(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)：【化１】2007500187.tif 000059[式中、ｎ、ｐ、ｑ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書中に定義した通りである]の化合物、その製造方法、それらを含む医薬組成物、治療におけるその使用に関する。
2007500187.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2007500187.tif 000047
[式中、
ｐは、０、１、または２であり；
それぞれのＲ１は、独立して、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルを表し、これは所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており；
Ｘは、Ｃ(Ｏ)ＮＨまたはＮＨＣ(Ｏ)であり；
ｎは、１、２、３、４、または５であり；
それぞれのグループにおいて、ＣＲ５Ｒ６の中で、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、フェニル、またはＣ１−Ｃ６アルキルを表すか、またはＲ５およびＲ６は、それらが両方とも結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル環を形成し；
Ｒ２は、少なくとも１個の環ヘテロ原子(窒素、酸素および硫黄から選択される)を含み得る、不飽和の４員から１０員の環系を表し、該環系は、所望によりハロゲン、−ＣＯＯＲ１３、ヒドロキシル、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、−ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、および−Ｓ(Ｏ)ｍＣ１−Ｃ６アルキル(ここで、ｍは０、１または２である)から選択される少なくとも１個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、水素、または−Ｒ７、−ＯＲ７、−ＳＲ７、または−ＮＲ７Ｒ８を表し；
ｑは、０、１または２であり；
それぞれのＲ４は、独立して、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルを表し、これは所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、または少なくとも１個の環ヘテロ原子(窒素、酸素および硫黄から選択される)を含む飽和もしくは不飽和の３員から１０員の複素環式環系を表し、該アルキル、シクロアルキル、および複素環式環系は、それぞれ、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＯＲ２２、−ＣＯＮＲ２３Ｒ２４、−ＳＯ２ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２７ＳＯ２Ｒ２８、およびＺＲ６８から選択される少なくとも１個の置換基で置換されているか、
あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により、さらに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個もしくは２個の環ヘテロ原子を含み、かつ所望によりさらに架橋基を含む、４員から７員の飽和の複素環式環を形成してもよく、該複素環式環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＯＲ２９、−ＣＯＮＲ３０Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３４ＳＯ２Ｒ３５、Ｚ'Ｒ６９、(ＣＨ２)１−６ＮＲ７０Ｒ７１、ＳＯ２Ｒ７２、ＮＲ７３ＣＯＮＲ７４ＳＯ２Ｒ７５、またはＭ(ＣＨ２)１−６ＣＯＯＲ７６(ここで、Ｍは、結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、および＞ＮＲ７７を表す) から選択される少なくとも１個の置換基で置換されており；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、またはＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、またはＣ１−Ｃ７アルキルを表し、それぞれの基は、所望によりヒドロキシル、−ＮＲ３６Ｒ３７、−ＣＯＯＲ３８、−ＣＯＮＲ３９Ｒ４０、−ＳＯ２ＮＲ４１Ｒ４２、−ＮＲ４３ＳＯ２Ｒ４４、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、および飽和もしくは不飽和の３員から１０員の環系(窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み得る)から選択される少なくとも１個の置換基で置換されており、該環系は、さらに、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されているか、
あるいは、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により、さらに、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される、１個もしくは２個の環ヘテロ原子を含む、４員から７員の飽和複素環式環を形成し、該複素環式環は、所望により−ＯＲ５４、−ＮＲ５５Ｒ５６、−(ＣＨ２)ｔ−ＮＲ５７Ｒ５８(ここで、ｔは、１、２、３、４、５または６である)、−ＣＯＯＲ５９、−ＣＯＮＲ６０Ｒ６１、−ＳＯ２ＮＲ６２Ｒ６３、−ＮＲ６４ＳＯ２Ｒ６５、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、およびＺ''Ｒ８０から選択される少なくとも１個の置換基で置換されており；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、またはＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、またはＣ１−Ｃ７アルキルを表し、それぞれの基は、所望によりヒドロキシル、−ＮＲ４５Ｒ４６、−ＣＯＯＲ４７、−ＣＯＮＲ４８Ｒ４９、−ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１、−ＮＲ５２ＳＯ２Ｒ５３、−ＮＲ６６Ｃ(Ｏ)Ｒ６７、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、およびＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されており；
Ｚ、Ｚ'、およびＺ''は、独立して、結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、＞ＮＲ７８、Ｃ１−６アルキレン、または−Ｏ(ＣＨ２)１−６−、−ＮＲ７９(ＣＨ２)１−６−、または−Ｓ(Ｏ)ｐ(ＣＨ２)１−６− (ここで、ｐは、０、１、または２である)を表し；
Ｒ６８、Ｒ６９、およびＲ８０は、独立して、テトラゾリルまたは５員から６員の複素環式環(窒素、酸素および硫黄から選択される、１から４個のヘテロ原子を含む)を表し、該複素環式環は、ヒドロキシル、＝Ｏ、および＝Ｓから選択される少なくとも１個の置換基によって置換され、かつ該複素環式環は、さらに、所望によりハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、およびＣ１−６アルキルから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており、該Ｃ１−６アルキルは、所望によりハロゲンおよびヒドロキシルから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを表し、これは所望によりヒドロキシル、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており；
Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、およびＲ３５は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを表し、これは所望によりヒドロキシル、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており；
Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、およびＲ５３は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを表し、これは所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており；
Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、およびＲ６７は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを表し、これは所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており；そして
Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７、Ｒ７８、およびＲ７９は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを表し、これは所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている。
ただし、
(ａ) ＸがＮＨＣ(Ｏ)を表し、ｐが０であり、ｑが０であり、ｎが１であり、かつＲ３、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立して水素を表すとき、Ｒ２は、２−カルボキシ−フェニルではなく；そして
(ｂ) ＸがＮＨＣ(Ｏ)を表し、ｐが０であり、ｑが０であり、ｎが２であり、Ｒ３が水素であり、かつそれぞれのＲ５およびＲ６が独立して水素を表すとき、Ｒ２は、３,４−ジアミノ−フェニルまたは５−メチル−２−フラニルではなく；そして
(ｃ) ＸがＣ(Ｏ)ＮＨを表し、ｐが０であり、ｑが０であり、ｎが２であり、Ｒ３が水素を表し、かつそれぞれのＲ５およびＲ６が独立して水素を表すとき、Ｒ２は、非置換フェニル、非置換１Ｈ−インドール−３−イルまたは２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルではない]の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
ＸがＮＨＣ(Ｏ)である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を含む、不飽和の４員環、５員環、もしくは６員環を表し、該環は、所望によりハロゲン、−ＣＯＯＲ１３、ヒドロキシル、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、−ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、および−Ｓ(Ｏ)ｍＣ１−Ｃ４アルキル(ここで、ｍは、０、１または２である)から独立して選択される、１個、２個、３個、もしくは４個の置換基で置換されている、請求項１もしくは２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、水素、または−Ｒ７、または−ＮＲ７Ｒ８を表す、請求項１から３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ１０アルキルを表し、これは所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＯＲ２２、−ＣＯＮＲ２３Ｒ２４、−ＳＯ２ＮＲ２５Ｒ２６、および−ＮＲ２７ＳＯ２Ｒ２８から独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている、請求項１から４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりさらに環窒素原子を含む、５員から６員の飽和複素環式環を形成し、該複素環式環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＯＲ２９、−ＣＯＮＲ３０Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３２Ｒ３３、および−ＮＲ３４ＳＯ２Ｒ３５から独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている、請求項１から４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項７】
それぞれの基：ＣＲ５Ｒ６の中で、Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを表す、請求項１から６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項８】
６−クロロ−２−メチル−Ｎ−[(２Ｒ)−２−フェニルプロピル]−５−キノリンカルボキサミド；
６−クロロ−２−メチル−Ｎ−[(２Ｓ)−２−フェニルプロピル]−５−キノリンカルボキサミド；
(βＲ)−Ｎ−[６−クロロ−２−[メチル[３−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]−５−キノリニル]−β−メチル−ベンゼンプロパンアミド；
(βＲ)−Ｎ−[６−クロロ−２−(１−ピペラジニル)−５−キノリニル]−β−メチル−ベンゼンプロパンアミド；
６−クロロ−２−メチル−Ｎ−(２−フェニルエチル)−５−キノリンカルボキサミド；
(βＲ)−Ｎ−[６−クロロ−２−[３−(エチルアミノ)プロピル]−５−キノリニル]−β−メチル−ベンゼンプロパンアミド；
(βＲ)−Ｎ−[６−クロロ−２−[３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−５−キノリニル]−β−メチル−ベンゼンプロパンアミド；
３,４−ジクロロ−α−メチル−Ｎ−５−キノリニル−ベンゼンプロパンアミド；
(βＲ)−Ｎ−[６−クロロ−２−[[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル]アミノ]−５−キノリニル]−β−メチル−ベンゼンプロパンアミド；
２−クロロ−Ｎ−[６−クロロ−２−(１−ピペラジニル)−５−キノリニル]−ベンゼンプロパンアミド；
２,４−ジクロロ−Ｎ−[６−クロロ−２−(１−ピペラジニル)−５−キノリニル]−ベンゼンプロパンアミド；
４−クロロ−Ｎ−[６−クロロ−２−(１−ピペラジニル)−５−キノリニル]−ベンゼンプロパンアミド；
(βＲ)−Ｎ−[２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−６−クロロ−５−キノリニル]−β−メチル−ベンゼンプロパンアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−(１−ピペラジニル)−５−キノリニル]−２−メトキシ−ベンゼンプロパンアミド；
(βＲ)−Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−β−メチル−ベンゼンプロパンアミド；
(βＲ)−Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−β−メチル−ベンゼンプロパンアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−(１−ピペラジニル)−５−キノリニル]−ベンゼンプロパンアミド；
Ｎ−[２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−６−クロロ−５−キノリニル]−２−クロロ−ベンゼンプロパンアミド；
２−クロロ−Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−ベンゼンプロパンアミド；
１−[６−クロロ−５−[[３−(２−クロロフェニル)−１−オキソプロピル]アミノ]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸；
２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−６−クロロ−Ｎ−[２−(２−クロロフェニル)エチル]−５−キノリンカルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−[２−(２−クロロフェニル)エチル]−２−[(３Ｓ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリンカルボキサミド；
１−[６−クロロ−５−[[[２−(２,６−ジクロロフェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸；
１−[６−クロロ−５−[[[２−(２−クロロフェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸；
１−[６−クロロ−５−[[(２,２−ジフェニルエチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸；
１−[６−クロロ−５−[[(２−フェニルエチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸；
１−[６−クロロ−５−[[[２−(２−フルオロフェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸；
１−[６−クロロ−５−[[[２−(２−メチルフェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸；
１−[６−クロロ−５−[[[(２Ｓ)−２−フェニルプロピル]アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸；
６−クロロ−Ｎ−[２−(２−クロロフェニル)エチル]−２−[４−(１,５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)−１−ピペリジニル]−５−キノリンカルボキサミド；および
１−[６−クロロ−５−[[[２−(４−クロロフェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸；
およびこれら全ての薬学的に許容される塩および溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１に記載した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の製造方法であって、
(ａ) 式(II)：
【化２】
2007500187.tif 000048
[式中、Ｌ１は脱離基(例えばヒドロキシルまたはハロゲン)を表し、そしてｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、式(III)：
【化３】
2007500187.tif 000049
[式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と反応させること；または
(ｂ) 式(IV)：
【化４】
2007500187.tif 000050
[式中、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、式(Ｖ)：
【化５】
2007500187.tif 000051
[式中、Ｌ２は脱離基(例えばヒドロキシルまたはハロゲン)を表し、そしてｎ、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と反応させること；または
(ｃ) Ｒ３が−ＮＲ７Ｒ８を表すとき、式(VI)：
【化６】
2007500187.tif 000052
[式中、Ｌ３は脱離基(例えばクロライド、ブロマイド(bromide)、フルオライド、アイオダイド(iodide)、パラトルエンスルホネートまたはメタンスルホネート)、そしてｎ、ｐ、ｑ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、式(VII)：Ｈ−ＮＲ７Ｒ８ [式中、Ｒ７およびＲ８は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と反応させること；または
(ｄ) Ｒ３がＲ７(ここで、Ｒ７は所望により置換されているＣ３−Ｃ１０アルキルである)を表すとき、上記の(ｃ)で定義した式(VI)の化合物を、式(VIII)または(IX)：
【化７】
2007500187.tif 000053
[式中、Ｒ７ａは、式(Ｉ)におけるＲ７で定義した通り、所望により置換されているＣ１−Ｃ８アルキルを表す]の化合物と反応させ、所望によりその後水素化反応を行うこと；または
(ｅ) Ｒ３がＲ７(ここで、Ｒ７は−(ＣＨ２)２ＮＲ９Ｒ１０である)を表すとき、上記の(ｃ)で定義した式(VI)の化合物を、式(Ｘ)：
【化８】
2007500187.tif 000054
[式中、Ｌ４は脱離基(例えばトリアルキル錫、ジアルキルホウ素または亜鉛)である]の化合物と反応させ、次に式(XI)：ＨＮＲ９Ｒ１０ [式中、Ｒ９およびＲ１０は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と反応させること；または
(ｆ) Ｒ３がＲ７(ここで、Ｒ７は−ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０である)を表すとき、上記の(ｃ)で定義した式(VI)の化合物を、上記の(ｅ)で定義した式(Ｘ)の化合物と反応させ、次に酸化反応を行い、そして次に還元的アミノ化条件下で上記の(ｅ)で定義した式(XI)の化合物と反応させること；または
(ｇ) Ｒ３が、Ｒ７ＺＲ６８またはＮＲ７Ｒ８(ここで、Ｒ７および／またはＲ８はＺ'Ｒ６９によって置換されているか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｚ'Ｒ６９によって置換されている４員から７員の複素環式環を形成し、そしてＲ６８またはＲ６９はテトラゾリルである)を表すとき、式(XII)または(XIII)：
【化９】
2007500187.tif 000055
[式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｚ、Ｚ'は、式(Ｉ)で定義した通りである]の基を、式：ＧＮ３(ここで、Ｇは、ナトリウム、トリアルキルシリル、アルキル錫、またはアンモニウムである)の化合物と反応させ、式Ｉの基を得ること；または
(ｈ) Ｒ３が、Ｒ７ＺＲ６８またはＮＲ７Ｒ８(ここで、Ｒ７および／またはＲ８は、Ｚ'Ｒ６９によって置換されているか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｚ'Ｒ６９によって置換されている４員から７員の複素環式環を形成し、そしてＲ６８またはＲ６９は式(XIV)
【化１０】
2007500187.tif 000056
の基である)を表すとき、式 XII または XIII (ここで、XII または XIII は、上記の(ｇ)で定義した通りである)の化合物を、ヒドロキシルアミンと反応させ、次に１,１'−チオカルボニルジイミダゾールで処理し、次にシリカで処理し、ＪがＳである式(XIV)の基を得るか、あるいは式 XII または XIII (ここで、XIII または XIII は、上記の(ｇ)で定義した通りである)の化合物を、ヒドロキシルアミンと反応させ、次に適切なクロロホルメートで処理し、ＪがＯである式(XIV)の基を得ること；または
(ｉ) Ｒ３がＲ７ＺＲ６８またはＮＲ７Ｒ８(ここで、Ｒ７および／またはＲ８は、Ｚ'Ｒ６９によって置換されているか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｚ'Ｒ６９によって置換されている４員から７員の複素環式環を形成し、そしてＲ６８またはＲ６９は、式(XV)：
【化１１】
2007500187.tif 000057
である)の基を表すとき、式 XVI または XVII：
【化１２】
2007500187.tif 000058
の化合物を、ホスゲン源と反応させ、次にホルミル ヒドラジンで処理し、次に塩基で処理すること；
そして所望により、(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、(ｄ)、(ｅ)、(ｆ)、(ｇ)、(ｈ)、または(ｉ)の後に、
・得られた化合物をさらなる本発明の化合物に変換すること；
・本化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を形成すること；
の１もしくはそれ以上行うことを含む方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の式(VI)の化合物。
【請求項１１】
(βＲ)−Ｎ−(２,６−ジクロロ−５−キノリニル)−β−メチル−ベンゼンプロパンアミド。
【請求項１２】
薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と組み合わせた、請求項１から８の何れか１項に定義した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の医薬組成物を製造する方法であって、請求項１から８の何れか１項に定義した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と混合することを含む方法。
【請求項１４】
治療に使用するための請求項１から８の何れか１項に定義した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１５】
リウマチ性関節炎の処置に使用する医薬の製造における、請求項１から８の何れか１項に定義した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
【請求項１６】
閉塞性気道疾患の処置に使用する医薬の製造における、請求項１から８の何れか１項に定義した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
【請求項１７】
閉塞性気道疾患が喘息または慢性閉塞性肺疾患である請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
骨関節炎の処置に使用する医薬の製造における、請求項１から８の何れか１項に定義した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
【請求項１９】
アテローム性動脈硬化症の処置に使用する医薬の製造における、請求項１から８の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
【請求項２０】
リウマチ性関節炎または骨関節炎の処置方法であって、請求項１から８の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を、治療有効量で患者に投与することを含む方法。
【請求項２１】
閉塞性気道疾患を処置する方法であって、請求項１から８の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を、治療有効量で、患者に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ある種のヘテロアリールアミド誘導体、その製造方法、それらを含む医薬組成物、および治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
リガンド依存性イオンチャネルであるＰ２Ｘ７受容体(以前はＰ２Ｚ受容体として知られていた)は、種々の細胞タイプ、主に炎症／免液プロセスに関与することが知られているもの、特にマクロファージ、肥満細胞およびリンパ球(ＴおよびＢ)に存在する。細胞外ヌクレオチド、特にアデノシン三リン酸によるＰ２Ｘ７受容体の活性化が、インターロイキン−１β(ＩＬ−１β)の放出および巨細胞 (マクロファージ／小膠細胞)の形成、脱顆粒(肥満細胞)および増殖(Ｔ細胞)、アポトーシスおよびＬ−セレクチン放出(リンパ球)を引き起こす。Ｐ２Ｘ７受容体はまた、抗原提示細胞(ＡＰＣ)、ケラチノサイト、唾液腺房細胞(耳下腺細胞)、肝細胞および腎糸球体間質細胞上にも存在する。
