(57)【要約】明細書に定義した通りの、式（Ia）または（Ib）のピラゾロ-キナゾリン誘導体、およびその薬学的に許容可能な塩、それらの製造方法、およびそれらを含有する薬学的組成物が開示される；本発明の化合物はまた、治療において、癌のような制御されないタンパク質キナーゼ活性に関連した疾患の治療において有用であり得る。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ia）または（Ib）によって表されるピラゾロ-キナゾリン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2007502851.tif 000237
ここで、
Rは、水素、またはアミノ、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルから選択される任意に置換された基であり；
Xは、単結合、または-NR'-、-CONR'-、-NH-CO-NH-、-O-、-S-、または-SO2-から選択される二価の基であり、ここでのR'は水素、または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルから選択される任意に置換された基であるか、またはRおよびR'はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、任意にN、OもしくはSから選択される一つの追加のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基を形成し；
式（Ia）または式（Ib）のピラゾール環の窒素原子のうちの何れか一つに結合されたR1は、水素原子を表すか、または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルから選択される任意に置換された基を表し、或いは式（Ib）において、R1はR2に結合している二価の-(CH2)n-NH-基で、ｎは2または3であり；
R2は、-NR"R"'、-N(OH)R"、-OR"または-R"であり、ここでのR"およびR"'は、それぞれ独立に水素、または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルもしくはシクロアルキル-アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルから選択される任意に置換された基であるか、或いは、R"およびR"'は、それらが結合する窒素原子と共に、任意にN、OまたはSのなかから選択される追加のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基を形成してよく；
Aは、-CH2-、-(CH2)2-、-CH2-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH2-、または-CH=CH-から選択される二価の基である。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ia）または（Ib）の化合物であって、前記Xが-NH-基であり、R2は-NHR"、-N(OH)R"、-OR"または-R"から選択される基であり、ここでのR"は、C3-C6シクロアルキルもしくはシクロアルキル-アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルから選択される任意に置換された基であり；またR、R1およびAは上記で定義した通りである化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の式（Ia）または（Ib）の化合物であって、ここでのXは-O-基であり、R2は-NHR"、-N(OH)R"、-OR"または-R"であり、ここでのR"はC3-C6シクロアルキルもしくはシクロアルキル-アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルから選択される任意に置換された基であり；またR、R1およびAは上記で定義した通りである化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の式（Ia）または（Ib）の化合物であって、ここでのXは-S-基であり、R2は-NHR"、-N(OH)R"、-OR"または-R"から選択される基であり、ここでのR"はC3-C6シクロアルキルもしくはシクロアルキル-アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択される任意に置換された基であり；またR、R1およびAは上記で定義した通りである化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の式（Ia）または（Ib）の化合物であって、ここでのXは-NH-基であり、R2は-NHR"または-N(OH)R"基であり、ここでのR"は水素原子、または直鎖もしくは分岐鎖のCl-C4アルキル基であり；またA、RおよびR1は上記で定義した通りである化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の式（Ia）または（Ib）の化合物であって、ここでのXは-O-基であり、R2は-NHR"または-N(OH)R"基であり、ここでのR"は水素原子、または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C4アルキル基であり；またA、RおよびR1は上記で定義した通りである化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の式（Ia）または（Ib）の化合物であって、ここでのXは-S-基であり、R2は-NHR"または-N(OH)R"基であり、ここでのR"は水素原子、または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C4アルキル基であり；またA、RおよびR1は上記で定義した通りである化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の式（Ia）または（Ib）の化合物であって、ここでのR、XおよびAは上記で定義した通りであり、またR1およびR2は二価の-(CH2)n-NH-を介して一緒に結合され、ここでのｎは上記で定義した通りである化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の式（Ia）または（Ib）の化合物であって、ここでのAは-(CH2)2-、-CH2-C(CH3)2-または-C(CH3)2-CH2-から選択される基である化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の式（Ia）または（Ib）の化合物であって、ここでの上記R、R'、R1、R"およびR"'基の何れもが、それらの何れかのフリーの位置において、ハロゲン、ニトロ、オキソ基(=O)、シアノ、アジド、アルキル、ポリフッ素化アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、ポリフッ素化アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル、アリールカルボニルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルオキシ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ,アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールチオおよびアルキルチオから独立に選択される１以上の基で任意に置換されてよい化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の式（Ia）または（Ib）の何れか特定の化合物であって、表VI〜表XXIに定義された任意に薬学的に許容可能な塩の形態の化合物。
【請求項１２】
変化したタンパク質キナーゼ活性、例えばオーロラ２活性および細胞周期依存性キナーゼ活性によって惹起され、および／またはこれに関連した細胞増殖性障害を治療するための方法であって、それを必要としている哺乳動物に対して、請求項１に記載した式（Ia）または（Ib）により表される有効量のピラゾロ-キナゾリン誘導体を投与することによる方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法であって、前記タンパク質キナーゼ活性がオーロラ２活性である方法。
【請求項１４】
請求項１２に記載の方法であって、前記タンパク質キナーゼ活性が細胞周期依存性キナーゼ活性である方法。
【請求項１５】
請求項１２に記載の方法であって、前記細胞増殖性障害が、癌、アルツハイマー病、ウイルス感染、自己免疫疾患および神経変性障害からなる群から選択される方法。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法であって、前記癌が、カルチノーマ、扁平上皮癌、骨髄系統およびリンパ系統の造血性腫瘍、間葉起源の腫瘍、中枢および抹消神経系の腫瘍、悪性黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角質黄色腫、甲状腺濾胞性癌およびカポシ肉腫からなる群から選択される方法。
【請求項１７】
請求項１２に記載の方法であって、前記細胞増殖性障害が、良性前立腺肥大、家族性腺腫症、ポリープ症、神経繊維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化に関連した血管平滑細胞増殖、肺繊維症、関節炎、糸球体腎炎、および術後狭窄症および再狭窄症からなる群から選択される方法。
【請求項１８】
請求項１２に記載の方法であって、腫瘍血管新生阻害および転移の阻害を提供し、並びに臓器移植拒絶および宿主vs移植片疾患の治療を提供する方法。
【請求項１９】
請求項１３に記載の方法であって、放射線療法または化学療法に誘起された脱毛の治療または予防を提供する方法。
【請求項２０】
請求項１２に記載の方法であって、更に、それを必要としている哺乳動物を、少なくとも一つの細胞成長抑制剤と組合わせた放射線療法または化学療法を施すことを含んでなる方法。
【請求項２１】
請求項１２に記載の方法であって、前記それを必要としている哺乳動物がヒトである方法。
【請求項２２】
オーロラ２キナーゼの活性を阻害するための方法であって、前記キナーゼを、有効量の請求項１に記載の化合物と接触させることを含んでなる方法。
【請求項２３】
サイクリン依存性キナーゼの活性を阻害する方法であって、前記キナーゼを、有効量の請求項１に記載の化合物と接触させることを含んでなる方法。
【請求項２４】
請求項１に記載の式（Ia）または式（Ib）の化合物を包含する式（I）の化合物または薬学的に許容可能なその塩を製造する方法であって、
（１）Aが-(CH2)2-基であるときは：
（st1）：2-エトキシ2-シクロヘキセン-1-オンを、リチウム(bis-トリメチルシリル)アミド［LiN(TMS)2］の存在下において蓚酸ジエチルと反応させて、次式（II）の化合物を得、
【化２】
2007502851.tif 000238
これを、工程（st2a）、（st2b）または（st2c）の何れかに記載の操作条件に従って、次式（III）のヒドラジン誘導体で処理することと；
R1-NHNH2      （III）
ここで、R1は上記で定義した通りである
（st2a）：低級アルコールの存在下で処理して、次式（IVa）および（IVb）の混合物を得、
【化３】
2007502851.tif 000239
ここで、R1は上記で定義した通りである：
次いで、それらの混合物を単一化合物（IVa）および（IVb）に分離する：
（st2b）：酢酸の存在下において、式（IVa）の化合物を得る；
（st2c）：工程（st2a）または工程（st2b）で得られるR1が水素である式（IVa）の化合物を、次式（IVc）の化合物でアルキル化することにより、
R1-Y        （IVc）
ここで、Yはメシル、トシルまたはハロゲンから選択される適切な脱離基である
R1が上記で定義した通りである式（IVa）および（IVb）の化合物の混合物を得、それらの混合物を式（IVa）および（IVb）の化合物に分離する；
（st3）：工程（st2a）（st2b）もしくは（st2c）の何れかに従って調製された式（IVa）の化合物、または工程（st2a）もしくは（st2c）に従って調製された式（IVb）の化合物を、ジメチルホルムアミド-ジ-tert-ブチルアセテートと反応させて、次式（Va）または（Vb）の化合物を得、
【化４】
2007502851.tif 000240
ここで、R1は上記で定義した通りである
上記式（Va）または（Vb）の化合物を、下記の選択的工程（st4a）（st4b）もしくは（st4c）の何れか一つに従って反応させることとを含んでなり；
（st4a）：グアニジンと反応させて、式（1a）または（Ib）の化合物を得、
【化５】
2007502851.tif 000241
ここで、R-X-はアミノであり、R2はエトキシであり、R1は上記で定義した
通りである
任意に、これを式（I）の他の誘導体に変換する；
（st4b）：次式（VI）のグアニジン誘導体と反応させて、RおよびR1が上記で定義した通りであり、Xが-NH-であり、R2がエトキシである式（Ia）または（Ib）の化合物を得、
R-NH-C(=N)NH2      （VI）
ここで、Rは上記で定義した通りである
任意に、これらを式（I）の他の誘導体に変換する；
（st4c）：次式（VII）のアルキルイソチオ尿素と反応させて、
R-NH-C(=N)NH2      （VII）
ここで、Rは上記で定義した通りである
RおよびR1が上記で定義した通りであり、Xが-S-であり、R2がエトキシである式（Ia）または（Ib）の化合物を得；任意に、これらを式式（I）の他の誘導体に変換する；
（st4d）：メチルイソ尿素と反応させて、R1が上記で定義した通りであり、Rがメチルであり、Xが-O-であり、R2がエトキシである式（Ia）または（Ib）の化合物を得；任意に、これらを式（I）の他の誘導体に変換する；
（２）Aが-C(CH3)2-CH2-基であるときは：
（st5）：2-メトキシ-4,4-ジメチル-2-シクロヘキセン-1-オンを、［LiN(TMS)2］の存在下で蓚酸ジエチルと反応させて、次式（VIII）の化合物を得ることと；
【化６】
2007502851.tif 000242
（st6）：式（VIII）の化合物を、先の工程（st2a）または（st2b）の何れか一つに従って式（III）のヒドラジン誘導体と反応させて、次式（IXa）または（IXb）の化合物を得ることと；
【化７】
2007502851.tif 000243
ここで、R1は上記で定義した通りである
（st7）：式（IXa）または（IXb）の化合物を、塩基性条件下で蟻酸エチルと反応させて、式（Xa）または（Xb）の化合物を得ることと；
【化８】
2007502851.tif 000244
（st8）：式（IXa）または（IXb）の化合物を式（VI）のグアニジン誘導体と反応させて、式（Ia）または（Ib）の化合物を得、
【化９】
2007502851.tif 000245
ここで、RおよびR1は上記で定義した通りであり、Xは-NH-であり、R2は
エトキシである
任意に、これらを式（I）の他の誘導体に変換することとを含んでなり；
（３）Aが-CH2-C(CH3)2-であるときは：
（st9）：2-メトキシ-5,5-ジメチル-2-シクロヘキセン-1-オンを、水素化ナトリウムの存在下で蓚酸ジエチルと反応させて、次式（XI）の化合物を得ることと；
【化１０】
2007502851.tif 000246
（st10）：式（XI）の化合物を、先の工程（st2a）または（st2b）の何れか一つに従って式（III）のヒドラジン誘導体と反応させ、次式（XIIa）または（XIIb）の化合物を得ることと；
【化１１】
2007502851.tif 000247
ここで、R1は上記で定義した通りである
（st11）：式（XIIa）または（XIIb）の化合物を、ジメチルホルムアミド-ジ-tert-ブチルアセテートと反応させて、次式（XIIIa）または（XIIIb）の化合物を得ることと；
【化１２】
2007502851.tif 000248
（st12）：式（XIIIa）または（XIIIb）の化合物を、式（VI）のグアニジン誘導体と反応させて、式（Ia）または（Ib）の化合物を得、
【化１３】
2007502851.tif 000249
ここで、RおよびR1は上記で定義した通りであり、Xは-NH-であり、R2は
エトキシである
任意に、これらを式（I）の他の誘導体に変換することとを含んでなり；
（４）式（Ib）におけるR1がR2に直接結合して四環式構造を生じるときは：
（st13）：本方法の（st2）に従って得られたR1が水素である式（IV）の化合物を、塩化トリフェニルメチルと反応させて、次式（XIV）の化合物を得ることと；
【化１４】
2007502851.tif 000250
ここで、Trはトリチル（トリフェニルメチル）を表す
（st14）：工程（st3）に記載したのと同様に、式（XIV）の化合物をジメチルホルムアミド-ジtert-ブチルアセテートと反応させて、次式（XV）の化合物を得ることと；
【化１５】
2007502851.tif 000251
（st15）：工程（st4b）に記載したのと同様に、式（XV）の化合物を式（VI）の適切なグアニジン誘導体と反応させて、式（Ia）または（Ib）の化合物を得ることと；
【化１６】
2007502851.tif 000252
ここで、Rは上記で定義した通りであり、XはNHであり、R1はトリチル
であり、R2はエトキシである
（st16）：式（Ia）または（Ib）の上記化合物を酸性条件下で反応させて、R1が水素である対応する式（Ia）または（Ib）の化合物を得ることと；
（st17）：式（Ia）または（Ib）の上記化合物を、tert-酪酸リチウムの存在下で次式（XVI）の適切なアルキル化剤と反応させて、
Br-(CH2) n-NH-BOC (XVI)
ここで、ｎは2または3である
次式（Ib）の化合物を得ることと；
【化１７】
2007502851.tif 000253
ここで、Rは上記で定義した通りである
（st18）：式（Ia）の上記化合物を酸性条件下で反応させて、tert-オキシカルボニルアミノ基をアミノ基に変換し（脱保護）、それを炭酸セシウム（CsCO3）と反応させて、式（Ib）の下記二つの化合物の何れか一方を得、
【化１８】
2007502851.tif 000254
ここで、Rは上記で定義した通りである
任意に、これを式（I）の他の誘導体に変換することとを含んでなり；
（５）R2が嵩高い基であるときは：
（st19）：2-エトキシ-2-シクロへキセノンを、工程（st3）に記載したようにしてジメチルホルムアミド-ジ-tert-ブチルアセタールと反応させ、次式（XVII）の化合物を得ることと；
【化１９】
2007502851.tif 000255
（st20）：式（XVII）の化合物を、工程（st4c）に従って式（VII）の誘導体と反応させて、次式（XVIII）の化合物を得、
【化２０】
2007502851.tif 000256
ここで、Rは上記で定義した通りである
続いて、これを酸性条件下で処理して次式（XIX）の化合物を得ることと；
【化２１】
2007502851.tif 000257
（st21）：式（XIX）の化合物を次式（XX）の化合物と反応させて、
【化２２】
2007502851.tif 000258
ここで、R2は嵩高い基である
次式（XXI）の化合物を得ることと；
【化２３】
2007502851.tif 000259
（st22）：式（XXI）の化合物を、この方法の工程（st1）のようにして式（III）のヒドラジン誘導体と反応させ、RおよびR1が上記で定義した通りであり、Xが-S-であり、R2が嵩高い基である式（I）の化合物を得、任意に、これを式（I）の他の誘導体に変換することと；
を含んでなる方法。
【請求項２５】
工程（st4a）（st4b）（st4c）（st8）（st12）（st13）（st18）および（st22）の何れかにおいて式（I）の化合物が得られる請求項２４に記載の方法であって、該方法は、式（I）の化合物を変換する下記の工程を含む方法：
（st23）：R2がエトキシである場合に、水酸化アンモニウムで処理することによって、R2がアミノである式（Ia）または（Ib）の化合物に変換する；
【化２４】
2007502851.tif 000260
（st24）：R2がエトキシである場合に、式R"-NH2（XXII）のアミンで処理することによって、R2が-NHR"である式（I）の化合物に変換する；
【化２５】
2007502851.tif 000261
（st25）：R2がエトキシである場合に、酸性または塩基性の加水分解によって、R2が-OH基である式（I）の化合物に変換する；
【化２６】
2007502851.tif 000262
（st26）：R2が-OH基である場合に、塩基性条件下および適切な縮合剤の存在下において、次式（XXIII）または（XXIV）の誘導体と反応させることにより、
R"R"'NH    （XXIII）              R"NHOH    （XXIV）
R2がNR"R"'基または-N(OH)R"基であり、且つR"およびR"'が上記で定義した通りである式（I）の化合物に変換する；
【化２７】
2007502851.tif 000263
（st27）：Rが水素であり且つXが-NH-である場合に、式R-COCl（XXV）の化合物との反応により、R2が水素以外の上記で定義した通りであり且つXが-CONH-である式（I）の化合物に変換する；
【化２８】
2007502851.tif 000264
（st28）：Rが水素であり、且つXが-NH-である場合に、式R-NCO（XXVI）のイソシアネートとの反応により、R2が水素以外の上記で定義した通りであり、且つXが-NH-CO-NH-である式（I）の化合物に変換する；
【化２９】
2007502851.tif 000265
（st29）：Rが水素であり、且つXが-NH-である場合に、先ずヨウ素およびCuIの存在下でイソアミルニトリルおよびジヨードメタンまたはヨウ化セシウムを用いてアミノ基をヨウ素に変換し、続いて酢酸パラジウムおよび(2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ))-1,1'-ビナフタレン（BINAP）の存在下で、該ヨード誘導体を式R-NH2（XXVII）のアリールアミンと反応させることにより、R2がアリールであり、且つXが-NH-である式（I）の化合物に変換する；
【化３０】
2007502851.tif 000266
（st29a）：Rが水素であり、且つXが-NH-である場合に、最初に先の工程（st29）に記載したようにしてアミノ基をヨウ素に変換し、続いて、該ヨード誘導体を式R-NH2（XXVII）（Rはここで定義する通り）のアルキルアミン、シクロアルキルアミン、シクロアルキル-アルキルアミン、アリールアルキルアミン、ヘテロシクリルアミン、またはヘテロシクリルアルキルアミンと反応させることにより、Rがアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルであり、且つXが-NH-である式（I）の化合物に変換する；
（st30）：Rが水素であり、且つXが-NH-である場合に、先ず工程（st29）に記載したようにしてアミノ基をヨウ素に変換し、続いて、パラジウム誘導体の存在下で該ヨード誘導体を式R-B(OH)2（XXVIII）のアリールホウ酸と反応させることにより、Rがアリールであり、且つXが単結合である式（I）の化合物に変換する；
【化３１】
2007502851.tif 000267
（st31）：Rが水素であり、且つXが-NH-である場合に、水素化シアノホウ素ナトリウム（NaBH3CN）の存在下で式R-CHO（XXIX）のアリールアルデヒドと反応させることにより、Rがアリールメチルであり、且つXが単結合である式（I）の化合物に変換する；
【化３２】
2007502851.tif 000268
（st32）：Rがメチルであり、且つXが-S-である場合に、先ず酸化的条件下でRS-基をRSO2-に変換し、次いで該スルホニル誘導体を式R-NH2（XXVII）（Rは任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル-アルキル、アリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルである）のアミンと反応させることにより、Rが任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル-アルキル、アリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキル基である式（I）の化合物に変換する；
【化３３】
2007502851.tif 000269
（st33）：Rがメチルであり、且つXが-S-である場合に、先ず工程（st32）と同様にRS-基をRSO2-に変換し、次いで該スルホニル誘導体を式R-OH（XXX）の化合物と反応させることにより、Rがメチル以外で、且つXが-O-である式（I）の化合物に変換する；
【化３４】
2007502851.tif 000270
（st33a）：Rがメチルであり、且つXが-O-である場合に、先ずMeO-基をHO-に変換し、次いでそれをトリフレート化剤と反応させて対応するトリフルオロメタンスルホネートを得、最後にそれを式R-OH（XXX）の化合物と反応させることにより、Rがメチル以外で、且つXが-O-である式（I）の化合物に変換する；
【化３５】
2007502851.tif 000271
（st33b）：Rがメチルであり、且つXが-O-である場合には、先ずMeO-基をHO-に変換し、次いでそれをトリフレート化剤と反応させて対応するトリフルオロメタンスルホネートを得、最後にそれを式R-NH2（XXVII）（Rは任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキル基である）のアミンと反応させることにより、Rが任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロシクリルアルキル基であり、且つXが-NH-である式（I）の化合物に変換してもよい；
【化３６】
2007502851.tif 000272
（st33c）：Rがメチルであり、且つXが-O-である場合には、先ずMeO-基をHO-に変換し、次いでそれをトリフレート化剤と反応させて対応するトリフルオロメタンスルホネートを得、最後にそれを酢酸パラジウムおよびBINAPの存在下で式RNH2（XXVII）（Rは任意に置換されたアリールである）の化合物と反応させることにより、Rがアリールであり、且つXが-NH-である式（I）の化合物に変換してもよい；
（st34）：Aが-(CH2)2-である場合には、Pd触媒またはPt触媒の存在下に脱水素操作条件の下で、Aが-CH=CH-基である式（I）の化合物に変換してもよい。
【請求項２６】
請求項２４の工程（st3）において定義された、式（Va）または（Vb）の化合物。
【化３７】
2007502851.tif 000273
ここで、R1は水素原子であるか、または直鎖もしくは分岐鎖のCl-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルから選択される任意に置換された基である。
【請求項２７】
式（Ia）もしくは（Ib）の二以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩のライブラリー：
【化３８】
2007502851.tif 000274
ここで、
Rは、水素、またはアミノ、直鎖もしくは分岐鎖のCl-C6アルキル、C3-Cl0シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルから選択される任意に置換された基であり；
Xは、単結合、または-NR'-、-CONR'-、-NH-CO-NH-、-O-、-S-もしくは-SO2-から選択される二価の基であり、ここでのR'は水素、または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルから選択される任意に置換された基であるか、またはRおよびR'はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、任意にN、OまたはSから選択される一つの追加のヘテロ原子を含む、5〜6員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基を形成し；
式（Ia）または（Ib）の通りピラゾール環の何れか一つの窒素原子に結合したR1は、水素原子、または直鎖もしくは分岐鎖のCl-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルから選択される任意に置換された基であり、または式（Ib）において、R1はR2に結合した二価の-(CH2)n-NH-基であり、ここでのnは2もしくは3であり；
R2は、-NR"R"'、-N(OH)R"、-OR"または-R"から選択される基であり、ここでのR"およびR"'はそれぞれ独立に、水素、または直鎖もしくは分岐鎖のCl-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルもしくはシクロアルキル-アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルから選択される任意に置換された基であるか、またはR"およびR"'は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意にN、OまたはSから選択される一つの追加のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基を形成してもよく；
Aは、-CH2-、-(CH2)2-、-CH2-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH2-、または-CH=CH-から選択される二価の基である。
【請求項２８】
治療的に有効な量の請求項１に記載した式（Ia）または（Ib）のピラゾロ-キナゾリン誘導体と、少なくとも一つの薬学的に許容可能な賦形剤、キャリアおよび／または希釈剤とを含有する薬学的組成物。
【請求項２９】
請求項２８に記載の薬学的組成物であって、更に、１以上の化学療法剤を含有する薬学的組成物。
【請求項３０】
抗癌療法における同時使用、別々の使用または逐次的使用のための組み合わされた製剤として、請求項１に記載の式（Ia）または（Ib）に記載の化合物または請求項２８に記載のその薬学的組成物と、１以上の化学療法剤とを含んでなる製品またはキット。
【請求項３１】
医薬として使用するための、請求項１に記載の式（Ia）または（Ib）の化合物。
【請求項３２】
抗腫瘍活性を備えた医薬の製造における、請求項１に記載の式（Ia）または（Ib）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、ピラゾロ-キナゾリン誘導体、その製造方法、それを含有する薬学的組成物、および治療剤として、特に癌および細胞増殖疾患の治療における治療剤としてのその使用に関する。
【発明の背景】
【０００２】
幾つかの細胞障害性薬物、例えばフルオロウラシル（5-ＦＵ）、ドキソルビシンおよびカンプトテシンはＤＮＡを損傷し、または細胞代謝経路に影響を及ぼして、多くの場合は細胞周期の間接的なブロックを生じる。従って、これら薬剤は正常細胞および腫瘍細胞に対して不可逆的な損傷を生じることにより、顕著な毒性および副作用をもたらす。
【０００３】
この点において、現在利用可能な薬物に比肩し得る薬効を有し且つ毒性の低い、腫瘍の停止およびアポトーシスを選択的に導くことにより高度に特異的な抗腫瘍剤として機能できる化合物が望まれている。
【０００４】
細胞周期の進行は一連のチェックポイント制御（または制限点とも呼ばれる）によって支配され、これはサイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ）として知られる酵素ファミリーによって調節されることが周知である。また、ｃｄｋ自身は、例えばサイクリンへの結合等の多くのレベルで調節される。細胞周期の正常な進行のためには、異なるサイクリン／ｃｄｋ複合体の協調した活性化および不活性化が必要である。重要なＧ１−Ｓ遷移およびＧ２−Ｍ遷移の両者は、異なるサイクリン／ｃｄｋ活性の賦活化によって制御される。Ｇ１においては、サイクリンＤ／ｃｄｋ４およびサイクリンＥ／ｃｄｋ２がＳ期の開始を媒介すると考えられる。Ｓ期の進行にはサイクリンＡ／ｃｄｋ２の活性が必要とされ、ここで有糸分裂の開始にはサイクリンＡ／ｃｄｃ２（ｃｄｋ１）およびサイクリンＢ／ｃｄｃ２の活性化が必要とされる。サイクリンおよびサイクリン依存性キナーゼに関する一般的な参照については、例えば、Kevin R. Webster et al. in Exp. Opin. Invest. Drugs、1998、Vol.7(6)、865-887を参照されたい。腫瘍細胞においては、部分的にはｃｄｋ活性の不制御に起因して、チェックポイント制御が不完全である。例えば、サイクリンＥおよびｃｄｋ類の変化した発現が腫瘍細胞において観察されており、またマウスにおけるｃｄｋ阻害剤ｐ２７ＫＩＰ遺伝子の欠失は、癌の高い発生率をもたらすことが示されている。
【０００５】
増大する証拠によって、ｃｄｋ類が細胞周期の進行における律速酵素であり、またそれ自身が治療的介入のための分子標的を表すとのアイデアが裏付けられている。特に、ｃｄｋ／サイクリンキナーゼ活性の直接的阻害は、腫瘍細胞の無秩序な増殖を制限する上で有用であろう。
【０００６】
癌細胞の増殖に関連するものとして当該技術で既知の更なるタンパク質キナーゼは、オーロラキナーゼ、特にオーロラ２である。
【０００７】
オーロラ２は、多くの異なる腫瘍タイプにおいて過剰発現されることが見出された。その遺伝子座は、乳癌［Cancer Res. 1999、59(9) 2041-4］および大腸癌を含む多くの癌において頻繁に増幅される染色体領域を、２０ｑ１３に位置付けている。２０ｑ１３の増幅はリンパ節陰性の乳癌患者における劣悪な予後に関連しており、また増大したオーロラ２の発現は劣悪な予後および膀胱癌患者の低下した生存時間を示す［J. Natl. Cancer Inst.、2002、94(17) 1320-9］。癌における異常な中心体機能におけるオーロラ２の役割についての一般的な参照については、Molecular Cancer Therapeutics、2003、2、589-595も参照されたい。 
【発明の概要】
【０００８】
本発明の目的は、変化したタンパク質キナーゼ活性、例えばオーロラ２阻害活性および細胞周期依存性キナーゼ活性によって生じ、および／またはこれに関連した、細胞増殖性障害を治療する際に有用な化合物を提供することである。もう一つの目的は、タンパク質キナーゼ阻害活性を有する化合物を提供することである。
【０００９】
本願の発明者等は、今回、一定のピラゾロ-キナゾリン類がタンパク質キナーゼ阻害活性を持っており、従って抗腫瘍剤として治療に有用であり、また毒性および副作用に関して、現在入手可能な抗腫瘍剤に関連した上記の欠点がないことを発見した。
【００１０】
更に詳細にいえば、本発明のピラゾロ-キナゾリンは種々の癌の治療に有用であり、これには次のものが含まれるが、これらに限定されない：膀胱癌、乳癌、大腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞性肺癌のような肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚部癌、甲状腺癌、前立腺癌、扁平上皮癌を含む皮膚癌のようなカルチノーマ；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキン氏リンパ腫、非ホジキン氏リンパ腫、毛様細胞リンパ腫およびバーケット氏リンパ腫を含む、リンパ系統の造血性腫瘍；急性および慢性骨髄性白血病、脊髄形成異常症候群、および前骨髄球性白血病を含む、骨髄系統の造血性腫瘍；繊維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉起源の腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン細胞腫を含む、中枢および抹消神経系の腫瘍；悪性黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角質黄色腫、甲状腺濾胞性癌およびカポシ肉腫を含む他の腫瘍。
【００１１】
オーロラまたはｃｄｋ類のような細胞周期キナーゼの細胞増殖調節における中心的な役割に起因して、これらピラゾロ-キナゾリン誘導体はまた、種々の細胞増殖性障害、例えば良性前立腺肥大、家族性腺腫症、ポリープ症、神経繊維腫症、乾癬、関節炎、糸球体腎炎、並びに術後狭窄症および再狭窄症の治療にも有用である可能性がある。
【００１２】
本発明の化合物は、ｃｄｋ５がタウタンパク質の燐酸に関与する事実（J. Biochem. 117、741-749、1995）によって示唆されるように、アルツハイマー病の治療に有用である可能性がある。
【００１３】
本発明の化合物はまた、アポトーシスのモジュレータとして、癌、ウイルス感染の治療、ＨＩＶに感染した個体におけるＡＩＤＳ発症、自己免疫疾患および神経変性障害の予防においても有用である可能性がある。
【００１４】
本発明の化合物は、腫瘍の血管形成および転移の阻害において、並びに臓器移植拒絶および宿主vs移植片疾患の治療において有用である可能性がある。
【００１５】
本発明の化合物はまた、他のタンパク質キナーゼ、例えば異なるアイソフォームのタンパク質キナーゼＣ、Met、PAK-4、PAK-5、ZC-1、STLK-2、DDR-2、Bub-1、PLK、Chk1、Chk2、HER2、raf1、MEK1、MAPK、EGR-R、PDGF-R、FGF-R、IGF-R、PI3K、ウィールキナーゼ（weel kinase）、Src、Ab1、Akt、MAPK、ILK、MK-2、IKK-2、Cdc7、Nekの阻害剤としても作用する可能性があり、従って、他のタンパク質キナーゼに関連した疾患の治療において有効である可能性がある。
【００１６】
本発明の化合物はまた、放射線療法または化学療法に誘起された脱毛の治療および予防において有用である。
【００１７】
従って、第一の実施形態において、本発明は、変化したタンパク質キナーゼ活性、例えばオーロラ２活性および細胞周期依存性キナーゼ活性によって惹起され、および／または該活性に関連した細胞増殖性障害を治療するための方法であって、それを必要としている哺乳動物に対して、次式（Ia）および（Ib）によって表される有効量のピラゾロ-キナゾリン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を投与することによる方法を提供する：
【化３９】
2007502851.tif 000002
【００１８】
ここで、
Rは、水素、またはアミノ、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルから選択される任意に置換された基であり；
Xは、単結合、または-NR'-、-CONR'-、-NH-CO-NH-、-O-、-S-、または-SO2-から選択される二価の基であり、ここでのR'は水素、または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルから選択される任意に置換された基であるか、またはRおよびR'はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、任意にN、OもしくはSから選択される一つの追加のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基を形成し；
式（Ia）または式（Ib）のピラゾール環の窒素原子のうちの何れか一つに結合されたR1は、水素原子を表すか、または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルから選択される任意に置換された基を表し、或いは式（Ib）において、R1はR2に結合している二価の-(CH2)n-NH-基で、ｎは2または3であり；
R2は、-NR"R"'、-N(OH)R"、-OR"または-R"であり、ここでのR"およびR"'は、それぞれ独立に水素、または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルもしくはシクロアルキル-アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルから選択される任意に置換された基であるか、或いは、R"およびR"'は、それらが結合する窒素原子と共に、任意にN、OまたはSのなかから選択される追加のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基を形成してよく；
Aは、-CH2-、-(CH2)2-、-CH2-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH2-、または-CH=CH-から選択される二価の基である。
【００１９】
もう一つの実施形態において、本発明はまた、変化したタンパク質キナーゼ活性、例えば細胞周期依存性キナーゼ活性によって惹起され、および／または該活性に関連した細胞増殖性障害を治療するための方法であって、それを必要としている哺乳動物に対して、請求項１に記載した式（Ia）または（Ib）により表される有効量のピラゾロ-キナゾリン誘導体を投与することによる方法を提供する：
【化４０】
2007502851.tif 000003
【００２０】
上記に記載した方法の好ましい実施形態において、前記細胞増殖性障害は、癌、アルツハイマー病、ウイルス感染、自己免疫疾患および神経変性障害からなる群から選択される。
【００２１】
治療し得る特定の癌のタイプには、カルチノーマ、扁平上皮癌、骨髄系統またはリンパ系統の造血性腫瘍、間葉起源の腫瘍、中枢および抹消神経系の腫瘍、悪性黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角質黄色腫、甲状腺濾胞性癌およびカポシ肉腫が含まれる。
【００２２】
上記方法のもう一つの好ましい実施形態において、前記細胞増殖性障害は、良性前立腺肥大、家族性腺腫症、ポリープ症、神経繊維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化に関連した血管平滑細胞増殖、肺繊維症、関節炎、糸球体腎炎、および術後狭窄症および再狭窄症からなる群から選択される。加えて、本発明の方法は、腫瘍血管新生阻害および転移の阻害、並びに臓器移植拒絶および宿主vs移植片疾患の治療を提供する。本発明の方法はまた、細胞周期阻害またはｃｄｋ／サイクリン依存性阻害を提供する。
【００２３】
上記に加えて、本発明の方法は、放射線療法または化学療法に誘起された脱毛の治療または予防を提供する。
【００２４】
本発明はまた、次式（Ia）または（Ib）によって表されるピラゾロ-キナゾリン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
【化４１】
2007502851.tif 000004
【００２５】
ここで、
Rは、水素、またはアミノ、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルから選択される任意に置換された基であり；
Xは、単結合、または-NR'-、-CONR'-、-NH-CO-NH-、-O-、-S-、または-SO2-から選択される二価の基であり、ここでのR'は水素、または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルから選択される任意に置換された基であるか、またはRおよびR'はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、任意にN、OもしくはSから選択される一つの追加のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基を形成し；
式（Ia）または式（Ib）のピラゾール環の窒素原子のうちの何れか一つに結合されたR1は、水素原子を表すか、または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルから選択される任意に置換された基を表し、或いは式（Ib）において、R1はR2に結合している二価の-(CH2)n-NH-基で、ｎは2または3であり；
R2は、-NR"R"'、-N(OH)R"、-OR"または-R"であり、ここでのR"およびR"'は、それぞれ独立に水素、または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルもしくはシクロアルキル-アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルから選択される任意に置換された基であるか、或いはそれらが結合する窒素原子と共に、R"およびR"'は、任意にN、OまたはSのなかから選択される追加のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基を形成してよく；
Aは、-CH2-、-(CH2)2-、-CH2-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH2-、または-CH=CH-から選択される二価の基である。
【００２６】
本発明はまた、式（Ia）または（Ib）で表されるピラゾロ-キノリン誘導体（特に断らない限りこれは便宜的に分類されるものであり、式（I）の化合物として定義することもある）を合成する方法を含んでいる。また、式（I）のピラゾロ-キノリン誘導体を含有する薬学的組成物も本発明に含まれる。
【００２７】
本発明の更に完全な評価およびそれに付随する多くの利点は、以下の詳細な説明の参照により本発明がより良く理解されるときに容易に得られるであろう。
【発明の詳細な説明】
【００２８】
タンパク質キナーゼ阻害剤の分野では、幾つかのヘテロ環化合物が知られている。例えば、全て本件出願人自身の名義による国際特許出願WO 01/12189、WO 01/12188、WO 02/48114およびWO02/70515には、2-カルボキサミド-ピラゾールおよび2-ウレイド-ピラゾール並びにそれらの誘導体が、タンパク質キナーゼ阻害剤として開示されている。 
また、ピラゾール部分を含み且つキナーゼ阻害活性を有する縮合二環系化合物も、全て本件出願人自身の名義によるWO 00/69846、WO 02/12242 およびWO 03/028720、並びに未公開の米国特許出願第60/381092号（2002年5月17日出願）に開示されている。
【００２９】
キナーゼ阻害剤活性を有する縮合三環系誘導体もまた、本明細書の一部として本願に援用する二つの同時係属出願PCT/EP03/01594およびPCT/US03/04844（両者は、それぞれ米国出願番号60/357918 および60/357960に基づく2002年2月19日の優先権を主張している）に開示されている；こらは何れも関連の当該誘導体を開示していない。
【００３０】
加えて、タンパク質キナーゼ阻害剤としての縮合多環系ピリミジン誘導体もまた、何れもセルテック・セラピューティクス社（Celltech Therapeutics Ltd）名義の国際特許出願WO 98/58926およびWO 98/28281に開示されているが、両出願の一般式中には、本発明のピラゾロ-キノリンの具体例は例示されていない。 
最後に、超増殖性疾患の治療のためのヘテロ環式縮合ピリミジン誘導体が、ファイザー社名義のWO 96/40142に開示されている。 
本発明の式（I）の化合物は不斉炭素を有する場合があり、従って、個々の光学異性体、ラセミ混合物、または二つの光学異性体のうち一方を主成分とする他の何れかの混合物として存在する可能性があり、その全てが本発明の範囲内にある。
【００３１】
同様に、式（I）の化合物の全ての可能な異性体およびそれらの混合物、ならびにその代謝物および薬学的に許容可能な生体内前駆体（プロドラッグとも称する）もまた、本発明の範囲内である。
【００３２】
プロドラッグは、インビボにおいて式（I）に従う活性な親薬物を放出する、何れかの共有結合された化合物である
化合物が互変異性体、例えばケト-エノール互変異性体で存在する場合、それらが平衡状態で存在するときも、または一方の形態が優勢に存在するときにも、各互変異性体は本発明に含まれるものとみなされる。
【００３３】
ここでの説明においては、他に特定しない限り、直鎖もしくは分岐鎖のCl-C6アルキルの用語は、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等を意図するものである。 
C3-C10シクロアルキルの用語は、他に規定しない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよび シクロヘキシル等の脂環式基、並びに10以下の炭素原子をもった何れかの架橋シクロアルキル基を意図するものである。
【００３４】
アリールの用語には、縮環しまたは単結合によって相互に結合され、これら環の少なくとも一つが芳香族性である1〜2の環状部分をもった炭素環式もしくはヘテロ環式の炭化水素が含まれる：存在するときは、如何なる芳香族へテロ環式炭化水素もヘテロアリール基と称され、N、OまたはSから選択される1〜3のヘテロ原始をもった5〜6員環を含んでいる。
【００３５】
本発明によるアリール基の例は、例えば、フェニル、ビフェニル、アルファ-もしくはβ-ナフチル、ジヒドロナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルl、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロキノリニル、キノキサリニル、ベンゾジオキソリル、インダニル、インデニル、トリアゾリル等である。他に特定しない限り、ヘテロシクリルの用語には、N、OもしくはSの中から選択される1〜3のヘテロ原子をもった5〜6員の飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和のへテロ環が含まれる。芳香族ヘテロ環として言及し且つアリールの用語に包含される完全に不飽和のヘテロ環とは別に、本発明による飽和または部分的に飽和のヘテロ環の例は、例えば、ピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、チアゾリン、チアゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、1,3-ジオキソラン、ピペリジン、ピペラジン、およびモルホリン等である。. 
