(57)【要約】  本発明は、置換フェニルアミノピリミジン化合物、それらの製造方法、並びに、ヒトおよび動物における疾患の処置および／または予防用、特に心血管疾患の処置用の医薬を製造するための、それらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2007534710.tif 000111
式中、
-----は、単結合または二重結合を表し、
Ｘは、−ＮＲ６−、−ＣＲ７Ｒ８−または−Ｃ（＝Ｏ）−
｛式中、Ｒ６は、水素または（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルを表し、
Ｒ７およびＲ８は、相互に独立して、水素またはメチルを表す｝
を表し、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルを表し、ここで、アルキル、アルコキシカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシル、ハロゲン、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルにより置換されていてもよく、
Ｒ２は、フッ素または塩素を表し、
Ｒ３は、以下のものからなる群から選択される基を表し：
・水素、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル
・（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、ここで、アルキル、アルコキシおよびシクロアルキルは、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、−ＮＲ９Ｒ１０または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０
｛式中、Ｒ９およびＲ１０は、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル置換されていることもある（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、ハロゲン置換されていることもある（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５員ないし１０員のヘテロアリールを表すか、または、
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一体となって、５員または６員の複素環を形成しており、それは、環中にさらなるヘテロ原子ＯまたはＮを含有していてもよく、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい｝
により置換されていてもよい
・（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールオキシ、５員ないし１０員のヘテロアリール、５員ないし１０員のヘテロアリールオキシ、炭素原子を介して結合している５員ないし１０員の複素環、ここで、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシおよび複素環は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシカルボニル、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノまたは５員もしくは６員の複素環により置換されていてもよい
・−ＮＲ１１Ｒ１２
［式中、
Ｒ１１およびＲ１２は、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５員ないし１０員のヘテロアリールを表し、
ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、５員ないし１０員のヘテロアリールまたは−ＮＲ１３Ｒ１４
｛式中、Ｒ１３およびＲ１４は、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを表すか、
または、Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一体となって、５員または６員の複素環を形成しており、それは、環中にさらなるヘテロ原子ＯまたはＮを含有していてもよく、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい｝
により置換されていてもよく、
そして、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルアミノにより置換されていてもよい、
または、
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員ないし６員の複素環を形成しており、それは、環中にさらなるヘテロ原子ＯまたはＮを含有していてもよく、フッ素、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、５員ないし７員の複素環｛それは、環中に１個または２個のさらなるヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有していてもよく、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい｝、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルまたは−ＮＲ１５Ｒ１６
｛ここで、アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたは−ＮＲ１７Ｒ１８
（式中、Ｒ１７およびＲ１８は、相互に独立して、水素、ヒドロキシル置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５員ないし６員のヘテロアリールを表すか、
または、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、５員または６員の複素環を形成しており、それは、環中にさらなるヘテロ原子ＯまたはＮを含有していてもよく、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい）
により置換されていてもよく、
式中、Ｒ１５およびＲ１６は、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイルを表すか、または、
Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、５員または６員の複素環を形成しており、それは、環中にさらなるヘテロ原子ＯまたはＮを含有していてもよく、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい｝
により置換されていてもよい、
または、
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、７員ないし１２員の二環式または三環式複素環を形成しており、それは、縮合またはスピロ環式であり、環中にＮおよびＯからなる群から１個または２個のさらなるヘテロ原子を有していてもよく、そして、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイルまたはベンジルにより置換されていてもよい］
・および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９
｛式中、Ｒ１９は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノまたは５員ないし１０員の単環式または二環式複素環（それは、窒素原子を介して結合しており、縮合またはスピロ環式であり、そして、環中にＮおよびＯからなる群から１個または２個のさらなるヘテロ原子を有していてもよい）を表し、ここで、アルキルアミノは、５員または６員の複素環により置換されていてもよい｝、
Ｒ４は、水素、フッ素または塩素を表し、
Ｒ５は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表す、
の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項２】
式中、
-----が、二重結合を表し、
Ｘが、−ＮＲ６−、−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−
（式中、Ｒ６は、水素またはメチルを表す）
を表し、
Ｒ１が、水素、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、シクロプロピル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルを表し、ここで、アルコキシカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルにより置換されていてもよく、
Ｒ２が、フッ素または塩素を表し、
Ｒ３が、以下のものからなる群から選択される基を表し：
・水素、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル
・（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、ここで、アルキル、アルコキシおよびシクロアルキルは、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、−ＮＲ９Ｒ１０または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０
｛式中、Ｒ９およびＲ１０は、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルを表すか、または、
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一体となって、５員または６員の複素環を形成しており、それは、環中にさらなるヘテロ原子ＯまたはＮを含有していてもよく、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい｝
により置換されていてもよい
・フェニル、５員または６員のヘテロアリール、炭素原子を介して結合している５員ないし１０員の複素環、ここで、フェニル、ヘテロアリールおよび複素環は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシカルボニル、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルアミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノにより置換されていてもよい
・−ＮＲ１１Ｒ１２
［式中、
Ｒ１１およびＲ１２は、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５員ないし１０員のヘテロアリールを表し、
ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５員ないし１０員のヘテロアリールにより置換されていてもよく、
そして、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルアミノにより置換されていてもよい、
または、
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員ないし６員の複素環を形成しており、それは、環中にさらなるヘテロ原子ＯまたはＮを含有していてもよく、そして、フッ素、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい］
・および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９
｛式中、Ｒ１９は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノまたは５員ないし１０員の単環式または二環式の複素環（それは、窒素原子を介して結合しており、縮合またはスピロ環式であり、そして、環中にＮおよびＯからなる群から１個または２個のさらなるヘテロ原子を有していてもよい）を表し、ここで、アルキルアミノは、５員または６員の複素環により置換されていてもよい｝、
Ｒ４が、水素、フッ素または塩素を表し、
Ｒ５が、水素またはメチルを表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項３】
式中、
-----が、二重結合を表し、
Ｘが、−ＮＲ６−、−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−
（式中、Ｒ６は、水素またはメチルを表す）
を表し、
Ｒ１が、水素、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ２が、フッ素または塩素を表し、
Ｒ３が、以下のものからなる群から選択される基を表し：
・水素、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル
・（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、ここで、アルキル、アルコキシおよびシクロアルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシまたは−ＮＲ９Ｒ１０
｛式中、Ｒ９およびＲ１０は、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルを表すか、または、
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一体となって、５員または６員の複素環を形成しており、それは、環中にさらなるヘテロ原子ＯまたはＮを含有していてもよく、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）−アルカノイルにより置換されていてもよい｝
により置換されていてもよい
・フェニルおよび５員または６員のヘテロアリール、ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、アミノまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい、
Ｒ４が、水素、フッ素または塩素を表し、
Ｒ５が、水素またはメチルを表す、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項４】
式中、
-----が、二重結合を表し、
Ｘが、−ＮＨ−または−ＣＨ２−を表し、
Ｒ１が、水素、塩素またはメチルを表し、
Ｒ２がフッ素を表し、
Ｒ３が、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ハロゲン置換されていることもあるフェニルおよびピリジンからなる群から選択される基を表し、
Ｒ４が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ５が水素を表す、
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
式（ＩＩ）
【化２】
2007534710.tif 000112
（式中、-----、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、請求項１で定義の通りである）
の化合物を、式（ＩＩＩ）
【化３】
2007534710.tif 000113
（式中、Ｒ３は、請求項１で定義の通りである）
の化合物と反応させ、ＸがＣＨ２基を表すならば、続いて、酸化させて対応するケト基−Ｃ（＝Ｏ）−を得てもよく、または、メチル化して対応するモノ−またはジメチル化合物［−ＣＨ（ＣＨ３）−または−Ｃ（ＣＨ３）２−］を得てもよい、
を特徴とする方法。
【請求項６】
障害の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
心血管障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項８】
勃起不全の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項９】
心血管的に有効な量の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を使用する、心血管障害の処置および／または予防方法。
【請求項１０】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、さらなる活性化合物と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１１】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に許容し得る補助剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１２】
心血管障害の処置および／または予防のための、請求項１０または請求項１１に記載の医薬。
【請求項１３】
勃起不全の処置および／または予防のための、請求項１０または請求項１１に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換フェニルアミノピリミジン化合物、それらの製造方法、並びにヒトおよび動物における疾患、特に心血管障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、それらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞内カルシウム濃度の上昇は、血管の筋系の収縮の引き金となる主要因の１つである (Somlyo, A.P. and Himpens, B. FASEB J. 1989,  3, 2266-2276）。これは、主として、例えばフェニレフリンまたはトロンボキサンＡ２などのアゴニストによりもたらされ、それらは、ホスファチジルイノシトールカスケードの刺激の後に、小胞体からのカルシウムの放出を引き起こす。細胞内カルシウムの上昇は、ミオシン分子のＭＬＣサブユニットをリン酸化するＭＬＣキナーゼ（ミオシン軽鎖キナーゼ）を活性化する（Kamm, K.H. and Stull, J.T., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1985, 25, 593-603）。ＭＬＣのリン酸化は平滑筋の収縮を誘導し、細胞内カルシウム濃度の減少後のＭＬＣの脱リン酸化は、血管の弛緩をもたらす。
【０００３】
カルシウム依存性ＭＬＣリン酸化に加えて、中心的であるがカルシウム非依存性である、血管の緊張の調節メカニズムがさらに存在する。これは、Ｒｈｏ／Ｒｈｏキナーゼシグナル経路である（Noda, M. et al., FEBS Lett. 1995, 367, 246-250; Uehata, M. et al., Nature 1997, 389, 990-994; Fukata, Y. et al., Trends in Pharmacological Sciences 2001, 22, 32-39)。例えばフェニレフリンまたはトロンボキサンＡ２などのアゴニストのそれらの受容体への結合は、低分子Ｇタンパク質Ｒｈｏの活性化をもたらし、次いで、それは、Ｒｈｏキナーゼと相互作用し活性化する。活性化Ｒｈｏキナーゼは、ミオシンホスファターゼのサブユニットのリン酸化の後にこの酵素を阻害する。同時に、Ｒｈｏキナーゼは、ＭＬＣキナーゼによってもリン酸化される位置で、ＭＬＣをリン酸化する。ミオシンホスファターゼの阻害およびＭＬＣのリン酸化は、血管筋系の収縮を誘導する。対照的に、Ｒｈｏキナーゼの阻害は、血管の弛緩を導く。従って、Ｒｈｏキナーゼの阻害剤は、血圧を下げ、冠血管の灌流を増加させる。
【０００４】
加えて、Ｒｈｏキナーゼの阻害剤は、腫瘍細胞の増殖および転移の阻害を引き起こし (Itoh et al. Nat. Med. 1999, 5, 221; Somlyo et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 652) 、血管新生を阻害する (Uchida et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633; Gingras et al. Biochem. J. 2000, 348 Vol. 2, 273)。
【０００５】
本発明による化合物と類似の構造は、癌および心血管障害の処置用のｒｈｏ−キナーゼ阻害剤として、ＷＯ０３／０６２２２５、ＷＯ０３／０６２２２７、ＷＯ０３／１０６４５０およびＷＯ０４／０３９７９６に開示されている。ＷＯ０３／０２５４２は、なかんずく、炎症および心血管障害の処置用のｐ３８キナーゼ阻害剤として、置換ピリミジン化合物を開示している。
【０００６】
本発明による化合物と類似の構造は、さらに、他の適用症から知られている。かくして、例えば、ＷＯ０１／２８５６１は、細菌感染の処置用のＤＮＡポリメラーゼＩＩＩ阻害剤として、置換ピリミジン化合物を開示している。
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2007534710.tif 000002
式中、
-----は、単結合または二重結合を表し、
Ｘは、−ＮＲ６−、−ＣＲ７Ｒ８−または−Ｃ（＝Ｏ）−
｛式中、Ｒ６は、水素または（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルを表し、
Ｒ７およびＲ８は、相互に独立して、水素またはメチルを表す｝
を表し、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルを表し、ここで、アルキル、アルコキシカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシル、ハロゲン、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルにより置換されていてもよく、
Ｒ２は、フッ素または塩素を表し、
【０００８】
Ｒ３は、以下のものからなる群から選択される基を表し：
・水素、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル
・（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、ここで、アルキル、アルコキシおよびシクロアルキルは、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、−ＮＲ９Ｒ１０または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０
｛式中、Ｒ９およびＲ１０は、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル置換されていることもある（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、ハロゲン置換されていることもある（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５員ないし１０員のヘテロアリールを表すか、または、
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一体となって、５員または６員の複素環を形成しており、それは、環中にさらなるヘテロ原子ＯまたはＮを含有していてもよく、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい｝
により置換されていてもよい
・（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールオキシ、５員ないし１０員のヘテロアリール、５員ないし１０員のヘテロアリールオキシ、炭素原子を介して結合している５員ないし１０員の複素環、ここで、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシおよび複素環は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシカルボニル、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノまたは５員もしくは６員の複素環により置換されていてもよい
【０００９】
・−ＮＲ１１Ｒ１２
［式中、
Ｒ１１およびＲ１２は、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５員ないし１０員のヘテロアリールを表し、
ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、５員ないし１０員のヘテロアリールまたは−ＮＲ１３Ｒ１４
｛式中、Ｒ１３およびＲ１４は、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを表すか、
または、Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一体となって、５員または６員の複素環を形成しており、それは、環中にさらなるヘテロ原子ＯまたはＮを含有していてもよく、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい｝
により置換されていてもよく、
そして、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルアミノにより置換されていてもよい、
または、
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員ないし６員の複素環を形成しており、それは、環中にさらなるヘテロ原子ＯまたはＮを含有していてもよく、フッ素、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、５員ないし７員の複素環｛それは、環中に１個または２個のさらなるヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有していてもよく、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい｝、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルまたは−ＮＲ１５Ｒ１６
｛ここで、アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたは−ＮＲ１７Ｒ１８
（式中、Ｒ１７およびＲ１８は、相互に独立して、水素、ヒドロキシル置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５員ないし６員のヘテロアリールを表すか、
または、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、５員または６員の複素環を形成しており、それは、環中にさらなるヘテロ原子ＯまたはＮを含有していてもよく、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい）
により置換されていてもよく、
式中、Ｒ１５およびＲ１６は、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイルを表すか、または、
Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、５員または６員の複素環を形成しており、それは、環中にさらなるヘテロ原子ＯまたはＮを含有していてもよく、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい｝
により置換されていてもよい、
または、
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、７員ないし１２員の二環式または三環式複素環を形成しており、それは、縮合またはスピロ環式であり、環中にＮおよびＯからなる群から１個または２個のさらなるヘテロ原子を有していてもよく、そして、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイルまたはベンジルにより置換されていてもよい］
【００１０】
・および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９
｛式中、Ｒ１９は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノまたは５員ないし１０員の単環式または二環式複素環（それは、窒素原子を介して結合しており、縮合またはスピロ環式であり、そして、環中にＮおよびＯからなる群から１個または２個のさらなるヘテロ原子を有していてもよい）を表し、ここで、アルキルアミノは、５員または６員の複素環により置換されていてもよい｝、
