(57)【要約】  本発明の式Ｉで表される化合物は、神経因性疼痛、線維筋痛および慢性疲労症候群の治療のために投与される。【化１】2007532559.tif 000022
2007532559.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経因性疼痛治療用の経腸投与用医薬品製造のための、式Ｉの化合物またはその化合物の医薬的に許容可能な塩の使用；
【化１】
2007532559.tif 000012
（式中、
Ａは、−（ＣＨ2）m−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ2）pＯ−、−（ＣＨ2）pＳ−、−（ＣＨ2）pＳＯ2−、−（ＣＨ2）pＮＲ1−および−ＳＯ2ＮＲ2−よりなる群から選択される二価基であり；
ｍは１、２または３であり；
ｐは１または２であり；
Ｒ1は水素および−Ｃ1−Ｃ5アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ2は−Ｃ1−Ｃ5アルキルであり；
ＸおよびＹは独立してハロゲンから選択され；
ｊおよびｋは独立して０、１および２よりなる群から選択される整数であり；
ＲおよびＲ’は独立して水素およびＣ1−Ｃ5アルキルよりなる群から選択され；
ｎは１〜１２（これを含む）の整数であり；ならびに
＊は不斉炭素を示し、
【化２】
2007532559.tif 000013
で表される結合は、不斉炭素へ結合する４個の基の全てが非等価である場合、不斉炭素に関する絶対配置が（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかであることを示す）。
【請求項２】
神経因性疼痛治療用の非経口投与用医薬品製造のための、式Ｉの化合物またはその化合物の医薬的に許容可能な塩の使用であって；
その非経口投与が、静脈内、筋肉内、動脈内、腹腔内、膣内、膀胱内、皮内および皮下よりなる群から選択されるものである使用；
【化３】
2007532559.tif 000014
（式中、
Ａは、−（ＣＨ2）m−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ2）pＯ−、−（ＣＨ2）pＳ−、−（ＣＨ2）pＳＯ2−、−（ＣＨ2）pＮＲ1−および−ＳＯ2ＮＲ2−よりなる群から選択される二価基であり；
ｍは１、２または３であり；
ｐは１または２であり；
Ｒ1は水素および−Ｃ1−Ｃ5アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ2は−Ｃ1−Ｃ5アルキルであり；
ＸおよびＹは独立してハロゲンから選択され；
ｊおよびｋは独立して０、１および２よりなる群から選択される整数であり；
ＲおよびＲ’は独立して水素およびＣ1−Ｃ5アルキルよりなる群から選択され；
ｎは１〜１２（これを含む）の整数であり；ならびに
＊は不斉炭素を示し、
【化４】
2007532559.tif 000015
で表される結合は、不斉炭素へ結合する４個の基の全てが非等価である場合、不斉炭素に関する絶対配置が（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかであることを示す）。
【請求項３】
線維筋痛または慢性疲労症候群の治療用医薬品製造のための、式Ｉの化合物またはその化合物の医薬的に許容可能な塩の使用；
【化５】
2007532559.tif 000016
（式中、
Ａは、−（ＣＨ2）m−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ2）pＯ−、−（ＣＨ2）pＳ−、−（ＣＨ2）pＳＯ2−、−（ＣＨ2）pＮＲ1−および−ＳＯ2ＮＲ2−よりなる群から選択される二価基であり；
ｍは１、２または３であり；
ｐは１または２であり；
Ｒ1は水素および−Ｃ1−Ｃ5アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ2は−Ｃ1−Ｃ5アルキルであり；
ＸおよびＹは独立してハロゲンから選択され；
ｊおよびｋは独立して０、１および２よりなる群から選択される整数であり；
ＲおよびＲ’は独立して水素およびＣ1−Ｃ5アルキルよりなる群から選択され；
ｎは１〜１２（これを含む）の整数であり；ならびに
＊は不斉炭素を示し、
【化６】
2007532559.tif 000017
で表される結合は、不斉炭素へ結合する４個の基の全てが非等価である場合、不斉炭素に関する絶対配置が（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかであることを示す）。
【請求項４】
ｊおよびｋは独立して０および１よりなる群から選択される整数である、請求項１〜３のいずれか１項記載の使用。
【請求項５】
ｎは４〜８（これを含む）の整数である、請求項４記載の使用。
【請求項６】
Ａは−ＳＯ2ＮＲ2−である、請求項５記載の使用。
【請求項７】
ｊおよびｋは０である、請求項６記載の使用。
【請求項８】
式Ｉの化合物はチアネプチンまたはその医薬的に許容可能な塩である、請求項７記載の使用。
【請求項９】
化合物は、対応する（Ｓ）−エナンチオマーを実質的に含まない（Ｒ）−チアネプチンまたはその医薬的に許容可能な塩である、請求項８記載の使用。
【請求項１０】
化合物は、対応する（Ｒ）−エナンチオマーを実質的に含まない（Ｓ）−チアネプチンまたはその医薬的に許容可能な塩である、請求項８記載の使用。
【請求項１１】
治療を必要とする被検体における神経因性疼痛の治療方法であって、少なくとも１種の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な塩の有効量をその被検体に投与することを含む方法であって、
その式Ｉの化合物の投与が、経腸投与または非経口投与によるものであり、その非経口投与が、静脈内、筋肉内、動脈内、腹腔内、膣内、膀胱内、皮内および皮下よりなる群から選択されるものである方法：
【化７】
2007532559.tif 000018
（式中、
Ａは、−（ＣＨ2）m−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ2）pＯ−、−（ＣＨ2）pＳ−、−（ＣＨ2）pＳＯ2−、−（ＣＨ2）pＮＲ1−および−ＳＯ2ＮＲ2−よりなる群から選択される二価基であり；
ｍは１、２または３であり；
ｐは１または２であり；
Ｒ1は水素および−Ｃ1−Ｃ5アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ2は−Ｃ1−Ｃ5アルキルであり；
ＸおよびＹは独立してハロゲンから選択され；
ｊおよびｋは独立して０、１および２よりなる群から選択される整数であり；
ＲおよびＲ’は独立して水素およびＣ1−Ｃ5アルキルよりなる群から選択され；
ｎは１〜１２（これを含む）の整数であり；並びに
＊は不斉炭素を示し、
【化８】
2007532559.tif 000019
で表される結合は、不斉炭素へ結合する４個の基の全てが非等価である場合、不斉炭素に関する絶対配置が（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかであることを示す）。
【請求項１２】