【０００３】
Ｐ２Ｘ７受容体が関与し得る病因に係わる、炎症性、免疫性または心血管疾患の処置に使用するための、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストとして有効な化合物が望まれる。
【発明の開示】
【０００４】
本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
2007500187.tif 000003
[式中、
ｐは、０、１、または２であり；
それぞれのＲ１は、独立して、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルを表し、これは所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており；
Ｘは、Ｃ(Ｏ)ＮＨまたはＮＨＣ(Ｏ)であり；
ｎは、１、２、３、４、または５であり；
それぞれのグループにおいて、ＣＲ５Ｒ６の中で、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、フェニル、またはＣ１−Ｃ６アルキルを表すか、またはＲ５およびＲ６は、それらが両方とも結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル環を形成し；
Ｒ２は、少なくとも１個の環ヘテロ原子(窒素、酸素および硫黄から選択される)を含み得る、不飽和の４員から１０員の環系を表し、該環系は、所望によりハロゲン、−ＣＯＯＲ１３、ヒドロキシル、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、−ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、および−Ｓ(Ｏ)ｍＣ１−Ｃ６アルキル(ここで、ｍは０、１または２である)から選択される少なくとも１個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、水素、または−Ｒ７、−ＯＲ７、−ＳＲ７、または−ＮＲ７Ｒ８を表し；
ｑは、０、１または２であり；
それぞれのＲ４は、独立して、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルを表し、これは所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており；
【０００５】
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、または少なくとも１個の環ヘテロ原子(窒素、酸素および硫黄から選択される)を含む飽和もしくは不飽和の３員から１０員の複素環式環系を表し、該アルキル、シクロアルキル、および複素環式環系は、それぞれ、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＯＲ２２、−ＣＯＮＲ２３Ｒ２４、−ＳＯ２ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２７ＳＯ２Ｒ２８、およびＺＲ６８から選択される少なくとも１個の置換基で置換されているか、
あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により、さらに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個もしくは２個の環ヘテロ原子を含み、かつ所望によりさらに架橋基を含む、４員から７員の飽和の複素環式環を形成してもよく、該複素環式環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＯＲ２９、−ＣＯＮＲ３０Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３４ＳＯ２Ｒ３５、Ｚ'Ｒ６９、(ＣＨ２)１−６ＮＲ７０Ｒ７１、ＳＯ２Ｒ７２、ＮＲ７３ＣＯＮＲ７４ＳＯ２Ｒ７５、またはＭ(ＣＨ２)１−６ＣＯＯＲ７６(ここで、Ｍは、結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、および＞ＮＲ７７を表す) から選択される少なくとも１個の置換基で置換されており；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、またはＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、またはＣ１−Ｃ７アルキルを表し、それぞれの基は、所望によりヒドロキシル、−ＮＲ３６Ｒ３７、−ＣＯＯＲ３８、−ＣＯＮＲ３９Ｒ４０、−ＳＯ２ＮＲ４１Ｒ４２、−ＮＲ４３ＳＯ２Ｒ４４、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、および飽和もしくは不飽和の３員から１０員の環系(窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み得る)から選択される少なくとも１個の置換基で置換されており、該環系は、さらに、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されているか、
あるいは、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により、さらに、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される、１個もしくは２個の環ヘテロ原子を含む、４員から７員の飽和複素環式環を形成し、該複素環式環は、所望により−ＯＲ５４、−ＮＲ５５Ｒ５６、−(ＣＨ２)ｔ−ＮＲ５７Ｒ５８(ここで、ｔは、１、２、３、４、５または６である)、−ＣＯＯＲ５９、−ＣＯＮＲ６０Ｒ６１、−ＳＯ２ＮＲ６２Ｒ６３、−ＮＲ６４ＳＯ２Ｒ６５、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、およびＺ''Ｒ８０から選択される少なくとも１個の置換基で置換されており；
【０００６】
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、またはＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、またはＣ１−Ｃ７アルキルを表し、それぞれの基は、所望によりヒドロキシル、−ＮＲ４５Ｒ４６、−ＣＯＯＲ４７、−ＣＯＮＲ４８Ｒ４９、−ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１、−ＮＲ５２ＳＯ２Ｒ５３、−ＮＲ６６Ｃ(Ｏ)Ｒ６７、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、およびＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されており；
Ｚ、Ｚ'、およびＺ''は、独立して、結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、＞ＮＲ７８、Ｃ１−６アルキレン、または−Ｏ(ＣＨ２)１−６−、−ＮＲ７９(ＣＨ２)１−６−、または−Ｓ(Ｏ)ｐ(ＣＨ２)１−６− (ここで、ｐは、０、１、または２である)を表し；
Ｒ６８、Ｒ６９、およびＲ８０は、独立して、テトラゾリルまたは５員から６員の複素環式環(窒素、酸素および硫黄から選択される、１から４個のヘテロ原子を含む)を表し、該複素環式環は、ヒドロキシル、＝Ｏ、および＝Ｓから選択される少なくとも１個の置換基によって置換され、かつ該複素環式環は、さらに、所望によりハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、およびＣ１−６アルキルから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており、該Ｃ１−６アルキルは、所望によりハロゲンおよびヒドロキシルから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを表し、これは所望によりヒドロキシル、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており；
Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、およびＲ３５は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを表し、これは所望によりヒドロキシル、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており；
Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、およびＲ５３は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを表し、これは所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており；
Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、およびＲ６７は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを表し、これは所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており；そして
Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７、Ｒ７８、およびＲ７９は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを表し、これは所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている。
ただし、
(ａ) ＸがＮＨＣ(Ｏ)を表し、ｐが０であり、ｑが０であり、ｎが１であり、かつＲ３、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立して水素を表すとき、Ｒ２は、２−カルボキシ−フェニルではなく；そして
(ｂ) ＸがＮＨＣ(Ｏ)を表し、ｐが０であり、ｑが０であり、ｎが２であり、Ｒ３が水素であり、かつそれぞれのＲ５およびＲ６が独立して水素を表すとき、Ｒ２は、３,４−ジアミノ−フェニルまたは５−メチル−２−フラニルではなく；そして
(ｃ) ＸがＣ(Ｏ)ＮＨを表し、ｐが０であり、ｑが０であり、ｎが２であり、Ｒ３が水素を表し、かつそれぞれのＲ５およびＲ６が独立して水素を表すとき、Ｒ２は、非置換フェニル、非置換１Ｈ−インドール−３−イルまたは２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルではない]の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を提供する。
【０００７】
本明細書の内容において、異なる指定をしない限り、アルキルもしくはアルケニル置換基、または置換基中のアルキル部分もしくはアルケニル部分は直鎖であっても分枝であってもよい。７個までの炭素原子を含むアルキル基／アルキル部分の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、およびｎ−ヘプチルを含む。ヒドロキシアルキルもしくはヒドロキシアルコキシ置換基は、１個以上のヒドロキシル基を含んでもよいが、好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基を含む。Ｒ７およびＲ８(またはＲ９およびＲ１０)が、４員から７員の飽和複素環を表すとき、該複素環は、３個以下の環ヘテロ原子、すなわちＲ７およびＲ８(またはＲ９およびＲ１０)が結合している環窒素原子、および所望により窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個もしくは２個のさらなる環ヘテロ原子を含むと理解されるべきである。Ｒ７およびＲ８の何れかが飽和もしくは不飽和の３員から１０員の複素環式環系を表すとき、該環系は、脂肪族性であっても芳香族性であってもよいと理解されるべきである。さらに、不飽和環系は、部分的にもしくは完全に不飽和である。同様のコメントは、Ｒ９／Ｒ１０の定義における３員から１０員の飽和もしくは不飽和環系にもあてはまる。同様に、Ｒ２の定義における４員から１０員の不飽和環系は、完全にもしくは部分的に不飽和であり得る。
【０００８】
それぞれのＲ１は、独立して、ハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素もしくはヨウ素)、またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシル)を表し、これは所望によりヒドロキシル、ハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素もしくはヨウ素)、およびＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシもしくはｎ−ブトキシ)から独立して選択される、少なくとも１個の置換基(例えば１個、２個もしくは３個の置換基)によって置換されている。
【０００９】
本発明の態様において、ｐは０であるか、またはｐは１であり、そしてＲ１はハロゲン、特に塩素を表す。
本発明の態様において、ｎは、１、２、３、または４である。別の態様において、ｎは、１、２、または３である。さらに別の態様において、ｎは２である。
【００１０】
それぞれの基：ＣＲ５Ｒ６の中で、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素もしくはヨウ素)、フェニル、またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシル)を表すか、またはＲ５およびＲ６は、それらが両方とも結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３−Ｃ８、好ましくはＣ５−Ｃ６シクロアルキル環(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル)を形成する。
【００１１】
本発明の態様において、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキルを表すか、またはＲ５およびＲ６は、それらが両方とも結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル環を形成する。
本発明の別の態様において、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、またはＣ１−Ｃ４アルキル、特にメチルを表す。
【００１２】
Ｒ２は、少なくとも１個の環ヘテロ原子(例えば１個、２個、３個もしくは４個の環ヘテロ原子)(窒素、酸素および硫黄から独立して選択される)を含み得る、不飽和の４員から１０員の、好ましくは４員から９員の、より好ましくは４員から６員の環系を表し、該環系は、所望によりハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素もしくはヨウ素)、−ＣＯＯＲ１３、ヒドロキシル、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、−ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルカルボニル(例えばメチルカルボニルもしくはエチルカルボニル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシもしくはｎ−ブトキシ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルカルボニルオキシ(例えばメチルカルボニルオキシもしくはエチルカルボニルオキシ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニルもしくはエトキシカルボニル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル(例えば−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨもしくは−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３)、および−Ｓ(Ｏ)ｍＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(ここで、ｍは０、１または２である)(例えばメチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニルもしくはエチルスルホニル)から独立して選択される少なくとも１個の置換基(例えば１個、２個、３個もしくは４個の置換基)で置換されている。
【００１３】
Ｒ２において、不飽和の４員から１０員の環系は、単環式であっても多環式(例えば二環式)であってもよく、部分的にまたは完全に不飽和であり得る。用いられ得る環系の例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピラゾリル、チアゾリジニル、インダニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、フリル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルの１個もしくはそれ以上の組み合わせ(全ての組み合わせ)を含む。望ましい環系は、フェニル、フリル、チエニル、およびピリジニルを含む。
【００１４】
本発明の態様において、Ｒ２は、所望により１個の環ヘテロ原子(窒素、酸素および硫黄から選択される)を含む、不飽和の４員、５員もしくは６員の環を表し、該環は、所望によりハロゲン、−ＣＯＯＲ１３、ヒドロキシル、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、−ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、および−Ｓ(Ｏ)ｍＣ１−Ｃ４アルキル(ここで、ｍは０、１または２である)から独立して選択される少なくとも１個の置換基(例えば１個、２個、３個もしくは４個の置換基)で置換されている。
【００１５】
本発明の別の態様において、Ｒ２は、不飽和の６員環を表し、これは所望によりハロゲン(特に塩素)およびＣ１−Ｃ４アルコキシ(特にメトキシ)から独立して選択される、少なくとも１個の置換基(例えば１個もしくは２個の置換基)で置換されている。
【００１６】
それぞれのＲ４は、独立して、ハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素もしくはヨウ素)、またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシル)を表し、これは所望によりヒドロキシル、ハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素もしくはヨウ素)、およびＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシもしくはｎ−ブトキシ)から独立して選択される少なくとも１個の置換基(例えば１個、２個もしくは３個の置換基)によって置換されている。
本発明の態様において、ｑは０であるかまたはｑは１であり、そしてＲ４はハロゲン、特に塩素を表す。
【００１７】
本発明の態様において、Ｒ３は、−Ｒ７、−ＯＲ７、−ＳＲ７、または−ＮＲ７Ｒ８を表す。
本発明の別の態様において、Ｒ３は、水素、または−Ｒ７、または−ＮＲ７Ｒ８を表す。
【００１８】
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルもしくはｎ−デシル)、Ｃ３−Ｃ８、好ましくはＣ５−Ｃ６シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル)、または少なくとも１個の環ヘテロ原子(例えば１個、２個、３個もしくは４個の環ヘテロ原子)(窒素、酸素および硫黄から独立して選択される)を含む飽和もしくは不飽和の３員から１０員の複素環式環系を表し、該アルキル、シクロアルキルおよび複素環式環系は、それぞれ、所望によりハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素もしくはヨウ素)、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシもしくはｎ−ブトキシ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルチオ(例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオもしくはｎ−ブチルチオ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル(例えば−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨもしくは−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルコキシ(例えば−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨもしくは−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニルもしくはエトキシカルボニル)、Ｃ３−Ｃ８、好ましくはＣ５−Ｃ６シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル)、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＯＲ２２、−ＣＯＮＲ２３Ｒ２４、−ＳＯ２ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２７ＳＯ２Ｒ２８、およびＺＲ６８から独立して選択される少なくとも１個の置換基(例えば１個、２個、３個もしくは４個の置換基)で置換されている。
【００１９】
飽和もしくは不飽和の３員から１０員の複素環式環系：Ｒ７およびＲ８(単環式であっても多環式(例えば二環式)であってもよい)の例は、１個またはそれ以上の(任意の組み合わせで)ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ホモピペリジニル、チアゾリジニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、インドリル、キノリニル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびピリジニルを含む。
【００２０】
本発明の態様において、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、またはＣ１−Ｃ１０、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキルを表し、これらは所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＯＲ２２、−ＣＯＮＲ２３Ｒ２４、−ＳＯ２ＮＲ２５Ｒ２６、および−ＮＲ２７ＳＯ２Ｒ２８から独立して選択される、少なくとも１個の置換基(例えば１個もしくは２個の置換基)で置換されている。
さらなる態様において、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキル(所望により−ＮＲ９Ｒ１０によって置換されている)を表す。
【００２１】
あるいは、Ｒ３が−ＮＲ７Ｒ８を表すとき、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により、さらに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個もしくは２個の環ヘテロ原子を含み、かつ所望によりさらに架橋基を含む、４員から７員の飽和複素環式環(例えばピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル)を形成してもよく、該複素環式環は、所望によりハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素もしくはヨウ素)、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシもしくはｎ−ブトキシ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルチオ(例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオもしくはｎ−ブチルチオ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル(例えば−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨもしくは−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルコキシ(例えば−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨもしくは−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニルもしくはエトキシカルボニル)、Ｃ３−Ｃ８、好ましくはＣ５−Ｃ６シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル)、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＯＲ２９、−ＣＯＮＲ３０Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３４ＳＯ２Ｒ３５、Ｚ'Ｒ６９、(ＣＨ２)１−６ＮＲ７０Ｒ７１、ＳＯ２Ｒ７２、ＮＲ７３ＣＯＮＲ７４ＳＯ２Ｒ７５、またはＭ(ＣＨ２)１−６ＣＯＯＲ７６(ここで、Ｍは、結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、および＞ＮＲ７７を表す) から独立して選択される少なくとも１個の置換基(例えば１個、２個、３個もしくは４個の置換基)で置換されている。
【００２２】
本発明の態様において、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりさらに環窒素原子を含む、５員から６員の飽和複素環式環を形成し、該複素環式環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＯＲ２９、−ＣＯＮＲ３０Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３２Ｒ３３、および−ＮＲ３４ＳＯ２Ｒ３５から独立して選択される少なくとも１個の置換基(例えば１個もしくは２個の置換基)で置換されている。
【００２３】
別の態様において、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりさらに環窒素原子を含む５員から６員の飽和複素環式環を形成し、該複素環式環は、所望により−ＮＲ１１Ｒ１２によって置換されている。
【００２４】
