(57)【要約】  場合により置換されたフェノール、脱離基で置換されたシクロアルキル、カルボネート塩、テトラヒドロフラン、及び場合により使用する相間移動試薬を組み合わせることを含む、フェノールとシクロアルキルをカップリングするための方法を提供する。また、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド、シクロペンチル化合物、カルボネート塩、溶媒、及び場合により使用する相間移動試薬を組み合わせることによって３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを製造するための方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）場合により置換されたフェノールと脱離基で置換されたシクロアルキル化合物を、炭酸塩及びエーテルの存在下でカップリングすること；及び
（ｉｉ）工程（ｉ）の生成物を単離すること
の工程を含む、フェノキシシクロアルキル化合物を製造するための方法。
【請求項２】
工程（ｉ）における前記エーテルがテトラヒドロフランである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（ｉｉ）において生成物をテトラヒドロフラン中で単離する、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項４】
生成物が置換ベンズアルデヒドである、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記の場合により置換されたフェノールが３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドである、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記シクロアルキル化合物が、式ＣｐＸ［式中、ＸはＢｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｏトシレート、Ｏメシレート及びＯトリフレートであり、Ｃｐはシクロペンチルである］である、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
脱離基で置換された前記シクロアルキル化合物がシクロペンチルブロマイドである、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
生成物が３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドである、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドが９９％以上純粋である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを前記ＴＨＦに溶解する、請求項８又は請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの製薬上許容される塩を形成することをさらに含む、請求項８から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記炭酸塩が炭酸カリウムである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記炭酸カリウムが炭酸カリウムセスキ水和物又は重炭酸カリウムである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記炭酸塩の粒状度が３０から５０μｍである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記テトラヒドロフランが無水である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
相間移動試薬をさらに含む、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記相間移動試薬がテトラブチルアンモニウムブロマイドである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
工程（ｉｉ）の生成物をウィッティヒオレフィン化反応において使用する、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
工程（ｉｉ）の生成物を有機金属化合物と組み合わせる、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記方法の工程（ｉ）をアセトン、ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルの不在下で実施する、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記方法を前記溶媒の沸点で実施する、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
工程（ｉｉ）がろ過を含む、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
シクロアルキルがシクロペンチルブロマイドであり、炭酸塩が炭酸カリウムであり、及び生成物をろ過によって単離する、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
