(57)【要約】  本発明は、カスパーゼインヒビターおよび／または一般式Ｒ-Lys-Ｘの化合物を含む薬学的組成物、該カスパーゼインヒビターおよび／または該一般式Ｒ-Lys-Ｘの化合物を用いる医療製品をコーティングするための方法、および該カスパーゼインヒビターおよび／または該一般式Ｒ-Lys-Ｘの化合物でコーティングした医療製品に関し、該コーティングは再狭窄を阻害する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
カスパーゼインヒビターおよび／または式Ｒ-Lys-Ｘの化合物と、薬学的に受容可能なキャリア、ポリマーマトリクス、溶媒および／または希釈剤の少なくとも１種とを含む、薬学的組成物。
【請求項２】
前記カスパーゼインヒビターが、ベンジルオキシカルボニル-Val-Ala-Asp-フルオロメチルケトン、Ile-Glu-Thr-Asp-フルオロメチルケトン、t-ブトキシカルボニル-Asp（ＯＣＨ３）-ＣＨ２Ｆ、ｂｏｃ-アスパルチル（ＯＭｅ）-フルオロメチルケトン（ＢＡＦ）およびＢＯＣ-Asp-ＦＭＫ（ＢＤ）、ＢＤ-ｆｍｋ、Ｚ-ＦＡ-ｆｍｋ、ｚ-ＶＡＤ、ｚ-Val-Ala-Asp-フルオロメチルケトン（ｚ-ＶＡＤ-ｆｍｋ）、ＩＡＰ、ベンジルオキシカルボニル-Val-Ala-Asp（ＯＣＨ３）-ＣＨ２-フルオロメチルケトン、ベンジルオキシカルボニル-Ile-Glu（ＯＣＨ３）-Thr-Asp（ＯＣＨ３）-ＣＨ２-フルオロメチルケトン、Ｚ-ＡＡＤ-ｆｍｋ、ＤＥＶＤ、Ａｃ-ＤＥＶＤ-ＣＨＯ、Ｚ-Asp-ＣＨ２-ＤＣＢ、アセチル-Asp-Glu-Val-Asp-フルオロメチルケトン（Ａｃ-ＤＥＶＤ-ＦＭＫ）、ＹＶＡＤ、アセチル-Tyr-Val-Ala-Asp-クロロメチルケトン（Ａｃ-ＹＶＡＤ-ＣＭＫ）、ｚ-ＤＥＶＤ-ｆｍｋ、ベンジルオキシカルボニル-Asp（ＯＣＨ３）-Glu（ＯＣＨ３）-Val-Asp（ＯＣＨ３）-ＣＨ２-フルオロメチルケトン、ｚ-ＩＥＴＤ-ｆｍｋ、Ｚ-ＶＤＶＡＤ-ｆｍｋ、ＣｒｍＡ、Ｂｃｌ−２、Ｄｉａｐ１、ｃＩＡＰ１、ｃＩＡＰ２、ＸＩＡＰ、およびｐ３５からなる群より選択される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記カスパーゼインヒビターが、クロロメチルケトンに共有結合したジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、またはペンタペプチドである、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記カスパーゼインヒビターが、Tyr-Val-Ala-Asp（ＹＶＡＤ）である、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記式Ｒ-Lys-Ｘの化合物が、該Ｘが水酸基、アミノ基、モノアルキルまたはジアルキルアミノ基、アルコキシ基、アミノ酸、１〜１０のアミノ酸を有するオリゴペプチドを表し、そして該Ｒが水素原子、アシル基、アセチル基、アミノ酸、または２〜７０のアミノ酸を有するペプチドを含む群より選択される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記Ｒが、８〜１２のアミノ酸を有するペプチドを表す、請求項５に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記Ｒが、テトラペプチドHis-Phe-Arg-Trpを含むペプチドを表す、請求項５に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記Ｒが、トリペプチドPhe-Arg-Trpを含むペプチドを表す、請求項５に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記Ｒが、トリペプチドHis-Phe-Argを含むペプチドを表す、請求項５に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記Ｒが、少なくとも１つのＤ配置を有するアミノ酸を含むペプチドを表す、請求項５に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記Ｒが、Ｄ配置を有するアミノ酸からなるペプチドを表す、請求項５に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記Ｒが、Ｎ末端にアシル基またはアセチル基を有するペプチドを表す、請求項５に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記Ｘが、Pro、Pro-Thr、Pro-Val、Pro-Ala、Pro-Arg、Pro-Asn、Pro-Asp、Pro-Cys、Pro-Glu、Pro-Gln、Pro-Gly、Pro-His、Pro-Ile、Pro-Leu、Pro-Lys、Pro-Met、Pro-Phe、Pro-Pro、Pro-Ser、Pro-Trp、Pro-Thr-Thr、Pro-Thr-Val、Pro-Thr-Ala、Pro-Thr-Arg、Pro-Thr-Asn、Pro-Thr-Asp、Pro-Thr-Cys、Pro-Thr-Glu、Pro-Thr-Gln、Pro-Thr-Gly、Pro-Thr-His、Pro-Thr-Ile、Pro-Thr-Leu、Pro-Thr-Lys、Pro-Thr-Met、Pro-Thr-Phe、Pro-Thr-Pro、Pro-Thr-Ser、Pro-Thr-Trp、Pro-Val-Thr、Pro-Val-Val、Pro-Val-Ala、Pro-Val-Arg、Pro-Val-Asn、Pro-Val-Asp、Pro-Val-Cys、Pro-Val-Glu、Pro-Val-Gln、Pro-Val-Gly、Pro-Val-His、Pro-Val-Ile、Pro-Val-Leu、Pro-Val-Lys、Pro-Val-Met、Pro-Val-Phe、Pro-Val-Pro、Pro-Val-Ser、およびPro-Val-Trpを含む群より選択されるオリゴペプチドを表す、請求項５に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記Ｘが、Pro、Pro-Thr、またはPro-Valを含む群より選択されるオリゴペプチドを表す、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
前記Ｘが、Ｃ末端にアミノ基、モノアルキルまたはジアルキルアミノ基、アルコキシ基、フルオロメチルケトン、またはクロロメチルケトンを有するオリゴペプチドを表す、請求項５、１３、または１４に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
前記Ｘが、少なくとも１つのＤ配置を有するアミノ酸を含むオリゴペプチドを表す、請求項５に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
前記式Ｒ-Lys-Ｘの化合物が、ＳＹＳＭＥＨＦＲＷＧＫＰＶである、請求項５に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記化合物ＳＹＳＭＥＨＦＲＷＧＫＰＶの少なくとも１つのアミノ酸が、Ｄ配置を有する、請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
前記一般式Ｒ-Lys-Ｘの化合物が、抗炎症特性および抗免疫抑制特性を有するＰＯＭＣペプチドファミリー由来の化合物である、請求項５に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
前記ＰＯＭＣペプチドファミリー由来の化合物が、α-ＭＳＨ、β-ＭＳＨ、γ-ＭＳＨ、ＡＣＴＨ、ＬＰＨ、またはＣＬＩＰであるか、あるいは該化合物の保護化誘導体、アシル化誘導体、アセチル化誘導体である、請求項１９に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
