(57)【要約】  本発明は、好ましくは1つ以上の治療的な活性剤を含む、経口的な使用のための多粒子製剤を目的とする。特に、本発明は、1つ以上の味をマスクする方法によって前記活性剤の味をマスクできるが、望まれる薬剤の溶解プロフィール及び良好な口当たりを保持する急速に溶融する製剤に関する。本発明の多粒子性剤は、作動毎に単位用量の粉末を調剤する複数用量デリバリー装置において使用されて良く、またはサッシェのような単位用量の容器に調剤のためにパッケージされて良い。【特許請求の範囲】
【請求項１】
製薬的な活性剤及び賦形剤を含有する自由流動する複数の粒子を含む製薬製剤であって、前記製剤の溶解プロフィールに有意な影響を与えること無く、香味剤の味の強度が前記活性剤の味の強度を実質的に常に超えるように前記製剤に含まれる1つ以上の味をマスクする薬剤を含む製薬製剤。
【請求項２】
前記粒子の各々が活性剤及び賦形剤の両者を含む、請求項１に記載の製薬製剤。
【請求項３】
前記粒子がコア及び多量の賦形剤を含むコーティングを含む、請求項２に記載の製薬製剤。
【請求項４】
前記コーティングが前記コアの周囲の連続するコーティングである、請求項３に記載の製薬製剤。
【請求項５】
前記粒子が、前記活性剤の融点または分解温度未満の温度で、多量の賦形剤を含むコーティング物質を使用してコア粒子を溶融コーティングすることで形成される、請求項１から４のいずれか一項に記載の製薬製剤。
【請求項６】
前記コア粒子が10から1000μm、好ましくは200から600μmまたは100から300μmのサイズである、請求項５に記載の製薬製剤。
【請求項７】
前記コア粒子の溶融コーティングに使用される賦形剤の粒子が前記コア粒子のサイズの10%以下である、請求項５または６に記載の製薬製剤。
【請求項８】
多量の前記活性剤が前記コアまたはコア粒子に含まれる、請求項３から７のいずれか一項に記載の製薬製剤。
【請求項９】
1つ以上の甘味剤及び/または香味剤を含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の製薬製剤。
【請求項１０】
多量の前記甘味剤及び/または香味剤を前記コーティングまたはコーティング物質に含む、請求項３から９のいずれか一項に記載の製薬製剤。
【請求項１１】
前記コアまたはコア粒子が崩壊を遅延させるコーティングで事前にコーティングされていない、請求項１から１０のいずれか一項に記載の製薬製剤。
【請求項１２】
前記コーティングまたはコーティング物質が水溶性または親水性のバインダーを更に含む、請求項３から１１のいずれか一項に記載の製薬製剤。
【請求項１３】
前記コーティングまたはコーティング物質が疎水性のバインダーを更に含む、請求項３から１２のいずれか一項に記載の製薬製剤。
【請求項１４】
前記バインダーが、前記活性剤の融点または分解温度未満の温度で前記コア粒子を溶融コーティングするのに十分溶融または軟化する、請求項１２または１３に記載の製薬製剤。
【請求項１５】
前記賦形剤が、前記活性剤の融点または分解温度未満の温度で前記コア粒子を溶融コーティングするのに十分溶融または軟化する、請求項１から１３のいずれか一項に記載の製薬製剤。
【請求項１６】
前記バインダーが、前記賦形剤の融点または分解温度未満の温度で前記コア粒子を溶融コーティングするのに十分溶融または軟化する、請求項１４に記載の製薬製剤。
【請求項１７】
前記コアまたはコア粒子が水溶性の賦形剤を含む、請求項１から１６のいずれか一項に記載の製薬製剤。
【請求項１８】
前記活性剤が融点、またはその大部分に分解が生じる温度以上に上昇されない方法によって形成される、請求項１から１７のいずれか一項に記載の製薬製剤。
【請求項１９】
前記水溶性の賦形剤が、糖、糖アルコール、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリエチレンオキシド、ゼラチン、部分的に加水分解されたゼラチン、デキストラン加水分解物、デキストリン、アルギネート、二炭酸ナトリウム、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、炭酸ナトリウムグリシン、及び甘味剤の1つ以上である、請求項１７に記載の製薬製剤。
【請求項２０】
前記水溶性の賦形剤が糖アルコールまたは糖アルコールの組み合わせである、請求項１９に記載の製薬製剤。
【請求項２１】
前記糖アルコールまたは糖アルコール類が、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、還元デンプンサッカリド、キシリトール、還元パラチノース、エリスリトール、またはそれらのいずれかの組み合わせである、請求項２０に記載の製薬製剤。
【請求項２２】
前記バインダーが、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリエチレンオキシド、糖アルコール、ステアリン酸、グリセリルモノステアレート、グリセリルパルミトステアレート、及び坐剤の基材の1つ以上を含む、請求項１２に記載の製薬製剤。
【請求項２３】
前記コアまたはコア粒子が、前記活性剤の放出を調節または遅延させるための更なる賦形剤を含む、請求項２から２２のいずれか一項に記載の製薬製剤。
【請求項２４】
前記コアまたはコア粒子が、前記活性剤を含む内部コアを覆う前記更なる賦形剤の層またはコーティングを含む、請求項２３に記載の製薬製剤。
【請求項２５】
前記更なる賦形剤が腸溶性または持続放出性のコーティングを提供する、請求項２３または２４に記載の製薬製剤。
【請求項２６】
前記更なる賦形剤が、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリメタクリレート、シェラック、エチルセルロース、ヒドロキシピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選択される、請求項２５に記載の製薬製剤。
【請求項２７】
流体の同時投与なしで、投与後30または15秒以内で患者の口内で溶解する、請求項１から２６のいずれか一項に記載の製薬製剤。
【請求項２８】
前記粒子が少なくとも約50%、60%、または75%の活性剤を含む、請求項１から２７のいずれか一項に記載の製薬製剤。
【請求項２９】
前記粒子が約50%未満の活性剤を含む、請求項１から２７のいずれか一項に記載の製薬製剤。
【請求項３０】
低粘度のポリマーを更に含む、請求項１から２９のいずれか一項に記載の製薬製剤。
【請求項３１】
唾液刺激剤を更に含む、請求項１から３０のいずれか一項に記載の製薬製剤。
【請求項３２】
ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリジン、アカシア、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される賦形剤を更に含む、請求項１から３１に記載の製薬製剤。
【請求項３３】
水溶性の人口甘味料を更に含む、請求項１から３２のいずれか一項に記載の製薬製剤。
【請求項３４】
前記水溶性の人口甘味料が、ナトリウムまたはカルシウムサッカリン塩のような可溶性サッカリン塩、シクラメート塩、アセスルファーム-K、遊離酸の形態のサッカリン、及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項３３に記載の製薬製剤。
【請求項３５】
ジペプチドに基づく甘味剤を更に含む、請求項１から３４のいずれか一項に記載の製薬製剤。
【請求項３６】
前記ジペプチドに基づく甘味剤がL-アスパルチル L-フェニルアラニンメチルエステルである、請求項３５に記載の製薬製剤。
【請求項３７】
前記唾液刺激剤が、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、それらの酸無水物、それらの酸塩、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項３１に記載の製薬製剤。
【請求項３８】
前記唾液刺激剤が発泡剤である、請求項３１に記載の製薬製剤。
【請求項３９】
前記発泡剤が、可溶性の酸供給源と炭酸アルカリ金属塩または炭酸塩供給源との反応に由来する、請求項３８に記載の製薬製剤。
【請求項４０】
流体の同時投与なしで、投与後一分以内で患者の口内において溶解または分散することができる、請求項１から３９のいずれか一項に記載の製薬製剤。
【請求項４１】
口腔への直接的な非カプセル化の投与のために調製される、請求項１から４０のいずれか一項に記載の製薬製剤。
【請求項４２】
前記粒子が圧縮されていない、請求項１から４１のいずれか一項に記載の製薬製剤。
【請求項４３】
前記香味剤の強度が、前記製剤の溶解プロフィールに影響を与えずに、前記活性剤の味の強度を実質的に常に超える、請求項１から４２のいずれか一項に記載の製薬製剤。
【請求項４４】
前記活性剤の融点または分解温度未満の温度で、多量の前記水溶性の賦形剤、及び任意に多量のバインダーを含むコーティング物質を使用してコア粒子を溶融コーティングすることによる前記粒子の形成を含む、請求項１から４３のいずれか一項に記載の製薬製剤を調製する方法。
【請求項４５】
前記製剤が、及び非カプセル化の形態で患者の口腔に直接投与される、ヒトまたは動物の患者を治療する医薬の調製のための、請求項１から４３のいずれか一項に記載の製薬製剤、または請求項４４に記載の方法によって調製される製薬製剤の使用。
【請求項４６】
請求項１から４３に記載の製薬製剤、または請求項４４に記載の方法によって調製される製薬製剤が患者の口腔に直接的に非カプセル化の形態で投与される、ヒトまたは動物の患者の治療方法。
【請求項４７】
外装及び作動装置を含む投与装置を含む薬剤デリバリーシステムであって、少なくとも1回の単位用量の請求項１から４３のいずれか一項に記載の製薬製剤、または請求項４４に記載の方法によって調製される製薬製剤を含有し、作動毎に、有効量がヒトの患者の下肺に送達され得ないように、単位用量の前記製剤を送達する薬剤デリバリーシステム。
【請求項４８】
前記少なくとも一回の単位用量が容器に含有される、請求項４７に記載の薬剤デリバリーシステム。
【請求項４９】
前記システムの作動毎に、前記容器から単回用量を計量するために成分を計量することを更に含む、請求項４７に記載の薬剤デリバリーシステム。
【請求項５０】
前記単位用量が個々に前記作動の前に計量される、複数単位用量を含む、請求項４７に記載の薬剤デリバリーシステム。
【請求項５１】
各々が前記個々に計量される単位用量を含有するサッシェを更に含む、請求項４７に記載の薬剤デリバリーシステム。
【請求項５２】
請求項１から４３のいずれか一項に記載の製薬製剤の投与を含む、胃腸滞留のための活性剤を使用する患者を治療する方法。
【請求項５３】
前記粒子が、均一な混合物を形成する前記水溶性の賦形剤及び前記活性剤の溶融顆粒化を含む方法によって調製される、請求項４４に記載の方法。
【請求項５４】
前記粒子が、前記活性剤上への前記水溶性の賦形剤の溶融コーティングを含む方法によって調製される、請求項４４に記載の方法。
【請求項５５】
