(57)【要約】  本発明は、新規ピリミジン誘導体、例えば式（Ｉ）：2007523207.tif 000101で示される化合物およびカンナビノイド２受容体の活性により介在される疾患、特に痛みの治療におけるかかる化合物または医薬組成物の使用に関する。
2007523207.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）；
【化１】
2007523207.tif 000092
［式中：
Ｙは、非置換であるか、あるいは１、２または３個の置換基により置換されているフェニルであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはハロ置換Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２は（ＣＨ２）ｍＲ３であり、ここに、ｍは０または１であるか；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＮと一緒になって、非置換または置換４〜８員の非芳香族ヘテロサイクリル環を形成し；
Ｒ３は、水素、非置換または置換４〜８員の非芳香族ヘテロサイクリル基、非置換または置換Ｃ３−８シクロアルキル基、非置換または置換直鎖または分枝鎖Ｃ１−１０アルキル、非置換または置換Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｒ５であるか；あるいはＲ３は、非置換または置換５〜６員の芳香族ヘテロサイクリル基またはＡ基：
【化２】
2007523207.tif 000093
であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはハロ置換Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣＨ３またはＳＯ２Ｍｅから選択され；
Ｒ５は：
【化３】
2007523207.tif 000094
（式中、ｐは０、１または２であり、ＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２である）
基であり；
Ｒ６は、ハロ、置換または非置換（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、４〜７員の非芳香族ヘテロサイクリル基であり；
Ｒ７は、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ８ａＲ８ｂ、ＮＨＣＯＲ９、ＮＨＳＯ２Ｒ９、ＳＯｑＲ９であり；
Ｒ８ａは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８ｂは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル；
Ｒａは、独立して、水素、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルから選択され；
Ｒｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、スルホニル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨまたはＮＨＣＯＯＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１２は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
ｑは、０、１または２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体、
ただし、（５−｛［ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−（３−クロロフェニル）−アミンまたは｛１−［２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノール，ホルメート以外の化合物。
【請求項２】
式（Ｉ）で示される化合物が、式（Ｉａ）：
【化４】
2007523207.tif 000095
［式中：
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびハロ置換Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２は（ＣＨ２）ｍＲ３であり、ここに、ｍは０または１であるか；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＮと一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリジニル、アザピン、オキサピン、アザシクロオクタニル、アザオキサシクロオクタニルおよびアザチアシクロオクタニルから選択される４〜８員の非芳香環を形成し、これらはいずれも非置換であっても、あるいはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロ、スルホニル基、メチルスルホニル、ＮＲ８ａＲ８ｂ、ＮＨＣＯＣＨ３、（＝Ｏ）、−ＣＯＮＨＣＨ３およびＮＨＳＯ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルから選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、２−または３−アゼチジニル、オキセタニル、チオキセタニル、チオキセタニル−ｓ−オキシド、チオキセタニル−ｓ，ｓ−ジオキシド、ジオキサラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル−ｓ−オキシド、テトラヒドロチオフェニル−ｓ，ｓ−ジオキシド、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニル−ｓ−ジオキシド、テトラヒドロチオピラニル−ｓ，ｓ−ジオキシド、チオモルホリニル、チオモルホリニル−ｓ，ｓ−ジオキシド、テトラヒドロピリジニル、ジオキサニル、テトラヒドロチオピラン１、１ジオキシド、アザピン、オキサピン、アザシクロオクタニル、アザオキサシクロオクタニル、アザチアシクロオクタニル、オキサシクロオクタニル、チアシクロオクタニル、Ｃ３−８シクロアルキル基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニルまたはＲ５であり、これらはいずれも、非置換であっても、あるいはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロ、スルホニル基、メチルスルホニル、ＮＲ８ａＲ８ｂ、ＮＨＣＯＣＨ３、（＝Ｏ）および−ＣＯＮＨＣＨ３から選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、Ｒ３がアルキルである場合、これは、フェニルまたはハロ、ヒドロキシまたはシアノにより置換されているフェニルであり；
あるいは、Ｒ３はＡ基であるか、あるいはフラニル、ジオキサラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピラゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルまたはテトラジニルから選択され、これらはいずれも、非置換であっても、あるいはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロ、スルホニル基、メチルスルホニル、ＮＲ８ａＲ８ｂ、ＮＨＣＯＣＨ３、（＝Ｏ）および−ＣＯＮＨＣＨ３から選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよく；
【化５】
2007523207.tif 000096
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロ、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＣ１−６アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、ＳＣ１−６アルキルおよびＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂから選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはハロ置換Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣＨ３およびＳＯ２Ｍｅから選択され；
Ｒ５は、
【化６】
2007523207.tif 000097
（式中、ｐは０、１または２であり、ＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２である）
であり、
Ｒ６は、ハロ、置換または非置換（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、４〜７員の非芳香族ヘテロサイクリル基であり；
Ｒ７は、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ８ａＲ８ｂ、ＮＨＣＯＲ９、ＮＨＳＯ２Ｒ９、ＳＯｑＲ９であり；
Ｒ８ａは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８ｂは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒａは、独立して、水素、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルから選択され；
Ｒｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、スルホニル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨまたはＮＨＣＯＯＣ１−６アルキルから選択され；
ｑは、０、１または２であり；
ｄは、０、１、２または３である］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体である：
ただし、化合物が、
（５−｛［ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−（３−クロロフェニル）−アミンまたは｛１−［２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノール，ホルメート以外である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉ）で示される化合物が、式（Ｉｂ）：
【化７】
2007523207.tif 000098
［式中：
Ｒ１は、水素またはメチルであり；
Ｒ３は、非置換または置換４〜８員の非芳香族ヘテロサイクリル基非置換または置換Ｃ３−８シクロアルキル基、非置換または置換直鎖または分枝鎖Ｃ１−１０アルキルであり；
Ｒ６は、置換または非置換（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキルまたは４〜７員の非芳香族ヘテロサイクリル基であり；
Ｒ１１は、ハロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシまたはＳＣＨ３から選択され；
ｄは、０、１、２または３である］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体である：
ただし、化合物が、｛１−［２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノール，ホルメート以外である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ）で示される化合物が、式（Ｉｃ）：
【化８】
2007523207.tif 000099
［式中：
Ｒ１は、水素またはメチルであり；
Ｒ３は、Ａ基、ピリジニルまたはピリミジニルであり、これらはいずれも置換されていてもよく；
【化９】
2007523207.tif 000100
Ｒａは、独立して、水素、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルから選択され；
Ｒｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、スルホニル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨまたはＮＨＣＯＯＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ６は、置換または非置換（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキルまたは４〜７員の非芳香族ヘテロサイクリル基であり；
Ｒ１１は、ハロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシＳＣＨ３から選択され；
ｄは、０、１、２または３である］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６が、シクロプロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはトリフルオロメチルである、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
実施例１〜８２および８５〜１０５から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜６いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体および医薬担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項８】
さらに第２の治療剤を含む、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
カンナビノイド２受容体の活性により介在される症状を患っている哺乳動物の治療方法であって、該対象に、治療的に有効な量の請求項１〜６いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法。
【請求項１０】
痛みの治療用の医薬として用いるための、請求項１〜６いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な記載】
【０００１】
本発明は、新規なピリミジン誘導体、これらの化合物を含有する医薬組成物、およびカンナビノイド受容体の活性の増加または減少によって直接または間接的に引き起こされる疾患、特に痛みの治療におけるその使用に関する。
【０００２】
カンナビノイドは、インド大麻（Cannabis sativa）に存在する特定のクラスの精神活性化合物であり、約６０の異なる分子を包含し、最も代表的なものは、カンナビノール、カンナビジオールおよびテトラヒドロカンナビノールの数種類の異性体である。大麻の治療活性についての知見は、５０００年前の中国の古代王朝に遡り、そこでは、大麻が喘息、偏頭痛およびいくつかの婦人科障害の治療に用いられていた。これらの使用は、後に、よく確立されるようになり、１８５０年頃には、大麻抽出物が米国薬局方に収載され、１９４７年までそのままであった。
カンナビノイドは、種々の系および／または器官に異なる影響を引き起こすことが知られており、最も重要なものは、中枢神経系および心血管系に対するものである。これらの影響には、記憶および認識における変化、多幸症および鎮静作用がある。カンナビノイドはまた、心拍数を増やし、全身の動脈圧を変化させる。気管支狭窄、免疫調節および炎症に関連する末梢の影響もまた観察されている。カンナビノイドの眼圧減少能ならびに呼吸および内分泌系に影響を与える能力もまた、よく報告されている。例えば、L.E. Hollister, Health Aspects of Cannabis, Pharmacological Reviews, Vol. 38, pp. 1-20, (1986)を参照のこと。より近年には、カンナビノイドが細胞性および体液性免疫応答を抑制し、抗炎症性を示すことが見出された。Wirth et al., Antiinflammatory Properties of Cannabichrome, Life Science, Vol. 26, pp. 1991-1995, (1980)を参照のこと。
【０００３】
上記の利益にもかかわらず、その精神活性的な影響（依存および耽溺を引き起こす）および未だ完全には解明されていない多種多様な副作用のため、大麻の治療的使用は論争上にある。該分野における仕事は１９４０年代から進行中であるが、カンナビノイドによる末梢の影響は直接媒介されるのであって、ＣＮＳ影響に続発するのではないということを示す証拠は、受容体キャラクタリゼーションの不足、内在性カンナビノイドリガンドに関する情報不足、および近年まで、受容体サブタイプ選択的化合物の不足によって限られていた。
第１のカンナビノイド受容体は、主に、脳、神経細胞系、およびより少ない程度ではあるが、末梢レベルで位置することが見出された。その位置を考慮して、それは中枢受容体（ＣＢ１）と呼ばれた。Matsuda et al., 「Structure of a cannabinoid Receptor and Functional Expression of the Cloned cDNA」 Nature, Vol. 346, pp. 561-564 (1990)参照のこと。第２のカンナビノイド受容体（ＣＢ２）は、脾臓において同定され、カンナビノイドの非精神活性影響を調節すると想定された。Munro et el., 「Molecular Characterization of a Peripheral Receptor for cannabinoids」 Nature, Vol. 365, pp. 61-65 (1993)を参照のこと。
【０００４】
近年、両方のカンナビノイド受容体に対するアゴニストとして作用することのできるいくつかの化合物が調製されている。例えば、緑内障の治療におけるジヒドロキシピロール−（１，２，３−ｄ，ｅ）−１，４−ベンゾオキサジンの誘導体の使用および種々の神経病理、偏頭痛、癲癇、緑内障などの治療における免疫モジュレーターまたは向精神剤としての１，５−ジフェニル−ピラゾールの誘導体の使用が知られている。各々、米国特許第５，１１２，８２０号およびＥＰ５７６３５７を参照のこと。しかしながら、これらの化合物はＣＢ１およびＣＢ２受容体の両方に対して活性であるので、それらは深刻な精神活性影響を引き起こす可能性がある。
上記の記載および免疫系におけるＣＢ２受容体の選択的な局在性は、異なる供給源の刺激に対する免疫および抗炎症応答の調節におけるＣＢ２の特異的な役割を確かなものとする。
【０００５】
痛みを患っている患者集団の全体の大きさは巨大であり（ほとんど３億人）、背痛、骨関節痛および術後の痛み患者が優位を占める。ニューロパシー痛（糖尿病、ＨＩＶ、ヘルペス感染または発作によって誘導される症状などのニューロン病変に関連する）は、癌痛と同様に、より低いが、今だかなりの有病率で起こっている。
痛みの症状を起こす発病メカニズムは、２つの主要なカテゴリー：
炎症性組織応答の成分であるもの（炎症性の痛み）；
いくつかの形態のニューロン病変に起因するもの（ニューロパシー痛）
に分類することができる。
【０００６】
慢性炎症性の痛みは主に、骨関節炎、慢性腰痛および慢性関節リウマチからなる。該痛みは、急性および進行性の傷害および／または炎症に起因する。自発性および誘発性の両方の痛みが存在しうる。
生理学的過興奮およびさらに該過興奮を増強する炎症性メディエーターの放出の結果として、根本的な病理学的過敏性がある。ＣＢ２受容体は、炎症性細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞、マクロファージ、マスト細胞）において発現され、細胞性相互作用／炎症性メディエーター放出の阻害を介して免疫抑制の媒介となる。ＣＢ２受容体は、また、知覚神経末端において発現されることもあり、したがって、痛覚過敏を直接阻害することもある。
【０００７】
免疫調節、炎症、骨粗鬆症、心血管疾患、腎臓疾患および他の病態におけるＣＢ２の役割は、現在研究中である。カンナビノイドが異なる機能的影響を調節することのできる受容体において作用するという事実を考えて、ＣＢ２とＣＢ１との間の低いホモロジーを考慮すると、特異的受容体サブタイプに選択的な薬物のクラスを開発することの重要性は明らかである。現在入手可能な天然または合成カンナビノイドは、両方の受容体に対して活性であるので、該機能を果たさない。
上記に基づいて、カンナビノイドの受容体を選択的に調節することのできる化合物、したがって、かかる受容体に関連する病理に対する要望がある。かくして、ＣＢ２モジュレーターは、免疫障害、炎症、骨粗鬆症、腎虚血および他の病理生理学的症状の薬物療法に対する独特のアプローチを提供する。
【０００８】
本発明は、種々の障害の治療に有用な式（Ｉ）の新規なピリミジン誘導体およびその医薬上許容される誘導体、これらの化合物または誘導体を含有する医薬組成物およびＣＢ２受容体モジュレーターとしてのその使用を提供する。
本発明は、さらに、ヒトを包含する動物においてＣＢ２受容体によって媒介される疾患を治療する方法であって、治療の必要な動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを特徴とする方法を含む。
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2007523207.tif 000003
［式中：
Ｙは、非置換であるか、あるいは１、２または３個の置換基により置換されているフェニルであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはハロ置換Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２は（ＣＨ２）ｍＲ３であり、ｍは０または１であるか；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＮと一緒になって、非置換または置換４〜８員の非芳香族ヘテロサイクリル環を形成し；
Ｒ３は、水素、非置換または置換４〜８員の非芳香族ヘテロサイクリル基、非置換または置換Ｃ３−８シクロアルキル基、非置換または置換直鎖または分枝鎖Ｃ１−１０アルキル、非置換または置換Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｒ５であるか；あるいはＲ３は、非置換または置換５〜６員の芳香族ヘテロサイクリル基またはＡ基：
【化２】
2007523207.tif 000004
であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはハロ置換Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣＨ３、またはＳＯ２Ｍｅから選択され；
Ｒ５は：
【化３】
2007523207.tif 000005
（式中、ｐは０、１または２であり、ＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２である）
であり；
Ｒ６は、ハロ、置換または非置換（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、４〜７員の非芳香族ヘテロサイクリル基であり；
Ｒ７は、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ８ａＲ８ｂ、ＮＨＣＯＲ９、ＮＨＳＯ２Ｒ９、ＳＯｑＲ９であり；
Ｒ８ａは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８ｂは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒａは、独立して、水素、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルから選択され；
Ｒｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、スルホニル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨまたはＮＨＣＯＯＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１２は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
ｑは、０、１または２である］
で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体
（ここに、該化合物は、（５−｛［ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−（３−クロロフェニル）−アミンまたは｛１−［２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノール、ホルメート以外である）
を提供する。
（５−｛［ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−（３−クロロフェニル）−アミンおよび｛１−［２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノール、ホルメートは、ＣＢ２に対して有効ではなく、または効果が見られない。）
