(57)【要約】  本発明は、式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、及びＡは、定義される通りである］の化合物に関する。式Ｉの化合物は、Ａβ−ペプチドの産生を阻害する活性を有する。本発明はまた、疾患及び障害、例えば、神経変性及び／又は神経系障害（例、アルツハイマー病）を哺乳動物において治療するための、式（Ｉ）の化合物を含んでなる医薬組成物及び方法に関する。2007530525.tif 000029
2007530525.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007530525.tif 000023
［式中、Ａは、非存在であるか、又は
【化２】
2007530525.tif 000024
より選択され；
Ｚは、−ＣＨ２、−ＣＨ（ＯＨ）、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、−ＣＨ（ＮＲ９Ｒ１０）、−ＣＨ（ＣＨ２（ＯＨ））、−ＣＨ（ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（ＯＨ））、及び−ＣＨ（Ｃ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（ＯＨ））より選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、Ｃ２−Ｃ２０アルケノキシ、Ｃ１−Ｃ２０ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ベンゾ（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、ベンゾ（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、（Ｃ５−Ｃ１１）ビ若しくはトリシクロアルキル、ベンゾ（Ｃ５−Ｃ１１）ビ若しくはトリシクロアルキル、（Ｃ７−Ｃ１１）ビ若しくはトリシクロアルケニル、（３〜８員）ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、及び（５〜１４員）ヘテロアリールより選択され、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ及びアルケノキシのそれぞれの水素原子は、随意に独立して、ハロで置換され、そしてここで前記シクロアルキル、ベンゾ（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、シクロアルケニル、（３〜８員）ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール及び（５〜１４員）ヘテロアリールは、随意に独立して、１〜３のハロ原子で随意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、１〜３のハロ原子で随意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及び（３〜８員）ヘテロシクロアルキルより独立して選択される１〜４の置換基で置換され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及びＣ３−Ｃ８シクロアルケニルより選択される（ここでＲ２は、随意に独立して、１〜３のハロ原子で随意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキル、１〜３のハロ原子で随意に置換されるＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、及び−ＯＨより独立して選択される１〜３の置換基で置換される）；
又は、Ｒ１とＲ２は、存在する場合のＡ原子と、Ｒ２が付く窒素原子と一緒に、又はＲ１とＲ２は、Ａが非存在である場合には、Ｒ１とＲ２が付く窒素原子と一緒に、４〜８員環を随意に形成してよく；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、及び（３〜８員）ヘテロシクロアルキルより選択され、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ随意に独立して、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、−ＯＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び（３〜８員）ヘテロシクロアルキルより独立して選択される１〜３の置換基で置換され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はハロである；
又はＲ３とＲ４は、それらが付く炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、テトラヒドロフラニル及びペルヒドロ−２Ｈ−ピランより選択される部分を随意に形成してよく（ここで、Ｒ３及びＲ４により形成される前記部分は、１〜３のハロ原子で随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、１〜３のハロ原子で随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ及びアリルより独立して選択される１〜３の置換基で随意に置換される）；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルケニル、（５〜１０員）ヘテロアリール及びＣ６−Ｃ１０アリールより選択され（ここでＲ６の前記アルキル、アルキレン及びアルコキシは、それぞれ随意に独立して、ハロ及び−ＣＮより独立して選択される１〜３の置換基で置換され、そしてここでＲ６の前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール及びアリールは、それぞれ随意に独立して、１〜３のハロ原子で随意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキル、１〜３のハロ原子で随意に置換されるＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、及び−ＣＮより独立して選択される１〜３の置換基で置換される）；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２０ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルケニル、（Ｃ５−Ｃ２０）ビ若しくはトリシクロアルキル、（Ｃ７−Ｃ２０）ビ若しくはトリシクロアルケニル、（３〜１２員）ヘテロシクロアルキル、（７〜２０員）ヘテロビ若しくはヘテロトリシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、及び（５〜１５員）ヘテロアリールより選択される（ここでＲ７は、随意に独立して、１〜３のハロ原子で随意に置換されるＣ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、１〜３のＯＨ又はハロ基で随意に置換される（４〜１２員）ヘテロシクロアルキル、（４〜１２員）ヘテロシクロアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１４アリール、（５〜１５員）ヘテロアリール、Ｃ６−Ｃ１２アリールオキシ、及び（５〜１２員）ヘテロアリールオキシより独立して選択される１〜４の置換基で置換される）；
又はＲ６とＲ７は、それらがそれぞれ付く炭素原子及び窒素原子と一緒に、（５〜８員）ヘテロシクロアルキル環、（５〜８員）ヘテロシクロアルケニル環、又は（６〜８員）ヘテロアリール環を随意に形成し、ここで前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリール環は、それぞれ随意に独立して、ハロ、１〜３のハロ原子で随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、１〜３のハロ原子で随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−（ＣＨ２）０−１０ＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）０−１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、及びＣ３−Ｃ１２シクロアルキルより独立して選択される１〜３の置換基で置換され；
Ｒ９とＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルより選択される｛ここで前記Ｃ１−Ｃ１０アルキルのそれぞれの水素原子は、随意に独立して、ハロ原子、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシで置換され、ここで前記Ｃ１−Ｃ６アルコキシのそれぞれの水素原子は、随意に独立して、ハロ原子、Ｃ２−Ｃ６アルケノキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキノキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、（Ｃ５−Ｃ１１）ビ若しくはトリシクロアルキル、（Ｃ７−Ｃ１１）ビ若しくはトリシクロアルケニル、（３〜８員）ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、及び（５〜１４員）ヘテロアリールで置換され、ここで前記アルキル及びアルコキシは、それぞれ随意に独立して、ハロ及び−ＯＨより独立して選択される１〜３の置換基で置換され、そしてここで前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ビ若しくはトリシクロアルキル、ビ若しくはトリシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ随意に独立して、ハロ、−ＯＨ、１〜６のハロ原子で随意に独立して置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケノキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキノキシ、及びＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルより独立して選択される１〜３の置換基で置換される｝；
又はＮＲ９Ｒ１０は、（４〜７員）ヘテロシクロアルキルを形成してよく（ここで前記ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ及びＳより独立して選択される１〜２のさらなるヘテロ原子を随意に含み、そしてここで前記ヘテロシクロアルキルは、１〜３の二重結合を随意に含有し、そしてここで前記ヘテロシクロアルキルは、随意に独立して、１〜６のハロ原子で随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケノキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキノキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヒドロキシアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ヒドロキシアルケニル、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、及び−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ９Ｒ１０より独立して選択される１〜３の置換基で置換される）；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、（Ｃ５−Ｃ１１）ビ若しくはトリシクロアルキル、−（Ｃ７−Ｃ１１）ビ若しくはトリシクロアルケニル、（３〜８員）ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、及び（５−１４員）ヘテロアリールより選択され（ここで、Ｒ１１の前記アルキルは、随意に独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルより独立して選択される１〜３の置換基で置換され、そしてここで前記アルキルのそれぞれの水素原子は、随意に独立して、ハロ原子で置換され、そしてここでＲ１１の前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ随意に独立して、ハロ、１〜３のハロ原子で随意に置換されるＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルより独立して選択される１〜３の置換基で置換される）；そして
ｎは、それぞれの場合において、０、１、２及び３より独立して選択される整数である］の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ａが非存在であるか、又は
【化３】
2007530525.tif 000025
であり；Ｚが、−ＣＨ２、−ＣＨ（ＯＨ）又は−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり；Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、（６〜１０員）ヘテロアリール又はベンゾ（Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル）であり｛ここでＲ１がＣ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０ヘテロアリール又はベンゾ（Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル）である場合、Ｒ１は、随意に独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、及びＯＨより独立して選択される１〜３の置換基で置換される｝；Ｒ２がＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３が、Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ４がＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ６がＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ７が、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルであり｛ここでＲ７は、随意に独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、及び１〜３のＯＨ又はハロ基で随意に置換される（４〜６員）ヘテロシクロアルキルより独立して選択される１〜３の置換基で置換される｝；そしてＲ９、Ｒ１０及びＲ１１が、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルより選択される｛ここで前記Ｃ１−Ｃ６アルキルのそれぞれの水素原子は、随意に独立してハロ原子で置換される｝、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが非存在であり；Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、及びＯＨより独立して選択される１〜３の置換基で随意に置換されるベンゾ（Ｃ５−Ｃ６アルキル）であり；Ｒ２がＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３が、Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ４がＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ６がＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ７がＣ１−Ｃ１０アルキルであり｛ここでＲ７は、随意に独立して、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、及び（４〜６員）ヘテロシクロアルキルより独立して選択される１〜３の置換基で置換される｝、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ７が、−ＮＲ９Ｒ１０、モルホリノ、ピロリジニル、又はピペリジニルで随意に置換される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４がＨであり、Ｒ３が、メチル、エチル、ブチル、イソブチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、１〜３のフッ素又は塩素原子で随意に置換される、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン又はインダニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ａが
【化４】
2007530525.tif 000026
であり；Ｚが、−ＣＨ２、−ＣＨ（ＯＨ）、又は−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり；Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、又は（６〜１０員）ヘテロアリールであり、ここで前記アルキル、アリール及びヘテロアリールは、随意に独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、及びＯＨより独立して選択される１〜３の置換基で置換され；Ｒ２がＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３がＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ４がＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ６がＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ７が、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルであり｛ここでＲ７は、随意に独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、及び１〜３のＯＨ又はハロ基で随意に置換される（４〜６員）ヘテロシクロアルキルより独立して選択される１〜３の置換基で置換される｝、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７の（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル基が、アゼチジニル、ピロリジニル、又はピペリジニルであり；そしてＲ７の（４〜６員）ヘテロシクロアルキル置換基が、モルホリノ、ピロリジニル、又はピペリジニルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がアリールであり、Ａが
【化５】
2007530525.tif 000027
であり；Ｚが−ＣＨ２である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７が、−ＮＲ９Ｒ１０、モルホリノ、ピロリジニル、又はピペリジニルで随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
３−（４−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタノイルアミノ｝−イミダゾール−１−イル）−酪酸メチルエステル；
３−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−ペンタノイルアミノ］−イミダゾール−１−イル｝−３−メチル−酪酸メチルエステル；
３−（４−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタノイルアミノ｝−イミダゾール−１−イル）−３−メチル−酪酸メチルエステル；
３−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタノイルアミノ］−イミダゾール−１−イル｝−３−メチル−酪酸メチルエステル；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸［１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−アミド；
２−（４−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタノイルアミノ｝−イミダゾール−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル；
２−（４−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタノイルアミノ｝−イミダゾール−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル；
２−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタノイルアミノ］−イミダゾール−１−イル｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル；
２−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−ペンタノイルアミノ］−イミダゾール−１−イル｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル；
３−（４−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−イミダゾール−１−イル）−３−メチル−酪酸メチルエステル；
３−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−プロピオニルアミノ］−イミダゾール−１−イル｝−３−メチル−酪酸メチルエステル；
４−（４−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタノイルアミノ｝−イミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−４−メチル−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−Ｎ−［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−プロピオンアミド；
（４−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタノイルアミノ｝−イミダゾール−１−イル）−酢酸メチルエステル；
２−（４−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタノイルアミノ｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
４−（４−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタノイルアミノ｝−イミダゾール−１−イル）−安息香酸メチルエステル；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛１−［１−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
３−｛４−［２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタノイルアミノ］−イミダゾール−１−イル｝−酪酸メチルエステル；
２−｛４−［２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタノイルアミノ］−イミダゾール−１−イル｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
３−｛４−［２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタノイルアミノ］−イミダゾール−１−イル｝−３−メチル−酪酸メチルエステル；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（２−イソプロピルアミノ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−メチルアミノ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（２−ベンジルアミノ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛１−［２−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−１，１−ジメチル−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（２−ジメチルアミノ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛１−［１，１−ジメチル−２−（１−フェニル−エチルアミノ）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（５−クロロ−インダン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（インダン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（５，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［１−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（５，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−エチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛１−［１，１−ジメチル−２−（１−フェニル−エチルアミノ）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
２−（６，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−４−メチル−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−Ｎ−［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−プロピオンアミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（２−ジメチルアミノ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
４−｛４−［２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタノイルアミノ］−イミダゾール−１−イル｝−安息香酸メチルエステル；
２−（６，８−ジフルオロ−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛１−［１−（３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛１−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛１−［１−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メチル−アミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［７−（２，２−ジメチル−プロピル）−５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸｛１−［２−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−１，１−ジメチル−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（２−ジメチルアミノ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸｛１−［１，１−ジメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（３−ヒドロキシ−シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸｛１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−１，１−ジメチル−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸（１−｛２−［（２，２−ジメチル−プロピル）−メチル−アミノ］−１，１−ジメチル−エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸｛１−［１，１−ジメチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛１−［２−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛１−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（２−ヒドロキシ−１，１，２−トリメチル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（３−ヒドロキシ−１，１，３−トリメチル−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（２−エチル−２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（３−エチル−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−ペンチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタン酸（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオンアミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛１−［２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−１，１−ジメチル−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛１−［１−（２，２−ジメチル−プロピル）−アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛１−［１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（２−イソプロポキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（５，７−ジフルオロ−クロマン−３−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（４，６−ジフルオロ−トリシクロ［６．２．２］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−９−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（キノリン−３−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
５−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタノイルアミノ｝−３−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（３、４−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−８−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−エチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（３，５−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１−ジメチル−アミノメチル−シクロペンチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；及び
２−（６，８−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド  からなる群より選択される請求項１に記載の化合物、及びその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ３及びＲ４置換基の立体化学が、以下：
【化６】
2007530525.tif 000028
に示される、請求項１の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４とＲ２が−Ｈである、請求項１２の化合物。
【請求項１４】
アルツハイマー病、アミロイド症を伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、プリオン仲介性疾患、封入体性筋炎、卒中、多発性硬化症、頭部外傷、軽度認知障害、及びダウン症候群からなる群より選択される疾患又は状態を哺乳動物において治療するための医薬組成物であって、Ａβ−ペプチド産生を阻害するか又はそのような疾患又は状態を治療するのに有効である量の請求項１に記載の化合物、及び医薬的に許容される担体を含んでなる、前記組成物。
【請求項１５】
Ａβ−ペプチド産生を哺乳動物において阻害する方法であって、Ａβ−ペプチド産生を阻害するのに有効である量の請求項１に記載の化合物を前記哺乳動物へ投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項１６】
アルツハイマー病、アミロイド症を伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、プリオン仲介性疾患、封入体性筋炎、卒中、多発性硬化症、頭部外傷、軽度認知障害、及びダウン症候群からなる群より選択される疾患又は状態を哺乳動物において治療する方法であって、Ａβ−ペプチド産生を阻害するか又はそのような疾患又は状態を治療するのに有効である量の請求項１に記載の化合物を前記哺乳動物へ投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項１７】
Ａβ−ペプチド産生と関連した疾患又は状態を哺乳動物において治療する方法であって、（ａ）請求項１に記載の化合物；及び（ｂ）記憶増強剤、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病剤、睡眠障害剤、抗炎症剤、抗酸化剤、コレステロール変調剤、ヒスタミン（Ｈ２）アンタゴニスト、又は抗高血圧剤を前記哺乳動物へ投与することを含んでなり、ここで上記の活性剤「ａ」及び「ｂ」は、該組成物をそのような疾患又は状態を治療するのに有効にする量で存在する、前記方法。
【請求項１８】
アルツハイマー病、アミロイド症を伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、プリオン仲介性疾患、封入体性筋炎、卒中、多発性硬化症、頭部外傷、軽度認知障害、及びダウン症候群からなる群より選択される疾患又は状態を哺乳動物において治療する方法であって、（ａ）請求項１に記載の化合物；及び（ｂ）記憶増強剤、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病剤、睡眠障害剤、抗炎症剤、抗酸化剤、コレステロール変調剤、ヒスタミン（Ｈ２）アンタゴニスト、又は抗高血圧剤を前記哺乳動物へ投与することを含んでなり、ここで上記の活性剤「ａ」及び「ｂ」は、該組成物をそのような疾患又は状態を治療するのに有効にする量で存在する、前記方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩を含んでなる、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達経路の変調と関連した疾患又は状態を治療するための医薬組成物。
【請求項２０】
疾患又は状態が、癌、動脈硬化症、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、炎症、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、自己免疫疾患、及び移植拒絶からなる群より選択される、請求項１９の組成物。
【請求項２１】
疾患又は状態が癌からなる群より選択される、請求項２０の組成物。
【請求項２２】
癌、動脈硬化症、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、炎症、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、自己免疫疾患、及び移植拒絶からなる群より選択される疾患又は状態を治療する方法であって、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達経路を変調させるか又はそのような疾患又は状態を治療するのに有効である量の請求項１に記載の化合物を前記哺乳動物へ投与することを含んでなる、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２００４年３月２３日に出願されたＵ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６０／５５５，６２３の利益を特許請求する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、ヒトが含まれる哺乳動物におけるアルツハイマー病のような神経変性及び／又は神経系障害の治療に関する。本発明はまた、ヒトが含まれる哺乳動物において、アミロイドタンパク質の神経沈着（neurological deposits）の形成に貢献し得るＡβ−ペプチドの産生を阻害することに関する。より特別には、本発明は、イミダゾール化合物、そのような化合物を含んでなる医薬組成物、そしてＡβ−ペプチド産生に関連した、アルツハイマー病のような神経変性及び／又は神経系障害の治療にそのような化合物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
痴呆は、多種多様な別個の病理学的プロセスより生じる。痴呆を引き起こす最も一般的な病理学的プロセスは、アルツハイマー病（ＡＤ）、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）、及びプリオン仲介性疾患である。ＡＤには、米国の人口で最も急速に増加している部分である、８５歳以上のすべての人々のほぼ半数が罹患している。そのため、米国のＡＤ患者の数は、次世紀の中期までに約４００万から約１４００万へ増加すると予測されている。
【０００４】
ＡＤの治療は、典型的には、付き添いの家族メンバーにより提供される支援である。定期的なベースでの記憶刺激訓練は、記憶喪失を遅らせはするが止めることはないと示されている。数少ない医薬品、例えば、ＡｒｉｃｅｐｔＴＭがＡＤの治療に供される。
【０００５】
ＡＤの指標は、アミロイド斑と呼ばれる細胞外の不溶性沈着物の脳における蓄積と、神経線維のもつれと呼ばれる神経細胞内の異常病巣である。斑形成の増加は、ＡＤのリスク増加と関連付けられている。実際、アミロイド斑の存在は、神経線維のもつれとともに、ＡＤの確定病理診断の基礎となっている。
【０００６】
アミロイド斑の主要成分は、Ａβ−ペプチドとも呼ばれるアミロイドＡβ−ペプチドであり、これは、Ａβ１−３８、Ａβ１−４０、Ａβ１−４２及びＡβ１−４３ペプチドとそれぞれ表記される、３８、４０、４２又は４３のアミノ酸が含まれる、いくつかのタンパク質からなる。Ａβ−ペプチドは、それらが in vitro 及び in vivo でニューロンに対して有毒であるので、神経細胞の破壊を一部引き起こすと考えられている。
【０００７】
Ａβペプチドは、ＡＰＰ６９５、ＡＰＰ７１４、ＡＰＰ７５１及びＡＰＰ７７１とそれぞれ表記される、６９５、７１４、７５１又は７７１のアミノ酸を含有する４つのタンパク質からなる、より大きなアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰタンパク質）に由来する。プロテアーゼが様々なＡＰＰタンパク質の内部にある特定のアミノ酸配列を切断することによってこのＡβペプチドを産生すると考えられている。このプロテアーゼは、それらにより産生されるＡβ−ペプチドが細胞により細胞外の環境へ分泌されるので、「セクレターゼ」と呼ばれている。これらのセクレターゼは、Ａβ−ペプチドを産生するために作る切断に従ってそれぞれ命名される。Ａβ−ペプチドのアミノ末端エンドを形成するセクレターゼは、β−セクレターゼと呼ばれている。Ａβ−ペプチドのカルボキシル末端エンドを形成するセクレターゼは、γ−セクレターゼと呼ばれている。
【発明の開示】
【０００８】
本発明は、Ａβ−ペプチド産生を阻害する新規化合物、そのような化合物を含んでなる医薬組成物、及び、そのような化合物を使用して神経変性及び／又は神経系障害を治療する方法に関する。
【０００９】
発明の要約
本発明は、式Ｉ：
【００１０】
【化１】
2007530525.tif 000003
【００１１】
［式中、Ａは、非存在であるか、又は
【００１２】
【化２】
2007530525.tif 000004
【００１３】
より選択され；
Ｚは、−ＣＨ２、−ＣＨ（ＯＨ）、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、−ＣＨ（ＮＲ９Ｒ１０）、−ＣＨ（ＣＨ２（ＯＨ））、−ＣＨ（ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（ＯＨ））、及び−ＣＨ（Ｃ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（ＯＨ））、例えば−ＣＨ(Ｃ(ＣＨ３）(ＣＨ３)(ＯＨ))又は−ＣＨ(Ｃ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)(ＯＨ))より選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、Ｃ２−Ｃ２０アルケノキシ、Ｃ１−Ｃ２０ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ベンゾ（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、ベンゾ（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、（Ｃ５−Ｃ１１）ビシクロアルキル若しくはトリシクロアルキル、ベンゾ（Ｃ５−Ｃ１１）ビシクロアルキル若しくはトリシクロアルキル、（Ｃ７−Ｃ１１）ビシクロアルキル若しくはトリシクロアルケニル、（３〜８員）ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、及び（５〜１４員）ヘテロアリールより選択され、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ及びアルケノキシのそれぞれの水素原子は、随意に独立して、ハロで置換され、そしてここで前記シクロアルキル、ベンゾ（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、シクロアルケニル、（３〜８員）ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール及び（５〜１４員）ヘテロアリールは、随意に独立して、１〜３のハロ原子で随意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、１〜３のハロ原子で随意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、ハロ、好ましくはフッ素、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及び（３〜８員）ヘテロシクロアルキルより独立して選択される１〜４の置換基で置換され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及びＣ３−Ｃ８シクロアルケニルより選択される（ここでＲ２は、随意に独立して、１〜３のハロ原子で随意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキル、１〜３のハロ原子で随意に置換されるＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、及び−ＯＨより独立して選択される１〜３の置換基で置換される）；
又は、Ｒ１とＲ２は、存在する場合のＡ原子と、Ｒ２が付く窒素原子と一緒に、又はＲ１とＲ２は、Ａが非存在である場合には、Ｒ１とＲ２が付く窒素原子と一緒に、４〜８員環を随意に形成してよく；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、及び（３〜８員）ヘテロシクロアルキルより選択され、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ随意に独立して、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、−ＯＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び（３〜８員）ヘテロシクロアルキルより独立して選択される１〜３の置換基で置換され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はハロである；
又はＲ３とＲ４は、それらが付く炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、テトラヒドロフラニル及びペルヒドロ−２Ｈ−ピランより選択される部分を随意に形成してよく（ここで、Ｒ３及びＲ４により形成される前記部分は、１〜３のハロ原子で随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、１〜３のハロ原子で随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ及びアリルより独立して選択される１〜３の置換基で随意に置換される）；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール及び（５〜１０員）ヘテロアリールより選択され（ここでＲ６の前記アルキル、アルキレン及びアルコキシは、それぞれ随意に独立して、ハロ及び−ＣＮより独立して選択される１〜３の置換基で置換され、そしてここでＲ６の前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ随意に独立して、１〜３のハロ原子で随意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキル、１〜３のハロ原子で随意に置換されるＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、及び−ＣＮより独立して選択される１〜３の置換基で置換される）；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２０ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルケニル、（Ｃ５−Ｃ２０）ビ若しくはトリシクロアルキル、（Ｃ７−Ｃ２０）ビ若しくはトリシクロアルケニル、（３〜１２員）ヘテロシクロアルキル、（７〜２０員）ヘテロビ若しくはヘテロトリシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、及び（５〜１５員）ヘテロアリールより選択される（ここでＲ７は、随意に独立して、１〜３のハロ原子で随意に置換されるＣ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、１〜３のＯＨ又はハロ基で随意に置換される（４〜１２員）ヘテロシクロアルキル、（４〜１２員）ヘテロシクロアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１４アリール、（５〜１５員）ヘテロアリール、Ｃ６−Ｃ１２アリールオキシ、及び（５〜１２員）ヘテロアリールオキシより独立して選択される１〜４の置換基で置換される）；
