(57)【要約】本発明は、環A置換基が以下の開示で十分に規定されている、式Iの化合物：エナンチオマー、ジアステレオマー、そのラセミ混合物、プロドラッグ、結晶型、非結晶型、その非晶質型、その溶媒和物、その代謝物および薬学的に許容される塩を提供する。式Iの化合物は、マトリックスメタロプロテアーゼおよびシェダーゼなどのメタロプロテアーゼの阻害剤であり、関節リウマチ、乾癬、腫瘍性疾病、アレルギーおよびMMPの阻害が望ましい全ての疾病などの疾病を治療する際に有用である。2007509075.tif 000102
2007509075.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式IAの化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、鏡像異性的に濃縮した混合物(enantiomerically enriched mixtures)、そのラセミ混合物、プロドラッグ、その結晶型、非結晶型、無定形型、その溶媒化合物、その代謝物、および薬学的に許容される塩：
2007509075.tif 000090
式中、
環Aは、炭素原子、0〜3個のカルボニル基、0〜4個の二重結合、ならびにO、N、NRおよびS(O)pからなる群より選択される0〜4個の環ヘテロ原子を含む3〜13員環の炭素環または複素環であり、ただし環Aは、S-S、O-O、またはS-O結合以外を含有し；
n'は1〜3の整数であり；
Zは、-COR5、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2R6、 -CONHOH、-CONHOR5、-CON(R6)OH、-CONHOR6、-NHRa、-N(OH)C(O)R5、N(OH)CHO、-SH、-CH2SH、-S(O)(=NH)Ra、-SN2H2Ra、-PO(ORg)2、-PO(OH)NHRa、
2007509075.tif 000091
からなる群より選択され；
Rgは、独立に、H、CH2OCORaからなる群より選択され；
Pは、-D-E-G-Q-L-T-X-Yであり、ここで、
Dは、存在しないかまたは、O、NRa1、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa1、NRa1C(O)、OC(O)O、OC(O)NRa1、NRa1C(O)O、NRa1C(O)NRa1、S(O)p、S(O)pNRa1、NRa1S(O)pおよびNRa1SO2NRa1からなる群より選択され；
Eは、存在しないかまたは、C1-10アルキレン、C2-10 アルケニレン、およびC2-10 アルキニレンからなる群より選択され；
Gは、存在しないかまたは、O、NRa1、S(O)p、およびC(O)からなる群より選択され；
Qは、存在しないかまたは、0〜5個のRbで置換されているC3-13炭素環、ならびに、炭素原子とN、OおよびS(O)pからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む5〜14員環の複素環からなる群より選択され、ここで該複素環は0〜5個のRbで置換されており；
Lは、存在しないかまたは、O、NRa1、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa1、NRa1C(O)、OC(O)O、OC(O)NRa1、NRa1C(O)O、NRa1C(O)NRa1、S(O)p、S(O)pNRa1、NRa1S(O)pおよびNRa1SO2NRa1からなる群より選択され；
Tは、存在しないかまたは、C1-10アルキレン、C2-10 アルケニレン、およびC2-10 アルキニレンからなる群より選択され；
Xは、存在しないかまたは、O、NRa1、S(O)p、およびC(O)からなる群より選択され；
Yは、H、0〜5個のRcで置換されているC3-13炭素環、ならびに、炭素原子とN、OおよびS(O)pからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む5〜14員環の複素環からなる群より選択され、ここで該複素環は0〜5個のRcで置換され；
ただし、D、E、G、Q、L、T、X、およびYは、N-N、N-O、O-N、O-O、S(O)p-O、O-S(O)pまたはS(O)p-S(O)p基を形成するために組み合わされず；
Rは、各々独立に、(1〜3個のRb1で置換されているC1-10アルキレン)-M、(1〜3個のRb1で置換されているC2-10アルケニレン)-M、(1〜3個のRb1で置換されているC2-10アルキニレン)-M、OH、Cl、F、Br、I、-CN、NO2、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCF2CF3、OCHF2、O(CRdRd1)r-M、NRa(CRdRd1)r-M、OC(O)(CRdRd1)r-M、NRaC(O)(CRdRd1)r-M、OC(O)O(CRdRd1)r-M、OC(O)NRa(CRdRd1)r-M、NRaC(O)O(CRdRd1)r-M、NRaC(O)NRa1(CRdRd1)r-M、S(O)p(CRdRd1)r-M、S(O)2NRa(CRdRd1)r-M、NRaS(O)2(CRdRd1)r-M、およびNRaS(O)2NRa1(CRdRd1)r-M、(CRdRd1)rP(O)(ORa)2、(CRdRd1)rP(O)(ORa)(NRdRd1)、(CRdRd1)rP(O)(NRaRa1)2、(CRdRd1)rOP(O)(ORa)2、(CRdRd1)rOP(O)(ORa)(NRaRa1)、(CRdRd1)rOP(O)(NRaRa1)2、(CRdRd1)rNRaP(O)(ORa)2、(CRdRd1)rNRaP(O)(ORa)(NRaRa1)、(CRdRd1)rNRaP(O)(NRaRa1)2、C(=NRa)NRa1Ra2、C(=CRdRd1)NRa1Ra2、0〜5個のRdで置換されているC3-13炭素環、ならびに、炭素原子とN、OおよびS(O)pからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む5〜14員環の複素環から選択され、ここで該複素環は、0〜5個のRbで置換され；
または、2つのRが、Aの炭素原子と共にCA=CRdRd1基を形成し、式中、原子CAはAの該原子であり；
Mは、H、0〜3個のRb1で置換されているC2-10アルケニレン、0〜3個のRbl、 ORa、 Cl、 F、 Br、I、-CN、NO2、NRaRal、 C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、 RaNC(O)NRaRa1、 OC(O)NRaRa1、 NRaC(O)ORa、NRaC(O)Ra、S(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、NRaS(O)2NRaRa1、OS(O)2NRaRa1、 S(O)pRa2、 CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、0CF2CF3、OCHF2、0〜5個のRdで置換されているC2-10アルキニレン、0〜5個のRdで置換されているC3-13炭素環、ならびに、炭素原子とN、O、S(O)pからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む5〜14員環の複素環からなる群より選択され、ここで該複素環は、0〜5個のRdで置換され；
または、Rは、各々独立に、(CRdRd1)rO(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rNRa(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1) r C(O)(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1) r C(O)O(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rOC(O)(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1) rC(O)NRa(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rNRaC(O)(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rOC(O)O(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rOC(O)NRa(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rNRaC(O)O(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rNRaC(O)NRa1(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rS(O)p(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rS(O)2NRa(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rNRaS(O)2(CRdRd1)r-M1、および(CRdRd1)rNRaS(O)2NRa1(CRdRd1)r-M1から選択され；
M1は、C1-10アルキレン-M1、C2-10アルケニレン-M1、C2-10アルキニレン-M1、ORa、Cl、F、Br、I、-CN、NO2、NRaRal、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、 RaNC(O)NRaRa1、OC(O)NRaRal、RaNC(O)ORa1、 S(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、 NRaS(O)2NRaRal、OS(O)2NRaRal、S(O)pRa2、CF3、CF2CF3、CH2F、 CHF2、CF2CH3、 C(CH3)2F、OCF3、OCF2CF3、ならびに炭素原子とN、O、S(O)pからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む5〜14員環の非芳香族複素環（ここで該複素環は、0〜5個のRdで置換されている）；C3-C13炭素環、C4-C14複素環（ここで、該C3-C13炭素環およびC4-C14複素環は、1〜3個のRh、ならびにCF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、OCF2CF3およびOCH2CF3で置換されている）からなる群より選択され； 
または、2つのR基が隣接する環A原子に結合している場合には、それらが結合している原子と共に、炭素原子とN、NRa、OおよびS(O)pからなる群より選択される0〜3個のヘテロ原子とを含む3〜8員環の飽和、部分飽和または非飽和環を形成することができ、ここで該環はベンゼン融合されていてもおよび/またはRdで置換されていてもよく；
または、2つのR基が同一の環A炭素に結合している場合には、それらが結合している炭素と共に、炭素原子とN、NRa、OおよびS(O)pからなる群より選択される0〜3個のヘテロ原子とを含む3〜8員環の飽和、部分飽和または非飽和スピロ環を形成することができ、ここで該スピロ環はベンゼン融合されていてもおよび/またはRdで置換されていてもよく；
ただし、2つ以上のRまたはMのいずれか、M1、およびそれらが結合している原子は、N-N、N-O、O-N、O-O、N-ハロゲン、O-ハロゲン、S-ハロゲン、S(O)p-O、O-S(O)p、S(O)p-S(O)p基、またはC(O)F、C(O)Cl、C(O)BrもしくはC(O)I反応性基を形成するために組み合わされず；
Ra、Ra1およびRa2は、各々独立に、H、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル(ここで、該アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、O(一級、二級または三級)Cl-C8、OH、Cl、F、Br、I、=O、-CN、NO2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、 N-アルキルスルホンアミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCF2CF3、およびOCH2CF3で置換されていてもよい)、C3-C10炭素環、複素環、C3-C10の炭素環アルキル、複素環アルキル（ここで、該C3-C10炭素環、複素環、C3-C10炭素環アルキル、および複素環アルキルは、C1-C8アルキル、O(一級、二級または三級)Cl-C8、OH、Cl、F、Br、I、=O、-CN、NO2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミド-アルキル、 N-アルキルスルホンアミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCF2CF3、およびOCH2CF3からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され；
または、RaおよびRa1は、それらが結合している窒素と共に、N、OおよびSからなる群より選択される0〜1個の追加のヘテロ原子を含有し、Rdで置換されていてもよい4〜8員環を形成し；
Rbは、各々独立に、Rc1、O(一級、二級または三級)Cl-C8、OH、Cl、F、Br、I、=O、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、S(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、NRaS(O)2NRaRa1、OS(O)2NRaRa1、S(O)pRa2、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、OCF2CF3、およびOCH2CF3で置換されていてもよいC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜14員環の複素環系、C3-C10 炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環-(C1-8)アルキル（ここで、該C3-10炭素環残基、複素環系、C3-C10 炭素環(C1-8)アルキル、および5〜14複素環(C1-8)アルキルは、Rc1で置換されていてもよい）からなる群より選択され；
Rb1は、各々独立に、ORa、F、=O、-CN、NO2、NRaRa1およびS(O)pRaからなる群より選択され；
Rcは、各々独立に、Rc1、ORa、Cl、F、Br、I、=O、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、S(O)2NRa Ra1、NRaS(O)2Ra2、NRaS(O)2NRaRa1、OS(O)2NRaRa1、S(O)pRa2、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、OCF2CF3、およびOCH2CF3で置換されていてもよいC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜14員環の複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキル（ここで、該C3-10炭素環残基、複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキルは、Rc1で置換されていてもよい）からなる群より選択され；
Rc1は、各々独立に、C1-6アルキル、ORa、Cl、F、Br、I、=O、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa、S(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、NRaS(O)2NRaRa1、S(O)pRa2、CF3およびCF2CF3、CH2FおよびCHF2からなる群より選択され；
Rdは、各々独立に、H、Rc1、ORa、Cl、F、Br、I、=O、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、S(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、NRaS(O)2NRaRa1、OS(O)2NRaRa1、S(O)pRa2、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、OCF2CF3、およびOCH2CF3で置換されていてもよいC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜14員環の複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキル（ここで、該C3-10炭素環残基、複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキルは、Rc1で置換されていてもよい）からなる群より選択され；
Rd1は、各々独立に、H、Rc1、ORa、Cl、F、Br、I、=O、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、S(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、NRaS(O)2NRaRa1、OS(O)2NRaRa1、S(O)pRa2、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、OCF2CF3、およびOCH2CF3で置換されていてもよいC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜14員環の複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキル（ここで、該C3-10炭素環残基、複素環系、C3-C10 炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキルは、Rc1で置換されていてもよい）からなる群より選択され；
または、RdおよびRd1は、それらが結合している原子と共に、N、OおよびSからなる群より選択される0〜1個のヘテロ原子を含有する4〜8員環を形成し、ここで該環はRdで置換されていてもよく；
Rhは、各々独立に、ORj、NRjRa、CORj、C(O)ORj、C(O)NRjRa、NRaC(O)NRjRa1、OC(O)NRjRa、S(O)pNRjRal、NRaS(O)pRj、NRaS(O)pNRjRa、Rcで置換されているC1-6アルキルからなる群より選択され；
Rjは、各々独立に、CF3、CHF2、CFH2、CF2CF3、O(一級、二級または三級)C1-C8、OH、Cl、F、Br、I、=O、-CN、NO2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、OCF2CF3およびOCH2CF3で置換されているC1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル(ここで、該アルケニルおよびアルキニル基は、C1-C8アルキル、O(一級、二級または三級)C1-C8、OH、Cl、F、Br、I、=O、-CN、NO2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、OCF2CF3およびOCH2CF3で置換されていてもよい)；C3-C10炭素環、複素環、C3-C10の炭素環アルキル、複素環アルキル(ここで、該C3-C10炭素環、複素環、C3-C10炭素環アルキルおよび複素環アルキルは、C1-C8アルキル、O(一級、二級または三級)Cl-C8、OH、Cl、F、Br、I、=O、-CN、NO2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミド-アルキル、N-アルキルスルホンアミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCF2CF3、およびOCH2CF3からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいが、ただし該C3-C10炭素環はフェニル基にはなりえず、C3-C10の炭素環アルキルはベンジル基になりえない)からなる群より選択され；
R3は、HまたはC1-6アルキルORa、NRaRalおよびS(O)pRaであり；
R4は、H、C1-6アルキル、ORa、NRaRalおよびS(O)pRaからなる群より選択され；
R5は、各々独立に、0〜2個のRbで置換されているC1-10アルキルおよび0〜2個のReで置換されているC1-8アルキルからなる群より選択され；
Reは、各々独立に、0〜2個のRbで置換されているフェニルおよび0〜2個のRbで置換されているビフェニルからなる群より選択され；
R6は、各々独立に、フェニル、ナフチル、C1-10アルキル-フェニル-C1-6アルキル-、C3-11シクロアルキル、C1-6アルキルカルボニルオキシ-C1-3アルキル-、Cl-6アルコキシカルボニルオキシ-C1-3アルキル-、C2-10アルコキシカルボニル、C3-6シクロアルキルカルボニルオキシ-C1-3アルキル-、C3-6 シクロアルコキシカルボニルオキシ-C1-3アルキル-、C3-6 シクロアルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、フェニルオキシカルボニルオキシ-C1-3アルキル-、フェニルカルボニルオキシ-C1-3アルキル-、C1-6アルコキシC1-6アルキルカルボニルオキシ-C1-3アルキル-、[5-(Cl-C5アルキル)-1,3-ジオキサ-シクロペンテン-2-オン-イル]メチル、[5-(Ra)-l,3-ジオキサ-シクロペンテン-2-オン-イル]メチル、(5-アリール-1,3-ジオキサ-シクロペンテン-2-オン-イル)メチル、--C1-10アルキル-NR7R7a、--CH(R8)OC(O)R9、および--CH(R8)OC(O)OR9からなる群より選択され；
または、R4およびR6は共に、Rcで置換されていてもよい5〜10員環を形成してもよく；
R7は、H、C1-10アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル-C1-3アルキル-およびフェニル-C1-6アルキル-からなる群より選択され；
R7aは、H、C1-10アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル-C1-3アルキル-およびフェニル-C1-6アルキル-からなる群より選択され；
R8は、HおよびC1-4直鎖状アルキルからなる群より選択され；
R9は、H、1〜2個のRfで置換されているC1-8アルキル、1〜2個のRfで置換されているC3-8シクロアルキルおよび0〜2個のRbで置換されているフェニルからなる群より選択され；
Rfは、各々独立に、H、C1-4アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-5アルコキシ、および0〜2個のRbで置換されているフェニルからなる群より選択され；
pは、各々、0、1および2であり；かつ
rは、各々、0であるか、または1〜10の整数である。
【請求項２】
下記式IIAである、請求項1記載の化合物：
2007509075.tif 000092
式中、環Aは、炭素原子、0〜1個のカルボニル基、ならびにO、N、NRからなる群より選択される0〜2個の環ヘテロ原子を含む4〜10員環の非芳香族の炭素環または複素環であり、ただし環Aは、O-O結合以外を含有し；
n'は1または2であり；
Zは、-CO2H、-CH2CO2H、-CONHOH、-CONHOR5、-NHRa、-N(OH)C(O)R5、-N(OH)CHO、-SH、-CH2SHからなる群より選択され；かつ
Pは、-D-E-G-Q-L-T-X-Yであり、ここで、
Dは、存在しないかまたは、O、NRa1、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa1、NRa1C(O)、OC(O)NRa1、NRa1C(O)O、NRa1C(O)NRa1、S(O)p、S(O)pNRa1、およびNRa1S(O)pからなる群より選択され；
Eは、存在しないかまたは、C1-10アルキレン、C2-10 アルケニレン、およびC2-10 アルキニレンからなる群より選択され；
Gは、存在しないかまたは、O、NRa1、S(O)p、およびC(O)からなる群より選択され；
Qは、存在しないかまたは、0〜5個のRbで置換されているC3-13炭素環、ならびに、炭素原子とN、OおよびS(O)pからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む5〜14員環の複素環からなる群より選択され、ここで該複素環は0〜5個のRbで置換されており；
Dは、存在しないかまたは、O、NRa1、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa1、NRa1C(O)、OC(O)NRa1、NRa1C(O)O、S(O)p、S(O)pNRa1、およびNRa1S(O)pからなる群より選択され；
Tは、存在しないかまたは、C1-10アルキレン、C2-10 アルケニレン、およびC2-10 アルキニレンからなる群より選択され；
Xは、存在しないかまたは、O、NRa1、S(O)p、およびC(O)からなる群より選択され；
Yは、H、0〜5個のRcで置換されているC3-10炭素環、ならびに、炭素原子とN、OおよびS(O)pからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む5〜10員環の複素環からなる群より選択され、ここで該複素環は0〜5個のRcで置換され；
ただし、D、E、G、Q、L、T、X、およびYは、N-N、N-O、O-N、O-O、S(O)p-O、O-S(O)pまたはS(O)p-S(O)p基を形成するために組み合わされず；
Rは、各々独立に、(1〜3個のRb1で置換されているC1-10アルキレン)-M、(1〜3個のRb1で置換されているC2-10アルケニレン)-M、(1〜3個のRb1で置換されているC2-10アルキニレン)-M、OH、Cl、F、Cl、-CN、NO2、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、O(CRdRd1)r-M、NRa(CRdRd1)r-M、OC(O)(CRdRd1)r-M、NRaC(O)(CRdRd1)r-M、OC(O)O(CRdRd1)r-M、OC(O)NRa(CRdRd1)r-M、NRaC(O)O(CRdRd1)r-M、NRaC(O)NRa1(CRdRd1)r-M、S(O)p(CRdRd1)r-M、S(O)2NRa(CRdRd1)r-M、NRaS(O)2(CRdRd1)r-M、C(=NCN)NRa1Ra2、C(=C(H)(NO2))NRa1Ra2、0〜5個のRdで置換されているC3-10炭素環、ならびに、炭素原子とN、OおよびS(O)pからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む5〜10員環の複素環から選択され、ここで該複素環は、0〜5個のRbで置換され；
または、2つのRが、Aの炭素原子と共にCA=CRdRd1基を形成し、式中、原子CAはAの該原子であり；
Mは、H、0〜3個のRb1で置換されているC2-10アルケニレン、0〜3個のRbl、 ORa、 Cl、 F、 Br、-CN、NO2、NRaRal、 C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、 RaNC(O)NRaRa1、 OC(O)NRaRa1、 NRaC(O)ORa、NRaC(O)Ra、S(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、S(O)pRa2、 CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、0〜5個のRdで置換されているC3-10アルキニレン、0〜5個のRdで置換されているC3-10炭素環、ならびに、炭素原子とN、O、S(O)pからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む5〜10員環の複素環からなる群より選択され、ここで該複素環は、0〜5個のRdで置換され；
または、Rは、各々独立に、C1-10アルキレン-M1、C2-10アルケニレン-M1、C2-10 アルキニレン-M1、(CRdRd1)rO(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rNRa(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1) r C(O)(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1) r C(O)O(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rOC(O)(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1) rC(O)NRa(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rNRaC(O)(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rOC(O)O(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rOC(O)NRa(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rNRaC(O)O(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rNRaC(O)NRa1(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rS(O)p(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rS(O)2NRa(CRdRd1)r-M1、および(CRdRd1)rNRaS(O)2(CRdRd1)r-M1から選択され；
M1は、ORa、Cl、F、Br、-CN、NO2、NRaRal、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、 RaNC(O)NRaRa1、OC(O)NRaRal、RaNC(O)ORa、 S(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、 NRaS(O)2NRaRal、OS(O)2NRaRal、S(O)pRa2、CF3、CF2CF3、CH2F、 CHF2、CF2CH3、 C(CH3)2F、OCF3、ならびに炭素原子とN、O、S(O)pからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む5〜10員環の非芳香族複素環（ここで該複素環は、0〜5個のRdで置換されている）；C3-C10炭素環、C5-C10複素環（ここで、該C3-C10炭素環およびC5-C10複素環は、1〜3個のRh、ならびにCF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、OCF2CF3およびOCH2CF3で置換されている）からなる群より選択され；
または、2つのR基が隣接する環A原子に結合している場合には、それらが結合している原子と共に、炭素原子とN、NRa、OおよびS(O)pからなる群より選択される0〜3個のヘテロ原子とを含む3〜8員環の飽和、部分飽和または非飽和環を形成することができ、ここで該環はベンゼン融合されていてもおよび/またはRdで置換されていてもよく；
または、2つのR基が同一の環A炭素に結合している場合には、それらが結合している炭素と共に、炭素原子とN、NRa、OおよびS(O)pからなる群より選択される0〜3個のヘテロ原子とを含む3〜8員環の飽和、部分飽和または非飽和スピロ環を形成することができ、ここで該スピロ環はベンゼン融合されていてもおよび/またはRdで置換されていてもよく；
ただし、2つのRまたはMのいずれか、M1、およびそれらが結合している原子は、N-N、N-O、O-N、O-O、N-ハロゲン、O-ハロゲン、S-ハロゲン、S(O)p-O、O-S(O)p、S(O)p-S(O)p基、またはC(O)F、C(O)Cl、C(O)BrもしくはC(O)I反応性基を形成するために組み合わされず；
Ra、Ra1およびRa2は、各々独立に、H、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル(ここで、該アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、O(一級、二級または三級)Cl-C8、OH、Cl、F、-CN、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、 N-アルキルスルホンアミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、およびOCH2CF3で置換されていてもよい)、C3-C10炭素環、複素環、C3-C10炭素環アルキル、複素環アルキル（ここで、該C3-C10炭素環、複素環、C3-C10炭素環アルキル、および複素環アルキルは、C1-C8のアルキル、O(一級、二級または三級)Cl-C8、OH、Cl、F、Br、=O、-CN、NO2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミド-アルキル、 N-アルキルスルホンアミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、およびOCH2CF3からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され；
または、RaおよびRa1は、それらが結合している窒素と共に、N、OおよびSからなる群より選択される0〜1個の追加のヘテロ原子を含有し、Rdで置換されていてもよい3〜8員環を形成し；
Rbは、各々独立に、Rc1、O(一級、二級または三級)Cl-C8、OH、Cl、F、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、S(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、NRaS(O)2NRaRa1、OS(O)2NRaRa1、S(O)pRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、およびOCH2CF3で置換されていてもよいC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員環の複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜10複素環-(C1-8)アルキル（該C3-10炭素環残基、複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキル、および5〜10複素環(C1-8)アルキルは、Rc1で置換されていてもよい）からなる群より選択され；
Rb1は、各々独立に、ORa、F、=O、-CN、NO2、NRaRa1およびS(O)pRaからなる群より選択され；
Rcは、各々独立に、Rc1、ORa、Cl、F、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、S(O)2NRa Ra1、NRaS(O)2Ra2、NRaS(O)2NRaRa1、S(O)pRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、およびOCH2CF3で置換されていてもよいC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員環の複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキル（ここで、該C3-10炭素環残基、複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキルは、Rc1で置換されていてもよい）からなる群より選択され；
Rc1は、各々独立に、C1-6アルキル、ORa、Cl、F、Br、I、=O、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa、S(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、S(O)pRa2、CF3およびCH2FおよびCHF2からなる群より選択され；
Rdは、各々独立に、H、Rc1、ORa、Cl、F、Br、I、=O、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、S(O)2NRa Ra1、NRaS(O)2Ra2、OS(O)2NRaRa1、S(O)pRa2、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、およびOCH2CF3で置換されていてもよいC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員環の複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキル（ここで、該C3-10炭素環残基、複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜10複素環(C1-8)アルキルは、Rc1で置換されていてもよい）からなる群より選択され；
Rd1は、各々独立に、H、Rc1、ORa、Cl、F、-CN、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、S(O)2NRa Ra1、NRaS(O)2Ra2、S(O)pRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、およびOCH2CF3で置換されていてもよいC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員環の複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキル（ここで、該C3-10炭素環残基、複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキルは、Rc1で置換されていてもよい）からなる群より選択され；
または、RdおよびRd1は、それらが結合している原子と共に、N、OおよびSからなる群より選択される0〜1個のヘテロ原子を含有する4〜8員環を形成し、ここで該環はRdで置換されていてもよく；
Rhは、各々独立に、ORj、NRjRa、CORj、C(O)ORj、C(O)NRjRa、NRaC(O)NRjRa1、OC(O)NRjRa、S(O)pNRjRal、NRaS(O)pRj、Rcで置換されているC1-6アルキルからなる群より選択され；
Rjは、各々独立に、CF3、CHF2、CH2F、CF2CF3、O(一級、二級または三級)C1-C8、OH、Cl、F、-CN、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルホニル、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、およびOCH2CF3で置換されているC1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル(ここで、該アルケニルおよびアルキニル基は、C1-C8アルキル、O(一級、二級または三級)C1-C8、OH、Cl、F、-CN、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、およびOCH2CF3で置換されていてもよい)；C3-C10炭素環、5〜10員環の複素環、C3-C10の炭素環アルキル、複素環アルキル(ここで、該C3-C10炭素環、複素環、C3-C10炭素環アルキルおよび複素環アルキルは、C1-C8のアルキル、O(一級、二級または三級)Cl-C8、OH、Cl、F、-CN、NO2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミド-アルキル、N-アルキルスルホンアミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルホニル、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、およびOCH2CF3からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいが、ただし該C3-C10炭素環はフェニル基にはなりえず、C3-C10の炭素環アルキルはベンジル基になりえない)からなる群より選択され；
R5は、各々独立に、0〜2個のRbで置換されているC1-10アルキルおよび0〜2個のReで置換されているC1-8アルキルからなる群より選択され；
Reは、各々独立に、0〜2個のRbで置換されているフェニルおよび0〜2個のRbで置換されているビフェニルからなる群より選択され；
pは、各々、0、1および2であり；かつ
rは、各々、0であるか、または1〜10の整数である。
【請求項３】
下記式IIIAまたはIVAからなる群より選択される、請求項2記載の化合物：
2007509075.tif 000093
式中、環Aは、炭素原子、0〜1個のカルボニル基、ならびにO、N、NRからなる群より選択される0〜2個の環ヘテロ原子を含む5〜7員環の非芳香族の炭素環または複素環であり、ただし環Aは、O-O結合以外を含有し；
n'は1または2であり；
Pは、-D-E-G-Q-L-T-X-Yであり、ここで、
Dは、存在しないかまたは、O、NRa1、C(O)、C(O)NRa1、NRa1C(O)、OC(O)NRa1、NRa1C(O)O、NRa1C(O)NRa1、S(O)p、S(O)pNRa1、およびNRa1S(O)pからなる群より選択され；
Eは、存在しないかまたは、C1-10アルキレン、C2-10 アルケニレン、およびC2-10 アルキニレンからなる群より選択され；
Gは、存在しないかまたは、O、NRa1、S(O)p、およびC(O)からなる群より選択され；
Qは、存在しないかまたは、0〜5個のRbで置換されているC3-13炭素環、ならびに、炭素原子とN、OおよびS(O)pからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む5〜14員環の複素環からなる群より選択され、ここで該複素環は0〜5個のRbで置換されており；
Dは、存在しないかまたは、O、NRa1、C(O)、C(O)NRa1、NRa1C(O)、OC(O)NRa1、NRa1C(O)O、S(O)p、S(O)pNRa1、およびNRa1S(O)pからなる群より選択され；
Tは、存在しないかまたは、C1-10アルキレン、C2-10 アルケニレン、およびC2-10 アルキニレンからなる群より選択され；
Xは、存在しないかまたは、O、NRa1、S(O)p、およびC(O)からなる群より選択され；
Yは、H、0〜5個のRcで置換されているC5-7炭素環、ならびに、炭素原子とN、OおよびS(O)pからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む5〜6員環の複素環からなる群より選択され、ここで該複素環は0〜5個のRcで置換され；
ただし、D、E、G、Q、L、T、X、およびYは、N-N、N-O、O-N、O-O、S(O)p-O、O-S(O)pまたはS(O)p-S(O)p基を形成するために組み合わされず；
Rは、各々独立に、(1〜3個のRb1で置換されているC1-10アルキレン)-M、(1〜3個のRb1で置換されているC2-10アルケニレン)-M、(1〜3個のRb1で置換されているC2-10アルキニレン)-M、OH、F、Cl、-CN、NO2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、O(CRdRd1)r-M、NRa(CRdRd1)r-M、OC(O)(CRdRd1)r-M、NRaC(O)(CRdRd1)r-M、OC(O)O(CRdRd1)r-M、OC(O)NRa(CRdRd1)r-M、NRaC(O)O(CRdRd1)r-M、NRaC(O)NRa1(CRdRd1)r-M、S(O)p(CRdRd1)r-M、S(O)2NRa(CRdRd1)r-M、NRaS(O)2(CRdRd1)r-M、C(=NCN)NRa1Ra2、C(=C(H)(NO2))NRa1Ra2、0〜5個のRdで置換されているC3-10炭素環、ならびに、炭素原子とN、OおよびS(O)pからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む5〜10員環の複素環から選択され、ここで該複素環は、0〜5個のRbで置換され；
または、2つのRが、Aの炭素原子と共にCA=CRdRd1基を形成し、式中、原子CAはAの該原子であり；
Mは、H、0〜3個のRb1で置換されているC2-10アルケニレン、0〜3個のRbl、 ORa、 Cl、 F、-CN、NO2、NRaRal、 C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、 RaNC(O)NRaRa1、 OC(O)NRaRa1、 NRaC(O)ORa、NRaC(O)Ra、S(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、S(O)pRa2、 CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、0〜5個のRdで置換されているC3-10アルキニレン、0〜5個のRdで置換されているC3-10炭素環、ならびに、炭素原子とN、O、S(O)pからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む5〜10員環の複素環からなる群より選択され、ここで該複素環は、0〜5個のRdで置換され；
または、Rは、各々独立に、C1-10アルキレン-M1、C2-10アルケニレン-M1、C2-10 アルキニレン-M1、(CRdRd1)rO(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rNRa(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1) r C(O)(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1) r C(O)O(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rOC(O)(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1) rC(O)NRa(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rNRaC(O)(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rOC(O)O(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rOC(O)NRa(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rNRaC(O)O(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rNRaC(O)NRa(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rS(O)p(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rS(O)2NRa(CRdRd1)r-M1、および(CRdRd1)rNRaS(O)2(CRdRd1)r-M1から選択され；
M1は、ORa、Cl、F、Br、-CN、NO2、NRaRal、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、 RaNC(O)NRaRa1、OC(O)NRaRal、RaNC(O)ORa、 S(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、 OS(O)2NRaRal、S(O)pRa2、CF3、CF2CF3、CH2F、 CHF2、CF2CH3、 C(CH3)2F、OCF3、ならびに炭素原子とN、O、S(O)pからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む5〜10員環の非芳香族複素環（ここで該複素環は、0〜5個のRdで置換されている）；C3-C10炭素環、C5-C10複素環（ここで、該C3-C10炭素環およびC5-C10複素環は、1〜3個のRh、ならびにCF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、OCF2CF3およびOCH2CF3で置換されている）からなる群より選択され； 
ただし、2つのRまたはMのいずれか、M1、およびそれらが結合している原子は、N-N、N-O、O-N、O-O、N-ハロゲン、O-ハロゲン、S-ハロゲン、S(O)p-O、O-S(O)p、S(O)p-S(O)p基、またはC(O)F、C(O)Cl、C(O)BrもしくはC(O)I反応性基を形成するために組み合わされず；
Ra、Ra1、およびRa2は、各々独立に、H、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8 アルキニル、 C3-C10炭素環、複素環、C3-C10炭素環アルキル、複素環アルキルからなる群より選択され；
または、RaおよびRa1は、それらが結合している窒素と共に、N、OおよびSからなる群より選択される0〜1個の追加のヘテロ原子を含有し、Rdで置換されていてもよい3〜8員環を形成し；
