(57)【要約】  本発明はMCH-受容体に対し拮抗作用を有する個々のアルキン化合物に関する。前記化合物は代謝障害及び／又は食事障害、特に、脂肪症及び糖尿病の治療のための薬物を生成するのに適している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次のリスト：
番号  名称
1.1   (2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロプロピルメチル-アミン
1.2   (2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロペンチル-アミン
1.3   (2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロペンチルメチル-アミン
1.4   5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-〔2-((S)-2-メトキシメチル-ピロリジン-1-イル)-エトキシ〕-3-メチル-フェニルエチニル}-ピリジン
1.5   5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-〔2-((R)-2-メトキシメチル-ピロリジン-1-イル)-エトキシ〕-3-メチル-フェニルエチニル}-ピリジン
1.6   1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-4-オール
1.7   1-〔1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-ピペリジン-4-イル〕-2,2,2-トリフルオロ-エタノール
1.8   1-〔1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-ピペリジン-4-イル〕-2,2,2-トリフルオロ-エタノン
1.9   (2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロヘキシル-シクロペンチル-アミン
1.10  (3S,4R)-1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-3,4-ジオール
1.11  (3R,4S)-1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-3,4-ジオール
1.12  2-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチルアミノ)-2-メチル-プロパン-1-オール
1.13  〔1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチルアミノ)-シクロペンチル〕-メタノール
1.14  1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-4-イソプロピル-ピペリジン-4-オール
1.15  (1R,3R,5S)-8-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-3-メチル-8-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクタン-3-オール
1.16  (1R,3R,5S)-8-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-3-エチル-8-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクタン-3-オール
1.17  (1R,3S,5S)-8-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-3-トリフルオロメチル-8-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクタン-3-オール
1.18  (1R,3R,5S)-8-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-3-トリフルオロメチル-8-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクタン-3-オール
1.19  1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-4-エチル-ピペリジン-4-オール
2.1   (2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロヘキシル-シクロプロピルメチル-アミン
2.2   (2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-ジシクロペンチル-アミン
2.3   (2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロペンチル-シクロプロピルメチル-アミン
2.4   (2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロペンチルメチル-シクロプロピルメチル-アミン
2.5   (2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロペンチル-シクロペンチルメチル-アミン
2.6   (2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロヘキシル-シクロペンチルメチル-アミン
3.1   2-〔(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロペンチル-アミノ〕-エタノール
3.2   3-〔(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロペンチル-アミノ〕-プロパン-1-オール
3.3   3-〔(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロペンチルメチル-アミノ〕-プロパン-1-オール
3.4   2-〔(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロペンチルメチル-アミノ〕-エタノール
4.2   (2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-シクロヘキシル-シクロプロピルメチル-アミン
4.3   1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-4-オール
4.4   1-〔1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-ピペリジン-4-イル〕-2,2,2-トリフルオロ-エタノール
4.5   1-〔1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-ピペリジン-4-イル〕-2,2,2-トリフルオロ-エタノン
4.6   (2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-シクロプロピルメチル-プロピル-アミン
4.7   (3S,4R)-1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-3,4-ジオール
4.8   (3R,4S)-1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-3,4-ジオール
4.9   8-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-3-メチル-8-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクタン-3-オール
4.10  8-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-3-エチル-8-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクタン-3-オール
4.11  エキソ-8-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-3-トリフルオロメチル-8-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクタン-3-オール
4.12  エンド-8-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-3-トリフルオロメチル-8-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクタン-3-オール
4.13  (R)-2-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチルアミノ)-プロパン-1-オール
4.14  2-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチルアミノ)-2-メチル-プロパン-1-オール
4.15  〔1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチルアミノ)-シクロペンチル〕-メタノール
4.16  1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-4-イソプロピル-ピペリジン-4-オール
4.17  1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-4-エチル-ピペリジン-4-オール
5.1   (2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-シクロペンチル-シクロプロピルメチル-アミン
6.1   3-〔(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-シクロプロピルメチル-アミノ〕-プロパン-1-オール
7.2   2-〔4-(2-アゼチジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン
7.3   5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-2-{4-〔2-((S)-2-メトキシメチル-ピロリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピリジン
7.4   8-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-8-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクタン-3-オール
7.5   〔1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-ピペリジン-4-イル〕-メタノール
7.6   1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-ピペリジン-3-オール
7.7   (3R,4S)-1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-4-メチル-ピペリジン-3,4-ジオール
7.8   1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-4-オール
7.9   1-〔(S)-1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-ピロリジン-2-イル〕-シクロプロパノール
8.1   〔(S)-1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-ピロリジン-2-イル〕-メタノール
8.2   5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ2-{4-〔2-((S)-2-メトキシメチル-ピロリジン-1-イル)-エトキシ〕-3-メチル-フェニルエチニル}-ピリジン
8.3   5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-2-{3-メチル-4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピリジン
8.4   8-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-8-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクタン-3-オール
8.5   1-〔(S)-1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-ピロリジン-2-イル〕-シクロプロパノール
8.6   1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-4-メチル-ピペリジン-4-オール
9.1   〔(S)-1-(2-{2-ブロモ-4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-ピロリジン-2-イル〕-メタノール
9.2   1-〔(S)-1-(2-{2-ブロモ-4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-ピロリジン-2-イル〕-シクロプロパノール
9.3   2-{3-ブロモ-4-〔2-((S)-2-メトキシメチル-ピロリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン
9.4   1-(2-{2-ブロモ-4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-4-メチル-ピペリジン-4-オール
9.5   2-{3-ブロモ-4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン
9.6   8-(2-{2-ブロモ-4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-8-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクタン-3-オール
10.1  5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-1-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチル〕-1H-インダゾール
10.2  〔(S)-1-(2-{5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-インダゾール-1-イル}-エチル)-ピロリジン-2-イル〕-メタノール
10.3  1-(2-{5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-インダゾール-1-イル}-エチル)-4-メチル-ピペリジン-4-オール
10.4  5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-1-〔2-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エチル〕-1H-インダゾール
11.1  5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-3-ビニル-フェニルエチニル}-ピリジン
11.2  1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-ビニル-フェノキシ}-エチル)-4-メチル-ピペリジン-4-オール
11.3  〔(S)-1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-ビニル-フェノキシ}-エチル)-ピロリジン-2-イル〕-メタノール
11.4  5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-〔2-(4,4-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-3-ビニル-フェニルエチニル}-ピリジン
12.1  5-(4-クロロ-フェニル)-2-{3-イソプロペニル-4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピリジン
12.2  〔(S)-1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-イソプロペニル-フェノキシ}-エチル)-ピロリジン-2-イル〕-メタノール
12.3  1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-イソプロペニル-フェノキシ}-エチル)-4-メチル-ピペリジン-4-オール
12.4  5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-〔2-(4,4-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-3-イソプロペニル-フェニルエチニル}-ピリジン
12.5  1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-イソプロペニル-フェノキシ}-エチル)-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-4-オール
13.1  1-{5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニル}-エタノン
13.2  1-{5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-〔2-((S)-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニル}-エタノン
13.3  1-{5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-〔2-(4-ヒドロキシ-4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニル}-エタノン
13.4  1-{5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-〔2-(4,4-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニル}-エタノン
13.5  1-{5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-〔2-(4-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニル}-エタノン
14.1  5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-ベンズアルデヒド-O-メチル-オキシム
14.2  5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-〔2-((S)-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イル)-エトキシ〕-ベンズアルデヒド-O-メチル-オキシム
14.3  5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-〔2-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-ベンズアルデヒド-O-メチル-オキシム
14.4  5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-〔2-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-ベンズアルデヒド-O-メチル-オキシム
14.5  5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-〔2-(3,5-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-ベンズアルデヒド-O-メチル-オキシム
15.1  5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-ベンズアルデヒド-オキシム
15.2  5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-〔2-((S)-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イル)-エトキシ〕-ベンズアルデヒド-オキシム
15.3  5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-〔2-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-ベンズアルデヒド-オキシム
15.4  5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-〔2-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-ベンズアルデヒド-オキシム
15.5  5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-〔2-(3,5-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-ベンズアルデヒド-オキシム
16.1  3-ブロモ-5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピリジン
17.1  5-(4-クロロ-フェニル)-3-メチル-2-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピリジン
18.1  3-メチル-2-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-5-p-トリル-ピリジン
19.1  5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピリジン-3-イルアミン
20.1  {4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェニル}-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチル〕-アミン
21.1  3-クロロ-5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピリジン
21.2  〔(S)-1-(2-{4-〔3-クロロ-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-ピロリジン-2-イル〕-メタノール
21.3  1-(2-{4-〔3-クロロ-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-4-メチル-ピペリジン-4-オール
22.1  5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンゾ〔b〕チオフェン-5-イルエチニル〕-ピリジン
22.2  ((S)-1-{5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-イルメチル}-ピロリジン-2-イル)-メタノール
22.3  1-{5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-イルメチル}-4-メチル-ピペリジン-4-オール
22.4  1-{5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-1-イルエチニル〕-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-イルメチル}-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-4-オール
23.1  5-(4-クロロ-フェニル)-2-{3-メチル-4-〔3-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル〕-フェニルエチニル}-ピリジン
24.1  5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔3-エチル-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン
25.1  4-(6-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピリジン-3-イル)-ベンズアルデヒド
26.1  1-〔5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル〕-エタノール
27.1  1-{5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニル}-エタノール
28.1  {5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-チオフェン-3-イル}-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチル〕-アミン
29.1  5-(4-ジフルオロメチル-フェニル)-2-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピリジン
30.1  5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジルアミン
31.1  N-(5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピリジン-3-イル)-アセトアミド
32.1  6-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-4-メチル-2-(4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-キノリン
33.1  5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェノール
34.1  5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔3-プロポキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン
34.2  5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔3-エトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン
35.1  5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔3-イソプロポキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン
36.1  (3-{5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-ピリジン-2-イル}-プロピル)-4-メチル-ピペリジン
37.1  tert-ブチル(S)-2-({4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェニルアミノ}-メチル)-ピロリジン-1-カルボキシレート
38.1  2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-N,N-ジエチル-ベンズアミド
39.1  シス-4-メチル-1-(6-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピリジン-3-イル)-シクロヘキサノール
40.1  トランス-4-メチル-1-(6-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピリジン-3-イル)-シクロヘキサノール
41.1  1-{5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニル}-2,2,2-トリフルオロ-エタノール
42.1  {4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェニル}-(S)-1-ピロリジン-2-イルメチル-アミン
43.1  (5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピリジン-3-イル)-メチル-アミン
44.1  (5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピリジン-3-イル)-ジメチル-アミン
45.1  5-(4-メチル-シクロヘキサ-1-エンイル)-2-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピリジン
46.1  N'-{5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-ピリジン-2-イル}-N,N-ビス-シクロプロピルメチル-エタン-1,2-ジアミン
47.1  4-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェニル}-1-シクロプロピルメチル-ピペリジン-4-オール
48.1  1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピラジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-4-オール
48.2  1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピラジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-4-メチル-ピペリジン-4-オール
48.3  2-(4-クロロ-フェニル)-5-{4-〔2-(4,4-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピラジン
48.4  2-(4-クロロ-フェニル)-5-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピラジン
48.5  (2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピラジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-シクロペンチル-アミン
48.6  1-(2-{4-〔5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-ピラジン-2-イルエチル〕-フェノキシ}-エチル)-4-メチル-ピペリジン-4-オール
48.7  1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-ピラジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-4-メチル-ピペリジン-4-オール
49.1  3-フルオロ-5-(4-メチル-シクロヘキサ-1-エンイル)-2-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピリジン
49.2  1-(2-{4-〔3-フルオロ-5-(4-メチル-シクロヘキサ-1-エンイル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-4-メチル-ピペリジン-4-オール
50.1  (2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェニル}-エチル)-シクロペンチル-アミン
50.2  1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェニル}-エチル)-4-メチル-ピペリジン-4-オール
50.3  5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-〔2-(4,4-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エチル〕-フェニルエチニル}-ピリジン
50.4  5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチル〕-フェニルエチニル}-ピリジン
50.5  5-(4-クロロ-フェニル)-2-{3-メチル-4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチル〕-フェニルエチニル}-ピリジン
51.1  (5-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル〕-ブト-3-インイル}-ピリジン-2-イル)-イソプロピル-アミン
から選ばれるアルキン化合物（これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、混合物又はこれらの塩を含む）。
【請求項２】
次のリスト：
番号  名称
4.1   〔(S)-1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-ピロリジン-2-イル〕-メタノール
7.1   〔(S)-1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-ピロリジン-2-イル〕-メタノール
から選ばれたアルキン化合物（これらの塩を含む）。
【請求項３】
請求項１又は２記載のアルキン化合物の生理学上許される塩。
【請求項４】
必要により一種以上の生理学上許される賦形剤と一緒に、請求項１又は２記載の少なくとも一種のアルキン化合物及び／又は請求項３記載の塩を含むことを特徴とする組成物。
【請求項５】
必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に、請求項１又は２記載の少なくとも一種のアルキン化合物及び／又は請求項３記載の塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項６】
哺乳類の食事挙動に影響するための請求項１又は２記載の少なくとも一種のアルキン化合物及び／又は請求項３記載の塩の使用。
【請求項７】
哺乳類の体重を減少し、かつ／又は体重の増加を防止するための請求項１又は２記載の少なくとも一種のアルキン化合物及び／又は請求項３記載の塩の使用。
【請求項８】
MCH受容体拮抗活性を有する医薬組成物を調製するための請求項１又は２記載の少なくとも一種のアルキン化合物及び／又は請求項３記載の塩の使用。
【請求項９】
MCHにより引き起こされ、又はそれ以外にMCHと原因上関連している症候及び／又は疾患の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための請求項１又は２記載の少なくとも一種のアルキン化合物及び／又は請求項３記載の塩の使用。
【請求項１０】
代謝障害及び／又は食事障害、特に肥満、多食症、神経性多食症、悪液質、拒食症、神経性食欲不振並びに過食症の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための請求項１又は２記載の少なくとも一種のアルキン化合物及び／又は請求項３記載の塩の使用。
【請求項１１】
肥満と関連する疾患及び／又は障害、特に糖尿病、特にII型糖尿病、糖尿病の合併症（糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症、インスリン耐性、病的グルコーストレランスを含む）、脳出血、心不全、心血管疾患、特に動脈硬化及び高血圧、関節炎並びに膝関節炎の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための請求項１又は２記載の少なくとも一種のアルキン化合物及び／又は請求項３記載の塩の使用。
【請求項１２】
高脂血症、蜂巣炎、脂肪蓄積、悪性肥満細胞症、全身性肥満細胞症、情緒障害、感情障害、鬱病、不安、睡眠障害、生殖障害、性的障害、記憶障害、癲癇、痴呆の形態及びホルモン障害の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための請求項１又は２記載の少なくとも一種のアルキン化合物及び／又は請求項３記載の塩の使用。
【請求項１３】
排尿障害、例えば、尿失禁、活動亢進の膀胱、切迫排尿、夜間多尿及び遺尿症の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための請求項１又は２記載の少なくとも一種のアルキン化合物及び／又は請求項３記載の塩の使用。
【請求項１４】
依存症及び／又は禁断症状の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための請求項１又は２記載の少なくとも一種のアルキン化合物及び／又は請求項３記載の塩の使用。
【請求項１５】
請求項１又は２記載の少なくとも一種のアルキン化合物及び／又は請求項３記載の塩を非化学的方法により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤に混入することを特徴とする、請求項４、５及び８から１４の１項以上に記載の組成物又は医薬組成物の調製方法。
【請求項１６】
必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に、
請求項１又は２記載のアルキン化合物及び／又は請求項３記載の塩から選ばれる第一活性物質、及び
糖尿病の治療のための活性物質、糖尿病の合併症の治療のための活性物質、肥満の治療のための活性物質、好ましくはMCHアンタゴニスト以外、高血圧の治療のための活性物質、動脈硬化を含む、高脂血症の治療のための活性物質、関節炎の治療のための活性物質、不安状態の治療のための活性物質及び鬱病の治療のための活性物質からなる群から選ばれた第二活性物質
を含むことを特徴とする医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規アルキン化合物、それらの生理学上許される塩だけでなく、MCHアンタゴニストとしてのそれらの使用並びにMCHにより引き起こされ、又は或るその他の様式でMCHと原因上関連する症候及び／又は疾患の予防及び／又は治療に適している医薬製剤を調製する際のそれらの使用に関する。また、本発明は食事挙動に影響し、また哺乳類の体重を減少し、かつ／又は体重の増加を防止するための本発明の化合物の使用に関する。更に、本発明は本発明の化合物を含む組成物及び薬物並びにそれらの調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
食物の摂取及び生体中のその転化は全ての生物の寿命に必須の部分である。それ故、食物の摂取及び転化の逸脱は一般に問題そしてまた病気をもたらす。特に工業化された国における、ヒトのライフスタイル及び栄養の変化は、最近の数十年で病的な過度の体重（また肥大又は肥満として知られている）を促進していた。冒された人々では、肥満が制限された運動及び生活の質の低下を直接もたらす。肥満がしばしばその他の疾患、例えば、糖尿病、異常脂血症、高血圧、動脈硬化及び冠心臓疾患をもたらすという付加的な因子がある。更に、高体重単独は支持及び運動装置に増大された歪を加え、これが慢性の痛み及び疾患、例えば、関節炎又は骨関節炎をもたらし得る。こうして、肥満は社会に重大な健康問題である。
肥満という用語は生体中の過剰の脂肪組織を意味する。これに関して、肥満は基本的には健康リスクをもたらす肥満の増大されたレベルと見られるべきである。正常な個体と肥満を患っている個体の間に鮮明な区別はないが、肥満を伴う健康リスクは肥満のレベルが増大するにつれて絶えず上昇すると推定される。簡素化のために、本発明において、25の値より上、更に特に30より上の、体格指数(BMI)（これは自乗された身長（メートル）により割られた測定された体重（キログラム）と定義される）を有する個体は、肥満を患っていると見なされることが好ましい。
肉体的な活動及び栄養の変化は別にして、現在、体重を有効に減少するための確かな治療選択肢はない。しかしながら、肥満は重大かつ更には寿命に脅威の疾患の発生における主要なリスク因子であるので、肥満の予防及び／又は治療のための医薬活性物質を入手することはいっそう重要である。ごく最近提案された一つのアプローチはMCHアンタゴニストの治療上の使用である（とりわけ、WO 01/21577、WO 01/82925を参照のこと）。
【０００３】
メラニン濃縮ホルモン(MCH)は19アミノ酸からなる環状ニューロペプチドである。それは主として哺乳類の視床下部中で合成され、そこから視床下部神経細胞の突起により脳のその他の部分に移動する。その生物学的活性はロドプシン関連GPCRのファミリーからの２種の異なるG-タンパク質結合受容体(GPCR)、即ち、MCH受容体１及び２（MCH-1R、MCH-2R）によりヒト中で媒介される。
動物モデルにおけるMCHの機能についての研究はエネルギーバランスを調節する際、即ち、代謝活性及び食物摂取を変化する際のペプチドの役割について良好な指示を与えた〔1,2〕。例えば、ラットにおけるMCHの心室内投与後に、食物摂取が対照動物と較べて増大された。更に、対照動物より多くのMCHを生じるトランスジェニックラットは、高脂肪食を与えられた場合、実験で変化されたMCHレベルを生じない動物よりも有意に多い体重を得ることにより応答した。また、食物についての増大された欲求の段階とラットの視床下部中のMCH mRNAの量の間に顕著な相関関係があることがわかった。しかしながら、MCHノックアウトマウスによる実験がMCHの機能を示すのに特に重要である。ニューロペプチドの損失は減少された脂肪質量を有するやせた動物をもたらし、これらは対照動物より有意に少ない食物を摂取する。
MCHの食欲抑制の作用はおそらくげっ歯類でGαs-結合MCH-1Rにより媒介される〔3-6〕。何とならば、霊長類、白イタチ及びイヌと違って、第二MCH受容体サブタイプがげっ歯類では従来見られなかったからである。MCH-1Rを失った後に、ノックアウトマウスは対照動物と較べて一層低い脂肪質量、増大されたエネルギー転化を有し、高脂肪食で飼育された場合に、体重を増やさない。エネルギーバランスを調節する際のMCH系の重要性の別の指示は受容体アンタゴニスト（SNAP-7941）による実験に由来する〔3〕。長期試験では、アンタゴニストで治療された動物はかなりの量の体重を失う。
【０００４】
MCH-1RアンタゴニストSNAP-7941は、その食欲抑制作用に加えて、ラットについての挙動実験で付加的な不安除去作用及び抗鬱作用をまた奏する〔3〕。こうして、MCH-MCH-1R系はエネルギーバランスを調節するだけでなく、感情性にも関係するという明らかな指示がある。
文献：
1.  Qu, D.ら著“摂食挙動の重要な調節におけるメラニン濃縮ホルモンに関する役割”Nature, 1996. 380(6571): 243-7頁
2.  Shimada, M.ら著“メラニン濃縮ホルモンを欠いているマウスは食が細く、やせている”Nature, 1998. 396(6712): 670-4頁
3.  Borowsky, B.ら著“メラニン濃縮ホルモン-1受容体アンタゴニストの抗鬱作用、不安除去作用及び食欲抑制作用”Nat Med, 2002. 8(8): 825-30頁
4.  Chen, Y.ら著“メラニン濃縮ホルモン受容体-1の標的分断は摂食亢進及び食事誘発肥満に対する耐性をもたらす”Endocrinology, 2002. 143(7): 2469-77頁
5.  Marsh, D.J.ら著“メラニン濃縮ホルモン１受容体欠乏マウスはやせており、活動亢進であり、食が細く、変化した代謝を有する”Proc Natl Acad Sci USA, 2002. 99(5): 3240-5頁
6.  Takekawa, S.ら著“T-226296：新規な、経口活性かつ選択的なメラニン濃縮ホルモン受容体アンタゴニスト”Eur J Pharmacol, 2002. 438(3): 129-35頁
特許文献に、或る種のアミン化合物がMCHアンタゴニストとして提案されている。こうして、WO 01/21577 (Takeda)は肥満の治療のためのMCHアンタゴニストとして式
【０００５】
