(57)【要約】式Ｉ：2007517868.tif 000039の化合物、かかる化合物の製造プロセス、肥満、精神疾患、認知症、記憶障害、統合失調症、癲癇及び関連する症状、並び神経疾患、たとえば痴呆、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、及びアルツハイマー病、並びに痛みに関連する疾患におけるこれらの使用、並びにこれらを含む医薬組成物。
2007517868.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007517868.tif 000032
｛式中、R1は、場合により一つ以上のフルオロで置換されたC1-4アルコキシ基、場合により一つ以上のフルオロ、ハロ、シアノにより置換されたC1-4アルキル基、基OSO2C1-4アルキル（ここで前記アルキル基は、場合により一つ以上のフッ素原子により置換される）、基NRaRb（ここでRa及びRbは独立してH若しくはC1-4アルキル基を表すか、またはRaとRbはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりOを含む飽和３〜７員の複素環を表す）、基CONRcRd（ここでRc及びRdは独立してH若しくはC1-4アルキル基を表すか、またはRc及びRdはこれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和３〜７員の複素環を表す）を表す；
nは０、１、２または３を表す；
R2は、場合により一つ以上のフルオロで置換されたC1-4アルキル基、場合により一つ以上のフルオロで置換されたC1-4アルコキシ基、基NRaRb（ここでRa及びRbは独立してH若しくはC1-4アルキル基を表すか、またはRaとRbはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりOを含む飽和３〜７員の複素環を表す）、基CONRcRd（ここでRc及びRdは独立してH若しくはC1-4アルキル基を表すか、またはRc及びRdはこれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和３〜７員の複素環を表す）を表す；
mは０または１を表す；
R3はHまたはC1-4アルキル基を表す；
L1は(CH2)pC3-10シクロアルキル(CH2)q基を表す、ここでp及びｑは独立して０及び１から選択され、前記シクロアルキル基は単環式若しくは二環式であってもよく、場合により橋架していてもよく、但し、R3及びR4を有している二つの窒素はそれぞれ、同一炭素原子には結合せず、ここで炭素原子の一つはOにより置き換わることができ、あるいは基-N(R3)-L1-または基L1-N(R4)は一緒になって、２〜９個の炭素原子とR3若しくはR4をそれぞれ有する窒素とを含む飽和二環式複素環を表す；
R4はHまたは、場合により以下のもの：フルオロ若しくは一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルコキシの一つ以上で場合により置換されたC1-4アルキル基を表し；
L2はアルキレン鎖(CH2)sを表し、ここでｓは１、２または３を表し、ここで前記アルキレン鎖は以下のもの：フルオロまたはC1-4アルキルの一つ以上により場合により置換される；
あるいはL2はR5に縮合した５〜６員の炭素環を表していてもよい；
R5は、フェニル若しくはナフチル、またはチエニル、フリル、ピリジル、ピロリル、キノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾ[b]チエニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、5H-ピロロ[2,3-b]ピラジニル、1H-ピロロ[3,2-c]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、1H-インダゾリル、1H-ピロロ[3,2-h]キノリニル、1H-ピロロ[3,2-b]ピリジニル、2,1,3-ベンゾチアジアゾリル、2,1,3-ベンゾキサジアゾリル、キナゾリニル、またはトリアゾリルから選択される複素環基を表し、ここでR5はそれぞれ場合により、以下のものの一つ以上により置換される：シアノ、ハロ、一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルキル基、一つ以上のフルオロに置換されたC1-4アルコキシ基、または基S(O)aRy[ここでａは０、１または２であり、Ryは場合によりシアノ、ハロ、一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルキル基、一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルコキシ基で置換されたフェニルである]、または基Oz(CH2)wRz[ここでｚ及びｗは独立して０または１であり、Rzはチエニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリルから選択される複素環基またはフェニルを表し、ここでRzはそれぞれ場合により、以下のものの一つ以上：シアノ、ハロ、一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルキル基、または一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルコキシ基により置換される]；の化合物並びにその光学異性体並びにラセミ化合物並びにその医薬的に許容可能な塩であり、
但し、R1が一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルコキシ基または一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルキル基を表し；且つ
nが０または１を表し；且つ
R2は一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルキル基または一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルコキシ基を表し；且つ
mは０または１を表し；且つ
R3はHまたはC1-4アルキル基を表し；且つ
L1は、シクロヘキシル基（ここでR3及びR4を有している二つの窒素はそれぞれ、前記シクロヘキシル基の1,3-若しくは1,4-位を介してシクロヘキシル基に結合する）を表すか、またはL1は、シクロペンチル基（ここでR3及びR4を有している二つの窒素はそれぞれ、前記シクロペンチル基の1,3位を介してシクロペンチル基に結合する）を表し；且つ
L2はアルキレン鎖(CH2)sを表し、ここでｓは１、２または３であり、前記アルキレン鎖は場合により以下のC1-4アルキル基の一つ以上により場合に置換される；且つ
R5はアリールを表し、ここでアリールは、フェニルまたはナフチルを意味し、ここでそのそれぞれは場合により、以下のもの：ハロ、C1-4アルキル基またはフェニルの一つ以上により場合により置換されるか、あるいは
R5は複素環基を表し、ここで複素環基は、チエニル、フリル、ピリジル、ピロリル、キノリル、インドリル、ベンゾフラニルまたはベンゾ[b]チエニルを意味し、ここでそのそれぞれは場合により以下のハロまたはC1-4アルキル基の一つ以上で場合により置換される；
あるいはL2が、チエニル、フリルまたはピロリルから選択されるヘテロアリール基またはフェニルであるR5に縮合しているC5-6シクロアルキル基を表すとき；
R4はHもC1-4アルキル基も表さず、且つ1,4-アンヒドロ-2,3,5-トリデオキシ-3-[[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]アミノ]-5-[(4-エトキシ-2-キノリニル)アミノ]-D-エリトロ-ペンチトールを除外する｝。
【請求項２】
L1は単環式-(CH2)pC5-6(CH2)q-シクロアルキル基を表し、ここでp及びqは独立して０または１であり、ここでR3及びR4をそれぞれ有している二つの窒素原子の間には３つの炭素原子があり、前記シクロアルキル基の炭素原子の一つは、Oにより置き換わっていてもよく、あるいは基-N(R3)-L1-または基L1-N(R4)は、一緒になって、４〜６個の炭素原子と、R3またはR4をそれぞれ有している窒素とを含む飽和複素環を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式：
【化２】
2007517868.tif 000033
｛式中、R1はクロロ、フルオロ、メトキシまたは基NRaRb（式中、Ra及びRbは独立してHまたはC1-4アルキル基を表す）を表し；
nは、０、１または２であり、n=1がであるとき、置換基は６または７の位置に結合し；
R2は、場合により一つ以上のフルオロで置換されたC1-4アルキル基またはC1-4アルコキシ基、基NRaRb（ここでRa及びRbは独立してH若しくはC1-4アルキル基を表すか、またはRaとRbはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりOを含む飽和３〜７員の複素環を表す）、基CONRcRd（ここでRc及びRdは独立してH若しくはC1-4アルキル基を表すか、またはRc及びRdはこれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和３〜７員の複素環を表す）を表す；
mは０または１を表し；
R3はHを表し；
AはCH2を表し、tは０または１を表し；
R4はHを表し；
L2はCH2、C(CH3)2またはCF2を表し；及び
R5は、アリール、またはチエニル、フリル、ピリジル、ピロリル、キノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾ[b]チエニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン、1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、1H-インダゾールから選択される複素環基を表し、ここでそのそれぞれは場合により、以下のものの一つ以上により置換される：シアノ、ハロ、一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルキル基、一つ以上のフルオロに置換されたC1-4アルコキシ基、または基S(O)aRy[ここでａは０、１または２であり、Ryは場合によりシアノ、ハロ、一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルキル基、一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルコキシ基で置換されたフェニルである]、または基Oz(CH2)wRz[ここでｚ及びｗは独立して０または１であり、Rzはチエニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリルから選択される複素環基またはフェニルを表し、ここでRzはそれぞれ場合により、以下のものの一つ以上：シアノ、ハロ、一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルキル基、または一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルコキシ基により置換される]の化合物並びにその光学異性体並びにラセミ化合物並びにその医薬的に許容可能な塩である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
式IB：
【化３】
2007517868.tif 000034
｛式中、R1はH、メトキシ、ジメチルアミノ、クロロまたはフルオロを表し；
R2はH、場合により一つ以上のフルオロで置換されたC1-4アルキル基またはC1-4アルコキシ基、基NRaRb（ここでRa及びRbは独立してH若しくはC1-4アルキル基を表すか、またはRaとRbはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりOを含む飽和３〜７員の複素環を表す）、基CONRcRd（ここでRc及びRdは独立してH若しくはC1-4アルキル基を表すか、またはRc及びRdはこれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和３〜７員の複素環を表す）を表す；
R3はHを表し；
AはCH2を表し、tは０または１を表し；
R4はHを表し；
L2はCH2、C(CH3)2またはCF2を表し；及び
R5は、2-チエニル、3-チエニル、インドール-3-イル、2-ピロリル、5-ピリミジニル、4-チアジアゾリル、ピラゾリル、またはキノリン-2-イルを表し、ここでそのそれぞれは場合により、以下のものの一つ以上により置換される：シアノ、ハロ、一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルキル基、一つ以上のフルオロに置換されたC1-4アルコキシ基、さらに、
R5が2-チエニルであるとき、場合によりピリジル、2-チエニルまたは3-ピラゾリルによりさらに置換され、そのそれぞれは場合により、ハロまたは、一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルキル基により置換され、R5はインドール-3-イルであるとき、これは場合によりハロにより置換された1-(チアゾール-5-イル)メチルにより置換される｝の請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
式IC：
【化４】
2007517868.tif 000035
｛式中、R1はH、メトキシ、ジメチルアミノ、クロロまたはフルオロを表し；
R2はH、場合により一つ以上のフルオロで置換されたC1-4アルキル基またはC1-4アルコキシ基、基NRaRb（ここでRa及びRbは独立してH若しくはC1-4アルキル基を表すか、またはRaとRbはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりOを含む飽和３〜７員の複素環を表す）、基CONRcRd（ここでRc及びRdは独立してH若しくはC1-4アルキル基を表すか、またはRc及びRdはこれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和３〜７員の複素環を表す）を表す；
R3はHを表し；
AはCH2を表し、tは０または１を表し；
R4はHを表し；
L2はCH2、C(CH3)2またはCF2を表し；及び
R5は2-チエニル、3-チエニル、インドール-3-イル、2-ピロリル、5-ピリミジニル、4-チアジアゾリル、ピラゾリル、1H-ピロロ[3,2-b]ピリジニルまたはキノリン-2-イルを表し、ここでそのそれぞれは場合により、以下のものの一つ以上により置換される：シアノ、ハロ、一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルキル基、一つ以上のフルオロに置換されたC1-4アルコキシ基、さらに、
R5が2-チエニルであるとき、場合によりピリジル、2-チエニルまたは3-ピラゾリルによりさらに置換され、そのそれぞれは場合により、ハロまたは、一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルキル基により置換され、R5がインドール-3-イルであるとき、これは場合によりハロにより置換された1-(チアゾール-5-イル)メチルにより置換される｝の請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
pは０であり、ｑは０であり、及びL1は1,3-シクロヘキシルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
前記二つの窒素原子が前記シクロアルキル環のトランス配置にある、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
窒素原子が結合している前記シクロアルキル炭素原子の絶対配置がS,Sである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
式中、R5は以下のもの：
1H-ピロロ[3,2-c]ピリジニル；
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル；
1H-インダゾリル；
1-イミダゾ[1,2-a]ピリジニル；
5H-ピロロ[2,3-b]ピラジニル；
1H-ピロロ[3,2-b]ピリジニル；
1H-ピロロ[3,2-h]キノリニル；
2,1,3-ベンゾチアジアゾリル；及び
2,1,3-ベンゾオキサジアゾリルの一つを表し、
ここでこれらの複素環のそれぞれは場合により、以下のものの一つ以上により場合により置換されている：シアノ、ハロ、一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルキル基、一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルコキシ基、基S(O)aRy（式中、aは０、１または２であり、Ryはシアノ、ハロ、一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルキル基、または一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルコキシ基により場合により置換されたフェニルである）、基Oz(CH2)wRz（式中、z及びwは独立して０または１であり、Rzはチエニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリルから選択される複素環基またはフェニルであり、ここでRzはそれぞれ、以下のものの一つ以上により場合により置換される：シアノ、ハロ、一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルキル基、または一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルコキシ基）、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
L1は(CH2)pC3-10シクロアルキル(CH2)q基を表し、ここで式中、p及びqは独立して０及び１から選択され、前記シクロアルキル基は、単環式または二環式であってもよく、場合により橋架されていてもよい、但し、R3及びR4を有する二個の窒素はそれぞれ、同一炭素原子には結合せず、前記炭素の一方は、Oにより置換されることができ、あるいは基-N(R3)-L1-または基L1-N(R4)は一緒になって、２〜９個の炭素原子と、R3またはR4を有する窒素をそれぞれ含む飽和二環式複素環を表し、但し、L1は1,4-シクロヘキシルでも1,3-シクロペンチルでもない、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
以下の化合物の一つ以上：
N,N-ジメチル-2-[(3-{[(5-ピリジン-2-イル-2-チエニル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]-キノリン-4-カルボキサミド；
(1S,3S)-N-(6-クロロ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-[(1-メチル-1H-インドール-3-イル)メチル]シクロヘキサン-1,3-ジアミン；
(1S,3S)-N-(6-フルオロ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-(3-チエニルメチル)シクロヘキサン-1,3-ジアミン；
(1R,3R)-N-(6-フルオロ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-(3-チエニルメチル)シクロヘキサン-1,3-ジアミン；
(1S,3S)-N-(6-フルオロ-4-メトキシキノリン-2-イル)-N'-(3-チエニルメチル)シクロヘキサン-1,3-ジアミン；
(1S,3S)-N-(6-フルオロ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-[(1-メチル-1H-インドール-3-イル)メチル]シクロペンタン-1,3-ジアミン；
N-(6-クロロキノリン-2-イル)-N'-(3-チエニルメチル)シクロヘキサン-1,3-ジアミン；
N-(6-クロロキノリン-2-イル)-N'-[(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)メチル]シクロヘキサン-1,3-ジアミン；
N-(6-クロロキノリン-2-イル)-N'-(キノリン-3-イルメチル)シクロヘキサン-1,3-ジアミン；
N6,N6-ジメチル-N2-{3-[(3-チエニルメチル)アミノ]シクロヘキシル}キノリン-2,6-ジアミン；
(1S,3S)-N-[(4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル]-N'-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)シクロペンタン-1,3-ジアミン；
(1S,3S)-N-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-(1,2,3-チアジアゾール-4-イルメチル)シクロペンタン-1,3-ジアミン；
(1S,3S)-N-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-[(5-ピリジン-2-イル-2-チエニル)メチル]シクロペンタン-1,3-ジアミン；
(1S,3S)-N-({1-[(2-クロロ-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]-1H-インドール-3-イル}メチル)-N'-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)シクロペンタン-1,3-ジアミン；
(1S,3S)-N-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-({5-[1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-2-チエニル}メチル)シクロペンタン-1,3-ジアミン；
(1S,3S)-N-(2,2'-ビチエン-5-イルメチル)-N'-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)シクロペンタン-1,3-ジアミン；
N4,N4-ジメチル-N2-{3-[(3-チエニルメチル)アミノ]シクロヘキシル}キノリン-2,4-ジアミン；
N4,N4-ジメチル-N2-[3-({[2-(フェニルスルホニル)-1,3-チアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-シクロヘキシル]キノリン-2,4-ジアミン；
N2-(3-{[(2,4-ジメトキシピリミジン-5-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)-N4,N4-ジメチルキノリン-2,4-ジアミン；
3-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)-N-メチル-N-(3-チエニルメチル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン；
6-メトキシ-4-メチル-N-[((1R,2S)-2-{[(1-メチル-1H-インドール-3-イル)メチル]アミノ}シクロペンチル)メチル]キノリン-2-アミン；
(1S,3S)-N-(6-フルオロ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-[(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル]シクロペンタン-1,3-ジアミン；
(1S,3S)-3-[({3-[(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)アミノ]シクロペンチル}アミノ)メチル]-1-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル；
(1S,3S)-N-(6-フルオロ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-[(1-メチル-1H-インドール-2-イル)メチル]シクロペンタン-1,3-ジアミン；
(1S,3S)-N-(6-フルオロ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-({1-[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-1H-インドール-3-イル}メチル)シクロペンタン-1,3-ジアミン；
(1S,3S)-N-(6-フルオロ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-[(1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メチル]シクロペンタン-1,3-ジアミン；
(1S,3S)-N-(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-({1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-イル}メチル)シクロペンタン-1,3-ジアミン；
3-[({(1S,3S)-3-[(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)アミノ]シクロペンチル}アミノ)メチル]-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル；
(1S,3S)-N-{[5-ジフルオロメトキシ-1H-インドール-3-イル]メチル}-N'-(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)シクロペンタン-1,3-ジアミン；
(1S,2S,4R,6S)-N-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-(3-チエニルメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,6-ジアミン；
(1R,2S,4S,6S)-N-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-(3-チエニルメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,6-ジアミン；
(1S,2S,4R,6S)-N-(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-[(1-メチル-1H-インドール-3-イル)メチル]ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,6-ジアミン； 
6-メトキシ-4-メチル-N-[(1S,2R)-2-({[(1-メチル-1H-インドール-3-イル)メチル]アミノ}メチル)シクロペンチル]キノリン-2-アミン；
(1S,3S)-N-(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-[(1-メチル-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-3-イル)メチル]シクロペンタン-1,3-ジアミン；
(1S,3S)-N-(6-フルオロ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-[(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)メチル]シクロペンタン-1,3-ジアミン；
(1S,3S)-N-(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-[(1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)メチル]シクロペンタン-1,3-ジアミン；
(1S,3S)-N-(6-フルオロ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル)シクロペンタン-1,3-ジアミン；
(1S,3S)-N-{[5-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1H-インドール-3-イル]メチル}-N'-(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)シクロペンタン-1,3-ジアミン；
(1S,3S)-N-(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-[3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-シクロヘキサン-1,3-ジアミン；
(1S,3S)-N-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-4-イルメチル)-N'-(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)シクロヘキサン-1,3-ジアミン；
(1S,3S)-N-[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-N'-(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)シクロヘキサン-1,3-ジアミン；及び
(1S,3S)-N-(2-ブロモ-4-メトキシベンジル)-N'-(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)シクロヘキサン-1,3-ジアミン；及びその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１２】
薬剤として使用するための請求項１〜１１のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれかに記載の式Ｉの化合物と、その医薬的に許容可能なアジュバント、希釈剤またはキャリヤとを含む医薬組成物。
【請求項１４】
肥満に関連する症状の処置または予防のための薬剤を製造するための請求項１〜１１のいずれかに記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１５】
肥満、精神疾患、不安症、不安-鬱病（anxio-depressive  disorder）、鬱病、双極性障害、ADHD、認知症(cognitive  disorder)、記憶障害、統合失調症、癇癪及び関連する症状、並びに神経疾患及び痛みに関連する疾患の処置法であって、かかる疾患の処置の必要な患者に請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の薬理的有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項１６】
肥満の処置で使用するための請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
式Ｉの化合物の製造プロセスであって、式II：
【化５】
2007517868.tif 000036
（式中、R1、R2、R3、R4、L1、n及びmは先の定義通りである）の化合物と、式III：
【化６】
2007517868.tif 000037
（式中、R5は先に定義の通りであり、L2´は、化合物IIとIIIとの反応の後で、還元性アルキル化条件下で還元時にL2を与える基を表す）の化合物との反応を含む、前記プロセス。
【請求項１８】
式II：
【化７】
2007517868.tif 000038
（式中、R1、R2、R3、R4、L1、n及びmは請求項１に定義の通りである）の中間体。
【請求項１９】
以下のものの一つ以上から選択される式Vの化合物：
(1S,3S)-ジベンジル-シクロヘキサン-1,3-ジイルビスカルバメート；及び
(1S,3S)-シクロヘキサン-1,3-ジアミン二塩酸塩。
【請求項２０】
肥満、II型糖尿病、代謝症候群の処置法及びII型糖尿病の予防法であって、かかる疾患の処置及び予防の必要な患者に、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の薬理学的有効量を投与することを含む、前記処置及び予防法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
【０００２】
本発明は、式Iの特定のN-シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールN´-キノリン-2-イルシクロアルキルジアミン、そのような化合物の製造プロセス、肥満、精神疾患及び神経疾患の処置におけるこれらの使用、並びにこれらを含む医薬組成物に関する。
【発明の背景】
【０００３】
メラニン凝集ホルモン(Melanin  concentrating  hormone：MCH)は、15年以上も前に魚から最初に単離された環状ペプチドである。哺乳類において、MCH遺伝子発現は、不確帯（zona  inserta）の腹側面と側面の視床下部に特定される(Bretonら、Molecular  and  Cellular  Neurosciences、第４巻、271-284頁(1993年))。脳の後者の領域は、食べること及び飲むことなどの挙動の制御、覚醒及び自発運動量と関連する(Baker,B.、Trends  Endocrinol.  Metab.，第５巻：120-126頁(1994年)，第５巻、第３号、120-126頁(1994年))。哺乳類における生物学的活性は完全には明らかにされていないが、最近の研究から、MCHは食べることと体重増加を促進することが示唆された(米国特許第5,849,708号)。かくして、MCHとそのアゴニストは、AIDS、腎臓病、または化学療法による体重減少及び拒食症の治療として提案されてきた。同様に、MCHのアンタゴニストは、肥満並びに過食(compulsive  eating)及び過剰体重増加を特徴とする他の疾患の治療として使用することができる。MCH射影(projection)は、脊髄、痛覚進行で重要な領域を含む脳の中で知見され、このことは、式Ｉの化合物などのMCH1ｒによって作用する薬剤は痛みの処置で有用であることを示している。
【０００４】
MCHの二種の受容体［MCH1r(Shimomuraら、Biochem  Biophys  Res  Commun，1999年、８月11日；261(3)巻：622-6頁)］及びMCH2r［Hilolら、J  Biol  Chem，2001年６月8日；276(23)巻：20125-9頁)］は、人において同定されてきたが、唯一(MCH1r)は齧歯類に存在する(Tanら，Genomics.，2002年６月；79(6)巻：785-92頁)。MCH1rを欠失しているマウスでは、MCHに応答した摂食は増えなかったが、弱い発現系(lean  phenotype)が観察され、このことは、この受容体がMCHの摂食作用を仲介する原因であることを示唆している(Marshら、Proc  Natl  Acad  Sci  USA.，2002年５月５日；99(5)巻：3240-5頁)。さらに、MCH受容体アンタゴニストは、MCHの摂食作用を遮断し(Takekawaら，Eur  J  Pharmacol.，2002年３月８日；438(3)巻：129-35頁)、且つ食物由来の肥満ラットで体重と脂肪過多症とを低減することが示された(Borowskyら、Nat  Med.，2002年８月；8(8)巻：825-30頁)。MCH1rの分布及び配列の保存から、ヒトと齧歯類ではこの受容体で似たような役割が示唆されている。従ってMCH受容体アンタゴニストは、肥満並びに過食及び過剰体重増加を特徴とする他の疾患の処置として提案されてきた。
【０００５】
米国特許第3,020,283号は、特定のN,N’-ビスレピド(lepid)-2-イル1,x-ジアミノC1-xアルカン類（式中、xは２〜１２の整数である）及びN,N’-ビスレピド-2-イルジアミノシクロアルカン類は、駆虫剤として有用であると開示する。
【０００６】
米国特許第5,093,333号は、特定のN-置換(環式アミノアルキル)2-アミノキノリンはコリン作用系の機能低下の処置に有用であるので、コリン作用系を含む痴呆の治療に有用であると開示する。
【０００７】
米国特許第4,203,988号は、胃液分泌を処置するのに有用な特定のピリジニル及びキノリル尿素を開示する。
PCT国際公開第WO99/55677号は、抗菌剤として有用な2-(アミノアルキルアミノ)キノリン-4-オン類を開示する。
【０００８】
PCT国際公開第WO02/58702号は、過剰または異常血管収縮及び心筋機能障害を特徴とする心血管疾患ならびに、嗜癖(addiction)、統合失調症、不安及び鬱病、並びに糖尿病などの代謝病などのCNSの疾患の処置で有用であると主張されている、ウロテンシンIIのアゴニストである置換2-(アミノアルキルアミノ)キノリンを開示する。
【０００９】
1,4-アンヒドロ-2,3,5-トリデオキシ-3-[[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]アミノ]-5-[(4-エトキシ-2-キノリル)アミノ]-D-エリトロ-ペンチトールは、Bioorg．Med．Chem．Lett．13巻，1265-68頁(2003年)で中間体として開示され、
PCT国際公開第WO02/096911号は、中枢神経系修飾物質として有用なニコチン性受容体及び／またはモノアミン受容体の修飾物質としてヘテロアリールジアザビシクロアルカン類を開示する。
【００１０】
同時係属出願PCT国際公開第WO2004/087669号は、式iiの化合物：
【００１１】
【化１】
2007517868.tif 000003
【００１２】
｛式中、Qは場合により置換された2-キノリル、テトラヒドロキナゾリニルまたはピリミジルであり、Lは中でも1,4-ジアミノシクロヘキシルまたは1,3-ジアミノシクロペンチルであり、Yは結合、メチレン、カルボニル、またはスルホニルであり、及びR1は中でもアリールまたはヘテロアリールである｝はMCH受容体アンタゴニストであると開示する。
【００１３】
同時係属出願PCT/GB03/02884号(PCT国際公開第WO2004/004726号)は、式(I)：
【００１４】
【化２】
2007517868.tif 000004
【００１５】
｛式中、R1は一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルコキシ基、または一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルキル基を表す；
nは０または１を表す；
R2は、一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルキル基または一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルコキシ基を表す；
mは０または１を表す；
R3はHまたはC1-4アルキル基を表す；
L1はアルキレン鎖(CH2)r（ここでrは2または3を表す）を表すか、またはL1はシクロヘキシル基（式中、R3とR4を支持している二つの窒素はそれぞれ、前記シクロヘキシル基の１,3位置または1,4位置を介してシクロヘキシル基に結合する）を表すか、またはL1はシクロペンチル基（式中、R3とR4を支持している二つの窒素はそれぞれ、前記シクロペンチル基の1,3位置を介してシクロペンチル基に結合する）を表し、さらに
