(57)【要約】【課題】アルコール中毒症、ニコチン依存症またはナルメフェンによる処置が治療上有益な別の症状の治療のためナルメフェンを投与する構成物、方法、及びキットを提供する。【解決手段】長期間にわたって一般に直線的な放出動態で連続してナルメフェンを放出する生体適合性非腐食性ポリマー装置を提供する。ナルメフェンは、ナルメフェンを封入したポリマー基材の表面に開いた孔を通じて放出される。装置は、ナルメフェンによる連続的治療が必要な個体に皮下的に投与すればよい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ナルメフェンを必要に応じて哺乳動物に投与する移植可能装置であって、ナルメフェンと生体適合性、非腐食性ポリマー基材とを備え、
前記ナルメフェンが前記基材中に封入され、
前記移植可能装置を前記哺乳動物に皮下的に移植した時、前記ナルメフェンが、定常状態で少なくとも約０．０１ｎｇ／ｍｌの血漿中濃度を結果として得る速度で前記基材の表面に開いた孔を通じて持続的な期間にわたって生体内に連続して放出される装置。
【請求項２】
前記ポリマー基材がエチレン酢酸ビニル共重合体（ＥＶＡ）を備える、請求項１に記載の移植可能装置。
【請求項３】
前記ＥＶＡが約３３％の酢酸ビニルを備える、請求項２に記載の移植可能装置。
【請求項４】
約０．０１〜約９０％のナルメフェンを備える、請求項１〜３の何れか一項に記載の移植可能装置。
【請求項５】
さらに、拡散障壁を備える、請求項４に記載の移植可能装置。
【請求項６】
前記拡散障壁がＥＶＡを備える、請求項５に記載の移植可能装置。
【請求項７】
前記拡散障壁がナルメフェンを備える、請求項５または６に記載の移植可能装置。
【請求項８】
前記持続的な期間が少なくとも約３ヶ月である、請求項１〜７の何れか一項に記載の移植可能装置。
【請求項９】
前記移植可能装置が押し出し工程によって製造される、請求項１〜８の何れか一項に記載の移植可能装置。
【請求項１０】
直径約２〜約３ｍｍ及び長さ約２〜約３ｃｍの寸法を備える、請求項９に記載の移植可能装置。
【請求項１１】
前記移植可能装置が定常状態で生体外に１日当たり少なくとも約０．０１ｍｇのナルメフェンを放出する、請求項１〜１０の何れか一項に記載の移植可能装置。
【請求項１２】
ナルメフェンを必要に応じて哺乳動物に投与する移植可能装置であって、ナルメフェンと生体適合性、非腐食性ポリマー基材とを備え、
前記ナルメフェンが前記基材中に封入され、
前記移植可能装置を前記哺乳動物に皮下的に移植した時、前記ナルメフェンが、定常状態で１日当たり少なくとも約０．０１ｍｇの速度で前記基材の表面に開いた孔を通じて持続的な期間にわたって生体内に連続して放出される装置。
【請求項１３】
前記ポリマー基材がＥＶＡを備える、請求項１２に記載の移植可能装置。
【請求項１４】
前記ＥＶＡが３３％の酢酸ビニルを備える、請求項１３に記載の移植可能装置。
【請求項１５】
約０．０１〜約９０％のナルメフェンを備える、請求項１２〜１４の何れか一項に記載の移植可能装置。
【請求項１６】
さらに、拡散障壁を備える、請求項１５に記載の移植可能装置。
【請求項１７】
前記拡散障壁がＥＶＡを備える、請求項１６に記載の移植可能装置。
【請求項１８】
前記拡散障壁がナルメフェンを備える、請求項１５または１６に記載の移植可能装置。
【請求項１９】
前記持続的な期間が少なくとも約３ヶ月である、請求項１２〜１８の何れか一項に記載の移植可能装置。
【請求項２０】
前記移植可能装置が押し出し工程によって製造される、請求項１２〜１９の何れか一項に記載の移植可能装置。
【請求項２１】
ナルメフェンを必要に応じて哺乳動物に投与する方法であって、前記方法が少なくとも１つの移植可能装置を皮下的に投与するステップを含み、
前記少なくとも１つの移植可能装置が各々、生体適合性、非腐食性ポリマー基材中に封入されたナルメフェンを備え、
前記ナルメフェンが、定常状態で少なくとも約０．０１ｎｇ／ｍｌの血漿中濃度を結果として得る速度で前記基材の表面に開いた孔を通じて持続的な期間にわたって前記少なくとも１つの移植可能装置の各々から生体内に連続して放出される方法。
【請求項２２】
前記少なくとも１つの移植可能装置が多数の個々の移植可能装置を備え、前記移植可能装置の組み合わせが、定常状態で少なくとも約０．０１ｎｇ／ｍｌの血漿中濃度を結果として得る速度で持続的な期間にわたって生体内にナルメフェンを連続して放出する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ポリマー基材がＥＶＡを備える、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＥＶＡが約３３％の酢酸ビニルを備える、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記少なくとも１つの移植可能装置が各々約０．１〜約９０％のナルメフェンを備える、請求項２１〜２４の何れか一項に記載の方法。
【請求項２６】
アルコール中毒症の治療のための請求項２１〜２５の何れか一項に記載の方法。
【請求項２７】
ニコチン依存症の治療のための請求項２１〜２５の何れか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記持続的な期間が少なくとも約３ヶ月である、請求項２１〜２７の何れか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記少なくとも１つの移植可能装置が各々押し出し工程によって製造される、請求項２１〜２８の何れか一項に記載の方法。
【請求項３０】
各移植可能装置が直径約２〜約３ｍｍ及び長さ約２〜約３ｃｍの寸法を備える、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
各移植可能装置が生体外で１日当たり少なくとも約０．０１ｍｇのナルメフェンを放出する、請求項２１〜３０の何れか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記少なくとも１つの移植可能装置が各々、上腕、背中、及び腹部からなるグループから選択された部位に皮下的に移植される、請求項２１〜３１の何れか一項に記載の方法。
【請求項３３】
キットであって、生体適合性、非腐食性ポリマー基材中に封入されたナルメフェンを備える少なくとも１つの移植可能装置であって、前記少なくとも１つの移植可能装置を哺乳動物に皮下的に移植した時、前記ナルメフェンが、定常状態で少なくとも約０．０１ｎｇ／ｍｌの血漿中濃度を結果として得る速度で前記基材の表面に開いた孔を通じて持続的な期間にわたって前記少なくとも１つの移植可能装置の各々から生体内に連続して放出される少なくとも１つの移植可能装置と、ナルメフェンを必要に応じて哺乳動物に投与する方法で使用する取扱説明書とを備えるキット。
【請求項３４】
前記少なくとも１つの移植可能装置が多数の個々の移植可能装置を備え、前記移植可能装置の組み合わせを哺乳動物に皮下的に移植した時、前記移植可能装置が、定常状態で少なくとも約０．０１ｎｇ／ｍｌの血漿中濃度を結果として得る速度で持続的か期間にわたって生体内でナルメフェンを連続して放出する、請求項３３に記載のキット。
【請求項３５】
前記移植可能装置が各々、生体外で１日当たり少なくとも約０．０１ｍｇの速度でナルメフェンを放出する、請求項３３または３４に記載のキット。
【請求項３６】