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルカルボニル(例えばメチルカルボニルもしくはエチルカルボニル)、Ｃ２−Ｃ７アルケニル(例えばエテニル、プロパ−１−エニル、プロパ−２−エニル、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ヘキサ−１−エニル、ヘプタ−１−エニルもしくは２−メチル−ペンタ−２−エニル)、またはＣ１−Ｃ７、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルおよびｎ−ヘプチル)を表し、それぞれの基は、所望によりヒドロキシル、−ＮＲ３６Ｒ３７、−ＣＯＯＲ３８、−ＣＯＮＲ３９Ｒ４０、−ＳＯ２ＮＲ４１Ｒ４２、−ＮＲ４３ＳＯ２Ｒ４４、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシもしくはｎ−ブトキシ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルチオ(例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオもしくはｎ−ブチルチオ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニルもしくはエトキシカルボニル)、および少なくとも１個の環ヘテロ原子(例えば１個、２個、３個もしくは４個の環ヘテロ原子)(窒素、酸素および硫黄から独立して選択される)を含み得る飽和もしくは不飽和の３員から１０員の環系から独立して選択される少なくとも１個の置換基(例えば１個、２個、３個もしくは４個の置換基)で置換されており、該環系は、さらに、所望によりハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素もしくはヨウ素)、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシル)、およびＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル(例えば−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨもしくは−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３)から独立して選択される少なくとも１個の置換基(例えば１個、２個、３個もしくは４個の置換基)で置換されている。
【００２５】
飽和もしくは不飽和の３員から１０員の環系：Ｒ９およびＲ１０(単環式であっても多環式(例えば二環式)であってもよい)の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル、ピラゾリル、チアゾリジニル、インダニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、フリル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、およびピリジニルの１個もしくはそれ以上の組み合わせ(全ての組み合わせ)を含む。
【００２６】
あるいは、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により、さらに、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される、１個もしくは２個の環ヘテロ原子を含む、４員から７員の飽和複素環式環(例えばピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルもしくはチオモルホリニル)を形成し、該複素環式環は、所望により−ＯＲ５４、−ＮＲ５５Ｒ５６、−(ＣＨ２)ｔ−ＮＲ５７Ｒ５８(ここで、ｔは、１、２、３、４、５または６である)、−ＣＯＯＲ５９、−ＣＯＮＲ６０Ｒ６１、−ＳＯ２ＮＲ６２Ｒ６３、−ＮＲ６４ＳＯ２Ｒ６５、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシもしくはｎ−ブトキシ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルチオ(例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオもしくはｎ−ブチルチオ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニルもしくはエトキシカルボニル)、およびＺ''Ｒ８０から独立して選択される少なくとも１個の置換基(例えば１個、２個もしくは３個の置換基)で置換されている。
【００２７】
本発明の態様において、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを表し、この基は、所望によりヒドロキシル、−ＮＲ３６Ｒ３７、−ＣＯＯＲ３８、−ＣＯＮＲ３９Ｒ４０、−ＳＯ２ＮＲ４１Ｒ４２、−ＮＲ４３ＳＯ２Ｒ４４、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、および飽和もしくは不飽和の５員から１０員の環系(窒素、酸素および硫黄から独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子(例えば１個、２個、３個もしくは４個の環ヘテロ原子)を含み得る)から独立して選択される少なくとも１個の置換基(例えば１個もしくは２個の置換基)で置換されており、該環系は、さらに、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基(例えば１個もしくは２個の置換基)で置換されている。
【００２８】
別の態様において、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、またはＣ１−Ｃ４アルキル(所望によりヒドロキシルから独立して選択される少なくとも１個の置換基(例えば１個もしくは２個の置換基)で置換されている)(例えばメチル、エチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ)を表す。
【００２９】
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルカルボニル(例えばメチルカルボニルもしくはエチルカルボニル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニルもしくはエトキシカルボニル)、Ｃ２−Ｃ７アルケニル(例えばエテニル、プロパ−１−エニル、プロパ−２−エニル、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ヘキサ−１−エニル、ヘプタ−１−エニル、もしくは２−メチル−ペンタ−２−エニル)、またはＣ１−Ｃ７、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルおよびｎ−ヘプチル)を表し、それぞれの基は、所望によりヒドロキシル、−ＮＲ４５Ｒ４６、−ＣＯＯＲ４７、−ＣＯＮＲ４８Ｒ４９、−ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１、−ＮＲ５２ＳＯ２Ｒ５３、−ＮＲ６６Ｃ(Ｏ)Ｒ６７、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシもしくはｎ−ブトキシ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルチオ(例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオもしくはｎ−ブチルチオ)、およびＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニルもしくはエトキシカルボニル)から独立して選択される少なくとも１個の置換基(例えば１個、２個、３個もしくは４個の置換基)で置換されている。
【００３０】
本発明の態様において、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを表し、この基は、所望によりヒドロキシル、−ＮＲ４５Ｒ４６、−ＣＯＯＲ４７、−ＣＯＮＲ４８Ｒ４９、−ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１、−ＮＲ５２ＳＯ２Ｒ５３、−ＮＲ６６Ｃ(Ｏ)Ｒ６７、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルから独立して選択される少なくとも１個の置換基(例えば１個もしくは２個の置換基)で置換されている。
【００３１】
別の態様において、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、またはＣ１−Ｃ４アルキル(所望によりヒドロキシルから独立して選択される少なくとも１個の置換基(例えば１個もしくは２個の置換基)で置換されている)(例えばメチル、エチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ)を表す。
【００３２】
Ｚ、Ｚ'、およびＺ''は、独立して、結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、＞ＮＲ７８、Ｃ１−６アルキレン、また−Ｏ(ＣＨ２)１−６−、−ＮＲ７９(ＣＨ２)１−６−、または−Ｓ(Ｏ)ｐ(ＣＨ２)１−６− (ここで、ｐは、０、１もしくは２である)を表す。
【００３３】
本発明の態様において、Ｚ、Ｚ'、およびＺ''は、独立して、結合、Ｏ、＞ＮＲ７８、または−Ｏ(ＣＨ２)１−６−を表し、好ましくは結合を表す。
【００３４】
Ｒ６８、Ｒ６９、およびＲ８０は、独立して、テトラゾリル、または５員から６員の、好ましくは５員の複素環式環(窒素、酸素および硫黄から選択される、１から４個の、好ましくは１から３個の、より好ましくは２から３個のヘテロ原子を含む)を表し、該複素環式環は、ヒドロキシル、＝Ｏ、および＝Ｓから独立して選択される、少なくとも１個の置換基(例えば１個、２個、もしくは３個の置換基)によって置換され、かつ該複素環式環は、さらに、所望によりハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素もしくはヨウ素)、ニトロ、シアノ、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、およびＣ１−６、好ましくはＣ１−４アルキルから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されていてもよく、該アルキルは、所望によりハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素もしくはヨウ素)およびヒドロキシルから独立して選択される、少なくとも１個の置換基(例えば１個、２個もしくは３個の置換基)によって置換され得る。
【００３５】
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、それぞれ独立して、水素、またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシル)を表し、これは所望によりヒドロキシル、ハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素もしくはヨウ素)、およびＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシもしくはｎ−ブトキシ)から独立して選択される、少なくとも１個の置換基(例えば１個、２個もしくは３個の置換基)によって置換されている。
【００３６】
Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、およびＲ３５は、それぞれ独立して、水素、またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、もしくはｎ−ヘキシル)を表し、これは所望によりヒドロキシル、ハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素もしくはヨウ素)、およびＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシもしくはｎ−ブトキシ)から独立して選択される少なくとも１個の置換基(例えば１個、２個もしくは３個の置換基)によって置換されている。
【００３７】
Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、およびＲ５３は、それぞれ独立して、水素、またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシル)を表し、これは所望によりヒドロキシル、ハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素もしくはヨウ素)、およびＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシもしくはｎ−ブトキシ)から独立して選択される少なくとも１個の置換基(例えば１個、２個のもしくは３個の置換基)によって置換されている。
【００３８】
Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、およびＲ６７は、それぞれ独立して、水素、またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシル)を表し、これは所望によりヒドロキシル、ハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素もしくはヨウ素)、およびＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシもしくはｎ−ブトキシ)から独立して選択される少なくとも１個の置換基(例えば１個、２個、もしくは３個の置換基)によって置換されている。
【００３９】
Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７、Ｒ７８、およびＲ７９は、それぞれ独立して、水素、またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシル)を表し、これは所望によりヒドロキシル、ハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素もしくはヨウ素)、およびＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシもしくはｎ−ブトキシ)から独立して選択される少なくとも１個の置換基(例えば１個、２個もしくは３個の置換基)によって置換されている。
【００４０】
本発明の態様において、
ｐは０または１であり；
Ｒ１はハロゲンを表し；
ＸはＣ(Ｏ)ＮＨまたはＮＨＣ(Ｏ)であり；
ｎは、１、２、３、４、または５であり；
それぞれの基：ＣＲ５Ｒ６の中で、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ２は、少なくとも１個の環ヘテロ原子(窒素、酸素および硫黄から選択される)を含み得る、不飽和の４員から６員の環系を表し、該環系は、所望によりハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、水素または−Ｒ７または−ＮＲ７Ｒ８を表し；
ｑは０であり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキル(所望により−ＮＲ９Ｒ１０によって置換されている)を表すか、
あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりさらに環窒素原子を含む、５員から６員の飽和複素環式環を形成し、該複素環式環は、所望により−ＮＲ１１Ｒ１２またはカルボキシルによって置換されており；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキル(所望によりヒドロキシルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されている)を表し；そして
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキル(所望によりヒドロキシルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されている)を表す。
【００４１】
本発明のさらなる態様において、
ｐは、０または１であり；
Ｒ１は塩素を表し；
Ｘは、Ｃ(Ｏ)ＮＨまたはＮＨＣ(Ｏ)であり；
ｎは２であり；
それぞれの基：ＣＲ５Ｒ６の中で、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素またはメチルを表し；
Ｒ２は、所望により塩素およびメトキシから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されているフェニルを表し；
Ｒ３は、水素または−Ｒ７または−ＮＲ７Ｒ８を表し；
ｑは０であり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキル(所望により−ＮＲ９Ｒ１０によって置換されている)を表すか、
あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりさらに環窒素原子を含む、５員から６員の飽和複素環式環を形成し、該複素環式環は、所望により−ＮＲ１１Ｒ１２またはカルボキシルによって置換されており；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキル(所望によりヒドロキシルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されている)を表し；そして
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキル(所望によりヒドロキシルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されている)を表す。
【００４２】
本発明の態様において、式(Ｉ)の化合物は、
６−クロロ−２−メチル−Ｎ−[(２Ｒ)−２−フェニルプロピル]−５−キノリンカルボキサミド；
６−クロロ−２−メチル−Ｎ−[(２Ｓ)−２−フェニルプロピル]−５−キノリンカルボキサミド；
(βＲ)−Ｎ−[６−クロロ−２−[メチル[３−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]−５−キノリニル]−β−メチル−ベンゼンプロパンアミド；
(βＲ)−Ｎ−[６−クロロ−２−(１−ピペラジニル)−５−キノリニル]−β−メチル−ベンゼンプロパンアミド；
６−クロロ−２−メチル−Ｎ−(２−フェニルエチル)−５−キノリンカルボキサミド；
(βＲ)−Ｎ−[６−クロロ−２−[３−(エチルアミノ)プロピル]−５−キノリニル]−β−メチル−ベンゼンプロパンアミド；
(βＲ)−Ｎ−[６−クロロ−２−[３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−５−キノリニル]−β−メチル−ベンゼンプロパンアミド；
３,４−ジクロロ−α−メチル−Ｎ−５−キノリニル−ベンゼンプロパンアミド；
(βＲ)−Ｎ−[６−クロロ−２−[[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル]アミノ]−５−キノリニル]−β−メチル−ベンゼンプロパンアミド；
２−クロロ−Ｎ−[６−クロロ−２−(１−ピペラジニル)−５−キノリニル]−ベンゼンプロパンアミド；
２,４−ジクロロ−Ｎ−[６−クロロ−２−(１−ピペラジニル)−５−キノリニル]−ベンゼンプロパンアミド；
４−クロロ−Ｎ−[６−クロロ−２−(１−ピペラジニル)−５−キノリニル]−ベンゼンプロパンアミド；
(βＲ)−Ｎ−[２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−６−クロロ−５−キノリニル]−β−メチル−ベンゼンプロパンアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−(１−ピペラジニル)−５−キノリニル]−２−メトキシ−ベンゼンプロパンアミド；
(βＲ)−Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−β−メチル−ベンゼンプロパンアミド；
(βＲ)−Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−β−メチル−ベンゼンプロパンアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−(１−ピペラジニル)−５−キノリニル]−ベンゼンプロパンアミド；
Ｎ−[２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−６−クロロ−５−キノリニル]−２−クロロ−ベンゼンプロパンアミド；
２−クロロ−Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−ベンゼンプロパンアミド；
１−[６−クロロ−５−[[３−(２−クロロフェニル)−１−オキソプロピル]アミノ]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸；
２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−６−クロロ−Ｎ−[２−(２−クロロフェニル)エチル]−５−キノリンカルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−[２−(２−クロロフェニル)エチル]−２−[(３Ｓ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリンカルボキサミド；
１−[６−クロロ−５−[[[２−(２,６−ジクロロフェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸；
１−[６−クロロ−５−[[[２−(２−クロロフェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸；
１−[６−クロロ−５−[[(２,２−ジフェニルエチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸；
１−[６−クロロ−５−[[(２−フェニルエチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸；
１−[６−クロロ−５−[[[２−(２−フルオロフェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸；
１−[６−クロロ−５−[[[２−(２−メチルフェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸；
１−[６−クロロ−５−[[[(２Ｓ)−２−フェニルプロピル]アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸；
６−クロロ−Ｎ−[２−(２−クロロフェニル)エチル]−２−[４−(１,５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)−１−ピペリジニル]−５−キノリンカルボキサミド；および
１−[６−クロロ−５−[[[２−(４−クロロフェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸；
およびその全ての薬学的に許容される塩および溶媒和物
から選択される。
【００４３】
適切な式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩は、酸付加塩、例えばメタンスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、およびリン酸と、また硫酸と形成される塩を含む。別の態様において、本化合物が十分に酸性であれば、適切な塩は、塩基塩、例えばアルカリ金属塩(例えばナトリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩)、有機アミン塩(例えばトリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチルアミン、もしくはアミノ酸(例えばリジン))を含む。荷電した官能基の数とカチオンもしくはアニオンの結合価によって、１つより多いカチオンもしくはアニオンが存在し得る。望ましい薬学的に許容される塩は塩酸塩である。
【００４４】
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の例は、
６−クロロ−２−メチル−Ｎ−[(２Ｒ)−２−フェニルプロピル]−５−キノリンカルボキサミド塩酸塩；
６−クロロ−２−メチル−Ｎ−[(２Ｓ)−２−フェニルプロピル]−５−キノリンカルボキサミド塩酸塩；
(βＲ)−Ｎ−[６−クロロ−２−[メチル[３−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]−５−キノリニル]−β−メチル−ベンゼンプロパンアミド 二トリフルオロ酢酸塩；
(βＲ)−Ｎ−[６−クロロ−２−(１−ピペラジニル)−５−キノリニル]−β−メチル−ベンゼンプロパンアミド；
６−クロロ−２−メチル−Ｎ−(２−フェニルエチル)−５−キノリンカルボキサミド；
(βＲ)−Ｎ−[６−クロロ−２−[３−(エチルアミノ)プロピル]−５−キノリニル]−β−メチル−ベンゼンプロパンアミド 二塩酸塩；
(βＲ)−Ｎ−[６−クロロ−２−[３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−５−キノリニル]−β−メチル−ベンゼンプロパンアミド；
３,４−ジクロロ−α−メチル−Ｎ−５−キノリニル−ベンゼンプロパンアミド；
(βＲ)−Ｎ−[６−クロロ−２−[[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル]アミノ]−５−キノリニル]−β−メチル−ベンゼンプロパンアミド 二塩酸塩；
２−クロロ−Ｎ−[６−クロロ−２−(１−ピペラジニル)−５−キノリニル]−ベンゼンプロパンアミド 二塩酸塩；
２,４−ジクロロ−Ｎ−[６−クロロ−２−(１−ピペラジニル)−５−キノリニル]−ベンゼンプロパンアミド 二塩酸塩；
４−クロロ−Ｎ−[６−クロロ−２−(１−ピペラジニル)−５−キノリニル]−ベンゼンプロパンアミド 二塩酸塩；
(βＲ)−Ｎ−[２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−６−クロロ−５−キノリニル]−β−メチル−ベンゼンプロパンアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−(１−ピペラジニル)−５−キノリニル]−２−メトキシ−ベンゼンプロパンアミド；
(βＲ)−Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−β−メチル−ベンゼンプロパンアミド；
(βＲ)−Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−β−メチル−ベンゼンプロパンアミド 二塩酸塩；
Ｎ−[６−クロロ−２−(１−ピペラジニル)−５−キノリニル]−ベンゼンプロパンアミド；
Ｎ−[２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−６−クロロ−５−キノリニル]−２−クロロ−ベンゼンプロパンアミド；
２−クロロ−Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−ベンゼンプロパンアミド；
１−[６−クロロ−５−[[３−(２−クロロフェニル)−１−オキソプロピル]アミノ]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸, カリウム塩；
２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−６−クロロ−Ｎ−[２−(２−クロロフェニル)エチル]−５−キノリンカルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−[２−(２−クロロフェニル)エチル]−２−[(３Ｓ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリンカルボキサミド；
１−[６−クロロ−５−[[[２−(２,６−ジクロロフェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸；
１−[６−クロロ−５−[[[２−(２−クロロフェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸；
１−[６−クロロ−５−[[(２,２−ジフェニルエチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸, 酢酸塩；
