(57)【要約】一般式Ｉ：（式中、環または任意のキラル中心は任意の立体配置をとり得；Ｚは、硫黄、酸素、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＨＮ、ＮＨ、ＮＲＡまたは水素であり、Ｚが水素である場合にはＲ１は存在せず、ＲＡはＲ１〜Ｒ５について定義されるセットから選択され、ＸおよびＸ’は、独立して酸素または窒素であり、但し、一般式Ｉの少なくとも１つのＸは窒素であり、ＸあるいはＸ’はまた、Ｒ１〜Ｒ５の１つと独立して組み合わさってアジドを形成し得、Ｒ１〜Ｒ５は、これらに限定されないが、Ｈまたは１〜２０原子の、アルキル、アシル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキル置換基（これらは、必要に応じて置換され、および分枝鎖または直鎖であり得る）に定義されるものから独立して選択され、ならびに、Ｒ６およびＲ７は水素であるか、または組み合わさってカルボニル官能基を形成し得る）少なくとも一つの化合物を被験体に投与することを含む該被験体の血管新生を阻害する方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2007532489.tif 000039
（式中、環または任意のキラル中心は任意の立体配置をとり得；
Ｚは、硫黄、酸素、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＨＮ、ＮＨ、ＮＲＡまたは水素であり、Ｚが水素である場合にはＲ１は存在せず、ＲＡはＲ１〜Ｒ５について定義されるセットから選択され、
ＸおよびＸ’は、独立して酸素または窒素であり、但し、一般式Ｉの少なくとも１つのＸは窒素であり、ＸあるいはＸ’はまた、Ｒ１〜Ｒ５の１つと独立して組み合わさってアジドを形成し得、
Ｒ１〜Ｒ５は、これらに限定されないが、Ｈまたは１〜２０原子の、アルキル、アシル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキル置換基（これらは、必要に応じて置換され、および分枝鎖または直鎖であり得る）に定義されるものから独立して選択され、
ならびに、
Ｒ６およびＲ７は水素であるか、または組み合わさってカルボニル官能基を形成し得る）
少なくとも一つの化合物を被験体に投与することを含む該被験体の血管新生を阻害する方法。
【請求項２】
血管新生に関わる受容体を少なくとも一つの前記化合物と接触させることで血管新生が阻害される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
該受容体がソマトスタチン受容体である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
該受容体がソマトスタチン受容体サブタイプ５である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
少なくとも一つの
該化合物が一般式ＩＩ：
【化２】
2007532489.tif 000040
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＺは、一般式Ｉにおけるように定義される）の化合物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
少なくとも一つの
該化合物が一般式ＩＩＩ：
【化３】
2007532489.tif 000041
（式中、Ａは、水素、ＳＲ１またはＯＲ１（ここで、Ｒ１  は一般式Ｉにおけるように定義される）のように定義され、
ならびに、Ｘ、Ｘ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は一般式Ｉにおけるように定義される）の化合物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
少なくとも一つの該化合物が一般式ＩＶ：
【化４】
2007532489.tif 000042
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は一般式Ｉにおけるように定義される）の化合物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
少なくとも一つの該化合物が一般式Ｖ：
【化５】
2007532489.tif 000043
（式中、立体化学はアノマー炭素においてアルファまたはベータ、および、その他のピラノシル環炭素においてアキシャルまたはエカトリアルであり得、
ｎは０または１であり、
｀Ｙ｀は置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、芳香族または複素環式スペーサー（ここで、典型的な置換基は、限定はされないが、ニトロ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ニトリル、カルボキシル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−ＮＨＢ、Ｃ１−３アルキル、−ＯＲ、アジド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２  、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＦ３，−ＳＲ  （ここで、Ｒは置換もしくは非置換のアルキル、アリールまたは複素環基）から典型的に独立して選択され））から選択され、
Ｌは−ＮＢ２、またはグアニジニウム（ここで、Ｂは下記のように定義され）、
さらに、｀Ｙ｀および｀Ｌ｀は組み合わされて置換または非置換の含窒素複素環を形成し得、
Ｑは置換もしくは非置換の単環もしくは二環の芳香族またはヘテロ芳香族（ここで、典型的な置換基は｀Ｙ｀におけるように定義される）から独立に選択され、
Ａは水素、クロロ、フルオロあるいはメチルから独立に選択され、
ならびに、
ＢはＨ、メチル、エチル、プロピルから独立に選択される）
の化合物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
少なくとも一つの該化合物が一般式ＶＩ：
【化６】
2007532489.tif 000044
（式中、Ｙ、ＬおよびＱは一般式Ｖにおけるように定義される）の化合物を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
少なくとも一つの該化合物が一般式ＶＩＩ：
【化７】
2007532489.tif 000045
（式中、｀Ｗ｀はモノ、ジ、トリまたはテトラ置換を表し得、そして、｀Ｗ｀は同一または異なり得る。同様に、｀Ｗ｀は芳香環と組み合わされて、置換または非置換の縮合環系（これは、ヘテロ原子または同一原子であり得、および、芳香族または脂肪族であり得る）を表し得る。
典型的な置換基は、これらに限定されないが、フェニル、Ｃ１−４アルキル、複素環、ニトロ、クロロ、フルオル、ブロモ、ニトリル、カルボキシル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、Ｃ１−３アルキル、−ＯＲ、アジド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２  、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＦ３，−ＳＲ（ここで、Ｒは置換もしくは非置換のアルキル、アリールまたは複素環基から典型的に独立して選択され）を含み、
ならびに、式中ＹおよびＬは一般式Ｖにおけるように定義される）
の化合物を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
少なくとも一つの該化合物が一般式ＶＩＩＩ：
【化８】
2007532489.tif 000046
（式中、Ｗ、ＬおよびＹは一般式ＶＩＩにおけるように定義される）の化合物を含む請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
少なくとも一つの該化合物が一般式ＩＸ：
【化９】
2007532489.tif 000047
（式中、Ｗ、ＬおよびＹは一般式ＶＩＩにおけるように定義される）の化合物を含む請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
少なくとも一つの該化合物が一般式Ｘ：
【化１０】
2007532489.tif 000048
（式中、Ｗ、ＬおよびＹは一般式ＶＩＩにおけるように定義される）の化合物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
置換基がＯＨ、ＮＯ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換もしくは非置換イミン、スルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート、ヒドロキサム酸、ヘテロアリールオキシ、アミノアリール、アミノヘテロアリール、チオアルキル、チオアリールまたはチオヘテロアリール（ここで、任意のこれらは必要に応じて、その基の少なくとも一つの部分で更に置換され得る）からなる群から選択される）請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
少なくとも一つの該化合物が、
【化１１】
2007532489.tif 000049
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
少なくとも一つの該化合物が、
【化１２】
2007532489.tif 000050
（これはＤ−グルコ立体配置であり、式中、Ｘは硫黄（Ｓ）、酸素（Ｏ）または炭水化物環のアノマー位に窒素が結合したアミド官能基（Ｎ）であり、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４はメチル；ベンジル；ｐ−クロロベンジル；ｐ−フェニルベンジル；β―ナフチルメチル；ｍ−ヒドロキシベンジル、ｍ−アミノベンジル、フェネチルまたはエチルフェニルからなる群より選択され、
Ｒ２はメチルアミノ−ＣＨ２−ＮＨ２；エチルアミノ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２；ｎ−プロピルアミノ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２；メチルグアニジニウム−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２；エチルグアニジニウム−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２；プロピルグアニジニウム−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２
ならびに
【化１３】