さらに、抗炎症剤、抗増殖剤、抗血栓剤、および／または抗凝血剤の少なくとも１種を含む、請求項５に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
ａ）医療製品の表面を提供する工程、
ｂ）該表面を、少なくとも１種のカスパーゼインヒビターおよび／または少なくとも１種の式Ｒ-Lys-Ｘの化合物を含むコーティング組成物でコーティングする工程
を包含する、血液適合性のコーティングされた医療製品の調製方法。
【請求項２３】
請求項２２に記載の血液適合性のコーティングされた医療製品の調製方法であって、
さらに、ｃ）前記カスパーゼインヒビターおよび／または一般式Ｒ-Lys-Ｘの化合物を含む層を、生物学的に安定なおよび／または生分解性のポリマーを含む層でコーティングする工程を包含する、方法。
【請求項２４】
ａ）医療製品の表面を提供する工程、
ｂ'）該表面を、生物学的に安定なおよび／または生分解性のポリマーを含む第１の層でコーティングする工程、
ｂ''）該第１の層を、少なくとも１種のカスパーゼインヒビターおよび／または少なくとも１種の式Ｒ-Lys-Ｘの化合物を含むコーティング組成物でコーティングする工程
を包含する、血液適合性のコーティングされた医療製品の調製方法。
【請求項２５】
請求項２４に記載の血液適合性のコーティングされた医療製品の調製方法であって、
さらに、ｃ）前記カスパーゼインヒビターおよび／または一般式Ｒ-Lys-Ｘの化合物を含む層を、生物学的に安定なおよび／または生分解性のポリマーを含む層でコーティングする工程を包含する、方法。
【請求項２６】
前記生物学的に安定なおよび／または生分解性のポリマーの層、および／または前記カスパーゼインヒビターおよび／または前記一般式Ｒ-Lys-Ｘの化合物を含む層が、さらに抗炎症剤、抗増殖剤、抗血栓剤、および／または抗凝血剤を含む、請求項２２から２５のいずれかの項に記載の方法。
【請求項２７】
前記カスパーゼインヒビターが、ベンジルオキシカルボニル-Val-Ala-Asp-フルオロメチルケトン、Ile-Glu-Thr-Asp-フルオロメチルケトン、t-ブトキシカルボニル-Asp（ＯＣＨ３）-ＣＨ２Ｆ、ｂｏｃ-アスパルチル（ＯＭｅ)-フルオロメチルケトン（ＢＡＦ）およびＢＯＣ-Asp-ＦＭＫ（ＢＤ）、ＢＤ-ｆｍｋ、Ｚ-ＦＡ-ｆｍｋ、ｚ-ＶＡＤ、ｚ-Val-Ala-Asp-フルオロメチルケトン（ｚ-ＶＡＤ-ｆｍｋ）、ＩＡＰ、ベンジルオキシカルボニル-Val-Ala-Asp（ＯＣＨ３）-ＣＨ２-フルオロメチルケトン、ベンジルオキシカルボニル-Ile-Glu（ＯＣＨ３）-Thr-Asp（ＯＣＨ３）-ＣＨ２-フルオロメチルケトン、Ｚ-ＡＡＤ-ｆｍｋ、ＤＥＶＤ、Ａｃ-ＤＥＶＤ-ＣＨＯ、Ｚ-Asp-ＣＨ２-ＤＣＢ、アセチル-Asp-Glu-Val-Asp-フルオロメチルケトン（Ａｃ-ＤＥＶＤ-ＦＭＫ）、ＹＶＡＤ、アセチル-Tyr-Val-Ala-Asp-クロロメチルケトン（Ａｃ-ＹＶＡＤ-ＣＭＫ）、ｚ-ＤＥＶＤ-ｆｍｋ、ベンジルオキシカルボニル-Asp（ＯＣＨ３）-Glu（ＯＣＨ３）-Val-Asp（ＯＣＨ３）-ＣＨ２-フルオロメチルケトン、ｚ-ＩＥＴＤ-ｆｍｋ、Ｚ-ＶＤＶＡＤ-ｆｍｋ、ＣｒｍＡ、Ｂｃｌ−２、Ｄｉａｐ１、ｃＩＡＰ１、ｃＩＡＰ２、ＸＩＡＰ、およびｐ３５からなる群より選択される、請求項２２から２５のいずれかの項に記載の方法。
【請求項２８】
前記一般式Ｒ-Lys-Ｘの化合物が、該Ｘが水酸基、アミノ基、モノアルキルまたはジアルキルアミノ基、アルコキシ基、アミノ酸、１〜１０のアミノ酸を有するオリゴペプチドを表し、そして該Ｒが水素原子、アシル基、アセチル基、アミノ酸、または２〜７０のアミノ酸を有するペプチドを含む群より選択される、請求項２２から２５のいずれかの項に記載の方法。
【請求項２９】
請求項２２から２５のいずれかの項に記載の方法によって得られる、コーティングされた医療製品。
【請求項３０】
前記医療製品が、ステントである、請求項２９に記載の医療製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カスパーゼインヒビターおよび／または一般式Ｒ-Lys-Ｘの化合物を含む薬学的組成物、該カスパーゼインヒビターおよび／または該一般式Ｒ-Lys-Ｘの化合物を用いる医療製品のコーティング方法、および該カスパーゼインヒビターおよび／または該一般式Ｒ-Lys-Ｘの化合物でコーティングされた医療製品に関する。
【背景技術】
【０００２】
冠動脈インターベンション、および特に経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）に関して、この種の非外科的療法が、３５％に達する再狭窄率のため制限されることが示された。種々の研究は、バルーン血管形成術およびステント植え込みがともにプラークおよび血管壁の裂傷および損傷を引き起こし、新生内膜肥厚および平滑筋細胞の増殖を導くことを示す。
【０００３】
この平滑筋細胞は、新たに形成された内膜中に細胞外マトリクスを生成する。さらに、損傷は、局所的な炎症、および新たに形成された内膜中へのリンパ球、マクロファージ、および単球の遊走を引き起こす。この新生内膜の増殖は再狭窄を引き起こす。そこで、増殖を制御することおよび炎症過程を減少させることによって再狭窄の危険性を減少させる方法が所望される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、再狭窄の減少のための化合物および薬学的組成物、再狭窄の危険性を減少させる医療製品のコーティング、および該コーティングされた医療製品の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の目的は、独立クレームの教示によって解決される。さらに本発明の有利な実施態様は、従属クレーム、発明の説明、および実施例から明らかである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
発明の説明
本発明は、薬学的組成物の調製のためのカスパーゼインヒビターおよび／または少なくとも１種の一般式Ｒ-Lys-Ｘの化合物の使用、医療製品、特にステントの表面をコーティングするための該カスパーゼインヒビターおよび／または該少なくとも１種の一般式Ｒ-Lys-Ｘの化合物、または該薬学的組成物の使用に関する。さらに、本発明は、本発明のコーティング方法に従ってコーティングされた医療製品、特に本発明の方法に従ってコーティングされたステントに関する。
【０００７】
カスパーゼは、アポトーシスの必須のエフェクターであると考えられる広く保存されたプロテアーゼである。
【０００８】
広範なカスパーゼインヒビターが知られており、中でも、ベンジルオキシカルボニル-Val-Ala-Asp-フルオロメチルケトンまたはIle-Glu-Thr-Asp-フルオロメチルケトンなどのペプチドカスパーゼインヒビターは、最も一般的な例である。好ましくは、２、３、４、または５のアミノ酸からなる遊離または保護されたペプチドの形態のカスパーゼインヒビターである。
【０００９】
それにもかかわらず、１つのアミノ酸のみからなるカスパーゼインヒビターもまた、本発明への適用に有用である。該インヒビターの例としては、例えば、t-ブトキシカルボニル-Asp（ＯＣＨ３）-ＣＨ２Ｆ、ｂｏｃ-アスパルチル（ＯＭｅ）-フルオロメチルケトン（ＢＡＦ）およびＢＯＣ-Asp-ｆｍｋ（ＢＤ）が挙げられる。
【００１０】
カスパーゼインヒビターとしてのジペプチドの例は、ＢＤ-ｆｍｋおよびＺ-ＦＡ−ｆｍｋである。
【００１１】
カスパーゼインヒビターとしてのトリペプチドの例は、ｚ-ＶＡＤ、ｚ-Val-Ala-Asp-フルオロメチルケトン（ｚ-ＶＡＤ-ｆｍｋ）、ＩＡＰ、ベンジルオキシカルボニル-Val-Ala-Asp（ＯＣＨ３）-ＣＨ２-フルオロメチルケトン、ベンジルオキシカルボニル-Ile-Glu（ＯＣＨ３）-Thr-Asp（ＯＣＨ３）-ＣＨ２-フルオロメチルケトン、およびＺ-ＡＡＤ-ｆｍｋである。
【００１２】