前記移植可能装置が各々ＥＶＡを備える、請求項３３〜３５の何れか一項に記載のキット。
【請求項３７】
前記ＥＶＡが約３３％の酢酸ビニルを備える、請求項３６に記載のキット。
【請求項３８】
前記移植可能装置が各々約０．０１〜約９０％のナルメフェンを備える、請求項３３〜３７の何れか一項に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、引用によってその全体を本出願の記載に援用する、２００３年５月３０日出願の米国仮特許出願第６０／４７４，９１６号の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、アルコール中毒症、ニコチン依存症、またはナルメフェンの投与が治療上有益な別の症状のためのナルメフェンの皮下移植及び持続的放出のための非生体腐食性ポリマー装置を提供する。
【背景技術】
【０００３】
米国では、１４００万人がアルコール依存症の患者であるかまたはアルコール中毒症による障害の診断基準を満たしている（ＮＩＡＡＡ統計）。アルコール依存症の利用可能な治療方法には、短期介入、認知療法アプローチ、心理社会的及び動機付け強化療法、及び薬物療法が含まれる。大部分のアルコール中毒者は初期には正式の治療を行っても行わなくてもある期間の禁酒を達成する。しかし、多くの者は短期間内に飲酒を再発する。すなわち、アルコール中毒症は慢性再発性障害である。飲酒の中止に続く数ヶ月は最も高い再発リスクを示し、薬理学的介入の最大の機会を提供する。しかし、薬物療法による成功は、患者の服薬不履行、薬物の血中濃度のばらつき、臨床的有効性のために必要な投与量の薬物の毒性に関連する有害な影響によって制限されることが多い。長期間送達システムはアルコール依存症の薬物療法のいくつかの面を改善するだろう。
【０００４】
長年の間、ジスルフィラム（アンタブース）による嫌悪療法は、米国で利用可能なアルコール依存症に対する唯一の薬理学的治療であった。しかし、この薬物による治療は高い発生率の重篤な有害反応、飲酒の再発、及び服薬不履行が問題であった（フラー他（１９８６年）、米国医師会誌第２５６号、１４４９〜５５ページ（Ｆｕｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９８６）ＪＡＭＡ２５６：１４４９−５５））。ナルトレキソンは１９９４年にアルコール依存症の非嫌悪性要指示薬として承認された（クループ他（１９９７年）、一般精神病学アーカイブ第５４（１２）号、１１３０〜３５ページ（Ｃｒｏｏｐ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ａｒｃｈ  Ｇｅｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ５４（１２）：１１３０−３５）、オマリー他（１９９２年）、一般精神病学アーカイブ第４９（１１）号、８８１〜８７ページ（Ｏ’Ｍａｌｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ａｒｃｈ  Ｇｅｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ４９（１１）：８８１−８７）、ヴォルピチェッリ他、一般精神病学アーカイブ第４９（１１）号、８７６−８０ページ（Ｖｏｌｐｉｃｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．Ａｒｃｈ  Ｇｅｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ４９（１１）：８７６−８０））。治療を高度に遵守した者では多量の飲酒を再発するリスクが低下することが観察されている（オマリー他（１９９６年）一般精神病学アーカイブ第５３（３）号、２１７〜２４ページ（Ｏ’Ｍａｌｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ａｒｃｈ  Ｇｅｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ５３（３）：２１７−２４）、オスリン他（１９９７年）米国老年精神病学会誌第５（４）号、３２４〜３２ページ（Ｏｓｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ  Ｊ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ５（４）：３２４−３２）、ヴォルピチェッリ他（１９９７年）一般精神病学アーカイブ第５４（８）号、７３７〜４２ページ（Ｖｏｌｐｉｃｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ａｒｃｈ  Ｇｅｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ５４（８）：７３７−４２））。ナルトレキソンの使用は、耐え難い吐き気（クループ他、前掲論文）及び投与量に依存する肝毒性副作用を含むいくつかの制限を有する。すなわち、この薬剤は肝臓病を持つアルコール中毒症患者には禁忌である（医師用卓上参考書、１９９７年、第５１版、９５７〜５９ページ（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  １９９７；５１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ：９５７−５９））。
【０００５】
ナルメフェンはナルトレキソンと同様の構造の純粋なオピオイド拮抗薬であり、オピオイドの作用に拮抗しオピオイドの過量投与を管理するものとして米国で承認されている（塩酸ナルメフェン、レヴェックス（Ｒｅｖｅｘ）（登録商標））。ナルメフェンは作用薬として機能せず、従って乱用の可能性がなく（フダラ他（１９９１年）、臨床薬理学的治療第４９（３）号、３００〜３０６ページ（Ｆｕｄａｌａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ４９（３）：３００−３０６））、半減期が長く（ディクソン他（１９８６）臨床薬理学的治療第３９（１）号、４９〜５３ページ（Ｄｉｘｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８６）Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ３９（１）：４９−５３））、呼吸抑制または肝毒性といった重大な有害作用がない。
【０００６】
