(57)【要約】  本明細書に提供されるものは、うつ病、不安及び他の関連疾患の治療に有用な 5−Ht1b受容体拮抗剤の製造に有用でありうる中間体を製造するための新規な方法である。本発明の方法は、中間体及び最終生成物の改善された収率、純度、製造及び単離の容易さ、並びにより工業的に有用な反応条件及び作業性を提供することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007530535.tif 000008
（式中：
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-10アルキル、ハロゲン、アミノ、Ｃ1-6アルキル−オキシ、又はヒドロキシから選択され；
Ｌは、ブロモ、クロロ、フルオロ又はヨードから選択される置換可能な基であり；そして
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキル−アミノ、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、Ｃ1-6アルキル−オキシ及びＣ1-6アルキル−オキシカルボニルから選択され、これらは、場合によりハロゲン、アミノ及びヒドロキシから選択される１個又はそれ以上の基で置換されている）の化合物の製造方法であって、
Ａ）式Va：
【化２】
2007530535.tif 000009
の化合物及びアセチル化剤の混合物を、ルイス酸触媒の存在下に、式Vb：
【化３】
2007530535.tif 000010
の化合物を得るのに有効な温度で有効な時間加熱し、
Ｂ）式Vbの化合物及びジカルボニル化合物を、アルコール溶液に、式Vcの化合物：
【化４】
2007530535.tif 000011
を得るのに有効な温度で有効な時間混合し、そして
Ｃ）式Vcの化合物を酸の混合物とともに、式Ｉの化合物を得るのに有効な温度で有効な時間加熱する
ことを含む上記の方法。
【請求項２】
Ｒ1が、独立して水素又はフルオロである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ2が、独立してＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−オキシ又はヒドロキシである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｌがブロモである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式Ｉ：
【化５】
2007530535.tif 000012
（式中：
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-10アルキル、ハロゲン、アミノ、Ｃ1-6アルキル−オキシ、又はヒドロキシから選択され；
Ｌは、ブロモ、クロロ、フルオロ又はヨードから選択される置換可能な基であり；そして
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキル−アミノ、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、Ｃ1-6アルキル−オキシ及びＣ1-6アルキル−オキシカルボニルから選択され、これらは、場合によりハロゲン、アミノ及びヒドロキシから選択される１個又はそれ以上の基で置換されている）の化合物の製造方法であって、
Ａ）式Va：
【化６】
2007530535.tif 000013
の化合物及び塩化アセチルの混合物を、塩化アルミニウム又は四塩化ジルコニウムの存在下に、式Vb：
【化７】
2007530535.tif 000014
の化合物を得るのに有効な温度で有効な時間加熱し、
Ｂ）式Vbの化合物及びシュウ酸ジエチルを、無水エタノール中のナトリウムエトキシドの溶液に、式Vc：
【化８】
2007530535.tif 000015
の化合物を得るのに有効な温度で有効な時間混合し、そして
Ｃ）式Vcの化合物を酢酸及び塩酸の混合物とともに、式Ｉの化合物を得るのに有効な温度で有効な時間加熱する
ことを含む上記の方法。
【請求項６】
Ｒ1が、独立して水素又はフルオロである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ2が、独立してＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−オキシ又はヒドロキシである、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
Ｌがブロモである、請求項５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式Ｉを有するクロモン化合物：
【化１】
2007530535.tif 000002
（式中：
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-10アルキル、ハロゲン、アミノ、Ｃ1-6アルキル−オキシ、又はヒドロキシから選択され；
