(57)【要約】  ピリドピラジン−およびピリミドピラジン−ジオン化合物は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害薬およびＨＩＶ複製の阻害薬である。１実施形態において、ジヒドロキシピリジンカルボキサミド類は、式（Ｉ）のものである2007528379.tif 000063（Ｇ、Ｑ、結合ａ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は本明細書で定義の通りである。］。その化合物は、ＨＩＶによる感染の予防および治療、ならびにＡＩＤＳの予防、発症遅延および治療において有用である。その化合物は、化合物自体として、または製薬上許容される塩の形態でＨＩＶ感染およびＡＩＤＳに対して使用される。その化合物およびそれの塩は、適宜に他の抗ウィルス薬、免役調節剤、抗生物質もしくはワクチンと組み合わせて、医薬組成物中の成分として用いることができる。
2007528379.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物もしくは該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
2007528379.tif 000047
［式中、
Ｇは、Ｃ−Ｒ１、ＣＨ−Ｒ１、ＮもしくはＮ−Ｒ２であり；
Ｑは、Ｃ−Ｒ３、Ｃ−Ｒ４、ＣＨ−Ｒ３もしくはＣＨ−Ｒ４であり；ただし、（ｉ）ＧがＣ−Ｒ１の場合はＱはＣ−Ｒ３であり、（ｉｉ）ＧがＣＨ−Ｒ１の場合はＱはＣＨ−Ｒ３であり、（ｉｉｉ）ＧがＮの場合はＱはＣ−Ｒ４であり、（ｉｖ）ＧがＮ−Ｒ２の場合はＱはＣＨ−Ｒ４であり；
結合「ａ」は、ＧとＱの間の単結合もしくは二重結合であり；ただし、（ｉ）ＧがＮもしくはＣ−Ｒ１の場合は結合「ａ」は二重結合であり、（ｉｉ）ＧがＣＨ−Ｒ１もしくはＮ−Ｒ２の場合は結合「ａ」は単結合であり；
Ｒ１は、
（１）Ｈ、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）
（ａ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（ｂ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、
（ｃ）−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２Ｒｂ、
（ｄ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（ｆ）−ＯＨ、
（ｇ）−ＨｅｔＤもしくは
（ｈ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキレン−ＨｅｔＡ
で置換されたＣ１−６アルキル、
（５）ＨｅｔＡ、
（６）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ、
（７）Ｃ（＝Ｏ）−アリールもしくは
（８）Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡ
であり；
Ｒ２は、ＨもしくはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）
（ａ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（ｂ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、
（ｃ）−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２Ｒｂ、
（ｄ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（ｆ）−ＨｅｔＤ、
（ｇ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキレン−ＨｅｔＡ
で置換されたＣ１−６アルキル、
（４）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（５）ＣＯ２Ｈ、
（６）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（７）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂまたは
（８）Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＦ
であり；
Ｒ４は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキルまたは
（３）
（ａ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（ｂ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、
（ｃ）−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２Ｒｂ、
（ｄ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（ｆ）−ＨｅｔＤもしくは
（ｇ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキレン−ＨｅｔＡ
で置換されたＣ１−６アルキル
であり；
Ｒ５は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキルまたは
（３）
（ａ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（ｆ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、
（ｇ）−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２Ｒｂ、
（ｈ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（ｉ）−ＨｅｔＦ、
（ｊ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＦもしくは
（ｋ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＦ
で置換されたＣ１−６アルキル
であり；
あるいはＲ４およびＲ５が、それぞれが結合している炭素原子およびそれらの間にある縮合環Ｎ原子とともに、前記式Ｉの化合物が、下記式ＩａもしくはＩｂの化合物となるように環を形成しており；
【化２】
2007528379.tif 000048
ｋは１もしくは２に等しい整数であり；
Ｒ６は、ＨもしくはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｔで置換されたＣ１−６アルキルであり；Ｔは、
（Ａ）アリールまたは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ芳香族環に縮合したアリール［前記アリールもしくは縮合アリールは、それぞれが独立に
（１）−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ｎは０もしくは１もしくは２に等しい整数である。）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂもしくは−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂで置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）−ＯＨ、
（６）ハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＮＯ２、
（９）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１２）−ＣＯ２Ｒａ、
（１３）−ＳＲａ、
（１４）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１５）−ＳＯ２Ｒａ、
（１６）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（１７）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、
（１８）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（１９）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、
（２０）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（２１）−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、
（２２）フェニル、
（２３）ベンジル、
（２４）−ＨｅｔＢ、
（２５）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＢもしくは
（２６）−ＨｅｔＣ
である１〜５個の置換基で置換されていても良い。］、または
（Ｂ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香族環［前記ヘテロ芳香族環は、
（ｉ）それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルもしくはヒドロキシである１〜４個の置換基で置換されていても良く；
（ｉｉ）それぞれが独立にアリールもしくはアリールで置換された−Ｃ１−６アルキルである１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。］
であり；
Ｒ８は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（４）Ｎ（Ｒａ）−ＣＯ２Ｒｂ、
（５）Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２Ｒｂ、
（６）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、
（７）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（８）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（９）ＨｅｔＦ、
（１０）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＦもしくは
（１１）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＦ
であり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルもしくはＵで置換されたＣ１−６アルキルであり；Ｕは独立に、Ｔと同じ定義を有し；
各Ｒ１０は独立に、ＨもしくはＣ１−６アルキルであり；
各ＨｅｔＡは独立に、
（Ａ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環［前記ヘテロ芳香族環は、該環中の炭素原子を介して化合物の残りの部分に結合しており；前記ヘテロ芳香族環は、
（ｉ）それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキルである１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
（ｉｉ）アリールもしくは−Ｃ１−４アルキレン−アリールで置換されていても良い。］；または
（Ｂ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する９員もしくは１０員の芳香族ヘテロ二環式縮合環系［前記縮合環系は、５員環もしくは別の６員環と縮合している６員環からなり；その各環は炭素原子を介して化合物の残りの部分に結合しており；前記炭素原子を介して化合物の残りの部分に結合した前記縮合環系の前記環は、少なくとも前記ヘテロ原子のうちの１個を有し；前記縮合環系は、
（ｉ）それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキルである１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
（ｉｉ）アリールもしくは−Ｃ１−４アルキレン−アリールで置換されていても良い。］
であり；
各ＨｅｔＢは独立に、Ｃ４−７アザシクロアルキルもしくはＣ３−６ジアザシクロアルキルであり；それらのいずれも、それぞれがオキソもしくはＣ１−６アルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良く；
各ＨｅｔＣは独立に、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であり；前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立にハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルもしくはヒドロキシである１〜４個の置換基で置換されていても良く；または
各ＨｅｔＤは独立に、少なくとも１個の炭素原子および独立に１〜４個のＮ原子、０〜２個のＯ原子および０〜２個のＳ原子から選択される合計１〜４個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和複素環であり；いずれの環Ｓ原子も、酸化されてＳＯもしくはＳＯ２となっていても良く；前記複素環はベンゼン環に縮合していても良く；前記複素環は、前記環中のＮ原子を介して化合物の残りの部分に結合しており；前記複素環は、
（ｉ）それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂもしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａである１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
（ｉｉ）アリール、−Ｃ１−４アルキレン−アリール、ＨｅｔＥもしくは−Ｃ１−４アルキレン−ＨｅｔＥで置換されていても良く；ＨｅｔＥは、（ｉ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環もしくは（ｉｉ）少なくとも１個の炭素原子および独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜７員の飽和複素環であり；
各ＨｅｔＦは独立に、１もしくは２個のＮ原子、０もしくは１個のＯ原子および０もしくは１個のＳ原子を有する４〜７員の飽和複素環であり；いずれの環Ｓ原子も酸化されてＳＯもしくはＳＯ２となっていても良く；前記複素環は該環中のＮ原子を介して化合物の残りの部分に結合しており；前記複素環は、それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキルである１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
各アリールは独立に、フェニルもしくはナフチルであり；
各Ｒａは独立に、ＨもしくはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒｂは独立に、ＨもしくはＣ１−６アルキルである。］
【請求項２】
Ｒ３が、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）
（ａ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（ｂ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、
（ｃ）−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２Ｒｂ、
（ｄ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（ｆ）−ＨｅｔＤもしくは
（ｇ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキレン−ＨｅｔＡ
で置換されたＣ１−６アルキル、または
（４）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル
であり；
Ｒ４が、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキルまたは
（３）
（ａ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（ｂ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、
（ｃ）−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２Ｒｂ、
（ｄ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（ｆ）−ＨｅｔＤもしくは
（ｇ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキレン−ＨｅｔＡ
で置換されたＣ１−６アルキル
であり；
Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、ＨもしくはＣ１−６アルキルである請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、
（１）Ｈ、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−４アルキル、
（４）
（ａ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（ｂ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、
（ｃ）−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２Ｒｂ、
（ｄ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（ｆ）−ＯＨ、
（ｇ）−ＨｅｔＤもしくは
（ｈ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−３アルキレン−ＨｅｔＡ
で置換されたＣ１−４アルキル、
（５）ＨｅｔＡ、
（６）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ、
（７）Ｃ（＝Ｏ）−アリールもしくは
（８）Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡ
であり；
Ｒ２が、ＨもしくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３が、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−４アルキル、
（３）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（４）ＣＯ２Ｈ、
（５）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（６）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂもしくは
（７）Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＦ
であり；
Ｒ４が、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−４アルキルもしくは
（３）
（ａ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（ｂ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、
（ｃ）−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２Ｒｂ、
（ｄ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（ｆ）−ＨｅｔＤもしくは
（ｇ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−３アルキレン−ＨｅｔＡ
で置換されたＣ１−４アルキル
であり；
Ｒ５が、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−４アルキルもしくは
（３）
（ａ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（ｅ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（ｆ）−ＨｅｔＦ、
（ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＦもしくは
（ｈ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＦ
で置換されたＣ１−４アルキル
であり；
あるいはＲ４およびＲ５が、それぞれが結合している炭素原子およびそれらの間にある縮合環Ｎ原子とともに、前記式Ｉの化合物が下記の式ＩａもしくはＩｂの化合物：
【化３】
2007528379.tif 000049
となるように環を形成しており；
ｋが、１もしくは２に等しい整数であり；
Ｒ６が、ＨもしくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−４アルキルもしくはＴで置換されたＣ１−４アルキルであり；Ｔが、フェニル、ナフチル、キノリニルもしくはイソキノリニルであり；そのフェニル、ナフチル、キノリニルもしくはイソキノリニルが、それぞれが独立にハロ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（−Ｃ１−４アルキル）もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２もしくはＨｅｔＣである１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ８が、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−４アルキル、
（３）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（４）Ｎ（Ｒａ）−ＣＯ２Ｒｂ、
（５）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（６）ＨｅｔＦもしくは
（７）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＦ
であり；
Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１−４アルキルもしくはＵで置換されたＣ１−４アルキルであり；Ｕが、フェニル、ナフチル、キノリニルもしくはイソキノリニルであり；前記フェニル、ナフチル、キノリニルもしくはイソキノリニルが、それぞれが独立にハロ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（−Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２もしくはＨｅｔＣである１〜３個の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ１０が独立に、ＨもしくはＣ１−４アルキルであり；
ＨｅｔＡが、
（Ａ）独立に０〜３個のＮ原子、０もしくは１個のＯ原子および０もしくは１個のＳ原子から選択される合計１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環［前記ヘテロ芳香族環は、該環中の炭素原子を介して化合物の残りの部分に結合しており；前記ヘテロ芳香族環は、
（ｉ）それぞれが独立に−Ｃ１−３アルキルである１個もしくは２個置換基で置換されていても良く；
（ｉｉ）フェニルもしくは−ＣＨ２−フェニルで置換されていても良い。］；または
（Ｂ）独立に１〜４個のＮ原子、０もしくは１個のＯ原子および０もしくは１個のＳ原子から選択される合計１〜４個のヘテロ原子を有する９員もしくは１０員芳香族ヘテロ二環式縮合環系［前記縮合環系は、５員環もしくは別の６員環と縮合した６員環からなり、それらの環のいずれも炭素原子を介して化合物の残りの部分に結合しており；前記炭素原子を介して化合物の残りの部分に結合した前記縮合環系の前記環は、前記ヘテロ原子のうちの少なくとも１個を含み；前記縮合環系は、
（ｉ）それぞれが独立に−Ｃ１−３アルキルである１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
（ｉｉ）フェニルもしくは−ＣＨ２−フェニルで置換されていても良い。］
であり；
各ＨｅｔＣが、独立に１〜４個のＮ原子、０もしくは１個のＯ原子および０もしくは１個のＳ原子から選択される合計１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であり；前記ヘテロ芳香族環が、該環中の炭素原子を介して化合物の残りの部分に結合しており；前記ヘテロ芳香族環が、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキルである１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
ＨｅｔＤが、独立に１〜３個のＮ原子、０もしくは１個のＯ原子および０もしくは１個のＳ原子から選択される合計１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の飽和複素環であり；いずれの環Ｓ原子も酸化されてＳＯもしくはＳＯ２となっていても良く；前記複素環がベンゼン環と縮合していても良く；前記複素環が該環中のＮ原子を介して化合物の残りの部分に結合しており；前記複素環が、
（ｉ）−Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）１−２−ＮＨ（−Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルで置換されていても良く；
（ｉｉ）フェニル、−ＣＨ２−フェニル、ＨｅｔＥもしくは−（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＥで置換されていても良く；ＨｅｔＥが、（ｉ）独立に０〜３個のＮ原子、０もしくは１個のＯ原子および０もしくは１個のＳ原子から選択される合計１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環または（ｉｉ）独立に１〜３個のＮ原子、０もしくは１個のＯ原子および０もしくは１個のＳ原子から選択される合計１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環であり；
各ＨｅｔＦが独立に、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよび４−メチルピペラジニルからなる群から選択される複素環であり；前記複素環が、該環中のＮ原子を介して化合物の残りの部分に結合しており；
各Ｒａが独立に、ＨもしくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｂが、ＨもしくはＣ１−４アルキルである請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−３アルキル、
（３）塩素、
（４）臭素、
（５）ＣＨ２−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（６）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（７）ＣＨ２−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、
（８）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、
（９）ＣＨ２−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２Ｒｂ、
（１０）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２Ｒｂ、
（１１）ＣＨ２−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（１２）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（１３）ＣＨ２−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（１４）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（１５）ＣＨ２ＯＨ、
（１６）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、
（１７）ＣＨ２−ＨｅｔＤ、
（１８）ＣＨ（ＣＨ３）−ＨｅｔＤ、
（１９）ＣＨ２−Ｎ（Ｒａ）−ＣＨ２−ＨｅｔＡ、
（２０）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｒａ）−ＣＨ２−ＨｅｔＡ、
（２１）ＨｅｔＡもしくは
（２２）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ
であり；
Ｒ２が、ＨもしくはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ３が、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−３アルキル、
（３）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（４）ＣＯ２Ｈ、
（５）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキルもしくは
（６）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ
であり；
Ｒ４が、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−３アルキル、
（３）ＣＨ２−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（４）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（５）ＣＨ２−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、
（６）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、
（７）ＣＨ２−ＨｅｔＤもしくは
（８）ＣＨ（ＣＨ３）−ＨｅｔＤ
であり；
Ｒ５が、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−３アルキル、
（３）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
（４）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（５）（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（６）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（７）（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（８）（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＦ、
（９）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＦもしくは
（１０）（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＦ
であり；
あるいはＲ４およびＲ５が、それぞれが結合している炭素原子およびそれらの間にある縮合環Ｎ原子とともに、前記式Ｉの化合物が、下記式Ｉａ１もしくはＩｂ１の化合物：
【化４】
2007528379.tif 000050
となるような環を形成しており；
Ｒ６が、ＨもしくはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−３アルキルもしくはＣＨ２−Ｔであり；Ｔが、それぞれが独立にハロ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３フルオロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（−Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２もしくはＨｅｔＣである１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニルであり；
Ｒ８が、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−３アルキル、
（３）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（４）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（５）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（６）ＨｅｔＦもしくは
（７）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＦ
であり；
Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１−３アルキルもしくはＣＨ２−Ｕであり；Ｕが、それぞれが独立にハロ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３フルオロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（−Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２もしくはＨｅｔＣである１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニルであり；
各Ｒａが独立に、ＨもしくはＣ１−３アルキルであり；
Ｒｂが、ＨもしくはＣ１−３アルキルである請求項３に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が、
（１）Ｈ、
（２）ＣＨ３、
（３）塩素、
（４）臭素、
（５）ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３）、
（６）ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、
（７）ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ（ＣＨ３）、
（８）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（９）ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、
（１０）ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、
（１１）ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、
（１２）ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、
（１３）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、
（１４）ＣＨ２−ＮＨ−ＳＯ２ＣＨ３、
（１５）ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＳＯ２ＣＨ３、
（１６）ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−ＳＯ２ＣＨ３、
（１７）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）−ＳＯ２ＣＨ３、
（１８）ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３、
（１９）ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３、
（２０）ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３、
（２１）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３、
（２２）ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（２３）ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（２４）ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（２５）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（２６）ＣＨ２ＯＨ、
（２７）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、
（２８）ＣＨ２−ＨｅｔＤ、
（２９）ＣＨ（ＣＨ３）−ＨｅｔＤ、
（３０）ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＨｅｔＡ、
（３１）ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＨｅｔＡ、
（３２）ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−ＣＨ２−ＨｅｔＡ、
（３３）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＨｅｔＡ、
（３４）ＨｅｔＡもしくは
（３５）Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３
であり；
Ｒ２が、ＨもしくはＣＨ３であり；
Ｒ３が、
（１）Ｈ、
（２）ＣＨ３、
（３）Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、
（４）ＣＯ２Ｈ、
（５）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、
（６）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３もしくは
（７）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２
であり；
Ｒ４が、
（１）Ｈ、
（２）ＣＨ３、
（３）ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３）、
（４）ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ（ＣＨ３）、
（５）ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、
（６）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（７）ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、
（８）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３もしくは
（９）ＣＨ２−ＨｅｔＤ
であり；
Ｒ５が、
（１）Ｈ、
（２）ＣＨ３、
（３）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
（４）ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、
（５）ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、
（６）（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（７）（ＣＨ２）１−２Ｎ（ＣＨ３）２、