水性の流体を使用せずに調製される、請求項５３または５４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、好ましくは１つ以上の治療用活性剤を含む、経口的な使用のための多粒子製剤に関する。特に、本発明は、１つ以上の味をマスクする手段によって前記活性剤の味をマスクでき、望まれる薬剤の溶解プロフィール及び良好な口当たりを保持する急速に溶融する製剤に関する。本発明の多粒子製剤は、作動毎に単位用量の粉末を調剤する複数用量デリバリー装置(multiple dose delivery device)において使用されて良く、処方のためにサッシェまたは単位用量の容器のようなものにパッケージされて良い。
【背景技術】
【０００２】
治療用薬剤のデリバリーの最も重要な方法は、錠剤及びカプセルのような固体剤型による経口経路によるものである。固体剤型の経口投与は他の投与(例えば非経口的な投与)よりも簡便であり、一般に受け入れられている。しかしながら、固形剤型の製造、調剤、及び投与には、それらに関連する問題及び障害が伴う。
【０００３】
固体剤型の製造に伴って、前記活性剤に加え、外観を良くするため、錠剤化若しくはカプセル化のために必要な体積を提供するため、安定性を改善するため、圧縮性を改善するため、または投与後の崩壊の助けとなるためのような各種の理由のために製剤に他の成分を組み合わせることが必要である。しかしながら、これらの添加される賦形剤は、活性成分の放出、安定性、及び生物学的利用能に不利に影響を与えることが示されている。
【０００４】
前記添加される賦形剤は、治療効果を提供するために高い投薬量を必要とする薬剤(例えばビスホスホネート剤)に関する特定の問題である。更なる賦形剤の含有は最終的に錠剤を非常に大きくする可能性があり、前記錠剤が適切に飲み込まれないと、剤型の物理特性のために食道の傷害を引き起こすであろう。食道の傷害は薬剤自体に由来する毒性によって生じる可能性もあり、前記錠剤が喉に留まる、または食道を介する増大された通過時間を有すると、その増大された大きさによって生じる可能性もある。
【０００５】
更に、特定の薬剤の錠剤化は多くの生産上の問題を有する。特に、多くの薬剤(例えばパラセタモール(アセトアミノフェン))は、圧縮性が不足しており、固体剤型に直接圧縮することが不可能である。
【０００６】
したがって、その様な薬剤は湿式顆粒化する、または錠剤化のための特別な工程で製造する必要があり、このことは製造工程及び生産コストを増大する。
【０００７】
優良製造規範の遵守及びプロセス制御が、最終的な生産物の剤型間及びロット間の差を最小にするために必須である。これらの規範を厳密に遵守していても、許容可能な変化が生じる保障は存在しない。
【０００８】
固体剤型の産業規模の生産の高コスト及び政府の許可と関係して、その様な製剤は、最大の区分のヒトの必要性を満たすのみである制限された強度で通常得られる。
【０００９】
不幸なことに、この規範は、多くの患者を許容可能な治療手段が無い状態にし、医師を患者の臨床的必要性を満たす個別の投与に関してジレンマの状態にする。
【００１０】
経口的な固体の剤型の調剤は、再パッケージ、不適切な保管、及び手作業によっても製剤が分解及び汚染されやすくする。
【００１１】
簡便に経口的に投与される形態を服用できない、またはその服用が望ましくない多くの患者も存在する。ある患者に関しては、許容不可能な医薬の味または投与の口当たりが、飲み込みを困難または不可能にする咽頭反射を引き起こす。他の患者(例えば小児患者及び高齢患者)は、典型的な固体経口剤型を飲み込むことが困難である(例えば錠剤の大きさによって)。
【００１２】
他の患者、特に高齢患者は、経口的な固体剤型の成功裡の使用の妨げとなる塩酸欠乏症のような疾患を有する。塩酸欠乏症は、胃の胃液分泌における遊離の塩酸の異常な欠乏または欠如が存在する疾患である。この疾患は、経口的な固体剤型、特に大量または不溶性の賦形剤の量を有する剤型の通常の崩壊及び/または溶解の妨げとなる。本発明は、固体剤型と同程度まで崩壊及び/または溶解する必要が無い、急速に溶融する多粒子剤型に関する。そのため、この投与方法は、塩酸欠乏症のような疾患に影響を受けない。
【００１３】
ある治療用薬剤の味の付いた溶液/懸濁液は、従来の固体経口剤型を飲み込むことが通常困難である患者に対する経口的な薬剤の投与を容易にするために開発されている。液体製剤はより容易に患者に投与されるが、液体/懸濁液製剤は有意な問題及び制限を伴う。液体の投薬量は、錠剤及びカプセルの形態と比較して調節し難く、多くの治療用薬剤は液体/懸濁液の形態において十分に安定ではない。実際、殆どの懸濁液タイプの製剤は薬剤師によって典型的に再構成され、たとえ冷蔵状態であっても、制限された保管期限を有する。錠剤及びカプセルに伴う因子ではない、液体製剤に伴う他の問題は活性剤の味である。ある活性剤の味は許容不可能であるために、液体製剤が実行可能な選択肢ではない。さらに、溶液/懸濁液タイプの製剤は典型的に許容不可能であり、活性剤に保護コーティング(例えば、味をマスクするコーティング、または胃の強力な酸性状態から活性剤を保護する腸溶性コーティング)が提供される必要がある。
【００１４】
従来の固体経口剤型を飲み込む困難性を通常有する患者に対する経口的な薬剤の経口的な投与を容易にするための、急速に溶融する製剤も開発されている。急速に溶融する製剤は、典型的に、水または咀嚼なしで1分間の内に患者の口内で溶解または分散する錠剤またはロゼンジの形態である。急速に溶融するプロフィールを有する薬剤デリバリー製剤は、水または他の流体の同時投与の必要性が存在しないほど飲み込むのが容易であるため、患者の薬剤服用順守を改善することが可能である。更に、液体製剤と比較して、より上質の味、及び投与の改善された精度を有するように急速に溶融するシステムが製剤化され得る。
【００１５】
経口的な薬剤の経口的な投与を容易にするため、及び固体剤型の関連する問題を避けるために意図された他の製剤は、WO 01/64182に開示されるような多粒子剤型であり、その成分は、ここでは参照によって援用する。
【００１６】
急速に溶融する製剤の改善はWO 03/074029に開示されており、その成分は、ここでは参照によって援用する。この先の特許出願は胃腸滞留のための製剤を開示しており、前記製剤は活性剤及び水溶性の賦形剤を含有する自由流動する複数の粒子を含み、ここで前記粒子は、約10μmより大きく約1mmまでの平均直径を有し、前記製剤は流体の同時投与なしで投与後、一分の内に患者の口内で溶解または分散できる。これらの急速に溶融する製剤は、急速に溶融する製剤の利点、並びに多粒子製剤の利点を有するようである。前記製剤は、胃腸滞留のための広範囲にわたる治療用薬剤のデリバリーを容易にし、望まれない、または未知の肺への毒性を有するが、経口的なデリバリーに適する物質の肺滞留を最小限にする。
【００１７】
WO 03/074029も胃腸滞留のための製剤を開示しており、前記製剤は自由流動する複数の粒子、活性剤、及び水溶性の賦形剤を含み、前記粒子は約10μmより大きく約1mmまでの平均直径を有し、前記賦形剤は負の溶解熱を有する。これらの製剤は、口腔を介して投与される際に、唾液に溶解する水溶性の賦形剤によって生じる局所的な冷却が、活性剤の放出または活性剤自体の溶解を遅らせる事が無い様式で活性剤の味をマスクするのに役立つという利点を有する。好ましくは、これらの製剤は、流体の同時投与なしで投与後1分の内に患者の口内で溶解または分散できる。
【００１８】
この先願において開示される急速に溶融する製剤は、活性剤及び水溶性の賦形剤の両者を各々含む粒子を含んで良い。前記粒子はコア及びコーティングを含んで良く、前記コーティングは多量の水溶性の賦形剤を含む。低投薬量の実施態様のためには、前記コーティングは前記活性剤も含むであろう。
【００１９】
WO 03/074029に開示される急速に溶融する製剤の調製方法によれば、前記粒子は、活性剤が溶融または分解する温度未満で、多量の賦形剤を含む(及びからなって良い)、コーティング物質を有する溶融コーティングコア粒子によって形成される。この様式で粒子を形成することは、前記製剤が口腔のような水性の環境に曝露される際に、前記粒子を容易に濡れた状態にする、及びそれらの環境から水を急速に吸収する能力を有し、かくして前記製剤、特に前記活性剤の急速な溶解または分散を容易にすることが可能であるという表面の特性を前記粒子に提供すると解される。
【００２０】
前記方法は、前記活性剤の融点または分解温度未満の温度で、多量の水溶性の賦形剤を含むコーティング物質を有する溶融コーティングコア粒子による粒子の形成を含む。
【００２１】
先行技術より既知である急速に溶融する製剤は多くの良好な特性を有し、よく活性剤を放出する傾向を有するが、前記活性剤の味をマスクすることが不足しており、このことが、特に前記活性剤が特に不快な味を有する際(例えば、パラセタモール及びイブプロフェンを使用する場合)に、問題であると解されている。
【００２２】
過去に、急速に溶融する製剤中の活性剤の味をマスクする試みは、前記活性剤の最初の味と後味の両者をマスクすることが不可能であったか、または前記活性剤の溶解プロフィールに不利に影響を与え、治療効果の開始を遅らせたかのいずれかである。
【特許文献１】WO 01/64182
【特許文献２】WO 03/074029
【特許文献３】WO 03/074029
【特許文献４】WO 03/074029
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
先行技術における味をマスクする1つの方法は、製剤中に香味剤を含ませることである。しかしながら、これらの薬剤は前記活性剤の最初の味をマスクする風味の初期バーストを提供する傾向があるが、このマスクは比較的短寿命であり、通常不快である後味を十分にマスクすることが不可能である。
【００２４】
後味を含む、前記活性剤の味をマスクする試みは、口内で活性剤が溶解することを妨げる物質を使用する活性粒子のコーティングを含んでいる。前記粒子が溶解しなければ、対象者によって検出される活性剤の味は存在しない。この試みは、前記活性粒子が溶解しないために、投与した際に急速に溶融する製剤にざらざらした口当たりを与えるという不利な点を有する。この試みに関連する更なる不利な点は、前記製剤の溶解プロフィールを必ず変化し、前記製剤から前記活性剤の放出を遅らせ、それにより治療効果の開始を遅らせることである。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
そのため、本発明の1つの目的は、好ましい口当たりの提供と共に、良好な味のマスクと望まれる急速な溶解プロフィールの保持とを組み合わせた急速に溶融する製剤を提供することである。
【００２６】
本出願人は、各々が活性剤の放出を遅らせず、ざらざらせずに良好な口当たりを保持して、前記急速に溶融する製剤に含まれる活性剤の味を隠すのに役立つ1つ以上の手段によってこの目的が達成される可能性があることを発見した。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
