(57)【要約】  本発明は、一般式(I)の△15-D-ホモステロイド、それらの製造法、および前記化合物を含む製薬組成物に関する。一般式(I)の創意に富む化合物は、男性ホルモン活性を供する。2007502801.tif 000012
2007502801.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式I：
【化１】
2007502801.tif 000008
｛式中、
R1は、C1-4-アルキル基を表し；そして
R2は、ヒドロキシ基、基OC(O)-R20、OC(O)NH-R20またはOR20を表し、ここでR20はC1-12-アルキル基、C3-8-シクロアルキル基、アリール基またはアリール-C1-4-アルキル基を表し、これらは任意に置換されていてもよく、
R3は、水素原子、またはC1-6-アルキル、ビニル、エチニルもしくはn=1、2、3であるCnF2n+1基を表し、そして
R4は、水素原子を表し；あるいは
R2は、水素原子、またはC1-6-アルキル、ビニル、エチニルもしくはn=1、2、3であるCnF2n+1基を表し、
R3は、ヒドロキシ基、基OC(O)-R20、OC(O)NH-R20またはOR20を表し、ここでR20はC1-12-アルキル基、C3-8-シクロアルキル基、アリール基またはアリール-C1-4アルキル基を表し、これらは任意に置換されていてもよく、そして
R4は、水素原子を表し；あるいあは
R2およびR3は、共に酸素原子を表し、そして
R4は、水素原子を表し；あるいは
R2は、ヒドロキシ基、基OC(O)-R20、OC(O)NH-R20またはOR20を表し、ここでR20はC1-12-アルキル基、C3-8-シクロアルキル基、アリール基またはアリール-C1-4アルキル基を表し、これらは任意に置換されていてもよく、そして
R3およびR4は共に二重結合を形成；そして
STEROIDは、式A、B、C、D、EおよびF：
【化２】
2007502801.tif 000009
〔式中、ＡおよびＣにおいて、１，２位の追加の二重結合が存在してもよく、そしてＢにおいて、９,10位および11,12位に１または２個の追加の二重結合が存在してもよく；
R7は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはn=1、2、3であるCnF2n+1基を意味し；
X は、酸素原子、２個の水素原子またはヒドロキシイミノ基を意味し；
R8は、水素原子、メチルまたはエチル基を意味し；
R9は、水素原子もしくはハロゲン原子を意味し、またはR10と共に二重結合を表し、
R10は、水素原子、ヒドロキシ基、メチルもしくはエチル基、またはR9と共に二重結合を意味し；
R11は、水素原子、C1-4-アルキル基、ニトリル基、ヒドロキシルメチレン基またはホルミル基を意味し；
R12は、水素原子、C1-4-アルキル基、またはニトリル基を意味し；
R11およびR12、上述の意味に加えて、一緒になってメチレン架橋を意味し；
R13は、水素原子、またはR7と一緒になって二重結合を意味し；
R16は、水素原子、またはR13と一緒になって二重結合を意味し；
R15は、水酸基を意味し、R14およびR15 は水素原子または一緒になって二重結合、[2,3c]オキサジアゾール環、[3,2c]イソオキサゾール環または[3,2c]ピラゾール環を意味し；
R17は、水素原子またはメチル基を意味し；
Yは、酸素または窒素原子を表し、
ここで、R4、R7、R8、R11、R12、R13、R14およびR15における波線は、これらの置換基がα-またはβ-位であり得ることを意味する〕
のステロイド性のABC部分環系を表す｝
により表される△15-D-ホモステロイド。
【請求項２】
R1がメチル基またはエチル基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R2が、ヒドロキシ基、ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、[（trans-4-ブチルシクロヘキシル）カルボニル]オキシ基、フェニルプロピオニルオキシ基、iso-ブチリルオキシ基、ヘプタニルオキシ基、ウンデカニルオキシ基、またはフェニルアミノカルボニルオキシ基を意味する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
R3が、メチル、トリフルオロメチル、エチル、ペンタフルオロエチルまたはエチニル基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
R4が、水素原子である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
STEROIDが部分式Aのステロイド環系を表し、ここでR7は水素原子、塩素原子，臭素原子、ヒドロキシ基またはトリフルオロメチル基を示し、R10は水素原子、ヒドロキシ基またはを示し、そしてR9は水素原子または弗素原子を示し、そしてR8は水素原子またはメチル基を示す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
STEROIDが部分式Bのステロイド環系を表し、ここでR7は水素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基またはトリフルオロメチル基を示し、そしてR8は水素原子またはメチル基を示す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
STEROIDが部分式Cのステロイド環系を表し、ここでR7は水素原子、塩素原子、臭素原子またはヒドロキシ基またはトリフルオロメチル基を示し、そしてR11およびR12は各場合において水素原子を示し、そして二重結合は1,2位に存在する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
STEROIDが部分式Dのステロイド環系を表し、ここでR7は水素原子、塩素原子，臭素原子、ヒドロキシ基またはトリフルオロメチル基を示し、そしてR8は水素原子またはメチル基を示し、そしてR13およびR7は一緒になって二重結合を示し、そしてYは酸素原子を示す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
STEROIDが部分式Eのステロイド環系を表し、ここでR8は水素原子またはメチル基を示し、R12は水素原子を示し、R13およびR16は各場合において水素原子を示しまたは一緒になって二重結合を示し、R15はヒドロキシ基を示し、あるいはR14およびR15は一緒になって[3,2c]ピラゾール環を示す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
STEROIDが部分式Fのステロイド環系を表し、ここでR11はC1-4-アルキル基またはニトリル基を示す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
17aβ-ヒドロキシ-D-ホモ-アンドロスタン-4,15-ジエン-3-オン、
17aβ,4-ジヒドロキシ-D-ホモ-アンドロスタン-4,15-ジエン-3-オン、
17aβ-ヒドロキシ-4-クロロ-D-ホモ-アンドロスタン-4,15-ジエン-3-オン、