上記のした全てのことから、Xが単結合を表す本発明の如何なる化合物も、ピリミジン部分に直接結合したR基を有するように解釈されなければならないことが、当業者には明らかである。
【００３６】
上記で指定した置換基の意味に従えば、他に特定しない限り、上記R、R'、R1、R"およびR"'基は何れも、それらの遊離位置の何れかにおいて、任意に一以上の基、例えばハロゲン、ニトロ、オキソ基(=O)、シアノ、アジド、アルキル、ポリフッ素化アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、ポリフッ素化アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル、アリールカルボニルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルオキシ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールチオ、およびアルキルチオから独立に選択される1〜6の基で置換されてもよい。
【００３７】
この点において、ハロゲン原子の用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味するものである。
【００３８】
パーフッ素化アルキルの用語は、２以上のフッ素原子で置換された上記直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキル基、例えば、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、および1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロピル等を意味する。
【００３９】
アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、およびそれらの誘導体、例えばパーフッ素化アルコキシの用語は、酸素原子（-O-）を介して当該分子の残部に結合した上記のアルキル、アリール、またはヘテロシクリル基を意味する
上記した全てのことから、複合名称をもった如何なる基、例えばアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルも、それが由来する部分、例えばアリールもしくはヘテロシクリルで更に置換されるアルキル基によって慣用的に構築されることが、当業者には明らかである。
【００４０】
同様に、例えばアルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、およびシクロアルキルオキシカルボニル等のような用語は何れも、前記アルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル部分が上記で定義した通りである基を含むものである。
【００４１】
式（I）の化合物の薬学的に許容可能な塩には、無機酸または有機酸、例えば硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、蓚酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸およびサリチル酸との酸付加塩、並びに無機塩基または有機塩基、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属、特にナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシウムの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、非環式もしくは環式アミン、好ましくはメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、およびピペリジン等との塩が含まれる。
【００４２】
式（Ia）または（Ib）の化合物に向けられた本発明の第一の実施形態に従えば、好ましい誘導体は、前記Xが-NH-基であり、R2が-NHR"、-N(OH)R"、-OR"または-R"から選択される基であり、ここでのR"は、C3-C6シクロアルキルもしくはシクロアルキル-アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルから選択される任意に置換された基であり；またR、R1およびAが上記で定義した通りのものである。 
また、Xが-O-基であり、R2が-NHR"、-N(OH)R"、-OR"または-R"であり、ここでのR"はC3-C6シクロアルキルもしくはシクロアルキル-アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルから選択される任意に置換された基であり；またR、R1およびAが上記で定義した通りである式（Ia）または（Ib）の化合物も好ましい。
【００４３】
また、Xが-S-基であり、R2が-NHR"、-N(OH)R"、-OR"または-R"から選択される基であり、ここでのR"はC3-C6シクロアルキルもしくはシクロアルキル-アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択される任意に置換された基であり；またR、R1およびAが上記で定義した通りである式（Ia）または（Ib）の化合物も好ましいものである。
【００４４】
上記式（Ia）または（Ib）の化合物のうちで更に好ましいのは、Aが-(CH2)2-基である同じ誘導体である。
【００４５】
式（Ia）または（Ib）の化合物に向けられた本発明のもう一つの実施形態に従えば、好ましい化合物類は、Xが-NH-基であり、R2が-NHR"または-N(OH)R"基であり、ここでのR"は水素原子、または直鎖もしくは分岐鎖のCl-C4アルキル基であり；またA、RおよびR1は上記で定義した通りである誘導体によって代表される。
【００４６】
式（Ia）または（Ib）の本発明の好ましい化合物のもう一つの分類は、Xが-O-基であり、R2が-NHR"または-N(OH)R"基であり、ここでのR"は水素原子、または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C4アルキル基であり；またA、RおよびR1が上記で定義した通りである誘導体によって代表される。
【００４７】
式（Ia）または（Ib）の本発明の好ましい化合物のもう一つの分類は、Xが-S-基であり、R2が-NHR"または-N(OH)R"基であり、ここでのR"は水素原子、または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C4アルキル基であり；またA、RおよびR1は上記で定義した通りである誘導体によって代表される。
【００４８】
式（Ib）の本発明の好ましい化合物のもう一つの分類は、R、XおよびAが上記で定義した通りであり、またR1およびR2が二価の-(CH2)n-NH-を介して一緒に結合されて、次式の化合物を与えるものである：
【化４２】
2007502851.tif 000005
【００４９】
また、上記分類の式（Ia）または（Ib）の誘導体の中では、Aが-(CH2)2-、-CH2-C(CH3)2-または-C(CH3)2-CH2-から選択される基である化合物も好ましいものである。
【００５０】
任意に薬学的に許容可能な塩の形態の、本発明の式（Ia）または（Ib）の何れか特定の化合物については、実験の部および特許請求の範囲を参照されたい。
【００５１】
先に指摘した通り、本発明の更なる目的は、式（Ia）または（Ib）の化合物（他に特別に規定しない限り、式（Ia）または（Ib）の誘導体をも包含するものとして解釈されるべきである）を調製する方法によって表される。
【００５２】
従って、式（I）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、下記を含んでなる方法によって得ることができる：
（１）Aが-(CH2)2-基であるときは：
（st1）：2-エトキシ2-シクロヘキセン-1-オンを、リチウム(bis-トリメチルシリル)アミド［LiN(TMS)2］の存在下において蓚酸ジエチルと反応させて、次式（II）の化合物を得、
【化４３】
2007502851.tif 000006
【００５３】
これを、工程（st2a）、（st2b）または（st2c）の何れかに記載の操作条件に従って、次式（III）のヒドラジン誘導体で処理することと；
R1-NHNH2      （III）
ここで、R1は上記で定義した通りである
（st2a）：低級アルコールの存在下で処理して、次式（IVa）および（IVb）の混合物を得、
【化４４】
2007502851.tif 000007
【００５４】
ここで、R1は上記で定義した通りである：
次いで、それらの混合物を単一化合物（IVa）および（IVb）に分離する：
（st2b）：酢酸の存在下で処理して、式（IVa）の化合物を得る；
（st2c）：工程（st2a）または工程（st2b）で得られるR1が水素である式（IVa）の化合物を、次式（IVc）の化合物でアルキル化することにより、
R1-Y        （IVc）
ここで、Yはメシル、トシルまたはハロゲンから選択される適切な脱離基である
R1が上記で定義した通りである式（IVa）および（IVb）の化合物の混合物を得、それらの混合物を式（IVa）および（IVb）の化合物に分離する；
（st3）：工程（st2a）（st2b）もしくは（st2c）の何れかに従って調製された式（IVa）の化合物、または工程（st2a）もしくは（st2c）に従って調製された式（IVb）の化合物を、ジメチルホルムアミド-ジ-tert-ブチルアセテートと反応させて、次式（Va）または（Vb）の化合物を得、
【化４５】
2007502851.tif 000008
【００５５】
ここで、R1は上記で定義した通りである
上記式（Va）または（Vb）の化合物を、次の選択的工程（st4a）（st4b）もしくは（st4c）の何れか一つに従って反応させることとを含んでなり；
（st4a）：グアニジンと反応させて、式（1a）または（Ib）の化合物を得、
【化４６】
2007502851.tif 000009
【００５６】
ここで、R-X-はアミノ、R2はエトキシ、R1は上記で定義した通りである
任意に、これを式（I）の他の誘導体に変換する；
（st4b）：次式（VI）のグアニジン誘導体と反応させて、
R-NH-C(=N)NH2      （VI）
ここで、Rは上記で定義した通りである
RおよびR1が上記で定義した通りであり、Xが-NH-であり、R2がエトキシである式（Ia）または（Ib）の化合物を得、任意に、これらを式（I）の他の誘導体に変換する；
（st4c）：次式（VII）のアルキルイソチオ尿素と反応させて、
R-NH-C(=N)NH2      （VII）
ここで、Rは上記で定義した通りである
RおよびR1が上記で定義した通りであり、Xが-S-であり、R2がエトキシである式（Ia）または（Ib）の化合物を得；任意に、これらを式（I）の他の誘導体に変換する；
（st4d）：メチルイソ尿素と反応させて、R1が上記で定義した通りであり、Rがメチルであり、Xが-O-であり、R2がエトキシである式（Ia）または（Ib）の化合物を得；任意に、これらを式（I）の他の誘導体に変換する；
（２）Aが-C(CH3)2-CH2-基であるときは：
（st5）：2-メトキシ-4,4-ジメチル-2-シクロヘキセン-1-オンを、［LiN(TMS)2］の存在下で蓚酸ジエチルと反応させて、次式（VIII）の化合物を得ることと；
【化４７】
2007502851.tif 000010
【００５７】
（st6）：式（VIII）の化合物を、先の工程（st2a）または（st2b）の何れか一つに従って式（III）のヒドラジン誘導体と反応させて、次式（IXa）または（IXb）の化合物を得ることと；
【化４８】
2007502851.tif 000011
【００５８】
ここで、R1は上記で定義した通りである
（st7）：式（IXa）または（IXb）の化合物を、塩基性条件下で蟻酸エチルと反応させて、式（Xa）または（Xb）の化合物を得ることと；
【化４９】
2007502851.tif 000012
【００５９】
（st8）：式（IXa）または（IXb）の化合物を式（VI）のグアニジン誘導体と反応させて、式（Ia）または（Ib）の化合物を得、
【化５０】
2007502851.tif 000013
【００６０】
ここで、RおよびR1は上記で定義した通りであり、Xは-NH-であり、R2は
エトキシである
任意に、これらを式（I）の他の誘導体に変換することを含んでなり；
（３）Aが-CH2-C(CH3)2-であるときは：
（st9）：2-メトキシ-5,5-ジメチル-2-シクロヘキセン-1-オンを、水素化ナトリウムの存在下で蓚酸ジエチルと反応させて、次式（XI）の化合物を得ることと；
【化５１】
2007502851.tif 000014
【００６１】
（st10）：式（XI）の化合物を、先の工程（st2a）または（st2b）の何れか一つに従って式（III）のヒドラジン誘導体と反応させ、次式（XIIa）または（XIIb）の化合物を得ることと；
【化５２】
2007502851.tif 000015
【００６２】
ここで、R1は上記で定義した通りである
（st11）：式（XIIa）または（XIIb）の化合物を、ジメチルホルムアミド-ジ-tert-ブチルアセテートと反応させて、次式（XIIIa）または（XIIIb）の化合物を得ることと；
【化５３】
2007502851.tif 000016
【００６３】
（st12）：式（XIIIa）または（XIIIb）の化合物を、式（VI）のグアニジン誘導体と反応させて、式（Ia）または（Ib）の化合物を得、
【化５４】
2007502851.tif 000017
【００６４】
ここで、RおよびR1は上記で定義した通りであり、Xは-NH-であり、R2は
エトキシである
任意に、これらを式（I）の他の誘導体に変換することとを含んでなり；
（４）式（Ib）におけるR1がR2に直接結合して四環式構造を生じるときは：
（st13）：本方法の（st2）に従って得られたR1が水素である式（IV）の化合物を、塩化トリフェニルメチルと反応させて、次式（XIV）の化合物を得ることと；
【化５５】
2007502851.tif 000018
【００６５】
ここで、Trはトリチル（トリフェニルメチル）を表す
（st14）：工程（st3）に記載したのと同様に、式（XIV）の化合物をジメチルホルムアミド-ジtert-ブチルアセテートと反応させて、次式（XV）の化合物を得ることと；
【化５６】
2007502851.tif 000019
【００６６】
（st15）：工程（st4b）に記載したのと同様に、式（XV）の化合物を式（VI）の適切なグアニジン誘導体と反応させて、式（Ia）または（Ib）の化合物を得ることと；
【化５７】
2007502851.tif 000020
【００６７】
ここで、Rは上記で定義した通りであり、XはNHであり、R1はトリチル
であり、R2はエトキシである
（st16）：式（Ia）または（Ib）の上記化合物を酸性条件下で反応させて、R1が水素である対応する式（Ia）または（Ib）の化合物を得ることと；
（st17）：式（Ia）または（Ib）の上記化合物を、tert-酪酸リチウムの存在下で次式（XVI）の適切なアルキル化剤と反応させて、
Br-(CH2) n-NH-BOC (XVI)
ここで、ｎは2または3である
次式（Ib）の化合物を得ることと；
【化５８】
2007502851.tif 000021
【００６８】
ここで、Rは上記で定義した通りである
（st18）：式（Ia）の上記化合物を酸性条件下で反応させて、tert-オキシカルボニルアミノ基をアミノ基に変換し（脱保護）、それを炭酸セシウム（CsCO3）と反応させて、式（Ib）の下記二つの化合物の何れか一方を得、
【化５９】
2007502851.tif 000022
【００６９】
ここで、Rは上記で定義した通りである
任意に、これを式（I）の他の誘導体に変換することとを含んでなり；
（５）R2が嵩高い基であるときは：
（st19）：2-エトキシ-2-シクロへキセノンを、工程（st3）に記載したようにしてジメチルホルムアミド-ジ-tert-ブチルアセタールと反応させ、次式（XVII）の化合物を得ることと；
【化６０】
2007502851.tif 000023
【００７０】
（st20）：式（XVII）の化合物を、工程（st4c）に従って式（VII）の誘導体と反応させ、次式（XVIII）の化合物を得、
【化６１】
2007502851.tif 000024
【００７１】
ここで、Rは上記で定義した通りである
続いて、これを酸性条件下で処理して次式（XIX）の化合物を得ることと；
【化６２】
2007502851.tif 000025
【００７２】
（st21）：式（XIX）の化合物を次式（XX）の化合物と反応させて、
【化６３】
2007502851.tif 000026
【００７３】
ここで、R2は嵩高い基である
次式（XXI）の化合物を得ることと；
【化６４】
2007502851.tif 000027
【００７４】
（st22）：式（XXI）の化合物を、この方法の工程（st1）のようにして式（III）のヒドラジン誘導体と反応させ、RおよびR1が上記で定義した通りであり、Xが-S-であり、R2が嵩高い基である式（I）の化合物を得、任意に、これを式（I）の他の誘導体に変換することと；
を含んでなる方法。
【００７５】
上記で述べたように、例えば工程（st4a）、（st4b）、（st4c）、（st8)、（st12）、（st13）、（st18）および（st22）に記載したような、本発明の方法に従って調製される式（I）の化合物は、周知の操作条件に従って操作することにより、式（I）の他の化合物へと便宜に変換することができる。
【００７６】
一例として、式（I）の化合物は、
（st23）：R2がエトキシである場合に、水酸化アンモニウムで処理することによって、R2がアミノである式（Ia）または（Ib）の化合物に変換されてよい：
【化６５】
2007502851.tif 000028
【００７７】
（st24）：R2がエトキシである場合に、式R"-NH2（XXII）のアミンで処理することによって、R2が-NHR"である式（I）の化合物に変換されてよい；
【化６６】
2007502851.tif 000029
【００７８】
（st25）：R2がエトキシである場合に、酸性または塩基性の加水分解によって、R2が-OH基である式（I）の化合物に変換されてよい；
【化６７】
2007502851.tif 000030
【００７９】
（st26）：R2が-OH基である場合に、塩基性条件下および適切な縮合剤の存在下において、次式（XXIII）または（XXIV）の誘導体と反応させることにより、
R"R"'NH    （XXIII）              R"NHOH    （XXIV）
R2がNR"R"'基または-N(OH)R"基である式（I）の化合物に変換されてよい；
【化６８】
2007502851.tif 000031
【００８０】
（st27）：Rが水素であり且つXが-NH-である場合に、酸ハロゲン化物、例えば式R-COCl（XXV）の酸塩化物との反応により、R2が水素以外の上記で定義した通りであり且つXが-CONH-である式（I）の化合物に変換されてよい；
【化６９】
2007502851.tif 000032
【００８１】
（st28）：Rが水素であり且つXが-NH-である場合に、式R-NCO（XXVI）のイソシアネートとの反応により、R2が水素以外の上記で定義した通りであり且つXが-NH-CO-NH-である式（I）の化合物に変換されてよい；
【化７０】
2007502851.tif 000033
【００８２】
（st29）：Rが水素であり且つXが-NH-である場合に、先ずヨウ素およびCuIの存在下でイソアミルニトリルおよびジヨードメタンまたはヨウ化セシウムを用いてアミノ基をヨウ素に変換し、続いて酢酸パラジウムおよび(2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ))-1,1'-ビナフタレン（BINAP）の存在下で、該ヨード誘導体を式R-NH2（XXVII）のアリールアミンと反応させることにより、R2がアリールであり且つXが-NH-である式（I）の化合物に変換されてよい；
【化７１】
2007502851.tif 000034
【００８３】
（st29a）：Rが水素であり且つXが-NH-である場合に、最初に先の工程（st29）に記載したようにしてアミノ基をヨウ素に変換し、続いて、該ヨード誘導体を式R-NH2（XXVII）（Rはここで定義する通り）のアルキルアミン、シクロアルキルアミン、シクロアルキル-アルキルアミン、アリールアルキルアミン、ヘテロシクリルアミン、またはヘテロシクリルアルキルアミンと反応させることにより、Rがアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルであり且つXが-NH-である式（I）の化合物に変換されてよい；
（st30）：Rが水素であり且つXが-NH-である場合に、先ず工程（st29）に記載したようにしてアミノ基をヨウ素に変換し、続いて、パラジウム誘導体の存在下で該ヨード誘導体を式R-B(OH)2（XXVIII）のアリールホウ酸と反応させることにより、Rがアリールであり且つXが単結合である式（I）の化合物に変換されてよい；
【化７２】
2007502851.tif 000035
【００８４】
（st31）：Rが水素であり且つXが-NH-である場合に、水素化シアノホウ素ナトリウム（NaBH3CN）の存在下で式R-CHO（XXIX）のアルキルアルデヒドまたはアリールアルデヒドと反応させることにより、Rがアルキルまたはアリールメチルであり、且つXが単結合である式（I）の化合物に変換されてよい；
【化７３】
2007502851.tif 000036
【００８５】
（st31a）：Rが水素であり且つXが-NH-である場合に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（NaBH(Oac)3）およびトリフルオロ酢酸の存在下で、シクロアルキルケトンまたはヘテロシクロアルキルケトンとの反応により、Rがシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである式（I）の化合物に変換されてよい；
【化７４】
2007502851.tif 000037
【００８６】
（st32）：Rが上記の通り（例えばメチル）であり且つXが-S-である場合に、先ず酸化的条件下でRS-基をRSO2-に変換し、次いで該スルホニル誘導体を式R-NH2（XXVII）（Rは任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル-アルキル、アリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルである）のアミンと反応させることにより、Rが任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル-アルキル、アリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキル基である式（I）の化合物に変換されてよい；
【化７５】
2007502851.tif 000038
【００８７】
（st33）：Rがメチルであり且つXが-S-である場合に、先ず工程（st32）と同様にRS-基をRSO2-に変換し、次いで該スルホニル誘導体を式R-OH（XXX）の化合物と反応させることにより、Rが式（I）に定義したとおりで且つXが-O-である式（I）の化合物に変換されてよい；
【化７６】
2007502851.tif 000039
【００８８】
（st33a）：Rがメチルであり且つXが-O-である場合に、先ずMeO-基をHO-に変換し、次いでそれをトリフレート化剤と反応させて対応するトリフルオロメタンスルホネートを得、最後にそれを式R-OH（XXX）の化合物と反応させることにより、Rが式（I）で定義した通りで且つXが-O-である式（I）の化合物に変換する；
【化７７】
2007502851.tif 000040
【００８９】
（st33b）：Rがメチルであり且つXが-O-である場合には、先ずMeO-基をHO-に変換し、次いでそれをトリフレート化剤と反応させて対応するトリフルオロメタンスルホネートを得、最後にそれを式R-NH2（XXVII）（Rは任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキル基である）のアミンと反応させることにより、Rが任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロシクリルアルキル基であり且つXが-NH-である式（I）の化合物に変換されてよい；
【化７８】
2007502851.tif 000041
【００９０】
（st33c）：Rがメチルであり且つXが-O-である場合には、先ずMeO-基をHO-に変換し、次いでそれをトリフレート化剤と反応させて対応するトリフルオロメタンスルホネートを得、最後にそれを酢酸パラジウムおよびBINAPの存在下で式RNH2（XXVII）（Rは任意に置換されたアリールである）の化合物と反応させることにより、Rがアリールであり且つXが-NH-である式（I）の化合物に変換されてよい；
（st34）：Aが-(CH2)2-である場合には、Pd触媒またはPt触媒の存在下に脱水素操作条件の下で、Aが-CH=CH-基である式（I）の化合物に変換してもよい。
【００９１】
上記変形例の何れにおいても、上記プロセスは、当該技術において周知の方法に従って行うことができる類似のプロセスである。
【００９２】
工程（st1）のプロセスに従えば、LiN(TMS)2および適切な溶媒（例えばジオキサン、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル）の存在下において、2-エトキシ-2-シクロヘキセン-1-オンが蓚酸ジエチルと反応される。
【００９３】
工程（st2a）に従えば、式（II）の化合物が、メタノール、エタノールまたはその混合物のような低級アルコールの存在下において、式（III）の適切なヒドラジン誘導体問い反応される。好ましくは、上記反応はエタノール中で還流温度において行い、式（IVa）の化合物および式（IVb）の化合物の混合物であって、前者の方が多量に存在する混合物を得る。それらの単一化合物（IVa）および（IVb）への分離は、慣用的な方法（例えば分取用HPLC）によって行われる。
【００９４】
その代わりに、酢酸の存在下において、式（II）の化合物を式（III）のヒドラジン誘導体と反応させる当該方法の工程（st2b）に従って行えば、式（IV）の単一化合物が得られる。この反応は、好ましくは室温で行われる。
【００９５】
当該方法の工程（st2c）に従えば、R1が水素である式（IVa）の化合物を、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中で、室温ないし100℃の温度において、水素化ナトリウムのような塩基の存在下に式（IVc）の適切な化合物と反応させ、式（IVa）の化合物および式（IVb）の化合物の混合物であって前者の方が多量に存在する混合物を得、それらを慣用的方法（例えば分取用HPLC）により単一化合物（IVa）および（IVb）に分離する。
【００９６】
当該方法の工程（st3）に従えば、式（IVa）または（IVb）の化合物を、例えばジメチルホルムアミドのような適切な溶媒の存在下にジメチルホルムアミド-di-tert-ブチルアセタールと反応させて、それぞれ式（Va）または（Vb）の化合物を得る。好ましくは、この反応は室温ないし約70℃の範囲の温度で行われる。
【００９７】
当該方法の別の工程（st4a）、（st4b）、（st4c）または（st4d）に従えば、式（Va）または（Vb）の化合物をグアニジン、グアニジン塩もしくはその誘導体、アルキルイソチオチオ尿素またはメチルイソ尿素と反応させ、ピリミジン環の形成を介して、式（Ia）または（Ib）の対応する化合物を得る。
【００９８】
何れの上記反応も慣用的な方法に従って行われる。一例として、工程（st4a）または（st4b）に記載したグアニジンまたは塩酸塩、炭酸塩もしくは硝酸塩のようなその塩との反応、または式（VI）のグアニジン誘導体との反応は、中性または塩基性の条件下に低級アルコール溶媒中において行われ、好ましくはエタノールおよびナトリウムメチラートと共に、またはジアザビシクロウンデカン（DBU）と共に還流温度において、或いは炭酸カリウムの存在下に80℃ないし還流温度の温度においてジメチルホルムアミド中で行われる。工程（st4c）におけるアルキルイソチオ尿素との反応は、酢酸カリウムの存在下に、およびジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中において、還流温度で行われる。
【００９９】
メチルイソ尿素との反応（st4d）は、アセトニトリルのような適切な溶媒中において、炭酸カリウムのような塩基の存在下に還流温度で行われる。
【０１００】
工程（st5）および（st6）の反応は、工程（st1）、（st2a）または（st2b）に記載した操作条件の下で行われて、それぞれ式（IXa）または（IXb）の望ましい化合物を導く。
【０１０１】
当該方法の工程（st7）は、好ましくはナトリウムエチラートまたは水素化ナトリウム、並びに例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンのような適切な溶媒の存在下の塩基性条件下において、室温ないし還流温度の温度で、式（IXa）または（IXb）の誘導体を蟻酸エチルと反応させることによって行われる。
【０１０２】
工程（st8）の反応条件は、工程（st4aおよびst4b）について先に記載した通りである。
【０１０３】
工程（st9）に従えば、2-メトキシ5,5-ジメチル2-シクロヘキセン-1-オンを、水素化ナトリウムの存在下に、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンのような適切な溶媒中において、還流温度で蓚酸ジエチルと反応させる。
【０１０４】
工程（st10）のその後の反応条件は、本質的には工程（st2a）または（st2b）について先に述べたものであり、また工程（st11）および（st12）の反応条件は、それぞれ工程（st3）および（st4aおよびst4b）の条件に対応する。
【０１０５】
当該方法の工程（st13）に従えば、R1が水素原子である式（IVa）または（IVb）の化合物の両者は、式（IV）を有するものとして便宜に同定され得る所定の化合物の互変異性体であることが当業者には明らかである。この点において、この同じ誘導体は、二つのピラゾール窒素原子の何れか一方がトリチル（トリフェニルメチル）基でアルキル化された式（XIV）の化合物を得るために、塩化トリフェニルメチルと反応される。
【０１０６】
当該方法の工程（st14）および（st15）における操作条件は、本質的に、工程（st3）および（st4aおよびst4b）について既に述べたものに対応する。工程（st16）に従えば、式（I）の化合物のトリチル基が、酸性条件（例えばトリフルオロ酢酸を用いて）およびジクロロメタンのような適切な溶媒の存在下において除去され、R1が水素原子である式（I）の対応する化合物（下記の両形態で）を生じる。
【化７９】
2007502851.tif 000042
【０１０７】
当該方法の工程（st17）に従えば、式（XVI）の誘導体を用いた後続のアルキル化は、-COOEt基に近接したピラゾール窒素原子を選択的にアルキル化することを可能にする；この反応は、tert-酪酸リチウムを用いて、ジオキサン、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのような適切な溶媒中で行ってよい。
【０１０８】
工程（st18）に従えば、先ず、例えば酸性条件下で（好ましくは塩酸を用いて）、ジオキサンのような還流温度の適切な溶媒中において、慣用的方法に従って上記化合物を遊離アミノ誘導体に変換し、続いて炭酸セシウム（CsCO3）の存在下に、低級アルコール、好ましくはメタノールのような適切な溶媒中において、室温ないし還流温度で、望ましい四環式誘導体へと変換する。
【０１０９】
当該方法の工程（st19）（st20）の操作条件は、本質的に、工程（st3）および（st4c）について既に述べた条件に対応する；式（XVIII）の化合物の式（XIX）の化合物へのその後の酸性処理は、好ましくは酢酸の水溶液を用いて約100℃で行われる。
【０１１０】
工程（st21）に従えば、式（XIX）の化合物は、水素化ナトリウムの存在下に、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサンのような適切な溶媒中において、約-50℃ないし室温の温度で、式（XX）の適切な誘導体と反応される。
【０１１１】
工程（st22）の操作条件は、本質的に当該方法の工程（st1）に対応する。
【０１１２】
先に指摘したように、こうして調製された式（I）の化合物は、本発明の式（I）の幾つかの他の化合物に容易に変換することができる。
【０１１３】
一例として、エトキシ基として、またはアルコキシ基としてR2を有する式（I）の化合物は、例えば工程（st23）、（st24）および（st25）に記載したように、カルボキシエステル基（-COOR2）をカルボキサミド（-CONH2）、N-置換カルボキサミド（-CONHR"）およびカルボン酸（-COOH）に変換する当該技術において周知の方法に従って、種々の誘導体に変換することができる。
【０１１４】
この操作条件は、当該技術で広く知られているものであり、例えば、カルボキシエステル基をカルボキサミド基に変換する場合、低級アルコール、ジメチルホルムアミドまたはその混合物のような適切な溶媒の存在下での、アンモニアまたは水酸化アンモニウムとの反応を含むものである；好ましくは、該反応はメタノール／ジメチルホルムアミド混合物中において、約50℃〜約100℃の温度で水酸化アンモニウムを用いて行われる。
【０１１５】
類似の操作条件が、アンモニアまたは水酸化アンモニウムの代りに適切な一級アミンが使用されるN-置換カルボキサミドの調製において適用される。
【０１１６】
同様に、カルボキシエステル基は、当該技術において広く知られた塩基性または酸性加水分解条件を介して、カルボン酸誘導体に変換されてもよい
当該方法の工程（st26）に従って、R2がヒドロキシ（-COOH）である式（I）の化合物は、カルボキサミド誘導体（-CONR"R"'）または[-CON(OH)R"]（ここでのR"およびR"'は先に指示した通りである）に変換されてよく、この誘導体には、R"およびR"'が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、N、OまたはSから選択される一つの追加のヘテロ原始を任意に含む5員または6員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を形成する化合物が含まれる。 
この反応は、場合によって式（XXIII）のアミンの存在下または式（XXIV）の化合物の存在下において、塩基性条件下に、好ましくはN,N-ジイソプロピル-N-エチルアミンまたはトリエチルアミンを用いて、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、またはジオキサンのような適切な溶媒中において、またN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、N- (3- ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド 塩酸塩（EDCI）またはO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルイソウロニウム テトラフルオロボレート（TBTU）のような適切な縮合剤の存在下で行われる； また、(ベンゾトリアゾール-l-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（PyBOP）も必要とされるかもしれない。
【０１１７】
加えて、R-NH-がアミノ（-NH2）基である式（I）の化合物は、当該方法の工程（st27）または（st28）に記載したように、対応するカルボキサミド（-NHCOR）またはウレイド（-NHCONHR）誘導体へとそれぞれ容易に変換することができる。典型低には、イソシアネートとの反応は、ジエチルホルムアミド中の水素化ナトリウムを用いて行われる一方、酸塩化物との反応は、ピリジン、テトラヒドロフラン、酢酸エチルもしくはジオキサン、またはそれらの混合物のような適切な溶媒中において室温で行われてよい。
【０１１８】
R-NH-がアリールアミノまたはヘテロアリールアミノ基を表す式（I）の化合物は、対応するヨード誘導体によって得ることができ、該ヨード誘導体はまた、当該方法の工程（st29）のように、R-NH-がアミノである対応する式（I）の化合物によって調製されてよい。
【０１１９】
該ヨード誘導体の調製は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジメトキシエタンのような適切な溶媒中において、室温ないし約70℃の温度で、約8時間から約48時間行われてよい。 
その後の該ヨード誘導体の変換は、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタンまたはアセトニトリルのような適切な溶媒中において、触媒量の酢酸パラジウム、(2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフタレン（BINAP）、および炭酸カリウム、リン酸カリウムまたは炭酸セシウムのような塩基の存在下に、室温ないし110℃の温度で約2〜24時間行われてよい。
【０１２０】
Rがアリールで且つXが単結合である式（I）の化合物は、工程（st30）に記載した通り、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、メタノール、ジメトキシエタンまたは アセトニトリルのような適切な溶媒中で、トリス(ジベンジリデンアセトン) ジパラジウム (0) またはテトラキストリフェニルホスフィノパラジウム[Pd (PPh3)4]の存在下において、任意にフッ化セシウムの存在下において、室温ないし100℃の温度で式（XXVIII）のアリールホウ酸との反応により、上記のヨード誘導体から得ることができる。
【０１２１】
RNH-がアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキル-アルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ,ヘテロシクリルアルキルアミノを表す式（I）の化合物は、当該方法の工程（st29a）に記載したように、対応するヨード誘導体から得ることができる。この反応は、ジメチルホルムアミド、ジオキサンもしくはアセトニトリルのような適切な溶媒中において、または溶媒を用いずに、40℃〜120℃の温度で3〜18時間行ってよい。
【０１２２】
R-NH-がアミノである式（I）の化合物もまた、適切な溶媒中において、または溶媒混合物、例えば酢酸、メタノールおよび水の1：1：1の混合物中において、（st31）に記載したように対応する式（I）のアルキルアミノまたはアリールメチルアミノ誘導体に変換してよい 。
【０１２３】
R-NH-がアミノである式（I）の化合物もまた、塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中で操作することにより、（st31a）に記載したようにして、式（I）の対応するシクロアルキルアミノまたはヘテロシクロアルキルアミノ誘導体に変換してよい。
【０１２４】
R-X-が アルキルチオ基（R-S-）を表す式（I）の化合物は、（st32）に記載したように、先ずアルキルチオをアルキルスルホニル基に酸化し、それをR-NH-で置換することによって、Xが-NH-である式（I）の種々の化合物に変換されてよい。この酸化工程は、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミドまたは ジメチルスルホキシドの存在下に、室温でオキソン（oxone）を用いて行えばよい；その後の適切なアミノ誘導体を用いたアルキルスルホニル基の置換は、好ましくはジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル、N-メチル-ピロリドンまたはジグリムの存在下において、室温ないし約100℃の温度で行われる。
【０１２５】
興味深いことに、最後の工程が、適切な溶媒としてジメチルスルホキシドの存在下で行われるとき、この溶媒は、Aが-CH=CH-を表す望ましい化合物を与えることができる酸化剤としても作用することができる。次いで、これら後者の誘導体は、慣用法に従って、例えばクロマトグラフィーまたは調製的HPLCによって反応混合物から分離される。
【０１２６】
当該方法の工程（st33）に従えば、Xが-O-である式（I）の化合物は、スルホニル誘導体を、Rが式（I）における通りである式（XXX）のアルコールもしくはフェノール誘導体と反応させることによって容易に得ることができる。この反応は、炭酸カリウムもしくはナトリウム、ブチルリチウム、リチウムアミド、水素化ナトリウム等のような塩基の存在下に、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような適切な溶媒中において、室温ないし約100℃で操作することによって行えばよい。
【０１２７】
或いは、工程（st4d）および（st.33a）に従って、Xが-O-である式（I）の化合物は、ジオキサン、ジメチルホルムアミドまたは アセトニトリルのような適切な溶媒中において、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下に、式（Va）および（Vb）の化合物を、50°〜100℃の温度で硫酸メチルイソ尿素と反応させることによって得てもよい。Xが-O-でありRが水素である式（I）の化合物は、Xが-O-でありRがメチルである式（I）の化合物を、ヨウ化ナトリウムの存在下に、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルのような適切な溶媒中において、室温で塩化トリメチルシリルと反応させることによって得ることができる。Xが-O-で且つRがトリフルオロスルホニル基である式（I）の化合物は、Xが-O-で且つRが水素である式（I）の化合物を、任意にトリエチルアミンもしくはN,N-ジイソプロピル-N-エチルアミン（DIPEA）のような塩基の存在下に、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはジオキサンのような適切な溶媒中において、-78℃ないし室温で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、塩化トリフルオロメタンスルホニル、またはN-フェニル-ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)のようなトリフレート化剤と反応させることによって得ることができる。
【０１２８】
Xが-O-であり且つRが上記で述べた通りである式（I）の化合物は、Xが-O-でRがトリフルオロメタンスルホニル基である式（I）の化合物を、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのような適切な溶媒中で、任意に炭酸カリウム、カリウムtert-ブトキシドまたは水素化ナトリウムのような塩基の存在下に、室温ないし約90℃の温度で操作することにより、Rが式（I）に記載した通りである式（XXX）のアルコールまたはフェノールと反応させることによって得ることができる。
【０１２９】
或いは、この反応はトルエン、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタンまたはアセトニトリルのような適切な溶媒中において、酢酸パラジウム、(±)-BINAP、およびリン酸カリウム（K3PO4）または炭酸カリウムもしくはセシウム（K2CO3もしくはCsCO3）のような塩基の存在下に、0℃〜100℃の温度において行ってよい。
【０１３０】
Xが-NH-であり且つRが任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル-アルキルまたはヘテロシクリルアルキルである式（I）の化合物は、Xが-O-で且つRがトリフルオロメタンスルホニル基である式（I）の化合物を、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド またはジメチルスルホキシドのような適切な溶媒中において、室温ないし90℃の温度で、任意に炭酸カリウムまたはトリエチルアミンのような延期の存在下に操作することにより、Rが式（I）における通りの式R-NH2（XXVII）のアミンと反応させることによって得ることができる。
【０１３１】
最後に、Aが-CH2-CH2-基を表す式（I）の上記何れかの化合物は、当該方法の（st34）のように、任意に担持されたパラジウムもしくはプラチナ触媒の存在下で脱水素反応を受けて、Aが-CH=CH-である対応の芳香族誘導体を生じることができる。
【０１３２】
本発明の式（I）の化合物の調製、およびそれらの式（I）の他の化合物への変換に関する詳細な実施例については、実験の節を参照されたい。
【０１３３】
当該方法の工程（st3）に従う次式（Va）または（Vb）の中間体化合物は新規であり、従って本発明の更なる目的を表す：
【化８０】
2007502851.tif 000043
【０１３４】
ここで、R1は水素原子であるか、または直鎖もしくは分岐鎖のCl-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルから選択される任意に置換された基である。
【０１３５】
式（I）の化合物を調製する方法の何れかの変形例に従えば、出発物質および他の如何なる反応体も既知であるか、または既知の方法に従って容易に調製される。
【０１３６】
一例として、2-エトキシ-2-シクロヘキセン-1-オンは既知の化合物であり、これはトルエン中において、触媒量のp-トルエンスルホン酸（TsOH）の存在下に、シクロヘキサン-1,2-ジオンをエタノールと共に還流することによって、容易に得ることができる。
【０１３７】
同様に、2-メトキシ-4,4-ジメチル2-シクロヘキセン-1-オンは公知の化合物であり、これは商業的に入手可能な4,4-ジメチル2-シクロヘキセン-1-オンをエポキシ化し、その後に該エポキシドをメタノール中において水酸化カリウムで処理することにより調製することができる。
【０１３８】
最後に、2-メトキシ-5,5-ジメチル2-シクロヘキセン-1-オンは、商業的に入手可能な 5,5-ジメチルシクロヘキサン-1,3-ジオンから、以下のスキームに従って調製すればよい。
【化８１】
2007502851.tif 000044
【０１３９】
式（III）、（VI）、（VII）、（XVI）、（XXII）、（XXIII）、（XXIV）、（XV）、（XXVI）、（XXVII）、（XXVIII）、（XXIX）および（XXX）の化合物は既知であるか、または既知の方法に従って容易に調製される。
【０１４０】
一例としてだけであえるが、Rが比較的複雑な化学部分である式（VI）の所定のグアニジノ誘導体を調製するときは、以下のスキームに従う。
【化８２】
2007502851.tif 000045
【０１４１】
以上の全てから、上記で述べた方法の何れかの変形例に従って式（I）の化合物を調製するときは、出発物質またはその中間体内の望ましくない副反応を生じ得る任意の官能基を、慣用技術に従って適正に保護する必要がある。同様に、これら後者の、脱保護された遊離の化合物への変換は、既知の方法に従って行えばよい。
【０１４２】
容易に理解されるように、上記で述べた方法に従って調製された式（I）の化合物が異性体の混合物として得られるときに、慣用技術に従ってそれらを式（I）の単一異性体に分離することは本発明の範囲内である。
【０１４３】
ラセミ体分割のための慣用技術には、例えばジアステレオマー異性体塩誘導体の分別結晶化、または調製的キラルHPLCが含まれる。
【０１４４】
加えて、本発明の式（I）の化合物はまた、当該技術において広く知られたコンビナトリアルケミストリーに従って、例えば幾つかの中間体の間で連続的に上記反応を達成することによって、また固相合成（SPS）条件下で行うことによって調製されてもよい。
【０１４５】
コンビナトリアルケミストリーによる本発明の式（I）の化合物の調製に関する一般的参照については、実験の節を参照されたい。
【０１４６】
従って、本発明の更なる目的は、次式（Ia）または（Ib）の一以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩のライブラリーである：
【化８３】
2007502851.tif 000046
【０１４７】
ここで、
Rは、水素、またはアミノ、直鎖もしくは分岐鎖のCl-C6アルキル、C3-Cl0シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルから選択される任意に置換された基であり；
Xは、単結合、または-NR'-、-CONR'-、-NH-CO-NH-、-O-、-S-もしくは-SO2-から選択される二価の基であり、ここでのR'は水素、または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルから選択される任意に置換された基であるか、またはRおよびR'はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、任意にN、OまたはSから選択される一つの追加のヘテロ原子を含む、5〜6員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基を形成し；
式（Ia）または（Ib）の通りピラゾール環の何れか一つの窒素原子に結合したR1は、水素原子、または直鎖もしくは分岐鎖のCl-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルから選択される任意に置換された基であり、または式（Ib）において、R1はR2に結合した二価の-(CH2)n-NH-基であり、ここでのnは2もしくは3であり；
R2は、-NR"R"'、-N(OH)R"、-OR"または-R"から選択される基であり、ここでのR"およびR"'はそれぞれ独立に、水素、または直鎖もしくは分岐鎖のCl-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルもしくはシクロアルキル-アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルから選択される任意に置換された基であるか、またはR"およびR"'は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意にN、OまたはSから選択される一つの追加のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基を形成してもよく；
Aは、-CH2-、-(CH2)2-、-CH2-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH2-、または-CH=CH-から選択される二価の基である。
【０１４８】
＜薬理学＞
式（I）の化合物は、タンパク質キナーゼ阻害剤として活性であり、従って、例えば腫瘍細胞の調節されない増殖を制限するために有用である。
【０１４９】
治療において、それらは先に述べたような種々の腫瘍の治療において、並びに乾癬、アテローム性動脈硬化に関連した血管平滑細胞増殖、術後狭窄症および再狭窄症のような他の細胞増殖性障害の治療において、またアルツハイマー病の治療において使用されてよい。
【０１５０】
推定ｃｄｋ／サイクリン阻害剤の阻害活性および選択された化合物の能力は、ＳＰＡ技術（Amersham Pharmacia Biotech）の使用に基づくアッセイ法により決定される。
【０１５１】
該アッセイは、放射能ラベルされたホスフェート部分のキナーゼによるビオチン化基質への転移からなっている。これにより生じた33Ｐラベルされたビオチン化生成物を、ストレプトアビジンで被覆されたＳＰＡビーズ（ビオチン容量130 pmol/mg）に結合させ、放出された光をシンチレーション計数器で測定した。
【０１５２】
ｃｄｋ２／サイクリンＡ活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応：  最終容積30μLの緩衝液（TRIS HC1 10 mM pH 7.5、MgCl2 10 mM、DTT 7.5 mM＋0.2 mg/mL BSA）中の、4μMの自家製ビオチン化ヒストン（Sigma # H-5505）基質、10μM ATP（0.1μCiP33γ-ATP）、1.1 nM サイクリン/CDK2複合体、阻害剤を、96の各Ｕ底ウエルに添加した。60分間室温でインキュベートした後、32 mM EDTA、500μM 冷ATP、0.1% Triton X100および10mg/mLストレプトアビジン被覆SPAビーズを含む100μLのPBS緩衝液を添加することにより反応を停止させた。20分のインキュベーションの後、110μLの懸濁液を抜き取り、100μLの5M CsClを含有する96ウエルOPTIPLATEの中に移した。4時間後、該プレートをPackard TOP-Count放射能読取り器の中で2分間読み取った。
