(57)【要約】本発明は化学式Ｉ：2007502272.tif 000008の７‐クロロ‐６‐（２，２，２‐トリフルオロエチルアミノ）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピンまたはその医薬的に許容し得る塩、および肥満、強迫神経症、不安神経症、およびうつ病を含む５‐ＨＴ2C関連疾患の治療に対する選択的５‐ＨＴ2Cアゴニストとしてのその使用を提供する。
2007502272.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式Ｉ：
【化１】
2007502272.tif 000007
の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項２】
活性成分として請求項１の化合物を医薬的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤と併せて含む医薬組成物。
【請求項３】
有効量の請求項１の化合物をそのような活性化を必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における５‐ＨＴ2C受容体の活性を選択的に高める方法。
【請求項４】
該哺乳動物がヒトである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
有効量の請求項１の化合物を肥満の治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における肥満の治療方法。
【請求項６】
該哺乳動物がヒトである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
有効量の請求項１の化合物を強迫神経症の治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における強迫神経症の治療方法。
【請求項８】
該哺乳動物がヒトである請求項７に記載の方法。
【請求項９】
有効量の請求項１の化合物をうつ病の治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるうつ病の治療方法。
【請求項１０】
該哺乳動物がヒトである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
有効量の請求項１の化合物を不安神経症の治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における不安神経症の治療方法。
【請求項１２】
該哺乳動物がヒトである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
医薬品として使用される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
哺乳動物における５‐ＨＴ2C受容体の選択的な活性化に使用される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
肥満、過食症、強迫神経症、うつ病、不安神経症、薬物乱用、睡眠障害、体熱感、または性腺機能低下症である５‐ＨＴ2C介在疾患の治療に使用される請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
肥満、強迫神経症、不安神経症、またはうつ病である５‐ＨＴ2C介在疾患の治療に使用される請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
哺乳動物における肥満の治療に使用される請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
哺乳動物における強迫神経症の治療に使用される請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
哺乳動物におけるうつ病の治療に使用される請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
哺乳動物における不安神経症の治療に使用される請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
該哺乳動物がヒトである、請求項１４〜２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
肥満、過食症、強迫神経症、うつ病、不安神経症、薬物乱用、睡眠障害、体熱感、または性腺機能低下症である５‐ＨＴ2C介在疾患の治療薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
肥満、強迫神経症、不安神経症、またはうつ病である５‐ＨＴ2C介在疾患の治療薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
哺乳動物における肥満の治療薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
哺乳動物における強迫神経症の治療薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
哺乳動物におけるうつ病の治療薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
哺乳動物における不安神経症の治療薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２８】
該哺乳動物がヒトである、請求項２２〜２７のいずれかに記載の使用。
【請求項２９】
請求項１の化合物を１またはそれ以上の医薬的に許容し得る賦形剤、担体、またはその希釈剤と併せて含む、肥満の治療に適した医薬組成物。
【請求項３０】
請求項１の化合物を１またはそれ以上の医薬的に許容し得る賦形剤、担体、またはその希釈剤と併せて含む、強迫神経症の治療に適した医薬組成物。
【請求項３１】
請求項１の化合物を１またはそれ以上の医薬的に許容し得る賦形剤、担体、またはその希釈剤と併せて含む、うつ病の治療に適した医薬組成物。
【請求項３２】
請求項１の化合物を１またはそれ以上の医薬的に許容し得る賦形剤、担体、またはその希釈剤と併せて含む、不安神経症の治療に適した医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
神経伝達物質セロトニン（５‐ヒドロキシトリプタミン，５‐ＨＴ）は、少なくとも７つの受容体類の不均一集団から派生する豊かな薬理作用を有する。前記セロトニン５‐ＨＴ2類は、さらに５‐ＨＴ2A、５‐ＨＴ2B、および５‐ＨＴ2Cという少なくとも３つのサブタイプに分類される。前記５‐ＨＴ2C受容体は単離され特徴付けられており（ユリウス（Ｊｕｌｉｕｓ）ら，米国特許４，９８５，３５２）、５‐ＨＴ2C受容体を欠いた遺伝子導入マウスは発作および結果的に過食となる摂食障害を示すことが報告されている（ユリウス（Ｊｕｌｉｕｓ）ら，米国特許５，６９８，７６６）。前記５‐ＨＴ2C受容体は、肥満（ヴィッカーズ（Ｖｉｃｋｅｒｓ）ら，精神薬理学（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ），１６７：２７４‐２８０（２００３年））、過食症（テコット（Ｔｅｃｏｔｔ）ら，ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ），３７４：５４２‐５４６（１９９５年））、強迫神経症（マーティン（Ｍａｒｔｉｎ）ら，薬理学、生化学と挙動（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．），７１：６１５（２００２年）；シュー‐グリーン（Ｃｈｏｕ‐Ｇｒｅｅｎ）ら，生理学と挙動（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ＆Ｂｅｈａｖｉｏｒ），７８：６４１‐９（２００３年））、うつ病（レイセン（Ｌｅｙｓｅｎ），ケルダー（Ｋｅｌｄｅｒ），薬物研究における傾向ＩＩ（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ ＲｅｓｅａｒｃｈＩＩ），２９：４９‐６１（１９９８年））、不安神経症（臨床試験薬におけるカレントオピニオン（Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ）２（４），ｐ．３１７（１９９３年））、薬物乱用、睡眠障害（フランク（Ｆｒａｎｋ）ら，神経精神薬理学（Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）２７：８６９‐８７３（２００２年））、体熱感（欧州特許ＥＰ１２１３０１７Ａ２）、てんかん（アップトン（Ｕｐｔｏｎ）ら，ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．），３５９：３３（１９９８年）；フィッツジェラルド（Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ），エニス（Ｅｎｎｉｓ），医薬品化学年次報告（Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），３７：２１‐３０（２００２年））、および性腺機能低下症（臨床試験薬におけるカレントオピニオン（Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ）２（４），ｐ．３１７（１９９３年））を含む様々な他の神経疾患とも関係している。
【０００２】
特定の置換２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン化合物は、以下のように有効な治療薬として開示されている。
【０００３】
米国特許４，２６５，８９０は、特定の置換２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン化合物を、抗精神病薬および制吐薬等として使用するためのドーパミン作動性受容体アンタゴニストとして説明している。
【０００４】
欧州特許ＥＰ０２８５２８７は、特定の置換２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン化合物を、胃腸運動障害等の治療薬として説明している。
【０００５】
国際公開ＷＯ９３／０３０１５およびＷＯ９３／０４６８６は、特定の置換２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン化合物を、高血圧および血管抵抗の変化が望ましい循環器疾患等の治療薬として使用するためのα‐アドレナリン受容体として説明している。
【０００６】
国際公開ＷＯ０２／０７４７４６Ａ１は、特定の置換２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン化合物を、性腺機能低下症、肥満、過食症、不安神経症、うつ病、睡眠障害等の治療用５‐ＨＴ2Cアゴニストとして説明している。
【０００７】
国際公開ＷＯ０３／００６４６６Ａ１は、特定の置換三環系ヘキサヒドロアゼピノインドールおよびインドリン化合物を５‐ＨＴリガンドとして説明しており、結果として５‐ＨＴの作用調節が望ましい疾患の治療に対するその有効性について記述している。 
【０００８】
