(57)【要約】  本発明は一般式（Ｉ）を有する化合物に関する。式中、Ｒは水素原子またはビニル基を表し；ｎは０、１または２を表し；Ｘは式ＣＨまたは窒素原子を有する基を表し；Ｒ１はフェニルまたはナフチル基、またはシクロヘキシル基、またはヘテロアリール基を表し；Ｒ２は水素原子、またはハロゲン原子およびトリフルオロメチル、アルキル、アルコキシ、チエニル、フェニルオキシ、ヒドロキシル、メルカプト、チオアルキルおよびシアノ基から選択される１つまたはそれ以上の置換基、または一般式−ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−フェニル、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−フェニル、−ＮＨＣＯＲ８、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−フェニルおよび−ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５の基、または式−ＯＣＦ２Ｏ−を有する二価の基を表し；Ｒ４とＲ５は各々水素原子またはアルキル基を表し、またはＲ４とＲ５はこれらを担持する窒素原子と共にピロリジン環、ピペリジン環またはモルホリン環を形成する。式（Ｉ）を有する化合物はｇｌｙｔ１および／またはｇｌｙｔ２トランスポーターの特異的阻害剤として独自の活性を有する。
2007508361.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2007508361.tif 000015
（式中、
Ｒは水素原子またはビニル基を表し；
Ｒが水素原子を表す場合にはｎは０または１または２を表し、Ｒがビニル基を表す場合にはｎは１を表し；
Ｒが水素原子を表す場合にはＸは式ＣＨの基または窒素原子を表し、Ｒがビニル基を表す場合にはＸは式ＣＨの基を表し；
Ｒ１はハロゲン原子、直鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、トリフルオロメチル基から選択される１つまたはそれ以上の置換基により場合によっては置換されているフェニルまたはナフチル基、またはシクロヘキシル基、またはチエニル、ピリジニル、オキサゾリル、フラニル、チアゾリル、キノリニル、およびイソキノリニル基から選択されるヘテロアリール基のいずれかを表し；
Ｒ２は水素原子、またはハロゲン原子およびトリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、チエニル、フェニルオキシ、ヒドロキシル、メルカプト、チオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびシアノ基から選択される１つまたはそれ以上の置換基、または一般式−ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−フェニル、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ−フェニル、−ＮＨＣＯＲ８、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２−フェニルおよび−ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５の基、またはこのフェニル基の２−および３−位に結合した式−ＯＣＦ２Ｏ−の基のいずれかを表し；
基（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは１つまたはそれ以上の基Ｒ３により場合によっては置換され；
基フェニル、−ＳＯ２−フェニル、−ＣＯ−フェニルおよび−ＮＨＳＯ２−フェニルは基Ｒ６により場合によっては置換され；
Ｒ３はハロゲン原子、またはフェニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは−ＮＲ４Ｒ５基を表し；
Ｒ４とＲ５は、相互に独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、またはＲ４とＲ５はこれらを担持する窒素原子と共にピロリジン環、ピペリジン環またはモルホリン環を形成し；
Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し；
Ｒ７は水素原子または１つまたはそれ以上の基Ｒ３により場合によっては置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、または場合によっては基Ｒ６により置換されているフェニル基を表し；
Ｒ８は１つまたはそれ以上の基Ｒ３により場合によっては置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、または基Ｒ６により場合によっては置換されているフェニル基を表す）
に対応する、遊離した塩基の形態、または酸との付加塩の形態、水和物または溶媒和物の形態の化合物。
【請求項２】
トレオ立体配置のものであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが０または１を表すことを特徴とする、請求項１および２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが式ＣＨの基を表すことを特徴とする、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒが水素原子を表すことを特徴とする、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが１を表すことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が場合によっては置換されているフェニル基を表すことを特徴とする、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１から７の一項に記載の化合物からなることを特徴とする、薬剤。
【請求項９】
請求項１から７の一項に記載の化合物と少なくとも１つの医薬的に許容される賦型剤を含んでなることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１０】
認知症と関連する行動障害、精神病、種々の形態の不安、パニック発作、恐怖症、強迫神経症障害、種々の形態のうつ病、アルコール乱用またはアルコール離脱により生じる障害、性的行動障害、摂食障害および偏頭痛を治療するために意図された薬剤を調製するための請求項１から７の一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１１】
拘縮、痛み、パーキンソン疾患およびパーキンソン様症状、てんかん、混合型および別な抗てんかん治療への補足としての、または単剤療法における他のてんかん症候群、および睡眠時無呼吸を治療するためおよび神経保護のために意図された薬剤を調製するための、請求項１から７の一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題はＮ−ヘテロ環メチルベンズアミド誘導体、これらの調製およびこれらの治療的適用である。