2007532489.tif 000051
からなる群から選択される）を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
少なくとも一つの該化合物が、
【化１４】
2007532489.tif 000052
（Ｄ―アロ立体配置であり、
式中、Ｘは硫黄（Ｓ）、酸素（Ｏ）または炭水化物環のアノマー位に窒素が結合したアミド官能基（Ｎ）であり、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４はメチル；ベンジル；ｐ−クロロベンジル；ｐ−フェニルベンジル；β―ナフチルメチル；ｍ−ヒドロキシベンジル、ｍ−アミノベンジル、フェネチルまたはエチルフェニルからなる群より選択され、
Ｒ２はメチルアミノ−ＣＨ２−ＮＨ２；エチルアミノ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２；ｎ−プロピルアミノ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２；メチルグアニジニウム−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２；エチルグアニジニウム−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２；プロピルグアニジニウム−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２
ならびに
【化１５】
2007532489.tif 000053
からなる群から選択される）を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
少なくとも一つの該化合物が、
【化１６】
2007532489.tif 000054
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
少なくとも一つの該化合物が、
【化１７】
2007532489.tif 000055
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
少なくとも一つの該化合物が、
【化１８】
2007532489.tif 000056
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
少なくとも一つの該化合物が、
【化１９】
2007532489.tif 000057
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
少なくとも一つの該化合物が、
【化２０】
2007532489.tif 000058
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
少なくとも一つの該化合物が、
【化２１】
2007532489.tif 000059
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
少なくとも一つの該化合物が、
【化２２】
2007532489.tif 000060
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
少なくとも一つの該化合物が、
【化２３】
2007532489.tif 000061
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
少なくとも一つの該化合物が、
【化２４】
2007532489.tif 000062
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
少なくとも一つの該化合物が、
【化２５】
2007532489.tif 000063
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
少なくとも一つの該化合物が、
【化２６】
2007532489.tif 000064
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
少なくとも一つの該化合物が、
【化２７】
2007532489.tif 000065
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
少なくとも一つの該化合物が、
【化２８】
2007532489.tif 000066
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
少なくとも一つの該化合物が、
【化２９】
2007532489.tif 000067
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
少なくとも一つの該化合物が、
【化３０】
2007532489.tif 000068
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
薬学的担体とともに、請求項１に記載の化合物もしくはその塩またはその誘導体少なくとも一つの化合物の薬学的有効量を含む、被験体における血管新生を阻害するための、医薬組成物。
【請求項３４】
血管または血管の形成に関与する細胞を含むサンプルを、請求項１に記載の少なくとも一つの化合物と接触させること（ここで、前記血管または細胞を少なくとも一つの前記化合物と接触させることが血管新生を阻害する）、を含む血管新生を阻害する方法。
【請求項３５】
血管新生を阻害する医薬の製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３６】
ソマトスタチン受容体に結合しおよび血管新生の阻害のために使用される請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、抗血管新生特性を有する生物学的に活性な化合物のクラスを提供する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
血管は生体でもっとも大きなネットワークを形成し、発達中の胚において形成する最初の器官である。新しい血管の該形成は、複雑で、高度に制御されたプロセス（生物の発達および恒常性に非常に重要である）である。新しい血管の形成の制御に対する混乱は、悪性、炎症性、免疫性および感染性疾患に寄与する  ［Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  ｄｉｓｅａｓｅ，  Ｃａｒｍｅｌｉｅｔ，  Ｐ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００３，  ９  （６），  ６５３−６６０］。
【０００３】
最近の注目が、腫瘍化においての「血管新生スイッチ」およびその役割に集中されてきた。悪性化に向かっての複雑で段階的な進行が、数種類の癌で（特に大腸癌で）、よく記載されてきて、腫瘍形成に導いている種々の遺伝学的およびエピジェネチックな事象が関与することが知られている。腫瘍形成中のこれらの事象に加えて、腫瘍脈管構造（それは、該腫瘍が成長および拡散するのを許容する）の誘発のための条件である。この脈管構造の誘発は「血管新生スイッチ」と呼ばれる［Ｔｕｍｏｕｒｉｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  Ｓｗｉｔｃｈ，  Ｂｅｒｇｅｒｓ，  Ｇ．  ａｎｄ  Ｂｅｎｊａｍｉｎ，  Ｌ．Ｅ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００３，  ３，  ４０１−４１０］。
【０００４】
血管新生の分子制御の古典的モデルは、プロ血管新生分子および抗血管新生分子間のバランスが関与する。現在までに同定された天然に存在する少なくとも２０種のプロ血管新生分子（血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦｓ）、アンギオポエチン（ａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎｓ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦｓ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦｓ）、上皮成長因子（ＥＧＦｓ）や他の成長因子やサイトカインを含む）がある。該スケールとバランスするため、現在までに同定された天然に存在する少なくとも３０種の抗血管新生分子がある。ソマトスタチン受容体サブタイプは血管新生の阻害に関係するとみなされてきた。
【０００５】
癌、炎症、免疫性および感染性疾患の治療のため、新しいおよび有効な薬剤の開発の継続した需要がある。血管新生の阻害は、これらの疾患の治療において確証された標的であると証明されている。ソマトスタチンサブタイプ２（ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ  ｓｕｂｔｙｐｅ２）選択性をもつ化合物、サブタイプ２および３デュアル選択性およびサブタイプ２、３および５を阻害するものは、抗血管新生化合物として他者により既に同定されている。血管新生がそのソマトスタチン２レセプター（Ｐａｗｌｉｋｏｗｓｋｉ，  Ｍ．，  ＆  Ｍｅｌｅｎ−Ｍｕｃｈａ  Ｇ．，  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２００４，  ４，  ６０８−６１３）のアップレギュレーションと相関すると信じられる。
【０００６】
改善された抗血管新生活性をもつ化合物の需要がある。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の要約
本発明は、血管新生の阻害のため、ソマトスタチン受容体（例えば、ソマトスタチン受容体５）へ結合する、組成物、方法、およびキット、ならびに血管新生の阻害が治療上の利点を提供する状態の処置を提供する。
【０００８】
悪性、炎症性、免疫性および感染性疾患の進行を止めるため、好適に抗血管新生特性を持つ化合物を提供することが、本発明の一般的目的である。一面で、本発明は、本明細書に記載の化合物、および組成物（本明細書中に記載の該化合物もしくは互変異性体、エステル、溶媒和物（例えば水和物）、または薬学的に許容されるその塩の一以上を含んでいる）を含む。医薬製剤（本明細書に記載の化合物もしくは互変異性体、エステル、溶媒和物、または薬学的に許容されるその塩の少なくとも一つを、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤の一以上とともに、含んでいる）を提供することが、本発明のさらなる目的である。一つの実施形態で、本発明の医薬組成物は薬学的に許容される水性製剤（例えば、非経口的に投与（例えば、静脈内に、筋肉内に）のため）として提供される。いくつかの実施形態で、本発明の化合物一以上を含む１ユニット用量は乾燥粉末（例えば、凍結乾燥）形で提供されおよび被験体に投与前に薬学的に許容される担体（滅菌した水性製剤のような）に再構成される。種々の実施形態で、本発明の医薬組成物は、一以上の本発明の化合物および一以上の医薬担体（静脈注入もしくはボーラス、経口投与、筋肉内注射、座薬もしくは膣座薬、インプラントデバイス（例えば、筋系中または腫瘍内部）、眼内注射、経粘膜送達、点鼻送達、またはメータードポンプインプラント（ｍｅｔｅｒｅｄ  ｐｕｍｐ  ｉｍｐｌａｎｔ）からなる群から選択された経路で投与のため処方調製される）を含む。