Ｒ４は、水素、フッ素または塩素を表し、
Ｒ５は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表す、
の化合物並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物を提供する。
【００１１】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物；下記で与えられ、式（Ｉ）に包含される化合物が、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でないならば、式（Ｉ）に包含される下記式の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、並びに、実施態様として与えられ、式（Ｉ）に包含される下記の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００１２】
それらの構造に依存して、本発明による化合物は、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在できる。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物に関する。立体異性的に均一な成分は、そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知のやり方で単離できる。
本発明による化合物が互変異性体で存在できるならば、本発明は、全互変異性体を含む。
【００１３】
本発明に関して、好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。しかしながら、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩も含まれる。
【００１４】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１５】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、また、常套の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩）、および、アンモニアもしくは１個ないし１６個の炭素原子を有する有機アミン（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩も含まれる。
【００１６】
本発明に関して、溶媒和物は、固体または液体状態で、溶媒分子との配位により錯体を形成する化合物の形態である。水和物は、配位が水とのものである、溶媒和物の特別な形態である。
【００１７】
本発明に関し、置換基は、断りのない限り、下記に定義する通りである：
アルキル自体、並びにアルコキシ、アルカノイル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノおよびアルカノイルアミノ中の「アルコ（アルカ）」および「アルキル」は、一般的に１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基、例えば、そして好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを表す。
【００１８】
例えば、そして好ましくは、アルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシを表す。
例えば、そして好ましくは、アルカノイルは、アセチルおよびプロパノイルを表す。
【００１９】
アルキルアミノは、１個または２個のアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するアルキルアミノ基、例えば、そして好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノを表す。例えば、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノは、１個ないし４個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基を表すか、または、アルキル置換基ごとに各々１個ないし４個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基を表す。
【００２０】
アルキルアミノカルボニルは、１個または２個のアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するアルキルアミノカルボニル基を表す。（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルアミノカルボニルは、例えば、１個ないし３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノカルボニル基を表すか、または、アルキル置換基ごとに各々１個ないし３個の炭素原子を有するジアルキルアミノカルボニル基を表す。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノカルボニルおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニル。
【００２１】
例えば、そして好ましくは、アルコキシカルボニルは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルおよびｎ−ヘキソキシカルボニルを表す。
【００２２】
例えば、そして好ましくは、アルコキシカルボニルアミノは、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、ｎ−ペントキシカルボニルアミノおよびｎ−ヘキソキシカルボニルアミノを表す。
【００２３】
例えば、そして好ましくは、アルカノイルアミノは、アセチルアミノおよびエチルカルボニルアミノを表す。
【００２４】
シクロアルキルは、一般的に３個ないし８個、好ましくは５個ないし７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、例えば、そして好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを表す。
【００２５】
アリール自体およびアリールオキシ中のものは、一般的に６個ないし１４個の炭素原子を有する単環式ないし三環式の芳香族性炭素環式基；例えば、そして好ましくは、フェニル、ナフチルおよびフェナントレニルを表す。
【００２６】
例えば、そして好ましくは、アリールオキシは、フェニルオキシおよびナフチルオキシを表す。
【００２７】
ヘテロアリール自体およびヘテロアリールオキシ中のものは、一般的に５個ないし１０個、好ましくは５個ないし６個の環原子を有し、Ｓ、ＯおよびＮからなる群から、５個まで、好ましくは４個までのヘテロ原子を有する、芳香族性の単環式または二環式基、例えば、そして好ましくは、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルを表す。
【００２８】
例えば、そして好ましくは、ヘテロアリールオキシは、ピリジルオキシ、ピリミジルオキシ、インドリルオキシ、インダゾリルオキシを表す。
【００２９】
複素環およびヘテロ環は、４個ないし１０個、一般的に５個ないし８個、好ましくは５個または６個の環原子を有し、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２からなる群から、３個まで、好ましくは２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ基を有する、単環式または多環式、好ましくは単環式または二環式の非芳香族性複素環式基を表す。複素環の基は、飽和または部分不飽和であり得る。好ましいのは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から２個までのヘテロ原子を有する５員または６員の単環式飽和複素環の基、例えば、そして好ましくは、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロチエニル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリニル、ピラニル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、チオピラニル、モルホリン−１−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、ペルヒドロアゼピニル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イルである。
【００３０】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。
【００３１】
本発明による化合物中の基が置換されているならば、断りの無い限り、その基は、同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてよい。３個までの同一かまたは異なる置換基による置換が好ましい。１個の置換基による置換がことさら特に好ましい。
【００３２】
好ましいのは、式中、
-----が、二重結合を表し、
Ｘが、−ＮＲ６−、−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−
（式中、Ｒ６は、水素またはメチルを表す）
を表し、
Ｒ１が、水素、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、シクロプロピル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルを表し、ここで、アルコキシカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルにより置換されていてもよく、
Ｒ２が、フッ素または塩素を表し、
Ｒ３が、以下のものからなる群から選択される基を表し：
・水素、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル
・（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、ここで、アルキル、アルコキシおよびシクロアルキルは、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、−ＮＲ９Ｒ１０または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０
｛式中、Ｒ９およびＲ１０は、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルを表すか、または、
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一体となって、５員または６員の複素環を形成しており、それは、環中にさらなるヘテロ原子ＯまたはＮを含有していてもよく、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい｝
により置換されていてもよい
・フェニル、５員または６員のヘテロアリール、炭素原子を介して結合している５員ないし１０員の複素環、ここで、フェニル、ヘテロアリールおよび複素環は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシカルボニル、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルアミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノにより置換されていてもよい
【００３３】
・−ＮＲ１１Ｒ１２
［式中、
Ｒ１１およびＲ１２は、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５員ないし１０員のヘテロアリールを表し、
ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５員ないし１０員のヘテロアリールにより置換されていてもよく、
そして、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルアミノにより置換されていてもよい、
または、
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員ないし６員の複素環を形成しており、それは、環中にさらなるヘテロ原子ＯまたはＮを含有していてもよく、そして、フッ素、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい］
・および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９
｛式中、Ｒ１９は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノまたは５員ないし１０員の単環式または二環式の複素環（それは、窒素原子を介して結合しており、縮合またはスピロ環式であり、そして、環中にＮおよびＯからなる群から１個または２個のさらなるヘテロ原子を有していてもよい）を表し、ここで、アルキルアミノは、５員または６員の複素環により置換されていてもよい｝、
Ｒ４が、水素、フッ素または塩素を表し、
Ｒ５が、水素またはメチルを表す、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物である。
【００３４】
特に好ましいのは、式中、
-----が、二重結合を表し、
Ｘが、−ＮＲ６−、−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−
（式中、Ｒ６は、水素またはメチルを表す）
を表し、
Ｒ１が、水素、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ２が、フッ素または塩素を表し、
Ｒ３が、以下のものからなる群から選択される基を表し：
・水素、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル
・（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、ここで、アルキル、アルコキシおよびシクロアルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシまたは−ＮＲ９Ｒ１０
｛式中、Ｒ９およびＲ１０は、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルを表すか、または、
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一体となって、５員または６員の複素環を形成しており、それは、環中にさらなるヘテロ原子ＯまたはＮを含有していてもよく、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）−アルカノイルにより置換されていてもよい｝
により置換されていてもよい
・フェニルおよび５員または６員のヘテロアリール、ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、アミノまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい、
Ｒ４が、水素、フッ素または塩素を表し、
Ｒ５が、水素またはメチルを表す、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物である。
【００３５】
ことさら特に好ましいのは、式中、
-----が、二重結合を表し、
Ｘが、−ＮＨ−または−ＣＨ２−を表し、
Ｒ１が、水素、塩素またはメチルを表し、
Ｒ２がフッ素を表し、
Ｒ３が、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ハロゲン置換されていることもあるフェニルおよびピリジンからなる群から選択される基を表し、
Ｒ４が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ５が水素を表す、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物である。
【００３６】
好ましいのは、また、式中、Ｒ１が、水素、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはメチルを表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ２がフッ素を表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ３が、水素、塩素、トリフルオロメチル、パラ−フルオロフェニルおよびピリジンからなる群から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ４が水素またはフッ素を表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ５が水素を表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００３７】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供し、それは、
式（ＩＩ）
【化２】
2007534710.tif 000003
（式中、-----、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、上記定義の通りである）
の化合物を、式（ＩＩＩ）
【化３】
2007534710.tif 000004
（式中、Ｒ３は、上記定義の通りである）
の化合物と反応させ、ＸがＣＨ２基を表すならば、続いて、酸化させて対応するケト基−Ｃ（＝Ｏ）−を得てもよく、または、メチル化して対応するモノ−またはジメチル化合物［−ＣＨ（ＣＨ３）−または−Ｃ（ＣＨ３）２−］を得てもよい、
を特徴とする。
【００３８】
この反応は、一般的に、水性塩酸溶液中、好ましくは７０℃ないし１１０℃の温度範囲で、大気圧で実施する。
ＸがＣＨ２基を表すならば、任意の酸化またはアルキル化は、当業者に知られている常套の方法に従って実施できる。
【００３９】
式（ＩＩ）の化合物を製造するために、例えば、式（ＩＶ）
【化４】
2007534710.tif 000005
（式中、-----、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、上記定義の通りであり、そして、Ｒ５は、上記定義の通りであるか、または、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル保護基を表す）
の化合物を、還元剤と反応させる。
【００４０】
この反応は、一般的に、不活性溶媒中、好ましくは室温ないし溶媒の還流の温度範囲で、大気圧ないし３バールで実施する。
【００４１】
還元剤は、例えば、パラジウム／炭および水素、酸化白金および水素、二塩化スズ、または三塩化チタンである；好ましいのは、パラジウム／炭および水素または酸化白金および水素である。
【００４２】
不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールもしくは２−エチルヘキサノールなどのアルコール類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分などの炭化水素類、またはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ピリジンもしくは酢酸などの他の溶媒である；好ましい溶媒は、エタノール、ｎ−ブタノールまたは２−エチルヘキサノールである。
【００４３】
式（ＩＶ）の化合物中のピロロピリジンの６位は、塩素により置換されていることもある。この塩素置換基は、還元中に除去される。
標的化合物中のＲ５が水素を表すならば、Ｒ５が結合している窒素原子は、この合成の間に［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル保護基で保護されることもある。
【００４４】
保護基は、ニトロ基の還元後に、トリフルオロ酢酸を使用して、ジクロロメタン中、室温ないし４０℃の温度範囲で、大気圧で除去する。必要に応じて、保護基の完全な除去のために、続いて例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムなどの塩基と、ＴＨＦ中、室温ないし４０℃の温度範囲で、大気圧で反応させる。
【００４５】
式（ＩＶ）の化合物を製造するために、例えば、
方法［Ａ］に従い、式（Ｖ）
【化５】
2007534710.tif 000006
（式中、----- およびＲ１は、上記定義の通りであり、そして、Ｒ５は、上記定義の通りであるか、または、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル保護基を表す）
の化合物を、式（ＶＩ）
【化６】
2007534710.tif 000007
（式中、Ｒ２およびＲ４は、上記定義の通りである）
の化合物と反応させ、式（ＩＶａ）
【化７】
2007534710.tif 000008
（式中、-----、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、上記定義の通りであり、そして、Ｒ５は、上記定義の通りであるか、または、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル保護基を表す）
の化合物を得るか、または、
【００４６】
方法［Ｂ］に従い、式（ＶＩＩ）
【化８】
2007534710.tif 000009
（式中、----- およびＲ１は、上記定義の通りであり、そして、Ｒ５は、上記定義の通りであるか、または、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル保護基を表す）
の化合物を、式（ＶＩＩＩ）
【化９】
2007534710.tif 000010
（式中、Ｒ２およびＲ４は、上記定義の通りであり、そして、Ｘ１は、ハロゲン、好ましくはヨウ素、塩素または臭素を表す）
の化合物と反応させ、式（ＩＶａ）の化合物を得るか、
または、
【００４７】
方法［Ｃ］に従い、式（ＩＸ）
【化１０】
2007534710.tif 000011
（式中、----- およびＲ１は、上記定義の通りであり、そして、Ｒ５は、上記定義の通りであるか、または、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル保護基を表す）
の化合物を、式（Ｘ）
【化１１】
2007534710.tif 000012
（式中、Ｒ２およびＲ４は、上記定義の通りである）
の化合物と反応させ、続いて、エステルの脱炭酸反応により、式（ＩＶｂ）
【化１２】
2007534710.tif 000013
（式中、-----、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、上記定義の通りであり、そして、Ｒ５は、上記定義の通りであるか、または、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル保護基を表す）
の化合物を得る。
【００４８】
変法［Ａ］または［Ｂ］に従って得られる化合物（ＩＶａ）は、必要に応じて、当業者に知られる常套の方法に従い、架橋した窒素原子でアルキル化に付してもよい。これにより、Ｘ＝Ｎ−アルキルの化合物を得る。
【００４９】
変法［Ｃ］に従って得られる化合物（ＩＶｂ）を、必要に応じて、各場合で当業者に知られる常套の方法に従い、架橋したメチレン基で酸化またはアルキル化に付し、各々対応するケト基および対応するモノまたはジメチル化合物を得てもよい。これにより、Ｘ＝Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または−Ｃ（ＣＨ３）２−の化合物を得る。
式（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物の一部に相当する。
【００５０】
方法［Ａ］および［Ｂ］による化合物は、好ましくは、ブッフバルト（Buchwald）法により、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムなどのパラジウム化合物、例えばジシクロヘキシル（２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィンまたは１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンなどのホスフィン、および、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基を使用して、例えばｔｅｒｔ−ブタノールまたはトルエンなどの不活性溶媒中、９０℃ないし１４０℃の温度範囲で、大気圧または僅かな加圧下で実施する。
【００５１】
方法［Ｃ］による反応は、好ましくは、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドまたはニトロベンゼンなどの不活性溶媒中、例えば、炭酸カリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、１２０℃ないし２８０℃の温度で、大気圧で実施する。
【００５２】
方法［Ｃ］の脱炭酸は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムなどの塩基と、例えばメタノールまたはエタノールなどの不活性溶媒中、室温ないし４０℃の温度で、大気圧で反応させることにより実施する。
【００５３】
式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および（Ｘ）の化合物は、それ自体当業者に知られているか、または、文献からわかる常套の方法により製造できる。
【００５４】
本発明による化合物の製造は、下記の合成スキームにより例示説明できる。
スキーム１：
【化１３】
2007534710.tif 000014
【００５５】
スキーム２：
【化１４】
2007534710.tif 000015
【００５６】
本発明による化合物は、予見できない有用な薬理スペクトルおよび薬物動態学的作用を有する。
従って、それらは、ヒトおよび動物における疾患の処置および／または予防用の医薬としての使用に適する。
本発明による化合物の医薬活性は、それらのＲｈｏキナーゼ阻害剤としての作用により説明できる。
本発明はまた、障害、好ましくは心血管障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用も提供する。
【００５７】
本発明による化合物は、例えば、高血圧および心不全、安定および不安定狭心症、末梢および冠血管の障害、不整脈、血栓性障害および虚血、例えば心筋梗塞、卒中、一過性虚血発作、末梢循環の閉塞症、くも膜下出血などの心血管障害の予防および／または処置、例えば血栓溶解治療、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）、経皮経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、バイパス術後の再狭窄の予防、および、動脈硬化症、アルツハーマー病、腎不全、緑内障、喘息性障害、ＣＯＰＤおよび泌尿器系の疾患、例えば、前立腺肥大、勃起不全、女性の性機能不全、骨粗鬆症、胃不全麻痺および失調症の予防および／または処置に適する。
【００５８】
本発明による化合物は、さらに、癌、特に腫瘍の予防および／または処置に使用できる。
本発明に関して、腫瘍の定義には、良性および悪性の腫瘍の両方が、従って、例えば、良性新形成、異形性、過形成および転移形成を伴う新形成も含まれる。さらなる腫瘍の例は、癌腫、肉腫、癌肉腫、造血器官起源の腫瘍、神経組織、例えば脳の腫瘍、または、皮膚細胞の腫瘍である。腫瘍形成では、制御されない、または不適切に制御された細胞分裂が起こる。腫瘍は、局所的に限定され得るが、周囲の組織に浸潤し、次いでリンパ系または血流により、新しい場所に移ることもできる。従って、原発腫瘍および二次腫瘍がある。原発腫瘍は、それらが発見される器官で元々形成されたものである。二次腫瘍は、転移形成により他の器官に移り、次いで、それらの新しい場所で広がったものである。
【００５９】
本発明はまた、障害、特に上述の症候群の予防および／または処置のための、本発明による化合物の使用も提供する。
本発明はまた、障害、特に上述の症候群の予防および／または処置用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用も提供する。
【００６０】
