(57)【要約】  本発明は、Ｂ型肝炎ウイルスの処置または予防法であり、有効量の式(１)の化合物またはその薬学的に許容される誘導体、塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法を提供する。加えて、式(１)の化合物およびそれらの医薬組成物を提供する。さらに、式(１)の化合物の製造法を記載する。【化１】2007530600.tif 000041
2007530600.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象におけるＢ型肝炎ウイルスの処置または予防法であって、該対象に有効量の式(１)：
【化１】
2007530600.tif 000035
〔式中、
ＸはＯＨ、ＯＲ９またはハロであり；
ＲおよびＲ１は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールから選択されるか、またはそれらが結合している炭素原子と一体となって、飽和または不飽和Ｃ３−６炭素環式環を形成し；
Ｒ２およびＲ３は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択されるか、またはそれらが結合している炭素原子と一体となって二重結合を形成し；
Ｒ４およびＲ５は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＨ、ＯＲ９、ハロまたはＮＲ１０Ｒ１０から選択されるか、またはそれらが結合している炭素原子と一体となって二重結合を形成し；
Ｒ６およびＲ７は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＨまたはＯＲ９から選択され；
Ｒ８は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＨ、ＯＲ９またはハロから選択され；
Ｒ９はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１１またはＳ(Ｏ)２Ｒ１２であるか、またはＯＲ９はアミノ酸残基であり；
各Ｒ１０は、独立してＨおよびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１１はＣ１−２１アルキル、Ｃ２−２１アルケニル、Ｃ２−２１アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリールまたはアリールＣ１−６アルキルであり；そして
Ｒ１２はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはアリールである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される誘導体、塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項２】
式(１)の化合物が式(２)：
【化２】
2007530600.tif 000036
ＲおよびＲ１は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールから選択されるか、またはそれらが結合している炭素原子と一体となって、飽和または不飽和Ｃ３−６炭素環式環を形成し；
Ｒ２およびＲ３は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択されるか、またはそれらが結合している炭素原子と一体となって二重結合を形成し；
Ｒ４およびＲ５は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＨ、ＯＲ９、ハロまたはＮＲ１０Ｒ１０から選択されるか、またはそれらが結合している炭素原子と一体となって二重結合を形成し；
Ｒ９はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１１またはＳ(Ｏ)２Ｒ１２であるか、またはＯＲ９はアミノ酸残基であり；
各Ｒ１０は、独立してＨおよびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１１はＣ１−２１アルキル、Ｃ２−２１アルケニル、Ｃ２−２１アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリールまたはアリールＣ１−６アルキルであり；そして
Ｒ１２はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはアリールである。〕
の化合物である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
式(１)の化合物が：
８−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン、
８−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン、
９−ブロモ−８−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン、
９−ブロモ−８−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン、
９−ブロモ−３,３−ジメチル−８−(４−メチルベンゼンスルホニルオキシ)−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン、
９−ブロモ−３,３−ジメチル−８−(４−メチルベンゼンスルホニルオキシ)−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン、
８−アセトキシ−３,３−ジメチル−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン、
２,９−ジブロモ−１,８−ジヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン、
８,９−ジクロロ−３,３−ジメチル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン、
７,８,１０−トリアセトキシ−３,３−ジメチル−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン、
９−ブロモ−８−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン、
９−ブロモ−８−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン、
９−ブロモ−３,３−ジメチル−８−(４−メチルベンゼンスルホニルオキシ)−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン、
９−ブロモ−３,３−ジメチル−８−(４−メチルベンゼンスルホニルオキシ)−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン、
８−ブロモ−３,３−ジメチル−９−(４−メチルベンゼンスルホニルオキシ)−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン、
８−ブロモ−３,３−ジメチル−９−(４−メチルベンゼンスルホニルオキシ)−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン、
８,９−ジクロロ−３,３−ジメチル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン、
３,３−ジメチル−７,１０−ジオキソ−７,１０−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[ｆ]クロメン−８−オラートナトリウム；
３,３−ジメチル−７,８−ジオキソ−７,８−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[ｆ]クロメン−１０−オラートナトリウム；
８−ヒドロキシ−３−メチル−３−フェニル−３Ｈ−ベンゾ[ｆ]クロメン−７,１０−ジオン、および
８−ヒドロキシ−３,３−ジフェニル−３Ｈ−ベンゾ[ｆ]クロメン−７,１０−ジオンから成る群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
式(１)の化合物が：
８−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン、
８−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン)
から成る群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項５】
式(１)の化合物が式(３)：
【化３】
2007530600.tif 000037
〔式中、
ＸはＯＨ、ＯＲ９またはハロであり、
ＲおよびＲ１は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールから選択されるか、またはそれらが結合している炭素原子と一体となって、飽和または不飽和Ｃ３−６炭素環式環を形成し；
Ｒ２およびＲ３は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択されるか、またはそれらが結合している炭素原子と一体となって二重結合を形成し；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロまたはＮＲ１０Ｒ１０から選択されるか、またはＲ５およびＲ４とＲ５が結合している炭素原子間の結合と一体となって二重結合を形成し；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＨ、ＯＲ９、ハロまたはＮＲ１０Ｒ１０から選択されるか、またはＲ４およびＲ４とＲ５が結合している炭素原子間の結合と一体となって二重結合を形成し；
Ｒ６およびＲ７は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＨまたはＯＲ９から選択され；
Ｒ８は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＨ、ＯＲ９またはハロから選択され；
Ｒ９はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１１またはＳ(Ｏ)２Ｒ１２であるか、またはＯＲ９はアミノ酸残基であり；
各Ｒ１０は、独立してＨおよびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１１はＣ１−２１アルキル、Ｃ２−２１アルケニル、Ｃ２−２１アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリールまたはアリールＣ１−６アルキルであり；そして
Ｒ１２はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはアリールである。〕
の化合物である、請求項１記載の方法。
【請求項６】
第二治療剤を投与することを含む、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
式(１)：
【化４】
2007530600.tif 000038
〔式中、
ＸはＯＨ、ＯＲ９またはハロであり；
ＲおよびＲ１は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールから選択されるか、またはそれらが結合している炭素原子と一体となって、飽和または不飽和Ｃ３−６炭素環式環を形成し；
Ｒ２およびＲ３は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択されるか、またはそれらが結合している炭素原子と一体となって二重結合を形成し；
Ｒ４およびＲ５は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＨ、ＯＲ９、ハロまたはＮＲ１０Ｒ１０から選択されるか、またはそれらが結合している炭素原子と一体となって二重結合を形成し；
Ｒ９はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１１またはＳ(Ｏ)２Ｒ１２であるか、またはＯＲ９はアミノ酸残基であり；
各Ｒ１０は、独立してＨおよびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１１はＣ１−２１アルキル、Ｃ２−２１アルケニル、Ｃ２−２１アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリールまたはアリールＣ１−６アルキルであり；そして
Ｒ１２はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはアリールである；
ただし、ＲおよびＲ１が両方ともメチルであるとき、およびＲがＯＨまたはＯＲ９であるとき、Ｒ５はＯＨ、ＯＲ９またはＮＨＲ９から選択されない。〕
の化合物またはその薬学的に許容される誘導体、塩もしくはプロドラッグ。
【請求項８】
式(１)の化合物が式(２)：
【化５】
2007530600.tif 000039
〔式中、
ＲおよびＲ１は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールから選択されるか、またはそれらが結合している炭素原子と一体となって、飽和または不飽和Ｃ３−６炭素環式環を形成し；
Ｒ２およびＲ３は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択されるか、またはそれらが結合している炭素原子と一体となって二重結合を形成し；
Ｒ４およびＲ５は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＨ、ＯＲ９、ハロまたはＮＲ１０Ｒ１０から選択されるか、またはそれらが結合している炭素原子と一体となって二重結合を形成し；
Ｒ６およびＲ７は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＨまたはＯＲ９から選択され；
Ｒ８は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＨ、ＯＲ９またはハロから選択され；
Ｒ９はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１１またはＳ(Ｏ)２Ｒ１２であるか、またはＯＲ９はアミノ酸残基であり；
各Ｒ１０は、独立してＨおよびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１１はＣ１−２１アルキル、Ｃ２−２１アルケニル、Ｃ２−２１アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリールまたはアリールＣ１−６アルキルであり；そして
Ｒ１２はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはアリールである。〕
の化合物である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