Rbは、各々独立に、Rc1、O(一級、二級または三級)Cl-C8、OH、Cl、F、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、S(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、NRaS(O)2NRaRa1、OS(O)2NRaRa1、S(O)pRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、およびOCH2CF3で置換されていてもよいC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員環の複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜10複素環-(C1-8)アルキル（該C3-10炭素環残基、複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキル、および5〜10複素環(C1-8)アルキルは、Rc1で置換されていてもよい）からなる群より選択され；
Rb1は、各々独立に、ORa、F、-CN、NRaRa1およびS(O)pRaからなる群より選択され；
Rcは、各々独立に、Rc1、ORa、Cl、F、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、S(O)2NRa Ra1、NRaS(O)2Ra2、NRaS(O)2NRaRa1、S(O)pRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、およびOCH2CF3で置換されていてもよいC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員環の複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキル（ここで、該C3-10炭素環残基、複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキルは、Rc1で置換されていてもよい）からなる群より選択され；
Rc1は、各々独立に、C1-6アルキル、ORa、Cl、F、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa、S(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、S(O)pRa2、CF3およびCH2FおよびCHF2からなる群より選択され；
Rd1は、各々独立に、H、Rc1、ORa、Cl、F、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、S(O)2NRa Ra1、NRaS(O)2Ra2、S(O)pRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、およびOCH2CF3で置換されていてもよいC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員環の複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキル（ここで、該C3-10炭素環残基、複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜10複素環(C1-8)アルキルは、Rc1で置換されていてもよい）からなる群より選択され；
Rd1は、各々独立に、H、Rc1、ORa、Cl、F、-CN、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、S(O)2NRa Ra1、NRaS(O)2Ra2、S(O)pRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、およびOCH2CF3で置換されていてもよいC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員環の複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキル（ここで、該C3-10炭素環残基、複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキルは、Rc1で置換されていてもよい）からなる群より選択され；
または、RdおよびRd1は、それらが結合している原子と共に、N、OおよびSからなる群より選択される0〜1個のヘテロ原子を含有する4〜8員環を形成し、ここで該環はRdで置換されていてもよく；
Rhは、各々独立に、ORj、NRjRa、CORj、C(O)ORj、C(O)NRjRa、NRaC(O)NRjRa1、OC(O)NRjRa、S(O)pNRjRal、NRaS(O)pRj、Rcで置換されているC1-6アルキルからなる群より選択され；
Rjは、各々独立に、CF3、CHF2、CH2F、CF2CF3、O(一級、二級または三級)C1-C8、OH、Cl、F、-CN、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルホニル、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、およびOCH2CF3で置換されているC1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル(ここで、該アルケニルおよびアルキニル基は、C1-C8アルキル、O(一級、二級または三級)C1-C8、OH、Cl、F、-CN、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、およびOCH2CF3で置換されていてもよい)；C3-C10炭素環、5〜10員環の複素環、C3-C10の炭素環アルキル、複素環アルキル(ここで、該C3-C10炭素環、複素環、C3-C10炭素環アルキルおよび複素環アルキルは、C1-C8のアルキル、O(一級、二級または三級)Cl-C8、OH、Cl、F、-CN、NO2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミド-アルキル、N-アルキルスルホンアミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルホニル、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、およびOCH2CF3からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいが、ただし該C3-C10炭素環はフェニル基にはなりえず、C3-C10の炭素環アルキルはベンジル基になりえない)からなる群より選択され；
pは、各々、0、1および2であり；かつ
rは、各々、0であるか、または1〜10の整数である。
【請求項４】
式IIIである、請求項3記載の化合物であって、式中、
環Aは、炭素原子、およびO、N、NRからなる群より選択される1〜2個の環ヘテロ原子を含む5〜7員環の非芳香族の炭素環または複素環であり、ただし環Aは、O-O結合以外を含有し；
Pは、-D-Q-L-Yであり、ここで、
Dは、存在しないかまたは、O、NRa1、C(O)、C(O)NRa1、NRa1C(O)、S(O)p、S(O)pNRa1、およびNRa1S(O)pからなる群より選択され；
Qは、存在しないかまたは、0〜5個のRbで置換されているC3-13炭素環、ならびに、炭素原子とN、OおよびS(O)pからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む5〜14員環の複素環からなる群より選択され、ここで該複素環は0〜5個のRbで置換されており；
Lは、存在しないかまたは、O、NRa1、C(O)、C(O)NRa1、S(O)p、S(O)pNRa1、およびNRa1S(O)pからなる群より選択され；
Yは、H、0〜5個のRcで置換されているC5-7炭素環、ならびに、炭素原子とN、OおよびS(O)pからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む5〜6員環の複素環からなる群より選択され、ここで該複素環は0〜5個のRcで置換され；
ただし、D、Q、L、およびYは、N-N、N-O、O-N、O-O、S(O)p-O、O-S(O)pまたはS(O)p-S(O)p基を形成するために組み合わされず；
Rは、各々独立に、(1〜3個のRb1で置換されているC1-10アルキレン)-M、(1〜3個のRb1で置換されているC2-10アルケニレン)-M、(1〜3個のRb1で置換されているC2-10アルキニレン)-M、OH、F、Cl、-CN、NO2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、O(CRdRd1)r-M、NRa(CRdRd1)r-M、OC(O)(CRdRd1)r-M、NRaC(O)(CRdRd1)r-M、OC(O)O(CRdRd1)r-M、OC(O)NRa(CRdRd1)r-M、NRaC(O)O(CRdRd1)r-M、NRaC(O)NRa1(CRdRd1)r-M、S(O)p(CRdRd1)r-M、S(O)2NRa(CRdRd1)r-M、NRaS(O)2(CRdRd1)r-M、C(=NCN)NRa1Ra2、C(=C(H)(NO2))NRa1Ra2、0〜5個のRdで置換されているC3-10炭素環、ならびに、炭素原子とN、OおよびS(O)pからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む5〜10員環の複素環から選択され、ここで該複素環は、0〜5個のRbで置換され；
または、2つのRが、Aの炭素原子と共にCA=CRdRd1基を形成し、式中、原子CAはAの該原子であり；
Mは、H、0〜3個のRb1で置換されているC2-10アルケニレン、0〜3個のRbl、 ORa、 Cl、 F、-CN、NO2、NRaRal、 C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、 RaNC(O)NRaRa1、 OC(O)NRaRa1、 NRaC(O)ORa、NRaC(O)Ra、S(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、S(O)pRa2、 CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、0〜5個のRdで置換されているC3-10アルキニレン、0〜5個のRdで置換されているC3-10炭素環、ならびに、炭素原子とN、O、S(O)pからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む5〜10員環の複素環からなる群より選択され、ここで該複素環は、0〜5個のRdで置換され；
または、Rは、各々独立に、C1-10アルキレン-M1、C2-10アルケニレン-M1、C2-10 アルキニレン-M1、(CRdRd1)rO(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rNRa(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1) r C(O)(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1) r C(O)O(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rOC(O)(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1) rC(O)NRa(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rNRaC(O)(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rOC(O)O(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rOC(O)NRa(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rNRaC(O)O(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rNRaC(O)NRa(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rS(O)p(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rS(O)2NRa(CRdRd1)r-M1、および(CRdRd1)rNRaS(O)2(CRdRd1)r-M1から選択され；
M1は、ORa、Cl、F、Br、-CN、NO2、NRaRal、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、 RaNC(O)NRaRa1、OC(O)NRaRal、RaNC(O)ORa、 S(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、 OS(O)2NRaRal、S(O)pRa2、CF3、CF2CF3、CH2F、 CHF2、CF2CH3、 C(CH3)2F、OCF3、ならびに炭素原子とN、O、S(O)pからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む5〜10員環の非芳香族複素環（ここで該複素環は、0〜5個のRdで置換されている）；C3-C10炭素環、C5-C10複素環（ここで、該C3-C10炭素環およびC5-C10複素環は、1〜3個のRh、ならびにCF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、OCF2CF3およびOCH2CF3で置換されている）からなる群より選択され；
ただし、2つのRまたはMのいずれか、M1、およびそれらが結合している原子は、N-N、N-O、O-N、O-O、N-ハロゲン、O-ハロゲン、S-ハロゲン、S(O)p-O、O-S(O)p、S(O)p-S(O)p基、またはC(O)F、C(O)Cl、C(O)BrもしくはC(O)I反応性基を形成するために組み合わされず；
Ra、Ra1、およびRa2は、各々独立に、H、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8 アルキニル、 C3-C10炭素環、複素環、C3-C10炭素環アルキル、複素環アルキルからなる群より選択され；
または、RaおよびRa1は、それらが結合している窒素と共に、N、OおよびSからなる群より選択される0〜1個の追加のヘテロ原子を含有し、Rdで置換されていてもよい3〜8員環を形成し；
Rbは、各々独立に、Rc1、O(一級、二級または三級)Cl-C8、OH、Cl、F、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、S(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、NRaS(O)2NRaRa1、OS(O)2NRaRa1、S(O)pRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、およびOCH2CF3で置換されていてもよいC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員環の複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜10複素環-(C1-8)アルキル（該C3-10炭素環残基、複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキル、および5〜10複素環(C1-8)アルキルは、Rc1で置換されていてもよい）からなる群より選択され；
Rb1は、各々独立に、ORa、F、-CN、NRaRa1およびS(O)pRaからなる群より選択され；
Rcは、各々独立に、Rc1、ORa、Cl、F、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、S(O)2NRa Ra1、NRaS(O)2Ra2、NRaS(O)2 NRa Ra1、S(O)pRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、およびOCH2CF3で置換されていてもよいC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員環の複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキル（ここで、該C3-10炭素環残基、複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキルは、Rc1で置換されていてもよい）からなる群より選択され；
Rc1は、各々独立に、C1-6アルキル、ORa、Cl、F、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa、S(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、S(O)pRa2、CF3およびCH2FおよびCHF2からなる群より選択され；
Rd1は、各々独立に、H、Rc1、ORa、Cl、F、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、S(O)2NRa Ra1、NRaS(O)2Ra2、S(O)pRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、およびOCH2CF3で置換されていてもよいC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員環の複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキル（ここで、該C3-10炭素環残基、複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜10複素環(C1-8)アルキルは、Rc1で置換されていてもよい）からなる群より選択され；
Rd1は、各々独立に、H、Rc1、ORa、Cl、F、-CN、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、S(O)2NRa Ra1、NRaS(O)2Ra2、S(O)pRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、およびOCH2CF3で置換されていてもよいC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員環の複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキル（ここで、該C3-10炭素環残基、複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキルは、Rc1で置換されていてもよい）からなる群より選択され；
または、RdおよびRd1は、それらが結合している原子と共に、N、OおよびSからなる群より選択される0〜1個のヘテロ原子を含有する4〜8員環を形成し、ここで該環はRdで置換されていてもよく；
Rhは、各々独立に、ORj、NRjRa、CORj、C(O)ORj、C(O)NRjRa、NRaC(O)NRjRa1、OC(O)NRjRa、S(O)pNRjRal、NRaS(O)pRj、Rcで置換されているC1-6アルキルからなる群より選択され；
Rjは、各々独立に、CF3、CHF2、CH2F、CF2CF3、O(一級、二級または三級)C1-C8、OH、Cl、F、-CN、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルホニル、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、およびOCH2CF3で置換されているC1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル(ここで、該アルケニルおよびアルキニル基は、C1-C8アルキル、O(一級、二級または三級)C1-C8、OH、Cl、F、-CN、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、およびOCH2CF3で置換されていてもよい)；C3-C10炭素環、5〜10員環の複素環、C3-C10の炭素環アルキル、複素環アルキル(ここで、該C3-C10炭素環、複素環、C3-C10炭素環アルキルおよび複素環アルキルは、C1-C8のアルキル、O(一級、二級または三級)Cl-C8、OH、Cl、F、-CN、NO2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミド-アルキル、N-アルキルスルホンアミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルホニル、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、およびOCH2CF3からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいが、ただし該C3-C10炭素環はフェニル基にはなりえず、C3-C10の炭素環アルキルはベンジル基になりえない)からなる群より選択され；
pは、各々、0、1および2であり；かつ
rは、各々、0であるか、または1〜10の整数である。
【請求項５】
下記式VAを有する、請求項2記載の化合物：
2007509075.tif 000094
式中、JおよびKは独立に、-(CH2)n-、NH、NR、Oからなる群より選択され、n=1〜3であり、ただしJおよびKは、N-N、O-O、またはN-Oになりえず；
n'は1または2であり；
Pは、-D-Q-L-Yであり、ここで、
Dは、存在しないかまたは、C(O)、C(O)NRa1、NRa1C(O)、S(O)p、S(O)pNRa1、およびNRa1S(O)pからなる群より選択され；
Qは、存在しないかまたは、0〜5個のRbで置換されているC3-13炭素環、ならびに、炭素原子とN、OおよびS(O)pからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む5〜14員環の複素環からなる群より選択され、ここで該複素環は0〜5個のRbで置換されており；
Lは、存在しないかまたは、Oからなる群より選択され；
Yは、H、0〜5個のRcで置換されているC5-7炭素環、ならびに、炭素原子とN、OおよびS(O)pからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む5〜6員環の複素環からなる群より選択され、ここで該複素環は0〜5個のRcで置換され；
ただし、D、Q、L、およびYは、N-N、N-O、O-N、O-O、S(O)p-O、O-S(O)pまたはS(O)p-S(O)p基を形成するために組み合わされず；
Rは、各々独立に、OH、F、Cl、-CN、NO2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、O(CRdRd1)r-M、NRa(CRdRd1)r-M、NRaC(O)(CRdRd1)r-M、OC(O)O(CRdRd1)r-M、OC(O)NRa(CRdRd1)r-M、NRaC(O)O(CRdRd1)r-M、NRaC(O)NRa1(CRdRd1)r-M、S(O)p(CRdRd1)r-M、S(O)2NRa(CRdRd1)r-M、NRaS(O)2(CRdRd1)r-M、C(=NCN)NRa1Ra2；C(=C(H)(NO2))NRa1Ra2；0〜5個のRdで置換されているC3-10炭素環、ならびに、炭素原子とN、OおよびS(O)pからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む5〜10員環の複素環から選択され、ここで該複素環は、0〜5個のRbで置換され；
または、2つのRが、JおよびKを包含する環の炭素原子と共にCA=CRdRd1基を形成し、式中、原子CAはJおよびKを包含する環の該原子であり；
Mは、H、ORa、Cl、F、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa1、OC(O)NRaRa1、NRaC(O)ORa、NRaC(O)Ra、S(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、S(O)pRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、0〜5個のRdで置換されているC3-10炭素環、ならびに、炭素原子とN、O、S(O)pからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む5〜10員環の複素環からなる群より選択され、ここで該複素環は、0〜5個のRdで置換され；
または、Rは、各々独立に、C1-10アルキレン-M1、C2-10アルケニレン-M1、C2-10 アルキニレン-M1、(CRdRd1)rO(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rNRa(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1) r C(O)(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1) r C(O)O(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1) rC(O)NRa(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rNRaC(O)(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rOC(O)O(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rOC(O)NRa(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rNRaC(O)O(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rNRaC(O)NRa(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rS(O)p(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rS(O)2NRa(CRdRd1)r-M1、および(CRdRd1)rNRaS(O)2(CRdRd1)r-M1から選択され；
M1は、ORa、Cl、F、Br、-CN、NO2、NRaRal、C(O)NRaRa1、 RaNC(O)NRaRa1、OC(O)NRaRal、RaNC(O)ORa、 S(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、 OS(O)2NRaRal、S(O)pRa2、CF3、CF2CF3、CH2F、 CHF2、CF2CH3、 C(CH3)2F、OCF3、ならびに炭素原子とN、O、S(O)pからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む5〜10員環の非芳香族複素環（ここで該複素環は、0〜5個のRdで置換されている）；C3-C10炭素環、C5-C10複素環（ここで、該C3-C10炭素環およびC5-C10複素環は、1〜3個のRh、ならびにCF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、OCF2CF3およびOCH2CF3で置換されている）からなる群より選択され； 
ただし、2つのRまたはMのいずれか、M1、およびそれらが結合している原子は、N-N、N-O、O-N、O-O、N-ハロゲン、O-ハロゲン、S-ハロゲン、S(O)p-O、O-S(O)p、S(O)p-S(O)p基、またはC(O)F、C(O)Cl、C(O)BrもしくはC(O)I反応性基を形成するために組み合わされず；
Ra、Ra1、およびRa2は、各々独立に、H、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8 アルキニル、 C3-C10炭素環、複素環、C3-C10炭素環アルキル、複素環アルキルからなる群より選択され；
または、RaおよびRa1は、それらが結合している窒素と共に、N、OおよびSからなる群より選択される0〜1個の追加のヘテロ原子を含有し、Rdで置換されていてもよい3〜8員環を形成し；
Rbは、各々独立に、Rc1、O(一級、二級または三級)Cl-C8、OH、Cl、F、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、S(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、S(O)pRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、およびOCH2CF3で置換されていてもよいC1-6アルキルからなる群より選択され；
Rcは、各々独立に、Rc1、ORa、Cl、F、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、S(O)2NRa Ra1、NRaS(O)2Ra2、S(O)pRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、およびOCH2CF3で置換されていてもよいC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員環の複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキル（ここで、該C3-10炭素環残基、複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキルは、Rc1で置換されていてもよい）からなる群より選択され；
Rc1は、各々独立に、C1-6アルキル、ORa、Cl、F、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa、S(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、S(O)pRa2、CF3およびCH2FおよびCHF2からなる群より選択され；
Rd1は、各々独立に、H、Rc1、ORa、Cl、F、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、S(O)2NRa Ra1、NRaS(O)2Ra2、S(O)pRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、およびOCH2CF3で置換されていてもよいC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員環の複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキル（ここで、該C3-10炭素環残基、複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜10複素環(C1-8)アルキルは、Rc1で置換されていてもよい）からなる群より選択され；
Rd1は、各々独立に、H、Rc1、ORa、Cl、F、-CN、NRaRa1、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、S(O)2NRa Ra1、NRaS(O)2Ra2、S(O)pRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、およびOCH2CF3で置換されていてもよいC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員環の複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキル（ここで、該C3-10炭素環残基、複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキルは、Rc1で置換されていてもよい）からなる群より選択され；
または、RdおよびRd1は、それらが結合している原子と共に、N、OおよびSからなる群より選択される0〜1個のヘテロ原子を含有する4〜8員環を形成し、ここで該環はRdで置換されていてもよく；
Rhは、各々独立に、ORj、NRjRa、CORj、C(O)ORj、C(O)NRjRa、NRaC(O)NRjRa1、OC(O)NRjRa、S(O)pNRjRal、NRaS(O)pRj、Rcで置換されているC1-6アルキルからなる群より選択され；
Rjは、各々独立に、CF3、CHF2、CH2F、CF2CF3、O(一級、二級または三級)C1-C8、OH、Cl、F、-CN、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、アルキルアミド、ジアルキルアミド、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミドジアルキル、アルキルスルホニル、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、およびOCH2CF3で置換されているC1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル(ここで、該アルケニルおよびアルキニル基は、C1-C8アルキル、O(一級、二級または三級)C1-C8、OH、Cl、F、-CN、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、アルキルアミド、ジアルキルアミド、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミドジアルキル、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、およびOCH2CF3で置換されていてもよい)；C3-C10炭素環、5〜10員環の複素環、C3-C10の炭素環アルキル、複素環アルキル(ここで、該C3-C10炭素環、複素環、C3-C10炭素環アルキルおよび複素環アルキルは、C1-C8のアルキル、O(一級、二級または三級)Cl-C8、OH、Cl、F、-CN、NO2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、アルキルアミド、ジアルキルアミド、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミド-アルキル、N-アルキルスルホンアミドジアルキル、アルキルスルホニル、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、およびOCH2CF3からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいが、ただし該C3-C10炭素環はフェニル基にはなりえず、C3-C10の炭素環アルキルはベンジル基になりえない)からなる群より選択され；
pは、各々、0、1および2であり；かつ
rは、各々、0であるか、または1〜10の整数である。
【請求項６】
下記式VIAを有する、請求項2記載の化合物：
2007509075.tif 000095
式中、KおよびWは独立に、-(CH2)n-、NH、NR、Oからなる群より選択され、n=1〜3であり、ただしKおよびWは、N-N、N-O、またはO-Oになりえず；
n'は1または2であり；
Pは、-D-Q-L-Yであり、ここで、
Dは、存在しないかまたは、C(O)、C(O)NRa1、NRa1C(O)、S(O)p、S(O)pNRa1、およびNRa1S(O)pからなる群より選択され；
Qは、存在しないかまたは、0〜5個のRbで置換されているC3-13炭素環、ならびに、炭素原子とN、OおよびS(O)pからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む5〜14員環の複素環からなる群より選択され、ここで該複素環は0〜5個のRbで置換されており；
Lは、存在しないかまたは、Oからなる群より選択され；
Yは、H、0〜5個のRcで置換されているC5-7炭素環、ならびに、炭素原子とN、OおよびS(O)pからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む5〜6員環の複素環からなる群より選択され、ここで該複素環は0〜5個のRcで置換され；
ただし、D、Q、L、およびYは、N-N、N-O、O-N、O-O、S(O)p-O、O-S(O)pまたはS(O)p-S(O)p基を形成するために組み合わされず；
Rは、各々独立に、OH、F、Cl、-CN、NO2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、O(CRdRd1)r-M、NRa(CRdRd1)r-M、NRaC(O)(CRdRd1)r-M、OC(O)O(CRdRd1)r-M、OC(O)NRa(CRdRd1)r-M、NRaC(O)O(CRdRd1)r-M、NRaC(O)NRa1(CRdRd1)r-M、S(O)p(CRdRd1)r-M、S(O)2NRa(CRdRd1)r-M、NRaS(O)2(CRdRd1)r-M、C(=NCN)NRa1Ra2；C(=C(H)(NO2))NRa1Ra2；0〜5個のRdで置換されているC3-10炭素環、ならびに、炭素原子とN、OおよびS(O)pからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む5〜10員環の複素環から選択され、ここで該複素環は、0〜5個のRbで置換され；
または、2つのRが、KおよびWを包含する環の炭素原子と共にCA=CRdRd1基を形成し、式中、原子CAはKおよびWを包含する環の該原子であり；
Mは、H、ORa、Cl、F、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa1、OC(O)NRaRa1、NRaC(O)ORa、NRaC(O)Ra、S(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、S(O)pRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、0〜5個のRdで置換されているC3-10炭素環、ならびに、炭素原子とN、O、S(O)pからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む5〜10員環の複素環からなる群より選択され、ここで該複素環は、0〜5個のRdで置換され；
または、Rは、各々独立に、C1-10アルキレン-M1、C2-10アルケニレン-M1、C2-10 アルキニレン-M1、(CRdRd1)rO(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rNRa(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1) r C(O)(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1) r C(O)O(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1) rC(O)NRa(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rNRaC(O)(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rOC(O)O(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rOC(O)NRa(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rNRaC(O)O(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rNRaC(O)NRa(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rS(O)p(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rS(O)2NRa(CRdRd1)r-M1、および(CRdRd1)rNRaS(O)2(CRdRd1)r-M1から選択され；
M1は、ORa、Cl、F、Br、-CN、NO2、NRaRal、C(O)NRaRa1、 RaNC(O)NRaRa1、OC(O)NRaRal、RaNC(O)ORa、 S(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、 OS(O)2NRaRal、S(O)pRa2、CF3、CF2CF3、CH2F、 CHF2、CF2CH3、 C(CH3)2F、OCF3、ならびに炭素原子とN、O、S(O)pからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む5〜10員環の非芳香族複素環（ここで該複素環は、0〜5個のRdで置換されている）；C3-C10炭素環、C5-C10複素環（ここで、該C3-C10炭素環およびC5-C10複素環は、1〜3個のRh、ならびにCF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、OCF2CF3およびOCH2CF3で置換されている）からなる群より選択され；
ただし、2つのRまたはMのいずれか、M1、およびそれらが結合している原子は、N-N、N-O、O-N、O-O、N-ハロゲン、O-ハロゲン、S-ハロゲン、S(O)p-O、O-S(O)p、S(O)p-S(O)p基、またはC(O)F、C(O)Cl、C(O)BrもしくはC(O)I反応性基を形成するために組み合わされず；
Ra、Ra1、およびRa2は、各々独立に、H、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8 アルキニル、 C3-C10炭素環、複素環、C3-C10炭素環アルキル、複素環アルキルからなる群より選択され；
または、RaおよびRa1は、それらが結合している窒素と共に、N、OおよびSからなる群より選択される0〜1個の追加のヘテロ原子を含有し、Rdで置換されていてもよい3〜8員環を形成し；
Rbは、各々独立に、Rc1、O(一級、二級または三級)Cl-C8、OH、Cl、F、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、S(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、S(O)pRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、およびOCH2CF3で置換されていてもよいC1-6アルキルからなる群より選択され；
Rcは、各々独立に、Rc1、ORa、Cl、F、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、S(O)2NRa Ra1、NRaS(O)2Ra2、S(O)pRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、およびOCH2CF3で置換されていてもよいC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員環の複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキル（ここで、該C3-10炭素環残基、複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキルは、Rc1で置換されていてもよい）からなる群より選択され；
Rc1は、各々独立に、C1-6アルキル、ORa、Cl、F、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa、S(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、S(O)pRa2、CF3およびCH2FおよびCHF2からなる群より選択され；
Rd1は、各々独立に、H、Rc1、ORa、Cl、F、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、S(O)2NRa Ra1、NRaS(O)2Ra2、S(O)pRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、およびOCH2CF3で置換されていてもよいC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員環の複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキル（ここで、該C3-10炭素環残基、複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜10複素環(C1-8)アルキルは、Rc1で置換されていてもよい）からなる群より選択され；
Rd1は、各々独立に、H、Rc1、ORa、Cl、F、-CN、NRaRa1、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、S(O)2NRa Ra1、NRaS(O)2Ra2、S(O)pRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、およびOCH2CF3で置換されていてもよいC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員環の複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキル（ここで、該C3-10炭素環残基、複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキルは、Rc1で置換されていてもよい）からなる群より選択され；
または、RdおよびRd1は、それらが結合している原子と共に、N、OおよびSからなる群より選択される0〜1個のヘテロ原子を含有する4〜8員環を形成し、ここで該環はRdで置換されていてもよく；
Rhは、各々独立に、ORj、NRjRa、CORj、C(O)ORj、C(O)NRjRa、NRaC(O)NRjRa1、OC(O)NRjRa、S(O)pNRjRal、NRaS(O)pRj、Rcで置換されているC1-6アルキルからなる群より選択され；
Rjは、各々独立に、CF3、CHF2、CH2F、CF2CF3、O(一級、二級または三級)C1-C8、OH、Cl、F、-CN、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、アルキルアミド、ジアルキルアミド、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミドジアルキル、アルキルスルホニル、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、およびOCH2CF3で置換されているC1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル(ここで、該アルケニルおよびアルキニル基は、C1-C8アルキル、O(一級、二級または三級)C1-C8、OH、Cl、F、-CN、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、アルキルアミド、ジアルキルアミド、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミドジアルキル、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、およびOCH2CF3で置換されていてもよい)；C3-C10炭素環、5〜10員環の複素環、C3-C10の炭素環アルキル、複素環アルキル(ここで、該C3-C10炭素環、複素環、C3-C10炭素環アルキルおよび複素環アルキルは、C1-C8のアルキル、O(一級、二級または三級)Cl-C8、OH、Cl、F、-CN、NO2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、アルキルアミド、ジアルキルアミド、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミド-アルキル、N-アルキルスルホンアミドジアルキル、アルキルスルホニル、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、およびOCH2CF3からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいが、ただし該C3-C10炭素環はフェニル基にはなりえず、C3-C10の炭素環アルキルはベンジル基になりえない)からなる群より選択され；
pは、各々、0、1および2であり；かつ
rは、各々、0であるか、または1〜10の整数である。
【請求項７】
以下からなる群より選択される、請求項5または6記載の化合物：
2007509075.tif 000096
式中、
Pは、-D-Q-L-Yであり、ここで、
Dは、存在しないかまたは、O、NRa1、C(O)、C(O)NRa1、NRa1C(O)、S(O)p、S(O)pNRa1、およびNRa1S(O)pからなる群より選択され；
Qは、存在しないかまたは、0〜5個のRbで置換されているC3-13炭素環、ならびに、炭素原子とN、OおよびS(O)pからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む5〜14員環の複素環からなる群より選択され、ここで該複素環は0〜5個のRbで置換されており；
Lは、存在しないかまたは、O、NRa1、C(O)、C(O)NRa1、S(O)p、S(O)pNRa1、およびNRa1S(O)pからなる群より選択され；
Yは、H、0〜5個のRcで置換されているC5-7炭素環、ならびに、炭素原子とN、OおよびS(O)pからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む5〜6員環の複素環からなる群より選択され、ここで該複素環は0〜5個のRcで置換され；
ただし、D、Q、L、およびYは、N-N、N-O、O-N、O-O、S(O)p-O、O-S(O)pまたはS(O)p-S(O)p基を形成するために組み合わされず；
