(57)【要約】  本発明は、ヒドロキシアパタイトに特有のＸ線回折パターンならびに直接圧縮を受けた際の良好な圧縮性および流動特性を有する顆粒形状のリン酸カルシウムに関する。また、本発明は、ある一定の粒径分布を有するブルッシャイトリン酸二カルシウム懸濁液を、塩基性溶液を用い、ブルッシャイトリン酸カルシウムのヒドロキシアパタイトリン酸カルシウムへの変換を可能にするのに十分な時間、ｐＨを７．０より大きく維持して加工処理することを特徴とする前記顆粒を調製するための方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
粒子の少なくとも９０％が１０ミクロンを超え、粒子の９０％が３００ミクロン未満、好ましくは２６０ミクロン未満であることを特徴とするヒドロキシアパタイトのＸ線回折パターンを示す顆粒形状のリン酸カルシウム。
【請求項２】
請求項１記載のリン酸塩であって、中位径（ｄ50）によって表された顆粒の寸法が１００μｍ〜２５０μｍの間、好ましくは１５０μｍ〜１９０μｍの間にあることを特徴とするリン酸塩。
【請求項３】
請求項１記載のリン酸塩であって、顆粒の見掛け密度（圧縮されていない）が少なくとも０．６であり、好ましくは、０．６〜１．０の間、より好ましくは０．６８〜０．７２の間にあることを特徴とするリン酸塩。
【請求項４】
請求項１記載のリン酸塩であって、顆粒の見掛け密度（圧縮されている）が少なくとも０．７であり、好ましくは、０．７〜１．１の間、より好ましくは０．７６〜０．８２の間にあることを特徴とするリン酸塩。
【請求項５】
請求項１記載のリン酸塩であって、１０〜１００ｍ2／ｇの間、好ましくは５０〜８０ｍ2／ｇの間のＢＥＴ比表面積を有することを特徴とするリン酸塩。
【請求項６】
請求項１記載のリン酸塩であって、良好な流動特性を有することを特徴とするリン酸塩。
【請求項７】
請求項１記載のリン酸塩であって、任意の時点で測定して、１０を超える流動指数を有することを特徴とするリン酸塩。
【請求項８】
請求項１記載のリン酸塩であって、直接圧縮による良好な圧縮特性を有することを特徴とするリン酸塩。
【請求項９】
請求項８記載のリン酸塩であって、以下の圧縮特性：
３０ＫＮの圧縮では１５〜４０ＫＰａ、
２０ＫＮの圧縮では１０〜２５ＫＰａ、
１０ＫＮの圧縮では３〜１０ＫＰａ、
を有することを特徴とするリン酸塩。
【請求項１０】
請求項１記載のリン酸塩であって、６０秒未満、好ましくは２５秒未満、より好ましくは５〜２０秒の間の、水中における崩壊速度を有することを特徴とするリン酸塩。
【請求項１１】
請求項１記載のリン酸塩であって、次式：
Ｃａ5-x（ＰＯ4）3-x（ＨＰＯ4）x（ＯＨ）1-x    （Ｉ）
に一致し、前記式中、ｘは０〜１の間、好ましくは０．１〜０．５の間で変化することをさらに特徴とするリン酸塩。
【請求項１２】
粒子の９０％が３００ミクロン未満、好ましくは２６０ミクロン未満であり、その粒子の９０％が１０ミクロンを超える粒径を有する、ブルッシャイトリン酸二カルシウムの懸濁液を、塩基性溶液を用いて処理することと、ブルッシャイトリン酸カルシウムのヒドロキシアパタイトリン酸カルシウムへの変換を可能にするのに十分な時間の間、ｐＨを少なくとも７．０に維持することとを含むことを特徴とする、請求項１〜請求項１１の何れか１項に記載のヒドロキシアパタイトのＸ線回折パターンを示す、顆粒形状のリン酸カルシウムの調製方法。
【請求項１３】
請求項１２記載の方法であって、ブルッシャイトリン酸二カルシウムの粒子の寸法が、中位径（ｄ50）が１００μｍ〜２５０μｍの間、好ましくは１５０μｍ〜１９０μｍの間にあることを特徴とする方法。
【請求項１４】
請求項１２記載の方法であって、使用される塩基が、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮＨ4ＯＨの中から選択されることを特徴とする方法。
【請求項１５】
請求項１２記載の方法であって、ブルッシャイトリン酸二カルシウムの水溶液による加水分解反応のｐＨを、７．０〜１０．０の間、好ましくは８．０〜８．５の間で一定に維持することを特徴とする方法。
【請求項１６】
請求項１２記載の方法であって、反応温度が周囲温度を超え、好ましくは５０℃を超え、より好ましくは６０℃〜１００℃の間にあることを特徴とする方法。
【請求項１７】
請求項１６記載の方法であって、反応温度が約９０℃であることを特徴とする方法。
【請求項１８】
請求項１２記載の方法であって、使用する塩基の量が、ブルッシャイトリン酸カルシウムについて表された化学量論量の８０〜１１０％を示す量であることを特徴とする方法。
【請求項１９】
請求項１２記載の方法であって、水性懸濁液を、選択した反応温度に加熱し、次いで、ｐＨを制御しながら塩基を導入することを特徴とする方法。
【請求項２０】
請求項１２記載の方法であって、最初に、ｐＨを制御するために塩基を添加し、次いで、媒質を選択した反応温度に加熱することを特徴とする方法。
【請求項２１】
請求項１９または請求項２０記載の方法であって、ｐＨ値を所定の範囲に維持しながら、漸進的なやり方で、反応の進行に比例して、塩基性溶液を添加することを特徴とする方法。
【請求項２２】
請求項１２記載の方法であって、ヒドロキシアパタイトリン酸カルシウムを、好ましくは濾過または遠心分離によって、水溶液から分離することを特徴とする方法。
【請求項２３】
請求項１２に記載の方法であって、ヒドロキシアパタイトリン酸カルシウムを、８０〜１２０℃の間、好ましくは約１１０℃の温度において乾燥させることを特徴とする方法。
【請求項２４】
請求項１２〜請求項２３の何れか１項に記載の方法により得られた、ヒドロキシアパタイトのＸ線回折パターンを示すことを特徴とする、顆粒形状のリン酸カルシウム。
【請求項２５】
請求項１〜請求項１１、および請求項２４の何れか１項に記載の顆粒形状のヒドロキシアパタイトリン酸カルシウムの、錠剤中のリン酸塩およびカルシウム源および／または賦形剤として使用することを特徴とする使用方法。
【請求項２６】
請求項２５記載の使用方法であって、錠剤が直接圧縮によって得られることを特徴とする使用方法。
【請求項２７】
請求項１〜請求項１１、請求項２２の何れか１項に記載の顆粒形状のヒドロキシアパタイトリン酸カルシウムを含むことを特徴とする錠剤。