式(１)の化合物が：
８−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン、
８−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン、
９−ブロモ−８−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン、
９−ブロモ−８−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン、
９−ブロモ−３,３−ジメチル−８−(４−メチルベンゼンスルホニルオキシ)−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン、
９−ブロモ−３,３−ジメチル−８−(４−メチルベンゼンスルホニルオキシ)−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン、
８−アセトキシ−３,３−ジメチル−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン、
２,９−ジブロモ−１,８−ジヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン、
８,９−ジクロロ−３,３−ジメチル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン、
７,８,１０−トリアセトキシ−３,３−ジメチル−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン、
９−ブロモ−８−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン、
９−ブロモ−８−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン、
９−ブロモ−３,３−ジメチル−８−(４−メチルベンゼンスルホニルオキシ)−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン、
９−ブロモ−３,３−ジメチル−８−(４−メチルベンゼンスルホニルオキシ)−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン、
８−ブロモ−３,３−ジメチル−９−(４−メチルベンゼンスルホニルオキシ)−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン、
８−ブロモ−３,３−ジメチル−９−(４−メチルベンゼンスルホニルオキシ)−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン、
８,９−ジクロロ−３,３−ジメチル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン、
３,３−ジメチル−７,１０−ジオキソ−７,１０−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[ｆ]クロメン−８−オラートナトリウム；
３,３−ジメチル−７,８−ジオキソ−７,８−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[ｆ]クロメン−１０−オラートナトリウム；
８−ヒドロキシ−３−メチル−３−フェニル−３Ｈ−ベンゾ[ｆ]クロメン−７,１０−ジオン、および
８−ヒドロキシ−３,３−ジフェニル−３Ｈ−ベンゾ[ｆ]クロメン−７,１０−ジオンから成る群から選択される、請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
式(１)の化合物が：
８−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン、
８−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン)
から成る群から選択される、請求項７記載の化合物。
【請求項１１】
式(１)の化合物が式(３)：
【化６】
2007530600.tif 000040
〔式中、
ＸはＯＨ、ＯＲ９またはハロであり、
ＲおよびＲ１は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールから選択されるか、またはそれらが結合している炭素原子と一体となって、飽和または不飽和Ｃ３−６炭素環式環を形成し；
Ｒ２およびＲ３は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択されるか、またはそれらが結合している炭素原子と一体となって二重結合を形成し；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロまたはＮＲ１０Ｒ１０から選択されるか、またはＲ５およびＲ４とＲ５が結合している炭素原子間の結合と一体となって二重結合を形成し；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＨ、ＯＲ９、ハロまたはＮＲ１０Ｒ１０から選択されるか、またはＲ４およびＲ４とＲ５が結合している炭素原子間の結合と一体となって二重結合を形成し；
Ｒ６およびＲ７は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＨまたはＯＲ９から選択され；
Ｒ８は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＨ、ＯＲ９またはハロから選択され；
Ｒ９はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１１またはＳ(Ｏ)２Ｒ１２であるか、またはＯＲ９はアミノ酸残基であり；
各Ｒ１０は、独立してＨおよびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１１はＣ１−２１アルキル、Ｃ２−２１アルケニル、Ｃ２−２１アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリールまたはアリールＣ１−６アルキルであり；そして
Ｒ１２はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはアリールである。〕
の化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
請求項７から１１のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｂ型肝炎の処置および／または予防用薬剤としてのナフトピラン類の使用、このような治療に使用するための医薬組成物および新規ナフトピラン類に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトＢ型肝炎ウイルスの感染は、本ウイルスの急性および慢性感染の原因となる能力のため、大きな公衆衛生問題である。慢性Ｂ型肝炎ウイルス感染(以後“ＨＢＶ”と呼ぶ)は、ヒトにおける重篤な肝臓疾患の原因であり、そして頻繁に肝硬変および肝細胞癌腫を引き起こす。現在、慢性ＨＢＶ感染の上手な管理のための完全に有効な治療法はない。世界中の２億５千万例を超える慢性ＨＢＶキャリアが、現在利用可能な商業的ワクチンから利益を受けることができない。
【０００３】
ＨＢＶのための現在利用可能な治療は、部分的にしか有効ではなく、有害な副作用を伴い得る。加えて、多くの患者が抗菌剤耐性を獲得し、効果の低下に至る。従って、ＨＢＶのための新規の有効な処置の必要性が存在する。
【０００４】
本発明により、式(１)の化合物がＢ型肝炎ウイルスに対する活性剤であることが判明した。
【発明の開示】
【０００５】
本発明の一つの局面に従い、対象におけるＢ型肝炎ウイルスの処置または予防法であって、該対象に有効量の式(１)：
【化１】
2007530600.tif 000003
〔式中、
ＸはＯＨ、ＯＲ９またはハロであり；
ＲおよびＲ１は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールから選択されるか、またはそれらが結合している炭素原子と一体となって、飽和または不飽和Ｃ３−６炭素環式環を形成し；
Ｒ２およびＲ３は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択されるか、またはそれらが結合している炭素原子と一体となって二重結合を形成し；
Ｒ４およびＲ５は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＨ、ＯＲ９、ハロまたはＮＲ１０Ｒ１０から選択されるか、またはそれらが結合している炭素原子と一体となって二重結合を形成し；
Ｒ６およびＲ７は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＨまたはＯＲ９から選択され；
Ｒ８は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＨ、ＯＲ９またはハロから選択され；
Ｒ９はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１１またはＳ(Ｏ)２Ｒ１２であるか、またはＯＲ９はアミノ酸残基であり；
各Ｒ１０は、独立してＨおよびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１１はＣ１−２１アルキル、Ｃ２−２１アルケニル、Ｃ２−２１アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリールまたはアリールＣ１−６アルキルであり；そして
Ｒ１２はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはアリールである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される誘導体、塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法が提供される。
【０００６】
局面のさらなる本発明に従い、Ｂ型肝炎ウイルスの処置または予防用医薬の製造における、式(１)の化合物の使用が提供される。
【０００７】
本発明のなおさらなる局面に従い、有効量の式(１)の化合物および第二治療剤を投与することを含む、Ｂ型肝炎ウイルスの処置または予防法が提供される。
【０００８】
本発明の別の局面に従い、式(１)の化合物(ただし、ＲおよびＲ１が両方ともメチルであり、そしてＲ４がＯＨまたはＯＲ９であるとき、Ｒ５はＯＨ、ＯＲ９またはＮＨＲ１０から選択されない)を提供する。
【０００９】
本発明の別の局面に従い、式(１)の化合物および薬学的に許容される担体、賦形剤またはアジュバントを含む、医薬組成物が提供される(ただし、式(１)の化合物において、ＲおよびＲ１が両方ともメチルであり、そしてＲ４がＯＨまたはＯＲ９であるとき、Ｒ５はＯＨ、ＯＲ９またはＮＨＲ１０から選択されない)。
【００１０】
本発明に従って、式(１)の化合物は薬学的に許容される誘導体、塩またはプロドラッグの形で存在できる。
【００１１】
詳細な記載
本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、文脈から他の解釈が必要でない限り、用語“含む”および、“含み”および“含んで”などのその変化形は、記載の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を含むことを意味するが、他の全ての整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を除外しないことは理解すべきである。
【００１２】
本明細書中の何らかの先行文献の引用は、その先行文献がオーストラリアにおける共通の一般知識を形成することを認めるまたはそれを何らかの形で示唆するものではなく、そう解釈してはならない。
【００１３】
本明細書で使用する用語“ハロ”または“ハロゲン”は、フッ素(フルオロ)、塩素(クロロ)、臭素(ブロモ)またはヨウ素(ヨード)を意味する。
【００１４】
本明細書で使用する用語“アルキル”は、単独で、またはＮＨ(アルキル)もしくはＮ(アルキル)２のような化合物中で、適当に、１個から３個、１個から６個、１個から１０個または１個から２１個の炭素原子を有する一価直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。例えば、適当なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−、３−または４−メチルペンチル、２−エチルブチル、ｎ−ヘキシルまたは２−、３−、４−または５−メチルペンチルを含むが、これらに限定されない。
【００１５】
本明細書で使用する用語“アルケニル”は、炭素原子間に１個以上の二重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。適当なアルケニル基は、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルを含むが、これらに限定されない。
【００１６】
本明細書で使用する用語“アルキニル”は、１個以上の三重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。適当なアルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキセニルを含むが、これらに限定されない。
【００１７】
本明細書で使用する用語“シクロアルキル”は、環状炭化水素基を意味する。適当なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含むが、これらに限定されない。
【００１８】
本明細書で使用する用語“アリールは、Ｃ６−Ｃ１０芳香族性炭化水素基、例えばフェニルまたはナフチルを意味する。
【００１９】
用語“ヘテロシクリル”は、単独でまたは、単環式、多環式、縮合または共役した炭化水素残基を含む化合物の用語中で使用されたとき、好ましくはＣ３−６であり、ここで、１個以上の炭素原子(そして、適当であれば、それに結合している水素原子)が、非芳香族性残基を提供するようにヘテロ原子で置換されている。適当なヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳを含む。２個以上の炭素原子が置換されているとき、これは２個以上の同一ヘテロ原子または異なるヘテロ原子によるものであり得る。ヘテロ環式基の適当な例は、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、インドリニル、イミダゾリジニル(imiazolidinyl)、ピラゾリジニル、チオモルホリノ、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリルなどを含み得る。
【００２０】