１−[６−クロロ−５−[[(２−フェニルエチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸；
１−[６−クロロ−５−[[[２−(２−フルオロフェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸；
１−[６−クロロ−５−[[[２−(２−メチルフェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸；
１−[６−クロロ−５−[[[(２Ｓ)−２−フェニルプロピル]アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸；
６−クロロ−Ｎ−[２−(２−クロロフェニル)エチル]−２−[４−(１,５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)−１−ピペリジニル]−５−キノリンカルボキサミド；および
１−[６−クロロ−５−[[[２−(４−クロロフェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸；
を含む。
【００４５】
ある種の式(Ｉ)の化合物は、立体異性体の形態で存在し得る。本発明は、式(Ｉ)の化合物の全ての幾何および光学異性体およびラセミ体を含むその混合物を含むと理解されるであろう。互変異性体およびその混合物はまた、本発明の態様を形成する。
【００４６】
本発明はまた、式(Ｉ)の化合物の適切なプロドラッグ、すなわち in vivo で加水分解されて式(Ｉ)の化合物を形成する化合物を含む。従って、例えば、式(Ｉ)の化合物がカルボキシ基を含む場合、これらは、薬学的に許容されるエステルもしくはアミドの形態であり得る。カルボキシ基における式(Ｉ)の適切な薬学的に許容されるエステルは、Ｃ１−６アルキルエステル(例えばメチルもしくはエチル)；Ｃ１−６アルコキシメチルエステル(例えばメトキシメチル)；Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル(例えばピバロイルオキシメチル)；フタリジルエステル；Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル(例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル)；１,３−ジオキソラン−２−イルメチルエステル(例えば５−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イルメチル)；Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル(例えば１−メトキシカルボニルオキシエチル)；アミノカルボニルメチルエステルおよびそのモノもしくはジ−Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)の形態(例えばＮ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチルエステルおよびＮ−エチルアミノカルボニルメチルエステル)を含み；本発明の化合物中の何れのカルボキシ基でも形成し得る。ヒドロキシ基を含む本発明の化合物の in vivo で切断可能なエステルは、例えば、ヒトもしくは動物の体内で切断されて元のヒドロキシ基を生じる、薬学的に許容されるエステルである。ヒドロキシにおける適切な薬学的に許容されるエステルは、Ｃ１−６アルカノイルエステル(例えばアセチルエステル)；およびベンゾイルエステル(ここで該フェニル基はアミノメチルまたはＮ置換モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノメチルで置換され得る)(例えば４−アミノメチルベンゾイルエステルおよび４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチルベンゾイルエステル)を含む。薬学的に許容されるアミドは、同様に、in vivo で加水分解され、元の酸を、Ｃ１−６アルキルアミド(例えばアセトアミド)を生じる。
【００４７】
本発明は、さらに、上記で定義した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の製造方法であって、
(ａ) 式(II)：
【化２】
2007500187.tif 000004
[式中、Ｌ１は、脱離基(例えばヒドロキシルもしくはハロゲン)を表し、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、式(III)：
【化３】
2007500187.tif 000005
[式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と反応させること；または
【００４８】
(ｂ) 式(IV)：
【化４】
2007500187.tif 000006
[式中、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、式(Ｖ)：
【化５】
2007500187.tif 000007
[式中、Ｌ２は、脱離基(例えばヒドロキシルもしくはハロゲン)を表し、ｎ、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と反応させること；または
【００４９】
(ｃ) Ｒ３が−ＮＲ７Ｒ８を表すとき、式(VI)：
【化６】
2007500187.tif 000008
[式中、Ｌ３は脱離基(例えばクロライド、ブロマイド、フルオライド、アイオダイド、パラトルエンスルホネートもしくはメタンスルホネート)であり、ｎ、ｐ、ｑ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、式(VII)：Ｈ−ＮＲ７Ｒ８ [ここでＲ７およびＲ８は式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と反応させること；または
【００５０】
(ｄ) Ｒ３が、Ｒ７(ここでＲ７は所望により置換されているＣ３−Ｃ１０アルキルである)を表すとき、上記の(ｃ)で定義した式(VI)の化合物を、式(VIII)もしくは(IX)：
【化７】
2007500187.tif 000009
[式中、Ｒ７ａは式(Ｉ)におけるＲ７で定義した通り、所望により置換されているＣ１−Ｃ８アルキルを表す]の化合物と反応させ、所望によりその後水素化反応を行うこと；または
【００５１】
(ｅ) Ｒ３がＲ７(ここでＲ７は−(ＣＨ２)２ＮＲ９Ｒ１０である)を表すとき、上記の(ｃ)で定義した式(VI)の化合物を、式(Ｘ)：
【化８】
2007500187.tif 000010
[式中、Ｌ４は脱離基(例えばトリアルキル錫、ジアルキルホウ素、もしくは亜鉛)である]の化合物と反応させ、次に式(XI)：ＨＮＲ９Ｒ１０(ここでＲ９およびＲ１０は式(Ｉ)で定義した通りである)の化合物と反応させること；または
【００５２】
(ｆ) Ｒ３がＲ７(ここでＲ７は−ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０である)を表すとき、上記の(ｃ)で定義した式(VI)の化合物を上記の(ｅ)で定義した式(Ｘ)の化合物と反応させ、次に酸化反応を行い、次に上記の(ｅ)で定義した式(XI)の化合物と、還元的アミノ化条件下で反応させること；または
【００５３】
(ｇ) Ｒ３が、Ｒ７ＺＲ６８もしくはＮＲ７Ｒ８(ここでＲ７および／またはＲ８は、Ｚ'Ｒ６９によって置換されているか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｚ'Ｒ６９によって置換されている４員から７員の複素環式環を形成し、そしてＲ６８またはＲ６９はテトラゾリルである)を表すとき、式(XII) もしくは (XIII)：
【化９】
2007500187.tif 000011
の基を、式：ＧＮ３(ここで、Ｇはナトリウム、トリアルキルシリル、アルキル錫、またはアンモニウムである)の化合物と反応させ、Ｒ７、Ｒ８、Ｚ、Ｚ'が式(Ｉ)で定義した式(Ｉ)の基を得ること；または
【００５４】
(ｈ) Ｒ３が、Ｒ７ＺＲ６８またはＮＲ７Ｒ８(ここで、Ｒ７および／またはＲ８は、Ｚ'Ｒ６９によって置換されているか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｚ'Ｒ６９によって置換されている４員から７員の複素環式環を形成し、そしてＲ６８またはＲ６９は、式(XIV)：
【化１０】
2007500187.tif 000012
の基であるとき、式 XII または XIII (ここで、XII または XIII は、上記の(ｇ)で定義した通りである)の化合物を、ヒドロキシルアミンと反応させ、次に１,１'−チオカルボニルジイミダゾールで処理し、次にシリカで処理し、ＪはＳである式(XIV)の基を得るか、あるいは、式 XII もしくは XIII (ここで XII または XIII は、上記の(ｇ)で定義した通りである) の化合物を、ヒドロキシルアミンと反応させ、次に適切なクロロホルメートで処理し、ＪがＯである式(XIV)の基を得ること；または
【００５５】
(ｉ) Ｒ３がＲ７ＺＲ６８またはＮＲ７Ｒ８(ここで、Ｒ７および／またはＲ８は、Ｚ'Ｒ６９によって置換されているか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｚ'Ｒ６９によって置換されている４員から７員の複素環式環を形成し、そしてＲ６８またはＲ６９は、式(XV)：
【化１１】
2007500187.tif 000013
である)を表すとき、式 XVI もしくは XVII：
【化１２】
2007500187.tif 000014
の化合物を、ホスゲン源と反応させ、次にホルミル ヒドラジンで処理し、次に塩基で処理すること；
そして所望により、(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、(ｄ)、(ｅ)、(ｆ)、(ｇ)、(ｈ)、または(ｉ)の後に、
・得られた化合物をさらなる本発明の化合物に変換すること；
・本化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を形成すること；
の１もしくはそれ以上行うことを含む方法を提供する。
【００５６】
工程(ａ)および(ｂ)において、カップリング反応は、有機溶媒(例えばアセトン、ジクロロメタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、もしくは１−メチル−２−ピロリジノン)中で簡便に行われる。Ｌ１またはＬ２がヒドロキシル基を表すならば、カップリング試薬(例えばブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(ＰｙＢｒｏＰ))を用いる必要があるか、またはそれが望ましい。Ｌ１またはＬ２がクロライドであるならば、該化合物は、簡便には、対応するカルボン酸誘導体を、標準的な条件(例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加したジクロロメタン中の塩化チオニル)で処理することによって、適切な塩基(例えば炭酸カリウムもしくはトリエチルアミン)を含む溶媒(例えばアセトンもしくはジクロロメタン)中で製造し得る。
【００５７】
工程(ｃ)において、反応は、有機溶媒(例えばアセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくは１−メチル−２−ピロリジノン)中で、適切な塩基(例えば水素化ナトリウム、トリエチルアミンもしくは炭酸カリウム)の存在下で行われ得る。
【００５８】
工程(ｄ)において、式(VI)の化合物を、式(VIII)の化合物と反応させる場合は、反応は、簡便には、有機溶媒(例えばアセトニトリル)中、例えば環境温度(２０℃)で、触媒：二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ヨウ化銅(I)、および塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下で行われる。次の水素化反応は、水素ガスを、触媒(例えば５％ ロジウム／炭素)と共に、溶媒(例えば酢酸エチルもしくはエタノール)中、圧力３barで用い得る。
【００５９】
あるいは、式(VI)の化合物を式(IX)の化合物と反応させる場合は、式(IX)の化合物をヒドロホウ素化試薬(例えば９−ボラビシクロ[３.３.１]ノナンもしくはカテコールボラン)と、有機溶媒(例えばジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン)中、例えば０℃から８０℃の、特に６０℃から７０℃の範囲の温度で、約２から３時間反応させることによって前処理することが望ましい。次に、前処理した化合物を、式(VI)の化合物と、適切な塩基(例えば水酸化ナトリウムもしくはオルトリン酸三カリウム)およびパラジウム触媒(例えばジクロロ[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)・ジクロロメタン付加物、またはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0))の存在下で、典型的には２５℃から９０℃の、特に６０℃から７０℃の範囲の温度で、約２から２４時間反応させる。
【００６０】
工程(ｅ)において、式(Ｘ)のビニル化合物との反応を、簡便には、溶媒(例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド)中、触媒：ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムの存在下で、高温(例えば約７０℃)で行われ得る。次の式(XI)の化合物との付加反応は、酸性もしくは塩基性条件下で、例えば、溶媒(例えばメタノールもしくはイソプロパノール)中の酢酸中で、高温(例えば約１００℃)で行われ得る。
【００６１】
工程(ｆ)において、式(Ｘ)のビニル化合物の反応は、前述のパラグラフのプロセス(ｅ)について概略した手順と類似の手順によって行われ得る。次の酸化反応は、標準的な条件下で、例えばオゾンを用いて、次に適切な溶媒(例えばジクロロメタン)中でジメチルスルフィドもしくはトリフェニルホスフィンで処理することによって、または適切な溶媒(例えば１,４−ジオキサンおよび水)中で四塩化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムを用いることによって行われ得る。還元的アミノ化段階は、簡便には、還元剤(例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素塩もしくは水素化ホウ素ナトリウム)の存在下で、極性溶媒(例えばメタノール、エタノールもしくはジクロロメタン)単独または酢酸との組み合わせ中で行われ得る。
【００６２】
工程(ｇ)において、式 XII もしくは XIII の化合物を、式：ＧＮ３の化合物で、溶媒(例えばトルエン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくは１−メチル−２−ピロリジノン)中で、所望により触媒(例えばジブチル錫オキシド)の存在下で、７０℃から１２０℃の範囲の温度で処理される。
【００６３】
工程(ｈ)において、式 XII または XIII (ここで、XII または XIII は上記の(ｇ)で定義した通りであり、Ｊ＝Ｏである)の化合物を、ヒドロキシルアミンで、適切な溶媒(例えばメタノールもしくはエタノール)中で、２０℃から１３０℃の範囲の温度で処理される。得られた中間体を適切なクロロホルメート(例えば２−エチルヘキシルクロロホルメート)で、適切な溶媒(例えばキシレン)中で処理し、７０℃から１５０℃の範囲の温度で加熱し、望ましい式(Ｉ)の化合物を得る。あるいは、Ｊ＝Ｓである場合、ヒドロキシルアミン付加物を、適切な溶媒(例えばテトラヒドロフラン)中で１,１'−チオカルボニルジイミダゾールで処理し、シリカを加え、望ましい式(Ｉ)の化合物を得る。
【００６４】
工程(ｉ)において、式 XVI または XVII の化合物を、ホスゲンまたはホスゲン均等物(例えばトリホスゲン)で、適切な塩基(例えばトリエチルアミン)を加えた適切な溶媒(例えばジクロロメタン)中で処理する。得られた化合物を、さらにホルミルヒドラジンで処理し、次に生成物を、塩基(例えば水酸化カリウム)で、適切な溶媒(例えばメタノール)中で、５０℃から１３０℃の範囲の温度で処理し、望ましい式(Ｉ)の化合物を得る。
【００６５】
式(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(Ｘ)、(XI)、(XII)、および(XIII)の化合物は、市販されているか、または文献で既知であるか、または既知の方法を用いて製造され得る。
【００６６】
式(Ｉ)の化合物は、さらに、標準的な手順を用いて、式(Ｉ)の化合物に変換され得る。例えば、Ｒ１がハロゲン原子を表す式(Ｉ)の化合物は、触媒(例えば[１,３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ジクロロニッケル(II))の存在下で、溶媒(例えばテトラヒドロフラン)中で、アルキルグリニャール試薬(例えば臭化メチルマグネシウム)との反応によって、対応するＲ１がＣ１−Ｃ６アルキルを表す式(Ｉ)の化合物に変換され得る。
【００６７】
本発明の方法において、出発物質もしくは中間体化合物におけるある種の官能基、例えばヒドロキシル基もしくはアミノ基は、保護基によって保護される必要があり得る。従って、式(Ｉ)の化合物の製造は、多くの段階で、１個もしくはそれ以上の保護基の付加および除去を含み得る。
【００６８】
官能基の保護および脱保護は、'Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) および 'Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999) に記載されている。
【００６９】
上記の式(Ｉ)の化合物は、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物、好ましくは酸付加塩(例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、もしくはｐ−トルエンスルホン酸塩)、またはアルカリ金属塩(例えばナトリウム塩もしくはカリウム塩)に変換され得る。他の薬学的に許容される塩、およびプロドラッグ(例えば薬学的に許容されるエステルおよび薬学的に許容されるアミド)は、慣用の方法を用いて製造され得る。
【００７０】
本発明の化合物は、薬理学的活性を有するという点で有益である。従って、それは、リウマチ性関節炎、骨関節炎、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、気道過敏症、敗血症ショック、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性腸炎、アテローム性動脈硬化症、悪性細胞の成長および転移、筋芽細胞白血病、糖尿病、アルツハイマー病、髄膜炎、骨粗鬆症、火傷、虚血性心疾患、卒中、静脈瘤、サルコイドーシス、鼻炎、急性および慢性疼痛、多発性硬化症、骨髄腫、悪性および炎症性および神経変性疾患に関連する骨減少、眼の疾患、例えば強膜炎、上強膜炎、ブドウ膜炎、シェーグレン症候群−角結膜炎、強膜角膜炎、視神経炎、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、および抗マラリア剤誘発性網膜症の処置に使用するための医薬として適応される。それらはまた、感染性疾患、例えば炭疽病、特に細菌の毒によって引き起こされるもしくは増悪する炎症性疾患の処置に有益である。
【００７１】
それゆえに、本発明は、治療に使用するための、上記で定義した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を提供する。
【００７２】
別の態様において、本発明は、治療に使用する医薬の製造における、上記で定義した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用を提供する。
【００７３】
本明細書の内容において、“治療”という用語はまた、特定の記載に反しない限り“予防”を含む。“治療の”および“治療的に”という用語は、それに従って解釈されるべきである。
【００７４】
本発明は、さらに、免疫抑制を起こす方法(例えばリウマチ性関節炎、骨関節炎、過敏性腸疾患、アテローム性動脈硬化症、もしくは乾癬の処置において)であって、上に定義した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を、治療有効量で患者に投与することを含む方法を提供する。
【００７５】
本発明はまた、閉塞性気道疾患(例えば喘息もしくはＣＯＰＤ)を処置する方法であって、上記の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を、治療有効量で患者に投与することを含む方法を提供する。
【００７６】
上記の治療的使用において、投与される用量は、用いられる化合物、投与方法、望ましい処置、および適応される疾患に伴って、当然に変化する。式(Ｉ)の化合物／塩／溶媒和物(“活性成分”)の１日用量は、０.００１mg/kgから３０mg/kgの範囲であり得る。
【００７７】
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、それ自身で投与されてもよいが、一般的には、式(Ｉ)の化合物／塩／溶媒和物(“活性成分”)を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体と組み合わせた医薬組成物の形態で投与される。投与方法によって、医薬組成物は、好ましくは０.０５から９９％ｗ(重量パーセント)、より好ましくは０.１０から７０％ｗの活性成分、および１から９９.９５％ｗ、より好ましくは３０から９９.９０％ｗの薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体を含む。全ての重量パーセントは、組成物の全量に基づく。
【００７８】
従って、本発明はまた、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と組み合わせた、上記の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００７９】
本発明の医薬組成物は、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカン・エアゾール、および乾燥粉末製剤の形態で、局所的に(例えば肺へおよび／もしくは気道へ、または皮膚へ)；または錠剤、カプセル剤、シロップ、粉剤、もしくは顆粒の形態での経口投与によって、または溶液もしくは懸濁液の形態での非経腸投与によって、または皮下投与によって、または坐剤の形態での直腸投与によって、または経皮で、全身的に投与され得る。
【００８０】
本発明は、さらに、リウマチ性関節炎、骨関節炎、骨粗鬆症、乾癬、炎症性腸疾患、ＣＯＰＤ、喘息、アレルギー性鼻炎、または癌、または神経変性疾患、例えば多発性硬化症、アルツハイマー病または卒中の何れかの処置のための、組み合わせ治療に関する。
【００８１】
リウマチ性関節炎の処置のために、本発明の化合物は、“生物学的薬剤”、例えばＴＮＦ−α阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えば Remicade、CDP-870、および Humira)、およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子(例えば Enbrel.reg.)、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト(例えばアナキンラ(Anakinra))、およびＩＬ−１トラップ、ＩＬ−１８受容体、抗ＩＬ−６ Ａｂ、抗ＣＤ２０ Ａｂ、抗ＩＬ−１５ Ａｂ、およびＣＴＬＡ４Ｉｇと組み合わされ得る。
【００８２】
組み合わせに適切な薬剤は、標準的な非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤと記載する)、例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン(flubiprofen)、フェノプロフェン、ケトプロフェン、およびイブプロフェン、フェナメート類、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチレート類、例えばアスピリン、ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ(valdecoxib)、およびエトリコキシブ(etoricoxib))、およびシクロオキシゲナーゼ阻害性一酸化窒素ドナー(ＣＩＮＯＤ)、および“疾患修飾剤”(ＤＭＡＲＤ)、例えばメトトレキセート、スルファサラジン、シクロスポリン Ａ、レフノミド(lefunomide)、シクレソニド(ciclesonide)、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィン、または非経腸もしくは経口の金製剤を含む。
【００８３】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ジロートン(zileuton)；ABT-761；フェンレウトン(fenleuton)；テポキサリン(tepoxalin)；Abbott-79175；Abbott-85761；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド類；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン類；メトキシテトラヒドロピラン類、例えば Zeneca ZD-2138；化合物 SB-210661；ピリジニル置換２−シアノナフタレン化合物、例えば L-739,010；２−シアノキノリン化合物、例えば L-746,530；インドールおよびキノリン化合物、例えば MK-591、MK-886、および BAY x 1005 からなる群から選択される、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤、または５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質(ＦＬＡＰ)アンタゴニストとの組み合わせに関する。
【００８４】
本発明の化合物は、さらに、本発明の化合物と、フェノチアジン−３−オン類、例えば L-651,392；アミジノ化合物、例えば CGS-25019c；ベンゾキサラミン類(benzoxalamine)、例えばオンタゾラスト(ontazolast)；ベンゼンカルボキシイミドアミド類、例えば BIIL 284/260；および、例えばザフィルルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト(montelukast)、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(CGP 45715A)、および BAY x 7195 のような化合物からなる群から選択される、ロイコトリエン類 ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４に対する受容体アンタゴニストとの組み合わせに関する。
【００８５】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ＰＤＥ４Ｄのアイソフォームの阻害剤を含む、ＰＤＥ４阻害剤との組み合わせに関する。
【００８６】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、セチリジン、ロラタジン(loratadine)、デスロラタジン(desloratadine)、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、およびクロルフェニラミンを含む、抗ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストとの組み合わせに関する。
【００８７】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、胃保護Ｈ２受容体アンタゴニストまたはプロトンポンプ阻害剤(例えばオメプラゾール)との組み合わせに関する。