治療を必要とする被検体における線維筋痛または慢性疲労症候群の治療方法であって、少なくとも１種の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な塩の有効量をその被検体に投与することを含む方法：
【化９】
2007532559.tif 000020
（式中、
Ａは、−（ＣＨ2）m−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ2）pＯ−、−（ＣＨ2）pＳ−、−（ＣＨ2）pＳＯ2−、−（ＣＨ2）pＮＲ1−および−ＳＯ2ＮＲ2−よりなる群から選択される二価基であり；
ｍは１、２または３であり；
ｐは１または２であり；
Ｒ1は水素および−Ｃ1−Ｃ5アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ2は−Ｃ1−Ｃ5アルキルであり；
ＸおよびＹは独立してハロゲンから選択され；
ｊおよびｋは独立して０、１および２よりなる群から選択される整数であり；
ＲおよびＲ’は独立して水素およびＣ1−Ｃ5アルキルよりなる群から選択され；
ｎは１〜１２（これを含む）の整数であり；並びに
＊は不斉炭素を示し、
【化１０】
2007532559.tif 000021
で表される結合は、不斉炭素へ結合する４個の基の全てが非等価である場合、不斉炭素に関する絶対配置が（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかであることを示す）。
【請求項１３】
ｊおよびｋは独立して０および１よりなる群から選択される整数である、請求項１１または１２記載の方法。
【請求項１４】
ｎは４〜８（これを含む）の整数である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
Ａは−ＳＯ2ＮＲ2−である、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
ｊおよびｋは０である、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
式Ｉの化合物はチアネプチンまたはその医薬的に許容可能な塩である、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
化合物は対応する（Ｓ）−エナンチオマーを実質的に含まない（Ｒ）−チアネプチンまたはその医薬的に許容可能な塩である、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
化合物は対応する（Ｒ）−エナンチオマーを実質的に含まない（Ｓ）−チアネプチンまたはその医薬的に許容可能な塩である、請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
被検体がヒトである、請求項１１または１２記載の方法。
【請求項２１】
被検体に投与する少なくとも１種の式Ｉの化合物の有効量が約２〜約１００ｍｇ／日である、請求項１１または１２記載の方法。
【請求項２２】
被検体に投与する少なくとも１種の式Ｉの化合物の有効量が約５〜約６０ｍｇ／日である、請求項１１または１２記載の方法。
【請求項２３】
被検体に投与する少なくとも１種の式Ｉの化合物の有効量が約３０ｍｇ／日である、請求項１１または１２記載の方法。
【請求項２４】
被検体に投与する少なくとも１種の式Ｉの化合物が医薬組成物に含まれている、請求項１１または１２記載の方法。
【請求項２５】
少なくとも１種の式Ｉの化合物を経腸投与経路により投与する、請求項１１記載の方法。
【請求項２６】
少なくとも１種の式Ｉの化合物を静脈内、筋肉内、動脈内、腹腔内、膣内、膀胱腔内、皮内、皮下および被検体の体内への点滴注入よりなる群から選択される非経口投与経路により投与する、請求項１１記載の方法。
【請求項２７】
医薬組成物は放出制御医薬組成物を含む、請求項２４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は２００４年４月８日付で出願された同時係属中の米国特許仮出願第６０／５６０，８１６号および２００４年１１月３０日付で出願された同時係属中の米国特許出願第１０／９９９，７３７号の利益を主張するものであり、その開示全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は神経因性疼痛、線維筋痛および慢性疲労症候群（ＣＦＳ）の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ａ．チアネプチン
チアネプチン、これは体系的名称７−［（３−クロロ−６，１１−ジヒドロ−６−メチル−ジベンゾ［ｃ，ｆ］［１，２］チアゼピン−１１−イル）アミノ］ヘプタン酸−Ｓ，Ｓ−ジオキシドを有し、ジベンゾチアゼピン型の抗うつ薬である。チアネプチンは精神刺激性、抗うつ性、鎮痛性、鎮咳性、抗ヒスタミン性および胃酸抗分泌性を有することが知られている。Malenらの米国特許第３，７５８，５２８号を参照。この開示全体が参照により本明細書に組み入れられる。チアネプチンは、これがセロトニンのシナプス前摂取を増加させるという点で、セロトニン再取込み促進剤として作用する。現在、チアネプチンのナトリウム塩はSTABLON (登録商標)の下でヨーロッパにおいて市販されている。チアネプチンは、うつ病の神経症性または反応性状態、消化器系障害などの身体上の病訴を伴う血管性抑うつ状態、アルコール依存患者の治療で観察される血管性抑うつ状態、および喘息を治療するために使われる。チアネプチンの化学構造を下記に示す:
【化１】
2007532559.tif 000003
【０００３】
Ｂ．三環系抗うつ薬と対比されるチアネプチン
チアネプチンは科学文献において三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）といわれているが、チアネプチンの化学構造および生物学的作用機序の両方は古典的なＴＣＡのものとはかなり異なっている。以下に示されるのは、古典的なＴＣＡの化学構造である。ＴＣＡは第二級アミン（デシプラミン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチリン(protryptyline))および第三級アミン（イミプラミン、アミトリプチリンおよびドクサピン）に分類することができる。ＴＣＡは、側鎖が単結合を介してまたは二重結合により環系に結合しているかによって特徴づけることもできる。しかしながら、古典的なＴＣＡは全てアミノ−（Ｃ3）−アルキル側鎖によって特徴づけられており、これはチアネプチンのカルボキシ−（Ｃ6）−アルキルアミノ側鎖からの顕著な逸脱である。
【化２】
2007532559.tif 000004
【０００４】
古典的なＴＣＡの生物学的活性は、チアネプチンのものとはかなり異なる。古典的なＴＣＡは、セロトニンおよびノルエピネフリンの再取込みをシナプス前により阻害することで作用する。The Merck Manual, 第１６版, Treatment of Unipolar and Bipolar Disorders, １６０３〜１６０４頁を参照。この開示全体が参照により本明細書に組み入れられる。その一方で、チアネプチンはセロトニン再取込み促進剤である。Wilde et al., Clin. Neuropharmacol., １９９８，１１, Suppl ２：Ｓ, ７４〜８２頁を参照。この開示全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００５】
