(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ〜ＶＩＩ）（Ｉ）の化合物またはその化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグに関するものであり、式中においてＡ、Ｌ、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は本明細書で定義の通りである。本発明はまた、それら化合物およびそれら化合物を含む医薬組成物を用いる疼痛の治療方法に関するものでもある。2007523865.tif 000194
2007523865.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグ。
【化１】
2007523865.tif 000185
［式中、
Ａは
【化２】
2007523865.tif 000186
であり；
Ｘ１は、ＮまたはＣＲ１であり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ２であり；
Ｘ３は、Ｓ、ＯまたはＮであり；
Ｒは、非存在であるかＯであり；
Ｒ１は、水素、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキニル、低級ハロアルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ＲＡＲＢＮＳ（Ｏ）２−またはＲＡＲＢＮ−であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立に、水素またはハロゲンであり；
Ｒ７は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルスルホニル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＲＣＲＤＮ（ＲＡＲＢＮ）カルボニル−、（ＲＡＲＢＮ）スルホニル−またはＲＡＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ６およびＲ８は独立に、水素、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキニル、低級ハロアルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、またはＲＡＲＢＮ−であり；
あるいは、Ｒ７およびＲ６がそれらが結合している原子と一体となって、２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル；２，３−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル；２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソリル；および２，２−ジヒドロ−ベンゾ［１，３］ジオキソリルからなる群から選択される環を形成していることができ；
ＲＡおよびＲＢは独立に、アルキル、水素、ハロアルキル、または複素環であり；
ＲＣおよびＲＤは独立に、水素、アルケニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキニル、または（ＮＲＡＲＢ）カルボニルであり；
Ｌは、
【化３】
2007523865.tif 000187
であり；
−−−は、非存在であるか単結合であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は独立に、水素、アルコキシ、アルキル、またはヒドロキシである。］
【請求項２】
下記式（ＩＩ）の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグ。
【化４】
2007523865.tif 000188
【請求項３】
−−−が単結合であり；
Ｘ１がＣＲ１であり；
Ｘ２ＣＲ２であり；
Ｒ１が、低級ハロアルキル、ハロゲンまたはＲＡＲＢＮＳ（Ｏ）２−であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ７が、アルコキシ、アルキル、アルキルチオ、アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニルアルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルスルホニル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ＲＣＲＤＮ−またはＲＡＳ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が水素であり；
ＲＣおよびＲＤが独立に、水素またはアルキルである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド；
３′−クロロ−Ｎ−（４−メチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド；
３′−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド；
３′−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド；
３′−クロロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド；
３′−クロロ−Ｎ−（４−エチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド；
３′−クロロ−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド；
３′−クロロ−Ｎ−（４−プロポキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド；
３′−クロロ−Ｎ−［４−（メチルチオ）フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド；
３′−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド；
３′−クロロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド；
３′−クロロ−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド；
３′−クロロ−Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−（シス）−３−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−（トランス）−３−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３′−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３′−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３′−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド；
３′−（トリフルオロメチル）−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド；
３′−（トリフルオロメチル）−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−３′−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−アミド；
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−アミド；
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−ブロモ−３−クロロ−フェニル）−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸［４−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（３，４−ジメチル−フェニル）−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−フェニル）−アミド；
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−アミド；
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−フェニル）−アミド；
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸［４−（エチル−イソプロピル−アミノ）−フェニル］−アミド塩酸塩；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−シクロプロピル−フェニル）−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミド；
クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸［４−（２，２−ジクロロ−１−メチル−シクロプロピル）−フェニル］−アミド；
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（３，４−ジフルオロフェニル）−アミド；
２−メチル−２−｛４−［（３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル；
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−フェニル］−アミド；
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−アセチル−フェニル）−アミド；
４−［（３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボニル）−アミノ］−安息香酸メチルエステル；
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−フェニル）−アミド；
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸［４−（２−メチル−プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸［４−（シアノ−ジメチル−メチル）−フェニル］−アミド；
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸［４−（シアノ−ジメチル−メチル）−フェニル］−アミド；
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−アミド；
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−ジメチルスルファモイル−フェニル）−アミド；
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミド；
３′−ジメチルスルファモイル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド；
３′−ジメチルスルファモイル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；または
３′−ジメチルスルファモイル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
である請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
３′−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミドである請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
−−−が単結合であり；
Ｘ１がＣＲ１であり；
Ｘ２がＣＲ２であり；
Ｒ１が、低級ハロアルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ７が、アリールまたはアリールオキシであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が水素である請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
３′−クロロ−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド；または
Ｎ−１，１′−ビフェニル−４−イル−３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド
である請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
−−−が単結合であり；
Ｘ１がＣＲ１であり；
Ｘ２がＣＲ２であり；
Ｒ１が、低級ハロアルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ７が複素環であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が水素である請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
３′−クロロ−Ｎ−［４−（１−ピペリジニル）フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド；