【化１】
2007532595.tif 000002
（式中、Ar1は環式基を表し、Ｘはスペーサーを表し、Ｙは結合又はスペーサーを表し、Arは非芳香族環と縮合されてもよい芳香族環を表し、R1及びR2は互いに独立にＨ又は炭化水素基を表し、R1及びR2は隣接Ｎ原子と一緒になってＮ含有複素環を形成してもよく、R2はまたArとともにスピロ環式環を形成してもよく、Ｒは隣接Ｎ原子及びＹと一緒になってＮ含有複素環を形成してもよい）
の化合物を記載している。
更に、WO 01/82925 (Takeda)はまたとりわけ肥満の治療のためのMCHアンタゴニストとして式
【０００６】
【化２】
2007532595.tif 000003
（式中、Ar1は環式基を表し、Ｘ及びＹはスペーサー基を表し、Arは必要により置換されていてもよい縮合多環式芳香族環を表し、R1及びR2は互いに独立にＨ又は炭化水素基を表し、R1及びR2は隣接Ｎ原子と一緒になってＮ含有複素環を形成してもよく、R2は隣接Ｎ原子及びＹと一緒になってＮ含有複素環を形成してもよい）
の化合物を記載している。
WO 2004/024702はMCHアンタゴニストとして式Ｉ
【０００７】
【化３】
2007532595.tif 000004
（式中、Ｙ、Ａ及びＢは環式基を表してもよく、かつＸ、Ｚ及びＷはブリッジ又は結合を表してもよい）
のカルボン酸アミド化合物を提案している。
WO 04/039780 A1はMCHアンタゴニストとして式Ｉ
【０００８】
【化４】
2007532595.tif 000005
（式中、Ｙ、Ａ及びＢは環式基を表してもよく、かつＸ、Ｚ及びＷはブリッジ又は結合を表してもよい）
のアルキン化合物を記載している。
WO 04/039764 A1はMCHアンタゴニストとして式Ｉ
【０００９】
【化５】
2007532595.tif 000006
（式中、Ｙ、Ａ及びＢは環式基を表してもよく、かつＸはアルキレンブリッジを表し、Ｚはブリッジ又は結合を表し、かつＷは-CR6aR6b-O、-CR7a=CR7c、-CR6aR6b-NR8、-CR7aR7b-CR7cR7d-及び-NR8-CR6aR6b-を含む群から選ばれる）
のアミド化合物を記載している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は新規アルキン化合物、特にMCHアンタゴニストとして特に有効である化合物を同定することである。本発明はまた哺乳類の食事習慣に影響し、特に哺乳類の体重の減少を得、かつ／又は体重の増加を防止するのに使用し得る新規アルキン化合物を提供しようとする。
更に、本発明はMCHにより引き起こされ、又はそれ以外にMCHに原因上関連する症候及び／又は疾患の予防及び／又は治療に適している新規医薬組成物を提供しようとする。特に、本発明の目的は代謝障害、例えば、肥満及び／又は糖尿病だけでなく、肥満及び糖尿病と関連する疾患及び／又は障害の治療のための医薬組成物を提供することである。本発明のその他の目的は本発明の化合物の有利な使用を実証することに関する。また、本発明は本発明のアルキン化合物の調製方法を提供しようとする。本発明のその他の目的は以上の言及及び以下の言及から当業者に直ちに明らかであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
第一の局面において、本発明は
番号  名称
1.1   (2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロプロピルメチル-アミン
1.2   (2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロペンチル-アミン
1.3   (2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロペンチルメチル-アミン
1.4   5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-〔2-((S)-2-メトキシメチル-ピロリジン-1-イル)-エトキシ〕-3-メチル-フェニルエチニル}-ピリジン
1.5   5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-〔2-((R)-2-メトキシメチル-ピロリジン-1-イル)-エトキシ〕-3-メチル-フェニルエチニル}-ピリジン
1.6   1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-4-オール
1.7   1-〔1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-ピペリジン-4-イル〕-2,2,2-トリフルオロ-エタノール
1.8   1-〔1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-ピペリジン-4-イル〕-2,2,2-トリフルオロ-エタノン
1.9   (2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロヘキシル-シクロペンチル-アミン
1.10  (3S,4R)-1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-3,4-ジオール
【００１２】
1.11  (3R,4S)-1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-3,4-ジオール
1.12  2-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチルアミノ)-2-メチル-プロパン-1-オール
1.13  〔1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチルアミノ)-シクロペンチル〕-メタノール
2.1   (2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロヘキシル-シクロプロピルメチル-アミン
2.2   (2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-ジシクロペンチル-アミン
2.3   (2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロペンチル-シクロプロピルメチル-アミン
2.4   (2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロペンチルメチル-シクロプロピルメチル-アミン
2.5   (2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロペンチル-シクロペンチルメチル-アミン
2.6   (2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロヘキシル-シクロペンチルメチル-アミン
【００１３】
3.1   2-〔(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロペンチル-アミノ〕-エタノール
3.2   3-〔(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロペンチル-アミノ〕-プロパン-1-オール
3.3   3-〔(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロペンチルメチル-アミノ〕-プロパン-1-オール
3.4   2-〔(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロペンチルメチル-アミノ〕-エタノール
4.2   (2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-シクロヘキシル-シクロプロピルメチル-アミン
4.3   1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-4-オール
4.4   1-〔1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-ピペリジン-4-イル〕-2,2,2-トリフルオロ-エタノール
4.5   1-〔1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-ピペリジン-4-イル〕-2,2,2-トリフルオロ-エタノン
4.6   (2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-シクロプロピルメチル-プロピル-アミン
4.7   (3S,4R)-1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-3,4-ジオール
4.8   (3R,4S)-1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-3,4-ジオール
4.9   8-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-3-メチル-8-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクタン-3-オール
4.10  8-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-3-エチル-8-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクタン-3-オール
【００１４】
4.11  エキソ-8-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-3-トリフルオロメチル-8-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクタン-3-オール
4.12  エンド-8-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-3-トリフルオロメチル-8-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクタン-3-オール
4.13  (R)-2-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチルアミノ)-プロパン-1-オール
4.14  2-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチルアミノ)-2-メチル-プロパン-1-オール
4.15  〔1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチルアミノ)-シクロペンチル〕-メタノール
5.1   (2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-シクロペンチル-シクロプロピルメチル-アミン
6.1   3-〔(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-シクロプロピルメチル-アミノ〕-プロパン-1-オール
7.2   2-〔4-(2-アゼチジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン
7.3   5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-2-{4-〔2-((S)-2-メトキシメチル-ピロリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピリジン
7.4   8-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-8-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクタン-3-オール
7.5   〔1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-ピペリジン-4-イル〕-メタノール
7.6   1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-ピペリジン-3-オール
7.7   (3R,4S)-1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-4-メチル-ピペリジン-3,4-ジオール
7.8   1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-4-オール
7.9   1-〔(S)-1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-ピロリジン-2-イル〕-シクロプロパノール
【００１５】
8.1   〔(S)-1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-ピロリジン-2-イル〕-メタノール
8.2   5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ2-{4-〔2-((S)-2-メトキシメチル-ピロリジン-1-イル)-エトキシ〕-3-メチル-フェニルエチニル}-ピリジン
8.3   5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-2-{3-メチル-4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピリジン
8.4   8-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-8-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクタン-3-オール
8.5   1-〔(S)-1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-ピロリジン-2-イル〕-シクロプロパノール
8.6   1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-4-メチル-ピペリジン-4-オール
9.1   〔(S)-1-(2-{2-ブロモ-4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-ピロリジン-2-イル〕-メタノール
9.2   1-〔(S)-1-(2-{2-ブロモ-4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-ピロリジン-2-イル〕-シクロプロパノール
9.3   2-{3-ブロモ-4-〔2-((S)-2-メトキシメチル-ピロリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン
9.4   1-(2-{2-ブロモ-4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-4-メチル-ピペリジン-4-オール
9.5   2-{3-ブロモ-4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン
9.6   8-(2-{2-ブロモ-4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-8-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクタン-3-オール
【００１６】
10.1  5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-1-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチル〕-1H-インダゾール
10.2  〔(S)-1-(2-{5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-インダゾール-1-イル}-エチル)-ピロリジン-2-イル〕-メタノール
10.3  1-(2-{5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-インダゾール-1-イル}-エチル)-4-メチル-ピペリジン-4-オール
10.4  5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-1-〔2-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エチル〕-1H-インダゾール
11.1  5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-3-ビニル-フェニルエチニル}-ピリジン
11.2  1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-ビニル-フェノキシ}-エチル)-4-メチル-ピペリジン-4-オール
11.3  〔(S)-1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-ビニル-フェノキシ}-エチル)-ピロリジン-2-イル〕-メタノール
11.4  5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-〔2-(4,4-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-3-ビニル-フェニルエチニル}-ピリジン
【００１７】
12.1  5-(4-クロロ-フェニル)-2-{3-イソプロペニル-4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピリジン
12.2  〔(S)-1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-イソプロペニル-フェノキシ}-エチル)-ピロリジン-2-イル〕-メタノール
12.3  1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-イソプロペニル-フェノキシ}-エチル)-4-メチル-ピペリジン-4-オール
12.4  5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-〔2-(4,4-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-3-イソプロペニル-フェニルエチニル}-ピリジン
12.5  1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-イソプロペニル-フェノキシ}-エチル)-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-4-オール
13.1  1-{5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニル}-エタノン
13.2  1-{5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-〔2-((S)-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニル}-エタノン
13.3  1-{5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-〔2-(4-ヒドロキシ-4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニル}-エタノン
13.4  1-{5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-〔2-(4,4-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニル}-エタノン
13.5  1-{5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-〔2-(4-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニル}-エタノン
14.1  5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-ベンズアルデヒド-O-メチル-オキシム
14.2  5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-〔2-((S)-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イル)-エトキシ〕-ベンズアルデヒド-O-メチル-オキシム
14.3  5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-〔2-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-ベンズアルデヒド-O-メチル-オキシム
14.4  5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-〔2-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-ベンズアルデヒド-O-メチル-オキシム
14.5  5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-〔2-(3,5-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-ベンズアルデヒド-O-メチル-オキシム
【００１８】
15.1  5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-ベンズアルデヒド-オキシム
15.2  5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-〔2-((S)-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イル)-エトキシ〕-ベンズアルデヒド-オキシム
15.3  5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-〔2-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-ベンズアルデヒド-オキシム
15.4  5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-〔2-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-ベンズアルデヒド-オキシム
15.5  5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-〔2-(3,5-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-ベンズアルデヒド-オキシム
16.1  3-ブロモ-5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピリジン
17.1  5-(4-クロロ-フェニル)-3-メチル-2-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピリジン
【００１９】
18.1  3-メチル-2-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-5-p-トリル-ピリジン
19.1  5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピリジン-3-イルアミン
20.1  {4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェニル}-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチル〕-アミン
21.1  3-クロロ-5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピリジン
21.2  〔(S)-1-(2-{4-〔3-クロロ-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-ピロリジン-2-イル〕-メタノール
21.3  1-(2-{4-〔3-クロロ-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-4-メチル-ピペリジン-4-オール
22.1  5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンゾ〔b〕チオフェン-5-イルエチニル〕-ピリジン
22.2  ((S)-1-{5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-イルメチル}-ピロリジン-2-イル)-メタノール
22.3  1-{5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-イルメチル}-4-メチル-ピペリジン-4-オール
22.4  1-{5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-1-イルエチニル〕-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-イルメチル}-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-4-オール
【００２０】
23.1  5-(4-クロロ-フェニル)-2-{3-メチル-4-〔3-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル〕-フェニルエチニル}-ピリジン
24.1  5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔3-エチル-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン
25.1  4-(6-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピリジン-3-イル)-ベンズアルデヒド
26.1  1-〔5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル〕-エタノール
27.1  1-{5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニル}-エタノール
28.1  {5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-チオフェン-3-イル}-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチル〕-アミン
29.1  5-(4-ジフルオロメチル-フェニル)-2-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピリジン
30.1  5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジルアミン
31.1  N-(5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピリジン-3-イル)-アセトアミド
32.1  6-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-4-メチル-2-(4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-キノリン
33.1  5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェノール
34.1  5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔3-プロポキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン
34.2  5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔3-エトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン
【００２１】
35.1  5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔3-イソプロポキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン
36.1  (3-{5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-ピリジン-2-イル}-プロピル)-4-メチル-ピペリジン
37.1  tert-ブチル(S)-2-({4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェニルアミノ}-メチル)-ピロリジン-1-カルボキシレート
38.1  2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-N,N-ジエチル-ベンズアミド
39.1  シス-4-メチル-1-(6-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピリジン-3-イル)-シクロヘキサノール
40.1  トランス-4-メチル-1-(6-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピリジン-3-イル)-シクロヘキサノール
41.1  1-{5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニル}-2,2,2-トリフルオロ-エタノール
42.1  {4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェニル}-(S)-1-ピロリジン-2-イルメチル-アミン
43.1  (5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピリジン-3-イル)-メチル-アミン
44.1  (5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピリジン-3-イル)-ジメチル-アミン
【００２２】
45.1  5-(4-メチル-シクロヘキサ-1-エンイル)-2-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピリジン
46.1  N'-{5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-ピリジン-2-イル}-N,N-ビス-シクロプロピルメチル-エタン-1,2-ジアミン
47.1  4-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェニル}-1-シクロプロピルメチル-ピペリジン-4-オール
を含むリストから選ばれたアルキン化合物（これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、混合物及びこれらの塩を含む）に関する。
【００２３】
こうして、本発明の第一の対象はまた
番号  名称
1.14  1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-4-イソプロピル-ピペリジン-4-オール
1.15  (1R,3R,5S)-8-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-3-メチル-8-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクタン-3-オール
1.16  (1R,3R,5S)-8-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-3-エチル-8-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクタン-3-オール
1.17  (1R,3S,5S)-8-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-3-トリフルオロメチル-8-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクタン-3-オール
1.18  (1R,3R,5S)-8-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-3-トリフルオロメチル-8-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクタン-3-オール
1.19  1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-4-エチル-ピペリジン-4-オール
【００２４】
4.16  1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-4-イソプロピル-ピペリジン-4-オール
4.17  1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-4-エチル-ピペリジン-4-オール
48.1  1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピラジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-4-オール
48.2  1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピラジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-4-メチル-ピペリジン-4-オール
48.3  2-(4-クロロ-フェニル)-5-{4-〔2-(4,4-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピラジン
48.4  2-(4-クロロ-フェニル)-5-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピラジン
48.5  (2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピラジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-シクロペンチル-アミン
48.6  1-(2-{4-〔5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-ピラジン-2-イルエチル〕-フェノキシ}-エチル)-4-メチル-ピペリジン-4-オール
48.7  1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-ピラジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-4-メチル-ピペリジン-4-オール
49.1  3-フルオロ-5-(4-メチル-シクロヘキサ-1-エンイル)-2-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピリジン
49.2  1-(2-{4-〔3-フルオロ-5-(4-メチル-シクロヘキサ-1-エンイル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-4-メチル-ピペリジン-4-オール
【００２５】
50.1  (2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェニル}-エチル)-シクロペンチル-アミン
50.2  1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェニル}-エチル)-4-メチル-ピペリジン-4-オール
50.3  5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-〔2-(4,4-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エチル〕-フェニルエチニル}-ピリジン
50.4  5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチル〕-フェニルエチニル}-ピリジン
50.5  5-(4-クロロ-フェニル)-2-{3-メチル-4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチル〕-フェニルエチニル}-ピリジン
51.1  (5-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル〕-ブト-3-インイル}-ピリジン-2-イル)-イソプロピル-アミン
を含むリストから選ばれたアルキン化合物（これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、混合物及びこれらの塩を含む）を含む。
こうして、本発明はまた個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物もしくはラセミ体の形態、互変異性体の形態及び遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩の形態の化合物に関する。
【００２６】
第二の局面において、本発明は
番号  名称
4.1   〔(S)-1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-ピロリジン-2-イル〕-メタノール
7.1   〔(S)-1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-ピロリジン-2-イル〕-メタノール
を含むリストから選ばれたアルキン化合物及びこれらの塩に関する。
こうして、本発明はまた互変異性体の形態及び遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩の形態の化合物に関する。
本発明の化合物（その生理学上許される塩を含む）は、MCH受容体、特にMCH-1受容体のアンタゴニストとして、既知の、構造の似ている化合物と較べて、特に有効であり、MCH受容体結合研究で非常に良好なアフィニティーを示す。加えて、本発明の化合物はMCH受容体に対して高い〜非常に高い選択性を有する。一般に、本発明の化合物は低毒性を有し、それらは経口経路により良く吸収され、良好な脳内移行性、特に脳接近性を有する。
本発明の主題はまた１個以上の水素原子が重水素により置換されている、本発明の化合物（それらの塩を含む）を含む。
また、本発明は上記され、以下に記載される本発明のアルキン化合物の生理学上許される塩を含む。
また、必要により一種以上の生理学上許される賦形剤と一緒に本発明の少なくとも一種のアルキン化合物及び／又は本発明の塩を含む組成物が本発明により含まれる。
また、本発明により、必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に本発明の少なくとも一種のアルキン化合物及び／又は本発明の塩を含む医薬組成物が含まれる。
また、本発明は哺乳類の食事挙動に影響するための本発明の少なくとも一種のアルキン化合物及び／又は本発明の塩の使用に関する。
更に、本発明は哺乳類の体重を減少し、かつ／又は体重の増加を防止するための本発明の少なくとも一種のアルキン化合物及び／又は本発明の塩の使用に関する。
【００２７】
また、本発明はMCH受容体拮抗活性、特にMCH-1受容体拮抗活性を有する医薬組成物を調製するための本発明の少なくとも一種のアルキン化合物及び／又は本発明の塩の使用に関する。
また、本発明はMCHにより引き起こされ、又はそれ以外にMCHと原因上関連している症候及び／又は疾患の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための本発明の少なくとも一種のアルキン化合物及び／又は本発明の塩の使用に関する。
本発明の更なる対象は代謝障害及び／又は食事障害、特に肥満、多食症、神経性多食症、悪液質、拒食症、神経性食欲不振並びに過食症の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための本発明の少なくとも一種のアルキン化合物及び／又は本発明の塩の使用である。
また、本発明は肥満と関連する疾患及び／又は障害、特に糖尿病、特にII型糖尿病、糖尿病の合併症（糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症、インスリン耐性、病的グルコーストレランスを含む）、脳出血、心不全、心血管疾患、特に動脈硬化及び高血圧、関節炎並びに膝関節炎の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための本発明の少なくとも一種のアルキン化合物及び／又は本発明の塩の使用に関する。
加えて、本発明は高脂血症、蜂巣炎、脂肪蓄積、悪性肥満細胞症、全身性肥満細胞症、情緒障害、感情障害、鬱病、不安、睡眠障害、生殖障害、性的障害、記憶障害、癲癇、痴呆の形態及びホルモン障害の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための本発明の少なくとも一種のアルキン化合物及び／又は本発明の塩の使用に関する。
また、本発明は尿の問題、例えば、尿失禁、活動亢進の膀胱、切迫排尿、夜間多尿及び遺尿症の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための本発明の少なくとも一種のアルキン化合物及び／又は本発明の塩の使用に関する。
更に、本発明は依存症及び／又は禁断症状の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための本発明の少なくとも一種のアルキン化合物及び／又は本発明の塩の使用に関する。
更に、本発明は本発明の少なくとも一種のアルキン化合物及び／又は本発明の塩を非化学的方法により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤に混入することを特徴とする、本発明の医薬組成物の調製方法に関する。
また、本発明は必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に、本発明のアルキン化合物及び／又は相当する塩から選ばれる第一活性物質並びに糖尿病の治療のための活性物質、糖尿病の合併症の治療のための活性物質、肥満の治療のための活性物質、好ましくはMCHアンタゴニスト以外、高血圧の治療のための活性物質、動脈硬化を含む、異常脂血症又は高脂血症の治療のための活性物質、関節炎の治療のための活性物質、不安状態の治療のための活性物質及び鬱病の治療のための活性物質からなる群から選ばれる第二活性物質を含む医薬組成物に関する。
本発明の合成に使用される出発物質及び中間体生成物並びに記載される実際の合成の方法がまた本発明の主題である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
Ｎ原子に結合されたＨ原子（イミノ基又はアミノ基）は夫々の場合に生体内で開裂し得る基により置換されていてもよい。Ｎ原子から生体内で開裂し得る基は、例えば、ヒドロキシ基、アシル基、例えば、ベンゾイル基もしくはピリジノイル基又はC1-16-アルカノイル基、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブタノイル基、ペンタノイル基もしくはヘキサノイル基、アリルオキシカルボニル基、C1-16-アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、tert.ブトキシカルボニル基、ペントキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基、ノニルオキシカルボニル基、デシルオキシカルボニル基、ウンデシルオキシカルボニル基、ドデシルオキシカルボニル基もしくはヘキサデシルオキシカルボニル基、フェニル-C1-6-アルコキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、フェニルエトキシカルボニル基もしくはフェニルプロポキシカルボニル基、C1-3-アルキルスルホニル-C2-4-アルコキシカルボニル基、C1-3-アルコキシ-C2-4-アルコキシ-C2-4-アルコキシカルボニル基又はReCO-O-(RfCRg)-O-CO-基（式中、
ReはC1-8-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基、フェニル基又はフェニル-C1-3-アルキル基を表し、
