(57)【要約】  本発明はニコチン性アセチルコリン受容体群として見出される新規尿素誘導体群に関する。それらの薬学的側面によると、本発明の化合物群は中枢神経系（ＣＮＳ），末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性系に関係する多様な病気または障害、平滑筋収縮に関係する病気または障害、内分泌の病気または障害、神経変性に関係する病気または障害、炎症、疼痛に関係する病気または障害および化学物質の乱用の結果で生じる病気または障害の治療に有効である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式で表される尿素誘導体に関し、
【化１】
2007530635.tif 000014
その鏡像異性体のいずれかまたはその鏡像異性体混合物のいずれか、またはプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容されうる付加塩であり、式中
ＸはＯ，ＳまたはＮＲ'''を表し；Ｒ'''は水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル‐アルキルまたはシアノを表し；
Ｒ'およびＲ''はそれぞれ独立に水素、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキル‐アルキルを表し；
Ｒ１は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノまたは式‐ＮＲ''''（ＣＯ）Ｒ'''''、‐ＮＲ''''（ＣＯ）Ａｒ、‐ＮＲ''''（ＣＯ）ＮＲ''''Ｒ'''''、‐ＮＲ''''（ＣＯ）ＮＲ'''''Ａｒ、‐ＮＲ''''（ＣＯ）ＣＨ＝ＣＨ‐Ｒ'''''、‐ＮＲ''''（ＳＯ２）Ｒ'''''または‐ＮＲ''''（ＳＯ２）Ａｒの基で；
Ｒ''''およびＲ'''''はそれぞれ独立に水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル‐アルキル、アルケニル、フェニルまたはベンジルを表し；そして
Ａｒはアリール基または芳香族モノ‐または多環状の複素環基を表すか、或いは
Ｒ１は‐ＣＯＮＲ''''Ｒ'''''または‐ＳＯ２‐ＮＲ''''Ｒ'''''を表し、Ｒ''''およびＲ'''''はそれぞれ独立に水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル‐アルキル、アルケニル、フェニルまたはベンジルを表すか；または
Ｒ''''およびＲ'''''は結合している窒素原子とともに複素環を形成しているか、或いは
Ｒ１は以下の式の基を表し；
【化２】
2007530635.tif 000015
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロまたはアミノを表し；
Ｒ３は水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロまたはアミノを表し；
Ｒ４は水素、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロまたはアミノを表し；
Ｒ５は水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロまたはアミノを表し；
Ｒ６は水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノまたはフェニルを表し；
Ｒ７は水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノまたはフェニルを表し；そして
Ｒ８は水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロまたはアミノを表す、前記式１の尿素誘導体。
【請求項２】
式中ＸはＯ，ＳまたはＮＲ'''を表し、Ｒ'''は水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル‐アルキルまたはシアノを表す、請求項１記載の尿素誘導体。
【請求項３】
式中Ｒ'およびＲ''はそれぞれ独立に水素、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキル‐アルキルを表す、請求項１〜２のいずれか１項に記載の尿素誘導体。
【請求項４】
式中Ｒ'およびＲ''の両方が水素を表す、請求項３記載の尿素誘導体。
【請求項５】
式中Ｒ１が水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノまたは式‐ＮＲ''''（ＣＯ）Ｒ'''''、‐ＮＲ''''（ＣＯ）Ａｒ、‐ＮＲ''''（ＣＯ）‐ＮＲ''''Ｒ'''''、‐ＮＲ''''（ＣＯ）ＮＲ'''''Ａｒ、‐ＮＲ''''（ＣＯ）ＣＨ＝ＣＨ‐Ｒ'''''、‐ＮＲ''''（ＳＯ２）Ｒ'''''または‐ＮＲ''''（ＳＯ２）Ａｒの基であり；
Ｒ''''およびＲ'''''はそれぞれ独立に水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル‐アルキル、アルケニル、フェニルまたはベンジルを表し；そして
Ａｒはアリール基または芳香族モノ‐または多環状の複素環基を表すか、或いは
Ｒ１は‐ＣＯＮＲ''''Ｒ'''''または‐ＳＯ２‐ＮＲ''''Ｒ'''''を表し、Ｒ''''およびＲ'''''はそれぞれ独立に水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル‐アルキル、アルケニル、フェニルまたはベンジルを表すか；または
Ｒ''''およびＲ'''''は結合している窒素原子とともに複素環を形成するか；或いは
Ｒ１は以下の式の基を表す、
【化３】
2007530635.tif 000016
請求項１〜４のいずれか１項に記載の尿素誘導体。
【請求項６】
式中Ｒ１は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノまたは式‐ＮＲ''''（ＣＯ）Ｒ'''''、‐ＮＲ''''（ＣＯ）Ａｒ、‐ＮＲ''''（ＣＯ）‐ＮＲ''''Ｒ'''''、‐ＮＲ''''（ＣＯ）ＮＲ'''''Ａｒ、‐ＮＲ''''（ＣＯ）ＣＨ＝ＣＨ‐Ｒ'''''、‐ＮＲ''''（ＳＯ２）Ｒ'''''または‐ＮＲ''''（ＳＯ２）Ａｒの基であり；
Ｒ''''およびＲ'''''はそれぞれ独立に水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル‐アルキル、アルケニル、フェニルまたはベンジルを表し；そして
Ａｒはフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはピリジニル；または
Ｒ１は‐ＣＯＮＲ''''Ｒ'''''または‐ＳＯ２‐ＮＲ''''Ｒ'''''を表し、Ｒ''''およびＲ'''''はそれぞれ独立に水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル‐アルキル、アルケニル、フェニルまたはベンジルを表すか；または
Ｒ''''およびＲ'''''は結合している窒素原子とともにピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルから選んだ複素環を形成する、請求項５記載の尿素誘導体。
【請求項７】
式中Ｒ１は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたは式‐ＮＲ''''（ＣＯ）Ｒ'''''の基を表し、式中
Ｒ''''およびＲ'''''はそれぞれ独立に水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル‐アルキル、アルケニル、フェニルまたはベンジルを表すか；または
Ｒ１は以下の式の基を表す、
【化４】
2007530635.tif 000017
請求項６記載の尿素誘導体。
【請求項８】
式中Ｒ１は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたは式‐ＮＨ（ＣＯ）アルキルを表す、請求項６記載の尿素誘導体。
【請求項９】
式中Ｒ２は水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロまたはアミノを表す、請求項１〜８のいずれか１項に記載の尿素誘導体。
【請求項１０】
式中Ｒ２は水素、ヒドロキシ、ハロを表す、請求項９記載の尿素誘導体。
【請求項１１】
式中Ｒ３は水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロまたはアミノを表す、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の尿素誘導体。
【請求項１２】
式中Ｒ３は水素、ヒドロキシ、ハロ、またはニトロを表す、請求項１１記載の尿素誘導体。
【請求項１３】
式中Ｒ４は水素、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロまたはアミノを表す、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の尿素誘導体。
【請求項１４】
式中Ｒ４は水素、アルキルまたはハロを表す、請求項１３記載の尿素誘導体。
【請求項１５】
式中Ｒ５は水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロまたはアミノを表す、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の尿素誘導体。
【請求項１６】
式中Ｒ５は水素、ニトロまたはアミノを表す、請求項１５記載の尿素誘導体。
【請求項１７】
式中Ｒ６は水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノまたはフェニルを表す、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の尿素誘導体。
【請求項１８】
式中Ｒ６は水素、ハロ、ハロアルキルまたはフェニルを表す、請求項１７記載の尿素誘導体。
【請求項１９】
式中Ｒ７は水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノまたはフェニルを表す、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の尿素誘導体。
【請求項２０】
式中Ｒ７は水素、ニトロまたはフェニルを表す、請求項１９記載の尿素誘導体。
【請求項２１】
式中Ｒ８は水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロまたはアミノを表す、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の尿素誘導体。
【請求項２２】
式中Ｒ８は水素、ヒドロキシ、ハロまたはアルコキシを表す、請求項２１記載の尿素誘導体。
【請求項２３】
式中Ｒ１は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたは式‐ＮＨ（ＣＯ）メチルを表し；
Ｒ２は水素、ヒドロキシまたはハロを表し；
Ｒ３は水素、ヒドロキシ、ハロ、またはニトロを表し；
Ｒ４は水素、アルキルまたはハロを表し；
Ｒ５は水素、アルキル、アミノまたはニトロを表し；
Ｒ６は水素、ハロ、ハロアルキルまたはフェニルを表し；
Ｒ７は水素またはフェニルを表し；そして
Ｒ８は水素、ヒドロキシ、ハロまたはハロアルコキシを表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の尿素誘導体。
【請求項２４】
式中Ｒ１はヒドロキシを表し；
Ｒ２は水素またはハロを表し；
Ｒ３は水素またはニトロを表し；
Ｒ４は水素またはハロを表し；
Ｒ５は水素、ニトロまたはアミノを表し；
Ｒ６はハロまたはハロアルキルを表し；