本発明の第1の態様では、製薬的な活性剤及び賦形剤を含む、自由流動する複数の粒子を含む改善された急速に溶融する製剤を提供し、前記製剤は、前記活性剤の最初の味及び後味を実質的にマスクする能力を有し、味をマスクする薬剤を含まない製剤と比較して製剤の溶解に実質的に影響を及ぼさない味をマスクする薬剤を含む。
【００２８】
本発明の1つの実施態様では、前記製剤に含まれる味をマスクする薬剤の効果は、前記活性剤が急速に溶融するコーティングによって完全に覆われることを確実にすることによって促進される。前記製剤は、製薬的な活性剤及び/または賦形剤からなるコア粒子を含んで良い。次いで、これらのコア粒子は、好ましくは溶融コーティング方法で、味をマスクする薬剤を含有し、溶融するバインダー物質及び賦形剤を含む混合物を使用してコーティングされる。
【００２９】
コア粒子への前記溶融コーティングの形成方法は、先行技術において既知である。しかしながら、驚くべきことに、先行技術において開示されている賦形剤及び溶融するバインダーを使用するコア粒子のコーティングは必ずしも完全に有効ではないことを発見した。前記コア粒子が賦形剤と溶融するバインダーの混合物で完全及び均一にコーティングされていることを確実にすることは明らかに重要である。前記コーティングが部分的または連続しないコーティングであると、前記活性剤は前記製剤の投与で効果的に曝露されず、不可能ではないかもしれないが活性剤の味をマスクするのが困難であろう。
【００３０】
各々のコア粒子が、賦形剤粒子が均等に分布されているコーティングによって覆われることも必須である。このことが生じていなければ、前記コア粒子に存在する前記活性剤の味のマスクは弱められている可能性がある。
【００３１】
前記溶融するコーティングが予測可能及び効果的であることを確実にするために、驚くべきことに、賦形剤及びコア粒子の粒子サイズが、コーティング工程及び達成されるコーティングの特性をある程度まで決定するのに重要な役割を担うことを発見した。第1に、前記賦形剤の粒子サイズが小さいほど、溶融するコーティング方法の間に前記コア粒子の表面により効果的に分散することを発見した。このことは、より多くの賦形剤を前記コーティングに含ませ、賦形剤を前記コーティング内により良好に分布させる。第2に、賦形剤の粒子サイズ分布がコア粒子と類似すると、前記賦形剤粒子は前記コア粒子の表面に分布せずに塊になる傾向がある。可能な限りの多くの賦形剤が前記コア粒子をコーティングすることを確実にするために、このことは避けるべきである。前記賦形剤の塊は(前記溶融するバインダーの粒子でできた塊の場合もある)、不連続な薬剤粒子のコーティング及び非効率な味のマスクを生じるであろう。
【００３２】
かくして、本発明の好ましい実施態様では、本発明に係る溶融するコーティングをされる粒子の調製は、各種の構成物質の粒子サイズを制御または選択するという工程を含む。ある実施態様では、前記溶融するコーティングの方法は、各々の前記コア粒子の周囲に連続するコーティングを生じさせるであろう。
【００３３】
溶融するコーティングの先行技術における方法は、前記賦形剤粒子のサイズの、または賦形剤粒子及び薬剤粒子の粒子サイズ分布の制御を全く含まない。実際に、現在まで、溶融するコーティングの方法におけるこれらの因子の有意性は完全に見落とされていたであろう。
【００３４】
しかしながら、これらの因子が前記コーティングの、特に前記コア粒子における活性剤の味のマスクに関する有効性を決定することがここで認められた。
【００３５】
本発明のある実施態様では、前記コア粒子は10と1000μmの間の粒子サイズを有する。好ましくは、前記コア粒子は、100と300μmの間、または200と600μmの間の粒子サイズを有する。
【００３６】
理想的には、前記賦形剤の粒子サイズは前記コア粒子よりも小さいべきである。1つの実施態様では、前記賦形剤粒子のサイズは前記コア粒子のサイズの約10%以下である。前述の事項にも拘らず、前記賦形剤の粒子サイズが制御されていないが、前記製剤が感覚器官に許容可能である場合には、製剤が生産されていることに注目すべきである。
【００３７】
本発明に係る理想的な製剤では、賦形剤物質は全て前記コーティングに含まれるであろう。より多くの賦形剤が前記コーティングに含まれるほど、より効率的に味をマスクする。上述のように、前記賦形剤の粒子サイズの制御は、前記賦形剤物質を前記コーティングに含ませる助けとなる前記コーティング方法の有効性を改善するはずである。
【００３８】
前記コーティングの厚みは、溶融するバインダーの性質及び量に依存するであろう。前記コーティングの厚み、及び前記溶融するバインダーの性質及び量は、味のマスクと溶解の両者に影響を与えると解されている。
【００３９】
前述の効果的なコーティングは、各々のコア粒子が前記活性剤を含む場合に特に有意である。これは、薬剤量が比較的多い場合、たとえば前記製剤がパラセタモール、クラリスロマイシン、及びバルプロ酸のような活性剤を含む場合であろう。
【００４０】
更に、この効果的なコーティングは、更なる味のマスクを提供するため、または前記薬剤の放出を変化させるために前記コア粒子の事前のコーティングが存在しない場合でも特に有意である。
【００４１】
多くの前記活性剤が、前記コア若しくはコア粒子に、及び/または前記コーティング若しくはコーティング物質に含まれて良い。前記コーティングまたはコーティング物質が実質的に活性剤を含まない好ましい実施態様もあれば、前記コアが実質的に活性剤を含まない好ましい実施態様もある。
【００４２】
前記コーティングまたはコーティング物質は水溶性、疎水性、または親水性のバインダーを含んで良い。好ましくは、前記バインダーは、前記活性剤が溶融または分解する温度よりも低い温度で前記コア粒子の溶融するコーティングを作製するために十分に溶融または軟化する。更に、前記水溶性の賦形剤は、好ましくは前記活性剤が溶融または分解する温度よりも低い温度で前記コア粒子の溶融するコーティングを作製するために十分に溶融または軟化する。更に好ましい態様では、前記バインダーは、前記水溶性の賦形剤が溶融または分解する温度より低い温度で前記コア粒子の溶融するコーティングを作製するために十分に溶融または軟化する。
【００４３】
ある実施態様では、前記コーティングまたはコーティング物質は、前記コアまたはコア物質の表面を実質的に完全に覆う。かくして、前記製剤は、水溶性の賦形剤を単独で、または水溶性若しくは親水性のバインダーと組み合わせて含むコーティングによって覆われる、実質的または完全に活性剤からなるコアを含んで良い。その様な粒子に前記水溶性の賦形剤が単独で使用される際には、前記活性剤が溶融または分解する温度より低い温度でコア粒子の溶融するコーティングを作製するために十分に溶融または軟化することが可能であることが好ましい。バインダーが使用される場合には、前記水溶性の賦形剤は、前記活性剤の融点または分解する温度より低い温度で溶融または軟化可能である必要がない。しかしながら、その様な高い融点を有する水溶性の賦形剤が使用される際には、前記バインダーは、前記活性剤が溶融または分解する温度より低い温度で前記コア粒子の溶融するコーティングを作製するために十分に溶融または軟化すること、及び前記コーティング中の水溶性の賦形剤に結合することの両者が可能であるべきである。
【００４４】
本発明において溶融するバインダーとして使用するために適切な物質は、40℃から150℃の範囲の融点を有する。ある実施態様では、前記溶融するバインダーは、糖アルコール、例えばキシリトール及びエリスリトール、またはポリエチレングリコール(PEG)、例えばPEG4000及びPEG6000、PEG8000、PEG120000及びPEG20000、並びにポロキサマーのような水溶性の溶融するバインダーである。
【００４５】
本発明に係る製剤の上述の成分の中には、前記製剤が水の非存在下で調製される際にのみ含まれ得るものがある。これらの成分が水に曝露されると、それらは溶解し、上述の溶融するコーティングの形態で製剤に含まれることが不可能であろう。その様な水に敏感な成分の例として、前記剤型の投与における最適な効果のために水の非存在下で含まれる必要がある、ナトリウムデンプングリコレート及び発泡性の成分が含まれる。
【００４６】
本発明の製剤中に疎水性の溶融するバインダーを使用することも可能である。適切な疎水性の溶融するバインダーの例として、ステアリン酸、グリセリルパルミトステアレート、及びグリセリルモノステアレートが含まれる。坐剤の基剤として使用される、及び経口的な製剤における使用のために認められるワックスの中には、本発明の製剤中で使用されて良いものもある。その様な疎水性の溶融するバインダーは、投与しても水溶性のバインダーのように急速に溶解しないことは明らかであろう。しかしながら、これらの疎水性のバインダーは、前記活性剤の放出に有意な影響を有さない量で前記製剤に含まれて良い。前記活性剤の放出における疎水性の溶融するバインダーの効果は、ある程度まで、前記薬剤の性質に依存すると解されている。クロルフェニラミンマレートのような自由に溶解する薬剤に関しては、20%までの疎水性の溶融するバインダーの量では薬剤の放出を遅らせないという証拠が存在する。
【００４７】
1つの代替的な実施態様では、その様な疎水性の溶融するバインダーとして、放出を変化させる効果を有するものも選択されるであろう。その様な場合では、前記疎水性のバインダーは高い濃度で存在し、前記粒子の溶解及び前記活性剤の放出に確かに影響を与える。
【００４８】
疎水性の成分を本発明の製剤中に含ませることは、保存されている間の前記製剤中への水の浸入を減少、または防ぎさえするという更なる有利性を有する。明らかに、前記製剤、及び特に前記水溶性の賦形剤は水に敏感であり、水の浸入を防ぐことは、これらの製剤の保管期限を有意に増大するであろう。
【００４９】
前記コアまたはコア粒子は、活性剤を含むのに加え、多くの水溶性の賦形剤、及び/または水溶性であっても良いが、本発明に係る水溶性の賦形剤として適する必要はない更なる賦形剤も含んで良い。例えば、前記コアは、その様な更なる賦形剤(例えば、ポリビニルアルコール、またはポリビニルピロリジン)及び活性剤の顆粒を含んで良く、または活性剤を使用してコーティングされている更なる賦形剤の粒子(例えばマイクロクリスタリンセルロースの球体)を含んで良い。
【００５０】
他の実施態様では、前記コアは完全に水溶性の賦形剤からなって良い。その様な実施態様では、前記コーティングまたはコーティング物質は活性剤、及び更なる多くの水溶性の賦形剤またはバインダーのいずれかを含む。前記コーティングまたはコーティング物質が活性剤及びバインダーを含む際には、更なる水溶性の賦形剤がその中に存在しても良い。
【００５１】
前記水溶性の賦形剤は、好ましくは糖、糖アルコール、ポリエチレングリコール(PEG)、またはポリエチレンオキシドであり、ラクトースは好ましくない。本発明に係る製剤は、好ましくはラクトースを含まない。好ましい水溶性の賦形剤は、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、還元デンプンサッカリド、キシリトール、還元パラチノース、エリスリトール、及びそれらの混合物を含むが、それらに限らない糖アルコールである。好ましい糖はグルコースである。他の適切な水溶性の賦形剤として、ゼラチン、部分的に加水分解されたゼラチン、デキストラン加水分解物、デキストリン、アルギネート、及びそれらの混合物が含まれる。二炭酸ナトリウム、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、及び炭酸ナトリウムグリシンも水溶性の賦形剤として適切である。他の水溶性の賦形剤は、甘味剤及び発泡性の成分のような上述の水溶性の成分も含むであろう。