17aβ-ヒドロキシ-4-ブロモ-D-ホモ-アンドロスタン-4,15-ジエン-3-オン、
17aβ-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチル-D-ホモ-アンドロスタン-4,15-ジエン-3-オン、
17aβ,11β-ジヒドロキシ-D-ホモ-アンドロスタン-4,15-ジエン-3-オン、
17aβ,11β-ジヒドロキシ-D-ホモ-9α-フルオロ-アンドロスタン-4,15-ジエン-3-オン、
17aβ-ヒドロキシ-D-ホモ-アンドロスタン-1,4,15-トリエン-3-オン、
17aβ-ヒドロキシ-D-ホモ-4-クロロ-アンドロスタン-1,4,15-トリエン-3-オン、
17aβ,4-ジヒドロキシ-D-ホモ-アンドロスタン-1,4,15-トリエン-3-オン、
17aβ-ヒドロキシ-7α-メチル-D-ホモ-アンドロスタン-1,4,15-トリエン-3-オン、
17aβ-ヒドロキシ-7α-メチル-4-クロロ-D-ホモ-アンドロスタン-1,4,15-トリエン-3-オン、
17aβ-ヒドロキシ-17α-メチル-アンドロスタン-4,15-ジエン-3-オン、
17aβ-ヒドロキシ-17aα-トリフルオロメチル-7α-メチル-アンドロスタン-4,15-ジエン-3-オン、
17aβ,4-ジヒドロキシ-17aα-トリフルオロメチル-アンドロスタン-4,15-ジエン-3-オン、
17aβ-ヒドロキシ-17aα-トリフルオロメチル-4-クロロ-アンドロスタン-4,15-ジエン-3-オン、
17aβ-ヒドロキシ-7α-メチル-D-ホモ-アンドロスタン-4,15-ジエン-3-オン、
17aβ-ヒドロキシ-17α-ペンタフルオロエチル-アンドロスタン-4,15-ジエン-3-オン、
17aβ-ヒドロキシ-D-ホモ-エストラ-4,15-ジエン-3-オン、
17aβ,4-ジヒドロキシ-D-ホモ-エストラ-4,15-ジエン-3-オン、
17aβ-ヒドロキシ-4-クロロ-D-ホモ-エストラ-4,15-ジエン-3-オン、
17aβ-ヒドロキシ-4-ブロモ-D-ホモ-エストラ-4,15-ジエン-3-オン、
17aβ-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチル-D-ホモ-エストラ-4,15-ジエン-3-オン、
17aβ-ヒドロキシ-17aα-メチル-D-ホモ-エストラ-4,15-ジエン-3-オン、
17aβ-ヒドロキシ-17aα-メチル-4-クロロ-D-ホモ-エストラ-4,15-ジエン-3-オン、
17aβ-ヒドロキシ-17aα-トリフルオロメチル-D-ホモ-エストラ-4,15-ジエン-3-オン、
17aβ-ヒドロキシ-17aα-ペンタフルオロエチル-D-ホモ-エストラ-4,15-ジエン-3-オン、
17aβ-ヒドロキシ-7α-メチル-D-ホモ-エストラ-4,15-ジエン-3-オン、
17aβ-ヒドロキシ-7α-メチル-4-クロロ-D-ホモ-エストラ-4,15-ジエン-3-オン、
17aβ-ヒドロキシ-D-ホモ-エストラ-1,4,15-トリエン-3-オン、
17aβ-ヒドロキシ-D-ホモ-4-クロロ-エストラ-1,4,15-トリエン-3-オン、
17aβ,4-ジヒドロキシ-D-ホモ-エストラ-1,4,15-トリエン-3-オン、
17aβ-ヒドロキシ-7α-メチル-D-ホモ-エストラ-1,4,15-トリエン-3-オン、
17aβ-ヒドロキシ-7α-メチル-4-クロロ-D-ホモ-エストラ-1,4,15-トリエン-3-オン、
13-エチル-17aβ-ヒドロキシ-D-ホモ-ゴナ-4,15-ジエン-3-オン、
13-エチル-17aβ-ヒドロキシ-4-クロロ-D-ホモ-ゴナ-4,15-ジエン-3-オン、
13-エチル-17aβ-ヒドロキシ-7α-メチル-D-ホモ-ゴナ-4,15-ジエン-3-オン、
13-エチル-17aβ-ヒドロキシ-17aα-メチル-D-ホモ-ゴナ-4,15-ジエン-3-オン、
13-エチル-17aβ-ヒドロキシ-17aα-メチル-4-クロロ-D-ホモ-ゴナ-4,15-ジエン-3-オン、
13-エチル-17aβ-ヒドロキシ-D-ホモ-ゴナ-1,4,15-トリエン-3-オン、
13-エチル-17aβ-ヒドロキシ-4-クロロ-D-ホモ-ゴナ-1,4,15-トリエン-3-オン、
13-エチル-17aβ-ヒドロキシ-7α-メチル-D-ホモ-ゴナ-1,4,15-トリエン-3-オン、
13-エチル-17aβ-ヒドロキシ-7α-メチル-4-クロロ-D-ホモ-ゴナ-1,4,15-トリエン-3-オン、
17aβ-ヒドロキシ-D-ホモ-5α-アンドロスト-15-エン-3-オン、
2-オキサ-17aβ-ヒドロキシ-D-ホモ-5α-アンドロスト-15-エン-3-オン、
17aβ-ヒドロキシ-D-ホモ-5α-アンドロスタン-1,15-ジエン-3-オン、または
2-ヒドロキシメチレン-17aβ-ヒドロキシ-D-ホモ-5α-アンドロスト-15-エン-3-オン、  である請求項１〜11のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
下記一般式Ｉ：
【化３】
2007502801.tif 000010
を有する請求項1〜１2のいずれか１項に記載の化合物およびその医薬として許容される塩を製造方法であって、下記式II：
【化４】
2007502801.tif 000011
（式中、R1およびSTEROIDは、請求項1〜11に示される意味を有する）
で表される化合物を、酸の存在下で、アシル化剤と反応させてジエノールアセテートを生成せしめ、そして次に還元剤により対応する17aβ-ヒドロキシ-D-ホモ-△15-D-ステロイドに還元し、そして次に請求項1〜12に記載の意味を有する置換基R1、R2、R3およびR4を導入する、ことを特徴とする方法。
【請求項１４】
部分構造A〜Fを有する一般式IIの化合物の製造のために、下記ステロイド基剤：
A：アンドロスト-4-エン-3,17-ジオンおよびデヒドロエピアンドロステロン、
B：エストロン、7α-メチルエストロン、
C、DおよびE：エピアンドロステロン、および
F：エピアンドロステロン由来5α-アンドロスト-2-エン-17-オン、
を使用する、請求項13に記載の方法。
【請求項１５】
ステロイド基剤A〜Fのための出発物質の部分構造に含まれる官能基を保護する、請求項13または14に記載の方法。
【請求項１６】
部分構造A〜Fの該出発物質中のケト基をケタールまたはチオアセタールとして保護する、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
請求項１〜12のいずれか１項に記載の少なくとも１の化合物を含む製薬組成物。
【請求項１８】
男性および女性におけるホルモン代償療法用製薬治療薬の製造のための請求項１〜12のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
男性および女性における受胎調節用製薬治療薬の製造のための請求項１〜12のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
男性および女性におけるホルモン誘発性疾患の治療用医薬製剤の製造のための請求項１〜12のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