（８）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（９）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２もしくは
（１０）（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＦ
であり；
あるいはＲ４およびＲ５が、それぞれが結合している炭素原子およびそれらの間にある縮合環Ｎ原子とともに、前記式Ｉの化合物が式Ｉａ１もしくはＩｂ１の化合物となるような環を形成しており；
Ｒ６が、ＨもしくはＣＨ３であり；
Ｒ７が、ＣＨ２−Ｔであり；Ｔが、それぞれが独立に塩素、臭素、フッ素、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２もしくはオキサジアゾリルである１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニルであり；
Ｒ８が、
（１）Ｈ、
（２）ＣＨ３、
（３）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（４）Ｎ（ＣＨ３）２、
（５）Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（６）Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（７）Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（８）ＨｅｔＦもしくは
（９）Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＦ
であり；
Ｒ９が、Ｈ、ＣＨ３もしくはＣＨ２−Ｕであり；Ｕが、それぞれが独立に塩素、臭素、フッ素、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２もしくはオキサジアゾリルである１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニルであり；
ＨｅｔＡが、オキサジアゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリドイミダゾリルからなる群から選択されるヘテロ芳香族環であり；前記ヘテロ芳香族環が、該環中の炭素原子を介して化合物の残りの部分に結合しており；前記ヘテロ芳香族環が、メチルもしくはフェニルで置換されていても良く；
ＨｅｔＤが、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニルおよび（ベンゼン環と縮合した）ピペリジニルからなる群から選択される複素環であり；前記複素環が、該環中のＮ原子を介して化合物の残りの部分に結合しており；
ＨｅｔＦが、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよび４−メチルピペラジニルからなる群から選択される複素環であり；前記複素環が、該環中のＮ原子を介して化合物の残りの部分に結合している請求項４に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項６】
下記式ＩＩａもしくはＩＩｂの化合物である請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化５】
2007528379.tif 000051
【請求項７】
下記式ＩＩＩａもしくはＩＩＩｂの化合物である請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化６】
2007528379.tif 000052
【請求項８】
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，８−ジオン；
６−アセチル−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，８−ジオン；
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，８−ジオン；
７−アセチル−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，８−ジオン；
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−（１−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，８−ジオン；
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−（１−モルホリン−４−イルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，８−ジオン；
Ｎ−｛１−［２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１，８−ジオキソ−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イル］エチル｝Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−｛１−［２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１，８−ジオキソ−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イル］エチル｝Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−（１−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，８−ジオン；
Ｎ−｛１−［２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１，８−ジオキソ−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イル］エチル｝−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド；
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−［１−（メチルアミノ）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，８−ジオン；
７−ブロモ−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，８−ジオン；
７−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，８−ジオン；
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−｛１−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，８−ジオン；
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−｛１−［（２−メトキシエチル）アミノ］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，８−ジオン；
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−［１−（イソプロピルアミノ）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，８−ジオン；
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−｛１−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，８−ジオン；
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン；
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−６−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン；
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−６−［（メチルアミノ）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン；
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−６−（ピペリジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン；
６−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン；
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−６−メチル−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン；
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−６−メチル−７−（１−モルホリン−４−イルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，８−ジオン；
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−６−メチル−７−（１−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，８−ジオン；
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−６−［１−（メチルアミノ）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン；
６−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン；および
Ｎ−｛［２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１，８−ジオキソ−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−イル］メチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
からなる群から選択される化合物である請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項９】
シスｔｅｒｔ−ブチル［７−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−４，６−ジオキソ−２，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３，７，８ｂ−トリアザアセナフチレン−２−イル］メチルカーバメート；
トランスｔｅｒｔ−ブチル［７−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−４，６−ジオキソ−２，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３，７，８ｂ−トリアザアセナフチレン−２−イル］メチルカーバメート；
２，７−ビス（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）−８，８ａ−ジヒドロ−１Ｈ−３，７，８ｂ−トリアザアセナフチレン−４，６（２Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
シス２−（ジメチルアミノ）−７−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−８，８ａ−ジヒドロ−１Ｈ−３，７，８ｂ−トリアザアセナフチレン−４，６（２Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
シスＮ−［７−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−４，６−ジオキソ−２，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３，７，８ｂ−トリアザアセナフチレン−２−イル］−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド；
トランスＮ−［７−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−４，６−ジオキソ−２，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３，７，８ｂ−トリアザアセナフチレン−２−イル］−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド；
Ｎ−［７−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−４，６−ジオキソ−２，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３，７，８ｂ−トリアザアセナフチレン−２−イル］−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド；
［２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１，８−ジオキソ−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］酢酸；
［２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１，８−ジオキソ−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］酢酸エチル；
２−［２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１，８−ジオキソ−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−［２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１，８−ジオキソ−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，８−ジオン；
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−４−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，８−ジオン；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，８−ジオン；
２−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，８−ジオン；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，８−ジオキソ−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド；および
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１，８−ジオキソ−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸
からなる群から選択される化合物である請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１０】
前記化合物が下記式ＩＶの化合物である請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化７】
2007528379.tif 000053
［式中、
Ｒ１は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−３アルキル、
（３）塩素、
（４）臭素、
（５）ＣＨ２−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（６）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（７）ＣＨ２−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、
（８）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、
（９）ＣＨ２−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２Ｒｂ、
（１０）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２Ｒｂ、
（１１）ＣＨ２−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ２−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（１２）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ２−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（１３）ＣＨ２−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（１４）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（１５）ＣＨ２−ＯＨ、
（１６）ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ、
（１７）ＣＨ２−ＨｅｔＤ、
（１８）ＣＨ（ＣＨ３）−ＨｅｔＤ、
（１９）ＣＨ２−Ｎ（Ｒａ）−ＣＨ２−ＨｅｔＡ、
（２０）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｒａ）−ＣＨ２−ＨｅｔＡ、
（２１）ＨｅｔＡもしくは
（２２）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ
であり；
Ｒ３は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−３アルキル、
（３）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（４）ＣＯ２Ｈ、
（５）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキルもしくは
（６）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ
であり；
Ｒ５は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−３アルキル、
（３）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
（４）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（５）（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（６）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（７）（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（８）（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＦ、
（９）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＦもしくは
（１０）（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＦ
であり；
Ｔは、
【化８】
2007528379.tif 000054
であり；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（−Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２およびＨｅｔＣからなる群から選択され；
Ｙ１は、−Ｈ、ハロ、−Ｃ１−４アルキルもしくは−Ｃ１−４フルオロアルキルであり；
ＨｅｔＡは、独立に０〜３個のＮ原子、０もしくは１個のＯ原子および０もしくは１個のＳ原子から選択される合計１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であり；前記ヘテロ芳香族環は、該環中の炭素原子を介して化合物の残りの部分に結合しており；前記ヘテロ芳香族環は、（ｉ）それぞれが独立に−Ｃ１−３アルキルである１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、（ｉｉ）フェニルもしくは−ＣＨ２−フェニルで置換されていても良く；
各ＨｅｔＣは独立に、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であり；前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立に−Ｃ１−３アルキルである１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
ＨｅｔＤは、独立に１〜３個のＮ原子、０もしくは１個のＯ原子および０もしくは１個のＳ原子から選択される合計１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の飽和複素環であり；いずれの環Ｓ原子も酸化されてＳＯもしくはＳＯ２となっていても良く；前記複素環は該環中のＮ原子を介して化合物の残りの部分に結合しており；前記複素環は−Ｃ１−３アルキルで置換されていても良く；
ＨｅｔＦは、１個もしくは２個のＮ原子、０もしくは１個のＯ原子および０もしくは１個のＳ原子を有する５員もしくは６員の飽和複素環であり；いずれの環Ｓ原子も酸化されてＳＯもしくはＳＯ２となっていても良く；前記複素環は、該環中のＮ原子を介して化合物の残りの部分に結合しており；前記複素環は、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキルである１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
各Ｒａは独立に、ＨもしくはＣ１−３アルキルであり；
各Ｒｂは独立に、ＨもしくはＣ１−３アルキルである。］
【請求項１１】
Ｒ１が、
（１）Ｈ、
（２）ＣＨ３、
（３）臭素、
（４）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（５）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、
（６）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２Ｒｂ、
（７）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（８）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（９）ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ、
（１０）ＣＨ（ＣＨ３）−ＨｅｔＤ、
（１１）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｒａ）−ＣＨ２−ＨｅｔＡ、
（１２）ＨｅｔＡもしくは
（１３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３
であり；
Ｒ３が、
（１）Ｈ、
（２）ＣＨ３、
（３）Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、
（４）ＣＯ２Ｈもしくは
（５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２
であり；
Ｒ５が、
（１）Ｈ、
（２）ＣＨ３、
（３）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
（４）ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、
（５）ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、
（６）（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（７）（ＣＨ２）１−２Ｎ（ＣＨ３）２、
（８）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（９）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２もしくは
（１０）（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＦ
であり；
ただし、Ｒ３およびＲ５のうちの少なくとも１個がＨであり；
Ｔが、４−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニルもしくは３−クロロ−４−フルオロフェニルであり；
ＨｅｔＡが、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニルもしくはピラジニルであり；
ＨｅｔＤが、
【化９】
2007528379.tif 000055
であり；
ＨｅｔＦが、
【化１０】
2007528379.tif 000056
であり；
Ｒａが、ＨもしくはＣＨ３であり；
Ｒｂが、ＣＨ３もしくはＣＨ（ＣＨ３）２である請求項１０に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１２】
前記化合物が下記式Ｖの化合物である請求項１に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【化１１】
2007528379.tif 000057
［式中、
Ｒ４は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−３アルキル、
（３）ＣＨ２−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（４）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（５）ＣＨ２−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、
（６）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、
（７）ＣＨ２−ＨｅｔＤもしくは
（８）ＣＨ（ＣＨ３）−ＨｅｔＤ
であり；
Ｔは、
【化１２】
2007528379.tif 000058
であり；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（−Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２およびＨｅｔＣからなる群から選択され；
Ｙ１は、−Ｈ、ハロ、−Ｃ１−４アルキルもしくは−Ｃ１−４フルオロアルキルであり；
各ＨｅｔＣは独立に、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であり；前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立に−Ｃ１−３アルキルである１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
ＨｅｔＤは、独立に１〜３個のＮ原子、０もしくは１個のＯ原子および０もしくは１個のＳ原子から選択される合計１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の飽和複素環であり；いずれの環Ｓ原子も酸化されてＳＯもしくはＳＯ２となっていても良く；前記複素環は該環中のＮ原子を介して化合物の残りの部分に結合しており；前記複素環は−Ｃ１−３アルキルで置換されていても良く；
Ｒａは、ＨもしくはＣ１−３アルキルであり；
Ｒｂは、ＨもしくはＣ１−３アルキルである。］
【請求項１３】
Ｒ４が、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−３アルキル、
（３）ＣＨ２−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（４）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（５）ＣＨ２−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、
（６）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、
（７）ＣＨ２−ＨｅｔＤもしくは
（８）ＣＨ（ＣＨ３）−ＨｅｔＤ
であり；
Ｔが、４−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニルもしくは３−クロロ−４−フルオロフェニルであり；
ＨｅｔＤが、
【化１３】
2007528379.tif 000059
であり；
Ｒａが、ＨもしくはＣＨ３であり；
Ｒｂが、ＣＨ３である請求項１２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１４】
前記化合物が下記式ＶＩの化合物である請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１４】
2007528379.tif 000060
［式中、
Ｒ８は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−３アルキル、
（３）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（４）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（５）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（６）ＨｅｔＦもしくは
（７）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＦ
であり；
Ｒ９は、ＨもしくはＣＨ２−Ｔであり；
Ｔは、
【化１５】
2007528379.tif 000061
であり；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（−Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２およびＨｅｔＣからなる群から選択され；
Ｙ１は、−Ｈ、ハロ、−Ｃ１−４アルキルもしくは−Ｃ１−４フルオロアルキルであり；
各ＨｅｔＣは独立に、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であり；前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立に−Ｃ１−３アルキルである１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
ＨｅｔＦは、１個もしくは２個のＮ原子、０もしくは１個のＯ原子および０もしくは１個のＳ原子を有する５員もしくは６員の飽和複素環であり；いずれの環Ｓ原子も酸化されてＳＯもしくはＳＯ２となっていても良く；前記複素環は、該環中のＮ原子を介して化合物の残りの部分に結合しており；前記複素環は、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキルである１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒａは、ＨもしくはＣ１−３アルキルであり；
Ｒｂは、ＨもしくはＣ１−３アルキルである。］
【請求項１５】
Ｒ８が、
（１）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（２）Ｎ（ＣＨ３）２、
（３）Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（４）Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３もしくは
（５）Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（６）ＨｅｔＦもしくは
（７）Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＦ
であり；
Ｒ９が、ＨもしくはＣＨ２−Ｔであり；
Ｔが、４−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニルもしくは３−クロロ−４−フルオロフェニルであり；
ＨｅｔＦが、
【化１６】
2007528379.tif 000062
である請求項１４に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１６】
有効量の請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１７】
有効量の請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を被験者に投与する段階を有する、処置を必要とする被験者でのＨＩＶインテグラーゼの阻害方法。
【請求項１８】
有効量の請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を被験者に投与する段階を有する、処置を必要とする被験者でのＨＩＶによる感染の予防もしくは治療またはＡＩＤＳの予防、治療もしくは発症遅延方法。
【請求項１９】
処置を必要とする被験者でのＨＩＶインテグラーゼ阻害における、請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩の使用。
【請求項２０】
処置を必要とする被験者でのＨＩＶによる感染の予防もしくは治療またはＡＩＤＳの予防、治療もしくは発症遅延における、請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩の使用。
【請求項２１】
処置を必要とする被験者でのＨＩＶインテグラーゼ阻害用の医薬の製造で使用される、請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２２】
処置を必要とする被験者でのＨＩＶによる感染の予防もしくは治療またはＡＩＤＳの予防、治療もしくは発症遅延用の医薬の製造で使用される、請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２３】
（ｉ）請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、ならびに（ｉｉ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬からなる群から選択されるＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬である医薬組み合わせ剤であり、（ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩および（ｉｉ）のＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬をそれぞれ、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶによる感染の治療もしくは予防またはＡＩＤＳの予防、治療もしくは発症遅延に有効な組み合わせとなる量で使用する医薬組み合わせ剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリドピラジン−およびピリミドピラジン−ジオン化合物ならびにそれらの製薬上許容される塩、それらの合成およびそれらのＨＩＶインテグラーゼ酵素の阻害薬としての使用に関するものである。本発明の化合物およびそれの製薬上許容される塩は、ＨＩＶによる感染の予防もしくは治療およびＡＩＤＳの予防、治療もしくは発症遅延に有用である。
【背景技術】
【０００２】
ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）と称されるレトロウィルスは、免疫系の進行性破壊（後天性免疫不全症侯群；ＡＩＤＳ）ならびに中枢および末梢神経系の変性などの複雑な疾患の病原体である。このウィルスはこれまで、ＬＡＶ、ＨＴＬＶ−ＩＩＩまたはＡＲＶとして知られていた。レトロウィルス複製の共通の特徴は、ヒトＴ−リンパ球系細胞および単球様細胞におけるＨＩＶ複製に必要な段階である宿主細胞ゲノム中へのプロウィルスＤＮＡのウィルスでコードされたインテグラーゼによる挿入である。組み込みには、ウィルスＤＮＡ配列との安定な核蛋白複合体の組立て、線状プロウィルスＤＮＡの３′末端からの２個のヌクレオチドの開裂、宿主標的部位における互い違い切断でのプロウィルスＤＮＡの凹状３′ＯＨ末端の共有結合的結合という３段階でインテグラーゼが介在していると考えられている。このプロセスにおける第４の段階である、生じたギャップの修復合成は、細胞酵素によって行われると考えられる。
【０００３】
ＨＩＶのヌクレオチド配列決定により、一つの転写解読枠内にｐｏｌ遺伝子が存在していることが示されている［Ratner L. et al., Nature, 313: 277 (1985)］。アミノ酸配列の相同性は、ｐｏｌ配列が逆転写酵素、インテグラーゼおよびＨＩＶプロテアーゼをコードすることを示す証拠を与える［Toh H. et al., EMBO J. 4, 1267 (1985); Power M. D. et al., Science, 231, 1567 (1986); Pearl L. H. et al., Nature, 329, 351 (1987)］。これら３種類の酵素はいずれも、ＨＩＶの複製において必須であることが明らかになっている。
【０００４】
ＨＩＶ複製阻害薬として作用する抗ウィルス化合物の中には、ＡＩＤＳおよび同様の疾患の治療において有効な薬剤があることが知られており、これらにはアジドチミジン（ＡＺＴ）およびエファビレンツなどの逆転写酵素阻害薬ならびにインジナビルおよびネルフィナビルなどのプロテアーゼ阻害薬などがある。本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害薬およびＨＩＶ複製の阻害薬である。インビトロでのインテグラーゼおよび細胞でのＨＩＶ複製の阻害は、ＨＩＶ感染細胞でのインビトロでの組換えインテグラーゼによって触媒される鎖転写反応阻害の直接的な結果である。本発明の特に有利な点は、ＨＩＶインテグラーゼおよびＨＩＶ複製の非常に特異的な阻害である。
【０００５】
以下の参考文献が、背景技術として興味深いものである。
【０００６】
ＵＳ６３８０２４９、ＵＳ６３０６８９１およびＵＳ６２６２０５５には、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬として有用な２，４−ジオキソ酪酸類および酸エステルが開示されている。
【０００７】
ＷＯ  ０１／００５７８には、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬として有用な１−（芳香族−またはヘテロ芳香族−置換）−３−（ヘテロ芳香族置換）−１，３−プロパンジオン類が開示されている。
【０００８】
ＵＳ２００３／００５５０７１（ＷＯ  ０２／３０９３０に相当）、ＷＯ０２／３０４２６およびＷＯ０２／５５０７９それぞれには、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬としてのある種の８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド類が開示されている。
【０００９】
ＷＯ  ０２／０３６７３４には、ある種のアザ−およびポリアザ−ナフタレニルケトン類がＨＩＶインテグラーゼ阻害薬であることが開示されている。
【００１０】
ＷＯ０３／０１６２７５には、インテグラーゼ阻害薬活性を有するある種の化合物が開示されている。
【００１１】