ナルメフェンはアルコール中毒症の動物モデルで有効であることが示されている（チョウ他（１９９７年）行動薬理学第８（８）号、７２５〜３５ページ（Ｃｈｏｗ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｂｅｈａｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ８（８）：７２５−３５）、ハベル他（１９９１年、アルコール中毒症第８（５）号、３５５〜６７ページ（Ｈｕｂｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ａｌｃｏｈｏｌ８（５）：３５５−６７）、ジューン他（１９９８年）アルコール中毒症臨床実験的研究第２２（９）号、２１７４〜８５ページ（Ｊｕｎｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ａｌｃｏｈｏｌ  ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｒｅｓ２２（９）：２１７４−８５））。ナルメフェンはμ、δ、及びκ受容体に作用し、主としてμ受容体を阻止するナルトレキソンよりも有効な、飲酒の非μ受容体強化作用の管理を提供する（タバコフ及びホフマン（１９８３年）生命科学第３２（３）号（Ｔａｂａｋｏｆｆ  ａｎｄ  Ｈｏｆｆｍａｎ（１９８３）Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ３２（３）：１９７−２０４）、ミシェル他（１９８５年）、実験臨床薬理学の方法と所見第７（４）号、１７５〜７７ページ（Ｍｉｃｈｅｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９８５）Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｆｉｎｄ  Ｅｘｐ  Ｃｌｉｎ  Ｐａｒｍａｃｏｌ７（４）：１７５−７７））。すなわち、ナルメフェンはアルコール依存症の治療について、ナルトレキソンに対する薬理学的及び臨床的利点を提供する（メイソン他（１９９９年）、一般精神病学アーカイブ第５６（８）号、７１９〜２４ページ（Ｍａｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ａｒｃｈ  Ｇｅｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ５６（８）：７１９−２４））。
【０００７】
ナルメフェンは米国の２つの臨床試験で効力を示した（メイソン他（１９９９）前掲論文、メイソン他（１９９４年）、アルコール中毒症臨床実験的研究第１８（５）号、１１６２〜６７ページ（Ｍａｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｒｅｓ１８（５）：１１６２−６７））。米国の二重盲検法による偽薬管理された研究では、２週間禁酒した１０５人のアルコール中毒症患者が、認知療法と共に２０または８０ｍｇ／日のナルメフェンを経口服用した。１２週の研究期間にわたって、ナルメフェンを服用した患者は、偽薬を服用した患者よりも多量の飲酒（男性の場合１日６杯以上、女性の場合１日４杯以上と定義する）を再発する者が少なかった。ナルメフェン患者の３分の１は再発したが、多量の飲酒の事例は偽薬を服用して再発した患者の場合より著しく少なかった。第１週の研究訪問では、ナルメフェンによる治療を受けた患者のうち何らかの多量の飲酒をした日が報告された割合は著しく減少した。禁酒日数と欲求の自己申告は治療されたグループと対照グループとで同じであった。ナルメフェンによる治療を受けた患者には一過性の吐き気が見られたが、重篤な有害事象は発生しなかった（メイソン他（１９９９年）前掲論文）。また、初期の試験研究では、２１人のアルコール依存症患者の中で、偽薬または１０ｍｇのナルメフェンと比較すると、４０ｍｇのナルメフェンを経口投与した患者では再発の割合が著しく低く、１週間当たりの禁酒日数が増大することが報告された。４０及び１０ｍｇ両方の投薬量で、飲酒日数あたりの飲酒量が著しく減少した（メイソン他（１９９４年）前掲論文）。
【０００８】
アルコール中毒症を治療するための長期送達システムの臨床的利益はデポー剤及びインプラントを使用した様々な研究が例示している。アルコール中毒症の治療のため皮下埋め込み術によってジスルフィラムを投与した。６つの研究は一貫性のない結果を示したが、ジスルフィラムがアルコール依存症を軽減するという肯定的な根拠を示した（ジョンセン他（１９８７）、英国依存症学会誌第８２（６）号、６０７〜１３ページ（Ｊｏｈｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８７年）Ｂｒ  Ｊ  Ａｄｄｉｃｔ８２（６）：６０７−１３）、ジョンセン及びモーランド（１９９１年）アルコール中毒症臨床実験的研究第１５（３）号、５３２〜３６ページ（Ｊｏｈｎｓｅｎ  ａｎｄ  Ｍｏｒｌａｎｄ（１９９１）Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｒｅｓ１５（３）：５３２−３６）、ホワイト及びオブライエン（１９７４年）、英国精神病学会誌第１２４号、４２〜４４ページ（Ｗｈｙｔｅ  ａｎｄ  Ｏ’Ｂｒｉｅｎ（１９７４）Ｂｒ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ１２４：４２−４４）、ウィルソン他（１９７６年）、英国精神病学会誌第１９２号、２７７−８０ページ（Ｗｉｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９７６）Ｂｒ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ１９２：２７７−８０）、ウィルソン他（１９７８年）アルコール中毒症研究学会誌第３９（５）号、８０９〜１９ページ（Ｗｉｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９７８）Ｊ  Ｓｔｕｄ  Ａｌｃｏｈｏｌ３９（５）：８０９−１９）、ウィルソン他（１９８０年）アルコール中毒症研究学会誌第４１（５）号、４２９〜３６ページ（Ｗｉｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８０）Ｊ  Ｓｔｕｄ  Ａｌｃｏｈｏｌ４１（５）：４２９−３６））。無痛法及びオピオイド解毒のためナルトレキソンインプラントが利用されている（ミスラ及びポンターニ（１９８１年）、ＮＩＤＡ研究モノグラフ第２８号、２５４〜６４ページ（Ｍｉｓｒａ  ａｎｄ  Ｐｏｎｔａｎｉ（１９８１）ＮＩＤＡ  Ｒｅｓ  Ｍｏｎｏｇｒ２８：２５４−６４）、シュウォプ他（１９７５年）ＮＩＤＡ研究モノグラフ第４号、１３〜８ページ（Ｓｃｈｗｏｐｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９７５）ＮＩＤＡ  Ｒｅｓ  Ｍｏｎｏｇｒ４：１３−８）、ヨバーン他（１９８６年）、薬理学的実験治療学会誌第２３７（１）号、１２６〜３０ページ（Ｙｏｂｕｒｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８６）Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ２３７（１）：１２６−３０））。合併症には肺浮腫、持続性禁断症状、薬物の毒性、及びアルコール及びベンゾジアゼピンの交差性依存症による禁断症状が含まれる（ハミルトン他（２００２年）、救急医学アカデミー第９（１）号、６３〜６８ページ（Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ｅｔａｌ．（２００２）Ａｃａｄ  Ｅｍｅｒｇ  Ｍｅｄ９（１）：６３−６８））。
【０００９】
月１回のナルトレキソンのデポー剤も研究されている。治験の示したところによれば、（心理療法と共に）デポー剤による治療を受けた患者が多量に飲酒した日の割合は、偽薬プラス心理療法による治療を受けた患者に較べて著しく低かった。デポー剤による戦略の欠点には、（１）デポー剤によって観察される炎症は治験の際制約要因となった、（２）注入後に観察される炎症の点でデポー剤の不可逆的性質は治療上問題であり、投与法の柔軟性を低下させる、及び（３）デポー剤の月１回の投与法ではアルコール中毒症のような慢性病の治療に関連する合併症の問題を完全に解決できないといったことが含まれる。