R5が9,10-メタノアントラセン-9(10H)-イルを表すとき、基：-L1-N(R4)-は一緒になってピペリジン環を表し、これは前記ピペリジニル窒素を介してL2に、且つ前記ピペリジニル環の４位を介してN-R3に結合し、但し、R5が9,10-メタノアントラセン-9(10H)-イルを表すとき、rは２だけである；
R4はHまたは、アリール基若しくはヘテロアリール基の一つ以上で場合により置換されたC1-4アルキル基を表す；
L2は結合またはアルキレン鎖(CH2)sを表し、ここでsは1、2または3であり、ここで前記アルキレン鎖は、以下のC1-4アルキル基、フェニルまたはヘテロアリールの一つ以上で場合により置換される；
R5はアリール[ここでアリールは、フェニル、ナフチルまたは9,10-メタノアントラセン-9(10H)-イルを表し、そのそれぞれは以下のもの：ハロ、C1-4アルキル基、フェニル、または式NR6R7（式中、R6及びR7は独立して、H若しくはC1-4アルキル基から選択される）の基の一つ以上で場合により置換される]、複素環基(ここで、本明細書中で使用する「複素環基」なる用語は、チエニル、フリル、ピリジル、ピロリル、キノリル、インドリル、ベンゾフラニルまたはベンゾ[b]チエニルを意味し、そのそれぞれは以下のもの：ハロ、C1-4アルキル基、C1-4アシル基、またはニトロの一つ以上で場合により置換される)または、場合によりフェニルまたはヘテロアリール基に融合されるC3-8シクロアルキル基（ここで「ヘテロアリール」なる用語は、チエニル、フリルまたはピロリルを意味する)を表す｝の化合物；並びにその光学異性体及びラセミ化合物並びにその医薬的に許容可能な塩を開示する；
但し、nが０であり、mが１であり、R2が前記キノリン環の4-位置に配置されるメチルであり、R3がHであり、R4がHであり、L1が(CH2)2または(CH2)3または1,4-シクロヘキシルであり、L2が結合であるとき、R5は4-メチルキノリン-2-イルではなく；
但し、nが０であり、mが０または１であり、R2が前記キノリン環の4-位に配置されるC1-3アルコキシ基であり、R3がHまたはC1-3アルキル基であり、R4がHまたはC1-3アルキル基であり、L1が(CH2)3であり、L2が一つ以上のC1-3アルキル基またはフェニルにより場合により置換されたメチレンであるとき、R5は１、２または３つのC1-4アルキル基またはハロで場合により置換されたフェニルでも、チエニルでも、インドリルでもない｝の化合物を開示し、この化合物は肥満及び関連する疾患、精神病、神経疾患並びに痛みの処置に有用なMCH1rアンタゴニストであると開示する。この出願で請求且つ開示された化合物は、本発明から放棄する。
【００１６】
本分野で公知の化合物よりもより強力で、より選択的で、より生物学的利用性で、且つ毒性の低いMCH受容体アンタゴニストに対する未だ対処されていない需要がある。本発明は、肥満及び関連疾患、精神疾患、神経疾患及び痛みの処置で有用なMCH1rアンタゴニストである追加の化合物を提供する。
【００１７】
発明の詳細な記述
本発明は、式Ｉ：
【００１８】
【化３】
2007517868.tif 000005
【００１９】
｛式中、R1は、場合により一つ以上のフルオロで置換されたC1-4アルコキシ基、場合により一つ以上のフルオロ、ハロ、シアノにより置換されたC1-4アルキル基、基OSO2C1-4アルキル（ここで前記アルキル基は、場合により一つ以上のフッ素原子により置換される）、基NRaRb（ここでRa及びRbは独立してH若しくはC1-4アルキル基を表すか、またはRaとRbはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりOを含む飽和３〜７員の複素環を表す）、基CONRcRd（ここでRc及びRdは独立してH若しくはC1-4アルキル基を表すか、またはRc及びRdはこれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和３〜７員の複素環を表す）を表す；
nは０、１、２または３を表す；
R2は、場合により一つ以上のフルオロで置換されたC1-4アルキル基、場合により一つ以上のフルオロで置換されたC1-4アルコキシ基、基NRaRb（ここでRa及びRbは独立してH若しくはC1-4アルキル基を表すか、またはRaとRbはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりOを含む飽和３〜７員の複素環を表す）、基CONRcRd（ここでRc及びRdは独立してH若しくはC1-4アルキル基を表すか、またはRc及びRdはこれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和３〜７員の複素環を表す）を表す；
mは０または１を表す；
R3はHまたはC1-4アルキル基を表す；
L1は(CH2)pC3-10シクロアルキル(CH2)q基を表す（ここでp及びｑは独立して０及び１から選択され、前記シクロアルキル基は単環式若しくは二環式であってもよく、場合により橋架していてもよく、但し、R3及びR4を有している二つの窒素はそれぞれ、同一炭素原子には結合せず、ここで炭素原子の一つはOにより置き換わっているか、あるいは基-N(R3)-L1-または基L1-N(R4)は一緒になって、２〜９個の炭素原子とR3若しくはR4をそれぞれ支持する窒素とを含む飽和二環式複素環を表す；
R4はHまたは、場合により以下のもの：フルオロ若しくは一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルコキシの一つ以上で場合により置換されたC1-4アルキル基を表し；
L2はアルキレン鎖(CH2)sを表し、ここでｓは１、２または３を表し、ここで前記アルキレン鎖は以下のもの：フルオロまたはC1-4アルキルの一つ以上により場合により置換される；
あるいはL2はR5に融合した５〜６員の炭素環を表していてもよい；
R5は、フェニル若しくはナフチル、またはチエニル、フリル、ピリジル、ピロリル、キノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾ[b]チエニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、5H-ピロロ[2,3-b]ピラジニル、1H-ピロロ[3,2-c]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、1H-インダゾリル、1H-ピロロ[3,2-h]キノリニル、1H-ピロロ[3,2-b]ピリジニル、2,1,3-ベンゾチアジアゾリル、2,1,3-ベンゾキサジアゾリル、キナゾリニル、またはトリアゾリルから選択される複素環基を表し、ここでR5はそれぞれ場合により、以下のものの一つ以上により置換される：シアノ、ハロ、一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルキル基、一つ以上のフルオロに置換されたC1-4アルコキシ基、または基S(O)aRy[ここでａは０、１または２であり、Ryは場合によりシアノ、ハロ、一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルキル基、一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルコキシ基で置換されたフェニルである]、または基Oz(CH2)wRz[ここでｚ及びｗは独立して０または１であり、Rzはチエニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリルから選択される複素環基またはフェニルを表し、ここでRzはそれぞれ場合により、以下のものの一つ以上：シアノ、ハロ、一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルキル基、または一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルコキシ基により置換される]；の化合物並びにその光学異性体並びにラセミ化合物並びにその医薬的に許容可能な塩であり、
但し、R1が一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルコキシ基または一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルキル基を表し；且つ
nが０または１を表し；且つ
R2は一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルキル基または一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルコキシ基を表し；且つ
mは０または１を表し；且つ
R3はHまたはC1-4アルキル基を表し；且つ
L1は、シクロヘキシル基（ここでR3及びR4を有している二つの窒素はそれぞれ、前記シクロヘキシル基の1,3-若しくは1,4-位を介してシクロヘキシル基に結合する）を表すか、またはL1は、シクロペンチル基（ここでR3及びR4を有している二つの窒素はそれぞれ、前記シクロペンチル基の1,3位を介してシクロペンチル基に結合する）を表し；且つ
L2はアルキレン鎖(CH2)sを表し、ここでｓは１、２または３であり、前記アルキレン鎖は場合により以下のC1-4アルキル基の一つ以上により場合に置換される；且つ
R5はアリールを表し、ここでアリールは、フェニルまたはナフチルを表し、ここでそのそれぞれは場合により、以下のもの：ハロ、C1-4アルキル基またはフェニルの一つ以上により場合により置換されるか、あるいは
R5は複素環基を表し、ここで複素環基は、チエニル、フリル、ピリジル、ピロリル、キノリル、インドリル、ベンゾフラニルまたはベンゾ[b]チエニルを意味し、ここでそのそれぞれは場合により以下のハロまたはC1-4アルキル基の一つ以上で場合により置換される；
あるいはL2が、チエニル、フリルまたはピロリルから選択されるヘテロアリール基またはフェニルであるR5に融合しているC5-6シクロアルキル基を表すとき；
R4はHもC1-4アルキル基も表さず、且つ1,4-アンヒドロ-2,3,5-トリデオキシ-3-[[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]アミノ]-5-[(4-エトキシ-2-キノリニル)アミノ]-D-エリトロ-ペンチトールを除外する｝の化合物並びにその光学異性体並びにラセミ化合物並びにその医薬的に許容可能な塩に関する。
【００２０】
式Ｉ：
【００２１】
【化４】
2007517868.tif 000006
【００２２】
｛式中、R1は、場合により一つ以上のフルオロで置換されたC1-4アルコキシ基、場合により一つ以上のフルオロ、ハロ、シアノにより置換されたC1-4アルキル基、基NRaRb（ここでRa及びRbは独立してH若しくはC1-4アルキル基を表すか、またはRaとRbはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりOを含む飽和３〜７員の複素環を表す）、基CONRcRd（ここでRc及びRdは独立してH若しくはC1-4アルキル基を表すか、またはRc及びRdはこれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和３〜７員の複素環を表す）を表す；
nは０、１、２または３を表す；
R2は、場合により一つ以上のフルオロで置換されたC1-4アルキル基、場合により一つ以上のフルオロで置換されたC1-4アルコキシ基、基NRaRb（ここでRa及びRbは独立してH若しくはC1-4アルキル基を表すか、またはRaとRbはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりOを含む飽和３〜７員の複素環を表す）、基CONRcRd（ここでRc及びRdは独立してH若しくはC1-4アルキル基を表すか、またはRc及びRdはこれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和３〜７員の複素環を表す）を表す；
mは０または１を表す；
R3はHまたはC1-4アルキル基を表す；
L1は(CH2)pC3-10シクロアルキル基（ここでpは独立して０または１であり、前記シクロアルキル基は単環式若しくは二環式であってもよく、場合により橋架していてもよく、但し、R3及びR4を有している二つの窒素はそれぞれ、同一炭素原子には結合せず、ここで炭素原子の一つはOにより置き換わっているか、あるいは基-N(R3)-L1-または基L1-N(R4)は一緒になって、２〜９個の炭素原子とR3若しくはR4をそれぞれ有する窒素とを含む飽和二環式複素環を表すか、あるいは基-N(R3)-L1-N(R4)は一緒になって、６〜９個の炭素原子とR3若しくはR4をそれぞれ有する窒素とを含む飽和複素環を表し；
R4はHまたは、場合により以下のもの：フルオロ若しくは一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルコキシの一つ以上で場合により置換されたC1-4アルキル基を表し；
L2はアルキレン鎖(CH2)sを表し、ここでｓは１、２または３を表し、ここで前記アルキレン鎖は以下のもの：フルオロまたはC1-4アルキルの一つ以上により場合により置換される；
あるいはL2はR5に融合した５〜６員の炭素環を表していてもよい；
R5は、フェニル若しくはナフチル、またはチエニル、フリル、ピリジル、ピロリル、キノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾ[b]チエニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン、1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、1H-インダゾールから選択される複素環基を表し、ここでR5はそれぞれ場合により、以下のものの一つ以上により置換される：シアノ、ハロ、一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルキル基、一つ以上のフルオロに置換されたC1-4アルコキシ基、または基S(O)aRy[ここでａは０、１または２であり、Ryは場合によりシアノ、ハロ、一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルキル基、一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルコキシ基で置換されたフェニルである]、または基(CH2)zRz[ここでｚは０または１であり、Rzはチエニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリルから選択される複素環基またはフェニルを表し、ここでRzはそれぞれ場合により、以下のものの一つ以上：シアノ、ハロ、一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルキル基、または一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルコキシ基により置換される]；の化合物並びにその光学異性体並びにラセミ化合物並びにその医薬的に許容可能な塩であり、
但し、R1が一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルコキシ基または一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルキル基を表し；且つ
nが０または１を表し；且つ
R2は一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルキル基または一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルコキシ基を表し；且つ
mは０または１を表し；且つ
R3はHまたはC1-4アルキル基を表し；且つ
L1は、シクロヘキシル基（ここでR3及びR4を有している二つの窒素はそれぞれ、前記シクロヘキシル基の1,3-若しくは1,4-位を介してシクロヘキシル基に結合する）を表すか、またはL1は、シクロペンチル基（ここでR3及びR4を有している二つの窒素はそれぞれ、前記シクロペンチル基の1,3位を介してシクロペンチル基に結合する）を表し；且つ
L2はアルキレン鎖(CH2)sを表し、ここでｓは１、２または３であり、前記アルキレン鎖は場合により以下のC1-4アルキル基の一つ以上により場合に置換される；且つ
R5はアリールを表し、ここでアリールは、フェニルまたはナフチルを表し、ここでそのそれぞれは場合により、以下のもの：ハロ、C1-4アルキル基またはフェニルの一つ以上により場合により置換されるか、あるいは
R5は複素環基を表し、ここで複素環基は、チエニル、フリル、ピリジル、ピロリル、キノリル、インドリル、ベンゾフラニルまたはベンゾ[b]チエニルを意味し、ここでそのそれぞれは場合により以下のハロまたはC1-4アルキル基の一つ以上で場合により置換される；
あるいはL2が、チエニル、フリルまたはピロリルから選択されるヘテロアリール基またはフェニルであるR5に融合しているC5-6シクロアルキル基を表すとき；
R4はHもC1-4アルキル基も表さない｝。
【００２３】
特定の基は、以下に続き、式Iの化合物のR1、R2、R3、R4、R5、L1、L2、n及びｍの幾つかがさらに定義される。そのような基の定義は、それぞれの場合に応じて、本明細書の上記または下記に定義の他の基の定義、請求の範囲または態様のいずれかと共に使用することができる。
【００２４】
式Ｉの化合物の特別な群において、nは１であり、R1はメトキシ、フルオロ、クロロまたはジメチルアミノを表す。特にR1は前記キノリン環の６または７位のいずれかに結合する。特にｎが２であるとき、R1はメトキシ、フルオロ、クロロまたはジメチルアミノから独立して選択され、ｎは６及び７位置に結合する。
【００２５】
式Ｉの化合物の特別な群において、L1は単環式-(CH2)pC5-6(CH2)q-シクロアルキル基を表し、ここでp及びqは独立して０または１であり、R3とR4を支持している二つの窒素の間にはそれぞれ３つの炭素があり、前記シクロアルキル基の炭素の一つはOにより置換されていてもよく、あるいは基-N(R3)-L1-または基L1-N(R4)は、一緒になって４〜６個の炭素原子と、R3またはR4をそれぞれ支持している窒素とを含む飽和複素環を表す。
【００２６】
特に式Ｉの化合物において、pは０であり、qは０であり、L1は1,3-シクロペンチルである。
特に式Ｉの化合物において、pは０であり、qは０であり、L1は1,3-シクロヘキシルである。
【００２７】
特に式Ｉの化合物において、pは１であり、qは０であり、L1は-CH2(1,2-シクロペンチル)-である。
特に式Ｉの化合物において、pは０であり、qは１であり、L1は-(1,2-シクロペンチル)CH2-である。
【００２８】
式Ｉの化合物の特別な群において、R5は、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン、1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、1H-インダゾールから選択される複素環基を表し、ここでR5はそれぞれ場合により以下のもの：シアノ、ハロ、場合により一つ以上のフルオロにより置換されたC1-4アルキル基、場合により一つ以上のフルオロにより置換されたC1-4アルコキシ基、または基S(O)aRy（式中、aは０、１または２であり、Ryはシアノ、ハロ、一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルキル基、または一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルコキシ基により場合により置換されたフェニルである）、基Oz(CH2)zRz（式中、ｚは独立して０または１であり、Rzはチエニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリルから選択される複素環基またはフェニルであり、ここでRzはそれぞれ、以下のものの一つ以上により場合により置換される：シアノ、ハロ、一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルキル基、または一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルコキシ基）の一つ以上により置換される。
【００２９】
式Ｉの化合物のさらに特別な群は、式IA：
【００３０】
【化５】
2007517868.tif 000007
【００３１】
｛式中、R1はクロロ、フルオロ、メトキシまたは基NRaRb（式中、Ra及びRbは独立してHまたはC1-4アルキル基を表す）を表し；
nは、０、１または２であり、n=1がであるとき、置換基は６または７の位置に結合し；
R2は、場合により一つ以上のフルオロで置換されたC1-4アルキル基またはC1-4アルコキシ基、基NRaRb（ここでRa及びRbは独立してH若しくはC1-4アルキル基を表すか、またはRaとRbはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりOを含む飽和３〜７員の複素環を表す）、基CONRcRd（ここでRc及びRdは独立してH若しくはC1-4アルキル基を表すか、またはRc及びRdはこれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和３〜７員の複素環を表す）を表す；
mは０または１を表し；
R3はHを表し；
AはCH2を表し、tは０または１を表し；
R4はHを表し；
L2はCH2、C(CH3)2またはCF2を表し；及び
R5は、アリール、またはチエニル、フリル、ピリジル、ピロリル、キノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾ[b]チエニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン、1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、1H-インダゾールから選択される複素環基を表し、ここでそのそれぞれは場合により、以下のものの一つ以上により置換される：シアノ、ハロ、一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルキル基、一つ以上のフルオロに置換されたC1-4アルコキシ基、または基S(O)aRy[ここでａは０、１または２であり、Ryは場合によりシアノ、ハロ、一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルキル基、一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルコキシ基で置換されたフェニルである]、または基(CH2)zRz[ここでｚは０または１であり、Rzはチエニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリルから選択される複素環基またはフェニルを表し、ここでRzはそれぞれ場合により、一つ以上のシアノ、ハロ、一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルキル基、または一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルコキシ基により置換される]の化合物並びにその光学異性体並びにラセミ化合物並びにその医薬的に許容可能な塩によって表される。
【００３２】
式Iのもう一つの特別な群は、式IB：
【００３３】
【化６】
2007517868.tif 000008
【００３４】
｛式中、R1はH、メトキシ、ジメチルアミノ、クロロまたはフルオロを表し；
R2はH、場合により一つ以上のフルオロで置換されたC1-4アルキル基またはC1-4アルコキシ基、基NRaRb（ここでRa及びRbは独立してH若しくはC1-4アルキル基を表すか、またはRaとRbはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりOを含む飽和３〜７員の複素環を表す）、基CONRcRd（ここでRc及びRdは独立してH若しくはC1-4アルキル基を表すか、またはRc及びRdはこれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和３〜７員の複素環を表す）を表す；
R3はHを表し；
AはCH2を表し、tは０または１を表し；
R4はHを表し；
L2はCH2、C(CH3)2またはCF2を表し；及び
R5は、2-チエニル、3-チエニル、インドール-3-イル、2-ピロリル、5-ピリミジニル、4-チアジアゾリル、ピラゾリル、またはキノリン-2-イルを表し、ここでそのそれぞれは場合により、以下のものの一つ以上により置換される：シアノ、ハロ、一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルキル基、一つ以上のフルオロに置換されたC1-4アルコキシ基、さらに、
R5が2-チエニルであるとき、場合によりピリジル、2-チエニルまたは3-ピラゾリルによりさらに置換され、そのそれぞれは場合により、ハロまたは、一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルキル基により置換され、R5がインドール-3-イルであるとき、これは場合によりハロにより置換された1-(チアゾール-5-イル)メチルにより置換される｝により表される。
【００３５】
式Iのさらにもう一つの特別な群は、式IC：
【００３６】
【化７】
2007517868.tif 000009
【００３７】
｛式中、R1はH、メトキシ、ジメチルアミノ、クロロまたはフルオロを表し；
R2はH、場合により一つ以上のフルオロで置換されたC1-4アルキル基またはC1-4アルコキシ基、基NRaRb（ここでRa及びRbは独立してH若しくはC1-4アルキル基を表すか、またはRaとRbはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりOを含む飽和３〜７員の複素環を表す）、基CONRcRd（ここでRc及びRdは独立してH若しくはC1-4アルキル基を表すか、またはRc及びRdはこれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和３〜７員の複素環を表す）を表す；
R3はHを表し；
AはCH2を表し、tは０または１を表し；
R4はHを表し；
L2はCH2、C(CH3)2またはCF2を表し；及び
R5は2-チエニル、3-チエニル、1H-インドール-3-イル、2-ピロリル、5-ピリミジニル、4-チアジアゾリル、ピラゾリル、1H-ピロロ[3,2-b]ピリジニルまたはキノリン-2-イルを表し、ここでそのそれぞれは場合により、以下のものの一つ以上により置換される：シアノ、ハロ、一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルキル基、一つ以上のフルオロに置換されたC1-4アルコキシ基、さらに、
R5が2-チエニルであるとき、場合によりピリジル、2-チエニルまたは3-ピラゾリルによりさらに置換され、そのそれぞれは場合により、ハロまたは、一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルキル基により置換され、R5がインドール-3-イルであるとき、これは場合によりハロにより置換された1-(チアゾール-5-イル)メチルにより置換される｝により表される。
【００３８】
特に式I、IA、IB及びICの化合物において、二つの窒素原子は、シクロアルキル環上のトランス配置である。
さらに式I、IA、IB及びICの化合物において、窒素原子が結合しているシクロアルキル炭素原子の絶対配置は、S,Sである。
【００３９】
式I、IA、IB及びICの化合物の特別な群において、R1、R2、R3、R4、R4、R5及びL2、n並びにmは、本明細書のこれらの置換基における任意の定義で列記されたとおりであり、L1は(CH2)pC3-10シクロアルキル(CH2)q基（ここでp及びqは独立して０及び１から選択され、前記シクロアルキル基は単環式または二環式であってもよく、場合により橋架していてもよく、但し、R3とR4をそれぞれ支持している二つの窒素は同一炭素原子に結合せず、ここで炭素原子の一つはOにより置換されていてもよい）を表すか、あるいは基-N(R3)-L1-または基L1-N(R4)は一緒に、２〜９個の炭素原子と、R3またはR4をそれぞれ支持している窒素とを含む飽和二環式複素環を表し、但し、L1は1,4-シクロヘキシルでも1,3-シクロペンチルでもない。
【００４０】
特に、式Iの化合物において、L1は以下のものから選択される：
【００４１】
【化８】
2007517868.tif 000010
【００４２】
上記において、この頁の左方向への自由結合は、R3を支持している窒素に結合し、この頁の左方向への自由結合は、R4を支持している窒素に結合する。疑問を回避するために、Qが以下のもの：
【００４３】
【化９】
2007517868.tif 000011
【００４４】
を表すとき、本発明の特定の化合物は、
【００４５】
【化１０】
2007517868.tif 000012
【００４６】
｛式中、Q、R3、L2及びR5は上記定義の通りである｝である。
式Iの化合物の特定の群において、L1は(CH2)pC7-10シクロアルキル基（式中、pは０または１であり、シクロアルキル基は融合しているか、橋架して二環式であり、但し、R3とR4をそれぞれ支持している二つの窒素は同一炭素原子には結合せず、炭素の一つはOにより置換されていてもよい）を示すか、あるいは基-N(R3)-L1-または基L1-N(R4)は一緒になって、２〜９個の炭素と、R3またはR4をそれぞれ有している窒素とを含む飽和二環式複素環を表し、R1、R2、R3、R4、R5、L2、m及びnは上記定義の通りである。
【００４７】
L1が二環式である例としては、特に以下のものが挙げられる：
【００４８】
【化１１】
2007517868.tif 000013
【００４９】
-N(R3)-L1-が一緒になって６〜９個の炭素原子と、R3を支持している窒素とを含む飽和複素環を表す例としては、以下のものが挙げられる：
【００５０】
【化１２】
2007517868.tif 000014
【００５１】
-L1-N(R4)-が一緒になって２〜９個の炭素原子と、R4を有している窒素とを含む複素環を表す例としては、以下のものが挙げられる：
【００５２】
【化１３】
2007517868.tif 000015
【００５３】
上記において、頁の左への自由結合は、R3を有している窒素（またはキノリン環）に結合し、頁の右への自由結合は、R4を有している窒素（またはL2)に結合する。疑問を回避するために、Qが以下のもの：
【００５４】
【化１４】
2007517868.tif 000016
【００５５】
を表すとき、L1が二環式である化合物の例としては、以下のもの：
【００５６】
【化１５】
2007517868.tif 000017
【００５７】
｛式中、Q、R3、R4、L2及びR5は上記定義の通りである｝が挙げられる。
-N(R3)-L1-が一緒になって６〜９個の炭素原子と、R3を有している窒素とを含む飽和複素環を表す化合物の例としては、以下のもの：
【００５８】
【化１６】
2007517868.tif 000018
【００５９】
｛式中、Q、R3、R4、L2及びR5は上記定義の通りである｝が挙げられる。
-L1-N(R4)-が一緒になって６〜９個の炭素原子と、R4を有している窒素とを含む飽和複素環である化合物の例としては、以下のもの：
【００６０】
【化１７】
2007517868.tif 000019
【００６１】
｛式中、Q、R3、R4、L2及びR5は上記定義の通りである｝が挙げられる。
式Iの化合物のR1、R2、R3、R4、R5、L1、L2、n及びmの特定の値は、以下に続く。そのような値は、上記または下記で定義の定義、請求の範囲または態様のいずれとも適合することは理解されよう。
【００６２】
特にR1は、H、メトキシ、フルオロ、クロロまたはジメチルアミノを表す。
特にR2は、H、メチル、メトキシ、ジメチルアミノまたはN,N-ジメチルカルバモイルを表す。
【００６３】
特にR5は、以下のものの一つを表す：3-チエニル、1-メチルピロール-2-イル、1-メチルインドール-3-イル、2,4-ジメトキシピリミジン-5-イル、2-(フェニルスルホニル)-1,3-チアゾール-5-イル、1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-2-チエニル、1-[(2-クロロ-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]-1H-インドール-3-イル}、5-(2-チエニル)チエン-2-イル、5-ピリジン-2-イル-2-チエニル、1,2,3-チアジアゾール-4-イル、4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル及びキノリン-2-イル。特にR5は、以下のものの一つを表す：1-[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-1H-インドール-3-イル、6-シアノ-1-メチルインドール-3-イル、1-メチル-1H-インダゾール-3-イル、1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル、1-メチル-1H-インドール-2-イル、1-[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-1H-インドール-3-イル、1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-イル、5-ジフルオロメトキシ-1H-インドール-3-イル、1-メチル-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-3-イル)、1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル、1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル、5-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1H-インドール-3-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル、キノリン-3-イル、2-ブロモ-4-メトキシフェニル、1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル及び2,1,3-ベンゾチアジアゾール-4-イル。
【００６４】
式Iの化合物の九つの特別な群において、R5は以下のものの一つを表す：
1H-ピロロ[3,2-c]ピリジニル；
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル；
1H-インダゾリル；
1-イミダゾ[1,2-a]ピリジニル；
5H-ピロロ[2,3-b]ピラジニル；
1H-ピロロ[3,2-b]ピリジニル；
1H-ピロロ[3,2-h]キノリニル；
2,1,3-ベンゾチアジアゾリル；及び
2,1,3-ベンゾオキサジアゾリル；
ここでこれらの複素環のそれぞれは、場合により以下のものの一つ以上により置換される：シアノ、ハロ、場合により一つ以上のフルオロで置換されたC1-4アルキル基、場合により一つ以上のフルオロで置換されたC1-4アルコキシ基、または基S(O)aRy[ここでａは０、１または２であり、Ryは場合によりシアノ、ハロ、一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルキル基、一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルコキシ基で置換されたフェニルである]、または基Oz(CH2)wRz[ここでｚ及びｗは独立して０または１であり、Rzはチエニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリルから選択される複素環基またはフェニルを表し、ここでRzはそれぞれ場合により、以下のものの一つ以上：シアノ、ハロ、一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルキル基、または一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルコキシ基により置換される]；
ここでR1、R2、R3、R4、L1、L2、n及びmは上記定義の通りである。
【００６５】
式IBの化合物の特別な群において、R1はH、メトキシ、フルオロ、クロロまたはジメチルアミノを表し；R2はH、メチル、メトキシ、ジメチルアミノまたはN,N-ジメチルカルバモイルを表し、L2はCH2であり、AはCH2であり、tは０または１であり；R3及びR4はそれぞれHであり、R5は3-チエニル、1-メチルピロール-2-イル、1-メチルインドール-3-イル、2,4-ジメトキシピリミジン-5-イル、2-(フェニルスルホニル)-1,3-チアゾール-5-イル、1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-2-チエニル、1-[(2-クロロ-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]-1H-インドール-3-イル}、5-(2-チエニル)チエン-2-イル、5-ピリジン-2-イル-2-チエニル、1,2,3-チアジアゾール-4-イル、4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル及びキノリン-2-イルである。
【００６６】
式IBの化合物の別の群では、R1はフルオロ、クロロまたはジメチルアミノを表し；R2はH、メチル、メトキシ、ジメチルアミノまたはN,N-ジメチルカルバモイルを表し、L2はCH2を表し、AはCH2であり、tは０または１であり；R3及びR4はそれぞれHであり、及びR5は3-チエニル、1-メチルピロール-2-イル、1-メチルインドール-3-イル、2,4-ジメトキシピリミジン-5-イル、2-(フェニルスルホニル)-1,3-チアゾール-5-イル、1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-2-チエニル、1-[(2-クロロ-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]-1H-インドール-3-イル}、5-(2-チエニル)チエン-2-イル、5-ピリジン-2-イル-2-チエニル、1,2,3-チアジアゾール-4-イル、4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル及びキノリン-2-イルである。
【００６７】
「医薬的に許容可能な塩」なる用語は、そのような塩が可能である場合には、医薬的に許容可能な酸付加塩と塩基付加塩の両方が挙げられる。式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容可能な塩は、たとえば十分に塩基性の式Ｉの化合物の酸-付加塩、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸若しくはマレイン酸などの無機酸または有機酸との酸付加塩；または十分に酸性の式Ｉの化合物の塩、たとえばナトリウム、カルシウム若しくはマグネシウム塩などのアルカリまたはアルカリ土類金属塩、あるいはメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルフォリン若しくはトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミンなどの有機塩基との塩が挙げられる。
【００６８】