【００１０】
一の具体例において、Ｙは置換フェニルである。一の具体例において、Ｙは、１または２個の置換基により置換されている。
Ｙが置換されている場合、置換基は、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロ、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＣ１−６アルキル、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＨ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、ＳＣ１−６アルキルまたはＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂ（ここに、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは上記と同意義である）から選択されうる。
一の具体例において、Ｙは、ハロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシまたはＳＣＨ３により置換されている。一の具体例において、ハロは、クロロ、フルオロまたはブロモである。
【００１１】
一の具体例において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉａ）：
【化４】
2007523207.tif 000006
［式中：
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびハロ置換Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２は（ＣＨ２）ｍＲ３であり、ここに、ｍは０または１であるか；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＮと一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリジニル、アザピン、オキサピン、アザシクロオクタニル、アザオキサシクロオクタニルおよびアザチアシクロオクタニルから選択される４〜８員の非芳香環を形成し、これらはすべて、非置換であっても、あるいはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロ、スルホニル基、メチルスルホニル、ＮＲ８ａＲ８ｂ、ＮＨＣＯＣＨ３、（＝Ｏ）、−ＣＯＮＨＣＨ３およびＮＨＳＯ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルから選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、２−または３−アゼチジニル、オキセタニル、チオキセタニル、チオキセタニル−ｓ−オキシド、チオキセタニル−ｓ，ｓ−ジオキシド、ジオキサラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル−ｓ−オキシド、テトラヒドロチオフェニル−ｓ，ｓ−ジオキシド、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニル−ｓ−ジオキシド、テトラヒドロチオピラニル−ｓ，ｓ−ジオキシド、チオモルホリニル、チオモルホリニル−ｓ，ｓ−ジオキシド、テトラヒドロピリジニル、ジオキサニル、テトラヒドロチオピラン１、１ジオキシド、アザピン、オキサピン、アザシクロオクタニル、アザオキサシクロオクタニル、アザチアシクロオクタニル、オキサシクロオクタニル、チアシクロオクタニル、Ｃ３−８シクロアルキル基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニルまたはＲ５であり、これらはすべて、非置換であっても、あるいはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロ、スルホニル基、メチルスルホニル、ＮＲ８ａＲ８ｂ、ＮＨＣＯＣＨ３、（＝Ｏ）および−ＣＯＮＨＣＨ３から選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、Ｒ３はアルキルである場合、フェニルまたはハロ、ヒドロキシまたはシアノにより置換されているフェニルであるか；
あるいは、Ｒ３はＡ基であるか、あるいは、フラニル、ジオキサラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピラゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、またはテトラジニルから選択され、これらはすべて、非置換であっても、あるいはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロ、スルホニル基、メチルスルホニル、ＮＲ８ａＲ８ｂ、ＮＨＣＯＣＨ３、（＝Ｏ）および−ＣＯＮＨＣＨ３から選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよく；
【化５】
2007523207.tif 000007
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロ、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＣ１−６アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、ＳＣ１−６アルキルおよびＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂから選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはハロ置換Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣＨ３およびＳＯ２Ｍｅから選択され；
Ｒ５は：
【化６】
2007523207.tif 000008
（式中、ｐは０、１または２であり、ＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２である）
であり；
Ｒ６は、ハロ、置換または非置換（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、４〜７員の非芳香族ヘテロサイクリル基であり；
Ｒ７は、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ８ａＲ８ｂ、ＮＨＣＯＲ９、ＮＨＳＯ２Ｒ９、ＳＯｑＲ９であり；
Ｒ８ａは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８ｂは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒａは、独立して、水素、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルから選択され；
Ｒｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、スルホニル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨまたはＮＨＣＯＯＣ１−６アルキルから選択され；
ｑは、０、１または２であり；
ｄは、０、１、２または３である］
で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体、
（ここに、化合物は、
（５−｛［ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−（３−クロロフェニル）−アミンまたは｛１−［２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノール、ホルメート以外である）
である。
【００１２】
一の具体例において、Ｒ１は、水素またはメチルである。
一の具体例において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルまたは水素であり、適当にはメチルまたは水素であり、より適当には水素である。
一の具体例において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキルまたはＣＦ３である。
一の具体例において、Ｒ７はＯＨである。
一の具体例において、ＸはＣＨ２である。
一の具体例において、Ｒ３は、非置換または置換４〜８員の非芳香族ヘテロサイクリル基、非置換または置換Ｃ３−８シクロアルキル基、非置換または置換直鎖または分枝鎖Ｃ１−１０アルキル、非置換または置換Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｒ５であるか；あるいはＲ３は、置換されていてもよい５〜６員の芳香族ヘテロサイクリル基、またはＡ基である。
一の具体例において、Ｒ３が置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基または置換されていてもよい４〜８員の非芳香族ヘテロサイクリル基、非置換または置換５〜６員の芳香族ヘテロサイクリル基、またはＡ基である場合、ｍは１である。
一の具体例において、Ｒ２はＣＨ２Ｒ３である。
一の具体例において、Ｒ１２は水素である。
一の具体例において、Ｒ３は、非置換または置換４〜８員の非芳香族ヘテロサイクリル基またはＡ基、ピリジニルまたはピリミジニルであり、これらはすべて置換されていてもよい。
一の具体例において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＮと一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニル、アザピン、オキサピン、アザシクロオクタニル、アザオキサシクロオクタニルおよびアザチアシクロオクタニルから選択される４〜８員の非芳香環を形成する。
【００１３】
一の具体例において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉｂ）：
【化７】
2007523207.tif 000009
［式中：
Ｒ１は、水素またはメチルであり；
Ｒ３は、非置換または置換４〜８員の非芳香族ヘテロサイクリル基非置換または置換Ｃ３−８シクロアルキル基、非置換または置換直鎖または分枝鎖Ｃ１−１０アルキルであり；
Ｒ６は、置換または非置換（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキルまたは４〜７員の非芳香族ヘテロサイクリル基であり；
Ｒ１１は、ハロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシまたはＳＣＨ３から選択され；
ｄは、０、１、２または３である］
で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体
（ここに、化合物は、｛１−［２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノール、ホルメート以外である）
である。
【００１４】
一の具体例において、Ｒ３は、シクロブチルまたはシクロプロピルメチルである。
一の具体例において、Ｒ６は、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはトリフルオロメチルである。
一の具体例において、Ｒ６は、イソプロピル、シクロプロピルまたはトリフルオロメチルである。
一の具体例において、Ｒ１は水素である。
一の特定の具体例において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＮと一緒になって、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペリジニルおよびテトラヒドロピリジニルから選択される４〜８員の非芳香族ヘテロサイクリル環を形成する。
【００１５】
一の特定の具体例において、Ｒ３が非芳香族ヘテロサイクリルは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル−ｓ−オキシド、テトラヒドロチオフェニル−ｓ，ｓ−ジオキシドモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル−ｓ，ｓ−ジオキシド、テトラヒドロピリジニルから選択される。
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合しているＮと一緒になって、置換されている４〜８員の非芳香族ヘテロサイクリル環を形成している場合、またはＲ３が置換されている場合、置換基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロまたはスルホニル基、メチルスルホニル、ＮＲ８ａＲ８ｂ、ＮＨＣＯＣＨ３、（＝Ｏ）、ＣＯＮＨＣＨ３およびＮＨＳＯ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルから選択され、ここに、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは上記と同意義である。さらに、Ｒ３がＣ１−６直鎖または分枝鎖アルキルである場合、これは、置換されていてもよいフェニルにより置換されていてもよく、ここに、置換基は、ハロ、ヒドロキシまたはシアノから選択される。
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合しているＮと一緒になって、置換されている４〜８員の非芳香族ヘテロサイクリル環またはＲ３が置換されている場合、１、２または３個の置換基が存在する。
【００１６】
一の具体例において、式（Ｉ）で示される化合物は、（Ｉｃ）：
【化８】
2007523207.tif 000010
［式中：
Ｒ１は、水素またはメチルであり；
Ｒ３は、Ａ基、ピリジニルまたはピリミジニルであり、これらはすべて置換されていてもよく；
【化９】
2007523207.tif 000011
Ｒａは、独立して、水素、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルから選択され；
Ｒｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、スルホニル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨまたはＮＨＣＯＯＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ６は、置換または非置換（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキルまたは４〜７員の非芳香族ヘテロサイクリル基であり；
Ｒ１１は、ハロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシＳＣＨ３から選択され；
ｄは、０、１、２または３である］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体である。
【００１７】
別法として、Ｒ１は水素である。
Ｒ６が１、２または３個の置換基により置換されている場合、置換基は、ＯＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ８ａＲ８ｂ、ＮＨＣＯＲ９、ＮＨＳＯ２Ｒ９、ＳＯｑＲ９から選択され；ここに、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９およびｑは上記と同意義である。
【００１８】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合しているＮと一緒になって、置換されていてもよい非芳香族ヘテロサイクリル環を形成する場合、環は、１、２、３または４個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい。環は、飽和または不飽和であってもよい。一の具体例において、さらなるヘテロ原子は、酸素、窒素または硫黄から選択される。４員のヘテロサイクリル環の例としてはアゼチジニルが、５員のヘテロサイクリル環の例としてはピロリジニルが、６員のヘテロサイクリル環の例としては、モルホリニル、ピペリジニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピリジニルが挙げられる。さらなる例としては、チオモルホリニルが挙げられる。７員のヘテロサイクリル環の例としては、アザピンまたはオキサピンが挙げられる。８員のヘテロサイクリル環の例としては、アザシクロオクタニル、アザオキサシクロオクタニルまたはアザチアシクロオクタニルが挙げられる。
【００１９】
Ｒ３またはＲ６が、置換されていてもよい非芳香族ヘテロサイクリル基である場合、該環は、１、２、３または４個のヘテロ原子を含有していてもよい。一の具体例において、ヘテロ原子は、酸素、窒素または硫黄から選択される。４員の基の例としては、２−または３−アゼチジニル、オキセタニル、チオキセタニル、チオキセタニル−ｓ−オキシドおよびチオキセタニル−ｓ，ｓ−ジオキシドが挙げられる。５員のヘテロサイクリル基の例としては、この場合、ジオキサラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル−ｓ−オキシドおよびテトラヒドロチオフェニル−ｓ，ｓ−ジオキシドが挙げられる。６員のヘテロサイクリル基の例としては、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニル−ｓ−ジオキシド、テトラヒドロチオピラニル−ｓ，ｓ−ジオキシド、チオモルホリニル、チオモルホリニル−ｓ，ｓ−ジオキシド、テトラヒドロピリジニルジオキサニル、およびテトラヒドロ−チオピラン１，１ジオキシドが挙げられる。７員のヘテロサイクリル環の例としては、アザピンまたはオキサピンが挙げられる。８員の基の例としては、アザシクロオクタニル、アザオキサシクロオクタニルまたはアザチアシクロオクタニル、オキサシクロオクタニルまたはチアシクロオクタニルが挙げられる。
【００２０】
Ｒ３が、非置換または置換芳香族ヘテロサイクリル基である場合、該環は、１、２、３または４個のヘテロ原子を含有しうる。一の具体例において、ヘテロ原子は、酸素、窒素または硫黄から選択される。５員のヘテロサイクリル基の例としては、この場合、フラニル、ジオキサラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピラゾリルまたはテトラゾリルが挙げられる。６員のヘテロサイクリル基の例としては、ピリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルまたはテトラジニルが挙げられる。
【００２１】
一の具体例において、式（Ｉ）で示される化合物はＣＢ１に対するよりもＣＢ２に対して選択的である。一の具体例において、該化合物は１００倍選択的であり、すなわち、式（Ｉ）で示される化合物は、クローン化ヒトカンナビノイドＣＢ２受容体でのＥＣ５０値がクローン化ヒトカンナビノイドＣＢ１受容体でのＥＣ５０値の少なくとも１００倍であるか、またはＣＢ１受容体での有効性が１０％未満である。
【００２２】
本発明は、特記しない限り、以下の定義を用いて記載される。
「医薬上許容される誘導体」なる語は、式（Ｉ）で示される化合物のいずれもの医薬上許容される塩、エステル、かかるエステルの塩もしくは溶媒和物、またはレシピエントに投与されると式（Ｉ）で示される化合物またはその活性な代謝産物もしくは残基を（直接的または間接的に）提供することのできるいずれもの他の化合物を意味する。
【００２３】
式（Ｉ）で示される化合物が該化合物における官能基のいずれかにおいてその医薬上許容される誘導体を提供するように修飾されてもよいこと、および式（Ｉ）で示される化合物が２つ以上の位置で誘導体化されてもよいことは、当業者に明らかであろう。
【００２４】
医薬的使用については、上記の塩は生理学上許容される塩であるが、他の塩は例えば式（Ｉ）で示される化合物およびその生理学上許容される塩の調製に有用であることは明らかであろう。医薬上許容される塩としては、Berge, Bighley and Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19によって記載されるものが挙げられる。「医薬上許容される塩」なる語は、無機塩基および有機塩基を包含する医薬上許容される非毒性の塩基から調製される塩を含む。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン酸塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛などが挙げられる。医薬上許容される有機非毒性塩基から誘導される塩としては、第一、第二および第三アミン、自然発生の置換アミンを包含する置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（hydrabamine）、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、トリプロピルアミンおよびトロメタミンなどの塩が挙げられる。本発明の化合物が塩基性の場合、塩は無機酸および有機酸を包含する医薬上許容される非毒性の酸から調製されうる。かかる酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸およびｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。
【００２５】
医薬上許容される塩の適当な例としては、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩、ならびにマレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモン酸、コハク酸、塩酸、硫酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アルパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸および硝酸から形成される塩が挙げられる。
【００２６】
「ハロゲンまたはハロ」なる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示すために使用される。
【００２７】
「アルキル」なる用語は、基または基の一部として、直鎖もしくは分枝鎖アルキル基またはその組み合わせ、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，１−ジメチルエチル、またはその組み合わせを意味する。  
【００２８】
「アルコキシ」なる用語は、基または基の一部として、鎖と結合した酸素原子を有する直鎖、分枝鎖または環状鎖アルキル基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ基、ペントキシ、ヘキシルオキシ基、シクロペントキシまたはシクロヘキシルオキシ基を意味する。
【００２９】
「シクロアルキル」なる用語は、閉環した４〜８員非芳香族環、例えばシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルまたはシクロオクチルを意味する。
「シクロアルケニル」は、基として、または基の一部として用いられる場合、少なくとも１つのＣＨ＝ＣＨ基を含有する非芳香族環、例えばシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニルまたはシクロオクテニルを意味する。
【００３０】
「アリール」なる用語は、５または６員の芳香環、例えばフェニル、または、少なくとも１つの環が芳香環である７〜１２員の二環式系、例えばナフチルを意味する。
【００３１】
Ｒ１２がＨである式（Ｉ）で示される化合物は、下記スキームに記載のように調製することができる：
【化１０】
2007523207.tif 000012
【００３２】
Ｒ１２が水素以外である式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＩ）で示される化合物（スキーム１に記載のように調製する）から下記スキームに記載のように調製することができる：
【化１１】
2007523207.tif 000013
【００３３】
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の全ての異性体およびその医薬上許容される誘導体を包含し、全ての幾何、互変および光学形態およびその混合物（例えば、ラセミ混合物）を包含することが理解されるべきである。付加的なキラル中心が式（Ｉ）で示される化合物に存在する場合、本発明はその範囲内に全ての可能なジアステレオマー（その混合物を包含）を包含する。常法によって異なる異性形態の一つを他から分離または分割してもよく、または通常の合成方法または立体特異的合成もしくは不斉合成によって、所定の異性体を得てもよい。
【００３４】
本発明はまた、１個またはそれ以上の原子が天然において通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されているという事実を除けば式Ｉおよびそれ以降の式で示される化合物と同一である、同位体で標識した化合物を包含する。本発明の化合物中に組み込むことのできる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体、例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが挙げられる。