子宮内膜症、乳癌および性腺機能低下症の治療用医薬製剤の製造のための請求項20に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記一般式I：
【化１】
2007502801.tif 000003
【０００２】
の△15-D-ホモステロイド、それらの製造のための方法、これらの化合物を含む医薬組成物、およびアンドロゲン作用を有する医薬製剤の製造のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
エストランまたはアンドロスタン系列の△15-D-ホモステロイドは、今日まで知られていない。しかしながら、アンドロゲン活性およひ抗ゴナドトロピン活性を有する△16-D-ホモステロイドは、US-PS 4,155,918およびAvery et al., Steroids, 1990, Vol.55,pp.59-64から既知である。
【発明の開示】
【０００４】
本発明の目的は、他のアンドロゲン活性を有する化合物、また同様にそれらの製造のために技術的に簡単で有用なプロセスを提供することである。
【０００５】
この目的は下記一般式Ｉ：
【化２】
2007502801.tif 000004
【０００６】
｛式中、
R1は、C1-4-アルキル基を表し；そして
R2は、ヒドロキシ基、基OC(O)-R20、OC(O)NH-R20またはOR20を表し、ここでR20はC1-12-アルキル基、C3-8-シクロアルキル基、アリール基またはアリール-C1-4-アルキル基を表し、これらは任意に置換されていてもよく、
R3は、水素原子、またはC1-6-アルキル、ビニル、エチニルもしくはn=1、2、3であるCnF2n+1基を表し、そして
R4は、水素原子を表し；あるいは
【０００７】
R2は、水素原子、またはC1-6-アルキル、ビニル、エチニルもしくはn=1、2、3であるCnF2n+1基を表し、
R3は、ヒドロキシ基、基OC(O)-R20、OC(O)NH-R20またはOR20を表し、ここでR20はC1-12-アルキル基、C3-8-シクロアルキル基、アリール基またはアリール-C1-4アルキル基を表し、これらは任意に置換されていてもよく、そして
R4は、水素原子を表し；あるいあは
R2およびR3は、共に酸素原子を表し、そして
R4は、水素原子を表し；あるいは
【０００８】
R2は、ヒドロキシ基、基OC(O)-R20、OC(O)NH-R20またはOR20を表し、ここでR20はC1-12-アルキル基、C3-8-シクロアルキル基、アリール基またはアリール-C1-4アルキル基を表し、これらは任意に置換されていてもよく、そして
R3およびR4は共に二重結合を形成；そして
STEROIDは、式A、B、C、D、EおよびF：
【０００９】
【化３】
2007502801.tif 000005
【００１０】
〔式中、ＡおよびＣにおいて、１，２位の追加の二重結合が存在してもよく、そしてＢにおいて、９,10位および11,12位に１または２個の追加の二重結合が存在してもよく；
R7は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはn=1、2、3であるCnF2n+1基を意味し；
X は、酸素原子、２個の水素原子またはヒドロキシイミノ基を意味し；
R8は、水素原子、メチルまたはエチル基を意味し；
R9は、水素原子もしくはハロゲン原子を意味し、またはR10と共に二重結合を表し、
【００１１】
R10は、水素原子、ヒドロキシ基、メチルもしくはエチル基、またはR9と共に二重結合を意味し；
R11は、水素原子、C1-4-アルキル基、ニトリル基、ヒドロキシルメチレン基またはホルミル基を意味し；
R12は、水素原子、C1-4-アルキル基、またはニトリル基を意味し；
R11およびR12、上述の意味に加えて、一緒になってメチレン架橋を意味し；
R13は、水素原子、またはR7と一緒になって二重結合を意味し；
R16は、水素原子、またはR13と一緒になって二重結合を意味し；
【００１２】
R15は、水酸基を意味し、R14およびR15 は水素原子または一緒になって二重結合、[2,3c]オキサジアゾール環、[3,2c]イソオキサゾール環または[3,2c]ピラゾール環を意味し；
R17は、水素原子またはメチル基を意味し；
Yは、酸素または窒素原子を表し、
ここで、R4、R7、R8、R11、R12、R13、R14およびR15における波線は、これらの置換基がα-またはβ-位であり得ることを意味する〕
のステロイド性のABC部分環系を表す｝
により表される△15-D-ホモステロイドおよびこれらの医薬として許容される塩により達成される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明に従う化合物は、アンドロゲン活性を有する。
C1-4-アルキル基は分岐鎖または直鎖のアルキル基であり、これらは好ましくはメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチルもしくはtert-ブチル基により形成される。
【００１４】
C1-6-アルキル基は分岐鎖または直鎖のアルキル基であり、これらは好ましくはメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチルもしくはtert-ブチル基、n-ペンチル、i-ペンチル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、もしくは2,3-ジメチルブチル基により形成される。
【００１５】
C1-12-アルキル基は分岐または直鎖のアルキル基であり、これらは好ましくはメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、i-ペンチル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル基、オクチル、ノニル、デシル、もしくはウンデシル基により形成される。
【００１６】
C3-8-シクロアルキル基は、好ましくは単環または二環基、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル基である。
術語アリール基は、好ましくは6ないし15個の炭素原子を有する置換または非置換のアリールラジカルであり、たとえばフェニル基、置換フェニル基たとえばハロフェニル基もしくはニトロフェニル基、またはナフチル基を表す。
【００１７】
術語アリール-C1-4-アルキル基は、好ましくは、アリールラジカルで置換されたアルキルラジカルであり、好ましくは、共に7ないし15個の炭素原子を有し、ここにアリールラジカルおよび/またはアルキルラジカルは付加的な置換基、たとえば好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、メトキシ基またはニトリル基を有することが出来る。
特に好ましいアリールラジカルは、遊離のまたは芳香環置換ベンジル基、たとえばベンジル基もしくはハロベンジル基である。
【００１８】
術語ハロゲン原子は、弗素、塩素、臭素または沃素を表す。