Ｒ７は水素またはフェニルを表し；そして
Ｒ８は水素、ハロまたはハロアルコキシを表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の尿素誘導体。
【請求項２５】
式中Ｒ１は水素を表し；
Ｒ２は水素、ヒドロキシまたはハロ（クロロ）を表し；
Ｒ３は水素またはヒドロキシを表し；
Ｒ４はアルキルまたはハロを表し；
Ｒ５は水素を表し；
Ｒ６は水素、ハロアルキルまたはフェニルを表し；
Ｒ７は水素またはフェニルを表し；そして
Ｒ８は水素またはハロを表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の尿素誘導体。
【請求項２６】
式中Ｒ１はアルキル、アルコキシ、アミノまたは式‐アルキルカルボニル‐アミノを表し；
Ｒ２は水素を表し；
Ｒ３はヒドロキシまたはハロを表し；
Ｒ４は水素またはハロを表し；
Ｒ５は水素を表し；
Ｒ６はハロアルキルを表し；
Ｒ７は水素を表し；そして
Ｒ８は水素またはハロを表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の尿素誘導体。
【請求項２７】
Ｎ‐（３‐クロロ‐６‐ヒドロキシ‐フェニル）‐Ｎ'‐（２‐クロロ‐５‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐尿素；
Ｎ‐（２‐アミノ‐６‐ヒドロキシ‐フェニル）‐Ｎ'‐（３‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐尿素；
Ｎ‐（５‐クロロ‐２‐ヒドロキシ‐フェニル）‐Ｎ'‐（２‐ヒドロキシ‐４‐ニトロ‐フェニル）‐尿素；
Ｎ‐（２‐アミノ‐４，５‐ジクロロ‐フェニル）‐Ｎ'‐（２‐クロロ‐５‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐尿素；
Ｎ‐｛４，５‐ジクロロ‐２‐［３‐（２‐クロロ‐５‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ウレイド］フェニル｝‐アセトアミド；
Ｎ‐（３‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐フェニル）‐Ｎ'‐（３‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐尿素；
Ｎ‐（４‐ヒドロキシ‐６‐メチル‐フェニル）‐Ｎ'‐（３‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐尿素；
Ｎ‐（３，５‐ジクロロ‐４‐ヒドロキシ‐フェニル）‐Ｎ'‐（３‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐尿素；
Ｎ‐（２‐クロロ‐５‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐Ｎ'‐（３，５‐ジクロロ‐４‐ヒドロキシ‐フェニル）‐尿素；
Ｎ‐（ビフェニル‐３‐イル）‐Ｎ'‐（３，５‐ジクロロ‐４‐ヒドロキシ‐フェニル）‐尿素；
Ｎ‐（ビフェニル‐４‐イル）‐Ｎ'‐（３，５‐ジクロロ‐４‐ヒドロキシ‐フェニル）‐尿素；
Ｎ‐（ビフェニル‐４‐イル）‐Ｎ'‐（５‐クロロ‐２‐ヒドロキシ‐フェニル）‐尿素；
Ｎ‐（３，５‐ジクロロ‐２‐ヒドロキシ‐フェニル）‐Ｎ'‐（２‐クロロ‐５‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐尿素；
Ｎ‐（３‐ブロモ‐５‐クロロ‐２‐ヒドロキシ‐フェニル）‐Ｎ'‐（２‐クロロ‐５‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐尿素；
Ｎ‐（２‐クロロ‐５‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐Ｎ'‐（３‐ヒドロキシ‐５‐メチル‐フェニル）‐尿素；
Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐５‐メチル‐フェニル）‐Ｎ'‐（３‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐尿素；
Ｎ‐（２‐クロロ‐５‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐Ｎ'‐（４‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐フェニル）‐尿素；
Ｎ‐（５‐クロロ‐２‐メトキシ‐フェニル）‐Ｎ'‐（２‐クロロ‐５‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐尿素；
Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐６‐ニトロ‐フェニル）‐Ｎ'‐（３‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐尿素；または
Ｎ‐（３‐クロロ‐６‐メトキシ‐フェニル）‐Ｎ'‐（２‐ヒドロキシ‐４‐ニトロ‐フェニル）‐尿素；
または鏡像異性体またはその鏡像異性体群の混合物、或いはその薬学的に許容できる付加塩である、請求項２３の尿素誘導体。
【請求項２８】
請求項１〜２７のいずれかの尿素誘導体または薬学的に許容できるその塩の治療的に効果量を、少なくとも１種の薬学的に許容できる担体または希釈剤とともに含む、医薬組成物。
【請求項２９】
ヒトを含む哺乳類の病気、障害または病状、その病気、障害または病状はニコチン性アセチルコリンα７受容体の変調に反応するもので、その治療、防止または緩和のための医薬組成物／薬剤の製造用である請求項１〜２７のいずれか１つの尿素誘導体またはその薬学的に許容できるその付加塩の使用。
【請求項３０】
当該病気、障害または病状は中枢神経系に関する、請求項２９記載の使用。
【請求項３１】
当該病気または障害は不安、認識障害、学習障害、記憶の障害と不全、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ジル・ド・ラ・トウーレット症候群、鬱病、躁病、躁鬱病、精神分裂症、脅迫観念障害（ＯＣＤ）、パニック障害、拒食症、過食症および肥満症のような摂食障害、過眠症、侵害受容、エイズ認知症、老人性認知症、末梢神経障害、自閉症、失読症、遅発性ジスキネジー、多動、癲癇、過食症、外傷後症候群、社会恐怖症、睡眠障害、偽認知症、ガンサー症候群、月経前症候群、後黄体期症候群、慢性疲労症候群、無言症、抜毛癖および時差ぼけである、請求項３０記載の使用。
【請求項３２】
当該病気、障害または病状は痙攣性疾患、狭心症、早産、痙攣、下痢、喘息、癲癇、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、早漏および勃起困難を含んでいる平滑筋収縮に関する、請求項２９記載の使用。
【請求項３３】
当該病気、障害または病状は甲状腺中毒症、褐色細胞腫、高血圧および不整脈のような内分泌系に関する、請求項２９記載の使用。
【請求項３４】
当該病気、障害または病状は一過性無酸素症および誘発性神経変性を含んでいる神経変性障害である、請求項２９記載の使用。
【請求項３５】
当該病気、障害または病状はニキビおよび酒さのような炎症性皮膚障害、クロン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎および下痢を含む炎症性障害である、請求項２９記載の使用。
【請求項３６】
当該病気、障害または病状は急性、慢性または再発性特質の緩和、中等度または相当重度な疼痛とともに、神経性疼痛および偏頭痛、手術後の疼痛および幻覚肢疼痛、神経症の疼痛、慢性頭痛、中枢痛、糖尿性神経症や治療後神経痛または末梢神経損傷に関する疼痛である、請求項２９記載の使用。
【請求項３７】
当該病気、障害または病状はタバコのようなニコチン含有製品、ヘロイン、コカインおよびモルヒネのような麻薬類、ベンゾジアゼピン類およびベンゾジアゼピン様薬剤およびアルコールの使用の結果で起こされる禁断症状に関係する、請求項２９記載の使用。
【請求項３８】
ヒトを含む、生きている動物体の病気または障害または病状の治療、防止または緩和の方法に関し、病気、障害または病状はニコチン性アセチルコリンα７受容体群の変調に対応し、方法はそれを必要としている生きている動物体に請求項１〜２７のいずれか１つの尿素誘導体の治療的な効果量を投与する工程を含む、治療、防止または緩和の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（技術分野）
本発明はニコチン性アセチルコリン受容体群の修飾因子群として見出された新規尿素誘導体群に関する。それらの薬理学的な特性によれば、本発明の化合物群は中枢神経系（ＣＮＳ），抹消神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性系に関するような多様な病気または障害、平滑筋収縮に関する病気または障害、内分泌の病気または障害、神経変性に関する病気または障害、化学物質の乱用の結果で生じる炎症、疼痛および禁断症状に関する病気または障害の治療に有用でありうる。
【背景技術】
【０００２】
（背景技術）
内因性コリン作動性の神経伝達物質であるアセチルコリンはムスカリン性アセチルコリン受容体群（ｍＡＣｈＲ）およびニコチン性アセチルコリン受容体群（ｎＡＣｈＲ）という２種類のコリン作動性受容体を通してその生物的効果を及ぼす。
【０００３】
記憶および認識に重要な脳領域においてはムスカリン性アセチルコリン受容体群が量的にニコチン性アセチルコリン受容体群を上回っている事実は定着しており、記憶に関連した障害の治療のための薬剤群の開発を目的とした多くの研究はムスカリン性アセチルコリン受容体修飾因子群の合成に焦点を絞っていた。
【０００４】
しかしながら最近ｎＡＣｈＲ修飾因子群の開発への関心が浮上してきている。数種の病気、即ちアルツハイマー型の老人性認知症、血管性認知症およびアルコール依存症に直接結びついた器質性脳障害病による認識障害は、コリン作動性系の変性とかかわりがある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
（本発明の概要）
本発明はニコチン性受容体の新規修飾因子群提供に関し、修飾因子群はコリン作動性受容体群に関する病気または障害の治療に有用で、具体的にはニコチン性アセチルコリンα７受容体サブタイプである。
【０００６】
本発明の化合物群は種々の診断的方法における診断用手段またはモニタリング剤、具体的には生体内受容体画像処理（神経画像処理）としても有用で、それらは標識化または非標識化様式で使用できる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
その最初の態様では、本発明は式Ｉの尿素誘導体群、
【０００８】
【化１】
2007530635.tif 000002
その鏡像異性体のいずれか、またはその鏡像異性体の混合物のいずれか、またはプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容されうる付加塩を提供するが、式中
ＸはＯ，ＳまたはＮＲ'''を表し；Ｒ'''は水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル‐アルキルまたはシアノを表し；
Ｒ'およびＲ''はそれぞれ独立に水素、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキル‐アルキルを表し；