【００５２】
前記コーティング中に含まれる溶融するバインダーの融点は、好ましくは150、120、または110℃以下であり、好ましくは少なくとも40または50℃である。好ましくは、前記賦形剤は約100℃未満で溶融する。ある実施態様では、前記コア粒子に含まれるいずれの賦形剤も、前記溶融するバインダーよりも高い融点を有する。
【００５３】
本発明のある実施態様では、前記溶融するバインダーは水溶性の賦形剤であって良い。
【００５４】
本発明の1つの実施態様では、前記水溶性の賦形剤は−7kcal/kg以下の溶解熱を有する。更に好ましくは、前記水溶性の賦形剤の溶解熱は、−10、−15、−20、−25、または−30kcal/kg以下である。糖アルコールは負の溶解熱を有する水溶性の賦形剤の例である。
【００５５】
他の実施態様では、前記水溶性の賦形剤の水における溶解度は、好ましくは25℃で少なくとも20、30、または40% w/wである。
【００５６】
前記活性剤がその融点以上、軟化する温度以上、または大部分に分解が生じる温度以上に上昇されない工程によって製剤が形成されることが好ましい。
【００５７】
本発明に係る急速に溶融する製剤のコア粒子は、前記溶融するコーティングを作製する工程の事前にコーティングされて良い。前記活性剤がマスクすることが困難である不快な味を有する場合、または前記コア粒子からの活性剤の放出を変化させるべきである場合、例えば持続する放出プロフィールが望まれる場合に前記事前のコーティングは味をマスクする助けとなる可能性がある。
【００５８】
本発明の更なる実施態様では、前記コアまたはコア粒子が、前記活性剤の放出を制御する、または遅らせるための更なる賦形剤を含む。これと関連して、前記コアまたはコア粒子は、前記活性剤を含む内部コアを覆うその様な更なる賦形剤の層またはコーティングを含んで良い。前記更なる賦形剤は、覆われる活性剤の放出を制御できる当業者に既知であるものより選択されて良い。その様な賦形剤は腸溶性及び持続放出性のコーティングを提供するために一般的に使用されるものを含む。
【００５９】
前者の例として、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリメタクリレート、例えばEudragit(登録商標)L 100-55またはL 30D-55、及びシェラックが含まれる。後者の例としてエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリメタクリレート、例えばEudragit(登録商標)RL及びRS皮膜コーティングシステムが含まれる。
【００６０】
代替的な実施態様では、製剤は活性剤の急速な放出を提供することが可能である。これに関連して、用語「急速な放出」は、その様な製剤が標準的な溶解試験において少なくとも80%の前記活性剤が45分以内に放出することを意味すると解されるべきである。難溶性の活性剤の場合では、その様な製剤は、患者の口腔に投与された後、40、30、20、15、好ましくは10分以内に少なくとも80%のそれらの活性剤が典型的に放出される。より易溶性の活性剤の場合では、その様な製剤は、患者の口腔に投与された後、10、7、及び好ましくは5分以内に少なくとも80%のそれらの活性剤が典型的に放出される。本発明の特に好ましい実施態様では、前記活性剤は、本発明に係る製剤に含まれない場合よりも、急速に前記組成物から水性の環境に溶解するであろう。
【００６１】
前記製剤の溶解または分散は界面活性剤、例えば、ナトリウムラウリルサルフェート(Texapon K 12)、Tweenという商品名で知られている各種のポリソルベート、Brijという商品名で知られているポリヒドロキシエチレン脂肪酸のエーテル、Myrjという商品名で知られているポリヒドロキシエチレン脂肪酸のエステル、ナトリウムデスオキシコレート、グリセロールポリエチレングリコールリシノレート(Cremophor EL)、Pluronicという商品名で知られているポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンポリマー、及び各種のポリアルコキシアルキレンステロールエーテルの使用で改善され得る。
【００６２】
本発明の急速に溶融する製剤は、デンプン、例えばトウモロコシデンプン、または加工デンプン、例えばナトリウムデンプングリコレート、またはそれらの混合物をいずれの割合で含んでも良い。デンプンは、その多孔性の性質のために増大した唾液分泌を提供することができる。増大した唾液分泌は、経口投与における前記製剤の急速な溶解または分散を容易にする。
【００６３】
前記製剤にデンプンが存在する際に、製剤がデンプン分解酵素を更に含むことは、溶解または分散の点でデンプンと相乗的な効果を有するであろう。前記酵素は水溶液と接触すると、水性の環境に急速に溶解し、更に多粒子製剤の味の改善及び唾液分泌の増大に役立つモノ及びポリサッカリドへの前記デンプンの変化を開始するであろう。
【００６４】
前記酵素は、前記デンプンに対するそれらの分解効果、及びそれらの経時的な安定性、すなわち前記急速に溶融する多粒子製剤の保管期限の間の安定性のために選択されて良い。有利には、前記酵素は、α-アミラーゼ、β-アミラーゼ、アミログルコシダーゼ、分枝酵素、及びグルコース-フルクトースイソメラーゼを含むデンプン分解酵素の群より選択されるであろう。ある実施態様では、前記酵素はアミログルコシダーゼとα-アミラーゼの等量混合物であって良い。
【００６５】
ある実施態様では、本発明に係る製剤は、均一な混合物を形成するために、前記水溶性の賦形剤及び前記活性剤の溶融顆粒化を含む方法によって調製される。1つの代替的な実施態様では、前記方法は、製薬的に許容可能な賦形剤を使用して任意に事前に顆粒化されて良い活性剤に対する水溶性の賦形剤の溶融コーティングを含む。その様な方法では、前記水溶性の賦形剤としてキシリトールのような水溶性アルコールが好ましい。
【００６６】
前記溶融顆粒化及び溶融コーティング方法は、加工助剤として水性の流体を使用する必要が無いものとして、本発明の特に好ましい方法である。このことは、水と接触すると分解されやすいような薬剤を含む広範な種類の活性剤に使用可能である方法をもたらす。従って、その様な方法は、加工助剤として水に依存する、急速に溶融するシステムを作製するための多くの先行技術の方法を超える有利性を提供する。これらの先行技術の方法は水に対して不安定な薬剤には適さず、その様な方法は製造過程の間、及び最終生産物に残存する水によって保存の間に薬剤の分解を生じさせるであろう。
【００６７】
ある実施態様では、本発明に係る組成物は、前記活性剤及び水溶性の賦形剤を含む組成物から溶媒を昇華させ、昇華する組成物を粒子に変えることによって調製されて良い。
【００６８】
その様な実施態様では、前記組成物は、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アカシア、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される賦形剤を更に含んで良い。好ましくは、前記昇華はフリーズドライによって実施され、前記溶媒は、水性の溶媒、または水性の溶媒とアルコールを含む共溶媒であって良い。界面活性剤もその様な製剤に含まれて良い。
【００６９】
ある実施態様では、本発明に係る急速に溶融する製剤は、前記活性剤、前記水溶性の賦形剤、及び溶媒を含む混合物を調製する工程、前記混合物を凍結する工程、前記混合物の崩壊温度(collapse temperature)より高い温度で凍結した混合物を真空乾燥し、部分的に崩壊したマトリックスネットワーク(matrix network)を形成する工程、及び昇華した組成物を粒子に変える工程を含む方法によって調製されて良い。好ましくは、前記混合物は、前記活性剤、ガム、炭化水素ベース、及び溶媒を含み、前記ガムは、アカシア、グアル、キサンタン、トラガカントガム、及びそれらの混合物からなる群より選択され、前記炭化水素は、マンニトール、デキストロース、スクロース、ラクトース、マルトース、マルトデキストリン、固形コーンシロップ、及びそれらの混合物からなる群より選択される。
【００７０】
ある実施態様では、本発明に係る急速に溶融する製剤は、前記活性剤、前記水溶性の賦形剤、及び寒天水溶液を含む混合物を調製する工程、ゼリー状に前記混合物を固形化する工程、前記ゼリーを乾燥する工程、及び乾燥した組成物を粒子に変える工程を含む方法によって調製されて良い。前記乾燥は、減圧乾燥、曝気乾燥、または凍結乾燥によって達成されて良い。
【００７１】
ある実施態様では、本発明に係る急速に溶融する組成物は、前記活性剤をサッカリドと共に融解紡糸し、大量の繊維を形成する工程、及び前記繊維を粒子に変える工程を含む方法によって調製されて良い。前記サッカリドはスクロースまたはグルコースであって良い。
【００７２】
本発明の急速に溶融する多粒子製剤の粒子サイズの望まれるより小さな制限を達成するために、エアジェットシービングが微粒子を除くために使用されて良い。特定の実施態様では、本発明は、薬剤及びここで開示されるような製薬的に許容可能な賦形剤を含有するコアを含む、圧縮されずに自由流動する複数の粒子を調製する工程、及び微粒子から前記コアを分離するための前記粒子をエアジェットシービングする工程、及びその後にここで開示されるような機能的なコーティングで前記コアを更に覆う工程を含む、胃腸滞留のための多粒子製剤の調製方法を目的とする。
【００７３】
本発明はこれらの方法を使用して得られる組成物も目的とする。
【００７４】
本発明のために、用語「装置」は、単位用量の薬剤を送達できる装置を意味する。
【００７５】
用語「システム」は、ここで開示される規格(例えば、薬剤粒子サイズ、賦形剤のタイプなど)を有する急速に溶融する多粒子製剤と薬剤デリバリー装置とを併せて意味する。
【００７６】
用語「ディスクリートコレクション(discreet collection)」は、周囲の環境に分散する(例えば、雲または霧として)極小の粒子状物質の多粒子の圧縮されずに自由流動する単位を意味する。
【００７７】
用語「薬剤」は、胃腸滞留における患者への治療効果を提供できる薬剤のいずれの薬剤も意味する。これは、全身への効果のための吸収(それらの実際の生物学的利用能に関わらず)が意図される全薬剤、並びに消化管及び/または口腔内の局所的な効果のために意図される薬剤、例えばニスタチン、抗生剤、または局所的な麻酔剤を含む。
【００７８】
用語「粒子サイズ」は前記粒子の直径を意味する。
【００７９】