各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル基は、所望によりＣ１−３アルキル、ＯＨ、ＯＣ１−３アルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ(Ｃ１−３アルキル)、ＣＯＮ(Ｃ１−３アルキル)２、トリフルオロメチル、ＮＨ２、ＮＨ(アルキル)またはＮ(アルキル)２で置換されていてよい。例えば、所望により置換されていてよいアリール基は４−メチルフェニルまたは４−ヒドロキシフェニル基であり得、そして所望により置換されていてよいアルキル基は２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチルであり得る。
【００２１】
本明細書で使用する用語“アミノ酸残基”は、ナフトピランジオン構造に、好ましくは該アミノ酸のカルボン酸基を介して結合しているα−アミノ酸またはβ−アミノ酸を意味する。本アミノ酸は、Ｌ−またはＤ−異性体であってよく、天然に存在する側鎖または天然に存在しない側鎖を有し得る。本アミノ酸はさらにまた、α−位またはβ−位を、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−(ＣＨ２)ｎＣＯＲａ、−(ＣＨ２)ｎＲｂ、−ＰＯ３Ｈ、−(ＣＨ２)ｎヘテロシクリルまたは−(ＣＨ２)ｎアリール(ここで、Ｒａは−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、そしてＲｂは−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＣ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ３アルキルまたは−ＮＨＣ(Ｃ＝ＮＨ)ＮＨ２であり、ｎは０または１から６の整数であり、そして、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはヘテロシクリル基は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＳＨ、−ＳＣ１−Ｃ３アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＯＮＨ２または−ＣＯＮＨＣ１−Ｃ３アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい)から選択される基で置換されていてよい。
【００２２】
本明細書で使用する用語“α−アミノ酸”は、アミノ基およびカルボキシル基を有し、ここで、該アミノ基および該カルボキシル基が１個の炭素原子、α−炭素原子により離れている、化合物を意味する。α−アミノ酸は、天然に存在するおよび天然に存在しないＬ−アミノ酸およびそれらのＤ−異性体、ならびに、塩または官能基が適当な保護基で保護されている誘導体のようなそれらの誘導体を含む。本α−アミノ酸はさらにまた、α−位を、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−(ＣＨ２)ｎＣＯＲａ、−(ＣＨ２)ｎＲｂ、−ＰＯ３Ｈ、−(ＣＨ２)ｎヘテロシクリルまたは−(ＣＨ２)ｎアリール(ここで、Ｒａは−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、そしてＲｂは−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＣ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ３アルキルまたは−ＮＨＣ(Ｃ＝ＮＨ)ＮＨ２であり、ｎは０または１から１０の整数であり、そして、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはヘテロシクリル基は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＳＨ、−ＳＣ１−Ｃ３アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＯＮＨ２または−ＣＯＮＨＣ１−Ｃ３アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい)から選択される基で置換されていてよい。
【００２３】
本明細書で使用する用語“β−アミノ酸”は、α−アミノ酸と、該カルボキシル末端と該アミノ末端を分ける二(２)個の炭素原子が存在する点で、異なるアミノ酸を意味する。それ故、特異的側鎖を有するβ−アミノ酸は、α(Ｃ２)炭素またはβ(Ｃ３)炭素のいずれかでＲまたはＳエナンチオマーとして存在でき、任意のある側鎖について、合計４種の異性体が可能となる。該側鎖は、天然に存在するα−アミノ酸のものと同じであってよく、または天然に存在しないアミノ酸の側鎖であってよい。
【化２】
2007530600.tif 000004
【００２４】
さらに、本β−アミノ酸は、Ｃ２およびＣ３炭素原子にモノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−置換を有し得る。モノ−置換は、Ｃ２またはＣ３炭素原子であり得る。ジ−置換は、Ｃ２炭素原子の２個の置換基、Ｃ３炭素原子の２個の置換基またはＣ２およびＣ３炭素原子の各々に１個の置換基を含む。トリ−置換は、Ｃ２炭素原子に２個の置換基とＣ３炭素原子に１個の置換基またはＣ３炭素原子に２個の置換基とＣ２炭素原子に１個の置換基を含む。テトラ−置換は、Ｃ２炭素原子に２個の置換基とＣ３炭素原子に２個の置換基を含む。適当な置換基は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−(ＣＨ２)ｎＣＯＲａ、−(ＣＨ２)ｎＲｂ、−ＰＯ３Ｈ、−(ＣＨ２)ｎヘテロシクリルまたは−(ＣＨ２)ｎアリール(ここで、Ｒａは−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、そしてＲｂは−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＣ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ３アルキルまたは−ＮＨＣ(Ｃ＝ＮＨ)ＮＨ２であり、ｎは０または１から６の整数であり、そして各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはヘテロシクリル基は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＳＨ、−ＳＣ１−Ｃ３アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＯＮＨ２または−ＣＯＮＨＣ１−Ｃ３アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい)を含む。
【００２５】
本明細書で使用する用語“天然に存在しないアミノ酸”は、天然に存在するＬ−α−アミノ酸において存在しない側鎖を有するアミノ酸を意味する。天然に存在しないアミノ酸および誘導体の例は、ノルロイシン、４−アミノ酪酸、４−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン酸、６−アミノヘキサン酸、ｔ−ブチルグリシン、ノルバリン、フェニルグリシン、オルニチン、サルコシン、４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン酸、２−チエニルアラニンおよび／またはアミノ酸のＤ−異性体の使用を含むが、これらに限定されない。
【００２６】
式(１)の化合物が不斉中心を有することがあり、故に、１個以上の異性形で存在できることも認識されよう。本発明は、故にまた、１箇所以上の不斉中心で実質的に純粋な、例えば、約９５％または９７％ｅｅのように約９０％ｅｅより多い、または９９％ｅｅより多い異性形の化合物、ならびにラセミ混合物を含むそれらの混合物にも関する。このような異性体は、例えばキラル中間体を使用した不斉合成により、またはキラル分割により製造できる。
【００２７】
用語“薬学的に許容される誘導体”は、全ての薬学的に許容される塩、水和物またはプロドラッグ、または、対象への投与により式(１)の化合物または抗ウイルス活性代謝物もしくはその残基を(直接的または間接的に)提供できる全ての他の化合物を含み得る。
【００２８】
適当な薬学的に許容される塩は、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸、および臭化水素酸のような薬学的に許容される無機酸の塩、または酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、乳酸、粘液酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリル酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸および吉草酸のような薬学的に許容される有機酸の塩を含むが、これらに限定されない。
【００２９】
塩基性塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アンモニウム、トリエチルアミンから形成された塩のようなアルキルアンモニウム、エタノールアミンとエチレンジアミンから形成された塩のようなアルコキシアンモニウム、コリンまたはアルギニン、リシンもしくはヒスチジンのようなアミノ酸のような、薬学的に許容されるカチオンと形成されたものを含むが、これらに限定されない。
【００３０】
塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物のような低級アルキルハライド；ジメチルおよびジエチルスルフェートのようなジアルキルスルフェート；およびその他のような薬剤で４級化できる。
【００３１】
用語“プロドラッグ”は、その最も広い意味で使用し、インビボで本発明の化合物に変換する誘導体を含む。このような誘導体は、当業者には容易に思い浮かび、例えば、遊離ヒドロキシ基が、エステル、カーボネートまたはカルバメートのような基に変換されており、インビボでヒドロキシ基に変換して戻ることができる化合物を含む。プロドラッグは、式(１)の化合物の１個以上の官能基の修飾を含み得る。例えば、ＵＳ５,６７２,６０７に記載の方法と同様、高められた水溶性を有する抗ウイルス性ナフトピランプロドラッグ(例えば、それは非経腸的投与用組成物のためにより良い)を、キノン官能基を対応するキノールに還元し、続いて酸塩化リンと反応させて、対応するリン酸エステルを形成させることにより、製造できる。このような可溶性抗ウイルス性ナフトピランプロドラッグを含む組成物のインビボ投与後、該プロドラッグは、容易に対応するキノールに加水分解され、それがその後酸化されてインビボで活性な親抗ウイルス性ナフトピランジオンを再形成する。同様に、他の種の誘導体を、本抗ウイルス性ナフトピランジオンの本還元キノール誘導体から製造できる；これらはまた治療用組成物において使用するためのプロドラッグとして役立ち得る。例えば、他のタイプのエステル化(例えば、アセチル化)を使用して、例えば７,８,１０−トリアセトキシ−３,３−ジメチル−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピランのような抗ウイルス性ナフトピランプロドラッグを製造できる。再び、インビボ投与後、本プロドラッグは、その親活性抗ウイルス性ナフトピラン化合物に容易に加水分解および酸化される。
【００３２】
第一の局面において、対象におけるＢ型肝炎ウイルスの処置または予防法であって、該対象に有効量の式(１)：
【化３】
2007530600.tif 000005
〔式中、
ＸはＯＨ、ＯＲ９またはハロであり；
ＲおよびＲ１は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールから選択されるか、またはそれらが結合している炭素原子と一体となって、飽和または不飽和Ｃ３−６炭素環式環を形成し；
Ｒ２およびＲ３は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択されるか、またはそれらが結合している炭素原子と一体となって二重結合を形成し；
Ｒ４およびＲ５は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＨ、ＯＲ９、ハロまたはＮＲ１０Ｒ１０から選択されるか、またはそれらが結合している炭素原子と一体となって二重結合を形成し；
Ｒ６およびＲ７は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＨまたはＯＲ９から選択され；
Ｒ８は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＨ、ＯＲ９またはハロから選択され；
Ｒ９はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１１またはＳ(Ｏ)２Ｒ１２であるか、またはＯＲ９はアミノ酸残基であり；
各Ｒ１０は、独立してＨおよびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１１はＣ１−２１アルキル、Ｃ２−２１アルケニル、Ｃ２−２１アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリールまたはアリールＣ１−６アルキルであり；そして
Ｒ１２はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはアリールである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される誘導体、塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法が提供される。
【００３３】
他の局面において、式(１)の化合物(ただし、ＲおよびＲ１が両方ともメチルであり、そしてＲ４がＯＨまたはＯＲ９であるとき、Ｒ５がＯＨ、ＯＲ９またはＮＨＲ９から選択されない)が提供される。
【００３４】
好ましい態様において、下記定義の１個以上が適用される：
ＸがＯＨ、ＯＣ１−６アルキルまたはハロであり；
ＲおよびＲ１が、独立してＨまたはＣ１−３アルキルから選択されるか、またはそれらが結合している炭素原子と一体となって、飽和または不飽和Ｃ３−６炭素環式環を形成し；
Ｒ２およびＲ３が各水素であり；
Ｒ４およびＲ５が、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ９またはハロから選択されるか、またはそれらが結合している炭素原子と一体となって二重結合を形成し；
Ｒ６およびＲ７が、独立してＨ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシから選択され；
Ｒ８がＨ、ＯＨ、ＯＲ９、Ｃ１−６アルキルまたはハロであり；
Ｒ９がＣ(＝Ｏ)Ｒ１１またはＳ(Ｏ)２Ｒ１２であり；
Ｒ１１がＣ１−２１アルキルであり；
Ｒ１２がＣ１−６アルキル、フェニルまたはトシルである。
【００３５】
好ましい本発明の化合物は、式(２)：
【化４】
2007530600.tif 000006
〔式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式(１)について定義の通りである。〕
のものを含む。
【００３６】
好ましい本発明の化合物は下記を含む：
８−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン、