３′−クロロ−Ｎ−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１−アゼパニル）フェニル］−３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−アゼパン−１−イル−フェニル）−アミド；
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−アゼパン−１−イル−フェニル）−アミド；
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸［４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−アミド；
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸［４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−フルオロ−フェニル］アミド；
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸［４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］アミド；または
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸［４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−アミド
である請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７およびＲ８がそれらが結合している原子と一体となって、２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル；２，３−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル；２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソリル；および２，２−ジヒドロ−ベンゾ［１，３］ジオキソリルからなる群から選択される環を形成していても良い請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−アミド；
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アミド
である請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
−−−が単結合であり；
Ｘ１がＣＲ１であり；
Ｘ２がＣＲ２であり；
Ｒ１が、低級ハロアルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ６が、低級アルキル、低級ハロアルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が水素である請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド；または
３′−クロロ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド
である請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
−−−が単結合であり；
Ｘ１がＮであり；
Ｘ２がＣＲ２であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ７が、アルコキシ、アルキル、アルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルスルホニル、ハロアルキルチオ、ハロゲンまたはＲＣＲＤＮ−であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が水素であり；
ＲＣおよびＲＤが独立に、水素またはアルキルである請求項２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド；
１−ピリミジン−２−イル−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド；
１−ピリミジン−２−イル−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド；
１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド；
１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−アミド；
１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−アミド；
１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−フェニル）−アミド；
１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−アミド；
２−メチル−２−｛４−［（１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル；
１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−アセチル−フェニル）−アミド；
４−［（１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−安息香酸メチルエステル；
１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸［４−（２−メチル−プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−アミド；
１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−フェニル）−アミド；または
１−（４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
−−−が単結合であり；
Ｘ１がＮであり；
Ｘ２がＣＲ２であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ７が複素環であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が水素であり；
ＲＣおよびＲＤが独立に、水素またはアルキルである請求項２に記載の化合物。
【請求項１７】
１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸［４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−フルオロ−フェニル］−アミド；
１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸［４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−アミド；または
１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−アゼパン−１−イル−フェニル）−アミド
である請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
下記式（ＩＩＩ）の化合物。
【化５】
2007523865.tif 000189
［式中、
−−−は単結合であり；
Ｘ１はＣＲ１であり；
Ｘ２はＣＲ２であり；
Ｒ１は、水素、低級ハロアルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は水素であり；
Ｒ５は、アルキル、水素、ハロゲン、アルコキシまたはハロアルコキシであり；
Ｒ７は、アルコキシ、アルキル、アルキルチオ、シクロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルスルホニル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ＲＣＲＤＮ−またはＲＡＳ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は水素であり；
ＲＡ、ＲおよびＲＤは独立に、水素またはアルキルである。］
【請求項１９】
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−フェニル）−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−フェニル）−アミド；または
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アミド
である請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
下記式（ＩＶ）の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグ。
【化６】
2007523865.tif 000190
【請求項２１】
Ｘ１がＣＲ１であり；
Ｘ２がＣＲ２であり；
Ｒ１が、低級ハロアルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ７が、アルコキシ、アルキル、アルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲンまたはＲＣＲＤＮ−であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が水素であり；
ＲＣおよびＲＤが独立に、水素またはアルキルである請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（３−クロロ−２−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド；
３−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド；
３−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド；
３−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−（３−クロロ−２−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−３−（３−クロロ−２−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド；
３−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−ヨードフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−３−（３−クロロ−２−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド；
３−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド；または
３−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
である請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘ１がＣＲ１であり；
Ｘ２がＣＲ２であり；
Ｒ１が、低級ハロアルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ６が、低級アルキル、低級ハロアルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が水素である請求項２０に記載の化合物。
【請求項２４】
３−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミドである請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
下記式（Ｖ）の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグ。
【化７】
2007523865.tif 000191
【請求項２６】
Ｘ１がＣＲ１であり；
Ｘ２がＣＲ２であり；
Ｒ１が、低級アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ７が、アルコキシ、アルキル、アルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲンまたはＲＣＲＤＮ−であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が水素であり；
ＲＣおよびＲＤが独立に、水素またはアルキルである請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−８−（３−クロロ−２−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキサミド；または
３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキサミド
である請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
下記式（ＶＩ）の請求項１に記載の化合物。
【化８】
2007523865.tif 000192
［式中、
Ｘ３はＳであり；
Ｒ２およびＲ３は独立に、水素またはハロゲンであり；