【００１０】
アルコール中毒症の治療のための薬剤を長期送達する改善された方法に対する必要が存在している。ナルメフェンを連続投与する長期的方法は、ナルトレキソンまたはスルフィラムより結果として生じる有害な副作用が少なく、アルコール中毒症の治療のため有益であろう。
【００１１】
また、ナルメフェンは、例えば、ニコチン依存症、例えば病的な賭博癖といった衝動制御障害、間質性膀胱炎、麻酔薬の過量投与、例えば胆汁鬱滞に関連するもののようなそう痒症、及び硬膜外麻酔による副作用といった他の症状の治療及びオピオイド鎮静作用の拮抗及び摂食の低下のために有効であることが示されている。こうした何れかの徴候のため、他の投与手段に関連する山や谷がなく、連続投与により患者の服薬履行が改善された、ナルメフェンを投与する改善された方法が望ましい。
【００１２】
発明の概要
本発明は、ナルメフェン投与が治療上有益なアルコール中毒症またはニコチン依存症、または他の症状を治療する構成物（すなわち、移植可能ポリマー装置）、方法、及びキットを提供する。
【００１３】
１つの態様では、本発明はナルメフェンを必要に応じて哺乳動物に投与する、生体適合性、非腐食性ポリマー基材中に封入したナルメフェンを含む移植可能装置を提供する。哺乳動物に皮下移植した後、本発明の移植可能装置は、定常状態で少なくとも約０．０１ｎｇ／ｍｌの血漿中ナルメフェン濃度を結果として得る速度で基材の表面に開いた孔を通じて生体内に連続してナルメフェンを放出する。実施形態によっては、本発明の移植可能装置はポリマー基材を形成する生体適合性、非腐食性ポリマーとしてエチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）を含む。１つの実施形態では、ポリマー基材を準備するために使用するＥＶＡの酢酸ビニル含有率は約３３％であることが多い。様々な実施形態では、本発明の移植可能装置中のナルメフェンの含有率は約０．０１〜約９０％であり、または少なくとも約０．０１、０．０５、１、５、１０、２０、５０、６５、７０、７５、８０、８５、または９０％の何れかである。移植可能装置は、少なくとも約２週間、または１、３、６、９、１２、１５、１８、２１、または２４ヶ月間にわたって生体内で連続してナルメフェンを放出することが多い。実施形態によっては、本発明の移植可能装置は押し出し工程を使用して製造し、直径約２〜約３ｍｍ及び長さ約２〜約３ｃｍの寸法を備えた装置を製造するが、他の形状及びサイズも考慮され当業技術分野の範囲内である。一般に、本発明の移植可能装置は生体外または生体内の定常状態で約０．０１〜約１０ｍｇ／日の速度でナルメフェンを放出する。１つの実施形態では、移植可能装置は少なくとも約０．０１ｍｇ／日の速度でナルメフェンを放出する。実施形態によっては、本発明の移植可能装置は拡散障壁を含む。１つの実施形態では、拡散障壁はＥＶＡを含み、さらに必要に応じて、例えば１０または２０重量％のナルメフェンを混入したＥＶＡといったナルメフェンを含む。
【００１４】
別の態様では、本発明はナルメフェンを必要に応じて哺乳動物に投与する方法を提供する。本発明の方法は上記で説明したような少なくとも１つの移植可能装置の皮下投与を含む。実施形態によっては、本方法は多数の装置の皮下移植を含む。１つの実施形態では、装置（単数または複数）は、治療が必要な個体のアルコール中毒症の治療のため治療上有効な定常状態レベルのナルメフェンを放出する。別の実施形態では、装置（単数または複数）はニコチン依存症の治療のため治療上有効な定常状態レベルのナルメフェンを放出する。多くの場合、治療上有効な定常状態血漿中濃度は少なくとも約０．０１ｎｇ／ｍｌである。通常、各装置、または多数の装置の組み合わせは、定常状態で少なくとも約０．０１ｎｇ／ｍｌを連続して放出する。一般に、各装置、または多数の装置の組み合わせは、生体外または生体内で少なくとも約０．０１ｍｇ／日の定常状態速度でナルメフェンを放出する。様々な実施形態では、１つまたは多数の装置は個体の上腕、背中、及び／または腹部に皮下移植する。
【００１５】
別の態様では、本発明は、上記で説明したような少なくとも１つの移植可能装置と、ナルメフェンを必要に応じて哺乳動物に投与する方法で使用する取扱説明書とを備えるキットを提供する。実施形態によっては、本発明のキットは多数の個々のナルメフェン含有移植可能装置を含む。１つの実施形態では、キットはアルコール中毒症の治療のため提供される。別の実施形態では、キットはニコチン依存症の治療のため提供される。
【００１６】
発明を実施する最良の形態
本発明は、治療が必要な個体に皮下移植した際長期間にわたってナルメフェンの管理された持続的放出を可能にする生体適合性、非腐食性ポリマー装置を提供する。
【００１７】
長い持続期間にわたる生体内の化合物の連続放出は、非腐食性ポリマー基材中に封入した化合物を含有する装置の移植によって達成してもよい。連続薬物放出のための移植可能、非腐食性ポリマー装置の例は、例えば、米国特許第４，８８３，６６６号、第５，１１４，７１９号、及び第５，６０１，８３５号で説明されている。装置の移植とナルメフェンの長期放出は、投与法の履行を改善し、丸薬または錠剤を繰り返し服用または摂取する必要を除去する。また、本発明による移植可能持続放出装置は服用または経口投与形態より一定のナルメフェンの血中濃度の達成を可能にするので、副作用を最小化し治療効果を改善する。
【００１８】
本発明の装置は１つかそれ以上の非生体腐食性ポリマーを含む。こうしたポリマーは数ヶ月またはそれ以上といった長期間にわたって直線的な速度で化合物を放出し、これは腐食に伴う基材中の溝の形成のため直線的な放出動態を示さず、その結果時間と共に放出速度が増大する生体腐食性ポリマーと対照的である。本発明は、初期の噴出の後生体内でナルメフェンの一般に直線的な放出動態を示す生体適合性、非腐食性ポリマーを含む。
【００１９】
移植可能ポリマー装置
本発明はナルメフェンを必要に応じて個体に投与する移植可能装置を含む。本発明の移植可能装置はポリマー、非腐食性基材中に封入したナルメフェンを含有する。ここで使用する場合、「ナルメフェン」とはナルメフェン及び、例えば塩酸ナルメフェンのような、ナルメフェンの薬理学的に許容可能な塩を指す。ナルメフェンをポリマー基材に組み込むことによって、薬物を放出するため表面にアクセス可能な一連の相互接続する溝及び孔が形成される。適当な場合、薬物に不浸透性の被覆を装置の少なくとも一部の上に配置し放出速度をさらに調節する。多くの場合、ナルメフェンは水溶性環境では極めて溶けやすいので、移植可能装置の外面に拡散障壁を追加し生体内でより低い放出速度を達成する。被覆の組成の例にはＥＶＡまたはナルメフェン混入ＥＶＡが含まれる。例えば約１０または２０重量％のナルメフェンを混入したＥＶＡを使用してもよい。
【００２０】
皮下に移植した場合、本発明の装置は擬似ゼロまたはゼロに近い放出速度で長期間にわたってナルメフェンを連続して放出する。移植後の初期噴出の後、放出速度は通常、定常状態平均の約１０〜２０％以内である。
【００２１】
実施形態によっては、移植後に生体内に放出されるナルメフェンの初期噴出は、移植前に移植可能装置を予洗し表面のナルメフェンを除去することによって低下または最小化する。予洗は、例えばエタノールまたは生理食塩水といった、ナルメフェンが溶解可能な何らかの溶液中で、多くの場合約３０分間行えばよい。