８−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン、
９−ブロモ−８−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン、
９−ブロモ−８−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン、
９−ブロモ−３,３−ジメチル−８−(４−メチルベンゼンスルホニルオキシ)−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン、
９−ブロモ−３,３−ジメチル−８−(４−メチルベンゼンスルホニルオキシ)−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン、
８−アセトキシ−３,３−ジメチル−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン、
２,９−ジブロモ−１,８−ジヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン、
８,９−ジクロロ−３,３−ジメチル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン、
７,８,１０−トリアセトキシ−３,３−ジメチル−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン、
９−ブロモ−８−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン、
９−ブロモ−８−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン、
９−ブロモ−３,３−ジメチル−８−(４−メチルベンゼンスルホニルオキシ)−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン、
９−ブロモ−３,３−ジメチル−８−(４−メチルベンゼンスルホニルオキシ)−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン、
８−ブロモ−３,３−ジメチル−９−(４−メチルベンゼンスルホニルオキシ)−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン、
８−ブロモ−３,３−ジメチル−９−(４−メチルベンゼンスルホニルオキシ)−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン、
８,９−ジクロロ−３,３−ジメチル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン、
３,３−ジメチル−７,１０−ジオキソ−７,１０−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[ｆ]クロメン−８−オラートナトリウム；
３,３−ジメチル−７,８−ジオキソ−７,８−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[ｆ]クロメン−１０−オラートナトリウム
８−ヒドロキシ−３−メチル−３−フェニル−３Ｈ−ベンゾ[ｆ]クロメン−７,１０−ジオン、および
８−ヒドロキシ−３,３−ジフェニル−３Ｈ−ベンゾ[ｆ]クロメン−７,１０−ジオン。
【００３７】
好ましくは式(１)の化合物は：
８−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン(化合物(１))、
８−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン(化合物(２))
である。
【００３８】
他の態様において、本発明の化合物は、式(３)：
【化５】
2007530600.tif 000007
〔式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＸは式(１)について定義の通りであり、Ｒ４はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロまたはＮＲ１０Ｒ１０から選択されるか、またはＲ５およびＲ４とＲ５が結合している炭素原子間の結合と一体となって二重結合を形成する。〕
のものを含む。
【００３９】
式(１)の化合物は、ここに記述もしくは図示された、または当分野で既知の方法を使用して製造できる。ここに記載のまたは当分野で既知の方法に対する微細な修飾が、特定の特定の式(１)の化合物の合成には必要であるかもしれないことは、理解されよう。本化合物の合成に適用できる一般的合成法は、Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, 1989, VCH PublishersおよびAdvanced Organic Chemistry, J. March, 4th Edition(1992), Wiley InterScience、およびそれらの引用文献のような標準参考書に見ることができる。ある種の反応性基を合成工程中に保護および脱保護する必要があるかもしれないことも認識されよう。反応性官能基のための適当な保護および脱保護法は、文献において、例えばProtective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene & P. Wutz, John Wiley & Son, 3rd Edition, 1999において、既知である。
【００４０】
本発明の化合物は、スキーム１の一般法に従い製造できる。
【化６】
2007530600.tif 000008
【００４１】
適当に置換された２,６−ジヒドロキシナフタレン(３)を、適当に置換されたエナールまたはエノン(４)と、環化を行うために適当な塩基存在下で反応させ、ナフトピラノール(５)を得る。該ナフトピラノールを次いで対応する中間体オルトキノン(６)に適当な酸化剤で酸化して、その後適当な還元剤で還元し、適当な酸化剤で所望のナフトピランジオン(７)に酸化する。ナフトピランジオン上の置換基のさらなる修飾を、所望の１個の置換基または複数の置換基の産生のために当業者に既知の化学法を使用して行い得る。当業者は、慣用法を使用して、反応シーケンス中にある種の官能基を保護および脱保護できる。このような方法は当分野で既知であり、例えばGreene and Wutz(supra)により記載のものを含む。実施例１および２に記載の反応シーケンスは、化合物(１)および(２)の製造を例示し、そして、どのようにスキーム１の反応シークエンスを使用するかの例を提供する。当業者は、溶媒、塩基、酸化剤、還元剤、温度および反応時間を含む多岐の反応条件を、所望の変換を行うために利用できることを認識しよう。
【００４２】
(４)のような置換エノンは、用いる試薬および条件の正確な性質に依存して、スキーム１と逆の配向で置換２,６−ジヒドロキシナフタレン(３)に付加され、なおまだナフトピラン生成物を提供する。このような反応をスキーム２に示し、ナフトピラノール(８)を提供する。ナフトピラノール(８)を異性化して、一般式(５)のナフトピラノールを効率的に提供でき、それを次いで式(１)の化合物を提供するためのスキーム１の一般法に従ったさらなる反応に付し得る。
【化７】
2007530600.tif 000009
【００４３】
式(１)の化合物を提供する別の合成法をスキーム３および４に示す。スキーム(３)において、適当に置換されたブチン(９)を適当に置換されたヒドロキシテトラロン(１０)と反応させる。基Ｌは任意の適当な脱離基であり、ブロモ、クロロ、およびヒドロキシルのような基を含む。テトラロンとブチンの間の反応を、酸または塩基触媒し、ナフトピラン(１２)を得ることができる。ある場合、本反応を一容器中で行うことができるが、中間体(１１)を単離できる。中間体(１１)を簡便には、例えばジエチルアニリンのような適当な塩基の存在下での加熱により環化できる。本環化生成物(１２)を、次いで酸化してキノン(１３)を得、それを次いでさらに修飾して他の式(１)の化合物を得ることができる。
【００４４】
スキーム(４)は適当に置換されたヒドロキシナフタレンで出発する、スキーム(３)のものと類似の反応シークエンスを概説する。これは、Bigi et al., J. Org. Chem., 62, 7024-7027(1997)により報告された研究に基づく。本環化ナフトピラン(１５)をそれ自体スキーム(１)の化合物(５)で処理し、本発明の化合物を得ることができる。
【００４５】
ベンゾピラン類の製造のための多くの他の方法が化学文献で報告されており、当業者は、これらの方法を本発明の化合物を得るために適合できる、例えば、Ishino et al., Syn. Comm., 31, 439-448(2001)参照。
【００４６】
【化８】
2007530600.tif 000010
【００４７】
【化９】
2007530600.tif 000011
【００４８】
さらなる修飾は、二重結合の誘導体化を含み得る。例えば、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一体となって二重結合を形成するとき、該二重結合は、付加、酸化または還元反応により誘導体化できる。このような二重結合の可能性のある誘導体化の例を、スキーム５に示す。化合物のキノン部分保護のための還元的アセチル化に続き、ピラン二重結合のエポキシド化、続くアミンでのエポキシドの開環、および脱保護ならびに、キノン再生のための酸化を行い得る。当業者は、このような変換を行うための適当な試薬および条件を容易に決定できる。
【００４９】
【化１０】
2007530600.tif 000012
【００５０】
当業者は、このような反応スキームを、異なるエポキシド開環試薬の使用により、不斉エポキシド化触媒の使用により、および置換基の性質を変えることにより、修飾できる。
【００５１】
本明細書で使用する用語“有効量”は、所望の投与計画に従って投与したとき、所望のＢ型肝炎ウイルス処置または治療活性、または疾患予防を提供する、化合物の量を意味する。投与は、分、時間、日、週、月または年単位の間隔で、またはこのような期間のいずれかにわたり連続的に行うことができる。治療的、または処置有効量は、所望の投与計画に従って投与したとき、所望の治療効果を少なくとも一部達成するか、Ｂ型肝炎の発症を遅らせるか、または進行を阻害するか、または、発症もしくは進行を停止させるか、または部分的にもしくは完全に回復させる、化合物の量である。予防有効量は、所望の投与計画に従って投与したとき、特定の疾患または状態の発症を、少なくとも一部防止するか、遅らせるのに十分な化合物の量である。
【００５２】
本発明のさらに別の局面において、Ｂ型肝炎ウイルス処置または予防用医薬の製造における、式(１)の化合物の使用が提供される。
【００５３】
適当な投与量は、投与あたり約０.１ng／体重kgから１ｇ／体重kgの範囲内に入り得る。投与量は、投与あたり好ましくは１μgから１ｇ／体重kgの範囲内、例えば、投与あたり１mgから１ｇ／体重kgの範囲内である。一つの態様において、投与量は、投与あたり１mgから５００mg／体重kgの範囲内である。他の態様において、投与量は、投与あたり１mgから２５０mg／体重kgの範囲内である。さらに別の好ましい態様において、投与量は、投与あたり１mgから１００mg／体重kgの範囲、例えば、投与あたり５０mg／体重kgまでである。さらに別の態様において、投与量は、投与あたり１μgから１mg／体重kgの範囲である。
【００５４】
適当な投与量および投与計画は、担当医が決定でき、状態の重症度ならびに対象の一般的な年齢、健康状態および体重に依存し得る。
【００５５】
活性成分は、１回投与でまたは連続した投与で投与できる。活性成分を単独で投与することは可能であるが、それが組成物として、好ましくは医薬組成物として存在することが好ましい。
【００５６】
さらなる態様に従い、有効量の式(１)の化合物および第二治療剤を投与することを含む、Ｂ型肝炎ウイルスの処置または予防法が提供される。
【００５７】
組合せ剤として投与するとき、式(１)の化合物および第二治療剤は、同時に、別々にまたは連続して投与できる。
【００５８】
該第二治療剤は、既知の抗ウイルスまたは抗レトロウイルス剤またはウイルス感染の処置に使用する他の医薬であり得る。適当な第二治療剤の代表例は、免疫調節剤、免疫賦活剤および抗生物質を含む。抗ウイルス剤の例は、アシクロビル、ｖａｌ−アシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、フォスカーネット、リバビリン、インターフェロン−アルファ、ＰＥＧ−インターフェロン−アルファ、ラミブジン、アデフォビル、チモシンアルファ１、エンテカビル、テルビブジン、エムトリシタビン、エルブシタビン(elvucitabine)、ＭＣＣ−４７８、ヘパビル(hepavir)Ｂ、ＭIV−２１０、バルトロシタビン(valtorcitabine)、HepeX-B、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、テノフォビル、エムトリシタビン、サキナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、リトナビル、アザタナビル(azatanavir)、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、エンフルビチド(enfurvitide)、トリジビル、コンビビル、カレトラ、ＭIV３１０、モゼナビル(mozenavir)、ＳＰＤ７５４、ＳＰＤ７４６、Ｔ１２４９、ＴＭＣ１２５、ＴＭＣ１１４、ＶＸ−１７５、チプラナビル、他の非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤およびプロテアーゼ阻害剤を含む。免疫調節剤および免疫賦活剤の例は、インターフェロンアルファ、ＰＥＧ−インターフェロン、チモシンアルファ１、HepeX-B、ＨＢＶ免疫グロブリン、ＨＢＶモノクローナル抗体、ならびにEngerixB、ハブリックス、H-B-Vax II、infanrix hep B、ツインリクス(twinrix)のようなワクチンを含む。好ましくは、本第二治療剤は、対象におけるＢ型肝炎ウイルスの処置または予防に適当な薬剤である。このような治療剤は、インターフェロン−アルファ、ＰＥＧ−インターフェロン−アルファ、ラミブジン、アデフォビル、チモシンアルファ１、エンテカビル、テルビブジン、エムトリシタビン、エルブシタビン、ＭＣＣ−４７８、ヘパビルＢ、ＭIV−２１０、バルトロシタビン、およびHepeX-Bを含むが、これらに限定されない。
【００５９】
本発明のさらに別の局面は、式(１)の化合物および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００６０】
このような組成物の製剤は、当業者には既知である。本組成物は、担体、希釈剤または賦形剤のような薬学的に許容される添加剤を含み得る。これらは、適当なとき、全ての慣用の溶媒、分散剤、増量剤、固体担体、コーティング剤、抗真菌および抗細菌剤、皮膚浸透剤、界面活性剤、等張化剤および吸収剤などを含む。本発明の組成物は、また、他の追加的生理学的活性剤を含み得ることは理解されよう。
【００６１】