Ｃ．公知のチアネプチン鎮痛活性
本明細書において定義される式Ｉによる化合物は、Woolfe et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. ８０，３００〜３０７頁，１９４４の「ホットプレート」試験法による鎮痛活性について試験されMalenらにより開示されている。この文献の開示全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００６】
Woolfの方法によれば、加熱したプラットフォームを５０〜７０℃の温度に維持する。ラットを５ｃｍの高さからプラットフォーム上に落とし、疼痛行動を発するまでの待ち時間を記録する。７０℃の温度上限は動物の四肢への組織損傷を防ぐために使われる。各試験を３０秒続けると、疼痛行動が起こるまでの「待ち時間」と呼ばれる時間間隔は、ホットプレートの温度が上昇するにつれて減少する。これらの研究では、疼痛行動を起こすまでの待ち時間が長くなることで、薬物による鎮痛の証拠が得られる。
【０００７】
「ホットプレート」試験は侵害受容性疼痛を引き起こす。侵害受容性疼痛は、生物に組織損傷をもたらしうる熱的および機械的刺激に対する健全な疼痛反応に相当する。健全な疼痛反応には、損なわれていない神経系が適切に機能することが必要になる。
【０００８】
Ｄ．神経因性疼痛
神経因性疼痛は、侵害受容性疼痛と異なり、神経組織に対する損傷によって引き起こされうる電気生理学的不安定性から生じる疼痛信号伝達経路の撹乱を含む。Summer, Curr. Opin. Neurol., ２００３，Ｏｃｔ．，１６（５），６２３〜６２８頁およびKrarup, Curr. Opin. Neurol.,２００３，Ｏｃｔ．，１６（５），６０３〜６１２頁を参照。この開示全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００９】
中枢神経または末梢神経組織損傷は、非有害刺激への亢進した感受性および／または穏やかに若しくは中程度に有害な刺激への過大な応答をもたらしうる。単純な局所性末梢神経傷害は、持続的な疼痛および異常な知覚をもたらしうる一連の末梢および中枢神経系過程を引き起こしうる。その開示全体が参照により本明細書に組み入れられる、Dworkinら、Arch. Neurol., 2003 Nov; 60: 1524-34参照。
【００１０】
神経因性疼痛の徴候は、多くの陽性および陰性の症状を含みうる。Bonica's Management of Pain, 第３版、ISBN 06833042623参照。陽性の感覚的現象は、刺激の過大な知覚（異痛、痛覚過敏、痛覚過敏）に関し、そこでは、緩やかな刺激を加えると、不釣合いに大きい刺激の偽の知覚を引き起こす。陽性の運動症状として、増大した筋肉の緊張、振戦、ジストニー、および運動障害が挙げられる。陰性の感覚的現象として、病変部への軽い接触、振動、関節位置、ピン刺し、または温／寒適用に対する不適当な応答が挙げられる。陰性の運動症状として、低血圧、減少した筋力、および減少した耐久性が挙げられる。陽性および陰性症状の特定のプロフィールは、しばしば、神経系への特定の損傷に対応する。
【００１１】
糖尿病、すなわち糖尿病性神経障害（ＤＮ）、甲状腺機能低下症、尿毒症、栄養欠乏、帯状ヘルペス（帯状疱疹）、アルコール依存症、脳卒中、ＨＩＶ、多発性硬化症、癌および化学療法（ビンクリスチン、シスプラチン、ザルシタビン、およびパクリタキセルでの一次化学療法）を含む毒性物質への暴露を含む、種々の病状および外部因子は、神経因性疼痛を伴う。ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、ヘルペス後神経痛（ＰＨＮ）、シャルコー・マリー・ツース（ＣＭＴ）病、１型複合局所的疼痛症候群（ＣＲＰＳ−１）、虚血性神経障害、痛みのある痙縮、ならびに、付随する徴候および／または症状としての疼痛のある他の神経系障害もまた、神経因性疼痛を伴いうる。その開示全体が参照により本明細書に組み入れられる、Carterら、Physical Medicine and Rehabilitation Clinics of North America 2001 May; 12(2): 447-59参照。
【００１２】
神経因性疼痛についてのモデルは、健康な神経系による疼痛応答を試験しない。むしろ、神経因性疼痛モデルは、損傷された神経組織からもたらされる異常な疼痛応答を試験する。一つのモデルは、試験動物において、脊髄神経を手術的に結紮することにより神経因性疼痛を作り出す。その開示全体が参照により本明細書に組み入れられる、Chungら、Pain, 50, p355-363, 1992参照。Chungらのモデルは、ヒトにおける末梢性神経因性疼痛について広く受け入れられているモデルを提供する。Chungらのモデルは、手術的方法を用いて脊髄神経結紮を形成することによって、神経因性疼痛を患っているラットにおける抗痛覚過敏活性を検出する。
【００１３】
脊髄神経結紮は、哺乳類における末梢神経因性損傷に伴う撹乱のモデルの役割を果たす狭窄損傷をもたらす。具体的には、熱的知覚過敏、冷時異痛、および触覚異痛の現象は、それら自体明らかとなる。狭窄損傷を生み出す手術に続いて、ラットに、熱的および機械的刺激を加えて、感受性の程度を調べた。脊髄神経結紮によりもたらされた異常な疼痛感受性を減少させる能力の証明は、薬剤の潜在的に効き目のある神経因性疼痛の治療を予見させるものである。
【００１４】
Ｅ．線維筋痛
線維筋痛は、しばしば、慢性的な、広範囲な疼痛の原因であり、人口の２〜４％が罹患していると推定される。線維筋痛およびＣＦＳは、関連すると考えられる。その開示全体が参照により本明細書に組み入れられる、Kranzlerら、米国特許６，６３５，６７５参照。しかしながら、線維筋痛の症状プロフィールは、ＣＦＳのそれとは異なっており、すなわち、疼痛が線維筋痛で報告されている主症状であるが、一方、疲労感がＣＦＳで報告されている主症状である。
【００１５】
線維筋痛は、感覚刺激の全身性の亢進した知覚が特徴である。線維筋痛の患者は、異痛（無害な刺激での疼痛）および知覚過敏（苦痛性の刺激への増大した感受性）の両方の形態での苦痛知覚における異常性を示す。臨床的に、線維筋痛は、起源が主に筋骨格で、少なくとも３ヶ月の３以上の解剖学的部位および少なくとも６つの典型的で再現性のある圧痛点を含む、広範な痛みまたはこりが特徴である。線維筋痛に伴う他の症状は、疲労、非回復性睡眠および記憶困難を含む。
【００１６】
線維筋痛は、恐らくは、中枢神経系の種々の構成要素の機能障害により引き起こされる。その開示全体が参照により本明細書に組み入れられる、Yunus, J. Rheumatol., 1993, 19, 846-850頁参照。自律神経系の、特に交感神経系の異常な機能が線維筋痛の症状の原因であるという証拠が蓄積されている。
【００１７】