【請求項２８】
請求項２７記載の錠剤であって、マトリックス重量の１０％〜１００％の割合、マトリックス重量の、好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％を示す、ヒドロキシアパタイトリン酸カルシウムを含むことを特徴とする錠剤。
【請求項２９】
請求項２７記載の錠剤であって、また、全組成物の０．００１〜９５重量％の間の量の活性成分をも含むことを特徴とする錠剤。
【請求項３０】
請求項２７記載の錠剤であって、また、滑沢剤、特にステアリン酸マグネシウムを約０．５重量％の含有量で含むことを特徴とする錠剤。
【請求項３１】
請求項２７に記載の錠剤であって、また、崩壊剤、特に澱粉またはクロスカルメロースナトリウムを５〜１０重量％の量で含むことを特徴とする錠剤。
【請求項３２】
請求項２７〜請求項３１の何れか１項に記載の錠剤であって、１％未満の破砕性を有することを特徴とする錠剤。
【請求項３３】
請求項２７〜請求項３２の何れか１項に記載の錠剤であって、１分未満の崩壊時間を有することを特徴とする錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リン酸カルシウム賦形剤に関し、詳しくは、鉱物のヒドロキシアパタイトに特有のＸ線回折パターンを有するリン酸カルシウムに関する。より詳しくは、本発明は、ヒドロキシアパタイトに特有のＸ線回折パターンならびに直接圧縮を受けた際の良好な圧縮性および流動特性を有する顆粒形状のリン酸カルシウムに詳しくは属する。また、本発明は、前記顆粒の特に経済的な調製方法に関する。最後に、本発明は、好ましくは直接圧縮によって得られる錠剤中の賦形剤として前記顆粒を使用することに関する。
【背景技術】
【０００２】
乾燥材料を錠剤に成形することは、優先的には、直接圧縮技法を用いて実施される。実際、直接圧縮技法は、最少の処理段階を必要とし、活性成分が水または有機溶媒などの潜在的に有害な溶媒と接触するのを防止する。処理段階の数が低減され、溶媒が存在しないために、コストが削減され、したがって、活性成分の劣化が低減される。
【０００３】
直接圧縮による錠剤の成形には、錠剤の形状をした材料または賦形剤という用語のもとに知られているベヒクルを使用することが必要である。理想的な賦形剤は、製剤中の活性成分と反応しないものである。理想的な賦形剤は、また、滑らかな錠剤表面を有する固形錠剤を成形する間に、容易に圧縮されうるものでなければならない。圧縮力を最小にするために、大多数の用途における錠剤の耐久性はできるだけ大きくなければならない。また、理想的な賦形剤は、成分分離を生じることなく、非常によく流動しなければならない。このことは、妨害の危険を伴うことなく、鋳型を充填する材料の重量になんら変動を生じることなく、高速打錠機の鋳型を充填するために必要である。
【０００４】
粉末材料の大多数は、流動に関係する問題により、高速打錠機において直接圧縮によって錠剤を成形するのに、実際に用いることはできない。これらの粉末材料は、さまざまな手段によって、例えば、圧力造粒、粉末を顆粒にする予備圧縮によって、または粉末を２本の圧縮ローラーの間に通すことによって、しばしば顆粒にされうる。粉末のその他の造粒方法は、湿式造粒の後で乾燥する方法であり、例えば、回転板造粒装置または流動層形式の装置などがある。
【０００５】
また、造粒添加物（例えば、ＰＶＰ）を使用する、または使用しない噴霧乾燥を、容易に使用することができる。良好に流動する材料を製造するために粉末を予備圧縮することは、顆粒状の材料の圧縮性にしばしば悪影響を及ぼす。賦形剤を処理する際にこれらの段階が追加されることにより、追加コストが加わり、したがって、この方法はより経済的でなくなる。
【０００６】
リン酸カルシウムを賦形剤として使用することは、周知である。したがって、リン酸水素カルシウム二水和物［リン酸二カルシウム二水和物；ＣａＨＰＯ4−２Ｈ2Ｏ；ブルッシャイト］、無水リン酸水素カルシウム［無水リン酸二カルシウム、ＣａＨＰＯ4；モネタイト］およびヒドロキシアパタイト［Ｃａ5（ＰＯ4）3（ＯＨ），商業的には「リン酸三カルシウム」という用語で呼ばれている］などのリン酸カルシウム。
【０００７】
ヒドロキシアパタイトの理想的な化学式は、Ｃａ5（ＰＯ4）3（ＯＨ）である。しかし、この理想的な式を有する結晶格子は、格子内の陰イオンおよび陽イオンの置換に関して非常に受容性が高いことは、文献において周知である。マグネシウム、ストロンチウム、バリウム、ナトリウム、鉛などの元素および多くのその他の原子と陽イオンとの置換は、周知である。
【０００８】
陰イオンの置換は、３つの異なった形で起こりうる。第１に、３価のリン酸基（ＰＯ43-）の一部は、ＨＰＯ42-により置換され、非化学量論のアパタイトを生じる。第２に、３価のリン酸基（ＰＯ43-）は、炭酸塩またはバナジウム酸塩などの他の錯陰イオンにより置換されうる。第３に、ヒドロキシル基（ＯＨ-）は、一部または全部がフッ素または塩素などの他の陰イオンによって置換されうる。
【０００９】
１つのイオンが、異なる電荷を有する他のイオンによって置換され、電荷中和性は、異なる電荷を有する格子のイオンにおけるさらなる置換によってまたは空孔によって維持される、複合置換（ｃｏｕｐｌｅｄ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）も、また周知である。
【００１０】
これらのすべての置換において、共通して存在し、材料をヒドロキシアパタイトであるとして識別する因子は、特性Ｘ線回折パターンである。
【００１１】
本発明の範囲内で、「ヒドロキシアパタイト」という用語は、ヒドロキシアパタイトのＸ線回折パターンを有するリン酸カルシウムを実質的に指す。
【００１２】
本特許の範囲を式に結びつけて限定することはしないが、本発明のリン酸塩は、次式によって表されうる：
Ｃａ5-x（ＰＯ4）3-x（ＨＰＯ4）x（ＯＨ）1-x（Ｉ）
前記式中、ｘは０から１、好ましくは０．１から０．５の間で変化する。
【００１３】
本発明は、少量の、例えば、５重量％未満および好ましくは０．０１から３重量％のカルシウムが、別の陽イオン、特に塩基の陽イオン（ナトリウム、カリウム）によって置換されている場合を含む。