STEROIDが部分式Aのステロイド環系を表す場合、R7は好ましくは水素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基またはトリフルオロメチル基を意味し、R10は好ましくは水素原子、ヒドロキシ基またはメチル基を意味し、R9は好ましくは水素原子または弗素原子を意味し、R8は好ましくは水素原子またはメチル基を意味し、ここにメチル基が特に好ましい。
【００１９】
STEROIDが部分式Bのステロイド環系を表す場合、R7は好ましくは水素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基またはトリフルオロメチル基を意味し、およびR8は好ましくは水素原子またはメチル基を意味し、ここにメチル基が特に好ましい。
STEROIDが部分式Cのステロイド環系を表す場合、R7は好ましくは水素原子、塩素原子、臭素原子またはヒドロキシ基あるいはトリフルオロメチル基を意味し、およびR11、R12は好ましくは水素原子を意味する。さらに1,2位に二重結合が好ましい。R17に対してはHまたはCH3が同様に好ましい。
【００２０】
STEROIDが部分式Dのステロイド環系を表す場合、R7は好ましくは水素原子、塩素原子、臭素原子、もしくはヒドロキシ基またはトリフルオロメチル基を意味し、R8は好ましくは水素原子またはメチル基を意味し、ここにメチル基が特に好ましく、およびR13およびR7は一緒に好ましくは二重結合を意味し、ならびにYは好ましくは酸素原子を意味する。
STEROIDが部分式Eのステロイド環系を表す場合、R8は好ましくは水素原子またはメチル基を意味し、ここにメチル基が特に好ましく、R12は好ましくは水素原子を表し、R13およびR16は好ましくは水素原子をまたは一緒に二重結合を表し、R15は好ましくは各場合にヒドロキシ基を表し、またはR14およびR15は一緒に好ましくは[3,2c]ピラゾール環を表す。
STEROIDが部分式Fのステロイド環系を表す場合、R11は好ましくはC1-4アルキル基またはニトリル基を意味する。
【００２１】
R1は好ましくはメチル基またはエチル基を意味し、ここにメチル基が特に好ましい。
R2は好ましくは、ヒドロキシ基、ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、[（trans-4-ブチルシクロヘキシル）カルボニル]オキシ基、フェニルプロピオニルオキシ基、iso-ブチリルオキシ基、ヘプタニルオキシ基、ウンデカニルオキシ基またはフェニルアミノカルボニルオキシ基を意味し、ここにヒドロキシ基が特に好ましい。
【００２２】
R3は好ましくは、メチル、トリフルオロメチル、エチル、ペンタフルオロエチル、またはエチニル基を意味し、ここにメチル、エチル、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチル基が特に好ましい。
R4は好ましくは水素原子である。
【００２３】
特に好ましい△15-D-ホモステロイドを下記に示す：
1）  17aβ-ヒドロキシ-D-ホモ-アンドロスタン-4,15-ジエン-3-オン、
2）  17aβ,4-ジヒドロキシ-D-ホモ-アンドロスタン-4,15-ジエン-3-オン、
3）  17aβ-ヒドロキシ-4-クロロ-D-ホモ-アンドロスタン-4,15-ジエン-3-オン、
4）  17aβ-ヒドロキシ-4-ブロモ-D-ホモ-アンドロスタン-4,15-ジエン-3-オン、
5）  17aβ-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチル-D-ホモ-アンドロスタン-4,15-ジエン-3-オン、
6）  17aβ,11β-ジヒドロキシ-D-ホモ-アンドロスタン-4,15-ジエン-3-オン、
7）  17aβ,11β-ジヒドロキシ-D-ホモ-9α-フルオロ-アンドロスタン-4,15-ジエン-3-オン、
8）  17aβ-ヒドロキシ-D-ホモ-アンドロスタン-1,4,15-トリエン-3-オン、
9）  17aβ-ヒドロキシ-D-ホモ-4-クロロ-アンドロスタン-1,4,15-トリエン-3-オン、
10） 17aβ,4-ジヒドロキシ-D-ホモ-アンドロスタン-1,4,15-トリエン-3-オン、
【００２４】
11） 17aβ-ヒドロキシ-7α-メチル-D-ホモ-アンドロスタン-1,4,15-トリエン-3-オン、
12） 17aβ-ヒドロキシ-7α-メチル-4-クロロ-D-ホモ-アンドロスタン-1,4,15-トリエン-3-オン、
13） 17aβ-ヒドロキシ-17α-メチル-アンドロスタン-4,15-ジエン-3-オン、
14） 17aβ-ヒドロキシ-17aα-トリフルオロメチル-7α-メチル-アンドロスタン-4,15-ジエン-3-オン、
15） 17aβ,4-ジヒドロキシ-17aα-トリフルオロメチル-アンドロスタン-4,15-ジエン-3-オン、
16） 17aβ-ヒドロキシ-17aα-トリフルオロメチル-4-クロロ-アンドロスタン-4,15-ジエン-3-オン、
17） 17aβ-ヒドロキシ-7α-メチル-D-ホモ-アンドロスタン-4,15-ジエン-3-オン、
18） 17aβ-ヒドロキシ-17α-ペンタフルオロエチル-アンドロスタン-4,15-ジエン-3-オン、
19） 17aβ-ヒドロキシ-D-ホモ-エストラ-4,15-ジエン-3-オン、
20） 17aβ,4-ジヒドロキシ-D-ホモ-エストラ-4,15-ジエン-3-オン、
【００２５】
21） 17aβ-ヒドロキシ-4-クロロ-D-ホモ-エストラ-4,15-ジエン-3-オン、
22） 17aβ-ヒドロキシ-4-ブロモ-D-ホモ-エストラ-4,15-ジエン-3-オン、
23） 17aβ-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチル-D-ホモ-エストラ-4,15-ジエン-3-オン、
24） 17aβ-ヒドロキシ-17aα-メチル-D-ホモ-エストラ-4,15-ジエン-3-オン、
25） 17aβ-ヒドロキシ-17aα-メチル-4-クロロ-D-ホモ-エストラ-4,15-ジエン-3-オン、
26） 17aβ-ヒドロキシ-17aα-トリフルオロメチル-D-ホモ-エストラ-4,15-ジエン-3-オン、
27） 17aβ-ヒドロキシ-17aα-ペンタフルオロエチル-D-ホモ-エストラ-4,15-ジエン-3-オン、
28） 17aβ-ヒドロキシ-7α-メチル-D-ホモ-エストラ-4,15-ジエン-3-オン、
29） 17aβ-ヒドロキシ-7α-メチル-4-クロロ-D-ホモ-エストラ-4,15-ジエン-3-オン、
30） 17aβ-ヒドロキシ-D-ホモ-エストラ-1,4,15-トリエン-3-オン、
【００２６】
31） 17aβ-ヒドロキシ-D-ホモ-4-クロロ-エストラ-1,4,15-トリエン-3-オン、
32） 17aβ,4-ジヒドロキシ-D-ホモ-エストラ-1,4,15-トリエン-3-オン、
33） 17aβ-ヒドロキシ-7α-メチル-D-ホモ-エストラ-1,4,15-トリエン-3-オン、
34） 17aβ-ヒドロキシ-7α-メチル-4-クロロ-D-ホモ-エストラ-1,4,15-トリエン-3-オン、
35） 13-エチル-17aβ-ヒドロキシ-D-ホモ-ゴナ-4,15-ジエン-3-オン、
36） 13-エチル-17aβ-ヒドロキシ-4-クロロ-D-ホモ-ゴナ-4,15-ジエン-3-オン、
37） 13-エチル-17aβ-ヒドロキシ-7α-メチル-D-ホモ-ゴナ-4,15-ジエン-3-オン、