高親和性５‐ＨＴ2C受容体アゴニストは、肥満、過食症、強迫神経症、うつ病、不安神経症、薬物乱用、睡眠障害、体熱感、および性腺機能低下症を含む上記の５‐ＨＴ2C受容体関連疾患の治療に対する有効な治療薬を提供すると考えられる。５‐ＨＴ2C受容体に対して選択的でもある高親和性５‐ＨＴ2C受容体アゴニストは、現行の治療に関連する望ましくない副作用もなくそのような治療的有用性を提供すると考えられる。特に５‐ＨＴ2Aおよび５‐ＨＴ2B受容体に対抗して５‐ＨＴ2C受容体の選択性を獲得することは、５‐ＨＴ2Cアゴニストの設計において困難であることが証明されている。５‐ＨＴ2A受容体アゴニストは、問題のある幻覚誘発副作用と関連している（ネルソン（Ｎｅｌｓｏｎ）ら，（ナウニン‐シュミードバーグ）Ｎａｕｎｙｎ‐Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇのファーマコロジー・アーカイブ（Ｎａｕｎｙｎ‐Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．），３５９：１‐６（１９９９年））。５‐ＨＴ2B受容体アゴニストは、弁膜症等の循環器関連副作用と関連している（ヴィー・セトーラ（Ｖ．Ｓｅｔｏｌａ）ら，分子薬理学（Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ），６３：１２２３‐１２２９（２００３）およびそこで引用されている参考文献）。
【０００９】
潜在的な治療薬としての置換２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン化合物については、これまで主にαアドレナリンおよび／またはドーパミン作動モジュレーターとしての使用が引用されている。アドレナリン作動モジュレーターは、しばしば心循環器疾患の治療に関連する（フリッシュマン（Ｆｒｉｓｈｍａｎ），コトブ（Ｋｏｔｏｂ），臨床薬理学ジャーナル（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ），３９：７‐１６（１９９９年））。ドーパミン作動受容体は、精神分裂病およびパーキンソン病の治療における初期標的である（シーマン（Ｓｅｅｍａｎ），ファン・トル（Ｖａｎ Ｔｏｌ），薬理化学の傾向（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ），１５：２６４‐２７０（１９９４年））。それらの受容体および他の生理学的に重要な受容体に対抗する選択性が、一般的に上記の５‐ＨＴ2C関連疾患の特異的治療用治療薬の好ましい特性でもあることは、当該技術分野に精通した者にはよく知られている。
【００１０】
本発明は、化学式Ｉ：
【化１】
2007502272.tif 000003
の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。
【００１１】
本発明は、医薬的に許容し得る担体、希釈剤、または賦形剤と関連して、化学式Ｉまたはその医薬的に許容し得る塩を含む医薬組成物も提供する。
【００１２】
本発明の別の側面において、５‐ＨＴ2C受容体の作用を高める必要のある哺乳動物に有効量の化学式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を投与することを含む、哺乳動物において５‐ＨＴ2C受容体の作用を高める方法が提供される。
【００１３】
本発明は、肥満の治療を必要とする哺乳動物に有効量の化学式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を投与することを含む、哺乳動物における肥満を治療する方法も提供する。
【００１４】
本発明は、強迫神経症の治療を必要とする哺乳動物に有効量の化学式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を投与することを含む、哺乳動物における強迫神経症を治療する方法も提供する。
【００１５】
さらに本発明は、うつ病の治療を必要とする哺乳動物に有効量の化学式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を投与することを含む、哺乳動物におけるうつ病を治療する方法も提供する。
【００１６】
さらに本発明は、不安神経症の治療を必要とする哺乳動物に有効量の化学式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を投与することを含む、哺乳動物における不安神経症を治療する方法も提供する。
【００１７】
化学式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を利用する上述の治療方法に関する好ましい実施例において、哺乳動物はヒトである。
【００１８】
本発明の別の側面において、５‐ＨＴ2C受容体の作用を選択的に高めるためおよび／または５‐ＨＴ2C受容体の作用の低下に関連する様々な疾患を治療するために使用する化学式Ｉの化合物が提供される。この側面における本発明の好ましい実施例は、肥満、過食症、強迫神経症、うつ病、不安神経症、薬物乱用、睡眠障害、体熱感、および／または性腺機能低下症の治療に使用する化学式Ｉの化合物を含む。この側面における本発明の特に好ましい実施例は、肥満、強迫神経症、うつ病および不安神経症の治療を含む。
【００１９】
本発明の別の側面において、哺乳動物における５‐ＨＴ2C受容体を活性化する薬物の製造における化学式Ｉの化合物の使用が提供される。この側面における本発明の好ましい実施例において、肥満、過食症、強迫神経症、うつ病、不安神経症、薬物乱用、睡眠障害、体熱感、および／または性腺機能低下症の治療薬の製造における化学式Ｉの化合物の使用が提供される。この側面における本発明の特に好ましい実施例は、肥満、強迫神経症、うつ病および不安神経症の治療薬の製造における化学式Ｉの化合物の使用を含む。 
【００２０】
さらに、本発明は肥満治療または強迫神経症の治療、またはうつ病の治療、あるいは不安神経症の治療に適した医薬組成物を提供する。各医薬組成物は医薬的に許容し得る担体、希釈剤、または賦形剤と併せて化学式Ｉの化合物を含む。
【００２１】
５‐ＨＴ2Cアゴニストによって治療可能な疾患が確立され一般に認められた分類として知られるそれら実施例において、それらの分類は様々な資料において検出することができる。例えば現在、精神疾患の分類と診断の手引第４版（ＤＳＭ‐ＩＶTM（商標））（１９９４年，米国精神医学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ），ワシントンＤＣ）は、本明細書に記載の疾患の多くを識別するための診断ツールを提供している。また、国際疾病分類第１０版（ＩＣＤ‐１０）は、本明細書に記載の疾患の多くを分類する。熟練者であれば、ＤＳＭ‐ＩＶおよびＩＣＤ‐１０に記載の疾患を含め、本明細書に記載の疾患に対する代替の用語、病気の知識および分類システムが存在すること、またその用語および分類システムが医学的、科学的進歩とともに進化していることを認識するであろう。 
【００２２】
本明細書で使用する「アミノ保護基」という語は、前記化合物の他の官能基と反応しながら、一般的にアミノ機能の封鎖または保護に使用される置換基を示す。そのようなアミノ保護基の例は、ホルミル基、トリチル基、アセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル、ブロモアセチル、およびイオドアセチル基、ベンジルオキシカルボニル、９‐フルオレニルメソキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）等のカルバモイル型封鎖基、ｔ‐ブトキシカルボニル（ｔ‐ＢＯＣ）、および類似するアミノ保護基を含む。使用されるアミノ保護基については、分子の他の位置における後次反応の条件に対して安定しており、分子の残基をかく乱することなく適切な位置で除去できるのであれば、その種類は重要ではない。アミノ保護基の選択および使用（追加および後次の除去）は、当該技術分野の従来技術においてよく知られている。さらに、上述の用語で示される基の例は、ティー．ダブリュー．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）およびピー．ジー．エム．ウッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）の「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」第３版，ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ），ニューヨーク州ニューヨーク，１９９９年，第７章（以下「グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）」と呼ぶ）で説明されている。
【００２３】
本明細書で形容詞として使用する「医薬的」または「医薬的に許容し得る」という語は、受け手に対してほぼ無毒およびほぼ無害であることを意味する。
【００２４】
「医薬組成物」は、担体、溶媒、賦形剤および塩が、該組成物の活性成分（例、化学式Ｉの化合物）と混合しても化学反応を起こさない必要があることも意味する。「医薬製剤」および「医薬組成物」という語が一般的に交換可能であり、本出願の目的で使用されることは当該技術分野における従来技術に精通する者であれば理解する。
【００２５】
医薬組成物に使用することを意図した化合物は、処理特性、安定性、薬物動態、および／または生物学的利用能等の特性を最適化するため、通常、塩の形態に変換されるがこれは必須ではないことは当該技術分野における従来技術に精通する者であれば理解する。化合物を指定の塩形態に変換する方法は、当該技術分野においてよく知られている（例としてベルゲ・エス・エム（Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ），バイリー・エル・ディー（Ｂｉｇｈｌｅｙ，Ｌ．Ｄ．），およびモンクハウス・ディー・シー（Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｄ．Ｃ．），アメリカ薬学会誌（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．），６６：１（１９９７年））。本発明の化合物がアミンであり、基本的な性質であるため、多様な医薬的に許容し得る有機および無機酸と容易に反応し、それとともに医薬的に許容し得る酸付加塩を形成する。そのような塩もまた本発明の実施例である。
【００２６】
そのような塩を形成するのに使用される主な無機酸は、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸、メタリン酸、ピロリン酸等を形成する。脂肪族一および二カルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸およびヒドロキシアルカンジオン酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族硫酸等の有機酸から派生する塩を使用してもよい。そのため、そのような医薬的に許容し得る塩は、塩素、臭素、窒素、酢酸、フェニル酢酸、トリフルオロ酢酸、アクリレート、アスコルベート、ベンゾエート、クロロベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メソキシベンゾエート、メチルベンゾエート、ｏ‐アセトキシベンゾエート、イソブチレート、フェニルブチレート、α‐ヒドロキシブチレート、ブチン‐１，４‐ジカルボキシレート、ヘキシン‐１，４‐ジカルボキシレート、カプレート、カプリレート、ケイ皮酸、クエン酸、ホルメート、フマレート、グリコレート、ヘプタン酸、馬尿酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、マロン酸、マンデル酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、シュウ酸、フタル酸、テラフタル酸、プロピオール酸、プロピオン酸、フェニルプロピオン酸、サリチル酸、セバシン酸、コハク酸、スベリン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ‐ブロモベンゼンスルホン酸、クロロベンゼンスルホン酸、エチルスルホン酸、２‐ヒドロキシエチルスルホン酸、メチルスルホン酸（メシル酸）、ナフタリン‐１‐スルホン酸、ナフタリン‐２‐スルホン酸、ナフタリン‐１，５‐スルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、キシレンスルホン酸、酒石酸等を含む。