Ｒ７は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルスルホニル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ＲＣＲＤＮ−、（ＲＡＲＢＮ）カルボニル−、（ＲＡＲＢＮ）スルホニル−またはＲＡＳ（Ｏ）２−であり；
Ｒ６およびＲ８は独立に、水素、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキニル、低級ハロアルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプトまたはＲＡＲＢＮ−であり；
ＲＡおよびＲＢは独立に、アルキル、水素、ハロゲン、ハロアルキルまたは複素環である。］
【請求項２９】
１−チアゾール−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−アミド；または
１−チアゾール−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド
である請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
下記式（ＶＩＩ）の化合物。
【化９】
2007523865.tif 000193
［式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣＲ１であり；
Ｘ５は、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｘ６は、結合またはＣＲ６であり；
Ｘ７は、ＮまたはＣＲ７であり；
Ｘ８は、ＮまたはＣＲ８であり；
Ｘ９は、ＮまたはＣＲ９であり；
Ｒ１、Ｒ５およびＲ９は独立に、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよび複素環からなる群から選択され；
Ｒ７は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルスルホニル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ＲＣＲＤＮ−、（ＲＡＲＢＮ）カルボニル−、（ＲＡＲＢＮ）スルホニル−またはＲＡＳ（Ｏ）２−であり；
Ｒ６およびＲ８は独立に、水素、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキニル、低級ハロアルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプトまたはＲＡＲＢＮ−であり；
ＲＡおよびＲＢは独立に、アルキル、水素、ハロアルキルまたは複素環であり；
ＲＣおよびＲＤは独立に、水素、アルケニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキニルまたは（ＮＲＡＲＢ）カルボニルである。］
【請求項３１】
Ｘ１がＣＲ１であり；
Ｘ５がＣＲ５であり；
Ｘ６がＣＲ６であり；
Ｘ７がＣＲ７であり；
Ｘ８がＣＲ８であり；
Ｘ９が、ＮまたはＣＲ９であり；
Ｒ７およびＲ８が独立に、水素、アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−アミド；または
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−アミド
である請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｘ１がＣＲ１であり；
Ｘ５がＣＲ５であり；
Ｘ６がＣＲ６であり；
Ｘ７がＣＲ７であり；
Ｘ８がＮであり；
Ｘ９がＣＲ９であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９およびＲ１が独立に、水素、アルキル、ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ７が、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルスルホニル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ＲＣＲＤＮ−、（ＲＡＲＢＮ）カルボニル−、（ＲＡＲＢＮ）スルホニル−またはＲＡＳ（Ｏ）２であり；
ＲＡおよびＲＢが独立に、アルキル、水素、ハロアルキルまたは複素環であり；
ＲＣおよびＲＤが独立に、水素、アルケニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキニルまたは（ＮＲＡＲＢ）カルボニル−である請求項３０に記載の化合物。
【請求項３４】
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−５′−イル）−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド；または
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミド
である請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｘ１がＣＲ１であり；
Ｘ５がＣＲ５であり；
Ｘ６が結合であり；
Ｘ７がＮであり；
Ｘ８がＮであり；
Ｘ９がＣＲ９であり；
Ｒ１、Ｒ９およびＲ５が独立に、水素、アルキル、ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される請求項３０に記載の化合物。
【請求項３６】
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミドである請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｘ１がＮであり；
Ｘ５がＣＲ５であり；
Ｘ６がＣＲ６であり；
Ｘ７がＣＲ７であり；
Ｘ８がＮであり；
Ｘ９がＣＲ９であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ５が独立に、水素、アルキル、ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される請求項３０に記載の化合物。
【請求項３８】
１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミドである請求項３７に記載の化合物。
【請求項４０】
治療上有効量の式（Ｉ〜ＶＩＩ）化合物または該化合物の製薬上許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項４１】
哺乳動物での疼痛の治療方法であって、治療上有効量の式（Ｉ〜ＶＩＩ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項４２】
治療上有効量の３′−（トリフルオロメチル）−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミドまたは該化合物の製薬上許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項４３】
哺乳動物での疼痛の治療方法であって、治療上有効量の３′−（トリフルオロメチル）−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミドまたは該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、疼痛の治療において有用な式（Ｉ−ＶＩＩ）の化合物、疼痛の治療において有用な式（Ｉ−ＶＩＩ）の化合物を含む医薬組成物、および式（Ｉ−ＶＩＩ）の化合物を用いた疼痛の治療方法に関する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
疼痛は、人々の生活において重大な苦痛を生じ続けて、その生活の質を支配し、混乱させる。現在利用可能な臨床処置の多くが部分的に有効であるに過ぎず、苦しい副作用を伴ったり、乱用の可能性を有する場合がある。満足されない臨床上のニーズ、身体的苦痛および疼痛の社会経済的コストはかなり大きい。臨床的疼痛治療法が奏功していないことから、新たな鎮痛剤の発見が具体的に必要とされている。
【０００３】
本発明は、鎮痛剤として有用な新規化合物に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、新規なアミド類、哺乳動物での疼痛を抑制するための方法、ならびにそのアミドを含む医薬組成物を開示する。詳細には本発明は、下記一般式（Ｉ）の化合物またはその化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグに関するものである。
【０００５】
【化１０】
2007523865.tif 000003
式中、
Ａは
【０００６】
【化１１】
2007523865.tif 000004
【０００７】
であり；
Ｘ１は、ＮまたはＣＲ１であり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ２であり；
Ｘ３は、ＯまたはＳであり；
Ｒは、非存在であるかＯであり；
Ｒ１は、水素、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキニル、低級ハロアルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ＲＡＲＢＮＳ（Ｏ）２−またはＲＡＲＢＮ−であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立に、水素またはハロゲンであり；
Ｒ７は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルスルホニル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＲＣＲＤＮ（ＲＡＲＢＮ）カルボニル−、（ＲＡＲＢＮ）スルホニル−またはＲＡＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ６およびＲ８は独立に、水素、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキニル、低級ハロアルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、またはＲＡＲＢＮ−であり；
あるいは、Ｒ７およびＲ６がそれらが結合している原子と一体となって、２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル；２，３−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル；２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソリル；および２，２−ジヒドロ−ベンゾ［１，３］ジオキソリルからなる群から選択される環を形成していることができ；
ＲＡおよびＲＢは独立に、アルキル、水素、ハロアルキル、または複素環であり；
ＲＣおよびＲＤは独立に、水素、アルケニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキニル、または（ＲＡＲＢＮ）カルボニルであり；
Ｌは、
【０００８】
【化１２】
2007523865.tif 000005
【０００９】
であり；
−−−は、非存在であるか単結合であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は独立に、水素、アルコキシ、アルキル、またはヒドロキシである。
【００１０】
さらに本発明は、下記一般式（ＩＩＩ）の化合物に関するものである。
【００１１】
【化１３】
2007523865.tif 000006
式中、
−−−は、単結合であり；
Ｘ１は、ＣＲ１であり；
Ｘ２は、ＣＲ２であり；
Ｒ１は、水素、低級ハロアルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、水素であり；
Ｒ５は、アルキル、水素、ハロゲン、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ７は、アルコキシ、アルキル、アルキルチオ、シクロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルスルホニル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ＲＣＲＤＮ−またはＲＡＳ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、水素であり；
ＲＡ、ＲＣおよびＲＤは独立に、水素またはアルキルである。
【００１２】
さらに本発明は、下記一般式（ＶＩ）の化合物に関するものである。
【００１３】
【化１４】
2007523865.tif 000007
式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣＲ１であり；
Ｘ５は、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｘ６は、結合またはＣＲ６であり；
Ｘ７は、ＮまたはＣＲ７であり；
Ｘ８は、ＮまたはＣＲ８であり；
Ｘ９は、ＮまたはＣＲ９であり；
Ｒ１、Ｒ５およびＲ８は独立に、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよび複素環からなる群から選択され；
Ｒ７は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルスルホニル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ＲＣＲＤＮ−、（ＲＡＲＢＮ）カルボニル−、（ＲＡＲＢＮ）スルホニル−；またはＲＡＳ（Ｏ）２−であり；