38） 13-エチル-17aβ-ヒドロキシ-17aα-メチル-D-ホモ-ゴナ-4,15-ジエン-3-オン、
39） 13-エチル-17aβ-ヒドロキシ-17aα-メチル-4-クロロ-D-ホモ-ゴナ-4,15-ジエン-3-オン、
40） 13-エチル-17aβ-ヒドロキシ-D-ホモ-ゴナ-1,4,15-トリエン-3-オン、
【００２７】
41） 13-エチル-17aβ-ヒドロキシ-4-クロロ-D-ホモ-ゴナ-1,4,15-トリエン-3-オン、
42） 13-エチル-17aβ-ヒドロキシ-7α-メチル-D-ホモ-ゴナ-1,4,15-トリエン-3-オン、
43） 13-エチル-17aβ-ヒドロキシ-7α-メチル-4-クロロ-D-ホモ-ゴナ-1,4,15-トリエン-3-オン、
44） 17aβ-ヒドロキシ-D-ホモ-5α-アンドロスト-15-エン-3-オン、
45） 2-オキサ-17aβ-ヒドロキシ-D-ホモ-5α-アンドロスト-15-エン-3-オン、
46） 17aβ-ヒドロキシ-D-ホモ-5α-アンドロスタン-1,15-ジエン-3-オン、
47） 2-ヒドロキシメチレン-17aβ-ヒドロキシ-D-ホモ-5α-アンドロスト-15-エン-3-オン。
【００２８】
本発明のもう一つの主題は、一般式(I)の△15-D-ホモステロイド製造のための技術的に簡単で有効な方法である。
この観点で、一般式(II)：
【００２９】
【化４】
2007502801.tif 000006
【００３０】
（式中、R1およびSTEROIDは、上記の意味を有する）
の化合物が知られており（M.A. Avery et al., Steroids, 1990, 55,  59-64; A. Fuerst et al., 1976, 米国特許No.3,984,476）、この化合物を、たとえばp-トルエンスルホン酸のような酸の存在下に既知の方法で、たとえばイソプロペニルアセテート（Hosoda, H. et al., Chem. Phar. Bull., 23, 1975, 3141-3145）、無水酢酸（Rasmusson, G.H., Arth, G.E., Steroids, 22, 1973, 107-111）、または同様なアシル化剤と反応させて、ジエノールアセテートエステルを形成し、次にたとえばNaBH4のような還元剤で対応する17aβ-ヒドロキシ-D-ホモ-△15-ステロイドに還元する。
【００３１】
部分構造A〜Fを有する一般式IIの化合物の製造のために、既知のステロイド基剤が使用できる。
たとえば、下記のステロイド基剤が使用できる：
ステロイド基剤Aのために：アンドロスト-4-エン-3,17-ジオンおよびデヒドロエピアンドロステロン。
ステロイド基剤Bのために：エストロン、7α-メチルエストロン。
ステロイド基剤C、DまたはEのために：エピアンドロステロン。
ステロイド基剤Fのために：エピアンドロステロン由来の5α-アンドロスト-2-エン-17-オン（US-A-3,098,851）。
ステロイド基剤A〜Fのための出発物質の部分構造に含まれる官能基は、当業者に既知の方法に従い随意に保護出来る。
【００３２】
部分構造A〜Fの出発物質中のケト基を、当業者に既知の方法に従いケタールまたはチオアセタールとして保護できる。部分構造A〜F中の置換基R7〜R15の導入は、当業者に既知の方法に従いD-ホモ-△15-環化合物の導入前後のいずれでも実施できる。
本発明に従う一般式Iの化合物の製薬的に適合性のある塩の形成のために、特に塩酸、臭化水素酸、硫酸および燐酸は無機酸と考えられ、ならびに特に酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、琥珀酸、安息香酸、アスコルビン酸、蓚酸、サルチル酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、桂皮酸、およびメタンスルホン酸は有機酸と考えられる。
【００３３】
本発明に従う化合物は、下表1に示す様に、アンドロゲンホルモン活性を有する。
【表１】
2007502801.tif 000007
【００３４】
抗性腺刺激的性質を有する男性ホルモンとして、Steroids, 1990, 55, 59-64に記載されている17aβ-ヒドロキシ-7α-メチル-D-ホモエストラ-4,16-ジエン-3-オンは、然しながら、2%の男性ホルモン受容体に対する僅かな受容体結合親和性しか示さない（参照DHT=100%）。
【００３５】
全く予想外で、驚いたことには、本発明に従う△15-D-ホモステロイドは、アンドロゲン受容体に対して著しく高い結合親和性を示す。それらは、17aβ-ヒドロキシ-7α-メチル-D-ホモエストラ-4,16-ジエン-3-オンに比して、△15-D-ホモ化合物をアンドロゲン受容体に12%超（参照DHT=100%）結合する（Steroids, 1990, 55, 59-64）。かくして、文献に既知の17aβ-ヒドロキシ-7α-メチル-D-ホモエストラ-4,16-ジエン-3-オン（Steroids, 1990, 55, 59-64）とは異なる本発明に従う△15-D-ホモステロイドにおけるアンドロゲン活性の仲介が推測される。
【００３６】
本発明に従う化合物におけるこれらの実験結果により、男性及び女性における受胎調節、男性および女性におけるホルモン代償療法（HRT）、または男性および女性におけるホルモン誘発性疾患、たとえば子宮内膜症，乳癌、もしくは性腺機能低下症の治療に対する多くの可能性が開かれる。
本発明の主題は従ってまた、随意に製薬的に適合する補助剤および賦形剤と共に、少なくとも1個の一般式（I）の△15-D-ホモステロイドを含む製薬組成物であり、特にたとえばこれらの上述の臨床像の治療のための、特に治療または製剤の製造のための化合物の使用法でもある。
【００３７】
製薬組成物及び製薬治療薬は、経口、直腸、膣、皮下、経皮、静脈内または筋肉内投与のために提供できる。これらには通常使用される賦形剤および/または希釈剤に加えて、少なくとも1個の一般式Iの化合物が含まれる。
本発明の製薬治療薬は、通常使用される固体もしくは液体賦形剤または希釈剤および望ましい投与形態に応じた通常使用される製薬技術の補助剤を伴って既知の方法で適切な用量をもって製造される。好ましい製剤は経口投与に適する調剤用剤形にある。調剤用のその様な剤形は、たとえば、錠剤、フィルム錠、コーチング錠、カプセル、丸剤、粉末、溶液または懸濁液あるいはまたデポー製剤である。
【００３８】
勿論、注射溶液のような非経口調剤もまた考慮される。さらに、たとえば、座薬および膣投与用調剤もまた製剤として言及できる。
対応する錠剤は、たとえば、活性成分を既知の補助剤、たとえばデキストロース，砂糖、ソルビトール、マニトール、ポリビニルピロリドンのような不活性希釈剤、コーンスターチまたはアルギン酸の様な増量剤、澱粉またはゼラチンの様な結合剤、ステアリン酸マグネシウムまたはタルクの様な潤滑剤、および/またはカルボキシルポリメチレン、カルボキシルメチルセルロース、セルロースアセテートフタレートまたはポリ酢酸ビニルのようなデポー効果を達成するための試薬と混合することにより得られる。錠剤はまた数層からなり得る。
【００３９】
コーチング錠は、錠剤に類似に製造される核に、錠剤コーチングに通常使用される薬剤、たとえばポリビニルピロリドン、もしくはシェラック、アラビアゴム、タルク、酸化チタンまたは砂糖をコーチングすることによりしかるべく製造される。この場合、コーチング錠の殻は、数層からなり、ここに錠剤において上述した補助剤が使用出来る。
