(57)【要約】  本発明は、バゼドキシフェンアセテートの結晶質多形体、これを含有する組成物、これの調製、およびこれの使用を目的とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２θに関して、約１３．３°および約２０．８°において固有ピーク(characteristic peaks)を含んでいる粉末Ｘ線回折パターンを有する、バゼドキシフェンアセテートの結晶質多形体（形態Ｂ）。
【請求項２】
前記粉末Ｘ線回折パターンはさらに、２θに関して、約２１．６°および約２５．０°において固有ピークを含んでいる、請求項１に記載の多形体。
【請求項３】
前記粉末Ｘ線回折パターンは、２θに関して、約１２．１°、約１３．３°、約１３．４°、約１４．５°、約１５．６°、約１５．９°、約１６．９°、約１８．８°、約１９．４°、約２０．８°、約２１．６°、約２２．７°、約２２．８°、約２４．２°、約２５．０°、約２６．０°、約２９．９°、約３０．５°、および約３４．２°から選択された少なくとも５つの固有ピークを含んでいる、請求項１に記載の多形体。
【請求項４】
実質的に図１に示されているような粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１に記載の多形体。
【請求項５】
約１５１３、約１４４９、約１４０６、および約１２４２ｃｍ-1から選択された、１またはそれ以上の固有ピークを含んでいる、ＫＢｒにおける赤外線スペクトルを有する、請求項１に記載の多形体。
【請求項６】
実質的に図２に示されているような、ＫＢｒにおける赤外線スペクトルを有する、請求項１に記載の多形体。
【請求項７】
約１８１℃で最大を示す示差走査熱量測定痕跡(trace)を有する、請求項１に記載の多形体。
【請求項８】
実質的に図３に示されているような示差走査熱量測定痕跡を有する、請求項１に記載の多形体。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか一項に記載の多形体を含んでいる組成物。
【請求項１０】
前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約５０重量％が、前記多形体として存在する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約７０重量％が、前記多形体として存在する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約８０重量％が、前記多形体として存在する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約９０重量％が、前記多形体として存在する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約９５重量％が、前記多形体として存在する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約９７重量％が、前記多形体として存在する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約９８重量％が、前記多形体として存在する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約９９重量％が、前記多形体として存在する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１８】
請求項１から８のいずれか一項に記載の多形体および製薬的に許容しうるキャリヤーを含んでいる組成物。
【請求項１９】
本質的にバゼドキシフェンアセテートからなる組成物であって、前記バゼドキシフェンアセテートの少なくとも９５重量％が、請求項１から８のいずれか一項に記載の多形体として前記組成物中に存在する組成物。
【請求項２０】
本質的にバゼドキシフェンアセテートからなる組成物であって、前記バゼドキシフェンアセテートの少なくとも９７重量％が、請求項１から８のいずれか一項に記載の多形体として前記組成物中に存在する組成物。
【請求項２１】
本質的にバゼドキシフェンアセテートからなる組成物であって、前記バゼドキシフェンアセテートの少なくとも９８重量％が、請求項１から８のいずれか一項に記載の多形体として前記組成物中に存在する組成物。
【請求項２２】
本質的にバゼドキシフェンアセテートからなる組成物であって、前記バゼドキシフェンアセテートの少なくとも９９重量％が、請求項１から８のいずれか一項に記載の多形体として前記組成物中に存在する組成物。
【請求項２３】
請求項１から８のいずれか一項に記載の多形体および１またはそれ以上のステロイドエストロゲンを含んでいる組成物。
【請求項２４】
前記ステロイドエストロゲン成分が、複合エストロゲンを含んでいる、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
請求項１から８のいずれか一項に記載の多形体の調製方法であって、バゼドキシフェンアセテートと、エタノールを含んでいる溶媒とを組み合わせて混合物を形成する工程を含み、前記混合物は、前記多形体を形成するのに適した時間および条件下に、約２５℃の温度またはそれ以上に維持される方法。
【請求項２６】
前記混合物が不均一混合物である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記混合物が、約２時間以上の間、約２５℃の温度またはそれ以上に維持される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記混合物が、約２５から約３５℃の温度に維持される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
さらに、前記混合物を約２５℃以下の温度に冷却する工程も含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
前記溶媒が、さらにエチルアセテートも含んでいる、請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
形態Ａと形態Ｂとの混合物を含んでいる組成物中のバゼドキシフェンアセテート形態Ｂの割合を増加させる方法であって、エタノールを含んでいる溶媒と前記組成物とを組み合わせて混合物を形成する工程を含み、前記混合物は、前記組成物中の形態Ｂの割合を増加させるのに適した時間および条件下に、約２５℃の温度またはそれ以上に維持される方法。
【請求項３２】
前記混合物が、約２５から約６０℃の温度に維持される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