本発明は、心血管的に有効な量の本発明による化合物を使用する、障害、特に上述の障害の予防および／または処置の方法も提供する。
本発明はまた、特に上述の障害の予防および／または処置のための、１種またはそれ以上のさらなる活性化合物と組み合わせた本発明による化合物を含む医薬も提供する。
【００６１】
本発明による化合物は、全身的かつ／または局所的に作用できる。この目的のために、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、経皮で、結膜に、耳に、ステントとして、またはインプラントとしてなど、適するやり方で投与できる。
これらの投与経路のために、本発明による化合物は、適する投与形で投与できる。
【００６２】
経口投与に適するのは、本発明による化合物を迅速かつ／または修飾された形態で放出し、本発明による化合物を結晶形および／または無定形および／または溶解形で含有する、先行技術に準じて働く投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、本発明による化合物の放出を制御する、腸溶性、遅延溶解性または不溶性の被覆で被覆されたもの）、口腔中で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム（film）／ウエハー（wafer）、カプセル剤、糖衣錠剤、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。
【００６３】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（静脈内、動脈内、心臓内、脊椎内または腰椎内）、または、吸収を含めて（筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）行うことができる。非経腸投与には、適する投与形は、なかんずく、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤および滅菌散剤の形態の、注射および点滴製剤である。
【００６４】
他の投与経路に適するのは、例えば、吸入用医薬形（なかんずく、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬／液、スプレー；舌に、舌下にまたは頬側に適用すべき錠剤またはカプセル剤、坐剤、耳および眼用製剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪ローション）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、ミルク、ペースト、散布剤、ステントまたはインプラントである。
【００６５】
本発明による化合物は、それ自体知られているやり方で、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性の、医薬的に許容し得る補助剤を使用して行う。これらには、なかんずく、担体（例えば微結晶セルロース）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール）、乳化剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム）、分散剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然バイオポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えばアスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色剤（例えば酸化鉄などの無機色素）、または、味および／または臭気の矯正剤が含まれる。
【００６６】
本発明はまた、少なくとも１種の本発明による化合物を、好ましくは１種またはそれ以上の不活性、非毒性、医薬的に許容し得る補助剤と共に含む医薬および上述の目的のためのそれらの使用も提供する。
【００６７】
一般に、ヒトの医学および獣医学の両方において、２４時間につき、全量で約０.０１ないし約７００、好ましくは０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇの本発明による化合物を、必要に応じて複数の個別用量の形態で投与するのが、所望の結果を得るために有利であると判明した。個別用量は、本発明による化合物を、好ましくは約０.１ないし約８０、特に０.１ないし３０ｍｇ／体重ｋｇの量で含有する。
【００６８】
これにも関わらず、必要に応じて、即ち、体重、投与経路、活性化合物への個体の応答、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から離れることが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なく使用しても十分な場合があり得、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。比較的大量に投与する場合、これらを１日かけて数回の個別投与に分割するのが望ましいことがある。
【００６９】
下記の試験および実施例中のパーセントは、断りのない限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度は、各場合で体積をベースとする。
【００７０】
Ａ．実施例
略号：
【表１】
2007534710.tif 000016
【００７１】
ＨＰＬＣ、ＬＣＭＳおよびＧＣＭＳの方法：
方法１（ＬＣ／ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００７２】
方法２（ＬＣ／ＭＳ）：装置：HPLC Agilent Series 1100 を有する Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ
【００７３】
方法３（ＬＣ／ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分、２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００７４】
方法４（ＨＰＬＣ）：装置：DAD 検出を有するHP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：過塩素酸（７０％強度）５ｍｌ／水１ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、６.５分９０％Ｂ、６.７分２％Ｂ、７.５分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；オーブン：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００７５】
方法５（ＬＣ−ＭＳ）：装置：HPLC Agilent Series 1100 を有する Micromass Platform LCZ；カラム：Thermo HyPURITY Aquastar 3μ 50 mm x 2.1 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００７６】
方法６（ＬＣ／ＭＳ）：装置：HPLC Agilent Series 1100 を有する Micromass Platform LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００７７】
方法７（ＬＣ／ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2790；カラム：Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3.0 μm；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％蟻酸、移動相Ａ：水＋０.０５％蟻酸；勾配：０.０分５％Ｂ→２.０分４０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→５.５分９０％Ｂ；オーブン：４５℃；流速：０.０分０.７５ｍｌ／分→４.５分０.７５ｍｌ／分→５.５分１.２５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００７８】
方法８（ＬＣＭＳ）：装置： HPLC Agilent Series 1100 を有する Micromass Quattro LCZ；カラム：Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度蟻酸１ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度蟻酸１ｍｌ；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→４.５分１０％Ａ；オーブン：５５℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ
【００７９】
方法９（ＬＣＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm x 4.6 mm；移動相Ａ：水＋５０％強度蟻酸５００μｌ／ｌ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋５０％強度蟻酸５００μｌ／ｌ；勾配：０.０分１０％Ｂ→３.０分９５％Ｂ→４.０分９５％Ｂ；オーブン：３５℃；流速：０.０分１.０ｍｌ／分→３.０分３.０ｍｌ／分→４.０分３.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００８０】
方法１０（ＬＣＭＳ）：装置：HPLC Agilent  Series 1100 を有する Micromass Platform LCZ；カラム：Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度蟻酸１ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度蟻酸１ｍｌ；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→４.５分１０％Ａ；オーブン：５５℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ
【００８１】
分取ＨＰＬＣ：カラム：YMC Gel ODS-AQ S-5 / 15 μM, 250 mm x 30 mm, 移動相Ａ：水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０.００分３０％Ｂ→３.００分３０％Ｂ→３４.０分９５％Ｂ→３８.０分３０％Ｂ；温度：室温；流速：５０ｍｌ／分；ＵＶ検出
【００８２】
出発物質
実施例１Ａ
１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン７−オキシド
【化１５】
2007534710.tif 000017
(Antonini, Ippolito; Claudi, Francesco; Cristalli, Gloria; Franchetti, Palmarisa; Grifantini, Mario; Martelli, Sante; J. Med. Chem. 1982, 25, 1258-1261）３−クロロ過安息香酸５４０ｇ（２.３５ｍｏｌ）を、ジクロロメタン６.１１ｌに溶解し、分離する水を除去する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、０℃に冷却する。ジクロロメタン１.００ｌ中の１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン（Hands, D.; Bishop, B.; Cameron, M.; Edwards, T.S.; Cottrell, I.F.; Wright, S.H.B.; Synthesis 1996 (7), 877-882）１６３ｇ（１.３８ｍｏｌ）の溶液を、次いで添加し、温度を室温に上昇させる。２時間後、形成された沈殿が再溶解するような量のメタノールを添加する。混合物をシリカゲル（移動相：ジクロロメタン／メタノール９５：５）を通して濾過する。濃縮後、生成物画分を高真空下で乾燥する。
収量：１４５ｇ（理論値の７５％）
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝２.０２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝１３５［Ｍ＋Ｈ］＋、１５２［Ｍ＋ＮＨ４］＋、２６９［２Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 6.58 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 12.42-12.64 (br. s, 1H).
【００８３】
実施例２Ａ
４−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン７−オキシド
【化１６】
2007534710.tif 000018
示差熱分析の結果に基づき、記載する量の５倍より大きいバッチで反応を実施することは推奨されない。
トリフルオロ酢酸１６０ｍｌ中の１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン７−オキシド２０.０ｇ（１４９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温に冷却する。次いで、６５％強度の硝酸６９.３ｍｌを、ゆっくりと滴下して添加し、混合物を室温で２時間撹拌しておく。混合物を氷上に置き、４５％強度水酸化ナトリウム溶液を使用してｐＨを８−９に合わせる。沈殿を吸引濾過し、水で洗浄する。記載したサイズの４つのバッチの冷却生成物および同様に実施した１３ｇのバッチを合わせ、一緒に精製する。粗生成物を水に懸濁し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を使用してｐＨを８−９に合わせる。１０分間撹拌した後、沈殿を吸引濾過し、高真空下で乾燥する（Schneller, Stewart W.; Luo, Jiann-Kuan; J. Org. Chem. 1980, 45, 4045-4048.)。
収量：２９.７ｇ（理論値の２４％）
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝３.０２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝１８０（Ｍ＋Ｈ）＋、１９７（Ｍ＋ＮＨ４）＋、３５９（２Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 7.03 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 13.22-13.41 (br. s, 1H).
【００８４】
実施例３Ａ
６−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン
【化１７】
2007534710.tif 000019
アルゴン雰囲気下、４−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン７−オキシド５.００ｇ（２７.９ｍｍｏｌ）およびヘキサメチルジシラザン１１.８ｍｌ（５５.８ｍｍｏｌ）を、最初にＴＨＦ２９０ｍｌに加える。室温で、クロロ蟻酸メチル１０.８ｍｌ（１４０ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を室温で終夜撹拌する。シリカゲルカートリッジを通して反応溶液を濾過し、カートリッジをジクロロメタン／メタノール１０：１で洗浄する。
収量：２.８ｇ（理論値の７０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.１５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝１９８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 7.00 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 12.79 (s, 1H).
【００８５】
実施例４Ａ
６−クロロ−４−ニトロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン
【化１８】
2007534710.tif 000020
０℃、アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）１.３４ｇ（２８.３ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の６−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン５.６ｇ（２８.３ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ添加し、懸濁液を室温で３０分間撹拌する。混合物をもう１回０℃に冷却し、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド５.３ｍｌ（２９.８ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物を室温で２時間撹拌しておく。懸濁液を氷水（２５０ｍｌ）に注ぎ、混合物が室温に達するまで撹拌する。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出し（３回５０ｍｌ）、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル６：１）により精製する。
収量：６.８８ｇ（理論値の７４％）
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = -0.09 (s, 9H), 0.83 (t, 2H), 3.54 (t, 2H), 5.67 (s, 2H), 7.06 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.12 (d, 1H).
【００８６】
実施例５Ａ
４−ニトロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン
【化１９】
2007534710.tif 000021
水素化ナトリウム２４０ｍｇ（６.０１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン（Antonini, Ippolito; Claudi, Francesco; Cristalli, Gloria; Franchetti, Palmarisa; Grifantini, Mario; Martelli, Sante; J. Med. Chem. 1982, 25, 1258-1261.）９８０ｍｇ（６.０１ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド１.０５ｇ（６.３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌する。減圧下で濃縮後、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）により精製する。濃縮により、標的の生成物を得る。
収量：１.２２ｇ（理論値の６９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝４.１５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２９４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = -0.09 (s, 9H), 0.93 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 5.84 (s, 2H), 7.18 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.68 (d, 1H).
【００８７】
実施例６Ａ
１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−アミン
【化２０】
2007534710.tif 000022
６−クロロ−４−ニトロ−１−｛［トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン１.３０ｇ（３.９７ｍｍｏｌ）を、エタノール／ＴＨＦ（１：１）１０ｍｌに溶解する。酸化白金（ＩＶ）９０ｍｇ（０.４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、水素雰囲気中、大気圧下で終夜水素化する。次いで、同量の触媒をもう１回添加し、混合物をさらに一夜水素化する。Celite を通して混合物を濾過し、Celite をエタノールで洗浄する。溶媒を除去し、残渣をエタノール（１０ｍｌ）に取り、トリエチルアミン０.５５ｍｌ（３.９７ｍｍｏｌ）を添加する。１０％パラジウム／炭４２２ｍｇ（０.４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を水素圧３.５バールで終夜還元する。Celite を通して混合物を濾過し、Celite をエタノールで洗浄し、減圧下で溶媒を除去する。生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／アセトン２０：１ないし１０：１）により精製する。得られる生成物をペンタンでトリチュレートし、吸引濾過する。
収量：５４８ｍｇ（理論値の４６％）
【００８８】
代替的製造方法：
エタノール／ＴＨＦ（１：１）３０ｍｌ中の４−ニトロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン９００ｍｇ（３.０７ｍｍｏｌ）および酸化白金（ＩＶ）の混合物を、水素雰囲気中、大気圧で終夜撹拌する。次いで、Celite を通して懸濁液を濾過し、Celite をエタノールで洗浄する。濾液の濃縮により標的の生成物を得る。
収量：７６０ｍｇ（理論値の９４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.４９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２６４［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = -0.10 (s, 9H), 0.80 (t, 2H), 3.47 (t, 2H), 5.47 (s, 2H), 6.15 (br. s, 2H), 6.18 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.75 (d, 1H).
【００８９】
実施例７Ａ
Ｎ−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−アミン
【化２１】
2007534710.tif 000023
１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−アミン５０ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−１−ヨード−４−ニトロベンゼン６１ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２６ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）を、最初にトルエン１ｍｌに加える。混合物を脱気する。次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム８.７ｍｇ（０.０１ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル（２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン９.１ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を密閉容器中、１２０℃で終夜加熱する。次いで、Extrelut カートリッジ（移動相：ジクロロメタン／メタノール１０：１）を通して混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：３８ｍｇ（理論値の５０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.７３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = -0.09 (s, 9H), 0.82 (t, 2H), 3.52 (t, 2H), 5.60 (s, 2H), 6.50 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.17 (dd, 1H), 9.33 (s, 1H).
【００９０】
実施例８Ａ
Ｎ−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−アミン
【化２２】
2007534710.tif 000024
脱気ｔｅｒｔ−ブタノール５.００ｍｌ中の４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン（Schneller, Stewart, W.; Luo, Jiann-Kuan; J. Org. Chem. 1980, 45, 4045-4048.）５００ｍｇ（３.２８ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−ニトロアニリン６１４ｍｇ（３.９３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム１５０ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル（２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン１５６ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム９９６ｍｇ（７.２１ｍｍｏｌ）の溶液を、密閉容器中、１００℃で３時間撹拌する。室温に冷却後、Celite を通して混合物を濾過し、Celite を酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）により精製する。
収量：６９４ｍｇ（理論値の７８％）
【００９１】
代替的製造方法：
Ｎ−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−アミン２５０ｍｇ（０.６２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２.５ｍｌ中に溶解する。トリフルオロ酢酸２.５ｍｌを添加し、混合物を室温で３時間撹拌しておく。反応溶液を蒸発乾固する。フラスコ中の残渣をＴＨＦに取り、１Ｍ水酸化リチウム溶液６.２ｍｌ（６.２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で終夜撹拌しておき、さらに３.１ｍｌ（３.１ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化リチウム溶液を添加し、混合物を４時間撹拌する。１Ｍクエン酸を反応溶液に添加し、混合物を酢酸エチルで２回抽出する。水酸化ナトリウム水溶液を使用して水相をアルカリ性にし、酢酸エチルで２回抽出する。次いで、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下で除去する。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール５０：１ないし５：２）により精製する。
収量：１６５ｍｇ（理論値の９８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.１１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２７３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ =  6.39 (d, 1 H), 6.81 (m, 1 H), 7.28-7.37 (m, 2 H), 8.04 (dd, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 8.18 (dd, 1 H), 9.32 (s, 1 H), 11.68 (s, 1 H).