工程（ｉ）において相間移動試薬をさらに含む、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フェノールと場合により置換されたシクロアルキルをカップリングするための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（式Ｉ）は、喘息、乾癬、増殖性皮膚疾患、クローン病、蕁麻疹、鼻炎、関節炎及び神経原性炎症を含む炎症性疾患、及びうつ病の治療において有用な化合物の製造における重要な中間体である。
【化１】
2007532584.tif 000002
【０００３】
３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの現在の１つの製法は、溶媒中、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン又はアセトニトリル（ＭｅＣＮ）中で無水カリウム又は炭酸セシウムの存在下に、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（イソバニリン）をシクロペンチルブロマイドでアルキル化することを含む。しかし、反応混合物からの生成物の単離は、特に大規模では、煩雑である。詳細には、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを単離するためには、様々な収量の３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを与える、水の添加、抽出、分離及び乾燥を含む水による後処理を実施しなければならない。その後、式Ｉの化合物をさらなる反応において使用することができる。
【０００４】
イソバニリンのアルキル化の間に利用される溶媒はまた、ある種のその後の反応で使用される試薬と不適合性である。例えばＤＭＦ、アセトン又はＭｅＣＮは、試薬の中で有機金属試薬、イリド、グリシジルエステル及びカルバニオンと反応することができる。これらの有機金属試薬、イリド、グリシジルエステル及びカルバニオンは通常、無水条件と無水溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を必要とする。それ故、その後の工程を実施する前にＤＭＦ、アセトン又はＭｅＣＮから３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを単離する必要がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
当技術分野で求められているのは、式Ｉの化合物を製造するための他の方法である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
１つの態様では、本発明は、フェノールとシクロアルキル化合物をカップリングするための方法を提供する。
【０００７】
もう１つの態様では、本発明は、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを製造するための方法を提供する。
【０００８】
本発明の他の態様及び利点を、その好ましい実施形態の以下の詳細な説明においてさらに述べる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明は、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの製造のための簡単で、環境に配慮した低コストの方法を提供する。さらに、本発明はまた、そのままで使用できる、すなわち直接次の工程に持ち込むことができる溶媒中の３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの製造を提供する。そうすることにより、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの時間のかかる面倒な後処理、単離及び乾燥を回避することができる。
【００１０】
それ故、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドは、さらなる反応、例えば当業者に公知のさらなる反応の中でも特に、ウィッティヒオレフィン化反応、有機金属種、例えばグリニャール試薬、アルキルリチウム又はアリールリチウム試薬との反応；カルバニオンとの反応；酸化；還元；ヒドロシアノ化；アセタール化；重亜硫酸付加；還元的アミノ化；脱メチル化；芳香族求電子置換において効率的に使用することができる。
【００１１】
Ｉ．定義
「アルキル」という用語は、ここでは１から約１０個の炭素原子、又は約１から約８個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を指す１つの基又は基の一部として使用される。「アルケニル」という用語は、ここでは１又はそれ以上の炭素−炭素二重結合を有し、及び約２から約１０個の炭素原子を含む直鎖及び分枝鎖の両方のアルキル基を指すために使用される。１つの実施形態では、アルケニルという用語は、１又は２個の炭素−炭素二重結合を有し、及び２から約６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。「アルキニル」という用語は、ここでは１又はそれ以上の炭素−炭素三重結合を有し、及び２から約８個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖の両方のアルキル基を指すために使用される。１つの実施形態では、アルキニルという用語は、１又は２個の炭素−炭素三重結合を有し、及び２から約６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。