又はＲ６とＲ７は、それらがそれぞれ付く炭素原子及び窒素原子と一緒に、（５〜８員）ヘテロシクロアルキル環、（５〜８員）ヘテロシクロアルケニル環、又は（６〜１０員）ヘテロアリール環を随意に形成し、ここで前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリール環は、それぞれ随意に独立して、ハロ、１〜３のハロ原子で随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、１〜３のハロ原子で随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−（ＣＨ２）０−１０ＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）０−１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、及びＣ３−Ｃ１２シクロアルキルより独立して選択される１〜３の置換基で置換され；
Ｒ９とＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルより選択される｛ここで前記Ｃ１−Ｃ１０アルキルのそれぞれの水素原子は、随意に独立して、ハロ原子、好ましくはフッ素原子、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシで置換され、ここで前記Ｃ１−Ｃ６アルコキシのそれぞれの水素原子は、随意に独立して、ハロ原子、Ｃ２−Ｃ６アルケノキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキノキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、（Ｃ５−Ｃ１１）ビ若しくはトリシクロアルキル、（Ｃ７−Ｃ１１）ビ若しくはトリシクロアルケニル、（３〜８員）ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、及び（５〜１４員）ヘテロアリールで置換され、ここで前記アルキル及びアルコキシは、それぞれ随意に独立して、ハロ及び−ＯＨより独立して選択される１〜３の置換基で置換され、そしてここで前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ビ若しくはトリシクロアルキル、ビ若しくはトリシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ随意に独立して、ハロ、−ＯＨ、１〜６のハロ原子で随意に独立して置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケノキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキノキシ、及びＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルより独立して選択される１〜３の置換基で置換される｝；
又はＮＲ９Ｒ１０は、（４〜７員）ヘテロシクロアルキルを形成してよく（ここで前記ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ及びＳより独立して選択される１〜２のさらなるヘテロ原子を随意に含み、そしてここで前記ヘテロシクロアルキルは、１〜３の二重結合を随意に含有し、そしてここで前記ヘテロシクロアルキルは、随意に独立して、１〜６のハロ原子で随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケノキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキノキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヒドロキシアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ヒドロキシアルケニル、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、及び−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ９Ｒ１０より独立して選択される１〜３の置換基で置換される）；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、（Ｃ５−Ｃ１１）ビ若しくはトリシクロアルキル、−（Ｃ７−Ｃ１１）ビ若しくはトリシクロアルケニル、（３〜８員）ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、及び（５−１４員）ヘテロアリールより選択され（ここで、Ｒ１１の前記アルキルは、随意に独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルより独立して選択される１〜３の置換基で置換され、そしてここで前記アルキルのそれぞれの水素原子は、随意に独立して、ハロ原子、好ましくはフッ素原子で置換され、そしてここでＲ１１の前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ随意に独立して、ハロ、１〜３のハロ原子で随意に置換されるＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルより独立して選択される１〜３の置換基で置換される）；そして
ｎは、それぞれの場合において、０、１、２及び３より独立して選択される整数である］の化合物、及びその医薬的に許容される塩に関する。
【００１４】
式Ｉの化合物は、光学中心を有する場合があるので、異なるエナンチオマー及びジアスレレオマー配置で存在してよい。本発明には、式Ｉのそのような化合物のすべてのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び他の立体異性体、並びに、ラセミ化合物とそれらの立体異性体のラセミ混合物や他の混合物が含まれる。
【００１５】
式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩には、その酸付加塩と塩基性塩が含まれる。
好適な酸付加塩は、無毒の塩を生成する酸より生成される。例には、限定されないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシラート、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシラート、クエン酸塩、シクラメート、エジシレート、エシレート、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンザート、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシラート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サリチル酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、スズ酸塩、酒石酸塩、トシラート、トリフルオロ酢酸塩、及びキシナホ酸塩が含まれる。
【００１６】
好適な塩基性塩は、無毒の塩を生成する塩基より生成される。例には、限定されないが、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、及び亜鉛の塩が含まれる。
【００１７】
酸及び塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩及びヘミカルシウム塩も生成してよい。
好適な塩の概説については、「医薬塩類ハンドブック：性質、選択、及び使用（Handbook of Pharmaceutical salts: Properties, Selection and Use）」Stahl and Wermuth 著（Wiley-VCH, 2002）を参照のこと。
【００１８】
式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩は、以下の３つの方法の１以上により製造することができる：
（ｉ）式Ｉの化合物を所望される酸又は塩基と反応させることによる；
（ｉｉ）式Ｉの化合物の好適な前駆体より酸又は塩基に不安定な保護基を外すことによるか、又は好適な環式前駆体、例えば、ラクトン又はラクタムを、所望される酸又は塩基を使用して開環することによる；又は
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物のある塩を適切な酸又は塩基との反応によるか、又は好適なイオン交換カラムにより別の塩へ変換することによる。
【００１９】
３つの反応は、いずれも、典型的には溶液中で行う。生じる塩は、析出させて濾過により採取しても、溶媒の蒸発により回収してもよい。生じる塩におけるイオン化の度合いは、完全なイオン化〜ほとんど非イオン化まで変動してよい。
【００２０】
本発明の化合物は、完全に非結晶性〜完全に結晶性に及ぶ、連続した固体状態において存在してよい。用語「非結晶性」は、その材料が長距離の秩序を分子レベルで欠いて、温度によっては固体又は液体の物理状態を明示し得る状態を意味する。典型的には、そのような材料は、識別可能なＸ線回折パターンを示さず、固体の特性を明示する一方で、より形式的には液体として記載される。加熱時に、固体から液体への特性の変化が起こり、これは、状態の変化、典型的には二次秩序を特徴とする（「ガラス転移」）。用語「結晶性」は、材料が規則的で秩序だった内部構造を分子レベルで有して、確定ピークのある識別可能なＸ線回折パターンを与える固相を意味する。そのような材料も、十分に加熱されるときに液体の特性を明示するが、固体から液体への変化は、相変化、典型的には一次秩序（「融点」）を特徴とする。
【００２１】
本発明の化合物は、非溶媒和型及び溶媒和型で存在してもよい。用語「溶媒和」は、本明細書において、本発明の化合物と１以上の医薬的に許容される溶媒分子、例えばエタノールを含んでなる分子錯体を記載するために使用する。用語「水和物」は、前記溶媒が水であるときに利用する。
【００２２】
有機水和物について現在受け容れられている分類体系は、隔離状態、チャネル、又は金属イオン配位水和物を定義するものである。「固体医薬品における多形（Polymorphism in Pharmaceutical Solids）」K. R. Morris 著（H. G. Brittain 監修、Marcel Dekker, 1995）を参照のこと。隔離状態水和物は、有機分子に介在することによって、水分子が互いとの直接的な接触から隔離されているものである。チャネル水和物では、水分子が格子チャネルにおいて存在して、そこで他の水分子に隣接している。金属イオン配位水和物では、水分子が金属イオンへ結合している。
【００２３】
溶媒又は水が緊密に結合している場合、この錯体は、湿度とは無関係に一定の化学量論を有する。しかしながら、チャネル溶媒和物や吸湿性化合物のように、溶媒又は水が弱く結合している場合、水／溶媒の含量は、湿度や乾燥条件に依存するものである。そのような場合、非化学量論が規範となる。
【００２４】
本発明の化合物は、好適な条件に処される場合、中間形状態（中間相又は液晶）で存在してもよい。中間形状態は、真の結晶状態と真の液体状態（融けているか又は溶液である）の間の中間体である。温度の変化の結果として生じる中間形は、「サーモトロピック」と記載され、水や別の溶媒のような第二成分の追加より生じるそれは、「リオトロピック」と記載される。リオトロピック中間相を形成するポテンシャルを有する化合物は、「両親媒性（amphiphilic）」と記載され、イオン性（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋、又は−ＳＯ３−Ｎａ＋のような）又は非イオン性（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３）の極性ヘッド基を保有する分子からなる。さらなる情報については、「結晶と偏光顕微鏡（Crystals and Polarizing Microscope）」N. H. Hartshorne and A. Stuart 著、第４版（Edward Arnold, 1970）を参照のこと。
【００２５】
以下、式Ｉの化合物へのすべての言及には、その塩、溶媒和物、多成分錯体、及び液晶への言及と、その塩の溶媒和物、多成分錯体、及び液晶への言及が含まれる。
本発明の化合物には、上記に定義される式Ｉの化合物が含まれ、それには、下記に定義されるそのすべての多形及び結晶癖、そのプロドラッグ及び異性体（光学、幾何、及び互変異性体が含まれる）、並びに式Ｉの同位体標識化合物が含まれる。
【００２６】
他に明示しなければ、本明細書に使用するように、用語「Ａは、非存在である」は、窒素とＲ１の間の直結合（即ち、−Ｎ−Ｒ１）を意味する。
他に明示しなければ、本明細書に使用するように、用語「アルキル」には、直鎖又は分岐鎖の部分を有する飽和の一価炭化水素残基が含まれる。アルキル基の例には、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、及びｔ−ブチルが含まれる。
【００２７】
他に明示しなければ、本明細書に使用するように、用語「アルケニル」には、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有するアルキル部分が含まれ、ここでアルキルは、上記に定義される通りである。アルケニルの例には、限定されないが、エテニル及びプロペニルが含まれる。
【００２８】
他に明示しなければ、本明細書に使用するように、用語「アルキニル」には、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有するアルキル部分が含まれ、ここでアルキルは、上記に定義される通りである。アルキニル基の例には、限定されないが、エチニル及び２−プロピニルが含まれる。
【００２９】
他に明示しなければ、本明細書に使用するように、用語「アルコキシ」は、「アルキル−Ｏ−」を意味し、ここで「アルキル」は、上記に定義される通りである。「アルコキシ」基の例には、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、及びアリルオキシが含まれる。
【００３０】
他に明示しなければ、本明細書に使用するように、用語「アルケノキシ」は、「アルケニル−Ｏ−」を意味し、ここで「アルケニル」は、上記に定義される通りである。
他に明示しなければ、本明細書に使用するように、用語「シクロアルキル」には、非芳香族の飽和環式アルキル部分が含まれ、ここでアルキルは、上記に定義される通りである。シクロアルキルの例には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが含まれる。「ビシクロアルキル」及び「トリシクロアルキル」基は、それぞれ２又は３の環からなる非芳香族の飽和炭素環式基であり、ここで前記環は、少なくとも１つの炭素原子を共有する。他に明示しなければ、本発明の目的では、ビシクロアルキル基には、スピロ基と縮合環基が含まれる。ビシクロアルキル基の例には、限定されないが、ビシクロ−［３．１．０］−ヘキシル、ビシクロ−２．２．１］−ヘプト−１−イル、ノルボニル、スピロ［４．５］デシル、スピロ［４．４］ノニル、スピロ［４．３］オクチル、及びスピロ［４．２］ヘプチルが含まれる。トリシクロアルキル基の例は、アダマンチルである。他のシクロアルキル、ビシクロアルキル、及びトリシクロアルキル基は、当該技術分野で知られていて、そのような基は、本明細書の「シクロアルキル」、「ビシクロアルキル」及び「トリシクロアルキル」の定義に含まれる。
【００３１】
「シクロアルケニル」、「ビシクロアルケニル」、及び「トリシクロアルケニル」は、炭素環メンバーを連結させる１以上の炭素−炭素二重結合（「環内」二重結合）及び／又は炭素環メンバーと隣接の非環炭素を連結させる１以上の炭素−炭素二重結合（「環外」二重結合）を含んでなること以外は、上記に定義される非芳香族の炭素環式シクロアルキル、ビシクロアルキル及びトリシクロアルキル部分を意味する。シクロアルケニル基の例には、限定されないが、シクロペンテニル、シクロブテニル、及びシクロヘキセニルが含まれ、ビシクロアルケニル基の非限定的な例は、ノルボルネニルである。他のシクロアルケニル、ビシクロアルケニル、及びトリシクロアルケニル基は、当該技術分野で知られていて、そのような基は、本明細書の「シクロアルケニル」、「ビシクロアルケニル」及び「トリシクロアルケニル」の定義内に含まれる。
【００３２】
シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、及びビシクロアルケニル基には、１以上のオキソ部分で置換された基も含まれる。そのようなオキソ部分のある基の例は、オキソシクロペンチル、オキソシクロブチル、オキソシクロペンテニル、及びノルカンフォリル（norcamphoryl）である。
【００３３】
本明細書に使用するように、用語「ベンゾシクロアルキル」には、限定せずに、テトラヒドロナフチル、インダニル、１，２−ベンゾシクロヘプタニル、等のような部分が含まれる。
【００３４】
他に明示しなければ、本明細書に使用するように、用語「アリール」には、芳香族炭化水素より１つの水素の除去により派生する、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、及びフルオレニルのような有機残基が含まれる。「アリール」には、少なくとも１つの環が芳香族である縮合環基も含まれる。
【００３５】
他に明示しなければ、本明細書に使用するように、用語「複素環式」及び「ヘテロシクロアルキル」は、それぞれＯ、Ｓ及びＮより選択される、１以上のヘテロ原子、好ましくは１〜４のヘテロ原子を含有する非芳香族の環式基を意味する。「ヘテロビシクロアルキル」基は、非芳香族の２環の環式基であり、ここで前記環は１又は２の原子を共有し、そしてここで該環の少なくとも１つは、ヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、又はＮ）を含有する。ヘテロビシクロアルキル基には、本発明の目的では、そして他に明示しなければ、スピロ基と縮合環基が含まれる。「ヘテロトリシクロアルキル」基は、非芳香族の３環の環式基であり、ここで前記環は互いに縮合するか又はスピロ基を形成する（換言すれば、前記環の少なくとも２つは１又は２の原子を共有し、第三の環は、前記２つの環の少なくとも１つと１又は２の原子を共有する）。本発明の化合物のヘテロトリシクロアルキル基には、１以上のＯ、Ｓ及び／又はＮヘテロ原子が含まれてよい。１つの態様において、ヘテロビシクロアルキル又はヘテロトリシクロアルキル中のそれぞれの環は、４までのヘテロ原子を含有する（即ち、０〜４のヘテロ原子。但し、少なくとも１つの環は、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する）。本発明のヘテロシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、及びヘテロトリシクロアルキル基には、１以上のオキソ部分で置換された環系も含んでよい。複素二環式及び複素三環式基が含まれる複素環式基は、二重又は三重結合を含んでよい（例えば、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロビシクロアルケニル、及びヘテロトリシクロアルケニル）。非芳香族の複素環式基の例は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、キノリジニル、キヌクリジニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシル、１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノニル、１，４−ジオキサスピロ［４．３］オクチル、及び１，４−ジオキサスピロ［４．２］ヘプチルである。
【００３６】
他に明示しなければ、本明細書に使用するように、「ヘテロアリール」は、１以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、又はＮ）、好ましくは１〜４のヘテロ原子を含有する芳香族基を意味する。該基の少なくとも１つの環が芳香族である、１以上のヘテロ原子を含有する多環式基は、「ヘテロアリール」基である。本発明のヘテロアリール基には、１以上のオキソ部分で置換された環系も含めてよい。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、イソインドリル、１−オキソイソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニル、及びアザインドリルである。
【００３７】
当業者に理解されるように、式Ｉの使用は便宜的なものであり、本発明には、その条件下のそれぞれ及びすべての種が本明細書において個別に同定されて示されるかのように想定されて含まれると理解されたい。従って、本発明は、各種を別々に想定し、そして式Ｉに該当する種のあらゆる、及びすべての組合せ及び交換を想定する。
【００３８】
上記に収載した化合物に由来する先述の基は、可能である場合は、Ｃ連結でもＮ連結でもよい。例えば、ピロールより派生する基は、ピロール−１−イル（Ｎ連結）でもピロール−３−イル（Ｃ連結）でもよい。先述の基に言及する用語には、すべての化合な互変異性体も含まれる。
【００３９】
示されるように、式Ｉの化合物のいわゆる「プロドラッグ」も本発明の範囲内にある。従って、それ自身では薬理活性をほとんど又は全く有し得ない式Ｉの化合物のある種の誘導体は、体内又は体表へ投与される場合、例えば、加水分解的な切断によって、所望される活性を有する式Ｉの化合物へ変換される場合がある。そのような誘導体は、「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用に関するさらなる情報については、「新規送達系としてのプロドラッグ（Pro-drugs as Novel Delivery Systems）」Vol. 14, ACS Symposium Series（T. Higuchi and W. Stella）と「ドラッグデザインにおける生可逆性の担体（Bioreversible Carriers in Drug Design）」ペルガモン・プレス、1987（E. B. Roche 監修、米国製薬協会）に見出すことができる。
【００４０】
本発明によるプロドラッグは、例えば、式Ｉの化合物に存在する適切な官能基を、例えば、「プロドラッグの設計（Design of Prodrugs）」H. Bundgaard 著（エルセヴィエ、1985）記載されるように、当業者に「プロ部分」として知られるある種の部分で置き換えることによって生成することができる。
【００４１】
本発明によるプロドラッグのいくつかの例には、限定されないが：
（ｉ）式Ｉの化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含有する場合、そのエステル（例えば、式（Ｉ）の化合物のカルボン酸官能基の水素を（Ｃ１−Ｃ８）アルキルに置き換えた化合物）；
（ｉｉ）    式Ｉの化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合、そのエーテル（例えば、式Ｉの化合物のアルコール官能基の水素を（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチルに置き換えた化合物）；並びに
（ｉｉｉ）  式Ｉの化合物が一級又は二級アミノ官能基（−ＮＨ２又は−ＮＨＲ、ここでＲ≠Ｈ）を含有する場合、そのアミド（例えば、場合により、式Ｉの化合物のアミノ官能基の片方又は両方の水素を（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイルに置き換えた化合物）が含まれる。
【００４２】
先述の例と他のプロドラッグ種の例による置換基のさらなる例は、上記の参考文献に見出すことができる。
さらに、式Ｉのある種の化合物は、それ自身が式Ｉの他の化合物のプロドラッグとして作用する場合がある。
【００４３】
本発明の範囲内にまた含まれるのは、式Ｉの化合物の代謝産物、即ち、薬物の投与時に in vivo で生成される化合物である。本発明による代謝産物のいくつかの例には、限定されないが：
（ｉ）式Ｉの化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ３−＞−ＣＨ２ＯＨ）；
（ｉｉ）式Ｉの化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体（−ＯＲ−＞−ＯＨ）；
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物が三級アミノ基を含有する場合、その二級アミノ誘導体（−ＮＲ１Ｒ２−＞−ＮＨＲ１又は−ＮＨＲ２）；
（ｉｖ）式Ｉの化合物が二級アミノ基を含有する場合、その一級誘導体（−ＮＨＲ１−＞−ＮＨ２）；
（ｖ）式Ｉの化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ−＞−ＰｈＯＨ）；並びに
（ｖｉ）式Ｉの化合物がアミド基を含有する場合、そのカルボン酸誘導体（−ＣＯＮＨ２−＞ＣＯＯＨ）が含まれる。
【００４４】
１以上の不斉炭素原子を含有する式Ｉの化合物は、２以上の立体異性体として存在する場合がある。式Ｉの化合物がアルケニル又はアルケニレン基を含有する場合、幾何ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ（又はＺ／Ｅ）異性体が可能である。構造異性体が低いエネルギー障壁により交換可能である場合、互変異性の異性（「互変異性」）が起こり得る。これは、例えば、イミノ、ケト、又はオキシム基を含有する式Ｉの化合物ではプロトン互変異性、又は、芳香族部分を含有する化合物ではいわゆる原子価互変異性の形態をとる場合がある。単一の化合物が１種以上の異性を示す場合があることになる。
【００４５】
本発明の範囲内に含まれるのは、式Ｉの化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、及び互変異性型であり、１種以上の異性を明示する化合物と、これらの１以上の混合物が含まれる。また含まれるのは対イオンが光学活性である酸付加又は塩基性の塩であり、例えば、ｄ−乳酸塩又はｌ−リジン、又はラセミ体、例えば、ｄｌ−酒石酸塩又はｄｌ−アルギニンである。
【００４６】
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体は、当業者によく知られた慣用技術、例えば、クロマトグラフィー又は分画結晶化により分離することができる。
個々のエナンチオマーの製造／単離の慣用技術には、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、又は、例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（又は、塩又は誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。
【００４７】
あるいは、ラセミ体（又はラセミ前駆体）を好適な光学活性化合物、例えば、アルコールと、又は、式Ｉの化合物が酸性又は塩基性の部分を含有する場合は、１−フェニルエチルアミン又は酒石酸のような塩基又は酸と反応させてよい。生じるジアステレオマー混合物をクロマトグラフィー及び／又は分画結晶化により分離して、このジアステレオ異性体の一方又は両方を、当業者によく知られた手段により、対応の純粋なエナンチオマーへ変換することができる。
【００４８】
本発明のキラル化合物（とそのキラル前駆体）は、炭化水素、典型的にはヘプタン又はヘキサンからなり、０〜５０容量％（典型的には、２％〜２０％）のイソプロパノールと、０〜５容量％のアルキルアミン（典型的には、０．１％ジエチルアミン）を含有する移動相を用いた、非対称樹脂でのクロマトグラフィー（典型的には、ＨＰＬＣ）を使用するエナンチオマー濃縮の形式で入手することができる。溶出液の濃縮により、濃縮された混合物を得る。
【００４９】
どのラセミ体も、結晶するときは、２つの異なる種類の結晶が可能である。第一の種類は、上記に言及されたラセミ化合物（真のラセミ体）であり、ここでは、両方のエナンチオマーを等モル量で含有する１つの均質な結晶形が生成される。第二の種類は、ラセミ混合物又は集成体であり、ここでは、それぞれ単一のエナンチオマーを含んでなる２つの結晶形が等モル量で生成される。
【００５０】
ラセミ混合物に存在する両方の結晶形が同一の物理特性を有する一方で、それらは、真のラセミ体と比較して異なる物理特性を有してよい。ラセミ混合物は、当業者に知られた慣用技術により分離することができる。例えば、「有機化合物の立体化学（Stereochemistry of Organic compounds）」E. L. Eliel and S. H. Wilen 著（ウィリー、1994）を参照のこと。
【００５１】
本発明には、１以上の原子が、同じ原子数を有するが、原子量又は質量数が天然で優勢である原子量又は質量数とは異なる原子に置き換えられている、式Ｉのすべての医薬的に許容される同位体標識化合物が含まれる。
【００５２】
本発明の化合物における包含に適した同位体の例には、限定されないが、水素（２Ｈ及び３Ｈのような）、炭素（１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃのような）、塩素（３６Ｃｌのような）、フッ素（１８Ｆのような）、ヨウ素（１２３Ｉ及び１２５Ｉのような）、窒素（１３Ｎ及び１５Ｎのような）、酸素（１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏのような）、リン（３２Ｐのような）、及びイオウ（３５Ｓのような）の同位体が含まれる。
【００５３】
式Ｉのある種の同位体標識化合物、例えば、放射活性同位体を取り込むものは、薬物及び／又は基質の組織分布試験に有用である、放射活性同位体のトリチウム（即ち、３Ｈ）及び炭素−１４（即ち、１４Ｃ）は、その取込みの容易さと検出の容易な手段に照らして、この目的に特に有用である。
【００５４】
重水素（即ち、２Ｈ）のようなより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性より生じる治療上の利点（例えば、in vivo 半減期の増加、又は投与必要量の低減）を提供する場合があり、ある状況では好ましい場合がある。
【００５５】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎのような陽電子放射同位体での置換は、基質受容体占有度を検証する陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）試験に有用であり得る。
一般に、式Ｉの同位体標識化合物は、当業者に知られた慣用技術によるか、又は付帯の実施例及び製法の記載に類似した方法により、先に利用した非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、製造することができる。
【００５６】
本発明による医薬的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換され得るもの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであるものが含まれる。
本発明の範囲内にまたあるのは、上記に定義される式ＩＩの中間化合物と、式Ｉの化合物について上記に定義されるような、そのすべての塩、溶媒和物、及び錯体と、その塩のすべての溶媒和物及び錯体である。本発明には、上記の種のすべての多形とその結晶癖が含まれる。
【００５７】
本発明に従って式Ｉの化合物を製造する場合、当業者には、最良の属性の組合せを本発明に提供する、式ＩＩの化合物の形態を定型的に選択することが明らかである。そのような属性には、限定されないが、中間型の融点、溶解度、製造可能性、及び収率と、生成物を単離時に精製する場合に生じる容易さが含まれる。
【００５８】
１つの側面において、本発明は、Ａが非存在であるか、又は
【００５９】
【化３】
2007530525.tif 000005
【００６０】
であり；Ｚが、−ＣＨ２、−ＣＨ（ＯＨ）又は−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり；Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、（６〜１０員）ヘテロアリール又はベンゾ（Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル）であり（ここでＲ１がＣ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０ヘテロアリール又はベンゾ（Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル）である場合、Ｒ１は、随意に独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（好ましくは、フッ素）、及びＯＨより独立して選択される１〜３の置換基で置換される）；Ｒ２がＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３が、Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ４がＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ６がＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ７が、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルであり（ここでＲ７は、随意に独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、及び１〜３のＯＨ又はハロ基で随意に置換される（４〜６員）ヘテロシクロアルキルより独立して選択される１〜３の置換基で置換される）；そしてＲ９、Ｒ１０及びＲ１１が、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルより選択される（ここで前記Ｃ１−Ｃ６アルキルのそれぞれの水素原子は、随意に独立してハロ原子、好ましくはフッ素原子で置換される）、式Ｉの化合物に関する。
【００６１】
別の側面では、Ａが非存在であるか、又は
【００６２】
【化４】
2007530525.tif 000006
【００６３】
であり；Ｚが、−ＣＨ２又は−ＣＨ（ＯＨ）であり；Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、又はベンゾ（Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル）であり（ここでＲ１がＣ６−Ｃ１０アリール又はベンゾ（Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル）である場合、Ｒ１は、随意に独立して、１〜３の独立して選択されるハロ置換基、好ましくはフッ素で置換される）；Ｒ２がＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３がＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ４がＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ６がＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ７がＣ１−Ｃ１０アルキル又は（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルであり（ここでＲ７は、随意に独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、及び１〜３のＯＨ又はハロ基で随意に置換される（４〜６員）ヘテロシクロアルキルより独立して選択される１〜３の置換基で置換される）；そしてＲ９、Ｒ１０及びＲ１１が、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルより選択される（ここで前記Ｃ１−Ｃ６アルキルのそれぞれの水素原子は、随意に独立してハロ原子、好ましくはフッ素原子で置換される）。
【００６４】
別の側面において、本発明は、Ａが非存在であり；Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（好ましくは、フッ素）、及びＯＨより独立して選択される１〜３の置換基で随意に置換されるベンゾ（Ｃ５−Ｃ６アルキル）であり；Ｒ２がＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３が、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ４がＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ６がＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ７がＣ１−Ｃ１０アルキルである（ここでＲ７は、随意に独立して、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１より独立して選択される１〜３の置換基で置換される）、式Ｉの化合物に関する。
【００６５】
別の側面では、Ａが非存在であり；Ｒ１が、１〜３の独立して選択されるハロ置換基、好ましくはフッ素で随意に置換されるベンゾ（Ｃ５−Ｃ６アルキル）であり；Ｒ２がＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３が、Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ４がＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ６がＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ７がＣ１−Ｃ１０アルキルである（ここでＲ７は、随意に独立して、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、及び（４〜６員）ヘテロシクロアルキルより独立して選択される１〜３の置換基で置換される）。
【００６６】
別の側面では、Ｒ１が、１〜３のフッ素又は塩素原子で随意に置換される、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン又はインダニルである。
別の側面において、本発明は、Ａが：
【００６７】
【化５】
2007530525.tif 000007
【００６８】
であり；Ｚが、−ＣＨ２、−ＣＨ（ＯＨ）又は−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり；Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、又は（６〜１０員）ヘテロアリールであり（ここで前記アルキル、アリール、及びヘテロアリールは、随意に独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（好ましくは、フッ素）、及びＯＨより独立して選択される１〜３の置換基で置換される）；Ｒ２がＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３がＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ４がＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ６がＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ７が、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルである（ここでＲ７は、随意に独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、及び１〜３のＯＨ又はハロ基で随意に置換される（４〜６員）ヘテロシクロアルキルより独立して選択される１〜３の置換基で置換される）、式Ｉの化合物に関する。
【００６９】
別の側面では、Ａが：
【００７０】
【化６】
2007530525.tif 000008
【００７１】
であり；Ｚが、−ＣＨ２又は−ＣＨ（ＯＨ）であり；Ｒ１がＣ１−Ｃ１０アルキル又はＣ６−Ｃ１０アリールであり（ここで前記アルキル及びアリールは、随意に独立して、１〜３の独立して選択されるハロ置換基、好ましくはフッ素で置換される）；Ｒ２がＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３がＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ４がＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ６がＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ７がＣ１−Ｃ１０アルキル又は（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルである（ここでＲ７は、随意に独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、及び１〜３のＯＨ又はハロ基で随意に置換される（４〜６員）ヘテロシクロアルキルより独立して選択される１〜３の置換基で置換される）。
【００７２】
別の側面では、Ｒ７の（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル基が、アゼチジニル、ピロリジニル、又はピペリジニルであり；Ｒ７の（４〜６員）ヘテロシクロアルキル置換基が、モルホリノ、ピロリジニル、又はピペリジニルである。
【００７３】
別の側面では、Ｒ７が、−ＮＲ９Ｒ１０、モルホリノ、ピロリジニル、又はピペリジニルで随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。
別の側面では、Ｒ４がＨであり、Ｒ３が、メチル、エチル、ブチル、イソブチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【００７４】
別の側面では、Ｒ１がアリールであり、Ａが：
【００７５】
【化７】
2007530525.tif 000009
【００７６】
であり；Ｚが−ＣＨ２であり、Ｒ７が、−ＮＲ９Ｒ１０、モルホリノ、ピロリジニル又はピペリジニルで随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。
別の側面において、式Ｉの化合物は以下の構造を有し、ここでＲ３及びＲ４置換基の立体化学は、以下：
【００７７】
【化８】
2007530525.tif 000010
【００７８】
に示される。
別の側面では、上記の立体化学構造において、Ｒ４とＲ２が水素である。
本発明の具体的な態様には、投与時に医薬活性化合物へ変換される、以下の式Ｉの化合物、そのすべての医薬的に許容される塩、その錯体、及びその誘導体が含まれる：
３−（４−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタノイルアミノ｝−イミダゾール−１−イル）−酪酸メチルエステル；
３−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−ペンタノイルアミノ］−イミダゾール−１−イル｝−３−メチル−酪酸メチルエステル；
３−（４−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタノイルアミノ｝−イミダゾール−１−イル）−３−メチル−酪酸メチルエステル；
３−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタノイルアミノ］−イミダゾール−１−イル｝−３−メチル−酪酸メチルエステル；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸［１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−アミド；
２−（４−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタノイルアミノ｝−イミダゾール−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル；
２−（４−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタノイルアミノ｝−イミダゾール−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル；
２−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタノイルアミノ］−イミダゾール−１−イル｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル；
２−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−ペンタノイルアミノ］−イミダゾール−１−イル｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル；
３−（４−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−イミダゾール−１−イル）−３−メチル−酪酸メチルエステル；
３−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−プロピオニルアミノ］−イミダゾール−１−イル｝−３−メチル−酪酸メチルエステル；
４−（４−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタノイルアミノ｝−イミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−４−メチル−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−Ｎ−［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−プロピオンアミド；
（４−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタノイルアミノ｝−イミダゾール−１−イル）−酢酸メチルエステル；
２−（４−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタノイルアミノ｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
４−（４−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタノイルアミノ｝−イミダゾール−１−イル）−安息香酸メチルエステル；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛１−［１−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
３−｛４−［２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタノイルアミノ］−イミダゾール−１−イル｝−酪酸メチルエステル；
２−｛４−［２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタノイルアミノ］−イミダゾール−１−イル｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
３−｛４−［２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタノイルアミノ］−イミダゾール−１−イル｝−３−メチル−酪酸メチルエステル；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（２−イソプロピルアミノ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−メチルアミノ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（２−ベンジルアミノ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛１−［２−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−１，１−ジメチル−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（２−ジメチルアミノ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛１−［１，１−ジメチル−２−（１−フェニル−エチルアミノ）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（５−クロロ−インダン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（インダン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（５，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［１−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（５，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−エチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛１−［１，１−ジメチル−２−（１−フェニル−エチルアミノ）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