【００３５】
上記の同位体および／または他の原子の同位体を含有する本発明の化合物および該化合物の医薬上許容される塩は本発明の範囲内にある。本発明の同位体標識化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃのような放射性同位体がその中に組み込まれた化合物は薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体はそれらの調製し易さおよび検出能力のために特に好ましい。１１Ｃおよび８Ｆ同位体はＰＥＴ（陽電子放射型断層撮影法）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単一光子放射型コンピューター断層撮影法）において特に有用であり、全て、脳画像化において有用である。さらに、ジュウテリウム、すなわち、２Ｈのようなより重い同位体での置換はより大きな代謝安定性に起因するある特定の治療的利益、例えば、イン・ビボ半減期の増加または必要な投与量の減少を提供することができ、したがって、ある状況では望ましいことがある。本発明の式Ｉおよびそれ以降の式で示される同位体標識化合物は、一般に、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることによって、スキームおよび／または下記の実施例に記載される方法を行うことによって調製できる。
【００３６】
式（Ｉ）で示される化合物は結晶または非結晶形態で調製されてもよく、結晶の場合、所望により、水和化または溶媒和化されてもよい。本発明は、その範囲内に、化学量論量の水和物または溶媒和物ならびに可変量の水および／または溶媒を含有する化合物を包含する。
【００３７】
本発明の化合物は、ＣＢ２受容体に選択的に結合し、したがって、ＣＢ２受容体媒介疾患を治療するのに有用である。
【００３８】
それらのＣＢ２受容体との結合能を考慮すると、本発明の化合物は下記の障害の治療に有用でありうる。かくして、式（Ｉ）で示される化合物は鎮痛剤として有用でありうる。例えば、それらは疾患修飾および関節構造保存の特性を包含する慢性炎症性の痛み（例えば、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、通風性関節炎および若年性関節炎に関連した痛み）の治療；筋骨格の痛み；腰および頚の痛み；捻挫および挫傷；神経因性の痛み；交感神経性に維持される痛み；筋炎；癌および線維筋痛症に関連した痛み；片頭痛に関連した痛み；インフルエンザまたは感冒のような他のウイルス感染症に関連した痛み；リウマチ熱；非潰瘍性消化不良のような機能的腸障害、非心臓性胸痛および過敏性大腸症候群に関連した痛み；心筋虚血に関連する痛み；術後の痛み；頭痛；歯痛および月経困難症の治療において有用でありうる。
【００３９】
本発明の化合物はまた、多発性硬化症、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、通風性関節炎および若年性関節炎における疾患修飾または関節構造保存にも有用でありうる。
【００４０】
本発明の化合物は神経因性の痛みの治療に特に有用でありうる。神経因性の痛み症候群はニューロン損傷に続いて発症することがあり、結果として起こる痛みは何ヶ月もまたは何年もの間、本来の損傷が治癒した後であっても持続することがある。ニューロン損傷は末梢神経、後根、脊髄または脳における特定領域において起こりうる。神経因性の痛み症候群は伝統的にはそれらを引き起こした疾患または事象にしたがって分類される。神経因性の痛み症候群としては、糖尿病性ニューロパシー；坐骨神経痛；非特異性腰痛；多発性硬化症疼痛；線維筋痛；ＨＩＶ関連ニューロパシー；ヘルペス後神経痛；三叉神経痛；および物理的外傷、切断、癌、毒素または慢性炎症症状に起因する痛みが挙げられる。これらの症状は治療が困難であり、限られた効力を有するいくつかの薬物が知られているが、完全な痛みの管理が達成されることはめったにない。神経因性の痛みの徴候は信じられないほど不均一であり、しばしば、自然発生的な激痛および電撃痛、または継続している灼熱痛として描写される。さらに、「しびれの直りかけのピリピリ感（pins and needles）」のような通常の無痛性感覚に関連する痛み（知覚異常および感覚不全）、接触に対する感受性増大（知覚過敏症）、非侵害性刺激後の有痛性感覚（動的、静的または熱的異痛症）、侵害刺激に対する感受性増大（熱的、寒冷的、機械的痛覚過敏）、刺激除去後の痛覚の継続（痛覚過敏）または選択的感覚経路の不在もしくは該経路における欠損（痛覚鈍麻）がある。
【００４１】
式（Ｉ）で示される化合物はまた発熱の治療においても有用でありうる。
式（Ｉ）で示される化合物はまた炎症の治療、例えば、皮膚症状（例えば、日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎、乾癬）；眼病、例えば、緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎および眼組織に対する急性傷害（例えば、結膜炎）；肺障害（例えば、喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸困難症候群、鳩飼病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））；胃腸管障害（例えば、アフタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、痘瘡状胃炎（gastritis varialoforme）、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性大腸症候群、炎症性腸疾患、胃食道逆流症、臓器移植；炎症要素を伴う他の症状、例えば、血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症（sclerodoma）、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性エリテマトーデス、腱炎、滑液包炎、およびシェーグレン症候群の治療においても有用でありうる。
【００４２】
式（Ｉ）で示される化合物はまた膀胱炎後の膀胱反射亢進の治療においても有用であり得る。
【００４３】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、免疫疾患、例えば、自己免疫疾患、免疫不全症の治療または臓器移植においても有用である。式（Ｉ）で示される化合物はまた、ＨＩＶ感染の潜伏期間を長くするのにも有用であり得る。
式（Ｉ）で示される化合物はまた、異常な血小板機能の疾患（例えば、閉塞性血管疾患）の治療においても有用であり得る。
式（Ｉ）で示される化合物はまた、神経炎、胸焼け、嚥下障害、骨盤過敏症、尿失禁、膀胱炎または掻痒症の治療においても有用であり得る。
【００４４】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、利尿作用を有する薬物の調製にも有用であり得る。
式（Ｉ）で示される化合物はまた、性交不能症または勃起不全の治療においても有用であり得る。
式（Ｉ）で示される化合物はまた、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ’ｓ）およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤の血行力学的副作用を緩和するのにも有用であり得る。
【００４５】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、神経変性疾患および神経変性、例えば、認知症、特に変性認知症（老人性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルト−ヤコブ病、運動ニューロン疾患を包含）；血管性認知症（多発梗塞性認知症を包含）；ならびに頭蓋内空間占有性病変に関連した認知症；外傷；感染および関連症状（ＨＩＶ感染を包含）；パーキンソン病における認知症；代謝；毒素；無酸素症およびビタミン欠乏症；および加齢に関連した軽度認知障害、特に、年齢関連記憶障害の治療においても有用である。該化合物はまた、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）および神経炎の治療にも有用であり得る。
【００４６】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、神経防護において、および脳卒中発作、心停止、肺バイパス、外傷性脳損傷または脊髄損傷などに続いて起こる神経変性の治療においても有用であり得る。
【００４７】
式（Ｉ）で示される化合物はまた耳鳴の治療においても有用であり得る。
【００４８】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、精神病、例えば、統合失調症、鬱病（本明細書において、精神病性特徴、緊張病性特徴、鬱病性特徴、非定型特徴もしくは産後発症を伴うかまたは伴わない、双極性鬱病、単極性鬱病、単発性もしくは反復性大鬱病エピソード、季節性情動障害、非定型特徴を伴うかまたは伴わない早発性または遅発性の気分変調障害、神経症鬱病および社会恐怖症、例えばアルツハイマー型の認知症に付随的な鬱病、鬱病型分裂情動性障害および心筋梗塞、糖尿病、流産または堕胎などを包含するがそれらに限定されるものではない一般的な医学的症状に起因する抑鬱性障害を包含するものとして使用される）、不安障害（汎発性不安障害および社会的不安障害を包含）、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害および心的外傷後ストレス障害、認知症、健忘性障害および年齢関連記憶障害を包含する記憶障害、神経性食欲不振症および神経性大食症を包含する摂食行動の障害、性的機能不全、睡眠障害（概日リズムの妨害、睡眠異常、不眠症、睡眠時無呼吸およびナルコレプシーを包含）、コカイン、エタノール、ニコチン、ベンゾジアゼピン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン（フェンシクリジン様化合物）、アヘン剤（例えば、大麻、ヘロイン、モルヒネ）、アンフェタミンまたはアンフェタミン関連薬物（例えば、デキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミン）またはその組み合わせのような薬物の乱用からの離脱の治療においても有用であり得る。
【００４９】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、依存症誘発性薬剤に対する依存の予防または軽減、または該薬剤に対する耐性または逆耐性の予防または軽減にも有用であり得る。依存症誘発性薬剤の例としては、オピオイド（例えば、モルヒネ）、ＣＮＳ抑制剤（例えば、エタノール）、覚醒剤（例えば、コカイン）およびニコチンが挙げられる。
【００５０】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、腎不全（腎炎、特に、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、腎炎症候群）、肝機能不全（肝炎、肝硬変）、胃腸障害（下痢）および大腸癌の治療においても有用であり得る。
【００５１】
本明細書で用いられる場合、「治療」または「治療する」なる用語は、確立した障害の治療を含み、また、その予防も含む。「予防」なる用語は、本明細書において用いられる場合、すでに罹患した対象の症状の予防または罹患した対象の症状の再発の予防を意味し、罹患の完全な予防に限定されるものではない。
【００５２】
本発明のさらなる態様により、ヒトまたは獣医学用医薬において使用するための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００５３】
本発明の別の態様によると、発明者らはカンナビノイド２受容体の活性によって媒介される症状の治療において使用するための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００５４】
本発明のさらなる態様により、カンナビノイド２受容体の活性によって媒介される症状をわずらっているヒトを含む動物対象の治療方法であって該対象に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の治療的に有効な量を投与することを含む方法を提供する。
【００５５】
本発明のさらなる態様により、免疫障害、炎症性障害、痛み、関節リウマチ、多発性硬化症、変形性関節症または骨粗鬆症をわずらっているヒトを含む動物対象の治療方法であって該対象に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００５６】
一の態様において、痛みは炎症性の痛み、内臓痛、癌痛、神経因性の痛み、腰痛、筋骨格の痛み、術後の痛み、急性痛および片頭痛から選択される。例えば、炎症性の痛みは関節リウマチまたは変形性関節症に関連した痛みである。
【００５７】
本発明の一の態様により、痛みの治療の医薬として使用するための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
本発明の別の態様により、免疫障害、炎症性障害、痛み、関節リウマチ、多発性硬化症、変形性関節症または骨粗鬆症のような症状の治療または予防のための治療剤の製造のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００５８】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体をヒトおよび他の哺乳動物の治療に使用するために、それは通常、標準的な製薬習慣にしたがって医薬組成物として処方される。したがって、本発明の別の態様において、ヒトまたは獣医学用医薬において使用するのに適応した式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む医薬組成物が提供される。
【００５９】
本明細書で用いられる場合、「モジュレーター」なる用語は、アンタゴニスト、部分または完全アゴニストおよび逆アゴニストを意味する。一の態様において、本発明のモジュレーターはアゴニストである。
【００６０】
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、示された疾患の治療のための標準的な方法において、例えば、経口、非経口、舌下、皮膚、鼻腔内、経皮、直腸、吸入またはバッカル投与によって投与されうる。
【００６１】
経口により投与される場合に活性である式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体は、液体、錠剤、カプセル剤およびロゼンジ剤として処方することができる。液体は、一般に、例えばフレーバー剤、懸濁化剤もしくは着色料を含有する、エタノール、落花生油、オリーブ油、グリセリンまたは水のような液体担体中における化合物または塩の懸濁液または溶液からなる。組成物が錠剤の剤形である場合、固形製剤を調製するのに慣用的に使用されるいずれの医薬担体を用いてもよい。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、白土、タルク、ゼラチン、アカシア、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびシュークロースが挙げられる。組成物がカプセル剤の剤形である場合、いずれの慣用的なカプセル封入も適当であり、例えば、上記の担体または半固体、例えばカプリン酸のモノ、ジ−グリセライド、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）およびＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）またはハードカプセルシェル、例えばゼラチンを用いてカプセル化する。組成物がソフトカプセル、例えばゼラチンの剤形である場合、分散液または懸濁液の調製に慣用的に使用されるいずれかの医薬担体、例えば、水性ガム、セルロースまたは油が考えられ、ソフトカプセルシェルに配合される。
【００６２】
典型的な非経口組成物は、非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油を含有していてもよい滅菌水性または非水性担体中における化合物または誘導体の溶液または懸濁液からなる。
【００６３】
吸入のための典型的な組成物は、乾燥粉末として、またはジクロロジフルオロメタンもしくはトリクロロフルオロメタンのような慣用の噴霧剤を用いるエアゾール剤の剤形で投与されうる溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態である。
【００６４】
典型的な坐剤製剤は、この方法で投与した場合に活性な式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体ならびに結合剤および／または滑沢剤、例えば、グリコール重合体、ゼラチン、カカオ脂または他の低融点植物性ワックスもしくは脂肪またはその合成アナログを含む。
【００６５】
典型的な皮膚および経皮製剤は慣用的な水性または非水性ビヒクルを含むものであり、例えば、クリーム、軟膏、ローションまたはペーストであるか、または薬用硬膏剤、パッチ剤または膜剤の剤形である。
【００６６】
一の具体例において、組成物は単位投与形態、例えば、錠剤、カプセル剤または定量型エアゾール剤であり、それにより患者は単一投与量を投与できる。
【００６７】
経口投与のための各投与単位は、適当には、遊離酸として計算された式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、例えば０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇを含有し、非経口投与のための各投与量単位は、適当には、０００．１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇを含有する。鼻腔内投与のための各投与量単位は、一人あたり適当には、１〜４００ｍｇ、例えば、１０〜２００ｍｇを含有する。局所製剤は、適当には、式（Ｉ）で示される化合物を０．０１〜５．０％含有する。
【００６８】
経口投与のための一日の投与方針は、適当には、遊離酸として計算された式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体が約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇである。非経口投与のための一日の投与方針は、適当には、遊離の酸として計算された式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体が約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇである。鼻腔内投与および経口吸入のための一日の投与方針は、適当には、約１０〜約５００ｍｇ／人である。活性成分は所望の活性を示すのに十分な、一日に１〜６回投与されてもよい。
【００６９】
本発明の化合物をナノ粒子として調製することは有益でありうる。これにより化合物の経口バイオアベイラビリティーが改善されうる。本発明の目的の場合、「ナノ粒子」は粒子の５０％が１μｍ未満、例えば０．７５μｍ未満の粒度を有する固形粒子として定義される。
【００７０】
式（Ｉ）で示される化合物の固形粒子の粒度はレ−ザー回析によって測定されうる。レーザー回析による粒度の測定に適当な機械はＱＵＩＸＥＬ分散ユニットを装着したＨＥＬＯＳ光学ベンチを用いるＬｅｃｏｔｒａｃレーザー粒度分析器である。
【００７１】
ナノ粒子形態の固形粒子の合成法は数多く知られている。典型的には、これらの方法は、微粉砕法、例えば、いったん形成されたナノ粒子の凝集および／または結晶成長を阻害する表面修飾剤の存在下における湿式微粉砕法を含む。別法では、これらの方法は、沈殿法、例えば、薬物の非水性溶媒中溶液から水性媒体中に沈殿させる方法を含みうる。
【００７２】
したがって、さらなる態様において、本発明は、微粉砕または沈殿を含む、上記で定義されたようなナノ粒子形態の化合物（Ｉ）の調製法を提供する。
【００７３】
ナノ粒子形態の固形粒子の調製のための代表的な方法は下記の特許および公報において記載される。
Violanto & Fischerの米国特許第４，８２６，６８９号、Liversidge et alの米国特許第５，１４５，６８４、Na & Rajagopalanの米国特許第５，２９８，２６２号、Liversidge et alの米国特許第５，３０２，４０１号、Na & Rajagopalanの米国特許第５，３３６，５０７号、Illig & Sarpotdarの米国特許第５，３４０，５６４号、Na Rajagopalanの米国特許第５，３４６，７０２号、Hollister et alの米国特許第５，３５２，４５９号、Lovrecichの米国特許第５，３５４，５６０号、Courteille et alの米国特許第５，３８４，１２４号、Juneの米国特許第５，４２９，８２４号、Ruddy et alの米国特許第５，５０３，７２３号、Bosch et alの米国特許第５，５１０，１１８号、Bruno et alの米国特許第５，５１８号、Eickhoff et alの米国特許第５，５１８，７３８号、De Castroの米国特許第５，５３４，２７０号、Canal et alの米国特許第５，５３６，５０８号、Liversidge et alの米国特許第５，５５２，１６０号、Eickhoff et alの米国特許第５，５６０，９３１号、Bagchi et alの米国特許第５，５６０，９３２号、Wong et alの米国特許第５，５６５，１８８号、Eickhoff et alの米国特許第５，５７１，５３６号、Desieno & Stetskoの米国特許第５，５７３，７８３号、Ruddy et alの米国特許第５，５８０，５７９号、Ruddy et alの米国特許第５，５８５，１０８号、Wongの米国特許第５，５８７，１４３号、Franson et alの米国特許第５，５９１４５６号、Wongの米国特許第５，６２２，９３８号、Bagchi et alの米国特許第５，６６２，８８３号、Bagchi et alの米国特許第５，６６５，３３１号、Ruddy et alの米国特許第５，７１８，９１９号、Wiedmann et alの米国特許第５，７４７，００１号、ＷＯ９３／２５１９０、ＷＯ９６／２４３３６、ＷＯ９７／１４４０７、ＷＯ９８／３５６６６、ＷＯ９９／６５４６９、ＷＯ００／１８３７４、ＷＯ００／２７３６９、ＷＯ００／３０６１５およびＷＯ０１／４１７６０。
【００７４】
かかる方法はナノ粒子形態の化合物（Ｉ）の調製に容易に適応させることができる。かかる方法は本発明のさらなる態様を形成する。
【００７５】
本発明の方法は、例えば、化合物のナノ粒子形態を製造するために、分散ミルのようなミルにて行われる湿式微粉砕工程を用いる。本発明は、Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Chapter 2,「Milling」p.45 (1986)において記載されるような慣用の湿式微粉砕技術を用いて実行してもよい。
【００７６】
さらなる精製において、ＷＯ０２／００１９６（SmithKline Beecham plc）には、ナノ粒子形態の薬物物質の固形粒子の調製において使用するための、表面の少なくとも一部が１種類またはそれ以上の内部滑沢剤を含むナイロン（ポリアミド）でできているミルを用いる湿式微粉砕法が記載されている。
【００７７】
別の態様において、本発明は、ＷＯ０２／００１９６に記載のように、少なくとも１つのチャンバーおよび攪拌手段を有するミル中において化合物の懸濁液を湿式微粉砕することを含む、ナノ粒子形態の本発明の化合物の調製法であって、該チャンバーおよび／または攪拌手段が潤滑化されたナイロンを含むものである、ナノ粒子形態の本発明の化合物の調製法を提供する。
【００７８】
湿式微粉砕において使用するための本発明の化合物の懸濁液は、典型的には、液体媒体中における粗粒化合物の懸濁液である。「懸濁液」なる語は化合物が本質的には液体媒体に溶解しないことを意味する。代表的な液体媒体としては水性媒体が挙げられる。本発明の方法を用いると、本発明の粗粒化合物の平均粒度は直径１ｍｍまでであり得る。これにより、有利には、化合物を前処理する必要が回避される。
【００７９】
本発明のさらなる態様において、微粉砕に付すべき水性媒体は、化合物（Ｉ）を約１％〜約４０％ｗ／ｗ、例えば約１０％〜約３０％ｗ／ｗ、一の具体例において、約２０％ｗ／ｗ含む。
【００８０】
水性媒体は、さらに、立体安定化およびその後の微粉砕後の化合物（Ｉ）の医薬組成物への例えばスプレー乾燥による加工に適当な１種類またはそれ以上の医薬上許容される水溶性担体を含んでいてもよい。立体安定化およびスプレー乾燥に最も適当な医薬上許容される賦形剤は、ポロキサマー、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベートなどのような界面活性剤；セルロース、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような安定剤；および炭水化物、例えば、マンニトールのような担体である。
【００８１】
本発明のさらなる態様において、微粉砕に付すべき水性媒体は、さらに、約０．１〜約１０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含んでいてもよい。