【００２７】
そのような化合物が様々なモル比で塩を形成し、例えば半酸、一酸、二酸塩等を提供できることはよく知られている。
【００２８】
「有効量」とは、５‐ＨＴ2C受容体を活性化し、および／または指定の薬理効果を引き出すことができる化学式Ｉの化合物の量を意味する。 
【００２９】
「適した溶媒」とは、反応物質を十分に可溶化して媒介物が望ましい反応をもたらす進行中の反応に対して不活性な任意の溶媒または溶媒の混合物を示す。
【００３０】
本明細書では以下の用語および省略形を使用する。
「２Ｂ‐３エタノール」は、トルエンで変性したエタノールを意味する。
「Ａｎａｌ．Ｃａｌｃ’ｄ」は計算された元素分析を意味する。
「ＢＩＮＡＰ」は２，２’‐ｂｉｓ（ジフェニルホスフィノ）‐１，１’ビナフチルを意味する。
「ｂｐ」は沸点を意味する。
「ＣＶ」は酸素の発熱量を意味する。
「ＤＣＭ」はジクロロメタン（例、塩化メチレン、ＣＨ2Ｃｌ2）を意味する。
「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドを意味する。
「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシド（例、メチルスルホキシド）を意味する。
「ＤＯＩ」は（+）‐１‐（２，５‐ジメソキシ‐４‐［125Ｉ］‐イオドフェニル）‐２‐アミノプロパンを意味する。
「ＥＥ」はエネルギー消費量を意味する。
「ＥＤＴＡ」はエチレンジアミン四酢酸を意味する。
「ＧＤＰ」はグアノシン二リン酸を意味する。 
「ＧＴＰ」はグアノシン三リン酸を意味する。
「ＧＴＰγ［35Ｓ］」は酸素の代わりに35Ｓと置き換えられる末端リン酸を持つグアノシン三リン酸を意味する。
「ＩＳＰＡ」は免疫吸着シンチレーション近接アッセイを意味する。
「ｍｐ」は溶解点を意味する。
「ＭＳ（ＥＳ＋）」はエレクトロスプレーイオン化を使用した質量分析を意味する。
「ＭＴＢＥ」はメチルｔ‐ブチルエーテルを意味する。
「ＮＢＳ」はＮ‐ブロモコハク酸イミドを意味する。
「ＮＭＲ」は核磁気共鳴を意味する。
「Ｐｄ（ＯＡｃ）2」はパラジウム（ＩＩ）酢酸（（ＣＨ3ＣＯ2）2Ｐｄ）を意味する。
「Ｐｄ（ＰＰｈ3）4」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を意味する。
「Ｐｄ2（ｄｂａ）3」はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を意味する。
「ＲＱ」は呼吸商を意味する。
「スーダンＩＩＩ」は、１‐（（４‐フェニルアゾ）フェニルアゾ）‐２‐ナフタレノールを意味する。
化学構造中の「Ｔｆ」はトリフルオロメチルスルホニル部分（‐ＳＯ2ＣＦ3）を意味する。
「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味する。
「ＴＦＡＡ」はトリフルオロ酢酸無水物を意味する。
「Ｔｆ2Ｏ」はトリフルオメタンスルホン酸無水物を意味する。
「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフ法を意味する。
「ｐ‐ＴｓＯＨ・Ｈ2Ｏ」はパラ‐トルエンスルホン酸一水和物を意味する。
【００３１】
本発明の化合物およびその塩は、７位を塩素化した後、トリフルオロメチルスルホン酸エステル等の適切な反応中間物を介して６位にフルオロエチルアミノ基を導入することによって、Ｎ保護６‐ヒドロキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピンから合成してよい。この結合産物はその後脱保護され、遊離塩基を含み、必要であれば任意で塩に変換される（スキームＩおよび例１〜３を参照）。
【００３２】
Ｎ保護６‐ヒドロキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピンは、ヒドロキシ基の保護、例えばオゾン分解による二重結合の切断、ジオール産出のための還元反応、前記ジオールのジスルホン酸エステルへの変換、アミノ化および閉環をもたらすアンモニアを用いた反応、その後アミノ基の保護、および最後に６‐ヒドロキシ基の脱保護を介して５‐ヒドロキシ‐１，４‐ジヒドロナフタレンから取得できる（スキームＩおよび例１を参照）。
【００３３】
本スキームにおける各ステップの適切な反応条件は、当該技術分野においてよく知られており、溶媒および共同試薬の適切な置換は当該技術分野の範囲である。同様に、必要な場合または希望する場合は、合成中間物を様々な周知の技術によって分離および／または精製してよいこと、またしばしば、ほとんどまたは全く精製を行わず、様々な中間物を後次の合成ステップに直接使用できることは当業者には知られている。また、周知の方法を使用する本発明の化合物およびその塩の代替合成経路も当該技術分野の範囲内であることが知られている。
スキームI
【００３４】
【化２】
2007502272.tif 000004
【実施例１】
【００３５】
７‐クロロ‐６‐（２，２，２‐トリフルオロエチルアミノ）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン‐遊離塩基
【００３６】
５‐メソキシ‐１，４‐ジヒドロナフタレン［３］：粉末炭酸カリウム粉末（１９３．１ｇ，１．３９７ｍｏｌ）を５‐ヒドロキシ‐１，４‐ジヒドロナフタレン［２］（６８．０８ｇ，1Ｈ‐ＮＭＲ，０．４６５７ｍｏｌのベースで９０％作用強度，ソシエタ・イタリアーナ・メディシナーラ・スカンディッチ（Ｓｏｃｉｅｔａ Ｉｔａｌｉａｎａ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌａ Ｓｃａｎｄｉｃｃｉ，ｓ．ｒ．ｌ．），Ｒｅｇｇｅｌｌｏ（フィレンツェ），イタリア）のエタノール溶液（７００ｍｌ）に添加する。前記溶液を氷／水で０℃に冷却し、硫酸ジメチル（８８．１ｇ，６６．１ｍＬ，０．６９９ｍｏｌ）に滴下添加して、温度を５℃から１０℃の間に維持する。次に、前記反応混合物をＴＬＣ（１０：１ ヘキサン：酢酸エチル）が開始物質の欠如を示すまで４０℃に加熱する（約２時間）。真空ろ過で固体を分離し、真空で前記溶液を取り除く。残留した茶色のオイルをジエチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、１０％ＮＨ4ＯＨ水溶液（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）、ＮａＣｌ飽和水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上の有機層を乾燥して真空でろ過および濃縮すると、茶色のオイル状の粗生成物（７３ｇ）が生成される。前記粗生成物を短経路蒸留で真空下（ｂｐ１２０‐１３０℃／５ Ｔｏｒｒ）精製すると、透明なオイル状（６９．０ｇ，９２．５％訂正後作用強度）の表題の化合物が得られる （不純物として１，２，３，４‐テトラヒドロ‐５‐メソキシナフタレンを含む）。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）、δ７．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９）、６．７２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５．７，７．９）、５．９３‐５．８８（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．４２‐３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．３０‐３．２８（ｍ，２Ｈ）；１０：１ヘキサン：酢酸エチルで溶離する場合Ｒf＝０．５８。
【００３７】
２，３‐Ｂｉｓ‐（２‐ヒドロキシエチル）‐１‐メソキシベンゼン［４］：オーバーヘッド機械攪拌機、還流冷却機、熱電対、およびガス分散装置を備えた四つ口５ＬフラスコにＤＣＭ（１．３Ｌ）および２Ｂ‐３エタノール（１Ｌ）中の５‐メソキシ‐１，４‐ジヒドロナフタレン［３］（２６４．５４ｇ、1Ｈ‐ＮＭＲから８９．５％の作用強度、１．４７８ｍｏｌ）を入れる。スーダンＩＩＩ（１０ｍｇ）を添加すると薄赤色になる。前記溶液を‐６５℃以下に冷却した後、前記溶液は淡黄色になり、ＴＬＣ（１０：１ヘキサン：酢酸エチル，ＫＭｎＯ4ステインが開始物質の欠如を示すまで（約３０時間）、前記溶液にＯ3を通過させる。カニューレを介して、前記溶液を氷／水で冷却した２Ｂ‐３エタノール（５００ｍＬ）のＮａＢＨ4（９７．８５ｇ，２．５９ｍｏｌ）スラリーに移す。オゾニドが完全にジオールを還元するために、前記移動中に温度を０℃以上、例えば０℃から１０℃の間に維持することが重要である。移動完了後、前記溶液を周囲温度までに温め、約３０分間攪拌する。前記スラリーを氷／水で０℃に冷却し、その後徐々にアセトン（５４０ｍＬ，７．４ｍｏｌ）を添加して過剰なＮａＢＨ4を除去する。固体がすべて溶解したら、前記溶媒を真空で取り除く。黄色の固体をＤＣＭ（１Ｌ）および水（１Ｌ）に溶解し、層を分離してＤＣＭ（７５０ｍＬ）で水溶層を抽出する。結合された有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１．５Ｌ）で洗浄し、トルエン（７５０ｍＬ）を添加して真空で溶媒を除去する。固体をＤＣＭ（５００ｍＬ）に加熱しながら再度溶解した後、トルエン（７５０ｍＬ）を添加して溶液を真空で濃縮すると、淡黄色の固体状（２８３．７ｇ，８９％訂正作用強度，ｍｐ８２‐８３℃）の表題化合物が生成される（不純物として１，２，３，４‐テトラヒドロ‐５‐メソキシナフタレンを含む（８．６％））。さらに、前記生成物を真空乾燥によって７５℃、５Ｔｏｒｒで一晩精製し、微量の１，２，３，４‐テトラヒドロ‐５‐メソキシナフタレン不純物以外のすべてを除去する。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，７．６），６．８３（ｓ，１Ｈ，Ｊ＝７．０），６．７６（ｓ，１Ｈ，Ｊ＝８．２），３．８５‐３．７７（ｍ，７Ｈ），３．０１‐２．９１（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6），δ１５７．５，１３８．９，１２６．５，１２５．２，１２２．０，１０８．４，６２．１，６０．５，５５．３，３６．１，２９．６；ＩＲ（ＫＢｒ）：３００６，２９６０，２８８６，２８２９，１５８３，１４６１，１４４０，１２６４，１０９１，１０４１ｃｍ‐1；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１７８ （Ｍ+＋１）；Ｃ11Ｈ16Ｏ3のＡｎａｌ．Ｃａｌｃ‘ｄ:Ｃ，６７．３２；Ｈ，８．２２；Ｎ，０。検出量：Ｃ，６７．２６，Ｈ，８．１０，Ｎ，０．２１；９５：５ＤＣＭ：メタノールで溶離する場合Ｒf＝０．２３。
【００３８】
