(57)【要約】  ｌ−１−フェニル−１−ヒドロキシ−２−プロパノンからｌ−エトリロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノールを製造する効率的で費用効率の高い方法。この方法は、ｌ−１−フェニル−１−ヒドロキシ−２−プロパノンをｌ−１−フェニル−１−ヒドロキシ−２−プロパノンオキシムに変換することと、このオキシムを微粉化したニッケル金属およびアルミニウム金属を含む触媒で還元することとを含み、良好なジアステレオマー純度および収率が得られる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｌ−１−フェニル−１−ヒドロキシ−２−プロパノンからｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノールを製造する方法であって、
粗光学活性ｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール塩基を得るために、
ｉ）塩基の存在下でｌ−１−フェニル−１−ヒドロキシ−２−プロパノンとオキシム化剤とを反応させ、ｌ−１−フェニル−１−ヒドロキシ−２−プロパノンオキシムを形成することと、
ｉｉ）ｌ−１−フェニル−１−ヒドロキシ−２−プロパノンオキシムを、還元剤としてニッケルアルミニウム触媒混合物を使用して還元することとを含む方法。
【請求項２】
使用される前記オキシム化剤はヒドロキシルアミン塩である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ヒドロキシルアミン塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩およびオルトリン酸塩からなる群から選択される請求項２に記載の方法。
【請求項４】
オキシム化剤のｌ−１−フェニル−１−ヒドロキシ−２−プロパノンに対するモル比が０．７〜２．５の間、より好ましくは、１．０〜１．５０の間である請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記反応に使用される塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、酢酸カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウムからなる群から選択され、好ましくは、水酸化ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムである請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記工程ｉ）での反応に使用される温度は−５℃〜７０℃の間であり、好ましくは、０℃〜３０°の間である請求項１に記載の方法。
【請求項７】
反応塊のｐＨは６．０〜１０．０の間、好ましくは、７．０〜８．０の間に維持される請求項１に記載の方法。
【請求項８】
使用される前記還元剤は、重量比が１．５から５．０のアルミニウム金属およびニッケル金属を含む触媒混合物である請求項１に記載の方法。
【請求項９】
使用される前記触媒混合物は、ｌ−１−フェニル−１−ヒドロキシ−２−プロパノンオキシムの、少なくとも０．４〜１．０重量倍、より好ましくは、少なくとも０．６〜１．０重量倍である請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記粗光学活性ｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノールを処理し、ｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノールの純粋な異性体を得る請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記粗ｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノールを、好ましくは溶媒の存在下で有機酸により処理し、このようにして形成された塩を塩基を用いて分解する請求項１〜１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記有機酸は、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、シクロヘキサンカルボン酸、安息香酸、ｐ−トルイル酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸からなる群から選択されることが好ましい請求項１１に記載の方法。        
【請求項１３】
前記方法に使用される溶媒は、水またはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、２−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールからなる群から選択される低級脂肪族アルコールのいずれか、水とこれらアルコールのうちの１つの混合物、あるいは、これらアルコールのうちの２つの混合物である請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
粗ｌ−エトリロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノールと前記有機酸との反応温度は、０°から大気圧における前記溶媒の沸点の間である請求項１１〜１３に記載の方法。
【請求項１５】
有機酸による純粋なｌ−エトリロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノールの塩の分解に使用される前記塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、酢酸カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウムからなる群から選択され、好ましくは、水酸化ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムである請求項１１〜１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｌ−１−フェニル−１−ヒドロキシ−２−プロパノンからｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノールを製造するための効率的な方法に関する。
【０００２】