カスパーゼインヒビターとしてのテトラペプチドの例は、ＤＥＶＤ、Ａｃ-ＤＥＶＤ-ＣＨＯ、Ｚ-Asp-ＣＨ２-ＤＣＢ、アセチル-Asp-Glu-Val-Asp-フルオロメチルケトン（Ａｃ-ＤＥＶＤ-ＦＭＫ）、ＹＶＡＤ、アセチル-Tyr-Val-Ala-Asp-クロロメチルケトン（Ａｃ-ＹＶＡＤ-ＣＭＫ）、ｚ-ＤＥＶＤ-ｆｍｋ、ベンジルオキシカルボニル-Asp（ＯＣＨ３）-Glu（ＯＣＨ３）-Val-Asp（ＯＣＨ３）-ＣＨ２-フルオロメチルケトン、およびｚ-ＩＥＴＤ-ｆｍｋである。
【００１３】
カスパーゼインヒビターとしてのペンタペプチドの例は、例えばＺ-ＶＤＶＡＤ-ｆｍｋである。
【００１４】
上記保護基に使用される略号としては：ベンジルオキシカルボニルについてはＺ-（またはｚ-）；t-ブチルオキシカルボニルについてはＢＯＣ（またはboc）；ベンジルについてＢｚｌ；９-フルオレニルオキシカルボニルについてはＦｍｏｃ；アセチルについてはＡｃ；フルオロメチルケトンについてはＦＭＫ（またはｆｍｋ）；クロロメチルケトンについてはＣＭＫ（またはｃｍｋ）が挙げられる。
【００１５】
さらに、牛痘ウイルスＣｒｍＡタンパク質およびＢｃｌ−２オンコプロテインなどのウイルスにコードされたカスパーゼインヒビター、あるいはカスパーゼインヒビターＤｉａｐ１、ｃＩＡＰ１、ｃＩＡＰ２、ＸＩＡＰ、およびｐ３５もまた、薬学的組成物および医療製品をコーティングするための方法に用いられ得る。
【００１６】
カスパーゼインヒビターは、Enzyme Systems(Livermore、ＣＡ)より購入され得る。
【００１７】
上記カスパーゼインヒビターは、薬学的組成物の調製のために用いられ得る。該薬学的組成物は、さらに、人工心臓、心臓部品、肺、動脈、静脈、大動脈、心臓弁、死体の静脈、弁、容器、バッグ、缶、注射針、カテーテル、および部品、特に心臓血管系および体外循環用の人工部品などの医療製品;ステントまたはカテーテルなどの外科用インプラント；ならびに試験管、タイタープレート、マイクロタイタープレート、ウェルプレート、分析チップ、またはゲル、シリカゲル、カラム、アルミナ、セファロースゲルなどのクロマトグラフィー用材料などの分析目的のデバイスのコーティングのために用いられ得る。最も好ましくは、上記薬学的組成物などのコーティング混合物でコーティングされたステントである。
【００１８】
好ましくは、２、３、または４のアミノ酸からなるカスパーゼインヒビターである。該ジペプチド、トリペプチド、またはテトラペプチドは、遊離した形態または１以上の保護基が結合した形態で用いられ得る。
【００１９】
保護基としては、ベンジルオキシカルボニル、フルオロメチルケトン、クロロメチルケトン、およびｔ-ブトキシカルボニルが最も好ましい。
【００２０】
上記医療製品のコーティングの成分として１つの特に好ましいカスパーゼインヒビターは、Tyr-Val-Ala-Asp（ＹＶＡＤ）である。
【００２１】
また、上記カスパーゼインヒビターの少なくとも１つのアミノ酸がＤ配置を有すること、特にTyr-Val-Ala-Aspのうちの１つのアミノ酸がＤ配置を有することが好ましい。
【００２２】
プロオピオメラノコルチンペプチド（ＰＯＭＣ）のような神経ペプチド、特にα-、β-、およびγ-メラノサイト刺激ホルモン（ＭＳＨ）、さらに特にα-ＭＳＨ、アドレノコルチコトロピン（ＡＣＴＨ）、およびこれらに関連するトリペプチド（ＫＰＶ）は、内皮細胞において抗炎症効果および免疫抑制効果を有することが知られている（Broad medical research program for the Eli and Edythe L. Broad Foundation；Kucharzik、2003）。これらの特性は、トリデカペプチドα-ＭＳＨおよびＫＰＶのＣ末端部分に備わっており、このＣ末端部分は３つのアミノ酸Lys-Pro-Valからなる（CataniaおよびLipton、Endocrin. Rev. 1993、14、564-578；Bhardvajら、J. Immunol. 1996、156、2517-2521）。ＭＳＨは、ＡＣＴＨに構造的に関連し、そして前駆体ＰＯＭＣから生物学的に生成される。ＭＳＨの２つの異なる種、α-ＭＳＨおよびβ-ＭＳＨは、ＡＣＴＨと共通する最初の１３のアミノ酸を有する。プラズマリポトロピン（ＬＰＨ）およびカルジオトロピン様ペプチド（ＣＬＩＰ）もまた、前駆体ＰＯＭＣに由来し、そしてポジティブな効果を有すると推測される（Clin. Endocrin. & Metabol.、2001、86(7)、2997-3000）。
【００２３】
このように、本発明の他の局面は、医療製品の表面のコーティングのためのＰＯＭＣペプチドのファミリー由来の化合物の使用に関し、この化合物は、α-ＭＳＨ、β-ＭＳＨ、γ-ＭＳＨ、ＡＣＴＨ、ＬＰＨ、またはＣＬＩＰ、あるいは該化合物の保護化誘導体、アシル化誘導体、アセチル化誘導体である。
【００２４】
いくつかのカスパーゼインヒビターは、式Ｒ-Lys-Ｘによって表され得る。驚くべきことに、カスパーゼインヒビターだけでなく、一般式Ｒ-Lys-Ｘのオリゴペプチドおよびペプチドもまた、本発明の根底の課題を解決することができることが見出された。薬学的組成物の調製、あるいは医療製品の表面のコーティングにも使用され得るカスパーゼインヒビターを含む該化合物は、一般式Ｒ-Lys-Ｘによって表され、該Ｘは水酸基、アミノ基、モノアルキルまたはジアルキルアミノ基、アルコキシ基、アミノ酸、１〜１０のアミノ酸を有するオリゴペプチドを表し、そして該Ｒは水素原子、アシル基、アセチル基、アミノ酸、または２〜７０のアミノ酸を有するペプチドを含む群より選択される。一般式Ｒ-Lys-Ｘの化合物はまた、カスパーゼインヒビターとみなされ得る。このように、本明細書で使用される場合、用語カスパーゼインヒビターは、文献公知のカスパーゼインヒビター、および式Ｒ-Lys-Ｘの化合物をもいう。
【００２５】
好ましくは、Ｒは３〜５０のアミノ酸を有するペプチドを表し、より好ましくはＲは５〜３５のアミノ酸を有するペプチドを表し、なおより好ましくはＲは６〜２０のアミノ酸を有するペプチドを表し、さらになおより好ましくはＲは７〜１５のアミノ酸を有するペプチドを表し、なおより好ましくはＲは８〜１２のアミノ酸を有するペプチドを表し、そして最も好ましくはＲは９〜１１のアミノ酸を有するペプチドを表す。また、最も好ましくはＲは１０のアミノ酸のペプチドである。
【００２６】
さらに、ＲがテトラペプチドHis-Phe-Arg-Trp、またはトリペプチドPhe-Arg-TrpもしくはHis-Phe-Argを含むペプチドを表す場合は有利である。
【００２７】
さらに好ましい実施態様は、残基Ｒおよび／またはＸの少なくとも１つのアミノ酸がＤ配置を有する一般式Ｒ-Lys-Ｘの化合物を含む。より好ましくは、該ＸがＬアミノ酸を含み、そして該Ｒが少なくとも１つのＤアミノ酸を含む化合物である。本発明の他のより好ましい実施態様は、残基Ｘのすべてのアミノ酸がＬ配置を有し、そして残基Ｒのすべてのアミノ酸がＤ配置を有する、一般式Ｒ-Lys-Ｘの化合物を含む。上述のすべての実施態様のうち、Ｒ-Lys-Ｘ中のアミノ酸-Lys-がＬ配置を有することもまた有利である。
【００２８】
ペプチドの命名法によれば、Ｒは、ペプチドのＮ末端にある残基であり、そしてＸは、Ｒ-Lys-Ｘ中のアミノ酸-Lys-のＣ末端に結合する残基である。
【００２９】
一般式Ｒ-Lys-Ｘの化合物のＣ末端およびＮ末端の両末端は、アシル基などの一般的なアミノまたはカルボキシル保護基で保護され得る。好ましいアミノ保護基は、ホルミル、アセチル、プロピオニルなどのアシル基であり、好ましくはアセチル基である。好ましいカルボン酸の保護基は、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルコキシ基、フルオロメチルケトン、およびクロロメチルケトンである。該保護基は、それらのＣ末端またはＮ末端、あるいは両末端に存在し得、あるいは全く存在しない場合もある。
【００３０】