線維筋痛患者における異常な所見は、神経因性疼痛症候群、複合局所性疼痛症候群の暗示またはヘルペス後神経痛を強く示す。さらに、線維筋痛は、多くの鎮痛剤への非有効応答を含む、これらの線維筋痛症候群と同様の特徴を共有すると思われる。その開示全体が参照により本明細書に組み入れられる、Staud, Pain Med., Sept., 2(3), 208-15 (2001)参照。
【００１８】
Ｆ．慢性疲労症候群
ＣＦＳは、少なくとも６ヶ月続く無気力性の疲労を特徴とする。上記のように、ＣＦＳおよび線維筋痛は、異なる症状プロフィールを示すが、関連すると考えられる。ＣＦＳ症状には、軽い発熱または悪寒、喉の痛み、痛みのあるリンパ節、形容しがたい広範な筋脱力、筋肉痛、前には耐えられた運動後の長期の全身性疲労、広汎性頭痛、遊走性関節痛、神経精神性病訴、睡眠障害、および数時間から数日にわたって進行する主症状複合の内容が含まれるが、これらに限定されない。
【００１９】
ＣＦＳ診断基準は、U.S. Centers for Disease Control and Preventionにより確立されている。診断基準は、新たな徴候であって、継続している労作の結果ではなく、休息によって実質的には緩和されない少なくとも６ヶ月の間継続している医学的に説明のつかない疲労ならびに以前の活動レベルが実質的に低下することを含む。さらに、ＣＦＳの診断は、４以上の以下の症状の存在の決定を含む：自覚的な記憶傷害、痛みのあるリンパ節、筋肉痛、関節痛、頭痛、爽快ではない睡眠、および２４時間以上続く労作後性倦怠感。その開示全体が参照により本明細書に組み入れられる、Reidら、2000, British Medical Journal 320, 292-296頁参照。
【００２０】
線維筋痛およびＣＦＳは、同じ医薬で治療されている。現在ＣＦＳおよび／または線維筋痛の治療に使用されているいくつかの医薬が含まれるが、鎮痛剤、睡眠薬、および免疫抑制剤に限定されない。多くの薬剤が線維筋痛およびＣＦＳ患者の治療に使用されるが、どのような単一の薬理学的薬剤または薬剤の組合せも、いずれかの治療に有効であることが示されていない。
【特許文献１】米国特許第３７５８５２８号明細書
【特許文献２】米国特許第６６３５６７５号明細書
【非特許文献１】The Merck Manual, 第１６版, Treatment of Unipolar and Bipolar Disorders, １６０３〜１６０４頁
【非特許文献２】Wilde et al., Clin. Neuropharmacol., １９９８，１１, Suppl ２：Ｓ, ７４〜８２頁
【非特許文献３】Woolfe et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. ８０，３００〜３０７頁，１９４４
【非特許文献４】Summer, Curr. Opin. Neurol., ２００３，Ｏｃｔ．，１６（５），６２３〜６２８頁
【非特許文献５】Krarup, Curr. Opin. Neurol.,２００３，Ｏｃｔ．，１６（５），６０３〜６１２頁
【非特許文献６】Dworkinら、Arch. Neurol., 2003 Nov; 60: 1524-34
【非特許文献７】Bonica's Management of Pain, 第３版、ISBN 06833042623
【非特許文献８】Carterら、Physical Medicine and Rehabilitation Clinics of North America 2001 May; 12(2): 447-59
【非特許文献９】Chungら、Pain, 50, p355-363, 1992
【非特許文献１０】Yunus, J. Rheumatol., 1993, 19, 846-850頁
【非特許文献１１】Staud, Pain Med., Sept., 2(3), 208-15 (2001)
【非特許文献１２】Reidら、2000, British Medical Journal 320, 292-296頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
神経因性疼痛、線維筋痛およびＣＦＳを治療するために現在使用されている薬剤は、必ずしも有効ではない。いくつかのものは、重篤な副作用をもたらしうる。いくつかのもの、例えばオピオイド鎮痛薬は、重篤な常習性を有しうる。神経因性疼痛、線維筋痛およびＣＦＳならびに神経系障害に伴う疼痛の治療に有効である薬剤が必要とされている。特に、これらの疾患の治療および予防において長期間の使用に適切である、副作用が少なく常習性が低い薬剤が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
本発明のまとめ
式Ｉの化合物は、神経因性疼痛、線維筋痛およびＣＦＳの症状を予防または緩和できる。
【００２３】
本発明の一つの実施態様によれば、治療を必要とする被検体における神経因性疼痛の治療方法は、少なくとも１種の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な塩の有効量を治療を必要とする被検体に投与することを含み；
ここで、化合物の投与は、経腸投与または非経口投与によるものであり、その非経口投与は、静脈内、筋肉内、動脈内、腹腔内、膣内、膀胱内、皮内および皮下投与よりなる群から選択されるものである。式Ｉは：
【化３】
2007532559.tif 000005
（式中、
Ａは、−（ＣＨ2）m−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ2）pＯ−、−（ＣＨ2）pＳ−、−（ＣＨ2）pＳＯ2−、−（ＣＨ2）pＮＲ1−および−ＳＯ2ＮＲ2−よりなる群から選択される二価基であり；
ｍは１、２または３であり；好ましくは１および２；
ｐは１または２であり；好ましくは１；
Ｒ1は水素およびＣ1−Ｃ5アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ2はＣ1−Ｃ5アルキルであり；
ＸおよびＹは独立してハロゲンから選択され；
ｊおよびｋは独立して０、１および２；好ましくは０および１よりなる群から選択される整数であり；
ＲおよびＲ’は独立して水素およびＣ1−Ｃ5アルキルよりなる群から選択され；
ｎは１〜１２（これを含む）、好ましくは２〜１０（これを含む）、最も好ましくは４〜８（これを含む）の整数であり；ならびに
＊は不斉炭素を示し、
【化４】
2007532559.tif 000006
で表される結合は、不斉炭素へ結合する４個の基の全てが非等価である場合、不斉炭素に関する絶対配置が（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかであることを示す）である。
【００２４】
一つの下位実施態様によれば、式Ｉの化合物は、静脈内、筋肉内、動脈内、腹腔内、膣内、膀胱内、皮内および皮下投与よりなる群から選択される経路により非経口的に投与される。
他の下位実施態様によれば、化合物は経腸投与により投与される。
【００２５】
本発明の他の実施態様によれば、治療を必要とする被検体における線維筋痛またはＣＦＳの治療方法は、少なくとも１種の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な塩の有効量を、治療を必要とする被検体に投与することを含む。