【発明の開示】
【０００２】
本発明に記載の化合物は一般式（Ｉ）
【０００３】
【化２】
2007508361.tif 000003
（式中、
Ｒは水素原子またはビニル基を表し；
Ｒが水素原子を表す場合にはｎは０または１または２を表し、Ｒがビニル基を表す場合にはｎは１を表し；
Ｒが水素原子を表す場合にはＸは式ＣＨの基または窒素原子を表し、Ｒがビニル基を表す場合にはＸは式ＣＨの基を表し；
Ｒ１はハロゲン原子、直鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、トリフルオロメチル基から選択される１つまたはそれ以上の置換基により場合によっては置換されているフェニルまたはナフチル基、またはシクロヘキシル基、またはチエニル、ピリジニル、オキサゾリル、フラニル、チアゾリル、キノリニル、およびイソキノリニル基から選択されるヘテロアリール基のいずれかを表し；
Ｒ２は水素原子、またはハロゲン原子およびトリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、チエニル、フェニルオキシ、ヒドロキシル、メルカプト、チオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびシアノ基から選択される１つまたはそれ以上の置換基、または一般式−ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−フェニル、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ−フェニル、−ＮＨＣＯＲ８、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２−フェニルおよび−ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５の基、またはこのフェニル基の２−および３−位に結合した式−ＯＣＦ２Ｏ−の基のいずれかを表し；
基（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは１つまたはそれ以上の基Ｒ３により場合によっては置換され；
基フェニル、−ＳＯ２−フェニル、−ＣＯ−フェニルおよび−ＮＨＳＯ２−フェニルは基Ｒ６により場合によっては置換され；
Ｒ３はハロゲン原子、またはフェニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは−ＮＲ４Ｒ５基を表し；
Ｒ４とＲ５は、相互に独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、またはＲ４とＲ５はこれらを担持する窒素原子と共にピロリジン環、ピペリジン環またはモルホリン環を形成し；
Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し；
Ｒ７は水素原子または１つまたはそれ以上の基Ｒ３により場合によっては置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、または場合によっては基Ｒ６により置換されているフェニル基を表し；
Ｒ８は１つまたはそれ以上の基Ｒ３により場合によっては置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、または基Ｒ６により場合によっては置換されているフェニル基を表す）
に対応する。
【０００４】
一般式（Ｉ）の化合物の内には、多数の下位群の好ましい化合物が識別可能である。
【０００５】
群１：トレオ立体配置およびｎが０または１を表す一般式（Ｉ）の化合物；
群２：式Ｘが式ＣＨの基を表す群１の化合物；
群３：式Ｒが水素原子を表す群２の化合物；
群４：式ｎが１を表す群３の化合物；
群５：式Ｒ１が場合によって置換されたフェニル基を表す群４に記載の化合物。
【０００６】
式（Ｉ）の化合物はいくつかの非対称中心を含み得る。したがって、これらは鏡像異性体またはジアステレオ異性体の形態で存在することができる。これらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体およびこれらの混合物は、ラセミ混合物を含めて本発明の一部を形成する。特に、Ｒ＝Ｈである式（Ｉ）の化合物は、トレオ（（１Ｓ，２Ｓ）および（１Ｒ，２Ｒ））またはエリトロ（（１Ｓ，２Ｒ）および（１Ｒ，２Ｓ））ジアステレオ異性体の形態、または純粋な鏡像異性体の形態で、またはこのような異性体の混合物として存在することができる。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物は塩基の形態で、または酸との付加塩の形態で存在することができる。このような付加塩は本発明の一部を形成する。有利なこととしては、これらの塩は医薬的に許容される酸により調製されるが、例えば式（Ｉ）の化合物の精製または単離に有用な他の酸の塩も本発明の一部を形成する。式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物の形態、すなわち１つまたはそれ以上の水分子または溶媒との会合体または組み合わせ物の形態としても存在することができる。このような水和物および溶媒和物も本発明の一部を形成する。
【０００８】
本発明に記載の化合物は、グリシントランスポーターｇｌｙｔ１および／またはｇｌｙｔ２の特異的阻害剤として特別な活性を呈する。
【０００９】
一般式（Ｉ）の化合物は次のスキーム１により示される方法により調製され得る。
【００１０】
【化３】
2007508361.tif 000004
スキーム１によれば、ｎ、Ｘ、ＲおよびＲ１が上記に定義されている通りである、一般式（ＩＩ）のジアミンは、Ｙが脱離基、例えばハロゲン原子を表し、Ｒ２が上記に定義されている通りである一般式（ＩＩＩ）の活性化された酸または酸クロリドと、当業者には公知の方法を用いて連結される。
【００１１】
Ｒ＝Ｈであり、ｎ、ＸおよびＲ１が上記に定義されている通りである一般式（ＩＩ）のジアミンは次のスキーム２により示される方法により調製され得る。
【００１２】
【化４】
2007508361.tif 000005
ｎ、ＸおよびＲ１が上記に定義されている通りである、一般式（ＩＶ）のケトンは、ピリジンの還流温度でベンジルオキシヒドロキシルアミンヒドロクロリドと反応させられて、一般式（Ｖ）のオキシムを得る。このオキシムの２つの形ＺおよびＥは、シリカゲルカラムのクロマトグラフィなど当業者には公知の方法を用いて分離される。
【００１３】
次に、好ましくはＺヒドロクロリド形のオキシム（Ｖ）は、テトラヒドロフランの還流温度において水素化リチウムアルミニウムにより還元されて、主として一般式（ＩＩ）のトレオ−ジアミンを生産する。一般式（Ｖ）のオキシムのＥ形を還元することによって、ジアミン（ＩＩ）混合物が２つのジアステレオ異性体（トレオ／エリトロ）の形態で得られる。このエリトロ−およびトレオジアステレオ異性体はシリカゲルカラムのクロマトグラフィなど当業者には公知の方法を用いて分離される。