【００８８】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、プロピルヘキセドリン(propylhexedrine)、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン(xylometazoline)塩酸塩、およびエチルノルエピネフリン塩酸塩を含む、α１−およびα２−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経興奮薬との組み合わせに関する。
【００８９】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム(tiotropium bromide)、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピン、およびテレンゼピンを含む抗コリン作動薬との組み合わせに関する。
【００９０】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロール メシレートおよびピルブテロールを含むβ１−からβ４−アドレナリン受容体アゴニスト；またはテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン類(methylxanthanine)；クロモグリク酸ナトリウム；またはムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２およびＭ３)アンタゴニストとの組み合わせに関する。
【００９１】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーにおいて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーにおいて)、およびＣＸ３ＣＲ１(Ｃ−Ｘ３−Ｃファミリーにおいて)のような、他のケモカイン受容体機能モジュレーターとの組み合わせに関する。
【００９２】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、Ｉ型インシュリン様成長因子(ＩＧＦ−１)模倣薬との組み合わせに関する。
【００９３】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロン アセトニド、ベクロメタゾン ジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾン プロピオネート、およびフランカルボン酸モメタゾンを含む、全身性副作用軽減吸入グルココルチコイドとの組み合わせに関する。
【００９４】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、
(ａ) トリプターゼ阻害剤；
(ｂ) 血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；
(ｃ) インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；
(ｄ) ＩＭＰＤＨ阻害剤；
(ｅ) ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；
(ｆ) カテプシン；
(ｇ) ＭＡＰキナーゼ阻害剤；
(ｈ) グルコース−６ ホスフェート デヒドロゲナーゼ阻害剤；
(ｉ) キニン−Ｂ１−および−Ｂ２−受容体アンタゴニスト；
(ｊ) 抗痛風剤、例えばコルヒチン；
(ｋ) キサンチン オキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；
(ｌ) 尿酸排泄剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロン；
(ｍ) 成長ホルモン分泌促進物質；
(ｎ) トランスフォーミング成長因子(ＴＧＦβ)；
(ｏ) 血小板由来成長因子(ＰＤＧＦ)；
(ｐ) 線維芽細胞成長因子、例えば塩基性線維芽細胞成長因子(ｂＦＧＦ)；
(ｑ) 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；
(ｒ) カプサイシン クリーム；
(ｓ) NKP-608C、SB-233412 (talnetant)、および D-4418 からなるグループから選択されるタキキニン ＮＫ１およびＮＫ３受容体アンタゴニスト；
(ｔ) UT-77 および ZD-0892 からなるグループから選択されるエラスターゼ阻害剤；
(ｕ) 誘導型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；または
(ｖ) ＴＨ２細胞で発現される化学誘引物質受容体相同分子(例えばＣＲＴＨ２アンタゴニスト)；
との組み合わせに関する。
【００９５】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、マトリックス・メタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)、すなわちストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、およびアグリカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)の阻害剤との組み合わせに関する。
【００９６】
本発明の化合物はまた、骨関節炎の処置のための現存する治療薬と組み合わされ得る。組み合わせに適切な薬剤は、標準的な非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤと記載する)、例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン(flubiprofen)、フェノプロフェン、ケトプロフェン、およびイブプロフェン、フェナメート類、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチレート類、例えばアスピリン、誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤(ｉＮＯＳ阻害剤)、ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、バルデコキシブ(valdecoxib)、ロフェコキシブ、およびエトリコキシブ(etoricoxib)、およびシクロオキシゲナーゼ阻害性一酸化窒素ドナー(ＣＩＮＯＤ)、鎮痛剤(例えばアセトアミノフェンおよびトラマドール)、軟骨欠乏剤(cartilage sparing agent)、例えばジアセレイン(diacerein)、ドキシサイクリン、およびグルコサミン、および関節内治療剤、例えばコルチコステロイドおよびヒアルロン酸類、例えばヒアルガン(hyalgan)およびシンビスク(synvisc)を含む。
【００９７】
本発明の化合物はまた、炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎およびクローン病)の処置のための現存する治療薬と組み合わされ得る。用いられるのに適切な薬剤は、スルファサラジン、５−アミノサリチレート類、チオプリン類、アザチオプリン、および６−メルカプトプリン(6-mecaptorurine)、およびコルチコステロイド、例えばブデソニドを含む。
【００９８】
本発明の化合物はまた、抗癌剤、例えばエンドスタチンおよびアンジオスタチン、または細胞毒性薬物、例えばアドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチン、エトポシド、タキソール、タキソテールおよびファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＶｅｇＦ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤および代謝拮抗剤、例えばメトトレキセート、抗悪性腫瘍薬、特にビンカアルカロイド(例えばビンブラスチンおよびビンクリスチン)を含む有糸分裂阻害剤との組み合わせに用いられ得る。
【００９９】
本発明の化合物はまた、抗ウイルス剤、例えばビラセプト(Viracept)、AZT、アシクロビル、およびファムシクロビル(famciclovir)、および抗敗血症化合物、例えば Valant と組み合わされ得る。
【０１００】
本発明の化合物はまた、心血管薬、例えばカルシウム・チャネル・ブロッカー、抗高脂血症薬、例えばスタチン、フィブレート、β−ブロッカー、Ａｃｅ阻害剤、アンジオテンシン−２受容体アンタゴニスト、および血小板凝集阻害剤と組み合わされ得る。
【０１０１】
本発明の化合物はまた、ＣＮＳ薬、例えば抗うつ剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン病薬(例えばデプレニル、L-dopa、Requip、Mirapex、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリン(selegine)およびラサジリン(rasagiline))、ｃｏｍＰ阻害剤(例えばタスマー(tasmar))、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチン アゴニスト、ドーパミン アゴニスト、および神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤、および抗アルツハイマー薬(例えばドネペジル、タクリン)、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリン、またはメトリホネート(metrifonate)と組み合わされ得る。
【０１０２】
本発明の化合物はまた、骨粗鬆症薬、例えばラロキシフェン(roloxifene)、ドロロキシフェン(droloxifene)、ラソフォキシフェン(lasofoxifene)、またはフォソマックス(fosomax)、および免疫抑制剤、例えば FK-506、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリン、およびメトトレキセートと組み合わされ得る。
【０１０３】
本発明は、さらに下記の説明的実施例の記載によって説明される。実施例において、ＮＭＲスペクトルは、Varian Unity spectrometer で、プロトン周波数３００もしくは４００MHzの何れかで測定した。ＭＳスペクトルは、Agilent 1100 MSD G1946D spectrometer または Hewlett Packard HP1100 MSD G1946A spectrometer の何れかで測定した。分取ＨＰＬＣ分離は、Waters Symmetry(登録商標)または Xterra(登録商標) カラムを用いて、０．１％水性トリフルオロ酢酸：アセトニトリル、０．１％水性アンモニア：アセトニトリル、または０．１％酢酸アンモニウム：アセトニトリルを溶出液として用いて行った。マイクロ波反応は、CEM Discover single mode microwave 中で行った。
【実施例】
【０１０４】
実施例１
６−クロロ−２−メチル−Ｎ−[(２Ｒ)−２−フェニルプロピル]−５−キノリンカルボキサミド塩酸塩
【化１３】
2007500187.tif 000015
【０１０５】
(ａ) ６−クロロ−２−メチル−５−キノリンカルボン酸
クロトンアルデヒド(１.５０ml)を、１時間にわたって、５−アミノ−２−クロロ安息香酸(１.７２ｇ)、硫酸鉄(II)七水和物(０.７７ｇ)、ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム(１.２３ｇ)、および濃塩酸(１１ml)の混合物に、９５℃で滴下した。反応混合物をさらに１５分間加熱し、次に熱しながら濾過した。得られた固体を沸騰させた２Ｍ塩酸水溶液(２０ml)で抽出し、抽出液をろ液と合わせた。次に酢酸アンモニウムを加え、ｐＨ ４の溶液を得た。それを氷中で冷却し、得られた沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄した。固体を真空で乾燥し、副題化合物を固体として得た(０.５ｇ)。
MS: APCI(+ve) 222/224 (M+1)
【０１０６】
(ｂ) ６−クロロ−２−メチル−Ｎ−[(２Ｒ)−２−フェニルプロピル]−５−キノリンカルボキサミド塩酸塩
ジクロロメタン(５ml)中の６−クロロ−２−メチル−５−キノリンカルボン酸(実施例１(ａ))(２５０mg)の溶液に、撹拌しながら、窒素下、０℃で、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１滴)および塩化オキサリル(０.４ml)を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に蒸発乾固し、ジクロロメタン(３ml)に再度溶解した。この溶液を０℃に冷却し、ジクロロメタン(２ml)中の(Ｒ)−２−フェニル−１−プロピルアミン(１５２mg)およびトリエチルアミン(１ml)の混合物を滴下した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２０ml)に注いだ。混合物をジクロロメタン(３×２０ml)で抽出し、合わせた抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。精製して(ＳｉＯ２, 溶出液として酢酸エチル：イソヘキサン  １：１)、生成物を得た。それを塩酸(１,４−ジオキサン中４Ｍ)で処理することによってその塩酸塩に変換し、再結晶し(エタノール／酢酸エチル)、表題生成物を得た(４０mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.87 (1H, s), 8.15 (1H, d), 7.92 (1H, d), 7.75-7.66 (1H, m), 7.58 (1H, d), 7.40-7.24 (5H, m), 3.81-3.66 (1H, m), 3.52-3.39 (1H, m), 3.13-3.02 (1H, m), 2.80 (3H, s), 1.29 (3H, d).
MS: APCI(+ve) 339/341 (M+H+).
m.p. 190-192℃
【０１０７】
実施例２
６−クロロ−２−メチル−Ｎ−[(２Ｓ)−２−フェニルプロピル]−５−キノリンカルボキサミド塩酸塩
【化１４】
2007500187.tif 000016
実施例１(ｂ)の方法によって、６−クロロ−２−メチル−５−キノリンカルボン酸(実施例１(ａ))(２５０mg)および(Ｓ)−２−フェニル−１−プロピルアミン(１５２mg)を用いて製造した。精製し(ＳｉＯ２, 溶出液として酢酸エチル：イソヘキサン  １：１)、生成物を得た。これを塩酸(１,４−ジオキサン中４Ｍ)で処理することによってその塩酸塩に変換し、再結晶し(エタノール／酢酸エチル)、表題生成物を得た(３８mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.89 (1H, t), 8.18 (1H, d), 7.94 (1H, d), 7.73 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.38-7.25 (5H, m), 3.80-3.68 (1H, m), 3.48-3.40 (1H, m), 3.14-3.04 (1H, m), 2.81 (3H, s), 1.29 (3H, d).
MS: APCI(+ve) 339/341 (M+H+).
m.p. 182-185℃
【０１０８】
実施例３
(βＲ)−Ｎ−[６−クロロ−２−[メチル[３−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]−５−キノリニル]−β−メチル−ベンゼンプロパンアミド 二トリフルオロ酢酸塩
【化１５】
2007500187.tif 000017
【０１０９】
(ａ) ２,６−ジクロロキノリン−５−アミン
６−クロロ−５−ニトロキノリン １−オキシド(４ｇ)を、オキシ塩化リン(１５ml)に０℃で加えた。溶液を室温に至らしめ、１２時間撹拌した。過剰のオキシ塩化リンを真空で蒸発させ、残渣を水(１００ml)／ジクロロメタン(１００ml)に溶解した。層を分離し、水層をジクロロメタン(２×５０ml)で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、油状物を得た。残渣をエタノール／水(１：１, ８０ml)に溶解し、塩化アンモニウム(２.８ｇ)および鉄(２.８ｇ)を加えた。混合物を６５℃で４時間撹拌し、室温に冷却し、濾過した。得られた固体をジメチルスルホキシド(５０ml)に懸濁し、メタノール(５０ml)および水性塩酸(２Ｍ, １００ml)を加えた。得られた固体を濾過によって取り、次にエーテル(５０ml)およびイソヘキサン(５０ml)で処理した。混合物を蒸発させ、副題化合物を固体として得た(１ｇ)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.73 (1H, dd,); 7.62 (1H, d); 7.51 (1H, d); 7.13 (1H, dd); 6.36 (2H, s).
MS: APCI(+ve) 213.1/214.9 (M+1)
【０１１０】
(ｂ) (βＲ)−Ｎ−(２,６−ジクロロ−５−キノリニル)−β−メチル−ベンゼンプロパンアミド
Ｎ−メチルピロリジノン(６ml)中の２,６−ジクロロキノリン−５−アミン(上記の３(ａ)に記載した通りに製造)(４５０mg)の溶液に、撹拌しながら、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン(５１２mg)、(Ｒ)−３−フェニル酪酸(５１５mg)、およびＰｙＢｒｏＰ(２ｇ)を加えた。反応混合物を５０℃で５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水(１０ml)に注ぎ、次にそれを２Ｍ 水性塩酸でｐＨ １まで酸性にした。得られた溶液をジクロロメタン(３×２０ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてメタノール：ジクロロメタン  １：１０)、再結晶し(酢酸エチル)、副題化合物を固体として得た(４００mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.07 (1H, s), 7.90 (2H, s), 7.63-7.55 (1H, m), 7.47 (1H, d), 7.42-7.25 (5H, m), 3.36-3.27 (1H, m), 2.83 (1H, dd), 2.73 (1H, dd), 1.34 (3H, d).
【０１１１】
(ｃ) (βＲ)−Ｎ−[６−クロロ−２−[メチル[３−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]−５−キノリニル]−β−メチル−ベンゼンプロパンアミド 二トリフルオロ酢酸塩
Ｎ−メチルピロリジノン(２ml)中の(βＲ)−Ｎ−(２,６−ジクロロ−５−キノリニル)−β−メチル−ベンゼンプロパンアミド(実施例３(ｂ))(２００mg)および炭酸カリウム(３８５mg)の溶液に、撹拌しながら、Ｎ,Ｎ'−ジメチル−１,３−プロパンジアミン(５７０mg)を加えた。混合物を１２０℃で１時間加熱した後、それを冷却し、水に注いだ。混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。ＨＰＬＣ(Waters Symmetry カラム, ０.１％ 水性トリフルオロ酢酸中２５％〜９５％アセトニトリルを使用)によって精製し、表題生成物を得た(２５０mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.91 (1H, s), 8.50 (1H, s), 7.73-7.55 (1H, m), 7.53-7.42 (1H, m), 7.40-7.31 (3H, m), 7.30-7.23 (2H, m), 7.13-7.02 (1H, m), 3.76 (2H, t), 3.31 (1H, q), 3.18 (3H, s), 2.99-2.87 (2H, m), 2.79 (1H, dd), 2.70 (1H, dd), 2.60-2.54 (3H, m), 1.93 (2H, quint.), 1.33 (3H, d).
MS: APCI(+ve) 425.2/427.2 (M+H+).
m.p. 159-162℃
【０１１２】
実施例４
(βＲ)−Ｎ−[６−クロロ−２−(１−ピペラジニル)−５−キノリニル]−β−メチル−ベンゼンプロパンアミド
【化１６】
2007500187.tif 000018
実施例３(ｃ)の方法によって、(βＲ)−Ｎ−(２,６−ジクロロ−５−キノリニル)−β−メチル−ベンゼンプロパンアミド(実施例３(ｂ))(２００mg)、およびピペラジン(５８０mg)を用いて製造した。精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてメタノール：ジクロロメタン：水酸化アンモニウム溶液  １５：８５：１)、表題化合物を固体として得た(２５mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.79 (1H, s), 7.54 (1H, d), 7.44 (1H, d), 7.40-7.22 (6H, m), 7.07 (1H, d), 3.59 (4H, t), 3.38-3.25 (1H, m), 2.82-2.73 (5H, m), 2.68 (1H, dd), 1.33 (3H, d).
MS: APCI(+ve) 409.2/411.2 (M+H+).
m.p. 194-196℃
【０１１３】
実施例５
６−クロロ−２−メチル−Ｎ−(２−フェニルエチル)−５−キノリンカルボキサミド
【化１７】
2007500187.tif 000019
実施例１の方法によって、６−クロロ−２−メチル−５−キノリンカルボン酸(実施例１(ａ))(６０mg)およびベンゼンエタンアミン(３３mg)を用いて製造した。精製し(ＳｉＯ２, 溶出液として酢酸エチル：イソヘキサン  ３：７)、表題化合物を固体として得た(１５mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.81 (1H, t), 7.93 (1H, d), 7.73 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.40 (1H, d), 7.37-7.23 (5H, m), 3.65 (2H, q), 2.90 (2H, t), 2.65 (3H, s).
MS: APCI(+ve) 325/327 (M+H+).
m.p. 170-172℃
【０１１４】
実施例６
(βＲ)−Ｎ−[６−クロロ−２−[３−(エチルアミノ)プロピル]−５−キノリニル]−β−メチル−ベンゼンプロパンアミド 二塩酸塩
【化１８】
2007500187.tif 000020
【０１１５】
(ａ) [３−[６−クロロ−５−[[(３Ｒ)−１−オキソ−３−フェニルブチル]アミノ]−２−キノリニル]プロピル]エチル−カルバミン酸, １,１−ジメチルエチル エステル
９−ボラビシクロ[３.３.１]ノナン二量体溶液(２.７ml, テトラヒドロフラン中０.５Ｍ)を、エチル(２−プロペニル)−カルバミン酸, １,１−ジメチルエチル エステル(WO 03/041707の実施例７(iv)に記載された通りに製造)(１２４mg)に、窒素下、室温で加えた。混合物を２時間還流した後、それを室温まで冷却した。水(１ml)中のリン酸カリウム(３５６mg)を加え、混合物を１５分間撹拌した。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２ml)中の(βＲ)−Ｎ−(２,６−ジクロロ−５−キノリニル)−β−メチル−ベンゼンプロパンアミド(実施例３(ｂ))(２００mg)を加え、次にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(７mg)を加えた。反応混合物を、窒素下、７０℃で２時間加熱した。室温まで冷却し、反応混合物を珪藻土で濾過し、テトラヒドロフランを真空下で除去した。得られた混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。精製し(ＳｉＯ２, 溶出液として酢酸エチル：イソヘキサン  ３０：７０)、副題化合物を得た(２５０mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.94 (1H, s), 7.86 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.55-7.45 (1H, m), 7.45-7.21 (6H, m), 3.40-3.26 (1H, m), 3.25-3.09 (4H, m), 2.91-2.78 (3H, m), 2.76-2.65 (1H, m), 1.98-1.90 (2H, m), 1.44-1.27 (12H, m), 1.03 (3H, t).
【０１１６】
(ｂ) (βＲ)−Ｎ−[６−クロロ−２−[３−(エチルアミノ)プロピル]−５−キノリニル]−β−メチル−ベンゼンプロパンアミド 二塩酸塩
[３−[６−クロロ−５−[[(３Ｒ)−１−オキソ−３−フェニルブチル]アミノ]−２−キノリニル]プロピル]エチル−カルバミン酸, １,１−ジメチルエチル エステル(実施例６(ａ))を、ジクロロメタン(３ml)に溶解した。１,４−ジオキサン中塩酸(ＨＣｌ)(４Ｍ, ０.８ml)を加え、混合物を２時間撹拌した。得られた懸濁液を蒸発乾固し、メタノール／酢酸エチルから再結晶し、表題化合物を固体として得た(１７０mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.18 (1H, s), 8.90 (2H, s), 8.04 (1H, d), 7.92 (1H, d), 7.77-7.67 (1H, m), 7.52 (1H, d), 7.41-7.23 (5H, m), 3.39-3.27 (1H, m), 3.12 (2H, t), 3.02-2.81 (5H, m), 2.75 (1H, dd), 2.15 (2H, quint.), 1.34 (3H, d), 1.20 (3H, t).
MS: APCI(+ve) 410/412 (M+H+).
【０１１７】
実施例７
(βＲ)−Ｎ−[６−クロロ−２−[３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−５−キノリニル]−β−メチル−ベンゼンプロパンアミド
【化１９】
2007500187.tif 000021
【０１１８】
(ａ) [３−[６−クロロ−５−[[(３Ｒ)−１−オキソ−３−フェニルブチル]アミノ]−２−キノリニル]プロピル][３−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]プロピル]−カルバミン酸, １,１−ジメチルエチル エステル
実施例６(ａ)の方法によって、(βＲ)−Ｎ−(２,６−ジクロロ−５−キノリニル)−β−メチル−ベンゼンプロパンアミド(実施例３(ｂ))(２００mg)、および[３−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]プロピル]−２−プロペニル−カルバミン酸, １,１−ジメチルエチル エステル(I. Kadota, S. Saya, Y. Yamamoto, Heterocycles, (1997), Vol. 46, pages 335-348 によって記載された通りに製造)(２２１mg)を用いて製造した。精製し(ＳｉＯ２, 溶出液として酢酸エチル：イソヘキサン  １：４)、副題化合物を固体として得た(３００mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.44-7.08 (5H, m), 7.15 (1H, s), 7.02 (1H, s), 3.62 (2H, t), 3.48 (1H, q), 3.28 (4H, s), 2.94-2.80 (4H, m), 2.08-1.96 (2H, m), 1.74 (2H, s), 1.58 (3H, s), 1.45 (9H, s), 0.88 (9H, s), 0.04 (6H, s).