【０００９】
別の面で、本発明は、インビトロまたはインビボの、血管新生阻害方法を提供する。一つの実施形態で、本発明は、血管新生に関与する受容体（例えば、ソマトスタチン受容体）を、一以上の本発明の化合物と接触させること（そこで、前記化合物一以上と前記受容体が結合することが血管新生を阻害する）を含む、血管新生を阻害する方法を提供する。
【００１０】
別の実施形態で、本発明は、血管または血管形成に関わる細胞を包含するサンプルを本明細書に記載の一以上の化合物と接触させること（そこで、前記血管または細胞を前記化合物一以上と接触させることが血管新生を阻害する）を含む、血管新生を阻害する方法を提供する。
【００１１】
ヒトまたは動物被験体の治療法（その方法は、該ヒトまたは動物被験体に本明細書中に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を投与することを含む）を提供することが、本発明のさらなる目的である。一つの実施形態で、本発明は、１以上の本明細書中に記載の化合物もしくは互変異性体、エステル、溶媒和物、または薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される担体をむ医薬組成物を含んでいる）を該個体に投与することを含む、それが必要な個体の血管新生を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態で、本発明は、本明細書中に記載の化合物もしくは互変異性体、エステル、溶媒和物、または薬学的に許容されるその塩の１以上および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を個体に投与することを含む、個体の腫瘍の増殖を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態で、一以上の該化合物はソマトスタチン受容体サブタイプ５に結合し、それにより血管新生を阻害する。
【００１２】
本発明の詳細な説明
本発明は、インビトロおよびインビボ両方の血管新生の阻害に有用である化合物とその医薬組成物ならびに本発明の化合物を含むキットを提供する。本発明はまた、本発明の化合物で、血管新生を阻害する方法および腫瘍増殖を阻害する方法も提供する。本発明は、ソマトスタチン受容体（例えば、ソマトスタチン受容体サブタイプ５）およびソマトスタチン受容体に結合した本発明の化合物を含む複合体の活性を阻害する方法をさらに提供する。本発明は、本明細書中に記載の一以上の化合物がソマトスタチン５受容体サブタイプに結合することを包含する血管新生を阻害する方法をも提供する。
【００１３】
本発明者は、生物学的に意味ある様式で、ソマトスタチン受容体と相互作用する化合物を同定してきた。驚いたことに、ソマトスタチン５受容体サブタイプにもっとも強く相互作用することを示す化合物も強力な抗血管新生活性を示した。これらの化合物は、インビトロ、エキソビボおよびインビボで抗血管新生的であることが現在示されている。本明細書中に記載された化合物の多くは、Ｇタンパク質結合型受容体（ＧＰＣＲｓ）と相互作用すると、ＰＣＴ出願（ｎｏ．ＰＣＴ／ＡＵ２００３／００１３４７  （ＷＯ  ２００４／０３２９４０））  （本明細書中に参考として組み込まれる）に既に記載されている。本明細書中で使用される、「生物学的に意味ある様式」は、本発明の化合物とソマトスタチン受容体間の結合相互作用（例えば、高親和性結合相互作用）を言う。典型的には、そのような相互作用は、受容体活性に作動的もしくは拮抗的効果および／または血管新生に阻害効果を持っている。しばしば、本発明の化合物はソマトスタチン受容体サブタイプ５とＩＣ５０約１０マイクロモーラー未満で相互作用する。
【００１４】
組成物
本発明はソマトスタチン受容体に結合しおよび血管新生を阻害するのに有用である化合物、およびその医薬組成物を提供する。
【００１５】
本発明の化合物 
一面で、本発明は、一般式Ｉ：  
【００１６】
【化１】
2007532489.tif 000002
【００１７】
（式中、環または任意のキラル中心は任意の立体配置をとり得；
Ｚは、硫黄、酸素、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＨＮ、ＮＨ、ＮＲＡまたは水素であり、Ｚが水素である場合にはＲ１は存在せず、ＲＡはＲ１〜Ｒ５について定義されるセットから選択され、
ＸおよびＸ’は、独立して酸素または窒素であり、但し、一般式Ｉの少なくとも１つのＸは窒素であり、
ＸあるいはＸ’はまた、Ｒ１〜Ｒ５の１つと独立して組み合わさってアジドを形成し得、
Ｒ１〜Ｒ５は、これらに限定されないが、Ｈまたは１〜２０原子の、アルキル、アシル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキル置換基、（これらは、必要に応じて置換され、および分枝鎖または直鎖であり得る）
の化合物を提供し、該化合物は生物学的に意味のある様式でソマトスタチン５を含む１以上のソマトスタチン受容体と相互作用し、それにより血管新生を阻害する。典型的な置換基は、これらに限定されないが、ＯＨ、  ＮＯ、  ＮＯ２、ＮＨ２、  Ｎ３、  ハロゲン、  ＣＦ３、  ＣＨＦ２、  ＣＨ２Ｆ、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換または非置換イミン、スルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート、ヒドロキサム酸、ヘテロアリールオキシ、アミノアリール、アミノヘテロアリール、チオアルキル、チオアリールまたはチオヘテロアリール（これらの任意のものは必要に応じてさらに置換され得る）を含み、ならびに、  
Ｒ６およびＲ７は水素である、または組み合わさってカルボニル官能基を形成し得る。
【００１８】
ひとつの実施形態で、本発明は、生物学的に意味ある様式で、一以上のソマトスタチン受容体（ソマトスタチン５を含んでいる）と相互作用し、それにより血管新生を阻害する一般式ＩＩ：
【００１９】
【化２】
2007532489.tif 000003
【００２０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＺは、一般式Ｉにおけるように定義される）の化合物を提供する。
【００２１】
別の実施形態では、本発明は、生物学的に意味ある様式で、一以上のソマトスタチン受容体（ソマトスタチン５を含んでいる）と相互作用し、それにより血管新生を阻害する一般式ＩＩＩ：
【００２２】
【化３】
2007532489.tif 000004
【００２３】
（式中、Ａは水素、ＳＲ１、またはＯＲ１（Ｒ１  は一般式Ｉにおけるように定義される）、ならびに、
Ｘ、Ｘ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は一般式Ｉにおけるように定義される）の化合物を提供する。
【００２４】
別の実施形態で、本発明は、生物学的に意味ある様式で、一以上のソマトスタチン受容体（ソマトスタチン５を含んでいる）と相互作用し、それにより血管新生を阻害する一般式ＩＶ：
【００２５】
【化４】
2007532489.tif 000005
【００２６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は一般式Ｉにおけるように定義される）の化合物を提供する。
【００２７】
別の実施形態で、本発明は、生物学的に意味ある様式で、一以上のソマトスタチン受容体（ソマトスタチン５を含んでいる）と相互作用し、それにより血管新生を阻害する一般式Ｖ：
【００２８】
【化５】
2007532489.tif 000006
【００２９】
（式中、立体化学はアノマー炭素においてアルファまたはベータ、および、その他のピラノシル環炭素においてアキシャルまたはエカトリアルであり得、
ｎは０または１であり、
｀Ｙ｀は置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、芳香族または複素環式スペーサー（ここで、典型的な置換基は、限定はされないが、ニトロ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ニトリル、カルボキシル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−ＮＨＢ、Ｃ１−３アルキル、−ＯＲ、アジド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２  、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＦ３，−ＳＲ  （ここで、Ｒは置換もしくは非置換のアルキル、アリールまたは複素環基）から典型的に独立して選択される）から選択され、
Ｌは−ＮＢ２、またはグアニジニウム（ここで、Ｂは下記のように定義され）、さらに、｀Ｙ｀および｀Ｌ｀は組み合わされて置換または非置換の含窒素複素環を形成し得、
Ｑは置換もしくは非置換の単環もしくは二環の芳香族またはヘテロ芳香族（ここで、典型的な置換基は｀Ｙ｀におけるように定義される）から独立に選択され、
Ａは水素、クロロ、フルオロあるいはメチルから独立に選択され、
ならびに、
ＢはＨ、メチル、エチル、プロピルから独立に選択される）の化合物を提供する。
【００３０】
別の実施形態で、本発明は、生物学的に意味ある様式で、一以上のソマトスタチン受容体（ソマトスタチン５を含んでいる）と相互作用し、それにより血管新生を阻害する一般式ＶＩ：
【００３１】
【化６】
2007532489.tif 000007
【００３２】
（式中、Ｙ、Ｌ、およびＱは一般式Ｖにおけるように定義される）の化合物を提供する。
【００３３】
別の実施形態で、本発明は、生物学的に意味ある様式で、一以上のソマトスタチン受容体（ソマトスタチン５を含んでいる）と相互作用し、それにより血管新生を阻害する一般式ＶＩＩ：
【００３４】
【化７】
2007532489.tif 000008
【００３５】
