(57)【要約】  エアゾール発生器が備える流路は入側端部と、出側端部と、流路内の出側端部に設けた狭窄部とを有する。流路内の液体を加熱して、流路の出側端部から排出される蒸気を生ずるためにヒーターが動作可能である。
2007534387.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記から構成されるエアゾール発生器：
入側端部、出側端部及び第１流れ部分を備える流路；
該流路の出側端部に位置し、第１流れ部分より下流側で流路の第２流れ部分を画成する狭窄部；並びに
第１流れ部分内の液体を加熱して、出側端部から周囲大気中に排出される蒸気を生成するように構成され、該流路に沿って配置されたヒーター。
【請求項２】
前記流路の第１流れ部分の第１の横断方向断面積が、該流路の出側端部に位置する第２流れ部分の第２の横断方向断面積より大きく、第１横断方向断面積：第２横断方向断面積の比が約２：１〜約３０：１である、請求項１のエアゾール発生器。
【請求項３】
前記流路が第１毛管径のチューブであり、狭窄部が第１毛管径チューブの内部に嵌合する第２の毛管径チューブである、請求項１のエアゾール発生器。
【請求項４】
狭窄部の長さが約１ｍｍ〜約１０ｍｍ、または約３ｍｍ〜約６ｍｍである、請求項３のエアゾール発生器。
【請求項５】
第２流れ部分の直径が約０.００１インチ（０.０２５ｍｍ）〜約０.０１インチ（０.２５ｍｍ）である、請求項３のエアゾール発生器。
【請求項６】
流路及び狭窄部が同一または異なる材料から作られ、該材料が金属、セラミック、ガラス、プラスチック、ポリマー、及びこれらの組み合わせよりなる群から選ばれる、請求項１のエアゾール発生器。
【請求項７】
第２流れ部分の横断方向断面が円形または非円形である請求項１のエアゾール発生器。
【請求項８】
流路及び狭窄部が金属材料製である、請求項１のエアゾール発生器。
【請求項９】
流路の第１流れ部分及び第２流れ部分が毛管径サイズである、請求項１のエアゾール発生器。
【請求項１０】
流路の最大横断方向寸法が約０.０２５ｍｍ〜約０.２５ｍｍである、請求項１のエアゾール発生器。
【請求項１１】
流路が金属チューブからなり、狭窄部が該金属チューブの縮径加工端部である、請求項１のエアゾール発生器。
【請求項１２】
縮径加工端部の長さが約０.５ｍｍｍ〜約３ｍｍである、請求項１１のエアゾール発生器。
【請求項１３】
縮径加工端部での第２流れ部分の横断方向断面が円形または非円形である、請求項１１のエアゾール発生器。
【請求項１４】
第２流れ部分の断面積が約５００μｍ2〜約５１,０００μｍ2である、請求項１１のエアゾール発生器。
【請求項１５】
流路が複数の部品から構成され、それらの対向面が界面に沿って接合されることで、それらの間に第１及び第２の流れ部分が画成されている、請求項１のエアゾール発生器。
【請求項１６】
流路の２つの流れ部分が成形、鋳造または切削されたものである、請求項１５のエアゾール発生器。
【請求項１７】
流路が毛管径サイズであって、毛管、一体構造物または積層構造物から構成される、請求項１のエアゾール発生器。
【請求項１８】
流路が流路の出側端部付近に第３の流れ部分を備え、蒸気が排出される際に冷却される、請求項１のエアゾール発生器。
【請求項１９】
第３流れ部分が流路と接触した冷却装置を備えていて、第３流れ部分の温度を約１０℃〜約１００℃だけ低下させる、請求項１８のエアゾール発生器。
【請求項２０】
第３流れ部分の温度を約５０℃〜約７０℃だけ低下させる、請求項１９のエアゾール発生器。
【請求項２１】
冷却装置がヒートシンクである、請求項１９のエアゾール発生器。
【請求項２２】
第３流れ部分が第１流れ部分の内部にあって、第２流れ部分に接している、請求項２１のエアゾール発生器。
【請求項２３】
下記から構成される手持ち型エアゾール発生器：
入側端部、出側端部及び第１流れ部分を備える流路；
該流路の出側端部に位置し、第１流れ部分より下流側で流路の第２流れ部分を画成する狭窄部；
第１流れ部分内の液体を加熱して、出側端部から排出される蒸気を生成するように構成され、該流路に沿って配置されたヒーター；並びに
使用者がエアゾール発生器からエアゾールを吸い込むのを可能にする、該流路の出側端部と流体連通している吸い口。
【請求項２４】
前記流路が流路の出側端部付近に第３の流れ部分を備え、蒸気は排出時に冷却され、第３流れ部分が流路と接触した冷却装置を備えていて、第３流れ部分の温度を約１０℃〜約１００℃だけ低下させる、請求項２３のエアゾール発生器。
【請求項２５】
第３流れ部分の温度を約５０℃〜約７０℃だけ低下させる、請求項２４のエアゾール発生器。
【請求項２６】
冷却装置がヒートシンクである、請求項２４のエアゾール発生器。
【請求項２７】
下記から構成されるエアゾール発生器：
入側端部、出側端部及び第１流れ部分を備える流路；
該流路の出側端部に位置し、第１流れ部分より下流側で流路の第２流れ部分を画成する狭窄部；
該流路の入側端部と流体連通し、薬剤を含有する液体処方組成物を収容している液体供給源；並びに
第１流れ部分内の液体処方組成物を加熱して、エアゾール剤を形成するよう出側端部から排出される蒸気を生成するように構成された、該流路に沿って配置されたヒーター。
【請求項２８】
液体供給源が、インスリン、塩酸ブプレノルフィン、クロモリンナトリウム、硫酸アルブテロール、硫酸イソプロテレノール、硫酸メタプロテレノール、硫酸テルブタリン、酢酸ピルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、フォルモテロール、二プロピオン酸ベクロメタゾン、フルニゾリド、フルチカゾン、ブデゾニド、トリアムシノロンアセトニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルニゾリド及びフルチカゾンよりなる群から選ばれた少なくとも１種の薬剤を含む液体を収容している、請求項２７のエアゾール発生器。
【請求項２９】
液体供給源が、鎮痛薬、狭心症製剤、抗アレルギー薬、抗生物質、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、気管支拡張薬、利尿薬、抗コリン作用薬、ホルモン及び抗炎症薬よりなる群から選ばれた薬剤を含有する、請求項２７のエアゾール発生器。
【請求項３０】
液体供給源が１回量または多数回量の該薬剤を含有する、請求項２７のエアゾール発生器。
【請求項３１】
液体処方組成物が、薬剤、高揮発性担体及び場合により低揮発性担体から構成される、請求項２７のエアゾール発生器。
【請求項３２】
高揮発性担体が（ｉ）約２０〜８０体積％の水及び約８０〜２０体積％のエタノール、又は（ｉｉ）約８０〜１００体積％の水及び約２０％までのエタノールからなる、請求項３１のエアゾール発生器。
【請求項３３】
さらに下記を含む、請求項２７のエアゾール発生器：
電源；
液体供給源と流路との間に配置されたバルブ；及び
液体供給源から流路の入側端部への液体の流れを制御するようにバルブを動作させ、かつヒーターを流路内の液体を蒸発させるのに有効な温度に保持するように電源からヒーターへの電力送給を制御するように操作可能なコントローラ。
【請求項３４】
液体供給源がエアゾール発生器に着脱自在に取付可能である、請求項２７のエアゾール発生器。
【請求項３５】
前記流路が流路の出側端部付近に第３の流れ部分を備え、蒸気は排出時に冷却され、第３流れ部分が流路と接触した冷却装置を備えていて流路出口の温度を約１０℃〜約１００℃だけ低下させる、請求項２７のエアゾール発生器。
【請求項３６】
第３流れ部分の温度を約５０℃〜約７０℃だけ低下させる、請求項３５のエアゾール発生器。
【請求項３７】
冷却装置がヒートシンクである、請求項３５のエアゾール発生器。
【請求項３８】
第３流れ部分が第１流れ部分の内部にあって、第２流れ部分に接している、請求項３５のエアゾール発生器。
【請求項３９】
下記から構成されるエアゾール発生器：
入側端部、出側端部及び第１流れ部分を備える流路；
該流路の出側端部に位置し、第１流れ部分より下流側で流路の第２流れ部分を画成する狭窄部；並びに
該流路に沿って配置されたヒーター；
ヒーターに電力を供給するように構成された電源、及び
第１流れ部分内の液体を加熱して、出側端部から排出される蒸気を生成するのに有効な量の電力をヒーターに供給するように電源の動作を制御するように構成されたコントローラ。
【請求項４０】
前記流路が流路の出側端部付近に第３の流れ部分を備え、蒸気は排出時に冷却され、第３流れ部分が流路と接触した冷却装置を備えていて流路出口の温度を約１０℃〜約１００℃だけ低下させる、請求項３９のエアゾール発生器。
【請求項４１】
下記から構成されるエアゾール発生器：
入側端部、出側端部及び第１流れ部分を備える流路；
該流路の出側端部に位置し、第１流れ部分より下流側で流路の第２流れ部分を画成する狭窄部；並びに
第１流れ部分内の液体を加熱して、エアゾール剤を形成するように出側端部から排出される蒸気を生成するように構成された、該流路に沿って配置されたヒーター、このヒーターに取付けられた第１電極、及び第１電極より下流側でヒーターに取付けられた、ヒーターの材料より低抵抗の材料製の第２電極。
【請求項４２】
流路がステンレス鋼製であって、第２電極がＣｕ−Ｂｅ合金製である、請求項４１のエアゾール発生器。
【請求項４３】
出側端部と、第１流れ部分と、出側端部に設けた狭窄部とを備える流路の入側端部に液体を供給し、該狭窄部は該第１流れ部分より下流側で流路の第２流れ部分を画成し、そして
第１流れ部分内の液体を加熱して該出側端部から周囲大気中に排出される蒸気を生成させる、
