(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)(式中、ｍ、Ｒ１、ｎ、Ｒ２、ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｔおよびＲ９は、明細書記載の意味である)で示される化合物、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物および治療におけるそれらの使用に関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2007509052.tif 000023
[式中、
ｍは、０、１、２、３または４であり、
各Ｒ１は、独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはスルホンアミドを表し、
Ｘは、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｃ(Ｏ)−を表し、Ｙは、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｃ(Ｏ)−を表すか、またはＸおよびＹは、一緒になって基−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)−または−Ｃ(ＣＨ３)＝ＣＨ−を表し、
Ｚは、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＣＨ２−を表すが、ただし、いずれの場合にせよ、Ｘ、ＹおよびＺのうち一つのみが結合を表し得、ＸおよびＹが両方とも同時に−Ｏ−または−Ｃ(Ｏ)−を表すことはないものとし、
ｎは、０、１または２であり、
各Ｒ２は、独立してハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルを表し、
ｑは０または１であり、
Ｒ３は、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２または−ＣＯＯＲ１２ａを表し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
ｔは、０、１または２であり、
各Ｒ９は、独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、または所望によりカルボキシルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ１０は、基Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アダマンチル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、フェニルまたは窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む飽和または不飽和５−〜１０員複素環系を表し、それらは各々、所望により独立してニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、フェニルおよび−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｒ１３から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換され得るか、または
Ｒ１０は、基−ＮＲ１４Ｒ１５または−Ｏ−Ｒ１６を表し、
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して(ｉ)水素原子、(ii)所望により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでいてもよく、またさらに所望により架橋基を含んでいてもよい３−〜６−員飽和または不飽和環{該環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよい}、(iii)所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノおよび所望により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいてもよく、またさらに所望により架橋基を含んでいてもよい３−〜６員飽和または不飽和環{該環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよい}から選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、または(iv)Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルを表すか、または
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりさらに環窒素、酸素または硫黄原子を含んでいてもよく、また所望によりベンゼン環と縮合することにより８−〜１１−員環系を形成していてもよい４−〜７−員飽和複素環{該複素環または環系は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、アミド、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、フェニル、ハロフェニル、フェニルカルボニル、フェニルカルボニルオキシおよびヒドロキシジフェニルメチルから選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよい}を形成し、
Ｒ１２ａは、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノまたはフェニル基を表し、
Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して水素原子、または基Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、フェニルまたは窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む飽和または不飽和５−〜１０−員複素環系を表し、各基は所望によりＲ１０に関する上記記載と同様に置換されていてもよいものとし、または
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりさらに環窒素、酸素または硫黄原子を含んでいてもよく、所望により少なくとも１個のヒドロキシルにより置換されていてもよい４−〜７−員飽和複素環を形成し、そして
Ｒ１６は、水素原子、または基Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたは窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む飽和または不飽和５−〜１０−員複素環系を表し、各基は所望によりＲ１０に関する上記記載と同様に置換されていてもよいものとする]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項２】
ＸおよびＹが、下表：
【表１】
2007509052.tif 000024
に示された意味を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｚが−Ｏ−または−ＣＨ２−を表す、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
ｑが１である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１０または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２を表す、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
ｔが１であり、Ｒ９がＲ３に関してパラ位に位置する、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
２−({(２Ｓ)−３−[(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,１'−シクロヘキサン]−４'−イル)アミノ]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−２−({(２Ｓ)−３−[５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,１'−シクロヘキサン]−４'−イル)アミノ]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)−４−フルオロフェニル]アセトアミド；
２−({(２Ｓ)−３−[(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,１'−シクロヘキサン]−４'−イル)アミノ]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−[２−({(２Ｓ)−３−[(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,１'−シクロヘキサン]−４'−イル)アミノ]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)−４−ヒドロキシフェニル]アセトアミド；
Ｎ−２−({(２Ｓ)−３−[(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,１'−シクロヘキサン]−４'−イル)アミノ]−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル}オキシ)−４−ヒドロキシフェニル]アセトアミド(トリフルオロアセテート)；
およびそのいずれか一つの医薬上許容される塩および溶媒和物
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の製造方法であって、
(ａ) 式(II)：
【化２】
2007509052.tif 000025
[式中、ｍ、Ｒ１、ｎ、Ｒ２、ｑ、Ｘ、ＹおよびＺは、式(Ｉ)の場合と同じ意味を有する]
で示される化合物を、式(III)：
【化３】
2007509052.tif 000026
[式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｔおよびＲ９は、式(Ｉ)の場合と同じ意味を有する]
で示される化合物と反応させること、または
(ｂ) 適切な塩基の存在下、式(IV)：
【化４】
2007509052.tif 000027
[式中、ｍ、Ｒ１、ｎ、Ｒ２、ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、式(Ｉ)の場合と同じ意味を有する]
で示される化合物を、式(Ｖ)：
【化５】
2007509052.tif 000028
[式中、Ｒ３、ｔおよびＲ９は、式(Ｉ)の場合と同じ意味を有する]
で示される化合物と反応させること、または
(ｃ) Ｒ３が−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１０を表すとき、式(VI)：
【化６】
2007509052.tif 000029
[式中、ｍ、Ｒ１、ｎ、Ｒ２、ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｔおよびＲ９は、式(Ｉ)の場合と同じ意味を有する]
で示される化合物を、式(VII)：
【化７】
2007509052.tif 000030
[式中、Ｌ１は脱離基を表し、Ｒ１０は式(Ｉ)の場合と同じ意味を有する]
で示される化合物と反応させること、または
(ｄ) Ｒ３が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２を表すとき、式(VIII)：
【化８】
2007509052.tif 000031
[式中、Ｌ２は脱離基を表し、ｍ、Ｒ１、ｎ、Ｒ２、ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｔおよびＲ９は、式(Ｉ)の場合と同じ意味を有する]
で示される化合物を、式(IX)：ＮＨＲ１１Ｒ１２
[式中、Ｒ１１およびＲ１２は式(Ｉ)の場合と同じ意味を有する]
で示される化合物と反応させること、または
(ｅ) Ｒ３が−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１０を表し、Ｒ１０が、−ＮＲ１４Ｒ１５を表し、Ｒ１４およびＲ１５が、両方とも水素を表すとき、上記(ｃ)記載の式(VI)で示される化合物をシアン化カリウムと反応させること、
そして所望により(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、(ｄ)または(ｅ)の後、医薬上許容される塩または溶媒和物を形成させること
を含む方法。
【請求項９】
医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に、請求項１〜７のいずれか１項記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか１項記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合することを含む、請求項９記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１１】
治療で使用される請求項１〜７のいずれか１項記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項１２】
ケモカイン受容体活性のモジュレーションが有益である人体の疾患または状態の処置を目的とする医薬の製造における請求項１〜７のいずれか１項記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の使用。
【請求項１３】
慢性関節リウマチの処置で使用される医薬の製造における、請求項１〜７のいずれか１項記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の使用。
【請求項１４】
慢性閉塞性肺疾患の処置で使用される医薬の製造における、請求項１〜７のいずれか１項記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の使用。
【請求項１５】
喘息の処置で使用される医薬の製造における、請求項１〜７のいずれか１項記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の使用。
【請求項１６】
多発性硬化症の処置で使用される医薬の製造における、請求項１〜７のいずれか１項記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の使用。
【請求項１７】
処置を必要とする患者に請求項１〜７のいずれか１項記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の治療有効量を投与することを含む、炎症性疾患の処置方法。