本発明のさらに好ましい実施態様は、一般式Ｒ-Lys-Ｘの化合物を含み、該Ｘは、請求項５〜１８のいずれかの項に記載の薬学的組成物に含まれる群から選択されるオリゴペプチドを表し、該Ｘは、Pro、Pro-Thr、Pro-Val、Pro-Ala、Pro-Arg、Pro-Asn、Pro-Asp、Pro-Cys、Pro-Glu、Pro-Gln、Pro-Gly、Pro-His、Pro-Ile、Pro-Leu、Pro-Lys、Pro-Met、Pro-Phe、Pro-Pro、Pro-Ser、Pro-Trp、Pro-Thr-Thr、Pro-Thr-Val、Pro-Thr-Ala、Pro-Thr-Arg、Pro-Thr-Asn、Pro-Thr-Asp、Pro-Thr-Cys、Pro-Thr-Glu、Pro-Thr-Gln、Pro-Thr-Gly、Pro-Thr-His、Pro-Thr-Ile、Pro-Thr-Leu、Pro-Thr-Lys、Pro-Thr-Met、Pro-Thr-Phe、Pro-Thr-Pro、Pro-Thr-Ser、Pro-Thr-Trp、Pro-Val-Thr、Pro-Val-Val、Pro-Val-Ala、Pro-Val-Arg、Pro-Val-Asn、Pro-Val-Asp、Pro-Val-Cys、Pro-Val-Glu、Pro-Val-Gln、Pro-Val-Gly、Pro-Val-His、Pro-Val-Ile、Pro-Val-Leu、Pro-Val-Lys、Pro-Val-Met、Pro-Val-Phe、Pro-Val-Pro、Pro-Val-Ser、およびPro-Val-Trpを含む群より選択されるオリゴペプチドを表す。上記ジペプチドおよびトリペプチドならびにProはまた、上記カルボン酸の保護基のうちの１つ、特にフルオロメチルケトンおよびクロロメチルケトンで保護され得る。
【００３１】
一般式Ｒ-Lys-Ｘの化合物の他の好ましい例は、Ｒ-Lys-Pro-Ｘ、Ｒ-Lys-Pro-Thr-Ｘ、およびＲ-Lys-Pro-Val-Ｘを含む群より選択される。
【００３２】
さらに、以下の化合物が好ましい：R"-His-Phe-Arg-Trp-R'-Lys-X'、R"-His-Phe-Arg-Trp-R'-Lys-Pro-X'、R"-His-Phe-Arg-Trp-R'-Lys-Pro-Thr-X'、R"-His-Phe-Arg-Trp-R'-Lys-Pro-Val-X'、R"-Phe-Arg-Trp-R'-Lys-X'、R"-Phe-Arg-Trp-R'-Lys-Pro-X'、R"-Phe-Arg-Trp-R'-Lys-Pro-Thr-X'、R"-Phe-Arg-Trp-R'-Lys-Pro-Val-X'、R"-His-Phe-Arg-R'-Lys-X'、R"-His-Phe-Arg-R'-Lys-Pro-X'、R"-His-Phe-Arg-R'-Lys-Pro-Thr-X'、およびR"-His-Phe-Arg-R'-Lys-Pro-Val-X'、ここで、該Ｘ’は水酸基、アミノ基、モノアルキルまたはジアルキルアミノ基、アルコキシ基、アミノ酸、１〜８の、好ましくは１〜３の、およびより好ましくは１または２のアミノ酸を有するオリゴペプチドを表し、そして該Ｒ’は１〜１０のアミノ酸のオリゴペプチドを表し、そしてＲ''は水素原子、アシル基、アセチル基、アミノ酸、または１〜６０のアミノ酸を有するペプチドを含む群より選択される。
【００３３】
最も好ましくは、Ｘ’は１つのＣ末端保護または非保護アミノ酸基を表す。さらに、Ｘ’のＬ配置が好ましい。
【００３４】
Ｒ’は、より好ましくは１〜５の、なおより好ましくは１〜３の、および最も好ましくは１または２のアミノ酸残基のオリゴペプチド配列を含む群より選択される。さらに、Ｒ’のアミノ酸のＬ配置が好ましい。
【００３５】
それらに加えて、１〜４０のアミノ酸、好ましくは２〜３０の、より好ましくは３〜２０の、なおより好ましくは３〜１３の、さらにより好ましくは４〜７の、および最も好ましくは５または６のアミノ酸からなるＮ末端が保護されたまたは保護されていないペプチドが、残基Ｒ''として有用である。さらに、残基Ｒ''の少なくとも１つのアミノ酸がＤ配置を有することが有利である。Ｒ''のアミノ酸の１０％がＤ配置を有すればより有利であり、５０％であればなおより有利であり、そして９０％を超えれば最も有利である。
【００３６】
１つの特に好ましい一般式Ｒ-Lys-Ｘの化合物は、ＳＹＳＭＥＨＦＲＷＧＫＰＶである。それはまた、１つのアミノ酸がＤ配置を有すれば好適であり、３つのアミノ酸がＤ配置を有すればより好適であり、６つのアミノ酸がＤ配置を有すればなおより好適であり、そして１０を超えるアミノ酸がＤ配置を有すれば最も好適である。
【００３７】
一般式Ｒ-Lys-Ｘの化合物であって、該式Ｒ-Lys-Ｘの化合物が、抗炎症特性および抗免疫抑制特性を有するＰＯＭＣペプチドのファミリーに由来する化合物も好ましい。
【００３８】
式Lys-Ｘの化合物であって、該Ｘが水酸基、アミノ基、アルコキシ基、プロリンまたはPro-Thrを表す化合物は、抗炎症特性を有することが知られており（国際公開第０２／０６４１３１号パンフレット）、そして医療用デバイスにおけるコーティング組成物に適している。リジンまたはスレオニンの側鎖の誘導体化はまた、治療特質を損なうことなくα−ＭＳＨの長さまでの鎖伸長が可能であり、そしてさらに幅広い種類の誘導体を提供する。
【００３９】
本発明の他の局面は、医療製品をコーティングする方法に関する。このような方法は、
ａ）医療製品の表面を提供する工程、
ｂ）該表面を、少なくとも１種のカスパーゼインヒビターおよび／または少なくとも１種の式Ｒ-Lys-Ｘの化合物を含むコーティング組成物でコーティングする工程
を含む。
【００４０】
カスパーゼインヒビターを含むコーティング層は、医療製品の表面、通常、医療製品の非コーティング表面に直接的に塗布され得る。生物学的に安定なおよび／または生分解性のポリマーを含む第１のコーティング層を生成させること、そして該第１の層を、第２の層でコーティングすることも可能である。この第２の層は、該カスパーゼインヒビターおよび／または少なくとも１種の一般式Ｒ-Lys-Ｘ（ＲおよびＸは上記で定義された意味を有する）の化合物を含む。該第１のコーティング層は、さらに少なくとも１種の抗炎症剤、抗増殖剤、抗血栓剤、および／または抗凝血剤を含み得る。あるいは該第１のコーティング層は、完全にまたは主として該抗炎症剤、抗増殖剤、抗血栓剤、および／または抗凝血剤からなる。好ましくは、以下に挙げられる抗炎症剤、抗増殖剤、抗血栓剤、および／または抗凝血剤がコーティング方法で使用される。
【００４１】
さらに、該少なくとも１種のカスパーゼインヒビターおよび／または該少なくとも１種の一般式Ｒ-Lys-Ｘの化合物を含む層を覆ってまたはその上部に最外層として別の層を提供することが有利である。生物学的に安定なポリマー、生分解性ポリマー、少なくとも１種のカスパーゼインヒビター、および／または少なくとも１種の一般式Ｒ-Lys-Ｘの化合物を含む１または複数の層は、さらに、少なくとも１種の抗炎症剤、抗増殖剤、抗血栓剤、および／または抗凝血剤を含み得る。
【００４２】
好ましくは、コーティングは１層または２層からなる。複数の層、好ましくは最外層は、少なくとも１種の抗炎症剤、抗増殖剤、抗血栓剤、および／または抗凝血剤、および／または少なくとも１種のカスパーゼインヒビター、および／または少なくとも１種の一般式Ｒ-Lys-Ｘの化合物の放出を制御することが可能なように設計され得る。
【００４３】