【０１５３】
ＩＣ50測定：  0.0015〜10μMの異なる濃度で阻害剤を試験した。実験データは、四パラメータ論理式［y＝bottom＋(top-bottom)/(l+lO^((logIC50-x)*slope))］を使用したコンピュータプログラムGraphPad Prizmによって分析した：ここで、ｘは阻害濃度の対数であり、ｙは応答である；ｙはボトムから始まり、Ｓ字曲線に沿ってトップへと上昇する。
【０１５４】
Ｋiの計算：
実験方法；  反応は、3.7 nM酵素、ヒストンおよびATP（冷/ラベル化ATPの一定比率1/3000）を含有する緩衝液（10 mM Tris、pH 7.5、10 mMMgCk、0.2mg/ml BSA、7.5 mM DTT）中で行った。EDTAで反応を停止させ、基質をホスホ膜（Multiscreen 96 well plates from Millipore）上に捕捉した。徹底的に洗浄した後、該マルチスクリーンプレートをトップカウンターで読み取った。各ATPおよびヒストン濃度についての対照（時間ゼロ）を測定した。
【０１５５】
実験設計：  四つのATP濃度、基質（ヒストン）濃度および阻害剤濃度で反応速度を読み取った。それぞれのATPおよび基質Ｋm値およびに阻害ＩＣ50値に関して、80点の濃度マトリックスを設計した（ＫmまたはＩＣ50の0.3、1、3、9倍）。阻害剤の不存在下および異なるATP濃度および基質濃度での予備的時間コース実験は、Ｋi測定実験のための反応の線形範囲において単一の終点時間（10分）の選択を可能にする。
【０１５６】
速度論的パラメータの評価：  速度論的パラメータを、完全なデータセット（80点）を使用して、次式（Ｅｑ１）を使用した同時非線形最小自乗回帰法によって評価した（ATPに関する競合阻害剤、ランダム機構）。
【数１】
2007502851.tif 000047
【０１５７】
ここで、A＝[ATP]、B＝[基質]、I＝[阻害剤]、Vm＝最大速度、Ka、Kb、KiはそれぞれATP、基質および阻害剤の解離定数、αおよびβはそれぞれ基質とATPの結合および基質と阻害剤の結合の間の協働因子である。
【０１５８】
加えて、選択された化合物は、細胞周期（cdk2/サイクリンE、cdkl/サイクリンB1、cdk5/p25、cdk4/サイクリンD1）に厳密に関連したser/threキナーゼのパネル上で、またMAPK、PKA、EGFR、IGF1-R、Aurora-2およびCdc 7に対する選択性について特徴付けられる。
【０１５９】
ｃｄｋ２／サイクリンＥ活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応：  最終容積30μLの緩衝液（TRIS HC1 10 mM pH 7.5、MgCl2 10 mM、DTT 7.5 mM＋0.2 mg/mL BSA）中の、10μMの自家製ビオチン化ヒストン（Sigma # H-5505）基質、30μM ATP（0.1μCiP33γ-ATP）、4 ng GST-サイクリンE/CDK2複合体、阻害剤を、96の各Ｕ底ウエルに添加した。60分間室温でインキュベートした後、32 mM EDTA、500μM 冷ATP、0.1% Triton X100および10mg/mLストレプトアビジン被覆SPAビーズを含む100μLのPBS緩衝液を添加することにより反応を停止させた。20分のインキュベーションの後、110μLの懸濁液を抜き取り、100μLの5M CsClを含有する96ウエルOPTIPLATEの中に移した。4時間後、該プレートをPackard TOP-Count放射能読取り器の中で2分間読み取った。
【０１６０】
ＩＣ50測定：  上記参照。
【０１６１】
ｃｄｋ１／サイクリンＢ１活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応：  最終容積30μLの緩衝液（TRIS HC1 10 mM pH 7.5、MgCl2 10 mM、DTT 7.5 mM＋0.2 mg/mL BSA）中の、4μMの自家製ビオチン化ヒストン（Sigma # H-5505）基質、20μM ATP（0.2μCiP33γ-ATP）、3 ng サイクリンB/CDK1複合体、阻害剤を、96の各Ｕ底ウエルに添加した。20分間室温でインキュベートした後、1 mgSPAビーズを含む100μL PBS＋32 mM EDTA＋0.1% Triton X-100＋500μM ATPにより反応を停止させた。次いで、110μLの容積をOPTIPLATEの中に移す。基質捕獲のために20分のインキュベーションの後、ビーズを層別化するために100μLの5M CsClをOptiplateの頂部に添加して、Top-Count器具内で放射能を計数する前に4時間放置した。
【０１６２】
ＩＣ50測定：  上記参照。
【０１６３】
ｃｄｋ５／ｐ２５活性の阻害アッセイ
ｃｄｋ５／ｐ２５活性の阻害アッセイは次のプロトコールに従って行った。
【０１６４】
キナーゼ反応：  最終容積30μLの緩衝液（TRIS HC1 10 mM pH 7.5、MgCl2 10 mM、DTT 7.5 mM＋0.2 mg/mL BSA）中の、10μMの自家製ビオチン化ヒストン（Sigma # H-5505）基質、30μM ATP（0.3μCiP33γ-ATP）、15 ng CDK5/p25複合体、阻害剤を、96の各Ｕ底ウエルに添加した。35分間室温でインキュベートした後、32 mM EDTA、500μM 冷ATP、0.1% Triton X100および10mg/mLストレプトアビジン被覆SPAビーズを含む100μLのPBS緩衝液を添加することにより反応を停止させた。20分のインキュベーションの後、110μLの懸濁液を抜き取り、100μLの5M CsClを含有する96ウエルOPTIPLATEの中に移した。4時間後、該プレートをPackard TOP-Count放射能読取り器の中で2分間読み取った。
【０１６５】
ＩＣ50測定：  上記参照
ｃｄｋ４／サイクリンＤｌ活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応：  最終容積30μLの緩衝液（TRIS HC1 10 mM pH 7.5、MgCl2 10 mM、DTT 7.5 mM＋0.2 mg/mL BSA）中の、0.4μMのマウスGST-Rb(769-921)（Santa Cruzからの# sc4112）基質、10μM ATP（0.5μCiP33γ-ATP）、100 ngのバキュロウイルス発現されたGST-cdk4/GST-サイクリンD1、適切な濃度の阻害剤を、96の各Ｕ底ウエルに添加した。37℃で40分間インキュベートした後、20μLのEDTA 120 mMにより反応を停止させた。
【０１６６】
捕捉：  60μLを各ウエルからMultiScreenプレートに移して、基質をホスホセルロースフィルターに結合させた。次いで、150μL／ウエルのCa++/Mg++フリーPBSでプレートを3回洗浄し、MulltiScreen濾過システムにより濾過した。
【０１６７】
検出：  フィルターを37℃で乾燥させ、次いで100μL／ウエルのシンチラントとを加え、TOP-Count器具内での放射能計数によって、33PラベルされたRbフラグメントを検出した。
【０１６８】
ＩＣ50測定：  上記参照。
【０１６９】
ＭＡＰＫ活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応：  最終容積30μLの緩衝液（TRIS HC1 10 mM pH 7.5、MgCl2 10 mM、DTT 7.5 mM＋0.2 mg/mL BSA）中の、10μMの自家製ビオチン化MBP（Sigma # H-1891）基質、15μM ATP（0.15μCiP33γ-ATP）、30 ng GST-MAPK（Upatate Biothecnology # 14-173）、阻害剤を、96の各Ｕ底ウエルに添加した。35分間室温でインキュベートした後、32 mM EDTA、500μM 冷ATP、0.1% Triton X100および10mg/mLストレプトアビジン被覆SPAビーズを含む100μLのPBS緩衝液を添加することにより反応を停止させた。20分のインキュベーションの後、110μLの懸濁液を抜き取り、100μLの5M CsClを含有する96ウエルOPTIPLATEの中に移した。4時間後、該プレートをPackard TOP-Count放射能読取り器の中で2分間読み取った。
【０１７０】
ＩＣ50測定：  上記参照
ＰＫＡ活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応：  最終容積30μLの緩衝液（TRIS HC1 10 mM pH 7.5、MgCl2 10 mM、DTT 7.5 mM＋0.2 mg/mL BSA）中の、10μMの自家製ビオチン化ヒストン（Sigma # H-5505）基質、10μM ATP（0.2μCiP33γ-ATP）、0.45U PKA（Sigma # 2645）、阻害剤を、96の各Ｕ底ウエルに添加した。90分間室温でインキュベートした後、32 mM EDTA、500μM 冷ATP、0.1% Triton X100および10mg/mLストレプトアビジン被覆SPAビーズを含む100μLのPBS緩衝液を添加することにより反応を停止させた。20分のインキュベーションの後、110μLの懸濁液を抜き取り、100μLの5M CsClを含有する96ウエルOPTIPLATEの中に移した。4時間後、該プレートをPackard TOP-Count放射能読取り器の中で2分間読み取った。
【０１７１】
ＩＣ50測定：  上記参照
ＥＧＦＲ活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応：  最終容積30μLの緩衝液（Hepes 50 mM pH 7.5、MgCl2 3 mM、MnCl2 3 mM、DTT 1 mM、NaVO3 3μM＋0.2 mg/mL BSA）中の、10μMの自家製ビオチン化MBP（Sigma # M-1891）基質、2μM ATP（0.04μCiP33γ-ATP）、36 ngの昆虫で発現したGST-EGFR、阻害剤を、96の各Ｕ底ウエルに添加した。20分間室温でインキュベートした後、32 mM EDTA、500μM 冷ATP、0.1% Triton X100および10mg/mLストレプトアビジン被覆SPAビーズを含む100μLのPBS緩衝液を添加することにより反応を停止させた。20分のインキュベーションの後、110μLの懸濁液を抜き取り、100μLの5M CsClを含有する96ウエルOPTIPLATEの中に移した。4時間後、該プレートをPackard TOP-Count放射能読取り器の中で2分間読み取った。
【０１７２】
ＩＣ50測定：  上記参照
ＩＧＦ１−Ｒ活性の阻害アッセイ
ＩＧＦ１−Ｒ活性の阻害アッセイは次のプロトコールに従って行った。
【０１７３】
酵素活性：  IGF1-Rは、実験を開始する前に自己リン酸化によって活性化されなければならない。アッセイの直前に、濃縮酵素溶液（694 nM）を、100 μM ATPの存在下に28℃で30分間インキュベートし、次いで指定した緩衝液中で作業用希釈液を調製した。
【０１７４】
キナーゼ反応：  最終容積30μLの緩衝液（50 mM HEPES pH 7.9、3 mM MgCl2、1 mM DTT、3 mM NaVO3）中の、10μM ビオチン化IRS1ペプチド（PRIMM）基質、0-20μMの阻害剤、6μM ATP（1μCi33P-ATP）、および6 nM GST-IGF1-R（60μM 冷ATPと共に室温で30分間予備インキュベートした）を、96の各Ｕ底ウエルに添加した。35分間室温でインキュベートした後、32 mM EDTA、500μM 冷ATP、0.1% Triton X100および10mg/mLストレプトアビジン被覆SPAビーズを含む100μLのPBS緩衝液を添加することにより反応を停止させた。20分のインキュベーションの後、110μLの懸濁液を抜き取り、100μLの5M CsClを含有する96ウエルOPTIPLATEの中に移した。4時間後、該プレートをPackard TOP-Count放射能読取り器の中で2分間読み取った。
【０１７５】
オーロラ−２活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応：  最終容積30μLの緩衝液（HEPES 50 mM pH 7.9、MgCl2 10mM、1 mM DTT、0.2 mg/mL BSA、3 μM オルトバナジン酸塩）中の、8μM ビオチン化ペプチド（LRRWSLGの4反復）基質、10μM ATP（0.5μCiP33γ-ATP）、7.5 ngのオーロラ2、阻害剤を、96ウエルＵ底プレートの各ウエルに添加した。60分間室温でインキュベートした後、反応を停止させ、100μLのビーズ懸濁液を添加することによりビオチン化ペプチドを捕獲した。
【０１７６】
層別化：  、Top-Count器具内で放射能を計数する前に、100μLの5M CsClを各ウエルに添加して4時間放置した。
【０１７７】
ＩＣ50測定：  上記参照。
【０１７８】
Ｃｄｃ７／ｄｂｆ４活性の阻害アッセイ
Ｃｄｃ７／ｄｂｆ４活性の阻害アッセイは、次のプロトコールに従って行われる。
【０１７９】
ビオチン-MCM2基質を、γ33-ATPでトレースされるATPの存在下に、Cdc7/Dbf4複合体によってリン酸化する。次いで、このリン酸化されたビオチン-MCM2基質をストレプトアビジン被覆されたSPAによって捕捉し、計数によってリン酸化の程度を評価する。
【０１８０】
Cdc7/dbf4活性の阻害アッセイを、次のプロトコールに従って96ウエルプレート中で行った。
【０１８１】
プレートの各ウエルに下記を添加する：
・10μLの基質（ビオチン化MCM2、最終濃度6μM）
・10μLの酵素（Cdc7/Dbf4、最終濃度17.9 nM）
・10μLの被検化合物（投与量応答曲線を生じさせるために、nMないしμMの範囲の12段階の増大する濃度）
・次いで、冷ATP（最終濃度2μM）および放射性ATP（冷ATPとのモル比1/5000）を使用して、37℃で起きることが可能な反応を開始させる。
【０１８２】
基質、酵素およびATPを、15 mM MgC12、2 mM DTT、3 μM NaV03、2 mMグリセロリン酸、および0.2mg/mL BSAを含有する50 mM HEPES pH 7.9の中に希釈する。被検化合物のための溶媒は、10% DMSOをも含有していた。 
60分のインキュベーションの後、50 mM EDTA、1 mM冷ATP、0.1% Triton X100および10 mg/mLストレプトアビジン被覆SPAビーズを含む100μLのPBS pH7.4を各ウエルに添加することにより、反応をて死させた。
【０１８３】
20分のインキュベーションの後、110μLの懸濁液を抜き取って、5M CsClを含有する96ウエルのOPTIPLATEの中に移した。4時間後、該プレートをPackard TOP-Count放射線読取り器で2分間読み取った。
【０１８４】
ＩＣ50測定：  上記参照。
【０１８５】
本発明の化合物は、単一剤として、或いは放射線療法または化学療法のような抗癌療法と組合せて、細胞増殖抑制剤もしくは細胞毒性剤、抗生物質、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型の薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えばCOX-2阻害剤）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗増殖因子受容体剤、抗HER剤、抗EGFR剤、抗血管新生剤（例えば血管新生阻害剤）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ras-raf信号変換経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のｄｃｋ阻害剤、チュブリン結合剤、トポイソメラーゼI阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤等と組合せて投与することができる。
【０１８６】
固定投与量として処方される場合、このような組合せ製品は、以下で述べる投与量範囲内の本発明の化合物および承認された投与量範囲内の他の薬学的な活性剤を用いる。
【０１８７】
式（I）の化合物は、配合処方が不適切なときには、既知の抗癌剤と共に逐次的に使用してもよい。
【０１８８】
哺乳類、例えばヒトに対して投与するために適切な本発明の式（I）の化合物は、通常の経路で投与することができ、また投与量レベルは患者の年齢、体重、症状および投与経路に依存する。
【０１８９】
例えば、式（I）の化合物の経口投与のために採用される適切な投与量は、１回投与当たり約10〜約500 mgで、１日に1〜5回である。本発明の化合物は種々の投与形態、例えば錠剤、カプセル、糖衣錠もしくはフィルムコート錠、液体溶液もしくは懸濁液の形態で経口的に；座剤の形態で経直腸的に；非経腸的的に、例えば筋肉内、静脈内および／または蜘蛛膜下腔内および／または脊髄内の注射もしくは注入により投与することができる。
【０１９０】
また、本発明には、キャリアもしくは希釈剤であってよい薬学的に許容可能な賦形剤と共に、式（I）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含有する薬学的組成物が含まれる。
【０１９１】
本発明の化合物を含有する薬学的組成物は、通常は慣用的方法に従って調製され、適切な剤形で投与される。
【０１９２】
例えば、固形の経口剤形は、活性化合物と共に希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、サッカロース、シュークロース、セルロース、コーンスターチもしくはポテトスターチ；潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、および／またはポリエチレングリコール；結合剤、例えば、澱粉、アラビアガム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えば、澱粉、アルギン酸、アルギネート、またはナトリウム澱粉グリコーレート；発泡性混合物；色素；甘味剤；レシチン、ポリソルベート、硫酸ラウリルのような湿潤剤；および、薬学的処方に使用される一般に無毒で且つ薬理学的に不活性な物質を含有してよい。これらの薬学的製剤は既知の方法、例えば、混合法、造粒法、打錠法、糖衣コーティング法、またはフィルムコーティング法によって製造されてよい。
【０１９３】
経口投与のための液体分散剤は、例えばシロップ、エマルジョンおよび懸濁液であってよい。
【０１９４】
一例として、シロップはキャリアとして、サッカロース、またはグリセリンおよび／またはマンニトールおよびソルビトールと共にサッカロースを含有してよい。
【０１９５】
懸濁液およびエマルジョンは、キャリアの例として、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールを含有してよい。
【０１９６】
筋肉内注射のための懸濁液または溶液は、活性化合物と共に、薬学的に許容可能なキャリア、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール類（例えばプロピレングリコール）、および望ましい場合には適切な量のリドカイン塩酸塩を含有してよい。
【０１９７】
静脈内注射または注入のための溶液は、キャリアとして滅菌水を含んでよく、或いは、好ましくは等張の滅菌塩水溶液の形態であってよく、またはプロピレングリコールをキャリアとして含有してよい。
【０１９８】
座剤は、活性化合物と共に、薬学的に許容可能なキャリア、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル表面活性剤、またはレシチンを含有してよい。
【０１９９】
次に、本発明に対して限定を付することなく、本発明をより良く例示する目的で、以下の実施例を記載する。
【実施例】
【０２００】
式（I）の幾つかの化合物（従って、式（Ia）および（Ib）の化合物を含む）を調製した。それらの幾つかは具体的に命名されており、且つ以下の実験の節に列記されているが、殆どは、以下の実験の節に記載されたコード化システムの表に従って、それらの分析データと共に便宜的に同定されている。
【０２０１】
式（I）の単一の特定化合物のみを明確に同定する各コードは、五つの単位Ｂ−Ｘ−Ｍ（Ｃ）−Ｄからなっている。
【０２０２】
コードＢは、式（I）の通り、Ｘ結合を介して分子の他の部分に結合された何れかのＲ置換基を表し；各Ｂ基は、以下の表Ｉでは適正な化学式によって表されており、また分子の残部Ｘ−Ｍへのその結合点を示している。
【０２０３】
コードＸは、式（I）におけるＸ基を表している：その意味は、以下の表IIに表されており、分子の残部Ｍへのその結合点も示されている。
【０２０４】
コードＣは、式（I）の通り、ピラゾール窒素原子の何れか一つを介して分子の残部に結合されるＲ1基を表す。各Ｃ基は、以下の表IIIに適正な化学式によって表されており、分子の残部Ｍへのその結合点も示されている。
【０２０５】
コードＤは、式（I）の通り、カルボニル基を介して分子の残部に結合されているＲ2基を表す。各Ｄ基は、表IVに適正な化学式で表されており、また分子の残部Ｍへのその結合点も示されている。
【０２０６】
最後に、コードＭは、位置3にカルボニル基を有する分子（I）の中心コアを意味している。上記の全てから、式（I）に示すように、Ｍが−Ｘ−基（コードＸ）、Ｒ1基（コードＣ）およびＲ2基（コードＤ）によって置換されることが当業者には明らかである；表Ｖには、各Ｍ基が適正な化学式によって表されており、また他の置換基の位置も示されている。
【０２０７】
従って、式（I）の幾つかの化合物について現在使用されているコード化システムは次の通りである：
【化８４】
2007502851.tif 000048
【０２０８】
本発明の範囲を限定することを意図しない一例として言えば、化合物Ｂ66-Ｘ03-Ｍ00(Ｃ01)-Ｄ01（例３６参照）は、中心コアが表ＶのＭ00によって表され、Ｒが表Ｉの式Ｂ66の基であり、Ｘが表IIの二価の基Ｘ03であり、Ｒ1が表IIIの基Ｃ01であり、Ｒ2が表IVの基Ｄ01であり、次式を有するピラゾロ-キナゾリン誘導体を表している。
【化８５】
2007502851.tif 000049
【０２０９】
上記の全てから、当業者には、式（Ib）におけるＲ1およびＲ2が一緒に結合されるときは、この追加の環は既にＭ部分の構造の中に含まれており、従ってコードＣおよびＤはなくなることが、当業者には明らかである。
【表１】
2007502851.tif 000050
【０２１０】
2007502851.tif 000051
【０２１１】
2007502851.tif 000052
【０２１２】
2007502851.tif 000053
【０２１３】
2007502851.tif 000054
【０２１４】
2007502851.tif 000055
【０２１５】
2007502851.tif 000056
【０２１６】
2007502851.tif 000057
【０２１７】
2007502851.tif 000058
【０２１８】
2007502851.tif 000059
【０２１９】
2007502851.tif 000060
【表２】
2007502851.tif 000061
【表３】
2007502851.tif 000062
【表４】
2007502851.tif 000063
【０２２０】
2007502851.tif 000064
【０２２１】
2007502851.tif 000065
【０２２２】
2007502851.tif 000066
【０２２３】
2007502851.tif 000067
【０２２４】
2007502851.tif 000068
【０２２５】
2007502851.tif 000069
【０２２６】
2007502851.tif 000070
【０２２７】
2007502851.tif 000071
【０２２８】
2007502851.tif 000072
【０２２９】
2007502851.tif 000073
【表５】
2007502851.tif 000074
【０２３０】
本発明の化合物は以下の例に従って調製され、かつ1H NMR 及び／またはHPLC/MS分析データにより特徴付けられた；HPLC/MSデータは次の方法１，２または３の何れか１つに従って収集された。
【０２３１】
HPLC／MS法１
HPLC 機器は、996 Waters PDA 検出器およびMicromass mod. ZQ 単一４極質量スペクトルを有するWaters 2790 HPLCシステムに、電子スプレー(ESI)イオン源を備えて構成された。機器制御、データ取得、及びデータ処理は、Empower and MassLynx 4.0ソフトウェアにより行われた。
【０２３２】
HPLCは、25℃において流速１mL／分で、RP18 Waters X Terra(4,6×50mm, 3.5μm)カラムを用いて行われた。移動相Ａは酢酸アンモニウム５mM 緩衝液(酢酸／アセトニトリル 95：5を用いてpH5.5)であり、移動相ＢはH2O／アセトニトリル(5：95)であり；勾配は10〜90％Ｂで８分、次いで90％Ｂで２分維持された。注入体積は10μLであった。
【０２３３】
質量スペクトルは陽イオン及び陰イオンモードで操作され、キャピラリー電圧は2.5KVで設定され；イオン源の温度は120℃であり；コーンは10Vであり；フルスキャン、100〜800amuの質量領域が設定された。
【０２３４】
HPLC／MS法２
HPLC機器は、996 Waters PDA検出器、及びMicromass mod. ZQ単一４極質量分析計を有するWaters 2790 HPLCシステムに、電子スプレー(ESI)イオン源を備えて構成された。機器制御、データ取得、及びデータ処理は、Empower and MassLynx 4.0ソフトウェアにより実施された。
【０２３５】
HPLCは、25℃で流速１mL／分にて、RP18 Waters X Terra(3.0×30mm, 3.5μm)カラムを用いて行われた。移動相Ａは酢酸アンモニウム５mM 緩衝液(酢酸／アセトニトリル 95：5を用いてpH5.5)であり、移動相ＢはH2O／アセトニトリル(5：95)であった；勾配は10〜90％Ｂで４分、次いで90％Ｂで１分維持された。注入体積は10μLであった。
【０２３６】
質量スペクトルは陽イオン及び陰イオンモードで操作され、キャピラリー電圧は2.5KVで設定され；イオン源の温度は120℃であり；コーンは10Vであり；フルスキャン、100〜800amuの質量領域が設定された。
【０２３７】
HPLC／MS法３
質量スペクトルは、陽イオン及び陰イオン検出を用いた電子スプレー(ESI)イオン化技術を使用するFinnigan イオンLCQ トラップ質量分析計で記録された。この質量分析計は、LcPal 自動採取器(CTC Analytic)及びUV6000LP PDA 検出器(Thermo Separation)を備えたSSP4000 HPLC系(Thermo Separation)に直接連結された。機器制御、データ取得、及びデータ処理は、Xcalibur 1.2 ソフトウェアにより行われた。HPLCは、室温で流速１mL／分にて、RP CIS Waters ZorbaxSB C18カラム(4.6×50mm；1.8μm)を用いて行われた。
【０２３８】
移動相Ａは酢酸アンモニウム５mM 緩衝液(酢酸を用いてpH5.5)：アセトニトリル 90：10であり、移動相Ｂは酢酸アンモニウム５mM緩衝液(酢酸を用いてpH5.5)：アセトニトリル 10：90であった；勾配は７分で0〜100％Ｂ、次いで２分間100％Ｂを維持した後、再平衡化した。合計のLC 時間は12分間であった。注入体積は10μLであった。UV検出は215〜400nmの間で行われた。
【０２３９】
イオンは次の条件下で発生させた：ESIスプレー電圧 4.0kV、加熱されたキャピラリー温度255℃、5.0Barの圧力を有するシースガス窒素。フルスキャン検出モード(50〜1000amu)を、最大強度のイオン(正規化された衝突エネルギー：35％)のMS/MS分析を用いて使用した。UV検出：215〜400nm。
【０２４０】
例１  2-エトキシシクロヘキシ-2-エン-1-オン
【化８４】
2007502851.tif 000075
50g(0.45mol)の1,2-ジシクロヘキサンジオンを、1Lのトルエンおよび0.5Lのエタノールの混合物中に溶解させた。10gのp-トルエンスルホン酸を添加し、溶液を還流温度で2日間加熱した。(TLC クロロホルム／メタノール  6／1)。次いで溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンで溶解させ、NaHCO3の飽和溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィにより精製し、シクロヘキサン／酢酸エチル 98／2の混合物を用いて溶出することにより得た(油状物で66％収率)。
【０２４１】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.20(t, 3H) 2.33-2.39(m, 6H) 3.67(q, 2H) 5.97(t, 1H)。
【０２４２】
例２  (3-エトキシ-2-オキソシクロヘキシ-3-エン-1-イル)(オキソ)酢酸エチル
【化８５】
2007502851.tif 000076
41.40g(0.29mol)の2-エトキシシクロヘキシ-2-エン-1-オンを310mLのジエチルエーテル中に溶解させ、325mLのテトラヒドロフラン中の1M LiN(TMS)2を−50℃で滴下添加した。30分後、44.2mLの蓚酸ジエチルも同温で撹拌しながら添加した。溶液を室温で一晩維持した(TLC クロロホルム)。次いで300mLの水を添加し、1N HClを添加することによりpH を4〜5に調製し、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗製物を、クロロホルムにより溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィにより精製した(油状物で76％収率)。
【０２４３】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.12(t, 3H) 1.51(t, 3H) 2.06-2.58(m, 4H) 3.57(m, 1H) 3.86(q, 2H) 4.38(q, 2H) 6.09(m, 1H)。
【０２４４】
例３  1-メチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル
【化８６】
2007502851.tif 000077
30g(0.125mol)の(3-エトキシ-2-オキソシクロヘキシ-3-エン-1-イル)(オキソ)酢酸エチルを150mLの氷酢酸中に溶解させ、6.5mLのメチルヒドラジンを添加した。該混合物を室温で６時間撹拌した。次いで溶媒を蒸発させ、粗製物を水に再び溶解させ、この溶液を、30％NH4OHを用いて塩基性にし、クロロホルムで抽出した。次いで有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をｍシリカゲルカラム上のクロマトグラフィ(溶出：クロロホルム)にかけ、n-ヘキサン／ジエチルエーテルの混合部物から結晶化させた(TLC クロロホルム；白色の固体で63％収率)。
【０２４５】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.12(t, J 6.89Hz, 3H) 1.51(t, J 6.94Hz, 3H) 2.06-2.58(m, 4H) 3.57(m, 1H) 3.86(q, J 6.83Hz, 2H) 4.38(q, J 6.94Hz, 2H；6.09(m, 1H)。
【０２４６】
同様の方法に従い、ただし適切な置換されたヒドラジン誘導体を用いて、次の化合物が調製された：
1-tert-ブチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.16(t, J 6.83Hz, 3H) 1.58(s, 9H) 2.30-2.93(3m, 6H) 4.18(q, J 6.83Hz, 2H)；
1-(2-ヒドロキシエチル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.3(t, J 7.20Hz, 3H) 1.9-2.9(3m, 6H) 3.7(m, 2H) 4.3(q, J 7.20Hz, 2H) 4.53(t, J 5.85, 2H) 4.77(t, J 5.73, OH)；
1-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.18(t, J 7.20Hz, 3H) 1.29(t, J 7.20Hz, 3H) 2.04(m, 2H)；2.52(m, 2H) 2.93(t, J 6.10Hz, 2H) 4.04(q, J 7.07Hz, 2H) 4.37(q, J 7.20Hz, 2H) 5.26(s, 1H)；
7-オキソ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.20(t, J 7.07Hz, 3H) 2.05(m, 2H) 2.57(m, 2H) 2.95(m, 2H) 4.2(q, J 7.07Hz, 2H) 5.3(2d, 2H)；
7-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.29(t, J 7.08Hz, 3H) 2.05(m, 2H) 2.57(t, J 7.44Hz, 2H) 2.94(m,2H) 4.30(q, J 7.19Hz, 2H) 5.46(2d, 2H)；
7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.28(t, J 7.07Hz, 3H) 2.04(m, 2H) 2.51(m, 2H) 2.87(t, J 6.10Hz, 2H) 4.27(q, J 7.11Hz, 2H) 14.39(s, 1H)；
1-[4-(アミノスルホニル)フェニル]-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.34(t, J 7.13Hz, 3H) 2.10-2.19(m, 2H) 2.57-2.63(m, 2H) 3.05(t, J 6.10Hz, 2H) 4.37(q, J 7.07Hz, 2H) 7.54(s, 2H) 7.77(d, J 8.78Hz, 2H) 7.96(d, J 8.90Hz, 2H)；
1-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.33(t, J 7.07Hz, 3H) 2.05-2.17(m, 2H) 2.56(dd, J 7.26, 5.55Hz, 2H) 3.03(t, J 6.10Hz, 2H) 3.85(s,3H) 4.34(q, J 7.07Hz, 2H) 7.05(d, J 9.02Hz, 2H) 7.44(d, J 9.02Hz, 2H)；
1-(4-シアノフェニル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.34(t, J 7.07Hz, 3H)2.09-2.19(m, 2H) 2.60(dd, J 7.32, 5.49Hz, 2H) 3.04(t, J 6.16Hz, 2H) 4.36(q, J 7.11Hz, 2H) 7.80(d, J 8.90Hz, 2H) 8.03(d, J 8.78Hz, 2H)；
7-オキソ-1-ピリジン-2-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.34(t, J 7.13Hz, 3H) 2.10-2.21(m, 2H) 2.58(dd, J 7.32, 5.61Hz, 2H) 3.05(t, J 6.16Hz, 2H) 4.36(q, J 7.07Hz, 2H) 7.61(ddd, J 7.41, 4.73, 1.04Hz, 1H) 7.64(dt, J 7.93, 0.98Hz, 1H) 8.07(td, J 7.74, 1.83Hz, 1H) 8.57(ddd, J 4.79, 1.86, 0.79Hz, 1H)；
7-オキソ-1-フェニル-4-, 5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.30(t, 3H, J 7.08) 2.08(m, 2H) 2.54(m, 2H) 4.30(q, 2H, J 7.08) 7.49(m, 5H)；
1-ベンジル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル
1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.32(t, J 7.07Hz, 3H) 1.84-2.11(m, 6H) 2.28(s, 3H) 2.48-2.53(m, 2H) 2.52-2.60(m, 2H) 2.91-3.00(m, 2H) 2.94(t, J 6.16Hz, 2H) 4.32(q, J 7.15Hz, 2H) 4.93-5.11(m, 1H)
（用いられているヒドラジノ誘導体は商業的に入手可能ではなく(CAS No. 53242-78-7)、文献WO 02／085906に記述された通りに合成された)
7-オキソ-1-ピペリジン-4-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル
（用いられているヒドラジノ誘導体は商業的に入手可能ではなく、文献DE 3634942 A1により記述される通りに合成された)
1-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.32(t, 3H, J 7.07Hz) 3.34(s, 2H) 4.31(q, 2H, J 7.07Hz) 5.06(m, 1H) 7.35(m, 5H)；
1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル
（用いられているヒドラジノ誘導体は商業的に入手可能ではなく、例69に報告されたように合成された)
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.32(bs, 3H) 2.59(m, 1H) 2.71(m, 1H) 2.95(m, 1H) 3.29(m, 1H) 3.94(m, 1H) 4.30(m, 2H) 4.48(m, 1H) 5.29(m, 1H) 
1-(2-ジメチルアミノエチル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル
1-(2-ジメチルアミノプロピル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル。
【０２４７】
例４  1(2)-(3,3-ジメチルブチル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル
【化８７】
2007502851.tif 000078
ステップ１．  7-エトキシ-4,5-ジヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル
1.2g(5mmol)の(3-エトキシ-2-オキソシクロヘキシ-3-エン-1-イル)(オキソ)酢酸エチルを20mLのエタノール中に溶解させ、25mL(5.2mmol)のヒドラジン水和物98％を滴下添加した。溶液を室温で５時間撹拌し、次いで60℃で更に５時間加熱した。溶媒を真空下にて除去し、残渣をジエチルエーテルを用いて取り出し、得られた沈殿物を濾過により回収し、0.8gの標題化合物を得、これを更に生成せずに次のステップで用いた。
【０２４８】
ステップ２．  1(2)-(3,3-ジメチルブチル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル
7-エトキシ-4,5-ジヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル0.28g(1.17mmol)を12mLの乾燥ジメチルホルムアミド中に溶解させ、0.25g(1.40mmol)のメタンスルホン酸3,3-ジメチルブチルを添加した。得られた溶液を、鉱物油中の0.06g(1.40mmol)の水素化ナトリウム60％を用いて処理し、反応混合物を65℃で４時間撹拌した。この反応物に水を添加し、酢酸エチル溶液で抽出した。溶媒を真空下にて蒸発させ、残渣を10mLのメタノールを用いて再び溶解させた。次いで数滴の1N HClを添加し、３時間後、反応物を水と酢酸エチルとの間で分配し、粗製物を得、これをNa2SO4上で乾燥後、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィにより精製した(溶出液  ヘキサン／酢酸エチル  95／5)(75％収率)。
【０２４９】
例５  7-オキソ-1(2)-[(5-フェニル-1,3-オキサゾール-2-イル)メチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル
【化８８】
2007502851.tif 000079
900mg(4.3mmol)の7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチルを26mLの DMF 中に溶解させ、712mg(5.16mmol)のK2CO3 および995mg(5.16mmol)の2-(クロロメチル)-5-フェニル-1,3-オキサゾールを添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いで溶媒を真空下にて除去し、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。クロマトグラフィにより、405mg(30％収率)の２つの位置異性体を回収した；
7-オキソ-1-[(5-フェニル-1,3-オキサゾール-2-イル)メチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.29(t, 3H) 2.09(m, 2H) 2.59(m, 2H) 2.97(m, 2H) 4.31(q,2H) 6.04(s, 2H) 7.39(m, 1H) 7.49(m,2H) 7.63(s, 1H) 7.66(m, 2H)、
7-オキソ-2-[(5-フェニル-1,3-オキサゾール-2-イル)メチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.32(t, 3H) 2.09(m,2H) 2.60(m, 2H) 2.99(m,2H) 4.31(q, 2H) 5.98(s, 2H) 7.39(m, 1H) 7.49(m, 2H) 7.62(s, 1H) 7.66(m, 2H)。
【０２５０】
例６  1-[(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)メチル]-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル
【化８９】
2007502851.tif 000080
ステップ１．  [3-(エトキシカルボニル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1(2)-イル]酢酸
1g(4.8mmol)の7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチルを30mLの乾燥DMF 中に溶解させ、1.59g(11.52mmol)のK2CO3および800mg(5.76mmol)のブロモ酢酸を用いて室温で処理した。80℃にまで一晩加熱した後、該混合物を冷却し、溶媒を真空下にて除去した。粗製物を水中に溶解させ、HCl 37％を用いて中和した。ジクロロメタンを用いて３回抽出し、1.7gの粗製物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ(溶出剤  ジクロロメタン)により精製して、783mg(61％)の生成物を、位置異性体の混合物として得た。
【０２５１】
ステップ２．  7-オキソ-1(2)-{2-オキソ-2-[(2-オキソブチル)アミノ]エチル}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル
異性体の混合物としての743mg(2.79mmol)の[3-(エトキシカルボニル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-(2)-イル]酢酸を28mLのDMF 中に溶解させ、2.18g(4.18mmol)のベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウム ヘキサフルオロリン酸塩(PyBOP)、690mg(5.58mmol)の1-アミノブタン-2-オン塩酸塩、及び2.4mL(13.95mmol)の N-エチル-N,N-ジイソプロピルアミンを添加した。２時間後、溶媒を蒸発させ、真空下にて粗製物をジクロロメタン中に溶解させ、NaHCO3飽和物、塩水、及び水で洗浄した。フラッシュクロマトグラフィ(溶出ヘキサン／酢酸エチル  8／2)による精製により、511mgの7-オキソ-1-42-オキソ-2-[(2-オキソブチル)アミノ]エチル}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチルおよび20mgの7-オキソ-2-{2-オキソ-2-[(2-オキソブチル)アミノ]エチル}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチルを得た(全体の収率57％)；
7-オキソ-1-{2-オキソ-2-[(2-オキソブチル)アミノ]エチル}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 0.94(t, 3H) 1.32(t, 3H) 2.09(m, 2H) 2.44(q, 2H) 2.52(t, 2H) 2.96(t, 2H) 3.98(d, 2H) 4.31(q, 2H) 5.26(s, 2H) 8.44(t, 1H)；
7-オキソ-2-{2-オキソ-2-[(2-オキソブチル)アミノ]エチル}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 0.94(t, 3H) 1.31(t, 3H) 2.08(m, 2H) 2.44(q, 2H) 2.53(t, 2H) 2.94(t, 2H) 3.99(d, 2H) 4.29(q, 2H) 5.32(s, 2H) 8.48(t, 1H)。
【０２５２】
ステップ３．  1-[(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)メチル]-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル
トルエン(45mL)中の506mg(1.51mmol)の7-オキソ-1-{2-オキソ-2-[(2-オキソブチル)アミノ]エチル}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチルの溶液を、0.422mL(4.53mmol)の三塩化燐を用いて処理し、90℃で15時間加熱した。該混合物を室温にまで冷却し、氷中に注ぎ、NaOH 5Nを用いて中和した。水相をジクロロメタンおよび有機層で抽出し、425mgの粗製物を得、これをシリカゲル(溶出液  ヘキサン／酢酸エチル  7／3)上で精製した。よって285mgの標題化合物を分離した(60％収率)。
【０２５３】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.16(t, 3H) 1.32(t, 3H) 2.08(m, 2H) 2.63(m, 4H) 2.97(t, 2H) 4.31(q, 2H) 5.84(s, 2H) 6.79(s, 1H)。
【０２５４】
例７  6-[(ジメチルアミノ)メチレン]-1-メチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル
【化９０】
2007502851.tif 000081
16g(0.07mol)の1-メチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチルを100mLのジメチルホルムアミド中に溶解させ、32mLのジメチルホルムアミドジtertブチルアセタールを添加した。該混合物を60℃で８時間撹拌した。次いで溶媒を真空下にて蒸発させ、生成物をエタノールから結晶化させた(90％収率)。
【０２５５】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 2.72-2.95(m, 4H) 3.04-3.14(m, 6H) 4.10(s, 3H) 4.24(q, J 7.20Hz, 2H) 7.46(m, 1H)。
【０２５６】
同様の方法で作業することにより、次の化合物が調製された：
1-tert-ブチル-6-[(ジメチルアミノ)メチレン]-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル；
6-[(ジメチルアミノ)メチレン1-1-(2-ヒドロキシエチル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 2.80(t, J 6.34Hz, 2H) 2.88(t, J 6.21, 2H) 3.70(m, 2H) 4.24(q, J 7.07Hz, 3H) 4.58(t, J5. 97Hz, 2H) 4.79(bs, OH) 7.47(bs, 1H)；
6-[(ジメチルアミノ)メチレン]-1-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.17(t, J 7.07Hz, 3H) 1.28(t, J 7.13Hz, 3H) 2.86(m, 4H) 3.10(s,6H) 4.10(q, J 7.11Hz, 2H) 4.26(q, J 7.11Hz, 2H) 5.33(s, 2H) 7.43(s, 1H)；
1-[4-(アミノスルホニル)フェニル]-6-[(ジメチルアミノ)メチレン]-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル；
エチル-6-[(ジメチルアミノ)メチレン]-1-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸塩
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.32(t, J 7.07Hz, 3H) 2.87-2.93(m, 2H) 2.95-3.00(m, 2H) 3.12(s, 6H) 3.83(s, 3H) 4.32(q, J 7.07Hz, 2H) 7.00(d, J 9.02Hz, 2H) 7.39(d, J 9.02Hz, 2H) 7.42(s, 1H)；
1-(4-シアノフェニル)-6-[(ジメチルアミノ)メチレン]-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.33(t, J 7.13Hz, 3H) 2.88-2.94(m, 2H) 2.97-3.03(m, 2H) 3.14(s, 6H) 4.34(q, J 7.15Hz, 2H) 7.48(s, 1H) 7.73(d, J 8.90Hz, 2H) 7.96(d, J 8.78Hz, 2H)；
6-[(ジメチルアミノ)メチレン]-7-オキソ-1-ピリジン-2-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.33(t, J 7.07Hz, 3H) 2.87-2.93(m, 2H) 3.00(t, J 6.71Hz, 2H) 3.13(s, 6H) 4.33(q, J 7.07Hz, 2H) 7.40(s, 1H) 7.54(ddd, J 7.47, 4.79, 1.04Hz, 1H) 7.56(dt, J 8.02, 0.93Hz, 1H) 7.99-8.04(m, 1H) 8.52(ddd, J 4.82, 1.89, 0.85Hz, 1H)；
6-(ジメチルアミノ)メチレン-1-(3,3-ジメチルアミノブチル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル；
6-(ジメチルアミノ)メチレン-2-(3,3-ジメチルアミノブチル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル；