２，３‐Ｂｉｓ‐（２‐メタンスルホニルオキシエチル）‐１‐メソキシベンゼン［５］：０℃に冷却したＤＣＭ（５００ｍＬ）中の２，３‐ｂｉｓ‐（２‐ヒドロキシエチル）‐１‐メソキシベンゼン［４］（５０．６ｇ，０．２５８ｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）およびトリエチルアミン（７８．３ｇ，０．７７４ｍｏｌ，３ｅｑｕｉｖ．）のスラリーに、塩化メタンスルホニル（６５．０ｇ，０．５６７ｍｏｌ，２．２ｅｑｕｉｖ．）のＤＣＭ溶液（１００ｍＬ）を４５分以上滴下添加する。前記添加は発熱を伴うため、温度を１０℃以下に維持する割合で塩化メタンスルホニルを添加する。前記添加が完了した後、反応物を周囲温度に温める。前記溶液を水（２Ｘ５００ｍＬ）、次にＮａＣｌ飽和水溶液（７５０ｍＬ）で洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4上の有機層を乾燥し、真空でろ過および濃縮すると、濃黄色のオイル状の表題化合物（８７．４ｇ，９６．２％）が生成され、これをさらに精製することなく次の反応に使用する。１００％ジエチルエーテルで溶離するフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーにより分析サンプルを取得する。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ７．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），６．８２（ｓ，１Ｈ，Ｊ＝８．２），６．８０（ｓ，１Ｈ，Ｊ＝８．２），４．４１‐４．３４（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．１６‐３．０９（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ１５８．０７，１３６．５５，１２８．２６，１２３．３４，１２２．３９，１０９．２４，６９．８８，６９．０８，５５．５５，３７．３５，３７．１４，３２．５７，２６．４７；13Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6），δ１５７．５８，１３６．７９，１２７．８１，１２２．９１，１２２．００，１０９．３３，７０．１９，６８．８８，５５．５５，３６．４９，３６．４７，３１．５６，２５．７２；ＩＲ（ＫＢｒ）：１５８６．８，１４６９．４，１３５８．５１，１２６７．３，１１７３．９，１１０５．４，９７２．４，９５４．６，９１４．３ｃｍ‐1；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２５７（Ｍ+＋１）；Ｃ13Ｈ20Ｏ7Ｓ2に対する分析計算：Ｃ，４４．３１；Ｈ，５．７２；Ｎ，０。検出量：Ｃ，４４．２２，Ｈ，５．６８，Ｎ，０．１３；９５：５ＤＣＭ：メタノールで溶離する場合Ｒf＝０．７２。 
【００３９】
６‐メソキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン： ２，３‐ｂｉｓ‐（２‐メタンスルホニルオキシエチル）‐１‐メソキシベンゼン［５］（４７４．４ｇ，１．３４６ｍｏｌ）をアセトニトリル（７Ｌ）に溶解し、混合物を２つの等量ロットに分ける。個別に濃縮ＮＨ4ＯＨ（３．５Ｌ）水溶液を添加し、前記溶液を圧力容器（ＰＡＲＲ装置）に充填する。密閉した反応装置内の溶液を１００℃に２０分以上加熱し（内圧は約１００ｐｓｉに達する）、反応が完了するまで１００℃に維持する（約１時間、ＨＰＬＣでモニターする）。反応混合物を周囲温度まで冷却する。２つのロットを混合し、真空で溶媒を取り除く。残留物をＭＴＢＥ（３．５Ｌ）および水（３．５Ｌ）に溶解する。必要に応じて２Ｍ ＮａＯＨまたは１Ｍ ＨＣｌを使用し、ｐＨを６．５に調節する（通常ｐＨは約ｐＨ＝５．１であり、約５０ｍＬ２Ｍ ＮａＯＨの調節が必要である）。有機層を取り除き、５０％ＮａＯＨ（約１５０ｍＬ）を使用して水溶層をｐＨ＝１３に調節する。ＭＴＢＥ（２Ｘ３．５Ｌ）で抽出し、混合した有機層をＮａＣｌ飽和水溶液（３．５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空でろ過および濃縮すると、静置時に凝固する粗生成物の黄色オイル状の表題化合物が生成される（１７９．３ｇ）。前記材料をさらに精製することなく次のステップに使用する。２つのクーゲルロール（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）蒸留によって精製することで静置時に凝固する透明なオイルを生成し、分析サンプルを用意する。ｍｐ４４．３‐４５．０℃。13Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6），δ１５６．１，１４４．４，１３０．３，１２６．２，１２１．５，１０８．９，５５．５，４８．２，４７．９，３９．９，２９．１；ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ１６３（Ｍ+＋１）；Ｃ11Ｈ15ＮＯのＡｎａｌ．Ｃａｌｃ‘ｄ：Ｃ， ７４．５４；Ｈ， ８．５３；Ｎ，７．９０。検出量：Ｃ，７４．２８，Ｈ，８．６２，Ｎ，７．８６。 
【００４０】
６‐メソキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン塩化水素［６］：粗生成物６‐メソキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン（上記，３５．１ｇ，０．１９８ｍｏｌ）を２Ｂ‐３エタノール（２５０ｍＬ）に溶解し、前記溶液を加熱して還流させ、２Ｍ ＨＣｌをエタノールに添加する（１０８．９ｍＬ，０．２１８ｍｏｌ，１．１ｅｑｕｉｖ．）。ヘプタン（７００ｍＬ）を徐々に１０分以上添加した後、加熱マントルを取り除いて溶液を周囲温度に冷却し、最後に氷／水の混合物で冷却する。結果として生じる固体を真空ろ過で収集し、冷却エタノール：ヘプタン（１：２）（１００ｍＬで３回）で洗浄し、真空下で１５分間空気乾燥した後、前記生成物を６０℃の真空オーブンでさらに１時間乾燥すると、白い粒状固体の表題化合物が生成される（３５．５３ｇ，６３％）：ｍｐ２４６．６‐２４６．９℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6），δ９．８２（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，７．９），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．２０‐３．００（ｍ，８Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6），δ１５６．２，１４１．３，１２７．４，１２７．２，１２１．６，１０９．７，５５．７，４４．９，４４．７，３１．６，２１．７；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１７８（Ｍ+＋１）；Ｃ11Ｈ15ＣｌＮＯのＡｎａｌ．Ｃａｌｃ‘ｄ：Ｃ，６２．１２；Ｈ，７．１１；Ｎ，６．５９。検出量：Ｃ，６１．９５，Ｈ，７．６４，Ｎ，６．５８。
【００４１】
６‐メソキシ‐３‐（２，２，２‐トリフルオロアセチル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン［７］：氷／水で０℃に冷却したＤＣＭ（３００ｍＬ）に６‐メソキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン塩化水素［６］（３５．３ｇ，０．１６５ｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）およびトリエチルアミン（６９．１ｍＬ，０．４９６ｍｏｌ，３ｅｑｕｉｖ．）を加えたスラリーにＤＣＭ（４０ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸無水物溶液（２５．７ｍＬ，０．１８２ｍｏｌ，１．１ｅｑｕｉｖ．）を３０分間以上、温度を１０℃に維持する割合で滴下添加する。前記添加が完了した後、反応混合物を周囲温度まで温め、反応が完了するまで攪拌する（約２時間、９０：１０ＣＨ2Ｃｌ2：メタノールを使用しＴＬＣによって確認する）。前記溶液を水（３５０ｍＬで２回）、次にＮａＣｌ飽和水溶液（３５０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ2ＳＯ4上の有機層を乾燥し、真空でろ過および濃縮すると、静置時に凝固する黄色オイル状の表題化合物（４４．９ｇ，９６％）が生成される。前記材料をさらに精製することなく次のステップに使用する。ヘキサン中の４０％ジエチルエーテルで溶離するフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーにより分析サンプルを生成する：ｍｐ７４‐７６℃。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ７．１６‐７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８１‐６．７４（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７９‐３．６４（ｍ，４Ｈ），３．１１‐３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９９‐２．９５（ｍ，２Ｈ）；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6），δ７．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，７．０），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５），６．８８‐６．７４（ｍ，１Ｈ）， ３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６７‐３．６１（ｍ，４Ｈ），３．０４‐２．９２（ｍ，４Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6），δ１５６．４３，１５６．３８，１５５．０６，１５５．００，１５４．６０，１５４．５４，１５４．１４，１５４．０８，１４１．３１，１４１．０４，１２７．４４，１２７．１８，１２７．０５，１２７．０１，１２２．２７，１２１．９４，１２１．９０，１１８．４６，１１４．６４，１１０．８０，１０９．５２，１０９．４１，５５．６３，５５．６１，４７．１１，４７．０７，４６．６７，４６．６３，４５．６１，４５．１６，３５．９０，３４．６５，２６．１８，２４．９１；Ｃ13Ｈ14Ｆ3ＮＯ2のＡｎａｌ．Ｃａｌｃ‘ｄ：Ｃ，５７．１４；Ｈ，５．１６；Ｎ，５．１３。検出量：Ｃ，５７．１７，Ｈ，５．２７，Ｎ，５．０８。 
【００４２】
６‐ヒドロキシ‐３‐（２，２，２‐トリフルオロアセチル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン［８］：温度を０℃から１０℃に維持しながら、氷水で０℃に冷却したＢＢｒ3の１Ｍ溶液（１．１Ｌ，１．６ｅｑｕｉｖ．）に、６‐メソキシ‐３‐（２，２，２‐トリフルオロアセチル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン［７］（１８７ｇ，０．６８４ｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液を１時間以上添加する。反応混合液を周囲温度に温め、ＨＰＬＣが反応の完了を示すまで攪拌する（約２時間）。前記溶液を０℃に冷却し、カニューラを介して氷／水液（１．２Ｌ）に移すと、白い固体状の生成物が沈殿する。酢酸エチル（２Ｌ）を添加して沈殿物を十分に溶解し、層を分離して真空で有機層を濃縮する。酢酸エチル（２Ｌで２回、１Ｌで１回）で３回水溶層を抽出する。混合した有機層を水（２Ｌ）、次にＮａＣｌ飽和水溶液（２Ｌ）で洗浄した後、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空でろ過および濃縮すると、淡黄色の固体状の表題化合物が生成される（１６６．３ｇ，９４％）。その生成物をさらに精製することなく次のステップに使用する。ヘキサン中の４０％ジエチルエーテルで溶離するフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーにより分析サンプルを生成する：ｍｐ１８３．０‐１８５．２℃。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6），δ９．３９（ｓ，１Ｈ），６．９４‐６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７２‐６．６８（ｍ，１Ｈ），６．６１‐６．５７（ｍ，１Ｈ），３．６７‐３．３２（ｍ，４Ｈ），２．９９‐２．８６（ｍ，４Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6），δ１５４．５０，１４１．４７，１４１．１８，１２６．７７，１２６．６４，１２５．７７，１２５．３３，１２０．３８，１２０．３２，１１８．４９，１１４．６７，１１３．６４，１１３．４７，４７．３１，４７．２７，４７．００，４６．９６，４５．８３，４５．４９，３６．１７，３４．９３，２６．４６，２５．１８，２０．６６，１４．００；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２６０（Ｍ+＋１）；Ｃ12Ｈ12Ｆ3ＮＯ2のＡｎａｌ．Ｃａｌｃ’ｄ．：Ｃ，５５．６０；Ｈ，４．６７；Ｎ，５．４０。検出量：Ｃ，５５．５１，Ｈ，４．７１，Ｎ，５．２９。