２−（６，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−４−メチル−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−Ｎ−［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−プロピオンアミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（２−ジメチルアミノ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
４−｛４−［２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタノイルアミノ］−イミダゾール−１−イル｝−安息香酸メチルエステル；
２−（６，８−ジフルオロ−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛１−［１−（３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛１−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛１−［１−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メチル−アミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［７−（２，２−ジメチル−プロピル）−５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸｛１−［２−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−１，１−ジメチル−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（２−ジメチルアミノ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸｛１−［１，１−ジメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（３−ヒドロキシ−シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸｛１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−１，１−ジメチル−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸（１−｛２−［（２，２−ジメチル−プロピル）−メチル−アミノ］−１，１−ジメチル−エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸｛１−［１，１−ジメチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛１−［２−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛１−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（２−ヒドロキシ−１，１，２−トリメチル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（３−ヒドロキシ−１，１，３−トリメチル−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（２−エチル−２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（３−エチル−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−ペンチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタン酸（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオンアミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛１−［２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−１，１−ジメチル−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛１−［１−（２，２−ジメチル−プロピル）−アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛１−［１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（２−イソプロポキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（５，７−ジフルオロ−クロマン−３−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（４，６−ジフルオロ−トリシクロ［６．２．２］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−９−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（キノリン−３−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
５−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタノイルアミノ｝−３−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（３、４−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−８−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−エチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（３，５−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１−ジメチルアミノメチル−シクロペンチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；及び
２−（６，８−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド。
【００７９】
本発明の式Ｉの化合物とその医薬的に許容される塩は、有用な薬学及び医学上の特性を有する。式Ｉの化合物とその医薬的に許容される塩は、ヒトが含まれる哺乳動物においてＡβ−ペプチドの産生（従って、γ−セクレターゼ活性）を阻害する。式Ｉの化合物とその医薬的に許容される塩は、それ故に、ヒトが含まれる罹患動物における、以下に代表的に列挙する神経変性及び／又は神経系の障害及び疾患（例えば、アルツハイマー病）の治療における療法剤として機能することができる。
【００８０】
本発明はまた、Ａβ−ペプチド産生を阻害するのに有効である量の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される担体を含んでなる、Ａβ−ペプチド産生をヒトが含まれる哺乳動物において阻害するための医薬組成物に関する。
【００８１】
本発明はまた、Ａβ−ペプチド産生を阻害するのに有効である量の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される担体を含んでなる、アルツハイマー病、アミロイド症を伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、プリオン仲介性疾患、封入体性筋炎、卒中、多発性硬化症、頭部外傷、軽度認知障害、及びダウン症候群からなる群より選択される疾患又は状態をヒトが含まれる哺乳動物において治療するための医薬組成物に関する。
【００８２】
本発明はまた、Ａβ−ペプチド産生を阻害するのに有効である量の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される担体を含んでなる、アルツハイマー病及びダウン症候群からなる群より選択される疾患又は状態をヒトが含まれる哺乳動物において治療するための医薬組成物に関する。
【００８３】
本発明はまた、アルツハイマー病、アミロイド症を伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、プリオン仲介性疾患、封入体性筋炎、卒中、多発性硬化症、頭部外傷、軽度認知障害、及びダウン症候群からなる群より選択される疾患又は状態をヒトが含まれる哺乳動物において治療するための医薬組成物に関し、該組成物は、そのような疾患又は状態を治療するのに有効である量の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される担体を含んでなる。
【００８４】
本発明はまた、アルツハイマー病及びダウン症候群からなる群より選択される疾患又は状態をヒトが含まれる哺乳動物において治療するための医薬組成物に関し、該組成物は、そのような疾患又は状態を治療するのに有効である量の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される担体を含んでなる。
【００８５】
本発明はまた、Ａβ−ペプチド産生をヒトが含まれる哺乳動物において阻害する方法に関し、該方法は、Ａβ−ペプチド産生を阻害するのに有効である量の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を前記哺乳動物へ投与することを含んでなる。
【００８６】
本発明はまた、アルツハイマー病、アミロイド症を伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、プリオン仲介性疾患、封入体性筋炎、卒中、多発性硬化症、頭部外傷、軽度認知障害、及びダウン症候群より選択される疾患又は状態をヒトが含まれる哺乳動物において治療する方法に関し、該方法は、Ａβ−ペプチド産生を阻害するのに有効である量の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を前記哺乳動物へ投与することを含んでなる。
【００８７】
本発明はまた、アルツハイマー病及びダウン症候群より選択される疾患又は状態をヒトが含まれる哺乳動物において治療する方法に関し、該方法は、Ａβ−ペプチド産生を阻害するのに有効である量の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を前記哺乳動物へ投与することを含んでなる。
【００８８】
本発明はまた、アルツハイマー病、アミロイド症を伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、プリオン仲介性疾患、封入体性筋炎、卒中、多発性硬化症、頭部外傷、軽度認知障害、及びダウン症候群より選択される疾患又は状態をヒトが含まれる哺乳動物において治療する方法に関し、該方法は、そのような状態を治療するのに有効である量の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を前記哺乳動物へ投与することを含んでなる。
【００８９】
本発明はまた、アルツハイマー病及びダウン症候群より選択される疾患又は状態をヒトが含まれる哺乳動物において治療する方法に関し、該方法は、そのような状態を治療するのに有効である量の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を前記哺乳動物へ投与することを含んでなる。
【００９０】
式Ｉの化合物は、単独で使用しても、限定されないが、あらゆる記憶賦活剤（例えば、Ａｒｉｃｅｐｔa及び／又はＮａｍｅｎｄａa）、抗うつ剤（例えば、Ｚｏｌｏｆｔa）、抗不安薬、抗精神病剤（例えば、Ｇｅｏｄｏｎa）、睡眠障害剤、抗炎症剤（例えば、Ｃｅｌｅｂｒｅｘa、Ｂｅｘｔｒａa、等）、抗酸化剤、コレステロール変調剤（例えば、ＬＤＬを低めるか又はＨＤＬを高める薬剤、例えば、Ｌｉｐｉｔｏｒa、Ｃａｄｕｅｔa、等）、ヒスタミン（Ｈ２）アンタゴニスト（例えば、Ｃｉｍｅｔａｄｉｎｅa）、及び降圧剤（例えば、Ｎｏｒｖａｓｃa、Ｃａｄｕｅｔa、等）が含まれる他の医薬品と組み合わせて使用してもよい。故に、本発明はまた、式Ｉの化合物を上記の種類のような他の医薬品と組み合わせて含んでなる、以下の医薬組成物と治療の方法に関する。
【００９１】
本発明はまた、Ａβ−ペプチド産生と関連した疾患又は状態をヒトが含まれる哺乳動物において治療するための医薬組成物に関し、前記組成物は、（ａ）式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩；（ｂ）記憶賦活剤（例えば、Ａｒｉｃｅｐｔa及び／又はＮａｍｅｎｄａa）、抗うつ剤（例えば、Ｚｏｌｏｆｔa）、抗不安薬、抗精神病剤（例えば、Ｇｅｏｄｏｎa）、睡眠障害剤、抗炎症剤（例えば、Ｃｅｌｅｂｒｅｘa、Ｂｅｘｔｒａa、等）、抗酸化剤、コレステロール変調剤（例えば、ＬＤＬを低めるか又はＨＤＬを高める薬剤、例えば、Ｌｉｐｉｔｏｒa、Ｃａｄｕｅｔa、等）、ヒスタミン（Ｈ２）アンタゴニスト（例えば、Ｃｉｍｅｔａｄｉｎｅa）、及び降圧剤（例えば、Ｎｏｒｖａｓｃa、Ｃａｄｕｅｔa、等）；及び（ｃ）医薬的に許容される担体を含んでなり、ここで上記の活性剤「ａ」及び「ｂ」は、該組成物をそのような疾患又は状態を治療するのに有効にする量で存在する。
【００９２】
本発明はまた、アルツハイマー病、アミロイド症を伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、プリオン仲介性疾患、封入体性筋炎、卒中、多発性硬化症、頭部外傷、軽度認知障害、及びダウン症候群からなる群より選択される疾患又は状態をヒトが含まれる哺乳動物において治療するための医薬組成物に関し、前記組成物は、（ａ）式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩；（ｂ）記憶賦活剤（例えば、Ａｒｉｃｅｐｔa及び／又はＮａｍｅｎｄａa）、抗うつ剤（例えば、Ｚｏｌｏｆｔa）、抗不安薬、抗精神病剤（例えば、Ｇｅｏｄｏｎa）、睡眠障害剤、抗炎症剤（例えば、Ｃｅｌｅｂｒｅｘa、Ｂｅｘｔｒａa、等）、抗酸化剤、コレステロール変調剤（例えば、ＬＤＬを低めるか又はＨＤＬを高める薬剤、例えば、Ｌｉｐｉｔｏｒa、Ｃａｄｕｅｔa、等）、ヒスタミン（Ｈ２）アンタゴニスト（例えば、Ｃｉｍｅｔａｄｉｎｅa）、及び降圧剤（例えば、Ｎｏｒｖａｓｃa、Ｃａｄｕｅｔa、等）；及び（ｃ）医薬的に許容される担体を含んでなり、ここで上記の活性剤「ａ」及び「ｂ」は、該組成物をそのような疾患又は状態を治療するのに有効にする量で存在する。
【００９３】
本発明はまた、アルツハイマー病及びダウン症候群からなる群より選択される疾患又は状態をヒトが含まれる哺乳動物において治療するための医薬組成物に関し、前記組成物は、（ａ）式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩；（ｂ）記憶賦活剤（例えば、Ａｒｉｃｅｐｔa及び／又はＮａｍｅｎｄａa）、抗うつ剤（例えば、Ｚｏｌｏｆｔa）、抗不安薬、抗精神病剤（例えば、Ｇｅｏｄｏｎa）、睡眠障害剤、抗炎症剤（例えば、Ｃｅｌｅｂｒｅｘa、Ｂｅｘｔｒａa、等）、抗酸化剤、コレステロール変調剤（例えば、ＬＤＬを低めるか又はＨＤＬを高める薬剤、例えば、Ｌｉｐｉｔｏｒa、Ｃａｄｕｅｔa、等）、ヒスタミン（Ｈ２）アンタゴニスト（例えば、Ｃｉｍｅｔａｄｉｎｅa）、及び降圧剤（例えば、Ｎｏｒｖａｓｃa、Ｃａｄｕｅｔa、等）；及び（ｃ）医薬的に許容される担体を含んでなり、ここで上記の活性剤「ａ」及び「ｂ」は、該組成物をそのような疾患又は状態を治療するのに有効にする量で存在する。
【００９４】
本発明はまた、Ａβ−ペプチド産生と関連した疾患又は状態をヒトが含まれる哺乳動物において治療する方法に関し、前記方法は、（ａ）式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩；及び（ｂ）記憶賦活剤（例えば、Ａｒｉｃｅｐｔa及び／又はＮａｍｅｎｄａa）、抗うつ剤（例えば、Ｚｏｌｏｆｔa）、抗不安薬、抗精神病剤（例えば、Ｇｅｏｄｏｎa）、睡眠障害剤、抗炎症剤（例えば、Ｃｅｌｅｂｒｅｘa、Ｂｅｘｔｒａa、等）、抗酸化剤、コレステロール変調剤（例えば、ＬＤＬを低めるか又はＨＤＬを高める薬剤、例えば、Ｌｉｐｉｔｏｒa、Ｃａｄｕｅｔa、等）、ヒスタミン（Ｈ２）アンタゴニスト（例えば、Ｃｉｍｅｔａｄｉｎｅa）、及び降圧剤（例えば、Ｎｏｒｖａｓｃa、Ｃａｄｕｅｔa、等）を前記動物へ投与することを含んでなり、ここで上記の活性剤「ａ」及び「ｂ」は、該組成物をそのような疾患又は状態を治療するのに有効にする量で存在する。
【００９５】
本発明はまた、アルツハイマー病、アミロイド症を伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、プリオン仲介性疾患、封入体性筋炎、卒中、多発性硬化症、頭部外傷、軽度認知障害、及びダウン症候群からなる群より選択される疾患又は状態をヒトが含まれる哺乳動物において治療する方法に関し、前記方法は、（ａ）式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩；及び（ｂ）記憶賦活剤（例えば、Ａｒｉｃｅｐｔa及び／又はＮａｍｅｎｄａa）、抗うつ剤（例えば、Ｚｏｌｏｆｔa）、抗不安薬、抗精神病剤（例えば、Ｇｅｏｄｏｎa）、睡眠障害剤、抗炎症剤（例えば、Ｃｅｌｅｂｒｅｘa、Ｂｅｘｔｒａa、等）、抗酸化剤、コレステロール変調剤（例えば、ＬＤＬを低めるか又はＨＤＬを高める薬剤、例えば、Ｌｉｐｉｔｏｒa、Ｃａｄｕｅｔa、等）、ヒスタミン（Ｈ２）アンタゴニスト（例えば、Ｃｉｍｅｔａｄｉｎｅa）、及び降圧剤（例えば、Ｎｏｒｖａｓｃa、Ｃａｄｕｅｔa、等）を前記動物へ投与することを含んでなり、ここで上記の活性剤「ａ」及び「ｂ」は、該組成物をそのような疾患又は状態を治療するのに有効にする量で存在する。
【００９６】
本発明はまた、アルツハイマー病及びダウン症候群からなる群より選択される疾患又は状態をヒトが含まれる哺乳動物において治療する方法に関し、前記方法は、（ａ）式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩；及び（ｂ）記憶賦活剤（例えば、Ａｒｉｃｅｐｔa及び／又はＮａｍｅｎｄａa）、抗うつ剤（例えば、Ｚｏｌｏｆｔa）、抗不安薬、抗精神病剤（例えば、Ｇｅｏｄｏｎa）、睡眠障害剤、抗炎症剤（例えば、Ｃｅｌｅｂｒｅｘa、Ｂｅｘｔｒａa、等）、抗酸化剤、コレステロール変調剤（例えば、ＬＤＬを低めるか又はＨＤＬを高める薬剤、例えば、Ｌｉｐｉｔｏｒa、Ｃａｄｕｅｔa、等）、ヒスタミン（Ｈ２）アンタゴニスト（例えば、Ｃｉｍｅｔａｄｉｎｅa）、及び降圧剤（例えば、Ｎｏｒｖａｓｃa、Ｃａｄｕｅｔa、等）を前記動物へ投与することを含んでなり、ここで上記の活性剤「ａ」及び「ｂ」は、該組成物をそのような疾患又は状態を治療するのに有効にする量で存在する。
【００９７】
式Ｉの化合物、又は直前のパラグラフに記載される組合せのいずれも、随意に、ベラパミルのような既知のＰ−糖タンパク質阻害剤と一緒に使用してよい。
「Ａβ−ペプチド産生と関連した」疾患及び状態への本明細書における言及は、少なくとも一部はＡβ−ペプチド及び／又はその産生により引き起こされる疾患又は状態に関する。従って、Ａβ−ペプチドは、「Ａβ−ペプチド産生と関連した疾患及び状態」への貢献因子であるが、必ずしも唯一の貢献因子ではない。
【００９８】
式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩はまた、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達経路をヒトが含まれる哺乳動物において変調させるか又は阻害するために使用してよい。Ｎｏｔｃｈシグナル伝達経路は、様々な細胞系統の運命決定を調節するために虫からヒトに及ぶ生物により利用されている進化的に保存された機序である。Ｎｏｔｃｈは、表皮増殖因子様ホメオティック遺伝子のファミリーに属し、可変数の表皮増殖因子様リピートが細胞外ドメインにある膜貫通タンパク質をコードする。ヒト疾患におけるＮｏｔｃｈ経路の役割についての証拠が増えている。この経路の構成要素のすべてが同定されたわけではないが、これまでに同定されたものの中では、それぞれの他の因子との相互作用に影響を及ぼす突然変異により多様な症候群や病理学的状態がもたらされる可能性がある。
【００９９】
例えば、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達は、典型的には、細胞運命の決定と関連している。Ｎｏｔｃｈ活性化が毛細管の生長を刺激するという知見は、このプロセスが起こることを可能にするにはＮｏｔｃｈ受容体が活性化されなければならないことを示唆する。故に、Ｎｏｔｃｈの変調は、血管新生を調節するための方法を提供する。具体的には、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達の変調を使用して、血管新生を変調させることができる（例えば、Ｎｉｔｃｈシグナル伝達を阻止することによって血管新生を阻止する）。この in vivo 血管新生の阻害は、限定されないが、癌、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、及び動脈硬化症が含まれる多様な疾患を治療するための療法的手段として使用することができる。
【０１００】
Ｎｏｔｃｈ経路はまた、Radtke, F. et al., Immunity 10: 547-558, 1999 に記載されるように、Ｔ細胞の発生及び成熟化に関連しているらしい。故に、式Ｉの化合物とその医薬的に許容される塩は、炎症、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、自己免疫疾患、及び移植拒絶の治療が含まれる、免疫系を変調させることに有用な候補物質となる。
【０１０１】
さらに、２００２年と２００４年の間に公表されたいくつかの研究成果は、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達が多様なヒト腫瘍（限定されないが、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、及びＴ細胞急性リンパ芽球性白血病が含まれる）においてしばしば上昇しているという確信的な証拠を提供した。１つの決定的な研究は、重要な腫瘍種におけるＮｏｔｃｈの役割への強い遺伝的連関を提供する。具体的には、Weijzen et al. は、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達がヒトＲａｓ形質転換細胞において新生物の表現型を維持することを実証した。Weijzen et al. (2002) Nature Med 8: 979．ヒト悪性腫瘍の３０％がＲａｓの３つのアイソフォームの少なくとも１つに活性化突然変異を担い得るので、この知見は、Ｎｏｔｃｈ阻害剤が抗癌療法への強力な追加物になり得る可能性を提起する。別の研究の知見は、ヒトＴ細胞急性リンパ芽球性白血病／リンパ腫の病態形成における異常なＮｏｔｃｈシグナル伝達の中心的な役割を裏付ける。Pear et al., Current Opinion in Hematology (2004), 11(6), 426-433．
従って、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩は、癌、動脈硬化症、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、炎症、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、自己免疫疾患、及び移植拒絶からなる群より選択される疾患又は状態を治療するために使用してよい。
【０１０２】
本明細書に使用するように、用語「治療すること」は、そのような用語が適用される疾患、障害、又は状態の進行、又はそのような疾患、障害、又は状態の１以上の症状を逆転、軽減、又は阻害することを意味する。本明細書に使用するように、「治療すること」は、哺乳動物における疾患、障害、又は状態の出現の確率又は発生率を、未処置対照集団と比較して、又は同じ哺乳動物の治療前と比較して低下させることを意味する場合もある。例えば、本明細書に使用するように「治療すること」は、疾患、障害、又は状態を予防することを意味してよく、疾患、障害、又は状態の発現を遅らせるか又は防ぐこと、又は疾患、障害、又は状態と関連した症状を遅らせるか又は防ぐことを含めてよい。本明細書に使用するように、「治療すること」は、疾患、障害、又は状態の重症度、又はそのような疾患、障害、又は状態と関連した症状を、その疾患、障害、又は状態との哺乳動物の罹患前に抑えることを意味する場合もある。そのような疾患、障害、又は状態の重症度の罹患前までの予防又は低下は、本明細書に記載される本発明の組成物を、その疾患、障害、又は状態に罹患する、投与の時機ではない被検者へ投与することに関する。本明細書に使用するように「治療すること」は、疾患、障害、又は状態の、又はそのような疾患、障害、又は状態と関連した１以上の症状の再発を予防することを意味する場合もある。本明細書に使用する用語「治療」及び「療法的」は、治療することの行為を意味し、「治療すること」は上記に定義される通りである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１０３】
発明の詳細な説明
式Ｉの化合物とその医薬的に許容される塩は、以下の反応スキームと考察に記載されるように製造することができる。他に明示しなければ、以下に続く反応スキーム及ぶ考察において参照されるように、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ａ、Ｚ、及びｎは、上記に定義される通りである。
【０１０４】
式Ｉの化合物は、不斉炭素原子を有する場合があり、それ故に、ラセミ混合物、ジアステレオ異性体として、又は個別の光学異性体として存在する場合がある。
式Ｉの化合物の異性体の混合物を単一の異性体へ分離することは、当該技術分野で知られた慣用法に従って達成してよい。
【０１０５】
式Ｉの化合物は、有機化学の技術分野で知られた合成法、又は当業者に馴染みのある修飾及び誘導化とともに、以下に記載の方法により製造することができる。好ましい方法には、限定されないが、以下に記載されるものが含まれる。
【０１０６】
以下に記載の反応は、利用する試薬及び材料に適していて、記載する反応における使用に適している溶媒において実施する。以下に記載する合成法の記載においては、溶媒の選択、反応温度、反応経過時間、反応気圧、及び他の条件（無水条件、アルゴン下、窒素下、等）、及び後処理手順が含まれる、すべての温度条件が、実地であれ提案であれ、当業者に容易に理解されるような、その反応の標準である条件であることを理解されたい。代わりの方法も使用してよい。
【０１０７】
Ｒ７がアルコール部分を含有する式ＩＩの化合物は、例えば、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬、Ｓｗｅｒｎ酸化、又はＳＯ３−ピリジン、ＣｒＯ３の使用のような、当該技術分野で知られた標準の酸化法を使用して酸化して、Ｒ７がケトン又はアルデヒドを含有する式ＩＩの化合物を提供することができる。Ｒ７がケトン又はアルデヒドである式ＩＩの化合物は、Ｒ７がイミン（アミンとの反応により）、オレフィン（ウィッティッヒ反応により）、アルコール（グリニャール反応により）、又は他の誘導体（標準反応により）である、式ＩＩの対応する化合物へ変換することができる。
【０１０８】
本発明の式Ｉの化合物とその塩は、式ＩＩ：
【０１０９】
【化９】
2007530525.tif 000011
【０１１０】
の化合物を式ＩＩＩ：
【０１１１】
【化１０】
2007530525.tif 000012
【０１１２】
の化合物と含んでなる反応法により、又は、式ＩＶ：
【０１１３】
【化１１】
2007530525.tif 000013
【０１１４】
の化合物を式Ｖ：
【０１１５】
【化１２】
2007530525.tif 000014
【０１１６】
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、及びＡは、上記に定義される通りであり、Ｌは、ヒドロキシ又は好適な脱離基である］の化合物と反応させることによって製造することができる。所望されるならば、式Ｉの４−アミノ−イミダゾール誘導体、又は式ＩＶの合成中間体は、当業者に知られた方法によって塩へ変換してよい。
【０１１７】
Ｌがヒドロキシ又は好適な脱離基である式ＩＩＩ及びＶの具体的な化合物の例は、ＬがＣｌ、Ｂｒ、又はＩのようなハロゲン原子を表すか、又はＡ−Ｌがアルキル又はアリールエステルである化合物である。
【０１１８】
式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩのカルボン酸と、又は式ＩＶの化合物を式Ｖの化合物と反応させることによって製造することができる。式ＩＶの化合物は、式ＩＩの化合物を式ＶＩの化合物と反応させることによって製造することができる。
【０１１９】
式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物の間、式ＩＶの化合物と式Ｖの化合物の間、及び式ＩＩの化合物と式ＶＩの化合物の間の反応は、標準法によって行うことができる。例えば、Ｌがヒドロキシ基である場合、これらの反応は、例えば、カルボジイミド、即ち、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド、又はＨＯＢｔの存在又は非存在下のＮ’−メチルポリスチレンのようなカップリング剤又はポリマー支持カップリング剤の存在下に、例えば、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、１，４−ジオキサン、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（ＤＭＦ）、又はジメチル−スルホキシド（ＤＭＳＯ）より選択される単一の溶媒又はいくつかの溶媒の組合せのような好適な溶媒において、約−１０℃〜ほぼ還流のような好適な温度で、クロマトグラフィー又はＬＣ−ＭＳによりモニタリングするのに適した時間の間、行うことができる。ＬがＯＨである場合の別の方法は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、又はジメチルアミノピリジンのような塩基の存在下に、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド、ジメチル−スルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、又はキシレンのような好適な溶媒において、約−３０℃〜ほぼ室温の温度でクロロギ酸Ｃ１〜Ｃ４アルキルのようなクロロギ酸アルキルを使用する、塩化オキサリル、塩化チオニル、又は混合無水物との反応の方法によってＯＨを脱離基へ変換することによって行う。
【０１２０】
あるいは、アミノイミダゾールカップリングを以下のように行なってもよい。式Ｉの化合物は、トリアルキルアルミニウム、好ましくはトリメチルアルミニウムの存在下に、塩化メチレン、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、等のような適切な溶媒において、ほぼ室温〜ほぼ還流のような適切な温度で、又は密封反応器（密封管又はネジ付き（inscrewed）バイアルのような）において、Ｃ（＝Ｏ）Ｌがエステルである（ＩＩＩ）とアミノ−イミダゾール（ＩＩ）をカップリングさせることによって製造してよい。同様に、化合物（ＩＶ）は、アミノ−イミダゾール（ＩＩ）、トリメチルアルミニウム、及びα−アミノ酸エステルのＮ−Ｂｏｃを反応させることに続く、標準法を使用するＢｏｃ基の除去によって製造してよい。
【０１２１】
Ｐ１がＮ−Ｂｏｃ基のような封鎖基（a blocking group）である式ＶＩの保護化アミノ化合物は、文献によく知られた方法、例えば、Theodora W. Greene の著書「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）に記載の方法によって製造することができる。式ＶＩの化合物は、上記に類似した方法において、式ＩＩの化合物を式ＶＩの化合物と反応させることに続く、Ｐ１基の脱封鎖（deblocking）によって製造することができる。脱保護化は、よく知られた方法によって実施してよく、例えば、Ｐ１がＮ−Ｂｏｃである場合は、文献によく知られたあらゆる方法、例えば、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、又は塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸のような適切な溶媒中のＨＣｌ（ｇ）により除去する。ベンジル又はｐ−メトキシ−ベンジル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチル−シリル、等のような、他の多くのアミノ保護基が知られていて、使用してもよい。そのような基を脱封鎖するための方法も文献によく知られていて、使用してよい。
【０１２２】
【化１３】
2007530525.tif 000015
【０１２３】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩの化合物は、ある状況では、既知の化合物であるか、又は当業者によく知られた方法に従って入手することができる。
Ｌが上記に定義されるような脱離基である、式ＩＩＩ及びＶの化合物は、慣用法に従って、Ｘがヒドロキシである式ＩＩＩの対応するカルボン酸より入手することができる。
【０１２４】
式ＩＶの化合物は、既知の方法を使用して、式ＩＩの化合物を式Ｖの化合物と反応させることによって製造することができる。
式Ｉ又はＩＩの化合物中のＲ７のエステル基は、アミド結合形成に似た方法を使用して、好ましくは、ＴＨＦ／トルエンのような適切な溶媒又は溶媒の混合物中にトリメチルアルミニウムを利用して、対応するアミドへ変換することができる。
【０１２５】
式Ｉ又はＩＩの化合物中のＲ７のケト基は、十分確立された還元アミノ化法を使用して、そのようなケトンを、適切なアミンと（酸触媒／酢酸アンモニウム／乾燥剤（無水Ｎａ２ＳＯ４又はＭｇＳＯ４のような）を伴うか又は伴わずに）トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、又はホウ水素化ナトリウム、又は対応するポリマー結合性ＮａＢＨ４、ポリマー結合性ＮａＢＨ３ＣＮ、又はポリマー結合性ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈのような還元剤、又はイミン結合をアミンへ還元することが文献に知られているあらゆる還元剤（例、水素化）と、ジクロロエタン、クロロホルム、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、又はトルエンのような適切な溶媒において、ほぼ室温〜ほぼ還流、好ましくはほぼ室温〜約６５℃の温度で反応させることによって対応するアミンへ変換することができる。
【０１２６】
Ｒ６がハロ基である化合物は、Ｒ６がＨである出発材料を、塩化メチレン、四塩化炭素、又はクロロホルムのような適切な溶媒において、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンアミド）、ＮＣＳ（Ｎ−クロロスクシンアミド）、又はＳＯ２Ｃｌ２、Ｉ２と反応させることによって生成することができる。次いで、ハロ基は、ハロゲン−金属交換に続く、求電子試薬での失活、又はパラジウム錯体、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウムのような触媒をＴＨＦ、ＤＭＥ、又はエタノールのような好適な溶媒とボロン酸において炭酸ナトリウムを塩基として利用する典型的なＳｕｚｕｋｉカップリング条件を使用することといった、当該技術分野で知られた方法を使用して別の基に置き換えてよい。
【０１２７】
４−アミノ−イミダゾール（ＩＩ）は、化学文献（例えば、Tetrahedron, 1995, 51, 2875-2894; J. Chem. Soc. Perkin 1, 1987, 2819-2828; Bull. Chem. Soc. Fr. 1994, 131, 200-209; Tetrahedron Lett. 1996, 4423-4426; Tetrahedron 1996, 37, 4423-4426; Tetrahedron, 1994, 50, 5741-5752; Heterocycles, 1994, 37, 1511-1520; Tetrahedron Lett. 1999, 1623-1626; Organic Lett. 2002, 4, 4133-4134; Organic Lett. 2000, 2, 1233-1236; J. Med. Chem. 1990, 33, 1091-1097）に知られた以下の方法、又は以下に記載する方法により製造することができる。
【０１２８】
スキーム１は、式Ｉのアミノ−イミダゾール化合物を製造するのに適した方法を例示する。スキーム１に関連すると、ジメチル−スルホキシド（ＤＭＳＯ）、ピリジン−水、水、アルコール、又はアルコール−水溶媒系における、しかし好ましくはメタノールのような低級アルコールにおける１，４−ジニトロイミダゾール（J. Phys. Chem. (1995) Vol. 99, pp. 5009-5015）の溶液を、約−２０℃〜約５０℃、好ましくは約−５℃〜３５℃で、一級アルキル又はアリールアミン（ＮＲ９Ｒ１０）で処理することにより、式２Ａの１−Ｎ−置換−４−ニトロイミダゾールを得る。１，４−ジニトロイミダゾールは、高エネルギー性で半安定的な物質であり、使用しないときはいつでもフリーザーに保存すべきである。熱力学的測定は、それが潜在的に、断熱的な条件下の３５℃で十分なエネルギーを発生して、激しく爆発する可能性があることを示した。この材料を使用するときはいつでも最大限の注意を払うべきである。式２Ａのニトロ化合物の式３Ａのアミンへの還元は、式２Ａの化合物と貴金属触媒の混合物を、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、又はこれらの混合物のような溶媒において、約１〜１００気圧の気圧で水素ガスの雰囲気へ曝露することによって達成することができる（ここで、水素ガスの好ましい気圧は、約１〜約１０気圧である）。パラジウムが好ましい貴金属触媒である。この金属は、簡便には、木炭のような不活性な固体支持体に懸濁させて、濾過して、式３Ａのアミンをもたらすことができる。あるいは、式２Ａのニトロ基を式３Ａのアミンとすることは、式２Ａの化合物の混合物を亜鉛／ＨＣｌ又は鉄／ＨＣｌへ、又はＮａＢＨ４／ＮｉＣｌ２と、又はＮａＢＨ２Ｓ３と曝露することによって達成してよい。
【０１２９】
生じる式３Ａのアミンは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、又は２，６−ルチジンのような塩基の存在下に、約−７８℃〜４０℃で、酸クロリド、酸無水物、又は活性化カルボン酸誘導体（式ＩＩＩにより定義される）と直ちに反応させる。式３Ａの化合物と式ＩＩＩの化合物の間の反応は、標準法により行うことができる。例えば、式ＩＩＩのＬがヒドロキシ基である場合、これらの反応は、例えば、カルボジイミド、即ち、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド、又はＨＯＢｔの存在又は非存在下のＮ’−メチルポリスチレンのようなカップリング剤又はポリマー支持カップリング剤の存在下に、例えば、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、１，４−ジオキサン、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（ＤＭＦ）、又はジメチル−スルホキシド（ＤＭＳＯ）より選択される単一の溶媒又はいくつかの溶媒の組合せのような好適な溶媒において、約−１０℃〜ほぼ還流のような好適な温度で、クロマトグラフィー又はＬＣ−ＭＳによりモニタリングするのに適した時間の間、行うことができる。ＬがＯＨである場合の別の方法は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、又はジメチルアミノピリジンのような塩基の存在下に、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド、ジメチル−スルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、又はキシレンのような好適な溶媒において、約−３０℃〜ほぼ室温の温度でクロロギ酸Ｃ１〜Ｃ４アルキルのようなクロロギ酸アルキルを使用する、塩化オキサリル、塩化チオニル、又は混合無水物との反応の方法によってＯＨを脱離基へ変換することによって行う。
【０１３０】
あるいは、アミノイミダゾールカップリングを以下のように行なってもよい。式Ｉの化合物は、トリアルキルアルミニウム、好ましくはトリメチルアルミニウムの存在下に、塩化メチレン、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、等のような適切な溶媒において、ほぼ室温〜ほぼ還流のような適切な温度で、又は密封反応器（密封管又はネジ付きバイアルのような）において、Ｃ（＝Ｏ）Ｌがエステルである式（ＩＩＩ）の化合物とアミノ−イミダゾール（３Ａ）をカップリングさせることによって製造してよい。
【０１３１】
あるいは、生じる式３Ａのアミンは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、又は２，６−ルチジンのような塩基の存在下に、約−７８℃〜４０℃で、酸クロリド、酸無水物、又は活性化カルボン酸誘導体（式ＩＶにより定義される）と直ちに反応させて、式４Ａの化合物を生成する。式３Ａの化合物と式ＩＶの化合物の間の反応は、標準法により行うことができる。例えば、式ＩＶのＬがヒドロキシ基である場合、これらの反応は、例えば、カルボジイミド、即ち、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド、又はＨＯＢｔの存在又は非存在下のＮ’−メチルポリスチレンのようなカップリング剤又はポリマー支持カップリング剤の存在下に、例えば、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、１，４−ジオキサン、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（ＤＭＦ）、又はジメチル−スルホキシド（ＤＭＳＯ）より選択される単一の溶媒又はいくつかの溶媒の組合せのような好適な溶媒において、約−１０℃〜ほぼ還流のような好適な温度で、クロマトグラフィー又はＬＣ−ＭＳによりモニタリングするのに適した時間の間、行うことができる。ＬがＯＨである場合の別の方法は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、又はジメチルアミノピリジンのような塩基の存在下に、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド、ジメチル−スルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、又はキシレンのような好適な溶媒において、約−３０℃〜ほぼ室温の温度でクロロギ酸Ｃ１〜Ｃ４アルキルのようなクロロギ酸アルキルを使用する、塩化オキサリル、塩化チオニル、又は混合無水物との反応の方法によってＯＨを脱離基へ変換することによって行う。
【０１３２】
あるいは、アミノイミダゾールカップリングを以下のように行なってもよい。式４Ａの化合物は、トリアルキルアルミニウム、好ましくはトリメチルアルミニウムの存在下に、塩化メチレン、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、等のような適切な溶媒において、ほぼ室温〜ほぼ還流のような適切な温度で、又は密封反応器（密封管又はネジ付きバイアルのような）において、Ｃ（＝Ｏ）Ｌがエステルである式ＩＶの化合物とアミノ−イミダゾール（３Ａ）をカップリングさせることによって製造してよい。Ｂｏｃ基のある化合物のような、式ＩＶのＰＧとして定義される保護化アミノ化合物は、文献によく知られた方法、例えば、Theodora W. Greene の著書「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）に記載の方法によって製造することができる。
【０１３３】
式５Ａにより定義される化合物は、式４Ａの化合物より、ＰＧ基を脱封鎖することによって製造することができる。脱保護は、よく知られた方法によって実施してよく、例えば、ＰＧがＮ−Ｂｏｃである場合は、文献によく知られたあらゆる方法、例えば、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、又は塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸のような適切な溶媒中のＨＣｌ（ｇ）により除去する。ベンジル又はｐ−メトキシ−ベンジル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチル−シリル、等のような、他の多くのアミノ保護基が知られていて、使用してもよい。そのような基を脱封鎖するための方法も文献によく知られていて、使用してよい。
【０１３４】
式Ｉの化合物は、式５Ａの化合物と式Ｖの化合物の間の反応によって生成してよく、これは、標準法により行うことができる。例えば、Ｌがヒドロキシ基である場合、これらの反応は、例えば、カルボジイミド、即ち、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド、又はＨＯＢｔの存在又は非存在下のＮ’−メチルポリスチレンのようなカップリング剤又はポリマー支持カップリング剤の存在下に、例えば、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、１，４−ジオキサン、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（ＤＭＦ）、又はジメチル−スルホキシド（ＤＭＳＯ）より選択される単一の溶媒又はいくつかの溶媒の組合せのような好適な溶媒において、約−１０℃〜ほぼ還流のような好適な温度で、クロマトグラフィー又はＬＣ−ＭＳによりモニタリングするのに適した時間の間、行うことができる。ＬがＯＨである場合の別の方法は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、又はジメチルアミノピリジンのような塩基の存在下に、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド、ジメチル−スルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、又はキシレンのような好適な溶媒において、約−３０℃〜ほぼ室温の温度でクロロギ酸Ｃ１〜Ｃ４アルキルのようなクロロギ酸アルキルを使用する、塩化オキサリル、塩化チオニル、又は混合無水物との反応の方法によってＯＨを脱離基へ変換することによって行う。
【０１３５】
あるいは、アミノイミダゾールカップリングを以下のように行なってもよい。式Ｉの化合物は、トリアルキルアルミニウム、好ましくはトリメチルアルミニウムの存在下に、塩化メチレン、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、等のような適切な溶媒において、ほぼ室温〜ほぼ還流のような適切な温度で、又は密封反応器（密封管又はネジ付きバイアルのような）において、Ｌがエステルである（Ｖ）とアミノ−イミダゾール（５Ａ）をカップリングさせることによって製造してよい。
【０１３６】