Ｒ１は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノまたは式‐ＮＲ''''（ＣＯ）Ｒ'''''、‐ＮＲ''''（ＣＯ）Ａｒ、‐ＮＲ''''（ＣＯ）ＮＲ''''Ｒ'''''、‐ＮＲ''''（ＣＯ）ＮＲ'''''Ａｒ、‐ＮＲ''''（ＣＯ）ＣＨ＝ＣＨ‐Ｒ'''''、‐ＮＲ''''（ＳＯ２）Ｒ'''''または‐ＮＲ''''（ＳＯ２）Ａｒの基で；式中Ｒ''''およびＲ'''''はそれぞれ独立に水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル‐アルキル、アルケニル、フェニルまたはベンジルを表し；そしてＡｒはアリール基または芳香族モノ‐または多環状の複素環基を表すか；或いはＲ１は‐ＣＯＮＲ''''Ｒ'''''または‐ＳＯ２‐ＮＲ''''Ｒ'''''の基を表し、Ｒ''''およびＲ'''''はそれぞれ独立に水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル‐アルキル、アルケニル、フェニルまたはベンジルを表すか；またはＲ''''およびＲ'''''は結合している窒素原子とともに複素環を形成するか、或いは
Ｒ１は以下の式の基を表し、
【０００９】
【化２】
2007530635.tif 000003
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロまたはアミノを表し；
Ｒ３は水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロまたはアミノを表し；
Ｒ４は水素、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロまたはアミノを表し；
Ｒ５は水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロまたはアミノを表し；
Ｒ６は水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノまたはフェニルを表し；
Ｒ７は水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノまたはフェニルを表し；
Ｒ８は水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロまたはアミノを表す。
【００１０】
二番目の態様では、本発明は本発明の尿素誘導体またはその薬学的に許容されうる付加塩の治療効果量を少なくとも１種の薬学的に許容されうる担体または希釈剤とともに含んでいる医薬組成物を提供する。
【００１１】
他の態様からみると、本発明は本発明の尿素誘導体またはその薬剤的に許容されうる付加塩を、ヒトを含んだ哺乳類の病気または障害または病状の治療、防止または緩和するための医薬組成物／薬剤の製造用への利用に関し、その病気、障害または病状はコリン作動性受容体群の変調に反応するものである。
【００１２】
更に他の態様では、本発明はヒトを含む生きている動物体の病気、障害または病状の治療、防止または緩和用の方法を提供し、その障害、病気または病状はコリン作動性受容体群の変調に反応するもので、その方法には当該生きている動物体にその必要に応じて本発明の尿素誘導体の治療的効果量を投与する処置を含む。
【００１３】
本発明の他の目的は、当技術分野の当事者にとっては以下の詳細な説明および実施例から明らかであろう。
【００１４】
（本発明の詳細な開示）
（尿素誘導体群）
その最初の態様では、本発明は式Ｉの尿素誘導体群、
【００１５】
【化３】
2007530635.tif 000004
その鏡像異性体のいずれかまたはその鏡像異性体のいずれかの混合物、またはプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容されうる付加塩を提供するが、式中
ＸはＯ，ＳまたはＮＲ'''を表し；Ｒ'''は水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル‐アルキルまたはシアノを表し；
Ｒ'およびＲ''はそれぞれ独立に水素、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキル‐アルキルを表し；
Ｒ１は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノまたは式‐ＮＲ''''（ＣＯ）Ｒ'''''、‐ＮＲ''''（ＣＯ）Ａｒ、‐ＮＲ''''（ＣＯ）ＮＲ''''Ｒ'''''、‐ＮＲ''''（ＣＯ）ＮＲ'''''Ａｒ、‐ＮＲ''''（ＣＯ）ＣＨ＝ＣＨ‐Ｒ'''''、‐ＮＲ''''（ＳＯ２）Ｒ'''''または‐ＮＲ''''（ＳＯ２）Ａｒの基で；Ｒ''''およびＲ'''''はそれぞれ独立に水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル‐アルキル、アルケニル、フェニルまたはベンジルを表し；そしてＡｒはアリール基または芳香族モノ‐または多環状の複素環基を表すか；或いはＲ１は‐ＣＯＮＲ''''Ｒ'''''または‐ＳＯ２‐ＮＲ''''Ｒ'''''の式の基を表し、そのＲ''''およびＲ'''''はそれぞれ独立に水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル‐アルキル、アルケニル、フェニルまたはベンジルを表すか；またはＲ''''およびＲ'''''は結合している窒素原子とともに複素環を形成するか、或いは
Ｒ１は以下の式の基を表し、
【００１６】
【化４】
2007530635.tif 000005
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロまたはアミノを表し；
Ｒ３は水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロまたはアミノを表し；
Ｒ４は水素、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロまたはアミノを表し；
Ｒ５は水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロまたはアミノを表し；
Ｒ６は水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノまたはフェニルを表し；
Ｒ７は水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノまたはフェニルを表し；そして
Ｒ８は水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロまたはアミノを表す。
【００１７】
好ましい実施形態では、本発明の尿素誘導体は式Ｉの化合物で、式中ＸはＯ、ＳまたはＮＲ'''を表し；Ｒ'''は水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル‐アルキルまたはシアノを表す。
【００１８】
より好ましい実施形態では、ＸはＯを表す。
【００１９】
他の好ましい実施形態では、本発明の尿素誘導体は式Ｉの化合物で、式中Ｒ'およびＲ''はそれぞれ独立に水素、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキル‐アルキルを表す。
【００２０】
より好ましい実施形態では、Ｒ'およびＲ''は両方とも水素を表す。
【００２１】
三番目の好ましい実施形態では、本発明の尿素誘導体は式Ｉの化合物で、式中Ｒ１は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノまたは式‐ＮＲ''''（ＣＯ）Ｒ'''''、‐ＮＲ''''（ＣＯ）Ａｒ、‐ＮＲ''''（ＣＯ）‐ＮＲ''''Ｒ'''''、‐ＮＲ''''（ＣＯ）ＮＲ'''''Ａｒ、‐ＮＲ''''（ＣＯ）ＣＨ＝ＣＨ‐Ｒ'''''、‐ＮＲ''''（ＳＯ２）Ｒ'''''または‐ＮＲ''''（ＳＯ２）Ａｒの基で；Ｒ''''およびＲ'''''はそれぞれ独立に水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル‐アルキル、アルケニル、フェニルまたはベンジルを表し；そしてＡｒはアリール基または芳香族モノ‐または多環状の複素環基を表すか；或いはＲ１は‐ＣＯＮＲ''''Ｒ'''''または‐ＳＯ２‐ＮＲ''''Ｒ'''''の基を表し、Ｒ''''およびＲ'''''はそれぞれ独立に水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル‐アルキル、アルケニル、フェニルまたはベンジルを表すか；またはＲ''''およびＲ'''''は結合している窒素原子とともに複素環を形成するか、或いは
Ｒ１は以下の式の基を表す。
【００２２】
【化５】
2007530635.tif 000006
【００２３】
更に好ましい実施形態では、Ｒ１は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノまたは式‐ＮＲ''''（ＣＯ）Ｒ'''''、‐ＮＲ''''（ＣＯ）Ａｒ、‐ＮＲ''''（ＣＯ）‐ＮＲ''''Ｒ'''''、‐ＮＲ''''（ＣＯ）ＮＲ'''''Ａｒ、‐ＮＲ''''（ＣＯ）ＣＨ＝ＣＨ‐Ｒ'''''、‐ＮＲ''''（ＳＯ２）Ｒ'''''または‐ＮＲ''''（ＳＯ２）Ａｒの基で；Ｒ''''およびＲ'''''はそれぞれ独立に水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル‐アルキル、アルケニル、フェニルまたはベンジルを表し；そしてＡｒはフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはピリジニルを表すか；或いはＲ１は‐ＣＯＮＲ''''Ｒ'''''または‐ＳＯ２‐ＮＲ''''Ｒ'''''の式の基を表し、Ｒ''''およびＲ'''''はそれぞれ独立に水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル‐アルキル、アルケニル、フェニルまたはベンジルを表すか；またはＲ''''およびＲ'''''は結合している窒素原子とともにピロリジニル、ピペリジニル、モルホルリニルおよびピペラジニルから選ばれる複素環を形成する。
【００２４】
更により好ましい実施形態では、式中Ｒ１は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたは式‐ＮＲ''''（ＣＯ）Ｒ'''''を表し、Ｒ''''およびＲ'''''はそれぞれ独立に水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル‐アルキル、アルケニル、フェニルまたはベンジルを表すか；或いはＲ１は以下の式の基を表す。
【００２５】
【化６】
2007530635.tif 000007
【００２６】
更により好ましい実施形態では、Ｒ１は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたは‐ＮＨ（ＣＯ）アルキルを表す。
【００２７】
更により好ましい実施形態では、Ｒ１は水素、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、アミノまたは‐ＮＨ（ＣＯ）メチルを表す。
【００２８】
更にその上より好ましい実施形態では、Ｒ１は水素、ヒドロキシ、アミノまたは‐ＮＨ（ＣＯ）メチルを表す。
【００２９】
四番目の好ましい実施形態では、本発明の尿素誘導体は式Ｉの化合物で、式中Ｒ２は水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロまたはアミノを表す。
【００３０】
より好ましい実施形態では、Ｒ２は水素、ヒドロキシ、ハロを表す。
【００３１】
更により好ましい実施形態では、Ｒ２は水素、ヒドロキシ、ＣｌまたはＢｒを表す。
【００３２】
五番目の好ましい実施形態では、本発明の尿素誘導体は式Ｉの化合物であり、式中Ｒ３は水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロまたはアミノを表す。
【００３３】
より好ましい実施形態では、Ｒ３は水素、ヒドロキシ、ハロまたはニトロを表す。
【００３４】