【００１４】
ＲおよびＲ１が上記に定義されている通りであり、ｎが１に等しく、ＸがＣＨである一般式（ＩＩ）のジアミンの別な変形の調製は、次のスキーム３により示される。
【００１５】
【化５】
2007508361.tif 000006
一般式（ＶＩ）のアルコールは、Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｂｅｌｇ．（１０６），１９９７，７７−８４およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，（６），１９９５，１６９９−１７０２で述べられている方法のＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応によりアミンに変換される。
【００１６】
更に、トレオ−ジアステレオ異性体の鏡像異性体（１Ｒ，２Ｒ）または（１Ｓ，２Ｓ）およびエリトロ−ジアステレオ異性体の鏡像異性体（１Ｓ，２Ｒ）または（１Ｒ，２Ｓ）に対応する一般式（Ｉ）のキラル化合物は、キラルカラムの高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によりラセミ化合物を分離することにより、または一般式（ＩＩ）のラセミアミンの分割、キラル酸、例えば酒石酸、カンファースルホン酸、ジベンゾイル酒石酸、Ｎ−アセチルロイシンの使用、アルコールタイプの溶媒からのジアステレオ異性体塩の分別再結晶または優先的再結晶、またはスキーム３で述べた方法に類似した方法を用いるエリトロ−またはトレオ−キラルアルコールからの鏡像異性選択的合成により得られるキラルアミンから取得し得る。このキラルアルコールは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，（５５），１９９９，２７９５−２８１０で述べられているものと類似の方法により取得され得る。Ｒがビニル基を表し、Ｒ１がキノリニル基を表す場合には、一般式（ＩＩ）のジアミンは、対応する市販のキラルアルコールを用いるスキーム３により調製され得る。
【００１７】
一般式（ＩＶ）のラセミケトンは、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９９，１９２７−１９２８で述べられているものに類似の方法により、架橋環状アミンの活性化された錯体を脱プロトン化し、親電子性物質、例えばエステルまたはＷｅｉｎｒｅｂアミドと反応させることによって、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，１８０−１８４で述べられているものに類似の方法により２−キヌクリジン酸のエチルエステル上で有機金属化合物を反応させることによって、またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５０，１９８５，２９−３１およびＣｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９９，１９２７−１９２９で述べられているものに類似の方法により種々の方法で得られる対応するアルコールを当業者に公知の酸化剤、例えば二酸化マンガンまたはオキサリルクロリド−ジメチルスルホキシド系で酸化することによって調製され得る。
【００１８】
一般式（ＶＩ）のアルコールは、また、当業者に公知の条件下で一般式（ＩＶ）の対応するケトンを還元することによっても取得され得る。
【００１９】
一般式（ＩＩＩ）の酸および酸クロリドは市販されているか、または当業者に公知の方法により調製される。
【００２０】
例えば、４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチル安息香酸は、Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．，３４，１１ａ，（１９８４），１６６８−１６７９で述べられているものに類似の方法により塩素化溶媒、例えばクロロホルム中で４−アミノ−５−トリフルオロメチル安息香酸をスルフリルクロリドにより塩素化することにより調製され得る。
【００２１】
２，６−ジクロロ−３−トリフルオロメチル安息香酸は、米国特許第３，８２３，１３４号で述べられているものに類似の方法により調製され得る。
【００２２】
スルホンアミドから誘導される安息香酸は、特許ＤＥ−２４３６２６３、ＢＥ−６２０７４１、ＤＥ−１１５８９５７、ＵＳ−３１１２３３７、ＧＢ−９１５２５９、ＵＳ−３２０３９８７、ＤＥ−６４２７５８、ＥＰ−６８７００、ＦＲ−２３９６７５７、ＤＥ−２７３４２７０で、およびＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９６２），１４，６７９−６８５で述べられているものに類似の方法により調製され得る。このメタ−クロロスルホニル化された酸は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ），（１９６８），１３で、特許ＵＳ−２２７３４４４、ＤＥ−１９９２９０７６、ＥＰ−０５５６６７４で述べられているものに類似の方法により取得され得る。
【００２３】
オルトまたはパラ位でのクロロスルホニル化は、４−アミノ−３−クロロ安息香酸について特許ＵＳ−３６６３６１５で述べられているものに類似の方法によりジアゾニウム塩から出発して行われ得る。
【００２４】
このスルホンアミドは、このクロロスルホニル化誘導体を過剰のアミンの存在下で溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で室温または還流下で反応させることにより得られる。
【００２５】
この二級スルホンアミドは、特許ＢＥ−６２０７４１で述べられているものに類似の方法によりメチル化され得る。一級スルホンアミドは、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で溶媒、例えばテトラヒドロフラン中でイソシアナートと反応され得る。安息香酸の一部のスルホキシド誘導体が特許ＤＥ−２０５６９１２、ＤＥ−２９０１１７０およびＵＳ−３９５３４７６で述べられ、特許ＢＥ−８７２５８５およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９１），５６（１），４９７６−４９７７で述べられているものに類似の方法により取得され得る。
【００２６】
Ｒ２が分岐したアルキル基を表す一般式（ＩＩＩ）の安息香酸誘導体は、特許ＵＳ−４８７９４２６ならびにＳｙｎ．Ｌｅｔｔ．（１９９６），４７３−４７４およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００１），４４，１０８５−１０９８で述べられているものに類似の方法により調製され得る。
【００２７】