ことを含むエアゾールの生成方法。
【請求項４４】
第１流れ部分内の液体の一部だけを加熱により蒸発させる、請求項４３の方法。
【請求項４５】
加熱が、第１流れ部分内の液体を加熱するためのヒーターに、該液体を１００％蒸発させるための理論電力量より少ない電力量を印加することを含む、請求項４３の方法。
【請求項４６】
液体が、インスリン、塩酸ブプレノルフィン、クロモリンナトリウム、硫酸アルブテロール、硫酸イソプロテレノール、硫酸メタプロテレノール、硫酸テルブタリン、酢酸ピルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、フォルモテロール、二プロピオン酸ベクロメタゾン、フルニゾリド、フルチカゾン、ブデゾニド、トリアムシノロンアセトニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルニゾリド及びフルチカゾンよりなる群から選ばれた少なくとも１種の薬剤を含有する、請求項４３の方法。
【請求項４７】
液体が、鎮痛薬、狭心症製剤、抗アレルギー薬、抗生物質、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、気管支拡張薬、利尿薬、抗コリン作用薬、ホルモン及び抗炎症薬よりなる群から選ばれた薬剤を含有する、請求項４３の方法。
【請求項４８】
液体が薬剤及び高揮発性担体を含む、請求項４７の方法。
【請求項４９】
高揮発性担体が水、エタノール、及びそれらの混合物よりなる群から選ばれる、請求項４８の方法。
【請求項５０】
液体が高揮発担体及びインスリンを含む、請求項４３の方法。
【請求項５１】
前記エアゾールを手持ち型吸入器により生成させることを含む、請求項４３の方法。
【請求項５２】
前記ヒーターに電源から電力を供給し、そして
第１流れ部分内の液体処方組成物を加熱して、出側端部から排出される蒸気を生成するのに有効な量の電力をヒーターに供給するようコントローラで該電源の動作を制御する、
ことを含む、請求項４３の方法。
【請求項５３】
排出された蒸気をすぐに第３流れ部分内で冷却することをさらに含み、該第３流れ部分は第１流れ部分の下流部分に位置していて、流路と接触している冷却装置を備え、第３流れ部分の温度を約１０℃〜約１００℃だけ低下させる、請求項４３の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概論すると、エアゾール発生器及びエアゾールの生成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
エアゾール（エーロゾル、煙霧）は、多様な用途に使用することができる。例えば、患者の肺に吸入される液体及び／又は固体、例えば、粉末、薬剤等の微粒子を含むエアゾール噴霧剤により薬物を投与するなどの方法で、呼吸器症状の治療を含む医療用途にエアゾールを使用することは公知である。エアゾールは、室内への香りの導入、殺虫剤の散布、車両エンジンへの燃料噴射、並びに塗料、潤滑剤その他の物質の塗工といった、他の用途に使用することもできる。
【０００３】
エアゾール発生器及びそのエアゾール発生器を用いたエアゾールの生成方法は、例えば、本出願人が所有する米国特許第５,７４３,２５１；６,２３４,１６７及び６,４９１,２３３に開示されており、これら各文献の全体をここに援用する。
【０００４】
多くの用途にとって、エアゾール発生器の有効性は、それから作られるエアゾールの粒度分布に少なくとも部分的には関係しうる。エアゾール粒度分布は、エアゾール粒子が付着する部位、並びにその粒子が付着してから如何にうまく利用されるかに影響しうる。例えば、医療症状の治療においては、エアゾール剤を用いて患者の肺の内部に流体状の処方組成物（製剤）を付着させることが望ましいことがある。そのような場合、エアゾール粒度分布は、処方組成物のかなりの量が、その処方組成物がより効果を発揮すると思われる患者の肺ではなく、患者の咽喉部や口腔内で付着してしまうかどうかに影響しうる。また、より不利な粒度分布であると、処方組成物が付着した後、吸収されるまでにより長時間かかることがある。
【０００５】
用途によっては、例えば、水、エタノール及び両者の混合物といった賦形剤を各種の医薬と混合して作製されうる処方組成物を送給するようにエアゾール発生器を設計することがある。一部のエアゾール発生器の操作は、この処方組成物をチューブに通してエアゾールを生成することにより行われる。このような処方組成物送給チューブが閉塞してしまうと、エアゾール発生器が適正量の処方組成物を正確に反復して計量する能力や、所望粒度分布のエアゾールを発生させる能力に影響することがあり、それ以外にもエアゾール発生器の有効性が阻害されうる。従って、公知のエアゾール発生器における欠陥に取り組む必要性が本技術分野には存在する。
【発明の開示】
【０００６】
本発明は、改善されたエアゾール発生器並びにエアゾール発生器の改善された製造及び使用方法を提供する。本発明のエアゾール発生器の１態様は、入側端部と、出側端部と、第１流れ部分と、第１流れ部分より下流側で流路の第２流れ部分を画成する、出側端部に設けた狭窄部とを備えた流路から構成される。前記流路に沿ってヒーターが配置され、これは第１流れ部分内の流体を加熱して蒸気を発生させるように動作可能である。加熱された流体は出側端部から排出されて、エアゾールを形成する。
【０００７】
別の態様のエアゾール発生器は手持ち型の装置であって、これは、入側端部と、出側端部と、第１流れ部分と、第１流れ部分より下流側で流路の第２流れ部分を画成する、出側端部に設けた狭窄部とを備えた流路から構成される。前記流路に沿ってヒーターが配置され、これは第１流れ部分内の液体を加熱して蒸気を発生するように構成されている。加熱された流体は出側端部から排出される。使用者がエアゾール発生器からエアゾールを吸い込める通り道となる吸い口（マウスピース）が、エアゾールを形成するように流路の出側端部と流体連通して配置される。
【０００８】
さらに別の態様のエアゾール発生器は、入側端部、出側端部、第１流れ部分、及び第１流れ部分より下流側で流路の第２流れ部分を画成する、前記流路の出側端部に設けた狭窄部を備えた流路から構成される。液体供給源が、流路の入側端部と流体連通して設けられ、これは薬剤を含有する液体処方組成物を収容している。前記流路に沿ってヒーターが配置され、これは第１流れ部分内の液体処方組成物を加熱して蒸気を発生するように構成されている。この流体はエアゾールを形成するように出側端部から排出される。
【０００９】
さらなる態様のエアゾール発生器は、入側端部、出側端部、第１流れ部分、オア第１流れ部分より下流側で流路の第２流れ部分を画成する、出側端部に設けた狭窄部を備えた流路から構成される。このエアゾール発生器は、流路に沿って配置されたヒーターに電力を供給するように構成された電源、及び第１流れ部分内の液体を加熱して所望量の蒸気を発生させるのに有効な量の電力をヒーターに供給するように電源の動作を制御するように構成されたコントローラを備える。蒸気とあれば同伴液体がエアゾールを形成するように出側端部から排出される。
【００１０】
別の態様において、エアゾール発生器は、入側端部、出側端部、第１流れ部分、及び第１流れ部分より下流側で流路の第２流れ部分を画成する、出側端部に設けた狭窄部を備える流路から構成される。前記流路に沿ってヒーターが配置され、これは第１流れ部分内の液体を加熱して蒸気を発生させるように動作可能であり、その蒸気が、あれば同伴液体と一緒に出側端部から排出されて、エアゾールを形成するようになっている。このエアゾール発生器は、ヒーターに取付けられた第１電極と、第１電極より下流側でヒーターに取付けられた第２電極とを備える。第２電極は、ヒーターの材料より低抵抗の材料から作製される。
【００１１】
上記態様のいずれも、場合により、加熱された流体、すなわち、あれば同伴流体と一緒の蒸気、をそれが流路の出側端部付近を流れる時に冷却するための装置をさらに備えていてもよい。
【００１２】
狭窄部は、流路に挿入されたインサート部材、または流路の一端の造形端部といった各種の形態を取りうる。流路は各種の材料から作製することができ、モノリシック（一体）または多部品からなる構造物とすることができる。
【００１３】
本エアゾール発生器は、担体と各種薬剤とを含有する液体処方組成物からエアゾールを生成させることができる。例えば、担体は水、エタノール若しくはそれらの混合物のような揮発性担体、又は不揮発性担体とすることができる。例えば、鎮痛薬、狭心症製剤、抗アレルギー薬、抗生物質、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、気管支拡張薬、利尿薬、抗コリン作用薬、ホルモン及び抗炎症薬を含む、各種の薬剤を使用することができる。
【００１４】
エアゾール生成方法の態様は、出側端部と、第１流れ部分と、第１流れ部分より下流側で流路の第２流れ部分を画成する、出側端部に設けた狭窄部とを備える流路の入側端部に液体を供給し；そして第１流れ部分内の液体を加熱して、エアゾールを形成するように該出側端部から周囲大気中に排出される蒸気を生成させることを含む。
【００１５】
上記方法の別の態様において、流体は流路の第３流れ部分を通過し、そこで、流路を通過して排出された流体が冷却される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