Rは、各々独立に、(1〜3個のRb1で置換されているC1-10アルキレン)-M、(1〜3個のRb1で置換されているC2-10アルケニレン)-M、(1〜3個のRb1で置換されているC2-10アルキニレン)-M、OH、F、Cl、-CN、NO2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、O(CRdRd1)r-M、NRa(CRdRd1)r-M、OC(O)(CRdRd1)r-M、NRaC(O)(CRdRd1)r-M、OC(O)O(CRdRd1)r-M、OC(O)NRa(CRdRd1)r-M、NRaC(O)O(CRdRd1)r-M、NRaC(O)NRa1(CRdRd1)r-M、S(O)p(CRdRd1)r-M、S(O)2NRa(CRdRd1)r-M、NRaS(O)2(CRdRd1)r-M、C(=NCN)NRa1Ra2、C(=C(H)(NO2))NRa1Ra2、0〜5個のRdで置換されているC3-10炭素環、ならびに、炭素原子とN、OおよびS(O)pからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む5〜10員環の複素環から選択され、ここで該複素環は、0〜5個のRbで置換され；
または、2つのRが同一の炭素原子上に局在している場合には、2つのRは、それらが結合している原子と共にCA=CRdRd1基を形成し；
Mは、H、0〜3個のRb1で置換されているC2-10アルケニレン、0〜3個のRbl、 ORa、 Cl、 F、-CN、NO2、NRaRal、 C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、 RaNC(O)NRaRa1、 OC(O)NRaRa1、 NRaC(O)ORa、NRaC(O)Ra、S(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、S(O)pRa2、 CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、0〜5個のRdで置換されているC3-10アルキニレン、0〜5個のRdで置換されているC3-10炭素環、ならびに、炭素原子とN、O、S(O)pからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む5〜10員環の複素環からなる群より選択され、ここで該複素環は、0〜5個のRdで置換され；
または、Rは、各々独立に、C1-10アルキレン-M1、C2-10アルケニレン-M1、C2-10 アルキニレン-M1、(CRdRd1)rO(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rNRa(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1) r C(O)(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1) r C(O)O(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rOC(O)(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1) rC(O)NRa(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rNRaC(O)(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rOC(O)O(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rOC(O)NRa(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rNRaC(O)O(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rNRaC(O)NRa(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rS(O)p(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rS(O)2NRa(CRdRd1)r-M1、および(CRdRd1)rNRaS(O)2(CRdRd1)r-M1から選択され；
M1は、ORa、Cl、F、Br、-CN、NO2、NRaRal、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、 RaNC(O)NRaRa1、OC(O)NRaRal、RaNC(O)ORa、 S(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、 OS(O)2NRaRal、S(O)pRa2、CF3、CF2CF3、CH2F、 CHF2、CF2CH3、 C(CH3)2F、OCF3、ならびに炭素原子とN、O、S(O)pからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む5〜10員環の非芳香族複素環（ここで該複素環は、0〜5個のRdで置換されている）；C3-C10炭素環、C5-C10複素環（ここで、該C3-C10炭素環およびC5-C10複素環は、1〜3個のRh、ならびにCF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、OCF2CF3およびOCH2CF3で置換されている）からなる群より選択され；
ただし、2つのRまたはMのいずれか、M1、およびそれらが結合している原子は、N-N、N-O、O-N、O-O、N-ハロゲン、O-ハロゲン、S-ハロゲン、S(O)p-O、O-S(O)p、S(O)p-S(O)p基、またはC(O)F、C(O)Cl、C(O)BrもしくはC(O)I反応性基を形成するために組み合わされず；
Ra、Ra1、およびRa2は、各々独立に、H、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8 アルキニル、 C3-C10炭素環、複素環、C3-C10炭素環アルキル、複素環アルキルからなる群より選択され；
または、RaおよびRa1は、それらが結合している窒素と共に、N、OおよびSからなる群より選択される0〜1個の追加のヘテロ原子を含有し、Rdで置換されていてもよい3〜8員環を形成し；
Rbは、各々独立に、Rc1、O(一級、二級または三級)Cl-C8、OH、Cl、F、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、S(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、NRaS(O)2NRaRa1、OS(O)2NRaRa1、S(O)pRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、およびOCH2CF3で置換されていてもよいC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員環の複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜10複素環-(C1-8)アルキル（該C3-10炭素環残基、複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキル、および5〜10複素環(C1-8)アルキルは、Rc1で置換されていてもよい）からなる群より選択され；
Rb1は、各々独立に、ORa、F、-CN、NRaRa1およびS(O)pRaからなる群より選択され；
Rcは、各々独立に、Rc1、ORa、Cl、F、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、S(O)2NRa Ra1、NRaS(O)2Ra2、NRaS(O)2NRaRa1、S(O)pRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、およびOCH2CF3で置換されていてもよいC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員環の複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキル（ここで、該C3-10炭素環残基、複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキルは、Rc1で置換されていてもよい）からなる群より選択され；
Rc1は、各々独立に、C1-6アルキル、ORa、Cl、F、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa、S(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、S(O)pRa2、CF3およびCH2FおよびCHF2からなる群より選択され；
Rd1は、各々独立に、H、Rc1、ORa、Cl、F、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、S(O)2NRa Ra1、NRaS(O)2Ra2、S(O)pRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、およびOCH2CF3で置換されていてもよいC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員環の複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキル（ここで、該C3-10炭素環残基、複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜10複素環(C1-8)アルキルは、Rc1で置換されていてもよい）からなる群より選択され；
Rd1は、各々独立に、H、Rc1、ORa、Cl、F、-CN、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、S(O)2NRa Ra1、NRaS(O)2Ra2、S(O)pRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、およびOCH2CF3で置換されていてもよいC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員環の複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキル（ここで、該C3-10炭素環残基、複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキルは、Rc1で置換されていてもよい）からなる群より選択され；
または、RdおよびRd1は、それらが結合している原子と共に、N、OおよびSからなる群より選択される0〜1個のヘテロ原子を含有する4〜8員環を形成し、ここで該環はRdで置換されていてもよく；
Rhは、各々独立に、ORj、NRjRa、CORj、C(O)ORj、C(O)NRjRa、NRaC(O)NRjRa1、OC(O)NRjRa、S(O)pNRjRal、NRaS(O)pRj、Rcで置換されているC1-6アルキルからなる群より選択され；
Rjは、各々独立に、CF3、CHF2、CH2F、CF2CF3、O(一級、二級または三級)C1-C8、OH、Cl、F、-CN、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルホニル、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、およびOCH2CF3で置換されているC1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル(ここで、該アルケニルおよびアルキニル基は、C1-C8アルキル、O(一級、二級または三級)C1-C8、OH、Cl、F、-CN、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、およびOCH2CF3で置換されていてもよい)；C3-C10炭素環、5〜10員環の複素環、C3-C10の炭素環アルキル、複素環アルキル(ここで、該C3-C10炭素環、複素環、C3-C10炭素環アルキルおよび複素環アルキルは、C1-C8のアルキル、O(一級、二級または三級)Cl-C8、OH、Cl、F、-CN、NO2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミド-アルキル、N-アルキルスルホンアミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルホニル、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、およびOCH2CF3からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいが、ただし該C3-C10炭素環はフェニル基にはなりえず、C3-C10の炭素環アルキルはベンジル基になりえない)からなる群より選択され；
pは、各々、0、1および2であり；かつ
rは、各々、0であるか、または1〜10の整数である。
【請求項８】
以下から選択される、請求項7記載の化合物。
2007509075.tif 000097
【請求項９】
以下から選択される、請求項8記載の化合物：
2007509075.tif 000098
式中、
Mは、0〜5個のRdで置換されているC3-10炭素環、および、炭素原子とN、O、S(O)pからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む5〜10員環の複素環より選択され、ここで該複素環は0〜5個のRdで置換される。
【請求項１０】
以下である、請求項9記載の化合物：
2007509075.tif 000099
式中、
Qは、存在しないかまたは、0〜5個のRbで置換されているC3-13炭素環、ならびに、炭素原子とN、OおよびS(O)pからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む5〜14員環の複素環からなる群より選択され、ここで該複素環は0〜5個のRbで置換されており；かつ
Yは、0〜5個のRbで置換されているアリールである。
【請求項１１】
以下である、請求項9記載の化合物：
2007509075.tif 000100
式中、
Qは、存在しないかまたは、0〜5個のRbで置換されているC3-13炭素環、ならびに、炭素原子とN、OおよびS(O)pからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む5〜14員環の複素環からなる群より選択され、ここで該複素環は0〜5個のRbで置換されており；かつ
Yは、0〜5個のRcで置換されているC3-13炭素環、ならびに、炭素原子とN、O、およびS(O)pからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む5〜14員環の複素環であり、ここで該複素環は0〜5個のRcで置換される。
【請求項１２】
以下から選択される、請求項7記載の化合物。
2007509075.tif 000101
【請求項１３】
単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で存在する、請求項1記載の化合物。
【請求項１４】
請求項1記載のメタロプテアーゼ阻害剤化合物の有効量を、処置を必要としている哺乳類に投与する段階を含む、哺乳類被験者における望ましくないメタロプロテアーゼ活性に関連する疾病を処置する方法。
【請求項１５】
請求項1記載のメタロプテアーゼ阻害剤の有効量を、このような処置を必要としている哺乳類に投与することにより、哺乳類被験者においてメタロプロテアーゼによって調節される疾病を処置する方法であって、疾病が、関節炎、癌、循環器系疾患、皮膚疾患、炎症およびアレルギー状態からなる群より選択される、方法。
【請求項１６】
請求項1記載のマトリックスメタロプロテアーゼ阻害化合物の治療的有効量を、処置を必要としている哺乳類に投与する段階を含む、哺乳類において高いレベルのマトリックスメタロプロテアーゼによって媒介される病的変化を阻害する方法。
【請求項１７】
請求項1記載のシェダーゼ(shedase)阻害剤化合物の有効量を、処置を必要としている哺乳類に投与する段階を含む、哺乳類被験者における望ましくないシェダーゼ活性に関連する疾病を処置する方法。
【請求項１８】
請求項1記載のTNF-α変換酵素阻害剤化合物の有効量を、処置を必要としている哺乳類に投与する段階を含む、哺乳類被験者における望ましくないTNF-α変換酵素活性に関連する疾病を処置する方法。
【請求項１９】
請求項1記載のメタロプテアーゼ阻害剤化合物の有効量を、処置を必要としている哺乳類に投与する段階を含む、哺乳類被験者における望ましくないメタロプロテアーゼ活性に関連する疾病を処置する方法であって、該メタロプロテアーゼが、MMP12、MMP13、MMP3、MMP2、MMP9からなる群より選択される、方法。
【請求項２０】
請求項1記載のシェダーゼ阻害剤化合物の有効量を、処置を必要としている哺乳類に投与する段階を含む、哺乳類被験者における望ましくないHer2シェダーゼ活性、増殖因子、およびサイトカインシェダーゼに関連する疾病を処置する方法。
【請求項２１】
請求項1記載のシェダーゼ阻害剤化合物の有効量を、処置を必要としている哺乳類に投与する段階を含む、哺乳類被験者における望ましくないADAM活性に関連する疾病を処置する方法であって、該ADAMが、ADAM10、ADAM15、ADAM28、ADAM33からなる群より選択される、方法。
【請求項２２】
請求項1記載の化合物および、薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、処置において使用するための薬学的組成物。
【請求項２３】
下記からなる群より選択される、請求項1記載の化合物：
(2S,3S,5R)-2-{[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S)-2-{[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-(2-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-2-オキソエチル)-N-ヒドロキシピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-2-{[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-{2-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]-2-オキソエチル}ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5R)-2-{[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-{2-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]-2-オキソエチル}ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-2-{[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-(2-モリホリン-4-イル-2-オキソエチル)ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5R)-2-{[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-(2-モリホリン-4-イル-2-オキソエチル)ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-2-{[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-[2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル]ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5R)-2-{[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-[2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル]ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5R)-2-{[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-[(メトキシアセチル)(メチル)アミノ]ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-2-{[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-[(メトキシアセチル)(メチル)アミノ]ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-2-{[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-{2-[(2-メトキシエチル)アミノ]-2-オキソエチル}ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5R)-2-{[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-{2-[(2-メトキシエチル)アミノ]-2-オキソエチル}ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-2-{[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-{2-オキソ-2-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イルアミノ]エチル}ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5R)-2-{[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-{2-オキソ-2-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イルアミノ]エチル}ピペリジン-3-カルボキサミド；
メチル(3R,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-3-イル カルボネート；
メチル(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-3-イル カルボネート；
(2S,3S)-N,5-ジヒドロキシ-2-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-3-カルボキサミド；
(5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-3-イル メチルカルバメート；
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル(3R,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-1-カルボキシレート；
(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル(3R,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-1-カルボキシレート；
(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル(3R,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-1-カルボキシレート；
2-メトキシエチル(3R,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-1-カルボキシレート；
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル(3R,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート；
(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル(3R,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート；
(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル(3R,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート；
2-メトキシエチル(3R,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート；
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル(3R,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート；
(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル(3R,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート；
(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル(3R,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート；
2-メトキシエチル(3R,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート；
(1S,2S,5S)- N,5-ジヒドロキシ -2-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5S)-N,5-ジヒドロキシ-2-{[4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5S)-N,5-ジヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5S)-N,5-ジヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5S)-N,5-ジヒドロキシ-2-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S)-N-ヒドロキシ-2-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-ピロリジン-1-イルシクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5S)-N-ヒドロキシ-2-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-モリホリン-4-イルシクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-2-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-モリホリン-4-イルシクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S)-N-ヒドロキシ-5-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]-2-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5S)-2-{[4-(4-tert-ブチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-N,5-ジヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド；
(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル((3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)メチルカルバメート；
(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル((3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)メチルカルバメート；
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル((3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)メチルカルバメート；
(1S,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル ピロリジン-1-カルボキシレート；
(1S,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル メチルカルバメート；
(1S,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル ジメチルカルバメート；
(1S,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル モリホリン-4-カルボキシレート；
(1S,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート；
(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル(2S,3S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-{[4-(3-イソプロピルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-1-カルボキシレート；
(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル(2S,3S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-{[4-(3-イソプロピルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-1-カルボキシレート；
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル(2S,3S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-{[4-(3-イソプロピルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-1-カルボキシレート；
(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル(2S,3S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート；
(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル(2S,3S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート；
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル(2S,3S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート；
ベンジル{5-[({(5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(3-フェニルピロリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イル}アセチル)アミノ]ペンチル}カルバメート；
(2S,3S)-5-{2-[(5-アミノペンチル)アミノ]-2-オキソエチル}-N-ヒドロキシ-2-[(3-フェニルピロリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド；
(1S,2S)-N-ヒドロキシ-5-(2-オキソ-2-ピペリジン-1-イルエチル)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S)-N-ヒドロキシ-5-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエチル)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S)- N-ヒドロキシ-5-{2-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]-2-オキソエチル}-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S)-N(2)-ヒドロキシ-N(1)-{4-[(2-メチルキノリン-4-イル)メトキシ]フェニル}-4-(2-オキソ-2-ピペリジン-1-イルエチル)シクロヘキサン-1,2-ジカルボキサミド；
(2S,3S,5R)-2-{[4-(3-イソプロピルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N,5-ジヒドロキシピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-2-{[4-(3-イソプロピルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N,5-ジヒドロキシピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5R)-N,5-ジヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-N,5-ジヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5R)-N-ヒドロキシ-5-(2-モリホリン-4-イル-2-オキソエチル)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-5-(2-モリホリン-4-イル-2-オキソエチル)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-N,5-ジヒドロキシ-2-{[4-(3-イソプロピルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5R)-N,5-ジヒドロキシ-2-{[4-(3-イソプロピルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5R)-N-ヒドロキシ-2-{[4-(3-イソプロピルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-(2-モリホリン-4-イル-2-オキソエチル)ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-2-{[4-(3-イソプロピルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-(2-モリホリン-4-イル-2-オキソエチル)ピペリジン-3-カルボキサミド；
(1S,2S)-N-ヒドロキシ-5-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S)-N-ヒドロキシ-5-(2-モリホリン-4-イル-2-オキソエチル)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S)-N-ヒドロキシ-5-{2-[(2-メトキシエチル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル メチルカルバメート；
(1S,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル ジメチルカルバメート；
(1S,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル ピロリジン-1-カルボキシレート；
(1S,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル ピペリジン-1-カルボキシレート；
(1S,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル モリホリン-4-カルボキシレート；
(1S,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート；
(1S,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル シクロプロピルカルバメート；
(3R,4S)-N-ヒドロキシ-1-(モリホリン-4-イルカルボニル)-4-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド；
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチル-6-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-3-イル ピロリジン-1-カルボキシレート；
(3R,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチル-6-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-3-イル ピロリジン-1-カルボキシレート；
(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル(2S,3S)-2-{[4-(4-tert-ブチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル ピロリジン-1-カルボキシレート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル モリホリン-4-カルボキシレート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル ジメチルカルバメート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル メチルカルバメート；
メチル((1S,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)カルバメート；
(1S,2S,5S)-N-ヒドロキシ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5S)-5-(アセチルアミノ)-N-ヒドロキシ-2-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキサンカルボキサミド；
(3R,4S)-N-ヒドロキシ-4-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1-(ピペリジン-1-イルカルボニル)ピペリジン-3-カルボキサミド；
(3R,4S)-N-ヒドロキシ-4-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ピペリジン-3-カルボキサミド；
(5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イル ピロリジン-1-カルボキシレート；
(5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イル ピロリジン-1-カルボキシレート；
(1S,2S,5R)- N-ヒドロキシ-2-{[4-(3-イソプロピルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-(2-オキソ-2-ピペリジン-1-イルエチル)シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5S)- N-ヒドロキシ-2-{[4-(3-イソプロピルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-(2-オキソ-2-ピペリジン-1-イルエチル)シクロヘキサンカルボキサミド；
(2S,3S)-N-ヒドロキシ-5-(2-オキソ-2-ピペリジン-1-イルエチル)-2-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5R)-N-ヒドロキシ-5-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエチル)-2-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-5-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエチル)-2-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S)-N-ヒドロキシ-5-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエチル)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S)-N-ヒドロキシ-5-(2-オキソ-2-ピペリジン-1-イルエチル)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-5-(2-オキソ-2-ピペリジン-1-イルエチル)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-5-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエチル)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-5-(2-オキソ-2-ピペリジン-1-イルエチル)-2-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-5-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエチル)-2-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-3-カルボキサミド；
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-5-(2-オキソ-2-ピペリジン-1-イルエチル)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(2S,3S)- N-ヒドロキシ-5-[イソブチリル(メチル)アミノ]-2-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S)- N-ヒドロキシ-5-[イソブチリル(メチル)アミノ]-2-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S)-N-ヒドロキシ-5-[イソブチリル(メチル)アミノ]-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S)-N-ヒドロキシ-5-[イソブチリル(メチル)アミノ]-2-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S)-N-ヒドロキシ-5-[イソブチリル(メチル)アミノ]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド；
(3R,4S)-N-ヒドロキシ-4-{[(3S)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}-1-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]ピペリジン-3-カルボキサミド；
(3R,4S)-N-ヒドロキシ-4-{[(3S)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}-1-{[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}ピペリジン-3-カルボキサミド；
(3R,4S)-N-ヒドロキシ-4-{[(3S)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}-1-[3-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]ピペリジン-3-カルボキサミド；
(3R,4S)-N-ヒドロキシ-4-{[(3S)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}-1-[2-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]ピペリジン-3-カルボキサミド；
(3R,4S)-N-ヒドロキシ-1-[4-(ジフルオロメトキシ)ベンゾイル]-4-{[(3S)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-3-カルボキサミド；
(5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-{[(3S)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-3-イル ピロリジン-1-カルボキシレート；
(5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イル ピロリジン-1-カルボキシレート；
(5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イル ピロリジン-1-カルボキシレート；
メチル(2S,3S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]-5-[(ピロリジン-1-イルカルボニル)オキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート；
メチル(2S,3S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-{[(3S)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-[(ピロリジン-1-イルカルボニル)オキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート；
メチル(2S,3S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-[(ピロリジン-1-イルカルボニル)オキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート；
メチル(2S,3S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-[(ピロリジン-1-イルカルボニル)オキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート；
メチル(2S,3S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-[(ピロリジン-1-イルカルボニル)オキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート；
(2S,3S)-5-[ベンゾイル(メチル)アミノ]-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S)-5-[ベンゾイル(メチル)アミノ]-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド；
イソプロピル {(5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イル}メチルカルバメート；
イソプロピル {(5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イル}メチルカルバメート；
(1S,2S,5R)-N,5-ジヒドロキシ-2-{[(3R)-3-ピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-プロピルシクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5S)-N,5-ジヒドロキシ-2-{[(3R)-3-ピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-プロピルシクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,3S,4S)-4-{[4-(4-tert-ブチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロヘキシル メチルカルバメート；
(1S,3S,4S)-4-{[4-(4-tert-ブチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロヘキシル ジメチルカルバメート；
(1S,3S,4S)-4-{[4-(4-tert-ブチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロヘキシル シクロプロピルカルバメート；
(1S,3S,4S)-4-{[4-(4-tert-ブチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロヘキシル ピロリジン-1-カルボキシレート；