【００２２】
ここで使用する場合「非腐食性基材」とは、基材が放出期間を通じて本質的に完全な状態のまま残るような、使用環境による化学的及び／または物理的破壊に対する十分な耐性を有するポリマーキャリアを指す。ポリマーは一般に疎水性であり、哺乳動物の体内といった水溶性環境に配置しても適切な期間その完全性を保持し、使用前に長期間保管するにも十分安定である。理想的なポリマーは強く、また使用中崩壊または破断しないよう十分柔軟でなければならない。非腐食性基材は、通常数ヶ月または数年といった長期間生体内で完全な状態のまま残る。基材中に封入した薬物分子は持続的及び予測可能な形で溝及び孔を通じた拡散によって時間と共に放出される。放出速度は、薬物混入の割合、基材の多孔率、移植可能装置の構造、または基材の疎水性を修正し、また疎水性被覆を移植可能装置の外部に追加することによって変更すればよい。
【００２３】
通常、エチレン酢酸ビニル共重合体（ＥＶＡ）をポリマー基材として使用するが、他の非腐食性材料を使用してもよい。他の適切な材料の例には、シリコン、架橋ポリ（ビニルアルコール）及びポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）のようなヒドロゲル、アシル化酢酸セルロース及びそのアルキル誘導体、部分的及び完全に加水分解したアルキレン酢酸ビニル共重合体、無可塑ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニルの架橋同種重合体及び共重合体、アクリル酸及び／またはメタクリル酸の架橋ポリエステル、ポリビニルアルキルエーテル、ポリフッ化ビニル、ポリカーボネート、ポリウレタン、ポリアミド、ポリスルフォン、スチレンアクリロニトリル共重合体、架橋ポリ（酸化エチレン）、ポリ（アルキレン）、ポリ（ビニルイミダゾール）、ポリ（エステル）、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリホスファゼン、及びクロロスルフォン化ポリオレフィン及びその化合物が含まれる。
【００２４】
本発明の移植可能装置は通常少なくとも約０．０１％、多くの場合約０．０１〜約９０％のナルメフェンを混入して形成する。装置は、ＥＶＡ（アセテート３３％）及び少なくとも約０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、２０、５０、６５、７０、７５、８０、８５、または９０％の何れかのナルメフェンを含むポリマー基材を含む構成物として形成する。装置は押し出し工程を使用して製造してもよく、その際粉砕したＥＶＡをナルメフェンと混合し、溶解して棒状構造に押し出す。棒を切断して望ましい長さの個々の移植可能装置とし、梱包し、使用前に滅菌する。移植可能ポリマー非腐食性基材中に治療用化合物を封入する他の方法は当業技術分野で周知である。こうした方法には、例えば、溶液流延法（例えば、米国特許第４，８８３，６６６号、第５，１１４，７１９号、及び第５，６０１，８３５号参照）が含まれる。当業者は、特定の種類の患者または臨床指標のために望ましい形状、サイズ、薬物の混入、及び放出動態に応じてこうした移植可能装置を準備する適当な方法を容易に決定できるだろう。
【００２５】
本発明の装置は、アルコール中毒症の治療または、例えばニコチン依存症の治療といった、ナルメフェンの投与が治療上有益な別の症状のためナルメフェンを持続的に放出するのに適している。本発明の装置を使用する他の例には、例えば病的な賭博癖といった衝動制御障害、間質性膀胱炎、麻酔薬の過量投与、例えば胆汁鬱帯に関連するもののようなそう痒症、オピオイド鎮静作用の拮抗、硬膜外麻酔による副作用の治療、及び摂食の低下が含まれる。
【００２６】
ここで使用する場合、「持続的放出」とは、血中濃度が治療用の範囲内であるが長期間有毒濃度以下となるようなナルメフェンの放出を指す。本発明の装置は一般に、点滴静注によって達成される動態と同様、生体内でゼロに近い薬物動態を示すが、静注法に関連する外部医療機器及び人員を必要としない。一般に、移植後、装置は数ヶ月から１年またはそれ以上の期間にわたって治療上有効な量のナルメフェンを放出する。
【００２７】
望ましい総投与量を達成するため、多数の移植可能装置を使用してもよく、また装置のサイズ及び形状を修正してもよい。移植可能装置の長さは約０．５〜約１０ｃｍであることが多く、約１．５〜約５ｃｍであることがより多く、約２〜約３ｃｍであることが最も多く、また直径は約０．５〜約７ｍｍであることが多く、約１．５〜約５ｍｍであることがより多く、約２〜約３ｍｍであることが最も多い。また、ＥＶＡポリマー基材中の酢酸ビニルの含有率を変更することによって移植可能装置の放出率を修正してもよい。酢酸ビニルの含有率は約２〜約４０重量％であることが多く、約１０〜約３５重量％であることがより多く、約３０〜約３５重量％であることが最も多い。１つの実施形態では、酢酸ビニルの含有率は約３３重量％である。また、インプラントの外面を腐食性または非腐食性ポリマー、例えばＥＶＡのような拡散障壁によって被覆することによって放出速度を修正してもよい。多くの場合、約２５重量パーセントのＥＶＡで表面を被覆する。１つの実施形態では、拡散障壁はナルメフェンを含有し、例えばナルメフェン混入ＥＶＡである。拡散障壁は、例えば、米国特許第４，８８３，６６６号、第５，１１４，７１９号、または第５，６０１，８３５号に列挙されたポリマーの何れかを含んでもよい。
【００２８】
本発明の方法
本発明はナルメフェンを必要に応じて個体に投与する方法を提供する。アルコール中毒症、ニコチン依存症、または、上記で列挙したような、ナルメフェンの投与が治療上有益である別の症状の治療のため、本発明の方法によりナルメフェンを個体に投与すればよい。
【００２９】
１つの実施形態では、アルコール中毒症の治療のため本発明の方法によりナルメフェンを投与する。ここで使用する場合、「アルコール中毒症」とは、その発症及び発現に影響する遺伝的、心理社会的、及び環境的因子を備えた原慢性疾患を指す。この疾患は進行性であり致命的であることが多い。この疾患は、飲酒による制御障害、薬物アルコールへの熱中、有害な結果にもかかわらずアルコールを使用すること、及び否定を始めとする思考の歪みを特徴とする。こうした各徴候は連続的または周期的なことがある。
【００３０】
別の実施形態では、ニコチン依存症の治療のため本発明の方法によりナルメフェンを投与する。
【００３１】
本発明の方法は、生体適合性、非腐食性ポリマー基材、例えばＥＶＡ中に封入したナルメフェンを含む１つかそれ以上のポリマー移植可能装置の皮下投与と、移植可能装置の表面に開いた多数の孔を通じた長期間にわたる管理された形でのナルメフェンの放出とを含む。多くの場合、移植可能装置は、上記で説明したような押し出し工程を使用して製造する。
【００３２】
移植可能装置は、ナルメフェンによる治療が必要な個体への皮下移植によって投与する。ここで使用する場合、「個体」とは、アルコール中毒症、ニコチン依存症、またはナルメフェンの投与が治療上有益な別の症状のために治療が必要な人間のような哺乳動物を指す。一般に、移植可能装置は、個体の上腕、背中、または腹部を含むがそれらに制限されない部位に皮下移植によって投与する。投与のための他の適切な部位は医療専門家によって容易に決定されるだろう。治療のため望ましい投与量を達成するため、多数の移植可能装置を投与してもよい。