【００１４】
本発明は、また、３価のリン酸基（ＰＯ43-）の少量が錯陰イオン（例えば、炭酸塩およびバナジウム酸塩）によって置換されており、ヒドロキシルイオンが、別の陰イオン、例えば、ハロゲン化物、特に塩素またはフッ素によって置換されている場合を含む。
【００１５】
リン酸カルシウムは、その固有の性質により、多くの賦形剤用途における賦形剤として全く適切である。リン酸カルシウムは白色である。それらは貯蔵期間中安定であり、短期間では化学的見地から見て変化することはない。それらは錠剤中に存在する活性成分およびその他の材料に関して、通常、安定である。リン酸カルシウムは、すべての溶媒、特に水における溶解度が非常に小さいので、活性成分に関して通常不活性である。それらは、従来の崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム）に対して優れた崩壊特性を有し、広範囲の活性成分と相溶性である。
【００１６】
最終製品としてヒドロキシアパタイトを供給する多数の合成方法が存在する。それらは文献において周知である。一般に、ヒドロキシアパタイトリン酸カルシウムを調製するための２種類の低温法、すなわち、直接沈殿生成および加水分解が存在する。
【００１７】
直接沈殿生成法においては、適切に選択されたカルシウムおよびリン酸塩源が水中で互いに反応し、ヒドロキシアパタイトリン酸カルシウムを生成する。カルシウム源の選択範囲は広く、例えば、水酸化カルシウム、塩化カルシウム、酢酸カルシウム、および硝酸カルシウムは、ヒドロキシアパタイトリン酸カルシウムを直接沈殿生成する際に使用される、周知の材料の一部である。水酸化カルシウムが、好ましい。
【００１８】
リン酸塩源には、特に、リン酸、リン酸ナトリウム、リン酸アンモニウムおよびリン酸カリウムが含まれる。リン酸が好ましい。
【００１９】
一般に、直接沈殿生成法に関しては、要するに、初期材料は水に対して一定の溶解度を有していなければならない。
【００２０】
ヒドロキシアパタイトリン酸カルシウムは、カルシウム源およびリン酸塩源を水中において沈殿生成することにより得られる。
【００２１】
加水分解法は、ヒドロキシアパタイトリン酸カルシウムが、水の存在下におけるリン酸カルシウムの熱力学的見地から、最も安定な相であるという事実に基づいている。
【００２２】
ブルッシャイト型リン酸カルシウムの、水溶液における加水分解により、ヒドロキシアパタイトリン酸カルシウムが生成する。
【００２３】
この方法の一例は、米国特許第４，３３５，０８６号明細書に記載されており、ヒドロキシアパタイトリン酸カルシウムをカラムクロマトグラフィーに使用する立場から、その調製が記載されている。
【００２４】
ブルッシャイトおよびモネタイトを賦形剤として使用することも可能である。
【００２５】
リン酸二カルシウムのブルッシャイトおよびモネタイトは、良好な流動特性を有する比較的大きな粒子の形状で、直接的なやり方で合成されうる。
【００２６】
これらの材料は、また、直接圧縮された場合に良好な圧縮特性を有している。
【００２７】
リン酸カルシウムは、リン酸溶液と水酸化カルシウム溶液または懸濁液との反応により、最も経済的に製造される。
【００２８】
したがって、モネタイトまたはブルッシャイトは、反応化学量論に従ってカルシウムおよびリン酸塩の相対的な量を変化させることによって製造されうる。
【００２９】
試薬の添加速度および濃度を制御することにより、モネタイトおよびブルッシャイトの大きな粒子が調製されうる。
【００３０】
これらの大きな粒子は、良好な流動性を有し、大きな圧縮性をもたらす。
【００３１】
米国特許第５，４８６，３６５号明細書には、ブルッシャイトの水性懸濁液を噴霧乾燥することによる、ブルッシャイトリン酸カルシウム（ＣａＨＰＯ4−２Ｈ2Ｏ）の造粒方法が、教示されている。
【００３２】
ブルッシャイトリン酸カルシウムは、ブルッシャイト結晶の形態を制御するために有機酸を使用することが必要とされる特別な条件下で結晶化される。
【００３３】
リン酸二カルシウムブルッシャイトおよびモネタイトは、多くの用途で有用であるが、いくつかの欠点を有している。
【００３４】
ブルッシャイト（ＣａＨＰＯ4−２Ｈ2Ｏ）は、結晶構造の一部を構成する水を含み、材料が高温高湿の条件下（４０℃を超える温度）で保管される場合は、錠剤調製の間または保管中に水が放出されて悪影響を及ぼす。
【００３５】
この潜在的な可能性を有する水の放出は、錠剤中の活性成分に悪影響を及ぼしうる。
【００３６】
モネタイト（ＣａＨＰＯ4）は水を含有していないが、実質的には、一定の活性成分に有害となりうるほどの低い酸性度を有している。
【００３７】
湿式造粒方法においては、溶媒の除去が必要であり、そのことがブルッシャイト賦形剤の水の放出、またはモネタイト賦形剤の酸性度を拡大するために、これらの問題が悪化させられる。
【００３８】
これらの理由から、ヒドロキシアパタイトリン酸カルシウムを使用することにより、水の問題および酸と活性成分との反応の問題が回避されると想像される。
【００３９】
しかし、ブルッシャイトおよびモネタイトリン酸カルシウムとは異なり、良好な流動特性を有するヒドロキシアパタイトリン酸カルシウムの大きな粒子を、水酸化カルシウムおよびリン酸から直接、製造することはできない。
【００４０】
ヒドロキシアパタイトは、リン酸および水酸化カルシウムから合成されるので、良好な賦形剤を提供することのない材料であるとして、先行技術において周知である。
【００４１】
このことは、２つの問題と関連しており、第１の問題は、ヒドロキシアパタイトの大きな粒子を、直接および経済的に得ることの難しさである。このことは、ローラー造粒または噴霧乾燥などのコストのかかる、補充の処理段階を追加することによって考慮されている。
【００４２】
第２の問題は、一旦大きな粒子が得られた後では、容易に微粉化しない錠剤を製造するために、製品は、圧縮されうる間、非常に大きな圧縮力を必要とするという事実を扱わなければならない。このことの原因は分かっておらず、特別などの理論とも結びつけることを望むものではないが、これらの問題は、ヒドロキシアパタイトを製造するために使用される方法と関連していると考えられる。
【００４３】