Rfは水素原子、C1-3-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基又はフェニル基を表し、かつ
Rgは水素原子、C1-3-アルキル基又はReCO-O-(RfCRg)-O-基（式中、Re〜Rgは先に定義されたとおりである）を表す）
を意味し、
更にフタルイミド基がアミノ基について更に可能であり、上記エステル基はまた生体内でカルボキシ基に変換し得る基として使用し得る。
【００２９】
本発明の一般式Ｉの化合物は塩基性基、例えば、アミノ官能基を有してもよい。それ故、本発明の化合物は分子内塩として、また医薬上使用できる無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、スルホン酸もしくは有機酸（例えば、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸又は酢酸）との塩として存在してもよい。
本発明の化合物は原則として知られている合成の方法を使用して得られてもよい。化合物は実験の節に更に充分に説明される調製の方法と同様にして得られることが好ましい。
本発明の立体異性化合物は主として通常の方法により分離されてもよい。ジアステレオマーはそれらの異なる物理化学的性質に基づいて、例えば、好適な溶媒からの分別結晶化、キラル静止相又は好ましくは非キラル静止相を使用する、高圧液体クロマトグラフィー又はカラムクロマトグラフィーにより分離される。
【００３０】
ラセミ体は、例えば、好適なキラル静止相（例えば、キラルAGP、キラルパクAD）によるHPLCにより分離されてもよい。塩基性又は酸性官能基を含むラセミ体はまた光学活性酸、例えば、(+)又は(-)-酒石酸、(+)又は(-)-ジアセチル酒石酸、(+)又は(-)-酒石酸モノメチル又は(+)-ショウノウスルホン酸、或いは光学活性塩基、例えば、(R)-(+)-1-フェニルエチルアミン、(S)-(-)-1-フェニルエチルアミン又は(S)-ブルシンとの反応で生成されるジアステレオマーの、光学活性塩を経由して分離し得る。
異性体を分離する通常の方法によれば、本発明の化合物のラセミ体が溶媒中で等モル量の上記光学活性酸又は塩基の一種と反応させられ、得られるその結晶性の、ジアステレオマーの、光学活性塩がそれらの異なる溶解性を使用して分離される。この反応はあらゆる型の溶媒中で行なわれてもよいが、但し、それが塩の溶解性に関して充分に異なることを条件とする。メタノール、エタノール又は、例えば、50:50の容積比のこれらの混合物が使用されることが好ましい。次いで光学活性塩の夫々が水に溶解され、塩基、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、又は好適な酸、例えば、希塩酸もしくは水性メタンスルホン酸で慎重に中和され、この方法で相当する遊離化合物が(+)又は(-)形態で得られる。
本発明の(R)もしくは(S)鏡像体単独又は２種の光学活性ジアステレオマー化合物の混合物がまた(R)もしくは(S)配置の好適な反応成分を用いて上記合成を行なうことにより得られてもよい。
【００３１】
既に記載されたように、式(I)の化合物はその塩、特に医薬上の使用のためにその生理学上かつ薬理学上許される塩に変換されてもよい。これらの塩は一方では無機酸又は有機酸との式(I)の化合物の生理学上かつ薬理学上許される酸付加塩として存在してもよい。酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸を使用して調製し得る。更に、上記酸の混合物が使用されてもよい。
生理学上許される塩を含む、本発明の化合物は、MCH受容体、特にMCH-1受容体のアンタゴニストとして有効であり、MCH受容体結合研究で良好なアフィニティーを示す。MCH拮抗特性に関する薬理学試験系が下記の実験の節に記載される。
MCH受容体のアンタゴニストとして、本発明の化合物はMCHにより引き起こされ、又は或るその他の様式でMCHと原因上関連している症候及び／又は疾患の予防及び／又は治療のための医薬上活性な物質として有利に適している。一般に、本発明の化合物は低毒性を有し、それらは経口経路により良く吸収され、かつ良好な脳内移行性、特に脳接近性を有する。
それ故、本発明の少なくとも一種の化合物を含むMCHアンタゴニストは、MCHにより引き起こされ、又はそれ以外にMCHと原因上関連している症候及び／又は疾患の予防及び／又は治療のために、哺乳類、例えば、ラット、マウス、モルモット、野ウサギ、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウマ、ブタ、ウシ、サル及びヒトに特に適している。
MCHにより引き起こされ、又はそれ以外にMCHと原因上関連している疾患は特に代謝障害、例えば、肥満、及び食事障害、例えば、神経性多食症を含む、多食症である。指示肥満として、特に外因性肥満、高インスリン性肥満、形質増殖性肥満、高成長(hyperphyseal)脂肪症、形質低形成性肥満、甲状腺機能低下性肥満、視床下部性肥満、症候性肥満、幼児性肥満、上体肥満、食事性肥満、性腺機能減退性肥満、中枢性肥満が挙げられる。指示のこの範囲はまた悪液質、拒食症及び過食症を含む。
本発明の化合物は空腹を減少し、食欲を抑制し、食事挙動を制御し、かつ／又は飽満感を誘発するのに特に適しているかもしれない。
【００３２】
加えて、MCHにより引き起こされ、又はそれ以外にMCHと原因上関連する疾患としてまた、高脂血症、蜂巣炎、脂肪蓄積、悪性肥満細胞症、全身性肥満細胞症、情緒障害、感情障害、鬱病、不安状態、生殖障害、性的障害、記憶障害、癲癇、痴呆の形態及びホルモン障害が挙げられる。
本発明の化合物はまたその他の病気及び／又は障害、特に肥満を伴うもの、例えば、糖尿病、真性糖尿病、特にII型糖尿病、高血糖、特に慢性高血糖、糖尿病の合併症（糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症等を含む）、インスリン耐性、病的グルコーストレランス、脳出血、心不全、心血管疾患、特に動脈硬化及び高血圧、関節炎並びに膝関節炎の予防及び／又は治療のための活性物質として適している。
本発明のMCHアンタゴニスト及び製剤は食事療法、例えば、食事糖尿病治療、及び運動と組み合わせて有利に使用し得る。
本発明の化合物が有利に好適である指示の別の範囲は排尿障害、例えば、尿失禁、活動亢進の膀胱、切迫排尿、夜間多尿、遺尿症の予防及び／又は治療であり、活動亢進の膀胱及び切迫排尿は良性前立腺過形成と関連していてもよく、また関連していなくてもよい。
一般に言えば、本発明の化合物は依存症、例えば、アルコール及び／又はニコチン依存症、及び／又は禁断症、例えば、ニコチンをやめているスモーカーの体重獲得を予防し、かつ／又は治療するのに潜在的に適している。“依存症”は常用物質を摂取し、かつ／又は、特に幸福感を得もしくはネガチブの感情を排除するために、或る種の活動を行なおうとする押えられない衝動をここで一般に意味する。特に、“依存症”という用語は常用物質に関する依存症を表すのにここで使用される。“禁断症”は常用物質が一種以上のこのような物質に依存する患者から断たれる場合に生じ、又は生じ得る症候をここで一般に意味する。本発明の化合物はタバコ消費を減少又は終了するため、ニコチン依存症の治療又は予防のため、かつ／又はニコチン禁断症の治療又は予防のため、タバコ及び／又はニコチンについての渇望を低減するための活性物質として、また一般にアンチ-スモーキング剤として潜在的に特に適している。本発明の化合物はまたスモーカーがニコチンを断っている場合に典型的に見られる体重獲得を防止し、又は少なくとも低減するのに有益であり得る。これらの物質はまた常用物質についての渇望及び／又は常用物質への依存症への再発を防止し、もしくは少なくとも低減する活性物質として適しているかもしれない。常用物質という用語は精神-運動活性を有する物質、例えば、麻薬又はドラッグ、特にアルコール、ニコチン、コカイン、アンフェタミン、オピエート、ベンゾジアゼピン及びバルビツレートを特に表すが、排他的ではない。
【００３３】
このような効果を得るのに必要とされる用量は都合良くは、夫々の場合に毎日１〜３回で、静脈内経路又は皮下経路により、体重1kg当り0.001〜30mg、好ましくは体重1kg当り0.01〜5mgであり、経口経路もしくは鼻内経路又は吸入により、体重1kg当り0.01〜50mg、好ましくは体重1kg当り0.1〜30mgである。
この目的のために、本発明に従って調製された化合物は一種以上の通常の不活性担体及び／又は希釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質、例えば、硬質脂肪又はこれらの好適な混合物と一緒に、必要により以下に記載されるようなその他の活性物質と一緒に製剤化されて、通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル、ロゼンジ、粉末、顆粒、溶液、エマルション、シロップ、吸入のためのエアロゾル、軟膏又は座薬を製造し得る。
医薬組成物に加えて、本発明はまた必要により一種以上の生理学上許される賦形剤と一緒に本発明の少なくとも一種のアルキン化合物及び／又は本発明の塩を含む組成物を含む。このような組成物はまた、例えば、本発明の化合物が混入される、食品（これは固体又は液体であってもよい）であってもよい。
【００３４】
上記組み合わせについて、付加的な活性物質として特に、例えば、上記指示の一つに関して本発明のMCHアンタゴニストの治療効果を強化するもの及び／又は本発明のMCHアンタゴニストの用量を減少することを可能にするものを使用することが可能である。一種以上の付加的な活性物質は
−糖尿病の治療のための活性物質、
−糖尿病の合併症の治療のための活性物質、
−肥満の治療のための活性物質、好ましくはMCHアンタゴニスト以外の活性物質、
−高血圧の治療のための活性物質、
−動脈硬化を含む、高脂血症の治療のための活性物質、
−動脈硬化を含む、異常脂血症の治療のための活性物質、
−関節炎の治療のための活性物質、
−不安状態の治療のための活性物質、
−鬱病の治療のための活性物質
の中から選ばれることが好ましい。
活性物質の上記カテゴリーが今例により更に詳しく説明されるであろう。
糖尿病の治療のための活性物質の例はインスリン感作物質、インスリン分泌促進剤、ビグアニド、インスリン、α-グルコシダーゼインヒビター、β３アドレノ-受容体アゴニストである。
インスリン感作物質として、グリタゾン、特にピオグリタゾン及びその塩（好ましくは、塩酸塩）、トログリタゾン、ロシグリタゾン及びその塩（好ましくは、マレイン酸塩）、JTT-501、GI-262570、MCC-555、YM-440、DRF-2593、BM-13-1258、KRP-297、R-119702及びGW-1929が挙げられる。
【００３５】
インスリン分泌促進剤として、スルホニル尿素、例えば、トルブタミド、クロロプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド及びそのアンモニウム塩、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリドが挙げられる。インスリン分泌促進剤の更なる例はレパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド(KAD-1229)及びJTT-608である。
ビグアニドとして、メトホルミン、ブホルミン及びフェンホルミンが挙げられる。
インスリンとして、動物、特にウシ又はブタから得られたもの、動物から得られたインスリンから酵素により合成される半合成ヒトインスリン、例えば、エシェリキア・コリ又は酵母から遺伝子操作により得られたヒトインスリンが挙げられる。更に、インスリンという用語はまたインスリン-亜鉛（0.45〜0.9重量％の亜鉛を含む）並びに塩化亜鉛、硫酸プロタミン及びインスリンから得られるプロタミン-インスリン-亜鉛を含む。インスリンはまたインスリンフラグメント又は誘導体（例えば、INS-1等）から得られてもよい。
インスリンはまた、例えば、効果の開始時間及び期間に関して異なる種類（“超即時作用型”、“即時作用型”、“２段階型”、“中間型”、“延長作用型”等）を含んでもよく、これらは患者の病状に応じて選ばれる。
α-グルコシダーゼインヒビターとして、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール、エミグリテートが挙げられる。
β3アドレノ受容体アゴニストとして、AJ-9677、BMS-196085、SB-226552、AZ40140が挙げられる。
上記以外の糖尿病の治療のための活性物質として、エルゴセット、プラムリンチド、レプチン、BAY-27-9955だけでなく、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ1Bインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、グリパジド、グリブリドが挙げられる。
【００３６】
糖尿病の合併症の治療のための活性物質として、例えば、アルドースレダクターゼインヒビター、グリケーションインヒビター及びタンパク質キナーゼＣインヒビター、DPPIVブロッカー、GLP-1又はGLP-2類似体及びSGLT-2インヒビターが挙げられる。
アルドースレダクターゼインヒビターは、例えば、トルレスタット、エパルレスタット、イミレスタット、ゼナレスタット、SNK-860、ゾポルレスタット、ARI-50i、AS-3201である。
グリケーションインヒビターの例はピマゲジンである。
タンパク質キナーゼＣインヒビターは、例えば、NGF、LY-333531である。
DPPIVブロッカーは、例えば、LAF237（ノバルチス）、MK431（メルク）だけでなく、815541、823093及び825964（全てグラクソスミスクライン）である。
GLP-1類似体は、例えば、リラグルチド(NN2211)（ノボノルディスク）、CJC1131（コンジュケム）、エキセナチド（アミリン）である。
SGLT-2インヒビターは、例えば、AVE-2268（アベンチス）及びT-1095（タナベ、ジョンソン＆ジョンソン）である。
糖尿病の合併症の治療のための上記以外の活性物質として、アルプロスタジル、チアプリド塩酸塩、シロスタゾール、メキシレチン塩酸塩、エチルエイコサペンテート、メマンチン、ピマゲジン(ALT-711)が挙げられる。
肥満の治療のための活性物質、好ましくはMCHアンタゴニスト以外のものとして、リパーゼインヒビター及び食欲抑制薬が挙げられる。
リパーゼインヒビターの好ましい例はオルリスタットである。
好ましい食欲抑制薬の例はフェンテルミン、マジンドール、フルオキセチン、シブトラミン、バイアミン、(S)-シブトラミン、SR-141716、NGD-95-1である。
肥満の治療のための上記以外の活性物質として、リプスタチンが挙げられる。
【００３７】
更に、この出願の目的のために、抗肥満活性物質の活性物質グループとして、食欲抑制薬がまた挙げられ、そのうちのβ3アゴニスト、チロミメチック(thyromimetic)活性物質及びNPYアンタゴニストが強調されるべきである。好ましい抗肥満活性物質又は食欲抑制活性物質と考えられる物質の範囲は例としての下記の追加のリストにより示される：フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、フェンテルミン、コレシストキニン-A（以下、CCK-Aと称される）アゴニスト、モノアミン再摂取インヒビター（例えば、シブトラミン）、交感神経様作用活性物質、セロトニン作動性活性物質（例えば、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、5-HT2Cアゴニスト、例えば、BVT933もしくはAPD356、又はデュロキセチン）、ドーパミンアンタゴニスト（例えば、ブロモクリプチン又はプラミペキソール）、メラノサイト刺激ホルモン受容体アゴニスト又は模倣薬、メラノサイト刺激ホルモンの類似体、カンナビノイド受容体アンタゴニスト（リモナバント、ACOMPLIA TM）、MCHアンタゴニスト、OBタンパク質（以下、レプチンと称する）、レプチン類似体、脂肪酸シンターゼ(FAS)アンタゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、GIリパーゼインヒビター又はレデューサー（例えば、オルリスタット）。その他の食欲抑制薬として、ボンベシンアゴニスト、デヒドロエピアンドロステロン又はその類似体、グルココルチコイド受容体アゴニスト及びアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1受容体のアゴニスト、例えば、エキセンジン、AC2993、CJC-1131、ZP10又はGRT0203Y、DPPIVインヒビター並びに毛様体神経栄養因子、例えば、アキソキンが挙げられる。この状況で、末梢組織中の脂肪酸酸化を増大することにより体重損失を生じる形態の治療薬、例えば、アセチル-CoAカルボキシラーゼのインヒビターが挙げられるべきである。
高血圧の治療のための活性物質として、アンギオテンシン変換酵素のインヒビター、カルシウムアンタゴニスト、カリウムチャンネル開放薬及びアンギオテンシンIIアンタゴニストが挙げられる。
アンギオテンシン変換酵素のインヒビターとして、カプトプリル、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル（塩酸塩）、リシノプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、シラザプリル、テモカプリル、トランドラプリル、マニジピン（塩酸塩）が挙げられる。
カルシウムアンタゴニストの例はニフェジピン、アムロジピン、エフォニジピン、ニカルジピンである。
カリウムチャンネル開放薬として、レブクロマカリム、L-27152、AL0671、NIP-121が挙げられる。
アンギオテンシンIIアンタゴニストとして、テルミサルタン、ロサルタン、カンデサルタン、シレキセチル、バルサルタン、イルベサルタン、CS-866、E4177が挙げられる。
【００３８】
動脈硬化を含む、高脂血症の治療のための活性物質として、HMG-CoAレダクターゼインヒビター、フィブレート化合物が挙げられる。
HMG-CoAレダクターゼインヒビターとして、プラバスタチン、シムバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、リパンチル、セリバスタチン、イタバスタチン、ZD-4522及びそれらの塩が挙げられる。
フィブレート化合物として、ベザフィブレート、クリノフィブレート、クロフィブレート及びシムフィブレートが挙げられる。
動脈硬化を含む、異常脂質血症の治療のための活性物質として、例えば、HDLレベルを上昇する薬物、例えば、ニコチン酸及びその誘導体及び製剤、例えば、ニアスパンだけでなく、ニコチン酸受容体のアゴニストが挙げられる。
関節炎の治療のための活性物質として、NSAID（非ステロイド抗炎症薬）、特にCOX2インヒビター、例えば、メロキシカム又はイブプロフェンが挙げられる。
不安状態の治療のための活性物質として、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、オキソゾラム、メダゼパム、クロキサゾラム、ブロマゼパム、ロラゼパム、アルプラゾラム、フルジアゼパムが挙げられる。
鬱病の治療のための活性物質として、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、パロキセチン、セルトラリンが挙げられる。
これらの活性物質に関する用量は最低の通常推奨される用量の1/5から通常推奨される用量の1/1までであることが好都合である。
別の実施態様において、本発明はまた哺乳類の食事挙動に影響するための本発明の少なくとも一種のアルキン化合物及び／又は本発明の塩の使用に関する。この使用は本発明の化合物が空腹を減少し、食欲を制限し、食事挙動を制御し、かつ／又は飽満感を誘導するのに適し得るという事実に特に基づいている。食事挙動は食物摂取を減少するように影響されることが有利である。それ故、本発明の化合物は体重を減少するのに有利に使用される。本発明の別の使用は、例えば、体重を失うための段階を既にとっており、彼らの一層低い体重を維持するのに関心がある人々における、体重の増加の防止である。この実施態様によれば、それが非治療的使用であることが好ましい。このような非治療的使用は、例えば、外観を変えるための化粧上の使用、又は全般の健康を改善するための適用であるかもしれない。本発明の化合物は診断される食事障害を患っておらず、診断される肥満、多食症、糖尿病及び／又は診断される排尿障害、特に尿失禁のない哺乳類、特にヒトに非治療的に使用されることが好ましい。好ましくは、本発明の化合物は自乗された身長（メートル）により割られた体重（キログラム）と定義される、BMI（体格指数）が30のレベル以下、特に25以下であるヒトにおける非治療的使用に適している。
以下の実施例は本発明を説明することを目的とする。
【実施例】
【００３９】
備考
原則として、IR、1H-NMR及び／又は質量スペクトルを調製された化合物について得た。特にことわらない限り、チャンバー飽和を用いないで既製シリカゲル60TLCプレートF254（E. メルク、ダルムスタット、品目番号1.05714）を使用して、Rf値を測定した。チャンバー飽和を用いないで既製酸化アルミニウム60TLCプレートF254（E. メルク、ダルムスタット、品目番号1.05713）を使用して、見出しAloxの下に得られたRf値を測定した。溶離剤について明記された比は当該溶媒の容積基準の単位に基づく。NH3の場合に明記された容積基準の単位は水中のNH3の濃厚溶液に関する。クロマトグラフィー精製のために、ミリポア社製シリカゲル（マトレックスTM、35-70my）を使用する。クロマトグラフィー精製について、Alox（E.メルク、ダルムスタット、標準化酸化アルミニウム90、63-200μｍ、品目番号：1.01097.9050）を使用する。明記されたHPLCデータを以下に示されるパラメーターのもとに測定した：
分析カラム：
ゾルバックスカラム（アギレント・テクノロジーズ）、SB（ステーブル・ボンド）-C18；3.5μｍ；4.6x75mm；カラム温度：30℃；流量：0.8mL/分；注入容積：５μＬ；254nmにおける検出（方法Ａ、Ｂ及びＣ）。
ゾルバックスカラム（アギレント・テクノロジーズ）、ボーナス-RP-C14；3.5μｍ；4.6x75mm；カラム温度：30℃；流量：0.8mL/分；注入容積：５μＬ；254nmにおける検出（方法Ｄ、Ｅ及びＦ）
【００４０】
方法Ａ：９分間にわたって水：アセトニトリル：ギ酸9:1:0.01→1:9:0.01
方法Ｂ：４分間にわたって水：アセトニトリル：ギ酸9:1:0.01→1:9:0.01、次いで６分で1:9:0.01
方法Ｃ：８分間にわたって水：アセトニトリル：ギ酸9:1:0.01→4:6:0.01
方法Ｄ：９分間にわたって水：アセトニトリル：ギ酸9:1:0.01→1:9:0.01
方法Ｅ：４分間にわたって水：アセトニトリル：ギ酸9:1:0.01→1:9:0.01、次いで６分で1:9:0.01
方法Ｆ：８分間にわたって水：アセトニトリル：ギ酸9:1:0.01→4:6:0.01
方法Ｇ：９分間にわたって水：アセトニトリル：ギ酸9.5:0.5:0.01→1:9:0.01
方法Ｈ：４分間にわたって水：アセトニトリル：ギ酸9.5:0.5:0.01→1:9:0.01、次いでこの勾配で６分間
分取カラム：
ゾルバックスカラム（アギレント・テクノロジーズ）、SB（ステーブル・ボンド）-C18；3.5μｍ；30x100mm；カラム温度：周囲温度；流量：30mL/分；254nmにおける検出。
ゾルバックスカラム（アギレント・テクノロジーズ）、ボーナス-C14；3.5μｍ；30x100mm；カラム温度：周囲温度；流量：30mL/分；254nmにおける検出。
ウォーターズシンメトリーC18、3.5μｍ；30x100mm；カラム温度：周囲温度；流量：30mL/分；254nmにおける検出。
分取HPLC精製において、原則として、分析HPLCデータを得る場合に使用したのと同じ勾配を使用する。
生成物を慣性制御のもとに集め、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥する。
温度を摂氏温度（℃）で示す。時間を一般に分、時間又は日数で示す。配置について特別な情報がない場合、純粋な鏡像体があるか否か又は部分ラセミ化もしくは更には完全ラセミ化が起こったか否かは明らかではない。
【００４１】
下記の略号を先に、また以下に使用する。
abs.                  無水
CDI                   カルボニルジイミダゾール
cyc                   シクロヘキサン
DCM                   ジクロロメタン
DIPE                  ジイソプロピルエーテル
DMF                   ジメチルホルムアミド
dppf                  1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
EtOAc                 酢酸エチル
EtOH                  エタノール
Mp                    融点
i.vac.                真空で
MeOH                  メタノール
MTBE                  メチル-tert-ブチルエーテル
ニュー-DAST           （ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ）-硫黄トリフルオリド（トルエン中50％）
PE                    石油エーテル
PPh3                  トリフェニルホスファン
RT                    周囲温度（約20℃）
TBAF                  テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物
TFA                   トリフルオロ酢酸
THF                   テトラヒドロフラン
dil.                  希薄な
→*は基の結合部位を表す。
中間体生成物の合成
中間体生成物１
4-トリフルオロメチル-ピペリジン-4-オール
【００４２】
【化６】
2007532595.tif 000007
ZP 1a 1-ベンジル-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-4-オール
フッ化セシウム0.38g（151.90ミリモル）をTHF100mL中の1-ベンジル-ピペリジン-4-オン4.63mL（25.00ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を-5℃に冷却し、トリメチル-トリフルオロメチルシラン（THF中2.5M）12.50mL（142.20ミリモル）を徐々に添加し、その混合物を-5℃で1.5時間撹拌した。トリメチル-トリフルオロメチルシラン更に6.25mL（71.1ミリモル）を添加し、その混合物を20℃で１時間撹拌した。1NのHCl水溶液100mLを添加し、その混合物を１時間撹拌した。その反応混合物を飽和炭酸カリウム水溶液の添加によりアルカリ性にし、相を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。粗生成物を更に精製しないで次の反応工程で使用した。
収量：6.48g（定量的収率）
C13H16F3NO（M=259.267）
計算値：モルピーク(M+H)+:260 実測値：モルピーク(M+H)+:260
HPLC-MS：4.15分（方法Ａ）
ZP 1b 4-トリフルオロメチル-ピペリジン-4-オール
MeOH100mL中の1-ベンジル-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-4-オール6.48g（25.00ミリモル）及びPd/C（10％）810mgの懸濁液を周囲温度及び３バールの水素圧で17時間にわたって水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発させた。
収量：4.22g（定量的収率）
C6H10F3NO（M=169.145）
計算値：モルピーク(M+H)+:170 実測値：モルピーク(M+H)+:170
Rf値：0.00（シリカゲル、cyc/EtOAc2:1）
中間体生成物２
2,2,2-トリフルオロ-1-ピペリジン-4-イル-エタノール
【００４３】
【化７】
2007532595.tif 000008
ZP 2a ベンジル4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
生成物を中間体生成物1aと同様にしてベンジル4-ホルミル-ピペリジン-1-カルボキシレート7.42g（30.00ミリモル）から出発して得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、cyc/EtOAc4:1）により精製した。
収量：4.15g（理論値の44％）
C15H18F3NO3（M=317.304）
計算値：モルピーク(M+H)+:318 実測値：モルピーク(M+H)+:318
HPLC-MS：8.33分（方法Ａ）
ZP 2b 2,2,2-トリフルオロ-1-ピペリジン-4-イル-エタノール
MeOH30mL中のベンジル4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-1-カルボキシレート3.11g（9.80ミリモル）及びPd/C（10％）300mgの懸濁液を周囲温度で３バールの水素圧で４時間にわたって水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発させた。
収量：1.82g（定量的収率）
C7H12F3NO（M=183.172）
計算値：モルピーク(M+H)+:184 実測値：モルピーク(M+H)+:184
Rf値：0.20（シリカゲル、EtOAc/MeOH/濃アンモニア水5:5:0.5）
中間体生成物３
2,2,2-トリフルオロ-1-ピペリジン-4-イル-エタノン
【００４４】
【化８】
2007532595.tif 000009
ZP 3a ベンジル4-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
DCM30mL中のベンジル4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-1-カルボキシレート1.00g（83.15ミリモル）及びデス-マーチン-ペルヨージナン4.95g（11.66ミリモル）の混合物を周囲温度で20時間撹拌し、次いで飽和炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした。その反応混合物を濾過し、濾液の相を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。
収量：896mg（理論値の90％）
C15H16F3NO3（M=315.288）
計算値：モルピーク(M-H)-:314 実測値：モルピーク(M-H)-:314
Rf値：0.39（シリカゲル、cyc/EtOAc2:1）
ZP 3b 2,2,2-トリフルオロ-1-ピペリジン-4-イル-エタノン
生成物を中間体生成物2bと同様にしてベンジル4-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-ピペリジン-1-カルボキシレート900mg（2.85ミリモル）から出発して得た。
収量：516mg（定量的収率）
C7H10F3NO（M=181.156）
計算値：モルピーク(M+H)+:182 実測値：モルピーク(M+H)+:182
Rf値：0.18（シリカゲル、EtOAc/MeOH/濃アンモニア水5:5:0.5）
中間体生成物４
ピペリジン-4-オン-O-メチル-オキシム
【００４５】
【化９】
2007532595.tif 000010
MeOH50mL中の4-ピペリジノン塩酸塩3.84g（25.00ミリモル）及びO-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩2.51g（30.00ミリモル）の混合物を60℃で８時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。残渣を飽和炭酸カリウム水溶液とともに撹拌し、水相をDCMで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させ、乾燥させた。
収量：2.80g（理論値の87％）
C6H12N2O（M=128.172）
計算値：モルピーク(M+H)+:129 実測値：モルピーク(M+H)+:129
HPLC-MS：1.44分（方法Ｃ）
中間体生成物５
(3S,4R)-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-3,4-ジオール
【００４６】
【化１０】
2007532595.tif 000011
ZP 5a 1-ベンジル-4-トリフルオロメチル-ピリジニウムクロリド
アセトニトリル10mL中の塩化ベンジル7.59mL（65.94ミリモル）の溶液をアセトニトリル40mL中の4-トリフルオロメチル-ピリジン10.00g（65.94ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を80℃で２時間撹拌した。塩化ベンジル更に1.5mLを添加し、その混合物を80℃で22時間撹拌した。その反応混合物を周囲温度に冷却し、MTBEと合わせた。沈殿を濾過し、MTBEで洗浄し、真空で乾燥させ、デシケーター中で貯蔵した。
収量：14.48g（理論値の80％）
C13H11F3N*Cl（M=273.681）
計算値：モルピーク(M+H)+:238 実測値：モルピーク(M+H)+:238
ZP 5b 1-ベンジル-4-トリフルオロメチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン
ホウ水素化ナトリウム3.00g（79.36ミリモル）を０℃で強く冷却しながらEtOH100mL中の1-ベンジル-4-トリフルオロメチル-ピリジニウムクロリド14.48g（52.91ミリモル）の溶液に回分添加し、次いで冷却を停止し、その反応混合物を14℃で1.5時間撹拌した。冷却しながら、水50mL次いでEtOH50mLを30分以内に添加した。その反応混合物を更に30分間撹拌し、得られる懸濁液を濾過し、濾液を真空で蒸発させた。
収量：11.72g（理論値の92％）
C13H14F3N（M=241.252）
計算値：モルピーク(M+H)+:242 実測値：モルピーク(M+H)+:242
HPLC-MS：3.60分（方法Ｂ）
【００４７】
ZP 5c (3S,4R)-1-ベンジル-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-3,4-ジオール
AD-Mix-Beta43.80gをtert-ブタノール／水(1:1)3000mLに入れ、周囲温度で20分間撹拌した。その混合物を０℃に冷却し、メタンスルホンアミド2.97g（31.25ミリモル）及び1-ベンジル-4-トリフルオロメチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン7.54g（31.25ミリモル）を添加し、冷却浴を除去し、その混合物を周囲温度で８日間撹拌した。AD-Mix-Beta更に22g及びメタンスルホンアミド1.5gを添加し、その混合物を再度周囲温度で７日間撹拌した。亜硫酸ナトリウム11.2gを添加し、その混合物を１時間撹拌した。半飽和重炭酸ナトリウム水溶液200mLを添加し、水相をDCMで徹底的に抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。粗生成物をMPLC-MS（グロム-シル120 ODS 4、10μｍ、勾配水中0.15％のギ酸／アセトニトリル90:10→10分で10:90）により精製した。溶離液を合わせ、真空で蒸発させ、半飽和重炭酸ナトリウム水溶液100mLで中和した。水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。
収量：1.51g（理論値の17％）
C13H16F3NO2（M=275.267）
計算値：モルピーク(M+H)+:276 実測値：モルピーク(M+H)+:276
Rf値：0.40（シリカゲル、cyc/EtOAc2:1）
ZP 5d (3S,4R)-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-3,4-ジオール
MeOH17mL中の(3S,4R)-1-ベンジル-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-3,4-ジオール1.50g（5.45ミリモル）及びPd/C（10％）170mgの混合物を周囲温度及び３バールの水素圧で５時間にわたって水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発させた。
収量：910mg（理論値の90％）
C6H10F3NO2（M=185.144）
計算値：モルピーク(M+H)+:186 実測値：モルピーク(M+H)+:186
Rf値：0.35（シリカゲル、EtOAc/MeOH/濃アンモニア水7:3:0.3）
中間体生成物６
(3R,4S)-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-3,4-ジオール
【００４８】
【化１１】
2007532595.tif 000012
ZP 6a (3R,4S)-1-ベンジル-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-3,4-ジオール
生成物を中間体生成物ZP 5cと同様にして中間体生成物ZP5b及びAD-Mix-Alphaから出発して得た。粗生成物をHPLC-MS（ゾルバックス・ボーナスC18アミド相５μｍ、勾配水中0.15％のギ酸／アセトニトリル10/90→90/10v/v）により精製した。
収量：1.09g（理論値の16％）
C13H16F3NO2（M=275.267）
計算値：モルピーク(M+H)+:276 実測値：モルピーク(M+H)+:276
HPLC-MS：3.70分（方法Ａ）
ZP 6b (3R,4S)-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-3,4-ジオール
生成物を中間体生成物ZP5dと同様にして(3R,4S)-1-ベンジル-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-3,4-ジオールから出発して得た。
収量：665mg（理論値の91％）
C6H10F3NO（M=185.144）
計算値：モルピーク(M+H)+:186 実測値：モルピーク(M+H)+:186
Rf値：0.35（シリカゲル、EtOAc/MeOH/濃アンモニア水7:3:0.3）
中間体生成物７
(3R,4S)-4-メチル-ピペリジン-3,4-ジオール
【００４９】
【化１２】
2007532595.tif 000013
ZP 7a 1-ベンジル-4-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン
生成物をZP5bと同様にして1-ベンジル-4-メチル-ピリジニウムクロリド10.0g（45.5ミリモル）から出発して得た。
収量：7.15g（理論値の84％）
C13H17N（M=187.281）
計算値：モルピーク(M+H)+:188 実測値：モルピーク(M+H)+:188
Rf値：0.95（シリカゲル、EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1）
ZP 7b (3R,4S)-1-ベンジル-4-メチル-ピペリジン-3,4-ジオール
水50mL及びtert-ブタノール50mL中のAD-Mix-Alpha14gを窒素雰囲気下に置き、その混合物を周囲温度で20分間撹拌した。続いてそれを０℃に冷却し、メタンスルホン酸アミド0.95g（10.0ミリモル）及び1-ベンジル-4-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン1.87g（10.0ミリモル）を添加し、冷却浴を除去し、その反応混合物を周囲温度で24時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム3.5gをその反応混合物に添加し、それを１時間撹拌した。DCM200mL及び飽和NaHCO3 溶液200mLを添加し、有機相を分離し、KHSO4溶液100mLで抽出した。水相を飽和K2CO3溶液でアルカリ性にし、EtOAc200mLで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除いた後に、粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc/MeOH/NH3 19:1:0.1）により精製した。
収量：1.23g（理論値の56％）
C13H19NO2（M=221.296）
計算値：モルピーク(M+H)+:222 実測値：モルピーク(M+H)+:222
Rf値：0.56（シリカゲル、EtOAc/MeOH/NH3 19:1:0.1）
ZP 7c (3R,4S)-4-メチル-ピペリジン-3,4-ジオール
生成物をZP5dと同様にして(3R,4S)-1-ベンジル-4-メチル-ピペリジン-3,4-ジオール1.23g（5.57ミリモル）から出発して得た。
収量：730mg（定量的収率）
C6H13NO2（M=131.173）
計算値：モルピーク(M+H)+:132 実測値：モルピーク(M+H)+:132
HPLC-MS：0.93分（方法Ｃ）
中間体生成物８
(S)-1-ピロリジン-2-イル-シクロプロパノール
【００５０】
【化１３】
2007532595.tif 000014
ZP 8a 1-((S)-1-ベンジル-ピロリジン-2-イル)-シクロプロパノール
最初にチタン(IV)-イソプロポキシド6.91mL（23.57ミリモル）次いでエチルマグネシウムブロミド14.3mL（42.9ミリモル、ジエチルエーテル中3M）を乾燥ジエチルエーテル（これは-15℃に冷却されていた）80mL中のN-ベンジル-L-プロリンエチルエステル5.0g（21.43ミリモル）の溶液に徐々に滴下して添加し、その反応混合物をこの温度で30分間撹拌した。続いて約10℃で、三フッ化ホウ素-ジエチルエーテル錯体5.4mL（42.9ミリモル）を添加し、その混合物を周囲温度で更に75時間撹拌した。冷却しながら、1MのNaOH50mLを添加し、その混合物を周囲温度で１時間撹拌し、ジエチルエーテル100mLと合わせ、有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc）により精製した。
収量：0.745g（理論値の16％）
C14H19NO（M=217.307）
計算値：モルピーク(M+H)+:218 実測値：モルピーク(M+H)+:218
Rf値：0.17（シリカゲル、EtOAc）
ZP 8b (S)-1-ピロリジン-2-イル-シクロプロパノール
生成物をZP5dと同様にして1-((S)-1-ベンジル-ピロリジン-2-イル)-シクロプロパノール745mg（3.43ミリモル）から出発して得た。
収量：350mg（理論値の80％）
C7H13NO（M=127.184）
計算値：モルピーク(M+H)+:128 実測値：モルピーク(M+H)+:128
Rf値：0.10（シリカゲル、EtOAc/MeOH/NH3 5:5:0.5）
中間体生成物９
エンド-3-メチル-8-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクタン-3-オール
【００５１】
【化１４】
2007532595.tif 000015
ZP 9a エンド-8-ベンジル-3-メチル-8-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクタン-3-オール
MeLi（ジエチルエーテル中1.6M）16mL（25.55ミリモル）をアルゴン雰囲気下で-5℃でTHF50mL中のN-ベンジルノルトロピノン5.00g（23.22ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を周囲温度で２時間撹拌した。MeLi（ジエチルエーテル中1.6M）更に16mL（25.55ミリモル）を添加し、その混合物を周囲温度で16時間撹拌した。その反応混合物を氷で冷却しながら水と合わせ、水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。粗生成物をMPLC（Alox、DCM/EtOAc9:1）により精製した。
収量：1.40g（理論値の26％）
C15H21NO（M=231.333）
計算値：モルピーク(M+H)+:232 実測値：モルピーク(M+H)+:232
Rf値：0.33（Alox、DCM/EtOAc85:15）
ZP 9b エンド-3-メチル-8-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクタン-3-オール