本発明は特に、光学対掌体を含まず、かつジアステレオマー不純物を含まない、光学活性ｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール（ｌ−ノルエフェドリン）を製造するための効率的な方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール、１、は中国のハーブ「マ・ファン（Ma Huang）」に含まれる天然アルカロイドである。これはｌ−エフェドリンおよびその他のアルカロイドとともに、このハーブから単離される。
【化１】
2007532631.tif 000002
【０００４】
天然物とは別に、本材料は合成によっても製造されている。合成方法は大きく以下のカテゴリに分類される。
【０００５】
１．ｄｌ−フェニルプロパノールアミンの分割。ｄｌ−フェニルプロパノールアミンは以下の手順で製造される。
【０００６】
ｉ）  α−イソニトロソプロピオフェノンの接触水素化（スキーム１）
【化２】
2007532631.tif 000003
【０００７】
ｉｉ）  プロピオフェノンのαハロゲン化、アミノ化の後に接触水素化（スキーム２、Ｘ＝ハロゲン）
【化３】
2007532631.tif 000004
【０００８】
ｉｉｉ）  １−フェニル−２−ニトロ−１−プロパノールの還元（スキーム３）
【化４】
2007532631.tif 000005
【０００９】
２．  アンモニアまたはアラルキルアミン存在下でのｌ−１−フェニル−１−ヒドロキシ−２−プロパノンの接触水素化（スキーム４、Ｒ＝Ｈ、アラルキル）
【化５】
2007532631.tif 000006
【００１０】
３．  ｌ−１−フェニル−１−ヒドロキシ−２−プロパノンの誘導体（オキシム、ヒドラゾンまたはイミンなど）の接触水素化による還元。キラルもしくはアキラル触媒によってか、または、金属もしくは金属アマルガムの溶解により実現され得る。（スキーム５、Ｒ＝ＯＨ、ＮＨ２、アラルキル）
【化６】
2007532631.tif 000007
【００１１】
４．  ２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノンの分割後、２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノンの光学対掌体の接触水素化（スキーム６）
【化７】
2007532631.tif 000008
【００１２】
５．  公知の立体配置を有するキラル前駆体またはキラル助剤を用いた立体特異的合成。
【００１３】
ｄｌ−フェニルプロパノールアミンの分割は、多くの分割剤を用いて試みられてきた。
【００１４】
Ｓ．カナオ、「J. Pharm. Soc. Japan」、４８、９４７〜９５８ページ（１９２８年）、Ｅ．フラシグ（E. Flassig）、「Oesterreich Chemiker Zeitung」、５７、３０８ページ（１９５６年）、および、「J. Org. Chem. 」、２５、１９２９〜１９３７ページ（１９６０年）では、Ｌ−酒石酸の分割剤としての使用が開示されている。
【００１５】
Ｃ．ジャロウスキー（C. Jarowsky ）、Ｗ．Ｈ．ハルトゥング（W.H. Hartung）、「J.Org. Chem. 」、８、６５４ページ（１９４３年）では、Ｌ−マンデル酸の分割剤としての使用が開示されている。
【００１６】
Ｈ．タカマツ、「J. Pharm. Soc. Japan」、７６、１２３０〜１２３３ページ（１９５６年）では、カンファースルホン酸の分割剤としての使用が開示されている。
【００１７】
様々な分割剤を用いてｄｌ−フェニルプロパノールアミンを分割する方法を開示する特許文献もいくつか存在する。これら特許のうちいくつかを参照のために以下に組み込む。
【００１８】
ドイツ特許第２，２５８, ４１０号（１９７３年）、２，３０４，０５５号（１９７４年）および２，２５８，４１０号（１９７４年）、ならびに、イギリス特許第１，３８５，４９０号（１９７５年）では、チアゾリジンカルボン酸を用いたｄｌ−フェニルプロパノールアミンの分割が開示されている。
【００１９】
ドイツ特許第２，２５８，５０７号（１９７６年）では、パントイン酸を使用したｄｌ−フェニルプロパノールアミンの分割が開示されている。
【００２０】
ドイツ特許第２，８５４，０６９号（１９７９年）および２，８５４，０７０号（１９７９年）では、ｄｌ−フェニルプロパノールアミンの分割の際の、ｄ−およびｌ−ノルシュードエフェドリンのマレアミドの使用が例示されている。
【００２１】
日本特許第４５３０号（１９５５年）では、（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメトキシコハク酸を使用したｄｌ−フェニルプロパノールアミンの分割が開示されている。
【００２２】
しかしながら、従来技術で使用されるこれらの分割剤のいずれによっても、フェニルプロパノールアミンの光学的に純粋な対掌体について良好な収率が得られない。さらに、これら分割剤の回収の費用および困難さは大きな問題である。
【００２３】
さらに、出発材料であるｄｌ−フェニルプロパノールアミンそのものが、多数の方法で製造されている。
【００２４】
米国特許第３，０２８，４２９号（１９６２年）、Ｗ．Ｈ．ハルトゥング（W.H. Hartung）、Ｊ．Ｃ．ミュンシュ（J.C. Munch）、「J. Am. Chem. Soc. 」、５１、２２６２〜２２６６ページ（１９２９年）、米国特許第２，７８４，２２８号（１９５７年）、Ｗ．Ｈ．ハルトゥング（W.H. Hartung）、Ｙ．チャン（Y.Chang ）、「J. Am. Chem. Soc. 」、７４、５９２７〜５９２９ページ（１９５２年）、Ｈ．アドキンス（H. Adkins ）、Ｈ．Ｒ．ビリカ（H.R. Billica）、「J. Am. Chem. Soc. 」、７０、６９５〜６９８ページ（１９４８年）、Ｍ．Ｃ．レブストック（M.C. Rebstock ）、Ｇ．Ｗ．メルシュ（G.W. Moersch）、Ａ．Ｃ．ムーア（A.C. Moore）およびＪ．Ｍ．バンデンベルド（J.M. Vandenbelt ）、「J. Am. Chem. Soc. 」、７３、３６６６〜３６７０ページ（１９５１年）、ならびに、Ｔ．マツモト、Ｋ．ハタ、「J. Am. Chem. Soc. 」、７９、５５０６ページ（１９５７年）では、金属触媒（Ｎｉ、Ｐｄ、Ｐｔなど）を用いたα−イソニトロソプロピオフェノンの接触水素化によるｄｌ−フェニルプロパノールアミンの製造について詳細に記載されている。
【００２５】
Ｊ．Ｒ．マーチャント（J.R. Merchant ）、Ｒ．Ｋ．パンディア（R.K. Pandya ）、Ｊ．Ｎ．レイ（J.N. Ray）、「Science and Culture 」、カルカッタ、２３、３１３〜３１４ページ（１９５７年）では、アルミニウムアマルガムを用いたα−イソニトロソプロピオフェノンの還元によるｄｌ−フェニルプロパノールアミンの製造について記載されている。