少なくとも１種の一般式Ｒ-Lys-Ｘの化合物および／または少なくとも１種のカスパーゼインヒビターを含む層の下部または上部の層が、さらに少なくとも１種の抗炎症剤、抗増殖剤、抗血栓剤、および／または抗凝血剤を含むこと、あるいは該層が完全にまたは主として該抗炎症剤、抗増殖剤、抗血栓剤、および／または抗凝血剤からなることもまた有利である。このように、以下の２つの実施態様が好ましい：ａ）主としてまたは完全に少なくとも１種の抗炎症剤、抗増殖剤、抗血栓剤、および／または抗凝血剤、好ましくはタキソール（登録商標）（パクリタキセル）からなる第１の層、あるいは主として生物学的に安定なおよび／または生分解性のポリマー、好ましくは以下に記載の群から選択されるポリマーからなり、該層が少なくとも１種の抗炎症剤、抗増殖剤、抗血栓剤、および／または抗凝血剤、好ましくはタキソール（登録商標）（パクリタキセル）を含む第１の層、および該カスパーゼインヒビターおよび／または該一般式Ｒ-Lys-Ｘの化合物を含む該第１の層上に形成される第２の層、あるいはｂ）該第１の層と第２の層とが、お互いに交換される実施態様。したがって、該少なくとも１種の抗炎症剤、抗増殖剤、抗血栓剤、および／または抗凝血剤からなる、あるいはこれらを主として含む１つの層を有することが可能である。また、生物学的に安定なおよび／または生分解性のポリマー、および／または少なくとも１種の一般式Ｒ-Lys-Ｘの化合物および／または少なくとも１種のカスパーゼインヒビターを含む少なくとも１種の層に導入された少なくとも１種の抗炎症剤、抗増殖剤、抗血栓剤、および／または抗凝血剤を有することも可能である。さらに、異なる抗炎症剤、抗増殖剤、抗血栓剤、および／または抗凝血剤を異なる複数の層に有すること、または同じ抗炎症剤、抗増殖剤、抗血栓剤、および／または抗凝血剤を異なる複数の層に有することも可能である。該薬剤および／または該一般式Ｒ-Lys-Ｘの化合物および／または少なくとも１種のカスパーゼインヒビターは、異なる複数の層から異なる放出速度で、あるいは同じ層から異なる放出速度で放出され得る。放出速度は、使用される１または複数のポリマーの特性によって調節または制御される。
【００４４】
他の好ましい実施態様は、少なくとも１種の抗炎症剤、抗増殖剤、抗血栓剤、および／または抗凝血剤、および少なくとも１種の一般式Ｒ-Lys-Ｘの化合物および／または少なくとも１種のカスパーゼインヒビターのみからなる層を含む。該実施態様は、好ましくは１つまたは２つの層を有する。２層を有する実施態様は、該少なくとも１種の抗炎症剤、抗増殖剤、抗血栓剤、および／または抗凝血剤、および少なくとも１種の一般式Ｒ-Lys-Ｘの化合物および／または少なくとも１種のカスパーゼインヒビターのみからなる層の下部または上部に１つの生物学的に安定なおよび／または生分解性のポリマー層を有する。
【００４５】
用語「生物学的に安定なおよび生分解性のポリマー」とは、少なくとも１種の生物学的に安定なポリマーと少なくとも１種の生分解性ポリマーとの組成物、あるいは生物学的に安定な配列と生分解可能な配列とからなる少なくとも１種のブロックポリマーのいずれかを意味する。
【００４６】
用語「主として」は、少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは９５％より多い、なおより好ましくは少なくとも９８％、そして最も好ましくは９９％より多いとの意味を有する。
【００４７】
該カスパーゼインヒビターおよび／または該一般式Ｒ-Lys-Ｘの化合物、および／または該抗炎症剤、抗増殖剤、抗血栓剤、および／または抗凝血剤を含む層は、医療製品の通常は血液適合でない表面に、あるいは医療製品の表面に塗布された第１の層上に直接的に形成され得る。該カスパーゼインヒビターおよび／または該一般式Ｒ-Lys-Ｘの化合物、および／または該抗炎症剤、抗増殖剤、抗血栓剤、および／または抗凝血剤を含む層の上に、別の層が生成され得る。
【００４８】
該最外層は、好ましくは生物学的に安定なおよび／または生分解性のポリマーを含み、より好ましくは主として生物学的に安定なおよび／または生分解性のポリマーからなる。さらに該最外層は、別の抗炎症剤、抗増殖剤、抗血栓剤、および／または抗凝血剤を含んでもよく、これは該最外層の下の層に使用される薬剤と同一または異なってもよい。別の好ましい実施態様は、該最外層中にのみ、抗炎症剤、抗増殖剤、抗血栓剤、および／または抗凝血剤を含む。
【００４９】
医療製品の表面は、ステンレススチールまたはチタン、クロム、タングステン、バナジウム、金、銅、ニチノール、モリブデンなどの金属類、合金類、セラミック類、鉱物類、ガラスなどのシリケート材料、組織、細胞などの天然材料、バイオポリマー類、テフロン（登録商標）（テトラフルオロエチレン）、ＰＣＶ（ポリビニルクロライド）、ポリエチレンテレフタレート類、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアミド類、ポリウレタン類、ポリカーボネート類、ポリスルホン類、ポリアリールスルホン類、ポリエーテルスルホン類、変性ポリスルホン類、変性ポリアリールスルホン類、変性ポリエーテルスルホン類、親水化ポリスルホン類、疎水化ポリスルホン類、ポリエーテルエーテルケトン類、シリコーン類、ポリスチレン、ポリメチルメタクリレート類、ポリビニリデンフルオライド類などの合成ポリマー類またはプラスチック類、および上記プラスチック類および合成ポリマー類の混合物または共重合体からなり得る。
【００５０】
生物学的に安定なポリマーとしては、ポリアクリル酸、ポリアクリレート類、ポリメチルメタクリレート類、ポリブチルメタクリレート類、ポリアクリルアミド類、ポリアクリロニトリル類、ポリアミド類、ポリエーテルアミド類、ポリエチレンアミン類、ポリイミド類、ポリカーボネート類、ポリカーボウレタン類、ポリビニルケトン類、ポリビニルハライド類、ポリビニリデンハライド類、ポリビニルエーテル、ポリ芳香族ビニル類、ポリビニルエステル類、ポリビニルピロリドン類、ポリオキシメチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポルテトラフルオロエチレン、ポリウレタン類、ポリオレフィンエラストマー類、ポリイソブチレン、ＥＰＤＭゴム、フルオロシリコーン類、カルボキシメチルキトサン、ポリエチレンテレフタレート、ポリバレレート、カルボキシメチルセルロース類、セルロース、レーヨン、レーヨントリアセテート、セルロースニトレート類、セルロースアセテート類、ヒドロキシエチルセルロース類、セルロースブチレート類、セルロースアセテートブチレート類、エチルビニルアセテート共重合体類、ポリスルホン類およびそれらの変性同族体類、エポキシ樹脂類、ＡＢＳ樹脂類、ＥＰＤＭゴム、ポリシロキサン類などのシリコーン類、ポリビニルハライド類および共重合体類、セルロースエーテル、セルローストリアセテート、キトサンおよび共重合体類、および／または上記ポリマー類の混合物が用いられ得る。
【００５１】
生分解性ポリマーは、ポリバレロラクトン、ポリ−ε−デカラクトン、ポリラクチド類、ポリグリコリド類、ポリラクチドとポリグリコリドとの共重合体類、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリヒドロキシブチレートとポリヒドロキシバレレートとの共重合体、ポリ（1,4−ジオキサン-2,3-ジオン）、ポリ（1,3−ジオキサン-2-オン）、ポリパラジオキサノン、ポリ無水マレイン酸などのポリ無水物類、ポリヒドロキシメタクリレート、フィブリン、ポリシアノアクリレート、ポリカプロラクトンジメチルアクリレート、ポリ−β−マレイン酸、ポリカプロラクトンブチルアクリレート、オリゴカプロラクトンジオールとオリゴジオキサノンジオールとで作られるマルチブロックポリマー類、ＰＥＧとポリブチレンテレフタレートとで作られるポリエーテルエステルマルチブロックポリマー類、ポリピボトラクトン（polypivotolactone）、ポリグリコール酸トリメチルカーボネート、ポリカプロラクトングリコリド、ポリ（γ−エチルグルタメート）、ポリ（ＤＴＨ−イミノカーボネート）類、ポリ（ＤＴＥとＤＴとの共カーボネート）類、ポリ（ビスフェノールＡ−イミノカーボネート）類、ポリオルトエステル類、ポリグリコール酸トリメチルカーボネート類、ポリトリメチルカーボネート類、ポリイミノカーボネート類、ポリ（Ｎ−ビニル）−ピロリドン、ポリビニルアルコール類、ポリエステルアミド類、グリコール酸ポリエステル、ポリホスホエステル類、ポリホスファゼン類、ポリ［（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン］、ポリヒドロキシペンタン酸、ポリ無水物類、ポリエチレンオキサイド−プロピレンオキサイド、スムースポリウレタン類、アミノ酸残基を有するポリウレタン類、ポリエチレンオキサイド、ポリアルケンオキサレート類、ポリオルトエステル類などのポリエーテルエステル類およびそれらの共重合体類、カラギーナン類、フィブリノーゲン、デンプン、コラーゲン類、タンパク質ベースのポリマー類、ポリアミノ酸類、合成ポリアミノ酸類、ゼイン、改変ゼイン、ポリヒドロキシアルカノエート類、ペクチニン酸、アクチン酸、改変および非改変フィブリンおよびカゼイン、カルボキシメチルスルフェート類、アルブミン、ヒアルロン酸、ヘパラン硫酸類、ヘパリン、コンドロイチン硫酸類、デキストラン類、β−シクロデキストリン類、ＰＥＧおよび／またはポリプロピレングリコールの共重合体、アラビアゴム、グアーガム、ゼラチン、コラーゲン類、コラーゲン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、上記生分解性ポリマー類の誘導体、改変体、共重合体、および／または混合物を含む群より選択され得る。