生成物をZP5dと同様にして8-ベンジル-3-メチル-8-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクタン-3-オールから出発して得た。
収量：0.90g（理論値の78％）
C8H15NO（M=141.211）
計算値：モルピーク(M+H)+:142 実測値：モルピーク(M+H)+:142
Rf値：0.33（Alox、DCM/EtOAc5:1）
中間体生成物10
エンド-3-エチル-8-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクタン-3-オール
【００５２】
【化１５】
2007532595.tif 000016
ZP 10a エンド-8-ベンジル-3-エチル-8-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクタン-3-オール
エチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中3M）15.5mL（46.45ミリモル）をアルゴン雰囲気下でTHF50mL中のN-ベンジルノルトロピノン5.00g（23.22ミリモル）の溶液に滴下して添加し、その混合物を40℃で３時間撹拌した。その反応混合物を氷で冷却しながら水と合わせ、水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。粗生成物をMPLC（Alox、DCM/EtOAc9:1）により精製した。
収量：2.90g（理論値の51％）
C16H23NO（M=245.360）
計算値：モルピーク(M+H)+:246 実測値：モルピーク(M+H)+:246
ZP 10b エンド-3-エチル-8-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクタン-3-オール
生成物をZP5dと同様にして8-ベンジル-3-エチル-8-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクタン-3-オールから出発して得た。
収量：1.70g（理論値の93％）
C9H17NO（M=155.237）
計算値：モルピーク(M+H)+:156 実測値：モルピーク(M+H)+:156
中間体生成物11
エキソ-3-トリフルオロメチル-8-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクタン-3-オール
【００５３】
【化１６】
2007532595.tif 000017
ZP 11a 8-ベンジル-3-トリフルオロメチル-8-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクタン-3-オール
生成物をZP10aと同様にしてN-ベンジルノルトロピノンから出発して得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、cyc/EtOAc4:1）により精製した。２種の画分を得た。
画分１：エキソ-8-ベンジル-3-トリフルオロメチル-8-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクタン-3-オール
収量：1.60g（理論値の24％）
C15H18F3NO（M=285.305）
計算値：モルピーク(M+H)+:286 実測値：モルピーク(M+H)+:286
画分２：エンド-8-ベンジル-3-トリフルオロメチル-8-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクタン-3-オール
収量：3.60g（理論値の54％）
C15H18F3NO（M=285.305）
計算値：モルピーク(M+H)+:286 実測値：モルピーク(M+H)+:286
ZP 11b エキソ-3-トリフルオロメチル-8-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクタン-3-オール
生成物をZP5dと同様にしてエキソ-8-ベンジル-3-トリフルオロメチル-8-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクタン-3-オール（ZP 11a、画分１）から出発して得た。
収量：0.90g（理論値の94％）
C8H12F3NO（M=195.182）
計算値：モルピーク(M+H)+:196 実測値：モルピーク(M+H)+:196
HPLC-MS：2.56分（方法Ｃ）
中間体生成物12
エンド-3-トリフルオロメチル-8-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクタン-3-オール
【００５４】
【化１７】
2007532595.tif 000018
生成物をZP5dと同様にしてエンド-8-ベンジル-3-トリフルオロメチル-8-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクタン-3-オール（ZP 11a、画分２）から出発して得た。
収量：2.30g（理論値の96％）
C8H12F3NO（M=195.182）
計算値：モルピーク(M+H)+:196 実測値：モルピーク(M+H)+:196
中間体生成物13
5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン
【００５５】
【化１８】
2007532595.tif 000019
ZP 13a 5-ブロモ-2-〔(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-エチニル〕-ピリジン
アルゴン雰囲気下で、CuI 0.80g（4.20ミリモル）及びビス-トリフェニルホスファン-パラジウム(II)-クロリド2.90g（4.13ミリモル）を-7℃で乾燥THF500mL及びトリエチルアミン120mL中の2,5-ジブロモピリジン49.90g（201.0ミリモル）及びtert-ブチル-エチニル-ジメチル-シラン43.0mL（225.6ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を０℃で30分間撹拌した。その反応混合物を周囲温度で更に3.5時間撹拌し、次いで濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残渣をEtOAc1Lに溶解し、有機相を水及び飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で蒸発させた。粗生成物を精製しないで更に反応させた。
収量：59.5g（定量的収率）
C13H18BrNSi（M=296.278）
計算値：モルピーク(M+H)+:296/298(Br) 実測値：モルピーク(M+H)+:296/298(Br)
Rf値：0.75（シリカゲル、cyc/EtOAc8:1）
ZP 13b 2-〔(tetr-ブチル-ジメチル-シラニル)-エチニル〕-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン
MeOH250mL、2N Na2CO3溶液220mL及びPdCl2(dppf)1.80g（2.46ミリモル）を1,4-ジオキサン600mL中の5-ブロモ-2-〔(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-エチニル〕-ピリジン59.5g（201.0ミリモル）及び4-クロロフェニルホウ酸36.5g（233.4ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を１時間還流した。その反応混合物を真空で蒸発させ、EtOAcで希釈した。有機相を水及び半飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、cyc/EtOAc9:1）により精製した。
収量：38.5g（理論値の58％）
C19H22ClNSi（M=327.923）
計算値：モルピーク(M+H)+:328/330(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:328/330(Cl)
Rf値：0.60（シリカゲル、cyc/EtOAc8:1）
ZP 13c 5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン
TBAF43.66g（156.0ミリモル）を周囲温度でDCM1L中の2-〔(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-エチニル〕-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン46.50g（142.0ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を２時間撹拌した。有機相を水洗し、Na2SO4で乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣をDIPEとともに撹拌し、沈殿を濾過し、PEで洗浄した。
収量：26.0g（理論値の86％）
C13H8ClN（M=213.662）
計算値：モルピーク(M+H)+:214/216(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:214/216(Cl)
Rf値：0.30（シリカゲル、cyc/EtOAc4:1）
中間体生成物14
6-ブロモ-2-クロロ-4-メチル-キノリン
【００５６】
【化１９】
2007532595.tif 000020
ZP 14a N-(4-ブロモ-フェニル)-3-オキソ-ブチルアミド
トルエン100mL中のジケテン25.72mL（336ミリモル）の溶液を90℃でトルエン200mL中の4-ブロモアニリン51.0g（288ミリモル）の溶液に滴下して添加し、その反応混合物を５時間にわたってこの温度に保った。その反応溶液を氷浴中で冷却し、生成した沈殿を濾過し、生成物が実際に無色になるまでトルエンで洗浄した。続いて一定重量が得られるまでそれを循環空気乾燥機中で50℃で乾燥させた。
収量：50.0g（理論値の68％）
C10H10BrNO2（M=256.096）
計算値：モルピーク(M+H)+:256/258(Br) 実測値：モルピーク(M+H)+:256/258(Br)
HPLC-MS：4.7分（方法Ｂ）
ZP 14b 6-ブロモ-4-メチル-1H-キノリン-2-オン
濃硫酸217mL中のN-(4-ブロモ-フェニル)-3-オキソ-ブチルアミド50.0g（195ミリモル）の溶液を１時間にわたって120℃に加熱した。周囲温度に冷却した後、その反応溶液を氷水1.5Lに添加し、30分間撹拌し、生成した沈殿を濾過し、水4Lで洗浄した。続いて一定重量が得られるまでそれを循環空気乾燥機中で35℃で乾燥させた。
収量：24.0g（理論値の52％）
C10H8BrNO（M=238.081）
計算値：モルピーク(M+H)+:238/240(Br) 実測値：モルピーク(M+H)+:238/240(Br)
HPLC-MS：4.8分（方法Ｂ）
ZP 14c 6-ブロモ-2-クロロ-4-メチル-キノリン
オキシ塩化リン25mLを6-ブロモ-4-メチル-1H-キノリン-2-オン（実施例1b）2.7g（11.34ミリモル）に添加し、その反応混合物を２時間還流した。冷却後、その混合物を10％のNH3溶液250mLに回分添加し、生成した沈殿を濾過し、水洗し、循環空気乾燥機中で30℃で乾燥させた。
収量：2.7g（理論値の93％）
C10H7BrClN（M=256.526）
計算値：モルピーク(M+H)+:256/258/260(BrCl) 実測値：モルピーク(M+H)+:256/258/260(BrCl)
Rf値：0.95（シリカゲル、DCM/MeOH9:1）
中間体生成物15
1-〔2-(4-ヨード-フェノキシ)-エチル〕-4-メチル-ピペリジン-4-オール
【００５７】
【化２０】
2007532595.tif 000021
ZP 15a 2-(4-ヨード-フェノキシ)-エチルメタンスルホネート
生成物を実施例1.1f（溶媒としてDCMを用いる）と同様にして2-(4-ヨード-フェノキシ)-エタノール34.4g（130ミリモル）から得た。
収量：41.5g（理論値の45％）
C9H11IO4S（M=342.152）
計算値：モルピーク(M+NH4)+:360 実測値：モルピーク(M+NH4)+:360
Rf値：0.65（シリカゲル、PE/EtOAc1:1）
ZP 15b 1-〔2-(4-ヨード-フェノキシ)-エチル〕-4-メチル-ピペリジン-4-オール
生成物を実施例1.1g（70℃で３時間、塩基としての炭酸カリウム）と同様にして2-(4-ヨード-フェノキシ)-エチルメタンスルホネート4.79g（14.0ミリモル）及び4-メチル-ピペリジン-4-オール1.94g（16.8ミリモル）から得た。
収量：3.40g（理論値の67％）
C14H20INO2（M=361.219）
計算値：モルピーク(M+H)+:362 実測値：モルピーク(M+H)+:362
Rf値：0.20（シリカゲル、DCM/MeOH9:1）
中間体生成物16
4-イソプロピル-ピペリジン-4-オール
【００５８】
【化２１】
2007532595.tif 000022
ZP 16a 1-ベンジル-4-イソプロピル-ピペリジン-4-オール
窒素雰囲気下で、最初にTHF/ジエチルエーテル混合物(2:1)700mL次いでTHF/ジエチルエーテル混合物(2:1)200mL中のN-ベンジル-4-ピペリドン53.0mL（283ミリモル）の溶液を-15℃でイソプロピルマグネシウムクロリド溶液200mL（400ミリモル、THF中2M）に徐々に添加し、その反応混合物を-3℃〜-6℃で１時間撹拌した。氷で冷却しながら、水600mLを徐々に滴下して添加し、その混合物を30分間撹拌した。次いでEtOAc400mL及びジエチルエーテル100mLを添加した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、DCM/MeOH/NH3 98:2:0.2）により精製した。
収量：9.85g（理論値の15％）
C15H23NO（M=233.349）
計算値：モルピーク(M+H)+:234 実測値：モルピーク(M+H)+:234
HPLC-MS：4.1分（方法Ｇ）
ZP 16b 4-イソプロピル-ピペリジン-4-オール
生成物を例ZP5dと同様にして1-ベンジル-4-イソプロピル-ピペリジン-4-オール9.85g（42.2ミリモル）から得た。
収量：1.13g（理論値の19％）
C8H17NO（M=143.227）
計算値：モルピーク(M+H)+:144 実測値：モルピーク(M+H)+:144
Rf値：0.07（シリカゲル、EtOAc/MeOH/NH3 5:5:0.5）
実施例1.1
(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロプロピルメチル-アミン
【００５９】
【化２２】
2007532595.tif 000023
1.1a 2-(4-ヨード-2-メチル-フェノキシ)-エタノール
窒素雰囲気下で、4-ヨード-2-メチル-フェノール2.34g（10ミリモル）を０℃に冷却したTHF50mL中のNaH0.48g（11ミリモル）の懸濁液に回分添加し、その混合物をこの温度で更に30分間撹拌した。次いでTHF5mLに溶解した、2-ブロモエタノール0.85mL（12ミリモル）を滴下して添加し、その混合物を周囲温度で18時間撹拌した。DMF5mLを添加し、その反応混合物を８時間にわたって70℃に加熱した。それを真空で蒸発させ、残渣を水に吸収させ、EtOAcで徹底的に抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（cyc/EtOAc7:3）により精製した。
収量：0.39g（理論値の14％）
C9H11IO2（M=278.091）
計算値：モルピーク(M+H)+:279 実測値：モルピーク(M+H)+:279
Rf値：0.28（シリカゲル、cyc/EtOAc2:1）
1.1b 2-(2-メチル-4-トリメチルシラニルエチニル-フェノキシ)-エタノール
CuI 31mg（0.160ミリモル）をアルゴン雰囲気下でTHF50mL中の2-(4-ヨード-2-メチル-フェノキシ)-エタノール2.225g（8.000ミリモル）、トリメチルシリルアセチレン1.22mL（8.80ミリモル）、テトラキス-トリフェニルホスファン-パラジウム185mg（0.160ミリモル）及びピペリジン2.38mL（24.00ミリモル）の脱気した溶液に添加し、その混合物を周囲温度で１時間撹拌した。その反応混合物を水で希釈し、水相をEtOAcで徹底的に抽出した。合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、cyc/EtOAc2:1）により精製して明褐色の結晶を得た。
収量：1.70g（理論値の86％）
C14H20O2Si（M=248.393）
計算値：モルピーク(M+H)+:249 実測値：モルピーク(M+H)+:249
Rf値：0.24（シリカゲル、cyc/EtOAc2:1）
【００６０】
1.1c 2-(4-エチニル-2-メチル-フェノキシ)-エタノール
TBAF20.8g（74.4ミリモル）をTHF500mL中の2-(2-メチル-4-トリメチルシラニルエチニル-フェノキシ)-エタノール16.8g（67.6ミリモル）の溶液に周囲温度で添加し、その混合物を周囲温度で３時間撹拌した。その反応混合物を真空で蒸発させ、残渣をEtOAcに溶解した。有機相を水及び飽和NaCl水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。粗生成物を更に精製しないで次の反応工程で使用した。
収量：12.0g（定量的収率）
C11H12O2（M=176.212）
計算値：モルピーク(M)+:176 実測値：モルピーク(M)+:176
Rf値：0.24（シリカゲル、cyc/EtOAc2:1）
1.1d 2-〔4-(5-ブロモ-ピリジン-2-イルエチニル)-2-メチル-フェノキシ〕-エタノール
CuI 0.26g（1.36ミリモル）をTHF500mL中の2-(4-エチニル-2-メチル-フェノキシ)-エタノール11.98g（68.00ミリモル）、2,5-ジブロモピリジン16.11g（68.00ミリモル）、ビス-トリフェニルホスファン-パラジウム(II)-クロリド0.96g（1.36ミリモル）及びジイソプロピルアミン19.22mL（136.00ミリモル）の脱気した溶液に添加し、その混合物を周囲温度で４時間撹拌した。その反応混合物を真空で蒸発させ、残渣をEtOAc800mLに吸収させた。有機相を水洗し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配DCM/EtOAc90:10→80:20）により精製した。
収量：13.20g（理論値の58％）
C16H14BrNO2（M=332.192）
計算値：モルピーク(M+H)+:332/334(Br) 実測値：モルピーク(M+H)+:332/334(Br)
Rf値：0.39（シリカゲル、cyc/EtOAc1:1）
【００６１】
1.1e 2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エタノール
2Nの重炭酸ナトリウム水溶液40mLを1,4-ジオキサン400mL中の2-〔4-(5-ブロモ-ピリジン-2-イルエチニル)-2-メチル-フェノキシ〕-エタノール13.20g（39.74ミリモル）、4-クロロフェニルホウ酸9.32g（59.60ミリモル）及びテトラキス-トリフェニルホスファン-パラジウム2.30g（1.99ミリモル）の懸濁液に添加し、その混合物を12時間還流した。4-クロロフェニルホウ酸更に4.66g及びテトラキス-トリフェニルホスファン-パラジウム1.14gを添加し、その混合物を８時間還流した。その反応混合物を真空で蒸発させ、残渣をEtOAc及び水とともに撹拌した。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させた。
収量：10.70g（理論値の74％）
C22H18ClNO2（M=363.837）
計算値：モルピーク(M+H)+:364/366(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:364/366(Cl)
Rf値：0.47（シリカゲル、DCM/EtOAc2:1）
1.1f 2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチルメタンスルホネート
メタンスルホン酸クロリド2.74mL（35.29ミリモル）を０℃でTHF500mL中の2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エタノール10.70g（29.41ミリモル）及びトリエチルアミン4.08mL（29.41ミリモル）の溶液に滴下して添加し、次いでその混合物を周囲温度で２時間撹拌した。その反応混合物を濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残渣をジエチルエーテル及び水とともに撹拌し、沈殿を濾過し、真空で乾燥させた。
収量：11.00g（理論値の85％）
C23H20ClNO4S（M=441.928）
計算値：モルピーク(M+H)+:442/444(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:442/444(Cl)
HPLC-MS：6.36分（方法Ｃ）
【００６２】
1.1g (2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロプロピルメチル-アミン
DMF15mL中の2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチルメタンスルホネート1.00g（2.26ミリモル）、C-シクロプロピルメチルアミン0.99mL（11.32ミリモル）及びエチルジイソプロピルアミン1.92mL（11.32ミリモル）の混合物を60℃で３日間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc/MeOH/飽和アンモニア水溶液19:1:0.1）により精製した。残渣をDCMに溶解し、有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣をPEとともに撹拌し、沈殿を濾過し、真空で乾燥させた。
収量：270mg（理論値の29％）
C26H25ClN2O（M=416.942）
計算値：モルピーク(M+H)+:417/419(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:417/419(Cl)
Rf値：0.39（シリカゲル、EtOAc/MeOH/飽和アンモニア水溶液 9:1:0.1）
HPLC-MS：8.21分（方法Ａ）
下記の実施例を同様にして2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ｝-エチルメタンスルホネート（実施例1.1f）から出発して調製した。
【００６３】
【化２３】
2007532595.tif 000024
【００６４】
【化２４】
2007532595.tif 000025
【００６５】
実施例2.1
(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロヘキシル-シクロプロピルメチル-アミン
【化２５】
2007532595.tif 000026
【００６６】
シクロヘキサノン30μL（0.29ミリモル）、AcOH１滴及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム128mg（0.68ミリモル）をTHF10mL中の(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロプロピルメチル-アミン60mg（0.14ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を周囲温度で24時間撹拌した。DCM5mL、シクロヘキサノン30μL（0.29ミリモル）及びシアノホウ水素化ナトリウム36mg（0.58ミリモル）を添加し、その混合物を更に３日間撹拌した。その反応混合物を真空で蒸発させ、残渣をEtOAcに吸収させた。有機相を半濃重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、cyc/EtOAc1:1）により精製し、PEですり砕いた。
収量：4.5mg（理論値の６％）
C32H35ClN2O（M=499.086）
計算値：モルピーク(M+H)+:499/501(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:499/501(Cl)
HPLC-MS：9.85分（方法Ａ）
下記の実施例を同様にして調製した。
【００６７】
【化２６】
2007532595.tif 000027
【００６８】
実施例3.1
2-〔(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロペンチル-アミノ〕-エタノール
【化２７】
2007532595.tif 000028
【００６９】
炭酸カリウム55mg（0.40ミリモル）及び2-ブロモエタノール28μL（0.40ミリモル）をDMF2mL中の(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロペンチル-アミン86.2mg（0.20ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を周囲温度で24時間撹拌した。炭酸カリウム55mg（0.40ミリモル）及び2-ブロモエタノール28μL（0.40ミリモル）を添加し、その混合物を50℃で８時間撹拌した。その反応混合物を真空で蒸発させ、残渣をDCMに吸収させた。有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。粗生成物をMPLC（シリカゲル、EtOAc/MeOH95:5）、次いでMPLC（Alox、cyc/EtOAc8:2）により精製し、DIPEですり砕いた。
収量：2.9mg（理論値の３％）
C29H31ClN2O2（M=475.021）
計算値：モルピーク(M+H)+:475/477(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:475/477(Cl)
Rf値：0.26（シリカゲル、EtOAc/MeOH95:5）
下記の実施例を同様にして調製した。
【００７０】
【化２８】
2007532595.tif 000029
【００７１】
実施例4.1
〔(S)-1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-ピロリジン-2-イル〕-メタノール
【化２９】
2007532595.tif 000030
【００７２】
4.1a 2-(4-トリメチルシラニルエチニル-フェノキシ)-エタノール
生成物を実施例1.1bと同様にして2-(4-ヨード-フェノキシ)-エタノール15.10g（57.18ミリモル）から出発して得た。
収量：12.20g（理論値の91％）
C13H18O2Si（M=234.366）
Rf値：0.40（シリカゲル、PE/EtOAc6:4）
4.1b 2-(4-エチニル-フェノキシ)-エタノール
生成物を実施例1.1cと同様にして2-(4-トリメチルシラニルエチニル-フェノキシ)-エタノール12.20g（52.05ミリモル）から出発して得た。
収量：7.70g（理論値の91％）
C10H10O2（M=162.185）
計算値：モルピーク(M+H)+:163 実測値：モルピーク(M+H)+:163
Rf値：0.32（シリカゲル、PE/EtOAc6:4）
4.1c 2-〔4-(5-ブロモ-ピリジン-2-イルエチニル)-フェノキシ〕-エタノール
生成物を実施例1.1dと同様にして2-(4-エチニル-フェノキシ)-エタノール7.70g（47.48ミリモル）及び2,5-ジブロモピリジン11.37g（48.00ミリモル）から出発して得た。
収量：7.40g（理論値の49％）
C15H12BrNO2（M=318.165）
計算値：モルピーク(M+H)+:318/320(Br) 実測値：モルピーク(M+H)+:318/320(Br)
Rf値：0.20（シリカゲル、PE/EtOAc6:4）
【００７３】
4.1d 2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エタノール
生成物を実施例1.1eと同様にして2-〔4-(5-ブロモ-ピリジン-2-イルエチニル)-フェノキシ〕-エタノール及び4-クロロフェニルホウ酸5.47g（35.00ミリモル）から得た。
収量：4.40g（理論値の54％）
C21H16ClNO2（M=349.810）
計算値：モルピーク(M+H)+:350/352(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:350/352(Cl)
HPLC-MS：9.10分（方法Ａ）
4.1e 2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチルメタンスルホネート
生成物を実施例1.1fと同様にして2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エタノール4.40g（12.58ミリモル）から出発して得た。
収量：4.50g（理論値の84％）
C22H18ClNO4S（M=427.901）
計算値：モルピーク(M+H)+:428/430(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:428/430(Cl)
Rf値：0.88（シリカゲル、EtOAc）
4.1f 〔(S)-1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-ピロリジン-2-イル〕-メタノール
生成物を実施例1.1gと同様にして2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチルメタンスルホネート及び(S)-1-ピロリジン-2-イル-メタノールから出発して得た。
収量：170mg（理論値の79％）
C26H25ClN2O2（M=432.942）
計算値：モルピーク(M+H)+:433/435(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:433/435(Cl)
HPLC-MS：4.75分（方法Ｂ）
下記の実施例を同様にして2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチルメタンスルホネート（実施例4.1e）から出発して調製した。
【００７４】
【化３０】
2007532595.tif 000031
【００７５】
【化３１】
2007532595.tif 000032
【００７６】
実施例5.1
(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-シクロペンチル-シクロプロピルメチル-アミン
【化３２】
2007532595.tif 000033
【００７７】
5.1a (2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-シクロプロピルメチル-アミン
生成物を実施例4.1fと同様にして2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチルメタンスルホネート（実施例4.1e）及びC-シクロプロピル-メチルアミンから出発して得た。
収量：700mg（理論値の43％）
C25H23ClN2O（M=402.916）
計算値：モルピーク(M+H)+:403/405(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:403/405(Cl)
HPLC-MS：5.08分（方法Ｂ）
5.1b (2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-シクロペンチル-シクロプロピルメチル-アミン
THF10mL中の(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-シクロプロピルメチル-アミン80.6mg（0.20ミリモル）、シクロペンタノン35μL（0.40ミリモル）及び１滴のAcOHの混合物を15分間撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム169.5mg（0.80ミリモル）を添加し、その混合物を周囲温度で24時間撹拌した。シクロペンタノン更に17.5μL及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム85mgを添加し、その混合物を再度周囲温度で24時間撹拌した。その反応混合物を水で希釈し、飽和炭酸カリウム水溶液で塩基性にし、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc/MeOH/濃アンモニア水溶液98:2:0.2）により精製し、DIPEとともに撹拌した。
収量：22mg（理論値の23％）
C30H31ClN2O（M=471.033）
計算値：モルピーク(M+H)+:471/473(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:471/473(Cl)
HPLC-MS：5.83分（方法Ｂ）
実施例6.1
3-〔(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-シクロプロピルメチル-アミノ〕-プロパン-1-オール
【００７８】
【化３３】
2007532595.tif 000034
生成物を実施例3.1と同様にして(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-シクロプロピルメチル-アミン（実施例5.1a）及び3-ブロモプロパノールから出発して得た。
収量：9mg（理論値の10％）
C28H29ClN2O2（M=460.995）
計算値：モルピーク(M+H)+:461/463(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:461/463(Cl)
HPLC-MS：5.14分（方法Ｂ）
実施例7.1
〔(S)-1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-ピロリジン-2-イル〕-メタノール
【００７９】
【化３４】
2007532595.tif 000035
7.1a 2,5-ジブロモ-3-フルオロ-ピリジン
水3.5mL中の亜硝酸ナトリウム1.78g（25.80ミリモル）の溶液を-5℃で水15mL中の2,5-ジブロモ-ピリジン-3-イルアミン6.50g（25.80ミリモル）及び濃HCl水溶液15mL（180.62ミリモル）の溶液に滴下して添加し、その混合物を30分間撹拌した。０℃で、ヘキサフルオロリン酸（水中60％）11.41mL（77.41ミリモル）を添加し、その混合物を０℃で１時間撹拌した。生成したジアゾニウム塩を濾過し、冷水、イソプロパノール及びジエチルエーテルで洗浄し、デシケーター中で真空で乾燥させた。PE（100-140℃）を90℃に加熱し、ジアゾニウム塩を回分添加し、ガスの更なる発生が認められるまでその混合物を撹拌した。その反応混合物を周囲温度に冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、水相をMTBEで徹底的に抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣をDCMに溶解し、シリカゲルにより濾過し、濾液を真空で蒸発させた。
収量：3.30g（理論値の51％）
C5H2Br2FN（M=254.883）
計算値：モルピーク(M+H)+:253/255/257(2Br) 実測値：モルピーク(M+H)+:253/255/257(2Br)
Rf値：0.63（シリカゲル、PE/EtOAc 9:1）
7.1b 5-ブロモ-2-〔(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-エチニル〕-3-フルオロ-ピリジン
アルゴン雰囲気下で、tert-ブチル-エチニル-ジメチル-シラン2.62mL（13.811ミリモル）を15℃の無水THF30mL中の2,5-ジブロモ-3-フルオロ-ピリジン3.20g（12.56ミリモル）、トリエチルアミン5.22mL（37.67ミリモル）、CuI 59.8mg（0.31ミリモル）及びビス-トリフェニルホスファン-パラジウム(II)-クロリド220.3mg（0.31ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を周囲温度で２時間撹拌した。tert-ブチル-エチニル-ジメチル-シラン1mLを添加し、その混合物を再度周囲温度で１時間撹拌した。その反応混合物を真空で蒸発させ、残渣をEtOAcに吸収させた。有機相を半飽和重炭酸ナトリウム水溶液、５％のアンモニア水溶液及び水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、PE/DCM9:1）により精製した。
収量：1.62g（理論値の41％）
C13H17BrFNSi（M=314.269）
計算値：モルピーク(M+H)+:314/316(Br) 実測値：モルピーク(M+H)+:314/316(Br)
HPLC-MS：7.85分（方法Ｂ）
【００８０】
7.1c 2-〔(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-エチニル〕-5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン
MeOH10mL、2Nの炭酸ナトリウム水溶液10mL及び〔1,1'-ビス-(ジフェニルホスフィン)-フェロセン〕-パラジウム(II)-クロリド94mg（0.13ミリモル）を1,4-ジオキサン30mL中の5-ブロモ-2-〔(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-エチニル〕-3-フルオロ-ピリジン1.61g（5.14ミリモル）及び4-クロロフェニルホウ酸0.90g（5.65ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を15分間還流した。その反応混合物を真空で蒸発させ、EtOAcで希釈した。有機相を水及び半飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、PE/DCM1:1）により精製した。
収量：1.25g（理論値の70％）
C19H21ClFNSi（M=345.913）
計算値：モルピーク(M+H)+:346/348(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:346/348(Cl)
HPLC-MS：8.83分（方法Ｂ）
7.1d 5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-3-フルオロ-ピリジン
TBAF1.14g（3.61ミリモル）を周囲温度でDCM30mL中の2-〔(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-エチニル〕-5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン1.25g（3.61ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を２時間撹拌した。有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣をPEとともに撹拌し、沈殿を濾過し、PEで洗浄し、空気中で乾燥させた。
収量：0.72g（理論値の86％）
C13H7ClFN（M=231.653）
計算値：モルピーク(M+H)+:232/234(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:232/234(Cl)
HPLC-MS：5.81分（方法Ｂ）
【００８１】
7.1e 2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エタノール
アルゴン雰囲気下で、CuI 14.8mg（0.078ミリモル）をTHF20mL中の2-(4-ヨード-2-メチル-フェノキシ)-エタノール0.82g（3.11ミリモル）、5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-3-フルオロ-ピリジン0.72g（2.11ミリモル）、〔1,1'-ビス-(ジフェニルホスフィン)-フェロセン〕-パラジウム(II)-クロリド57mg（0.078ミリモル）及びトリエチルアミン0.86mL（6.22ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を周囲温度で16時間撹拌した。その反応混合物をEtOAcと合わせ、沈殿を濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液及び有機洗浄溶液を５％のアンモニア水溶液及び水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、PE/EtOAc1:1）により精製した。
収量：0.20g（理論値の18％）
C21H15ClFNO2（M=367.800）
計算値：モルピーク(M+H)+:368/370(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:368/370(Cl)
HPLC-MS：5.94分（方法Ｂ）
7.1f 2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチルメタンスルホネート
０℃で、メタンスルホニルクロリド63μL（0.816ミリモル）をDCM10mL中の2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エタノール0.20g（0.544ミリモル）及びトリエチルアミン0.11mL（0.816ミリモル）の溶液に滴下して添加し、その混合物を周囲温度で16時間撹拌した。トリエチルアミン更に0.11mL（0.816ミリモル）及びメタンスルホニルクロリド63μL（0.816ミリモル）を添加し、その混合物を８時間撹拌した。その反応混合物をDCMで希釈し、有機相を水及び希薄な重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。
収量：0.24g（理論値の99％）
C22H17ClFNO4S（M=445.892）
計算値：モルピーク(M+H)+:446/448(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:446/448(Cl)
HPLC-MS：6.19分（方法Ｂ）
【００８２】
7.1g 〔(S)-1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-ピロリジン-2-イル〕-メタノール
生成物を実施例1.1gと同様にして2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチルメタンスルホネート（実施例7.1f）及び(S)-1-ピロリジン-2-イル-メタノールから出発して得た。
収量：35mg（理論値の43％）
C26H24ClFN2O2（M=450.932）
計算値：モルピーク(M+H)+:451/453(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:451/453(Cl)
HPLC-MS：4.91分（方法Ｂ）
下記の実施例を同様にして2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチルメタンスルホネート（実施例7.1f）から出発して調製した。
【００８３】
【化３５】
2007532595.tif 000036
【００８４】
実施例8.1
〔(S)-1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-ピロリジン-2-イル〕-メタノール
【化３６】
2007532595.tif 000037
【００８５】
8.1a 2-(4-ヨード-2-メチル-フェノキシ)-エタノール
生成物を実施例1.1aと同様にして調製した。
収量：11.4g（理論値の96％）
C9H11IO2（M=278.087）
Rf値：0.40（シリカゲル、PE/EtOAc3:2）
8.1b 2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エタノール
生成物を実施例7.1eと同様にして2-(4-ヨード-2-メチル-フェノキシ)-エタノール及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-3-フルオロ-ピリジンから出発して得た。
