(57)【要約】最大０．０１重量％、好ましくは０．００１重量％未満のアルカリ金属、最大０．０００５重量％、好ましくは０．０００２重量％未満の銀、および最大０．０１重量％、好ましくは０．００１重量％未満のナイトレートを含む、その調製から発生する随伴不純物が低含有量であるオキサリプラチン。前記オキサリプラチンの調製方法は、（ＳＰ−４−２）−ジクロロ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−シクロヘキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’］白金（ＩＩ）の水中懸濁液が、硝酸銀で処理され、次いで、固相の除去後に、得られた溶液が、式（Ｒ）４ＮＩのヨウ化第四級アンモニウムで処理され、分離された固相が除去され、得られた溶液がシュウ酸で処理され、分離されたオキサリプラチンが単離され、水および極性有機溶媒またはその混合物で洗浄され、乾燥され、水から再結晶され、水および極性有機溶媒またはその混合物で洗浄され、乾燥されるものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
最大０．０１重量％、好ましくは０．００１重量％未満のアルカリ金属、最大０．０００５重量％、好ましくは０．０００２重量％未満の銀、および最大０．０１重量％、好ましくは０．００１重量％未満のナイトレートを含むことを特徴とする、その調製から発生する随伴不純物が低含有量であるオキサリプラチン。
【請求項２】
（ＳＰ−４−２）−ジクロロ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−シクロヘキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’］白金（ＩＩ）を硝酸銀と反応させ、固相を除去し、ヨウ化物イオンを添加し、固体を除去し、相当する白金のジアクア錯体の水溶液をシュウ酸と反応させることによる請求項１に記載のオキサリプラチンの調製方法であって、（ＳＰ−４−２）−ジクロロ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−シクロヘキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’］白金（ＩＩ）の水中懸濁液が、１：≦２の前記錯体対硝酸銀のモル比において硝酸銀で処理され、次いで、前記固相の除去後に、得られた溶液が、式（Ｒ）４ＮＩ（ここで、それぞれのＲは、独立に、水素原子、１〜１０個の炭素原子を含む場合により置換された脂肪族基、または３〜１０個の炭素原子を含む場合により置換された環状脂肪族基を表し、但し、記号Ｒの少なくとも１つは水素原子を表さない）のヨウ化第四級アンモニウムで処理され、分離された固相が除去され、得られた溶液がシュウ酸で処理され、分離されたオキサリプラチンが単離され、水および極性有機溶媒またはその混合物で洗浄され、乾燥され、水から再結晶され、水および極性有機溶媒またはその混合物で洗浄され、乾燥されることを特徴とする方法。
【請求項３】
１〜４個の炭素原子を含む脂肪族アルコール、好ましくはエタノールが、前記極性溶媒として使用されることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、その調製から発生する随伴不純物が低含有量であるオキサリプラチンに関する。本発明は、また、（ＳＰ−４−２）−ジクロロ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−シクロヘキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’］白金（ＩＩ）と硝酸銀とを反応させ、固相を除去し、ヨウ化物イオンを添加し、固体を除去し、相当する白金のジアクア錯体の水溶液とシュウ酸とを反応させることによるこのオキサリプラチンの調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
オキサリプラチンは、幾つかの悪性充実性腫瘍、特に大腸および直腸の悪性腫瘍を含む腫瘍に対して抗腫瘍活性を示す白金金属薬剤である、式
【化１】
2007508330.tif 000002
の（ＳＰ−４−２）−［（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−シクロヘキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’］−（オキサラト−Ｏ，Ｏ’）−白金（ＩＩ）に対する国際的一般名である。
【０００３】
オキサリプラチンの構造、その薬剤特性およびその調製方法は、例えば、米国特許第４１６９８４６号明細書において記載されており、それによれば、（ＳＰ−４−２）−ジクロロ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−シクロヘキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’］白金（ＩＩ）の沸騰水溶液が、光から保護された無機酸の銀塩、特に硝酸銀の２モル当量の水溶液で処理される。反応混合物の冷却後に、混合物は、透明な濾液を得るために繰り返し濾過され、次いで濾液は、白金のジアクア錯体を含む濃縮物を得るために減圧下で濃縮される。この濃縮物に、シュウ酸カリウム等のジカルボン酸塩が、出発白金（ＩＩ）錯体に関して等モル量で添加され、得られた溶液は室温で放置される。その後、溶液は、白色結晶沈殿物を得るために更に減圧下で濃縮される。目的とするオキサリプラチンを含む得られた沈殿物は水溶液から再結晶される。この方法は、比較的低い収率を与え、特に、個々の工程において大容量の濾液および反応混合物の濃縮を必要とするので労力のかかる方法である。そのため、この方法は、工業的規模で実施するのには不適当である。前記の特許文献においては、オキサリプラチンの純度は明記されておらず、特に、その調製方法から発生する随伴不純物に関しては明記されておらず、この文献は、この方法において得られるオキサリプラチンが、薬剤組成物の調製のための活性化合物として適当であることをいずれも述べていない。