【００８２】
本発明の方法は、その後に、粉末を得るために本発明の化合物を乾燥する工程を含んでいてもよい。
【００８３】
したがって、さらなる態様において、本発明は、ナノ粒子形態の式（Ｉ）で示される化合物を製造し、ついで、所望により、乾燥させて粉末を得ることを含む、本発明の化合物を含有する医薬組成物の調製法を提供する。
【００８４】
本発明のさらなる態様は、ナノ粒子形態の固形粒子において存在する式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を１種類またはそれ以上の医薬上許容される担体または賦形剤と混合して含む医薬組成物である。
【００８５】
「乾燥」とは、式（Ｉ）で示される化合物を液体懸濁液または溶液に維持するための工程の間に使用されたいずれかの水または他の液体ビヒクルの除去を意味する。この乾燥工程は凍結乾燥、スプレー造粒またはスプレー乾燥を包含する当該技術分野で知られているいずれの乾燥法であってもよい。これらの方法のうちスプレー乾燥が特に好ましい。これらの技術の全ては当該分野でよく知られている。微粉砕した組成物のスプレー乾燥／流動床造粒は、最も適当には、Ｍｏｂｉｌｅ Ｍｉｎｏｒ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒ［デンマーク国のNiro］のようなスプレー乾燥器、またはドイツ国のＧｌａｔｔによるもののような流動床乾燥器を用いて行われる。
【００８６】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の固形粒子を湿式微粉砕し、ついで、得られた懸濁液をスプレー乾燥することによって得ることができる、乾燥粉末形態の、上記にて定義した医薬組成物を提供する。
【００８７】
一の具体例において、上記にて定義した医薬組成物は、さらに、１５％ｗ／ｗ未満、例えば０．１〜１０％ｗ／ｗの範囲のＨＰＭＣを含む。
【００８８】
本発明において用いるためのＣＢ２受容体化合物は、他の治療薬、例えば、ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ、デラコキシブ（deracoxib）、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブまたはＣＯＸ−１８９；５−リポキシゲナーゼ阻害剤；ＮＳＡＩＤ’ｓ、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトンまたはイブプロフェン；ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；ＤＭＡＲＤ’ｓ、例えば、メトトレキサート；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ナトリウムチャネル遮断剤、例えば、ラモトリジン；ＮＭＤＡ受容体モジュレーター、例えば、グリシン受容体アンタゴニスト；ガバペンチンおよび関連化合物；三環式抗鬱剤、例えば、アミトリプチリン；ニューロン安定性抗癲癇薬；モノアミン作動性取り込み阻害剤、例えば、ベンラファキシン；オピオイド鎮痛剤；局所麻酔薬；５ＨＴ１アゴニスト、例えば、トリプタン、例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタンまたはリザトリプタン；ＥＰ１受容体リガンド；ＥＰ４受容体リガンド；ＥＰ２受容体リガンド；ＥＰ３受容体リガンド；ＥＰ４アンタゴニスト；ＥＰ２アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニスト；ブラジキニン受容体リガンドおよびバニロイド受容体リガンド、抗関節リウマチ薬、例えば、抗ＴＮＦ薬、例えば、エンブレル、レミケード、抗ＩＬ−１薬、またはＤＭＡＲＤＳ、例えば、レフルナミド（leflunamide）と組み合わせて使用してもよい。該化合物を他の治療薬と組み合わせて使用する場合、該化合物は、いずれかの好都合な経路によって連続的または同時に投与すればよい。
【００８９】
付加的なＣＯＸ−２阻害剤は、米国特許第５，４７４，９９５号、米国特許第５，６３３，２７２号；米国特許第５，４６６，８２３号、米国特許第６，３１０，０９９号および米国特許第６，２９１，５２３号；およびＷＯ９６／２５４０５、ＷＯ９７／３８９８６、ＷＯ９８／０３４８４、ＷＯ９７／１４６９１、ＷＯ９９／１２９３０、ＷＯ００／２６２１６、ＷＯ００／５２００８、ＷＯ００／３８３１１、ＷＯ０１／５８８８１およびＷＯ０２／１８３７４において開示される。
【００９０】
本発明の化合物は、５ＨＴ３アンタゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、三環式抗鬱剤および／またはドーパミン作動性抗鬱剤のような他の活性物質と組み合わせて投与することができる。
【００９１】
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当な５ＨＴ３アンタゴニストとしては、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミドが挙げられる。
【００９２】
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なセロトニンアゴニストとしては、スマトリプタン、ロウウォルスシン（rauwolscine）、ヨヒンビン、メトクロプラミドが挙げられる。
【００９３】
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なＳＳＲＩｓとしては、フロキセチン、シタロプラム、フェモキセチン（femoxetine）、フルボキサミン、パロキセチン、インダルピン（indalpine）、セルトラリン、ジメルジン（zimeldine）が挙げられる。
【００９４】
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なＳＮＲＩｓとしては、ベンラファキシンおよびレボキセチンが挙げられる。
【００９５】
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当な三環式抗鬱剤としては、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンが挙げられる。
【００９６】
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なドーパミン作動性抗鬱剤としては、ブプロピオンおよびアミネプチンが挙げられる。
【００９７】
本発明の化合物は、ＰＤＥ４阻害剤と組み合わせて用いることができる。本発明で有用なＰＤＥ４阻害剤は、ＰＤＥ４酵素を阻害することが知られている、あるいはＰＤＥ４阻害剤として作用することが見出されているいずれもの化合物であってもよく、ただ１つまたは本質的にただ１つのＰＤＥ４阻害剤であり、ＰＤＥ４と同様にＰＤＥファミリーの他の員の治療効果を示す程度に阻害する化合物ではない。一般的には、ロリプラムと高アフィニティーで結合するＰＤＥ４触媒形態のＩＣ５０をロリプラムと低アフィニティーで結合する形態のＩＣ５０で除したものである、ＩＣ５０比が約０．１またはそれ以上であるＰＤＥ４アンタゴニストを使用することが好ましい。本発明の化合物またはＰＤＥ４との組合せは、炎症の治療に用いることができ、気管支拡張剤としても用いることができる。
【００９８】
阻害剤と結合したヒト単球組み換えＰＤＥ４（ｈＰＤＥ４）には２つの結合形態があることが解っている。このことは、ｈＰＤＥ４が２つの別個の形態で存在することにより説明される。一方はロリプラムおよびデンブフィリン等に高アフィニティーで結合し、そして、他方はこれらの化合物と低アフィニティーで結合する。本発明に用いるのに好ましいＰＤＥ４阻害剤は、良好な治療比を有する化合物、すなわち、酵素がロリプラムと低アフィニティーで結合する形態である場合にｃＡＭＰ触媒活性を優先的に阻害し、したがって、ロリプラムと高アフィニティーで結合する形態を阻害することに明らかに関連する副作用を減少させる化合物であるだろう。これを別の言い方で表すと、好ましい化合物は、ロリプラムに高アフィニティーで結合するＰＤＥ４触媒形態のＩＣ５０を、ロリプラムに低アフィニティーで結合する形態のＩＣ５０により除したものである、ＩＣ５０比が約０．１またはそれ以上の化合物であるだろう。
【００９９】
これらの方法をより詳しく記載している米国特許第５，９９８，４２８号を参照のこと。これは出典明示により本明細書に組み入れる。
【０１００】
０．５より大きいＩＣ５０比を有するＰＤＥ４阻害剤および特に１．０より大きい比を有する化合物が最も適している。
【０１０１】
本発明のさらなる態様は、ＰＤＥ４阻害剤と組み合わせたＣＢ２モジュレーターおよび該組合せを含む医薬組成物である。
発明のさらなる態様は、肺障害、例えば喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、ハト飼育者疾患、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および咳の治療または気管支拡張剤で治療することができる障害の治療方法であって、ヒトを含む哺乳動物に有効量のＣＢモジュレーターまたはその医薬上許容される誘導体および有効量のＰＤＥ４阻害剤またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法である。
【０１０２】
本発明のさらなる態様は、肺障害、例えば喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、ハト飼育者疾患、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および咳の治療用の医薬または気管支拡張剤の医薬の製造における、有効量のＣＢ２モジュレーターまたはその医薬上許容される誘導体および有効量のＰＤＥ４阻害剤またはその医薬上許容される誘導体の使用である。
【０１０３】
本明細書で用いられる場合、咳は、多くの形態があり、痰を伴う、痰を伴わない、過敏性、喘息性およびＣＯＰＤに関連する形態を含む。
【０１０４】
本発明のさらなる態様は、有効量のＣＢ２モジュレーターまたはその医薬上許容される誘導体および有効量のＰＤＥ４阻害剤またはその医薬上許容される誘導体を含む患者用包装品である。
【０１０５】
適当なＰＤＥ４化合物は、シロミラスト（cilomilast）またはＡｒｉｆｌｏ（登録商標）としても知られているｃｉｓ［シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−］、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オンおよびｃｉｓ［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］である。米国特許第５，４４９，６８６号および第５，５５２，４３８号に記載の方法により調製することができる。本発明の用いることができる特定の阻害剤である他のＰＤＥ４阻害剤は、ＡＳＴＡ ＭＥＤＩＣＡからのＡＷＤ−１２−２８１（Hofgen, N. et al. 15th EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98）；ＮＣＳ−６１３（ＩＮＳＥＲＭ）である９−ベンジルアデニン誘導体；Ｃｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈからのＤ−４４１８；ＣＩ−１０１８（ＰＤ−１６８７８７；Parke-Davis/Warner-Lambert）として特定されているベンゾジアゼピンＰＤＥ４阻害剤；ＷＯ９９１６７６６に開示されているＫｙｏｗａ Ｈａｋｋｏのベンゾジオキソール誘導体；Ｎａｐｐ（Landells, L.J. et al. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12(Suppl. 28): Abst P2393）からのＶ−１１２９４Ａ；ロフルミラスト（ＣＡＳ参照番号１６２４０１−３２−３）およびＢｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ（現在はAltana）からのフタラジノン（ＷＯ９９／４７５０５）；またはＴ−４４０として同定されているＮＣＳ−６１３（ＩＮＳＥＲＭ）（Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al. J Pharmacol Exp Ther, 1998, 284(1): 162）である。
【０１０６】
さらなるＰＤＥ４阻害剤は、ＷＯ０１／１３９５３の第２〜１５頁に開示されている。特に、アロフィリン（arofylline）、アチゾラム（atizoram）、ＢＡＹ−１９−８００４、ベナフェントリン（benafentrine）、ＢＹＫ−３３０４３、ＣＣ−３０５２、ＣＤＰ−８４０、シパムフィリン（cipamfylline）、ＣＰ−２２０６２９、ＣＰ−２９３１２１、Ｄ−２２８８８、Ｄ−４３９６、デンブフィリン（denbufylline）、フラミナスト（filaminast）、ＧＷ−３６００、イブジラスト（ibudilast）、ＫＦ−１７６２５、ＫＳ−５０６−Ｇ、ラパラフィリン（laprafylline）、ＮＡ−０２２６Ａ、ＮＡ−２３０６３Ａ、ＯＲＧ−２０２４１、ＯＲＧ−３００２９、ＰＤＢ−０９３、ペントキシフィリン（pentoxifylline）、ピクラミラスト（piclamilast）、ロリプラム（rolipram）、ＲＰＲ−１１７６５８、ＲＰＲ−１２２８１８、ＲＰＲ−１３２２９４、ＲＰＲ−１３２７０３、ＲＳ−１７５９７、ＲＳ−２５３４４−０００、ＳＢ−２０７４９９、ＳＢ２１０６６７、ＳＢ２１１５７２、ＳＢ−２１１６００、ＳＢ２１２０６６、ＳＢ２１２１７９、ＳＤＺ−ＩＳＱ−８４４、ＳＤＺ−ＭＮＳ−９４９、ＳＫＦ−１０７８０６、ＳＱ−２０００６、Ｔ−２５８５、チベネラスト（tibenelast）、トラフェントリン（tolafentrine）、ＵＣＢ−２９６４６、Ｖ−１１２９４Ａ、ＹＭ−５８９９７、ＹＭ−９７６およびザルダベリン（zardaverine）から選択される。
一の具体例において、ＰＤＥ４阻害剤は、シロミラスト、ＡＷＤ−１２−２８１、ＮＣＳ−６１３、Ｄ−４４１８、ＣＩ−１０１８、Ｖ−１１２９４Ａ、ロフルミラストまたはＴ−４４０から選択される。
【０１０７】
上記の組み合わせまたは組成物の化合物を同時に（同じまたは異なる医薬処方において）、別々にまたは逐次的に投与してもよいことは明らかであろう。
【０１０８】
かくして、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体とさらなる治療剤とを含む組み合わせを提供する。
【０１０９】
上記の組み合わせは、好都合には、医薬処方の形態における使用のために提供されてもよく、かくして、上記の組み合わせと医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬処方は本発明のさらなる態様を構成する。かかる組み合わせの個々の成分は、別々または一緒にした医薬処方において、連続的または同時に投与してもよい。
【０１１０】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体が同じ病態に対する活性がある第二の治療剤と組み合わせて使用される場合、各化合物の投与量は、該化合物の単独使用の場合と異なっていてもよい。当業者であれば適当な投与量は容易に明らかであろう。
【０１１１】
限定するものではないが、特許および特許出願を含むすべての刊行物は、出典明示により本明細書に組み入れる。
【０１１２】
カンナビノイドＣＢ１受容体アゴニスト活性の測定
下記の実験方法に従って式（Ｉ）で示される化合物のカンナビノイドＣＢ１受容体アゴニスト活性を測定した。
【０１１３】
実験方法
ヒトカンナビノイドＣＢ１受容体を発現している酵母（サッカロミセス・セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae））細胞を、酵母ＭＭＹ２３株のｕｒａ３染色体座中への発現カセットの組み込みによって作成した。このカセットは、酵母ＧＰＤプロモーターがＣＢ１の５’末端側に隣接し、酵母転写ターミネーター配列がＣＢ１の３’末端側に隣接するヒトＣＢ１受容体をコードしているＤＮＡ配列から構成された。ＭＭＹ２３は、Ｇｐａ１のＣ末端５アミノ酸がヒトＧαｉ３のＣ末端５アミノ酸に置き換わっている酵母／哺乳動物キメラＧ−タンパク質アルファサブユニットを発現する（Brown et al. (2000), Yeast 16:11-22に記載のように）。ウラシル、トリプトファン、アデニンおよびロイシンを欠く液体Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（ＳＣ）酵母培地（Guthrie and Fink (1991), Methods in Enzymology, Vol. 194）中にて３０℃で細胞を後期対数期まで増殖させた（約６ＯＤ６００／ｍｌ）。
【０１１４】
アゴニストをＤＭＳＯ中１０ｍＭストックとして調製した。ＤＭＳＯ中３〜５倍希釈（ＢｉｏｍｅｋＦＸ、Ｂｅｃｋｍａｎ）を用いてＥＣ５０値（５０％最大応答を生じるのに必要な濃度）を概算した。ＤＭＳＯ中におけるアゴニスト溶液（１％最終アッセイ容量）をＮＵＮＣからの黒色透明底マイクロタイタープレート（９６ウェルまたは３８４ウェル）中に移した。１０ｍＭの３−アミノトリアゾール、０．１Ｍのリン酸ナトリウムｐＨ７．０および２０μＭのフルオレセインジ−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＦＤＧｌｕ）を加えた、ヒスチジン、ウラシル、トリプトファン、アデニンおよびロイシンを欠くＳＣ培地中に細胞を０．２ＯＤ６００／ｍｌ密度で懸濁させた。該混合物（３８４ウェルプレートの場合は５０μｌ／ウェル、９６ウェルの場合は２００μｌ／ウェル）をアッセイプレート（Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ ３８４、Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）中のアゴニストに加えた。３０℃で２４時間インキュベートした後、アゴニスト刺激性細胞増殖の間に生じた内在性酵母酵素であるエキソグルカナーゼによるＦＤＧｌｕのフルオレセインへの分解に起因する蛍光を、Ｓｐｅｃｔｒｏｆｌｕｏｒマイクロタイタープレートリーダー（Tecan；励起波長：４８５ｎｍ；発光波長：５３５ｎｍ）を用いて測定した。蛍光を化合物濃度に対してプロットし、４パラメーター・フィットを用いて曲線の当て嵌めを繰り返し行って濃度効果値を得た。効力（Ｅｍａｘ）は、方程式：
Ｅｍａｘ＝Ｍａｘ［化合物Ｘ］−Ｍｉｎ［化合物Ｘ］／Ｍａｘ［ＨＵ２１０］−Ｍｉｎ［ＨＵ２１０］×１００％
［式中、Ｍａｘ［化合物Ｘ］およびＭｉｎ［化合物Ｘ］は、それぞれ、化合物Ｘの濃度効果曲線からの当て嵌められた最大値および最小値であり、Ｍａｘ［ＨＵ２１０］およびＭｉｎ［ＨＵ２１０］は、それぞれ、（６ａＲ，１０ａＲ）−３−（１，１’−ジメチルヘプチル）−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−メタノール（ＨＵ２１０；Ｔｏｃｒｉｓから入手可能）の濃度効果曲線からの当て嵌められた最大値および最小値である］
から算出された。等有効モル比（ＥＭＲ）値は、方程式：
ＥＭＲ＝ＥＣ５０［化合物Ｘ］／ＥＣ５０［ＨＵ２１０］
［式中、ＥＣ５０［化合物Ｘ］は化合物ＸのＥＣ５０であり、ＥＣ５０［ＨＵ２１０］はＨＵ２１０のＥＣ５０である］
から算出された。
この方法に従って試験された実施例の化合物は、クローン化ヒトＣＢ１受容体でのＥＣ５０値が３００〜１０００ｎＭであり、５０〜１００％の効果であった実施例８９および９０を除いて、クローン化ヒトＣＢ１受容体でのＥＣ５０値が１，０００ｎＭを超え、または５０％未満の効果であった。
【０１１５】
カンナビノイドＣＢ２受容体アゴニスト活性の測定
下記の実験方法に従って式（Ｉ）で示される化合物のカンナビノイドＣＢ２受容体アゴニスト活性を測定した。
【０１１６】
実験方法
ヒトカンナビノイドＣＢ２受容体を発現している酵母（サッカロミセス・セレビシエ）細胞を、酵母ＭＭＹ２３株のｕｒａ３染色体座中への発現カセットの組み込みによって作成した。このカセットは、酵母ＧＰＤプロモーターがＣＢ２の５’末端側に隣接し、酵母転写ターミネーター配列がＣＢ２の３’末端側に隣接するヒトＣＢ２受容体をコードしているＤＮＡ配列から構成された。ＭＭＹ２３は、Ｇｐａ１のＣ末端５アミノ酸がヒトＧαｉ３のＣ末端５アミノ酸に置き換わっている酵母／哺乳動物キメラＧ−タンパク質アルファサブユニットを発現する（Brown et al. (2000), Yeast 16:11-22に記載のように）。ウラシル、トリプトファン、アデニンおよびロイシンを欠く液体Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（ＳＣ）酵母培地（Guthrie and Fink (1991), Methods in Enzymology, Vol. 194）中にて３０℃で細胞を後期対数期まで増殖させた（約６ＯＤ６００／ｍｌ）。
【０１１７】
アゴニストをＤＭＳＯ中１０ｍＭストックとして調製した。ＤＭＳＯ中３〜５倍希釈（ＢｉｏｍｅｋＦＸ、Beckman）を用いてＥＣ５０値（５０％最大応答を生じるのに必要な濃度）を概算した。ＤＭＳＯ中におけるアゴニスト溶液（１％最終アッセイ容量）をＮＵＮＣからの黒色透明底マイクロタイタープレート（９６ウェルまたは３８４ウェル）中に移した。１０ｍＭ  ３−アミノトリアゾール、０．１Ｍリン酸ナトリウムｐＨ７．０および２０Ｍフルオレセインジ−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＦＤＧｌｕ）を加えた、ヒスチジン、ウラシル、トリプトファン、アデニンおよびロイシンを欠くＳＣ培地中にて細胞を０．２ＯＤ６００／ｍｌ密度で懸濁した。該混合物（３８４ウェルプレートの場合は５０μｌ／ウェル、９６ウェルの場合は２００μｌ／ウェル）をアッセイプレート（Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ ３８４、Labsystems）中のアゴニストに加えた。３０℃で２４時間インキュベートした後、アゴニスト刺激性細胞増殖の間に生じた内在性酵母酵素であるエキソグルカナーゼによるＦＤＧｌｕのフルオレセインへの分解に起因する蛍光を、Ｓｐｅｃｔｒｏｆｌｕｏｒマイクロタイタープレートリーダー（Tecan；励起波長：４８５ｎｍ；発光波長：５３５ｎｍ）を用いて測定した。蛍光を化合物濃度に対してプロットし、４パラメーター・フィットを用いて曲線の当て嵌めを繰り返し行って濃度効果値を求めた。効力（Ｅｍａｘ）は、方程式：
【０１１８】
Ｅｍａｘ＝Ｍａｘ［化合物Ｘ］−Ｍｉｎ［化合物Ｘ］／Ｍａｘ［ＨＵ２１０］−Ｍｉｎ［ＨＵ２１０］×１００％
［式中、Ｍａｘ［化合物Ｘ］およびＭｉｎ［化合物Ｘ］は、それぞれ、化合物Ｘの濃度効果曲線からの当て嵌められた最大値および最小値であり、Ｍａｘ［ＨＵ２１０］およびＭｉｎ［ＨＵ２１０］は、それぞれ、（６ａＲ，１０ａＲ）−３−（１，１’−ジメチルヘプチル）−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−メタノール（ＨＵ２１０；Ｔｏｃｒｉｓから入手可能）の濃度効果曲線から当てはめられた最大および最小値である］
から算出された。等有効モル比（ＥＭＲ）値は、方程式：
【０１１９】
ＥＭＲ＝ＥＣ５０［化合物Ｘ］／ＥＣ５０［ＨＵ２１０］
［式中、ＥＣ５０［化合物Ｘ］は、化合物ＸのＥＣ５０であり、ＥＣ５０［ＨＵ２１０］はＨＵ２１０のＥＣ５０である］
から算出された。
【０１２０】
この方法により試験された実施例１〜１１、１３〜３８および８５〜９５および９７〜１０３の化合物は、クローン化ヒトカンナビノイドＣＢ２受容体で、３００ｎＭ未満のＥＣ５０値および５０％を超える効果を有する。
この方法により試験された実施例１２、３９〜５９および９６の化合物は、クローン化ヒトカンナビノイドＣＢ２受容体で、３００ｎＭ〜１０００ｎＭ未満のＥＣ５０値および５０％を超える効果を有する。
この方法により試験された実施例６０〜８２、１０４および１０５の化合物は、クローン化ヒトカンナビノイドＣＢ２受容体で、１０００ｎＭを超えるＥＣ５０値および／または５０％未満の効果を有する。
実施例８３および８４の化合物は、ＣＢ２受容体での適当な効力または効果を有しなかった。
【０１２１】
以下の実施例は本発明を説明するものであって、本発明の具体例を制限するものではない。
【０１２２】
マス−ディレクテッド自動精製に用いた条件、ハードウェアおよびソフトウェア
ハードウェア
Ｗａｔｅｒｓ６００勾配ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ２７００サンプルマネージャー、Ｗａｔｅｒｓリージェントマネージャー、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＭＤ質量分析計、Ｇｉｌｓｏｎ２０２−フラクションコレクター、Ｇｉｌｓｏｎ Ａｓｐｅｃ−廃液コレクター
ソフトウェア
Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｍａｓｓｌｙｎｘバージョン３．５
カラム
使用カラムは、典型的には、内径１０ｍｍ×長さ１００ｍｍの寸法のＳｕｐｅｌｃｏ ＡＢＺ＋カラムである。固定相粒径は５μｍである。
【０１２３】
溶媒
Ａ．水性溶媒＝水＋０．１％ギ酸
Ｂ．有機溶媒＝ＭｅＣＮ：水  ９５：５＋０．０５％ギ酸