液体からエアゾールを生成させるのに有用なエアゾール発生器が提供される。エアゾール発生器は流路を備え、その流路に液体が導入される。エアゾールの発生は、流路内の液体を加熱して、液体の一部を蒸気に変換し、生じた流体を流路から排出することにより行われうる。排出された流体を空気と混合してエアゾールを生成することもできる。
【００１７】
本エアゾール発生器の好適態様は、高強揮発性液体とエアゾール化される第２の成分とを含有する液体からエアゾールを生成するように動作させることができる。例えば、高揮発性液体は薬剤を送り込むための高揮発性液体賦形剤とすることができる。この賦形剤は最小エネルギー入力で容易に揮発するものが有利である。制限ではない例示として、高揮発性液体としては、水、並びに沸点が水に似ている他の液体を挙げることができる。別の好ましい高揮発性担体はエチルアルコール（エタノール）であり、その沸点は１気圧の圧力で約７８℃である。エタノールは連邦医薬品局（ＦＤＡ）で許可された経吸入投与医薬品用賦形剤である。エタノールは、他の液体と組み合わせて、例えば、エタノール／水の溶液として使用することもできる。典型的な態様では、賦形剤は約２０〜８０体積％の水と約８０〜２０体積％のエタノールとから構成することができる。別の典型的な態様では、賦形剤は、約８０〜１００体積％までの水と約２０体積％までのエタノールとから構成することができる。処方組成物は、界面活性剤、低揮発性液体その他の薬剤に許容される薬剤に許容される成分、例えば、グリセリン、プロピレングリコール（ＰＧ）といった添加成分を８０体積％までの量で含有しうる。
【００１８】
液体処方組成物（液体製剤）の所望の用途に応じてエアゾールを生成させるための液体処方組成物には各種の物質を含有させることができる。例えば、液体処方組成物はエアゾール剤により患者に投与されうる薬剤を含有しうる。使用できる薬剤の例としては、それらに制限されないが、米国特許第６,１５３,１７３（ここにその全体を援用する）に記載されたもののような、鎮痛薬、狭心症製剤、抗アレルギー薬、抗生物質、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、気管支拡張薬、利尿薬、抗コリン作用薬、ホルモン及び抗炎症薬が挙げられる。液体処方組成物はエアゾール吸入を介して所望用量の薬剤を与えるように選択することができる。処方組成物は溶液、懸濁液、分散液又は乳濁液の形態とすることができる。
【００１９】
使用できる代表的な薬剤としては、これらに限られないが、インスリン、塩酸ブプレノルフィン、クロモリンナトリウム、硫酸アルブテロール、硫酸イソプロテレノール、硫酸メタプロテレノール、硫酸テルブタリン、酢酸ピルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、フォルモテロール、二プロピオン酸ベクロメタゾン、フルニゾリド、フルチカゾン、ブデゾニド、トリアムシノロンアセトニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルニゾリド及びフルチカゾンが挙げられる。
【００２０】
しかし、態様によっては、液体処方組成物は薬剤を含有しないこともある。例えば、液体処方組成物は、塗料、芳香又は燃料（研究用、商業用又は工業用）といった別の種類の物質を含有するものでもよい。当業者であれば、多くの処方組成物にとって、エアゾール粒子形成の過程の後、それらの化学的、物理的及び活性の完全性を保持することが重要となりうることを認識するであろう。例えば、インスリン処方組成物のようなポリペプチド処方組成物の化学的、物理的及び活性の完全性を保持することは、多くの用途において重要となりうる。従って、処方組成物のこのような特性を劣化させうる条件は、当てはまる場合には避けるべきである。
【００２１】
図１は、手持ち型エアゾール発生器１０の好適態様を示し、この発生器は、ハウジング１１と、このハウジング内に設けた流路２０及び各種任意要素を含む構成要素とを含んでいる。任意要素は、液体供給源１２、供給路８０に沿って配置され、液体供給源１２及び流路２０と流体連通するバルブ１４、圧力センサー１５、並びにコントローラ１６を含んでいる。液体供給源１２は、液体供給源１２を同一又は異なる液体処方組成物を収容した別の液体供給源と交換できるように、エアゾール発生器１０に着脱自在に取付けることができる。吸い口１８を流路２０と流体連通して配置することができる。コントローラ１６は、バルブ１４及びセンサー１５を動作させ、毛管流路２０の加熱を行うための電気を供給するようにコントローラ１６と協働する適当な電気接続（結線）及び補助装置、例えば、電源（例、再充電若しくは交換可能なバッテリー）を含むことができる。
【００２２】
エアゾール発生器１０を動作させるには、液体を液体供給源１２から流路２０に供給することができるようにバルブ１４を開く。例えば、１好適態様では、使用者がエアゾール発生器１０からエアゾールを吸入しようとすることにより吸い口１８に所定の減圧が負荷されたことをセンサー１５が検出した時に、液体を流路２０に供給することができる。薬剤又は他の物質を含有する懸濁液、溶液又は乳濁液（エマルジョン）からなる液体が液体供給源１２から流路２０に供給されると、コントローラ１６は流路２０内の液体に印加される電力量を、液体の少なくとも一部を蒸発させる、すなわち、蒸気を発生させるのに十分な高温に液体を加熱するように制御する。例えば、液体の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又はそれ以上を、流路内にある間にヒーターによって蒸気状態に加熱することができる。別の好適態様では、エアゾール発生器１０は、センサー１５を使用せず、使用者が機械スイッチ、電気スイッチなどを作動させることによって手動で操作することができる。液体を加熱することにより発生した蒸気と同伴液体は、流路２０の出側端部２９から排出される。排出された蒸気は周囲大気と混ざり合って、使用者が吸い口から引き出すことにより吸入されるエアゾールを形成する。
【００２３】
図１に示したエアゾール発生器を変更して異なる液体供給源の配置を利用することができる。１好適態様においては、液体供給源１２は所定量の液体を流路２０に送り込んでエアゾールを生成するように動作可能なバルブを備える。別の好適態様では、液体供給源１２のサイズを、所望量の液体、例えば、所定の１回量の液体又は多数回量の液体を収容するようにする。この量（用量）は、流路２０に供給されて１回の吸入サイクル中にエアゾールに変換される液体の量である。別の態様では、バルブを省略し、液体供給源１２は液体を流路２０に供給するシリンジポンプ等を備えることができる。
【００２４】
エアゾール発生器１０のヒーターは、流路２０の蒸発部分を加熱するために配置される。ヒーターは、例えば、流路２０の１または２以上の壁面を備えることができる。このような壁面は、印加電圧が流路２０及びこの流路に収容された液体を加熱するように導電性材料から製作することができる。別の好適態様では、流路はガラス又はシリコンのような非導電性又は半導性材料を、流路に沿った材料層の内部又は表面に設けた白金などの抵抗性材料から作製されたヒーターと共に備えることができる。ヒーターの構成とヒーター設備の製造方法の例については、２００４年３月９日発行の米国特許第６,７０１,９２２及び２００３年８月２７日出願の米国特許出願第１０／６４８,２８２（各文献の内容をここに援用する）に見ることができる。
【００２５】
流路２０は、金属、セラミック、ガラス、プラスチック、ポリマー及びそれらの組み合わせを包含する各種材料から製作することができる。好適態様においては、流路２０は、例えば、ステンレス鋼などの導電性金属製の毛管径サイズのチューブ（毛管径チューブ）により画成される。或いは、流路２０は、非導電性材料（例えば、アルミナのようなセラミック、ガラス、若しくはデュポン社（米国デラウェア州ウィルミントン所在）から市販のポリイミド材料であるカプトン（KAPTON）のようなポリマー）又は半導性材料（例えば、シリコン）製のものとすることができ、さらに流路内の液体を加熱するために白金などの導電性材料のヒーターを備えている。セラミック材料は、例えばスリップキャスティングにより成形することができる。ガラス材料は型成形により成形することができる。ポリマー材料については、レーザーアブレーションのような任意の適当な方法により流路を形作ることができる。
【００２６】
図２は、液体が流路に供給される口である入側端部２１と蒸気及び液体が排出される口である出側端部２９とを有する流路２０を画成する毛管径チューブ２５を備えた毛管エアゾール発生器３０の１態様を示す。この態様では、流路２０は狭窄部を有していない。毛管エアゾール発生器３０は、それぞれ長手方向に離間した位置２３及び２６で毛管チューブ２５に接続されている第１電極３２及び第２電極３４を有するヒーターを備える。電極３２、３４により、流路２０は、入側端部２１と第１電極３２との間の上流側供給部２２と、第１電極３２と第２電極３４との間の加熱部２４と、第２電極３４と毛管チューブ２５の出側端部２９との間の下流側先端部２８とに区画される。場合により、第１電極３２と第２電極３４との間の加熱部は毛管チューブ２５に取り付けられた冷却装置３１を備えることができる。好ましくは、冷却装置３１は、加熱部の第２電極３４に隣接した部分又はその付近に配置される。
【００２７】
この毛管エアゾール発生器３０では、液体は液体供給源５０から入側端部２１を経て毛管チューブ２５の流路２０内に供給される。液体が供給部２２から毛管チューブ２５を通って加熱部２４に流入すると、第１電極３２と第２電極３４との間に電圧が印加され電流が流れることによって熱が発生する。加えられた熱は加熱部２４内の液体に伝えられる。液体の少なくとも一部は蒸気への変換に十分な高温に達し、蒸気は加熱部２４から先端部２８に流れて、毛管チューブ２５の出側端部２９から出る。