形態Ｂは、前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの１０重量％未満を形成する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記溶媒が、さらにエチルアセテートも含んでいる、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
前記混合物が、約１から約３時間の間還流温度で加熱され、約１時間にわたって約４０から約６０℃の温度に冷却され、約３時間にわたって約１５から約２５℃に冷却され、約８から約１８時間の間約１５から約２５℃の温度に維持される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
エストロゲン欠乏もしくはエストロゲン過剰に関連した病気もしくは症候群を有する哺乳動物の治療方法であって、請求項１から８のいずれか一項に記載の多形体の治療的有効量を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項３７】
子宮内膜組織の増殖もしくは異常な発達と関連した病気もしくは障害を有する哺乳動物の治療方法であって、請求項１から８のいずれか一項に記載の多形体の治療的有効量を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項３８】
哺乳動物におけるコレステロールの低下方法であって、請求項１から８のいずれか一項に記載の多形体の治療的有効量を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項３９】
哺乳動物における骨量減少の阻害方法であって、請求項１から８のいずれか一項に記載の多形体の治療的有効量を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項４０】
哺乳動物における乳癌の治療方法であって、請求項１から８のいずれか一項に記載の多形体の治療的有効量を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項４１】
閉経後の女性の１またはそれ以上の血管運動神経障害についての治療方法であって、請求項１から８のいずれか一項に記載の多形体の治療的有効量を前記閉経後の女性に投与することを含む方法。
【請求項４２】
前記血管運動神経障害が、のぼせである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
請求項２５に記載の方法によって調製されたバゼドキシフェンアセテートの結晶質多形体形態Ｂ。
【請求項４４】
バゼドキシフェンアセテートと、エタノールを含んでいる溶媒とを組み合わせて混合物を形成する工程を含み、前記混合物は、前記多形体を形成するのに適した時間および条件下に、約２５℃の温度またはそれ以上に維持される方法によって調製された、請求項１から８のいずれか一項に記載の多形体。
【請求項４５】
エストロゲン欠乏もしくはエストロゲン過剰に関連した病気もしくは症候群、子宮内膜組織の増殖もしくは異常な発達と関連した病気もしくは障害の治療、コレステロールの低下、骨量減少の阻害、乳癌の治療、または閉経後の女性の１またはそれ以上の血管運動神経障害についての治療のための薬剤の製造における、請求項１から８のいずれか一項に記載の多形体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、選択的エストロゲン受容体モジュレーター１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール酢酸（バゼドキシフェンアセテート）の形態Ｂと呼ばれる結晶質多形体に関する。
【背景技術】
【０００２】
バゼドキシフェンアセテート（１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール酢酸）は、下に示された化学式：
【化１】
2007532548.tif 000002
を有し、典型的には選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）と呼ばれる薬品の種類に属す。その分類と一貫して、バゼドキシフェンは、エストロゲン受容体（ＥＲ）への親和性を示すが、組織選択的エストロゲン効果を表わす。例えばバゼドキシフェンアセテートは、子宮刺激の臨床前モデルにおける子宮応答の刺激を、ほとんどまたはまったく示さない。逆に、バゼドキシフェンアセテートは、骨量減少の防止、および骨減少症の卵巣切除ラットモデルにおけるコレステロールの低下において、エストロゲンアゴニスト様効果を示す。ＭＣＦ−７細胞系（ヒト乳癌細胞系）において、バゼドキシフェンアセテートは、エストロゲンアンタゴニストとして挙動する。これらのデータは、バゼドキシフェンアセテートが、骨および心臓血管脂質パラメーターに対してエストロゲン性であり、子宮および乳房組織に対して抗エストロゲン性であり、このようにして、エストロゲン受容体が関わっているいくつかの様々な病気もしくは病気様状態の治療の可能性を有することを証明している。
【０００３】
米国特許第５，９９８，４０２号および第６，４７９，５３５号は、バゼドキシフェンアセテートの調製について報告しており、この塩が１７４〜１７８℃の融点を有するものとして特徴付けている。バゼドキシフェンアセテートの合成調製もまた、一般的な文献に現れている。例えば、ミラー(Miller)ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００１年、４４、１６５４−１６５７参照。これは、この塩を、１７０．５〜１７２．５℃の融点を有する結晶質固体であると報告している。この薬品の生物活性のさらなる記載も同様に、一般的な文献に現われている（例えばミラーら、「将来の薬品(Drugs of the Future)」、２００２年、２７（２）、１１７−１２１）。
【０００４】
特定の薬品の結晶質多形体形態は、この薬品の調製の容易さ、安定性、溶解性、貯蔵安定性、配合の容易さ、および生体内薬理学の重要な決定因であることが多いことは周知である。多形形態は、物質の同じ組成物が、異なる格子配列において結晶化し、異なる熱力学的性質、および特定の多形体形態に特異的な安定性を結果として生じる。２またはそれ以上の多形体物質が生成されうる場合、両方の多形体を純粋形態において製造する方法を有することが望ましい。どちらの多形体が好ましいかを決定する場合、これらの多形体の数多くの特性が比較されなければならず、好ましい多形体は、多くの物理的性質の変数に基づいて選択されなければならない。１つの多形体形態が、あるいくつかの態様、例えば調製の容易さ、安定性などが決定的であると判断されるいくつかの状況において好ましいことがあるのは、十分にありうる。ほかの状況において、異なった多形体が、より大きい溶解性および／または優れた薬物動力学のために好ましいことがある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