【００２６】
Ｄ．Ｈ．ヘイ（D.H. Hey）、「J. Chem. Soc. 」、１２３２ページ（１９３０年）には、ナトリウム／エタノールを用いたα−イソニトロソプロピオフェノンの還元によるｄｌ−フェニルプロパノールアミンの製造が例示されている。
【００２７】
Ｖ．エブドキモフ（V. Evdokimoff ）、「Gazz. Chim. Ital. 」、８１、７２５ページ（１９５１年）では、ニッケル−アルミニウム（１：１）合金を用いたα−イソニトロソプロピオフェノンの還元による、ｄｌ−フェニルプロパノールアミンの製造について記載されている。
【００２８】
ドイツ特許第４６８，３０６号（１９２５年）、Ｈ．Ｋ．ミュラー（H.K. Mueller）、Annallen」、５９８、７０〜８４ページ（１９５６年）、および、Ｐ．ベッセ（P. Bes  se）、Ｈ．ベスカンブル（H. Veschambre ）、「J. Org. Chem. 」、５９、８２８８〜８２９１ページ（１９９４年）に記載されるようなｄｌ−フェニルプロパノールアミンのその他の製造方法には、２−アミノプロピオフェノンの還元が含まれる。２−アミノプロピオフェノンは以下の手順で得られる。ａ）プロピオフェノンのハロゲン化およびアンモニアとの反応、ｂ）ハロゲン化されたプロピオフェノンとアジ化ナトリウムとの反応、その後、α−アジ化プロピオフェノンの還元。
【００２９】
Ｎ．ウィルヘルム（N. Wilhelm）、ナガイ、Ｓ．カナオ、「Annallen」、４７０、１５７〜１８２ページ（１９２９年）、Ｓ．カナオ、「J. Pharm. Soc. Japan」、４８、９４７〜９５８ページ（１９２８年）、Ｙ．シロザキ、「J. Pharm. Soc. Japan」、５１、７２０〜７２２ページ（１９３１年）、Ｆ．Ｗ．フーバー（F.W. Hoover ）、Ｈ．Ｂ．ハス（H. B. Hass）、「J. Org. Chem. 」、１２、５０６ページ（１９４７年）などの文献に記載されるとともに、米国特許第２，１５１，５１７号（１９３９年）およびイギリス特許第１，４１３，９３０号（１９７５年）といった特許文献に開示されているように、１−フェニル−２−ニトロ−１−プロパノールの還元によっても、ラセミフェニルプロパノールアミンが得られる。
【００３０】
これらの方法は、しかしながら、変換効率の悪さやジアステレオマー不純物の混入に関する潜在的な問題を有し、手間のかかる精製および触媒の費用が必要とされる。
【００３１】
ドイツ特許第５８８，８８０号（１９３３年）、５８７，５８６号（１９３３年）、５９９，４３３号（１９３４年）、イギリス特許第３６５，５３５号（１９３０年）、３６５，５４１号（１９３０年）、インド特許ＩＮ１７２，９７０（１９９４年）で開示されるとともに、Ｐ．Ｍ．サバラマニアン（P.M. Subramanian）、Ｓ．Ｋ．チャッタージー（S.K. Chatterjee ）およびＭ．Ｃ．バティア（M.C. Bhatia ）、「J. Chem. Tech. Biotechnol.」、３９、２１９〜２２９ページ（１９８７年）で例示されるような、ｌ−１−フェニル−１−ヒドロキシ−２−プロパノンの還元的アミノ化に伴うその他の方法にも、問題が多くある。
【００３２】
出発材料であるｌ−１−フェニル−１−ヒドロキシ−２−プロパノンは、α−ケトールであり、極端なｐＨおよび温度条件に非常に敏感である。ｌ−１−フェニル−１−ヒドロキシ−２−プロパノンは、微量のアルカリまたは酸の存在下で、２−ヒドロキシ−１−フェニル−１−プロパノンへの急激なラセミ化および異性化を起こすことが知られている（Ｇ．リチャード（G. Richard）、「Compt. Rend.」、２１４、６７３ページ（１９４２年））。このため、これらの参照文献に記載される方法ではｌ−１−フェニル−１−ヒドロキシ−２−プロパノンの大規模なラセミ化が生じ、その結果ｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノールの収率が低下する。
【００３３】
実際、インド特許ＩＮ１７２，９７０（１９９４年）、Ｐ．Ｍ．サバラマニアン（P.M. Subramanian）、Ｓ．Ｋ．チャッタージー（S.K. Chatterjee ）およびＭ．Ｃ．バティア（M.C. Bhatia ）、「J. Chem. Tech. Biotechnol.」、３９、２１９〜２２９ページ（１９８７年）における本方法によっては、光学活性ｌ−１−フェニル−１−ヒドロキシ−２−プロパノンを出発材料として用いているにもかかわらず、ラセミフェニルプロパノールアミンの収率が低度から中程度であることが報告されている。
【００３４】
イギリス特許第３６５，５３５号（１９３０年）、ドイツ特許第１，０１４，５５３号（１９５７年）、ならびに、Ｏ．Ｃ．クルツ（O.C. Kreutz ）、Ｐ．Ｊ．Ｓ．モラン（P.J.S. Moran）およびＪ．Ａ．Ｒ．ロドリゲス（J.A.R. Rodrigues）、「Tetrahedron: Asymmetry」、８、２６４９〜２６５３ページ（１９９７年）では、ｌ−１−フェニル−１−ヒドロキシ−２−プロパノンの誘導体（オキシム、ヒドラゾン、Ｎ−ベンジルイミンなど）の還元について開示されている。ｌ−１−フェニル−１−ヒドロキシ−２−プロパノンのオキシム、オキシムエーテルおよびヒドラゾンは、アルミニウムアマルガムによる接触水素化により還元されている。
【００３５】
ヨーロッパ特許ＥＰ１，１４２，８６４（２００３年）では、接触水素化によるＮ−ベンジルイミンの還元について開示されている。
【００３６】
同様に、２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノンの分割後に還元を行うことに基づくアプローチにも、問題がないわけではない。
【００３７】
これらのアプローチは、ドイツ特許第６３９，１２９号（１９３６年）、日本特許ＪＰ６３０９１３５２（１９８８年）、ならびに、Ｈ．タカマツ、「J. Pharm. Soc. Japan」、７６、１２１９〜１２２２ページ（１９５６年）およびＢ．Ｄ．ベラング（B.D. Berrang）、Ａ．Ｈ．ルウィン（A.H. Lewin）、Ｆ．Ｉ．キャロル（F.I. Carroll）、「J. Org. Chem. 」、４７、２６４３〜２６４７ページ（１９８２年）などの文献に開示されている。
【００３８】