【００２８】
液体は毛管チューブ２５内を流れる際に、液体と毛管チューブ２５の壁面との間の伝熱係数は比較的高く、液体への熱伝達は高い。蒸気に変換された加熱液体は加熱部２４に沿って下流側に移動し続ける。液体が蒸気に変換されると毛管チューブ２５内で相転移沸騰が起こり、流路内に圧力振動が発生する。高揮発性賦形剤（例えば、水、エタノール、及びそれらの混合物）のような高揮発性液体並びに別の物質（例、薬剤）を含有するある種の液体処方組成物は、流路内で加熱されて蒸気を生じた時に、薬剤を含有するエアゾールの再現性ある送給を達成することが困難となる場合があることが認められた。特に、高揮発性液体を含むこのような液体処方組成物を蒸発させる時に著しい圧力振動が流路内に起こることがあり、その結果、エアゾールにとって必要な質量メジアン空気動力学的直径（ＭＭＡＤ）が得られなくなる。エアゾールのＭＭＡＤは、エアゾール粒子の幾何学平均空気動力学的直径である。エアゾール中では粒子の５０重量％がＭＭＡＤより小さく、残り５０％がそれより大きい。
【００２９】
高揮発性液体を蒸発させる時に毛管チューブ２５内で起こる大きな圧力振動は、毛管チューブ２５内の液体メニスカスの位置の移動に関係することが認められた。「メニスカス」の位置は、本書では、液体が毛管チューブ２５を画成する壁面の内面と接触している最も下流側の位置であると定義される。流路の壁面と蒸気との間の伝熱係数は低いので、メニスカス位置より下流側の壁面の温度は所望の最大温度より高くなり、良質のエアゾールを発生させることができる。高揮発性賦形剤のような高揮発性液体を用いてエアゾールを生成させる場合、このような液体を蒸発させる時に起こる圧力変化に感応して流路内のメニスカス位置が常時変化することが判明した。
【００３０】
高揮発性液体の蒸発中にエアゾール発生器の流路内で起こることが判明した著しい圧力変化は、エアゾール発生器の性能に望ましくない不安定性をもたらす可能性がある。すなわち、このような圧力変動は流路内の高揮発性液体の沸点を変化を引き起こす。また、メニスカスが流路内で移動するにつれて、最初は流路の出側端部に向かって移動していた流体が、圧力変動のせいで、向きを反転させて流路の入側端部に向かって移動し、それにより流路内で２回目の加熱を受けることがある。メニスカスが逆方向に移動すると、流路内に大きな蒸気部分が生成することがある。その結果、流路内の固形分の蓄積とそれに伴う閉塞がより起こり易くなる。
【００３１】
流路の出側端部に狭窄部を設けることにより、高揮発性液体を含有する液体処方組成物から良質のエアゾールを発生させることができることが予想外にも判明した。狭窄部は、流路の出側端部を部分的に塞いで、出側端部の流路の断面積を減少させるように形づくられる。狭窄部は流路の下流側流れ部分を画成し、その横断方向断面積は、狭窄部より上流側の流路の加熱部２４、すなわち「蒸発部」の横断方向断面積より小さい。
【００３２】
何らかの特定の理論に拘束されることを望むわけではないが、狭められた流路は流体せん断機構によりエアゾールを生ずると考えられる。具体的には、エアゾール発生器の動作中に、蒸気は加熱部２４内で発生する。蒸気は高圧を作り出し、液体を流路から追い出す駆動力を付与する。流路の出側端部で断面積が減少すると、先端部を通過する蒸気の速度が増大し、粗大な液滴をより小さな液滴に分割するのに十分高いせん断力を生ずると考えられる。より小さな液滴は液体処方組成物の呼吸吸引可能なエアゾールへの転化効率を高める。高い蒸気速度は、流路内の液体流量又はヒーターにより流路に印加される電力量のいずれかを増大させることにより達成することができる。それにより、処方組成物の蒸気分率が増大する。流路の内面で液膜から引きちぎられた液滴は、高速の蒸気に突然曝され、それにより液滴と蒸気との間に高い相対速度が生ずる。この速度差により生じたせん断が、液滴の分割を引き起こすケルビン−ヘルムホルツ不安定を作り出すという仮説が考えられる。それ以上になるとこのような分割が起こると予想されうる液滴の大きさは、動圧力、表面張力及び粘性力の関数である。水１００％の処方組成物のような低粘度の液体の場合、液滴の変形は、表面張力に対する空気力学的力（動的空気力）の比により主に決まる。この比は、無次元のウェーバー数＝（ρvapＵ2R,vapＤ)／σ により与えられる。ここで、ρvapは蒸気密度、Ｕ2R,vapは液滴と蒸気との間の相対速度、Ｄは液滴直径、そしてσは液体の表面張力である。高速空気流に突然曝された低粘度液滴については、ウェーバー数の臨界値は約１３であることが一般に認められている。この値を用いて、高速の圧縮性ガス流中で分割されうる最小又は臨界液滴直径を計算することができる。
【００３３】
図３に示すように、エアゾール発生器１２０の１好適態様は、入側端部２１、出側端部２９、及び出側端部２９に設けた狭窄部６０を有する毛管チューブのような、毛管径の毛管チューブ２５を備える。このエアゾール発生器１２０はまた、毛管チューブ２５と電源３３とに接続された第１電極３２及び第２電極３４を有するヒーターも備えている。電極３２、３４は、第１電極３２と第２電極３４との間の加熱部２４、及び第２電極３４と毛管チューブ２５の出側端部２９との間の下流側先端部を区画する。１好適態様では、毛管チューブ２５は内径が約０.０２５ｍｍ〜約０.５ｍｍ、より好ましくは約０.０２５ｍｍ〜約０.２５ｍｍ、又は約０.１ｍｍ〜約０.２ｍｍであり、加熱部２４は好ましくは長さが約５ｍｍ〜約４０ｍｍ、より好ましくは約１５ｍｍ〜約２５ｍｍ（約５μＬ／ｓｅｃ〜約３０μＬ／ｓｅｃの好ましい液体流量の場合）である。
【００３４】
エアゾール発生器１２０は、毛管チューブ２５との熱伝達を制御するために設けた毛管チューブを包囲するスリーブ７０と、流路から排出された材料が毛管チューブ２５の周囲の空間内に逆流するのを防止するために出側端部２９に設けた末端キャップ７２を、場合よりさらに備えることができる。
【００３５】
１好適態様において、狭窄部は、図４に示すように、出側端部２９で流路内に挿入されたインサート部材１６０である。毛管チューブ２５及びインサート部材１６０は同一材料又は異なる材料のものとすることができる。材質は、金属、セラミック、ガラス、プラスチック、ポリマー及びそれらの組み合わせから選択できる。インサート部材１６０の長さは、例えば、約１ｍｍ〜約１０ｍｍ、より好ましくは約３ｍｍ〜約６ｍｍとすることができる。開口断面が円形のインサート部材１６０の態様では、インサート部材１６０の内径は好ましくは約０.００１インチ（約２５μｍ）〜約０.０１インチ（約２５０μｍ）、より好ましくは約０.００１インチ（約２５μｍ）〜約０.００３インチ（約７５μｍ）である。狭窄部の開口断面に対する流路の断面の比は、例えば、約２：１から約３０：１までとすることができる。この比は、後述するような他の形態の狭窄部にも当てはめることができる。円形又は非円形の開口断面を有するインサート部材１６０について、インサート部材１６０の開口断面積は、好ましくは約５００μｍ2〜約５１,０００μｍ2、より好ましくは約５００μｍ2〜約８,０００μｍ2、さらにより好ましくは約５００μｍ2〜約３,０００μｍ2又は約５００μｍ2〜約１,０００μｍ2である。これらのインサート部材の寸法は好ましくは液体流量が約５μＬ／ｓｅｃ〜約３０μＬ／ｓｅｃの場合である。より高流量では、インサート部材の内径の断面積は増大させることができる。
【００３６】
図４に示すように、インサート部材１６０は、毛管チューブ２５及びインサート部材１６０の材質に応じて任意の適当な手法により形成した継手６３により流路２０に接合することができる。１好適態様では、流路２０とインサート部材１６０は同一又は異なる金属素材のものであって、両者は、例えば、溶接、はんだ付け又はろう付けにより接合されうる。
【００３７】
図５〜７に示すように、本エアゾール発生器の別の好ましい態様では、毛管チューブ２２５は流路２０の出側端部における造形先端部２６０の形態の狭窄部を備えることができる。造形先端部２６０は流れ部分６６を備える。造形先端部２６０は任意の適当な手法で形成することができる。例えば、造形先端部２６０は、円形断面ワイヤーのような心棒（マンドレル）を流路２０内に所望の距離まで挿入した後、縮径（クリンプ）加工等により毛管チューブ２２５を心棒の周囲で変形することにより形成することができる。心棒は、流れ部分６６の所望の寸法及び形状を画成する所望の断面形状及び断面積を有することができる。１好適態様では、心棒は中実の円形断面ワイヤーであり、流れ部分６６は断面が円形又は実質的に円形である。図５に示すように、毛管チューブ２２５の内面は加熱部２４を画成する内面と造形先端部２６０との間にテーパー面６５を備える。テーパー面６５は任意の適当な輪郭を有することができる。
【００３８】
１態様において、先端造形毛管チューブ２２５は、長さ３５ｍｍのＫ３２ＥＧチューブ（内径約０.００７５インチ、外径約０.０００９インチの３０４ステンレス鋼チューブ、米国カリフォルニア州ポーウェイのＫチューブ社から市販）から作製することができる。この態様では、電極３４は長さ約９ｍｍの０.０１２インチ又は０.０１３インチステンレス鋼ワイヤーである。電極３４の材質及び幾何学形状を変更することにより、毛管の温度を変化させることができる。先端部２６０は、０.００２インチ径のタングステンワイヤーを心棒にして毛管チューブ２２５を成形することにより製作され、この加工で仕上げ開口断面積は約２６００μｍ2となる。
【００３９】