メイクアップ溶媒＝ＭｅＯＨ：水  ８０：２０＋５０ｍＭｏｌの酢酸アンモニウム
針リンス溶媒＝ＭｅＯＨ：水：ＤＭＳＯ  ８０：１０：１０
【０１２４】
方法
目的化合物の分析保持時間によって、５つの方法が用いられる。それらは全て、流速２０ｍｌ／分および１５分実行時間を用い、１０分の勾配、ついで、５分のカラム洗浄および再平衡化工程よりなる。
方法１  ＭＤＰ１．５〜２．２＝０〜３０％Ｂ
方法２  ＭＤＰ２．０〜２．８＝５〜３０％Ｂ
方法３  ＭＤＰ２．５〜３．０＝１５〜５５％Ｂ
方法４  ＭＤＰ２．８〜４．０＝３０〜８０％Ｂ
方法５  ＭＤＰ３．８〜５．５＝５０〜９０％Ｂ
【０１２５】
Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＬＣＭＳシステムで用いた条件
ハードウェア
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００勾配ポンプ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００オートサンプラー
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ＰＤＡ検出器
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００脱気装置
Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ質量スペクトロメータ
ＰＬ−ＥＬＳ １０００
ソフトウェア
Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｍａｓｓｌｙｎｘ ｖｅｒｓｉｏｎｓ ３．５／４．０
カラム
用いたカラムは、Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＡＢＺ＋ＰＬＵＳであり、その径は４．６ｍｍ×３３ｍｍである。固定相粒度は、３ｍである。
溶媒
Ａ：水性溶媒＝１０ｍＭｏｌの酢酸アンモニウム＋０．１％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝９５％アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
【０１２６】
方法
用いた一般的な方法は、５．５分の実行時間であり、これは、４．７分の勾配（０〜１００％Ｂ）、ついで、０．６分カラムフラッシュおよび０．２分の再平衡工程からなる。
流速
上記方法は、３ｍｌ／分の流速を有する。
【０１２７】
ＮＭＲで用いた条件
ハードウェア
Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ
Ｂｒｕｋｅｒ Ｂ−ＡＣＳ６０ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ
Ｂｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ４００ Ｃｏｎｓｏｌｅ
ソフトウェア
ユーザーインターフェイス−ＮＭＲ Ｋｉｏｓｋ
制御ソフトウェア−ＸＷｉｎ ＮＭＲ ｖｅｒｓｉｏｎ ３．０
【０１２８】
Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎで用いた条件
カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ＨＳ ２５＋Ｓ
フラクション容量：９ｍｌ      ＵＶ Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ：０．０３ＡＵ溶媒Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル
勾配：
【表１】
2007523207.tif 000014
【０１２９】
略号：
ＡｃＯＨ（酢酸）、Ｂｎ（ベンジル）、Ｂｕ、Ｐｒ、Ｍｅ、Ｅｔ（ブチル、プロピル、メチルエチル）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＭＥ（１、２−ジメトキシエタン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）、ＭＤＡＰ（マスディレクテッド自動精製）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＮＭＲ（核磁気共鳴（スペクトル））、ＮＭＰ（ｎ−メチルピロリドン）、ＳＰＥ（固相抽出、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍ、ｂｒ（シングレット、ダブレット、トリプレット、カルテット、マルチプレット、ブロード）
【０１３０】
中間体１：２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−シクロプロピル−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
【化１２】
2007523207.tif 000015
エタノール（１００ｍｌ）中のＮ−（３−クロロ−フェニル）−グアニジン硝酸塩（ＷＯ９５／０９８５１に記載のように調製、５．００ｇ、０．０２１５ｍｏｌ．１等量）の溶液を、ナトリウムエトキシド（１．４８ｇ、０．０２１７ｍｏｌ、１．０１等量）と２分間撹拌した。（１−シクロプロピル−メタノイル）−ジメチルアミノ−アクリル酸メチルエステル（ＥＰ１１０１７６３Ａ２のように調製した、４．２４ｇ、０．０２１５ｍｏｌ、１等量）を加え、反応混合物を９２℃で２時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、濃縮反応混合物を、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。ついで、残渣を、１０％ＥｔＯＡｃ：イソヘキサン〜３０％ＥｔＯＡｃ：イソヘキサンで溶出する、ＢｉｏｔａｇｅＦｌａｓｈ４０Ｍカートリッジを用いるクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（４．１４ｇ、０．０１３６ｍｏｌ、６３％）を灰白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．７３分；観察された分子イオン［ＭＨ＋］３０４は、分子式Ｃ１５Ｈ１４３５ＣｌＮ３Ｏ２と一致する。
【０１３１】
中間体２：２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−シクロプロピル−ピリミジン−５−カルボン酸
【化１３】
2007523207.tif 000016
２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−シクロプロピル−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（２．２３ｇ、０．７３５ｍｍｏｌ、１等量）をＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解し、水酸化リチウム（０．９２６ｇ、０．０２２ｍｏｌ、３等量）を加えた。反応混合物を２１℃で４８時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、水を加えた。混合物を濃塩酸でｐＨ１に酸性化し、２分間撹拌し、沈殿物を濾過し、水で洗浄した。ついで、固体をトルエンと同時に蒸発させて、乾燥標題化合物（１．００ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ、４７％）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．７７分；観察された分子イオン［ＭＨ＋］２９０は、分子式Ｃ１４Ｈ１２３５ＣｌＮ３Ｏ２と一致する。
【０１３２】
中間体３：［２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル］−メタノール
【化１４】
2007523207.tif 000017
Ｎ−メチルモルホリン（０．５５９ｍｌ、０．４９７ｍｍｏｌ、１等量）およびクロロギ酸イソブチル（０．６４８ｍｌ、０．４９７ｍｍｏｌ、１等量）を、１，２−ジメトキシエタン（２５ｍｌ）中の２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−シクロプロピル−ピリミジン−５−カルボン酸（１．４４１ｇ、０．４９７ｍｍｏｌ、１等量）の撹拌溶液に、−１５℃で連続して加え、−１５℃で１０分間撹拌を続けた。沈殿物を濾過し、廃棄し、水（１．５ｍｌ）中のＮａＢＨ４（０．２８４ｇ、０．７４７ｍｍｏｌ、１．５等量）の溶液を０℃で加えた。反応混合物を３分間撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（０．８９５ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、６５％）を黄色油として得た。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．２２分；観察された分子イオン［ＭＨ＋］２７６は、分子式Ｃ１４Ｈ１４３５ＣｌＮ３Ｏと一致する。
【０１３３】
中間体４：２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−シクロプロピル−ピリミジン−５−カルバルデヒド
【化１５】
2007523207.tif 000018
酸化マンガン（ＩＶ）（２．７５７ｇ、０．０３２ｍｏｌ、１０等量）および塩化ナトリウム（３．７９ｇ、０．０４４ｍｏｌ、４等量）を、ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル］−メタノール（０．９２３ｇ、０．３１７ｍｍｏｌ、１等量）の撹拌溶液に加えた。２１℃で１８時間撹拌した後、沈殿物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（０．１５０ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１７％）を淡黄色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．５６分；観察された分子イオン［ＭＨ＋］２７４は、分子式Ｃ１４Ｈ１２３５ＣｌＮ３Ｏと一致する。
【０１３４】
中間体５：２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−イソプロピル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
【化１６】
2007523207.tif 000019
中間体１と同様に、１−（イソプロピル−メタノイル）−ジメチルアミノ−アクリル酸エチルエステル（Mennozi, J Heterocyclic Chem, 1987, 24, 1669に記載の方法と同様の方法で調製した）を用いて標題化合物を調製した。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．７３；［ＭＨ＋］３０４：分子式Ｃ１６Ｈ１８Ｃｌ３５Ｎ３Ｏ２と一致する。
【０１３５】
中間体６：２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−イソプロピル−ピリミジン−５−カルボン酸
【化１７】
2007523207.tif 000020
中間体２と同様に、２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−イソプロピル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルを用いて標題化合物を調製した。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．８１分；観察された分子イオン［ＭＨ＋］３２０は、分子式Ｃ１４Ｈ１４３５ＣｌＮ３Ｏ２と一致する。
【０１３６】
中間体７：［２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−イソプロピル−ピリミジン−５−イル］−メタノール
【化１８】
2007523207.tif 000021
中間体３に記載の方法を用いて、２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−イソプロピル−ピリミジン−５−カルボン酸から標題化合物を調製した。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．２８分；観察された分子イオン［ＭＨ＋］２７８は、分子式Ｃ１４Ｈ１６３５ＣｌＮ３Ｏと一致する。
【０１３７】
中間体８：２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−イソプロピル−ピリミジン−５−カルバルデヒド
【化１９】
2007523207.tif 000022
中間体４に記載の方法を用いて、［２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−イソプロピル−ピリミジン−５−イル］−メタノールから標題化合物を調製した。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．６２分；観察された分子イオン［ＭＨ＋］２７６は、分子式Ｃ１４Ｈ１４３５ＣｌＮ３Ｏと一致する。
【０１３８】
中間体９：２−（３−シクロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
【化２０】
2007523207.tif 000023
１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）中のメチル２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボキシレート（１１．０ｇ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅから得た）の溶液に、３−クロロアニリン（１７ｇ）を加え、溶液を還流温度で２時間撹拌した。１，４−ジオキサンを減圧下で除去し、残渣を２Ｎの塩酸（１５０ｍｌ）中で１時間撹拌した。固体を焼結濾過し、２Ｎの塩酸（２×１００ｍｌ）および水（５×１００ｍｌ）で洗浄した。固体を結晶皿に移し、減圧オーブン中で水酸化ナトリウムと５０℃で乾燥した（１５．２ｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８６（３Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ），７．３９（１Ｈ，ｔ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ），７．９７（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｓ），１０．９５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．６９分；観察された分子イオン［ＭＨ＋］３３２は、Ｃ１３Ｈ９ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２と一致する。
【０１３９】
中間体１０：２−（３−シクロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸
【化２１】
2007523207.tif 000024
メタノール（１００ｍｌ）中の２−（３−シクロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（１５．２ｇ）の懸濁液に、メタノール（１００ｍｌ）中の水酸化カリウム（７．６８ｇ）の溶液を加え、混合物を還流温度で３時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、水（２００ｍｌ）を加えた。溶液をエーテルで洗浄し、濃塩酸を加えて、ｐＨ１に酸性化した。酸性水溶液を酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出し、合した抽出物を水（３×２００ｍｌ）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）した有機層を蒸発させ、残渣をイソヘキサンでトリチュレートして、２−（３−シクロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（１４．３５ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５２（１Ｈ，ｄｄ），７．７８（１Ｈ，ｔ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ），８．３８（１Ｈ，ｓ），９．４９（１Ｈ，ｓ），１１．２０（１Ｈ，ｓ），１４．５０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．８３分；観察された分子イオン［ＭＨ＋］３１８は、Ｃ１２Ｈ７ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２と一致する。
【０１４０】
中間体１１：［２−（３−シクロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル］−メタノール
【化２２】
2007523207.tif 000025
１，２−ジメトキシエタン（４８ｍｌ）中の２−（３−シクロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３．０ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下−１５℃で、Ｎ−メチルモルホリン（１．０５ｍｌ）、ついで、イソブチルクロロホルメート（１．２２ｍｌ）を加えた。１０分後、沈殿したＮ−メチルモルホリン塩酸塩を濾過により除去し、濾液を、窒素雰囲気下で、水（５ｍｌ）中のボロヒドリドナトリウム（５３７ｍｇ）の溶液で処理した。さらに５分後、反応物を水を滴下することによりクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出し、合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で蒸発させた。残渣を、３：２のイソヘキサン：酢酸エチルで溶出するＭｅｒｃｋ９３８５シリカゲルのＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、［２−（３−シクロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル］−メタノール（１．９７ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．５７（２Ｈ，ｄ），５．４５（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ），７．３３（１Ｈ，ｔ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ），７．９７（１Ｈ，ｔ），８．８４（１Ｈ，ｓ），１０．３０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．２６分；観察された分子イオン［ＭＨ＋］３０４は、Ｃ１２Ｈ９ＣｌＦ３Ｎ３Ｏと一致する。
【０１４１】
中間体１２：２−（３−シクロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルバルデヒド
【化２３】
2007523207.tif 000026
ジクロロメタン（８１ｍｌ）中の［２−（３−シクロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル］−メタノール中間体１１（１．９７ｇ）の溶液に、塩化ナトリウム（５．３９ｇ）および二酸化マンガン（ＩＶ）（５．６４ｇ）を加え、混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を、ジクロロメタンで洗浄するセライトのベッドで濾過した。合した濾液を減圧下で蒸発させて、２−（３−シクロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルバルデヒド（１．７６ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２０（１Ｈ，ｄｄ），７．４１（１Ｈ，ｔ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ），７．９９（１Ｈ，ｓ），９．１８（１Ｈ，ｓ），１０．００（１Ｈ，ｓ），１１．１０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．６０分；観察された分子イオン［ＭＨ＋］３０２は、Ｃ１２Ｈ７ＣｌＦ３Ｎ３Ｏと一致する。
【０１４２】
中間体１３：（５−ブロモメチル−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−（３−クロロ−フェニル）−アミン
【化２４】
2007523207.tif 000027
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の［２−（３−シクロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル］−メタノール（４２ｍｇ）および四臭化炭素（１８３ｍｇ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（７２ｍｇ）を加えた。溶液を室温にて１時間撹拌し、ついで、減圧下で蒸発させた。残渣を、イソヘキサン：ジクロロメタン（３：１）中に溶解し、イソヘキサン：ジクロロメタン（２：１）で溶出するシリカゲルのＳｅｐ−ｐａｋカートリッジでのクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として標題化合物（２７ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．７７（２Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ），７．３６（１Ｈ，ｔ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．９４（１Ｈ，ｓ），１０．６０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．８９分；観察された分子イオン［ＭＨ＋］３６８は、Ｃ１２Ｈ８８１Ｂｒ３５ＣｌＦ３Ｎ３と一致する。
【０１４３】
中間体１４：２−アミノ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸
【化２５】
2007523207.tif 000028
水酸化カリウム（１０．６５ｇ）を含有するメタノール（３００ｍｌ）中の２−アミノ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅから市販されている）（１４．９ｇ）を、４時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（１５０ｍｌ）に溶かした。水層をジエチルエーテル（７５ｍｌ）で洗浄し、濃塩酸でｐＨ１に酸性化して、白色沈殿を得た。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物（１２．７６ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９４（２Ｈ，ｓ），８．８２（１Ｈ，ｓ），１３．３０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝１．１０分；観察された分子イオン［ＭＨ＋］２０８は、Ｃ６Ｈ４Ｆ３Ｎ３Ｏ２と一致する。
【０１４４】
中間体１５：（２−アミノ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−メタノール
【化２６】
2007523207.tif 000029
１，２−ジメトキシエタン（２００ｍｌ）中の２−アミノ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（４．３５ｇ）の溶液に、−１２℃で、Ｎ−メチルモルホリン（２．３０ｍｌ）、ついで、イソブチルクロロホルメート（２．７２ｍｌ）を加えた。５分後、沈殿したＮ−メチルモルホリン塩酸塩を濾過により除去し、濾液を、水（１０ｍｌ）中のボロヒドリドナトリウム（１．２ｇ）溶液で処理した。さらに３０分後、反応を、水を添加することによりクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出し、合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、有機抽出物を減圧下で蒸発させた。残渣を、１：１のイソヘキサン：酢酸エチルで溶出するＭｅｒｃｋ９３８５シリカゲルのＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．２ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．４５（２Ｈ，ｄ），５．２５（１Ｈ，ｔ），７．１９（２Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝１．４０分；観察された分子イオン［ＭＨ＋］１９４は、Ｃ６Ｈ６Ｆ３Ｎ３Ｏと一致する。