【００３３】
通常、投与される１つの移植可能装置または複数の装置は、少なくとも約２週間、または１、３、６、９、１２、１５、１８、２１、または２４ヶ月の長期間にわたって治療上有効な血漿中濃度を維持する速度でナルメフェンを放出する。多くの場合、ナルメフェンを連続して放出する移植の持続期間は、約３ヶ月〜約２年、約３ヶ月〜約１年、約３ヶ月〜約９ヶ月、または約３ヶ月〜約６ヶ月である。
【００３４】
望ましい投与速度は、ナルメフェンを投与する原因をなす症状、及び個々の患者の生理機能といった因子に依存するが、医師には容易に確かめられる。ナルメフェンは望ましくは、治療上有効なレベルの薬物の血漿中濃度を維持する速度で１つまたは多数の移植可能装置から放出する。ナルメフェンを十分一定の血漿中濃度に維持することによって、経口投与のような他の治療法より低いレベルで投与することが可能になることが多い。
【００３５】
ここで使用する場合、「治療上有効な量」または「治療上有効なレベル」とは、望ましい治療上の成果を提供するナルメフェンの量、すなわちナルメフェンを投与する症状の徴候を軽減または緩和するのに有効なレベルまたは量を指す。例えば、アルコール中毒症を処置する肯定的な治療成果は、再発率の減少、最初に再発するまでの時間の増大、禁酒及び禁酒日数の増大、アルコール消費量及び１日当たりの飲酒量の減少、及びアルコールに対する欲求の減少を含んでもよい。個々の患者に対する「治療上有効な」量は、患者の年齢、体重、生理機能、及び／または治療対象となる個々の徴候または症状に依存してもよく、医療専門家によって確かめられる。多数の装置を投与する場合、装置の組み合わせは、治療上有効な血漿中濃度を達成する速度でナルメフェンを放出する。
【００３６】
アルコール中毒症を処置する治療上有効な血漿中濃度は、約０．０１〜約７０、約０．０５〜約５０、約０．１〜約２５、または約１〜約１０ｎｇ／ｍｌであることが多い。多くの場合、この投与速度での持続的放出は約２週間〜１年またはそれ以上（例えば、少なくとも約３、６、９、１２、１５、１８、２１、または２４ヶ月）行われる。様々な実施形態では、本発明の移植可能装置は、少なくとも約０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、２、３、４、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、または７０ｎｇ／ｍｌの定常状態血漿中濃度を結果として得る速度で生体内にナルメフェンを放出してもよい。通常、アルコール中毒症の治療のために使用されるナルメフェンの放出速度は約０．０１〜約１０ｍｇ／日／インプラントである。
【００３７】
実施形態によっては、短期介入、社会的支援、動機付けの強化、家族療法、社会的技能訓練、認知療法、生体自己制御、解毒、電気刺激、嫌悪療法ストレス管理、抗鬱薬、催眠、鍼療法、アルコール中毒者更生会１２ステッププログラム、心理療法、禁煙、ＧＡＢＡ作動薬、アヘン拮抗薬を含むがこれらに制限されない他の治療と共に、アルコール中毒症の治療のため本発明の移植可能装置によってナルメフェンを投与する。
【００３８】
ニコチン依存症を治療する方法では、上記で説明したような１つまたは多数のナルメフェン含有移植可能装置を治療が必要な個体中に移植し、少なくとも約２週間〜約１年またはそれ以上（例えば、少なくとも約３、６、９、１２、１５、１８、２１、または２４ヶ月）にわたって、定常状態でのナルメフェンの総放出量が約０．０１〜約１０ｍｇ／日となり、定常状態血漿中濃度が約０．０１〜約１００ｎｇ／ｍｌ、約０．０５〜約５０、約０．１〜約２５、または約１〜約１０ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも約０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、２、３、４、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または１００ｎｇ／ｍｌとなるようにする。
【００３９】
上記で説明したように、本発明の移植可能装置は服薬履行の問題を緩和すると期待される。本発明の方法では、ナルメフェンの長期連続放出によって、経口または注射による投与形態といった他の製剤に関連するナルメフェンの血中濃度の山と谷が一般に減少または除去されるので、従来の治療方式より低いレベルでの投与が可能になることが多い。このため、より高い濃度に関連する有害な副作用が低減または緩和されることが多い。
【００４０】
キット
また、本発明は、アルコール中毒症、ニコチン依存症、または、上記で説明したようなナルメフェンの投与が治療上有益な別の症状の治療のために使用するキットを提供する。キットは、例えば、アルコール中毒症またはニコチン依存症といった、ナルメフェン投与が治療上有益な症状を治療するシステムの皮下移植及び使用法に関する情報をユーザ及び／または医療提供関係者に提供する取扱説明書と共に、適切に梱包した、長期治療レベルのナルメフェンを送達できる、ここで説明した種類の少なくとも１つの移植可能、非腐食性装置を含む。また、キットは本発明の移植可能装置の性能を論じる文献を含んでもよい。
【００４１】
キットは送達システム、すなわち、少なくとも約２週間、多くの場合少なくとも約３ヶ月にわたって治療レベルのナルメフェンの持続的放出を提供できる、１つまたは多数の移植可能装置を含む。本発明のキットでは、移植可能装置（単数または複数）は、例えば、シリンジまたはトロカールといった、患者への装置の皮下移植に適した装置（単数または複数）にあらかじめ装填してもよい。また、キットは、ナルメフェン投与量の滴定のため１つかそれ以上の経口投与形態のナルメフェンを含んでもよい。
【００４２】
アルコール中毒症治療のためのキットは通常、少なくとも約３ヶ月にわたって、多くの場合約０．０１〜約７０、約０．０５〜約５０、約０．１〜約２５ｎｇ／ｍｌ、または約１〜約１０ｎｇ／ｍｌの治療上有効なナルメフェン血漿中濃度を達成するのに十分な速度でナルメフェンを連続放出できるポリマー、非腐食性送達システムを含む。様々な実施形態では、送達システムは、少なくとも約０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、２、３、４、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、または７０ｎｇ／ｍｌの定常状態血漿中濃度を結果として得る速度で生体内にナルメフェンを放出できる。多くの場合、この投与速度での持続的放出は少なくとも約３ヶ月〜約１年またはそれ以上（例えば、少なくとも約３、６、９、または１２、１５、１８、２１、または２４ヶ月）にわたって行われる。本発明のキットは、生体外または生体内で約０．０１〜約１０ｍｇ／日のナルメフェンを放出できる送達システムを含んでもよい。
【００４３】
ニコチン依存症の治療のためのキットは通常、０．０１〜約１００ｎｇ／ｍｌ、約０．０５〜約５０、約０．１〜約２５ｎｇ／ｍｌ、または約１〜約１０ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも約０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、２、３、４、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または１００ｎｇ／ｍｌの定常状態レベルでナルメフェンを連続放出できる送達システムを含む。