出発材料である２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノンは、塩形態でのみ安定し、塩基としては不安定であり、かつ自己凝縮を行い不要な副生成物（２，５−ジメチル−３，６−ジフェニル−２，５−ジヒドロピラジンを含む）を生じさせることが知られている（Ｍ．ティフェノー（M. Tiffeneau）、Ｊ．レヴィー（J. Levy ）およびＥ．ディッツ（E. Ditz ）、「Bull Soc. Chim. 」、２、１８４８ページ（１９３５年）、ならびに、Ｓ．ガブリエル（S. Gabriel）、「Chem. Ber.」、４１、１１２７〜１１５６ページ（１９０８年））。分割効率は悪く、エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノールの光学的に純粋な対掌体の全収率も非常に低い。
【００３９】
Ｆ．スキタ（F. Skita）、Ｆ．ケイル（F. Keil ）およびＥ．ベスラー（E. Baesler）、「Chem. Ber.」、６６、８５８ページ（１９３２年）に記載されるような２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノンの接触水素化では、製法の全体的な効率に不可欠であるエリトロ生成物のみが専ら生じるわけではない。
【００４０】
日本公開特許公報ＪＰ０５０４９４８[ ９３，０４９４８] （１９９３年）には、もう１つの方法が記載されている。この方法では、α−イソニトロソプロピオフェノンがキラル置換フェロセン触媒の存在下で非対称的に水素化される。しかしながら、この方法でも、フェニルプロパノールアミンの一方のエナンチオマーの他方に対する高いジアステレオマーおよびエナンチオマー過剰率は得られず、それゆえ不十分であった。
【００４１】
別のアプローチは、キラル前駆体からのｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノールの立体特異的合成（Ｔ．Ｆ．バックリー（T. F. Buckley ）、Ｈ．ラポポート（H. Rapoport ）、「J. Am. Chem. Soc. 」、１０３、６１５７〜６１６３ページ（１９８１年）、Ｋ．コガ、Ｈ．マツオ（Matsou）およびＳ．ヤマダ、「Chem. Pharm. Bull.」、１４、２４３〜２４６ページ（１９６６年）、Ｗ．Ｒ．ジャクソン（W. R. Jackson ）、Ｈ．Ａ．ジェイコブス（Ｈ. A. Jacobs ）、Ｇ．Ｓ．ジャヤティレーク（G. S. Jayatilake）、Ｂ．Ｍ．マザーズ（B. M. Matthers）およびＫ．Ｃ．ワトソン（K. C. Watson）、「Aust. J. Chem.」、４３、２０４５ページ（１９９０年））、または、キラル助剤を用いたｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノールの立体特異的合成（Ｗ．オッポルツァー（W. Oppolzer ）、Ｏ．タムラ、Ｇ．スレンドラバブ（G. Surendrababu ）およびＭ．シグナー（M. Signer ）、「J. Am. Chem. Soc. 」、１１４、５９００ページ（１９９２年））である。
【００４２】
上記に加え、Ｄ．エンダース（D. Enders ）、Ｈ．ロッター（H. Lotter ）、Ｎ．メグロ（N. Maigrot）、Ｊ．Ｐ．マザレラ（J.P. Mazaleyrat ）およびＺ．ウェルバート（Z. Welvart）、「Nouv. J. Chem.」、８、７４７〜７５０ページ（１９８４年）、日本公開特許公報ＪＰ１０−４５６８８（１９９８年）にも方法が記載されている。これらの方法では、α−イソニトロソプロピオフェノンが、キラルリガンドを含む水素化触媒の存在下で水素化されるか、１，２−アミノアルコールキラル助剤の水素化ホウ素錯体を用いて還元される。
【００４３】
従来技術による方法を検討すると、上記方法は全て以下の欠点を少なくとも１つ有することがわかる。水素化触媒の費用および再利用性、分割剤の費用および再利用性、還元時のジアステレオ選択性およびエナンチオ選択性の低さ、キラル前駆体もしくはキラル助剤の費用および利用可能性、キラル触媒の費用および利用可能性。
【００４４】
したがって、長い間、上記制限を回避し、収率および分割の点でより効率的であると同時に費用効率の高い、ｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール（ｌ−ノルエフェドリン）の製造方法の開発が、常に望まれてきた。
【００４５】
これらの理由が動機となり、本発明者らは、より優れた、費用効率の高いｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール（ｌ−ノルエフェドリン）の製造方法に対する既存の需要に対応することとなった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００４６】
発明の目的：
したがって、本発明の目的は、従来技術の欠点を克服するｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノールの製造方法を提供することである。本発明のさらなる目的は、光学対掌体を含まない光学活性ｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール（ｌ−ノルエフェドリン）の製造方法を提供することである。
【００４７】
本発明のさらなる目的は、ジアステレオマー不純物（ノルシュードエフェドリン）を含まない光学活性ｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール（ｌ−ノルエフェドリン）の製造方法を提供することである。
【００４８】
本発明の別の目的は、分割効率が優れているだけでなく、光学活性ｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノールの全収率が高い、ｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノールの製造方法を提供することである。本発明のさらなる目的は、費用効率が高く、かつ簡易なｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノールの製造方法を提供することである。
【００４９】
本発明の別の目的は、経済的かつ産業上実現可能な、ｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノールの製造方法を提供することである。
【００５０】
本発明の別の目的は、複雑かつ費用のかかる分割剤、キラル前駆体もしくはキラル助剤またはキラル触媒を用いる必要のない、ｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノールの製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００５１】