本発明に従う一般式Iの化合物を含む溶液または懸濁液は、付加的な矯味剤、たとえばサッカリン、チクロまたは砂糖、同様にたとえば香味剤、たとえばバニラもしくはオレンジ抽出物を含む。さらに、それらは懸濁補助剤、たとえばナトリウムカルボキシメチルセルロースまたはp-ヒドロキシ安息香酸エステルのような保存剤を含むことが出来る。
【００４０】
一般式Iの化合物を含むカプセルは、たとえば一般式Iの化合物を不活性賦形剤、たとえばラクトースまたはソルビトールと混合し、ゼラチンカプセルに封入することにより製造出来る。
適切な座剤は、たとえば、本目的のために提供される中性油脂もしくはポリエチレングリコールまたはその誘導体のような賦形剤と混合することにより製造される。
【実施例】
【００４１】
下記の実施例は、これらに制約されるものではないが本発明を説明する。
実施例１. 17aβ-ヒドロキシ-D-ホモエストラ-4,15-ジエン-3-オン
第１段階
3-メトキシ-17a-アセトキシ-D-ホモエストラ-1,3,5(10),15,17-ペンタエン
4.0gの3-メトキシ-D-ホモエストラ-1,3,5(10),16-テトラエン-17a-オンを40mlの無水酢酸および40mlの酢酸イソプロペニル中に溶解する。2.0gのp-トルエンスルホン酸を添加後、80℃に48時間加熱する。次にこれを飽和NaHCO3溶液で中和する。中身を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、蒸発により濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかける。3-メトキシ-17a-アセトキシ-D-ホモエストラ-1,3,5(10),15,17-ペンタエンを得る。
1H-NMR(CDCｌ3) :   0.96 (s ,3H, H-18), 2.20 (s, 3H, OAc), 3.78 (s, 3H, OCH3), 5.65-6.05 (m, 3H, H-15, H-16, H-17)
【００４２】
第２段階
3-メトキシ-17aβ-ヒドロキシ-D-ホモエストラ-1,3,5(10),15-テトラエン
6.5gの3-メトキシ-D-ホモ-エストラ-1,3,5(10),15,17-ペンタエン-17a-イル-アセテートを150mlのメタノールおよび75mlのTHF中に溶解する。-20℃で撹拌しながら、5.0gのNaBH4を数分割で添加し、3時間撹拌する。次に、これを1/5まで蒸発により濃縮後、250mlの水を添加する。次に残留有機溶剤を蒸留で除去する。中身を濾別し、水で洗浄し、真空乾燥し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかける。3-メトキシ-17aβ-ヒドロキシ-D-ホモエストラ-1,3,5(10),15-テトラエンを得る。
1H-NMR(CDCｌ3) :     0.81 (s ,3H, H-18), 3.64 (m, 1H, H-17a), 3.77 (s, 3H, OCH3), 5.60-5.80 (m, 2H, H-15, H-16)
【００４３】
第３段階
3-メトキシ-17aβ-ヒドロキシ-D-ホモエストラ-1,3,5(10),15-トリエン
35mlのTHFおよび15mlの1-メトキシ-2-プロパノール中に溶解した5.0gの3-メトキシ-17aβ-ヒドロキシ-D-ホモエストラ-2,5(10),15-テトラエンを100mlの液体アンモニア、10mlのTHF、および約0.3gのナトリウムからなる溶液中に-70℃で滴下添加する。漂白後，添加を中断し、ナトリウムを再度添加する。2.5gのナトリウムを添加後、反応は終了する。2.5mlのイソプロパノールおよび8gの固体NH4Clを添加する。軽く加熱しながら、アンモニアを蒸発する。250mlの冷水を添加後、ステロイドを濾別し、水で中性まで洗浄し、真空で乾燥する。3-メトキシ-17aβ-ヒドロキシ-D-ホモエストラ-1,3,5(10),15-トリエンを得る。
【００４４】
第４段階
17aβ-ヒドロキシ-D-ホモエストラ-4,15-ジエン-3-オン
4.6gの3-メトキシ-17aβ-ヒドロキシ-D-ホモエストラ-1,3,5(10),15-トリエンを150mlのアセトンに溶解する。室温で撹拌しながら、8mlの5%塩酸を滴下添加する。1時間後、50mlの飽和NaHCO3溶液および150mlの水を添加する。次にアセトンを蒸留で大部分を除去する。中身を濾別し、水で洗浄し、真空で乾燥し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかける。17aβ-ヒドロキシ-D-ホモエストラ-4,15-ジエン-3-オンを得る。
1H-NMR(CDCｌ3) :     0.84 (s ,3H, H-18), 3.57 (m, 1H, H-17a), 5.57-5.72 (m, 2H, H-15, H-16)、 5.84 (s, 1H, H-4)
【００４５】
実施例２. 17aβ-ヒドロキシ-D-ホモアンドロスト-4,15-ジエン-3-オン
第１段階
3β-アセトキシ-17a-アセトキシ-D-ホモアンドロスタン-5,15,17-トリエン
6.0gの3β-アセトキシ-D-ホモアンドロスタン-5,16-ジエン-17a-オンを70mlの無水酢酸および70mlの酢酸イソプロペニル中に溶解する。4.0gのp-トルエンスルホン酸を添加後、80℃まで48時間加熱する。次にこれを飽和NaHCO3溶液で中和する。
【００４６】
中身を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、蒸発により濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかける。3β-アセトキシ-17a-アセトキシ-D-ホモアンドロスタン-5,15,17-トリエンを得る。
1H-NMR(CDCｌ3) :   0.95 (s ,3H, H-18), 1.02 (s, 3H, H-19), 2.04 (s, 3H, OAc), 2.18 (s, 3H, OAc), 4.60 (m, 1H, H-3), 5.41 (m, 1H, H-6), 5.60-5.98 (m, 3H, H-15, H-16, H-17)
【００４７】
第２段階
3β-アセトキシ-17aβ-ヒドロキシ-D-ホモアンドロスタン-5,15-ジエン
5.0gの3β,17a-ジアセトキシ-D-ホモアンドロスタ-4,15,17-トリエンを200mlのメタノールおよび150mlのTHF中に溶解する。-20℃で撹拌しながら、5.0gのNaBH4を数分割で添加し、2時間撹拌する。次に、100mlの飽和NH4Cl溶液を添加する。次に有機溶剤を蒸留で除去する。250mlの水を添加後、中身を濾別し、水で洗浄し、真空乾燥し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかける。3β-アセトキシ-17aβ-ヒドロキシ-D-ホモアンドロスタン-5,15-ジエンを得る。
【００４８】
第３段階
3β-アセトキシ-D-ホモアンドロスタン-5,15-ジエン-17aβ-テトラヒドロピラニルエーテル