【実施例】
【００４４】
以下の例は例示を目的とし本発明を制限することを意図しない。
【００４５】
例１−ナルメフェンインプラントの準備
移植可能装置は押し出し工程を使用して準備した。塩酸ナルメフェンを高真空下で約１１５〜１１８℃で乾燥した。ナルメフェンの最終含水率は０．３８７０％であった。含水率は熱重力解析（ＴＧＡ）によって決定した。６５％のナルメフェンと３５％のＥＶＡ（酢酸ビニル３３％）との混合物を使用して押し出しを行った。使用した処理条件を表１に示す。
【表１】
2007502866.tif 000002
【００４６】
押し出し成形したファイバを切断して２７ｍｍのインプラントにした。流動床塗布機を使用し塩化メチレンに溶解した３３％ＥＶＡの０．１％溶液を使用してこうしたインプラントを被覆した。被覆条件は表２に示すものであった。
【表２】
2007502866.tif 000003
【００４７】
インプラントを梱包しガンマ放射線（２．５ミリラド）によって滅菌した。
【００４８】
例２−押し出し成形した移植可能装置の特性
上記で説明したように準備した押し出し成形した棒は総薬物混入量及び薬物放出速度について以下のように特徴付けられた。
【００４９】
顕微鏡写真
例１のように準備したインプラントの表面及び内部形態を走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）を使用して試験した。インプラントを極低温で破砕しインプラントの内部を露出した。インプラントの外側面の微細構造の１つの画像と断面の１つの画像とを示す顕微鏡写真を撮影した。ＳＥＭ顕微鏡写真から、ナルメフェンの分布と被覆は非常に均質であることが見られた。
【００５０】
薬物混入の評価
塩化メチレンによってナルメフェンを抽出しＨＰＬＣ法を使用してナルメフェンを定量することによってインプラント中のナルメフェンの含有率を決定した。インプラントの寸法、重量、及びナルメフェン含有率を表３に示す。
【表３】
2007502866.tif 000004
【００５１】
生体外薬物放出の評価
生理食塩水１００ｍｌを入れた琥珀色の瓶内にインプラントを配置して、インプラントからのナルメフェンの生体外放出速度を決定した。サンプルボトルは３７℃の水槽中に配置し５０ｒｐｍで攪拌した。１００μｌのサンプル部分標本を様々な時点で採取し、新鮮な生理食塩水で置き換えた。各時点の塩酸ナルメフェンについて収集したサンプルを分析した。この生体外放出の研究は、初期噴出の後徐々に定常状態放出速度が達成されることを示した（図１）。５６日間のインプラントからのナルメフェンの合計放出割合は３０．４％であった。この研究は、ナルメフェンを長期間にわたって管理された速度で移植可能装置から放出できることを示している。
【００５２】
例３−ナルメフェン混入移植可能装置の生体内評価
高温でＥＶＡ共重合体（酢酸ビニル３３％）と塩酸ナルメフェンとの３０：７０混合物の押し出し成形によってインプラントを準備し、直径２．５ｍｍのフィラメントを生じ、そこから２．６ｃｍのインプラントを切断した。インプラントの表面はワースター流動床塗布機を使用してＥＶＡ懸濁液（ラウリル硫酸ナトリウム水溶液中に１４重量％のＥＶＡ）で被覆し、２５重量％の被覆を生じた。インプラントをγ放射線によって滅菌した。どちらも７０％の塩酸ナルメフェンを含む被覆したものと被覆していないもの両方のインプラントからのナルメフェンの生体外放出を３７℃で１００ｍｌの食塩水への放出によって決定し、その後ＨＰＬＣ分析を行った。被覆していないインプラントからの生体外薬物放出は２６〜５２ｍｇ／日であった。２５重量％のＥＶＡでインプラントの表面を被覆することによって、放出速度は０．２８６〜０．６０７ｍｇ／日まで低下した。インプラントのガンマ滅菌は放出速度に影響しなかった。
【００５３】
インプラント１個当たり７３ｍｇのナルメフェンを含有する１（ｎ＝８）または３（ｎ＝８）個のインプラントをウィスターラットに外科的に移植した。インプラントを脊椎と平行に動物の背中の皮下に配置した。移植前と、移植後１日目は移植後６時間及び１２時間、７日目までは４８時間毎、１２週目までは毎週、そして２４週で研究を終了するまでは２週毎に血漿サンプルを尾静脈から採取した。各グループのうち３頭の動物は１２週で終了とし、成分分析のためインプラントを外植した。動物は安楽死させ、背中に沿った皮膚を切除してインプラントが見えるようにした。インプラントを写真撮影し、取り出し、ＨＰＬＣによって分析した。残りの動物は２４週まで維持し、その時点で各グループのうち３等の動物は同様に終了とした。各グループのうち残りの２頭の動物は麻酔下で外植し、３、６、９、１２、２４、及び４８時間目に血漿サンプルを採取し、排出薬物動態学的データを得た。３頭の動物は４８時間の終了時に終了とした。
【００５４】
図２は、研究の過程を通じた各グループの平均ナルメフェン血漿中濃度を示す。全ての時点で、３個のインプラントを移植した動物の血漿中ナルメフェン濃度は１個のインプラントを移植した動物のものの約３倍高かった。移植後３週までに低下する高い濃度の「噴出」段階と、それに続く３〜２４週の持続的放出段階という血漿中濃度の２つの段階が観察され、持続的放出段階では血漿中濃度は、１個及び３個を移植したグループに対してそれぞれ３．２±０．６ｎｇ／ｍｌ及び８．８±０．７ｎｇ／ｍｌであった。ナルメフェンの放出は０．２３±０．０５ｍｇ／インプラント／日であった。４頭の動物（グループ毎に２頭）で監視した排出段階は、外植後６時間までに定量可能な濃度（０．０５ｎｇ／ｍｌ）以下の血漿中ナルメフェン濃度を示した。
【００５５】
「噴出」中の血漿中濃度は、インプラント１個のグループの場合３３ｎｇ／ｍｌ及びインプラント３個のグループの場合９０ｎｇ／ｍｌに達したが、これは持続的放出中の血漿中濃度の約１０倍であった。ナルメフェン放出の約３８％は最初の３週に行われ、残りの６２％は２１週の持続的放出期間に放出される。約６ヶ月の終了時、初期薬物の約２５％がインプラント中に残っていた。
【００５６】
この研究の結果は、ナルメフェンインプラントが６ヶ月にわたって薬物の持続的血漿中濃度を提供できることを示した。全ての移植部位の肉眼的検査は炎症箇所を示さなかった。研究期間にわたって有害な作用は観察されなかった。
【００５７】
例４−ナルメフェン混入ＥＶＡで被覆した移植可能装置の準備と評価
材料
ポリ（エチレン酢酸ビニル共重合体）（ＥＶＡ）ペレット（酢酸ビニル３３重量％）はアルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）社から入手した。塩酸ナルメフェンはダイオシンス（Ｄｉｏｓｙｎｔｈ）社から入手した。
【００５８】
方法
ＥＶＡの極低温粉砕
ナルメフェンと乾式混合する前にＥＶＡの粒径を低減した。レシュＺＭ１００超遠心ミル（Ｒｅｔｓｃｈ  ＺＭ  １００  Ｕｌｔｒａ  Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ  Ｍｉｌｌ）（グレンミルズ社、ニュージャージー州クリフトン（Ｇｌｅｎ  Ｍｉｌｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｌｉｆｔｏｎ，ＮＪ））で５３０ｇのＥＶＡペレットを粉砕した。ＥＶＡは液体窒素と予備混合してからミルの粉砕室に移し、そこで１８，０００ｒｐｍの速度で０．５ｍｍのふるいに通した。粉砕したＥＶＡを８５０μｍのふるいにかけ、８５０μｍ未満の粒子を真空下、室温で３日間乾燥した。８５０μｍ未満の粉砕したＥＶＡの回収量は約３５０ｇであった。