【０１４５】
中間体１６：２−アミノ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルバルデヒド
【化２７】
2007523207.tif 000030
酢酸エチル（２０ｍｌ）中の（２−アミノ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−メタノール（１．２ｇ）の溶液に、塩化ナトリウム（５．０９ｇ）および酸化マンガン（ＩＶ）（５．４ｇ）を加え、混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を、酢酸エチルで洗浄するセライトのベッドで濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物（１．１６ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３８（２Ｈ，ｄ），８．９２（１Ｈ，ｓ），９．９４（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝１．８０分；観察された分子イオン［Ｍ−Ｈ＋］１９０は、分子式Ｃ６Ｈ４Ｆ３Ｎ３Ｏと一致する。
【０１４６】
中間体１７：５−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミン
【化２８】
2007523207.tif 000031
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の２−アミノ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルバルデヒド（１．１６ｇ）、粉末４Ａモレキュラーシーブ、シクロプロピルメチルアミン（５１８ｍｇ）および氷酢酸（３４８ｕｌ）の混合物を、室温にて３０分間撹拌した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１．８ｇ）を加え、混合物を一晩撹拌した。混合物を、酢酸エチルで希釈し、１ＮのＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、ついで、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を淡黄色固体として得た（１．３５ｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．０９（２Ｈ，ｍ），０．３８（２Ｈ，ｍ），０．８５（１Ｈ，ｍ），２．３９（２Ｈ，ｄ），３．６８（２Ｈ，ｓ），７．１５（２Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝１．２０分；観察された分子イオン［ＭＨ＋］２４７は、分子式Ｃ１０Ｈ１３Ｆ３Ｎ４と一致する。
【０１４７】
中間体１８：（２−アミノ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イルメチル）−シクロプロピルメチル−カルバミン酸ジメチル−エチルエステル
【化２９】
2007523207.tif 000032
酢酸エチル（２０ｍｌ）中の５−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミン（１．３５ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（０．９１６ｍｌ）、ついで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸塩（１．３１ｇ）を加え、溶液を室温にて３時間撹拌した。これを酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、有機層を減圧下で蒸発させた。残渣を、ヘキサンで処理して、標題化合物を白色固体として得た（１．５６ｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．１２（２Ｈ，ｄ），０．３８（２Ｈ，ｍ），０．９３（１Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｓ），７．２２（２Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．３７分；［Ｍ−ｔＢｕ＋］２９１
【０１４８】
中間体１９：［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イルメチル］−シクロプロピルメチル−カルバミン酸ジメチル−エチルエステル
【化３０】
2007523207.tif 000033
（２−アミノ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イルメチル）−シクロプロピルメチル−カルバミン酸ジメチル−エチルエステル（１００ｍｇ）、４−ブロモ−２−クロロ−１−フルオロベンゼン（６０ｍｇ）、炭酸セシウム（１３１ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３ｍｇ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンタン（２ｍｇ）および１，４−ジオキサン（１ｍｌ）の混合物を、１００℃に、窒素雰囲気下で２４時間加熱した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３ｍｇ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２ｍｇ）の混合物を、２時間間隔で３回加え、反応物を冷却した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で蒸発させた。残渣を、実験項の初めに記載ように溶液のＭＤＡＰシステムを用いて精製して、標題化合物を黄色固体として得た（６３ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．１５（２Ｈ，ｄ），０．４０（２Ｈ，ｍ），０．９７（１Ｈ，ｍ），１．３２（９Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｔ），７．６７（１Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｍ），８．５８（１Ｈ，ｓ），１０．４０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝４．５０分；観察された分子イオン［Ｍ＋Ｈ＋］４７５は、Ｃ２１Ｈ２３Ｆ４ＣｌＮ４Ｏ２と一致する。
【０１４９】
中間体２０：２−（２，４−ジシクロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸
（ａ）．１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中のメチル２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレート（０．５ｇ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅから得た）の溶液に、２，４−ジクロロアニリン（１．７ｇ）を加え、溶液を２４時間撹拌しながら還流した。１，４−ジオキサンを減圧下で除去し、酢酸エチル（１５ｍｌ）を加えた。溶液を、連続して、２Ｎの塩酸（１０ｍｌ）および水（３×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させ、ヘキサンでトリチュレートして、メチル２−（２，４−ジクロロフェニル−アミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボキシレート（２１４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９５（３Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ），７．４６（１Ｈ，ｄ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｄ），９．０６（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．７４分；［ＭＨ＋］３６６および３６８
【化３１】
2007523207.tif 000034
【０１５０】
（ｂ）．エタノール（１５ｍｌ）中のメチル２−（２，４−ジシクロフェニルアミノ）−４−トリフルオロ−メチルピリミジン−５−カルボキシレート（０．２１ｇ）の溶液に、エタノール（１０ｍｌ）中の水酸化カリウム（２０５ｍｇ）の溶液を加え、溶液を１５時間還流温度で撹拌した。エタノールを減圧下で除去し、水（１５ｍｌ）を加えた。溶液をエーテルで洗浄し、濃塩酸を添加して、ｐＨ１に調節した。沈殿物を濾過し、水で洗浄して、減圧下５０℃で乾燥して、２−（２，４−ジシクロフェニルアミノ）−４−トリフルオロ−メチルピリミジン−５−カルボン酸（０．１８ｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４７（１Ｈ，ｄ），７．６０（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｓ），８．９６（１Ｈ，ｓ），１０．３（１Ｈ，ｓ），１３．６（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝４．１７分；［ＭＨ＋−ＣＯ２］３０６および３０８
【化３２】
2007523207.tif 000035
【０１５１】
中間体２１：［２−（２，４−ジシクロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル］−メタノール
【化３３】
2007523207.tif 000036
１，２−ジメトキシエタン（５３ｍｌ）中の２−（２，４−ジシクロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３．０ｇ）の溶液に、−２０℃で、Ｎ−メチルモルホリン（１．０９ｍｌ）、ついで、イソブチルクロロホルメート（１．３８ｍｌ）を加えた。１０分後、沈殿したＮ−エチルモルホリン塩酸塩を濾過により除去し、濾液を、−２０℃で、水（１５ｍｌ）中のボロヒドリドナトリウム（５４０ｍｇ）で処理し、さらに５分後、反応を、水を添加することによりクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出し、合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、有機抽出物を蒸発させた。残渣を、５〜５０％の酢酸エチル：イソヘキサンで溶出するＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．６９ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．５４（２Ｈ，ｄ），５．４２（１Ｈ，ｔ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ），７．６４（１Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｄ），８．７１（１Ｈ，ｓ），９．６３（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．５７分；観察された分子イオン［ＭＨ＋］３３８は、Ｃ１２Ｈ８Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３Ｏと一致する。
【０１５２】
中間体２２：２−（２，４−ジシクロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルバルデヒド
【化３４】
2007523207.tif 000037
ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の［２−（２，４−ジシクロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル］−メタノール（０．６９ｇ）の溶液に、塩化ナトリウム（１．６７ｇ）および酸化マンガン（ＩＶ）（１．７７ｇ）を加え、混合物を、室温にて４８時間撹拌した。混合物を、ジクロロメタンで洗浄するセライトのベッドで濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、標題化合物（０．６ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５０（１Ｈ，ｄｄ），７．５８（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｄ），９．０５（１Ｈ，ｓ），１０．００（１Ｈ，ｓ），１０．７５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．６２分；観察された分子イオン［ＭＨ＋］３３６は、Ｃ１２Ｈ６Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３Ｏと一致する。
【０１５３】
中間体２３：２−（３−フルオロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸
（ａ）．中間体９と同様の方法で、メチル２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレート（０．５ｇ）および３−フルオロアニリン（１．１６ｇ）から、メチル２−（３−フルオロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボキシレート（０．６５ｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８８（３Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｔｏｆｄ），７．４０（１Ｈ，ｑ），７．５４（１Ｈ，ｄ），７．７９（１Ｈ，ｄｏｆｔ），９．１２（１Ｈ，ｓ），１０．９５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．５０分；［ＭＨ＋］３１６．    
【化３５】
2007523207.tif 000038
【０１５４】
（ｂ）．中間体１０と同様の方法で、メチル２−（３−フルオロフェニルアミノ）−４−トリフルオロ−メチルピリミジン−５−カルボキシレート（０．６５ｇ）から、２−（３−フルオロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（０．５４ｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．９０（１Ｈ，ｔｏｆｄ），７．３９（１Ｈ，ｑ），７．５５（１Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｄｏｆｔ），９．１０（１Ｈ，ｓ），１０．８５（１Ｈ，ｓ），１３．７（１Ｈ，ｂｒｓ）
【化３６】
2007523207.tif 000039
【０１５５】
中間体２４：［２−（３−フルオロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル］−メタノール
【化３７】
2007523207.tif 000040
［２−（２，４−ジシクロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル］−メタノール（中間体２１）と同様の方法で、２−（３−フルオロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸を用いて調製し、精製して、標題化合物（１．９８ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．５７（２Ｈ，ｄ），５．４８（１Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｑ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ），７．７９（１Ｈ，ｄｔ），８．８５（１Ｈ，ｓ），１０．４０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．２０分；観察された分子イオン［ＭＨ＋］２８８は、Ｃ１２Ｈ９Ｆ４Ｎ３Ｏと一致する。
【０１５６】
中間体２５：２−（３−フルオロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルバルデヒド
【化３８】
2007523207.tif 000041
２−（３−シクロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルバルデヒド（中間体１２）と同様の方法で、［２−（３−フルオロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル］−メタノールを用いて調製し、精製して、標題化合物（１．７８ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．９７（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｑ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ），９．１８（１Ｈ，ｓ），１０．０７（１Ｈ，ｓ），１１．１７（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．４２分；観察された分子イオン［ＭＨ＋］２８６は、Ｃ１２Ｈ７Ｆ４Ｎ３Ｏと一致する。
【０１５７】
中間体２６：２−（３−シアノフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
【化３９】
2007523207.tif 000042
１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中のメチル２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボキシレート（４．０ｇ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅから得た）の溶液に、３−シアノアニリン（５．８８ｇ）を加え、溶液を３時間還流温度で撹拌した。１，４−ジオキサンを減圧下で除去し、残渣を、２Ｎの塩酸（１００ｍｌ）中で２時間撹拌した。固体を、焼結濾過し、２Ｎの塩酸（２×５０ｍｌ）、水（５×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．３８分；観察された分子イオン［ＭＨ＋］３２３は、Ｃ１４Ｈ９Ｆ３Ｎ４Ｏ２と一致する。
【０１５８】
中間体２７：２−（３−シアノフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸
【化４０】
2007523207.tif 000043
テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の２−（３−シアノフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステルの溶液に、水（１３ｍｌ）中の水酸化リチウム一水和物（２．０９ｇ）の溶液を滴下し、混合物を室温にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水を加えた。溶液をエーテルで洗浄し、濃塩酸を加えて、ｐＨ１に調節した。沈殿を焼結濾過し、中性になるまで水で洗浄して、標題化合物（４．６８ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５６（２Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄ），８．２７（１Ｈ，ｓ），９．１１（１Ｈ，ｓ），１０．９５（１Ｈ，ｓ），１３．７０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．３２分；観察された分子イオン［ＭＨ＋］３０９は、Ｃ１４Ｈ９Ｆ３Ｎ４Ｏ２と一致する。
【０１５９】
中間体２８：［２−（３−シアノフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル］−メタノール
【化４１】
2007523207.tif 000044
［２−（３−シクロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル］−メタノール（中間体１１）と同様の方法で、２−（３−シアノフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸を用いて調製し、精製して、標題化合物（２．４１ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．５８（２Ｈ，ｄ），５．５０（１Ｈ，ｔ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．５４（１Ｈ，ｔ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｓ），１０．４０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．０４分；観察された分子イオン［ＭＨ＋］２９５は、Ｃ１３Ｈ９Ｆ３Ｎ４Ｏと一致する。
【０１６０】
中間体２９：２−（３−シアノフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルバルデヒド
【化４２】
2007523207.tif 000045
２−（３−シクロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルバルデヒド（中間体１２）と同様の方法で、［２−（３−シアノフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル］−メタノールを用いて調製し、精製して、標題化合物（２．２２ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６１（２Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ），８．２８（１Ｈ，Ｓ），９．２０（１Ｈ，ｓ），１０．１０（１Ｈ，ｓ），１１．３０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．２６分；観察された分子イオン［ＭＨ＋］２９３は、Ｃ１３Ｈ７Ｆ３Ｎ４Ｏと一致する。
【０１６１】
中間体３０：１−［２−（３−シクロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル］−エタノール
【化４３】
2007523207.tif 000046
テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の２−（３−シクロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルバルデヒド（１．１５ｇ）の溶液に、−７８℃で、窒素雰囲気下、メチルマグネシウムブロマイド（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、３．４３ｍｌ）を滴下した。１時間後、反応物を、飽和塩化アンモニウム（５０ｍｌ）を滴下してクエンチし、室温に加温した。水溶液をジクロロメタン（２×４０ｍｌ）で抽出し、合して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した有機抽出物を、減圧下で蒸発させた。残渣を、４：１のイソヘキサン：酢酸エチルで溶出するＭｅｒｃｋ９３８５シリカゲルのＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．１ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．４０（３Ｈ，ｄ），５．００（１Ｈ，ｔ），５．６０（１Ｈ，ｄ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ），７．３３（１Ｈ，ｔ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ），７．９７（１Ｈ，ｔ），９．００（１Ｈ，ｓ），１０．３５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．５９分；観察された分子イオン［ＭＨ＋］３１８は、Ｃ１３Ｈ１１ＣｌＦ３Ｎ３Ｏと一致する。
【０１６２】
中間体３１：１−［２−（３−シクロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル］−エタノン
【化４４】
2007523207.tif 000047
