３が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノである、請求項６１に記載の化合物又はその塩。
【請求項６３】
Ｒ３が、（ａ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、−ＳＯ２ＮＨ２及び−ＣＯＯＨ；及び（ｂ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で第二級位置が置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル及び（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル；から、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換されている、フェニル又は４から７員の複素環である、請求項６１に記載の化合物又はその塩。
【請求項６４】
Ｒ３が、（ａ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、−ＳＯ２ＮＨ２及び−ＣＯＯＨ；及び（ｂ）ヒドロキシ及びハロゲンから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で第二級位置が置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ；から、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジル又はアゼパニルである、請求項６３に記載の化合物又はその塩。
【請求項６５】
Ｒ３が、式：【化０２０】
2007534624.tif 000445
（式中、  ＬはＣ０−Ｃ３アルキルであり；そして  Ｒ７は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル又は（６員の複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキルである）で表される基である、請求項６１に記載の化合物又はその塩。
【請求項６６】
Ｒ３が、ハロゲン、メチル、メトキシ又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい、ベンジルオキシである、請求項６５に記載の化合物又はその塩。
【請求項６７】
Ｒ３が、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及び４から７員の複素環から、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルである、請求項６１に記載の化合物又はその塩。
【請求項６８】
化合物が、カプサイシン受容体作動のインビトロ試験において、ＩＣ５０と同じ化合物濃度で、検出可能な作動活性を示さない、請求項３５に記載の化合物又はその塩。
【請求項６９】
化合物が、カプサイシン受容体作動のインビトロ試験において、ＩＣ５０より１００倍以上の高い化合物濃度で、検出可能な作動活性を示さない、請求項３５に記載の化合物又はその塩。
【請求項７０】
化合物が、カプサイシン受容体のカルシウム非固定化試験において、１マイクロモル以下のＩＣ５０値を有する、請求項１〜６９のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項７１】
化合物が、カプサイシン受容体のカルシウム非固定化試験において、１００ナノモル以下のＩＣ５０値を有する、請求項１〜６９のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項７２】
化合物が、カプサイシン受容体のカルシウム非固定化試験において、１０ナノモル以下のＩＣ５０値を有する、請求項１〜６９のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項７３】
化合物が、カプサイシン受容体のカルシウム非固定化試験において、１ナノモル以下のＩＣ５０値を有する、請求項１〜６９のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項７４】
化合物又はその塩が放射性標識化されている、請求項１又は３５に記載の化合物又はその塩。
【請求項７５】
請求項１〜７３のいずれかに記載の、１つ以上の化合物又はその塩を、生理学的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなる、医薬組成物。
【請求項７６】
組成物が、注射液、エアゾール、クリーム、ゲル、ピル、カプセル、シロップ又は経皮パッチとして製剤化されている、請求項７５に記載の医薬組成物。
【請求項７７】
式：【化０２１】
2007534624.tif 000446
[式中、  Ａｒ１は、Ｒ１からそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、フェニル又は６員の芳香族複素環であり；  Ａｒ２は、Ｒ２からそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、フェニル又は６員の芳香族複素環であり；  Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立してＣＲｘ又はＮであり（但し、Ｘ、Ｙ及びＺのうちの１つ以上はＮである）；  Ｒｘは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アミノ、シアノ、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれ；  Ｒ１の各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ２−Ｃ６アルカノン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、からそれぞれ独立して選ばれ；  Ｒ２の各々は、  （ａ）（ｉ）ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、ニトロ及びアミノカルボニル；及び（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ−ＣＯＯＨ及びオキソから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ６アルキル、モノ−及びジ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、（４から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル：からそれぞれ独立して選ばれるか；又は  （ｂ）隣接するＲ２と一緒になって、ハロゲン、オキソ及びＣ１−Ｃ６アルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から１３員の縮合炭素環又は複素環基を形成し；  Ｒ