(1S,3S,4S)-4-{[4-(4-tert-ブチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロヘキシル(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート；
(1S,3S,4S)-4-{[4-(4-tert-ブチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロヘキシル モリホリン-4-カルボキシレート；
(1S,3S,4S)-4-{[4-(4-tert-ブチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロヘキシル ピペリジン-1-カルボキシレート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]シクロヘキシル メチルカルバメート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]シクロヘキシル ジメチルカルバメート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]シクロヘキシル ピロリジン-1-カルボキシレート；
メチル(2S,3S,5S)-5-(3-フルオロフェノキシ)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート；
メチル(2S,3S,5S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート；
メチル(2S,3S,5S)-5-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート；
メチル(2S,3S,5S)-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート；
メチル(2S,3S,5S)-5-[(5-クロロピリジン-3-イル)オキシ]-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート；
メチル(2S,3S,5S)-5-(3-ブロモフェノキシ)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート；
メチル(2S,3S,5S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-3-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート；
メチル(2S,3S,5S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(キノリン-6-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート；
メチル(2S,3S,5S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-(3-メチルフェノキシ)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート；
メチル(2S,3S,5S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-(3-メトキシフェノキシ)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート；
メチル(2S,3S,5S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-[(6-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート；
メチル(2S,3S,5S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-[(2-メチルキノリン-4-イル)オキシ]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート；
メチル(2S,3S,5S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-フェノキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート；
メチル(2S,3S,5S)-5-(3-クロロフェノキシ)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート；
メチル(2S,3S,5S)-5-(2,3-ジフルオロフェノキシ)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート；
メチル(2S,3S,5S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート；
メチル(2S,3S,5S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(キノリン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート；
メチル(2S,3S,5S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート；
メチル(2S,3S,5S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-[(4-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート；
メチル(2S,3S,5S)-5-(2-フルオロフェノキシ)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート；
メチル(2S,3S,5S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-(2-メチルフェノキシ)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート；
メチル(2S,3S,5S)-5-(4-フルオロフェノキシ)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート；
メチル(2S,3S,5S)-5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート；
メチル(2S,3S,5S)-5-(3-フルオロフェノキシ)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート；
メチル(2S,3S,5S)-5-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イルオキシ)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート；
メチル(2S,3S,5S)-5-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート；
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-5-[(4-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-5-フェノキシ-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-5-(3-フルオロフェノキシ)-N-ヒドロキシ-1-メチル-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-(キノリン-6-イルオキシ)ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-5-[(2-メチルキノリン-4-イル)オキシ]-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-2-イルオキシ)ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-N-ヒドロキシ-1-メチル-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-(キノリン-4-イルオキシ)ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-2-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-5-[(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル)オキシ]-2-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-5-[(4-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-2-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-2-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-2-イルオキシ)ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-(メチルスルホニル)-5-フェノキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド；
(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル(2S,3S,5S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-フェノキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート；
メチル(2S,3S,5S)-5-(2-ブロモフェノキシ)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート；
メチル(2S,3S,5S)-5-(2-クロロフェノキシ)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート；
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル(2S,3S,5S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-フェノキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート；
エチル(2S,3S,5S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-フェノキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート；
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-5-(3-メチルフェノキシ)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-5-(3-クロロフェノキシ)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-5-(3-メトキシフェノキシ)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-5-(3-フルオロフェノキシ)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド；
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチル-6-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イル ピペリジン-1-カルボキシレート；
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチル-6-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イル(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート；
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチル-6-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イル アゼパン（azepane）-1-カルボキシレート；
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチル-6-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イル アゼチジン-1-カルボキシレート；
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチル-6-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イル ジメチルカルバメート；
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチル-6-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イル 2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレート；
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチル-6-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イル ピロリジン-1-カルボキシレート；
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチル-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イル アゼチジン-1-カルボキシレート；
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチル-6-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イル アゼチジン-1-カルボキシレート；
(3S,5S,6S)-6-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ（ベンズ）（benzo[e]）イソインドール-2-イルカルボニル)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチルピペリジン-3-イル アゼチジン-1-カルボキシレート；
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチル-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イル ピロリジン-1-カルボキシレート；
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチル-6-[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニルピペリジン-3-イル アゼチジン-1-カルボキシレート；
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチル-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イル ピペリジン-1-カルボキシレート；
(3S,5S,6S)-6-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルカルボニル)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチルピペリジン-3-イル アゼチジン-1-カルボキシレート；
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチル-6-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イル ピロリジン-1-カルボキシレート；
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イル ピロリジン-1-カルボキシレート；
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イル アゼパン-1-カルボキシレート；
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イル(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート；
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イル ピペリジン-1-カルボキシレート；
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イル ジメチルカルバメート；
メチル(2S,3S,5S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-([(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]カルボニルオキシ)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート；
メチル(2S,3S,5S)-2-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルカルボニル)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-[(ピロリジン-1-イルカルボニル)オキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート；
メチル(2S,3S,5S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-[(ピペリジン-1-イルカルボニル)オキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート；
メチル(2S, 3S, 5S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-[(ピロリジン-1-イルカルボニル)オキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート；
メチル(2S, 3S, 5S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(3-フェニルピロリジン-1-イル)カルボニル]-5-[(ピロリジン-1-イルカルボニル)オキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート；
メチル(2S,3S,5S)-5-[(ジメチルアミノ)カルボニル]オキシ-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート；
メチル(2S,3S,5S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-[(ピロリジン-1-イルカルボニル)オキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート；
メチル(2S,3S,5S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-[(ピロリジン-1-イルカルボニル)オキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート；
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イル ピロリジン-1-カルボキシレート；
(3S,5S,6S)-6-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ（ベンズ）イソインドール-2-イルカルボニル)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]ピペリジン-3-イル アゼチジン-1-カルボキシレート；
(3S,5S,6S)-6-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルカルボニル)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]ピペリジン-3-イル アゼチジン-1-カルボキシレート；
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イル アゼチジン-1-カルボキシレート；
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニルピペリジン-3-イル アゼチジン-1-カルボキシレート；
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イル アゼチジン-1-カルボキシレート；
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イル アゼチジン-1-カルボキシレート；
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イル アゼチジン-1-カルボキシレート；
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イル ピロリジン-1-カルボキシレート；
メチル(2S,3S,5S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエトキシ)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート；
メチル(2S,3S,5S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(フェニルチオ)ピペリジン-1-カルボキシレート；
メチル(2S,3S,5S)-5-(アリルオキシ)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート；
メチル(2S,3S,5S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-プロポキシピペリジン-1-カルボキシレート；
メチル(2S,3S,5S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-メトキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート；
(2S,3S,5S)-5-tert-ブトキシ-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド；
メチル(2S,3S,5S)-5-tert-ブトキシ-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート；
(3R,4S)-1-[(E)-(シアノイミノ)(ピロリジン-1-イル)メチル]-N-ヒドロキシ-4-[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニルピペリジン-3-カルボキサミド；
(3R,4S)-1-[(E)-アゼチジン-1-イル(シアノイミノ)メチル]-N-ヒドロキシ-4-[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニルピペリジン-3-カルボキサミド；
(3R,4S)-1-[(E)-(シアノイミノ)(ジメチルアミノ)メチル]-N-ヒドロキシ-4-[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニルピペリジン-3-カルボキサミド；
(3R,4S)-1-[(E)-(シアノイミノ)(シクロプロピルアミノ)メチル]-N-ヒドロキシ-4-[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニルピペリジン-3-カルボキサミド；
(3R,4S)-1-[(E)-(シアノイミノ)(ピペリジン-1-イル)メチル]-N-ヒドロキシ-4-[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニルピペリジン-3-カルボキサミド；
(3R,4S)-1-[(Z)-(シアノイミノ)(モリホリン-4-イル)メチル]-N-ヒドロキシ-4-[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニルピペリジン-3-カルボキサミド；
(3R,4S)-1-[(Z)-(シアノイミノ)(ヒドロキシアミノ)メチル]-N-ヒドロキシ-4-[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニルピペリジン-3-カルボキサミド；
(3R,4S)-1-[(E)-アゼパン-1-イル(シアノイミノ)メチル]-N-ヒドロキシ-4-[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニルピペリジン-3-カルボキサミド；
(3R,4S)-1-[(Z)-(シアノイミノ)(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-N-ヒドロキシ-4-[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニルピペリジン-3-カルボキサミド；
(3R,4S)-1-[(Z)-(シアノイミノ)(チオモリホリン-4-イル)メチル]-N-ヒドロキシ-4-[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニルピペリジン-3-カルボキサミド；
(3R,4S)-1-[(E)-(シアノイミノ)(4-メチルピペリジン-1-イル)メチル]-N-ヒドロキシ-4-[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニルピペリジン-3-カルボキサミド；
(3R,4S)-1-[(Z)-(シアノイミノ)(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)メチル]-N-ヒドロキシ-4-[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニルピペリジン-3-カルボキサミド；
(3R,4S)-1-[(Z)-(シアノイミノ)(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]-N-ヒドロキシ-4-[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニルピペリジン-3-カルボキサミド；
(3R,4S)-1-[(Z)-(シアノイミノ)(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル]-N-ヒドロキシ-4-[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニルピペリジン-3-カルボキサミド；
(3R,4S)-N-ヒドロキシ-1-[(Z)-1-(ヒドロキシアミノ)-2-ニトロビニル]-4-[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニルピペリジン-3-カルボキサミド；
(3R,4S)-1-[(E)-(シアノイミノ)(ピペリジン-1-イル)メチル]-4-[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル-N-ヒドロキシピペリジン-3-カルボキサミド；
(3R,4S)-1-[(E)-(シアノイミノ)(ジメチルアミノ)メチル]-4-[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル-N-ヒドロキシピペリジン-3-カルボキサミド；
(3R,4S)-1-[(E)-アゼパン-1-イル(シアノイミノ)メチル]-4-[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル-N-ヒドロキシピペリジン-3-カルボキサミド；
(3R,4S)-1-[(E)-(シアノイミノ)(ピロリジン-1-イル)メチル]-4-[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル-N-ヒドロキシピペリジン-3-カルボキサミド；
(3R,4S)-1-[(E)-(シアノイミノ)(シクロプロピルアミノ)メチル]-4-[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル-N-ヒドロキシピペリジン-3-カルボキサミド；
(3R,4S)-1-[(E)-アゼチジン-1-イル(シアノイミノ)メチル]-4-[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル-N-ヒドロキシピペリジン-3-カルボキサミド；
(1S,2S,5E)-5-ベンジリデン-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド トリフルオロ酢酸(塩)；
(1S,2S,5E)-5-(シクロプロピルメチレン)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド トリフルオロ酢酸(塩)；
(1S,2S,5S)-5-ベンジル-N,5-ジヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-N,5-ジヒドロキシ-5-フェニル-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-シクロヘキサンカルボキサミド トリフルオロ酢酸(塩)；
(1S,2S,5R)-5-ベンジル-N,5-ジヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-シクロヘキサンカルボキサミド トリフルオロ酢酸(塩)；
(1S,2S,5R)-N,5-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-シクロヘキサンカルボキサミド トリフルオロ酢酸(塩)；
(1S,2S,5R)-5-シクロプロピル-N,5-ジヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-シクロヘキサンカルボキサミド トリフルオロ酢酸(塩)；
(2S,3S,5R)-2-[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル-N-ヒドロキシ-5-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエチル)ピペリジン-3-カルボキサミド；
イソプロピル(5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イルメチルカルバメート；
(1S,2S)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-(ピロリジン-1-イルカルボニル)シクロヘキサンカルボキサミド；
N-シクロプロピル-N-({(3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル}メチル)モリホリン-4-カルボキサミド；
(1S,2S, 5S)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(ピペリジン-1-イルカルボニル)シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S, 5R)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(ピペリジン-1-イルカルボニル)シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S, 5S)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(ピロリジン-1-イルカルボニル)シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S, 5R)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(ピロリジン-1-イルカルボニル)シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S)-N-ヒドロキシ-5-(モリホリン-4-イルカルボニル)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
N-シクロペンチル-N-({(3S,4S, 5S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル}メチル)ピペリジン-1-カルボキサミド；
N-シクロペンチル-N-({(3S,4S, 5R)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル}メチル)ピペリジン-1-カルボキサミド；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル ピロリジン-1-カルボキシレート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル ジメチルカルバメート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル ピペリジン-1-カルボキシレート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]シクロヘキシル ピロリジン-1-カルボキシレート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]シクロヘキシル メチルカルバメート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]シクロヘキシル ジメチルカルバメート；
(1S,2S,5R)-N,5-ジヒドロキシ-2-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]シクロヘキシル ジメチルカルバメート；
(1S,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]シクロヘキシル ピロリジン-1-カルボキシレート；
(1S,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]シクロヘキシル メチルカルバメート；
(1S,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]シクロヘキシル モリホリン-4-カルボキシレート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル メチルカルバメート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル モリホリン-4-カルボキシレート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル ジメチルカルバメート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル ピペリジン-1-カルボキシレート；
N-{(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル}-N-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル ジエチルカルバメート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル メチルカルバメート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]シクロヘキシル ピロリジン-1-カルボキシレート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]シクロヘキシル メチルカルバメート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]シクロヘキシル ジメチルカルバメート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル ピロリジン-1-カルボキシレート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]シクロヘキシル モリホリン-4-カルボキシレート；
(1S,2S,5R)-N,5-ジヒドロキシ-5-メチル-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5S)-N,5-ジヒドロキシ-5-メチル-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1R,3R,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル ピロリジン-1-カルボキシレート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル ジメチルカルバメート；
(1S,2S,5R)-5-アリル-N,5-ジヒドロキシ-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-5-アリル-N,5-ジヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5S)-5-アリル-N,5-ジヒドロキシ-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5S)-5-アリル-N,5-ジヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-N,5-ジヒドロキシ-5-メチル-2-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5S)-N,5-ジヒドロキシ-5-メチル-2-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5S)-N,5-ジヒドロキシ-5-メチル-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-N,5-ジヒドロキシ-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-プロピルシクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5S)-N,5-ジヒドロキシ-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-プロピルシクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-5-フェノキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-5-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-5-(4-メチルフェノキシ)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-5-(2,3-ジフルオロフェノキシ)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-5-[(6-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-[(2-メチルキノリン-4-イル)オキシ]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-5-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-5-[(5-クロロピリジン-3-イル)オキシ]-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-5-[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]オキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-5-(2,4-ジクロロフェノキシ)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
メチル 4-((1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート；
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-5-(4-フルオロフェノキシ)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-5-[(1-エチルピペリジン-4-イル)オキシ]-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-5-[(1-エチルピペリジン-4-イル)オキシ]-N-ヒドロキシ-2-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(キノリン-6-イルオキシ)シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-5-(2,3-ジクロロフェノキシ)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-5-(ベンジルオキシ)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-5-[(4-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-5-(3-フルオロフェノキシ)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-4-イルオキシ)シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-5-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)オキシ]-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-5-[(2-メチルピリジン-3-イル)オキシ]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ]-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-5-(2-クロロフェノキシ)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-5-(4-クロロフェノキシ)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-5-(3-ブロモフェノキシ)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-5-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イルオキシ)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-5-(3-クロロフェノキシ)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(ピリミジン-2-イルオキシ)シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(キノリン-4-イルオキシ)シクロヘキサンカルボキサミド；および
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)シクロヘキサンカルボキサミド。
【請求項２４】
下記からなる群より選択される、請求項1記載の化合物：
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-5-[イソブチリル(メチル)アミノ]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル シクロプロピルカルバメート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル エチルカルバメート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル メチルカルバメート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル イソプロピルカルバメート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル prop-2-yn-1-イルカルバメート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル ピペリジン-1-カルボキシレート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル 4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル カルバメート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル(1-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル イソブチル(メチル)カルバメート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル メチル(3-フェニルプロピル)カルバメート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル シクロヘキシル(メチル)カルバメート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル(4-メトキシフェニル)メチルカルバメート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル インドリン-1-カルボキシレート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル 1,3-ジヒドロ-2H-イソインドールe-2-カルボキシレート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル(2-フェニルシクロプロピル)カルバメート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル シクロブチルカルバメート；
エチル 4-{[({(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル}オキシ)カルボニル]アミノ}ピペリジン-1-カルボキシレート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル テトラヒドロフラン-3-イルカルバメート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル(4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバメート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル(2-メトキシエチル)カルバメート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル(ピリジン-2-イルメチル)カルバメート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル(ピリジン-3-イルメチル)カルバメート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル(ピリジン-4-イルメチル)カルバメート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル 2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル シクロペンチルカルバメート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル シクロヘキシルカルバメート；