Ｒ６およびＲ８は独立に、水素、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキニル、低級ハロアルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、またはＲＡＲＢＮ−であり；
ＲＡおよびＲＢは独立に、アルキル、水素、ハロアルキル、または複素環であり；
ＲＣおよびＲＤは独立に、水素、アルケニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキニル、または（ＮＲＡＲＢ）カルボニルである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
（１）実施形態
主たる実施形態では、下記一般式（Ｉ）の化合物またはその化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが開示される。
【００１５】
【化１５】
2007523865.tif 000008
式中、
Ａは
【００１６】
【化１６】
2007523865.tif 000009
であり；
Ｘ１は、ＮまたはＣＲ１であり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ２であり；
Ｘ３は、ＯまたはＳであり；
Ｒは、非存在であるかＯであり；
Ｒ１は、水素、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキニル、低級ハロアルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロまたはＲＡＲＢＮＳ（Ｏ）２−もしくはＲＡＲＢＮ−であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立に、水素またはハロゲンであり；
Ｒ７は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルスルホニル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＲＣＲＤＮ（ＲＡＲＢＮ）カルボニル−、（ＲＡＲＢＮ）スルホニル−またはＲＡＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ６およびＲ８は独立に、水素、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキニル、低級ハロアルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプトまたはＲＡＲＢＮ−であり；
あるいは、Ｒ７およびＲ６がそれらが結合している原子と一体となって、２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル；２，３−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル；２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソリル；および２，２−ジヒドロ−ベンゾ［１，３］ジオキソリルからなる群から選択される環を形成していることができ；
ＲＡおよびＲＢは独立に、アルキル、水素、ハロアルキルまたは複素環であり；
ＲＣおよびＲＤは独立に、水素、アルケニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキニルまたは（ＲＡＲＢＮ）カルボニルであり；
Ｌは、
【００１７】
【化１７】
2007523865.tif 000010
【００１８】
であり；
−−−は、非存在であるか単結合であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は独立に、水素、アルコキシ、アルキルまたはヒドロキシである。
【００１９】
本発明の別の実施形態は、下記式（ＩＩ）の化合物またはその化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグに関するものである。
【００２０】
【化１８】
2007523865.tif 000011
式中、
−−−は、非存在であるか単結合であり；Ｘ１は、ＮまたはＣＲ１であり；Ｘ２は、ＮまたはＣＲ２であり；Ｒ１は、水素、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキニル、低級ハロアルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロまたはＲＡＲＢＮ−であり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立に、水素またはハロゲンであり；Ｒ７は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルスルホニル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ＲＣＲＤＮ、（ＲＡＲＢＮ）カルボニルまたは（ＲＡＲＢＮ）スルホニルであり；Ｒ６およびＲ８は独立に、水素、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキニル、低級ハロアルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプトまたはＲＡＲＢＮ−であり；ＲＡおよびＲＢは独立に、水素またはアルキルであり；ＲＣおよびＲＤは独立に、水素、アルケニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキニルまたは（ＲＡＲＢＮ）カルボニルであり；およびＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は独立に、水素、アルコキシ、アルキルまたはヒドロキシである。
【００２１】
本発明の別の実施形態は、−−−が単結合であり；Ｘ１がＣＲ１であり；Ｘ２がＣＲ２であり；Ｒ１が、低級ハロアルキルまたはハロゲンであり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；Ｒ７が、アルコキシ、アルキル、アルキルチオ、アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニルアルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルスルホニル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ＲＣＲＤＮ−またはＲＡＳ（Ｏ）２−であり；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が水素であり；ＲＣおよびＲＤが独立に、水素またはアルキルであり；Ｒ６およびＲ８が式（ＩＩ）で定義の通りである式（ＩＩ）の化合物に関するものである。
【００２２】
本発明の別の実施形態は、−−−が単結合であり；Ｘ１がＣＲ１であり；Ｘ２がＣＲ２であり；Ｒ１が、低級ハロアルキルまたはハロゲンであって、前記ハロゲンまたはハロアルキルは−Ｃｌまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；Ｒ６が水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたはハロゲンであり；Ｒ７が、アルコキシ、アルキル、アルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキルスルホニル、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲンまたはＲＣＲＤＮ−であり；Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が水素であり；ＲＣおよびＲＤが独立に、水素またはアルキルである式（ＩＩ）の化合物に関するものである。
【００２３】
本発明の別の実施形態は、−−−が単結合であり；Ｘ１がＣＲ１であり；Ｘ２がＣＲ２であり；Ｒ１が、低級ハロアルキルまたはハロゲンであって、前記ハロゲンまたはハロアルキルが−Ｃｌまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；Ｒ７がハロゲンであって、そのハロゲンが−Ｃｌであり；およびＲ６、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が水素である式（ＩＩ）の化合物に関するものである。
【００２４】
本発明の別の実施形態は、−−−が単結合であり；Ｘ１がＣＲ１であり；Ｘ２がＣＲ２であり；Ｒ１が低級ハロアルキルまたはハロゲンであり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；Ｒ７がアリールまたはアリールオキシであり；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が水素であり；Ｒ６およびＲ８が式（ＩＩ）で定義の通りである式（ＩＩ）の化合物に関するものである。
【００２５】
本発明の別の実施形態は、−−−が単結合であり；Ｘ１がＣＲ１であり；Ｘ２がＣＲ２であり；Ｒ１が低級ハロアルキルまたはハロゲンであって、そのハロゲンまたはハロアルキルが−Ｃｌまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；Ｒ６が、水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたはハロゲンであり；Ｒ７がアリールであって、そのアリールがフェニルであり；Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が水素である式（ＩＩ）の化合物に関するものである。
【００２６】
本発明の別の実施形態は、−−−が単結合であり；Ｘ１がＣＲ１であり；Ｘ２がＣＲ２であり；Ｒ１が低級ハロアルキルまたはハロゲンであって、そのハロゲンまたはハロアルキルが−Ｃｌまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；Ｒ６が、水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたはハロゲンであり；Ｒ７がアリールオキシであって、そのアリールオキシのアリールがフェニルであり；Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が水素である式（ＩＩ）の化合物に関するものである。
【００２７】
本発明の別の実施形態は、−−−が単結合であり；Ｘ１がＣＲ１であり；Ｘ２がＣＲ２であり；Ｒ１が低級ハロアルキルまたはハロゲンであり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；Ｒ７が複素環であり；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が水素であり；Ｒ６およびＲ８が式（ＩＩ）で定義の通りである式（ＩＩ）の化合物に関するものである。
【００２８】
本発明の別の実施形態は、−−−が単結合であり；Ｘ１がＣＲ１であり；Ｘ２がＣＲ２であり；Ｒ１が低級ハロアルキルまたはハロゲンであって、そのハロゲンまたはハロアルキルが−Ｃｌまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；Ｒ６が、水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたはハロゲンであり；Ｒ７が複素環であり、その複素環がアゼパニル、モルホリニルまたはピペリジニルであり；Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が水素である式（ＩＩ）の化合物に関するものである。
【００２９】
本発明の別の実施形態は、Ｒ７およびＲ６がそれらが結合している原子と一体となって、２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル；２，３−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル；２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソリル；および２，２−ジヒドロ−ベンゾ［１，３］ジオキソリルからなる群から選択される環を形成していることができる式（ＩＩ）の化合物に関するものである。好ましい実施形態には、Ｒ７およびＲ６がそれらが結合している原子と一体となって、２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルおよび２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソリルを形成していることができる化合物などがある。
【００３０】
本発明の別の実施形態は、−−−が単結合であり；Ｘ１がＣＲ１であり；Ｘ２がＣＲ２であり；Ｒ１が低級ハロアルキルまたはハロゲンであって、そのハロゲンまたはハロアルキルが−Ｃｌまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；Ｒ６が、低級アルキル、低級ハロアルキルまたはハロゲンであり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が水素である式（ＩＩ）の化合物に関するものである。
【００３１】