用語「滞留」は、吸収及び/または作用の意図される箇所における単位用量の滞留を意味する。例えば、胃腸滞留は、例えば全身効果のため、または局所的な効果を奏するための吸収のための胃腸系における単位用量の意図される滞留を意味する。肺の滞留は、前記単位用量が肺の滞留の前に口腔内に侵入する可能性があるにも関わらず、薬剤の効果を提供するための肺への薬剤の意図される滞留を意味する。
【００８０】
用語「調剤」は、本発明の装置またはシステムと併せて使用される際に、前記装置またはシステムが、その後の哺乳動物への投与を意図してex vivoで単位用量を送達することを意味する。例えば、前記装置またはシステムは、食品、液体、スプーン、または他の媒介容器に単位用量を調剤することができる。
【００８１】
用語「投与」は、本発明の装置またはシステムと併せて使用される際に、前記装置またはシステムが、in vivoで、つまり哺乳動物の胃腸管に直接的に前記単位用量を送達することを意味する。
【００８２】
用語「送達」は、ex vivo及びin vivoデリバリーのいずれも、つまり調剤と投与のそれぞれを含むことを意図する。
【００８３】
用語「患者」は治療剤を必要とするヒト、並びに他の哺乳動物、すなわち家庭のペット類または家畜類を意味する。この用語は予防的治療を必要とする、または予防治療を受けるヒトまたは哺乳動物も意味する。
【００８４】
用語「急速な溶融」は、流体の同時投与なしで投与後1分以内で患者の口内において溶解または分散する製剤を意味する。好ましくは、前記製剤は、流体の同時投与なしで投与後、30秒または15秒以内で患者の口内で溶解または分散する。
【００８５】
用語「分散」は、前記投与される製剤が口内で水分を含み、前記製剤の粒子が、前記多粒子製剤が濡れた状態で容易に飲み込まれるように唾液に懸濁されることを意味する。
【００８６】
ある実施態様では、前記粒子は、有効量がヒトの患者の下肺に送達され得ないようなサイズである。このことは、少ない割合の薬剤(治療効果を示す有効量ではない)が、実際に、前記患者の肺に意図せず送達される可能性があることを意味すると理解されるべきである。
【００８７】
また、本発明はヒトの治療のみに制限されない。本発明は、他の哺乳動物にも薬剤の用量の送達に使用されて良い。
【００８８】
本明細書では、前記活性剤または前記水溶性の賦形剤が分解する温度への言及が存在する。この温度は、溶融顆粒化による方法であるために前記活性剤または賦形剤にとって十分な時間保持されると、前記活性剤または賦形剤が有意な程度まで分解するであろう温度以上の温度であると解されるべきである。
【００８９】
上述のように、急速に溶融する製剤中の活性剤の味をマスクする過去の試みは、一般的に、前記味を完全にマスクすることに失敗している。このことは、一部は前記製剤の味プロフィールのためである。前記急速に溶融する製剤は、一般的に、前記活性剤の放出を生じる前記製剤の急速な溶解を可能にするように設計される。前記患者の口の唾液と接触すると、前記製剤は直ぐに溶解し始め、前記粒子状の製剤は溶解して、快適に飲むことができるシロップ状の分散液を形成する。
【００９０】
前記製剤が飲まれた後まで前記活性剤のいずれの放出も遅らせるコーティングで前記コア粒子が覆われない限り、前記活性剤は患者の味の受容体によって検出可能であろう。前記活性剤がまだコーティングされている間、前記製剤の投与の直後の短期間の後に、前記活性剤の味の強度は急速に最大となり、およそ数秒以内に前記強度が減少するであろう。しかしながら、活性剤の味の強度が最大になる後に前記味は消えない。それどころか、前記味の強度は安定水準に留まり、比較的長期間、減少した程度で実際に持続する。これが「後味」である。
【００９１】
対照的に、過去の急速に溶融する製剤に単純に添加される香味剤は、前記活性剤の味の最大強度を超える味の最大強度を有する。しかしながら、前記香味剤の味の強度は前記活性剤よりも急速に減少するため、前記最大強度の直後に前記香味剤の強度が前記活性剤の強度より下に減少し、前記マスクは役に立たないために、前記患者は前記活性剤の味を感じ得る。
【００９２】
前記活性剤の放出が遅延するように前記コア粒子をコーティングすることは、活性剤の味の強度の減少を生じさせることが可能であるため、前記香味剤の強度は終始前記活性剤の強度を超え、前記患者は活性剤の味を感じ得ない。しかしながら、上述のように、この方法は前記活性剤の放出における不利な効果を有しており、不快なざらざらした口当たりを生じさせる。
【００９３】
そのため、前記製剤の溶解プロフィールに影響を与えず、その味の強度が前記活性剤の味の強度を実質的に常に超える製剤の提供は本発明の更なる目的である。特に、前記味のマスクは溶解の有意な遅延を生じさせない。
【００９４】
この目的は、1つ以上の以下の味をマスクする手段の使用によって達成される。これらの味をマスクする手段は、本発明の急速に溶融する製剤を調製するために好ましい方法と両立できるように設計されていることは明らかであろう。
【００９５】
始めに、急速に溶融する製剤の味をマスクすることは、前記製剤に低粘度のポリマーを添加することによって促進されて良い。これらのポリマーは、前記急速に溶融する組成物の口当たり及び後味を変化させることが知られている。前記低粘度のポリマーは、前記口の味の受容体と前記薬剤の部分との間に物理的な障壁を形成することによって、薬剤の後味を減少するようである。後味における効果を誘導するために、これらの低粘度のポリマーは、前記コーティングに含まれるべきである。
【００９６】
低粘度のマルトデキストリンは、この方法において、前記活性剤の口当たりを変化させ、いずれの後味もマスクするために使用される。ある濃度では、マルトデキストリンの含有は薬剤の放出を遅らせる可能性があるため、薬剤の放出を調節する薬剤も含んで良い。そのため、前記マルトデキストリンは、前記薬剤の放出に影響を与えないであろう濃度において通常使用されるであろう。
【００９７】
適切な低粘度のポリマーの他の例は、マルトデキストリンと同様の口当たり及び後味における効果を示すが、より急速な分散を示した低粘度の等級のナトリウムデンプングリコレートである。ナトリウムデンプングリコレートは超崩壊剤として使用され、直接圧縮によって形成される錠剤に含まれることが既知である。しかしながら、過去には急速に溶融する製剤にナトリウムデンプングリコレートを含ませておらず、その味のマスク及び口当たりの特性は過去に認識されていない。イブプロフェンを含む急速に溶融する製剤における高濃度のナトリウムデンプングリコレートの含有が、実際にこの活性剤の非常に望ましくない「アフターバーン(afterburn)」を減少するが、これは口当たりを犠牲にしている可能性がある。しかしながら、イブプロフェンの不快な味を効果的にマスクできるのであれば、この口当たりの損失は許容可能である。
【００９８】
本発明のある実施態様によれば、ナトリウムデンプングリコレートは、投与における前記製剤の分散を助けるために、活性を有さないコアにおいて前記製剤に含まれて良い。
【００９９】
味のマスク及び口当たりを促進するために、急速に溶融する製剤に含まれて良い他の低粘度のポリマーは、アルギネート及びキサンタンである。
【０１００】
前記活性剤の更なる味のマスクは、前記急速に溶融する製剤に発泡性の薬剤を含ませることによって達成され得る。前記製剤が水溶性の酸の供給源、及び炭酸アルカリ金属塩または炭酸塩の供給源を含むと、これらは溶解すると(前記製剤を投与すると)相互作用し、二酸化炭素を生産する。前記二酸化炭素は前記製剤の分散を助けることが知られており、口当たりの改善もする。更に、前記二酸化炭素は、前記活性剤の味のマスクに役立つ可能性もある。
【０１０１】
各種の物質が、二酸化炭素を形成する前記発泡性の物質として使用されて良い。前記炭酸塩の供給源は、乾燥固形炭酸及び二炭酸塩、例えば二炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、二炭酸カリウム及び炭酸カリウム、炭酸マグネシウム及びセスキ炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムグリシン、炭酸L-リジン、炭酸アルギニン、及び炭酸アモルファスカルシウムからなる群より選択されて良い。前記弱酸は、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、それらの酸無水物、それらの酸塩、並びにそれらの組み合わせを含んで良い。
【０１０２】
二酸化炭素の産生におけるそれらの役割に加え、前記弱酸も唾液分泌の刺激剤として作用する。増大したレベルの唾液が、前記多粒子製剤の溶解及び/または分散の助けとなるであろう。
【０１０３】
不快な味をマスクするための従来の方法は香味剤及び甘味剤の使用を含む。これらは、本発明に係る組成物にも含まれて良い。
【０１０４】
本発明のある実施態様では、前記製剤は、可溶性サッカリン塩、例えばナトリウムまたはカルシウムサッカリン塩、シクロメート塩、アセスルファーム-K、遊離酸の形態のサッカリン、及びそれらの混合物を含むがそれらに限らない水溶性の人口甘味剤のような1つ以上の甘味剤を含む。前記甘味剤は、L-アスパルチル L-フェニルアラニンメチルエステルのようなジペプチドに基づく甘味剤を含んでも良い。甘味剤の使用は、甘味の強度と前記活性剤に由来するいかなる不快な味もマスクする能力とのバランスを必要とする。
【０１０５】
特に好ましい甘味剤は、アセスルファームカリウム(ここではアセスルファームKとも称される)、アスパルテーム、スクラロース、及びナトリウムサッカリン、並びのそれらの組み合わせである。本発明の特定の実施態様では、アセスルファームカリウムとアスパルテームの混合物が使用され、50：50の比のこれらの甘味剤が特に効果的であることが知られている。
【０１０６】
糖アルコールまたはポリオールが、本発明に係る製剤において甘味剤として使用されても良い。非栄養甘味剤のようなポリオールは非齲蝕原性であり、「無糖」の製品に頻繁に使用される。ある糖アルコールは負の溶解熱も有し、これは本発明の製剤において魅力的な特性である。これらの甘味剤が有する冷却効果は、前記活性剤の味の認識を更に減少させると解されている。
【０１０７】
本発明の製剤において使用されて良いポリオールの例としては、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、及びマルチトールが含まれる。前記冷却の程度は、各種の特徴、例えば溶解熱、溶解度、及び粒子サイズに依存する。より微細な粒子は、より急速に液体に溶解し、そのため、冷却感がより大きくなる。エリスリトールは最も大きな負の溶解熱を有し、キシリトールが次に大きい。
【０１０８】
前記製剤の水溶性の賦形剤は、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、還元デンプンサッカリド、キシリトール、還元パラチノース、エリスリトール、及びそれらの組み合わせを含むがそれらに限らない糖アルコールであって良い。他の適切な水溶性の賦形剤は、ゼラチン、部分的に加水分解されたゼラチン、デキストラン加水分解物、デキストリン、アルギネート、及びそれらの混合物が含まれる。
【０１０９】