あるいは、式Ｉの化合物は、十分確立された還元アミノ化法を使用することによる、式５Ａの化合物とＬがアルデヒド又はケトンである場合の式Ｖの化合物との反応によって；そのようなケトン又はアルデヒドを適切なアミン（５Ａ）と（酸触媒／酢酸アンモニウム／乾燥剤（無水Ｎａ２ＳＯ４又はＭｇＳＯ４のような）を伴うか又は伴わずに）トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、又はホウ水素化ナトリウム、又は対応するポリマー結合性ＮａＢＨ４、ポリマー結合性ＮａＢＨ３ＣＮ、又はポリマー結合性ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈのような還元剤、又はイミン結合をアミンへ還元することが文献に知られているあらゆる還元剤（例、水素化）と、ジクロロエタン、クロロホルム、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、又はトルエンのような適切な溶媒において、ほぼ室温〜ほぼ還流、好ましくはほぼ室温〜約６５℃の温度で反応させることによって生成することができる。
【０１３７】
スキーム１
【０１３８】
【化１４】
2007530525.tif 000016
【０１３９】
スキーム２は、式２Ａとして定義されるイミダゾール化合物の合成についての追加の方法を例示する。テトラヒドロフラン、ジメチル−ホルムアミド、塩化メチレン、エーテル、好ましくはジメチル−ホルムアミドのような溶媒において、約−６０℃〜４０℃（ここでは、−１０℃〜２０℃が好ましい）で、ニトロイミダゾール（６Ａ）を水素化ナトリウム、水素化カリウム、アルキルリチウム、アルコキシドのような塩基で処理し、Ｒ７−Ｘ（ここでＸは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、アルキルスルホネート、又はアリールスルホネートとして定義される）の付加を続け、続いてこの反応物を２３℃〜１５０℃（ここでは、３０〜８０℃が好ましい）へ温めることによって、式２Ａのイミダゾールを得る。このニトロ化合物の還元とカップリング反応は、上記の記載と同様のやり方で行い、式Ｉの化合物を製造するのに有用である。
【０１４０】
スキーム２
【０１４１】
【化１５】
2007530525.tif 000017
【０１４２】
スキーム３は、式２Ａとして定義されるニトロ−イミダゾール化合物の合成の追加の方法を例示する。この合成に重要な出発材料は、基：ＥＲ８とＲ８より選択される１〜３の基で置換された二重結合化合物（式１６又は１７の化合物）である（ここで、ＥＲ８は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、Ｃ９＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ９、シアノ、及びヘテロアリールより選択される電子吸引基として定義される）。追加的に、式１６又は１７の化合物は、ＥＲ８が基：Ｒ８の１つへ、又は炭素−炭素二重結合へ直接連結して環を形成するものと定義してよいので、２−シクロペンテン−１−オン及び２−シクロヘキセン−１−オンのような化合物が含まれる。あるいは、ＬがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、又はＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ９として定義される式１７の化合物を出発材料として使用してよく；そのような化合物の例は、３−クロロ−１−シクロペンタノン、３−アセトキシ−１−シクロブタノンである。従って、スキーム３に関連すると、４−ニトロイミダゾール（６Ａ）を中間体（１６）又は（１７）とともに、アセトニトリル、塩化メチレン、１、２−ジクロロエタン、又はクロロホルム（ここでは、アセトニトリルが好ましい溶媒である）のような溶媒において、約−６０℃〜約５０℃（ここでは、−２０℃〜２３℃が好ましい）で水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸セシウム、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、又は塩化テトラアルキルアンモニウムのような塩基（ここでは、ＤＢＵが好ましい塩基である）で処理して、式２Ａの付加生成物を得る。このニトロ化合物の還元とカップリングにより式Ｉの化合物を得ることは、上記の記載と同様のやり方で行う。
【０１４３】
スキーム３
【０１４４】
【化１６】
2007530525.tif 000018
【０１４５】
以下のスキーム４は、式２Ａとして定義されるアミノ−イミダゾール化合物の合成の追加の方法を例示する。ｎ−ブタノール、ｎ−プロパノール、１−プロパノール、又はエタノールのような溶媒において、又は溶媒の非存在下に（ここでは、ｎ−プロパノール又は無溶媒が好ましい）、約２３℃〜約２００℃で（ここでは、約６０℃〜約１５０℃が好ましい）２−イソシアノ−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアクリル酸エチル又は２−イソシアノ−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアクリル酸ベンジルを一級アミン、Ｒ７−ＮＨ２で処理して、式１８のイミダゾールを得る。テトラヒドロフラン、水、メタノール、エタノール、プロパノールのような溶媒（ここでは、メタノールが好ましい）において、水酸化カリウム、水酸化リチウム、又は水酸化ナトリウムのような塩基でエステル（１８）を処理して、酸（１９）を得る。−２０〜５０℃で酸（１９）を塩化チオニル又は塩化オキサリルで処理することに続く、残留溶媒の除去と、トルエン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ジオキサンのような溶媒中でのアジ化ナトリウム又はカリウムでの失活といった、当業者に知られた方法を使用して、この酸をアシルアジド（２０）へ変換する。このアジド（２０）は、ｔ−ブタノール、ベンジルアルコール、及びエタノールのような溶媒において５℃〜２００℃で加熱することによって、Ｂｏｃ（２１）へのクルチウス（Crutius）転位を受ける。ｔ−ブタノールを使用するならば、Ｎ−Ｂｏｃ保護基の脱保護化は、エーテル、テトラヒドロフランのような溶媒中のＨＣｌ又はトリフルオロ酢酸（ここでは、メタノール中のＨＣｌが好ましい）を用いて達成することができて、所望される式２Ａのアミノイミダゾール化合物が得られる。ベンジルアルコールを使用するならば、脱保護化は、約１〜約１００気圧の圧力の水素ガス（ここでは、水素ガスの好ましい圧力は、約１〜約１０気圧である）の雰囲気に対する、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、又はこれらの混合物のような溶媒における貴金属触媒の使用によって達成することができる。パラジウムが好ましい貴金属触媒であり、式２Ａの所望されるアミノイミダゾール化合物を提供する。あるいは、エステル（１８）は、５０℃〜２００℃（ここでは、８０℃〜１２０℃が好ましい）の温度で水のような溶媒中のヒドラジンで処理してよく、ヒドラジド（２２）が得られる。ヒドラジド（２２）は、エーテル、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムのような溶媒又は溶媒の組合せにおいて（ここでは、エーテル／塩化メチレンが好ましい）、−５０℃〜２３℃（ここでは、−３０℃〜１０℃が好ましい）の温度でｔ−ブチルニトリルを使用して、アシルアジド（２０）へ変換することができる。次いで、上記に記載されるように、このアシルアジドを式２Ａのアミノイミダゾール化合物へ変換する。スキーム４に対して変更をした。
【０１４６】
スキーム４
【０１４７】
【化１７】
2007530525.tif 000019
【０１４８】
以下のスキーム５は、式Ｉとして定義されるアミノ−イミダゾール化合物の合成の追加の方法を例示する。Ｎ−Ｏ−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩を１，２−ジクロロエタン中のトリメチルアルミニウムで処理することに続く、上記の記載のように製造したエステル（１８）の付加、そして約３０℃〜約８０℃（ここでは、約５０℃が好ましい）での加熱により、イミダゾール（２３）を得る。Ｚがハロゲン化リチウム、ハロゲン化マグネシウム、ハロゲン化カリウム（ここでは、ハロゲン化リチウムが好ましい）として定義される有機金属試薬（２４）を、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、又はジエチルエーテルのような溶媒中のアミド（２３）の溶液へ約−７８℃〜約３０℃の温度で（ここでは、約−２０℃〜約０℃の範囲が好ましい）付加することにより、（２５）を得る。低級アルコール溶媒中（ここでは、エタノール中が好ましい）のヒドロキシルアミン塩酸塩及び酢酸カリウムの混合物へ約２３℃で（２５）を付加して、オキシム（２６）を異性体の混合物として得る。オキシム（２６）のアセトン溶液を約０℃で、水酸化物の水溶液に続いてパラトルエンスルホニルクロリドで処理して、抽出の後処理に続いて、Ｏ−スルホニル化合物の混合物を得る。この粗製材料をベンゼン、ヘキサン、又はトルエン（ここでは、ベンゼンが好ましい）のような非極性溶媒に溶かして、アルミナのカラムへの適用に続き、ほぼ５分後にクロロホルム−メタノール（約１０：１）で溶出して、式Ｉの化合物を得る。
【０１４９】
スキーム５
【０１５０】
【化１８】
2007530525.tif 000020
【０１５１】
スキーム６は、式Ｉのアミノ−イミダゾールの化合物を製造するのに適した方法を例示する。式Ｉ，２７の化合物は、上記に記載の方法を使用して製造することができる。エステル（Ｉ，２７）の化合物（Ｉ，２８）のアルコールへの変換は、エステル（Ｉ，２７）の処理によって達成することができる。式Ｉ，２８の化合物は、例えば、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬、Ｓｗｅｒｎ酸化、又はＳＯ３−ピリジン、ＣｒＯ３の使用（ここでは、Ｓｗｅｒｎ酸化が好ましい）といった、当該技術分野で知られた標準酸化法を使用して酸化して、アルデヒドを含有する化合物を得ることができる。このアルデヒドは、十分確立された還元アミノ化法を使用して、このアルデヒドを適切なアミン（５Ａ）と（酸触媒／酢酸アンモニウム／乾燥剤（無水Ｎａ２ＳＯ４又はＭｇＳＯ４のような）を伴うか又は伴わずに）トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、又はホウ水素化ナトリウム、又は対応するポリマー結合性ＮａＢＨ４、ポリマー結合性ＮａＢＨ３ＣＮ、又はポリマー結合性ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈのような還元剤、又はイミン結合をアミンへ還元することが文献に知られているあらゆる還元剤（例、水素化）と、ジクロロエタン、クロロホルム、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、又はトルエンのような適切な溶媒において、ほぼ室温〜ほぼ還流（好ましくは、ほぼ室温〜約６５℃）の温度で反応させることによって、式Ｉ，２９の化合物へ変換することができる。あるいは、（Ｉ，２８）のアルコールは、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トルエンのような溶媒（ここでは、塩化メチレンが好ましい）において、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、２，６−ルチジンのようなアミド（ここでは、トリエチルアミンが好ましい）の存在下に、−５０℃〜２３℃（ここでは、−０℃〜３０℃が好ましい）の温度で、このアルコールを塩化アルキル又はアリールスルホニル（ここでは、塩化メシルが好ましい）で処理することによって、対応するスルホン酸アルキル又はアリールへ変換することができる。次いで、このスルホン酸アリール又はアルキルを、ジメチル−ホルムアミド、ジメチル−スルホキシド、アルコールのような極性溶媒（ここでは、エタノールが好ましい）において、アルカリ金属アジド（ここでは、アジ化ナトリウムが好ましい）と反応させて、アジドを含有する化合物を得る。この中間体アジドは、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、又はこれらの混合物のような溶媒において、このアジドを貴金属へ、約１〜１００気圧の気圧で水素ガスの雰囲気へ（ここで、水素ガスの好ましい気圧は、約１〜約１０気圧である）曝露することによって還元することができる。パラジウムが好ましい貴金属触媒であり、この反応によりアミン基が得られる。次いで、上記に記載の還元アミノ化条件を使用して、このアミン基を式Ｉ，２９の化合物へ変換することができる。
【０１５２】
スキーム６
【０１５３】
【化１９】
2007530525.tif 000021
【０１５４】
スキーム７に関連すると、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド、ジメチル−スルホキシド、又はトルエンのような反応不活性溶媒において、約−２０℃〜１５０℃（ここでは、２０℃〜１００℃が好ましい）で、塩化テトラｎ−ブチルアンモニウム、臭化テトラｎ−ブチルアンモニウム、ヨウ化テトラｎ−ブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、又はフッ化ベンジルトリメチルアンモニウムのような相転移触媒の存在又は非存在下に、ブロモイミダゾール（３０）を水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基で処理して、引き続き、塩化、臭化、ヨウ化、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、又はトリフル酸のアルキル、アリル、又はベンジルを付加して、イミダゾール（３１）を得る。
【０１５５】
１−置換−４−ブロモイミダゾール（３１）を、トルエン、１，４−ジオキサン、又はテトラヒドロフランのような反応不活性溶媒において、約０℃〜１５０℃で（ここでは、２０℃〜１１０℃が好ましい）、式３２の中間体又はＰＧ−ＮＨ２（ここでＰＧは、（Ｃ＝Ｏ）アルキル又はベンゾイルと定義される）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化アリルパラジウム二量体、ｔｒｉｓ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ｔｒｉｓ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物、又は塩化パラジウム（ＩＩ）のようなパラジウム触媒（ここでは、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ｔｒｉｓ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、及びｔｒｉｓ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物が好ましい）、及びホスフィンリガンド（好ましくは、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（ＸＡＮＴＰＨＯＳ）が好ましい）、及び炭酸セシウム又はリン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）のような塩基（ここではリン酸カリウムが好ましい）で処理して、カップリング生成物（１）を得る。あるいは、１−置換−４−ブロモイミダゾール（３１）を、少量の水（好ましくは、約１％〜約４％の水）の存在下に、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム（diglyme）、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン又はトルエン（好ましくは、トルエン）のような反応溶媒において、約４０℃〜約１５０℃（好ましくは、約８０℃〜約１２０℃）の温度で、式３２の中間体又はＰＧ−ＮＨ２（ここでＰＧは、（Ｃ＝Ｏ）アルキル又はベンゾイルと定義される）、及び１，２−エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−エチレンジアミン、又はｃｉｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（好ましくは、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−エチレンジアミン）のようなジアミン、及び銅の塩化物、臭化物、又はヨウ化物（好ましくは、ヨウ化銅）で処理して、式Ｉの化合物又は式３３の化合物を得る。化合物（３３）の場合、これは、上記に記載の標準法を使用して、式２Ａの化合物へ変換することができる。
【０１５６】
スキーム７
【０１５７】
【化２０】
2007530525.tif 000022
【０１５８】
上記スキームの手順に使用され、その合成について上記に記載されていない出発材料は、市販品を入手可能であるか、当該技術分野で知られているか、又は当業者に明らかである方法を使用して、既知の化合物より容易に入手可能である。
【０１５９】
式Ｉの化合物と上記の反応スキームに示す中間体は、再結晶又は、酢酸エチル／ヘキサン溶出勾配、塩化メチレン／メタノール溶出勾配、又はクロロホルム／メタノール溶出勾配のいずれかでのシリカゲルでのクロマトグラフィー分離のような、慣用の手順により単離して精製してよい。あるいは、逆相分取用ＨＰＬＣ又はキラルＨＰＬＣ分離技術を使用してよい。
【０１６０】
上記に考察又は例示した反応のいずれにおいても、圧力は、他に明示しなければ、決定的ではない。一般に、約０．５気圧〜約５気圧の圧力が許容され、周囲気圧、即ち、１気圧が便宜上好ましい。
【０１６１】
本発明の式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩は、哺乳動物へ、経口、非経口（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、又は注入技術のような）、直腸、経鼻、局所、又は経皮（例えば、パッチの使用による）のいずれの経路でも投与してよい。一般に、上記の化合物は、最も望ましくは、１日につき約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇに及ぶ用量で、単回又は分割量で（即ち、１日につき１〜４回の投薬）投与するが、治療される被検者の種、体重、年齢、及び状態、並びに、選択する特別な投与経路に依存して、必然的に変動が生じる。しかしながら、１日につき約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５グラム／ｋｇ体重、好ましくは、１日につき約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にある投与量レベルが、最も望ましく利用される。それでも、治療される動物の種と前記医薬品に対するその個別の応答、並びに、選択される医薬製剤の種類とそのような投与が行われる時間と間隔に依存して変動が生じてよい。上記範囲の下限未満の投与量レベルで十分以上である場合もあれば、さらにより多くの用量が有害な副作用を引き起こさなければ利用される場合もある（但し、そのようなより高い投与量レベルは、１日全体での投与のために、初めはいくつかの少量へ分割する）。当該技術分野の医師は、上記の投与量範囲に基づいて、変動させてよい。
【０１６２】
本発明の式Ｉの化合物は、先に示した経路のいずれかにより、単独で投与しても、医薬的に許容される担体又は希釈剤と組み合わせて投与してもよく、そのような投与は、単回又は頻回投薬で行ってよい。好適な医薬担体には、固体の希釈剤又は充填剤、無菌の水性媒体、及び様々な無毒の有機溶媒、等が含まれる。従って、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される不活性担体と組み合わせることによって生成される医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、甘味入り錠剤、トローチ剤、硬キャンディ剤、散剤、スプレー剤、クリーム剤、硬軟膏剤、坐剤、ゼリー剤、ゲル剤、ペースト剤、ローション剤、軟膏剤、水性懸濁液剤、注射可能溶液剤、エリキシル剤、シロップ剤、等のような多様な剤形で容易に投与することができる。さらに、経口の医薬組成物は、好適に甘み付ける、及び／又はフレーバーを加えてもよい。
【０１６３】
経口投与では、微結晶性セルルース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、及びグリシンのような様々な賦形剤を含有する錠剤を、デンプン（好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモ、又はタピオカデンプン）、メチルセルロース、アルギン酸、及びある種の複合ケイ酸塩のような様々な崩壊剤とともに、ポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン、及びアカシアのような造粒結合剤と一緒に利用してよい。追加的に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクのような滑沢剤が錠剤化の目的にしばしば有用である。同種の固体組成物は、ゼラチンカプセル剤中の充填剤として利用してもよい。これに関連した好ましい材料には、ラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性の懸濁液剤及び／又はエリキシル剤が経口投与に望まれる場合、有効成分を様々な甘味又は芳香剤、着色物質又は色素と、そしてそのように望まれるならば、乳化剤及び／又は懸濁剤、並びに、水、エタノール、ポリエチレングリコール、グリセリンのような希釈剤、その様々な同様の組合せと組み合わせてよい。
【０１６４】
非経口投与では、本発明の式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩をゴマ油又は落花生油のいずれか、水性プロピレングリコール、又は無菌の水溶液剤に含有する溶液剤を利用してよい。水溶液剤は、必要ならば好適に緩衝化（好ましくは、８より高いｐＨ）すべきであり、液体希釈剤は、初めに十分な生理食塩水又はグルコースで等張化すべきである。上記の水溶液剤は、静脈内注射の目的に適している。油性溶液剤は、関節内、筋肉内、及び皮下注射の目的に適している。上記すべての溶液剤の無菌条件下での調製は、当業者によく知られた標準の製剤技術により容易に達成される。
【０１６５】
本発明の式Ｉの化合物は、Ａβ−ペプチド産生（即ち、γ−セクレターゼ活性）を哺乳動物において阻害するのに有用であり、故に、それらは、上記の障害及び疾患の罹患哺乳動物における治療において療法剤として機能することができる。
【０１６６】
式Ｉの特定の化合物は、当業者に知られた生物学的アッセイ、例えば、以下に記載のアッセイを使用して、Ａβ−ペプチド産生を阻害することを定量することができる。
本発明の式Ｉの化合物の、γ−セクレターゼ活性を阻害することにおける活性は、McLendon et al.「γ−セクレターゼ活性の無細胞アッセイ（Cell-free assays for g-secretase activity）」The FASEB Journal（Vol. 14, December 2000, pp. 2383-2386）に提供される記載に概して従って、可溶化膜調製物において定量することができる。そのようなアッセイを使用して、本発明の化合物が、γ−セクレターゼ活性を阻害するのに、約１００μモル濃度未満のＩＣ５０活性を有すると定量した。本発明の好ましい化合物は、γ−セクレターゼ活性を阻害するのに、約１μモル濃度未満のＩＣ５０活性を有すると定量された化合物である。
【０１６７】
以下の実施例は、本発明を例示する。しかしながら、本明細書に十分記載されて、特許請求項に開陳される本発明は、以下の実施例の詳細により決して限定されないことを理解されたい。
【実施例】
【０１６８】
一般手順Ａ：
アミド形成のカップリング法
ａ）ＥＤＣ／ＨＯＢｔ／トリアルキルアミンカップリング手順
適切な溶媒、又は溶媒の混合物（例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン、ＴＨＦ、又はＤＭＦ）におけるカルボン酸（１．０当量）、アミン（１．０当量）、ＨＯＢｔ（１．１〜１．５当量）、ＥＤＣ（１．２〜１．８当量）及びトリアルキルアミン（トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）（３〜６当量）の混合物を、生成物の生成又は出発材料の消失まで、室温で撹拌した。溶媒を減圧で除去し、残渣を酢酸エチル（又は、塩化メチレン又はクロロホルムのような同様の選択溶媒）と水に取った。有機層を分離し、希ＨＣｌ（所望される生成物が塩基性の官能基を含有するならば、希ＨＣｌでの洗浄は、省略してよい）、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、溶媒を減圧で除去して、生成物を得た。
【０１６９】
ｂ）ＨＡＴＵ／トリアルキルアミンカップリング手順
適切な溶媒、又は溶媒の混合物、例えば塩化メチレン、ジクロロエタン、ＴＨＦ、又はＤＭＦ中のカルボン酸（１．０当量）、アミン（１．０当量）、ＨＡＴＵ（１．１〜１．５当量）及びトリアルキルアミン（トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）（３〜６当量）の混合物を、生成物の生成又は出発材料の消失まで室温で撹拌した。溶媒を減圧で除去し、残渣を酢酸エチル（又は、塩化メチレン又はクロロホルムのような同様の選択溶媒）と水に取った。有機層を分離し、希ＨＣｌ（所望される生成物が塩基性の官能基を含有するならば、希ＨＣｌでの洗浄は、省略してよい）、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、溶媒を減圧で除去して、生成物を得た。
【０１７０】
ｃ）ＰｙＢＯＰ／トリアルキルアミンカップリング手順
適切な溶媒、又は溶媒の混合物、例えば塩化メチレン、ジクロロエタン、ＴＨＦ、又はＤＭＦ中のカルボン酸（１．０当量）、アミン（１．０当量）、ＰｙＢＯＰ（１．１〜１．５当量）及びトリアルキルアミン（トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）（３〜６当量）の混合物を、生成物の生成又は出発材料の消失まで室温で撹拌した。溶媒を減圧で除去し、残渣を酢酸エチル（又は、塩化メチレン又はクロロホルムのような同様の選択溶媒）と水に取った。有機層を分離し、希ＨＣｌ（所望される生成物が塩基性の官能基を含有するならば、希ＨＣｌでの洗浄は、省略してよい）、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、溶媒を減圧で除去して、生成物を得た。
【０１７１】
ｄ）ＨＢＴＵ／トリアルキルアミンカップリング手順
適切な溶媒、又は溶媒の混合物、例えば塩化メチレン、ジクロロエタン、ＴＨＦ、又はＤＭＦ中のカルボン酸（１．０当量）、アミン（１．０当量）、ＨＢＴＵ（１．１〜１．５当量）及びトリアルキルアミン（トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）（３〜６当量）の混合物を、生成物の生成又は出発材料の消失まで室温で撹拌した。溶媒を減圧で除去し、残渣を酢酸エチル（又は、塩化メチレン又はクロロホルムのような同様の選択溶媒）と水に取った。有機層を分離し、希ＨＣｌ（所望される生成物が塩基性の官能基を含有するならば、希ＨＣｌでの洗浄は、省略してよい）、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、溶媒を減圧で除去して、生成物を得た。
【０１７２】
ｅ）クロロ−ギ酸アルキルカップリング手順
カルボン酸（１当量）及びトリエチルアミン（１当量）の混合物をＤＭＦのような適切な溶媒に溶かして、−２３℃へ冷やした。ギ酸イソブチル（１当量）を撹拌しながら滴下した。ある時間（１５分〜２時間）の間の撹拌後、２−アミノ−チアゾール又はアミン（１当量）を加えて、撹拌をさらに３０分間−２３℃で続けた。次いで、この混合物を、アミド生成まで（典型的には、一晩）室温へ温めた。この混合物を水と塩水で失活させ、酢酸エチル、塩化メチレン、又はクロロホルムのような適切な溶媒で抽出した。有機層を希ＮａＨＳＯ４、ＮａＨＣＯ３、及び塩水で洗浄し、溶媒を減圧で除去して、生成物を得た。精製が必要な場合もある。
【０１７３】
ｆ）トリメチルアルミニウムカップリング手順
アミン又はアミノ−チアゾール（１〜２当量）、２Ｍトリメチルアルミニウムの混合物をＴＨＦ、トルエン、キシレン、塩化メチレン、又はジクロロエタンのような適切な溶媒、又はＴＨＦ／トルエンのような溶媒の混合物において調製した。この混合物を室温で１５分〜２時間撹拌してから、エステル（１当量）を加えた。生じる混合物を、生成物の生成まで、室温と還流の間の温度で撹拌した。この混合物をロッシェル塩で慎重に失活させて、酢酸エチル又は塩化メチレンのような適切な溶媒で抽出し、セライトに通して濾過した。有機層を希ＨＣｌで洗浄し、飽和重炭酸ナトリウムで中和して、塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して、所望されるアミドを得た。精製が必要な場合もある。
【０１７４】
一般手順Ｂ：
還元アミノ化の方法
ａ）トリアセトキシホウ水素化ナトリウム
ケトン（１当量）、ＮａＢＨ（Ｏａｃ）３（１〜３当量）、及び酢酸（１〜３当量）のジクロロエタン又はＴＨＦ溶液へジクロロエタン又はＴＨＦ中のアミン（１〜４当量）を加えた。この混合物を、生成物の生成又は出発材料の消失まで、室温で撹拌した。この混合物を希釈塩基で失活させ、塩化メチレン、又はクロロホルム又は酢酸エチルのような他の適切な溶媒で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して、所望されるアミドを得た。精製が必要な場合もある。
【０１７５】
ｂ）シアノホウ水素化ナトリウム
ジクロロエタン又はＴＨＦ中のケトン又はアルデヒド（１当量）、アミン（１〜２０当量）、シアノホウ水素化ナトリウム（１〜５当量）、酢酸（１〜３当量）、酢酸ナトリウム（１〜３当量）、無水硫酸ナトリウムの混合物を室温〜６０℃で撹拌し、好ましくは、生成物の生成まで、３５〜５０℃で加熱した。この混合物を希釈塩基で失活させ、塩化メチレン、又はクロロホルム又は酢酸エチルのような他の適切な溶媒で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して、所望されるアミドを得た。精製が必要な場合もある。
【０１７６】
ｃ）ギ酸カリウムと酢酸パラジウム
アルデヒド又はケトン（１当量）とアミン（１当量）の乾燥ＤＭＦ溶液を、分子篩いの存在下に室温で４時間撹拌した。生じる反応混合物へギ酸カリウム（２当量）と酢酸パラジウム（触媒量、０．０２当量）を加えた。この混合物を４０〜６０℃で加熱して反応を完了させ（ＴＬＣ）、冷却後、これを氷−水で希釈した。この混合物を適切な溶媒（塩化メチレン、酢酸エチル、又はクロロホルムのような）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して、所望されるアミドを得た。精製が必要な場合もある。
【０１７７】
一般手順Ｃ：
ケトン又はアルデヒドのホウ水素化ナトリウム還元
適切な溶媒（メタノール又はエタノール）中のアルデヒド又はケトン（１当量）とホウ水素化ナトリウム（１〜１０当量）の混合物を０℃〜室温で１０分間撹拌して、反応を完了させた（ＴＬＣ）。この混合物を少量まで濃縮し、水で失活させ、適切な溶媒（塩化メチレン、酢酸エチル、又はクロロホルムのような）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して、所望されるアミドを得た。精製が必要な場合もある。
【０１７８】
一般手順Ｄ：
Ｎ−ｔＢＯＣ脱保護化の手順
Ｎ−ｔＢＯＣ化合物の１，４−ジオキサン溶液（０．０３〜０．０９Ｍ）へ１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ又は無水ＨＣｌガスを窒素下に加えた。この反応混合物を、すべての出発材料が消費されるまで（ＴＬＣ）、室温で１〜２４時間撹拌した。この溶液を濃縮して、真空でポンピングした。典型的には、対応するアミンの最終ＨＣｌ塩をさらに精製せずに使用した。
【０１７９】
一般手順Ｅ：
ニトロイミダゾールへの共役付加
４−ニトロイミダゾール（２．０当量）のアセトニトリル懸濁液へＤＢＵ（１．０当量）に続いてエノン（１．０当量）を加える。この反応物を１２〜２４時間加熱して、溶媒を真空で除去する。生じる固形物を塩化メチレンでの濾過により除去し、生じるオイルを濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望されるニトロイミダゾールを得る。
【０１８０】
一般手順Ｆ：
ニトロイミダゾールのアルキル化
４−ニトロイミダゾール（１．０当量）のジメチル−ホルムアミド懸濁液へ室温で窒素雰囲気下に水素化ナトリウム（１．２当量）を少量ずつ加える。この反応物を１５〜３０分間撹拌する。そして次いで、適切なハロゲン化アルキル又はメシル酸アルキルを加える。この混合物を５０℃で１２〜２４時間撹拌し、０℃へ冷やして、水で失活させる。水層を塩化メチレンで抽出し、乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望されるニトロイミダゾールを得る。
【０１８１】
一般手順Ｇ：
ニトロイミダゾールの還元
ニトロイミダゾール（１．０当量）の酢酸エチル溶液へパラジウム担持カーボン（０．２５ｗ／ｗ％）を加える。この反応物を４０〜６０ｐｓｉで２〜６時間水素化して、酢酸エチルを使用して、セライトのパッドで濾過する。大部分の酢酸エチルを真空で除去して、アミンの残存酢酸エチル溶液をさらに精製せずに使用する。
【０１８２】
一般手順Ｈ：
ニトロイミダゾール−エステルの還元に続く還元アミノ化
３−メチル−３−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−酪酸メチルエステル（１．０当量）の塩化メチレン溶液へ−７８℃でＤＩＢＡＬ（２当量）を滴下する。この反応物を１時間撹拌し、酢酸エチルで失活させ、冷却浴より外して、１０分間撹拌する。この反応物へ水を加え、そのまま室温へ温めて、１時間撹拌する。この反応物を塩化メチレンで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４を加えて、反応物をセライトに通して濾過する。溶媒を除去して、２−メチル−２−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−プロピオンアルデヒドを得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用する。
【０１８３】
２−メチル−２−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−プロピオンアルデヒド（１当量）の塩化メチレン溶液へ適切なアミン（２当量）と４Ａ分子篩いを加える。この反応物を４〜６時間撹拌して、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムのような適切なヒドリド還元剤（２当量）を加える。この反応物を６〜２４時間撹拌し、重炭酸ナトリウムで失活させて、水層を塩化メチレンで抽出する。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望されるニトロイミダゾールを得る。
【０１８４】
以下の化合物は、一般手順Ｅについての上記の記載に類似した方法によって製造した：
３−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−酪酸メチルエステル
４−ニトロイミダゾールをメチル−３−メチルアクリレートと反応させて、表題化合物を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.62 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 2.81 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 3.66 (s, 3H), 4.78 (m, 1H), 7.53 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 1.6 Hz); MS m/z 214.1(M+1)。
【０１８５】
３−メチル−３−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−酪酸メチルエステル
４−ニトロイミダゾールをメチル−３，３−ジメチル−アクリレートと反応させて、表題化合物を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.74 (s, 6H), 2.81 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 7.57 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 1.6 Hz); MS m/z 228.2 (M+1)。
【０１８６】
以下の化合物は、一般手順Ｆについての上記の記載に類似した方法によって製造した：
２−メチル−２−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル
４−ニトロイミダゾールを２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルでアルキル化して、表題化合物を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.89 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 7.59 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.89 (s, 1H, J = 1.7 Hz); MS 214.1 m/z (M+1)。
【０１８７】
１−（１−エチル−プロピル）−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール
４−ニトロイミダゾールを３−ブロモペンタンでアルキル化して、表題化合物を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) 0.84-0.90 (m, 6H), 1.71-1.82 (m, 2H), 1.86-1.96 (m, 2H), 3.79 (p, 1H, J = 4.8 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 1.3 Hz); MS 184.2 m/z (M+1)。
【０１８８】
４−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−ニトロイミダゾールを４−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルでアルキル化して、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 28.5, 33.2, 42.7, 56.8, 80.7, 117.5, 134.4, 154.5; MS 297.1 m/z (M+1)。
【０１８９】
（４−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−酢酸メチルエステル
４−ニトロイミダゾールをブロモ−酢酸メチルエステルでアルキル化して、表題化合物を得た：1H NMR (400 MHz) 3.82 (s, 1H), 4.80, (s, 2H), 7.47 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 1.7 Hz); gc/ms m/z 185 (M)。
【０１９０】
２−メチル−２−（２−メチル−４−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル
２−メチル−４−ニトロイミダゾールをブロモ−酢酸メチルエステルでアルキル化して、表題化合物を得た：MS m/z 228.2 (M+1)。
【０１９１】
１−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール
メタノール中のホウ水素化ナトリウムを使用して２−メチル−２−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−プロピオン酸メチルエステルを還元して、生じるアルコールを、水素化ナトリウムを塩基として使用してヨウ化メチルでアルキル化して、表題化合物を得た：H1 NMR (400MHz, CDCl3) 1.53 (s, 6H), 3.25 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.88 (s, 1H)。
【０１９２】
４−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−安息香酸メチルエステル
４−ニトロイミダゾール（１当量）をＤＭＦ中の４−ヨード−メチル安息香酸エステル（１．２当量）、炭酸セシウム（１．０当量）、トリフル酸銅（Ｉ）（０．０５当量）と合わせて、１００℃で一晩加熱した。この固形物を濾過し、塩化メチレンで洗浄し、生じる溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た：MS m/z 248.2 (M+1)。
【０１９３】
（２，２−ジメチル−プロピル）−メチル−［２−メチル−２−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−プロピル］−アミン
（２，２−ジメチル−プロピル）−［２−メチル−２−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−プロピル］−アミンを、８５℃で５時間、ホルマリン及びギ酸で処理し、重炭酸ナトリウム水溶液で失活させ、塩化メチレンで抽出し、乾燥させ、濃縮し、生じる残渣をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た：H1 NMR (400MHz, CDCl3) 0.74 (s,9H), 1.52 (s, 6H), 2.2 (s, 2H), 2.8 (s, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.9 (s, 1H); MS m/z 255.3 (M+1)。
【０１９４】
以下の化合物は、一般手順Ｈについての上記の記載に類似した方法によって製造した：
４−［２−メチル−２−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−プロピル］−モルホリン
２−メチル−２−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−プロピオンアルデヒドをモルホリンと反応させて、表題化合物を得た：MS m/z 255.1 (M+1)。
【０１９５】
１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール
２−メチル−２−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−プロピオンアルデヒドをピロリジンと反応させて、表題化合物を得た：H1 NMR (400 MHz, CDCl3) 1.56 (s, 6H), 1.61 (m, 4H), 2.35 (m, 4H), 2.70 (m, 4H), 7.60 (s,1H), 7.92 (s, 1H); MS m/z 239.2 (M+1)。
【０１９６】
（２，２−ジメチル−プロピル）−［２−メチル−２−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−プロピル］−アミン
２−メチル−２−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−プロピオンアルデヒドを２，２−ジメチル−プロピルアミンと反応させて、表題化合物を得た：H1 NMR (400MHz, CDCl3) 0.74 (s,9H), 1.52 (s, 6H), 2.2 (s, 2H), 2.8 (s, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.9 (s, 1H); MS m/z 255.3 (M+1)。
【０１９７】
［２−メチル−２−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−プロピル］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミン
２−メチル−２−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−プロピオンアルデヒドを２，２，２−トリフルオロ−エチルアミンと反応させて、表題化合物を得た：H1 NMR (400 MHz, CDCl3) 1.59 (s, 6H), 2.98 (s, 2H), 3.10 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.90 (s, 1H) MS m/z 267.3 (M+1)。
【０１９８】
１−［２−メチル−２−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−プロピル］−ピペリジン
２−メチル−２−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−プロピオンアルデヒドをピペリジンと反応させて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 23.8, 25.6, 26.6, 57.0, 60.9, 69.2, 118.3, 134.4; MS m/z 253.3 (M+1)。
【０１９９】
２，６−ジメチル−４−［２−メチル−２−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−プロピル］−モルホリン
２−メチル−２−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−プロピオンアルデヒドをｃｉｓ−２，６−ジメチル−モルホリンと反応させて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 19.0, 25.7, 60.8, 61.5, 68.5, 72.0, 118.0, 134.5; MS m/z 283.2 (M+1)。
【０２００】
ジメチル−［２−メチル−２−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−プロピル］−アミン
２−メチル−２−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−プロピオンアルデヒドをジメチルアミンと反応させて、表題化合物を得た：H1 NMR (400 MHz, CDCl3) 1.50 (s, 6H), 2.00 (s, 6H), 2.40 (s, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.89 (s, 1H)。
【０２０１】
１−メチル−４−［２−メチル−２−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−プロピル］−ピペラジン
２−メチル−２−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−プロピオンアルデヒドをＮ−メチルピペラジンと反応させて、表題化合物を得た：MS m/z 268.2 (M+1)。
【０２０２】
以下の化合物は、一般手順Ｇについての上記の記載に類似した方法によって製造した：
２−（４−アミノ−イミダゾール−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
２−メチル−２−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−プロピオン酸メチルエステルを水素化して、表題化合物を得た：MS m/z 184.1 (M+1)。
【０２０３】
１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルアミン
１−（１−エチル−プロピル）−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾールを水素化して、表題化合物を得た：MS m/z 154.1 (M+1)。
【０２０４】
３−（４−アミノ−イミダゾール−１−イル）−酪酸メチルエステル
３−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−酪酸メチルエステルを水素化して、表題化合物を得た：MS m/z 184.2 (M+1)。
【０２０５】
３−（４−アミノ−イミダゾール−１−イル）−３−メチル−酪酸メチルエステル