本発明の別の実施形態は、−−−が単結合であり；Ｘ１がＣＲ１であり；Ｘ２がＣＲ２であり；Ｒ１が低級ハロアルキルまたはハロゲンであって、そのハロゲンまたはハロアルキルが−Ｃｌまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；Ｒ６が、低級アルキル、低級ハロアルキルまたはハロゲンであり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が水素である式（ＩＩ）の化合物に関するものである。
【００３２】
本発明の別の実施形態は、−−−が単結合であり；Ｘ１がＮであり；Ｘ２がＣＲ２であり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；Ｒ７が、アルコキシ、アルキル、アルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルスルホニル、ハロアルキルチオ、ハロゲンまたはＲＣＲＤＮ−であり；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が水素であり；ＲＣおよびＲＤが独立に、水素またはアルキルであり；Ｒ６およびＲ８が式（ＩＩ）で定義の通りである式（ＩＩ）の化合物に関するものである。
【００３３】
本発明の別の実施形態は、−−−が単結合であり；Ｘ１がＮであり；Ｘ２がＣＲ２であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ８が水素であり；Ｒ６が、水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたはハロゲンであり；Ｒ７が、アルコキシ、アルキル、アルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルスルホニル、ハロアルキルチオ、ハロゲンまたはＲＣＲＤＮ−であり；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が水素であり；およびＲＣおよびＲＤが独立に、水素またはアルキルである式（ＩＩ）で定義の通りである式（ＩＩ）の化合物に関するものである。
【００３４】
本発明の別の実施形態は、−−−が単結合であり；Ｘ１がＮであり；Ｘ２がＣＲ２であり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；Ｒ７が複素環であり；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が水素であり；ＲＣおよびＲＤが独立に、水素またはアルキルであり；Ｒ６およびＲ８が式（ＩＩ）で定義の通りである式（ＩＩ）の化合物に関するものである。
【００３５】
本発明の別の実施形態は、下記式（ＩＩＩ）の化合物またはその化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグに関するものである。
【００３６】
【化１９】
2007523865.tif 000012
式中、−−−は単結合であり；Ｘ１はＣＲ１であり；Ｘ２はＣＲ２であり；Ｒ１は、水素、低級ハロアルキルまたはハロゲンであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は水素であり；Ｒ５は、アルキル、水素、ハロゲン、アルコキシまたはハロアルコキシであり；Ｒ７は、アルコキシ、アルキル、アルキルチオ、シクロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルスルホニル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ＲＣＲＤＮ−またはＲＡＳ（Ｏ）２−であり；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は水素であり；ＲＡ、ＲＣおよびＲＤは独立に、水素またはアルキルである。
【００３７】
本発明の別の実施形態は、下記式（ＩＶ）の化合物またはその化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグに関するものである。
【００３８】
【化２０】
2007523865.tif 000013
【００３９】
式中、Ｘ１は、ＮまたはＣＲ１であり；Ｘ２は、ＮまたはＣＲ２であり；Ｒ１は、水素、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキニル、低級ハロアルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロまたはＲＡＲＢＮ−であり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立に、水素またはハロゲンであり；Ｒ７は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルスルホニル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ＲＣＲＤＮ−、（ＲＡＲＢＮ）カルボニル−または（ＲＡＲＢＮ）スルホニル−であり；Ｒ６およびＲ８は独立に、水素、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキニル、低級ハロアルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプトまたはＲＡＲＢＮ−であり；ＲＡおよびＲＢは独立に、水素またはアルキルであり；ＲＣおよびＲＤは独立に、水素、アルケニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキニルまたは（ＲＡＲＢＮ）カルボニル−である。
【００４０】
本発明の別の実施形態は、Ｘ１がＣＲ１であり；Ｘ２がＣＲ２であり；Ｒ１が、低級ハロアルキルまたはハロゲンであり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；Ｒ７が、アルコキシ、アルキル、アルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲンまたはＲＣＲＤＮ−であり；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が水素であり；ＲＣおよびＲＤが独立に、水素またはアルキルであり；Ｒ６およびＲ８が式（ＩＶ）で定義の通りである式（ＩＶ）に関するものである。
【００４１】
本発明の別の実施形態は、Ｘ１がＣＲ１であり；Ｘ２がＣＲ２であり；Ｒ１が、低級ハロアルキルまたはハロゲンであって、そのハロゲンまたはハロアルキルが−Ｃｌまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；Ｒ６が、水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたはハロゲンであり；Ｒ７が、アルコキシ、アルキル、アルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲンまたはＲＣＲＤＮ−であり；Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が水素であり；ＲＣおよびＲＤが独立に、水素またはアルキルである式（ＩＶ）に関するものである。
【００４２】
本発明の別の実施形態は、下記式（Ｖ）の化合物または製薬上許容される塩もしくはプロドラッグに関するものである。
【００４３】
【化２１】
2007523865.tif 000014
式中、Ｘ１は、ＮまたはＣＲ１であり；Ｘ２は、ＮまたはＣＲ２であり；Ｒ１は、水素、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキニル、低級ハロアルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロまたはＲＡＲＢＮ−であり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立に、水素またはハロゲンであり；Ｒ７は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルスルホニル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ＲＣＲＤＮ−、（ＲＡＲＢＮ）カルボニル−または（ＲＡＲＢＮ）スルホニル−であり；Ｒ６およびＲ８は独立に、水素、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキニル、低級ハロアルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプトまたはＲＡＲＢＮ−であり；ＲＡおよびＲＢは独立に、水素またはアルキルであり；ＲＣおよびＲＤは独立に、水素、アルケニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキニルまたは（ＲＡＲＢＮ）カルボニル−である。
【００４４】
本発明の別の実施形態は、Ｘ１がＣＲ１であり；Ｘ２がＣＲ２であり；Ｒ１が、低級ハロアルキルまたはハロゲンであって、そのハロゲンまたはハロアルキルが−Ｃｌまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；Ｒ７が、アルコキシ、アルキル、アルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲンまたはＲＣＲＤＮ−であり；Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が水素であり；ＲＣおよびＲＤが独立に、水素またはアルキルである式（ＩＶ）の化合物に関するものである。
【００４５】
本発明の別の実施形態は、下記式（ＶＩ）の化合物または製薬上許容される塩もしくはプロドラッグに関するものである。
【００４６】
【化２２】
2007523865.tif 000015
式中、Ｘ３はＳであり；Ｒ２およびＲ３は独立に、水素またはハロゲンであり；Ｒ７は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルスルホニル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ＲＣＲＤＮ−、（ＲＡＲＢＮ）カルボニル−、（ＲＡＲＢＮ）スルホニル−またはＲＡＳ（Ｏ）２−であり；Ｒ６およびＲ８は独立に、水素、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキニル、低級ハロアルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプトまたはＲＡＲＢＮ−であり；ＲＡおよびＲＢは独立に、アルキル、水素、ハロアルキルまたは複素環である。
【００４７】
本発明の別の実施形態は、下記式（ＶＩＩ）の化合物または製薬上許容される塩もしくはプロドラッグに関するものである。
【００４８】
【化２３】
2007523865.tif 000016
式中、Ｘ１は、ＮまたはＣＲ１であり；Ｘ５は、ＮまたはＣＲ５であり；Ｘ６は、結合またはＣＲ６であり；Ｘ７は、ＮまたはＣＲ７であり；Ｘ８は、ＮまたはＣＲ８であり；Ｘ９は、ＮまたはＣＲ９であり；Ｒ１、Ｒ５およびＲ９は独立に、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよび複素環からなる群から選択され；Ｒ７は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルスルホニル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ＲＣＲＤＮ−、（ＲＡＲＢＮ）カルボニル−、（ＲＡＲＢＮ）スルホニル−またはＲＡＳ（Ｏ）２−であり；Ｒ６およびＲ８は独立に、水素、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキニル、低級ハロアルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプトまたはＲＡＲＢＮ−であり；ＲＡおよびＲＢは独立に、アルキル、水素、ハロアルキルまたは複素環であり；ＲＣおよびＲＤは独立に、水素、アルケニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキニルまたは（ＲＡＲＢＮ）カルボニル−である。
【００４９】
本発明の別の実施形態は、Ｘ１がＣＲ１であり；Ｘ５がＣＲ５であり；Ｘ６がＣＲ６であり；Ｘ７がＣＲ７であり；Ｘ８がＣＲ８であり；Ｘ９がＮまたはＣＲ９であり；Ｒ７およびＲ８が独立に、水素、アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される式（ＶＩＩ）の化合物に関するものである。
【００５０】
本発明の別の実施形態は、Ｘ１がＣＲ１であり；Ｘ５がＣＲ５であり；Ｘ６がＣＲ６であり；Ｘ７がＣＲ７であり；Ｘ８がＮであり；Ｘ９がＣＲ９であり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９およびＲ１が独立に、水素、アルキル、ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択され；Ｒ７が、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルスルホニル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ＲＣＲＤＮ−、（ＲＡＲＢＮ）カルボニル−、（ＲＡＲＢＮ）スルホニル−またはＲＡＳ（Ｏ）２−であり；ＲＡおよびＲＢが独立に、アルキル、水素、ハロゲン、ハロアルキルまたは複素環であり；ＲＣおよびＲＤが独立に、水素、アルケニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキニルまたは（ＲＡＲＢＮ）カルボニルである式（ＶＩＩ）の化合物に関するものである。
【００５１】