【００２６】
治療用に投与するための式Ｉの化合物の一つの好ましい実施態様によれば、Ａは−ＳＯ2−ＮＲ2−であり、ならびに／またはｊおよびｋは０である。
【００２７】
本発明は、また、線維筋痛または慢性疲労症候群の治療用医薬品製造のための式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用に関する。
【００２８】
本発明は、さらに、神経因性疼痛の経腸投与用医薬品製造のための式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用に関する。
【００２９】
本発明は、また、神経因性疼痛の非経口投与用医薬品製造のための式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用であって；
その非経口投与が、静脈内、筋肉内、動脈内、腹腔内、膣内、膀胱内、皮内および皮下投与よりなる群から選択されるものである使用に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
定義
用語「アルキル」は、それ自身または別の置換基の一部として、直鎖状、分岐状または環状鎖炭化水素基を意味し、表示された炭素原子数（即ちＣ1−Ｃ5は１〜５炭素原子を意味する）を有する二価または多価基が挙げられる。直鎖状アルキル基が好ましい。アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルメチル、ペンチル、シクロペンチルおよびネオペンチルが挙げられる。
【００３１】
用語「ハロゲン」はヨウ素、フッ素、塩素および臭素原子を意味する。好ましいハロゲンは、フッ素、塩素および臭素原子である。
【００３２】
ここで使用される「光学活性」は、物質が平面偏光面を回転させるような性質を意味する。光学活性である化合物は、その鏡像とは重ならない化学構造を有する。ここで使用されるように、目的物のその鏡像とは重ならない性質を、「キラリティ」と言う。キラリティを生成する最も一般的な構造的形態は、不斉炭素原子、即ちそこへ結合した４個の非等価な基を有する炭素原子である。
【００３３】
ここで使用される「エナンチオマー」は、光学活性である純粋な化合物の２種の重ならない異性体の各々を意味する。単一のエナンチオマーは、不斉炭素へ結合している４個の基の優先順位を決定する周知の規則であるCahn−Ingold−Prelogシステムに従って表される。その開示全体が参照により本明細書に組み入れられる、March、Advanced Organic Chemistry、4th Ed.、(1992)、p.109参照。例えば、分子の不斉炭素へ結合している４個の基の優先順位が決定されたら、分子は観察者から最も低い優先順位の基が観察者から離れるように配置される。残りの基の優先順位の下がる順番が時計回りになる場合、分子は（Ｒ）で表示される。残りの基の優先順位の下がる順番が反時計回りになる場合、分子は（Ｓ）で表示される。下記の例では、Cahn−Ingold−Prelog優先順位はＡ＞Ｂ＞Ｃ＞Ｄである。最も低い順位の原子Ｄは、観察者から離れて配置される。
【００３４】
【化５】
2007532559.tif 000007
【００３５】
本発明で使用される「ラセミ体」または「ラセミ化合物」は、混合物が平面偏光を回転させないような、化合物の２種のエナンチオマーの５０／５０混合物を言う。
【００３６】
「（Ｓ）−エナンチオマーから実質的にフリーな（Ｒ）−エナンチオマー」とは、８０重量％以上の（Ｒ）−エナンチオマーを含有し、同時に２０％以下の（Ｓ）−エナンチオマーを不純物として含有する化合物を意味する。「（Ｒ）−エナンチオマーから実質的にフリーな（Ｓ）−エナンチオマー」とは、８０重量％以上の（Ｓ）−エナンチオマーを含有し、同時に２０％以下の（Ｒ）−エナンチオマーを不純物として含有する化合物を意味する。
【００３７】
発明の詳細な説明
式Ｉの化合物は、公知の方法により容易に調製しうる。例えば、式Ｉの化合物は、スキーム１、工程Ｂに従って、式ＩＢのハロゲン化誘導体を式ＩＣの脂肪族ω−アミノエステルと縮合させることにより調製しうる。スキーム１の工程Ｂの反応は、好ましくは、適切な溶媒中、適切な酸捕捉剤の存在下に行われる。好適な溶媒として、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびニトロメタンが挙げられる。好適な酸捕捉剤として、三級アミン、ピリジン等の芳香族アミン、ならびにアルカリ金属およびアルカリ土類金属炭酸塩もしくは重炭酸塩等の無機塩基が挙げられる。酸捕捉剤は、過剰の式ＩＢの脂肪族ω−アミノエステル含みうる。いくつかの好適な酸捕捉剤、例えば、トリエチルアミンまたはピリジンは、また、工程Ｂの反応に対する溶媒としての役割を果たしうる。エステルである式Ｉの化合物は、次いで、加水分解されて、カルボン酸である式Ｉの化合物を与える。加水分解反応は、好ましくは、好適な水性溶媒中、酸または塩基のいずれかを用いて行われる。好適な水性溶媒として、水および、水と脂肪族アルコール、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはアセトン等の少なくとも１種の水混和性有機溶媒との混合物が挙げられる。
【００３８】
【化６】
2007532559.tif 000008
【００３９】
スキーム１、工程Ａに示されているように、式ＩＢのハロゲン化誘導体は、式ＩＡのヒドロキシ誘導体の好適なハロゲン化試剤との反応により調製しうる。工程Ａの反応は、好ましくは、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム、アセトニトリルまたはＴＨＦ中で行われる。好適なハロゲン化試剤として、例えば、乾燥ＨＣＬおよび塩化チオニルが挙げられる。
【００４０】
適切な合成的方法は、例えば、Malenらの米国特許第４，７６６，１１４号、３，７５８，５２８号および３，８２１，２４９号、Blanchardらの米国特許第６，４４１，１６５号に記載されており、その開示全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【００４１】
チアネプチン（下式ＩＩ参照）等のある種の式Ｉの化合物は、不斉炭素を有する。不斉炭素の位置は式Ｉ中のアスタリスク（＊）により示される。この炭素は、４個の非等価な基がそれに結合しているときに、不斉となる。当業者は、式Ｉの化合物が不斉炭素を有することを容易に決定できる。
【００４２】
アスタリスクでマークされた位置に不斉炭素を有するこれら式Ｉの化合物は、（Ｒ）および（Ｓ）エナンチオマーとして存在しうる。典型的には、所定の式Ｉの化合物の（Ｒ）および（Ｓ）エナンチオマーは、ラセミ体として存在する。本発明の実施において、式Ｉの化合物のラセミ体および個々の（Ｒ）または（Ｓ）エナンチオマーの両方共、神経因性疼痛、線維筋痛またはＣＦＳの治療用に使用できる。本発明のある実施態様によれば、対応する（Ｓ）−エナンチオマーから実質的にフリーである式Ｉの化合物の（Ｒ）−エナンチオマーまたは、対応する（Ｒ）−エナンチオマーから実質的にフリーである式Ｉの化合物の（Ｓ）−エナンチオマーは、神経因性疼痛、線維筋痛またはＣＦＳの治療用に使用できる。
【００４３】