【００１２】
「置換アルキル」という用語は、限定を伴わずに、各々の基が場合により置換されていてもよい、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アリール、ヘテロ環式、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ及びアリールチオを含む１又はそれ以上の置換基を有する基を指す。これらの置換基は、その結合が安定な化学成分を構成することを条件として、アルキル、アルケニル又はアルキニル基のいずれかの炭素に結合し得る。
【００１３】
基又は基の一部として、例えばアリールオキシとしてここで使用する「アリール」という用語は、単環あるいは縮合又は結合環の少なくとも一部が共役芳香族系を形成する、縮合又は結合した多芳香環を含み得る、例えば６−１４個の炭素原子の、芳香族系を指す。アリール基は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フェナントリル、インデン、ベンゾナフチル、フルオレニル及びカルバゾリルを含み得るが、これらに限定されない。
【００１４】
「置換アリール」という用語は、各々の基が場合により置換されていてもよい、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アミノアルキル及びアリールチオを含む１又はそれ以上の置換基で置換されているアリール基を指す。１つの実施形態では、置換アリール基は１から約４個の置換基で置換されている。
【００１５】
ここで使用する「ヘテロ環式」という用語は、飽和、部分不飽和又は完全不飽和である安定な４員から７員の単環式又は多環式ヘテロ環を指す。ヘテロ環は、炭素原子、及び窒素、酸素及び硫黄原子を含む１又はそれ以上のヘテロ原子を有する。１つの実施形態では、ヘテロ環は、環の骨格内に１から約４個のヘテロ原子を有する。ヘテロ環が環の骨格内に窒素又は硫黄原子を含むとき、その窒素又は硫黄原子は酸化されていてもよい。「ヘテロ環式」という用語はまた、ヘテロ環がアリール環に縮合した多環式環を指す。ヘテロ環は、生じるヘテロ環構造が化学的に安定であることを条件として、ヘテロ原子又は炭素原子を介してアリール環に結合していてもよい。
【００１６】
様々なヘテロ環式基が当技術分野において公知であり、限定を伴わずに、酸素含有環、窒素含有環、硫黄含有環、混合へテロ原子含有環、縮合へテロ原子含有環、及びそれらの組合せを含む。酸素含有環は、フリル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル及びジオキシニル環を含むが、これらに限定されない。窒素含有環は、限定を伴わずに、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピペリジニル、２−オキソピペリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、アゼピニル、トリアジニル、ピロリジニル及びアゼピニル環を含む。硫黄含有環は、限定を伴わずに、チエニル及びジチオリル環を含む。混合へテロ原子含有環は、オキサチオリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、ジオキサゾリル、オキサチアゾリル、オキサチオリル、オキサジニル、オキサチアジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、オキセピニル、チエピニル及びジアゼピニル環を含むが、これらに限定されない。縮合へテロ原子含有環は、ベンゾフラニル、チオナフテン、インドリル、ベナザゾリル、プリンジニル、ピラノピロリル、イソインダゾリル、インドキサジニル、ベンズオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジアゾニル、ナフチルリジニル、ベンゾチエニル、ピリドピリジニル、ベンズオキサジニル、キサンテニル、アクリジニル及びプリニル環を含むが、これらに限定されない。
【００１７】
ここで使用する「置換ヘテロ環式」という用語は、各々の基が場合により置換されていてもよい、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アミノアルキル及びアリールチオを含む１又はそれ以上の置換基を有するヘテロ環式基を指す。１つの実施形態では、置換ヘテロ環式基は１から約４個の置換基で置換されている。
【００１８】
ここで使用する「アミノアルキル」という用語は、結合点が窒素原子を介してであり、及びアルキル基が場合により置換されている、第二級及び第三級アミンを指す。アルキル基は、同じであるか又は異なっていてもよい。
【００１９】
ここで使用する「ハロゲン」という用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＩ基を指す。
【００２０】
ここで使用する「アルコキシ」という用語は、結合点が酸素原子を介してであり、及びアルキル基が場合により置換されている、Ｏ（アルキル）基を指す。
【００２１】
ここで使用する「アリールオキシ」という用語は、結合点が酸素原子を介してであり、及びアリール基が場合により置換されている、Ｏ（アリール）基を指す。
【００２２】