別の態様では、毛管チューブ２２５の先端部２６０の形成は、ドーム状の閉鎖部を形成するように毛管チューブの一端を溶接により閉鎖することによって行うことができる。その後、ドーム状閉鎖部にドリル加工又はレーザー切断により所望の小径の穴をあける。別の方法として、先端造形毛管は、金属キャップを毛管の一端に、キャップの毛管へのプレス嵌め、又は所定位置へのキャップの溶接により取付けることによって形成することもできる。毛管へのキャップの取付けの前か後に、レーザーを使用して毛管の内径より小径のオリフィスを金属キャップ内に穿孔することができる。オリフィスの寸法はレーザースポットの直径、レーザーマスク径、及びレーザーエネルギー密度の調節により制御できる。この製造方法の利点は、排出される蒸気及び液体の通り道となる得られた先端造形毛管の出口寸法を正確に制御できることである。この寸法は生成したエアゾールの粒子寸法、速度及び噴霧角度に影響することがある。この方法はまた信頼性が高く、商業規模で実施可能である。
【００４０】
先端造形毛管の別の形成方法は、毛管チューブ内に金属層を電着させることによる。好ましくは、毛管チューブはステンレス鋼製である。この方法は、毛管チューブを所望長さだけ適当な電解液中に浸漬し、浸漬長さ部に金属を電気めっきすることを含む。場合により、毛管チューブの外面の浸漬部分は、チューブの外面への電着を防止するように被覆又はマスクすることができる。あるいは、外面を研磨又は機械加工して望ましくない電着金属を除去してもよい。
【００４１】
流路２０の造形先端部２６０の長さは、例えば約０.５ｍｍ〜約３ｍｍとすることができる。造形先端部２６０が円形の開口断面を有する流れ部分６６を備える毛管チューブ２２５の態様では、流れ部分６６の直径は好ましくは約０.００１インチ〜約０.０１インチ、より好ましくは約０.００１インチ〜約０.００３インチである。円形又は非円形断面を有する流れ部分６６について、流れ部分６６の断面積は、好ましくは約５００μｍ2〜約５１,０００μｍ2、より好ましくは約５００μｍ2〜約８,０００μｍ2である。これらの造形先端部の寸法は好ましくは液体流量が約５μＬ／ｓｅｃ〜約３０μＬ／ｓｅｃの場合である。
【００４２】
図８及び９は、本エアゾール発生器の別の好適態様を示す。この態様では、毛管流路は、流路２０の出側端部２９に流れ部分３６６を画成する狭窄部３６０を備えた１個構成の一体構造体３２５とすることができる。かかる態様では一体構造体は例えば型成形法により形成することができる。流れ部分３６６の形状は円形又は非円形とすることができる。
【００４３】
別の好ましい態様では、毛管流路は積層構造物とすることができる。例えば、積層構造物は、ミゾ又はチャネルが形成された表面を有する部材と、このミゾ又はチャネルを覆って流路を画成するように構成された別部材とを備えることができる。この積層構造物内に形成された流路は出側端部に狭窄部を備える。この狭窄部は、出側端部におけるミゾ又はチャネルの深さを、出側端部より上流側のミゾ又はチャネルの部分に比べて浅くすることにより形成することができる。
【００４４】
エアゾール発生器１２０の動作中に、液体が液体供給源から毛管チューブ２５の入側端部２１に供給される。電流をチューブ２５に通電して、液体の少なくとも一部が蒸気に変換されるように流路２０の加熱部２４内の液体を加熱するようにヒーターを動作させる。発生した蒸気、並びに加熱部２４内で蒸発しない液体は、狭窄部６０により画成された流路を経て流路から排出される。
【００４５】
エアゾール発生器により作られるエアゾールは、いくつかの指標で特性表示することができる。特に、エアゾール品質はエアゾールの粒度分布、及び／又はエアゾールの１または２以上の成分の回収率により特性表示することができる。粒度分布に関しては、ある選択した特定粒度より寸法が小さいエアゾール粒子の量がエアゾールの特性表示の基本となりうる。特定の粒度は、例えば、深部肺浸透を容易にするある粒度とすることができる。例えば、エアゾールのＭＭＡＤは１０μｍ以下、好ましくは約０.０μｍ１〜約１μｍ、又は約１μｍ〜約３μｍ、又は約１μｍ〜約５μｍとすることができる。
【００４６】
別の指標として、エアゾールの１または２以上の成分の放出用量及び／又は可呼吸用量によってエアゾールの送給を特性表示することができる。成分は、例えば１または２以上の薬剤とすることができる。放出用量とは、毛管流路に供給された成分の計量用量に対する、流体蒸発装置により放出された成分の質量の比（即ち、放出用量＝〔放出された成分の質量／計量用量〕×１００）である。可呼吸用量は、特定の粒度Ｘより小さいエアゾール粒子の質量の放出用量に対する比（即ち、可呼吸用量＝〔Ｘより小径のエアゾール粒子の質量／放出用量〕×１００）である。
【００４７】
典型的な毛管径流路ヒーターについて、毛管エアゾール発生器ヒーター（ＣＡＧヒーター）性能特性を求める比較試験を行った。ＣＡＧヒーターを用いて液体をエアゾール化した。
【００４８】
毛管エアゾール発生器は操作中に閉塞を生ずることがある。毛管エアゾール発生器に使用した或る種の処方組成物、例えば、インスリン処方組成物は、特に閉塞を起こし易いことがある。予想外にも、図２に示した毛管エアゾール発生器３０のようなエアゾール発生器の出口付近の毛管チューブの冷却領域が閉塞を軽減できることが判明した。冷却は、加熱された処方組成物の過熱又は過大な乾燥を回避するように、毛管チューブ２５の出口２９又はその付近に、多様な冷却装置３１から選んだ１または２以上の装置を設置することにより達成することができる。処方組成物の過熱又は過大な乾燥が起こると、加熱部２４の下流側端部と先端部２８付近の毛管チューブの部分で固体の付着を生ずることがある。冷却装置は、加熱部２４及び電極３４より下流側に配置することもできるが、図２に示すように、有利には冷却装置３１を電極３４より上流側に配置することができる。特に、冷却装置３１は、加熱部２４の下流側半分に沿っているが、電極３４より上流側でこの電極の近傍又はそれに隣接して配置することが好ましい。冷却装置は、好ましくはそれが取付けられている毛管チューブ２５の部分の温度を、冷却装置なしで動作する毛管エアゾール発生器３０に比べて、約１０℃〜約１００℃だけ温度低下させる。より好ましくは、冷却装置による冷却部の温度低下は約３０〜約８５℃であり、より一層好ましくは約５０〜約７０℃である。
【００４９】
１変更例によると、冷却は、電極３４に隣接した加熱部２４の下流側部分内で毛管チューブ２５の先端部２８又はその近傍にヒートシンクを取付けて配置することにより達成される。適当なヒートシンクは、毛管チューブ２５と接触した伝導性材料の塊状体の形態をとることができ、その形状と大きさは、加熱流体が排出されるのに伴って毛管チューブ２５の接触部から所望の熱放散速度を達成するようなものとする。ヒートシンクの塊状体と形状、即ち、実際は一般に冷却装置の所望の性能、に影響しうる因子としては、流路２０から排出される流体内に蓄えられている熱量と温度、流路２０を通る流体の流量、流体が噴射されていない状態となる毛管エアゾール発生器の使用間隔の長さ、及び周囲温度が挙げられる。
【００５０】
例示となる毛管エアゾール発生器３０では、冷却装置は、電極３４の上流側でこれに隣接する毛管チューブ２５部分に取付けられたヒートシンクである。この態様では、ヒートシンクは、外径約０.４インチ、厚さ約０.００９インチの真鍮ディスクと、外径０.２５インチ、内径約０.１インチ、厚さ約０.０３５インチの金属ワッシャーとから作製される。金属ワッシャーは鋼から作製することができる。これら２つのディスクは互いに好ましくはロウ付けにより接合される。この場合、電極３４を真鍮ディスクの下流側の面にロウ付けすることができ、毛管チューブ２５が貫通する穴が電極と真鍮ディスクとに穿孔されている。
【実施例１】
【００５１】
高揮発性担体、即ち、エタノール／水を含有する各種の液体処方組成物からのエアゾールの発生について、ＣＡＧヒーターの流路内でのインサート部材の設置によるエアゾール発生への影響を評価するために試験を行った。評価は、狭窄部を有しないＣＡＧヒーター（非先端造形ＣＡＧ）の性能を、狭窄部を有するＣＡＧヒーター（先端造形ＣＡＧ）の性能と比較することによって行った。ＣＡＧヒーターは、内径約０.００６インチ（約１５０μｍ）、断面流れ面積約１８,０００μｍ2、長さ３５ｍｍのＫ３２ＥＧチューブの流路を備えていた。このＣＡＧヒーターはスリーブ又はキャップを備えていなかった。
【００５２】
試験では、エタノール８０％／水２０％中に硫酸アルブテロール１％を含有する液体処方組成物を５μＬ／ｓｅｃの流量で流路に供給した。ＣＡＧヒーターに印加した電力に対して、実際に計量された用量のうち回収された硫酸アルブテロールの％（計量用量の％）を求めた。流路の出側端部と流体連通するＬ字管（ベント管）とこのベント管の出側端部に設けたフィルターとを備えた粒子コレクターを使用して、エアゾール粒子を捕集した。「合計回収率」は、流路の先端部、ベント管及びフィルターに付着した材料の合計量を意味する。先端部回収とは、流路先端部に残留する、エアゾール化しなかった液体材料のことである。ベント管回収とは、おそらく使用者の喉部で捕捉されてしまうと思われる粒子寸法（粒度）に対応する比較的大きい粒子に由来する。フィルター回収とは、使用者の肺に達すると考えられるエアゾールである。従って、先端部及び／又はベント管ではなく、フィルターでのエアゾール回収率が高いことが望ましい。図１０に示すように、フィルターでの回収率は最大で約３０％に達し、合計回収率は印加電力範囲の全体で約８８〜約９５％の範囲内であった。
【００５３】