【請求項１８】
処置を必要とする患者に請求項１〜７のいずれか１項記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の治療有効量を投与することを含む、気道疾患の処置方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物および治療におけるそれらの使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ケモカインは、喘息およびアレルギー性疾患、並びに自己免疫疾患、例えば慢性関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化を含む、様々な疾患および障害における免疫および炎症応答においてある重要な役割を演じる。分泌されるこれらの小分子は、保存された４個のシステインモチーフを特徴とする８〜１４ｋＤａタンパク質の増大しているスーパーファミリーである。ケモカインスーパーファミリーは、特徴的な構造モチーフ、Ｃｙｓ−Ｘ−Ｃｙｓ(Ｃ−Ｘ−Ｃ)およびＣｙｓ−Ｃｙｓ(Ｃ−Ｃ)ファミリーを呈する２つの主要な群に分割され得る。これらは、システイン残基のＮＨ−近接対間の単一アミノ酸挿入および配列類似性に基いて区別される。
【０００３】
Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインには、好中球の幾つかの強力な化学誘引物質および活性化因子、例えばインターロイキン−８(ＩＬ−８)および好中球活性化ペプチド２(ＮＡＰ−２)が含まれる。
【０００４】
Ｃ−Ｃケモカインは、好中球ではなく単球およびリンパ球の強力な化学誘引物質、例えばヒト単球走化性タンパク質１〜３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２およびＭＣＰ−３)、ＲＡＮＴＥＳ(ランテス、Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted)、エオタキシンおよびマクロファージ炎症性タンパク質１αおよび１β(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)を含む。
【０００５】
ケモカインの作用は、Ｇプロテイン結合受容体のサブファミリーにより伝達されることが試験により立証されており、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３およびＣＸＣＲ４と称される受容体が挙げられる。これらの受容体をモジュレーションする薬剤は、例えば上記に挙げた障害および疾患の処置に有用であるため、これらの受容体は薬剤開発にとって優れた標的を表す。
【発明の開示】
【０００６】
従って、本発明によると、式(Ｉ)：
【化１】
2007509052.tif 000002
[式中、
ｍは、０、１、２、３または４であり、
各Ｒ１は、独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはスルホンアミド(−ＳＯ２ＮＨ２)を表し、
Ｘは、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｃ(Ｏ)−を表し、Ｙは、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｃ(Ｏ)−を表すか、またはＸおよびＹは、一緒になって基−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)−または−Ｃ(ＣＨ３)＝ＣＨ−を表し、
Ｚは、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＣＨ２−を表すが、ただし、いずれの場合にせよ、Ｘ、ＹおよびＺのうち一つのみが結合を表し得、ＸおよびＹが両方とも同時に−Ｏ−または−Ｃ(Ｏ)−を表すことはないものとし、
ｎは、０、１または２であり、
各Ｒ２は、独立してハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルを表し、
ｑは０または１であり、
Ｒ３は、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２または−ＣＯＯＲ１２ａを表し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
ｔは、０、１または２であり、
各Ｒ９は、独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、または所望によりカルボキシルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ１０は、基Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アダマンチル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、フェニルまたは窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む飽和または不飽和５−〜１０員複素環系を表し、それらは各々、所望により独立してニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、フェニルおよび−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｒ１３から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換され得るか、または
Ｒ１０は、基−ＮＲ１４Ｒ１５または−Ｏ−Ｒ１６を表し、
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して(ｉ)水素原子、(ii)所望により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでいてもよく、またさらに所望により架橋基を含んでいてもよい３−〜６−員飽和または不飽和環{該環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよい}、(iii)所望によりハロゲン、アミノ(−ＮＨ２)、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノおよび所望により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいてもよく、またさらに所望により架橋基を含んでいてもよい３−〜６員飽和または不飽和環{該環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、オキソ(＝Ｏ)、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよい}から選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、または(iv)Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルを表すか、または
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりさらに環窒素、酸素または硫黄原子を含んでいてもよく、また所望によりベンゼン環と縮合することにより８−〜１１−員環系を形成していてもよい４−〜７−員飽和複素環{該複素環または環系は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、アミド(−ＣＯＮＨ２)、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、フェニル、ハロフェニル、フェニルカルボニル、フェニルカルボニルオキシおよびヒドロキシジフェニルメチルから選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよい}を形成し、
Ｒ１２ａは、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ(−ＮＨ２)またはフェニル基を表し、
Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して水素原子、または基Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、フェニルまたは窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む飽和または不飽和５−〜１０−員複素環系を表し、各基は所望によりＲ１０に関する上記記載と同様に置換されていてもよいものとし、または
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりさらに環窒素、酸素または硫黄原子を含んでいてもよく、所望により少なくとも１個のヒドロキシルにより置換されていてもよい４−〜７−員飽和複素環を形成し、そして
Ｒ１６は、水素原子、または基Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたは窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む飽和または不飽和５−〜１０−員複素環系を表し、各基は所望によりＲ１０に関する上記記載と同様に置換されていてもよいものとする]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物が提供される。
【０００７】
本明細書の記載においては、特記しない場合、アルキルまたはアルケニル置換基または置換基におけるアルキル部分は、直鎖または分枝状であり得る。ジ−アルキルアミノまたはジ−アルキルアミノカルボニル置換基におけるアルキル部分は、同一または異なり得る。ハロアルキルまたはハロフェニル置換基は、少なくとも１個のハロゲン原子、例えば１、２、３または４個のハロゲン原子を含む。ヒドロキシアルキル置換基は、１個またはそれ以上のヒドロキシル基を含み得るが、好ましくは１個または２個のヒドロキシル基を含む。Ｒ２により置換された環において、Ｒ２は、(ＣＨ２)ｑの炭素原子を含む適切な環炭素原子に結合され得る。Ｒ１１およびＲ１２またはＲ１４およびＲ１５が４−〜７−員飽和複素環を表すとき、複素環は、２個以下の環ヘテロ原子：Ｒ１１およびＲ１２またはＲ１４およびＲ１５が結合されている窒素環原子および所望により一窒素、酸素または硫黄環原子を含むものと理解すべきである。Ｒ１０(またはＲ１４、Ｒ１５またはＲ１６)の定義において、飽和または不飽和５−〜１０−員複素環系は、脂環式または芳香族特性を有し得るものとする。同様に、Ｒ１１またはＲ１２の定義において、所望により少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでいてもよい３−〜６−員飽和または不飽和環は、脂環式または芳香族特性を有し得る。不飽和環系は、部分的または完全に不飽和である。
【０００８】
本発明の一実施態様において、ｍは０または１である。
【０００９】
各Ｒ１は、独立してハロゲン(例、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４ハロアルキル(例、トリフルオロメチル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはｎ−ブトキシ)またはスルホンアミドを表す。
【００１０】
本発明の一実施態様において、各Ｒ１は、独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４ハロアルキルを表す。
【００１１】
別の実施態様において、各Ｒ１は、独立してフッ素、塩素、メチルまたはトリフルオロメチル、特に塩素を表す。
【００１２】
特定の興味の対象であるＸおよびＹの組合わせは、以下のうちの一つまたはそれ以上を含む：
【表１】
2007509052.tif 000003
【００１３】
本発明の一実施態様において、ＸおよびＹは下記に示された意味を有する：
【表２】
2007509052.tif 000004
【００１４】
さらなる実施態様において、ＸおよびＹは下記に示された意味を有する：
【表３】
2007509052.tif 000005
【００１５】
本発明の実施態様において、Ｚは結合、−Ｏ−または−ＣＨ２−を表す。
【００１６】
特定の興味の対象であるＸ、ＹおよびＺの組合わせは、以下のうちの一つまたはそれ以上を含む：
【表４】
2007509052.tif 000006
【００１７】
本発明の実施態様において、Ｘ、ＹおよびＺは下記に示された意味を有する：
【表５】
2007509052.tif 000007
【００１８】
本発明の別の実施態様において、Ｘ、ＹおよびＺは、下記に示された意味を有する：
【表６】
2007509052.tif 000008
【００１９】
各Ｒ２は、独立してハロゲン(例、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)を表す。
【００２０】
本発明の一実施態様において、ｎは１であり、Ｒ２は、ハロゲン、特にフッ素を表す。
本発明の一実施態様において、Ｒ３は−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１０を表す。
【００２１】
本発明の別の実施態様において、Ｒ３は−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２を表す。
【００２２】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基(例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)を表す。
【００２３】
本発明の一実施態様において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して水素原子またはメチル基を表す。
【００２４】
本発明の別の実施態様において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々水素原子を表し、Ｒ８はメチル基を表す。
【００２５】
本発明の一実施態様において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々水素原子を表す。
【００２６】
本発明の一実施態様において、ｔは、０、１または２であり、特に０または１である。
【００２７】
各Ｒ９は、独立してハロゲン(例、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはｎ−ブトキシ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニルまたはｎ−ブトキシカルボニル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４ハロアルキル(例、トリフルオロメチル)、または所望によりカルボキシルおよびＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニルまたはｎ−ブトキシカルボニル)から独立して選択される少なくとも１個の置換基(例、１、２または３個の置換基)により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)を表す。