4.25gの3β-アセトキシ-17aβ-ヒドロキシ-D-ホモアンドロスタン-5,15-ジエンを75mlの塩化メチレン中に溶解する。室温で撹拌しながら、7.5mlのジヒドロピランおよび500mgのピリジニウムトシラートを引き続いて添加する。3時間後、10%NaHCO3溶液および飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、蒸発により濃縮する。3β-アセトキシ-D-ホモアンドロスタン-5,15-ジエン-17aβ-テトラヒドロピラニルエーテルを得る。
【００４９】
第４段階
3β-ヒドロキシ-D-ホモアンドロスタン-5,15-ジエン-17aβ-テトラヒドロピラニルエーテル
5.2gの3β-アセトキシ-D-ホモアンドロスタン-5,15-ジエン-17aβ-テトラヒドロピラニルエーテルを175mlのメタノールおよび125mlのTHF中に溶解する。激しく撹拌しながら、7.5gのK2CO3および2.5mlの水を添加する。3.5時間後、約1/6まで蒸発により濃縮する。次に250mlの水を添加後、中身を濾別し、水で洗浄し、真空で乾燥する。3β-ヒドロキシ-D-ホモアンドロスタン-5,15-ジエン-17aβ-テトラヒドロピラニルエーテルを得る。
【００５０】
第５段階
3-ケト-D-ホモアンドロスタン-4,15-ジエン-17aβ-テトラヒドロピラニルエーテル
4.5mgの3β-ヒドロキシ-D-ホモアンドロスタン-5,15-ジエン-17aβ-テトラヒドロピラニルエーテルをアルゴン雰囲気下、125mlのトルエン中に溶解する。1.6gのAl(O-iPr)3を添加後、110℃まで2.5時間加熱する。室温で、各250mlの1M  K-Na-酒石酸塩溶液で2回洗浄する。水相を酢酸エチルで続いて再抽出する。有機相を合わせて、飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下での蒸発により濃縮する。3-ケト-D-ホモアンドロスタン-4,15-ジエン-17aβ-テトラヒドロピラニルエーテルを得る。
【００５１】
第６段階
17aβ-ヒドロキシ-D-ホモアンドロスタン-4,15-ジエン-3-オン
14gの3-ケト-D-ホモアンドロスタン-4,15-ジエン-17aβ-テトラヒドロピラニルエーテル粗製品を100mlのアセトン中に溶解する。室温で、10mlの10%塩酸を滴下添加する。2時間後、50mlの飽和NaHCO3溶液を添加する。反応混合物を蒸発により約1/3に濃縮する。次に150mlの水を添加し、沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空下で乾燥し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかける。17aβ-ヒドロキシ-D-ホモアンドロスタン-4,15-ジエン-3-オンを得る。
1H-NMR(CDCｌ3) :     0.82 (s ,3H, H-18), 1.20 (s, 3H, H-19), 3.54 (m,1H, H-17a), 5.55-5.67 (m, 2H, H-15, H16)、 5.74 (s, 1H, H-4)
【００５２】
実施例３. 17aβ-ヒドロキシ-4-クロロ-D-ホモアンドロスタン-4,15-ジエン-3-オン
第１段階
17aβ-ヒドロキシ-4ξ,5ξ-エポキシ-D-ホモアンドロスト-15-エン-3-オン
2.0gの17aβ-ヒドロキシ-D-ホモアンドロスタン-4,15-ジエン-3-オンを80mlのメタノール中に溶解し、20mlの過酸化水素溶液（35%）と0℃で混合する。撹拌しながら、4mlの10%苛性ソーダ溶液を添加し、3時間撹拌する。反応溶液を50mlまで蒸発により濃縮し、次に50mlのジクロロメタンおよび25mlの水と混合し、有機相を分離する。有機相を半濃縮チオ硫酸塩溶液で洗浄し、乾燥状態まで乾燥し蒸発させる。得られる残渣は4α,5α-または4β,5β-エポキシドの混合物からなり、次の段階においてさらなる精製無しで使用される。
【００５３】
第２段階
17aβ-ヒドロキシ-4-クロロ-D-ホモアンドロスタン-4,15-ジエン-3-オン
1.93gのエポキシド混合物（第1段階）を300mlのアセトンに溶解し、0℃で17mlの濃塩酸と混合する。2時間後、これをソーダ溶液で中和し、およびアセトンを除去する。残渣をジクロロメタンで抽出する。有機抽出物を乾燥し、蒸発により濃縮する。酢酸エチルからの結晶化後、17aβ-ヒドロキシ-4-クロロ-D-ホモアンドロスタン-4,15-ジエン-3-オンを得る。
1H-NMR(CDCｌ3) :   0.82 (s ,3H, H-18), 1.25 (s, 3H, H-19), 3.57 (m,1H, H-17a), 5.64 (m, 2H, H-15, H-16)
【００５４】
実施例４. 17aβ-ヒドロキシ-7α-メチル-D-ホモアンドロスタン-4,15-ジエン-3-オン
第１段階
17aβ-ヒドロキシ-D-ホモアンドロスタン-4,6,15-トリエン-3-オン
2.5gの17aβ-ヒドロキシ-D-ホモアンドロスタン-4,15-ジエン-3-オンを、80mlのtert-ブタノール中で2.5gのクロラニルと共に30分間還流する。冷却し、乾燥状態まで蒸発させる。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかける。
【００５５】
第２段階
17aβ-ヒドロキシ-7α-メチル-D-ホモアンドロスタン-4,15-ジエン-3-オン
100mlのTHFを沃化メチルマグネシウム溶液（25mlのジエチルエーテル中で1.75gのマグネシウムと5mlの沃化メチルから調製）に添加し、-5℃に冷却し、0.35gの塩化銅（I）を添加する。-20℃に冷却し、次に20ml THF中の1.3gの17aβ-ヒドロキシ-D-ホモアンドロスタン-4,6,15-トリエン-3-オン溶液を滴下添加する。2時間後、これに2N硫酸を含む氷水に注ぎ、次に3x30mlの塩化メチレンで抽出する。有機抽出物を乾燥し、蒸発により濃縮する。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかける。さらなる精製のために、これを酢酸エチルから再結晶する。
1H-NMR(CDCｌ3) :   0.77 (d, J=7Hz, 3H, H-7Me), 0.83 (s ,3H, H-18), 1.20 (s, 3H, H-19), 3.57 (m,1H, H-17a), 5.63 (m, 2H, H-15, H-16), 5.74(s, 1H, H-4)
【００５６】
実施例５. 17aβ-ヒドロキシ-4-クロロ-D-ホモエストラ-4,15-ジエン-3-オン
第１段階
17aβ-ヒドロキシ-4ξ,5ξ-エポキシ-D-ホモエストラ-15-エン-3-オン
製造は17aβ-ヒドロキシ-4ξ,5ξ-エポキシ-D-ホモアンドロスト-15-エン-3-オンへ類似に実施される。得られる残渣は4α,5α-または4β,5β-エポキシドの混合物からなり、次の段階においてさらなる精製無しで使用される。
【００５７】
第２段階
17aβ-ヒドロキシ-4-クロロ-D-ホモエストラ-4,15-ジエン-3-オン
製造は、17aβ-ヒドロキシ-4-クロロ-D-ホモアンドロスタン-4,15-ジエン-3-オンから17β-ヒドロキシ-17α-トリフルオロメチル-4-クロロ-アンドロスト-4-エン-3-オンへ類似に実施される。