ＷＯ  ０３／３５０７６には、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬としてのある種の５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド類が開示されており、ＷＯ  ０３／３５０７７にはＨＩＶインテグラーゼ阻害薬としてのある種のＮ−置換５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド類が開示されている。
【００１２】
ＷＯ  ０３／０６２２０４には、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬として有用であるある種のヒドロキシナフチリジノンカルボキサミド類が開示されている。
【００１３】
ＷＯ０４／００４６５７には、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬であるある種のヒドロキシピロール誘導体が開示されている。
【発明の開示】
【００１４】
発明の要旨
本発明は、ピリドピラジン−およびピリミドピラジン−ジオン化合物に関する。これらの化合物は、他のＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、抗感染薬、免疫調節剤、抗生物質またはワクチンとの併用の有無に拘わらず、化合物もしくは製薬上許容される塩もしくは水和物（適切な場合）として、または医薬組成物成分として、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶによる感染の予防、ＨＩＶによる感染の治療、ならびにＡＩＤＳおよび／またはＡＲＣの予防、治療および発症遅延において有用である。より詳細には本発明は、下記式Ｉの化合物およびそれの製薬上許容される塩を含む。
【００１５】
【化１７】
2007528379.tif 000003
式中、
Ｇは、Ｃ−Ｒ１、ＣＨ−Ｒ１、ＮもしくはＮ−Ｒ２であり；
Ｑは、Ｃ−Ｒ３、Ｃ−Ｒ４、ＣＨ−Ｒ３もしくはＣＨ−Ｒ４であり；ただし、（ｉ）ＧがＣ−Ｒ１の場合はＱはＣ−Ｒ３であり、（ｉｉ）ＧがＣＨ−Ｒ１の場合はＱはＣＨ−Ｒ３であり、（ｉｉｉ）ＧがＮの場合はＱはＣ−Ｒ４であり、（ｉｖ）ＧがＮ−Ｒ２の場合はＱはＣＨ−Ｒ４であり；
結合「ａ」は、ＧとＱの間の単結合もしくは二重結合であり；ただし、（ｉ）ＧがＮもしくはＣ−Ｒ１の場合は結合「ａ」は二重結合であり、（ｉｉ）ＧがＣＨ−Ｒ１もしくはＮ−Ｒ２の場合は結合「ａ」は単結合であり；
Ｒ１は、
（１）Ｈ、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）
（ａ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（ｂ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、
（ｃ）−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２Ｒｂ、
（ｄ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（ｆ）−ＯＨ、
（ｇ）−ＨｅｔＤもしくは
（ｈ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキレン−ＨｅｔＡ
で置換されたＣ１−６アルキル、
（５）ＨｅｔＡ、
（６）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ、
（７）Ｃ（＝Ｏ）−アリールもしくは
（８）Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡ
であり；
Ｒ２は、ＨもしくはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）
（ａ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（ｂ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、
（ｃ）−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２Ｒｂ、
（ｄ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（ｆ）−ＨｅｔＤ、
（ｇ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキレン−ＨｅｔＡ
で置換されたＣ１−６アルキル、
（４）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（５）ＣＯ２Ｈ、
（６）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（７）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂまたは
（８）Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＦ
であり；
Ｒ４は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキルまたは
（３）
（ａ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（ｂ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、
（ｃ）−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２Ｒｂ、
（ｄ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（ｆ）−ＨｅｔＤもしくは
（ｇ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキレン−ＨｅｔＡ
で置換されたＣ１−６アルキル
であり；
Ｒ５は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキルまたは
（３）
（ａ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（ｆ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、
（ｇ）−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２Ｒｂ、
（ｈ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（ｉ）−ＨｅｔＦ、
（ｊ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＦもしくは
（ｋ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＦ
で置換されたＣ１−６アルキル
であり；
あるいはＲ４およびＲ５が、それぞれが結合している炭素原子およびそれらの間にある縮合環Ｎ原子とともに、前記式Ｉの化合物が、下記式ＩａもしくはＩｂの化合物となるように環を形成しており；
【００１６】
【化１８】
2007528379.tif 000004
ｋは１もしくは２に等しい整数であり；
Ｒ６は、ＨもしくはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｔで置換されたＣ１−６アルキルであり；Ｔは、
（Ａ）アリールまたは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ芳香族環に縮合したアリール［前記アリールもしくは縮合アリールは、それぞれが独立に
（１）−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ｎは０もしくは１もしくは２に等しい整数である。）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂもしくは−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂで置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）−ＯＨ、
（６）ハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＮＯ２、
（９）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１２）−ＣＯ２Ｒａ、
（１３）−ＳＲａ、
（１４）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１５）−ＳＯ２Ｒａ、
（１６）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（１７）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、
（１８）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（１９）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、
（２０）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（２１）−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、
（２２）フェニル、
（２３）ベンジル、
（２４）−ＨｅｔＢ、
（２５）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＢもしくは
（２６）−ＨｅｔＣ
である１〜５個の置換基で置換されていても良い。］、または
（Ｂ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香族環［前記ヘテロ芳香族環は、
（ｉ）それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルもしくはヒドロキシである１〜４個の置換基で置換されていても良く；
（ｉｉ）それぞれが独立にアリールもしくはアリールで置換された−Ｃ１−６アルキルである１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。］
であり；
Ｒ８は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（４）Ｎ（Ｒａ）−ＣＯ２Ｒｂ、
（５）Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２Ｒｂ、
（６）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、
（７）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（８）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（９）ＨｅｔＦ、
（１０）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＦもしくは
（１１）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＦ
であり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルもしくはＵで置換されたＣ１−６アルキルであり；Ｕは独立に、Ｔと同じ定義を有し；
各Ｒ１０は独立に、ＨもしくはＣ１−６アルキルであり；
各ＨｅｔＡは独立に、
（Ａ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環［前記ヘテロ芳香族環は、該環中の炭素原子を介して化合物の残りの部分に結合しており；前記ヘテロ芳香族環は、
（ｉ）それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキルである１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
（ｉｉ）アリールもしくは−Ｃ１−４アルキレン−アリールで置換されていても良い。］；または
（Ｂ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する９員もしくは１０員の芳香族ヘテロ二環式縮合環系［前記縮合環系は、５員環もしくは別の６員環と縮合している６員環からなり；その各環は炭素原子を介して化合物の残りの部分に結合しており；前記炭素原子を介して化合物の残りの部分に結合した前記縮合環系の前記環は、少なくとも前記ヘテロ原子のうちの１個を有し；前記縮合環系は、
（ｉ）それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキルである１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
（ｉｉ）アリールもしくは−Ｃ１−４アルキレン−アリールで置換されていても良い。］
であり；
各ＨｅｔＢは独立に、Ｃ４−７アザシクロアルキルもしくはＣ３−６ジアザシクロアルキルであり；それらのいずれも、それぞれがオキソもしくはＣ１−６アルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良く；
各ＨｅｔＣは独立に、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であり；前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立にハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルもしくはヒドロキシである１〜４個の置換基で置換されていても良く；または
各ＨｅｔＤは独立に、少なくとも１個の炭素原子および独立に１〜４個のＮ原子、０〜２個のＯ原子および０〜２個のＳ原子から選択される合計１〜４個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和複素環であり；いずれの環Ｓ原子も、酸化されてＳＯもしくはＳＯ２となっていても良く；前記複素環はベンゼン環に縮合していても良く；前記複素環は、前記環中のＮ原子を介して化合物の残りの部分に結合しており；前記複素環は、
（ｉ）それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂもしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａである１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
（ｉｉ）アリール、−Ｃ１−４アルキレン−アリール、ＨｅｔＥもしくは−Ｃ１−４アルキレン−ＨｅｔＥで置換されていても良く；ＨｅｔＥは、（ｉ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環もしくは（ｉｉ）少なくとも１個の炭素原子および独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜７員の飽和複素環であり；
各ＨｅｔＦは独立に、１もしくは２個のＮ原子、０もしくは１個のＯ原子および０もしくは１個のＳ原子を有する４〜７員の飽和複素環であり；いずれの環Ｓ原子も酸化されてＳＯもしくはＳＯ２となっていても良く；前記複素環は該環中のＮ原子を介して化合物の残りの部分に結合しており；前記複素環は、それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキルである１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
各アリールは独立に、フェニルもしくはナフチルであり；
各Ｒａは独立に、ＨもしくはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒｂは独立に、ＨもしくはＣ１−６アルキルである。
【００１７】
本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物ならびにそのような医薬組成物の製造方法も包含する。本発明はさらに、ＡＩＤＳの治療方法、ＡＩＤＳ発症の遅延方法、ＡＩＤＳの予防方法、ＨＩＶ感染の予防方法、ならびにＨＩＶ感染の治療方法を含むものである。
【００１８】
本発明の他の実施形態、態様および特徴については、下記の説明、実施例および添付の特許請求の範囲でさらに詳細に説明されるか、それらから明らかになろう。
【００１９】
本発明には、上記式Ｉの化合物およびそれの製薬上許容される塩が含まれる。これらの化合物およびそれらの製薬上許容される塩はＨＩＶインテグラーゼ阻害薬である。
【００２０】
本発明の第１の実施形態は、
Ｒ３が、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）
（ａ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（ｂ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、
（ｃ）−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２Ｒｂ、
（ｄ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（ｆ）−ＨｅｔＤもしくは
（ｇ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキレン−ＨｅｔＡ
で置換されたＣ１−６アルキル、または
（４）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル
であり；
Ｒ４が、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキルまたは
（３）
（ａ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（ｂ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、
（ｃ）−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２Ｒｂ、
（ｄ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（ｆ）−ＨｅｔＤもしくは
（ｇ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキレン−ＨｅｔＡ
で置換されたＣ１−６アルキル
であり；
Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、ＨもしくはＣ１−６アルキルであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りである（すなわち、「発明の要旨」で定義の通りである。）式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００２１】
本発明の第２の実施形態は、
Ｒ１が、
（１）Ｈ、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−４アルキル、
（４）
（ａ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（ｂ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、
（ｃ）−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２Ｒｂ、
（ｄ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（例：−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ２−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキル）、
（ｅ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（ｆ）−ＯＨ、
（ｇ）−ＨｅｔＤもしくは
（ｈ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−３アルキレン−ＨｅｔＡ
で置換されたＣ１−４アルキル、
（５）ＨｅｔＡ、
（６）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ、
（７）Ｃ（＝Ｏ）−アリールまたは
（８）Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡ
であり；
他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、第１の実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００２２】
本発明の第３の実施形態は、
Ｒ１が、
（１）Ｈ、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−３アルキル、
（４）
（ａ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（ｂ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、
（ｃ）−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２Ｒｂ、
（ｄ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキル（例：−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ２−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキル）、
（ｅ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（ｆ）−ＯＨ、
（ｇ）−ＨｅｔＤもしくは
（ｈ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−３アルキレン−ＨｅｔＡ
で置換されたＣ１−３アルキル、
（５）ＨｅｔＡ、
（６）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ、
（７）Ｃ（＝Ｏ）−アリールまたは
（８）Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡ
であり；
他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、第１の実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００２３】
本発明の第４の実施形態は、
Ｒ１が、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−３アルキル、
（３）塩素、
（４）臭素、
（５）ＣＨ２−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（６）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（７）ＣＨ２−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、
（８）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、
（９）ＣＨ２−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２Ｒｂ、
（１０）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２Ｒｂ、
（１１）ＣＨ２−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキル（例：ＣＨ２−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ２−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキル）、
（１２）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキル（例：ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ２−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキル）、
（１３）ＣＨ２−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（１４）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（１５）ＣＨ２ＯＨ、
（１６）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、
（１７）ＣＨ２−ＨｅｔＤ、
（１８）ＣＨ（ＣＨ３）−ＨｅｔＤ、
（１９）ＣＨ２−Ｎ（Ｒａ）−ＣＨ２−ＨｅｔＡ、
（２０）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｒａ）−ＣＨ２−ＨｅｔＡ、
（２１）ＨｅｔＡもしくは
（２２）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ
であり；
他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、第１の実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００２４】
本発明の第５の実施形態は、
Ｒ１が、
（１）Ｈ、
（２）ＣＨ３、
（３）塩素、
（４）臭素、
（５）ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３）、
（６）ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、
（７）ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ（ＣＨ３）、
（８）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（９）ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、
（１０）ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、
（１１）ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、
（１２）ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、
（１３）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、
（１４）ＣＨ２−ＮＨ−ＳＯ２ＣＨ３、
（１５）ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＳＯ２ＣＨ３、
（１６）ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−ＳＯ２ＣＨ３、
（１７）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）−ＳＯ２ＣＨ３、
（１８）ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−ＯＣＨ３（例：ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３）、
（１９）ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）１−２−ＯＣＨ３（例：ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３）、
（２０）ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−ＯＣＨ３（例：ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３）、
（２１）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）１−２−ＯＣＨ３（例：ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３）、
（２２）ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（２３）ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（２４）ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（２５）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（２６）ＣＨ２ＯＨ、
（２７）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、
（２８）ＣＨ２−ＨｅｔＤ、
（２９）ＣＨ（ＣＨ３）−ＨｅｔＤ、
（３０）ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＨｅｔＡ、
（３１）ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＨｅｔＡ、
（３２）ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−ＣＨ２−ＨｅｔＡ、
（３３）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＨｅｔＡ、
（３４）ＨｅｔＡもしくは
（３５）Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３
であり；
他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、第１の実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００２５】
本発明の第６の実施形態は、Ｒ２がＨもしくはＣ１−４アルキルであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００２６】
本発明の第７の実施形態は、Ｒ２がＨもしくはＣ１−３アルキルであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００２７】
本発明の第８の実施形態は、Ｒ２がＨもしくはＣＨ３であり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。この実施形態の１態様では、Ｒ２はＨである。
【００２８】
本発明の第９の実施形態は、
Ｒ３が、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）
（ａ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（ｂ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、
（ｃ）−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２Ｒｂ、
（ｄ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（ｆ）−ＨｅｔＤもしくは
（ｇ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキレン−ＨｅｔＡ
で置換されたＣ１−６アルキル、または
（４）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル
であり；
他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００２９】
本発明の第１０の実施形態は、
Ｒ３が、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−４アルキル、
（３）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（４）ＣＯ２Ｈ、
（５）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（６）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂもしくは
（７）Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＦ
であり；
他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００３０】
本発明の第１１の実施形態は、
Ｒ３が、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−３アルキル、
（３）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（４）ＣＯ２Ｈ、
（５）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキルもしくは
（６）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ
であり；
他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００３１】
本発明の第１２の実施形態は、
Ｒ３が、
（１）Ｈ、
（２）ＣＨ３、
（３）Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、
（４）ＣＯ２Ｈ、
（５）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、
（６）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３もしくは
（７）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２
であり；
他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００３２】
本発明の第１３の実施形態は、Ｒ３がＨ、Ｃ１−３アルキルもしくはＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキルであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００３３】
本発明の第１４の実施形態は、Ｒ３がＨ、ＣＨ３もしくはＣ（＝Ｏ）−ＣＨ３であり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。この実施形態の１態様において、Ｒ３はＨもしくはＣＨ３である。別の態様では、Ｒ３はＨである。
【００３４】
本発明の第１５の実施形態は、
Ｒ４が、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−４アルキルもしくは
（３）
（ａ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（ｂ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、
（ｃ）−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２Ｒｂ、
（ｄ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（ｆ）−ＨｅｔＤもしくは
（ｇ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−３アルキレン−ＨｅｔＡ
で置換されたＣ１−４アルキル
であり；
他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００３５】
本発明の第１６の実施形態は、
Ｒ４が、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−３アルキルもしくは
（３）
（ａ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（ｂ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、
（ｃ）−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２Ｒｂ、
（ｄ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｅ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（ｆ）−ＨｅｔＤまたは
（ｇ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−３アルキレン−ＨｅｔＡ
で置換されたＣ１−３アルキル
であり；
他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００３６】
本発明の第１７の実施形態は、
Ｒ４が、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−３アルキル、
（３）ＣＨ２−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（４）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（５）ＣＨ２−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、
（６）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、
（７）ＣＨ２−ＨｅｔＤもしくは
（８）ＣＨ（ＣＨ３）−ＨｅｔＤ
であり；
他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００３７】
本発明の第１８の実施形態は、
Ｒ４が、
（１）Ｈ、
（２）ＣＨ３、
（３）ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３）、
（４）ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ（ＣＨ３）、
（５）ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、
（６）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（７）ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、
（８）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３もしくは
（９）ＣＨ２−ＨｅｔＤ
であり；
他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００３８】
本発明の第１９の実施形態は、
Ｒ５が、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−４アルキルもしくは
（３）
（ａ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（ｅ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（ｆ）−ＨｅｔＦ、
（ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＦもしくは
（ｈ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＦ
で置換されたＣ１−４アルキル
であり；
他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００３９】
本発明の第２０の実施形態は、
Ｒ５が、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−３アルキル、
（３）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