【００２８】
本発明の一実施態様において、各Ｒ９は、独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルを表す。
【００２９】
本発明の別の実施態様において、各Ｒ９は、独立してハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、メチル、メトキシ、メトキシカルボニルまたはトリフルオロメチルを表す。
【００３０】
さらなる実施態様において、各Ｒ９は、独立してハロゲン(特にフッ素)またはヒドロキシルを表す。
【００３１】
Ｒ９は、好ましくは、下式： 
【化２】
2007509052.tif 000009
に示されている部分構造でアステリスクにより示されているとおり、酸素原子または基Ｒ３が結合している炭素原子に関してパラ位に位置する炭素原子に結合されている。
【００３２】
Ｒ１０は、基Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基(例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)、Ｃ２−Ｃ６、好ましくはＣ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル(シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、アダマンチル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、フェニルまたは窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子(例、独立して１、２、３または４個の環ヘテロ原子)を含む飽和または不飽和５−〜１０員複素環系を表し得、それらは各々(すなわち、列挙された基および環系の各々)、所望により独立してニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはｎ−ブトキシ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルチオ(例、メチルチオまたはエチルチオ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルカルボニル(例、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニルまたはｎ−ヘキシルカルボニル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル(例、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル)、フェニルおよび−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｒ１３から選択される１個またはそれ以上(例、１、２、３または４個)の置換基により置換され得る。
【００３３】
Ｒ１０における飽和または不飽和５−〜１０−員複素環系は、単環式または多環式(例、二環式)であり得、それらの例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、チアゾリジニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、インドリル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジニルおよびそれらの２つまたはそれ以上の組合わせが挙げられる。
【００３４】
本発明の一実施態様において、Ｒ１０は、基Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニルまたは窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む飽和または不飽和５−〜６−員複素環系を表し、それらは各々(すなわち、列挙された基および環系の各々)、所望により独立してニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、フェニルおよび−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｒ１３から選択される１、２、３または４個の置換基により置換され得る。
【００３５】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１０は、基Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはフェニルを表し、それらは各々、所望により独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシから選択される１または２個の置換基により置換され得る。
【００３６】
本発明のさらに別の実施態様において、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロペンチルまたはフェニル、特にＣ１−Ｃ６アルキルを表す。
【００３７】
別法として、Ｒ１０は、基−ＮＲ１４Ｒ１５または−Ｏ−Ｒ１６を表し得る。
【００３８】
Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して水素原子、または基Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニルまたはｎ−ヘキシルスルホニル)、フェニルまたは窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子(例、独立して１、２、３または４個の環ヘテロ原子)を含む飽和または不飽和５−〜１０−員複素環系を表し、各基(すなわち、環系を含む列挙された基の各々)は、所望によりＲ１０に関する上記記載と同様に置換されていてもよい(すなわち、所望により、独立してニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、カルボキシル、基Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはｎ−ブトキシ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルチオ(例、メチルチオまたはエチルチオ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルカルボニル(例、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニルまたはｎ−ヘキシルカルボニル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル(例、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル)、フェニルおよび−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｒ１３から選択される１個またはそれ以上(例、１、２、３または４個)の置換基により置換されていてもよい)ものとし、
またはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりさらに環窒素、酸素または硫黄原子を含んでいてもよく(例、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニルまたはチオモルホリニル)、所望により少なくとも１個のヒドロキシル(例、１または２個のヒドロキシル)により置換されていてもよい４−〜７−員飽和複素環を形成する。
【００３９】
Ｒ１４またはＲ１５において、飽和または不飽和５−〜１０−員複素環系は、単環式または多環式(例、二環式)であり得、それらの例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、チアゾリジニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、インドリル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニルおよびそれらの２つまたはそれ以上の組合わせがある。
【００４０】
本発明の一実施態様において、Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基を表し、各基は、所望によりＲ１０に関する上記記載と同様に置換されていてもよいものとし、またはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりさらに環窒素、酸素または硫黄原子を含んでいてもよく、所望により少なくとも１個のヒドロキシルにより置換されていてもよい５−〜６−員飽和複素環を形成する。
【００４１】
さらなる実施態様において、Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基を表すか、またはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により少なくとも１個のヒドロキシルにより置換されていてもよい５−〜６−員飽和複素環を形成する。
【００４２】
さらなる実施態様において、Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して水素原子またはメチルスルホニル基を表すか、またはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により１個のヒドロキシル基により置換されていてもよいピロリジニルまたはピペリジニル環を形成する。
【００４３】
Ｒ１６は、水素原子、または基Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)、フェニルまたは窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子(例、独立して１、２、３または４個の環ヘテロ原子)を含む飽和または不飽和５−〜１０−員複素環系を表し、各基(すなわち、環系を含む列挙された基の各々)は、所望によりＲ１０に関する上記記載と同様に置換されていてもよい(すなわち、所望により、独立してニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、カルボキシル、基Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはｎ−ブトキシ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルチオ(例、メチルチオまたはエチルチオ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルカルボニル(例、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニルまたはｎ−ヘキシルカルボニル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル(例、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル)、フェニルおよび−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｒ１３から選択される１個またはそれ以上(例、１、２、３または４個)の置換基により置換されていてもよい)ものとする。
【００４４】
Ｒ１６において、飽和または不飽和５−〜１０−員複素環系は、単環式または多環式(例、二環式)であり得、それらの例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、チアゾリジニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、インドリル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニルおよびそれらの２つまたはそれ以上の組合わせがある。
【００４５】
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して
(ｉ)水素原子、
(ii)所望により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子(例、独立して１、２、３または４個の環ヘテロ原子)を含んでいてもよく、またさらに所望により架橋基(例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラゾリル、ピリミジニル、チエニル、フラニル、テトラヒドロフラニルおよびそれらの２つまたはそれ以上の組合わせがある)を含んでいてもよい３−〜６−員飽和または不飽和環{該環は、所望によりハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ５アルキル(例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１,１−ジメチルプロピルまたはｎ−ヘキシル)、Ｃ１−Ｃ６好ましくはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル(例、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３)およびＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４ハロアルキル(例、トリフルオロメチル)から選択される少なくとも１個の置換基(例、独立して１、２または３個の置換基)により置換されていてもよい}、
(iii)所望によりハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、アミノ(−ＮＨ２)、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４ハロアルキル(例、トリフルオロメチル)、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはｎ−ブトキシ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル(例、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ(例、メチルカルボニルアミノまたはエチルカルボニルアミノ)および所望により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子(例、独立して１、２、３または４個の環ヘテロ原子)を含んでいてもよく、またさらに所望により架橋基(例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラゾリル、ピリミジニル、チエニル、フラニル、テトラヒドロフラニルおよびそれらの２つまたはそれ以上の組合わせがある)を含んでいてもよい３−〜６員飽和または不飽和環{該環は、所望によりハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、ヒドロキシル、オキソ(＝Ｏ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル(例、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３)およびＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４ハロアルキル(例、トリフルオロメチル)から選択される少なくとも１個の置換基(例、独立して１、２または３個の置換基)により置換されていてもよい}から選択される少なくとも１個の置換基(例、独立して１、２、３または４個の置換基)により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、または