３−メチル−３−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−酪酸メチルエステルを水素化して、表題化合物を得た：MS m/z 198.1 (M+1)。
【０２０６】
４−（４−アミノ−イミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを水素化して、表題化合物を得た。
【０２０７】
１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルアミン
４−［２−メチル−２−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−プロピル］−モルホリンを水素化して、表題化合物を得た；MS m/z 225.3 (M+1)。
【０２０８】
１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルアミン
１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾールを水素化して、表題化合物を得た；MS m/z 209.1 (M+1)。
【０２０９】
１−［２−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−１，１−ジメチル−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イルアミン
（２，２−ジメチル−プロピル）−［２−メチル−２−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−プロピル］−アミンを水素化して、表題化合物を得た；MS m/z 253.3 (M+1)。  １−［１，１−ジメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イルアミン
［２−メチル−２−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−プロピル］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミンを水素化して、表題化合物を得た；MS m/z 237.2 (M+1)。
【０２１０】
１−（１，１−ジメチル−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルアミン
１−［２−メチル−２−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−プロピル］−ピペリジンアミンを水素化して、表題化合物を得た；MS m/z 223.2 (M+1)。
【０２１１】
１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−１，１−ジメチル−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イルアミン
２，６−ジメチル−４−［２−メチル−２−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−プロピル］−モルホリンを水素化して、表題化合物を得た；MS m/z 253.2 (M+1)。
【０２１２】
１−（２−ジメチルアミノ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルアミン
ジメチル−［２−メチル−２−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−プロピル］−アミンを水素化して、表題化合物を得た；MS m/z 183.3 (M+1)。
【０２１３】
（４−アミノ−イミダゾール−１−イル）−酢酸メチルエステル
（４−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−酢酸メチルエステルを水素化して、表題化合物を得た：Gc/MS m/z = 185 (保持時間= 3.49 分）。
【０２１４】
２−（４−アミノ−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
２−メチル−２−（２−メチル−４−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−プロピオン酸メチルエステルを水素化して、表題化合物を得た。
【０２１５】
１−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルアミン
１−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾールを水素化して、表題化合物を得た：MS m/z 170.2 (M+1)。
【０２１６】
４−（４−アミノ−イミダゾール−１−イル）−安息香酸メチルエステル
４−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−安息香酸メチルエステルを水素化して、表題化合物を得た：MS m/z 218.2 (M+1)。
【０２１７】
１−｛２−［（２，２−ジメチル−プロピル）−メチル−アミノ］−１，１−ジメチル−エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イルアミン
（２，２−ジメチル−プロピル）−メチル−［２−メチル−２−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−プロピル］−アミンを水素化して、表題化合物を得た：MS m/z 239.2 (M+1)。
【０２１８】
１−［１，１−ジメチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イルアミン
１−メチル−４−［２−メチル−２−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−プロピル］−ピペラジンを水素化して、表題化合物を得た。
【０２１９】
以下の化合物は、一般手順Ａ，一般カップリング手順（ｅ）についての上記の記載に類似した方法によって製造した：
２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタノイルアミノ）−イミダゾール−１−イル］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
２−（４−アミノ−イミダゾール−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルを（Ｌ）−Ｎ−Ｂｏｃノルバリンとカップリングさせて、表題化合物を得た：MS m/z 353.3 (M+1)。
【０２２０】
｛１−［１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルアミンを（Ｌ）−Ｎ−Ｂｏｃノルバリンとカップリングさせて、表題化合物を得た：MS m/z 383.1 (M+1)。
【０２２１】
３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタノイルアミノ）−イミダゾール−１−イル］−酪酸メチルエステル
３−（４−アミノ−イミダゾール−１−イル）−酪酸メチルエステルを（Ｌ）−Ｎ−Ｂｏｃノルバリンとカップリングさせて、表題化合物を得た：MS m/z 383.3 (M+1)。
【０２２２】
３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタノイルアミノ）−イミダゾール−１−イル］−３−メチル−酪酸メチルエステル
３−（４−アミノ−イミダゾール−１−イル）−３−メチル−酪酸メチルエステルを（Ｌ）−Ｎ−Ｂｏｃノルバリンとカップリングさせて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 13.9, 19.0, 28.1, 28.5, 36.1, 47.2, 51.9, 54.4, 56.3, 79.7, 104.8, 131.3, 138.0, 155.6, 169.8, 170.0; MS m/z 397.3 (M+1)。
【０２２３】
３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−イミダゾール−１−イル］−３−メチル−酪酸メチルエステル
４−（４−アミノ−イミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを（Ｌ）−Ｎ−Ｂｏｃアラニンとカップリングさせて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 19.9, 28.1, 28.2, 28.5, 47.1, 50.1, 51.9, 56.3, 79.7, 104.8, 131.1, 138.1, 155.4, 170.0, 170.2; MS m/z 369.1 (M+1)。
【０２２４】
２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイルアミノ）−イミダゾール−１−イル］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
２−（４−アミノ−イミダゾール−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルを（Ｌ）−Ｎ−Ｂｏｃイソロイシンとカップリングさせて、表題化合物を得た：
２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−イミダゾール−１−イル］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
２−（４−アミノ−イミダゾール−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルを（Ｌ）−Ｎ−Ｂｏｃアラニンとカップリングさせて、表題化合物を得た。
【０２２５】
｛１−［１−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルアミンを（Ｌ）−Ｎ−Ｂｏｃアラニンとカップリングさせて、表題化合物を得た：MS m/z 369.3 (M+1)。
【０２２６】
一般手順Ｉ
エステル還元
｛１−［１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタノイルアミノ）−イミダゾール−１−イル］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（９．６ｇ，２５．２ミリモル）の１００ｍＬのジエチルエーテル溶液へジエチルエーテル中１．０Ｍ水素化アルミニウムリチウム（３７．９ｍＬ，３７．９ミリモル）を１時間にわたり０℃で滴下する。この反応物を０℃で１５分間撹拌して、室温まで１時間温める。この反応物を２００ｍＬの水と酢酸エチル（２００ｍＬ）でゆっくり失活させる。この反応物を濾過して、水性部分を酢酸エチルで抽出し、乾燥させて、濃縮する。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５．８ｇ）を得る；MS m/z 355.3 (M+1)。
【０２２７】
以下の化合物は、一般手順Ｉについての上記の記載に類似した方法によって製造した：
｛１−［１−（３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタノイルアミノ）−イミダゾール−１−イル］−３−メチル−酪酸メチルエステルを還元して、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 14.0, 18.9, 28.6, 28.9, 29.2, 36.5, 44.9, 54.1, 57.4, 58.3, 79.9, 105.0, 131.4, 138.0, 155.7, 169.6; MS m/z 369.2 (M+1)。
【０２２８】
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミドを還元して、表題化合物を得た：MS m/z 353.3 (M+1)。
【０２２９】
｛１−［１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイルアミノ）−イミダゾール−１−イル］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルを還元して、表題化合物を得た。
【０２３０】
｛１−［１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−イミダゾール−１−イル］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルを還元して、表題化合物を得た。
【０２３１】
一般手順Ｊ
Ｓｗｅｒｎ酸化
｛１−［１−（１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
塩化オキサリル（１．２ｍＬ，１４．１ミリモル）の１１０ｍＬの塩化メチレン溶液へ−７８℃でＤＭＳＯ（２．２ｍＬ，３０．６ミリモル）を滴下する。この反応物を２０分間撹拌して、１０ｍＬの塩化メチレン中の｛１−［１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．２ｇ，１１．８ミリモル）を加える。この反応物を１時間撹拌し、トリエチルアミン（８．２ｍＬ，５８．９ミリモル）を加えて、この反応物を０℃まで２０分間温める。この反応物を１００ｍＬの重炭酸ナトリウムで失活させ、塩化メチレンで抽出し、乾燥させ、濃縮して、表題化合物（４．５ｇ）を得る：MS m/z 353.2 (M+1)。
【０２３２】
以下の化合物は、一般手順Ｊについての上記の記載に類似した方法によって製造した：
｛１−［１−（１，１−ジメチル−３−オキソ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛１−［１−（３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの酸化によって、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 13.9, 19.0, 28.5, 28.6, 35.9, 54.5, 55.0, 56.1, 79.8, 104.6, 126.1, 131.1, 131.2, 135.4, 155.6, 170.0, 199.0; MS m/z 367.2 (M+1)。
【０２３３】
｛１−［１−（１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛１−［１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの酸化によって、表題化合物を得た。
【０２３４】
｛１−［１−（１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛１−［１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの酸化によって、表題化合物を得た。
【０２３５】
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−３−オキソ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミドの酸化によって、表題化合物を得た。
【０２３６】
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
２−｛４−［２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタノイルアミノ］−イミダゾール−１−イル｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルの酸化によって、表題化合物を得た：MS m/z 419.4 (M+1)。
【０２３７】
以下の化合物は、一般手順Ｂについての上記の記載に類似した方法によって製造した：
｛１−［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛１−［１−（１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのピロリジンでの還元アミノ化によって、表題化合物を得た：MS m/z 408.3 (M+1)。
【０２３８】
｛１−［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛１−［１−（１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのモルホリンでの還元アミノ化によって、表題化合物を得た：MS m/z 424.3 (M+1)。
【０２３９】
｛１−［１−（１，１−ジメチル−３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛１−［１−（１，１−ジメチル−３−オキソ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのピロリジンでの還元アミノ化によって、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 13.9, 19.0, 28.5, 28.6, 35.9, 54.5, 55.0, 56.1, 79.8, 104.6, 126.1, 131.1, 131.2, 135.4, 155.6, 170.0, 199.0; MS m/z 367.2 (M+1)。
【０２４０】
｛１−［１−（１，１−ジメチル−３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛１−［１−（１，１−ジメチル−３−オキソ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのモルホリンでの還元アミノ化によって、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 14.0, 19.0, 28.3, 28.5, 28.7, 36.3, 39.7, 53.9, 54.3, 57.3, 67.1, 79.5, 105.0, 131.3, 138.0, 155.6, 169.8; MS m/z 438.2 (M+1)。
【０２４１】
｛１−［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛１−［１−（１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのピロリジンでの還元アミノ化によって、表題化合物を得た。
【０２４２】
｛１−［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛１−［１−（１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのピロリジンでの還元アミノ化によって、表題化合物を得た。
【０２４３】
｛１−［７−（２，２−ジメチル−プロピル）−５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イルカルバモイル］−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛１−［１−（１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの２，２−ジメチル−プロピルアミンでの還元アミノ化によって、（１−｛１−［２−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−１，１−ジメチル−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルバモイル｝−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た：MS m/z 424.5 (M+1)。上記アミンのホルマリン及びギ酸での８５℃での処理に続く精製によって、表題化合物を得た：
以下の化合物は、一般手順Ｄについての上記の記載に類似した方法によって製造した：
２−［４−（２−アミノ−ペンタノイルアミノ）−イミダゾール−１−イル］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタノイルアミノ）−イミダゾール−１−イル］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルを脱保護して、表題化合物を得た：MS m/z 283.1 (M+1)。
【０２４４】
２−アミノ−ペンタン酸［１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
｛１−［１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを脱保護して、表題化合物を得た：MS m/z 253.1 (M+1)。
【０２４５】
３−［４−（２−アミノ−ペンタノイルアミノ）−イミダゾール−１−イル］−酪酸メチルエステル
３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタノイルアミノ）−イミダゾール−１−イル］−酪酸メチルエステルを脱保護して、表題化合物を得た：MS m/z 283.2 (M+1)。
【０２４６】
３−［４−（２−アミノ−ペンタノイルアミノ）−イミダゾール−１−イル］−３−メチル−酪酸メチルエステル
３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタノイルアミノ）−イミダゾール−１−イル］−３−メチル−酪酸メチルエステルを脱保護して、表題化合物を得た：MS m/z 297.2 (M+1)。
【０２４７】
３−［４−（２−アミノ−プロピオニルアミノ）−イミダゾール−１−イル］−３−メチル−酪酸メチルエステル
３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−イミダゾール−１−イル］−３−メチル−酪酸メチルエステルを脱保護して、表題化合物を得た：MS m/z 269.2 (M+1)。
【０２４８】
２−アミノ−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
｛１−［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを脱保護して、表題化合物を得た：MS m/z 308.3 (M+1)。
【０２４９】
２−アミノ−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
｛１−［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを脱保護して、表題化合物を得た：MS m/z 324.3 (M+1)。
【０２５０】
２−アミノ−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
｛１−［１−（１，１−ジメチル−３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを脱保護して、表題化合物を得た：MS m/z 322.2 (M+1)。
【０２５１】
２−アミノ−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
｛１−［１−（１，１−ジメチル−３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを脱保護して、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 13.9, 19.0, 28.4, 28.5, 31.4, 36.8, 39.6, 53.9, 54.9, 57.4, 66.9, 104.9, 130.8, 137.6, 172.1; MS m/z 338.2 (M+1)。
【０２５２】
２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
｛１−［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを脱保護して、表題化合物を得た。
【０２５３】
２−アミノ−Ｎ−［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−プロピオンアミド
｛１−［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを脱保護して、表題化合物を得た。
【０２５４】
２−アミノ−ペンタン酸［１−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
｛１−［１−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを脱保護して、表題化合物を得た：MS m/z 269.3 (M+1)。
【０２５５】
２−アミノ−ペンタン酸［７−（２，２−ジメチル−プロピル）−５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−アミド
｛１−［７−（２，２−ジメチル−プロピル）−５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イルカルバモイル］−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを脱保護して、表題化合物を得た：MS m/z 336.4 (M+1)。
【０２５６】
以下の実施例は、一般手順Ａ，カップリング手順（ａ）についての上記の記載に類似した方法によって製造した：
実施例１
３−（４−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタノイルアミノ｝−イミダゾール−１−イル）−酪酸メチルエステル
３−［４−（２−アミノ−ペンタノイルアミノ）−イミダゾール−１−イル］−酪酸メチルエステルを（３，５−ジフルオロ−フェニル）−酢酸とカップリングさせて、表題化合物を得た：ジアステレオマーの混合物、MS m/z 437.2(M+1)。ＣｈｉｒａｌＯＤカラム（溶出液８５：１５  ヘプタン：エタノール；流速８５ｍＬ／分）を使用して、このジアステレオマーを分離した。ジアステレオマー＃１（保持時間＝９．３９分）C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 13.9, 18.9, 19.2, 21.5, 21.6, 28.3, 30.5, 35.9, 41.9, 42.2, 43.0, 50.6, 50.7, 52.1, 53.1, 102.7, 104.9, 112.3, 112.5, 132.2, 138.0, 169.2, 169.6, 170.7; MS m/z 437.2 (M+1)。ジアステレオマー＃２（保持時間＝１３．６分）C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 13.9, 18.9, 21.6, 35.8, 42.0, 43.1, 50.8, 52.1, 53.1, 102.9, 104.8, 112.3, 112.6, 132.4, 137.9, 169.3, 170.6; MS m/z 437.2 (M+1)。
【０２５７】
実施例２
３−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−ペンタノイルアミノ］−イミダゾール−１−イル｝−３−メチル−酪酸メチルエステル
３−［４−（２−アミノ−ペンタノイルアミノ）−イミダゾール−１−イル］−３−メチル−酪酸メチルエステルを（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−酪酸とカップリングさせて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 13.9, 16.0, 19.1, 19.4, 28.1, 32.2, 35.5, 47.1, 51.9, 52.7, 56.4, 105.1, 131.1, 137.6, 169.6, 170.0, 174.0。      
【０２５８】
実施例３
３−（４−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタノイルアミノ｝−イミダゾール−１−イル）−３−メチル−酪酸メチルエステル
３−［４−（２−アミノ−ペンタノイルアミノ）−イミダゾール−１−イル］−３−メチル−酪酸メチルエステルを（３，５−ジフルオロ−フェニル）−酢酸とカップリングさせて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 13.9, 19.0, 27.9, 28.1, 35.9, 42.7, 46.8, 51.8, 53.1, 56.3, 102.2, 102.5, 102.7, 105.1, 112.2, 112.3, 112.4, 112.5, 131.3, 137.9, 139.2, 161.8, 164.2, 164.3, 169.4, 169.9, 170.0; MS 451.2 m/z (M+1)。
【０２５９】
実施例４
３−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタノイルアミノ］−イミダゾール−１−イル｝−３−メチル−酪酸メチルエステル
３−［４−（２−アミノ−ペンタノイルアミノ）−イミダゾール−１−イル］−３−メチル−酪酸メチルエステルを（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−酪酸とカップリングさせて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 13.9, 19.1, 26.3, 28.1, 35.2, 35.3, 47.1, 51.9, 52.7, 56.4, 79.9, 105.0, 131.0, 137.6, 169.3, 170.1, 173.1; MS m/z 411.1 (M+1)。
【０２６０】
実施例５
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸［１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
２−アミノ−ペンタン酸［１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミドを（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−酪酸とカップリングさせて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 10.8, 13.9, 19.0, 26.3, 28.8, 35.3, 35.6, 52.7, 62.9, 79.8, 104.8, 132.7, 137.9, 169.2, 172.9; MS 367.1 m/z (M+1)。  実施例６
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
２−アミノ−ペンタン酸［１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミドを（３，５−ジフルオロ−フェニル）−酢酸とカップリングさせて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 10.7, 10.8, 13.9, 18.9, 28.8, 36.1, 43.0, 53.0, 62.9, 102.5, 102.7, 103.3, 104.5, 112.3, 112.4, 112.5, 112.6, 132.9, 138.0, 138.9, 161.9, 164.3, 164.5, 169.2, 169.5; MS 407.23 m/z (M+1)。
【０２６１】
実施例７
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
２−アミノ−ペンタン酸［１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミドを（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−酢酸とカップリングさせて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 10.7, 13.7, 13.7, 19.0, 19.1, 35.5, 35.7, 52.9, 53.2, 62.9, 73.4, 73.5, 103.4, 103.7, 105.0, 105.2, 109.6, 109.8, 109.9, 110.1, 132.5, 132.6, 137.4, 137.5, 144.1, 161.7, 161.9, 164.3, 169.2, 169.6, 171.8, 172.0; MS 423.21 m/z (M+1)。
【０２６２】
実施例８
２−（４−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタノイルアミノ｝−イミダゾール−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
２−［４−（２−アミノ−ペンタノイルアミノ）−イミダゾール−１−イル］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルを（３，５−ジフルオロ−フェニル）−酢酸とカップリングさせて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 13.9, 18.9, 26.1, 26.2, 35.9, 43.0, 53.1, 53.3, 61.2, 102.5, 102.8, 103.0, 106.1, 112.3, 112.4, 112.5, 112.6, 132.0, 137.6, 138.8, 161.8, 162.0, 164.3, 164.4, 169.3, 169.4, 172.6; MS 437.20 m/z (M+1)。
【０２６３】
実施例９
２−（４−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタノイルアミノ｝−イミダゾール−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
２−［４−（２−アミノ−ペンタノイルアミノ）−イミダゾール−１−イル］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルを（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−酢酸とカップリングさせて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 13.7, 13.8, 19.0, 19.1, 26.0, 35.3, 35.7, 53.0, 53.2, 53.3, 61.2, 61.3, 73.3, 73.4, 103.5, 103.7, 106.1, 106.3, 109.6, 109.8, 110.1, 131.6, 131.8, 137.0, 137.1, 144.0, 161.9, 164.3, 169.3, 169.6, 171.9, 172.0, 172.5; MS 453.20 m/z (M+1)。
【０２６４】
実施例１０
２−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタノイルアミノ］−イミダゾール−１−イル｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
２−［４−（２−アミノ−ペンタノイルアミノ）−イミダゾール−１−イル］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルを（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−酪酸とカップリングさせて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 13.9, 19.1, 26.1, 26.2, 26.3, 35.3, 35.5, 52.6, 53.3, 61.1, 79.6, 106.1, 131.9, 137.5, 169.6, 172.7, 173.1; MS 397.23 m/z (M+1)。
【０２６５】
実施例１１
２−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−ペンタノイルアミノ］−イミダゾール−１−イル｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
２−［４−（２−アミノ−ペンタノイルアミノ）−イミダゾール−１−イル］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルを（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−酪酸とカップリングさせて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 13.8, 15.9, 19.1, 19.4, 26.1, 26.2, 32.1, 35.5, 52.6, 53.3, 61.2, 76.4, 106.1, 131.9, 137.5, 169.6, 172.6, 173.9; MS 383.2 m/z (M+1)。
【０２６６】
実施例１２
３−（４−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−イミダゾール−１−イル）−３−メチル−酪酸メチルエステル
３−［４−（２−アミノ−プロピオニルアミノ）−イミダゾール−１−イル］−３−メチル−酪酸メチルエステルを（３，５−ジフルオロ−フェニル）−酢酸とカップリングさせて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 19.6, 28.1, 28.2, 3.0, 46.9, 49.1, 51.9, 56.4, 102.5, 102.8, 103.0, 105.1, 112.3, 112.5, 112.6, 131.0, 137.9, 138.7, 164.3, 169.1, 170.0; MS 423.2 m/z (M+1)。
【０２６７】
実施例１３
３−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−プロピオニルアミノ］−イミダゾール−１−イル｝−３−メチル−酪酸メチルエステル
３−［４−（２−アミノ−プロピオニルアミノ）−イミダゾール−１−イル］−３−メチル−酪酸メチルエステルを（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−酪酸とカップリングさせて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 19.2, 26.2, 28.1, 28.2, 35.2, 47.1, 48.6, 51.9, 56.4, 79.7, 105.1, 112.4, 131.0, 137.7, 169.7, 170.0, 173.0; MS 383.3 m/z (M+1)。
【０２６８】
実施例１４
４−（４−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタノイルアミノ｝−イミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（４−アミノ−イミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを（Ｌ）−２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸とカップリングさせて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 13.9, 18.9, 28.6, 33.1, 36.0, 43.1, 53.0, 55.8, 80.2, 102.6, 102.9, 105.7, 112.3, 112.5, 112.6, 131.4, 137.8, 154.6, 169.1, 169.4; MS 520.2 m/z (M+1)。
【０２６９】
実施例１５
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
２−アミノ−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミドエステルを（３，５−ジフルオロ−フェニル）−酢酸とカップリングさせて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 14.0, 18.9, 24.3, 24.8, 25.2, 26.6, 35.8, 35.9, 43.2, 53.2, 56.0, 59.4, 67.2, 102.6, 102.9, 103.1, 105.5, 112.4, 112.4, 112.5, 112.6, 131.6, 137.4, 138.7, 138.8, 161.9, 162.1, 164.4, 164.5, 169.2, 169.2; MS m/z 462.2 (M+1)。
【０２７０】
実施例１６
２−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
２−アミノ−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミドエステルを（３，トリフルオロメチルフェニル）−酢酸とカップリングさせて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 13.9, 18.9, 24.2, 26.5, 35.9, 43.2, 53.1, 55.9, 59.3, 67.1, 105.4, 124.1, 126.2, 129.2, 131.5, 132.9, 136.2, 137.4, 169.3, 169.7; MS m/z 494.38 (M+1)。
【０２７１】
実施例１７
２−［２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
２−アミノ−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミドエステルを（３−トリフルオロメトキシフェニル）−酢酸とカップリングさせて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 13.8, 18.8, 24.2, 26.5, 35.7, 43.2, 53.1, 55.9, 59.3, 67.1, 105.4, 119.7, 122.0, 127.9, 130.2, 131.3, 137.3, 137.4, 169.2, 169.7; MS m/z 510.3 (M+1)。
【０２７２】
実施例１８
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
２−アミノ−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミドを（３，５−ジフルオロ−フェニル）−酢酸とカップリングさせて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 14.0, 19.0, 25.8, 35.7, 43.1, 53.3, 55.5, 59.7, 67.4, 68.6, 102.9, 105.4, 112.4, 112.6, 130.9, 136.7, 169.4, 169.5; MS m/z 478.2 (M+1)。
【０２７３】
実施例１９
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
２−アミノ−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミドを（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−酢酸とカップリングさせて、表題化合物を得た：MS m/z 478.3 (M+1)；７０：３０  ヘプタン：ｉＰｒＯＨ、流速１１０ｍＬ／分で溶出させるＳ，Ｓ−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１カラム（５ｃｍｘ２５ｃｍ）を使用して、ジアステレオマーを分離した。
【０２７４】
実施例２０
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
２−アミノ−ペンタン酸［１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミドを（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−酢酸とカップリングさせて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 10.7, 13.7, 13.7, 19.0, 19.1, 35.5, 35.7, 52.9, 53.2, 62.9, 73.4, 73.5, 103.4, 103.7, 105.0, 105.2, 109.6, 109.8, 109.9, 110.1, 132.5, 132.6, 137.4, 137.5, 144.1, 161.7, 161.9, 164.3, 169.2, 169.6, 171.8, 172.0; MS 423.21 m/z (M+1)；５０：５０  ヘプタン：エタノール、流速２７５ｍＬ／分で溶出させるＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラムを使用して、ジアステレオマーを分離した。
【０２７５】
実施例２１
２−［２−（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
２−アミノ−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミドを（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−酢酸とカップリングさせて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 13.9, 19.0, 24.2, 25.6, 26.6, 26.7, 35.2, 40.3, 53.6, 55.9, 59.1, 67.2, 105.3, 113.2, 126.5, 128.4, 129.0, 131.4, 134.2, 137.4, 155.5, 163.4, 167.3, 168.6; MS m/z 509.4 (M+1)。
【０２７６】
実施例２２
２−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
２−アミノ−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミドを（３−トリフルオロメチルフェニル）−酢酸とカップリングさせて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 13.9, 18.9, 25.9, 35.9, 43.2, 53.1, 55.5, 59.2, 67.4, 68.8, 105.3, 112.5, 124.1, 124.2, 126.2, 126.3, 129.3, 131.7, 132.9, 136.1, 137.5, 169.3, 169.7; MS m/z 510.4 (M+1)。
【０２７７】
実施例２３
２−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
２−アミノ−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミドを（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−酪酸とカップリングさせて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 12.7, 15.2, 18.4, 18.9, 22.8, 25.3, 31.8, 33.9, 53.0, 56.8, 60.7, 63.3, 75.8, 107.5, 130.8, 131.1, 171.7, 175.7; MS m/z 408.5 (M+1)。
【０２７８】
実施例２４
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
２−アミノ−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミドを（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−酪酸とカップリングさせて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 12.7, 18.9, 22.8, 25.2, 25.4, 33.9, 34.8, 53.0, 56.8, 60.5, 63.3, 79.0, 107.5, 131.2, 171.8, 174.8; MS m/z 422.4 (M+1)。