したがって、ヒドロキシアパタイトを良好な流動性を有する顆粒の形状で製造することはコストがかかり、製造された材料は良好な圧縮特性を有していない。
【００４４】
ヒドロキシアパタイトの圧縮性の問題を克服するために、ヒドロキシアパタイト（最新技術においてはリン酸三カルシウムという用語で呼ばれる）と他の材料とのよく混合した混合物の調製法が提案された。
【００４５】
したがって、米国特許第３，９８７，２０４号明細書には、ヒドロキシアパタイトのみでは有用な賦形剤ではなく、カロブ豆の粉末（ｃａｒｏｂ  ｆｌｏｕｒ）をかなりの量、ヒドロキシアパタイトリン酸カルシウムに添加することによって、直接圧縮しうる材料が製造されうることが教示されている。この方法では、他の成分を使用すること、コストがかかり、時間が長引く混合処理、および次に、ヒドロキシアパタイト／カロブ豆の粉末製品を乾燥することが必然的に含まれる。
【００４６】
圧縮特性を改善するために、微結晶性セルロースをヒドロキシアパタイトへ添加することは、米国特許第４，７８１，９２５号明細書に記載されている。この特許の目的は、カルシウムの補給物として使用するためのヒドロキシルアパタイトの錠剤に、崩壊剤を取り入れることである。微結晶性セルロースが、優れた圧縮特性をもたらすことは周知であるが、それは高価であり、それを使用するためには工程内に混合段階を追加することが必要である。
【００４７】
したがって、賦形剤が活性成分と相溶性であるという理由で、ヒドロキシアパタイトリン酸カルシウムを有し、一方で同時に、良好な流動性および圧縮特性を有し、ほどほどのコストであるために購入しやすいヒドロキシアパタイトを有することが望ましい。この種の材料は、これまで、現況技術においては入手することができなかった。
【００４８】
【特許文献１】米国特許第４，３３５，０８６号明細書
【特許文献２】米国特許第５，４８６，３６５号明細書
【特許文献３】米国特許第３，９８７，２０４号明細書
【特許文献４】米国特許第３，９８７，２０４号明細書
【特許文献５】米国特許第４，７８１，９２５号明細書
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００４９】
本発明の１つの目的は、広範囲の用途において有用であり、錠剤を製造するための直接圧縮または湿式造粒方法において使用しうる、賦形剤を提供することである。
【００５０】
本発明の別の目的は、直接圧縮法において有用であり、改善された圧縮性を有する賦形剤を提供することである。
【００５１】
本発明の追加の目的は、直接圧縮に適した改善されたリン酸カルシウム賦形剤を提供することである。
【００５２】
本発明の追加の目的は、優れた圧縮特性を有し、直接圧縮用途に適した、自由流動特性を有するリン酸カルシウム賦形剤を提供することである。
【００５３】
本発明の追加の目的は、生産コストの観点から見て経済的である賦形剤を提供することである。
【００５４】
本発明の第１の目的は、顆粒形状のヒドロキシアパタイトリン酸カルシウムにある。本発明により得られた顆粒は、以下に具体的に記述されている物理化学的特性を有する。
【００５５】
以下で与えられる特性を測定するための定義および方法は、実施例において具体的に記述する。顆粒は白色である。次に述べるように、粒子の寸法は１から５００μｍの間で変化しうる。より正確には、粒子の少なくとも９０重量％が１０ミクロンを超え、粒子の９０重量％が３００ミクロン未満、好ましくは２６０ミクロン未満である。寸法は、金属の篩上で篩うことによって測定されることを明記する。
【００５６】
通常、中位径（ｄ50）で表された粒子の寸法は、１００μｍ〜２５０μｍ、好ましくは１５０μｍ〜１９０μｍの間である。中位径は、粒子の５０重量％が中位径を超えるまたは未満の直径を有する状態のものとして定義される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５７】
図１は、走査電子顕微鏡によって撮影された写真であり、本発明によって得られたヒドロキシアパタイトリン酸カルシウムの顆粒の形態を例示する。
【００５８】
ヒドロキシアパタイトリン酸カルシウムの顆粒は、さまざまな密度を有する。顆粒の（圧縮されていない）見掛け密度は、好ましくは、少なくとも０．６であり、好ましくは０．６〜１．０、より好ましくは０．６８〜０．７２の間に存在している。
【００５９】
顆粒の（圧縮された）見掛け密度は、好ましくは、少なくとも０．７であり、より好ましくは０．７〜１．１、更に好ましくは０．７６〜０．８２の間に存在している。
【００６０】
顆粒は、好ましくは１０〜１００ｍ2／ｇ、および好ましくは５０〜８０ｍ2／ｇの間のＢＥＴ比表面積を有する。
【００６１】
本発明によるリン酸カルシウムの顆粒は、良好な流動特性をもたらすのに適切な凝集（ｃｏｈｅｓｉｏｎ）を有する。いつなんどき測定された流動指数でも、常に、１０を遙かに超えている。
【００６２】
ヒドロキシアパタイトリン酸カルシウムの顆粒は、その他のリン酸カルシウムと比較して優れた圧縮特性を有する。したがって、圧縮特性は、以下のように定義されうる。３０ＫＮの圧縮では、１５〜４０ＫＰａ、２０ＫＮの圧縮では、１０〜２５ＫＰａ、１０ＫＮの圧縮では、３から１０ＫＰａ。
【００６３】
したがって、本発明は、摩耗に耐えうる物理的形状を有し、大きな内部多孔度を保有し、その結果、使用中に高速で溶解するリン酸カルシウムの顆粒にある。顆粒は、使用の間、急速に溶解することに留意すべきである。
【００６４】
本発明の顆粒の、水中における崩壊速度は、６０秒未満、好ましくは２５秒未満、より優先的には５から２０秒の間であることを明記する。与えられた値は、アメリカ薬局方のＵＳＰ２６（２０４０）試験「Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ」を実施することによって得られるものに対応する。本発明の製品の独特の構造は、完全に適切な製造方法によって得られる。
【００６５】
本発明の別の目的は、粒子の９０重量％が３００ミクロン未満、好ましくは２６０ミクロン未満であり、その粒子の９０重量％が１０ミクロンを超える粒径を有する、ブルッシャイトリン酸二カルシウムの懸濁液を塩基性溶液を用いて処理することと、ブルッシャイトリン酸カルシウムのヒドロキシアパタイトリン酸カルシウムへの変換を可能にするのに十分な時間、ｐＨを少なくとも７．０に維持することとを含むことを特徴とする、良好な流動および圧縮特性を有する、顆粒形状の前記ヒドロキシアパタイトリン酸カルシウムのための調製方法である。