本発明の他の実施態様によれば、香味剤が前記急速に溶融する製剤に含まれ、生産物をより味の良いものにして、前記活性剤に由来するいかなる不快な味もマスクする。
【０１１０】
各種の香味剤が前記製剤において使用されて良い。これらの薬剤は異なる方法によって含まれて良い。例えば、前記香味剤は、微細な霧を乾燥させた物質またはより大きなカプセル化された香味剤粒子として存在して良い。前記香味剤は、溶融コーティング工程時にいずれの他の賦形剤と共に前記製剤に添加されても良い。しかしながら、香味剤物質の揮発性の性質のために、高温に長時間曝露されると味のプロフィールにおける変化が検出された。
【０１１１】
前記味のいかなる変化も避けるために、本発明の1つの実施態様では、1度だけほぼ完全に冷却されて、スプレーを乾燥させた香味剤は前記製剤に添加されるが、好ましく非常に「粘着性」である。
【０１１２】
あるいは、前記スプレーを乾燥させた矯味物質は、冷却された製剤に単純に乾燥混合されて良い。そのような乾燥混合が使用されると、前記製剤から前記香味剤粒子の幾らかの分離が生じる可能性がある危険性が存在する。このことは矯味及び味のマスクにおける変化を明らかに誘導するであろう。
【０１１３】
前記香味剤がカプセル化される場合には、これらの大きな粒子も前記製剤に乾燥混合されて良い。前記スプレーを乾燥させた粒子と比較してこれらの香味剤粒子の大きなサイズのために分離が起こり難く、カプセル化された香味剤粒子は前記活性剤のコアとほぼ同じサイズである。
【０１１４】
更なる態様では、本発明は、ヒトまたは動物の患者を治療する医薬を調製するための、前記患者の口腔に直接、非カプセル化の形態で投与される、本発明の第1または第2の態様に係る製剤、または本発明の第3の態様に係る方法によって調製される製剤の使用を提供する。本発明はヒトまたは動物の患者を治療する方法であって、本発明の第1または第2の態様に係る製剤、または本発明の第3の態様に係る方法によって調製される製剤が、前記患者の口腔に非カプセル化の形態で直接投与される方法も提供する。
【０１１５】
本発明の第1の態様または第2の態様のいずれかに係る製剤が、上述のものと異なる特性を有する更なる粒子を含んで良い。例えば、前記更なる粒子はいかなる活性剤を含まなくても良い。
【０１１６】
錠剤またはカプセルに許容可能な重量の均一性の範囲内である重量の均一性を有する本発明に係る急速に溶融する多粒子製剤は、好ましく、単位用量に分配可能である(複数単位投与装置を使用して)。いかなる目的にためにもその全体において参照することによって援用される、USP/NF23/18のセクション905において、重量の均一性の詳述を確認できる。
【０１１７】
本発明は、ここで開示する急速に溶融する多粒子剤型及びシステムの調製方法も提供する。本発明は、加工助剤として水性の流体を使用せずに急速に溶融する多粒子剤型を調製する方法を更に提供する。
【０１１８】
本発明は、本発明に係る急速に溶融する多粒子剤型を含む複数単位のデリバリーシステムの調製方法を更に提供する。
【０１１９】
本発明は、急速に溶融する多粒子剤型の投与を含む活性剤の投与方法を更に提供する。
【０１２０】
本発明は、複数単位のデリバリーシステムの使用を介する急速に溶融する多粒子剤型の投与を含む活性剤の投与方法を更に提供する。
【０１２１】
ある実施態様では、本発明は、活性剤及び水溶性の賦形剤を含む圧縮されずに自由流動する複数の粒子を含む胃腸滞留のための製剤であって、前記粒子は10μmより大きく約1mmまでの平均直径を有し、少なくとも約50%の薬剤を含み、流体の同時投与なしで投与後1分以内で患者の口内で溶解する胃腸滞留のための製剤を目的とする。
【０１２２】
ある実施態様では、本発明は、活性剤及び水溶性の賦形剤を含む圧縮されずに自由流動する複数の粒子を含む製剤の投与を含む、胃腸滞留のための活性剤を使用して患者を治療する方法であって、前記粒子は10μmより大きく約1mmまでの平均直径を有し、流体の同時投与なしで投与後1分以内で患者の口内で溶解する前記製剤の投与を含む、胃腸滞留のための活性剤を使用して患者を治療する方法を目的とする。
【０１２３】
ある実施態様では、本発明は、胃腸滞留の薬剤のデリバリーのための薬剤デリバリーシステムを目的とする。前記システムは外装及び作動装置を含む複数単位投与装置を含み、前記装置は複数用量の急速に溶融する多粒子製剤を含有し、作動毎に胃腸滞留のための前記急速に溶融する多粒子の単位用量を送達し、前記多粒子は、有効量の薬剤がヒトの患者の下肺に送達され得ないように肺への滞留を最小限にするため、10μmより大きく、好ましくは約1mm未満の平均粒子サイズを有する。前記薬剤デリバリーシステムは、後に続く胃腸滞留のために、患者の口腔内に単位用量の急速に溶融する多粒子を投与するため(in vivo)または媒介容器に前記単位用量を調剤するため(ex vivo)に使用されて良い。経口的な薬剤デリバリーシステム及び経口的な粉のための装置は、いかなる目的にためにもその全体において参照することによって援用されるWO01/64182において開示されている。
【０１２４】
ある実施態様では、本発明は、前記口腔内に位置する際に前記薬剤粒子が実質的な量で肺に滞留しない、及び投与後1分以内に口内で溶解または分散するという様式で急速に溶融する多粒子を調製すること、並びに複数単位用量の前記急速に溶融する多粒子をデリバリーのための1単位用量を計測する装置に設置すること；並びに(a)患者の口腔内に単位用量を投与すること、または(b)媒介容器に単位用量を調剤することのいずれか、並びにその後に前記患者の口腔内への単位用量を投与することを含む、胃腸滞留のための複数用量の薬剤の必要性を有する患者を治療する方法を提供する。
【０１２５】
ある実施態様では、本発明の粒子は少なくとも約50%の薬剤；少なくとも約60%の薬剤；少なくとも約70%の薬剤；少なくとも約80%の薬剤；または少なくとも約90%の薬剤を含む。他方、50%、20%、10%、または5%までの低用量の薬剤または活性剤は本発明の粒子に使用される。ある実施態様では、本発明は、外装及び作動装置を含む複数単位投与装置の使用を介して薬剤粒子を含む急速に溶融する多粒子を送達すること、前記装置が作動毎に単位用量の前記急速に溶融する多粒子を送達すること、及び適当な投与の間隔に更なる単位用量の急速に溶融する多粒子を送達するために前記装置を再使用することを含む薬剤のデリバリー方法を提供する。
【０１２６】
本発明の好ましい実施態様では、前記単位用量は急速に溶融する多粒子のディスクリートコレクションを含む。本発明の目的のために、「ディスクリートコレクション」は、前記急速に溶融する多粒子が圧縮されずに自由流動する単位で、雲または霧に分散せず、前記患者の肺への前記活性剤の吸入を効果的に最小にする形態であることを意味する。前記単位用量は、約0.01mgから約1.5gの活性剤を含んで良い。例えば、前記活性剤の用量は、約1mgから約100mg、または約10mgから約50mgであって良い。当然に、本発明の製剤は2つ以上の活性剤の組み合わせを含んで良い。例えば、パラセタモールとフェニレフリンの組み合わせが前記製剤に含まれて良い。
【０１２７】
本発明のある実施態様では、前記急速に溶融する多粒子の平均直径は下肺に吸入される可能性を最小にするサイズである。典型的に、前記薬剤粒子(または塊)の平均粒子サイズは10μmより大きく、好ましくは約50μmよりも大きく、または約75μmよりも大きい。本発明のある実施態様では、前記薬剤粒子の平均粒子サイズの範囲は約100μmから約1mm、好ましくは約50μmから約500μmである。好ましい実施態様では、80%より多くの粒子が上述の直径を有する(平均直径ではない)、すなわち80%の薬剤粒子が10μmより大きい直径、または約100μmから約1mmの直径を有する。他の実施態様では、約90%より多くの粒子が上述の直径を有する。
【０１２８】
本発明のある実施態様では、前記急速に溶融する多粒子の平均直径は20%を超えて、好ましくは約15%を超えて、最も好ましくは10%を超えて変化しない。
【０１２９】
本発明のある実施態様では、前記急速に溶融する製剤の複数用量が容器に含まれる。前記容器は、いずれの数の単位用量(例えば約2用量から約400用量)を提供するための多粒子の量も含んで良い。患者の薬剤服用遵守を容易にするために、前記容器は、例えば日々の供給量、月々の供給量、年々の供給量(例えば、1月または1年の間の1日1回の投与のために、それぞれ30または365)を提供するために十分な用量を有する。
【０１３０】
患者の薬剤服用遵守を助けるために、本発明のある実施態様は、前記システムに残存する用量の数または作用する用量の数を表示する計数機または表示機を含む。
【０１３１】
本発明のある実施態様では、単位用量は作用させる前に(例えば、カプセル若しくは発泡剤の形態、または好ましくは各々が1回分の個人の単位用量を含有するサッシェの形態)個々に計量される。前記システムは、事前に軽量される単位用量のいずれの複数量を含有する能力を有して良い(例えば、約2から約400のサッシェ)。
【０１３２】
一般的に、先行技術分野では、乾燥粉末の吸入または吹送製剤は、吸入される際に肺胞を含む末梢または「深い」肺まで粒子が届くために、直径約2μmのサイズの粒子からなる必要があると解されている。直径10μmより大きい粒子は、ヒトの喉の後ろ及び軌道の上部に集まるために、吸入される際に前記深い肺に届くことが不可能である。そのため、既知の粉末デリバリーシステムは、前記粒子が意図される作用部位である肺系統に届くために、10μm未満の粒子サイズで製剤される。
【０１３３】
本発明の急速に溶融する多粒子は圧縮されることが意図されないため、前記活性剤の高い積載量の製剤が許容可能である。これは、先行技術において急速に溶融する錠剤に含まれる必要がある賦形剤(例えば、錠剤化のための体積を提供するためにフィラー、及び投与における錠剤の分解を提供する崩壊剤)が、本発明の製剤には含まれる必要が無い、またはより少ない量で含まれて良いためである。前記急速に溶融する製剤はより低量の賦形剤及びより高量の薬剤積載量を有し得るために、最終的な単位用量はより小さく、経口投与における前記製剤の溶解または分散に必要な時間を減少する。
【０１３４】
本発明の製剤は更なる製薬的な賦形剤、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリジン、アカシア、またはそれらの組み合わせを含んでも良い。
【０１３５】
湿気の効果は粒子の流動性に不利な影響を有する可能性がある(例えば、粘着性のために)。このことは、水を吸収するように設計される急速に溶融する多粒子を目的とする本発明に関して特に問題である可能性がある。従って、好ましい実施態様では、急速に溶融する多粒子の単位用量は、前記装置の作動前に事前に計量される。このことは、複数用量の容器における製剤と比較して単位用量の汚染を減少する。好ましくは、前記事前に計測される単位用量は、前記製剤における湿気及び水分の効果を最小にするサッシェに含有される。
【０１３６】
容器の中または事前に計量される単位用量の製剤を含有することに適合し、本発明において有用である、他の複数用量の経口投与装置は参照することで含まれるWO01/64182に開示されている。