更により好ましい実施形態では、Ｒ３は水素、ヒドロキシまたはハロを表す。
【００３５】
六番目の好ましい実施形態では、本発明の尿素誘導体は式Ｉの化合物で、式中Ｒ４は水素、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロまたはアミノを表す。
【００３６】
Ｒ４は水素、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロまたはアミノを表す。
【００３７】
より好ましい実施形態では、Ｒ４は水素、アルキルまたはハロを表す。
【００３８】
更により好ましい実施形態では、Ｒ４は水素、メチルまたはＣｌを表す。
【００３９】
七番目の好ましい実施形態では、本発明の尿素誘導体は式Ｉの化合物で、式中Ｒ５は水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロまたはアミノを表す。
【００４０】
より好ましい実施形態では、Ｒ５は水素、ニトロまたはアミノを表す。
【００４１】
更により好ましい実施形態では、Ｒ５は水素またはアミノを表す。
【００４２】
八番目の好ましい実施形態では、本発明の尿素誘導体は式Ｉの化合物で、式中Ｒ６は水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノまたはフェニルを表す。
【００４３】
より好ましい実施形態では、Ｒ６は水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロまたはアミノを表す。
【００４４】
更により好ましい実施形態では、Ｒ６は水素、ハロ、ハロアルキルまたはフェニルを表す。
【００４５】
更により好ましい実施形態では、Ｒ６は水素、ハロアルキルまたはフェニルを表す。
【００４６】
更により好ましい実施形態では、Ｒ６は水素、ハロまたはハロアルキルを表す。
【００４７】
九番目の好ましい実施形態では、本発明の尿素誘導体は式Ｉの化合物であり、式中Ｒ７は水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノまたはフェニルを表す。
【００４８】
より好ましい実施形態では、Ｒ７は水素、ニトロまたはフェニルを表す。
【００４９】
更により好ましい実施形態では、Ｒ７は水素またはフェニルを表す。
【００５０】
更により好ましい実施形態では、Ｒ７は水素またはニトロを表す。
【００５１】
十番目の好ましい実施形態では、本発明の尿素誘導体は式Ｉの化合物であり、式中Ｒ８は水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロまたはアミノを表す。
【００５２】
より好ましい実施形態では、Ｒ８は水素、ヒドロキシ、ハロまたはアルコキシを表す。
【００５３】
より好ましい実施形態では、Ｒ８は水素またはハロを表す。
【００５４】
十一番目の好ましい実施形態では、本発明の尿素誘導体は式Ｉの化合物であり、式中
Ｒ１は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたは‐ＮＨ（ＣＯ）メチルを表し；
Ｒ２は水素、ヒドロキシまたはハロを表し；
Ｒ３は水素、ヒドロキシ、ハロまたはニトロを表し；
Ｒ４は水素、アルキルまたはハロを表し；
Ｒ５は水素、アルキル、アミノまたはニトロを表し；
Ｒ６は水素、ハロ、ハロアルキルまたはフェニルを表し；
Ｒ７は水素、アルキルまたはフェニルを表し；そして
Ｒ８は水素、ヒドロキシ、ハロまたはアルコキシを表す。
【００５５】
より好ましい実施形態では、
Ｒ１は水素、ヒドロキシ、アミノまたはＮ‐アルキルカルボニル‐アミノを表し；
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、クロロまたはブロモを表し；
Ｒ３は水素、ヒドロキシ、クロロまたはニトロを表し；
Ｒ４は水素、メチルまたはクロロを表し；
Ｒ５は水素、アミノまたはニトロを表し；
Ｒ６は水素、クロロまたはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ７は水素またはニトロを表し；そして
Ｒ８は水素、ヒドロキシ、クロロまたはメトキシを表す。
【００５６】
他のより好ましい実施形態では、
Ｒ１は水素、メチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはＮ‐メチルカルボニル‐アミノを表し；
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、クロロまたはブロモを表し；
Ｒ３は水素、ヒドロキシ、クロロまたはニトロを表し；
Ｒ４は水素、メチルまたはクロロを表し；
Ｒ５は水素、メチル、アミノまたはニトロを表し；
Ｒ６は水素、クロロ、トリフルオロメチルまたはフェニルを表し；
Ｒ７は水素、アルキルまたはフェニルを表し；そして
Ｒ８は水素、ヒドロキシ、クロロまたはメトキシを表す。
【００５７】
十二番目の好ましい実施形態では、本発明の尿素誘導体は式Ｉの化合物で、式中
Ｒ１はヒドロキシを表し；
Ｒ２は水素またはハロを表し；
Ｒ３は水素またはニトロを表し；
Ｒ４は水素またはハロを表し；
Ｒ５は水素、ニトロまたはアミノを表し；
Ｒ６はハロまたはハロアルキルを表し；
Ｒ７は水素またはフェニルを表し；そして
Ｒ８は水素、ハロまたはアルコキシを表す。
【００５８】
より好ましい実施形態では、
Ｒ１はヒドロキシを表し；
Ｒ２は水素またはハロを表し；
Ｒ３は水素またはニトロを表し；
Ｒ４はハロを表し；
Ｒ５は水素またはニトロを表し；
Ｒ６はハロまたはハロアルキルを表し；
Ｒ７は水素を表し；そして
Ｒ８は水素、ハロまたはアルコキシを表す。
【００５９】
他のより好ましい実施形態では、
Ｒ１はヒドロキシを表し；
Ｒ２は水素、クロロまたはブロモを表し；
Ｒ３は水素またはニトロを表し；
Ｒ４は水素またはクロロを表し；
Ｒ５は水素、ニトロまたはアミノを表し；
Ｒ６はクロロまたはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ７は水素またはフェニルを表し；そして
Ｒ８は水素、クロロ、ヒドロキシまたはメトキシを表す。
【００６０】
十三番目の好ましい実施形態では、本発明の尿素誘導体は式Ｉの化合物で、式中
Ｒ１はヒドロキシを表し；
Ｒ２は水素、ヒドロキシまたはハロを表し；
Ｒ３は水素またはヒドロキシを表し；
Ｒ４はアルキルまたはハロを表し；
Ｒ５は水素を表し；
Ｒ６は水素、ハロアルキルまたはフェニルを表し；
Ｒ７は水素またはフェニルを表し；そして
Ｒ８は水素またはハロを表す。
【００６１】
より好ましい実施形態では、
Ｒ１は水素を表し；
Ｒ２は水素、ヒドロキシまたはハロを表し；
Ｒ３は水素またはヒドロキシを表し；
Ｒ４はアルキルまたはハロを表し；
Ｒ５は水素を表し；
Ｒ６はハロアルキルを表し；
Ｒ７は水素を表し；そして
Ｒ８は水素、ヒドロキシ、ハロまたはアルコキシを表す。
【００６２】
更により好ましい実施形態では、
Ｒ２は水素、ヒドロキシまたはクロロ；および
Ｒ６はトリフルオロメチルを示す。
【００６３】
十四番目の好ましい実施形態では、本発明の尿素誘導体は式Ｉの化合物で、式中
Ｒ１はアルキル、アルコキシ、アミノまたはＮ‐アルキルカルボニル‐アミノを表し；
Ｒ２は水素を表し；
Ｒ３はヒドロキシまたはハロを表し；
Ｒ４は水素またはハロを表し；
Ｒ５は水素を表し；
Ｒ６はハロアルキルを表し；
Ｒ７は水素を表し；そして
Ｒ８は水素またはハロを表す。
【００６４】
十五番目の好ましい実施形態では、本発明の尿素誘導体は式Ｉの化合物で、式中
Ｒ１は水素またはヒドロキシを表し；
Ｒ２は水素またはヒドロキシを表し；
Ｒ３は水素を表し；
Ｒ４は水素、アルキルまたはハロを表し；
Ｒ５は水素またはアミノを表し；
Ｒ６は水素またはハロアルキルを表し；
Ｒ７は水素またはニトロを表し；そして
Ｒ８は水素またはヒドロキシを表す。
【００６５】
十六番目の好ましい実施形態では、本発明の尿素誘導体は式Ｉの化合物で、式中
Ｒ１は水素、アミノまたはＮ‐アルキルカルボニル‐アミノを表し；
Ｒ２は水素を表し；
Ｒ３はヒドロキシまたはハロを表し；
Ｒ４はハロを表し；
Ｒ５は水素を表し；
Ｒ６はハロアルキルを表し；
Ｒ７は水素を表し；そして
Ｒ８は水素またはハロを表す。
【００６６】
十七番目の好ましい実施形態では、本発明の尿素誘導体は式Ｉの化合物で、式中
Ｒ１は水素、アミノまたは‐ＮＨ（ＣＯ）メチルを表し；
Ｒ２は水素を表し；
Ｒ３はヒドロキシまたはクロロを表し；
Ｒ４はクロロを表し；
Ｒ５は水素を表し；
Ｒ６はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ７は水素を表し；そして
Ｒ８は水素またはハロを表す。
【００６７】
非常に好ましい実施形態では、式Ｉの尿素誘導体は
Ｎ‐（３‐クロロ‐６‐ヒドロキシ‐フェニル）‐Ｎ'‐（２‐クロロ‐５‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐尿素；
Ｎ‐（２‐アミノ‐６‐ヒドロキシ‐フェニル）‐Ｎ'‐（３‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐尿素；
Ｎ‐（５‐クロロ‐２‐ヒドロキシ‐フェニル）‐Ｎ'‐（２‐ヒドロキシ‐４‐ニトロ‐フェニル）‐尿素；
Ｎ‐（２‐アミノ‐４，５‐ジクロロ‐フェニル）‐Ｎ'‐（２‐クロロ‐５‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐尿素；
Ｎ‐｛４，５‐ジクロロ‐２‐［３‐（２‐クロロ‐５‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ウレイド］‐アセトアミド；
Ｎ‐（３‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐フェニル）‐Ｎ'‐（３‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐尿素；
Ｎ‐（４‐ヒドロキシ‐６‐メチル‐フェニル）‐Ｎ'‐（３‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐尿素；
Ｎ‐（３，５‐ジクロロ‐４‐ヒドロキシ‐フェニル）‐Ｎ'‐（３‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐尿素；
Ｎ‐（２‐クロロ‐５‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐Ｎ'‐（３，５‐ジクロロ‐４‐ヒドロキシ‐フェニル）‐尿素；
Ｎ‐（ビフェニル‐３‐イル）‐Ｎ'‐（３，５‐ジクロロ‐４‐ヒドロキシ‐フェニル）‐尿素；
Ｎ‐（ビフェニル‐４‐イル）‐Ｎ'‐（３，５‐ジクロロ‐４‐ヒドロキシ‐フェニル）‐尿素；
Ｎ‐（ビフェニル‐４‐イル）‐Ｎ'‐（５‐クロロ‐２‐ヒドロキシ‐フェニル）‐尿素；
Ｎ‐（３，５‐ジクロロ‐２‐ヒドロキシ‐フェニル）‐Ｎ'‐（２‐クロロ‐５‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐尿素；
Ｎ‐（３‐ブロモ‐５‐クロロ‐２‐ヒドロキシ‐フェニル）‐Ｎ'‐（２‐クロロ‐５‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐尿素；
Ｎ‐（２‐クロロ‐５‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐Ｎ'‐（３‐ヒドロキシ‐５‐メチル‐フェニル）‐尿素；
Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐５‐メチル‐フェニル）‐Ｎ'‐（３‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐尿素；