（式中、｀Ｗ｀はモノ、ジ、トリまたはテトラ置換を表し得、そして、｀Ｗ｀は同一または異なり得る。同様に、｀Ｗ｀は芳香環と組み合わされて、置換または非置換の縮合環系（ここで、ヘテロ原子または同一原子であり得、および、芳香族または脂肪族であり得る）を表し得る。典型的な置換基は、これらに限定されないが、フェニル、Ｃ１−４アルキル、複素環、ニトロ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ニトリル、カルボキシル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、Ｃ１−３アルキル、−ＯＲ、アジド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２  、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＦ３，―ＳＲ（ここで、Ｒは置換もしくは非置換のアルキル、アリールまたは複素環基から典型的に独立して選択される）を含み、
ならびに、式中ＹおよびＬは一般式Ｖにおけるように定義される）の化合物を提供する。
【００３６】
さらなる実施形態で、本発明は、生物学的に意味ある様式で、一以上のソマトスタチン受容体（ソマトスタチン５を含んでいる）と相互作用し、それにより血管新生を阻害する一般式ＶＩＩＩ：
【００３７】
【化８】
2007532489.tif 000009
【００３８】
（式中、Ｗ、ＬおよびＹは上記のように定義される）の化合物を提供する。
【００３９】
さらなる実施形態で、本発明は、生物学的に意味ある様式で、一以上のソマトスタチン受容体（ソマトスタチン５を含んでいる）と相互作用し、それにより血管新生を阻害する一般式ＩＸ：
【００４０】
【化９】
2007532489.tif 000010
【００４１】
（式中、Ｗ、ＬおよびＹは上記のように定義される）の化合物を提供する。
【００４２】
さらに好ましい実施形態で、本発明は、生物学的に意味ある様式で、一以上のソマトスタチン受容体（ソマトスタチン５を含んでいる）と相互作用し、それにより血管新生を阻害する一般式Ｘ：
【００４３】
【化１０】
2007532489.tif 000011
【００４４】
（式中、Ｗ、ＬおよびＹは上記のように定義される）の化合物を提供する。
【００４５】
上記した任意の実施形態で、基は必要に応じてまたはさらに置換され得、可能な該置換基は、ＯＨ、ＮＯ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換もしくは非置換イミン、スルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート、ヒドロキサム酸、ヘテロアリールオキシ、アミノアリール、アミノヘテロアリール、チオアルキル、チオアリールまたはチオヘテロアリールからなる群から選択される。好ましい実施形態で、該置換基はＯＨ、ＮＯ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ニトリル、アルコキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、ヒドロキサメート、ヒドロキサム酸およびチオアルキルからなる群から選択される。
【００４６】
医薬組成物
他の側面で、本発明は、本明細書中に記載の化合物のいずれかもしくは互変異性体、エステル、溶媒和物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００４７】
いくつかの実施形態で、薬学的に許容される水性製剤は、非経口投与（例えば、静脈注射のような）に適するように提供される。そのような水性製剤の調製のために、当該技術で周知の方法が使用され得、および薬学的に許容される任意の担体、希釈剤、賦形剤、安定化剤、または先行技術に通常使用される他の添加剤が使用され得る。
【００４８】
非経口的投与のための医薬組成物は生理学的に許容される希釈剤（例えば、脱イオン水、生理食塩水、５％デキストロース、水混和性溶媒（例えば、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなど）、非水性ビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）（例えば、コーン油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油のような油）、または通常使用される他の希釈剤）を含む。該製剤は、可溶化剤（ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、または公知の他の可溶化剤）、該溶液を安定化する緩衝剤（例えば、クエン酸塩、酢酸塩、およびリン酸塩）、および／または抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム）をさらに含み得る。（例えば、Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．  ６，１４３，７３９を参照。）  適したその他の薬学的担体およびその製剤は“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”  ｂｙ  Ｅ．  Ｗ．  Ｍａｒｔｉｎに記載される。  当該技術において知られるように、本発明の医薬製剤は、粒子（例えば、パーティクルフリー）の許容できるレベルを含みおよび非発熱性（例えば、注射可能な要件（米国薬局方の）を満たす）にも調製され得る。
【００４９】
いくつかの実施形態で、本発明の医薬組成物は、本明細書に記載の一以上の化合物および非経口的投与（例えば、静脈内、筋肉内、皮下）を介した投与に適した薬学的に許容される担体を含む。種々の実施形態で、本発明の医薬組成物は、本明細書中に記載の一以上の化合物および静脈注入もしくはボーラス注入、経口投与、筋肉内注射、座薬もしくは膣座薬、インプラントデバイス（例えば、筋中、腫瘍内）、眼内注射、経粘膜送達、点鼻送達、またはメータードポンプインプラント（ｍｅｔｅｒｅｄ  ｐｕｍｐ  ｉｍｐｌａｎｔ）からなる群から選択された経路を介しての投与に適した薬学的に許容される担体を含む。
【００５０】
ソマトスタチン受容体との複合体
別の側面で、本発明は、受容体（例えば、血管新生に関与する受容体）および本明細書中に記載の結合した化合物間の複合体を提供する。例えば、本発明の複合体は、本明細書に記載の化合物およびソマトスタチン受容体を含む。一つの実施形態で、該複合体は本明細書に記載した化合物とソマトスタチン受容体、例えばソマトスタチン受容体サブタイプ５を含む。一つの実施形態で、該複合体は「化合物１」（下記の）およびソマトスタチン受容体サブタイプ５を含む。
【００５１】
本発明の方法
血管新生を阻害する方法
一面で、本発明は、インビトロまたはインビボで、血管新生の阻害法を提供する。本明細書中で用いられる「血管新生の阻害」とは、新しい血管の形成の阻害、例えば、成長と関与する細胞の増殖、移動、および／もしくは分化、ならびに／または新しい血管（例えば、血管内皮細胞、血管内皮前駆細胞、骨髄細胞、平滑筋細胞）の形成の阻害を指す。血管新生の阻害は本明細書に記載の実施例に記載されるものを含む、当該技術で周知の方法で評価され得る。血管新生の阻害のアッセイの例は、細胞増殖、移動および分化アッセイ、ラット大動脈環アッセイ、ニワトリ絨毛尿膜アッセイ、インビボマタリゲルプラグ（ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｍａｔａｒｉｇｅｌ  ｐｌｕｇ）アッセイ、ならびにその他インプラントアッセイを含む。これらのアッセイは「血管新生アッセイ：  重要な総説」  ［Ａｕｅｒｂａｃｈ，  Ｒ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２００３）  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４９（ｌ）：３２−４０］およびその論文中の引用文献に記載される。
【００５２】
一つの実施形態で、本発明は、血管新生に関わる受容体（例えば、ソマトスタチン受容体（例えば、ソマトスタチン受容体サブタイプ５））を本発明の化合物一以上と接触させ、そこで、一以上の前記化合物を前記受容体と結合して血管新生を阻害することを含む、血管新生を阻害する方法を提供する。本明細書中に用いられる、本発明の化合物の「結合」は、該化合物と該受容体間の特異的結合相互作用（該化合物が該受容体の作用薬または拮抗薬として働くような）を指す。一般的に、該化合物と該受容体間の相互作用は高親和性である。いくつかの実施形態で、本発明の化合物の該ＩＣ５０は、ソマトスタチン5レセプターで、約１０マイクロモーラー、１マイクロモーラー、または０．５マイクロモーラー未満である。本明細書中で用いられる、「ＩＣ５０」は、天然の該受容体リガンドの５０％を解離するのに必要な化合物の濃度を指す。受容体結合はＣｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｅｄ．，  Ｅｎｎａ，  ＳＪ．，  ｅｔ  ａｌ．，  ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．に記載されるような当該技術で周知の多数の技術、ラジオリガンド結合アッセイ、細胞ベースのアッセイ、およびシグナル伝達経路アッセに従い評価され得る。
【００５３】
別の実施形態で、本発明は、血管または血管形成に関わる細胞（例えば、血管内皮細胞、血管内皮前駆細胞、骨髄細胞、平滑筋細胞）を含むサンプルを、インビトロまたはインビボで、本明細書に記載の一以上の化合物と接触させ、そこで、前記血管または細胞を一以上の前記化合物と接触させることが血管新生を阻害することを含む、血管新生を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態で、血管新生は、コントロールサンプル（一以上の該化合物と接触されていない）との比較で、少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または９５％で阻害される。
【００５４】
治療方法
本発明は、一以上の本発明の化合物を血管新生の阻害が治療的に有益である状態の治療を必要とする個体に投与することを含む治療方法を提供する。
【００５５】
一つの実施形態で、本発明は、本明細書中に記載の化合物または互変異性体、エステル、溶媒和物、薬学的に許容されるその塩の一以上の治療有効量と薬学的に許容される担体を含む医薬組成物をその必要がある個体に投与することを含む、該個体の血管新生を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態で、該医薬組成物が投与されない個体と比較して、少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または９５％で阻害される。
【００５６】