ここで使用する「アリールチオ」という用語は、結合点が硫黄原子を介してであり、及びアリール基が場合により置換されていてもよい、Ｓ（アリール）基を指す。
【００２３】
ここで使用する「アルキルカルボニル」という用語は、結合点がカルボニル部分の炭素原子を介してであり、及びアルキル基が場合により置換されている、Ｃ（Ｏ）（アルキル）基を指す。
【００２４】
ここで使用する「アルキルカルボキシ」という用語は、結合点がカルボキシ部分の炭素原子を介してであり、及びアルキル基が場合により置換されている、Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）基を指す。
【００２５】
ここで使用する「脱離基」という用語は、化合物上に存在し、置換され得る置換基を指す。本発明において使用される特定脱離基は、実施される特定反応に依存し、当業者によって容易に決定され得る。一般的な脱離基は、限定を伴わずに、ハロゲン化物、トリフレート（ＯＴｆ）、ボロン酸及びトリハロボレート塩、例えばトリフルオロボレート塩（ＢＦ3-）を含むホウ素成分、ハロゲン化亜鉛、マグネシウム成分、ジアゾニウム塩（Ｎ2+）、トシレート（ＯＴｓ）及び他のスルホン酸エステル、メシレート（ＯＭｓ）、及び銅成分を含む。１つの実施形態では、脱離基は、ハロゲン化物、例えば臭素、塩素又はヨウ素；Ｏトシレート；Ｏメシレート；及びＯトリフレートである。もう１つの実施形態では、脱離基は臭素である。
【００２６】
ここで使用する「相間移動試薬」という用語は、カップリング反応速度を上昇させる化合物を指す。数多くの相間移動試薬が当技術分野において公知であり、容易に入手できる。相間移動試薬の例は、限定を伴わずに、アンモニウム塩を含む。１つの実施形態では、相間移動試薬はテトラアルキルアンモニウム塩を含む。もう１つの実施形態では、相間移動試薬はテトラブチルアンモニウム塩を含む。さらにもう１つの実施形態では、相間移動試薬はテトラブチルアンモニウムハロゲン化物塩を含む。さらにもう１つの実施形態では、相間移動試薬はテトラブチルアンモニウムブロマイド（Ｂｕ4ＮＢｒ）を含む。
【００２７】
ここで使用する「精製された」又は「純粋な」という用語は、約１０％未満の不純物を含む化合物を指す。１つの実施形態では、「精製された」又は「純粋な」という用語は、約５％未満の不純物、約２．５％未満の不純物、約２％未満の不純物、約１．５％未満の不純物、約１％未満の不純物を含む化合物を指す。もう１つの実施形態では、不純物は１．６から２．４％の範囲内である。「精製された」又は「純粋な」という用語はまた、約０％の不純物を含む化合物を指すことができる。
【００２８】
ＩＩ．本発明の方法
本発明は、それ故、場合により置換されたフェノールとシクロアルキルをカップリングするための方法を提供する。スキーム１参照。
スキーム１
【化２】
2007532584.tif 000003
Ｑ＝Ｒ−Ｌと反応しない何らかの置換基
Ｌ＝脱離基
Ｒ＝シクロアルキル
【００２９】
場合により置換されたフェノールを、最初に、脱離基で置換されたシクロアルキル、カルボネート塩及び溶媒と組み合わせることができる。
【００３０】
本発明に従って使用されるフェノールは、非置換、又はカップリング反応の間に使用される試薬と反応しない、置換アリールに関して上記で定義した１又はそれ以上の置換基で置換されたフェノールであり得る。当業者は、本発明における使用のための特定フェノールを容易に選択することができる。１つの実施形態では、フェノールは場合により、数ある置換基の中でも特に、メトキシ基で置換されている。もう１つの実施形態では、フェノールは場合により、メトキシ及びＣ（Ｏ）Ｈ基で置換されている。さらなる実施形態では、フェノールは、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド又はその誘導体である。
【００３１】
本発明において使用されるシクロアルキルは、構造が環状であり、約３から約１０個の炭素原子、約５から約８個の炭素原子、約５個の炭素原子を有する飽和炭化水素基である。シクロアルキルは、上述したように、環状構造の炭素原子に結合した脱離基を有する。シクロアルキル基はまた、場合により、カップリング反応に干渉せず、当業者によって容易に選択され得る、及び各々の基が場合により置換されていてもよい、アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アリール、ヘテロ環式、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ及びアリールチオ置換基を含み得る、何らかの置換基で置換されていてもよい。置換基は、その結合が安定な化学成分を構成することを条件として、シクロアルキル環のいずれの炭素原子にも結合し得る。
【００３２】
１つの実施形態では、シクロアルキルは、場合により置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基であり、もう１つの実施形態では、式ＣｐＸ［式中、Ｘは先に述べた脱離基を表わす］の、場合により置換されたシクロペンチル基である。さらにもう１つの実施形態では、シクロアルキルはシクロペンチルブロマイドである。スキーム２参照。
スキーム２
【化３】
2007532584.tif 000004
【００３３】
１つの実施形態では、過剰のシクロアルキルをカップリング反応において使用する。もう１つの実施形態では、シクロアルキル対フェノールの比率は、少なくとも約１：１、１：１から１．５：１の範囲内、又は約１．５：１である。しかし、等モル量のフェノールとシクロアルキルも使用できる。さらにもう１つの実施形態では、１．５：１より大きい比率も使用できる。しかし、そのような実施形態では、過剰の試薬が、次の工程後にシクロアルキルの除去を必要とすることがある。