【００５２】
抗炎症剤、抗増殖剤、抗血栓剤、および／または抗凝血剤は、以下を含む群より選択され得る：
シロリムス（ラパマイシン）、エベロリムス、ピメクロリムス、ソマトスタチン、タクロリムス、ロキシスロマイシン、デュナイマイシン（Dunaimycin）、アスコマイシン、バフィロマイシン、エリスロマイシン、ミデカマイシン、ジョサマイシン、コンカナマイシン、クラリスロマイシン、トロレアンドマイシン、フォリマイシン（Folimycin）、セリバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、エトポシド、テニポシド、ニムスチン（Nimustin）、カルムスチン、ロムスチン、シクロホスファミド、４−ヒドロキシオキシシクロホスファミド、エストラムスチン、メルファラン、イホスファミド、トロプホスファミド（Tropfosfamid）、クロラムブシル、ベンダムスチン、ダカルバジン、ブスルファン、プロカルバジン、トレオスルファン、トレモゾロミド（Tremozolomid）、チオテパ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、イダルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、メトトレキサート、フルダラビン、フルダラビン−５’−２水素リン酸塩、クラドリビン、メルカプトプリン、チオグアニン、シタラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、アムサクリン、イリノテカン、トポテカン、ヒドロキシカルバミド、ミルテフォシン、ペントスタチン、アルデスロイキン、トレチノイン、アスパラギナーゼ、ペグアスパルガーゼ（Pegasparase）、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、フォルメスタン、アミノグルテチミド（Aminoglutethemid）、アドリアマイシン、アジスロマイシン、スピラマイシン、セファランチン、ＳＭＣ−増殖インヒビター−２ｗ、エポチロンＡおよびＢ、ミトキサントロン、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル（Mycophenolatmofetil）、ｃ−ｍｙｃ−アンチセンス、ｂ−ｍｙｃ−アンチセンス、ベツリン酸、カンプトテシン、ＰＩ−８８（硫酸化オリゴ糖）、メラノサイト刺激ホルモン（α−ＭＳＨ）、活性プロテインＣ、ＩＬ１−β−インヒビター、チモシンα−１、フマル酸類およびそのエステル類、カルシポトリオール、タカルシトール、ラパコール、β−ラパコン、ポドフィロトキシン、ベツリン、ポドフィリン酸２−エチルヒドラジド、モルグラモスチム（ｒｈｕＧＭ−ＣＳＦ）、ペグインターフェロンα−２ｂ、レノグラスチム（ｒ−ＨｕＧ−ＣＳＦ）、フィルグラスチム、マクロゴール、ダカルバジン、バシリキシマブ、ダクリズマブ、セレクチン（サイトカインアンタゴニスト）、ＣＥＴＰインヒビター、カドヘリン、サイトカインインヒビター（Cytokininhibitoren）、ＣＯＸ−２−インヒビター、ＮＦκＢ、アンギオペプチン、シプロフロキサシン、カンプトテシン、フルロブラスチン（Fluroblastin）、筋肉細胞の増殖を阻害するモノクローナル抗体類、ｂＦＧＦアンタゴニスト類、プロブコール、プロスタグランジン、１，１１−ジメトキシカンチン−６−オン、１−ヒドロキシ−１１−メトキシカンチン−６−オン、スコポレチン（Scopolectin）、コルヒチン、四硝酸ペンタエリスリチルおよびシンドノエイミン（Syndnoeimine）のようなＮＯ供与体、Ｓ−ニトロソ誘導体、タモキシフェン、スタウロスポリン、β−エストラジオール、α−エストラジオール、エストリオール、エストロン、エチニルエストラジオール、ホスフェストロール、メドロキシプロゲステロン、エストラジオールサイピオネート、エストラジオールベンゾエート、トラニラスト、ガン治療に用いられるカメバカウリンおよびその他のテルペノイド類、ベラパミル、チロシンキナーゼインヒビター（チロホスチン）、シクロスポリンＡ、パクリタキセルおよび６−α−ヒドロキシパクリタキセル、バッカチン、タキソテールなどのパクリタキセルの誘導体類、亜酸化炭素の合成大環状オリゴマー類（ＭＣＳ）およびその誘導体類、モフェブタゾン（Mofebutazon）、アセメタシン、ジクロフェナク、ロナゾラク、ダプソン、ｏ−カルバモイルフェノキシ酢酸、リドカイン、ケトプロフェン、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、リン酸クロロキン、ペニシラミン、タムスタチン、アバスチン、Ｄ−２４８５１、ＳＣ−５８１２５、ヒドロキシクロロキン、オーラノフィン、金チオリンゴ酸ナトリウム、オキサセプロール、セレコキシブ、β−シトステリン、アデメチオニン、ミルテカイン、ポリドカノール、ノニバミド、レボメントール、ベンゾカイン、アエシン、エリプチシン、Ｄ−２４８５１（カルビオケム）、コルセミド、サイトカラシンＡ〜Ｅ、インダノシン（Indanocine）、ノコダゾール（Nocadazole）、Ｓ１００プロテイン、バシトラシン、ビトロネクチンレセプターアンタゴニスト類、アゼラスチン、グアニジルシクラーゼ刺激物質、メタロプロテイナーゼ−１および２のインヒビター類、遊離の核酸類、ウイルス宿主に組み込まれた核酸類、ＤＮＡおよびＲＮＡフラグメント類、プラスミノゲンアクチベーターインヒビター−１、プラスミノゲンアクチベーターインヒビター−２、アンチセンスオリゴヌクレオチド類、ＶＥＧＦインヒビター類、ＩＧＦ−１；セファドロキシル、セファゾリン、セファクロル、セフォキシチン、トブラマイシン、ゲンタマイシンなどの抗生物質類、ジクロキサシリン、オキサシリン、スルホンアミド、メトロニダゾールなどのペニシリン類、アルガトロバン、アスピリン、アブシキシマブ、合成アンチトロンビン、ビバリルジン、クマジン、エノキパリン（Enoxoparin）、脱スルホン化およびＮ−再アセチル化ヘパリン、組織プラスミノゲンアクチベーター、ＧｐＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜レセプター、Ｘａ因子阻害抗体、ヘパリン、ヒルジン、ｒ−ヒルジン、ＰＰＡＣＫ、プロタミン、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸のナトリウム塩（チアリン−Ｎａ（Thialin-Na））、プロウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ワルファリン、ウロキナーゼなどの抗血栓剤、ジピリダモール（Dipyramidol）、トラピジル、ニトロプルシドなどの血管拡張剤、トリアゾロピリミジンおよびセラミン（Seramin）などのＰＤＧＦアンタゴニスト類、カプトプリル、シラザプリル、リシノプリル、エナラプリル、ロサルタンなどのＡＣＥ阻害剤類、チオプロテアーゼ阻害剤、プロスタサイクリン、バピプロスト、インターフェロンα、β、およびγ、ヒスタミンアンタゴニスト類、セロトニンブロッカー、アポトーシス���害剤類、ｐ６５、ＮＦ−κＢ、またはＢｃｌ−ｘＬアンチセンスオリゴヌクレオチドなどのアポトーシス調節剤類、ハロフジノン、ニフェジピン、トコフェロール、ビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ６、およびＢ１２、葉酸、トラニラスト、モルシドミン、茶ポリフェノール、エピカテキンガレート、エピガロカテキンガレート、ボスウェリン酸およびその誘導体、レフルノミド、アナキンラ、エタネルセプト、スルファサラジン、エトポシド、ジクロキサシリン、テトラサイクリン、トライアムシナロン、ムタマイシン、プロカイニミド（Procainimid）、Ｄ２４８５１、ＳＣ−５８１２５、レチノイン酸、キニジン、ジソピリミド（Disopyrimid）、フレカイニド、プロパフェノン、ソトロール、アミドロン、ブリオフィリンＡ（Bryophyllin