Ｎ‐（２‐クロロ‐５‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐Ｎ'‐（４‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐フェニル）‐尿素；
Ｎ‐（５‐クロロ‐２‐メトキシ‐フェニル）‐Ｎ'‐（２‐クロロ‐５‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐尿素；
Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐６‐ニトロ‐フェニル）‐Ｎ'‐（３‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐尿素；または
Ｎ‐（３‐クロロ‐６‐メトキシ‐フェニル）‐Ｎ'‐（２‐ヒドロキシ‐４‐ニトロ‐フェニル）‐尿素；
或いは鏡像異性体またはその鏡像異性体群の混合物或いはその薬学的に許容できる付加塩である。
【００６８】
本明細書に説明した２以上の実施形態のいずれの組合わせも本発明の目的の範囲内とみなされる。
【００６９】
（置換基の定義）
本発明の文脈では、アルキル基は一価の飽和で直鎖または分岐の炭化水素鎖を称する。当該炭化水素鎖は好ましくは１個から１８個の炭素原子（Ｃ１〜１８‐アルキル）、より好ましくはペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、三級ペンチル、ヘキシルおよびイソヘキシルを含んでいる１個から６個の炭素原子（Ｃ１〜６‐アルキル：低級アルキル）を含む。より好ましい実施形態では、アルキルはブチル、イソブチル、二級ブチルおよび三級ブチルを含んでいるＣ１〜４‐アルキル基を表す。本発明の他の好ましい実施形態では、アルキルはＣ１〜３‐アルキル基を表し、具体的にはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルでありうる。
【００７０】
本発明の文脈では、シクロアルキル基は、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含んだ３個から７個の炭素原子（Ｃ３〜７‐シクロアルキル）を含有する環状アルキル基を称する。
【００７１】
本発明の文脈では、シクロアルキル‐アルキル基は上で定義したようなシクロアルキル基を称するが、シクロアルキル基は上で定義したようなアルキル基で置換されている。本発明の好ましいシクロアルキル‐アルキル基の例にはシクロプロピルメチルおよびシクロプロピルエチルが含まれる。
【００７２】
本発明の文脈では、アルケニル基はジエン群、トリエン群およびポリエン群を含む１個以上の二重結合を含有する直鎖または分岐の炭素鎖を称する。好ましい実施形態では、本発明のアルケニル基は少なくとも１個の二重結合を含んでいる２個から８個の炭素原子（Ｃ２〜８‐アルケニル）、より好ましくは２個から６個の炭素原子（Ｃ２〜６‐アルケニル）からなる。非常に好ましい実施形態では、本発明のアルケニル基はエテニル；１‐または２‐プロペニル（アリル）；１‐、２‐または３‐ブテニルまたは１，３‐ブトジエニル；１‐、２‐、３‐、４‐または５‐ヘキセニル、または１，３‐ヘキサジエニル、または１，３，５−ヘキサトリエニル；１‐、２‐、３‐、４‐、５‐、６‐または７‐オクテニル、または１，３‐オクトジエニル、または１，３，５‐オクトトリエニルまたは１，３，５，７‐オクトテトラエニルである。
【００７３】
本発明の文脈では、アルコキシ基は“アルキル‐Ｏ‐基”を称し、アルキルは上で定義したものである。好ましい本発明のアルコキシ基にはメトキシおよびエトキシが含まれる。
【００７４】
本発明の文脈では、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表し、ハロアルキルは本明細書で定義したようなアルキル基を称し、アルキル基は１個以上ハロで置換されている。そこでトリハロメチル基は、例えばトリフルオロメチル基、トリクロロメチル基および同じようなトリハロ置換メチル基群を表す。本発明の好ましいハロアルキル基群にはトリハロメチル、好ましくは‐ＣＦ３が含まれる。
【００７５】
本発明の文脈では、ハロアルコキシ基は本明細書で定義したようなアルコキシ基を称し、アルコキシ基は１個以上がハロで置換されている。本発明の好ましいハロアルコキシ基にはトリハロメトキシ、好ましくは‐ＯＣＦ３が含まれる。
【００７６】
本発明の文脈では、アリール基は単環または多環状芳香族炭化水素基を称する。本発明の好ましいアリール基群の例にはフェニル、インデニル、ナフチル、アズレニル、フルオレニルおよびアントラセニルが含まれる。非常に好ましい実施形態では、本発明のアリール基はフェニルである。
【００７７】
本発明の文脈では、芳香族単環または多環状複素環基は芳香族単環、二環または多環式化合物で、その環構造中に１個以上のヘテロ原子を有する。語句“二環および多環複素環基”には１個以上のヘテロ原子を含有しているベンゾ縮合５および６員複素環が含まれる。好ましいヘテロ原子群には窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）および硫黄（Ｓ）が含まれる。
【００７８】
本発明の好ましい芳香族単複素環基にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびピリジニルが含まれる。
【００７９】
本発明の文脈では、Ｒ''''およびＲ'''''はそれらが結合している窒素原子とともに形成している複素環は、少なくとも１個のＮ原子および場合によりＮ，ＳおよびＯから選んだ少なくとも１個または２個の追加のヘテロ原子を含んでいる単環複素環を称する。好ましい複素環にはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルが含まれる。
【００８０】
（薬学的に許容されうる塩類）
本発明の尿素誘導体は意図する投与に適したいずれの形態にて供給されることができる。適した形態には薬学的（生理学的）に許容される塩類および本発明の化合物のプレおよびプロドラッグ形態が含まれる。
【００８１】
薬学的に許容される付加塩類の例には、制限なく塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコニット酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマール酸塩、グルタミン酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデレート酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン‐２‐スルホン酸塩誘導体、フタール酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン‐ｐ‐スルホン酸塩などの非毒性の無機および有機酸付加塩が含まれる。当該塩類は既知であり当技術分野で説明されている手順で形成できる。
【００８２】
本発明の化合物の金属塩類には、カルボキシ基を含有する本発明の化合物のナトリウム塩のようなアルカリ金属塩類が含まれる。
【００８３】
（立体異性体群）
本発明の化合物群は（＋）および（−）の形状とともにラセミ体として存在することができる。これらの異性体のラセミ化合物および個々の異性体そのものは本発明の目的内である。
【００８４】
ラセミ体群は既知の方法および手法により光学的対掌体に分割できる。当該ジアステレオマー塩群を分離する１つの方法は光学的活性酸を用い、塩基で処理して光学的活性アミン化合物を遊離させる。ラセミ化合物を光学的対掌体に分離する他の方法は光学活性基質におけるクロマトグラフィーに基づく。かくして本発明のラセミ化合物は、例えばｄ‐およびｌ‐（酒石酸塩、マンデレン酸塩またはカンファースルホン酸塩）塩の分別結晶により光学的対掌体に分離可能である。
【００８５】
本発明の化合物群は、本発明の化合物と（＋）または（−）フェニルアラニン、（＋）または（−）フェニルグルシン、（＋）または（−）カンファン酸から誘導されるような光学的活性な活性化カルボン酸と反応させてジアステレオマーアミド群を形成、或いは本発明の化合物を光学的活性なクロロフォーメートなどと反応させてジアステレオマーのカルバメート群を形成させて分離することもできる。
【００８６】
当該光学的異性体群の分離に関する更なる方法は当技術分野で知られている。当該方法には“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１）の中でＪａｑｕｅｓ  Ｊ，Ｃｏｌｌｅｔ  Ａ，＆  Ｗｉｌｅｎ  Ｓが記載しているような方法が含まれる。
【００８７】
光学活性化合物群は光学活性な出発原料群からも調製できる。
【００８８】
（尿素誘導体群を製造する方法）
本発明の尿素誘導体は、例えば実験例群に記載されている化学合成に関する従来方法により調製できる。本出願において説明されている工程用の出発材料は既知であるか、市販で入手できる化学物質群から従来の方法で容易に調製できる。
【００８９】
同様に本発明の１つの化合物は従来方法を用いて本発明の他の化合物に転換可能である。
【００９０】
本明細書で説明した最終生成物群は、抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーなどによる従来手法で単離できる。
【００９１】
（生物活性）
本発明はニコチン性受容体の暫定的な新規修飾因子群に関し、その修飾因子群はコリン作動性受容体、具体的にはニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）に関係する病気または障害の治療に有効である。本発明の好ましい化合物群は顕著なニコチン性アセチルコリンα７受容体亜型選択性を示す。
【００９２】
それらの薬学的側面によれば、本発明の化合物群は中枢神経系（ＣＮＳ），抹消神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性系に関するような多様な病気または障害，平滑筋収縮に関する病気または障害、内分泌の病気または障害、神経変性に関する病気または障害、疼痛および化学物質の乱用の結果で起こる炎症、疼痛および禁断症状に関する病気または障害の治療にて有効になりうる。
【００９３】
本発明の化合物群はまた種々な診断法において診断用材料またはモニタリング剤、具体的には生体内受容体画像処理（神経画像処理）用として有用でもあり、それらは標識化または非標識化形にて使用できる。
【００９４】
好ましい実施形態では、本発明の化合物群は中枢神経系に関する病気、障害または病状の治療に使用される。当該病気または障害には、不安、認識障害、学習障害、記憶の障害と不全、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病、ハンチントン病気、筋萎縮性側索硬化症、ジル・ド・ラ・トウーレット症候群、精神病、鬱病、躁病、躁鬱病、精神分裂症、脅迫観念障害（ＯＣＤ）、パニック障害、拒食症、過食症および肥満症のような摂食障害、過眠症、侵害受容、エイズ性認知症、老人性認知症、末梢神経障害、自閉症、失読症、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、癲癇、過食症、外傷後症候群、社会恐怖症、睡眠障害、偽認知症、ガンサー症候群、月経前症候群、後黄体期症候群、慢性疲労症候群、無言症、抜毛癖および時差ぼけが含まれる。
【００９５】
好ましい実施形態において、本発明の化合物群が使用される中枢神経系に関する病気、障害または病状は認識障害、精神病、神経分裂症および／または鬱病である。
【００９６】
他の好ましい実施形態では、本発明の化合物は痙攣性疾患、狭心症、早期分娩、痙攣、下痢、喘息、癲癇、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、早漏および勃起困難を含んだ平滑筋収縮に関する病気、障害または病状の治療にて有効でありうる。
【００９７】