【０００４】
米国特許第５２９０９６１号明細書は、特に、未反応の銀イオンがないオキサリプラチンの調製方法を記載している。この方法によれば、白金が酸化数ＩＩを有し、１，２−シクロヘキサンジアミンリガンドおよびハロゲンリガンドを含む白金錯体は、少なくとも２当量の銀の溶液で処理される。その後、塩化銀または臭化銀の沈殿物が除去され、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムの溶液が残りの溶液に添加されて、未反応の出発白金化合物、出発化合物の副生成物および未反応銀イオンが、不溶性形態のヨウ素化合物に転換され、次いで除去され、その後、二塩基有機酸が、白金錯体の残りの溶液に添加される。この方法は、変形Ｄｈａｒ合成の最終工程を表し、これによれば、出発化合物は、ヨウ化アルカリ金属での処理によりヨウ素を含む錯体に転換され、次いで、関連する錯体に転換後、この錯体は可溶性銀塩で処理され、その後、ヨウ化銀を含めて本質的に全ての存在する不純物を含む不溶性部分の除去後に、生成されたアクア錯体は、相当する生成物に転換される。
【０００５】
国際特許出願第ＷＯ０３／００４５０５号明細書は、薬理学的に活性な化合物として使用できるオキサリプラチンを記載している。前記出願によれば、オキサリプラチンは、幾つかの工程において調製される：最初に、カリウムテトラクロロプラチネート（ＩＩ）が、トランス−（＋）−１，２−シクロヘキサンジアミンと反応して、ジクロロ−（トランス−（＋）−１，２−シクロヘキサンジアミン）−白金（ＩＩ）を生成し、これは、水に懸濁された後に、前記白金（ＩＩ）錯体に関して２当量の量において硝酸銀溶液で処理され、得られた溶液に、ヨウ化カリウムまたはヨウ化ナトリウムの溶液および活性炭が撹拌下で場合により添加される。濾過後、シュウ酸のアルカリ金属塩が濾液に添加され、オキサリプラチンの結晶が濾過され、ｐＨ４．５〜７．０を有する水で５回洗浄される。オキサリプラチンは再結晶化により精製され、オキサリプラチンの結晶はフィルター上で収集され、ｐＨ４．５〜７．０を有する水で５回洗浄される。オキサリプラチンは、室温で水に僅かに溶解するに過ぎないが、水での洗浄は、１つの単純操作だけで、即ち再結晶化中に約２０％のオキサリプラチンの損失となることが前記の国際特許出願の実施例１から明らかである。これは、オキサリプラチンの調製のためのこの方法の実質的な欠点である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、本発明の目的は、上述の欠点のない、高純度オキサリプラチンの調製方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上述の目的を達成するために、本発明は、最大０．０１重量％、好ましくは０．００１重量％未満のアルカリ金属、最大０．０００５重量％、好ましくは０．０００２重量％未満の銀、および最大０．０１重量％、好ましくは０．００１重量％未満のナイトレートを含むことを特徴とする、その調製から発生する随伴不純物が低含有量であるオキサリプラチンを提供する。
【０００８】
本発明の更なる対象は、（ＳＰ−４−２）−ジクロロ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−シクロヘキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’］白金（ＩＩ）を硝酸銀と反応させ、固相を除去し、ヨウ化物イオンを添加し、固体を除去し、相当する白金のジアクア錯体の水溶液をシュウ酸と反応させることによる上述のオキサリプラチンの調製方法であって、（ＳＰ−４−２）−ジクロロ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−シクロヘキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’］白金（ＩＩ）の水中懸濁液が、１：≦２の前記錯体対硝酸銀のモル比において硝酸銀で処理され、次いで、前記固相の除去後に、得られた溶液が、式（Ｒ）４ＮＩ（ここで、それぞれのＲは、独立に、水素原子、１〜１０個の炭素原子を含む場合により置換された脂肪族基、または３〜１０個の炭素原子を含む場合により置換された環状脂肪族基を表し、但し、記号Ｒの少なくとも１つは水素原子を表さない）のヨウ化第四級アンモニウムで処理され、分離された固相が除去され、得られた溶液がシュウ酸で処理され、分離されたオキサリプラチンが単離され、水および極性有機溶媒またはその混合物で洗浄され、乾燥され、水から再結晶され、水および極性有機溶媒またはその混合物で洗浄され、乾燥されることを特徴とする方法である。この方法において使用される極性溶媒は、好ましくは、１〜４個の炭素原子を含む脂肪族アルコール、特にエタノールである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明によるオキサリプラチンの全体の合成は、かかる合成が最も低いエネルギー消費を要求することの観点に立って、好ましくは室温において行われる。