本発明の別の実施形態は、Ｘ１がＣＲ１であり；Ｘ５がＣＲ５であり；Ｘ６が結合であり；Ｘ７がＮであり；Ｘ８がＮであり；Ｘ９がＣＲ９であり；Ｒ１、Ｒ９およびＲ５が独立に、水素、アルキル、ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される式（ＶＩＩ）の化合物に関するものである。
【００５２】
本発明の別の実施形態は、Ｘ１がＮであり；Ｘ５がＣＲ５であり；Ｘ６がＣＲ６であり；Ｘ７がＣＲ７であり；Ｘ８がＮであり；Ｘ９がＣＲ９であり；Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ５が独立に、水素、アルキル、ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される式（ＶＩＩ）の化合物に関するものである。
【００５３】
本発明の別の実施形態は、治療上有効量の式（Ｉ〜ＶＩＩ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩を含む医薬組成物に関するものである。
【００５４】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物での疼痛を治療する方法であって、治療上有効量の式（Ｉ〜ＶＩＩ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法に関するものである。
（２）用語の定義
本明細書および添付の特許請求の範囲を通じて使用される場合に、下記の用語は以下に示す意味を有する。
【００５５】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、２〜１０個の炭素を有し、２個の水素の脱離によって形成された少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素を意味する。アルケニルの代表例には、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５６】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に懸垂した、本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルコキシの代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５７】
本明細書で使用される「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。アルコキシアルキルの代表例としては、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチルおよびメトキシメチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５８】
本明細書で使用される「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルの代表例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５９】
本明細書で使用される「アルコキシスルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。アルコキシスルホニルの代表的な例には、メトキシスルホニル、エトキシスルホニルおよびプロポキシスルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６０】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、炭素原子数１〜１０個である直鎖または分岐の炭化水素を意味する。アルキルの代表例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６１】
本明細書で使用される「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルキルカルボニルの代表例としては、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチルおよび１−オキソペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６２】
本明細書で使用される「アルキルカルボニルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルオキシの代表例としては、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６３】
本明細書で使用される「アルキルスルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルキルスルホニルの代表的な例には、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６４】
本明細書で使用される「アルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルキルチオの代表例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオおよびヘキシルチオなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６５】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、炭素原子数２〜１０個であり、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素基を指す。アルキニルの代表例には、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６６】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、単環式環系、二環縮合環系または三環縮合環系であって、縮合環のうちの１以上が芳香族であるものを意味する。アリールの代表的な例には、アントラセニル、アズレニル、フルオレニル、２，３−ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、フェニルおよびテトラヒドロナフチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６７】
本発明のアリール基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルスルホニル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、ＲＡＲＢＮ−、（ＲＡＲＢＮ）カルボニル−および（ＲＡＲＢＮ）スルホニル−から独立に選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていても良い。
【００６８】
本明細書で使用される「アリールアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアリール基を意味する。アリールアルキルの代表的な例には、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルおよび２−ナフト−２−イルエチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６９】
本明細書で使用される「アリールオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアリール基を意味する。アリールオキシの代表的な例には、フェノキシ、ナフチルオキシ、３−ブロモフェノキシ、４−クロロフェノキシ、４−メチルフェノキシおよび３，５−ジメトキシフェノキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７０】
本明細書で使用される「アリールチオ」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアリール基を意味する。アリールチオの代表的な例には、フェニルチオおよび２−ナフチルチオなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７１】
本明細書で使用される「カルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００７２】
本明細書で使用される「カルボキシ」という用語は、−ＣＯ２Ｈ基を意味する。
【００７３】
本明細書で使用される「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を意味する。
【００７４】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素を有する飽和環状炭化水素基を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどがある。
【００７５】
本発明のシクロアルキル基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルスルホニル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ＲＡＲＢＮ−、（ＲＡＲＢＮ）カルボニル−および（ＲＡＲＢＮ）スルホニル−から選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていても良い。
【００７６】
本明細書で使用される「シクロアルキルアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキルの代表的な例には、シクロプロピルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよび４−シクロヘプチルブチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７７】
本明細書で使用される「シクロアルキルオキシ」という用語は、本明細書で定義の酸素原子を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルオキシにはの代表的な例、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシおよびシクロオクチルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７８】
「本明細書で使用されるシクロアルキルチオ」という用語は、本明細書で定義の硫黄原子を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルチオの代表的な例には、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ、シクロヘプチルチオおよびシクロオクチルチオなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７９】
本明細書で使用される「ホルミル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を意味する。
【００８０】
本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。
【００８１】
本明細書で使用される「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシ基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロアルコキシの代表例としては、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８２】
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表例としては、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８３】
本明細書で使用される「ハロアルキルスルホニル」という用語は、スルホニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のハロアルキル基を意味する。ハロアルキルスルホニルの代表的な例には、トリフルオロメチルスルホニルおよび（ペンタフルオロエチル）スルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８４】
本明細書で使用される「ハロアルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のハロアルキル基を意味する。ハロアルキルチオの代表的な例には、などがあるが、トリフルオロメチルチオおよび（ペンタフルオロエチル）チオこれらに限定されるものではない。
【００８５】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、１、２、３または４個のヘテロ原子が独立にＮ、ＯまたはＳから選択される芳香族の５員または６員環を指す。５員環は２個の二重結合を有し、６員環は３個の二重結合を有する。ヘテロアリール基は、炭素または窒素原子を介して親分子部分に連結されている。ヘテロアリールの代表的な例には、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８６】
本発明のヘテロアリール基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、ＲＡＲＢＮ−、（ＲＡＲＢＮ）カルボニル−および（ＲＡＲＢＮ）スルホニルから独立に選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていても良い。