更に他の好ましい実施形態では、本発明の化合物群は甲状腺中毒症、褐色細胞腫、高血圧および不整脈のような内分泌障害の治療にて有効でありうる。
【００９８】
更に他の好ましい実施形態では、本発明の化合物群は一過性無酸素症および誘発性神経変性を含んでいる神経変性障害の治療にて有効でありうる。
【００９９】
更に他の好ましい実施形態では、本発明の化合物群はニキビおよび酒さのような炎症性皮膚障害、クロン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎および下痢を含む炎症性病気、障害または病状の治療にて有効でありうる。
【０１００】
更に他の好ましい実施形態では、本発明の化合物群は急性、慢性または再発性特質である軽度、中等度または相当重度な疼痛とともに、偏頭痛、手術後の疼痛および幻覚肢疼痛で生じる痛みの治療にて有効でありうる。当該疼痛は具体的には神経症の疼痛、慢性頭痛、中枢痛、糖尿性神経症や治療後神経痛または末梢神経損傷に関する疼痛の治療にて有効でありうる。
【０１０１】
最後に本発明の化合物群は依存性物質群の使用の結果で起こされる禁断症状の治療にて有効でありうる。当該依存性物質にはタバコのようなニコチン含有製品、ヘロイン、コカインおよびモルヒネのような麻薬類、ベンゾジアゼピン類およびベンゾジアゼピン様薬剤およびアルコールが含まれる。依存性物質による禁断は一般的に不安や欲求不満を特徴とする外傷性経験、怒り、不安、集中の困難、情動不安、心拍数低下および食欲増進と体重増加である。
【０１０２】
本文脈では、“治療”は禁断症状群と禁酒の治療、防止、予防および緩和とともに依存性物質の摂取の自発的低減を生じる治療に及ぶ。
【０１０３】
他の態様では、本発明の化合物群は種々な組織におけるニコチン性受容体群の同定および位置決めに関する診断用薬剤として使用される。
【０１０４】
（医薬組成物）
他の態様では、本発明は本発明の尿素誘導体の治療的効果量を含む新規医薬組成物を提供する。
【０１０５】
治療に使用する本発明の化合物はそのままの化合物を投与してもよいが、当該活性成分を場合により生理的に許容されうる塩の形で医薬組成物中に１種以上の補助剤群、賦形剤群、担体群、緩衝剤群、希釈剤群および／または他の慣例の薬学的助剤とともに組み込むのが好ましい。
【０１０６】
好ましい実施形態では、本発明は本発明の尿素誘導体またはその薬学的に許容されうる塩或いはそれの誘導体が、１種以上の薬学的に許容されうる担体とともに、場合により既知で当技術分野にて使用されている他の治療的および／または予防的成分群とともに含まれる医薬組成物を提供する。当該担体（群）は処方の他の成分群と適合性があり、その受容者にとって害にならないという意味で“許容されうる”ものでなければならない。
【０１０７】
本発明の医薬組成物は望ましい治療に適したいずれの使い勝手の良い経路で投与することができる。投与の好ましい経路には、具体的には錠剤、カプセル、糖衣錠、粉末または液状で経口投与、および具体的には経皮、皮下、筋肉内または静脈注射での非経口投与が含まれる。本発明の医薬組成物は当事者であれば標準的方法および望まれる処方に適した従来手法を用いて製造することができる。望めば、活性成分の持続放出をするのに適応した組成物群も用いることができる。
【０１０８】
処方および投与に関する手法についての更なる詳細はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）の最新版に見出すことができる。
【０１０９】
実際の投薬量は治療する病気の気性および重症度に依存し、医者の裁量内であり、望まれる治療効果を生み出すには本発明の個々の状況についての投薬量の滴定により変動するであろう。しかしながら、現時点では各服用量当たり活性成分を約０．１から約５００ｍｇ、好ましくは約１から約１００ｍｇ、この上なく好ましくは約１から約１０ｍｇを含有する医薬組成物が治療処置に適していると考えられている。
【０１１０】
当該活性成分は１日に１から数回の服用量で投与されてもよい。満足な結果はある種の例において静脈注射では０．１μｇ／ｋｇおよび経口では１μｇ／ｋｇ程度の投薬量で得ることができる。当該投薬量の上限範囲は現時点では静脈注射では約１０ｍｇ／ｋｇで経口では１００ｍｇ／ｋｇである。好ましい範囲は静脈注射で約０．１μｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、経口投与では約１μｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１１１】
（治療法）
本発明の尿素誘導体は有用なニコチン性受容体修飾因子であるので、コリン作動性機能障害を含んだ病気の範囲とともにｎＡＣｈＲ修飾因子群の作用に対応する障害の範囲の治療に有効である。
【０１１２】
他の態様では、本発明はヒトを含む生きている動物の病気または障害または病状の治療、防止または緩和に関する方法を提供するが、病気、障害または病状はコリン作動性受容体群の変調に対応し、方法はヒトを含むそのような生きている動物体にそれが必要とする本発明の尿素誘導体の効果量を投与することを含む。
【０１１３】
本発明の文脈での語句“治療”は治療、防止、予防または緩和の範囲に及び、語句“病気”は疾病、病気、障害および問題である病気に関係する病状の範囲に及ぶ。
【０１１４】
本発明記載の意図する好ましい適応は前に述べたものである。
【０１１５】
適切な投薬量の範囲は、常の如く的確な投与方法、投与する際の形状、当該投与を指示した指針、関与する被験者と関与する被験者の体重および更に担当医または獣医者の選択および経験に依存し、１日に０．１から１０００ミリグラム、１日に１０〜５００ミリグラム、特に一日に３０〜１００ミリグラムと現時点では考えられている。
【０１１６】
ある種の例では静脈注射で０．００５ｍｇ／ｋｇ、経口投与で０．０１ｍｇ／ｋｇ程度の投薬量で満足な結果を得ることができる。当該投薬量の範囲上限は静脈投与で約１０ｍｇ／ｋｇおよび経口投与で１００ｍｇ／ｋｇである。好ましい範囲は静脈注射で約０．００１から約１ｍｇ／ｋｇ、経口投与で約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇである。
【０１１７】
（実施例）
本発明は更に以下の実施例を参考にして例証するが、これら実施例は請求項で請求する本発明の目的をいかなる意味でも制限するものではない。
（予備実施例１〜６）
【実施例１】
【０１１８】
Ｎ‐（３‐クロロ‐６‐ヒドロキシ‐フェニル）‐Ｎ'‐（２‐クロロ‐５‐トリフルオロメチル‐フェニル）尿素（化合物１Ａ）
【０１１９】
【化７】
2007530635.tif 000008
トルエン６００ｍＬ中の２‐クロロ‐５‐トリフルオロメチル‐フェニルイソシアナート２０ｇ（９０ミリモル）および５‐クロロ‐２‐ヒドロキシ‐アニリン１３ｇ（９０ミリモル）を窒素雰囲気中で９０分間攪拌した。当該沈殿物をろ過で単離し、冷トルエンで洗浄してアセトン１５０ｍＬに溶解させた。当該溶液を、４Ｍ塩酸３ｍＬを加えた水３００ｍＬ中に注入し、生成物をろ過で単離して加熱ランプの下で乾燥させた。収率３０ｇ（９１％）。融点１７２〜１７３℃。
【０１２０】
以下の化合物をこれと同じやり方で調製した：
Ｎ‐（３‐クロロ‐６‐メトキシ‐フェニル）‐Ｎ'‐（２‐ヒドロキシ‐４‐ニトロ‐フェニル）尿素（化合物１Ｂ）。融点２２５〜２２６℃；
Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐６‐ニトロ‐フェニル）‐Ｎ'‐（３‐トリフルオロメチル‐フェニル）尿素（化合物１Ｃ）。融点１７４〜１７５℃；
Ｎ‐（２‐アミノ‐４，５‐ジクロロ‐フェニル）‐Ｎ'‐（２‐クロロ‐５‐トリフルオロメチル‐フェニル）尿素（化合物１Ｄ）。融点２０７〜２０９℃；
Ｎ‐（３‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐フェニル）‐Ｎ'‐（３‐トリフルオロメチル‐フェニル）尿素（化合物１Ｅ）。融点１９４〜１９６℃；
Ｎ‐（４‐ヒドロキシ‐６‐メチル‐フェニル）‐Ｎ'‐（３‐トリフルオロメチル‐フェニル）尿素（化合物１Ｆ）。融点１８５〜１８６℃；
Ｎ‐（３，５‐ジクロロ‐４‐ヒドロキシ‐フェニル）‐Ｎ'‐（３‐トリフルオロメチル‐フェニル）尿素（化合物１Ｇ）。融点２１５〜２１８℃；
Ｎ‐（２‐クロロ‐５‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐Ｎ'‐（３，５‐ジクロロ‐４‐ヒドロキシ‐フェニル）尿素（化合物１Ｈ）。融点２１３〜２１５℃；
Ｎ‐（ビスフェニル‐３‐イル）‐Ｎ'‐（３，５‐ジクロロ‐４‐ヒドロキシ‐フェニル）尿素（化合物１Ｉ）。融点２５２〜２５３℃；
Ｎ‐（ビスフェニル‐４‐イル）‐Ｎ'‐（３，５‐ジクロロ‐４‐ヒドロキシ‐フェニル）尿素（化合物１Ｊ）。融点２４９〜２５１℃；
Ｎ‐（ビスフェニル‐４‐イル）‐Ｎ'‐（５‐クロロ‐２‐ヒドロキシ‐フェニル）尿素（化合物１Ｋ）。融点１９１〜１９２℃；
Ｎ‐（２‐クロロ‐５‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐Ｎ'‐（４‐ヒドロキシ‐５‐メチル‐フェニル）尿素（化合物１Ｌ）。融点１９０〜１９２℃；
Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐５‐メチル‐フェニル）‐Ｎ'‐（３‐トリフルオロメチル‐フェニル）尿素（化合物１Ｍ）。融点１８８〜１９０℃；
Ｎ‐（２‐クロロ‐５‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐Ｎ'‐（４‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐フェニル）尿素（化合物１Ｎ）。融点２１０〜２１１℃；および
Ｎ‐（５‐クロロ‐５‐メトキシ‐フェニル）‐Ｎ'‐（２‐クロロ‐５‐トリフルオロメチル‐フェニル）尿素（化合物１Ｏ）。融点１７２〜１７６℃。
【実施例２】
【０１２１】
Ｎ‐（３，５‐ジクロロ‐６‐ヒドロキシ‐フェニル）‐Ｎ'‐（２‐クロロ‐トリフルオロメチル‐フェニル）尿素（化合物２Ａ）
【０１２２】
【化８】
2007530635.tif 000009
アセトニトリル５０ｍＬ中のＮ‐（３‐クロロ‐６‐ヒドロキシ‐フェニル）‐Ｎ'‐（２‐クロロ‐５‐トリフルオロメチル‐フェニル）尿素１ｇ（２．７ミリモル）を−２０℃に冷却し、これにＮ‐クロロコハク酸イミド０．４ｇを加えた。当該反応混合物を−２０℃にて３０分間攪拌した後、室温で１６時間攪拌した。当該反応混合物を１００ｍＬの水中に注入し、沈殿物をろ過で単離し、水で洗浄して加熱ランプ下で乾燥した。収率１ｇ（９３％）。融点１６１〜１６３℃。
【実施例３】
【０１２３】
Ｎ‐（３‐ブロモ‐５‐クロロ‐２‐ヒドロキシ‐フェニル）‐Ｎ'‐（２‐クロロ‐５‐トリフルオロメチル‐フェニル）尿素（化合物３Ａ）
【０１２４】
【化９】
2007530635.tif 000010
アセトニトリル３０ｍＬ中のＮ‐（３‐クロロ‐６‐ヒドロキシ‐フェニル）‐Ｎ'‐（２‐クロロ‐５‐トリフルオロメチル‐フェニル）尿素１ｇ（２．７ミリモル）およびＮ‐ブロモコハク酸イミド０．５ｇ（２．７ミリモル）を室温で２時間攪拌し、これにＮ‐ブロモコハク酸イミド５０ｍｇを加えて１６時間攪拌した。当該反応混合物を水７５ｍＬ中に注ぎ、沈殿物をろ過で単離し、水で洗浄して加熱ランプ下で乾燥した。当該沈殿物をアセトンに溶解し、ろ過した。当該ろ液を水中に注ぎ、沈殿物をろ過して加熱ランプ下で乾燥した。収率０．７ｇ（５８％）。融点２６１〜２７４℃。
【実施例４】
【０１２５】
Ｎ‐（３‐クロロ‐６‐ヒドロキシ‐フェニル）‐Ｎ'‐（２‐ヒドロキシ‐４‐ニトロ‐フェニル）尿素（化合物４Ａ）
【０１２６】
【化１０】
2007530635.tif 000011