本明細書及び付記請求の範囲の全体にわたって、所定の化学式または名前は、全ての立体異性体及び光学異性体ならびにそのラセミ化合物、ならびにそのような異性体及び鏡像異性体が存在する場合には、個々の鏡像異性体の種々の割合の混合物、並びにその医薬的に許容可能な塩を包含するものとする。異性体は慣用法、たとえばクロマトグラフィーまたは分別晶出などを使用して分離することができる。鏡像異性体は、分別晶出、分割またはHPLCなどラセミ化合物を分割することによって単離することができる。ジアステレオマーは、分別晶出、HPLCまたはフラッシュクロマトグラフィーにより異性体混合物の分離により単離することができる。あるいは立体異性体は、ラセミ化もエピマー化も起こさない条件下でキラル出発物質からキラル合成により、またはキラル試薬を使用する誘導体形成により製造することができる。全ての立体異性体は、本発明の範囲内に含まれる。式Ｉの化合物は互変体として存在することができる。そのような互変体及びその混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００６９】
以下の定義は、本明細書及び付記請求の範囲の全体に適用すべきである。
他に記載しない限り、「アルキル」なる用語は、直鎖または分岐アルキル基のどちらかを指す。前記アルキルの例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル及びt-ブチルが挙げられる。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及び三級ブチルである。
【００７０】
他に記載しない限り、「アルコキシ」なる用語は、基O-アルキルを表し、ここでアルキルは上記定義の通りであり、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びブトキシである。
【００７１】
他に記載しないかぎり、「ハロ」なる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味すべきである。
他に記載しない限り、R5の「アリール」なる用語は、フェニルまたはナフチルを意味する。
【００７２】
一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルコキシ基の例としては、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ及び4,4,4-トリフルオロブトキシが挙げられる。
【００７３】
一つ以上のフルオロにより場合により置換されたC1-4アルキル基の例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル及びフルオロメチルが挙げられる。
基OSO2C1-4アルキル（式中、前記アルキル基は場合により一つ以上のフッ素原子により置換される）の例としては、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、n-プロピルスルホニルオキシ、n-ブチルスルホニルオキシ、4,4,4-トリフルオロブチル-1-スルホニルオキシ及び3,3,3-トリフルオロプロピル-1-スルホニルオキシが挙げられる。
【００７４】
基NRaRb（式中、Ra及びRbは独立してHまたはC1-4アルキル基を表す）の例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ及びジイソプロピルアミノが挙げられる。
【００７５】
基NRaRb（式中、Ra及びRbは、これらが結合している窒素原子と一緒になってOを場合により含む飽和３〜７員の複素環を表す）の例としては、ピロリジノ、モルホリノ及びピペリジノが挙げられる。
【００７６】
基CONRcRd（式中、Rc及びRdは独立してHまたはC1-4アルキル基を表す）の例としては、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N-プロピルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N-エチル-N-メチルカルバモイル及びN,N-ジエチルカルバモイルが挙げられる。
【００７７】
基CONRcRd（式中、Rc及びRdはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和３〜７員の複素環を表す）の例としては、ピロリジノカルボニル及びピペリジノカルボニルが挙げられる。
【００７８】
本発明の具体的な化合物は、以下のものの一つ以上が挙げられる：
N,N-ジメチル-2-[(3-{[(5-ピリジン-2-イル-2-チエニル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]-キノリン-4-カルボキサミド；
(1S,3S)-N-(6-クロロ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-[(1-メチル-1H-インドール-3-イル)メチル]シクロヘキサン-1,3-ジアミン；
(1S,3S)-N-(6-フルオロ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-(3-チエニルメチル)シクロヘキサン-1,3-ジアミン；
(1R,3R)-N-(6-フルオロ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-(3-チエニルメチル)シクロヘキサン-1,3-ジアミン；
(1S,3S)-N-(6-フルオロ-4-メトキシキノリン-2-イル)-N'-(3-チエニルメチル)シクロヘキサン-1,3-ジアミン；
(1S,3S)-N-(6-フルオロ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-[(1-メチル-1H-インドール-3-イル)メチル]シクロペンタン-1,3-ジアミン；
N-(6-クロロキノリン-2-イル)-N'-(3-チエニルメチル)シクロヘキサン-1,3-ジアミン；
N-(6-クロロキノリン-2-イル)-N'-[(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)メチル]シクロヘキサン-1,3-ジアミン；
N-(6-クロロキノリン-2-イル)-N'-(キノリン-3-イルメチル)シクロヘキサン-1,3-ジアミン；
N6,N6-ジメチル-N2-{3-[(3-チエニルメチル)アミノ]シクロヘキシル}キノリン-2,6-ジアミン；
(1S,3S)-N-[(4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル]-N'-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)シクロペンタン-1,3-ジアミン；
(1S,3S)-N-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-(1,2,3-チアジアゾール-4-イルメチル)シクロペンタン-1,3-ジアミン；
(1S,3S)-N-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-[(5-ピリジン-2-イル-2-チエニル)メチル]シクロペンタン-1,3-ジアミン；
(1S,3S)-N-({1-[(2-クロロ-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]-1H-インドール-3-イル}メチル)-N'-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)シクロペンタン-1,3-ジアミン；
(1S,3S)-N-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-({5-[1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-2-チエニル}メチル)シクロペンタン-1,3-ジアミン；
(1S,3S)-N-(2,2'-ビチエン-5-イルメチル)-N'-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)シクロペンタン-1,3-ジアミン；
N4,N4-ジメチル-N2-{3-[(3-チエニルメチル)アミノ]シクロヘキシル}キノリン-2,4-ジアミン；
N4,N4-ジメチル-N2-[3-({[2-(フェニルスルホニル)-1,3-チアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-シクロヘキシル]キノリン-2,4-ジアミン；
N2-(3-{[(2,4-ジメトキシピリミジン-5-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)-N4,N4-ジメチルキノリン-2,4-ジアミン；
3-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)-N-メチル-N-(3-チエニルメチル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン；
6-メトキシ-4-メチル-N-[((1R,2S)-2-{[(1-メチル-1H-インドール-3-イル)メチル]アミノ}シクロペンチル)メチル]キノリン-2-アミン；
(1S,3S)-N-(6-フルオロ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-[(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル]シクロペンタン-1,3-ジアミン；
(1S,3S)-3-[({3-[(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)アミノ]シクロペンチル}アミノ)メチル]-1-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル；
(1S,3S)-N-(6-フルオロ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-[(1-メチル-1H-インドール-2-イル)メチル]シクロペンタン-1,3-ジアミン；
(1S,3S)-N-(6-フルオロ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-({1-[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-1H-インドール-3-イル}メチル)シクロペンタン-1,3-ジアミン；
(1S,3S)-N-(6-フルオロ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-[(1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メチル]シクロペンタン-1,3-ジアミン；
(1S,3S)-N-(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-({1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-イル}メチル)シクロペンタン-1,3-ジアミン；
3-[({(1S,3S)-3-[(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)アミノ]シクロペンチル}アミノ)メチル]-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル；
(1S,3S)-N-{[5-ジフルオロメトキシ-1H-インドール-3-イル]メチル}-N'-(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)シクロペンタン-1,3-ジアミン；
(1S,2S,4R,6S)-N-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-(3-チエニルメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,6-ジアミン；
(1R,2S,4S,6S)-N-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-(3-チエニルメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,6-ジアミン；
(1S,2S,4R,6S)-N-(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-[(1-メチル-1H-インドール-3-イル)メチル]ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,6-ジアミン；
6-メトキシ-4-メチル-N-[(1S,2R)-2-({[(1-メチル-1H-インドール-3-イル)メチル]アミノ}メチル)シクロペンチル]キノリン-2-アミン；
(1S,3S)-N-(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-[(1-メチル-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-3-イル)メチル]シクロペンタン-1,3-ジアミン；
(1S,3S)-N-(6-フルオロ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-[(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)メチル]シクロペンタン-1,3-ジアミン；
(1S,3S)-N-(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-[(1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)メチル]シクロペンタン-1,3-ジアミン；
(1S,3S)-N-(6-フルオロ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル)シクロペンタン-1,3-ジアミン；
(1S,3S)-N-{[5-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1H-インドール-3-イル]メチル}-N'-(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)シクロペンタン-1,3-ジアミン；
(1S,3S)-N-(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-[3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-シクロヘキサン-1,3-ジアミン；
(1S,3S)-N-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-4-イルメチル)-N'-(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)シクロヘキサン-1,3-ジアミン；
(1S,3S)-N-[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-N'-(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)シクロヘキサン-1,3-ジアミン；及び
(1S,3S)-N-(2-ブロモ-4-メトキシベンジル)-N'-(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)シクロヘキサン-1,3-ジアミン；及びその医薬的に許容可能な塩。
【００７９】
製造法
本発明の化合物は、以下の方法のいずれかに従って以下に概説の如く製造することができる。しかしながら、本発明はこれらの方法に限定されず、本化合物は当業界で構造的に関連する化合物に関して記載の如く製造することもできる。
【００８０】
式Iの化合物は、式II：
【００８１】
【化１８】
2007517868.tif 000020
【００８２】
｛式中、R1、R2、R3、R4、L1、n及びmは上記定義の通りである｝の化合物と、式III：
【００８３】
【化１９】
2007517868.tif 000021
【００８４】
｛式中、R5は上記定義の通りであり、L2´は、化合物IIとIIIとの反応の後で、還元性アルキル化条件下で還元時にL2を与える基を表す｝のアルデヒドまたはケトンとを反応させることにより製造することができる。たとえば、IIの化合物と式IIIの化合物は、０℃〜250℃の温度、好ましくは50℃〜150℃の範囲の温度で、場合によりメタノール、ジクロロメタンまたは酢酸などの不活性溶媒の存在下、ナトリウムシアノボロヒドリドなどの還元剤、または場合によりポリマーに担持させたシアノボロヒドリドの存在下、一緒に反応させることができる。
【００８５】
式IIの化合物は、式IV：
【００８６】
【化２０】
2007517868.tif 000022
【００８７】
｛式中、R1、R2、n及びmは上記定義の通りであり、Xはハロ、特にクロロまたはブロモである｝の化合物と、式V：
【００８８】
【化２１】
2007517868.tif 000023
【００８９】
の化合物とを、０℃〜250℃、特に50℃〜150℃の範囲の温度で、ピリジン中、または場合によりトルエンまたはジオキサンなどの不活性溶媒中、Pd(OAc)2及び2-(ジ-tブチルホスフィノ)ビフェニルまたはBINAPなどの触媒を使用するクロスカップリング系の存在下、及び場合によりNaOtBuまたはCs2CO3の塩基の存在下で反応させることにより製造することができる。
【００９０】
式IIと式Vの特定の化合物は新規であり、本発明のさらなる側面で有用な中間体として請求する。
式V（式中、L1は二環式環を表す）の化合物、たとえば：
【００９１】
【化２２】
2007517868.tif 000024
【００９２】
は、カルボン酸及びオレフィン類をアミンに転換するために、標準的な方法、たとえばCurtius再配列及び臭化水素化を使用して、X(T.，Poll；Tetrahedron  Letters，1989年，30,41，5595-5598頁)またはXI(G.L.,Grunewald；J.Org.Chem．1978年，43,15，3074-3076頁)から出発するなどして製造することができる。
【００９３】
【化２３】
2007517868.tif 000025
【００９４】
式V（式中、L1はシクロペンチルメチルまたはテトラヒドロフリル-メチルである）の化合物は、たとえば：
【００９５】
【化２４】
2007517868.tif 000026
【００９６】
Bioorg.Med.Chem.Lett，13巻，1265-68頁(2003年)に概説されたように、あるいは標準的な変形(たとえば、酸をアルコールに還元して、続いてアジ化、続いて還元によって対応するスルホネートの置換によってアミンに転換する)により化合物XIIをジアミンに転換することができる。
【００９７】
【化２５】
2007517868.tif 000027
【００９８】
場合により、式Vの一つまたは両方の窒素は、式IVの化合物との反応の前に保護することができ、そして得られた式IIの化合物は式IIIの化合物との反応の前に脱保護する。アミン保護基は当業者に公知であり、たとえばt-Boc、Cbzまたはフタルイミド基である。
【００９９】
本発明の化合物は、慣用法を使用してその反応混合物から単離することができる。
当業者は、別の機会に、より好都合な方法で本発明の化合物を得るために、上記の個々のプロセス段階を異なる順番で実施することができ、及び／または個々の反応は、全経路で異なる段階で実施する（即ち、化学変換は、特定の反応に関して上述のものとは異なる中間体で実施することができる）ことができるのを理解するだろう。
【０１００】
「不活性溶媒」なる表現は、生成物の収率に悪影響を与えないように出発物質、試薬、中間体または生成物と反応しない溶媒を指す。
薬剤の製造
本発明の化合物は通常、遊離酸または医薬的に許容可能な有機若しくは無機塩基付加塩として活性成分を含む医薬製剤の形状で、医薬的に許容可能な投薬系で、経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下または他の注射可能な方法、頬内、直腸、膣内、経皮及び／または鼻経路及び／または吸入により投与する。処置すべき疾患及び患者、並びに投与経路に依存して、本組成物は種々の用量で投与することができる。
【０１０１】
ヒトの治療における本発明の化合物の好適な一日分の投与量は、約0.01〜10mg/体重kgであり、好ましくは0.01〜１mg/体重kgである。
経口製剤、特に当業者に公知の方法により配合し得る錠剤またはカプセルは、0.5mg〜500mg、たとえば１mg、３mg、５mg、10mg、25mg、50mg、100mg及び250mgの範囲で活性化合物の容量を提供するのが好ましい。
【０１０２】
本発明の別の側面に従って、本発明の化合物のいずれか、またはその医薬的に許容可能な塩を、医薬的に許容可能なアジュバント、希釈剤及び／またはキャリヤと混合して含む医薬製剤も提供する。
【０１０３】
本発明の化合物は、肥満、精神障害、神経疾患及び痛みに関連する処置に有用な他の治療薬とも組み合わせることができる。
薬理特性
式(Ｉ)の化合物は、肥満、精神疾患、たとえば精神異常、不安、不安-抑鬱障害、抑鬱症、認知症、記憶障害、統合失調症、癲癇、及び関連する症状、並びに神経疾患、たとえば痴呆、多発性硬化症、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、及びアルツハイマー病の処置に有用である。本化合物は、免疫、心血管、生殖及び内分泌障害、並びに呼吸器及び胃腸系に関連する疾患の処置にも重要である。本化合物は、タバコの消費を止める、ニコチン依存症の処置及び／またはニコチン禁断症状の処置、ニコチン渇望を軽減するための薬剤並びに禁煙薬としても重要である。本化合物は、喫煙を止めると通常、伴って起きる体重増加もなくす。本化合物は、下痢の処置または予防剤としても有用である。
【０１０４】
本化合物は、これらに限定されないが、精神運動活性化剤、たとえばニコチン、アルコール、コカイン、アンフェタミン、アヘン、ベンゾジアゼピン及びバルビツレートを含む中毒性物質に対する欲求/再発を軽減させるための薬剤としても有用である。本化合物は、麻薬中毒及び／または薬物乱用の処置のための薬剤としても有用である。
【０１０５】
本発明の化合物は、（単数または複数種類の）抗精神病性（精神安定薬）処置によって生じた体重増加などの薬剤誘発性の体重増加を防いだり、または逆進させるためにも使用することができる。本発明の化合物は、喫煙の停止に伴う体重増加を防いだり、逆進させるのにも使用することができる。
【０１０６】
従って、乱用物質に対する欲望を軽減させるのに活性であり、且つ乱用物質により生じた感応応答(sympathetic  response)速度を増幅させず、且つ好ましい薬力学的効果を有する化合物、及び処置法を提供するのが好ましい。
【０１０７】
本化合物は、これらに限定されないが、急性及び慢性の侵害受容、炎症性及び神経障害の痛み及び偏頭痛を含む、痛みの処置薬としても有用である。
もう一つの側面では、本発明は、薬剤として使用するための請求の範囲に記載のごとき式Ｉの化合物を提供する。
【０１０８】
さらなる側面において、本発明は、肥満、精神疾患、たとえば精神異常、不安、不安-抑鬱障害、抑鬱症、双極性障害、ADHD、認知症、記憶障害、統合失調症、癲癇、及び関連する症状、並びに神経疾患、たとえば痴呆、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、及びアルツハイマー病、これらに限定されないが、急性及び慢性の侵害受容、炎症性及び神経障害の痛み及び偏頭痛を含む痛みの処置の必要な患者に式Ｉの化合物の薬理学的有効量を投与することを含む、処置薬の処置または予防用の薬剤の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１０９】
さらに別の側面において、本発明は、肥満、精神疾患、たとえば精神異常、不安、不安-抑鬱障害、抑鬱症、双極性障害、ADHD、認知症、記憶障害、統合失調症、癲癇、及び関連する症状、並びに神経疾患、たとえば痴呆、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、及びアルツハイマー病、これらに限定されないが、急性及び慢性の侵害受容、炎症性及び神経障害の痛み及び偏頭痛を含む痛みの処置の必要な患者に式Ｉの化合物の薬理学的有効量を投与することを含む、かかる疾患の処置法を提供する。
【０１１０】
本発明の化合物は、肥満の処置に特に有用である。
もう一つの側面において、本発明は、肥満、II型糖尿病、代謝症候群の処置法、かかる処置の必要な患者に式Ｉの化合物の薬理学的有効量を投与することを含むII型糖尿病の予防法を提供する。
【０１１１】
併用療法
本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症、たとえば高血圧、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病及び肥満の進行に関連する疾患の処置に有用なもう一つの治療薬と組み合わせることができる。たとえば本発明の化合物は、発熱、リポリーシス、脂肪呼吸、満腹、または腸運動性に影響する化合物と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物は、LDL：HDLの比を減少させるもう一つの治療薬または、LDL-コレステロール循環レベルを減少させる薬と組み合わせることができる。糖尿病患者において、本発明の化合物は、細小血管障害に関連する合併症の処置に使用する治療薬と組み合わせることもできる。
【０１１２】
本発明の化合物は、代謝症候群または２型糖尿病及びその関連する合併症の処置用の他の治療と並行して使用することができ、これらの例としては、ビグアナイド剤、インスリン（合成インスリン類似体）及び経口抗高脂血症薬（これらは食事のグルコース調節剤とアルファ-グルコシダーゼ阻害剤とに分けられる)が挙げられる。
【０１１３】
本発明の別の側面では、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、またはプロドラッグは、PPAR調節剤と組み合わせて投与することができる。PPAR調節剤としては、PPARアルファ及び／またはガンマアゴニスト、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物またはプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。好適なPPARアルファ及び／またはガンマアゴニスト、医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物またはプロドラッグは当業界で公知である。
【０１１４】
さらに本発明の組み合わせは、スルホニルウレアと併せて使用することができる。本発明は、コレステロール−低下剤と組み合わせて本発明の化合物も含む。本明細書中で引用するコレステロール−低下剤としては、HMG-CoAレダクターゼ(3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル補酵素Aレダクターゼ)の阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。好適には、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤はスタチンである。
【０１１５】
本出願において、「コレステロール−低下剤」なる用語は、活性であろうと無かろうと、エステル、プロドラッグ及び代謝物などのHMG-CoAレダクターゼ阻害剤の化学修飾も含む。
【０１１６】
本発明は、回腸胆汁酸輸送系の阻害剤(ileal  bile  acid  transport  system：IBAT阻害剤)と組み合わせた本発明の化合物を含む。本発明は、胆汁酸結合樹脂と組み合わせた本発明の化合物も含む。
【０１１７】
本発明のさらなる側面に従って、本発明は、下記の処置の必要なヒトなどの温血動物に、場合により医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤと一緒に、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物またはプロドラグの有効量と、場合により医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤと一緒に、以下のものから選択される一種以上を当時、逐次または別個に投与する併用治療を含む：
CETP(コレステリルエステルトランスファー蛋白質)阻害剤；
コレステロール吸着アンタゴニスト；
MTP(ミクロソームトランスファー蛋白質)阻害剤；
ニコチン酸誘導体、遅放出及び組み合わせ生成物を含む；
フィトステロール化合物；
プロブコール；
オルリスタット(欧州特許第129,748号)及びシブトラミン(英国特許第GB2,184,122号及び米国特許第4,929,629号)などの抗肥満化合物；
アンジオテンシン転換酵素(ACE)阻害剤、アンジオテンシンIIレセプターアンタゴニスト、アドレナリン遮断薬、アルファアドレナリン遮断薬、ベータアドレナリン遮断薬、混合アルファ/ベータアドレナリン遮断薬、アドレナリン刺激剤、カルシウムチャネル遮断薬、AT-1遮断薬、塩分排泄、利尿または血管拡張薬などの降圧剤；
リモナバントなどのCB1アンタゴニストまたは逆アゴニスト；
別のメラニン凝集ホルモン(MCH)アンタゴニスト；
PDK阻害剤；または
LXR、FXR、RXR、及びRORアルファなどの核内受容体；
SSRI；
セロトニンアンタゴニスト；
またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物またはプロドラッグ。
【０１１８】
従って、本発明のさらなる特徴において、２型糖尿病及び関連する合併症の処置の必要なヒトなどの温血動物における２型糖尿病及び関連する合併症の処置方法であって、前記動物に、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物またはプロドラッグの有効量を投与し、この併用治療のセクションに記載の化合物の他の種類の一種からの化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物またはプロドラッグの有効量の同時、逐次または別個投与することをを含む、前記方法を提供する。
【０１１９】
従って、本発明の追加の特徴において、高脂血症の処置の必要なヒトなどの温血動物における高脂血症の処置法であって、前記動物に式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物またはプロドラッグの有効量を投与し、この併用治療のセクションに記載の化合物の他の種類の一種からの化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物またはプロドラッグの有効量の同時、逐次または別個投与することをを含む、前記方法を提供する。
【０１２０】
本発明のさらなる側面に従って、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物またはプロドラッグと、この併用治療のセクションに記載の他の種類の一種の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物またはプロドラッグと、医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤとを組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
【０１２１】
本発明のさらなる側面に従って、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物またはプロドラッグと、この併用治療のセクションに記載の他の種類の一種からの化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物またはプロドラッグを含むキットを提供する。
【０１２２】
本発明のさらなる側面に従って、
a)  第一の単位剤形の式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物またはプロドラッグ；
b)  第二の単位剤形のこの併用治療のセクションに記載の化合物の他の種類の一つの化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物またはプロドラッグ；及び
c)  前記第一の剤形と第二の剤形とを含むコンテナ手段とを含むキットを提供する。
【０１２３】
本発明のさらなる側面に従って、：
a)  第一の単位剤形の、医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤと一緒の式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物またはプロドラッグ；
b)  第二の単位剤形のこの併用治療のセクションに記載の化合物の他の種類の一つの化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物またはプロドラッグ；及び
c)  前記第一の剤形と第二の剤形とを含むコンテナ手段とを含むキットを提供する。
【０１２４】
本発明のもう一つの特徴に従って、ヒトなどの温血動物における代謝症候群または２型糖尿病及び関連する合併症の処置において使用する薬剤の製造における、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物またはプロドラッグ、この併用治療のセクションに記載の他の化合物の一種、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物またはプロドラッグの使用を提供する。
【０１２５】
本発明の別の特徴に従って、ヒトなどの温血動物における高脂血症の処置において使用する薬剤の製造における、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物またはプロドラッグと、この併用治療のセクションに記載の他の化合物の一種、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物またはプロドラッグとの使用を提供する。
【０１２６】
本発明のさらなる側面に従って、場合により医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤと共に、そのような治療的処置の必要なヒトなどの温血動物に、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物またはプロドラッグの有効量投与と、この併用治療のセクションに記載の他の化合物の一種、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物またはプロドラッグの同時、逐次または別個投与とを含む併用処置を提供する。
【０１２７】
実施例
本発明は、本発明を限定するものではない以下の実施例により詳細に説明する。
略号：
aq.：水性；
Ac：アセチル；
BINAP：rac-2,2’-ビス(ジフェニル-ホスフィノ)-1,1’-ビナフチル；
Bu：ブチル；
DCM：ジクロロメタン；
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド；
ELS：蒸発性光散乱；
Et：エチル；
HEK：ヒト胎児腎臓；
HPLC：高速液体クロマトグラフィ；
LC：液体クロマトグラフィー；
MP-BH(OAc)3：マクロポーラスポリマー結合トリアセトキシボロヒドリド(Argonaut製)；
MS：マススペクトル；
Pol-BH3CN：(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド：(4.1-4.3mmolのBH3CN/gを充填)；
Pol-CHO：4-ベンジルオキシベンズアルデヒドポリスチレン；(〜2.66mmolのCHO/gを充填)；
tdd：二重二重線の三重線；
TFA：トリフルオロ酢酸；
THF：テトラヒドロフラン；
TLC：薄層クロマトグラフィー；
Tris：トリヒドロキシメチルアミノメタン；
t：tert；
rt.：室温；
sat.：飽和；
br：ブロード；
bs：ブロード一重線；
bt：ブロード三重線；
d：二重線；
dd：二重線の二重線；
ddd：二重線の二重二重線；
dt：三重線の二重線；
m：多重線；
q：四重線；
s：一重線；
t：三重線；
tt：三重線の三重線；
td：二重線の三重線；
bd：ブロード二重線。
【０１２８】
一般的な実験手順
フラッシュカラムクロマトグラフィーでは、MERCK製順相シリカゲル60Å(40-63μm)，Isolute(登録商標)プレパックFlash  Siカラム、またはFLASH  12+M若しくはFLASH  25+M若しくは40+Mシリカカートリッジを装備したBiotage  Horizon  Pioneer(登録商標)HPFCシステムを使用した。マススペクトルは、空気圧で補助したエレクトロスプレーインターフェース(LC-MA)を装備したWaters製Micromass  ZQ単一四極(single  quadrupole)で記録した。精製は、Kromasil  10μmC8  250mm×20mmカラムを装備したUV-2000のついたWaters製Prep  LC2000、またはセミ分取HPLC上で、Waters製Symmetry(登録商標)100mm×19mmC8  ５μmカラムを装備した、Shimadzu製LC-8A、Shimadzu製SPD-10A  UV-可視-検出器で実施した。
【０１２９】
オートメーション化HPLC精製は、UV、ELS及びMS検出器を装備したWaters製Fraction  Lynxシステムと、Ace  C8  5μ  10cm×21.2idカラムを使用して実施した。移動相は、A：95%  CH3CNとB：5%CH3CN＋95%0.1M  NH4OAcで、100%B〜100%Aへ10分間で25mL/分の流速の勾配液であった。
【０１３０】
1H-NMR及び13C-NMRスペクトルは、Varian  Unity  Plus  400mHz、またはVarian  Inova  500  MHzまたはVarian  Unity  Plus  600MHzまたはBruker  Avance  300MHzで298Kで得た。内部標準としての溶媒残存ピークの化学シフトはppmで表す：CDCl3  δH7.26，δC77.2；MeOH-d4  δH3.31，δC49.0；DMSO-d6  δH2.50；δC39.5ppm。
【０１３１】
マイクロ波加熱は、Smith  Creator(Personal  Chemistry，Uppsala，Sweden)中、シングルノード加熱(single  node  heating)を使用して実施した。
分取キラルHPLCは、Chiralcel  OJ(250×4.6mm内径)カラムで実施し、移動相はEtOH：Et3N＝100：0.1で流速1mL/分でUV検出は254または350nmであった。
【０１３２】
出発物質の名前/参照番号(CAS番号)、市販品であるか、公知方法により製造した。
シクロヘキサン-1,3-ジアミン、3385-21-5；2,4-ジクロロキノリン、703-61-7；(−)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-3-オン、79200-56-9；1-メチルインドール-3-カルボアルデヒド、19012-03-4；2-クロロ-6-メトキシ-4-メチルキノリン、6340-55-2；4-フルオロアニリン、371-40-4；3-チオフェンカルボアルデヒド、498-62-4；5381-20-4；rac-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル(BINAP)、98327-87-8；2-クロロキノリン-4-カルボン酸、5467-57-2；2,6-ジクロロキノリン、151703-14-9；2-クロロ-6-フルオロ-4-メチルキノリン、18529-12-9；2,2'-ビチオフェン-5-カルボアルデヒド、3779-27-9；2,6-ジクロロ-4-メチルキノリン、90723-71-0；1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-2-チオフェン-2-カルボアルデヒド、175202-93-4；(2-クロロ-1,3-チアゾール-5-イル)メチル-1H-インドール-3-カルボアルデヒド、439095-43-9；1,2,3-チアジアゾール-4-カルボアルデヒド、27643-15-8；4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボアルデヒド、175204-81-6；キノリン-3-カルボアルデヒド、13669-42-6；1-メチルピロール-2-カルボアルデヒド、406695-47-4；5-ピリジン-2-イルチオフェン-2-カルボアルデヒド、132706-12-8；2-(フェニルスルホニル)-1,3-チアゾール-5-カルボアルデヒド、477886-95-6；2,4-ジメトキシピリミジン-5-カルボアルデヒド、52606-02-7；5-ピリジン-2-イル-チオフェン-2-カルボアルデヒド、13270-12-8。