収量：1.40g（理論値の68％）
C22H17ClFNO2（M=381.827）
計算値：モルピーク(M+H)+:382/384(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:382/384(Cl)
HPLC-MS：6.29分（方法Ｂ）
8.1c 2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチルメタンスルホネート
生成物を実施例7.1fと同様にして2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エタノールから出発して得た。
収量：0.77g（理論値の46％）
C23H19ClFNO4S（M=459.918）
計算値：モルピーク(M+H)+:460/462(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:460/462(Cl)
HPLC-MS：6.51分（方法Ｂ）
【００８６】
8.1d 〔(S)-1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-ピロリジン-2-イル〕-メタノール
生成物を実施例7.1gと同様にして2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチルメタンスルホネート及び(S)-1-ピロリジン-2-イル-メタノールから出発して得た。
収量：36mg（理論値の59％）
C27H26ClFN2O2（M=464.959）
計算値：モルピーク(M+H)+:465/467(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:465/467(Cl)
HPLC-MS：5.60分（方法Ｄ）
下記の実施例を同様にして2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ}-エチルメタンスルホネート（実施例8.1c）から出発して調製した。
【００８７】
【化３７】
2007532595.tif 000038
【００８８】
実施例9.1
〔(S)-1-(2-{2-ブロモ-4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル-フェノキシ〕-エチル}-ピロリジン-2-イル)-メタノール
【化３８】
2007532595.tif 000039
【００８９】
9.1a 2-(2-ブロモ-4-ヨード-フェノキシ)-エタノール
生成物を実施例1.1aと同様にして得た。
収量：18.5g（理論値の52％）
C8H8BrIO2（M=342.956）
Rf値：0.18（シリカゲル、PE/EtOAc4:1）
9.1b 2-{2-ブロモ-4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エタノール
生成物を実施例7.1eと同様にして2-(2-ブロモ-4-ヨード-フェノキシ)-エタノール及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-3-フルオロ-ピリジンから出発して調製した。
収量：1.60g（理論値の82％）
C21H14BrClFNO2（M=446.697）
計算値：モルピーク(M+H)+:446/448/450(BrCl) 実測値：モルピーク(M+H)+:446/448/450(BrCl)
HPLC-MS：6.38分（方法Ｂ）
9.1c 2-{2-ブロモ-4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチルメタンスルホネート
生成物を実施例7.1fと同様にして2-{2-ブロモ-4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エタノールから出発して調製した。
収量：1.00g（理論値の53％）
C22H16BrClFNO4S（M=524.788）
計算値：モルピーク(M+H)+:524/526/528(BrCl) 実測値：モルピーク(M+H)+:524/526/528(BrCl)
HPLC-MS：6.58分（方法Ｂ）
9.1d 〔(S)-1-(2-{2-ブロモ-4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-ピロリジン-2-イル〕-メタノール
生成物を実施例7.1gと同様にして2-{2-ブロモ-4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチルメタンスルホネート及び(S)-1-ピロリジン-2-イル-メタノールから出発して得た。
収量：37mg（理論値の61％）
C26H23BrClFN2O2（M=529.828）
計算値：モルピーク(M+H)+:529/531/533(BrCl) 実測値：モルピーク(M+H)+:529/531/533(BrCl)
HPLC-MS：5.69分（方法Ｄ）
下記の実施例を同様にして2-{2-ブロモ-4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチルメタンスルホネート（実施例9.1c）から出発して調製した。
【００９０】
【化３９】
2007532595.tif 000040
【００９１】
実施例10.1
5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-1-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチル〕-1H-インダゾール
【化４０】
2007532595.tif 000041
【００９２】
10.1a 2-(5-ヨード-インダゾール-1-イル)-エタノール
生成物を実施例1.1aと同様にして調製した。
収量：1.70g（理論値の42％）
C9H9IN2O（M=288.085）
計算値：モルピーク(M+H)+:289 実測値：モルピーク(M+H)+:289
10.1b 2-{5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-インダゾール-1-イル}-エタノール
生成物を実施例7.1eと同様にして2-(5-ヨード-インダゾール-1-イル)-エタノール及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジンから出発して調製した。
収量：1.60g（理論値の73％）
C22H16ClN3O（M=373.835）
計算値：モルピーク(M+H)+:374/376(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:374/376(Cl)
10.1c 2-{5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-インダゾール-1-イル}-エチルメタンスルホネート
生成物を実施例7.1fと同様にして2-{5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-インダゾール-1-イル}-エタノールから出発して調製した。
収量：1.80g（理論値の77％）
C23H18ClN3O3S（M=451.926）
計算値：モルピーク(M+H)+:452/454(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:452/454(Cl)
HPLC-MS：5.87分（方法Ｂ）
10.1d 5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-1-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチル〕-1H-インダゾール
生成物を実施例7.1gと同様にして2-{5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-インダゾール-1-イル}-エチルメタンスルホネート及び4-メチルピペリジンから出発して得た。
収量：78mg（理論値の78％）
C28H27ClN4（M=454.994）
計算値：モルピーク(M+H)+:455/457(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:455/457(Cl)
HPLC-MS：5.53分（方法Ｄ）
下記の実施例を同様にして2-{5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-インダゾール-1-イル}-エチルメタンスルホネート（実施例10.1c）から出発して調製した。
【００９３】
【化４１】
2007532595.tif 000042
【００９４】
実施例11.1
5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-3-ビニル-フェニルエチニル}-ピリジン
【化４２】
2007532595.tif 000043
【００９５】
11.1a 2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-ヨード-ベンズアルデヒド
アルゴン雰囲気下で、CuI 0.91g（4.80ミリモル）、NaI 14.37g（95.89ミリモル）及びN,N'-ジメチル-エタン-1,2-ジアミン6.13mL（57.53ミリモル）を1,4-ジオキサン50mL中の5-ブロモ-2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアルデヒド11.75g（47.945ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を110℃で16時間撹拌した。N,N'-ジメチル-エタン-1,2-ジアミン更に6.13mL（57.53ミリモル）を添加し、その混合物を110℃で８時間撹拌した。その反応混合物を周囲温度に冷却し、12％のHCl水溶液で酸性にし、30分間撹拌した。水相をEtOAcで徹底的に抽出し、有機相を希薄なアンモニア水溶液及び水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。
収量：9.78g（理論値の52％）
C9H9IO3（M=292.070）
計算値：モルピーク(M+H)+:292 実測値：モルピーク(M+H)+:292
11.1b 2-(4-ヨード-2-ビニル-フェノキシ)-エタノール
アルゴン雰囲気下で、n-BuLi（ヘキサン中2.5M）6.85mL（17.12ミリモル）を０℃の無水THF中のメチル-トリフェニルホスホニウムブロミド6.36g（17.80ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を０℃で15分間撹拌した。5-ブロモ-2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアルデヒド2.00g（6.85ミリモル）を添加し、その混合物を周囲温度で16時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、水相をEtOAcで徹底的に抽出した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、PE/EtOAc3:2）により精製した。
収量：0.53g（理論値の27％）
C10H11IO2（M=290.098）
計算値：モルピーク(M+H)+:291 実測値：モルピーク(M+H)+:291
Rf値：0.23（シリカゲル、PE/EtOAc3:2）
【００９６】
11.1c 2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-ビニル-フェノキシ}-エタノール
生成物を実施例7.1eと同様にして2-(4-ヨード-2-ビニル-フェノキシ)-エタノール及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジンから出発して得た。
収量：0.66g（理論値の96％）
C23H18ClNO2（M=375.847）
計算値：モルピーク(M+H)+:376/378(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:376/378(Cl)
HPLC-MS：6.21分（方法Ｂ）
11.1d エチルメタンスルホネート2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-ビニル-フェノキシ}-
生成物を実施例7.1fと同様にして2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-ビニル-フェノキシ}-エタノールから出発して得た。
収量：0.23g（理論値の29％）
C24H20ClNO4S（M=453.939）
計算値：モルピーク(M+H)+:454/456(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:454/456(Cl)
HPLC-MS：6.40分（方法Ｂ）
11.1e 5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-3-ビニル-フェニルエチニル}-ピリジン
生成物を実施例7.1gと同様にして2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-ビニル-フェノキシ}-エチルメタンスルホネート及び4-メチル-ピペリジンから出発して得た。
収量：40mg（理論値の72％）
C29H29ClN2O（M=457.006）
計算値：モルピーク(M+H)+:457/459(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:457/459(Cl)
HPLC-MS：6.06分（方法Ａ）
下記の実施例を同様にして2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-ビニル-フェノキシ}-エチルメタンスルホネート（実施例11.1d）から調製した。
【００９７】
【化４３】
2007532595.tif 000044
【００９８】
実施例12.1
5-(4-クロロ-フェニル)-2-{3-イソプロペニル-4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピリジン
【化４４】
2007532595.tif 000045
【００９９】
12.1a 1-〔5-ブロモ-2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル〕-エタノン
生成物を実施例1.1aと同様にして1-(5-ブロモ-2-ヒドロキシ-フェニル)-エタノンから出発して調製した。
収量：7.30g（理論値の30％）
C10H11BrO3（M=259.097）
計算値：モルピーク(M+H)+:259/261(Br) 実測値：モルピーク(M+H)+:259/261(Br)
Rf値：0.25（シリカゲル、PE/EtOAc1:1）
12.1b 1-〔2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-ヨード-フェニル〕-エタノン
生成物を実施例11.1aと同様にして1-〔5-ブロモ-2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル〕-エタノンから出発して調製した。
収量：7.50g（理論値の87％）
C10H11IO3（M=306.097）
計算値：モルピーク(M+H)+:307 実測値：モルピーク(M+H)+:307
HPLC-MS：4.79分（方法Ｂ）
12.1c 2-(4-ヨード-2-イソプロペニル-フェノキシ)-エタノール
生成物を実施例11.1bと同様にして1-〔2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-ヨード-フェニル〕-エタノンから出発し、tert.ブトキシドを塩基として使用して調製した。
収量：2.50g（理論値の43％）
C11H13IO2（M=304.124）
計算値：モルピーク(M+H)+:305 実測値：モルピーク(M+H)+:305
HPLC-MS：5.65分（方法Ｂ）
【０１００】
12.1d 2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-イソプロペニル-フェノキシ}-エタノール
生成物を実施例7.1eと同様にして2-(4-ヨード-2-イソプロペニル-フェノキシ)-エタノール及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジンから出発して調製した。
収量：1.00g（理論値の60％）
C24H20ClNO2（M=389.874）
計算値：モルピーク(M+H)+:390/392(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:390/392(Cl)
Rf値：0.30（シリカゲル、PE/EtOAc1:1）
12.1e 2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-イソプロペニル-フェノキシ}-エチルメタンスルホネート
生成物を実施例7.1fと同様にして2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-イソプロペニル-フェノキシ}-エタノールから出発して調製した。
収量：0.95g（理論値の79％）
C25H22ClNO4S（M=467.965）
計算値：モルピーク(M+H)+:468/470(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:468/470(Cl)
Rf値：0.95（シリカゲル、DCM/MeOH 9:1）
12.1f 5-(4-クロロ-フェニル)-2-{3-イソプロペニル-4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピリジン
生成物を実施例7.1gと同様にして2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-イソプロペニル-フェノキシ}-エチルメタンスルホネート及び4-メチル-ピペリジンから出発して調製した。
収量：53mg（理論値の75％）
C30H31ClN2O（M=471.033）
計算値：モルピーク(M+H)+:471/473(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:471/473(Cl)
HPLC-MS：6.15分（方法Ｄ）
下記の実施例を2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-イソプロペニル-フェノキシ}-エチルメタンスルホネート（実施例12.1f）から出発して調製した。
【０１０１】
【化４５】
2007532595.tif 000046
【０１０２】
実施例13.1
1-{5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニル}-エタノン
【化４６】
2007532595.tif 000047
【０１０３】
13.1a 1-〔5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル〕-エタノン
生成物を実施例7.1eと同様にして1-〔2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-ヨード-フェニル〕-エタノン及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジンから出発して調製した。
収量：0.90g（理論値の70％）
C23H18ClNO3（M=391.847）
計算値：モルピーク(M+H)+:392/394(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:392/394(Cl)
Rf値：0.55（シリカゲル、DCM/MeOH 9:1）
13.1b 2-{2-アセチル-4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチルメタンスルホネート
生成物を実施例7.1fと同様にして1-〔5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル〕-エタノンから出発して調製した。
収量：0.90g（理論値の83％）
C24H20ClNO5S（M=469.938）
計算値：モルピーク(M+H)+:470/472(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:470/472(Cl)
Rf値：0.65（シリカゲル、DCM/MeOH 9:1）
13.1c 1-{5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニル}-エタノン
生成物を実施例7.1gと同様にして2-{2-アセチル-4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチルメタンスルホネート及び4-メチル-ピペリジンから出発して調製した。
収量：0.40g（理論値の88％）
C29H29ClN2O2（M=473.006）
計算値：モルピーク(M+H)+:473/475(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:473/475(Cl)
Rf値：0.30（シリカゲル、DCM/MeOH 9:1）
下記の実施例を同様にして2-{2-アセチル-4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチルメタンスルホネート（実施例13.1b）から出発して調製した。
【０１０４】
【化４７】
2007532595.tif 000048
【０１０５】
実施例14.1
5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-ベンズアルデヒド-O-メチル-オキシム
【化４８】
2007532595.tif 000049
【０１０６】
14.1a 5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアルデヒド
生成物を実施例7.1eと同様にして2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-ヨード-ベンズアルデヒド及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジンから出発して調製した。
収量：5.53g（理論値の86％）
C22H16ClNO3（M=377.820）
計算値：モルピーク(M+H)+:378/380(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:378/380(Cl)
HPLC-MS：5.79分（方法Ｂ）
14.1b 2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-ホルミル-フェノキシ}-エチルメタンスルホネート
生成物を実施例7.1fと同様にして5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアルデヒドから出発して調製した。
収量：3.40g（理論値の50％）
C23H18ClNO5S（M=455.911）
計算値：モルピーク(M+H)+:456/458(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:456/458(Cl)
HPLC-MS：6.05分（方法Ｂ）
14.1c 5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-ベンズアルデヒド
生成物を実施例7.1gと同様にして2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-ホルミル-フェノキシ}-エチルメタンスルホネート及び4-メチル-ピペリジンから出発して調製した。
収量：186mg（理論値の62％）
C28H27ClN2O2（M=458.979）
計算値：モルピーク(M+H)+:459/461(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:459/461(Cl)
HPLC-MS：5.45分（方法Ｂ）
下記の中間体生成物を同様にして2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-ホルミル-フェノキシ}-エチルメタンスルホネート（実施例14.1b）から出発して調製した。
【０１０７】
【化４９】
2007532595.tif 000050
【０１０８】
14.1d 5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-ベンズアルデヒド-O-メチル-オキシム
O-メチル-ヒドロキシアミン塩酸塩22mg（0.257ミリモル）及びトリエチルアミン36μL（0.257ミリモル）をアセトニトリル/EtOH(1:1)2mL中の5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-ベンズアルデヒド（実施例14.1c）85mg（0.185ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を75℃で16時間撹拌した。その反応混合物を水で希釈し、水相をDCMで徹底的に抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。
収量：40mg（理論値の44％）
C29H30ClN3O2（M=488.020）
計算値：モルピーク(M+H)+:488/490(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:488/490(Cl)
HPLC-MS：6.04分（方法Ａ）
下記の実施例を同様にして調製した。
【０１０９】
【化５０】
2007532595.tif 000051
【０１１０】
実施例15.1
5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-ベンズアルデヒド-オキシム
【化５１】
2007532595.tif 000052
【０１１１】
生成物を実施例14.1dと同様にして5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-ベンズアルデヒド（実施例14.1c）及びヒドロキシルアミンから出発して得た。
収量：40mg（理論値の46％）
C28H28ClN3O2（M=473.994）
計算値：モルピーク(M+H)+:474/476(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:474/476(Cl)
HPLC-MS：5.68分（方法Ａ）
下記の実施例を同様にして調製した。
【０１１２】
【化５２】
2007532595.tif 000053
【０１１３】
実施例16.1
3-ブロモ-5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピリジン
【化５３】
2007532595.tif 000054
【０１１４】
16.1a 5-(4-クロロ-フェニル)-3-ニトロ-ピリジン-2-オール
アルゴン雰囲気下で、アセトン400mL中の5-ブロモ-3-ニトロ-ピリジン-2-オール22.10g（100.91ミリモル）、4-クロロフェニルホウ酸23.46g（150.00ミリモル）、ビス-(ジフェニルホスフィン)-フェロセン〕-パラジウム(II)-クロリド0.73g（1.00ミリモル）及び2Nの炭酸ナトリウム水溶液200mLの混合物を60℃で16時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。水相を1Mのクエン酸溶液160mLで中和し、EtOAc及び少量のMeOHで徹底的に抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣を少量のEtOAcですり砕き、沈殿を濾過し、乾燥させた。
収量：9.70g（理論値の22％）
C11H7ClN2O3（M=250.638）
計算値：モルピーク(M-H)-:249/251(Cl) 実測値：モルピーク(M-H)-:249/251(Cl)
HPLC-MS：6.83分（方法Ａ）
16.1b 2-ブロモ-5-(4-クロロ-フェニル)-3-ニトロ-ピリジン
五酸化リン13.20g（93.00ミリモル）をトルエン100mL中の5-(4-クロロ-フェニル)-3-ニトロ-ピリジン-2-オール9.70g（38.70ミリモル）及びテトラブチルアンモニウムブロミド14.51g（45.00ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を95℃で1.5時間撹拌した。有機相をデカントし、残渣をトルエンで２回洗浄した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。
収量：4.90g（理論値の40％）
C11H6BrClN2O2（M=313.534）
計算値：モルピーク(M+H)+:313/315/317(BrCl) 実測値：モルピーク(M+H)+:313/315/317(BrCl)
HPLC-MS：6.01分（方法Ｂ）
【０１１５】
16.1c 2-ブロモ-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-3-イルアミン
氷酢酸300mL中の2-ブロモ-5-(4-クロロ-フェニル)-3-ニトロ-ピリジン5.60g（17.861ミリモル）、塩化スズ(II)20.31g（90.00ミリモル）及び重炭酸ナトリウム18.90g（225.00ミリモル）の混合物を30時間還流し、次いで周囲温度に冷却し、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、少量のDCMですり砕いた。沈殿を濾過し、真空で乾燥させた。
収量：3.50g（理論値の69％）
C11H8BrClN2（M=283.551）
計算値：モルピーク(M+H)+:283/285/287(BrCl) 実測値：モルピーク(M+H)+:283/285/287(BrCl)
HPLC-MS：5.45分（方法Ｂ）
16.1d 2,3-ジブロモ-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン
水1.9mL中の亜硝酸ナトリウム0.33g（4.85ミリモル）の溶液を０℃で激しく撹拌しながら48％のHBr水溶液9.90mL及び水9.90mL中の2-ブロモ-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-3-イルアミン1.25g（4.41ミリモル）の懸濁液に添加し、０℃で更に10分間撹拌した。続いて48％のHBr水溶液3.47mL中のCuBr0.95g（6.61ミリモル）の溶液を添加し、その混合物を60℃で１時間撹拌した。その反応混合物を水で希釈し、EtOAcで徹底的に抽出した。合わせた有機抽出液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、PE/DCM1:1）により精製した。
収量：1.00g（理論値の65％）
C11H6Br2ClN（M=347.433）
計算値：モルピーク(M+H)+:346/348/350/352(2BrCl) 
実測値：モルピーク(M+H)+:346/348/350/352(2BrCl)
【０１１６】
16.1e 3-ブロモ-5-(4-クロロ-フェニル)-2-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン
生成物を実施例7.1bと同様にして2,3-ジブロモ-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン及びトリメチルシリルアセチレンから出発して調製した。
収量：1.00g（理論値の95％）
C16H15BrClNSi（M=364.739）
計算値：モルピーク(M+H)+:364/366/368(BrCl) 
実測値：モルピーク(M+H)+:364/366/368(BrCl)
16.1f 3-ブロモ-5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン
生成物を実施例7.1dと同様にして3-ブロモ-5-(4-クロロ-フェニル)-2-トリメチルシラニルエチニル-ピリジンから出発して調製した。
収量：0.44g（理論値の55％）
C13H7BrClN（M=292.558）
計算値：モルピーク(M+H)+:292/294/296(BrCl) 
実測値：モルピーク(M+H)+:292/294/296(BrCl)
HPLC-MS：6.21分（方法Ｂ）
16.1g 2-{4-〔3-ブロモ-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エタノール
生成物を実施例7.1eと同様にして3-ブロモ-5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン及び2-(4-ヨード-フェノキシ)-エタノールから出発して調製した。
収量：0.18g（理論値の28％）
C21H15BrClNO2（M=428.706）
計算値：モルピーク(M+H)+:428/430/432(BrCl) 
実測値：モルピーク(M+H)+:428/430/432(BrCl)
【０１１７】
16.1h メタンスルホネート2-{4-〔3-ブロモ-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル
生成物を実施例7.1fと同様にして2-{4-〔3-ブロモ-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エタノールから出発して得た。
収量：0.17g（理論値の80％）
C22H17BrClNO4S（M=506.797）
計算値：モルピーク(M+H)+:506/508/510(BrCl) 
実測値：モルピーク(M+H)+:506/508/510(BrCl)
HPLC-MS：6.58分（方法Ｂ）
16.1i 3-ブロモ-5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピリジン
生成物を実施例7.1gと同様にして2-{4-〔3-ブロモ-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチルメタンスルホネート及び4-メチルピペリジンから出発して得た。
収量：0.15g（理論値の88％）
C27H26BrClN2O（M=509.865）
計算値：モルピーク(M+H)+:509/511/513(BrCl) 
実測値：モルピーク(M+H)+:509/511/513(BrCl)
HPLC-MS：6.11分（方法Ａ）
実施例17.1
5-(4-クロロ-フェニル)-3-メチル-2-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピリジン
【化５４】
2007532595.tif 000055
【０１１８】
2Mの炭酸ナトリウム水溶液2.5mL及びテトラキス-トリフェニルホスファン-パラジウム15mg（0.013ミリモル）をアルゴン雰囲気下で1,4-ジオキサン5mL中の3-ブロモ-5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピリジン130mg（0.255ミリモル）及びメチルホウ酸18.9mg（0.306ミリモル）の懸濁液に添加し、その混合物を５時間還流した。メチルホウ酸更に18.9mg（0.306ミリモル）を添加し、再度その混合物を２時間還流した。その反応混合物をEtOAcで徹底的に抽出し、合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣をHPLC-MS（シンメトリーC18、勾配水中0.15％のギ酸／アセトニトリル10/90→50/50v/v）により精製し、生成物画分を凍結乾燥した。
生成物画分１：
収量：12mg（理論値の11％）
C28H29ClN2O（M=444.995）
計算値：モルピーク(M+H)+:445/447(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:445/447(Cl)
HPLC-MS：4.00分（方法Ｅ）
実施例18.1
3-メチル-2-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-5-p-トリル-ピリジン
【化５５】
2007532595.tif 000056
【０１１９】
生成物を実施例17.1で副生物として得、生成物画分２として単離した。
収量：1.5mg（理論値の１％）
C29H32N2O（M=424.577）
計算値：モルピーク(M+H)+:425 実測値：モルピーク(M+H)+:425
HPLC-MS：3.73分（方法Ｅ）
実施例19.1
5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピリジン-3-イルアミン
【化５６】
2007532595.tif 000057
【０１２０】
19.1a 1-〔2-(4-ヨード-フェノキシ)-エチル〕-4-メチル-ピペリジン
DMF200mL中の4-ヨードフェノール1.55g（52.50ミリモル）、1-(2-クロロ-エチル)-4-メチル-ピペリジン8.50g（52.57ミリモル）及び炭酸カリウム14.51g（105.00ミリモル）の懸濁液を80℃で６時間撹拌し、その反応混合物を周囲温度に冷却し、濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残渣をEtOAcに吸収させ、有機相を2MのNaOH水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配EtOAc/MeOH/飽和アンモニア水溶液100:0:0→95:5:0.5）により精製した。
収量：12.90g（理論値の71％）
C14H20INO（M=345.219）
計算値：モルピーク(M+H)+:346 実測値：モルピーク(M+H)+:346
Rf値：0.30（シリカゲル、DCM/MeOH/飽和アンモニア水溶液 95:5:0.5）
19.1b 5-(4-クロロ-フェニル)-2-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-3-イルアミン
生成物を実施例7.1bと同様にして2-ブロモ-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-3-イルアミン（実施例16.1c）及びトリメチルシリルアセチレンから出発して得た。
収量：1.09g（理論値の51％）
C16H17ClN2Si（M=300.858）
計算値：モルピーク(M+H)+:301/303(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:301/303(Cl)
19.1c 5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン-3-イルアミン
生成物を実施例7.1dと同様にして5-(4-クロロ-フェニル)-2-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-3-イルアミンから出発して調製した。
収量：0.45g（定量的収率）
C13H9ClN2（M=228.677）
計算値：モルピーク(M+H)+:229/231(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:229/231(Cl)
HPLC-MS：4.93分（方法Ｂ）
19.1d 5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピリジン-3-イルアミン
生成物を実施例7.1eと同様にして5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン-3-イルアミン及び1-〔2-(4-ヨード-フェノキシ)-エチル〕-4-メチル-ピペリジンから出発して調製した。
収量：0.63g（理論値の75％）
C27H28ClN3O（M=445.984）
計算値：モルピーク(M+H)+:446/448(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:446/448(Cl)
HPLC-MS：5.05分（方法Ｄ）
実施例20.1
{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェニル}-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチル〕-アミン
【化５７】
2007532595.tif 000058
【０１２１】
20.1a (4-ブロモ-2-メチル-フェニル)-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチル〕-アミン
2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチルアミン5.00g（35.00ミリモル）をアルゴン雰囲気下でイソプロパノール35mL中の4-ブロモ-1-ヨード-2-メチル-ベンゼン10.39g（35.00ミリモル）、CuI 0.33g（1.75ミリモル）、リン酸カリウム30.0g（141.00ミリモル）及びエチレングリコール4.34g（70.00ミリモル）の混合物に添加し、その混合物を15時間還流した。その反応混合物を真空で蒸発させ、残渣をEtOAcに吸収させた。有機相を５％のアンモニア水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc）により精製した。
収量：1.20g（理論値の11％）
C15H23BrN2（M=311.261）
計算値：モルピーク(M+H)+:311/313(Br) 実測値：モルピーク(M+H)+:311/313(Br)
HPLC-MS：4.24分（方法Ｂ）
20.1b (4-ヨード-2-メチル-フェニル)-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチル〕-アミン
CuI 73mg（0.386ミリモル）、NaI 1.16g（7.71ミリモル）及びN,N'-ジメチル-エタン-1,2-ジアミンをアルゴン雰囲気下で1,4-ジオキサン3.9mL中の(4-ブロモ-2-メチル-フェニル)-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチル〕-アミン1.20g（3.86ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を110℃で20時間撹拌した。その反応混合物を周囲温度に冷却し、EtOAcで希釈した。有機相を10％のアンモニア水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。
収量：1.22g（理論値の88％）
C15H23IN2（M=358.261）
計算値：モルピーク(M+H)+:359 実測値：モルピーク(M+H)+:359
HPLC-MS：6.24分（方法Ａ）
20.1c {4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェニル}-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチル〕-アミン
生成物を実施例7.1eと同様にして(4-ヨード-2-メチル-フェニル)-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチル〕-アミン及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジンから出発して調製した。
収量：60mg（理論値の20％）
C28H30ClN3（M=444.011）
計算値：モルピーク(M+H)+:444/446(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:444/446(Cl)
HPLC-MS：5.53分（方法Ｂ）
実施例21.1
3-クロロ-5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピリジン
【化５８】
2007532595.tif 000059
【０１２２】
21.1a 2-ブロモ-3-クロロ-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン
生成物を実施例16.1dと同様にして2-ブロモ-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-3-イルアミンから出発して得た。
収量：0.54g（理論値の51％）