【００９２】
実施例９Ａ
２−フルオロ−Ｎ１−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル−１,４−ジアミノベンゼン
【化２３】
2007534710.tif 000025
Ｎ−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−アミン１６５ｍｇ（０.６１ｍｍｏｌ）を、エタノール１０ｍｌに溶解する。１０％パラジウム／炭６５ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を水素雰囲気中、大気圧下で終夜水素化する。Celite を通して混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。
収量：１３９ｍｇ（理論値の９５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.００分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２４３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 5.38 (s, 1H), 5.93 (d, 1H), 6.34-6.49 (m, 4H), 6.92-7.02 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.73 (d, 1 H), 8.0 (s, 1 H), 11.15 (s, 1H). 
【００９３】
実施例１０Ａ
３−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−アミン
【化２４】
2007534710.tif 000026
Ｎ−クロロスクシンイミド１０８ｍｇ（８１０μｍｏｌ）を、ＴＨＦ５ｍｌ中のＮ−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−アミン２００ｍｇ（７３０μｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。反応を完了させるために、さらに４９ｍｇ（３６５μｍｏｌ）のＮ−クロロスクシンイミドを添加し、混合物をさらに一夜撹拌する。次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液を反応混合物に添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：勾配シクロヘキサン／酢酸エチル１：１から酢酸エチル１００％）および分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得る。
収量：１２５ｍｇ（理論値の４８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.２３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 6.95 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.97 (s, 1H), 12.08 (s, 1H). 
【００９４】
実施例１１Ａ
Ｎ１−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−フルオロベンゼン−１,４−ジアミン
【化２５】
2007534710.tif 000027
塩化スズ（ＩＩ）二水和物１４７ｍｇ（６５０μｍｏｌ）を、ＤＭＦ２.５０ｍｌ中の３−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−アミン４０ｍｇ（１３０μｍｏｌ）の溶液に添加し、この溶液を室温で終夜撹拌する。次いで、水５ｍｌを添加し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を使用してｐＨを１０に合わせる。Celite を通して濾過した後、Celite を酢酸エチル４０ｍｌで洗浄する。濾液の水相を酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出する。合わせた有機相を水５ｍｌおよび飽和塩化ナトリウム溶液５ｍｌで各々２回ずつ洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下で濃縮し、標的の化合物を得、それをこれ以上精製せずに反応させる。
収量：２９ｍｇ（理論値の８１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.３２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２７６（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９５】
実施例１２Ａ
２−フルオロ−Ｎ１−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼン−１,４−ジアミン
【化２６】
2007534710.tif 000028
Ｎ−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−アミン１１５ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）を、エタノール／ＴＨＦ（１：１）の混合物１０ｍｌに溶解する。酸化白金（ＩＶ）１３ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を水素雰囲気下、大気圧下で終夜撹拌する。次いで、Celite を通して懸濁液を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。
収量：７９ｍｇ（理論値の７４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝２.２６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = -0.09 (s, 9H), 0.88 (t, 2H), 3.57 (t, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.59 (s, 2H), 6.08 (d, 2H), 6.46-6.64 (m, 3H),  7.07 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.12 (s, 1H).
【００９６】
実施例１３Ａ
ジメチル（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）マロネート
【化２７】
2007534710.tif 000029
ジメチルマロネート９.１３ｇ（６９.１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ７０ｍｌ中の洗浄した水素化ナトリウム１.６６ｇ（６９.１ｍｍｏｌ）の懸濁液に注意深く滴下して添加する。混合物を１００℃で４０分間加熱し、次いで室温に冷却し、３,４−ジフルオロニトロベンゼン５.００ｇ（３１.４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで１００℃で１時間加熱する。冷却した反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍｌ）、シクロヘキサン（５０ｍｌ）および飽和塩化アンモニウム溶液（２５０ｍｌ）の混合物に注ぐ。水相を各回１００ｍｌの酢酸エチル／シクロヘキサン（１：１）で２回抽出する。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下で除去し、油状物を得る。それは、シクロヘキサンの添加後に結晶化する。結晶を吸引濾過し、シクロヘキサンで徹底的に洗浄し、固体を得る。
収量：７.６８ｇ（理論値の９０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.１６分
ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ.）：ｍ／ｚ＝２７０［Ｍ−Ｈ］−
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 3.72 (s, 6H), 5.44 (s, 1H), 7.75 (dd, 1H), 8.13 (dd, 1H), 8.18 (dd, 1H).
【００９７】
実施例１４Ａ
エチル（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）アセテート
【化２８】
2007534710.tif 000030
ジメチル（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）マロネート５００ｍｇ（１.８４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ１０ｍｌに溶解する。水３３.２ｍｇ（１.８４ｍｍｏｌ）および塩化リチウム３１３ｍｇ（７.３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で３時間加熱する。次いで、反応溶液を酢酸エチル３０ｍｌに注ぎ、飽和塩化ナトリウム溶液と、そして希塩酸と振盪する。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。得られる油状物を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物の画分を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。これにより油状物を得、それは、生成物の結晶を播いた後、迅速に結晶化する。
収量：２５４ｍｇ（理論値の６３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.９２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２１４［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 3.65 (s, 3H), 3.92 (d, 2H), 7.69 (dd, 1H), 8.06-8.13 (m, 2H).
【００９８】
実施例１５Ａ
メチル（６−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）アセテート
【化２９】
2007534710.tif 000031
エチル（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）アセテート９０８ｍｇ（４.２６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）１７０ｍｇ（４.２６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、６−クロロ−４−ニトロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン６９８ｍｇ（２.１３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を７０℃で２時間加熱し、次いで氷水中に撹拌し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／ペンタン２：１）により精製する。
収量：１.００ｇ（理論値の９５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.２４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４９４、４９６［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = -0.12 (s, 9H), 0.80 (t, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.74 (s, 3H), 5.57 (s, 2H), 6.02 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 8.17 (dd, 1H).
【００９９】
実施例１６Ａ
６−クロロ−４−（２−フルオロ−４−ニトロベンジル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン
【化３０】
2007534710.tif 000032
メチル（６−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）アセテート３５８ｍｇ（０.７２ｍｍｏｌ）を、メタノール６ｍｌに溶解する。水酸化リチウム２１ｍｇ（０.８７ｍｍｏｌ）および水２滴を添加し、混合物を室温で２０時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンおよび水を添加し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下で除去し、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン）により精製する。これにより油状物を得る。
収量：２６０ｍｇ（理論値の８２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３.１４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４３６、４３８［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = -0.12 (s, 9H), 0.81 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 4.42 (s, 2H), 5.55 (s, 2H), 6.64 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.65-7.70 (m, 2H), 8.06 (dd, 1H), 8.12 (dd, 1H).
【０１００】
実施例１７Ａ
３−フルオロ−４−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］アニリン
【化３１】
2007534710.tif 000033
６−クロロ−４−（２−フルオロ−４−ニトロベンジル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン２７０ｍｇ（０.６２ｍｍｏｌ）を、エタノール２ｍｌに溶解する。トリエチルアミン１７０μｌ（１.２４ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／炭５０ｍｇを添加する。混合物を、室温、水素圧１.５バール下で２０時間水素化する。混合物を濾過し、濃縮し、酢酸エチルを添加し、混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。生成物をこれ以上精製せずに反応させる。
収量：１９９ｍｇ（理論値の８７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.８１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３７２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = -0.11 (s, 9H), 0.80 (t, 2H), 3.45 (t, 2H), 4.03 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 5.59 (s, 2H), 6.28-6.35 (m, 2H), 6.57 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 8.14 (d, 1H).
【０１０１】
実施例１８Ａ
３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）アニリン
【化３２】
2007534710.tif 000034
３−フルオロ−４−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］アニリン４７７ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン４ｍｌに溶解する。トリフルオロ酢酸４.０ｍｌを添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。溶液を乾燥するまで濃縮する。残渣をＴＨＦ１５ｍｌに取り、１Ｍ水酸化リチウム水溶液１５ｍｌを添加する。溶液を室温で２０時間撹拌し、次いで濃縮し、水を添加する。混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：４２ｍｇ（理論値の１７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.１８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２４２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 4.01 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.28-6.33 (m, 2H), 6.47 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.94 (t, 1H), 7.38 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 11.55 (br. s, 1H).
【０１０２】
実施例１９Ａ
３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン７−オキシド
【化３３】
2007534710.tif 000035
少しずつ、３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン（Hands, David; Bishop, Brian; Cameron, Mark; Edwards, John S.; Cottrell, Ian F.; Wright, Stanley H. B.; Synthesis 1996, 877-882.）３.００ｇ（２２.７０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２５０ｍｌ中のメタ−クロロペルオキシ安息香酸１０.４５ｇ（４５.４０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１０℃で２時間撹拌する。メタノールの添加により透明な溶液を得、それを直接シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール１００：４ないし３：１）に付す。分取ＨＰＬＣでのさらなる精製段階により、標的の化合物を得る。
収量：１.４ｇ（理論値の４２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.２２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝１４９［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 2.25 (s, 3H), 7.05 (dd, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 11.97 (br. s, 1H).
【０１０３】
実施例２０Ａ
４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン
【化３４】
2007534710.tif 000036
５０℃で、メタンスルホニルクロリド１.７７ｍｌ（２２.８１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ７.５ｍｌ中の３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン７−オキシド１.３０ｇ（８.７７ｍｍｏｌ）の溶液に、温度が５９℃に上昇するように滴下して添加する。次いで、混合物を７０℃で４時間撹拌する。室温に冷却後、水３０ｍｌをゆっくりと５℃で添加し、２０％強度水酸化ナトリウム溶液の添加によりｐＨを１０に合わせる。混合物をもう１時間撹拌する。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、次いで減圧下で乾燥する。
収量：３９５ｍｇ（理論値の２７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.９９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝１６７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.43 (s, 3H), 7.08 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 11.65 (s, 1H). 
【０１０４】
実施例２１Ａ
Ｎ−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−アミン
【化３５】
2007534710.tif 000037
脱気ｔｅｒｔ−ブタノール１.００ｍｌ中の４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン８ｍｇ（５０μｍｏｌ）、２−フルオロ−４−ニトロアニリン９ｍｇ（６０μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム４ｍｇ（５μｍｏｌ）およびジシクロヘキシル（２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン５ｍｇ（１０μｍｏｌ）および炭酸カリウム１０ｍｇ（７０μｍｏｌ）の溶液を、１００℃で、密閉圧力容器中、３時間撹拌する。室温に冷却後、Celite を通して混合物を濾過し、Celite をメタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）により精製する。
収量：１２ｍｇ（理論値の８７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.６３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２８７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.13 (s, 3H), 6.82-6.96 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.08-8.18 (m, 2H). 
【０１０５】
実施例２２Ａ
２−フルオロ−Ｎ１−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼン−１,４−ジアミン
【化３６】
2007534710.tif 000038
Ｎ−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−アミン２３ｍｇ（８０μｍｏｌ）をエタノール１２ｍｌに溶解する。１０％パラジウム／炭１９ｍｇ（１９μｍｏｌ）を添加し、混合物を水素雰囲気中、大気圧で終夜水素化する。Celite を通して混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。
収量：１７ｍｇ（理論値の８２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.２２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２５７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.45 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 5.82 (d, 1H), 6.37-6.50 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.93-7.09 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 10.87 (s, 1H). 
【０１０６】
実施例２３Ａ
３−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン
【化３７】
2007534710.tif 000039
０℃で、臭素３１６μｌ（６.１３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５０ｍｌ中の４−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン（Antonini, Ippolito; Claudi, Francesco; Cristalli, Gloria; Franchetti, Palmarisa; Grifantini, Mario; Martelli, Sante; J. Med. Chem. 1982, 25, 1258-1261.）１.００ｇ（６.１３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加する。１時間０℃で撹拌し、そして１時間室温で撹拌した後、溶液を氷と飽和重炭酸ナトリウム溶液の混合物に注ぐ。次いで、混合物をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残渣をシクロヘキサン／酢酸エチルの混合物に取り、形成される沈殿を濾過する。
収量：５３４ｍｇ（理論値の３１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝２.４０分
ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ.）：ｍ／ｚ＝２４０（Ｍ−Ｈ）−
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 7.73 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 12.99 (d, 1H).
【０１０７】
実施例２４Ａ
３−ブロモ−４−ニトロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン
【化３８】
2007534710.tif 000040
０℃で、臭素１８μｌ（６.１３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１０ｍｌ中の４−ニトロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン１００ｍｇ（３４０μｍｏｌ）の溶液に滴下して添加する。１時間０℃で撹拌し、そして１時間室温で撹拌した後、Extrelut シリカゲルカートリッジを通して反応溶液を濾過し、カートリッジを少量のジクロロメタン／メタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。
収量：７９ｍｇ（理論値の６２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝２.８７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３７２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = -0.03 (s, 9H), 0.92 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 5.81 (s, 2H), 7.92 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.71 (d, 1H).
【０１０８】
実施例２５Ａ
３−メチル−４−ニトロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン
【化３９】
2007534710.tif 000041
脱気ＤＭＦ２.００ｍｌ中の３−ブロモ−４−ニトロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン８０ｍｇ（２１０μｍｏｌ）、トリメチルボロキシン２７ｍｇ（２１０μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム２５ｍｇ（２０μｍｏｌ）および炭酸カリウム１０３ｍｇ（６４０μｍｏｌ）の溶液を、密閉圧力容器中、１１０℃で６時間、次いで、室温で終夜撹拌する。次いで、Extrelut シリカゲルカートリッジを通して懸濁液を濾過し、カートリッジをジクロロメタン／メタノール１：１の混合物で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。
収量：２８ｍｇ（理論値の４２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３.８０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３０９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = -0.10 (s, 9H), 0.81 (t, 2H), 2.32 (s, 3H), 3.50 (t, 2H), 5.65 (s, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.49 (d, 1H).