6-[(ジメチルアミノ)メチレン]-7-オキソ-1-(2, 2, 2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.30(t, J 7.07Hz, 3H) 2.88(2m, 4H) 3.10(s, 6H) 4.33(q, J 7.07Hz, 2H) 5.45(q, J 8.90Hz, 2H) 7.50(bs, 1H)；
6-[(ジメチルアミノ)メチレン]-7-オキソ-2-(2, 2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1,28(t, J 7.07Hz, 3H) 2.82(2m, 4H) 3.12(s, 3H) 4.29(q, J 7.07Hz, 2H) 5.57(q, J 9.02Hz, 2H) 7.53(bs, 1H)；
6-[(ジメチルアミノ)メチレン]-7-オキソ-1-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル
1-ベンジル-6-[(ジメチルアミノ)メチレン]-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル
6-[(ジメチルアミノ)メチレン]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル
6-[(ジメチルアミノ)メチレン]-7-オキソ-1-ピペリジン-4-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル
1-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-6-[(ジメチルアミノ)メチレン]-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.31(t, J 7.07Hz, 3H) 1.76-2.15(m, 4H) 2.79-3.01(m, 4 IN 3.13(s, 6H) 3.24-3.64(m, 6H) 4.29(q, J 7.07Hz, 2H) 5.30(dd, J 17.01,7.26Hz, 1H) 7.14-7.40(m, 6H)；
1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-6-[(ジメチルアミノ)メチレン]-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル
6-[(ジメチルアミノ)メチレン]-1-(1-ホルミルピペリジン-4-イル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル
1-(2-ジメチルアミノエチル)-6-ジメチルアミノメチレン-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル
1-(2-ジメチルアミノプロピル)-6-ジメチルアミノメチレン-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル。
【０２５７】
例８  1-メチル-8-(メチルチオ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル[B67-X04-M00(C01)-D01]
【化９１】
2007502851.tif 000082
9g(69mmol)のエチル-6-[(ジメチルアミノ)メチレン]-1-メチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸塩を、350mLの無水ジメチルホルムアミド中に溶解させ、13.4gの無水酢酸カリウム(138mmol)及び19.18g(69mmol)の硫酸メチルイソチオ尿素を添加した。該混合物を90℃にて撹拌しながら８時間維持した。次いで溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに再び溶解させ、水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発させた。粗製物を最後にジエチルエーテルと共に粉砕し、濾過により回収して15.5g(74％収率)の標題化合物を得た。
【０２５８】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.29(t, J 7.07Hz, 3H) 2.54(s, 3H) 2.84-3.00(m, 4H) 4.26(q, J 7.07Hz, 2H) 4.31(s, 3H) 8.53(m, 1H)。
【０２５９】
同様の方法にしたがい、ただし適切な置換イソチオ尿素誘導体を用いて、次の化合物を調製できた：
8-(ベンジルチオ)-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル[B05-X04-M00(C01)-D01]；
1-メチル-8-(フェニルチオ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル[B04-X04-M00(C01)-D01]。
【０２６０】
例９  8-ベンジル-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル[BO5-X06-M00(C01)-D01]
【化９２】
2007502851.tif 000083
窒素雰囲気下にて、THF(3.11mL, 1.556mmol)中の臭化ベンジル亜鉛の0.5M溶液を、1-メチル-8-(メチルチオ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル(237mg, 0.778mmol)及びPd(PPh3)4(9mg, 0.0078mmol, 1％)の混合物に添加した。20時間後、60℃で窒素下にて加熱し、該混合物を室温にまで冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液及び酢酸エチルとともに振とうし、次いで濾過した。次いで有機相を分離し、水相を酢酸エチルを用いて２度抽出した。合体した有機相をNa2SO4上で乾燥させ,蒸発させ、粗製物をシリカゲル(溶出液  ジクロロメタン／メタノール  97／3)上で精製した。20mgの標題化合物を分離した。
【０２６１】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.32(t, 3H) 2.99(m, 4H) 4.23(s, 2H) 4.27(m, 5H) 7.23(m, 1H) 7.32(m,2H) 7.36(m, 2H) 8.66(s, 1H)。
【０２６２】
例10  1-メチル-8-(フェニルチオ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル[B04-X04-M00(C01)-D01]
【化９３】
2007502851.tif 000084
エタノール(1mL)中の1-メチル-8-(メチルスルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル(46mg, 0.137mmol)及びフェニルチオール(16μL, 17mg, 0.15mmol)の撹拌した懸濁物に、1N 水酸化ナトリウム(150μL, 0.15mmol)を室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。該混合物を３日間撹拌し、1N 塩酸(150μL, 0.15mmol)を添加し、溶媒を真空下にて除去した。シリカゲル上のクロマトグラフィ(溶出：ジクロロメタン／メタノール  97／3)により、13mgの1-メチル-8-(フェニルチオ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル及び10mgの8-エトキシ-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチルを分離した。
【０２６３】
B04-X04-M00(C01)-D01
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.26(t, 3H) 2.86(t, 2H) 2.93(t, 2H) 3.68(s, 3H) 4.25(q, 2H) 7.48(m, 3H) 7.64(m, 2H) 8.53(s, 1H)；
B03-X03-M00(C01)-D01
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.33(t, 3H) 1.38(t, 3H) 2.91(t, 2H) 3.01(t, 2H) 4.33(m, 5H) 4.41(q, 2H)。
【０２６４】
例11  1-メチル-8-(メチルチオ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシアミド[B67-X04-M00(C01)-D03]
【化９４】
2007502851.tif 000085
13.00g(0.043mol)の1-メチル-8-(メチルチオ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチルを、200mLのメタノール、200mLのジメチルホルムアミド、及び200mLのアンモニウム水和物30％の混合物中に懸濁させた。該混合物を65℃で、閉じたボトル内で約８時間撹拌した。次いで溶媒を蒸発乾固させ、残渣をジクロロメタンに再び溶解させ、水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発させた。粗製物を、シクロヘキサン／酢酸エチルの混合物で溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィにより精製し、6.16g(52％収率)の標題化合物を得た。
【０２６５】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 2.54(s, 3H) 2.75-3.05(m, 4H) 4.28(s,3H) 7.47(bs,2H) 8.51(m, 1H)。
【０２６６】
例12  1-メチル-8-(メチルスルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシアミド[B67-X05-M00(C01)-D03]
【化９５】
2007502851.tif 000086
6.00g(0.022mol)の1-メチル-8-(メチルチオ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシアミドを1000mLのジメチルホルムアミド中に溶解させ、40.18gのオキソンを添加した。該混合物を16時間室温で撹拌した。次いで水及び酢酸エチルを添加し、層を分離した。有機層を最後にNa2SO4上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルと共に粉砕し、5.40g(80％収率)の標題化合物を濾過により回収した。
【０２６７】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 3.06(m, 4H) 3.43(s, 3 El) 4.29(s, 3H) 7.45(bs, 2H) 8.91(m, 114)。
【０２６８】
これと同様の方法に従い作業することにより、次の化合物が調製された：
1-メチル-8-(メチルスルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル[B67-X05-M00(C01)-D01]。
【０２６９】
例13  8-(シクロヘキシルアミノ)-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシアミド[B27-X00-M00(C01)-D03]及び8-(シクロヘキシルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシアミド[B27-X00-M01(C01)-D03]
【化９６】
2007502851.tif 000087
1.5gの1-メチル-8-(メチルスルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシアミドを100mLの乾燥ジメチルスルホキシド中に溶解させ、1.15mLのシクロヘキシルアミンを添加した。窒素下にて80℃で16時間、溶媒を減圧で蒸発させた。次いで残渣をジクロロメタンに再び溶解させ、水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。シリカゲルカラム上のクロマトグラフィ(溶出液  ジクロロメタン／アセトン  9／1)により溶出させ、300mgの8-(シクロヘキシルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシアミド及び200mgの8-(シクロヘキシルアミノ)-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシアミドを得た(全体収率30％)。
【０２７０】
B27-X00-M00(C01)-D03
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.63(m, 10H) 2.73(m, 2H) 2.94(m, 2H) 3.69(m, 1H) 4.31(m, 3H) 6.94(d, J 6.58Hz, 1H) 7.23(s, 1H) 7.43(s, 1H) 8.20(s, 1H)；
B27-X00-M01(C01)-D03  1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.63(m, 10H) 3.88(m, 1H) 4.66(s, 3H) 7.40(s, 1H) 7.47(d, J 8.66Hz, 1H) 7.59(s, 1H) 7.74(s, 1H) 7.87(d, J 8.66Hz, 1H) 9.13(s, 1H)。
【０２７１】
これと同様の方法に従い作業することにより、またアミンが塩として用いられる場合は理論的な量の炭酸カリウムが使用されることを考慮し、表６にコードされる次の化合物が調製された：
【表６】
2007502851.tif 000088
【０２７２】
2007502851.tif 000089
【０２７３】
2007502851.tif 000090
【０２７４】
2007502851.tif 000091
【０２７５】
2007502851.tif 000092
【０２７６】
例14  6-[(ジメチルアミノ)メチレン]-1,4,4-トリメチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル
【化９７】
2007502851.tif 000093
ステップ１．  3-メトキシ-5,5-ジメチル-シクロヘキシ-2-エノン
【化９８】
2007502851.tif 000094
無水メタノール(600mL)中の5,5-ジメチル-シクロヘキサン-1,3-ジオン(80.0g, 0.57mol)の溶液を、ジクロロメタン(17.2mL)中の塩化チタン(TiCl4)1M溶液を用いて処理した。１時間室温で撹拌した後、該混合物をゆっくりと低温の5％NaHCO3溶液中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した(450mL×6)。有機相を回収し、塩水で洗浄し、Na2SO4上で蒸発乾固させ、標題化合物(81.5g, 92％収率)を薄い黄色の油状物で得た。
【０２７７】
1H NMR(300MHz, CHCl3-d)δppm 1.05(s, 6H) 2.19(s, 2H) 2.26(s, 2H) 3.68(s, 3H) 5.35(s, 1H)。
【０２７８】
ステップ２．  5,5-ジメチル-シクロヘキシ-2-エノン 
【化９９】
2007502851.tif 000095
無水テトラヒドロフラン(270mL)中の3-メトキシ-5,5-ジメチル-シクロヘキシ-2-エノン(80g, 0.52mol)の溶液を、アルゴン雰囲気下にて、かつ反応温度を０〜５℃の間に維持して、テトラヒドロフラン(182mL)中のLiAlH4の1M溶液を用いて、滴下処理した。温度を25℃に上昇させ、混合物を４時間撹拌した。得られたスラリを氷槽で冷却し、酢酸エチル(30mL)を用いてクエンチングし、慎重に、冷却した2M H2SO4溶液に注いだ。次いで水溶液をジエチルエーテルで抽出し(300mL×3)、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、溶媒をほぼ除去した。粗製物質は低沸点の標題化合物を含んでおり、これを更に精製せずに次のステップで用いた。
【０２７９】
1H NMR(300MHz, CHCl3-d)δppm 1.04(s,6H) 2.23(dd, J 4.10, 2.05Hz, 2H) 2.27(s, 2H) 6.02(dt, J 9.96, 2.05Hz, 1H) 6.85(dt, J 9.96, 4.10Hz, 1H)。
【０２８０】
ステップ３．  4,4-ジメチル-7-オキサ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタン-2-オン
【化１００】
2007502851.tif 000096
上記ステップからの5,5-ジメチル-シクロヘキシ-2-エノン(理論上0.52mol)をメタノール(500mL)中に溶解させ、０℃にまで冷却し、30％過酸化水素(265mL, 2.6mol)を用いて処理した。得られた溶液を、反応温度を約０℃に保ちながら2％NaOH溶液(142mL, 0.067mol)を用いて滴下処理した。該混合物を４℃で20時間保持し、次いで水(900mL)で希釈し、エチルエーテルで抽出した(450mL×4)。
【０２８１】
抽出物を回収し、5％Na2S2O5溶液、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を真空下での蒸留により精製し、標題化合物(56.8g, 78.3％収率)を無色の油状物で得た。
【０２８２】
1H NMR(300MHz, CHCl3-d)δppm 0.91(s, 3H) 1.01(s, 3H) 1.82(m, 2H) 2.03(d, J 15.53Hz, 1H) 2.64(d, J 13.77Hz, 1H) 3.20(dt, J 3.74, 0.92Hz, 1H) 3.49(t, J 4.10Hz, 1H)。
【０２８３】
ステップ４．  2-メトキシ-5,5-ジメチル-シクロヘキシ-2-エノン 
【化１０１】
2007502851.tif 000097
メタノール(150mL)中の4,4-ジメチル-7-オキサ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタン-2-オン(44.0g, 0.31mol)の溶液を、メタノール(450mL)中の85％水酸化カリウム(20.7g, 0.31mol)の溶液に室温で添加した。該混合物をこの温度で20時間維持し、次いで還流にまで30分加熱した。冷却後、溶液を水(1.2L)で希釈し、エチルエーテルで抽出した(350mL×5)。
【０２８４】
有機抽出物を回収し、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下にて蒸発させ、溶媒をほぼ除去した。粗製物質を蒸留により精製して、純粋な標題化合物(32.8g, 68％収率)を油状物で得た。
【０２８５】
1H NMR(300MHz, CHCl3-d)δppm 1.04(s, 6H) 2.30(d, J 4. 69Hz, 2H) 2.35(s, 2H) 3.59(t, 3H) 5.67(t, J 4.54Hz, 1H)。
【０２８６】
ステップ５．  (3-メトキシ-6, 6-ジメチル-2-オキソシクロヘキシ-3-エン-1-イル)(オキソ)酢酸エチル
【化１０２】
2007502851.tif 000098
鉱物油(2.41g, 60.3mmol)中の60％水素化ナトリウムを、無水テトラヒドロフラン(60mL)にアルゴン雰囲気下にて懸濁させ、無水テトラヒドロフラン(50mL)中の2-メトキシ-5,5-ジメチル-シクロヘキシ-2-エノン(6.20g, 40.2mmol)の溶液を用いて処理した。15分後、無水テトラヒドロフラン(50mL)中の蓚酸ジエチル(8.17mL, 60.3mmol)の溶液を添加し、該混合物を１時間還流した。スラリを水(800mL)で希釈し、1N HCl(50mL)を用いて酸性にし、酢酸エチルで抽出した(500mL×2)。有機相を回収し、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させて粗製の標題化合物(10.60g)をオレンジ色の油状物で得、これを更に精製せずに用いた。
【０２８７】
1H NMR(300MHz, CHCl3-d)δppm 1.41(t, 3H) 2.77(s, 2H) 3.13(s, 6H) 4.23(s, 3H) 4.40(q, J 7.13Hz, 2H) 7.58(s, 1H)。
【０２８８】
ステップ６．  1,4,4-トリメチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル
【化１０３】
2007502851.tif 000099
酢酸(65mL)中の上記ステップからの(3-メトキシ-6, 6-ジメチル-2-オキソシクロヘキシ-3-エン-1-イル)(オキソ)酢酸エチルの溶液(理論上40.2mmol)を、酢酸(20mL)中のメチルヒドラジン(2.14mL, 40.2mmol)の溶液を用いて滴下処理し、室温で一晩静置した。次いで該混合物を水(800mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(500mL×2)。有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗製物質を、ジクロロメタン／酢酸エチル  100：5 を用いて溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィにかけて純粋な標題化合物を得た(4.8g, 47.7％収率)。
【０２８９】
1H NMR(300MHz, CHCl3-d)δppm 1.42(t, J 7.18Hz, 3H) 1.49(s, 3H) 1.98(t, J 6.45Hz, 2H) 2.61(t, J 6.45Hz, 2H) 4.19(s, 3H) 4.43(q, J 7.03Hz, 2H)。
【０２９０】
ステップ７．  6-[(ジメチルアミノ)メチレン]-1,4,4-トリメチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル
【化１０４】
2007502851.tif 000100
無水ジメチルホルムアミド(30mL)中の1,4,4-トリメチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル(4.8g, 19.18mmol)の溶液を、ジメチルホルムアミドジ-tert-ブチルアセタール(9.19mL, 38.35mmol)を用いて、65℃で２時間処理した。該混合物を蒸発乾固させ、粗製物質をヘキサンから結晶化させて標題化合物(5.1g, 87％収率)を得た。
【０２９１】
1H NMR(300MHz，CHCl3-d)δppm 1.21(m,9H) 2.76(s, 2H) 3.15(s, 6H) 4.22(s, 3H) 4.41(q,2H)。
【０２９２】
例15  6-(ヒドロキシメチレン)-1, 5,5-トリメチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル
【化１０５】
2007502851.tif 000101
ステップ１．  5,5-ジメチル-7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン-2-オン 
【化１０６】
2007502851.tif 000102
メタノール(250mL)中の4,4-ジメチル-シクロヘキシ-2-エノン(32.0g, 0.26mol)及び 30％過酸化水素水(132mL, 1.29mol)の溶液を、2％水酸化ナトリウム溶液(70mL, 0.035mol)を用いて、反応温度を約０℃に保ちながら、滴下処理した。該混合物を４℃で20時間静置し、次いで水(400mL)で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した(250mL×4)。
【０２９３】
抽出物を回収し、5％Na2S2O5溶液、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を真空下での蒸留により精製し、標題化合物(27.6g, 76.4％収率)を油状物で得た。
【０２９４】
1H NMR(300MHz, CHCl3-d)δppm 1.05(s, 3H) 1.21(s, 3H) 1.20-2.50(m,5H) 3.20(m, 1H)。
【０２９５】
ステップ２．  2-メトキシ-4,4-ジメチルシクロヘキシ-2-エン-1-オン 
【化１０７】
2007502851.tif 000103
メタノール(95mL)中の5,5-ジメチル-7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン-2-オン(19.4g, 138.4mmol)の溶液を、メタノール(285mL)中の85％水酸化カリウム(9.1g, 138.4mmol)の溶液に、室温で添加した。該混合物をこの温度で20時間維持し、次いで還流にまで30分加熱した。冷却後、溶液を水(750mL)で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した(350mL×4)。有機抽出物を回収し、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗製物質をヘキサン(380mL)を用いて取り出し、勢いよく撹拌しながら30分維持し、濾過して固体物質を除去した。濾液を真空下にて蒸発させ、純粋な標題化合物(9.8g, 45.9％収率)を薄い黄色の油状物で得た。
【０２９６】
1H NMR(CDCl3, 400MHz)δppm 1.23(s, 6H) 1.87(t, 2H) 2.61(t, 2H) 3.60(s, 3H) 5.57(s, 1H)。
【０２９７】
ステップ３．  (3-メトキシ-5,5-ジメチル-2-オキソシクロヘキシ-3-エン-1-イル)(オキソ)酢酸エチル
【化１０８】
2007502851.tif 000104
エチルエーテル中の2-メトキシ-4,4-ジメチル-シクロヘキシ-2-エノン(12.5g, 81.1mmol)及び蓚酸ジエチル(12.1mL, 89.2mmol)の溶液を、テトラヒドロフラン中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの1M溶液を用いてアルゴン雰囲気下にて所した。反応物を室温で２時間撹拌し、10％NaH2PO4溶液(500mL)中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した(300mL×2)。有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗製物質をヘキサンを用いて取り出し、撹拌し、濾過して標題化合物(16.8g, 81.5％収率)を黄色の結晶状の固体で得た。
【０２９８】
1H NMR(300MHz，CHCl3-d)δppm 1.15(s, 6H) 1.38(t, 3H) 2.77(s, 2H) 3.63(s, 3H) 4.35(q,2H) 5.62(s, 1H)。
【０２９９】
ステップ４．  1,5,5-トリメチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル
【化１０９】
2007502851.tif 000105
酢酸(100mL)中の(3-メトキシ-5,5-ジメチル-2-オキソシクロヘキシ-3-エン-1-イル)(オキソ)酢酸エチル(15.50g, 0. 061mol)の溶液を、酢酸(50mL)中に溶解したメチルヒドラジン(3.49mL, 0.066mol)の溶液を用いて滴下処理した。室温で24時間後、反応混合物を水(2L)を用いて勢いよく撹拌しながら希釈した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄して標題化合物(10.30g, 67.6％収率)を黄色の固体で得た。
【０３００】
1H NMR(300MHz，CHCl3-d)δppm 1.20(s, 6H) 1.42(t, 3H) 2.43(s, 2H) 2.93(s, 2H) 4.21(s,3H) 4.41(q,2H)。
【０３０１】
ステップ５．  6-(ヒドロキシメチレン)-1, 5,5-トリメチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル
【化１１０】
2007502851.tif 000106
無水蟻酸エチル(10mL)中の1,5,5-トリメチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル(1.00g, 4mmol)の溶液を、エトキシドナトリウム(0.54g, 8mmol)を用いて処理し、３時間還流した。該混合物を室温にまで冷却し、低温の水(40mL)中に注いだ。水層をジエチルエーテル(40mL)で洗浄して無反応の出発物質を除去し、20％NaH2PO4溶液を用いて酸性にし、酢酸エチルで抽出した(50mL×2)。有機抽出物を回収し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させて標題化合物(0.88g, 78.8％収率)を茶色の固体で得た。
【０３０２】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.21(s, 6H) 1.32(t, 3H) 2.87(s, 2H) 4.19(s, 3H) 4.30(q, 2H) 7.74(s, 1H) 14.00(br, 1H)。
【０３０３】
例16  8-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル[BOO-X00-M00(C01)-D01]
【化１１１】
2007502851.tif 000107
16.00g(0.06mol)のエチル-6-[(ジメチルアミノ)メチレン]-1-メチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸塩を600mLのエタノール中に溶解させ、3.90gのエチラートナトリウム、及び5.44gのグアニジン塩酸塩を連続して添加した。
【０３０４】
溶液を還流温度で12時間撹拌した。次いで溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに再び溶解させ、水で洗浄した。次いで有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をジエチルエーテルと共に粉砕し、生成物を濾過により回収した(白色の固体で85％収率)。
【０３０５】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm：1.28(t, J 7.07Hz, 3H) 2.68-2.93(m, 4H) 4.25(q, J 7.07Hz, 2H) 4.30(s, 3H) 6.54(bs, 2H) 8.15(m, 1H)。
【０３０６】
同様の方法論に従い、ただし適切な置換されたグアニジン誘導体を用いて、表７に報告される次の化合物が調製された
【表７】
2007502851.tif 000108
【０３０７】
2007502851.tif 000109
【０３０８】
2007502851.tif 000110
【０３０９】
2007502851.tif 000111
【０３１０】
例17
ステップ８．  8-{[3-クロロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-1,4,4-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル[B13-X00-M03(C01)-D01]
【化１１２】
2007502851.tif 000112
無水ジメチルホルムアミド中の6-[(ジメチルアミノ)メチレン]-1,4,4-トリメチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル(0.50g, 1.6mmol) 及びN-[3-クロロ-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-グアニジン(0.48g, 1.8mmol)の溶液を100℃にまで加熱し、この温度で37時間維持した。冷却後、該混合物を水(50mL)で希釈し、得られた沈殿物を濾過により回収し、乾燥させて標題化合物(0.72g, 85％収率)を黄色の固体で得た。
【０３１１】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.33(m, 9H) 2.75(s, 2H) 2.84(s, 3H) 3.33(m, 8H) 4.32(q, J 7.07Hz, 2H) 4.37(s, 3H) 7.20(d, J 8.78Hz, 1H) 7.57(dd, J 8.84, 2.50Hz, 1H) 8.01(d, J 2.44Hz, 1H) 8.44(s, 1H) 9.68(s, 1H)。
【０３１２】
この方法論に従い作業することにより、かつグアニジン誘導体が塩として用いられる場合には理論量の炭酸カリウムが使用されることを考慮し、次の化合物が調製された：
1,4,4-トリメチル-8-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル[B12-X00-M03(C01)-D01]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.33(t, J 7.13Hz, 3H) 1.34(s, 6H) 2.24(s, 3H) 2.46(s, 4H) 2.75(s, 2H) 2.84(t, J 4.63Hz, 4H) 4.32(q, J 7.11Hz, 2H) 4.34(s, 3H) 7.54(d, J 8.78Hz, 1H) 7.93(dd, J 8.84, 2.50Hz, 1H) 8.06(d, J 2.44Hz, 1H) 8.45(s, 1H) 9.78(s, 1H)；
8-アニリノ-1,4,4-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸塩エチル[B04-X00-M03(C01)-D01]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.33(m, 9H) 2.74(s, 2H) 4.32(q, J 7.15Hz, 2H) 4.36(s, 3H) 6.98(tt, J 7.36, 1.07, 1.04Hz, 1H) 7.31(dd, J 8.47, 7.38Hz, 2H) 7.71(dd, J 8.60, 0.91Hz, 2H) 8.42(s, 1H) 9.54(s, 1H)；
8-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-1,4,4-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル[B10-X00-M03(C01)-D01]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.33(t, J 7.07Hz, 3H) 1.33(s, 6H) 2.27(s, 3H) 2.52(m,4H) 2.71(s, 2H) 3.03-3.15(m, 4H) 4.32(q, J 7.07Hz, 2H) 4.33(s, 3H) 6.91(d, J 9.02Hz, 2H) 7.53(d, J 9.02Hz, 2H) 8.35(s, 1H) 9.28(s, 1H)；
8-アミノ-1,4, 4-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル[B00-X00-M03(C01)-D01]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.32(t, J 7.07Hz, 3H) 1.31(s, 6H) 2.64(s, 2H) 4.31(q, J 7.07Hz, 2H) 4.33(s, 3H) 6.61(s, 2H) 8.18(s, 1H)。
【０３１３】
例18  8-{[3-クロロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-1, 5,5-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル[B13-X00-M02(C01)-D01]
【化１１３】
2007502851.tif 000113
無水ジメチルホルムアミド(5mL)中の6-(ヒドロキシメチレン)-1,5,5-トリメチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル(400mg, 1.44mmol)及びN-[3-クロロ-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-グアニジン(424mg, 1.58mmol)の溶液を、100℃で３時間加熱した。冷却後、反応混合物を塩水(50mL)中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(50mL×2)。抽出物を回収し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗製物質を、ジクロロメタン／メタノール  9：1を用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ により精製して純粋な標題化合物(240mg, 33％収率)を得た。
【０３１４】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.33(m, 9H) 2.27(s, 3H) 2.52(m, 4H) 2.92(s, 2H) 2.95(t, J 4.63Hz, 4H) 4.31(q, J 7.07Hz, 2H) 4.39(s, 3H) 7.14(d, J 8.78Hz, 1H) 7.52(dd, J8.78, 2.44Hz, 1H) 7.98(d, J 2.4Hz, 1H) 8.54(s, 1H) 9.63(s, 1H)。
【０３１５】
この方法論に従い作業することにより、グアニジン誘導体が塩として用いられる場合には理論量の炭酸カリウムが使用されることを考慮して、次の化合物が調製された：
1,5,5-トリメチル-8-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル[B12-X00-M02(C01)-D01]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.32(m, 9H) 2.27(s, 3H) 2.52(m, 4H) 2.86(t, J 4. 51Hz, 4H) 2.93(s, 2H) 4.32(q, J 7.15Hz, 2H) 4.37(s, 3H) 7.54(d, J 8.66Hz, 1H) 7.93(dd, J 8.78, 2.56Hz, 1H) 8.09(d, J 2.44Hz, 1H) 8.56(s, 1H) 9.81(s, 1H)；
8-アニリノ-1,5,5-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル[B04-X00-M02(C01)-D01]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.32(m, 9H) 2.93(s, 2H) 4.31(q, J 7.15Hz, 2H) 4.38(s, 3H) 6.98(tt, J 7.36, 1.07, 1.04Hz, 1H) 7.32(dd, J 8.47, 7.50Hz, 2H) 7.72(dd, J 8.60, 1.04Hz, 2H) 8.53(s, 1H) 9.57(s, 1H)；
1,5,5-トリメチル-8-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-フェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル[B10-X00-M02(C01)-D01]
1H NMR(400MHz, DMSO-D6)Δppm 1.30(s, 6H) 1.34(t, J 7.07Hz, 3H) 2.25(s, 3H) 2.48(m, 4H) 2.91(s, 2H) 3.09(m,4H) 4.31(q, J 7.19Hz, 2H) 4.35(s, 3H) 6.92(d, J 9.29Hz, 2H) 7.52(d, J 9.29Hz, 2H) 8.46(s, 1Il 9.30(s, 1H)；
1,5,5-トリメチル-8-アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル[B00-X00-M02(C01)-D01]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.25(s, 6H) 1.32(t, J 7.13Hz, 3H) 2.86(s, 2H) 4.30(q, J 7.07Hz, 2H) 4.35(s, 3H) 6.61(s, 2H) 8.29(s, 1H)。
【０３１６】
例19  8-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)アミノ-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル[B91-X00-M00(C01)-D01]
【化１１４】
2007502851.tif 000114
乾燥ジメチルホルムアミド(120mL)中の5.187g(19mmol)の8-アミノ-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチルの懸濁物中に、1-アセチル-4-ピペリドン(4.7mL, 38mmol)、CF3COOH(10mL, 128mmol) 及びNaBH(OAc)3(8.862g, 42mmol)を添加した。18時間後、NaOH 0.33N(800mL, 264mmol)を該混合物に滴下添加した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、オーブンで乾燥させて5.3g(70％収率)の標題化合物を得た。
【０３１７】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.34(t, J 7.07Hz, 3H) 1.47(m, 2H) 1.95(m, 2H) 2.02(s, 3H) 2.73(m, 1H) 2.77(m, 2H) 3.17(m, 1H) 3.83(m, 1H) 3.95(m, 1H) 4.30(q, J 7.07Hz, 2H) 4.31(m, 1H) 4.33(s, 3H) 7.14(m, 1H) 8.24(s, 1H)。
【０３１８】
上記の方法に従い作業することにより、次の化合物が調製された：
【表８】
2007502851.tif 000115
【０３１９】
2007502851.tif 000116
【０３２０】
2007502851.tif 000117
【０３２１】
2007502851.tif 000118
【０３２２】
例20  8-メトキシ-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル[B67-X03-M00(C01)-D01]
【化１１５】
2007502851.tif 000119
2.0g(7.2mmol)の6-[(ジメチルアミノ)メチレン]-1-メチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチルを200mLのアセトニトリル中に溶解させ、17.4g(70.6mmol)の硫酸メチルイソ尿素及び10.0g(72.4mmol)の炭酸カリウムを添加した。反応混合物を還流温度で16時間撹拌した。次いで溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに再び溶解させ、水で洗浄した。
【０３２３】
有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラム上のクロマトグラフィ(溶出液  ジクロロメタン)により1.7gの生成物を得た(86％収率)。
【０３２４】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.33(t, J 7.07Hz, 3H) 2.98(m, 4H) 3.97(s, 3H) 4.31(q, J 7.07Hz, 2H) 4.34(s, 3H) 8.54(s, 1H)。
【０３２５】
例21  8-ヒドロキシ-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル[B00-X03-M00(C01)-D01]
【化１１６】
2007502851.tif 000120
1.5g(5.2mmol)の8-メトキシ-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチルを90mLのアセトニトリル中に溶解させ、1.6g(10.6mmol)のヨウ化ナトリウム及び1.5mLの塩化トリメチルシリルを添加した。窒素雰囲気下にて室温で一日撹拌しながら溶媒を蒸発させた後、残渣をジクロロメタン／メタノール  4／1の混合物に再び溶解させ、飽和水溶液溶液をNa2S2O3で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をメタノールから結晶化させて1.1gの標題化合物(78％収率)を得た。
【０３２６】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.32(t, J 7.07Hz, 3H) 2.84(m, 4H) 4.31(q, J 7.07Hz, 2H) 4.29(s, 3H) 7.87(s, 1H) 11.70(s, 1H)。
【０３２７】
例22  1-メチル-8-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-4,5-ジヒドロ-1H--ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル[B66-X03-M00(C01)-D01]
【化１１７】
2007502851.tif 000121
0.60g(2.19mmol)の8-ヒドロキシ-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル及び0.31mL(2.19mmol)のトリエチルアミンを60mLのジクロロメタン中に溶解させ、５時間−78℃で撹拌し；次いで、0.72mL(2.19mmol)のトリフリック無水物（triflic anhidride）を添加した。反応物を一晩撹拌し、室温にし、NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をジエチルエーテル／アセトンと共に粉砕し、生成物を濾過により回収して0.60g(67％収率)の標題化合物を得た。
【０３２８】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.33(t, J 7.13Hz, 3H) 3.09(s, 4H) 4.28(s, 3H) 4.32(q, J 7.11Hz, 2H) 8.86(s, 1H)。
【０３２９】
例23  8-{[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]アミノ}-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル[B97-X00-M00(C01)-D01]
【化１１８】
2007502851.tif 000122
1.5g(5.2mmol)の8-メトキシ-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチルを90mLのアセトニトリル中に溶解させ、1.6g(10.6mmol)のヨウ化ナトリウム及び1.5mLの塩化トリメチルシリルを添加した。一日窒素雰囲気下にて室温で撹拌しながら溶媒を蒸発させた後、残渣をジクロロメタン／メタノール  4／1の混合物に再び溶解させ、Na2S2O3飽和水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をメタノールから結晶化させて1.1gの標題化合物(78％収率)を得た。
【０３３０】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.32(t, J 7.07Hz, 3H) 2.84(m, 4H) 4.31(q, J 7.07Hz,2H) 4.29(s, 3H) 7.87(s, 1H) 11.70(s, 1H)。
【０３３１】
例22  1-メチル-8-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル[B66-X03-M00(C01)-D01]
【化１１９】
2007502851.tif 000123
0.60g(2.19mmol)の8-ヒドロキシ-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル及び0.31mL(2.19mmol)のトリエチルアミンを60mLのジクロロメタン中に溶解させ、５時間−78℃で撹拌し；次いで、0.72mL(2.19mmol)のトリフリック無水物を添加した。反応物を一晩撹拌し、室温にし、NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をエチルエーテル／アセトンと共に粉砕し、生成物を濾過により回収して0.60g(67％収率)の標題化合物を得た。
【０３３２】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.33(t, J 7.13Hz, 3H) 3.09(s, 4H) 4.28(s, 3H) 4.32(q, J 7.11Hz, 2H) 8.86(s, 1H)。
【０３３３】
例23  8-{[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]アミノ}-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル[B97-X00-M00(C01)-D01]
【化１２０】
2007502851.tif 000124
150mLの無水ジオキサン中の1.5g(3.7mmol)の1-メチル-8-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-4,3-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチルの溶液に、756mg(4.1mmol)の3-アミノピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンに再び溶解させ、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、ジエチルエーテルと共に粉砕した後1.2g(88％収率)の標題化合物を濾過により回収した。
【０３３４】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.32(t, J 7.07Hz, 3H)1. 38-1.44(m, 9H) 1.81-1.99(m, 1H) 2.09-2.23(m, 1H) 2.79(t, J 7.68Hz, 2H) 2.95(t, J 7.80Hz, 2H) 3.13-3.66(m, 4H) 4.30(q, J 7.07Hz, 2H) 4.32-4.41(m, 1H) 4.34(s, 3H) 7.40(s, 1H) 8.27(s, 1H)。
【０３３５】
同様に、ただし適切なアミノ誘導体を用いて、次の化合物が調製された：
8-[(1-ベンジルピロリジン-3-イル)アミノ]-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル[B98-X00-M00(C01)-D01]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.32(t, 3H, J 7.07Hz) 2.21 and 1.79(2m, 2H) 2.51 and 2.69(2m, 4H) 2.93 and 2.74(2t, 4H, J 7.68Hz) 4.30(m, 5H) 7.33(m, 6H) 8.23(s, 1H)。