【００８７】
本明細書で使用される「ヘテロアリールアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のヘテロアリールを意味する。ヘテロアリールアルキルの代表的な例には、ピリジン−３−イルメチルおよび２−ピリミジン−２−イルプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８８】
本明細書で使用される「ヘテロアリールオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリールオキシの代表的な例には、ピリジン−３−イルオキシ、ピリジン−４−イルオキシおよびキノリン−３−イルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８９】
本明細書で使用される「ヘテロアリールチオ」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリールチオの代表的な例には、ピリジン−３−イルチオ、ピリジン−４−イルチオおよびキノリン−３−イルチオなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９０】
本明細書で使用される「複素環」という用語は、独立に窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を有する３員、４員、５員、６員、７員または８員環を指す。３員環は二重結合を持たない。４員環および５員環は０個または２個の二重結合を有する。６員環は０個、１個または２個の二重結合を有する。７員環および８員環は、０個、１個、２個または３個の二重結合を有する。本発明の複素環基は、炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に結合していることができる。本発明の複素環基は、単環式環系、二環縮合環系または三環縮合環系であることができる。複素環の代表的な例には、アザビシクロオクチル、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、アゾカニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびチオモルホリニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９１】
本発明の複素環は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ＲＡＲＢＮ、（ＲＡＲＢＮ）カルボニルおよび（ＲＡＲＢＮ）スルホニルから独立に選択される２、３または４個の置換基で置換されていても良い。
【００９２】
本明細書で使用される「複素環アルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の複素環を意味する。複素環アルキルの代表的な例には、ピペリジン−１−イルメチルおよび２−ピペリジン−１−イルエチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９３】
本明細書で使用される「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を意味する。
【００９４】
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の少なくとも１個のヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表的な例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチルおよび２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９５】
本明細書で使用される「低級アルケニル」という用語は、本明細書で定義のアルケニルの部分集合であって、２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。低級アルケニルの例には、エテニル、プロペニルおよびブテニルがある。
【００９６】
本明細書で使用される「低級アルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシの部分集合であり、本明細書で定義の酸素原子を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の低級アルキル基を意味する。低級アルコキシの代表的な例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９７】
本明細書で使用される「低級アルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキルの部分集合であり、１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素基を意味する。低級アルキルの代表的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルがある。
【００９８】
本明細書で使用される「低級アルキルチオ」という用語は、アルキルチオの部分集合であり、硫黄原子を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の低級アルキル基を意味する。低級アルキルチオの代表的な例には、メチルチオ、エチルチオおよびｔｅｒｔ−ブチルチオなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９９】
本明細書で使用される「低級アルキニル」という用語は、本明細書で定義のアルキニルの部分集合であり、２〜４個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。低級アルキニルの例には、エチニル、プロピニルおよびブチニルがある。
【０１００】
本明細書で使用される「低級ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で定義のハロアルコキシの部分集合であり、１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖ハロアルコキシ基を意味する。低級ハロアルコキシの代表的な例には、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、ジクロロメトキシ、フルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１０１】
本明細書で使用される「低級ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義のハロアルキルの部分集合であり、１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖ハロアルキル基を意味する。低級ハロアルキルの代表的な例には、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジクロロメチル、フルオロメチルおよびペンタフルオロエチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１０２】
本明細書で使用される「低級ハロアルキルチオ」という用語は、本明細書で定義のハロアルキルチオの部分集合であり、１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖ハロアルキルチオ基を意味する。低級ハロアルキルチオの代表的な例には、トリフルオロメチルチオ、トリクロロメチルチオ、フルオロメチルチオおよび（ペンタフルオロエチル）チオなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１０３】
本明細書で使用される「メルカプト」という用語は、−ＳＨ基を意味する。
【０１０４】
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を意味する。
【０１０５】
本明細書で使用される「ＲＡＲＢＮ−」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に懸垂した２個の基、ＲＡおよびＲＢを意味する。ＲＡおよびＲＢはそれぞれ独立に、水素またはアルキルである。ＲＡＲＢＮの代表的な例には、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１０６】
本明細書で使用される「（ＲＡＲＢＮ）カルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のＲＡＲＢＮ−基を意味する。（ＲＡＲＢＮ）カルボニルの代表的な例には、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニルおよび（エチルメチルアミノ）カルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１０７】
本明細書で使用される「（ＲＡＲＢＮ）スルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のＲＡＲＢＮ−基を意味する。（ＲＡＲＢＮ）スルホニルの代表的な例には、アミノスルホニル、（メチルアミノ）スルホニル、（ジメチルアミノ）スルホニルおよび（エチルメチルアミノ）スルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１０８】
本明細書で使用される「ＲＣＲＤＮ−」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に懸垂した２個の基、ＲＣおよびＲＤを意味する。ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に、水素、アルケニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは（ＲＡＲＢＮ）カルボニルである。ＲＣＲＤＮの代表的な例には、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびエチルメチルアミノなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１０９】
本明細書で使用される「スルホニル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）２−基を意味する。
【０１１０】
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心が存在する立体異性体として存在することができる。立体異性体は、キラル炭素原子周囲の置換基の配置に応じて（Ｒ）または（Ｓ）と称される。本明細書で使用される用語（Ｒ）および（Ｓ）は、ＩＵＰＡＣ（IUPAC 1974, Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., (1976), 45: 13-30）で定義の配置である。本発明は、各種立体異性体およびそれらの混合物を想到するものであり、それらは本発明の範囲に具体的に含まれる。立体異性体には、エナンチオマー、ジアステレオマーならびにエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物などがある。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心またはキラル中心を有する市販の原料から合成的に、あるいはラセミ混合物の製造とそれに続く当業者には公知の技術である分割によって製造することができる。その分割方法の例を挙げると、（１）キラル補助剤へのエナンチオマー混合物の結合、得られるジアスレオマー混合物の再結晶もしくはクロマトグラフィーによる分離および補助剤からの光学的に純粋な生成物の遊離；（２）キラルクロマトグラフィーカラムでの光学エナンチオマー混合物の直接分離；あるいは（３）ジアステレオマー塩の形成とそれに続く一方のジアステレオマー塩の選択的再結晶がある。
【０１１１】
本発明の化合物は、ＡＣＤ／ケムスケッチ（ChemSketch）５．０版（Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canadaが開発）によって命名したか、あるいはＡＣＤ命名法と一致する名称を与えた。
【０１１２】
（３）略称
下記の図式および実施例の説明で用いた略称は、：Ａｃ：アセチル；Ｂｕ：ブチル；ＤＣＣ：１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＥＤＣＩまたはＥＤＣ：１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩；Ｐｈ：フェニル；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；およびＴｆ：−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３である。
【０１１３】
（４）図式および実施例
本発明の化合物を製造することができる手段を示した下記の合成図式および実施例により、本発明の化合物および方法について理解が深まるであろう。さらに、本明細書にける引用文献はいずれも、参照によって本明細書に含まれるものとする。
【０１１４】
４（ａ）本発明の化合物の製造
【０１１５】
【化２４】
2007523865.tif 000017