【００６６】
好ましくは、ｐＨを安定した水準に維持するのに十分な温度に、十分な時間、水性懸濁液を加熱することによって、加水分解を実行する。
【００６７】
好ましい第１の実施形態によれば、水性懸濁液を選択した反応温度に加熱し、次いで、ｐＨを制御しながら塩基を導入する。
【００６８】
他の実施形態によれば、ｐＨを制御するために、まず、塩基を添加し、次いで、媒質を選択した反応温度に加熱する。
【００６９】
本発明は、ブルッシャイトのヒドロキシアパタイトへのアルカリ加水分解を表す以下の一般式を参照することによって、よりよく理解される：
5CaHPO4−2H2O＋4MOH＋H2O→Ca5(PO4)3(OH)＋2M2HPO4＋14H2O
・・・式［Ｉ］
式中、Ｍは、塩基によって供給される陽イオン、好ましくはアルカリ陽イオン、例えばＮａ+、Ｋ+、ＮＨ4+である。ｐＨは、少なくとも７．０、好ましくは７から１０、より優先的には８から８．５の間の値に維持される。
【００７０】
本発明は、良好な流動および圧縮特性を有するヒドロキシアパタイトリン酸カルシウムが、上述の方法により直接得られるという点で、先行技術と較べて改善されたものである。
【００７１】
ヒドロキシアパタイトリン酸カルシウムのこの新しい顆粒形は、前記顆粒が賦形剤として使用される場合は、多くの利点をもたらす。上述のように、前記顆粒は直接圧縮による成形性により優れており、これにより、今度は、より硬く、より脆くない錠剤がもたらされ、結合剤の使用が低減され、したがって、コストが削減され、錠剤の寸法が減少され、所望の錠剤の硬度を得るために必要なエネルギーが低減される。さらに、前記顆粒により、ブルッシャイトおよびモネタイトとの相溶性が非常によいわけではない活性成分が使用できるようになる。顆粒の流動性が改善されたために、得られた錠剤の組成均一性がよりよくなり、圧縮速度をより高速にすることができ、それほど優れていない流動特性を有する薬物または活性成分を使用することができる。
【００７２】
ヒドロキシアパタイトが、リン酸水素カルシウムの加水分解により調製されうることは、（米国特許第４，３３５，０８６号明細書により）周知であるが、全く意外なことに、最初のブルッシャイトリン酸カルシウムの粒径を選択することにより、アルカリ加水分解によって上述のように形成されたヒドロキシアパタイトは、最初のブルッシャイトリン酸カルシウムおよび異なった方法により製造された他のヒドロキシアパタイト材料と比較して、それより優れた圧縮特性を有していることを、発明者らは観測した。
【００７３】
この新しいヒドロキシアパタイトリン酸カルシウムは、本明細書において定義されたブルッシャイトリン酸カルシウムを調製する、どれでも周知の方法によって調製されたブルッシャイトリン酸カルシウムから出発することによって調製されうる。
【００７４】
良好な流動特性を有するヒドロキシアパタイトリン酸カルシウムを得るために、本発明によれば、ヒドロキシアパタイトリン酸カルシウムは、粒子の９０重量％が約３００ミクロン未満、好ましくは約２６０ミクロン未満であり、粒子の少なくとも９０重量％が約１０ミクロンを超える粒径分布を有していなければならない。
【００７５】
これを実行するために、最初のブルッシャイトリン酸カルシウム材料は、粒子の９０重量％が約３００ミクロン未満、好ましくは２６０ミクロン未満であり、粒子の少なくとも９０重量％が約１０ミクロンを超える粒径分布を有する。この粒径分布は、この範囲外の粒子を除去することによって得られる。粒径分布を選択する操作は、篩にかけることによって行われる。
【００７６】
好ましい実施形態においては、中位径（ｄ50）によって表された粒子の寸法は、１００μｍ〜２５０μｍの間、および好ましくは１５０μｍ〜１９０μｍの間にある。
【００７７】
さらに、ヒドロキシアパタイトの最終製品は、薬剤成分の使用を管理している規定に従わなければならないので、ブルッシャイトリン酸カルシウムも、また、薬局方において明記された、薬剤成分に関係する純度要求条件を尊重しなければならない。
【００７８】
そういうことで、薬剤用途において使用する場合のブルッシャイトリン酸カルシウムの欧州医薬品規格では、ＣａＨＰＯ4，２Ｈ2Ｏの含有量は９８．０から１０５．５％の間であり、塩化物イオンの含有量は３３０ｐｐｍ未満かまたはそれに等しく；フッ化物イオンの含有量は１００ｐｐｍ未満かまたはそれに等しく；ヒ素の含有量は１０ｐｐｍ未満かまたはそれに等しく；重金属および鉄の含有量は、それぞれ、４０ｐｐｍおよび４００ｐｐｍ未満かそれに等しい。
【００７９】
本発明の方法により、加水分解反応を実施するために塩基を使用するが；最終製品を汚染しうる、および薬局方の要求条件に照らして、その材料を使用することを不適切なものにしうる、望ましくないいかなる材料をも塩基が導入しないという意味では、この塩基は、水に容易に溶解し、薬剤成分と用途を考慮した相溶性のあるものから選択されることができる。
【００８０】
ＮａＯＨ、ＮＨ4ＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）2およびＫＯＨの塩基を使用することは、加水分解反応にとって適切である。有利には、２０〜４０％の間の濃度を有する塩基性水溶液が使用される。
【００８１】
ブルッシャイトリン酸カルシウムと水性アルカリ溶液との反応においては、加水分解反応の間、ｐＨを７．０〜１０．０の範囲、およびより好ましくは８．０〜８．５の範囲に保持することが好ましい。８．０未満のｐＨ値において加水分解を実行することは可能であるが、反応は上述の範囲内でより急速に進行する。ｐＨを７に保持することによって、より長い加水分解時間が必要になるが、それでも加水分解は続く。
【００８２】
塩基を追加しないで、ブルッシャイトリン酸カルシウムから製造される唯一の生成物は、モネタイトリン酸カルシウムである。
【００８３】
周囲温度（最もしばしば１５℃〜２５℃の間の）を超える、好ましくは約５０℃を超える、およびさらに好ましくは、６０℃〜１００℃の間の温度において反応を実施することが有利である。理想的な温度は、約９０℃である。５０℃未満の温度においては、反応に、より多くの時間を要することを観測した。