例えばより良好なバイオアベイラビリティーまたはより良好な安定性を示す、改良された薬品配合物が一貫して求められているので、現存する薬品分子の新しいもしくはより純粋な多形形態への継続的なニーズがある。本明細書に記載されているバゼドキシフェンアセテートの結晶質多形体は、これらのニーズおよびほかのニーズを満たすのを助ける。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、本明細書に示されている粉末Ｘ線回折データ、ＩＲデータ、およびＤＳＣデータにしたがって特徴決定されたバゼドキシフェンアセテートの結晶質多形体（形態Ｂ）を提供する。
【０００７】
本発明はさらに、バゼドキシフェンアセテートの多形形態Ｂを含有する組成物も提供する。
【０００８】
本発明はさらに、結晶質多形体Ｂの調製方法であって、バゼドキシフェンアセテートと、エタノールを含んでいる溶媒とを組み合わせて混合物を形成する工程を含み、この混合物は、多形体形態Ｂを形成するのに適した時間および条件下に、約２５℃の温度およびそれ以上に維持される方法を提供する。
【０００９】
本発明はさらに、形態Ａと形態Ｂとの混合物を含んでいる組成物中のバゼドキシフェンアセテート形態Ｂの割合を増加させる方法であって、エタノールを含んでいる溶媒とこの組成物とを組み合わせて混合物を形成する工程を含み、この混合物は、形態Ｂの割合を増加させるのに適した時間および条件下に、約２５℃の温度およびそれ以上に維持される方法を提供する。
【００１０】
本発明はさらに、エストロゲン欠乏もしくはエストロゲン過剰に関連した病気もしくは症候群を有する哺乳動物の治療方法であって、バゼドキシフェンアセテートの形態Ｂ多形体の治療的有効量を前記哺乳動物に投与することを含む方法も提供する。
【００１１】
本発明はさらに、子宮内膜組織の増殖もしくは異常な発達と関連した病気もしくは障害を有する哺乳動物の治療方法であって、バゼドキシフェンアセテートの形態Ｂ多形体の治療的有効量を前記哺乳動物に投与することを含む方法も提供する。
【００１２】
本発明はさらに、哺乳動物におけるコレステロールの低下方法であって、バゼドキシフェンアセテートの形態Ｂ多形体の治療的有効量を前記哺乳動物に投与することを含む方法も提供する。
【００１３】
本発明はさらに、哺乳動物における骨量減少または乳癌の阻害方法であって、バゼドキシフェンアセテートの形態Ｂ多形体の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む方法も提供する。
【００１４】
本発明はさらに、閉経後の女性の１またはそれ以上の血管運動神経障害、例えばのぼせについての治療方法であって、バゼドキシフェンアセテートの形態Ｂ多形体の治療的有効量を閉経後の女性に投与することを含む方法も提供する。
【００１５】
本発明はさらに、本明細書に記載された方法のいずれかによって調製されたバゼドキシフェンアセテートの結晶質多形体形態Ｂも提供する。
【００１６】
本発明はさらに、治療における使用のための本発明の結晶質多形体も提供する。
【００１７】
本発明はさらに、薬剤の調製のための本発明の結晶質多形体の使用も提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明はとりわけ、本明細書において形態Ｂと呼ばれる、バゼドキシフェンアセテートの無水非溶媒和結晶質多形体であって、１またはそれ以上の固相分析方法によって同定されうる多形体を提供する。例えば形態Ｂは、その粉末Ｘ線回折パターンによって同定することができ、これは図１に示されている。形態Ｂと一貫性がある粉末Ｘ線回折データが、下の表１に示されている。
【表１】
2007532548.tif 000003
【００１９】
いくつかの実施形態において、バゼドキシフェンアセテートの結晶質多形体形態Ｂは、２θに関して、約１３．３°および約２０．８°において固有ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有するものとして特徴付けられる。いくつかの実施形態において、この粉末Ｘ線回折パターンはさらに、２θに関して、約２１．６°および約２５．０°において固有ピークを含んでいる。いくつかの実施形態において、形態Ｂは、２θに関して、約１２．１°、約１３．３°、約１３．４°、約１４．５°、約１５．６°、約１５．９°、約１６．９°、約１８．８°、約１９．４°、約２０．８°、約２１．６°、約２２．７°、約２２．８°、約２４．２°、約２５．０°、約２６．０°、約２９．９°、約３０．５°、および約３４．２°から選択された５またはそれ以上の固有ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる。さらにほかの実施形態において、形態Ｂは、実質的に図１に示されているような粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる。これらのピークの相対強度は、サンプル調製技術、サンプル取り付け手順、および用いられた特定の器具に応じて様々に変えることができる。さらには、器具のバリエーションおよびほかの要因が、２−シータ値に影響を与えうる。したがってＸＲＰＤピークの帰属は、プラスマイナス約０．２°だけ変わりうる。
【００２０】
形態Ｂはまた、図２に示されているようなＩＲ分光法によっても同定することができる。例えば形態Ｂは、約１５１３、約１４４９、約１４０６、および約１２４２ｃｍ-1から選択された１またはそれ以上の固有ピークを有する、ＫＢｒにおける赤外線スペクトルによって特徴付けることができる。さらなる実施形態において、形態Ｂは、実質的に図２に示されているようなＫＢｒにおける赤外線スペクトルを有するものとして特徴付けられる。
【００２１】
形態Ｂはまた、図３に示されているようなその特徴的な示差熱量測定走査（ＤＳＣ）痕跡によっても同定することができる。いくつかの実施形態において、形態Ｂは、約１８１℃において最大を示すＤＳＣ痕跡によって特徴付けられる。ＤＳＣについて、観察された温度は、温度変化率、ならびにサンプル調製技術および用いられた特定の器具によるであろうことは公知である。このようにして、ＤＳＣ温度記録図に関して本明細書において報告された値は、プラスまたはマイナス４℃だけ変わりうる。
【００２２】
バゼドキシフェンアセテート多形形態Ｂは、ほかの結晶質多形体、例えば熱力学的により安定でない形態Ａとは容易に識別可能である。いくつかの物理的性質についてのサンプルデータが、下の表２における形態Ａおよび形態Ｂ多形体について比較される。