開示の要旨：
本発明の一局面によれば、ｌ−１−フェニル−１−ヒドロキシ−２−プロパノンからｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノールを製造する方法であって、
粗光学活性ｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール塩基を得るた  めに、
ｉ）  塩基の存在下でｌ−１−フェニル−１−ヒドロキシ−２−プロパノンとオキシム化剤とを反応させ、ｌ−１−フェニル−１−ヒドロキシ−２−プロパノンオキシムを形成する工程と、
ｉｉ）  ｌ−１−フェニル−１−ヒドロキシ−２−プロパノンオキシムを、還元剤としてニッケルアルミニウム触媒混合物を使用して還元する工程とを含む方法が提供される。
【００５２】
オキシム化剤は塩基の存在下で使用される任意のヒドロキシルアミン塩であることが好ましい。
【００５３】
本発明の好ましい局面によれば、
ｌ−１−フェニル−１−ヒドロキシ−２−プロパノンからｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノールを製造する方法であって、
ｉ）  塩基の存在下でｌ−１−フェニル−１−ヒドロキシ−２−プロパノンとオキシム化剤とを反応させ、ｌ−１−フェニル−１−ヒドロキシ−２−プロパノンオキシムを形成する工程と、
ｉｉ）  ｌ−１−フェニル−１−ヒドロキシ−２−プロパノンオキシムを、還元剤としてニッケルアルミニウム触媒混合物を使用して還元する工程と、
ｉｉｉ）  このようにして得られた粗生成物を処理し、２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノールの純粋な異性体を得る工程とを含む方法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５４】
詳細な説明：
したがって、本発明は、光学対掌体を含まず、かつジアステレオマー不純物を含まない光学活性ｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール（ｌ−ノルエフェドリン）の効率的な製造方法を提供する。
【００５５】
従来技術およびその様々な変形例の十分な調査の結果、ｌ−１−フェニル−１−ヒドロキシ−２−プロパノンを使用する全ての方法が、分子の大規模なラセミ化を生じさせたという結論が得られた。したがって、ｌ−１−フェニル−１−ヒドロキシ−２−プロパノンからｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノールを製造する費用効率の高い方法を開発するため、あらたなアプローチが必要とされた。
【００５６】
出発材料としてｌ−１−フェニル−１−ヒドロキシ−２−プロパノンが自明に選択されたのは、分子のＣ−１炭素原子において適切な立体配置を有するためである。この化合物は、ベンズアルデヒドの発酵変換により容易に製造される（Ｐ．Ｉ．ロジャース（P. I. Rogers）、Ｈ．Ｓ．シン（H. S. Shin）、Ｂ．ワン（B. Wang ）「Adv. Biochem. Engg. 」、５６、３３〜５９ページ（１９９７年））。
【００５７】
本発明の重要な特徴は、微粉化したニッケル金属およびアルミニウム金属を１．５から５．０の比率で含む還元剤により、ｌ−１−フェニル−１−ヒドロキシ−２−プロパノンオキシムを還元することである。
【００５８】
オキシム化剤は、塩基の存在下で使用される任意のヒドロキシルアミン塩であることが好ましい。
【００５９】
本発明による好ましい方法を、反応スキーム７に示す。
【化８】
2007532631.tif 000009
【００６０】
好ましいヒドロキシルアミンの塩は、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩およびオルトリン酸塩である。
【００６１】
反応に用いられる塩基は、任意の適切な塩基であるか、または、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、酢酸カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウムからなる群から選択され、水酸化ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムが好ましい。
【００６２】
オキシム化剤（ヒドロキシルアミン塩が好ましい）のｌ−１−フェニル−１−ヒドロキシ−２−プロパノンに対するモル比は０．７〜２．５の間であることが好ましく、１．０〜１．５０の間がより好ましい。ヒドロキシルアミン塩の塩基に対するモル比は、ヒドロキシルアミンの酸性部分が完全に中和されるように調整される。
【００６３】
好ましい反応温度は−５℃〜７０℃の間であり、０℃〜３０°の間が好ましい。
【００６４】
反応は、有機溶媒中のｌ−１−フェニル−１−ヒドロキシ−２−プロパノンの溶液と、ヒドロキシルアミン塩および塩基の水溶液とを混合することにより、行われる。
【００６５】
この目的のための有機溶媒は、任意の適切な溶媒であるか、または、ジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、エチルアセテートまたは１，２−ジメトキシエタンから選択される。
【００６６】
このようにして塩基の存在下でｌ−１−フェニル−１−ヒドロキシ−２−プロパノンとヒドロキシルアミン塩との反応により形成されたｌ−１−フェニル−１−ヒドロキシ−２−プロパノンのオキシムは、有機相の分離、ｌ−１−フェニル−１−ヒドロキシ−２−プロパノンを溶解するために用いられたものと同一の有機溶媒による水相の抽出、無水硫酸ナトリウムによる該有機相の乾燥および真空中での蒸発を含む従来の溶媒抽出技術によりさらに単離される。
【００６７】
このようにして得られたｌ−１−フェニル−１−ヒドロキシ−２−プロパノンオキシムは、該ｌ−１−フェニル−１−ヒドロキシ−２−プロパノンオキシムとニッケルアルミニウム触媒混合物とを反応させることによって、さらに還元される。触媒混合物中のアルミニウムのニッケルに対する比率は１．５〜５．０の範囲である。
【００６８】