(iv)Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルスルホニル(例、メチルスルホニルまたはエチルスルホニル)を表すか、または
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりさらに環窒素、酸素または硫黄原子を含んでいてもよく(例、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル)、また所望によりベンゼン環と縮合することにより８−〜１１−員環系(例、ジヒドロイソキノリニルまたはジヒドロイソインドリル)を形成していてもよい４−〜７−員飽和複素環{該複素環または環系は、所望によりハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、ヒドロキシル、アミド(−ＣＯＮＨ２)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル(例、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはｎ−ブトキシ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル(例、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４ハロアルキル(例、トリフルオロメチル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルアミノ(例、メチルアミノまたはエチルアミノ)、ジ−Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルカルボニル(例、メチルカルボニルまたはエチルカルボニル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ(例、メチルカルボニルアミノまたはエチルカルボニルアミノ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルアミノカルボニル(例、メチルアミノカルボニルまたはエチルアミノカルボニル)、ジ−Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルアミノカルボニル(例、ジメチルアミノカルボニル)、フェニル、ハロフェニル(例、フルオロフェニルまたはクロロフェニル)、フェニルカルボニル、フェニルカルボニルオキシおよびヒドロキシジフェニルメチルから選択される少なくとも１個の置換基(例、独立して１、２、３または４個の置換基)により置換されていてもよい}を形成する。
【００４６】
本発明の一実施態様において、Ｒ１１および／またはＲ１２は、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子(例、独立して１、２、３または４個の環ヘテロ原子)を含んでいてもよく、またさらに所望により架橋基を含んでいてもよい３−〜６−員飽和または不飽和環{該環は、所望によりヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ５アルキル(例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１,１−ジメチルプロピルまたはｎ−ヘキシル)およびＣ１−Ｃ６好ましくはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル(例、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３)から選択される少なくとも１個の置換基(例、独立して１、２または３個の置換基)により置換されていてもよい}を表す。
【００４７】
本発明のさらなる実施態様において、Ｒ１１および／またはＲ１２は、所望により少なくとも１個の環窒素原子を含んでいてもよく、さらに所望により架橋基(特に、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、フェニル、ピロリジニルおよびテトラゾリル)を含んでいてもよい３−〜６−員飽和または不飽和環{該環は、所望によりヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ５アルキルおよびＣ１−Ｃ２ヒドロキシアルキルから選択される少なくとも１個の置換基(例、独立して１、２または３個の置換基)により置換されていてもよい}を表す。
【００４８】
本発明の一実施態様において、Ｒ１１および／またはＲ１２は、所望により、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはｎ−ブトキシ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル(例、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ(例、メチルカルボニルアミノまたはエチルカルボニルアミノ)および所望により窒素および酸素から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子(例、独立して１、２、３または４個の環ヘテロ原子)を含んでいてもよく、またさらに所望により架橋基を含んでいてもよい３−〜６員飽和または不飽和環{該環は、所望によりハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル(例、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３)およびＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４ハロアルキル(例、トリフルオロメチル)から選択される少なくとも１個の置換基(例、独立して１、２または３個の置換基)により置換されていてもよい}から選択される少なくとも１個の置換基(例、独立して１、２、３または４個の置換基)により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を表す。
【００４９】
本発明の別の実施態様では、Ｒ１１および／またはＲ１２は、所望により、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ２アルキルカルボニルアミノおよび所望により窒素および酸素から選択される１または２個の環ヘテロ原子を含んでいてもよく、またさらに所望により架橋基(特に、シクロプロピル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、フェニルまたはテトラヒドロフラニル)を含んでいてもよい３−〜６員飽和または不飽和環{該環は、所望によりオキソ(例、２,５−ジオキソイミダゾリジニル環を形成する)およびＣ１−Ｃ２アルキルから選択される少なくとも１個の置換基(例、独立して１、２または３個の置換基)により置換されていてもよい}から選択される少なくとも１個の置換基(例、独立して１、２、３または４個の置換基)により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を表す。
【００５０】
本発明の一実施態様において、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりさらに環窒素、酸素または硫黄原子を含んでいてもよく(例、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル)、また所望によりベンゼン環と縮合することにより８−〜１１−員環系(例、ジヒドロイソキノリニルまたはジヒドロイソインドリル)を形成していてもよい４−〜７−員飽和複素環{該複素環または環系は、所望によりハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、ヒドロキシル、アミド、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル(例、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはｎ−ブトキシ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル(例、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４ハロアルキル(例、トリフルオロメチル)、ジ−Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ(例、メチルカルボニルアミノまたはエチルカルボニルアミノ)、ジ−Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルアミノカルボニル(例、ジメチルアミノカルボニル)、フェニル、ハロフェニル(例、フルオロフェニルまたはクロロフェニル)、フェニルカルボニルオキシおよびヒドロキシジフェニルメチルから選択される少なくとも１個の置換基(例、独立して１、２、３または４個の置換基)により置換されていてもよい}を形成する。
【００５１】
本発明の一実施態様において、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりさらに環窒素、酸素または硫黄原子を含んでいてもよく、また所望によりベンゼン環と縮合することにより９−〜１０−員環系を形成していてもよい５−〜６−員飽和複素環{該複素環または環系は、所望により独立してフッ素、ヒドロキシル、アミド、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２アルキルカルボニルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノカルボニル、フェニル、クロロフェニル、フェニルカルボニルオキシおよびヒドロキシジフェニルメチルから選択される１または２個の置換基により置換されていてもよい}を形成する。
【００５２】
本発明の別の実施態様では、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロイソキノリニルおよびジヒドロイソインドリルから選択される複素環または環系{該複素環または環系は、所望によりフッ素、ヒドロキシル、アミド、メチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシ、メトキシカルボニル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノ、メチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノカルボニル、フェニル、クロロフェニル、フェニルカルボニルオキシおよびヒドロキシジフェニルメチルから独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよい}を形成する。
【００５３】
Ｒ１２ａは、水素原子またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)基を表す。
【００５４】
本発明の一実施態様では、Ｒ１２ａは、水素原子またはメチル基を表す。
【００５５】
Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基(例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)、アミノまたはフェニル基を表す。
【００５６】
本発明の一実施態様では、
ｍは１であり；
Ｒ１はハロゲンを表し、
Ｘは、結合、−ＣＨ２−または−Ｏ−を表し、Ｙは、結合、−ＣＨ２−または−Ｏ−を表し、Ｚは、−ＣＨ２−または−Ｏ−を表すが、ただし、Ｘ、ＹおよびＺは互いに異なるものとし；
ｎは０であり；
ｑは１であり；
Ｒ３は、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１０または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２を表し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々水素またはメチルを表し；
ｔは０または１であり、
Ｒ９はハロゲンまたはヒドロキシルを表し、
Ｒ１０はメチルを表し、そして
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して水素またはメチルを表す。
【００５７】
本発明化合物の例には以下のもがある：
２−({(２Ｓ)−３−[(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,１'−シクロヘキサン]−４'−イル)アミノ]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−２−({(２Ｓ)−３−[５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,１'−シクロヘキサン]−４'−イル)アミノ]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)−４−フルオロフェニル]アセトアミド；
２−({(２Ｓ)−３−[(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,１'−シクロヘキサン]−４'−イル)アミノ]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−[２−({(２Ｓ)−３−[(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,１'−シクロヘキサン]−４'−イル)アミノ]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)−４−ヒドロキシフェニル]アセトアミド；