【０３３６】
例24  8-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシアミド[B00-X00-M00(C01)-D03]
【化１２１】
2007502851.tif 000125
2.5gの8-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル(9.16mmol)を40mLのメタノール、40mLのジメチルホルムアミド及び50mLのNH4OH 30％の混合物中に溶解させた。該混合物を65℃にて撹拌しながら１日維持した。次いで溶媒を蒸発乾固させ、残渣をジクロロメタンに再び溶解させ、水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発させた。粗製物をジエチルエーテルと共に粉砕し、生成物を濾過により回収した(50％収率)。
【０３３７】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 2.68及び2.90(2m, 4H) 4.28(s, 3H) 6.50(bs, 2H) 7.13-7.42(bs, 2H) 8.15(s, 1H)。
【０３３８】
この方法に従い作業することにより、次の化合物が調製された：
【表９】
2007502851.tif 000126
【０３３９】
2007502851.tif 000127
【０３４０】
2007502851.tif 000128
【０３４１】
2007502851.tif 000129
【０３４２】
例25  1-メチル-8-[(フェニルアセチル)アミノ}-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシアミド[B05-X01-M00(C01)-D03]
【化１２２】
2007502851.tif 000130
0.40g(1.47mmol)の 8-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシアミドを20mLのテトラヒドロフラン中に懸濁させ、5mLのピリジン及び0.42mL(3.22mmol)の塩化フェニルアセチルを添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに再び溶解させ、水、NaHCO3 溶液、次いで水で洗浄した。
【０３４３】
無水Na2SO4上で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去し、粗製物をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィ(溶出液  シクロヘキサン／アセトン)により精製して0.35mgの標題化合物(60％収率)を得た。
【０３４４】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 2.62-3.02(2m, 4H) 3.76(m, 2H) 4.3(s, 3H) 7.00-7.50(m,7H) 8.50(s, 1H) 10. 80(bs, 1H)。
【０３４５】
この方法に従い作業することにより、次の化合物が調製された：
8-(ベンゾイルアミノ)-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシアミド[B04-X01-M00(C01)-D03]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 2.87-3.04(2m, 4H) 4.33(s, 3H) 7.20-7.46(bs, 2H) 7.47-7.53(m, 3H) 7.90-8.00(m, 2H) 8.60(s, 1H) 10.97(m, 1H)。
【０３４６】
例26  8-[(アミノカルボニル)アミノ]-1-メチル-lI-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル[B00-X02-M00(C01)-D01]
【化１２３】
2007502851.tif 000131
1.00g(3.7mmol)の8-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチルを50mLのピリジン中に溶解させ、1mL(8.0mmol)のイソシアン酸トリクロロアセチルを添加した。該混合物を一晩室温で撹拌した。次いで溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を50mLのメタノールを用いて処理した。２時間撹拌した後、溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンに再び溶解させ、アンモニア水和物の希釈溶液で洗浄した。無水Na2SO4上で乾燥させたのち、有機層を蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィ(溶出液：ジクロロメタン／アセトン  4／1)により精製して0.40g(34％収率)の標題化合物を得た。
【０３４７】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.28(t, J 7.07Hz, 3H)2.8-3.0(2m, 4H) 4.19-4.34(1及び1q, J 7.07Hz, 3H) 7.04(bs, 2H) 8.44(bs, 1H) 9.91(bs, 1H)。
【０３４８】
例27  8-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}-1-メチルS ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル[B03-X02-M00(C01)-D01]
【化１２４】
2007502851.tif 000132
乾燥ジメチルホルムアミド中の18mg(0.44mmol)の、鉱物油(0.37mmol)中の水素化ナトリウム60％の懸濁物中に、5mLの同様の溶媒中の100mgの8-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル(0.37mmol)の溶液を０℃で撹拌しながら滴下添加した。５分後、0.070mL(0.88mmol)のイソシアン酸エチルを該混合物に添加した、反応物を室温にした。８時間後、溶媒を蒸発させ、減圧下で、残渣をジクロロメタンに再び溶解させ、水で洗浄した。Na2SO4上で乾燥させた後、溶媒を除去し、生成物をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィ(溶出液  ジクロロメタン／アセトン)により精製し、64mg(50％収率)の標題化合物を得た。
【０３４９】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.10(t, J 7.20Hz, 3H) 1.29(t, J 7.07Hz, 3H) 2.76-3.04(2m, 4H) 3.12(m, 2H) 4.21(q, J 7.07Hz, 2H) 4.32(s, 3H) 8.45(m, 1H) 8.71(t, 1H) 9.70(bs, 1H)。
【０３５０】
例28  8-[(アミノカルボニル)アミノ]-1-メチル-1H-ピラゾール[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシアミド[B00-X02-M00(C01)-D03]
【化１２５】
2007502851.tif 000133
メタノール／ジメチルホルムアミド／水酸化アンモニウム 30％  1／1／1の15mLの混合物中の、0.20g(0.63mmol)の8-[(アミノカルボニル)アミノ]-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチルの懸濁物を閉じたボトル内で65℃にて48時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン／メタノール  9／1 の混合物に再び溶解させ、水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。
【０３５１】
生成物をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィ(溶出液  ジクロロメタン／アセトン／メタノール)により精製して0.09g(50％収率)の標題化合物を得た。
【０３５２】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 2.91-3.09(m, 4H) 3.81(s, 3H) 6.47(m, 3H) 7.83(bs,2H) 8.58(m, 1H)。
【０３５３】
上述の方法に従い作業することにより、次の化合物が調製された：
8-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシアミド[B03-X02-M00(C01)-D03]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6),8 ppm 1.10(t, J 7.19Hz, 3H) 2.82(t, J 7.62Hz,2H) 2.97(t, J 7.74Hz, 2H) 3.23(m, 2H) 4.28(s, 3H) 7.24(s, 1H) 7.45(s, 1H) 8.42(s, 1H) 8.75(t, J5. 61Hz, 1H) 9.67(s, 1H)。
【０３５４】
例29  8-ヨード-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル
【化１２６】
2007502851.tif 000134
アルゴン不活性雰囲気下に維持した、ジメトキシエタン(1.2L)中のエチル8-アミノ-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシアミド(8.8g, 0.032mol)のよく撹拌した高温の懸濁物に、ヨウ化セシウム(9.13g, 0.035mol)、二回昇華させたヨウ素(4.45g, 0.018mol)、ヨウ化銅(2.01g, 0.01mol)及び亜硝酸イソペンチル(7.00mL, 6.14g, 0.052mol)を連続して添加した。反応混合物を65〜70℃で18時間勢いよく撹拌した。氷水槽で冷却した後、固体を濾過除去し、濾液をジクロロメタン(2.0L)で希釈し、300％水酸化アンモニウム(150mL)、チオ硫酸ナトリウム(300mL)、塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濃縮して体積を約100mLのジメトキシエタンとし、粗製の8-ヨード-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチルが沈殿した；次いでこれを濾過し、ジメトキシエタンで洗浄した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ(溶出液：ジクロロメタン／メタノール  98：2)により5.69gの標題化合物を得た(46％収率)。
【０３５５】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.28(t, J 7.07Hz, 3H)2.81-3.07(2t, J 8.90Hz, 4H) 4.24(s,3H) 4.27(q, J 7.07Hz, 2H) 8.5(bs, 1H)。
【０３５６】
この方法に従って作業することにより、次の化合物が調製された：
8-ヨード-1,4,4-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.3(t, J 7.1Hz, 3H) 1.3(s, 6H) 2.8(s, 2H) 4.3(s, 3H) 4.3(q, J 7.1Hz, 2H) 8.5(s, 1H)；
8-ヨード-1, 5,5-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.32(t, J 7.19Hz, 3H) 1.32(s, 6H) 2.96(s, 2H) 4.31(q, J 7.07Hz, 2H) 4.28(s, 3H) 8.58(s, 1H)；
1-(3,3-ジメチルブチル)-8-ヨード-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル；
2-(3,3-ジメチルブチル)-8-ヨード-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル。
【０３５７】
例30  8-(シクロペンチルアミノ)-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル[B73-X00-M00(C01)-D01]
【化１２７】
2007502851.tif 000135
8-ヨード-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル(0.5g, 1.3mmol)及びシクロペンチルアミン(0.65mL, 6.5mmol)を100℃で窒素下で３時間加熱した。該混合物を減圧下で濃縮して残渣をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィ(溶出：酢酸エチル／シクロヘキサン  70／30)により精製して0.24gの8-(シクロペンチルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸塩(54％収率)を得た。
【０３５８】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.32(t, J 7.13Hz, 3H) 1.54(m,4H) 1.70(m, 2H) 1.94(m, 2H) 2.77(m, 2H) 2.94(t, J 7.74Hz, 2H) 4.17(m, 1H) 4.30(q, J 7.07Hz, 2H) 4.35(s, 3H) 7.11(d, J 6.34Hz, 1H) 8.22(s, 1H)。
【０３５９】
この方法に従い作業することにより、次の化合物が調製された：
8-{[1-(エトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸塩[B89-X00-M00(C01)-D01]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.20(t, J 7.07Hz, 3H) 1.32(t, J 7.13Hz, 3H) 1.41(m, 2H) 1.92(dd, J 12.62, 2.99Hz, 2H) 2.89(m, 6H) 3.94(m, 3H) 4.05(q, J 7.07Hz, 2H) 4.30(q, J 7.19Hz, 2H) 4.33(s,3H) 7.13(d, J 5.85Hz, 1H) 8.24(s, 1H)；
B27-X00-M00(C03)-D01
B27-X00-M04(C03)-D01。
【０３６０】
例31  8-(シクロペンチルアミノ)-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1h-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸カリウム[B73-X00-M00(C01)-D02]
【化１２８】
2007502851.tif 000136
8-(シクロペンチルアミノ)-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル(230mg, 0.67mmol)を、無水エタノール(5mL)中に懸濁させ、エタノール(1.33mL, 3等量)中の水酸化カリウムの1.5M溶液を用いて還流温度で1.5時間処理した。氷槽で冷却した後、得られた沈殿物を濾過により回収して標題化合物(193mg，82％収率)を結晶状の固体で得た。
【０３６１】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.61(m, 6H) 1.94(m, 2H) 2.67(m, 2H) 2.90(m, 2H) 4.16(m, 1H) 4.21(s, 3H) 6.90(d, J 6.83Hz, 1H) 8.12(s, 1H) 上記の方法に従い作業することにより、次の化合物が調製された：
【表１０】
2007502851.tif 000137
【０３６２】
例32  8-(シクロペンチルアミノ)-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシアミド
【化１２９】
2007502851.tif 000138
無水ジメチルホルムアミド(3.0mL)及び無水テトラヒドロフラン(3.0mL)中の8-(シクロペンチルアミノ)-1メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸カリウム(180mg, 0.51mmol)の懸濁物を、N-エチル-N,N-ジイソプロピルアミン(0.175mL, 2等量)及びN-エチル-N',N'-ジイソプロピルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)(195mg, 2等量)を用いて処理した。次いで該混合物を０℃にまで冷却し、アンモニウム 1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-エート(137mg, 2等量)を用いて処理した。5分後、反応物を室温にまで加温し、この温度で一晩維持した。反応物を水で希釈し、得られた沈殿物を濾過により回収して標題化合物(143mg, 90％収率)を得た。
【０３６３】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.65(m, 6H) 1.94(m, 2H) 2.73(m, 2H) 2.95(t, J 7.62Hz, 2H) 4.17(m, 1H) 4.32(s, 3H) 7.08(d, J 6.83Hz, 1H) 7.23(s, 1H) 7.43(s, 1H) 8.20(s, 1H)。
【０３６４】
上記の方法に従い作業することにより、次の化合物が調製された：
【表１１】
2007502851.tif 000139
【０３６５】
2007502851.tif 000140
【０３６６】
2007502851.tif 000141
【０３６７】
2007502851.tif 000142
【０３６８】
2007502851.tif 000143
【０３６９】
2007502851.tif 000144
【０３７０】
下記表１２では本発明のいくつかの代表的な化合物のHPLC／質量データを参照する。
【表１２】
2007502851.tif 000145
【０３７１】
2007502851.tif 000146
【０３７２】
2007502851.tif 000147
【０３７３】
例33  1-メチル-8-(ピロリジン-3-イルアミノ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル[B99-X00-M00(C01)-D03]
【化１３０】
2007502851.tif 000148
ジクロロメタン−トリフルオロ酢酸の9／1混合物中の110mg(0.27mmol)の8-{[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]アミノ}-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチルの溶液を室温で６時間撹拌した。次いで溶媒を真空下にて除去し、得られた油状物をジクロロメタンを用いて取り出し、NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルと共に粉砕して83mg(60％収率)の標題化合物を得た。
【０３７４】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.98-2.11(m, 1H) 2.22(s, 1H) 2.77(t, J 7.62Hz, 2H) 2.92-3.02(m, 2H) 3.14-3.55(m,4H) 4.31(s,3H) 4.44-4.57(m, 1H) 7.27(s, 2H) 8.29(s, 1H) 8.76(s, 1H)。
【０３７５】
同様に、次の化合物が調製された：
N,1-ジメチル-8-(ピペリジン-4-イルアミノ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシアミド[B79-X00-M00(C01)-D03]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.65-1.82(m, 2H) 2.05-2.16(m, 2H) 2.75(d, J 4.76Hz, 3H) 2.75-2.80(m, 2H) 2.97(t, J 7.68Hz, 2H) 3.01-3.09(m, 2H) 3.27-3.49(m, 2H) 3.93-4.10(m, 1H) 4.31(s, 3H)7.59(s, 1H) 8.07(q, J 4.47Hz, 1H) 8.26(s, 1H) 8.44-8.63(m, 1H) 8.69-8.90(m, 1H)。
【０３７６】
例34  1-メチル-8-(ピペリジン-4-イルアミノ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシアミド[B79-X00-M00(C01)-D03]
【化１３１】
2007502851.tif 000149
90mLの無水エタノール中の1g(2.4mmol)の 8-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシアミドの溶液に、木炭10％w上の1gのパラジウム及び30mLの98％蟻酸を添加した。得られた混合物を60℃で12時間撹拌した。次いで触媒をセライトで濾過し、濾液を蒸発させた。粗製物をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィにより精製し、CH2Cl2-MeOH-Et3N混合物を用いて溶出して350mg(45％収率)の標題化合物を得た。
【０３７７】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.65-1.77(m, 2H) 2.04-2.17(m, 2H) 2.75(t, J 7.56Hz, 2H) 2.96(t, J 7.56Hz, 2H) 2.99-3.09(m, 2H) 3.28-3.44(m, 2H) 3.93-4.08(m, 1H) 4.31(s, 3H) 7.25(s, 1H) 7.31(d, J 7.56Hz, 1H) 7.43(s, 1H) 8.25(s, 1H)。
【０３７８】
例35  8-[(1-ホルミルピペリジン-4-イル)アミノ]-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシアミド[B169-X00-M00(C01)-D03]
【化１３２】
2007502851.tif 000150
500mg(1.53mmol)の 1-メチル-8-(ピペリジン-4-イルアミノ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシアミドを、253mg(1.68mmol)の 塩化tert-ブチルジメチルシリル、0.26mLのトリエチルアミン及び7mgの4-ジメチルアミノピリジン(0.06mmol)を含んだ10mLのジメチルホルムアミド中に溶解させ、該混合物を35〜40℃で25時間窒素下で撹拌した。次いで該混合物をジクロロメタンと水との間で分配し、有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空下における揮発成分の蒸発により435mg(80％収率)の標題化合物を得た。
【０３７９】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.25-1.48(m, 2H) 1.88-2.03(m, 2H) 2.74(t, J 7.68Hz, 2H) 2.77-2.87(m, 1H) 2.95(t, J 7.62Hz, 2H) 3.10-3.20(m, 1H) 3.66-3.79(m, 1H) 3.93-4.05(m, 1H) 4.09-4.17(m, 1H) 4.31(s, 3H) 7.13(d, J 6.83Hz, 1H) 7.23(s, 1EI) 7.44(s, 1H) 8.01(s, 1H) 8.23(s, 1H)。
【０３８０】
例36  8-(シクロペンチルアミノ)-1-ピペリジン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシアミド[B73-X00-M00(C18)-D03]
【化１３３】
2007502851.tif 000151
500mg(1.1mmol)の1-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-8-(シクロペンチルアミノ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシアミドを50molの酢酸中に溶解させ、50mgのPtO2を添加した。該混合物を60psiで室温にて水素化した。12時間後、触媒をセライトで濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をジクロロメタンに再び溶解させ、NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。ジエチルエーテルと共に粉砕した後、標題化合物(80％収率)を濾過により回収した。
【０３８１】
例37  8-(シクロペンチルアミノ)-N-ヒドロキシ-N, 1-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシアミド[B73-X00-M00(C01)-D142]
【化１３４】
2007502851.tif 000152
80mLのジクロロメタン中の400mg(1.14mmol)の8-(シクロペンチルアミノ)-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸カリウムの懸濁物中に、塩化オキサリルの数滴のジメチルホルムアミド 0.11mL(0.13mmol)を０℃で添加した。該混合物を室温で６時間撹拌し、次いで蒸発させ、無水ジクロロメタン中に再び溶解させ、20mLの同様の溶媒中の344mg(2.28mmol)の N-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩及び0.33mLのトリエチルアミンの溶液に滴下し、０℃にまで冷却した。４時間後、該混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をジエチルエーテルと共に粉砕し、濾過して780mg(60％収率)の標題化合物を得た。
【０３８２】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.46-1.61(m, 4H) 1.64-1.78(m, 2H) 1.87-2.01(m, 2H) 2.67-2.89(m, 4H) 3.35(s, 3H) 4.11-4.23(m, 1H) 4.31(s, 3H) 7.06(d, J 6.58Hz, 1H) 8.20(s, 1H) 9.88(s, 1H)。
【０３８３】
同様に、ただし適切なヒドロキシルアミノ誘導体を用いて、次の化合物が調製された：
N-シクロヘキシル-8-(シクロペンチルアミノ)-N-ヒドロキシ-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシアミド[B73-X00-M00(C01)-D29]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 0.96-2.04(m, 18H) 2.67-2.81(m, 4H) 4.04-4.45(m, 2H) 4.30(s, 3H) 6.97-7.10(m, 1H) 8.20(s, 1H) 9.45(s, 1H)；
N-ベンジル-8-(シクロペンチルアミノ)-N-ヒドロキシ-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシアミド[B73-X00-M00(C01)-D28]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.51-1.61(m, 4H) 1.64-1.79(m, 2H) 1.87-2.00(m, 2H) 2.70-2.88(m, 4H) 4.08-4.22(m, 1H) 4.31(s, 3E5. 01(s, 2H) 7.06(d, J 6.58Hz, 1H) 7.22-7.43(m, 5H) 8.21(s, 1H) 9.89(s, 1H)。
【０３８４】
例38  -アニリノ-N-ヒドロキシ-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシアミド[B04-X00-M00(C01)-D05]
【化１３５】
2007502851.tif 000153
50mLの無水ジメチルホルムアミド中の260mg(0.81mmol)の 8-アニリノ-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸の溶液に、111mgのN-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.81mmol)、0.16mLのN-メチルモルホリン、205mg(1.07mmol)のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩及び585mg(2.13mmol)のトリフェニルメチルヒドロキシルアミンを連続して添加した。48時間後、室温で溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンを用いて取り出し、水で洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗製物をジクロロメタン-トリフルオロ酢酸の混合物10mLを用いて処理し、４時間後、揮発成分を真空下にて除去した。残渣をジクロロメタンに再び溶解させ、NaHCO3水溶液で洗浄し、生成物を、CH2Cl2−CH3COCH3  4／1を用いて溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィにより精製し、180mg(66％収率)の標題化合物を得た。
【０３８５】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 2.80-2.91(m, 2H) 2.93-3.06(m, 2H) 4.33(s, 3H) 6.97(tt, J 7.35, 1.07Hz, 1H) 7.31(dd, J 8.47,7.38Hz, 2H) 7.72(dd, J 8.66, 1.10Hz, 2H) 8.42(s, 1H) 8.91(s, 1H) 9.52(s, 1H) 10.93(s, 1H)。
【０３８６】
例39  8-ヨード-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシアミド[B73-X00-M00(C01)-D03]
【化１３６】
2007502851.tif 000154
1.0g(2.6mmol)の8-ヨード-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチルを、100mLのメタノール及び100mLのアンモニウム水和物33％の混合物中に溶解させた。溶液を閉じたボトル内で60℃で４時間撹拌した。得られた沈殿物を回収して0.5g(54％収率)の標題化合物を得た。
【０３８７】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 2.99(m, 4H) 4.25(s, 3H) 7.31(s, 1H) 7.51(s, 1H) 8.47(s, 1H)。
【０３８８】
例40  1-メチル-8-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[B90-X00-M00(C01)-D03]
【化１３７】
2007502851.tif 000155
8-ヨード-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド(0.10g, 0.28mmol)及び1-メチルピペリジン-4-アミン(0.19g, 1.7mmol)を80℃で窒素下に３時間加熱した。該混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィ(溶出:ジクロロメタン／エタノール／水酸化アンモニウム  90／10／1)により精製して、0.047mgの1-メチル-8-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミドを得た(50％収量)。
【０３８９】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.54(m, 2H) 1.91(m, 2H) 2.06(m, 2H) 2.4(s,3H) 2.73(m, 2H) 2.83(m,2H) 2.94(m, 2H) 3.70(m, 1H) 4.30(s, 3H) 7.01(m, 1H) 7.25(s, 1H) 7.44(s, 1H) 8.29(s, 1H) 
例41  [8-(シクロヘキシルアミノ)-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-イル](フェニル)メタノン[B27-X00-M01(C01)-D07]、及び[8-(シクロヘキシルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-イル](フェニル)メタノン[B27-X00-M01(C01)-D07]
【化１３８】
2007502851.tif 000156
ステップ１．  6-[(ジメチルアミノ) メチレン]-2-エトキシシクロヘキシ-2-エン-1-オン 
【化１３９】
2007502851.tif 000157
3.4g(0.02mmol)の2-エトキシシクロヘキシ-2-エン-1-オンを、30mLの乾燥ジメチルホルムアミドに溶解させ、30mL(0.05mmol)のジメチルホルムアミドジメチルアセタールを添加した。この溶液を60℃で２時間撹拌した。ついで溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルと共に粉砕し、濾過により回収し、6.6gの標題化合物を得た物を得た(80％収率)。
【０３９０】
ステップ２．  2-(ベンジルチオ)-8-エトキシ-5,6-ジヒドロキナゾリン
【化１４０】
2007502851.tif 000158
20mLのジメチルホルムアミド中の2.0g(0.01mol)の6-{(ジメチルアミノ)メチレン]-2-エトキシシクロヘキシ-2-エン-1-オンの溶液に、2.6gの5-ベンジルイソチオ尿素(２当量mol)を添加した。この反応混合物を95℃で４時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物を、シリカゲル上のクロマトグラフィ(溶出液  ジクロロメタン／メタノール  9/1)により精製し、1.5g(50％収率)の標題化合物を得た。
【０３９１】
ステップ３．  2-(ベンジルチオ)-6,7-ジヒドロキナゾリン-8(5H)-オン
【化１４１】
2007502851.tif 000159
1.5g(5mmol)の2-(ベンジルチオ)-8-エトキシ-5,6-ジヒドロキナゾリンを、50mLの酢酸及び3mLの水に溶解させた。この溶液を還流温度で４時間撹拌した。次いでこの溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタンとNaHCO3飽和溶液との間で分配した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して1.0g(74％収率)の標題化合物を得た。
【０３９２】
ステップ４．  1-[2-(ベンジルチオ)-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-7-イル]-2-フェニルエタン-1,2-ジオン
【化１４２】
2007502851.tif 000160
−50℃にまで冷却した5mLの乾燥テトラヒドロフラン中の0.22g(0.81mmol)の2-(ベンジルチオ)-6,7-ジヒドロキナゾリン-8(5H)-オンの溶液に、鉱物油中の0.10gの水素化ナトリウム60％を添加した。得られた懸濁物を同温で30分維持し、次いで0.59mLのα-オキソベンゼン酢酸エチル(PhCOCOOH)を添加し、反応混合物を室温にした。16時間後、該混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィ(溶出液  ヘキサン／酢酸エチル  7／3)により精製して、0.22g(68％収量)の標題化合物を得た。
【０３９３】
ステップ５．  [8-(ベンジルチオ)-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-イル](フェニル)メタノン[B05-X04-M00(C01)-D07]
【化１４３】
2007502851.tif 000161
0.22g(0.55mmol)の1-[2-(ベンジルチオ)-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-7-イル]-2-フェニルエタン-1,2-ジオンを6mLのエタノール中に溶解させ、0.03g(0.66mmol)のメチルヒドラジンを添加した。反応混合物を、撹拌しながら還流温度で５時間維持した。その後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンに再び溶解させ、水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して0.16gの標題化合物(70％収量)を得た。
【０３９４】
ステップ６．  [8-(ベンジルスルホニル)-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-イル](フェニル)メタノン[BO5-XO5-M00(C01)-D07]
【化１４４】
2007502851.tif 000162
3mLのジクロロメタン中の70mg(0.17mmol)の[8-(ベンジルチオ)-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-イル](フェニル)メタノンの溶液に、115mg(0.34mmol)の m-クロロ過安息香酸を添加した。反応混合物を室温で１時間維持した。次いで溶液をNaHCO3水溶液で洗浄し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空下にて蒸発させて、70mg(93％収量)の標題化合物を得た。
【０３９５】
ステップ７．  [8-(シクロヘキシルアミノ)-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-イル](フェニル)メタノン[B27-X00-M00(C01)-D07]、及び[8-(シクロヘキシルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-イル](フェニル)メタノン[B27-X00-M0I(C01)-D07]
【化１４５】
2007502851.tif 000163
83mg(0.19mmol)の[8-(ベンジルスルホニル)-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-イル](フェニル)メタノンを3mLのジメチルスルホキシド及びシクロヘキシルアミン(0.033mL, 0.29mmol)中に溶解させ、該溶液を100℃で撹拌しながら16時間加熱した。次いで溶媒を減圧下で除去し、粗製物をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィ(溶出液  ジクロロメタン／アセトン)により精製して、31mgの[8-(シクロヘキシルアミノ)-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-イル](フェニル)メタノン及び15mgの[8-(シクロヘキシルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-イル](フェニル)メタノンを得た(全体の収率70％)。
【０３９６】
B27-X00-M00(C01)-D07
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.00-2.00(5m,11H) 2.61(m, 2H) 2.66(m, 2H) 3.80(s, 3H) 7.17(bs, 1H) 7.34-7.37(m, 3H) 7.41-7.51(m, 3H) 8.27(s, 1H)；
B27-X00-M01(C01)-D07
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.20-2.20(5m, 11H) 4.02(bs, 3H) 6.69(m, 1H) 7.37-7.58(2m, 6H) 7.93(bs, 1H) 8.83(bs, 1H)。
【０３９７】
例42  1-メチル-8-(ピリジン-2-イルアミノ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル[B15-X00-M00(C01)-D01]
【化１４６】
2007502851.tif 000164
酢酸パラジウム[Pd(OAc)2](15.3mg, 0.07mmol, 10％)、(±)-BINAP(42.6mg, 0.07mmol,10％) 及びジメチルホルムアミド(12mL)を、アルゴンでフラッシュされた丸底フラスコに充填した。該混合物をアルゴン下で30分撹拌した。次いで2-アミノピリジン(70.4mg, 0.75mmol)、8-ヨード-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル(250mg, 0.65mmol)、炭酸カリウム(1.89g, 13.67mmol)及びジメチルホルムアミド(5mL)を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで油浴中でアルゴン下にてよく撹拌しながら120℃まで18時間加熱した。
【０３９８】
室温にまで冷却後、反応混合物を水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ。溶媒を真空下にて除去し、粗製物の固体をジエチルエーテルを用いて取り出し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ(溶出：ジクロロメタン／メタノール  97.5：2.5)により精製して、145mg(63.8％収量)の標題化合物を得た。
【０３９９】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.3(t, J＝7.1Hz, 3H) 3.0(m, 4H) 4.3(q, J＝7.2Hz, 2H) 4.4(s, 3H) 7.0(ddd, J＝7.2,4. 9, 1.0Hz, 1H) 7.8(ddd, 1H) 8.2(d, J＝8.4Hz, 1H) 8.3(ddd, J4. 8,2.0, 0.9Hz, 1H) 8.5(s, 1H) 9.9(s, 1H)。
【０４００】
上記方法に従って作業することにより、次の化合物が調製された：
8-[(3,5-ジクロロフェニル)アミノ]-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル[B14-X00-M00(C01)D01]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.3(t, J＝7.1Hz, 3H) 2.9(m, 4H) 4.3(q, J＝7.2 
Hz, 2H) 4.4(s, 3H) 7.1(m, 1H) 7.4(m,2H) 8.5(s, 1H) 10(s, 1H)；
8-{[3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル[B16-X00-M00(C01)D01]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.3(t, J＝7.1Hz, 3H) 2.9(m, 4H) 3.8(s, 3H) 4.3(q, J＝7.2Hz, 2H) 4.4(s, 3H) 6.8(s, 1H) 7.6(s, 1H) 7.8(s, 1H) 8.5(s, 1H) 9.9(s, 1H)；
8-[(4-ヒドロキシフェニル)アミノ]-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル[B18-X00-M00(C01)D01]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.3(t, J＝7.1Hz, 3H) 2.9(m, 4H) 4.3(m, 5H) 6.7(d, J＝8.8Hz, 2H) 7.4(d, J＝8.9Hz, 2H) 8.3(s, 1H) 9.1(s, 1H) 9.2(s, 1H)；
8-(1H-イミダゾール-1-イルアミノ)-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル[B21-X00-M00(C01)D01]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.3(m, 3H) 2.9(m, 4H) 4.3(d, J＝7.1Hz, 2H) 4.4(s, 3H) 7.1(s, 1H) 7.6(d, J＝8.9Hz, 2H) 7.7(s, 1H) 7.9(d,78. 9Hz, 2H) 8.2(s, 1H) 8.5(s, 1H) 9.7(s, 1H)；
1-メチル-8-(1,3-チアゾール-2-イルアミノ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル[B86-X00-M00(C01)D01]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.3(m, 3H) 3.0(m, 4H) 4.3(q, J＝7.1Hz, 2H) 4.4(s, 3H) 7.1(d, J 3.5Hz, 1H) 7.5(d, J 3.7Hz, 1H) 8.6(s, 1H) 11.6(s, 1H)；
1-メチル-8-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル[B77-X00-M00(C01)D01]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.3(t, J＝7.1Hz, 3H) 2.9(m, 4H) 4.3(q, J＝7.1Hz, 2H) 4.4(s, 3H) 6.5(s, 1H) 7.6(s, 1H) 8.4(s, 1H) 9.6(s, 1H) 12.2(s, 1H)；
1-メチル-8-[(4-モルホリン-4-イルフェニル)アミノ]-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル[B19-X00-M00(C01)D01]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.3(t, J＝7.1Hz, 3H) 2.9(m, 4H) 3.1(m, 4H) 3.8(m, 4H) 4.3(q, J＝7.2Hz, 2H) 4.3(s, 3H) 6.9(d, J＝9.0Hz, 2H) 7.6(d, J＝9.0Hz, 2H) 8.4(s, 1H) 9.3(s, 1H)；
8-{[4-(エトキシカルボニル)フェニル]アミノ]-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル[B87-X00-M00(C01)D01]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.3(t, J＝7.1Hz, 6H) 3.0(m, 4H) 4.3(m, 4H) 4.4(s, 3H) 7.9(m, 4H) 8.5(s, 1H) 10.0(s, 1H)；
8-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)フェニル]アミノ}-}-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル[B17-X00-M00(C01)-D01]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.1(t, J＝7.0Hz, 6H) 1.3(t, J＝7.1Hz, 3H) 2.9(m, 4H) 3.3(m, 4H) 4.3(q, J＝7.1,7.1Hz, 2H) 4.3(s,3H) 6.7(d,79.1Hz, 2H) 7.4(d, J＝9.0Hz, 2H) 8.3(s, 1H) 9.1(s, 1H)；
8-{[4-(アセチルアミノ)フェニル]アミノ}-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル[B22-X00-M00(C01)-D01]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.3(t, J＝7.1Hz, 3H) 2.0(s, 3H) 2.9(m, 4H) 4.3(q, J＝7.1Hz, 2H) 4.4(s, 3H) 7.5(d, J＝9.0Hz, 2H) 7.6(d, J＝9.0Hz, 2H) 8.4(s, 1H) 9.4(s, 1H) 9.8(s, 1H)；
8-{[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル[B11-X00-M00(C01)-D01]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.3(t, J 7.1Hz, 3H) 2.9(m, 4H) 3.7(s, 3H) 4.3(q, J 7.1Hz, 2H) 4.3(s, 3.H) 6.9(d, J 9.0Hz, 2H) 7.6(d, J 9.0Hz, 2H) 8.4(s, 1H) 9.3(s, 1H)；
8-{[(4-ブロモ-3-クロロ)フェニル]アミノ}-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル[B68-X00-M00(C01)-D01]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.3(t, J 7.1Hz, 3H) 2.9(m, 4H) 4.3(q, J 7.1Hz, 2H) 4.4(s, 3H) 7.6(dd, J8.8, 2.4Hz, 1H) 7.7(d, J8.8Hz, 1H) 8.2(d, J2.4Hz, 1H) 8.5(s, 1H)9.9(s, 1H)；
8-{[(4-ブロモ-3-クロロ)フェニル]アミノ}4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル[B88-X00-M00(C01)-001]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.3(t, J 7.1Hz, 3H) 2.9(m, 4H) 4.3(q, J 7.1Hz, 2H) 4.4(s, 3H) 7.6(dd, J 8.8, 2.4Hz, 1H) 7.7(d, J 8.8Hz, 1H) 8.2(d, J 2.4 Hz, 1H) 8.5(s, 1H) 9.9(s, 1H)。
【０４０１】
8-([3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-キナゾリン-3-カルボン酸エチル[B115-XO0-M00(C01)-D01]
1H NMR(400MHz, DMSO4)δ ppm 1.33(t, J=7.1Hz, 3H) 2.95(m, 4H) 4.31(q, J=7.2Hz, 2H) 4.39(s, 3H) 7.49(s, 1H) 8.10(s, 1H) 8.36(s, 1H) 8.54(s, 1H) 10.11(s, 1H)；
8-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-3-(ヒドロキシエチル)フェニルアミノ]-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル[B116-X00-M00(C01)-D01]