ビフェニルタイプの安息香酸誘導体は当業者に公知の方法により調製され得る。最後に、このカルボニル化安息香酸は、特許ＵＳ−３７２５４１７およびＧＢ−９１３１００ならびにＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，（１９８８），３６（９），３４６２−３４６７およびＪ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，（１９９７），３９（６），５０１−５０８で述べられているものに類似の方法により合成され得る。
【００２８】
このエステルまたはアミドは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，（２０００），４１，３１５７−３１６０で述べられている条件下で強塩基の直接カルボニル化によりこの酸のパラ位において導入され得る。
【００２９】
最後に、安息香酸のシアノ誘導体は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９６７）６２，２５，８６３４−８６３９で述べられているものに類似の方法によりハロゲン化された安息香酸またはエステルをシアン化カリウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムタイプの触媒の存在下でテトラヒドロフランタイプの溶媒中で加熱することにより得られる。
【００３０】
一般式（ＩＩＩ）の他の酸および酸クロリドは、特許ＥＰ−０５５６６７２、ＵＳ−３８０１６３６ならびにＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９２７），２５，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，（１９９２），１７８９−１７９２，Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，（１９８４），１９３８−１９５０およびＪ．Ｏ．Ｃ．，１９８０），５２７で述べられているものに類似の方法により取得され得る。
【００３１】
次の実施例は本発明のいくつかの化合物の調製を示す。微量元素分析とＩＲおよびＮＭＲスペクトル、およびキラルカラムのＨＰＬＣによって、得られる化合物の構造および鏡像異性体純度が確認される。
【００３２】
実施例の見出しのかっこ中に示される番号は後で示す表の１番目の欄の番号に対応する。
【００３３】
化合物の名称においては、ダッシュ「−」は語の一部を形成し、ダッシュ「＿」は単に行の終わりで分割するのに役立つ。これは分割が無い場合には削除されるべきであり、通常のダッシュまたは間隙のいずれかにより置き換えられるべきでない。
【実施例１】
【００３４】
（化合物Ｎｏ．３）
トレオ−２−クロロ−Ｎ−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）フェニル−メチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミドヒドロクロリド１：１
【００３５】
１．１：（Ｚ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル（フェニル）メタノンＯ−ベンジルオキシムヒドロクロリド
２．２ｇ（９．３５ミリモル）の１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル（フェニル）メタノン（Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９９，１９２７−１９２８）と５０ｍｌのピリジン中の３ｇ（１８．６９ミリモル）のベンジルオキシヒドロキシルアミンヒドロクロリドを磁気撹拌を備えた１００ｍｌの丸底フラスコの中に導入し、この混合物を還流下で２０時間加熱する。
【００３６】
溶媒を減圧下で蒸発した後、この残渣を水とクロロホルムにより希釈し、水相を分離し、これをクロロホルムにより抽出する。合わせた有機相を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した後、クロロホルムとメタノールの混合物により溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによりこの残渣を精製する。
【００３７】
（Ｅ）−１−アザビシクロ［２．２．２．］オクタ−２−イル（フェニル）メタノンＯ−ベンジルオキシムに対応する０．５ｇの区分と、（Ｚ）−１−アザビシクロ［２．２．２．］オクタ−２−イル（フェニル）メタノンＯ−ベンジルオキシムヒドロクロリドに対応する２．２５ｇの別な区分を得る。
【００３８】
融点１９５−１９７℃。
【００３９】
１．２：トレオ−［１−アザビシクロ［２．２．２．］オクタ−２−イル（フェニル）−メチル］アミン
１０ｍｌのテトラヒドロフラン中のサスペンジョンとして１．３ｇ（３４．３２ミリモル）の水素化リチウムアルミニウムを磁気撹拌を備えた２５０ｍｌの三ツ口フラスコに窒素雰囲気下で入れ、２．２ｇ（６．１６ミリモル）の（Ｚ）−１−アザビシクロ［２．２．２．］オクタ−２−イル（フェニル）メタノンＯ−ベンジルオキシムヒドロクロリドを小分けにして添加し、この混合物を還流下で２時間加熱する。
【００４０】
冷却後、この溶液を１．３ｍｌの水、次に１．３ｍｌの水酸化ナトリウムの１５％水溶液および３．９ｍｌの水により０℃で順次加水分解する。この不均質な混合物をセライト（登録商標）上で濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、次に残渣を１Ｎ塩酸とクロロホルムにより希釈する。有機相を分離し、水相をアンモニア水により塩基性とする。これをクロロホルムにより２回抽出する。合わせた有機相を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した後、１．２５ｇのトレオ−［１−アザビシクロ［２．２．２．］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−アミンをオイルの形態で得る。これを結晶化させ、次の段階でこのまま使用する。
【００４１】
融点：１２０−１４０℃。
【００４２】
１．３：トレオ−２−クロロ−Ｎ−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−フェニルメチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミドヒドロクロリド１：１
５ｍｌのクロロホルム中の溶液とした０．５１ｇ（２．１２ミリモル）の２−クロロ−３−トリフルオロメチル安息香酸クロリドを０．２９ｇ（２．１２ミリモル）の炭酸カリウムの存在下０℃で磁気撹拌を備えた１００ｍｌの丸底フラスコに入れ、５ｍｌのクロロホルムの溶液の０．４２ｇ（１．９３ミリモル）のトレオ−［１−アザビシクロ−［２．２．２．］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］アミンの溶液を注ぎ、この混合物を室温で６時間撹拌する。