窒素雰囲気下でジクロロメタン２５ｍＬ中にＮ‐（３‐クロロ‐６‐メトキシ‐フェニル）‐Ｎ'‐（２‐ヒドロキシ‐４‐ニトロ‐フェニル）尿素（１．１ｇ；３ミリモル）を懸濁させた。当該懸濁液を０℃に冷却し、これに三臭化ホウ素（４．５ミリモル）を加えて０℃で９０分間攪拌して水中に注入した。当該混合物を酢酸エチルで抽出し、当該有機相を蒸発すると油状物質となった。当該残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した。収率２７％。融点１９３〜１９４℃。
【実施例５】
【０１２７】
Ｎ‐（２‐アミノ‐６‐ヒドロキシ‐フェニル）‐Ｎ'‐（３‐トリフルオロメチル‐フェニル）尿素（化合物５Ａ）
【０１２８】
【化１１】
2007530635.tif 000012
エタノール１００ｍＬ中のＮ‐（２‐ヒドロキシ‐６‐ニトロ‐フェニル）‐Ｎ'‐（３‐トリフルオロメチル‐フェニル）尿素に活性炭担持パラジウム０．３ｇ（５％）を加えた。当該混合物を水素雰囲気中で１時間激しく攪拌し、ろ過して蒸発させた。当該残留物を酢酸エチル中に溶解し、塩化水素のエーテル液（２Ｍ）５ｍＬを加え、当該沈殿物をろ過で単離し、加熱ランプで乾燥した。収率９１％。融点１８８〜１８９℃。
【実施例６】
【０１２９】
Ｎ‐｛４，５‐ジクロロ‐２‐［３‐（２‐クロロ‐５‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ウレイド］‐フェニル｝‐アセトアミド（化合物６Ａ）
【０１３０】
【化１２】
2007530635.tif 000013
酢酸１５ｍＬ中のＮ‐（２‐アミノ‐４，５‐ジクロロ‐フェニル）‐Ｎ'‐（２‐クロロ‐５‐トリフルオロメチル‐フェニル）尿素０．２ｇに無水酢酸４８μＬを添加した。当該反応混合物を室温で４８時間攪拌し、水を加えた。当該沈殿物をろ過して単離し、水で洗浄して加熱ランプ下で乾燥した。収率６４％。融点２６２〜２６４℃。
【実施例７】
【０１３１】
（生物活性）
Ｍｏｒｒｉｓ  Ｗａｔｅｒ  Ｍａｚｅ（ＭＷＭ）は海馬依存の学習および記憶の研究に関する行動神経科学において良く行われる試験である（Ｍｏｒｒｉｓ  ＲＧ参照：Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ｏｆ  ａ  Ｗａｔｅｒ  Ｍａｚｅ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ  ｆｏｒ  ｓｔｕｄｙｉｎｇ  ｓｐａｔｉａｌ  ｌｅａｒｎｉｎｇ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈ．１９８４  １１  ４７〜６０）。これはげっ歯類における空間ナビゲーションを試験する標準化行動作業で、動物の認識力を評価するの際の高感度の試験である。
【０１３２】
ＭＷＭ動作において動物は円形の（φ１５０ｃｍ）水タンクの中で眼による空間手掛かりを用いて沈んでいる足場（１０×１０ｃｍ）の位置を覚えなければならない。８匹の雄Ｗｉｓｔｅｒ系ラット（ｎ＝８）を各実験における各群で用いた。４連続習得日に関して１日当たり４試行において、動物は当該タンクの壁に近い異なる位置から放たれ沈んでいる足場への道を見出す。空間学習能力を足場の位置に到達する時間で評価する。
【０１３３】
対照ムスカリン性拮抗剤であるスコポラミン（試験開始３０分前皮下注射投与）をＭＷＭで測定すると空間参照記憶を顕著に阻害する。この学習阻害は本発明の化合物１の３０ｍｇ／ｋｇで改善した（試験開始３０分前の腹腔内投与）。
【０１３４】
本実験の結果は図１で示される。
【図面の簡単な説明】
【０１３５】
本発明は更に添付の図面を参考にして例証される：
【図１】図１は海馬依存の学習および記憶の能力につき、対照のムスカリン拮抗剤であるスコポラミン（ＳＣＯ）と組合わせたＭｏｒｒｉｓ  Ｗａｔｅｒ  Ｍａｚｅ試験において本発明の化合物（化合物１）の効果を示す［秒で測定した到達時間、１日当たり４試行（○賦形剤＋賦形剤；●賦形剤＋０．１ｍｇスコポラミン；△化合物１０ｍｇ／ｋｇ＋スコポラミン０．１ｍｇ／ｋｇ；▲化合物３０ｍｇ／ｋｇ＋スコポラミン０．１ｍｇ／ｋｇ），連続して４日間（第1日目；第２日目；第３日目；第４日目）］。
【図１】
2007530635.tif 000018
【手続補正書】
【提出日】平成19年4月20日(2007.4.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式で表される尿素誘導体に関し、
【化１】
2007530635.tif 000019
その鏡像異性体のいずれかまたはその鏡像異性体混合物のいずれか、またはプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容されうる付加塩であり、式中
ＸはＯ，ＳまたはＮＲ'''を表し；Ｒ'''は水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル‐アルキルまたはシアノを表し；
Ｒ'およびＲ''はそれぞれ独立に水素、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキル‐アルキルを表し；
Ｒ１は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノまたは式‐ＮＲ''''（ＣＯ）Ｒ'''''、‐ＮＲ''''（ＣＯ）Ａｒ、‐ＮＲ''''（ＣＯ）ＮＲ''''Ｒ'''''、‐ＮＲ''''（ＣＯ）ＮＲ'''''Ａｒ、‐ＮＲ''''（ＣＯ）ＣＨ＝ＣＨ‐Ｒ'''''、‐ＮＲ''''（ＳＯ２）Ｒ'''''または‐ＮＲ''''（ＳＯ２）Ａｒの基で；
Ｒ''''およびＲ'''''はそれぞれ独立に水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル‐アルキル、アルケニル、フェニルまたはベンジルを表し；そして
Ａｒはアリール基または芳香族モノ‐または多環状の複素環基を表すか、或いは
Ｒ１は‐ＣＯＮＲ''''Ｒ'''''または‐ＳＯ２‐ＮＲ''''Ｒ'''''を表し、Ｒ''''およびＲ'''''はそれぞれ独立に水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル‐アルキル、アルケニル、フェニルまたはベンジルを表すか；または
Ｒ''''およびＲ'''''は結合している窒素原子とともに複素環を形成しているか、或いは
Ｒ１は以下の式の基を表し；
【化２】
2007530635.tif 000020
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロまたはアミノを表し；
Ｒ３は水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロまたはアミノを表し；
Ｒ４は水素、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロまたはアミノを表し；
Ｒ５は水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロまたはアミノを表し；
Ｒ６は水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノまたはフェニルを表し；
Ｒ７は水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノまたはフェニルを表し；そして
Ｒ８は水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロまたはアミノを表す、前記式１の尿素誘導体。
【請求項２】
式中ＸはＯ，ＳまたはＮＲ'''を表し、Ｒ'''は水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル‐アルキルまたはシアノを表す、請求項１記載の尿素誘導体。
【請求項３】
式中Ｒ'およびＲ''はそれぞれ独立に水素、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキル‐アルキルを表す、請求項１〜２のいずれか１項に記載の尿素誘導体。
【請求項４】
式中Ｒ'およびＲ''の両方が水素を表す、請求項３記載の尿素誘導体。
【請求項５】
式中Ｒ１が水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノまたは式‐ＮＲ''''（ＣＯ）Ｒ'''''、‐ＮＲ''''（ＣＯ）Ａｒ、‐ＮＲ''''（ＣＯ）‐ＮＲ''''Ｒ'''''、‐ＮＲ''''（ＣＯ）ＮＲ'''''Ａｒ、‐ＮＲ''''（ＣＯ）ＣＨ＝ＣＨ‐Ｒ'''''、‐ＮＲ''''（ＳＯ２）Ｒ'''''または‐ＮＲ''''（ＳＯ２）Ａｒの基であり；
Ｒ''''およびＲ'''''はそれぞれ独立に水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル‐アルキル、アルケニル、フェニルまたはベンジルを表し；そして
Ａｒはアリール基または芳香族モノ‐または多環状の複素環基を表すか、或いは
Ｒ１は‐ＣＯＮＲ''''Ｒ'''''または‐ＳＯ２‐ＮＲ''''Ｒ'''''を表し、Ｒ''''およびＲ'''''はそれぞれ独立に水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル‐アルキル、アルケニル、フェニルまたはベンジルを表すか；または
Ｒ''''およびＲ'''''は結合している窒素原子とともに複素環を形成するか；或いは
Ｒ１は以下の式の基を表す、
【化３】
2007530635.tif 000021
請求項１〜４のいずれか１項に記載の尿素誘導体。
【請求項６】
式中Ｒ１は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノまたは式‐ＮＲ''''（ＣＯ）Ｒ'''''、‐ＮＲ''''（ＣＯ）Ａｒ、‐ＮＲ''''（ＣＯ）‐ＮＲ''''Ｒ'''''、‐ＮＲ''''（ＣＯ）ＮＲ'''''Ａｒ、‐ＮＲ''''（ＣＯ）ＣＨ＝ＣＨ‐Ｒ'''''、‐ＮＲ''''（ＳＯ２）Ｒ'''''または‐ＮＲ''''（ＳＯ２）Ａｒの基であり；
Ｒ''''およびＲ'''''はそれぞれ独立に水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル‐アルキル、アルケニル、フェニルまたはベンジルを表し；そして
Ａｒはフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはピリジニル；または
Ｒ１は‐ＣＯＮＲ''''Ｒ'''''または‐ＳＯ２‐ＮＲ''''Ｒ'''''を表し、Ｒ''''およびＲ'''''はそれぞれ独立に水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル‐アルキル、アルケニル、フェニルまたはベンジルを表すか；または
Ｒ''''およびＲ'''''は結合している窒素原子とともにピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルから選んだ複素環を形成する、請求項５記載の尿素誘導体。
【請求項７】
式中Ｒ１は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたは式‐ＮＲ''''（ＣＯ）Ｒ'''''の基を表し、式中
Ｒ''''およびＲ'''''はそれぞれ独立に水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル‐アルキル、アルケニル、フェニルまたはベンジルを表すか；または
Ｒ１は以下の式の基を表す、
【化４】
2007530635.tif 000022
請求項６記載の尿素誘導体。
【請求項８】
式中Ｒ１は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたは式‐ＮＨ（ＣＯ）アルキルを表す、請求項６記載の尿素誘導体。
【請求項９】
式中Ｒ２は水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロまたはアミノを表す、請求項１〜８のいずれか１項に記載の尿素誘導体。
