(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：Ｒ１−Ａ−Ｖ−Ｂ−Ｒ２で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩が、ＧＰＲ１１６の作動薬であって、そして、満腹の制御因子として、例えば肥満症の処置において、および糖尿病の処置において、有用であることを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007517010.tif 000112
［式中、
Ｖは、場合によりＣ１〜４アルキルによって置換される、Ｏ、ＮまたはＳから選ばれる４個までのヘテロ原子を含有する５−員ヘテロアリール環であり；
Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−または(ＣＨ２)ｎであり；
Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−または(ＣＨ２)ｎであり、該ＣＨ２基の１つはＯ、ＮＲ５、Ｓ(Ｏ)ｍ、Ｃ(Ｏ)、またはＣ(Ｏ)ＮＲ１２によって置換され得て；
ｎは独立して、０、１、２または３であり；
ｍは独立して、０、１または２であり；
Ｒ１は、３−もしくは４−ピリジル、４−もしくは５−ピリミジニル、または２−ピラジニルであり、それらのうちのいずれかは場合により１個以上の置換基によって置換され得て、ここで、該置換基は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ(Ｏ)ｍＲ６、ＣＯＮ(Ｒ６)２、Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ１０ＣＯＲ６、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)２、４−〜７−員ヘテロサイクリル基、または５−もしくは６−員ヘテロアリール基から選ばれ；
Ｒ２は、Ｒ３、Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、Ｃ(Ｏ)Ｒ３またはＳ(Ｏ)２Ｒ３によって置換された４−〜７−員シクロアルキル；無置換であるかまたはＣ(Ｏ)ＯＲ４、Ｃ(Ｏ)Ｒ３、Ｓ(Ｏ)２Ｒ３、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ４もしくはＰ(Ｏ)(ＯＲ１１)２によって置換された、１または２個の窒素原子を含有する４−〜７−員ヘテロサイクリル；あるいは、５−または６−員窒素含有ヘテロアリール基であり；
Ｒ３は、Ｃ３〜８アルキル、Ｃ３〜８アルケニル、またはＣ３〜８アルキニルであり、それらのうちのいずれかは場合により５個までのフッ素原子または塩素原子で置換され得て、Ｏ、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜４アルキルＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアリール、Ｃ１〜４アルキルヘテロサイクリル、またはＣ１〜４アルキルヘテロアリールによって置換され得るＣＨ２基を含み得て、そしてそれらのうちのいずれかは場合により、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、ＯＲ６、ＣＮ、ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、Ｎ(Ｒ６)２、またはＮＯ２から選ばれる１個以上の置換基で置換され得て；
Ｒ４は、Ｃ２〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、またはＣ２〜８アルキニルであり、それらのうちのいずれかは場合により５個までのフッ素原子または塩素原子によって置換され得て、Ｏ、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜４アルキルＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアリール、Ｃ１〜４アルキルヘテロサイクリル、またはＣ１〜４アルキルヘテロアリールによって置換され得るＣＨ２基を含み得て、そして、それらのうちのいずれかは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、ＯＲ６、ＣＮ、ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、Ｎ(Ｒ６)２、またはＮＯ２から選ばれる１個以上の置換基で置換され得て；
Ｒ５は、水素、Ｃ(Ｏ)Ｒ７、Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、Ｃ３〜７シクロアルキル、または場合によりＯＲ６、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、もしくはヘテロアリールによって置換されたＣ１〜４アルキルであり、ここで、該環状基は、ハロ、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２フルオロアルキル、ＯＲ６、ＣＮ、Ｎ(Ｒ６)２、またはＮＯ２から選ばれる１個以上の置換基で置換され得て；
Ｒ６は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、該環状基は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、ＯＲ９、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｎ(Ｒ１０)２、またはＮＯ２から選ばれる１個以上の置換基で置換され得るか；あるいは、Ｎ(Ｒ１０)２基は、場合によりＯまたはＮＲ１０から選ばれる更なるヘテロ原子を含有する４−〜７−員へテロ環を形成し得て；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜４アルキル、ＯＲ６、Ｎ(Ｒ６)２、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜２アルキル、またはＣ１〜２フルオロアルキルであり；
Ｒ１０は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１１は、フェニルであり；そして、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ３〜７シクロアルキルであり；
但し、該化合物は、
ａ）４−(５−ピペリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)ピリジン；
ｂ）４−(３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔブチルエステル；
ｃ）４−[５−(４−ブチルシクロヘキシル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]ピリジン；
ｄ）３−[５−(４−ブチルシクロヘキシル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]ピリジン；または、
ｅ）３−[５−(４−プロピルシクロヘキシル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]ピリジン
ではない］
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｖは、式：
【化２】
2007517010.tif 000113
［式中、
Ｗ、ＸおよびＹは、ヘテロ原子の位置であるか、あるいはさもなければＣＨである］
で示される、Ｏ、ＮまたはＳから選ばれる３個までのヘテロ原子を含有する５−員ヘテロアリール環である、
請求項１記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項３】
Ｗ、ＸおよびＹのうちの２つはＮであり、そしてそれ以外はＯである、請求項２記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項４】
ＷはＮである、請求項２もしくは３に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項５】
ＡおよびＢのｎは共に０でない、請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項６】
Ａにおけるｎは０、１または２である、請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項７】
Ｂにおけるｎは２または３である、請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項８】
Ｒ１は、場合により１もしくは２個のハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ(Ｏ)ｍＲ６、ＣＯＮ(Ｒ６)２、Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ１０ＣＯＲ６、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)２、４−〜７−員ヘテロサイクリル、または５−もしくは６−員ヘテロアリール基によって置換された、４−ピリジルである、請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項９】
Ｒ１は、場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルＣ１〜４アルコキシ、またはＣＮによって置換された４−ピリジルである、請求項８記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１０】
Ｒ２は、Ｒ３によって置換された４−〜７−員シクロアルキル；または、Ｃ(Ｏ)ＯＲ４によって置換された、１個の窒素原子を含有する４−〜７−ヘテロサイクリルである、請求項１〜９のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１１】
Ｒ３は、ＯまたはＣ３〜７シクロアルキルによって置換され得るＣＨ２基を含み得る、Ｃ３〜８アルキルである、請求項１〜１０のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１２】
Ｒ４は、Ｃ２〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、またはＣ２〜８アルキニルであり、それらのうちのいずれかは場合により５個までのフッ素原子または塩素原子で置換され得て、Ｏ、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、１もしくは２個の窒素原子を含有する５−〜６−員ヘテロアリール、Ｃ１〜４アルキルＣ３〜７シクロアルキル、またはＣ１〜４アルキルアリールによって置換され得るＣＨ２基を含み得て、そしてそれらのうちのいずれかは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、ＯＲ６、またはＣＯ２Ｃ１〜４アルキルから選ばれる１個以上の置換基で置換され得る、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１３】
Ｒ４は、場合により５個までのフッ素原子または塩素原子で置換されたＣ３〜６アルキルであり、そしてＯまたはＣ３〜７シクロアルキルによって置換され得るＣＨ２基を含み得る、請求項１２記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１４】
Ｒ５はＣ１〜４アルキルである、請求項１〜１３のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１５】
実施例１、３〜８、１０〜１３、１６〜５０、もしくは５２〜１４９のいずれか１つに記載する式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１６】
式（Ｉｄ）：
【化３】
2007517010.tif 000114
［式中、
Ｗ、ＸおよびＹのうちの２つはＮであり、そしてそれ以外はＯであり；
Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−または(ＣＨ２)ｎであり；
Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−または(ＣＨ２)ｎであり、ここで、該ＣＨ２基のうちの１つは、Ｏ、ＮＲ５、Ｓ(Ｏ)ｍ、またはＣ(Ｏ)によって置換され得て；
両方のｎが０でないという条件で、ｎは独立して、０、１、２または３であり；
ｍは独立して、０、１または２であり；
ＲｘおよびＲｙは独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ(Ｏ)ｍＲ６、ＣＯＮ(Ｒ６)２、Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ１０ＣＯＲ６、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)２、４−〜７−員ヘテロサイクリル基、または５−もしくは６−員ヘテロアリール基から選ばれ；
Ｚは、Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、Ｃ(Ｏ)Ｒ３、Ｓ(Ｏ)２Ｒ３、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ４、または５−もしくは６−員窒素含有ヘテロアリール基であり；
Ｒ３は、Ｃ３〜８アルキル、Ｃ３〜８アルケニル、またはＣ３〜８アルキニルであり、それらのうちのいずれかは場合により５個までのフッ素原子または塩素原子で置換され得て、Ｏ、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜４アルキルＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアリール、Ｃ１〜４アルキルヘテロサイクリル、またはＣ１〜４アルキルヘテロアリールによって置換され得るＣＨ２基を含み得て、そしてそれらのうちのいずれかは場合により、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、ＯＲ６、ＣＮ、ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、Ｎ(Ｒ６)２、またはＮＯ２から選ばれる１個以上の置換基で置換され得て；
Ｒ４は、Ｃ２〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、またはＣ２〜８アルキニルであり、それらのうちのいずれかは場合により５個までのフッ素原子または塩素原子で置換され得て、Ｏ、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜４アルキルＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアリール、Ｃ１〜４アルキルヘテロサイクリル、またはＣ１〜４アルキルヘテロアリールによって置換され得るＣＨ２基を含み得て、そしてそれらのうちのいずれかは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、ＯＲ６、ＣＮ、ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、Ｎ(Ｒ６)２、またはＮＯ２から選ばれる１個以上の置換基で置換され得て；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ６は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、該環状基は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、ＯＲ９、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｎ(Ｒ１０)２、またはＮＯ２から選ばれる１個以上の置換基で置換され得るか；あるいは、場合によりＮ(Ｒ１０)２基は、ＯまたはＮＲ１０から選ばれる更なるヘテロ原子を含有する４−〜７−員へテロ環を形成し得て；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜２アルキル、またはＣ１〜２フルオロアルキルであり；そして、
Ｒ１０は、水素またはＣ１〜４アルキルである］
で示される請求項１記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１７】
式（Ｉｅ）：
【化４】
2007517010.tif 000115
［式中、
ＸおよびＹの１つはＮであり、それ以外はＯであり；
Ｑは、Ｏ、ＮＲ５、またはＣＨ２であり；
Ｒは、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ(Ｏ)ｍＲ６、ＣＯＮ(Ｒ６)２、Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ１０ＣＯＲ６、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)２、４−〜７−員ヘテロサイクリル基、または５−もしくは６−員ヘテロアリール基であり；
Ｒ４は、Ｃ２〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、またはＣ２〜８アルキニルであり、それらのうちのいずれかは場合により５個までのフッ素原子または塩素原子で置換され得て、Ｏ、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜４アルキルＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアリール、Ｃ１〜４アルキルヘテロサイクリル、またはＣ１〜４アルキルヘテロアリールによって置換され得るＣＨ２基を含み得て、そしてそれらのうちのいずれかは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、ＯＲ６、ＣＮ、ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、Ｎ(Ｒ６)２、またはＮＯ２から選ばれる１個以上の置換基で置換され得て；
Ｒ５は、Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒ６は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、該環状基は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、ＯＲ９、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｎ(Ｒ１０)２、またはＮＯ２から選ばれる１個以上の置換基で置換され得るか；あるいは、Ｎ(Ｒ１０)２基は、場合によりＯまたはＮＲ１０から選ばれる更なるヘテロ原子を含有する４−〜７−員へテロ環を形成し得て；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜２アルキル、またはＣ１〜２フルオロアルキルであり；
Ｒ１０は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；そして、
ｐは、０または１である］
で示される請求項１記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１つに記載の化合物もしくは但し書きｃ）〜ｅ）の化合物、またはそれらの医薬的に許容し得る塩、および医薬的に許容し得る担体を含有する、医薬組成物。
【請求項１９】
ＧＰＲ１１６が役割を果たしている疾患または病気の処置方法であって、請求項１〜１７のいずれか１つに記載の化合物もしくは但し書きａ）〜ｅ）の化合物、またはそれらの医薬的に許容し得る塩の有効な量を、処置が必要な被験者に投与する工程を含む、該方法。
【請求項２０】
満腹の制御方法であって、請求項１〜１７のいずれか１つに記載の化合物もしくは但し書きａ）〜ｅ）の化合物、またはそれらの医薬的に許容し得る塩の有効な量を、処置が必要な被験者に投与する工程を含む、該方法。
【請求項２１】
肥満症の処置方法であって、請求項１〜１７のいずれか１つに記載の化合物もしくは但し書きａ）〜ｅ）の化合物、またはそれらの医薬的に許容し得る塩の有効な量を、処置が必要な被験者に投与する工程を含む、該方法。
【請求項２２】
糖尿病の処置方法であって、請求項１〜１７のいずれか１つに記載の化合物もしくは但し書きａ）〜ｅ）の化合物、またはそれらの医薬的に許容し得る塩の有効な量を、処置が必要な被験者に投与する工程を含む、該方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
(技術分野)
本発明は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）作動薬に関する。特に、本発明は、満腹の制御因子として（例えば、肥満症の処置のため、および糖尿病の処置のため）有用なＧＰＲ１１６の作動薬に関する。
【０００２】
（背景技術）
肥満症は、身体サイズと比べて過剰量の脂肪組織の量を特徴とする。臨床的には、体脂肪量は、肥満度指数（ＢＭＩ：体重（ｋｇ）／身長（ｍ）２）またはウエスト周径によって見積もられる。ＢＭＩが３０以上であり、そして過体重であるとの医学的な結果が確証された場合に、個体は肥満であると見なされる。体重の増加（特に、異常な体脂肪の結果として）が糖尿病、高血圧症、心臓疾患、および多数の他の健康合併症（例えば、関節炎、発作、胆嚢疾患、筋肉および呼吸器の問題、背痛、癌さえも）の危険率の増大と関係することは、長期間にわたる承認された医学的な見方である。
【０００３】
肥満症の処置に対する薬理学的な方法は、エネルギーの摂取と消費との間のバランスを変えることによって、脂肪量を減少させることに主に関係する。多数の研究が、エネルギーホメオスタシスの制御に関与する、体脂肪蓄積(adiposity)と脳の回路網(brain circuitry)との関連を明確に確証している。直接的なおよび間接的な証拠は、多数の神経ペプチド経路（例えば、神経ペプチドＹ、およびメラノコルチン）に加えて、セロトニン作動性、ドーパミン作動性、アドレナリン作動性、コリン作動性、内在性カンナビノイド、オピオイド、およびヒスタミン作動性の経路が、エネルギーの摂取および消費の中心的なコントロールに関与する、ことを示唆している。視床下部中心はまた、体重および体脂肪蓄積の大きさの維持に関与する末梢系ホルモン(peripheral hormone)（例えば、インスリンおよびレプチン、並びに脂肪組織由来のペプチド）を感じることが可能である。
【０００４】
インスリン依存性Ｉ型糖尿病および非インスリン依存性ＩＩ型糖尿病に関係する病態生理学を目的とする薬物は、多数の潜在的な副作用を有し、そして患者の高い割合において異脂肪血症および高血糖に立ち向かうには適当ではない。処置は、個々の患者のダイエット、運動、低血糖症剤、およびインスリンを使用する必要性に焦点を当てることが多いが、しかし、新規な抗糖尿病剤（特に、より少ない副作用を有し、より耐性であり得る）に対する絶え間ない要求が存在する。
【０００５】
同様に、高血圧症およびその関連病態（例えば、アテローム硬化症、脂血症、高脂血症、および高コレステロール血症を含む）を特徴とする代謝症候群（シンドロームＸ）はインスリン感受性の低下と関係し、これは、感作時に異常な血中糖レベルを生じ得る。心筋虚血および微小血管疾患は、未処置または制御に乏しい代謝症候群に関係する確証された罹患である。
【０００６】
新規な抗肥満症剤および抗糖尿病剤（特に、より副作用が少なく、十分に耐性であるもの）に対する絶え間ない要求が存在する。
【０００７】
ＧＰＲ１１６は、WO00/50562（ヒトおよびラットの受容体の両方を開示する）中でＳＮＯＲＦ２５として同定されたＧＰＣＲであり、米国特許第6,468,756号はまた、マウス受容体（寄託番号：AAN95194（ヒト）、AAN9519（ラット）、およびANN95196（マウス））をも開示する。
【０００８】
ヒトにおいて、ＧＰＲ１１６は、膵臓、小腸、直腸および脂肪組織中で発現する。ヒトＧＰＲ１１６受容体の発現プロファイルは、肥満症および糖尿病の処置のための標的として潜在的な有用性を示す。
【０００９】
Williams J. P.による, Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening, 2000, 3, 43-50は、ドーパミンＤ４リガンドを同定するために設計された化合物ライブラリの一部として製造された、化合物：４−(５−ピペリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)ピリジン、および４−(３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔブチルエステルを開示する。
【００１０】
化合物：４−[５−(４−ブチルシクロヘキシル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]ピリジン、および３−[５−(４−プロピルシクロヘキシル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]ピリジン（Chem Div）、並びに３−[５−(４−ブチルシクロヘキシル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]ピリジン（Chembridge）は、商業的に入手可能であり／可能であった。これらの化合物について、医薬的な有効性が全くないことが示唆されている。
【００１１】
本発明は、満腹の末梢的な制御因子として（例えば、肥満症の処置のために、および糖尿病の処置のために）有用な、ＧＰＲ１１６の作動薬に関する。
【００１２】
（発明の概要）
式（Ｉ）：
【化１】
2007517010.tif 000002
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩は、ＧＰＲ１１６の作動薬であり、そして満腹の制御因子として、例えば肥満症および糖尿病の予防学的なまたは治療学的な処置において、有用である。
【００１３】
（発明の詳細な記載）
本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2007517010.tif 000003
［式中、
Ｖは、場合によりＣ１〜４アルキルによって置換される、Ｏ、ＮまたはＳから選ばれる４個までのヘテロ原子を含有する５−員ヘテロアリール環であり；
Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−または(ＣＨ２)ｎであり；
Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−または(ＣＨ２)ｎであり、該ＣＨ２基の１つはＯ、ＮＲ５、Ｓ(Ｏ)ｍ、Ｃ(Ｏ)、またはＣ(Ｏ)ＮＲ１２によって置換され得て；
ｎは独立して、０、１、２または３であり；
ｍは独立して、０、１または２であり；
Ｒ１は、３−もしくは４−ピリジル、４−もしくは５−ピリミジニル、または２−ピラジニルであり、それらのうちのいずれかは場合により１個以上の置換基によって置換され得て、ここで、該置換基は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ(Ｏ)ｍＲ６、ＣＯＮ(Ｒ６)２、Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ１０ＣＯＲ６、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)２、４−〜７−員ヘテロサイクリル基、または５−もしくは６−員ヘテロアリール基から選ばれ；