【表２】
2007532548.tif 000004
【００２３】
表２に見ることができるように、これら２つの結晶質多形体は、識別可能な物理的および分光学的特徴を有する。形態Ｂは、形態Ａよりも熱力学的により安定であるように見え、これは多くの利点に寄与する。例えば、形態Ｂの増加した安定性は、製造および精製プロセスを容易にするであろう。形態Ｂはまた、例えば高い温度および／または湿度への暴露によってもたらされた分解へより良好な抵抗性を有し、形態Ａまたは非晶質材料よりも長い保管期限を有すると予想されるであろう。
【００２４】
バゼドキシフェンアセテート形態Ｂは、例えば、バゼドキシフェンアセテート（例えば形態Ａ多形体または非晶質材料）と、アルコールを含有する溶媒とを組合わせる工程、および形態Ｂを生成するのに十分な時間（例えば約１時間以上、約２時間以上、約１から約４８時間、約１から約２４時間、もしくは約１から約１２時間）の間、結果として生じた混合物を約２５℃の温度またはそれ以上（例えば約２５から約３５℃もしくは約３０℃）に維持する工程によって調製することができる。この混合物は場合により、さらなる析出を誘発するために、約２５℃以下（例えば約−５から約２５℃、約−５から約１５、約−５から約１０、もしくは約０℃の温度に冷却することができる。前の調製から得られた形態Ｂシード結晶は、場合により冷却プロセスの間に添加されてもよい。溶媒は、バゼドキシフェンアセテート出発原料の実質的に全部、または全部未満(less than all)を溶解するのに十分な量で供給され、それぞれ均一または不均一混合物を形成しうる。総溶媒対バゼドキシフェンアセテートの量の重量比は、例えば約５：１、約３：１、約２：１、もしくは約１：１であってもよい。
【００２５】
形態Ａを含有するバゼドキシフェンアセテートは、例えばヘキサメチレンベンジルオキシインドールの脱保護によって（調製は、例えば米国特許第５，９９８，４０２号に示されている）、水素化触媒（例えば木炭上の１０％パラジウム：Ｐｄ／Ｃ １０％）の存在下、アルコールを含有する溶媒中での水素化分解によって調製することができる。水素化分解は、あらゆる時間の長さの間実施されてもよく、典型的には、この反応がＨＰＬＣまたはあらゆるほかの適切な技術によって監視されうるように、実質的に完了するまで実施される。この触媒は、濾過によって、および水素化生成物の可能性のある酸化的分解を阻害するために添加された酸化防止剤（例えばアスコルビン酸）によって、その後除去されうる。溶媒対ヘキサメチレンベンジルオキシインドールの適切な重量比の例は、例えば約１０：１から約２：１、約８：１から約４：１、もしくは約６：１から約７：１を包含する。
【００２６】
酢酸が、水素化生成物（バゼドキシフェン遊離塩基）へ添加されてもよく、アセテート塩が形成される。適量の酢酸は、典型的には、反応混合物中に存在するすべての遊離塩基を塩形態に転化するのに十分である。したがって１またはそれ以上の当量の酢酸（ヘキサメチレンベンジルオキシインドール出発原料の量に対して）が、添加されてもよい。いくつかの実施形態において、約１から約２当量の酢酸が添加される。全所望量の酢酸が、１または多ポーションとして添加されてもよい。結晶質生成物は、典型的には、酢酸を添加したときに溶液から析出し、日常的な方法にしたがってアルコール含有溶媒から再結晶化されうる。
【００２７】
形態Ａの調製に包含される工程は、あらゆる適切な温度、例えば約２５℃またはそれ以下で実施することができる。例えば水素化は、周囲温度、例えば２５℃で実施することができる。酢酸の添加は、約２０℃またはそれ以下で実施することができる。バゼドキシフェンアセテートを含有する反応混合物は、あらゆる時間の長さ（例えば少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、少なくとも約６時間、もしくは少なくとも約１２時間）の間、約−２０から約２０℃の温度に維持することができる。いくつかの実施形態において、この反応混合物は、少なくとも約２時間、２０℃に保持される。いくつかの実施形態において、この反応混合物は、少なくとも約２時間の間０℃に保持される。
【００２８】
本発明はさらに、形態Ａと形態Ｂとの混合物を含有する組成物中の形態Ｂの割合を増加させる方法も目的とする。いくつかの実施形態において、形態Ｂは、出発組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの約１０重量％未満、約２０重量％未満、約３０重量％未満、もしくは約４０重量％未満を構成する。形態Ｂの割合は、アルコールを含有する溶媒と出発組成物とを組み合わせる工程、およびこの組成物中の形態Ｂの割合を増加させるのに適した長さの時間、その結果として生じた混合物を約２５℃の温度またはそれ以上（例えば約２５から約６０、約２５から約４０、もしくは約２５から約３０℃）に維持する工程によって増加させることができる。溶媒は、バゼドキシフェンアセテート出発原料の実質的に全部、または全部未満を溶解するのに十分な量で供給され、それぞれ均一または不均一混合物を形成しうる。溶媒は、例えば約５：１、約３：１、約２：１、もしくは約１：１の総溶媒対バゼドキシフェン出発原料の量の重量比で供給されてもよい。
【００２９】
上記の方法のいずれかに関連した適切なアルコールは、メタノール、エタノール、変性エタノール（例えば約１から１０％トルエン、１から１０％ヘキサン、１から１０％エチルアセテート）、イソプロパノール、これらの混合物などを包含する。いくつかの実施形態において、このアルコールは、場合により約１から１０％  ｖ／ｖトルエン、約１から１０％  ｖ／ｖヘキサン、約１から１０％  ｖ／ｖエチルアセテートなどで変性されうるエタノールである。さらなる実施形態において、上記方法のいずれかのための反応溶媒および／または再結晶化溶媒は、５％（容量）エチルアセテートを含有するエタノールである。さらにほかの実施形態において、この溶媒は、約５０：１、約２０：１、約１０：１、約６：１、約４：１、もしくは約３：１のｖ／ｖ比におけるエタノールとエチルアセテートとの混合物であってもよい。さらなる実施形態において、この溶媒は、エタノールである。
【００３０】
いくつかの実施形態において、バゼドキシフェンアセテートと溶媒との混合物は、例えば数時間（例えば約１から約３時間）還流温度に加熱され、ついでゆっくりと段階的に冷却される。例えばこの混合物は、第一時間にわたって、約４５から約５５℃（例えば約５０℃）に冷却され、ついで第二時間にわたって、約１０から約３０℃（例えば約２０℃）に冷却されてもよい。第一、第二、およびあらゆる追加時間は、数時間、例えば約１から約５時間、もしくは約１から約３時間続いてもよい。いくつかの実施形態において、第一時間は約１時間であり、第二時間は約３時間である。この混合物はさらに、生成物の析出に十分な追加時間の間、冷却温度（例えば約１０から約３０℃）に維持されてもよい。追加時間は例えば、２時間から約２４時間、約８から約１８時間、もしくは約１３時間であってもよい。