【０２７９】
実施例２５
２−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
２−アミノ−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミドを（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−酪酸とカップリングさせて、表題化合物を得た：13C NMR (100 MHz, CDCl3) 13.9, 16.1, 19.1, 19.4, 25.9, 32.3, 35.4, 52.8, 55.5, 59.2, 67.4, 68.8, 105.3, 131.3, 137.2, 169.4, 174.1; MS m/z 424.4 (M+1)。
【０２８０】
実施例２６
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
２−アミノ−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミドを（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−酢酸とカップリングさせて、表題化合物を得た：H1 NMR (400MHz, CDCl3) 0.8 (m, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.48 (s, 2H), 1.70, (m, 2H), 2.20 (m, 4H), 2.42, (m, 2H),3.58 (m,4H), 4.80 (m, 0.5H), 4.90 (m, 0.5H), 5.12 (m, 0.5H), 5.20 (m, 0.5H), 6.72 (m, 1H) 7.08 (m, 2H), 7.39 (s, 0.5H) 7.40 (s, 0.5H), 7.46 (s, 0.5H), 7.47 (s, 0.5H); MS m/z 494.4 (M+1)。
【０２８１】
実施例２７
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
２−アミノ−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミドを（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−酪酸とカップリングさせて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 13.9, 19.2, 25.9, 26.4, 35.2, 35.3, 52.8, 55.5, 59.1, 67.5, 68.9, 80.0, 105.2, 131.3, 137.2, 169.1, 173.3; MS m/z 438.2 (M+1)。
【０２８２】
実施例２８
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−４−メチル−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミドを（３，５−ジフルオロ−フェニル）−酢酸とカップリングさせて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 22.5, 22.9, 24.2, 25.0, 26.6, 26.7, 42.9, 43.1, 51.9, 56.0, 59.3, 67.3, 102.9, 105.5, 112.3, 112.6, 131.9, 137.4, 169.1, 169.4; MS m/z 476.3 (M+1)。
【０２８３】
実施例２９
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−Ｎ−［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−プロピオンアミド
２−アミノ−Ｎ−［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−プロピオンアミドを（３，５−ジフルオロ−フェニル）−酢酸とカップリングさせて、表題化合物を得たを得た：1H NMR (400 MHz) 1.41 (d, 3H), 1.51 (s, 6H), 1.48 (s, 4H), 2.32 (s, 4H), 2.7 (s, 2H), 3.5 (s, 2H), 4.88-4.83 (m, 1H), 7.44 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 6.63-6.68 (m, 1H), 6.71-6.90 (M, 2H), 7.58 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 11.8 (brs, 1H) MS m/z 434.2 (M+1)。
【０２８４】
実施例３０
（４−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタノイルアミノ｝−イミダゾール−１−イル）−酢酸メチルエステル
（４−アミノ−イミダゾール−１−イル）−酢酸メチルエステルを２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸とカップリングさせて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 13.5, 19.1, 33.8, 42.3, 50.3, 53.6, 54.5, 102.2, 102.5, 102.7, 109.9, 112.4, 112.6, 130.0, 131.4, 139.0, 161.9, 164.2, 166.5, 171.4; MS m/z 409.1 (M+1)。
【０２８５】
実施例３１
２−（４−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタノイルアミノ｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
２−（４−アミノ−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルを２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸とカップリングさせて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 13.8, 14.7, 18.9, 26.1, 26.7, 35.5, 42.9, 53.3, 61.1, 102.7, 105.3, 112.3, 112.5, 134.9, 138.9, 140.9, 169.5, 169.7, 173.4; MS m/z 451.2 (M+1)。
【０２８６】
実施例３２
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
２−アミノ−ペンタン酸［１−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミドを（３，５−ジフルオロ−フェニル）−酢酸とカップリングさせて、表題化合物を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) 0.85 (t, 3H, J=7), 1.3 (m, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.65 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 4.76, (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.81 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.65 (s, 1H); MS m/z 423.3 (M+1)。
【０２８７】
実施例３３
４−（４−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタノイルアミノ｝−イミダゾール−１−イル）−安息香酸メチルエステル
４−（４−アミノ−イミダゾール−１−イル）−安息香酸メチルエステルを２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸とカップリングさせて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 14.0, 19.0, 35.8, 43.1, 52.6, 53.3, 102.7, 103.0, 103.2, 106.1, 112.4, 112.6, 120.4, 129.2, 131.7, 132.1, 138.6, 139.0, 140.6, 161.9, 162.1, 164.4, 166.2, 169.6, 169.8; MS m/z 471.2 (M+1)。
【０２８８】
実施例３４
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛１−［１−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド
１−［１−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イルアミンを２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸とカップリングさせて、表題化合物を得た：C13 NMR (100MHz, CDCl3) 14.0, 18.9, 28.6, 33.0, 33.4, 35.9, 43.1, 53.1, 55.7, 57.3, 63.5, 68.3, 102.6, 102.8, 103.1, 106.6, 112.3, 112.5, 112.6, 132.1, 137.7, 138.8, 161.9, 164.5, 169.1; MS m/z 476.2 (M+1)。
【０２８９】
以下の実施例は、一般手順Ｂ，還元アミノ化手順（ａ）についての上記の記載に類似した方法によって製造した：
実施例３５
３−｛４−［２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタノイルアミノ］−イミダゾール−１−イル｝−酪酸メチルエステル
３−［４−（２−アミノ−ペンタノイルアミノ）−イミダゾール−１−イル］−酪酸メチルエステルを６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンと反応させて、表題化合物を得た：MS m/z 449.3 (M+1)。
【０２９０】
実施例３６
２−｛４−［２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタノイルアミノ］−イミダゾール−１−イル｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
２−［４−（２−アミノ−ペンタノイルアミノ）−イミダゾール−１−イル］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルを６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンと反応させて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CD3OH) 13.0, 18.1, 24.5, 25.4, 25.8, 27.5, 32.8, 53.1, 53.2, 57.9, 64.7, 100.8, 101.1, 109.9, 110.4, 110.8, 115.8, 128.4, 131.6, 132.3, 139.1, 139.3, 159.5, 160.2, 166.8, 171.2; MS 449.3 m/z (M+1)。
【０２９１】
実施例３７
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
２−アミノ−ペンタン酸［１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミドを６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンと反応させて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 10.9, 14.1, 14.2, 19.5, 19.6, 28.2, 28.6, 28.7, 28.9, 29.6, 29.9, 36.5, 36.6, 51.9, 52.3, 60.1, 60.6, 62.9, 100.7, 100.9, 101.2, 104.2, 110.5, 110.6, 110.8, 118.2, 118.5, 132.4, 137.9, 138.0, 139.6, 139.9, 159.8, 162.1, 162.2, 172.2, 172.4; MS 419.2 m/z (M+1)。
【０２９２】
実施例３８
３−｛４−［２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタノイルアミノ］−イミダゾール−１−イル｝−３−メチル−酪酸メチルエステル
３−［４−（２−アミノ−ペンタノイルアミノ）−イミダゾール−１−イル］−３−メチル−酪酸メチルエステルを６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンと反応させて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 14.1, 16.7, 19.5, 19.6, 28.2, 28.7, 29.6, 29.8, 36.5, 47.2, 51.9, 52.1, 52.7, 56.3, 60.2, 60.9, 101.1, 104.4, 110.6, 130.5, 137.7, 170.0; MS 463.3 m/z (M+1)。
【０２９３】
実施例３９
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（２−イソプロピルアミノ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミドをイソプロピルアミンと反応させて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 14.0, 18.9, 23.3, 26.5, 35.9, 43.2, 49.3, 53.2, 57.7, 59.0, 102.6, 102.9, 103.1, 105.1, 112.4, 112.4, 112.5, 112.6, 131.7, 137.7, 138.7, 161.9, 162.1, 164.4, 164.5, 169.1; MS m/z 450.2 (M+1)。
【０２９４】
実施例４０
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−メチルアミノ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミドをメチルアミンと反応させて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 13.9, 19.0, 26.5, 26.6, 36.0, 37.2, 43.1, 46.0, 53.2, 58.8, 62.6, 102.6, 102.8, 103.1, 105.1, 112.3, 112.6, 131.6, 137.8, 138.8, 162.0, 164.5, 169.2, 169.3; MS m/z 422.2 (M+1)。
【０２９５】
実施例４１
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（２−ベンジルアミノ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミドをベンジルアミンと反応させて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 14.0, 18.9, 26.4, 26.5, 36.0, 43.1, 53.2, 54.1, 59.0, 59.3, 102.6, 102.9, 103.1, 105.2, 112.4, 112.6, 127.2, 128.2, 128.6, 131.7, 137.8, 138.8, 140.3, 161.9, 164.4, 164.5, 169.2; MS m/z 498.1 (M+1)。
【０２９６】
実施例４２
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛１−［２−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−１，１−ジメチル−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミドを２，２−ジメチル−プロピルアミンと反応させて、表題化合物を得た： C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 14.0, 18.9, 26.3, 26.4, 27.8, 32.1, 35.9, 43.1, 53.2, 59.3, 61.2, 63.0, 102.6, 102.8, 103.1, 105.2, 112.3, 112.6, 131.7, 137.6, 138.8, 162.0, 164.4, 164.5, 169.2, 169.3; MS m/z 478.2 (M+1)。
【０２９７】
実施例４３
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（２−ジメチルアミノ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミドをジメチルアミンと反応させて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 14.0, 18.9, 26.1, 26.2, 35.9, 43.2, 47.9, 53.1, 59.3, 69.9, 102.9, 105.4, 112.4, 112.6, 131.7, 137.5, 169.2; MS m/z 436.2 (M+1)。
【０２９８】
実施例４４
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛１−［１，１−ジメチル−２−（１−フェニル−エチルアミノ）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミドを１−フェニル−エチルアミンと反応させて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 14.0, 19.0, 24.9, 26.0, 27.0, 36.0, 43.2, 53.2, 57.9, 58.6, 58.9, 102.6, 102.9, 103.1, 105.2, 112.4, 112.6, 112.6, 126.8, 127.1, 128.6, 131.7, 137.8, 138.8, 145.7, 161.9, 164.4, 164.5, 169.3; MS m/z 512.3 (M+1)。
【０２９９】
実施例４５
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−３−オキソ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミドをモルホリンと反応させて、表題化合物を得た：MS m/z 492.2 (M+1)。
【０３００】
実施例４６
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−３−オキソ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミドをピロリジンと反応させて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 14.0, 18.9, 23.6, 28.4, 28.7, 36.0, 42.1, 43.2, 51.3, 53.1, 54.4, 57.5, 103.0, 105.3, 112.4, 112.6, 131.2, 137.8, 169.0, 169.2. MS m/z 476.2 (M+1)。
【０３０１】
実施例４７
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
２−アミノ−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミドを６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンと反応させて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 14.2, 19.5, 19.6, 24.3, 26.6, 26.7, 28.2, 28.3, 28.8, 28.9, 29.7, 29.8, 36.6, 36.6, 52.1, 52.6, 56.0, 59.1, 59.1, 60.2, 60.8, 67.3, 100.8, 101.1, 101.3, 104.8, 110.5, 110.7, 131.1, 137.4, 172.2, 172.4; MS m/z 474.3 (M+1)。
【０３０２】
実施例４８
２−（５−クロロ−インダン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
２−アミノ−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミドを５−クロロ−インダン−２−オンと反応させて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 14.2, 19.5, 24.3, 26.6, 26.7, 36.4, 39.3, 39.8, 40.0, 40.4, 56.0, 59.1, 59.2, 61.4, 67.3, 104.8, 125.1, 125.2, 125.9, 126.0, 126.9, 126.9, 131.2, 137.3, 140.1, 143.2, 143.6, 172.0; MS m/z 458.4 (M+1)。
【０３０３】
実施例４９
２−（インダン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
２−アミノ−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミドを２−インダノンと反応させて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 14.2, 19.5, 24.3, 26.6, 26.7, 36.4, 39.9, 40.6, 56.0, 59.0, 61.4, 67.3, 104.8, 124.9, 125.0, 126.7, 126.8, 131.2, 137.4, 141.2, 141.7, 172.2; MS m/z 424.4 (M+1)。
【０３０４】
実施例５０
２−（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
２−アミノ−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミドを６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンと反応させて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 14.2, 19.6, 19.6, 24.3, 26.6, 28.1, 28.3, 29.2, 30.1, 35.9, 36.5, 36.6, 36.7, 53.2, 53.4, 56.0, 59.1, 60.4, 60.7, 67.3, 104.7, 104.8, 112.9, 113.1, 114.8, 114.9, 115.0, 115.1, 130.2, 130.7, 130.8, 130.8, 131.1, 137.3, 137.8, 138.1, 160.1, 162.5, 172.5; MS m/z 456.4 (M+1)。
【０３０５】
実施例５１
２−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
２−アミノ−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミドを６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンと反応させて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 14.2, 19.6, 19.6, 24.3, 26.6, 27.9, 28.0, 29.2, 30.0, 36.0, 36.5, 36.6, 36.9, 53.1, 53.3, 56.0, 59.1, 60.5, 60.8, 67.3, 104.7, 126.1, 128.5, 128.7, 130.7, 130.8, 131.2, 131.5, 131.6, 133.6, 137.3, 137.7, 138.0, 172.4; MS m/z 472.4 (M+1)。
【０３０６】
実施例５２
２−（６，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
２−アミノ−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミドを６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンと反応させて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 14.2, 19.5, 19.6, 24.3, 26.6, 26.6, 26.7, 28.5, 29.5, 34.0, 34.7, 36.6, 52.5, 53.2, 56.0, 59.1, 59.2, 60.1, 60.8, 67.3, 104.8, 126.7, 127.2, 127.3, 131.1, 131.5, 131.7, 131.8, 131.9, 135.3, 137.3, 139.7, 140.0, 172.2, 172.4; MS m/z 506.4, 508.4 (M+1)。
【０３０７】
実施例５３
２−（５，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
２−アミノ−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミドを５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンと反応させて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 14.2, 19.5, 19.6, 21.0, 24.3, 25.3, 25.6, 26.6, 29.7, 30.7, 36.6, 37.1, 38.0, 53.0, 53.3, 56.0, 59.1, 60.4, 60.8, 67.3, 104.7, 127.9, 28.0, 128.6, 128.7, 131.1, 131.3, 131.6, 134.6, 135.1, 135.2, 136.4, 137.3, 172.5, 172.6; MS m/z 466.5 (M+1)。
【０３０８】
実施例５４
２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
２−アミノ−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミドを３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンと反応させて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 14.2, 19.5, 19.6, 24.3, 26.6, 28.0, 28.3, 29.5, 30.5, 36.5, 36.6, 36.7, 37.5, 53.3, 53.6, 56.0, 59.1, 60.4, 60.8, 67.3, 104.7, 126.0, 126.1, 126.2, 128.8, 128.9, 129.5, 129.6, 131.1, 134.8, 135.3, 135.9, 136.3, 137.3, 172.6; MS m/z 438.5 (M+1)。
【０３０９】
実施例５５
２−（６−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
２−アミノ−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミドを６−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンと反応させて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 14.2, 19.5, 19.6, 24.3, 26.6, 26.7, 28.2, 28.5, 29.6, 30.6, 33.9, 36.4, 36.5, 37.3, 53.4, 53.8, 56.0, 59.1, 60.4, 60.8, 67.3, 104.7, 124.2, 126.7, 126.8, 129.5, 129.6, 131.1, 132.2, 132.7, 135.7, 136.0, 137.3, 146.7, 146.8, 172.5, 172.6; MS m/z 480.5 (M+1)。
【０３１０】
実施例５６
２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
２−アミノ−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミドを１−（２−フルオロ−フェニル）−プロパン−２−オンと反応させて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 14.2, 19.0, 19.4, 20.2, 21.2, 24.3, 26.6, 36.1, 36.5, 37.1, 37.3, 53.8, 54.3, 56.0, 59.0, 60.6, 61.2, 67.3, 104.7, 115.4, 115.6, 124.1, 124.2, 126.1, 128.2, 128.2, 131.1, 131.8, 131.9, 137.3, 162.7, 172.5; MS m/z 444.4 (M+1)。
【０３１１】
実施例５７
２−［１−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
２−アミノ−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミドを１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−２−オンと反応させて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 14.0, 14.2, 19.1, 19.5, 20.0, 21.1, 24.3, 26.6, 26.6, 36.1, 36.5, 43.5, 44.1, 54.6, 55.2, 56.0, 59.1, 60.8, 61.1, 67.3, 104.6, 104.7, 123.4, 126.2, 129.0, 129.2, 131.1, 133.0, 137.2, 140.1, 172.3; MS m/z 494.3 (M+1)。
【０３１２】
実施例５８
２−（５，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
２−アミノ−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミドを５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンと反応させて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 14.2, 19.6, 19.6, 20.6, 24.3, 26.6, 28.4, 29.3, 36.5, 36.6, 37.1, 52.6, 56.0, 59.1, 60.6, 67.2, 101.3, 104.7, 111.2, 131.1, 172.3; MS m/z 474.4 (M+1)。
【０３１３】
実施例５９
２−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
２−アミノ−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミドを６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンと反応させて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 14.2, 19.6, 19.6, 24.3, 26.6, 27.8, 28.0, 29.1, 30.0, 36.0, 36.5, 36.6, 36.9, 53.0, 53.1, 56.0, 59.1, 59.1, 60.5, 60.7, 67.3, 104.7, 104.8, 119.6, 119.7, 129.0, 131.1, 131.1, 131.5, 131.6, 133.7, 134.2, 127.3, 137.3, 138.2, 138.5, 172.4, 172.4; MS m/z 516.3, 518.3 (M+1)。
【０３１４】
実施例６０
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
２−アミノ−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミドを（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセトアルデヒドと反応させて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 14.1, 19.4, 24.3, 26.7, 36.0, 36.4, 50.0, 56.0, 59.1, 63.1, 67.2, 101.8, 102.1, 102.3, 104.8, 111.5, 111.8, 131.2, 137.3, 143.5, 162.0, 162.1, 164.5, 164.6, 171.7; MS m/z 448.4 (M+1)。
【０３１５】
実施例６１
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−エチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
２−アミノ−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミドを１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−プロパン−２−オンと反応させて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 14.0, 14.1, 19.2, 19.5, 20.1, 21.1, 24.3, 26.6, 36.1, 36.6, 43.6, 44.1, 54.4, 54.9, 56.0, 59.1, 59.1, 60.9, 61.1, 67.3, 101.8, 101.9, 102.0, 102.2, 102.3, 102.4, 104.7, 104.7, 112.0, 112.1, 112.2, 112.3, 112.3, 112.4, 112.5, 131.1, 137.2, 137.3, 143.1, 143.1, 161.8, 162.0, 164.3, 164.4, 172.1, 172.4; MS m/z 462.4 (M+1)。
【０３１６】
実施例６２
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
２−アミノ−ペンタン酸［１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミドを６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンと反応させて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 10.9, 14.1, 14.2, 19.5, 19.6, 28.2, 28.6, 28.7, 28.9, 29.6, 29.9, 36.5, 36.6, 51.9, 52.3, 60.1, 60.6, 62.9, 100.7, 100.9, 101.2, 104.2, 110.5, 110.6, 110.8, 118.2, 118.5, 132.4, 137.9, 138.0, 139.6, 139.9, 159.8, 162.1, 162.2, 172.2, 172.4; MS 419.2 m/z (M+1)；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム、溶出液８５：１５  ヘプタン：エタノール；流速２７５ｍＬ／分を使用するキラル分離。
【０３１７】
実施例６３
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
２−アミノ−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミドを６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンと反応させて、表題化合物を得た：13C NMR 14.2, 19.5, 19.6, 28.2, 28.3, 28.5, 28.6, 28.6, 28.7, 28.8, 29.7, 29.8, 30.8, 36.5, 36.6, 39.8, 52.3, 52..7, 54.0, 57.2, 57.3, 60.3, 60.8, 67.1, 100.8, 101.1, 101.3, 104.6, 104.7, 110.5, 110.6, 110.8, 110.9, 130.5, 137.6, 137.7, 139.9, 159.7, 162.3, 172.3, 172.5; MS m/z 504.2 (M+1)。
【０３１８】
実施例６４
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
２−アミノ−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミドを６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンと反応させて、表題化合物を得た：ジアステレオマー＃１（保持時間１２分）14.2, 19.5, 2.9, 26.0, 28.2, 28.9, 29.7, 36.5, 52.9, 55.5, 58.9, 60.9, 67.5, 68.9, 101.1, 104.5, 110.7, 131.2, 137.4, 172.4; MS m/z 490.3 (M+1)。ジアステレオマー＃２（保持時間１８分）14.2, 19.6, 25.9, 26.0, 28.3, 28.9, 29.6, 36.5, 52.5, 55.5, 58.8, 60.4, 67.5, 68.9, 101.1, 104.5, 110.6, 131.2, 137.3, 172.2; MS m/z 490.3 (M+1)。Ｋｒｏｍａｓｉｌ  ＴＢＢカラム、溶出液９５／５  ヘプタン／ＩＰＡ，流速８５ｍｌ／分を使用するＣｈｉｒａｌ分離。
【０３１９】
実施例６５
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛１−［１，１−ジメチル−２−（１−フェニル−エチルアミノ）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミドを１−フェニル−エチルアミンと反応させて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 13.9, 18.9, 24.9, 25.9, 26.9, 36.0, 43.1, 53.1, 57.9, 58.5, 58.9, 102.6, 102.9, 103.1, 105.2, 112.3, 112.5, 112.6, 126.7, 127.1, 128.6, 131.7, 137.7, 138.7, 145.7, 161.9, 164.4, 164.5, 169.2; MS m/z 512.3 (M+1)。
【０３２０】
実施例６６
２−（６，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
２−アミノ−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミドを６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンと反応させて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 14.2, 19.5, 25.9, 26.0, 28.5, 29.4, 34.0, 34.6, 36.5, 52.7, 53.4, 55.5, 58.9, 60.9, 67.5, 68.9, 104.6, 126.7, 127.2, 127.3, 131.2, 131.4, 131.8, 137.4, 139.9。
【０３２１】
実施例６７
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−４−メチル−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミドを６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンと反応させて、表題化合物を得た：MS m/z 448.4 (M+1)。
【０３２２】
実施例６８
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−Ｎ−［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−プロピオンアミド
２−アミノ−Ｎ−［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−プロピオンアミドを６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンと反応させて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 20.5, 24.2, 26.6, 28.2, 28.9, 29.0, 29.5, 29.7, 51.9, 52.3, 55.5, 56.0, 56.0, 59.1, 59.1, 67.2, 100.7, 101.0, 101.2, 104.8, 110.6, 110.8, 118.1, 131.1, 137.3, 139.9, 159.8, 162.3, 172.5, 172.6; MS m/z 446.2 (M+1)。
【０３２３】
実施例６９
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（２−ジメチルアミノ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミドをジメチルアミンと反応させて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 14.2, 19.5, 19.6, 26.2, 26.2, 26.3, 28.2, 28.3, 28.8, 29.6, 29.8, 36.6, 48.0, 52.3, 52.8, 58.9, 59.0, 60.3, 60.8, 70.0, 101.0, 104.6, 110.7, 131.2, 137.3, 159.8, 162.2, 172.4, 183.1, 183.9; MS m/z 448.4 (M+1)。
【０３２４】
実施例７０
４−｛４−［２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタノイルアミノ］−イミダゾール−１−イル｝−安息香酸メチルエステル
４−［４−（２−アミノ−ペンタノイルアミノ）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸メチルエステルを６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンと反応させて、表題化合物を得た：MS m/z 483.2 (M+1)。
【０３２５】
実施例７１
２−（６，８−ジフルオロ−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
２−アミノ−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミドを６，８−ジフルオロ−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンと反応させて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 14.3, 19.4, 19.7, 22.5, 23.0, 24.3, 24.8, 26.3, 26.6, 27.4, 27.5, 29.7, 36.4, 37.1, 38.0, 45.8, 47.6, 56.0, 59.2, 60.7, 62.5, 63.0, 65.5, 67.3, 104.7, 104.8, 111.0, 110.2, 112.5, 131.1, 131.2, 137.2, 172.2; MS m/z 502.3 (M+1)。
【０３２６】
実施例７２
２−（６−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
２−アミノ−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミドを６−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンと反応させて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 14.1, 19.5, 19.6, 24.2, 26.6, 26.7, 28.2, 28.4, 29.6, 30.6, 33.9, 36.3, 36.5, 37.2, 53.4, 53.7, 56.0, 59.1, 60.3, 60.8, 67.3, 104.6, 124.1, 126.7, 126.8, 129.5, 129.6, 131.1, 132.1, 135.7, 136.0, 137.3, 146.7, 146.8, 172.4, 172.6; MS m/z 480.5 (M+1)。
【０３２７】
以下の実施例は、一般手順Ｉを使用して製造した：
実施例７３
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
２−｛４−［２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタノイルアミノ］−イミダゾール−１−イル｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルを、ＬＡＨを使用して還元して、表題化合物を得た：ジアステレオマーの混合物 C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 14.1, 14.2, 14.4, 19.4, 19.5, 21.2, 22.7, 24.7, 24.8, 24.9, 28.1, 28.3, 28.8, 28.9, 29.6, 29.7, 36.4, 52.1, 52.7, 59.3, 60.0, 60.6, 60.7, 70.5, 100.8, 101.0, 101.3, 104.6, 110.5, 110.6, 110.7, 110.8, 117.9, 118.1, 118.4, 118.6, 131.2, 131.3, 137.3, 137.4, 139.5, 139.6, 139.7, 139.8, 139.9, 139.9, 159.7, 159.8, 159.9, 162.1, 162.2, 162.3, 172.4, 172.6; MS m/z 421.4 (M+1)。
【０３２８】
実施例７４
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