この目的のために、ｌ−１−フェニル−１−ヒドロキシ−２−プロパノンオキシムは塩基の水溶液と混合される。このための塩基は、任意の従来の塩基であり、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムが好ましい。塩基のｌ−１−フェニル−１−ヒドロキシ−２−プロパノンオキシムに対するモル比は、１．０〜５．０の間が好ましい。ｌ−１−フェニル−１−ヒドロキシ−２−プロパノンオキシムと塩基の水溶液との混合物は、ニッケルアルミニウム触媒混合物で処理され、触媒混合物は、出発材料、すなわち、ｌ−１−フェニル−１−ヒドロキシ−２−プロパノンオキシムの重量の少なくとも０．４倍〜１．０倍であり、出発材料の重量の少なくとも０．６倍〜１．０倍であることが好ましい。
【００６９】
触媒混合物中のアルミニウム金属とニッケル金属の比率は、所望のジアステレオマー純度を得ることと生成物であるｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノールの収率にとって重要である。アルミニウムのニッケルに対する比率が１．５未満または５．０超である場合には、生成物であるｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノールの収率および品質は、不満足なものとなる。
【００７０】
同様に、出発材料に対する触媒混合物の比率は、生成物であるｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノールの収率をより高いものとするのに重要である。触媒混合物の重量の最適な範囲は、出発材料であるオキシムの重量の少なくとも０．４倍〜１．０倍である。触媒混合物の量が出発材料であるオキシムの重量の０．４倍未満では、生成物であるｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノールが測定できるほど形成されないため、効果的ではない。出発材料であるオキシムの重量の１．０倍を超える量では、非常に激しい発熱暴走反応が生じる。したがって、この比率を超える量は実用上使用できない。
【００７１】
ニッケルアルミニウム触媒混合物を加える前の反応混合物の温度は、−２０℃〜＋１０℃の間に維持されるのが好ましい。反応混合物の温度を、自然発熱により６０°〜１００℃まで上昇させ、これによりｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノールの形成が導かれる。このように形成されたｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノールは、廃触媒の除去および有機溶媒による抽出により、さらに単離される。有機溶媒は任意の適切な溶媒であるか、あるいは、トルエン、ベンゼン、１，２−ジクロロエタン、ジ−ｎ−ブチルエーテルまたはジエチルエーテルから選択することができる。
【００７２】
生成物は、溶媒蒸発により回収される。
【００７３】
この粗生成物は、主に、ｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノールおよびいくらかのジアステレオマー不純物、ｌ−トレオ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノールからなる。
【００７４】
純粋なｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノールは、この粗生成物から、水性媒体、低級脂肪族アルコール、水とこれらのアルコールのうちの１つとの混合液、または、これらのアルコールのうちの２つの混合物中での有機酸による処理を０°から大気圧での溶媒の沸点の間の温度で行うことにより、得られる。溶解性の低い塩は濾去される。２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノールの所望の異性体、これは溶解度の低い塩を形成する。２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノールの所望の異性体を含む塩は塩基での処理により分解され、塩基形態の２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノールの所望の異性体が、有機溶媒を用いて抽出される。純粋なｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール塩基は、真空中での溶媒の蒸発によりさらに単離される。
【００７５】
このように単離された純粋なｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール塩基は、適切な無機酸での処理により、無機酸を有する塩に変換され得る。
【００７６】
エリトロ異性体とトレオ異性体の分離に使用される有機酸は、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、シクロヘキサンカルボン酸、安息香酸、ｐ−トルイル酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸からなる群から選択されることが好ましい。
【００７７】
この分離反応に使用される溶媒は、水またはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、２−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールからなる群から選択されることが好ましい低級脂肪族アルコールのいずれか、水とこれらアルコールのうちの１つとの混合物、あるいは、これらアルコールのうちの２つの混合物である。
【００７８】
ｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノールの有機酸塩の分解に使用される塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、酢酸カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウムからなる群から選択されるのが好ましく、水酸化ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムが好ましい。
【００７９】
純粋なｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール塩基の抽出に使用される溶媒は、トルエン、ベンゼン、１，２−ジクロロエタン、ジ−ｎ−ブチルエーテルまたはジエチルエーテルからなる群から選択されることが好ましい。本発明、その目的および利点の詳細について、なんらの限定ともならない例示的説明と関連させて、以下により詳細に説明する。実施例は例示目的に過ぎず、本発明の教示をなんら限定せず、かつ、手順の工程における様々な変形または変更が当業者によって本発明の範囲を逸脱することなく実施され得、ゆえに、本方法の範囲および趣旨に包含されることは、明らかである。