本担体は、組成物の他の成分と適合性であり、対象に有害ではないとの意味で、薬学的に許容されなければならない。組成物は、経口、経腸、吸入、経鼻、経皮、局所(バッカルおよび舌下を含む)、膣または非経腸(皮下、筋肉内、髄腔内、静脈内および皮内を含む)投与に適するものを含む。本組成物は、簡便には単位投与形態で存在でき、薬学の分野で既知の方法により製造できる。このような方法は、活性成分と、１個以上の副成分から成る担体を結合させる工程を含む。一般に、本組成物は、活性成分を、液体担体または粉砕した固体担体もしくは両方と均質にそして密接に結合させる、そして、必要であれば生成物を形作ることにより製造する。
【００６２】
処置すべき疾患または状態に依存して、式(１)の化合物が血管／脳関門を通ることが望ましいかもしれないし、または望ましくないかもしれない。故に本発明で使用する組成物は、水溶性または脂溶性として製剤できる。
【００６３】
経口投与に適当な本発明の組成物は、各々活性成分の予め決定された量を含むカプセル、サシェットまたは錠剤のような別個の単位として；粉末または顆粒として；水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として；または水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして存在できる。本活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとしても存在できる。
【００６４】
錠剤は圧縮または鋳造により、所望により１個以上の副成分と共に製造できる。圧縮錠剤は、適当な機械中で、粉末または顆粒のような自由に流動する形の活性成分を、所望により結合剤(例えば不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤(例えばデンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム))、界面活性剤または粉散剤と共に、圧縮することにより製造できる。鋳造錠剤は、適当な機械中、液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を鋳造することにより製造できる。本錠剤は所望によりコーティングでき、または、割線を入れることができ、そして、例えば、所望の放出特性を提供するための種々の比率のヒドロキシプロピルメチルセルロースの使用によりその中の活性成分の遅いのまたは制御された放出を提供するように製剤できる。錠剤は、所望により腸溶性コーティングされて提供でき、胃以外の消化管の部分での放出を提供する。
【００６５】
口腔への局所投与に適当な組成物は、香味を付けられた基剤、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントガム中に本活性成分を含むロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアガムのような不活性基剤中に本活性成分を含む香錠；および適当な液体担体中に本活性成分を含む、洗口液を含む。
【００６６】
式(１)の化合物は、鼻腔内に、または、吸入を介して、例えばアトマイザー、エアロゾルまたはネブライザーの手段により、投与できる。
【００６７】
皮膚への局所投与に適当な組成物は、任意の適当な担体または基剤中に溶解または懸濁された本化合物を含み、そして、ローション、ゲル、クリーム、ペースト、軟膏などの形であり得る。適当な担体は鉱油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化蝋、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を含む。パッチのような経皮デバイスも本発明の化合物の投与に使用できる。
【００６８】
直腸投与用組成物は、例えば、カカオ脂、ゼラチン、グリセリンまたはポリエチレングリコールを含む適当な担体基剤との坐薬として存在できる。
【００６９】
膣投与に適当な組成物は、活性成分に加えて、適当であると当分野で既知の担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡状物またはスプレー製剤として存在できる。
【００７０】
非経腸投与に適当な組成物は、抗酸化剤、緩衝剤、殺菌剤および、組成物を意図する受け手の血液と等張にする溶質を含み得る水性および非水性等張滅菌注射溶液；および懸濁化剤および濃化剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液を含む。本組成物は、単位用量または多回用量密封容器、例えば、アンプルおよびバイアル中に存在でき、そして、注射のために、使用直前に滅菌液体担体、例えば水の添加のみを必要とするフリーズ・ドライ(凍結乾燥)条件で貯蔵できる。即席の注射溶液および懸濁液を、前記の種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から製造できる。
【００７１】
好ましい単位用量組成物は、活性成分の一日用量または単位、上記の通りの一日の分割量(sub-dose)、またはそれらの適当な分割量を含むものである。
【００７２】
上記に特記した活性成分に加えて、本発明の組成物は、当該組成物のタイプについて当分野で慣習的な他の薬剤を含み得て、例えば、経口投与に適するものは結合剤、甘味剤、濃厚剤、香味剤、崩壊剤、コーティング剤、防腐剤、滑剤および／または時間遅延剤のようなこのようなさらなる薬剤を含み得る。適当な甘味剤は、スクロース、ラクトース、グルコース、アスパルテームまたはサッカリンを含む。適当な崩壊剤はコーンデンプン、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、ベントナイト、アルギン酸または寒天を含む。適当な香味剤は、ハッカ油、冬緑油、サクランボ、オレンジまたはラズベリーフレーバーを含む。適当なコーティング剤は、アクリル酸および／またはメタクリル酸および／またはそれらのエステルのポリマーまたはコポリマー、蝋、脂肪アルコール、ゼイン、セラックまたはグルテンを含む。適当な防腐剤は、安息香酸ナトリウム、ビタミンＥ、アルファ−トコフェロール、アスコルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベンまたは重亜硫酸ナトリウムを含む。適当な滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムまたはタルクを含む。適当な時間遅延剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを含む。
【００７３】
当業者は、ここに記載の本発明が、具体的に記載のもの以外に変化および修飾が可能であることを認識しよう。本発明は全てのこのような変化および修飾を含み、それらは本精神および範囲内に入ることは理解されるべきである。本発明はまた本明細書中に言及したまたは示した全ての工程、特性、組成物および化合物の全てを、個々にまたは集合的に含み、そして、該工程または特性の任意の２個またはそれ以上の任意のそして全ての組合せを含む。
【００７４】
ここで、本発明を下記実施例を参照して記載し、それは説明の目的のためだけに包含させるものであり、上記の本発明の一般性を限定する意図はない。
【実施例】
【００７５】
実施例１
化合物１：９−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン
工程１：３,３−ジメチル−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−８−オール
２,６−ジヒドロキシナフタレン(５０.０ｇ、０.３１２mol)、３−メチル−２−ブテナール(３０mL、２６.２４ｇ、０.３１２mol)およびピリジン(３８mL、３７.０２ｇ、０.４６８mol)の混合物を、還流下３.５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン(５００mL)で希釈し、焼結ガラス漏斗(空隙率３)を通して濾過し、次いで水性塩酸溶液(１Ｍ、２×２５０mL)および水(１×２５０mL)で洗浄した。有機層を水性水酸化ナトリウム(２Ｍ、１×２５０mLおよび１×１２５mL)の溶液で抽出し、合わせた水性抽出物を氷−塩浴で冷却し、水性塩酸溶液(５Ｍ)で、クリーム状白色沈殿が形成されるまで(撹拌しながら)酸性化した(ｐＨ〜２)。固体をさらに１０分冷却しながら撹拌し、濾過により回収し、水で洗浄し、４０℃で高真空下で乾燥させ、所望の粗生成物を綿毛状白色−灰色固体(４３.９ｇ、６２％)として得た。粗生成物を、続く反応にさらに精製することなく使用した。
【００７６】
ジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶  ｍ.ｐ.  １２０−１２３°。δ (1H)(300MHz, CDCI3)1.47, s, 2×CH3; 4.77, s, OH; 5.71, d, J 10.2 Hz, H2; 6.97, d, J 10.2 Hz, H1; 7.02, d, J 8.7 Hz, H5; 7.08, s, H7; 7.10, dd, J 8.7, 2.7 Hz, H9; 7.48, d, J 8.7 Hz, H6; 7.85, d, J 8.7 Hz, H10. m/z(ES+, 100 V)471(2M+H+H2O, 100%), 245(M+H+H2O, 62), 227(M+H, 63)。
【００７７】
工程２：３,３−ジメチル−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,８−ジオン
アセトニトリル(７０mL)中の３,３−ジメチル−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−８−オール(３.０ｇ、１３mmol)の酸素飽和溶液に、触媒量のＮ,Ｎ−ビス(サリチリデン)エチレンジアミノコバルト(II)水和物、([Ｃｏ(II)(Salen)２])(３００mg、０.９１mmol、７mol％)を添加し、酸素を混合物を通して、反応がＴＬＣ(ヘキサン−酢酸エチル４：１)またはＨＰＬＣにより完了したと考えられるまで(一般に４.５時間)バブリングした。オレンジ色／褐色反応混合物を酢酸エチルで希釈し、全混合物をフラッシュシリカのプラグ(１１×７cm)を通して濾過し、触媒を除去した。プラグを、溶離剤がほとんど無色になるまで酢酸エチルで洗浄した。溶媒を真空で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させて、所望の粗生成物をオレンジ色固体として得た(２.７３ｇ、８６％)。粗生成物を、続く反応にさらに精製することなく使用した。
【００７８】
本生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、赤色針状結晶を得た；ｍ.ｐ.  １８９−１９３°。δ (1H)(300MHz, CDCI3)1.50, s, 2×CH3; 5.92, d, J 10.4 Hz, H2; 6.43, d, J 10.4 Hz, H1; 6.71, d, J 10.5 Hz, H9; 6.84, d, J 8.6 Hz, H5; 7.72, d, J 10.5 Hz, H10; 7.97, d, J 8.6 Hz, H6. m/z(ES+, 30 V)263(M+Na, 9%), 242(M+H+1, 19), 241(M+H, 100)。
【００７９】
工程３：９−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン
３,３−ジメチル−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,８−ジオン(４.５９ｇ、１９.１mmol)のトルエン(３４０mL)溶液を、亜ジチオン酸ナトリウム(２４.９ｇ、０.１４３mol)の水(２５０mL)溶液で２回洗浄した。黄色有機層を次いでｔｅｒｔ−ブタノール(１１０mL)中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(１２.１９ｇ、１１５mmol)の酸素飽和溶液に一度に添加し、得られた混合物を室温で、酸素バブリングしながらさらに３０分撹拌した(注：より長い時間は収率を下げるようである)。得られた暗赤色溶液を黄色／オレンジ色(ｐＨ〜１)に色が変わるまで水性塩酸溶液(最初は２Ｍ次いで５Ｍ)で酸性化し、次いで水(〜４０mL)を添加して形成した塩を溶解させ、層を分離した。有機相を水(１×８５mL)で洗浄し、次いで飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液(５×８５mL)で抽出した。合わせた水性抽出物を分液漏斗に戻し、１時間静置し(さらなる量のトルエンを分離するため)、再び層を分離した。合わせた塩基性抽出物を氷−塩浴で冷却し、色が淡黄色がかった色になるまで、３０分にわたり滴下しながら(水性塩酸、５Ｍ、〜８０mL)、撹拌しながら注意深く酸性化した(ｐＨ〜１−２)。得られた沈殿をさらに氷−塩浴で撹拌しながら冷却し、固体を回収し、水(〜１００mL)で洗浄して着色不純物を除去し、オレンジ色／褐色固体を再結晶化し(無水エタノール)、所望の生成物をオレンジ色結晶として得た(１.０４ｇ、２１％)、ｍ.ｐ.  ２０８°。δ (1H)(300MHz, CDCI3)1.48, s, 2×CH3; 5.94, d, J 10.5 Hz, H2; 6.23, s, H9; 7.03, d, J 8.4 Hz, H5; 7.83, d, J 10.5 Hz, H1; 7.99, d, J 8.4 Hz, H6, m/z(ES+, 100 V)279(M+Na, 100%), 257(M+H, 46), 159(46), 137(49), 86(44), 59(50)。
【００８０】
実施例２
化合物２：８−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン
８−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン(１３２mg、０.５２mmol)および酸化白金(IV)(１５mg)混合物の酢酸エチル(１５mL)溶液を水素雰囲気下７時間撹拌した。得られた混合物を空気注で１時間撹拌し、次いで珪藻土のパッドを通して濾過した。パッドを酢酸エチルで洗浄し、次いで濾液および洗液を合わせ、真空で濃縮して、緑色固体を得た(１２８mg、９６％)。活性炭を使用した酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により８−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオンを得た、ｍ.ｐ.  １８３.５−１８７°。δ (1H)(300MHz, CDCI3)1.37, s, 2×CH3; 1.85, t, J 6.8 Hz, 2×H2; 3.30, t, J 6.8 Hz, 2×H1; 6.20, s, H9; 7.03, d, J 8.6 Hz, H5; 7.98, d, J 8.6 Hz, H6. m/z(ES+, 30 V)259(M+H, 77%), 174(88), 159(100)。
【００８１】
実施例３