【０１３３】
2-ブロモプロパン、75-26-3；クロロジフルオロメタン、75-45-6；エチルアセトアセテート、141-97-9；3-フルオロアニリン、372-19-0；o-アニシジン、90-04-0；2-クロロ-7-メトキシ-4-メチルキノリン、97892-67-6；m-アニシジン、536-90-3；1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボン酸、186129-25-9；1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、271-63-5；1-メチル-1H-インドール-2-カルボアルデヒド、19012-03-4；4-アミノベンゾトリフルオリド、455-14-1；2,5-ジメトキシ-3-テトラヒドロフランカルボキシアルデヒド、50634-05-4；6-クロロ-5-フルオロ-1H-インドール、122509-72-2；1H-インドール-5-カルボニトリル、15861-24-2；1H-インドール-6-カルボニトリル、15861-36-6；1H-インドール-5-オール、1953-54-4；5-フルオロ-1H-インドール-3-カルボアルデヒド、2338-71-8；5-クロロ-1H-インドール-3-カルボアルデヒド、827-01-0；5-ブロモ-1H-インドール-3-カルボアルデヒド、877-03-2；ジメチルカルバミルクロリド、79-44-7；D(+)-マレイン酸、97-67-6；シクロペンタジエン、542-92-7；(1S,2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-シクロペンタンカルボン酸、143679-80-5；1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン、271-29-4；イミダゾ[1,2-a]ピリジン、274-76-0；(ベンジルオキシ)-1H-インドール、1215-59-4。
【０１３４】
2,1,3-ベンゾチアジアゾール-4-カルボアルデヒド、5170-68-3；3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド、52771-21-8；2-ブロモ-5-メトキシベンズアルデヒド、7507-86-0；1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド、25016-12-0；3,4-ジクロロベンズアルデヒド、6287-38-3。
【０１３５】
中間体の製造
Tert-ブチル[(1S,3S)-3-アミノシクロペンチル]カルバメート
a)(1R,3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロペンチルメタンスルホネート
PCT国際公開第WO9811103号に従って、(−)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-3-オンから製造した(＞95%ee)。
【０１３６】
b)Tert-ブチル[(1S,3S)-3-アジドシクロペンチル]カルバメート
NaN3(16.6g，0.25mmol)を、窒素雰囲気下、DMF(250mL)中の(1R,3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロペンチルメタンスルホネート(20g，粗，〜0.05mol)の撹拌溶液に添加した。この混合物を50℃に18時間（一晩）加熱した。混合物を室温に到達させて、H2O(200mL)に注ぎ、EtOAc(2×400mL)と200mLEt2Oで抽出し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー[280gシリカゲル6×22cmカラム、EtOAc/ヘプタン(2：3〜1：1)溶離液]により精製すると、やや黄色油状の表記化合物(16.5g，DMFで汚染)が得られ、これをさらに精製することなく次段階に使用した。
【０１３７】
1H-NMR(300.1MHz，CDCl3)δ4.52(bs，1H)，4.00-4.10(m，2H)，1.98-2.22(m，3H)，1.62-1.78(m，2H)，1.42-1.52(m，1H)，1.44(s，9H)。
c)Tert-ブチル[(1S,3S)-3-アミノシクロペンチル]カルバメート
tert-ブチル[(1S,3S)-3-アミノシクロペンチル]カルバメート(16.5g，粗〜0.05mol)及び1.7gのPd-C(10%ペースト)をMeOH(300mL)中に含むフラスコを正圧の窒素ガス（バルーン）に週末の間暴露した。触媒を濾別し、混合物を濃縮すると、粘稠な無色油状の表記化合物(9.5g)が得られた。
【０１３８】
1H-NMR(300.1MHz，DMSO-d6)δ6,74(bd，1H)，3.86-3.92(m，1H)，3.28(五重線，1H)，1.73-1.98(m，2H)，1.43-1.59(m，2H)，1.22-1.41(m，1H)，1.36(s，9H)，1.07-1.20(m，1H)。
【０１３９】
13C-NMR(DMSO-d6)δ155.0，77.2，50.8，50.0，42.6，34.2，31.2，28.3。
LC-MS[M+H]+201。
(1S,3S)-N-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)シクロペンタン-1,3-ジアミン
a)Tert-ブチル{(1S,3S)-3-[(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)アミノ]シクロペンチル}カルバメート
トルエン(30mL)中の2-クロロ-6-メトキシ-4-メチルキノリン(0.690g，3.33mmol)、tert-ブチル[(1S,3S)-3-アミノシクロペンチル]カルバメート(1.00g，5.0mmol)、NaOtBu(4.66mmol，0.45g)、Pd(OAc)2(0.075g，0.33mmol)及びBINAP(0.207g，0.33mmol)の混合物を、LC-MSが出発物質が消費されたことを示すまで、100℃で撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、Et2O(300mL)に注ぎ、塩水で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥し、蒸発乾涸させた。残渣をSiO2カラム上、DCM：MeOH(95：5)で溶離すると、表記化合物0.618g(50%)が得られた。
【０１４０】
b)(1S,3S)-N-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)シクロペンタン-1,3-ジアミン
CHCl3(7mL)中のTert-ブチル{(1S,3S)-3-[(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)アミノ]シクロペンチル}カルバメート(0.550g，1.48mmol)とTFA(3mL)を室温で６時間撹拌した。LCは、出発物質が消費されたことを示した。次いでこの混合物を蒸発乾涸させた。pHは、2NのNaOH溶液で10に設定し、次いでEtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、濃縮すると、表記化合物0.400g(99%)が得られた。
【０１４１】
1H-NMR(300.1MHz，CDCl3)δ7.57(d，1H)，7.16-7.20(dd，1H)，7.04(d，1H)，6.51(s，1H)，5.24(br，1H)，4.44(m，1H)，3.86(s，3H)，3.50(m，1H)，2.73(br，2H)，2.51(s，3H)，2.26(m，2H)，2.06(m，1H)，1.85(m，1H)，1.41(m，2H)。LC-MS[M+H]+272。
【０１４２】
2-クロロ-N,N-ジメチルキノリン-4-アミン
文献記載の方法に従って2,4-ジクロロキノリンから製造した（T.Watanabeら，Synthesis，1980年，39-41頁）。
【０１４３】
1H-NMR(300.1MHz，DMSO-d6)δ8.01(d，1H)，7.98(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.43(dd，1H)，6.70(s，1H)，3.05(s，6H)。
LC-MS[M+H]+207。
【０１４４】
2-クロロ-N,N-ジメチルキノリン-6-アミン
a)1-メチル-6-ニトロキノリン-2(1H)-オン
H.von  Balli及びD.Schelz、Helv.Chim.Acta、第52巻(1970年)、1903-1912頁に記載の方法を変形して、記載のものの代わりに15MのHNO3と反応温度として室温を使用して製造した。1H-NMR(300.1MHz，DMSO-d6)δは、N.Nishiwakiら、Tetrahedron、第５８巻、(2002年)、473-478頁に記載のものと一致した。
【０１４５】
b)2-クロロ-6-ニトロキノリン
H.von  Balli及びD.Schelz、Helv.Chim.Acta、第53巻、(1970年)、1903-1912頁に記載の方法に従って製造した。
【０１４６】
c)2-クロロキノリン-6-アミン
SnCl2・2H2O(42g，0.19mol)を、EtOH(250mL)中の2-クロロ-6-ニトロキノリン(8.1g，39mmol)の撹拌溶液に添加した。この混合物を0.5時間還流し、室温に冷却し、DCM(200mL)に溶解し、NaOH(150mL，水溶液、5M)を添加し、濾過し、H2O(150mL)、続いてEt2O(100mL)で濯いだ。有機相をNaHCO3(100mL，飽和水溶液)で洗浄し、濃縮すると、橙-黄色の固体物質の表記化合物(4.9g，70%)が得られ、これをさらに精製することなく次段階に使用した。
【０１４７】
1H-NMR(300.1MHz，DMSO-d6)δ8.01(d，1H)，7.62(d，1H)，7.30(d，1H)，7.19(dd，1H)，6.83(d，1H)，5.73(s，2H)。
LC-MS[M+H]+179。
【０１４８】
d)2-クロロ-N,N-ジメチルキノリン-6-アミン
MeI(2.8g，20mmol)を、DMF(300mL)中の2-クロロキノリン-6-アミン(4.7g，25mmol)及びK2CO3(3.6g，26mmol)の撹拌溶液に窒素雰囲気下で添加した。この混合物を70℃に0.5時間加熱し、次いで追加のMeI(0.9g，6mmol)を添加し、1.5時間撹拌した。この混合物を室温に到達させ、H2O(200mL)に注ぎ、DCM(2×200mL)で抽出し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー[120gシリカゲル、6×9cmカラム、EtOAc/ヘプタン(2：3〜3：2)続いて、DCM：MeOH(95：5＋1%Et3N)を溶離液として使用]により精製すると、黄色固体物質状のモノ-とジ-N-メチル化化合物の混合物(0.9g)が得られた。単離した未反応の2-クロロキノリン-6-アミン(2.8g)を上記の如く再び反応させる(1.7g＋0.7gMeI，2.3gK2CO3，175mLのDMF)と、生成物の混合物が追加で1.7g得られた。混合したバッチをフラッシュクロマトグラフィー(SiO2，ヘプタン：EtOAc)で精製すると、表記化合物0.91gが得られた。
【０１４９】
1H-NMR(300.1MHz，DMSO-d6)δ8.15(d，1H)，7.75(d，1H)，7.48(dd，1H)，7.38(d，1H)，6.99(d，1H)，3.04(s，3H)，3.02(s，3H)。
LC-MS[M+H]+207。
【０１５０】
ジベンジルtrans-シクロヘキサン-1,3-ジイルビスカルバメート
D-酒石酸(15.77g，105mmol)を、H2O(80mL)中のシクロヘキサン-1,3-ジアミン(12g，105mmol，cis/trans〜2.6：1)の撹拌溶液に添加した。得られた混合物を〜60℃に加熱し、MeOH(800mL)をゆっくりと添加した。この混合物を室温に到達させ、３時間放置した。沈殿物を濾別し、濾液を濃縮し、1M  NaOH(40mL)に再溶解させた。撹拌した混合物に０℃で、ベンジルクロロフォーメート(9.56g，56mmol)と1M  NaOH(40mL)を添加した。５分後、1,4-ジオキサン(40mL)を添加し、混合物をさらに18時間、室温で撹拌した。この混合物をH2Oで希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。Biotage  Horizon  40+M  SiO2カラムで精製すると、白色固体状の表記化合物5.61g(14%)が得られた。
【０１５１】
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.36-7.26(m，5H)，5.06(bs，2H)，3.77(b，2H)，1.73-1.42(m，8H)。
LC-MS[M+H]+383.4。
【０１５２】
(+)ジベンジル-trans-シクロヘキサン-1,3-ジイルビスカルバメート
ジベンジル-trans-シクロヘキサン-1,3-ジイルビスカルバメートの鏡像異性体を分取キラルクロマトグラフィーにより分離した。7.27gをEtOH(56mg/mL)に溶解し、Chiralcel  OJ(250×20mm内径)に2mL(112mg)注射し、EtOH：Et3N  100/0.1、12mL/分で溶離すると、表記化合物3.75gが得られた（99.3%ee）、[a]20D＋2.7(c1.26，MeOH)及び(−)ジベンジル-trans-シクロヘキサン-1,3-ジイルビスカルバメート(83%ee)2.45g。
【０１５３】
(1S,3S)-シクロヘキサン-1,3-ジアミン二塩酸塩
EtOH(5mL)中の(+)ジベンジル-trans-シクロヘキサン-1,3-ジイルビスカルバメート(0.24mmol，0.090g)及び活性炭上10%Pd(0.010g)をH2-雰囲気下で撹拌した。１時間後、この混合物をセライトを通して濾過し、濃縮すると表記化合物44mg(100%)が得られた。この生成物をMeOH/Et2Oから再結晶させ、絶対配置をX-線結晶学から決定した。
【０１５４】
2-クロロ-6-フルオロ-4-メトキシキノリン
a)2,4-ジクロロ-6-フルオロ-キノリン
4-フルオロアニリン(8.5g，76.5mmol)とマロン酸(8.0g，76.9mmol)の混合物にPOCl3(160g，1.04mol)を添加し、この混合物をゆっくりと100℃に加熱し、次いでこの温度で18時間保持した。この反応混合物を室温に冷却し、氷水(1.0L)上に注いだ。茶色スラリーを濾過し、固体の茶色/橙色物質をフラッシュクロマトグラフィー[350gのSiO2，6×24cmカラム、DCMで溶離]により精製すると、オフホワイト固体状の表記化合物3.37g(20%)が得られた。
【０１５５】
b)2-クロロ-6-フルオロ-4-メトキシ-キノリン
MeOH(50mL)中の2,4-ジクロロ-6-フルオロ-キノリン(3.3g，15mmol)に、窒素雰囲気下、室温でNaOMe(2.5g，46mmol)を添加した。このスラリーを２時間還流下で加熱し、室温に冷却し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー[60gのSiO2，4×12cmカラム、DCMで溶離]により精製すると、白色固体物質の表記化合物2.17g(69%)が得られた。
【０１５６】
1H-NMR(300.1MHz，CDCl3)δ7.89(dd，1H)，7.68(dd，1H)，7.43(ddd，1H)，6.71(s，1H)，4.02(s，3H)。
LC-MS[M+H]+212。
【０１５７】
2-クロロ-7-メトキシ-4-メチルキノリン
a)N-(3-メトキシ-フェニル)-3-オキソ-ブチルアミド
アリール成分としてm-アニシジンを使用して、Frohberg,P；Drutkowski，H.agner,C.のEur.J.Org.Chem.2002年，1654〜1663頁に記載のN-アリール-3-オキシブタンアミドの製造に関する手順により製造した。
【０１５８】
1H-NMR(CDCl3)δ9.07(br  s，1H)，7.17-7.30(m，2H)，7.03(d，1H)，6.67(dd，1H)，3.80(s，3H)，2.58(s，2H)，2.33(s，3H)。MS(ESI)208.2(M＋H+)。
b)2-ヒドロキシ-7-メトキシ-4-メチルキノリン
N-(3-メトキシ-フェニル)-3-オキソ-ブチルアミド(103g，0.497mol)を110mLの硫酸(濃)に０℃で何回かで滴下添加した。この混合物を100℃に加熱し、次いでこの温度で1.5時間保持した。この反応混合物を室温に冷却し、氷水(400mL)に注いだ。このようにして得られた固体生成物を濾過し、水(200mL)に懸濁させて、145mLのNH4OH(25%水溶液)で中和した。粗な生成物を濾過し、CH2Cl2：EtOH(3：1，300mL)に懸濁させた。この懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させると、固体の表記化合物が得られた。これをEtOH中で二回再結晶化させると、白色固体の表記化合物27g(29%)が得られた。1H-NMR(CDCl3)δ12.5(br  s，1H)，7.56(d，1H)，6.87(d，1H)，6.82(dd，1H)，6.44(s，1H)，3.90(s，3H)，2.46(s，3H)。MS(ESI)190.1(M＋H+)。
【０１５９】
c)2-クロロ-7-メトキシ-4-メチルキノリン
2-ヒドロキシ-7-メトキシ-4-メチルキノリン(27.3g，144mmol)を、０℃でPOCl3(220g，1.44mol)に添加し、続いて110℃で0.5時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、氷水(1.2L)に注ぎ、一晩撹拌した。ジクロロメタンで抽出し、濃縮すると、白色固体が得られた。EtOHと数滴の水から再結晶させると、白色針状の表記化合物12.3g(41%)が得られた。1H-NMR(CDCl3)δ7.82(d，1H)，7.36(d，1H)，7.20(dd，1H)，7.11(s，1H)，3.93(s，3H)，2.64(s，3H)。13C-NMR(CDCl3)δ161.1，150.8，149.4，147.4，124.8，121.8，120.2，119.2，107.3，55.5，18.5。MS(ESI)208.1(M＋H+)。
【０１６０】
2-クロロ-7-フルオロ-4-メチルキノリン
a)N-(3-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-ブチルアミド
アリール成分として3-フルオロアニリンを使用して、Frohberg，P．；Drutkowski，H.；Wagner，C.のEur.J.Org.Chem.，2002年，1654-1663頁のN-アリール-3-オキソブタンアミドの製造に関する手順により製造した。1H-NMR(CDCl3)δ9.26(br  s，1H)，7.51(m，1H)，7.14-7.32(m，2H)，6.81(ddd，1H)，3.59(s，2H)，2.33(s，3H)。MS(ESI)196.1(M＋H+)。
【０１６１】
b)7-フルオロ-4-メチルキノリン-2-オール
N-(3-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-ブチルアミド(11.2g，57mmol)を10mL硫酸に少しずつ添加した。この混合物を95℃に加熱し、この温度で15分間保持した。この反応混合物を室温に冷却し、氷水(40mL)に注いだ。得られたスラリーを水(200mL)中で懸濁させ、約20mLのNH4OH(25%水溶液)で中和した。粗な生成物を濾過し、CH2Cl2：EtOH(1：1，250mL)に懸濁させた。この懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して、その容積を約2/3にした。この濾液を再結晶化させると、白色固体状の表記化合物2.1g(22%)が得られた。
【０１６２】
1H-NMR(CDCl3)δ12.3(br  s，1H)，7.66(dd，1H)，7.13(dd，1H)，6.97(ddd，1H)，6.54(s，1H)，2.50(s，3H)。MS(ESI)178.1(M＋H+)。
c)2-クロロ-7-フルオロ-4-メチルキノリン
7-フルオロ-4-メチルキノリン-2-オール(2.1g，12mmol)を室温でPOCl3(25g，160mol)に添加し、続いて還流下加熱した。この温度で10分後、混合物を室温に冷却し、氷水(150mL)に注ぎ、周囲温度で一晩撹拌した。ジクロロメタンで抽出し、有機相を濃縮すると、白色固体が得られた。EtOHと数滴の水から再結晶すると、白色固体状の表記化合物1.4g(60%)が得られた。
【０１６３】
1H-NMR(CDCl3)δ7.95(dd，1H)，7.63(dd，1H)，7.34(ddd，1H)，7.20(s，1H)，2.67(s，3H)。13C-NMR(CDCl3)δ163.6(d，J=251Hz)，152.0，149.0(d，J=13Hz)，147.9，126.1(d，J=10Hz)，124.2，122.1(d，J=2Hz)，117.0(d，J=25Hz)，113.2(d，J=21Hz)，18.8。MS(ESI)196.1(M＋H+)。
【０１６４】
2-クロロ-7-ジフルオロメトキシ-4-メチルキノリン
2-クロロ-4-メチルキノリン-7-オール及び2-ブロモ-4-メチルキノリン-7-オール(2.12g，約10mmol)とKOH(1.6g，30mmol)の混合物を、2-プロパノールに溶解した。クロロジフルオロメタン(Freon  22)を烈しく撹拌しながら、２時間のうち５〜30分間、反応物中に吹き込んだ(温度は40℃未満に維持した)。この反応混合物をH2O(75mL)に注ぎ、CH2Cl2(100及び50mL)で抽出した。混合した有機相をNaOH(1.5M，水溶液)で洗浄し、濃縮した。シリカゲルを通して残渣を濾過し、MeOHで溶離し、濃縮し残渣をEtOH中で再結晶させると、2-ブロモ-7-ジフルオロメトキシ-4-メチル-キノリンの〜２：１混合物として表記化合物が全部で1.83g(約70%収率)で得られた。
【０１６５】
1H-NMR(CDCl3)δ7.97(d，1H)，7.68(m，1H)，7.36(m，1H)，7.23(s，1H)，6.68(t，1H，OCHF2)，2.68(s，3H)。
MS(ESI)244.1(M＋H+)。
【０１６６】
2-クロロ-7-イソプロポキシ-4-メチルキノリン
a)2-クロロ-4-メチル-キノリン-7-オール
2-クロロ-7-メトキシ-4-メチルキノリン(12.1g，58mmol)をHBr(130mL，48%水溶液)中、還流温度で２日間撹拌し、次いで氷浴中で冷却した。この混合物に、H2O(40mL)を添加し、次いで混合物をNaOH(270mL，5M水溶液)で慎重に塩基性にして、濾過した。濾液をHCl(50mL，10%水溶液)とAcOH(10mL)で中和した。固体物質を濾過し、MeOHから再結晶化し、乾燥すると、2-ブロモ-4-メチル-キノリン-7-オールの〜2：1混合物が全部で8.7g(約70-80%収率)が得られた。
【０１６７】
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.94(d，1H)，7.15-7.24(m，2H)，7.14(s，1H)，2.61(s，3H)。MS(ESI)194.1(M＋H+)。
b)2-クロロ-7-イソプロポキシ-4-メチルキノリン
2-クロロ-4-メチルキノリン-7-オールと2-ブロモ-4-メチルキノリン-7-オール(2.0g，約10mmol，上記より)との混合物を、DMF(35mL)中の2-ブロモプロパン(1.95mL，21mmol)とCs2CO3(5.0g，15mmol)と一緒に80℃で15時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、H2O(50mL)に注ぎ、CH2Cl2(2×75mL)で抽出し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製[40gシリカゲル，4×7cmカラム，EtOAc/ヘプタン(1：4)で溶離]すると、油状の2-ブロモ-7-イソプロポキシ-4-メチル-キノリンの〜２：１混合物が全部で2.1g(約80%収率)得られた。この油状物をEt2Oを数滴添加し、真空下で蒸発させることによって固化させた。
【０１６８】
1H-NMR(CDCl3)δ7.82(d，1H)，7.34(m，1H)，7.17(m，1H)，7.08(s，1H)，4.71(m，1H)，2.63(s，3H)，1.41(d，6H)。
MS(ESI)236.2(M＋H+)。
【０１６９】
2-クロロ-7-メチルスルホニルオキシ-4-メチルキノリン
CH2Cl2(50mL)中の2-クロロ-4-メチルキノリン-7-オールと2-ブロモ-4-メチルキノリン-7-オール(1.85g，約9mmol)の混合物に、トリエチルアミン(1.0g，10mmol)と塩化メタンスルホニル(1.1g，9.5mmol)を添加した。この混合物を室温に到達させ、この温度で２時間保持した。この反応混合物をNaHCO3(50mL，飽和水溶液)に注いで、相分離させた。水性相をCH2Cl2で抽出し、混合した有機相を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー[30gシリカゲル，CH2Cl2/MeOH(98：2)で溶離]により精製すると、2-ブロモ-7-メチルスルホニルオキシ-4-メチルキノリン〜２：１混合物が全部で2.16g(約85%収率)、白色固体状で得られた。
【０１７０】
1H-NMR(CDCl3)δ8.04(d，1H)，7.91(d，1H)，7.57(dd，1H)，7.30(s，1H)，3.23(s，3H)，2.71(s，3H)。
MS(ESI)272.1(M＋H+)。
【０１７１】
2-クロロ-8-メトキシ-4-メチルキノリン
a)N-(2-メトキシ-フェニル)-3-オキソ-ブチルアミド
O-アニシジン(30g，0.24mol)を、100℃でエチルアセトアセテート(160g，1.22mol)に添加し、この混合物を窒素雰囲気下、160℃で還流下加熱した。19時間後、この混合物を放冷し、酢酸エチル(500mL)を混合物に添加し、溶液を10%HCl水溶液(150mL)で二回洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、蒸発させた。得られた黄色残渣をEt2Oから再結晶させると、表記化合物10.53g(50.7mmol)が得られた。
【０１７２】
1H-NMR(CDCl3)δ8.02(d，1H)，7.63(dd，1H)，6.90-7.09(m，3H)，3.88(s，3H)，3.66(s，3H)，2.26(s，3H)。MS(ESI)208.1(M＋H+)。
b)8-メトキシ-4-メチル-1H-キノリン-2-オン
N-(2-メトキシ-フェニル)-3-オキソ-ブチルアミド(24.4g，0.12mol)を０℃で硫酸(30.5g，0.31mol)に少しずつ添加した。この混合物を窒素雰囲気下で95℃で撹拌した。この混合物を室温に冷却し、その後、固化した。氷冷水をこの固体に添加し、25%アンモニア水溶液で塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー[CH2Cl2/MeOH(95：5)で溶離]により精製すると、黄色固体状の表記化合物6g(31.7mmol)が得られた。
【０１７３】
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.58(br  s，1H)，7.26-7.29(m，1H)，7.13-7.16(m，2H)，6.42(d，1H)，3-89(s，3H)，2.41(s，3H)。MS(ESI)190.1(M＋H+)。
c)2-クロロ-8-メトキシ-4-メチルキノリン
8-メトキシ-4-メチル-1H-キノリン-2-オン(6g，31.7mmol)をPOCl3(30mL)に溶解し、この混合物を窒素雰囲気下、110℃で撹拌した。この混合物を室温に冷却し、氷上に注ぎ、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2で溶離)により精製すると、固体状の表記化合物4.73gが得られた。
【０１７４】
1H-NMR(CDCl3)δ7.42-7.47(m，2H)，7.23(s，1H)，7.01-7.10(m，1H)，4.03(s，3H)，2.62(s，3H)。13C-NMR(CDCl3)δ155.1，149.7，147.7，139.5，128.2，126.9，123.3，115.5，108.7，56.1，19.1。
MS(ESI)208.1(M＋H+)。
【０１７５】
(1S,3S)-N-(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)シクロペンタン-1,3-ジアミン
a)(1S,3S)-tert-ブチル{3-[(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)アミノ]シクロペンチル}カルバメート
2-クロロ-7-メトキシ-4-メチルキノリン(0.455g，2.19mmol)、(1S,3S)-tert-ブチル(3-アミノシクロペンチル)カルバメート(0.605g，3.02mmol)、酢酸パラジウム(54mg，0.24mmol)、BINAP(0.151g，0.243mmol)及び炭酸セシウム(1.97g，6.04mmol)を、マグネチックスターラーの入った電子レンジ用試験管内のジオキサン７mLに添加した。この試験管にふたをして、アルゴンフラッシュし、混合物を撹拌して70℃に４時間加熱した。混合物をセライトを通して濾過し、これをジオキサンで洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣を水とEtOAcとの間で分配した。水性層をEtOAc抽出し、混合した有機層を水洗し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗な生成物を300×50mmのKromasil  C8カラム(100Å、10μ)で精製し、CH3CN：0.1MのNH4OAc＝10：90〜100：0で溶出した。適切な画分を混合し、有機溶媒を蒸発させた。残渣をNaOH(水溶液)で塩基性にして、EtOAcで三回抽出した。混合した有機層を水洗し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。収率：0.422g(52%)。
【０１７６】
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.63(d，1H)，7.05(d，1H)，6.87(dd，1H)，6.32(s，1H)，4.65-4.50(m，2H)，4.43(m，1H)，4.13(m，1H)，3.90(s，3H)，2.51(s，3H)，2.31(m，1H)，2.21(m，1H)，2.00(m，1H)，1.95(m，1H)，1.60-1.45(m，11H，1.45(s，9H))。
【０１７７】
b)(1S,3S)-N-(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)シクロペンタン-1,3-ジアミン
(1S,3S)-tert-ブチル{3-[(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)アミノ]シクロペンチル}カルバメート(0.327g，0.880mmol；上記段階より)をDCM12mLに溶解し、TFA  3mLを添加した。この混合物を30分間反応させてから蒸発させた。残渣を水に注ぎ、これをNaOH(水溶液)で塩基性にして、EtOAcで三回抽出した。混合した有機層を水洗し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。収率：0.23g(96%)。
【０１７８】
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.63(d，1H)，7.03(d，1H)，6.85(dd，1H)，6.37(s，1H)，4.81(bs，1H)，4.41(m，1H)，3.89(s，3H)，3.56(m，1H)，2.51(s，3H)，2.34(m，1H)，2.08(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.72(bs，2H)，1.51(m，1H)，1.40(m，1H)。
【０１７９】
1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボアルデヒド
a)(1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタノール
1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボン酸(0.500g，2.84mmol)を乾燥THFに溶解し、Et3N(0.435mL，3.12mmol)を添加した。この混合物を撹拌し、−18℃に冷却し、イソブチルクロロフォーメート(0.426g，3.12mmol)を滴下添加した。30分後、このスラリーを濾過し、濾液を再び−18℃に冷却した。ホウ水素化ナトリウム(0.322g，8.51mmol)と水を数滴添加した。発泡が静まったら、水８mLを添加し、冷却浴を外し、混合物を１時間撹拌した。このTHFを蒸発させ、残渣を水数ｍLで希釈し、EtOAcで三回抽出した。混合した有機層を水洗し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗な生成物は、プレパックSiO2-カラム(Isolute，20g)で精製し、DCM：MeOH＝95：5で溶出した。収率：0.320g(70%)。
【０１８０】
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.80(d，1H)，7.39(m，1H)，7.32(d，1H)，7.15(t，1H)，5.01(bd，2H)，3.96(s，3H)，2.82(bs，1H)。
b)1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボアルデヒド
(1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタノール(0.320g，1.97mmol，上記段階aから)をDCM25mLに溶解し、Dess-Martinペリオヂナン（periodinane）(0.920g，2.17mmol)を添加した。この混合物を30分間撹拌し、その後、ジエチルエーテル150mLを添加し、この懸濁液を2M  NaOH50mLを添加して加水分解して10分間撹拌した。エーテル層を1M  NaOHと水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗な生成物をプレパックSiO2-カラム(Isolute，10g)上、DCM：MeOH＝98：2で溶出して精製した。収率：0.271g(86%)。
【０１８１】
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ10.21(s，1H)，8.29(m，1H)，7.50-7.43(m，2H)，7.36(m，1H)，4.18(s，3H)。
1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボアルデヒド
酢酸(120mL)中の2,5-ジメトキシ-3-テトラヒドロフランカルボキシアルデヒド(8.0g，49.9mmol)の溶液に、4-アミノベンゾトリフルオリド(8.05g，49.9mmol)を添加し、この混合物を、HPLCが出発物質が消費されたことを示すまで、窒素雰囲気下、還流下で加熱した。この反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(500mL)に溶解し、2M  NaOH(水溶液)(100mL)と塩水で洗浄した。有機相を乾燥（Na2SO4)し、次いで蒸発乾涸させた。残渣をSiO2上、DCM、最終的にDCM：MeOH(98：2)で溶出して精製すると、表記化合物8.56g(72%)が得られた（94%純度，HPLC純度)。
【０１８２】
1H-NMR(CDCl3)δ9.87(s，1H)，7.76(m，2H)，7.72(m，1H)，7.55(m，2H)，7.14(m，1H)，6.84(m，1H)。
13C-NMR(CDCl3)δ185.5，142.2，129.4(q，J=33Hz)，129.0，127.4(q，J=4Hz)，126.8，123.8(q，J=272Hz)，122.1，121.1，110.5。
MS(ESI)240(M+1H+)。
【０１８３】
3-ホルミル-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル
1H-インドール-5-カルボニトリル(5.9mmol，1008mg)をTHF  25mLに溶解し、この溶液をN2-雰囲気下、０℃に冷却した。水素化ナトリウム(10.4mmol，250mg)を数回に分けて注意深く添加し、ヨードメタン(9.6mmol，1368mg)を添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。さらにヨードメタン(4.8mmol，684mg)を添加し、45分間撹拌し続けた。この混合物を氷上に注ぎ、得られたスラリーをEtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。これにより表記生成物1.0g(92%)が得られた。
【０１８４】
1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)δ9.94(s，1H)，8.55(s，1H)，8.26(s，1H)，7.71(d，1H)，7.65(d，1H)，3.98(s，3H)。
5-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボアルデヒド
5-フルオロ-1H-インドール-3-カルボアルデヒド(6.1mmol，990mg)をTHF15mLに溶解し、この溶液をN2-雰囲気下で０℃に冷却した。水素化ナトリウム(8.3mmol，200mg)を数回に分けて注意深く添加し、ヨードメタン(8.1mmol，1150mg)を添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。さらにヨードメタン(8.1mmol，1150mg)を添加し、50分間撹拌し続けた。この混合物を氷上に注ぎ、得られたスラリーをEtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。これにより表記生成物960mg(89%)が得られた。
【０１８５】
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.96(s，1H)，8.27-8.22(m，1H)，7.66(s，1H)，7.11-7.02(m，2H)，3.84(s，3H)。
5-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボアルデヒド
5-ブロモ-1H-インドール-3-カルボアルデヒド(4.8mmol，1076mg)をTHF15mLに溶解し、この溶液をN2-雰囲気下で０℃に冷却した。水素化ナトリウム(11.7mmol，280mg)を数回に分けて注意深く添加し、ヨードメタン(8.1mmol，1150mg)を添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。さらにヨードメタン(8.1mmol，1150mg)を添加し、50分間撹拌し続けた。この混合物を氷上に注ぎ、得られたスラリーをEtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。これにより表記生成物1037mg(91%)が得られた。
【０１８６】
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δ9.82(s，1H)，8，29(m，1H)，8.06(s，1H)，7.43(m，2H)，3.89(s，3H)。
5-クロロ-3-ホルミル-N,N-ジメチル-1H-インドール-1-カルボキサミド
THF(40mL)中の5-クロロ-1H-インドール-3-カルボアルデヒド(1.5g，8.35mmol)を、THF(10mL)中のNaH(0.24g，10.0mmol)の溶液に、窒素雰囲気下、室温で滴下添加した。10分後、ジメチルカルバミルクロリド(1.26g，11.7mmol)をこの混合物に滴下添加し、HPLCが出発物質が消費されたことを示すまでこの混合物を室温で撹拌した。水をこの混合物に添加し、蒸発によりTHFを除去し、水性層をCH2Cl2で抽出した。混合した有機層を蒸発乾涸させた。残渣をCH2Cl2(100%)〜CH2Cl2：MeOH(99：1)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると油性残渣が得られた。この残渣をCH2Cl2に溶解し、飽和Na2CO3水溶液で洗浄し、蒸発させると、表記化合物1.74g(6.9mmol，83%収率)が得られた。
【０１８７】
1H-NMR(MeOD-d4)δ9.95(s，1H)，8.33(s，1H)，8.14(d，1H)，7.57(d，1H)，7.32(dd，1H)，3.10(s，6H).13C-NMR(MeOD-d4)δ187.4，154.3，140.2，136.1，130.7，127.3，126.5，122.2，120.8，115.8，38.6。
MS(ESI)251.1(M+H+)。
【０１８８】
5-クロロ-1-(メチルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボアルデヒド
THF(50mL)中の5-クロロ-1H-インドール-3-カルボアルデヒド(1.5g，8.35mmol)を、窒素雰囲気下、室温で、THF(20mL)中のNaH（鉱油中に分散）(0.24g，10.0mmol)の溶液に滴下添加した。10分後、メタンスルホニルクロリド(1.34g，11.7mmol)をこの混合物に滴下添加し、HPLCが出発物質が消費されたことを示すまで混合物を室温で撹拌した。水をこの混合物に添加し、THFは蒸発により除去した。水性層はCH2Cl2で抽出し、有機層を蒸発乾涸させた。得られた赤っぽい残渣をEt2Oで洗浄すると、固体状の表記化合物0.50gが得られた。
【０１８９】
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.09(s，1H)，8.70(s，1H)，8.16(d，1H)，7.93(d，1H)，7.55(dd，1H)，3.71(s，3H)。13C-NMR(DMSO-d6)δ186.8，139.6，133.2，129.5，126.9，125.9，120.8，119.7，115.0，41.7。
【０１９０】
(1S,3S)-N-(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)シクロヘキサン-1,3-ジアミン
a)ベンジル{(1S,3S)-3-[ベンジルオキシカルボニル-(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)アミノ]シクロヘキシル}カルバメート
トルエン(1mL)中の(1S,3S)-ジベンジル-シクロヘキサン-1,3-ジイルビスカルバメート(0.106g，0.28mmol)、2-クロロ-7-メトキシ-4-メチルキノリン(0.057g，0.27mmol)、Pd(OAc)2(0.006g，0.03mmol)、BINAP(0.017g，0.03mmol)、Cs2CO3(0.267g，0.82mmol))の混合物をN2雰囲気下で70℃で24時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、EtOAc/MeOH（10：1）で希釈し、短いプラグのシリカを通して濾過して濃縮した。残渣をBiotage  Horizonシリカカートリッジ(勾配液：ヘプタン，10%EtOAc〜100%EtOAc)により精製すると、表記化合物0.126g(66%)が得られた。
【０１９１】
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.87(d，J=9.1Hz，1H)，7.31-7.15(m，12H)，6.97(s，1H)，5.09-5.01(m，4H)，4.49-4.39(m，1H)，3.90(bs，1H)，3.85(s，3H)，2.56(s，3H)，2.14(bd，J=13.3Hz，1H)，1.99(bd，J=11.5Hz，1H)，1.75-1.20(m，6H)；13C-NMR(101MHz，MeOH-d4)δ162.5，158.1，156.5，153.5，149.8，148.5，138.4，137.7，129.4，129.0，128.9，128.8，128.7，126.2，123.5，122.1，120.6，108.1，68.3，67.2，56.0，55.6，48.7，36.4，32.2，30.2，21.4，18.7；LC-MS[M+H]+554.2。
【０１９２】
b)(1S,3S)-N-(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)シクロヘキサン-1,3-ジアミン
エタノール(5mL)中のベンジル{(1S,3S)-3-[ベンジルオキシカルボニル-(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)アミノ]シクロヘキシル}カルバメート(0.126g，0.18mmol)と活性炭上10%Pd(0.020g)をH2雰囲気下で撹拌した。４時間後、この混合物をセライトを通して濾過し、濃縮した。この残渣をIsolute(2g)Flash  Siカラム上、EtOAc/MeOH(5：1，1%NEt3)で溶出すると、表記化合物が得られた（収率0.047g(90%)）。
【０１９３】
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.61(d，J=9.1Hz，1H)，7.04(d，J=2.4Hz，1H)，6.80(dd，J=9.1，2.6Hz，1H)，6.49(d，J=0.8Hz，1H)，4.34-4.28(m，1H)，3.85(s，3H)，3.09-3.02(m，1H)，2.45(d，J=0.8Hz，3H)，1.96-1.88(m，1H)，1.80-1.55(m，6H)，1.36-1.26(m，1H)；13C-NMR(101MHz，MeOH-d4)δ162.2，158.6，150.8，146.1，125.8，119.4，113.7，111.3，106.4，55.7，47.1，46.6，40.4，35.1，32.0，20.7，18.7。
【０１９４】
実施例
実施例１
N,N-ジメチル-2-[(3-{[(5-ピリジン-2-イル-2-チエニル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]キノリン-4-カルボキサミド
a)2-クロロキノリン-4-カルボニルクロリド
2-クロロキノリン-4-カルボン酸(0.5g，2.4mmol)をDCM  5mL中でスラリー化した。塩化オキサリル(0.41mL，4.8mmol)を添加し、反応は、２滴のDMFを添加して開始させた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させると茶色の固体(0.575g)が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
【０１９５】
b)2-クロロ-N,N-ジメチルキノリン-4-カルボキサミド
2-クロロキノリン-4-カルボニルクロリド(4.4g，19.5mmol)を、Et3N(5.4mL)とDCM(46mL)の中のジメチルアミン塩酸塩(1.6g，19.5mmol)の氷冷溶液に添加した。この氷浴を外し、反応混合物を室温で2.5時間撹拌し、DCM150mLで希釈した。水及び塩水で洗浄した後、溶液をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2，EtOAc)により、茶色の固体化合物が得られた(4.2g，91%)。
【０１９６】
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(d，1H)，7.70-7.77(m，2H)，7.57(m，1H)，7.30(s，1H)，3.22(s，3H)，2.82(s，3H)。
LC-MS[M+H]+234.9，236.8。
【０１９７】
c)2-[(3-アミノシクロヘキシル)アミノ]-N,N-ジメチルキノリン-4-カルボキサミド
2-クロロ-N,N-ジメチルキノリン-4-カルボキサミド(0.42g，1.79mmol)とシクロヘキサン-1,3-ジアミン(0.82g，7.2mmol)をピリジン(4mL)に溶解し、この溶液を電子レンジ中で175℃に20分間加熱した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2，5：1＝EtOAc：MeOH（1%Et3N含む）)で精製すると、立体異性体の混合物として表記化合物が得られた(171mg，31%)。
【０１９８】
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4；ジアステレオ異性体の混合物)δ7.63(d，1H)，7.52(m，1H)，7.41(m，1H)，7.20(m，1H)，6.72(s，1H，副)，6.62(s，1H，主)，4.43(m，1H，副)，4.03(m，1H，主)，3.191(s，3H，副)，3.187(s，3H，主)，3.09(m，1H，副)，2.86(s，3H)，2.85(m，1H，主)，2.27-2.34(m，1H)，1.40-2.15(m，7H)。
LC-MS[M+H]+313.1。
【０１９９】
d)N,N-ジメチル-2-[(3-{[(5-ピリジン-2-イル-2-チエニル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]キノリン-4-カルボキサミド
Pol-BH3CN(146mg，約0.60mmol)を、DCM0.6mLに懸濁（膨潤）させた。2-[(3-アミノシクロヘキシル)アミノ]-N,N-ジメチルキノリン-4-カルボキサミド(42mg，0.13mmol)をDCM：MeOH（1：1）1.2mLに溶解し、DCM0.6mL中の5-ピリジン-2-イルチオフェン-2-カルボアルデヒド(20mg，0.11mmol)の溶液と混合した。
【０２００】
混合した溶液を、還元剤に結合したポリマーに加え、HOAc0.06mLを添加した。この混合物を電子レンジ中、100℃に10分間加熱した。溶液を冷却し、濾過し、蒸発させ、DCM(1mL)に再溶解させた。アルデヒド・ワング樹脂（Aldehyde  Wang  resin）(0.10g，2.66mmol/g充填)を添加し、混合物を室温で24時間撹拌した。ポリマーを濾別し、DCM：MeOH（1：1）で洗浄した。混合した溶液を、MeOH10mLで洗浄した1gのIsolute  SCX-2イオン交換カラムに適用した。MeOH中10%Et3N７mLで希釈すると、粗な表記化合物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー(SiO2，DCM：MeOH＝9：1)でさらに精製すると、立体異性体の混合物として表記化合物(36mg，55%)が得られた。
【０２０１】
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4；ジアステレオ異性体の混合物)δ8.43(m，1H，主)，8.40(m，1H，副)，7.38.7.80(m，6H)，7.14-7.23(m，2H+1H，副)，7.01(d，1H，主)，6.90(s，1H，副)，6.62(s，1H，主)，4.43(m，1H，副)，4.00(s，2H，andm，1H，主)，3.17(s，3H，主)，3.16(s，3H，副)，2.97(m，1H，副)，2.83(s，3H，主)，2.81(s，3H，副)，2.76(m，1H，主)，2.40(m，1H)，1.40-2.10(m，7H)。
13C-NMR(101MHz，MeOH-d4，主異性体)δ169.6，156.2，152.7，149.0，148.4，145.6，143.7，143.2，137.3，130.0，127.0，125.8，125.1，124.2，122.3，122.0，119.1，119.0，110.2，54.4，45.6，44.6，38.9，37.9，33.7，32.5，31.7，22.9。
LC-MS[M+H]+486.2，487.2。
【０２０２】
実施例２
(1S,3S)-N-(6-クロロ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-[(1-メチル-1H-インドール-3-イル)メチル]シクロヘキサン-1,3-ジアミン
a)ベンジル{(1S,3S)-3-[ベンジルオキシカルボニル-(6-クロロ-4-メチルキノリン-2-イル)アミノ]シクロヘキシル}カルバメート
(1S,3S)-ジベンジル-シクロヘキサン-1,3-ジイルビスカルバメート(406mg，1.00mmol)、2,6-ジクロロ-4-メチルキノリン(270mg，1.27mmol)、酢酸パラジウム(II)(23mg，0.10mmol)、BINAP(800mg，1.28mmol)、Cs2CO3(830mg，2.55mmol)及びトルエン3.5mLを窒素下でバイアル中に封止した。この混合物を70℃で48時間加熱した。DCMを添加し、混合物を水で(3×50mL)洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、蒸発させた。残渣をプレパックSiO2-カラム(Isolute，50g)上でDCM：EtOAc（10：2）で精製すると、表記化合物530mg(80%)が得られた。
【０２０３】
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.92(m，2H)，7.61(dd，1H)，7.38-7.21(m，10H)，7.11(s，1H)，5.18(bd，2H)，5.11(bd，2H)，4.41(m，1H)，4.05(m，1H)，2.63(s，3H)，2.13-1.35(m，8H)。
【０２０４】
b)(1S,3S)-N-(6-クロロ-4-メチルキノリン-2-イル)シクロヘキサン-1,3-ジアミン
ベンジル{(1S,3S)-3-[ベンジルオキシカルボニル-(6-クロロ-4-メチルキノリン-2-イル)アミノ]シクロヘキシル}カルバメート(530mg，0.85mmol)は、室温及び１気圧でエタノール(30mL)中10%Pd-C50%水(160mg)で６時間水素化した。触媒をハイフロ(hyflo)を通して濾過した。また出発物質が30%残っていたので、水素化を新しい触媒(80mg)で再開した。３時間後、全ての出発物質が消費された。触媒をハイフロを通して濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をプレパックSiO2-カラム(Isolute，20g)上、DCM：MeOH(１%NH4OH水溶液を含有)（10：1）で溶出すると、表記化合物160mg(59%)が得られた。
【０２０５】
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.69(d，1H)，7.57(d，1H)，7.43(dd，1H)，6.51(s，1H)，4.30(m，1H)，3.13(m，1H)，2.52(s，3H)，1.92-1.55(m，6H)，1.36-1.25(m，2H)。
c)(1S,3S)-N-(6-クロロ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-[(1-メチル-1H-インドール-3-イル)メチル]シクロヘキサン-1，3-ジアミン
Pol-BH3CN(506mg，2.67mmol)をDCM1.2mLに懸濁させた。(1S,3S)-N-(6-クロロ-4-メチルキノリン-2-イル)シクロヘキサン-1,3-ジアミン(160mg，0.55mmol)をMeOH：DCM（１：2）3mLに溶解し、MeOH：DCM（1：1）1.2mLとHOAc0.16ｍLに溶解させた1-メチルインドール-3-カルボアルデヒド(70mg，0.44mmol)を添加した。この混合物を電子レンジ中100℃で10分間加熱した。この反応混合物を冷却し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を最初にプレパックSiO2-カラム(Isolute，20g)上、DCM：MeOH(1%NH4OH水溶液を含有)（10：1）で溶出して精製した。化合物をHPLC(C8-カラム250×20，勾配液：0.1M  NH4OAc，5%CH3CN〜100%CH3CN)でさらに精製した。純粋な画分を凍結乾燥した後、表記化合物87mg(36%)が得られた。
【０２０６】
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.72(d，1H)，7.59-7.54(m，2H)，7.42(dd，1H)，7.27(d，1H)，7.17(s，1H)，7.14(t，1H)，6.96(t，1H)，6.64(s，1H)，4.43(m，1H)，4.34(s，2H)，3.58(s，3H)，3.37(m，1H)，2.56(bd，1H)，2.45(s，3H)，2.12(bd，1H)，1.85-1.54(m，6H)。
【０２０７】
13C-NMR(101MHz，MeOH-d4)δ156.5，145.7，144.5，137.2，130.8，129，5，127.2，127.1，126，8，124，5，122.8，122.1，119.8，118.0，113.8，109.5，103.7，51.9，45.5，38.8，32.2，31.8，29.5，28.7，19.3，17.5。
LC-MS[M+H]+433.2。
【０２０８】
実施例３及び４
(1S,3S)-N-(6-フルオロ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-(3-チエニルメチル)シクロヘキサン-1,3-ジアミン及び(1R,3R)-N-(6-フルオロ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-(3-チエニルメチル)シクロヘキサン-1,3-ジアミン
表記化合物(435mg)は、ジベンジルtrans-シクロヘキサン-1,3-ジイルビスカルバメート(~20%ee)から出発して実施例２に記載のものと類似の方法により、鏡像異性体富化混合物(~20%ee)として製造し、鏡像異性体は、溶離液としてMeOH：Et3N（100：0.1）を使用してChiralcel  OJカラム(250×20mm内径)上で分離した。純粋な鏡像異性体を含有する集めた画分を蒸発させ、溶媒を除去し、それぞれの残渣をCH3CN/H2Oに溶解し、凍結乾燥させた。出発物質中の鏡像異性体比は、生成物中でも維持される。かくして、主な鏡像異性体の絶対配置は、(1S,3S)であると推測された。
【０２０９】
(1S,3S)-N-(6-フルオロ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-(3-チエニルメチル)シクロヘキサン-1,3-ジアミン主鏡像異性体(158mg，99.2%ee)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(dd，1H)，7.36(dd，1H)，7.23-7.29(m，2H)，7.10(m，1H)，7.05(m，1H)，6.51(s，1H)，4.63(m，1H)，4.31(m，1H)，3.85(s，2H)，2.94(m，1H)，2.50(s，3H)，1.40-1.95(m，9H)。
【０２１０】
13C-NMR(101MHz，CDCl3)δ159.3，156.9，155.9，145.2，144.6，142.0，128.5，127.8，125.9，124.0，121.6，118.7，118.5，112.2，107.9，107.7，52.1，46.4，46.2，37.6，32.1，31.9，20.1，19.1。
LC-MS[M+H]+370.2。
[a]D=-130.7゜(c1，MeOH)。
【０２１１】
(1R,3R)-N-(6-フルオロ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-(3-チエニルメチル)シクロヘキサン-1,3-ジアミン副鏡像異性体(101mg，98.4%ee)。
LC-MS[M+H]+370.2。
[a]D=+125.6゜(c1，MeOH)。
【０２１２】
実施例５
(1S,3S)-N-(6-フルオロ-4-メトキシキノリン-2-イル)-N'-(3-チエニルメチル)シクロヘキサン-1,3-ジアミン
ジベンジル(1S,3S)-シクロヘキサン-1,3-ジイルビスカルバメート(先に記載)と2-クロロ-6-フルオロ-4-メトキシキノリン(先に記載)から出発して、表記化合物(56mg)は、実施例２の記載と同様の方法により製造した。
【０２１３】
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.45-7.55(m，2H)，7.19-7.7.28(m，2H)，7.09(m，1H)，7.03(m，1H)，6.23(s，1H)，4.35(m，1H)，3.94(s，3H)，3.78(s，2H)，2.86(m，1H)，2.05(m，1H)，1.55-1.85(m，6H)，1.36(m，1H)。
【０２１４】
13C-NMR(101MHz，MeOH-d4)δ162.1，158.9，158.1，156.6，145.5，140.5，127.7，126.5，125.4，122.0，118.4，118.2，117.9，105.7，105.5，90.9，55.0，51.1，45.7，44.9，35.9，31.2，30.9，19.7。
LC-MS[M+H]+386.2。
【０２１５】
実施例６
(1S,3S)-N-(6-フルオロ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-[(1-メチル-1H-インドール-3-イル)メチル]シクロペンタン-1,3-ジアミン
a)Tert-ブチル{(1S,3S)-3-[(6-フルオロ-4-メチルキノリン-2-イル)アミノ]シクロペンチル}カルバメート
2-クロロ-6-フルオロ-4-メチルキノリン(0.54g，2.76mmol)、tert-ブチル[(1S,3S)-3-アミノシクロペンチル]カルバメート(0.69g，3.45mmol)、Cs2CO3(2.02g，6.21mmol)、酢酸パラジウム(II)(43mg，0.193mmol)とBINAP(0.12g，0.193mmol)とのジオキサン(10mL)中の混合物を加熱し、80℃で５時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、セライトプラグを通して濾過し、このプラグをEtOAcとMeOHで洗浄した。混合した濾液を濃縮し、残渣をヘプタン：EtOAc（1：1）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率：434mg(44%)。
【０２１６】
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.59(dd，1H)，7.39(dd，1H)，7.25(m，1H)，6.60(s，1H)，4.44(m，1H)，4.03(m，1H)，2.44(d，J=0.8Hz，3H)，1.80-2.30(m，4H)，1.45-1.55(m，2H)，1.43(s，9H)。
LC-MS[M+H]+360.3。
【０２１７】
b)(1S,3S)-N-(6-フルオロ-4-メチルキノリン-2-イル)シクロペンタン-1,3-ジアミン
tert-ブチル{(1S,3S)-3-[(6-フルオロ-4-メチルキノリン-2-イル)アミノ]シクロペンチル}カルバメート(0.434g，1.21mmol)をDCM(4.6mL)に溶解した。TFA(2.3ml)を添加し、この混合物を室温で４時間撹拌した。この溶液のpHを2MのNaOH(水溶液)でpH10に調節し、この水溶液をEtOAcで抽出した。混合した有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた生成物(0.39g)は、さらに精製することなく次段階に使用した。
LC-MS[M+H]+260.2。
【０２１８】
c)(1S,3S)-N-(6-フルオロ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-[(1-メチル-1H-インドール-3-イル)メチル]シクロペンタン-1,3-ジアミン
表記化合物(387mg)は、実施例１（段階ｄ）に記載のものと類似の方法により、(1S,3S)-N-(6-フルオロ-4-メチルキノリン-2-イル)シクロペンタン-1,3-ジアミンと1-メチル-1H-インドール-3-カルボアルデヒドとから製造した。
【０２１９】
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.55-7.60(m，2H)，7.36(dd，1H)，7.27(d，1H)，7.23(m，1H)，7.13(m，1H)，7.07(s，1H)，7.01(m，1H)，6.58(s，1H)，4.46(m，1H)，3.88(s，2H)，3.70(s，3H)，3.35(m，1H)，2.42(d，J=0.8Hz，3H)，2.05-2.30(m，2H)，1.85-1.98(m，2H)，1.43-1.58(m，2H)。
【０２２０】
13C-NMR(101MHz，MeOH-d4)δ159.1，156.8，144.8，144.1，137.3，127.8，127.2，127.1，123.9，121.4，118.8，118.3，117.7，117.5，113.5，112.1，109.1，107.6，107.4，56.9，51.0，42.2，39.5，31.7，31.5，31.0，17.5。
LC-MS[M+H]+403.2。
【０２２１】
実施例７
N-(6-クロロキノリン-2-イル)-N'-(3-チエニルメチル)シクロヘキサン-1,3-ジアミン
a)N-(6-クロロキノリン-2-イル)シクロヘキサン-1,3-ジアミン
2,6-ジクロロキノリン(198mg，1.0mmol)とシクロヘキサン-1,3-ジアミン(457mg，4.0mmol)をピリジン(10mL)中で48時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣をプレパックSiO2-カラム(Isolute，10g)上、DCM：MeOH(1%NH4OH水溶液を含む)（10：1）で溶出して精製すると、表記化合物100mg(36.3%)が得られた。
【０２２２】
1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)δ7.72-7.67(m，1H)，7.55-7.50(m，2H)，7.41-7.38(m，1H)，6.80(d，1H，副異性体)，6.71(d，1H，主異性体)，4.38(bs，1H，副異性体)，3.98(m，1H，主異性体)，3.04(m，1H，副異性体)，2.79(m，1H，主異性体)，2.25-1.01(m，8H)。
【０２２３】
b)N-(6-クロロキノリン-2-イル)-N'-(3-チエニルメチル)シクロヘキサン-1,3-ジアミン
Pol-BH3CN(190mg，1.0mmol)をDCM0.6mLに懸濁させた。N-(6-クロロキノリン-2-イル)シクロヘキサン-1,3-ジアミン(55mg，0.2mmol)をMeOH：DCM（3：1）1.2mLに溶解し、チオフェン-3-カルボアルデヒド(22mg，0.2mmol)をMeOH：DCM（1：1）0.6mLに溶解し、HOAc0.06mLを添加した。この混合物を電子レンジ中、100℃で10分間加熱した。この反応混合物を冷却し、濾過し、蒸発させた。残渣をプレパックSiO2-カラム（Isolute，5g)上で、DCM：MeOH(1%NH4OH水溶液を含有)（10：0.5）で溶出して精製すると、立体異性体の混合物として表記化合物20mg(26%)が得られた。
【０２２４】
1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)δ7.75-7.70(m，1H)，7.58-7.52(m，2H)，7.43-7.38(m，1H)，7.37-7.35(m，1H，主異性体)，7.29-7.27(m，1H，副異性体)，7.27-7.25(m，1H，主異性体)，7.14(m，1H，副異性体)，7.11(dd，1H，主異性体)，7.05(dd，1H，副異性体)，6.8(d，1H，副異性体)6.72(d，1H，主異性体)，4.4(m，1H，副異性体)，3.98(m，1H，主異性体)3.83(s，2H，主異性体)3.81(s，2H，副異性体)，2.89(m，1H，副異性体)，2.69(m，1H，主異性体)，2.41-1.06(m，8H)。
13C-NMR(125.6MHz，MeOH-d4)δ157.1，146.5，140.3，136.0，129.4，127.7，126.7，126.5，126.2，125.6，124.1，122.2，114.4，54.8，44.9，38.9，32.6，31.6，22.9，19.7。
【０２２５】
実施例８
N-(6-クロロキノリン-2-イル)-N'-[(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)メチル]シクロヘキサン-1,3-ジアミン
Pol-BH3CN(190mg，1.0mmol)をDCM0.6mLに懸濁させた。N-(6-クロロキノリン-2-イル)シクロヘキサン-1,3-ジアミン(55mg，0.2mmol，実施例7、段階a)から）をMeOH：DCM（3：1）1.2mLに溶解させ、1-メチルピロール-2-カルボアルデヒド(22mg，0.2mmol)を0.6mLのMeOH：DCM(1：1)と0.06mLのHOAcに溶解したものを添加した。この混合物を電子レンジ中、100℃で10分間加熱した。この反応混合物を冷却し、濾過し、蒸発させた。残渣をプレパックSiO2-カラム(Isolute，5g)上、DCM：MeOH（10：2）で溶出して精製すると、立体異性体の混合物として表記化合物30mg(36%)が得られた。
【０２２６】
1H-NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.8-7.73(m，1H)，7.62-7.52(m，2H)，7.47-7.39(m，1H)，6.87-6.3(m，2H)，6.28(m，1H，主異性体)，6.16(m，1H，副異性体)，6.06(t，1H，主異性体)，5.97(t，1H，副異性体)，4.48(m，1H，副異性体)，4.19(s，2H，主異性体)，4.16(s，2H，副異性体)，4.07(m，1H，主異性体)，3.67(s，3H，主異性体)，3.61(s，3H，副異性体)，3.42-3.18(m，1H)，2.70-1.23(m，8H)。
【０２２７】
13C-NMR(75MHz，MeOH-d4)δ156.8，146.3，136.1，129.5，126.9，126.6，126.5，126.2，124.1，123.5，114.3，111.2，107.4，55.4，52.9，39.6，36.2，32.9，31.8，29.1，22.8。
LC-MS[M+H]+369.0。
【０２２８】
実施例９
N-(6-クロロキノリン-2-イル)-N'-(キノリン-3-イルメチル)シクロヘキサン-1,3-ジアミン
Pol-BH3CN(1mmol，190mg)をDCM0.6mLに懸濁させた。N-(6-クロロキノリン-2-イル)シクロヘキサン-1,3-ジアミン(0.2mmol，55mg，実施例７、段階aに記載の如く製造)を1.2mLのMeOH：DCM(3：1)に溶解し、キノリン-3-カルボアルデヒド(0.2mmol，31mg)を0.6mLのMeOH：DCM（1：1）と0.06mLHOAcに溶解したものを添加した。この混合物を電子レンジ中、100℃で10分間加熱した。この反応混合物を冷却し、濾過し、蒸発させた。残渣をプレパックSiO2-カラム(Isolute，5g)上、DCM：MeOH（20：3）で溶出して精製すると、立体異性体の混合物として表記化合物27mg(32%)が得られた。
【０２２９】
1H-NMR(300MHz，MeOH-d4)δ8.9(m，1H，主異性体)8.87(m，1H，副異性体)，8.38(m，1H，主異性体)，8.26(m，1H，副異性体)，8.08-7.90(m，2H)，7.82-7.50(m，5H)，7.42(d，1H，主異性体)，7.39(d，1H，副異性体)，6.78-6.70(m，1H)，4.44(m，1H，副異性体)，4.21(s，2H，主異性体)，4.19(s，2H，副異性体)，4.04(m，1H，主異性体)，3.16(m，1H，副異性体)，3.02(m，1H，主異性体)，2.64-1.16(m，8H)。
【０２３０】
13C-NMR(75MHz，MeOH-d4)δ156.8，151.1，146.9，146.3，137.1，136.0，130.2，130.0，129.5，128.1，128.0，127.8，127.3，126.5，126.4，126.2，124.1，114.3，55.8，37.8，32.3，30.6，22.9，22.4，19.7。
LC-MS[M+H]+417.00。
【０２３１】
実施例１０
N6,N6-ジメチル-N2-{3-[(3-チエニルメチル)アミノ]シクロヘキシル}キノリン-2,6-ジアミン
a)N2-(3-アミノシクロヘキシル)-N6,N6-ジメチルキノリン-2,6-ジアミン
2-クロロ-N,N-ジメチルキノリン-6-アミン(100mg，0.48mmol)、シクロヘキサン-1,3-ジアミン(163mg，1.43mmol)、酢酸パラジウム(II)(9mg，0.04mmol)、BINAP(18mg，0.06mmol)とトルエン2.5mLを電子レンジ用試験管に窒素下で封止した。この混合物を電子レンジ中、150℃で20分間加熱した。この反応混合物を冷却し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をプレパックSiO2-カラム(Isolute，10g)上、DCM：MeOH(1%NH4OH水溶液を含む)（10：2）で精製すると、立体異性体の混合物として表記化合物45mg(33%)が得られた。
【０２３２】
1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)δ7.69(d，1H)，7.52(d，1H)，7.22(dd，1H)，6.85(d，1H)，6.64(d，1H)，4.03(m，1H，副異性体)，3.89(m，1H主異性体)，3.04(m，1H，副異性体)，2.90(s，6H)，2.78(m，1H，主異性体)，2.27-0.98(m，8H)。
【０２３３】
b)N6,N6-ジメチル-N2-{3-[(3-チエニルメチル)アミノ]シクロヘキシル}キノリン-2,6-ジアミン
Pol-BH3CN(190mg，1.0mmol)をDCM0.6mLに懸濁させた。N2-(3-アミノシクロヘキシル)-N6,N6-ジメチルキノリン-2,6-ジアミン(40mg，0.14mmol)をMeOH：DCM（3：1）1.2mLに溶解させたもの、チオフェン-3-カルボアルデヒド(20mg，0.17mmol)をMeOH/DCM（1：1）0.6mKとHOAc0.06mLに溶解させたものを添加した。この混合物を電子レンジ中、100℃で10分間加熱した。この反応混合物を冷却し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を最初にプレパックSiO2-カラム(Isolute，5g)上でDCM：MeOH(1%NH4OH水溶液を含む)（10：1）で溶出して精製すると、粗な生成物が得られ、これをさらにオートメーション化HPLCで精製すると、表記化合物30g(54%)が得られた。
【０２３４】
1H-NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.89(d，1H)，7.83-7.11(m，5H)，6.91(d，1H)，6.81(d，1H)，4.24(s，2H)，3.95(m，1H)，3.23(m，1H)，2.96(s，6H)，2.65-1.24(m，8H)。
LC-MS[M+H]+381.16。
【０２３５】
実施例１１
(1S,3S)-N-[(4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル]-N'-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)シクロペンタン-1,3-ジアミン
Pol-BH3CN(190mg，1mmol)をDCM0.6mLに懸濁させた。(1S,3S)-N-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)シクロペンタン-1,3-ジアミン(50mg，0.18mmol)をMeOH：DCM(3：1)1.2mLに溶解させたもの、4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボアルデヒド(27mg，0.18mmol)をMeOH：DCM(1：1)0.6mLとHOAc0.06mLに溶解させたものを添加した。この混合物を電子レンジ中、100℃で10分間加熱した。この反応混合物を冷却し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をオートメーション化HPLCにより精製すると、表記化合物24.6mg(33%)が得られた。
【０２３６】
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.71(s，1H)，7.60(d，1H)，7.22(dd，1H)，7.18(d，1H)，6.71(s，1H)，4.48(m，1H)，4.05(s，2H)3.88(s，3H)，3.86(s，3H)，3.69(m，1H)，2.55(s，3H)，2.38-2.26(m，2H)，2.21-2.05(m，2H)，1.78-1.63(m，2H)。
【０２３７】
13C-NMR(101MHz，MeOH-d4)δ156.9，155，6，148.00，143.2，140.3，131.1，125，3，124.8，121.7，113.6，110.1，105.5，58.2，56，1，52.4，41.9，39.8，38.3，32.3，30.1，19.2。
LC-MS[M+H]+400.4。
【０２３８】
実施例１２
(1S,3S)-N-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-(1,2,3-チアジアゾール-4-イルメチル)シクロペンタン-1,3-ジアミン
表記化合物(31mg)は、実施例１１に記載の手順を使用して製造した。
【０２３９】
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.97(s，1H)，7.62(d，1H)，7.25(dd，1H)，7.18(d，1H)，6.76(s，1H)，4.90(s，2H)，4.53(m，1H)，3.88(s，3H)，3.59(m，1H)，2.56(s，3H)，2.40-2.20(m，2H)，2.19-2.20(m，2H)，1.75-1.63(m，2H).