高温におけるアクア錯体の調製、その精製およびオキサリプラチンそれ自身の合成は、これらの工程中における熱の供給に加えて、不純物、随伴化合物、副生成物および最終生成物それ自身の分離工程前の冷却を必要とする。高温は、反応混合物における不純物および副生成物の量の増加をもたらす。反対に、低温は、反応時間を不釣合いに延ばす。個々の反応成分、即ち、硝酸銀、ヨウ化アンモニウムおよび、通常は二水和物の形態で使用されるシュウ酸は、好ましくは、固体化合物として使用される。その理由は、かかる場合においては、合成は高収率を与えかつ得られる（ＳＰ−４−２）−ジアクア−［（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−シクロヘキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’］白金（ＩＩ）の溶液および場合により、オキサリプラチンそれ自身の合成中の反応混合物を濃縮する必要がないからである。その様な濃縮は、不純物および副生成物の原因である。合成されたオキサリプラチンおよび再結晶されたオキサリプラチンの両方の洗浄のための極性溶媒の使用は、オキサリプラチンがエタノールに本質的に不溶である最終生成物からの残留反応成分および場合により、随伴する副生成物の除去を促進する。ジアクア錯体が精製される間の反応においておよびオキサリプラチンそれ自身の合成においては、アルカリ金属を含まない試薬が使用されるので、オキサリプラチンの合成後およびその再結晶化後の両方のその単離の際におけるオキサリプラチンの洗浄のための前記システムの使用も可能である。上述の反応成分は、アクア錯体の形成、その精製およびオキサリプラチン合成の化学反応を定義する式の化学量論に関して過剰において使用される。硝酸銀は、通常、１モル％の過剰において使用され、ヨウ化第四級アンモニウムは、１０モル％の過剰が使用される。上記試薬の消費量の更なる増加は、個々の工程の収率の漸減をもたらすが、オキサリプラチンの品質は実質的に変化しない。オキサリプラチンの合成の際、出発（ＳＰ−４−２）−ジハロゲン−［（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−シクロヘキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’］白金（ＩＩ）に対して、ほぼ化学量論量においてシュウ酸を使用することが好ましく思われる。
【００１０】
本発明による方法は、薬剤組成物において薬理学的に活性な化合物として使用できる極めて純粋なオキサリプラチンを生成する。これは、従来技術から自明のものではない。
【００１１】
以下の記述部分においては、本発明が、その特定の実施形態の実施例により更に詳細に説明される。この実施例は、単に例示の目的のために与えられるのであって、決して本発明の範囲を限定するものではない。本発明の範囲は、特許請求の範囲および発明の記述によって画定される。
【実施例】
【００１２】
硝酸銀（８０．６ｇ）を、９００ｍｌの水の中に８８．９ｇの（ＳＰ−４−２）−ジクロロ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−シクロヘキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’］白金（ＩＩ）を懸濁させた懸濁液に添加し、得られた混合物を、暗所において７０時間、室温で撹拌する。不溶解部分を反応混合物から濾過して除き、この部分を１００ｍｌの水で洗浄する。ヨウ化テトラエチルアンモニウム（２．５ｇ）を、洗浄液と混合した濾液に添加し、得られた混合物を１６時間撹拌する。活性炭（０．６ｇ）を反応混合物に添加し、混合物を濾過する。シュウ酸二水和物（２９．５ｇ）を、撹拌下で、得られた濾液に添加し、４時間後に、沈殿したオキサリプラチンを濾過して取り出す。このフィルターケーキを、３０ｍｌの水および５分割した５００ｍｌのエタノールで洗浄し、粗生成物を真空乾燥機において乾燥する。水からの再結晶化後、分離されたオキサリプラチンを、３０ｍｌの水および５分割した４００ｍｌのエタノールで洗浄し、一定重量になるまで、７０℃で真空乾燥機において乾燥する。５０．２ｇ（出発（ＳＰ−４−２）−ジクロロ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−シクロヘキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’］白金（ＩＩ）を基準とする理論収率の５４％）の収率でオキサリプラチンを得る。得られたオキサリプラチンは、０．００１重量％未満のアルカリ金属、０．０００２重量％未満の銀、および０．００１重量％未満のナイトレート（ＮＯ３−）を含む。シュウ酸の含有量は、０．０１重量％未満である。
【００１３】
本発明方法の更なる利点は、本発明による方法により調製されたオキサリプラチンが、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析により証明される様に（オキサリプラチンにおける塩素の含有量は、０．０００１重量％未満である）、出発（ＳＰ−４−２）−ジクロロ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−シクロヘキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’］白金（ＩＩ）または何らの副生成物のいずれも含まない点である。
【国際調査報告】
2007508330.tif 000003
2007508330.tif 000004