Ｎ−２−({(２Ｓ)−３−[(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,１'−シクロヘキサン]−４'−イル)アミノ]−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル}オキシ)−４−ヒドロキシフェニル]アセトアミド(トリフルオロアセテート)；
およびそのいずれか一つの医薬上許容される塩および溶媒和物。
【００５８】
さらに本発明は、上記の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の製造方法であって、
(ａ) 式(II)：
【化３】
2007509052.tif 000010
[式中、ｍ、Ｒ１、ｎ、Ｒ２、ｑ、Ｘ、ＹおよびＺは、式(Ｉ)の場合と同じ意味を有する]
で示される化合物を、式(III)：
【化４】
2007509052.tif 000011
[式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｔおよびＲ９は、式(Ｉ)の場合と同じ意味を有する]
で示される化合物と反応させること、または
(ｂ) 適切な塩基の存在下、式(IV)：
【化５】
2007509052.tif 000012
[式中、ｍ、Ｒ１、ｎ、Ｒ２、ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、式(Ｉ)の場合と同じ意味を有する]
で示される化合物を、式(Ｖ)：
【化６】
2007509052.tif 000013
[式中、Ｒ３、ｔおよびＲ９は、式(Ｉ)の場合と同じ意味を有する]
で示される化合物と反応させること、または
(ｃ) Ｒ３が−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１０を表すとき、式(VI)：
【化７】
2007509052.tif 000014
[式中、ｍ、Ｒ１、ｎ、Ｒ２、ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｔおよびＲ９は、式(Ｉ)の場合と同じ意味を有する]
で示される化合物を、式(VII)：
【化８】
2007509052.tif 000015
[式中、Ｌ１は脱離基(例、ヒドロキシル基またはハロゲン原子、例えば塩素)を表し、Ｒ１０は式(Ｉ)の場合と同じ意味を有する]
で示される化合物と反応させること、または
(ｄ) Ｒ３が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２を表すとき、式(VIII)：
【化９】
2007509052.tif 000016
[式中、Ｌ２は脱離基(例、ヒドロキシル基またはハロゲン原子、例えば塩素)を表し、ｍ、Ｒ１、ｎ、Ｒ２、ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｔおよびＲ９は、式(Ｉ)の場合と同じ意味を有する]
で示される化合物を、式(IX)、ＮＨＲ１１Ｒ１２
[式中、Ｒ１１およびＲ１２は式(Ｉ)の場合と同じ意味を有する]
で示される化合物と反応させること、または
(ｅ) Ｒ３が−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１０を表し、Ｒ１０が、−ＮＲ１４Ｒ１５を表し、Ｒ１４およびＲ１５が、両方とも水素を表すとき、上記(ｃ)記載の式(ＶＩ)で示される化合物をシアン化カリウムと反応させること、
そして所望により(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、(ｄ)または(ｅ)の後、医薬上許容される塩または溶媒和物を形成させること
を含む方法を提供する。
【００５９】
本発明方法は、好都合には溶媒、例えば有機溶媒、例えばアルコール(例、メタノールまたはエタノール)、炭化水素(例、トルエン)またはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンまたはアセトニトリル中、例えば０℃またはそれより高い温度、例えば０、５、１０、１５または２０℃〜１００、１１０または１２０℃の範囲の温度で実施され得る。
【００６０】
式(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、(VIII)および(IX)で示される化合物は、市販されているか、文献で公知であるか、または公知技術を用いて製造され得る。
【００６１】
当業者であれば、本発明の製法において、試薬におけるある種の官能基、例えばヒドロキシルまたはアミノ基が保護基により保護される必要があり得ることは、容易に理解できるはずである。すなわち、式(Ｉ)で示される化合物の製造については、適切な段階での、１個またはそれ以上の保護基の除去が含まれ得る。
【００６２】
官能基の保護および脱保護は、J.W.F.McOmie 編、プレナム・プレス(１９７３)、“Protective Groups in Organic Chemistry”および“Protective Groups in Organic Synthesis”、第３版、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、ワイリー−インターサイエンス(１９９９)に記載されている。
【００６３】
上記式(Ｉ)の化合物は、その医薬上許容される塩または溶媒和物、好ましくは酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、しゅう酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩に変換され得る。
【００６４】
式(Ｉ)の化合物は、立体異性体形態で存在し得る。本発明は、式(Ｉ)で示される化合物の幾何および光学異性体(アトロプ異性体を含む)およびラセミ混合物を含むそれらの混合物全ての使用を包含するものとする。互変異性体およびその混合物の使用もまた、本発明の一部を形成する。鏡像体に関する純粋形態は特に望ましい。
【００６５】
式(Ｉ)の化合物は、医薬として、特にケモカイン受容体(特にＭＩＰ−１αケモカイン受容体)活性のモジュレーターとしての活性を有し、自己免疫、炎症、増殖性および過増殖性疾患並びに免疫介在性疾患、例えば移植臓器または組織の拒絶および後天性免疫不全症候群(エイズ、ＡＩＤＳ)の処置で使用され得る。
【００６６】
これらの状態の例としては以下のものがある：
(１)(気道) 慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)例えば不可逆性ＣＯＰＤを含む気道疾患、喘息、例えば気管支、アレルギー性、内因性、外因性および塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例、遅発型喘息および気道過敏症)、気管支炎、急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎および慢性鼻炎、例えば乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎および薬物性鼻炎、膜性鼻炎、例えばクループ性、線維素性および偽膜性鼻炎および腺病性鼻炎、神経性鼻炎(枯草熱)および血管神経性鼻炎を含む季節性鼻炎、サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患、肺線維症および特発性間質性肺炎；
【００６７】
(２)(骨および関節) 慢性関節リウマチ、血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む)、ベーチェット病、およびシェーグレン症候群および全身性硬化症；
【００６８】
(３)(皮膚) 乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎および他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、血管炎、紅斑、好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛および春季結膜炎；
【００６９】
(４)(胃腸管) セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、胃腸管から遠位での影響を有する食物関連アレルギー、例えば片頭痛、鼻炎および湿疹；
【００７０】
(５)(他の組織および全身性疾患) 多発性硬化症、アテローム性動脈硬化、後天性免疫不全症候群(エイズ、ＡＩＤＳ)、エリテマトーデス、全身エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、らい腫型ハンセン病、セザリー症候群および特発性血小板減少性紫斑病；
【００７１】
(６)(同種移植拒絶反応) 例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜移植後の急性および慢性拒絶反応；および慢性移植片対宿主病；
【００７２】
(７) 癌、特に非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)および扁平上皮肉腫；
(８) 新脈管形成がケモカインレベルの上昇に伴う病気；および
(９) 嚢胞性線維症、卒中、心臓、脳、末梢下肢および敗血症における再灌流損傷。
【００７３】
すなわち、本発明は、治療での使用について前述したように、式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
【００７４】
さらなる態様において、本発明は、治療で使用される医薬の製造で前述したように、式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の使用に関するものである。
【００７５】
本明細書において、「治療」の語はまた、特記しない場合「予防」を含むものとする。「治療の」および「治療上で」の語もこれに準ずるものとみなすべきである。
【００７６】
本発明はまた、前述したように、処置を必要とする患者に、式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の治療有効量を投与することを含む、炎症性疾患の処置方法を提供する。
【００７７】
さらに本発明は、前述したように、処置を必要とする患者に、式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の治療有効量を投与することを含む、気道疾患の処置方法を提供する。
【００７８】
上述の治療用途について、投与される用量は、勿論、使用される化合物、投与方法、所望の処置および適応疾患により変化する。式(Ｉ)の化合物の一日用量は、０.００１mg/kg〜３０mg/kgの範囲であり得る。
【００７９】
式(Ｉ)で示される化合物およびその医薬上許容される塩および溶媒和物は、それらだけで使用され得るが、一般的には、式(Ｉ)の化合物／塩／溶媒和物(有効成分)が医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含まれる医薬組成物の形態で投与される。投与方法によって、医薬組成物は、重量によるパーセンテージが全て組成物全体に基くものとして、好ましくは０.０５〜９９％ｗ(重量パーセント)、さらに好ましくは０.０５〜８０％ｗ、さらに好ましくは０.１０〜７０％ｗ、およびさらに好ましくは０.１０〜５０％ｗの割合で有効成分を含有する。
【００８０】
本発明はまた、医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に、前記の通り、式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００８１】
さらに本発明は、前記の通り、式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合する工程を含む、本発明医薬組成物の製造方法を提供する。
【００８２】
医薬組成物は、例えばクリーム、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカンエーロゾルおよび乾燥粉末製剤の形態で(例、皮膚または肺および／または気道に)局所的に、または例えば錠剤、カプセル剤、シロップ、散剤または顆粒の形態で経口投与により、または溶液または懸濁液の形態で非経口投与により、または皮下投与により、または坐剤形態で直腸投与により、または経皮経路により全身投与され得る。
【００８３】
以下、実施例を挙げて、本発明をさらに説明するが、１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、バリアン・ユニティー・イノーヴァ(Varian Unity Inova)４００で記録されたものである。クロロホルム−ｄ(δＨ７.２７ｐｐｍ)、アセトン−ｄ６(δＨ２.０５ｐｐｍ)、ＤＭＳＯ−ｄ６(δＨ２.５０ｐｐｍ)、またはメタノール−ｄ４(δＨ４.８７ｐｐｍ)の中央溶媒ピークを内部標準として使用した。低解像能マススペクトルおよび正確な質量測定結果は、ＡＰＣＩ／ＥＳＩイオン化チャンバーを備えたヒューレット−パッカード１１００ＬＣ−ＭＳシステムで記録された。溶媒および市販試薬は全て、実験用の等級であり、容認されている要領で使用された。化合物に使用されている命名法は、ＡＣＤ／ＩＵＰＡＣ Ｎａｍｅ Ｐｒｏが適用された。実施例で使用されている略語または用語は以下の意味を有する：
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
ＮａＨ：水素化ナトリウム
ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｈ２Ｏ：水
ＣＦ３ＣＯ２Ｈ：トリフルオロ酢酸
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム
ＣＨ２Ｃｌ２：ジクロロメタン
ＮＨ４ＯＨ：水酸化アンモニウム
ＣＨ３ＣＮ：アセトニトリル
ｐｓｉ：重量ポンド毎平方インチ
Ｃｓ２ＣＯ３：炭酸セシウム
ＨＣｌ：塩酸
ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＮａＯＥｔ：ナトリウムエトキシド
【実施例】
【００８４】
中間体化合物：(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,１'−シクロヘキサン]−４'−イル)アミン
【化１０】
2007509052.tif 000017
【００８５】
工程Ｉ
ｔｅｒｔ−ブチル[４−(５−クロロ−２−フルオロベンジル)−４−ヒドロキシシクロヘキシル]カルバメート
ジエチルエーテル(４ml)中のマグネシウム片(２８３.６mg、１１.６７mmol)の懸濁液に、窒素雰囲気下、一片のヨウ素、次いで０.３mlの２−(ブロモメチル)−４−クロロ−１−フルオロベンゼンを加えた。高強度の高ヒートガンを適用することにより、反応を開始させ、次いでジエチルエーテル(４.５ml)中の２−(ブロモメチル)−４−クロロ−１−フルオロベンゼン(２.６１ｇ、１１.６７mmol)を、緩やかな還流が維持される速度でゆっくりと加えた。滴下完了後、反応混合物を３時間還流させ、室温に冷却し、ジエチルエーテル(９ml)およびＴＨＦ(９ml)中のｔｅｒｔ−ブチル(４−オキソシクロヘキシル)カルバメート(２.４９ｇ、１１.６７mmol)の溶液を激しく攪拌しながらゆっくりと加えた。滴下完了後、反応混合物を室温で３時間放置した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液(２０ml)を加え、混合物を室温で一晩攪拌し、酢酸エチルで抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残さをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(石油ベンゼン中０〜３０％の酢酸エチル)で精製することにより、副題化合物(１.４ｇ)を得た。