Ｒ２は、Ｒ３、Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、Ｃ(Ｏ)Ｒ３またはＳ(Ｏ)２Ｒ３によって置換された４−〜７−員シクロアルキル；無置換であるかまたはＣ(Ｏ)ＯＲ４、Ｃ(Ｏ)Ｒ３、Ｓ(Ｏ)２Ｒ３、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ４もしくはＰ(Ｏ)(ＯＲ１１)２によって置換された、１または２個の窒素原子を含有する４−〜７−員ヘテロサイクリル；あるいは、５−または６−員窒素含有ヘテロアリール基であり；
Ｒ３は、Ｃ３〜８アルキル、Ｃ３〜８アルケニル、またはＣ３〜８アルキニルであり、それらのうちのいずれかは場合により５個までのフッ素原子または塩素原子で置換され得て、Ｏ、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜４アルキルＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアリール、Ｃ１〜４アルキルヘテロサイクリル、またはＣ１〜４アルキルヘテロアリールによって置換され得るＣＨ２基を含み得て、そしてそれらのうちのいずれかは場合により、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、ＯＲ６、ＣＮ、ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、Ｎ(Ｒ６)２、またはＮＯ２から選ばれる１個以上の置換基で置換され得て；
Ｒ４は、Ｃ２〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、またはＣ２〜８アルキニルであり、それらのうちのいずれかは場合により５個までのフッ素原子または塩素原子によって置換され得て、Ｏ、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜４アルキルＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアリール、Ｃ１〜４アルキルヘテロサイクリル、またはＣ１〜４アルキルヘテロアリールによって置換され得るＣＨ２基を含み得て、そして、それらのうちのいずれかは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、ＯＲ６、ＣＮ、ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、Ｎ(Ｒ６)２、またはＮＯ２から選ばれる１個以上の置換基で置換され得て；
Ｒ５は、水素、Ｃ(Ｏ)Ｒ７、Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、Ｃ３〜７シクロアルキル、または場合によりＯＲ６、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、もしくはヘテロアリールによって置換されたＣ１〜４アルキルであり、ここで、該環状基は、ハロ、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２フルオロアルキル、ＯＲ６、ＣＮ、Ｎ(Ｒ６)２、またはＮＯ２から選ばれる１個以上の置換基で置換され得て；
Ｒ６は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、該環状基は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、ＯＲ９、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｎ(Ｒ１０)２、またはＮＯ２から選ばれる１個以上の置換基で置換され得るか；あるいは、Ｎ(Ｒ１０)２基は、場合によりＯまたはＮＲ１０から選ばれる更なるヘテロ原子を含有する４−〜７−員へテロ環を形成し得て；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜４アルキル、ＯＲ６、Ｎ(Ｒ６)２、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜２アルキル、またはＣ１〜２フルオロアルキルであり；
Ｒ１０は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１１は、フェニルであり；そして、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ３〜７シクロアルキルであり；
但し、該化合物は、
ａ）４−(５−ピペリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)ピリジン；
ｂ）４−(３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔブチルエステル；
ｃ）４−[５−(４−ブチルシクロヘキシル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]ピリジン；
ｄ）３−[５−(４−ブチルシクロヘキシル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]ピリジン；または、
ｅ）３−[５−(４−プロピルシクロヘキシル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]ピリジン
ではない］
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、に関する。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物の分子量は、８００以下が好ましく、６００以下がより好ましく、５００以下が特に好ましい。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物において、Ｖは、式：
【化３】
2007517010.tif 000004
［式中、
Ｗ、ＸおよびＹは、ヘテロ原子の位置であるか、あるいはさもなければＣＨである］
で示される、Ｏ、ＮまたはＳから選ばれる３個までのヘテロ原子を含有する５−員ヘテロアリール環である、ことが好ましい。
【００１６】
Ｖが示し得るへテロ環は、オキサジアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、チアゾール、またはピラゾールを含む。
【００１７】
Ｗ、ＸおよびＹのうちの２つはＮであり、そしてそれ以外はＯである、ことが好ましい。
【００１８】
ＷはＮである、ことが好ましい。
【００１９】
ＡおよびＢのｎは共に０でない、ことが好ましい。
【００２０】
Ａにおけるｎは０、１または２であることが好ましく、０がより好ましい。
【００２１】
Ｂにおけるｎは２または３であることが好ましく、２がより好ましい。
【００２２】
ＢにおけるＣＨ２基の１つが置換される場合には、それは、Ｏ、ＮＲ５、Ｓ(Ｏ)ｍ、またはＣ(Ｏ)によって置換されることが好ましく、ＯまたはＮＲ５によって置換されることがより好ましい。
【００２３】
Ｒ１は、場合により１もしくは２個のハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ(Ｏ)ｍＲ６、ＣＯＮ(Ｒ６)２、Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ１０ＣＯＲ６、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)２、４−〜７−員ヘテロサイクリル、または５−もしくは６−員ヘテロアリール基によって置換された４−ピリジルであることが好ましく；場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはＣＮによって置換された４−ピリジルであることがより好ましく；場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣＮによって置換された４−ピリジルであることがより一層好ましく；場合によりＣＮによって置換された４−ピリジルであることが特に好ましい。
【００２４】
Ｒ２が１または２個の窒素原子を含有する４−〜７−員ヘテロサイクリルである場合には、そのものは置換されていることが好ましく、該置換は該窒素原子上であることが好ましい。
【００２５】
Ｒ２は、Ｒ３またはＣ(Ｏ)ＯＲ３（特に、Ｒ３）によって置換された４−〜７−員シクロアルキル；Ｃ(Ｏ)ＯＲ４によって置換された、１個の窒素原子を含有する４−〜７−ヘテロサイクリル；６−員の窒素含有ヘテロアリール基であることが好ましく；Ｃ(Ｏ)ＯＲ４によって置換された、１個の窒素原子を含有する４−〜７−ヘテロサイクリルがより好ましい。
【００２６】
特に好ましいＲ２基はピペリジニルであり、特に窒素原子上でＣ(Ｏ)ＯＲ４によって置換された４−ピペリジニルである。
【００２７】
Ｒ３は、ＯまたはＣ３〜７シクロアルキルによって置換され得るＣＨ２基を含み得るＣ３〜８アルキルであることが好ましく、Ｒ３は、Ｃ３〜８アルキルであることがより好ましい。
【００２８】
Ｒ４は、Ｃ２〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、またはＣ２〜８アルキニルであることが好ましく、それらのうちのいずれかは場合により５個までのフッ素原子または塩素原子で置換され得て、Ｏ、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、１もしくは２個の窒素原子を含有する５−〜６−員ヘテロアリール、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、またはＣ１〜４アルキルアリールによって置換され得るＣＨ２基を含み得て、そしてそれらのうちのいずれかは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、ＯＲ６、またはＣＯ２Ｃ１〜４アルキルから選ばれる１個以上の置換基で置換され得る。
【００２９】
Ｒ４は、場合により５個までのフッ素原子または塩素原子（例えば、３個のフッ素原子または塩素原子）で置換されたＣ３〜６アルキルであることがより好ましく、そして、ＯまたはＣ３〜７シクロアルキルによって置換され得るＣＨ２基を含み得る。
【００３０】
Ｒ５は水素またはＣ１〜４アルキルであることが好ましく、Ｃ１〜４アルキルであることがより好ましい。
【００３１】
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ３〜７シクロアルキルであることが好ましく、Ｃ１〜４アルキルであることがより好ましい。
【００３２】
Ｒ７は、水素またはＣ１〜４アルキルであることが好ましい。
【００３３】
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４フルオロアルキルであることが好ましい。
【００３４】
各可変についての好ましい基は通常、各可変について別個に上で例示するが、本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）におけるいくつかのまたは各々の可変が各可変についての好ましい、より好ましい、または特に好ましい例示する基から選ばれる、ものを含む。従って、本発明は、好ましい、より好ましい、および特に好ましい例示する基の全ての組み合わせを含む、と意図する。上で例示する好ましさはまた、適用可能な場合には、以下の式（Ｉａ）〜（Ｉｅ）の化合物に適用する。
【００３５】
記載し得るある群の化合物は、式（Ｉａ）：
【化４】
2007517010.tif 000005
の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩である。ここで、上記式中、
Ｗ、ＸおよびＹのうちの２つはＮであり、そしてそれ以外はＯであり；
Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−または(ＣＨ２)ｎであり；
Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−または(ＣＨ２)ｎであり、該ＣＨ２基の１つはＯ、ＮＲ５、Ｓ(Ｏ)ｍ、Ｃ(Ｏ)、またはＣ(Ｏ)ＮＲ１２によって置換され得て；
ｎは独立して、０、１、２または３であり；
ｍは独立して、０、１または２であり；
Ｒ１は、３−もしくは４−ピリジル、４−ピリミジニル、または２−ピラジニルであり、それらのうちのいずれかは場合により１個以上の置換基によって置換され得て、ここで、該置換基は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＯＲ６ａ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ(Ｏ)ｍＲ６ｂ、Ｎ(Ｒ６)２、ＣＯＮ(Ｒ６)２、または５−もしくは６−員ヘテロアリール基から選ばれ；
Ｒ２は、Ｒ３、Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、Ｃ(Ｏ)Ｒ３、またはＳ(Ｏ)２Ｒ３によって置換された４−〜７−員シクロアルキル；無置換であるかまたはＣ(Ｏ)ＯＲ４、Ｃ(Ｏ)Ｒ３、Ｓ(Ｏ)２Ｒ３、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ４、もしくはＰ(Ｏ)(ＯＲ１１)２によって置換された、１または２個の窒素原子を含有する４−〜７−員ヘテロサイクリル；あるいは、５−または６−員窒素含有ヘテロアリール基であり；
Ｒ３は、Ｃ３〜８アルキル、Ｃ３〜８アルケニル、またはＣ３〜８アルキニルであり、それらのうちのいずれかは場合により５個までの塩素原子またはフッ素原子で置換され得て、Ｏ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルＣ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜４アルキルアリールによって置換され得るＣＨ２基をも含み得て、ここで、該シクロアルキル基は場合により、ハロまたはＣ１〜４アルキルから選ばれる１個以上の置換基によって置換され得て、そして該アリール基は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、ＯＲ６a、ＣＯＯＲ６ａ、ＣＮ、Ｎ(Ｒ６ｂ)２、またはＮＯ２から選ばれる１個以上の置換基で置換され得て；
Ｒ４は、Ｃ２〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、またはＣ２〜８アルキニルであり、それらのうちのいずれかは場合により５個までの塩素原子またはフッ素原子で置換され得て、Ｏ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルＣ３〜７シクロアルキル、アリール、またはＣ１〜４アルキルアリールによって置換され得るＣＨ２基をも含み得て、ここで、該シクロアルキル基は場合により、ハロまたはＣ１〜４アルキルから選ばれる１個以上の置換基によって置換され得て、そして該アリール基は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、ＯＲ６a、ＣＯＯＲ６ａ、ＣＮ、Ｎ(Ｒ６ｂ)２、またはＮＯ２から選ばれる１個以上の置換基で置換され得て；
Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルキルＣ３〜７シクロアルキルであり；
Ｒ６ａは独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４フルオロアルキルであり；
Ｒ６ｂは独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルキルＣ３〜７シクロアルキルであり；
Ｒ１１は、フェニルであり；そして、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ３〜７シクロアルキルであり；
但し、該化合物は、
ａ）４−(５−ピペリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)ピリジン；
ｂ）４−(３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔブチルエステル；
ｃ）４−[５−(４−ブチルシクロヘキシル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]ピリジン；
ｄ）３−[５−(４−ブチルシクロヘキシル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]ピリジン；または、
ｅ）３−[５−(４−プロピルシクロヘキシル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]ピリジン
ではない。
【００３６】
上記し得る更なる群の化合物は、式（Ｉｂ）：
【化５】
2007517010.tif 000006
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩である。ここで、上記式中、
Ｖは、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる４個までのヘテロ原子を含有する５−員ヘテロアリール環であり；
Ａは、(ＣＨ２)ｎであり；
Ｂは、(ＣＨ２)ｎであり、ここで、該ＣＨ２基の１つは、Ｏ、ＮＲ５、Ｓ(Ｏ)ｍ、またはＣ(Ｏ)によって置換され得て；
ｎは独立して、０、１、２または３であり；
ｍは、０、１または２であり；
Ｒ１は、３−もしくは４−ピリジル、または４−もしくは５−ピリミジニルであり、それらのうちのいずれかは場合により、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ(Ｏ)ｍＲ６、ＣＯＮ(Ｒ６)２、Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ１０ＣＯＲ６、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)２、４−〜７−員ヘテロサイクリル基、または５−もしくは６−員ヘテロアリール基から選ばれる１個以上の置換基によって置換され得て；
Ｒ２は、Ｒ３、Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、Ｃ(Ｏ)Ｒ３、もしくはＳ(Ｏ)２Ｒ３によって置換された４−〜７−員シクロアルキル；あるいは、無置換であるかまたはＣ(Ｏ)ＯＲ４、Ｃ(Ｏ)Ｒ３もしくはＳ(Ｏ)２Ｒ３によって置換された、１または２個の窒素原子を含有する４−〜７−員ヘテロサイクリルであり；
Ｒ３は、Ｃ３〜７アルキル、Ｃ３〜７アルケニル、またはＣ３〜７アルキニルであり、Ｏ、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜４アルキルＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアリール、Ｃ１〜４アルキルヘテロサイクリル、またはＣ１〜４アルキルヘテロアリールによって置換され得るＣＨ２基を含み得て、そして、それらのうちのいずれかは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、ＯＲ６、ＣＮ、Ｎ(Ｒ６)２、またはＮＯ２から選ばれる１個以上の置換基で置換され得て；
Ｒ４は、Ｃ２〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、またはＣ２〜７アルキニルであり、これは、Ｏ、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜４アルキルＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアリール、Ｃ１〜４アルキルヘテロサイクリル、またはＣ１〜４アルキルヘテロアリールによって置換され得るＣＨ２基を含み得て、そして、それらのうちのいずれかはハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、ＯＲ６、ＣＮ、Ｎ(Ｒ６)２、またはＮＯ２から選ばれる１個以上の置換基で置換され得て；
Ｒ５は、水素、Ｃ(Ｏ)Ｒ７、Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、または場合によりＯＲ６、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、もしくはヘテロアリールによって置換されたＣ１〜４アルキルであり、ここで、該環状基は、ハロ、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２フルオロアルキル、ＯＲ６、ＣＮ、Ｎ(Ｒ６)２、またはＮＯ２から選ばれる１個以上の置換基で置換され得て；
Ｒ６は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル基、またはヘテロアリールであり、ここで、該環状基は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、ＯＲ９、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｎ(Ｒ１０)２、またはＮＯ２から選ばれる１個以上の置換基で置換され得るか；あるいは、Ｎ(Ｒ１０)２基は、ＯまたはＮＲ１０から選ばれる更なるヘテロ原子を含有する４−〜７−員へテロ環を形成し得て；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜４アルキル、ＯＲ６、Ｎ(Ｒ６)２アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜２アルキル、またはＣ１〜２フルオロアルキルであり；そして、
Ｒ１０は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
但し、化合物は、
ａ）４−(５−ピペリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)ピリジン；
ｂ）４−(３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔブチルエステル；
ｃ）４−[５−(４−ブチルシクロヘキシル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]ピリジン；
ｄ）３−[５−(４−ブチルシクロヘキシル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]ピリジン；または、
ｅ）３−[５−(４−プロピルシクロヘキシル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]ピリジン、
ではない。
【００３７】
上記し得る更なる具体的な群の本発明の化合物は、式（Ｉｃ）：
【化６】
2007517010.tif 000007
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩である。ここで、上記式中、
Ｗ、ＸおよびＹのうちの２つはＮであり、そしてそれ以外はＯであり；
Ａは、(ＣＨ２)ｎであり；
Ｂは、(ＣＨ２)ｎであり、ここで、該(ＣＨ２)基の１つは、Ｏ、ＮＲ６、Ｓ(Ｏ)ｍ、またはＣ(Ｏ)によって置換され得て；
ｎは独立して、０、１、２または３であり；
ｍは、０、１または２であり；
Ｒ１は、３−もしくは４−ピリジル、または４−ピリミジニルであり、それらのうちのいずれかは場合により、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＯＲ５、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ(Ｒ６)２、ＣＯＮ(Ｒ６)２、または５−もしくは６−員ヘテロアリール基から選ばれる１個以上の置換基によって置換され得て；
Ｒ２は、Ｒ３、Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、Ｃ(Ｏ)Ｒ３もしくはＳ(Ｏ)２Ｒ３によって置換された４−〜７−員シクロアルキル；あるいは、無置換であるかまたはＣ(Ｏ)ＯＲ４、Ｃ(Ｏ)Ｒ３もしくはＳ(Ｏ)２Ｒ３によって置換された、１または２個の窒素原子を含有する４−〜７−員ヘテロサイクリルであり；
Ｒ３は、Ｃ３〜７アルキル、Ｃ３〜７アルケニル、またはＣ３〜７アルキニルであり、それらのうちのいずれかはＯ、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリールまたはＣ１〜４アルキルアリールによって置換され得るＣＨ２基を含み得て、そして該アリール基は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、ＯＲ５、ＣＮ、Ｎ(Ｒ６)２、またはＮＯ２から選ばれる１個以上の置換基で置換され得て；
Ｒ４は、Ｃ２〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、またはＣ２〜７アルキニルであり、それらのうちのいずれかはＯ、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、またはＣ１〜４アルキルアリールによって置換され得るＣＨ２基を含み得て、ここで、該アリール基は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、ＯＲ５、ＣＮ、Ｎ(Ｒ６)２、またはＮＯ２から選ばれる１個以上の置換基で置換され得て；
Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４フルオロアルキルであり；
Ｒ６は独立して、水素、またはＣ１〜４アルキルであり；
但し、該化合物は、
ａ）４−(５−ピペリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)ピリジン；
ｂ）４−(３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔブチルエステル；
ｃ）４−[５−(４−ブチルシクロヘキシル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]ピリジン；
ｄ）３−[５−(４−ブチルシクロヘキシル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]ピリジン；または、
ｅ）３−[５−(４−プロピルシクロヘキシル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]ピリジン、
ではない。
【００３８】
好ましい群の本発明は、式（Ｉｄ）：
【化７】
2007517010.tif 000008
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩である。ここで、上記式中、
Ｗ、ＸおよびＹのうちの２つはＮであり、そしてそれ以外はＯであり；
Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−または(ＣＨ２)ｎであり；
Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−または(ＣＨ２)ｎであり、ここで、該ＣＨ２基は、Ｏ、ＮＲ５、Ｓ(Ｏ)ｍ、またはＣ(Ｏ)によって置換され得て；
両方のｎが０でないという条件で、ｎは独立して、０、１、２または３であり；
ｍは独立して、０、１または２であり；
ＲｘおよびＲｙは独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ(Ｏ)ｍＲ６、ＣＯＮ(Ｒ６)２、Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ１０ＣＯＲ６、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)２、４−〜７−員ヘテロサイクリル基、または５−もしくは６−員ヘテロアリール基から選ばれ；