【０１０９】
実施例２６Ａ
３−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−アミン
【化４０】
2007534710.tif 000042
エタノール／ＴＨＦ（１：１）８ｍｌ中の３−メチル−４−ニトロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン２７ｍｇ（９０μｍｏｌ）および酸化白金（ＩＶ）１０ｍｇ（４０μｍｏｌ）の混合物を、水素雰囲気中、大気圧下で終夜撹拌する。次いで、Celite を通して懸濁液を濾過し、Celite をエタノールで洗浄する。濾液を濃縮し、標的の生成物を得る。
収量：２１ｍｇ（理論値の８３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝１.７０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２７８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１０】
実施例２７Ａ
Ｎ−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−３−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−アミン
【化４１】
2007534710.tif 000043
脱気トルエン３ｍｌ中の３−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−アミン２９ｍｇ（１００μｍｏｌ）、２−フルオロ−１−ヨード−４−ニトロベンゼン３３ｍｇ（１３０μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム５ｍｇ（１０μｍｏｌ）、１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン６ｍｇ（１０μｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１４ｍｇ（１５０μｍｏｌ）の溶液を、１００℃で終夜撹拌する。室温に冷却後、反応混合物を直接シリカゲルカラムに載せ、分離する（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１から８：２）。
収量：２０ｍｇ（理論値の４６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝２.７８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１１】
実施例２８Ａ
２−フルオロ−Ｎ１−（３−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼン−１,４−ジアミン
【化４２】
2007534710.tif 000044
Ｎ−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−３−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−アミン２０ｍｇ（５０μｍｏｌ）を、エタノール／ＴＨＦ（１：１）の混合物８ｍｌに溶解する。酸化白金（ＩＶ）１１ｍｇ（５０μｍｏｌ）を添加し、混合物を水素雰囲気下、大気圧で終夜撹拌する。次いで、Celite を通して懸濁液を濾過し、Celite を少量のエタノールで洗浄し、溶媒を減圧下で除去する。
収量：１７ｍｇ（理論値の９５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝２.３９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３８７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１２】
実施例２９Ａ
４−（ジベンジルアミノ）−２,６−ジフルオロ安息香酸
【化４３】
2007534710.tif 000045
−７８℃で、Ｎ,Ｎ−ジベンジル−３,５−ジフルオロアニリン（Florvall, Lennart; Fagervall, Ingrid; Larsson, Lars-Gunnar; Ross, Svante B.; Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 1999, 34, 137-152.）１０.０ｇ（３２.３ｍｍｏｌ）を、最初にＴＨＦ９０ｍｌに加える。２.５Ｍｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液１２.９ｍｌ（３２.３ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物をこの温度で４５分間撹拌する。次いで、過剰のドライアイスを添加する。混合物をこの温度でもう１時間撹拌し、次いで、ゆっくりと室温に温まらせる。水を反応溶液に添加し、次いでそれをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで２回抽出する。水相を４Ｎ塩酸１０ｍｌで酸性化し、沈殿の形成をもたらす。混合物をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。
収量：８.１ｇ（理論値の７１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.５９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３５４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 4.78 (s, 4H), 6.33-6.42 (m, 2H), 7.22-7.39 (m, 10H), 12.80 (br. s, 1H).
【０１１３】
実施例３０Ａ
エチル［４−（ジベンジルアミノ）−２,６−ジフルオロフェニル］カルバメート
【化４４】
2007534710.tif 000046
４−（ジベンジルアミノ）−２,６−ジフルオロ安息香酸２.６０ｇ（７.３６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン２０ｍｌに溶解する。ジフェニルホスフィルアジド２.４２ｇ（８.８３ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン１.０８ｇ（１０.７ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。次いで、エタノール６.０ｍｌを添加し、混合物を還流下で２時間加熱する。次いで、反応溶液を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解する。溶液を半ば濃縮した（semiconcentrated）重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン）により精製する。得られる油状物を少量のジクロロメタンに溶解する。少量のペンタンを添加してスクラッチすることにより結晶を得、それを吸引濾過する。
収量：２.２ｇ（理論値の７５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.８６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３９７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 1.18 (t, 3H), 4.03 (q, 2H), 4.73 (s, 4H), 6.30-6.37 (m, 2H), 7.22-7.28 (m, 6H), 7.32-7.37 (m, 4H), 8.55 (br. s, 1H).
【０１１４】
実施例３１Ａ
Ｎ４,Ｎ４−ジベンジル−２,６−ジフルオロベンゼン−１,４−ジアミン
【化４５】
2007534710.tif 000047
エチル［４−（ジベンジルアミノ）−２,６−ジフルオロフェニル］カルバメート２.１０ｇ（５.３０ｍｍｏｌ）を、エタノール４０ｍｌに溶解する。粉末状水酸化カリウム３.０ｇ（５３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で２０時間加熱する。次いで、溶媒を除去し、水およびジクロロメタンを残渣に添加する。有機相を分離し、水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣を酢酸エチルに取り、活性炭で澄ませる。ペンタンを使用して結晶を得、それを吸引濾過する。
収量：１.２ｇ（理論値の７０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.９１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３２５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 4.56 (s, 4H), 6.21-6.36 (m, 2H), 7.19-7.36 (m, 10H).
【０１１５】
実施例３２Ａ
Ｎ４,Ｎ４−ジベンジル−２,６−ジフルオロ−Ｎ１−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルベンゼン−１,４−ジアミン
【化４６】
2007534710.tif 000048
脱気ｔｅｒｔ−ブタノール１.５０ｍｌ中の４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン１００ｍｇ（６６０μｍｏｌ）、２−Ｎ４,Ｎ４−ジベンジル−２,６−ジフルオロベンゼン−１,４−ジアミン２５５ｍｇ（７９０μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム３０ｍｇ（３０μｍｏｌ）およびジシクロヘキシル（２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン３１ｍｇ（７０μｍｏｌ）および炭酸カリウム１９９ｍｇ（１.４４ｍｍｏｌ）の溶液を、密閉容器中、１００℃で３時間撹拌する。室温に冷却後、Celite を通して混合物を濾過し、Celite を酢酸エチル／メタノール（１：１）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣のシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１：１、酢酸エチル／メタノール１００：１から９５：５）により、標的の生成物を得る。化合物をこれ以上精製せずに反応させる。
収量：１２２ｍｇ（理論値の４２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.２０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４４１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ =  4.76 (s, 4H), 5.82 (d, 1 H), 6.48-6.58 (m, 3H), 7.12 (s, 1H), 7.21-7.43 (m, 10H), 7.76 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 11.25 (s, 1H). 
【０１１６】
実施例３３Ａ
２,６−ジフルオロ−Ｎ１−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルベンゼン−１,４−ジアミン
【化４７】
2007534710.tif 000049
１Ｍ塩酸水溶液７０６μｌ（７０６μｍｏｌ）および１０％パラジウム／炭２５ｍｇ（２４μｍｏｌ）を、エタノール４０ｍｌ中のＮ４,Ｎ４−ジベンジル−２,６−ジフルオロ−Ｎ１−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルベンゼン−１,４−ジアミン１４０ｍｇ（２３５μｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を水素雰囲気中、大気圧で終夜水素化する。Celite を通して混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。
収量：５２ｍｇ（理論値の８６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０.７４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２６１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 6.02 (s, 2H), 6.16-6.35 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 7.29-7.43 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 9.66 (s, 1H), 12.38 (s, 1H).
【０１１７】
実施例３４Ａ
１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン
【化４８】
2007534710.tif 000050
水素化ナトリウム１７０ｍｇ（４.２９ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＡ１０ｍｌ中の４−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン（Antonini, Ippolito; Claudi, Francesco; Cristalli, Gloria; Franchetti, Palmarisa; Grifantini, Mario; Martelli, Sante; J. Med. Chem. 1982, 25, 1258-1261.）５００ｍｇ（３.０６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、懸濁液を３０分間撹拌する。次いで、無水ＤＭＡ２ｍｌ中のヨウ化メチル２３０μｌ（３.６８ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくりと滴下して添加し、混合物を再度６０分間撹拌する。減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）により精製する。
収量：３１８ｍｇ（理論値の５９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３.１０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝１７８（Ｍ＋Ｈ）＋.
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 3.93 (s, 3H), 6.69 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.56 (d, 1H).
【０１１８】
実施例３５Ａ
１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−アミン
【化４９】
2007534710.tif 000051
１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン３００ｍｇ（１.６９ｍｍｏｌ）を、エタノール／ＴＨＦ（１：１）２０ｍｌの混合物に溶解する。酸化白金（ＩＶ）３８ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を水素雰囲気中、大気圧で終夜水素化する。Celite を通して混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。
収量：２６５ｍｇ（定量的）
ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒｔ＝１.７０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝１４８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 3.68 (s, 3H), 6.02-6.21 (m, 3H), 6.47 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.74 (d, 1H). 
【０１１９】
実施例３６Ａ
Ｎ−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−アミン
【化５０】
2007534710.tif 000052
脱気トルエン中の８ｍｌ中の１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−アミン２６０ｍｇ（１.７７ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−１−ヨード−４−ニトロベンゼン５６６ｍｇ（２.１２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム８１ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）、１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン９８ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２３８ｍｇ（２.４７ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で終夜撹拌する。室温に冷却後、反応混合物を直接シリカゲルカラムに載せ、分離する（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１から１：１）。
収量：２１０ｍｇ（理論値の４２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１.８９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２８７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 3.80 (s, 3H), 6.48 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.40 (d, 1 H), 8.03 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 9.32 (s, 1H). 
【０１２０】
実施例３７Ａ
２−フルオロ−Ｎ１−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼン−１,４−ジアミン
【化５１】
2007534710.tif 000053
Ｎ−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−アミン１９５ｍｇ（０.６８ｍｍｏｌ）を、エタノール／ＴＨＦ（１：１）混合物１０ｍｌに溶解する。酸化白金（ＩＶ）１５ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を水素雰囲気下、大気圧で終夜撹拌する。次いで、Celite を通して懸濁液を濾過し、Celite を少量のエタノールで洗浄し、溶媒を減圧下で除去する。
収量：２０４ｍｇ（定量）
ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒｔ＝２.１０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２５７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 3.73 (s, 3H), 5.41 (s, 2H), 5.98 (d, 1H), 6.34-6.58 (m, 3H), 6.99 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.13 (s, 1H). 
【０１２１】
実施例３８Ａ
（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−アミン
【化５２】
2007534710.tif 000054
脱気ｔｅｒｔ−ブタノール３.００ｍｌ中の４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン３００ｍｇ（１.９７ｍｍｏｌ）、４−ニトロアニリン３２６ｍｇ（２.３６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム９０ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン５１ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム５９８ｍｇ（４.３３ｍｍｏｌ）の溶液を、密閉圧力容器中、１００℃で３時間撹拌する。室温に冷却後、珪藻土を通して反応混合物を濾過し、珪藻土を酢酸エチル／メタノール１００：５で洗浄し、濾液の溶媒を除去する。残渣をジクロロメタンに取る。結晶化した固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥する。母液および濾液を合わせ、減圧下で濃縮する。分取ＨＰＬＣにより残渣を精製し、標的の生成物を得る。
収量：３４０ｍｇ（理論値の７８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.３８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２５５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 6.48-6.58 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.28-7.42 (m, 3H), 8.08 (d, 1H), 8.19 (d, 2H), 9.55 (s, 1H), 11.62 (s, 1H). 
【０１２２】
実施例３９Ａ
Ｎ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルベンゼン−１,４−ジアミン
【化５３】
2007534710.tif 000055
１０％パラジウム／炭３６ｍｇを、エタノール６ｍｌ中のＮ−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−アミン１７０ｍｇ（０.６７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、懸濁液を水素雰囲気中、大気圧で終夜撹拌する。Celite を通して懸濁液を濾過し、Celite をエタノールで洗浄する。減圧下で濃縮し、標的の生成物を得る。
収量：１５１ｍｇ（理論値の１００％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.１０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２２５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 4.98 (s, 2H), 6.24 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.59 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 11.15 (s, 1H). 
【０１２３】
実施例４０Ａ
Ｎ−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−アミン
【化５４】
2007534710.tif 000056
４−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン３００ｍｇ（１.０６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−ニトロアニリン１９９ｍｇ（１.２７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム４９ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル（２',４',６'−トリイソプロピル−ビフェニル−２−イル）ホスフィン５１ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム３２２ｍｇ（２.３３ｍｍｏｌ）および脱気ｔｅｒｔ−ブタノール３.００ｍｌの溶液を、密閉圧力容器中、１００℃で３時間撹拌する。室温に冷却後、珪藻土を通して反応混合物を濾過し、珪藻土を酢酸エチルで洗浄し、濾液の溶媒を除去する。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：勾配シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１から８：２）により精製する。
収量：４０３ｍｇ（理論値の７８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.７１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４０３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 0.00 (s, 9H), 0.91 (t, 2H), 3.61 (t, 2H), 5.69 (s, 2H), 6.59 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 9.47 (d, 1H).
【０１２４】
実施例４１Ａ
Ｎ−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−アミン
【化５５】
2007534710.tif 000057
ＤＭＡ０.７５ｍｌ中のＮ−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−アミン１００ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＡ０.７５ｍｌ中の水素化ナトリウム３０ｍｇ（０.７５ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下して添加し、混合物を室温で３０分間撹拌する。次いで、ヨウ化メチル７７μｌ（１.２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して添加し、混合物をさらに３０分間撹拌する。次いで水を添加し、混合物をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：７１ｍｇ（理論値の６９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.６８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = -0.11 (s, 9H), 0.78 (t, 2H), 3.48 (t, 2H), 3.52 (s, 3H), 5.49 (d, 1H), 5.55 (s, 2H), 6.82 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 8.07-8.18 (m, 3H). 
【０１２５】
実施例４２Ａ
Ｎ−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−アミン
【化５６】
2007534710.tif 000058
ジクロロメタン２ｍｌ中のＮ−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−アミン７１ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）の溶液およびトリフルオロ酢酸１.０ｍｌ（１３.０ｍｍｏｌ）を、室温で３時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＴＨＦ２ｍｌに取り、１Ｍ水酸化リチウム水溶液１.０２ｍｌ（１.０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。反応を完了させるために、さらに０.５ｍｌ（０.５ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム溶液を添加し、混合物をさらに一夜撹拌する。飽和重炭酸ナトリウム溶液を混合物に添加し、混合物を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：２６ｍｇ（理論値の５４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.４６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２８７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 3.53 (s, 3H), 5.42-5.50 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.13-7.23 (m, 1H), 7.43-7.53 (m, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.07-8.20 (m, 2H), 11.59 (s, 1H).
【０１２６】
実施例４３Ａ
２−フルオロ−Ｎ１−メチル−Ｎ１−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルベンゼン−１,４−ジアミン
【化５７】
2007534710.tif 000059
１０％パラジウム／炭９ｍｇを、エタノール１０ｍｌ中のＮ−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−アミン２８ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、懸濁液を水素雰囲気中、大気圧で終夜撹拌する。珪藻土を通して懸濁液を濾過し、珪藻土をエタノールで洗浄する。減圧下で濃縮し、標的の生成物を得る。
収量：２２ｍｇ（理論値の９８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.９７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２５７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 3.26 (s, 3H), 5.03-5.12 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 6.28 (d, 1H), 6.34-6.46 (m, 2H), 6.83-6.92 (m, 1H), 6.93-7.04 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 11.16 (s, 1H).
【０１２７】
実施例４４Ａ
Ｎ−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−アミン
【化５８】
2007534710.tif 000060
変法Ａ：脱気ｔｅｒｔ−ブタノール２.００ｍｌ中の４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン２００ｍｇ（１.３１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−ニトロアニリン２７１ｍｇ（１.５７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム６０ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン６２ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム３９９ｍｇ（２.８８ｍｍｏｌ）の溶液を、密閉圧力容器中、１００℃で３時間撹拌する。次いで、混合物を室温に冷却し、さらに１３６ｍｇ（０.７９ｍｍｏｌ）の２−クロロ−４−ニトロアニリン、３１ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）のジシクロヘキシル（２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィンおよび３０ｍｇ（０.０４ｍｍｏｌ）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを添加し、混合物を１００℃でさらに３時間撹拌する。
【０１２８】
変法Ｂ：４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン２００ｍｇ（１.３１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−ニトロアニリン６７８ｍｇ（３.９３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム６０ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン６２ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム３９９ｍｇ（２.８８ｍｍｏｌ）および脱気ｔｅｒｔ−ブタノール２.５０ｍｌの混合物を、密閉圧力容器中、１００℃で３時間撹拌する。
【０１２９】
室温に冷却後、両方の合成変法の反応混合物を、Celite を通して濾過し、Celite を酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１から１００％酢酸エチル）に付す。
【０１３０】
これにより、部分的に精製された生成物（純度６７％）１４５ｍｇを得、その３０ｍｇを分取ＨＰＬＣにより精製する。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.２８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２８９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ =  6.14-6.23 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.31-7.40 (m, 1H), 8.08 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 9.01 (s, 1H), 11.68 (s, 1H).