【００８４】
加水分解反応は、どのような濃度の水性ブルッシャイト懸濁液を用いても、実行することができる。均質な顆粒を得ることを保証するために、ブルッシャイトは、加水分解の間、懸濁液中に保持されている。ブルッシャイトを水性懸濁液中に保持するために、好ましくは、十分撹拌しながら試薬を反応させる。実際は、濃度が約５０重量％を超える場合は、ブルッシャイトを懸濁液中に保持することは困難である。濃度は、有利には３０〜４０重量％の間である。さらに激しく撹拌しても、反応速度を向上させることはなく、粒子を破壊し、有効な収率のそれに相当する減少をもたらしうる。
【００８５】
使用される塩基の量は、式［Ｉ］の化学量論により定められたものに近い。したがって、塩基は、ブルッシャイトリン酸カルシウムに対して表された化学量論量の８０から１１０％を示す量で使用されうる。
【００８６】
塩基のすべてを反応開始時に添加することは可能であるが、本発明の好ましい方法においては、ｐＨ値を所定の範囲に維持しながら、漸進的なやり方で、すなわち、反応の進行に比例して、塩基性溶液を最適に添加する。
【００８７】
塩基性溶液は、水性懸濁液中へ直接、または循環ループを形成し、分岐ループ（ｄｉｖｅｒｓｉｏｎ  ｌｏｏｐ）の水準で塩基を導入することにより媒質の一部を振り向けることによって、任意の都合のよい方法で添加することができる。
【００８８】
ｐＨは、ｐＨ検出器を直接水性懸濁液中に設置することにより、またはｐＨ検出器を前述の分岐ラインに設置することにより、適切な任意の方法にて測定する。
【００８９】
適切な時間、約３０分の間ｐＨを安定に維持した後で、ブルッシャイトリン酸カルシウムからヒドロキシアパタイトリン酸カルシウムへの変換が完了し、固形物は水溶液から分離することができる。
【００９０】
これは、好ましくは、濾過または遠心分離によって実施できる。固形物を水で洗浄し、次いで乾燥する。洗浄は、通常、濾過ケークの体積の２倍の量の水を使用して行われる。乾燥は、大抵、空気乾燥により、好ましくは、ヒドロキシアパタイトリン酸カルシウムを８０〜１２０℃の温度、好ましくは約１１０℃の温度に加熱することにより行い、物理的に吸着されている湿気を除去するようにする。
【００９１】
本発明の方法によって調製されたヒドロキシアパタイトリン酸カルシウムは、Ｘ線回折による測定で観測されたように、非常に純粋である。本発明により得られたヒドロキシアパタイトの顆粒は、製薬用途において使用されうる。本発明の顆粒の用途は、リン酸カルシウムの用途である。さらに、それらの顆粒は、食品中にカルシウムまたはリンの補充物を供給するという利点を有する。前記元素は、神経、骨、筋肉および歯の構成および機能において重要な役割を果たす。
【００９２】
さらに詳細には、本発明の顆粒は、直接圧縮により活性成分を調合するために、直接使用しうるという利点を有する。「活性成分」は、使用者にとって有益なまたは望ましい効果を有する口径投与を意図されている任意の製品を意味する。したがって、活性成分は、薬理学的な特性を有する、すなわち、生体に対して予防的または治療的作用を有する、任意の製品でありうる。例えば、錠剤中に存在しうるビタミンまたは痕跡量の鉱物補充物などの補助薬剤もまた含まれる。
【００９３】
治癒効果のある活性成分の例として、これに限らないが、抗リュウマチ薬および非ステロイド抗炎症薬（ケトプロフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、フェニルブタゾン、アロプリノール、ナブメトンなど）、麻薬性または非麻薬性鎮痛薬（パラセタモール、フェナセチン、アスピリンなど）、咳止め（コデイン、コデチリン、アリメマジンなど）、向精神薬（トリミプラミン、アミネプチン、クロルプロマジンおよびフェノチアジンの誘導体、ジアゼパム、ロラゼパム、ニトラゼパム、メプロバメート、ゾピクロン、およびシクロロピロロン系の誘導体）、ステロイド（ヒドロコルチゾン、コルチゾン、プロゲステロン、テストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、パラメタゾン、フルオシノロン、ベクロメタゾンなど）、バルビツール酸類（バルビタール、アロバルビタール、フェノバルビタール、ペントバルビタール、アモバルビタールなど）、抗菌剤（ペフロキサシン、スパルフロキサシン、およびキノロン類の誘導体、テトラサイクリン、シナージスチン（ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｎｅ）、メトロニダゾールなど）、アレルギーの処置を意図した薬剤、特に抗ぜんそく薬、抗けいれん薬および抗分泌薬（オメプラゾール）、脳血管拡張薬（キナカイノール、オクスプレノロール、プロプラノロール、ニセルゴリンなど）、脳保護薬、肝臓保護薬、胃腸疾患治療薬、避妊薬、経口ワクチン、β阻害薬およびニトロ化誘導体などの抗高血圧薬および心臓血管または心臓保護薬を引用することができる。
【００９４】
本発明の方法により調製された錠剤中に含まれる活性成分の量は、広い範囲内で変化することができる。その量は、より詳しくは、全組成物の０．００１および９５重量％の間にあり、残りはマトリックスである。したがって、本発明のヒドロキシアパタイトリン酸カルシウムの顆粒は、マトリックスの主要な構成成分である。
【００９５】
ヒドロキシアパタイトリン酸カルシウムは、通常、マトリックスの１０％〜１００重量％を形成している。有利には、マトリックスの少なくとも８０重量％、好ましくは少なくとも９０重量％である。有利には、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を、通常、０．５重量％程度の量で、顆粒に添加することができる。
【００９６】
また、崩壊剤を顆粒へ添加して錠剤の最終的な崩壊を促進するようにすることもできる。この薬剤は、５〜１０重量％の間で変化しうる量で取り込まれた澱粉、特にコーンスターチまたはクロスカルメロースナトリウムでありうる。
【００９７】