【００３１】
本明細書に示されている形態Ｂの調製方法は、実質的に純粋な形態Ｂ（例えば約１０％、約５％、もしくは約３％未満の形態Ａを含有する組成物）、ならびに形態Ｂが富化された混合物（例えば形態Ａに対して約５０％超の形態Ｂ）を結果として生じうる。したがって本発明はさらに、形態Ｂを含有する組成物も提供する。いくつかの実施形態において、組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約５０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、もしくは少なくとも約９９重量％が、形態Ｂとして存在する。さらなる実施形態において、本発明の組成物は、本質的にバゼドキシフェンアセテートからなり、この場合、このバゼドキシフェンアセテートの少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、もしくは少なくとも約９９重量％が、この組成物中に形態Ｂとして存在する。この組成物中のバゼドキシフェンアセテートの多形形態のそれぞれの量は、あらゆる適切な分光方法、例えばＸ線粉末回折によって決定することができる。
方法
【００３２】
米国特許第５，９９８，４０２号に記載されているように、バゼドキシフェンおよびその塩は、エストロゲン受容体への親和性を有する選択的エストロゲンアゴニストである。ほかの型のエストロゲンアゴニストとは異なって、バゼドキシフェンおよびその塩は、子宮において抗エストロゲン性であり、子宮組織におけるエストロゲンアゴニストの栄養効果に拮抗しうる。したがってバゼドキシフェンアセテートの多形体、およびこれを含有する組成物は、エストロゲン欠乏もしくはエストロゲンの過剰に関連した疾病状態もしくは症候群の治療に関連した多くの用途を見出しうる。この多形体はまた、子宮内膜もしくは子宮内膜様組織の増殖もしくは異常な発達、これらの作用もしくは成長の結果生じる病気もしくは障害のための治療方法においても用いることができる。
【００３３】
バゼドキシフェンアセテートの本多形形態は、コレステロールを低下させ、かつ骨量減少を阻害することによって、エストロゲンアゴニストのように挙動する能力を有する。したがってこの多形体は、エストロゲン効果およびエストロゲン過剰もしくは欠乏の結果生じる多くの病気の治療に有用であり、これは、骨粗鬆症、前立腺肥大、男性型禿頭症、膣および皮膚萎縮、にきび、不正子宮出血、子宮内膜ポリープ、良性の乳房疾病、子宮平滑筋腫、腺筋症、卵巣癌、不妊症、乳癌、子宮内膜症、子宮内膜癌、多嚢胞性卵巣症候群、心臓血管病、避妊、アルツハイマー病、認知減退およびほかのＣＮＳ障害、ならびに中でも特に黒色腫、前立腺癌、結腸癌、ＣＮＳ癌を包含するあるいくつかの癌を包含する。それに加えて、これらの多形体は、閉経前の女性における避妊、ならびに閉経後の女性におけるホルモン補充療法のため（例えば血管運動神経障害、例えばのぼせの治療のため）、またはエストロゲン補足が役立つであろうような、ほかのエストロゲン欠乏状態においても用いることができる。これはまた、無月経が有利である疾病状態、例えば白血病、子宮内膜切除、慢性の腎臓もしくは肝臓病、または凝固病もしくは障害にも用いることができる。
【００３４】
本発明の多形体はまた、骨量減少の阻害方法においても用いることができる。骨量減少は多くの場合、個人の新しい骨組織の形成およびより古い組織の再吸収における不均衡の結果として生じ、骨量の正味の減少につながる。このような骨の減損は、ある範囲の個人、特に月経後の女性、すなわち両方の卵巣摘除術を受けた女性、長期間のコルチコステロイド療法を受けているか、もしくは受けた人々、性腺発育障害の人々、およびクッシング症候群を患う人々を結果として生じる。歯および口腔骨を包含する骨補充の特別なニーズはまた、骨折、不完全な骨構造を有する個人、および骨関連の外科手術および／またはプロテーゼの移植を有する個人において、これらの多形体を使用して対処することができる。上記の問題に加えて、この多形体は、変形性関節症、低カルシウム血症、高カルシウム血症、パジェット病、骨軟化症、骨灰分喪失、多発性骨髄腫、および骨組織に対して有害な作用を有する癌のほかの形態の治療において用いることができる。
【００３５】
本明細書において列挙された病気および症候群の治療方法は、本発明の多形体またはこれを含有する組成物の治療的有効量を、このような治療を必要とする個人に投与することを包含すると理解される。本明細書に用いられているように、病気に関連した「治療(treating)」という用語は、病気の予防、阻害、および／または改善のことを言うものとする。
【００３６】
本明細書に用いられているように、互換的に用いられている「個人」または「患者」という用語は、あらゆる動物のことを言い、これは、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、ほかの齧歯動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、最も好ましくはヒトを包含する。
【００３７】
本明細書に用いられているように、「治療的有効量」という語句は、研究者、獣医、医師、またはほかの臨床医によって追求されている組織、系、動物、個人、またはヒトにおける生物学的または医薬的応答を導き出す、活性化合物もしくは製薬剤の量のことを言う。これは、次のものの１またはそれ以上を包含する：
（１）病気の予防；例えば病気、状態、もしくは障害にかかりやすいことがあるが、まだその病気の病状もしくは症候を経験していないか、または現わしていない個人における病気、状態、もしくは障害の予防；
（２）病気の阻害；例えば病気、状態、もしくは障害の病状もしくは症候を経験しているか、または現わしている個人における病気、状態、もしくは障害の阻害（すなわちその病状および／または症候のさらなる進行を停止するか、もしくは遅延化すること）；および
（３）病気の改善；例えば病気、状態、もしくは障害の病状もしくは症候を経験しているか、または現わしている個人における病気、状態、もしくは障害の改善（すなわち病状および／または症候を逆転させること）。
【００３８】
投薬量および配合
本発明はまた、本多形体の１またはそれ以上を、１またはそれ以上の製薬的に許容しうるキャリヤー、賦形剤などとともに用いた製薬組成物も包含する。
【００３９】