【０１３１】
実施例４５Ａ
２−クロロ−Ｎ１−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルベンゼン−１,４−ジアミン
【化５９】
2007534710.tif 000061
変法Ａ：ＤＭＦ２.５ｍｌ中のＮ−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−アミン５５ｍｇ（１３０μｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）二水和物１４４ｍｇ（６４０μｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間撹拌する。次いで、さらに１４４ｍｇの塩化スズ（ＩＩ）二水和物を添加し、混合物をさらに４時間撹拌する。次いで、溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を使用してｐＨを９−１０に合わせる。珪藻土を通して混合物を濾過する。濾液の２つの相を分離し、酢酸エチルを水相に添加し、この混合物を、先に使用したCelite を通して再度濾過する。この段階を繰り返した後、有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：５ｍｇ（理論値の１５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.９２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２５９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３２】
変法Ｂ：水２.４０ｍｌ中の塩化鉄（ＩＩＩ）１０ｍｇ（６０μｍｏｌ）の溶液、次いで、粉末状の鉄３８ｍｇ（１７０μｍｏｌ）を、エタノール３.６０ｍｌ中のＮ−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−アミン１６ｍｇ（６０μｍｏｌ）の溶液に添加する。８０℃で３時間撹拌した後、珪藻土を通して懸濁液を濾過し、珪藻土をエタノールで洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン／メタノール１０：１の混合物に溶解し、シリカゲルのカラム濾過により粗く精製する。これにより、粗生成物２２ｍｇを得、これ以上精製せずに直接反応させる。
【０１３３】
実施例４６Ａ
Ｎ４,Ｎ４−ジベンジル−２,６−ジフルオロ−Ｎ１−｛３−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝ベンゼン−１,４−ジアミン
【化６０】
2007534710.tif 000062
脱気ｔｅｒｔ−ブタノール５.００ｍｌ中の４−クロロ−３−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン２５０ｍｇ（０.７８ｍｍｏｌ）、Ｎ４,Ｎ４−ジベンジル−２,６−ジフルオロベンゼン−１,４−ジアミン３０３ｍｇ（０.９４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム３６ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２'４',６'−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン１５６ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム２３７ｍｇ（１.７１ｍｍｏｌ）の溶液を、密閉圧力容器中、１００℃で３時間撹拌する。室温に冷却後、Celite を通して混合物を濾過し、Celite を酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）により精製する。
収量：３９５ｍｇ（理論値の７８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３.０８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝６０９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ =  2.32 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 4.77 (s, 4H), 5.89 (d, 1H), 6.41-6.53 (m, 2H), 7.17-7.31 (m, 7H), 7.32-7.42 (m, 6H), 7.82 (d, 1H), 7.91 (d, 2H), 8.33 (s, 1H). 
【０１３４】
実施例４７Ａ
Ｎ４,Ｎ４−ジベンジル−２,６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼン−１,４−ジアミン
【化６１】
2007534710.tif 000063
２０％強度水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを、エタノール１５ｍｌ中のＮ４,Ｎ４−ジベンジル−２,６−ジフルオロ−Ｎ１−｛３−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝ベンゼン−１,４−ジアミン３９０ｍｇ（０.６６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を終夜撹拌する。次いで、反応溶液を水と酢酸エチルの混合物に注ぎ、水相をもう２回酢酸エチルで抽出する。分取ＨＰＬＣにより精製し、標的の化合物を得る。
収量：３１６ｍｇ（理論値の１００％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.０２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４５５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.42 (s, 3H), 4.77 (s, 4H), 5.67 (d, 1H), 6.41-6.52 (m, 2H), 6.88 (d, 2H), 7.23-7.33 (m, 6H), 7.34-7.42 (m, 4H), 7.69 (d, 1H), 10.90 (s, 1H). 
【０１３５】
実施例４８Ａ
２,６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼン−１,４−ジアミン
【化６２】
2007534710.tif 000064
１０％パラジウム／炭６６ｍｇを、エタノール２０ｍｌおよび１Ｍ塩酸１.８５ｍｌ（１.８５ｍｍｏｌ）中のＮ４,Ｎ４−ジベンジル−２,６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼン−１,４−ジアミン２８０ｍｇ（０.６２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、懸濁液を水素雰囲気中、大気圧で終夜撹拌する。Celite を通して懸濁液を濾過し、Celite をメタノールで洗浄し、次いで濾液を減圧下で濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：２９ｍｇ（理論値の１７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.３２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４７５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.47 (s, 3H), 5.17-5.82 (m, 3H), 6.26-6.38 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 10.97 (s, 1H).
【０１３６】
２,６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼン−１,４−ジアミン塩酸塩を、さらなる画分として単離する。
【化６３】
2007534710.tif 000065
収量：２３ｍｇ（理論値の１２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.３３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４７５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.49 (s, 3H), 6.02 (s, 2H), 6.12 (d, 1H), 6.33-6.47 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 12.13 (s, 1H), 14.15 (s, 1H).
【０１３７】
実施例４９Ａ
２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］フェニル｝アセトアミド
【化６４】
2007534710.tif 000066
３−フルオロ−４−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］アニリン３.３０ｇ（８.８８ｍｍｏｌ）を、最初にジクロロメタン９０ｍｌに加え、トリエチルアミン１.８０ｇ（１７.８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却する。トリフルオロ酢酸無水物２.８０ｇ（１３.３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌する。次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、混合物を抽出する。有機相を除去し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタノール：メタノール＝５０：１）により精製する。これにより、ゆっくりと結晶化する油状物を得る。
収量：２.６５ｇ（理論値の６４％）
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ＝３.１０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４６８［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = -0.12 (s, 9H), 0.79 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 4.24 (s, 2H), 5.60 (s, 2H), 6.59 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.35-7.44 (m, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 11.39 (s, 1H).
【０１３８】
実施例５０Ａ
Ｎ−｛４−［（３−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］−３−フルオロフェニル｝−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
【化６５】
2007534710.tif 000067
四塩化炭素２３ｍｌ中の２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］フェニル｝アセトアミド５５０ｍｇ（１.０７ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド１４３ｍｇ（１.０７ｍｍｏｌ）を還流で２０分間加熱する。冷却後、混合物をジクロロメタン中の水で希釈し、抽出する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：漸増する量のメタノールを含むジクロロメタン）により精製する。
収量：５１３ｍｇ（理論値の９６％）
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ＝３.２３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = -0.11 (s, 9H), 0.81 (t, 2H), 3.52 (t, 2H), 4.52 (s, 2H), 5.61 (s, 2H), 6.86 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 11.41 (s, 1H).
【０１３９】
実施例５１Ａ
４−［（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］−３−フルオロアニリン
【化６６】
2007534710.tif 000068
Ｎ−｛４−［（３−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］−３−フルオロフェニル｝−２,２,２−トリフルオロアセトアミド５６７ｍｇ（１.１３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５ｍｌに溶解する。トリフルオロ酢酸５ｍｌ（６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌する。次いで、混合物を濃縮し、ＥＡを添加し、混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣をＴＨＦ３５ｍｌに取り、水１５ｍｌおよび水酸化リチウム５４２ｍｇ（２２.７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で２０時間撹拌する。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈する。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（移動相ジクロロメタン：メタノール２５：１）により精製する。これにより結晶を得る。
収量：１９４ｍｇ（理論値の６２％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝１.８６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２７６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４０】
実施例５２Ａ
Ｎ−｛４−［（３−ブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］−３−フルオロフェニル｝−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
【化６７】
2007534710.tif 000069
四塩化炭素８ｍｌ中の２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］フェニル｝アセトアミド２００ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド６８.５ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）を、還流で２０分間加熱する。冷却後、混合物を水およびジクロロメタンで希釈し、抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。
収量：２０４ｍｇ（理論値の９７％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.１０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝５４６、５４８［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = -0.11 (s, 9H), 0.81 (t, 2H), 3.52 (t, 2H), 4.56 (s, 2H), 5.62 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 11.45 (br. s, 1H).
【０１４１】
実施例５３Ａ
Ｎ−｛４−［（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］−３−フルオロフェニル｝−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
【化６８】
2007534710.tif 000070
Ｎ−｛４−［（３−ブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］−ピリジン−４−イル）メチル］−３−フルオロフェニル｝−２,２,２−トリフルオロアセトアミド２.９０ｇ（５.３１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン４０ｍｌに溶解する。トリフルオロ酢酸２０ｍｌを添加し、混合物を室温で３時間撹拌する。次いで、混合物を濃縮し、酢酸エチルを添加し、混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液と振盪する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。得られる粗生成物をＴＨＦ１００ｍｌに溶解し、水１０ｍｌ中の水酸化リチウム５５０ｍｇ（２２.９ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液と振盪し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。生成物をこれ以上精製せずに反応させる。
収量：１.８０ｇ（理論値の６９％）
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ＝２.５５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４１４、４１６［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 4.55 (s, 2H), 6.74 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 11.42 (br. s, 1H), 12.13 (br. s, 1H).
【０１４２】
実施例５４Ａ
Ｎ−［４−（｛３−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝メチル）−３−フルオロフェニル］−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
【化６９】
2007534710.tif 000071
Ｎ−｛４−［（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］−３−フルオロフェニル｝−２,２,２−トリフルオロアセトアミド１.７０ｇ（４.０８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ５０ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却する。ｎ−ブチルリチウム（２.８１ｍｌ、ヘキサン中１.６Ｍ、４.４９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加する。１５分後、ＴＨＦ５ｍｌ中のｐ−トルエンスルホニルクロリド８６０ｍｇ（４.４９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加する。混合物を室温に温まらせ、１時間撹拌する。次いで、水および飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相ジクロロメタン：エタノール＝５０：１）により精製する。
収量：１.１０ｇ（理論値の４７％）
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ＝３.０８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝５７０、５７２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 2.36 (s, 3H), 4.53 (s, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.61 (dd, 1H), 8.03 (d, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 11.43 (s, 1H).
【０１４３】
実施例５５Ａ
４−（４−アミノ−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化７０】
2007534710.tif 000072
Ｎ−［４−（｛３−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−メチル）−３−フルオロフェニル］−２,２,２−トリフルオロアセトアミド１.７０ｇ（２.９８ｍｍｏｌ）、酢酸亜鉛２１９ｍｇ（１.１９ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末７８ｍｇ（１.１９ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛１８９ｍｇ（１.６１ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン５０.０ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム２７.３ｍｇ（０.０３ｍｍｏｌ）を最初に加える。アルゴン下、ＤＭＦ１７ｍｌおよび水０.１７ｍｌの脱気混合物を添加し、混合物を１００℃で２０時間加熱する。水１０ｍｌ、ＴＨＦ８ｍｌおよび水酸化リチウム１.２１ｇ（５０.３ｍｍｏｌ）を粗製の混合物に添加し、次いでそれを室温で２０時間撹拌する。混合物を少し濃縮し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン：メタノール２５：１）により精製する。
収量：４７７ｍｇ（理論値の３５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.８４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２６７［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 4.25 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 6.30-6.37 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 12.2 (br. s, 1H).
【０１４４】
実施例５６Ａ
４−クロロ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−（トリメチルスタンニル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン
【化７１】
2007534710.tif 000073
シュレンクフラスコ（高真空下で加熱し、アルゴンで換気することにより乾燥したもの）中、４−クロロ−３−ヨード−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン（２.３１ｍｍｏｌ）１.０ｇを、最初に無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）に加え、−７８℃に冷却する。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１.７Ｍ）（４.８５ｍｍｏｌ）２.８５ｍｌを、ゆっくりと滴下して添加し、混合物を−７８℃で３０分間撹拌する。次いで、１Ｍトリメチル塩化スズのＴＨＦ溶液２.４２ｍｌを滴下して添加し、混合物を室温に終夜温まらせる。次いで、飽和フッ化カリウム溶液１０ｍｌを添加し、有機相を分離し、酢酸エチルで１回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶液を濃縮する。生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製する（移動相：トルエン／酢酸エチル２０：１）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.３１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４７１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0.40 (s, 9H), 2.35 (s, 3H), 7.40-7.45 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 8.05 (d, 2H), 8.30 (d, 1H).
【０１４５】
実施例５７Ａ
４−クロロ−３−フルオロ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン
【化７２】
2007534710.tif 000074
４−クロロ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−（トリメチルスタンニル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン４８８ｍｇ（１.０３ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル２０ｍｌに最初に加える。次いで、Selectfluor（登録商標）３６８ｍｇ（１.０３ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を室温で終夜撹拌しておく。後処理に、形成する沈殿を吸引濾過し、濾液を濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物は固体である。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.８０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３２５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.34 (s, 3H), 7.43 (d, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.40 (d, 1H).
【０１４６】
実施例５８Ａ
３−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−アミン
【化７３】
2007534710.tif 000075
脱気ｔｅｒｔ−ブタノール１.００ｍｌ中の４−クロロ−３−フルオロ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン２０ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−ニトロアニリン１１.５ｍｇ（０.０７４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム５.６ｍｇ（０.００６ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン５.８ｍｇ（０.０１２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１２.７ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）の溶液を、密閉圧力容器中、１００℃で３時間撹拌する。室温に冷却後、珪藻土を通して反応混合物を濾過し、珪藻土を酢酸エチルで洗浄し、溶媒を濾液から除去する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：２１.５ｍｇ（理論値の６７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.５６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４４５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４７】
実施例５９Ａ
３−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−アミン
【化７４】
2007534710.tif 000076
２０％強度水酸化ナトリウム水溶液０.４ｍｌを、エタノール５ｍｌ中の３−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１−［（４−メチルフェニル）−スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−アミン８０ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を終夜撹拌する。次いで、反応溶液を水と酢酸エチルの混合物に注ぎ、水相をもう２回酢酸エチルで抽出する。分取ＨＰＬＣにより精製し、標的の化合物を得る。
収量：４７.５ｍｇ（理論値の９１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.８９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４８】
実施例６０Ａ
２−フルオロ−Ｎ１−（３−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼン−１,４−ジアミン
【化７５】
2007534710.tif 000077
酸化白金（ＩＶ）４ｍｇを、エタノール５ｍｌ中の３−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−アミン４７ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、懸濁液を水素雰囲気中、大気圧で終夜撹拌する。珪藻土を通して懸濁液を濾過し、珪藻土をエタノールで洗浄し、濾液を濃縮する。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：７.８ｍｇ（理論値の１６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.１４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２６１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４９】
実施例６１Ａ
４−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン
【化７６】
2007534710.tif 000078
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン２５０ｇ（１.６４ｍｏｌ）および粉末状水酸化カリウム３２８ｇ（５.８５ｍｏｌ）を、最初にＤＭＦ３０００ｍｌに加え、０℃に冷却する。冷却しながら、ＤＭＦ３０００ｍｌ中のヨウ素４１６ｇ（１.６４ｍｏｌ）の溶液を、この懸濁液に滴下して添加し、混合物を、添加の終了後に、０℃で４時間撹拌する。反応を完了させるために、混合物を撹拌しながら氷水に添加し、形成される固体を吸引濾過し、次いで高真空下で乾燥する。これにより、表題化合物４０３ｇ（理論値の８８％）を固体として得る。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 7.21 (d, 1H, H-arom), 7.81 (d, 1H, H-arom), 8.19 (d, 1H, H-arom), 12.45 (br s, 1H, N-H).