（４）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（５）（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（６）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（７）（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（８）（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＦ、
（９）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＦもしくは
（１０）（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＦ
であり；
他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００４０】
本発明の第２１の実施形態は、
Ｒ５が、
（１）Ｈ、
（２）ＣＨ３、
（３）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
（４）ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、
（５）ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、
（６）（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（７）（ＣＨ２）１−２Ｎ（ＣＨ３）２、
（８）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（９）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２もしくは
（１０）（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＦ
であり；
他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００４１】
本発明の第２２の実施形態は、Ｒ６がＨもしくはＣ１−４アルキルであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００４２】
本発明の第２３の実施形態は、Ｒ６がＨもしくはＣ１−３アルキルであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００４３】
本発明の第２４の実施形態は、Ｒ６がＨもしくはＣＨ３であり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。この実施形態の１態様において、Ｒ６はＨである。
【００４４】
本発明の第２５の実施形態は、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立にＨもしくはＣ１−４アルキルであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００４５】
本発明の第２６の実施形態は、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立にＨもしくはＣ１−３アルキルである；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００４６】
本発明の第２７の実施形態は、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立にＨもしくはＣＨ３であり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００４７】
本発明の第２８の実施形態は、Ｒ５およびＲ６がいずれもＨであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００４８】
本発明の第２９の実施形態は、
ＨｅｔＡが、
（Ａ）独立に０〜３個のＮ原子、０もしくは１個のＯ原子および０もしくは１個のＳ原子から選択される合計１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環［前記ヘテロ芳香族環は、該環中の炭素原子を介して化合物の残りの部分に結合しており；前記ヘテロ芳香族環は、
（ｉ）それぞれが独立に−Ｃ１−３アルキルである１個もしくは２個置換基で置換されていても良く；
（ｉｉ）フェニルもしくは−ＣＨ２−フェニルで置換されていても良い。］；または
（Ｂ）独立に１〜４個のＮ原子、０もしくは１個のＯ原子および０もしくは１個のＳ原子から選択される合計１〜４個のヘテロ原子を有する９員もしくは１０員芳香族ヘテロ二環式縮合環系［前記縮合環系は、５員環もしくは別の６員環と縮合した６員環からなり、それらの環のいずれも炭素原子を介して化合物の残りの部分に結合しており；前記炭素原子を介して化合物の残りの部分に結合した前記縮合環系の前記環は、前記ヘテロ原子のうちの少なくとも１個を含み；前記縮合環系は、
（ｉ）それぞれが独立に−Ｃ１−３アルキルである１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
（ｉｉ）フェニルもしくは−ＣＨ２−フェニルで置換されていても良い。］
であり；
他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００４９】
本発明の第３０の実施形態は、ＨｅｔＡが、オキサジアゾリル、チオフェニル（別の表現で、当業界においては「チエニル」とも称する。）、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリドイミダゾリルからなる群から選択されるヘテロ芳香族環であり；前記ヘテロ芳香族環が、該環中の炭素原子を介して化合物の残りの部分に結合しており；前記ヘテロ芳香族環がメチルもしくはフェニルで置換されていても良く；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００５０】
本発明の第３１の実施形態は、ＨｅｔＤが、独立に１〜３個のＮ原子、０もしくは１個のＯ原子および０もしくは１個のＳ原子から選択される合計１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の飽和複素環であり；いずれの環Ｓ原子も酸化されてＳＯもしくはＳＯ２となっていても良く；前記複素環がベンゼン環と縮合していても良く；前記複素環が該環中のＮ原子を介して化合物の残りの部分に結合しており；前記複素環が、（ｉ）−Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）１−２−ＮＨ（−Ｃ１−３アルキル）、−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキルで置換されていても良く；（ｉｉ）フェニル、−ＣＨ２−フェニル、ＨｅｔＥもしくは−（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＥで置換されていても良く；ＨｅｔＥが、（ｉ）独立に０〜３個のＮ原子、０もしくは１個のＯ原子および０もしくは１個のＳ原子から選択される合計１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環または（ｉｉ）独立に１〜３個のＮ原子、０もしくは１個のＯ原子および０もしくは１個のＳ原子から選択される合計１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環であり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００５１】
本発明の第３２の実施形態は、ＨｅｔＤが、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニルおよび（ベンゼン環と縮合した）ピペリジニルからなる群から選択される複素環であり；前記複素環が、該環中のＮ原子を介して化合物の残りの部分に結合しており；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００５２】
本発明の第３３の実施形態は、４−メチルピペラジニルが定義から除外されている以外は、ＨｅｔＤが第３２の実施形態における定義を有する式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００５３】
本発明の第３４の実施形態は、各ＨｅｔＦが独立に、１もしくは２個のＮ原子、０もしくは１個のＯ原子および０もしくは１個のＳ原子を有する５員もしくは６員の飽和複素環であり；いずれの環Ｓ原子も酸化されてＳＯもしくはＳＯ２となっていても良く；前記複素環が、該環中のＮ原子を介して化合物の残りの部分に結合しており；前記複素環が、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキルである１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００５４】
本発明の第３５の実施形態は、各ＨｅｔＦが独立に、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよび４−メチルピペラジニルからなる群から選択される複素環であり；前記複素環が、該環中のＮ原子を介して化合物の残りの部分に結合しており；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００５５】
本発明の第３６の実施形態は、Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−４アルキルもしくは（Ｔで置換された）Ｃ１−４アルキルであり；Ｔが、フェニル、ナフチル、キノリニルもしくはイソキノリニルであり；そのフェニル、ナフチル、キノリニルもしくはイソキノリニルが、それぞれが独立にハロ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（−Ｃ１−４アルキル）もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２もしくはＨｅｔＣである１〜３個の置換基で置換されていても良く；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００５６】
本発明の第３７の実施形態は、Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−３アルキルもしくはＣＨ２−Ｔであり；Ｔが、それぞれが独立にハロ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３フルオロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（−Ｃ１−３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２もしくはＨｅｔＣである１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニルであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００５７】
本発明の第３８の実施形態は、Ｒ７がＣＨ２−Ｔであり；Ｔが、それぞれが独立に塩素、臭素、フッ素、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２もしくはオキサジアゾリルである１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニルであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００５８】
本発明の第３９の実施形態は、Ｒ７がＣＨ２−Ｔであり；Ｔが、
【００５９】
【化１９】
2007528379.tif 000005
であり；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（−Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２およびＨｅｔＣからなる群から選択され；Ｙ１が、−Ｈ、ハロ、−Ｃ１−４アルキルもしくは−Ｃ１−４フルオロアルキルであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。この実施形態の１態様において、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の定義におけるＨｅｔＣは、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であり；前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立に−Ｃ１−３アルキルである１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。この実施形態の別の態様では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の定義におけるＨｅｔＣは、オキサジアゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリドイミダゾリルからなる群から選択され；前記ヘテロ芳香族環は該環中の炭素原子を介して化合物の残りの部分に結合しており；前記ヘテロ芳香族環は、メチルで置換されていても良い。
【００６０】
本発明の第４０の実施形態は、Ｒ７がＣＨ２−Ｔであり；Ｔが、
【００６１】
【化２０】
2007528379.tif 000006
であり；Ｘ１が、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２もしくはオキサジアゾリルであり；Ｘ２およびＸ３がそれぞれ独立に、−Ｈ、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ３）および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択され；Ｙ１が、−Ｈ、フッ素、塩素、メチルもしくはトリフルオロメチルであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００６２】
本発明の第４１の実施形態は、Ｒ７がＣＨ２−Ｔであり；Ｔが、４−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニルもしくは３−クロロ−４−フルオロフェニルであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００６３】
本発明の第４２の実施形態は、Ｒ７がＣＨ２−Ｔであり；Ｔが４−フルオロフェニルであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００６４】
本発明の第４３の実施形態は、ＨｅｔＣが、独立に１〜４個のＮ原子、０もしくは１個のＯ原子および０もしくは１個のＳ原子から選択される合計１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であり；前記ヘテロ芳香族環が、該環中の炭素原子を介して化合物の残りの部分に結合しており；前記ヘテロ芳香族環が、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキルである１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００６５】
本発明の第４４の実施形態は、Ｒ４およびＲ５が、それぞれが結合している炭素原子およびそれらの間にある縮合環Ｎ原子とともに、式Ｉの化合物が式Ｉａ１もしくはＩｂ１の化合物：
【００６６】
【化２１】
2007528379.tif 000007
となるように環を形成しており；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００６７】
本発明の第４５の実施形態は、Ｒ８が、（１）Ｈ、（２）Ｃ１−４アルキル、（３）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、（４）Ｎ（Ｒａ）−ＣＯ２Ｒｂ、（５）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、（６）ＨｅｔＦもしくは（７）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＦであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００６８】
本発明の第４６の実施形態は、Ｒ８が、（１）Ｈ、（２）Ｃ１−３アルキル、（３）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、（４）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、（５）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、（６）ＨｅｔＦもしくは（７）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＦであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００６９】
本発明の第４７の実施形態は、Ｒ８が、（１）Ｈ、（２）ＣＨ３、（３）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、（４）Ｎ（ＣＨ３）２、（５）Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、（６）Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、（７）Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、（８）ＨｅｔＦもしくは（９）Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＦであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００７０】
本発明の第４８の実施形態は、Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１−４アルキルもしくは（Ｕで置換された）Ｃ１−４アルキルであり；Ｕが、フェニル、ナフチル、キノリニルもしくはイソキノリニルであり；前記フェニル、ナフチル、キノリニルもしくはイソキノリニルが、それぞれが独立にハロ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（−Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２もしくはＨｅｔＣである１〜３個の置換基で置換されていても良く；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００７１】
本発明の第４９の実施形態は、Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１−３アルキルもしくはＣＨ２−Ｕであり；Ｕが、それぞれが独立にハロ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３フルオロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（−Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２もしくはＨｅｔＣである１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニルであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００７２】
本発明の第５０の実施形態は、Ｒ９が、Ｈ、ＣＨ３もしくはＣＨ２−Ｕであり；Ｕが、それぞれが独立に塩素、臭素、フッ素、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２もしくはオキサジアゾリルである１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニルであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００７３】
本発明の第５１の実施形態は、Ｒ７の定義におけるＴおよびＲ９の定義におけるＵが同一であり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。この実施形態の１態様において、Ｒ７はＣＨ２−Ｔであり；Ｒ９はＣＨ２−Ｕであり；Ｔ＝Ｕであり；Ｔは最初に定義の通りであるか、前記実施形態で定義の通りである。
【００７４】
本発明の第５２の実施形態は、Ｒ９がＨであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。この実施形態の１態様において、Ｒ９はＨであり；Ｒ７は、Ｔで置換されたＣ１−６アルキルであるか、もしくはＴで置換されたＣ１−４アルキル、もしくはＣＨ２−Ｔであり；Ｔは最初に定義の通りであるか、前記実施形態で定義の通りである。
【００７５】
本発明の第５３の実施形態は、Ｒ１０がＨもしくはＣ１−４アルキルであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００７６】
本発明の第５４の実施形態は、Ｒ１０がＨであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００７７】
本発明の第５５の実施形態は、ＲａおよびＲｂのそれぞれが独立に、ＨもしくはＣ１−４アルキルであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物である。
【００７８】
本発明の第５６の実施形態は、ＲａおよびＲｂが独立にＨもしくはＣ１−３アルキルであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物である。
【００７９】
本発明の第５７の実施形態は、ＲａおよびＲｂのそれぞれが独立にＨもしくはメチルであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物である。
【００８０】
本発明の第１の群には、下記式ＩＩａの化合物およびそれの製薬上許容される塩が含まれる。
【００８１】
【化２２】
2007528379.tif 000008
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、上記で定義の通りであるか、前記実施形態のいずれかで定義の通りである。
【００８２】
本発明の第２の群には、下記式ＩＩａの化合物およびそれの製薬上許容される塩が含まれる。
【００８３】
【化２３】
2007528379.tif 000009
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、上記で定義の通りであるか、前記実施形態のいずれかで定義の通りである。
【００８４】
本発明の第３の群には、下記式ＩＩＩａの化合物およびそれの製薬上許容される塩が含まれる。
【００８５】
【化２４】
2007528379.tif 000010
式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、上記で定義の通りであるか、前記実施形態のいずれかで定義の通りである。
【００８６】
本発明の第４の群には、下記式ＩＩＩｂの化合物およびそれの製薬上許容される塩が含まれる。
【００８７】
【化２５】
2007528379.tif 000011
式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、上記で定義の通りであるか、前記実施形態のいずれかで定義の通りである。
【００８８】
本発明の第５の群には、Ｒ１が第３の実施形態で定義の通りであり；Ｒ２が第７の実施形態で定義の通りであり；Ｒ３が第１３の実施形態で定義の通りであり；Ｒ４が第１６の実施形態で定義の通りであり；Ｒ５およびＲ６が第２６の実施形態で定義の通りであり；ＨｅｔＡが第２９の実施形態で定義の通りであり；ＨｅｔＤが第３１の実施形態で定義の通りであり；ＲａおよびＲｂが第５６の実施形態で定義の通りであり；他の全ての可変因子が上記で最初に定義の通りであるか、前記実施形態のいずれかで定義の通りである式Ｉの化合物およびそれの製薬上許容される塩が含まれる。
【００８９】
前記第５の群の１下位群には、Ｒ１が第４の実施形態で定義の通りであり；Ｒ４が第１７の実施形態で定義の通りであり；他の全ての可変因子が第５の群で定義の通りである式Ｉの化合物およびそれの製薬上許容される塩が含まれる。
【００９０】
本発明の第６の群には、Ｒ１が第５の実施形態で定義の通りであり；Ｒ２が第８の実施形態で定義の通りであり；Ｒ３が第１４の実施形態で定義の通りであり；Ｒ４が第１７の実施形態で定義の通りであり；Ｒ５およびＲ６が第２７の実施形態で定義の通りであり；ＨｅｔＡが第３０の実施形態で定義の通りであり；ＨｅｔＤが第３３の実施形態で定義の通りであり；ＲａおよびＲｂが第５６の実施形態で定義の通りであり；他の全ての可変因子が上記で最初に定義の通りであるか、前記実施形態のいずれかで定義の通りである式Ｉの化合物およびそれの製薬上許容される塩が含まれる。第６の群の１下位群では、ＲａおよびＲｂは第５７の実施形態で定義の通りである。
【００９１】
本発明の第７の群には、Ｒ１が第２の実施形態で定義の通りであり；Ｒ２が第６の実施形態で定義の通りであり；Ｒ３が第１０の実施形態で定義の通りであり；Ｒ４が第１５の実施形態で定義の通りであり；Ｒ５が第１９の実施形態で定義の通りであり；あるいはＲ４およびＲ５が、それぞれが結合している炭素原子およびそれらの間にある縮合環Ｎ原子とともに、前記式Ｉの化合物が式ＩａもしくはＩｂの化合物となるように環を形成しており；Ｒ６が第２２の実施形態で定義の通りであり；Ｒ７が第３６の実施形態で定義の通りであり；Ｒ８が第４５の実施形態で定義の通りであり；Ｒ９が第４８の実施形態で定義の通りであり；Ｒ１０が第５３の実施形態で定義の通りであり；ＨｅｔＡが第２９の実施形態で定義の通りであり；ＨｅｔＣが第４３の実施形態で定義の通りであり；ＨｅｔＤが第３１の実施形態で定義の通りであり；ＨｅｔＦが第３４の実施形態で定義の通りであり；ＲａおよびＲｂが第５５の実施形態で定義の通りであり；他の全ての可変因子が上記で最初に定義の通りであるか、前記実施形態のいずれかで定義の通りである式Ｉの化合物およびそれの製薬上許容される塩が含まれる。
【００９２】
本発明の第８の群には、Ｒ１が第４の実施形態で定義の通りであり；Ｒ２が第７の実施形態で定義の通りであり；Ｒ３が第１１の実施形態で定義の通りであり；Ｒ４が第１７の実施形態で定義の通りであり；Ｒ５が第２０の実施形態で定義の通りであり；あるいはＲ４およびＲ５が、それぞれが結合している炭素原子およびそれらの間にある縮合環Ｎ原子とともに、前記式Ｉの化合物が第４４の実施形態に記載の式Ｉａ１もしくはＩｂ１の化合物を形成するような環を形成しており；Ｒ６が第２３の実施形態で定義の通りであり；Ｒ７が第３７の実施形態で定義の通りであり；Ｒ８が第４６の実施形態で定義の通りであり；Ｒ９が第４９の実施形態で定義の通りであり；ＨｅｔＡが第２９の実施形態で定義の通りであり；ＨｅｔＣが第４３の実施形態で定義の通りであり；ＨｅｔＤが第３１の実施形態で定義の通りであり；ＨｅｔＦが第３４の実施形態で定義の通りであり；ＲａおよびＲｂが第５６の実施形態で定義の通りであり；他の全ての可変因子が上記で最初に定義の通りであるか、前記実施形態のいずれかで定義の通りである式Ｉの化合物およびそれの製薬上許容される塩が含まれる。
【００９３】
本発明の第９の群には、Ｒ１が第５の実施形態で定義の通りであり；Ｒ２が第８の実施形態で定義の通りであり；Ｒ３が第１２の実施形態で定義の通りであり；Ｒ４が第１８の実施形態で定義の通りであり；Ｒ５が第２１の実施形態で定義の通りであり；あるいはＲ４およびＲ５が、それぞれが結合している炭素原子およびそれらの間にある縮合環Ｎ原子とともに、第４４の実施形態に記載の式Ｉａ１もしくはＩｂ１の化合物となるように環を形成しており；Ｒ６が第２４の実施形態で定義の通りであり；Ｒ７が第３８の実施形態で定義の通りであり；Ｒ８が第４７の実施形態で定義の通りであり；Ｒ９が第５０の実施形態で定義の通りであり；ＨｅｔＡが第３０の実施形態で定義の通りであり；ＨｅｔＤが第３２の実施形態で定義の通りであり；ＨｅｔＦが第３５の実施形態で定義の通りであり；他の全ての可変因子が上記で最初に定義の通りであるか、前記実施形態のいずれかで定義の通りである式Ｉの化合物およびそれの製薬上許容される塩が含まれる。
【００９４】
本発明の第１０の群には、下記式ＩＶの化合物およびそれの製薬上許容される塩が含まれる。
【００９５】
【化２６】
2007528379.tif 000012
式中、
Ｒ１は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−３アルキル、
（３）塩素、
（４）臭素、
（５）ＣＨ２−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（６）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（７）ＣＨ２−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、
（８）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、
（９）ＣＨ２−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２Ｒｂ、
（１０）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２Ｒｂ、
（１１）ＣＨ２−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキル（例：ＣＨ２−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ２−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキル）、
（１２）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキル（例：ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ２−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキル）、
（１３）ＣＨ２−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（１４）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（１５）ＣＨ２−ＯＨ、
（１６）ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ、
（１７）ＣＨ２−ＨｅｔＤ、
（１８）ＣＨ（ＣＨ３）−ＨｅｔＤ、
（１９）ＣＨ２−Ｎ（Ｒａ）−ＣＨ２−ＨｅｔＡ、
（２０）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｒａ）−ＣＨ２−ＨｅｔＡ、
（２１）ＨｅｔＡもしくは
（２２）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ
であり；
Ｒ３は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−３アルキル、
（３）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（４）ＣＯ２Ｈ、
（５）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキルもしくは
（６）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ
であり；
Ｒ５は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−３アルキル、
（３）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
（４）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（５）（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（６）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（７）１−２Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（８）（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＦ、
（９）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＦもしくは
（１０）（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＦ
であり；
Ｔは、
【００９６】
【化２７】
2007528379.tif 000013
であり；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（−Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２およびＨｅｔＣからなる群から選択され；
Ｙ１は、−Ｈ、ハロ、−Ｃ１−４アルキルもしくは−Ｃ１−４フルオロアルキルであり；
ＨｅｔＡは、独立に０〜３個のＮ原子、０もしくは１個のＯ原子および０もしくは１個のＳ原子から選択される合計１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であり；前記ヘテロ芳香族環は、該環中の炭素原子を介して化合物の残りの部分に結合しており；前記ヘテロ芳香族環は、（ｉ）それぞれが独立に−Ｃ１−３アルキルである１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、（ｉｉ）フェニルもしくは−ＣＨ２−フェニルで置換されていても良く；
各ＨｅｔＣは独立に、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であり；前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立に−Ｃ１−３アルキルである１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
ＨｅｔＤは、独立に１〜３個のＮ原子、０もしくは１個のＯ原子および０もしくは１個のＳ原子から選択される合計１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の飽和複素環であり；いずれの環Ｓ原子も酸化されてＳＯもしくはＳＯ２となっていても良く；前記複素環は、該環中のＮ原子を介して化合物の残りの部分に結合しており；前記複素環は、−Ｃ１−３アルキルで置換されていても良く；
ＨｅｔＦは、１個もしくは２個のＮ原子、０もしくは１個のＯ原子および０もしくは１個のＳ原子を有する５員もしくは６員の飽和複素環であり；いずれの環Ｓ原子も酸化されてＳＯもしくはＳＯ２となっていても良く；前記複素環は、該環中のＮ原子を介して化合物の残りの部分に結合しており；前記複素環は、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキルである１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
各Ｒａは独立に、ＨもしくはＣ１−３アルキルであり；
各Ｒｂは独立に、ＨもしくはＣ１−３アルキルである。
【００９７】
第１０の群の第１の下位群には、
Ｒ１が、
（１）Ｈ、
（２）ＣＨ３、
（３）臭素、
（４）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（５）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、
（６）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２Ｒｂ、
（７）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキル（例：ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ２−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキル）、
（８）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（９）ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ、
（１０）ＣＨ（ＣＨ３）−ＨｅｔＤ、
（１１）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｒａ）−ＣＨ２−ＨｅｔＡ、
（１２）ＨｅｔＡもしくは
（１３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３
であり；
Ｒ３が、
（１）Ｈ、
（２）ＣＨ３、
（３）Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、
（４）ＣＯ２Ｈもしくは
（５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２
であり；
Ｒ５が、
（１）Ｈ、
（２）ＣＨ３、
（３）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
（４）ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、
（５）ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、
（６）（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（７）（ＣＨ２）１−２Ｎ（ＣＨ３）２、
（８）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（９）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２もしくは
（１０）（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＦ
であり；
ただし、Ｒ３およびＲ５のうちの少なくとも１個がＨであり；
Ｔが、４−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニルもしくは３−クロロ−４−フルオロフェニルであり；
ＨｅｔＡが、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニルもしくはピラジニルであり；
ＨｅｔＤが、
【００９８】
【化２８】
2007528379.tif 000014
であり；
ＨｅｔＦが、
【００９９】
【化２９】
2007528379.tif 000015
であり；
Ｒａが、ＨもしくはＣＨ３であり；
Ｒｂが、ＣＨ３もしくはＣＨ（ＣＨ３）２である式ＩＶの化合物およびそれの製薬上許容される塩が含まれる。
【０１００】
第１０の群の第２の下位群は、Ｔが４−フルオロフェニルである以外は第１の下位群と同じである。
【０１０１】
第１０の群の第３の下位群には、下記式ＩＶａの化合物およびそれの製薬上許容される塩が含まれる。
【０１０２】
【化３０】
2007528379.tif 000016
式中、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−３アルキルもしくはＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ１、ＴおよびＲ１およびＴの定義に含まれる全ての可変因子は、第１０の群で最初に定義の通りである。
【０１０３】
第７の群の第４の下位群には、Ｒ１が第１０の群の第１の下位群で定義の通りであり；Ｒ３がＨ、ＣＨ３もしくはＣ（＝Ｏ）−ＣＨ３であり；Ｔが、４−フルオロフェニルであり；Ｒ１、ＨｅｔＡ、ＨｅｔＤ、ＲａおよびＲｂがそれぞれ、第１０の群の第１の下位群で定義の通りである式ＩＶａの化合物およびそれの製薬上許容される塩が含まれる。
【０１０４】
本発明の第１１の群には、下記式Ｖの化合物およびそれの製薬上許容される塩が含まれる。