いくつかの実施形態で、本発明は、本明細書中に記載の化合物または互変異性体、エステル、溶媒和物、薬学的に許容されるその塩の一以上の治療有効量、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を個体に投与することを含む、個体の腫瘍の増殖を阻害する方法を提供する。ある実施形態で、腫瘍増殖は該医薬組成物が投与されていない個体と比較で、少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または９５％で阻害される。いくつかの実施形態で、併用療法として、一以上の化学療法物質が同時にまたは連続的に投与される。一つの実施形態で、例えば、パクリタキセル、ドセタキセルのタキソイド（ｔａｘｏｉｄ）クラスの抗腫瘍化合物の一以上の化学療法剤が同時または連続的に本明細書中に記載の一以上の化合物とともに投与される。他の実施形態で、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、または白金薬剤（例えばシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）が本明細書中に記載の一以上の化合物と同時または連続的に投与される。一つの実施形態で、該化学療法剤および本明細書に記載の化合物が腫瘍増殖を阻害するため相乗的に作用する。
【００５７】
本明細書中で用いられる「個体」は、脊椎動物、典型的には哺乳類、しばしばヒトを指す。
【００５８】
本明細書中で用いられる「治療有効量」は、望まれる治療上の成果、例えば、血管新生の阻害または腫瘍増殖の減少を与える化合物の量を言う。治療有効量は一以上の用量で投与され得る。本明細書中に記載の化合物の治療有効量は、ときどき約１μｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇであり、ときどき約５０μｇ／ｋｇから約  ２５mg／kgである。
【００５９】
投与は治療される状態に適した任意の経路であり得る。例えば、投与は非経口（例えば静脈（注入またはボーラス注入）、筋肉内、皮下）であり得、または、座薬もしくは膣座薬、インプラント可能なデバイス（例えば、筋肉内または腫瘍内部）、眼内注射、経粘膜、経皮、または点鼻投与、あるいはメータードポンプインプラントを介し得る。
【００６０】
本明細書中に記載の化合物は血管新生の阻害が治療上有益な状態の治療に有用である。例えば、本明細書中に記載の化合物は、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病（その合併症（例えば、血管障害、増殖性糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、腎障害、神経障害および神経障害のあるダウン症候群、ならびにインシュリンまたはグルカゴン放出に関連する他の代謝疾患（例えば、病的肥満または視床下部性もしくは高インシュリン性肥満）を含む肥満）の治療に使用され得る。本明細書中に記載の化合物は、血管新生及び炎症性疾患(炎症性眼疾患(inflammatory eye diseases)、黄斑浮腫(macular edema)、例えば嚢胞状黄斑浮腫(cystoid macular edema)、特発性嚢胞状黄斑浮腫(idiopathic cystoid macular edema)、滲出性年齢関連黄斑変性症(exudative age-related macular denaturation)、脈絡膜血管新生関連疾患(choroidal neovascularization related disorders)および増殖性網膜症の予防または治療のためにも使用され得る。本明細書中に記載の化合物は（腸皮膚（enterocutaneous）および膵皮膚（pancreaticocutaneous）瘻孔、過敏性腸症候群、炎症性疾患（例えば、バセドウ病、炎症性腸疾患、乾癬または関節リウマチ）、多発性嚢胞腎、ダンピング症候群、水様下痢症候群、エイズ関連下痢、化学療法誘発下痢、急性もしくは慢性膵炎、胃腸出血（例えば、食道静脈瘤出血）治療にも使用され得る。本明細書中に記載の化合物は癌および悪性細胞増殖疾患、例えば、胃腸ホルモン分泌腫瘍（例えば、ＧＥＰ腫瘍（例えば、ＶＩＰ産生腫瘍、グルカゴン産生腫瘍、インシュリン産生腫瘍、カルチノイド））、リンパ性悪性腫瘍（例えば、リンパ腫、白血病）、肝細胞癌、大腸癌、腸癌、肝臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、胃癌、膵癌、または消化管癌）の治療にも使用され得る。
【００６１】
キット
本発明は、本発明の方法で使用するキットも提供する。該キットは本明細書中に記載の一以上の化合物を含む。キットは本明細書中に記載の少なくとも１つの本発明の化合物の治療有効用量を含む医薬組成物、および、必要に応じて、説明書（例えば、上記した本発明の方法の使用方法に関して医療提供者に情報を提供する）を含む。説明書は、プリントされた形態もしくは電子媒体（フロッピー（登録商標）ディスク、ＣＤまたはＤＶＤのような）の形態、またはウェブサイト  アドレス（そこで、そのような説明が得られ得る）の形態で提供され得る。いくつかの実施形態で、該キットは本明細書中に記載の化合物を無菌の水性医薬組成物または乾燥粉末（例えば、凍結乾燥された）組成物として含む。
【００６２】
適した包装が提供される。本明細書中に用いられる、「包装」は、（通常システムで使用されおよび個体に投与するのに適した組成物を有限量保持することができる）固形のマトリクスまたは材料を言う。そのような材料はガラスおよびプラスチック（例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリカーボネート）のボトル、バイアル、紙、プラスチック、ならびにプラスチック膜をラミネートしたエンベロープなどを含む。電子線滅菌技術が用いられる場合、該包装は該内容物の滅菌を許容するため十分低密度であるべきである。
【００６３】
キットは、必要に応じて、例えば、医薬組成物を投与する装置（例えば、注射器または静脈内投与の装置）、および／または例えば、投与する乾燥粉末（例えば、凍結乾燥された）組成物を調製するための滅菌した溶液（例えば、希釈剤）をも含み得る。
【実施例】
【００６４】
以下の実施例は、限定はされないが、本発明を説明することを意図する。
【００６５】
実施例１  初期ニワトリ胚漿尿膜（初期ＣＡＭ）を用いた抗血管新生効果のEx ovo測定
「化合物１」は既に発表された方法（Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｅａｒｌｙ  ｃｈｏｒｉｏａｌｌａｎｔｏｉｃ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ａｓｓａｙ  ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｓ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｃａｕｓｅｄ  ｂｙ  ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ，  Ｈａｚｅｌ，  Ｊ  Ｌａｂ  ＣＨｎ  Ｍｅｄ，  ２００３，  １４１，  ２１７−２８）に従い、ex vivoの抗血管新生特性を測定するためにアッセイされた。
【００６６】
静脈直径
静脈直径は血管成長の指標として用いられる。１を超える主要な静脈分枝があった場合、両者の該直径は合算されて総静脈直径を与えた。該コントロールのCＡＭでは、似た直径のよく発達した静脈分枝２つがあった。それに対し、該処置ＣＡＭでは、主要な静脈分枝一つがあった。総血管直径は、コントロールＣＡＭで２３９ピクセルで、処置ＣＡＭでたった１０７ピクセルである。
【００６７】
オクテオトライド（Ｏｃｔｅｏｔｒｉｄｅ）
比較として、オクテオトライドは該初期ＣＡＭアッセイで検証された。オクテオトライド１０nmol用量では、該ＣＡＭの脈管構造に顕著な効果を示さなかった。
【００６８】
一般的結果
「化合物１」が該ＣＡＭに適用された場合、ＣＡＭの成長および脈管構造に、用量依存的な減少があった。ＣＡＭの成長および血管パラメーターへの効果は、ピクセル測定として（表１）および該ビヒクル処置コントロール群のパーセンテージ（図１）としても示された。静脈長は、「化合物１」の全ての用量レベルでピクセルおよびパーセンテージの両者で減少した（５nmolでコントロールの６７％に減少（ｐ＜０．０５））。対照的に、動脈長は大きくは減少されなかった（１nmolで、コントロールの８６％への最大減少）。動脈長および静脈長は組み合わされて総血管長を与えた場合、該５nmolレベルで有意な減少があった（図１；ｐ＜０．０５）。「化合物１」の増加する用量で阻害されたＣＡＭ成長への強い傾向も存在した。それ故、血管長が該ＣＡＭサイズに比較して示された場合、比較血管長は「化合物１」処置で有意に変化されなかった。
【００６９】
静脈長は用量依存的様式でもビヒクルコントロール群の２１５ピクセルから、５nmol群で１５７ピクセルへ（ｐ＝０．０５７）減少された。これは、コントロールに比べ５nmol群で、静脈直径に約２５％減少を示す。
【００７０】
該ビヒクルコントロールで、該血管はよく発達しおよび正常に組織化された。「化合物１」１nmolで処理後、該ＣＡＭのいくつかの歪みがあった、しかし該血管はそれでも適度によく発達された。しかしながら、「化合物１」５nmolで処理したＣＡＭで、弱った主要な静脈分枝一つおよびさらに数の少ない血管があった。さらに高拡大画像で、該血管間の該無血管性領域が明白であった、および該主要な血管分枝は該コントロールＣＡＭと比べて比較的細い。
【００７１】
【化１１】
2007532489.tif 000012
【００７２】
【表１】
2007532489.tif 000013
【００７３】
実施例２  ラットへの「化合物１」の静脈内投与および経口投与後のインビボ薬物動態学的評価
実験条件
―「化合物１」（２ｍｇ／Ｋｇ）を５分以上かけて静脈注入でラット２匹に投与し、および、その後２４時間までの間、動脈血液を採取した。
―「化合物１」（２５  ｍｇ／Ｋｇ  、ＨＰＭＣ  懸濁液として）を、口からの胃管栄養法を使ってラット２匹に経口投与し、その後２４時間までの間、動脈血液を採取した。
―「化合物１」の血漿中濃度はＭＳで測定された（ＬＯＱ＜０．０１μＭ）。
計算式：
【００７４】
【数１】
2007532489.tif 000014
【００７５】
ＣＬｔｏｔａｌ＝  静脈内投与後の総血漿クリアランス。
Ｖｄβ＝静脈内投与後の排泄相中における分布容量（ｖｏｌｕｍｅ  ｏｆ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）。
ＢＡ＝経口生物学的利用率。
ＡＵＣＩＶ＝静脈内投与後０時間から無限大までの血漿中濃度曲線下面積対時間プロフィール。
ＡＵＣｏｒａｌ＝経口投与後０時間から無限大までの血中濃度曲線下面積対時間プロフィール。
β＝静脈内投与後の最終排泄速度定数。
【００７６】
要約
静脈内に１用量投与後、「化合物１」の排泄半減期は約４．６時間であった。該クリアランスおよび分布容量値は、それぞれ８．２０ｍＬ／ｍｉｎ／Ｋｇ  および  ３．３０  Ｌ／Ｋｇであった。経口投与後の「化合物１」の生物学的利用率は約５．２％であった。これは０から４８０分のＡＵＣに基づく。