【００８６】
工程II
(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,１'−シクロヘキサン]−４'−イル)アミン
トルエン(２１ml)中ｔｅｒｔ−ブチル[４−(５−クロロ−２−フルオロベンジル)−４−ヒドロキシシクロヘキシル]カルバメート(１.４ｇ、３.９１mmol)およびＮａＨ(５５％、５１１mg、１１.７３mmol)の混合物を、１１０℃で５分間加熱した。ＤＭＦ(７ml)を加え、混合物を１１０℃で３０分間攪拌した後、室温に放冷した。反応混合物を酢酸エチルおよびＨ２Ｏ間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残さＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ、０.１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ中１０〜４５％アセトニトリル)で精製することにより、対応するトリフルオロ酢酸塩を得、これを遊離塩基に変換して標記化合物(６０mg)を得た。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.15 (s, 1H), 7.06 (dd, Ｊ = 2.1, 8.5 Hz, 1H); 6.65 (d, Ｊ = 8.5, Hz, 1H); 3.27 (m, 1H); 3.11 (s, 2H); 2.15-2.05 (m, 2H); 2.00-1.91 (m, 2H); 1.90-1.80 (m, 2H); 1.75-1.56 (m, 2H)。
APCI-MS: m/z 238(MH+)。
【００８７】
実施例１
２−({(２Ｓ)−３−[(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,１'−シクロヘキサン]−４'−イル)アミノ]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１１】
2007509052.tif 000018
【００８８】
工程Ｉ
２−ヒドロキシ−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸メチル
アセトン(４０ml)中の２,４−ジヒドロキシ安息香酸メチル(３.３６ｇ、２０.０mmol)、ｐ−メトキシベンジルクロリド(３.２９ｇ、２１.０mmol)およびＫ２ＣＯ３(２.９ｇ、２１.０mmol)の混合物を、一晩還流させ、室温に冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。残さを酢酸エチルに溶かし、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残さをメタノールから結晶化することにより、副題化合物(２.５ｇ)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.76 (d, Ｊ = 8.9 Hz, 1H); 7.39 (m, 2H); 6.94 (m, 2H); 6.55 (d, Ｊ = 2.5 Hz, 1H); 6.52 (dd, Ｊ = 2.5, 8.9 Hz, 1H); 5.00 (s, 2H); 3.99 (s, 3H); 3.84 (s, 3H)。
参考文献: V. Percec, D. Tomazos J. Mater. Chem.１９９３、 ３, ６４３−６５０。
【００８９】
工程II
２−ヒドロキシ−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−Ｎ−メチルベンズアミド
メタノール(１５ml)中の２−ヒドロキシ−４[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸メチル(５００mg、１.７３mmol)の懸濁液に、０℃の４０％メチルアミン水溶液(３ml)を加え、反応混合物を室温で週末にわたって攪拌した。揮発性物質を真空除去することにより、副題化合物(５００mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.60 (m, 1H); 7.70 (d, Ｊ = 8.8 Hz, 1H); 7.38-7.33 (m, 2H); 6.96-6.91 (m, 2H); 6.49 (dd, Ｊ = 2.6, 8.8 Hz, 1H); 6.42 (d, Ｊ = 2.6 Hz, 1H); 5.00 (s, 2H); 3.75 (s, 3H); 2.77 (d, Ｊ = 4.6 Hz, 3H)。
APCI-MS: m/z 288(MH+)。
【００９０】
工程III
４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−Ｎ−メチル−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]ベンズアミド
ＤＭＦ(４ml)中(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル・３−ニトロベンゼンスルホネート(１５１mg、０.５８４mmol)、２−ヒドロキシ−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−Ｎ−メチルベンズアミド(１６８mg、０.５８４mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(２２８mg、０.７mmol)の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよびＨ２Ｏ間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残さをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(石油ベンゼン中０〜９０％の酢酸エチル)で精製することにより、副題化合物(１５０mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.90 (m, 1H); 7.75 (d, Ｊ = 8.7 Hz, 1H); 7.35 (d, Ｊ = 8.6 Hz, 2H); 6.96-6.91 (m, 2H); 6.74 (d, Ｊ = 2.3 Hz, 1H); 6.69 (dd, Ｊ = 2.3, 8.7 Hz, 1H); 5.12 (s, 2H); 4.48 (dd, Ｊ = 2.5, 11.5 Hz, 1H); 4.02 (dd, Ｊ = 6.0, 11.5 Hz, 1H); 3.75 (s, 3H); 3.42 (m, 1H); 2.86 (t, Ｊ = 4.9 Hz, 1H); 2.79 (d, Ｊ = 4.7 Hz, 3H); 2.73 (dd, Ｊ = 2.7, 5.0 Hz, 1H)。
APCI-MS: m/z 344(MH+)。
【００９１】
工程IV
２−({(２Ｓ)−３−[(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,１'−シクロヘキサン]−４'−イル)アミノ]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−Ｎ−メチルベンズアミド
エタノール(２ml)中(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,１'−シクロヘキサン]−４'−イル)アミン(２５mg、０.１０５mmol)および４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−Ｎ−メチル−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]ベンズアミド(３６.３mg、０.１０５mmol)の混合物を、８０℃で一晩攪拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残さをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２、０.２％ＮＨ４ＯＨ中０〜２％のメタノール)で精製することにより、副題化合物(１５mg)を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５８１(ＭＨ＋)。
【００９２】
工程Ｖ
２−({(２Ｓ)−３−[(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,１'−シクロヘキサン]−４'−イル)アミノ]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
２−({(２Ｓ)−３−[(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,１'−シクロヘキサン]−４'−イル)アミノ]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−Ｎ−メチルベンズアミド(１５mg、０.０２６mmol)を、２０分間室温でＣＨ２Ｃｌ２(３ml)中１０％のＣＦ３ＣＯ２Ｈにより処理した。揮発性物質を真空中で除去し、残さを、ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ、０.２％ＮＨ４ＯＨ中１０〜５０％のＣＨ３ＣＮ)で精製することにより、標記化合物(６mg)を得た。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.79 (d, Ｊ = 8.6 Hz, 1H); 7.13 (m, 1H); 7.02 (dd, Ｊ = 2.3, 8.5 Hz, 1H); 6.61 (d, Ｊ = 8.5 Hz, 1H); 6.51 (d, Ｊ = 2.2 Hz, 1H); 6.47 (dd, Ｊ = 2.2, 8.6 Hz, 1H); 4.21-4.04 (m, 3H); 3.07 (s, 2H); 2.92 (s, 3H); 2.87 (dd, Ｊ = 4.3, 12.2 Hz, 1H); 2.77 (dd, Ｊ = 7.5, 12.2 Hz, 1H); 2.69 (m, 1H); 2.01 (m, 2H); 1.90 (m, 2H); 1.78 (m, 2H); 1.39 (m, 2H)。
APCI-MS: m/z 461(MH+)。
【００９３】
実施例２
Ｎ−２−({(２Ｓ)−３−[５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,１'−シクロヘキサン]−４'−イル)アミノ]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)−４−フルオロフェニル]アセトアミド
【化１２】
2007509052.tif 000019
【００９４】
工程Ｉ
Ｎ−(４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)アセトアミド
メタノール中５−フルオロ−２−ニトロフェノール(５ｇ、３１.８mmol)、無水酢酸(４.８６ｇ、４７.７mmol)および白金・炭素(５％、２００mg)から成る混合物を、３５ｐｓｉで３時間水素化した。触媒を濾過し、残さをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、副題化合物(４.７ｇ)を得た。
1H-NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.56-7.51 (m, 1H); 6.61-6.50 (m, 2H); 2.15 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 170(MH+)。
【００９５】
工程II
Ｎ−{４−フルオロ−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル}アセトアミド
ＤＭＦ(１５ml)中のＮ−(４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)アセトアミド(１.６９ｇ、１０.０mmol)、(２Ｓ)−オキシラン・２−イルメチル−３−ニトロベンゼンスルホネート(２.５９ｇ、１０.０mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(４.８７ｇ、１５.０mmol)から成る混合物を、室温で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよびＨ２Ｏ間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残さをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、副題化合物(１.３５ｇ)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.33-8.29 (m, 1H); 7.71 (br. s, 1H); 6.74-6.66 (m, 2H); 4.39-4.36 (m, 1H); 3.95-3.90 (m, 1H); 3.41-3.39 (m, 1H); 2.99-2.97 (m, 1H); 2.80 (m, 1H)。APCI-MS: m/z 226(MH+)。
【００９６】
工程III
Ｎ−２−({(２Ｓ)−３−[５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,１'−シクロヘキサン]−４'−イル)アミノ]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)−４−フルオロフェニル]アセトアミド