【０１０５】
【化３１】
2007528379.tif 000017
式中、
Ｒ４は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−３アルキル、
（３）ＣＨ２−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（４）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（５）ＣＨ２−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、
（６）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、
（７）ＣＨ２−ＨｅｔＤもしくは
（８）ＣＨ（ＣＨ３）−ＨｅｔＤ
であり；
Ｔ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１、ＨｅｔＣ、ＨｅｔＤ、ＲａおよびＲｂはそれぞれ、第１０の群で定義の通りである。
【０１０６】
第１１の群の第１の下位群には、
Ｒ４が、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−３アルキル、
（３）ＣＨ２−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（４）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（５）ＣＨ２−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、
（６）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、
（７）ＣＨ２−ＨｅｔＤもしくは
（８）ＣＨ（ＣＨ３）−ＨｅｔＤ
であり；
Ｔが、４−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニルもしくは３−クロロ−４−フルオロフェニルであり；
ＨｅｔＤが、
【０１０７】
【化３２】
2007528379.tif 000018
であり；
Ｒａが、ＨもしくはＣＨ３であり；
ＲｂがＣＨ３である式Ｖの化合物およびそれの製薬上許容される塩が含まれる。
【０１０８】
第１１の群の第２の下位群は、Ｔが４−フルオロフェニルである以外は第１の下位群と同じである。
【０１０９】
本発明の第１２の群には、下記式ＶＩの化合物およびそれの製薬上許容される塩が含まれる。
【０１１０】
【化３３】
2007528379.tif 000019
式中、
Ｒ８は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−３アルキル、
（３）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（４）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（５）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（６）ＨｅｔＦもしくは
（７）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＦ
であり；
Ｒ９は、ＨもしくはＣＨ２−Ｔであり；
Ｔ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１、ＨｅｔＣ、ＨｅｔＦ、ＲａおよびＲｂはそれぞれ、第１０の群で定義の通りである。
【０１１１】
第１２の群の第１の下位群には、
Ｒ８が、
（１）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（２）Ｎ（ＣＨ３）２、
（３）Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（４）Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３もしくは
（５）Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（６）ＨｅｔＦもしくは
（７）Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＦ
であり；
Ｒ９が、ＨもしくはＣＨ２−Ｔであり；
Ｔが、４−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニルもしくは３−クロロ−４−フルオロフェニルであり；
ＨｅｔＦが、
【０１１２】
【化３４】
2007528379.tif 000020
である式ＶＩの化合物およびそれの製薬上許容される塩が含まれる。
【０１１３】
第１２の群の第２の下位群は、Ｒ９がＨである以外は第１の下位群と同じである。
【０１１４】
第１２の群の第３の下位群は、Ｔが４−フルオロフェニルである以外は第１の下位群と同じである。
【０１１５】
第１２の群の第４の下位群は、Ｒ９がＨであり；Ｔが４−フルオロフェニルである以外は第１の下位群と同じである。
【０１１６】
本発明の別の実施形態は、下記の表１に示した化合物からなる群から選択される化合物もしくはそれの製薬上許容される塩である。
【０１１７】
本発明の他の実施形態には、以下のものなどがある。
【０１１８】
（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【０１１９】
（ｂ）有効量の式（Ｉ）の化合物と製薬上許容される担体とを組み合わせることで（例えば混合）製造される取得物を含む医薬組成物。
【０１２０】
（ｃ）ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、免疫調節剤および抗感染薬からなる群から選択される有効量のＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬をさらに含む（ａ）または（ｂ）の医薬組成物。  （ｄ）前記ＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される抗ウィルス薬である（ｃ）の医薬組成物。
【０１２１】
（ｅ）（ｉ）式Ｉの化合物および（ｉｉ）ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、免疫調節剤および抗感染薬からなる群から選択されるＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬である医薬組み合わせ剤であって、前記式Ｉの化合物および前記ＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬がそれぞれ、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶによる感染の治療もしくは予防またはＡＩＤＳの予防、治療もしくは発症遅延に有効な組み合わせとなる量で用いられる医薬組み合わせ剤。
【０１２２】
（ｆ）前記ＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される抗ウィルス薬である（ｅ）の組み合わせ剤。
【０１２３】
（ｇ）処置を必要とする被験者でのＨＩＶインテグラーゼを阻害する方法において、前記被験者に有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法。
【０１２４】
（ｈ）処置を必要とする被験者でのＨＩＶによる感染を予防または治療する方法において、前記被験者に有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法。
【０１２５】
（ｉ）前記式（Ｉ）の化合物を、有効量のＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される少なくとも１種類の抗ウィルス薬と併用して投与する（ｈ）の方法。
【０１２６】
（ｊ）処置を必要とする被験者でのＡＩＤＳを予防、治療または発症遅延させる方法において、前記被験者に有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法。
【０１２７】
（ｋ）前記化合物を、有効量のＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される少なくとも１種類の抗ウィルス薬と併用して投与する（ｊ）の方法。
【０１２８】
（ｌ）処置を必要とする被験者でのＨＩＶインテグラーゼを阻害する方法において、前記被験者に（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）の医薬組成物または（ｅ）もしくは（ｆ）の組み合わせ剤を投与する段階を有する方法。
【０１２９】
（ｍ）処置を必要とする被験者でのＨＩＶによる感染を予防または治療する方法において、前記被験者に（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）の医薬組成物または（ｅ）もしくは（ｆ）の組み合わせ剤を投与する段階を有する方法。
【０１３０】
（ｎ）処置を必要とする被験者でのＡＩＤＳを予防、治療または発症遅延する方法において、前記被験者に（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）の医薬組成物または（ｅ）もしくは（ｆ）の組み合わせ剤を投与する段階を有する方法。
【０１３１】
本発明は、（ａ）ＨＩＶプロテアーゼの阻害のために、（ｂ）ＨＩＶによる感染の予防または治療のために、あるいは（ｃ）ＡＩＤＳの予防、治療または発症遅延のために、（ｉ）使用される、（ｉｉ）医薬品として使用される、または（ｉｉｉ）医薬品の製造に使用される本発明の化合物をも含む。これらの使用において前記本発明の化合物は、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、抗感染薬および免疫調節剤から選択される１以上のＨＩＶ／ＡＩＤＳ治療薬と併用しても良い。
【０１３２】
本発明の別の実施形態には、使用される本発明の化合物が上記の化合物の実施形態、態様、群、下位群または特徴のうちの一つの化合物である、上記（ａ）〜（ｎ）に記載の医薬組成物、組み合わせ剤および方法、ならびに前段落に記載の使用が含まれる。これらのすべての実施態様において、本発明の化合物は製薬上許容される塩の形態で使用してもよい。
【０１３３】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、指定の範囲の炭素原子数を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基を指す。従って、例えば「Ｃ１−６アルキル」（または「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」）は、ヘキシルアルキルおよびペンチルアルキルの異性体の全てならびにｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを指す。そこで別の例として、「Ｃ１−４アルキル」とは、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを指す。
【０１３４】
「アルキレン」という用語は、指定された範囲の炭素原子数を有する直鎖もしくは分岐のアルキレン基（あるいは「アルカンジイル」）を指す。そこで例えば、「−Ｃ１−６アルキレン−」は、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖もしくは分岐アルキレンのうちにいずれかを指す。本発明に関して特に興味深い種類のアルキレンは−（ＣＨ２）１−６−であり、特に興味深い下位群には−（ＣＨ２）１−４−、−（ＣＨ２）１−３−、−（ＣＨ２）１−２−および−ＣＨ２−などがある。アルキレン−ＣＨ（ＣＨ３）−も興味深い。
【０１３５】
「ハロゲン」（または「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素（別の表現では、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード）を指す。
【０１３６】
「ハロアルキル」という用語は、１以上の水素原子がハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／またはＩ）で置き換わっている上記で定義のアルキル基を指す。そこで、例えば「Ｃ１−６ハロアルキル」（または「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」）は、１以上のハロゲン置換基を有する上記で定義のＣ１〜Ｃ６の直鎖または分岐のアルキル基を指す。「フルオロアルキル」という用語は、ハロゲン置換基がフッ素に限定される以外は同様の意味を有する。好適なフルオロアルキルには、一連の（ＣＨ２）０−４ＣＦ３（すなわち、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピルなど）などがある。
【０１３７】
「Ｃ４−７アザシクロアルキル」（または「Ｃ４〜Ｃ７アザシクロアルキル」）という用語は、１個の窒素および４〜７個の炭素原子からなる飽和環状体（すなわち、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニルもしくはオクタヒドロアゾシニル）を意味する。
【０１３８】
「Ｃ３−６ジアザシクロアルキル」（または「Ｃ３〜Ｃ６ジアザシクロアルキル」）という用語は、２個の窒素および３〜６個の炭素原子からなる飽和環状体を意味する（例：イミダゾリジニル、ピラゾリジニルもしくはピペラジニル）。
【０１３９】
逆のことが明瞭に記載されていない限り、本明細書で引用の全ての範囲は両端を含むものである。例えば、「１〜４個のヘテロ原子」を有すると記載されている複素環は、その環が１、２、３または４個のヘテロ原子を有することができることを意味している。さらに理解すべき点として、本明細書で引用のいずれの範囲も、その範囲中の全ての小領域をその範囲内に包含するものである。そこで例えば、「１〜４個のヘテロ原子」を有すると記載されている複素環は、それの態様として、２〜４個のヘテロ原子、３または４個のヘテロ原子、１〜３個のヘテロ原子、２または３個のヘテロ原子、１または２個のヘテロ原子、１個のヘテロ原子、２個のヘテロ原子などを有する複素環を含むものである。
【０１４０】
いずれかの可変因子（例：ＲａまたはＨｅｔＣ）がいずれかの構成部分または式Ｉまたは本発明の化合物を描出および説明する他の式において複数個ある場合、各場合についてのそれの定義は、他の全てのものについてのそれの定義とは独立である。さらに、置換基および／または可変因子の組合せは、そのような組合せによって安定な化合物が得られる場合に許容されるものである。
【０１４１】
「置換」（例：「１〜５個の置換基で置換されていても良い．．．．」でのように）という用語には、そのような単一および複数の置換（同一箇所での複数置換を含む）が化学的に許容される程度までの、指定の置換基によるモノ置換および多置換が含まれる。逆のことが明瞭に記載されていない限り、指定の置換基による置換は、そのような環置換が化学的に可能であって、安定な化合物を与えるのであれば、環（例：アリール、ヘテロ芳香族環または飽和複素環）中のいずれの原子上でも可能である。
【０１４２】
「安定な」化合物とは、製造および単離が可能であり、構造および特性が維持され、本明細書に記載の目的（例えば、被験者に対する治療的および予防的投与）での化合物の使用が可能なだけの期間にわたって実質的に未変化のままであることができる化合物である。
【０１４３】
ある基の構造式における開放結合の前にある
【０１４４】
【化３５】
2007528379.tif 000021
という記号は、分子の残りの部分へのその基の結合箇所を示すものである。
【０１４５】
本発明の化合物が１以上の不斉中心を有するために、光学異性体（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマー）として存在し得る場合、単独および混合物でのその化合物の全ての異性体型が本発明に含まれることは明らかである。
【０１４６】
当業者には明らかと思われるように、ある種の本発明の化合物は下記のような互変異体として存在し得る。
【０１４７】
【化３６】
2007528379.tif 000022
【０１４８】
本発明に関して、本明細書で式Ｉ（またはＩａ、Ｉａ１、Ｉｂ、Ｉｂ１、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、ＩＶａ、ＶまたはＶＩ）の化合物について言及する場合は、その化合物Ｉ自体（またはＩａ、Ｉａ１、Ｉｂ、Ｉｂ１、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、ＩＶａ、ＶまたはＶＩ）、それのいずれかの互変異体自体、またはそれらの混合物について言及しているものである。
【０１４９】
本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）感染の予防もしくは治療、ならびにＡＩＤＳなどの結果的に生じる病理状態の予防、治療もしくは発症遅延において有用である。ＡＩＤＳの予防、ＡＩＤＳの治療、ＡＩＤＳの発症遅延、あるいはＨＩＶ感染の予防または治療は、広範囲のＨＩＶ感染状態：症候性および無症候性の両方のＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連の合併症）ならびに実際のまたは可能性のあるＨＩＶへの曝露の処置などがあるが、これらに限定されるものではない。例えば、本発明の化合物は、輸血、体液交換、咬み傷、偶発的に刺さった針または手術時の患者血液への曝露などによる疑わしい過去のＨＩＶへの曝露後におけるＨＩＶによる感染の治療において有用である。
【０１５０】
本発明の化合物は、抗ウィルス化合物の製造およびスクリーニングアッセイ実施において有用である。例えば、本発明の化合物は、より強力な抗ウィルス化合物に関して優れたスクリーニング手段である酵素突然変異体の単離に有用である。さらに本発明の化合物は、例えば競争的阻害によって、ＨＩＶインテグラーゼへの他の抗ウィルス薬の結合部位を確認または決定する上で有用である。そこで本発明の化合物は、これらの目的用に販売される商業的製品である。
【０１５１】
本発明の代表的な化合物について、インテグラーゼの鎖移転活性に関するアッセイでの阻害の試験を行った。このアッセイは、ＷＯ０２／３０９３０に記載の方法で行う。本発明の代表的な化合物は、このアッセイにおいて鎖移転活性の阻害を示す。例えば、下記の表１に示す化合物についてインテグラーゼアッセイでの試験を行ったところ、約１μＭ以下のＩＣ５０を示した。予め組み立てた複合体を用いるアッセイの実行に関する詳細については、ハズダらの報告（Hazuda et al., J. Virol. 1997, 71: 7005-7011；Hazuda et al., Drug Design and Discovery 1997, 15: 17-24；およびHazuda et al., Science 2000, 287: 646-650）に記載されている。
【０１５２】
本発明の代表的な化合物については、バッカらの報告（Vacca, J. P. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91: 4096）に従って実施されるＴ−リンパ球の急性ＨＩＶ感染阻害に関するアッセイでも調べている。例えば、表１中に下記で示した最初の３２個の化合物は、約２０μＭ未満のＩＣ９５値を示した。
【０１５３】
本発明の化合物は、製薬上許容される塩の形態で投与することができる。「製薬上許容される塩」という用語は、親化合物の有効性を有し、生理的その他において望ましくないものではない（例えば、被投与者に対して有毒でも他の形態で有害でもない）塩を指す。好適な塩には酸付加塩などがあり、それは例えば、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸または安息香酸などの製薬上許容される酸の溶液と本発明の化合物の溶液を混合することで形成することができる。本発明の化合物の多くが酸性部分を有し、その場合、それの好適な製薬上許容される塩には、アルカリ金属塩（例：ナトリウム塩もしくはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例：カルシウム塩またはマグネシウム塩）、ならびに４級アンモニウム塩などの好適な有機配位子で形成された塩などがあり得る。さらに、酸（−ＣＯＯＨ）またはアルコール基が存在する場合、製薬上許容されるエステルを用いて、化合物の溶解度または加水分解特性を変えることができる。
【０１５４】
本発明の化合物に関して「投与」という用語およびそれの別表現（例：化合物を「投与する」）はそれぞれ、その化合物またはその化合物のプロドラッグを、処置を必要とする者に対して与えることを意味する。本発明の化合物またはそれのプロドラッグを１以上の他の活性薬剤（例：ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療に有用な抗ウィルス剤）と併用して提供する場合、「投与」およびそれの別表現はそれぞれ、当該化合物もしくはプロドラッグおよび他薬剤の同時および順次提供を含むものと理解される。
【０１５５】
本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、所定量で所定の成分を含有するもの、ならびに直接もしくは間接に所定の成分を所定量で組み合わせることで得られるものを包含するものである。
【０１５６】
「製薬上許容される」とは、医薬組成物の成分が、互いに適合性であり、その製剤の投与を受ける患者に対して有害性があってはならないことを意味するものである。
【０１５７】
本明細書で使用される「被験者」（本明細書では、別途に「患者」とも称される）という用語は、治療、観察または実験の対象となった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【０１５８】
本明細書で使用される「有効量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が追求している組織、系、動物またはヒトでの生理的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬の量を意味する。１実施形態において有効量は、処置の対象となる疾患もしくは状態の症状を改善する上での「治療上有効量」である。別の実施形態では有効量は、予防対象の疾患もしくは状態の症状を予防する上での「予防上有効量」である。本明細書においてその用語には、ＨＩＶインテグラーゼを阻害することで、求める応答を誘発するだけの活性化合物量も包含される（すなわち、「阻害有効量」）。活性化合物（すなわち有効成分）を塩として投与する場合、有効成分の量についての言及は、その化合物の遊離酸型または遊離塩基型に対するものである。
【０１５９】
ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶ感染の予防もしくは治療、またはＡＩＤＳの予防、治療もしくは発症遅延に関して、適宜に塩の形態での本発明の化合物は、活性薬剤とその薬剤の作用部位との接触を生じさせる手段によって投与することができる。それらは、個々の治療薬としてまたは治療薬の組み合わせでの医薬と組み合わせて用いる上で利用可能な従来の手段によって投与することができる。それらは単独で投与することが可能であるが、代表的には投与経路および標準的な製薬上の実務に基づいて選択される医薬担体とともに投与される。本発明の化合物は例えば、有効量の当該化合物および従来の無毒性で製薬上許容される担体、補助剤および媒体を含む単位用量の医薬組成物の形態にて、経口投与、非経口投与（皮下注射、静脈、筋肉、胸骨内の注射もしくは注入法など）、吸入噴霧投与もしくは直腸投与することができる。経口投与に好適な液体製剤（例：懸濁液、シロップ、エリキシル剤など）は、当業界で公知の方法に従って製造することができ、水、グリコール類、オイル類、アルコール類などの通常の媒体を用いることができる。経口投与に好適な固体製剤（例：粉剤、丸薬、カプセルおよび錠剤）は、当業界で公知の方法に従って製造することができ、デンプン類、糖類、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの固体賦形剤を用いることができる。非経口組成物は、当業界で公知の方法に従って製造することができ、代表的には担体として無菌水を用い、適宜に溶解補助剤などの他の成分を用いる。注射液は当業界で公知の方法に従って製造することができ、その場合に担体は生理食塩水溶液、グルコース溶液または生理食塩水およびグルコースの混合物を含む溶液を含むものである。本発明の医薬組成物を製造するのに使用する上で好適な方法ならびにその組成物で使用する上で好適な成分についての詳細は、レミングトンの著作（Remington′s Pharmaceutical Sciences, 18th edition, edited by A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990）にある。
【０１６０】
本発明の化合物は、単回投与または分割投与で０．００１〜１０００ｍｇ／哺乳動物（例：ヒト）体重ｋｇ／日の用量範囲にて、経口投与することができる。ある好ましい用量範囲は、単回投与または分割投与で経口投与して、０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日である。別の好ましい用量範囲は、単回投与または分割投与で経口投与して、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である。経口投与の場合、これら組成物は、治療を受ける患者に対する用量の症状に応じた調節のため、有効成分１．０〜５００ｍｇ、特には有効成分１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇおよび５００ｍｇを含む錠剤またはカプセルの形態で提供することができる。特定の患者における具体的な用量レベルおよび投与回数は変動し得るものであって、使用する具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の形態および時刻、排泄速度、併用薬剤、特定の状態の重度、ならびに治療を受ける宿主などの各種要素によって決まる。
【０１６１】
上記のように、本発明はさらに、ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療において有用な１以上の薬剤と本発明のＨＩＶ阻害剤化合物との使用に関するものでもある。例えば、本発明の化合物は、曝露前および／または曝露後のいずれの時期であっても、ＷＯ０１／３８３３２の表１またはＷＯ０２／３０９３０の表に開示されたものなどの、有効量の１以上のＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、免疫調節剤、抗感染薬またはＨＩＶ感染もしくはＡＩＤＳの治療に有用なワクチンと組み合わせて、効果的に投与することができる。本発明の化合物との併用に好適なＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬には例えば、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬（例：インジナビル、アタザナビル、適宜にリトナビルと併用のロピナビル、サクイナビルもしくはネルフィナビル）、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬（例：アバカビル、ラミブジン（３ＴＣ）、ジドブジン（ＡＺＴ）もしくはテノフォビル）、および非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬（例：エファビレンツもしくはネビラピン）などがある。本発明の化合物とＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、免疫調節剤、抗感染薬またはワクチンとの組み合わせの範囲は、前記の物質やＷＯ０１／３８３３２およびＷＯ０２／３０９３０における上記で言及した表中のリストに限定されるものではなく、原則的にＡＩＤＳの治療に有用なあらゆる医薬組成物とのあらゆる組み合わせを含むことは明らかであろう。ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬および他の薬剤は代表的には、例えば医師用添付文書集５７版（Thomson PDR, 2003）に記載の用量のように、当業界で報告されているそれら薬剤の従来の用量範囲および投与法で、これらの組み合わせで用いられる。これらの組み合わせにおける本発明の化合物の用量範囲は、上記に記載のものと同じである。
【０１６２】
本明細書、特には図式および実施例で用いている略称には、下記のものなどがある。
【０１６３】
ＡＩＤＳ＝後天性免疫不全症候群
ＡＲＣ＝ＡＩＤＳ関連症候群
Ｂｎ＝ベンジル
（ＢＯＣ）２Ｏ（またはＢＯＣ２Ｏ）＝炭酸ジ−ｔ−ブチル
Ｂｚ＝安息香酸エステル
ＤＣＭ＝塩化メチレン
ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＳ＝電気スプレー
Ｅｔ＝エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＨＩＶ＝ヒト免疫不全ウィルス
ＨＯＢＴもしくはＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル
ｍ−ＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモコハク酸イミド
ＮＩＳ＝Ｎ−ヨードコハク酸イミド
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
Ｐｈ＝フェニル
ＰＭＢ＝パラ−メトキシベンジル
ＰｙＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＲＰ−ＨＰＬＣ＝逆相ＨＰＬＣ
ＴＢＳ＝ｔ−ブチル−ジメチルシリル
Ｔｆ２Ｏ＝トリフ酸無水物
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＭＳＣＮ＝トリメチルシリルシアニド。
【０１６４】
本発明の化合物は、容易に入手可能な原料、試薬および従来の合成手順を用いて、下記の反応図式および実施例またはそれらの変法に従って容易に製造することができる。これらの反応において、それ自体当業者には公知であって、詳細には言及されていない変法を用いることも可能である。さらに、本発明の化合物の他の製造方法については、以下の反応図式および実施例を考慮すれば、当業者には容易に明らかになろう。別段の断りがない限り、全ての可変因子は上記で定義の通りである。
【０１６５】
これら化合物の一般的合成戦略を図式１に示してある。本質的に、官能化複素環カルボン酸１−１（ピリジンまたはピリミジン）を、置換ベンジル基および置換保護２−ヒドロキシエチル基の両方を有する２級アミン１−０とカップリングさせる。カップリングを行ったら、保護基を脱離させて、環化前駆体１−２とする。この主要中間体は、ヒドロキシルの好適な脱離基（例：クロライド）への変換とそれに続く塩基介在環化もしくはミツノブ法などの多様な条件で環化させることができる。これらの環化は、非常に重要な二環化合物１−３を与え、それをさらに合成的に処理して類縁の化合物１−４とすることができる。最終的な脱保護によって、所望の阻害薬１−４もしくは１−５を得る。 
【０１６６】
【化３７】
2007528379.tif 000023
【０１６７】
図式１において１−１として用いられる主要なカルボン酸もしくはそれの誘導体は、確立された化学的方法によって容易に得ることができる（例えば、ＷＯ０２／０６２４６；Sunderland et al., Inorganic Chem. 2001, 40: 6746；Piyamongkol et al., Tetrahedron 2001, 57: 3479；Boger, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121: 2471；およびShimano, Tetrahedron Lett. 1998, 39: 4363参照）。２級アミン１−０は、アルキル化法（例えば、Michael B. Smith and Jerry March, Advanced OrganicChemistry. 5th edition, John Wiley & Sons, 2001, p.499およびRichard Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc., 1989 p.397参照）もしくは還元的アミノ化（例えば、R.O. Hutchins in Comprehensive Organic Synthesis, edited by B. M. Trost, Vol. 8, Pergamon Press, 1993, p.25およびE. W. Baxter and A. B. Reitz, Organic Reactions, edited by L. E. Overman, Vol. 59, John Wiley, 2002, p.1参照）によって容易に製造することができる。代表的な環化方法が、文献に記載されている（Seibel, Bioorg. Med.Chem. Lett. 2003, 13: 387；Mickelson et al., J. Org. Chem. 1995, 60: 4177；およびMachon et al., FannacoEd. Sci. 1985, 40: 695-700）。好適な保護基およびそれの脱離方法については、例えばグリーンらの著作（T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley-Interscience, 1999およびコシエンスキーの著作（P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme, 1994）に記載されている。
【０１６８】
下記の図式２〜１５には、図式１に描いた化学を説明し、それを展開している。これらの図式には、その化学を示してある。図式２では、３，４−ジヒドロキシピリジンを各種形態で保護して２−１（例えば、ベンジルおよびｐ−メトキシベンジルで。ただし、他の保護基を使用することが可能である。）を得て、次に文献（Tetrahedron 2001, 57: 3479）に記載のものと同様の方法でＮ−酸化および転位を行う。塩基性加水分解によって２−ヒドロキシメチル化合物２−２とした後、順次酸化（例えば、スウェルン酸化とそれに続くスルファミン酸存在下での塩化ナトリウムの使用）によってアルデヒド２−３を得て、次に酸２−４を得る（他の好適な方法については、ハドリキーの著作（M. Hudlicky, Oxidations in Organic Chemistry, Am. Chem. Soc., Washington, 1990）に記載されている。）。アミドカップリング（例：ＰｙＢＯＰによる）によってアミド２−５を得て、次にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基およびパラ−メトキシベンジル基をアルコールから脱離させて（例えば酸を使用。ただし、他の脱保護方法を利用可能である。）、２−６を得る。ピリジンの存在下に塩化チオニルで処理して化合物２−６を環化させることで、二環化合物２−７を得ることができる（マコンらの報告（Machon, Z. et al. Fanmaco Ed. Sci., 1985, 40(9), 695-700）に記載の方法）。次に、ベンジル基を脱離させて（例えば、水素化分解によって）、２〜８を得ることができる。
【０１６９】
【化３８】
2007528379.tif 000024
【０１７０】
これら化合物の別途製造方法を図式３に示してあり、図において、好適な複素環カルボン酸エステル３−０（例えば、サンダーランドらの報告（Sunderland et al. Inorganic Chem. 2001, 40: 6746）に記載の方法に従って合成）を加水分解して（例えば、ＥｔＯＨ中ＫＯＨで加熱しながら）、酸３−１を得て、それを次にアミドカップリングし（例えば、ＰｙＢＯＰおよびＥｔ３Ｎを使用）、脱保護することで（例えば、ＴＨＦ中ＨＣｌ）、３−２を得ることができる。この取得物を、ミツノブ条件下で環化させて（例えば、セイベルの報告（Seibel, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13: 387）およびミケルソンらの報告（Mickelson et al., J. Org. Chem. 1995, 60: 4177）に記載の方法に従って）、所望の二環式化合物３−３を得ることができる。次に、水素化（例えば、Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ）によって、用いる条件に応じて２−（ベンジル）−９−ヒドロキシ−６−アルキル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３−５）および／または２−（ベンジル）−９−ヒドロキシ−６−アルキル−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３−４）のいずれかの種類の構造が得られる。
【０１７１】
【化３９】
2007528379.tif 000025
【０１７２】
核となる骨格を、図式４に示した方法に従ってさらに操作することができる。ハロゲン化（例えば、ｍＣＰＢＡとともにＮＩＳを使用またはＢｒ２を使用。）を行って、中間体４−１を得ることができる。この中間体を次に、交差カップリングさせて（例えば、ツジらの著作（J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts, Wiley, 1997, p.228）に記載の方法に従ったＰｄ（０）触媒作用下での適切な有機スタンナンとのスティル反応を使用）、Ｃ−７位に置換基を導入することができる。次に脱保護を行ってベンジルを脱離させることで、４−２を得る。
【０１７３】
【化４０】
2007528379.tif 000026
【０１７４】
この手順の変法を図式５に描いてあり、それによると、ハロゲン中間体４−１をスタンニル化アルキルエノールエーテルと交差カップリングさせることができる（Chemistry Lett., 1989, 1959-62参照）。次に、得られた中間体エノールエーテルを酸で加水分解することで相当するケトン５−１を得ることができ、それを次に脱保護して（例えば、加熱しながらＴＨＦ中ＨＣｌで）、化合物５−２を得ることができる。
【０１７５】
【化４１】
2007528379.tif 000027
【０１７６】
ケトン５−１は、好適な還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウムもしくはハドリキーの著作（M. Hudlicky, Reductions in Organic Chemistry, A. C. S., Washington, 1996）に記載の薬剤）を用い、図式６に描いた方法に従って、相当するアルコール６−１に容易に変換することができる。次に、６−１を脱保護することで（例えば、Ｈ２とＰｄ／Ｃ）、６−２が得られる。
【０１７７】
【化４２】
2007528379.tif 000028
【０１７８】
ケトン５−１は、還元的アミノ化（例えば、水素化シアノホウ素ナトリウムの存在下にＭｅＯＨ中にて過剰のアミンで７−１を処理）を利用することで、図式７に記載の方法に従ってアミン７−１に変換することもできる。好適な還元的アミノ化方法については、例えばハッチンスの著作（R.O. Hutchins, Comprehensive Organic Synthesis, edited by B. M. Trost, Pergamon Press, Vol. 8, 1993, p. 25）およびバクスターらの著作（E. W. Baxter and A. B. Reitz, Organic Reactions, edited by L. E. Overman, Vol. 59, John Wiley, 2002, p.1）に記載されている。次に、アミン７−１を脱保護して（例えば、水素化によって）、化合物７−２を得ることもできる。そのアミンはさらに、キャッピング基（Ｃａｐ−Ｃｌ）と反応させることもできる。好適なキャッピング基には、アシルクロライド類、スルホニルクロライド類およびカルバミルクロライド類などがある。適切な活性化試薬と組み合わせた他の酸誘導体（例：カルボン酸およびＥＤＣ／ＨＯＢｔもしくはＰｙＢＯＰなどのカップリング試薬）が、この反応での使用に好適である。これらの反応は、塩基（例：トリエチルアミン）の存在下に行って、ＨＣｌ副生成物を除去する。次に脱保護（例えば、Ｈ２とＰｄ／Ｃ）を行って、化合物７−３を得る。