【００７７】
【表２】
2007532489.tif 000015
【００７８】
ａ        総血漿クリアランス
ｂ        ＡＵＣ０−４８０を用いて計算された経口ＢＡ
ｎ．ｄ．  測定していない
【００７９】
実施例３  ヒトＰＣ−３前立腺癌のヌードマウスモデルにおける「化合物１」のインビボ有効性評価
最初の最大耐用量（ＭＴＤ）試験はＰＣ−３ヒト前立腺癌モデルにおける、適切な静脈内投与計画を決めるために、オスヌードマウスで行われた。２８日間０  から  ５０  ｍｇ／Ｋｇの投与量の範囲（ｑｄｘ２８）で検討された。マウスは、ビヒクルコントロールを含む群（群あたり５匹の動物）に無作為に分けられた。動物は１日目から始めて週に２度体重を測定され、および、薬剤による副作用または毒性を毎日観察された。ＭＴＤ試験は、ＰＣ−３ヒト前立腺癌の異種移植モデルで、２０  ｍｇ／ｋｇと３５  ｍｇ／ｋｇを一日１回２８日間静脈内投与する選択を決定した。
【００８０】
５から６週齢で体重が約２５ｇのオスヌードマウス（ｎｕ／ｎｕ）は、トロカールにより、宿主マウスの皮下で増殖する腫瘍から採取したＰＣ−３ヒト前立腺癌の断片を皮下に移植された。ＰＣ−３は６２歳の白人男性から樹立された転移性のヒト前立腺由来腺癌細胞株である。腫瘍の大きさが約３６ｍｍ３になった時点で、動物は、処理およびコントロール群（それぞれ群に１０匹のマウスで）の組に分けられた。マウスそれぞれは標識を付され、および該実験全体を通して個別に追跡された。
【００８１】
「化合物１」は生理食塩水ビヒクル中、一日目から静脈内投与された。ビヒクルコントロール群の動物は、生理食塩水を静脈内投与された。２つの処置群があり、一方は「化合物１」２０ｍｇ／ｋｇを静脈内に受け、および該第２の群は「化合物１」３５ｍｇ／ｍｌを静脈内に受けた。これら３つの群は、２９日間毎日処置された。４つ目のポジティブコントロールの動物群は、標準的な化学療法剤であるタキソテール（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））を実験の１，３および５日目に与えられた。
【００８２】
マウスは週２回体重測定されおよび腫瘍測定はノギスを用いて週２回行われた。測定の集積は一日目から開始した。腫瘍測定は、標準式（Ｗ２  ｘ  Ｌ）  ｘ  ０．５２を使って腫瘍体積（ｍｍ３）に変換された。
【００８３】
該処置期間終了時に、該マウスは体重測定されおよび犠牲にされた。それぞれの腫瘍は切除されおよび重さを測定され、ならびに、実測体積平均（ｍｍ３）と共に群ごとの実測腫瘍平均重量（ｍｇ）が計算された。一日目の腫瘍体積より小さな体積の腫瘍を持つマウスは、部分的腫瘍縮小をもつものと分類された。腫瘍縮小の平均値は式［１−（実測した平均腫瘍重量最終／平均腫瘍重量１日目）ｘ１００％］を使って決定された。
【００８４】
腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）は、それぞれの群（腫瘍減少が見られなかった処置動物を含む）で、式［１−（実測した平均腫瘍重量最終（処置）−平均腫瘍重量（１日目）（処置））／（実測した平均腫瘍重量（最終）（ビヒクルコントロール）−平均腫瘍重量（１日目）（ビヒクルコントロール））ｘ１００％］を使って計算された。
【００８５】
結果
これらの実験中、「化合物１」は検証された用量の両方で、３４％のＴＧＩであることが分かった。
【００８６】
実施例４  ヒト肝細胞ミクロソーム中の分解半減期のインビトロ測定
一般的な実験プロトコール
−「化合物１」（５０％アセトニトリル中）を、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液中での該化合物の溶解度の限界未満の最終濃度に到達してミクロソームインキュベーション混合液に（１：５０希釈で）加えられた。
―該ミクロソームインキュベーション中のＡＣＮの最終濃度は１％であった。
―サンプルは３７℃のウォーターバスでインキュベートされ、ならびに
―２時間以上にわたって、４５μｌのありコートを取り、ACNでクエンチされ、３０分氷上に置きタンパク質を沈殿させて、Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｕｌｔｉｍａ  Ｐｔ、ＬＣＴまたはＱ−Ｔｏｆ  装置いずれかを使った  ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって測定された。
【００８７】
結果
【００８８】
【表３】
2007532489.tif 000016
【００８９】
実施例５  ＡｃｔｉｖｅＴｏｘ(登録商標)測定セットを用いたインビトロ毒性測定
化合物は１０および１００μＭの濃度で４回測定し、独立して８回の試験で解析された。化合物はＬＤＨ放出、増殖の阻害、ＡＴＰ含有量、カスパーゼ３／７の活性化により毒性を測定された。化合物はｃｙｐｌＡおよびＰ−糖タンパク質阻害の誘導について測定された。化合物は、プレグナン受容体（ＰＸＲ）またはグルコルチコード（ｇｌｕｃｏｒｔｉｃｏｒｄ）受容体の活性化を好む状況下でｃｙｐ３Ａの誘導についても測定された。適切なポジティブおよびネガティブコントロールがどちら場合にも含まれた。「化合物１」はＡｃｔｉｖｅＴｏｘ(登録商標)セットの上記測定で統計学的な効果を示さなかった。
【００９０】
実施例６  化合物毒性の指標としてのインビトロ細胞増殖測定
単純な細胞増殖アッセイが、「化合物１」の細胞毒性をインビトロで測定するのに使用された。選択された細胞株は、それに特有の条件に従って培養された。それぞれの細胞株に最適な細胞密度が決められた。全ての化合物は一つの濃度に対し３回検証された。細胞生存率はプロメガ株式会社（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６(登録商標)  ＡＱｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ試薬を用いて測定された。
【００９１】
培養細胞に検証化合物を加え、および一定時間細胞をインキュベートすることでアッセイは行われた。インキュベート期間後残っている生細胞数は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６(登録商標)  ＡＱｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ試薬少量を直接培養ウエルに加え、１−４時間インキュベートし、そして９６穴プレートリーダーで４９０ｎｍの吸光度を記録することにより測定される。
【００９２】
測定のコントロールは、未処理細胞、細胞のないウエル、および細胞毒性のある既知薬剤で処理した細胞を含む。データは細胞増殖の％阻害で示される。「化合物１」は１００  μＭ  で、３Ｔ３、ＭＣＦ  ７、またはＪｕｒｋａｔ細胞株に阻害効果を示さなかった。
【００９３】
実施例７  Ｃａｃｏ−２細胞の単層通過輸送の測定による「化合物１」のインビトロ吸収測定
Ｃａｃｏ−２アッセイは、次の引用文献［Ｃａｃｏ−２  Ｍｏｎｏｌａｙｅｒｓ  ｉｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎｓ  ｏｆＤｒｕｇ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ，  Ａｒｔｕｒｓｓｏｎ  Ｐ，  Ｐａｌｍ  Ｋ，  Ｌｕｔｈｍａｎ  Ｋ．，  Ａｄｖ．  ＤｒｕｇＤｅｌｉｖ．  Ｒｅｖ．，  ２００１，  ４６，  ２１  −Ａ３］に記載された手順に従って行われた。「化合物１」は、１．０４ｘ１０−６ｃｍ／ｓｅｃのＰａｐｐをもつことが（８．１３  ｘ  １０-７  ｃｍ／ｓｅｃのマンニトールに比較して）示された。
【００９４】
実施例８  溶解度データ
【００９５】
【表４】
2007532489.tif 000017
【００９６】
＊−測定していない
ａ−オーバーナイト
ｂ−３日目
【００９７】
実施例９  ソマトスタチンサブタイプＳＳＴＲ−１からＳＳＴＲ−５までに対する化合物のインビトロスクリーニング
一般法
所望のクローン化受容体例えばクローン化ヒトソマトスタチン受容体サブタイプ５、ＳＳＴＲ５を含む受容体膜調製物および放射能標識されたリガンド（例えば３−［１２５Ｉ］ヨード化チロシル１１ソマトスタチン−１４）は測定に必要な濃度で、選択された受容体−リガンドの組み合わせに関与する特有のパラメーター（例えば、受容体Ｂｍａｘ、リガンドＫｄおよび該実験条件を最適化するのに必要なその他の任意のパラメーターを含む）に従って希釈された。該参照リガンドへの競合活性を測定した場合、「化合物１」は膜懸濁液および該放射能標識された参照リガンド（非特異的結合の測定のために、該受容体への標識されていないリガンド過剰量とともにまたはそれなしに）とを混和し、内部標準操作手順により要求される該温度でインキュベートされた。インキュベートに続き、該結合反応は氷冷された洗浄液を加えることにより停止され、適切なフィルター（それは、その後でカウントされる）上で濾過された。データ解析とカーブフィッティングはＸＬｆｉｔ  （ＩＤＢＳ）で行われた。
【００９８】
化合物の調製
検証化合物の１０ｍＭ溶液（１００％ＤＭＳＯ中）が調製された。〜１６０μｌがそれぞれの希釈に使われた（２０  μｌ／ウエル、３回）
Ａ  １．２５ｍＭアッセイストックは、１０  ｍＭ溶液の１：８希釈を作ることで調製された。１０  ｍＭ溶液３０μＬにミリ−Ｑ  水２１０  μＬを加えた。ミリ−Ｑ水中で１：５希釈系列がそれから調製された。
【００９９】
【数２】
2007532489.tif 000018
【０１００】
アッセイは該１：５希釈系列（２５０μＭ  ，５０μＭ，  10μＭ，  ２ｍＭ，  ０．４μＭ，  ０．０８μＭ，  ０．０１６μＭ，  ０．００３２  μＭ，  など（ＳＳＴ４アッセイのため）および１２５μＭ，  10μＭ，  ２μＭ，  ｌμＭ，  ０．５．μＭ，など（ＳＳＴ５アッセイのため））内のそれぞれの濃度で３回行われた。
【０１０１】
SST5受容体のためのフィルタープレートアッセイ
ヒトＳＳＴ５ソマトスタチン受容体はＨＥＫ−２９３  ＥＢＮＡ細胞にトランスフェクトされた。膜は測定用緩衝液（５０  ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，  １  ｍＭ  ＥＧＴＡ，  ５  ｍＭ  ＭｇＣｌ２，  １０％スクロース，  ｐＨ  ７．５）に懸濁された。該受容体濃度（Ｂｍａｘ）は０．５７  ｐｍｏｌ／ｍｇ蛋白質で、［１２５Ｉ］ＳＳＴ−１４結合のＫｄ０．３１  ｎＭ、バイアルあたり（（４００  マイクロアッセイ／バイアル）容量０．４ｍｌ、タンパク濃度１．０３  ｍｇ／ｍｌであった。
【０１０２】
凍結した受容体調製物を速やかに解凍後、受容体は結合用緩衝液に希釈され、ホモジナイズされ、氷上に置かれた。