【０１５０】
実施例６２Ａ
４−クロロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン
【化７７】
2007534710.tif 000079
保護ガス（アルゴン）の雰囲気下、水素化ナトリウム６３.５ｇ（１.５９ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ１０００ｍｌに懸濁する。冷却しながら、０−５℃の温度で、無水ＴＨＦ３０００ｍｌ中の４−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン４０２ｇ（１.４４ｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、反応混合物を、添加の終了後に、１５分間撹拌しておく。ｐ−トルエンスルホニルクロリド３５８ｇ（１.８８ｍｏｌ）を少しずつ反応混合物に添加し、温度が５ないし１０℃に維持されるようにする。添加の終了後、混合物を２０℃に温まらせ、この温度でさらに１時間撹拌する。完全な変換の後（変換はＴＬＣによりモニターする）、飽和重炭酸ナトリウム溶液２０ｌおよび酢酸エチル１０ｌを反応混合物に添加し、混合物を抽出し、有機相を分離する。水相を各回１０ｌの酢酸エチルでもう２回再抽出し、有機相を合わせ、乾燥し、水ポンプの真空下、揮発性成分を除く。結晶性粗生成物の精製のために、生成物をジクロロメタンに取り、シリカゲル（ジクロロメタン：石油エーテル＝３：７）でクロマトグラフィーする。溶媒を減圧下で除去し、結晶のスラリーをジエチルエーテルでトリチュレートし、吸引濾過し、２０℃、高真空下で乾燥する。表題化合物３７２ｇ（理論値の６０％）を固体として単離する。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.35 (s, 3H, -CH3), 7.44 (d, 2H, H-arom), 7.46 (d, 1H, H-arom), 8.02 (d, 2H, H-arom), 8.23 (s, 1H, H-arom), 8.34 (d, 1H, H-arom).  
【０１５１】
実施例６３Ａ
４−クロロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン
【化７８】
2007534710.tif 000080
保護ガス（アルゴン）雰囲気下、乾燥フッ化カリウム２３.１ｇ（０.３９８ｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）７５.７ｇ（０.３９８ｍｏｌ）を、相互にすり合わせ、高真空下で振盪しながら、僅かに緑色がかった変色があるまで、２２０℃で１０分間加熱する。フッ化カリウムとヨウ化銅（Ｉ）の焼結混合物を、無水Ｎ−メチルピロリジン１７０ｍｌおよび無水ＤＭＦ１７０ｍｌと共に、最初に保護ガス（アルゴン）雰囲気下で反応フラスコに入れ、次いで、４−クロロ−１−（トルエン−４−スルホニル）３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン８６ｇ（０.１９９ｍｏｌ）を、２０℃で撹拌しながら少しずつ添加する。その際、明灰色の懸濁液が形成される。２０分間かけて、トリメチルトリフルオロメチルシラン６２.１ｇ（０.４３７ｍｏｌ）を反応混合物に滴下して添加し、混合物を２０℃で１８時間撹拌する。完全に変換した後（変換はＧＣによりモニターする）、反応混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル２０００ｍｌに注ぎ、有機相をデカンタし、残渣をもう１回メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに分散させる。合わせた有機相を各回２０００ｍｌの水で３回洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過し、水ポンプの真空下で揮発性成分を除去し、標的の化合物５０.１ｇ（理論値の６７％）を固体として得る。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.37 (s, 3H, -CH3), 7.48 (d, 2H, H-arom), 7.62 (d, 1H, H-arom), 8.12 (d, 2H, H-arom), 8.47 (d, 1H, H-arom), 8.67 (s, 1H, H-arom).
【０１５２】
実施例６４Ａ
４−クロロ−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン
【化７９】
2007534710.tif 000081
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド５２.３ｇ（２００ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ２５０ｍｌ中の４−クロロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン３０ｇ（８０.０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を２０℃で２０分間撹拌する。完全な変換の後（ＴＬＣによりモニターする）、飽和重炭酸ナトリウム溶液３００ｍｌを添加し、次いで、混合物を各回５００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、揮発性成分を水ポンプの真空下で除く。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）により結晶性粗生成物を精製し、表題化合物１３.１ｇ（理論値の７４％）を固体として得る。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 7.40 (d, 1H, H-arom), 8.28 (s, 1H, H-arom), 8.34 (d, 1H, H-arom), 12.88 (br s 1H, N-H).
【０１５３】
実施例６５Ａ
４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン
【化８０】
2007534710.tif 000082
０℃で、水素化ナトリウム３７ｍｇ（０.９０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン２００ｍｇ（０.９０ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルエトキシメチルクロリド１７７μｌ（０.９９ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応混合物を室温で１時間撹拌する。反応混合物を氷水に注ぎ、混合物が室温に達するまで撹拌する。次いで、混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を、重炭酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムの飽和溶液で連続的に洗浄する。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）により精製する。
収量：２８６ｍｇ（理論値の９０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.２６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３５１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = -0.09 (s, 9H), 0.93 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 5.84 (s, 2H), 7.48 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.52 (s, 1H).
【０１５４】
実施例６６Ａ
Ｎ−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−アミン
【化８１】
2007534710.tif 000083
脱気ｔｅｒｔ−ブタノール３.００ｍｌ中の４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン１７０ｍｇ（０.４８５ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−ニトロアニリン９１ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム３１ｍｇ（０.０３５ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン３３ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１００ｍｇ（０.７２ｍｍｏｌ）の溶液を、密閉圧力容器中、１００℃で３時間撹拌する。室温に冷却後、珪藻土を通して反応混合物を濾過し、珪藻土を酢酸エチルで洗浄し、濾液から溶媒を除く。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：１８７ｍｇ（理論値の８２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.３２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４７１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = -0.08 (s, 9H), 0.84 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 5.70 (s, 2H), 7.04 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.15 (dd, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.47 (s, 1H).
【０１５５】
実施例６７Ａ
Ｎ−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−アミン
【化８２】
2007534710.tif 000084
トリフルオロ酢酸３ｍｌを、ジクロロメタン３.００ｍｌ中のＮ−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−アミン１８２ｍｇ（０.３８７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で３０分間撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。残渣を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムの飽和溶液で連続的に洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶液を濃縮する。これ以上精製せずに生成物を使用する。
収量：１２９ｍｇ（理論値の９８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.７１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５６】
実施例６８Ａ
２−フルオロ−Ｎ１−｛３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝ベンゼン−１,４−ジアミン
【化８３】
2007534710.tif 000085
１０％パラジウム／炭１０ｍｇを、エタノール５ｍｌ中のＮ−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−アミン１２９ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、懸濁液を水素雰囲気中、大気圧で終夜撹拌する。珪藻土を通して懸濁液を濾過し、珪藻土をエタノールで洗浄する。濾液を濃縮する。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：１８ｍｇ（理論値の１５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.５９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３１１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 6.18 (dd, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.40-6.50 (m, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 12.24 (s, 1H).
【０１５７】
実施例
実施例１
Ｎ４−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２,４−ジアミン
【化８４】
2007534710.tif 000086
２−フルオロ−Ｎ１−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル−１,４−ジアミノベンゼン１３９ｍｇ（０.５ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン１４７ｍｇ（０.７５ｍｍｏｌ）を、水１０ｍｌに懸濁する。１Ｍ塩酸０.７５ｍｌを添加する。混合物を１００℃で終夜加熱する。次いで、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用して懸濁液をｐＨ１０に合わせ、結晶の沈殿をもたらす。結晶を吸引濾過し、水で洗浄する。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール（７Ｍアンモニア）１００：１から１０：１）により精製する。
収量：６２ｍｇ（理論値の２６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.５２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４０４［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 6.13 (d, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.53 (m, 1H), 6.97 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.29-7.40 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 11.27 (s, 1H).
【０１５８】
実施例２
６−クロロ−Ｎ４−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）フェニル］ピリミジン−２,４−ジアミン
【化８５】
2007534710.tif 000087
２−フルオロ−Ｎ１−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル−１,４−ジアミノベンゼン２８ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）および４,６−ジクロロピリミジン−２−アミン２７ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）を、水５ｍｌに懸濁する。１Ｍ塩酸０.１６ｍｌを添加し、混合物を１００℃で終夜加熱する。次いで、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用して、懸濁液をｐＨ１０に合わせ、結晶の沈殿をもたらす。固体を濾過し、水で洗浄する。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール（７Ｍアンモニア）１００：１から１０：１）により精製する。
収量：３３ｍｇ（理論値の７３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.４７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３７０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 6.01 (s, 1H), 6.12 (d, 1H), 6.48-6.53 (m, 1H), 6.84 (s, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.23-7.37 (m, 2H), 7.81 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 11.28 (s, 1H). 
【０１５９】
実施例３
Ｎ４−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）フェニル］ピリミジン−２,４−ジアミン
【化８６】
2007534710.tif 000088
２−フルオロ−Ｎ１−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル−１,４−ジアミノベンゼン３２ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）および４−クロロピリミジン−２−アミン１８ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）を、水５ｍｌに懸濁する。１Ｍ塩酸０.１４ｍｌを添加し、混合物を１００℃で終夜加熱する。次いで、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用して、懸濁液をｐＨ１０に合わせ、結晶の沈殿をもたらす。固体を濾過し、水で洗浄する。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール（７Ｍアンモニア）１００：１から１０：１）により精製する。
収量：１９ｍｇ（理論値の５５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２.３０分
ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ.）：ｍ／ｚ＝３３４（Ｍ−Ｈ）−
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 6.02 (d, 1H), 6.10 (d, 1H), 6.30 (s, 2H), 6.48-6.53 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.20-7.29 (m, 1H), 7.31-7.87 (m, 1H), 7.72-7.89 (m, 2H), 8.11 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 11.26 (s, 1H).
【０１６０】
実施例４
６−クロロ−Ｎ４−｛４−［（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝ピリミジン−２,４−ジアミン
【化８７】
2007534710.tif 000089
Ｎ１−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−フルオロベンゼン−１,４−ジアミン５７ｍｇ（２１０μｍｏｌ）および４,６−ジクロロピリミジン−２−アミン４７ｍｇ（２９０μｍｏｌ）を水５ｍｌに懸濁する。１Ｍ塩酸２９０μｌ（２９０μｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で終夜撹拌する。次いで、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用して、懸濁液をｐＨ１０に合わせ、結晶の沈殿をもたらす。固体を濾過し、水で洗浄する。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール（７Ｍアンモニア）１００：１から１０：１）およびその後の分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより、粗生成物を精製する。
収量：９ｍｇ（理論値の１１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.６７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４０４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６１】
実施例５
６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）フェニル］ピリミジン−２,４−ジアミン
【化８８】
2007534710.tif 000090
２−フルオロ−Ｎ１−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼン−１,４−ジアミン１００ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−アミン６３ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）を、水３ｍｌに懸濁する。次いで、３７％強度塩酸溶液３９μｌ（０.４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で終夜加熱する。さらに３９μｌ（０.４０ｍｍｏｌ）の３７％強度塩酸溶液を添加した後、混合物を再度還流下で終夜反応させる。次いで、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用して、懸濁液をｐＨ１０に合わせ、結晶の沈殿をもたらす。固体を濾過し、少量の水で洗浄し、次いでＤＭＳＯに溶解し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。
収量：３２ｍｇ（理論値の２６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝１.３３分
ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ.）：ｍ／ｚ＝４２８（Ｍ−Ｈ）−
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 6.12 (d, 1H), 6.38-6.59 (m, 4H), 7.11-7.18 (m, 1H), 7.22-7.47 (m, 4H), 7.83 (d, 1H), 7.93-8.07 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 11.22 (s, 1H). 
【０１６２】
実施例６
Ｎ４−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）フェニル］−６−ピリジン−４−イルピリミジン−２,４−ジアミン
【化８９】
2007534710.tif 000091
２−フルオロ−Ｎ１−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼン−１,４−ジアミン７０ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−ピリジン−４−イルピリミジン−２−アミン４１ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）を、水２.５ｍｌに懸濁する。次いで、３７％強度塩酸溶液２７μｌ（０.２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で終夜加熱する。次いで、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用して、懸濁液をｐＨ１０に合わせ、結晶の沈殿をもたらす。固体を濾過し、少量の水で洗浄し、次いでＤＭＳＯに溶解し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。
収量：１４ｍｇ（理論値の１８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝１.６４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４１３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 6.05-6.18 (m, 1H), 6.50-6.72 (m, 4H), 7.08-7.19 (m, 1H), 7.21-7.48 (m, 2H), 7.71-7.93 (m, 3H), 8.07-8.21 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 11.31 (s, 1H).
【０１６３】
実施例７
６−クロロ−Ｎ４−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）フェニル］ピリミジン−２,４−ジアミン
【化９０】
2007534710.tif 000092
３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）アニリン４０ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）および４,６−ジクロロピリミジン−２−アミン２９ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）を水２ｍｌおよび２Ｎ塩酸０.１１ｍｌに懸濁する。反応混合物を還流で１５時間加熱する。冷却後、希水酸化ナトリウム水溶液を使用して混合物をアルカリ性にし、少量のＤＭＦを添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：２７ｍｇ（理論値の５０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.８９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３６９［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 4.17 (s, 2H), 5.99 (s, 1H), 6.50-6.52 (m, 1H), 6.77-6.84 (m, 3H), 7.19-7.24 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 9.47 (s, 1H), 11.62 (s, 1H).
【０１６４】
実施例８
Ｎ４−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２,４−ジアミン
【化９１】
2007534710.tif 000093
３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）アニリン３２ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン２６ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）を、水５ｍｌおよび２Ｎ塩酸０.０７ｍｌに懸濁する。反応混合物を還流で２０時間加熱する。冷却後、希水酸化ナトリウム水溶液を使用して混合物をアルカリ性にし、少量のメタノールを添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：２４ｍｇ（理論値の５５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.０５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 4.18 (s, 2H), 6.33 (s, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.93 (br. s, 2H), 7.21-7.29 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.89 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 9.72 (s, 1H), 11.60 (br. s, 1H).
【０１６５】
実施例９
４−［（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］−２−フルオロフェニル１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルケトン
【化９２】
2007534710.tif 000094
６−クロロ−Ｎ４−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）フェニル］ピリミジン−２,４−ジアミンの製造の副生成物として、ＨＰＬＣによる精製の後に生成物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.８２分
ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１２Ｎ６ＯＦＣｌの計算値：３８２.０７４５；実測値：３８２.０７４８
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 6.11 (s, 1H), 6.47 (dd, 1H), 7.01 (br. s, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.66 (t, 1H), 8.15 (dd, 1H), 8.39 (d, 1H), 9.96 (s, 1H), 12.05 (br. s, 1H).
【０１６６】
実施例１０
６−クロロ−Ｎ４−｛３−フルオロ−４−［（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−２,４−ジアミン
【化９３】
2007534710.tif 000095
２−フルオロ−Ｎ１−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼン−１,４−ジアミン１９ｍｇ（７０μｍｏｌ）および４,６−ジクロロピリミジン−２−アミン１７ｍｇ（１０μｍｏｌ）を、水３.５ｍｌに懸濁する。１Ｍ塩酸１００μｌを添加し、混合物を１００℃で終夜加熱する。次いで、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用して、懸濁液をｐＨ１０に合わせ、結晶の沈殿をもたらす。固体を濾過し、水で洗浄する。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール（７Ｍアンモニア）１００：１から１０：１）により精製する。
収量：９ｍｇ（理論値の３２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.６０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３８４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.45 (s, 3H), 5.98-6.08 (m, 2H), 6.83 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.23-7.36 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 9.51 (s, 1H), 10.99 (s, 1H). 