1H-NMR(CDCｌ3) :   0.84 (s ,3H, H-18), 3.57 (m,1H, H-17a), 5.58-5.70 (m, 2H, H-15, H-16)
【００５８】
実施例６. 17aβ-ヒドロキシ-D-ホモ-5α-アンドロスト-15-エン-3-オン
第１段階
3β-17a -ジアセトキシ-D-ホモ-5α-アンドロスタン-15,17-ジエン
14.5gの3β-アセトキシ-D-ホモアンドロスタン-5,16-ジエン-17a-オンを200mlの無水酢酸および200mlの酢酸イソプロペニル中に溶解する。5.0gのp-トルエンスルホン酸を添加後、16時間還流する。中身を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、蒸発により濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかける。3β-アセトキシ-17a -アセトキシ-D-ホモ-5a-アンドロスタン-15,17-ジエンを得る。
1H-NMR(CDCｌ3) :  0.82 (s ,3H, H-18), 0.92 (s, 3H, H-19), 2.02 (s, 3H, OAc), 2.17 (s, 3H, =Ac), 4.68 (m, 1H, H-3), 5.60-5.92 (m, 3H, H-15, H-16, H-17)
【００５９】
第２段階
3β-アセトキシ-17aβ-ヒドロキシ-D-ホモ-5α-アンドロスタン-15-エン
8.5gの3β,17a-ジアセトキシ-D-ホモ-5α-アンドロスタン-15,17-ジエンを360mlのメタノールおよび270mlのTHF中に溶解する。-20℃で撹拌しながら、6.75gのNaBH4を数分割で添加し、0℃で2時間撹拌する。次に、200mlの飽和NH4Cl溶液を添加し、0℃で2時間撹拌する。次に、200mlの飽和NH4Cl溶液を添加する。
【００６０】
次に有機溶剤を蒸留で除去する。100mlの水を添加後、中身を濾別し、水で洗浄し、真空下で乾燥し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかける。3β-アセトキシ-17aβ-ヒドロキシ-D-ホモ-5α-アンドロスト-15-エンを得る。
1H-NMR(CDCｌ3) :  0.76 (s ,3H, H-18), 0.83 (s, 3H, H-19), 2.02 (s, 3H, OAc), 3.53 (m, 1H, 17a-H), 4.69 (m, 1H, H-3), 5.60-5.65 (m, 2H, H-15, H-16)
【００６１】
第３段階
3β-アセトキシ-D-ホモ-5α-アンドロスト-15-エン-17aβ-テトラヒドロピラニルエーテル
7.60gの3β-アセトキシ-17aβ-ヒドロキシ-D-ホモ-5α-アンドロスト-15-エンを135mlの塩化メチレンに溶解する。室温で撹拌しながら、13.5mlのジヒドロピランおよび900mgのピリジニウムトシラートを引き続いて添加する。3時間後、10%NaHCO3溶液および飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、蒸発により濃縮する。3β-アセトキシ-D-ホモアンドロスタン-5,15-ジエン-17aβ-テトラヒドロピラニルエーテルを得る。
【００６２】
第４段階
3β-ヒドロキシ-D-ホモ-5α-アンドロスト-15-エン-17aβ-テトラヒドロピラニルエーテル
12.0gの3β-アセトキシ-D-ホモ-5α-アンドロスト-15-エン-17aβ-テトラヒドロピラニルエーテルを150mlのメタノールおよび100mlのTHF中に溶解する。激しく撹拌しながら、15gのK2CO3および5mlの水を添加する。3.5時間後、約1/6まで蒸発により濃縮し、水で洗浄し、真空下で乾燥する。3β-ヒドロキシ-D-ホモ-5α-アンドロスト-15-エン-17aβ-テトラヒドロピラニルエーテルを得る。
【００６３】
第５段階
3-ケト-D-ホモ-5α-アンドロスト-15-エン-17aβ-テトラヒドロピラニルエーテル
9.2gの3β-ヒドロキシ-D-ホモ-5α-アンドロスト-15-エン-17aβ-テトラヒドロピラニルエーテルをアルゴン雰囲気下、200mlのトルエンに溶解する。3.0gのAl(O-iPr)3を添加後、110℃まで1.5時間加熱する。室温で、各250mlの1M K-Na-酒石酸塩溶液で2回洗浄する。水相を次に酢酸エチルで再抽出する。有機相を合わせて、飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発により濃縮する。3-ケト-D-ホモ-5α-アンドロスト-15-エン-17aβ-テトラヒドロピラニルエーテルを得る。
【００６４】
第６段階
17aβ-ヒドロキシ-D-ホモ-5α-アンドロスト-15-エン-3-オン
15.7gの3-ケト-D-ホモ-5α-アンドロスト-15-エン-17aβ-テトラヒドロピラニルエーテル粗製品を100mlのアセトンに溶解する。室温で、10mlの10%塩酸を滴下添加する。2時間後、50mlの飽和NaHCO3溶液を添加する。反応混合物を蒸発により約1/3に濃縮する。150mlの水を添加し、沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空下で乾燥し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかける。17aβ-ヒドロキシ-D-ホモ-5α-アンドロスト-15-エン-3-オンを得る。
1H-NMR(CDCｌ3) :   0.76 (s ,3H, H-18), 1.02 (s, 3H, H-19), 3.53 (m,1H, H-17a), 5.57-5.65 (m, 2H, H-15, H16)
【００６５】
実施例７. 2-ヒドロキシメチレン-17aβ-ヒドロキシ-D-ホモ-5α-アンドロスト-15-エン-3-オン
2.1gの17aβ-ヒドロキシ-D-ホモ-5α-アンドロスト-15-エン-3-オンを、80mlのトルエン中に被覆ガス下で投入する。次に、2.1gのNaOHおよび4.0mlの蟻酸エチルを添加する。1時間後、2mlのメタノールを滴下添加する。次に50mlの水を添加し、および5N塩酸で酸性化する。これを酢酸エチルで抽出する。有機相をNaHCO3で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、蒸発により濃縮する。シリカゲル上でクロマトグラフィーにかける。2-ヒドロキシメチレン-17aβ-ヒドロシキ-D-ホモ-5α-アンドロスト-15-エン-3-オンを得る。
1H-NMR(CDCｌ3) :    0.78 (s, 3H, H-18), 0.79 (s ,3H, H-19), 3.55 (m,1H, H-17a), 5.55-5.67 (m, 2H, H-15, H16), 8.64 (s, 1H, =CH(OH)),   14.37 (s, 1H, =CH(OH))
【国際調査報告】
2007502801.tif 000013
2007502801.tif 000014
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