エチル(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル ピペラジン-1,4-ジカルボキシレート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル 4-{2-[メチル(フェニル)アミノ]-2-オキソエチル}ピペラジン-1-カルボキシレート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル 4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル(3R)-3-(アセチルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル(3S)-3-(アセチルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル [1-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]カルバメート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル [(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル]カルバメート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル [2-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]カルバメート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル [(2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]カルバメート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル [(1R)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]カルバメート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル [(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]カルバメート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル [(1R)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]カルバメート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル [(1R)-1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル]カルバメート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル [(2R)-2-ヒドロキシプロピル]カルバメート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル(3-ヒドロキシ-1-フェニルプロピル)カルバメート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル [(1R)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチルブチル]カルバメート；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル 4-ホルミルピペラジン-1-カルボキシレート；
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-3-イルメトキシ)シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-2-イルオキシ)シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(キノリン-6-イルオキシ)シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-5-[(1-エチルピペリジン-4-イル)オキシ]-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-5-(4-ヒドロキシフェノキシ)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-5-[(4-メトキシシクロヘキシル)オキシ]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-5-(4-メトキシフェノキシ)-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-5-[(4-メトキシシクロヘキシル)オキシ]-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-{[2-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル]オキシ}シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(キノリン-2-イルオキシ)シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(キノリン-3-イルオキシ)シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(キノリン-5-イルオキシ)シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(キノリン-7-イルオキシ)シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(キノリン-8-イルオキシ)シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-2-イルオキシ)シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-4-イルオキシ)シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-(キノリン-6-イルオキシ)シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-5-[(1-エチルピペリジン-4-イル)オキシ]-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-2-イルオキシ)シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-4-イルオキシ)シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(キノリン-6-イルオキシ)シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-5-(3-クロロフェノキシ)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-5-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-5-(2,3-ジフルオロフェノキシ)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-5-(イソキノリン-1-イルオキシ)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-5-(イソキノリン-3-イルオキシ)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-5-(イソキノリン-5-イルオキシ)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-5-(イソキノリン-7-イルオキシ)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-5-(2-ナフチルオキシ)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-5-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-5-(3,4-ジクロロフェノキシ)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-5-(3,5-ジクロロフェノキシ)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-5-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-5-(5,5-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-5-(3-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチル-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イル 2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレート；
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチル-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イル アゼパン-1-カルボキシレート；
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチル-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イル ジメチルカルバメート；
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチル-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イル アゾカン（azocane）-1-カルボキシレート；
(2S,3S,5S)-5-(2-フルオロフェノキシ)-N-ヒドロキシ-1-メチル-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-5-[(6-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-5-(3-フルオロフェノキシ)-N-ヒドロキシ-1-メチル-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-2-イルオキシ)ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-5-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イルオキシ)-N-ヒドロキシ-1-メチル-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-5-(3-メチルフェノキシ)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-5-[(4-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-5-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-N-ヒドロキシ-1-メチル-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-5-(2-クロロフェノキシ)-N-ヒドロキシ-1-メチル-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド；
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチル-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イル 3,3-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシレート；
メチル(2S,3S,5S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(キノリン-6-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート；
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-2-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-3-イルオキシ)ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-2-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-5-(3-フルオロフェノキシ)-N-ヒドロキシ-1-メチル-2-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-5-フェノキシ-2-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-2-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-2-イルオキシ)ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-5-[(4-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-2-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-5-[(6-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-2-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-2-イルオキシ)ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-3-イルオキシ)ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-5-[(2-メチルキノリン-4-イル)オキシ]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-5-[(2-メチルキノリン-4-イル)オキシ]-2-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(キノリン-4-イルオキシ)ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-2-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]-5-(キノリン-6-イルオキシ)ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-2-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]-5-(キノリン-4-イルオキシ)ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-2-イルオキシ)ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-5-[(4-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-5-[(5-クロロピリジン-3-イル)オキシ]-2-[4-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル-N-ヒドロキシピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-2-[4-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル-N-ヒドロキシ-5-[(6-メチルピリジン-2-イル)オキシ]ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-2-[4-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル-N-ヒドロキシ-5-[(4-メチルピリジン-2-イル)オキシ]ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-2-[4-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル-N-ヒドロキシ-5-(ピリジン-2-イルオキシ)ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-2-[4-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル-N-ヒドロキシ-5-フェノキシピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-2-イルオキシ)ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-2-[4-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル-N-ヒドロキシ-5-[(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)オキシ]ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-5-[(5-メチルイソキサゾール-3-イル)オキシ]-2-[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニルピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-5-[(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)オキシ]-2-[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニルピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-5-[(5-クロロピリジン-3-イル)オキシ]-N-ヒドロキシ-2-[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニルピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-5-[(4-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-2-[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニルピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-2-[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル-5-(ピリジン-2-イルオキシ)ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-2-[4-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル-5-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-N-ヒドロキシピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-2-[4-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル-N-ヒドロキシ-5-[(5-メチルイソキサゾール-3-イル)オキシ]ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-2-[4-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル-N-ヒドロキシ-5-[(2-メチルキノリン-4-イル)オキシ]ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-5-[(2-メチルキノリン-4-イル)オキシ]-2-[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニルピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S)-2-[4-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル-5,5-ジフルオロ-N-ヒドロキシ-1-メチルピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S)-2-[4-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル-5,5-ジフルオロ-N-ヒドロキシピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S)-5,5-ジフルオロ-N-ヒドロキシ-2-[4-(3-イソプロピルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル-1-メチルピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S)-5,5-ジフルオロ-N-ヒドロキシ-2-[4-(3-イソプロピルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニルピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S)-5,5-ジフルオロ-N(3)-ヒドロキシ-1-メチル-N(2)-4-[(2-メチルキノリン-4-イル)メトキシ]フェニルピペリジン-2,3-ジカルボキサミド；
(2S,3S)-5,5-ジフルオロ-N(3)-ヒドロキシ-N(2)-4-[(2-メチルキノリン-4-イル)メトキシ]フェニルピペリジン-2,3-ジカルボキサミド；
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(4-[(2-メチルキノリン-4-イル)メトキシ]フェニルアミノ)カルボニル]ピペリジン-3-イル アゼパン-1-カルボキシレート；
(2S,3S,5R)-5-フルオロ-N(3)-ヒドロキシ-N(2)-4-[(2-メチルキノリン-4-イル)メトキシ]フェニルピペリジン-2,3-ジカルボキサミド；
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチル-6-[(4-[(2-メチルキノリン-4-イル)メトキシ]フェニルアミノ)カルボニル]ピペリジン-3-イル アゼパン-1-カルボキシレート；
(3S,5S,6S)-6-[4-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]ピペリジン-3-イル アゼパン-1-カルボキシレート；
(2S,3S,5R)-5-フルオロ-N-ヒドロキシ-1-メチル-2-[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニルピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5R)-5-フルオロ-N-ヒドロキシ-2-[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニルピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-5-フェノキシ-2-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-2-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-2-イルオキシ)ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-2-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-2-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-3-イルオキシ)ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-5-[(6-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-2-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-5-[(4-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-2-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-5-(3-フルオロフェノキシ)-N-ヒドロキシ-2-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-2-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]-5-(キノリン-6-イルオキシ)ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-2-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]-5-(キノリン-7-イルオキシ)ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-2-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]-5-(キノリン-4-イルオキシ)ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-5-[(2-メチルキノリン-4-イル)オキシ]-2-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5R)-2-[4-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル-5-フルオロ-N-ヒドロキシピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5R)-5-フルオロ-N-ヒドロキシ-2-[4-(3-イソプロピルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニルピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5R)-2-[4-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル-5-フルオロ-N-ヒドロキシ-1-メチルピペリジン-3-カルボキサミド；
(2S,3S,5R)-5-フルオロ-N-ヒドロキシ-2-[4-(3-イソプロピルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル-1-メチルピペリジン-3-カルボキサミド；
(1S,2S,5E)-5-ベンジリデン-2-[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル-N-ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド トリフルオロ酢酸(塩)；
(1S,2S,5E)-2-[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル-5-(シクロプロピルメチレン)-N-ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド トリフルオロ酢酸(塩)；
(1S,2S,5E)-5-ベンジリデン-N-ヒドロキシ-2-[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニルシクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5S)-N,5-ジヒドロキシ-5-イソブチル-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5S)-5-ブチル-N,5-ジヒドロキシ-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチル-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル アゼチジン-1-カルボキシレート トリフルオロ酢酸(塩)；
(1S,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチル-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル ピロリジン-1-カルボキシレート トリフルオロ酢酸(塩)；
(1S,2S,5S)-N,5-ジヒドロキシ-5-イソブチル-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド トリフルオロ酢酸(塩)；
(1S,2S,5R)-5-(シクロプロピルメチル)-N,5-ジヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド トリフルオロ酢酸(塩)；
(1S,2S,5R)-5-ブチル-N,5-ジヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド トリフルオロ酢酸(塩)；
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチル-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル ピロリジン-1-カルボキシレート トリフルオロ酢酸(塩)；
(1S,2S,5E)-5-(シクロプロピルメチレン)-N-ヒドロキシ-2-[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニルシクロヘキサンカルボキサミド；
(1S,2S,5R)-5-エチル-N,5-ジヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド トリフルオロ酢酸(塩)；
(3R,4S)-1-[(E)-(シアノイミノ)(シクロプロピルアミノ)メチル]-4-[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル-N-ヒドロキシピペリジン-3-カルボキサミド；
(3R,4S)-1-[(E)-(シアノイミノ)(ジメチルアミノ)メチル]-4-[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル-N-ヒドロキシピペリジン-3-カルボキサミド；
(3R,4S)-1-[(E)-(シアノイミノ)(ピペリジン-1-イル)メチル]-4-[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル-N-ヒドロキシピペリジン-3-カルボキサミド；
(3R,4S)-1-[(E)-アゼチジン-1-イル(シアノイミノ)メチル]-4-[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル-N-ヒドロキシピペリジン-3-カルボキサミド；
(3R,4S)-1-[(E)-アゼチジン-1-イル(シアノイミノ)メチル]-4-[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル-N-ヒドロキシピペリジン-3-カルボキサミド；
(3R,4S)-1-[(E)-(シアノイミノ)(ピロリジン-1-イル)メチル]-4-[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル-N-ヒドロキシピペリジン-3-カルボキサミド；
(3R,4S)-1-[(E)-(シアノイミノ)(ピペリジン-1-イル)メチル]-4-[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル-N-ヒドロキシピペリジン-3-カルボキサミド；および
(3R,4S)-1-[(E)-(シアノイミノ)(ピペリジン-1-イル)メチル]-4-[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル-N-ヒドロキシピペリジン-3-カルボキサミド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、望ましくないメタロプロテアーゼ活性に関連する疾病、病的状態および疾患を治療する際に有用な化合物に関する。本発明はまた、マトリックスメタロプロテアーゼ(MMPS)阻害剤および薬剤としてのそれらの用途に関する。本発明は、さらに、多数の疾病および特に、メタロプロテアーゼ活性の阻害が有用であると思われるような他の疾患を治療する新規化合物および医学的方法に関する。さらに特に、本発明は、環状ヒドロキシメート誘導体ならびにMMP阻害剤、特にシェダーゼ阻害剤およびメタロプロテアーゼ-ディスインテグリン(ADAM)阻害剤としてのそれらの用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ほとんどの組織は、新たな組織が形成され、既存の組織は分解されて排除される高度に調節された動的平衡状態で存在する。結合組織および基底膜を含む細胞外マトリックス(ECM)の分解は、結合組織および浸潤性の炎症細胞から放出されるメタロプロテイナーゼによって実施される。これらの酵素の調節されていない活性が過剰であると、望ましくない組織破壊を生ずることがあり、それらの活性は、転写レベルでは、潜在的なプロ酵素の活性の制御によって、翻訳後では、TIMP(「メタロプロテイナーゼの組織阻害剤」)などの細胞内特異的阻害因子によってまたはα2-マクログロブリンなどのさらに一般的なプロテイナーゼ阻害剤によって調節される。
【０００３】
構造的に関連するいくつかのメタロプロテアーゼ(MP)は、構造タンパク質の分解の際に重要な役割を果たすことが知られている。これらのメタロプロテアーゼは、典型的には、細胞間マトリックスに作用し、従って組織破壊およびリモデリングに関与する。このようなタンパク質は、メタロプロテアーゼまたはMPといわれている。MPには、配列の相同性によって分類されるいくつかの異なるファミリーがある。公知のMPのいくつかのファミリーおよびそれらの例は当技術分野において開示されている。
【０００４】
これらのMPには、マトリックス-メタロプロテアーゼ[MMP]、亜鉛-メタロプロテアーゼ、膜-結合メタロプロテアーゼの多く、TNF変換酵素、アンジオテンシン-変換酵素(ACE)、ADAMを含むディスインテグリン(Wolfsberg et al, 131 J. Cell Bio. 275-78 October, 25 1995参照)およびエンケファリナーゼが含まれる。MPの例には、ヒト皮膚線維芽細胞コラゲナーゼ、ヒト皮膚線維芽細胞ゼラチナーゼ、ヒト痰コラゲナーゼ、アグレカナーゼおよびゼラチナーゼ、ならびにヒトストロメライシンが挙げられる。コラゲナーゼ、ストロメライシン、アグレカナーゼおよび関連酵素は、数多くの疾病の総体症状を媒介する際に重要であると考えられる。
【０００５】
亜鉛プロテアーゼは触媒部位の一次構造により分類され、グルジンシン、メトジンシン、イヌジンシン(inuzincin)、カルボキシペプチダーゼおよびDDカルボキシペプチダーゼサブグループを含む(Hooper NM, 1994, FEBS Lett, 354:1-6)。メトジンシンサブグループは、さらに、セラリシン、アスタシン、マトリキシンおよびアダマリシンに分類される(Stocker  W and Bode W, 1995, Curr Opin Struct Biol, 5: 383-390)。
【０００６】
マトリキシンには、マトリックスメタロプロテアーゼまたはMMPが含まれる。MMPは、正常な生理的過程の一部としておよび病的状態において細胞外マトリックスタンパク質のリモデリングおよび分解に関与する、構造的に類似の亜鉛-含有メタロプロテアーゼファミリーを構成する。総説は、Bode, W et al., 1996, Adv Exp Med Biol, 389: 1-11参照。結合組織、細胞外マトリックス構成要素および基底膜は、生物系に硬性、分化、結合部位を提供し、場合によっては弾性を提供する生物材料である。結合組織構成要素には、例えば、全てのヒト組織の骨格を形成するコラーゲン、エラスチン、プロテオグリカン、フィブロネクチンおよびラミニンが挙げられる。正常な状態では、結合組織の代謝回転および／または修復過程は制御され、平衡状態にある。どのような理由であれ、このバランスがくずれると数多くの疾病状態に至る。平衡状態の損失の原因となる酵素の阻害は、この組織破壊の制御機序を提供し、従ってこれらの疾病の治療を提供する。メタロプロテアーゼによる結合組織の制御されていない分解は多数の病的状態の特徴である。
【０００７】
細胞外マトリックスの調節における役割のほかに、MMPは炎症細胞の組織への遊走を媒介することを示唆する証拠もある(Moscateli D and Rifkin DB, 1998, Biochim Biophys Acta, 948: 67-85)。種々のMMPは、サイトカイン、ケモカイン、インテグリンおよび抗菌ペプチドを含む種々の重要な非マトリックスタンパク質を活性化することができることをいくつかの報告が証明している(Parks WC, 2002, J Clin Invest, 110: 613-4参照)。ヒトMMPの多くはヒト腫瘍において過剰-発現されており、腫瘍周囲組織破壊および転移形成に関連している。ある種のMMPの別の重要な機能は、プロテアーゼドメインからプロ-ドメインを切断することによって、他のMMPを含む種々の酵素を活性化することである。従って、MMPには他のMMPの活性を調節する作用をするものもあり、1つのMMPの過剰-産生により、別のMMPによる細胞外マトリックスの過剰のタンパク質分解が生じることがある。MMPは、エラスターゼなどの他のプロテイナーゼの内因的阻害物質を切断し、それによって不活性化することがあることも報告されている(Winyard PG et al., 1991, FEBS Letts, 279: 91-94)。従って、MMPの阻害物質は、内因的阻害物質のレベルを調節することによって、他の破壊的なプロテイナーゼの活性に影響すると思われる。また、内因的または投与されたセリンプロテアーゼ阻害物質のレベルを増加または維持することは、肺気腫、肺疾患、炎症性疾患および加齢疾患(皮膚または器官の伸展性および弾力性の損失など)などの疾病の治療および予防を支持する。従って、MMPはECM異化作用のプロテイナーゼとして単独で考察されるべきではなく、むしろ細胞-細胞および細胞-ECM信号伝達事象の調節に関与する細胞外処理酵素として考察されるべきである。
【０００８】
アダマリシンには、レプロリシン、ヘビ毒メタロプロテアーゼおよびADAMが挙げられる。ADAM(ディスインテグリンおよびメタロプロテアーゼドメイン)はメタロプロテアーゼの重要なファミリーである。それらは、細胞接着および細胞表面受容体のタンパク質分解シェディングなどの種々の生物過程において重要であるI型膜貫通糖タンパク質ファミリーである。ADAMファミリーメンバーは、哺乳類起源およびツメガエル(Xenopus)、ショウジョウバエ(Drosophila)およびシノラブディス  エレガンス(Caenorhabditis elegans)を含む非哺乳類起源から同定されている。ファミリーのメンバーは、メタロプロテアーゼおよびインテグリン受容体-結合活性の存在、ならびに多くのファミリーメンバーにおいて、種々の信号-伝達タンパク質の結合部位を特定する細胞質ドメインによって特徴づけられるモジュラーデザインを有する。ADAMファミリーは、膜融合、サイトカイン、成長因子および成長因子受容体シェディング、および細胞遊走の制御、ならびに筋肉発達、受精、神経発生および細胞運命の決定などの過程に関与している。調節が損失されると疾病および病態を生ずることがある。不妊、炎症および癌などの病態はADAMファミリーメンバーに関係することが示されている。総説は、Handbook of Proteolytic Enzymes (Barrett AJ, Rawlings ND and Woessner JF eds), p.1310-1313, Academic Press, London のWolfsberg TG and White JM, 1998, ADAM metalloproteinasesおよびSeals DF and Courtneidge SA, 2003, Genes and Development, 17: 7-30参照。
【０００９】
重要なADAMメタロプロテアーゼのいくつかの具体的な例には、現在、抗炎症剤の重要な標的であるTNFα-変換酵素、TACEまたはADAM17が挙げられる(Moss ML et al., 2001, Drug Discov Today, 6: 417-426 およびBlack RA, 2002, Int J Biochem Cell Biol, 34:1-5)。ファミリーの他のメンバーも良好な治療標的となる可能性がある。ADAM8は、免疫系の細胞、特にB-細胞、単球、好酸球および顆粒球においてほぼ主に発現されることが報告されている。従って、ADAM8は、ヒトの免疫学に基づいた疾病の治療標的となる。ADAM15はヒト大動脈平滑筋および培養中の臍帯静脈内皮細胞に見られる。ADAM15は正常血管では発現されないが、形成中のアテローム病変において検出されており(Herren B et al., 1997, FASEB J, 11: 173-180)、正常なヒト軟骨に対して骨関節炎においてアップ-レギュレーションされていることも示されている(Bohm BB et al., 1999, Arthritis Rheum, 42: 1946-1950)。従って、ADAM15はアテローム性動脈硬化症および軟骨変性せい疾患において何らかの作用をする可能性がある。また、ADAM15ノックアウトマウスは、野生型対照と比較して血管新生および小型の腫瘍を減少しており、ADAM15は癌において重要であることも示唆している(Horiuchi, K et al., 2003. Mol Cell Biol, 23: 5614-5624)。ADAM28のリンパ球-特異的発現は、ADAM28が重要な免疫学的機能を有することを示唆している。
【００１０】
IgEの過剰産生はアレルギー反応の主要なメディエーターであると考えられる。IgEの低親和性受容体であるCD23は、IgE産生のアップレギュレーションおよび炎症性サイトカインの誘導を生ずることが示されている、可溶性細胞外断片のADAM型メタロプロテアーゼ-依存的タンパク質分解放出を受けやすい(Novak N et al, 2001, Curr Opin Immunol, 13: 721-726およびMayer RJ et al., 2002, Inflamm Res, 51: 85-90)。高いレベルの可溶性CD23がアレルギー性喘息、慢性B-リンパ急性白血病および関節リウマチにおいて観察されている。CD23処理を担当する酵素の阻害は、種々の免疫系疾患を治療するための治療アプローチとなる可能性がある。ADAMメタロプロテアーゼはまた、可溶性受容体(例えば、CD30およびTNFの受容体)、接着分子(例えば、L-セレクチン、ICAM-1、フィブロネクチン)、成長因子およびサイトカイン(例えば、Fasリガンド、TNF-α、EGF、HB-EGF、SCF IL-6、IL-1、TSHおよびM-SCF)ならびに成長因子受容体(例えば、異なる種類の癌の病因に関与するとされているHer-2およびHer-4などのEGFRファミリーメンバーの放出またはシェディングを担当すると思われる(Yarden Y and Sliwkowski MX, 2001, Nature Reviews 2: 127-137)。例えば、Her-2はヒト乳癌の25〜30%において過剰-発現されており、再燃および死亡の高いリスクに関連している(Slamon DJ et al, 1987, Science, 235: 177-182)。ADAM17は、最近、Her-4の調節されたシェディングに重要であることが示されている(Rio C et al, 2000, J Biol Chem, 275: 10379-10387)。Her-2シェダーゼとして公知のHer-2切断を担当するプロテアーゼは、ADAMファミリーのメンバーの可能性もある未知のMMPである(Codony-Servat J et al, 1999, Cancer Res 59: 1196-1201)。従って、この活性の調節は、ヒト疾病を調節する際に重要な役割を有する可能性がある。ADAMのシェダーゼ活性の総説は、Moss ML and Lambert MH, 2002, Essays Biochem, 38: 141-153参照。
【００１１】
ADAM-TS(「ADAMTS」とも示される)プロテアーゼはADAMファミリーのメンバーとして同定されている。これらのタンパク質は、他のADAMファミリーメンバーの構造的に保存されているドメインの一部以外に独自のトロンボスポンジン(TS)I型モチーフを含有するという点において新規である。ADAM-TSはまた、システイン-リッチ、EGF-様膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインが欠損していることによってADAMから識別される。ADAM-TSタンパク質は、数多くの病的状態またはヒト疾病状態に関連することも示されている。例えば、ADAMTS-1は結腸腫瘍細胞において発現される腫瘍-選択的遺伝子であり、炎症-関連タンパク質でもある。METH-1として公知のADAMTS-1のヒトオルソログおよび関連タンパク質METH-2は、最近、抗血管新生活性を有することが示されており、これらまたは他のADAM-TSファミリーメンバーは、血管発生を調節する際に有用な役割を果たす可能性がある。ADAMTS-2は皮膚の正常は発生に関与するとされている。この酵素は、I型およびII型プロコラーゲンのコラーゲンへの処理においてアミノペプチドをタンパク質分解的に脱離させるプロテイナーゼであるプロコラーゲンN-プロテイナーゼとして長く知られており、遺伝性結合組織疾患VIIC型エーラー-ダンロス症候群患者の皮膚において欠損していることが示された。ADAMTS-4およびADAMTS-11は、軟骨の機械的特性を維持するプロテオグリカンであるアグリカンの特異的な部位を切断する能力のために、アグリカナーゼ-1および-2として知られている。アグリカンの進行性分解および欠損は、骨関節炎などの変性性関節疾患および関節リウマチなどの炎症性関節疾患に関与するとされている。ADAM-TSメタロプロテアーゼの総説は、Tang BL, 2001, Int J Biochem Cell Biol, 33: 33-44およびKaushal GP and SV Shah, 2000, J Clin Invest 105: 1335-1337参照。
【００１２】
メタロプロテアーゼは古いクラスのプロテイナーゼの1つであり、細菌、真菌および高等生物において見られる。多数の酵素は、亜鉛の2つのヒスチジンリガンドを提供する配列HEXXHを含有するが、第3のリガンドはグルタミン酸(サーモリシン、ネプリライシン、アラニルアミノペプチダーゼ)またはヒスチジン(アスタシン)である。他のファミリーは、Zn原子の別個の結合モードを示す。従って、メタロプロテアーゼは数多くの原核生物起源および真核生物起源から単離されている。酸性メタロプロテアーゼは広域的なアメリカマムシおよびガラガラヘビ毒から単離されている。中性メタロプロテアーゼ、特に中性pHにおいて最適活性を有するものは、例えば、アスペルギルス  ソーヤ(Aspergillus sojae)から単離されている。アルカリ性メタロプロテアーゼは、例えば、シュードモナス  エルジノーサ(Pseudomonas aeruginosa)および昆虫病原体ゼノラブダス  ルミネッセンス(Xenorhabdus luminescens)から単離されている。微生物メタロプロテアーゼの阻害は増殖阻害を生じ、抗菌方法となる可能性がある。ヘビ毒または昆虫毒性に関連するメタロプロテアーゼの阻害も新たな治療方法を生ずる可能性がある。
【００１３】
MP阻害剤の治療適応症として考えられるものは文献に考察されている。例えば、米国特許第6,500,847号(Bayer Corporation)、米国特許第6,268,379号(DuPont Pharmaceuticals Company)、米国特許第5,968,795号(Bayer Corporation)、米国特許第5,892,112号(Glycomed Incorporated and The University of Florida)および米国特許第5,872,152号(British Biotech Pharmaceuticals Limited)参照。
【００１４】
マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤は、少なくとも一部には構造タンパク質の破壊によって生じる疾病を治療する際に有用である。種々のMMP阻害剤が関連分野において製造されているが、少なくとも一部には、構造タンパク質の破壊によって生じる疾病を治療する際に有用な強力なマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤の絶え間ない必要性が存在する。
【発明の開示】
【００１５】
発明の目的
上記を考慮すると、本発明の目的は、メタロプロテアーゼ阻害剤としての治療的有用性を有する式IおよびIAの新規クラスの置換炭素環または置換複素環化合物を提供することである。
【００１６】
本発明の別の目的は、メタロプロテアーゼ阻害剤としての治療的有用性を有する式IIおよびIIAの(式Iと比較して)小型のクラスの新規置換炭素環または置換複素環化合物を提供することである。
【００１７】
本発明のさらに別の目的は、メタロプロテアーゼ阻害剤としての治療的有用性を有する式III、IIIA、IVおよびIVAの(式IおよびIIと比較して)小型のクラスの新規置換環状ヒドロキシメート誘導体を同定し、主張することである。
【００１８】
本発明の追加の目的は、メタロプロテアーゼ阻害剤としての治療的有用性を有する式V、VA、VIおよびVIAの(式IおよびIIと比較して)小型のクラスの新規置換環状ヒドロキシメート誘導体を同定し、主張することである。
【００１９】