【００３４】
カルボネート塩もカップリング反応において使用される。様々なカルボネート塩が当技術分野で公知であり、本発明に従って使用できる。１つの実施形態では、カルボネート塩は、約５２０μｍ未満、約２５０μｍ未満、約１００μｍ未満、約７５μｍ未満、又は約５０μｍ未満の粒状度を有する。もう１つの実施形態では、カルボネート塩は３０−５０μｍの粒状度を有する。カルボネート塩は、炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）又は重炭酸カリウム、炭酸又は重炭酸ナトリウム、炭酸又は重炭酸セシウム、及び炭酸又は重炭酸リチウム、並びにそれらの無水形態を含み得る。１つの実施形態では、カルボネート塩は、炭酸カリウム、炭酸カリウムセスキ水和物又は重炭酸カリウムであり、もう１つの実施形態では、それらの無水形態である。
【００３５】
カップリング工程はまた、上述した相間移動試薬の存在下で実施することもできる。
【００３６】
１つの実施形態では、フェノールとシクロアルキルをカップリングするために使用される溶媒は、フェノール、シクロアルキル、カルボネート塩、又は場合により使用される相間移動試薬と反応しない。もう１つの実施形態では、溶媒はまた、その後の工程で使用される試薬とも反応しない。１つの実施形態では、溶媒はエーテルであり、もう１つの実施形態ではテトラヒドロフランである。当業者は、本発明における使用のための適切な溶媒を容易に選択することができる。溶媒はまた、少量のアセトン、ＤＭＦ、ＭｅＣＮ、水、存在する場合は、中でも特にメタノールを含むアルコールを含み得る。１つの実施形態では、溶媒は、０．０５当量未満のアセトン、ＤＭＦ、ＭｅＣＮ、水、アルコール、又はそれらの組合せを含む。もう１つの実施形態では、溶媒は無水である。
【００３７】
カップリング反応は、典型的にはほぼ室温から高温までにわたる温度で実施される。当業者は、カップリング反応を実施するために必要な温度を容易に決定することができる。１つの実施形態では、溶媒の沸点又はそれ未満の温度を使用する。もう１つの実施形態では、カップリング反応は、ＴＨＦ中、その沸点で又は反応混合物の還流温度で実施される。
【００３８】
カップリング反応はまた、シクロアルキルとフェノールのカップリングを可能にする期間実施される。当業者は、当業者に公知の手法を用いてカップリングを完了させるために必要な時間量を容易に決定することができる。典型的には、中でも特に、クロマトグラフィー、例えば薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）、又は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）；核磁気共鳴（ＮＭＲ）；赤外分光法（ＩＲ）；質量分析（ＭＳ）；及びそれらの組合せを含む分光手法が、反応の状態及びカップリング生成物の形成を判定するために利用できる。
【００３９】
１つの実施形態では、シクロアルキルとフェノールを１つの容器内でその他の試薬と組み合わせ、選択した溶媒中で反応を実施する。あるいは、フェノール、溶媒、カルボネート塩及び場合により使用する相間移動試薬を組み合わせ、その後シクロアルキルを添加する。１つの実施形態では、シクロアルキルを１分割量として、又は２又はそれ以上の分割量として添加する。もう１つの実施形態では、シクロアルキルを２分割量として添加する。フェノールへのシクロアルキルの別々の添加の間の間隔は、約１分間から約８時間、約４から約６時間であり得る。１つの実施形態では、間隔は約６時間である。しかし、当業者による決定に応じてより短い又はより長い間隔も使用できる。
【００４０】
カップリング反応に続いて、カップリング生成物を固体として単離するか又は溶媒中で単離することができ、さらなる反応においてそのまま使用することができる。固体として単離する場合は、溶媒中に溶解した固体を単離するための当業者に公知の基本的手法に従うことができ、それらは、限定を伴わずに、抽出、沈殿、再結晶化、蒸発、乾燥を含む。
【００４１】
本発明は、溶媒中のカップリング生成物を固体として単離せずに使用することを含み、固体として単離せずに及び／又はさらなる精製を行わずにその後の反応において使用するのに溶液として十分に純粋である。カップリング生成物を含む溶媒は、異質の固体物質を除去するためにろ過することができる。
【００４２】
本発明は、カップリング生成物が約１００％の収率で、すなわち定量的収率で生産される方法を提供する。しかし、反応条件及びフェノール、シクロアルキル、溶媒及び場合により使用する相間移動試薬に依存して、カップリング生成物の約８０％から約１００％の収率が予想される。
【００４３】
１つの実施形態では、本発明は、場合により置換されたフェノール、脱離基で置換されたシクロアルキル、カルボネート塩及びテトラヒドロフランを組み合わせること；及びカップリング生成物を単離することを含む、フェノールとシクロアルキルをカップリングするための方法を提供する。
【００４４】
さらなる実施形態では、本発明は、置換フェノール、脱離基で置換されたシクロアルキル、カルボネート塩及びＴＨＦを組み合わせること；及び置換ベンズアルデヒドを単離することを含む、置換ベンズアルデヒドを製造するための方法を提供する。
【００４５】