バゼドキシフェンアセテート形態Ｂの配合物は、必要としているヒトへ、０．１ｍｇから１０００ｍｇの範囲の一日用量で与えることができる治療的有効量を含んでいる。用量範囲の例は、１０ｍｇ／日から約６００ｍｇ／日もしくは１０ｍｇ／日から約６０ｍｇ／日の様々なものである。投薬は、単一用量で、または１日あたり２またはそれ以上の分割用量のどちらかであってもよい。このような用量は、血流中へこの化合物が入るのを容易にするあらゆる方法で投与されうる。この方法は、経口で、インプラントを介して、非経口で（静脈内、腹膜内、および皮下注射を包含する）、経膣的に、直腸から、および経皮的に包含する。
【００４０】
いくつかの実施形態において、これらの配合物は、経皮的に投与されてもよい。これは、体の表面、および上皮および粘膜組織を包含する体の通路の内層を横断するすべての投与を包含する。このような投与は、ローション、クリーム、コロイド、フォーム、パッチ、懸濁液、または溶液の形態にあってもよい。
【００４１】
形態Ｂを含有する経口配合物は、従来から用いられているあらゆる経口形態を含んでいてもよく、これは、タブレット、カプセル、口腔形態、トローチ、飴錠剤(lozenges)、および経口液、懸濁液、または溶液を包含する。カプセルは、所望の割合における結晶質形態Ｂと、バゼドキシフェンアセテートのあらゆるほかの多形体または非晶質バゼドキシフェンアセテートとの混合物を含有してもよい。所望の割合の組成物の所望の結晶質形態のカプセルもしくはタブレットはまた、ほかの活性化合物、または不活性充填剤および／または希釈剤、例えば製薬的に許容しうるデンプン（例えばコーン、ポテト、もしくはタピオカデンブン）、糖、人工甘味料、粉末セルロース、例えば結晶質および微晶質セルロース、小麦粉、ゼラチン、ガムなどの混合物と組み合わされてもよい。
【００４２】
タブレット配合物は、従来の圧縮、湿潤グラニュール化、または乾燥グラニュール化方法によって製造されてもよく、製薬的に許容しうる希釈剤（充填剤）、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、懸濁剤、または安定剤を用いる。これは、マグネシウムステアレート、ステアリン酸、タルク、ナトリウムラウリルスルフェート、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アカシアゴム、キサンタンガム、ナトリウムシトレート、複合シリケート、カルシウムカーボネート、グリシン、デキストリン、スクロース、ソルビトール、ジカルシウムホスフェート、カルシウムスルフェート、ラクトース、カオリン、マンニトール、ナトリウムクロライド、タルク、乾燥デンプン、および粉砂糖を包含するが、これらに限定されるわけではない。本発明に用いられている経口配合物は、標準的遅延放出もしくは時間放出配合物またはスパンスルを利用することができる。座薬配合物は、カカオバターを包含する伝統的な材料から、座薬の融点を変えるためのワックス、およびグリセリンの添加をともなって、またはともなわずに製造することができる。水溶性座薬ベース、例えば様々な分子量のポリエチレングリコールもまた用いることができる。
【００４３】
本多形体の配合物の調製に適した賦形剤系の例は、１またはそれ以上の充填剤、崩壊剤、および潤滑剤を包含する。
充填剤成分は、当分野において公知のあらゆる充填剤成分であってもよく、これは、ラクトース、微晶質セルロース、スクロース、マンニトール、カルシウムホスフェート、カルシウムカーボネート、粉末セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、またはキシリトールを包含するが、これらに限定されるわけではない。
【００４４】
本配合物への使用に適した崩壊剤は、予めゼラチン化されたデンプンおよびナトリウムデンブングリコレートを包含する、当分野において公知のものから選択することができる。ほかの有用な崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプン、アルギン酸、ナトリウムアルギネート、粘土（例えばベーガムもしくはキサンタンガム）、セルロースフロック(floc)、イオン交換樹脂、または発泡系、例えば食品酸(food acids)（例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、乳酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、エリトルビン酸、グルタミン酸、およびコハク酸）を用いるもの、およびアルカリカーボネート成分（例えばナトリウムビカーボネート、カルシウムカーボネート、マグネシウムカーボネート、カリウムカーボネート、アンモニウムカーボネートなど）を包含する。本発明において有用な１または複数の崩壊剤は、この組成物の約４重量％から約４０重量％、好ましくは約１５％から約３５％、より好ましくは約２０％から約３５％を構成しうる。
【００４５】
これらの製薬組成物はまた、酸化防止剤もしくは酸化防止剤の混合物、例えばアスコルビン酸を含有してもよい。用いられうるほかの酸化防止剤は、ナトリウムアスコルベートおよびアスコルビルパルミテートを、好ましくはある量のアスコルビン酸とともに含んでいる。１または複数の酸化防止剤の範囲の一例は、約０．５重量％から約１５重量％、最も好ましくは約０．５重量％から約５重量％である。
【００４６】
経口配合物の一例は、本多形体および次の賦形剤系を含有する：
ａ）ともに総配合物の約５重量％から約８２重量％（ｗｇｈｔ）、好ましくはこの配合物の約３０％から約８０％を構成する充填剤および崩壊剤であって、１またはそれ以上の製薬的に許容しうる崩壊剤が、総配合物の約４重量％から約４０重量％を構成するもの；および
ｂ）この組成物の約０．２％から約１０％（ｗｇｈｔ）を構成する潤滑剤、例えばマグネシウムステアレートもしくはほかの金属ステアレート（例えばカルシウムステアレートまたは亜鉛ステアレート）、脂肪酸エステル（例えばナトリウムステアリルフマレート）、脂肪酸（例えばステアリン酸）、脂肪アルコール、グリセリルベヘネート、鉱油、パラフィン、水素化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、金属ラウリルスルフェート、およびナトリウムクロライドの群から選択されるもの。
【００４７】
もう１つの賦形剤系は、次のものを含んでいてもよい：
ａ）ともに約５．４重量％から約８９重量％、または好ましくは約３２．５重量％から約８７重量％を構成する充填剤および崩壊剤；および
ｂ）約０．２２重量％から約１０．９重量％を構成する潤滑剤。
これらの賦形剤系もまた場合により、製薬的に許容しうる湿潤剤、流動促進剤 (glidant)、および酸化防止剤を利用しうる。このような系は、次のものを含んでいてもよい：