１．０．５％ＰＥＩで４℃、約２時間プレコーティングされた多検体用ガラス繊維プレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，  Ｃａｔ  Ｎｏ  ＭＡＦＣＮＯＢ１０）を使用する。使用前に、２００μｌ／ウエルの測定用緩衝液を加え、多検体用分離システム（Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ）を使って濾過する。
２．５．５  μｇの膜（１：４０希釈のものを４０μｌ）、緩衝液、および［１２５Ｉ］ＳＳＴ−１４  （４  ｎＭ，  〜８００００  ｃｐｍ，  ２０００  Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を総容量２００μｌ  中で、  ６０分間、２５℃でインキュベートする。ＳＳＴ−１４  （天然のリガンドＳＳＴ−２８の切断型のもの）  （Ａｕｓｐｅｐ，  Ｃａｔ  Ｎｏ  ２０７６）およびＳＳＴ−２８（Ａｕｓｐｅｐ，  Ｃａｔ  Ｎｏ  １６３８）のＩＣ５０を計算する。化合物の（１：５）希釈系列を調製し、上記したように、そしてＳＳＴ−１４をウエルに加えるのに替えて、化合物２０μｌ  を加える（表１）。
３．５ｘ０．２ｍｌの氷冷した測定用緩衝液で、多検体用分離システムを使って濾過する。
４．排出口下面のプラスチックを取除き、そして、プレートをオーブンで４０℃１時間乾燥する。
５．該プレートの底にテープを貼る。
６．５０  μｌ／ウエルのシンチレーション溶液（Ｓｕｐｅｒｍｉｘ，  Ｗａｌｌａｃ，  Ｃａｔ  Ｎｏ  １２００−４３９）を加える。
７．蓋をしてＢＪＥＴ（プログラム２）で計測する。
【０１０３】
【表５】
2007532489.tif 000019
【０１０４】
一次スクリーニング試験において、化合物は、特定の濃度に対し、２回測定された。ＩＣ５０値の測定が必要とされる場合、該化合物の１０濃度が２回測定された（該濃度範囲は、予想されるＩＣ５０値の上下、数ログユニットでカバーされるように）。
【０１０５】
膜は、放射標識リガンドだけおよび検証化合物のないブランクに対して検証化合物および放射標識リガンド（ＳＳＴ−１４）と接触された。該ブランクに比較し、該試験サンプルにおいて解離された放射標識リガンドのパーセンテージは、検証化合物それぞれの２濃度で、結合阻害として、以下の表６に示される。
【０１０６】
【化１２】
2007532489.tif 000020
【０１０７】
【表６−１】
2007532489.tif 000021
【０１０８】
【表６−２】
2007532489.tif 000022
【０１０９】
【表６−３】
2007532489.tif 000023
【０１１０】
【表６−４】
2007532489.tif 000024
【０１１１】
【表６−５】
2007532489.tif 000025
【０１１２】
【表６−６】
2007532489.tif 000026
【０１１３】
ここで、足場タイプＡはＤ−ｇｌｕｃｏ立体配置（上記）で、タイプＢはＤ−Ａｌｌｏの立体配置（上記）である。Ｘは硫黄（Ｓ）、酸素（Ｏ）またはアミド官能基（Ｎ）（そこで、該窒素は該炭水化物環の該アノマー位に結合される）のいずれかであり得る。
【０１１４】
Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４の該置換基は以下のように記載される：Ｍｅはメチル（ＣＨ３）；ＭｅＰｈはベンジル；ＭｅＰｈ４Ｃｌはｐ−クロロベンジル；ＭｅＰｈ４Ｐｈはｐ−フェニルベンジル；Ｍｅ２Ｎａｐはベータ−ナフチルメチル；ＭｅＰｈ３ＯＨはｍ−ヒドロキシベンジル；ＭｅＰｈ３Ｎはｍ−アミノベンジル；ＥｔＰｈはフェネチルまたはエチルフェニル。
【０１１５】
Ｒ２の該置換基は以下のように記載される：ＭｅＮはメチルアミノ−ＣＨ２−ＮＨ２；ＥｔＮはエチルアミノ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２；ＰｒＮはｎ−プロピルアミノ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２；ＭｅＧはメチルグアニジニウム−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２；ＥｔＧはエチルグアニジニウム−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２；ＰｒＧはプロピルグアニジニウム−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２；
３−ＰｉｐＧは、
【０１１６】
【化１３】
2007532489.tif 000027
【０１１７】
４−PipGは、
【０１１８】
【化１４】
2007532489.tif 000028
【０１１９】
２THPIは、
【０１２０】
【化１５】
2007532489.tif 000029
【０１２１】
である。
【０１２２】
【表７】
2007532489.tif 000030
【０１２３】
ＩＣ５０は競合放射標識リガンドの５０％を解離するのに必要とされる化合物の濃度を示す。
【０１２４】
選択性（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ）は標準化ＩＣ５０：つまり、化合物の最低のＩＣ５０の値を持つ化合物の値が１の値をアサインされ、そして、その他のＩＣ５０はその数の何倍かである。
ＳＳＴ−２８は天然のリガンドで、この実験のポジティブコントロールである。
【０１２５】
【表８】
2007532489.tif 000031
【０１２６】
ＫｉはｎＭ濃度で示される。Ｋｉが測定され得なかった場合、対応するＩＣ５０（ナノモーラー濃度で）は括弧内に示される。ＫｉはＡ．  Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ  著“Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  において記載されるミカエリスーメンテン式で計算される。
「モデル無し」は、その曲線の勾配が妥当なＫｉ値が抽出され得ないようなことを意味する。
【０１２７】
実施例１０  血管内皮細胞増殖測定
【０１２８】
【化１６】
2007532489.tif 000032
【０１２９】
【化１７】
2007532489.tif 000033
【０１３０】
ヒト臍帯静脈血管内皮細胞（ＨＵＶＥＣ  Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ社から）はＥＧＭ−２培地中、１０００細胞／ウエルで96ウェルプレートに撒かれた。細胞は５％ＣＯ２、３７℃でオーバーナイトで培養された。所望の濃度の化合物を含む新しいＥＧＭ−２培地がウエルに加えられ、細胞はさらに４８時間培養された。製造元の手順書に従って、ＭＴＳ比色分析測定（Ｐｒｏｍｅｇａ）が４８時間後に行われ、細胞増殖を測定した。結果はパーセンテージで示される。
【０１３１】
【表９】
2007532489.tif 000034
【０１３２】
実施例１１  ヒトＭＶ５２２非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）腫瘍のヌードマウスモデル中の「化合物１」のインビボ有効性評価
最初の最大耐用量（ＭＴＤ）試験は、ＭＶ５２２ヒトＮＳＣＬＣ腫瘍モデルのための適切な静脈内投与計画を決めるために、オスヌードマウスにおいて行われた。２８日間０  から  ５０  ｍｇ／Ｋｇ間の投与量の範囲（ｑｄｘ２８）が試験された。マウスは、ビヒクルコントロールを含む群あたり５匹の動物の群に無作為に分けられた。動物は１日目から始めて週に２度体重を測定され、そして、薬剤による副作用または毒性を毎日観察された。ＭＴＤ試験は、ＭＶ５２２ヒトＮＳＣＬＣ癌の異種移植モデルで、２０  ｍｇ／ｋｇ  と３５  ｍｇ／ｋｇを一日１回２８日間静脈内投与する該選択を決定した。
【０１３３】
５から６週齢で体重が約２0ｇのオスヌードマウス（ｎｕ／ｎｕ）は、トロカールにより、宿主マウスの皮下で増殖する腫瘍から採取したＭＶ５２２ヒト腫瘍の断片を皮下に移植された。ＭＶ−５２２は転移性のヒト肺腺癌の細胞株である。腫瘍の大きさが約７２ｍｇになった時点で、動物は、処理およびコントロール群（それぞれ群に１０匹のマウスで）の組に分けられた。マウスそれぞれは標識を付され、および該実験全体を通して個別に追跡された。
【０１３４】
「化合物１」は生理食塩水のビヒクルで一日目から静脈内投与された。ビヒクルコントロール群動物は生理食塩水を静脈内投与された。該ビヒクルコントロールを含む処置群９つがあった。群１動物はｑｄｘ２８で生理食塩水を静脈内に受けた。；群２はｑｄｘ２８で２０ｍｇ／ｋｇの「化合物１」を静脈内に受けた。；群３はｑｄｘ２８で３５ｍｇ／ｋｇの「化合物１」を静脈内に受けた。；  群４はｑｄｘ５で８ｍｇ／ｋｇのパクリタキセルを静脈内に受けた。；  群５はｑｄｘ５で１６ｍｇ／ｋｇのパクリタキセルを腹腔内に受けた。；  群６はｑｄｘ２８で２０ｍｇ／ｋｇの「化合物１」を静脈内におよび８  ｍｇ／ｋｇのパクリタキセルを腹腔内に受けた。；  群７はｑｄｘ２８で２０  ｍｇ／ｋｇの「化合物１」を静脈内におよびｑｄｘ５で１６  ｍｇ／ｋｇのパクリタキセルを腹腔内に受けた。；  群８はｑｄｘ２８で３５  ｍｇ／ｋｇの「化合物１」を静脈内におよびｑｄｘ５で８ｍｇ／ｋｇのパクリタキセルを腹腔内に受けた。；  群９はｑｄｘ２８で３５ｍｇ／ｋｇの「化合物１」を静脈内におよびｑｄｘ５で１６ｍｇ／ｋｇのパクリタキセルを腹腔内に受けた。；
【０１３５】
マウスは週２回体重測定され、そして、腫瘍測定はノギスを用いて週２回行われた。測定の集積は一日目から開始した。腫瘍測定は、標準式［（Ｗ２  ｘ  Ｌ）／２］を使って腫瘍体積（ｍｍ３）に変換された。
【０１３６】
該処置期間終了時に、マウスは体重測定されおよび犠牲にされた。それぞれの腫瘍は切除されおよび重さを測定され、ならびに、実測体積平均（ｍｍ３）と共に群ごとの実測平均腫瘍重量（ｍｇ）が計算された。一日目の腫瘍体積より小さな体積の腫瘍を持つマウスは、部分的腫瘍縮小をもつものと分類された。腫瘍縮小の平均値は式［１−（実測した平均腫瘍重量最終／平均腫瘍重量１日目）ｘ１００％］を使って決定された。
【０１３７】
腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）は、それぞれの群（腫瘍減少が見られなかった処置動物を含む）で、式［１−（実測した平均腫瘍重量最終（処置）−平均腫瘍重量（１日目）（処置））／（実測した平均腫瘍重量（最終）（ビヒクルコントロール）−平均腫瘍重量（１日目）（ビヒクルコントロール））ｘ１００％］を使って計算された。
【０１３８】
結果
これらの実験において、ＴＧＩが群５（４２．１％）、群７（５６．９％）、および群９（７５．１％）と分かった。
【０１３９】
実施例１２  チューブ形成測定