【００４３】
水により加水分解し、クロロホルムにより希釈した後、水相を分離し、これをクロロホルムにより抽出する。合わせた有機相を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した後、クロロホルムとメタノールの混合物により溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによりこの残渣を精製し、０．１８ｇのオイル状生成物を得る。
【００４４】
この生成物を数ｍｌの２−プロパノールに溶解し、６ｍｌの２−プロパノール中の０．１Ｎ塩酸溶液を添加し、溶媒の容積を低減させるために、この混合物を減圧下で濃縮する。摩砕後、最終的に０．１５ｇのヒドロクロリドを固体の形態で単離する。
【００４５】
融点：２５７−２６２℃。
【実施例２】
【００４６】
（化合物Ｎｏ．４）
トレオ−２，６−ジクロロ−Ｎ［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）フェニルメチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミドヒドロクロリド１：１
７ｍｌのクロロホルムの溶液とした０．３６ｇ（１．３８ミリモル）の２，６−ジクロロ−３−トリフルオロメチル−安息香酸、０．１８７ｇ（１．３８ミリモル）のヒドロキシベンゾトリアゾール、０．２６４ｇ（１．３８ミリモル）の１−［３−（ジメチルアミノ）−プロピル］−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリドを磁気撹拌を備えた１００ｍｌの丸底フラスコの中に導入し、この混合物を室温で３０分間撹拌する。
【００４７】
５ｍｌのクロロホルムの溶液とした０．３ｇ（１．３８ミリモル）のトレオ−［１−アザビシクロ［２．２．２．］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］アミンを添加し、この混合物を室温で一晩撹拌する。
【００４８】
水により加水分解し、クロロホルムにより希釈した後、水相を分離し、これをクロロホルムにより抽出する。合わせた有機相を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させた後、クロロホルムとメタノールの混合物により溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによりこの残渣を精製し、０．３７ｇのオイル状生成物を得る。
【００４９】
この生成物を数ｍｌの２−プロパノールに溶解し、２０ｍｌの２−プロパノール中の０．１Ｎ塩酸溶液を添加し、溶媒の容積を低減させるために、この混合物を減圧下で濃縮する。摩砕後、最終的に０．３５ｇのヒドロクロリドを固体の形態で単離する。
【００５０】
融点：２７０−２７３℃。
【実施例３】
【００５１】
（化合物Ｎｏ．１４）
２−クロロ−Ｎ−（８α，９Ｓ）シンコナン−９−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドヒドロクロリド２：１
【００５２】
３．１：８α−９Ｓ−シンコナン−９−アミン
１５ｍｌのテトラヒドロフラン中のサスペンジョンとしての０．７４ｇ（２．５ミリモル）の８α，９Ｒ−シンコナン−９−オル（シンコニジン）と０．７９ｇ（３ミリモル）のトリフェニルホスフィンを磁気撹拌を備えた１００ｍｌの三ツ口フラスコに窒素雰囲気下で入れ、ベンゼン（３ミリモル）中の３．５ｍｌのアジ化水素酸の０．９Ｍ溶液を添加する。１．５ｍｌのテトラヒドロフラン中の０．５５ｍｌ（２．７５ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドの溶液をこの溶液に滴加し、この混合物を４０℃で１６時間加熱する。
【００５３】
０．６５ｇ（２．５ミリモル）のトリフェニルホスフィンを添加し、この混合物を３０分間撹拌し、０．５ｍｌの水を添加し、撹拌を再開、６時間攪拌する。
【００５４】
この混合物を１Ｎ塩酸により加水分解し、クロロホルムにより希釈する。水相をアンモニア水により塩基性とし、これをクロロホルムにより数回抽出する。合わせた有機相を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した後、８α，９Ｓ−シンコナン−９−アミンを含有する０．９７ｇのオレンジ色のオイルを得、次の段階で粗のまま使用する。
【００５５】
３．２：２−クロロ−Ｎ−（８α，９Ｓ−シンコナン−９−イル）−３−トリフルオロメチルベンズアミドヒドロクロリド２：１
実施例１．３で述べた方法により、０．９７ｇ（３．３ミリモル）の８α，９Ｓ−シンコナン−９−アミン、０．８４ｇ（３．４ミリモル）の２−クロロ−３−トリフルオロメチル安息香酸クロリドおよび０．５ｇ（３．６３ミリモル）の炭酸カリウムから出発して、０．３６０ｇのオイルを得、これを３０ｍｌの１Ｎ塩酸に溶解させる。水相をクロロホルムにより抽出し、次に溶媒を減圧下で蒸発させる。このようにして、０．２６ｇのヒドロクロリドを白色固体の形態で得る。
【００５６】
融点：１８５−２０５℃；［α］Ｄ２５＝−５．４（ｃ＝０．９８６、ＭｅＯＨ）。
【実施例４】
【００５７】
（化合物Ｎｏ．１７）
２，６−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−［（２Ｓ）（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）フェニルメチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドヒドロクロリド１：１
【００５８】
４．１：（１Ｓ）−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２．］オクタ−２−イル（フェニル）−メチル］アミンＤ−タートレート
９．４ｇ（４３．４５ミリモル）のトレオ−［１−アザビシクロ［２．２．２．］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］アミンを１５０ｍｌのエタノールに溶解させる。２００ｍｌのエタノール中の溶液としての６．５２ｇ（４３．４５ミリモル）のＤ−酒石酸の溶液を注ぎ入れる。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣をエタノールと水（９／１）の５００ｍｌの溶液に入れ、次に溶解するまで加熱する。３回の逐次的な再結晶の後、５．３９ｇの（１Ｓ）−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ−［２．２．２．］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］アミンＤ−タートレートを得る。
【００５９】
融点：１２５−１３５℃；［α］Ｄ２５＝−４６．１（ｃ＝０．６１６；ＭｅＯＨ）。
【００６０】