ａ）ともに総配合物の約５重量％から約８２重量％（ｗｇｈｔ）、好ましくはこの配合物の約３０％から約８０％を構成する充填剤および崩壊剤成分であって、１またはそれ以上の製薬的に許容しうる崩壊剤が、総配合物の約４重量％から約４０重量％を構成するもの；
ｂ）場合により、この組成物の約０．２から約５％（ｗｇｈｔ）を構成する湿潤剤、例えばナトリウムラウリルスルフェート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ドキュセートナトリウム、第四アンモニウム化合物、脂肪酸の糖エステル、および脂肪酸のグリセリドの群から選択されるもの；
ｃ）この組成物の約０．２％から約１０％（ｗｇｈｔ）を構成する潤滑剤、例えばマグネシウムステアレートもしくはほかの金属ステアレート（例えばカルシウムステアレートまたは亜鉛ステアレート）、脂肪酸エステル（例えばナトリウムステアリルフマレート）、脂肪酸（例えばステアリン酸）、脂肪アルコール、グリセリルベヘネート、鉱油、パラフィン、水素化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、金属ラウリルスルフェート、およびナトリウムクロライドの群から選択されるもの；および
ｄ）場合により、最終組成物の約０．１％から約１０％（ｗｇｈｔ）を構成する流動促進剤であって、当分野において公知のものから選択される流動促進剤。これはシリコンジオキサイド、タルク、金属ステアレート、カルシウムシリケート、または金属ラウリルスルフェートの群からのものを包含する。
【００４８】
本発明によるさらなる賦形剤系は、重量で次のものを含んでいてもよい：
ａ）ともにこの配合物の約５４％から約８０％の間を構成する充填剤および崩壊剤であって、その中の１または複数の崩壊剤が、全体の配合物の約４重量％から約４０重量％を構成するもの；
ｂ）この配合物の約０．５５％から約２．５％の間を構成する湿潤剤；
ｃ）この配合物の約０．２％から約５．５％の間を構成する潤滑剤；および
ｄ）この配合物の約０．１％から約５．０％の間を構成する流動促進剤。
【００４９】
この賦形剤系はまた場合により、酸化防止剤成分、例えばアスコルビン酸を、約０．５重量％から約５．０重量％の濃度で含有する。
【００５０】
この発明のさらなる賦形剤系の中に、次のものを含むものがある：
ａ）ともにこの配合物の約５０％から約８７％の間を構成する、上記のような充填剤および崩壊剤であって、この中の１または複数の崩壊剤が、この配合物の約２５重量％から約３５重量％を構成するもの；
ｂ）この配合物の約０．５５％から約２．７％の間を構成する湿潤剤；
ｃ）この配合物の約０．２％から約５．５％の間を構成する潤滑剤；
ｄ）この配合物の約０．１％から約５．５％の間を構成する流動促進剤；
ｅ）約０．５重量％から約５．５重量％の量の酸化防止剤成分、例えばアスコルビン酸。
【００５１】
充填剤、崩壊剤、潤滑剤、およびほかの成分について上で列挙されたパーセンテージは、最終製薬組成物を基準にする。この最終組成物の残りのパーセンテージは、本明細書に記載されているように、１または複数の活性薬物、および場合により製薬的に許容しうる表面カバー、例えばコーティングもしくはカプセルからなっている。この発明のいくつかの実施形態において、１または複数の活性薬物は、最終組成物の約０．５重量％から約２０重量％、より好ましくは約１％から約５％を構成し、このコーティングもしくはカプセルは、最終組成物の約８重量％までを構成する。
【００５２】
本明細書に記載されている配合物は、非コートまたは非カプセル化固体形態で用いられてもよい。いくつかの実施形態において、これらの薬理学的組成物は場合により、例えば全体の組成物の約０．３重量％から約８重量％を構成するフィルムコーティングでコーティングされる。本配合物を用いた場合に有用なフィルムコーティングは、当分野において公知であり、一般にポリマー（通常はポリマーのセルロース型）、着色料、および可塑剤からなる。追加成分、例えば湿潤剤、糖、フレーバー、油、および潤滑剤が、このフィルムコートへあるいくつかの特徴を付与するためにフィルムコーティング配合物中に含まれてもよい。本発明におけるこれらの組成物および配合物はまた、組み合わされ、固体として加工処理され、ついでカプセル形態、例えばゼラチンカプセルに入れられてもよい。
【００５３】
バゼドキシフェンアセテートの製薬組成物は、ステロイドエストロゲン、例えば複合エストロゲン、ＵＳＰとともに配合されてもよい。この配合物中に用いられるバゼドキシフェンアセテートの量は、用いられた特定の多形体形態もしくは多形体形態の比、この配合物中のステロイドエストロゲンの量および型、ならびに考察されている特定の治療的指示にしたがって調節することができる。一般に、規定された多形組成物比のバゼドキシフェンアセテートは、特定のエストロゲンの効果を、望まれたレベルまで拮抗させるのに十分な量で用いることができる。複合エストロゲンの用量範囲は、約０．３ｍｇから約２．５ｍｇ、約０．３ｍｇから約１．２５ｍｇ、もしくは約０．３ｍｇから約０．６２５ｍｇであってもよい。組合わせ配合物中のバゼドキシフェンアセテートの量の範囲の一例は、約１０ｍｇから約４０ｍｇである。ステロイドエストロゲンメストラノールについては、一日投薬量は、約１μＧから約１５０μＧであってもよく、エチニルエストラジオールについては、約１μＧから約３００μＧの一日投薬量を用いることができる。いくつかの実施形態において、一日用量は、約２μＧから約１５０μＧの間である。
【００５４】
本明細書において開示された発明がより効率的に理解されうるように、下に実施例が提供される。これらの実施例は、例証目的のみのためであり、いかなる方法によっても、本発明を限定するものとはまったく考えるべきではない、と理解されるべきである。
実施例
【実施例１】
【００５５】
バゼドキシフェンアセテート形態Ａ多形体の調製
【化２】
2007532548.tif 000005
攪拌機を有する２ガロン(gal)水素化容器に、ヘキサメチレンイミノベンジルオキシインドール（２５０ｇ、０．３８４１モル；調製については米国特許第５，９９８，４０２号参照）、エタノール（５容量％のエチルアセテートで変性されたもの）（１５７８ｇ、２０００ｍＬ）、および炭素上のパラジウム１０％（２５ｇ）が装入された。これらの反応体は、２５℃および５０ｐｓｉで２０時間水素化された。反応の進行は、ＨＰＬＣ（カラム：ＣＳＣ−Ｓ ＯＤＳ ２、２５ｃｍ；移動相：２０％  ０．０２Ｍ ＮＨ4Ｈ2ＰＯ4（２ｍＬ  ＴＥＡ／Ｌ、ｐＨ＝３）および８０％  ＭｅＣＮ；流量：２ｍＬ／分：検出器：２２０ｎｍ）によって監視された。反応は、ヘキサメチレンイミノベンジルオキシインドール（１８．２分の保持時間）か、またはこれのモノデベンジル化誘導体（５．１分の保持時間）のどちらかの１％未満が検出されたときに完了したと考えられた。