ＨＵＶＥＣ  （Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ）はＥＧＭ−２培地（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ）中、９６穴プレートに、ウエルあたり２．５  から  ３  ｘ  １０４  細胞で撒かれた。継体数６未満の細胞が全ての実験において使用された。ウエルは、マトリゲル（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を含む５０μＬの成長因子プレコーティングされた。ＨＵＶＥＣは２２時間、５％ＣＯ２中、３７℃でインキュベーションによりチューブを形成させた。測定ウエルに化合物は所望の濃度で加えられた。４倍倍率でのウエルの写真画像は、該チューブの大きさ、チューブの長さ、および接合の数を、画像解析ソフトウエアを使って測定するために使用された。このデータは、マトリゲルチューブ形成が、検証化合物の存在下で、阻害されたかどうかを決定するために、そして、いくつかの事例において、チューブ形成の５０％阻害が起こる化合物の濃度（ＥＣ５０）を計算するために、使用された。
【０１４０】
【表１０】
2007532489.tif 000035
【０１４１】
【表１１】
2007532489.tif 000036
【０１４２】
実施例１３  「化合物１」の調製
「化合物１」の該調製に使用され得る方法は、アルケミアの特許出願ＰＣＴ  ＡＵ０３／０１００８  （ＷＯ  ２００４／０１４９２９）（それは、本出願への参考として本明細書に取り込まれる）において記載されている。
【０１４３】
「化合物１」の調製は下記スキーム１においても記載される。ここで、典型的な実験において、Ｄ−ＧＩｕＮＡｃ  （１１５，１５ｇ）は２−フェニルエタノールに懸濁され、１２０℃で加熱された。塩化アセチル（３．７ｍｌ）が加えられ、該混合液は約３時間還流した。その反応混合液は室温に冷却され、エーテル（２Ｌ）中へ注がれ、沈殿物Ａ１４６ｇ  （８６％）を得た。アセトニトリル（５７４ｍＬ）中のＡ（１４２．９９ｇ）はｐ−メトキシベンズアルデヒド  ジメチルアセタール  （１１２ｍＬ）  およびＮ−カンファースルフォン酸  （２．２６ｇ）と、６０℃、５時間処理された。その混合液は室温に冷却され、Ｅｔ３Ｎ  （〜８ｍＬ）で処理され、そして、蒸発乾固されて褐色の固形物を得た。該固形物は石油で粉末化されて黄褐色の固形物となり、そして、濾過されてＢ（２１１ｇ）を得た。Ｂ（２０３．２６ｇ）はジエチレングリコールメチルエーテル（８００ｍｌ）およびＫＯＨ（２５７ｇ）の溶液で処理され、１２０℃５時間加熱され、冷却され、そして水（４Ｌ）中に注がれ、そしてクロロホルム（４Ｌと２Ｌ）で抽出された。 組み合わされた有機物はブライン（２Ｌ）で洗浄され該有機物は蒸発乾固した。該残渣は水（４Ｌ）と撹拌され、濾過され、水（５００ｍｌ）で洗浄された。該固形生成物は高減圧下で乾燥され、乾燥するまでトルエンと共沸しＣ（１８９ｇ）を得た。ＭｅＯＨ
（５６０ｍｌ）中のＣ（８９．５ｇ）はＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（１．３２ｇ）を水（２ｍｌ）に溶かした溶液と撹拌しながら処理された。トリフリックアジドが加えられ、該混合溶液は室温で４時間撹拌された。その反応はｎ−ブチルアミン（１５ｍｌ）でクエンチされ、セライトパッドを使って濾過され、蒸発された。該残渣は、ＥｔＯＨ／水（５：１）に溶解され、０℃に冷却された。その生成物は濾過され、洗浄され、乾燥されてＤ（１４１．４ｇ）を得た。乾燥ＤＭＦ（１００ｍｌ）中に６０％ＮａＨ（８．４２ｇ；  ０．２１ｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、３０分以上かけて、乾燥ＤＭＦ（１００ｍｌ）中のＤ（５９．６７ｇ）の溶液を加え、そしてさらに３０分０℃で撹拌された。乾燥ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の２−（ブロモエチル）ナフタレン（３７．０９ｇ）は、３０分以上かけて滴下され、そしてさらに１時間撹拌された。その反応はさらなる水素発生がなくなるまで、メタノール（１０ｍｌ）でクエンチされ、その混合溶液は高減圧下で蒸発乾固した。Ｈｅ粗残渣はＤＣＭ（１０００ｍｌ）に溶解され、水（５００ｍｌ）、１０％ＨＣｌ（５００ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３（５００ｍｌ）およびブラインで洗浄された。その有機層は蒸発され、トルエンと共沸され、暗黄色の固形物を得た。その残渣は酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３００ｍｌ）に溶解され、石油エーテル（４Ｌ）で沈殿されて、Ｅ（４０．３％）を得た。
【０１４４】
０−５℃のＤＣＭ（３５０ｍｌ）中のＥ（３４．６ｇ）の溶液に、ＴＨＦ（９１．５３ｇ；  ９１．５３ｍｍｏｌ，  １．５ｅｑ）中の１Ｍ ＢＨ３を３０分以上かけて加えられた。さらに１５分撹拌後、Ｂｕ２ＢＯＴｆ  （６．１０ｍＬ；  ６．１ｍｍｏｌ；  0．1ｅｑ）がゆっくりと、該混合溶液に加えられた。氷浴は取り除かれ、その反応溶液は室温で２時間撹拌した。該反応溶液はＭｅＯＨおよびＤＣＭ（１５００ｍＬ）でのその希釈物をゆっくりと加えることによりクエンチされた。その有機混合溶液は飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥され、蒸発されてガラス状の固形物を得た。その粗生成物はＴｏＩ：ＥｔＯＡｃ溶出ミックス（ｅｌｕａｎｔ  ｍｉｘｅｓ）でシリカからクロマトグラフされて、Ｆ（２３．３ｇ）を得た。  
【０１４５】
Ｆ（２０ｇ；  ３５．１５ｍｍｏｌ）は乾燥ＤＭＦ（５５ｍｌ）中に溶解し、氷浴で冷却し（０−５℃）、ＮａＨ（２．０ｅｑ）で処理した。ヨウ化メチル（３．３２ｍＬ）は滴下され、室温で４時間撹拌された。その反応はメタノールでクエンチし、ＤＣＭ（２Ｌ）で希釈し、水（１Ｌ）で洗浄した。そのウオッシュバック水相はＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出された。そして、組み合わされた有機溶液は、乾燥（ＭｇＳＯ４）され、蒸発されて、Ｇ（１９．６ｇ）を得た。
【０１４６】
ＤＭＦ（５４．６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５５ｍｌ）の混合溶液中のＧ（２３．４ｇ）は、ＮＨ４Ｃｌ（１０．７３ｇ）の溶液で処理され、活性化された亜鉛末（１３．１ｇ）で処理され、室温で１時間撹拌された。その混合溶液はＤＣＭ（２Ｌ）で希釈され、セライトパッドを通して濾過された。そのＤＣＭ層は飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１Ｌ）で洗浄され、ＭｇＳＯ４で乾燥され、蒸発されて、Ｈ（２０．７ｇ）を得た。乾燥ＤＭＦ中の４−Ｂｏｃ−ＮＨ−酪酸  （１１．９７４ｇ）の溶液にＨＢＴＵ  （２１．４６５ｇ）  およびＤＩＰＥＡ  （８．７８３ｇ）を加えて室温で撹拌した。得られた溶液は室温で２０分撹拌され、そしてＤＭＦ（２００ｍｌ）中のＨ（２５．２４ｇ）の溶液に加えられた。その反応溶液は室温で１時間撹拌され、１Ｎ  ＮａＯＨ（４０ｍｌ）でクエンチされた。その反応溶液はＤＣＭ（２Ｌ）で希釈され、０．５Ｎ  ＮａＯＨ  （８００ｍＬ）で洗浄された。その有機層は乾燥（ＭｇＳＯ４）され、蒸発乾固されて、Ｉ（３０．８ｇ）を得た。
【０１４７】
乾燥ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のＩ（１５ｇ）はＥｔ３ＳｉＨ（２０ｍＬ）で、  そしてＴＦＡ（２５ｍＬ）で処理されて、室温で２時間撹拌された。その反応溶液は蒸発乾固（２５℃の水浴で）され、その残渣はＤＣＭ  （５００ｍＬ）に取り、２５％ＮＨ４ＯＨ溶液（９０ｍＬ）で塩基性化して、再び蒸発乾固された。その残渣はＤＣＭ  （５００ｍＬ）に溶解され、水（２００ｍｌ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄された。有機層はブライン（１００ｍｌ）で洗浄され、ＭｇＳＯ４で乾燥され、蒸発されて、Ｊ（８．１ｇ）を得た。
【０１４８】
実施例１４  化合物２−１７９の調製
化合物２から１７９の調製に適した方法は、アルケミアの特許出願ＰＣＴ  ＡＵ０３／０１００８  （ＷＯ  ２００４／０１４９２９）に記載される（本出願への参考として本明細書中に取り込まれる）。これらの測定に使用された該物質は（ＰＣＴ  ＡＵ０３／０１００８に記載された）固相法により調製された。
【０１４９】
【表１２】
2007532489.tif 000037
【０１５０】
【表１３】
2007532489.tif 000038
【０１５１】
本明細書と特許請求の範囲（存在すれば）を通して、特に文脈が違うように要求する場合以外、用語「含む」“ｃｏｍｐｒｉｓｅ”，  または派生語  「含む」“ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ”  もしくは「含む」  “ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ”は、記述された整数又は整数のグループの包含を適用されるが、他の任意の整数または整数の群を除外しないように適用すると理解され得る。
【０１５２】
本明細書と特許請求の範囲（存在すれば）を通して、特に文脈が違うように要求する場合以外、用語「実質的」“ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ”  または「約」  “ａｂｏｕｔ”は、その用語により適用される範囲の値に限定されないと理解され得る。
前述の本発明は、理解の明瞭の目的のため、図示や実施例の方法によりかなり詳細に記載されているが、当業者にとって、本発明の精神や範囲を逸脱することなしに、種々の変化や改変が実施され得ることは明白であろう。従って、本記載が本発明の範囲を限定するように解釈されるべきではない。
【０１５３】
本明細書中で引用された出版物、特許および特許出願の任意は、出版物、特許または特許出願のそれぞれ一つが、参考文献により取り込まれると具体的におよび個々に意味されるように、本明細書により、全ての目的のため、同程度に、その全体において参考として取り込まれる。
【図面の簡単な説明】
【０１５４】
【図１】初期ＣＡＭアッセイ中、ビヒクルコントロールのパーセンテージとしての、血管パラメーターに対する「化合物１」の効果
【図２】図２：ラットに静脈内投与（２ｍｇ／ｋｇ）  および経口投与  （２５  ｍｇ／ｋｇ）後の、投与量で標準化された「化合物１」の血漿中濃度。
【図１】
2007532489.tif 000069
【図２】
2007532489.tif 000070
【国際調査報告】
2007532489.tif 000071
2007532489.tif 000072