４．２：２，６−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−［（２Ｓ）（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）フェニルメチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドヒドロクロリド１：１
３０ｍｌのクロロホルム中の溶液としての３．３３ｇ（１２．０２ミリモル）の２，６−ジクロロ−３−（トリフルオロ−メチル）安息香酸クロリドを１．８２ｇ（１３．２２ミリモル）の炭酸カリウムの存在下で磁気撹拌を備えた１００ｍｌの丸底フラスコに０℃で入れ、４０ｍｌのクロロホルム中の溶液としての２．６ｇ（１２．０２ミリモル）の（１Ｓ）−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２．］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］アミン（４．１で述べた塩を塩基性とし、続いて抽出することにより得られる）の溶液を注ぎ入れ、この混合物を室温で６時間撹拌する。
【００６１】
水により加水分解し、クロロホルムにより希釈した後、水相を分離し、これをクロロホルムにより抽出する。合わせた有機相を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させた後、クロロホルムとメタノールの混合物により溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによりこの残渣を精製し、５．４ｇのオイル状生成物を得る。
【００６２】
この生成物を数ｍｌのクロロホルムに溶解し、６００ｍｌの塩酸により飽和されたエーテルの溶液を添加し、この混合物を減圧下で濃縮する。この残渣をエチルアセテートから再結晶させる。このようにして、４．７ｇの２，６−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−［（２Ｓ）（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）フェニルメチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドヒドロクロリドを得る。
【００６３】
融点：２６４−２６８℃；［α］Ｄ２５＝＋６１．１°（ｃ＝０．３２；ＭｅＯＨ）。
【実施例５】
【００６４】
（化合物Ｎｏ．２６）
トレオ−Ｎ−［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル（４−フルオロフェニル）−メチル］−２，６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドヒドロクロリド１：１
【００６５】
５．１：１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル（４−フルオロフェニル）−メタノール
０℃の４０ｍｌの脱水テトラヒドロフラン中の１．１１ｇ（１０ミリモル）のキヌクリジンをアルゴン下で１００ｍｌの三ツ口フラスコに入れる。１．３３ｍｌ（１０．５ミリモル）のエーテル−三フッ化ホウ素錯体を滴加し、この混合物を０℃で３０分間撹拌する（溶液Ａ）。平行して、６０ｍｌの脱水テトラヒドロフラン中の２．４７ｇ（２２ミリモル）の乾燥カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドをアルゴン下で２５０ｍｌの三ツ口フラスコに入れる。この混合物を−７０℃まで冷却し、温度を−６０℃以下に保ちながら、シクロヘキサン／ヘキサン混合物中の２２ｍｌの１Ｍ溶液のｓｅｃ−ブチルリチウム（２２ミリモル）を液滴で注ぐ（溶液Ｂ）。この添加の終わりで、温度をほぼ−７０℃に保ちながら、溶液Ａをカニューレ状の管により溶液Ｂの中に送達する。この混合物を２時間撹拌し続ける。
【００６６】
−７０℃の２０ｍｌのテトラヒドロフラン中の溶液としての２．３６ｍｌ（２２ミリモル）の蒸留した４−フルオロベンズアルデヒドをアルゴン下で５０ｍｌの三ツ口フラスコに入れる。温度をほぼ−７０℃に保ちながら、溶液Ｂをカニューレ状の管により送達する。生成する溶液を−７０℃で３０分間放置し、−２０℃まで上昇させる。次に、この混合物を１０％の塩酸溶液により加水分解する。この混合物をエーテルにより抽出し、次に水相を溶かし、アンモニア水により塩基性とする。この混合物をクロロホルムにより抽出し、次に溶媒を減圧下で蒸発させる。この残渣をクロロホルムとメタノールの混合物により溶離するシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィにより精製する。このようにして、０．５３ｇの１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル（４−フルオロフェニル）メタノールを黄色がかった固体の形態で得る。
【００６７】
融点：６９−７０℃。
【００６８】
５．２：１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル（４−フルオロフェニル）メタノン
−７０℃の４０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１．３ｍｌのジメチルスルホキシドを窒素下で２５０ｍｌの三ツ口フラスコに入れ、０．９ｍｌのオキサリルクロリド（１１ミリモル）を滴加し、この混合物をこの温度で３０分間撹拌し続ける。４０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１ｇ（４．６ミリモル）の１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル（４−フルオロフェニル）メタノールの溶液を滴加する。３０分後、４ｍｌ（２７．６ミリモル）のトリエチルアミンを−７０℃で添加する。次に、この反応混合物を−７０℃で３０分、０℃で３０分間、次に室温で１時間撹拌する。
【００６９】
この混合物をアンモニア水溶液に注ぎ、次にクロロホルムにより数回抽出する。この有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させる。この残渣をシリカゲルカラムのクロロホルムとメタノールの混合物により溶離するフラッシュクロマトグラフィにより精製しする。このようにして、１ｇの１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル（４−フルオロフェニル）メタノンを得る。
【００７０】
融点：６８−６９℃。
【００７１】
５．３：（Ｚ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル（４−フルオロフェニル）メタノンＯ−ベンジルオキシムヒドロクロリド
実施例１．１に述べた手順によって、１．１７ｇ（５ミリモル）のケトンから出発して、この反応の処理の後に得られる残渣をエーテル中で摩砕した後、１．４ｇの（Ｚ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル（４−フルオロフェニル）メタノンＯ−ベンジルオキシムヒドロクロリドを得る。