式Ｉの化合物の個々の（Ｒ）−および（Ｓ）−エナンチオマーを単離するために、この化合物のラセミ体は分割される必要がある。この分割は式Ｉのラセミ性化合物を一対のジアテレオマーへ転換することにより達成でき、例えば光学活性成分への共有結合によるか、光学活性塩基または酸を使用した塩形成による。いずれの方法も第二のキラル中心を有する分子を提供し、その結果一対のジアテレオマーを形成する。その後、ジアテレオマー対は、結晶化またはクロマトグラフィー等の従来法により分離できる。
【００４４】
例えば、式Ｉのラセミ化合物は、（Ｓ、Ｓ）および（Ｒ、Ｓ）配置のジアステレオマー性混合物である（Ｓ）−ジベンゾイル酒石酸塩へ転換できる。１対のジアステレオマー（Ｒ，Ｓ）および（Ｓ、Ｓ）は、異なる物性（例えば、異なる溶解性）を有し、そのため、従来の分離方法により分離しうる。適切な溶媒からのジアステレオマー性塩の分別結晶化は、このような分離方法の一つである。
【００４５】
式Ｉのラセミ性化合物は、例えばクロマトグラフィー（例えば、ＨＰＬＣ）カラムのキラル固定相上への識別的吸収により、ジアテレオマー形成なしにエナンチオマーへ分離しうる。広い範囲の分離応用に適した種々の充填材料を備えたジアテレオマー分離に適切な分取用ＨＰＬＣカラムが、市場で入手可能である。式Ｉのラセミ性化合物の分割に適切な固定相として下記が挙げられる：
（ｉ）３個のポケットまたは空孔を囲む１８個のキラル中心を含有するシリカ結合バンコマイシン等の大環状グリコペプチド；
（ｉｉ）キラルα1−酸糖蛋白質；
（ｉｉｉ）ヒト血清アルブミン；および
（ｉｖ）セロビオヒドロラーゼ（ＣＢＨ）。
【００４６】
キラルα1−酸糖蛋白質は、球状シリカ粒子上に固定化された非常に安定な蛋白質であり、高濃度の有機溶媒、高ｐＨまたは低ｐＨ、および高温に耐える。ヒト血清アルブミンは、弱酸および強酸、両性イオン性および非プロトン性化合物の分割に特に適しているが、塩基性化合物を光学分割するためにも使用される。ＣＢＨは非常に安定な酵素であり、多くの化合物種からの塩基性薬物のエナンチオマーの分離に、通常球状シリカ粒子上に固定化されている。
【００４７】
式Ｉのラセミ性化合物の分割に適切な他のクロマトグラフィー技術として、米国特許第６，０８０，７３６号に記載された大環状グリコペプチドを「キロバイオティックＶ」（登録商標）カラム(ASTEAC、Whippany、NJ)上の固定相として使用するキラルクロマトグラフィーが挙げられ（その開示全体が参照により本明細書に組み入れられる）、Fitosら、J. Chromatogr.、1995、709:265に記載された、キラルα1−酸グリコプロテインを「キラル−ＡＧＰ」（登録商標）カラム（Chrom Tech、Cheshire、UK）上の固定相として使用するキラルクロマトグラフィーが挙げられる（その開示全体が参照により本明細書に組み入れられる）。
【００４８】
本発明の方法で使用される好ましい式Ｉの化合物は、チアネプチンまたはそれらの医薬的に許容可能な塩である。チアネプチンの構造は、式ＩＩに示される：
【化７】
2007532559.tif 000009
但し：＊は不斉炭素を示し、
【化８】
2007532559.tif 000010
で表される結合は、不斉炭素に関する絶対配置が（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかであることを示す。
【００４９】
チアネプチンは、例えば上記記載の合成的技術により容易に当業者により得られる。チアネプチンはまた、商標スタブロン（STABLON）（登録商標）として市販されている。
【００５０】
チアネプチンの（Ｒ）または（Ｓ）エナンチオマーは、例えば上記技術により単離しうる。したがって、本発明の好ましい実施態様では、対応する（Ｓ）−エナンチオマーから実質的にフリーなチアネプチンの（Ｒ）−エナンチオマーまたは、対応する（Ｒ）−エナンチオマーから実質的にフリーなチアネプチンの（Ｓ）−エナンチオマーが、本発明の方法で使用される。
【００５１】
本発明の実施で、上記式Ｉの化合物は、医薬的に許容可能な塩の形態をとることができる。用語「塩」とは、通常アルカリ金属塩を形成するか遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために使用される塩を含む。
【００５２】
例えば、医薬的に許容可能な酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製しうる。適切な無機酸として、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸が挙げられる。適切な有機酸として、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族(araliphatic)、複素環式、カルボン酸および有機酸のスルホン酸の種、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン（embonic）（パモ）酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸が挙げられる。
【００５３】
適切な医薬的に許容可能な式Ｉの化合物の塩基付加塩として、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から構成される金属塩、または、Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインから構成される有機塩が挙げられる。これら塩の全ては、例えば、適切な酸または塩基を式Ｉの化合物と反応させることにより、対応する式Ｉの化合物から従来法により調製しうる。
【００５４】
式Ｉの化合物、特にチアネプチンは、いずれかの疾患を有すると診断された被検体の神経因性疼痛、線維筋痛またはＣＦＳを治療するために使用できる。ここで使用される「被検体」は、ヒトおよび非ヒト哺乳類をいう。非ヒト哺乳類として、ウシ、羊、ブタ、ウマ、イヌ、ネコ、およびげっ歯類（例えば、ラット、マウス、モルモットおよびウサギ）が挙げられる。好ましくは、被検体はヒトである。
【００５５】
神経因性疼痛、線維筋痛またはＣＦＳの治療は、そのような疾患と診断された被検体に、少なくとも１種の式Ｉの化合物を投与することを意味する。治療はまた、１以上のその疾患を発症する危険がある被検体において、神経因性疼痛、線維筋痛またはＣＦＳを予防するための、予防的投与をも意味する。治療は、また、式Ｉの化合物を、その診断がまだなされていない神経因性疼痛、線維筋痛またはＣＦＳの生理学的症状の１以上を訴えている被検体に投与することを包含する。
【００５６】
本発明の実施において、神経因性疼痛、線維筋痛またはＣＦＳは、少なくとも１種の式Ｉの化合物の有効量を、治療を必要とする被検体に投与することにより治療される。
【００５７】
本発明に係る治療は、神経因性疼痛、線維筋痛またはＣＦＳを予防、根絶または改善することを含みうる。あるいは、本発明に係る治療は、神経因性疼痛、線維筋痛またはＣＦＳに伴う１以上の症状を予防、根絶または改善することを含みうる。例えば、神経因性疼痛を患っている被検体の治療は、根本的な神経因性疼痛が予防、根絶または改善されるときのみならず、疾患の少なくとも一つの症状が改善されるときに、達成される。そこで、治療は、例えば、被検体が疼痛の重篤度、期間もしくは反復の減少、疼痛により影響を受ける解剖学的部位の数の減少、または通常の非有害刺激に対する異常に亢進した感受性の改善を訴えたときに、達成される。