【００８０】
実施例におけるジアステレオマー純度の測定は、以下の分析方法にそってなされた。
【００８１】
１．  カラム：ＤｉｓｃｏｖｅｒｙＣ−１８（Ｗａｔｅｒｓ社）１５０、３．９ｍｍ、５m ｍ
２．  移動相：
水酸化テトラメチルアンモニウム（１０％水溶液）２０ｍｌおよび蒸留水中のオルトリン酸５ｍｌを、１リットルに希釈し十分に混合する。上記緩衝液の９５６ｍｌに対し、メタノール４０ｍｌ、テトラヒドロフラン４ｍｌを加え、十分に混合し、濾過し、脱気する。
【００８２】
３．  検出器、ＵＶ検出器、波長２１０ｎｍ
４．  流量：１ｍｌ／分
５．  実行時間：２０分
６．  注入量：２０m ｌ
７．  分離度溶液：ｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノールＨＣｌ標準品およびｌ−トレオ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノールＨＣｌ標準品を各０．１ｍｇ／ｍｌ含む移動相中の溶液。ｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノールＨＣｌおよびｌ−トレオ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノールＨＣｌによるピーク間の分離度は、２．０以上とする。
【００８３】
８．  試料溶液：移動相中０．５ｍｇ／ｍｌ
試料溶液の注入を６回繰り返す。ｌ−ノルエフェドリンに相当するピーク面積の相対標準偏差は、２．０以下とする。試料中のｌ−トレオ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノールの含有量を、面積正規化法により求め、面積％として表示する。
【００８４】
実施例１：
実施例１Ａ：
ｌ−１−フェニル−１−ヒドロキシ−２−プロパノンオキシムの製造
ｌ−１−フェニル−１−ヒドロキシ−２−プロパノンオキシムは、以下に例示される、何ら限定するものではない方法のいずれかにより、製造することができる。
【００８５】
ｉ）  ジ−ｎ−ブチルエーテル１５０ｍｌ中のｌ−１−フェニル−１−ヒドロキシ−２−プロパノン（５０ｇ）の溶液に対し、水１５０ｍｌ中の酢酸ナトリウム三水和物（ＣＨ３ＣＯＯＮａ．３Ｈ２Ｏ）４４ｇの溶液を加える。溶液を１５℃に冷却し、水１００ｍｌ中のヒドロキシルアミン塩酸塩２３ｇの溶液を加える。混合物全体を２時間激しく攪拌する。ジ−ｎ−ブチルエーテル層を分離し、真空中で蒸発させ、ｌ−１−フェニル−１−ヒドロキシ−２−プロパノンオキシム６０ｇを得る。
【００８６】
ｉｉ）  ヒドロキシルアミン塩酸塩３０ｇを水１５０ｍｌに溶解する。溶液を１５℃に冷却する。水１５０ｍｌ中の水酸化ナトリウム１８ｇの溶液をゆっくりと加え、ｐＨを７．０〜８．０の間に調整する。混合物を−１０°〜−５℃に冷却し、トルエン１５０ｍｌ中のｌ−１−フェニル−１−ヒドロキシ−２−プロパノン５０ｇの溶液を加え、混合物全体を同一温度下で１時間攪拌する。トルエン層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させ、ｌ−１−フェニル−１−ヒドロキシ−２−プロパノンオキシム６０ｇを得る。
【００８７】
実施例１Ｂ：
ｌ−１−フェニル−１−ヒドロキシ−２−プロパノンオキシムからのｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール塩酸塩の製造
水酸化ナトリウム２５ｇを、水３５０ｍｌに溶解する。ｌ−１−フェニル−１−ヒドロキシ−２−プロパノンオキシム５０ｇをこれに加える。溶液を−１５℃に冷却する。ニッケルアルミニウム触媒混合物３０ｇ（アルミニウム６０重量部およびニッケル４０重量部を含有）をこれに加える。混合物を−１５℃で激しく攪拌した後、自然発熱の開始により温度を上昇させる。温度が７５°に達した時点で、反応混合物の発熱傾向が静まる。１，２−ジクロロエタン２００ｍｌを混合物に加え、廃触媒を濾過する。濾液から１，２−ジクロロエタンを分離し、水性層を再度、１，２−ジクロロエタン１００ｍｌにより抽出する。合わせた有機層を水１００ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去する。
【００８８】
これにより、ｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール塩基５０ｇが得られる。これを無水エーテル中に溶解し、エタノール中の塩化水素で処理し、ｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール塩酸を得る。
【００８９】
融点  １７１−１７２°、αＤ：−３２．５°（水中５％）
ジアステレオマー純度（ＨＰＬＣ）：ｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール：９７．５％、ｌ−トレオ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール：２．５％
実施例２
純粋なｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール塩酸塩の製造
粗ｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール塩基２５ｇを、無水エタノールおよびｎ−ブタノールの１：１混合物１００ｍｌに溶解する。この混合物を６０〜６５°に加熱する。安息香酸２０ｇを混合物に加え、６０〜６５°での加熱を２時間続ける。混合物を１０°に冷却し、ｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール安息香酸塩の沈殿物を濾過する。この塩を水１００ｍｌに懸濁させ、水酸化ナトリウム１０ｇで処理し、遊離した純粋なｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール塩基をジエチルエーテルにより抽出する。純粋なｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール塩基を、真空中での溶媒の蒸発により回収する。
【００９０】
これにより、純粋なｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール塩基２３ｇが得られる。これをさらにエタノール中の塩酸塩で処理して塩酸塩に変換し、純粋なｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール塩酸塩を得る。