1H NMR(400MHz, DMSO4)δppm 1.33(t, J=7.07Hz, 3H) 2.28(s, 3H) 2.42-2.61(m, 4H) 2.79-2.88(m, 6H) 2.98(t, J＝7.80Hz, 2H) 4.31(q, J 7.15Hz, 2H) 4.36(s, 3H) 4.56(d, J＝5.24Hz, 2H) 5.06(t, J＝5.30Hz, 1H) 7.03(d, J＝8.66Hz, 1H) 7.50(dd, 1H) 7.81(d, J＝2.68Hz, 1H) 8.39(s, 1H) 9.42(s, 1H)；
1-メチル-8-{[4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル[B102-X00-M00(C01)-D01]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.33(t, J＝7.13Hz, 3H) 2.35(s, 4H) 2.86 J＝7.62Hz, 2H) 2.99(t, J＝7.80Hz, 2H) 3.42(s, 2H) 3.55-3.61(m, 4H) 4.31(q, J＝7.07Hz, 2H) 4.37(s, 3H) 7.24(d, J＝8.41Hz, 2H) 7.66(d, J＝8.41Hz, 2El) 8.42(s, 1H) 9.52(s, 1H)；
1-メチル-8-({4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]フェニル}アミノ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル[B103-X00-M00(C01)-D01]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.32(t, 3H) 2.09(m, 4H) 2.86(m, 5H) 2.98(t, 2H) 3.37(m, 5H) 4.30(q, 2H) 4.34(s,3H) 7.03(m, 2H) 7.61(m, 2H) 8.39(s, 1H) 9.40(s, 1H)；
1-メチル-8-({3-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}アミノ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル[B104-X00-M00(C01)-D01]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.33(t, 3H) 2.21(m, 3H) 2.40(m, 8H) 2.86(t, 2H) 2.99(t, 2H) 3.44(s, 2H) 4.30(q, 2H) 4.39(s, 3H) 6.91(m, 1H) 7.24(m, 1H) 7.56(m, 1H) 7.75(dd, 1H) 8.43(m, 1H) 9.54(s, 1H)；
8-{[3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル[B109-X00-M00(C01)-D01]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.33(t, 3H) 2.28(s, 3H) 2.85(t, 2H) 2.99(m, 6H) 4.30(q, 2H) 4.37(s, 3H) 7.01(t, 1H) 7.35(dd, 1H) 7.64(dd, 1H) 8.42(m, 1H) 9.56(s, 1H)；
8-[(4-クロロフェニル)アミノ]-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル[B112-X00-M00(C01)-D01]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.33(t, 3H) 2.86(t, 2H) 2.99(t, 2H) 4.30(q, 2H) 4.37(s, 3H) 7.38(d, 2H) 7.74(d, 2H) 8.45(s, 1H) 9.70(s, 1H)；
8-{[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル[B114-X00-M00(C01)-D01]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.33(t, 3H) 2.86(t, 2H) 2.99(t, 2H) 4.30(q, 2H) 4.37(s, 3H) 4.45(s,2H) 7.27(d,2H) 7.65(d, 2H) 8.42(s, 1H) 9.50(s, 1H)。
【０４０２】
例43  1-メチル-8-(ピリジン-2-イルアミノ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[B15-X00-M00(C01)-D03]
【化１４７】
2007502851.tif 000165
メタノール(250mL)中の1-メチル-8-(ピリジン-2-イルアミノ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル(220mg, 0.63mmol)の溶液に、水酸化アンモニウム33％水溶液(100mL)を添加し、溶液を65℃で8時間撹拌した。
【０４０３】
溶液を濃縮することにより、沈殿した最終化合物を吸引濾過により回収し、水で洗浄し、水酸化ナトリウムを含んだメタノールから２回結晶化させ、40℃で真空下にて乾燥させた。こうして60mgの標題化合物が得られた。
【０４０４】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ3.0(m, 4H) 4.4(s, 3H) 7.0(ddd, J＝7.2, 4.9, 1.0Hz, 1H) 7.3(s, 1H) 7.5(s, 1H) 7.8(ddd, 1H) 8.2(d, J＝8.4Hz, 1H) 8.3(ddd, J＝4.8, 2.0, 0.9Hz, 1H) 8.5(s, 1H) 9.9(s, 1H)。
【０４０５】
同様の手順に従い作業することにより、次の化合物が調製された：
8-[(3,4-ジクロロフェニル)アミノ]-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[B14-X00-M00(C01)-D03]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm 3.0(m, 4H) 4.4(s, 3H) 7.1(t, J＝1.8Hz, 1H) 7.3(s, 1H) 7.5(s, 1H) 7.9(d, J＝1.8Hz, 2H) 8.5(s, 1H) 10.0(s, 1H)；
8-{[3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[B16-X00-M00(C01)-D03]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 2.9(m, 4H) 3.8(s, 3H)4. 3(s, 3H) 6.8(s, 1H) 7.3(s, 1H) 7.5(s, 1H) 7.6(s, 1H)7.8(s, 1H) 8.5(s, 1H) 9.9(s, 1H)；
8-[(4-ヒドロキシフェニル)アミノ]-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[B18-X00-M00(C01)-D03]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.9(m, 4H) 4.3(s, 3H) 6.7(d, J＝8.8Hz, 2H) 7.2(s, 1H) 7.4(d, J＝8.9Hz, 2H) 7.5(s, 1H) 8.3(s, 1H) 9.1(s, 1H) 9.2(s, 1H)；
8-{[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]アミノ}-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[B21-X00-M00(C01)-D03]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 2.9(m, 4H) 4.4(s, 3H) 7.1(s, 1H) 7.3(s, 1H) 7.5(s, 1H) 7.6(d, J＝8.9Hz, 2H) 7.7(t, J＝1.2Hz, 1H) 7.9(d, J＝9.0Hz, 2H) 8.2(s, 1H) 8.4(s, 1H) 9.7(s, 1H)；
1-メチル-8-(チアゾール-2-イルアミノ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[B86-X00-M00(C01)-D03]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 3.0(m, 4H) 4.4(s, 3H) 7.1(d, J 3.7Hz, 1H) 7.3(s, 1H) 7.5(d, J＝3.7Hz, 1H) 7.5(s, 1H) 8.6(s, 1H) 11.8(s, 1H)；
1-メチル-8-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[B77-X00-M00(C01)-D03]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 2.9(m, 4H) 4.3(s, 3H) 6.5(bs, 1H) 7.25(s, 1H) 7.45(s, 1H) 7.6(bs, 1H) 8.4(s, 1H) 9.9(s, 1H)；
8-{[4-(N-モルホリノ)フェニル]アミノ}-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[B19-X00-M00(C01)-D03]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 2.9(m, 4H) 3.1(m, 4H) 3.8(m, 4H) 4.3(s, 3H) 6.9(d, J＝9.1Hz, 2H) 7.2(s, 1H) 7.5(s, 1H) 7.6(d, J＝9.0Hz, 2H) 8.4(s, 1H) 9.3(s, 1H)；
8-{[4-(ジエチルアミノ)フェニル]アミノ}-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[B17-X00-M00(C01)-D03]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.1(t, J＝7.0Hz, 6H) 2.9(m, 4H) 3.3(m, 4H) 4.3(s, 3H) 6.7(d, J＝9.0Hz, 2H) 7.2(s, 1H) 7.4(m, J＝9.0Hz, 1H) 7.4(d, J＝9.0Hz, 2H) 8.3(s, 1H) 9.1(s, 1H)；
8-{[4-(アセチルアミノ) フェニル]アミノ}-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[B22-X00-M00(C01)-D03]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 2.0(s, 3H) 2.9(m, 4H) 4.3(s, 3H) 7.3(s, 1H) 7.5(s, 1H) 7.5(d, J＝8.9Hz, 2H) 7.6(d, J＝9.0Hz, 2H) 8.4(s, 1H) 9.4(s, 1H) 9.8(s, 1H)；
8-{[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[B11-X00-M00(C01)-D03]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 2.9(m, 4H) 4.3(s, 3H) 4.5(s, 2H) 5.2(s, 1H) 6.9(d, J＝8.0Hz, 1H) 7.2(m, 2H) 7.5(s, 1H) 7.5(dd, J＝8.1, 1.4Hz, 1H) 7.8(t, J＝1.8Hz, 1H) 8.4(s, 1H) 9.5(s, 1H)；
8-[(4-メトキシフェニル)アミノ]-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[B68-X00-M00(C01)-D03]
1H NMR(400MHz, DMSO-d)δ ppm 2.9(m, 4H) 3.7(s, 3H) 4.3(s, 3H) 6.9(d, J＝9.1Hz, 2H) 7.3(s, 1H) 7.5(s, 1H) 7.6(d, J＝9.0Hz, 2H) 8.4(s, 1H) 9.3(s, 1H)；
8-{[(4-ブロモ-3-クロロ) フェニル]アミノ}-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[B88-X00-M00(C01)-D03]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 2.9(m, 4H) 4.4(s, 3H) 7.3(s, 1H) 7.5(s, 1H) 7.6(dd, J＝8.8,2.4Hz, 1H) 7.7(d, J＝8.8Hz, 1H) 8.2(d, J＝2.4Hz, 1H) 8.5(s, 1H) 9.9(s, 1H)；
8-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ]-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[B116-X00-M00(C01)-D03]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.29(s, 3H) 2.45-2.61(m, 4H) 2.73-2.87(m, 6H) 2.99(t, J＝7.56Hz, 2H) 4.34(s, 3H) 4.56(d, J＝5.24Hz, 2H) 5.06(t, J＝5.37Hz, 1H) 7.03(d, J＝8.66Hz, 1H) 7.26(s, 1H) 7.46(s, 1H) 7.50(dd, J＝8.23, 2.99Hz, 1H) 7.83(d, J＝2.68Hz, 1H) 8.38(s, 1H) 9.40(s, 1H)；
8-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ]-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸メチルアミド[B116-X00-M00(C01)-D04]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 2.28(s, 3H) 2.45-2.55(m, 4H) 2.75(d, J＝4.63Hz, 3H) 2.81(t, J＝7.19Hz, 2H) 2.83(t, J＝4.63Hz, 4H) 2.99(t, J＝7.56Hz, 2H) 4.34(s, 3H) 4.56(d, J＝5.24Hz, 2H) 5.05(t, J＝5.37Hz, 1H) 7.03(d, J＝8.54Hz, 1H) 7.50(d, J＝8.41,2.56Hz, 1H) 7.83(d, J＝2.68Hz, 1H) 8.07(q, J＝4.63Hz, 1H) 8.37(s, 1H) 9.40(s, 1H)；
8-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-3-(ブロモ)フェニルアミノ]-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド三塩酸塩[B117-X00-M00(C01)-D03]
1H NMR(400MHz, DMSO4)δppm 2.83(m, 2H) 2.88(d, J＝4.68Hz, 3H) 3,01(m, 4H) 3.19(m, 2H) 3.53(m, 2H) 4.37(s, 3H) 7.23(m, 1H) 7.29(s, 1H) 7.46(s, 1H) 7.63(m, 1H) 8.21(m, 1H) 8.44(s, 1H) 9.67(s, 1H) 10.13(a, 1H)；
8-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルアミノ]-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[B104-X00-M00(C01)-D03]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.27(s, 3H) 2.44(s, 4H) 2.78-3.03(m, 4H) 3.04-3.40(m, 4H) 3.45(s, 2H) 4.37(s, 3H) 6.90(d, J＝7.32Hz, 1H) 7.25(t, J＝7.68Hz, 1H) 7.27(s, 1H) 7.46(s, 1H) 7.57(dd, J＝7.68, 1.59Hz, 1H) 7.76(t, J＝1.77Hz, 1H) 8.42(s, 1H) 9.52(s, 1H)；
8-{[(3-ヒドロキシ)-5-トリフルオロメチル]フェニルアミノ}-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[B118-X00-M00(C01)-D03]
1 NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 2.77-3.07(m, 4H) 3.84(s, 3H) 4.35(s, 3H) 6.84(s, 1H) 7.28(s, 1H)7.47(s, 1H) 7.57(s, 1H) 7.85(s, 1H) 8.49(s, 1H)9.86(s, 1H)；
8-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸メチルアミド[B10-X00-M00(C01)-D04]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 2.75(d, J＝4.76Hz, 3H) 2.81(t, J＝7.68Hz, 2H) 2.85(d, J＝4.39Hz, 3H) 2.94-3.07(m, 4H) 3.11-3.25(m, 2H) 3.51(d, J＝11.83Hz, 2H) 3.73(d, J＝13.66Hz, 2H) 4.33(s, 3H) 6.99(d, J＝9.15Hz, 2H) 7.60(d, J＝9.02Hz, 2H) 8.08(q, J＝4.67Hz, 1H) 8.37(s, 1H) 9.40(s, 1H)10.36(s, 1H)；
8-アミノ-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸メチルアミド[B04-X00-M00(C01)-D04]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 2.72(d, J＝4.76Hz, 3H) 2.79(t, J＝7.68Hz, 2H) 2.97(t, J＝7.68Hz, 2H) 4.31(s, 3H) 6.94(t, J＝7.38Hz, 1H) 7.21-7.32(m, 2H) 7.68(d, J＝7.56Hz, 2H) 8.06(q, J＝4.35Hz, 1H) 8.38(s, 1H) 9.48(s, 1H)。
【０４０６】
例44  1-メチル-8-(ピリジン-2-イルアミノ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド塩酸塩
【化１４８】
2007502851.tif 000166
メタノールとジクロロメタンとの１：１混合物中の1-メチル-8-(ピリジン-2-イルアミノ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミドの溶液に、ジオキサン(1mL)中の4N HClを添加した。1時間室温の後、溶媒を真空下で除去し、固体をジエチルエーテルと共に粉砕して標題化合物を得た。
【０４０７】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 3.0(m, 4H) 4.4(s, 3H) 7.3(m, 2H) 7.5(s, 1H) 7.8(d, J＝8.8Hz, 1H) 8.2(t, J＝7.7Hz, 1H) 8.4(dd, J＝5.9, 1.0Hz, 2H) 8.6(s, 1H) 11.6(s, 1H)。
【０４０８】
この方法に従い作業することにより、次の化合物が調製された：
1-メチル-8-(チアゾール-2-イルアミノ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド 塩酸塩
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 3.0(m, 4H) 4.4(s, 3H) 7.1(d, J＝3.7Hz, 1H) 7.3(s, 1H) 7.5(d, J＝3.7Hz, 1H) 7.5(s, 1H) 8.6(s, 1H) 11.8(s, 1H)；
8-[4(N-メチルピペラジノ)-3-クロロフェニルアミノ]-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド tトリクロロハイドレート
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm 3.1(m, 15H) 4.4(s, 3H) 7.2(d, J＝8.9Hz, 1H) 7.3(s, 1H) 7.5(s, 1H) 7.6(dd, J＝8.8, 2.4Hz, 1H) 8.0(d, J＝2.6Hz, 1H) 8.4(s, 1H) 9.7(s, 1H) 10.5(s, 1H)；
8-[4(N-メチルピペラジノ)-3-ブロモフェニルアミノ]-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド tトリクロロハイドレート
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 3.1(m, 15H) 4.4(s, 3H) 7.2(d, J＝8.8Hz, 1H) 7.3(s, 1H) 7.5(s, 1H) 7.6(dd, J＝8.6,2.4Hz, 1H) 8.0(d, J＝2.6Hz, 1H) 8.2(s, 1H) 9.7(s, 1H) 10.5(s, 1H)；
N-ベンジル-1-メチル-8-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド (L)-タルタレート
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.40(s, 3H) 2.70(m, 4H) 2.80(t, J＝7.62Hz, 2H) 3.00(t, J＝7.62Hz, 2H) 3.14(m, 4H) 4.20(s, 2H) 4.34(s, 3H) 4.43(d, J＝6.34Hz, 2H) 6.93(d, J＝9.15Hz, 2H) 7.27(m, 5H) 7.55(d, J＝90. 02Hz, 2H) 8.35(s, 1H) 8.69(t, J＝6.34Hz, 1H) 9.28(s, 1H)；
1-メチル-8-[(4-モルホリン-4-イルフェニル)アミノ]-N-[(1R)-1-フェニルエチル]-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド 塩酸塩
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.51(m, 3H) 2.97(m, 4H) 3.21(m, 4H) 3.84(m, 4H) 4.37(m, 3H) 5.15(m, 1H) 7.28(m, 7H) 7.63(m, 2H) 8.40(m, 1H) 8.44(m, 1H) 9.50(m, 1H)；
N-(3-フルオロベンジル)-1-メチル-8-[(4-モルホリン-4-イルフェニル)アミノ]-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド 塩酸塩
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 2.91(m, J＝73.53Hz, 4H) 3.16(m, 4H) 3.81(m, 4H) 4.35(s, 3H) 4.43(m, 2H) 7.07(m, 6H) 7.61(m, 2H) 8.37(m, 1H) 8.80(m, 1H) 9.44(m, 1H)；
N-(3-フルオロベンジル)-1-メチル-8-[(4-モルホリン-4-イルフェニル)アミノ]-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド メタンスルホン酸塩
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 2.33(s, 3H) 3.00(s,4H) 3.17(s, 4H) 3.80(s, 4H) 4.35(s, 3H) 4.43(m, 2H) 7.07(m, 6H) 7.61(m, 2H) 8.37(m, 1H)8. 80(m, 1H) 9.46(m, 1H)。
【０４０９】
例45  8-アニリノ-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[B04-X00-M00(C01)-D06]
【化１４９】
2007502851.tif 000167
10mLのメタノール及び10mLのジメチルホルムアミドの混合物中の0.30g(0.86mmol)の8-アニリノ-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸塩エチルの懸濁物中に、5mLのエタノールアミンを添加した。該混合物を、閉じたボトル内において65℃で撹拌しながら加熱した。５時間後、溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンに再び溶解させ、水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルと共に粉砕し、生成物を濾過により回収した(60％収率)。
【０４１０】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm：2.7-3.0(2m, 4H) 3.47(m, 4H) 4.32(s, 3H) 4.71(t, 1H) 6.94-7.67(3m, 5H) 7.91(t, J＝5.73Hz, 1H) 8.38(bs, 1H) 9.48(bs, 1H)。
【０４１１】
同様に作業することにより、次の化合物が調製された：
8-アニリノ-N, 1-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[B04-X00-M00(C01)-D04]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 2.72(d, J4. 76Hz, 3H) 2.79(t, J＝7.68Hz, 2H) 2.97(t, J＝7.68Hz, 2H) 4.31(s, 3H) 6.94(t, J＝7.38Hz, 1H) 7.28(m, 2H) 7.68(d, J＝7.56Hz, 2H) 8.06(q, J＝4.35Hz, 1H) 8.38(s, 1H) 9.48(s, 1H)。
【０４１２】
例46  8-[(4-メトキシ-3-クロロフェニル)アミノ]-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[B20-X00-M00(C01)-D03]
【化１５０】
2007502851.tif 000168
Pd(OAc)2(20mg, 0.09mmol, 10％)、(±)-BINAP(55mg, 0.09mmol, 10％)及びジメチルホルムアミド(15mL)を、アルゴンでフラッシュした丸底フラスコ内に充填した。
【０４１３】
該混合物をアルゴン下で30分撹拌した。次いで3-クロロ-p-アニシジン(153mg, 0.97mmol)、8-ヨード-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド(300mg, 0.84mmol)、K2CO3(2.45g, 17.8mmol)及びジメチルホルムアミド(6mL)を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、油浴中においてアルゴン下にて18時間よく撹拌しながら120℃にまで加熱した。
【０４１４】
室温にまで冷却後、反応混合物を水(300mL)中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した(5×60mL)。有機抽出物を水で洗浄し(2×20mL)、無水Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を真空下にて除去し、粗製物の固体をジエチルエーテルを用いて取り出し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ(溶出：ジクロロメタン／メタノール  97.5：2.5)により精製して、95mgの純粋な標題化合物を得た。
【０４１５】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.9(m, 4H) 3.8(s, 3 IN 4.3(s, 3H) 7.1(d, J＝9.0Hz, 1H) 7.3(s, 1H) 7.5(s, 1H) 7.5(dd, J＝9.0,2.6Hz, 1H) 7.9(d, J＝2.6Hz, 1H) 8.4(s, 1H) 9.5(s, 1H)。
【０４１６】
これと同様の手順に従い作業することにより、次の化合物が調製された：
8-[4(N-メチル-N-ピペラジニル)-3-クロロフェニルアミノ]-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[B13-X00-M00(C01)-D03]
1M NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 2.3(s, 3H) 2.5(m, 4H) 2.9(m, 8H) 4.4(s, 3H) 7.1(d, J＝8.8Hz, 1H) 7.3(s, 1H) 7.5(s, 1H) 7.5(dd, J＝8.8, 2.4Hz, 1H) 8.0(d, J＝2.6Hz, 1H) 8.4(s, 1H) 9.6(s, 1H)。
【０４１７】
例47  8-[(4-メトキシベンジル)アミノ]-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[B60-X00-M00(C01)-D03]
【化１５１】
2007502851.tif 000169
丸底フラスコ内の氷酢酸／メタノール／水(1:1:1)の混合物(30mL)中の8-アミノ-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド(244mg, 1.0mmol)の溶液に、p-メトキシベンズアルデヒド(0.44mL, 450mg, 3.0mmol)を添加し、次いで85％シアノ水素化ホウ素ナトリウム(210mg, 2.0mmol)を添加した。溶液を室温で７時間撹拌した。その後更なる量のアルデヒド(0.44mL)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(210mg)を添加し、撹拌を一晩続けた。
【０４１８】
反応混合物を氷水(200mL)中に注ぎ、炭酸ナトリウム飽和物を添加することによりpH を10に調製し、溶液を酢酸エチルで抽出した(4×20mL)。回収した有機抽出物を中性になるまで塩水で洗浄し、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を真空下にて蒸発させて黄色の固体残渣を得、これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ(溶出:ジクロロメタン／メタノール  95：5)により精製して、250mgの黄色の純粋な化合物を得た。メタノールからの結晶化により225mgの結晶状の標題化合物を得た。
【０４１９】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 2.8(m, 4H) 3.7(s, 3H) 4.2(s, 3H) 4.5(d, J＝6.1Hz,2H) 7.2(s, 1H) 6.8(d, J＝8.8Hz, 2H) 7.4(s, 1H) 7.3(d, J＝8.8Hz, 2H) 7.6(m, 1H) 8.2(s, 1H)。
【０４２０】
この方法に従い作業することにより、次の化合物が調製された：
1-メチル-8-[(チエン-3-イルメチルアミノ]-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[B43-X00-M00(C01)-D03]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 2.8(m, 4H) 4.2(s, 3H) 4.5(d, J＝6.1Hz, 2H) 7.1(m, 1H) 7.2(s, 1H) 7.3(m, 1H) 7.4(s, 1H) 7.5(m, 1H) 7.6(m, 1H) 8.2(s, 1H)；
8-[(3,5-ジヒドロキシベンジル)アミノ]-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[B62-X00-M00(C01)-D03]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 2.8(m, 4H) 4.2(m, 2H) 4.3(s, 3H) 4.4(d,I 6. 2Hz, 2H) 6.0(m, 1H) 6.2(m,2H) 7.2(s, 1H) 7.4(s, 1H) 7.6(m, 1H) 8.2(s, 1H)；
8-({4-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンジル}アミノ)-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[B61-X00-M00(C01)-D03]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.8(m, 2H) 2.2(s, 6H) 2.4(t, 2H) 2.8(m, 4H) 4.0(t, 2H) 4.3(s, 3H) 4.5(d, J＝6.5Hz, 2H) 6.9(m, J＝9.0Hz,l 2H) 7.2(d, J＝8.7Hz, 2H) 7.2(s, 1H) 7.4(s, 1H) 7.6(m, 1H) 8.2(s, 1H)H)；
[5-({[3-(アミノカルボニル)-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-8-イル]アミノ}メチル)-2-フリル]メチル酢酸塩[B65-X00-M00(C01)-D03]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 2.0(s,3H) 2.8(m, 4H) 4.3(s, 3H) 4.5(d, J＝6.1Hz, 2H) 5. 0(s,2H) 6.2(d, J＝3.2Hz, 1H) 6.4(d, J＝3.2Hz, 1H) 7.2(s, 1H) 7.4(s, 1H) 7.6(t, J＝6. 0Hz, 1H) 8.2(s, 1H)；
8-[(3-シアノベンジル)アミノ]-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[B63-X00-M00(C01)-D03]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.8(m, 4H) 4.1(s, 3H) 4.6(d, J＝6. 1Hz, 2H) 7.2(s, 1H) 7.4(s, 1H) 7.5(t, J＝7.7Hz, 1H) 7.7(m, 4H) 8.2(s, 1H)；
8-[(4-ブロモベンジル)アミノ]-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[B64-X00-M00(C01)-D03]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 2.8(m, 4H) 4.2(s, 3H) 4.5(d, J＝6.3Hz, 2H) 7.2(s, 1H) 7.3(d, J＝8.5Hz, 2H) 7.4(s, 1H) 7.5(d, J＝8.5Hz, 2H) 7.7(m, 1H) 8.2(s, 1H)；
8-{[4-(アセチルアミノ)ベンジル]アミノ}-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[B80-X00-M00(C01)-D03]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.0(s,3H) 2.7(m, 2H) 2.9(t, J＝7.7Hz, 2H) 4.2(s, 3H) 4.5(d, J＝6.2Hz, 2H) 7.2(s, 1H) 7.3(d, J＝8.5Hz, 2H) 7.4(s, 1H) 7.5(d, J＝8.5Hz, 2H) 7.6(t, J＝7.4Hz, 1H) 8.2(s, 1H) 9.9(s, 1H)；B81-X00-M00(C01)-D03
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.7(m, 2H) 2.9(t, J＝7.6Hz, 2H) 4.3(s, 3H) 4.3(s, 2H) 4.5(d, J＝6. 0Hz, 2H) 5.1(s, 1H) 6.2(m, 2H) 7.2(s, 1H) 7.4(s, 1H) 7.6(t, J＝5.9Hz, 1H) 8.2(s, lH)；
8-[(1-メチルイミダゾール-2-イル)メチルアミノ]-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[B82-X00-M00(C01)-D03]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 2.8(m, 4H) 3.7(s, 3H) 4.3(s, 3H) 4.6(m, 2H) 6.9(s, 1H) 7.17(s, 1H) 7.24(s, 1H) 7.43(s, 1H) 7.5(m, 1H) 8.3(s, 1H)；
8-[(4-アミノベンジル)アミノ]-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1 EI-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[B83-X00-M00(C01)-D03]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 2.7(m, 2H) 2.9(t, J＝7.7Hz, 2H) 4.3(s, 3H) 4.4(d, J＝6.1Hz, 2H) 5.1(s,2H) 6.5(d, J＝8.4Hz, 2H) 7.0(d, J＝8.3Hz, 2H) 7.2(s, 1H) 7.4(m, 2H) 8.2(s, 1H)；
8-[(4-フルオロベンジル)アミノ]-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.73(t, J＝7.74Hz, 2H) 2.94(t, J＝7.56Hz, 2H) 4.18(s, 3H) 4.52(d, J＝6.22Hz, 2H) 7.13(t, J＝8.90Hz, 2H) 7.23(s, 1H) 7.38(dd, J＝8.66, 5.61Hz, 2H) 7.42(t, 1H) 7.71(t, J＝5.97Hz, 1H) 8.23(s, 1H)。
【０４２１】
例48  8-{[4-(2-モルホリノエトキシ) ベンジル]アミノ}-1-メチル-4,5-ジヒドロ-lEI-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[B84-X00-M00(C01)-D03]
【化１５２】
2007502851.tif 000170
ステップ１．  8-[(4-ヒドロキシベンジル)アミノ]-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[B85-X00-M00(C01)-D03]
クロロホルム(30mL)中の、8-[(4-メトキシベンジル)アミノ]-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド(242mg, 0.7mmol)のよく撹拌した溶液に、三臭化ボロン(ジクロロメタン中に1M, 5.12mL, 5.1mmol)を５分間にわたり室温で滴下添加した。該混合物を８時間加熱還流させた。水酸化アンモニウムの10％水溶液物(30mL)を０℃で10分間にわたり滴下添加した。沈殿物が形成され、2時間後にこれを濾過し、水で洗浄し、40℃で真空下に乾燥させた。130mgの標題化合物を得た。
【０４２２】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 2.8(m, 4H) 4.2(s, 3H) 4.5(m, 2H) 6.7(d, J＝8.65Hz, 2H) 7.2(d, J＝8.5Hz, 2H)7.25(s, 1H) 7.4(s, 1H) 7.8(m, 1H) 8.2(s, 1H)。
【０４２３】
ステップ２．  8-{[4-(2-モルホリノエトキシ)ベンジル]アミノ}-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-hlキナゾリン-3-カルボキサミド[B84-X00-M00(C01)-D03]
無水ジメチルホルムアミド(3mL)中の8-[(4-ヒドロキシベンジル)アミノ]-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド(70mg, 0.2mmol)の溶液に、塩化N-モルホリノエチル塩酸塩(47mg, 0.3mmol)及び粉末状の炭酸カリウム(45mg, 3.3mmol)を添加した。該混合物を１時間加熱還流させた。反応混合物を氷水(70mL)中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し；有機抽出物を中性pHになるまで塩水で洗浄し、次いで水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。粗製物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ(溶出：ジクロロメタン／メタノール  96：4)により精製し、白色の固体を得、これをメタノールから結晶化させて47.0mgの標題化合物を得た。
【０４２４】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 2.5(m, 4H) 2.7(t, 2H) 2.8(m, 4H) 3.6(m, 4H) 4.0(t, 2H) 4.2(s, 3H) 4.5(m, 2H) 6.9(d, J＝8.42Hz, 2H) 7.2(s, 1H) 7.25(d, J＝8.54Hz, 2H) 7.4(s, 1H) 7.6(m, 1H) 8.2(s, 1H)。
【０４２５】
同様に、次の化合物が調製された：
8-{[3-(2-モルホリノエトキシ)-5-トリフルオロメチル]フェニルアミノ}-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[B119-X00-M00(C01)-D03]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 2.47-2.56(m, 4H) 2.73(t, J＝7.26Hz,2H) 2.85(t, J＝7.80Hz, 2H) 3.01(t, J＝7.80Hz, 2H) 3.57-3.64(m, 4H) 4.17(t, J＝5.49Hz, 2H) 4.35(s, 3H) 6.86(t, J＝1.83Hz, 1H) 7.28(s, 1H) 7.48(s, 1H)7.61(t, J＝2.32Hz, 1H)7ss0(t, J＝1.46Hz, 1H) 8.49(s, 1H) 9.85(s, 1H)。
【０４２６】
例49  2-アニリノ-5,6,8, 9,10,11-ヘキサヒドロ-7H-[1, 4]ジアゼピノ[1', 2':1,5]ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-7-オン[B04-X00-M06]
【化１５３】
2007502851.tif 000171
ステップ１．  7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル
【化１５４】
2007502851.tif 000172
1g(4.2mmol)の(3-エトキシ-2-オキソシクロヘキシ-3-エン-1-イル)(オキソ)酢酸エチルを、10mLのエタノール中に溶解させ、0.21mLのヒドラジン水和物を添加し、溶液を還流温度で１日撹拌した。次いで溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に再び溶解させた。有機層を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗製物をジエチルエーテルと共に粉砕し、濾過して標題化合物を得た(70％収率)。
【０４２７】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.16(t, J＝6.83Hz 3H) 2.25-3-27(3m, 6H) 4.18(q, J＝6.83Hz, 2H) 8.45(bs, 1H)。
【０４２８】
同様に、次の化合物が調製された：
4,4-ジメチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.33(t, J＝6.95Hz, 3H) 1.42(s, 6H) 1.90-2.02(m, 2H) 2.55-2.63(m, 2H) 4.33(q, J＝6.95Hz, 2H) 14.34(s, 1H)。
【０４２９】
ステップ２．  7-オキソ-1(及び2)-トリチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル
【化１５５】
2007502851.tif 000173
1.20g(4.8mmol)の7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチルを40mLのジクロロメタン中に溶解させ、0.76mLのトリエチルアミン及び1.47g(5.3mmol)の塩化トリフェニルメチルを添加した。溶液を室温で６時間撹拌した。次いで、溶液を更なるジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4 を用いて処理し、蒸発乾固させた。生成物を、最終的にジエチルエーテルから結晶化させて位置異性体の混合物として得た(80％収率)。
【０４３０】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.25(t, 3H) 1.94-2.98(3m, 6H) 4.25(q, 2H) 6.85-7.36(2m, 15H)。
【０４３１】
同様に、次の化合物が調製された：
1-トリチル-4,4-ジメチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR(400MHz, DMSO-D6)Δppm 1.26(t, J＝7.07Hz, 3H) 1.45(s, 6H) 1.79-1.88(m, 2H) 2.18-2.26(m, 2H) 4.27(q, J＝7.15Hz, 2H) 6.84-7.01(m, 6H) 7.14-7.33(m, 9H)；
2-トリチル-4,4-ジメチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm 0. 88(t, J＝7.13Hz, 3H) 1.27(s, 6H) 1.92-1.99(m, 2H) 2.56-2.63(m, 2H) 3.44(q, J＝7.15Hz, 2H) 6.99-7.05(m, 6H) 7.31-7.37(m, 9H)。
【０４３２】
ステップ３．  6-[(ジメチルアミノ) メチレン]-7-オキソ-1(2)-トリチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル
【化１５６】
2007502851.tif 000174
3.0g(6.6mmol)の7-オキソ-1(2)-トリチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチルを20mLのジメチルホルムアミド中に溶解させ、3.2mL(13.2mmol)の ジメチルホルムアミド ジtert-ブチルアセタールを添加した。溶液を65℃で撹拌しながら一日加熱し、次いで蒸発乾固させた。生成物を、ジエチルエーテル／酢酸エチルの混合物からの結晶化により得た(90％収率)。
【０４３３】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.24 及び0.79(2t, J＝7.07Hz, 3H) 2.70-2.90(2t, J＝6. 71Hz, 6H) 2.94 and 2.99(2m, 6H) 4.21(q, J＝7.07Hz, 2H) 6.90-7.30(m, 15H)。
【０４３４】
同様に、次の化合物が調製された：
6-[(ジメチルアミノ) メチレン]-1-トリチル-4,4-ジメチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.26(t, J＝7.13Hz, 3H) 1.36(s, 6H) 2.66(s, 2H) 2.98(s,6H) 4.25(q, J＝7.15Hz, 2H) 6.96(t, 7H) 7.15-7.29(m,9H)；
6-[(ジメチルアミノ)メチレン]-2-トリチル-4,4-ジメチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 0.90(t, J＝7.19Hz, 3H) 1.19(s, 6H) 2.78(s, 2H) 3.11(s,6H) 3.42(q, J＝7.23Hz, 2H) 6.97-7.09(m, 6H) 7.30-7.37(m, 9H) 7.48(s, 1H)。
【０４３５】
ステップ４．  8-アニリノ-1(及び2)-トリチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル
【化１５７】
2007502851.tif 000175
100mLの無水エタノール中の636mgの6-[(ジメチルアミノ)メチレン]-7-オキソ-1(2)-トリチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル(1.18mmol)及び440mg(1.18mmol)の炭酸フェニルグアニジンの溶液に、0.5mLのジアザビシクロウンデセンを添加した。該混合物を還流温度で48時間撹拌し、次いで減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタンに再び溶解させ、水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィ(溶出液  シクロヘキサン／酢酸エチル  8／2)により精製して、240mgの標題化合物(35％収量)を得た。
【０４３６】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 0.81(t, J＝7.20Hz, 3H) 2.80-2.95(m, 4H) 3.58(q, J＝7.20Hz, 2H) 6.85-7.80(5m, 20H) 8.38(bs, 1H) 9.49(bs, 1H)。
【０４３７】
同様の方法に従い、ただし適切なグアニジン誘導体を用いて、次の化合物が調製された：
8-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}-1(及び2)-トリチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル
8-{[3-クロロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-1(及び2)-トリチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル
8-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-1(及び2)-トリチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル
8-アミノ-1(及び2)-トリチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル
8-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-1-トリチル-4,4 ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.24(t, J＝7.20Hz, 3H) 1.31(s, 6H) 2.20(s, 3H) 2.43(m, 4H) 2.56(m, 2H) 2.99(m, 4H) 4.24(q, J＝7.20Hz, 2H) 6.61(d, J＝8.79Hz, 2H) 6.92-7.37(m, 17H) 8.07(bs, 1H)；
8-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-2-トリチル-4,4 ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 0.89(t, J＝7.20Hz, 3H) 1.17(s, 6H) 2.21(s, 3H) 2.46(m,4H) 2.71(m, 2H) 3.04(m,4H) 3.40(q, J＝7.20Hz, 2H) 6.80(d, J＝8.79Hz,2H) 6.96-7.43(m,15H) 7.60(d, J＝8.79Hz, 2H) 8.31(bs, 1H) 9.31(bs, 1H)；
8-アニリノ-1(及び2)-トリチル-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル；
8-アミノ-1-トリチル-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.27(t, J＝7.13Hz, 3H) 1.31(s, 6H) 2.52(s, 2H) 4.27(q, J＝7.07Hz, 2H) 5.20(s, 2H) 7.03-7.09(m, 6H) 7.16-7.34(m, 9H) 7.93(s, 1H)；
8-アミノ-2-トリチル-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 0.95(t, J＝7.13Hz, 3H) 1.16(s, 6H) 2.63(s, 2H) 3.46(q, J＝7.07Hz, 2H) 6.47(s, 2H) 7.09-7.16(m, 6H) 7.24-7.41(m, 9H) 8.14(s, 1H)。
【０４３８】
ステップ５．  8-アニリノ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル[B04-X00-M00(C00)-D01]
【化１５８】
2007502851.tif 000176
1.50g(2.6mmol)の8-アニリノ-1(2)-トリチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチルを50mLのジクロロメタン中に溶解させ、5mLのトリフルオロ酢酸を添加した。溶液を一晩撹拌し、溶媒を真空下にて除去した。残渣をジクロロメタン中に再び溶解させ、NaHCO3飽和溶液で洗浄した。次いで有機層をNa2SO4上で乾燥させ、溶媒蒸発乾固させた。ジイソプロピルエーテルからの結晶化により、0.70mgの標題化合物を得た(80％収率)。
【０４３９】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.17(t, 3H, J＝7.07Hz) 3.05-3.28(2m, 4H) 4.18(q, 2H, J＝7.07Hz) 6.83-7.63(3m, 5H) 8.31(bs, 1H) 9.10(m, 2H)。
【０４４０】
同様の方法に従い、次の化合物が調製された：
8-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル[B12-X00-M00(C00)-D01]
8-{[3-クロロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル[B13-X00-M00(C00)-D01]
8-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル[B10-X00-M00(C00)-D01]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.35(t, J＝7.20Hz, 3H) 2.30(s, 3H) 2.50-2.60(m, 4H) 2.86(m, 2H) 2.99(m,2H) 3.10(m, 4H) 4.33(q, J＝7.20Hz, 2H) 6.90(d, J＝8.90Hz, 2H) 7.71(d, J＝8.90Hz, 2H) 8.34(s, 1H) 9.27(bs, 1H) 14.22(bs, 1H)。
【０４４１】
8-アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h}キナゾリン-3-カルボン酸エチル[B00-X00-M00(C00)-D01]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.33(t, 3H, J＝7.2Hz) 2.78(m, 2H) 2.96(m, 2H) 4.31(q,2H, J＝7.2Hz) 6.64(m, 2H) 8.19(bs, 1H)；
8-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル[B10-X00-M03(C00)-D01]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.31(t J＝7.20Hz, 3H) 1.33(s, 6H) 2.22(s, 3H) 2.40-2.50(m, 4H) 2.73(m, 2H) 3.07(m, 4H) 4.35(q, J＝7.20Hz, 2H) 6.91(d, J＝9.02Hz, 2H) 7.70(d, J＝9.02Hz, 2H) 8.33(bs, 1H) 9.30(bs, 1H) 14.13(bs, 1H)；
8-アミノ-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4, 3-H]キナゾリン-3-カルボン酸エチル[B00-X00-M03(C00)-D01]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.32(m, 9H) 2.66(s, 2H) 4.22-4. 42(m,2H) 6.36(d, 2H) 8.19(d, 1H) 14.11(d, 1H)；
8-アニリノ-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル[B04-X00-M03(C00)-D01]
ステップ６．  8-アニリノ-2-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル
【化１５９】
2007502851.tif 000177
500mgの8-アニリノ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル(1.5mmol)を10mLの乾燥ジメチルホルムアミド中に溶解させ、冷却したこの溶液に、テトラヒドロフラン中の1.63mLの1M リチウムtert-ブトキシドを添加した。０℃で30分撹拌した後、8mLの乾燥テトラヒドロフラン中の432mgの臭化tert-ブトキシカルボニルアミノプロピルの溶液を滴下添加した。一晩室温で静置し、該混合物をNaH2PO4の溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。次いで有機層をNa2SO4上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて油状物を得、これを更に精製せずに、次のステップ７に従い処理した。
【０４４２】
同様に、次の化合物を調製できた：
2-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}-8-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル
2-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}-8-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル-3-フェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル
2-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}-8-{[3-クロロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル
8-アミノ-2-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル；
8-アミノ-2-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル；
8-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-2-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル；
8-アニリノ-2-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル。
【０４４３】
上記の方法に従い、ただし臭化tert-ブトキシカルボニルアミノエチルを用いて、次の化合物が調製された：
8-アニリノ-2-{2-[(tert-ブトキシカルボニル) アミノ]エチル}-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル；
2-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-8-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル；
2-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-8-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル；
2-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-8-{[3-クロロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル；
8-アミノ-2-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.31(s,9H) 1.36(t, 3H, J＝7.2Hz) 2.74(m, 2H) 2.94(m,2H) 3.34(m, 2H) 4.33(q,2H, J＝7.2Hz) 4.57(t, 2H) 6.50(m,2H) 6.87(t, 1H) 8.15(bs, 1H)；
8-アミノ-2-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル；
8-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-2-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル；
8-アニリノ-2-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル。
【０４４４】
ステップ７．  2-(3-アミノプロピル)-8-アニリノ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル塩酸塩[B04-X00-M04(C13)-D01]
【化１６０】
2007502851.tif 000178
前記ステップ６の粗製物を20mLのジオキサン中に溶解させ、8mLのHCl 37％を添加した。６時間室温で撹拌後、溶媒を真空下にて除去し、残渣をエタノールと共に粉砕し、生成物を濾過により回収した(80％収率)。
【０４４５】
上述の方法に従い作業することにより、次の化合物が調製された：
B04-X00-M04(C12)-D01
B00-X00-M04(C12)-D01
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.37(t, 3H, J＝7.2Hz) 2.85(m, 2H) 3.02(m, 2H) 3.50(m,2H) 4.37(q.2H, J＝7.2Hz) 4.84(t, 2H) 7.47(m, 1H) 8.08(m, 3H) 8.29(s, 1H)；
B12-X00-M04(C12)-D01
B13-X00-M04(C12)-D01 
B10-X00-M04(C12)-D01
B12-X00-M04(C13)-D01
B13-X00-M04(C13)-D01
B10-X00-M04(C13)-D01
8-アミノ-2-(3-アミノプロピル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル 塩酸塩B00-X00-M04(C13)-D01；
8-アミノ-2-(3-アミノプロピル)-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル 塩酸塩B00-X00-M09(C13)-D01；
2-(3-アミノプロピル)-8-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル 塩酸塩B10-X00-M09(C13)-D01；
8-アニリノ-2-(3-アミノプロピル)-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル 塩酸塩B04-X00-M09(C13)-D01；
8-アミノ-2-(3-アミノエチル)-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル 塩酸塩B00-X00-M09(C12)-D01；
2-(3-アミノエチル)-8-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル 塩酸塩B10-X00-M09(C12)-D01；
8-アニリノ-2-(3-アミノエチル)-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-IH-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル 塩酸塩B04-X00-M09(C12)-D01。
【０４４６】
ステップ８．  2-アニリノ-5,6,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-7H-[1,4]ジアゼピノ[1',2':1,5]ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-7-オン[B04-X00-M06]
【化１６１】
2007502851.tif 000179
185mg(0.43mmol)の2-(3-アミノプロピル)-8-アニリノ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル 塩酸塩を10mLのメタノール中に溶解させ、400mgの炭酸セシウムを添加した。３時間室温で撹拌した後、溶媒を減圧で除去した。次いで残渣に水を添加し、固体を濾過により回収し、水及びアセトンで洗浄し、100mg(70％収量)の標題化合物を得た。
【０４４７】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 2.18(ddd, J＝13.02, 6.65, 6.55Hz, 2H) 2.88(m, 4H) 3.21(q, J5. 89Hz, 2H) 4.50(t, J＝6. 77Hz, 2H) 6.93(t, J＝7.32Hz, 1H) 7.28(dd, J＝8.29, 7.56Hz, 2H) 7.85(d, J＝7.68Hz, 2H) 8.27(t, J＝5.18Hz, 1H) 8.38(s, 1H) 9.62(s, 1H)。
【０４４８】
この方法に従い作業することにより、次の化合物が調製された：
2-アニリノ-5,6,9,10-テトラヒドロピラジノ[1',2':1,5]ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-7(8H)-オン[B04-X00-M05]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 2.92(m, 4H) 3.65(m, 2H) 4.41(m, 2H) 6.93(m, 1H) 7.28(m,2H) 7.85(m,2H) 8.26(m, 1H) 8.39(s, 1H) 9.61(s, 1H)；
2-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}-5,6,9,10-テトラヒドロピラジノ[1',2':1,5]ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-7(8H)-オン[B12-X00-M05]
2-{[3-クロロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5,6,9,10-テトラヒドロピラジノ[1',2':1,5]ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-7(8H)-オン[B13-X00-M05]
2-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5,6,9,10-テトラヒドロピラジノ[1',2':1,5]ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-7(8H)-オン[B10-X00-M05]
2-アミノ-5,6,9,1O-テトラヒドロプラジノ[1',2':1,5]ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-7(8H)-オン[B00-X00-M05]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.74(t, J 7.56Hz, 2H) 2.88-2.98(m, 2H) 3.60-3.68(m, 2H) 4.29-4.42(m, 2H) 6.48(s, 2H) 8.15(s, 1H) 8.21-8.32(m, 1H)；
2-アミノ-5,6,8,9,1O,11-ヘキサヒドロ-7H-[1,4]ジアゼピノ[1',2':1,5]ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-7-オン[B00-X00-M06]
1H NMR(400MHz, DMSO4)δ ppm 2.18(ddd, J 13.02, 6.65, 6.55Hz, 2H) 2.74(m, 2H) 2.92(m, 2H)3.21(q, J 5.89Hz, 2H) 4.50(t, J 6.77Hz, 2H) 6.48(m, 2H) 8.17(s, 1H) 8.23(m, 1H)；
2-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ}-5,6,8,9,1O,11-ヘキサヒドロ-7H-[1,4]ジアゼピノ[1',2':1,5]ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-1-オン[B12-X00-M06]
2-{[3-クロロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル}アミノ}-5,6,8,9,1O,11-ヘキサヒドロ-7H-[1,4]ジアゼピノ[1',2':1,5]ピラゾロ[4,3-b]キナゾリン-7-オン[B13-X00-M06]
2-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル}アミノ}-5,6,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-7H-[1,4]ジアゼピノ[1',2':1,5]ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-7-オン[B10-X00-M06]
2-アミノ-6,6-ジメチル-5,9,10-トリヒドロピラジノ[1',2':1,5]ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-7(8H)-オン[B00-X00-M07]；
2-アニリノ-6,6-ジメチル-5,9,10-トリヒドロピラジノ[1',2':1,5]ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-7(8H)-オン[B04-X00-M07]；
2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-6,6-ジメチル-5,9,10-トリヒドロピラジノ[1',2':1,5]ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-7(8H)-オン[B10-X00-M07]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.33(s, 6H) 2.23(s, 3H) 2.47(m, 4H) 2.92(m, 2H) 3.07(m, 4H) 3.65(m, 2H) 4.41(m, 2H) 6.91(d, J＝9.02Hz, 2H) 7.53(d, J＝9.02Hz, 2H) 8.23(m, 1H) 8.34(s, 1H) 9.12(s, 1H)；
2-アミノ-6,6-ジメチル-5,8,9,10,11-ペンタヒドロ-7H-[1,4]ジアゼピノ[1',2':1,5]ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-7-オン[B00-X00-M08]；
2-アニリノ-6,6-ジメチル-5,8,9,10,11-ペンタヒドロ-7H-[1,4]ジアゼピノ[1',2':1,5]ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-7-オン[B04-X00-M08]；
2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-6,6-ジメチル-5,8,9,10,11-ペンタヒドロ-7H-[1,4]ジアゼピノ[1',2':1,5]ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-7-オン[B10-X00-M08]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.33(s, 6H) 2.18(ddd, J＝13.02, 6.65, 6.55Hz, 2H) 2.23(s, 3H)2.47(m, 4H) 2.92(m, 2H) 3.07(m, 4H) 3.21(q, J5. 89Hz, 2H) 4.50(t, J＝6.77Hz, 2H) 6.91(d, J＝9.02Hz, 2H) 7.53(d, J＝9.02Hz, 2H) 8.27(m, 1H) 8.34(s, 1H) 9.12(s, 1H)。
【０４４９】
例50  8-アニリノ-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸[B04-X00-M00(C01)-D02]
【化１６２】
2007502851.tif 000180
0.63g(1.80mmol)の8-アニリノ-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3h]キナゾリン-3-カルボン酸エチルを、100mLのテトラヒドロフラン／メタノール／水  8／1／1の混合物中に溶解させ、0.19g(4,53mmol)の水酸化リチウム水和物を添加した。溶液を60℃で1.5時間撹拌した。次いで該混合物を室温にまで冷却し、中性pHになるまで1N HCl添加した。水を添加し、得られた沈殿物を濾過により回収した(87％収量)。
【０４５０】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 2.85(t, J＝7.74Hz, 2H) 2.99(m, 2H) 4.36(s, 3H) 6.98(tt, J＝7.35, 1.07Hz, 1H) 7.31(dd, J＝8.47, 7.50Hz, 2H) 7.72(dd, J＝8.60, 0.91Hz, 2H) 8.42(s, 1H) 9.52(s, 1H) 12.68(s, 1H)。
【０４５１】
これと同様の手順に従い作業することにより、次の化合物が調製された：
B00-X00-M00(C01)-D02
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 2.48及び3.64(2t, J＝7.25Hz, 4H) 3.84(s, 3H) 8.04(bs, 2H) 8.46(bs, 1H)；
B09-X00-M00(C03)-D02
1H NMR(400MHz, DMSO-d6Hz) 6.49(m, 1H) 7.07(m, 2H) 7.94(bs, 1H) 8.30(s, 1H) 9.35(bs, 1H)；
B09-X00-M04(C03)-D02
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 0.80(s, 9H) 1.62(m, 2H) 2.26(s, 3H) 2.52(m, 4H) 3.13(m, 4H) 4.86(m, 2H) 6.58(m, 1H) 7.13(m, 1H) 7.20(m, 1H) 8.41(s, 1H) 9.20(bs, 1H)；
B10-X00-M00(C01)-D02
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.89(s, 3H) 2.74(m, 2H) 2.95(m, 2H) 4.30(s, 3H) 6.93(m, 2H) 7.52(m, 2H) 8.33(s, 1H) 9.28(bs, 1H)；
B103-X00-M00(C01)-D02
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 2.09(m, 4H) 2.83(m, 5H) 2.97(t, 2H) 4.33(s, 3H) 7.02(m, 2H) 7.61(m, 2H) 8.38(s, 1H) 9.39(s, 1H)；
B09-X00-M00(C01)-D02
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.81(m, 5H) 2.93(t, 2H) 3.09(m, 4H) 3.71(m, 4H) 4.32(s, 3H) 6.64(m, 1H) 7.17(m, 1H) 7.29(m, 2H) 8.38(s, 1H) 9.42(s, 1H) 10.33(s, 1H)；
B04-X04-M00(C01)-D02
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.89(t, 2H) 2.97(t, 2H) 3.70(s, 3H) 7.51(m, 3H) 7.67(m, 2H) 8.56(s, 1H) 12.81(bs, 1H)；
B05-X06-M00(C01)-D02
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.92(t, 2H) 2.97(t, 2H) 4.23(s, 2H) 4.26(s, 3H) 7.23(m, 1H) 7.32(m, 2H) 7.36(m, 2H) 8.65(s, 1H) 12.82(bs, 1H)；
B10-X00-M04(C15)-D02
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 2.60(m, 5H) 2.89(m, 2H)3.04(m, 4H) 3.33(m,4H) 6.31(s, 2H) 6.78(d, 2H) 7.39(m, 3H) 7.47(m, 2H) 7.63(m, 2H) 7.67(s, 1H) 8.42(s, 1H) 9.33(s, 1H) 13.55(s, 1H)。
【０４５２】
例51  8-アニリノ-1-メチル-N-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[B04-X00-M00(C01)-D20]
【化１６３】
2007502851.tif 000181
45mg(0.14mmol)の 8-アニリノ-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸を7mLのジメチルホルムアミド中に溶解させ、次いで145.6mg(0.28mmol)の(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(PyBOP)；0.12mL(0.70mmol)の N,N-ジイソプロピル-N-エチルアミン 及び0.08mL(0.70mmol)のアニリンを添加した。６時間後、溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンに再び溶解させ、水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。生成物をメタノールから結晶化させた(60％収量)。
【０４５３】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm ：2.88(m, 2H) 3.07(m, 2H) 4.43(s, 3H), 6.97-7.85(6m, 1OH) 8.45(s, 1H) 9.55(s, 1H) 10.09(s, 1H)。
【０４５４】
同様に作業することにより、次の化合物が調製された：
【表１３】
2007502851.tif 000182
【０４５５】
2007502851.tif 000183
【０４５６】
2007502851.tif 000184
【０４５７】
2007502851.tif 000185
【０４５８】
2007502851.tif 000186
【０４５９】
2007502851.tif 000187
【０４６０】
2007502851.tif 000188
【０４６１】
2007502851.tif 000189
【０４６２】
2007502851.tif 000190
【０４６３】
2007502851.tif 000191
【０４６４】
2007502851.tif 000192
【０４６５】
2007502851.tif 000193
【０４６６】
2007502851.tif 000194
【０４６７】
2007502851.tif 000195
【０４６８】
2007502851.tif 000196
【０４６９】
2007502851.tif 000197
【０４７０】
例52  8-ヨード-1-メチル-N-[(1S)-2-モルホリン-4-イル-1-フェニルエチル]-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド
【化１６４】
2007502851.tif 000198
8-アミノ-1-メチル-N-[(1S)-2-モルホリン-4-イル-1-フェニルエチル]-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド(3g, 6.92mmol)の、ジメトキシエタン(240mL)中のよく撹拌した高温の懸濁物に、アルゴン不活性雰囲気に維持しながら、ヨウ化セシウム(2.16g, 8.3mmol)、二回昇華させたヨウ素(870mg, 3.46mmol)、ヨウ化銅(460mg, 2.42mmol)及び亜硝酸イソペンチル(1.71mL, 1.5g, 12.46mmol)を連続して添加した。反応混合物を勢いよく65-70℃で18時間撹拌した。氷水浴中で冷却した後、固体を濾過除去し、濾液をジクロロメタン(100mL)で希釈し、30％水酸化アンモニウム(50mL)、チオ硫酸ナトリウム(100mL)、塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。粗製物をシリカゲル(溶出:ジクロロメタン／メタノール  95：59)上のフラッシュクロマトグラフィにより精製し、1.48gの標題化合物を分離した(40％収量)。
【０４７１】
1H NMR(400MHz, DMSO-d)δ ppm 2.52(m, 6H) 2.89(t, 2H) 2.99(t, 2H) 4.30(s, 3H) 5. 17(m, 1H) 7.22(m, 1H) 7.34(m, 2H) 7.41(m, 2H) 8.47(s, 1H)。
【０４７２】
例53  1-メチル-8-{[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-N-[(1S)-2-モルホリン-4-イル-1-フェニルエチル]-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[B09-X00-M00(C01)-D38]
【化１６５】
2007502851.tif 000199
酢酸パラジウム[Pd(OAc)2](10mg, 0.022mmol, 10％)、(±)-BINAP(14mg, 0.022mmol, 10％)及びジメチルホルムアミド(4mL)を、アルゴンでフラッシュされた丸底フラスコ内に充填した。該混合物をアルゴン下で30分撹拌した。次いで、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミン(84mg, 0.44mmol)、8-ヨード-1-メチル-N-[(1S)-2-モルホリン-4-イル-1-フェニルエチル]-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド(120mg, 0.22mmol)、炭酸カリウム(670mg, 4.85mmol)及びジメチルホルムアミド(1.5mL)を添加した。得られた混合物を、アルゴン下でよく撹拌しながら1.5時間、80℃で油浴中にて加熱した。
【０４７３】
室温にまで冷却後、反応混合物を水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を真空下にて除去し、粗製物を、シリカゲル(溶出：ジクロロメタン／メタノール  95：5)上のフラッシュクロマトグラフィにより精製して、40mg(30％収量)の標題化合物を得た。
【０４７４】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 2.27(s, 3H) 2.52(m, 8H) 2.80(t, 2H) 2.94(m, 4H) 3.13(m, 4H) 3.56(m, 4H) 4.39(s, 3H) 5.16(m, 1H) 6.59(m, 1H) 7.14(m, 1H) 7.24(m, 2H) 7.33(m, 2H) 7.42(m, 2H) 8.39(m, 2H) 9.33(s, 1H)。
【０４７５】
同様に作業することにより、 次の化合物が調製された：
【表１４】
2007502851.tif 000200
【０４７６】
例54 
【化１６６】
2007502851.tif 000201
ステップ１．  N-[(1S)-2-アミノ-1-フェニルエチル]-1-メチル-8-{4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[B10-X00-M00(C01)-D71]
16mLのメタノール中の129mg(0.228mmol)のN-[(1S)-2-アジド-1-フェニルエチル]-1-メチル-8-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミドの溶液に、3.2mLの水中に溶解した65mg(1.2mmol)の NH4Cl 、及び39mgの鉄(0.7mmol)を添加し、該混合物を一晩還流させた。懸濁物を室温にまで冷却し、濾過した。メタノールを除去後、水相に、固体のNa2CO3を数回に分けて添加してpH 10 とし、次いで生成物をジクロロメタンで抽出した。粗製物のフラッシュクロマトグラフィ(溶出液  ジクロロメタン／メタノール  95／5)により94mgの標題化合物を得た。
【０４７７】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 2.24(s, 3H) 2.47(m, 4H) 2.78(t, J＝7.68Hz, 2H) 2.96(m, 3H) 3.08(m, 5H) 4.37(s, 3H) 5.01(m, 1H) 6.91(d, J＝9.15Hz, 2H) 7.31(m, 5H) 7.54(d, J＝9.02Hz, 2H) 8.34(s, 1H) 8.54(d, J＝8.17Hz, 1H) 9.26(s, 1H)。
【０４７８】
上記の方法に従い作業することにより、次の化合物が調製された：
B10-X00-M03(C01)-D71
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.21(s, 3H) 1.34(s, 3H) 2.24(s, 3H) 2.45-2.49(m, 4H) 2.62-2.72(m, 2H) 2.90-3.05(m, 2H)3.06-3.10(m, 4H) 4.35(s, 3H) 5.01(td, J＝8.20, 5.67Hz, 1H) 6.91(d, J＝9.15Hz, 2H) 7.24-7.29(m, 1H) 7.33-7.38(m, 2H) 7.38-7.41(m, 2H) 7.53(d, J＝9.15Hz, 2H) 8.34(s, 1H) 8.65(d, J＝8.29Hz, 1H) 9.26(s, 1H)。
【０４７９】
ステップ２．  N-[(1S)-2-(ジメチルアミノ)-1-フェニルエチル]-1-メチル-8-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[B10-X00-M00(C01)-D72]
メタノール(5mL)中の50mg(0.091mmol)のN-[(1S)-2-アミノ-1-フェニルエチル]-1-メチル-8-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミドの溶液に、0.027mLのホルムアルデヒド(40％水溶液0.364mmol)及び酢酸(0.02mL)を添加した。30分後、77mg(0.364mmol)のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、該混合物を５時間撹拌した。溶媒を真空下にて除去し、粗製物を水中に溶解させ、Na2CO3を数回に分けて添加して塩基性のpHとした。生成物を、ジクロロメタンを用いて単独の化合物として抽出した(34mg, 66％収量)。
【０４８０】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 2.26(s, 9H) 2.52(m, 4H) 2.78(t, 2H) 2.95(t, 2H) 3.09(m, 4H) 4.37(s, 3H) 5.11(m, 1H) 6.93(d, 2H) 7.24(m, 1H) 7.33(m, 2H) 7.41(m, 2H) 7.53(d, 2H) 8.34(m, 2H) 9.26(s, 1H)。
【０４８１】
同様に作業することにより、次の化合物が調製された：
1-メチル-8-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-N-{(1S)-2-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-1-フェニルエチル}-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[B10-X00-M00(C01)-D145]
1HM NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.76(m, 4H) 2.73(m, 24H) 4.39(s, 3H) 5.34(m, 1H) 6.98(d, 2H) 7.30(m, 1H) 7.38(m, 2H) 7.43(m, 2H) 7.57(d,2H) 8.36(s, 1H) 8.75(s, 1H) 9.33(bs, 1H)B10-X00-M03(C01)-D721H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.21(s, 3H) 1.32(s, 3H) 2.24(s, 6H) 2.25(s,3H) 2.49(m, 4H) 2.67(m, 2H) 2.80(m, 2H) 3.08(m, 4H) 4.34(s, 3H) 5.12(td, J＝8.20, 5.67Hz, 1H) 6.91(d, J＝9.15Hz, 2H) 7.25(m, 1H) 7.34(m, 2H) 7.42(m, 2H) 7.53(d, J＝9.15Hz, 2H) 8.33(s, 1H) 8.45(d, J＝8.29Hz, 1H) 9.26(s, 1H) 
例55  N-ベンジル-1-メチル-8-[4-(4-メチル-4-oxidoピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド 
【化１６７】
2007502851.tif 000202
39.4mg(0.0774mmol)のN-ベンジル-1-メチル-8-1[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミドの溶液に、17.4mg(0.0774mg)の3-クロロベンゼン過カルボン酸（carboperoxoic acid）を添加し、該混合物を室温で撹拌した。45分後、NaHCO3の水溶液を添加し、溶媒を除去した。メタノールでの処理および濾過により、26.6mgの標題化合物(66％収率)を得た。
【０４８２】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 2.81(t, J＝7.74Hz, 2H) 3.00(t, J＝7.62Hz, 2H) 3.37(m, 8H) 3.15(s, 3H) 4.34(s, 3H) 4.43(d, J＝6.34Hz, 2H) 6.98(d, J＝9.15Hz, 2H) 7.24(m, 1H) 7.33(m, 4H) 7.57(d, J＝9.15Hz, 2H) 8.36(s, 1H) 8.70(t, .J＝6.34Hz, 1H) 9.30(s, 1H)。
【０４８３】
例56  8-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-1,4, 4-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル[B10-X00-M03(C01)-D01]
【化１６８】
2007502851.tif 000203
Pd(OAc)2(762.34mg, 3.395mmol)、(±)-BINAP(2.145g, 3.395mmol)及びジメチルホルムアミド(250mL)を、アルゴンを用いてフラッシュされた丸底フラスコに充填した。
【０４８４】
該混合物をアルゴン下で30分撹拌した。次いで4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)フェニルアミン(19.493g, 101.908mmol)、8-ヨード-1,4,4-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル(14.00g, 33.961mmol)、K2CO3(60.00g, 434.112mmol) 及びジメチルホルムアミド(250mL)を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いでアルゴン下でよく撹拌しながら３時間、油浴中で80℃にまで加熱した。
【０４８５】
室温にまで冷却後、反応混合物を吸引濾過により濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を蒸発乾固させた。粗製物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ(溶出：ジクロロメタン／メタノール  94：6)により精製して、11.60g(収量 72％)の純粋な標題化合物を得た。
【０４８６】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.33(t, J＝7.07Hz, 3H) 1.33(s, 6H) 2.27(s, 3H) 2.52(m, 4H) 2.71(s,2H) 3.03-3.15(m, 4H) 4.32(q, J＝7.07Hz, 2H) 4.33(s, 3H) 6.91(d, J＝9.02Hz, 2H) 7.53(d, J＝9.02Hz, 2H) 8.35(s, 1H) 9.28(s, 1H)。
【０４８７】
上記の方法に従い作業することにより、次の化合物が調製された：
【表１５】
2007502851.tif 000204
【０４８８】
例57  8-[4-(4-メエチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ-1,4,4-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸カリウム塩[B10-X00-M03(C01)-D02]
【化１６９】
2007502851.tif 000205
無水エタノール(450mL)中の8-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-1,4,4-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル(11.60g, 24.390mmol)の懸濁物に、95％エタノール(63mL)中の1.5M 水酸化カリウムをよく撹拌しながら添加し、混合物を3時間加熱還流させた。氷浴中で冷却した後、固体が形成され、これを濾過してエタノールで洗浄し、40度で真空下にて乾燥させ、11.8g(定量的収率)の白色の固体で標題化合物を得た。
【０４８９】
1H NMR(400MHz, DMSO4)δ ppm 1.31(s, 6H) 2.23(s, 3H) 2.47(m, 4H) 2.58(s, 2H) 3.03-3.15(m, 4H) 4.17(s, 3H) 6.91(d, J＝9.02Hz, 2H) 7.54(d, J＝9.02Hz, 2 if) 8.24(s, 1H)9.12(s, 1H)。
【０４９０】
上述の方法に従い作業することにより次の化合物が調製された：
【表１６】
2007502851.tif 000206
【０４９１】
例58  8-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-1,4,4-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸メチルアミド[B10-X00-M03(C01)-D04]
【化１７０】
2007502851.tif 000207
無水テトラヒドロフラン及びジメチルホルムアミドの1:1 混合物(50mL)中の8-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-1,4,4-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸カリウム塩(9.5g, 19.561mmol)の懸濁物に、
テトラヒドロフラン(21.12mL, 42.24mmol)中の2M メチルアミン、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(5.332g, 39.458mmol)及び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(EDC)(7.567g, 39.473mmol)をこの順に添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。この反応混合物を水(2.5L)に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した(4×250μL)。合体した有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗製物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ(溶出：塩化メチレン／メタノール  94:6)により精製して、8.20g(92％収率)の純粋な標題化合物を得た。
【０４９２】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.33(s, 6H) 2.26(s, 3H) 2.44-.54(m, 4H) 2.68(s, 2H) 2.76(d, J＝4.76Hz, 3H) 3.04-3.13(m, 4H) 4.31(s, 3H) 6.91(d, J 9.02Hz, 2H) 7.53(d, J＝9.02Hz, 2H) 8.15(q, J＝4.84Hz, 1H) 8.34(s, 1H) 9.25(s, 1H)。
【０４９３】
上述の方法に従い作業することにより、以下の化合物が調製された：
【表１７】
2007502851.tif 000208
【０４９４】
2007502851.tif 000209
【０４９５】
本発明の幾つかの代表的な化合物についての分析HPLC／質量データを、以下に報告する。
【表１８】
2007502851.tif 000210
【０４９６】
例59  8-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-1,4,4-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸メチルアミド三塩酸塩 [B10-X00-M03(C01)-D04]
【化１７１】
2007502851.tif 000211
メタノール／ジクロロメタンの１：１混合物(149mL)中に溶解させた8-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-1,4, 4-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸メチルアミド(7.00g, 15.192mmol)に、ジオキサン(12.12mL, 48.48mL)中の4M 塩酸を添加し、溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、赤色がかった固体を43℃で真空下にて10時間乾燥させた。8.11gの標題化合物を赤色の固体として得た。
【０４９７】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.34(s, 6H) 2.69(s, 2H) 2.76(d, J＝4.76Hz, 3H) 2.85(d, J＝3.54Hz, 3H) 2.95-3.08(m, 2H) 3.10-3.26(m,2H) 3.39-3.55(m, 2H) 3.74(d, J＝13.41Hz, 2H) 4.30(s, 3H) 7.00(d, J＝9.02Hz, 2H) 7.59(d, J＝8.90Hz, 2H) 8.16(q, J＝4.51Hz, 1H) 8.36(s, 1H) 9.44(s, 1H) 10.37(s, 1H)。
【０４９８】
例60
【化１７２】
2007502851.tif 000212
8-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-1,4,4-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[B10-X00-M03(C01)-D03]
無水テトラヒドロフラン及びジメチルホルムアミドの１：１ 混合物(4.8mL)中の、8-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-1,4, 4-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸カリウム塩(185.5mg, 0.382mmol)の懸濁物に、N-エチルジイソプロピルアミン(0.13mL, 0.760mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール アンモニウム塩(102mg, 0.760mmol)を、この順に添加した。反応混合物を０℃にまで冷却し、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(EDC)(146mg, 0.760mmol)を用いて処理し、次いで室温で18時間撹拌した。