【００５８】
うつ状態が、しばしば、神経因性疼痛、線維筋痛またはＣＦＳを患っている被検体において見られ、これらの疾患に伴う症状として、いくつかの医療従事者により特徴付けられている。チアネプチンが抗うつ剤として有用であることは、この分野で公知である。したがって、うつ状態のみの改善をもたらし、その疾患に伴う生理学的な症状の少なくとも一つをも改善しない式Ｉの化合物を用いての神経因性疼痛、線維筋痛またはＣＦＳを患っている被検体の治療は、本発明では考慮されないか、または本発明の目的に有効であるとは考えられない。
【００５９】
ここで使用される、線維筋痛の治療に使用される式Ｉの化合物の「有効量」とは、線維筋痛の１以上の症状を予防または緩和する化合物の量をいう。同様に、神経因性疼痛の治療に使用される式Ｉの化合物の「有効量」とは、神経因性疼痛の１以上の症状を予防または緩和する化合物の量をいう。同じく、ＣＦＳの治療に使用される式Ｉの化合物の「有効量」とは、ＣＦＳの１以上の症状を予防または緩和する化合物の量をいう。臨床医は、神経因性疼痛、線維筋痛またはＣＦＳの症状が予防または緩和されるときを、例えば治療コース中の、被検体の臨床的観察を通して、または被検体の訴える症状を通して容易に決定できる。
【００６０】
当業者は、投与する式Ｉの化合物の有効量を、被検体の体格、体重、年齢および性別、病気の侵襲または持続性および症状の重篤度の程度、ならびに投与経路等の因子を考慮して容易に決定できる。一般的に、被検体へ投与される式Ｉの化合物の有効量は、約２〜約１００ｍｇ／日、好ましくは約５〜約６０ｍｇ／日、更に好ましくは約３０ｍｇ／日である。より高いまたはより低い投与量も、考慮される。
【００６１】
式Ｉの化合物は、例えば経腸（例えば、経口、経直腸、鼻腔内等）および非経口投与のいずれかの経路により被検体へ投与しうる。非経口投与として、例えば静脈内、筋肉内、動脈内、腹腔内、膣内、膀胱腔内（例えば膀胱中）、皮内、局所的または皮下投与が挙げられる。同様に本発明の範囲内と考えられるのは、例えばその時間中またはその後に化合物の全身的または局部的放出を起こすように放出制御した配合組成で、式Ｉの化合物を被検体の体内へ注入することである。ある好ましい実施態様によれば、式Ｉの化合物は、循環系へまたは胃腸管等の局所的部位へ制御放出するために、デポ（貯留物）中に局在化される。
【００６２】
本発明の方法の実施において、式Ｉの化合物は、少なくとも１種の式Ｉの化合物および医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物の形態で投与してもよい。本発明の医薬的配合には、少なくとも１種の式Ｉの化合物が０．１〜９９．９９重量％含まれてもよい。本発明の医薬組成物は、医薬製造分野の標準的手法に従って配合調製しうる。Alphonso Gennaro編、Remington's Pharmaceutical Sciences、18th Ed.、(1990) Mack Publishing Co., Easton、PA参照。適切な剤形として、例えば錠剤、カプセル、溶液、輸液、トローチ、座薬または懸濁液が挙げられる。
【００６３】
「医薬的に許容可能な担体」とは、他の配合成分と親和性があり、レシピエントに有毒ではない、任意の希釈剤または賦形剤を意味する。医薬的に許容可能な担体は、標準的医薬的手法に従い、目的とする投与経路に応じて選択しうる。
【００６４】
本発明の非経口投与用医薬組成物は、水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョンの形状をとることができる。本発明の非経口投与用医薬組成物の調製において、少なくとも１種の式Ｉの化合物は、水、油（特に、植物油）、エタノール、生理食塩水（例えば、正常生理食塩水）、デキストロース（グルコース）水溶液および関連する糖質溶液、グリセロール、またはプロピレングリコールもしくはポリエチレングリコール等のグリコールのような適切で医薬的に許容可能な担体と混合しうる。本発明の非経口投与用医薬組成物は、好ましくは少なくとも１種の式Ｉの化合物の水溶性塩を含有する。安定化剤、抗酸化剤および保存剤もまた、非経口投与用の医薬組成物へ添加しうる。適切な抗酸化剤として、亜硫酸塩、アスコルビン酸、クエン酸またはその塩、およびエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）またはその塩が挙げられる。適切な保存剤として、塩化ベンズアルコニウム、メチル−またはプロピル−パラベン、およびクロロブタノールが挙げられる。
【００６５】
本発明の経口投与用医薬組成物の調製において、少なくとも１種の式Ｉの化合物は、１以上の固体または液体不活性成分と組み合わせて、錠剤、カプセル、丸剤、粉剤、顆粒剤または他の適切な経口剤形を形成してもよい。例えば、少なくとも１種の式Ｉの化合物は、溶媒、充填剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、溶解遅延剤、吸収促進剤、加湿剤吸着剤または滑沢剤等の少なくとも１種の医薬的に許容可能な担体と組み合わせることができる。一つの実施態様において、少なくとも１種の式Ｉの化合物は、カルシウムカルボキシメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトールおよびスターチと組み合わされ、次に従来の錠剤製造法により錠剤へ形成される。好ましい実施態様において、その開示全体が参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第５，８８８，５４２号に記載されているように、チアネプチンは、セルロースおよびカルシウム塩を含有する錠剤として製剤化される。
【００６６】
本発明の医薬組成物は、また、被検体へ組成物を投与するときに少なくとも１種の式Ｉの化合物の放出制御を達成するように製剤化しうる。好ましくは、本発明の放出制御医薬組成物は、少なくとも１種の式Ｉの化合物を被検体中へ所望の速度割合で放出して、所定期間内で実質的に一定の薬理学的活性を保持することができる。
【００６７】
本発明の放出制御医薬組成物の製剤化は、当分野で通常行われている。本発明での使用に適した放出制御製剤は、例えば、米国特許第５，６７４，５３３号（液体剤形）、５，０５９，５９５号（耐胃液錠剤）、５，５９１，７６７号（液体貯蔵経皮性パッチ）、５，１２０，５４８号（膨潤可能ポリマーを含む装置）、５，０７３，５４３号（ガングリオシド−リポソーム賦形剤）、５，６３９，４７６号（疎水性アクリル系ポリマーで被膜された安定な固体製剤）に記載されており、その開示全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【００６８】
生物分解性マイクロ粒子もまた、例えば米国特許第５，３５４，５６６および５，７３３，５６６号（その開示全体が参照により本明細書に組み入れられる）に記載されているように、本発明の使用に適切な放出制御医薬組成物を製剤化するために使用しうる。
【００６９】