【００４３】
７‐クロロ‐６‐ヒドロキシ‐３‐（２，２，２‐トリフルオロアセチル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン［９］：６‐ヒドロキシ‐３‐（２，２，２‐トリフルオロアセチル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン［８］（１２０．０ｇ，０，４６２９ｍｏｌ）およびトルエン（１４．４Ｌ）の混合物を、開始物質が十分に溶解するまで７０℃に４５分間加熱する。ジイソブチルアミン（１．１９７ｇ，１．６２ｍＬ，９．２６ｍｍｏｌ）に続き、塩化スルフリル（６２．４８ｇ，３７．１９ｍＬ，０．４６３ｍｏｌ）のトルエン溶液（３６０ｍＬ）を２０分以上添加する。反応混合物を５０分以上攪拌した後、追加で純粋な塩化スルフリル（４．５３６ｇ，２．７０ｍＬ，０．０３３６ｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で１５分間攪拌する。前記反応混合物を２４℃まで３０分以上冷却した後、１Ｎ塩酸（２．００Ｌ）を加える。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム飽和（２．００Ｌ）、次に塩化ナトリウム飽和水溶液（２．００Ｌ）で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶液ライン上の乾燥および自己播種を防ぎ、ひいてはそのような条件下での結晶化を防ぐのに十分な気層を維持するため、最小限の効果的な真空を使用して、残留物が約６７２．５ｇとなるまで、ロータリー・エバポレータを用いて７０℃で溶媒をろ過および除去する。７０℃に加熱したトルエンを使用して、機械攪拌装置を備えた予熱済みの（７０℃）３口フラスコに淡黄色の溶液を移す。１時間以上かけて温度を５８℃に下げる。入手可能であれば、以前の合成で得られた７‐クロロ‐６‐ヒドロキシ‐３‐（２，２，２‐トリフルオロアセチル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピンの結晶を溶液に播種し、結晶化を促進する。３０分後、温度をさらに５５℃に下げ、結晶化過程の開始を観察する。温度を５５℃で２時間、４５℃で４時間維持した後、加熱をやめて混合物を２４℃（周囲温度）まで徐々に冷ます。加熱せずに８時間攪拌した後、混合物を０℃まで２時間、続いて−１０℃で２時間冷却する。結果として生じる高密度の白色粒状結晶を１０℃で真空ろ過により収集する。冷たい（−１０℃）のトルエンで前記結晶を２回洗浄し、５０℃、５Ｔｏｒｒで真空乾燥すると、白色固体状の表題化合物が生成される（１２０．７ ｇ，純度９９．５％，収率８８．８％）：ｍｐ１３３‐１３４℃。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９４（Ｍ+＋１）。Ｃ12Ｈ11ＣｌＦ3ＮＯ2のＡｎａｌ．Ｃａｌｃ’ｄ：Ｃ，４９．０８；Ｈ，３．７８；Ｎ，４．７７；Ｃｌ，１２．０７。検出量：Ｃ，４９．０１；Ｈ，３．６３；Ｎ，４．７２；Ｃｌ，１２．３２。 
【００４４】
７‐クロロ‐３‐（２，２，２‐トリフルオロアセチル）‐６‐トリフルオロメチルスルホニルオキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン［１０］：７‐クロロ‐６‐ヒドロキシ‐３‐（２，２，２‐トリフルオロアセチル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン［９］（６０ｇ，０．２０４ｍｏｌ）、トリエチルアミン（６２．６ｍＬ，０．４４８ｍｏｌ，２．２ｅｑｕｉｖ．）、およびＤＣＭ（５９０ｍＬ）の溶液を氷浴で冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４３．５ｍＬ，０．２５８ｍｏｌ，１．２６ｅｑｕｉｖ．）を７０分以上滴下添加する。氷浴を外し、反応混合物を２時間攪拌する。前記反応混合物を水（５００ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）、およびＮａＣｌ飽和水溶液（５００ｍＬ）で順に洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4上の有機層を乾燥し、真空で濃縮すると茶色の固体状の粗生成物（９０ｇ）が得られる。前記固体をトルエン（２００ｍＬ）に加温しながら溶解する。さらにヘキサン（１Ｌ）、ヘキサン：酢酸エチル（９０：１０，１Ｌ）、ヘキサン：酢酸エチル（８０：２０，１Ｌ）、およびヘキサン：酢酸エチル（７０：３０，９Ｌ）で順に溶離するシリカゲル（５００ｇ）上でプラグろ過クロマトグラフィーにより精製する。溶離液を集め、前記溶媒を蒸発させると黄褐色の固体状の生成物（８６．３ｇ）が生成される。前記固体を酢酸エチル（８６ｍＬ）に加温しながら溶解し、次にヘキサン（７００ｍＬ）を加える。入手可能であれば、以前の合成で得られた７‐クロロ‐３‐（２，２，２‐トリフルオロアセチル）‐６‐トリフルオロメチルスルホニルオキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピンの結晶を溶液に播種し、結晶化を促進する。前記混合物を周囲温度で３０分間静置する。前記混合物を約−１０℃で２時間冷却、ろ過し、前記結晶を冷たい（−１０℃）ヘキサン／酢酸エチルで洗浄した後、真空下フィルター上で空気乾燥すると、最初の収集結晶として表題化合物が得られる（７３．５４ｇ）。母液を濃縮して固体を得る（１２．７ｇ）。前記固体を酢酸エチル：ヘキサン（１５ｍＬ：１２１ｍＬ）で再結晶化し、追加の表題化合物を得る（７．６５ｇ，総産量：８１．１９ｇ，９３．５％）。
【００４５】
７‐クロロ‐３‐（２，２，２‐トリフルオロアセチル）‐６‐（２，２，２‐トリフルオロエチルアミノ）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン： ７‐クロロ‐３‐（２，２，２‐トリフルオロアセチル）‐６‐トリフルオロメチルスルホニルオキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン［１０］（６．６８ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（３３４ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）、（ｒａｃ）‐２，２’‐ｂｉｓ（ジゲニルホスフィノ）‐１，１’‐ビナフチル（（ｒａｃ）‐ＢＩＮＡＰ）（１．０ｇ，１．６０ｍｍｏｌ）、およびＣｓ2ＣＯ3（７．０８ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）を、磁気スターバーを含むＮ2除去した４７５ｍＬ高圧フラスコに入れる。前記混合物にトルエン（１７０ｍＬ）を加え、フラスコを一部空にし、窒素で洗い流して３〜５回脱気する。シリンジで２，２，２‐トリフルオロエチレンアミン（７．０ｍＬ，８８．０ｍｍｏｌ）を反応混合液に加え、フラスコを密閉する。攪拌しながら加熱マントルでフラスコを１００℃に加熱する。２１時間後、前記反応混合物を室温に冷却する。固体をろ過で分離し、ろ過物をオイル状の残留物に濃縮する。ヘプタン：ＭＴＢＥ（８５：１５）で溶離しながら、前記残留物をフラッシュクロマトグラフィー（８００ｇシリカゲル）で精製する。無色の固体状の表題化合物を回復する（４．０７ｇ，収率６９％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３７５（Ｍ+＋１）；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ７．２２（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），３．７８‐３．６５（ｍ，５Ｈ），３．４９‐３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ）。
【００４６】
７‐クロロ‐６‐（２，２，２‐トリフルオロエチルアミノ）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン［１］：５Ｎ ＮａＯＨ（６ｍＬ）を７‐クロロ‐３‐（２，２，２‐トリフルオロアセチル）‐６‐（２，２，２‐トリフルオロエチルアミノ）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン（上記，３．９７ｇ，１０．５９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２０ｍＬ）に加え、結果として生じる溶液を２３℃で３０分間攪拌する。前記溶媒を真空下で除去し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解する。前記ＣＨ2Ｃｌ2溶液を水（２０ｍＬ）、ＮａＣｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、最後にＮａＣｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）で順に洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4上のＣＨ2Ｃｌ2層を乾燥し、前記溶媒を蒸発させてオイル状の表題化合物を生成する（２．８４ｇの遊離塩基）。
【実施例２】
【００４７】
７‐クロロ‐６‐（２，２，２‐トリフルオロエチルアミノ）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピンコハク酸塩
【００４８】
７‐クロロ‐６‐（２，２，２‐トリフルオロエチルアミノ）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン遊離塩基（例１，２．８４ｇ，１０．１９ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、コハク酸（１．２０ｇ，１０．１９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液で処理する。前記溶媒を真空下で除去して無色の固体状の表題化合物を生成する（３．９４ｇ，９７％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２７９；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6），δ７．１８（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），４．９２（ｔ，１Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），２．９１‐３．０８（ｍ，８Ｈ），２．２８（ｓ，４Ｈ）。
【００４９】