エタノール(１.５ml)中の(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,１'−シクロヘキサン]−４'−イル)アミン(１１.６mg、０.０４９mmol)およびＮ−{４−フルオロ−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル}アセトアミド(１１mg、０.０４９mmol)から成る混合物を、８０℃で一晩攪拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残さを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２、０.２％ＮＨ４ＯＨ中０〜１.５％のメタノール)で精製することにより、標記化合物(１０mg)を得た。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.87 (dd, Ｊ = 6.2, 8.9 Hz, 1H); 7.13 (m, 1H); 7.05 (dd, Ｊ = 2.3, 8.5 Hz, 1H); 6.86 (dd, Ｊ = 2.7, 10.5 Hz, 1H); 6.71-6.64 (m, 1H); 6.61 (d, Ｊ = 8.5 Hz, 1H); 4.14-4.07 (m, 2H); 3.99 (dd, Ｊ = 7.1, 10.6 Hz, 1H); 3.08 (s, 2H); 2.89 (dd, Ｊ = 4.0, 12.0 Hz, 1H); 2.77 (dd, Ｊ = 7.6, 12.0 Hz, 1H); 2.69 (m, 1H); 2.17 (s, 3H); 2.04 (m, 2H); 1.90 (m, 2H); 1.78 (m, 2H); 1.40 (m, 2H)。
APCI-MS: m/z 463(MH+)。
【００９７】
実施例３
２−({(２Ｓ)−３−[(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,１'−シクロヘキサン]−４'−イル)アミノ]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１３】
2007509052.tif 000020
【００９８】
工程Ｉ
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
メタノール(１０ml)中のサリチル酸メチル(５.１６ml、４０mmol)の溶液を、０℃で４０％メチルアミン水溶液(１８.１ml、２１０mmol)に滴下した。滴下完了後、反応混合物を室温で一晩攪拌した。揮発性物質を真空中で除去し、副題化合物(５.４８ｇ)を得た。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.70 (dd, Ｊ = 1.5, 7.9 Hz, 1H); 7.38-7.32 (m, 2H); 6.90-6.83 (m, 2H); 2.85 (s, 3H)。
【００９９】
工程II
Ｎ−メチル−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]ベンズアミド
ＤＭＦ(６ml)中(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル−３−ニトロベンゼンスルホネート(３８８.５mg、１.５０mmol)、２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド(２２６.５mg、１.５０mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(５８６mg、１.８０mmol)の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよびＨ２Ｏ間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残さをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(石油ベンゼン中０〜５０％の酢酸エチル)で精製することにより、副題化合物(２８４mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.39 (m, 1H); 7.90 (br.s, 1H); 7.06-6.98 (m, 2H); 6.95-6.89 (m, 1H); 4.38 (dd, Ｊ = 2.5, 11.4 Hz, 1H); 3.98 (dd, Ｊ = 6.0, 11.4 Hz, 1H); 3.40 (m, 1H); 2.97 (t, Ｊ = 5.0 Hz, 1H); 2.81 (dd, Ｊ = 2.7, 4.8 Hz, 1H); 2.21 (s, 3H)。
APCI-MS: m/z 208(MH+)。
【０１００】
工程III
２−({(２Ｓ)−３−[(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,１'−シクロヘキサン]−４'−イル)アミノ]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)−Ｎ−メチルベンズアミド
エタノール(１.５ml)中(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,１'−シクロヘキサン]−４'−イル)アミン(１４mg、０.０５９mmol)およびＮ−メチル−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]ベンズアミド(１２.２mg、０.０５９mmol)の混合物を、８０℃で一晩攪拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残さを、ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ、０.２％ＮＨ４ＯＨ中１０〜５０％のＣＨ３ＣＮ)で精製することにより、標記化合物(５mg)を得た。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.86 (dd, Ｊ = 1.7, 7.7 Hz, 1H); 7.50-7.45 (m, 1H); 7.15 (m, 2H); 7.10-7.05 (m, 1H); 7.03 (dd, Ｊ = 2.2, 8.5 Hz, 1H); 6.61 (d, Ｊ = 8.5 Hz, 1H); 4.24 (m, 1H); 4.15 (m, 2H); 3.07 (s, 2H); 2.95 (s, 3H); 2.89 (m, 1H); 2.80 (m, 1H); 2.69 (m, 1H); 2.02 (m, 2H); 1.90 (m, 2H); 1.75 (m, 2H); 1.39 (m, 2H)。
APCI-MS: m/z 445(MH+)。
【０１０１】
実施例４
Ｎ−[２−({(２Ｓ)−３−[(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,１'−シクロヘキサン]−４'−イル)アミノ]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)−４−ヒドロキシフェニル]アセトアミド
【化１４】
2007509052.tif 000021
【０１０２】
工程Ｉ
(１Ｚ)−１−(２,４−ジヒドロキシフェニル)エタノンオキシム
１−(２,４−ジヒドロキシフェニル)エタノン(４.５ｇ、２９.６mmol)を、ピリジン(１７ml)に溶かした。ヒドロキシルアミン塩酸塩(２.１ｇ、２９.６mmol)を１０分間かけて少分量で加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルおよびＨ２Ｏ間に分配した。有機層をＨ２Ｏ、０.２ＭのＨＣｌで洗浄し、次いで濃縮した。油状残さを水で処理し、蒸発させて白色半固体残さを得、これをトルエンで処理し、蒸発させることにより、白色固体として副題化合物(４.８ｇ)を与えた。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ１６８(ＭＨ＋)。
【０１０３】
工程II
２−メチル−１,３−ベンゾオキサゾール−６−オール
アセトニトリル(６５ml)およびジメチルアセトアミド(１１ml)中の(１Ｚ)−１−(２,４−ジヒドロキシフェニル)エタノンオキシム(９.７ｇ、５７.７mmol)の冷却(５℃)溶液に、オキシ塩化リン(５.６ml、６０.３mmol)を滴下した。滴下中、温度が１０℃を越えないようにした。室温で１時間攪拌後、黄色スラリーを、ＮａＨＣＯ３水溶液および氷の混合物中に注いだ。生成した沈澱物を濾過し、乾燥することにより、副題化合物(６.３ｇ)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.40 (d, 1H); 6.98 (s, 1H); 6.89 (d, 1H); 2.45 (s, 3H)。
APCI-MS: m/z 150(MH+)。
【０１０４】
工程III
２−メチル−１,３−ベンゾオキサゾール−６−イルアセテート
ＴＨＦ(１５０ml)中のメチル−１,３−ベンゾオキサゾール−６−オール(７.１ｇ、４７.８mmol)のスラリーを、１０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ(５.８ml、８１.３mmol)を一度で加え、次いでアセチルクロリド(１１.３ml、８１.６mmol)を少分量で加えた。滴下完了後、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、副題化合物(８.２ｇ)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.65 (d, 1H); 7.47 (s, 1H); 7.15 (d, 1H); 2.60 (s, 3H); 2.24 (s, 3H)。
【０１０５】
工程IV
４−(アセチルアミノ)−３−ヒドロキシフェニルアセテート
ＴＨＦ(１００ml)中の２−メチル−１,３−ベンゾオキサゾール−６−イルアセテート(５.０５ｇ、２８.８mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸／水(４ml／１０ml)の混合物を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(１５０ml)を加えた。混合物を酢酸エチル(１５０ml)で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮することにより、副題化合物(４.０ｇ)を得た。
【０１０６】
工程Ｖ
４−(アセチルアミノ)−３−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニルアセテート
１−メチル−ピロリジノン(１０ml)中の４−(アセチルアミノ)−３−ヒドロキシフェニルアセテート(６６９mg、３.２mmol)、(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル−３−ニトロベンゼンスルホネート(７４８mg、２.９mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(１.０５ｇ、３.２mmol)の溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、黄色油状物を得、これをメタノール／ジエチルエーテルに懸濁した。沈澱物を濾過し、乾燥することにより、副題化合物(２９６mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.40 (d, 1H); 7.80 (s, 1H); 6.78 (m, 2H); 4.39 (m, 1H); 3.92 (m, 1H); 3.40 (m, 1H); 2.98 (t, 1H); 2.80 (m, 1H); 2.25 (s, 3H); 2.20 (s, 3H)。
【０１０７】
工程VI
Ｎ−[２−({(２Ｓ)−３−[(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,１'−シクロヘキサン]−４'−イル)アミノ]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)−４−ヒドロキシフェニル]アセトアミド
エタノール(１.５ml)中(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,１'−シクロヘキサン]−４'−イル)アミン(１４mg、０.０６mmol)および４−(アセチルアミノ)−３−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニルアセテート(１６mg、０.０６mmol)の混合物を、８０℃で週末にかけて攪拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残さをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２、０.２％ＮＨ４ＯＨ中０〜３.５％のメタノール)で精製することにより、標記化合物(１５mg)を得た。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.53 (d, Ｊ = 8.6 Hz, 1H); 7.13 (m, 1H); 7.03 (dd, Ｊ = 2.3, 8.5 Hz, 1H); 6.61 (d, Ｊ = 8.5 Hz, 1H); 6.47 (d, Ｊ = 2.5 Hz, 1H); 6.36 (dd, Ｊ = 2.5, 8.6 Hz, 1H); 4.11-4.04 (m, 1H); 4.02 (dd, Ｊ = 4.0, 9.8 Hz, 1H); 3.95 (dd, Ｊ = 6.0, 9.8 Hz, 1H); 3.08 (s, 2H); 2.89 (dd, Ｊ = 4.2, 12.2 Hz, 1H); 2.75 (dd, Ｊ = 8.1, 12.2 Hz, 1H); 2.68 (m, 1H); 2.11 (s, 3H); 2.02 (m, 2H); 1.90 (m, 2H); 1.78 (m, 2H); 1.39 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 461(MH+)。
【０１０８】
実施例５
Ｎ−２−({(２Ｓ)−３−[(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,１'−シクロヘキサン]−４'−イル)アミノ]−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル}オキシ)−４−ヒドロキシフェニル]アセトアミド(トリフルオロアセテート)
【化１５】
2007509052.tif 000022
【０１０９】
工程１
２−メチル−１,３−ベンゾオキサゾール−６−イルベンゾエート
ジクロロメタン(５０ml)中の２−メチル−１,３−ベンゾオキサゾール−６−オール(２.９９ｇ、２０mmol)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(４.０５ｇ、５.５８ml、４０mmol)を加えた。ジクロロメタン(２０ml)中のベンゾイルクロリド(３.０９ｇ、２.５６ml、２２mmol)の溶液を、約１０分間にわたって滴下した。反応混合物を室温で２.５時間攪拌し、次いで水(２×５０ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮することにより、無色固体(５.０５ｇ、２０mmol、定量的)として副題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.22 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 2.65 (s, 3H).