また、マトリックスは、１種以上の薬学的に許容される賦形剤、より詳細には希釈剤、結合剤（ｃｏｈｅｓｉｏｎ  ａｇｅｎｔ）、潤滑および着色剤ならびに糖類、特にラクトースおよびサッカロースなどの調味料、ステアリン酸などの脂肪酸、例えば；ポリエチレングリコール；リン酸二カルシウムなどの他のリン酸塩、シリカ、シリコアルミン酸塩、セルロース誘導体、特にＨＭＰＣ、キサンタンガム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、を含有することができる。
【００９８】
本発明の顆粒は、直接圧縮により乾燥状態で、すなわち、水またはエタノールなどの有機溶媒を使用することなしに圧縮される、固体／固体混合を行うための周知のどの方法によっても、活性成分（１つ以上）およびその他の組成物の賦形剤と多分混合される。
【００９９】
本発明によれば、賦形剤および活性成分１つ以上の混合に続く圧縮操作は、通常、６〜３０ｋＮ（圧縮ローラーの段階で実施された測定値）の間で、および好ましくは１０〜２０ｋＮの程度で行われる。好ましくは、この圧縮操作の前に、好ましくは、０．５〜２．５ｋＮの間で変化しうる力で予備圧縮が行われる。
【０１００】
本発明による方法により、錠剤の品質を変化させることなしに、速い圧縮速度を達成することができる。破壊を引き起こすことなしに、１５００００錠／時間を超える速度を達成することが、特に可能である。
【０１０１】
本発明により得られた錠剤は、活性成分を素早く放出することができる利点および良好な機械的性質、特に破砕性を有する。得られた錠剤は、アメリカ薬局方ＵＳＰ２６、Ｎｏ．１２１６に記載の方法により測定された１％未満の破砕性を有する。アメリカ薬局方ＵＳＰ２６、Ｎｏ．２０４０に記載の方法により測定された崩壊時間は、１分未満である。
【０１０２】
本発明の本質および本発明を実際に使用する方法をより完全に説明するやり方で、本発明の実施形態の実施例１〜４を示す。
【０１０３】
比較例５において、ヒドロキシアパタイトリン酸カルシウムは、予備圧縮して顆粒にした後、直接析出により調製される。
【０１０４】
実施例を詳細に示す前に、得られた製品のさまざまな特性を測定するために使用する方法を明確にしておく。
【０１０５】
〔圧縮されたおよび圧縮されていない見掛け密度〕
見掛け密度は、図６に図示されている装置で測定される。最初に、空の試験管（２）の重量を測定する。測定されるべき粉末を漏斗（１）により試験管（２）へ導入し、粉末層の最上部を、２５０ｃｍ3（水準Ａ）で較正した試験管の高さと同じ高さにする。粉末の重量を、充填した試験管の重量を計ることによって測定する。クランプ（４）を用いて、試験管を支持台（３）上に固定する。
【０１０６】
試験管の底に加える衝撃の回数を合計する計数器（８）を、０に合わせる。カム（７）を通じてモータ（６）により作動させるハンマ（５）によって底に加えられる垂直衝撃を、試験管に受けさせる。得られた体積が一定（水準Ｂ）になったところで、操作を停止する。ハンマによって加えられた衝撃の回数の関数として、試験管の目盛で読み取られた見掛け体積が変化する過程を記録する。実験的な圧縮曲線が得られる。
【０１０７】
見掛け体積＝ｆ（衝撃の回数）であり、見掛け密度曲線＝ｆ（衝撃の回数）に変換される。見掛け密度は、次式により計算される：
（見掛け密度）＝（導入された粉末の質量（ｇ））／（見掛けの体積（ｃｍ3））
【０１０８】
〔粒径測定〕
粒径は、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ（ベックマンコールタ）ＬＳ２３０（登録商標）粒径分析器を使用し、Ｍｉｅ理論を用いて、超音波を掛けず、分散剤を使用しない水性懸濁液のレーザ光回折によって測定する。
【０１０９】
〔ＢＥＴ比表面積〕
全試料の表面積を、ＢＥＴの一点法およびＭｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ  Ｆｌｏｗｓｏｒｂ（登録商標）表面分析装置を使用した窒素吸着により、ＮＦ  ＩＳＯ  ｓｔａｎｄａｒｄ  ９２７７に従って測定する。測定の前に、全試料を、２００℃の温度で２時間、オーブン内で空気乾燥する。
【０１１０】
〔流動性能〕
全試料の流動性能を、Ｖａｎ−Ｋｅｌ（登録商標）流量計、モデル（ＶＫ１０２１０）装置により実行した試験によって測定する。
【０１１１】
試験の原理は、材料２００ｇを、「Ｂ」「７／１６」錠剤ゲージを通して流すことに本質がある。材料２００ｇが流れ抜けるのに必要な時間が定められる。流動性は、流量、すなわち、ｇ／ｓで表される。
【０１１２】
〔錠剤の硬度〕
硬度を求めるために、Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ  Ｔａｂｌｅｔ  Ｈａｒｄｎｅｓｓ  Ｔｅｓｔｅｒ（シュロニガ錠剤硬度試験機）（登録商標）、モデル２８／１０６を使用することによって錠剤を試験した。原理は、圧縮顎（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｊａｗ）の間に錠剤を設置し、錠剤が破壊されるまで力を増しながら加えることに本質がある。力は記録され、錠剤の硬度を表す。示された硬度は、１０個の錠剤の平均の硬度である。
【０１１３】
〔実施例１〕
粒子の９０パーセントが２６０ミクロン未満であり、粒子の９０パーセントが１０ミクロンを超える粒径を有するブルッシャイトリン酸二カルシウム（ＤＩＴＡＢ製品、Ｒｈｏｄｉａ社によって調製された）を、４０重量％の濃度を有する水性懸濁液が得られるような量で、水が循環している二重壁反応器に、周囲温度で充填する。
【０１１４】
懸濁液を、機械的攪拌機を用いて撹拌し、温水を循環させて６０℃に加熱する。反応のｐＨを、ｐＨ調節器により８．０に調節する。ｐＨがこの値未満になると直ちに、ＮＨ3の重量で表して２０％の水酸化アンモニウム水溶液が添加され、ｐＨは再び上昇する。加熱は、６０℃の温度に維持される。
【０１１５】
４時間後に、懸濁液を再び冷却し、得られた固形物を濾過によって溶液から分離する。固形物を水により洗浄し、次いで、１１０℃の温度で乾燥する。得られた製品は、２６０ミクロン未満が９０％および１０ミクロンを超えるものが９０％の粒径分布を有する。製品のその他の特性は、下の表１にまとめてある。
【０１１６】
〔実施例２〕
温度を９０℃に維持することを除いて、実施例１に記載されているのと、同一の処理を実行する。
【０１１７】
〔実施例３〕