C11H6BrCl2N（M=302.981）
計算値：モルピーク(M+H)+:301/303/305/307(Br2Cl) 
実測値：モルピーク(M+H)+:301/303/305/307(Br2Cl)
HPLC-MS：6.64分（方法Ｂ）
21.1b 3-クロロ-5-(4-クロロ-フェニル)-2-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン
生成物を実施例7.1bと同様にして2-ブロモ-3-クロロ-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン及びトリメチルシリルアセチレンから出発して得た。
収量：0.57g（定量的収率）
C16H15Cl2NSi（M=320.288）
計算値：モルピーク(M+H)+:320/322/324(2Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:320/322/324(2Cl)
HPLC-MS：8.02分（方法Ｂ）
21.1c 3-クロロ-5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン
生成物を実施例7.1dと同様にして3-クロロ-5-(4-クロロ-フェニル)-2-トリメチルシラニルエチニル-ピリジンから出発して得た。
収量：0.40g（理論値の91％）
C13H7Cl2N（M=248.107）
計算値：モルピーク(M+H)+:247/249/251(2Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:247/249/251(2Cl)
【０１２３】
21.1d 2-{4-〔3-クロロ-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エタノール
生成物を実施例7.1eと同様にして3-クロロ-5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン及び2-(4-ヨード-フェノキシ)-エタノールから出発して調製した。
収量：0.48g（理論値の66％）
C21H15Cl2NO2（M=384.255）
計算値：モルピーク(M+H)+:384/386/388(2Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:384/386/388(2Cl)
HPLC-MS：6.24分（方法Ｂ）
21.1e エチル2-{4-〔3-クロロ-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-メタンスルホネート
生成物を実施例7.1fと同様にして2-{4-〔3-クロロ-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エタノールから出発して得た。
収量：0.36g（理論値の73％）
C22H17Cl2NO4S（M=462.346）
計算値：モルピーク(M+H)+:462/464/466(2Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:462/464/466(2Cl)
21.1f 3-クロロ-5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピリジン
生成物を実施例7.1gと同様にして2-{4-〔3-クロロ-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチルメタンスルホネート及び4-メチル-ピペリジンから出発して得た。
収量：70mg（理論値の58％）
C27H26Cl2N2O（M=465.414）
計算値：モルピーク(M+H)+:465/467/469(2Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:465/467/469(2Cl)
HPLC-MS：5.99分（方法Ｄ）
下記の実施例を同様にして2-{4-〔3-クロロ-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチルメタンスルホネート（実施例21.1e）から出発して調製した。
【０１２４】
【化５９】
2007532595.tif 000060
【０１２５】
実施例22.1
5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンゾ〔b〕チオフェン-5-イルエチニル〕-ピリジン
【化６０】
2007532595.tif 000061
【０１２６】
22.1a メチル5-ヨード-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボキシレート
アルゴン雰囲気下で、CuI 0.35g（1.84ミリモル）、NaI 5.53g（36.88ミリモル）及びN,N'-ジメチルエチレンジアミン0.39mL（3.67ミリモル）を1,4-ジオキサン18mL中のメチル5-ブロモ-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボキシレート5.0g（18.4ミリモル）の溶液に添加し、再度アルゴンですすいだ後、その混合物を110℃に一夜加熱した。冷却後、その反応混合物を30％のアンモニア水溶液及び水と合わせ、EtOAcで徹底的に抽出し、合わせた有機相を２回水洗し、MgSO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をDIPE及びMTBEですり砕き、吸引濾過し、空気中で乾燥させた。
収量：3.4g（理論値の58％）
C10H7IO2S（M=318.132）
計算値：モルピーク(M)+:318 実測値：モルピーク(M)+:318
HPLC-MS：6.4分（方法Ｂ）
22.1b メチル5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボキシレート
アルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン3.7mL（26.72ミリモル）をTHF20mL中のメチル5-ヨード-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボキシレート3.4g（10.69ミリモル）及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン2.48g（10.69ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を３回排気し、夫々の場合にアルゴンでガス供給した。次いでPdCl2(dppf)*DCM錯体195mg（0.267ミリモル）及びCuI 51mg（0.267ミリモル）を添加し、その反応混合物を周囲温度で70時間撹拌した。EtOAcを添加し、沈殿した生成物を濾過し、少量のEtOAcで洗浄し、空気中で乾燥させた。
収量：3.0g（理論値の70％）
C23H14ClNO2S（M=403.881）
計算値：モルピーク(M+H)+:404/406(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:404/406(Cl)
HPLC-MS：7.3分（方法Ｂ）
【０１２７】
22.1c 5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボン酸
1NのNaOH22.3mLをEtOH100mL中のメチル5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボキシレート3.0g（7.43ミリモル）の懸濁液に添加し、その反応混合物を周囲温度で一夜撹拌した。その反応溶液を０℃に冷却し、1NのHClの滴下添加によりpH6に調節した。沈殿した生成物を濾過し、EtOHで洗浄し、空気中で乾燥させた。生成物が依然として遊離体を含んでいたので、上記加水分解を繰り返した。
収量：2.7g（理論値の93％）
C22H12ClNO2S（M=389.855）
計算値：モルピーク(M+H)+:390/392(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:390/392(Cl)
Rf値：0.89（シリカゲル、PE/EtOAc1:1）
22.1d {5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-イル}-メタノール
CDI 2.37g（14.62ミリモル）をDMF40mL中の5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボン酸1.9g（4.87ミリモル）の懸濁液に添加し、その反応混合物を50℃に一夜加熱した。周囲温度に冷却した後、その反応溶液を、温度が30℃を越えないような方法で水5mL中のNaBH4 552mg（14.62ミリモル）の溶液に添加した。その混合物を周囲温度で２時間撹拌し、酸性反応が得られるまでKHSO4溶液と慎重に混合し、飽和Na2CO3溶液で塩基性にし、DCMで徹底的に抽出し、合わせた有機相を２回水洗し、MgSO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をPEですり砕き、吸引濾過し、空気中で乾燥させた。
収量：1.1g（理論値の60％）
C22H14ClNOS（M=375.871）
計算値：モルピーク(M+H)+:376/378(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:376/378(Cl)
HPLC-MS：6.2分（方法Ｂ）
【０１２８】
22.1e 2-(2-クロロメチル-ベンゾ〔b〕チオフェン-5-イルエチニル)-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン
塩化チオニル1.07mL（15ミリモル）を０℃に冷却したDCM20mL中の{5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-イル}-メタノール1.1g（2.93ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を周囲温度で70時間撹拌した。それを真空で蒸発させ、残渣を半飽和NaHCO3溶液と合わせ、DCMで徹底的に抽出し、合わせた有機相を２回水洗し、MgSO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、PE/EtOAc7:3）により精製した。
収量：0.65g（理論値の56％）
C22H13Cl2NS（M=394.317）
計算値：モルピーク(M+H)+:394/396/398(2Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:394/396/398(2Cl)
HPLC-MS：7.6分（方法Ｂ）
22.1f 5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンゾ〔b〕チオフェン-5-イルエチニル〕-ピリジン
DMF2mL中の2-(2-クロロメチル-ベンゾ〔b〕チオフェン-5-イルエチニル)-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン105mg（0.266ミリモル）及び4-メチルピペリジン0.31mL（2.66ミリモル）の溶液を60℃で２時間撹拌した。その反応混合物を半飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、水相をEtOAcで徹底的に抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。粗生成物をHPLC-MS（ゾルバックス・ボーナスC14、勾配水中0.15％のギ酸／アセトニトリル10/90→90/10v/v）により精製した。
収量：9mg（理論値の７％）
C28H25ClN2S（M=457.030）
計算値：モルピーク(M+H)+:457/459(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:457/459(Cl)
HPLC-MS：5.68分（方法Ａ）
下記の実施例を同様にして2-(2-クロロメチル-ベンゾ〔b〕チオフェン-5-イルエチニル)-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン（実施例22.1e）から出発して調製した。
【０１２９】
【化６１】
2007532595.tif 000062
【０１３０】
実施例23.1
5-(4-クロロ-フェニル)-2-{3-メチル-4-〔3-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル〕-フェニルエチニル}-ピリジン
【化６２】
2007532595.tif 000063
【０１３１】
23.1a 3-(4-ブロモ-2-メチル-フェニル)-プロピオンアルデヒド
DMF5mL中の4-ブロモ-1-ヨード-2-メチル-ベンゼン1.00g（3.39ミリモル）、アリルアルコール0.58g（10.00ミリモル）、重炭酸ナトリウム0.69g（8.20ミリモル）、テトラブチルアンモニウムクロリド0.92g（3.30ミリモル）及び酢酸パラジウム(II)22mg（0.10ミリモル）の混合物をアルゴン雰囲気下で45℃で16時間撹拌した。その反応混合物をEtOAcで希釈し、有機相を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、PE/EtOAc4:1）により精製した。
収量：0.60g（理論値の78％）
C10H11BrO（M=227.098）
計算値：モルピーク(M+H)+:226/228(Br) 実測値：モルピーク(M+H)+:226/228(Br)
Rf値：0.45（シリカゲル、PE/EtOAc4:1）
23.1b 1-〔3-(4-ブロモ-2-メチル-フェニル)-プロピル〕-4-メチル-ピペリジン
トリアセトキシホウ水素化ナトリウム0.70g（3.30ミリモル）及び氷酢酸0.16mLをTHF10mL中の4-メチルピペリジン0.32mL（2.70ミリモル）及び3-(4-ブロモ-2-メチル-フェニル)-プロピオンアルデヒド0.60g（2.64ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を周囲温度で２時間撹拌した。その反応混合物をEtOAcで希釈し、有機相を半飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。
収量：0.65g（理論値の78％）
C16H24BrO（M=310.273）
計算値：モルピーク(M+H)+:310/312(Br) 実測値：モルピーク(M+H)+:310/312(Br)
Rf値：0.28（シリカゲル、PE/EtOAc3:2）
【０１３２】
23.1c 1-〔3-(4-ヨード-2-メチル-フェニル)-プロピル〕-4-メチル-ピペリジン
生成物を実施例20.1bと同様にして1-〔3-(4-ブロモ-2-メチル-フェニル)-プロピル〕-4-メチル-ピペリジンから出発して得た。
収量：0.70g（理論値の94％）
C16H24IO（M=357.273）
計算値：モルピーク(M+H)+:358 実測値：モルピーク(M+H)+:358
HPLC-MS：6.42分（方法Ａ）
23.1d 5-(4-クロロ-フェニル)-2-{3-メチル-4-〔3-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル〕-フェニルエチニル}-ピリジン
生成物を実施例7.1eと同様にして1-〔3-(4-ヨード-2-メチル-フェニル)-プロピル〕-4-メチル-ピペリジン及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジンから出発して得た。
収量：29mg（理論値の９％）
C29H31ClN2（M=443.023）
計算値：モルピーク(M+H)+:443/445(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:443/445(Cl)
HPLC-MS：8.55分（方法Ａ）
実施例24.1
5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔3-エチル-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン
【化６３】
2007532595.tif 000064
【０１３３】
24.1a 5-ブロモ-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ベンズアルデヒド
5-ブロモ-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド6.00g（29.85ミリモル）、1-(2-クロロ-エチル)-ピロリジン5.84g（3.43ミリモル）及び炭酸カリウム12.38g（89.54ミリモル）の懸濁液を50℃で２時間そして75℃で２時間撹拌し、周囲温度に冷却し、濾過し、真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配EtOAc/MeOH100:0→85:15）により精製した。
収量：5.89g（理論値の66％）
C13H16BrNO2（M=298.176）
計算値：モルピーク(M+H)+:298/300(Br) 実測値：モルピーク(M+H)+:298/300(Br)
HPLC-MS：4.82分（方法Ａ）
24.1b 1-〔2-(4-ブロモ-2-ビニル-フェノキシ)-エチル〕-ピロリジン
生成物を実施例11.1bと同様にして5-ブロモ-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ベンズアルデヒドから出発して得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、PE/EtOAc3:2）により精製した。
収量：1.03g（理論値の35％）
C14H18BrNO（M=296.203）
計算値：モルピーク(M+H)+:296/298(Br) 実測値：モルピーク(M+H)+:296/298(Br)
HPLC-MS：6.00分（方法Ａ）
【０１３４】
24.1c 1-〔2-(2-エチル-フェノキシ)-エチル〕-ピロリジン
MeOH25mL中の1-〔2-(4-ブロモ-2-ビニル-フェノキシ)-エチル〕-ピロリジン0.41g（1.38ミリモル）及びトリエチルアミン0.41mL（2.94ミリモル）の溶液をアルゴンで脱気し、次いでビス(1,5-シクロオクタジエン)-ジロジウム(I)-ジクロリド35.5mg（0.072ミリモル）及び1,3-ビス（ジフェニルホスフィノ）-プロパン57.1mg（0.138ミリモル）と合わせた。その混合物を周囲温度及び３バールの水素圧で水素化した。その反応混合物を真空で蒸発させ、残渣をEtOAcとともに撹拌し、濾過し、濾液を真空で蒸発させた。
収量：0.26g（理論値の87％）
C14H21NO（M=219.330）
計算値：モルピーク(M+H)+:220 実測値：モルピーク(M+H)+:220
24.1d 1-〔2-(4-ヨード-2-エチル-フェノキシ)-エチル〕-ピロリジン
シリカゲル（0.2-0.5mm）0.8g及び硝酸鉄(II)九水和物0.41g（1.00ミリモル）の微細にすり砕いた混合物をDCM5mL中の1-〔2-(2-エチル-フェノキシ)-エチル〕-ピロリジン0.44g（2.01ミリモル）及びヨウ素0.28g（1.10ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を周囲温度で12時間撹拌した。その反応混合物を濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、DCM/MeOH/飽和アンモニア水溶液9:1:0.1）により精製した。
収量：0.286g（理論値の41％）
C14H20INO（M=345.219）
計算値：モルピーク(M+H)+:346 実測値：モルピーク(M+H)+:346
HPLC-MS：6.74分（方法Ａ）
24.1e 5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔3-エチル-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン
生成物を実施例7.1eと同様にして1-〔2-(4-ヨード-2-エチル-フェノキシ)-エチル〕-ピロリジン及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジンから出発して得た。
収量：44mg（理論値の12％）
C27H27ClN2O（M=430.969）
計算値：モルピーク(M+H)+:431/433(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:431/433(Cl)
HPLC-MS：5.74分（方法Ａ）
実施例25.1
4-(6-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピリジン-3-イル)-ベンズアルデヒド
【化６４】
2007532595.tif 000065
【０１３５】
25.1a 5-ブロモ-2-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピリジン
生成物を実施例7.1eと同様にして1-〔2-(4-ヨード-フェノキシ)-エチル〕-4-メチル-ピペリジン及び5-ブロモ-2-エチニル-ピリジンから出発して調製した。
収量：1.00g（理論値の62％）
C21H23BrN2O（M=399.324）
計算値：モルピーク(M+H)+:399/401(Br) 実測値：モルピーク(M+H)+:399/401(Br)
HPLC-MS：4.64分（方法Ａ）
25.1b 4-(6-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピリジン-3-イル)-ベンズアルデヒド
生成物を実施例1.1eと同様にして5-ブロモ-2-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピリジン及び4-ホルミルフェニルホウ酸から出発して得た。
収量：0.20g（理論値の47％）
C28H28N2O2（M=424.534）
計算値：モルピーク(M+H)+:425 実測値：モルピーク(M+H)+:425
Rf値：0.40（シリカゲル、DCM/MeOH 9:1）
実施例26.1
1-〔5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル〕-エタノール
【化６５】
2007532595.tif 000066
【０１３６】
アルゴン雰囲気下で、メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中3M）200μL（0.60ミリモル）をジエチルエーテル1mL中の5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ベンズアルデヒド（実施例14.6c）107mg（0.25ミリモル）の懸濁液に周囲温度で徐々に添加し、その混合物を周囲温度で16時間撹拌した。その反応混合物を冷たい、５％の塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、水相をDCM及び少量のMeOHで抽出した。合わせた有機抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣をMTBE及び少量のイソプロパノールですり砕き、沈殿を濾過し、真空で乾燥させた。生成物を塩酸塩として単離した。
収量：30mg（理論値の25％）
C27H27ClN2O2*HCl（M=483.429）
計算値：モルピーク(M+H)+:447/449(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:447/449(Cl)
HPLC-MS：7.40分（方法Ａ）
実施例27.1
1-{5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニル}-エタノール
【化６６】
2007532595.tif 000067
【０１３７】
水3mL中のホウ水素化ナトリウム30mg（0.74ミリモル）の溶液をEtOH8mL中の1-{5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニル}-エタノン（実施例13.1）0.32g（0.68ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を50℃で30分間撹拌した。その反応混合物を真空で蒸発させ、残渣を1NのHCl水溶液4mLとともに５分間撹拌し、EtOAcで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。相を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣をアセトニトリル及び少量のEtOAcですり砕き、沈殿を濾過し、空気中で乾燥させた。
収量：100mg（理論値の31％）
C29H31ClN2O2（M=475.021）
計算値：モルピーク(M+H)+:475/477(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:475/477(Cl)
HPLC-MS：5.20分（方法Ａ）
実施例28.1
{5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-チオフェン-3-イル}-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチル〕-アミン
【化６７】
2007532595.tif 000068
【０１３８】
28.1a 2-(4-ブロモ-チオフェン-2-イルエチニル)-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン
生成物を実施例7.1eと同様にして2,4-ジブロモチオフェン及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジンから出発して得た。
収量：0.78g（理論値の50％）
C17H9BrClNS（M=374.683）
計算値：モルピーク(M+H)+:374/376/378(BrCl) 
実測値：モルピーク(M+H)+:374/376/378(BrCl)
HPLC-MS：7.40分（方法Ｂ）
28.1b 5-(4-クロロ-フェニル)-2-(4-ヨード-チオフェン-2-イルエチニル)-ピリジン
生成物を実施例20.1bと同様にして2-(4-ブロモ-チオフェン-2-イルエチニル)-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジンから出発して得た。粗生成物を更に精製しないで下記の反応工程で使用した。
収量：0.20g（理論値の90％）
C17H9ClINS（M=421.683）
Rf値：0.90（シリカゲル、PE/EtOAc3:2）
28.1c {5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-チオフェン-3-イル}-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチル〕-アミン
生成物を実施例20.1aと同様にして5-(4-クロロ-フェニル)-2-(4-ヨード-チオフェン-2-イルエチニル)-ピリジン及び2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチルアミンから出発して得た。
収量：3mg（理論値の１％）
C25H26ClN3S（M=436.013）
計算値：モルピーク(M+H)+:436/438(Cl) 
実測値：モルピーク(M+H)+:436/438(Cl)
HPLC-MS：5.10分（方法Ｂ）
実施例29.1
5-(4-ジフルオロメチル-フェニル)-2-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピリジン
【化６８】
2007532595.tif 000069
【０１３９】
ニュー-ダスト（トルエン中50％）74μL（0.200ミリモル）をDCM0.5mL中の4-(6-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピリジン-3-イル)-ベンズアルデヒド（実施例25.1）50mg（0.118ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を35℃で16時間撹拌した。ニュー-ダスト（トルエン中50％）更に74μL（0.200ミリモル）を添加し、その混合物を35℃で24時間撹拌した。その反応混合物を2Mの炭酸ナトリウム水溶液5mLと合わせ、DCMで徹底的に抽出した。合わせた有機相を半飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣をMPLC（ゾルバックス・ステーブル・ボンドC18、勾配水中0.15％のギ酸／アセトニトリル10/90→90/10v/v）により精製した。
収量：1.2mg（理論値の２％）
C28H28F2N2O（M=446.532）
計算値：モルピーク(M+H)+:447 実測値：モルピーク(M+H)+:447
HPLC-MS：8.00分（方法Ａ）
実施例30.1
5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジルアミン
【化６９】
2007532595.tif 000070
【０１４０】
30.1a 〔5-ブロモ-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル〕-メタノール
水素化リチウムアルミニウム溶液（THF中1M）3.4mL（3.40ミリモル）をアルゴン雰囲気下で０℃でTHF20mL中の5-ブロモ-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ベンズアルデヒド（実施例24.1a）1.00g（3.35ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を周囲温度で２時間撹拌した。水素化リチウムアルミニウム（THF中1M）更に6.8mLを添加し、その混合物を周囲温度で２時間撹拌した。その反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と徐々に合わせ、水相をEtOAcで徹底的に抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。若干の出発物質が依然として検出し得るので、その反応を水素化リチウムアルミニウム溶液（THF中1M）1.7mLで繰り返し、処理を繰り返した。
収量：0.82g（理論値の81％）
C13H18BrNO2（M=300.192）
計算値：モルピーク(M+H)+:300/302(Br) 実測値：モルピーク(M+H)+:300/302(Br)
HPLC-MS：4.62分（方法Ａ）
30.1b 1-〔2-(4-ブロモ-2-クロロメチル-フェノキシ)-エチル〕-ピロリジン
塩化チオニル0.16mL（2.20ミリモル）を-10℃でTHF30mL中の〔5-ブロモ-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル〕-メタノール0.60g（2.00ミリモル）及びトリエチルアミン0.42mL（3.00ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を周囲温度で16時間撹拌した。氷及び希薄な重炭酸ナトリウム水溶液をその反応混合物に添加し、相を分離した。水相をDCMで徹底的に抽出し、合わせた有機相を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。
収量：0.39g（理論値の62％）
C13H17BrClNO（M=318.637）
計算値：モルピーク(M+H)+:318/320/322(BrCl) 
実測値：モルピーク(M+H)+:318/320/322(BrCl)
HPLC-MS：5.84分（方法Ａ）
【０１４１】
30.1c 1-〔2-(2-アジドメチル-4-ブロモ-フェノキシ)-エチル〕-ピロリジン
ナトリウムアジド0.33g（5.00ミリモル）をDMF5mL中の1-〔2-(4-ブロモ-2-クロロメチル-フェノキシ)-エチル〕-ピロリジン500mg（1.57ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を35℃で16時間撹拌した。水を添加し、相を分離した。水相をDCMで徹底的に抽出し、合わせた有機抽出液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。粗生成物を更に精製しないで次の反応工程で使用した。
収量：0.42g（理論値の82％）
C13H17BrN4O（M=325.204）
HPLC-MS：5.62分（方法Ａ）
30.1d 5-ブロモ-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジルアミン
トリフェニルホスフィン0.66g（2.50ミリモル）をTHF5mL中の1-〔2-(2-アジドメチル-4-ブロモ-フェノキシ)-エチル〕-ピロリジン0.40g（1.23ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を周囲温度で30分間撹拌した。水を添加し、水相をDCMで徹底的に抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。
収量：0.185g（理論値の50％）
C13H19BrN2O（M=299.207）
計算値：モルピーク(M+H)+:299/301(Br) 実測値：モルピーク(M+H)+:299/301(Br)
HPLC-MS：1.38分（方法Ａ）
【０１４２】
30.1e 5-ヨード-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジルアミン
生成物を実施例20.1bと同様にして5-ブロモ-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジルアミンから出発して得た。
収量：74mg（理論値の36％）
C13H19IN2O（M=346.207）
計算値：モルピーク(M+H)+:347 実測値：モルピーク(M+H)+:347
HPLC-MS：2.77分（方法Ａ）
30.1f 5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジルアミン
生成物を実施例7.1eと同様にして5-ヨード-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジルアミン及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジンから出発して得た。
収量：28mg（理論値の11％）
C26H26ClN3O（M=431.957）
計算値：モルピーク(M+H)+:432/434(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:432/434(Cl)
HPLC-MS：3.90分（方法Ｂ）
実施例31.1
N-(5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピリジン-3-イル)-アセトアミド
【化７０】
2007532595.tif 000071
【０１４３】
無水酢酸125μL（1.345ミリモル）を周囲温度でDCM5mL中の5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピリジン-3-イルアミン（実施例19.1d）100mg（0.224ミリモル）及びトリエチルアミン62μL（0.448ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を72時間還流した。その反応混合物をDCMで希釈し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水及び12％のHCl水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣をDIPEですり砕き、沈殿を濾過し、真空で乾燥させた。粗生成物をHPLC-MS（ゾルバックス・ステーブル・ボンドC18、勾配水中0.15％のギ酸／アセトニトリル10/90→90/10v/v）により精製した。
収量：23mg（理論値の21％）
C29H30ClN3O2（M=488.020）
計算値：モルピーク(M+H)+:488/490(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:488/490(Cl)
HPLC-MS：5.01分（方法Ｂ）
実施例32.1
6-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-4-メチル-2-(4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-キノリン
【化７１】
2007532595.tif 000072
【０１４４】
32.1a メチル6-ブロモ-4-メチル-キノリン-2-カルボキシレート
DMF/MeOH(1:1)60mL中の6-ブロモ-2-クロロ-4-メチル-キノリン1.10g（4.29ミリモル）、1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン0.24g（0.43ミリモル）、酢酸パラジウム(II)97mg（0.43ミリモル）及びトリエチルアミン1.25mL（9.00ミリモル）の溶液を50℃で２バールのCO圧のもとに10分間撹拌した。その反応混合物を真空で蒸発させ、残渣をEtOAcと合わせ、沈殿を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配PE/EtOAc8:2→6:4）により精製した。
収量：0.65g（理論値の54％）
C12H10BrNO2（M=280.117）
計算値：モルピーク(M+H)+:280/282(Br) 実測値：モルピーク(M+H)+:280/282(Br)
HPLC-MS：8.55分（方法Ａ）
32.1b (6-ブロモ-4-メチル-キノリン-2-イル)-メタノール
０℃で窒素雰囲気下で、水素化リチウムアルミニウム溶液（THF中1M）1.50mL（1.50ミリモル）をTHF30mL中のメチル6-ブロモ-4-メチル-キノリン-2-カルボキシレート0.65g（2.32ミリモル）の溶液に徐々に添加し、その混合物を０℃で30分間撹拌した。水素化リチウムアルミニウム溶液（THF中1M）更に0.25mLを添加し、その混合物を０℃で20分間撹拌した。その反応混合物を数滴のEtOAcと合わせ、フィーザー-フィーザー方法を使用して処理し、沈殿を濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を真空で蒸発させた。
収量：0.25g（理論値の43％）
C11H10BrNO（M=252.107）
計算値：モルピーク(M+H)+:252/254(Br) 実測値：モルピーク(M+H)+:252/254(Br)
Rf値：0.25（シリカゲル、PE/EtOAc3:2）
【０１４５】
32.1c (6-ヨード-4-メチル-キノリン-2-イル)-メタノール
生成物を実施例11.1aと同様にして(6-ブロモ-4-メチル-キノリン-2-イル)-メタノールから出発して得た。
収量：0.20g（理論値の67％）
C11H10INO（M=299.108）
計算値：モルピーク(M+H)+:300 実測値：モルピーク(M+H)+:300
HPLC-MS：3.98分（方法Ｂ）
32.1d {6-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-4-メチル-キノリン-2-イル}-メタノール
生成物を実施例7.1eと同様にして(6-ヨード-4-メチル-キノリン-2-イル)-メタノール及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジンから出発して得た。
収量：50mg（理論値の19％）
C24H17ClN2O（M=384.857）
計算値：モルピーク(M+H)+:385/387(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:385/387(Cl)
HPLC-MS：5.50分（方法Ｂ）
【０１４６】
32.1e 6-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-4-メチル-2-(4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-キノリン
塩化チオニル16μL（0.20ミリモル）を周囲温度でDCM3mL中の{6-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-4-メチル-キノリン-2-イル}-メタノール50mg（0.13ミリモル）及びピリジン52μL（0.65ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を周囲温度で２時間撹拌した。その反応混合物をDCMで希釈し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣をDMF3mLに吸収させ、4-メチルピペリジン60μL（0.51ミリモル）と合わせ、周囲温度で16時間撹拌した。その反応混合物を真空で蒸発させ、DCMで希釈し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配DCM/MeOH/飽和アンモニア水溶液100:0:0→95:5:0.5）及びHPLC-MS（ゾルバックス・ボーナスC18アミド相５μｍ、勾配水中0.15％のギ酸／アセトニトリル10/90→90/10v/v）により精製した。
収量：4mg（理論値の７％）
C30H28ClN3（M=466.016）
計算値：モルピーク(M+H)+:466/468(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:466/468(Cl)
Rf値：0.38（シリカゲル、DCM/MeOH/飽和アンモニア水溶液 9:1:0.1）
実施例33.1
5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェノール
【化７２】
2007532595.tif 000073
【０１４７】
33.1a 1-〔2-(4-ブロモ-2-メトキシ-フェノキシ)-エチル〕-ピロリジン
生成物を実施例24.1aと同様にして4-ブロモ-2-メトキシ-フェノール及び1-(2-クロロ-エチル)-ピロリジン塩酸塩から出発して得た。
収量：3.96g（理論値の45％）
C13H18BrNO2（M=300.192）
計算値：モルピーク(M+H)+:300/302(Br) 実測値：モルピーク(M+H)+:300/302(Br)
HPLC-MS：4.67分（方法Ａ）
33.1b 1-〔2-(4-ヨード-2-メトキシ-フェノキシ)-エチル〕-ピロリジン
生成物を実施例20.1bと同様にして1-〔2-(4-ブロモ-2-メトキシ-フェノキシ)-エチル〕-ピロリジンから出発して得た。
収量：4.19g（理論値の93％）
C13H18INO2（M=347.192）
計算値：モルピーク(M+H)+:348 実測値：モルピーク(M+H)+:348
HPLC-MS：4.65分（方法Ａ）
【０１４８】
33.1c 5-ヨード-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェノール
1-〔2-(4-ヨード-2-メトキシ-フェノキシ)-エチル〕-ピロリジン3.10g（8.93ミリモル）及び塩酸ピリジニウム4.50g（38.94ミリモル）の混合物を５分間にわたって200-250℃に加熱し、周囲温度に冷却し、DCMと合わせた。有機相を水及び飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣をアセトニトリルとともに撹拌し、沈殿を濾過し、真空で乾燥させた。
収量：0.75g（理論値の25％）
C12H16INO2（M=333.165）
計算値：モルピーク(M+H)+:334 実測値：モルピーク(M+H)+:334
HPLC-MS：5.02分（方法Ａ）
33.1d 5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェノール
生成物を実施例7.1eと同様にして5-ヨード-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェノール及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジンから出発して得た。