Ｌは、ブロモ、クロロ、フルオロ又はヨードから選択される置換可能な基であり；そして
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキル−アミノ、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、Ｃ1-6アルキル−オキシ及びＣ1-6アルキル−オキシカルボニルから選択され、これらは、場合によりハロゲン、アミノ及びヒドロキシから選択される１個又はそれ以上の基で置換されている）を製造するための新規な方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、うつ病、不安及び他の関連疾患の治療に有用な潜在的に強力な経口活性 5−Ht1b受容体拮抗剤の製造に有用でありうるクロモン化合物の製造に関する。このような製造の一例は下記のとおりである：
【化２】
2007530535.tif 000003
【０００３】
この製造はブロモエステルのアミノ化を可能にはするが、商業的に製造するためのその実行可能性を疑わしくする幾つかの欠点がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、生成物収率、コスト、エネルギー消費、合成段階の数の減少、改善されたスケールアップ条件、その他を予想外かつ驚くほどに改善された式Ｉのクロメン化合物の製造方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本明細書に提供されるものは、式Ｉの化合物：
【化３】
2007530535.tif 000004
（式中：
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-10アルキル、ハロゲン、アミノ、Ｃ1-6アルキル−オキシ、又はヒドロキシから選択され；
Ｌは、ブロモ、クロロ、フルオロ又はヨードから選択される置換可能な基であり；そして
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキル−アミノ、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、Ｃ1-6アルキル−オキシ及びＣ1-6アルキル−オキシカルボニルから選択され、これらは、場合によりハロゲン、アミノ及びヒドロキシから選択される１個又はそれ以上の基で置換されている）の製造方法であって；この方法は、
【０００６】
Ａ）式Vaの化合物：
【化４】
2007530535.tif 000005
及びアセチル化剤の混合物を、ルイス酸触媒の存在下に、式Vbの化合物：
【化５】
2007530535.tif 000006
を与えるのに有効な温度で有効な時間加熱し、
【０００７】
Ｂ）式 Vb の化合物及びジカルボニル化合物を、アルコール溶液に、式Vcの化合物：
【化６】
2007530535.tif 000007
を与えるのに有効な温度で有効な時間混合し、そして
Ｃ）式Vcの化合物を酸の混合物とともに、式Ｉの化合物を与えるのに有効な温度で有効な時間加熱することからなる。
【０００８】
別の実施形態において、Ｒ1は、独立してＨ、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ又はシアノである。より特別な実施形態において、Ｒ1は、独立して水素又はフルオロである。
【０００９】
別の実施形態において、Ｌは置換可能な基である。別の実施形態において、Ｌは、ブロモ、クロロ、フルオロ又はヨードから選択される置換可能な基である。より特別な実施形態において、Ｌはブロモである。
【００１０】
別の実施形態において、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ又はＣ1-6アルキル−オキシから選択され、これらは、場合によりハロゲン、アミノ及びヒドロキシから選択される１個又はそれ以上の基で置換されている。より特別な実施形態において、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−オキシ又はヒドロキシから選択される。
【００１１】
必要に応じて、多数の異なる塩基及び溶剤を上記方法に使用することができる。上記方法は、化合物を分離、濾過又は洗浄する段階をさらに含むことができ、これらは当技術分野で公知の方法で任意の回数だけ行うことができる。
【００１２】
別の実施形態において、式Vaの化合物、アセチル化剤及び触媒の加熱は、式Vbの化合物を与えるのに有効な温度で有効な時間行うことができる。より特別な実施形態において、式 Va 、アセチル化剤及び触媒の加熱は、約130〜約135℃の温度で約１〜２時間行うことができる。
【００１３】
別の実施形態において、アセチル化剤は、アシル基を含有し、そして求核置換を行うことのできるカルボン酸の機能性誘導体である。例えば、好適なアセチル化剤は、酢酸、酢酸無水物、アセトアミド、塩化アセチル、臭化アセチル及び酢酸エチルを包含する。より特別な実施形態において、アセチル化剤は、塩化アセチルであってよい。