【００７２】
融点：２０２−２０３℃。
【００７３】
５．４：トレオ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル（４−フルオロフェニル）−メタナミン
１．２で述べた手順によって、１．４７ｇ（４．５４ミリモル）の（Ｚ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル（４−フルオロフェニル）メタノンＯ−ベンジルオキシムヒドロクロリドから出発して、１ｇのトレオ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル（４−フルオロフェニル）メタナミン（ジアステレオ異性体の過剰、ｄｅ＝９０％）を得る。
【００７４】
５．５：Ｎ−［（Ｓ）−（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル（４−フルオロ−フェニル）メチル］−２，６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドヒドロクロリド１：１
１．３で述べた手順によって、０．３９ｇ（１．６６ミリモル）のトレオ−１−アザビシクロ−［２．２．２］オクチル（４−フルオロフェニル）メタナミン、０．５ｇ（１．８３ミリモル）の２，６−ジクロロ−３−トリフルオロメチル安息香酸クロリド、０．２５ｇ（１．８３ミリモル）の炭酸カリウムから出発して、クロマトグラフィにより精製した後、０．７９ｇのトレオ−Ｎ−［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル（４−フルオロフェニル）メチル］−２，６−ジクロロ−３−（トリフルオロ−メチル）ベンズアミドをオイルの形態で得、これをエチルエーテル中のガス状塩酸の溶液により加塩する。
【００７５】
融点：２９０−２９１℃。
【００７６】
他の化合物が実施例１、２および５で述べた方法により他の官能基化されたアルデヒドから得られる。
【００７７】
次の表１は本発明のいくつかの化合物の化学構造を示す。
【００７８】
「Ｒ」の欄中では、−ＣＨ＝ＣＨ２はビニル基を表し、「Ｒ１」の欄中では、Ｃ６Ｈ５はフェニル基を表し、４−Ｃ９Ｈ６Ｎはキンノリ−４−イル基を表す。「塩」の欄中では、−は塩基状態の化合物を表し、「ＨＣｌ」はヒドロクロリドを表し、「ｔｆａ」はトリフルオロアセテートを表す。
【００７９】
この表の化合物１４、１９から２３、２４は、１つまたはそれ以上の水分子により溶媒和されたヒドロクロリドまたはジヒドロクロリドの形態（表を参照）で存在する。
【００８０】
この表の化合物１５および１６は、化合物１７および１８に対しても同様であるが、２０μｍのＣＨＩＲＡＣＥＬ（登録商標）ＡＤカラムと、溶媒として９５／５イソヘキサン／プロパン−２−オル混合物を用いて合成用ＨＰＬＣにより分離された一対の鏡像異性体を形成する。
【００８１】
表２はこの表の化合物の物理的性質、融点および旋光度を示す。「（ｄ）」は分解を伴う融点を示す。
【００８２】
【表１】
2007508361.tif 000007
2007508361.tif 000008
2007508361.tif 000009
2007508361.tif 000010
2007508361.tif 000011
【００８３】
【表２】
2007508361.tif 000012
2007508361.tif 000013
2007508361.tif 000014
【００８４】
本発明に記載の化合物を治療的に活性を持つ物質として重要性を実証する一連の薬理学的試験にかけた。
【００８５】
天然ヒトトランスポーターｇｌｙｔ１を発現するＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞中のグリシン輸送の試験
この試験化合物の存在下、または不在下で組み込まれる放射活性を測定することにより、天然ヒトトランスポーターｇｌｙｔ１を発現するＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞（ヒト神経上皮性細胞）中の［１４Ｃ］グリシンの取り込みを試験する。０．０２％のフィブロネクチンで前処理したプレート中でこの細胞を単層として４８時間培養する。実験日に、この培地を除去し、Ｋｒｅｂｓ−ＨＥＰＥＳ緩衝液（［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）によりこの細胞をｐＨ７．４で洗浄する。緩衝液（コントロールバッチ）または種々の濃度での試験化合物の存在下、または１０ｍＭグリシン（非特異的取り込みの定量）の存在下３７℃で１０分間予備インキュベーションした後、１０μＭの［１４Ｃ］グリシン（比活性度１１２ｍＣｉ／ミリモル）を添加する。インキュベーションを３７℃で１０分間継続し、ｐＨ７．４のＫｒｅｂｓ−ＨＥＰＥＳ緩衝液により２回洗浄することにより、この反応を停止する。次に、１００μｌの液体シンチレーション物質を添加し、１時間撹拌した後、この細胞により組み込まれる放射活性を評価する。Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉ−Ｌｕｘ（商標）カウンターで計数を行う。コントロールバッチおよび１０ｍＭのグリシンを受け取ったバッチにより組み込まれる放射活性の差により定義されるグリシンの特異的取り込みを５０％だけ低下させる化合物の濃度である、ＩＣ５０によりこの化合物の効能を求める。
【００８６】
この試験においては本発明の最も活性な化合物は、０．００１から１０μＭのオーダーのＩＣ５０を有する。
【００８７】
いくつかの化合物に対する個別の結果は次の通りである（μＭでのＩＣ５０）。
化合物３：０．０１７
化合物４：０．００４
化合物１４：０．０７
化合物１７：０．００１
化合物２６：０．０７
【００８８】
マウス皮質ホモジネート中での［１４Ｃ］グリシンの取り込みに対する化合物の阻害活性の体外試験
漸増する用量の試験対象の化合物を２０から２５ｇのＩｆｆａ  Ｃｒｅｄｏ  ＯＦ１オスマウスに経口経路（蒸留水の０．５％のＴｗｅｅｎ／Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）の溶液中試験分子を乳鉢中で摩砕することにより作製）によって、または腹腔内経路（試験分子を生理的食塩水に溶解、またはこの分子の溶解性によっては、水の０．５％のＴｗｅｅｎ／Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）の溶液中で乳鉢中で摩砕することにより作製）によって実験日に投与する。コントロール群をビヒクルにより処置する。試験対象の分子によってｍｇ／ｋｇでの用量、投与経路および治療時間を測る。
【００８９】