収量：0.75g（理論値の48％）
C25H23ClN2O2（M=418.915）
計算値：モルピーク(M+H)+:419/421(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:419/421(Cl)
HPLC-MS：7.33分（方法Ａ）
実施例34.1
5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔3-プロポキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン
【化７３】
2007532595.tif 000074
【０１４９】
アセトニトリル2mL中の5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェノール（実施例33.1d）0.15g（0.36ミリモル）、1-ブロモプロパン38μL及び炭酸カリウム148mg（1.07ミリモル）の懸濁液を75℃で２時間撹拌した。その反応混合物を水で希釈し、水相をDCMで徹底的に抽出した。合わせた有機抽出液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣をHPLC-MS（ゾルバックス・ボーナスC18アミド相５μｍ、勾配水中0.15％のギ酸／アセトニトリル10/90→90/10v/v）により精製した。
収量：4mg（理論値の２％）
C28H29ClN2O2（M=460.995）
計算値：モルピーク(M+H)+:461/463(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:461/463(Cl)
HPLC-MS：9.68分（方法Ａ）
下記の実施例を同様にして5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェノール（実施例33.1d）から出発して調製した。
【０１５０】
【化７４】
2007532595.tif 000075
【０１５１】
実施例35.1
5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔3-イソプロポキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン
【化７５】
2007532595.tif 000076
【０１５２】
35.1a 1-〔2-(4-ヨード-2-イソプロポキシ-フェノキシ)-エチル〕-ピロリジン
アセトニトリル2mL中の5-ヨード-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェノール（実施例33.1c）0.15g（0.45ミリモル）、2-ブロモプロパン52μL（0.55ミリモル）及び炭酸カリウム186mg（1.35ミリモル）の懸濁液を75℃で２時間撹拌した。その反応混合物を水で希釈し、水相をDCMで徹底的に抽出した。合わせた有機抽出液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。
収量：77mg（理論値の46％）
C15H22INO2（M=375.245）
計算値：モルピーク(M+H)+:376 実測値：モルピーク(M+H)+:376
HPLC-MS：5.86分（方法Ａ）
35.1b 5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔3-イソプロポキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン
生成物を実施例7.1eと同様にして1-〔2-(4-ヨード-2-イソプロポキシ-フェノキシ)-エチル〕-ピロリジン及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジンから出発して得た。
収量：7mg（理論値の８％）
C28H29ClN2O2（M=460.995）
計算値：モルピーク(M+H)+:461/463(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:461/463(Cl)
HPLC-MS：10.50分（方法Ａ）
実施例36.1
(3-{5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-ピリジン-2-イル}-プロピル)-4-メチル-ピペリジン
【化７６】
2007532595.tif 000077
【０１５３】
36.1a 3-(5-ヨード-ピリジン-2-イル)-プロパン-1-オール
生成物を実施例11.1aと同様にして3-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-プロパン-1-オールから出発して得た。
収量：0.83g（理論値の68％）
C8H10INO（M=263.076）
計算値：モルピーク(M+H)+:264 実測値：モルピーク(M+H)+:264
HPLC-MS：4.84分（方法Ａ）
36.1b 3-{5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-ピリジン-2-イル}-プロパン-1-オール
生成物を実施例7.1eと同様にして3-(5-ヨード-ピリジン-2-イル)-プロパン-1-オール及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジンから出発して得た。
収量：0.80g（理論値の74％）
C21H17ClN2O（M=348.825）
計算値：モルピーク(M+H)+:349/351(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:349/351(Cl)
HPLC-MS：8.24分（方法Ａ）
【０１５４】
36.1c 3-{5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-ピリジン-2-イル}-プロピオンアルデヒド
ピリジン1.62mL（20.07ミリモル）及びデス-マーチン-ペルヨージナン溶液（DCM中15％）8.51g（3.01ミリモル）をDCM50mL中の3-{5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-ピリジン-2-イル}-プロパン-1-オール0.70g（2.01ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を周囲温度で16時間撹拌した。半飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、水相をMTBEで抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣をHPLC-MS（ゾルバックス・ボーナスC18アミド相５μｍ、勾配水中0.15％のギ酸／アセトニトリル10/90→90/10v/v）により精製した。
収量：115mg（理論値の17％）
C21H15ClN2O（M=346.809）
計算値：モルピーク(M+H)+:347/349(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:347/349(Cl)
HPLC-MS：6.70分（方法Ａ）
36.1d (3-{5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-ピリジン-2-イル}-プロピル)-4-メチル-ピペリジン
トリアセトキシホウ水素化ナトリウム74mg（0.35ミリモル）及びHOAc41μL（0.73ミリモル）をTHF6mL中の3-{5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-ピリジン-2-イル}-プロピオンアルデヒド100mg（0.288ミリモル）及び4-メチルピペリジン34μL（0.288ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を周囲温度で16時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。
収量：44mg（理論値の35％）
C27H28ClN3（M=429.984）
計算値：モルピーク(M+H)+:430/432(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:430/432(Cl)
HPLC-MS：7.65分（方法Ａ）
実施例37.1
tert-ブチル(S)-2-({4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェニルアミノ}-メチル)-ピロリジン-1-カルボキシレート
【化７７】
2007532595.tif 000078
【０１５５】
37.1a 2-(4-ブロモ-フェニルエチニル)-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン
生成物を実施例7.1eと同様にして4-ブロモ-ヨードベンゼン及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジンから得た。
収量：7.10g（理論値の90％）
C19H11BrClN（M=368.654）
計算値：モルピーク(M+H)+:368/370/372(BrCl) 
実測値：モルピーク(M+H)+:368/370/372(BrCl)
HPLC-MS：7.60分（方法Ａ）
37.1b 5-(4-クロロ-フェニル)-2-(4-ヨード-フェニルエチニル)-ピリジン
生成物を実施例20.1bと同様にして2-(4-ブロモ-フェニルエチニル)-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジンから出発して得た。
収量：0.80g（理論値の64％）
C19H11ClIN（M=415.655）
計算値：モルピーク(M+H)+:416/418(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:416/418(Cl)
HPLC-MS：7.90分（方法Ｂ）
37.1c tert-ブチル(S)-2-({4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェニルアミノ}-メチル)-ピロリジン-1-カルボキシレート
リン酸カリウム一水和物4.90g（20.00ミリモル）をアルゴン雰囲気下でDMF10mL中の5-(4-クロロ-フェニル)-2-(4-ヨード-フェニルエチニル)-ピリジン4.16g（10.00ミリモル）、tert-ブチル(S)-2-アミノメチル-ピロリジン-1-カルボキシレート3.10g（15.00ミリモル）、CuI 194mg（1.00ミリモル）、N,N-ジエチルサリチルアミド0.77g（4.00ミリモル）の混合物に添加し、その混合物を100℃で16時間撹拌した。その反応混合物を５％のアンモニア水溶液100mLと合わせ、撹拌し、沈殿を濾過した。沈殿をMPLC（ハイパープレプHS C18、８μｍ、勾配水中0.15％のギ酸／アセトニトリル10/90→90/10v/v）により精製した。２種の画分を単離した。
画分１：
収量：0.48g（理論値の10％）
C29H30ClN3O2（M=488.020）
計算値：モルピーク(M+H)+:488/490(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:488/490(Cl)
Rf値：0.60（シリカゲル、PE/EtOAc1:1）
実施例38.1
2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-N,N-ジエチル-ベンズアミド
【化７８】
2007532595.tif 000079
【０１５６】
生成物を実施例37.1の合成で画分２として得た。
画分２：
収量：0.30g（理論値の６％）
C30H25ClN2O2（M=480.984）
計算値：モルピーク(M+H)+:481/483(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:481/483(Cl)
Rf値：0.40（シリカゲル、PE/EtOAc1:1）
実施例39.1
シス-4-メチル-1-(6-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピリジン-3-イル)-シクロヘキサノール
【化７９】
2007532595.tif 000080
【０１５７】
39.1a 1-{6-〔(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-エチニル〕-ピリジン-3-イル}-4-メチル-シクロヘキサノール
n-BuLi（THF中1.6M）9.5mL（16.19ミリモル）をアルゴン雰囲気下で-70℃でジエチルエーテル50mL及びTHF60mL中の5-ブロモ-2-〔(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-エチニル〕-ピリジン4.50g（15.19ミリモル）の溶液に徐々に添加し、添加が終了した後に混合物を更に２分間撹拌した。4-メチルシクロヘキサノン1.86mL（15.19ミリモル）を添加し、その混合物を周囲温度に徐々に加熱した。飽和塩化アンモニウム水溶液150mLを添加し、水相をEtOAcで徹底的に抽出した。合わせた有機抽出液を半飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、PE/EtOAc4:1）により精製した。２種の画分を単離した。
画分１：シス-1-{6-〔(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-エチニル〕-ピリジン-3-イル}-4-メチル-シクロヘキサノール
収量：1.40g（理論値の28％）
C20H31NOSi（M=329.552）
計算値：モルピーク(M+H)+:330 実測値：モルピーク(M+H)+:330
Rf値：0.40（シリカゲル、PE/EtOAc4:1）
画分２：トランス-1-{6-〔(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-エチニル〕-ピリジン-3-イル}-4-メチル-シクロヘキサノール
収量：1.00g（理論値の20％）
C20H31NOSi（M=329.552）
計算値：モルピーク(M+H)+:330 実測値：モルピーク(M+H)+:330
Rf値：0.30（シリカゲル、PE/EtOAc4:1）
39.1b シス-1-(6-エチニル-ピリジン-3-イル)-4-メチル-シクロヘキサノール
生成物を実施例7.1dと同様にしてシス-1-{6-〔(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-エチニル〕-ピリジン-3-イル}-4-メチル-シクロヘキサノール（実施例30.1a、画分１）から出発して得た。
収量：1.10g（理論値の99％）
C14H17NO（M=215.291）
計算値：モルピーク(M+H)+:216 実測値：モルピーク(M+H)+:216
Rf値：0.55（シリカゲル、PE/EtOAc1:1）
39.1c シス-4-メチル-1-(6-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピリジン-3-イル)-シクロヘキサノール
生成物を実施例7.1eと同様にして1-〔2-(4-ヨード-フェノキシ)-エチル〕-4-メチル-ピペリジン及びシス-1-(6-エチニル-ピリジン-3-イル)-4-メチル-シクロヘキサノールから出発して得た。
収量：1.10g（理論値の50％）
C28H36N2O2（M=432.598）
計算値：モルピーク(M+H)+:433 実測値：モルピーク(M+H)+:433
HPLC-MS：4.70分（方法Ｂ）
実施例40.1
トランス-4-メチル-1-(6-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピリジン-3-イル)-シクロヘキサノール
【化８０】
2007532595.tif 000081
【０１５８】
40.1b トランス-1-(6-エチニル-ピリジン-3-イル)-4-メチル-シクロヘキサノール
生成物を実施例7.1dと同様にしてトランス-1-{6-〔(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-エチニル〕-ピリジン-3-イル}-4-メチル-シクロヘキサノール（実施例39.1a、画分２）から出発して得た。
収量：0.50g（理論値の77％）
C14H17NO（M=215.291）
計算値：モルピーク(M+H)+:216 実測値：モルピーク(M+H)+:216
Rf値：0.45（シリカゲル、PE/EtOAc1:1）
40.1c トランス-4-メチル-1-(6-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピリジン-3-イル)-シクロヘキサノール
生成物を実施例7.1eと同様にして1-〔2-(4-ヨード-フェノキシ)-エチル〕-4-メチル-ピペリジン及びトランス-1-(6-エチニル-ピリジン-3-イル)-4-メチル-シクロヘキサノールから出発して得た。
収量：0.40g（理論値の40％）
C28H36N2O2（M=432.598）
計算値：モルピーク(M+H)+:433 実測値：モルピーク(M+H)+:433
HPLC-MS：4.60分（方法Ｂ）
実施例41.1
1-{5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニル}-2,2,2-トリフルオロ-エタノール
【化８１】
2007532595.tif 000082
【０１５９】
トリメチル-トリフルオロメチルシラン（THF中2M）0.523mLを-10℃でTHF10mL中の5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-ベンズアルデヒド（実施例14.1c）0.39g（0.85ミリモル）及びフッ化セシウム13mg（0.087ミリモル）の溶液に徐々に滴下して添加し、その反応混合物を-10℃で２時間撹拌した。1MのHCl水溶液7mLを添加し、その混合物を撹拌した。その反応混合物を飽和炭酸カリウム水溶液の添加によりアルカリ性にし、相を分離した。水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc/MeOH/飽和アンモニア水溶液95:5:0.5）により精製した。
収量：25mg（理論値の５％）
C29H28ClF3N2O2（M=528.993）
計算値：モルピーク(M+H)+:529/531(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:529/531(Cl)
HPLC-MS：5.95分（方法Ｂ）
実施例42.1
{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェニル}-(S)-1-ピロリジン-2-イルメチル-アミン
【化８２】
2007532595.tif 000083
【０１６０】
42.1a (4-ブロモ-フェニル)-(S)-1-ピロリジン-2-イルメチル-アミン
リン酸カリウム一水和物2.45g（10.00ミリモル）をアルゴン雰囲気下で1-ブロモ-4-ヨードベンゼン1.42g（5.00ミリモル）、tert-ブチル(S)-2-アミノメチル-ピロリジン-1-カルボキシレート1.00g（5.00ミリモル）、CuI 48mg（0.25ミリモル）及びN,N-ジエチルサリチルアミド97mg（0.50ミリモル）の混合物に添加し、その混合物を100℃で160時間撹拌した。その反応混合物を周囲温度に冷却し、4MのHCl水溶液100mLと合わせ、周囲温度で１時間撹拌した。水相をMTBEで洗浄し、濃アンモニア水溶液で塩基性にし、MTBEで徹底的に抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、活性炭で濾過し、真空で蒸発させた。粗生成物をMPLC（ハイパープレプHS C18、８μｍ、勾配水中0.15％のギ酸／アセトニトリル10/90→90/10v/v）により精製した。溶離液を真空で蒸発させ、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。水相をDCMで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。
収量：0.20g（理論値の16％）
C11H15BrN2（M=255.2）
計算値：モルピーク(M+H)+:255/257(Br) 実測値：モルピーク(M+H)+:255/257(Br)
HPLC-MS：3.90分（方法Ｂ）
42.1b (4-ヨード-フェニル)-(S)-1-ピロリジン-2-イルメチル-アミン
生成物を実施例20.1bと同様にして(4-ブロモ-フェニル)-(S)-1-ピロリジン-2-イルメチル-アミンから出発して調製した。
収量：0.24g（定量的収率）
C11H15IN2（M=302.2）
計算値：モルピーク(M+H)+:303 実測値：モルピーク(M+H)+:303
HPLC-MS：5.50分（方法Ａ）
42.1c {4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェニル}-(S)-1-ピロリジン-2-イルメチル-アミン
生成物を実施例7.1eと同様にして(4-ヨード-フェニル)-(S)-1-ピロリジン-2-イルメチル-アミン及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジンから出発して得た。粗生成物をMPLC（ハイパープレプHS C18、８μｍ、勾配水中0.15％のギ酸／アセトニトリル10/90→90/10v/v）により精製した。溶離液を真空で蒸発させ、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。水相をDCMで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。
収量：35mg（理論値の11％）
C24H22ClN3（M=387.904）
計算値：モルピーク(M+H)+:388/390(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:388/390(Cl)
HPLC-MS：5.0分（方法Ｂ）
実施例43.1
(5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピリジン-3-イル)-メチル-アミン
【化８３】
2007532595.tif 000084
【０１６１】
43.1a 〔2-ブロモ-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-3-イル〕-メチル-アミン
ホルマリン溶液（水中37％）1.32mL（17.63ミリモル）及びシアノホウ水素化ナトリウム443mg（7.05ミリモル）をアセトニトリル20mL中の2-ブロモ-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-3-イルアミン（実施例16.1c）0.50g（1.76ミリモル）の溶液に添加し、その混合物をHOAcでpH4に酸性にし、周囲温度で16時間撹拌した。その反応混合物を4MのHCl水溶液で酸性にし、周囲温度で１時間撹拌した。それを飽和炭酸ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、水相をDCMで徹底的に抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配PE/DCM50:50→100:0）により精製した。
収量：0.24g（理論値の46％）
C12H10BrClN2（M=297.578）
計算値：モルピーク(M+H)+:297/299/301(BrCl)
実測値：モルピーク(M+H)+:297/299/301(BrCl)
HPLC-MS：6.09分（方法Ｂ）
43.1b 〔5-(4-クロロ-フェニル)-2-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-3-イル〕-メチル-アミン
生成物を実施例7.1cと同様にして〔2-ブロム-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-3-イル〕-メチル-アミン及びトリメチルシリルアセチレンから出発して調製した。
収量：0.23g（理論値の91％）
C17H19ClN2Si（M=314.884）
計算値：モルピーク(M+H)+:315/317(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:315/317(Cl)
【０１６２】
43.1c 〔5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン-3-イル〕-メチル-アミン
生成物を実施例7.1dと同様にして〔5-(4-クロロ-フェニル)-2-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-3-イル〕-メチル-アミンから出発して調製した。
収量：0.18g（定量的収率）
C14H11ClN2（M=242.703）
計算値：モルピーク(M+H)+:243/245(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:243/245(Cl)
HPLC-MS：5.40分（方法Ｂ）
43.1d (5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピリジン-3-イル)-メチル-アミン
生成物を実施例7.1eと同様にして1-〔2-(4-ヨード-フェノキシ)-エチル〕-4-メチル-ピペリジン及び〔5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン-3-イル〕-メチル-アミンから出発して調製した。
収量：70mg（理論値の21％）
C28H30ClN3O（M=460.010）
計算値：モルピーク(M+H)+:460/462(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:460/462(Cl)
HPLC-MS：5.30分（方法Ｄ）
実施例44.1
(5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピリジン-3-イル)-ジメチル-アミン
【化８４】
2007532595.tif 000085
【０１６３】
44.1a 〔2-ブロモ-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-3-イル〕-ジメチル-アミン
水素化ナトリウム（55％の懸濁液）169mg（3.88ミリモル）を窒素雰囲気下でDMF10mL中の2-ブロモ-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-3-イルアミン（実施例16.1c）0.50g（1.76ミリモル）の溶液に回分添加し、その混合物を周囲温度で15分間撹拌した。DMF0.5mL中のヨウ化メチル0.22mL（3.53ミリモル）の溶液を添加し、その混合物を周囲温度で16時間撹拌した。その反応混合物を半飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。
収量：0.47g（理論値の85％）
C13H12BrClN2（M=311.605）
計算値：モルピーク(M+H)+:311/313/315(BrCl) 
実測値：モルピーク(M+H)+:311/313/315(BrCl)
44.1b 〔5-(4-クロロ-フェニル)-2-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-3-イル〕-ジメチル-アミン
生成物を実施例7.1cと同様にして〔2-ブロモ-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-3-イル〕-ジメチル-アミン及びトリメチルシリルアセチレンから出発して調製した。
収量：0.50g（定量的収率）
C18H21ClN2Si（M=328.911）
計算値：モルピーク(M+H)+:329/331(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:329/331(Cl)
HPLC-MS：7.41分（方法Ｂ）
【０１６４】
44.1c 〔5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン-3-イル〕-ジメチル-アミン
生成物を実施例7.1dと同様にして〔5-(4-クロロ-フェニル)-2-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-3-イル〕-ジメチル-アミンから出発して調製した。
収量：0.39g（定量的収率）
C15H13ClN2（M=256.730）
計算値：モルピーク(M+H)+:257/259(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:257/259(Cl)
HPLC-MS：5.80分（方法Ｂ）
44.1d (5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピリジン-3-イル)-ジメチル-アミン
生成物を実施例7.1eと同様にして1-〔2-(4-ヨード-フェノキシ)-エチル〕-4-メチル-ピペリジン及び〔5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン-3-イル〕-ジメチル-アミンから出発して調製した。
収量：34mg（理論値の５％）
C29H32ClN3O（M=474.037）
計算値：モルピーク(M+H)+:474/476(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:474/476(Cl)
HPLC-MS：5.40分（方法Ｄ）
実施例45.1
5-(4-メチル-シクロヘキサ-1-エンイル)-2-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピリジン
【化８５】
2007532595.tif 000086
【０１６５】
塩化チオニル0.15mL（2.08ミリモル）を周囲温度でトルエン40mL中のシス-4-メチル-1-(6-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピリジン-3-イル)-シクロヘキサノール（実施例40.1c）0.30g（0.69ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を２時間にわたって100℃に加熱した。その反応混合物を周囲温度に冷却し、濾過し、濾液をDCMで希釈した。有機相を半飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣をアセトニトリル及び少量のMeOHですり砕き、沈殿を濾過し、真空で乾燥させた。
収量：90mg（理論値の31％）
C28H34N2O（M=414.582）
計算値：モルピーク(M+H)+:415 実測値：モルピーク(M+H)+:415
Rf値：0.35（シリカゲル、DCM/MeOH 9:1）
実施例46.1
N'-{5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-ピリジン-2-イル}-N,N-ビス-シクロプロピルメチル-エタン-1,2-ジアミン
【化８６】
2007532595.tif 000087
【０１６６】
46.1a tert-ブチル〔2-(5-ブロモ-ピリジン-2-イルアミノ)-エチル〕-カルバメート
5-ブロモ-2-ヨードピリジン8.86g（31.20ミリモル）及びtert-ブチル(2-アミノ-エチル)-カルバメート10.00g（62.42ミリモル）の混合物を170℃で３時間撹拌した。その反応混合物を周囲温度に冷却し、EtOAcで希釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、cyc/EtOAc4:1）により精製した。
収量：2.37g（理論値の24％）
C12H18BrN3O2（M=316.194）
計算値：モルピーク(M+H)+:316/318(Br) 
実測値：モルピーク(M+H)+:316/318(Br)
Rf値：0.22（シリカゲル、cyc/EtOAc2:1）
46.1b 〔2-(5-ヨード-ピリジン-2-イルアミノ)-エチル〕-カルバメートtert-ブチル
生成物を実施例20.1bと同様にしてtert-ブチル〔2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-エチル〕-カルバメートから出発して得た。
収量：2.76g（定量的収率）
C12H18IN3O2（M=363.195）
計算値：モルピーク(M+H)+:364 実測値：モルピーク(M+H)+:364
HPLC-MS：6.20分（方法Ａ）
46.1c tert-ブチル(2-{5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-ピリジン-2-イルアミノ}-エチル)-カルバメート
生成物を実施例7.1eと同様にしてtert-ブチル〔2-(4-ヨード-フェニルアミノ)-エチル〕-カルバメート及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジンから出発して得た。
収量：2.39g（理論値の70％）
C25H25ClN4O2（M=448.944）
計算値：モルピーク(M+H)+:449/451(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:449/451(Cl)
HPLC-MS：8.90分（方法Ａ）
【０１６７】
46.1d N1-{5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-ピリジン-2-イル}-エタン-1,2-ジアミン
DCM100mL中のtert-ブチル(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェニルアミノ}-エチル)-カルバメート2.39g（5.32ミリモル）及びTFA8.15mL（106.50ミリモル）の溶液を周囲温度で7.5時間撹拌し、次いで15％のNaOH水溶液及び飽和炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした。生成した沈殿を濾過し、水洗し、DIPEとともに撹拌した。
収量：1.43g（理論値の77％）
C20H17ClN4（M=348.829）
計算値：モルピーク(M+H)+:348/350(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:348/350(Cl)
HPLC-MS：6.70分（方法Ａ）
46.1e N'-{5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-ピリジン-2-イル}-N,N-ビス-シクロプロピルメチル-エタン-1,2-ジアミン
THF60mL中のN1-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェニル}-エタン-1,2-ジアミン0.75g（2.15ミリモル）及びシクロプロパンカルボアルデヒド0.16mL（2.15ミリモル）の溶液を周囲温度で１時間撹拌し、次いでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム1.82g（8.60ミリモル）及び氷酢酸0.49mL（8.60ミリモル）と合わせ、周囲温度で更に16時間撹拌した。その反応混合物を真空で蒸発させ、DCMと合わせ、濾過した。濾液を半飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。粗生成物をHPLC-MS（ゾルバックス・ボーナスC18アミド相５μｍ、勾配水中0.15％のギ酸／アセトニトリル10/90→90/10v/v）により精製し、生成物画分を凍結乾燥した。
収量：212mg（理論値の22％）
C28H29ClN4（M=457.010）
計算値：モルピーク(M+H)+:457/459(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:457/459(Cl)
HPLC-MS：5.80分（方法Ｂ）
実施例47.1
4-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェニル}-1-シクロプロピルメチル-ピペリジン-4-オール
【化８７】
2007532595.tif 000088
【０１６８】
47.1a 4-(4-ヨード-フェニル)-ピペリジン-4-オール
生成物を実施例20.1bと同様にして4-(4-ブロモ-フェニル)-ピペリジン-4-オールから出発して得た。
収量：3.54g（理論値の60％）
C11H14INO（M=303.139）
計算値：モルピーク(M+H)+:304 実測値：モルピーク(M+H)+:304
Rf値：0.17（シリカゲル、EtOAc/MeOH/飽和アンモニア水溶液 6:4:0.4）
47.1b 4-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェニル}-ピペリジン-4-オール
生成物を実施例7.1eと同様にして4-(4-ヨード-フェニル)-ピペリジン-4-オール及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジンから出発して得た。
収量：0.78g（理論値の61％）
C24H21ClN2O（M=388.889）
計算値：モルピーク(M+H)+:389/391(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:389/391(Cl)
Rf値：0.86（シリカゲル、EtOAc/cyc4:1）
47.1c 4-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェニル}-1-シクロプロピルメチル-ピペリジン-4-オール
THF40mL中の4-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェニル}-ピペリジン-4-オール0.78g（2.02ミリモル）及びシクロプロパンカルボアルデヒド0.59mL（8.06ミリモル）の溶液を周囲温度で30分間撹拌し、次いでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム1.71g（8.06ミリモル）及び氷酢酸0.46mL（8.06ミリモル）と合わせ、周囲温度で更に２日間撹拌した。その反応混合物をDCMと合わせ、有機相を半飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。粗生成物をイソプロパノールとともに撹拌し、沈殿を濾過し、真空で乾燥させた。
収量：0.19g（理論値の21％）
C28H27ClN2O（M=442.980）
計算値：モルピーク(M+H)+:443/445(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:443/445(Cl)
HPLC-MS：7.26分（方法Ａ）
実施例48.1
1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピラジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-4-オール
【化８８】
2007532595.tif 000089
【０１６９】
48.1a 5-(4-クロロ-フェニル)-ピラジン-2-イルアミン
2NのNa2CO3溶液50mL及びPd(PPh3)4 1.16g（1.00ミリモル）を1,4-ジオキサン150mL及びMeOH50mL中の5-ブロモ-ピラジン-2-イルアミン8.70g（174ミリモル）及び4-クロロフェニルホウ酸7.98g（156ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を2.5時間にわたって110℃に加熱した。その反応混合物を真空で蒸発させ、EtOAcで希釈した。有機相を水洗し、Na2SO4で乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、DCM->DCM/MeOH20:1）により精製した。
収量：8.30g（理論値の81％）
C10H8ClN3（M=205.643）
計算値：モルピーク(M+H)+:206/208(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:206/208(Cl)
HPLC-MS：7.15分（方法Ｇ）
48.1b 2-(4-クロロ-フェニル)-5-ヨード-ピラジン
光から保護されたフラスコ中で、tert-ブチルニトリト4.90mL（40.0ミリモル）及びヨウ素7.61g（30.0ミリモル）を四塩化炭素100mL及びDCM50mL中の5-(4-クロロ-フェニル)-ピラジン-2-イルアミン4.80g（23.5ミリモル）の溶液に添加した。その混合物を周囲温度で一夜撹拌し、次いで水100mLと合わせた。有機相を10％のチオ硫酸ナトリウム水溶液50mL及び水50mＬで２回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、活性炭で濾過し、真空で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、PE->PE/EtOAc8:2）により精製した。
収量：3.40g（理論値の46％）
C10H6ClIN2（M=316.525）
計算値：モルピーク(M+H)+:317/319(Cl) 
実測値：モルピーク(M+H)+:317/319(Cl)
Rf値：0.55（シリカゲル、PE/EtOAc 9:1）
【０１７０】
48.1c 2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピラジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エタノール
アルゴン雰囲気下で、PdCl2(dppf)49mg（0.06ミリモル）及びCuI 11mg（0.06ミリモル）をTHF50mL中の2-(4-クロロ-フェニル)-5-ヨード-ピラジン535mg（3.30ミリモル）、2-(4-エチニル-フェノキシ)-エタノール950mg（3.30ミリモル）及びピペリジン0.59mL（6.00ミリモル）の繰り返し脱気した溶液に添加し、その混合物を周囲温度で４時間撹拌した。沈殿を吸引濾過し、アセトニトリルで洗浄した。母液を濃縮し、生成した沈殿を濾過し、アセトニトリルで洗浄した。沈殿を合わせた。
収量：700mg（理論値の67％）
C20H15ClN2O2（M=350.798）
計算値：モルピーク(M+H)+:351/353(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:351/353(Cl)
Rf値：0.30（シリカゲル、PE/EtOAc1:1）
48.1d 2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピラジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチルメタンスルホネート
メタンスルホン酸クロリド0.62mL（7.98ミリモル）を周囲温度でDCM20mL中の2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピラジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エタノール700mg（2.00ミリモル）及びピリジン0.65mL（7.98ミリモル）の溶液に滴下して添加し、次いでその混合物を周囲温度で一夜撹拌した。ピリジン更に0.33mL（3.99ミリモル）及びメタンスルホン酸クロリド0.32mL（4.12ミリモル）の添加後に、その反応混合物を周囲温度で超音波浴中で更に２時間撹拌した。その溶液をDCM30mLで希釈し、有機相を分離し、水60mLで３回洗浄し、MgSO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除いた後に、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、DCM）により精製した。
収量：600mg（理論値の70％）
C21H17ClN2O4S（M=428.889）
計算値：モルピーク(M+H)+:429/431(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:429/431(Cl)
Rf値：0.30（シリカゲル、DCM/MeOH 9:1）