Ｚは、Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、Ｃ(Ｏ)Ｒ３、Ｓ(Ｏ)２Ｒ３、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ４、または５−もしくは６−員窒素含有ヘテロアリール基であり；
Ｒ３は、Ｃ３〜８アルキル、Ｃ３〜８アルケニル、またはＣ３〜８アルキニルであり、それらのうちのいずれかは場合により５個までのフッ素原子または塩素原子で置換され得て、Ｏ、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜４アルキルＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアリール、Ｃ１〜４アルキルヘテロサイクリル、またはＣ１〜４アルキルヘテロアリールによって置換され得るＣＨ２基を含み得て、そして、それらのうちのいずれかは場合により、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、ＯＲ６、ＣＮ、ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、Ｎ(Ｒ６)２、またはＮＯ２から選ばれる１個以上の置換基で置換され得て；
Ｒ４は、Ｃ２〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、またはＣ２〜８アルキニルであり、それらのうちのいずれかは場合により５個までのフッ素原子または塩素原子で置換され得て、Ｏ、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜４アルキルＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアリール、Ｃ１〜４アルキルヘテロサイクリル、またはＣ１〜４アルキルヘテロアリールによって置換され得るＣＨ２基を含み得て、そして、それらのうちのいずれかは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、ＯＲ６、ＣＮ、ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、Ｎ(Ｒ６)２、またはＮＯ２から選ばれる１個以上の置換基で置換され得て；
Ｒ６は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、該環状基は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、ＯＲ９、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｎ(Ｒ１０)２、またはＮＯ２から選ばれる１個以上の置換基で置換され得るか；あるいは、Ｎ(Ｒ１０)２基は場合により、ＯまたはＮＲ１０から選ばれる更なるヘテロ原子を含有する４−〜７−員へテロ環を形成し得て；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜２アルキル、またはＣ１〜２フルオロアルキルであり；そして、
Ｒ１０は、水素またはＣ１〜４アルキルである。
【００３９】
更に好ましい群の本発明の化合物は、式（Ｉｅ）：
【化８】
2007517010.tif 000009
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩である。ここで、上記式中、
ＸおよびＹの１つはＮであり、そしてそれ以外はＯであり；
Ｑは、Ｏ、ＮＲ５、またはＣＨ２であり；
Ｒは、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ(Ｏ)ｍＲ６、ＣＯＮ(Ｒ６)２、Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ１０ＣＯＲ６、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)２、４−〜７−員ヘテロサイクリル基、または５−もしくは６−員ヘテロアリール基であり；
Ｒ４は、Ｃ２〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、またはＣ２〜８アルキニルであり、それらのうちのいずれかは場合により５個までのフッ素原子または塩素原子で置換され得て、Ｏ、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜４アルキルＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアリール、Ｃ１〜４アルキルヘテロサイクリル、またはＣ１〜４アルキルヘテロアリールによって置換され得るＣＨ２基を含み得て、そして、それらのうちのいずれかはハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、ＯＲ６、ＣＮ、ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、Ｎ(Ｒ６)２、またはＮＯ２から選ばれる１個以上の置換基で置換され得て；
Ｒ５は、Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒ６は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、該環状基は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、ＯＲ９、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｎ(Ｒ１０)２、またはＮＯ２から選ばれる１個以上の置換基で置換され得るか；あるいは、Ｎ(Ｒ１０)２基は、場合によりＯまたはＮＲ１０から選ばれる更なるヘテロ原子を含有する４−〜７−員へテロ環を形成し得て；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜２アルキル、またはＣ１〜２フルオロアルキルであり；
Ｒ１０は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
ｐは、０または１である。
【００４０】
式（Ｉｅ）の化合物において、Ｒは、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはＣＮであることが好ましい。
【００４１】
記載し得る本発明の具体的な化合物は、実施例中に包含される化合物、およびその医薬的に許容し得る塩が挙げられる。
【００４２】
記載し得る化合物としては、
４−(３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメトキシ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−[５−(２−シアノピリジン−４−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル−メトキシ]ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−(３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメトキシ)ピペリジン−１−カルボン酸シクロペンチルエステル；
４−(３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメトキシ)ピペリジン−１−カルボン酸２,２,２−トリクロロエチルエステル；
４−[エチル−(３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル)アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−[メチル(３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル)アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸シクロペンチルエステル；および、
４−{[メチル(３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル)アミノ]メチル}ピペリジン−１−カルボン酸２,２,２−トリクロロエチルエステル、
並びに、それらの医薬的に許容し得る塩、を挙げることができる。
【００４３】
特に断らない限り、本明細書中で使用する用語「アルキル」、並びに接頭語「アルカ(alk)」を有する他の基（例えば、アルケニル、アルキニルなど）は、直鎖もしくは分枝、またはそれらの組み合わせであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどを含む。「アルケニル」、「アルキニル」およびその他の用語は、少なくとも１個の不飽和の炭素−炭素結合を有する炭素鎖を含む。
【００４４】
用語「フルオロアルキル」とは、１個以上のフッ素原子によって置換されたアルキル基（例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、およびＣＦ３）を含む。
【００４５】
用語「シクロアルキル」とは、ヘテロ原子を全く含有しない炭素環を意味し、そして単環式の飽和炭素環を含む。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを含む。
【００４６】
用語「ハロ」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を含む。
【００４７】
用語「アリール」とは、フェニルおよびナフチル（特に、フェニル）を含む。
【００４８】
特に断らない限り、用語「ヘテロサイクリル」および「ヘテロ環」とは、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる３個までのヘテロ原子を含有する、４−〜１０−員の単環式および二環式の飽和環（例えば、４−〜７−員の単環式の飽和環）を含む。ヘテロ環の例としては、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン(oxepane)、オキソカン(oxocane)、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、チエパン、チオカン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン(azocane)、[１,３]ジオキサン、オキサゾリジン、ピペラジンなどを含む。ヘテロ環の他の例は、硫黄含有環の酸素化形態を含む。従って、テトラヒドロチオフェン１−オキシド、テトラヒドロチオフェン１,１−ジオキシド、テトラヒドロチオピラン１−オキシド、およびテトラヒドロピラン１,１−ジオキシドもまたヘテロ環と考える。
【００４９】
Ｒ２がとり得るヘテロ環の例としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、およびピペラジンを含む。Ｒ２ヘテロサイクリル基はまた、別のヘテロ原子を含み得る（例えば、モルホリン）。
【００５０】
特に断らない限り、用語「ヘテロアリール」とは、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる４個までのヘテロ原子を含有する、単環式および二環式の５−〜１０−員（例えば、単環式の５−または６−員）のヘテロアリール環を含む。該ヘテロアリール環の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルを含む。二環式ヘテロアリール基は、５−または６−員のヘテロアリール環がフェニルまたは別のへテロ芳香族基と縮合した、二環式のヘテロ芳香族基を含む。該二環式へテロ芳香環の例としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、およびプリンが挙げられる。
【００５１】
本明細書中に記載する化合物は、１個以上の不斉中心を含み得て、従って、ジアステレオマーおよび光学異性体を与え得る。本発明は、全ての可能なジアステレオマー、並びにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、全ての可能な位置異性体、およびそれらの医薬的に許容し得る塩を含む。特定の位置に決定的な立体化学を有しない上記の式（Ｉ）を示す。本発明は、式（Ｉ）の全ての立体異性体、およびそれらの医薬的に許容し得る塩を含む。更に、立体異性体の混合物、並びに単離された具体的な立体異性体をも含む。該化合物を製造するのに使用する合成方法の間、または当該分野の当業者にとって知られるラセミ化またはエピマー化の使用の際に、該方法の生成物は立体異性体の混合物であり得る。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物の互変異性体が存在する場合には、本発明は、特に断らない限り、いずれかの可能な互変異性体、およびそれらの医薬的に許容し得る塩、並びにそれらの混合物を含む。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容し得る塩が溶媒和物または多形の形態で存在する場合には、本発明は、いずれかの可能な溶媒和物および多形の形態を含む。溶媒和物を形成する溶媒の種類は、溶媒が薬理学的に許容し得る限り、特に限定されない。例えば、水、エタノール、プロパノール、アセトンなどを使用し得る。
【００５４】
用語「医薬的に許容し得る塩」とは、医薬的に許容し得る非毒性の塩基または酸から製造する塩を意味する。本発明の化合物が酸性である場合には、その対応する塩は、医薬的に許容し得る非毒性の塩基（例えば、無機塩基および有機塩基を含む）から容易に製造し得る。該無機塩基由来の塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第２銅、第１銅）、第２鉄、第１鉄、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を含む。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩が特に好ましい。医薬的に許容し得る有機の非毒性塩基由来の塩は、第１級、第２級、および第３級のアミン、並びに環状アミン、および置換アミン（例えば、天然および合成の置換アミン）の塩を含む。該塩を生成することができる他の医薬的に許容し得る有機の非毒性塩基としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ',Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミンエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを含む。
【００５５】
本発明の化合物が塩基性である場合には、その対応する塩は、医薬的に許容し得る非毒性の酸（例えば、無機酸および有機酸を含む）から容易に製造し得る。該酸としては例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物は医薬的な使用を意図するので、それらは実質的に純粋な形態で供することが好ましく、例えば少なくとも６０％純度であり、少なくとも７５％純度がより好ましく、少なくとも９８％純度が特に好ましい（％は、重量基準での重量に基づく）。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物は、以下に記載する通り製造し得る。ここで、例示の目的で、−Ｖ−は式：
【化９】
2007517010.tif 000010
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｂ、Ｗ、ＸおよびＹは上で定義する通りである］
の基として示される。
【００５８】
式（Ｉ）（式中、ＸはＮであり、ＹはＯであり、そしてＷはＮである）の化合物は、反応式１中に例示する方法に従って製造し得る。式２のニトリルは、商業的に入手可能であるか、あるいは公知の技術を用いて製造し得る。式２の化合物を適当な溶媒（例えば、エタノール−水）中、高温でヒドロキシルアミンを用いて処理して、式３のアミドキシムを得る（アミドキシムの製造は更に、A. R. Martinらによる, J. Med. Chem., 2001, 44, 1560によって記載されている）。式３の化合物は、式４の酸（これはそれ自身、商業的に入手可能であるか、あるいは公知の技術を用いて容易に製造し得る）と縮合する。該縮合は第１に、例えば混合酸無水物の生成による式４の化合物の活性化を包含する。該混合酸無水物の生成は、該酸を、適当な塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、適当な溶媒（例えば、ＴＨＦまたはトルエン）中でクロロホルメート（例えば、クロロギ酸イソブチル）を用いて処理し、続いて、式３の化合物を加えることによる。別法として、式４の化合物は、酸ハライド（これは、該酸を、適当な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２−ＤＭＦ）中で、例えば塩化オキサリルを用いて処理することによって生成する）への変換によって活性化し得る。式３のアミドキシムと式４の酸との縮合から生成する中間体を、適当な溶媒（例えば、トルエンまたはキシレン）中に溶解し、そして加熱還流し、ディーン−スターク装置によるかまたはモレキュラーシーブによって混入する水を除去して、式（Ｉ）のオキサジアゾールを得る。別法として、式３のアミドキシムは第１に、適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で適当な塩基（例えば、水素化ナトリウム）、引き続いて式５のエステルを用いて処理し得る。この混合物の加熱により、式（Ｉ）のオキサジアゾール（このプロセスは更に、R. H. Machらによる, Bioorg. Med. Chem., 2001, 9, 3113によって例示されている）をも得る。
【化１０】
2007517010.tif 000011
【００５９】
式（Ｉ）（式中、ＸはＯであり、ＹはＮであり、そしてＷはＮである）の化合物は、反応式２中に概説する方法に従って製造し得る。式６のニトリルは、商業的に入手可能であるか、あるいは公知の技術を用いて製造し得る。これらは、上記の通り、式７の対応するアミドキシムに変換し、引き続いて、式８の酸（これは、商業的に入手可能であるか、あるいは当該分野の当業者によって容易に製造し得る）と縮合し得る。この縮合は、反応式１中に記載するのと同じ様式で行なって、式（Ｉ）の対応するオキサジアゾールを得る。
【化１１】
2007517010.tif 000012
【００６０】
式（Ｉ）（式中、ＸはＮであり、ＹはＮであり、そしてＷはＯである）の化合物は、反応式３中に概説する通り製造し得る。式９のアシルクロリドは、商業的に入手可能であるか、あるいは公知の方法を用いて製造し得る。式１０の酸ヒドラジドは、例えば、対応するエステルのエタノール性溶液をヒドラジンを用いて処理することによって、容易に得ることができる（更なる詳細は、K. M. Kahnらによる, Bioorg. Med. Chem., 2003, 11, 1381を参照）。式９のアシルクロリドを、適当な溶媒（例えば、ピリジン）中で式１０の酸ヒドラジドを用いて処理することにより、式１１の化合物を得て（更には、V. N. Kerrらによる, J. Am. Chem. Soc., 1960, 82, 186によって例示）、次いでこのものを高温でＰＯＣｌ３によって式（Ｉ）の化合物に変換する（このプロセスは更に、S-A. Chenらによる, J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 2296によって記載されている）。同様に、式（Ｉ）（式中、Ｘ＝Ｙ＝Ｗは、Ｎである）の化合物は、１０のアミドラゾン(amidrazone)アナログを適当な活性化カルボン酸誘導体（例えば、９）と縮合することによって製造し得る。この反応における反応性の基は交換することができ、すなわち、式Ｒ１−Ａ−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨＮＨ２のアミドラゾンを活性化カルボン酸誘導体ＬＧ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｂ−Ｒ２（ここで、ＬＧはハロゲンまたはオキシカルボニルである）と縮合することによって、式（Ｉ）の化合物を得ることができる（P. H. Olesenらによる, J. Med. Chem., 2003, 46, 3333-3341）。
【化１２】
2007517010.tif 000013
【００６１】
式（Ｉ）（式中、ＸはＮであり、ＹはＮであり、そしてＷはＳである）の化合物はまた、適当な溶媒（例えば、トルエンまたはアセトニトリル）中で、ローソン(Lawesson)試薬と一緒に加熱することによって、式１１の化合物から製造し得る（D. Alkerらによる, J. Med. Chem., 1989, 32, 2381-2388）。式（Ｉ）（式中、ＸはＳであり、ＹはＮであり、そしてＷはＮである）の化合物は、式１２の化合物（反応式４）（これは、商業的に入手可能である）から得ることができ、あるいは、標準的な条件下で対応するカルボニル化合物およびローソン試薬から容易に製造し得る。式１２の化合物を、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、約２０℃で式１３の化合物を用いて処理することにより、式１４の化合物を得る。式１３の化合物は、対応するジメチルアミドをメールワイン(Meerwein)試薬を用いて処理することによって得ることができる（詳細は、M. Brownによる, 米国特許3,092,637号を参照）。次いで、式１４の化合物は、適当な溶媒（例えば、メタノール）中、塩基（例えば、ピリジン）の存在下で、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸を用いて環化する（更なる詳細は、A. MacLeodらによる, J. Med. Chem., 1990, 33, 2052を参照）。
【化１３】
2007517010.tif 000014
【００６２】
式（Ｉ）（式中、ＸはＮであり、ＹはＳであり、そしてＷはＮである）の位置異性体誘導体は、反応体の官能性を逆転させることによって（その結果、Ｒ１フラグメントはアセタール部分を含み、そして該Ｒ２フラグメントはチオカルボニルを含む）、同様な様式で製造し得る。
【００６３】
式（Ｉ）（式中、ＷはＯであり、ＸはＮであり、そしてＹはＣＨである）の化合物は、式１５の化合物（反応式５）から製造し得る。式１５の化合物は、商業的に入手可能であるか、あるいは公知の技術を用いて製造する。式１６のクロリドは、商業的に入手可能であるか、あるいは標準的な条件を用いて対応するケトンをクロロ化する（例えば、ケトンのメタノール溶液に塩素ガスをバブルする）ことによって、容易に得ることができる（更なる詳細は、R. Gallucci & R. Goingによる, J. Org. Chem., 1981, 46, 2532を参照）。式１５の化合物を適当な溶媒（例えば、トルエン）中、例えば約１００℃で加熱しながら、式１６のクロリドと混合することにより、式（Ｉ）の化合物を得る（更なる情報は、A. Hassnerらによる, Tetrahedron, 1989, 45, 6249を参照）。式（Ｉ）（式中、ＷはＯであり、ＸはＣＨであり、そしてＹはＮである）の化合物は、該反応体の官能性を逆転させることによって（その結果、Ｒ１フラグメントはハロケトン部分を含み、そして該Ｒ２フラグメントはＣ(Ｏ)ＮＨ２を含む）、同様な様式で得ることができる。
【化１４】
2007517010.tif 000015
【００６４】
別法として、式（Ｉ）（式中、ＸはＳであり、ＷはＮであり、そしてＹはＣＨである）の化合物はまた、式１６の化合物から得ることもできる。式１５の化合物を五硫化リンと一緒に加熱し、式１６の化合物を加え、続いて更に加熱することにより、式（Ｉ）の化合物を得る（更なる詳細は、R. Kurkjy & E. Brownによる, J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 5778を参照）。得ることができる位置異性体の化合物（式中、ＸはＣＨであり、ＷはＮであり、そしてＹはＳである）は、反応体の官能性を逆転させることによって（その結果、Ｒ１フラグメントはハロケトン部分を含み、そしてＲ２フラグメントはＣ(Ｏ)ＮＨ２を含む）、同様な様式で得ることができる。
【００６５】
式Ｉ（式中、ＷはＮであり、ＸはＯであり、そしてＹはＣＨである）の化合物は、反応式５について概説するのと同様な条件下で、式１５および式１７の化合物（反応式６）から得ることができる。式Ｉ（式中、ＷはＳであり、ＸはＮであり、そしてＹはＣＨである）の化合物はまた、上記の五硫化リンに関する条件を用いて、式１５および式１７の化合物からも製造し得る。
【化１５】
2007517010.tif 000016
【００６６】
式（Ｉ）（式中、ＸはＯであり、ＹはＮであり、そしてＷはＣＨである；ＸはＮであり、ＹはＯであり、そしてＷはＣＨである）の化合物は、式２０の化合物（反応式７）から得ることができる。式１８の化合物の、式１９（式中、Ｑはアルコキシドまたはクロリドである）の化合物を用いるアシル化は、標準的な条件下で（例えば、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、通常低温で、適当な塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミドまたはエトキシカリウム）を用いる、ケトン１８の脱プロトン化）、生じ得る。式２０の化合物を、高温で（例えば、７５℃）適当な溶媒（例えば、エタノール）中、ヒドロキルアミンを用いて処理することにより、イソオキサゾールの両方の位置異性体の混合物である、式（Ｉ）の化合物を得る。標準的な分離技術（例えば、シリカゲルクロマトグラフィー精製）を用いて、個々の異性体を単離し得る（更なる詳細は、M. Rowleyらによる, J. Med. Chem., 1997, 40, 2374を参照）。
【化１６】
2007517010.tif 000017
【００６７】
式（Ｉ）（式中、ＸはＳであり、ＹはＮであり、そしてＷはＣＨである）の化合物は、式（Ｉ）（式中、ＸはＯであり、ＹはＮであり、そしてＷはＣＨである）の化合物を、適当な溶媒（例えば、エタノール）中、酸化白金を用いて水素化し、続いて五硫化リンと一緒に加熱することによって得ることができて、式（Ｉ）（式中、ＸはＳであり、ＹはＮであり、そしてＷはＣＨである）の化合物を得ることができる（更なる詳細は、G. Wiegandらによる, J. Med. Chem., 1971, 14, 1015を参照）。位置異性体（ここで、ＸはＮであり、ＹはＳであり、そしてＷはＣＨである）の製造の詳細はまた、G. Wiegandによる上記を参照。
【００６８】
式（Ｉ）（式中、ＸはＮであり、ＹはＮであり、そしてＷはＣＨである）の化合物は、式２０の化合物から得ることができる。式２０の化合物を、適当な溶媒（例えば、メタノール）中でヒドラジンを用いて処理することにより、式（Ｉ）（式中、ＸはＮであり、ＹはＮであり、そしてＷはＣＨである）の化合物を得る（このプロセスは、更にR. Bakerらによる, J. Med. Chem., 1997, 40, 2374によって例示されている）。
【００６９】