化合物３：８−アセトキシ−３,３−ジメチル−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン
濃硫酸(１滴)を無水酢酸(１０mL)中の８−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン(８５５mg、３.３４mmol)の撹拌しているオレンジ色懸濁液に添加し、混合物を油浴(油浴温度１００℃)に入れた。混合物は直ぐに均質な赤色−黒色になった。１０分後、混合物を冷却し(氷／水浴)、水(５０mL)を添加した。生成物を酢酸エチル(１５０mL)で抽出し、有機相を分離し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、シリカプラグを通して濾過し、プラグを酢酸エチルで着色物が溶出されなくなるまで洗浄した。濾液をを真空で濃縮し、残渣を一晩真空下で乾燥させ、表題化合物を赤色固体として得た(９６５mg、９７％)。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.48(6H, s, 2×CH3), 2.37(3H, s, COCH3), 5.94(1H, d, J 10.5 Hz, H2), 6.34(1H, s, H9), 7.07(1H, d, J 8.4 Hz, H5), 7.73(1H, d, J 10.5 Hz, H1), 7.97, (1H, d, J 8.4 Hz, H6)。
【００８２】
実施例４
化合物４：７,８,１０−トリアセトキシ−３,３−ジメチル−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン
撹拌している８−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン(１１０mg、０.９３mmol)の無水酢酸(３mL)およびピリジン(４mL)中の溶液を、油浴中、６０℃で１５分加熱した。亜鉛粉末(５３０mg)を一度に添加し、混合物は淡黄色になった。１５分加熱後、混合物を室温に冷却し、焼結物(空隙率４)を通して、酢酸エチル洗浄しながら濾過した。濾液を氷／水(２０mL)に注ぎ、水性塩酸溶液(２.０Ｍ)で酸性化した。有機相を分離し、水性相を酢酸エチル(３×５０mL)で洗浄した。合わせた有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮した。得られた固体をエタノールから再結晶して、表題化合物を無色固体として得た(９６mg、５８％)。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.46(6H, s, 2×CH3), 2.31(3H, s, COCH3), 2.37(3H, s, COCH3), 2.43(3H, s, COCH3), 5.64(1H, d, J 10.1 Hz, H2), 7.11(1H, s, H9), 7.12(1H, d, J 9.0 Hz, H6), 7.23(1H, d, J 10.2 Hz, H1), 7.67(1H, d, J 9.0 Hz, H5)。
【００８３】
実施例５
化合物５：９−ブロモ−８−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン
【化１１】
2007530600.tif 000013
臭素(３５４mg、２.２１mmol)の乾燥ジクロロメタン(４mL)溶液を、冷却した(０℃)３滴の氷酢酸を含む８−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン(５０６mg、１.９６mmol)の乾燥ジクロロメタン(４mL)溶液に滴下した。冷却浴を除き、混合物を室温で２０分撹拌し、次いで真空で濃縮して、９−ブロモ−８−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオンを明オレンジ色粉末として得た(６３５mg、９６％)：ｍ.ｐ.  ２１３−２１６℃(実測値：Ｃ、５３.５；Ｈ、４.０。Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＯ４はＣ、５３.４；Ｈ、３.９％が必要)。νmax 3316m, 1660s, 1642s, 1364s, 1286s, 1262s, 1174m, 1114s, 1048s cm-1. 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.38(6H, s, 2×CH3), 1.87(2H, t, J = 6.8 Hz, H2), 3.32(2H, t, J = 6.8 Hz, H1), 7.06(1H, d, J = 8.6 Hz, H5), 8.00(1H, d, J = 8.6 Hz, H6). m/z(ESI+)339(M[81Br]+H), 337(M[79Br]+H)。
【００８４】
実施例６
化合物６：９−ブロモ−８−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン
化合物７：２,９−ジブロモ−１,８−ジヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン
【化１２】
2007530600.tif 000014
水素化ナトリウム(４２mg、油中８０％分散、１.４０mmol)を乾燥ヘキサンで洗浄し、次いで上清を除去した。残存固体を窒素流下で乾燥させた。８−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン(３２７mg、１.２８mmol)のテトラヒドロフラン(５mL)溶液を添加し、得られた溶液を室温で１０分撹拌した。これを０℃に冷却し、臭素(２６５mg、１.６６mmol)の乾燥ジクロロメタン(３mL)溶液を添加した。混合物を室温に温め、２０分撹拌し、その後溶媒を真空で濃縮して、褐色残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー(２０−５０％酢酸エチル／ヘキサンと１％氷酢酸)により、９−ブロモ−８−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオンをオレンジ色−褐色固体として得た(４３mg、１０％)。(実測値：Ｍ＋Ｈ、３３４.９９０９、３３６.９８８７。Ｃ１５Ｈ１２ＢｒＯ４＋は３３４.９９１９、３３６.９９００が必要)。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.49(6H, s, 2×CH3), 5.99(1H, d, J = 10.2 Hz, H2), 7.05(1H, d, J = 8.4 Hz, H5), 7.75(1H, bs, OH), 7.82(1H, d, J = 10.2 Hz, H1), 8.01(1H, d, J = 8.4 Hz, H6). m/z(ESI+)337(M[81Br]+H), 335(M[79Br]+H)。
【００８５】
フラッシュクロマトグラフィーカラムから、ピラン環臭素化生成物(化合物７)で汚染された粗化合物６も回収された。これを分取ＨＰＬＣ(アイソクラチック６０％Ａ、４０％Ｂ)に付し、２,９−ジブロモ−１,８−ジヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン(３mg、０.５％)ではないかと思われる化合物を得た、ｍ.ｐ.  ２０２.５−２０５°(実測値：Ｍ＋Ｈ、４１２.９０１１、４１４.８９８１、４１６.８９６１。[Ｃ１５Ｈ１３Ｂｒ２Ｏ５−Ｈ２Ｏ]＋は４１２.９０２４、４１４.９００５、４１６.８９８７が必要)。νmax 3475w, 1664m, 1582m, 1370m, 1284s, 1262s, 1184m, 1122m, 1016m cm-1 δ (1H)(300MHz, CDCl3)1.59, s, CH3; 1.66, s, CH3; 4.42, d, J 3.8 Hz, H2; 4.73, bs, OH; 5.50, d, J 3.8 Hz, H1; 7.22, d, J 8.7 Hz, H5; 8.13, d, J 8.7 Hz, H6. m/z(ES+, 70 V)457(M[81Br][81Br]+Na, 13%), 455(M[81Br][79Br]+Na, 31), 453(M[79Br][79Br]+Na, 22), 435(M[81Br][81Br]+H, 7), 433(M[81Br][79Br]+H, 18), 431(M[79Br][79Br]+H, 12), 417(M[81Br][81Br]-H2O+H, 16), 415(M[81Br][79Br]-H2O+H, 36), 413(M[79Br][79Br]-H2O+H, 20), 336(M-[79Br +H2O]+H, 100), 334(M-[81Br +H2O]+H, 100)。
【００８６】
実施例７
化合物８：９−ブロモ−３,３−ジメチル−８−(４−メチルベンゼンスルホニルオキシ)−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン
化合物９：９−ブロモ−３,３−ジメチル−８−(４−メチルベンゼンスルホニルオキシ)−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン
【化１３】
2007530600.tif 000015
ピリジン(０.４０mL、４.９５mmol)を、冷却し(０℃)、撹拌した９−ブロモ−８−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン(５５０mg、１.６３mmol)の乾燥ジクロロメタン(１０mL)溶液に窒素下添加した。４−メチルベンゼンスルホニルクロライド(３５０mg、１.８４mmol)の乾燥ジクロロメタン(８mL)溶液を滴下し、次いで撹拌を１.５時間、０℃で続けた。ジイソプロピルエチルアミン(２.５mL、１４.４mmol)を添加し、撹拌をさらに３時間続け、その時水性塩酸溶液(２.０Ｍ)を添加した。生成物をジクロロメタンおよび酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、褐色固体(７９８mg)を得た。これの酢酸エチル／ヘキサンでのトリチュレーションにより、黄色固体(６１０mg)を得て、それは１Ｈ  ＮＭＲ分光学によると、〜１０％の不飽和ピラン(化合物９)を含んだ。
【００８７】
上記黄色固体のサンプル(５６０mg)を酢酸エチル(３０mL)に溶解し、酸化白金(IV)(２５mg)を添加した。得られた混合物を水素雰囲気下８.５時間撹拌し、その後それをCelite(登録商標)のパッドを通して濾過し、濾液を空気中、室温で一晩撹拌した。真空での濃縮により、褐色固体を得て、それは１Ｈ  ＮＭＲ分光学によると〜５％の不飽和ピラン(化合物９)を含んだ。上記水素化をこの固体で、酸化白金(IV)(６９mg)の酢酸エチル(３５mL)溶液を使用して、水素下、室温で一晩繰り返した。混合物をCelite(登録商標)のパッドを通して濾過し、濾液を真空で濃縮して、褐色残渣(５８０mg)を得た。これをアセトニトリル(４５mL)に溶解し、硝酸セリウムアンモニウム(６１７mg)の水(２０mL)溶液を滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、水(３５mL)を添加した。得られた沈殿を濾過により回収し、水、ヘキサンで洗浄し、２時間、４０℃で真空下乾燥させ、９−ブロモ−３,３−ジメチル−８−(４−メチルベンゼンスルホニルオキシ)−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオンを褐色固体として得た(３００mg、４１％)：ｍ.ｐ.  １０９−１１５℃(実測値：Ｃ、５３.６；Ｈ、４.１。Ｃ２２Ｈ１９ＢｒＯ６ＳはＣ、５３.８；Ｈ、３.９％が必要)。νmax 1672s, 1580m, 1370s, 1302s, 1288s, 1222m, 1202m, 1174s, 994s, 718s cm-1. 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.37(6H, s, 2×CH3), 1.87(2H, t, J = 6.3 Hz, H2), 2.50(3H, s, ArCH3), 3.27(2H, t, J = 6.3 Hz, H1), 7.11(1H, d, J = 8.4 Hz, H5), 7.41(2H, d, J = 7.8 Hz, H3’), 7.98(3H, app d, J = 8. 1 Hz, 2×H2’およびH6). m/z(ESI+)493(M[81Br]+H), 491(M[79Br]+H)。
【００８８】
実施例８
化合物９：９−ブロモ−３,３−ジメチル−８−(４−メチルベンゼンスルホニルオキシ)−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン
【化１４】
2007530600.tif 000016
ピリジン(０.１５mL、１.８５mmol)を、冷却し(０℃)、撹拌した９−ブロモ−８−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン(２３５mg、０.７０mmol)の乾燥ジクロロメタン(５mL)溶液に窒素下添加した。４−メチルベンゼンスルホニルクロライド(０.１４８mg、０.７８mmol)の乾燥ジクロロメタン(４mL)溶液を滴下し、撹拌を１時間、０℃で続けた。ジイソプロピルエチルアミン(１.０mL、５.７４mmol)を添加し、撹拌をさらに３時間続け、そのとき水性塩酸溶液(１.０Ｍ)を添加した。生成物をジクロロメタンおよび酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、褐色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン３：７)により、９−ブロモ−３,３−ジメチル−８−(４−メチルベンゼンスルホニルオキシ)−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオンを褐色固体として得た(９７mg、２８％)：ｍ.ｐ.  １６７−１６８℃(実測値：Ｍ＋Ｈ、４９０.９９８、４８８.９９９。Ｃ２２Ｈ１８ＢｒＯ６Ｓ＋は４９０.９９９、４８９.００１が必要)。νmax 1672s, 1388m, 1288s, 1218m, 1172s, 1112m, 1018m, 1004m, 732s, 706m, 688cm-1. 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.49(6H, s, 2×CH3), 2.50(3H, s, ArCH3), 6.00(1H, d, J = 10.5 Hz, H2), 7.10(1H, d, J = 8.4 Hz, H5), 7.41(2H, d, J = 8.1 Hz, H3’), 7.69(1H, d, J 10.5 = Hz, H1), 7.98(2H, d, J = 8.1 Hz, H2’), 8.00(1H, d, J = 8.4 Hz, H6). m/z(ESI+)491(M[81Br]+H), 490(M[79Br]+H+1)。
【００８９】
実施例９：
化合物１０：８−ブロモ−３,３−ジメチル−９−(４−メチルベンゼンスルホニルオキシ)−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン
工程１
３,３−ジメチル−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−９−オール
【化１５】
2007530600.tif 000017
２,７−ジヒドロキシナフタレン(３３.２ｇ、２０７mmol)、３−メチル−２−ブテナール(２０.０mL、２０７mmol)およびピリジン(１７.０mL)の混合物を、１１０℃で２０時間、窒素下加熱した。混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル(１５０mL)で希釈した。有機相を分離し、連続的に水性硫酸溶液(５％、１５０mL)、水(１５０mL)、水性炭酸水素ナトリウム溶液(５％、１５０mL)および水(１５０mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、３,３−ジメチル−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−９−オール淡黄褐色固体として得た(４３.１ｇ、９２％)：1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.48(6H, s, 2×CH3), 4.99(1H, br s, OH), 5.67(1H, d, J = 10 Hz, H2), 6.84-6.93(3H, m, H1, H5, H8), 7.23(1H, d, J 2.3 = Hz, H10), 7.55(1H, d, J = 8.8 Hz, H6), 7.63(1H, d, J = 8.8 Hz, H7). m/z(FAB, 3NBA/MeOH)227(M+H, 68%)。
【００９０】
工程２
３,３−ジメチル−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−９,１０−ジオン
【化１６】
2007530600.tif 000018
Ｎ,Ｎ’−ビス(サリチリデン)エチレンジアミノコバルト(II)水和物(４.５ｇ、１４mmol)を、撹拌している３,３−ジメチル−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−９−オール(４３.２ｇ、１９０mmol)のアセトニトリル(１.０Ｌ)溶液に添加し、酸素を混合物を通して、ＨＰＬＣで反応進行をモニタリングしながらバブリングした。さらななる量の触媒(４.１ｇ、３.４ｇおよび２.７ｇ)を各々１８.５時間、２４.５時間および４４.５時間に添加した。合計１１２時間後、ＨＰＬＣは出発ナフトールを示さず、混合物をシリカパッド(５×１２cm)を通して濾過し、パッドを酢酸エチルで、さらに赤色のものが溶出しなくなるまで洗浄した。濾液をを真空で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、３,３−ジメチル−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−９,１０−ジオンを栗色針状結晶として得た(１４.５ｇ、３２％)：ｍ.ｐ.  １０９−１１０℃。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.46(6H, s, 2×CH3), 6.00(1H, d, J = 10.3 Hz, H2), 6.27(1H, d, J = 10 Hz, H8), 6.98(1H, d, J = 8.2 Hz, H5), 7.09(1H, d, J = 8.2 Hz, H6), 7.32(1H, d, J = 10.3 Hz, H1). m/z(FAB, 3NBA/MeOH)242(M+H+1, 52%)。
【００９１】
工程３
９−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン
【化１７】
2007530600.tif 000019
３,３−ジメチル−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−９,１０−ジオン(１４.５ｇ、６０.３mmol)のトルエン(８５０mL)溶液を、亜ジチオン酸ナトリウム(８４ｇ)の水(８５０mL)溶液で２回洗浄した。得られた淡黄色溶液を、次いで酸素で飽和されたカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(３７.０ｇ、３３０mmol)のｔｅｒｔ−ブタノール(３７０mL)溶液に添加した。得られた混合物を環境温度で３０分撹拌した。その後水性塩酸溶液(１.０Ｍ、２５０mL)を添加した。有機相を分離し、飽和水性炭酸水素ナトリウム(３×２５０mL)で抽出した。合わせた水性抽出物を冷却し(氷／水浴)、濃塩酸で酸性化した。得られた沈殿を濾過により回収し、水(１.０Ｌ)で洗浄し、２時間、４０℃で真空下乾燥させて、９−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオンをオレンジ色固体として得た(７.１０ｇ、４６％)：1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.47(6H, s, 2×CH3), 5.99(1H, d, J = 10.4 Hz, H2), 6.25(1H, s, H8), 7.11(1H, dd, J = 8.4, 0.6 Hz, H5), 7.47(1H, s, OH), 7.76(dd, J = 10.4, 0.6 Hz, H1), 7.97(1H, d, J = 8.5 Hz, H6. m/z(FAB, 3NBA/MeOH)258(M+H+1, 50%), 257(M+H, 100)。
【００９２】
工程４
８−ブロモ−３,３−ジメチル−９−(４−メチルベンゼンスルホニルオキシ)−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン
【化１８】
2007530600.tif 000020
水素化ナトリウム(１２mg、油中８０％分散、０.４０mmol)を９−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン(１００mg、０.３９mmol)のテトラヒドロフラン(２mL)溶液に添加し、混合物を室温で１０分撹拌した。懸濁液を０℃に冷却し、臭素(７０mg、０.４４mmol)のジクロロメタン(１mL)溶液を添加した。オレンジ色溶液を室温に温め、次いで２０分撹拌した。水性塩酸溶液(１.０Ｍ)を添加し、生成物をジクロロメタンおよび酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して褐色残渣(１２９mg、９９％)を得た。
【００９３】
ピリジン(２５μL、０.３１mmol)を、冷却し(０℃)、撹拌した上記８−ブロモ−９−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン(２５mg、０.０７mmol)の乾燥ジクロロメタン(１mL)溶液に添加した。４−メチルベンゼンスルホニルクロライド(１７mg、０.０９mmol)の乾燥ジクロロメタン(１mL)溶液を滴下し、次いで撹拌を１時間、０℃で続けた。ジイソプロピルエチルアミン(１１５μL、０.６６mmol)を添加し、撹拌をさらに３時間続け、そのとき水性塩酸溶液(１.０Ｍ)を添加し、混合物をジクロロメタンおよび酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、８−ブロモ−３,３−ジメチル−９−(４−メチルベンゼンスルホニルオキシ)−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオンを褐色固体として得た(３５mg、９５％)：ｍ.ｐ.  １８１.５−１８４℃(実測値：Ｃ、５４.０；Ｈ、３.５。Ｃ２２Ｈ１７ＢｒＯ６ＳはＣ、５４.０；Ｈ、３.５％が必要)。νmax 1678m, 1382s, 1294s, 1285s, 1183m, 1128m, 1062m, 986m, 806s, 682s, 564m cm-1. 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.49(6H, s, 2×CH3), 2.50(3H, s, ArCH3), 5.98(1H, d, J = 10.5 Hz, H2), 7.09(1H, d, J = 8.4 Hz, H5), 7.41(2H, d, J = 8.3 Hz, H3'), 7.70(1H, d, J = 10.5 Hz, H1), 7.98(2H, d, J = 8.3 Hz, H2'), 8.04(1H, d, J 8.4 Hz, H6). m/z(ESI+)491(M[81Br]+H), (M[79Br]+H)。
【００９４】
実施例１０
化合物１１：８−ブロモ−３,３−ジメチル−９−(４−メチルベンゼンスルホニルオキシ)−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン
【化１９】
2007530600.tif 000021
酸化白金(IV)(２５mg)を、８−ブロモ−３,３−ジメチル−９−(４−メチルベンゼンスルホニルオキシ)−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン(１９９mg、０.４１mmol)の酢酸エチル(８mL)溶液に添加し、得られた懸濁液を水素雰囲気下、２８時間撹拌した。反応物をCelite(登録商標)のパッドを通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルおよびジクロロメタンで洗浄した。濾液および洗液を合わせ、乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、褐色残渣を得て、それをアセトニトリル(２０mL)に溶解し、０℃に冷却した。硝酸セリウムアンモニウム(２００mg、０.３６mmol)の水(６mL)溶液を、次いで添加し、混合物を室温に温め、２時間撹拌し、その後それを水で希釈した。生成物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、８−ブロモ−３,３−ジメチル−９−(４−メチルベンゼンスルホニルオキシ)−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオンをオレンジ色−褐色固体として得た(１９３mg、９７％)：ｍ.ｐ.  １６８−１６９.５℃(実測値：Ｃ、５３.６；Ｈ、３.８。Ｃ２２Ｈ１９ＢｒＯ６ＳはＣ、５３.８；Ｈ、３.９％が必要)。νmax 1680s, 1668m, 1620m, 1578w, 1566w, 1382s, 1290s cm-1. 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.37(6H, s, 2×CH3), 1.87(2H, t, J = 6.2 Hz, H2), 2.50(3H, s, ArCH3), 3.27(2H, t, J = 6.2 Hz, H1), 7.10(1H, d, J 8.6 = Hz, H5), 7.41(2H, d, J = 7.7 Hz, H3'), 7.97(2H, d, J = 7.7 Hz, H2'), 8.03(1H, d, J = 8.6 Hz, H6). m/z(ESI+)(M[81Br]+H), 491(M[79Br]+H)。
【００９５】
実施例１１
化合物１２：８,９−ジクロロ−３,３−ジメチル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン
工程１
９−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン
【化２０】
2007530600.tif 000022
９−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン(１.２０ｇ、４.６mmol)および酸化白金(IV)(１２５mg)の混合物の酢酸エチル(３０mL)溶液を水素下、３.５時間撹拌した。暗色混合物を撹拌して、空気に３０分曝し、その後Celite(登録商標)のプラグを通して濾過した。濾液の真空での濃縮により、黄色残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン７：３と１％氷酢酸)、続く酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶に付して、９−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオンを黄色針状結晶として得た(９４８mg、７９％)：ｍ.ｐ.  １５５℃(昇華)、＞１７７℃(分解)。νmax 3328, 3148, 3108, 1656, 1628, 1566cm-1. 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.38(6H, s, 2×CH3), 1.89(2H, t, J = 6.5 Hz, H2), 3.29(2H, t, J = 6.5 Hz, H3), 6.25(1H, s, H8), 7.13(1H, d, J = 8.5 Hz, H5), 7.47(1H, s, OH), 7.97(1H, d, J = 8.5 Hz, H6). m/z(FAB, 3NBA/MeOH)261(M+H+2, 11%), 260(M+H+1, 27%), 259(M+H, 51)。
【００９６】
工程２
９−クロロ−３,３−ジメチル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン
【化２１】
2007530600.tif 000023
９−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン(１.１ｇ、４.３mmol)をジクロロメタン(２０mL)および塩化チオニル(１５mL)に溶解した。反応を室温で２４時間撹拌し、揮発物を真空で除去した。残渣を酢酸エチル(３０mL)に溶解し、水(３０mL)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン５：９５)、続くエタノールからの再結晶により精製し、９−クロロ−３,３−ジメチル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオンをオレンジ色針状結晶として得た(６３３mg、５３％)：ｍ.ｐ.  １４０−２℃(実測値：Ｃ、６４.９；Ｈ,４.８。Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＯ３はＣ、６５.１；Ｈ、４.７％が必要)。λmax(log ε)216, 268, 350 sh, 412 nm(4.35, 4.25, 3.23, 3.44). νmax 3700-3300s br, 3070w, 3000w, 1680s, 1660s, 1620m, 1590m, 1580s cm-1. 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.38(6H, s, 2x CH3), 1.88(2H, t, J = 7.0 Hz, H2), 3.29(2H, t, J = 7.0 Hz, H1), 7.12(1H, d, J = 8.5 Hz, H5), 7.12(1H, s, H8), 7.95(1H, d, J = 8.5 Hz, H6). m/z(FAB, 3NBA)280(M[37Cl]+H+1, 14%), 279(M[37Cl]+H, 40), 278(M[35Cl]+H+1, 49), 277(M[35Cl]+H, 100), 276(44), 233(17)。