【０４９９】
反応混合物を水(10mL)中に注ぎ、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下にて40℃で４時間乾燥させた。130mg(収量 76％)の純粋な標題化合物を得た。
【０５００】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.34(s, 6H) 2.26(s, 3H) 2.46-2.56(m, 4H) 2.68(s, 2H) 3.04-3.14(m, 4H) 4.31(s, 3H) 6.91(d, J＝9.15Hz, 2H) 7.29(s, 1H) 7.53(d, J＝9.15Hz, 2H) 7.55(s, 1H) 8.34(s, 1H) 9.25(s, 1H)。
【０５０１】
上記の方法に従い作業することにより、次の化合物が調製された：
【表１９】
2007502851.tif 000213
例61
【化１７３】
2007502851.tif 000214
ステップ１．  8-アミノ-1,4,4-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸カリウム塩[B00-X00-M03(C01)-D02]
無水エタノール(250mL)中の8-アミノ-1,4, 4-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸エチル(20.00g, 66.368mmol)の懸濁物に、エタノール(150mL)中の1.5M 水酸化カリウムをよく撹拌しながら添加し、該混合物を1.5時間加熱還流させた。氷浴中で冷却した後、固体が形成され；これを濾過し、エタノールで洗浄し、40℃で真空下にて乾燥させて、17.34g(収量 84％)の白色の固体化合物を得た。
【０５０２】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.28(s, 6H) 2.51(s, 2H) 4.16(s, 3H) 6.37(s, 2H) 8.07(s, 1H)。
【０５０３】
ステップ２．  8-アミノ-1,4,4-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸メチルアミド[B00-X00-M03(C01)-D04]
無水テトラヒドロフラン及びジメチルホルムアミドの１：１混合物(340mL)中の、8-アミノ-1,4,4-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸カリウム塩(17.00g, 54.594mmol)の懸濁物中に、テトラヒドロフラン(40.80mL, 81.60mmol)中の2M メチルアミン、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(8.840g, 65.418mmol)及び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(EDC)(12.540g, 65.418mmol)をこの順に添加し、この粘稠なスラリを室温で20時間撹拌した。
【０５０４】
反応混合物を水(2.5L)中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した(4×250mL)。合体した有機抽出物を水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。
【０５０５】
得られた17.0gの黄色がかった固体をジエチルエーテルと共に粉砕し、13.05g(収量 87％)の所望の化合物を得た。
【０５０６】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.31(s, 6H) 2.60(s, 2H) 2.75(d, J＝4.76Hz, 3H) 4.30(s, 3H) 6.55(s, 2H) 8.12(q, J＝4.39Hz, 1H) 8.17(s, 1H)。
【０５０７】
同様の手順で作業することにより、次の化合物が調製された：
8-アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸メチルアミド[B00-X00-M00(C01)-D04]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 2.69-2.74(m, 2H) 2.74(d, J＝4.76Hz, 3El) 2.94(t, J＝7.56Hz, 2H) 4.31(s, 3H) 6.54(s, 2H) 7.99-8.08(m, 1H) 8.18(s, 1H)；
8-アミノ-1,4,4-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[B00-X00-M03(C01)-D03]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.32(s, 6H) 2.61(s, 2H) 4.30(s, 3H) 6.57(s,2H) 7.27(s, 1H) 7.51(s, 1H) 8.17(s, 1H)。
【０５０８】
ステップ３．  8-ヨード-1,4,4-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸メチルアミド
アルゴン雰囲気下に維持した丸底フラスコ内で、エチル8-アミノ-1,4, 4-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸メチルアミド(13.00g, 45.400mmol)を無水ジメトキシエタン(800mL)中に溶解させ；ヨウ化セシウム(11.795g, 45.400mmol)、二回昇華させたヨウ素(5.761g, 22.698mmol)、ヨウ化銅(I)(2.594g, 13.621mmol)、及びイソアミル亜硝酸塩(9.107mL, 68.100mmol)をこの順に添加し、該混合物を22時間70℃で加熱した。
【０５０９】
室温にまで冷却後、固体物質を吸引濾過により除去し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を400mLにまで濃縮し、ジクロロメタン(1000mL)で希釈し、30％水酸化アンモニウム(100mL)、5％チオ硫酸ナトリウム(50mL)、水(4×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して11.00gの暗色の油状物を得、これをジエチルエーテルと共に粉砕し、4.300gの標題化合物を黄色の固体として得た。母液をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ(溶出液  ジクロロメタン／メタノール  97：3)により精製し、更に2.04gの黄色がかった固体化合物を得た(総収量 35％)。
【０５１０】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.34(s, 6H) 2.76(d, J＝4.76Hz, 3H) 2.80(s, 2H) 4.24(s, 3H) 8.16-8.25(m, 1H) 8.48(s, 1H)。
【０５１１】
ステップ４．  8-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルアミノ]-1,4, 4-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸メチルアミド[B104-X00-M03(C01)-D04]
Pd(OAc)2(16.34mg, 0.0728mmol)、(±)-BINAP(45.33mg, 0.0728mmol)及びジメチルホルムアミド(12mL)を、アルゴンを用いてフラッシュされた丸底フラスコ内に充填した。
【０５１２】
該混合物をアルゴン下で30分撹拌した。次いで、3-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルアミン(448.4mg, 2.184mmol)、エチル8-ヨード-1,4,4-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸メチルアミド(300mg, 0.728mmol)、K2CO3(1.508g, 10.910mmol)及びジメチルホルムアミド(10mL)を添加した。
【０５１３】
得られた混合物を、撹拌しながら３時間、油浴中でアルゴン下に80℃にまで加熱した。室温にまで冷却後、反応混合物を吸引濾過により濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を蒸発乾固させた。粗製物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ(溶出：ジクロロメタン／メタノール  95：5)により精製し、215mg(収量62％)の純粋な標題化合物を得た。
【０５１４】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.35(s, 6H) 2.25(s, 3H) 2.42(m, 4H) 2.71(s, 2H) 2.77(d, J＝4.76Hz, 3H) 3.44(m, 4H) 3.48(s, 2H) 4.35(s, 3H) 6.91(d, J＝7.31Hz, 1H) 7.26(t, J＝7.68Hz, 1H) 7.56(d, J＝8.78Hz, 1H) 7.76(s, 1H) 8.15(s, 1H) 8.41(s, 1H) 9.5(s, 1H)。
【０５１５】
上記の方法に従い作業することにより、次の化合物が調製された：
【表２０】
2007502851.tif 000215
【０５１６】
2007502851.tif 000216
【０５１７】
本発明の幾つかの代表的な化合物についての分析HPLC／質量データを、以下に報告する。
【表２１】
2007502851.tif 000217
【０５１８】
2007502851.tif 000218
【０５１９】
例62
【化１７４】
2007502851.tif 000219
ステップ１．  一級アミンの固相支持体（樹脂）への負荷
Ａ：「樹脂」が4-(4-ホルミル-3-メトキシフェノキシ)ブチリルポリエチレングリコールをグラフト化したアミノメチルポリスチレン-1％DVBである場合：
各種のR2一級アミンについて、１グラム(0.39mmol)の上記樹脂を10mL Argonaut Quest 210 反応管に充填した。この管に、オルト蟻酸トリメチル(7mL)を、５当量(1.95mmol)の各一級アミン(スキームではR2として表示)とともに添加した。反応物は、前記Quest 管中において25℃で16時間混合され、続いて70℃で２時間加熱された。冷却後、反応溶液を除去し、樹脂を、オルト蟻酸トリメチル(各7mL)をで１回洗浄し、無水メタノール(7mL)で３回洗浄した。次いで無水メタノール(5mL)を樹脂に添加し、続いて148mg(3.9mmol, 10当量)の水素化ホウ素ナトリウムを添加した。活発なガス放出が止んだ後、該管に蓋をして８時間 室温で混合した。樹脂をメタノールで３回(5mL)、メタノール／水で３回(1：1,  5mL)、DMF(5mL)で３回洗浄した。次いで、樹脂をDMF中の20％ピペリジンを用いて1時間室温で処理した。
【０５２０】
再び、前記樹脂をDMF(5mL)で３回、メタノール(5mL)で３回、及びジクロロメタン(5mL)で３回洗浄した。樹脂のサンプルを、定量的なアミン負荷について、後述するFmoc UV-分光分析方法を用いて試験した。定性的には、後述するクロラニル試験方法を用いて樹脂を分析した。
【０５２１】
Ｂ：「樹脂」がリンク(Rink)アミド、即ち、4-(2',4'-ジメトキシフェニル-fmoc-アミノメチル)フェノキシ(コポリスチレン-1％DVB)である場合：
1g(0.39mmol)の上記樹脂を、10mL Argonaut Quest 210 反応管に充填した。該樹脂を、DMF中の20％ピペリジンで5分処理し、次いで30分間、室温で第２の処理を行った。樹脂をDMF(3×5mL)、メタノール(3×5mL)、およびジクロロメタン(3×5mL)で洗浄した。
【０５２２】
Fmoc LTV-分光分析方法による定量的なアミン負荷：
正確な量の(25mg 5mg)の乾燥した、負荷された樹脂を、3mLポリプロピレンシリンジ中に充填し、フィルターディスクに取り付けた。該シリンジに、1mLのジクロロメタンに溶解させた３当量のクロロ蟻酸9-フルオレニルメチルを充填し、次いで1.5当量のN,N-ジイソプロピルエチルアミンを添加した。樹脂を、環状のシェーカーにより１時間振とうした。樹脂を、DMF(3×2mL, 5分)、メタノール(3×2mL, 5分)、及びDCM(3×2mL, 5分)で洗浄した。
【０５２３】
DMF中の1mLの20％ピペリジン溶液をシリンジから引き込み、５分室温で激しく撹拌した。溶液を10mL 容積フラスコに分配した。第２のアリクォートのDMF 中の20％ピペリジン溶液を引き入れ、30分室温で激しく撹拌した。再び、溶液を同じ10mL 容積フラスコに分配した(貯留溶液)。DMFを前記容積フラスコに添加して総体積を10mLとした。貯留溶液を含んだ容積フラスコを完全に撹拌して、ちょうど0.5mLを、第２の10mL 容積フラスコに移した(試験溶液)。再び、容積フラスコにDMFを添加し総体積を10mL とした。この試験溶液の吸光度を、Amerasham Pharmacia Biotech社のUltrospec 3000 Pro, UV-Vis 分光光度計により、X=302nmにおいて、ブランクとしてのDMFに対して測定した。反応後の樹脂置換は、次の式を用いて計算された：
負荷(mmol／g)＝（A302 × 20倍 × 10mL）8100 × wt
（式中、A302 はλ＝302nmでのUV 吸光度であり、ε＝8100はピペリジン-フルオレノン付加物の消光係数であり、wtは樹脂のミリグラム重量である。
【０５２４】
樹脂に結合した二級アミンについての定性的クロラニル(3,4,5,6-テトラクロロ-1,2-ベンゾキノン)試験：
アミンが負荷されている予め洗浄した樹脂の少量のアリクォートを、μ試験管に配置した。ビーズをアセトンで１回洗浄し、溶媒をデカントにより除去した。１滴のクロルアニル試験溶液を試験管に添加し、室温で５分静置した。暗緑色から茶色は、二級アミンの明らかな指標である。色の強度は二級アミン濃度の非定量的な指標である。
【０５２５】
試験溶液：室温でのトルエン中の3,4,5,6-テトラクロロ-1,2-ベンゾキノンの飽和溶液
ステップ２．  固体支持アミンの8-ヨード-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボニルフッ化物を用いたアシル化
上記ステップ１において、1g(0.39mmol)の樹脂上に負荷された各種のR2 一級アミンについて、次の予め活性化されたカルボン酸フッ化物試薬を添加した。5mLのジクロロメタン中に、166mg(0.47mmol, 1.2当量)の8-ヨード-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸塩、155mg(0.585mmol, 1.5当量)のテトラメチルフルオロホルムアミニジウムヘキサフルオロリン酸塩、及び0.102mL(0.585mmol, 1.5当量)のN,N-ジイソプロピルエチルアミンを溶解させた。全ての試薬が超音波処理により溶液に溶解するまで、溶液にN,N-ジメチルアセタミドを滴下添加した。この反応系を室温で30分撹拌した。更に0.102mL(0.585mmol, 1.5当量)のN,N-ジイソプロピルエチルアミンを30分にわたって該溶液に添加し、その全容積をQuest 210 合成器の樹脂に注入した。樹脂を18時間室温で混合した。樹脂からアシル化カクテルを排液し、DMF(3×5mL, 5分)、メタノール(3×5mL, 5分)、及びDCM(3×5mL, 5分)で洗浄し、樹脂を真空下にてDCMから乾燥させた。樹脂を、クロルアニル試験方法を用いて、アシル化反応完了について定性的に試験した。乾燥した樹脂の各試料は定量Fmoc UV-分光分析に供され、樹脂に結合したアシル化の程度が測定された。
【０５２６】
ステップ３．  固相に指示された8-ヨード-1-メチル-4,5-ジヒドロ-tEI-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミドの触媒アミン化
4mL Argonaut Trident シンセサイザーカセットを用い、上記ステップ２からの樹脂タイプのそれぞれ200mg(0.078mmol)を、個別のガラス瓶に充填した。アルゴンでフラッシュされた各反応ガラス瓶に、炭酸カリウム(0.158g, 1.56mmol)、酢酸パラジウム[Pd(OAc)2](1.8mg, 0.008mmol, 10％)、(±)-BINAP(5.0mg, 0.008mmol, 10％)、及びジメチルアセタミド(2mL)中の対応するR1 アミン(0.156mmol, 2当量)を添加した。得られた混合物を室温で１時間激しく撹拌し、次いでArgonaut Trident External Agitation Thermal Unit(EATU) 合成ステーションにおいて60℃以下で16時間加熱した。
【０５２７】
合成カクテルから樹脂を得、これをArgonaut Trident EATU 合成ステーションでDMF(1×2mL, 5分)、水(1×2mL, 5分)、DMF／水(1：1)(3×2mL, 5分)、DMF(3×2mL, 5分)、メタノール(3×2mL, 5分)及びDCM(3×2mL, 5分)で洗浄した。
【０５２８】
ステップ４．  固相支持体からの、異なって置換された8-アミノ-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミドの開裂
各Argonaut Trident 反応ガラス瓶に、2mLの次の樹脂開裂カクテルを添加した：ジクロロメタン(50mL)、トリフルオロ酢酸(49mL) 及び水(1mL)。
【０５２９】
この開裂カクテル中に懸濁した樹脂を、Argonaut Trident EATU 合成 ステーションにおいて１時間室温で振とうした。粗製物を含んだ溶液を、個別のガラス瓶中に回収し、ここで樹脂をジクロロメタン(それぞれ2mL)で更に３回洗浄し、これらも幾つかの対応するガラス瓶に回収した。
【化１７５】
2007502851.tif 000220
例63  N-[3-クロロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]グアニジン
ステップ１．  1,3-bis(tert-ブトキシカルボニル)グアニジン
【化１７６】
2007502851.tif 000221
15gの1,3-bis(tert-ブトキシカルボニル)-2-メチル-2-チオプソイド尿素(0.052mol)を、メタノール中の150mLの気体アンモニア中に懸濁させ、該混合物を閉じた室温のボトル内において室温で撹拌した。得られた溶液を真空下に濃縮すると、10g(74％収量)の標題化合物が沈殿し、これを濾過により回収した。
【０５３０】
ステップ２．  1,3-bis(tert-ブトキシカルボニル)-2-トリフルオロメタンスルホニルグアニジン
【化１７７】
2007502851.tif 000222
100mLの乾燥ジクロロメタン中の5.2g(20mmol)の1,3-bis(tert-ブトキシカルボニル)グアニジンの溶液を撹拌しながら−78℃にまで冷却し、5.6g(20mmol)のトリフルオロメタンスルホン酸無水物(sulfonic anhydride)を滴下添加した。反応混合物を室温にし、５時間撹拌した。NaHSO4水溶液を添加し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、乾固するまで蒸発させた。
【０５３１】
残渣を、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィ(溶出液  石油エーテル／酢酸エチル 7／3)により精製し、4.0g(51％収量)の標題化合物を得た。
【０５３２】
ステップ３．  N-[3-クロロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]グアニジン 
【化１７８】
2007502851.tif 000223
36mLのジクロロメタン中における3.0g(13.3mmol)の4-(3-クロロ-4-メチルピペラジン-1-イル)アニリン及び2.22mL(16.0mmol)のトリエチルアミンの溶液に、6.0g(15.3mmol)の 1,3-bis(tert-ブトキシカルボニル)-2-トリフルオロメタンスルホニルグアニジンを添加した。反応混合物を室温で72時間撹拌した。溶液を更なるジクロロメタンで希釈し、水および溶媒で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下にて蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィ(溶出液  ジクロロメタン／メタノール  92／8)により精製し、5.4g(86.2％収量)の保護された中間体を得、これをジオキサン中の60mLの4N HCl を用いて処理した。該混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水中に再び溶解させ、得られた溶液を中和し、生成物を、酢酸エチル用いて抽出した。溶媒を減圧下で除去して2.4g(78.7％収量)の標題化合物を得た。
【０５３３】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 2.23(s, 3H) 2.48(m, 4H) 2.90(m, 4H) 5.38(bs, 4H) 6.72(dd, J＝2.44, 8.42Hz, 1H) 6.82(d, J＝2.44, 1H) 7.01(d, J＝8.42Hz, 1H)。
【０５３４】
同様に作業することにより、ただし適切な置換されたアニリン誘導体を用いて、次の化合物が調製された：
N-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]グアニジン；N-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]グアニジン；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 2.80(s, 3H) 7.09(m. 4E7.41(s, 2H) 9.85(s, 1H) 11.39(s, 1H)(ジヒドロクロライドとして)；
N-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.22(s, 3H) 2.43(m, 4H) 2.890(m, 4H) 5.46(bs, 4H) 7.02(m, 2H) 7.37(d,1H, J＝8.42Hz)；N-(3-クロロフェニル)グアニジン。
【０５３５】
例64
【化１７９】
2007502851.tif 000224
ステップ１．  (1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチルカルバミン酸tert-ブチル
1250mLの酢酸エチル及び99.83mL(0. 583mol)の N-エチル-N,N-ジイソプロピルアミン中における40g(0. 291mol)の(2S)-2-アミノ-2-フェニルエタノールの溶液を０℃にまで冷却し、76.21g(0.349mol)のジ炭酸ジ-tert-ブチル(di-tert-butyl dicarbonate)を数回に分けて添加した。該混合物を室温で３時間撹拌し、次いで400mLの1M KHSO4で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させて、69.88gの標題化合物を得た。
【０５３６】
ステップ２．  メタンスルホン酸(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ1-2-フェニルエチル
700mLの乾燥ジクロロメタン中における68.9g(0.29mol)の(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチルカルバミン酸tert-ブチル及びトリエチルアミン(40.36mL, 0.29mol)の溶液を、不活性雰囲気下で−10℃にまで冷却し、24.79mL(0.319mol)の塩化メシルを滴下添加した。２時間後、０℃で該混合物を氷水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、希釈HCl、NaHCO3水溶液、塩水用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて89.8gの生成物(98％収量)を得た。
【０５３７】
ステップ３．  (1S)-2-モルホリン-4-イル-1-フェニルエチルカルバミン酸tert-ブチル
250mLの乾燥THF中の25g(0.0792mol)のメタンスルホン酸(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フェニルエチル及びモルホリン(69.37mL, 0.792mol)の混合物を、不活性雰囲気下で８時間還流した。次いで反応物を室温にまで冷却し、ジエチルエーテルを用いて処理し、固体を濾過した。溶液を蒸発させ、粗製物を黄色の油状物で得、これをシリカゲルクロマトグラフィ(溶出ヘキサン／酢酸エチル 6／4)により精製した。11.59gの標題生成物を分離した(48％収率)。
【０５３８】
ステップ４．  (1S)-2-モルホリン-4-イル-1-フェニルエタンアミン 二塩酸塩
100mLのジクロロメタン中の 11.58g(0.0378mol)の(1S)-2-モルホリン-4-イル-1-フェニルエチルカルバミン酸tert-ブチルを、ジオキサン中の120mLのHCl 4M を用いて処理し、18時間撹拌した。該混合物をジエチルエーテルで希釈し、生成物を濾過した(9.48g, 90％収率)。
【０５３９】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 3.37(m, 6H) 3.83(m, 4H) 4.90(m, 1H) 7.51(m, 5H) 8.84(bs, 3H)。
【０５４０】
同様に作業することにより、次の化合物が調製された：
(1S)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1-フェニルエタンアミン 三塩酸塩
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.78(m, 13H) 4.47(m, 1H) 7.46(m, 5H) 8.45(bs, 3H) 10.40(bs, 1H)。
【０５４１】
例65
【化１８０】
2007502851.tif 000225
ステップ１．  1-tert-ブチル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン
22mLのアセトニトリル中の、800mg(5.67mmol)の1-フルオロ4-ニトロベンゼン、2.07g(1.2mmol)の1-tert-ブチルピペラジン 二臭化水素酸塩 、及び3.2mL(20.41mmol)のトリエチルアミンの溶液を、10時間還流した。該混合物を室温にまで冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水及び塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィによる精製(溶出液  ジクロロメタン／メタノール  7／3)により、860mgの標題化合物を黄色の固体として得た。
【０５４２】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.05(s, 9H) 2.63(m, 4 FI) 3.43(m, 4H) 7.03(d, 2H) 8.05(d, 2H)。
【０５４３】
ステップ２．  4-(4-tert-ブチルピペラジン-1-イル)フェニルアミン
24mLのメタノール中の840mg(3.189mmol)の 1-tert-ブチル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジンの溶液に、6mLの水に溶解した904mg(16.9mmol)の塩化アンモニウム及び552mg(9.886mmol)の鉄を添加した。７時間後、懸濁物を冷却し、濾過した。水相にNa2CO3 を数回に添加してpH を10に調整した。ジクロロメタンを用いた抽出により667mgの標題アミンを得た。
【０５４４】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.05(s, 9H) 2.62(m, 4H) 2.89(m, 4H) 4.52(s, 2H) 6.50(d, J＝8.78Hz, 2H) 6.67(d, J＝8.78Hz, 2H)。
【０５４５】
例66
【化１８１】
2007502851.tif 000226
N-[3-(1-メチル-ピペリジン4-イルオキシ)-フェニル]-アセタミド
無水テトラヒドロフラン(600mL)中のN-(3-ヒドロキシ-フェニル)-アセタミド(30.2g)の懸濁物を、4-ヒドロキシ-N-メチルピペリジン(30.54mL)およびトリフェニルホスフィン(68.18g)を用いて処理し；無水テトラヒドロフラン(THF)中のアザジカルボン酸ジエチルの溶液(60mLのTHFに40.94mL)を滴下添加し、該混合物を室温で２時間撹拌し、次いで50℃にまで一晩加熱した。更なる量のトリフェニルホスフィン(28.00g)及びアザジカルボン酸ジエチル(14mL)を添加した、加熱を更に24時間続けた。溶媒を真空下にて除去し、酢酸エチル(600mL)を用いて残渣を取り出し、2N 塩酸で抽出した(3×200mL)。水層を酢酸エチルで洗浄し、20％水酸化ナトリウムを添加することによりpHを10 にした。酢酸エチルで抽出(4×100mL)し、合体した有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空下にて除去し、粗製物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ(溶出液  ジクロロメタン／メタノール  85：15次いで+ 0. 1％トリエチルアミン)により精製して21gの所望の化合物を得た。
【０５４６】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.52-1.68(m, 2H) 1.83-1.96(m, 2H) 2.01(s,3H) 2.14(s,3H) 2.46-2.52(m, 2H) 2.52-2.63(m,2H) 4.18-4.20(m, 1H) 6.59(d, 1H) 7.05(d, 1H) 7.14(t, 1H) 7.26(s, 1H) 9.83(s, 1H)。
【０５４７】
3-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニルアミン
無水エタノール(40mL)中のN-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-アセタミド(2.604g)の溶液を37％塩酸で処理し、溶液を還流にまで３時間加熱した。溶媒を真空下にて除去した後、残渣を水中に溶解させ、酢酸エチル(30mL)で洗浄した。水溶液を20％水酸化ナトリウムにより塩基性にし、酢酸エチルで抽出し(4×50mL)；合体した有機層を塩水(4×20mL)、水(2×10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗製物(2.00g)をn-ヘキサンおよび酢酸エチルから結晶化させて1.00gの純粋な化合物を得た。
【０５４８】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.54-1.68(m, 2H) 1.82-1.94(m, 2H) 2.12-2.27(m, 2H) 2.21(s, 3H) 2.58-2.71(m, 2H) 4.14-4. 29(m, 1H) 4.98(s, 2H) 6.09(ddd, J＝8.11, 2.32, 0.79Hz, 1H) 6.14(ddd, J＝7.83, 2.04, 0.98Hz, 1H) 6.16(t, J＝2.19Hz, 1H) 6.88(t, J＝7.99Hz, 1H)。
【０５４９】
例67  5-アミノ-2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-メタノール 
【化１８２】
2007502851.tif 000227
2-フルオロ-5-ニトロ-安息香酸メチル
無水メタノール(10.00mL)中の2-フルオロ-5-ニトロ-安息香酸(3.702g, 20mmol)の溶液を、98％硫酸を用いて処理し、溶液を４時間加熱還流させた。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル(50mL)中に溶解させた。溶液を、中和されるまで重炭酸ナトリウム飽和水溶液(3×10mL)、塩水で洗浄し、次いで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空下にて除去すると、粘稠な油状物が得られ、結晶化を始めた。n-ヘキサン(3mL)を添加した後、粗製物を２日間冷蔵庫に保存した。結晶状の化合物を濾過し、n-ヘキサンで洗浄して3.147gの純粋な化合物を得た。
【０５５０】
母液を濃縮することにより、第２の産物が得られた(390mg)(y＝89％)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 3.94(s, 3H) 7.69(m, 1H) 8.55(m, 1H) 8.65(m, 1H)。
【０５５１】
2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5-ニトロ-安息香酸メチル
30mLの無水メタノール中の2-フルオロ-5-ニトロ-安息香酸メチル(3.487g, 17.511mmol)およびN-メチルピペラジン(3.855mL, 3.508g, 35.022mmol)の溶液を、５時間加熱還流させた。
【０５５２】
揮発成分を減圧で除去した後、粗製のオレンジ色の油状物を、水(約20mL)でゆっくりと処理し、氷浴中で１時間撹拌した。形成された結晶状の化合物を吸引濾過により濾過し、水で洗浄し、40℃で真空下に24時間乾燥させた。4.627gの黄色の化合物が得られた(y＝96％)。
【０５５３】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 2.25(s, 3H) 2.46(m, 4H) 3.27(m, 4H) 3.87(s, 3H) 7.22(d J＝9.27Hz, 1H) 8.08(dd J＝9.27Hz J＝2.80Hz, 1H) 8.33(d J＝2.80Hz, 1H)。
【０５５４】
2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5-ニトロ-フェニル]-メタノール
無水ジエチルエーテル(60mL)中の2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5-ニトロ-安息香酸メチル(1.40g, 5.00mmol)の懸濁物を、水素化ホウ素リチウム(190.5mg, 8.75mmol)で処理し、沈殿物の形成が観察された。次いで無水メタノール(0.350mL, 280.3mg, 8.75mmol)を添加し、溶液を２時間加熱還流させた。反応が完了したら、更に水素化ホウ素リチウム(190.5mg)及びメタノールを(0.350 mL)を４時間ごとに２回添加した。
【０５５５】
氷浴中で冷却した後、反応混合物を、水、1N HCl(60mL)で処理し、室温で15分撹拌した。次いで溶液を、1N水酸化ナトリウムによりpH 11にまで塩基性にし、ジクロロメタンで抽出し；有機抽出物を、塩水、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発乾固させ、1,35gの茶色がかった固体を得、これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ(溶出液  ジクロロメタン／メタン  95:5)により精製して、1.10gの所望の化合物を得た（y＝87％）。
【０５５６】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.28(s, 3H) 2.52(m, 4H) 3.03(m, 4H) 4.54(m, 2H) 5.53(t, 1H) 7.17(d J＝8.90Hz, 1H) 8.08(dd, J＝8.90Hz J＝2.92Hz, 1H) 8.33(d J＝2.92Hz, 1H)。
【０５５７】
5-アミノ-2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-メタノール
メタノール(1.5mL)中の粗製[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5-ニトロ-フェニル]-メタノール(437mg, 1.74mmol)の溶液に、塩化アンモニウム(NH4Cl)(465mg)、水(4.9mL)及びFe粉末(290mg)を添加し、混合物を100℃で３時間加熱した。反応混合物を濾過し、黒色の沈殿物をMeOH/水 1:1(10mL)で洗浄した。メタノールを真空下で除去し、残った水を炭酸ナトリウム(Na2CO3)により塩基性にし、酢酸エチルにより抽出した(5×20mL)。有機抽出物を塩水(2×10mL)、水(2×5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発後、得られた粗製のオレンジ色の固体をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ(溶出液  ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン  90：10：0.1)により精製して、357mgの純粋な標題化合物を得た(y＝92％)。
【０５５８】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 2.26(s, 3H) 2.52(m, 4H) 2.73(m, 4H) 4.48(m, 2H) 4.75(bs, 2H) 4.95(t, 1H) 6.43(dd J＝8.42Hz J＝2.68Hz, 1H) 6.67(d J＝2.68Hz, 1H) 6.80(d J＝8.42Hz, 1H)。
【０５５９】
例68  1-ピペラジン-1-カルボニル-2-ピペリジン-4-オン 塩酸塩
【化１８３】
2007502851.tif 000228
200mLのジクロロメタン中の4-メチルピペラジン-1-カルボニル塩化物 塩酸塩(19.9g 0.1mol)及びピペリドン一水和物 塩酸塩(15.3g 0.1mol)の懸濁液に、乾燥トリエチルアミン(45mL, 0.33mol)を滴下添加した。該混合物を２時間撹拌した。有機相を塩水で洗浄し(2×20mL)、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、溶媒を真空下にて蒸発させ、粗製物をEtOH(50mL)及びジエチルエーテル(100mL)中に溶解させ、ジオキサン(25mL)中の HCl 4N で処理した。１時間後、沈殿物を濾過し、オーブン内で乾燥させて13g(収量 50％)の標題化合物を得た。
【０５６０】
1H NMR(400MHz, DMSO-D6)δppm 2.40(t, J＝6.16Hz, 4H) 2.81(s, 3H) 3.00-3.11(m, 2H) 3.12-3.23(m, 2H) 3.28-3.42(m,2H) 3.51(t, J＝6.16Hz, 4H) 3.73(d, J＝14. 27Hz, 2H) 10.12(s, 1H)。
【０５６１】
例69  1-アセチル-4-ヒドラジノピペリジン 塩酸塩
【化１８４】
2007502851.tif 000229
ステップ1：  N'-(1-アセチルピペリジン-4-イリデン)ベンゾヒドラジン
【化１８５】
2007502851.tif 000230
20g(0.142mol)の1-アセチル-4-ピペリドンを400mLの無水エタノール中に溶解させ、21.2g(0.156mol)のベンゾイルヒドラジンを添加した。得られた溶液を６時間撹拌しながら還流させた。次いで溶媒を真空下にて除去し、残渣をジクロロメタンと水との間で分配させた。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をジエチルエーテルと共に粉砕し、30g(83％収量)の標題化合物を濾過により回収した。
【０５６２】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 2.07(s, 3H) 2.43-2.62(m, 4H) 3.45-3.74(m, 4H) 7.51(m, 3H) 7.84(m, 2H) 10.7(bs, 1H)。
【０５６３】
ステップ２：  N'-(1-アセチルピペリジン-4-イル)ベンゾヒドラジン
【化１８６】
2007502851.tif 000231
30g(0.12mol)のN'-(1-アセチルピペリジン-4-イリデン) ベンゾヒドラジンを500mLの氷酢酸中に溶解させ、1gのPtO2を添加した。該混合物を40psiで12時間、室温にて水素化した。次いで触媒をセライト上で濾過し、濾液を真空下にて蒸発させた。残渣をジクロロメタンに再び溶解させ、NaHCO3水溶液で洗浄した。溶媒を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で除去し、ジエチルエーテルと共に粉砕したのち、28.6g(92％収率)の標題化合物を得た。
【０５６４】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.25(m, 2H) 1.81(m, 2H) 2.00(s, 3H) 3.75(m, 2H) 4.10(m, 2H) 4.19(s, 1H) 7.49-7.51(m, 3H) 7.84(m, 2H) 10.01(s, 1H)。
【０５６５】
ステップ３：  1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-2-ベンゾイルヒドラジン-1,2-ジカルボン酸ジ-tert-ブチル
【化１８７】
2007502851.tif 000232
700mLのアセトニトリル中の28.6g(0.11mol)の N'-(1-アセチルピペリジン-4-イル)ベンゾヒドラジンの溶液に、53.19g(0.44mol)の4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)及び77.2g(0.35mol)のジカルボン酸ジ-tert-ブチルを添加した。該混合物を一晩撹拌し、溶媒を除去し、ジクロロメタンを用いて残渣を取り出し、KHSO4水溶液で洗浄してDMAPを除去した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、45gの標題化合物を油状物で得た。
【０５６６】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.18 及び1.40(2s, 18H) 1.97(s, 3H) 4.28(m, 1H) 7.51-7.53(m, 4H)。
【０５６７】
ステップ４：  1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)ヒドラジン-1,2-ジカルボン酸ジ-tert-ブチル
【化１８８】
2007502851.tif 000233
45g(0.1mol)の1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-2-ベンゾイルヒドラジン-1,2-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルを1Lのテトラヒドロフラン中に溶解させ、1Lの水中の5.8g(0.14mol)の水酸化リチウム一水和物の溶液を添加した。該混合物を室温で16時間撹拌し、テトラヒドロフランを真空下にて除去し、水層をジクロロメタンで数回抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させて32g(84％収率)の標題化合物を得た。
【０５６８】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.41及び1.42(2s, 18H) 1.99(s, 3H) 4.09(m, 1H) 2.52及び3.05／2m, 4H) 3.95及び4.41(2m, 4H) 8.81(bs, 1H)。
【０５６９】
ステップ５：  1-アセチル-4-ヒドラジノピペリジン塩酸塩
【化１８９】
2007502851.tif 000234
32g(0.09mol)の1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)ヒドラジン-1,2-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルを300mLのメタノール中に溶解させ、ジオキサンマラmp30mLのHCl 4M を添加した。該混合物を室温で一晩撹拌した。次いで溶媒を蒸発させ、残渣をエタノールから結晶化させ、14g(77％収量)の標題化合物を得た。
【０５７０】
例70  (1S)-1-メチル-2-モルホリン-4-イル-1-フェニルエチルアミン 二塩酸塩
【化１９０】
2007502851.tif 000235
ステップ１．  N-(tert-ブトキシカルボニル)-2-フェニル-D-アラニン
15mLのアセトニトリル中の500mgの2-フェニル-D-アラニン(3.02mmol)及び水酸化トリメチルアンモニウム(水溶液10％, 2.8mL, 3.02mmol)の懸濁物中に、炭酸ジter-ブチル(1.047g, 4.8mmol)を添加し、該混合物を室温で２日間撹拌した。次いで溶媒を真空下にて除去し、残渣を水中に溶解させ、ジエチルエーテルで洗浄した。クエン酸を用いて水層をpH＝3〜4 にまで酸性にし、生成物を酢酸エチルで抽出した(3×20mL)。合体させた有機相を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させた。標題生成物を白色の固体として回収した(630mg, 収量 78％)。
【０５７１】
ステップ２．  N-(tert-ブトキシカルボニル)-(1S)-1-メチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-1-フェニルエチルアミン
630mg(2.374mmol)のN-(tert-ブトキシカルボニル)-2-フェニル-D-アラニンを20mLの乾燥DMF中に溶解させ、0-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオボレート(TBTU, 1.37g, 4.27mmol)、モルホリン(0.412mL, 4.73mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(1.63mL, 9.5mol)を添加した。該混合物を室温で１時間撹拌し、次いで溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンで溶解させた。溶液をNaHCO3飽和物、塩水、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。700mgの標題化合物を回収した(88％収量)。
【０５７２】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.40(s, 9H) 1.65(s, 3H) 3.33(m, 8H) 7.35(m,6H)。
【０５７３】
ステップ３．  (1S)-1-メチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-1-フェニルエチルアミン 塩酸塩
20mLのジオキサン中の630mg(1.884mmol)のN-(tert-ブトキシカルボニル)-(1S)-1-メチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-1-フェニルエチルアミンの溶液を、ジオキサン2.5mL中のHCl 4Nで一晩処理した。溶媒を真空下で除去し、固体をジエチルエーテルと共に粉砕し、560mgの標題化合物を得た。
【０５７４】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.94(s, 3H) 3.35(m, 8H) 7.51(m, 5H) 8.52(bs, 3H)。
【０５７５】
ステップ４．  (1S)-1-メチル-2-モルホリン-4-イル-1-フェニルエチルアミン 二塩酸塩
アルゴン雰囲気下にて、412mgの(1S)-1-メチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-1-フェニルエチルアミン塩酸塩(1.522mol)を30mLの乾燥THF中に溶解させた。ボランジメチルスルフィド溶液(4.4mL, 5.78mmol)を０℃で滴下添加し、該混合物を10分０℃で撹拌し、次いで室温にまで昇温させた(ガス発生)。４時間後、反応物をメタノールでクエンチングし(非常に慎重に添加する)、気泡が止んだらメタノールで希釈した。THF を真空下にて除去し、メタノール溶液を60℃で30分加熱した。
【０５７６】
最後に溶媒を完全に除去し、330mgのアミンを回収し、続いてこれを15mLのジオキサンに溶解させ、ジオキサン中の1.35mLのHCl4を用いて処理した。１時間後、溶媒を蒸発させ、生成物をジエチルエーテルと共に粉砕して350mgの所望の塩を得た。
【０５７７】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.66(s, 3H) 2.52(m, 6H) 3.57(m, 4H) 7.51(m, 5H) 8.53(s, 3H)。
【０５７８】
例71  (1S)-2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-1-フェニルエチルアミン 塩酸塩
【化１９１】
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ステップ１．  N-(tert-ブトキシカルボニル)-(1S)-2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-1-フェニルエチルアミン
1g(3.98mmol)の Boc-1-フェニルグリシンを18mLの乾燥DMF中に溶解させ、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオボレート(TBTU, 1.92g, 5.97mmol)、モルホリン(0.555mL, 6.37mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(2.72mL, 15.92mol)を添加した。該混合物を室温で１時間撹拌し、次いで溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンで溶解させた。溶液をNaHCO3飽和物、塩水、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。1.327gの標題化合物を回収した。
【０５７９】
ステップ２．  (1S)-2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-1-フェニルエチルアミン塩酸塩
1.327gのN-(tert-ブトキシカルボニル)-(1S)-2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-1-フェニルエチルアミンを15mLのジオキサン中に溶解させ、3.5mLのジオキサン中のHCl 4Mを用いて一晩処理した。溶媒を除去し、固体をジエチルエーテルと共に粉砕し、920mgの生成物を得た(収量90％)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 3.13(m, 4H) 3.54(m, 4H) 5.58(m, 1H) 7.50(s, 5H) 8.58(s, 3H)。
【国際調査報告】
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