式（Ｉ）（式中、ＸはＣＨであり、ＹはＮであり、そしてＷはＮである）の化合物は、反応式８に記載する通りに製造し得る。式２３のブロミドは、商業的に入手可能であるか、あるいは例えばケトンの水溶液をＢｒ２およびＨＢｒを用いて処理することによって、対応するケトンから製造し得る（J. Y. Beckerらによる, Tetrahedron Lett., 2001, 42, 1571によって記載する）。式２２のアミジンは、例えば式２１の対応するアルキルイミデートを適当な溶媒（例えば、エタノール）中でアンモニアを用いて処理することによる、公知の方法によって製造し得る（D. A. Pearsonらによる, J. Med. Chem., 1996, 39, 1372によって詳述する）。式２１のイミデートは、逆に、例えば対応するニトリルを、適当な溶媒（例えば、メタノール）中でＨＣｌを用いて処理することによって生成し得る（更なる詳細は、J. P. Lokensgardらによる, J. Org. Chem., 1985, 50, 5609を参照）。式２２のアミジンを、適当な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中で式２３のブロミドと反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を得る（N. J. Livertonらによる, J. Med. Chem., 1999, 42, 2180によって例示されている）。
【化１７】
2007517010.tif 000018
【００７０】
位置異性体の化合物（式中、ＸはＮであり、ＹはＣＨであり、そしてＷはＮである）は、反応体の官能性を逆転させることによって（その結果、Ｒ１フラグメントはアミジン部分を含み、そしてＲ２フラグメントはブロミドを含む）、同様な様式で得ることができる。
【００７１】
式（Ｉ）（式中、ＸはＣＨであり、ＹはＣＨであり、そしてＷはＮである）の化合物は、反応式９中に例示する通り製造し得る。式２５のジケトンは、例えば式２４のケトン（これは、商業的に入手可能であるか、あるいは公知の技術を用いて容易に製造する）を、適当な溶媒（例えば、ベンゼン）中、適当な触媒を用いて式２３のブロミドと縮合させることによって、容易に入手し得る。例示的な例は、O. G. Kulinkovichらによる, Synthesis, 2000, 9, 1259によって記載されている。パール−クノール(Paal-Knor)反応を用いて、式２５のジケトンは、例えば適当な溶媒（例えば、エタノール）中、高温で、炭酸アンモニウムを用いて処理して（更なる詳細は、R. A. Jonesらによる, Tetrahedron, 1996, 52, 8707を参照）、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【化１８】
2007517010.tif 000019
【００７２】
式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、カルバメート基またはスルホンアミド基のいずれかを含む）の化合物は、反応式１０中に記載する通り製造し得る。式２６（式中、Ｐは適当な保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である）の化合物は、上記の反応式１−９中に概説する通り製造し得る。該保護基は、第１に適当な条件下で除去して、式２７の化合物を得る。Ｂｏｃ基の場合には、このものは、式２６の化合物を、適当な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中で、適当な酸（例えば、トリフルオロ酢酸）を用いて処理することによって達成し得る。式２７の化合物を、適当な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中、適当な塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、式２８のクロロホルメート（これは、通常商業的に入手可能であるか、あるいは容易に製造し得る）を用いて処理することにより、式（Ｉ）の化合物を得る。同様に、式２７の化合物は、適当な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中、適当な塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、式２９のスルホニルクロリド（これは、通常商業的に入手可能であるか、あるいは容易に製造し得る）と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。式（Ｉ）（式中、Ｒ２はウレア部分を含む）の化合物は、式１３の化合物を式Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ４のイソシアネートと反応させることによって製造し得る。式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、ヘテロアリール基で置換された４−〜７−員ヘテロサイクリルである）の化合物は、アミン２７を、Ｐｄ(０)触媒下、適当なリガンドおよび塩基の存在下で、適当なヘテロアリールクロリドまたはブロミドと反応させることによって製造し得る（Urgaonkar, S.; Hu, J.-H.; Verkade, J. G.による, J. Org. Chem. 2003, 68, 8416-8423）。
【化１９】
2007517010.tif 000020
【００７３】
式（Ｉ）（式中、Ｒ２はアミド基を含む）の化合物は、式２７の化合物と、適当な酸（Ｒ３ＣＯＯＨ）またはその活性化誘導体とから、アミド結合生成反応において、製造し得る。
【００７４】
式（Ｉ）（式中、Ｒ２はエステル基を含む）の化合物は、反応式１１中に例示する通り製造し得る。式３０（式中、Ｒはアルキル基（例えば、メチル基）である）の化合物は、反応式１〜９中に記載する方法を用いて製造し得る。該アルキル基は第１に適当な条件下で除去して、式３１の化合物を得る。例えば、ＲがＭｅである場合には、式３０の化合物は、適当な溶媒（例えば、水−メタノール）中、適当なアルカリ（例えば、ＬｉＯＨ）の存在下で加水分解し得る。次いで、式３１の酸は、式３２のアルコール（これは、商業的に入手可能であるか、あるいは公知の技術を用いて製造し得る）と縮合する。該縮合は、例えば式３１の化合物を、塩化チオニルの存在下で式３２のアルコールを用いて処理することによって達成して、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【化２０】
2007517010.tif 000021
【００７５】
式（Ｉ）（式中、Ｒ３はエーテル基である）の化合物はまた、反応式１２中に例示する通り、式３０の化合物から製造し得る。式３０の化合物は、適当な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中、適当な還元剤（例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム）の作用によって、対応するアルコール３３に変換することができ、次いで、第１に適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、適当な塩基（例えば、水素化ナトリウム）を用いて処理して、続いて適当なアルキル化剤（例えば、式３４のアルキルハライド）を用いて処理して、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【化２１】
2007517010.tif 000022
【００７６】
式（Ｉ）（式中、ＢはＮＲ５基を含み、ここで、Ｒ５は水素である）の化合物は更に、アシル化、スルホニル化、および還元的アミノ化のそれぞれについて当該分野の当業者にとって知られる標準的な技術を用いて、式（Ｉ）（式中、Ｒ５はＣ(Ｏ)Ｒ７、Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、または場合により置換されたＣ１〜４アルキル基である）の化合物に変換し得る。
【００７７】
式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、場合によりＣＮで置換されたピリジルである）の化合物は、ライサート(Reissert)反応によって、対応する無置換ピリジンから製造し得る（Fife, W. K.による, J. Org. Chem. 1983, 48, 1375-1377）。同様な反応を用いて、Ｒ１が場合によりハロゲンで置換されたピリジルである化合物を製造し得る（Walters, M. A.; Shay, J. J.による, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 7575-7578）。Ｒ１が場合によりハロゲンで置換された化合物は、遷移金属触媒のクロス−カップリング反応によって、対応する化合物（ここで、Ｒ１は、場合によりＣ１〜４アルキルで置換されたピリジルである）に変換し得る（Furstner, A.らによる, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13856-13863）。
【００７８】
他の式（Ｉ）の化合物は、上記の方法と同様な方法、またはそれ自体知られる方法によって製造し得る。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物の製造に関する更なる詳細は、実施例中に記載する。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物は、単独で、または式（Ｉ）の化合物の少なくとも２（例えば、５〜１,０００（１０〜１００がより好ましい）の化合物）を含有する化合物ライブラリとして製造し得る。化合物ライブラリは、当該分野の当業者にとって知られる方法を用いて、コンビナトリアルな「スプリット・アンド・ミックス(split and mix)」方法、またはマルチプル・パラレル製造法（液相または固相の化学のいずれかを使用する）によって、製造し得る。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物の製造の間、中間体の化合物における不安定な官能基（例えば、ヒドロキシ基、カルボキシ基、およびアミノ基）は保護され得る。該保護基は、式（Ｉ）の化合物の製造におけるいずれかの段階で除去し得て、あるいは式（Ｉ）の最終化合物中に存在し得る。様々な不安定な官能基を保護し得る方法、および得られる保護された誘導体を切断する方法の包括的な記載は、例えばProtective Groups in Organic Chemistry, T. W. Greene、およびP. G. M. Wutsによる, (1991) Wiley-Interscience, New York, 2版中に示されている。
【００８２】
上で定義するいずれかの新規な中間体はまた、本発明の範囲内に含まれる。
【００８３】
上記する通り、式（Ｉ）の化合物は、ＧＰＲ１１６作動薬として（例えば、肥満症および糖尿病の治療および／または予防のため）有用である。該使用において、式（Ｉ）の化合物は通常、医薬組成物の形態で投与する。
【００８４】
本発明はまた、医薬としての使用のための、式（Ｉ）の化合物（但し書きｃ）〜ｅ）の化合物を含む）またはその医薬的に許容し得る塩をも提供する。
【００８５】
本発明はまた、医薬的に許容し得る担体と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物（但し書きｃ）〜ｅ）の化合物を含む）を含有する医薬組成物をも提供する。
【００８６】
該組成物は、医薬的に許容し得る担体、および非毒性の治療学的に有効な量の式（Ｉ）の化合物（但し書きｃ）〜ｅ）の化合物を含む）またはそれらの医薬的に許容し得る塩を含む、ことが好ましい。
【００８７】
その上、本発明はまた、医薬的に許容し得る担体、および非毒性の治療学的に有効な量の式（Ｉ）の化合物（但し書きａ）〜ｅ）の化合物を含む）またはそれらの医薬的に許容し得る塩を含有する、ＧＰＲ１１６を調節することによる疾患の処置のための、満腹の制御因子としての（例えば、肥満症および糖尿病の予防学的なまたは治療学的な処置を得る）、医薬組成物を提供する。
【００８８】
該医薬組成物は、場合により他の治療学的な活性成分またはアジュバントを含み得る。いずれかの場合において最も適当な経路は、宿主、並びに活性成分を投与する病気の性質および激しさに依存するが、該組成物は、経口、直腸、局所、および非経口（例えば、皮下、筋肉内、および静脈内を含む）投与に適当な組成物を含む。該医薬組成物は、１回投与形態で容易に供し、そして製薬の分野においてよく知られるいずれかの方法によって製造することができる。
【００８９】
実際に、式（Ｉ）の化合物（但し書きａ）〜ｅ）の化合物を含む）またはその医薬的に許容し得る塩は、通常の医薬的な配合技術に従って、医薬的な担体と密に混合して、活性成分として組み合わせることができる。該担体は、投与（例えば、経口または非経口（静脈内を含む））に所望される製剤の形態に依存して広範囲な形態をとり得る。
【００９０】
従って、該医薬組成物は、経口投与に適当な別個の単位（例えば、カプセル剤、サッシェ、または錠剤）（各々は、予め決めた量の活性成分を含有する）として、供することができる。更に、該組成物は、散剤、顆粒剤、液剤、水性液体中の懸濁剤、非水性液体、油中水滴型乳剤、水中油滴型乳剤として、供し得る。上記の通常の投与形態に加えて、式（Ｉ）の化合物（但し書きａ）〜ｅ）の化合物を含む）またはその医薬的に許容し得る塩はまた、徐放性の方法および／または運搬デバイスによって投与し得る。該組成物は、いずれかの製薬の方法によって製造し得る。通常、該方法は、活性成分を、１個以上の必要な成分を構成する担体と一緒にする工程を含む。通常、該組成物は、活性成分を、液体担体もしくは微細化した固体の担体、またはその両方と均一におよび密に混合することによって製造する。次いで、該生成物は容易に成型して、所望する提供物とし得る。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物（但し書きａ）〜ｅ）の化合物を含む）またはその医薬的に許容し得る塩はまた、１個以上の他の治療学的に活性な化合物と組み合わせて、医薬組成物中に含有し得る。
【００９２】
使用する医薬的な担体は例えば、固体、液体、または気体であり得る。固体の担体の例としては、ラクトース、テラアルバ(terra alba)、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸を含む。液体担体の例としては、糖シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、および水を挙げられる。気体の担体の例としては、二酸化炭素および窒素を含む。
【００９３】
経口投与形態のための組成物を製造する際に、いずれかの通常の医薬的な媒質を使用し得る。例えば、水、グリコール、油、アルコール、芳香剤、保存剤、着色剤などを使用して、経口液体製剤（例えば、懸濁剤、エリキシル剤、および液剤）を得ることができる；一方、担体（例えば、デンプン、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造顆剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤など）を使用して、経口固体の製剤（例えば、散剤、カプセル剤、および錠剤）を得ることができる。それらの投与の容易さのために、錠剤およびカプセル剤が好ましい経口投与単位（固体の医薬的な担体を使用する）である。場合により、錠剤は、標準的な水性または非水性の技術によってコーティングし得る。
【００９４】
本発明の組成物を含有する錠剤は、場合により１個以上の補助的な成分またはアジュバントと一緒に、圧縮または成型することによって製造し得る。圧縮錠剤は、適当な機械中で、流動性形態（例えば、粉末または顆粒）の活性成分を圧縮し、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈物、界面活性剤または分散剤と混合することによって製造し得る。成型錠剤は、適当な機械中で不活性な液体希釈物を用いて湿らせた粉末状化合物の混合物を成型することによって製造し得る。各錠剤は、活性成分の約０．０５ｍｇ〜約５ｇを含むことが好ましく、そして各サッシェまたはカプセル剤は、活性成分の約０．０５ｍｇ〜約５ｇを含有することが好ましい。
【００９５】
例えば、ヒトへの経口投与を意図する製剤は、活性薬物の約０．５ｍｇ〜約５ｇを含み得て、これは、適当なおよび便利な量（組成物の全体の約５〜約９５％まで変わり得る）の担体物質と一緒に配合する。１回投与形態は通常、活性成分を約１ｍｇ〜約２ｇの間（典型的には、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇ）で含む。
【００９６】
非経口投与に適当な本発明の医薬組成物は、水中の活性化合物の液剤または懸濁剤として製造し得る。適当な界面活性剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）をも含み得る。分散剤はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、および油中のそれらの混合物中で製造し得る。更に、保存剤を、微生物の有害な増殖を防止するために含有し得る。
【００９７】
注射使用に適当な本発明の医薬組成物は、減菌の水性液剤または分散剤を含む。その上、該組成物は、該減菌注射可能な液剤または分散剤の即座の調製のための減菌散剤の形態であり得る。全ての場合に、最終的な注射可能な形態は減菌でなければならず、そしてシリンジ可能性(syringability)の容易さのために有効に流動的でなければいけない。該医薬組成物は、製造および保存の条件下で安定でなければならず；従って、このものは、微生物（例えば、細菌および真菌）の混入作用から保護されることが好ましい。該担体は、溶媒、または分散媒質（例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール）、植物油、およびそれらの適当な混合物を含有する）であり得る。
【００９８】
本発明の医薬組成物は、局所使用に適当な形態（例えば、エアロゾル剤、クリーム剤、軟膏、ローション剤、ダスティング用散剤(dusting powder)など）であり得る。更に、該組成物は、経皮デバイスで使用するのに適当な形態であり得る。これらの製剤は、通常の加工処理方法によって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を用いて、製造し得る。例えば、クリーム剤または軟膏は、親水性物質および水を、約５重量％〜約１０重量％の化合物と一緒に混合することによって、所望するちょう度(consistency)を有するクリーム剤または軟膏を得る。
【００９９】
本発明の医薬組成物は、直腸投与に適当な形態で（担体は固体である）あり得る。該混合物は１回投与坐剤を形成することが好ましい。適当な担体は、ココアバターおよび当該分野において通常使用される他の物質を含む。該坐剤は、第１に該組成物を軟化または融解した担体と一緒に混合し、続いて冷蔵しおよび型に成型することによって、容易に得ることができる。
【０１００】
上記の担体成分に加えて、上記の医薬製剤は、適宜、１個以上の別の担体成分（例えば、希釈剤、緩衝剤、芳香剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、保存剤（例えば、抗酸化剤を含む）など）を含み得る。その上、他のアジュバントは、該製剤を、目的のレシピエントの血液と等張となるように含み得る。式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含有する組成物はまた、粉末または液体濃縮の形態で製造し得る。
【０１０１】
通常、１日当たり体重の０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇの次数の用量レベルが上記の疾患の処置において有用であり、あるいは、１日当たり患者当たり、約０．５ｍｇ〜約７ｇである。例えば、肥満症は、１日当たり体重のキログラム当たり化合物の約０．０１〜５０ｍｇ、あるいは１日当たり患者当たり、約０．５ｍｇ〜約３．５ｇの投与によって有効に処置し得る。
【０１０２】
しかしながら、いずれかの患者にとっての特有の用量レベルは、様々な因子（例えば、年齢、体重、通常の健康、性別、食事、投与の時間、投与の経路、排泄の割合、薬物の組み合わせ、および治療を受ける疾患の激しさを含む）に依存する、と理解される。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物（但し書きａ）〜ｅ）の化合物を含む）は、ＧＰＲ１１６が役割を果たしている疾患または病気の処置において使用し得る。
【０１０４】
従って、本発明はまた、ＧＰＲ１１６が役割を果たしている疾患または病気の処置方法をも提供し、該方法は、処置が必要な被験者に、有効な量の式（Ｉ）の化合物（但し書きａ）〜ｅ）の化合物を含む）またはその医薬的に許容し得る塩を投与する工程を含む。
【０１０５】
ＧＰＲ１１６が役割を果たしている疾患または病気は、肥満症および糖尿病を含む。本出願の内容において、肥満症の処置は、疾患もしくは病気、例えば肥満症、および過剰な食物摂取に関係する他の摂食障害（例えば、食欲および体重の減少、体重の減少の保持、およびリバウンドの予防による）、糖尿病（１型および２型の糖尿病、耐糖能障害、インスリン抵抗性、糖尿病合併症（例えば、神経障害、腎障害、網膜症、白内障、循環器系合併症、および異脂肪血症を含む）の処置を包含することを意図する。経口摂取した脂肪に対して異常な感受性を有する患者の処置は、機能的な消化不良を引き起こす。
【０１０６】
本発明はまた満腹の制御方法をも提供し、該方法は、処置が必要な被験者に、有効な量の式（Ｉ）の化合物（但し書きａ）〜ｅ）の化合物を含む）またはその医薬的に許容し得る塩を投与する工程を含む。
【０１０７】
本発明はまた肥満症の処置方法をも提供し、該方法は、処置が必要な被験者に、有効な量の式（Ｉ）の化合物（但し書きａ）〜ｅ）の化合物を含む）またはその医薬的に許容し得る塩を投与する工程を含む。
【０１０８】
本発明はまた、糖尿病（例えば、１型および２型の糖尿病を含む）の処置方法をも提供し、該方法は、処置が必要な被験者に、有効な量の式（Ｉ）の化合物（但し書きａ）〜ｅ）の化合物を含む）またはその医薬的に許容し得る塩を投与する工程を含む。
【０１０９】
本発明はまた、上で定義する疾患の処置において使用するための、式（Ｉ）の化合物（但し書きａ）〜ｅ）の化合物を含む）またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。
【０１１０】
本発明はまた、上で定義する病気の処置のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物（但し書きａ）〜ｅ）の化合物を含む）またはその医薬的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０１１１】
本発明の方法において、用語「処置」とは、治療学的な処置および予防学的な処置の両方を含む。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物（但し書きａ）〜ｅ）の化合物を含む）またはその医薬的に許容し得る塩は、単独で、または１個以上の他の治療学的に活性な化合物と組み合わせて投与し得る。他の治療学的に活性な化合物は、式（Ｉ）の化合物（但し書きａ）〜ｅ）の化合物を含む）の場合と同じ疾患もしくは病気、または異なる疾患もしくは病気の処置のためのものであり得る。該治療学的に活性な化合物は、同時に、連続的に、または別個に投与し得る。
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物（但し書きａ）〜ｅ）の化合物を含む）は、肥満症および／または糖尿病の処置のための他の活性化合物、例えば、インスリンおよびインスリンアナログ、胃リパーゼインヒビター、膵臓リパーゼインヒビター、スルホニルウレアおよびアナログ、ビグアナイド、α２作動薬、グリタゾン(glitazon)、ＰＰＡＲ−γ作動薬、混合型ＰＰＡＲ−α／γ作動薬、ＰＸＲ作動薬、脂肪酸酸化インヒビター、α−グルコシダーゼ、β−作動薬、ホスホジエステラーゼインヒビター、脂質低下剤、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、抗肥満症剤（例えば、膵臓リパーゼインヒビター、ＭＣＨ−１拮抗薬、およびＣＢ−１拮抗薬（または、逆作動薬））、アミリン拮抗薬、リポキシゲナーゼインヒビター、ソモスタチン(somostatin)アナログ、グルコキナーゼ活性化剤、グルカゴン拮抗薬、インスリンシグナル伝達作動薬、ＰＴＰ１Ｂインヒビター、糖新生インヒビター、抗脂肪分解(antilypolitic)剤、ＧＳＫインヒビター、ガラニン受容体作動薬、食欲低下薬、ＣＣＫ受容体作動薬、レプチン、セロトニン作動性／ドーパミン作動性の抗肥満症剤、ＣＲＦ拮抗薬、ＣＲＦ結合タンパク質、甲状腺類似化合物、アルドース還元酵素インヒビター、グルココルチコイド受容体拮抗薬、ＮＨＥ−１インヒビター、またはソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、と一緒に投与し得る。
【０１１４】
ＧＰＲ１１６作動薬および少なくとも１つの他の抗肥満症剤の投与を含有する併用療法は、本発明の更なる態様である。
【０１１５】
本発明はまた、哺乳動物（例えば、ヒト）における肥満症の処置方法をも提供し、該方法は、処置が必要な哺乳動物に、有効な量のＧＰＲ１１６作動薬および別の他の抗肥満症剤を投与することを含む。
【０１１６】
本発明はまた、ＧＰＲ１１６作動薬、および肥満症の処置のための別の抗肥満症剤の使用をも提供する。
【０１１７】
本発明はまた、肥満症の処置のための、別の抗肥満症剤と組み合わせて使用するための製薬の製造における、ＧＰＲ１１６作動薬の使用をも提供する。
【０１１８】
該ＧＰＲ１１６作動薬および他の抗肥満症剤は、同時投与するか、あるいは連続してまたは別々に投与することができる。
【０１１９】
同時投与は、ＧＰＲ１１６作動薬および他の抗肥満症剤の両方を含む製剤の投与、または各剤の異なる製剤の同時または別個の投与を含む。ＧＰＲ１１６作動薬および他の肥満症剤の薬理学的なプロファイルが許容される場合には、該２個の剤の同時投与が好ましい。
【０１２０】
本発明はまた、肥満症の処置のための製薬の製造における、ＧＰＲ１１６作動薬および別の抗肥満症剤の使用をも提供する。
【０１２１】
本発明はまた、ＧＰＲ１１６作動薬および別の抗肥満症剤、並びに医薬的に許容し得る担体を含有する医薬組成物をも提供する。本発明はまた、上記の方法における該組成物の使用をも包含する。
【０１２２】
本発明の本態様に記載する併用療法で使用し得るＧＰＲ１１６作動薬としては、本明細書中に記載する化合物、並びにWO04/065380およびWO04/076413中に開示されている化合物をも含む。
【０１２３】
ＧＰＲ１１６作動薬は、中心的に作用する抗肥満症剤と組み合わせて使用し、ここで、該組み合わせは、２個の中心的に作用する抗肥満症剤を組み合わせて投与する場合に生じ得る副作用の危険を回避し得る。
【０１２４】
本発明の態様に記載する併用療法において使用するための他の抗肥満症剤は、ＣＢ−１モジュレーター（例えば、ＣＢ−１拮抗薬または逆作動薬）であることが好ましい。ＣＢ−１モジュレーターの例としては、ＳＲ１４１７１６（リモナバント(rimonabant)）およびＳＬＶ−３１９（(４Ｓ)−(−)−３−(４−クロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−４−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド）；並びに、EP576357、EP656354、WO 03/018060、WO 03/020217、WO 03/020314、WO 03/026647、WO 03/026648、WO 03/027076、WO 03/040105、WO 03/051850、WO 03/051851、WO 03/053431、WO 03/063781、WO 03/075660、WO 03/077847、WO 03/078413、WO 03/082190、WO 03/082191、WO 03/082833、WO 03/084930、WO 03/084943、WO 03/086288、WO 03/087037、WO 03/088968、WO 04/012671、WO 04/013120、WO 04/026301、WO 04/029204、WO 04/034968、WO 04/035566、WO 04/037823、WO 04/052864、WO 04/058145、WO 04/058255、WO 04/060870、WO 04/060888、WO 04/069837、WO 04/069837、WO 04/072076、WO 04/072077、WO 04/078261およびWO 04/108728、並びにそれらの中に開示されている引用文献、中に開示する化合物を含む。