比較試験では、狭窄部を備えるようにＣＡＧヒーターを変更した。変更は、内径０.００２インチ（約５１μｍ）、断面流れ面積２０２７μｍ2の３５ゲージのインサート管を出側端部で流路内に配置することによって行った。図１１に示すように、フィルターでの回収率は約７１〜約８３％の範囲内、合計回収率は印加電力範囲の全体でほぼ１００％であったので、図１０に比べて、インサート部材により回収が改善された。
【００５４】
別の比較試験では、狭窄部を持たないＣＡＧヒーターを使用して、喘息治療に使用されるクロモリンナトリウムをエアゾール化した。エタノール４０％／水６０％中にクロモリンナトリウム１％を含有する液体処方組成物を、５μＬ／ｓｅｃの流量で流路に供給した。図１２に示すように、フィルターでの最大回収率は印加電力範囲全体で約３５％であった。
【００５５】
別の試験では、同じクロモリンナトリウム処方組成物を、３５ゲージのインサート管を設けたＣＡＧヒーターの流路に５μＬ／ｓｅｃの流量で供給した。試験結果を図１３に示す。フィルターでの回収率が約４４〜約５４％の範囲内、合計回収率は印加電力範囲全体で約９９％であったので、図１２に示した結果と比べて、インサート部材がエアゾール回収を改善したことがわかる。
【００５６】
さらなる比較試験を、疼痛治療に使用される薬剤で実施した。エタノール／水混合物中にブプレノルフィン塩酸塩（ＨＣｌ）１.５％を含有する液体処方組成物を,狭窄部を持たないＣＡＧヒーターを用いてエアゾール化した。図１４に示すように、フィルターでの最大回収率は７０％付近であり、少なくとも１００％の合計回収率が得られた。
【００５７】
別の試験では、同じブプレノルフィンＨＣｌ液体処方組成物を、３５ゲージのインサート管の形態の狭窄部を設けたＣＡＧヒーターで使用した。試験結果を図１５に示す。これらの結果を図１４に示した結果と比べると、フィルターでの回収率は少なくとも９５％で、合計回収率は印加電力範囲全体で約１００％であったので、狭窄部がエアゾール回収を改善したことがわかる。
【実施例２】
【００５８】
ＣＡＧヒーターの流路の長さの変動がエアゾール回収率に及ぼす影響を評価するために試験を行った。ＣＡＧヒーターは出側端部に３５ゲージインサート管の形態の狭窄部を有する流路を備えていた。ＣＡＧヒーターは遮蔽部又はキャップを備えていなかった。エタノール９５％／水５％中に１.５％のプレノルフィンＨＣｌを含有する液体処方組成物を１０μＬ／ｓｅｃの流量で流路に供給した。
【００５９】
第１シリーズの試験では、流路は内径約０.００６インチ、断面流れ面積約１８,０００μｍ2の３０ゲージ毛管チューブであった。２５、３０及び３５ｍｍの異なる毛管チューブ長さを試験した。第２の試験では、流路は長さ２５ｍｍのＫ３２ＥＧチューブであった。異なる毛管流路長さについて、ＣＡＧヒーターへの印加電力に対する、実際に計量された用量のうち回収されたブプレノルフィンＨＣｌの％として試験結果を図１６に示す。フィルターでのブプレノルフィンＨＣｌ回収率は８０％すぎから９０％すぎまでの範囲であり、合計回収率は印加電力範囲全体にわたって約１００％までであった。これらの試験結果は、狭められた毛管流路を備えるＣＡＧヒーターについて、流路長さのある範囲にわたって、かつ印加電力レベルのある範囲にわたって、高いエアゾール回収率を得ることができることを実証している。
【実施例３】
【００６０】
ＣＡＧヒーターの狭窄部の長さの変動がエアゾール発生に及ぼす影響を評価するために試験を行った。ＣＡＧヒーターは長さ３５ｍｍのＫ３２ＥＧチューブからなる流路を備えていた。長さ３ｍｍ、４ｍｍ、５ｍｍ及び６ｍｍの３５ゲージインサート管の形態の狭窄部を、流路の出側端部に別々に装着した。ＣＡＧヒーターはスリーブ又はキャップを備えていなかった。エタノール９５％／水５％中に１.５％のプレノルフィンＨＣｌを含有する液体処方組成物を１０μＬ／ｓｅｃの流量で流路に供給した。
【００６１】
図１７は、ＣＡＧヒーターへの印加電力に対する、フィルターで回収されたブプレノルフィンＨＣｌの実際に計量された用量に対する％として試験結果を示す。フィルターでの回収率は異なるインサート部材長さについて少なくとも約７８％であった。狭窄部の長さを増大させても、この回収率はあまり変化しなかった。これらの試験結果は、毛管流路内に狭窄部を設けたＣＡＧヒーターについて、狭窄部長さが変動しても、印加電力レベルのある範囲にわたって高いエアゾール回収率を得ることができることを実証している。
【００６２】
毛管流路内部の「低温（cold）圧力」、即ち、ＣＡＧヒーターのスイッチを入れていない状態での流路内の液体圧力を、エタノール９５％／水５％を含む液体を用いて各インサート部材長さについて測定した。低温圧力の最高値は６ｍｍ長さのインサート部材の場合に測定され、低温圧力の最低値は３ｍｍ長さのインサート部材の場合に測定された。
【実施例４】
【００６３】
ＣＡＧヒーターの先端造形型狭窄部の開口面積の変動がエアゾール発生に及ぼす影響を評価するために試験を実施した。ＣＡＧヒーターは長さ３５ｍｍのＫ３２ＥＧチューブからなる流路を備えていた。エタノール９５％／水５％中に１.５％のプレノルフィンＨＣｌを含有する液体処方組成物を１０μＬ／ｓｅｃの流量で流路に供給した。それぞれ開口断面積が８９４μｍ2、２０１３μｍ2、３２５７μｍ2、４９６７μｍ2及び６７９８μｍ2の先端造形型の狭窄部を有する毛管流路を試験した。図１８に示すように、フィルターでのブプレノルフィンＨＣｌの回収率が最高となったのは、開口断面積が最小の狭窄部の場合であり、最低となったのは開口断面積が最大の場合であった。
【００６４】
毛管流路内部の低温圧力を、エタノール９５％／水５％を含む液体を用いて、先端造形型の狭窄部を有する各毛管流路について測定した。狭窄部の開口断面積が増大するにつれて低温圧力が低下することが認められた。最高の低温圧力は狭窄部の開口断面積が最小の場合に、最低の低温圧力は狭窄部の開口断面積が最大の場合に測定された。
【００６５】
毛管流路内部の「高温（hot）圧力」、即ち、流路を加熱するためにＣＡＧヒーターのスイッチを入れた場合の流路内の流体圧力を、先端造形型の狭窄部を有する各毛管流路について測定した。使用した液体はエタノール９５％／水５％を含んでいた。試験結果は、開口断面積が増大するにつれて高温圧力が低下し、印加電力が７〜９ワットの範囲内で増大するにつれて高温圧力が増大することを示した。
【実施例５】
【００６６】
ＣＡＧヒーターの流路内の液体処方組成物の流量の変動がエアゾール発生に及ぼす影響を評価するために試験を行った。ＣＡＧヒーターは先端造形型の狭窄部を有する流路を備えていた。異なる狭窄部の開口断面積について試験した。最初の試験では、使用したＣＡＧヒーターは、開口断面積が６７９８μｍ2の先端造形型の狭窄部を有する、長さが３５ｍｍのＫ３２ＥＧチューブからなる流路を備えていた。エタノール９５％／水５％中に１.５％のプレノルフィンＨＣｌを含有する液体処方組成物を１０μＬ／ｓｅｃ及び２０μＬ／ｓｅｃの流量で流路に供給した。観測された動作圧力は、流量の増大につれて、平均約５５ｐｓｉから約１２０ｐｓｉまで流量の増大と共に増大した。図１９に示すように、液体流量が１０μＬ／ｓｅｃの場合、フィルターでのブプレノルフィンＨＣｌ回収率は約７０％であり、合計回収率は約１００％であった。図２０に示すように、液体流量が２０μＬ／ｓｅｃの場合、フィルターでのブプレノルフィンＨＣｌ回収率は約８０％に増大し、合計回収率は約１００％であった。
【００６７】
別の試験では、使用したＣＡＧヒーターは、長さが３５ｍｍで、開口断面積が４９６８μｍ2の先端造形型の狭窄部を有する、Ｋ３２ＥＧチューブからなる流路を備えていた。エタノール９５％／水５％中に１.５％のプレノルフィンＨＣｌを含有する液体処方組成物を１０μＬ／ｓｅｃ及び２０μＬ／ｓｅｃの流量で流路に供給した。観測された動作圧力は、流量の増大につれて、平均約８０ｐｓｉから約１８０ｐｓｉまで増大した。図２１に示すように、液体流量が１０μＬ／ｓｅｃの場合、フィルターでのブプレノルフィンＨＣｌ回収率は約８６％であり、合計回収率は約１００％であった。図２２に示すように、液体流量が２０μＬ／ｓｅｃの場合、フィルターでのブプレノルフィンＨＣｌ回収率は約９１％に増大し、合計回収率は１００％に近かった。
【００６８】
さらなる試験では、使用したＣＡＧヒーターは、長さが３５ｍｍで、開口断面積が３２５７μｍ2の先端造形型の狭窄部を有する、Ｋ３２ＥＧチューブからなる流路を備えていた。エタノール９５％／水５％中に１.５％のプレノルフィンＨＣｌを含有する液体処方組成物を１０μＬ／ｓｅｃ及び２０μＬ／ｓｅｃの流量で流路に供給した。観測された動作圧力は、流量の増大につれて、平均約１３０ｐｓｉから約２５０ｐｓｉまで増大した。図２３に示すように、液体流量が１０μＬ／ｓｅｃの場合、フィルターでのブプレノルフィンＨＣｌ回収率は約８７％であり、合計回収率は約１００％であった。図２４に示すように、液体流量が２０μＬ／ｓｅｃの場合、フィルターでのブプレノルフィンＨＣｌ回収率は約９１％に増大し、合計回収率は約１００％であった。
【実施例６】
【００６９】
担体として含有するのが水１００％であり、クロモリンナトリウム３％を含有する液体処方組成物により、ＣＡＧヒーターを用いたエアゾール発生を評価するために試験を行った。液体流量は２０μＬ／ｓｅｃであった。ＣＡＧヒーターは長さ３５ｍｍのＫ３２ＥＧチューブからなる流路を備えていた。狭窄部を持たない毛管流路（即ち、その全長に沿って内径が同一）を備える先端造形のないＣＡＧヒーターの構成と、それぞれ開口断面積が９０３μｍ2及び３２８０μｍ2の先端造形型の狭窄部を有する造形先端つき毛管流路を試験した。図２５に示すように、狭窄部を持たない毛管流路の場合、クロモリンナトリウムの回収率は約１０％であった。出口に狭窄部を設けたＣＡＧヒーターを使用することにより、クロモリンナトリウムの回収率は著しく増大した。最高のエアゾール回収は開口断面積が小さい方の狭窄部の場合に測定された。試験結果は、水１００％の担体を用いて、広範囲の印加電力レベルにわたって高いエアゾール回収を達成できることを実証している。