【請求項１０】
式中Ｒ２は水素、ヒドロキシ、ハロを表す、請求項９記載の尿素誘導体。
【請求項１１】
式中Ｒ３は水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロまたはアミノを表す、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の尿素誘導体。
【請求項１２】
式中Ｒ３は水素、ヒドロキシ、ハロ、またはニトロを表す、請求項１１記載の尿素誘導体。
【請求項１３】
式中Ｒ４は水素、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロまたはアミノを表す、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の尿素誘導体。
【請求項１４】
式中Ｒ４は水素、アルキルまたはハロを表す、請求項１３記載の尿素誘導体。
【請求項１５】
式中Ｒ５は水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロまたはアミノを表す、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の尿素誘導体。
【請求項１６】
式中Ｒ５は水素、ニトロまたはアミノを表す、請求項１５記載の尿素誘導体。
【請求項１７】
式中Ｒ６は水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノまたはフェニルを表す、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の尿素誘導体。
【請求項１８】
式中Ｒ６は水素、ハロ、ハロアルキルまたはフェニルを表す、請求項１７記載の尿素誘導体。
【請求項１９】
式中Ｒ７は水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノまたはフェニルを表す、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の尿素誘導体。
【請求項２０】
式中Ｒ７は水素、ニトロまたはフェニルを表す、請求項１９記載の尿素誘導体。
【請求項２１】
式中Ｒ８は水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロまたはアミノを表す、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の尿素誘導体。
【請求項２２】
式中Ｒ８は水素、ヒドロキシ、ハロまたはアルコキシを表す、請求項２１記載の尿素誘導体。
【請求項２３】
式中Ｒ１は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたは式‐ＮＨ（ＣＯ）メチルを表し；
Ｒ２は水素、ヒドロキシまたはハロを表し；
Ｒ３は水素、ヒドロキシ、ハロ、またはニトロを表し；
Ｒ４は水素、アルキルまたはハロを表し；
Ｒ５は水素、アルキル、アミノまたはニトロを表し；
Ｒ６は水素、ハロ、ハロアルキルまたはフェニルを表し；
Ｒ７は水素またはフェニルを表し；そして
Ｒ８は水素、ヒドロキシ、ハロまたはハロアルコキシを表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の尿素誘導体。
【請求項２４】
式中Ｒ１はヒドロキシを表し；
Ｒ２は水素またはハロを表し；
Ｒ３は水素またはニトロを表し；
Ｒ４は水素またはハロを表し；
Ｒ５は水素、ニトロまたはアミノを表し；
Ｒ６はハロまたはハロアルキルを表し；
Ｒ７は水素またはフェニルを表し；そして
Ｒ８は水素、ハロまたはハロアルコキシを表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の尿素誘導体。
【請求項２５】
式中Ｒ１は水素を表し；
Ｒ２は水素、ヒドロキシまたはハロ（クロロ）を表し；
Ｒ３は水素またはヒドロキシを表し；
Ｒ４はアルキルまたはハロを表し；
Ｒ５は水素を表し；
Ｒ６は水素、ハロアルキルまたはフェニルを表し；
Ｒ７は水素またはフェニルを表し；そして
Ｒ８は水素またはハロを表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の尿素誘導体。
【請求項２６】
式中Ｒ１はアルキル、アルコキシ、アミノまたは式‐アルキルカルボニル‐アミノを表し；
Ｒ２は水素を表し；
Ｒ３はヒドロキシまたはハロを表し；
Ｒ４は水素またはハロを表し；
Ｒ５は水素を表し；
Ｒ６はハロアルキルを表し；
Ｒ７は水素を表し；そして
Ｒ８は水素またはハロを表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の尿素誘導体。
【請求項２７】
Ｎ‐（３‐クロロ‐６‐ヒドロキシ‐フェニル）‐Ｎ'‐（２‐クロロ‐５‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐尿素；
Ｎ‐（２‐アミノ‐６‐ヒドロキシ‐フェニル）‐Ｎ'‐（３‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐尿素；
Ｎ‐（５‐クロロ‐２‐ヒドロキシ‐フェニル）‐Ｎ'‐（２‐ヒドロキシ‐４‐ニトロ‐フェニル）‐尿素；
Ｎ‐（２‐アミノ‐４，５‐ジクロロ‐フェニル）‐Ｎ'‐（２‐クロロ‐５‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐尿素；
Ｎ‐｛４，５‐ジクロロ‐２‐［３‐（２‐クロロ‐５‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ウレイド］フェニル｝‐アセトアミド；
Ｎ‐（３‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐フェニル）‐Ｎ'‐（３‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐尿素；
Ｎ‐（４‐ヒドロキシ‐６‐メチル‐フェニル）‐Ｎ'‐（３‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐尿素；
Ｎ‐（３，５‐ジクロロ‐４‐ヒドロキシ‐フェニル）‐Ｎ'‐（３‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐尿素；
Ｎ‐（２‐クロロ‐５‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐Ｎ'‐（３，５‐ジクロロ‐４‐ヒドロキシ‐フェニル）‐尿素；
Ｎ‐（ビフェニル‐３‐イル）‐Ｎ'‐（３，５‐ジクロロ‐４‐ヒドロキシ‐フェニル）‐尿素；
Ｎ‐（ビフェニル‐４‐イル）‐Ｎ'‐（３，５‐ジクロロ‐４‐ヒドロキシ‐フェニル）‐尿素；
Ｎ‐（ビフェニル‐４‐イル）‐Ｎ'‐（５‐クロロ‐２‐ヒドロキシ‐フェニル）‐尿素；
Ｎ‐（３，５‐ジクロロ‐２‐ヒドロキシ‐フェニル）‐Ｎ'‐（２‐クロロ‐５‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐尿素；
Ｎ‐（３‐ブロモ‐５‐クロロ‐２‐ヒドロキシ‐フェニル）‐Ｎ'‐（２‐クロロ‐５‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐尿素；
Ｎ‐（２‐クロロ‐５‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐Ｎ'‐（３‐ヒドロキシ‐５‐メチル‐フェニル）‐尿素；
Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐５‐メチル‐フェニル）‐Ｎ'‐（３‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐尿素；
Ｎ‐（２‐クロロ‐５‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐Ｎ'‐（４‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐フェニル）‐尿素；
Ｎ‐（５‐クロロ‐２‐メトキシ‐フェニル）‐Ｎ'‐（２‐クロロ‐５‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐尿素；
Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐６‐ニトロ‐フェニル）‐Ｎ'‐（３‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐尿素；または
Ｎ‐（３‐クロロ‐６‐メトキシ‐フェニル）‐Ｎ'‐（２‐ヒドロキシ‐４‐ニトロ‐フェニル）‐尿素；
または鏡像異性体またはその鏡像異性体群の混合物、或いはその薬学的に許容できる付加塩である、請求項２３の尿素誘導体。
【請求項２８】
請求項１〜２７のいずれかの尿素誘導体または薬学的に許容できるその塩の治療的に効果量を、少なくとも１種の薬学的に許容できる担体または希釈剤とともに含む、医薬組成物。
【請求項２９】
ヒトを含む哺乳類の病気、障害または病状、その病気、障害または病状はニコチン性アセチルコリンα７受容体の変調に反応するもので、その治療、防止または緩和のための、請求項２８記載の医薬組成物。
【請求項３０】
当該病気、障害または病状は中枢神経系に関する、請求項２９記載の医薬組成物。
【請求項３１】
当該病気または障害は不安、認識障害、学習障害、記憶の障害と不全、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ジル・ド・ラ・トウーレット症候群、鬱病、躁病、躁鬱病、精神分裂症、脅迫観念障害（ＯＣＤ）、パニック障害、拒食症、過食症および肥満症のような摂食障害、過眠症、侵害受容、エイズ認知症、老人性認知症、末梢神経障害、自閉症、失読症、遅発性ジスキネジー、多動、癲癇、過食症、外傷後症候群、社会恐怖症、睡眠障害、偽認知症、ガンサー症候群、月経前症候群、後黄体期症候群、慢性疲労症候群、無言症、抜毛癖および時差ぼけである、請求項３０記載の医薬組成物。
【請求項３２】
当該病気、障害または病状は痙攣性疾患、狭心症、早産、痙攣、下痢、喘息、癲癇、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、早漏および勃起困難を含んでいる平滑筋収縮に関する、請求項２９記載の医薬組成物。
【請求項３３】
当該病気、障害または病状は甲状腺中毒症、褐色細胞腫、高血圧および不整脈のような内分泌系に関する、請求項２９記載の医薬組成物。
【請求項３４】
当該病気、障害または病状は一過性無酸素症および誘発性神経変性を含んでいる神経変性障害である、請求項２９記載の医薬組成物。
【請求項３５】
当該病気、障害または病状はニキビおよび酒さのような炎症性皮膚障害、クロン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎および下痢を含む炎症性障害である、請求項２９記載の医薬組成物。
【請求項３６】
当該病気、障害または病状は急性、慢性または再発性特質の緩和、中等度または相当重度な疼痛とともに、神経性疼痛および偏頭痛、手術後の疼痛および幻覚肢疼痛、神経症の疼痛、慢性頭痛、中枢痛、糖尿性神経症や治療後神経痛または末梢神経損傷に関する疼痛である、請求項２９記載の医薬組成物。
【請求項３７】
当該病気、障害または病状はタバコのようなニコチン含有製品、ヘロイン、コカインおよびモルヒネのような麻薬類、ベンゾジアゼピン類およびベンゾジアゼピン様薬剤およびアルコールの使用の結果で起こされる禁断症状に関係する、請求項２９記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
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