【０１３７】
本発明に適切である薬剤の種類としては、酸中和剤、抗炎症物質、抗生剤、冠動脈拡張剤、能血管拡張剤、末梢血管拡張剤、抗感染剤、向精神剤、抗躁剤、興奮剤、抗ヒスタミン剤、下剤、充血除去剤、ビタミン剤、胃腸鎮静剤、抗下痢剤、抗狭心症剤、血管拡張剤、抗不整脈剤、抗高血圧剤、血管収縮剤及び偏頭痛治療剤、抗凝血剤及び抗血栓剤、鎮痛剤、解熱剤、睡眠剤、鎮静剤、制吐剤、制嘔吐剤、抗けいれん剤、神経筋剤、血糖上昇剤及び血糖降下剤、甲状腺剤及び抗甲状腺剤、利尿剤、鎮痙剤、子宮弛緩剤、無機性及び栄養性の添加剤、抗肥満剤、アナボリック剤、赤血球生成剤、抗ぜんそく剤、気管支拡張剤、去痰剤、鎮咳剤、粘液溶解剤、石灰化作用剤(drugs affecting calcification)及び骨代謝作用剤、並びに抗尿酸血症剤が含まれる。
【０１３８】
具体的な薬剤としては、メトクロプラミド及びプロパンセリンブロミドのような胃腸鎮静剤、アルミニウムトリシリケート、アルミニウムヒドロキシド、ランチジン、及びシメチジンのような酸中和剤、フェニルブタゾン、インドメタシン、ナプロキセン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、デキサメタゾン、プレドニソン、及びプレドニソロンのような抗炎症剤、クラリスロマイシン、アモキシシリン、エリスロマイシン、アンピシリン、ペニシリン、セファロスポリン、例えばセファレキシン、製薬的に許容可能であるそれらの塩及び誘導体のような抗生剤、グリセリルトリニトレート、イソソルビドジニトレート、及びペンタエリスリトールテトラニトレートのような冠拡張薬、ソロクチディラム(soloctidilum)、ビンカミン、ナフチドロフリルオキサレート、ジヒドロエルゴトキシンメシレート、シクランデレート、パパベリン、及びニコチン酸剤のような末梢血管拡張剤及び脳血管拡張剤、エリスロマイシンステアレート、セファレキシン、ナリジクス酸、テトラサイクリンヒドロクロリド、アンピシリン、フルクロキサシリンナトリウム、ヘキサミンマンデレート、及び馬尿酸ヘキサミンのような抗感染剤、フルラゼパム、ジアゼパム、テマゼパム、アミトリプチリン、ドクセピン、炭酸リチウム、リチウムサルフェート、クロルプロマジン、チオリダジン、トリフロペラジン、フルフェナジン、ピペロチアジン(piperothiazine)、ハロペリドール、マプロチリンヒドロクロリド、イミプラミン、及びデスメチルイミプラミンのような抗精神病剤、メチルフェニデート、エフェドリン、エピネフリン、イソプロテレノール、アンフェタミンサルフェート、及びアンフェタミンヒドロクロリドのような中枢神経興奮剤、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、クロルフェニラミン、及びブロムフェニラミンのような抗ヒスタミン剤、ビサコジルヒドロキシド及びマグネシウムヒドロキシドのような抗下痢剤、ジオクチルナトリウムスルホサクシネートのような下剤、アスコルビン酸、アルファトコフェロール、チアミン、及びピリドキシンのような栄養添加剤、ジシクロミン及びジフェノキシレートのような抗けいれん剤、ベラパミル、ニフェジピン、ジルチアゼム、プロカインアミド、ジソピラミド、ブレチリウムトシレート、キニジンサルフェート、及びキニジングルコネートのような心臓の鼓動に作用する薬剤、プロプラノロールヒドロクロリド、グアネチジンモノサルフェート、メチルドーパ、オクスプレノロールヒドロクロリド、カプトプリル、及びヒドララジンのような高血圧の治療に使用される薬剤、エルゴタミンのような偏頭痛の治療に使用される薬剤、イプシロンアミノカプロン酸及びプロタミンサルフェートのような血液の凝固に作用する薬剤、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、コデインホスフェート、コデインサルフェート、オキシコドン、ジヒドロコデインタートレート、オキシコデイノン、モルヒネ、ヘロイン、ナルブフィン、ブトルファノールタートレート、ペンタゾシンヒドロクロリド、シクラゾシン、ペチジン、ブプレノルフィン、スコポラミン、及びメフェナム酸のような鎮痛剤、フェニトインナトリウム及びナトリウムバルプロエートのような抗てんかん剤、ダントロレンナトリウムのような神経筋剤、トルブタミド、ジスベナーゼグルカゴン(disbenase glucagon)、及びインスリンのような糖尿病の治療に使用する物質、トリヨードチロニン、チロキシン、及びプロピルチオウラシルのような甲状腺機能不全の治療に使用する薬剤、フロセミド、クロルタリドン、ヒドロクロルチアジド、スピロノラクトン、及びトリアムテレンのような利尿剤、リトドリンのような子宮弛緩剤、フェンフラミンヒドロクロリド、フェンテルミン、及びジエチルプロピオンヒドロクロリドのような食欲抑制剤、アミノフィリン、テオフィリン、サルブタモール、オルシプレナリンサルフェート、及びテルブタリンサルフェートのような抗ぜんそく剤または気管支拡張剤、グアイフェネシンのような去痰剤、デキストロメトルファン及びノスカピンのような制咳剤、カルボシステインのような粘液溶解剤、セチルピリジニウムクロリド、チロトリシン、及びクロルヘキシジンのような消毒剤、フェニルプロパノールアミン及びシュードエフェドリンのようなうっ血除去剤、ジクロラルフェナゾン及びニトラゼパムのような睡眠剤、プロメタジンテオクレートのような制嘔吐剤、硫酸第一鉄、葉酸、及びカルシウムグルコネートのような増血剤、スルフィンピラゾン、アロプリノール、及びプロベネシドのような尿酸排泄促進剤、並びにビホスホネート、例えばエチドロネート、パミドロネート、アレンドロネート、リセドロネート、チルドロネート、クロドロネート、及びアレンドロネートのような石灰化作用剤が含まれる。
【０１３９】
特に好ましい活性剤はパラセタモール(アセトアミノフェン)である。他の好ましい活性剤は、NSAID、例えばイブプロフェン、インドメタシン、アスピリン、ジクロフェナク、及び製薬的に許容可能なそれらの塩である。
【０１４０】
ある他の実施態様では、しかしながら、本発明に係る製剤はいずれの非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)も含まない。
【０１４１】
前記単位用量のサイズは、意図される治療効果を提供するために必要とされる薬剤の量、及び必要とされる可能性のあるいずれの製薬的に許容可能な賦形剤の量に依存する。典型的に、約0.01mgから約1.5gの単位用量は、提供される薬剤の治療的な有効量を含有するのに十分であろうが、この範囲に制限されずに、より少量またはより多量であって良く、必要とされる薬剤及び賦形剤の量に依存する。
【０１４２】
以下の実施例は本発明の説明を提供するものであり、いずれの点においても本発明を制限するものではないと解されるべきである。
【実施例】
【０１４３】
（実施例１）
キシリトールを使用する溶融コーティングは、連続するコーティングを提供するため味をマスクするのに効果的であろうために、本発明の好ましい実施態様である。しかしながら、キシリトールの溶融コーティングに必要とされる高温は、製剤に使用される他の賦形剤の幾つかに有害な効果を有する可能性がある。例えば、マルトデキストリンは急速に溶融する製剤において明らかに有用であるが、高温で炭化が認められる。
【０１４４】
この第1の実施例では、前記溶融コーティング方法は2つの工程に分けられる。第1にに、必要とされる高温でキシリトールの溶融コーティングを実施する。第2の溶融コーティング工程に、残る賦形剤物質をPEG6000と共に添加する。これが、熱感受性の物質を潜在的に傷害を与える温度に曝露すること無く、連続するキシリトールコーティングの形成を可能にする。その様な2つの工程の溶融コーティング方法は過去に開示されていない。
【０１４５】
以下の物質をこの実施例において使用した。
【０１４６】
【表１】
2007517011.tif 000002
【０１４７】
方法
顆粒状のパラセタモールと12%のキシリトールをガラス瓶の中で正確に秤量し、反転する低せん断ミキサーを使用して42rpmで30分間混合した。その混合物を95℃に維持されるジャケット付き容器に移した。前記混合物をオーバーヘッドミキサー(overhead mixer)を使用して、溶融したバインダーが粉末床全体に均一に分布させるために十分な時間、全粉末床が動いている状態に維持するために十分な羽根車の速度(すなわち、222rpm)で混合する。次いで温度を60℃まで低下させ、PEG6000粉末、ナトリウムデンプングリコレート、二炭酸ナトリウム、クエン酸一水和物、アスパルテーム微粉末、及びアセスルファームナトリウムを前記混合物に添加した。羽根車の速度を増大し(すなわち250rpm)、粉末床を連続して動かした。その製剤を冷却し、次いで、710ミクロンのふるいを使用していずれの大きな塊も除去し、溶融バインダーの分配を完了した。
【０１４８】
結果
前記製剤は以下に記載の実施例２と比較して改善された味のマスクを示した。これは、前記薬剤の結晶の周囲に連続するキシリトールのコーティングを形成するためであると解される。更に、第2の溶融コーティング工程での他の賦形剤の含有が、キシリトールの融点付近で分解する物質の使用を可能にする。
【０１４９】
（実施例２）
以下の物質をこの実施例において使用した。
【０１５０】
【表２】
2007517011.tif 000003
【０１５１】
方法
Diosne P1-6ミキサー-製粒機のための1リットルのジャケット付き容器を55℃に10分間加熱した後に、顆粒状のパラセタモール、キシリトール、ナトリウムデンプングリコレート、炭酸ナトリウムグリシン、クエン酸一水和物、アスパルテーム微粉末、及びアセスルファームカリウムを添加した。この物質を更に10分間混合した後にPEG6000を添加した。前記物質にバインダーを分布させるために50rpmのミキサーの速度、及び50rpmのせん断速度が選択された。高温で約5分間混合を続けた後に、容器を25℃に10分間冷却した。
【０１５２】
結果
最終的な製剤は粉末の流動性が乏しく、動かない状態で固まる傾向を有する。この乏しい粉末の流動性は、「粘着性」の性質を有するPEG6000でコーティングされた表面に曝露するためであると解される。任意の微粉末の物質のこれらの製剤に対する添加が、おそらくこれらの曝露される粘着性の領域を覆うことによって、流動性を改善することが示された。これらの領域が覆われると、微粉末の物質の連続する添加が、一般的に微粉末の添加で見られるように、結局は流動性の減少を誘導する。使用される微粉末の物質は、10%マンニロール 35またはタルクであり、これが前記物質の粘着性質を減少し、改善された粉末の流動性を有する製剤を生じさせる。
【０１５３】
【表３】
2007517011.tif 000004
【０１５４】
【表４】
2007517011.tif 000005
【０１５５】
（実施例３）
以下の方法の詳細な記述では、スプレーを乾燥させ、カプセル化した香味剤を製剤に含ませようと試みた。
【０１５６】
以下の物質をこの実施例において使用した。
【０１５７】
【表５】
2007517011.tif 000006
【０１５８】
方法