もう１つの実施形態では、本発明は、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド、シクロペンチル化合物、カルボネート塩及びテトラヒドロフランを組み合わせること；及び３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを単離することを含む、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを製造するための方法を提供する。
【００４６】
さらなる実施形態では、本発明は、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド、シクロペンチルブロマイド、炭酸カリウム及びＴＨＦを組み合わせること；及びＴＨＦ溶液をろ過することを含む、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを製造するための方法を提供する。
【００４７】
さらにもう１つの実施形態では、本発明は、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド、シクロペンチルブロマイド、炭酸カリウム、相間移動試薬及びテトラヒドロフランを組み合わせること；及びカップリング生成物をろ過することを含む、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを製造するための方法を提供する。
【００４８】
さらなる実施形態では、本発明は、本発明の方法に従って製造される生成物を提供する。
【００４９】
ＩＩＩ．製造した化合物を使用する方法
本発明に従って製造される化合物は、多くの化合物、特に、多くの生物活性化合物の形成において鍵となる中間体である。
【００５０】
例えば本発明の方法によって生成される３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドは、ＰＤＥ４の選択的阻害剤である化合物の生産のための有用な中間体である。そのような化合物は、炎症性疾患及びサイトカインのレベル上昇を含む他の疾患、並びに中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療において有用である。例えば米国特許第６，７１６，８７１号［環状ＡＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤であるピロリドン化合物の生産における使用］参照。米国特許第６，５１８，３０６号［１，４−置換４，４−ジアリールシクロヘキサンの生産における使用］参照。さらに、本発明の方法によって生成される３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドは、気管支拡張薬及び抗炎症薬として有用なオキシムカルバメート及びオキシムカルボネートの生産における有用な中間体である。例えば米国特許第５，４５９，１５１号及び米国特許第５，１２４，４５５号参照。
【００５１】
それ故本発明の工程は、多くの生物活性低分子の生産において使用される重要な中間体を形成する方法を提供する。本発明に従って製造される３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを組み合わせることによって３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドが使用できる方法は、本発明の限定ではない。
【００５２】
本発明に従って製造される３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを組み合わせることにより、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを使用して生産される化合物は、喘息、乾癬、増殖性皮膚疾患、クローン病、蕁麻疹、鼻炎、関節炎及び神経原性炎症を含む炎症性疾患、及びうつ病の治療において有用である。本発明の鍵となる中間体を用いて生産されるそのような化合物はまた、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＶ（ＰＤＥ  ＩＶ又はＰＤＥ４）を阻害する上で及び気管支拡張、炎症、急性又は慢性気管支喘息を治療する上で有用である。
【００５３】
以下の実施例は本発明を例示するために提供するものであり、その範囲を限定しない。特定試薬及び条件を以下の実施例において概説するが、当業者は、修正を行うことができ、それらは本発明の精神及び範囲に包含されることが意図されていることを認識する。
(実施例)
【実施例１】
【００５４】
３−シクロペンチルオキシ−５−メトキシベンズアルデヒドの製造
機械的攪拌器、窒素注入口、温度計及び冷却器を備えた１Ｌフラスコにイソバニリン（９１．２ｇ、０．６０ｍｏｌ、１．０当量）及びＴＨＦ（２５０ｍＬ）を負荷し、続いてＢｕ4ＮＢｒ（１９．３ｇ、０．０６ｍｏｌ、１０ｍｏｌ％、０．１０当量）及び無水Ｋ2ＣＯ3（１２４ｇ、０．９０ｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を強く攪拌し、加熱還流した（約６５から約７５℃）。シクロペンチルブロマイド（８９．４ｇ、０．６０ｍｏｌ、１．０当量）を滴下し、混合物を還流で６時間攪拌した。第二の分量のシクロペンチルブロマイド（４４．７ｇ、０．３０ｍｏｌ、０．５当量）を滴下し、攪拌と加熱を６時間継続した。反応溶液の完了をＴＬＣによって観測し、室温に冷却して、残存する固体をろ過によって採取した。ろ過パッドをＴＨＦ（２×９０ｍＬ）で洗って、ろ過パッド上に残存する３−シクロペンチルオキシ−５−メトキシベンズアルデヒドを取り除いた。３−シクロペンチルオキシ−５−メトキシベンズアルデヒドをＴＨＦ中で単離し、ＨＰＬＣを用いてその純度を確認した。