【０１２５】
ＧＰＲ１１６が役割を果たしていると示唆されている他の疾患または病気は、WO 00/50562および米国特許第6,468,756号中に記載するものを含み、例えば、循環器疾患、高血圧症、呼吸器疾患、妊娠異常症、消化器系疾患、免疫疾患、筋骨格障害、うつ病、恐怖症、不安症、気分障害、およびアルツハイマー疾患を含む。
【０１２６】
全ての刊行物（これは、本明細書中に引用する特許および特許出願を含むが、これらに限定されるものではない）は、各々の個々の刊行物を参照することによって本明細書中に完全に包含されると具体的におよび個別に示すように、引用によって本明細書中に包含する。
【０１２７】
本発明は、以下の実施例を引用することによって記載するが、該実施例は例示の目的のためのものであり、本発明の範囲を限定するものとして解釈するものではない。
【０１２８】
実施例
物質および方法
カラムクロマトグラフィーは、特に断らない限り、ＳｉＯ２（４０〜６３メッシュ）を用いて行なった。
【０１２９】
ＬＣＭＳデータは、以下の通りに得た；Atlantis ３μＣ１８カラム（２．１×３０．０ｍｍ、流速＝０．８５ｍＬ／分）（０．１％ ＨＣＯ２Ｈを含有するＨ２Ｏ−ＭｅＣＮ溶液を用いて６分間かけて溶出する；ＵＶ検出は２２０ｎｍとする）。勾配情報：０．０〜０．３分、１００％ Ｈ２Ｏ；０．３〜４．２５分、１０％ Ｈ２Ｏ−９０％ ＣＨ３ＣＮまで勾配をなす；４．２５分〜４．４分、１００％ ＣＨ３ＣＮまで勾配をなす；４．４〜４．９分、１００％ ＭｅＣＮで保持する；４．９〜６．０分、１００％ Ｈ２Ｏまで勾配をなす。該マススペクトルは、正イオン（ＥＳ＋）または負イオン（ＥＳ−）モードのいずれかでのエレクトロスプレーイオン化源を用いて得た。大気圧イオン化（ＡＰＣＩ）スペルトルは、Finnigan Mat SSQ 7000C装置を用いて得た。
【０１３０】
１Ｈ ｎｍｒスペクトルは、Varian Mercury 400分光計（４００ＭＨｚで操作する）を用いて記録した。化学シフト値は、テトラメチルシラン（δ＝０）に相対的なｐｐｍとして報告する。
【０１３１】
ＨＰＬＣは、Phenomenex（登録商標）１０μＣ１８カラム（２１０×２１ｍｍ）（Ｈ２Ｏ−ＣＨ３ＣＮ溶液を用いて、２０ｍＬ／分で溶出する；ＵＶ検出は２２０ｎｍとする）を用いて行なった。典型的な勾配：０〜０．５分、１０％ ＣＨ３ＣＮ−９０％ Ｈ２Ｏ；０．５分〜１０分、９０％ ＣＨ３ＣＮ−１０％ Ｈ２Ｏまで勾配をなし、そして９０％ＣＨ３ＣＮ−１０％Ｈ２Ｏで５分間保持する；１５分〜１６分、１０％ ＣＨ３ＣＮ−９０％ Ｈ２Ｏに戻す。
【０１３２】
以下の化合物の製造は、これまでに報告されている。
３−(２−シアノピリジン−４−イル)プロピルアセテート: P. L. Ornsteinらによる, J. Med. Chem., 1991, 34, 90-97；
(Ｎ−ヒドロキシカルバミイミドイルメチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル: WO03/082861；
Ｎ−ヒドロキシイソニコチンアミジン、およびＮ−ヒドロキシニコチンアミジン: A. R. Martinらによる, J. Med. Chem., 2001, 44, 1560-1563；
Ｎ−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−アセトアミジン、およびＮ−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イルアセトアミジン: WO 01/047901；
４−メルカプトピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル: 米国特許第5,317,025号；
４−ペンチルシクロヘキサンカルボニトリル: J. C. LiangおよびJ. O. Crossによる, Mol. Cryst. Liq. Cryst., 1986, 133, 235-244；
３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−カルボン酸エチルエステル: EP647635；
４−(３−ブロモ−２−オキソプロピル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル: WO 04/013137。
【０１３３】
略語および頭字語：
Ａｃは、アセチル；Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；ｔ−Ｂｕは、ｔｅｒｔ−ブチル；ＣＤＩは、１,１'−カルボニルジイミダゾール；ｄｂａは、ジベンジリデンアセトン；ＤＭＦは、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド；Ｅｔは、エチル；ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィー；ＩＨは、イソへキサン；ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミド；ｍＣＰＢＡは、３−クロロ過安息香酸；Ｍｅは、メチル；ＰＤＣは、二クロム酸ピリジニウム；ＲＰ−ＨＰＬＣは、逆相高速液体クロマトグラフィー；ＲＴは、保持時間；ｒｔは、室温；ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸；ＴＨＦは、テトラヒドロフラン；ＴＭＳは、トリメチルシリル、である。
【０１３４】
製造例１：４−カルボキシメトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２２】
2007517010.tif 000023
水素化ナトリウム（油中６０％分散液、５０６ｍｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｒｔで数回に分けて加えた。１５分後に、ブロモ酢酸（１．３８ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）を導入し、そして撹拌を５時間続けた。更なるブロモ酢酸（５ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（５ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を２４時間続けた。該反応液を水（２ｍＬ）を用いてクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を用いて希釈し、このものを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を用いて洗浄した。希ＨＣｌを用いて、該水相をｐＨ ２にまで酸性とし、そして該沈降物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に抽出した。該有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、そして該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ中の５％ ＡｃＯＨ、７：３〜１：１を使用）によって精製して、標題の酸を得た。RT = 2.89分; m/z (ES+) = 260.3 [M+H]+。
【０１３５】
製造例２：２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシイソニコチンアミジン
【化２３】
2007517010.tif 000024
水（１０ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（３８２ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム塩酸塩（５０２ｍｇ、７．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、２−クロロ−４−シアノピリジン（１．０ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）に加え、そして該混合物を８０℃まで加熱した。次いで、十分な量のエタノール（１０ｍＬ）を加えて、均一な溶液を得た。１８時間後に、該溶液を冷却し、そして該エタノールを真空下で除去した。該固体の沈殿物をろ過によって集めて、エタノールおよびＣＨ２Ｃｌ２を用いて洗浄し、次いで乾燥することにより、標題化合物を得た。RT = 0.86分; m/z (ES+) = 172.1 [M+H]+。
【０１３６】
製造例３：トランス−４−(３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化２４】
2007517010.tif 000025
トルエン（３０ｍＬ）中のシクロヘキサン−１,４−ジカルボン酸モノメチルエステル（１．０５３ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８００μＬ、５．６６ｍｍｏｌ）中の溶液を０℃まで冷却し、そしてクロロギ酸イソブチル（７３５μＬ、５．６６ｍｍｏｌ）を数回に分けて導入した。該混合物をｒｔで３０分間撹拌し、その後に、活性化した粉末状の３Åモレキュラーシーブ（５ｇ）およびＮ−ヒドロキシイソニコチンアミジン（７０５ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１８時間加熱還流し、冷却し、そしてセライトを用いてろ過した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、１：１を使用）によって精製して、標題化合物を得た。RT = 3.20分; m/z (ES+) = 288.2 [M+H]+。
【０１３７】
製造例４：トランス−４−(３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)シクロヘキサンカルボン酸
【化２５】
2007517010.tif 000026
水（０．５ｍＬ）および水酸化リチウム（９．２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の４−(３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（製造例３、３０ｍｇ、１０４μｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。該混合物を６０℃で１．５時間加熱し、冷却し、そして該ＴＨＦを真空下で除去した。水（５ｍＬ）を加え、該水溶液をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を用いて洗浄し、そして１Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ ４にまで注意深く酸性とした。得られた沈降物を、３％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）中に抽出し、そして該有機相を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させて標題化合物を得た。RT = 2.74分, m/z (ES+) = 274.2 [M+H]+。
【０１３８】
製造例５：シス−[３−(３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)シクロペンチル]メタノール
【化２６】
2007517010.tif 000027
水素化ナトリウム（油中６０％分散、１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシイソニコチンアミジン（３４４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そして該混合物を１時間加熱還流した。シス−３−ヒドロキシメチルシクロペンタン−１−カルボン酸メチル（３９６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を１回で加え、そして加熱を１８時間続けた。冷却後に、該溶液をセライトを用いてろ過し、そして該ろ液を真空下で濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、１：１〜０：１を使用）によって精製して、標題化合物を得た。RT = 2.59分, m/z (ES+) = 246.1 [M+H]+。
【０１３９】
製造例６：トランス−４−(３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)シクロヘキシルメタノール
【化２７】
2007517010.tif 000028
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍＬ）中のトランス-４−(３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（製造例３、２００ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）の溶液を−３０℃まで冷却し、そして水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中の１Ｍ溶液、１．５９ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を数回に分けて導入した。３０分後に、該反応液を２Ｍ ＨＣｌ（６ｍＬ）を用いてクエンチし、該混合物をｒｔまで昇温し、そして２Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の間で分配した。該水相を２Ｍ ＮａＯＨを用いて中和し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（４×２０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機物を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させて、標題化合物を得た。RT = 2.59分, m/z (ES+) = 260.2 [M+H]+。
【０１４０】
製造例７：トランス−Ｎ−ヒドロキシ−４−ペンチルシクロヘキシルアミジン
【化２８】
2007517010.tif 000029
水（１５ｍＬ）中の炭酸カリウム（２．４９ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（２．５０ｇ、３６ｍｍｏｌ）の溶液を、トランス−４−ペンチルシクロヘキサンカルボニトリル（４．３０ｇ、２４ｍｍｏｌ）に加え、そして該混合物を８０℃まで加熱した。次いで、十分な量のエタノール（約４５ｍＬ）を加えて、均一な溶液を得た。１０時間後に、該溶液を冷却し、水（２００ｍＬ）を用いて希釈し、そして該固体物質をろ過によって集めた。該固体をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中に溶解し、そして得られた溶液をブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。該溶媒を容量が１５ｍＬまで減少させ、そしてヘキサン（６０ｍＬ）を加えて標題化合物を沈降させ、このものをろ過によって集めた。RT = 2.86分, m/z (ES+) = 213.2 [M+H]+。
【０１４１】
製造例８：(３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２９】
2007517010.tif 000030
トルエン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酢酸（１．０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８０２μＬ、５．７１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、そしてクロロギ酸イソブチル（７４０μＬ、５．７１ｍｍｏｌ）を数回に分けて導入した。該反応混合物を０℃で１０分間およびｒｔで３０分間撹拌し、その後に、Ｎ−ヒドロキシイソニコチンアミジン（６５２ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）および粉末状の３Åモレキュラーシーブ（４ｇ）を加えた。１２時間加熱還流後に、該反応液を冷却し、セライトを用いてろ過し、そして溶媒を真空下で除去した。該残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶解し、そして水（３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を用いて洗浄し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ４）。該溶媒を除去して、そして該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、２：３を使用）によって精製して、標題化合物を得た。RT = 2.97 分; m/z (ES+) = 277.1 [M+H]+。
【０１４２】
製造例９：Ｃ−(３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)メチルアミン
【化３０】
2007517010.tif 000031
トリフルオロ酢酸（６．５ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の(３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例８、４２０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そして該混合物をｒｔで２時間撹拌した。該溶媒を蒸発させ、そして該残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）を用いて洗浄後に、該水相を、５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（７×２５ｍＬ）を用いて再抽出し、そして該有機層を合わせて乾燥した（ＭｇＳＯ４）。該溶媒を除去して、標題化合物を得た。RT = 0.25分; m/z (ES+) = 177.1 [M+H]+。
【０１４３】
製造例１０：３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチルカルボン酸イソブチルエステル
【化３１】
2007517010.tif 000032
クロロギ酸イソブチル（１１．６７ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）を、トルエン（２２０ｍＬ）中のヒドロキシ酢酸（３．４２ｇ、４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２．６５ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。ｒｔで１時間撹拌後に、Ｎ−ヒドロキシイソニコチンアミジン（６．１７ｇ、４５ｍｍｏｌ）および粉末状の３Åモレキュラーシーブ（２０ｇ）を加えた。１８時間加熱還流後に、該冷却混合物をセライトを用いてろ過し、該溶媒を蒸発させ、そして該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、１：１を使用）によって精製して、標題化合物を得た。RT = 3.51分; m/z (ES+) = 278.0 [M+H]+。
【０１４４】
製造例１１：(３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)メタノール
【化３２】
2007517010.tif 000033
メタノール（７５ｍＬ）中の３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチルカルボン酸イソブチルエステル（製造例１０、５．９４ｇ、２１．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をｒｔで、２Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（１１．８ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）を用いて処理した。１０分後に該溶媒を除去し、そして該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃを使用）によって精製して、標題化合物を得た。RT = 1.30分; m/z (ES+) = 178.0 [M+H]+。
【０１４５】
製造例１２：メタンスルホン酸 ３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチルエステル
【化３３】
2007517010.tif 000034
塩化メタンスルホニル（０．５０ｍＬ、６．５０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の(３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)メタノール（１ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９５３ｍＬ、６．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で加えた。１０分後に水（２０ｍＬ）を加え、そして該水相をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、そして蒸発して標題化合物を得た。RT = 2.32分; m/z (ES+) = 256.0 [M+H]+。
【０１４６】
製造例１３：４−カルバモイルメトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３４】
2007517010.tif 000035
無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の４−カルボキシメトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例１、１４．１３ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．６８ｍＬ、６５．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、そしてクロロギ酸イソブチル（８．５１ｍＬ、６５．６ｍｍｏｌ）を数回に分けて導入した。０℃で３０分間撹拌後に、該反応混合物を−２０℃まで冷却し、そしてこのものをカニューレによって、無水ＣＨ２Ｃｌ２中の０．７Ｍ アンモニア（２５０ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）溶液に−７０℃で素早く加えた。該反応液をｒｔまで昇温させ、そして１時間撹拌した。該混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）を用いて希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）、０．５Ｍ ＨＣｌ（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）を用いて洗浄し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ４）。該溶媒を蒸発し、そして該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＨ−ＴＨＦ、３：７を使用）によって精製して、標題化合物を得た。δH (CDCl3) 1.49 (9H, s), 1.53-1.60 (2H, m), 1.85-1.92 (2H, m), 3.11 (2H, m), 3.58 (1H, m), 3.76-3.83 (2H, m), 3.98 (2H, s), 6.19 (1H, bs), 6.56 (1H, bs)。
【０１４７】
製造例１４：４−シアノメトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３５】
2007517010.tif 000036
無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の４−カルバモイルメトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例１３、２３５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４０μＬ、１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、そして無水ＣＨ２Ｃｌ２のトリクロロアセチルクロリド（１７４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。該反応混合物をｒｔで１時間撹拌し、該溶媒を除去し、そして該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、１：１を使用）によって精製して、標題化合物を得た。: δH (CDCl3) 1.50 (9H, s), 1.58-1.65 (2H, m), 1.89-1.95 (2H, m), 3.20 (2H, m), 3.74-3.79 (3H, m), 4.33 (2H, s)。
【０１４８】
製造例１５：４−(Ｎ−ヒドロキシカルバミイミドイルメトキシ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３６】
2007517010.tif 000037
水（０．５ｍＬ）中の炭酸カリウム（１１９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１１９ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液を、エタノール（２ｍＬ）中の４−シアノメトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例１４、２０６ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）に加えた。該混合物を７５℃で０．７５時間加熱し、冷却し、そして該エタノールを蒸発させた。該残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を用いて希釈し、水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）を用いて洗浄し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ４）。該溶媒を除去して、標題化合物を得た。: δH (CDCl3) 1.50 (9H, s), 1.50-1.60 (2H, m), 1.85-1.92 (2H, m), 3.13 (2H, m), 3.56 (1H, m), 3.77-3.84 (2H, m), 4.05 (2H, s), 4.82 (2H, bs); RT = 2.70分, m/z (ES+) = 274.0 [M+H]+。
【０１４９】