13C-NMR(101MHz，MeOH-d4)δ160.3，157.2，154.8，149.3，138.3，137.2，124.5，124.0，122，0，113.4，105.8，58.4，56.1，52.7，44.7，39.1，32.4，30.9，19.3。
LC-MS[M+H]+370.4。
【０２４０】
実施例１３
(1S,3S)-N-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-[(5-ピリジン-2-イル-2-チエニル)メチル]シクロペンタン-1,3-ジアミン
表記化合物(34mg)は、実施例１１の製造に関する手順を使用して製造した。
【０２４１】
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.48(d，1H)，7.84-7.77(m，2H)，7.62-7.58(m，2H)，7.29-7.17(m，4H)，6.70(s，1H)，4.5(m，1H)，4.29(s，2H)，3.88(s，3H)，3.69(m，1H)，2.55(s，3H)，2.36-2.27(m，2H)，2.21-2.03(m，2H)，1.80-1.65(m，2H)。
【０２４２】
13C-NMR(101MHz，MeOH-d4)δ156.9，155.7，150.3，147.8，146.7，139.9，138.6，130.9，126.3，125.5，124.8，123.7，121.6，120.4，113.8，105.5，58.0，56.1，52.4，46.1，38.5，32.3，30.3，19.1，15.4，5.4。
LC-MS[M+H]+445.5。
【０２４３】
実施例１４
(1S,3S)-N-({1-[(2-クロロ-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]-1H-インドール-3-イル}メチル)-N'-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)シクロペンタン-1,3-ジアミン
表記化合物(31mg)は、実施例１１の製造に関する手順を使用して製造した。
【０２４４】
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.74(d，1H)，7.59(d，1H)，7.55(d，2H)，7.51(d，1H)，7.30-7.14(m，4H)，6.68(s，1H)，5.59(s，2H)，4.51(m，1H)，4.39(s，2H)，3.88(s，3H)，3.81(m，1H)，2.54(s，3H)，2.43-2.11(m，4H)，1.90-1.66(m，2H)。
【０２４５】
13C-NMR(101MHz，MeOH-d4)δ156.8，155.8，153.0，147.6，140.9，140.8，139.4，137.5，130.5，128.8，125.8，124.9，124.0，121.8，121.6，119.7，113.7，111.0，107.6，105.3，57.9，56.0，52.2，43.1，41.9，37.5，32.1，29.4，19.1。
LC-MS[M+H]+532.5。
【０２４６】
実施例１５
(1S,3S)-N-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-({5-[1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-2-チエニル}メチル)シクロペンタン-1,3-ジアミン
表記化合物(33mg)は、実施例１１の製造に関する手順を使用して製造した。
【０２４７】
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.56(d，1H)，7.23(d，1H)，7.17(dd，1H)，7.15-7.10(m，2H)，6.70(s，1H)，6.64(s，1H)，4.45(m，1H)，4.08(s，2H)，3.97(s，3H)，3.86(s，3H)，3.46(m，1H)，2.50(s，3H)，2.34-2.13(m，2H)，2.05-1.91(m，2H)，1.65-1.52(m，2H)。
LC-MS[M+H]+516.5。
【０２４８】
実施例１６
(1S,3S)-N-(2,2'-ビチエン-5-イルメチル)-N'-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)シクロペンタン-1,3-ジアミン
Pol-BH3CN(190mg，1.0mmol)は、DCM0.6mLに懸濁させた。(1S,3S)-N-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)シクロペンタン-1,3-ジアミン(50mg，0.18mmol)をMeOH：DCM(3：1)1.2mLに溶解させたもの、2,2'-ビチオフェン-5-カルボアルデヒド(36mg，0.18mmol)をMeOH：DCM(1：1)0.6mLとHOAc0.06mLに溶解させたものを添加した。この混合物を電子レンジ中、100℃で10分間加熱した。この反応混合物を冷却し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をプレパックSiO2-カラム(Isolute，5g)上、DCM：MeOH(10：1)で溶出して精製すると、表記化合物39mg(44%)が得られた。
【０２４９】
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.60(d，1H)，7.33(dd，1H)，7.22(dd，1H)，7.18(dd，1H)，7.16(d，1H)，7.11-7.07(m，2H)，7.02(dd，1H)，6.70(s，1H)，4.47(m，1H)，4.22(s，2H)，3.87(s，3H)，3.66(m，1H)，2.53(s，3H)，2.34-2.24(m，2H)，2.20-2.04(m，2H)，1.76-1.66(m，2H)。
LC-MS[M+H]+450.14。
【０２５０】
実施例１７
N4,N4-ジメチル-N2-{3-[(3-チエニルメチル)アミノ]シクロヘキシル}キノリン-2,4-ジアミン
a)N2-(3-アミノシクロヘキシル)-N4,N4-ジメチルキノリン-2,4-ジアミン
トルエン(1mL)中の2-クロロ-N,N-ジメチルキノリン-4-アミン(0.102g0.494mmol)、シクロヘキサン-1,3-ジアミン(0.141g，1.23mmol)、NaOtBu(0.017g，0.73mmol)、Pd(OAc)2(0.008g，0.034mmol)及び2-(ジ-tブチルホスフィノ)ビフェニル(0.017g，0.057mmol)の混合物を、N2-雰囲気下で、電子レンジ中、シングルノード140℃に10分間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、1%Et3Nを含むEtOAc：MeOH(5：1)で希釈し、短い(〜2cm)SiO2カラムに充填した。1%Et3Nを含むEtOAc：MeOH(5：1)で溶離すると、ジアステレオマーの混合物(〜５：１)として表記化合物が得られた(92mg，65%)。
【０２５１】
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.81(dd，1H)，7.55(bd，1H)，7.40(ddd，1H)，7.11(ddd，1H)，6.26(s，1H，副異性体)，6.15(s，1H，主異性体)，4.33(m，1H，副異性体)，3.94(tt，1H，主異性体)，3.06(m，1H，副異性体)，2.90(s，6H，副異性体)，2.88(s，6H，主異性体)，2.81(tt，1H，主異性体)，2.26(m，1H，主異性体)，2.08-1.00(m，7H)。
LC-MS[M+H]+285.3。
【０２５２】
b)N4,N4-ジメチル-N2-{3-[(3-チエニルメチル)アミノ]シクロヘキシル}キノリン-2,4-ジアミン
DCM：MeOH(1：1)(1.2mL)中のN2-(3-アミノシクロヘキシル)-N4,N4-ジメチルキノリン-2,4-ジアミン(0.036g，0.13mmol)、DCM(0.6mL)及びHOAc(0.060mL)中のチオフェン-3-カルボアルデヒド(0.11mmol，0.012g)を、Pol-BH3CN(0.15g，0.6mmol，DCM0.6mLに予備膨潤させた)に添加した。得られた混合物を電子レンジ加熱シングルノード100℃、10分間に暴露した。この樹脂を濾別し、DCMとMeOH(1-2mL)で洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をDCM(1mL)に溶解し、Pol-CHO(0.1g，0.3mmol)を添加し、スラリーを室温で16時間撹拌した。樹脂を濾過し、DCMとMeOHで数回(それぞれ1-2mL)洗浄した。濾液を1gのIsoluteSCX-2イオン交換カラムに充填し、MeOH(10mL)で洗浄し、10%Et3Nを含むMeOHで生成物を溶離すると、ジアステレオマーの混合物(〜５：１)として表記化合物0.034g(93%)が得られた。
【０２５３】
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.84-7.80(m，1H)，7.55(bd，1H)，7.43-7.38(m，1H)，7.34(dd，1H，主異性体)，7.26-7.02(m，3H)，6.24(s，1H，副異性体)，6.15(s，1H，主異性体)，4.33(m，1H，副異性体)，3.94(tt，主異性体)，3.80(s，2H，主異性体)，3.78(s，2H，副異性体)，2.90(s，6H，副異性体)，2.88(s，6H，主異性体)，2.86(m，1H，副異性体)，2.68(tt，1H，主異性体)，2.36(m，1H，主異性体)，2.08-1.04(m，7H)。
【０２５４】
13C-NMR(101MHz，MeOH-d4，主異性体)δ159.8，159.0，150.4，141.6，130.0，128.9，126.7，126.2，125.3，123.3，121.6，120.5，99.5，55.9，49.5，46.144.2，40.4，34.1，32.8，24.1。
LC-MS[M+H]+381.3。
【０２５５】
実施例１８
N4,N4-ジメチル-N2-[3-({[2-(フェニルスルホニル)-1,3-チアゾール-5-イル]メチル}アミノ)シクロヘキシル]キノリン-2,4-ジアミン
DCM：MeOH1：1(0.6mL)中のN2-(3-アミノシクロヘキシル)-N4,N4-ジメチルキノリン-2,4-ジアミン(0.013g，0.046mmol，上記参照)、DCM(0.3mL)及びHOAc(0.030mL)中の2-(フェニルスルホニル)-1,3-チアゾール-5-カルボアルデヒド(0.008g，0.03mmol)を、Pol-BH3CN(0.15g，0.6mmol，DCM0.3mLに予備膨潤させた)に添加した。得られた混合物を電子レンジシングルノード100℃で10分間加熱に暴露した。この樹脂を濾過し、DCMとMeOHで数回(1-2mL)洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をDCM(1mL)に溶解し、Pol-CHO(100mg)を添加し、スラリーを室温で16時間撹拌した。樹脂を濾過し、DCMとMeOHで数回(それぞれ1-2mL)洗浄した。濾液を1gのIsolute  SCX-2イオン交換カラムに充填し、MeOH(10mL)で溶出し、10%Et3Nを含むMeOHで生成物を溶離すると、ジアステレオマーの混合物(〜５：１)として表記化合物0.010g(61%)が得られた。
【０２５６】
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.06-7.08(m，10H)，6.21(s，1H，副異性体)，6.14(s，1H，主異性体)，4.31(m，1H，副異性体)，4.07(s，2H，主異性体)，4.05(s，2H，副異性体)，3.91(tt，1H，主異性体)，2.90(s，6H)，2.87(m，1H，副異性体)，2.66(tt，1H，主異性体)，2.33(m，1H)，2.04-1.01(m，7H)。
LC-MS[M+H]+522.2。
【０２５７】
実施例１９
N2-(3-{[(2,4-ジメトキシピリミジン-5-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)-N4,N4-ジメチルキノリン-2,4-ジアミン
DCM：MeOH(1：1)(1.2mL)中のN2-(3-アミノシクロヘキシル)-N4,N4-ジメチルキノリン-2,4-ジアミン(0.038g，0.13mmol，上記参照)、DCM(0.6mL)とHOAc(0.060mL)中の2,4-ジメトキシピリミジン-5-カルボアルデヒド(0.019g，0.11mmol)をPol-BH3CN(0.15g，0.6mmol，DCM中で予備膨潤，0.6mL)に添加した。得られた混合物を電子レンジ加熱シングルノード100℃で10分間加熱した。樹脂を濾過し、DCMとMeOHで数回(1-2mL)洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をDCM(1mL)に溶解し、Pol-CHO(0.1g，0.3mmol)を添加し、スラリーを室温で16時間撹拌した。樹脂を濾過し、DCMとMeOHで数回(それぞれ1-2mL)洗浄した。濾液を1gのIsolute  SCX-2イオン交換カラムに装填し、MeOH(10mL)で洗浄し、生成物を10%Et3Nを含むMeOHで溶出すると、ジアステレオマーの混合物(〜5：1)として表記化合物0.010g(61%)が得られた。
【０２５８】
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.16(s，1H，主異性体)，8.11(s，1H，副異性体)，7.81(dd，1H，副異性体)，7.80(dd，1H，主異性体)，7.56-7.52(m，1H)，7.40(ddd，1H)，7.14-7.08(m，1H)，6.23(s，1H，副異性体)，6.15(s，1H，主異性体)，4.33(m，1H，副異性体)，4.00-3.91(m，7H)，3.68(s，2H，主異性体)，3.65(d，2H，副異性体)，2.90(s，6H，副異性体)，2.88(s，6H，主異性体)，2.85(m，1H，副異性体)，2.63(tt，1H，主異性体，2.35(m，1H，主異性体)，2.06-1.02(m，7H)。
【０２５９】
13C-NMR(101MHz，MeOH-d4，主異性体)δ171.1，166.1，159.8，159.0，158.9，150.4，130.0，126.3，125.3，121.6，120.5，113.9，99.5，56.2，55.3，54.7，49.5，44.2，42.8，40.6，34.1，32.9，24.1。
LC-MS[M+H]+437.3。
【０２６０】
実施例２０
3-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)-N-メチル-N-(3-チエニルメチル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
a)3-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)-N-メチル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
乾燥トルエン(4.5mL)中の2-クロロ-6-メトキシ-4-メチルキノリン(0.60g，2.89mmol)、tert-ブチル3-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル(メチル)カルバメート(0.50g，2.07mmol，PCT国際公開第WO0147893号)、NaOtBu(0.32g，3.3mmol)、酢酸パラジウム(II)(46mg，0.20mmol)及びBINAP(111mg，0.37mmol)を電子レンジ中、135℃で15分間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、セライトプラグを通して濾過し、プラグをEtOAc：MeOH＝1：1(500mL)で洗浄した。混合した濾液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2，EtOAc：n-ヘプタン＝1：2)により精製すると、中間体、Boc-保護化誘導体(130mg)が得られ、これをHCl(g)で飽和させたEtOAc10mLに溶解させた。室温で１時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣を水に溶解させた。EtOAcで洗浄した後、2M  NaOH(水溶液)を使用してpHを約10に調節した。水性相をEtOAcで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4乾燥し、濾過し、濃縮すると、表記化合物(76mg，12%)が得られた。
【０２６１】
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(d，1H)，7.18(dd，1H)，7.05(d，1H)，6.78(s，1H)，3.87(m，2H)，3.86(s，3H)，3.57(brs，~2H)，3.33(d，2H)，2.85(m，1H)，2.52(s，3H)，2.48(s，3H)，2.31(sbr，2H)，1.6-1.8(m，4H)。
LC-MS[M+H]+312.3，313.3。
【０２６２】
b)3-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)-N-メチル-N-(3-チエニルメチル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
Pol-BH3CN(45mg，約0.24mmol)をDCM0.3mLに懸濁（膨潤）させた。3-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)-N-メチル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(42mg，0.134mmol，段階aより)とチオフェン-3-カルボアルデヒド(18mg，0.16mmol)を4.5mLのMeOH：HOAc10：1に溶解させた。この溶液をポリマーに結合させた還元剤に添加し、この混合物を電子レンジ中、120℃で10分間加熱した。この溶液を冷却し、濾過し、蒸発させて、DCM：MeOH(1mL)に再溶解させ、1gのIsolute  SCX-2イオン交換カラムに充填し、これを10mLのMeOHで洗浄した。MeOH中、10%Et3N７mLで溶出すると、粗な生成物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー(SiO2，DCM：MeOH＝95：5)により精製すると表記化合物(32mg，59%)が得られた。
【０２６３】
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(d，1H)，7.20-7.26(m，2H)，7.08-7.10(m，2H)，7.02(dd，1H)，6.84(s，1H)，3.90(s，3H)，3.89(m，2H)，3.66(s，2H)，3.52(dd，2H)，2.57(s，3H)，2.44(brs，~2H)，2.36(m，1H)，2.20(s，3H)，1.74-1.83(m，4H)。
【０２６４】
13C-NMR(101MHz，CDCl3)δ158.0，154.7，143.8，143.5，140.1，128.67，128.70，125.4，123.6，122.4，120.2，110.2，103.4，66.7，55.8，54.9，46.6，40.7，36.3，26.9，19.7。
LC-MS[M+H]+408.3。
【０２６５】
実施例２１
6-メトキシ-4-メチル-N-[((1R,2S)-2-{[(1-メチル-1H-インドール-3-イル)メチル]アミノ}シクロペンチル)メチル]キノリン-2-アミン
a)Tert-ブチル[(1S,2R)-2-(アミノメチル)シクロペンチル]カルバメート
EtOH(5mL)中のtert-ブチル[(1S,2R)-2-(アジドメチル)シクロペンチル]カルバメート(0.070g，0.291mmol)と活性炭上10%Pd(12mg)を完全に脱気し、次いでH2雰囲気下、一晩撹拌した。この混合物をセライトを通して濾過し、濃縮すると表記化合物0.062g(99%)が得られた。
【０２６６】
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δ3.55-3.49(m，1H)，2.72(dd，J=12.6，5.7Hz，1H)，2.54(dd，J=12.6，7.3Hz，1H)，1.99-1.25(m，16H)；13C-NMR(101MHz，MeOH-d4)δ158.2，79.8，56.4，50.07，45.8，33.6，29.5，28.8，23.2。
【０２６７】
b)Tert-ブチル((1S,2R)-2-{[(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)アミノ]メチル}シクロペンチル)カルバメート
ジオキサン(1mL)中の2-クロロ-6-メトキシ-4-メチルキノリン(0.056g，0.27mmol)、tert-ブチル[(1S,2R)-2-(アミノメチル)シクロペンチル]カルバメート(0.059g，0.28mmol)、Cs2CO3(0.220g，0.674mmol)、Pd(OAc)2(0.005g，0.02mmol)及びBINAP(0.013g，0.020mmol)の混合物をN2雰囲気下、80℃で21時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、EtOAc/MeOH5：1で濾過し、短プラグのシリカを通して濾過し、濃縮した。5gのIsolute   Flash  Siカラム上、段階的勾配液：CH2Cl2〜ヘプタン〜ヘプタン/EtOAc＝3：1〜2：1〜1：1により精製すると、表記化合物0.035g(34%)が得られた。
【０２６８】
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.55(d，J=8.9Hz，1H)，7.14(dd，J=8.9，2.8Hz，1H)，7.11(d，J=2.8Hz，1H)，6.60(s，1H)，3.84(s，3H)，3.64-3.58(m，1H)，3.44(br，1H)，3.31(dd，J=13.1，7.1Hz，1H)，2.48(s，3H)，2.08-1.33(m，16H)；LC-MS[M+H]+386.2。
【０２６９】
c)6-メトキシ-4-メチル-N-[((1R,2S)-2-{[(1-メチル-1H-インドール-3-イル)メチル]アミノ}シクロペンチル)メチル]キノリン-2-アミン
tert-ブチル((1S,2R)-2-{[(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)アミノ]メチル}シクロペンチル)-カルバメート(0.035g，0.091mmol)をCH2Cl2(4mL)に溶解し、TFA(1mL)を添加した。２時間後、トルエン(〜25mL)を添加し、この混合物を濃縮した。残渣と1-メチルインドール-3-カルボアルデヒド(0.021g，0.13mmol)をMeOH(1mL)に溶解した。25時間後、NEt3を添加し、この混合物をさらに２日間反応させた。1-メチルインドール-3-カルボアルデヒド(0.035g，0.22mmol)の第二の部分を添加し、さらに１日後、NaBH4(0.025g，0.66mmol)を添加し、得られた混合物を15分間撹拌した。1MのHClを添加し、この混合物をさらに10分間撹拌した。1MのNaOH(10mL)を添加し、この混合物をEtOAc(2×15mL)で抽出した。混合した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をCH2Cl2に溶解し、1MのHClで抽出した。1MのNaOHをpHが４になるまで水性層に添加し、続いてEtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮すると、表記化合物0.018g(46%)が得られた。
【０２７０】
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.46(d，J=7.9Hz，1H)，7.42(d，J=9.1Hz，1H)，7.26(d，J=8.3Hz，1H)，7.14-7.09(m，2H)，7.05，(dd，J=9.1，2.8Hz，1H)，6.97-6.93(m，2H)，6.45(s，1H)，3.96(d，J=13.5Hz，1H)，3.84(d，J=13.5Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.64(s，3H)，3.43-3.37(m，2H)，3.02(ddd，J=7.0，7.0，7.0Hz，1H)，2.43(s，3H)，2.19-1.37(m，7H)；13C-NMR(101MHz，MeOH-d4)δ157.6，156.1，145.3，144.0，138.5，129.0，128.7，127.7，125.2，122.6，120.7，120.0，119.4，114.1，112.7，110.2，104.9，63.9，56.0，46.4，45.9，43，4，33.0，32.7，30.5，24.1，18.9；LC-MS[M+H]+429.2。
【０２７１】
実施例２２
(1S,3S)-N-(6-フルオロ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-[(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル]シクロペンタン-1,3-ジアミン
a)1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(1.00g，8.46mmol)をDMF(10mL)に溶解し、氷浴中で冷却した。NaH(0.203g，8.47mmol)を添加し、30分後、ヨウ化メチル(0.527mL，8.47mmol)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水100mLを注ぎ、EtOAcで３回抽出した。混合した有機層を水洗し、Na2SO4上で乾燥し、蒸発させると、純粋な生成物が得られた。収率：0.950g(85%)。
【０２７２】
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.34(dd，1H)，7.90(dd，1H)，7.18(d，1H)，7.05(dd，1H)，6.45(d，1H)，3.90(s，3H)。
b)1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボアルデヒド
POCl3(1.2g，7.9mmol)を、０℃でDMF10mLに滴下添加した。10分間撹拌した後、DMF5mL中の1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(0.95g，7.2mmol)の溶液を１分間で添加した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、さらに60℃で30分間撹拌した。これを水に注ぎ、NaHCO3(水溶液)で塩基性にして、EtOAcで３回抽出した。混合した有機層を水洗し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗な生成物(0.85g，74%)は、以下の続く段階で使用するのに十分に純粋であった。
【０２７３】
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.97(s，1H)，8.55(m，1H)，8.44(m，1H)，7.84(s，1H)，7.27(m，1H)，3.97(s，3H)。
c)(1S,3S)-N-(6-フルオロ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-[(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル]シクロペンタン-1,3-ジアミン
(1S,3S)-N-(6-フルオロ-4-メチルキノリン-2-イル)シクロペンタン-1,3-ジアミン(76mg，0.29mmol；実施例６ｂを参照)と1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボアルデヒド(47mg，29mmo；上記段階から)をメタノール２mLに溶解し、一晩反応させた。ホウ水素化ナトリウム(50mg，1.3mmol)を添加し、この反応混合物を15分間撹拌し、その後、2MのHCl（5mL）を添加し、さらに５分後、この混合物を2MのNaOHを添加して塩基性にした。この混合物をEtOAcで三回抽出し、混合した有機層を水洗し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗な生成物は、プレパックSiO2-カラム(Isolute，5g)上、DCM：MeOH：Et3N＝100：5：1で溶出して精製すると、ジオキサンから凍結乾燥後に表記化合物78mg(65%)が得られた。
【０２７４】
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.30(m，1H)，7.93(m，1H)，7.60(dd，1H)，7.32(dd，1H)，7.24(m，1H)，7.07，(s，1H)，7.01(dd，1H)，6.48(s，1H)，4.93(m，1H)，4.42(m，1H)，3.89(s，2H)，3.81(s，3H)，3.37(m，1H)，2.45(s，3H)，2.35-2.20(m，2H)，2.15-1.95(m，2H)，1.80(m，1H)，1.50(m，1H)。
【０２７５】
13C-NMR(101MHz，CDCl3)C-Fカップリングによる追加のシグナルδ159.9，157.5，156.9，148.9，145.6，145.3，143.8，129.0，128.9，128.0，127.9，124.7，124.6，120.7，119.4，119.1，116.0，113.0，112.7，108.5，108.3，58.3，52.6，44.2，41.6，33.3，32.7，31.9，19.7。
LC-MS[M+H]+404.2。
【０２７６】
実施例２３
(1S,3S)-3-[({3-[(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)アミノ]シクロペンチル}アミノ)メチル]-1-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル
a)3-ホルミル-1H-インドール-6-カルボニトリル
POCl3(0.593g，3.87mmol)を、DMF5mLに撹拌しながら滴下添加した。10分間撹拌した後、1H-インドール-6-カルボニトリル(0.500g，3.52mmol)を何回かに分けて添加した。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、さらに40℃で１時間撹拌した。次いでこれを氷水に注ぎ、NaOH(水溶液)で塩基性にした。その後、これを100℃に１分間加熱し、再び氷で冷却し、EtOAcで三回抽出した。混合した有機層を水洗し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗な生成物を水-エタノールから再結晶させると、所望の生成物0.379g(63%)が得られた。
【０２７７】
1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)δ9.98(s，1H)，8.33(s，1H)，8.31(d，1H)，7.89(m，1H)，7.52(m，1H)。
b)3-ホルミル-1-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル
3-ホルミル-1H-インドール-6-カルボニトリル(0.379g，2.22mmol；上記段階aから)をDMF5mLに溶解し、NaH(80mg，3.3mmol)を添加した。この混合物を５分間撹拌し、その後ヨウ化メチル(0.21mL，3.3mmol)を添加した。この混合物を30分間反応させて、次いで水100mLに注いだ。生成物が結晶化し、これを濾過し、水洗し、乾燥した。収率：0.367g(89%)。
【０２７８】
1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)δ9.92(s，1H)，8.31(d，1H)，8.29(s，1H)，8.02(s，1H)，7.56(dd，1H)，3.97(s，3H)。
c)(1S,3S)-3-[({3-[(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)アミノ]シクロペンチル}アミノ)メチル]-1-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル
(1S,3S)-N-(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)シクロペンタン-1,3-ジアミン(77mg，0.28mmol)と3-ホルミル-1-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル(52mg，0.28mmol)をメタノール２mLに溶解し、これを２日間反応させた。ホウ水素化ナトリウム(54mg，1.4mmol)を添加し、この反応混合物を30分間撹拌し、その後、2MのHCl(5mL)を添加し、さらに10分後、2MのNaOHを添加してこの混合物をアルカリ性にした。この混合物をEtOAcで四回抽出し、混合した有機層を水洗し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗な生成物をプレパックSiO2-カラム(Isolute，5g)上でDCM：MeOH：Et3N＝100：5：1で溶出すると、ジオキサンから凍結乾燥後に表記化合物97mg(77%)が得られた。
【０２７９】
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(d，1H)，7.59(d，1H)，7.55(m，1H)，7.28(dd，1H)，7.14(s，1H)，7.02(d，1H)，6.83(dd，1H)，6.34(s，1H)，4.79(bd，1H)，4.41(m，1H)，3.89(s，2H)，3.85(s，3H)，3.70(s，3H)，3.35(m，1H)，2.47(s，3H)，2.30(m，1H)，2.08(m，1H)，1.99(m，1H)，1.82(m，1H)，1.55-1.45(m，2H)。
【０２８０】
13C-NMR(101MHz，CDCl3)δ161.0，157.4，150.1，145.2，136.1，131.2，130.7，125.0，122.0，121.0，120.1，118.6，115.1，114.4，113.6，108.7，106.0，104.2，57.8，55.5，51.9，43.2，41.1，33.1，32.7，32.1，19.1。
LC-MS[M+H]+440.2。
【０２８１】
実施例２４
(1S,3S)-N-(6-フルオロ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-[(1-メチル-1H-インドール-2-イル)メチル]シクロペンタン-1,3-ジアミン
Pol-BH3CN(289mg，1.53mmol)をDCM0.8mL中に15分間、懸濁(膨潤)させた。これに、DCM：MeOH1：1（1.6mL）に溶解させた(1S,3S)-N-(6-フルオロ-4-メチルキノリン-2-イル)シクロペンタン-1,3-ジアミン(69mg，0.27mmol；実施例6bから)、DCM0.8mLに溶解させた1-メチル-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(39mg，0.24mmol)とEtOAc80μlを添加した。この混合物を電子レンジ中、100℃で10分間加熱した。溶液を冷却し、濾過し、蒸発させて、トルエンに溶解し、蒸発させた。残渣をDCM1.3mLに溶解し、アルデヒドWang樹脂(197mg，0.93mmol)を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。ポリマーを濾過し、濾液を1gのIsolute  SCX-2イオン交換カラムに適用し、これをMeOH10mLで洗浄した。MeOH中、10%Et3N10mLで溶出すると粗な表記生成物が得られ、これをさらにプレパックSiO2-カラム(Isolute，2g)上、DCM：MeOH：Et3N(100：5：1)で溶出した。さらに精製を20×250mmのKromasil  C8カラム上で実施し、CH3CN：0.1MのNH4OAc（10：90〜100：0）の勾配液で溶出した。適切な画分を混合し、有機溶媒を蒸発させた。生成物を水から凍結乾燥した。収率：44mg(41%)。
【０２８２】
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.57(dd，1H)，7.45(d，1H)，7.36(dd，1H)，7.27(d，1H)，7.22(dd，1H)，7.10(t，1H)，6.98(t，1H)，6.58(s，1H)，6.39(s，1H)，4.47(m，1H)，3.92(s，2H)，3.68(s，3H)，3.41(m，1H)，2.40(s，3H)，2.25(m，1H)，2.13(m，1H)，2.02-1.86(m，2H)，1.61-1.45 (m，2H)。
【０２８３】
13C-NMR(101MHz，MeOH-d4)δ159.16，156.72，144.64，144.23，138.04，137.04，127.81，127.16，127.07，123.97，123.88，121.17，119.95，119.13，117.79，117.55，113.53，108.90，107.68，107.46，100.94，57.45，50.86，43.18，39.12，31.55，30.66，28.71，17.51。
LC-MS[M+H]+403.2。
【０２８４】
実施例２５
(1S,3S)-N-(6-フルオロ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-({1-[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-1H-インドール-3-イル}メチル)シクロペンタン-1,3-ジアミン
Pol-BH3CN(252mg，1.33mmol)をDCM(0.8mL)中に15分間懸濁（膨潤）させた。これにDCM：MeOH（１：１）1.6mLに溶解した(1S,3S)-N-(6-フルオロ-4-メチルキノリン-2-イル)シクロペンタン-1,3-ジアミン(60mg，0.23mmol；実施例6bから)、DCM0.8mLに溶解した1-[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-1H-インドール-3-カルボアルデヒド(60mg，0.21mmol)とHOAc80μlを添加した。この混合物を電子レンジ中、100℃１0分間加熱した。この溶液を冷却し、濾過し、蒸発させ、トルエンに溶解し、蒸発させ、トルエンに再溶解させて蒸発させた。残渣をDCM1.3mLに溶解し、アルデヒドWang樹脂(171mg，0.81mmol)を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。ポリマーを濾過し、濾液を1gのIsolute  SCX-2イオン交換カラムに適用して、これをMeOH10mLで洗浄した。MeOH中、10%Et3N10mLで溶離すると粗な表記生成物が得られ、これをさらに20×250mmのKromasil  C8カラム上で精製し、CH3CN：0.1MのNH4OAc（10：90〜100：0）の勾配液で溶出した。適切な画分を混合し、蒸発させた。残渣を水から凍結乾燥し、生成物が酢酸塩として得られた(約0.7当量。HOAc)。収率：61mg(41%)。
【０２８５】
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.80(dd，1H)，8.39(dd，1H)，7.77(m，1H)，7.70(m，1H)，7.61-7.55(m，2H)，7.39(dd，1H)，7.28-7.13(m，4H)，6.60(s，1H)，4.54(m，1H)，4.31(s，2H)，3.70(m，1H)，2.44(d，3H)，2.36-2.04(m，4H)，1.89(s，2.1H)，1.82-1.59(m，2H)。
【０２８６】
13C-NMR(101MHz，MeOH-d4)δ180.16，160.39，158.02，157.74，154.03，150.08，145.75，145.42，139.47，138.99，130.41，128.76，128.46，128.38，125.36，125.22，125.13，124.55，124.11，122.75，122.42，119.72，118.97，118.73，114.82，112.50，111.55，108.88，108.66，57.95，51.92，42.07，38.41，32.37，30.16，24.24，18.67。
LC-MS[M+H]+534.2。
【０２８７】
実施例２６
(1S,3S)-N-(6-フルオロ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-[(1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メチル]シクロペンタン-1,3-ジアミン
Pol-BH3CN(260mg，1.38mmol)をDCM0.8mLに15分間、懸濁（膨潤）させた。これに、DCM：MeOH（１：１）1.6mL中に溶解した(1S,3S)-N-(6-フルオロ-4-メチルキノリン-2-イル)シクロペンタン-1,3-ジアミン(62mg，0.24mmol；実施例6bから)、DCM0.8mLに溶解させた1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボアルデヒド(34mg，0.22mmol)、HOAc80μｌを添加した。この混合物を電子レンジ中、100℃で10分間加熱した。この溶液を冷却し、濾過し、蒸発させ、トルエンに溶解させ、蒸発させ、トルエンに再溶解させて蒸発させた。残渣をDCM1.3mLに溶解させ、アルデヒドWang樹脂(177mg，0.84mmol)を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。ポリマーを濾過し、濾液を1gのIsolute  SCX-2イオン交換カラムに適用し、これをMeOH10mLで洗浄した。MeOH中、10%Et3N10mLで溶出すると、粗な表記生成物が得られ、これをプレパックSiO2-カラム(Isolute，5g)上でDCM：MeOH：Et3N（100：5：1）で溶出して精製した。Biotage  Horizonシリカカラム上、EtOAc：MeOH（95：5〜0：100）で溶出してさらに精製した。収率：41mg(42%)。
【０２８８】
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.78(d，1H)，7.56(dd，1H)，7.42(d，1H)，7.39-7.31(m，2H)，7.22(m，1H)，7.10(m，1H)，6.57(s，1H)，4.64(m，1H)，4.07(s，2H)，3.96(s，3H)，3.35(m，1H)，2.41(s，3H)，2.24(m，1H)，2.10(m，1H)，1.98-1.85(m，2H)，1.58-1.44(m，2H)。
【０２８９】
13C-NMR(101MHz，MeOH-d4)δ159.12，156.76，144.76，144.13，142.70，141.11，127.23，127.15，126.63，123.93，123.85，122.39，120.31，120.26，117.73，117.48，113.49，109.07，107.61，107.38，57.24，50.93，43.32，39.53，34.17，31.63，31.00，17.51。
LC-MS[M+H]+404.3。
【０２９０】
実施例２７
(1S,3S)-N-(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-({1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-イル}メチル)シクロペンタン-1,3-ジアミン
(1S,3S)-N-(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)シクロペンタン-1,3-ジアミン(100mg，0.37mmol)及び1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボアルデヒド(88mg，0.37mmol)をDCM10mLに溶解し、NaBH(OAC)3(195mg，0.92mmol)を添加した。この混合物を室温で20時間撹拌した。この反応物は、飽和NH4Clでクエンチし、DCM30mLを添加し、この混合物を水洗した。有機相を分離し、溶媒を蒸発させた。化合物をプレパックSiO-カラム(Isolute，5g)上、DCM/MeOH(1%NH4OH水溶液を含む)（10：1）で溶出して精製すると、表記化合物(16%)が得られた。
【０２９１】
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.68-7.55(m，5H)，7.25-7.21(m，2H)，7.04(d，1H)，6.81(dd，1H)，6.43(s，1H)，6.37(m，1H)，4.46(m，1H)，3.84(s，3H)，3.69(s，2H)，3.37(m，1H)，2.44(s，3H)，2.30-2.09(m，2H)，1.93(m，2H)，1.61-1.45(m，2H)。
【０２９２】