代替として、より熱力学的に安定したコハク酸塩の多形体を以下のように取得してもよい。７‐クロロ‐６‐（２，２，２‐トリフルオロエチルアミノ）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン（遊離塩基，１５５．３ｇ，０．５４８ｍｏｌ）をイソプロパノール（１．７２Ｌ）に溶解し、５０℃に加熱する。コハク酸（６４．７４ｇ，０．５４８ｍｏｌ）をイソプロパノール（１．３７Ｌ）中でスラリーにし、５０℃に加熱して溶液を精製する。７‐クロロ‐６‐（２，２，２‐トリフルオロエチルアミノ）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン溶液に種結晶を加えた後、コハク酸溶液を５０℃で２分以上添加する。一般的に、発熱反応によって反応温度が約５５℃まで上昇し、個体が１〜２分以内に形成し始めることが観察される。前記溶液を１．５時間以上約３８℃まで冷却する。さらに前記溶液を氷水浴で５℃以下に冷却し、３０分間維持する。個体をろ過で分離し、イソプロパノール（３００ｍＬ，５℃以下）で洗浄し、４５℃の真空オーブンで乾燥すると、ＩＩ型多形体（２１０．３ｇ，収率９６．７％）の表題化合物が得られる。示差走査熱量測定：オンセットピーク＝１５９．５℃，最大ピーク＝１６１．０℃，融解熱＝１０５．２Ｊ／ｇ。
【００５０】
熱力学的にさらに安定した多形の種結晶は、以下の平衡試験によって得られる。加熱還流（８２℃）することによって、７‐クロロ‐６‐（２，２，２‐トリフルオロエチルアミノ）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン（遊離塩基，２００ｍｇ，０．７１７ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（３ｍＬ）に溶解する。イソプロパノール（１ｍＬ）中で加熱することによってコハク酸（８４ｍｇ，０．７１７ｍｍｏｌ）を溶解する。コハク酸溶液を還流する７‐クロロ‐６‐（２，２，２‐トリフルオロエチルアミノ）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン溶液に加え、結果として生じる溶液を自然冷却する。約４０℃で結晶化が起こり、結果として生じる懸濁液を５０℃で６６時間加熱する。結晶懸濁液を周囲温度に冷却、ろ過、乾燥して７‐クロロ‐６‐（２，２，２‐トリフルオロエチルアミノ）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピンコハク酸塩の種結晶を生成する（２３０ｍｇ，収率８１％）。示差走査熱量測定：１６０．９℃で単一ピーク。
【実施例３】
【００５１】
７‐クロロ‐６‐（２，２，２‐トリフルオロエチルアミノ）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピンメシル酸塩
【００５２】
メタンスルホン酸（４６μｌ，０．７１ｍｍｏｌ）を２３℃の７‐クロロ‐６‐（２，２，２‐トリフルオロエチルアミノ）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン（例１，２００ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（４ｍＬ）溶液に加える。結果として生じる結晶懸濁液を氷浴で冷却、ろ過、冷たいイソプロパノール（１ｍＬ）で洗浄し、乾燥すると表題化合物（２２７ｍｇ，収率８５％）が生成される。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ８．７７（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），４．９９（ｔ，１Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．２‐２．９９（ｍ，８Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。
【００５３】
本発明の化合物は５‐ＨＴ2C受容体に対して比較的選択的である。特に本発明の化合物は、他の５‐ＨＴ受容体サブタイプ、詳しくは５‐ＨＴ2Aおよび５‐ＨＴ2B受容体と比較して、５‐ＨＴ2C受容体に対して比較的選択的である。この選択性は以下のアゴニスト作用アッセイおよび受容体結合アッセイにおいて証明される。
【００５４】
アゴニスト作用アッセイ（Ｇαｑ‐ＧＴＰγ［35Ｓ］結合アッセイ）：５‐ＨＴ2受容体は機能的に特定のＧタンパク質と結合する。５‐ＨＴ2Ｇタンパク質結合受容体のアゴニスト作用の結果、Ｇタンパク質のαサブユニット（ＧαｑまたはＧαｉ）からＧＤＰが解放され、続いてＧＴＰが結合する。安定したアナログＧＴＰγ［35Ｓ］の結合は、受容体作用（例、アゴニスト作用）の指標である。
【００５５】
Ｇαｑ‐ＧＴＰγ［35Ｓ］結合アッセイを使用して、５‐ＨＴ2A、５‐ＨＴ2B、および５‐ＨＴ2C受容体での試験化合物のインビトロ作用強度（ＥＣ50）および最大有効性（Ｅmax，５‐ＨＴ応答に対して正規化される）を判定する。用量反応曲線（ＡＵＣ）下の領域は、各受容体サブタイプについても判定し、５‐ＨＴ2Aおよび５‐ＨＴ2Bに対する５‐ＨＴ2C受容体の試験化合物の選択性測定に使用される。前記選択性は選択性比率で表される（それぞれＡＵＣ ２Ｃ／２ＡおよびＡＵＣ２Ｃ／２Ｂ）前記選択性比率によって、作用強度および有効性の両方に基づいて選択性を評価することができる。５‐ＨＴ2Aおよび５‐ＨＴ2B受容体と比較した５‐ＨＴ2C受容体での作用強度および有効性を含む選択性の測定は、５‐ＨＴ2Aおよび５‐ＨＴ2Bアゴニスト作用に関連する副作用のため重要であると考えられる（序論を参照）。
【００５６】
膜の生成：懸濁液中でヒト ５‐ＨＴ2A、５‐ＨＴ2Bまたは５‐ＨＴ2C受容体を安定に導入されたＡＶ１２細胞を増殖し、遠心分離で収穫し、細胞ペレットをリン酸バッファー食塩水で洗浄し、ｐＨ７．４で細胞を再度ペレットし、上清を取り除き、細胞ペレットをドライアイス上で冷凍して−７０℃で保管する。保管細胞ペレットを解凍し、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ，ｐＨ７．４アリコートで１〜２ｍＬまで再懸濁して、次のアッセイ用に−７０℃に再冷凍する（５‐ＨＴ2Aおよび５‐ＨＴ2C導入細胞：１アリコートにつき約６ｘ１０8細胞；５‐ＨＴ2B細胞：１アリコートにつき約７．５ｘ１０8細胞）。 
【００５７】
試験日に膜を解凍し、膜をアッセイ緩衝液で洗浄して（５０ｍＭ，Ｔｒｉｓ‐ＨＣｌ（ｐＨ７．４），１０ｍＭ ＭｇＣｌ2，１００ｍＭＮａＣｌ，および０．２ｍＭ ＥＤＴＡ）、アッセイ緩衝液で再懸濁し、３７℃で１０分間培養して任意の残留内因性５‐ＨＴを加水分解する。アッセイ緩衝液で膜を再度洗浄し、濃縮アッセイ緩衝液で再懸濁して１ウェルあたり１‐４ｘ１０6細胞等価のアリコートを提供する（通常５‐ＨＴ2Aまたは５‐ＨＴ2C受容体アッセイを用いる試験の場合、約１‐２ｘ１０6細胞等価、および５‐ＨＴ2B受容体アッセイを用いる試験の場合は約３‐４ｘ１０6細胞等価）。前記細胞を組織グラインダーで均質化し、前記均質物を下記のアッセイに直接使用する。
【００５８】
Ｇアルファｑ‐ＧＴＰγ［35Ｓ］結合アッセイ：Ｇαｑに結合する［35Ｓ］‐ＧＴＰγＳの免疫吸着シンチレーション近接アッセイ（ＩＳＰＡ）は、公開済みの条件（デュラップ（ＤｅＬａｐｐ）ら，ＪＰＥＴ ２８９（１９９９年）９４６‐９５５）を修正したものである。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、アッセイ緩衝液で希釈して様々な濃度を提供し、濃度反応曲線を生成する。９６ウェルマイクロタイタープレートのウェルにおいて、希釈した試験化合物、ＧＤＰ（最終濃度０．１μＭ）、および［35Ｓ］‐ＧＴＰγＳ（最終濃度０．５から１．０ｎＭの間）を混合する。１アリコートの膜を培養混合物に加え、プレートを混合してヌクレオチド交換のアゴニスト刺激を開始する（最終量２００μｌ）。前記マイクロタイタープレートを室温で３０分間培養する。ＩＧＥＰＡＬ（登録商標）ＣＡ‐６３０洗剤で培養物を急冷する（最終濃度０．２７％）。アフィニティ精製した多クローン性ラビット抗Ｇαｑ抗体（１ウェルあたり約１〜２μｇ）、および抗ラビットＩｇシンチレーション近接アッセイビーズ（アメルシャム（Ａｍｅｒｓｈａｍ）；１ウェルあたり約１．２５ｍｇ；最終量２９０μｌ）を加える。前記プレートを密封し、前記混合物を室温で３時間培養する。前記マイクロタイタープレートを短時間遠心分離にかけペレットビーズ状にする。マイクロタイタープレートシンチレーション分光でＧＴＰγ［35Ｓ］結合を定量する（ウォラック・トリラックス・マイクロベータ（Ｗａｌｌａｃ Ｔｒｉｌｕｘ ＭｉｃｒｏＢｅｔａ）（商標）シンチレーションカウンター）。
【００５９】
データ分析：指定の受容体における試験化合物の各濃度反応曲線について、マイクロソフト・ウィンドウズＯＳ（ＭｉｃｒｏＳｏｆｔ Ｗｉｎｄｏｗｓ ＯＳ）（登録商標）上で作動するグラフパッド・プリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ）（商標）ソフトウェア（ｖ３．０２；グラフパッド・ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ），カリフォルニア州サンディエゴ）を用いて、非線形回避分析曲線適合によりデータを分析し、ＥＣ50およびＥmaxを判定した（５‐ＨＴ対照曲線に正規化した）。アゴニスト濃度反応曲線（ＡＵＣ）の下の領域をグラフパッド・プリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ）（商標）を用いて台形法により判定した。
【００６０】
選択性比率を計算するため、最初に上記の各受容体サブタイプの試験化合物のＡＵＣを判定した。次にその受容体における５‐ＨＴに対して判定されたＡＵＣに関連して、各受容体サブタイプにおけるＡＵＣを正規化する。そのため、指定の受容体における試験化合物の正規化したＡＵＣは、その受容体において５‐ＨＴに対して判定されるＡＵＣの比率で表示される。例えば、
2007502272.tif 000005
最後に、前記試験化合物の選択性比率を以下のように計算する。
５‐ＨＴ2C受容体／５‐ＨＴ2A受容体（ＡＵＣ２Ｃ／２Ａ）の選択的比率= ｃ／ａ
５‐ＨＴ2C受容体／５‐ＨＴ2B受容体（ＡＵＣ２Ｃ／２Ｂ）の選択的比率= ｃ／ｂ
【００６１】
参考までに、５‐ＨＴのＡＵＣ ２Ｃ／２ＡおよびＡＵＣ ２Ｃ／２Ｂはそれぞれ１．０および１．０である。同様に、ｍＣＰＰ（メタ‐クロロフェニルピペラジン）はそれぞれ２．１および２．１である。
【００６２】
基本的に前述のような５‐ＨＴ2A、５‐ＨＴ2B、および５‐ＨＴ2C受容体のＧαｑ‐ＧＴＰγ［35Ｓ］アッセイにおいて、本発明の化合物を試験したところ、驚くべきことに５‐ＨＴ2C受容体の極めて強力で選択的なアゴニストが発見された（表１を参照）。
【００６３】
表１
2007502272.tif 000006
【００６４】
リガンド結合アッセイ：本質的にワインスコット（Ｗａｉｎｓｃｏｔｔ）（ワインスコット（Ｗａｉｎｓｃｏｔｔ）ら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２７６：７２０‐７２７（１９９６年））による記載のとおり、５‐ＨＴ2C受容体サブタイプに対する本発明の化合物のリガンド結合親和性を測定する。デリーン（ＤｅＬｅａｎ）（デリーン（ＤｅＬｅａｎ）ら，分子薬理学（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ），２１，５‐１６（１９８２年））の記載による４つのパラメータロジスティック方程式を使用する濃度反応曲線に関する非線形回帰分析によってデータを分析する。チェン‐プルソフの方程式を使用して、ＩＣ50値をＫi値に変換する（チェン（Ｃｈｅｎｇ）ら，生化学と薬理学（Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．），２２，３０９９‐３１０８（１９７３年））。