APCI-MS: m/z  254 [MH+]。
【０１１０】
工程II
４−(アセチルアミノ)−３−ヒドロキシフェニルベンゾエート
ＴＨＦ(１００ml)中の２−メチル−１,３−ベンゾオキサゾール−６−イルベンゾエート(５.０５ｇ、２０mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸／水(４ml／１０ml)の混合物を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(１５０ml)を加えた。混合物を酢酸エチル(１５０ml)で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮することにより、副題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, アセトン-d6): δ 9.76 (br.s, 1H), 9.32 (br.s, 1H), 8.15 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 2.20 (s, 3H)。
APCI-MS: m/z  272 [MH+]。
【０１１１】
工程III
[(２Ｓ)−２−メチルオキシラニル]メチル ３−ニトロベンゼンスルホネート
オーブン乾燥１０００ml三頚フラスコに、粉末状活性化分子ふるい(８.０ｇ、４Å)およびＣＨ２Ｃｌ２(４４０ml)を加え、Ｄ−(−)−酒石酸ジイソプロピル(４ml、１４.２mmol)および２−メチル−２−プロペン−１−オール(２０ml、２４０mmol)を加え、混合物を−２０℃に冷却した。チタンテトライソプロポキシド(３.５ml、１１.９mmol)を数ミリリットルのＣＨ２Ｃｌ２と共に加え、混合物を−２０℃で３０分間攪拌した。温度を−２０℃に維持しながら、クメンヒドロキシペルオキシド(７５ml、４３０mmol)を１.５時間にわたって滴下した。混合物をこの温度で一晩攪拌した。温度を−２０℃に維持しながら、トリメチルホスファイト(４０ml、３４０mmol)を５時間にわたって滴下した。トリエチルアミン(５０ml、３６０mmol)およびＤＭＡＰ(３.４８ｇ、２８.５mmol)を加え、次いでＣＨ２Ｃｌ２(４００ml)中の３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(４７ｇ、２１２mmol)の溶液を加えた。温度を−１０℃に上昇させ、混合物をこの温度で一晩攪拌した。外付けの冷却容器を除去後、反応混合物をセライトで濾過した。有機相を１０％酒石酸(５００ml)、飽和ＮａＨＣＯ３(３００ml)およびブライン(３００ml)で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮することにより、黄色油状物１５０ｇを得た。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチル)で精製することにより、副題化合物(４８.８ｇ)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.79-8.75 (m, 1H); 8.52 (ddd, Ｊ = 1.1, 2.3, 8.3 Hz, 1H); 8.25 (ddd, Ｊ = 1.1, 1.8, 7.8 Hz, 1H); 7.81 (t, Ｊ = 8.5 Hz, 1H); 4.28 (d, Ｊ = 11.3 Hz, 1H); 4.05 (d, Ｊ = 11.3 Hz, 1H); 2.73 (d, Ｊ = 4.4 Hz, 1H); 2.67 (d, Ｊ = 4.4 Hz, 1H); 1.56 (s, 3H)。
【０１１２】
工程IV
４−(アセチルアミノ)−３−{[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イル]メトキシ}フェニルベンゾエート
１−メチルピロリジン−２−オン(３５ml)中の４−(アセチルアミノ)−３−ヒドロキシフェニルベンゾエート(２.７１ｇ、１０mmol)、[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イル]メチル ３−ニトロベンゼンスルホネート(２.７３ｇ、１０mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(３.５７ｇ、１１mmol)の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残さをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／ｎ−ヘプタン)で精製することにより、無色固体(１.３１ｇ、３.９mmol、３９％)として副題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.41 (d, 1H), 8.18 (m, 2H), 7.91 (br.s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 6.83 (m, 1H), 4.15 (d, Ｊ = 10.8 Hz, 1H), 4.03 (d, Ｊ = 10.8 Hz, 1H), 3.99 (d, Ｊ = 10.8 Hz, 1H), 2.92 (d, Ｊ = 4.6 Hz, 1H), 2.78 (d, Ｊ = 4.6 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.48 (s, 3H).
APCI-MS: m/z  342 [MH+]。
【０１１３】
工程Ｖ
Ｎ−２−({(２Ｓ)−３−[(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,１'−シクロヘキサン]−４'−イル)アミノ]−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル}オキシ)−４−ヒドロキシフェニル]アセトアミド(トリフルオロアセテート)
エタノール(１.５ml)中の５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,１'−シクロヘキサン]−４'−アミン(２０mg、０.０８４mmol)および４−(アセチルアミノ)−３−{[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イル]メトキシ}フェニルベンゾエート(２９mg、０.０８４mmol)の混合物を一晩８０℃で攪拌し、２滴の濃ＮａＯＥｔを加え、混合物を室温で４時間攪拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残さをＨＰＬＣ(水、０.１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ中１０〜８０％のアセトニトリル)で精製することにより、標記化合物(２０mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.19-7.13 (m, 2H); 7.08-7.03 (m, 1H); 6.67-6.62 (m, 1H); 6.50 (m, 1H); 6.43-6.39 (m, 1H); 3.90 (m, 2H); 3.38-3.00 (m, 5H); 2.20 (m, 2H); 2.23 (s, 3H); 2.22-1.90 (m, 2H); 1.82 (m, 2H); 1.68 (m, 2H); 1.42 (s, 3H).
APCI-MS: m/z  475 [MH+]。
【０１１４】
ＴＨＰ−１走化性検定法
緒論
この検定法では、ヒト単球セルラインＴＨＰ−１においてＭＩＰ−１αケモカインが発する走化性応答を測定する。標準濃度のＭＩＰ−１αケモカインに対する走化性応答を低下させる能力により、化合物を評価する。
【０１１５】
方法
ＴＨＰ−１細胞の培養
細胞を冷凍アリコートから３７℃で急速解凍し、抗生物質不含有でグルタマックスおよび１０％熱不活化胎児牛血清を補ったＲＰＭＩ−１６４０培地(ＲＰＭＩ＋１０％ＨＩＦＣＳ)５mlを含む２５ｃｍのフラスコに再懸濁する。３日目に培地を廃棄して新鮮な培地と交換する。
【０１１６】
抗生物質不含有で１０％熱不活化胎児牛血清およびグルタマックスを補ったＲＰＭＩ−１６４０培地でＴＨＰ−１細胞を常用手順により培養する。細胞の最適な生長は、それらを３日毎に継代すること、および最小継代培養密度が４×１０５細胞／mlであることを必要とする。
【０１１７】
走化性検定法
細胞をフラスコから取出し、ＲＰＭＩ＋１０％ＨＩＦＣＳ＋グルタマックス中での遠心分離により洗浄する。次いで、細胞を、新鮮な培地(ＲＰＭＩ＋１０％ＨＩＦＣＳ＋グルタマックス)中において２×１０７細胞／mlで再懸濁し、そこにカルセイン−ＡＭ(５μｌのストック溶液を１mlにして５×１０−６Ｍの最終濃度を達成する)を加える。緩やかに混合後、細胞をＣＯ２インキュベーター中において３７℃で３０分間インキュベーションする。次いで、細胞を培地により５０mlに希釈し、４００×ｇでの遠心分離により２回洗浄する。次いで、標識細胞を１×１０７細胞／mlの細胞濃度で再懸濁し、加湿ＣＯ２インキュベーター中において３７℃で３０分間等量のＭＩＰ−１αアンタゴニスト(１０−１０Ｍ〜１０−６Ｍ最終濃度)とインキュベーションする。
【０１１８】
８μｍフィルターを使用したニューロプローブ９６ウェル化学走性プレート(カタログ番号１０１−８)を用いて化学走性を行わせる。様々な濃度のアンタゴニストまたは賦形剤を補った３０ミリリットルの化学誘引物質を、トリプリケイトでプレートの下方ウェルに加える。次いで、フィルターを注意深く上部に配備し、次いで対応する濃度のアンタゴニストまたは賦形剤と予めインキュベーションしておいた細胞２５μｌをフィルターの表面に加える。次いで、プレートを、加湿ＣＯ２インキュベーター中において３７℃で２時間インキュベーションする。次いで、表面に残存している細胞を吸着により取り除き、プレート全体を１０分間２０００ｒｐｍで遠心分離する。次いで、フィルターを除去し、下方のウェルに移動した細胞を、カルセイン−ＡＭ染色細胞の蛍光により定量する。次いで、細胞移動を、試薬ブランクの控除後に蛍光単位で表し、蛍光値を既知数の標識細胞の場合と比較することにより、値を移動％に標準化する。移動細胞の数を賦形剤と比較するとき、アンタゴニストの効果を、阻害％として計算する。
【国際調査報告】
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