投与した後一定の時間でこの動物を安楽死させた後、各動物の皮質を迅速に氷上で取り出し、秤量し、４℃で貯蔵するか、または−８０℃で凍結する（両方の場合この試料を最大１日間貯蔵する）。各試料をＫｒｅｂｓ−ＨＥＰＥＳ緩衝液中でｐＨ７．４において１０ｍｌ／ｇ・組織の比率でホモゲナイズする。１０ｍＭＬ−アラニンと緩衝液の存在下で２０μｌの各ホモジネートを室温で１０分間インキュベーションする。１０ｍＭグリシンをコントロール群に添加することにより、非特異的取り込みを求める。この反応を真空下で濾過することにより停止させ、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉ−Ｌｕｘ（商標）カウンターで計数することにより、保持されている放射活性を固体シンチレーションにより評価する。
【００９０】
［１４Ｃ］グリシンの取り込みの阻害剤は各ホモジネートの中に組み込まれる放射性リガンドの量を低下させる。［１４Ｃ］グリシンの取り込みをコントロール群と比較して５０％だけ阻害する用量である、ＥＤ５０によりこの化合物の活性を評価する。
【００９１】
この試験において、本発明の最も強力な化合物は、腹腔内経路または経口経路により０．１から５ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０を有する。
【００９２】
マウス脊髄ホモジネート中でのグリシンの輸送の試験
試験対象の化合物の存在下または不在下で組み込まれる放射活性を測定することにより、トランスポーターｇｌｙｔ２による［１４Ｃ］グリシンの取り込みをマウス脊髄ホモジネート中で試験する。
【００９３】
この動物（実験日において体重２０から２５ｇのオスのＯＦ１  Ｉｆｆａ  Ｃｒｅｄｏマウス）を安楽死させた後、各動物の脊髄を迅速に取り出し、秤量し、氷上で貯蔵する。この試料をＫｒｅｂｓ−ＨＥＰＥＳ緩衝液（［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）中でｐＨ７．４において２５ｍｌ／ｇ・組織の比率でホモジナイズする。
【００９４】
ｐＨ７．４のＫｒｅｂｓ−ＨＥＰＥＳ緩衝液と、種々の濃度で試験される化合物または１０ｍＭのグリシンの存在下で５０μｌのホモジネートを２５℃で１０分間予備インキュベーションして、非特異的取り込みを求める。次に、［１４Ｃ］グリシン（比活性＝１１２ｍＣｉ／ミリモル）を２５℃で１０分間１０μＭの最終濃度で添加する。この反応を真空下で濾過することにより停止させ、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉ−Ｌｕｘ（商標）カウンターで計数することにより、放射活性を固体シンチレーションにより評価する。
【００９５】
コントロールバッチおよび１０ｍＭのグリシンを受け取ったバッチにより組み込まれる放射活性の差により定義されるグリシンの特異的取り込みを５０％だけ低下させる能力のある濃度であるＩＣ５０によりこの化合物の効能を求める。
【００９６】
この試験における本発明の最も活性な化合物は０．０２から１０μＭのオーダーのＩＣ５０を有する。
【００９７】
化合物１７のＩＣ５０は０．６９μＭである。
【００９８】
一般式（Ｉ）の本発明に記載の化合物について行われた試行の結果は、これらが脳中に主として存在するグリシントランスポーターｇｌｙｔ１の、脊髄中に主として存在するグリシントランスポーターｇｌｙｔ２の阻害剤であるということを示す。
【００９９】
したがって、本発明に記載の化合物は、薬剤、特にグリシントランスポーターｇｌｙｔ１および／またはｇｌｙｔ２を阻害する薬剤の調製に使用可能である。
【０１００】
このように、別な側面によれば、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物、またはこれらと医薬的に許容される酸との更なる塩、式（Ｉ）の化合物の水和物または溶媒和物を含んでなる薬剤である。
【０１０１】
本発明に記載の化合物は、認知症と関連する行動障害、精神病、特に統合失調症（欠損型および増殖型）および神経安定薬により誘起される急性または慢性の錐体外経路系症状の治療、種々の形態の不安、パニック発作、恐怖症、強迫神経症障害の治療、摂食精神病的うつ病を含む種々の形態のうつ病の治療、アルコール乱用またはアルコール離れにより生じる障害、性的行動障害、摂食障害の治療、および偏頭痛の治療に使用され得る。
【０１０２】
更に、本発明に記載の化合物は、リウマチおよび急性脊髄病変における有痛性筋肉拘縮の治療、延髄または脳起源のけいれん性拘縮の治療、軽度ないし中度の強さの急性および亜急性痛みの対症治療、強いおよび／または慢性的な痛み、神経性の痛みおよび難治性疼痛の治療、神経変性起源の、または神経安定薬により誘起されるパーキンソン疾患およびパーキンソン様症状の治療、別な抗てんかん治療に加えて、または単剤治療での単純なまたは複雑な症状の部分的な一次および二次の全般的てんかん、混合型および他のてんかん症候群の治療、睡眠時無呼吸の治療、および神経保護に使用され得る。
【０１０３】
本発明の主題は、有効な用量の本発明の少なくとも１つの化合物を医薬的に許容される塩基、塩または溶媒和物の形態で、適切な場合には好適な賦型剤との混合物として含有する医薬組成物でもある。
【０１０４】
上記の賦型剤は医薬用剤形と所望の投与方式により選択される。
【０１０５】
このように、本発明の医薬組成物は、経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、気管内、鼻腔内、経皮、直腸または眼球内の投与用に意図され得る。
【０１０６】
投与用の単位形は、例えば錠剤、ゲルカプセル、顆粒、粉末、経口または注射用溶液またはサスペンジョン、経皮的パッチまたは座薬であり得る。局所用投与用にはポマード、ローションおよび洗眼液を想定することが可能である。
【０１０７】
例としては、本発明に記載の化合物を錠剤形状で投与するための単位形は、
本発明に記載の化合物：５０．０ｍｇ
マンニトール：２２３．７５ｍｇ
クロスカーメロースナトリウム：６．０ｍｇ
コーンスターチ：１５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：３．０ｍｇ
の成分を含んでなることを得る。
【０１０８】
前記単位形は、ガレン薬形によって体重１ｋｇ当たり０．０１から２０ｍｇの活性成分の１日当たりの投与を可能とするように用量を含有する。
【０１０９】
高または低投与量が適切である特定の場合が存在し得る。このような投与量は本発明の範囲を逸脱するものでない。通常の実施によれば、各患者に適切な投与量は、投与方式、前記患者の体重および応答によって医師により決められる。
【０１１０】
他の側面によれば、本発明は、有効な用量の本発明に記載の化合物、またはこの医薬的に許容される塩または水和物または溶媒和物の一つを患者に投与することを含んでなる、上記に示した病変を治療するための方法にも関する。
【国際調査報告】
2007508361.tif 000016
2007508361.tif 000017
2007508361.tif 000018
2007508361.tif 000019
2007508361.tif 000020
2007508361.tif 000021