【００６５】
本質的に上述のとおり本発明の化合物（例２）を試験したところ、驚くべきことに５‐ＨＴ2C受容体に関して優れた親和性が認められた。 
【００６６】
他の受容体サブタイプの親和性は、５‐ＨＴ2C受容体サブタイプを導入した細胞の変わりに望ましい受容体を導入した細胞、および適切な放射性リガンドを使用して、上述の放射性リガンド受容体結合アッセイを少し修正すると容易に判定することができる。そのようなアッセイにおいて、様々な受容体に関する本発明の化合物の結合親和性を判定したところ、驚くべきことに前記化合物が５‐ＨＴ2C受容体に対して高い親和性を持つことが判明した。５‐ＨＴ2C受容体に対する親和性は、他の５‐ＨＴ受容体サブタイプに対する親和性より著しく高く、５‐ＨＴ2Aおよび５‐ＨＴ2B受容体サブタイプより明らかに高い。α１およびα２アドレナリン受容体およびＤ１およびＤ２ドーパミン受容体の本発明の化合物に対するＩＣ５０は、すべて３０００ｎＭより大きいことが判明した。
【００６７】
ラット給餌アッセイ：本発明の化合物の肥満治療能力は、短期および長期ラット給餌アッセイにおける試験によって証明される。
【００６８】
動物：約１００日齢で離乳以降高カロリー食（ＴＤ９５２１７，脂肪の４０％カロリー；テクラド（Ｔｅｋｌａｄ），ウィスコンシン州マディソン）で飼育されたロング‐エバンズ雄ラット（ハーラン・スプラーグ‐ドーリー（Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ‐Ｄａｗｌｅｙ），インディアナ州インディアナポリス）を入手する。１２時間：１２時間の明暗サイクル（２２：００頃から１０：００頃までライトを点ける）で前記ラットを個別に飼育し、水には自由にアクセスできる状態で同じ食事（ＴＤ９５２１７）を与え、約１、２週間ラットをその環境に順応させた。少なくとも１日（通常１、２日）、日に１回媒体（０．１５％のサッカリン水に溶かした１０％アカシア）をラットに経口投与して、前記ラットをその手順に順応させた。各グループが一様の除脂肪体重を持つように前記ラットをランダムにグループ分けした。
【００６９】
熱量測定短期給餌アッセイ：試験日の８：００頃、各ラットの体重を測定し、開放熱量測定システム（オキシマックス（Ｏｘｙｍａｘ），コロンバス・インスツルメント・インターナショナル・コーポレーション（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；オハイオ州コロンバス）の個別の部屋に移し、食糧（測量済み）および水には自由にアクセスできる状態で、ＶＯ2およびＶＣＯ2の測定を開始する。１０：００頃、担体または試験化合物をラットに経口投与し、熱量測定室に戻して定期的（およそ毎時）にＶＯ2およびＶＣＯ2の測定を続ける。次の日の８：００頃、ラットの体重および残った餌の量を測定し、餌の量の違いが消費された餌の量と等しいかを想定する。基本的にチェン・ワイ（Ｃｈｅｎ，Ｙ．）およびヘイマン・エム・エル（Ｈｅｉｍａｎ，Ｍ．Ｌ．）の調節ペプチド（Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔｉｄｅ），９２：１１３‐１１９（２０００年）に記載のように、２４時間のエネルギー消費量（ＥＥ）および呼吸商（ＲＱ）を計算する。光周期中のＥＥは安静代謝率を示し、ＲＱは動物が利用した熱量源を示す（純粋な炭水化物代謝の場合ＲＱは約１．０、純粋な脂肪代謝の場合ＲＱは約０．７、炭水化物と脂肪の混合代謝の場合ＲＱは中間値を示す）。ＥＥを体重（ｋｇ）あたりの発熱量（ＣＶ）およびＶＯ2の生成物として計算した。ここでＣＶ＝３．８１５＋１．２３２＊ＲＱ、およびＲＱは消費Ｏ2（ＶＯ2）に対する生成されたＣＯ2（ＶＣＯ2）の比率である。カロリー摂取量を体重１ｋｇあたり（２４時間の食糧摂取量（ｇ））ｘ（生理的熱焼値（キロカロリー／ｇ））として計算した。
【００７０】
選択的５‐ＨＴ2C受容体アンタゴニストを用いた短期給餌アッセイ：前記の熱量測定長期給餌アッセイを以下の修正とともに実施する。開放熱量測定システムは使用せず、２４時間の食糧摂取量および体重を計測する。３グループのラットを使用する。第一グループには担体を経口投与する約１５分前に食塩水（０．５ｍＬ）を経皮投与し、第二グループには試験化合物を含む媒体を経口投与する約１５分前に食塩水（０．５ｍＬ）を経皮投与し、第三グループには試験化合物を含む媒体を経口投与する約１５分前に選択的５‐ＨＴ2C受容体アンタゴニスト、６‐クロロ‐５‐メチル‐Ｎ‐（２‐（２‐メチルピリジン‐３‐ｙｌ‐ｏｘｙ）ピリジン‐５‐ｙｌ）アミノカルボニル）‐２，３‐ジヒドロインドール（３５％シクロデキストリン中３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍＬ）を経皮投与する。
【００７１】
長期給餌アッセイ：アッセイの初日のおよそ８：００から１０：００の間に、各ラットの体重を測定し、媒体または試験化合物を投与して、食糧（測定済み）および水に自由にアクセスできるケージに戻した。２日目から１５日目までは毎日およそ８：００から１０：００の間にラットの体重および先の２４時間で消費された食糧の量を測定し、試験化合物または媒体を毎日経口投与する。２日目から１５日目に、ＥｃｈｏＭＲＩTM（商標）システム（エコー・メディカル・システムズ（Ｅｃｈｏ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ），テキサス州ヒューストン）を使用して、総脂肪量および除脂肪量を核磁気共鳴（ＮＭＲ）で測定する。（フランク・シー・ティンズリー（Ｆｒａｎｋ Ｃ．Ｔｉｎｓｌｅｙ）、ガーシュ・ジー・タイシェー（Ｇｅｒｓｈ Ｚ．Ｔａｉｃｈｅｒ）、およびマーク・エル・ヘイマン（Ｍａｒｋ Ｌ．Ｈｅｉｍａｎ），「マウス全身組成分析のための新規定量磁気共鳴（ＱＭＲ）方法の評価」，肥満リサーチ（Ｏｂｅｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）２００３年５月１日提出を参照）
【００７２】
短期および長期給餌アッセイにおいて、本質的に上記のとおり本発明の化合物（例２）を試験した。短期試験において、本発明の化合物は２４時間の食糧摂取量を著しく減少させることが判明した。これは事前投与された５‐ＨＴ2C受容体アンタゴニストによる阻害効果である。また前記化合物は、光周期中のエネルギー消費量を大幅に変化させることなく、用量依存的にＲＱを減少させた。そのため、前記化合物は、ラットの安静時代謝率を著しく変化させることなく、カロリー摂取量を削減し、脂肪利用から生じる熱量率を増加させた。長期試験において、本発明の化合物は、対照動物と比較して用量依存的な方法で累積食糧摂取量および累積体重変化を大幅に減少させることが判明した。体重の減少は脂肪組織の喪失によるものであり除脂肪体重は変化しなかった。
【００７３】
本発明の５‐ＨＴ2C受容体アゴニストの強迫神経症治療能力は、以下の様々なインビボアッセイにおける試験によって証明される。
【００７４】
ガラス玉覆い隠し行動アッセイ：マウスにおけるガラス玉覆い隠し行動は、動物行動学的研究（例、ギャティアン  Ｉ（Ｇｙｅｒｔｙａｎ Ｉ.）「ガラス玉覆い隠し反応の分析：ガラス玉は覆い隠し行動誘発するのではなく掘削行動の測定に役立つ」，行動薬理学（Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）６：２４‐３１，（１９９５年））および臨床基準の薬学的効果（例、ニュング・イー・ケー（Ｎｊｕｎｇ‘Ｅ Ｋ．）ハンドリー・エスエル（Ｈａｎｄｌｅｙ ＳＬ．），「不安神経症モデルにおけるガラス玉覆い隠し行動の評価」，（薬理学、生化学および行動（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｅｈａｖｉｏｒ）３８：６３‐６７，（１９９１年）；ボルシーニ・エフ（Ｂｏｒｓｉｎｉ Ｆ．）、ポドホルナ・ジェイ（Ｐｏｄｈｏｒｎａ Ｊ．）および（Ｍａｒａｚｚｉｔｉ，Ｄ．）「不安神経症の動物モデルは抗うつ剤の抗不安作用を予測するか？」精神薬理学（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）１６３：１２１‐１４１（２００２年））のため、強迫神経症（ＯＣＤ）を含む不安神経症モデルに使用されている。そのため、ＯＣＤの治療に使用される化合物（例、フルオキセチン等のＳＳＲＩ）と同様にヒトにおける一般的な不安神経症の治療に使用される薬物（例、ベンゾジアゼピン）が覆い隠し行動を削減する。 
【００７５】
生体動物園において１２時間の明暗サイクルによる試験前の少なくとも３日間は体重が２８〜３５ｇの間の１２グループの実験経験の少ない雄ＮＩＨスイスマウス（ハーラン・スプラーグ‐ドーリー（Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ‐Ｄａｗｌｅｙ）インディアナ州インディアナポリス）を飼育する。薄暗い実験室における明サイクル中に実験を行う。マウスに媒体または化合物を投与し、特定の事前処理間隔（通常３０分）の後、マウスを個別に回転棒（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ７６５０）に乗せ毎分６回転の速さで動かし、落下を観測する。回転棒上で２分後、各マウスを底におがくずを５ｍｍ入れて中心に置かれた２０個の青色ガラス玉（直径１．５ｃｍ）を隠してある１７ｘ２８ｘ１２ｃｍの高いプラスチックチューブに入れた。３０分後、覆い隠したガラス玉の数を数えた（２／３がおがくずで覆われていた）。ガラス玉覆い隠し行動に対する化合物の効果をダンネット試験で、回転棒上のパフォーマンスにおける効果をフィッシャーの直接確立検定で評価する。
【００７６】
臨床的に有効な標準化合物は、回転棒で測定されるように運動障害作用を欠いた用量でガラス玉の覆い隠し行動を抑制した。５ＨＴ2C受容体での５ＨＴ2C化合物のインビボ有効性は、５ＨＴ2C受容体アンタゴニストおよび６‐クロロ‐５‐メチル‐Ｎ‐（２‐（２‐メチルピリジン‐３‐ｙｌ‐ｏｘｙ）ピリジン‐５‐ｙｌ）アミノカルボニル）‐２，３‐ジヒドロインドールを同時投与することでガラス玉の覆い隠し行動に対する５ＨＴ2Cアゴニストの効果を回避することによって確認される。
【００７７】
ガラス玉覆い隠し行動アッセイにおいて、本質的に上記のように本発明の化合物（例２）を試験したところ、驚くべきことに試験マウスにおける覆い隠し行動を減少させることが判明した。覆い隠し行動の減少は、５‐ＨＴ2Cアンタゴニストを同時投与することで阻止された。本発明の化合物とは対照的に、抗不安化合物クロルジアゼポキシドおよび抗精神病化合物クロルプロマジンは回転棒上のパフォーマンスも妨害する用量においてのみガラス玉覆い隠し行動を削減した。
【００７８】
ネストレット・シュレディング（Ｎｅｓｔｌｅｔ Ｓｈｒｅｄｄｉｎｇ）：通常、マウスはその生活環境において入手可能な材料で巣を作る。この行動は事実上強迫行動であるため、ＯＣＤモデルに対して使用されている（シャ・リー（Ｘｉａ Ｌｉ）、デニス・モロー（Ｄｅｎｉｓｅ Ｍｏｒｒｏｗ）およびジェフリー・エム・ウィトキン（Ｊｅｆｆｒｅｙ Ｍ．Ｗｉｔｋｉｎ）「セロトニン摂取抑制剤によるマウスのネストレット・シュレディング（ｎｅｓｔｌｅｔ ｓｈｒｅｄｄｉｎｇ）の減少：ガラス玉覆い隠し行動との比較」、精神薬理学（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）２００３年７月１４日提出）。生体動物園において１２時間の明暗サイクルによる試験前の少なくとも３日間、体重が２８〜３５ｇの間の１２グループの実験経験の少ない雄のＮＩＨスイスマウス（ハーラン・スプラーグ‐ドーリー、インディアナ州インディアナポリス）を飼育する。通常のオーバーヘッド蛍光灯のある実験室において明サイクルで実験を実施する。マウスに媒体または試験化合物を投与し、特定の事前処理間隔の後（通常３０分）、事前計量された多重ガーゼパッド（５１ｍｍ四方）とともに、底におがくずを５ｍｍ入れた１７ｘ２８ｘ１２ｃｍの高いプラスチックチューブに入れた。３０分後、マウスが取り出さなかった残りのガーゼパッドを計量する。引き算によって、巣作りに使用されたガーゼの重量を判定する。試験化合物で処理したマウスの結果を媒体対象処理マウスの結果をダンネット試験で比較する。