【００９７】
工程３
８,９−ジクロロ−３,３−ジメチル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン
【化２２】
2007530600.tif 000024
塩素ガスを、濃塩酸(５滴)を含む９−クロロ−３,３−ジメチル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオン(６３３mg、２.３mmol)の氷酢酸(５０mL)溶液中、７０℃で５分バブリングした。反応物を５５分、７０℃撹拌し、室温に冷却し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(トルエン／ヘキサン７：３)で精製し、８,９−ジクロロ−３,３−ジメチル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−７,１０−ジオンをオレンジ色固体として得た(５０８mg、７１％)この物質のサンプルをエタノールから再結晶して、オレンジ色微結晶を得た：ｍ.ｐ.  １５８−６０℃(実測値：Ｃ、５７.９；Ｈ、３.７。Ｃ１５Ｈ１２Ｃｌ２Ｏ３はＣ、５７.９；Ｈ、３.９％が必要)。λmax(log ε)220, 275, 290 sh, 350 sh, 412 nm(4.32, 4.19, 4,01, 3.29, 3.38). νmax 3700-3330m br, 3050m, 2950m, 1700s, 1680m, 1600m, 1580s cm-1. 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.38(6H, s, 2×CH3), 1.88(2H, t, J = 7.0 Hz, H2), 3.27(2H, t, J = 7.0 Hz, H1), 7.12(1H, d, J = 8.5 Hz, H5), 8.04(1H, d, J = 8.5 Hz, H6). m/z(FAB, 3NBA)315(M[37Cl2]+H, 16%), 314(M[37Cl35Cl]+H+1, 32), 313(M[37Cl35Cl]+H, 74), 312(M[35Cl2]+H+1, 64), 311(M[35Cl2]+H, 100), 310(42), 309(16)。
【００９８】
実施例１２
化合物１３：３,３−ジメチル−７,１０−ジオキソ−７,１０−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[ｆ]クロメン−８−オラートナトリウムまたは３,３−ジメチル−７,８−ジオキソ−７,８−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[ｆ]クロメン−１０−オラ δ ートナトリウム
【化２３】
2007530600.tif 000025
水性水酸化ナトリウム(２.０Ｍ、３.３８mL、６.７５mmol)を、化合物１(１.７３ｇ、６.７５mmol)のメタノール(１０mL)中の撹拌しているオレンジ色懸濁液に滴下した。混合物は均質な赤色になった。３０分後、揮発物を真空で除去し、得られた赤色残渣を水(１５０mL)に溶解し、濾過し(空隙率４焼結物)、４８時間フリーズ・ドライした。化合物１３を赤色固体として得た(１.８０ｇ、９６％)：1H NMR(300MHz, D6DMSO) δ 1.38(6H, s, 2×CH3), 5.26(1H, s, H9), 5.82(1H, d, J = 10.2 Hz, H2), 6.83(1H, d, J = 8.4 Hz, H6), 7.64(1H, d, J = 8.4 Hz, H5), 8.14(1H, d, J = 10.2 Hz, H1). m/z(ES+, 30 V)257(M-Na+H, 100%)；ＨＰＬＣ  １００％／４.７４分。
１Ｈ  ＮＭＲはまたＤ２Ｏで行うことができ、化合物１３は水に１０mg／mLで十分溶解する
【００９９】
ＨＰＬＣ条件
Water 2690 Alliance Systemで、Waters C18 5μm Symmetry Column(Part # WAT046980)および０.７mL／分の流速を使用して行った。カラム温度３０℃およびλ＝２５４nMで測定。
緩衝液：
緩衝液Ａ：１００％水
緩衝液Ｂ：１００％
緩衝液Ｃ：２％水性ギ酸
勾配(直線勾配曲線“６”)
【表１】
2007530600.tif 000026
【０１００】
実施例１３
化合物１４：８−ヒドロキシ−３−メチル−３−フェニル−３Ｈ−ベンゾ[ｆ]クロメン−７,１０−ジオン
工程１
３−メチル−３−フェニル−３Ｈ−ベンゾ[ｆ]クロメン−８−オール
【化２４】
2007530600.tif 000027
２,６−ジヒドロキシナフタレン(７１６mg、４.４７mmol)のトルエン(２００mL)中の撹拌している懸濁液を還流温度(油浴温度１６０℃)まで加熱した。１時間後、混合物は均質となり、ｐ−トルエンスルホン酸水和物(５４mg、０.４０mmol)、続いて２−フェニル−ブト−３−イン−２−オール(５８８mg、４.０２mmol)のトルエン(５０mL)溶液を、還流を維持しながら２０分にわたり添加した。４時間後のＴＬＣ(酢酸エチル／ヘキサン１：４)は、極微量の２,６−ジヒドロキシナフタレンを示した。さらに２時間後、混合物を室温に冷却し、水性水酸化ナトリウム溶液(１０％、４００mL)で洗浄した。有機相を酢酸エチル(１００mL)で希釈し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮して、黒色半固体(８０４mg)を得た。これを酢酸エチル／ヘキサン／ジクロロメタン／メタノール(１mL：４mL：１mL：１mL)に溶解し、フラッシュ(flask)クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／ヘキサン１：４で溶出した。３−メチル−３−フェニル−３Ｈ−ベンゾ[ｆ]クロメン−８−オールを褐色固体として得た(２３０mg、１８)：ＭＳ(ＥＳＩ−)ｍ／ｚ  ２８７(Ｍ−１)。ＨＰＬＣ  ９９.３％／７.５８分。
【０１０１】
工程２
３−メチル−３−フェニル−３Ｈ−ベンゾ[ｆ]クロメン−７,８−ジオン
【化２５】
2007530600.tif 000028
Ｃｏ(ＳＡＬＥＮ)２(２３mg)を、アセトニトリル(３mL)中の３−メチル−３−フェニル−３Ｈ−ベンゾ[ｆ]クロメン−８−オール(２１７mg、０.７５mmol)の撹拌している均質黄色溶液に一度に添加した。酸素を、混合物を通してバブリングし、９０分後混合物をシリカプラグを通して濾過し、プラグを着色物が溶出しなくなるまで酢酸エチルで洗浄した。揮発物を真空で除去して、３−メチル−３−フェニル−３Ｈ−ベンゾ[ｆ]クロメン−７,８−ジオンをオレンジ色固体として得た(２２８mg、１００％)：1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.86(3H, s, CH3), 6.25(1H, d, J = 10.2 Hz, H2), 6.43(1H, d, J = 10.5 Hz, H9), 6.85(1H, d, J = 10.2 Hz, H1), 6.97(1H, d, J = 8.4 Hz, H6), 7.35(5H, m, ArH), 7.72(1H, d, J = 10.5 Hz, H9), 7.99(1H, d, J = 8.4 Hz, H5)MS(ESI+)m/z 303(M+1)。
【０１０２】
工程３
８−ヒドロキシ−３−メチル−３−フェニル−３Ｈ−ベンゾ[ｆ]クロメン−７,１０−ジオン
【化２６】
2007530600.tif 000029
水性水酸化ナトリウム溶液(４Ｍ、５mL)を、エタノール(５mL)中の３−メチル−３−フェニル−３Ｈ−ベンゾ[ｆ]クロメン−７,８−ジオン(３２mg、０.１１mmol)のオレンジ色懸濁液に添加し、混合物は均質褐色となった。１時間後、混合物を冷却し(氷／水浴)、ｐＨ〜２.０まで酸性化した(５.０Ｍ水性塩酸溶液)。得られたオレンジ色懸濁液を２０分、冷却浴中で、次いで１０分、室温で撹拌した。沈殿を濾過により回収し、水(３０mL)で洗浄し、次いで一晩真空下で乾燥させて、８−ヒドロキシ−３−メチル−３−フェニル−３Ｈ−ベンゾ[ｆ]クロメン−７,１０−ジオンをオレンジ色固体として得た(２７mg、８２％)：1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.84(3H, s, CH3), 6.22(1H, s, H9), 6.26(1H, d, J = 10.5 Hz, H2), 7.14(1H, d, J = 8.7 Hz, H6), 7.20-7.45(5H, m, ArH), 8.05(2H, m, H5およびH1)。ＭＳ(ＥＳＩ−)ｍ／ｚ  ３１７(Ｍ−１)。ＨＰＬＣ  １００％／７.１２分。
【０１０３】
実施例１４
化合物１５：８−ヒドロキシ−３,３−ジフェニル−３Ｈ−ベンゾ[ｆ]クロメン−７,１０−ジオン
工程１
３,３−ジフェニル−３Ｈ−ベンゾ[ｆ]クロメン−８−オール
【化２７】
2007530600.tif 000030
トルエン(２００mL)中の２,６−ジヒドロキシナフタレン(５０２mg、３.１３mmol)の撹拌している懸濁液を、還流温度(油浴温度１３０℃)まで加熱した。１時間後、混合物は均質となり、ｐ−トルエンスルホン酸水和物(５４mg、０.２８mmol)、続いて１,１−ジフェニル−プロプ−２−イン−１−オール(５８８mg、２.８２mmol)のトルエン(４０mL)溶液を、還流を維持しながら３０分にわたり添加した。２日後、混合物を室温に冷却し、水性水酸化ナトリウム溶液(１０％、４００mL)で洗浄した。有機相を酢酸エチル(２００mL)で希釈し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮して、黒色固体を得た。これをクロロホルム／ヘキサン(５mL：５mL)に溶解し、フラッシュクロマトグラフィーに付して、クロロホルム／ヘキサン１：１、次いで非希釈(neat)クロロホルムで溶出した。３,３−ジフェニル−３Ｈ−ベンゾ[ｆ]クロメン−８−オールを褐色固体として得た(２１３mg、１９％)：ＭＳ(ＥＳＩ−)ｍ／ｚ  ２８７(Ｍ−１)。ＨＰＬＣ  ８０.３％／８.８９分。
【０１０４】
工程２
３,３−ジフェニル−３Ｈ−ベンゾ[ｆ]クロメン−７,８−ジオン
【化２８】
2007530600.tif 000031
Ｃｏ(ＳＡＬＥＮ)２(２２mg)を、アセトニトリル(３mL)中の３,３−ジフェニル−３Ｈ−ベンゾ[ｆ]クロメン−８−オール(２１３mg、０.６１mmol)の均質黄色溶液に一度に添加した。酸素を混合物を通してバブリングし、３時間後、混合物をシリカプラグを通して濾過し、プラグを着色物が溶出しなくなるまで酢酸エチルで洗浄した。揮発物を真空で除去して、褐色固体を得て、それをジクロロメタンに溶解し、該溶液をフラッシュクロマトグラフィーに付して、非希釈ジクロロメタンで溶出した。３,３−ジフェニル−３Ｈ−ベンゾ[ｆ]クロメン−７,８−ジオンをオレンジ色固体として得た(３２mg、１４％)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)ｍ／ｚ  ３６５(Ｍ＋１)。
【０１０５】
工程３
８−ヒドロキシ−３,３−ジフェニル−３Ｈ−ベンゾ[ｆ]クロメン−７,１０−ジオン
【化２９】
2007530600.tif 000032
水性水酸化ナトリウム溶液(４Ｍ、３mL)を、エタノール(３mL)中の３,３−ジフェニル−３Ｈ−ベンゾ[ｆ]クロメン−７,８−ジオン(２２mg、０.０６mmol)の撹拌しているオレンジ色懸濁液に添加し、混合物は均質な褐色となった。３０分後、混合物を冷却し(氷／水浴)、ｐＨ〜２.０まで酸性化した(５.０Ｍ水性塩酸溶液)。得られたオレンジ色懸濁液を２０分、冷却浴中、次いで１０分、室温で撹拌した。沈殿を濾過により回収し、水(１５mL)で洗浄した。この残渣を酢酸エチル(５mL)に溶解し、シリカプラグを通して濾過し、プラグを酢酸エチル(１５０mL)次いで酢酸エチル／酢酸(３０：１)で溶出して、３×１５mLフラクションを回収した。フラクション１および２を合わせ、真空で濃縮して、８−ヒドロキシ−３,３−ジフェニル−３Ｈ−ベンゾ[ｆ]クロメン−７,１０−ジオンをオレンジ色固体として得た(６mg、２４％)。1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 6.23(1H, s, H9), 6.45(1H, d, J = 10.4 Hz, H2), 7.20(1H, d, J = 8.4 Hz, H6), 7.40(10H, m, ArH), 8.00(1H, d, J = 8.4 Hz, H5), 8.16(1H, d, J = 10.4 Hz, H1). MS(ESI+)m/z 381(M+1)。ＨＰＬＣ  ８６.５％／８.８１分。
【０１０６】
抗ウイルス活性
抗ウイルス活性試験を、Ｂ型肝炎に感染している２.２.１５ヒト肝癌細胞で、Korba and Gerin, Antiviral Research, 19, 55-70(1992)の方法に従い行った。簡単に言うと、細胞を９６ウェルプレートに播種し、様々な濃度の化合物を含む細胞培地を添加した。培地を毎日９日間変え、化合物含有新鮮培地を、毎日添加した。１０日目に、上清中のウイルスＤＮＡを測定し、上清中のウイルスの量の減少を計算して、薬剤なしでインキュベートした細胞と比較した。６個の別々の実験を各薬剤濃度について行った。ウイルス複製の５０％および９０％阻害の有効濃度を用量応答曲線から決定した。数種の本発明の化合物の結果を表１に示す。
【表２】
2007530600.tif 000033
【０１０７】
抗ウイルス活性を、また、ラミブジン(３ＴＣ)耐性に関連する変異を有するＨＢＶに感染したＨｅｐＧ２肝癌細胞でも試験した。ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼにＬ１８０Ｍ変異を含む、および二重Ｌ１８０Ｍ／Ｍ２０４Ｖ変異を含む２種の細胞系を使用した。細胞を６ウェルプレートに播種し、一晩接着させた。翌日、培養培地を、培地単独または所望の濃度の抗ウイルス化合物を含む培地のいずれかで置換した。培地を、３日目に抗ウイルス化合物含有または非含有新鮮培地に変えた。５日目に、上清および細胞融解物を、ＨＢＶコアタンパク質濃度について、抗ＨＢＶコア抗体を使用した非変性ウェスタンブロットにより分析した。
【０１０８】
数種の化合物の結果を表２に示し、そこでは、５０μモル濃度を超える化合物濃度での、コントロールと比較したウイルスコアタンパク質の測定濃度の５０％以上の減少を、＋として示す。５０μモル濃度未満での５０％コア減少を、＋＋および１０μモル化合物濃度未満での５０％コア減少を＋＋＋として示す。
【表３】
2007530600.tif 000034
【国際調査報告】
2007530600.tif 000042
2007530600.tif 000043