（４−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタノイルアミノ｝−イミダゾール−１−イル）−酢酸メチルエステルを、ＬＡＨを使用して還元して、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 12.8, 19.0, 34.3, 41.6, 49.8, 53.6, 61.1, 101.6, 101.8, 102.1, 108.4, 111.9, 112.1, 112.1, 134.0, 136.6, 162.0, 164.5, 170.3, 171.4; MS m/z 381.1 (M+1)。
【０３２９】
実施例７５
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
２−（４−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタノイルアミノ｝−イミダゾール−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルをＬＡＨで還元して、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 13.9, 18.9, 24.7, 24.8, 35.5, 42.8, 53.2, 59.5, 70.1, 102.5, 102.8, 103.0, 105.6, 112.3, 112.4, 112.5, 112.6, 131.8, 137.1, 138.6, 138.7, 161.8, 161.9, 164.3, 164.4, 169.4, 169.8; MS 409.2 m/z (M+1)。
【０３３０】
実施例７６
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
３−（４−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタノイルアミノ｝−イミダゾール−１−イル）−３−メチル−酪酸メチルエステルを還元して、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 14.0, 18.9, 26.2, 28.8, 29.3, 36.1, 43.1, 44.9, 53.1, 57.5, 58.2, 103.1, 105.2, 112.3, 112.6, 131.5, 137.7, 168.9, 169.7; MS 423.2 m/z (M+1)。
【０３３１】
実施例７７
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミド
４−（４−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタノイルアミノ｝−イミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１ｇ，２．１ミリモル）を２０ｍＬの塩化メチレンに溶かして、１．６ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。反応物を一晩撹拌し、重炭酸ナトリウムで抽出し、さらなる精製なしに使用して、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 12.8, 18.9, 29.9, 34.1, 41.5, 43.2, 52.4, 53.7, 101.8, 105.6, 111.9, 112.1, 132.0, 137.1, 170.4, 171.5; MS 420.1 m/z (M+1)。
【０３３２】
実施例７８
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミド（２００ｍｇ，４．８ミリモル）を５ｍＬのＴＨＦと０．５ｍＬの水に溶かして、０．０４ｍＬの３８％ホルムアルデヒドと０．０６ｍＬのギ酸を加えた。この反応物を８０℃で１２時間加熱した。この溶液を塩化メチレンと重炭酸ナトリウムで抽出した。生じる有機物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 13.9, 18.9, 33.3, 36.0, 43.1, 46.1, 53.0, 54.7, 55.3, 102.6, 102.9, 103.1, 105.9, 112.3, 112.6, 131.5, 137.7, 138.7, 162.0, 164.5, 169.2; MS 432.2 m/z (M+1)。
【０３３３】
実施例７９
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミド（２００ｍｇ，４．８ミリモル）を５ｍＬの塩化メチレンに溶かし、０．０８ｍＬのトリエチルアミンと０．０３ｍＬの塩化アセチルを０℃で加えた。この反応物を１２時間撹拌し、重炭酸ナトリウムで失活させ、塩化メチレンで抽出して、濃縮した。この化合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 13.9, 18.9, 21.6, 32.8, 33.7, 36.0, 40.7, 43.0, 45.4, 53.1, 55.5, 102.6, 102.8, 103.1, 105.6, 105.7, 112.3, 112.4, 112.5, 131.5, 137.8, 169.1, 169.3, 169.5; MS 462.25 m/z (M+1)。
【０３３４】
実施例８０
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛１−［１−（３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド
実施例２１の手順に従って、２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミドをｔ−ブチルアセチルクロリドとカップリングさせて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 13.9, 18.9, 30.2, 31.6, 33.0, 33.8, 36.0, 40.6, 43.0, 44.9, 45.7, 53.0, 55.7, 102.6, 102.8, 103.1, 105.8, 112.3, 112.4, 112.5, 112.6, 131.5, 137.8, 138.8, 138.9, 161.8, 162.0, 164.3, 164.5, 169.3, 169.5, 170.6;  MS 518.30 m/z (M+1)。
【０３３５】
実施例８１
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛１−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミド（１００ｍｇ，２．４ミリモル）へ１ｍＬのＴＨＦ、１ｍＬのジクロロエタン、０．０６ｍＬのトリエチルアミン、０．０３ｍＬの３，３−ジメチル−ブチルアルデヒド、及び６３ｍｇのトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを加えた。この反応物を一晩撹拌し、重炭酸ナトリウムで失活させ、塩化メチレンで抽出し、生じるオイルをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 13.9, 18.8, 29.7, 29.9, 33.3, 36.0, 40.9, 43.1, 52.9, 53.1, 54.5, 55.9, 102.8, 103.1, 105.9, 112.3, 112.4, 112.5, 112.6, 131.5, 137.6, 169.2; MS 504.3 m/z (M+1)。
【０３３６】
実施例８２
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛１−［１−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド
実施例８１の手順に従って、２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミドをトリメチルアセトアルデヒドと反応させて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 14.0, 18.8, 27.8, 30.5, 33.3, 33.8, 36.0, 43.1, 53.1, 53.3, 55.9, 69.6, 102.6, 102.9, 103.1, 105.8, 112.3, 112.6, 131.5, 137.6, 138.7, 162.0, 164.4, 169.2; MS 490.3 m/z (M+1)。
【０３３７】
実施例８３
２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
２−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド（１当量）を３：１  ジメトキシエタン：水に溶かし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３当量）と炭酸ナトリウム（３当量）を加えて、この反応物を９０℃で一晩加熱する。この反応物を冷やし、水を加えて、塩化メチレンで抽出する。溶媒を乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得る：MS m/z 532.5 (M+1)。
【０３３８】
実施例８４
２−［（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メチル−アミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド（１当量）をメタノールに溶かして、この反応物へホルマリン（４当量）とシアノホウ水素化ナトリウム（２．０当量）を加える。この反応物を室温で３時間撹拌し、水で失活させて、塩化メチレンで抽出する。溶媒を乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得る：診断用 C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 55.9, 57.0, 57.1, 56.0, 65.1, 67.2, 101.0, 104.5, 110.5, 110.7, 131.1; MS m/z 488.4 (M+1)。
【０３３９】
実施例８５
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［７−（２，２−ジメチル−プロピル）−５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−アミド
｛１−［１−（１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１当量）を２，２−ジメチル−プロピルアミン（２当量）、４Ａ分子篩い、及び塩化メチレンと合わせた。この反応物へホウ水素化ナトリウム（１当量）を加え、この反応物を３時間撹拌し、重炭酸ナトリウムで失活させ、塩化メチレンで抽出する。溶媒を乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得る：
９：１  ＴＨＦ：水中の上記アミン（１当量）へホルマリン（１．１当量）とギ酸（２当量）を加えて、この反応物を８０℃まで５時間加熱する。この反応物を重炭酸ナトリウムで失活させて、塩化メチレンで抽出する。溶媒を乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、｛１−［７−（２，２−ジメチル−プロピル）−５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イルカルバモイル］−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
【０３４０】
一般手順Ｄに従って、脱保護化により、２−アミノ−ペンタン酸［７−（２，２−ジメチル−プロピル）−５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−アミドを得た。
【０３４１】
一般カップリング手順Ａに従って、２−アミノ−ペンタン酸［７−（２，２−ジメチル−プロピル）−５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−アミドを（３，５−ジフルオロ−フェニル）−酢酸とカップリングさせて、表題化合物を得る：診断用 C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 13.5, 18.9, 27.4, 28.1, 28.6, 33.5, 35.4, 43.1, 52.8, 53.2, 56.2, 65.7, 69.9, 102.9, 112.3, 112.6, 117.4, 129.2, 169.9; MS m/z 490.5 (M+1)。
【０３４２】
実施例８６
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸｛１−［２−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−１，１−ジメチル−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド
Ｌ−ノルバリンメチルエステル塩酸塩（１当量）を塩化メチレン中の６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン（１当量）と合わせて３０分撹拌し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．１当量）を加え、室温で一晩撹拌する。この反応物を重炭酸ナトリウム水溶液で失活させ、塩化メチレンで抽出し、乾燥させて、濃縮する。生じる材料をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸メチルエステルの分離ジアステレオマー：ジアステレオマー１；13C NMR (100 MHz, CDCl3) 14.0, 19.4, 27.7, 28.2, 29.5, 29.6, 36.3, 51.1, 58.7, 100.7, 100.9, 101.2, 110.5, 110.7, 110.8, 118.5, 118.6, 141.1, 159.7, 159.8, 162.1, 176.7; MS m/z 298.3 (M+1)とジアステレオマー２；診断用 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 14.0, 19.3, 28.3, 28.4, 28.5, 30.3, 36.4, 51.1, 52.0, 58.5, 100.7, 100.9, 101.2, 110.5, 110.7, 176.8; MS m/z 298.3 (M+1)を得る。
【０３４３】
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸メチルエステル（１当量）をＴＨＦ：水（５：１）に溶かして、ＬｉＯＨ（１．２当量）を加える。この反応物を室温で一晩撹拌し、溶媒を除去し、水を加え、１Ｎ塩酸を使用してｐＨを７へ調整する。固形物を濾過し、水とジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸を得る；ジアステレオマー１より誘導される酸：H1 NMR (400 MHz, CD3OD) 0.99 (t, 3H, J=7.5), 1.48 (m, 2H), 1.82 (m, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 3.28 (s, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 6.80 (m, 2H); MS m/z 284.3 (M+1)。ジアステレオマー２より誘導される酸：H1 NMR (400 MHz, CD3OD) 0.94 (t, 3H, J=7.6), 1.42 (m, 2H), 1.56 (m, 3H), 1.96 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.85 (m, 3H), 3.15 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 6.64 (m, 2H); MS m/z 284.2 (M+1)。
【０３４４】
上記のジアステレオマー＃２より誘導される２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸（１当量）、ＴＰＴＵ（１当量）、ＤＭＦ中のジイソプロピルエチルアミン（２当量）に続き、塩化メチレン中の１−［２−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−１，１−ジメチル−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イルアミン（２当量）を合わせる。この反応物を室温で一晩撹拌し、重炭酸ナトリウム水溶液で失活させて、塩化メチレンで抽出する。溶媒を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のジアステレオマー＃２を得る：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 14.1, 19.5, 26.4, 27.8, 28.2, 28.9, 29.8, 32.1, 36.6, 38..8, 52.8, 59.1, 60.9, 61.3, 63.0, 100.8, 101.0, 101.3, 104.5, 110.6, 110.8, 110.9, 131.2, 137.6, 139.8, 159.8, 172.4; MS m/z 490.2 (M+1)。
【０３４５】
上記のジアステレオマー＃１より誘導される２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸（１当量）、ＴＰＴＵ（１当量）、ＤＭＦ中のジイソプロピルエチルアミン（２当量）に続き、塩化メチレン中の１−［２−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−１，１−ジメチル−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イルアミン（２当量）を合わせる。この反応物を室温で一晩撹拌し、重炭酸ナトリウム水溶液で失活させて、塩化メチレンで抽出する。溶媒を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のジアステレオマー＃１を得る。
【０３４６】
実施例８７
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
実施例８６の手順に従って、２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸（ジアステレオマー２）を１−（１，１−ジメチル−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルアミンと反応させて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 14.1, 19.5, 24.1, 25.8, 25.9, 26.7, 28.2, 28.9, 29.8, 36.6, 38.8, 52.8, 56.8, 59.1, 60.9, 69.1, 100.8, 101.0, 101.3, 104.6, 110.7, 110.8, 118.2, 131.3, 137.2, 139.9, 172.3; MS m/z 488.3 (M+1)。
【０３４７】
実施例８８
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（２−ジメチルアミノ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
実施例８６の手順に従って、２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸（ジアステレオマー２）を１−（２−ジメチルアミノ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルアミンと反応させて、表題化合物を得た：C13 NMR (100MHz, CDCl3) 14.1, 19.5, 26.2, 28.2, 28.8, 28.9, 29.8, 36.6, 48.0, 52.8, 59.0, 60.9, 70.0, 100.8, 101.1, 101.3, 104.6, 110.7, 110.8, 131.3, 137.4, 172.3; MS m/z 448.3 (M+1)。
【０３４８】
実施例８９
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸｛１−［１，１−ジメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド
実施例８６の手順に従って、２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸（ジアステレオマー２）を１−［１，１−ジメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イルアミンと反応させて、表題化合物を得た：C13 MR (100 MHz, CDCl3) 14.1, 19.5, 26.0, 28.2, 28.8, 29.8, 36.6, 38.8, 50.5, 50.8, 51.1, 51.4, 52.7, 58.6, 58.7, 60.8, 100.8, 101.0, 101.3, 104.3, 110.7, 110.8, 110.9, 118.0, 118.1, 124.2, 127.0, 131.2, 138.0, 139.8, 159.9, 172.6; MS m/z 502.2 (M+1)。
【０３４９】
実施例９０
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
実施例８６の手順に従って、２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸（ジアステレオマー２）を１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾールと反応させて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 14.2, 19.5, 24.3, 26.6, 28.2, 28.8, 28.9, 29.8, 36.6, 52.8, 56.0, 59.1, 60.9, 67.3, 100.8, 101.1, 101.3, 104.8, 110.7, 110.9, 112.5, 131.2, 137.3, 172.4; MS m/z 474.3 (M+1)。
【０３５０】
実施例９１
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
実施例８６の手順に従って、２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸（ジアステレオマー１）を１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾールと反応させて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 14.2, 19.6, 24.3, 26.6, 28.2, 28.6, 29.6, 36.6, 51.9, 56.0, 59.3, 60.3, 67.2, 100.8, 101.0, 101.3, 104.9, 110.7, 112.5, 130.8, 172.6; MS m/z 474.3 (M+1)。
【０３５１】
実施例９２
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（３−ヒドロキシ−シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
実施例８６の手順に従って、２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸（ジアステレオマー２）を３−（４−アミノ−イミダゾール−１−イル）−シクロブタノールと反応させて、表題化合物を得た：C13 NMR (100MHz, CDCl3) 14.1, 19.5, 28.2, 28.9, 29.7, 36.5, 40.2, 41.9, 43.4, 48.7, 52.9, 60.5, 60.9, 64.5, 100.8, 101.1, 101.3, 105.1, 105.3, 110.7, 110.9, 131.6, 131.9, 137.7, 139.8, 159.8, 162.3, 172.6; MS m/z 419.2 (M+1)。
【０３５２】
実施例９３
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸｛１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−１，１−ジメチル−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド
実施例８６の手順に従って、，２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸（ジアステレオマー２）を１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−１，１−ジメチル−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イルアミンと反応させて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 14.1, 19.1, 19.5, 25.9, 28.2, 28.9, 29.7, 36.6, 38.8, 53.0, 58.9, 61.0, 61.3, 68.5, 72.1, 74.4, 76.9, 77.3, 77.6, 100.8, 101.1, 101.3, 104.7, 110.7, 110.9, 117.9, 131.2, 137.3, 139.8, 159.8, 162.3, 172.3; MS m/z 518.2 (M+1)。
【０３５３】
実施例９４
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸（１−｛２−［（２，２−ジメチル−プロピル）−メチル−アミノ］−１，１−ジメチル−エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミド
実施例８６の手順に従って、２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸（ジアステレオマー２）を１−｛２−［（２，２−ジメチル−プロピル）−メチル−アミノ］−１，１−ジメチル−エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イルアミンと反応させて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 14.2, 19.5, 26.8, 28.2, 28.8, 28.9, 29.8, 33.4, 36.6, 46.6, 52.8, 59.4, 59.5, 60.9, 72.4, 74.2, 101.1, 104.8, 106.9, 110.7, 110.9, 118.0, 131.1, 137.4, 139.3, 139.8, 162.2, 172.4, 194.6; MS m/z 504.4 (M+1)。
【０３５４】
実施例９５
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸｛１−［１，１−ジメチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド
実施例８６の手順に従って、２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸（ジアステレオマー２）を１−［１，１−ジメチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イルアミンと反応させて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 14.2, 19.5, 25.8, 25.9, 28.2, 28.9, 29.7, 36.5, 46.1, 52.9, 55.0, 55.7, 59.0, 60.9, 68.2, 101.1, 101.3, 104.5, 110.9, 131.3, 137.3, 172.3; MS m/z 503.3 (M+1)。
【０３５５】
実施例９６
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド（１当量）をピリジンに溶かして、０℃で、塩化メタンスルホニル（２．２当量）で処理した。この反応物を室温へ温めて４時間撹拌し、重炭酸ナトリウムで失活させ、塩化メチレンで抽出した。抽出物を乾燥させ、濃縮して、メタンスルホン酸２−（４−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタノイルアミノ｝−イミダゾール−１−イル）−エチルエステルを得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０３５６】
メタンスルホン酸２−（４−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタノイルアミノ｝−イミダゾール−１−イル）−エチルエステル（１当量）をアセトニトリルに溶かし、炭酸カリウム（１．５当量）とモルホリン（３当量）で処理した。この反応物を６５℃まで１８時間加熱し、水で失活させ、塩化メチレンで抽出し、乾燥させて、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 14.0, 18.9, 36.0, 43.1, 45.1, 53.1, 53.9, 58.9, 67.1, 102.6, 102.9, 107.9, 112.3, 112.6, 133.5, 137.6, 139.0, 161.0, 162.0, 169.3, 169.4; MS m/z 450.1 (M+1)。
【０３５７】
実施例９７
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛１−［２−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド
表題化合物は、実施例９６に示す手順に従って、２，２−ジメチル−プロピルアミンを使用して製造して、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 14.0, 18.8, 27.8, 31.8, 35.9, 43.1, 47.9, 50.9, 53.2, 62.0, 102.9, 107.7, 112.3, 112.6, 133.5, 137.7, 169.3; MS m/z 450.2 (M+1)。
【０３５８】
実施例９８
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛１−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド
表題化合物は、実施例９６に示す手順に従って、Ｎ−メチルピペラジンを使用して製造して、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 14.0, 18.9, 36.0, 43.1, 45.4, 46.1, 53.1, 53.4, 55.1, 58.4, 102.8, 107.9, 112.3, 112.6, 133.5, 137.5, 139.0, 162.0, 164.3, 169.3, 169.5; MS m/z 463.3. (M+1)。
【０３５９】
実施例９９
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（２−ヒドロキシ−１，１，２−トリメチル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
２−（４−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタノイルアミノ｝−イミダゾール−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（１当量）のテトラヒドロフラン溶液へ−７８℃でメチルリチウム−臭化リチウム（５当量、エーテル中１．５Ｍ）を滴下する。この反応物を３０分間撹拌し、水で失活させて、塩化メチレンで抽出する。溶媒を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得る：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 14.0, 18.9, 24.3, 25.2, 26.0, 35.9, 42.9, 53.1, 64.7, 74.4, 102.8, 107.2, 112.4, 112.6, 133.3, 136.3, 169.0, 169.2; MS m/z 437.3 (M+1)。
【０３６０】
実施例１００
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（３−ヒドロキシ−１，１，３−トリメチル−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
実施例９９の手順に従って、３−（４−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタノイルアミノ｝−イミダゾール−１−イル）−３−メチル−酪酸メチルエステルをメチルリチウム−臭化リチウムと反応させて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 14.0, 18.9, 29.9, 30.3, 31.5, 36.0, 43.1, 53.1, 53.7, 58.2, 70.9, 102.9, 105.6, 112.3, 112.6, 131.7, 137.5, 138.5, 164.4, 169.1, 169.3; MS m/z 451.2 (M+1)。
【０３６１】
実施例１０１
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（２−エチル−２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
２−（４−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタノイルアミノ｝−イミダゾール−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（１当量）のテトラヒドロフラン溶液へ−０℃でエチルリチウム（５当量、０．５Ｍベンゼン／シクロヘキサン）を滴下する。この反応物を３０分間撹拌し、水で失活させて、塩化メチレンで抽出する。溶媒を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得る：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 9.0, 9.3, 14.0, 18.9, 24.5, 25.2, 27.3, 27.5, 36.0, 43.0, 53.1, 65.9, 102.5, 102.8, 103.0, 107.2, 112.4, 112.6, 112.7, 133.3, 136.3, 138.6, 164.3, 164.5, 169.0, 169.1; MS m/z 465.3 (M+1)。
【０３６２】
実施例１０２
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（３−エチル−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−ペンチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
実施例１０１の手順に従って、３−（４−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタノイルアミノ｝−イミダゾール−１−イル）−３−メチル−酪酸メチルエステルをエチルリチウムと反応させて、表題化合物を得た：C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 7.9, 8.2, 14.0, 18.8, 29.9, 30.7, 31.5, 32.2, 36.0, 43.1, 49.2, 53.1, 58.2, 75.1, 102.9, 103.1, 105.5, 112.3, 112.6, 131.8, 137.4, 162.0, 168.9, 169.2; MS m/z 479.3 (M+1)。
【０３６３】
実施例１０３
以下の化合物は、上記に記載の手順を利用して製造する。
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタン酸（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオンアミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛１−［２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−１，１−ジメチル−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛１−［１−（２，２−ジメチル−プロピル）−アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛１−［１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（２−イソプロポキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（５，７−ジフルオロ−クロマン−３−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（４，６−ジフルオロ−トリシクロ［６．２．２］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−９−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（キノリン−３−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
５−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタノイルアミノ｝−３−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−８−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−エチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（３，５−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１−ジメチルアミノメチル−シクロペンチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；及び
２−（６，８−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド。
【０３６４】
上記の態様は、本発明のいくつかの側面の例示として企図されるので、本明細書に記載されて特許請求される本発明は、本明細書に開示した具体的な態様により範囲を限定されてはならない。どの同等な態様も本発明の範囲内にあると企図される。実際、当業者には、本発明の様々な修飾が、本明細書に示されて記載されるものに加えて、先述の記載より明らかになろう。そのような修飾も付帯の特許請求項の範囲に含まれると企図される。
【手続補正書】
【提出日】平成18年12月12日(2006.12.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007530525.tif 000030
［式中、Ａは、非存在であるか、又は
【化２】
2007530525.tif 000031
より選択され；
Ｚは、−ＣＨ２、−ＣＨ（ＯＨ）、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、−ＣＨ（ＮＲ９Ｒ１０）、−ＣＨ（ＣＨ２（ＯＨ））、−ＣＨ（ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（ＯＨ））、及び−ＣＨ（Ｃ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（ＯＨ））より選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、Ｃ２−Ｃ２０アルケノキシ、Ｃ１−Ｃ２０ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ベンゾ（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、ベンゾ（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、（Ｃ５−Ｃ１１）ビ若しくはトリシクロアルキル、ベンゾ（Ｃ５−Ｃ１１）ビ若しくはトリシクロアルキル、（Ｃ７−Ｃ１１）ビ若しくはトリシクロアルケニル、（３〜８員）ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、及び（５〜１４員）ヘテロアリールより選択され、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ及びアルケノキシのそれぞれの水素原子は、随意に独立して、ハロで置換され、そしてここで前記シクロアルキル、ベンゾ（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、シクロアルケニル、（３〜８員）ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール及び（５〜１４員）ヘテロアリールは、随意に独立して、１〜３のハロ原子で随意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、１〜３のハロ原子で随意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及び（３〜８員）ヘテロシクロアルキルより独立して選択される１〜４の置換基で置換され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及びＣ３−Ｃ８シクロアルケニルより選択される（ここでＲ２は、随意に独立して、１〜３のハロ原子で随意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキル、１〜３のハロ原子で随意に置換されるＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、及び−ＯＨより独立して選択される１〜３の置換基で置換される）；
又は、Ｒ１とＲ２は、存在する場合のＡ原子と、Ｒ２が付く窒素原子と一緒に、又はＲ１とＲ２は、Ａが非存在である場合には、Ｒ１とＲ２が付く窒素原子と一緒に、４〜８員環を随意に形成してよく；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、及び（３〜８員）ヘテロシクロアルキルより選択され、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ随意に独立して、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、−ＯＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び（３〜８員）ヘテロシクロアルキルより独立して選択される１〜３の置換基で置換され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はハロである；
又はＲ３とＲ４は、それらが付く炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、テトラヒドロフラニル及びペルヒドロ−２Ｈ−ピランより選択される部分を随意に形成してよく（ここで、Ｒ３及びＲ４により形成される前記部分は、１〜３のハロ原子で随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、１〜３のハロ原子で随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ及びアリルより独立して選択される１〜３の置換基で随意に置換される）；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルケニル、（５〜１０員）ヘテロアリール及びＣ６−Ｃ１０アリールより選択され（ここでＲ６の前記アルキル、アルキレン及びアルコキシは、それぞれ随意に独立して、ハロ及び−ＣＮより独立して選択される１〜３の置換基で置換され、そしてここでＲ６の前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール及びアリールは、それぞれ随意に独立して、１〜３のハロ原子で随意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキル、１〜３のハロ原子で随意に置換されるＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、及び−ＣＮより独立して選択される１〜３の置換基で置換される）；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２０ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルケニル、（Ｃ５−Ｃ２０）ビ若しくはトリシクロアルキル、（Ｃ７−Ｃ２０）ビ若しくはトリシクロアルケニル、（３〜１２員）ヘテロシクロアルキル、（７〜２０員）ヘテロビ若しくはヘテロトリシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、及び（５〜１５員）ヘテロアリールより選択される（ここでＲ７は、随意に独立して、１〜３のハロ原子で随意に置換されるＣ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、１〜３のＯＨ又はハロ基で随意に置換される（４〜１２員）ヘテロシクロアルキル、（４〜１２員）ヘテロシクロアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１４アリール、（５〜１５員）ヘテロアリール、Ｃ６−Ｃ１２アリールオキシ、及び（５〜１２員）ヘテロアリールオキシより独立して選択される１〜４の置換基で置換される）；
又はＲ６とＲ７は、それらがそれぞれ付く炭素原子及び窒素原子と一緒に、（５〜８員）ヘテロシクロアルキル環、（５〜８員）ヘテロシクロアルケニル環、又は（６〜８員）ヘテロアリール環を随意に形成し、ここで前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリール環は、それぞれ随意に独立して、ハロ、１〜３のハロ原子で随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、１〜３のハロ原子で随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−（ＣＨ２）０−１０ＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）０−１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、及びＣ３−Ｃ１２シクロアルキルより独立して選択される１〜３の置換基で置換され；