48.1e 1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピラジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-4-オール
生成物を実施例1.1gと同様にして2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピラジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチルメタンスルホネート64mg（0.15ミリモル）及び4-トリフルオロメチル-ピペリジン-4-オール76mg（0.45ミリモル）から出発して調製した。
収量：33mg（理論値の44％）
C26H23ClF3N3O（M=501.928）
計算値：モルピーク(M+H)+:502/504 実測値：モルピーク(M+H)+:502/504
HPLC-MS：5.25分（方法G）
下記の実施例を同様にして2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピラジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチルメタンスルホネート（実施例48.1d）から出発して調製した。
【０１７１】
【化８９】
2007532595.tif 000090
【０１７２】
実施例48.6
1-(2-{4-〔5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-ピラジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-4-メチル-ピペリジン-4-オール
【化９０】
2007532595.tif 000091
【０１７３】
48.6a 5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-ピラジン-2-イルアミン
生成物を実施例48.1aと同様にして5-ブロモ-ピラジン-2-イルアミン1.74g（10.0ミリモル）及び2,4-ジクロロフェニルホウ酸1.91g（10.0ミリモル）から調製した。
収量：800mg（理論値の33％）
C10H7Cl2N3（M=240.088）
計算値：モルピーク(M+H)+:240/242/244(2Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:240/242/244(2Cl)
Rf値：0.35（シリカゲル、PE/EtOAc7:3）
48.6b 2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-ヨード-ピラジン
生成物を実施例48.1bと同様にして5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-ピラジン-2-イルアミン800mg（3.33ミリモル）から調製した。
収量：450mg（理論値の38％）
C10H5Cl2IN2（M=350.970）
計算値：モルピーク(M+H)+:350/352/354(2Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:350/352/354(2Cl)
Rf値：0.75（シリカゲル、PE/EtOAc 9:1）
【０１７４】
48.6c 2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-トリメチルシラニルエチニル-ピラジン
生成物を実施例48.1cと同様にして2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-ヨード-ピラジン450mg（1.28ミリモル）及びトリメチルシリルアセチレン0.20mL（1.41ミリモル）から調製した（塩基としてトリエチルアミンを使用する）。
収量：300mg（理論値の73％）
C15H14Cl2N2Si（M=321.276）
計算値：モルピーク(M+H)+:321/323/325(2Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:321/323/325(2Cl)
Rf値：0.6（シリカゲル、シクロヘキサン/EtOAc 9:1:）
48.6d 2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-エチニル-ピラジン
生成物を実施例1.1cと同様にして2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-トリメチルシラニルエチニル-ピラジン300mg（0.93ミリモル）から得た（周囲温度で30分間、溶媒としてのDCM）。
収量：180mg（理論値の77％）
C12H6Cl2N2（M=249.095）
計算値：モルピーク(M+H)+:249/251/253(2Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:249/251/253(2Cl)
Rf値：0.8（シリカゲル、PE/EtOAc7:3）
48.6e 1-(2-{4-〔5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-ピラジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-4-メチル-ピペリジン-4-オール
生成物を実施例48.1cと同様にして2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-エチニル-ピラジン180mg（0.72ミリモル）及び1-〔2-(4-ヨード-フェノキシ)-エチル〕-4-メチル-ピペリジン-4-オール(ZP15)260mg（0.72ミリモル）から調製した（反応混合物を周囲温度で一夜撹拌する）。
収量：16mg（理論値の５％）
C26H25Cl2N3O2（M=482.401）
計算値：モルピーク(M+H)+:482/484/486(2Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:482/484/486(2Cl)
HPLC-MS：7.5分（方法Ｇ）
実施例48.7
1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-ピラジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-4-メチル-ピペリジン-4-オール
【化９１】
2007532595.tif 000092
【０１７５】
48.7a 5-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-ピラジン-2-イルアミン
生成物を実施例48.1aと同様にして5-ブロモ-ピラジン-2-イルアミン2.61g（15.0ミリモル）及び4-クロロ-2-メチル-フェニルホウ酸2.56g（15.0ミリモル）から調製した。
収量：1.70g（理論値の52％）
C11H10ClN3（M=219.670）
計算値：モルピーク(M+H)+:220/222(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:220/222(Cl)
Rf値：0.35（シリカゲル、PE/EtOAc7:3）
48.7b 2-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-5-ヨード-ピラジン
生成物を実施例48.1bと同様にして5-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-ピラジン-2-イルアミン1.70g（7.74ミリモル）から調製した。
収量：1.70g（理論値の66％）
C11H8ClIN2（M=330.552）
計算値：モルピーク(M+H)+:331/333(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:331/333(Cl)
Rf値：0.7（シリカゲル、PE）
【０１７６】
48.7c 2-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-5-トリメチルシラニルエチニル-ピラジン
生成物を実施例48.1cと同様にして2-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-5-ヨード-ピラジン1.70g（5.14ミリモル）及びトリメチルシリルアセチレン0.80mL（5.66ミリモル）から調製した（トリエチルアミンを塩基として使用する）。
収量：700mg（理論値の45％）
C16H17ClN2Si（M=300.858）
計算値：モルピーク(M+H)+:301/303(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:301/303(Cl)
Rf値：0.5（シリカゲル、PE/EtOAc 9:1）
48.7d 2-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-5-エチニル-ピラジン
生成物を実施例1.1cと同様にして2-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-5-トリメチルシラニルエチニル-ピラジン700mg（2.33ミリモル）から調製した（周囲温度で40分間、溶媒としてのDCM）。
収量：200mg（理論値の38％）
C13H9ClN2（M=228.677）
計算値：モルピーク(M+H)+:229/231(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:229/231(Cl)
Rf値：0.2（シリカゲル、PE/EtOAc 9:1）
48.7e 1-(2-{4-〔5-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-ピラジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-4-メチル-ピペリジン-4-オール
生成物を実施例48.1cと同様にして2-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-5-エチニル-ピラジン200mg（0.88ミリモル）及び1-〔2-(4-ヨード-フェノキシ)-エチル〕-4-メチル-ピペリジン-4-オール(ZP15)316mg（0.88ミリモル）から調製した（反応混合物を周囲温度で一夜撹拌する）。
収量：30mg（理論値の７％）
C27H28ClN3O2（M=461.983）
計算値：モルピーク(M+H)+:462/464(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:462/464(Cl)
HPLC-MS：5.43分（方法Ｇ；ゾルバックス-ボーナス）
実施例49.1
3-フルオロ-5-(4-メチル-シクロヘキサ-1-エンイル)-2-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピリジン
【化９２】
2007532595.tif 000093
【０１７７】
49.1a 5-ブロモ-2-〔(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-エチニル〕-3-フルオロ-ピリジン
生成物を実施例48.1cと同様にして2,5-ジブロモ-3-フルオロ-ピリジン23.4g（92.0ミリモル）及びtert-ブチル-エチニル-ジメチル-シラン17.5mL（92.0ミリモル）から調製した（塩基としてトリエチルアミンそして触媒としてPdCl2(PPh3)2を用いて）。
収量：23.3g（理論値の81％）
C13H17BrFNSi（M=314.269）
計算値：モルピーク(M+H)+:314/316(Br) 実測値：モルピーク(M+H)+:314/316(Br)
49.1b 1-{6-〔(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-エチニル〕-5-フルオロ-ピリジン-3-イル}-4-メチル-シクロヘキサノール
アルゴン雰囲気下で、n-ブチルリチウム9.38mL（15.0ミリモル、1.6M）を-70℃のジエチルエーテル100mL中の5-ブロモ-2-〔(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-エチニル〕-3-フルオロ-ピリジン4.71g（15.0ミリモル）の溶液に徐々に添加し、その結果、内部温度が-65℃以上に上昇しなかった。２分後、4-メチルシクロヘキサノン1.84mL（15.0ミリモル）を添加し、次いで冷却浴を除去した。その反応溶液を周囲温度に加熱し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液50mLと合わせた。有機相を分離し、水相をMTBEで２回抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、活性炭で濾過し、溶媒を真空で除去した。残渣をDIPEに吸収させ、冷却浴中で冷却し、生成した沈殿(1.4g)を吸引濾過した。母液を真空で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、PE/EtOAc8:2）により精製した。更に2.1gを得、これを上記沈殿と合わせた。生成物をシス／トランス混合物として得た。
収量：3.50g（理論値の67％）
C20H30FNOSi（M=347.542）
計算値：モルピーク(M+H)+:348 実測値：モルピーク(M+H)+:348
Rf値：0.5（シリカゲル、PE/EtOAc8:2）
【０１７８】
49.1c 2-エチニル-3-フルオロ-5-(4-メチル-シクロヘキサ-1-エンイル)-ピリジン
トリエチルアミン0.28mL（2.00ミリモル）をDCM15mL中の1-{6-〔(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-エチニル〕-5-フルオロ-ピリジン-3-イル}-4-メチル-シクロヘキサノール348mg（1.00ミリモル）の溶液に添加し、次いでメタンスルホン酸クロリド0.15mL（2.00ミリモル）を滴下して添加し、その間に混合物を冷却した。その反応液を周囲温度で２時間撹拌し、次いでメタンスルホン酸クロリド更に0.15mL（2.00ミリモル）を添加し、その混合物を周囲温度で１時間撹拌した。トリエチルアミン更に0.58mL（4.00ミリモル）を添加し、その混合物を周囲温度で１時間撹拌した。その反応混合物を氷水50mLと合わせた。有機相を分離し、水洗し、溶媒を真空で除去した。残渣をDCM25mLに溶解し、TBAF315mg（1.00ミリモル）と合わせた。その溶液を周囲温度で30分間撹拌し、次いで水と合わせた。有機相を分離し、数回水洗し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で除いた。
収量：130mg（理論値の45％；生成物の75％含量）
C14H14FN（M=215.266）
計算値：モルピーク(M+H)+:216 実測値：モルピーク(M+H)+:216
49.1d 3-フルオロ-5-(4-メチル-シクロヘキサ-1-エンイル)-2-{4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル}-ピリジン
生成物を実施例48.1cと同様にして2-エチニル-3-フルオロ-5-(4-メチル-シクロヘキサ-1-エンイル)-ピリジン130mg（0.60ミリモル）及び1-〔2-(4-ヨード-フェノキシ)-エチル〕-4-メチル-ピペリジン（実施例19.1a）207mg（0.60ミリモル）から調製した（周囲温度で24時間、塩基としてのトリエチルアミン）。
収量：15mg（理論値の６％）
C28H33FN2O（M=432.573）
計算値：モルピーク(M+H)+:433 実測値：モルピーク(M+H)+:433
HPLC-MS：5.60分（方法Ｈ）
実施例49.2
1-(2-{4-〔3-フルオロ-5-(4-メチル-シクロヘキサ-1-エンイル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ}-エチル)-4-メチル-ピペリジン-4-オール
【化９３】
2007532595.tif 000094
【０１７９】
生成物を実施例48.1cと同様にして2-エチニル-3-フルオロ-5-(4-メチル-シクロヘキサ-1-エンイル)-ピリジン130mg（0.60ミリモル）及び1-〔2-(4-ヨード-フェノキシ)-エチル〕-4-メチル-ピペリジン-4-オール（ZP15）217mg（0.60ミリモル）から調製した（周囲温度で24時間、塩基としてのトリエチルアミン）。
収量：15mg（理論値の６％）
C28H33FN2O2（M=448.572）
計算値：モルピーク(M+H)+:449 実測値：モルピーク(M+H)+:449
HPLC-MS：5.08分（方法Ｈ）
実施例50.1
(2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェニル}-エチル)-シクロペンチル-アミン
【化９４】
2007532595.tif 000095
【０１８０】
50.1a 2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェニル}-エタノール
生成物を実施例48.1cと同様にして5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン1.74g（8.06ミリモル）及び2-(4-ヨード-フェニル)-エタノール2.00g（8.06ミリモル）から調製した（周囲温度で24時間、塩基としてのトリエチルアミン及び溶媒としてのアセトニトリル）。
収量：1.80g（理論値の67％）
C21H16ClNO（M=333.811）
計算値：モルピーク(M+H)+:334/336(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:334/336(Cl)
50.1b 2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェニル}-エチルメタンスルホネート
メタンスルホン酸クロリド0.06mL（0.75ミリモル）を０℃でDCM5mL中の2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェニル}-エタノール167mg（0.50ミリモル）及びピリジン0.08mL（1.00ミリモル）の溶液に滴下して添加し、次いでその混合物を０℃で１時間撹拌した。それを再度ピリジン（0.08mL）及びメタンスルホン酸クロリド（0.06mL）と合わせ、周囲温度で１時間撹拌した。次いでそれをトリエチルアミン0.14mL（1.00ミリモル）と合わせ、周囲温度で20分後に氷水で希釈した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除いた。
収量：185mg（理論値の90％）
C22H18ClNO3S（M=411.902）
計算値：モルピーク(M+H)+:412/414(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:412/414(Cl)
HPLC-MS：6.27分（方法Ｈ）
50.1c (2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェニル}-エチル)-シクロペンチル-アミン
生成物を実施例1.1gと同様にして2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェニル}-エチルメタンスルホネート60mg（0.15ミリモル）及びシクロペンチルアミン0.03mL（0.30ミリモル）から調製した（50℃で６時間、塩基としての炭酸カリウム）。
収量：20mg（理論値の34％）
C26H25ClN2（M=400.943）
計算値：モルピーク(M+H)+:401/403(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:401/403(Cl)
HPLC-MS：5.0分（方法Ｈ）
下記の実施例を同様にして2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェニル}-エチルメタンスルホネート（実施例50.1b）から出発して調製した。
【０１８１】
【化９５】
2007532595.tif 000096
【０１８２】
実施例50.5
5-(4-クロロ-フェニル)-2-{3-メチル-4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチル〕-フェニルエチニル}-ピリジン
【化９６】
2007532595.tif 000097
【０１８３】
50.5a tert-ブチル(4-ブロモ-2-メチル-フェニル)-アセテート
アルゴン雰囲気下で、リチウム-ヘキサメチルジシラザン39.6mL（39.6ミリモル；ヘキサン中1M）をトルエン40mL中の酢酸パラジウム(II)145mg（0.65ミリモル）及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2-(N,N-ジメチル-アミノ)ビフェニル875mg（2.22ミリモル）の懸濁液に添加し、その反応溶液を周囲温度で10分間撹拌した。次いでその混合物を-10℃に冷却し、tert-ブチルアセテート（塩基性Aloxで乾燥させた）3.30mL（24.5ミリモル）と合わせた。4-ブロモ-1-ヨード-2-メチル-ベンゼン4.00mL（22.2ミリモル）を-10℃で迅速に添加し、その反応溶液を周囲温度に加熱した。その反応が完結した後、その反応溶液を水及びEtOAcで希釈した。有機相を分離し、塩化アンモニウム水溶液及び水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、PE/EtOAc9:1）により精製した。
収量：2.0g（理論値の32％；1H-NMRによれば45％の生成物の含量）
C13H17BrO2（M=285.177）
50.5b 2-(4-ブロモ-2-メチル-フェニル)-エタノール
水素化リチウムアルミニウム6.31mL（6.31ミリモル、THF中1M溶液）を-5℃でTHF50mL中のtert-ブチル(4-ブロモ-2-メチル-フェニル)-アセテート4.00g（6.31ミリモル）の溶液に添加した。その反応混合物を周囲温度に加熱し、反応が完結するまでこの温度で撹拌した。水0.3mL、15％の水酸化ナトリウム水溶液0.3mL及び水0.9mLを連続して添加した。濾過後、有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で除いた。更なる精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（PE/EtOAc8:2）により行なった。
収量：1.02g（理論値の75％）
C9H11BrO（M=215.087）
計算値：モルピーク(M)+:214/216(Br) 実測値：モルピーク(M)+:214/216(Br)
Rf値：0.59（シリカゲル、PE/EtOAc8:2）
【０１８４】
50.5c 2-(4-ヨード-2-メチル-フェニル)-エタノール
生成物を実施例11.1aと同様にして2-(4-ブロモ-2-メチル-フェニル)-エタノール1.02g（4.74ミリモル）から調製した（N,N'-ジメチル-エタン-ジアミンの２回目の添加を必要としない）。
収量：940mg（理論値の76％）
C9H11IO（M=262.088）
計算値：モルピーク(M)+:262 実測値：モルピーク(M)+:262
50.5d 2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェニル}-エタノール
アルゴン雰囲気下で、PdCl2(dppf)16mg（0.02ミリモル）及びCuI 4mg（0.02ミリモル）をアセトニトリル8mL中の2-(4-ヨード-2-メチル-フェニル)-エタノール940mg（1.79ミリモル）、5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン(ZP13)383mg（1.79ミリモル）及びトリエチルアミン0.52mL（3.77ミリモル）の繰り返して脱気した溶液に添加し、その混合物を周囲温度で一夜撹拌した。沈殿を吸引濾過し、アセトニトリルで洗浄した。
収量：270mg（理論値の43％）
C22H18ClNO（M=347.837）
計算値：モルピーク(M+H)+:348/50(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:348/50(Cl)
HPLC-MS：6.15分（方法Ｈ）
50.5e 2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェニル}-エチルメタンスルホネート
生成物を実施例50.1bと同様にして2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェニル}-エタノール270mg（0.78ミリモル）から調製した。
収量：225mg（理論値の68％）
C23H20ClNO3S（M=425.929）
計算値：モルピーク(M+H)+:426/428 実測値：モルピーク(M+H)+:426/428
HPLC-MS：6.44分（方法Ｈ）
50.5f 5-(4-クロロ-フェニル)-2-{3-メチル-4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチル〕-フェニルエチニル}-ピリジン
4-メチルピペリジン0.09mL（0.77ミリモル）をDMF2mL中の2-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェニル}-エチルメタンスルホネート110mg（0.26ミリモル）の溶液に添加し、69℃に加熱した。反応が終了した後、その反応溶液を冷却し、生成した沈殿を吸引濾過した。
収量：40mg（理論値の36％）
C28H29ClN2（M=428.996）
計算値：モルピーク(M+H)+:429/431(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:429/431(Cl)
HPLC-MS：5.96分（方法Ｇ）
実施例51.1
(5-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル〕-ブト-3-インイル}-ピリジン-2-イル)-イソプロピル-アミン
【化９７】
2007532595.tif 000098
【０１８５】
51.1a (5-ヨード-ピリジン-2-イル)-イソプロピル-アミン
生成物を実施例11.1aと同様にして(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-イソプロピル-アミン1.83g（8.51ミリモル）から調製した（N,N'-ジメチル-エタン-ジアミンの２回目の添加を必要としない）。
収量：1.80g（理論値の81％）
C8H11IN2（M=262.091）
計算値：モルピーク(M+H)+:263 実測値：モルピーク(M+H)+:263
HPLC-MS：3.98分（方法Ｇ）
51.1b 3-(6-イソプロピルアミン-ピリジン-3-イル)-プロピオンアルデヒド
DMF10mL中の(5-ヨード-ピリジン-2-イル)-イソプロピル-アミン1.80g（6.87ミリモル）、プロプ-2-エン-1-オール1.40mL（10.7ミリモル）、炭酸水素ナトリウム1.39g（16.49ミリモル）、テトラブチルアンモニウム-クロリド1.72g（6.18ミリモル）及び酢酸パラジウム(II)46mg（0.20ミリモル）の混合物をアルゴン雰囲気下で50℃で20時間撹拌した。その反応混合物を水及びEtOAcで希釈し、有機相を分離し、数回水洗し、MgSO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除いた後に、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、PE/EtOAc1:1）により精製した。
収量：300mg（理論値の23％）
C11H16N2O（M=192.258）
計算値：モルピーク(M+H)+:193 実測値：モルピーク(M+H)+:193
HPLC-MS：3.58分（方法Ｇ）
【０１８６】
51.1c (5-ブト-3-インイル-ピリジン-2-イル)-イソプロピル-アミン
アルゴン雰囲気下で、MeOH4mL中のジメチル(1-ジアゾ-2-オキソ-プロピル)-ホスホネート361mg（1.88ミリモル）をMeOH6mL中の3-(6-イソプロピルアミン-ピリジン-3-イル)-プロピオンアルデヒド300mg（1.57ミリモル）及び炭酸カリウム434mg（3.14ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を周囲温度で３時間撹拌した。その反応混合物を水及びEtOAcで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と合わせ、有機相を分離し、水で抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除いた。
収量：220mg（理論値の75％）
C12H16N2（M=188.269）
計算値：モルピーク(M+H)+:189 実測値：モルピーク(M+H)+:189
HPLC-MS：4.09分（方法Ｇ）
51.1d (5-{4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル〕-ブト-3-インイル}-ピリジン-2-イル)-イソプロピル-アミン
生成物を実施例50.5dと同様にして(5-ブト-3-インイル-ピリジン-2-イル)-イソプロピル-アミン100mg（0.53ミリモル）及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-ヨード-ピリジン168mg（0.53ミリモル）から調製した（分取HPLC-MSによる精製）。
収量：520mg（理論値の54％）
C23H22ClN3（M=375.894）
計算値：モルピーク(M+H)+:376/378 実測値：モルピーク(M+H)+:376/378
HPLC-MS：5.33分（方法Ｇ）
MCH-受容体拮抗活性を測定するための或る試験方法が今記載される。加えて、例えば、Hoogduijn Mら著“メラニン濃縮ホルモン及びその受容体はヒトの皮膚中で発現され、機能性である”, Biochem. Biophys. Res Commun. 296 (2002) 698-701により記載されているような、cAMP生成のMCH-受容体媒介抑制を抑制することにより、またKarlsson OP及びLofas S.著“表面プラスモン共鳴バイオセンサーにおける適用のためのＧプロテイン結合受容体のフロー媒介表面上の再生”, Anal. Biochem. 300 (2002), 132-138により記載されているような、プラスモン共鳴による拮抗物質の存在下のMCH受容体へのMCHの結合のバイオセンサリー測定による、当業者に知られているその他の試験方法が使用されてもよい。MCH受容体に対する拮抗活性のその他の試験方法が前記文献及び特許書類に含まれ、使用される試験方法の記載がこの出願に含まれる。
【０１８７】
MCH-1受容体結合試験
方法：          hMCH-1Rトランスフェクト細胞へのMCH結合
種：            ヒト
試験細胞：      CHO/Gアルファ16細胞に安定にトランスフェクトされたhMCH-1R
結果：          IC50値
シリンジ（ニードル0.6x25mm）を使用して、ヒトhMCH-1Rで安定にトランスフェクトされたCHO/Gアルファ16細胞からの膜を再懸濁させ、試験緩衝液（50mM HEPES、10mM MgCl2、2mM EGTA、pH 7.00; 0.1％ウシ血清アルブミン（無プロテアーゼ）、0.021％バシトラシン、１μg/mlのアプロチニン、１μg/mlのロイペプチン及び１μMのホスホルアミドン）中で５〜15μg/mlの濃度に希釈する。
この膜フラクション（タンパク質１〜３μgを含む）200マイクロリットルを250マイクロリットルの最終容積で100pMの125I-チロシルメラニン濃縮ホルモン（NENから商業上得られる125I-MCH）及び次第に増大する濃度の試験化合物とともに周囲温度で60分間インキュベートする。そのインキュベーション後に、細胞ハーベスターを使用してその反応液を0.5％PEI処理ガラス繊維フィルター（GF/B、ユニフィルター・パッカード）により濾過する。次いでフィルターに保持された膜結合放射能を測定装置（パッカードのトップカウント）中でシンチレーター物質（パッカード・ミクロシント20）の添加後に測定する。
非特異的結合をインキュベーション期間中の１マイクロモルのMCHの存在下で結合された放射能と定義する。
濃度結合曲線の分析を一つの受容体結合部位の仮定で行なう。
標準：
非標識MCHは0.06〜0.15nMのIC50値で受容体結合について標識125I-MCHと競合する。
ラジオリガンドのKD値は0.156nMである。
【０１８８】
MCH-1受容体結合Ca2+動態化試験
方法：          ヒトMCH(FLIPR384)によるカルシウム動態化試験
種：            ヒト
試験細胞：      hMCH-R1で安定にトランスフェクトされたCHO/Gアルファ16細胞
結果：    １回目の測定：基準（MCH 10-6M）の刺激％
２回目の測定：pKB値
試薬：    HBSS(10x)              （ギブコ）
HEPES緩衝液(1M)        （ギブコ）
プルロニックF-127      （モレキュラー・プローブス）
Fluo-4                 （モレキュラー・プローブス）
プロベネシド           （シグマ）
MCH                    （ビーチャム）
ウシ血清アルブミン     （セルバ）
（無プロテアーゼ）
DMSO                   （セルバ）
ハムのF12              （バイオウィッテーカー）
FCS                    （バイオウィッテーカー）
L-グルタミン           （ギブコ）
ハイグロマイシンＢ     （ギブコ）
PENStrep               （バイオウィッテーカー）
ゼオシン               （インビトロゲン）
【０１８９】
クローンCHO/Gアルファ16hMCH-R1細胞をハムのF12細胞培地（L-グルタミン；バイオウィッテーカー；カタログ番号：BE12-615Fを含む）中で培養する。これは500ml当り10％FCS、１％PENStrep、L-グルタミン（200mM原液）5ml、ハイグロマイシンＢ（PBS中50mg/ml）3ml及びゼオシン（100μg/mlの原液）1.25mlを含む。実験の１日前に、細胞をキャビティ当り2500細胞の密度で384-ウェル・ミクロタイタ・プレート（コスターによりつくられた、透明ベースを備えた黒色の壁付き）に塗布し、上記培地中で37℃、５％のCO2及び95％の相対湿度で一夜培養する。実験の日に、細胞を細胞培地（2mM Fluo-4及び4.6mM プロベネシドが添加された）とともに37℃で45分間インキュベートする。蛍光色素を仕込んだ後、細胞をハンクス緩衝液（1xHBSS、20mM HEPES）で４回洗浄し、これを0.07％のプロベネシドと合わせた。試験物質をハンクス緩衝液中で希釈し、2.5％のDMSOと合わせる。非刺激細胞のバックグラウンド蛍光をFLIPR384装置（モレキュラー・デバイシズ；励起波長：488nm；発光波長：バンドパス510〜570nm）中で最後の洗浄工程の５分後に384-ウェル・ミクロタイタ・プレート中で物質の存在下で測定する。細胞を刺激するために、MCHを0.1％のBSAを含むハンクス緩衝液中で希釈し、最後の洗浄工程の35分後に384-ウェル細胞培養プレートにピペットで入れ、次いでMCH-刺激蛍光をFLIPR384装置中で測定する。
【０１９０】
データ分析：
１回目の測定：細胞のCa2+動態化を相対的蛍光のピーク−バックグラウンドとして測定し、基準（MCH 10-6M）の最大シグナルの％として表す。この測定は試験物質の可能な作用効果を同定するのに利用できる。
２回目の測定：細胞のCa2+動態化を相対的蛍光のピーク−バックグラウンドとして測定し、基準（MCH 10-6M；シグナルが100％に標準化される）の最大シグナルの％として表す。試験物質（特定濃度）を用い、また用いない、MCH用量活性曲線のEC50値をグラフパッド・プリズム2.01曲線プログラムによりグラフで測定する。MCHアンタゴニストはMCH刺激曲線をプロットされたグラフで右にシフトさせる。
抑制をpKB値として表す：
pKB=log（EC50(試験物質+MCH)/EC50(MCH)-1）-log c(試験物質)
本発明の化合物（それらの塩を含む）は、上記試験でMCH-受容体拮抗活性を示す。上記MCH-1受容体結合試験を使用して、拮抗活性を約10-10〜10-5M、特に10-9〜10-6Mの用量範囲で得る。
上記MCH-1受容体結合試験を使用して、下記のIC50値を測定した。
【０１９１】
2007532595.tif 000099
【０１９２】
製剤の幾つかの実施例が以下に記載され、“活性物質”という用語は本発明の一種以上の化合物（それらの塩を含む）を表す。記載された一種以上の活性物質との組み合わせの一つの場合、“活性物質”という用語はまた追加の活性物質を含む。
実施例Ａ
活性物質1mgを含む粉末吸入用のカプセル
組成：
粉末吸入用の１カプセルは下記の成分を含む。
活性物質                        1.0mg
ラクトース                     20.0mg
硬質ゼラチンカプセル           50.0mg
71.0mg
調製の方法：
活性物質を吸入に必要とされる粒子サイズに粉砕する。粉砕された活性物質をラクトースと均一に混合する。その混合物を硬質ゼラチンカプセルに詰める。
実施例Ｂ
活性物質1mgを含むレスピマット（登録商標）用の吸入可能な溶液
組成：
１回のスプレーは下記の成分を含む。
活性物質                       1.0mg
塩化ベンザルコニウム           0.002mg
エデト酸二ナトリウム           0.0075mg
添加精製水                    15.0μl
調製の方法：
活性物質及び塩化ベンザルコニウムを水に溶解し、レスピマット（登録商標）カートリッジに詰める。
【０１９３】
実施例Ｃ
活性物質1mgを含むネブライザー用の吸入可能な溶液
組成：
１個のバイアルは下記の成分を含む。
活性物質                       0.1g
塩化ナトリウム                 0.18g
塩化ベンザルコニウム           0.002g
添加精製水                    20.0ml
調製の方法：
活性物質、塩化ナトリウム及び塩化ベンザルコニウムを水に溶解する。
実施例Ｄ
活性物質1mgを含む噴射剤型計量用量エアロゾル
組成：
１回のスプレーは下記の成分を含む。
活性物質                        1.0mg
レシチン                        0.1％
添加噴射剤ガス                 50.0μl
調製の方法：
微粉砕された活性物質をレシチン及び噴射剤ガスの混合物中で均一に懸濁させる。その懸濁物を計量弁を備えた加圧容器に移す。
【０１９４】
実施例Ｅ
活性物質1mgを含む鼻スプレー
組成：
活性物質                        1.0mg
塩化ナトリウム                  0.9mg
塩化ベンザルコニウム            0.025mg
エデト酸二ナトリウム            0.05mg
添加精製水                      0.1ml
調製の方法：
活性物質及び賦形剤を水に溶解し、相当する容器に移す。
実施例Ｆ
5ml当り活性物質5mgを含む注射溶液
組成：
活性物質                         5mg
グルコース                     250mg
ヒト血清アルブミン              10mg
グリコフロール                 250mg
注射用の水、添加                 5ml
調製：
グリコフロール及びグルコースを注射用の水(WfI)に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱しながら溶解し、WfIを特定容積まで補給し、窒素ガスの下でアンプルに移す。
【０１９５】
実施例Ｇ
20ml当り活性物質100mgを含む注射溶液
組成：
活性物質                        100mg
リン酸二水素一カリウム
=KH2PO4                          12mg
リン酸水素二ナトリウム
=Na2HPO4・2H2O                    2mg
塩化ナトリウム                  180mg
ヒト血清アルブミン               50mg
ポリソルベート80                 20mg
注射用の水、添加                 20ml
調製：
ポリソルベート80、塩化ナトリウム、リン酸二水素一カリウム及びリン酸水素二ナトリウムを注射用の水(WfI)に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱しながら溶解し、WfIを特定容積まで補給し、アンプルに移す。
実施例Ｈ
活性物質10mgを含む凍結乾燥製剤
組成：
活性物質                         10mg
マンニトール                    300mg
ヒト血清アルブミン               20mg
調製：
マンニトールを注射用の水(WfI)に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱しながら溶解し、WfIを特定容積まで補給し、バイアルに移し、凍結乾燥する。
【０１９６】
凍結乾燥製剤用の溶媒：
ポリソルベート80＝トゥイーン80       20mg
マンニトール                        200mg
注射用の水、添加                     10ml
調製：
ポリソルベート80及びマンニトールを注射用の水(WfI)に溶解し、アンプルに移す。
実施例Ｉ
活性物質20mgを含む錠剤
組成：
活性物質                            20mg
ラクトース                         120mg
トウモロコシ澱粉                    40mg
ステアリン酸マグネシウム             2mg
ポビドンK25                         18mg
調製：
活性物質、ラクトース及びトウモロコシ澱粉を均一に混合し、ポビドンの水溶液で造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、錠剤プレス中で圧縮する。錠剤の重量200mg。
実施例Ｊ
活性物質20mgを含むカプセル
組成：
活性物質                             20mg
トウモロコシ澱粉                     80mg
高度に分散されたシリカ                5mg
ステアリン酸マグネシウム              2.5mg
調製：
活性物質、トウモロコシ澱粉及びシリカを均一に混合し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、その混合物をカプセル充填機中でサイズ３硬質ゼラチンカプセルに詰める。
【０１９７】
実施例Ｋ
活性物質50mgを含む座薬
組成：
活性物質                                       50mg
硬質脂肪（アデプス・ソリダス）充分な量添加   1700mg
調製：
硬質脂肪を約38℃で融解し、粉砕された活性物質を融解された硬質脂肪中に均一に分散させ、約35℃に冷却した後、それを冷却金型に注入する。
実施例Ｌ
1ml当り活性物質10mgを含む注射溶液
組成：
活性物質                             10mg
マンニトール                         50mg
ヒト血清アルブミン                   10mg
注射用の水、添加                      1ml
調製：
マンニトールを注射用の水(WfI)に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱しながら溶解し、WfIを特定容積まで補給し、窒素ガスの下でアンプルに移す。
【国際調査報告】
2007532595.tif 000100
2007532595.tif 000101
2007532595.tif 000102
2007532595.tif 000103
2007532595.tif 000104
2007532595.tif 000105