【０１１９】
(ｂ) (βＲ)−Ｎ−[６−クロロ−２−[３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−５−キノリニル]−β−メチル−ベンゼンプロパンアミド
[３−[６−クロロ−５−[[(３Ｒ)−１−オキソ−３−フェニルブチル]アミノ]−２−キノリニル]プロピル][３−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]プロピル]−カルバミン酸, １,１−ジメチルエチル エステル(実施例７(ａ))を、ジクロロメタン(３ml)に溶解した。１,４−ジオキサン中のＨＣｌ(４Ｍ, １ml)を加え、混合物を２時間撹拌した。得られた懸濁液を蒸発乾固し、残渣をジクロロメタン(１０ml)およびメタノール(０.５ml)に溶解し、水性水酸化ナトリウム(２Ｍ, ３×５ml)で洗浄した。有機物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてメタノール：ジクロロメタン：水酸化アンモニウム溶液  ２０：８０：２)、表題化合物を固体として得た(８５mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.94 (1H, s), 7.86 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.55-7.43 (1H, m), 7.42-7.23 (6H, m), 3.46 (2H, t), 3.40-3.21 (3H, m), 2.92 (2H, t), 2.82 (1H, dd), 2.72 (1H, dd), 2.58-2.47 (2H, m), 1.86 (2H, quint.), 1.55 (2H, quint.), 1.34 (3H, d).
MS: APCI(+ve) 440/442 (M+H+).
m.p. 118-120℃
【０１２０】
実施例８
３,４−ジクロロ−α−メチル−Ｎ−５−キノリニル−ベンゼンプロパンアミド
【化２０】
2007500187.tif 000022
実施例１の方法によって、５−アミノキノリン(２００mg)および３,４−ジクロロ−α−メチル−ベンゼンプロパン酸(６５２mg)を用いて製造した。ＨＰＬＣ(Symmetry−０.１％水性酢酸アンモニウム／アセトニトリル)によって精製し、表題化合物を固体として得た(１２０mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.94 (1H, s), 8.89 (1H, dd), 7.94 (1H, d), 7.85 (1H, d), 7.72 (1H, t), 7.63-7.54 (3H, m), 7.45 (1H, dd), 7.26 (1H, dd), 3.09-2.99 (1H, m), 2.96-2.88 (1H, m), 2.78 (1H, dd), 1.23 (3H, d).
MS: APCI(+ve) 359.1/361.1 (M+H+).
m.p. 168-170℃
【０１２１】
実施例９
(βＲ)−Ｎ−[６−クロロ−２−[[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル]アミノ]−５−キノリニル]−β−メチル−ベンゼンプロパンアミド 二塩酸塩
【化２１】
2007500187.tif 000023
Ｎ−メチルピロリジノン(２ml)中の、(βＲ)−Ｎ−(２,６−ジクロロ−５−キノリニル)−β−メチル−ベンゼンプロパンアミド(実施例３(ｂ))(２００mg)および炭酸カリウム(３８０mg)の溶液に、撹拌しながら、２−[(２−アミノエチル)アミノ]−エタノール(５８０mg)を加えた。混合物を１２０℃で３時間加熱した後、それを冷却し、水に注いだ。得られた固体を濾過によって単離し、乾燥し、ジクロロメタン(５ml)に懸濁した。次に懸濁液をジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート(１.６ｇ)で処理し、２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ジクロロメタン(３×２０ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてメタノール：ジクロロメタン：水酸化アンモニウム溶液  ２：９８：１)、望ましい主要な異性体を得た。次にそれをジクロロメタン(５ml)に溶解し、１,４−ジオキサン中のＨＣｌ(４Ｍ, １ml)で１時間処理した。得られた懸濁液を蒸発乾固し、メタノール／酢酸エチルから再結晶し、表題化合物を無色の固体として得た(５０mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.69 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.67 (1H, d), 7.47 (1H, d), 7.36-7.28 (4H, m), 7.26-7.19 (1H, m), 6.96-6.89 (1H, m), 3.95-3.86 (2H, m), 3.72 (2H, t), 3.34 (1H, q), 3.28 (2H, t), 3.10 (2H, t), 2.86-2.75 (1H, m), 2.75-2.64 (1H, m), 1.34 (3H, d).
MS: APCI(+ve) 427/429 (M+H+).
m.p. 178-182℃
【０１２２】
実施例１０
２−クロロ−Ｎ−[６−クロロ−２−(１−ピペラジニル)−５−キノリニル]−ベンゼンプロパンアミド 二塩酸塩
【化２２】
2007500187.tif 000024
【０１２３】
(ａ) ４−(５−アミノ−６−クロロ−２−キノリニル)−１−ピペラジンカルボン酸, １,１−ジメチルエチル エステル
Ｎ−メチルピロリジノン(４ml)中の、２,６−ジクロロキノリン−５−アミン(実施例３(ａ))(８００mg)および炭酸カリウム(２ｇ)の溶液を、１−ピペラジンカルボン酸, １,１−ジメチルエチル エステル(２ｇ)を加えた。混合物を１３０℃で４時間加熱した後、それを冷却し、水に注いだ。生成物を濾過によって集め、水で洗浄し、副題化合物を固体として得た(１.２ｇ)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.36 (1H, d), 7.30 (1H, d), 7.11 (1H, d), 6.82 (1H, d), 5.76 (2H, s), 3.69-3.61 (4H, m), 3.49-3.40 (4H, m), 1.48-1.34 (9H, m).
【０１２４】
(ｂ) ２−クロロ−Ｎ−[６−クロロ−２−(１−ピペラジニル)−５−キノリニル]−ベンゼンプロパンアミド 二塩酸塩
ジクロロメタン(２ml)中の２−クロロ−ベンゼンプロパン酸(２０４mg)の溶液に、撹拌しながら、窒素下、０℃で、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１滴)および塩化オキサリル(０.３ml)を加えた。反応混合物を２時間還流し、次に冷却し、蒸発乾固し、ジクロロメタン(１ml)に再度溶解した。この溶液を、アセトン(２ml)中の４−(５−アミノ−６−クロロ−２−キノリニル)−ピペラジンカルボン酸, １,１−ジメチルエチル エステル(実施例１０(ａ))(２００mg)および炭酸カリウム(３８０mg)の溶液に撹拌しながら加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次にそのアセトンを蒸発させた。残渣をジクロロメタンに再度溶解し、次に水に注ぎ、ジクロロメタン(３×２０ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた固体を精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてメタノール：ジクロロメタン：水酸化アンモニウム溶液  １０：９０：１)、次にメタノールに再度溶解し、１,４−ジオキサン中のＨＣｌ(４Ｍ, １ml)で１時間処理した。得られた懸濁液を蒸発乾固し、メタノール／酢酸エチルから再結晶し、表題化合物を固体として得た(９０mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.09 (1H, s), 9.40 (2H, s), 7.89 (1H, d), 7.83-7.69 (2H, m), 7.50-7.26 (5H, m), 4.04 (4H, s), 3.25 (4H, s), 3.08 (2H, t), 2.83 (2H, t).
MS: APCI(+ve) 429 (M+H+).
m.p. 265-270℃
【０１２５】
実施例１１
２,４−ジクロロ−Ｎ−[６−クロロ−２−(１−ピペラジニル)−５−キノリニル]−ベンゼンプロパンアミド 二塩酸塩
【化２３】
2007500187.tif 000025
実施例１０(ｂ)の方法によって、４−(５−アミノ−６−クロロ−２−キノリニル)−１−ピペラジンカルボン酸, １,１−ジメチルエチル エステル(実施例１０(ａ))(２００mg)および２,４−ジクロロ−ベンゼンプロパン酸(２４２mg)を用いて製造した。ＨＰＬＣ(Symmetry−０.１％水性酢酸アンモニウム／アセトニトリル)によって精製し、１,４−ジオキサン中のＨＣｌ(４Ｍ, １ml)で処理し、再結晶し(メタノール／酢酸エチル)、表題化合物を固体として得た(２９mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.10 (1H, s), 9.39 (2H, s), 7.90 (1H, d), 7.83-7.67 (2H, m), 7.63 (1H, s), 7.50-7.33 (3H, m), 4.03 (4H, s), 3.25 (4H, s), 3.06 (2H, t), 2.82 (2H, t).
MS: APCI(+ve) 463(M+H+).
m.p. 200℃ (分解)
【０１２６】
実施例１２
４−クロロ−Ｎ−[６−クロロ−２−(１−ピペラジニル)−５−キノリニル]−ベンゼンプロパンアミド 二塩酸塩
【化２４】
2007500187.tif 000026
実施例１０(ｂ)の方法によって、４−(５−アミノ−６−クロロ−２−キノリニル)−１−ピペラジンカルボン酸, １,１−ジメチルエチル エステル(実施例１０(ａ))(２００mg)および４−クロロ−ベンゼンプロパン酸(２０４mg)を用いて製造した。精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてメタノール：ジクロロメタン：水酸化アンモニウム溶液  １０：９０：１)、１,４−ジオキサン中のＨＣｌ(４Ｍ, １ml)で処理し、再結晶し(酢酸エチル／イソヘキサン)、表題化合物を固体として得た(１７mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.68 (1H, s), 9.30 (1H, s), 7.79 (1H, d), 7.64-7.58 (2H, m), 7.37-7.28 (4H, m), 7.23 (1H, d), 3.98 (4H, t), 3.23 (4H, s), 2.99 (2H, t), 2.78 (2H, m).
MS: APCI(+ve) 429/431 (M+H+).
m.p. 183-188℃
【０１２７】
実施例１３
(βＲ)−Ｎ−[２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−６−クロロ−５−キノリニル]−β−メチル−ベンゼンプロパンアミド
【化２５】
2007500187.tif 000027
１０mlのマイクロ波バイアルに、(βＲ)−Ｎ−(２,６−ジクロロ−５−キノリニル)−β−メチル−ベンゼンプロパンアミド(実施例３(ｂ))(２００mg)、(３Ｓ)−３−ピロリジンアミン(１４５mg)、トリエチルアミン(０.０８５ml)、およびアセトニトリル(５ml)を加えた。そのバイアルを密封し、マイクロ波で、１００℃で１時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、蒸発させた。精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてメタノール：ジクロロメタン：水酸化アンモニウム溶液  １０：９０：１)、表題化合物を固体として得た(８０mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.77 (1H, s), 7.51 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.39-7.30 (5H, m), 7.29-7.23 (1H, m), 6.71 (1H, d), 3.69-3.46 (4H, m), 3.38-3.26 (1H, m), 3.24-3.14 (1H, m), 2.77 (1H, dd), 2.67 (1H, dd), 2.12-2.01 (1H, m), 1.78-1.68 (1H, m), 1.33 (3H, d).
MS: APCI(+ve) 409/411 (M+H+).
m.p. 204-207℃
【０１２８】
実施例１４
Ｎ−[６−クロロ−２−(１−ピペラジニル)−５−キノリニル]−２−メトキシ−ベンゼンプロパンアミド
【化２６】
2007500187.tif 000028
実施例１０(ｂ)の方法によって、４−(５−アミノ−６−クロロ−２−キノリニル)−１−ピペラジンカルボン酸, １,１−ジメチルエチル エステル(実施例１０(ａ))(２００mg)および２−メトキシ−ベンゼンプロパン酸(２００mg)を用いて製造した。ＨＰＬＣ(Waters Symmetry カラム, ０.１％ 水性トリフルオロ酢酸中５％〜５０％アセトニトリルを使用)によって精製し、再結晶し(メタノール／酢酸エチル)、表題化合物を固体として得た(２５mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.90 (1H, s), 9.10 (2H, s), 7.78 (1H, d), 7.66 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.34-7.19 (3H, m), 7.00 (1H, d), 6.92 (1H, t), 3.95 (4H, s), 3.83 (3H, s), 3.23 (4H, s), 2.94 (2H, t), 2.74 (2H, t).
MS: APCI(+ve) 425/427 (M+H+).
【０１２９】
実施例１５
(βＲ)−Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−β−メチル−ベンゼンプロパンアミド
【化２７】
2007500187.tif 000029
【０１３０】
(ａ) (βＲ)−Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−β−メチル−ベンゼンプロパンアミド
１０mlのマイクロ波バイアルに、(βＲ)−Ｎ−(２,６−ジクロロ−５−キノリニル)−β−メチル−ベンゼンプロパンアミド(実施例３(ｂ))(３００mg)、(３Ｒ)−３−ピロリジノール(２２０mg)、およびアセトニトリル(５ml)を加えた。そのバイアルを密封し、マイクロ波で、１００℃で４５分間加熱した。反応物を室温まで冷却し、得られた固体を濾過によって取り、アセトニトリルで洗浄し、副題化合物を得た(３４０mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.78 (1H, s), 7.51 (1H, d), 7.44 (1H, d), 7.40-7.31 (5H, m), 7.29-7.23 (1H, m), 6.74 (1H, d), 4.99 (1H, s), 4.41 (1H, s), 3.63-3.53 (2H, m), 3.39-3.22 (3H, m), 2.77 (1H, dd), 2.68 (1H, dd), 2.11-1.98 (1H, m), 1.97-1.88 (1H, m), 1.33 (3H, d).
【０１３１】
(ｂ) (βＲ)−Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｒ)−３−[(メチルスルホニル)オキシ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−β−メチル−ベンゼンプロパンアミド
ジクロロメタン中の(βＲ)−Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−β−メチル−ベンゼンプロパンアミド(実施例１５(ａ))(３４０mg)の溶液に、撹拌しながら、塩化メタンスルホニル(０.２６ml)およびトリエチルアミン(０.４６ml)を加えた。反応物を、窒素下、１２時間撹拌し、次に精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてメタノール：ジクロロメタン：水酸化アンモニウム溶液  １０：９０：１)、副題化合物を得た(２５０mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.80 (1H, s), 7.55 (1H, d) 7.48 (1H, d), 7.44-7.32 (5H, m), 7.30-7.23 (1H, m), 6.81 (1H, d), 5.45 (1H, s), 3.93-3.69 (3H, m), 3.64-3.51 (1H, m), 3.35-3.29 (1H, m), 3.27 (3H, s), 2.78 (1H, dd), 2.68 (1H, dd), 2.38-2.28 (2H, m), 1.33 (3H, d).
【０１３２】
(ｃ) (βＲ)−Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−β−メチル−ベンゼンプロパンアミド
１０mlのバイアルに、(βＲ)−Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｒ)−３−[(メチルスルホニル)オキシ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−β−メチル−ベンゼンプロパンアミド(実施例１５(ｂ))(１３０mg)、３−アミノ−１−プロパノール(０.５ml)およびアセトニトリル(３ml)を加えた。そのバイアルを密封し、マイクロ波で、１００℃で９０分間加熱した。反応物を室温まで冷却し、蒸発させた。精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてメタノール：ジクロロメタン  １：９)、再結晶し(アセトニトリル)、表題化合物を固体として得た(２１mg)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.47 (1H, d), 7.41 (1H, d), 7.30-7.24 (4H, m), 7.23-7.16 (1H, m), 7.02 (1H, d), 6.56 (1H, d), 3.78-3.71 (1H, m), 3.68-3.61 (1H, m), 3.56 (2H, t), 3.51-3.35 (2H, m), 3.33-3.24 (2H, m), 2.82-2.73 (1H, m), 2.71-2.64 (3H, m), 2.25-2.14 (1H, m), 1.90-1.77 (1H, m), 1.67 (2H, dt), 1.32 (3H, d).
MS: APCI(+ve) 467/469 (M+H+).
m.p. 155-158℃
【０１３３】
実施例１６
(βＲ)−Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−β−メチル−ベンゼンプロパンアミド 二塩酸塩
【化２８】
2007500187.tif 000030
【０１３４】
ａ) (βＲ)−Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[[２−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−β−メチル−ベンゼンプロパンアミド
メタノール(１０ml)中のＮ−[２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−６−クロロ−５−キノリニル]−β−メチル−(βＲ)−ベンゼンプロパンアミド(実施例１３)(４００mg)および活性化３Åモレキュラー・シーブ(５００mg)の懸濁液を、(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)アセトアルデヒド(０.１７ml)で処理し、得られた混合物を室温で６時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(４１６mg)を加え、混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して乾固させた。精製し(ＳｉＯ２, 溶出液として酢酸エチル：イソヘキサン  １：１)、副題化合物を固体として得た(２５０mg)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52 (1H, d), 7.46 (1H, d), 7.35-7.19 (6H, m), 7.06 (1H, d), 6.61 (1H, d), 3.84-3.63 (4H, m), 3.59-3.48 (2H, m), 3.43-3.28 (2H, m), 2.87-2.64 (4H, m), 2.33-2.20 (1H, m), 1.97-1.84 (1H, m), 1.37 (3H, d), 0.85 (9H, s), 0.04 (6H, s).
【０１３５】
ｂ) (βＲ)−Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−β−メチル−ベンゼンプロパンアミド 二塩酸塩
トリフルオロ酢酸(２ml)を、撹拌しながら、ジクロロメタン(５ml)中の(βＲ)−Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[[２−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−β−メチル−ベンゼンプロパンアミド(実施例１６(ａ))(２５０mg)の溶液に加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、次に濃縮した。精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてジクロロメタン：メタノール：メタノール中７Ｎアンモニア  ９７：２：１)、さらに精製し(Varian SCX cartridge, 溶出液としてメタノール(１００ml)、次にメタノール中７Ｎ アンモニア(１００ml)を使用)、表題化合物を固体として得た(４０mg)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.47 (1H, d), 7.41 (1H, d), 7.31-7.24 (4H, m), 7.20 (1H, quintet), 7.02 (1H, d), 6.56 (1H, d), 3.75 (1H, dd), 3.69-3.56 (3H, m), 3.52-3.42 (2H, m), 3.37-3.24 (2H, m), 2.83-2.63 (4H, m), 2.28-2.15 (1H, m), 1.94-1.80 (1H, m), 1.32 (3H, d).
MS: APCI(+ve) 453.2/455.2 (M+H+).
m.p. 177-182℃.
【０１３６】
実施例１７
Ｎ−[６−クロロ−２−(１−ピペラジニル)−５−キノリニル]−ベンゼンプロパンアミド
【化２９】
2007500187.tif 000031
実施例１０(ｂ)の方法によって、４−(５−アミノ−６−クロロ−２−キノリニル)−１−ピペラジンカルボン酸, １,１−ジメチルエチル エステル(実施例１０(ａ))(２００mg)、およびベンゼンプロパン酸(１６６mg)を用いて製造した。精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてジクロロメタン：メタノール：メタノール中７Ｎアンモニア  ９０：１０：１)、アセトニトリルから再結晶し、表題化合物を固体として得た(１７mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.86 (1H, s), 7.66-7.55 (2H, m), 7.49 (1H, d), 7.38-7.28 (4H, m), 7.28-7.22 (1H, m), 7.18 (1H, d), 3.75-3.66 (4H, m), 3.03-2.89 (6H, m), 2.82-2.72 (2H, m).