【００７０】
別の比較試験では、３５ゲージ・チューブからなる狭窄部を持たない流路を備えたＣＡＧヒーターを使用し、同じ液体処方組成物を流量２０μＬ／ｓｅｃで供給してエアゾールを発生させた。クロモリンナトリウムエアゾール粒子の平均質量メジアン空気動力学的直径（ＭＭＡＤ）は約１.６μｍであった。比較試験において、内径約０.００２インチの先端造形型の狭窄部を有する３５ゲージ・チューブからなる狭窄部つき流路を備えたＣＡＧヒーターを使用し、同じ液体処方組成物を同じ流量で供給してエアゾールを発生させた。クロモリンナトリウムエアゾール粒子の平均ＭＭＡＤは約０.８μｍであり、狭窄部の寸法が小さくなるにつれて粒子寸法（粒度）も小さくなることを示している。この結果は、毛管の先端内径が小さいほど内部の蒸気速度が高くなり、先端部の内部に同伴されている液滴のせん断がより大きくなって、小液滴の生成を引き起こすことに起因すると考えられる。
【００７１】
さらに別の比較試験では、液体処方組成物への低揮発性物質の添加がクロモリンナトリウム・エアゾール粒度に及ぼす影響を評価した。液体処方組成物は、担体として水１００％、クロモリンナトリウム３％、及び低揮発性化合物としてそれぞれ０％、５％及び１０％のグリセロールを含有していた。液体流量は１０μＬ／ｓｅｃであった。先端狭窄部を有する３５ゲージ・チューブの流路を備えた、先端造形ＣＡＧヒーターを用いてエアゾールを発生させた。測定されたクロモリンナトリウム・エアゾール粒子のＭＭＡＤ寸法は、グリセロール濃度が０％、５％及び１０％でそれぞれ１.６μｍ、２.２μｍ及び３.０μｍであった。
【実施例７】
【００７２】
狭窄部付き毛管流路を備える先端造形ＣＡＧヒーターの態様を用いて望ましいエアゾール粒度のインスリンエアゾールを発生できることを実証するために試験を行った。使用した先端造形ＣＡＧヒーターは、長さ約０.０２インチ、開口径約０.００２インチの先端造形型の狭窄部を有する、長さが３５ｍｍの流路を備えていた。２種類の異なる液体インスリン処方組成物を試験した。一方の処方組成物は、米国インディアナ州インディアナポリス所在のイーライ・リリー社から市販のヒューマリンＲを含有していた。ヒューマリンＲ処方組成物のインスリン濃度は５００単位／ｍｌであった。他方のインスリン組成物は、９０％水／１０％０.１ＮＨＣｌの水溶液中に２％のヒトインスリン（シグマ、製品番号１０２５９、米国ミズーリ州セントルイス所在のシグマアルドリッチ社から市販）を含有する即席の処方組成物であった。両方の液体処方組成物の流量は１０μＬ／ｓｅｃであった。これらの処方組成物のいずれも、先端造形ＣＡＧヒーターによりエアゾールを発生させるには高揮発性の液体であると考えられることに留意されたい。
【００７３】
表１は、印加電力レベルを変化させた時のヒューマリンＲ処方組成物を用いたエアゾール発生の結果を示す。インスリンエアゾール粒子のＭＭＡＤと、微粒子分率％、即ち、粒子寸法が約５μｍ未満であると解析されたインスリン粒子の全粒子に対する％を示す。粒子寸法は、米国ミネソタ州ショアビュー所在のＭＳＰ社から市販の多段ＭＯＵＤＩカスケード・インパクターを用いて測定した。カスケード・インパクターは、流路の出側端部と流体連通するＬ字管（ベント管）の下流に配置した。インスリンエアゾール粒子の最大ＭＭＡＤは２.０μｍ、最小微粒子分率は約８１％であった。図２６及び２７は、生成したエアゾール化インスリン粒子を示す、それぞれ倍率７０００倍及び１５０００倍での走査式電子顕微鏡写真である。
【００７４】
【表１】
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【００７５】
表２は、即席のインスリン組成物を使用したエアゾール発生の試験結果を示す。インスリンエアゾール粒子の最大ＭＭＡＤは、ヒーターに印加した３つの電力レベル（１１.４、１１.８及び１２.４ワット）については２.１μｍであった。エアゾール粒子の微粒子分率は全ての印加電力レベルで５０％を超えた。
【００７６】
【表２】
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【００７７】
本願と同じ譲受人にかかる米国特許出願第１０／６４８,２８２に説明されているように、造形先端部を持たないＣＡＧヒーターの加熱部の下流又は出側端部に設置した電極に、電圧を印加した時にその電極の昇温を生ずる所定の電気抵抗を設けることによって、加熱部の下流側端部の毛管壁面と下流側電極との間の温度勾配は最小限になる。加熱部の下流側端部に設けた電極の電気抵抗、断面積、及び長さは、そのような温度勾配を最小限又は解消し、下流側電極がヒートシンクとして働くのを防止し、それにより加熱部の下流端部からの熱損失を最小限にするように選択することができる。毛管チューブに沿った熱伝達の最適バランスを達成する下流側電極の電気抵抗は、チューブを通る流体及び／又は蒸気の所望流量の関数として熱プロファイルの変化を適応させるように選択することができる。予想外にも、先端造形のＣＡＧヒーターは、下流側電極を特別に設計することを必要とせずに、望ましい放出及び可呼吸分率を有するエアゾールを発生させることができる。
【実施例８】
【００７８】
高抵抗の下流側電極を持たないＣＡＧヒーターを用いたエアゾール発生を評価するために試験を行った。試験は、長さ２５ｍｍのＫ３２ＥＧチューブからなり、開口断面積が２５８２μｍ2の先端造形型の狭窄部を持つ流路に直接取付けた金めっきＣｕ−Ｂｅ下流側電極を用いて実施した。エタノール９５％／水５％中に１.５％のプレノルフィンＨＣｌを含有する液体処方組成物を１０μＬ／ｓｅｃの流量で流路に供給した。図２８に示すように、約５ワットから約９.７ワットまでの広い印加電力範囲にわたって、フィルターでのブプレノルフィンＨＣｌ回収率は約８７％から約９４％までの範囲であり、合計回収率は約１００％であった。第２の試験では、毛管流路長さが３５ｍｍであった。図２９に示すように、約７ワットから約９ワットまでの印加電力範囲にわたって、フィルターでのブプレノルフィンＨＣｌ回収率は約８５％から約９４％までの範囲であり、合計回収率は約１００％であった。
【００７９】
Ｃｕ−Ｂｅといった良導体の電極を、この電極より高抵抗のステンレス鋼といった材料の流路に直接取付けることにより、先端造形ＣＡＧヒーターの製造の単純化及び／又は製造コストの低減が可能となる。
【実施例９】
【００８０】
先端造形ＣＡＧヒーターが広範囲のヒーター電力レベルにわたって各種薬剤含有処方組成物に対して望ましいエアゾール発生を与えることができることが判明した。印加電力レベルを低減してエアゾール回収率を評価するために試験を行った。使用したＣＡＧヒーターは、長さが２５ｍｍで、開口断面積が２４００μｍ2の先端造形型の狭窄部を有するＫ３２ＥＧチューブからなる流路を備えていた。このＣＡＧヒーターは高抵抗の下流側電極を備えていなかった。エタノール９５％／水５％中に１.５％のプレノルフィンＨＣｌを含有する液体処方組成物を２０μＬ／ｓｅｃの流量で流路に供給した。この処方組成物の完全な蒸発に要する最小送給電力量は約１６ワットであると算出することができる。しかし、図３０に示すように、約６ワットから１７ワットまでの広い印加電力範囲にわたって、フィルターでのブプレノルフィンＨＣｌ回収率は約７０％から約９０％までの範囲であり、合計回収率は約１００％であった。従って、この試験結果は、狭窄部つき流路を備えるＣＡＧヒーターが１００％蒸発を起こすための計算値の約３５％という低い電力レベルで望ましいエアゾール回収率を与えたことを実証している。
【００８１】
予測される電力レベルより低いレベルで望ましいエアゾール回収率を生ずる能力を示すことにより、この狭窄部つき流路を備えるＣＡＧヒーターはまた、例えば、狭窄部なしの流路では２０μＬであったのに対して４０μＬというように、より多量の薬剤用量といった、液体処方組成物の用量増大を生ずる能力も示す。例えば、より低レベルの電力で所望のエアゾール回収率を生ずることができるため、予め設定された送給時間内に液体処方組成物をより高い流量で蒸発させることができる。また、ＣＡＧヒーターは、より小さな電源、例えば、より小型又は軽量のバッテリーを用いて、所定の用量の液体処方組成物、例えば、２０μＬ量の薬剤のエアゾールを生ずることができる。
【００８２】
実施例８及び９に説明し、図２８〜３０に示した試験結果は、先端造形ＣＡＧヒーターの予想外の利点を実証する。これらのいずれの実施例でも、広い印加電力範囲にわたって非常に高いフィルター部での回収率が得られた。それらは、図２８に示すように、５〜約９.７５アンペアの電力範囲及び図３０に示すように６〜１７アンペアの範囲を含んでいた。図２９では、より小さいものの、なお有意に拡張された電力範囲が示されている。
【００８３】