Diosna P1-6ミキサー-製粒機のための1リットルのジャケット付き容器を55℃で10分間加熱した後に、PEG6000以外の全ての物質を添加した。この物質を高温で10分間混合し、熱平衡させて、PEG6000を添加した。50rpmの羽車の速度及び50rpmのせん断速度を選択して、この物質にバインダーを分布させた。混合を高温で約15分間続けた後に、容器を25℃に15分間冷却した。
【０１５９】
結果
最終的な製剤は、好ましい味、良好な口当たり、及び香味剤の熱分解に起因する僅かに苦い後味を示した。苦い感覚のプロフィールは、「A」成分を55℃で10分間混合し、平衡させた後に「B」成分を添加するかどうかで達成されることが明らかになった。前記製剤を50rpmの羽根車の速度、及び50rpmのせん断速度で処理して、バインダーを分布させる。
【０１６０】
混合を高温で約15分間続けた後に容器を25℃まで冷却し、「C」成分を添加して更に15分間混合を続けた。次いで「D」成分を添加し、更に5分間混合を続けた。この方法による味の添加は香味剤の熱分解を避け、それにより前記製剤の味をマスクする特性を促進する。
【０１６１】
この方法による味の添加は、分離の可能性を減少する溶融コーティングへの含有のような物質の単純な乾燥混合に好ましい。
【０１６２】
（実施例４）
実施例１−３の製剤は許容可能な最初の味を有するものとして特徴付けられたが、前記薬剤に起因する好ましくない後味を有することがあった。そのため、良好な後味を有する製剤を得ようとした。この実施例において前記製剤中の好ましくない後味を克服するために選択される方法は前記活性剤の味を減少させることであるため、香味剤によってマスクされることが望ましい。これは、即時放出性のコーティングを使用する前記活性剤の事前コーティングによって実施される。前記即時放出性のコーティングは、前記製剤が口腔内に存在する間の薬剤の放出を遅延させるのみであるべきであり、前記製剤にザラザラした口当たりを与えないことが好ましい。
【０１６３】
以下の物質をこの実施例において使用した。
【０１６４】
【表６】
2007517011.tif 000007
【０１６５】
方法
工程１：顆粒状のパラセタモールの事前コーティング
15%のw/w PVAに基づく水性の分散液を調製し、実験室規模の流動床乾燥機を使用して15%の増量に等しいコーティングの程度まで顆粒状のパラセタモールに適用した。6.0m3/Hrの基準気流を有するコーティングモジュールを70℃で15分間事前に加熱した。前記パラセタモールを前記コーティングモジュールに装填し、33-37℃の生産物温度を達成するまで過熱し、前記物質を流動性にした。前記分散液を1.5-2.0 barの気圧で適用した。コーティングが適用されたところで、ポンプ及び空気の噴霧を停止し、スプレーされた生産物を乾燥させた。次いで吸入空気の温度を25℃まで減少し、乾燥作業を停止した。
【０１６６】
工程２：溶融顆粒化
Diosna P1-6 ミキサー-製粒機のための1リットルのジャケット付き容器を55℃で10分間加熱した後に、前記コーティングされたパラセタモール(工程１で調製)、キシリトール、ナトリウムデンプングリコレート、炭酸ナトリウムグリシン、クエン酸一水和物、アスパルテーム微粉末、及びアセスルファームナトリウムを添加した。この物質を更に10分間混合した後に、PEG6000を添加した。50rpmの羽根車の速度及び50rpmのせん断速度が選択され、前記物質にバインダーが分布された。混合を高温で約5分間続けた後に、容器を25度に10分間冷却した。
【０１６７】
結果
パラセタモールの事前のコーティングは改善された感覚器の反応のプロフィールを有する製剤を生じることが明らかになった、すなわち前記製剤は実質的に低い後味を示した。溶解試験によって、この物質と実施例２の非コーティングパラセタモール製剤の放出プロフィールに明らかな相違が存在しないことが確認された。
【０１６８】
（実施例５）
この実施例は実施例４の延長であり、前記顆粒状のパラセタモールに適用される即時放出性のコーティングにキシリトールを含ませることの効果を研究する。キシリトールは味をマスクする薬剤と小孔形成剤の両者として働くことが知られており、それを事前のコーティングに含ませることは、実施例４の製剤によって示された後味のマスクを保持して、製剤の分散性を改善することが意図される。
【０１６９】
以下の物質をこの実施例において使用した。
【０１７０】
【表７】
2007517011.tif 000008
【０１７１】
方法
工程１：顆粒状のパラセタモールの事前コーティング
所有のHPMCに基づくポリマーシステム(固形物全体として90% Opadry II High Performance [Colorcon]及び10%キシリトール)を使用して15%w/wの水性分散液を調製し、実験室規模の流動床乾燥機を使用して15%の増量に等しいコーティングの程度まで顆粒状のパラセタモールに適用した。6.0m3/Hrの基準気流を有するコーティングモジュールを70℃で15分間事前に加熱した。前記パラセタモールを前記コーティングモジュールに積載し、33-37℃の生産物の温度を達成するまで過熱して、前記物質を流動性にした。前記分散液を1.5-2.0barの気圧で適用した。コーティングが適用されたところで、ポンプと空気の噴霧を停止し、スプレーされた生産物を乾燥させた。次いで吸入空気の温度を25℃まで減少させ、乾燥作業を停止した。
【０１７２】
工程２：溶融顆粒化
Diosna P1-6ミキサー-製粒機のための1リットルのジャケット付き容器を55℃に10分間加熱した後に、前記コーティングされたパラセタモール(工程１で調製)、キシリトール、ナトリウムデンプングリコレート、炭酸ナトリウムグリシン、クエン酸一水和物、アスパルテーム微粉末、及びアセスルファームカリウムを添加した。この物質を更に10分間混合した後に、PEG6000を添加した。50rpmの羽根車の速度及び50rpmのせん断速度を選択し、前記物質にバインダーを分布させた。混合を高温で約5分間続けた後に、容器を25℃に10分間冷却した。
【０１７３】
結果
パラセタモールを事前にコーティングすることは改善された感覚器の反応におけるプロフィールを有する製剤を生じることが明らかになった、すなわち、前記製剤は実質的に低い後味を示し、小孔形成剤(前記コーティングをより急速に分散させる)としてキシリトールを含ませることは口当たりを改善した。溶解試験によって、この物質と実施例２の非コーティングパラセタモール製剤の放出プロフィールに明らかな相違が存在しないことが確認された。
【０１７４】
（実施例６）
この実施例では、実施例１−３の製剤における好ましくない後味を克服するために代替的な方法を使用した。事前のコーティング(実施例４及び５において説明されるような)によって後味の強度を減少させる代わりに、前記方法では香味剤によって提供される味の強度を持続させる。この実施例では、スプレーコーティングによって前記香味剤の味プロフィールを持続させようと試みている。
【０１７５】
以下の物質をこの実施例で使用した。
【０１７６】
【表８】
2007517011.tif 000009
【０１７７】
方法
工程１：カプセル化香味剤のスプレーコーティング
15% w/wのHPMCに基づく水性分散液を調製し、実験室規模の流動床乾燥機を使用して15%の増量に等しいコーティングの程度までバニラカプセル化香味剤に適用した。6.0m3/Hrの基準気流を有するコーティングモジュールを70℃で15分間事前に加熱した。前記バニラカプセル化香味剤を前記コーティングモジュールに積載し、33-37℃の生産物の温度を達成するまで過熱して、前記物質を流動性にした。前記分散液を1.5-2.0barの気圧で適用した。コーティングが適用されたところで、ポンプと空気の噴霧を停止した。次いで吸入空気の温度を25℃まで減少させ、乾燥作業を停止した。
【０１７８】
工程２：溶融顆粒化
Diosna P1-6ミキサー-製粒機のための1リットルのジャケット付き容器を55℃で10分間加熱した後に、「A」成分を添加して、55℃で10分間混合し、平衡させた後に「B」成分を添加した。その製剤は50rpmの羽根車の速度及び50rpmのせん断速度で処理して、前記物質にバインダーを分布させた。混合を高温で約15分間続けた後に、容器を25℃に冷却して、「C」成分を添加して混合を更に5分間続けた。
【０１７９】
結果
この製剤は、実施例３の製剤よりも長く持続する味のプロフィールを示した。結果として、この製剤はより許容可能である後味を有した。
【０１８０】
（実施例７）
この実施例では、実施例２で生産された製剤の流動性を改善する代替的な方法を研究する。前記製剤に微粉末を添加することによって、曝露されるPEG6000の「粘着性」の領域を覆うのではなく、この実施例では、持続される混合による賦形剤の再分配によってこれらの領域を覆う試みをする。
【０１８１】
以下の物質をこの実施例で使用した。
【０１８２】
【表９】
2007517011.tif 000010
【０１８３】
方法
Diosna P1-6ミキサー-製粒機のための1リットルのジャケット付き容器を55℃で10分間加熱した後に、顆粒状のパラセタモール、キシリトール、ナトリウムデンプングリコレート、炭酸ナトリウムグリシン、クエン酸一水和物、アスパルテーム微粉末、及びアセスルファームナトリウムを添加した。この物質を更に10分間混合した後に、PEG6000を添加した。50rpmの羽根車の速度及び50rpmのせん断速度を選択し、前記物質にバインダーを分布させた。混合を高温で約5分間続けた後に、容器を25℃に40分間冷却した。
【０１８４】
結果
冷却時間を10分から40分に延ばすことによって、前記製剤の動かない状態で固まる傾向が非常に減少され、最終的な製剤は自由流動した。
【０１８５】
（実施例８）
この実施例では、急速に溶融する製剤を作製するために使用される物質の粒子サイズの範囲の効果を研究する。
【０１８６】
以下の物質をこの実施例で使用する。
【０１８７】
【表１０】
2007517011.tif 000011
【０１８８】
方法
使用されるマンニトールの粒子は70から125μmの粒子サイズの範囲を有し、他の成分はマンニトールの粒子サイズの約10%である。それらの物質をビーカーの中で正確に秤量する。次いで、装置を最大速度の3.5%で作動させた状態で、前記物質を最大の開口部の蓋に取り付けられている漏斗を介して5mmギャップローターに備え付けられたHosokawa AMS-MINIに移す。前記開口部に封をして、冷却水のスイッチを入れる。次いで前記装置を最大速度の20%で5分間作動させ、引き続き最大速度の50%で10分間作動させる。次いで前記装置のスイッチを切り、得られた最終的な製剤を機械を使用して回収する。
【０１８９】
結果
過去の製剤を超える利益は、(a)減少された賦形剤の積載量、(b)より効率的なコーティング／薬剤/賦形剤を使用するコア粒子の埋め込みであると解される。機械による溶解は、おそらく溶融顆粒化の技術を使用するより低温で同等の製剤を調製することも可能にする。
【国際調査報告】
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