本発明のさらに別の目的は、マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)阻害剤、シェダーゼ阻害剤およびADAM阻害剤としての1つ以上の治療的有用性を有する式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V  VA、VIおよびVIAの化合物を提供することである。
【００２０】
本発明の別の目的は、治療的に有効な量の式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V  VA、VIおよびVIAのこのようなメタロプロテアーゼ阻害剤、またはさらに具体的にはMMP阻害剤、シェダーゼ阻害剤および／またはADAM阻害剤を、1つ以上の薬学的に許容される担体および／または賦形剤と合わせて含む治療的に有用な組成物を提供することである。
【００２１】
本発明のさらに別の目的は、メタロプロテアーゼ-関連の疾病または状態および望ましくないメタロプロテアーゼ活性によって特徴付けられる疾病状態を治療する方法を提供することである。
【００２２】
別の目的はアレルギー状態を治療する方法に本発明の化合物を使用することである。
【００２３】
本発明の目的は、Her-2シェダーゼ阻害化合物を提供し、腫瘍性疾病を治療するためにこのようなHer-2シェダーゼ阻害剤を含む組成物を使用するさらに別の態様も提供することである。
【００２４】
本発明のさらに別の目的は、抗癌剤として具体化されているADAM10、ADAM15、ADAM28、ADAM33の阻害剤である化合物を提供することである。
【００２５】
本発明のさらに別の目的は、抗炎症剤として具体化されており、炎症性疾病状態を治療する方法においてさらに具体化されているADAM17/TACE(a. k. a. TNFαコンバターゼ)の阻害剤である化合物を提供することである。
【００２６】
よりさらに、本発明の目的は、抗炎症剤として具体化されており、炎症性疾病状態を治療する方法においてさらに具体化されているマトリックスメタロプロテアーゼ12(a. k. a. MMP 12)の阻害剤である化合物を提供することである。
【００２７】
さらに、本発明は、基礎疾病の進行を調節し、過剰なMMP性組織損傷に関連する疾病を治療するために使用することができるマトリックスメタロプロテアーゼの新規選択的小分子阻害剤を提供する。
【００２８】
本発明の他の目的および態様は以下に考察されている。しかし、以下の明細書に具体的に列挙または記載されていないが、本発明の開示および添付の特許請求の範囲の主題の精神および範囲内に入る本発明の追加の態様が存在する。これらの追加の態様は、不要な実験を用いなくても当業者に容易に理解される。
【００２９】
発明の概要
本発明は、極めて広い態様において、式IA：
2007509075.tif 000003
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーを濃縮した混合物(enantiomerically enriched mixtures)、ラセミ混合物、プロドラッグ、結晶型、非結晶型、非晶質型、溶媒和物、代謝物および薬学的に許容される塩
(式中：
環Aは、炭素原子、0〜3のカルボニル基、0〜4の二重結合ならびにO、N、NRおよびS(O)pからなる群から選択される0〜4の環ヘテロ原子を含む3〜13員環の炭素環または複素環であるが、ただし環Aは、S-S、O-OまたはS-O結合以外を含有し；
n'は1〜3の整数であり；
Zは、-COR5、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2R6、 -CONHOH、-CONHOR5、-CON(R6)OH、-CONHOR6、-NHRa、-N(OH)C(O)R5、-N(OH)CHO、-SH、-CH2SH、-S(O)(=NH)Ra、-SN2H2Ra、-PO(ORg)2、-PO(OH)NHRa
2007509075.tif 000004
からなる群から選択され；
Rgは、独立に、H、CH2OCORaからなる群から選択され；
Pは、-D-E-G-Q-L-T-X-Y(式中、
Dは、存在しないかまたはO、NRa1、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa1、NRa1C(O)、 OC(O)O、OC(O)NRa1、NRa1C(O)O、NRa1C(O)NRa1、S(O)p、S(O)pNRa1、NRa1S(O)pおよびNRa1SO2NRa1からなる群から選択され；
Eは、存在しないかまたはC1-10アルキレン、C2-10 アルケニレンおよびC2-10 アルキニレンからなる群から選択され；
Gは、存在しないかまたはO、NRa1、S(O)pおよびC(O)からなる群から選択され；
Qは、存在しないかまたは0〜5のRbで置換されているC3-13炭素環、および炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含み、0〜5のRbで置換されている5〜14員環の複素環からなる群から選択され；
Lは、存在しないかまたはO、NRa1、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa1、NRa1C(O)、OC(O)O、OC(O)NRa1、NRa1C(O)O、NRa1C(O)NRa1、S(O)p、S(O)pNRa1、NRa1S(O)pおよびNRa1SO2NRa1からなる群から選択され；
Tは、存在しないかまたはC1-10アルキレン、C2-10 アルケニレンおよびC2-10 アルキニレンからなる群から選択され；
Xは、存在しないかまたははO、NRa1、S(O)pおよびC(O)からなる群から選択され；
Yは、H、0〜5のRcで置換されているC3-13炭素環残基、および炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含み、0〜5のRcで置換されている5〜14員環の複素環からなる群から選択されるが；
ただし、D、E、G、Q、L、T、XおよびYは、N-N、N-O、O-N、O-O、S(O)p-O、O-S(O)pまたはS(O)p-S(O)p基を形成するために組み合わされない)であり；
Rは、各々独立に、(1〜3のRb1で置換されているC1-10アルキレン)-M、(1〜3のRb1で置換されているC2-10アルケニレン)-M、(1〜3のRb1で置換されているC2-10アルキニレン)-M、
2007509075.tif 000005
；0〜5のRdで置換されているC3-13炭素環、および炭素原子ならびにN、O、S(O)pからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含み、および0〜5のRdで置換されている5〜14員環の複素環から選択される；
または、2つのRが、Aの炭素原子と共にCA=CRdRd1基(式中、原子CAはA上の該原子である)を形成し、
Mは、H、0〜3のRb1で置換されているC2-10アルケニレン、0-3Rbl、 ORa、 Cl、 F、 Br、I、-CN、NO2、NRaRal、 C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、 RaNC(O)NRaRa1、 OC(O)NRaRa1、 NRaC(O)ORa、NRaC(O)Ra、S(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、NRaS(O)2NRaRa1、OS(O)2NRaRa1、 S(O)pRa2、 CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、0CF2CF3、OCHF2、0〜5のRdで置換されているC3-13炭素環、炭素原子およびN、O、S(O)pからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含み、0〜5のRdで置換されている5〜14員環の複素環からなる群から選択される；
または
Rは、各々独立に、C1-10アルキニレン-M1、C2-10アルケニレン-M1、C2-10アルキニレン-M1、
2007509075.tif 000006
から選択され；
M1は、ORa、Cl、F、Br、I、-CN、NO2、NRaRal、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、 RaNC(O)NRaRa1、OC(O)NRaRal、RaNC(O)ORa、S(0)2NRaRa1、NRaS(0)2Ra2、 NRaS(0)2NRaRal、OS(O)2NRaRal、S(O)pRa2、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCF2CF3および炭素原子およびN、O、S(O)pからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含み、0〜5のRdで置換されている5〜14員環の非芳香族複素環；C3〜C13炭素環、C4〜C14複素環からなる群から選択され、該C3〜C13炭素環およびC4〜C14複素環は、1-3 のRh 、ならびにCF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、OCF2CF3およびOCH2CF3で置換されている；
または、2つのR基が隣接環A原子に結合している場合には、それらが結合している原子と共に、炭素原子およびN、NRa、OおよびS(O)pからなる群から選択される0〜3のヘテロ原子を含み、ベンゼン-融合されていてもおよび／またはRdで置換されていてもよい3〜8員環の飽和、部分飽和または未飽和環を形成することができる；
または、2つのR基が同じ環A炭素に結合する場合には、それらが結合している炭素と共に、炭素原子およびN、NRa、OおよびS(O)pからなる群から選択される0〜3のヘテロ原子を含み、ベンゼン-融合されていてもおよび／またはRdで置換されていてもよい3〜8員環の飽和、部分飽和または未飽和スピロ-環を形成することができる；
ただし、2つ以上のRまたはM、M1およびそれらが結合している原子は合わさって、N-N、N-O、O-N、O-O、N-ハロゲン、O-ハロゲン、S-ハロゲン、S (O)p-O、O-S(O) p、 S(O)p-S(O)p基、またはC(O)F、C(O)Cl、C(O)BrもしくはC(O)I反応性基を形成せず；
Ra、Ra1およびRa2は、各々独立に、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル(ここで、該アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、任意に、O (一級、二級または三級)Cl-C8、OH、Cl、F、Br、I、=O、-CN、NO2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、 N-アルキルスルホン(sufon)アミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCF2CF3 およびOCH2CF3で置換されている)；C3-C10炭素環、複素環、C3〜C10の炭素環アルキル、複素環アルキル(ここで、該C3〜C10炭素環、複素環、C3〜C10炭素環アルキル、複素環アルキルは、任意に、C1〜C8のアルキル、O (一級、二級または三級)Cl〜C8、OH、Cl、F、Br、I、=O、-CN、NO2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミド-アルキル、 N-アルキルスルホン(sufon)アミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCF2CF3 およびOCH2CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている)である；
または、RaおよびRa1は、それらが結合している窒素と共に、N、OおよびSからなる群から選択される0〜1の追加のヘテロ原子を含有し、Rdで置換されていてもよい4〜8員環を形成し；
Rbは、各々独立に、Rc1、O (一級、二級または三級)Cl〜C8、OH、Cl、F、Br、I、=O、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、 S(0)2NRa Ra1、NRaS(O)2Ra2、NRaS(O)2NRaRa1、OS(0)2NRaRa1、S(O)pRa2、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHCF2、OCF2CF3 およびOCH2CF3で置換されているC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含有する5〜14員環の複素環系、C3-10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環-(C1-8)アルキル(ここで、該C3-10炭素環残基、複素環系C3-10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環-(C1-8)アルキルは、任意に、Rc1で置換されている)からなる群から選択され；
Rb1は、各々独立に、ORa、F、=O、-CN、NO2、NRaRa1およびS(O)pRaからなる群から選択され；
Rcは、各々独立に、任意にRc1、ORa、Cl、F、Br、I、=O、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、 S(0)2NRa Ra1、NR9S(O)2Ra2、NRaS(O)2NRaRa1、OS(0)2NRaRa1、S(O)pRa2、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHCF2、OCF2CF3 およびOCH2CF3で置換されているC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含有する5〜14員環の複素環系、C3-10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキル(ここで、該C3-10炭素環残基、複素環系C3-10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキルは、任意に、Rc1で置換されている)からなる群から選択され；
Rc1は、各々独立に、C1-6アルキル、ORa、Cl、F、Br、I、=O、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa、S(0)2NRa Ra1、NRaS(O)2Ra2、NRaS(O)2NRaRa1、S(O)pRa2、CF3およびCF2CF3、CH2FおよびCHF2からなる群から選択され；
Rdは、各々独立に、H、任意にRc1、ORa、Cl、F、Br、I、=O、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、 S(0)2NRa Ra1、NRaS(O)2Ra2、NRaS(O)2NRaRa1、OS(0)2NRaRa1、S(O)pRa2、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHCF2、OCF2CF3 およびOCH2CFで置換されているC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含有する5〜14員環の複素環系、C3-10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキル(ここで、該C3-10炭素環残基、複素環系C3-10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキルは、任意に、Rc1で置換されている)からなる群から選択され；
Rd1は、各々独立に、H、任意にRc1、ORa、Cl、F、Br、I、=O、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、 S(0)2NRa Ra1、NRaS(O)2Ra2、NRaS(O)2NRaRa1、OS(0)2NRaRa1、S(O)pRa2、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、OCF2CF3 およびOCH2CF3で置換されているC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含有する5〜14員環の複素環系、C3-10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキル(ここで、該C3-10炭素環残基、複素環系C3〜C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキルは、任意に、Rc1で置換されている)からなる群から選択される；
または、RdおよびRd1は、それらが結合している原子と共に、N、OおよびSからなる群から選択される0〜1のヘテロ原子を含有し、Rdで置換されていてもよい4〜8員環を形成し；
Rhは、各々独立に、ORj、NRjRa、CORj、C(O)ORj、C(O)NRjRa、NRaC(O)NRjRa1、OC(O)NRjRa、 S(O)pNRjRal、NRaS(O)pRj、NRaS(O)pNRjRa、Rcで置換されているC1-6アルキルからなる群から選択され；
Rjは、各々独立に、CF3、CH2F、CHF2、CF2CF3、O(一級、二級または三級) C1〜C8、OH、Cl、F、Br、I、=O、-CN、N02、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホン(sufon)アミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3) 2F、OCF3、OCHF2、OCF2CF3およびOCH2CF3で置換されているC1〜C8アルキル；C2-C8 アルケニル、C2-C8アルキニル(ここで、該アルケニルおよびアルキニル基は、任意に、C1〜C8アルキル、O(一級、二級または三級) C1〜C8、OH、Cl、F、Br、I、=O、-CN、N02、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホン(sufon)アミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、OCF2CF3およびOCH2CF3で置換されている)；C3〜C10炭素環、複素環、C3〜C10の炭素環アルキル、複素環アルキル(ここで、該C3〜C10炭素環、複素環、C3-C10炭素環アルキルおよび複素環アルキルは、任意に、O (一級、二級または三級)Cl-C8、OH、Cl、F、Br、I、=O、-CN、NO2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミド-アルキル、 N-アルキルスルホン(sufon)アミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCF2CF3 およびOCH2CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているが、ただし該C3〜C10炭素環はフェニル基にはなりえず、C3〜C10炭素環アルキルはベンジル基になりえない)からなる群から選択され；
R3は、HまたはC1-6 アルキルORa、NRaRalおよびS(O)pRaであり；
R4は、H、C1-6アルキル、ORa、NRaRalおよびS(O)pRaからなる群から選択され；
R5は、各々独立に、0〜2のRbで置換されているC1-10アルキルおよび0〜2のReで置換されているC1-8アルキルからなる群から選択され；
Reは、各々独立に、0〜2のRbで置換されているフェニルおよび0〜2のRbで置換されているビフェニルからなる群から選択され；
R6は、フェニル、ナフチル、C1-10アルキル-フェニル-C1-6アルキル-、C3-11シクロアルキル、C1-6アルキルカルボニルオキシ-C1-3アルキル-、Cl-6アルコキシカルボニルオキシ-C1-3アルキル-、C2-10アルコキシカルボニル、C3-6シクロアルキルカルボニルオキシ-C1-3アルキル-、C3-6 シクロアルコキシカルボニルオキシ-C1-3 アルキル-、C3-6 シクロアルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、フェニルオキシカルボニルオキシ-C1-3 アルキル-、フェニルカルボニルオキシ-C1-3 アルキル-、 C1-6 アルコキシC1-6 アルキルカルボニルオキシ-C1-3 アルキル-、[5-(Cl〜C5 アルキル)-1,3-ジオキサ-シクロペンテン-2-オン-イル]メチル、[5-(Ra)-l,3-ジオキサ-シクロペンテン-2-オン-イル]メチル、(5-アリール-1, 3-ジオキサ-シクロペンテン-2-オン-イル)メチル、--C1-10アルキル-NR7R7a、--CH(R8)OC(O)R9および--CH(R8)OC(O)OR9からなる群から選択される；
または、R4およびR6は、一体として考慮して、任意にRcで置換されている5〜10員環を形成してもよく；
R7は、H、C1-10アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル-C1-3アルキル-およびフェニル-C1-6アルキル-からなる群から選択され；
R7aは、H、C1-10アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル-C1-3アルキル-およびフェニル-C1-6アルキル-からなる群から選択され；
R8は、HおよびC1-4直鎖状アルキルからなる群から選択され；
R9は、H、1〜2のRfで置換されているC1-8アルキル、1〜2のRfで置換されているC3-8シクロアルキルおよび0〜2のRbで置換されているフェニルからなる群から選択され；
Rfは、各々独立に、H、C1-4アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-5アルコキシおよび0〜2のRbで置換されているフェニルからなる群から選択され；
pは、各々、0、1および2であり；ならびに
rは、各々、0であるか、または1〜10の整数である)を提供する。
【００３０】
上記に規定するように、式IAは、式I〜VIおよび以下に記載する具体的な態様の集合であることが意図されている。具体的には、式I〜VIおよび他の態様は、環Aに存在する1、2および3つの置換基を提供している。従って、式IAは1、2または3つのR基によって置換された環Aを提供する。
【００３１】
本発明の別の態様において、式Iの化合物が提供される。式IAの化合物の場合と同様に、これらの化合物も、メタロプロテアーゼ阻害剤としての、好ましくは、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、シェダーゼ阻害剤およびADAMメタロプロテアーゼの阻害剤としての有用性を有する。式Iの化合物と同様に、式IAの化合物は、以下の一般構造：
2007509075.tif 000007
を有する置換炭素環または置換複素環化合物である。式Iの変形は、式IAについて上記に規定するものと同じ意味を有する。具体的には、R、R1、R2は規定が同じである。
【００３２】
本発明の別の態様において、式IIAおよびIIの化合物が提供される。式Iの化合物と同様に、このグループの化合物も、メタロプロテアーゼ阻害剤としての、好ましくは、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、シェダーゼ阻害剤およびADAMメタロプロテアーゼの阻害剤としての有用性を有する。式Iの化合物と同様に、式IIAおよびIIの化合物は、置換炭素環または置換複素環化合物である。式IIAの化合物は、以下の一般構造：
2007509075.tif 000008
(式中、環Aは、炭素原子、0〜1のカルボニル基およびO、N、NRからなる群から選択される0〜2の環ヘテロ原子を含む4〜10員環の非芳香族炭素環または複素環であるが、ただし環AはO-O結合以外を含有する)
を有する。変数n'は、1または2である。式IIAの化合物サブセットは、以下の構造：
2007509075.tif 000009
を有する式IIに適合する。A-環置換基R、R1、PおよびZは、好ましい態様の説明に関して以下にかなり詳細に記載されている；概要のためには、置換基の各々は、式I化合物について規定する対応する置換基のさらに好ましいサブセットとして規定されると言うにとどめておく。
【００３３】
さらに別の好ましい態様において、本発明は、強力なメタロプロテアーゼ阻害作用を有する環状ヒドロキシメート化合物および／または誘導体を提供し、これらの化合物は構造式IIIAまたはIVA：
2007509075.tif 000010
(式中、環Aは、炭素原子、0〜1のカルボニル基およびO、N、NRからなる群から選択される0〜2の環ヘテロ原子を含む5〜7員環の非芳香族炭素環または複素環であるが、ただし環AはO-O結合以外を含有する)を有する。変数n'は、1または2である。式IIIAおよびIVAによる化合物のサブセットは、それぞれ、式IIIおよびIVの化合物である。これらの化合物の構造を以下に示す：
2007509075.tif 000011
A-環置換基R、R1およびPは、好ましい態様の説明に関して以下にかなり詳細に記載されている；概要のためには、置換基の各々は、式I化合物について規定する対応する置換基のさらに好ましいサブセットとして規定されると言うにとどめておく。
【００３４】
別の好ましい態様において、本発明は、強力なメタロプロテアーゼ阻害作用を有する環状ヒドロキシメート化合物および／または誘導体を提供し、これらの化合物は構造式VAまたはVIA：
2007509075.tif 000012
を有する。変数n'は、1または2である。式VAおよびVIAによる化合物のサブセットは、以下の構造：
2007509075.tif 000013
を有する、式VおよびVIの化合物である。
【００３５】
本発明はまた、哺乳類被験者における望ましくないメタロプロテアーゼ活性に関連する疾病を治療する方法であって、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VIまたはVIAのメタロプロテアーゼ阻害剤化合物の有効量を必要としている該被験者に投与する段階を含む方法を提供する。
【００３６】
本発明は、さらに、哺乳類被験者においてメタロプロテアーゼによって調節される疾病を治療するための方法であって、該疾病が関節炎、癌、循環器系疾患、皮膚疾患、炎症およびアレルギー状態からなる群から選択され、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VIまたはVIAのメタロプロテアーゼ阻害剤化合物の有効量をこのような治療を必要としている該哺乳類に投与することによる方法を提供する。
【００３７】
本発明はまた、哺乳類においてMMP 12などの高いレベルのマトリックスメタロプロテアーゼによって媒介される病的変化を阻害する方法であって、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VIまたはVIAのマトリックスメタロプロテアーゼ阻害化合物の治療的に有効な量を必要としている該哺乳類に投与する段階を含む方法を提供する。
【００３８】
本発明は、さらに、哺乳類被験者においてHer-2シェダーゼ、他の成長因子シェダーゼおよびサイトカインシェダーゼなどの望ましくないシェダーゼ活性に関連する疾病を治療する方法であって、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VIまたはVIAのシェダーゼ阻害剤化合物の有効量を必要としている該被験者に投与する段階を含む方法に関する。
【００３９】
本発明はまた、哺乳類被験者において望ましくないTNFα-変換酵素およびADAM 10活性に関連する疾病を治療する方法であって、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VIまたはVIAのTNFα-変換酵素阻害剤化合物の有効量を必要としている該哺乳類に投与する段階を含む方法を提供する。
【００４０】
さらに、本発明はまた、治療的に有効な量の本発明による化合物および少なくとも1つの薬学的に許容される希釈剤または担体、ならびに剤形および意図された投与経路によって必要とされる他の任意の賦形剤を含む化合物を含む、治療に使用するための薬学的組成物を提供する。
【００４１】
好ましい態様の説明
本発明は、MMP12およびMMP 13を含むMMPによる細胞外マトリックス組織の迅速な調節されていない破壊に関連する病的状態を治療するための新規化合物および物質の薬学的組成物を提供する。これらの状態の一部には、関節リウマチ、骨関節炎、敗血症性関節炎、角膜、表皮または胃潰瘍；歯周病、タンパク質尿、アテローム性動脈硬化巣に関連する冠動脈血栓および骨疾患が挙げられる。本発明の新規化合物はまた、MMP活性に依存するとも思われる腫瘍転移および血管新生を治療するのに有用である。また、組織損傷および応答のサイクルは疾病状態の悪化に関連するので、本発明の特異的な阻害剤を用いて高レベルのプロテイナーゼによるMMP性組織損傷を制限することは、これらの衰弱性疾病の多くの一般に有用な治療方法である。本発明の化合物はまた、TNFα-変換酵素ならびにHer2シェダーゼおよびHB-EGFシェダーゼおよび他の成長因子およびサイトカインシェダーゼを含むシェダーゼの阻害剤である。
【００４２】
本発明はまた、新規化合物、新規組成物、それらを使用する方法およびそれらを製造する方法を提供し、このような化合物は、異常な細胞外マトリックス分解、細胞表面タンパク質外部ドメインのシェディングおよび／またはTNF合成に病的に関係するマトリックスメタロプロテアーゼ、メタロプロテアーゼ、ADAM、ADAM-TSおよび／または腫瘍壊死因子-α(TNF)の阻害または拮抗作用によって軽減される疾病状態における薬剤として薬理学的に有用であり、このような疾病状態は関節炎、腫瘍転移および糖尿病を含む。上記薬理作用は哺乳類を治療する際に有用である。
【００４３】
さらに具体的には、本発明は、MMP、ADAM、ADAMTS、Her2シェダーゼなどのシェダーゼの拮抗作用によって作用する新規抗癌、抗炎症および免疫調節作用のある環状ヒドロキシメート生物活性化合物および薬学的組成物に関し、従って新規治療様式となる。
【００４４】
本発明はまた、MMP 12、TNFα-変換酵素、Adam-10を含むADAMファミリーメタロプロテアーゼおよびHer2シェダーゼ、ヘパリン-結合EGFシェダーゼなどの関連するシェダーゼなどのメタロプロテアーゼを阻害する化合物に関し、従って、このようなメタロプロテアーゼ活性の阻害によって軽減される疾病状態を有する哺乳類を治療する際に有用である。
【００４５】
本発明はまた、可溶性受容体(例えば、CD30およびTNFの受容体)、接着分子(例えば、L-セレクチン、ICAM-1、フィブロネクチン)、成長因子およびサイトカイン(例えば、Fasリガンド、TGF-α、EGF、HB-EGF、SCF IL-6、IL-1、TSHおよびM-CSF)ならびに成長因子受容体(例えば、異なる種類の癌の病因に関与するとされているHer-2およびHer-4などのEGFRファミリーメンバー)の放出またはシェディングを担当するADAMメタロプロテアーゼの阻害剤に関する。
【００４６】
さらに特に、本発明は、式IA：
2007509075.tif 000014
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーを濃縮した混合物(enantiomerically enriched mixtures)、ラセミ混合物、プロドラッグ、結晶型、非結晶型、非晶質型、溶媒和物、代謝物および薬学的に許容される塩
(式中、
環Aは、炭素原子、0〜3のカルボニル基、0〜4の二重結合ならびにO、N、NRおよびS(O)pからなる群から選択される0〜4の環ヘテロ原子を含む3〜13員環の炭素環または複素環であるが、ただし環Aは、S-S、O-OまたはS-O結合以外を含有し；
n'は1、2または3の整数であり；
Zは、-COR5、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2R6、 -CONHOH、-CONHOR5、-CON(R6)OH、-CONHOR6、-NHRa、-N(OH)C(O)R5、-N(OH)CHO、-SH、-CH2SH、-S(O)(=NH)Ra、-SN2H2Ra、-PO(ORg)2、-PO(OH)NHRa
2007509075.tif 000015
からなる群から選択され；
Rgは、独立に、H、CH2OCORaからなる群から選択され；
Pは、-D-E-G-Q-L-T-X-Y(式中、
Dは、存在しないかまたはO、NRa1、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa1、NRa1C(O)、 OC(O)O、OC(O)NRa1、NRa1C(O)O、NRa1C(O)NRa1、S(O)p、S(O)pNRa1、NRa1S(O)pおよびNRa1SO2NRa1からなる群から選択され；
Eは、存在しないかまたはC1-10アルキレン、C2-10 アルケニレンおよびC2-10 アルキニレンからなる群から選択され；
Gは、存在しないかまたはO、NRa1、S(O)pおよびC(O)からなる群から選択され；
Qは、存在しないかまたは0〜5のRbで置換されているC3-13炭素環、および炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含み、0〜5のRbで置換されている5〜14員環の複素環からなる群から選択され；
Lは、存在しないかまたはO、NRa1、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa1、NRa1C(O)、OC(O)O、OC(O)NRa1、NRa1C(O)O、NRa1C(O)NRa1、S(O)p、S(O)pNRa1、NRa1S(O)pおよびNRa1SO2NRa1からなる群から選択され；
Tは、存在しないかまたはC1-10アルキレン、C2-10 アルケニレンおよびC2-10 アルキニレンからなる群から選択され；
Xは、存在しないかまたははO、NRa1、S(O)pおよびC(O)からなる群から選択され；
Yは、H、0〜5のRcで置換されているC3-13炭素環残基、および炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含み、0〜5のRcで置換されている5〜14員環の複素環からなる群から選択されるが；
ただし、D、E、G、Q、L、T、XおよびYは、N-N、N-O、O-N、O-O、S(O)p-O、O-S(O)pまたはS(O)p-S(O)p基を形成するために組み合わされない)であり；
Rは、各々独立に、(1〜3のRb1で置換されているC1-10アルキレン)-M、(1〜3のRb1で置換されているC2-10アルケニレン)-M、(1〜3のRb1で置換されているC2-10アルキニレン)-M、
2007509075.tif 000016
；0〜5のRdで置換されているC3-13炭素環、および炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含み、0〜5のRdで置換されている5〜14員環の複素環から選択される；
または、2つのRが、Aの炭素原子と共にCA=CRdRd1基(式中、原子CAはA上の該原子である)を形成し、
Mは、H、0〜3のRb1で置換されているC2-10アルケニレン、0-3Rbl、 ORa、 Cl、 F、 Br、I、-CN、NO2、NRaRal、 C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、 RaNC(O)NRaRa1、 OC(O)NRaRa1、 NRaC(O)ORa、NRaC(O)Ra、S(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、NRaS(O)2NRaRa1、OS(O)2NRaRa1、 S(O)pRa2、 CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、0〜5のRdで置換されているC2-10アルキニレン、0〜5のRdで置換されているC3-13炭素環、炭素原子およびN、O、S(O)pからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含み、0〜5のRdで置換されている5〜14員環の複素環からなる群から選択される；
または
Rは、各々独立に、
2007509075.tif 000017
から選択され；
M1は、C1-10アルキレン-M1、C2-10アルキニレン-M1、ORa、Cl、F、Br、I、-CN、NO2、NRaRal、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、 RaNC(O)NRaRa1、OC(O)NRaRal、RaNC(O)ORa、 S(0)2NRaRa1、NRaS(0)2Ra2、 NRaS(0)2NRaRal、OS(O)2NRaRal、S(O)pRa2、CF3、CF2CF3、CH2F、 CHF2、CF2CH3、 C(CH3)2F、OCF3、OCF2CF3および炭素原子およびN、O、S(O)pからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含み、0〜5のRdで置換されている5〜14員環の非芳香族複素環；C3〜C13炭素環、C4〜C14複素環からなる群から選択され、該C3〜C13炭素環およびC4〜C14複素環は、1-3 のRh 、ならびにCF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、OCF2CF3およびOCH2CF3で置換されている；
または、2つのR基が隣接環A原子に結合している場合には、それらが結合している原子と共に、炭素原子およびN、NRa、OおよびS(O)pからなる群から選択される0〜3のヘテロ原子を含み、ベンゼン-融合されていてもおよび／またはRdで置換されていてもよい3〜8員環の飽和、部分飽和または未飽和環を形成することができる；
または、2つのR基が同じ環A炭素に結合する場合には、それらが結合している炭素と共に、炭素原子およびN、NRa、OおよびS(O)pからなる群から選択される0〜3のヘテロ原子を含み、ベンゼン-融合されていてもおよび／またはRdで置換されていてもよい3〜8員環の飽和、部分飽和または未飽和スピロ-環を形成することができる；
ただし、2つ以上のRまたはM、M1およびそれらが結合している原子は合わさって、N-N、N-O、O-N、O-O、N-ハロゲン、O-ハロゲン、S-ハロゲン、S (O)p-O、O-S(O) p、 S(O)p-S(O)p基、またはC(O)F、C(O)Cl、C(O)BrもしくはC(O)I反応性基を形成せず；
Ra、Ra1およびRa2は、各々独立に、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル(ここで、該アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、任意に、O (一級、二級または三級)Cl-C8、OH、Cl、F、Br、I、=O、-CN、NO2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、 N-アルキルスルホン(sufon)アミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCF2CF3 およびOCH2CF3で置換されている)、C3-C10炭素環、複素環、C3-C10の炭素環アルキル、複素環アルキル(ここで、該C3-C10炭素環、複素環、C3-C10炭素環アルキル、複素環アルキルは、任意に、C1〜C8のアルキル、O (一級、二級または三級)Cl-C8、OH、Cl、F、Br、I、=O、-CN、NO2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミド-アルキル、 N-アルキルスルホン(sufon)アミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCF2CF3 およびOCH2CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている)である；
または、RaおよびRa1は、それらが結合している窒素と共に、N、OおよびSからなる群から選択される0〜1の追加のヘテロ原子を含有し、Rdで置換されていてもよい4〜8員環を形成し；
Rbは、各々独立に、Rc1、O (一級、二級または三級)Cl-C8、OH、Cl、F、Br、I、=O、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、 S(0)2NRa Ra1、NRaS(O)2Ra2、NRaS(O)2NRaRa1、OS(0)2NRaRa1、S(O)pRa2、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHCF2、OCF2CF3 およびOCH2CF3で置換されているC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含有する5〜14員環の複素環系、C3-10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環-(C1-8)アルキル(ここで、該C3-10炭素環残基、複素環系C3-10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環-(C1-8)アルキルは、任意に、Rc1で置換されている)からなる群から選択され；
Rb1は、各々独立に、ORa、F、=O、- CN、NO2、NRaRa1およびS(O)pRaからなる群から選択され；
Rcは、各々独立に、任意にRc1、ORa、Cl、F、Br、I、=O、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、 S(0)2NRa Ra1、NRaS(O)2Ra2、NRaS(O)2NRaRa1、OS(0)2NRaRa1、S(O)pRa2、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHCF2、OCF2CF3 およびOCH2CF3で置換されているC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含有する5〜14員環の複素環系、C3-10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキル(ここで、該C3-10炭素環残基、複素環系C3-10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキルは、任意に、Rc1で置換されている)からなる群から選択され；
Rc1は、各々独立に、C1-6アルキル、ORa、Cl、F、Br、I、=O、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa、S(0)2NRa Ra1、NRaS(O)2Ra2、NRaS(O)2NRaRa1、S(O)pRa2、CF3およびCF2CF3、CH2FおよびCHF2からなる群から選択され；
Rdは、各々独立に、H、任意にRc1、ORa、Cl、F、Br、I、=O、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、 S(0)2NRa Ra1、NRaS(O)2Ra2、NRaS(O)2NRaRa1、OS(0)2NRaRa1、S(O)pRa2、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHCF2、OCF2CF3 およびOCH2CF3で置換されているC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含有する5〜14員環の複素環系、C3-10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキル(ここで、該C3-10炭素環残基、複素環系C3-10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキルは、任意に、Rc1で置換されている)からなる群から選択され；
Rd1は、各々独立に、H、任意にRc1、ORa、Cl、F、Br、I、=O、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、 S(0)2NRa Ra1、NRaS(O)2Ra2、NRaS(O)2NRaRa1、OS(0)2NRaRa1、S(O)pRa2、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHCF2、OCF2CF3 およびOCH2CF3で置換されているC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含有する5〜14員環の複素環系、C3-10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキル(ここで、該C3-10炭素環残基、複素環系C3-10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキルは、任意に、Rc1で置換されている)からなる群から選択される；
または、RdおよびRd1は、それらが結合している原子と共に、N、OおよびSからなる群から選択される0〜1のヘテロ原子を含有し、Rdで置換されていてもよい4〜8員環を形成し；
Rhは、各々独立に、ORj、NRjRa、CORj、C(O)ORj、C(O)NRjRa、NRaC(O)NRjRa1、OC(O)NRjRa、 S(O)pNRjRal、NRaS(O)pRj、NRaS(O)pNRjRa、Rcで置換されているC1-6アルキルからなる群から選択され；
Rjは、各々独立に、CF3、CH2F、CHF2、CF2CF3、O(一級、二級または三級) C1〜C8、OH、Cl、F、Br、I、=O、-CN、N02、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホン(sufon)アミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3) 2F、OCF3、OCHF2、OCF2CF3およびOCH2CF3で置換されているC1〜C8アルキル、C2-C8 アルケニル、C2-C8アルキニル(ここで、該アルケニルおよびアルキニル基は、任意に、C1〜C8アルキル、O(一級、二級または三級) C1〜C8、OH、Cl、F、Br、I、=O、-CN、N02、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホン(sufon)アミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3) 2F、OCF3、OCHF2、OCF2CF3およびOCH2CF3で置換されている)；C3-C10炭素環、複素環、C3-C10の炭素環アルキル、複素環アルキル(ここで、該C3-C10炭素環、複素環、C3-C10炭素環アルキルおよび複素環アルキルは、任意に、C1〜C8のアルキル、O (一級、二級または三級)Cl-C8、OH、Cl、F、Br、I、=O、-CN、NO2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミド-アルキル、 N-アルキルスルホン(sufon)アミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCF2CF3 およびOCH2CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているが、ただし該C3-C10炭素環はフェニル基にはなりえず、C3-C10の炭素環アルキルはベンジル基になりえない)からなる群から選択され；
R3は、HまたはC1-6 アルキルORa、NRaRalおよびS(O)pRaであり；
R4は、H、C1-6アルキル、ORa、NRaRalおよびS(O)pRaからなる群から選択され；
R5は、各々独立に、0〜2のRbで置換されているC1-10アルキルおよび0〜2のReで置換されているC1-8アルキルからなる群から選択され；
Reは、各々独立に、0〜2のRbで置換されているフェニルおよび0〜2のRbで置換されているビフェニルからなる群から選択され；
R6は、フェニル、ナフチル、C1-10アルキル-フェニル-C1-6アルキル-、C3-11シクロアルキル、C1-6アルキルカルボニルオキシ-C1-3アルキル-、Cl-6アルコキシカルボニルオキシ-C1-3アルキル-、C2-10アルコキシカルボニル、C3-6シクロアルキルカルボニルオキシ-C1-3アルキル-、C3-6 シクロアルコキシカルボニルオキシ-C1-3 アルキル-、C3-6 シクロアルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、フェニルオキシカルボニルオキシ-C1-3 アルキル-、フェニルカルボニルオキシ-C1-3 アルキル-、 C1-6 アルコキシC1-6 アルキルカルボニルオキシ-C1-3 アルキル-、[5-(Cl-C5 アルキル)-1,3-ジオキサ-シクロペンテン-2-オン-イル]メチル、[5-(Ra)-l,3-ジオキサ-シクロペンテン-2-オン-イル]メチル、(5-アリール-1, 3-ジオキサ-シクロペンテン-2-オン-イル)メチル、--C1-10アルキル-NR7R7a、--CH(R8)OC(O)R9および--CH(R8)OC(O)OR9からなる群から選択される；
または、R4およびR6は、一体として考慮して、任意にRcで置換されている5〜10員環を形成してもよく；
R7は、H、C1-10アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル-C1-3アルキル-およびフェニル-C1-6アルキル-からなる群から選択され；
R7aは、H、C1-10アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル-C1-3アルキル-およびフェニル-C1-6アルキル-からなる群から選択され；
R8は、HおよびC1-4直鎖状アルキルからなる群から選択され；
R9は、H、1〜2のRfで置換されているC1-8アルキル、1〜2のRfで置換されているC3-8シクロアルキルおよび0〜2のRbで置換されているフェニルからなる群から選択され；
Rfは、各々独立に、H、C1-4アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-5アルコキシおよび0〜2のRbで置換されているフェニルからなる群から選択され；