【００９１】
融点  １７３°、αＤ：−３３．８°（水中５％）
ジアステレオマー純度（ＨＰＬＣ）：ｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール：９９．８％、ｌ−トレオ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール：０．２％
実施例３：
１．５未満および５．０超のアルミニウム−ニッケル触媒比率を用いた、ｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール塩酸塩の製造
実施例３Ａ
５５：４４（１．２２）の比率のアルミニウム−ニッケル触媒を用いた場合
水酸化ナトリウム２５ｇを、水３５０ｍｌに溶解する。ｌ−１−フェニル−１−ヒドロキシ−２−プロパノンオキシム５０ｇをこれに加える。溶液を−１５℃に冷却する。ニッケルアルミニウム触媒混合物３０ｇ（アルミニウム５５重量部およびニッケル４５重量部を含有）をこれに加える。混合物を−１５℃で激しく攪拌した後、温度を上昇させる。発熱が開始し、温度は３５℃まで上がる。１，２−ジクロロエタン２００ｍｌを混合物に加え、廃触媒を濾過する。濾液から１，２−ジクロロエタンを分離し、水性層を再度、１，２−ジクロロエタン１００ｍｌにより抽出する。合わせた有機層を水１００ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空中で除去する。
【００９２】
これにより、ｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール塩基２９ｇが得られる。
【００９３】
これを無水エーテル中に溶解し、エタノール中の塩化水素で処理し、ｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール塩酸を得る。
【００９４】
融点  １６３−１６５°、αＤ：−２６．５°（水中５％）
ジアステレオマー純度（ＨＰＬＣ）：ｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール：８３．８％、ｌ−トレオ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール：１６．２％
実施例３Ｂ
８５：１５（５．６７）の比率のアルミニウム−ニッケル触媒を用いた場合
水酸化ナトリウム２５ｇを、水３５０ｍｌに溶解する。ｌ−１−フェニル−１−ヒドロキシ−２−プロパノンオキシム５０ｇをこれに加える。溶液を−１５℃に冷却する。ニッケルアルミニウム触媒混合物３０ｇ（アルミニウム８５重量部およびニッケル１５重量部を含有）をこれに加える。混合物を−１５℃で激しく攪拌した後、温度を上昇させる。発熱が開始し、温度は９５℃まで上がる。１，２−ジクロロエタン２００ｍｌを混合物に加え、廃触媒を濾過する。濾液から１，２−ジクロロエタンを分離し、水性層を再度、１，２−ジクロロエタン１００ｍｌにより抽出する。合わせた有機層を水１００ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空中で除去する。
【００９５】
これにより、ｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール塩基２２．５ｇが得られる。これを無水エーテル中に溶解し、エタノール中の塩化水素で処理し、ｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール塩酸を得る。
【００９６】
融点  １６７−１６９°、αＤ：−２７．０°（水中５％）
ジアステレオマー純度（ＨＰＬＣ）：ｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール：８６．５％、ｌ−トレオ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール：１３．５％
実施例４：
ｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール塩酸塩の製造：
触媒混合物：ｌ−１−フェニル−１−ヒドロキシ−２−プロパノンオキシムの比率が０．４０の場合：
水酸化ナトリウム２５ｇを、水３５０ｍｌに溶解する。ｌ−１−フェニル−１−ヒドロキシ−２−プロパノンオキシム５０ｇをこれに加える。溶液を−１５℃に冷却する。ニッケルアルミニウム触媒混合物２０ｇ（アルミニウム６０重量部およびニッケル４０重量部を含有）をこれに加える。混合物を−１５℃で激しく攪拌した後、温度を上昇させる。発熱が開始し、温度は５５℃まで上がる。１，２−ジクロロエタン２００ｍｌを混合物に加え、廃触媒を濾過する。濾液から１，２−ジクロロエタンを分離し、水性層を再度、１，２−ジクロロエタン１００ｍｌにより抽出する。合わせた有機層を水１００ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空中で除去する。
【００９７】
これにより、ｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール塩基３８ｇが得られる。これを無水エーテル中に溶解し、エタノール中の塩化水素で処理し、ｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール塩酸を得る。
【００９８】
融点  １７１−１７２°、αＤ：−３１．５°（水中５％）
ジアステレオマー純度（ＨＰＬＣ）：ｌ−エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール：９６．８％、ｌ−トレオ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール：３．２％
上記実施例に見られるような、触媒中のアルミニウム：ニッケルの様々な比率および触媒：オキシムの比率がジアステレオマー純度および収率に及ぼす影響を、以下の表Ｉにまとめることができる。
【００９９】
【表１】
2007532631.tif 000010
上記表Ｉから、触媒中のアルミニウム：ニッケルの比率が１．５未満および５．０超である場合にはジアステレオマー純度および収率が低下することが非常に明白であろう。同様に、実施例１Ｂおよび実施例４の結果を比較すれば、触媒：オキシムの比率を０．４とした場合、ジアステレオマー純度および収率に影響を及ぼし、これを下回るいかなる比率でもジアステレオマー純度および収率がさらに低下するであろうことが明白である。
【国際調査報告】
2007532631.tif 000011
2007532631.tif 000012