【００１４】
別の実施形態において、好適なルイス酸触媒は、塩化アルミニウム、四塩化ジルコニウム、臭化物四塩化物、ＨＦ及びリン酸から選択することができる。より特別な実施形態において、ルイス酸触媒は、塩化アルミニウム又は四塩化ジルコニウムから選択することができる。特に、ルイス酸触媒は、塩化アルミニウムであってよい。
【００１５】
別の実施形態において、ルイス酸触媒は、数回に分けて添加することができる。特に、ルイス酸触媒は、２回に分けて添加することができる。
【００１６】
別の実施形態において、ｐＨレベルを調節することができる。特に、ｐＨを約７に調節することができる。
【００１７】
別の実施形態において、ジカルボニル化合物を形成するカルボニル基の一方は、エステルであってよい。例えば、好適なジカルボニル化合物は、ピルベート又はグリオキシレートエステル、メチルグリオキサール、及びＣ1-4オキサレートを包含する。特に、ジカルボニル化合物は、シュウ酸エチルであってよい。
【００１８】
別の実施形態において、アルコール溶液中での式Vbの化合物とジカルボニル化合物との反応は、式Vcの化合物を与えるのに有効な温度で有効な時間行うことができる。より特別な実施形態において、この反応は、約55〜約60℃の温度で約１〜２時間行うことができる。
【００１９】
別の実施形態において、アルコール溶液は、無水アルコール中にナトリウムアルコキシドを含む。例えば、好適なナトリウムアルコキシドは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド及びナトリウム tert−ブトキシドを包含する。例えば、好適な無水アルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、イソブタノール及び tert−ブタノールを包含する。特に、アルコール溶液は、無水エタノール中にナトリウムエトキシドを含む。
【００２０】
別の実施形態において、式Vcの化合物と酸の混合物との反応は、式Ｉの化合物を与えるのに有効な温度で有効な時間行うことができる。より特別な実施形態において、この反応は、約70〜約80℃の温度で約１〜２時間行うことができる。
【００２１】
別の実施形態において、酸の混合物は、酢酸及び塩酸の混合物であってよい。
【００２２】
塩化アルミニウムの投入量を最小限にすることは、上記方法中に形成される不純物の抑制に役立つことができる。
【００２３】
本明細書内で別に特定しない限り、本明細書で用いられる命名法は、Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F, and H, Pergamon Press, Oxford, 1979 に記載の例及び規則に一般的に従う。この文献は、その例示的な化学構造名及び化学構造の命名に関する規則について参照により本明細書に組み込まれる。
【００２４】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として用いられる「アルキル」という用語は、１〜約１２個の炭素原子を含む１価の直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素基を指す。別に特定しない限り、「アルキル」は、飽和アルキル及び不飽和アルキルの両者を一般的に包含する。
【００２５】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として用いられる「シクロアルキル」という用語は、少なくとも３〜約１２個までの炭素原子を含む１価の環含有炭化水素基を指す。
【００２６】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として用いられる「アリール」という用語は、芳香族の性質（例えば、４ｎ＋２非局在化電子）を有する１個又はそれ以上のポリ不飽和炭素環を有し、そして５〜約１４個までの炭素原子を含む炭化水素基を指し、この基は芳香族環の炭素上に存在する。
【００２７】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として用いられる「ヘテロ環」という用語は、環構造の一部として、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳから独立して選択される１個又はそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、そして少なくとも３〜約２０個までの原子を環中に含む環含有構造又は分子を指す。ヘテロ環は飽和であってよく、又は１個又はそれ以上の二重結合を含有する不飽和であってもよく、そしてヘテロ環は２個以上の環を含有することができる。ヘテロ環が２個以上の環を含有する場合、これらの環は縮合していてもよく、又は縮合していなくてもよい。縮合環は、少なくとも２個の環であって、がそれらの間で２個の原子を共有しているものを一般的に指す。ヘテロ環は芳香族の性質を有してもよく、又は芳香族の性質を有しなくてもよい。