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の１−［２−（３−シクロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル］−エタノール（１．１ｇ）の溶液に、塩化ナトリウム（２．８３ｇ）および酸化マンガン（ＩＶ）（３．０ｇ）を加え、混合物を室温にて７２時間撹拌した。ついで、混合物を一晩加熱還流した。混合物を、ジクロロメタンで洗浄するセライトのベッドで濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、標題化合物（５２０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．６０（３Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ），７．３８（１Ｈ，ｔ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ），８．０３（１Ｈ，ｔ），９．５０（１Ｈ，ｓ），１０．８５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．６２分；［ＭＨ＋］３１６
【０１６３】
中間体３２：１−［２−（３−フルオロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル］−エタノール
【化４５】
2007523207.tif 000048
１−［２−（３−シクロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル］−エタノール（中間体３０）と同様に、２−（３−フルオロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルバルデヒドを用いて調製し、精製して、標題化合物（０．９９ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．４０（３Ｈ，ｄ），５．００（１Ｈ，ｔ），５．６０（１Ｈ，ｄ），６．８０（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｔ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ），７．８０（１Ｈ，ｄｔ），９．００（１Ｈ，ｓ），１０．４０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．３７分；観察された分子イオン［ＭＨ＋］３０２は、Ｃ１３Ｈ１１Ｆ４Ｎ３Ｏと一致する。
【０１６４】
中間体３３：１−［２−（３−フルオロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル］−エタノン
【化４６】
2007523207.tif 000049
１−［２−（３−シクロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル］−エタノン（中間体３１）と同様の方法で、１−［２−（３−フルオロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル］−エタノールを用いて調製し、精製して、標題化合物（０．５８ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．６０（３Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｑ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ），７．８０（１Ｈ，ｄｔ），９．２５（１Ｈ，ｓ），１０．８５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．４２分；観察された分子イオン［ＭＨ＋］３００は、Ｃ１３Ｈ９Ｆ４Ｎ３Ｏと一致する。
【０１６５】
中間体３４：２−（２，４−ジシクロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
【化４７】
2007523207.tif 000050
ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の２−（２，４−ジシクロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３．０ｇ）の溶液に、Ｎ−エチルモルホリン（２．９４ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．７９９ｇ）、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．９４ｇ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９９ｇ）を加えた。溶液を３時間撹拌し、一晩静置した。ジメチルホルムアミドを減圧下で除去し、酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えた。溶液を、連続して、５％の重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、５％のクエン酸溶液（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、標題化合物（３．１３ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．２５（３Ｈ，ｓ），３．４９（３Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄ），７．６１（１Ｈ，ｄ），７．７２（１Ｈ，ｄ），８．７６（１Ｈ，ｓ），１０．１０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．５０分；観察された分子イオン［ＭＨ＋］３９５は、Ｃ１４Ｈ１１Ｃｌ２Ｆ３Ｎ４Ｏと一致する。
【０１６６】
中間体３５：１−［２−（２，４−ジシクロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル］−エタノン
【化４８】
2007523207.tif 000051
乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の２−（２，４−ジシクロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（０．５ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下−１０℃で、メチルリチウム（ジエチルエーテル中１．６Ｍ、１．５８ｍｌ）を滴下し、溶液を０℃で３時間撹拌した。さらに、メチルリチウム（ジエチルエーテル中１．６Ｍ、１．５８ｍｌ）を、−１０℃で滴下し、１０分後、反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液を滴下してクエンチした。反応物を室温に加温し、水溶液を酢酸エチルで抽出した。合して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した有機抽出物を蒸発させ、残渣を、７：３のイソヘキサン：酢酸エチルで溶出するＭｅｒｃｋ９３８５シリカゲルのＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．１１ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．５６（３Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ），７．７３（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｄ），９．０７（１Ｈ，ｓ），１０．３５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．６３分；観察された分子イオン［ＭＨ＋］３５０は、Ｃ１３Ｈ８Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３Ｏと一致する。
【０１６７】
中間体３６：Ｃ−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン塩酸塩
（ａ）．４−ブロモメチル−２−フルオロ−ピリジン
【化４９】
2007523207.tif 000052
四塩化炭素（１０ｍｌ）中の２−フルオロ−４−メチルピリジン（１．０ｇ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒから得た）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシニミド（１．６ｇ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒから得た）および１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（１００ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈから得た）を加えた。ついで、混合物を２４時間還流した。四塩化炭素を減圧下で除去し、粗油性固体をさらに精製することなく次の工程に用いた。
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝２．３８分；［ＭＨ＋］１９０はＣ６Ｈ５７９ＢｒＦＮと一致する。
【０１６８】
（ｂ）．（２−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５０】
2007523207.tif 000053
氷浴中の中の粗４−ブロモメチル−２−フルオロ−ピリジンに、２５％アンモニア溶液（１０ｍｌ、ＢＤＨから得た）を加え、混合物を０℃で５時間撹拌した。アンモニア溶液を減圧下で除去し、黄色油性固体残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中に溶解した。溶液を氷浴で冷却し、トリエチルアミン（１．５ｍｌ、ＢＤＨから得た）を加え、ついで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．０ｇ、Ａｖｏｃａｄｏから得た）を加えた。溶液を、０℃で１時間撹拌し、ついで、ジクロロメタンを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、水で２回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、黄色油を得た。これを、ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出するＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（１００ｇ、シリカカラム）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（３５８ｍｇ）。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４０（９Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｄ），６．９７（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｄ），７．６０（１Ｈ，ｔ），８．１７（１Ｈ，ｄ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝２．６０分；［Ｍ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２＋Ｈ］＋１７１は、Ｃ１１Ｈ１５ＦＮ２Ｏ２と一致する。
【０１６９】
（ｃ）．Ｃ−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン二塩酸塩
【化５１】
2007523207.tif 000054
（２−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５０ｍｇ）を、室温にて、１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の４Ｎの塩酸で処理し、２時間撹拌した。白色沈殿を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥して、標題化合物（２００ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．１４（２Ｈ，ｄ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ），８．２８（１Ｈ，ｄ），８．８２（３Ｈ，ｓ）
【０１７０】
中間体３７：２−ジメチルアミノメチレン−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル
【化５２】
2007523207.tif 000055
エチルピバロイルアセテート（Ａｖａｃａｄｏから得た）（９９．６ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１７２ｇ）を、１００℃で撹拌しながら４時間加熱した。反応混合物を冷却し、揮発性物質を除去した。残渣を、１ＭのＮａＯＨ水溶液で洗浄し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、揮発性物質を減圧下で除去して、標題化合物を橙色油として得た（１３１ｇ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ０．９５−１．２０（１２Ｈ，ｍ），２．８３（６Ｈ，ｂｒｓ），３．９５−４．１０（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｓ）
【０１７１】
中間体３８：エチル４−（１，１−ジメチルエチル）−２−ヒドロキシ−５−ピリミジンカルボキシレート
【化５３】
2007523207.tif 000056
２−ジメチルアミノメチレン−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル（７１．５ｇ）および尿素（２０．７９ｇ）を、氷酢酸（３００ｍｌ）中１５５℃で１６時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を、トルエンと２回同時に蒸留した。残渣を、イソヘキサンでトリチュレートして、濾過して、標題化合物を黄色結晶性固体として得た（１７．２ｇ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．２３−１．３５（１２Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｑ），８．２３（１Ｈ，ｓ），１２．２０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２．１５分［ＭＨ＋］＝２２５は、分子式Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ３と一致する。
【０１７２】
中間体３９：エチル２−クロロ−４−（１，１−ジメチルエチル）−５−ピリミジンカルボキシレート
【化５４】
2007523207.tif 000057
エチル４−（１，１−ジメチルエチル）−２−ヒドロキシ−５−ピリミジンカルボキシレート（１５．５６ｇ）を、フェニルジクロロホスフェート（１５０ｍｌ）に懸濁させ、１８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷（過剰）に注ぎ、混合物を、固体ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨ７に塩基性化した。反応混合物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、揮発性物質を減圧下で除去して、標題化合物を褐色溶液として得た（１２．５ｇ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．２６−１．４０（１２Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｑ），８．８５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．２６分［ＭＨ＋］＝２４３は、分子式Ｃ１１Ｈ１５３５ＣｌＮ２Ｏ２と一致する。
【０１７３】
中間体４０：４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
【化５５】
2007523207.tif 000058
３−クロロアニリン（４．００ｍｌ）を、ジオキサン（１０ｍｌ）中のエチル２−クロロ−４−（１，１−ジメチルエチル）−５−ピリミジンカルボキシレート（３．００ｇ）の溶液に加え、溶液を１００℃で３時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、２ＭのＨＣｌで３回洗浄した。ついで、有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、揮発性物質を減圧下で除去して、標題化合物を固体化して褐色油として得た（３．９９ｇ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．３２（３Ｈ，ｔ），１．３９（９Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｑ），７．０５（１Ｈ，ｄ），７．３３（１Ｈ，ｔ），７．６１（１Ｈ，ｄ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝４．２２分［ＭＨ＋］＝３３４は、分子式Ｃ１７Ｈ２０３５ＣｌＮ３Ｏ２と一致する。
【０１７４】
中間体４１：４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸
【化５６】
2007523207.tif 000059
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（３．７９ｇ）から、還流時間が６．５時間であること以外は中間体２０の調製と同様の方法で調製して、標題化合物を灰白色固体として得た（３．０２ｇ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．４２（９Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ），７．３２（１Ｈ，ｔ），７．６２（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝４．１０分［ＭＨ＋］＝３０６は、分子式Ｃ１５Ｈ１６３５ＣｌＮ３Ｏ２と一致する。
【０１７５】
中間体４２：［４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−メタノール
【化５７】
2007523207.tif 000060
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸（２．０９ｇ）から、水（３ｍＬ）中ＮａＢＨ４（３９０ｍｇ）の添加の５分後、さらに水（３ｍＬ）中ボロヒドリドナトリウム（３９０ｍｇ）を加え、５分後、反応物を水でクエンチし、処理すること以外は、中間体３と同様の方法で、標題化合物を淡黄色固体として得た（１．６３ｇ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．４０（９Ｈ，ｓ），４．６３（２Ｈ，ｄ），５．１８（１Ｈ，ｔ），６．９５（１Ｈ，ｄ），７．２８（１Ｈ，ｔ），７．５９（１Ｈ，ｄ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ），９．７４（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．６０分［ＭＨ＋］＝２９２は、分子式Ｃ１５Ｈ１８３５ＣｌＮ３Ｏと一致する。
【０１７６】
中間体４３：４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−５−カルバルデヒド
【化５８】
2007523207.tif 000061
［４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−メタノール（３４０ｍｇ）から、反応物を５時間加熱し、ついで、一晩撹拌し、ついで、同様の方法で処理する以外は中間体４と同様の方法で、標題化合物を淡黄色固体として得た（２７６ｍｇ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．４６（９Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ），７．３６（１Ｈ，ｔ），７．６６（１Ｈ，ｄ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．８７（１Ｈ，ｓ），１０．３３（１Ｈ，ｓ），１０．５０（１Ｈｂｒｓ）
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝２９０は、分子式Ｃ１５Ｈ１６３５ＣｌＮ３Ｏと一致する。
【０１７７】
実施例１：（３−クロロ−フェニル）−（５−シクロブチルアミノメチル−４−シクロプロピル−ピリミジン−２−イル）−アミン
【化５９】
2007523207.tif 000062
メタノール（２ｍｌ）中の２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−シクロプロピル−ピリミジン−５−カルバルデヒド（０．１５０ｇ、０．０５４８ｍｍｏｌ、１等量）を、４Åモレキュラーシーブに加えた。アミノシクロブタン（０．１５６ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、４等量）を加え、チューブを１時間振盪させた。ジクロロメタン（０．７５ｍｌ）中の氷酢酸（０．２３ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ、７等量）およびＭＰ−シアノボロヒドリドポリマー剤（製品番号８００４０６、Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ、０．５４０ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、２等量）を加え、反応混合物を４８時間振盪させた。ポリマーを濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を、実験項の最初に記載したようなＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎシステムを用いるクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．０３４ｇ、０．０１０４ｍｍｏｌ、１９％）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．３７−１．５０（４Ｈ，ｍ），１．７５−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｂｒｓ），２．５６−２．６９（２Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），４．４２（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｓ），９．４１（１Ｈ，ｓ），１０．２３（１Ｈ，ｓ），１１．０５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２．４９分；観察された分子イオン［ＭＨ＋］は、分子式Ｃ１８Ｈ２１３５ＣｌＮ４と一致する。
【０１７８】
実施例２：（３−クロロ−フェニル）−｛５−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−メチル］−４−イソプロピル−ピリミジン−２−イル｝−アミン
【化６０】
2007523207.tif 000063
２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−イソプロピル−ピリミジン−５−カルバルデヒドおよびシクロプロピルアミンから、実施例１に記載の方法を用いて調製して標題化合物を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−０．１６−０．０２（２Ｈ，ｍ），０．０１１−０．１７（２Ｈ，ｍ），１．００（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８０−１．８７（１Ｈ，ｍ）３．０４−３．１６（１Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｓ），９．４５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２．５１分；観察された分子イオン［ＭＨ＋］は、分子式Ｃ１７Ｈ２１３５ＣｌＮ４と一致する。
【０１７９】
下記の表１の化合物はすべて、適当なアルデヒド２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−シクロプロピル−ピリミジン−５−カルバルデヒドまたは２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−イソプロピル−ピリミジン−５−カルバルデヒドを、適当なアミンで還元アミノ化することにより、実施例１の調製と同様の方法で調製した。還元アミノ化に用いたアミンは、Kelley et al in J Med Chem, 1997, 40, 3207に記載のように調製し、有利塩基に置き換えて用いられるシクロペンチルメチルアミン塩酸塩を除いてすべて市販されている。精製方法は、表の適当なカラムに示す：