MS: APCI(+ve) 395/397 (M+H+).
m.p. 231-234℃
【０１３７】
実施例１８
Ｎ−[２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−６−クロロ−５−キノリニル]−２−クロロ−ベンゼンプロパンアミド
【化３０】
2007500187.tif 000032
【０１３８】
ａ) ２−クロロ−Ｎ−(２,６−ジクロロ−５−キノリニル)−ベンゼンプロパンアミド
ジクロロメタン(５ml)中の２−クロロ−ベンゼンプロパン酸(１ｇ)の溶液に、撹拌しながら、窒素下、０℃で、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１滴)および塩化オキサリル(２.４ml)を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に蒸発乾固し、ジクロロメタン(２ml)に再度溶解した。溶液をアセトン(１０ml)中の２,６−ジクロロキノリン−５−アミン(WO 2003 080579に記載された通りに製造)(４００mg)および炭酸カリウム(５２２mg)の混合物に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた固体を濾過によって集め、次に水(１０ml)で洗浄し、副題化合物を得た(４２０mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.19 (1H, s), 8.08 (1H, d), 7.93 (2H, s), 7.63 (1H, d), 7.52-7.40 (2H, m), 7.37-7.27 (2H, m), 3.09 (2H, t), 2.85 (2H, t).
MS: APCI(+ve) 379 (M+H+).
【０１３９】
ｂ) Ｎ−[２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−６−クロロ−５−キノリニル]−２−クロロ−ベンゼンプロパンアミド
実施例１３の方法によって、２−クロロ−Ｎ−(２,６−ジクロロ−５−キノリニル)−ベンゼンプロパンアミド(実施例１８(ａ))(４２０mg)および(３Ｓ)−３−ピロリジンアミン(２８７mg)を用いて製造した。精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてジクロロメタン：メタノール：メタノール中７Ｎアンモニア  ９０：１０：１)、表題化合物を固体として得た(３３５mg)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.58-7.39 (3H, m), 7.37-7.26 (2H, m), 7.22-7.13 (2H, m), 6.71 (1H, d), 3.74-3.62 (2H, m), 3.62-3.47 (2H, m), 3.26 (1H, dd), 3.11 (2H, t), 2.80 (2H, t), 2.24-2.10 (1H, m), 1.87-1.73 (1H, m).
MS: APCI(+ve) 429/431 (M+H+).
m.p. 200-212℃
【０１４０】
実施例１９
２−クロロ−Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−ベンゼンプロパンアミド
【化３１】
2007500187.tif 000033
【０１４１】
ａ) ２−クロロ−Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[[２−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−ベンゼンプロパンアミド
実施例１６(ａ)の方法によって、Ｎ−[２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−６−クロロ−５−キノリニル]−２−クロロ−ベンゼンプロパンアミド(実施例１８)(３００mg)および(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)アセトアルデヒド(０.１２ml)を用いて製造した。精製し(ＳｉＯ２, 溶出液として酢酸エチル：イソヘキサン  ２：１)、副題化合物を得た(２００mg)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.56-7.50 (2H, m), 7.45 (1H, d), 7.36-7.27 (2H, m), 7.21-7.14 (2H, m), 6.73 (1H, d), 3.81-3.62 (4H, m), 3.56-3.45 (2H, m), 3.41-3.35 (1H, m), 3.12 (2H, t), 2.85-2.72 (4H, m), 2.29-2.19 (1H, m), 1.92-1.83 (1H, m), 0.81 (9H, s), 0.01 (6H, s).
【０１４２】
ｂ) ２−クロロ−Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−ベンゼンプロパンアミド
塩酸(２ml, １,４−ジオキサン中４Ｍ溶液)を、撹拌しながら、２−クロロ−Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[[２−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−ベンゼンプロパンアミド(実施例１９(ａ))(２００mg)の溶液に加えた。混合物を、窒素下、室温で４５分間撹拌し、次に濃縮した。精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてジクロロメタン：メタノール：メタノール中７Ｎアンモニア  ９３：７：１)、表題化合物を固体として得た(７７mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.86 (1H, s), 7.67 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.50-7.39 (3H, m), 7.37-7.25 (2H, m), 6.85 (1H, d), 4.49 (1H, t), 3.75-3.25 (6H, m), 3.08 (2H, t), 2.79 (2H, t), 2.65 (2H, t), 2.19-2.05 (1H, m), 1.92-1.75 (1H, m).
MS: APCI(+ve) 473/475 (M+H+).
m.p. 180-182℃
【０１４３】
実施例２０
１−[６−クロロ−５−[[３−(２−クロロフェニル)−１−オキソプロピル]アミノ]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸, カリウム塩
【化３２】
2007500187.tif 000034
【０１４４】
ａ) １−(５−アミノ−６−クロロ−２−キノリニル)−４−ピペリジンカルボン酸, エチルエステル
実施例１３の方法によって、２,６−ジクロロ−５−キノリンアミン(WO 2003 080579に記載された通りに製造)(８００mg)、および４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル(１.８ｇ)を用いて製造した。精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてジクロロメタン：メタノール  ９９：１)、副題化合物を固体として得た(９００mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.34 (1H, d), 7.29 (1H, d), 7.14 (1H, d), 6.78 (1H, d), 5.84 (2H, s), 4.40 (2H, d), 4.07 (2H, q), 3.03 (2H, t), 2.69-2.58 (1H, m), 1.90 (2H, d), 1.55 (2H, q), 1.19 (3H, t).
MS: APCI(+ve) 334/336 (M+H+).
【０１４５】
ｂ) １−[６−クロロ−５−[[３−(２−クロロフェニル)−１−オキソプロピル]アミノ]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸, エチルエステル
実施例１８(ａ)の方法によって、１−(５−アミノ−６−クロロ−２−キノリニル)−４−ピペリジンカルボン酸エチル エステル(実施例２０(ａ))(２００mg)、および２−クロロ−ベンゼンプロパン酸(３３０mg)を用いて製造した。固体生成物を濾過によって集め、水で洗浄し、副題化合物を得た(２３０mg)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.91 (1H, s), 7.71 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.53-7.40 (3H, m), 7.38-7.21 (3H, m), 4.43 (2H, d), 4.08 (2H, q), 3.17-3.03 (4H, m), 2.80 (2H, t), 2.72-2.62 (1H, m), 1.93 (2H, d), 1.57 (2H, q), 1.19 (3H, t).
MS: APCI(+ve) 500/502 (M+H+).
【０１４６】
ｃ) １−[６−クロロ−５−[[３−(２−クロロフェニル)−１−オキソプロピル]アミノ]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸, カリウム塩
水(１ml)中の水酸化カリウム(１００mg)を、１０mlのバイアル中の、メタノール(２ml)中の１−[６−クロロ−５−[[３−(２−クロロフェニル)−１−オキソプロピル]アミノ]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸, エチルエステル(実施例２０(ｂ))(２３０mg)の溶液に加えた。バイアルを密封し、マイクロ波で７０℃で１０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、水(１０ml)を残渣に加えた。固体を濾過によって集め、表題化合物を得た(１６０mg)。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 7.73 (1H, d), 7.53-7.38 (4H, m), 7.32-7.20 (2H, m), 7.10 (1H, d), 4.27-4.13 (2H, m), 3.22-2.91 (4H, m), 2.82-2.68 (2H, m), 2.06-1.95 (1H, m), 1.84-1.71 (2H, m), 1.66-1.49 (2H, m).
MS: APCI(+ve) 472/474 (M+H+).
【０１４７】
実施例２１
２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−６−クロロ−Ｎ−[２−(２−クロロフェニル)エチル]−５−キノリンカルボキサミド
【化３３】
2007500187.tif 000035
【０１４８】
ａ) ６−クロロ−Ｎ−[２−(２−クロロフェニル)エチル]−５−キノリンカルボキサミド
Ｎ−メチルピロリジノン(１２ml)中の５−ブロモ−６−クロロキノリン(Journal of Heterocyclic Chemistry 1967, 4, 410 の方法によって製造)(３ｇ)、２−クロロ−ベンゼンエタンアミン(３.８ｇ)、およびトリエチルアミン(１.９ml)の溶液に、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(１.２ｇ)を加えた。混合物を、撹拌しながら、６barの一酸化炭素下、１００℃で１６時間加熱した後、それを冷却し、珪藻土で濾過し、メタノールで洗浄した。合わせた有機物を濃縮し、残渣をジクロロメタン(１００ml)と水(１００ml)の層間に分配した。層を分離し、水相をジクロロメタン(２×１００ml)で抽出した。合わせた有機物を２Ｍ 水性塩酸(５０ml)で、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(５０ml)で洗浄し、次に乾燥し、濾過し、蒸発させた。精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてジクロロメタン：メタノール  ９５：５)、副題化合物を固体として得た(２ｇ)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.00 - 8.86 (2H, m), 8.06 (1H, d), 7.92-7.77 (2H, m), 7.63-7.53 (1H, m), 7.52-7.38 (2H, m), 7.36-7.24 (2H, m), 3.77-3.60 (2H, m), 3.10-2.98 (2H, m).
【０１４９】
ｂ) ６−クロロ−Ｎ−[２−(２−クロロフェニル)エチル]−５−キノリンカルボキサミド １−オキシド
酢酸(２０ml)中の６−クロロ−Ｎ−[２−(２−クロロフェニル)エチル]−５−キノリンカルボキサミド(実施例２１(ａ))(２ｇ)の溶液に、撹拌しながら、酢酸中３６〜４０％ｗｔ.過酢酸の溶液(１０ml)を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、次に１０％ 亜硫酸ナトリウム水溶液(１００ml)に加え、次にそれをジクロロメタン(３×１００ml)で抽出した。合わせた抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(２×５０ml)で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてジクロロメタン：メタノール  ９８：２)、副題化合物を固体として得た(１ｇ)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.97 (1H, t), 8.63 (1H, d), 8.55 (1H, d), 7.87 (1H, d), 7.54-7.37 (4H, m), 7.35-7.27 (2H, m), 3.67 (2H, q), 3.04 (2H, t).
MS: APCI(+ve) 361 (M+H+).
【０１５０】
ｃ) ２,６−ジクロロ−Ｎ−[２−(２−クロロフェニル)エチル]−５−キノリンカルボキサミド
オキシ塩化リン(６ml)を、ジクロロメタン(３ml)中の６−クロロ−Ｎ−[２−(２−クロロフェニル)エチル]−５−キノリンカルボキサミド １−オキシド(実施例２１(ｂ))(１ｇ)の懸濁液に、０℃で滴下した。次に反応混合物を６０℃で２時間加熱し、次に冷却し、濃縮した。残渣をジクロロメタン(１００ml)と氷水(５０ml)の層間に分配した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン(３×５０ml)で抽出した。合わせた有機物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(５０ml)で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。精製し(ＳｉＯ２, 溶出液として酢酸エチル：イソヘキサン  １：３)、副題化合物を得た(７００mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.94 (1H, t), 8.01 (1H, d), 7.90 (2H, t), 7.65 (1H, d), 7.50-7.40 (2H, m), 7.35-7.28 (2H, m), 3.67 (2H, q), 3.03 (2H, t).
MS: APCI(+ve) 379/381 (M+H+).
【０１５１】
ｄ) ２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−６−クロロ−Ｎ−[２−(２−クロロフェニル)エチル]−５−キノリンカルボキサミド
実施例１３の方法によって、２,６−ジクロロ−Ｎ−[２−(２−クロロフェニル)エチル]−５−キノリンカルボキサミド(５００mg)および(３Ｓ)−３−ピロリジンアミン(３５４mg)を用いて製造した。精製し(ＳｉＯ２, ジクロロメタン：メタノール：メタノール中７Ｎアンモニア  ９５：５：１)、表題化合物を固体として得た(４５０mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.77 (1H, t), 7.57-7.39 (5H, m), 7.35-7.27 (2H, m), 6.85 (1H, d), 3.72-3.47 (6H, m), 3.27-3.13 (1H, m), 3.01 (2H, t), 2.13-2.01 (1H, m), 1.80-1.64 (3H, m).
MS: APCI(+ve) 429/431 (M+H+).
m.p. 196-198℃.
【０１５２】
実施例２２
６−クロロ−Ｎ−[２−(２−クロロフェニル)エチル]−２−[(３Ｓ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリンカルボキサミド
【化３４】
2007500187.tif 000036
【０１５３】
ａ) ６−クロロ−Ｎ−[２−(２−クロロフェニル)エチル]−２−[(３Ｓ)−３−[[２−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリンカルボキサミド
実施例１６(ａ)の方法によって、２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−６−クロロ−Ｎ−[２−(２−クロロフェニル)エチル]−５−キノリンカルボキサミド(実施例２１)(３００mg)および(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)アセトアルデヒド(０.１２ml)を用いて製造した。精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてジクロロメタン：メタノール  ９５：５)、副題化合物を得た(３２０mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.77 (1H, t), 7.56-7.39 (5H, m), 7.34-7.26 (2H, m), 6.87 (1H, d), 3.76-3.19 (9H, m), 3.01 (2H, t), 2.74-2.63 (2H, m), 2.18-2.05 (1H, m), 1.87-1.75 (1H, m), 0.86 (9H, s), 0.04 (6H, s).
【０１５４】
ｂ) ６−クロロ−Ｎ−[２−(２−クロロフェニル)エチル]−２−[(３Ｓ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリンカルボキサミド
実施例１９(ｂ)の方法によって、６−クロロ−Ｎ−[２−(２−クロロフェニル)エチル]−２−[(３Ｓ)−３−[[２−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリンカルボキサミド(実施例２２(ａ))(３２０mg)を用いて製造した。ＨＰＬＣ(Symmetry, ０.１％ 水性トリフルオロ酢酸／アセトニトリル)によって精製し、表題化合物を固体として得た(６９mg)。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.77 (1H, t), 7.59-7.38 (5H, m), 7.36-7.25 (2H, m), 6.87 (1H, d), 4.51 (1H, s), 3.77-3.19 (7H, m), 3.01 (2H, t), 2.66 (2H, t), 2.20-2.05 (1H, m), 1.91-1.77 (1H, m).
MS: APCI(+ve) 473/475 (M+H+).
m.p. 170-172℃.
【０１５５】
実施例２３
１−[６−クロロ−５−[[[２−(２,６−ジクロロフェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸
【化３５】
2007500187.tif 000037
【０１５６】
ａ) ５−ブロモ−２,６−ジクロロ−キノリン
２,６−ジクロロキノリン(３０ｇ)および三塩化アルミニウム(６０ｇ)を、窒素雰囲気下で撹拌しながら、１２０℃で加熱した。臭素(９.２ml)を１時間にわたって滴下し、次に混合物を１２０℃で１時間撹拌した後、室温まで冷却した。次にメタノール／脱イオン水混合物(１５０ml, １：１)をゆっくりと加え、混合物を真空で濃縮した。ジクロロメタン(５００ml)および脱イオン水(２５０ml)を加え、層を分離し、水性フラクションをジクロロメタン(２×２５０ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(２５０ml)で洗浄した後、乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２, 溶出液としてイソヘキサン：ジクロロメタン  ７：３)によって精製し、副題化合物を固体として得た(２７ｇ)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (1H, d), 7.94 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.50 (1H, d).
MS: APCI(+ve) 276/278/280/282 (M+H+).
【０１５７】
ｂ) ２,６−ジクロロ−５−キノリンカルボン酸
テトラヒドロフラン(３００ml)中の５−ブロモ−２,６−ジクロロ−キノリン(２３ｇ)の溶液に、撹拌しながら、０℃で、塩化イソプロピルマグネシウム(テトラヒドロフラン中２Ｍ, ４２ml)を、２時間にわたって加えた。ＣＯ２をその溶液に２０分間通気し、次にメタノール(２０ml)を加えた。混合物を水(５００ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。水層を塩酸(水中２Ｍ)で、ｐＨ ２〜３まで酸性にし、得られた固体を濾過によって集めた。固体を水で洗浄し、乾燥し、副題化合物を得た(１１.５ｇ)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.29 (1H, d), 8.07 (1H, d), 7.94 (1H, d), 7.74 (1H, d).
【０１５８】
ｃ) ６−クロロ−２−[４−(エトキシカルボニル)−１−ピペリジニル]−５−キノリンカルボン酸
実施例１３の方法によって、２,６−ジクロロ−５−キノリンカルボン酸(実施例２３(ｂ))(８００mg)および４−ピペリジンカルボン酸, エチルエステル(２.７ｇ)を用いて製造した。精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてジクロロメタン：メタノール  ９９：１)、さらに精製し(Varian NH2 cartridge, 溶出液としてメタノール(１００ml)、次にメタノール中５％酢酸(１００ml)を使用)、副題化合物を固体として得た(９００mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.85 (1H, d), 7.62-7.53 (2H, m), 7.38 (1H, d), 4.43 (2H, d), 4.08 (2H, q), 3.11 (2H, t), 2.72-2.60 (1H, m), 1.97-1.87 (2H, m), 1.56 (2H, q), 1.19 (3H, t).
MS: APCI(+ve) 363/365 (M+H+).
【０１５９】
ｄ) １−[６−クロロ−５−[[[２−(２,６−ジクロロフェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル
実施例１(ｂ)の方法によって、６−クロロ−２−[４−(エトキシカルボニル)−１−ピペリジニル]−５−キノリンカルボン酸(実施例２３(ｃ))(２２０mg)および２,６−ジクロロ−ベンゼンプロパン酸(３２３mg)を用いて製造した。精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてジクロロメタン：メタノール  ９９：１)、副題化合物を得た(２４０mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.87 (1H, t), 7.67 (1H, d), 7.58-7.48 (4H, m), 7.36-7.30 (2H, m), 4.43 (2H, d), 4.08 (2H, q), 3.56 (2H, q), 3.21 (2H, t), 3.11 (2H, t), 2.73-2.60 (1H, m), 1.93 (2H, d), 1.56 (2H, q), 1.19 (3H, t).
MS: APCI(+ve) 534/536 (M+H+).
【０１６０】
ｅ) １−[６−クロロ−５−[[[２−(２,６−ジクロロフェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸
実施例２０(ｃ)の方法によって、１−[６−クロロ−５−[[[２−(２,６−ジクロロフェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル(実施例２３(ｂ))(２４０mg)を用いて製造した。反応混合物を２Ｍ 水性塩酸を用いてｐＨ ５まで酸性にし、固体を濾過によって集めた。精製し(Varian NH2 cartridge, 溶出液としてメタノール(１００ml)、次にメタノール中５％酢酸(１００ml)を使用)、表題化合物を固体として得た(１１５mg)。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.92-8.80 (1H, m), 7.66 (1H, d), 7.57-7.44 (4H, m), 7.38-7.28 (2H, m), 4.42 (2H, d), 3.66-3.46 (2H, m), 3.27-2.97 (5H, m), 2.01-1.81 (2H, m), 1.64-1.45 (2H, m).
MS: APCI(+ve) 506 (M+H+).
m.p. 262-264℃.
【０１６１】
実施例２４
１−[６−クロロ−５−[[[２−(２−クロロフェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸
【化３６】
2007500187.tif 000038
【０１６２】
ａ) １−[６−クロロ−５−[[[２−(２−クロロフェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル
実施例１の方法によって、６−クロロ−２−[４−(エトキシカルボニル)−１−ピペリジニル]−５−キノリンカルボン酸(実施例２３(ｃ))(２２０mg)および２−クロロ−ベンゼンエタンアミン(２６５mg)を用いて製造した。精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてジクロロメタン：メタノール  ９９：１)、副題化合物を得た(１６０mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.77 (1H, t), 7.60-7.39 (5H, m), 7.35-7.24 (3H, m), 4.42 (2H, d), 4.08 (2H, q), 3.63 (2H, q), 3.10 (2H, t), 3.01 (2H, t), 2.73-2.62 (1H, m), 1.92 (2H, d), 1.55 (2H, q), 1.19 (3H, t).