使用した塩基が２０％の水酸化ナトリウム水溶液であることを除いて、実施例２に記載されているのと、同一の処理を実行する。
【０１１８】
〔実施例４〕
使用した塩基が３０％の水酸化カリウム水溶液であることを除いて、実施例３に記載されているのと、同一の処理を実行する。
【０１１９】
〔比較例５〕
１２％の水酸化カルシウム懸濁液（重量／重量）を反応器に充填すること、６０℃で懸濁液を充填すること、および次いで、その結果得られた懸濁液のｐＨが６から７の間になるまで、石灰の懸濁液に２０％Ｈ3ＰＯ4の溶液を添加することからなる標準の方法により、ヒドロキシアパタイトリン酸カルシウムを調製する。
【０１２０】
懸濁液を真空濾過機により濾過し、１１０℃の温度で、８時間、オーブン中で乾燥する。
【０１２１】
その結果得た乾燥製品を、１０ｃｍの幅および７５ｃｍの直径のローラーを装備した、Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ  Ｃｈｉｌｓｏｎａｔｏｒ（登録商標）中に充填することにより、顆粒を調製する。ローラーは正弦波状のチャンネルにより表面が覆われており、０．０５ｃｍのローラー間隔により隔てられている。
【０１２２】
粉末状の混合物を、移動ベルトを用いてＣｈｉｌｓｏｎａｔｏｒ（登録商標）圧縮成形機に供給し、ローラーの間を通過させることにより圧縮する。片方のローラーは、もう一方のローラーに対して、水圧を利用して７０ｋｇ／平方センチメートルの圧力（マノメータによる圧力）を掛けて駆動された。ロールの力は、直線１ｃｍ当たりほぼ２１４３ｋｇである。ローラーは、１６ｒｐｍの回転速度を有する。
【０１２３】
製品は、シートの形状をしており、回転式切断ブレードを装備したＦｉｔｚｍｉｌｌ（登録商標）（モデルＤＡＳ０６）粉砕機を用いて粉々にされる。
【０１２４】
製品は、０．１２５ｃｍの円形の篩目開きを有する篩を通って、粉砕機から取り出される。圧縮し、粉砕した製品を、次いで、振動篩装置に直接供給する。使用する篩は、直径が１２０ｃｍのものである。
【０１２５】
第１の篩は、３６ＴＢＣ、「ｔｅｎｓｉｌｅ  ｂｏｌｔｉｎｇ  ｃｌｏｔｈ（引き延ばせる篩絹）」（または５４１μｍの篩目開き）で分級し、下にある第２の篩は、７８ＴＢＣ（または２３１μｍの篩目開き）で分級した。したがって、これらの振動篩を用いて、充填物を３つの部分に分離する。
【０１２６】
粒子の中間部分、すなわち、３６ＴＢＣ篩を通過し、７８ＴＢＣ篩を通過することができないすべての粒子を回収する。振動篩から現れるより大きなおよびより小さな部分を、Ｃｈｉｌｓｏｎａｔｏｒ（登録商標）に送り、Ｃｈｉｌｓｏｎａｔｏｒ用の正味の供給原料充填物と混合させ、次いで、再循環させる。
【０１２７】
〔顆粒の特性〕
添付の図１〜３は、本発明の実施例２によるヒドロキシアパタイトリン酸カルシウム（図１）、原料、すなわち、ブルッシャイトリン酸カルシウム（図２）、および実施例５に記載の従来技術により調製したヒドロキシアパタイトリン酸カルシウム（図３）の顆粒の形態を示す。図４は、さまざまな実施例の中位径（ｄ50）を測定するための累積曲線に対応するグラフを示す。図５は、さまざまな実施例の粒径分布を説明するグラフを表す。
【０１２８】
実施例由来の製品の、添付図に示したもの以外の物理化学的特性は、表１に記載されている。
【表１】
2007528833.tif 000002
【０１２９】
〔錠剤の特性〕
ヒドロキシアパタイトリン酸カルシウム（９７パーセントの比率で）、２％のＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）（ステアリン酸クロスカルメロース）崩壊剤および０．５％のステアリン酸マグネシウム滑沢剤を、強化バー（ｉｎｔｅｎｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｂａｒ）を装備した２つの胴部を有するＶ型混合機（Ｐａｔｔｅｒｎ  Ｋｅｌｌｅｙ（登録商標））に入れることにより、上の実施例の錠剤を調製する。
【０１３０】
混合機は、強化バーを停止して、２分間混合を行う。調合物を、標準のＩＰＴ７／１６インチ切断機を装備した回転式打錠機（Ｍａｎｅｓｔｙ（登録商標）Ｂ３Ｂ）で、直接圧縮する。打錠機には、記録計に接続した張力計を装備して、錠剤のそれぞれのロットを成形する間に加えられた圧縮力を記録するようにした。打錠機の鋳型のうち４個を使用する。
【０１３１】
１６個の鋳型を基準にして、１分当たり７５０錠の割合で錠剤を製造する。錠剤の名目上の重量は６７５ｍｇである。初期材料、すなわち、ブルッシャイトリン酸カルシウム、実施例１から４により得られた本発明の顆粒および実施例５からの比較のためのヒドロキシアパタイトリン酸カルシウムについて、上述の装置により圧縮した後、得られた錠剤の硬度特性を、以下の表２にまとめている。
【表２】
2007528833.tif 000003
【０１３２】
上述したことを通じて、本発明（実施例１〜４）により調製された製品は、従来法（実施例５）により調製された材料より、遙かに大きい圧縮特性を有し、初期材料（表２）より、大きい圧縮特性を有することを、観測することができる。
【０１３３】
また、本発明により調製された製品の流動特性は、表１に示すように良好である。さらに、本発明により調製されたすべての錠剤（実施例１〜４）は、１分未満の溶解速度を持つ、良好な崩壊特性を有する。
【図面の簡単な説明】
【０１３４】
【図１】走査電子顕微鏡によって撮影された写真であり、本発明によって得られたヒドロキシアパタイトリン酸カルシウムの顆粒の形態を例示する。
【図２】走査電子顕微鏡によって撮影された写真であり、ブルッシャイトリン酸カルシウムの顆粒の形態を示す。
【図３】走査電子顕微鏡によって撮影された写真であり、従来技術により調製したヒドロキシアパタイトリン酸カルシウムの顆粒の形態を示す。
【図４】種々の実施例の中位径（ｄ50）を測定するための累積曲線に対応するグラフを示す。
【図５】種々の実施例の粒径分布を説明するグラフを表す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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