A）、イノトジオール、マキロサイドＡ（Maquiroside A）、ガラキノサイド（Ghalakinosid）、マンソニン（Mansonin）、ストレブロサイド（Streblosid）、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾンなどの天然および合成のステロイド類、フェノプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセン、フェニルブタゾンのような非ステロイド性物質類（ＮＳＡＩＤＳ）、ならびにアシクロビル、ガンシクロビル、およびジドブジンなどのその他の抗ウイルス剤類、クロトリマゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナイスタチン、テルビナフィンなどの抗真菌剤類、クロロキン、メフロキン、
キニーネなどの抗原虫剤類、ヒポカエスクリン（Hippocaesculin）、バリントジェノール−Ｃ２１−アンゲレート（Barringtogenol-C21-angelat）、１４−デヒドロアグロスチスタチン（14-Dehydroagrostistachin）、アグロスケリン（Agroskerin）、アグロスケリン（Agroskerin）、アグロスチスタチン（Agrostistachin）、１７−ヒドロキシアグロスチスタチン（17-Hydroxyagrostistachin）、オバトジオリド（Ovatodiolide）、４，７−オキシシクロアニソメリン酸（4,7-Oxycycloanisomelic acid）、バッカリノイド（Baccharinoide）Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、およびＢ７、ツベイモシド（Tubeimosid）、ブルセアノール（Bruceanole）Ａ、Ｂ、およびＣ、ブルセアンチノシド（Bruceantinoside）Ｃ、ヤダンジオシド（Yadanzioside）ＮおよびＰ、イソデオキシエレファントピン（Isodeoxyelephantopin）、トメンファントピン（Tomenphantopin）ＡおよびＢ、コロナリンＡ、Ｂ、Ｃ、およびＤ、ウルソール酸、ハイプタチン酸（Hyptatic acid）Ａ、ゼオリン、イソイリドジャーマナル（Iso-Iridogermanal）、マイテンフォリオール（Maytenfoliol）、エフサンチン（Effusantin）Ａ、エクシサニン（Excisanin）ＡおよびＢ、ロンギカウリン（Longikaurin）Ｂ、スクルポネアチン（Sculponeatin）Ｃ、カメバウニン（Kamebaunin）、ロイカメニン（Leukamenin）ＡおよびＢ、１３，１８−デヒドロ−６−α−セネシオイロキシカパリン（Dehydro-6-α-Senecioyloxychaparrin）、タクサマイリン（Taxamairin）ＡおよびＢ、レジェニロール（Regenilol）、トリプトリド、シマリン、アポシマリン、アリストロキン酸、アノプテリン（Anopterin）、ヒドロキシアノプテリン（Hydroxyanopterin）、アネモニン、プロトアネモニン、ベルベリン、塩化ケリブリン（Cheliburinchloride）、シクトキシン、シノコクリン（Sinococulin）、ボムブレスタチン（Bombrestatin）ＡおよびＢ、クドライソフラボン（Cudraisoflavon）Ａ、クルクミン、ジヒドロニチジン（Dihydronitidin）、塩化ニチジン（Nitidinchloride）、１２−β−ヒドロキシプレグナジエン３，２０−ジオン、ビロボール、ギンコール、ギンコール酸、ヘレナリン、インジシン、インジシン−Ｎ−オキシド、ラシオカルピン、イノトジオール、グリコシド１ａ、ポドフィロトキシン、ジャスチシジン（Justicidin）ＡおよびＢ、ラレアチン（Larreatin）、マロテリン（Malloterin）、マロトクロマノール（Mallotochromanol）、イソブチリルマロトクロマノール（Isobutyrylmallotochromanol）、マキロシド（Maquirosid）Ａ、マルカンチン（Marchantin）Ａ、マイタンシン、ライコリジシン（Lycoridicin）、マルゲチン（Margetin）、パンクラチスタチン（Pancratistatin）、リリオデニン（Liriodenin）、オキソウシンスニン（Oxoushinsunin）、アリストラクタム−ＡＩＩ、ビスパルセノリジン（Bisparthenolidin）、ペリプロコシド（Periplocosid）Ａ、ガラキノシド（Ghalakinoside）、ウルソール酸、デオキシプソロスペルミン（Deoxypsorospermin）、サイコルビン（Psychorubin）、リシンＡ、サンギナリン、マヌーウエイオック酸（Manwuweioic acid）、メチルソルビフォリン（Methylsorbifolin）、スファセリアクロメン（Sphatheliachromen）、スチゾフィリン（Stizophyllin）、マンソニン（Mansonin）、ストレブロシド（Streblosid）、アカゲリン（Akagerin）、ジヒドロウサムバレンシン（Dihydrousambarensin）、ヒドロキシウサムバリン（Hydroxyusambarin）、ストリキノペンタミン（Strychnopentamin）、ストリキノフィリン（Strychnophyllin）、ウサムバリン（Usambarin）、ウサムバレンシン（Usambarensin）、ベルベリン、リリオデニン（Liriodenin）、オキソシンスニン（Oxoushinsunin）、ダフノレチン（Daphnoretin）、ラリシレシノール、メトキシラリシレシノール、シリンガレシノール、ウンベリフェロン、アフロモソン（Afromoson）、アセチルビスミオン（Acetylvismion）Ｂ、デスアセチルビスミオン（Desacetylvismion）Ａ、ビスミオン（Vismion）ＡおよびＢ、ならびにシスチンおよびその塩などの硫黄含有アミノ酸類などの天然のテルペノイド類、および／または上記薬剤の混合物。
【００５３】
本発明の別の局面は、上記コーティング方法の１つに従って得ることが可能な医療製品に関する。最も好ましくは、コーティングされた医療製品はステントである。
【００５４】
好ましい抗炎症剤、抗増殖剤、抗血栓剤、および／または抗凝血剤は、タクロリムス、ピメクロリムス、ＰＩ８８、バクリタキセルおよびその誘導体、トラピジル、α−およびβ−エストラジオール、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸およびその塩、好ましくはナトリウム塩、亜酸化炭素の合成大環状オリゴマー（ＭＣＳ）およびその誘導体、シロリムス、フマル酸およびそのエステル、活性化プロテインＣ、インターロイキン１βインヒビター類、およびメラノサイト刺激ホルモン（α−ＭＳＨ）、シスチン、エリプチシン、ボヘミン、インダノシン、コルセミドおよびその誘導体、メチオニンおよびその塩、および／または上記薬剤の混合物である。
【００５５】
タキソール（登録商標）（パクリタキセル）は、最も好ましい抗炎症剤、抗増殖剤、抗血栓剤、および／または抗凝血剤である。
【実施例】
【００５６】
本発明に従ってコーティングされたステントの作用様式を、動物モデルを用いて検討した。
【００５７】
豚の冠状動脈中のアポトーシス平滑筋細胞の増加量を、バルーン血管形成術の３０分後に検出した。その後、外膜と新生内膜とを別々に分析し、そしてアポトーシスの割合の種々の時間依存的変化を測定した。外膜のアポトーシス平滑筋細胞、炎症細胞、および繊維芽細胞の最高レベルは、それぞれＰＴＣＡ（経皮的冠動脈形成術）後１８時間、６時間、および７日間で検出された。バルーン血管形成術後およびステント植え込み後の異なる細胞タイプおよび血管壁層におけるアポトーシスの割合の定量測定を以下のように行った。