pは、各々、0、1および2であり；ならびに
rは、各々、0であるか、または1〜10の整数である)を提供する。
【００４７】
好ましい態様において、本発明は、式IIA：
2007509075.tif 000018
(式中、環Aは、炭素原子、0〜1のカルボニル基ならびにO、N、NRからなる群から選択される0〜2の環ヘテロ原子を含む4〜10員環の非芳香族炭素環または複素環であるが、ただし環Aは、O-O結合以外を含有し；
n'は1または2の整数であり；
Zは、-CO2H、-CH2CO2H、-CONHOH、-CONHOR5、-NHRa、-N(OH)C(O)R5、N(OH)CHO、-SH、-CH2SHからなる群から選択され；
Pは、-D-E-G-Q-L-T-X-Y(式中、
Dは、存在しないかまたはO、NRa1、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa1、NRa1C(O)、OC(O)NRa1、NRa1C(O)O、NRa1C(O)NRa1、S(O)p、S(O)pNRa1およびNRa1S(O)pからなる群から選択され；
Eは、存在しないかまたはC1-10アルキレン、C2-10 アルケニレンおよびC2-10 アルキニレンからなる群から選択され；
Gは、存在しないかまたはO、NRa1、S(O)pおよびC(O)からなる群から選択され；
Qは、存在しないかまたは0〜5のRbで置換されているC3-10炭素環、および炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含み、0〜5のRbで置換されている5〜14員環の複素環からなる群から選択され；
Lは、存在しないかまたはO、NRa1、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa1、NRa1C(O)、OC(O)NRa1、NRa1C(O)O、S(O)p、S(O)pNRa1およびNRa1S(O)pからなる群から選択され；
Tは、存在しないかまたはC1-10アルキレン、C2-10 アルケニレンおよびC2-10 アルキニレンからなる群から選択され；
Xは、存在しないかまたははO、NRa1、S(O)pおよびC(O)からなる群から選択され；
Yは、H、0〜5のRcで置換されているC3-10炭素環残基、および炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含み、0〜5のRcで置換されている5〜10員環の複素環からなる群から選択されるが、
ただし、D、E、G、Q、L、T、XおよびYは、N-N、N-O、O-N、O-O、S(O)p-O、O-S(O)pまたはS(O)p-S(O)p基を形成するために組み合わされない)であり；
Rは、各々独立に、(1〜3のRb1で置換されているC1-10アルキレン)-M、(1〜3のRb1で置換されているC2-10アルケニレン)-M、(1〜3のRb1で置換されているC2-10アルキニレン)-M、
2007509075.tif 000019
；0〜5のRdで置換されているC3-10炭素環、および炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含み、0〜5のRdで置換されている5〜10員環の複素環から選択される；
または、2つのRが、Aの炭素原子と共にCA=CRdRd1基(式中、原子CAはA上の該原子である)を形成し、
Mは、H、0〜3のRb1で置換されているC2-10アルケニレン、0-3Rbl、 ORa、 Cl、 F、 Br、-CN、NO2、NRaRal、 C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、 RaNC(O)NRaRa1、 OC(O)NRaRa1、 NRaC(O)ORa、NRaC(O)Ra、S(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、S(O)pRa2、 CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、0〜5のRdで置換されているC3-10炭素環、炭素原子およびN、O、S(O)pからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含み、0〜5のRdで置換されている5〜10員環の複素環からなる群から選択される；
または
Rは、各々独立に、Cl-10 アルキレン-Ml、C2-10 アルケニレン-Ml、 C2-10 アルキニレン-M1、
2007509075.tif 000020
から選択され；
M1は、ORa、Cl、F、Br、-CN、NO2、NRaRal、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、 RaNC(O)NRaRa1、OC(O)NRaRal、RaNC(O)ORa、 S(0)2NRaRa1、NRaS(0)2Ra2、 NRaS(0)2NRaRal、OS(O)2NRaRal、S(O)pRa2、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、ならびに炭素原子およびN、O、S(O)pからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含み、0〜5のRdで置換されている5〜10員環の非芳香族複素環；C3〜C10炭素環、C5〜C10複素環からなる群から選択され、該C3〜C10炭素環およびC5〜C10複素環は、1-3 のRh 、ならびにCF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、OCF2CF3およびOCH2CF3で置換されている；
または、2つのR基が隣接環A原子に結合している場合には、それらが結合している原子と共に、炭素原子およびN、NRa、OおよびS(O)pからなる群から選択される0〜3のヘテロ原子を含み、ベンゼン-融合されていてもおよび／またはRdで置換されていてもよい3〜8員環の飽和、部分飽和または未飽和環を形成することができる；
または、2つのR基が同じ環A炭素に結合する場合には、それらが結合している炭素と共に、炭素原子およびN、NRa、OおよびS(O)pからなる群から選択される0〜3のヘテロ原子を含み、ベンゼン-融合されていてもおよび／またはRdで置換されていてもよい3〜8員環の飽和、部分飽和または未飽和スピロ-環を形成することができる；
ただし、2つのRまたはM、M1およびそれらが結合している原子は合わさって、N-N、N-O、O-N、O-O、N-ハロゲン、O-ハロゲン、S-ハロゲン、S(O)p-O、O-S(O) p、S(O)p-S(O)p基、またはC(O)F、C(O)Cl、C(O)BrもしくはC(O)I反応性基を形成せず；
Ra、Ra1およびRa2は、各々独立に、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル(ここで、該アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、任意に、O (一級、二級または三級)Cl-C8、OH、Cl、F、-CN、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、 N-アルキルスルホン(sufon)アミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3およびOCH2CF3で置換されている)；C3-C10炭素環、複素環、C3-C10の炭素環アルキル、複素環アルキル(ここで、該C3-C10炭素環、複素環、C3-C10炭素環アルキルおよび複素環アルキルは、任意に、C1〜C8のアルキル、O (一級、二級または三級)Cl-C8、OH、Cl、F、Br、=O、-CN、NO2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミド-アルキル、 N-アルキルスルホン(sufon)アミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3およびOCH2CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている)である；
または、RaおよびRa1は、それらが結合している窒素と共に、N、OおよびSからなる群から選択される0〜1の追加のヘテロ原子を含有し、Rdで置換されていてもよい3〜8員環を形成し；
Rbは、各々独立に、任意に、Rc1、O (一級、二級または三級)Cl-C8、OH、Cl、F、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、 S(0)2NRa Ra1、NRaS(O)2Ra2、NRaS(O)2NRaRa1、OS(0)2NRaRa1、S(O)pRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2およびOCH2CF3で置換されているC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含有する5〜10員環の複素環系、C3-10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜10複素環-(C1-8)アルキル(ここで、該C3-10炭素環残基、複素環系C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜10複素環-(C1-8)アルキルは、任意に、Rc1で置換されている)からなる群から選択され；
Rb1は、各々独立に、ORa、F、=O、-CN、NO2、NRaRa1およびS(O)pRaからなる群から選択され；
Rcは、各々独立に、任意にRc1、ORa、Cl、F、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、S(0)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、NRaS(O)2NRaRa1、S(O)pRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHCF2およびOCH2CF3で置換されているC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含有する5〜10員環の複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜10複素環(C1-8)アルキル(ここで、該C3-10炭素環残基、複素環系C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキルは、任意に、Rc1で置換されている)からなる群から選択され；
Rc1は、各々独立に、C1-6アルキル、ORa、Cl、F、Br、=O、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa、S(0)2NRa Ra1、NRaS(O)2Ra2、S(O)pRa2、CF3およびCH2FおよびCHF2からなる群から選択され；
Rdは、各々独立に、H、任意にRc1、ORa、Cl、F、Br、=O、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、 S(0)2NRa Ra1、NRaS(O)2Ra2、OS(0)2NRaRa1、S(O)pRa2、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2およびOCH2CF3 で置換されているC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含有する5〜10員環の複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキル(ここで、該C3-10炭素環残基、複素環系C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキルは、任意に、Rc1で置換されている)からなる群から選択され；
Rd1は、各々独立に、H、任意にRc1、ORa、Cl、F、-CN、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、 S(0)2NRa Ra1、NRaS(O)2Ra2、S(O)pRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHCF2およびOCH2CF3で置換されているC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含有する5〜10員環の複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜10複素環(C1-8)アルキル(ここで、該C3-10炭素環残基、複素環系C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキルは、任意に、Rc1で置換されている)からなる群から選択される；
または、RdおよびRd1は、それらが結合している原子と共に、N、OおよびSからなる群から選択される0〜1のヘテロ原子を含有し、Rdで置換されていてもよい4〜8員環を形成し；
Rhは、各々独立に、ORj、NRjRa、CORj、C(O)ORj、C(O)NRjRa、NRaC(O)NRjRa1、OC(O)NRjRa、 S(O)pNRjRal、NRaS(O)pRj、Rcで置換されているC1-6アルキルからなる群から選択され；
Rjは、各々独立に、CF3、CH2F、CF2H、CF2CF3、O(一級、二級または三級) C1〜C8、OH、Cl、F、-CN、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホン(sufon)アミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルホニル、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3) 2F、OCF3、OCHF2およびOCH2CF3で置換されているC1〜C8アルキル、C2-C8 アルケニル、C2-C8アルキニル(ここで、該アルケニルおよびアルキニル基は、任意に、C1〜C8アルキル、O(一級、二級または三級) C1〜C8、OH、Cl、F、-CN、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホン(sufon)アミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3) 2F、OCF3、OCHF2およびOCH2CF3で置換されている)；C3-C10炭素環、5〜10員環の複素環、C3-C10の炭素環アルキル、複素環アルキル(ここで、該C3-C10炭素環、複素環、C3-C10炭素環アルキルおよび複素環アルキルは、任意に、O (一級、二級または三級)Cl-C8、OH、Cl、F、-CN、NO2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミド-アルキル、 N-アルキルスルホン(sufon)アミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルホニル、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3 およびOCH2CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているが、ただし該C3-C10炭素環はフェニル基にはなりえず、C3-C10の炭素環アルキルはベンジル基になりえない)からなる群から選択され；
R5は、各々独立に、0〜2のRbで置換されているC1-10アルキルおよび0〜2のReで置換されているC1-8アルキルからなる群から選択され；
Reは、各々独立に、0〜2のRbで置換されているフェニルおよび0〜2のRbで置換されているビフェニルからなる群から選択され；
pは、各々、0、1および2であり；ならびに
rは、各々、0であるか、または1〜10の整数である)
を提供する。
【００４８】
よりさらに好ましい態様において、本発明は、式IIIAまたはIVA：
2007509075.tif 000021
(式中、環Aは、炭素原子、0〜1のカルボニル基ならびにO、N、NRからなる群から選択される0〜2の環ヘテロ原子を含む5〜7員環の非芳香族炭素環または複素環であるが、ただし環Aは、O-O結合以外を含有し；
n'は1または2であり；
Pは、-D-E-G-Q-L-T-X-Y(式中、
Dは、存在しないかまたはO、NRa1、C(O)、C(O)NRa1、NRa1C(O)、OC(O)NRa1、NRa1C(O)O、NRa1C(O)NRa1、S(O)p、S(O)pNRa1およびNRa1S(O)pからなる群から選択され；
Eは、存在しないかまたはC1-10アルキレン、C2-10 アルケニレンおよびC2-10 アルキニレンからなる群から選択され；
Gは、存在しないかまたはO、NRa1、S(O)pおよびC(O)からなる群から選択され；
Qは、存在しないかまたは0〜5のRbで置換されているC5-7炭素環、および炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含み、0〜5のRbで置換されている5〜7員環の複素環からなる群から選択され；
Lは、存在しないかまたはO、NRa1、C(O)、C(O)NRa1、NRa1C(O)、OC(O)NRa1、NRa1C(O)O、S(O)p、S(O)pNRa1およびNRa1S(O)pからなる群から選択され；
Tは、存在しないかまたはC1-10アルキレン、C2-10 アルケニレンおよびC2-10 アルキニレンからなる群から選択され；
Xは、存在しないかまたははO、NRa1、S(O)pおよびC(O)からなる群から選択され；
Yは、H、0〜5のRcで置換されているC5-7炭素環、および炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含み、0〜5のRcで置換されている5〜6員環の複素環からなる群から選択されるが；
ただし、D、E、G、Q、L、T、XおよびYは、N-N、N-O、O-N、O-O、S(O)p-O、O-S(O)pまたはS(O)p-S(O)p基を形成するために組み合わされない)であり；
Rは、各々独立に、(1〜3のRb1で置換されているC1-10アルキレン)-M、(1〜3のRb1で置換されているC2-10アルケニレン)-M、(1〜3のRb1で置換されているC2-10アルキニレン)-M、
2007509075.tif 000022
；0〜5のRdで置換されているC3-10炭素環、および炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含み、0〜5のRdで置換されている5〜10員環の複素環から選択される；
または、2つのRが、Aの炭素原子と共にCA=CRdRd1基(式中、原子CAはA上の該原子である)を形成し、
Mは、H、0〜3のRb1で置換されているC2-10アルケニレン、0〜3のRblで置換されているC2-10アルケニレン、 ORa、 Cl、 F、 -CN、NO2、NRaRal、 C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、 RaNC(O)NRaRa1、 OC(O)NRaRa1、 NRaC(O)ORa、NRaC(O)Ra、S(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、S(O)pRa2、 CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、0〜5のRdで置換されているC3-10炭素環、および炭素原子およびN、O、S(O)pからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含み、0〜5のRdで置換されている5〜10員環の複素環からなる群から選択される；
またはRは、各々独立に、Cl-10 アルキレン-Ml、C2-10 アルケニレン-Ml、 C2-10 アルキニレン-M1、
2007509075.tif 000023
から選択され；
M1は、ORa、Cl、F、Br、-CN、NO2、NRaRal、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、 RaNC(O)NRaRa1、OC(O)NRaRal、RaNC(O)ORa1、 S(0)2NRaRa1、NRaS(0)2Ra2、OS(O)2NRaRal、S(O)pRa2、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、ならびに炭素原子およびN、O、S(O)pからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含み、0〜5のRdで置換されている5〜10員環の非芳香族複素環；C3〜C10炭素環、C5〜C10複素環からなる群から選択され、該C3〜C10炭素環およびC5〜C10複素環は、1〜3 のRh 、ならびにCF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、OCF2CF3およびOCH2CF3で置換されている；
ただし、2つのRまたはM、M1およびそれらが結合している原子は合わさって、N-N、N-O、O-N、O-O、N-ハロゲン、O-ハロゲン、S-ハロゲン、S(O)p-O、O-S(O) p、S(O)p-S(O)p基、またはC(O)F、C(O)Cl、C(O)BrもしくはC(O)I反応性基を形成せず；；；
Ra、Ra1およびRa2は、各々独立に、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル；C3-C10炭素環、複素環、C3-C10の炭素環アルキル、複素環アルキルからなる群から選択される；
または、RaおよびRa1は、それらが結合している窒素と共に、N、OおよびSからなる群から選択される0〜1の追加のヘテロ原子を含有し、Rdで置換されていてもよい3〜8員環を形成し；
Rbは、各々独立に、任意に、Rc1、O (一級、二級または三級)Cl-C8、OH、Cl、F、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、 S(0)2NRa Ra1、NRaS(O)2Ra2、NRaS(O)2NRaRa1、OS(0)2NRaRa1、S(O)pRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHCF2およびOCH2CF3で置換されているC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含有する5〜10員環の複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜10複素環-(C1-8)アルキル(ここで、該C3-10炭素環残基、複素環系C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜10複素環(C1-8)アルキルは、任意に、Rc1で置換されている)からなる群から選択され；
Rb1は、各々独立に、ORa、F、-CN、NRaRa1およびS(O)pRaからなる群から選択され；
Rcは、各々独立に、任意にRc1、ORa、Cl、F、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、S(0)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、NRaS(O)2NRaRa1、S(O)pRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHCF2およびOCH2CF3で置換されているC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含有する5〜10員環の複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜10複素環(C1-8)アルキル(ここで、該C3-10炭素環残基、複素環系C3-10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキルは、任意に、Rc1で置換されている)からなる群から選択され；
Rc1は、各々独立に、C1-6アルキル、ORa、Cl、F、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa、S(0)2NRa Ra1、NRaS(O)2Ra2、S(O)pRa2、CF3およびCH2FおよびCHF2からなる群から選択され；
Rdは、各々独立に、H、任意にRc1、ORa、Cl、F、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、 S(0)2NRa Ra1、NRaS(O)2Ra2、S(O)pRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2およびOCH2CF3 で置換されているC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含有する5〜10員環の複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜10複素環(C1-8)アルキル(ここで、該C3-10炭素環残基、複素環系C3-10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキルは、任意に、Rc1で置換されている)からなる群から選択され；
Rd1は、各々独立に、H、任意にRc1、ORa、Cl、F、-CN、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、 S(0)2NRa Ra1、NRaS(O)2Ra2、S(O)pRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHCF2およびOCH2CF3で置換されているC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含有する5〜10員環の複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜10複素環(C1-8)アルキル(ここで、該C3-10炭素環残基、複素環系C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキルは、任意に、Rc1で置換されている)からなる群から選択される；
または、RdおよびRd1は、それらが結合している原子と共に、N、OおよびSからなる群から選択される0〜1のヘテロ原子を含有し、Rdで置換されていてもよい4〜8員環を形成し；
Rhは、各々独立に、ORj、NRjRa、CORj、C(O)ORj、C(O)NRjRa、NRaC(O)NRjRa1、OC(O)NRjRa、 S(O)pNRjRal、NRaS(O)pRj、Rcで置換されているC1-6アルキルからなる群から選択され；
Rjは、各々独立に、CF3、CF2H、CFH2、CF2CF3、O(一級、二級または三級) C1〜C8、OH、Cl、F、-CN、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホン(sufon)アミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルホニル、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3) 2F、OCF3、OCHF2およびOCH2CF3で置換されているC1〜C8アルキル；C2-C8 アルケニル、C2-C8アルキニル(ここで、該アルケニルおよびアルキニル基は、任意に、C1〜C8アルキル、O(一級、二級または三級) C1〜C8、OH、Cl、F、-CN、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホン(sufon)アミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3) 2F、OCF3、OCHF2およびOCH2CF3で置換されている)；C3-C10炭素環、5〜10員環の複素環、C3-C10の炭素環アルキル、複素環アルキル(ここで、該C3-C10炭素環、複素環、C3-C10炭素環アルキルおよび複素環アルキルは、任意に、O (一級、二級または三級)Cl-C8、OH、Cl、F、-CN、NO2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミド-アルキル、 N-アルキルスルホン(sufon)アミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルホニル、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3 およびOCH2CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているが、ただし該C3-C10炭素環はフェニル基にはなりえず、C3-C10の炭素環アルキルはベンジル基になりえない)からなる群から選択され；
pは、各々、0、1および2であり；ならびに
rは、各々、0であるか、または1〜10の整数である)
による環状ヒドロキシメート誘導体である強力なマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤を提供する。
【００４９】
特定の好ましい態様において、化合物は、以下に示す式VAまたはVIAのものである：
2007509075.tif 000024
(式中、J、KおよびWは、独立に、-(CH2)n-、NH、NR、Oからなる群から選択され、n=1〜3である；ただし、JおよびKならびにKおよびWは、N-N、N-OまたはO-Oになりえず；
n'は1または2であり；
Pは-D-Q-L-Y(式中、
Dは、存在しないかまたはC(O)、C(O)NRa1、NRa1C(O)、S(O)p、S(O)pNRa1およびNRa1S(O)pからなる群から選択され；
Qは、存在しないかまたは0〜5のRbで置換されているC5-7炭素環、および炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含み、0〜5のRbで置換されている5〜7員環の複素環からなる群から選択され；
Lは、存在しないかまたはOからなる群から選択され；
Yは、H、0〜5のRcで置換されているC5-7炭素環、および炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含み、0〜5のRcで置換されている5〜6員環の複素環からなる群から選択されるが；
ただし、D、Q、LおよびYは、N-N、N-O、O-N、O-O、S(O)p-O、O-S(O)pまたはS(O)p-S(O)p基を形成するために組み合わされない)であり；
Rは、各々独立に、
2007509075.tif 000025
；0〜5のRdで置換されているC3-10炭素環、および炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含み、0〜5のRdで置換されている5〜10員環の複素環から選択される；
または、2つのRが、JおよびKまたはKおよびWを有する環の炭素原子と共にCA=CRdRd1基(式中、原子CAはJおよびKまたはKおよびWを有する環の該原子である)を形成し、
Mは、H、ORa、Cl、F、-CN、NO2、NRaRal、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa1、OC(O)NRaRa1、 NRaC(O)ORa、NRaC(O)Ra、S(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、S(O)pRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、0〜5のRdで置換されているC3-10炭素環、および炭素原子およびN、O、S(O)pからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含み、0〜5のRdで置換されている5〜10員環の複素環からなる群から選択される；
または、Rは、各々独立に、Cl-10 アルキレン-Ml、C2-10 アルケニレン-Ml、 C2-10 アルキニレン-M1、
2007509075.tif 000026
から選択され；
M1は、ORa、Cl、F、Br、-CN、NO2、NRaRal、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa1、OC(O)NRaRal、RaNC(O)ORa、S(0)2NRaRa1、NRaS(0)2Ra2、OS(O)2NRaRal、S(O)pRa2、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、ならびに炭素原子およびN、O、S(O)pからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含み、0〜5のRdで置換されている5〜10員環の非芳香族複素環；C3〜C10炭素環、C5〜C10複素環からなる群から選択され、該C3〜C10炭素環およびC5〜C10複素環は、1〜3 のRh 、ならびにCF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、OCF2CF3およびOCH2CF3で置換されている；
ただし、2つのRまたはM、M1およびそれらが結合している原子は合わさって、N-N、N-O、O-N、O-O、N-ハロゲン、O-ハロゲン、S-ハロゲン、S(O)p-O、O-S(O) p、S(O)p-S(O)p基、またはC(O)F、C(O)Cl、C(O)BrもしくはC(O)I反応性基を形成せず；
Ra、Ra1およびRa2は、各々独立に、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル；C3-C10炭素環、複素環、C3-C10の炭素環アルキル、複素環アルキルからなる群から選択される；
または、RaおよびRa1は、それらが結合している窒素と共に、N、OおよびSからなる群から選択される0〜1の追加のヘテロ原子を含有し、Rdで置換されていてもよい3〜8員環を形成し；
Rbは、各々独立に、任意に、Rc1、O (一級、二級または三級)Cl-C8、OH、Cl、F、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、S(0)2NRa Ra1、NRaS(O)2Ra2、S(O)pRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHCF2およびOCH2CF3で置換されているC1-6アルキルからなる群から選択され；
Rcは、各々独立に、任意にRc1、ORa、Cl、F、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、S(0)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、S(O)pRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHCF2およびOCH2CF3で置換されているC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含有する5〜10員環の複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜10複素環(C1-8)アルキル(ここで、該C3-C10炭素環残基、複素環系C3-10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキルは、任意に、Rc1で置換されている)からなる群から選択され；
Rc1は、各々独立に、C1-6アルキル、ORa、Cl、F、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa、S(0)2NRa Ra1、NRaS(O)2Ra2、S(O)pRa2、CF3およびCH2FおよびCHF2からなる群から選択され；
Rdは、各々独立に、H、任意にRc1、ORa、Cl、F、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、S(0)2NRa Ra1、NRaS(O)2Ra2、S(O)pRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2およびOCH2CF3 で置換されているC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含有する5〜10員環の複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキル(ここで、該C3-10炭素環残基、複素環系C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜10複素環(C1-8)アルキルは、任意に、Rc1で置換されている)からなる群から選択され；
Rd1は、各々独立に、H、任意にRc1、ORa、Cl、F、-CN、NRaRa1、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、S(0)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、S(O)pRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHCF2およびOCH2CF3で置換されているC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含有する5〜10員環の複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜10複素環(C1-8)アルキル(ここで、該C3-10炭素環残基、複素環系C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキルは、任意に、Rc1で置換されている)からなる群から選択される；
または、RdおよびRd1は、それらが結合している原子と共に、N、OおよびSからなる群から選択される0〜1のヘテロ原子を含有し、Rdで置換されていてもよい4〜8員環を形成し；
Rhは、各々独立に、ORj、NRjRa、CORj、C(O)ORj、C(O)NRjRa、NRaC(O)NRjRa1、OC(O)NRjRa、 S(O)pNRjRal、NRaS(O)pRj、Rcで置換されているC1-6アルキルからなる群から選択され；
Rjは、各々独立に、CF3、CHF2、CH2F、CF2CF3、O(一級、二級または三級) C1〜C8、OH、Cl、F、-CN、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、アルキルアミド、ジアルキルアミド、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホン(sufon)アミドジアルキル、アルキルスルホニル、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2およびOCH2CF3で置換されているC1〜C8アルキル；C2-C8 アルケニル、C2-C8アルキニル(ここで、該アルケニルおよびアルキニル基は、任意に、C1〜C8アルキル、O(一級、二級または三級) C1〜C8、OH、Cl、F、-CN、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、アルキルアミド、ジアルキルアミド、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホン(sufon)アミドジアルキル、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2およびOCH2CF3で置換されている)；C3-C10炭素環、5〜10員環の複素環、C3-C10の炭素環アルキル、複素環アルキル(ここで、該C3-C10炭素環、複素環、C3-C10炭素環アルキルおよび複素環アルキルは、任意に、O(一級、二級または三級)Cl-C8、OH、Cl、F、-CN、NO2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、アルキルアミド、ジアルキルアミド、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミド-アルキル、 N-アルキルスルホン(sufon)アミドジアルキル、アルキルスルホニル、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3 およびOCH2CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているが、ただし該C3-C10炭素環はフェニル基にはなりえず、C3-C10の炭素環アルキルはベンジル基になりえない)からなる群から選択され；
pは、各々、0、1および2であり；ならびに
rは、各々、0であるか、または1〜10の整数である)。
【００５０】
式III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VIまたはVIAの特に好ましい化合物に関連する追加の態様は、式III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VIまたはVIAの化合物(本明細書に上記する塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ形態および他の誘導体を含む)を少なくとも1つの薬学的に許容される担体と合わせて含む薬学的組成物、およびメタロプロテアーゼ阻害を必要としている哺乳類被験者にこれらの組成物を投与することによって実施される数多くの治療方法を含む。
【００５１】
単独使用されるまたは接尾辞として使用される場合の「アルキル」という用語は、一級アルキル基、二級アルキル基および三級アルキル基などの直鎖状および分岐鎖状構造を含む。これらの基は最高15、好ましくは最高8、さらに好ましくは最高4つの炭素原子を含有してもよい。同様に、「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、例えば2〜12、好ましくは、2〜6の炭素原子を含有する不飽和直鎖状または分岐鎖状構造をいう。シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルなどの環状部分は性質が同じであるが、少なくとも3つの炭素原子を有する。飽和炭化水素基の例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、シクロヘキシル、(シクロヘキシル)メチル、シクロプロピルメチル、例えば、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルの相同物および異性体等が挙げられる。不飽和アルキル基の例には、ビニル、2-プロペニル、クロチル、2-イソペンテニル、2-(ブタジエニル)、2,4-ペンタジエニル、3-(1,4-ペンタジエニル)、エチニル、1-および3-プロピニル、3-ブチニルならびにさらに高級相同物および異性体が挙げられる。本願において、「シクロアルキル」は、アダマンチル基および他の架橋化合物を含むことも意図されている。「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」(または「チオアルコキシ」)という用語は従来の意味で使用され、それぞれ、酸素原子、アミノ基または硫黄原子を介して分子の残りに結合されているアルキル基をいう。従って、「アルコキシ」および「チオアルキル」などの用語は、適当な官能基に結合されている上記に規定するアルキル部分を含む。
【００５２】
(脂環式、芳香族、非芳香族複素環またはベンジル基などであるが、それに限定されない)本発明の多数の炭素環に使用されうる他の好適な置換基には、例えば、-OH、ハロゲン(-Br、-Cl、-Iおよび-F)-O(脂肪族、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、芳香族または置換芳香族基)、-CN、-NO2、-COOH、-NH2、-NH(脂肪族基、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、芳香族または置換芳香族基)、-N(脂肪族、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、芳香族または置換芳香族基)2、-COO(脂肪族基、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、芳香族または置換芳香族基)、-CONH2、-CONH(脂肪族基、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、芳香族または置換芳香族基))、-SH、-S(脂肪族基、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、芳香族または置換芳香族基)および-NH-C=NH)-NH2が挙げられる。置換非芳香族複素環、ベンジル基または芳香族基は、置換基として脂肪族または置換脂肪族基も有してもよい。置換アルキルまたは脂肪族基は、置換基として非芳香族複素環、ベンジル、置換ベンジル、芳香族または置換芳香族基も有してもよい。置換非芳香族複素環は置換基として=O、=S、=NHまたは=N(脂肪族、芳香族または置換芳香族基)も有してもよい。置換脂肪族、置換芳香族、置換非芳香族複素環または置換ベンジル基は1つより多い置換基を有してもよい。
【００５３】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、特に記載しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。同様に、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことが意味される。例えば、「ハロ(C1〜C4)アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピル等を含むことが意味される。
【００５４】
「C3〜C13炭素環基」という用語は、環状C13基までのシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルからなる群から選択される全ての脂環式基を含むことが意図されている。上記の脂環式基は、二重結合の結果として高級環系(high ring strain)が存在しない場合適宜不飽和を有してもよい。さらに、「C3〜C13炭素環基」という用語は、アダマンチル、[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン、[2.2.2]ビシクロオクタン、ノルボルニル、メンテニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、アントラセニルおよび水素化誘導体、フェナントレニルおよび水素化誘導体ならびにテトラヒドロナフチルなどの架橋および融合環系を含むことも意図されている。上記に規定するC3〜C13炭素環基は、-OH、ハロゲン(-Br、-Cl、-Iおよび-F)-O(脂肪族、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、芳香族または置換芳香族基)、-CN、-NO2、-COOH、-NH2、-NH(脂肪族基、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、芳香族または置換芳香族基)、-N(脂肪族、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、芳香族または置換芳香族基)2、-COO(脂肪族基、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、芳香族または置換芳香族基)、-CONH2、-CONH(脂肪族基、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、芳香族または置換芳香族基))、-SH、-S(脂肪族基、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、芳香族または置換芳香族基)および-NH-C=NH)-NH2で置換されていてもよい。
【００５５】
「0〜4のヘテロ原子を含有する3〜13員環の複素環系」および「1〜4のヘテロ原子を含有する5〜14員環の複素環系」という用語は、芳香族および非芳香族複素環系を含むことが意図されている。3〜13員環の複素環は、飽和、部分飽和または不飽和(芳香族)であり、炭素原子ならびにO、N、NRおよびS(O)pからなる群から独立に選択される1〜4のヘテロ原子からなる3、4、5、6もしくは7-員環の単環式もしくは二環式または7、8、9、10、11、12もしくは13員環の二環式複素環を含むことが意図されており、上記に規定する複素環のいずれかがベンゼン環に融合している任意の二環式基を含む。5〜14員環の複素環系は、飽和、部分飽和または不飽和(芳香族)であり、炭素原子ならびにO、N、NRおよびS(O)pからなる群から独立に選択される1〜4のヘテロ原子からなる5、6もしくは7-員環の単環式もしくは二環式または7、8、9、10、11、12、13もしくは14-員環の二環式複素環を含むことが意図されており、上記に規定する複素環のいずれかがベンゼン環に融合している任意の二環式基を含む。窒素および硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されていてもよい。複素環は任意のヘテロ原子または炭素原子が側基に結合されて、安定な構造を生じてもよい。本明細書に記載する複素環は、得られる化合物が安定である場合には、炭素または窒素原子が置換されてもよい。複素環の窒素は任意に四級化されてもよい。
【００５６】