製造例１６：４−{２−オキソ−２−[Ｎ'−(ピリジン−４−カルボニル)ヒドラジノ]エトキシ}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３７】
2007517010.tif 000038
無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の４−カルボキシメトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例１、１．２５ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）、エチル−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（９２４ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６５１ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、ｒｔで１０分間撹拌した。イソニコチン酸ヒドラジド（６０１ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を１回で加え、そして撹拌を更に１８時間続けた。該反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）を用いて希釈し、そして水（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）を用いて洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）後に該溶媒を除去して、標題化合物を得た。RT = 2.89分; m/z (ES+) = 379.1 [M+H]+。
【０１５０】
製造例１７：４−[５−(ピペリジン−４−イルオキシメチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]ピリジン
【化３８】
2007517010.tif 000039
４−(３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメトキシ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１）のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を、実施例５１中に記載する方法を用いて除去して、標題化合物を得た。RT = 1.84分; m/z (ES+) = 261.2 [M+H]+。
【０１５１】
製造例１８：４−チオカルバモイルメトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３９】
2007517010.tif 000040
ジメトキシエタン（１．５ｍＬ）中の４−カルバモイルメトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例１３、６７．５ｍｇ、２６０μｍｏｌ）およびローソン試薬（１１６ｍｇ、２８７μｍｏｌ）の溶液を、ｒｔで２４時間撹拌した。該溶媒を蒸発させ、そして該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用）によって精製して、標題化合物を得た。δH (CDCl3) 1.50 (9H, s), 1.55-1.63 (2H, m), 1.88-1.95 (2H, m), 3.12 (2H, ddd), 3,59-3.66 (1H, m), 3.79-3.87 (2H, m), 4.40, (2H, s), 7.65 (1H, bs), 8.04 (1H, bs)。
【０１５２】
製造例１９：トランス−４−ペンチル−シクロヘキサンカルボン酸Ｎ'−(ピリジン−４−カルボニル)ヒドラジド
【化４０】
2007517010.tif 000041
イソニコチン酸ヒドラジドを、製造例１６中に記載するのと同様な様式で、４−ペンチルシクロヘキサンカルボン酸と反応させて、標題化合物を得た。RT = 4.79分; m/z (ES+) = 318.0 [M+H]+。
【０１５３】
製造例２０：３−(２−シアノピリジン−４−イル)プロピオン酸
【化４１】
2007517010.tif 000042
Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１．６７ｇ、１２．１ｍｍｏＬ）の溶液を、ＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）中の３−(２−シアノピリジン−４−イル)プロピルアセテート（４．９４ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。２５分後に、該ＭｅＯＨを減圧下で除去して、次いで該水相をＥｔＯＡｃを用いて３回抽出した。該有機抽出物を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮して残渣を得て、このものをカラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、１：３を使用）によって精製して、４−(３−ヒドロキシプロピル)ピリジン−２−カルボニトリル（m/z (ES+) = 163.1 [M+H]+）を得た。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のこのアルコール（５００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＰＤＣ（７ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）を用いて処理した。該反応液を１６時間撹拌し、その後に、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃの間で分配した。該水相をＥｔＯＡｃを用いて２回抽出し、次いで該有機抽出物を合わせてブラインを用いて洗浄し、その後に乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮して標題化合物を得た。m/z (ES+) = 177.0 [M+H]+。
【０１５４】
製造例２１：４−(３−アミノメチル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)ピリジン−２−カルボニトリル
【化４２】
2007517010.tif 000043
ＮＥｔ３（６．６ｍＬ、４７．３ｍｍｏｌ）を、トルエン（５００ｍＬ）中の２−シアノイソニコチン酸（７．００ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。該混合物を０℃まで冷却し、その後に、クロロギ酸イソブチル（６．１ｍＬ、４７．３ｍｍｏｌ）を用いて処理した。撹拌を０℃で１０分間続け、次いで該混合物をｒｔまで１時間かけて昇温させ、その後に、(Ｎ−ヒドロキシカルバミイミドイルメチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．４４ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そして４Åモレキュラーシーブ（４０ｇ）を用いて乾燥した。該反応液を１６時間加熱還流した。冷却後に、該混合物を、ＭｅＯＨを用いて洗浄しながら、セライトを用いてろ過した。該ろ液を合わせて真空下で濃縮し、次いで該残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解した。該ＥｔＯＡｃ溶液を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液およびブラインを用いて洗浄し、その後に乾燥した（ＭｇＳＯ４）。ろ過し、溶媒を蒸発させ、そしてカラムクロマトグラフィー精製（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、７：３を使用）により、[５−(２−シアノピリジン−４−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル−メチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（m/z (ES+) = 603.2 [2M+H]+）を得た。ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中のこのカルバメート（１．９５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、ＴＭＳ−Ｉ（２．２ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を用いて処理した。１０分後に、該反応液をＭｅＯＨ（２．５ｍＬ、６２．２ｍｍｏｌ）を用いて処理し、次いで撹拌を更に１０分間続けた。該溶媒を減圧下で留去して、次いで該残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、そしてＳｉＯ２上に吸着させた。カラムクロマトグラフィー精製（ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ、９：１を使用）により、標題化合物を得た。m/z (ES+) = 202.0 [M+H]+。
【０１５５】
製造例２２：４−(３,５−ジオキソ−５−ピリジン−４−イル−ペンチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４３】
2007517010.tif 000044
ＣＤＩ（０．６３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（７．６ｍＬ）中の４−(２−カルボキシエチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次いで該混合物を４５分間撹拌した。別々の容器中で、４−アセチルピリジン（０．４９ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を、ＬＤＡの撹拌溶液（ヘプタン−ＴＨＦ−エチルベンゼンの２．０Ｍ溶液、２．０４ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）に−７８℃でゆっくりと加えた。４５分後に、該アシルイミダゾールの溶液を、温度を−７８℃に維持しながら、リチオ化４−アセチルピリジンに、カニューレによってゆっくりと加えた。該反応液をｒｔまで２時間かけて昇温させ、その後に、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を用いて希釈した。該溶液を１０％クエン酸水溶液（２×１５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１５ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、その後に乾燥した（ＭｇＳＯ４）。ろ過し、濃縮し、そしてＲＰ−ＨＰＬＣによって精製することにより、標題化合物を得た。m/z (ES+) = 261.2 [M-Boc+H]+。
【０１５６】
製造例２３：４−(２,４−ジオキソ−４−ピリジン−４−イルブトキシ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４４】
2007517010.tif 000045
製造例２２中に記載するプロトコールを用いて、４−アセチルピリジンを４−カルボキシルメトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例１）と縮合することにより、標題化合物を得た。m/z (ES+) = 263.2 [M-Boc+H]+。
【０１５７】
製造例２４：４−(２,４−ジオキソ−４−ピリジン−４−イルブチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４５】
2007517010.tif 000046
製造例２２中に記載するプロトコールを用いて、４−アセチルピリジンを４−カルボキシメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと縮合することにより、標題化合物を得た。m/z (ES+) = 247.2 [M-Boc+H]+。
【０１５８】
製造例２５：４−[３−(ピペリジン−４−イルオキシメチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル]ピリジン−２−カルボニトリル
【化４６】
2007517010.tif 000047
クロロホルム（１００ｍＬ）中の４−[５−(２−シアノピリジン−４−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イルメトキシ]ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例４２、２．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン下、ヨウ化トリメチルシリル（２．９５ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物を１時間撹拌した。溶液が得られるまでＭｅＯＨを加え、次いでチオ硫酸ナトリウム（６．６ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物を激しく１０分間撹拌した。該固体をろ過によって除去し、そして該ろ液をシリカゲル上に吸着させた。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９：１を使用）による精製により、標題化合物を得た。RT = 1.92分; m/z (ES+) = 286.0 [M+H]+。
【０１５９】
実施例１：４−(３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメトキシ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４７】
2007517010.tif 000048
トルエン（１０ｍＬ）中のトリエチルアミン（１２３μＬ、０．８７ｍｍｏｌ）および４−カルボキシメトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例１、２２７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、クロロギ酸イソブチル（１１３μＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を用いて処理した。２０分後に、活性化した粉末状３Åモレキュラーシーブ（０．７ｇ）およびＮ−ヒドロキシイソニコチンアミジン（１００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を１８時間加熱還流した。冷却後に、該混合物をセライトを用いてろ過し、該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、７：３を使用）によって精製して、標題化合物を得た。RT = 3.29分; m/z (ES+) 361.3 [M+H]+; δH (CDCl3) 1.40 (9H, s), 1.55-1.63 (2H, m), 1.80-1.92 (2H, m), 3.05-3.15 (2H, m), 3.64-3.79 (3H, m), 4.80 (2H, s), 7.90 (2H, d), 8.75 (2H, d)。
【０１６０】
表１中の[１,２,４]オキサジアゾールを、実施例１中に記載するのと同様な様式で、適当なアミドキシムおよび対応する酸から製造した。
【表１】
2007517010.tif 000049
【表２】
2007517010.tif 000050
【０１６１】
表２中の化合物はまた、実施例１中に記載する方法に従って製造した。
【表３】
2007517010.tif 000051
【０１６２】
実施例１６：トランス−４−[３−(４−ペンチルシクロヘキシル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル]ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【化４８】
2007517010.tif 000052
Ｎ−メチルホルムアミド（２ｍＬ）中のトランス−４−[５−(４−ペンチルシクロヘキサン)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]ピリジン（実施例１１、１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４（１７．８μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を０℃まで冷却した。固体のＦｅＳＯ４・７Ｈ２Ｏ（２３ｍｇ、８３μｍｏｌ）を加え、続いてＨ２Ｏ２（水中の２７％溶液、６３μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を０℃で２時間撹拌した。１Ｍクエン酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、そして該混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を合わせて、水（２×５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）を用いて洗浄し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ４）。該溶媒を除去し、そして該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、１７：３〜７：３を使用）によって精製して、標題化合物を得た。RT = 4.86分, m/z (ES+) = 357.4 [M+H]+。
【０１６３】
実施例１７：トランス−４−[５−(４−ペンチルシクロヘキシル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]ピリジン−２−カルボン酸アミド
【化４９】
2007517010.tif 000053
ホルムアミド中のトランス−４−[５−(４−ペンチルシクロヘキサン)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]ピリジン（実施例１１）およびＨ２ＳＯ４の撹拌溶液を、実施例１６中に記載するのと同様な様式で、ＦｅＳＯ４・７Ｈ２ＯおよびＨ２Ｏ２を用いて処理して、標題化合物を得た。RT = 4.66分, m/z (ES+) = 343.4 [M+H]+。
【０１６４】
実施例１８：トランス−４−[３−(４−ペンチルシクロヘキシル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル]ピリジン
【化５０】
2007517010.tif 000054
無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中のイソニコチン酸（３６．２ｍｇ、２９０μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０ｍｇ、２９０μｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、そしてクロロギ酸イソブチル（３９ｍｇ、２８０μｍｏｌ）を加えた。該混合物をｒｔで１時間撹拌し、そして固体のトランス−Ｎ−ヒドロキシ−４−ペンチルシクロヘキシルアミジン（製造例７、５０ｍｇ、２３５μｍｏｌ）を１回で加えた。４５分後に、該反応液をＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）を用いて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）およびブライン（６ｍＬ）を用いて洗浄し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ４）。該溶媒を蒸発させた後に、該残渣をトルエン（５ｍＬ）中に溶解し、そして該溶液を２時間、穏やかに加熱還流した。該溶媒を除去し、そして該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、２：１を使用）によって精製して、標題化合物を得た。RT = 4.97分; m/z (ES+) = 300.3 [M+H]+。
【０１６５】
表３中の{１,２,４]オキサジアゾールを、実施例１８中に記載するのと同様な方法で、適当な酸をトランス−Ｎ−ヒドロキシ−４−ペンチルシクロヘキシルアミジン（製造例７）と反応させることによって製造した。
【表４】
2007517010.tif 000055
【表５】
2007517010.tif 000056
【表６】
2007517010.tif 000057
【０１６６】
実施例４１：４−(５−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イルメトキシ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５１】
2007517010.tif 000058
無水ＴＨＦ中のイソニコチン酸（３１ｍｇ、２５０μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５１ｍｇ、５００μｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、そしてクロロギ酸イソブチル（３４ｍｇ、２５０μｍｏｌ）を加えた。該反応液をｒｔで０．５時間撹拌し、そして固体の４−(Ｎ−ヒドロキシカルバミイミドイルメトキシ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例１５、５４．５ｍｇ、２００μｍｏｌ）を１回で加えた。４０分間撹拌後に、該溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃを該残渣に加え、そして該混合物を、ＥｔＯＡｃを用いて溶出しながら、シリカの小プラグを通してろ過した。蒸発後に、該残渣をトルエン（４ｍＬ）中に溶解し、そして１５時間加熱還流した。次いで、該溶媒を蒸発させ、そして該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃを用いて溶出）によって精製して、標題化合物を得た。RT = 3.65分, m/z (ES+) = 361.2 [M+H]+。
【０１６７】
表４中の[１,２,４]オキサジアゾールは、実施例４１中に記載するのと同様な方法で、適当な酸を適当なアミドキシムと縮合させることによって製造した。
【表７】
2007517010.tif 000059
【表８】
2007517010.tif 000060
【０１６８】
実施例５１：４−(５−ピペリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)ピリジン
【化５２】
2007517010.tif 000061
トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）中の４−(３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２、１．６４ｇ、４．９６ｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。ｒｔで２．５時間後に、該溶媒を減圧下で蒸発させた。該残留固体をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中に懸濁し、そして飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を用いて洗浄した。該水溶液を分離し、そしてＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機抽出物を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で蒸発させて標題化合物を得た。RT = 3.48分, m/z (ES+) = 231.2 [M+H]+。
【０１６９】
実施例５２：４−(３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル
【化５３】
2007517010.tif 000062
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のピリジン（１８μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）および４−(５−ピペリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)ピリジン（実施例５１、５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、クロロギ酸イソブチル（５４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該反応液をｒｔで１８時間撹拌し、次いでこのものを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）を用いてクエンチした。該有機相を分離し、蒸発させ、そして該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、１：１〜０：１を使用）によって精製して、標題化合物を得た。RT = 3.42分, m/z (ES+) = 331.2 [M+H]+。
【０１７０】
表４中の[１,２,４]オキサジアゾールは、実施例５２中に記載するのと同様な方法で製造した。
【表９】
2007517010.tif 000063
【０１７１】
実施例５５：３,３−ジメチル−１−[４−(３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)ピペリジン−１−イル]ブタン−１−オン
【化５４】
2007517010.tif 000064
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のピリジン（１８μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）および４−(５−ピペリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)ピリジン（実施例５１、５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、３,３−ジメチルブタノイルクロリド（５８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該反応液をｒｔで１８時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）を用いてクエンチした。該有機相を分離し、蒸発させ、そして該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、１：１〜０：１を使用）によって精製して、標題化合物を得た。RT = 3.11分, m/z (ES+) = 329.3 [M+H]+。
【０１７２】
実施例５６：２−シクロペンチル−１−[４−(３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)ピペリジン−１−イル]エタノン
【化５５】
2007517010.tif 000065
４−[５−(ピペリジン−４−イルオキシメチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]ピリジン（実施例５１）を、実施例５５中に記載するのと同様な方法でシクロペンチルアセチルクロリドと反応させて、標題化合物を得た。RT = 3.44分, m/z (ES+) = 341.3 [M+H]+。