【００５８】
全テスト期間中、２０〜３０ｋｇの間の体重を有する家畜用の豚に、脂肪補給剤を追加することなく通常の飼料を与えた。これらの豚を一晩絶食させ、その後、３０ｍｇ／ｋｇ体重のケタミン、１２ｍｇのアゼプロマジン、および１アンプルのルビノールを用いて、鎮静化した。５ｍｇ／ｋｇのチオペンタールを挿管前に投与した。気管内挿管後、２０％の純酸素と８０％の通常の空気との混合物を用いて、豚を人工呼吸させた。気管内挿管は、チューブを、口を通して気管（口腔から肺へまでの大きな気道）に挿入する手順である。０．１ｍｇのフェンタニルおよび２．５ｍｇのアセプロアジンボーラスを投与した後、０．０８ｍｇ／ｋｇのフェンタニル（０．０５ｍｇ／ｍｌ輸液）を投与して麻酔を維持した。抗生物質保護の目的で、プロカイン−ペニシリンＧ（２００，０００ＩＵ／ｍｌ）およびジヒドロストレプトマイシン硫酸塩（dihydrostretomycinsulfate）（２００ｍｇ／１０ｋｇ体重）を筋肉内注射した。
【００５９】
その後、滅菌条件下、総頚動脈右側の動脈切開を行い、そして７Ｆチャンネルを導入した。全手術中において、脈拍、動脈の血圧および体温を測定した。さらに、血液ガスおよび酸−塩基代謝を動脈血のサンプルで制御した。２００ＩＵ／ｋｇ体重のヘパリンおよび２５０ｍｇ／ｋｇのアセチルサリチル酸の投与後、７Ｆカテーテルを上行大動脈に挿入した。さらに、１時間あたり４００ＩＵのヘパリンを輸液により投与した。２００μｇニトログリセリンを冠状動脈内に投与した後、右および左の冠状動脈の血管撮影を非イオン性の造影剤を用いて行った。
【００６０】
ステント植え込みのために、左血管系の一方の動脈（心室間の動脈あるいは回旋動脈のいずれか）をランダムに選択し、そして他方の動脈をバルーン血管形成術のために用いた。冠状動脈を、未処理コントロール血管として用いた。
【００６１】
過膨張によって動脈を傷つけるために、少なくとも１．３：１のバルーンと血管との比を有するバルーンをバルーン血管形成術に用いた。血管を同じ位置で３０秒間および６ａｔｍ（気圧）の圧力で３倍に拡張（膨張）させた。
【００６２】
その後、１５ｍｍの長さのステントを標準法で植え込んだ。ステントの直径は、ステントと血管とが１．１：１の比となるように選択した。植え込み中、ステントバルーンを、３０秒間６ｂａｒの圧力を与えて３回膨らませた。
【００６３】
処理した血管のコントロール血管撮影を行った後、右冠状動脈の血管撮影を行った。次いで、カテーテルおよびチャンネルを取り出し、そして動脈切開の部位を結紮した後、筋膜および皮膚を縫合した。その後、麻酔を終了し、そして抗生物質トリメトプリムおよびスルファドキシンを、鎮痛薬メタミゾールとともに投与した。さらに、ステントによって引き起こされる急性または亜急性血栓症を防止するために、インターベンション後、動物の残りの生存期間中は一日あたりおよび一回の経口あたり２５０ｍｇのアセチルサリチル酸を与えた。
【００６４】
４週間後、右および左の冠状動脈系のコントロール血管撮影を行い、そしてステントおよび拡張したバルーンで処理した部位の血管内超音波検査を行った。
【００６５】
その後、豚に、１０ｍｌの飽和塩化カリウム溶液を静脈内注射して安楽死させた。豚の心臓をそのままにしておき、塩化ナトリウム溶液で洗浄した。その後、緩衝化ホルムアルデヒド（４％）を用い、そして約１００〜１１０ｍｍＨｇの還流圧を用いて圧力固定を行った。次いで、心臓の冠状動脈を切り離し、緩衝化ホルムアルデヒド（２％）中で２４時間、そしてその後、パラフィン中で保存した。ステントを、血管の損傷を防止するために顕微鏡を用いて取り除いてパラフィン中に保存した。
【００６６】
３つの試験系列において、カスパーゼインヒビターであるTyr-Val-Ala-Asp（ＹＶＡＤ）またはＳＹＳＭＥＨＦＲＷＧＫＰＶまたはＡｃ-His-Phe-Arg-Lys-Pro-Asp-ＣＭＫをそれぞれ、テスト期間中に、還流バルーンからポリルーメンカテーテルによって局所投与した。該カテーテルは、注入コネクター、カテーテル本体、および４つの別個のルーメンを含む遠位注入領域からなる。
【００６７】
試験動物の１つの群にカスパーゼインヒビター（ＹＶＡＤまたはＳＹＳＭＥＨＦＲＷＧＫＰＶまたはＡｃ-His-Phe-Arg-Lys-Pro-Asp-ＣＭＫ）を与え、一方、別の群はコントロール群として非処理のままであった。新生内膜増殖は、ＩＶＵＳにより巨視的に評価し、それによる分析をバルーン血管形成術およびステント植え込みの４週後に行った。すべてのＩＶＵＳ測定を、コンピューターベースのＩＶＵＳ分析システムによってオフラインで評価した。定性ＩＶＵＳ分析は、プラーク組成（それぞれ、硬いまたは平滑、血栓、小球プラーク、または石灰化）および偏心度（eccntricity）の評価を含む。新生内膜増殖を、３つの値の平均として算出した。さらに、組織学的検査を行った。この目的のために、動脈のそれぞれのセグメントの小片を、ヘマトキシリン−エオシンおよびバーホフ−バン−ジーソン（Verhoeff-van-Gieson）で染色し、介在によって引き起こされる血管の損傷を示した。
【００６８】
血管の損傷およびステント植え込みに対する新生内膜の応答の定量評価を、バーホフ−バン−ジーソン（Verhoeff-van-Gieson）によって染色した小片を用い、Schwartzらによって創作された方法を適用して行った。ステントのそれぞれのワイヤーを評価し、そしてこのワイヤーによって引き起こされた損傷の重篤度および血管壁の組織学的な層における該ワイヤーの位置に応じて分類した。
【００６９】
マクロファージおよび平滑筋細胞の同定のために、マウスの抗ウサギ−マクロファージ抗体（ＲＡＭ１１、DAKO Corp.）およびマウスの抗ウサギ−平滑筋細胞−αアクチンモノクローナル抗体を用いた。増殖細胞を、ＰＣＮＡ（増殖細胞核抗原；クローンＰＣ１０，DAKO）に対するマウス抗体で小片にマークを付けることによって検出した。この目的のために、組織を一次抗体とともに、加湿チャンバー内で３７℃にて１時間インキュベートした。抗体の結合は、間接的なビオチン−ストレプトアビジン西洋ワサビペルオキシダーゼ（Amersham）またはアルカリホスファターゼ（Sigma）法を適用して行った。この方法は、供給業者の指示書に従って行った。
【００７０】
最後に、アポトーシス細胞のインサイチュ評価を行った。この目的のために、ターミナルトランスフェラーゼ媒介ｄＵＴＰニックエンドラベリングキット（ＴＵＮＥＬ）（これはインサイチュでアポトーシスを提示するためのキットである）を供給業者の指示書に従って用いた。それによって、ポジティブコントロールを固定化し、透過性にした後、ＤＮアーゼで処理して、ＤＮＡを切断し、ＤＮＡ鎖片を得た。同時に、ネガティブコントロールを、ＴＵＮＥＬ反応混合液の代わりに、染色溶液（ターミナルトランスフェラーゼを含まない）で染色した。抗体の結合を、ジアミノベンジジン（Pierce）で可視化した。ジアミノベンジジンとの反応により茶色を生じる。
【００７１】
アポトーシスインヒビター（本実施例において、ＹＶＡＤまたはＳＹＳＭＥＨＦＲＷＧＫＰＶまたはＡｃ-His-Phe-Arg-Lys-Pro-Asp-ＣＭＫ）によって処理された血管のこの部分は、ネガティブコントロール群から得られた値と比較して、プラーク容積の減少が約１／６〜１／７であり、最大プラーク領域の減少が約１／３であり、そして狭窄させた領域（挿入されたステントに接触する領域）が約３０％〜４０％であった。それぞれの群、すなわちポジティブ群およびネガティブコントロール群について７匹の豚を用いた。
【００７２】
上記で引用した文献は、参考として本明細書中に援用される。
【００７３】
上記の記載から、本発明のさらなる実施態様は当業者に直ちに明らかである。このようなすべての実施態様は、本明細書に開示されたおよび以下の請求の範囲に定義された発明に包含されるべきことが意図される。
【国際調査報告】
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