13C-NMR(101MHz，MeOH-d4)δ161.08，157.69，149.58，144.93，143.33，126.78，126.75，126.71，125.78，124.67，124.45，123.08，119.15，119.11，118.17，117.60，112.52，111.86，109.95，105.24，56.76，54.47，50.99，44.09，39.27，31.66，30.73，17.56。
LC-MS[M+H]+495.09。
【０２９３】
実施例２８
3-[({(1S,3S)-3-[(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)アミノ]シクロペンチル}アミノ)メチル]-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル
表記化合物(40mg，30%)は、実施例２７の製造に関する記載の手順を使用して製造した。
【０２９４】
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.05(s，1H)，7.59(d，1H)，7.41(d，1H)，7.37(dd，1H)，7.27(s，1H)，7.02(d，1H)，6.79(dd，1H)，6.41(s，1H)，4.44(m，1H)，3.89(s，2H)，3.83(s，3H)，3.75(s，3H)，3.34(m，1H)，2.42(s，3H)，2.29-2.07(m，2H)，1.98-1.84(m，2H)，1.58-1.45(m，2H)。
【０２９５】
13C-NMR(101MHz，MeOH-d4)δ161.04，157.66，149.54，144.91，138.83，130.66，127.48，124.65，124.43，124.14，120.66，118.15，113.50，112.50，110.39，109.94，105.20，101.44，57.10，54.49，51.01，41.79，39.43，31.81，31.71，30.88，17.58。
LC-MS[M+H]+440.1。
【０２９６】
実施例２９
(1S,3S)-N-{[5-ジフルオロメトキシ-1H-インドール-3-イル]メチル}-N'-(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)シクロペンタン-1,3-ジアミン
a)5-{[tert-ブチル(ジメチル)silyl]オキシ}-1H-インドール
1-H-インドール-5-オール(1.5g，11.3mmol)をDMF(5mL)に溶解した。イミダゾール(1.9g，28.2mmol)とtertブチルジメチルクロロシラン(2.0g，13.5mmol)を添加した。室温で1.5時間撹拌した後、水20mLを添加した。この溶液をEtOAc(2×20mL)で抽出し、混合した有機相を水洗し、Na2SO4乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた油状物(3.0g，少量のDMFを含む)をさらに精製することなく次段階に使用した。
LC-MS[M-H]-246.05。
【０２９７】
b)5-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-1-メチル-1H-インドール
5-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-1H-インドール(1.8g，7.5mmol)を乾燥THF(35mL)に溶解し、フラスコを氷浴中に設置した。ガスの発生が停止するまで、NaH(283mg，11.2mmol)を数回に分けて添加した。MeI(2.11g，14.9mmol)を滴下添加した。この混合物をさらに1.5時間撹拌し、次いで砕氷上に注いだ。スラリーをEtOAc(3×25mL)で抽出し、混合した有機相をNa2SO4乾燥し、濾過し、濃縮し、Isolute10g  Flash  Siプレパックカラム（EtOAc/MeOH＝9：1で溶出）で精製すると、表記化合物1.42g(73%)が得られた。
【０２９８】
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.16(d，1H)，7.08(d，1H)，7.01(d，1H)，6.81(dd，1H)，6.38(dd，1H)，3.75(s，3H)，1.04(s，9H)，0.22(s，6H)。
c)1-メチル-1H-インドール-5-オール
5-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-1-メチル-1H-インドール(1.42g，5.44mmol)を乾燥THF(30mL)に溶解し、tetra-n-ブチルアンモニウムフルオリド・三水和物(1.56g，6.00mmol)を添加した。室温で２時間撹拌した後、溶液を濃縮し、少量のCH3CNに再溶解し、SiO2プラグを通して濾過した。溶離液を濃縮し、Isolute  10g  Flash  Siプレパックカラム（EtOAc/MeOH＝1：1で溶出）で精製すると、固体状の表記化合物0.66g(83%)が得られた。
【０２９９】
1H-NMR(400MHz，MeOD)δ7.14(d，1H)，7.01(d，1H)，6.91(d，1H)，6.71(dd，1H)，6.22(dd，1H)，3.69(s，3H)。
d)5-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インドール
1-メチル-1H-インドール-5-オール(0.40g，2.72mmol)を、ドライアイスコンデンサを備えた三つ首フラスコに、iso-PrOH(10mL)と30%KOH水溶液(10mL)を添加した。このフラスコを70℃で油浴に設置し、CHClF2(“Freon22”)をこの溶液中、45分間(フレオンの緩やかな還流を起こす速度で)吹き込んだ。さらに30分間撹拌した後、油浴を外した。溶液が室温に到達した（２時間）後、水(100mL)を添加した。この溶液をEt2OとEtOAcで抽出し、混合した有機相を2MのNaOH水溶液で洗浄した。得られた有機相をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、Isolute  10gのFlash  Siプレパックカラム（EtOAc/MeOH＝3：1で溶出）で精製すると、表記化合物246mg(46%)が得られた。
【０３００】
1H-NMR(400MHz，MeOD)δ7.28(m，2H)，7.15(d，1H)，6.95(dd，1H)，6.64(t，JH,F=76Hz，1H)，6.39(dd，1H)，3.67(s，3H)。
e)5-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボアルデヒド
オキシ塩化リン(0.21g，1.37mmol)を、不活性雰囲気下、DMF(2.87g，37mmol)に滴下添加した。DMF(0.8mL)に溶解した5-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インドール(246mg，1.25mmol)を滴下添加し、得られた混合物を35℃で35分間撹拌した。この反応混合物を砕氷上に注いだ。得られた溶液を、H2O(125mL)中、NaOH(240mg)の溶液を滴下添加してアルカリ性にした。この溶液を１時間沸騰させ、次いで冷却し、EtOAcで抽出した。混合した有機相をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、赤固体状の表記化合物262mg(93%)が得られ、これをさらに精製することなく次段階で使用した。
【０３０１】
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.92(s，1H)，8.04(d，1H)，7.68(s，1H)，7.30(d，1H)，7.13(dd，1H)，6.55(t，JH，F=74Hz，1H)，3.77(s，3H)。
e)(1S,3S)-N-{[5-ジフルオロメトキシ-1H-インドール-3-イル]メチル}-N'-(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)シクロペンタン-1,3-ジアミン
実施例２６の製造で記載の方法を使用して、無色固体の表記化合物(39mg，39%)が得られた。
【０３０２】
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(d，1H)，7.40(d，1H)，7.22(d，1H)，7.02(m，2H)，6.86(dd，1H)，6.50(t，JH，F=75Hz，1H)，6.38(s，1H)，4.83(bs，1H)，4.40(m，1H)，3.90(s，2H)，3.88(s，3H)，3.73(s，2H)，3.40(m，1H)，2.51(s，3H)，2.32(m，1H)，2.10(m，1H)，2.02(m，1H)，1.86(m，1H)，1.59-1.47(m，2H)。
LC-MS[M+H]+481.3。
【０３０３】
実施例３０
(1S,2S,4R,6S)-N-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-(3-チエニルメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,6-ジアミン
【０３０４】
【化２６】
2007517868.tif 000028
【０３０５】
a)(3R)-3-ヒドロキシ-1-メチルピロリジン-2,5-ジオン
熱メタノール(25mL)に溶解したD(+)-リンゴ酸(14.89g，111mmol)にゆっくりと、THF中の2Mジメチルアミン(56mL，112mmol)を添加した。得られた混合物を濃縮し、o-キシレン中に懸濁させ、水の蒸発が停止（〜３時間）するまでディーンスタークヘッドを使用して還流下加熱した。この混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、シリカプラグを通して濾過し、濃縮した。EtOAc/ヘキサンから結晶化させると、表記化合物8.94g(62%)が得られた。
【０３０６】
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δ4.57(dd，J=8.4，4.3Hz，1H)，3.04(dd，J=18.0，8.4Hz，1H)，2.95(s，3H)，2.49(dd，J=18.0，4.2Hz，1H)。
b)(3R)-1-メチル-2,5-ジオキソピロリジン-3-イルアクリレート
乾燥CH2Cl2(250mL中の(3R)-3-ヒドロキシ-1-メチルピロリジン-2,5-ジオン(20.35g，158mmol)とトリエチルアミン(33mL，237mmol)の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で塩化アクリロイル(16mL，197mmol)を滴下添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、室温で１時間撹拌した。水(20mL)を添加し、混合物をさらに15分間撹拌し、続いて1M  HClとNaHCO3(飽和)水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィー(勾配液；ヘプタン：EtOAc＝3：1〜1：1)で精製した。EtOAc/ヘキサンから残渣を結晶化させると、表記化合物17.44g(60%)が得られた。
【０３０７】
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.51(dd，J=17.3，1.2Hz，1H)，6.17(dd，J=17.3，10.5Hz，1H)，5.96(dd，J=10.5，1.2Hz，1H)，5.52(dd，J=8.7，4.6Hz，1H)，3.21(dd，J=18.3，8.7Hz，1H)，3.06(s，3H)，2.71(dd，J=18.3，4.6Hz，1H)；13C-NMR(101MHz，CDCl3)δ173.6，173.4，165.1，133.5，127.0，67.8，36.0，25.3。
【０３０８】
c)(3R)-1-メチル-2,5-ジオキソピロリジン-3-イル(1S,2S,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-カルボキシレート
CH2Cl2/ヘキサン4：1(200mL)中の(3R)-1-メチル-2,5-ジオキソピロリジン-3-イルアクリレート(17.33g，94.6mmol)の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、−35℃でヘキサン(10mL)中の1MのTiCl4を添加した。30分後、混合物を−25℃に到達させ、新しく蒸留したシクロペンタジエン(8.20g，124mmol)を添加し、この混合物をさらに１時間30分撹拌し、この後、この混合物を−10℃に到達させた。反応物は、微粉砕Na2CO3x10H2O(10g)を添加してクエンチした。これを室温に温めた後、濾過し、濃縮した。EtOAc/ヘキサンから再結晶すると、表記化合物19.54g(83%)が得られた。
【０３０９】
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.23(dd，J=5.6，3.0Hz，1H)，5.93(dd，J=5.6，2.8Hz，1H)，5.34(dd，J=8.7，4.6Hz，1H)，3.24(bs，1H)，3.13，(dd，J=18.3，8.7Hz，1H)，3.08-3.04(m，1H)，3.05(s，3H)，2.94(bs，1H)，2.60(dd，J=18.3，4.6Hz，1H)，1.94(ddd，J=11.8，9.3，3.7Hz，1H)，1.48-1.42(m，2H)，1.30(d，J=8.3Hz，1H)。
【０３１０】
d)(1S,2S,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-カルボン酸
THF(70mL)中の(3R)-1-メチル-2,5-ジオキソピロリジン-3-イル(1S,2S,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-カルボキシレート(5.50g，22.1mmol)の撹拌溶液に、H2O(55mL)中のLiOH(2.35g，98.1mmol)の溶液を添加した。63時間後、この混合物を、〜50mLが残存するまで濃縮した。この水溶液を濃HClで酸性化し、n-ペンタン/CH2Cl2（98：2）で2×75mLで抽出した。混合した有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮すると、表記化合物3.01g(99%)が得られた。
【０３１１】
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.20(dd，J=5.6，3.0Hz，1H)，5.99(dd，J=5.6，2.8Hz，1H)，3.23(bs，1H)，2.99，(dt，J=9.3，4.0Hz，1H)，2.91(bs，1H)，1.91(ddd，J=11.8，9.4，3.6Hz，1H)，1.46-1.37(m，2H)，1.28(d，J=8.3Hz，1H)；13C-NMR(101MHz，CDCl3)δ181.0，138.1，132.6，49.9，45.9，43.4，42.8，29.3。
【０３１２】
e)(3S,3aR,5S,6S,6aS)-6-ヨードヘキサヒドロ-2H-3,5-メタノシクロペンタ[b]フラン-2-オン
H2O(200mL)中の(1S,2S,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-カルボン酸(3.00g，21.7mmol)とNa2CO3・x10H2O(34.9g，122mmol)に、H2O(100mL)中のI2(8.84g，34.8mmol)とKI(17.38g，104.7mmol)の溶液を15分で滴下添加した。得られた混合物を30分間撹拌した。CH2Cl2(100ML)と1MのNa2S2O3(100mL)を添加し、この混合物を、茶色が消えるまで撹拌した。相を分離し、有機層をNa2CO3(飽和)水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮すると、表記化合物4.44g(77%)が得られた。
【０３１３】
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.05(d，J=5.0Hz，1H)，3.83(d，J=2.6Hz，1H)，3.14(tdd，J=4.8，1.4，2.6Hz，1H)，2.65(d，J=1.0Hz，1H)，2.50(dd，J=11.3，4.6Hz，1H)，2.30(dd，J=11.5，1.8Hz，1H)，2.01(ddd，J=13.5，11.3，4.0Hz，1H)，1.81-1.75(m，2H)；13C-NMR(101MHz，CDCl3)δ179.5，89.1，47.0，46.8，37.7，37.6，34.7，30.3。
【０３１４】
f)(1R,2S,4S)-6-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸
MeOH(7.5mL)とH2O(30mL)の中のKOH(4.35g，56.1mmol)の溶液を、(3S,3aR,5S,6S,6aS)-6-ヨードヘキサヒドロ-2H-3,5-メタノシクロペンタ[b]フラン-2-オン(6.60g，25.0mmol)に添加した。得られた混合物を４日間撹拌し、濃HClで酸性化し、4×30mLのEtOAcで抽出した。混合した有機層を塩水(15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮すると、表記化合物4.04g(純度70%：1H-NMR，73%収率)が得られた。
【０３１５】
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.98(br，1H)，2.89(d，J=4.2Hz，1H)，2.68(bs，1H)，2.11-2.02(m，2H)，1.98(dd，J=16.7，3.6Hz，1H)，1.86-1.78(m，2H)，1.69(bd，J=10.7Hz，1H)。
【０３１６】
g)(1R,2S,4S,6S)-6-{ベンジル[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸
(1R,2S,4S)-6-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸(4.00g，154mmol)とベンジルアミン(3.00g，28.0mmol)をMeOH(100mL)に溶解した。23時間後、この混合物を濃縮し、CH2Cl2(150mL)に溶解した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(9.6g，45.3mmol)を添加し、得られた混合物を23時間撹拌した。二回目の分のナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(3.1g，14.6mmol)を添加し、さらに２時間後、この混合物を濃縮した。1MのNaOH(100mL)を添加し、得られた混合物を１時間撹拌し、濃HClで中和し、容積を〜100mLに減らした。ジオキサン(100mL)、Na2CO3・x10H2O(40.0g，140mmol)とN-(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(9.7g，38.9mmol)を添加し、得られた混合物を３日間撹拌した。二回目の分のN-(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(2.0g，8.0mmol)を添加し、混合物を一晩撹拌した。H2O(500mL)を添加し、続いて濃HClで酸性化し、2×100mLEtOAcで抽出した。混合した有機層を塩水(25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン：EtOAc＝3：1)により不純な生成物2.2gが得られた。この不純な生成物をEtOAc(10mL)に溶解し、15gのIsolute  NH2-イオン交換カラムに装填し、EtOAc(50mL)、MeOH(50mL)で洗浄し、MeOH/HOAc(10：1)(50mL)で溶出した。生成物画分をトルエンで希釈し、濃縮し、EtOAc/ヘキサンから結晶化させると、表記化合物1.41g(20%)が得られた。
【０３１７】
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.31-7.09(m，10H)，5.12(d，J=12.6Hz，1H)，5.08(d，J=12.6Hz，1H)，4.69(d，J=17.3Hz，1H)，4.49(d，J=17.3Hz，1H)，4.14(dd，J=7.6，5.3Hz，1H)，2.73(ddd，J=11.3，5.5，4.4Hz，1H)，2.59(bd，J=3.6Hz，1H)，2.25(bs，1H)，1.85(ddd，J=12.9，8.3，2.2Hz，1H)，1.70-1.50(m，4H)，1.36(d，J=10.1Hz，1H)；13C-NMR(101MHz，MeOH-d4)δ176.2，157.3，139.4，136.9，128.3，128.2，127.8，127.6，126.6，126.0，67.1，55.7，46.8，45.2，44.3，39.9，38.2，36.5，30.2；LC-MS[M-H]-378.1。
【０３１８】
h)ベンジル [(1R,2S,4S,6S)-6-アミノビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]ベンジルカルバメート
(1R,2S,4S,6S)-6-{ベンジル[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸(1.39g，3.66mmol)をCH2Cl2/トルエンに溶解し、濃縮した。得られたシロップとNEt3(0.66mL，4.74mmol)を乾燥アセトン(6mL)に溶解した。この撹拌混合物に０℃で、エチルクロロホーメートを添加した。30分後、アジ化ナトリウム(0.351g，5.40mmol)をH2O(2mL)に溶解したものを添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、続いてH2O(100mL)を添加し、トルエンで抽出した（3×25mL）。混合した有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、フィルターケーキをトルエン(25mL)で洗浄した。濾液を撹拌し、100℃に30分間加熱し、濃縮し、THF(100mL)に溶解した。1M  HCl(10mL)を添加し、この混合物を３日間放置した。H2O(100mL)を添加し、この混合物を1M  NaOH(10mL)で中和した。ロータリーエバポレーターで容積を〜100mLに減らすことによってTHFを除去した。1MNaOH(10mL)を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した（2×50mL）。混合した有機層にMeOH(3mL)を添加し、得られた溶液を0.02M  NaOH(50mL)で洗浄した。無水EtOH(50mL)を添加した後、有機層を濃縮し、Isolute  10gのFlash  Siプレパックカラム上で1%NEt3を含むEtOAc/MeOH（5：1）で溶出して精製すると、表記化合物0.931g(73%)が得られた。
【０３１９】
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.14(m，10H)，5.16(s，2H)，4.68-4.64(m，2H)，4.55(d，J=16.7Hz，1H)，3.20(ddd，J=10.2，5.0，5.0Hz，1H)，2.14(bs，1H)，2.06(d，J=3.0Hz，1H)，1.92-1.80(m，2H)，1.63-1.57(m，1H)，1.48(d，J=9.9Hz，1H)，1.31-1.20(m，3H)，0.55(ddd，J=12.6，5.1，2.6Hz，1H)；13C-NMR(101MHz，CDCl3)δ157.0，139.7，136.9，128.5，128.4，127.9，126.7，126.2，67.2，52.4，51.7，47.8，47.3，39.9，37.7，37.3，36.9；LC-MS[M+H]+351.2。
【０３２０】
i)ベンジルベンジル{(1R,2S,4S,6S)-6-[(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル}カルバメート
トルエン(1.5mL)中の2-クロロ-6-メトキシ-4-メチルキノリン(0.050g，0.24mmol)、ベンジル[(1R,2S,4S,6S)-6-アミノビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]ベンジルカルバメート(0.067g，0.19mmol)、Cs2CO3(0.153g，0.47mmol)、Pd(OAc)2(0.005g，0.022mmol)及びBINAP(0.015g，0.024mmol)の混合物をN2雰囲気下、90℃で40時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、EtOAc/MeOH（10：1）で希釈し、シリカの短いプラグで濾過し、濃縮した。5gのIsolute  Flash  Siカラム上で、段階的勾配液CH2Cl2〜ヘプタン〜ヘプタン/EtOAc3：1〜1：1〜EtOAcで溶出して精製すると、表記化合物0.049g(49%)が得られた。
【０３２１】
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(d，J=9.1Hz，1H)，7.26-6.99(m，12H)，6.34(bs，1H)，5.10(d，J=12.4Hz，1H)，5.02(d，J=12.4Hz，1H)，4.76(bs，1H)，4.64(d，J=16.9Hz，1H)，4.52-4.45(m，2H)，4.07(bs，1H)，3.90(s，3H)，2.79(d，J=3.4Hz，1H)，2.46(s，3H)，2.29-2.17(m，2H)，2.0-1.82(m，1H)，1.69-1.62(m，1H)，1.57(d，J=10.2Hz，1H)，1.47(d，J=10.2Hz，1H)，0.83-0.87(m，1H)；13C-NMR(101MHz，CDCl3)δ157.1，155.6，154.9，143.7，143.6，139.4，137.0，128.6，128.5，128.0，126.7，126.3，124.3，120.0，112.2，103.7，67.3，55.8，53.1，52.8，47.7，45.1，40.7，37.1，37.0，36.5，19.1；LC-MS[M+H]+522.2。
【０３２２】
j)(1S,2S,4R,6S)-N-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,6-ジアミン
EtOH(5mL)中のベンジルベンジル{(1R,2S,4S,6S)-6-[(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル}カルバメート(0.025g，0.048mmol)と活性炭上10%Pd(20mg)を完全に脱気し、H2雰囲気下で撹拌した。40時間後、この混合物をセライトを通して濾過し、濃縮すると、表記化合物0.012g(84%)が得られた。
【０３２３】
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.56(d，J=9.1Hz，1H)，7.18-7.14(m，2H)，6.67(s，1H)，4.26(ddd，J=11.3，4.5，4.5Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.33(m，1H)，2.65(d，J=3.6Hz，1H)，2.51(s，3H)，2.31(bs，1H)，2.18-2.10(m，1H)，1.91(ddd，J=12.8，8.0，2.0Hz，1H)，1.68(d，J=10.2Hz，1H)，1.49(d，J=10.2Hz，1H)，1.33-1.27(m，1H)，0.93(ddd，J=12.7，4.7，2.9Hz，1H)；LC-MS[M+H]+298.2。
【０３２４】
k)(1S,2S,4R,6S)-N-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-(3-チエニルメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,6-ジアミン
MeOH(0.3mL)中のチオフェン-3-カルボアルデヒド(0.005g，0.040mmol)を、0.9mLCH2Cl2中の(1S,2S,4R,6S)-N-(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,6-ジアミン(0.012g，0.040mmol)とPol-BH3CN(0.110g)に添加した。HOAc(0.03mL)を添加し、得られたスラリーを電子レンジシングルノード100℃で10分間加熱した。LC/MSは、生成物中、(1S,2S,4R,6S)-N-(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,6-ジアミン〜50%転換率であることを示した。MeOH(0.15mL)とPol-BH3CN(0.050g)の中のチオフェン-3-カルボアルデヒド(0.002mg，0.020mmol)の二回目の分を添加し、得られたスラリーを電子レンジシングルノード100℃でさらに10分間加熱した。樹脂を濾過し、CH2Cl2とMeOHで数回洗浄した(1-2mL)。濾液を濃縮し、C8-HPLC(0.1M酢酸アンモニウム緩衝液：5%CH3CN〜100%CH3CN)で精製すると、凍結乾燥後、酢酸塩として表記化合物0.006g(33%)が得られた。
【０３２５】
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.64(d，J=9.5Hz，1H)，7.28(dd，J=4.9，2.9Hz，1H)，7.25-7.21(m，2H)，7.13(d，J=1.8Hz，1H)，6.96(dd，J=5.0，1.2Hz，1H)，6.65(s，1H)，4.30(ddd，J=11.1，4.6，4.6Hz，1H)，4.09(d，J=13.7Hz，1H)，4.03(d，J=13.7Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.40(dd，J=7.9，4.1Hz，1H)，3.19(d，J=3.6Hz，1H)，2.57(s，3H)，2.43(bs，1H)，2.22-2.14(m，1H)，2.00-1.94(m，1H)，1.93(酢酸塩)，1.78(d，J=11.1Hz，1H)，1.66-1.60(m，2H)，1.04(ddd，J=12.9，4.8，2.8Hz，1H)；LC-MS[M+H]+394.2。
【０３２６】
実施例３１
(1R,2S,4S,6S)-N-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-(3-チエニルメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,6-ジアミン
【０３２７】
【化２７】
2007517868.tif 000029
【０３２８】
a)ジベンジル(2S,6S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,6-ジイルビスカルバメート
EtOH(10mL)中のベンジル[(1R,2S,4S,6S)-6-アミノビシクロ[2.2.1]hept-2-イル]ベンジルカルバメート(0.056g，0.16mmol)と活性炭上10%Pd(25mg)を完全に脱気し、次いでH2雰囲気下で撹拌した。18時間後、この混合物をセライトを通して濾過し、フィルターケーキをEtOH20mLで洗浄した。この濾液にベンジルクロロホーメート(0.091mL，0.64mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.111mL，0.64mmol)を添加した。１時間後、この混合物を濃縮し、EtOAc(25mL)に溶解し、1M  HCl次いでH2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。2gのIsolute  Flash  Siカラム上で段階的勾配液CH2Cl2〜ヘプタン〜ヘプタン/EtOAc3：1〜1：1で溶離して精製すると、表記化合物0.039g(62%)が得られた。
【０３２９】
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.27(m，10H)，5.16-5.00(m，5H)，4.80-4.70(br，1H)，4.00-3.75(br，2H)，2.42(bs，1H)，2.26(bs，1H)，2.11-2.01(m，1H)，1.92-1.84(m，1H)，1.43-1.23(m，3H)，0.72(bd，J=11.7Hz，1H)；13C-NMR(101MHz，CDCl3)δ156.5，155.8，136.7，128.8，128.7，128.4，66.9，51.1，47.8，47.0，41.7，36.6，36.4，35.6，32.1。
【０３３０】
b)(1R,2S,4S,6S)-N-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,6-ジアミン
トルエン(1mL)中の2-クロロ-6-メトキシ-4-メチルキノリン(0.23g，0.11mmol)、ジベンジル(2S,6S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,6-ジイルビスカルバメート(0.039g，0.099mmol)、Cs2CO3(0.090g，0.28mmol)、Pd(OAc)2(0.003g，0.013mmol)、及びBINAP(0.009g，0.014mmol)の混合物を、N2雰囲気下、70℃で40時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、EtOAc/MeOH(10：1)で希釈し、シリカの短いプラグで濾過し、濃縮した。2gのIsolute  Flash  Siカラム上、段階的勾配液CH2Cl2〜ヘプタン〜ヘプタン/EtOAc3：1〜1：1で溶離して精製すると、ジベンジル(2S,6S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,6-ジイルビスカルバメートと共に、0.029g(純度〜60%，1H-NMRより)のジベンジル{(1R,2S,4S,6S)-6-[(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]hept-2,6-ジイル}ビスカルバメートが得られた。EtOH(5mL)中のこの生成物の混合物と活性炭上10%Pd(14mg)を完全に脱気し、H2雰囲気下で撹拌した。１時間後、この混合物をセライトを通して濾過し、濃縮した。0.5gのIsolute  Flash  Siカラムで1%NEt3を含むEtOAc/MeOHで溶離して精製すると、表記化合物0.009g(31%)が得られた。
【０３３１】
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.62(d，J=8.9Hz，1H)，7.20-7.15(m，2H)，6.63(s，1H)，4.24(dd，J=8.1Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.58(ddd，J=11.1，4.4，4.4Hz，1H)，2.59(d，J=4.0Hz，1H)，2.51(s，3H)，2.40(bs，1H)，2.16-2.02(m，2H)，1.76(d，J=10.8Hz，1H)，1.61-1.54(m，1H)，1.47(d，J=10.8Hz，1H)，1.10(ddd，J=13.3，3.6，3.6Hz，1H)；LC-MS[M+H]+298.2。
【０３３２】
c)(1R,2S,4S,6S)-N-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-(3-チエニルメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,6-ジアミン
MeOH(0.3mL)中のチオフェン-3-カルボアルデヒド(0.003g，0.030mmol)を、CH2Cl20.9mL中の(1R,2S,4S,6S)-N-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,6-ジアミン(0.009g，0.030mmol)とPol-BH3CN(0.120g)に添加した。HOAc(0.03mL)を添加し、得られたスラリーを電子レンジシングルノード100℃で10分間加熱した。樹脂を濾過し、少量のCH2Cl2とMeOH(１〜２mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、C8-HPLC(0.1M酢酸アンモニウム緩衝液：5%CH3CN〜100%CH3CN)で精製すると、凍結乾燥後に酢酸塩として表記化合物0.008g(58%)が得られた。
【０３３３】
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.66(d，J=2.0Hz，1H)，，7.56(dd，J=4.9，2.9Hz，1H)，7.42(d，J=9.1Hz，1H)，7.33(dd，J=4.9，1.1Hz，1H)，7.17(d，J=2.8Hz，1H)，7.07(dd，J=9.1，2.8Hz，1H)，6.65(s，1H)，5.10(d，J=13.3Hz，1H)，4.59(d，J=13.3Hz，1H)，4.26(dd，J=8.2，2.9Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.54(ddd，J=11.0，4.3，4.3Hz，1H)，2.80(d，J=3.6Hz，1H)，2.52(s，3H)，2.41(bs，1H)，2.14-2.04(m，2H)，1.93(酢酸塩)，1.74(d，J=10.7Hz，1H)，1.62-1.56(m，1H)，1.42(d，J=10.7Hz，1H)，1.14(ddd，J=13.3，3.6，3.6Hz，1H)；LC-MS[M+H]+394.2。
【０３３４】
実施例３２
(1S,2S,4R,6S)-N-(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-[(1-メチル-1H-インドール-3-イル)メチル]ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,6-ジアミン
【０３３５】
【化２８】
2007517868.tif 000030
【０３３６】
a)ベンジルベンジル{(1R,2S,4S,6S)-6-[(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル}カルバメート
トルエン(2.5mL)中の2-クロロ-7-メトキシ-4-メチルキノリン(0.220g，1.06mmol)、ベンジル[(1R,2S,4S,6S)-6-アミノビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]ベンジルカルバメート(0.270g，0.770mmol)、NaOtBu(0.121g，1.26mmol)、Pd(OAc)2(0.011g，0.049mmol)及びBINAP(0.029g，0.046mmol)の混合物をN2雰囲気下、電子レンジシングルノード140℃で15分間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、EtOAc/MeOH(10：1)で希釈し、シリカの短いプラグを通して濾過し、濃縮した。10gのIsolute  Flash  Siカラム上で段階的勾配液CH2Cl2〜ヘプタン〜ヘプタン/EtOAc3：1〜1：1で溶離精製すると、表記化合物0.277g(69%)が得られた。
【０３３７】
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(d，J=8.9Hz，1H)，7.27-7.00(m，10H)，6.99(d，J=2.4Hz，1H)，6.89(dd，J=9.0，2.5Hz，1H)，6.20(br，1H)，5.11(d，J=12.5Hz，1H)，5.03(d，J=12.5Hz，1H)，4.91(br，1H)，4.66(d，J=16.7Hz，1H)，4.53-4.45(m，2H)，4.12-4.04(m，1H)，3.88(s，3H)，2.82(d，J=3.0Hz，1H)，2.44(s，3H)，2.31-2.16(m，2H)，1.99-1.89(m，1H)，1.71-1.64(m，1H)，1.58(d，J=10.2Hz，1H)，1.48(d，J=10.2Hz，1H)，0.82(bd，J=13Hz，1H)；13C-NMR(101MHz，CDCl3)δ160.8，157.4，157.1，150.1，144.7，139.5，137.0，128.6，128.5，128.0，126.7，126.2，124.8，118.7，113.7，109.6，106.5，67.3，55.5，53.2，52.7，47.7，45.1，40.8，37.1，37.0，36.5，18.9。
【０３３８】
b)(1S,2S,4R,6S)-N-(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,6-ジアミン
EtOH(25mL)中のベンジルベンジル{(1R,2S,4S,6S)-6-[(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル}カルバメート(0.204g，0.391mmol)と活性炭上10%Pd(100mg)を完全に脱気し、H2雰囲気下で撹拌した。64時間後、この混合物をセライトを通して濾過し、濃縮した。5gのIsolute  Flash  Siカラム上、1%NEt3を含むEtOAc/MeOHで溶離精製すると、表記化合物0.074g(64%)が得られた。
【０３３９】
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.65(d，J=8.9Hz，1H)，7.06(d，J=2.6Hz，1H)，6.83(dd，J=8.9，2.6Hz，1H)，6.50(s，1H)，4.26(ddd，J=11.1，4.6，4.6Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.25(dd，J=7.8，3.7Hz，1H)，2.58(d，J=3.4Hz，1H)，2.47(s，3H)，2.29(bs，1H)，2.16-2.08(m，1H)，1.89(dd，J=12.7，8.0，2.2Hz，1H)，1.67(bd，J=10.3Hz，1H)，1.45(bd，J=10.3Hz，1H)，1.25(ddd，J=12.8，7.3，3.7Hz，1H)，0.91(ddd，J=12.7，4.7，2.9Hz，1H)；LC-MS[M+H]+298.3。
【０３４０】
c)(1S,2S,4R,6S)-N-(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-[(1-メチル-1H-インドール-3-イル)メチル]ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,6-ジアミン
(1S,2S,4R,6S)-N-(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,6-ジアミン(0.074g，0.249mmol)と1-メチルインドール-3-カルボアルデヒド(0.040g，0.249mmol)をMeOH(1mL)中に溶解した。16時間後、Pol-BH3CN(0.150g)を添加し、得られたスラリーを２日間撹拌した。樹脂を濾過し、少量のCH2Cl2とMeOH(1-2mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、5gのIsolute  Flash  Siカラム上、1%NEt3を含むEtOAc/MeOHで溶離精製すると、表記化合物0.071g(64%)が得られた。
【０３４１】
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.68(d，J=9.1Hz，1H)，7.39(d，J=8.1Hz，1H)，7.20(d，J=8.3Hz，1H)，7.10-7.05(m，2H)，6.91-6.84(m，2H)，6.64(s，1H)，6.43(s，1H)，4.22(ddd，J=11.1，4.5，4.5Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.82(d，J=13.7，Hz，1H)，3.69(d，J=13.7Hz，1H)，3.47(s，3H)，3.15(dd，J=7.4，4.4Hz，1H)，2.97(d，J=3.4Hz，1H)，2.91(d，J=1.0Hz，3H)，2.26(bs，1H)，2.16-2.07(m，1H)，1.78(ddd，J=12.4，8.0，2.1Hz，1H)，1.67(d，J=10.3Hz，1H)，1.44(d，J=10.3Hz，1H)，1.31(ddd，J=12.7，7.2，3.9Hz，1H)，0.91(ddd，J=12.7，4.8，2.8Hz，1H)；13C-NMR(101MHz，MeOH-d4)δ161.2，158.2，149.7，144.7，137.3，127.8，127.5，124.7，121.2，118.7，118.2，118.1，112.6，111.6，110.2，108.9，105.4，54.5，51.3，48.2，43.7，41.4，40.0，36.6，35.9，34.7，31.3，17.6；LC-MS[M+H]+441.3。
【０３４２】
実施例３３
6-メトキシ-4-メチル-N-[(1S,2R)-2-({[(1-メチル-1H-インドール-3-イル)メチル]アミノ}メチル)シクロペンチル]キノリン-2-アミン
a)Tert-ブチル[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]カルバメート