【０１６７】
実施例１１
Ｎ４−｛３−フルオロ−４−［（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ］フェニル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２,４−ジアミン
【化９４】
2007534710.tif 000096
２−フルオロ−Ｎ１−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼン−１,４−ジアミン１２３ｍｇ（４８０μｍｏｌ）および４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン１２３ｍｇ（６２０μｍｏｌ）を、水３.５ｍｌに懸濁する。１Ｍ塩酸６２０μｌを添加し、混合物を１００℃で終夜加熱する。次いで、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用して、懸濁液をｐＨ１０に合わせ、結晶の沈殿をもたらす。固体を濾過し、水で洗浄する。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール（７Ｍアンモニア）１００：１から１０：１）により精製する。
収量：１５４ｍｇ（理論値の７７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.３８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４１８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.45 (s, 3H), 6.02-6.10 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.88-7.03 (m, 3H), 7.24-7.39 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 9.78 (s, 1H), 11.0 (s, 1H). 
【０１６８】
実施例１２
Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４,６−ジアミン
【化９５】
2007534710.tif 000097
２−フルオロ−Ｎ１−（３−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼン−１,４−ジアミン１７ｍｇ（４０μｍｏｌ）および４−クロロ−６−ピリジン−４−イルピリミジン−２−アミン１０ｍｇ（５０μｍｏｌ）を、水１ｍｌに懸濁する。次いで、３７％強度塩酸溶液７μｌ（７０μｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で終夜加熱する。次いで、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用して、懸濁液をｐＨ１０に合わせ、結晶の沈殿をもたらす。固体を濾過し、少量の水で洗浄し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール（７Ｍアンモニア）１００：１から１０：１）により精製する。
収量：３ｍｇ（理論値の１７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝１.６１分
ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ.）：ｍ／ｚ＝４２５（Ｍ−Ｈ）−
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.18 (s, 3H), 6.00-6.09 (m, 1H), 6.52-6.68 (m, 3H), 6.87 (s, 2H), 6.93-7.00 (m, 1H), 7.23-7.47 (m, 3H), 7.74-7.89 (m, 2H), 8.03-8.18 (m, 1H), 8.67-8.74 (m, 1H), 9.58 (s, 1H), 11.01 (s, 1H).
【０１６９】
実施例１３
６−クロロ−Ｎ４−［３,５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）フェニル］ピリミジン−２,４−ジアミン
【化９６】
2007534710.tif 000098
２,６−ジフルオロ−Ｎ１−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルベンゼン−１,４−ジアミン５１ｍｇ（２００μｍｏｌ）および４,６−ジクロロピリミジン−２−アミン４５ｍｇ（２７０μｍｏｌ）を、水５ｍｌに懸濁する。次いで、１Ｍ塩酸２７０μｌを添加し、混合物を１００℃で終夜加熱する。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用して、懸濁液をｐＨ１０に合わせ、結晶の沈殿をもたらす。固体を濾過し、水で洗浄する。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール（７Ｍアンモニア）１００：１から１０：１）により精製する。
収量：５３ｍｇ（理論値の６６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.５２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３８８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 5.94 (d, 1H), 6.03 (s, 1H), 6.45-6.53 (m, 1H), 6.98 (s, 2H), 7.13-7.21 (m, 1H), 7.20-7.29 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 11.29 (s, 1H).
【０１７０】
実施例１４
Ｎ４−｛３−フルオロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ］フェニル｝−６−ピリジン−４−イルピリミジン−２,４−ジアミン
【化９７】
2007534710.tif 000099
２−フルオロ−Ｎ１−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼン−１,４−ジアミン２００ｍｇ（０.７８ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−ピリジン−４−イルピリミジン−２−アミン１６９ｍｇ（０.８２ｍｍｏｌ）を、水５ｍｌに懸濁する。次いで、３７％強度塩酸溶液８４μｌ（１.０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で終夜加熱する。次いで、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用して、懸濁液をｐＨ１０に合わせ、結晶の沈殿をもたらす。固体を濾過し、少量の水で洗浄し、次いでＤＭＳＯに溶解し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。
収量：５０ｍｇ（理論値の１５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒｔ＝２.２４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４２７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 3.74 (s, 3H), 6.16 (d, 1H), 6.48-6.80 (m, 4H), 7.17-7.51 (m, 3H), 7.78-8.02 (m, 3H), 8.18 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.72 (d, 2H), 9.68 (d, 1H). 
【０１７１】
実施例１５
６−クロロ−Ｎ４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）フェニル］ピリミジン−２,４−ジアミン
【化９８】
2007534710.tif 000100
Ｎ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルベンゼン−１,４−ジアミン１２５ｍｇ（０.５６ｍｍｏｌ）および４,６−ジクロロピリミジン−２−アミン１１８ｍｇ（０.７２ｍｍｏｌ）を、水５ｍｌに懸濁する。１Ｍ塩酸０.７２ｍｌを添加し、混合物を１００℃で終夜加熱する。次いで、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用して、懸濁液をｐＨ１０に合わせ、結晶の沈殿をもたらす。固体を濾過し、水で洗浄する。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール（７Ｍアンモニア）１００：１から１０：１）により精製する。
収量：１３９ｍｇ（理論値の７１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.５４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３５２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 5.98 (s, 1H), 6.56 (d, 1 H), 6.53-6.62 (m, 1H), 6.69 (s, 2H), 7.12-7.18 (m, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.86 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 11.29 (s, 1H).
【０１７２】
実施例１６
６−クロロ−Ｎ４−｛３−フルオロ−４−［メチル（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−２,４−ジアミン
【化９９】
2007534710.tif 000101
Ｎ−メチル−Ｎ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルベンゼン−１,４−ジアミン１９ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）および４,６−ジクロロピリミジン−２−アミン１７ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）を、水４ｍｌに懸濁する。１Ｍ塩酸０.１１ｍｌを添加し、混合物を１００℃で終夜加熱する。次いで、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用して、懸濁液をｐＨ１０に合わせ、結晶の沈殿をもたらす。固体を濾過し、水で洗浄する。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール（７Ｍアンモニア）１００：１から１０：１）により精製する。
収量：２４ｍｇ（理論値の８３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.５０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３８４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 3.34 (s, 3H), 5.02-5.10 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.90-6.98 (m, 1H), 7.22-7.38 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 9.63 (s, 1H), 11.24 (s, 1H).
【０１７３】
実施例１７
６−クロロ−Ｎ４−［３−クロロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）フェニル］ピリミジン−２,４−ジアミン
【化１００】
2007534710.tif 000102
２−クロロ−Ｎ１−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルベンゼン−１,４−ジアミン２７ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）および４,６−ジクロロピリミジン−２−アミン２４ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）を、水５ｍｌに懸濁する。１Ｍ塩酸０.１４ｍｌを添加し、混合物を１００℃で終夜加熱する。次いで、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用して、懸濁液をｐＨ１０に合わせ、結晶の沈殿をもたらす。固体を濾過し、水で洗浄する。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：２４ｍｇ（理論値の５７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.５４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３８６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 6.02 (s, 1H), 6.05 (d, 1 H), 6.41-6.49 (m, 1H), 6.83 (s, 2H), 7.09-7.18 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 11.25 (s, 1H).
【０１７４】
実施例１８
６−クロロ−Ｎ４−｛３,５−ジフルオロ−４−［（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−２,４−ジアミン
【化１０１】
2007534710.tif 000103
２,６−ジフルオロ−Ｎ１−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼン−１,４−ジアミン２７ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）および４,６−ジクロロピリミジン−２−アミン２３ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）を、水５ｍｌに懸濁する。１Ｍ塩酸０.１４ｍｌを添加し、混合物を１００℃で終夜加熱する。次いで、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用して、懸濁液をｐＨ１０に合わせ、結晶の沈殿をもたらす。固体を濾過し、水で洗浄する。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：２４ｍｇ（理論値の６１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.２９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４０２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 2.48 (s, 3H), 5.78 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 6.94 (bs. 1H), 6.98 (bs., 2H), 7.19 (s, 1H), 7.59-7.68 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 9.73 (s, 1H), 11.01 (s, 1H).
【０１７５】
実施例１９
Ｎ４−｛４−［（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］−３−フルオロフェニル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２,４−ジアミン
【化１０２】
2007534710.tif 000104
４−［（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］−３−フルオロアニリン１８５ｍｇ（０.６０ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン１３０ｍｇ（０.６６ｍｍｏｌ）を、水４ｍｌおよび４Ｎ塩酸０.３０ｍｌに懸濁する。反応混合物を還流で２時間加熱する。冷却後、希水酸化ナトリウム水溶液を使用して混合物をアルカリ性にし、少量のメタノールを添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより結晶を得る。
収量：１２３ｍｇ（理論値の４５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.３２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 4.47 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.94 (br. s, 2H), 7.03 (t, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.18 (d, 1H), 9.75 (s, 1H), 12.00 (s, 1H).
【０１７６】
実施例２０
４−｛４−［（２−アミノピリミジン−４−イル）アミノ］−２−フルオロベンジル｝−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化１０３】
2007534710.tif 000105
４−（４−アミノ−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル１２０ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）および４−クロロピリミジン−２−アミン６４ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）を、水４ｍｌ、エタノール２ｍｌおよび４Ｎ塩酸０.２３ｍｌに懸濁する。反応混合物を還流で２時間加熱する。冷却後、希水酸化ナトリウム水溶液を使用して混合物をアルカリ性にし、少量のメタノールを添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより結晶を得る。
収量：１１１ｍｇ（理論値の６５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.５３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３６０［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 4.39 (s, 2H), 5.99 (d, 1H), 6.29 (br. s, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 12.84 (br. s, 1H).
【０１７７】
実施例２１
４−（４−｛［２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化１０４】
2007534710.tif 000106
４−（４−アミノ−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル８２ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−トリフルオロメチルピリミジン−２−アミン６７ｍｇ（０.３４ｍｍｏｌ）を、水３ｍｌ、エタノール１.５ｍｌおよび４Ｎ塩酸０.１５ｍｌに懸濁する。反応混合物を還流で２時間加熱する。冷却後、希水酸化ナトリウム水溶液を使用して混合物をアルカリ性にし、少量のメタノールを添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより結晶を得る。
収量：１１１ｍｇ（理論値の６５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.３４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４２８［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 4.41 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.96 (br. s, 2H), 7.14 (t, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 12.86 (br. s, 1H).
【０１７８】
実施例２２
６−クロロ−Ｎ４−｛３−フルオロ−４−［（３−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−２,４−ジアミン
【化１０５】
2007534710.tif 000107
２−フルオロ−Ｎ１−（３−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼン−１,４−ジアミン１７.９ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）および４,６−ジクロロピリミジン−２−アミン１２.４ｍｇ（０.０７６ｍｍｏｌ）を、水２ｍｌに懸濁する。１Ｍ塩酸８３μｌを添加し、混合物を１００℃で３時間加熱する。次いで、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用して、懸濁液をｐＨ１０に合わせる。沈殿が溶解するまでジメチルスルホキシドを添加し、溶液を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：１０.４ｍｇ（理論値の３９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.５５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３８８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 6.03 (s, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.82 (s, 2H), 7.30 (dd, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 12.30 (br.s, 1H).
【０１７９】
実施例２３
６−クロロ−Ｎ４−（３−フルオロ−４−｛［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝フェニル）ピリミジン−２,４−ジアミン
【化１０６】
2007534710.tif 000108
２−フルオロ−Ｎ１−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル］ベンゼン−１,４−ジアミン１８ｍｇ（０.０５８ｍｍｏｌ）および４,６−ジクロロピリミジン−２−アミン１０.４ｍｇ（０.０６４ｍｍｏｌ）を、水２ｍｌに懸濁する。１Ｍ塩酸７０μｌを添加し、混合物を１００℃で３時間加熱する。次いで、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用して、懸濁液をｐＨ１０に合わせる。沈殿が溶解するまでジメチルスルホキシドを添加し、溶液を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：１４ｍｇ（理論値の５５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.０１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４３８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 6.02 (s, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.82 (s, 2H), 7.30 (dd, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.03 (dd, 1H), 9.56 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 12.33 (br.s, 1H).
【０１８０】
Ｂ．生理活性の評価
酵素の阻害を、組換えＲｈｏキナーゼＩＩを用いてインビトロアッセイで調べる。血管弛緩作用は、単離したウサギの伏在動脈の輪のフェニレフリン誘導収縮を使用して測定する。本発明による化合物の心血管障害の処置への適合性は、麻酔したラットに対する降圧効果を調べることにより立証できる。
【０１８１】
組換えＲｈｏキナーゼＩＩ（ＲＯＫα）の阻害
基質ペプチドへの３３Ｐホスフェートの取込みにより、Ｒｈｏキナーゼの活性を測定する。このために、購入できるＲｈｏキナーゼＩＩ（Upstate Biotechnology）を、３７℃で、Ｓ６ホスフェート−アクセプターペプチドの存在下、試験物質または溶媒対照と共に、１０分間予めインキュベートする。次いで、３３Ｐ標識化ＡＴＰの添加によりキナーゼ反応を開始させる。３７℃で２０分後、Ｈ３ＰＯ４の添加により反応を停止させる。アリコートを濾紙にピペットで載せ、濾紙を洗浄し、次いでシンチレーターで覆う。濾紙に結合した３３Ｐ標識化ペプチドの放射能を、Micro-Beta カウンターで測定する。ＩＣ５０値は、Ｒｈｏキナーゼに触媒されるペプチドへの３３Ｐの取込みが、溶媒対照と比較して５０％まで阻害される試験物質の濃度に相当する。実験データを下記の表Ａにまとめる。
【０１８２】
表Ａ：
【表２】
2007534710.tif 000109
【０１８３】
インビトロの血管弛緩作用
単離したウサギの伏在動脈の個々の３ｍｍ幅の環を、クレブス−ヘンゼライト（Krebs-Henseleit）溶液と共に５ｍｌの器官浴に導入する（３７℃、カルボゲン（carbogen）でガス供給）。血管の緊張を等尺的にモニターし、記録する。フェニレフリン３ｘ１０−８ｇ／ｍｌの添加により収縮を誘導し、４分後に再度洗浄する。数回の対照サイクルの後、環を調べようとする物質と予めインキュベートし、用量は各々のさらなるサイクルで増加するようにし、その後の収縮を最後の対照収縮の強度と比較する。対照値の強度を５０％まで低下させるのに必要な濃度（ＩＣ５０）を算出する。実験データを下記の表Ｂにまとめる。
【０１８４】
表Ｂ：
【表３】
2007534710.tif 000110
【０１８５】
麻酔したラットにおける血圧の測定
体重３００−３５０ｇの雄の Wistar ラットを、チオペンタール（１００ｍｇ／ｋｇ ｉ.ｐ.）で麻酔する。気管切開に続き、カテーテルを大腿動脈に導入し、血圧を測定する。試験しようとする物質を、胃管を介して経口で、または大腿静脈を介して静脈内に、液剤として投与する。
【０１８６】
Ｃ．医薬組成物の実施例
本発明による化合物を、以下の通りに医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
実施例１の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Germany より）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、球面半径１２ｍｍ。
製造：
本発明の化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、５％強度ＰＶＰ水溶液（ｗ／ｗ）で造粒する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する（錠剤の寸法：上記参照）。打錠に使用する標準値は、打錠力１５ｋＮである。
【０１８７】
経口投与用の懸濁液：
組成：
実施例１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel (FMC, Pennsylvania, USA のキサンタンゴム）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
本発明による化合物１００ｍｇの単回用量は、経口懸濁液１０ｍｌに相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel が完全に膨潤するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【国際調査報告】
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