【実施例２】
【００５５】
１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エタノールの製造
実施例１からのＴＨＦ中の３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドに、ＴＨＦ（２４０ｍＬ）中の３Ｍ メチルマグネシウムクロライドを−１０から−４℃で５時間にわたって滴下した。さらに１時間０℃で攪拌した後、ＨＰＬＣは０．０７％アルデヒドの残存を示した。反応混合物を２０％塩化アンモニウム（３４０ｇ）で緩やかに処理し、その後１０％塩酸（２７０ｇ）でｐＨ８に酸性化した。層を分離し、水層をＴＨＦで抽出して、併合抽出物をブラインで洗った。有機溶液を濃縮して、１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エタノールを油として得た（１１５．０５ｇ、収率８１％、ＨＰＬＣ面積による純度９４．４％）。1Ｈ−ＮＭＲ：６．９３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，  Ｊ＝８．２，１Ｈ），４．８０（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．９９−１．８０（ｍ，６Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ）及び１．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。13Ｃ−ＮＭＲ：１４９．２，１４７．６，１３８．５，１１７．５，１１２．３，１１１．７，８０．３，  ７０．０，５６．０，３２．７，２５．０及び２４．０。
【実施例３】
【００５６】
（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）メタノールの製造
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の１Ｍ 水素化アルミニウムリチウムを、氷浴に入れたＴＨＦ中の３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１．１ｇ；５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。反応が完了した後（ＴＬＣによって証明される）、混合物を２Ｍ ＨＣｌで酸性化し、エーテルで抽出した。有機相を水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥した。ろ過とそれに続く蒸発により、（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）メタノールを油として得た（０．９ｇ；収率８１％；ＨＰＬＣ面積による純度９８．１％）。1Ｈ−ＮＭＲ：６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ  ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），  ２．１３−１．７８（ｍ，６Ｈ）及び１．６１（ｓ，２Ｈ）。13Ｃ−ＮＭＲ：１４９．４，１４７．６，１３３．６，１１９．３，１１４．０，１１１．７，８０．３，６０．５，５６．０，３２．７及び２４．０。
【実施例４】
【００５７】
３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの製造における試薬の比較
シクロペンチルブロマイド、表１に示す粒状度を有するカルボネート、及び表１に示す付加的な試薬を、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（イソバニリン；以下の（２）の欄参照）の攪拌溶液に添加した。各々の反応を１２時間目にＴＬＣによって観測し、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（Ｉ）生成物への変換パーセンテージを測定した（以下の（１）の欄参照）。
【００５８】
これらのデータは、テトラブチルアンモニウムブロマイドを含む試料は生成物（Ｉ）へのより迅速な変換を与えることを示す。これらのデータはまた、約５３６μｍ未満の粒状度を有する炭酸カリウムの存在は、より粗い粒状度を有する炭酸カリウムを含む試料よりも、イソバニリンの生成物（Ｉ）へのより迅速な変換を与えることを示す。これらのデータはまた、メタノール及びテトラブチルアンモニウムブロマイドをさらに含む試料は（Ｉ）へのほぼ定量的な変換を与えることを示す。
【表１】
2007532584.tif 000005
*５３６μｍ未満の粒子を９０％有するＫ2ＣＯ3
**４８μｍ未満の粒子を９０％有するＫ2ＣＯ3（Ａｌｄｒｉｃｈ）
+粗い粉末としてのＫ2ＣＯ3
++乳鉢粉砕した粗い粉末としてのＫ2ＣＯ3
【００５９】
本明細書の中で引用する全ての公表文献は参照してここに組み込まれる。本発明を特に好ましい実施形態を参照して説明したが、本発明の精神から逸脱することなく修正を行い得ることは認識される。そのような修正は、付属の特許請求の範囲に含まれることが意図されている。
【国際調査報告】
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