THF(5mL)中の(1S,2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロペンタンカルボン酸(0.995g，4.34mmol)に０℃、N2雰囲気下で、順にトリエチルアミン(0.67mL，4.8mmol)とエチルクロロホーメート(0.46mL，4.8mmol)を添加した。得られた混合物を０℃で30分間撹拌した。温度を室温に到達させ、沈殿を濾過し、濾液を０℃でH2O中のNaBH4(0.247g，6.54mmol)に滴下添加した。得られた混合物を０℃で30分間、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を2MのHClを添加してｐH1に酸性化し、酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。混合した有機層をNaHCO3(飽和)水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮すると、表記化合物0.607g(65%)が得られた。
【０３４３】
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δ3.61-3.50(m，2H)，3.44(dd，J=10.8，6.5Hz，1H)，1.95-1.33(m，16H)。
b){(1S,2S)-2-[(Tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロペンチル}メチルメタンスルホネート
CH2Cl2(10mL)中のtert-ブチル[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]カルバメート(0.591g，2.74mmol)の撹拌溶液に０℃で、NEt3(0.76mL，5.5mmol)とメタンスルホニルクロリド(0.32mL，4.1mmol)を順に添加した。得られた混合物を室温に到達させ、１６時間撹拌した。1MのHCl(10mL)を添加し、相を分離し、水性層をCH2Cl2(10mL)で抽出した。混合した有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をMeOHに溶解し、−78℃で結晶化させると、表記化合物0.611g(76%)が得られた。
【０３４４】
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δ4.28(dd，J=9.8，5.1Hz，1H)，4.16(dd，J=9.8，6.7Hz，1H)，3.67(ddd，J=7.9，7.9，7.9Hz，1H)，3.07(s，3H)，2.13-1.40(m，16H)；13C-NMR(101MHz，MeOH-d4)δ156.9，78.8，72.0，53.9，45.6，35.9，32.4，27.7，27.2，22.0。
【０３４５】
c)Tert-ブチル[(1S,2R)-2-(アジドメチル)シクロペンチル]カルバメート
DMF(2mL)中の{(1S,2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロペンチル}メチルメタンスルホネート(0.420g，1.43mmol)とNaN3(0.249g，3.83mmol)の撹拌混合物を160℃に150分間加熱した。この混合物を室温に冷却し、H2O(25mL)とEtOAc(15mL)を添加した。相を分離し、水性層をEtOAc(15mL)で抽出した。混合した有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮すると、表記化合物0.309g(90%)が得られた。
【０３４６】
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δ6.66(br，1H)，3.65-3.57(m，1H)，3.45(dd，J=12.3，4.8Hz，1H)，3.29(d，J=12.3，6.8Hz，1H)，2.02-1.88(m，3H)，1.77-1.59(m，2H)，1.52-1.37(m，11H)；13C-NMR(101MHz，MeOH-d4)δ157.0，78.7，55.0，54.2，45.9，32.3，28.2，27.6，21.9。
【０３４７】
d)N-[(1S,2R)-2-(アジドメチル)シクロペンチル]-6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-アミン
トルエン(1mL)中の2-クロロ-6-メトキシ-4-メチルキノリン(0.040g，0.193mmol)、tert-ブチル[(1S,2R)-2-(アジドメチル)シクロペンチル]カルバメート(0.040g，0.166mmol)、NaOtBu(0.029g，0.302mmol)、Pd(OAc)2(0.002g，0.008mmol)とBINAP(0.005g，0.008mmol)の混合物をN2雰囲気下、電子レンジシングルノード140℃で20分間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、EtOAc/MeOH（10：1）で希釈し、シリカの短いプラグを通して濾過し、濃縮した。5gのIsolute  Flash  Siカラム上で段階的勾配液CH2Cl2〜ヘプタン〜ヘプタン/EtOAc(3：1)で溶離精製すると、〜30%のN-[(1S,2R)-2-(アジドメチル)シクロペンチル]-6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-アミンを含む、tert-ブチル[(1S,2R)-2-(アジドメチル)シクロペンチル](6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)カルバメート0.033gが得られた。この生成物をCH2Cl2(4mL)に溶解し、TFA(1mL)を添加した。２時間後、１M  NaOH(20mL)とCH2Cl2(20mL)を添加した。相を分離し、有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。5g  Isolute  Flash  Siカラム上、ヘプタン/EtOAcで溶離精製すると、表記化合物0.011g(21%)が得られた。
【０３４８】
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(d，J=9.1Hz，1H)，7.20(dd，J=9.1，2.8Hz，1H)，7.08(d，J=2.8Hz，1H)，6.50(s，1H)，4.45(d，J=7.7Hz，1H)，4.16-4.09(m，1H)，3.89(s，3H)，3.61(dd，J=12.3，4.9Hz，1H)，3.39(d，J=12.3，7.2Hz，1H)，2.53(s，3H)，2.25-2.17(m，1H)，2.06-1.94(m，2H)，1.79-1.71(m，2H)，1.55-1.45(m，2H)；LC-MS[M+H]+312.3。
【０３４９】
e)N-[(1S,2R)-2-(アミノメチル)シクロペンチル]-6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-アミン
EtOH(3mL)中のN-[(1S,2R)-2-(アジドメチル)シクロペンチル]-6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-アミン(0.011g，0.035mmol)と活性炭上10%Pd(7mg)を完全に脱気し、次いでH2雰囲気下で一晩撹拌した。この混合物をセライトを通して濾過し、濃縮すると、表記化合物0.010g(99%)が得られた。
【０３５０】
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.49(d，J=9.5Hz，1H)，7.18-7.14(m，2H)，6.61(s，1H)，4.11(ddd，J=6.7，6.7，6.7Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.85(dd，J=12.7，7.2Hz，1H)，2.74(dd，J=12.7，5.4Hz，1H)，2.50(s，3H)，2.18-2.09(m，1H)，2.03-1.89(m，2H)，1.85-1.58(m，3H)，1.46-1.37(m，1H)；LC-MS[M+H]+286.2。
【０３５１】
f)6-メトキシ-4-メチル-N-[(1S,2R)-2-({[(1-メチル-1H-インドール-3-イル)メチル]アミノ}メチル)シクロペンチル]キノリン-2-アミン
N-[(1S,2R)-2-(アミノメチル)シクロペンチル]-6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-アミン(0.010g，0.035mmol)と1-メチルインドール-3-カルボアルデヒド(0.025g，0.157mmol)をMeOH(1mL)に溶解した。３日後、NaBH4(0.010g，0.264mmol)を添加し、得られた混合物を15分間撹拌した。1M  HCl(2mL)を添加し、この混合物をさらに10分間撹拌した。1M  NaOH(5mL)とH2Oを添加し、この混合物を酢酸エチル（2×15mL）で抽出した。混合した有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をC8-HPLC(0.1M酢酸アンモニウム緩衝液，40%CH3CN，定組成続いて勾配液〜100%CH3CN)により精製すると、表記化合物0.006g(40%)が得られた。
【０３５２】
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.46(d，J=7.8Hz，1H)，7.25(d，J=8.3Hz，1H)，7.19(d，J=9.1Hz，1H)，7.12(ddd，J=7.5，7.5，0.8Hz，1H)，7.09(d，J=2.8Hz，1H)，6.95-6.89(m，2H)，6.82(s，1H)，6.53(s，1H)，4.15(ddd，J=6.7，6.7，6.7Hz，1H)，4.00(d，J=13.4Hz，1H)，3.95(d，J=13.4Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.59(s，3H)，2.90(dd，J=11.9，9.1Hz，1H)，2.80(dd，J=11.9，4.9Hz，1H)，2.46(s，3H)，2.16-2.01(m，3H)，1.85-1.58(m，3H)，1.42-1.31(m，1H)；LC-MS[M+H]+429.2。
【０３５３】
実施例３４
(1S,3S)-N-(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-[(1-メチル-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-3-イル)メチル]シクロペンタン-1,3-ジアミン
a)1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-3-カルボアルデヒド
POCl3(1.00g，6.5mmol)を、０℃でDMF10ｍLに撹拌しながら滴下添加した。10分撹拌後、1H-ピロロ[3,2-h]キノリン(1.00g，5.9mmol)を添加した。この反応混合物を室温で２時間、70℃でさらに１時間、90℃で２時間撹拌した。これを水に注ぎ、NaOH(水溶液)でアルカリ性にして、この混合物を１分間、還流下加熱した。冷却した後、EtOAcで３回抽出した。混合した有機層を水洗し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗な生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（DCM/MeOH：95/5）にかけると、所望の化合物0.61g(52%)が得られた。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 10.18 (s, 1H), 8.91 (dd，1H)，8.48(d，1H)，8.34(dd，1H)，7.97(s，1H)，7.69(d，1H)，7.52(dd，1H)。
【０３５４】
b)1-メチル-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-3-カルボアルデヒド
1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-3-カルボアルデヒド(0.61g，3.1mmol；上記段階aから)をDMF10mLに溶解し、NaH(112mg，4.7mmol)を添加した。この混合物を５分間撹拌し、その後ヨウ化メチル(0.19mL，3.1mmol)を添加した。この混合物を30分間反応させ、次いで水200mLに注いだ。この生成物を結晶化させ、濾過し、水洗し乾燥した。収率：0.56g(86%)。
【０３５５】
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ10.11(s，1H)，8.89(dd，1H)，8.44(d，1H)，8.25(dd，1H)，7.76(s，1H)，7.63(d，1H)，7.42(dd，1H)，4.60(s，3H)。
c)(1S,3S)-N-(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-[(1-メチル-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-3-イル)メチル]シクロペンタン-1,3-ジアミン
(1S,3S)-N-(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)シクロペンタン-1,3-ジアミン(85mg，0.31mmol)と1-メチル-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-3-カルボアルデヒド(66mg，0.31mmol；上記段階ｂから)をメタノール２mLに溶解し、一晩反応させた。ホウ水素化ナトリウム(59mg，1.6mmol)を添加し、この反応混合物を30分間撹拌し、その後2M  HCl５mLを添加し、さらに10分後、この混合物を2M  NaOHを添加してアルカリ性にした。この混合物をEtOAcで４回抽出し、混合した有機層を水洗し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗な生成物をプレパックSiO2-カラム(Isolute，5g)上、DCM：MeOH：Et3N＝100：5：1で溶離精製すると、ジオキサンから凍結乾燥後に表記化合物92mg(63%)が得られた。
【０３５６】
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.85(dd，1H)，8.18(dd，1H)，7.81(d，1H)，7.65(d，1H)，7.42(d，1H)，7.33(dd，1H)，7.09(d，1H)，6.90(dd，1H)，6.40(s，1H)，4.83(m，1H)，4.51(s，3H)，4.46(m，1H)，4.04(s，2H)，3.91(s，3H)，3.47(m，1H)，2.52(bd，3H)，2.37(m，1H)，2.20-2.05(m，2H)，1.89(m，1H)，1.65-1.50(m，2H)。
【０３５７】
13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ161.0，157.3，150.0，147.6，145.3，140.4，136.1，130.1，128.5，126.9，125.7，125.0，119.9，119.4，118.9，118.6，114.9，113.7，108.5，105.9，57.8，55.6，52.2，43.5，41.3，37.9，32.9，32.2，19.3.
LC-MS[M+H]+466.2。
【０３５８】
実施例３５
(1S,3S)-N-(6-フルオロ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-[(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)メチル]シクロペンタン-1,3-ジアミン
a)1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン
1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン(0.500g，4.23mmol)を乾燥THFに溶解し、氷浴上で冷却した。水素化ナトリウム(152mg，6.35mmol)を添加し、反応物を５分間撹拌した。ヨウ化メチル(0.39mL，6.3mmol)を添加し、30分間撹拌し続けた。この混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで３回抽出した。混合したエーテル層を水洗し、Na2SO4上で乾燥し、蒸発させた。この生成物は次段階でそのまま使用した。収率：180mg(32%)。
【０３５９】
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.76(s，1H)，8.24(d，1H)，7.50(m，1H)，7.16(d，1H)，6.48(m，1H)，3.89(s，3H)。
b)1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-カルボアルデヒド
1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン(0.180g，1.36mmol)とヘキサメチレンテトラミン(0.38g，2.7mmol)をTFA5mLに溶解し、撹拌しながら80℃に４時間加熱した。TFAを蒸発させ、残渣を水とEtOAcとの間で分配した。この混合物を2MのNaOHを添加してアルカリ性にした。水性層をEtOAcで２回抽出し、混合した有機層を水洗し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させた。粗な生成物をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー上、DCM/MeOH（95/5）で精製した。収率：99mg(45%)。
【０３６０】
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ10.02(s，1H)，8.81(bd，1H)，8.47(d，1H)，8.12(m，1H)，7.78(s，1H)，3.97(s，3H)。
c)(1S,3S)-N-(6-フルオロ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-[(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)メチル]シクロペンタン-1,3-ジアミン
(1S,3S)-N-(6-フルオロ-4-メチルキノリン-2-イル)シクロペンタン-1,3-ジアミン(75mg，0.29mmol)と1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-カルボアルデヒド(44mg，0.28mmol)をDCM5mLに溶解し、反応物を４日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール10mLに溶解し、ホウ水素化ナトリウム(100mg，2.6mmol)を添加した。反応物を30分間撹拌し、この後、溶媒を蒸発させた。残渣を水とEtAOcとの間で分配した。水性層をEtOAcで２回抽出し、混合した有機層を水洗し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させた。粗な生成物を2gのIsolute  Siカラム上、DCM/MeOH/TEA（100/5/1）で溶離精製した。収率：68mg(57%)。
【０３６１】
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.72(s，1H)，8.25(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.53(m，1H)，7.35(dd，1H)，7.26(m，1H)，7.13(s，1H)，6.52(s，1H)，4.78(bd，1H)，4.46(m，1H)，3.92(s，2H)，3.82(s，3H)，3.39(m，1H)，2.48(s，3H)，2.32(m，1H)，2.15-2.00(m，2H)，1.84(m，1H)，1.60-1.45(m，2H).
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ159.9，157.6，157.0，145.9，145.22，145.18，139.2，135.0，133.6，133.0，131.7，129.24，129.16，124.8，124.7，119.4，119.1，114.40，114，35，112.7，108.6，108.3，58.4，52.6，43.8，41.7，33.8，33.4，32.7，19.8。
LC-MS[M+H]+404.2。
【０３６２】
実施例３６
(1S,3S)-N-(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-[(1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)メチル]シクロペンタン-1,3-ジアミン
a)1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボアルデヒド
本化合物は、TFA４mL中、1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(V.A.Azimov，L.N.Yakhontov；Chem.Heterocycl.Compounds，Engl.Transl.，1971年，13巻，1145頁)(110mg，0.93mmol)とヘキサメチレンテトラミン(261mg，1.86mmol)から実施例３５、段階ｂに従って製造した。収率：63mg(46%)。粗な物質は、精製することなく次段階で使用した。
【０３６３】
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ10.14(s，1H)，8.49(m，1H)，8.33(s，1H)，7.94(m，1H)，7.32(m，1H)。
b)1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボアルデヒド
1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボアルデヒド(63mg，0.43mmol)をDMF２mLに溶解し、水素化ナトリウム(15mg，0.64mmol)を添加した。５分間撹拌した後、ヨウ化メチル(61mg，0.43mmol)を添加し、この反応混合物を1.5時間撹拌した。この混合物を水に注ぎ、EtOAcで２回抽出した。混合した有機層を水洗し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させた。粗な生成物を1gのIsolute  Siカラム（DCM/MeOH＝95/5）のクロマトグラフィーにかけた。収率：30mg(43%)。
【０３６４】
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ10.24(s，1H)，8.60(bd，1H)，7.89(s，1H)，7.66(d，1H)，7.22(m，1H)，3.86(s，3H)。
c)(1S,3S)-N-(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-[(1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)メチル]シクロペンタン-1,3-ジアミン
(1S,3S)-N-(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)シクロペンタン-1,3-ジアミン(51mg，0.19mmol)と1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボアルデヒド(30mg，0.19mmol)をメタノール2mLに溶解し、一晩反応させた。ホウ水素化ナトリウム(35mg，0.94mmol)を添加し、この混合物を30分間撹拌した。反応は、2MのHClを添加して停止し、５分間撹拌した後、２Ｍ  NaOHを添加して、この混合物をアルカリ性にして水に注いだ。水性層をEtOAcで３回抽出し、混合した有機層を水洗し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させた。粗な生成物を300×50mm  KromasilC8カラム100Å10μのクロマトグラフィーにかけ、CH3CN：0.1M  NH4OAc＝20：80〜100：0の勾配液で溶離した。適切な画分を混合し、有機層を蒸発させた。残渣はNaOH(水溶液)によりアルカリ性とし、EtOAcで３回抽出した。混合した有機層を水洗し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。収率：46mg(59%)。
【０３６５】
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.43(m，1H)，7.61(d，1H)，7.55(m，1H)，7.20(s，1H)，7.10(dd，1H)，7.01(d，1H)，6.84(dd，1H)，6.38(s，1H)，4.83(bd，1H)，4.37(m，1H)，4.04(s，2H)，3.87(s，3H)，3.74(s，3H)，3.43(m，1H)，2.50(s，3H)，2.45-2.25(m，2H)，2.20-1.95(m，2H)，1.86(m，1H)，1.65-1.45(m，2H)。
【０３６６】
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ161.0，157.4，150.0，145.6，145.4，142.7，131.0，130.3，124.9，118.5，116.6，116.5，114.3，113.6，108.3，105.8，57.5，55.5，52.2，42.7，41.1，33.0，32.8，31.9，19.1。
LC-MS[M+H]+416.2。
【０３６７】
実施例３７
(1S,3S)-N-(6-フルオロ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル)シクロペンタン-1,3-ジアミン
a)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボアルデヒド
イミダゾ[1,2-a]ピリジン(0.500g，4.23mmol)をDMF1mLに溶解し、オキシ塩化リン(0.71g，4.6mmol)を滴下添加し、この混合物を撹拌し、LC-MSでチェックした。１時間後、この混合物を水に注ぎ、１M  NaOHでアルカリ性にした。この混合物をEtOAcで３回抽出し、混合した有機層を水洗し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗な生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（DCM：MeOH＝99：1〜96：4）にかけた。収率：83mg(13%)。
【０３６８】
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.95(s，1H)，9.50(m，1H)，8.32(s，1H)，7.80(m，1H)，7.56(m，1H)，7.13(m，1H)。
b)(1S,3S)-N-(6-フルオロ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル)シクロペンタン-1,3-ジアミン
(1S,3S)-N-(6-フルオロ-4-メチルキノリン-2-イル)シクロペンタン-1,3-ジアミン(76mg，0.29mmol)とイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボアルデヒド(43mg，0.29mmol)をDCM2mLに溶解し、４時間反応させた。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(112mg，0.53mmol)を添加し、この混合物を一晩撹拌した。イミンの殆どはLC-MSにより残っていた。ホウ水素化ナトリウム(50mg，1.3mmol)を添加し、30分間撹拌し続けた。この混合物を2M  HClで酸性化し、５分後、この混合物を水に注ぎ、2M  NaOHでアルカリ性にした。この混合物をEtOAcで３回抽出し、混合した有機層を水洗し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗な生成物を２g  Isolute  Siカラム（DCM/MeOH/TEA＝100/5/1）でクロマトグラフィーにかけた。収率：91mg(77%)。
【０３６９】
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.29(m，1H)，7.60(dd，1H)，7.56(m，1H)，7.46(s，1H)，7.31(dd，1H)，7.23(m，1H)，7.13(m，1H)，6.77(m，1H)，6.46(s，1H)，4.85(bd，1H)，4.44(m，1H)，4.03(s，2H)，3.29(m，1H)，2.44(bd，3H)，2.27(m，1H)，2.10-1.95(m，2H)，1.77(m，1H)，1.55-1.35(m，2H)。
【０３７０】
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ159.9，157.5，156.9，147.0，145.7，145.12，145.08，133.1，129.2，129.1，125.7，124.9，124.8，124.7，123.3，119.3，119.1，118.5，113.0，112.8，108.6，108.4，58.6，52.3，43.0，41.5，33.1，32.7，19.7。
LC-MS[M+H]+390.2。
【０３７１】
実施例３８
(1S,3S)-N-{[5-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1H-インドール-3-イル]メチル}-N'-(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)シクロペンタン-1,3-ジアミン
a)5-(ベンジルオキシ)-1H-インドール-3-カルボアルデヒド
オキシ塩化リン(1.5g，9.9mmol)を撹拌しながら氷浴中で冷却したDMF15ｍLに滴下添加した。冷却浴を外し、混合物を15分間反応させた。(ベンジルオキシ)-1H-インドール(CAS  No.1215-59-4)(2.00g，8.96mmol)を添加し、混合物を50〜60℃に1.5時間撹拌した。次いでこれを氷水に添加し、2M  NaOHでアルカリ性にした。この混合物を２分間還流させ、冷却後、濾過すると粉末が得られ、これを水洗し、乾燥した。収率：1.88g(84%)。
【０３７２】
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.88(s，1H)，8.20(s，1H)，7.68(d，1H)，7.50-7.25(m，6H)，6.96(dd，1H)，5.11(s，2H)，4.02(s，1H)。
b)5-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボアルデヒド
5-(ベンジルオキシ)-1H-インドール-3-カルボアルデヒド(0.50g，2.0mmol)をDMF5mLに懸濁し、撹拌した。水素化ナトリウム(72mg，3.0mmol)を添加し、ガスの発生が静まって５分後、ヨウ化メチル(0.42g，3.0mmol)を添加し、30分間反応させた。この混合物を水に注ぎ、クロロホルムで４回抽出した。混合した有機層を水洗し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗な生成物は純粋であった。収率：0.50g(95%)。
【０３７３】
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ9.94(s，1H)，7.92(bd，1H)，7.60(s，1H)，7.52-7.48(m，2H)，7.43-7.38(m，2H)，7.33(m，1H)，7.24(d，1H)，7.06(dd，1H)，5.16(s，2H)，3.83(s，3H)。
【０３７４】
c)(1S,3S)-N-{[5-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1H-インドール-3-イル]メチル}-N'-(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)シクロペンタン-1,3-ジアミン
(1S,3S)-N-(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)シクロペンタン-1,3-ジアミン(75mg，0.28mmol)と5-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボアルデヒド(73mg，0.28mmol)をメタノール２mLに溶解し、40時間撹拌した。ホウ水素化ナトリウム(52mg，1.38mmol)を添加し、30分間撹拌し続けた。この混合物を2M  HClで酸性化し、５分後、この混合物を水に注ぎ、2M  NaOHでアルカリ性にした。この混合物をEtOAcで３回抽出し、混合した有機層を水洗し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗な生成物を5g  Isolute  Siカラム上（DCM/MeOH/TEA＝100/5/1）でクロマトグラフィーにかけた。収率：110mg(75%)。
【０３７５】
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.64(d，1H)，7.50-7.45(m，2H)，7.40-7.35(m，2H)，7.32(m，1H)，7.22-7.18(m，2H)，7.07(m，1H)，7.02-6.98(m，2H)，6.89(m，1H)，6.40(s，1H)，5.14(s，2H)，4.80(bd，1H)，4.44，(m，1H)，3.92(s，2H)，3.90(s，3H)，3.71(s，3H)，3.43(m，1H)，2.52(s，3H)，2.34(m，1H)，2.11(m，1H)，2.05(m，1H)，1.86(m，1H)，1.60-1.50(m，2H)。
【０３７６】
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ160.7，157.1，152.9，149.7，145.0，137.6，132.6，128.3，127.9，127.6，127.4，124.6，118.2，113.3，112.7，112.4，109.9，108.1，105.6，102.5，70.9，57.1，55.2，51.7，43.1，40.7，32.6，32.4，31.6，18.8。
LC-MS[M+H]+521.3。
【０３７７】
実施例３９〜４２の表記化合物は、(1S,3S)-N-(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)シクロヘキサン-1,3-ジアミンから、好適なアルデヒドとの還元性アミン化アルキル化により製造した。
【０３７８】
HOAc(0.03mL)を含むMeOH/CH2Cl23：1(1.5mL)中の(1S,3S)-N-(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)シクロヘキサン-1,3-ジアミン(0.16mmol)、アルデヒド(0.16mmol)とPol-BH3CN(0.100g)との混合物を３日間撹拌した。この樹脂を濾過し、数回MeOH(1-2mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、C8-HPLC(0.1M酢酸アンモニウム緩衝液：5%CH3CN〜100%CH3CN)で精製した。生成物を含む画分を濃縮し、EtOAcに溶解し、1M  NaOHで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮すると、39-56%収率の収率で表記化合物が得られた。
【０３７９】
実施例３９
(1S,3S)-N-(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-[3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]シクロヘキサン-1,3-ジアミン
1H-NMR(500400MHz，CDCl3MeOH-d4)δ7.61(d，J=8.9Hz，1H)，7.26-7.22(m，3H)，7.08-7.04(m，1H)，7.01(d，J=2.4Hz，1H)，6.80(dd，J=8.9，2.4Hz，1H)，6.45(s，1H)，4.35-4.28(m，1H)，3.81(s，3H)，3.80(d，J=13.7Hz，1H)，3.76(d，J=13.7Hz，1H)，2.89-2.81(m，1H)，2.44(s，3H)，2.1-1.93(m，1H)，1.80-1.55(m，6H)，1.44-1.34(m，1H)13C-NMR(100MHz，CDCl3)。
LC-MS[M+H]+460.1。
【０３８０】
実施例４０
(1S,3S)-N-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-4-イルメチル)-N'-(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)シクロヘキサン-1,3-ジアミン
1H-NMR(500400MHz，CDCl3MeOH-d4)δ7.76(d，J=8.5Hz，1H)，7.60(d，J=9.1Hz，1H)，7.40-7.33(m，2H)，6.96(d，J=2.2Hz，1H)，6.79(dd，J=9.0，2.3Hz，1H)，6.35(s，1H)，4.32-4.26(m，1H)，4.22(s，2H)，3.81(s，3H)，2.84-2.76(m，1H)，2.42(s，3H)，2.12-2.04(m，1H)，1.82-1.54(m，6H)，1.45-1.35(m，1H).13C-NMR(100101MHz，CDCl3MeOH-d4)δ162.2，158.4，156.3，155.4，150.7，146.0，133.8，130.6，129.2，125.8，121.0，119.4，113.7，111.2，106.4，55.7，52.3，47.9，46.7，36.9，32.6，32.1，20.8，18.8。
LC-MS[M+H]+434.1。
【０３８１】
実施例４１
(1S,3S)-N-[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-N'-(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)シクロヘキサン-1,3-ジアミン
1H-NMR(500400MHz，CDCl3MeOH-d4)δ7.62(d，J=9.1Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.01(d，J=2.4Hz，1H)，6.80(ddJ=8.9，2.4Hz，1H)，6.48(s，1H)，4.35-4.28(m，1H)，3.83(s，3H)，3.63(s，3H)，3.57(s，2H)，2.90-2.84(m，1H)，2.45(s，3H)，2.11(s，3H)，2.10-2.02(m，1H)，1.84-1.56(m，6H)，1.42-1.32(m，1H).13C-NMR(100101MHz，CDCl3MeOH-d4)δ162.3，158.6，150.8，148.1，146.1，132.2，125.8，119.4，118.1，113.7，111.3，106.4，55.7，52.3，46.7，40.3，38.3，37.1，32.4，32.2，20.9，18.8，11.3。
LC-MS[M+H]+394.2。
【０３８２】
実施例４２
(1S,3S)-N-(2-ブロモ-4-メトキシベンジル)-N'-(7-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)シクロヘキサン-1,3-ジアミン
1H-NMR(500400MHz，CDCl3MeOH-d4)δ7.61(d，J=8.9Hz，1H)，7.32(d，J=8.9Hz，1H)，7.00(d，J=2.4Hz，1H)，6.97(d，J=3.1Hz，1H)，6.79(dd，J=9.1，2.4Hz，1H)，6.65(dd，J=8.7，3.0Hz，1H)，6.45(s，1H)，4.35-4.28(m，1H)，3.82(s，3H)，3.82(d，J=13.9Hz，1H)，3.78(d，J=13.9Hz，1H)，3.63(s，3H)，2.92-2.84(m，1H)，2.44(s，3H)，2.02-1.92(m，1H)，1.82-1.55(m，6H)，1.47-1.35(m，1H).13C-NMR(100101MHz，CDCl3MeOH-d4)δ162.2，160.7，158.5，150.7，146.1，142.0，134.3，125.8，119.4，117.1，115.6，115.0，113.7，111.2，106.4，55.8，55.7，52.8，51.6，46.7，37.6，32.5，32.4，20.9，18.8。
LC-MS[M+H]+484.1。
【０３８３】
薬理特性
MCH1受容体放射性リガンド結合
ヒトメラニン凝集ホルモン受容体１(MCH1r)を発現するCHO-K1細胞から製造した膜の上でアッセイを実施した。アッセイは、200μl/ウェルの最終反応溶液で９６−ウェルプレートフォーマットで実施した。それぞれのウェルは、結合緩衝液(50mM  Tris，3mM  MgCl2，0.05%ウシ血清アルブミン(BSA))に希釈した膜蛋白質６μgを含み、放射性リガンド125I-MCH(IM344，Amersham)を添加して10000cpm(カウント/分)/ウェルとした。それぞれのウェルはDMSO中で調製した競合アンタゴニストの好適な濃度２μlを含み、30℃で60分放置した。非特異的結合は、１μM  MCH(メラニン凝集ホルモン，H-1482，Bachem)とインキュベーションしたあとに残ったものとして決定した。この反応は、Micro  96  Harvester(Skatron  Instruments，Norway)を使用して、反応物をGF/Aフィルターに移すことにより停止した。フィルターをアッセイ緩衝液で洗浄した。フィルター上に保持された放射性リガンドは、1450  Microbeta  TRILUX(Wallac，Finland)を使用して定量した。
【０３８４】
非特異的結合は、決定した全ての値から引いた。最大結合は、非特異的結合に関して決定した値の減算に従って競合アンタゴニスト非存在下で決定した。種々の濃度における化合物の結合は、等式：
【０３８５】
【化２９】
2007517868.tif 000031
【０３８６】
と、予測されたIC50｛式中、Aは、曲線の底面平坦域、即ち最終最小値ｙ値であり、
Bは、曲線の平坦域の上部、即ち最終最大値ｙ値であり、
Cは、曲線の中間のｘ値であり、これよりA+B=100であるとき、logEC50を表し、
Dは傾斜因子であり、
xは元の公知ｘ値であり、
ｙは元の公知ｙ値である｝に従ってプロットした。
【０３８７】
本明細書中に例示された化合物は、上記ヒトMCHr結合アッセイで２μM未満のIC50値を有する。好ましい化合物は、１μM未満の活性、たとえば0.001を超え、１μM未満の活性をもつ。たとえば以下のIC50は、実施例５の化合物に関しては0.026μM、実施例１６に関しては0.094μM、実施例20に関しては0.56μM、実施例３２に関しては0.044μM及び実施例35に関しては0.83μMであった。
【０３８８】
アッセイは、ラットメラニン凝集ホルモン受容体(MCH1r)(Lemboら，Nature  Cell  Biol  1巻，267-271頁)を安定して発現させるHEK293細胞から製造した膜の上でも実施した。アッセイは、200μl/ウェルの最終反応容積で９６ウェルプレートフォーマット上で実施した。それぞれのウェルは、結合緩衝液(50mM  Tris，3mM  MgCl2，0.05%ウシ血清アルブミン(BSA))中に希釈した膜蛋白質５μgを含み、放射性リガンド125I-MCH(IM344  Amersham)を添加して10000cpm(カウント/分)/ウェルとした。それぞれのウェルはDMSO中で調製した競合アンタゴニストの好適な濃度２μlを含み、室温で60分間放置した。非特異的結合は、１μM  MCH(メラニン凝集ホルモン，H-1482，Bachem)とインキュベーションしたあとに残ったものとして決定した。この反応は、Micro  96  Harvester(Skatron  Instruments，Norway)を使用して、反応物をGF/Aフィルターに移すことにより停止した。フィルターをアッセイ緩衝液で洗浄した。フィルター上に保持された放射性リガンドは、1450  Microbeta  TRILUX(Wallac，Finland)を使用して定量した。たとえば、以下のIC50は、実施例６の化合物、0.079μMに関して得た。
【０３８９】
本発明の化合物は、当業界で公知の化合物よりも、より強力で、より選択的で、in-vivoでより有効で、毒性が低く、より持続性であり、副作用が少なく、より容易に吸収され、より代謝が遅く及び／または優れた薬物動態学的プロフィールをもつか、または他の有用な薬理学的若しくは物理化学的特性をもつという好都合な点がある。
【国際調査報告】
2007517868.tif 000040
2007517868.tif 000041
2007517868.tif 000042
2007517868.tif 000043
2007517868.tif 000044
2007517868.tif 000045