Ｒ９とＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルより選択される｛ここで前記Ｃ１−Ｃ１０アルキルのそれぞれの水素原子は、随意に独立して、ハロ原子、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシで置換され、ここで前記Ｃ１−Ｃ６アルコキシのそれぞれの水素原子は、随意に独立して、ハロ原子、Ｃ２−Ｃ６アルケノキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキノキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、（Ｃ５−Ｃ１１）ビ若しくはトリシクロアルキル、（Ｃ７−Ｃ１１）ビ若しくはトリシクロアルケニル、（３〜８員）ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、及び（５〜１４員）ヘテロアリールで置換され、ここで前記アルキル及びアルコキシは、それぞれ随意に独立して、ハロ及び−ＯＨより独立して選択される１〜３の置換基で置換され、そしてここで前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ビ若しくはトリシクロアルキル、ビ若しくはトリシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ随意に独立して、ハロ、−ＯＨ、１〜６のハロ原子で随意に独立して置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケノキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキノキシ、及びＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルより独立して選択される１〜３の置換基で置換される｝；
又はＮＲ９Ｒ１０は、（４〜７員）ヘテロシクロアルキルを形成してよく（ここで前記ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ及びＳより独立して選択される１〜２のさらなるヘテロ原子を随意に含み、そしてここで前記ヘテロシクロアルキルは、１〜３の二重結合を随意に含有し、そしてここで前記ヘテロシクロアルキルは、随意に独立して、１〜６のハロ原子で随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケノキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキノキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヒドロキシアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ヒドロキシアルケニル、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、及び−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ９Ｒ１０より独立して選択される１〜３の置換基で置換される）；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、（Ｃ５−Ｃ１１）ビ若しくはトリシクロアルキル、−（Ｃ７−Ｃ１１）ビ若しくはトリシクロアルケニル、（３〜８員）ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、及び（５−１４員）ヘテロアリールより選択され（ここで、Ｒ１１の前記アルキルは、随意に独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルより独立して選択される１〜３の置換基で置換され、そしてここで前記アルキルのそれぞれの水素原子は、随意に独立して、ハロ原子で置換され、そしてここでＲ１１の前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ随意に独立して、ハロ、１〜３のハロ原子で随意に置換されるＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルより独立して選択される１〜３の置換基で置換される）；そして
ｎは、それぞれの場合において、０、１、２及び３より独立して選択される整数である］の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ａが非存在であるか、又は
【化３】
2007530525.tif 000032
であり；Ｚが、−ＣＨ２、−ＣＨ（ＯＨ）又は−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり；Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、（６〜１０員）ヘテロアリール又はベンゾ（Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル）であり｛ここでＲ１がＣ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０ヘテロアリール又はベンゾ（Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル）である場合、Ｒ１は、随意に独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、及びＯＨより独立して選択される１〜３の置換基で置換される｝；Ｒ２がＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３が、Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ４がＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ６がＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ７が、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルであり｛ここでＲ７は、随意に独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、及び１〜３のＯＨ又はハロ基で随意に置換される（４〜６員）ヘテロシクロアルキルより独立して選択される１〜３の置換基で置換される｝；そしてＲ９、Ｒ１０及びＲ１１が、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルより選択される｛ここで前記Ｃ１−Ｃ６アルキルのそれぞれの水素原子は、随意に独立してハロ原子で置換される｝、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが非存在であり；Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、及びＯＨより独立して選択される１〜３の置換基で随意に置換されるベンゾ（Ｃ５−Ｃ６アルキル）であり；Ｒ２がＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３が、Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ４がＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ６がＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ７がＣ１−Ｃ１０アルキルであり｛ここでＲ７は、随意に独立して、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、及び（４〜６員）ヘテロシクロアルキルより独立して選択される１〜３の置換基で置換される｝、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ７が、−ＮＲ９Ｒ１０、モルホリノ、ピロリジニル、又はピペリジニルで随意に置換される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４がＨであり、Ｒ３が、メチル、エチル、ブチル、イソブチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、１〜３のフッ素又は塩素原子で随意に置換される、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン又はインダニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ａが
【化４】
2007530525.tif 000033
であり；Ｚが、−ＣＨ２、−ＣＨ（ＯＨ）、又は−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり；Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、又は（６〜１０員）ヘテロアリールであり、ここで前記アルキル、アリール及びヘテロアリールは、随意に独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、及びＯＨより独立して選択される１〜３の置換基で置換され；Ｒ２がＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３がＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ４がＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ６がＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ７が、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルであり｛ここでＲ７は、随意に独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、及び１〜３のＯＨ又はハロ基で随意に置換される（４〜６員）ヘテロシクロアルキルより独立して選択される１〜３の置換基で置換される｝、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７の（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル基が、アゼチジニル、ピロリジニル、又はピペリジニルであり；そしてＲ７の（４〜６員）ヘテロシクロアルキル置換基が、モルホリノ、ピロリジニル、又はピペリジニルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がアリールであり、Ａが
【化５】
2007530525.tif 000034
であり；Ｚが−ＣＨ２である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７が、−ＮＲ９Ｒ１０、モルホリノ、ピロリジニル、又はピペリジニルで随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
３−（４−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタノイルアミノ｝−イミダゾール−１−イル）−酪酸メチルエステル；
３−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−ペンタノイルアミノ］−イミダゾール−１−イル｝−３−メチル−酪酸メチルエステル；
３−（４−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタノイルアミノ｝−イミダゾール−１−イル）−３−メチル−酪酸メチルエステル；
３−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタノイルアミノ］−イミダゾール−１−イル｝−３−メチル−酪酸メチルエステル；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸［１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−アミド；
２−（４−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタノイルアミノ｝−イミダゾール−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル；
２−（４−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタノイルアミノ｝−イミダゾール−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル；
２−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタノイルアミノ］−イミダゾール−１−イル｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル；
２−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−ペンタノイルアミノ］−イミダゾール−１−イル｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル；
３−（４−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−イミダゾール−１−イル）−３−メチル−酪酸メチルエステル；
３−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−プロピオニルアミノ］−イミダゾール−１−イル｝−３−メチル−酪酸メチルエステル；
４−（４−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタノイルアミノ｝−イミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−４−メチル−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−Ｎ−［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−プロピオンアミド；
（４−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタノイルアミノ｝−イミダゾール−１−イル）−酢酸メチルエステル；
２−（４−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタノイルアミノ｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
４−（４−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタノイルアミノ｝−イミダゾール−１−イル）−安息香酸メチルエステル；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛１−［１−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
３−｛４−［２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタノイルアミノ］−イミダゾール−１−イル｝−酪酸メチルエステル；
２−｛４−［２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタノイルアミノ］−イミダゾール−１−イル｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
３−｛４−［２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタノイルアミノ］−イミダゾール−１−イル｝−３−メチル−酪酸メチルエステル；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（２−イソプロピルアミノ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−メチルアミノ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（２−ベンジルアミノ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛１−［２−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−１，１−ジメチル−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（２−ジメチルアミノ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛１−［１，１−ジメチル−２−（１−フェニル−エチルアミノ）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（５−クロロ−インダン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（インダン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（５，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［１−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（５，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−エチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛１−［１，１−ジメチル−２−（１−フェニル−エチルアミノ）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
２−（６，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−４−メチル−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−Ｎ−［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−プロピオンアミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（２−ジメチルアミノ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
４−｛４−［２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタノイルアミノ］−イミダゾール−１−イル｝−安息香酸メチルエステル；
２−（６，８−ジフルオロ−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛１−［１−（３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛１−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛１−［１−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メチル−アミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［７−（２，２−ジメチル−プロピル）−５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸｛１−［２−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−１，１−ジメチル−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（２−ジメチルアミノ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸｛１−［１，１−ジメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（３−ヒドロキシ−シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸｛１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−１，１−ジメチル−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸（１−｛２−［（２，２−ジメチル−プロピル）−メチル−アミノ］−１，１−ジメチル−エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸｛１−［１，１−ジメチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛１−［２−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛１−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（２−ヒドロキシ−１，１，２−トリメチル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（３−ヒドロキシ−１，１，３−トリメチル−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（２−エチル−２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（３−エチル−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−ペンチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタン酸（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオンアミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛１−［２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−１，１−ジメチル−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛１−［１−（２，２−ジメチル−プロピル）−アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛１−［１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（２−イソプロポキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（５，７−ジフルオロ−クロマン−３−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（４，６−ジフルオロ−トリシクロ［６．２．２］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−９−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（キノリン−３−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
５−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタノイルアミノ｝−３−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（３、４−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−８−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−エチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（３，５−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１−ジメチル−アミノメチル−シクロペンチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；及び
２−（６，８−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド  からなる群より選択される請求項１に記載の化合物、及びその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ３及びＲ４置換基の立体化学が、以下：
【化６】
2007530525.tif 000035
に示される、請求項１の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４とＲ２が−Ｈである、請求項１２の化合物。
【請求項１４】
アルツハイマー病、アミロイド症を伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、プリオン仲介性疾患、封入体性筋炎、卒中、多発性硬化症、頭部外傷、軽度認知障害、及びダウン症候群からなる群より選択される疾患又は状態を哺乳動物において治療するための医薬組成物であって、Ａβ−ペプチド産生を阻害するか又はそのような疾患又は状態を治療するのに有効である量の請求項１に記載の化合物、及び医薬的に許容される担体を含んでなる、前記組成物。
【請求項１５】
Ａβ−ペプチド産生を哺乳動物において阻害するための医薬組成物であって、Ａβ−ペプチド産生を阻害するのに有効である量の請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容される担体を含んでなる、前記組成物。
【請求項１６】
Ａβ−ペプチド産生と関連した疾患又は状態を哺乳動物において治療するための医薬組成物であって、（ａ）請求項１に記載の化合物；及び（ｂ）記憶増強剤、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病剤、睡眠障害剤、抗炎症剤、抗酸化剤、コレステロール変調剤、ヒスタミン（Ｈ２）アンタゴニスト、又は抗高血圧剤を組み合わせて含んでなり、ここで上記の活性剤「ａ」及び「ｂ」は、該組成物をそのような疾患又は状態を治療するのに有効にする量で存在する、前記組成物。
【請求項１７】
アルツハイマー病、アミロイド症を伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、プリオン仲介性疾患、封入体性筋炎、卒中、多発性硬化症、頭部外傷、軽度認知障害、及びダウン症候群からなる群より選択される疾患又は状態を哺乳動物において治療するための医薬組成物であって、（ａ）請求項１に記載の化合物；及び（ｂ）記憶増強剤、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病剤、睡眠障害剤、抗炎症剤、抗酸化剤、コレステロール変調剤、ヒスタミン（Ｈ２）アンタゴニスト、又は抗高血圧剤を組み合わせて含んでなり、ここで上記の活性剤「ａ」及び「ｂ」は、該組成物をそのような疾患又は状態を治療するのに有効にする量で存在する、前記組成物。
【請求項１８】
請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩を含んでなる、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達経路の変調と関連した疾患又は状態を治療するための医薬組成物。
【請求項１９】
疾患又は状態が、癌、動脈硬化症、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、炎症、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、自己免疫疾患、及び移植拒絶からなる群より選択される、請求項１８の組成物。
【請求項２０】
疾患又は状態が癌からなる群より選択される、請求項１９の組成物。
【手続補正書】
【提出日】平成19年6月13日(2007.6.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007530525.tif 000036
［式中、Ａは、非存在であるか、又は
【化２】
2007530525.tif 000037
より選択され；
Ｚは、−ＣＨ２、−ＣＨ（ＯＨ）、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＨ（ＣＨ２（ＯＨ））、−ＣＨ（ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（ＯＨ））、及び−ＣＨ（Ｃ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（ＯＨ））より選択され；
Ｒ１は、ベンゾ（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、ベンゾ（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、及びＣ６−Ｃ１４アリールより選択され、ここで前記ベンゾ（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、及びＣ６−Ｃ１４アリールは、随意に独立して、１〜３のハロ原子で随意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、１〜３のハロ原子で随意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及び（３〜８員）ヘテロシクロアルキルより独立して選択される１〜４の置換基で置換され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及びＣ３−Ｃ８シクロアルケニルより選択される（ここでＲ２は、随意に独立して、１〜３のハロ原子で随意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキル、１〜３のハロ原子で随意に置換されるＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、及び−ＯＨより独立して選択される１〜３の置換基で置換される）；
又は、Ｒ１とＲ２は、存在する場合のＡ原子と、Ｒ２が付く窒素原子と一緒に、又はＲ１とＲ２は、Ａが非存在である場合には、Ｒ１とＲ２が付く窒素原子と一緒に、４〜８員環を随意に形成してよく；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、及び（３〜８員）ヘテロシクロアルキルより選択され、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ随意に独立して、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、−ＯＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び（３〜８員）ヘテロシクロアルキルより独立して選択される１〜３の置換基で置換され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はハロである；
又はＲ３とＲ４は、それらが付く炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、テトラヒドロフラニル及びペルヒドロ−２Ｈ−ピランより選択される部分を随意に形成してよく（ここで、Ｒ３及びＲ４により形成される前記部分は、１〜３のハロ原子で随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、１〜３のハロ原子で随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ及びアリルより独立して選択される１〜３の置換基で随意に置換される）；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルケニル、及びＣ６−Ｃ１０アリールより選択され（ここでＲ６の前記アルキル、アルキレン及びアルコキシは、それぞれ随意に独立して、ハロ及び−ＣＮより独立して選択される１〜３の置換基で置換され、そしてここでＲ６の前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール及びアリールは、それぞれ随意に独立して、１〜３のハロ原子で随意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキル、１〜３のハロ原子で随意に置換されるＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、及び−ＣＮより独立して選択される１〜３の置換基で置換される）；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、（３〜１２員）ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、又は（５〜１５員）ヘテロアリールである（ここでＲ７は、随意に独立して、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＲ９Ｒ１０、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０より独立して選択される１〜４の置換基で置換される）；
Ｒ９とＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１−Ｃ１０アルキルより選択される｛ここで前記Ｃ１−Ｃ１０アルキルのそれぞれの水素原子は、随意に独立して、ハロ原子、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシで置換され、ここで前記Ｃ１−Ｃ６アルコキシのそれぞれの水素原子は、随意に独立して、ハロ原子、Ｃ２−Ｃ６アルケノキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキノキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、（Ｃ５−Ｃ１１）ビ若しくはトリシクロアルキル、（Ｃ７−Ｃ１１）ビ若しくはトリシクロアルケニル、（３〜８員）ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、及び（５〜１４員）ヘテロアリールで置換され、ここで前記アルキル及びアルコキシは、それぞれ随意に独立して、ハロ及び−ＯＨより独立して選択される１〜３の置換基で置換され、そしてここで前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ビ若しくはトリシクロアルキル、ビ若しくはトリシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ随意に独立して、ハロ、−ＯＨ、１〜６のハロ原子で随意に独立して置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケノキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキノキシ、及びＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルより独立して選択される１〜３の置換基で置換される｝；
又はＮＲ９Ｒ１０は、（４〜７員）ヘテロシクロアルキルを形成してよく（ここで前記ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ及びＳより独立して選択される１〜２のさらなるヘテロ原子を随意に含み、そしてここで前記ヘテロシクロアルキルは、１〜３の二重結合を随意に含有し、そしてここで前記ヘテロシクロアルキルは、随意に独立して、１〜６のハロ原子で随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケノキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキノキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヒドロキシアルケニル、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、及び−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ９Ｒ１０より独立して選択される１〜３の置換基で置換される）；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、（Ｃ５−Ｃ１１）ビ若しくはトリシクロアルキル、−（Ｃ７−Ｃ１１）ビ若しくはトリシクロアルケニル、（３〜８員）ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、及び（５−１４員）ヘテロアリールより選択され（ここで、Ｒ１１の前記アルキルは、随意に独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルより独立して選択される１〜３の置換基で置換され、そしてここで前記アルキルのそれぞれの水素原子は、随意に独立して、ハロ原子で置換され、そしてここでＲ１１の前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ随意に独立して、ハロ、１〜３のハロ原子で随意に置換されるＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルより独立して選択される１〜３の置換基で置換される）；そして
ｎは、それぞれの場合において、０、１、２及び３より独立して選択される整数である］の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ａが非存在であるか、又は
【化３】
2007530525.tif 000038
であり；Ｚが、−ＣＨ２、−ＣＨ（ＯＨ）又は−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり；Ｒ１が、Ｃ６−Ｃ１０アリール、又はベンゾ（Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル）であり｛ここで、Ｒ１は、随意に独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、及びＯＨより独立して選択される１〜３の置換基で置換される｝；Ｒ２がＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３が、Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ４がＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ６がＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ７が−ＮＲ９Ｒ１０で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキルであり;Ｒ９及びＲ１０が、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルより選択される｛ここで前記Ｃ１−Ｃ６アルキルのそれぞれの水素原子は、随意に独立してハロ原子で置換される｝、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ａが非存在であり；Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、及びＯＨより独立して選択される１〜３の置換基で随意に置換されるベンゾ（Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル）であり；Ｒ２がＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３が、Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ４がＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ６がＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ７が−ＮＲ９Ｒ１０で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキルである、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ７が、モルホリノ、ピロリジニル、又はピペリジニル、又は−ＮＲ９Ｒ１０｛ここでＲ９及びＲ１０がそれぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここで前記Ｃ１−Ｃ６アルキルのそれぞれの水素原子は、随意に独立してハロ原子で置換される｝で置換される、請求項３に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ４がＨであり、Ｒ３が、メチル、エチル、ブチル、イソブチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項３に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が、１〜３のフッ素又は塩素原子で随意に置換される、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル又はインダニルである、請求項３に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ａが
【化４】
2007530525.tif 000039
であり；Ｚが、−ＣＨ２、−ＣＨ（ＯＨ）、又は−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり；Ｒ１が、Ｃ６−Ｃ１０アリールであり、ここで前記アリールは、随意に独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、及びＯＨより独立して選択される１〜３の置換基で置換され；Ｒ２がＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３がＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ４がＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ６がＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ７が−ＮＲ９Ｒ１０で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキルである、請求項２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１がアリールであり、Ａが
【化５】
2007530525.tif 000040
であり；Ｚが−ＣＨ２である、請求項７に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ７が、モルホリノ、ピロリジニル、ピペリジニル、又は−ＮＲ９Ｒ１０｛ここでＲ９及びＲ１０がそれぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここで前記Ｃ１−Ｃ６アルキルのそれぞれの水素原子は、随意に独立してハロ原子で置換される｝で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項８に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−４−メチル−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−Ｎ−［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−プロピオンアミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（２−イソプロピルアミノ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−メチルアミノ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛１−［２−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−１，１−ジメチル−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（２−ジメチルアミノ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（５−クロロ−インダン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（インダン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（５，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［１−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（５，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−エチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−４−メチル−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−Ｎ−［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−プロピオンアミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（２−ジメチルアミノ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛１−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メチル−アミノ］−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸｛１−［２−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−１，１−ジメチル−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（１，１−ジメチル−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸［１−（２−ジメチルアミノ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸｛１−［１，１−ジメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸｛１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−１，１−ジメチル−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸（１−｛２−［（２，２−ジメチル−プロピル）−メチル−アミノ］−１，１−ジメチル−エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミド；
２−（６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ペンタン酸｛１−［１，１−ジメチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛１−［２−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛１−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（２−ヒドロキシ−１，１，２−トリメチル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（３−ヒドロキシ−１，１，３−トリメチル−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（２−エチル−２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［１−（３−エチル−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−ペンチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド  からなる群より選択される請求項１に記載の化合物、及びその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ３及びＲ４置換基の立体化学が、以下：
【化６】
2007530525.tif 000041
に示される、請求項１の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ４とＲ２が−Ｈである、請求項１１の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【国際調査報告】
2007530525.tif 000042
2007530525.tif 000043