【００２８】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として用いられる「アルコキシ」という用語は、−Ｒが炭化水素基から選択される一般式−Ｏ−Ｒの基を指す。例示的なアルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、t−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシ、及びプロパルギルオキシを包含する。
【００２９】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。
【００３０】
第一の基、構造又は原子が、第二の基、構造又は原子に「直接結合」している場合、第一の基、構造又は原子の少なくとも１個の原子は、第二の基、構造又は原子の少なくとも１個の原子と化学結合を形成する。
【００３１】
「飽和炭素」は、構造、分子又は基の炭素原子であって、この炭素原子に結合した全ての結合が単結合であるものを意味する。換言すれば、この炭素原子に結合した二重結合又は三重結合が存在せず、そしてこの炭素原子は一般的にｓｐ3原子軌道混成をとる。
【００３２】
「不飽和炭素」は、構造、分子又は基の炭素原子であって、この炭素原子に結合した少なくとも１個の結合が単結合ではないものを意味する。換言すれば、この炭素原子に結合した少なくとも１個の二重結合又は三重結合が存在し、そしてこの炭素原子は一般的にｓｐ又はｓｐ2原子軌道混成をとる。
【００３３】
本明細書の全体を通じて記載した工程及び合成方法は、任意の好適な溶剤を用いて又は用いないで行うことができる。一般的に、好適な溶剤は、反応が行われる温度、すなわち、溶剤の凝固温度から溶剤の沸騰温度までの範囲にあってよい温度で、出発材料（反応体）、中間体又は生成物と実質的に反応しない溶剤である。
【００３４】
所定の反応は１種の溶剤又は２種以上の溶剤の混合物の中で行うことができる。特定の反応に応じて、反応に続く特定の仕上げ処理に適する溶剤を選択することができる。例えば、好適な溶剤は、水、アルコール、炭化水素溶剤及びハロゲン化誘導体を包含することができる。特に、水、ジクロロメタン、キシレン、エタノール及びメタノールである。
【００３５】
〔実施例〕
1−(3−ブロモ−5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)エタノンの製造
2−ブロモ−4−フルオロフェノール（64.0kg、1.00モル当量）及び塩化アセチル（62.5kg、2.3モル当量）の混合物を、50〜55℃で１時間攪拌して加熱した。過剰の塩化アセチル（10.8kg）を蒸留除去し、残留物を25〜30℃に冷却し、次いでジクロロメタン（120L）で希釈した。この混合物をさらに10〜15℃に冷却し、塩化アルミニウム（51.0kg、1.15モル当量）を２回に分けて加えた。この混合物の温度を130〜135℃に１時間かけて高め、その時間中にジクロロメタン（80L）を蒸留除去した。この混合物を130〜135℃に１時間維持し、キシレン（250L）で希釈し、10〜15℃に冷却した。反応混合物を、水（500L）中の30％w/w 塩酸（25L）の溶液に加えた。層を分離し、有機相を10％w/w水酸化ナトリウム溶液（300L）で抽出した。水性抽出液を10〜15℃に冷却し、30％w/w塩酸（55.0kg）で pH6.8〜7.2に調節した。固体を濾別し、水（60L）、次いで石油エーテル（100L）で洗浄し、55〜60℃で真空乾燥した。1−(3−ブロモ−5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)エタノンの収量は46.0kg（60％）であった。
【００３６】
8−ブロモ−6−フルオロ−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチルの製造
1−(3−ブロモ−5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)エタノン（46.0kg、1.00モル当量）及びシュウ酸ジエチル（172.0kg、6.00モル当量）の混合物を、無水エタノール（250L）中のナトリウムエトキシド（66.8kg、4.9モル当量）の溶液に 60℃で加えた。この混合物を55〜60℃で１時間攪拌し、エタノールを蒸留除去した。残った混合物を水（300L）で希釈し、沈殿した固体を濾過により単離した。この固体を、酢酸（210L）及び30％w/w塩酸（55.5L）の混合物とともに70〜80℃で２時間加熱した。25℃で冷却した後、この混合物を水（150L及び100L）、次いで12％w/w重炭酸ナトリウム溶液（50L）、最後にメタノール（100L）で希釈した後、70℃で真空乾燥した。8−ブロモ−6−フルオロ−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチルの収量は 38.6 kg（63％）であった。
【国際調査報告】
2007530535.tif 000016
2007530535.tif 000017