【００７９】
臨床的に効果的なＯＣＤ処理標準化合物は、回転棒試験で測定されるように運動障害作用を欠いた用量でマーブルのネストレット・シュレディング（ｎｅｓｔｌｅｔ ｓｈｒｅｄｄｉｎｇ）を抑制した。５ＨＴ2C受容体での５ＨＴ2C化合物のインビボ有効性は、５ＨＴ2C受容体アンタゴニストおよび６‐クロロ‐５‐メチル‐Ｎ‐（２‐（２‐メチルピリジン‐３‐ｙｌ‐ｏｘｙ）ピリジン‐５‐ｙｌ）アミノカルボニル）‐２，３‐ジヒドロインドールを同時投与することでガラス玉覆い隠し行動に対する５ＨＴ2Cアゴニストの効果を回避することによって確認される。
【００８０】
本質的に上述のとおり本発明の化合物（例２）を試験したところ、驚くべきことに回転棒試験で測定されるように運動障害作用を欠いた用量において、ネストレット・シュレディング（ｎｅｓｔｌｅｔ ｓｈｒｅｄｄｉｎｇ）を抑制することが分かった。
【００８１】
本発明の化合物とは対照的に、抗不安薬クロルジアゼポキシドおよび精神運動興奮剤ｄ‐アンフェタミンは、運動副作用（それぞれうつ病または躁病）を誘発する用量においてのみネストレット・シュレディング（ｎｅｓｔｌｅｔ ｓｈｒｅｄｄｉｎｇ）を減少させる。
【００８２】
スケジュール誘発多飲症：絶食させたラットに間欠的に食糧を見せると、通常の１日摂取量よりはるかに多く、またすべての食糧を一度に与えた場合の摂取量よりも多く水を飲む（フォーク・ジェイエル（Ｆａｌｋ ＪＬ．）「間欠的な食事計画による正常ラットにおける多飲症の発生」サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）１３３：１９５‐１９６（１９６１年））。この過剰行動は持続性でありＯＣＤモデルに使用されている。 
【００８３】
ウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）ラットに対し摂食制限を行う（自由給餌量の８５％に維持する）。ただし、水には自由にアクセスすることができる。前記ラットを行動試験室内で、固定間隔のスケジュール下でレバーを押してフードペレットを受け取るよう訓練する。前記ラットは１２０秒の間隔が経過した後最初にレバーを押すと４５ｍｇのフードペレットという報酬を受け取ることができる。次に固定間隔を１２０秒に再設定し、前記プロセスを繰り返す。従って、９０分間の試験セッション中にラットは最大４５ペレットの報酬を得ることができる。行動室には水のボトルも設置され、セッションの前後に計量して消費された水の量を判定する。
【００８４】
火曜日と金曜日に試験化合物を投与する。木曜日に対照の１日の様子を判定する。試験セッションの開始６０分前に経口で、または試験開始２０分前に経皮的に化合物を投与する。試験化合物処理後のセッション中の各動物のパフォーマンスに関して、レバー加圧および水の消費率を対照セッション中の動物のパフォーマンスのそれと比較する。その割合は対照率のパーセントで表示される。各用量の対象率の個別のパーセントを平均化し、平均値の標準誤差を計算する。
【００８５】
臨床上効果的なＯＣＤ処理標準化合物（例、クロミプラミン、フルオキセチン）は、運動パターン、食糧摂取量、または翌日の行動に明らかな変化をもたらすことなくスケジュール誘発多飲を抑制する。５ＨＴ2C受容体アンタゴニストおよび６‐クロロ‐５‐メチル‐Ｎ‐（２‐（２‐メチルピリジン‐３‐ｙｌ‐ｏｘｙ）ピリジン‐５‐ｙｌ）アミノカルボニル）‐２，３‐ジヒドロインドールを同時投与することによって、多飲に対する５ＨＴ2Cアゴニストの効果を回避することで、５ＨＴ2C受容体における５ＨＴ2C化合物のインビボ有効性を確認した。
【００８６】
基本的に上述のように、スケジュール誘発多飲アッセイにおいて本発明の化合物（例２）を試験したところ、驚くべきことに運動パターン、食糧摂取、または翌日の行動に顕著な変化をもたらすことなくスケジュール誘発多飲を抑制することが分かった。行動抑制は５‐ＨＴ2Cアンタゴニストの同時投与によって阻止した。
【００８７】
本発明の化合物とは対照的に、精神運動興奮剤ｄ‐アンフェタミンは、行動的に興奮を誘発する用量においてのみ多飲を減少させ、それらの効果は５ＨＴ2C受容体アンタゴニストによって回避されない。
【００８８】
４日間ラット毒性試験：９〜１１週齢の雌フィッシャー３４４ラットを、食糧と水に自由にアクセスできる状態で個別に飼育し、室温で維持する。試験化合物または媒体を精製水中の１０％アカシア、０．０５％ダウ・コーニング消泡剤１５１０‐ＵＳに混ぜ、試験ラット（ｎ＝３、１０ｍｌ／ｋｇ）に４日間毎日１回強制経口投与する。毎日の臨床観察、体重、および食糧消費量を記録する。次に試験ラットを検視前の４〜１５時間絶食させた。イソフルレンを使用してラットに麻酔をかけ、各ラットの血液（約０．６ｍＬ）をレトロ軌道変化で２つのサンプルチューブ、ＥＤＴＡを持つ１つのサンプルチューブおよびＥＤＴＡのない１つのサンプルチューブに収集した。標準血液学および臨床化学測定用に血清および血漿サンプルを用意する。試験動物を二酸化炭素窒息によって安楽死させる。腎臓、肝臓、心臓、脾臓、副腎、胸腺、脳、および子宮周辺の脂肪組織を除去し、その重量を記録する。肺、胃、十二指腸、空腸、回腸、横隔膜、骨髄を除去し、小脳、大脳、および脳幹を切除する。腎臓、肝臓、心臓、肺、脾臓、副腎、胸腺、胃、十二指腸、空腸、回腸、横隔膜、骨髄、小脳、大脳、および脳幹を１０％中性緩衝ホルマリンに入れ、標準ヘマトキシリンおよびエオシン染色法を使用して組織学的評価用のスライド状にする。
【００８９】
４日間ラット毒性試験において、本質的に上記のとおり本発明の化合物（例２）を試験した。本試験において、前記化合物は少なくとも５０ｍｇ／ｋｇのＮＯＡＥＬ（無毒性量）を持つ。
【００９０】
任意の製剤なしに直接本発明の方法に使用する化合物を投与できる一方、前記化合物は一般的に、医薬的に許容し得る賦形剤および化学式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含む医薬組成物の形態で投与される。それらの組成は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈、筋肉、および鼻腔を含む様々な経路で投与することができる。本発明の方法に使用する化合物は、注入組成および経口組成の両方に有効である。そのような組成は、製薬技術分野においてよく知られる方法で生成される。例として、レミントンの薬学（ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ‘Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ（第１６版１９８０年）を参照のこと。
【００９１】
本発明に使用する組成の生成において、活性成分は通常、少なくとも１つの賦形剤と混合され、少なくとも１つの賦形剤で希釈され、またはカプセル、小袋、紙または他の容器の形態をした担体に封入される。前記賦形剤が希釈剤として作用する場合は固体、半固体、または液体材料であってよく、活性成分の媒体、担体、または媒介物として作用する。そのため、前記組成は錠剤、ピル、粉末、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、乳剤、溶液、シロップ、エアロゾル（固体または液体媒体として）、例えば活性化合物重量の最高１０％を含む軟膏、軟質および硬質ゼラチンカプセル、坐薬、無菌注射剤、および無菌包装粉末の形態であってよい。
【００９２】
製剤準備において、他の材料と混合する前に、前記化合物を粉砕して適切な粒子サイズにする必要がある。前記活性化合物がほぼ不溶性である場合、通常２００メッシュ以下に粉砕する。前記活性化合物がほぼ水溶性である場合、粒子サイズは通常粉砕によって調節し、例えば約４０メッシュのほぼ均一な分配にする。
【００９３】
適切な賦形剤の例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、スターチ、ガムアカシア、リン酸カルシウム、アルギン酸、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップおよびメチルセルロースが含まれる。剤型は、追加でタルク、ステアリン酸マグネシウム、およびミネラルオイル等の平滑剤；湿潤剤；乳化および懸濁剤；メチルおよびプロピルヒドロキシベンゾエート等の保存剤；甘味剤；および香料添加剤を含むことができる。本発明の組成は、当該技術分野において知られる手順を使用することで、患者に投与した後素早く、持続的に、または遅れて放出するように調整することができる。
【００９４】
前記組成は好ましくはユニット剤形で調整される。各用量には約０．０５〜約１００ｍｇの活性成分が含まれ、さらに一般的には約１．０〜約３０ｍｇの活性成分が含まれる。「ユニット剤形」という語は、ヒト対象および他の哺乳動物に対する単一の用量として適した物理的に個別のユニットを示し、各ユニットは適切な医薬賦形剤と関連して、望ましい治療効果を挙げるために事前設定された量の活性成分を含む。
【００９５】
前記化合物は一般的に広い用量範囲で有効である。例えば、１日の用量は通常約０．０１〜約３０ｍｇ／ｋｇの範囲内である。成人のヒトの治療において、約０．１〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量を単回または分割投与することが特に好ましい。しかし、実際に投与される化合物の量は、治療対象の状態、選択した投与経路、実際に投与される化合物、個別の患者の年齢、体重、および反応、および患者の症状の重症度を含む関連状況に照らして医師により判断されるため、上記の用量範囲がいずれの方法においても本発明の範囲を制限することを目的としないことを理解されたい。前記範囲の下限より低い用量レベルが適切な場合もあり、また逆にさらに多量の用量が採用される場合もある。
【００９６】
本発明の方法に使用される別の好ましい形式は、経皮的送達装置（「パッチ」）である。そのような経皮的パッチを使用して、制御された量の本発明の化合物を連続的または非連続的な注入を提供してもよい。薬剤の送達用経皮的パッチの構成および使用は、当該技術分野においてよく知られている。例として、１９９１年６月１１日発行の米国特許５，０２３，２５２を参照のこと。これは参照することにより本明細書に組み込まれる。そのようなパッチは薬剤の連続送達、パルス送達、またはオンデマンド送達用に構成してもよい。
【００９７】
ある環境下では、直接的または間接的に医薬組成物を脳に導入することが望ましいか、または必要となる。直接法では通常、薬物送達カテーテルを患者の脳室系に配置して血液脳関門をバイパスする。生物学的要因を体の特定解剖学的領域に輸送するのに使用されるそのような移植可能な送達システムは、１９９１年４月３０日発行の米国特許５，０１１，４７２に記載されており、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００９８】
一般的に好まれる間接法では、通常、組成を調剤して親水性薬物を脂溶性薬物またはプロドラッグに変換することで薬物潜在化作用を提供する。潜在化作用は一般的に、薬物に存在するヒドロキシ、カルボニル、硫酸塩、および初期アミン基を阻害することで実現し、薬物の脂溶性を高め、血液脳関門を通る輸送を容易にする。代替として、親水性薬物の送達は一時的に血液脳関門を開くことができる高張液の動脈内注入によって促進される。
【００９９】
本発明の方法に使用される化合物の投与形式は、使用する特定の化合物、投与経路から望まれる薬物動態プロファイルのタイプ、および患者の状態によって決定される。
【国際調査報告】
2007502272.tif 000009
2007502272.tif 000010
2007502272.tif 000011
2007502272.tif 000012