【０１７９】
【化４３】
2007528379.tif 000029
【０１８０】
二環化合物のＣ−６位の炭素原子の性向を用いてラジカル臭素化を行って中核骨格を官能基化する別法を図式８に描いてある。８−１を臭素化剤（例：触媒の過酸化ベンゾイルの存在下にＮ−ブロモコハク酸イミド）で処理することで、臭素誘導体８−２を得る。次に、その臭素をアミンで置き換えて（例えばスミスらの著作（Michael B. Smith and Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 5th edition, John Wiley & Sons, 2001, p. 499）およびラロックの著作（Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc, 1989, p.397）に記載の化学を使用。）、８−３を得ることができる。次に、そのアミンを脱保護して（例えば、水素化によって）８−４を得ることができるか、またはそのアミンを図式７で前述した方法で、キャッピング基（Ｃａｐ−Ｃｌ）とさらに反応させることができる。次に脱保護を行って（例えば、Ｈ２とＰｄ／Ｃ）、化合物８−５を得る。
【０１８１】
【化４４】
2007528379.tif 000030
【０１８２】
下記の図式９では、図式２に描いた化学を説明および展開している。この場合、置換ピリジン９−１を文献（Tetrahedron 2001, 57: 3479）に記載の方法と同様にしてＮ−酸化および転位させることで、２−アセトキシメチルピリジン９−２を得ることができる。ｍ−ＣＰＢＡによる第２のＮ−酸化およびフィーフェの報告（Wilmer K. Fife, J. Org. Chem. 1983, 48, 1375-1377）およびヒャンらの報告（Sheng-Tung Huang and Dana M. Gordon, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 9335）に記載の方法によるＴＭＳＣＮおよびジエチルカルバミルクロライドによる処理によって、ピリジンの６位にニトリルを導入する。この中間体は、最初にＫ２ＣＯ３／ＭｅＯＨで、次にＨ＋／ＭｅＯＨで処理することで、ヒドロキシルメチルエステル９−４に変換することができる。図式２に示した順次酸化、例えばスウェルン酸化とそれに続く塩素酸ナトリウムによる処理と、次に２級官能化アミンへのカップリングおよびミツノブ条件下での環化によって、所望の二環式化合物９−７を得ることができる。次にそのエステルを、適切なアミンとともに加熱することでアミドに変換することができる。次に、ベンジル基を脱離させて（例えば水素化分解によって）、所望の阻害薬９−８および副生成物としての酸９−９を得ることができる。
【０１８３】
【化４５】
2007528379.tif 000031
2007528379.tif 000032
【０１８４】
ピラジン環上に置換基を導入する方法を図式１０に示してあり、そこでは官能化カルボン酸２−４を、α，β−不飽和エステルを有するアミンとカップリングさせる。このアミン１０−２は、文献（Tetrahedron 1997, 53(32), 11126）に記載の方法に従って、ＫＦ／セライトの存在下にアミン１０−１を４−ブロモクロトン酸エチルと反応させることで製造することができる。このアミンを、例えばＰｙＢＯＰを用いて酸２−４にカップリングさせて、所望のアミド１０−３を得ることができる。この取得物を鉱酸（例えば、ＴＨＦ中のＨＣｌ水溶液）で処理することで環化が起こって、同時にパラメトキシベンジル保護基も失われて１０−４が得られる。他の保護基の脱離（例えば、水素化によって）によって、加水分解の結果としての少量のカルボン酸１０−６とともに所望のエステル１０−５が得られる。
【０１８５】
【化４６】
2007528379.tif 000033
2007528379.tif 000034
【０１８６】
別法として、１０−４を無機塩基（例：高温でのＫＯＨのメタノール−水溶液）と接触させ、カップリング試薬（例：トリエチルアミンの存在下にＰｙＢＯＰ）を用いて酸をアミンにカップリングさせることで、エステル１０−４を加水分解して酸１１−１とすることで、エステル１０−４を図式１１に示した方法に従って１１−２などのアミドに変換することができる。脱保護によって、所望の本発明の化合物１１−２が得られる。
【０１８７】
【化４７】
2007528379.tif 000035
【０１８８】
エステル１０−４は、そのエステルを還元してアルコール１２−１とし、続いてそのアルコールを酸化してアルデヒド１２−２とし、次に還元的アミノ化を行うことで、図式１２に示した方法でアミン１２−３に変換することもできる。エステルをアルコールに還元する上で好適な方法には、ＬｉＡ１Ｈ４およびハドリキーの著作（M. Hudlicky, Reductions in Organic Chemistry, American Chemical Society, Washington, 1996）に記載のものなどの他の還元剤での処理などがある。アルコール１２−１は、スウェルン酸化およびハドリキーの著作（M. Hudlicky, Oxidations in Organic Chemistry, American Chemical Society, Washington, 1990）に記載のものなどの他の方法によって、相当するアルデヒドに酸化することができる。その還元的アミノ化は、水素化シアノホウ素ナトリウムならびにハトキンスの著作（R. O. Hutchins, Comprehensive Organic Synthesis, edited by B. M. Trost, Pergamon Press, Vol. 8, 1993, p. 25）およびバクスターらの著作（E. W. Baxter and A. B. Reitz, Organic Reactions, edited by L. E. Overman, Vol. 59, John Wiley, 2002, p. 1）に記載のものなどの他の薬剤および方法を用いて行うことができる。次に、ヒドロキシ基の脱保護（例えば、Ｈ２とＰｄ／Ｃなどの水素化）によって、アミノ化中間体から、本発明の所望の化合物１２−３を得ることができる。
【０１８９】
【化４８】
2007528379.tif 000036
【０１９０】
図式１３〜１５に示した方法に従って、三環系を合成することができる。三環系の骨格は、不飽和アミノ酸１３−１から製造することができ、そのアミン基は図式１３に示した方法に従って、Ｂｏｃなどのアミン保護基で容易に保護することができ（他の好適なアミン保護基が、グリーンらの著作（T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley-Interscience, 1999）およびコシエンスキーの著作（P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme, 1994）に記載されている。）、保護１３−１を１級アミド１３−２に変換する。次に１級アミドを、好適な脱水剤（例えば、無水トリフ酸およびトリエチルアミンなどの塩基）で処理して脱水することでニトリル１３−３を得ることができ、それを好適なアルキル化剤（例：ＮａＨの存在下にＭｅ２ＳＯ４）でアルキル化して、１３−４を得ることができる。次に、アルキル化ニトリル１３−４をヒドロキシルアミンと反応させることができ（例えば、５５〜６５℃などの高温でイソプロピルアルコールなどのアルコール中）、得られたアミドキシム中間体をジメチルアセチレンジカルボキシレートで処理して、付加物１３〜５を形成することができる。この付加物を、文献（J. Heterocyclic Chem., 1979, 16: p. 1423）に記載の方法に従って環化させて（例えば、キシレン中にて１２０〜１６０℃で）、必要なピリミジン核を得ることができ、それを次に無水安息香酸（例えば、ＤＭＡＰおよびピリジンで）と反応させて、５−ヒドロキシル基を保護することで１３−６を得ることができる。好適な臭素化剤（例：ＮＢＳ）を用いる末端オレフィンの臭素化によって環化させると、二環式化合物１３−７が得られる。その臭化物をアジ化ナトリウムで処理し、次に水素化することで閉環が起こって、三環骨格１３−８となる。次に、その２級アミドをアルキル化して１３−９を得ることができ、それを次に好適なアミン脱保護剤（例えば、ＴＦＡ水溶液もしくはＨＣｌ）で処理して、所望の化合物１３−１０を得ることができる。最終化合物の段階もしくは合成経路の途中で、ジアステレオマーを分離することができる（例えば、キラルクロマトグラフィーによって）。
【０１９１】
【化４９】
2007528379.tif 000037
【０１９２】
場合により、アルキル化を２回起こすことができ（例えば、１８−クラウン−６の存在下にアルキル化剤およびＮａＨを使用）、それから、図式１４に示した方法に従って、アミン基の脱保護後に１４−１などの化合物が得られる。
【０１９３】
【化５０】
2007528379.tif 000038
【０１９４】
１３−１０における懸垂アミノ基を、図式１５に示した方法で官能化して、ジアルキルアミンおよびアミドを得ることができる。例えば、水素化シアノホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤を用いて好適なアルデヒドで１３−１０を還元的アミノ化することで、アミン１５−１が得られる。別法として、遊離アミンをクロロオキソ酢酸メチルなどのアシルクロライドと反応させてアミド１５−２を形成することができ、次にそれを、アミンとのさらなる反応によってさらに官能化することで、オキサルアミド１５−３を形成することができる。
【０１９５】
【化５１】
2007528379.tif 000039
【０１９６】
下記の実施例は、本発明およびそれの実務を説明することのみを目的としたものである。これら実施例は、本発明の範囲および精神に対して限定を加えるものと解釈すべきではない。
【実施例】
【０１９７】
（実施例１）
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，８−ジオン
段階１：３−（ベンジルオキシ）−４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−２−メチルピリジン（Ａ１）
３−（ベンジルオキシ）−２−メチルピリジン−４−オール（１．０当量）、４−メトキシベンジルアルコール（１．３当量）およびトリフェニルホスフィン（１．５当量）のＴＨＦ溶液を室温で攪拌しながら、それにＤＥＡＤ（１．５当量）を１０分間かけて滴下した。混合物を終夜攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。得られた混合物をＥｔＯＡｃおよびヘキサンで磨砕し、濾過した。溶液を減圧下に濃縮し、１００％ＥｔＯＡｃで溶離を行うシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のピリジンＡ１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．７２〜７．３０（７Ｈ、ｍ）、６．９６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、５．１５（２Ｈ、ｓ）、４．９８（２Ｈ、ｓ）、３．７４（３Ｈ、ｓ）、２．４５（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ２１ＮＯ３の理論値：３３５、実測値：３３６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９８】
段階２：｛３−（ベンジルオキシ）−４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝メタノール（Ａ２）
ピリジンＡ１（１．０当量）のＤＣＭ溶液を０℃で攪拌しながら、それに１５分間かけてｍＣＰＢＡ（２．０当量）を少量ずつ加えた。反応液を終夜攪拌しながら、徐々に昇温させて室温とした。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（３回）、次にブラインで洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。所望のピリジン−Ｎ−オキサイドをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ２１ＮＯ４理論値：３５１、実測値：３５２（Ｍ＋Ｈ＋）．残留物（１当量）を過剰のＡｃ２Ｏに取り、得られた混合物を１３０℃で９０分間加熱した。冷却して室温とした後、混合物を減圧下に濃縮し、ＤＣＭに取った。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、脱水してから（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２３ＮＯ５理論値：３９３、実測値：３９４（Ｍ＋Ｈ＋）。アセトキシ誘導体をＭｅＯＨに取り、Ｋ２ＣＯ３（１．５当量）で処理した。混合物を９０分間攪拌し、６Ｍ  ＨＣｌ溶液を加えることで反応停止した。ＭｅＯＨを減圧下に除去し、追加のＨ２Ｏを加えた。有機層をＤＣＭで抽出し、これらのＤＣＭ抽出液をブラインで洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下に濃縮後、所望のアルコールＡ２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．７３〜７．３０（１０Ｈ、ｍ）、６．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、５．２３（２Ｈ、ｓ）、５．０７（２Ｈ、ｓ）、４．６７（２Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ２１ＮＯ４理論値：３５１、実測値：３５２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９９】
段階３：３−（ベンジルオキシ）−４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］ピリジン−２−カルボアルデヒド（Ａ３）
オキサリルクロライド（１．２当量）の脱水ＤＣＭ溶液をＮ２下に−７８℃で攪拌しながら、それに脱水ＤＭＳＯ（２．４当量）を１０分間かけて滴下した。得られた混合物をこの温度で５分間攪拌し、上記のアルコールＡ２（１当量）のＤＣＭ溶液を１０分間かけて滴下した。−７８℃でさらに３０分間攪拌後、Ｅｔ３Ｎ（４．０当量）を５分間かけて滴下し、混合物を１０分間攪拌し、冷却浴を外した後、反応液を昇温させて室温とし、１時間攪拌した。ＤＣＭで希釈した後、混合物をＨ２Ｏおよび次にブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物を８０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離を行うシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のアルデヒドＡ３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．２８（１Ｈ、ｓ）、８．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．４５〜７．３０（７Ｈ、ｍ）、７．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、６．９６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．１８（２Ｈ、ｓ）、５．１５（２Ｈ、ｓ）、３．８８（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ１９ＮＯ４理論値：３４９、実測値：３６８（Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ＋）。
【０２００】
段階４：３−（ベンジルオキシ）−４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］ピリジン−２−カルボン酸（Ａ４）
アルデヒドＡ３（１．０当量）のアセトンおよび水溶液を攪拌し、それにスルファミン酸（１．４当量）、次に亜塩素酸ナトリウム（１．１当量）をその順序で加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、アセトンを減圧下に除去した。有機層をＤＣＭで抽出し、ＤＣＭ抽出液をブラインで洗浄した。抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、所望の酸Ａ４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．４８〜７．２７（８Ｈ、ｍ）、６．９７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．２４（２Ｈ、ｓ）、５．０５（２Ｈ、ｓ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ１９ＮＯ５理論値：３６５、実測値：３６６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０１】
段階５：３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−［（４−エトキシベンジル）オキシ］ピリジン−２−カルボキサミド（Ａ５）
酸Ａ４（１．０当量）、（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（ＮａＢＨ４／ＭｅＯＨで４−フルオロベンジル）アミン（１．２当量）［４−フルオロベンジルアミンおよび２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−オキシ｝エタナールから製造］およびＥｔ３Ｎ（１．５当量）のＤＣＭ溶液を攪拌しながら、それにＰｙＢＯＰ（１．２当量）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応液をＤＣＭで希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインの順で洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。得られた溶液を減圧下に濃縮し、５０％から６０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離を行うシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のアミドＡ５を得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３６Ｈ４３ＦＮ２Ｏ５Ｓｉ理論値：６３０、実測値：６３１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０２】
段階６：３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド（Ａ６）
アミドＡ５（１当量）をＴＨＦに取り、３．５Ｎ  ＨＣｌ溶液（７当量）で処理した。得られた溶液を終夜攪拌し、固体ＮａＯＨで中和した。ＴＨＦを減圧下に除去し、有機層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、１０％から２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のアルコールＡ６を得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ２Ｏ４理論値：３９６、実測値：３９７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０３】
段階７：９−（ベンジルオキシ）−２−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，８−ジオン（Ａ７）
上記アルコールＡ６（１当量）、塩化チオニル（５当量）およびピリジン（１０当量）のＣＨＣｌ３中混合物を、８時間加熱還流した。追加の塩化チオニル（３．５当量）およびピリジン（１０当量）を加え、加熱をさらに２時間続けた。反応液を冷却して室温とし、ＤＣＭで希釈した。混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。脱水（Ｎａ２ＳＯ４）後、混合物を減圧下に濃縮し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の二環式化合物Ａ７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．４５〜７．２７（５Ｈ、ｍ）、７．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．０７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、５．３７（２Ｈ、ｓ）、４．６６（２Ｈ、ｓ）、３．８８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、３．４５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ１９ＦＮ２Ｏ３理論値：３７８、実測値：３７９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０４】
段階８：２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，８−ジオン（Ａ８）
１Ｍ  ＨＣｌ溶液（１．５当量）を含有する二環式化合物Ａ７（１当量）のＭｅＯＨ溶液を攪拌し、それに１０％Ｐｄ／炭素を加え、反応容器を脱気した後、Ｈ２雰囲気を導入し、反応液を９０分間攪拌した。触媒をセライトで濾去し、フィルター層をＭｅＯＨで十分に洗浄した。有機層を減圧下に濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の二環式化合物Ａ８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．４５（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５，５．５Ｈｚ）、７．１９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．７３（２Ｈ、ｓ）、４．３３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．７５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ１３ＦＮ２Ｏ３理論値：２８８、実測値：２８９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０５】
（実施例２）
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，８−ジオン
段階１：９−（ベンジルオキシ）−２−（４−フルオロベンジル）−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，８−ジオン（Ｂ１）
二環式化合物Ａ７（１当量）のＭｅＯＨ溶液に７０℃で、Ｎ−ヨード−コハク酸イミド（４当量）およびｍＣＰＢＡ（４当量）を加えた。混合物を７５℃で３時間加熱し、次に減圧下に濃縮した。残留物をＤＣＭに取り、亜硫酸ナトリウム溶液および０．５Ｎ  ＮａＯＨ溶液で洗浄した。混合物を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、粗ヨウ化物Ｂ１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４６（１Ｈ、ｓ）、７．５３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．４４〜７．２７（５Ｈ、ｍ）、７．１９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、５．０９（２Ｈ、ｓ）、４．６７（２Ｈ、ｓ）、４．１８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．１３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ１８ＦＩＮ２Ｏ３理論値：５０４、実測値：５０５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０６】
段階２：２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，８−ジオン（Ｂ２）
ヨウ化物Ｂ１（１当量）および３−ピリジルトリブチルスタンナン（３当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｏｌ％）のＤＭＦ中混合物を、Ｎ２下に１００℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下に除去しながら、キシレンと共沸させた。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２７Ｈ２２ＦＮ３Ｏ３理論値：４５５、実測値：４５６（Ｍ＋Ｈ＋）。残留物をＴＨＦに取り、６Ｎ  ＨＣｌで処理した。この混合物を６０℃で４時間加熱し、次に凍結乾燥し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望のピリジンＢ２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．３９（１Ｈ、ｓ）、８．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、８．３８（１Ｈ、ｓ）、７．９８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．４７（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５，５．５Ｈｚ）、７．２２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．７６（２Ｈ、ｓ）、４．３３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．７５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２０Ｈ１６ＦＮ３Ｏ３理論値：３６５、実測値：３６６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０７】
（実施例３）
７−アセチル−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，８−ジオン
段階１：７−アセチル−９−（ベンジルオキシ）−２−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，８−ジオン（Ｃ１）
ヨウ化物Ｂ１（１当量）を、実施例２段階１に記載の方法に従って２−エトキシビニルトリブチルスタンナンと交差カップリングさせた。キシレンとの共沸後に得られた粗残留物をＴＨＦに取り、室温にて０．５Ｍ  ＨＣｌで３０分間処理した。溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物を、１００％ＥｔＯＡｃで溶離を行うシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のケトンＣ１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０２（１Ｈ、ｓ）、７．７７〜７．０１（９Ｈ、ｍ）、５．４３（２Ｈ、ｓ）、４．７３（２Ｈ、ｓ）、４．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．５２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．７７（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ２１ＦＮ２Ｏ４理論値：４２０、実測値：４２１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０８】
段階２：７−アセチル−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，８−ジオン（Ｃ２）
ケトンＣ１（１当量）をＴＨＦに取り、６Ｎ  ＨＣｌで処理した。この混合物を６０℃で４時間加熱し、減圧下に濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の二環式化合物Ｃ２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．４０（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．１７（１Ｈ、ｓ）、７．４４（２Ｈ、ｄｄ、７＝８．７、５．８Ｈｚ）、７．１８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．７２（２Ｈ、ｓ）、４．３３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．７２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．５７（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１７Ｈ１５ＦＮ２Ｏ４理論値：３３０、実測値：３３１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０９】
（実施例４）
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−（１−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，８−ジオン
段階１：９−（ベンジルオキシ）−２−（４−フルオロベンジル）−７−（１−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，８−ジオン（Ｄ１）
Ｃ１（１当量）のＥｔＯＨ溶液を攪拌しながら、それに水素化ホウ素ナトリウム（１当量）を加え、得られた混合物を室温で４５分間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えることで反応停止し、溶媒を減圧下に除去した。Ｈ２Ｏを加え、有機層をＤＣＭで抽出した。有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、アルコールＤ１を得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ２３Ｎ２Ｏ４Ｆ理論値：４２２、実測値：４２３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１０】
段階２：２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−（１−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，８−ジオン（Ｄ２）
二環式化合物Ｄ１を、実施例１段階８に記載の手順に従って脱保護して、逆相ＨＰＬＣ後にＤ２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．８７（１Ｈ、ｓ）、７．４７（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、５．５Ｈｚ）、７．２６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．９２（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．８７（２Ｈ、ｓ）、４．４２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．７７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、１．３５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１７Ｈ１７Ｎ２Ｏ４Ｆ理論値：３３２、実測値：３３３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１１】
（実施例５）
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−［１−（メチルアミノ）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，８−ジオン
段階１：９−（ベンジルオキシ）−２−（４−フルオロベンジル）−７−［１−（メチルアミノ）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，８−ジオン（Ｅ１）
メチルアミン・ＨＣｌ（１０当量）およびケトンＣ１（１当量）のＭｅＯＨ溶液を攪拌しながら、それに水素化シアノホウ素ナトリウム（６当量）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ溶液および１Ｍ  ＮａＯＨを加えることで、混合物を反応停止した。ＭｅＯＨを減圧下に除去し、有機層をＤＣＭで抽出し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ３Ｏ３理論値：４３５、実測値：４３６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１２】
段階２：２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−［１−（メチルアミノ）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，８−ジオン（Ｅ２）
二環式化合物Ｅ１を実施例１段階８に記載の方法に従って脱保護して、逆相ＨＰＬＣ後にＥ２をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．２５（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．８５（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．７０（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．８７（１Ｈ、ｓ）、７．４７（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、５．７Ｈｚ）、７．２６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．７３（２Ｈ、ｓ）、４．３８〜４．２４（３Ｈ、ｍ）、３．７７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．４４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、１．５５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１８Ｈ２０Ｎ３Ｏ３Ｆ理論値：３４５、実測値：３４６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１３】
（実施例６）
Ｎ−｛１−［２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１，８−ジオキソ−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イル］エチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
段階１：Ｎ−｛１−［２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１，８−ジオキソ−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イル］エチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｆ１）
粗アミンＥ１（１当量）およびＥｔ３Ｎ（３当量）のＤＣＭ溶液を攪拌しながら、それにＡｃ２Ｏ（３当量）を加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。追加のＤＣＭを加え、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。溶媒を減圧下に除去し、粗残留物を３％から６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のアセトアミドＦ１を得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２７Ｈ２８ＦＮ３Ｏ４理論値：４７７、実測値：４７８（Ｍ＋Ｈ）。この中間体を実施例１段階８に記載の方法に従って脱保護して、逆相ＨＰＬＣ後にＦ２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）主要回転異性体：δ７．８３（１Ｈ、ｓ）、７．４７〜７．３５（２Ｈ、ｍ）、７．１９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．１８（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．８０〜４．６５（２Ｈ、ｍ）、４．３０〜４．１８（２Ｈ、ｍ）、３．７８〜３．６５（２Ｈ、ｍ）、２．７８（３Ｈ、ｓ）、２．２９（３Ｈ、ｓ）、１．３８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２０Ｈ２２Ｎ３Ｏ４Ｆ理論値：３８７、実測値：３８８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１４】
（実施例７）
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−６−メチル−３、４、６、７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオンおよび２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
段階１：５−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシ−２−メチルピリミジン−４−カルボン酸（Ｇ１）
５−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシ−２−メチルピリミジン−４−カルボン酸エチル（１当量）［Inorganic Chem. 2001, 40, 6746］のＭｅＯＨ溶液をＫＯＨ（３．４当量）で処理し、混合物を９０分間加熱還流した。６Ｍ  ＨＣｌ溶液を加えることで反応停止し、溶媒を減圧下に除去した。有機層を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶かし、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、酸Ｇ１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．４５〜７．３０（５Ｈ、ｍ）、５．１３（２Ｈ、ｓ）、２．２９（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１３Ｈ１２Ｎ２Ｏ４理論値：２６０、実測値：２６１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１５】
段階２：５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド（Ｇ２）