複素環の例には、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル(phenoxathiinyl)、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジル、ピペリドニル、4-ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、6H-1,2,5-チア-ジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、キサンテニル、オクタヒドロ-イソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾ-チオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、デカ-ヒドロキノリニル、2H, 6H-1,5,2ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シノリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリルおよびイソキサゾリルが挙げられるが、それに限定されるわけではない。例えば、上記複素環を含有する融合環およびスピロ化合物も含まれる。
【００５７】
特に示さない限り、上記式I〜IVで提供する化合物は、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ混合物、結晶型、非結晶型、、非晶質型および溶媒和物を含むことが意味される。
【００５８】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載する化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的無毒性の酸または塩で作製される作用化合物の塩を含むことが意味される。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合には、ニートまたは好適な不活性溶媒中で中性の形態のこのような化合物に十分な量の望ましい塩基を接触させることによって塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノまたはマグネシウム塩または同様の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合には、ニートまたは好適な不活性溶媒中で中性の形態のこのような化合物に十分な量の望ましい酸を接触させることによって酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、リン酸、部分的に中和されたリン酸、硫酸、部分的に中和された硫酸、ヨウ化水素酸または亜リン酸等のような無機酸から誘導されるものならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等のような比較的無毒性の有機酸から誘導される酸が挙げられる。アルギン酸塩等などのアミノ酸の塩およびグルクロン酸またはガラクツロン酸等のような有機酸の塩も含まれる。本発明のある特定の化合物は、塩基性および酸性官能基の両方を含有してもよく、化合物を塩基または酸付加塩のどちらかに変換させることができる。
【００５９】
本発明の化合物の中性型は、塩に塩基または酸を接触させ、従来の方法で親化合物を単離することによって再生することができる。親形態の化合物は、極性溶媒への溶解度などのある種の物理特性が種々の塩形態と異なるが、ほかの点では塩は、本発明の目的のための化合物の親形態と等価である。
【００６０】
上記に記載するように、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VIおよびVIAの化合物にはキラルもしくは不斉炭素原子(光学中心)または二重結合を有するものがある；ラセミ化合物、ジアステレオマー、幾何学的異性体および個々の光学異性体は全て本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００６１】
式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VIおよびVIAの化合物には、非溶媒和型および水和型を含む溶媒和型で存在してもよいものがある。一般に、溶媒和型は非溶媒和型と等価であり、本発明の範囲に含まれることが意図される。本発明のある種の化合物は多数の結晶型または非晶質型で存在してもよい。一般に、全ての物理的形態は本発明によって考慮される用途について等価であり、本発明の範囲内であることが意図される。
【００６２】
上記の塩型以外に、本発明はプロドラッグ型の式I〜VIの化合物も含む。本明細書に記載する化合物のプロドラッグは、生理的条件下において化学的変化を容易に受けて、本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、エクスビボ実験において化学的または生化学的方法によって本発明の化合物に返還されうる。例えば、プロドラッグは、好適な酵素または化学的試薬と共に経皮パッチリサーバーに配置されると、徐々に本発明の化合物に変換されうる。
【００６３】
本発明の新規化合物は、有機合成分野の当業者に周知の種々の方法で製造することができる。本発明の化合物は、当業者に理解される合成有機化学分野において公知の合成方法またはその変形と共に、以下に記載する方法を使用して合成することができる。好ましい方法には、以下に記載するものが挙げられるが、それに限定されるわけではない。本明細書において引用する全ての参照文献の全体の内容は参照により本明細書に組み入れられる。
【００６４】
本発明の新規化合物は、以下に記載する反応経路および技法を使用して製造することができる。
【００６５】
本発明の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物およびプロドラッグは、容易に入手可能な出発物質を使用して当技術分野において利用可能な技法を使用することによって製造することができる。本発明の化合物を製造する例示的な方法を以下に記載する。以下のスキームにおいて、特に示さない限り、Z、P、R、R1、R2、R3、R4、D、Q、L、T、XおよびY等は本明細書に先に規定されている。
【００６６】
式IおよびIA(ここで、Zはヒドロキサム酸基である)の本発明の化合物は、好適なペプチドカップリング試薬の存在下において式1a(ここで、Zはカルボン酸である)の化合物とヒドロキシルアミンを反応させることによって製造することができる。好適なカップリング試薬の例示的な例には、1,1'-カルボニル-ジイミダゾール、N-(ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロ-ホスフェート(「PyBOP」)またはジメチルホルムアミド(「DMF」)などの不活性極性溶媒中のプロパンホスホン酸無水物が挙げられる。
スキーム1
2007509075.tif 000027
【００６７】
または、上記のカップリング反応は、式1aの化合物とヒドロキシルアミンの酸素-保護化合物(すなわち、ベンジル、t-ブチル、t-ブチルジメチルシリルまたはt-ブチルジフェニリリルなどの当業者に公知の好適な保護基および／またはT. W. Green and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis(1991)に記載されている好適な保護基)を用いて実施して、式2の化合物を得ることができる。式2の化合物を脱保護すると式(I)の化合物が得られる。式2の化合物を脱保護する好適な方法は当技術分野において公知であり、例えば、T. W. Green and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis(1991)に記載されている。
【００６８】
式1aの化合物は、好ましくは、均一な水性-有機溶媒混合物中で、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの好適な塩基水溶液を使用して、対応するエステル1b(ここで、アルキルは、メチル、エチル、アリル、ベンジル-またはt-ブチルなどの好適な基である)をアルカリ性加水分解するころによって製造することができる。または、これらの化合物は、好適な温度においてジオキサン水溶液中で塩酸などの好適な酸水溶液を使用して対応するエステルを酸加水分解することによっても製造することができる。水素およびパラジウム炭素を使用するベンジルエステルの水素添加分解、無水条件下におけるt-ブチルエステルの酸-促進分解およびアリルエステルのパラジウム-触媒分解などの、エステルを酸に変換するのに好適であると当業者に認識されうる他の方法も使用することができる。
【００６９】
または、式Iの化合物は、メタノールなどの溶媒中でKOHまたはNaOMeなどの塩基性条件下においてエステル1bをヒドロキシルアミンで処理することによる、同様野条件下においてエステル1bを酸素-保護したヒドロキサム(hydroxyamic)酸に変換し、次に以前に記載されているように脱保護することによって、またはWeinrebのトリメチルアルミニウム反応条件(J. I. Levin, E. Turos, S. M. Weinreb, Syn. Comm. 1982, 12, 989)もしくはRoskampのビス[ビス(トリメチルシリル)アミド]スズ試薬(W. -B. Wang, E. J. Roskamp, J. Org. Chem. 1992, 57, 6101)を使用することによるなどの文献上公知のいくつかの経路により式1bのエステル化合物から製造することもできる。異なる置換基R、R1およびR2を有する式1bの化合物は、スキーム2〜5に概略する式3または16の対応する環A化合物を官能基化することによって、種々の文献ルートにより合成することができる。スキーム2に示す代表的な方法は、非プロトン溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムなどの当技術分野において公知の適当な金属-水素化物系による式3のケトンの選択的還元である。「Comprehensive Organic Transformations, A Guide to Funtional Group Preparations」(R. C. Larock, Wiley-VCH, 1999)に総説が示されている、塩基性条件下における望ましいハロゲン化アルキルまたはスルホン酸アルキルによる式4のアルコール化合物のアルキル化により式5のエーテル化合物が得られる。または、エーテル化合物5は、当技術分野において公知のMitsnobu反応によって製造することができる。式4のアルコール化合物は、塩基の存在下において式4のアルコールを望ましいクロロギ酸エステルまたは塩化カルバミルと反応させる、または式4のアルコールをカルボニルジイミダゾールもしくはp-ニトロフェニルクロロホルメートで処理し、次に得られた活性なカルバメートもしくはカルボネートを望ましいアルコールもしくはアミンと反応させるなどの文献上公知のいくつかの方法により式6のカルボネートまたは式7のカルバメートに変換することもできる。
スキーム2
2007509075.tif 000028
【００７０】
または、「Comprehensive Organic Synthesis」(B. M. Trost, I. Fleming, Eds. Pergamon, 1991, Vol 8, Part 1.2, p25)に総説が示されているものなどの種々の文献手法により、式3のケトンに望ましいアミンによる還元アミノ化を実施して式8のアミン(スキーム3)を得てもよい。次いで、当技術分野において公知の方法を使用して、式8のアミンをさらに式9のアミド、式10のスルホンアミド、式11のカルバメートまたは式12の尿素に変換してもよい。
スキーム3
2007509075.tif 000029
【００７１】
または、スキーム4に概略し、「Comprehensive Organic Transformations, A Guide to Funtional Group Preparations」(R. C. Larock, Wiley-VCH, 1999)に総説が示されている、カルボニルホモロゲーションを式3のケトンに実施してもよい。例えば、塩化スズ(II)の存在下においてシアン化トリメチルシリルで式3の化合物を処理し、次に酸加水分解する(Syn. Commun. 1982, 12, 763)、または1,3-ジチアン陰イオンと反応させ、次に酸触媒加水分解する(Tetrahedron Lett. 1988, 29, 1493)もしくは水銀塩触媒加水分解する(J. Org. Chem. 1991, 56, 4499)。望ましい場合には、スキーム4(Comprehensive Organic Synthesis, B. M. Trost, I. Fleming, Eds. Pergamon, 1991, Vol 1, Part 3.1, p729)に示すように、式3の化合物にウィティッヒおよび関連の反応条件を実施し、次に触媒水素化を実施して得られた二重結合を還元し、式13の化合物を得ることもできる。次いで、スキーム1に記載されている方法を使用して、式13のエステルを式14のアミドに変換することができる。一方、式13のエステルは、例えば、エステルを選択的に加水分解し、次にボランを用いて得られた酸を還元して対応するアルコールを形成し、次いでアルコールを酸化して対応するアルデヒドを形成するなどの、当業者に認識されうる方法によって式15のアルデヒドに変換することができる。後者のアルデヒドは、スキーム2および3に記載されているものと類似の方法で反応手順を使用してさらに官能基化することができる。
スキーム4
2007509075.tif 000030
【００７２】
または、式3のケトンにグリニャールまたは関連のリチウム陰イオン反応条件を実施して、スキーム5に図示されている三級アルコールを製造することができる。または、式3のケトンに、ルイス酸によって触媒されるアリルトリメチルシランとの反応を実施して対応する三級アルコールを製造することができる。三級アルコールは、スキーム2に記載されているようにさらに誘導体化することができる。または、式3のケトンにウィティッヒ反応条件を実施して、ビニル化合物を提供し、これをエポキシドに酸化することができる(スキーム5)。エポキシドはHO(CRdRd1)rMまたはHN(Ra)(CRdRd1)rMによって開環されて、それぞれビシナルジオールモノ-エーテルまたはビシナルアミノアルコールを提供することができる。後者は、(CRdRd1)rMが水素である場合には、スキーム2および3に記載されているようにさらに修飾することができる。
スキーム5
2007509075.tif 000031
【００７３】
環Aがアザ-環である場合には、スキーム6の式16に示すように、化合物は、例えば、適当な温度において好適な溶媒中で、それぞれ、ハロゲン化アルキル、塩化スルホニル、カルボン酸塩化物、クロロホルメートまたは塩化カルバミルなどの好適なアルキル化またはアシル化剤で処理することによって式17、18、19、20および21に直接変換することができる。または、式16の化合物をアルキル化して式22を生じ、次いでスキーム4に記載されているようにさらに官能基化してもよい。
スキーム6
2007509075.tif 000032
【００７４】
式3および16の環A化合物は、スキーム7〜15に概略されている方法、および合成有機化学分野において公知の合成方法または当業者に理解される変形を使用して合成することができる。好ましい方法には、以下に記載されているものが挙げられるが、それに限定されるわけではない。
【００７５】
式30および31の5-オキソ-ピペリジンはスキーム7に記載されている手法を使用して製造することができる。トルエン中でDBUの存在下において2当量の臭化ベンジルでL-アスパラギン酸β-tert-ブチルエステル一水塩を処理して、モノ-ベンジルアミン23を得る。23を1-クロロ-2-クロロメチル-1-プロペンでアルキル化して、塩化アリル24を得、アセトン中でヨウ化ナトリウムで処理することによって対応するヨウ化アリル25に変換する。後者をLiHMDSと反応させて、ピペリジン環化合物26を得る。26のベンジル保護をCbz保護に変更した後、得られたアルケン27にオゾン処理(ozonelization)を実施して、ケトン化合物28を得た。触媒水素化によって後者を脱-保護し、次いで適当なアミンと反応させて対応するケトン30を製造することができる。または、BOPの存在下においてアミノ酸29にベンジル保護したヒドロキシルアミンとのカップリングを実施して、ベンジル保護したヒドロキシルアミン31を提供し、次いでケトン32に変換してもよい。
スキーム7
2007509075.tif 000033
【００７６】
スキーム8に示されているように式40および41のシクロヘキサノンを合成することができる。光学的に純粋な(1S, 2R)-1-メチル-cis-1,2,3,6-テトラヒドロフタレートをtert-ブチルエステル33に変換し、次にメチルエステルを加水分解して対応する酸34を得る。後者をtert-ブトキシドカリウムと反応させてtrans-化合物35を得る。ヨウ素により35を処理するとラクトン36が得られる。トリス(トリメチルシリル)シランで処理することによってヨウ素を脱離後、ラクトン37をベンジルアルコールで処理して、差別化したビス-エステル38を提供し、Dess-Martin酸化またはSwern酸化条件下で酸化してケトン39を得ることができる。次いで、それぞれ、脱保護および望ましいアミンとのカップリングによって、ケトン39をケトン40または41に選択的に変換することができる。または、Wacker酸化によりケトン39を対応するシクロヘキセンから直接製造することができる。
スキーム8
2007509075.tif 000034
【００７７】
式46および47のシクロペンタノンはスキーム9に例示されているように合成することができる。光学的に純粋な(1S, 2R)-1-メチル-cis-1,2,3,6-テトラヒドロフタレートをtrans-異性体42に変換し、次に硫酸の存在下において2-メチルプロペンで処理してジエステル43を得る。シクロヘキセン43をビス-酸に酸化して、ケトン45に環化する(関連のある例は以下を参照：Gais et al., J. Org. Chem. 1989, 54, 5115)。次いで、スキーム9に示されているように、ケトン45を46または47に変換する。
スキーム9
2007509075.tif 000035
【００７８】
スキーム10に例示されているように、(S)-(+)-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-酢酸から出発して式54および55のテトラヒドロピラン化合物を製造することができる。ベンジルエステル48として保護後、ジオキソラン環を加水分解してメチルエステル49を得る。塩基性条件下で49を1-クロロ-2-クロロメチル-1-プロペンと反応させて塩化アリル50を得、ヨウ化物51に変換する。51をLiHMDSで処理してテトラヒドロピラン52を得る。次いで、スキーム10に示されているように、後者をオゾン処理してケトン53を得、その後54および55を得ることができる。
スキーム10
2007509075.tif 000036
【００７９】
スキーム11に記載されているように、式62および63のテトラヒドロフラン化合物を得ることができる。ヒドロキシ化合物49をシリルエーテル56として保護し、KHMDSの存在下において後者をヨウ化アリルと反応させることによって化合物57を主要ジアステレオマーとして得る。脱保護後、ヒドロキシ化合物58をヨウ素で処理して59を得る。次いで、アルコール中間体6銂믤鞁臣ꢃ苣隌觧㖩銂苣ꮃ菣銃菣㚉ꮁꓥ鮏臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ꆬ臣ꞁ胣ꊂ菣螃菣覃〶苣릂苣벃菣ㆠꮁꓧ閁苣ꚁ臣讂鳦뺁臣蒁苣龃菣ꢁ苣莃菣ꪃ菣낂臣ꚁ胣込㈶臣袂臣㚳꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣隌郥ꦉ苣鞾苣芀戼㹲릂苣벃菣ㆠ㰱牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰〵〹㔷琮晩㸢〲㜰〵〹㔷琮晩ꃂ〰〰㜳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 릂苣벃菣ㆠꮁꓧ閁苣ꚁ臣讂룤ꎀ臣讉ꃩ銂뷤ꢔ臣ꚁ볥㚏誁苣뎁㤶臣肸胩꺁牴湡⵳ⰲⴳ菣궃菣뢂菣뢂苣ꮃ菣궂苣것菣袃苣붣胩馁苣鎁臣貁臣趁苣芀ꇥ몟臣鞁臣䲦䡩䑍銂뷤ꢔ臣ꚁ扃⵺뿤랭ⵌ苣릂菣ꦃ苣뎃藩ꢂ苣蚃菣銂菣Ꚃ賥ꊂ菣ꮃ臣ꊂ菣궂菣隌臣膀곦ꮁ铧邈臣貂臣㊟臣꺁苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃苣蚈鯩馁苣龁苣ꮁ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣銂껥붖臣ꚁ鳦뺁臣蒁祳⵮苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃㐶苣鞾苣芀㐶苣ꪂ苣뎃裥ꎧ臣ꚁ苣ꮃ菣銃菣㚉ꮁꓥ鮏臣讂胣㚂銂냦ꂴ賥鞁臣視鋧鞁胣钃菣ꪃ苣뎃㘶苣붣胩馁苣芀苣궂菣ꂃꮁ꣨覼臣貂臣蒁苣袂臣ꮁ苣ꮂ菣鲃菣뢅臣颪냥鎽賥ꮁ苣誂볥㚏誁苣뎁㤶臣隌郥ꦉ苣鞾苣芀戼㹲릂苣벃菣ㆠ㰲牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰〵〹㔷琮晩㸢〲㜰〵〹㔷琮晩ꃂ〰〰㠳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 릂苣벃菣ㆠꮁ꣨覼臣貂臣誁苣膀苣궂菣ꂃ㌱臣设ꓧ閁苣ꚁ臣讂苣蚁臣膀ⴵ菣ꮃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣꺁ꏨꂀ臣貐꟦ꮁ胣込㘷臣袂臣㞳꺁ⴵ菣ꮃ菣ꮃ菣궃菣뢂菣隌郥ꦉ苣鞾苣鎁臣貁臣趁苣芀戼㹲릂苣벃菣ㆠ㰳牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰〵〹㔷琮晩㸢〲㜰〵〹㔷琮晩ꃂ〰〰㤳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 릂苣벃菣ㆠꮁꛦꖕ臣貂臣蒁苣趏뿥讉ꃩꮁ苣誂볥㢏誁苣뎁㈸臣肸胩꺁賥袐觧銂ꏨꂀ臣讂胣螖賧⢮⹍䨠畯汣ⱡ䨠‮潍瑲敩Ⱳ䌠敨⹭䌠浯畭⹮ㄠ㠹ⰵㄠ㘵⤶臣風볨閁苣ꚁ臣讂迥떥胦颻諥讉돦ꮁ苣誂菣궃菣뢂菣㞳銂ꏨꂀ臣讂胣钃菣ꪃ苣뎃臣䊮捯鶿귨貾胣隌郥ꦉ〸苣麁苣麁苣込ㄸ臣袂臣㢳꺁鳦뺁臣蒁賥袐觧ꮁꓥ鮏臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ苣궂菣ꂃ㐱戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔷㤰㜰⸵楴≦㈾〰㔷㤰㜰⸵楴쉦゠〰㐰㰰愯㰾䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†鋧䆰臣钃菣ꪃ苣뎃臣芁苣込䤨꺁賥袐觧⢩믤许臣몤臣⦙臣膀雦꺌触閳䌨‮䈭‮畘ⱥ堠‮效‬⹊删摯牥捩Ⱬ删‮⹌䌠牯敢瑲ⱴ䌠‮⹐䐠捥捩潣‬⹊传杲‮桃浥‮〲㈰‬㜶‬㘸⤵臣袂苣붣胩馁苣鎁臣貁臣趁苣芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔷㤰��⸵楴≦㈾〰㔷㤰㜰⸵楴쉦゠〰㐰㰱愯㰾䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†룤風臣몤臣袐裦꾁胣낒ꢁ苣龃菣銂苣莃菣ꪃ菣낂臣ꚁ䐭䔭䜭儭䰭吭堭夭雦螉苣ꊽ裦馁苣趉臣膀膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵銂꟦邈臣讂苣蚁臣꺿ꏩ鞁臣节苣蒁臣ꢁ臣ꢳ鯧馁臣趁臣芁苣芀볥⢏⥉臣隌郥ꦉ臣肸雦꺁苣蚃菣ꪂ菣벃猨整敲浯牥꾁믤릖苣誂듦Ꞁ臣馁臣貂臣蒁苣鎁臣貁臣讂胣鎾臣ꚁ胣ꖻ룤꺁ꯧ鎽賥ꚭ臣겜駧躘臣肸菩ꞁ臣讂臣莀臣覂苣讂胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰〵〹㔷琮晩㸢〲㜰〵〹㔷琮晩ꃂ〰〰㈴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 薿ꛨꪁꃥ袐臣꾁胣궂菣ꮃ苣ꦃ菣銂뷤ꢔ臣讂偈䍌臣袂臣ꚁ臣龁臣螖賧⢮⹓䠠‮楗敬Ɱ貀慔汢獥漠⁦敒潳癬湩⁧杁湥獴愠摮传瑰捩污删獥汯瑵潩獮胣膀㤱㈷ꮁ꣨覼臣貂臣蒁苣ꮂ菣閃苣뎃藩⢸慣灭潨楮⥣苣궃菣覃臣ꦁ臣蚈觥ꒉ苣뾽铧馁苣节臣辁臣ꆏ菥낕胦蒚臣钴닧ꪁ藩誁苣뎁ꇥ몟苣뾽铧馁苣蚈觥ꮁ苣ꎁ臣ꦃ苣龃觧ꪳ臣蚈鯩銂껥붖臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣込䤨꺁苣ꦃ菣隌郥ꦉ臣뺁臣膀苣ꦃ菣ꚧꫥ节臣辁臣궂菣ꮃ菣겂菣覃䔨‮慊潣獢湥‬捁⹣䌠敨⹭删獥‮〲〰‬㌳‬㈴⤱苣뾽铧鞁臣뺁臣꾁룤視郥邈裥躇臣鎽ꗦ薀臣겅鿧꺁믤꺁苣誃菣膃苣ⶪ臣袂臣뢂苣릂菣것苣ⶪ臩麊髧趏뿥誁苣뎁ꧨ겖苣뾽铧鞁臣뒛軦袐裦馁苣鎁臣节臣趁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 设臣낁胣릂苣벃菣ㆠꮁꓧ馁苣궂苣ꊂ菣銃菣궃苣랂賥袐觧꾁䡔궸臣䲧匭汥捥牴摩ꞁ苩莅臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁꏨꂀ臣ꚁ苣袂臣芀苣궂苣ꊂ菣誁苣뎁苣ꮂ菣ꪃ苣ꮃ菣覃菣궂苣낕胦鎽臣ㆯ㨵꺁꿦ꞁ뻥覂苣龁胣肸雦膀苣ꮂ菣ꪃ苣ꮃ菣覃菣궂苣隌郥ꦉ臣膀菣뾂菣벃菣궸臣뒰듧隌菣Ꚃ듧誃菣ꪃ苣ꂃ臣趏뿥閁臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ胣ꢂ苣袃菣ꊂ菣誁苣뎁苣궂苣ꊂ菣뢂苣릂菣것苣낕胦鎽臣蚈鯩꾏菨ꪁㄱㄺ럦袐觧ꢁ臣ꚁ뻥讂臣ꢁ臣ꞁ臣龁胣㲂牢ਾ苣궂菣ꂃ㔱戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔷㤰㜰⸵楴≦㈾〰㔷㤰㜰⸵楴쉦゠〰㐰㰳愯㰾䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†苣궂菣ꂃ㘱臣ꊂ菣놂菣隌郥ꦉ苣螝룤ꆝ믤许臣誁臣ꚁ㈹‥⹤攠궸臣ꊂ苣랂苣ꮃ闧Ꞁ뷤ꮁ臩麊髧蒂藥鞁臣节苣蒁胣㲂牢ਾ苣궂菣ꂃ㘱戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔷㤰㜰⸵楴≦㈾〰㔷㤰㜰⸵楴쉦゠〰㐰㰴愯㰾䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†볥ⶏⵑ⡙膀臣鎁臣膀膀膀膀誁苣뎁꾁귥ꢜ臣ꪁ臣⦄苣覜臣讂鳦몙飦꺁룤鎖뷤꾁胣Ꞥ臣讁臣㎫臣꺁꣧麡볯낒ꫧꂴ苣讻臣ꚁ鋧冰苣낒ꮁ뗧袐臣讂郥邈볯㊛臣꺁鋧뚊꟦ꂀ雩꺁苧ꂴ궂듧邵郥ꊽ裦鮼臣袂臣袐裦궸臣낒銂뷥邈臣讂郥邈臣蚈ꇩ��閁苣讂雦閳苣뾽铧鞁臣袐裦馁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣貂臣膀臣貂臣貂胣设臣鞁臣ꊂ菣벃菣钃菣ꦃ苣뎃臣袂臣ꊂ菣벃菣钃菣ꪃ苣뎃臣袂臣ꊂ菣벃菣钃菣ꪃ苣뎃苣뾽铧鞁臣릂苣벃菣ㆠ鲀㠱臣设ꓧ閁苣ꚁ臣讂鎁臣ꞁ胣冁臣钃菣ꦃ苣뎃胣钃菣ꪃ苣뎃臣龁臣钃菣ꪃ苣뎃臣芁苣鮼꾁苣ꪃ菣ꮃ臣芁苣⦋胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†苣ꪃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣꾁胣ꊅ藩薊䤨⥉꟨銪룤ꞁ潂ⵣ菣骃菣뢂菣銂꣧薀臣鲃菣뎃藩ꢁ迥鲿臣鮁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣⢦潃扭ⱳ䄠‮⹐※慔敤獳ⱥ匠㬮删晡污歳Ⱪ䴠㬮䠠煡敵‬⹔匠㬮䰠浡‬⹐夠‮⹓䨠畯湲污漠⁦潃扭湩瑡牯慩⁬桃浥獩牴⁹〲㈰‬ⰴㄠ㤷膀臣龁臣䢯牡睴杩臣ꚧꫥ⢒潌極ⱥ䨠‮慈瑲楷Ⱨ䨠‮⹆吠瑥慲敨牤湯䰠瑥⹴ㄠ㤹ⰵ㌠ⰶ㌠〶⤹苣뾽铧鞁臣꺨胣꺁菣궃苣뎃賥ꊂ菣벃菣ꢁ迥鲿臣鮁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣붣胩馁苣鎁臣貁臣趁苣芀潂몟臣놄鯩貾胣隌郥ꦉ〹苣낒隌郥ꦉ臣ꮂ菣鞃菣뎃苣鞁臣込ㄹ臣隌郥ꦉ苣鞾苣鎁臣貁臣趁苣⢋苣궂菣ꂃ㜱芀苣ꪃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣꾁胣ꦡ鿥꺁귥ꢜ룤ꮁ臣醁苣ꦁ뷥ꮁ뷧鮏臣貂臣ꊂ菣ꪃ菣ꢁ菣릂㈨꾂菣궃苣膃菣⦫苣龃菣ꦡ藩ꦡ臣뢅黥蒚臣視鋧ꮁ苣ꎁ臣⢦⹅䴠獩慨楮‬瑥‮污‮敔牴桡摥潲⁮敌瑴‮㤱㘹‬㜳‬ㄳ⤹臣龁臣钃菣ꦃ苣뎃臣뒛軦花ꃦ뎊ꛩ辗뷧鮏臣袂臣ꚁ匨‮⹍䐠湡睫牡瑤‬瑥愠ⱬ吠瑥慲敨牤湯䰠瑥⹴ㄠ㤹ⰵ㌠ⰶ㐠㈹⤳苣붣胩馁苣鎁臣貁臣趁苣鎁臣ꮁ돦꺛臣릁臣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ苣궂菣ꂃ㜱戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔷㤰㜰⸵楴≦㈾〰㔷㤰㜰⸵楴쉦゠〰㐰㰵愯㰾䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†㘳臣ꦁ臣ꊂ菣벃菣钃菣ꪃ苣뎃臣릂苣벃菣ㆠꮁ꣨覼臣貂臣蒁苣袂臣ꮁ郥邈臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣䲂䅄臣袂臣亳閃苣讃菣袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣銂뷤ꢔ臣ꚁ整瑲隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ菣骃菣ⶪⴴ菣뎃苣ꢂ菣벃菣袃菣閃菣벃菣㦈ꮁꓥ鮏臣讂胣ꆬ臣ꞁ胣ꊂ菣벃菣鲃菣뎃藩ꢁ臣厮穵歵讞苣莃菣ꪃ菣낂臣袂苣ꊂ菣벃菣蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣뢂菣㦳銂ꏨꂀ臣讂䴨‮⹇䈠牵慳楶档‬⹄䠠‮楒档‬牏⹧䰠瑥⹴㈠〰ⰱ㌠‬㘲㔲芀菣궃苣뎃賥ꊂ菣벃菣꺁苣躃菣ꮃ菣궃菣벃菣㦈ꮁ苣讂畓畺楫黥ꮂ菣鞃菣뎃苣ꮁ苣ꎁ臣节賥袐觧㦩銂ꏨꂀ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣놄뿤랭뻥膀賥袐觧㦩銂볥㦏ꮁꓥ鮏臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣鮜臣鞁臣뒠郥ꮁ臣膀꟨銪냦ꂴ賥ꆝ믤许臣誁臣ꚁ胣ꊂ菣벃菣蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣뢂菣銂ꏩ貒苣ꪃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣ꮁ苩莅臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ꊂ菣벃菣낙苣ꪂ菣꺁菣骃菣覃菣뢁臣뢅黥蒚臣뒛軦花ꃦ⢸畮汣慥桰汩捩颻諥誁苣뎁뻥覂苣龁苣ꮃ苣벃菣隌郥ꦉ臣놄냦ꮁ苣ꎁ臣节賥袐觧㦩銂ꏨꂀ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂臣ꢁ臣ꢳ鯧馁臣趁臣芁苣��芀戼㹲릂苣벃菣ㆠ㰸牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰〵〹㔷琮晩㸢〲㜰〵〹㔷琮晩ꃂ〰〰㘴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 뺁臣꾁胣릂苣벃菣ㆠꮁꓧ閁苣ꚁ臣讂苣蚁臣膀꟨銪臣鞁臣傦⡤偐㱨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢苣뾽铧鞁臣㒦隃菣ꊃ菣ꪃ苣뎃苣鲃菣뎃藩ꢁ苣莃菣ꪃ菣낂臣膀곦ꮁ냦ꂴ賥馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣ꊂ菣벃菣钃菣ꪃ苣뎃ꫨ躰뷤銂ꏨꂀ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ苣궂菣ꂃ㤱戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔷㤰㜰⸵楴≦㈾〰㔷㤰㜰⸵楴쉦゠〰㐰㰷愯㰾䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†苣궂菣ꂃ〲臣设ꓧ閁苣ꚁ臣讂苣蚁臣閃苣讃菣钃菣ꪃ苣뎃〱銂ꏨꂀ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣覅귥蒚臣钴닧ꪁ刨⴩菣Ꞃ菣ꮃ苣较苣뢅苣뢂苣벃菣㦫ꮁ苩莅臣膀곦ꮁ菣랂菣隌臣ꚁ苣ⶸ菣랂菣벃菣㦈銂뻥讂胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣꺁귥ꢜ룤ꮁ臣蒁臣㦦銂菣뎃苣ꮃ苣龃菣ꞁ蟥蚐臣ꚁ菣궃菣뢂菣㦳銂뻥膀냦ꂴ賥貾〱銂뻥讂胣뺁臣꾁胣ꦡ賥ꊂ苣膃菣궸臣⢧⥒閃苣讃菣뎂菣꾂藩銂苩膵臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ꿥鲿臣讂蓧뒰觧ㆩ㈰苣鞾苣芀苣뎃菣讃苣ꞁ蟥蚐臣膀蛥ꚺꇥ隌苣뮂菣ꮃ룤ꞁ苩膵臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ胣ꒂ菣覃〱銂뻥膀곦蒁臣䲧䡁苩莅苣龮雦鞁臣膀菣Ꞃ菣ꮃ菣궃菣뢂菣ㆳ〰苣鞾苣芀〱ꢁ鋧䆰賥袐觧꺁迥鲿臣袂苣込〱銂ꏨꂀ臣龁胣릂苣벃菣ㆠꮁ꣨覼臣讂苣蚁臣膀苣躃菣ꮃ菣ꪃ菣것菣袃臣龁臣ꢂ菣벃菣鲃菣趃菣袃룤鎖뷤銂믤馁苣压穵歵讞苣莃菣ꪃ菣낂臣袂臣ꚁ苣ꊂ菣벃菣钃菣ꪃ苣뎃賥袐觧銂郥邈臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂臣ꢁ臣ꢳ鯧馁臣趁臣芁苣芀臣貂臣뺁臣膀苣ꪃ菣ꮃ駩ꒂ苣뎃臣钃菣ꪃ菣뎃臣꺁藥讞髧ꪁ鯧ꖎ뇦뢠믤ꂊ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㈨⥈ꒂ菣⦫苣ꮃ菣讃菣⦫苣꾂菣颃苣떂菣ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲 鎁臣隌郥ꦉ臣膀껥붖뻤㊋㘹臣ꒁ臣ꚁ臣讉ꃩꢁꇩ벼臣讉ꃩ銂뷤ꢔ臣ꚁꫨ붣臣龁胣䲂䵃㩓⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㴠㐠㜳ㄮ胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㎋㌸戼㹲⠊匱㈬ⱓ刵⴩ⵎ菣覃菣궂苣⶷ⴵ⡛ⴴ菣袃苣랂苣꾂菣颃苣랂菣⦫苣궂苣嶷㈭嬭㐨閃苣讃菣ⶫⰳⴶ苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃ㄭ㈨⥈ꒂ菣⦫苣ꮃ菣讃菣嶫苣꾂菣颃苣떂菣ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲 鎁臣隌郥ꦉ臣膀껥붖뻤㎋㜱臣ꒁ臣ꚁ臣讉ꃩꢁꇩ벼臣讉ꃩ銂뷤ꢔ臣ꚁꫨ붣臣龁胣䲂䵃㩓⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㴠㐠㜵㈮胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯��隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㎋㐸㰠牢ਾㄨⱓ匲㔬⥒中銃菣궃苣랂㈭嬭㐨閃苣讃菣钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫苣ꮃ菣讃菣嶫㔭笭㉛⠭菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫苣躃菣뎃㐭ꒂ菣嶫苣궂苣綷苣꾂菣颃苣떂菣ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲 鎁臣隌郥ꦉ臣膀껥붖뻤㊋㘹臣ꒁ臣ꚁ臣讉ꃩꢁꇩ벼臣讉ꃩ銂뷤ꢔ臣ꚁꫨ붣臣龁胣䲂䵃㩓⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㴠㔠㌴㈮胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㎋㔸戼㹲⠊匱㈬ⱓ刵⴩ⵎ菣覃菣궂苣⶷ⴲ⡛ⴴ菣Ꞃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃꮂ菣鲃菣ꮃⵝⴵ궂菣ꪃ菣ⶳⴲ苣ꮃ苣궂苣⦷苣꾂菣颃苣떂菣ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲 鎁臣隌郥ꦉ臣膀껥붖뻤㊋㘹臣ꒁ臣ꚁ臣讉ꃩꢁꇩ벼臣讉ꃩ銂뷤ꢔ臣ꚁꫨ붣臣龁胣䲂䵃㩓⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㴠㐠㔷㈮胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㎋㘸戼㹲⠊匱㈬ⱓ刵⴩ⵎ菣覃菣궂苣⶷ⴲ⡛ⴴ菣Ꞃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃꮂ菣鲃菣ꮃⵝⴵ궂菣ꪃ菣ⶳⴳ苣ꮃ苣궂苣⦷苣꾂菣颃苣떂菣ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲 鎁臣隌郥ꦉ臣膀껥붖뻤㊋㘹臣ꒁ臣ꚁ臣讉ꃩꢁꇩ벼臣讉ꃩ銂뷤ꢔ臣ꚁꫨ붣臣龁胣䲂䵃㩓⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㴠㐠㔷ㄮ胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㎋㜸㰠牢ਾㄨⱓ匲㔬⥒中銃菣궃苣랂㈭嬭㐨閃苣讃菣钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫苣ꮃ菣讃菣嶫㔭⠭苣躃菣뎃㔭ꒂ菣ꪂ苣랂랂苣궃菣궂苣뎃苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ†臣꺁賥袐觧꾁胣龮雦设㤲ꮁ臣蒁臣꺁触蚠臣麡볤꺁触蚠苣뾽铧鞁臣뾪ꏨ鞁臣芀䍌卍›䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾‽㜴⸵芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㠳㰸牢ਾㄨⱓ匲㔬⥒中銃菣궃苣랂㈭嬭㐨閃苣讃菣钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫苣ꮃ菣讃菣嶫㔭⠭苣躃菣뎃㜭ꒂ菣ꪂ苣랂랂苣궃菣궂苣뎃苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ†臣꺁賥袐觧꾁胣龮雦设㤲ꮁ臣蒁臣꺁触蚠臣麡볤꺁触蚠苣뾽铧鞁臣뾪ꏨ鞁臣芀䍌卍›䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾‽㜴⸵芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㠳㰹牢ਾㄨⱓ匲㔬⥒中銃菣궃苣랂㈭嬭㐨閃苣讃菣钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫苣ꮃ菣讃菣嶫㔭⠭苣躃菣뎃㠭ꒂ菣ꪂ苣랂랂苣궃菣궂苣뎃苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ†臣꺁賥袐觧꾁胣龮雦设㤲ꮁ臣蒁臣꺁触蚠臣麡볤꺁触蚠苣뾽铧鞁臣뾪ꏨ鞁臣芀䍌卍›䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾‽㜴⸵芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㤳㰰牢ਾㄨⱓ匲㔬⥒中銃菣궃苣랂㈭嬭㐨閃苣讃菣ⶫⰳⴶ苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃ㄭ㈨⥈ꒂ菣⦫苣ꮃ菣讃菣嶫㔭⠭菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣ꪂ苣랂랂苣궃菣궂苣뎃苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ†臣꺁賥袐觧꾁胣龮雦设㤲ꮁ臣蒁臣꺁触蚠臣麡볤꺁触��蚠苣뾽铧鞁臣뾪ꏨ鞁臣芀䍌卍›䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾‽㈴⸲芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㤳㰱牢ਾㄨⱓ匲㔬⥒中銃菣궃苣랂㈭嬭㐨閃苣讃菣ⶫⰳⴶ苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃ㄭ㈨⥈ꒂ菣⦫苣ꮃ菣讃菣嶫㔭⠭菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣ꪂ苣랂랂苣궃菣궂苣뎃苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ†臣꺁賥袐觧꾁胣龮雦设㤲ꮁ臣蒁臣꺁触蚠臣麡볤꺁触蚠苣뾽铧鞁臣뾪ꏨ鞁臣芀䍌卍›䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾‽㈴⸲芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㤳㰲牢ਾㄨⱓ匲㔬⥒中銃菣궃苣랂㈭嬭㐨閃苣讃菣ⶫⰳⴶ苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃ㄭ㈨⥈ꒂ菣⦫苣ꮃ菣讃菣嶫㔭⠭苣躃菣뎃㘭ꒂ菣ꪂ苣랂랂苣궃菣궂苣뎃苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ†臣꺁賥袐觧꾁胣龮雦设㤲ꮁ臣蒁臣꺁触蚠臣麡볤꺁触蚠苣뾽铧鞁臣뾪ꏨ鞁臣芀䍌卍›䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾‽㜴⸲芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㤳㰳牢ਾㄨⱓ匲㔬⥒㔭嬭ㄨꢂ菣ꮃ菣骃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃꪂ苣랂ⵝⵎ菣覃菣궂苣⶷ⴲ⡛ⴴ菣Ꞃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃꮂ菣鲃菣ꮃ랂苣궃菣궂苣뎃苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ†臣꺁賥袐觧꾁胣龮雦设ㄳꮁ臣蒁臣꺁触蚠臣麡볤꺁触蚠苣뾽铧鞁臣뾪ꏨ鞁臣芀䍌卍›䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾‽㔴⸸芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㤳㰴牢ਾㄨⱓ匲㔬⥒中銃菣궃苣랂㈭嬭㐨閃苣讃菣钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫苣ꮃ菣讃菣嶫㔭⠭菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣ꪂ苣랂랂苣궃菣궂苣뎃苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ†臣꺁賥袐觧꾁胣龮雦设㤲ꮁ臣蒁臣꺁触蚠臣麡볤꺁触蚠苣뾽铧鞁臣뾪ꏨ鞁臣芀䍌卍›䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾‽㈴⸴芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㤳㰵牢ਾㄨⱓ匲㔬⥒中銃菣궃苣랂㈭嬭㐨閃苣讃菣钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫苣ꮃ菣讃菣嶫㔭⠭菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣ꪂ苣랂랂苣궃菣궂苣뎃苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ†臣꺁賥袐觧꾁胣龮雦设㤲ꮁ臣蒁臣꺁触蚠臣麡볤꺁触蚠苣뾽铧鞁臣뾪ꏨ鞁臣芀䍌卍›䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾‽㈴⸴芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㤳‶戼㹲⠊匱㈬ⱓ刵⴩ⵎ菣覃菣궂苣⶷ⴲ⡛ⴴ菣Ꞃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃꮂ菣鲃菣ꮃⵝⴵ궂菣ꪃ菣ⶳⴶ苣ꮃ苣궂苣⦷苣꾂菣颃苣떂菣ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲 鎁臣隌郥ꦉ臣膀껥붖뻤㊋㘹臣ꒁ臣ꚁ臣讉ꃩꢁꇩ벼臣讉ꃩ銂뷤ꢔ臣ꚁꫨ붣臣龁胣䲂䵃㩓⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㴠㐠㐷㈮胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㎋㜹戼㹲⠊匱㈬ⱓ刵⴩ⴵ㌨꾂菣궃菣Ꞃ菣궂苣⦷中銃菣궃苣랂㈭嬭㐨閃苣讃菣ⶫⰳⴶ苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃ㄭ㈨⥈ꒂ��⦫苣ꮃ菣讃菣嶫苣꾂菣颃苣떂菣ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲 鎁臣隌郥ꦉ臣膀껥붖뻤㊋㘹臣ꒁ臣ꚁ臣讉ꃩꢁꇩ벼臣讉ꃩ銂뷤ꢔ臣ꚁꫨ붣臣龁胣䲂䵃㩓⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㴠㐠㔵‮ⰱ㐠㜵ㄮ胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㎋㠹戼㹲⠊匱㈬ⱓ刵⴩ⴵ㌨㐬뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣궂苣⦷中銃菣궃苣랂㈭嬭㐨閃苣讃菣ⶫⰳⴶ苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃ㄭ㈨⥈ꒂ菣⦫苣ꮃ菣讃菣嶫苣꾂菣颃苣떂菣ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲 鎁臣隌郥ꦉ臣膀껥붖뻤㊋㘹臣ꒁ臣ꚁ臣讉ꃩꢁꇩ벼臣讉ꃩ銂뷤ꢔ臣ꚁꫨ붣臣龁胣䲂䵃㩓⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㴠㐠㜵ㄮ胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㎋㤹㰠牢ਾㄨⱓ匲㔬⥒㔭⠭ⰲⴳ苣閃菣ꪂ菣閃苣躃苣랂⴩ⵎ菣覃菣궂苣⶷ⴲ⡛ⴴ菣Ꞃ菣ꮃ㌭㘬뢂菣覃菣钃菣뢂菣ⶳ⠱䠲⴩苣ꮃꮂ菣鲃菣ꮃ랂苣궃菣궂苣뎃苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ†臣꺁賥袐觧꾁胣龮雦设㤲ꮁ臣蒁臣꺁触蚠臣麡볤꺁触蚠苣뾽铧鞁臣뾪ꏨ鞁臣芀䍌卍›䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾‽㔴⸷芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设〴㰰牢ਾㄨⱓ匲㔬⥒中銃菣궃苣랂㔭⠭苣붂苣躃菣뎃ㄭꒂ菣ꪂ苣랂⴩ⴲ⡛ⴴ菣Ꞃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃꮂ菣鲃菣ꮃ랂苣궃菣궂苣뎃苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ†臣꺁賥袐觧꾁胣龮雦设㤲ꮁ臣蒁臣꺁触蚠臣麡볤꺁触蚠苣뾽铧鞁臣뾪ꏨ鞁臣芀䍌卍›䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾‽㜴⸵芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设〴㰱牢ਾㄨⱓ匲㔬⥒中銃菣궃苣랂㔭⠭苣붂苣躃菣뎃㌭ꒂ菣ꪂ苣랂⴩ⴲ⡛ⴴ菣Ꞃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃꮂ菣鲃菣ꮃ랂苣궃菣궂苣뎃苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ†臣꺁賥袐觧꾁胣龮雦设㤲ꮁ臣蒁臣꺁触蚠臣麡볤꺁触蚠苣뾽铧鞁臣뾪ꏨ鞁臣芀䍌卍›䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾‽㜴⸵芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设〴′戼㹲⠊匱㈬ⱓ刵⴩ⵎ菣覃菣궂苣⶷ⴵꒂ苣궂菣ꪃ菣ⶳⴵ苣ꮃ苣궂苣⦷㈭嬭㐨閃苣讃菣钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫苣ꮃ菣讃菣嶫苣꾂菣颃苣떂菣ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲 鎁臣隌郥ꦉ臣膀껥붖뻤㊋㘹臣ꒁ臣ꚁ臣讉ꃩꢁꇩ벼臣讉ꃩ銂뷤ꢔ臣ꚁꫨ붣臣龁胣䲂䵃㩓⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㴠㐠㔷㈮胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㒋㌰戼㹲⠊匱㈬ⱓ刵⴩ⵎ菣覃菣궂苣⶷ⴵꒂ苣궂菣ꪃ菣ⶳⴷ苣ꮃ苣궂苣⶷ⴲ⡛ⴴ菣Ꞃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃꮂ菣鲃菣ꮃ랂苣궃菣궂苣뎃苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ†臣꺁賥袐觧꾁胣龮雦设㤲ꮁ臣蒁臣꺁触蚠臣麡볤꺁触蚠苣뾽铧鞁臣뾪ꏨ鞁臣芀䍌卍›䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾‽㜴⸵芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄��胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设〴㰴牢ਾㄨⱓ匲㔬⥒中銃菣궃苣랂㔭⠭ⴲ菣閃菣ꮃ苣궂苣⦷㈭嬭㐨閃苣讃菣钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫苣ꮃ菣讃菣嶫苣꾂菣颃苣떂菣ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲 鎁臣隌郥ꦉ臣膀껥붖뻤㊋㘹臣ꒁ臣ꚁ臣讉ꃩꢁꇩ벼臣讉ꃩ銂뷤ꢔ臣ꚁꫨ붣臣龁胣䲂䵃㩓⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㴠㐠㐷㈮胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㒋㔰㰠牢ਾㄨⱓ匲㔬⥒㔭⠭ⰲⴴ苣閃菣ꪂ菣閃苣躃苣랂⴩ⵎ菣覃菣궂苣⶷ⴲ⡛ⴴ菣Ꞃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃꮂ菣鲃菣ꮃ랂苣궃菣궂苣뎃苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ†臣꺁賥袐觧꾁胣龮雦设㤲ꮁ臣蒁臣꺁触蚠臣麡볤꺁触蚠苣뾽铧鞁臣뾪ꏨ鞁臣芀䍌卍›䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾‽㘴⸰芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设〴㰶牢ਾㄨⱓ匲㔬⥒㔭⠭ⰳⴵ苣閃菣ꪂ菣閃苣躃苣랂⴩ⵎ菣覃菣궂苣⶷ⴲ⡛ⴴ菣Ꞃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃꮂ菣鲃菣ꮃ랂苣궃菣궂苣뎃苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ†臣꺁賥袐觧꾁胣龮雦设㤲ꮁ臣蒁臣꺁触蚠臣麡볤꺁触蚠苣뾽铧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