【０１７３】
実施例５７：４−{５−[１−(ブタン−１−スルホニル)ピペリジン−４−イル]−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル}ピリジン
【化５６】
2007517010.tif 000066
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のピリジン（１８μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）および４−(５−ピペリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)ピリジン（実施例５１、５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、ブタン−１−スルホニルクロリド（５６μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該反応液をｒｔで１８時間撹拌し、次い飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）を用いてクエンチした。該有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させた。該残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中に溶解し、そして３Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）中に抽出した。次いで、該水相を２Ｍ ＮａＯＨを用いてｐＨ＝８まで塩基性とし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させて標題化合物を得た。RT = 3.29分, m/z (ES+) = 351.2 [M+H]+。
【０１７４】
実施例５８：４−(３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)ピペリジン−１−カルボン酸プロピルアミド
【化５７】
2007517010.tif 000067
１−プロピルイソシアネート（１３μＬ、１３７μｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．７ｍＬ）中の４−(５−ピペリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)ピリジン（実施例５１、１５．８ｍｇ、６９μｍｏｌ）の溶液に加えた。ｒｔで１８時間撹拌後に、該溶媒を除去して標題化合物を得た。RT = 2.72分; m/z (ES+) = 316.3 [M+H]+。
【０１７５】
実施例５９：４−(３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド
【化５８】
2007517010.tif 000068
ｔｅｒｔ−ブチルイソシアネートを、実施例５８中に記載するのと同様な様式で、４−(５−ピペリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)ピリジン（実施例５１）と反応させて標題化合物を得た。RT = 3.04分; m/z (ES+) = 330.3 [M+H]+。
【０１７６】
表５中のカルバメートエステルは、実施例５２中に記載するのと同様な様式で、４−[５−(ピペリジン−４−イルオキシメチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]ピリジン（製造例１７）を適当なクロロホルメートと反応させることによって製造した。
【表１０】
2007517010.tif 000069
【表１１】
2007517010.tif 000070
【表１２】
2007517010.tif 000071
【表１３】
2007517010.tif 000072
【０１７７】
４−[５−(ピペリジン−４−イル−オキシメチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]ピリジン（製造例１７）を、実施例５５中に記載するのと同様な方法で、適当な酸クロリドと反応させて、表６中のアミドを得た。
【表１４】
2007517010.tif 000073
【０１７８】
４−[５−(ピペリジン−４−イルオキシメチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]ピリジン（製造例１７）は、実施例５７中に記載するのと同様な様式で、適当なスルホニルクロリドと反応させて、表７中のスルホンアミドを得た。
【表１５】
2007517010.tif 000074
【０１７９】
表８中の化合物は、実施例５８中に記載するのと同様な方法で、４−[５−(ピペリジン−４−イルオキシメチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]ピリジン（製造例１７）を適当なイソシアネートと反応させることによって製造した。
【表１６】
2007517010.tif 000075
【０１８０】
実施例１０１：トランス−４−(３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)シクロヘキサンカルボン酸プロピルエステル
【化５９】
2007517010.tif 000076
塩化チオニル（１１．５μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を、１−プロパノール（２ｍＬ）中のトランス−４−(３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)シクロヘキサンカルボン酸（製造例４、２２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。該混合物を２時間加熱還流し、冷却し、そして該溶媒を真空で除去した。該残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）を用いて洗浄し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ４）。該溶媒を除去することにより、標題化合物を得た。RT = 3.67分, m/z (ES+) = 316.3 [M+H]+。
【０１８１】
表９中のエステルは、実施例１０１中に記載するのと同様な方法で製造した。
【表１７】
2007517010.tif 000077
【０１８２】
実施例１０４：トランス−４−[５−(４−プロポキシメチルシクロヘキシル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]ピリジン
【化６０】
2007517010.tif 000078
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のトランス−４−(３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)シクロヘキシルメタノール（製造例６、５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（油中６０％分散、２７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）と一緒に１時間撹拌し、次いで１−ブロモプロパン（７０μＬ、０．７７ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（７ｍｇ、１９μｍｏｌ）を加えた。該混合物をｒｔで７２時間撹拌し、溶媒を除去し、そして該残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解した。水洗（３ｍＬ）後に、該有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させた。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、７：３を使用）によって精製することにより、標題化合物を得た。RT = 3.92分, m/z (ES+) = 302.3 [M+H]+。
【０１８３】
実施例１０５：トランス−４−[５−(４−ブトキシメチルシクロヘキシル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]ピリジン
【化６１】
2007517010.tif 000079
ＴＨＦ中の４−(３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)シクロヘキシルメタノール（製造例６）の溶液を、実施例１０４について記載する通りに、水素化ナトリウム、１−ブロモブタン、およびヨウ化テトラブチルアンモニウムを用いて処理して、標題化合物を得た。RT = 4.16分, m/z (ES+) = 316.3 [M+H]+。
【０１８４】
実施例１０６：シス−４−[５−(３−ブトキシメチルシクロペンチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]ピリジン
【化６２】
2007517010.tif 000080
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中のシス−[３−(３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)シクロペンチル]メタノール（製造例５、４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（油中の６０％分散、２３ｍｇ、０．５７ｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（６ｍｇ、１６μｍｏｌ）を用いて処理した。該混合物をｒｔで１０分間撹拌した後に、１−ブロモブタン（５９μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を導入し、そして撹拌を７２時間続けた。該溶媒を真空下で除去し、該残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に溶解し、そして水洗した（２×５ｍＬ）。該有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発した。フラッシュクロマトグラフィー精製（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、７：３を使用）により、標題化合物を得た。RT = 3.99分, m/z (ES+) = 302.3 [M+H]+。
【０１８５】
実施例１０７：シス−４−[５−(３−プロポキシメチルシクロペンチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]ピリジン
【化６３】
2007517010.tif 000081
シス−[３−(３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)シクロペンチル]メタノール（製造例５）を、実施例１０６中に記載するのと同様な方法を用いて、ヨウ化テトラブチルアンモニウムの存在下で１−ブロモプロパンと反応させて、標題化合物を得た。RT = 3.69分, m/z (ES+) = 288.3 [M+H]+。
【０１８６】
実施例１０８：シス−４−[５−(３−ブトキシメチルシクロヘキシル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]ピリジン
【化６４】
2007517010.tif 000082
シス−３−ヒドロキシメチルシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルを、製造例５中に記載する反応条件を用いて、Ｎ−ヒドロキシ−イソニコチンアミジンと反応させて、シス−[３−(３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)シクロヘキシル]メタノールを得た。RT = 2.70分, m/z (ES+) = 246.1 [M+H]+。このものを、引き続いて、実施例１０６中に記載するのと同様な条件下で、１−ブロモブタンを用いてアルキル化して、標題化合物を得た。RT = 4.11分, m/z (ES+) = 316.3 [M+H]+。
【０１８７】
実施例１０９：４−(３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメトキシ)−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,３']ビピリジル
【化６５】
2007517010.tif 000083
ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム（８６ｍｇ、９００μｍｏｌ）を、トルエン（３ｍＬ）中の３−クロロピリジン（２３ｍｇ、２００μｍｏｌ）、４−[５−(ピペリジン−４−イルオキシメチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]ピリジン（製造例１７、６５ｍｇ、２５０μｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（４ｍｇ、４μｍｏｌ）、および２,８,９−トリイソブチル−２,５,８,９−テトラアザ−ホスファビシクロ[３.３.３]ウンデカン（６ｍｇ、１６μｍｏｌ）の溶液に加え、そして得られた混合物を８０℃で４８時間加熱した。冷却し、そしてセライトを用いてろ過した後に、該溶媒を除去し、そして該残渣をＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。RT = 2.64分; m/z (ES+) = 338.0 [M+H]+。  
【０１８８】
表１０中の化合物は、実施例１０９中に記載するのと同様な様式で製造した。
【表１８】
2007517010.tif 000084
【０１８９】
実施例１１２：(４−ペンチルシクロヘキシル)−(３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル)アミン
【化６６】
2007517010.tif 000085
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のＣ−(３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)メチルアミン（製造例９、５０ｍｇ、２８４ｍｍｏｌ）、４−ペンチルシクロヘキサノン（６４ｍＬ、３４０ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９６ｍｇ、４５０ｍｍｏｌ）の溶液をｒｔで１８時間撹拌した。該反応を、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加えることによってクエンチし、そして該混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を用いて希釈した。該有機相を分離し、ブライン（５ｍＬ）を用いて洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。該溶媒を除去し、そして該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、１：１を使用）によって精製して、標題化合物を得た。RT = 3.12分; m/z (ES+) = 329.3 [M+H]+。
【０１９０】
表１１中のアミンは、実施例１１２中に記載するのと同様な方法で製造した。
【表１９】
2007517010.tif 000086
【０１９１】
実施例１１７：メチル−(４−ペンチルシクロヘキシル)−(３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル)アミン
【化６７】
2007517010.tif 000087
ジクロロエタン（１．３ｍＬ）中の(４−ペンチルシクロヘキシル)−(３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル)アミン（実施例１１２、３０．９ｍｇ、９４μｍｏｌ）の溶液をｒｔで、ホルムアルデヒド（３７％水溶液の８．４ｍＬ、１０３μｍｏｌ）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２８ｍｇ、１３２μｍｏｌ）を用いて処理した。４８時間撹拌後に、該溶媒を除去し、そして２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加えた。該混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中に抽出し、そしてこのものを乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させた。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、７：３を使用）によって精製して、標題化合物を得た。RT = 3.37分; m/z (ES+) = 343.2 [M+H]+。
【０１９２】
表１２中のアミンは、実施例１１７中に記載するのと同様な方法で製造した。
【表２０】
2007517010.tif 000088
【表２１】
2007517010.tif 000089
【０１９３】
実施例１２７：４−[メチル(３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル)アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸シクロペンチルエステル
【化６８】
2007517010.tif 000090
４−[メチル(３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル)アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１１９）のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を、実施例５１中に記載する方法を用いて除去して、メチルピペリジン-４−イル−(３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル)アミンを得た。アミン: RT = 0.65分; m/z (ES+) = 274.0 [M+H]+。メチルピペリジン−４−イル−(３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル)アミンを、実施例５２について記載する方法を用いて、クロロギ酸シクロペンチルを用いて誘導化することにより、標題化合物を得た。RT = 3.02分; m/z (ES+) = 386.0 [M+H]+。
【０１９４】
実施例１２８：４−{[メチル(３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル)アミノ]メチル}−ピペリジン−１−カルボン酸２,２,２−トリクロロエチルエステル
【化６９】
2007517010.tif 000091
４−{[メチル(３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル)アミノ]メチル}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１２４）のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を、実施例５１中に記載する方法を用いて除去して、メチルピペリジン-４−イル−メチル−(３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル)アミンを得た。RT = 0.75分; m/z (ES+) = 288.0 [M+H]+。メチルピペリジン−４−イル−メチル−(３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル)アミンを、実施例５２について記載する方法を用いてクロロギ酸２,２,２−トリクロロエチルを用いて誘導化することにより、標題化合物を得た。RT = 3.51分; m/z (ES+) = 461.9 [M+H]+。
【０１９５】
実施例１２９：４−(３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメトキシメチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７０】
2007517010.tif 000092
水素化ナトリウム（１９．５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の(３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)メタノール（製造例１１、８６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ｒｔで５分間撹拌後に、１５−クラウン−５（９７μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、続いて４−メタンスルホニルオキシメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４３ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をマイクロ波オーブン（７５０Ｗ）中、１００℃で１５分間加熱し、冷却し、そして該溶媒を蒸発させた。該残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中に溶かし、水洗し（１０ｍＬ）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして該溶媒を蒸発させた。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、１：１を使用）によって精製して、標題化合物を得た。RT = 3.67分; m/z (ES+) = 375.2 [M+H]+。
【０１９６】
実施例１３０：４−(３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル)ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７１】
2007517010.tif 000093
メタンスルホン酸 ３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチルエステル（製造例１２、５６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４ｍＬ）中のピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。該撹拌混合物を１８時間加熱還流し、該溶媒を除去し、そして該残渣をＥｔＯＡｃ−水（９０：１０、５０ｍＬ）中に溶解した。該有機相を分離し、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして該溶媒を除去して残渣を得て、このものをフラッシュクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、４：１を使用）によって精製して、標題化合物を得た。RT = 3.26分; m/z (ES+) = 346.1 [M+H]+。
【０１９７】
実施例１３１：４−(３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチルスルファニル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７２】
2007517010.tif 000094
ｔ−ＢｕＯＫ（９２ｍｇ、８２３μｍｏｌ）およびメタンスルホン酸３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチルエステル（製造例１２、１５０ｍｇ、５８８μｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−メルカプトピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９１ｍｇ、８８１μｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。１００分後に、該反応混合物をＥｔ２Ｏを用いて希釈し、その後に、ＮａＨＣＯ３およびブラインを用いて洗浄した。該有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮し、次いで該残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、３：２を使用）によって精製して、標題化合物を得た。RT = 3.77分; m/z (ES+) = 377.2 [M+H]+。
【０１９８】
実施例１３２：４−(３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメタンスルホニル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７３】
2007517010.tif 000095
ｍＣＢＡ（６５％純度、１１１ｍｇ、４１８μｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中の４−(３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチルスルファニル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１３１、１０５ｍｇ、２７９μｍｏｌ）の溶液に加えた。１１０分後に、該反応液を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いてクエンチした。該有機相をブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー精製（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、４：１を使用）により、標題化合物を得た。RT = 3.40分; m/z (ES+) = 353.1 [M-t-Bu+2H]+。
【０１９９】
実施例１３３：４−(５−ピリジン−４−イル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イルメトキシ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７４】
2007517010.tif 000096
トリエチルアミン（１４９μＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の４−{２−オキソ−２−[Ｎ'−(ピリジン−４−カルボニル)ヒドラジノ]エトキシ}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例１６、２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１,３−ジメチル−２−イミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート（１４７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。ｒｔで１８時間後に、該溶媒を少量にまで減少させ、そしてこの混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃを使用）によって精製して、標題化合物を得た。RT = 3.42分; m/z (ES+) = 361.1 [M+H]+。