【００５９】
塩酸ナルメフェンの粒径低減と乾燥
３００ｇの塩酸ナルメフェンを乳鉢と乳棒で粉砕し粒径を低減してからふるいにかけ５３〜１８０μｍの粒子を収集した。ふるいにかけた塩酸ナルメフェンを真空オーブン内で１２時間、１１８℃で乾燥した。ナルメフェン粒子が凝集したため、乾燥したナルメフェンを再びふるいにかけて５３〜１８０μｍの粒子を収集した。
【００６０】
ティー・エイ・インスツルメント（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）社の熱重量分析器を使用した熱重量分析により乾燥前後のナルメフェンの含水率を決定した。ナルメフェンサンプルを、２０℃から１２０℃まで毎分５℃の割合で、１２０℃で平衡に達するまで加熱した。そして温度を２１４℃まで毎分２℃の割合で上昇させた。乾燥前の初期含水率は約４．４％であり、乾燥後、含水率は約０．０３％まで低下した。
【００６１】
コールター（Ｃｏｕｌｔｅｒ）社のＬＳ１３，２３０粒径分析器を使用して、ふるいにかける前後のナルメフェンの粒径を決定した。粒径分析のため０．１％のスパン８５／ヘプタンの溶液を使用してナルメフェン粒子を懸濁させた。ふるいにかける前の平均粒径は２０３．５μｍであり、ふるいにかけた後の平均粒径は９９．８７μｍであった。
【００６２】
押し出し用乾燥混合物の準備
上記のように準備したナルメフェンとＥＶＡをねじ蓋ガラスジャーの中で結合した。ジャーを密閉して５分間数度反転し、外観が示すように配合物が均一に混合されたことを外観が示すまでジャーを時々横に回転させた。ナルメフェン／ＥＶＡの混合物は、グローブボックス内の窒素下で準備しナルメフェンを乾燥した状態に保持した。
【００６３】
被覆ナルメフェンインプラント製剤の準備
２段階工程を使用して被覆インプラントを準備した。まず、ＲＣＰ−０５００押し出し機を使用し一体式の棒としてコアを押し出し成形した。そして被覆材料を収容した加熱したダイコーティング組立体に棒を通すことによって被覆を別個に塗布した。
【００６４】
一体式の棒は、ＲＣＰ−０５００押し出し機を使用し表４に示す処理条件を使用して７５／２５ナルメフェン／ＥＶＡの混合物から準備した。
【表４】
2007502866.tif 000005
【００６５】
７ｃｍの長さのサンプルを７５／２５ナルメフェン／ＥＶＡの棒から切断し被覆インプラントを準備した。直径４．４ｍｍのオリフィスを備えたステンレス鋼のダイコーティング組立体を約１２７℃まで予熱してからＥＶＡ中に１０または２０％のナルメフェンを含む被覆材料を充填した。各インプラントを針に吊り下げてダイコーティング組立体のオリフィスを通し、そこで溶融被覆材料によって被覆した。
【００６６】
被覆したインプラントを室温まで冷却してから５．２ｃｍの長さに切断した。被覆インプラントの端部をそれぞれ溶融被覆材料で密閉した。
【００６７】
コア混入決定手順
インプラント製剤の３通りのサンプル（２０〜４０ｍｇ）を５０ｍｌのねじ蓋培養チューブ内に配置した。５ｍｌの塩化メチレンを各サンプルに追加した。チューブを密閉し、視覚的検査によってサンプルが完全に崩壊するまで約１０分間、または必要ならばもっと長時間超音波処理した。
【００６８】
４０ｍｌの脱イオン水を各サンプルに追加して６０秒間激しく振り、塩化メチレン懸濁液からナルメフェンを抽出した。サンプルは頻繁に振りながら約１時間室温に置いた。そしてサンプルは２つの層が分離するまで室温に置いた。各サンプルの上部層（脱イオン水）を１００ｍｌのメスフラスコに移した。３０ｍｌの脱イオン水を各サンプルに追加した。そしてサンプルを３０秒間激しく振った。そして２層が分離するまでチューブを室温に置いた。適当なメスフラスコ内で上部層を前に抽出した上部層と一緒にした。
【００６９】
各フラスコを脱イオン水で希釈し完全に混合した。約１．５ｍｌの各サンプルを１．５ｍｌのマイクロ遠心分離チューブに移し、５分間８，０００ｒｐｍで遠心分離して２層を分離した。約１ｍｌの各サンプルを分析のためＨＰＬＣバイアルに移した。サンプルを適宜脱イオン水で希釈し、サンプルの濃度を標準曲線の制限内に維持した。
【００７０】
約３０ｍｇのナルメフェンと１０ｍｇのＥＶＡからなる３通りの対照サンプルを準備し上記のように処理した。
【００７１】
生体内放出手順
被覆したインプラントを計量し、１００ｍｌの生理食塩水を入れた透明なガラス瓶内に配置した。瓶はテフロンで内張りしたねじ蓋で密閉し、３７±２℃の振盪水槽内に配置し５０ｒｐｍで攪拌した。１５分後、１、２、及び５時間後、及び１、２、４、７、１０、及び１４日後に分析のためサンプルを取り出した。各時点で、２ｍｌの部分標本を分析のため取り出して２ｍｌの生理食塩水で置き換えたが、４、１０、及び１４日の時点では、１００ｍｌの新鮮な生理食塩水を入れた瓶にインプラントを移した。分析のため取り出したサンプルはナルメフェンの含有率をＨＰＬＣで分析するまで２〜８℃で保管した。
【００７２】
ＨＰＬＣ分析の作業条件は表５に示すものであった。
【表５】
2007502866.tif 000006
【００７３】
結果
インプラント製剤のナルメフェン含有率
上記で説明したコア混入決定手順を使用して被覆したものとしていないもの両方のインプラントのナルメフェン含有率を決定した。それぞれ被覆なしインプラント、１０％ナルメフェン被覆で被覆したインプラント、及び２０％ナルメフェン被覆で被覆したインプラントの理論的混入量の平均回収率は９６、９０、及び１０１％であった。ナルメフェン／ＥＶＡ対照サンプルの平均回収率は９７％であった。
【００７４】
生体外ナルメフェン放出
被覆したものとしていないもの両方のインプラントからのナルメフェンの生体外放出を上記で説明したように決定した。
【００７５】
１４日までは、被覆なしインプラントは、１０％ナルメフェンで被覆したインプラントの約３３〜３６％、及び２０％ナルメフェンで被覆したインプラントの約６５％と比較して、ナルメフェンコア混入量の約９２％を放出した。初期噴出が少ないため、被覆したインプラントは１４日間を通じてナルメフェンの定常放出を提供した。
【００７６】
被覆したインプラントサンプルを２．５（±１０％）ミリラドのガンマ放射線にさらして滅菌した。１０％ナルメフェン被覆を含むインプラント製剤の滅菌したものとしていないものとの間では放出プロファイルの差はほとんど観察されなかった。
【００７７】
上記の発明は理解を明瞭にする目的で例示により詳細に説明したが、本発明の精神と範囲から離れることなくいくつかの変更及び修正を実施し得ることが当業者には明らかであろう。従って、この説明は本発明の範囲を制限するものとみなすべきではなく、本発明の範囲は添付の請求項によって定義される。
【００７８】
本出願で引用した全ての公報、特許、及び特許出願はその全体を引用によって本出願の記載に援用する。
【図面の簡単な説明】
【００７９】
【図１】押し出し成形ＥＶＡ被覆ナルメフェン含有インプラントからのナルメフェンの生体外放出を示す。
【図２】１つまたは３つのＥＶＡ被覆ナルメフェン混入移植可能装置を移植したラットにおけるナルメフェンの生体内放出を示す。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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