MS: APCI(+ve) 500/502 (M+H+).
【０１６３】
ｂ) １−[６−クロロ−５−[[[２−(２−クロロフェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸
実施例２０(ｃ)の方法によって、１−[６−クロロ−５−[[[２−(２−クロロフェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル(実施例２４(ａ))(１６０mg)を用いて製造した。反応混合物を２Ｍ 水性塩酸を用いてｐＨ ５まで酸性にし、固体を濾過によって集めた。精製し(Varian NH2 cartridge, 溶出液としてメタノール：ジクロロメタン  １：１(１００ml)、次に酢酸：メタノール：ジクロロメタン  １：１０：１０(１００ml)を使用)、表題化合物を固体として得た(７０mg)。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.76 (1H, t), 7.61-7.38 (5H, m), 7.37-7.23 (3H, m), 4.41 (2H, d), 3.63 (2H, q), 3.16-2.96 (4H, m), 2.63-2.39 (1H, m), 1.95-1.84 (2H, m), 1.65-1.43 (2H, m).
MS: APCI(-ve) 470/472 (M-H+).
m.p. 250-253℃.
【０１６４】
実施例２５
１−[６−クロロ−５−[[(２,２−ジフェニルエチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸, 酢酸塩
【化３７】
2007500187.tif 000039
【０１６５】
ａ) １−[６−クロロ−５−[[(２,２−ジフェニルエチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル
実施例１の方法によって、６−クロロ−２−[４−(エトキシカルボニル)−１−ピペリジニル]−５−キノリンカルボン酸(実施例２３(ｃ))(２２０mg)およびβ−フェニル−ベンゼンエタンアミン(３３５mg)を用いて製造した。精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてジクロロメタン)、副題化合物を得た(２５０mg)。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.78-8.68 (1H, m), 7.55-6.95 (14H, m), 4.45-4.30 (3H, m), 4.14-3.96 (4H, m), 3.20-2.98 (2H, m), 2.76-2.59 (1H, m), 2.01-1.81 (2H, m), 1.54 (2H, q), 1.19 (3H, t).
MS: APCI(+ve) 542/544 (M+H+).
【０１６６】
ｂ) １−[６−クロロ−５−[[(２,２−ジフェニルエチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸, 酢酸塩
実施例２０(ｃ)の方法によって、１−[６−クロロ−５−[[(２,２−ジフェニルエチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル(実施例２５(ａ))(２５０mg)を用いて製造した。反応混合物を２Ｍ 水性塩酸を用いてｐＨ ５まで酸性にし、固体を濾過によって集めた。精製し(Varian NH2 cartridge, 溶出液としてメタノール(１００ml)、次にメタノール中５％酢酸(１００ml)を使用)、表題化合物を固体として得た(１６０mg)。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.73 (1H, t), 7.53-7.19 (12H, m), 7.10 (1H, d), 6.99 (1H, d), 4.46-4.27 (3H, m), 4.01 (2H, t), 3.04 (2H, t), 2.59-2.33 (1H, m), 1.98-1.74 (2H, m), 1.62-1.40 (2H, m).
MS: APCI(-ve) 512/514 (M-H+).
m.p. 180-185℃.
【０１６７】
実施例２６
１−[６−クロロ−５−[[(２−フェニルエチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸
【化３８】
2007500187.tif 000040
【０１６８】
ａ) １−[６−クロロ−５−[[(２−フェニルエチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル
実施例１の方法によって、６−クロロ−２−[４−(エトキシカルボニル)−１−ピペリジニル]−５−キノリンカルボン酸(実施例２３(ｃ))(２２０mg)およびベンゼンエタンアミン(１７５mg)を用いて製造した。得られた固体をアセトニトリルから再結晶し、副題化合物を得た(２００mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.71 (1H, t), 7.57-7.47 (3H, m), 7.37-7.19 (6H, m), 4.41 (2H, d), 4.08 (2H, q), 3.60 (2H, q), 3.10 (2H, t), 2.88 (2H, t), 2.72-2.62 (1H, m), 1.93 (2H, d), 1.55 (2H, q), 1.19 (3H, t).
MS: APCI(+ve) 466/468 (M+H+).
【０１６９】
ｂ) １−[６−クロロ−５−[[(２−フェニルエチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸
実施例２０(ｃ)の方法によって、１−[６−クロロ−５−[[(２−フェニルエチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル(実施例２６(ａ))(２００mg)を用いて製造した。反応混合物を２Ｍ 水性塩酸を用いてｐＨ ５まで酸性にし、固体を濾過によって集め、水で洗浄し、表題化合物を得た(１１０mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.26 (1H, s), 8.72 (1H, t), 7.59-7.46 (3H, m), 7.36-7.20 (6H, m), 4.41 (2H, d), 3.60 (2H, q), 3.11 (2H, t), 2.88 (2H, t), 2.62-2.53 (1H, m), 1.92 (2H, d), 1.55 (2H, q).
MS: APCI(-ve) 436/438 (M-H+).
m.p. 260-262℃.
【０１７０】
実施例２７
１−[６−クロロ−５−[[[２−(２−フルオロフェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸
【化３９】
2007500187.tif 000041
【０１７１】
ａ) １−[６−クロロ−５−[[[２−(２−フルオロフェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル
実施例１(ｂ)の方法によって、６−クロロ−２−[４−(エトキシカルボニル)−１−ピペリジニル]−５−キノリンカルボン酸(実施例２３(ｃ))(２２０mg)および２−フルオロ−ベンゼンエタンアミン(２１６mg)を用いて製造した。得られた固体をアセトニトリルから再結晶し、副題化合物を得た(２６０mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.75 (1H, t), 7.57-7.49 (3H, m), 7.41-7.14 (5H, m), 4.42 (2H, d), 4.08 (2H, q), 3.61 (2H, q), 3.10 (2H, t), 2.92 (2H, t), 2.67 (1H, tt), 1.92 (2H, d), 1.55 (2H, q), 1.19 (3H, t).
MS: APCI(+ve) 484/486 (M+H+).
【０１７２】
ｂ) １−[６−クロロ−５−[[[２−(２−フルオロフェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸
実施例２０(ｃ)の方法によって、１−[６−クロロ−５−[[[２−(２−フルオロフェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル(実施例２７(ａ))(２６０mg)を用いて製造した。反応混合物を２Ｍ 水性塩酸を用いてｐＨ ５まで酸性にし、固体を濾過によって集め、水で洗浄し、表題化合物を得た(１２５mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.75 (1H, t), 7.57-7.49 (3H, m), 7.41-7.14 (5H, m), 4.41 (2H, d), 3.60 (2H, q), 3.09 (2H, t), 2.92 (2H, t), 2.61-2.52 (1H, m), 1.92 (2H, d), 1.53 (2H, q).
MS: APCI(-ve) 454/456 (M-H+).
m.p. 270-272℃.
【０１７３】
実施例２８
１−[６−クロロ−５−[[[２−(２−メチルフェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸
【化４０】
2007500187.tif 000042
【０１７４】
ａ) １−[６−クロロ−５−[[[２−(２−メチルフェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル
実施例１の方法によって、６−クロロ−２−[４−(エトキシカルボニル)−１−ピペリジニル]−５−キノリンカルボン酸(実施例２３(ｃ))(２２０mg)および２−メチル−ベンゼンエタンアミン(１６４mg)を用いて製造した。得られた固体をアセトニトリルから再結晶し、副題化合物を得た(１８０mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.76 (1H, t), 7.60-7.51 (3H, m), 7.29-7.13 (5H, m), 4.42 (2H, d), 4.08 (2H, q), 3.54 (2H, q), 3.10 (2H, t), 2.88 (2H, t), 2.73-2.62 (1H, m), 2.35 (3H, s), 1.93 (2H, d), 1.55 (2H, q), 1.19 (3H, t).
MS: APCI(+ve) 480/482 (M+H+).
【０１７５】
ｂ) １−[６−クロロ−５−[[[２−(２−メチルフェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸
実施例２０(ｃ)の方法によって、１−[６−クロロ−５−[[[２−(２−メチルフェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル(実施例２８(ａ))(１８０mg)を用いて製造した。反応混合物を２Ｍ 水性塩酸を用いてｐＨ ５まで酸性にし、固体を濾過によって集め、水で洗浄し、表題化合物を得た(１２０mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.88 (1H, s), 8.04-7.83 (1H, m), 7.68 (2H, d), 7.44 (1H, s), 7.26-7.10 (4H, m), 4.43 (2H, d), 3.55 (2H, q), 3.41-3.22 (2H, m), 2.89 (2H, t), 2.72-2.60 (1H, m), 2.35 (3H, s), 1.99 (2H, d), 1.65 (2H, d).
MS: APCI(-ve) 450/452 (M-H+).
m.p. 237-241℃.
【０１７６】
実施例２９
１−[６−クロロ−５−[[[(２Ｓ)−２−フェニルプロピル]アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸
【化４１】
2007500187.tif 000043
【０１７７】
ａ) １−[６−クロロ−５−[[[(２Ｓ)−２−フェニルプロピル]アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル
実施例１(ｂ)の方法によって、６−クロロ−２−[４−(エトキシカルボニル)−１−ピペリジニル]−５−キノリンカルボン酸(実施例２３(ｃ))(２２０mg)および(βＳ)−β−メチル−ベンゼンエタンアミン(１５０mg)を用いて製造した。得られた固体をアセトニトリルから再結晶し、副題化合物を得た(２３０mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.67 (1H, t), 7.55-7.47 (2H, m), 7.38-7.23 (6H, m), 7.17 (1H, d), 4.40 (2H, d), 4.07 (2H, q), 3.65 (1H, dt), 3.39 (1H, ddd), 3.15-3.01 (3H, m), 2.71-2.62 (1H, m), 1.92 (2H, d), 1.54 (2H, q), 1.28 (3H, d), 1.18 (3H, t).
MS: APCI(+ve) 480/482 (M+H+).
【０１７８】
ｂ) １−[６−クロロ−５−[[[(２Ｓ)−２−フェニルプロピル]アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸
実施例２０(ｃ)の方法によって、１−[６−クロロ−５−[[[(２Ｓ)−２−フェニルプロピル]アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル(実施例２９(ａ))(２３０mg)を用いて製造した。反応混合物を２Ｍ 水性塩酸を用いてｐＨ ５まで酸性にし、固体を濾過によって集め、水で洗浄し、表題化合物を得た(１６０mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.35 (1H, t), 7.58 (1H, d), 7.49 (2H, t), 7.35-7.27 (4H, m), 7.26-7.20 (1H, m), 7.16 (1H, d), 4.33 (2H, d), 3.68-3.59 (1H, m), 3.49-3.40 (1H, m), 3.25-3.06 (3H, m), 2.63-2.53 (1H, m), 1.94 (2H, d), 1.62 (2H, q), 1.30 (3H, d).
MS: APCI(-ve) 450/452 (M-H+).
m.p. 150-153℃.
【０１７９】
実施例３０
６−クロロ−Ｎ−[２−(２−クロロフェニル)エチル]−２−[４−(１,５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)−１−ピペリジニル]−５−キノリンカルボキサミド
【化４２】
2007500187.tif 000044
【０１８０】
ａ) ２−ホルミル−Ｎ−[１−(フェニルメチル)−４−ピペリジニル]−ヒドラジンカルボキサミド
ジクロロメタン(１０ml)およびトリエチルアミン(４.５ml)中の１−(フェニルメチル)−４−ピペリジンアミン(３ｇ)を、ジクロロメタン(２０ml)中のトリホスゲン(１.５５ｇ)の溶液に、撹拌しながら、窒素下、０℃で滴下した。反応混合物を室温に至らしめ、３０分間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、ホルミル−ヒドラジン(１.４ｇ)およびトリエチルアミン(４.５ml)を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次に蒸発乾固した。精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてメタノール：ジクロロメタン：水酸化アンモニウム溶液  ５：９５：１)、副題化合物を得た(２.５ｇ)。
MS: APCI(+ve) 277.2 (M+H+).
【０１８１】
ｂ) ２,４−ジヒドロ−４−[１−(フェニルメチル)−４−ピペリジニル]−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン
２−ホルミル−Ｎ−[１−(フェニルメチル)−４−ピペリジニル]−ヒドラジンカルボキサミド(実施例３０(ａ))(２.５ｇ)を、５  １０mlバイアルに分けた。水酸化カリウム(５ml, メタノール中１Ｍ溶液)をそれぞれのバイアルに加え、反応物をマイクロ波で９０℃で３５分間加熱した。合わせた反応混合物を２Ｍ 水性塩酸でｐＨ ６まで酸性にし、次に蒸発乾固した。精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてメタノール：ジクロロメタン：酢酸  １５：８５：１)、副題化合物を油状物として得た(２.２ｇ)。
MS: APCI(+ve) 259.2 (M+H+).
【０１８２】
ｃ) ２,４−ジヒドロ−４−(４−ピペリジニル)−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン
２,４−ジヒドロ−４−[１−(フェニルメチル)−４−ピペリジニル]−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン(実施例３０(ｂ))(２.２ｇ)を、２  １０mlのバイアルに分けた。１,４−シクロヘキサジエン(５ml)および水酸化パラジウム／炭素(２７０mg, ２０％ｗｔ.)をそれぞれのバイアルに加え、反応物をマイクロ波で１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を合わせた。エタノール(５０ml)および水(５０ml)を加え、混合物を珪藻土で濾過し、蒸発させ、副題化合物を固体として得た(７２０mg)。
MS: APCI(+ve) 169.2 (M+H+).
【０１８３】
ｄ) ６−クロロ−Ｎ−[２−(２−クロロフェニル)エチル]−２−[４−(１,５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)−１−ピペリジニル]−５−キノリンカルボキサミド
実施例１３の方法によって、２,６−ジクロロ−Ｎ−[２−(２−クロロフェニル)エチル]−５−キノリンカルボキサミド(実施例２１(ｃ))(１５０mg)および２,４−ジヒドロ−４−(４−ピペリジニル)−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン(実施例３０(ｃ))(２００mg)を用いて製造した。精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてメタノール：ジクロロメタン  ２：９８)、表題化合物を固体として得た(６０mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.65 (1H, s), 8.78 (1H, t), 7.97 (1H, s), 7.62-7.39 (5H, m), 7.35-7.26 (3H, m), 4.70 (2H, d), 4.13-4.01 (1H, m), 3.63 (2H, q), 3.12-2.96 (4H, m), 1.94 (2H, d), 1.79 (2H, q).
MS: APCI(+ve) 511/513 (M+H+).
【０１８４】
実施例３１
１−[６−クロロ−５−[[[２−(４−クロロフェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸
【化４３】
2007500187.tif 000045
【０１８５】
ａ) １−[６−クロロ−５−[[[２−(４−クロロフェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル
実施例１の方法によって、６−クロロ−２−[４−(エトキシカルボニル)−１−ピペリジニル]−５−キノリンカルボン酸(実施例２３(ｃ))(２２０mg)および４−クロロ−ベンゼンエタンアミン(２００mg)を用いて製造した。得られた固体をアセトニトリルから再結晶し、副題化合物を得た(１０７mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.68 (1H, t), 7.56-7.48 (2H, m), 7.43-7.29 (5H, m), 7.20 (1H, d), 4.41 (2H, d), 4.08 (2H, q), 3.60 (2H, q), 3.11 (2H, t), 2.88 (2H, t), 2.73-2.62 (1H, m), 1.92 (2H, d), 1.55 (2H, q), 1.19 (3H, t).
MS: APCI(+ve) 502 (M+H+).
【０１８６】
ｂ) １−[６−クロロ−５−[[[２−(４−クロロフェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸
実施例２０(ｃ)の方法によって、１−[６−クロロ−５−[[[２−(４−クロロフェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル(実施例３１(ａ))(１０７mg)を用いて製造した。反応混合物を２Ｍ 水性塩酸を用いてｐＨ ５まで酸性にし、固体を濾過によって集め、水で洗浄し、表題化合物を得た(８０mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.45-8.36 (1H, m), 7.64 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.37-7.26 (4H, m), 7.22 (1H, d), 4.34 (2H, d), 3.62 (2H, q), 3.23 (2H, t), 2.91 (2H, t), 2.65-2.54 (1H, m), 1.95 (2H, d), 1.64 (2H, q).
MS: APCI(-ve) 470/472 (M-H+).
m.p. 231-234℃.
【０１８７】
薬理学的検討
ある種の化合物、例えばベンゾイルベンゾイルアデノシン トリホスフェート(ｂｂＡＴＰ)は、原形質膜の孔の形成を起こすＰ２Ｘ７受容体のアゴニストであることが知られている(Drug Development Research (1996), 37(3), p.126)。従って、臭化エチジウム(蛍光ＤＮＡプローブ)の存在下でｂｂＡＴＰを用いてこの受容体を活性化させたとき、細胞内のＤＮＡ結合臭化エチジウムの蛍光の増大が観察される。この蛍光の増大をＰ２Ｘ７受容体活性化の測定に使用し得る。その結果、Ｐ２Ｘ７受容体への化合物の効果を定量し得る。
【０１８８】
このようにして、それぞれの実施例の表題化合物を、Ｐ２Ｘ７受容体におけるアンタゴニスト活性について試験した。ここで、試験は９６ウェル平底マイクロタイタープレート中で行い、ウェルに１０−４Ｍ臭化エチジウムを含有する２００μｌのＴＨＰ−１細胞の懸濁液(２.５×１０６細胞/ml)、１０−５Ｍ ｂｂＡＴＰを含有する２５μｌの高カリウム緩衝溶液、および３×１０−５Ｍの試験化合物を含有する２５μlの高カリウム緩衝溶液を含む２５０μｌの試験溶液を入れた。このプレートをプラスチックシートで覆い、３７℃で１時間インキュベートした。次にこのプレートをPerkin-Elmer蛍光プレートリーダー(励起５２０nm、発光５９５nm、スリット幅：Ｅｘ １５nm、Ｅｍ ２０nm)で測定した。比較の目的のため、ｂｂＡＴＰ(Ｐ２Ｘ７受容体アゴニスト)およびピリドキサル ５−ホスフェート(Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト)をそれぞれ対照として試験に用いた。得られた測定値から、それぞれの試験化合物についてｐＩＣ５０値を算出した。ここで、この値はｂｂＡＴＰアゴニスト活性を５０％低下させるのに必要な試験化合物の濃度の負の対数である。実施例の各化合物はアンタゴニスト活性を示し、ｐＩＣ５０値は＞５.５を有する。例えば、下記の表は、代表として選択した化合物におけるｐＩＣ５０値を示す。
【表１】
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【国際調査報告】
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