実施例１段階５に記載の手順によって酸Ｇ１を（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−オキシ｝エチル）（４−フルオロベンジル）アミンとカップリングさせて、１００％ＥｔＯＡｃで溶離を行うシリカでのカラムクロマトグラフィーによる精製後に、所望のアミドを得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２８Ｈ３６ＦＮ３Ｏ４Ｓｉ理論値：５２５、実測値：５２６（Ｍ＋Ｈ＋）。その中間体をＴＨＦに取り、１Ｍ  ＨＣｌ（１．５当量）で処理した。室温で１時間攪拌後、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液を加えることで反応停止した。有機層をＤＣＭで抽出し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うシリカでのカラムクロマトグラフィーによって、所望のアルコールＧ２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）主要な回転異性体：δ７．４８〜７．３０（７Ｈ、ｍ）、６．９５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、５．１５（２Ｈ、ｓ）、４．７３（２Ｈ、ｓ）、３．４８〜３．３７（２Ｈ、ｍ）、３．１５〜３．００（２Ｈ、ｍ）２．２９（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ３Ｏ４理論値：４１１、実測値：４１２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１６】
段階３：９−（ベンジルオキシ）−２−（４−フルオロベンジル）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（Ｇ３）
アルコールＧ２（１．０当量）およびトリフェニルホスフィン（１．５当量）のＤＣＭ溶液を室温で攪拌しながら、それにＤＥＡＤ（１．５当量）を１０分間かけて滴下した。混合物を９０分間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して、シリカ上に乾式で乗せた。所望の二環式化合物を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うシリカでのカラムクロマトグラフィー精製して、Ｇ３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．５１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．４３〜７．３１（５Ｈ、ｍ）、７．１８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．０９（２Ｈ、ｓ）、４．６７（２Ｈ、ｓ）、４．０７〜３．９７（２Ｈ、ｍ）、３．６０〜３．５２（２Ｈ、ｍ）２．３７（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２０ＦＮ３Ｏ３理論値：３９３、実測値：３９４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１７】
段階４：２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（Ｇ５）および２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−６−メチル−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（Ｇ４）
酸を存在させなかった以外は、実施例１段階８に記載の方法で二環式化合物Ｇ３の脱保護を行って、逆相ＨＰＬＣ後に、最初に溶出したＧ５と次に溶出したＧ４を得た。
【０２１８】
Ｇ５のスペクトラム：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．４４（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．７、８．６Ｈｚ）、７．１８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．７３（２Ｈ、ｓ）、４．３２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．６８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．４５（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ１４ＦＮ３Ｏ３理論値：３０３、実測値：３０４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１９】
Ｇ４のスペクトラム：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．０８（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．０９（１Ｈ、ｓ）、７．３４（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．７、８．６Ｈｚ）、７．１６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．２３（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．５６〜３．３２（２Ｈ、ｍ）、３．１６〜３．０７（１Ｈ、ｍ）、２．７８〜２．６６（１Ｈ、ｍ）、１．２６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ１６ＦＮ３Ｏ３理論値：３０５、実測値：３０６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２０】
（実施例８）
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−６−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
段階１：２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−６−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（Ｈ１）
二環式化合物Ｇ３（１当量）および再結晶したばかりのＮ−ブロモ−コハク酸イミド（１．４当量）のＤＭＦ溶液を触媒量の過酸化ベンゾイルで処理し、混合物を７０℃で４０分間加熱して、ブロモ−誘導体を得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ１９ＢｒＦＮ３Ｏ３理論値：４７１、実測値：４７２（Ｍ＋Ｈ）。反応混合物にモルホリン（１０当量）を加え、昇温させて９０℃として４０分間経過させた。溶媒を減圧下に除去しながら、キシレンと共沸させた。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ４Ｏ４理論値：４７８、実測値：４７９（Ｍ＋Ｈ＋）。粗残留物を実施例１段階８に記載の方法に従って脱保護し、逆相ＨＰＬＣ精製後に所望のアミンＨ１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．２２（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．４７（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５，５．７Ｈｚ）、７．２５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．７８（２Ｈ、ｓ）、４．２５〜４．１８（４Ｈ、ｍ）、３．８４〜３．６０（８Ｈ、ｍ）、３．１５〜２．９０（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１９Ｈ２１ＦＮ４Ｏ４理論値：３８８、実測値：３８９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２１】
（実施例９）
７−ブロモ−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，８−ジオン
段階１：７−ブロモ−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，８−ジオン（Ｉ１）
９−（ベンジルオキシ）−２−（４−フルオロベンジル）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，８−ジオン（二環式化合物１０（１当量）［実施例１と同様にして製造］のＤＣＭ溶液に、で処理し臭素（２当量）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の二環式化合物Ｉ１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．４８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、５．５Ｈｚ）、７．２６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．７９（２Ｈ、ｓ）、４．３０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．７５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、２．６１（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１６Ｈ１４ＢｒＦＮ２Ｏ３理論値：３８０、実測値：３８１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２２】
（実施例１０）
（＋／−）シスｔｅｒｔ−ブチル［（２ＲＳ，８ａＲＳ）−７−（４−フルオロベンジル−５−ヒドロキシ−４，６−ジオキソ−２，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３，７，８ｂ−トリアザアセナフチレン−２−イル］メチルカーバメートおよび（＋／−）トランスｔｅｒｔ−ブチル［（２ＲＳ，８ａＲＳ）−７−（４−フルオロベンジル−５−ヒドロキシ−４，６−ジオキソ−２，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３，７，８ｂ−トリアザアセナフチレン−２−イル］メチルカーバメート
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル［１−（アミノカルボニル）ブト−３−エン−１−イル］カーバメート（Ｊ１）
２−アミノペント−４−エン酸の１，４−ジオキサン／水（１：２）溶液にＫＨＣＯ３（１．１当量）およびＢｏｃ２Ｏ（１当量）を加え、懸濁液を室温で攪拌した。１８時間後、溶媒を減圧下に濃縮し、残留物をＣＨＣｌ３に溶かした。有機相を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物を１，４−ジオキサン／ピリジン（１０：１）に溶かし、（ＮＨ４）２ＣＯ３（１．１当量）およびＢｏｃ２Ｏ（１．１当量）を加えた。懸濁液を室温で１６時間攪拌し、ＥｔＯＡｃを加え、有機相を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾液を減圧下に濃縮して白色固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．７４（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．６２（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．５１（１Ｈ、ｂｒｓ）、５．８１〜５．７１（１Ｈ、ｍ）、５．２１〜５．１３（２Ｈ、ｍ）、４．２３（１Ｈ、ｂｒｓ）、２．５８〜２．４５（２Ｈ、ｍ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１０Ｈ１８Ｎ２Ｏ３理論値：２１４、実測値：２１４（Ｍ）＋。
【０２２３】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル（１シアノブト−３−エン−１−イル）カーバメート（Ｊ２）
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（アミノカルボニル）ブト−３−エン−１−イル］カーバメート（Ｊ１）のＤＣＭ溶液に０℃で、Ｅｔ３Ｎ（２．２当量）およびＴｆ２Ｏ（１．１当量）を加え、反応混合物を室温で攪拌した。２時間後、１Ｎ  ＨＣｌを加え、有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物を２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のニトリルを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：５．８３〜５．７２（１Ｈ、ｍ）、５．２７〜５．２３（３Ｈ、ｍ）、４．５９（１Ｈ、ｂｒｓ）、２．５６〜２．４７（２Ｈ、ｍ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１０Ｈ１６Ｎ２Ｏ２理論値：１９６、実測値：１９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２４】
段階３：ｔｅｒｔ−ブチル（１−シアノブト−３−エン−１−イル）メチルカーバメート（Ｊ３）
ｔｅｒｔ−ブチル（１シアノブト−３−エン−１−イル）カーバメート（Ｊ２）のＴＨＦおよびＨ２Ｏ（０．２当量）溶液を、ＴＨＦ溶液中のＮａＨ（２当量）に加えた。１０分後、Ｍｅ２ＳＯ４（１．８当量）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌し、その後、アンモニア、トルエンおよび水を加え、有機相を分離した。水相をトルエンで抽出し、合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、所望の取得物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：５．７６〜５．６５（１Ｈ、ｍ）、５．２５〜５．１５（３Ｈ、ｍ）、２．８２（３Ｈ、ｓ）、２．６７〜２．５７（２Ｈ、ｍ）、１．４２（９Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１１Ｈ１８Ｎ２Ｏ２理論値：２１０、実測値：２１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
段階４：２−［１−アミノ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ペント−４−エン−１−イリデン］オキシ］ブト−２−エンジ酸ジメチル（Ｊ４）
ｔｅｒｔ−ブチル（１−シアノブト−３−エン−１−イル）メチルカーバメート（Ｊ３）のｉ−ＰｒＯＨ溶液に、ＮＨ２ＯＨ（１０当量）を加え、溶液を６０℃で１６時間攪拌した。溶液を減圧下に濃縮し、残留物をＭｅＯＨに溶かし、ジメチルアセチレンジカルボキシレート（２．７当量）を加え、溶液を室温で攪拌した。３時間後、溶媒を減圧下に濃縮し、残留物を８０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、所望の取得物を異性体混合物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：６．５（０．５Ｈ、ｂｒｓ）；６．１８（１．５Ｈ、ｓ）、５．７〜５．６（２Ｈ、ｍ）、５．１５〜５．０（２Ｈ、ｍ）、４．７６〜４．６２（１Ｈ、ｍ）、３．８１（０．５Ｈ、ｓ）、３．７７（０．５Ｈ、ｓ）、３．７５（２Ｈ、ｓ）、３．６４（２Ｈ、ｓ）、３．５９（１Ｈ、ｓ）、２．６８（１Ｈ、ｓ）、２．６３（２Ｈ、ｓ）、２．４６〜２．２６（２Ｈ、ｍ）、１．３９（９Ｈ、ｓ）。
【０２２６】
段階５：２−［［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ブト−３−エン−１−イル］］−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸メチル（Ｊ５）
２−［１−アミノ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ペント−４−エン−１−イリデン］オキシ］ブト−２−エンジ酸ジメチル（Ｊ４）のキシレン溶液を１４０℃で攪拌した。５時間後、溶媒を減圧下に濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。合わせた水層を６Ｎ  ＨＣｌで酸性とし、ＤＣＭで抽出した。合わせたＤＣＭ層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、所望のピリミジンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１２．８９（１Ｈ、ｂｒｓ）、１０．３５（１Ｈ、ｓ）、５．７５（１Ｈ、ｂｒｓ）、５．１５〜５．０３（２．５Ｈ、ｍ）、４．７６（０．５Ｈ、ｂｒｓ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、２．７３（３Ｈ、ｓ）、２．７３〜２．６８（１Ｈ、ｍ）、２．４１〜２．２０（１Ｈ、ｍ）、１．３９〜１．２４（９Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１６Ｈ２３Ｎ３Ｏ６理論値：３５３、実測値：３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
段階６：５−（ベンゾイルオキシ）−２−［［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ブト−３−エン−１−イル］］−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸メチル（Ｊ６）
２−［［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ブト−３−エン−１−イル］］−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸メチル（Ｊ５）のＤＣＭ／ピリジン（５：１）溶液に、Ｂｚ２Ｏ（１当量）およびＤＭＡＰ（０．１当量）を加え、溶液を室温で攪拌した。１８時間後、溶液を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、所望の安息香酸エステルを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．０１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．８１（１Ｈ、ｂｒｓ）、５．２５〜５．１５（２Ｈ、ｍ）、４．８０〜４．５５（１Ｈ、ｍ）、３．７６（３Ｈ、ｓ）、２．８５（３Ｈ、ｓ）、２．８５〜２．５８（２Ｈ、ｍ）、１．４８〜１．２７（９Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３Ｏ７理論値：４７３、実測値：４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
段階７：３−（ベンゾイルオキシ）−６−（ブロモメチル）−８−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］２−オキソ−２，６，７，８−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−４−カルボン酸メチル（Ｊ７）
５−（ベンゾイルオキシ）−２−［［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ブト−３−エン−１−イル］］−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸メチル（Ｊ６）のＤＭＳＯ溶液に、Ｈ２Ｏ（２当量）およびＮＢＳ（２当量）を加え、溶液を室温で攪拌した。１０分後、Ｈ２Ｏを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）およびＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を使用。カラム：Ｃ１８）によって生成物を精製し、２種類のジアステレオマー異性体を分離した。まとめた生成物分画の凍結乾燥後に、生成物を得た。
【０２２９】
ジアステレオマーＡ：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ低温、３３０Ｋ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．０７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．８０〜７．７７（１Ｈ、ｍ）、７．６３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、５．３５〜５．２０（１Ｈ、ｍ）、４．８８（１Ｈ、ｂｒｓ）、３．８９（３Ｈ、ｓ）、３．９１〜３．７８（２Ｈ、ｍ）、２．９（３Ｈ、ｓ）、２．７１〜２．５（２Ｈ、ｍ）、１．４４（９Ｈ、ｂｒｓ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２６ＢｒＮ３Ｏ７理論値：５３６、実測値：５３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
ジアステレオマーＢ：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、３２５Ｋ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．０７（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．１Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．５３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．７Ｈｚ）、５．０４〜５．０１（１Ｈ、ｍ）、３．８８（３Ｈ、ｓ）、３．８２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．４、１．６Ｈｚ）、３．７５〜３．６８（１Ｈ、ｍ）、２．８５〜２．７９（４Ｈ、ｍ）、２．１２〜２．０６（１Ｈ、ｍ）、１．４３（９Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２６ＢｒＮ３Ｏ７理論値：５３６、実測値：５３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
段階８：ｔｅｒｔ−ブチル（５−ヒドロキシ−４，６−ジオキソ−２，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３，７，８ｂ−トリアザアセナフチレン−２−イル）メチルカーバメート（Ｊ８）
３−（ベンゾイルオキシ）−６−（ブロモメチル）−８−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］２−オキソ−２，６，７，８−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−４−カルボン酸メチル（Ｊ７）のジアステレオマーの混合物のＤＭＦ溶液にアジ化ナトリウム（２当量）を加え、溶液を室温で攪拌した。４８時間後、溶液を減圧下に濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶かし、Ｐｄ／Ｃ（１０％）を加え、反応混合物をＨ２雰囲気下に室温で攪拌した。１６時間後、懸濁液をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。溶離液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）およびＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の勾配を用いる分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって生成物を精製し、所望の分画の凍結乾燥後に生成物を得た。
【０２３２】
２種類のジアステレオマー異性体１：１に相当する２パターンのシグナル：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、３００Ｋ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．７５（１Ｈ、ｓ）、５．６１〜５．５４（０．２Ｈ、ｍ）、５．２１〜４．９７（０．８Ｈ、ｍ）、４．６２（１Ｈ、ｂｒｓ）、４．２８（１Ｈ、ｂｒｓ）、３．７１〜３．６０（１Ｈ、ｍ）、３．４９（０．３Ｈ、ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、３．３９（０．７Ｈｚ、ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、２．８０（２Ｈ、ｓ）、２．７０（１Ｈ、ｓ）、２．３４（０．５Ｈ、ｂｒｓ）、２．１９（０．５Ｈ、ｂｒｓ）、２．０５〜１．９４（０．５Ｈ、ｍ）、１．４３〜１．２８（９Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ２０Ｎ４Ｏ５理論値：３３６、実測値：３３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３３】
段階９：（＋／−）シスｔｅｒｔ−ブチル［７−（４−フルオロベンジル−５−ヒドロキシ−４，６−ジオキソ−２，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３，７，８ｂ−トリアザアセナフチレン−２−イル］メチルカーバメート（Ｊ９）および（＋／−）トランスｔｅｒｔ−ブチル［（２ＲＳ，８ａＲＳ）−７−（４−フルオロベンジル−５−ヒドロキシ−４，６−ジオキソ−２，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３，７，８ｂ−トリアザアセナフチレン−２−イル］メチルカーバメート（Ｊ１０）
ＫＨ（３当量）のＴＨＦ懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチル（５−ヒドロキシ−４，６−オキソ−２，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３，７，８ｂ−トリアザアセナフチレン−２−イル）メチルカーバメート（Ｊ８）のＤＭＦ溶液を加え、反応混合物を室温で攪拌した。１０分後、パラ−フルオロベンジルブロマイド（２当量）を加え、得られた溶液を室温で攪拌した。１６時間後、ＡｃＯＨを加え、反応混合物を減圧下に濃縮して乾固させた。溶離液として水（０．１％ＴＦＡ）およびアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）の勾配を用いることでジアステレオマー異性体を分離する分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって、生成物を精製した。所望の分画の凍結乾燥後に、生成物を得た。
【０２３４】
ジアステレオマーＡ、シス−異性体、（Ｊ９）：相対的に極性が高く最初に溶出：２種類の配座異性体に相当する２つのパターンのシグナル：１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ低温、３００Ｋ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：７．３９〜７．３７（２Ｈ、ｍ）、７．２１〜７．１７（２Ｈ、ｍ）、５．６０〜５．５７（０．５Ｈ、ｍ）、５．１９（０．５Ｈ、ｂｒｓ）、４．８１〜４．７７（１Ｈ、ｍ）、４．５４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２２．５、１４．７Ｈｚ）、４．３５（１Ｈ、ｂｒｓ）、３．７７〜３．３６（４Ｈ、ｍ）、２．７６（１．５Ｈ、ｓ）、２．６７（１．５Ｈ、ｓ）、２．５３〜２．４９（１Ｈ、ｍ）、２．０２〜１．９２（１Ｈ、ｍ）、１．４３（４．５Ｈ、ｓ）、１．２７（４．５Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ４Ｏ５理論値：４４４、実測値：４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３５】
ジアステレオマーＢ、トランス−異性体（Ｊ１０）：相対的に極性が低く２番目に溶出：１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ低温、２９６Ｋ、ＤＭＳＯ）δ：１０．３５（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．３８（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．２０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．１８〜５．０１（１Ｈ、ｍ）、４．７３〜４．５８（２Ｈ、ｍ）、３．７０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．２、３．５Ｈｚ）、３．５７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、２．７７（３Ｈ、ｓ）、２．３６〜２．２６（１Ｈ、ｍ）、２．２３〜２．１２（１Ｈ、ｍ）、１．４３〜１．１７（９Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ４Ｏ５理論値：４４４、実測値：４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】
（実施例１１）
２，７−ビス（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−２−メチルアミノ）８，８ａ−ジヒドロ−１Ｈ−３，７，８ｂ−トリアザアセナフチレン−４，６（２Ｈ，７Ｈ）−ジオン・トリフルオロ酢酸塩（Ｌ１）
ｔｅｒｔ−ブチル（５−ヒドロキシ−４，６−ジオキソ−２，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３，７，８ｂ−トリアザアセナフチレン−２−イル）メチルカーバメート（Ｊ８）のＤＭＦ溶液に、ＮａＨ（６当量）および１８−クラウン−６（１当量）を加え、反応混合物を４０℃で攪拌した。１５分後、パラ−フルオロベンジルブロマイド（２当量）を加え、懸濁液を７０℃で攪拌した。２時間後、反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。溶離液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）およびＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の勾配を用いる分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）を用いて生成物を精製し、所望の分画を凍結乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル［２，７−ビス（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−４，６−ジオキソ−２，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３，７，８ｂ−トリアザアセナフチレン−２−イル］メチルカーバメートを得た。得られた材料のＤＣＭ溶液にＴＦＡを加え、溶液を室温で攪拌した。２時間後、反応混合物を減圧下に濃縮した。溶離液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）およびＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の勾配を用いる分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって生成物を精製し、所望の分画を凍結乾燥した。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ、３００Ｋ）δ：７．３０〜７．２６（２Ｈ、ｍ）、７．２２〜７．１２（６Ｈ、ｍ）、４．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ）、４．６１〜４．５６（１Ｈ、ｍ）、４．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ）、３．６４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．２，４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、３．４０〜３．３６（１Ｈ、ｍ）、３．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ）、３．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ）、２．６９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．３、１３．８Ｈｚ）、２．６２（３Ｈ、ｓ）、２．３１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．８、８．９Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ３理論値：４５２、実測値：４５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
（実施例１２）
（＋／−）シス２−（ジメチルアミノ）−７−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−８，８ａ−ジヒドロ−１Ｈ−３，７，８ｂ−トリアザアセナフチレン−４，６（２Ｈ，７Ｈ）−ジオン・トリフルオロ酢酸塩（Ｍ１）
シスｔｅｒｔ−ブチル［７−（４−フルオロベンジル−５−ヒドロキシ−４，６−ジオキソ−２，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３，７，８ｂ−トリアザアセナフチレン−２−イル］メチルカーバメート（Ｊ９）のＤＣＭ溶液にＴＦＡを加え、溶液を室温で攪拌した。２時間後、反応混合物を減圧下に濃縮して乾固させて、シス７−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４，６−ジオキソ−２，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３，７，８ｂ−トリアザアセナフチレン−２−アミニウム・トリフルオロ酢酸塩を得た。残留物をＭｅＯＨに溶かし、ホルムアルデヒドおよびＮａＢＨ３（ＣＮ）（１当量）を加え、懸濁液を室温で攪拌した。３０分後、反応混合物を減圧下に濃縮し、溶離液として水（０．１％ＴＦＡ）およびアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）の勾配を用いる分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって精製した。まとめた生成物分画の凍結乾燥後に、生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１０．４７（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．８６（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９〜４．４３（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｄｄ、Ｊ＝３．６、１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ｓ、６Ｈ）、２．７３〜２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．２５〜２．１８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ４Ｏ３理論値：３５８、実測値：３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
（実施例１３）
（＋／−）シスＮ−［７−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−４，６−ジオキソ−２，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３，７，８ｂ−トリアザアセナフチレン−２−イル］−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド（Ｎ１）
シス７−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４，６−ジオキソ−２，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３，７，８ｂ−トリアザアセナフチレン−２−アミニウム・トリフルオロ酢酸塩（実施例１２に記載の方法に従って製造）のＤＣＭ溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３当量）およびクロロオキソ酢酸メチル（２当量）を加え、溶液を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をＭｅ２ＮＨのＭｅＯＨ溶液に溶かし、得られた溶液を室温で攪拌した。２時間後、反応混合物を減圧下に濃縮し、溶離液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）およびＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の勾配を用いる分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって精製し、凍結乾燥後に所望の生成物を得た。２種類の配座異性体２：１に相当する２パターンのシグナル：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１０．２６（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．４２〜７．３８（２Ｈ、ｍ）、７．２０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．８３（０．６６Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．３、８．１Ｈｚ）、５．１７（０．３３Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．９、８．１Ｈｚ）、４．８６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１８．６、１４．８Ｈｚ）、４．５３〜４．４４（２Ｈ、ｍ）、３．７９〜３．６４（２Ｈ、ｍ）、２．９９（２Ｈ、ｓ）、２．９８（１Ｈ、ｓ）、２．８９（２Ｈ、ｓ）、２．８８（１Ｈ、ｓ）、２．８０（２Ｈ、ｓ）、２．７２（１Ｈ、ｓ）、２．６１〜２．４９（１Ｈ、ｍ）、２．１４〜２．３８（１Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ５Ｏ５理論値：４４３、実測値：４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
（実施例１４）
トランスＮ−［７−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−４，６−ジオキソ−２，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３，７，８ｂ−トリアザアセナフチレン−２−イル］−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド（Ｏ１）