【００５６】
この混合物は、カートリッジを通して濾過され、これはその後、エタノール（５容量％のエチルアセテートで変性されたもの）（２×１９８ｇ、２×２５０ｍＬ）で濯ぎ洗いされた。この濾過物は、窒素下Ｌ−アスコルビン酸（２．０４ｇ、０．０１１６モル）が装入された、攪拌機を有する５Ｌ多重口(multiple neck)フラスコへ移された。酢酸（３４．６ｇ、０．５７６２モル）が、攪拌しつつ２０℃で添加された。その結果として生じた反応混合物は、２時間攪拌された（ｐＨは約５であり、結晶化は、酢酸添加の約１０分以内に始まった）。ついで反応混合物は０℃に冷却され、２時間この温度に維持された。その結果生じた固体が、ブフナー漏斗での濾過によって収集され、０℃でエタノール（５容量％のエチルアセテートで変性されたもの）（２×１５０ｇ、２×１９０ｍＬ）で洗浄された。
【００５７】
この固体生成物は、３Ｌ多重口フラスコ（攪拌機、温度計、および窒素下の凝縮器を有するもの）に、濾過固体、エタノール（５容量％のエチルアセテートで変性されたもの）（１１０５ｇ、１４００ｍＬ）、およびＬ−アスコルビン酸（１．７３ｇ、０．０１モル）を装入することによってさらに精製された。その結果として生じた混合物は、７５℃に加熱され、２時間にわたって２０℃に冷却された。その結果生じた懸濁液は、さらに０℃に冷却され、２時間の間この温度に保持された。その結果として生じた固体生成物は、ブフナー漏斗での濾過によって収集され、０℃でエタノール（５容量％のエチルアセテートで変性されたもの）（２×７９ｇ、２×１００ｍＬ）で洗浄された。この生成物は、真空中６０℃、５ｍｍ Ｈｇで２４時間乾燥され、１５１．３ｇのバゼドキシフェンアセテート形態Ａを生じた（７４．２％収率）。
【実施例２】
【００５８】
形態Ａからのバゼドキシフェンアセテート形態Ｂの調製
５９４ｇのエタノール（５％のアセトンおよび３％のシクロヘキサンで変性されたもの）および１８４ｇのエチルアセテートの攪拌溶液へ、４００ｇの純粋バゼドキシフェンアセテート形態Ａが、窒素下に添加された（例えば実施例１参照）。この不均一混合物は、３０℃に保たれ、窒素下に一晩攪拌された。
【００５９】
結晶質変換の完了は、ＤＳＣ分析によって決定された。この混合物は、０℃に冷却され、窒素下２時間攪拌された。この生成物は、濾過され、上記のような変性エタノールとエチルアセテートとの混合物で洗浄され、６０℃で真空下一晩乾燥され、３９１ｇ（９７．７％収率）のバゼドキシフェンアセテート形態Ｂ多形体を生じた。
【００６０】
実質的に同一の結果が、無水エタノール、または５％トルエンで変性されたエタノールを用いて得られた。
【実施例３】
【００６１】
形態Ａと形態Ｂとの混合物からのバゼドキシフェンアセテートの調製
バゼドキシフェンアセテート形態Ａ（２９８ｇ）およびバゼドキシフェンアセテート形態Ｂ（２ｇ）が、エチルアセテート（４００ｍＬ）とエチルアルコール（２４００ｍＬ）との脱ガス混合物中に懸濁された。その結果生じた混合物は、還流温度で２時間加熱された。この懸濁液は、１時間にわたって５０℃に冷却され、ついで３時間にわたって２０℃に冷却された。この混合物は、１３時間２０℃に維持され、生成物が、濾過、およびエチルアルコール（２ポーションに分けられた７８．９ｇ）での洗浄によって回収された。湿潤材料が、真空下６０℃で乾燥され、その結果、２７６．８ｇのバゼドキシフェンアセテート形態Ｂを生じた。
【実施例４】
【００６２】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤ分析（例えば図１参照）が、Ｃｕ Ｋ α放射線を用いた（シンタグ(Schintag)Ｘ２）Ｘ線粉末回折計で実施された。この器具は、チューブ電力(tube power）が装備され、アンペア数は、４５ｋＶおよび４０ｍＡに設定された。発散および散乱スリットは１°に設定され、受け入れスリットは、０．２ｍｍに設定された。３から４０°２θの、３°／分（０．４秒／０．０２°ステップ）におけるシータ−２シータ連続走査が用いられた。
【実施例５】
【００６３】
赤外線（ＩＲ）分光法
ＩＲスペクトル（例えば図２参照）が、次のように得られた。サンプルは、カリウムブロマイド（ＫＢｒ）ディスク（またはペレット）として調製された。少量の各サンプル（約３ｍｇ）が、外見が光沢のあるものになるまで、硬質表面モルタル中に磨砕された。１／２グラム（０．５ｇ）のＫＢｒがサンプルに添加され、この混合物は、よく混じるまで連続的に磨砕された。この混合物はついで、ダイに移され、油圧プレスを用いてディスクにプレスされた。
【００６４】
ＩＲスペクトルは、４ｃｍ-1分解能および４００〜４０００ｃｍ-1の間の１６走査で操作される、ディジラブ・エクスカリブア(DIGILAB EXCALIBUR)シリーズＦＴＳ−４０００ＦＴ−ＩＲ分光計を用いて得られた。
【実施例６】
【００６５】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣ測定（例えば図３および４参照）が、シールされたパンおよび通気されたパンの両方において、１０℃／分の走査速度で、２５℃から２００℃において、窒素パージ下、パーキン・エルマー(Perkin-Elmer)からのピリス(Pyris)Ｉ ＤＳＣを用いて実施された。
【００６６】
本明細書に記載されたものに加えて、本発明の様々な修正は、上記の記載から当分野には明らかであろう。このような修正はまた、添付クレームの範囲内に含まれるものとする。本出願に引用された各引例は、その全体が参照して本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１】図１は、バゼドキシフェンアセテート形態Ｂ多形体の粉末Ｘ線回折パターンを表わしており、ここで回折角度は、０．０２°のステップで５から４０°である。
【図２】図２は、ＫＢｒペレットにおけるバゼドキシフェンアセテート形態Ｂ多形体のＩＲスペクトルを表わしている。
【図３】図３は、バゼドキシフェンアセテート形態Ｂ多形体の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）痕跡を表わしている。
【図４】図４は、比較としてのバゼドキシフェンアセテート形態Ａ多形体の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）痕跡を表わしている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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2007532548.tif 000011
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