【０２００】
実施例１３４：３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−カルボン酸(４−ペンチルシクロヘキシル)アミド
【化７５】
2007517010.tif 000097
無水トルエン（２ｍＬ）中の３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（５０．５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および４−ペンチルシクロへキシルアミン（３９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、トリメチルアルミニウム（ヘキサン中の２Ｍ溶液、３４５μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を用いて処理した。ｒｔで１８時間撹拌後に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）を加え、そして該混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）を用いて希釈した。該有機相を分離し、ブライン（５ｍＬ）を用いて洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。該溶媒を蒸発させ、そして該残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。RT = 4.14分; m/z (ES+) = 343.2 [M+H]+。
【０２０１】
実施例１３５：[４−(３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメトキシ)ピペリジン−１−イル]ホスホン酸ジフェニルエステル
【化７６】
2007517010.tif 000098
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のピリジン（３１μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）、および４−[５−(ピペリジン−４−イルオキシメチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]ピリジン（製造例１７、４９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、ホスホロクロリド酸(phosphorochloridic acid)ジフェニルエステル（１０３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該反応液をｒｔで１８時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）を用いてクエンチした。該有機相を分離し、蒸発させ、そして該残渣をＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。RT = 3.79分, m/z (ES+) = 493.1 [M+H]+。
【０２０２】
実施例１３６：４−(４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イルメトキシ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７７】
2007517010.tif 000099
メタノール（２ｍＬ）中の２−ブロモ−１−ピリジン−４−イル−エタノン・臭化水素（３５ｍｇ、１２４μｍｏｌ）および４−チオカルバモイルメトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例１８、３４ｍｇ、１２４μｍｏｌ）の溶液を、６０℃で１．５時間加熱した。該反応混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を用いて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）を用いて洗浄し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ４）。該溶媒を除去し、そして該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃを使用）によって精製して、標題化合物を得た。RT = 2.95分, m/z (ES+) = 376.1 [M+H]+。
【０２０３】
実施例１３７：４−(２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イルメチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７８】
2007517010.tif 000100
４−(３−ブロモ−２−オキソプロピル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例１３６中に記載するのと同様な方法でチオイソニコチンアミドと反応させて、標題化合物を得た。RT = 3.39分, m/z (ES+) = 360.1 [M+H]+。
【０２０４】
実施例１３８：トランス−４−[５−(４−ペンチル−シクロヘキシル)−[１,３,４]チアジアゾール−２−イル]ピリジン
【化７９】
2007517010.tif 000101
トルエン（２ｍＬ）中の４−ペンチル−シクロヘキサンカルボン酸Ｎ'−(ピリジン−４−カルボニル)ヒドラジド（製造例１９、５０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（１２７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、１８時間加熱還流した。該溶媒を蒸発させ、そして該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃの４：１、次いでＥｔＯＡｃを使用）によって精製して、標題化合物を得た。RT = 5.02分; m/z (ES+) = 316.0 [M+H]+。
【０２０５】
実施例１３９：４−(５−ピリジン−４−イル−[１,３,４]チアジアゾール−２−イルメトキシ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８０】
2007517010.tif 000102
４−{２−オキソ−２−[Ｎ'−(ピリジン−４−カルボニル)ヒドラジノ]エトキシ}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例１６）を、実施例１３８中に記載するのと同様な方法でローソン試薬を用いて処理して、標題化合物を得た。RT = 3.47分, m/z (ES+) = 377.1 [M+H]+。
【０２０６】
実施例１４０：４−(５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル−メトキシ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８１】
2007517010.tif 000103
トルエン中の４−カルボキシメトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例１、２５５ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３８μＬ、０．９８２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、そしてクロロギ酸イソブチル（１２７μＬ、０．９８２ｍｍｏｌ）を加えた。ｒｔで４５分間撹拌後に、４−ピリジンカルボキシイミド酸ヒドラジド（１００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および３Å粉末状のモレキュラーシーブ（０．８２ｇ）を加え、そして該反応液を１８時間加熱還流した。冷却後に、該混合物をセライトを用いてろ過し、該ろ液を蒸発させ、そして該残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）を用いて洗浄後に、該溶媒を除去し、そして該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、次いで５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを使用）によって精製して、標題化合物を得た。RT = 2.81分; m/z (ES+) = 360.1 [M+H]+。
【０２０７】
実施例１４１：４−[２−(５−ピリジン−４−イル−イソキサゾール−３−イル)エチル]ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８２】
2007517010.tif 000104
ＨＯＮＨ２・ＨＣｌ（２９ｍｇ、４１８μｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２９ｍｇ、２７７μｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（０．７５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４５ｍＬ）中の４−(３,５−ジオキソ−５−ピリジン−４−イル−ペンチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例２２、９８ｍｇ、２７１μｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。該反応液を７０℃（浴）で４時間加熱し、次いで該溶媒を減圧下で除去した。該残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。RT = 3.57分; m/z (ES+) = 358.3 [M+H]+。
【０２０８】
実施例１４２：４−(５−ピリジン−４−イル−イソキサゾール−３−イルメトキシ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８３】
2007517010.tif 000105
ＨＯＮＨ２を、実施例１４１中に概説する通りに、４−(２,４−ジオキソ−４−ピリジン−４−イル−ブトキシ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例２３）と縮合することにより、標題化合物を得た。RT = 3.34分; m/z (ES+) = 360.3 [M+H]+。
【０２０９】
実施例１４３：４−(５−ピリジン−４−イル−イソキサゾール−３−イルメチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８４】
2007517010.tif 000106
ＨＯＮＨ２を、実施例１４１中に概説する通りに、４−(２,４−ジオキソ−４−ピリジン−４−イルブチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例２４）と縮合することにより、標題化合物を得た。RT = 3.47分; m/z (ES+) = 344.3 [M+H]+。
【０２１０】
実施例１４４および１４５：４−[２−(１−メチル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)エチル]ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、および４−[２−(２−メチル−５−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)エチル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８５】
2007517010.tif 000107
ＭｅＮＨＮＨ２（１６ｍｇ、３４８μｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の４−(３,５−ジオキソ−５−ピリジン−４−イル−ペンチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例２２、９６ｍｇ、２６８μｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。該反応液を４時間加熱還流し、次いで該溶媒を減圧下で除去した。該残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、実施例１４４（RT = 3.22分; m/z (ES+) = 371.3 [M+H]+）および実施例１４５（RT = 2.99分; m/z (ES+) = 371.3 [M+H]+）を得た。
【０２１１】
実施例１４６：(Ｅ)−４−{５−[２−(２−シアノピリジン−４−イル)ビニル]−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８６】
2007517010.tif 000108
ＣＨＣｌ３（０．５ｍＬ）中のｍＣＢＡ（７７％純度、９．４ｍｇ、４２μｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ３（１ｍＬ）中の(Ｅ)−４−[５−(２−ピリジン−４−イルビニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例４６、１５ｍｇ、４２μｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で加えた。該混合物を２０℃で１６時間撹拌し、その後に更なるｍＣＢＡ（７７％純度、２．５ｍｇ、１１μｍｏｌ）を用いて処理した。２時間後に、該反応液を濃縮し、次いで該残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、次いでＴＨＦを使用）によって精製して、(Ｅ)−４−{５−[２−(１−オキシピリジン−４−イル)ビニル]−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。m/z (ES+) = 373.3 [M+H]+。このＮ−オキシド（１３ｍｇ、３５μｍｏｌ）を、ＴＭＳ−ＣＮ（１４μＬ、１３０μｍｏｌ）、ＮＥｔ３（１０μＬ、７０μｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２５０μＬ）およびＭｅ２ＮＣＯＣｌ（３μＬ）を用いて処理した。１８時間後に、該溶媒を蒸発させ、そして該残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、１：１を使用）によって精製して、標題化合物を得た。RT = 3.99分; m/z (ES+) = 382.3 [M+H]+。
【０２１２】
実施例１４７：４−{５−[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリジン−４−イル]−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イルメトキシ}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８７】
2007517010.tif 000109
９０℃まで加熱したＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−[５−(２−シアノピリジン−４−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イルメトキシ]ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例４２、５２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中の懸濁液として加えた。３時間後に、アジ化ナトリウム（１８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を１回で加え、そして該反応混合物を９０℃で更に１６時間撹拌した。該反応混合物をｒｔまで冷却し、次いで全ての溶媒を真空下で除去した。該残渣をＥｔＯＡｃ中に懸濁し、次いでこのものを、ＥｔＯＡｃを用いて洗浄しながら、半融を通してろ過した。該固体を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および、ＡｃＯＨ（５滴）を含有する水（１０ｍＬ）の間で分配した。相分離し、次いで該水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機物を合わせてブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして真空下で濃縮して標題化合物を得て、このものを更に精製する必要がなかった。RT = 3.44分; m/z (ES+) = 429.1 [M+H]+。
【０２１３】
実施例１４８：４−[５−(２−シアノピリジン−４−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イルメトキシ]ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化８８】
2007517010.tif 000110
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−[３−(ピペリジン−４−イル−オキシメチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル]ピリジン−２−カルボニトリル（製造例２５、３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のクロロギ酸イソプロピル（ＰｈＭｅ中の１Ｍ溶液、２．１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に移し、そして撹拌をｒｔで３０分間続けた。該反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を用いて希釈し、次いで水（５０ｍＬ）、飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）を用いて連続して洗浄した。該有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いでこのものをシリカゲル上に吸着させた。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、１：１を使用）による精製により、標題化合物を得た。RT = 3.44分; m/z (ES+) = 372.04 [M+H]+。
【０２１４】
実施例１４９：４−[５−(２−シアノピリジン−４−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イルメトキシ]ピペリジン−１−カルボン酸フェニルエステル
【化８９】
2007517010.tif 000111
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４−[３−(ピペリジン−４−イル−オキシメチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル]ピリジン−２−カルボニトリル（製造例２５、７００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．７ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のクロロギ酸フェニル（０．６２ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に移し、そして撹拌を３０分間続けた。該反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を用いて希釈し、次いでこのものを水（１００ｍＬ）、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）を用いて連続して洗浄した。該有機物を乾燥して（ＭｇＳＯ４）、次いでこのものをシリカゲル上に吸着させた。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、１：１〜３：２を使用）による精製により、標題化合物を得た。RT = 3.63分; m/z (ES+) = 406.01 [M+H]+。
【０２１５】
本発明の化合物の生物学的な活性は、以下のアッセイシステムにおいて試験し得る。
酵母菌レポーターアッセイ
酵母菌細胞−ベースのレポーターアッセイは、これまでに文献中に記載されている（例えば、Miret J. J.らによる, 2002, J. Biol. Chem., 277: 6881-6887; Campbell R. M.らによる, 1999, Bioorg. Med. Chem. Lett., 9: 2413-2418; King K.らによる, 1990, Science, 250: 121-123); WO 99/14344; WO 00/12704; および米国特許第6,100,042号を参照）。要するに、酵母菌細胞を工学的に処理して、その結果、内在性酵母菌Ｇ−アルファ（ＧＰＡ１）を欠失させ、そして多数の技術を用いて構築されたＧ−タンパク質キメラで置き代えた。加えて、該内在性酵母菌アルファ−細胞ＧＰＣＲ、Ｓｔｅ３を欠失させて、選択する哺乳動物ＧＰＣＲの均一な発現を可能とする。酵母菌の場合には、フェロモンシグナル伝達経路（これは、真核生物中で保存される）（例えば、マイトジェン−活性化タンパク質キナーゼ経路）は、Ｆｕｓ１の発現を促進する。Ｆｕｓ１プロモーター（Ｆｕｓ１ｐ）のコントロール下にβ−ガラクトシダーゼ（ＬａｃＺ）を置くことによって、システムを発展させ、その結果、受容体活性化は酵素によるリードアウト(read-out)を生じる。
【０２１６】
酵母菌細胞は、Agatepら（Agatep, R.らによる, 1998, Tansformation of Saccharomyces cerevisiae by the lithium acetate/single-stranded carrier DNA/polyethylene glycol (LiAc/ss-DNA/PEG) protocol. Technical Tips Online, Trends Journals, Elsevier）によって記載された酢酸リチウム方法を適合させることによって、形質転換した。要するに、酵母菌細胞は、酵母菌トリプトン(yeast tryptone)（ＹＴ)プレート上で終夜増殖させた。酵母菌発現ベクター（複製起源の２μｇ）および酢酸リチウム／ポリエチレングリコール／ＴＥ緩衝液中の、キャリヤー一本鎖ＤＮＡ（１０μｇ）、２個のＦｕｓ１ｐ−ＬａｃＺレポータープラスミド（一方はＵＲＡ選択マーカー、および他方はＴＲＰである）の各々（２μｇ）、ＧＰＲ１１６（ヒトまたはマウスの受容体）（２μｇ）を、エッペンドルフチューブ中にピペットした。該受容体および／または非受容体コントロールを含有する酵母菌発現プラスミドは、ＬＥＵマーカーを有する。酵母菌細胞をこの混合物中に播種させ、そして該反応を３０℃で６０分間進行した。次いで、該酵母菌細胞を４２℃で１５分間、熱ショックした。次いで、該細胞を洗浄し、そして選択プレート上で伝播させた。該選択プレートは、規定の酵母菌培地からＬＥＵ、ＵＲＡおよびＴＲＰを引いたもの（ＳＤ−ＬＵＴ）とする。次いで、３０℃で２〜３日間インキュベートした後に、該選択プレート上で増殖するコロニーを、ＬａｃＺアッセイにおいて試験した。
【０２１７】
β−ガラクトシダーゼについての蛍光定量的な酵素アッセイを行なうために、ヒトまたはマウスのＧＰＲ１１６受容体を有する酵母菌細胞を液体ＳＤ−ＬＵＴ培地中で、不飽和濃度まで終夜増殖した（すなわち、細胞は未だ分裂中であって、そして定常期に未だ達ししていない）。それらを最適なアッセイ濃度まで新しい培地中で希釈し、そして酵母菌細胞（９０μＬ）を、９６−ウェルブラックポリスチレンプレート（Costar）に加えた。化合物（これは、ＤＭＳＯ中に溶解し、そして１０倍濃度まで１０％ＤＭＳＯ溶液中で希釈する）を該プレートに加え、そして該プレートを３０℃で４時間置いた。４時間後に、β−ガラクトシダーゼに対する基質を各ウェルに加えた。これらの実験において、フルオレセイン ジ(β−Ｄ−ガラクトピラノシド）（ＦＤＧ）（これは、フルオレセインを放出する酵素に対する基質である）を使用し、これにより、蛍光定量的なリードアウトを可能とする。５００μＭ ＦＤＧ／２．５％トリトンＸ１００のウェル当たり２０μＬを加えた（洗浄剤は、細胞を浸透性とするのに必要とした）。該細胞を該基質と一緒に６０分間、インキュベートした後に、１Ｍ炭酸ナトリウムのウェル当たり２０μＬを加えて、該反応を停止させ、そして蛍光シグナルを増大した。次いで、該プレートを、４８５／５３５ｎｍで蛍光光度計中で読み取った。
【０２１８】
本発明の化合物は、バックグラウンドシグナル（すなわち、化合物なしの１％ＤＭＳＯの存在下で得られるシグナル）の少なくとも〜１．５倍の蛍光シグナルの増大を示す。
【０２１９】
ｃＡＭＰアッセイ
組み換えヒトＧＰＲ１１６を発現する安定なセルラインを確立し、そしてこのセルラインを用いて、本発明の化合物が環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）の細胞内レベルに及ぼす影響を研究した。該細胞単層をリン酸緩衝生理食塩水を用いて洗浄し、そしてこのものを刺激用緩衝液＋１％ＤＭＳＯ中で、様々な濃度の化合物を用いて３７℃で３０分間刺激した。次いで、細胞を溶解し、そしてｃＡＭＰ含有量をパーキンエルマー・アルファ・スクリーン(Perkin Elmer AlphaScreen)（登録商標）（増幅ルミネッセンス近接ホモジニアスアッセイ法）ｃＡＭＰキットを用いて測定した。緩衝液およびアッセイ条件は、製造主のプロトコール中に記載する通りとした。本発明の化合物は、細胞内ｃＡＭＰレベルの濃度依存性の増大を示し、そして通常、ＥＣ５０は１０μＭよりも低かった。
【０２２０】
インビボ摂食研究
本発明の化合物が体重、並びに食物および水の摂取に及ぼす影響は、逆位相照明(reverse-phase lighting)を保持する、自由に摂食させる雄性スプレーグドーリーラットにおいて調べた。被験化合物および基準化合物を適当な投与経路によって投与し（例えば、腹腔内、または経口）、そして続く２４時間、測定を行なった。ラットを、金属格子フロアを有するポリプロピレンゲージ中、温度を２１±４℃、および５５±２０％の湿度で、個別に収容した。ゲージパッドを有するポリプロピレントレイを各ゲージの真下に置いて、いずれの食物のこぼれた量(spillage)を検出した。動物を逆位相の明−暗サイクル（照明は、09.30〜17.30時までの８時間で消す）に保持し、その間、部屋は赤色光によって照射した。動物は、２週間の順化期間中、標準的な粉末状のラット食餌および水道水に自由に接近させた。該食餌は、アルミニウムふたが付いたガラス製の食餌用広口瓶中に含めた。各ふたは３〜４ｃｍの穴を有して、食物に接近可能とした。動物、食餌用広口瓶、および水ボトルを、暗期間の開始時に秤量した（最も近い０．１ｇまで）。食餌用広口瓶および水ボトルを、動物に本発明の化合物を投与した１、２、４、６および２４時間後に連続して測定して、そしてベースラインでの処置群の間のいずれかの有意な差違をビヒクル−処置のコントロールと比較した。
【０２２１】
選択した本発明の化合物は、用量が１００ｍｇ／ｋｇ以下で、１個以上の時点で統計学的に有意な過食症の効果を示した。
【国際調査報告】
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