トランス７−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４，６−ジオキソ−２，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３，７，８ｂ−トリアザアセナフチレン−２−アミニウム・トリフルオロ酢酸塩（Ｊ１０を原料とする以外は実施例１２に記載の方法に従って製造）のＤＣＭ溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３当量）およびクロロオキソ酢酸メチル（２当量）を加え、溶液を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をＭｅ２ＮＨのＭｅＯＨ溶液に溶かし、得られた溶液を室温で攪拌した。２時間後、反応混合物を減圧下に濃縮し、溶離液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）およびＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の勾配を用いる分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって精製し、凍結乾燥後に所望の生成物を得た。２種類の配座異性体２：１に相当する２パターンのシグナル：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：７．６１（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．８、８．８Ｈｚ）、７．３８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．４６（０．６６Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ）、５．２１〜５．１６（０．３３Ｈ、ｍ）、５．０１〜４．８０（３Ｈ、ｍ）、３．９８〜３．９３（２Ｈ、ｍ）、３．８４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、３．２５〜２．９６（９Ｈ、ｍ）、２．６５〜２．４４（１Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ５Ｏ５理論値：４４３、実測値：４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
（実施例１５）
トランスＮ−［７−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−４，６−ジオキソ−２，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３，７，８ｂ−トリアザアセナフチレン−２−イル］−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド
段階１：（＋／−）トランスｔｅｒｔ−ブチル［７−（３−クロロ−４−フルオロベンジル−５−ヒドロキシ−４，６−ジオキソ−２，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３，７，８ｂ−トリアザアセナフチレン−２−イル］メチルカーバメート（Ｐ１）
ＫＨ（９当量）のＴＨＦ懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチル（５−ヒドロキシ−４，６−オキソ−２，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３，７，８ｂ−トリアザアセナフチレン−２−イル）メチルカーバメート（Ｊ８）のＴＨＦ溶液を加え、反応混合物を室温で１０分間攪拌した。３−クロロ−４−フルオロベンジルブロマイド（２当量）を加え、得られた懸濁液を室温で１６時間攪拌した。ＡｃＯＨを加え、反応混合物を減圧下に濃縮した。溶離液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）およびＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の勾配を用いる分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって残留物を精製し、所望の分画の凍結乾燥後に生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：７．５７（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．４２〜７．３９（２Ｈ、ｍ）、５．１４〜４．９２（１Ｈ、ｍ）、４．７７〜４．６７（１Ｈ、ｍ）、４．６４（２Ｈ、ｓ）、３．７１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．８、３．７Ｈｚ）、３．６１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、２．７８（３Ｈ、ｓ）、２．３８〜２．２７（１Ｈ、ｍ）、２．２２〜２．１１（１Ｈ、ｍ）、１．３９（６Ｈ、ｓ）、１．３１（３Ｈ、ｂｒｓ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＦＮ４Ｏ５理論値：４７８、実測値：４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
段階２：（＋／−）トランスＮ−［７−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−４，６−ジオキソ−２，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３，７，８ｂ−トリアザアセナフチレン−２−イル］−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド（Ｐ２）
（＋／−）トランスｔｅｒｔ−ブチル［７−（３−クロロ−４−フルオロベンジル−５−ヒドロキシ−４，６−ジオキソ−２，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３，７，８ｂ−トリアザアセナフチレン−２−イル］メチルカーバメート（Ｐ１）のＤＣＭ溶液にＴＦＡを加え、溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をＤＣＭに溶かし、Ｅｔ３Ｎ（４当量）およびクロロオキソ酢酸メチル（２当量）を加え、溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＭｅ２ＮＨのＭｅＯＨ溶液に溶かした。得られた溶液を室温で１６時間攪拌し、減圧下に濃縮し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）およびＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡの勾配）、カラム：Ｃ１８）によって精製した。所望の分画の凍結乾燥後に、所望の生成物を得た。２種類の配座異性体２：１に相当する２パターンのシグナル：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：７．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．５９（２Ｈ、見かけのｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、５．５０（０．６６Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．１７（０．３３Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．６、４．４Ｈｚ）、５．０７〜４．９１（１Ｈ、ｍ）、４．８８（１Ｈ、ｓ）、４．８２〜４．７３（１Ｈ、ｍ）、４．０２〜３．７９（２Ｈ、ｍ）、３．２４〜２．９５（９Ｈ、ｍ）、２．７０〜２．４０（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＦＮ５Ｏ５理論値：４７７、実測値：４７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４２】
（実施例１６）
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，８−ジオキソ−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド（Ｑ８）および２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１，８−ジオキソ−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸（Ｑ９）
段階１：酢酸｛３−（ベンジルオキシ）−４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝メチル（Ｑ１）
３−（ベンジルオキシ）−４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−２−メチルピリジン（Ａ１）（１．０当量）のＤＣＭ溶液を０℃で攪拌しながら、それにｍＣＰＢＡ（２．０当量）を１５分間かけて少量ずつ加えた。反応液を終夜攪拌しながら、徐々に昇温させて室温とした。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（３回）、次にブラインで洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。所望のピリジン−Ｎ−オキサイドを、それ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ２１ＮＯ４理論値：３５１、実測値：３５２（Ｍ＋Ｈ＋）。残留物（１当量）を過剰のＡｃ２Ｏに取り、得られた混合物を１３０℃で９０分間加熱した。冷却して室温とした後、混合物を減圧下に濃縮し、ＤＣＭに取った。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）してから、減圧下に濃縮した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２３ＮＯ５理論値：３９３、実測値：３９４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４３】
段階２：酢酸｛３−（ベンジルオキシ）−６−シアノ−４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝メチル（Ｑ２）
ピリジン（Ｑ１）（１．０当量）のクロロホルム溶液を攪拌しながら、それにｍＣＰＢＡ（１．３当量）を１回で加えた。反応混合物を４５℃で４５分間、６０℃で６０分間攪拌した。冷却して室温とした後、混合物をクロロホルムで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、エチルエーテルでの磨砕後に所望のＮ−オキサイドを得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２３ＮＯ６理論値：４０９、実測値：４１０（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．４０〜７．３０（７Ｈ、ｍ）、６．９６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、５．３５（２Ｈ、ｓ）、５．１２（４Ｈ、ｓ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、２．０５（３Ｈ、ｓ）。Ｎ−オキサイドを脱水ＤＣＭに取り、ＴＭＳＣＮ（２当量）で処理した。室温で５分間攪拌後、ジエチルカルバミルクロライド（２当量）を加え、攪拌を２４時間続けた。混合物をＤＣＭに投入し、１Ｎ  ＮａＯＨ（３回）およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。Ｅｔ２Ｏからの磨砕で残留物から生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４２〜７．２５（８Ｈ、ｍ）、６．９５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．１８（４Ｈ、ｓ）、５．１５（２Ｈ、ｓ）、３．８８（３Ｈ、ｓ）、２．１１（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ２２Ｎ２Ｏ５理論値：４１８、実測値：４１９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４４】
段階３：５−（ベンジルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（Ｑ３）
ニトリル（Ｑ２）のＭｅＯＨ懸濁液にＫ２ＣＯ３（１当量）を１回で加え、混合物を室温で９０分間攪拌した。混合物を冷却して０℃とし、１Ｎ  ＨＣｌ（２．５当量）を滴下した。反応液を終夜攪拌しながら、徐々に昇温させて室温とした。揮発性分を減圧下に部分的に留去し、残留物をＥｔＯＡｃに取り、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した（３回）。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮し、粗生成物をそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２３ＮＯ６理論値：４０９、実測値：４１０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４５】
段階４：５−（ベンジルオキシ）−６−ホルミル−４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（Ｑ４）
アルコール（Ｑ３）のＣＨＣｌ３溶液を攪拌しながら、それにＭｎＯ２（２５当量）を加え、混合物を６０分間還流した。反応液を冷却して室温とし、減圧下に濾過した。固体ケーキをＣＨＣｌ３で十分に洗浄し、濾液を減圧下に溶媒留去して油状残留物を得た。この残留物を３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離を行うシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望のアルデヒドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．２１（１Ｈ、ｓ）、７．９９（１Ｈ、ｓ）、７．４０〜７．２２（７Ｈ、ｍ）、６．９５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．２８（２Ｈ、ｓ）、５．２０（２Ｈ、ｓ）、４．０３（３Ｈ、ｓ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２１ＮＯ６理論値：４０７、実測値：４０８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４６】
段階５：３−（ベンジルオキシ）−４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−６−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸（Ｑ５）
アルデヒド（Ｑ４）（１．０当量）のアセトンおよび水溶液を攪拌しながら、それにスルファミン酸（１．４当量）および亜塩素酸ナトリウム（１．１当量）をその順に加えた。得られた混合物を室温で９０分間攪拌し、アセトンを減圧下に除去した。有機層をＤＣＭで抽出し、ＤＣＭ抽出液をブラインで洗浄した。抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、所望の酸を得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２１ＮＯ７理論値：４２３、実測値：４２４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４７】
段階６：５−（ベンジルオキシ）−６−｛［（３−クロロ−４−フルオロベンジル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−４−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸メチル（Ｑ６）
酸（Ｑ５）（１．０当量）、（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（３−クロロ−４−フルオロベンジル）アミン（１．２当量）［ＮａＢＨ４／ＭｅＯＨを用いて３−クロロ−４−フルオロベンジルアミンおよび２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−オキシ｝エタナールから製造］およびＥｔ３Ｎ（１．５当量）のＤＣＭ溶液を攪拌しながら、それにＰｙＢＯＰ（１．２当量）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応液をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。得られた溶液を減圧下に濃縮し、３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離を行うシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。単離アミドをＤＣＭ／ＴＦＡ（９／１）に取り、得られた溶液を室温で９０分間攪拌した。揮発分を減圧下に除去し、粗残留物をＥｔ２Ｏで磨砕して、所望のアルコールを得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＦＮ２Ｏ６理論値：４８８、実測値：４８９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４８】
段階７：９−（ベンジルオキシ）−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１，８−ジオキソ−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸メチル（Ｑ７）
アルコール（Ｑ６）（１．０当量）およびＰＰｈ３（１．５当量）のＤＣＭ懸濁液を室温で攪拌しながら、それにＤＥＡＤ（１．５当量）を１０分間かけて滴下した。混合物は均一になり、６０分間攪拌し、溶媒を減圧下に除去し、所望の二環式化合物８をＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（８：２：０．１）で溶離を行うシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．４４〜７．０５（７Ｈ、ｍ）、５．３９（２Ｈ、ｓ）、４．６１（２Ｈ、ｓ）、４．１９〜４．１１（２Ｈ、ｍ）、３．９２（３Ｈ、ｓ）、３．４１〜３．３８（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ２０ＣｌＦＮ２Ｏ５理論値：４７０、実測値：４７１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４９】
段階８：２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，８−ジオキソ−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド（Ｑ８）および２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１，８−オキソ−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸（Ｑ９）
上記のメチルエステル（Ｑ７）を２ＭジエチルアミンのＭｅＯＨ溶液に取り、混合物を封管中８０℃で１２０分間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に溶媒留去した。粗アミドをＴＨＦに取り、６Ｎ  ＨＣｌ（過剰）を加え、混合物を６０℃で終夜攪拌した。揮発分を減圧下に除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の分画の凍結乾燥後に２種類の生成物を得た。
【０２５０】
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，８−ジオキソ−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド（Ｑ８）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ７．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．３９〜７．２１（２Ｈ、ｍ）、７．１９（１Ｈ、ｓ）、４．７５〜４．７１（２Ｈ、ｍ）、４．２２〜４．１０（２Ｈ、ｍ）、３．７３〜３．６８（２Ｈ、ｍ）、３．０５（３Ｈ、ｓ）、２．９１（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＦＮ３Ｏ４理論値：３９３、実測値：３９４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５１】
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１，８−ジオキソ−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸（Ｑ９）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．４８〜７．４０（２Ｈ、ｍ）、６．６１（１Ｈ、ｓ）、４．７３（２Ｈ、ｓ）、４．４８〜４．４２（２Ｈ、ｍ）、３．７０〜３．６６（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＦＮ２Ｏ５理論値：３６６、実測値：３６７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５２】
（実施例１７）
４−（カルボキシメチル）−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１，８−ジオキソ−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−５−イウム・トリフルオロ酢酸塩（Ｒ４）および４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１，８−ジオキソ−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−５−イウム・トリフルオロ酢酸塩（Ｒ５）
段階１：４−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ブト−２−エン酸エチル（Ｒ１）
５０％ＫＦ／セライトのＭｅＣＮ懸濁液を、４−フルオロベンジルアミン（１当量）およびＥｔ３Ｎ（２当量）で処理し、混合物を冷却して０℃とした。４−ブロモクロトン酸エチル（１当量）を１０分間かけて滴下し、混合物を昇温させて室温とし、２時間攪拌した。混合物を減圧下に濾過し、溶媒を減圧下に除去して、所望のアミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３８〜７．２０（３Ｈ、ｍ）、７．０５〜６．９３（２Ｈ、ｍ）、６．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ）、４．１２（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．７８（２Ｈ、ｓ）、３．４２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、１．２９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１３Ｈ１６ＦＮＯ２理論値：２３７、実測値：２３８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５３】
段階２：（２Ｅ）−４−［（｛３−（ベンジルオキシ）４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝カルボニル）（４−フルオロベンジル）アミノ］ブト−２−エン酸エチル（Ｒ２）
３−（ベンジルオキシ）−４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］ピリジン−２−カルボン酸（Ａ４）（１．０当量）、４−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ブト−２−エン酸エチル（Ｒ１）（１．２当量）およびＥｔ３Ｎ（１．３当量）のＤＭＦ溶液を攪拌しながら、それにＰｙＢＯＰ（１．２当量）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。キシレンを加え、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに取り、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。得られた溶液を減圧下に濃縮し、６０％から１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離を行うシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のアミドを得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３４Ｈ３３ＦＮ２Ｏ６理論値：５８４、実測値：５８５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５４】
段階３：［９−（ベンジルオキシ）−２−（４−フルオロベンジル）−１，８−ジオキソ−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］酢酸エチル（Ｒ３）
アミド（Ｒ２）（１当量）をＴＨＦおよび３Ｎ  ＨＣｌ（１５当量）に取り、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を２Ｎ  ＮａＯＨ溶液で中和し、有機層をＤＣＭで抽出した（３回）。有機抽出液を減圧下に濃縮し、それ以上精製せずに次の段階で用いた。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２６Ｈ２５Ｎ２Ｏ５Ｆ理論値：４６４、実測値：４６５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５５】
段階４：４−（カルボキシメチル）−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１，８−ジオキソ−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−５−イウム・トリフルオロ酢酸塩（Ｒ４）および４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１，８−ジオキソ−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−５−イウム・トリフルオロ酢酸塩（Ｒ５）
エステル（Ｒ３）（１当量）をＭｅＯＨに取り、１Ｍ  ＨＣｌ（１当量）、次に１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。反応液をＨ２雰囲気下に１時間攪拌し、Ｈ２を排気し、反応液を濾過した。フィルターケーキをＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離液としてＨ２（０．１％ＴＦＡ）およびＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）使用、カラム：Ｃ１８）によって精製し、所望の分画を凍結乾燥して、最初に酸（Ｒ４）と、次にエステル（Ｒ５）を得た。所望の分画を凍結乾燥した。
【０２５６】
４−（カルボキシメチル）−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１，８−ジオキソ−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−５−イウム・トリフルオロ酢酸塩（Ｒ４）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．５０〜７．３８（２Ｈ、ｍ）、７．２１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、６．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、４．７２（１Ｈ、ｂｒｓ）、４．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、３．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、２．８０〜２．３０（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１７Ｈ１５ＦＮ２Ｏ５理論値：３４６、実測値：３４７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５７】
４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１，８−ジオキソ−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−５−イウム・トリフルオロ酢酸塩（Ｒ５）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．４７〜７．３８（２Ｈ、ｍ）、７．２０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、４．９０〜４．８２（１Ｈ、ｍ）、４．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、４．１０〜３．８５（３Ｈ、ｍ）、３．６０〜３．３０（２Ｈ、ｍ）、２．８０〜２．３０（２Ｈ、ｍ）、１．１２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ２Ｏ５理論値：３７４、実測値：３７７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５８】
（実施例１８）
４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１，８−ジオキソ−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−５−イウム・トリフルオロ酢酸塩
段階１：［９−（ベンジルオキシ）−２−（４−フルオロベンジル）−１，８−ジオキソ−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］酢酸（Ｓ１）
［９−（ベンジルオキシ）−２−（４−フルオロベンジル）−１，８−ジオキソ−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］酢酸エチル（Ｒ３）（１．０当量）をＭｅＯＨに取り、ＫＯＨ（５当量）およびＨ２Ｏを加えた。反応混合物を５０℃で３０分間加熱し、１Ｍ  ＨＣｌを加えることで反応停止して塩基を中和した。ＭｅＯＨを減圧下に除去し、有機層をＤＣＭで抽出した（２回）。次に、ＤＣＭ抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して所望の酸を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ２１ＦＮ２Ｏ５理論値：４３６、実測値：４３７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５９】
段階２：４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１，８−ジオキソ−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−５−イウム・トリフルオロ酢酸塩（Ｓ２）
酸（Ｓ１）（１．０当量）、Ｍｅ２ＮＨ／ＴＨＦ溶液（５当量）およびＥｔ３Ｎ（１．２当量）のＤＣＭ中混合物を攪拌しながら、それにＰｙＢＯＰ（１．２当量）を加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮しながら、キシレンと共沸させ、粗残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）およびＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を使用、カラム：Ｃ１８）によって精製して、９−（ベンジルオキシ）−４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（４−フルオロベンジル）−１，８−ジオキソ−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−５−イウム・トリフルオロ酢酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２６Ｈ２６ＦＮ３Ｏ４理論値：４６３、実測値：４６４（Ｍ＋Ｈ＋）。そのアミド（１当量）をＭｅＯＨに取り、１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。反応液をＨ２雰囲気下に９０分間攪拌し、Ｈ２を排気し、反応液を濾過した。フィルターケーキをＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）およびＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を使用、カラム：Ｃ１８）によって精製し、所望の分画を凍結乾燥して、所望のアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．５０〜７．３８（２Ｈ、ｍ）、７．２１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、４．９０〜４．７８（１Ｈ、ｍ）、４．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、４．０３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．５Ｈｚ）、３．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、２．６８（３Ｈ、ｓ）、２．６３（３Ｈ、ｓ）、２．６０〜２．４０（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１９Ｈ２０ＦＮ３Ｏ４理論値：３７３、実測値：３７４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６０】
（実施例１９）
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１，８−ジオキソ−４−（２−ピロリジニウム−１−イルエチル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−５−イウム・ビス（トリフルオロ酢酸塩）
段階１：９−（ベンジルオキシ）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，８−ジオン（Ｔ１）
［９−（ベンジルオキシ）−２−（４−フルオロベンジル）−１，８−ジオキソ−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］酢酸エチル（Ｒ３）（１．０当量）のＴＨＦ溶液を室温で攪拌しながら、それにＬｉＡ１Ｈ４（３．０当量）を１回で加えた。混合物を３時間攪拌し、反応完結が認められるまで追加量のＬｉＡ１Ｈ４（２．０当量）を加えた。飽和ロッシェル塩水溶液を注意深く加えることで反応停止し、得られた混合物を３０分間高攪拌した。この混合物をＤＣＭで抽出した（５回）。これらのＤＣＭ抽出液を若干の減圧下にの濃縮し、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、所望のアルコールを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ２Ｏ４理論値：４２２、実測値：４２３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６１】
段階２：［９−（ベンジルオキシ）−２−（４−フルオロベンジル）−１，８−ジオキソ−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］アセトアルデヒド（Ｔ２）
実施例１段階３に記載の標準的なスウェルン条件下で、アルコール（Ｔ１）を酸化することで、所望のアルデヒドを得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ２１ＦＮ２Ｏ４理論値：４２０、実測値：４２１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６２】
段階３：２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１，８−ジオキソ−４−（２−ピロリジニウム−１−イルエチル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−５−イウム・ビス（トリフルオロ酢酸塩）
アルデヒド（Ｑ２）をＭｅＯＨに取り、ピロリジン（１０当量）、ＡｃＯＨ（１０当量）および最後にＮａＢＨ３（ＣＮ）（６当量）で処理した。混合物を室温で１２時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を０．５Ｎ  ＮａＯＨ溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した（３回）。ＤＣＭ抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、９−（ベンジルオキシ）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，８−ジオンを得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２８Ｈ３０ＦＮ３Ｏ３理論値：４７５、実測値：４７６（Ｍ＋Ｈ＋）。得られたアミンをＭｅＯＨに取り、１Ｍ  ＨＣｌ（１当量）を加え、次に１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。反応液をＨ２雰囲気下に３時間攪拌し、Ｈ２を排気し、反応液を濾過した。フィルターケーキをＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）およびＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を使用、カラム：Ｃ１８）によって残留物を精製し、所望の分画を凍結乾燥して、所望のアミンＴＦＡ塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．７１（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．５１〜７．３９（２Ｈ、ｍ）、７．２２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、４．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、４．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）．４．４１（１Ｈ、ｂｒｓ）、４．０５〜２．８０（８Ｈ、ｍ）、２．０５〜１．７０（６Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３理論値：３８５、実測値：３８６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６３】
下記の表１に、本発明の化合物を挙げてある。この表は、各化合物の構造および名称、ＥＳによって求めたそれの分子イオン＋１（Ｍ＋）または分子イオン−１（Ｍ−）の質量、当該化合物を製造するのに用いられる手順またはその手順の代表的なものである製造例についての言及を提供するものである。
【０２６４】
【表１】
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【０２６５】
以上の明細書は、説明を目的として提供された実施例を用いて本発明の原理について説明したものであるが、本発明の実務には、添付の特許請求の範囲に含まれる通常の変更、修正および／または改良が全て含まれる。
【国際調査報告】
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