一つの実施態様において、本発明の放出制御医薬組成物は、少なくとも１種の式Ｉの化合物および放出制御成分を含有する。ここで使用される「放出制御成分」は、ポリマー、ポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、リポソームおよび／またはミクロスフェア等の化合物であり、ある種の生理学的化合物または環境に曝された場合に被検体への式Ｉの化合物の放出制御を誘起するものを意味する。例えば、放出制御成分は生物分解性であり、所定のｐＨもしくは温度に曝されること、水性環境に曝されること、または酵素に曝されることにより活性化される。所定の温度に曝されて活性化される放出制御成分の例は、ゾル−ゲルである。この実施態様においては、少なくとも１種の式Ｉの化合物が、室温で固体のゾル−ゲルマトリックス中へ組み込まれる。このゾル−ゲルマトリックスは、ゾル−ゲルマトリックスのゲル形成を誘起するために充分高い体温を有する被検体の体内に埋め込まれ、その結果、被検体内へ活性成分を放出する。
【実施例】
【００７０】
本発明の実施を、下記の非限定的実施例により例示する。
【００７１】
実施例１：神経因性疼痛−ラットでの熱的刺激モデル
Ａ．神経因性疼痛モデルの概要
神経因性疼痛に対するチアネプチンの効果を、Chungら、Pain, 50, 355-363 (1992)の方法により検討した。Chungらのモデルは、手術での脊髄神経結紮と熱的刺激を用いて熱知覚過敏を誘起することによる神経因性疼痛を患っているラットにおける抗知覚過敏活性を検出する。
【００７２】
神経結紮は、同側性後足に関連する疼痛シグナル経路における末梢撹乱を引き起こす狭窄損傷をもたらす。手術に引き続いて、ラットに熱的刺激を加えて、対象の後足での感受性の程度を測定する。神経因性疼痛の治療に有効でありうる試験化合物は、同側四肢内での苦痛感受性を減少させる能力を示す。
【００７３】
Ｂ．動物および試験物質
４０匹の雄性Ｒｊ：ウイスター（Ｈａｎ）ラット、体重２７８〜３６７ｇ（試験日の最初の実験での重さ）を研究で使用した。ラットを、８ラットずつの５つの処理群に分けた。処理群には、以下が与えられた。
（ａ）カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）（Cooperation Pharmaceutique Francaise (CPF)社から入手）（蒸留水中１％）に分散したチアネプチン、経口で３．０ｍｇ／ｋｇの投与量；
（ｂ）チアネプチン、上と同様、経口で１０ｍｇ／ｋｇの投与量；
（ｃ）チアネプチン、上と同様、経口で３０ｍｇ／ｋｇの投与量；
（ｄ）モルヒネ（CPFから得られたもの）、蒸留水に溶解、経口で１２８ｍｇ／ｋｇの投与量；および
（ｅ）賦形剤、０．２％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（CPFから得られたもの）、蒸留水に溶解。
【００７４】
Ｃ．アッセイの手術段階での手順
ラットを麻酔にかけた（ペントバルビタール・ナトリウム、Ceva Sante Animale社から入手、腹腔内に５０ｍｇ／ｋｇの投与量）。Ｌ４−Ｓ２レベルでの切開を行って、左側Ｌ５およびＬ６脊髄神経を露出させた。結紮は、各々の神経の周りをきつく結んだ。次いで、傷口を縫合した。ラットに、５００００ＩＵのペニシリンＧを筋肉内注射し、回復させた。手術後３週間で、慢性神経因性疼痛状態が完全に樹立されたとき、ラットを非傷害後足と傷害後足の双方の熱的刺激に付した。
【００７５】
Ｄ．アッセイの実験段階での手順
アッセイの実験段階は、モデルの手術段階が完了した後３週間で開始した。神経因性疼痛アッセイは、ラットの傷害後足および非傷害後足の双方の熱的刺激を含んでいた。実験は、また、ラット後足の触覚刺激をも含んでいた。しかしながら、試験化合物は、触覚刺激に対する活性を示さなかった。
【００７６】
神経因性疼痛アッセイは、試験物質の投与に続く３０分、１時間、２時間および４時間での疼痛応答を評価する４つの別々の実験として行われた。４つの実験は、モデルの手術段階のあと、３、４、５および６週間で行われた。４つの実験のそれぞれに対して、各々の試験物質を、１０ｍＬ／ｋｇ体重の容量で、経口投与した。
【００７７】
同じラットを、４つの実験のそれぞれに使用した。４つの実験のそれぞれにおいて、試験物質の投与の前に、ラットを、触覚刺激に付し、触覚刺激へのそれらの疼痛応答に基づいてマッチする処理群に割り当てた。ラットの処理群への割り当ては、４つの実験のそれぞれについて独立に、このようにして行った。
【００７８】
Ｅ．触覚刺激での装置および手順
触覚刺激では、ラットを、格子状の床上の、逆にしたプレキシグラス箱（１７ｘ１１ｘ１４ｃｍ）の下においた。次いで、電子的Von Freyプローブ（Bioseb BP 89 92370 Chaville, フランス販売のモデル１６１０）の先端を、圧力を次第に増して、非傷害後足および傷害後足に押し付けた。四肢引込めを誘起するのに要した力を自動的に記録した。触覚刺激手順は、各々の足に対して３回行った。足あたりの平均力を算出すると、各々のラットについての基礎スコアが得られた。
【００７９】
Ｆ．熱的刺激での装置および手順
熱的刺激に用いる装置は、高ガラス床（Ugo Basile Biological research apparatus Via G. Borghi 4321025 Comerio VA イタリア）上に置かれた６個のそれぞれのプレキシグラス箱（１７ｘ１１ｘ１４ｃｍ）からなっていた。熱的刺激には、ラットを箱に入れ、放置して１０分間慣らした。次いで、可動式赤外光源を、非傷害後足および傷害後足に焦点を当てた。ラットによる四肢引込めが、反射された放射光を中断し、計数器および光源のスイッチを切り、それにより、自動的に四肢引込め待ち時間が記録される。反応が誘発されない場合には、試験を４５秒後に停止して、組織の損傷を防いだ。
【００８０】
Ｇ．結果
アッセイの結果を、表１および表２に示す。結果は、８匹のラットの各々の処理群についての平均±標準誤差（ＳＥＭ）を示す。データは、賦形剤対照からのパーセント変化を表す。統計的方法および有意性を表１に示す。全ての統計的な計算は、市販のソフト（マイクロソフトエクセル（登録商標）、GB Stat（登録商標）、バージョン６．５）を用いて行い、Porsolt & Partners Pharmacologyの標準化内部手続きに従って、試験毎に検証した。全ての差異は、帰無仮説が０．０５より小さいリスクαで排除できるときに、統計的に有意であると考えられた。
【００８１】
Ｈ．結論
表１中のデータは、チアネプチンが３０ｍｇ／ｋｇの投与量で、３０分で傷害四肢における熱的刺激後の四肢引込め待ち時間の有意な増加をもたらすことを示す。この応答は、神経因性疼痛、線維筋痛およびＣＦＳの症状に対する化合物の活性を予見するものである。
【００８２】
本明細書に記載の全ての文献は、参照により組み入れられる。本発明は、その概念または本質的な特徴から逸脱しない範囲で、他の特定の態様で表すことができ、したがって、本発明の範囲の表示として、参照は、上記明細書に対してというよりもむしろ、付属の特許請求の範囲に対してなされるべきである。
【００８３】
【表１】
2007532559.tif 000011
【国際調査報告】
2007532559.tif 000023