先端造形ＣＡＧヒーターの予想外の利点は、ＣＡＧヒーター内で液体を蒸発させるのに必要な電力量が理論に基づいて予測されたものより小さかったことである。例えば、図２８では、その特定の液体処方組成物を蒸発させるのに必要な電力の理論的計算量は約８ワットであった。意外にも、１００％蒸発を得るための計算電力レベルより３０％も少ない電力レベルである５ワットという低さの印加電力で高い回収率が認められた。同様の結果は、図２９及び３０に示した実施ずみ実験でも得られた。先端造形ＣＡＧヒーターを手持ち型エアゾール発生器に組み込むと、動作電力要求量、従って、バッテリー能力が低減できる可能性が出てくる。低減したが、なお許容されるバッテリー能力は、よりコンパクトな手持ち型吸入器の設計につながるであろう。別の利点は、先端造形ＣＡＧヒーターを組み込んだエアゾール発生器に使用される制御システムが単純化できることである。これは、ヒーターに送給される電力を極めて狭い範囲内に維持する能力が不要となるためである。これは、付随する制御回路及びプロセスの複雑さが低減し、先端造形ＣＡＧヒーターを組み込んだ吸入器の設計及び製造コストを削減できる可能性があることにつながる。
【００８４】
図２５は、狭窄部を持たないＣＡＧヒーターを用いると、非常に広い電力範囲にわたって比較的低いフィルター収率が得られたことを示している。他方、先端造形ＣＡＧヒーターは、広範囲の電力範囲にわたってだけでなく、液体処方組成物の完全蒸発のための計算電力量である１６ワットよりずっと低い約５ワットといった低い電力範囲でも、約４０％から約８０％までの範囲の実質的により高いフィルター収率を与えることができた。先端造形ＣＡＧヒーターが液体処方組成物をエアゾール形態で送給するのに使用する吸入器の設計及び製造に相当のフレキシビリティーを与えることは容易に理解されよう。
【００８５】
以上に本発明を好適態様に従って例示及び説明したが、特許請求の範囲に記載した本発明から逸脱せずに変形及び変更をなしうることは当然である。
【図面の簡単な説明】
【００８６】
【図１】エアゾール発生器の典型的態様例を示す。
【図２】典型的態様例に係る加熱された毛管流路の概要図。
【図３】エアゾール発生器の好適態様を示す。
【図４】出側端部に断面積が減少したインサート部材の形態の狭窄部を備える、流路の好適態様の断面図。
【図５】出側端部に断面積が減少した造形先端部の形態の狭窄部を備える、流路の別の好適態様の断面図。
【図６】図５の流路の正面図。
【図７】図５に示した流路を備えた加熱された流路を示す。
【図８】出側端部に断面積が減少した二部材型狭窄部を備える、流路の別の好適態様の断面図。
【図９】図８の流路の正面図。
【図１０】エタノール８０％／水２０％中に硫酸アルブテロール１％を含有する液体処方組成物から生成させたエアゾールについて、エアゾール発生器のヒーターに印加された電力と硫酸アルブテロール・エアゾール粒子の回収率との関係を示す。
【図１１】エタノール８０％／水２０％中に硫酸アルブテロール１％を含有する液体処方組成物から生成させたエアゾールについて、出側端部にインサート部材を有する流路を備えたエアゾール発生器のヒーターに印加された電力と硫酸アルブテロール・エアゾール粒子の回収率との関係を示す。
【図１２】エタノール８０％／水２０％中にクロモリンナトリウム１％を含有する液体処方組成物から生成させたエアゾールについて、エアゾール発生器のヒーターに印加された電力とクロモリンナトリウム・エアゾール粒子の回収率との関係を示す。
【図１３】エタノール８０％／水２０％中にクロモリンナトリウム１％を含有する液体処方組成物から生成させたエアゾールについて、出側端部にインサート部材の形態の狭窄部を有する流路を備えたエアゾール発生器のヒーターに印加された電力とクロモリンナトリウム・エアゾール粒子の回収率との関係を示す。
【図１４】エタノール／水混合物中にブプレノルフィン塩酸塩（ＨＣｌ）１.５％を含有する液体処方組成物から生成させたエアゾールについて、エアゾール発生器のヒーターに印加された電力とブプレノルフィン塩酸塩エアゾール粒子の回収率との関係を示す。
【図１５】エタノール／水混合物中に１.５％のブプレノルフィンＨＣｌを含有する液体処方組成物から生成させたエアゾールについて、出側端部にインサート型狭窄部を有する流路を備えたエアゾール発生器のヒーターに印加された電力とブプレノルフィンＨＣｌエアゾール粒子の回収率との関係を示す。
【図１６】エタノール９５％／水５％中に１.５％のブプレノルフィンＨＣｌを含有する液体処方組成物から生成させたエアゾールについて、毛管チューブ長さ２５ｍｍ、３０ｍｍ及び３５ｍｍの場合に、出側端部にインサート型狭窄部を有する流路を備えたエアゾール発生器のヒーターに印加された電力とブプレノルフィンＨＣｌエアゾール粒子の回収率との関係を示す。
【図１７】エタノール９５％／水５％中に１.５％のブプレノルフィンＨＣｌを含有する液体処方組成物から生成させたエアゾールについて、インサート型狭窄部を出側端部に有する流路を備えたエアゾール発生器のヒーターに印加された電力とブプレノルフィンＨＣｌエアゾール粒子の回収率との関係を、インサート部材の長さが３ｍｍ、４ｍｍ、５ｍｍ及び６ｍｍと異なる場合について示す。
【図１８】エタノール９５％／水５％中に１.５％のブプレノルフィンＨＣｌを含有する液体処方組成物から生成させたエアゾールについて、造形先端部の形態の狭窄部を有する流路を備えたエアゾール発生器のヒーターに印加された電力とブプレノルフィンＨＣｌエアゾール粒子の回収率との関係を、造形先端部の開口断面積が８９４μｍ2、２０１３μｍ2、３２５７μｍ2、４９６７μｍ2及び６７９８μｍ2と異なる場合について示す。
【図１９】エタノール９５％／水５％中に１.５％のブプレノルフィンＨＣｌを含有する液体処方組成物から生成させたエアゾールについて、液体流量が１０μＬ／ｓｅｃである場合に、開口断面積が６７９８μｍ2の先端造形型の狭窄部を有する流路を備えたエアゾール発生器のヒーターに印加された電力とブプレノルフィンＨＣｌエアゾール粒子の回収率との関係を示す。
【図２０】エタノール９５％／水５％中に１.５％のブプレノルフィンＨＣｌを含有する液体処方組成物から生成させたエアゾールについて、液体流量が２０μＬ／ｓｅｃである場合に、開口断面積が６７９８μｍ2の先端造形型の狭窄部を有する流路を備えたエアゾール発生器のヒーターに印加された電力とブプレノルフィンＨＣｌエアゾール粒子の回収率との関係を示す。
【図２１】エタノール９５％／水５％中に１.５％のブプレノルフィンＨＣｌを含有する液体処方組成物から生成させたエアゾールについて、液体流量が１０μＬ／ｓｅｃである場合に、開口断面積が４９６８μｍ2の先端造形型の狭窄部を有する流路を備えたエアゾール発生器のヒーターに印加された電力とブプレノルフィンＨＣｌエアゾール粒子の回収率との関係を示す。
【図２２】エタノール９５％／水５％中に１.５％のブプレノルフィンＨＣｌを含有する液体処方組成物から生成させたエアゾールについて、液体流量が２０μＬ／ｓｅｃである場合に、開口断面積が４９６８μｍ2の先端造形型の狭窄部を有する流路を備えたエアゾール発生器のヒーターに印加された電力とブプレノルフィンＨＣｌエアゾール粒子の回収率との関係を示す。
【図２３】エタノール９５％／水５％中に１.５％のブプレノルフィンＨＣｌを含有する液体処方組成物から生成させたエアゾールについて、液体流量が１０μＬ／ｓｅｃである場合に、開口断面積が３２５７μｍ2の先端造形型の狭窄部を有する流路を備えたエアゾール発生器のヒーターに印加された電力とブプレノルフィンＨＣｌエアゾール粒子の回収率との関係を示す。
【図２４】エタノール９５％／水５％中に１.５％のブプレノルフィンＨＣｌを含有する液体処方組成物から生成させたエアゾールについて、液体流量が２０μＬ／ｓｅｃである場合に、開口断面積が３２５７μｍ2の先端造形型の狭窄部を有する流路を備えたエアゾール発生器のヒーターに印加された電力とブプレノルフィンＨＣｌエアゾール粒子の回収率との関係を示す。
【図２５】水１００％中にクロモリンナトリウム３％を含有する液体処方組成物から生成させたエアゾールについて、狭窄部を持たない流路、開口断面積が９０３μｍ2の先端造形型の狭窄部を持つ流路、及び開口断面積が３２８０μｍ2の先端造形型の狭窄部を持つ流路を備えたエアゾール発生器のヒーターに印加された電力とクロモリンナトリウム・エアゾール粒子の回収率との関係を示す。
【図２６】ヒューマリンＲ処方組成物から生成させたエアゾール化インスリン粒子の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）顕微鏡写真（７,０００×）。
【図２７】ヒューマリンＲ処方組成物から生成させたエアゾール化インスリン粒子のＳＥＭ顕微鏡写真（１５,０００×）。
【図２８】エタノール９５％／水５％中に１.５％のブプレノルフィンＨＣｌを含有する液体処方組成物から生成させたエアゾールについて、造形先端部を有する長さ２５ｍｍの流路を備えたエアゾール発生器のヒーターに印加された電力とブプレノルフィンＨＣｌエアゾール粒子の回収率との関係を示す。
【図２９】エタノール９５％／水５％中に１.５％のブプレノルフィンＨＣｌを含有する液体処方組成物から生成させたエアゾールについて、造形先端部を有する長さ３５ｍｍの流路を備えたエアゾール発生器のヒーターに印加された電力とブプレノルフィンＨＣｌエアゾール粒子の回収率との関係を示す。
【図３０】エタノール９５％／水５％中に１.５％のブプレノルフィンＨＣｌを含有する液体処方組成物から流量２０μＬ／ｓｅｃで生成させたエアゾールについて、造形先端部を有する長さ２５ｍｍの流路を備えたエアゾール発生器のヒーターに印加された電力とブプレノルフィンＨＣｌエアゾール粒子の回収率との関係を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【国際調査報告】
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