精製方法Ａ：溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ／水（１２０：１５：３：２）を用いるＢｉｏｔａｇｅ２５Ｓシリカゲルカートリッジ
精製方法Ｂ：ＭｅＯＨでのトリチュレーション
精製方法Ｃ：先の条件でのＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎを用いる
精製方法Ｄ：ＭＤＡＰ
精製方法Ｅ：ＥｔＯＡｃ：イソヘキサン（５０：５０〜７０：３０）を用いるＢｉｏｔａｇｅ２５＋Ｍシリカゲルカートリッジ、ついで、ＭｅＯＨでのトリチュレーション
精製方法Ｆ：Ｂｉｏｔａｇｅ２５＋Ｍシリカゲルカートリッジ（ＥｔＯＡｃ：イソヘキサン  ５０：５０）。Ｅｔ２Ｏ中の生成物に、ｃＨＣｌを加え、蒸発させる。
精製方法Ｇ：Ｂｉｏｔａｇｅ２５＋Ｍシリカゲルカートリッジ（ＥｔＯＡｃ：イソヘキサン  ５０：５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）。Ｅｔ２Ｏ中の生成物にｃＨＣｌを加え蒸発させる。
【０１８０】
【表２】
2007523207.tif 000064
【０１８１】
【表３】
2007523207.tif 000065
【０１８２】
実施例１０：（３−クロロフェニル）−｛５−［（シクロペンチルメチルアミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２イル｝−アミン，ホルメート
【化６１】
2007523207.tif 000066
メタノール（２ｍｌ）中の２−（３−シクロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルバルデヒド（１２０ｍｇ）の溶液に、４Ａモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）、ついで、メタノール（２ｍｌ）中のシクロペンチルメチルアミン塩酸塩（１０６ｍｇ、Kelley et al., J. Med. Chem., 40, 3207, (1997)に記載のように調製した）を滴下した。混合物を、蓋をしたＡｌｌｔｅｃｈ ｅｘｔｒａｃｔ−ｃｌｅａｎフィルターカラム（８ｍｌ）で２時間振盪させた。氷酢酸（１３６ｕＬ）を加え、ついで、ＭＰ−シアノボロヒドリド（Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）（３９０ｍｇ）を加え、混合物を６時間振盪させた。混合物を濾過し、ＭＰ−シアノボロヒドリドをメタノール（２×４ｍｌ）で洗浄した。濾液を、メタノール条件付けＳＣＸカラム（２ｇ）に付し、メタノールで溶出した。ついで、カラムを、メタノール中２％の８８０アンモニアで溶出し、溶液を回収し、減圧下で蒸発させた。実験項の最初に記載したマス−ダイレクティド自動精製により精製して、（３−クロロフェニル）−｛５［（シクロペンチルメチルアミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２イル｝−アミン，ホルメート（６４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．２８（２Ｈ，ｍ），１．６９（４Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｍ），２．１９（１Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｄ），４．２０（２Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ），７．２９（１Ｈ，ｔ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝２．７６分；観察された分子イオン［ＭＨ＋］３８５は、Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ４と一致する。
【０１８３】
実施例１１：（３−クロロフェニル）−｛５−［（イソブチルアミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２イル｝−アミン，ホルメート
【化６２】
2007523207.tif 000067
メタノール（１ｍｌ）中の２−（３−シクロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルバルデヒド（６０ｍｇ）の溶液に、粉末４Ａモレキュラーシーブ（３０ｍｇ）を、ついで、メタノール（１ｍｌ）中のイソブチルアミン（１５ｍｇ）を加えた。混合物を、蓋をしたＡｌｌｔｅｃｈ ｅｘｔｒａｃｔ−ｃｌｅａｎフィルターカラム（８ｍｌ）中で１時間振盪させた。Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ担持ポリマー−支持ボロヒドリド（Ａｌｄｒｉｃｈ）（９５ｍｇ）を加え、混合物を一晩振盪した。混合物を濾過し、ポリマー−支持ボロヒドリドを、メタノール（２×４ｍｌ）で洗浄した。合した濾液を、メタノール条件付けＳＣＸカラム（２ｇ）に付し、メタノールで溶出した。ついで、カラムを、メタノール中の２％の０．８８０アンモニア溶液で溶出し、減圧下で蒸発させた。残渣を、実験項の最初に記載したＭＤＡＰにより精製して、（３−クロロフェニル）−｛５−［（イソブチルアミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２イル｝−アミン，ホルメート（３０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．００（６Ｈ，ｄ），２．００（１Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｄ），４．２０（２Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ），７．２９（１Ｈ，ｔ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝２．７８分；観察された分子イオン［Ｍ−Ｈ＋］３５７
【０１８４】
実施例１２：（３−クロロフェニル）−｛５−［（シクロヘキシルメチルアミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２イル｝−アミン
【化６３】
2007523207.tif 000068
テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の（５−ブロモメチル−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−（３−クロロ−フェニル）−アミン（２５ｍｇ）の溶液に、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中のシクロヘキサンメチルアミン（２００ｍｇ）の溶液を加え、溶液を室温にて３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタンおよび数滴のトリエチルアミンから共沸させた。残渣を、エーテル：ジクロロメタン（１：１０）で溶出するシリカゲルのＷａｔｅｒｓＳｅ−ｐａｋｃカートリッジのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（２４ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８５（２Ｈ，ｑ），１．１４−１．２３（＞３Ｈ，ｍ），１．４（１Ｈ，ｍ），１．６３−１．７５（５Ｈ，ｍ），２．３４（２Ｈ，ｄ），３．７３（２Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ），７．３３（１Ｈ，ｔ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．８６（１Ｈ，ｓ），１０．３０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝２．９２分；観察された分子イオン［ＭＨ＋］３９９は、Ｃ１９Ｈ２２３５ＣｌＦ３Ｎ４と一致する。
【０１８５】
実施例１３：Ａ（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−｛５−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル｝−アミン，塩酸塩
【化６４】
2007523207.tif 000069
［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イルメチル］−シクロプロピルメチル−カルバミン酸ジメチル−エチルエステル（５８ｍｇ）に、ジオキサン中の４Ｎの塩化水素（２ｍｌ）を加え、溶液を室温にて１時間撹拌した。溶液を減圧下で蒸発させて、標題化合物を黄色泡沫体として得た（５０ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．３９（２Ｈ，ｍ），０．５９（２Ｈ，ｍ），１．１２（１Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｄ），４．２２（２Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｔ），７．６８（１Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｍ），９．０６（１Ｈ，ｓ），９．３９（２Ｈ，ｓ），１０．４０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝２．６５分；観察された分子イオン［Ｍ＋Ｈ＋］３７５は、Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＦ４Ｎ４と一致する。
【０１８６】
表２の実施例を、上記の方法と同様の方法で調製した：
調製方法Ｄ：４等量の適当なアミンを用いる実施例９６に記載の還元アミノ化
調製方法Ｅ：適当な公知のアミンおよびアルデヒド、上記した合成法を用いる、方法Ｄに記載の還元アミノ化
調製方法Ｆ：４等量の適当なアミンおよび溶媒としてテトラヒドロフランを用いる方法Ｅに記載の還元アミノ化
調製方法Ｇ：１，４−ジオキサン中の４Ｎの塩化水素での、対応するＢＯＣ化合物の処理
調製方法Ｈ：実施例１２の方法
精製方法Ａ：ＳＣＸカラム、ついで、実施例１０に記載の実験項の最初に記載したＭＤＡＰシステムを用いる精製
精製方法Ｂ：実験項の最初に記載したＭＤＡＰシステムを用いる精製
精製方法Ｃ：ＳＣＸカラム、ついで、実験項の最初に記載したようなＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎシステムを用いる精製
精製方法Ｄ：実験項の最初に記載のＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎシステムを用いる精製
精製方法Ｅ：メタノールでのトリチュレーションによる精製
精製方法Ｆ：ジエチルエーテルでのトリチュレーションによる精製
精製方法Ｇ：実施例１２の精製
【０１８７】
ＮＳａｋａｉによるＷＯ２００３０７２５５４に記載のように調製することができる、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン１，１−ジオキシド塩酸塩を用いて実施例２６を調製した。
【０１８８】
【表４】
2007523207.tif 000070
【０１８９】
【表５】
2007523207.tif 000071
【０１９０】
【表６】
2007523207.tif 000072
【０１９１】
【表７】
2007523207.tif 000073
【０１９２】
【表８】
2007523207.tif 000074
【０１９３】
【表９】
2007523207.tif 000075
【０１９４】
【表１０】
2007523207.tif 000076
【０１９５】
【表１１】
2007523207.tif 000077
【０１９６】
【表１２】
2007523207.tif 000078
【０１９７】
【表１３】
2007523207.tif 000079
【０１９８】
【表１４】
2007523207.tif 000080
【０１９９】
【表１５】
2007523207.tif 000081
【０２００】
【表１６】
2007523207.tif 000082
【０２０１】
実施例８５：３−クロロフェニル）−［５−（１−シクロプロピルアミノ−エチル）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル］−アミン
【化６５】
2007523207.tif 000083
メタノール（１．０ｍｌ）中の１−［２−（３−シクロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル］−エタノン（８０ｍｇ）の溶液に、粉末４Ａモレキュラーシーブ（７０ｍｇ）、ついで、メタノール（１．０ｍｌ）中のシクロプロピルアミン（５７ｍｇ）を加えた。混合物を、蓋をしたＡｌｌｔｅｃｈ ｅｘｔｒａｃｔ−ｃｌｅａｎ濾過カラム（８ｍｌ）で０．５時間振盪させた。ジクロロメタン（１ｍｌ）中の氷酢酸（１０６ｍｇ）を、ついで、ＭＰ−シアノボロヒドリド（Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）（２４８ｍｇ）を加え、混合物を８４時間振盪した。ＭＰ−シアノボロヒドリド（２４８ｍｇ）を加え、混合物を２０時間振盪した。混合物を濾過し、ＭＰ−シアノボロヒドリドをメタノール（２×４ｍｌ）で洗浄した。合した濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を、実験項の最初に記載したマス−ダイレクティド自動精製により精製して、（３−クロロフェニル）−［５−（１−シクロプロピルアミノ−エチル）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル］−アミン（２９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ０．２１−０．４５（４Ｈ，ｍ），１．４０（３Ｈ，ｄ），１．９５（１Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｔ），７．５８（１Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｓ），９．５０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝２．７５分；観察された分子イオン［Ｍ−Ｈ＋］３５５は、Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＦ３Ｎ４と一致する。
【０２０２】
表３の実施例を下記のように調製した。
調製方法Ａ：実施例８５の還元アミノ化
調製方法Ｂ：テトラヒドロフラン中の過剰の塩化亜鉛を用い、一晩振盪し、ついで、酢酸およびＭＰ−シアノボロヒドリドを添加する実施例８５の還元アミノ化
調製方法Ｃ：チタンイソプロポキシド（２等量）を用い、１６０℃で３×１０分マイクロ波加熱して、イミンを形成し、ついで、酢酸およびＭＰ−シアノボロヒドリドを加える、３〜１４日の反応時間の実施例８５の還元アミノ化
調製方法Ｄ：塩化亜鉛を用い、１８０℃で１５分間マイクロ波加熱して、イミンを形成し、ついで、酢酸およびＭＰ−シアノボロヒドリドを加える、実施例８５に記載の還元アミノ化
調製方法Ｅ：溶媒としてテトラヒドロフランを用いる実施例８５に記載の還元アミノ化
精製方法Ａ：ＳＣＸカラム、ついで、実施例１０に記載したような実験項の最初に記載したＭＤＡＰシステムによる精製
精製方法Ｂ：実験項の最初に記載したＭＤＡＰシステムによる精製
【０２０３】
【表１７】
2007523207.tif 000084
【０２０４】
【表１８】
2007523207.tif 000085
【０２０５】
実施例９６：（３−クロロフェニル）−（５−｛［（２−フルオロピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２イル｝−アミン，ホルメート
【化６６】
2007523207.tif 000086
メタノール（１．５ｍｌ）中の２−（３−シクロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルバルデヒド（１００ｍｇ）の溶液に、メタノール（１．５ｍｌ）中の粉末４Ａモレキュラーシーブ（７０ｍｇ）、ついで、Ｃ−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン二塩酸塩（中間体３６）（８１ｍｇ）を加えた。混合物を、蓋をしたＡｌｌｔｅｃｈ ｅｘｔｒａｃｔ−ｃｌｅａｎフィルターカラム（８ｍｌ）で０．５時間振盪させた。ジクロロメタン（１ｍｌ）中の氷酢酸（１３９ｍｇ）を、ついで、ＭＰ−シアノボロヒドリド（Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）（３３０ｍｇ）を加え、混合物を一晩振盪した。混合物を濾過し、ＭＰ−シアノボロヒドリドをメタノール（２×４ｍｌ）で洗浄した。濾液を、メタノール条件付けＳＣＸカラム（２ｇ）に付して、メタノールで溶出した。ついで、カラムをメタノール中の２％０．８８０アンモニア溶液で溶出し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を、実験項の最初に記載した方法を用いるＭＤＡＰにより精製して、（３−クロロフェニル）−（５−｛［（２−フルオロピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２イル｝−アミン，ホルメート（５０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ３．８８（２Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｔ），７．３３（１Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．１３（２Ｈ，ｄ），８．７９（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．１７分；観察された分子イオン［ＭＨ＋］４１２
【０２０６】
実施例９７：（４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−モルホリン−４−イルメチル−ピリミジン−２−イル）−（３−クロロ−フェニル）−アミン塩酸塩
【化６７】
2007523207.tif 000087
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−５−カルバルデヒド（１００ｍｇ）、モルホリン（０．１２０ｍｌ）および氷酢酸（０．０１９８ｍｌ）の混合物を、４Ａモレキュラーシーブ（６５ｍｇ）と２１℃で２時間撹拌した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１０３ｍｇ）およびＴＨＦ（２ｍｌ）を加え、１６時間撹拌を続けた。反応混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒのベッドにより精製し、これをＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で洗浄した。ついで、溶液を１ＭのＮａＯＨ水溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃで逆洗浄した。合した有機物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、揮発性物質を減圧下で除去して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＭＤＡＰを用いて精製した。過剰のエーテルＨＣｌを生成物に加え、反応沈殿物を濾過し、減圧下５０℃で乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（１２ｍｇ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ２．５０（９Ｈ，ｓ），３．２５−３．４３（４Ｈ，ｍ），３．８０−３．９８（４Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｂｒｓ），７．００（１Ｈ，ｄ），７．３１（１Ｈ，ｔ），７．６０（１Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｓ），１０．００（１Ｈ，ｓ），１０．２０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．９３分［ＭＨ＋］＝３６１は、分子式Ｃ１９Ｈ２５３５ＣｌＮ４Ｏ・ＨＣｌと一致する。
【０２０７】
表４の生成物を、適当な２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−イソプロピル−ピリミジン−５−カルボアルデヒドまたは４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−５−カルバルデヒドから、実施例９７の調製と同様の方法で調製した。
【０２０８】
【表１９】
2007523207.tif 000088
【０２０９】
【表２０】
2007523207.tif 000089
【０２１０】
実施例１０５：（５−アミノメチル−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−（３−クロロ−フェニル）−アミン
【化６８】
2007523207.tif 000090
テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の（５−ブロモメチル−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−（３−クロロ−フェニル）−アミン（中間体１３）（７３．２ｍｇ）を、８８０アンモニア（２ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（５ｍｌ）の撹拌溶液に加えた。混合物を室温にて２時間撹拌し、蒸発させて、乾燥し、ジクロロメタンとトリエチルアミンの混合物から、混合物を共沸させた。混合物を、少量のメタノールを含有するジクロロメタンに溶解し、ジクロロメタン／メタノール（５：１）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を淡黄色固体として得た（３１ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）Ｆ１５７７δ２．８３（２Ｈ，ｂｒｓ），３．８２（２Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ），７．３４（１Ｈ，ｔ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ），７．９９（１Ｈ，ｍ），８．９２（１Ｈ，ｓ），１０．３（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳＣＦ１００４２５−１，ｔ＝２．４５分；観察された分子イオン［Ｍ−Ｈ］−３０１は、Ｃ１２Ｈ１０３５ＣｌＦ３Ｎ４と一致する。
【０２１１】
本発明の化合物を含む医薬用途の処方は、種々の形態で、複数の賦形剤と一緒に処方できる。かかる処方の例を下記する。
【０２１２】
実施例１０６：吸入処方
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体（１ｍｇ〜１００ｍｇ）を使用毎に所望の量の薬物をデリバリーするための定量吸入器からエアロゾル化する。
【０２１３】
実施例１０７：錠剤処方
【表２１】
2007523207.tif 000091
【０２１４】
錠剤処方の手法：
材料１、２、３および４を適当なミキサー／ブレンダー中で混合する。該混合物に十分量の水を何回かに分けて加え、各添加の後に注意深く混合し、その塊を湿潤顆粒に変えることができるような粘稠度になるまで加える。該湿潤塊をＮｏ．８メッシュ（２．３８ｍｍ）スクリーンを用いる振動造粒機に通すことによって顆粒に変える。ついで、該湿潤顆粒を乾燥機中１４０°Ｆ（６０℃）で乾燥するまで乾燥させる。該乾燥顆粒を材料Ｎｏ．５を用いて潤滑化し、潤滑化した顆粒を適当な錠剤成型機で圧縮する。
【０２１５】
実施例１０８：非経口処方
非経口投与用の医薬組成物は、適量の式（Ｉ）の化合物をポリエチレングリコール中に加熱しながら溶解することによって調製する。該溶液をついで、注射用水Ｐｈ  Ｅｕｒ．（〜１００ｍｌ）で希釈する。該溶液をついで、０．２２ミクロン膜フィルターでのろ過によって滅菌し、滅菌容器中に密閉する。
【０２１６】
本発明は、上記した特定のおよび好ましい群の組合せのすべてを範囲に含むことは理解される。
明細書および特許請求の範囲が一部を形成する本願は、後願に対する優先権の基礎として用いることができる。かかる後願の特許請求の範囲は、本明細書に記載のいずれもの特徴または特徴の組合せに関してもよい。これらは、生成物、組成物、方法または用途のクレームであってもよく、一例を含み、特許請求の範囲に限定されるものではない。
【国際調査報告】
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