【０１１６】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が式（Ｉ〜ＩＶ）で定義の通りである一般式（４）のアミドは、図式１に記載の方法に従って製造することができる。
【０１１７】
本明細書の実施例１Ａ〜１Ｃに記載の方法に従って製造される１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸を、ＤＭＳＯまたはＤＭＦなど（それらに限定されるものではない）の溶媒中、一般式（１）の２−ハロ化合物および炭酸カリウムなど（それに限定されるものではない）の塩基で処理し、反応が完結するまで加熱して、一般式（２）の酸を得ることができる。一般式（２）の酸は、ＥＤＣＩまたはＤＣＣを用いて一般式（３）のアニリンにカップリングさせることで、一般式（４）のアミドを得ることができる。
【０１１８】
Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が式（Ｉ〜ＩＶ）で定義の通りである一般式（６）および一般式（８）のアミドは、図式１に記載の方法に従って製造することができる。一般式（５）または一般式（７）のオキサゾール類またはチアゾール類は、図式１における一般式（１）の化合物と同様に処理して、いずれも本発明の化合物の代表的なものである一般式（６）のアミドおよび一般式（８）のアミドを得ることができる。
【０１１９】
【化２５】
2007523865.tif 000018
【０１２０】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が式（Ｉ〜ＩＶ）で定義の通りである一般式（１２）のアミドは、図式２に記載の方法に従って製造することができる。本明細書における実施例２３Ａ〜２３Ｉに記載の方法に従って製造される３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、図式１に記載の方法に従って一般式（１）の２−ハロ化合物で処理して、一般式（９）の化合物を得ることができる。一般式（９）の化合物は、塩化メチレン（１：１）中トリフルオロ酢酸で、あるいは１，４−ジオキサン中４．５Ｎ塩酸で脱保護して、一般式（１０）の化合物を得ることができる。一般式（１０）の化合物を一般式（１１）のイソシアネートで処理して、本発明の化合物の代表的なものである一般式（１２）のアミドを得ることができる。
【０１２１】
Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が式（Ｉ〜ＩＶ）で定義の通りである一般式（１３）のアミドおよび一般式（１４）のアミドは、図式２に記載の方法に従って製造することができる。一般式（５）または一般式（７）のオキサゾール類またはチアゾール類を、図式２での一般式（１）の化合物と同様に処理して、いずれも本発明の化合物の代表的なものである一般式（１３）のアミドまたは一般式（１４）のアミドを得ることができる。
【０１２２】
【化２６】
2007523865.tif 000019
【０１２３】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が式（Ｉ〜ＩＶ）で定義の通りである一般式（１７）のアミドは、図式３に記載の方法に従って製造することができる。本明細書の実施例２３Ａ〜２３Ｆに記載の方法に従って製造される８−ベンジル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンを実施例３４Ａ〜３４Ｃに記載の方法に従って処理して、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得ることができる。３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、図式１で記載の方法に従って一般式（１）の２−ハロ化合物で処理することで、一般式（１５）の化合物を得ることができる。塩化メチレン（１：１）中トリフルオロ酢酸で、あるいは１，４−ジオキサン中４．５Ｎ塩酸で一般式（１５）の化合物を脱保護して、一般式（１６）の化合物を得ることができる。一般式（１６）の化合物を一般式（１１）のイソシアネートで処理して、本発明の化合物の代表的なものである一般式（１７）のアミドを得ることができる。
【０１２４】
Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が式（Ｉ〜ＩＶ）で定義の通りである一般式（１８）のアミドおよび一般式（１９）のアミドは、図式３に記載の方法に従って製造することができる。一般式（５）または一般式（７）のオキサゾール類またはチアゾール類を、図式３における一般式（１）の化合物と同様にして処理して、本発明の化合物の代表的なものである一般式（１８）のアミドおよび一般式（１９）のアミドを得ることができる。
【０１２５】
【化２７】
2007523865.tif 000020
【０１２６】
ＤＭＳＯ中にて炭酸カリウム存在下に、Ｒ１が低級ハロアルキルまたはハロゲンである式（２１）のクロロピリジンで処理すると、式（２０）のアミンは、式（２２）の化合物を与える。塩酸で処理すると、式（２２）の化合物は式（２３）の化合物を与える。リチウムジイソプロピルアミンおよびＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドで処理すると、式（２３）の化合物は、式（２４）の化合物を与える。メタノール中にてＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、二酸化炭素、トリエチルアミンで処理すると、式（２４）の化合物は、式（２５）の化合物を与える。アルコール系溶媒中にて水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムで処理すると、式（２５）の化合物は式（２６）の化合物を与える。式（３）のアニリンおよびＥＤＣＩで処理すると、式（２６）の化合物は式（２７）の化合物を与える。あるいは、オキサリルクロライドで処理した後に、Ｒ８、Ｒ７およびＲ６が式Ｉ〜ＩＶで定義の通りである式（３）のアニリンおよびトリエチルアミンなどの塩基で処理すると、式（２６）の化合物は式（２７）の化合物を与える。Ｒ１が低級ハロアルキルまたはハロゲン、特にはトリフルオロメタンまたはクロライドである式（２７）の化合物の製造は、本発明の化合物の代表的なものである。
【０１２７】
【化２８】
2007523865.tif 000021
【０１２８】
ＤＭＳＯ中にて炭酸カリウムで処理すると、式（２８）の化合物および式（２９）の化合物は、式（３０）の化合物を与える。Ｒ８、Ｒ７およびＲ６が式（Ｉ〜ＩＶ）で定義の通りである式（３）の化合物およびＥＤＣＩで処理すると、式（３０）の化合物は、本発明の化合物の代表的なものである式（３２）の化合物を与える。
【実施例】
【０１２９】
４（ｂ）実施例
【０１３０】
（実施例１）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド
【０１３１】
実施例１Ａ
３，６−ジヒドロ−１，４（２Ｈ）−ピリジンジカルボン酸１−（１−クロロエチル）４−エチル
１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジンカルボン酸エチル（４７ｇ、２７８ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（８００ｍＬ）溶液に、０℃でクロルギ酸α−クロロエチル（５０ｇ、３５０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を昇温させて室温とし、２時間還流し、放冷して室温とした。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって（ＳｉＯ２、酢酸エチル）精製して、標題化合物を得た。
【０１３２】
【化２９】
2007523865.tif 000022
【０１３３】
実施例１Ｂ
１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジンカルボン酸エチル
３，６−ジヒドロ−１，４（２Ｈ）−ピリジンジカルボン酸１−（１−クロロエチル）４−エチル（６１．８ｇ、２３６ｍｍｏｌ）のメタノール（５００ｍＬ）溶液を、３０分間加熱還流した。混合物を放冷して室温とし、濃縮して、標題化合物を得た。
【０１３４】
【化３０】
2007523865.tif 000023
【０１３５】
実施例１Ｃ
１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸
１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジンカルボン酸エチル（４４．７ｇ、２３４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２００ｍＬ）溶液をＫ２ＣＯ３水溶液（飽和）で処理し、相を分離した。水層を減圧下に乾燥させ、残留物を塩化メチレンで磨砕し（１００ｍＬで３回）、メタノール（１００ｍＬ）に溶かした。溶液を飽和ＮａＯＨ（１０ｇ、２５０ｍｍｏｌ）のメタノール（２５０ｍＬ）溶液およびナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．５Ｍ、２００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２日間攪拌した後、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をメタノールで磨砕し（２００ｍＬで５回）、真空乾燥して、標題化合物を得た。
【０１３６】
【化３１】
2007523865.tif 000024
【０１３７】
実施例１Ｄ
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボン酸
１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジンカルボン酸（７．０ｇ、４７ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−３−クロロピリジン（１１．０ｇ、５７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中で合わせ、無水Ｋ２ＣＯ３（８．０ｇ、５８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を９０℃で終夜加熱し、放冷して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物の塩化メチレン（２００ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、過剰量のＴＦＡ（１０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を昇温させて室温とし、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０１３８】
実施例１Ｅ
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボン酸（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（９０．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１４５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に塩化メチレン（３ｍＬ）中で合わせ、室温で終夜攪拌した。混合物を水で処理し、層を分離した。有機層を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって（ＳｉＯ２、酢酸エチル：ヘキサン、１：４）精製して、標題化合物を得た。
【０１３９】
【化３２】
2007523865.tif 000025
【０１４０】
（実施例２）
３′−クロロ−Ｎ−（４−メチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−メチルアニリンを用い、実施例１Ｅに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０１４１】
【化３３】
2007523865.tif 000026
【０１４２】
（実施例３）
３′−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−メトキシアニリンを用い、実施例１Ｅに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
【０１４３】
【化３４】
2007523865.tif 000027
【０１４４】
（実施例４）
３′−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−フルオロアニリンを用い、実施例１Ｅに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
【０１４５】
【化３５】
2007523865.tif 000028
【０１４６】
（実施例５）
３′−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド
４−クロロアニリン（１３．２ｇ、１０３ｍｍｏｌ）、３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボン酸（１６．４９ｇ、６９．１ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２６．５ｇ、１３８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５０ｍＬ）中で合わせ、室温で終夜攪拌した。混合物を塩化メチレン（２００ｍＬ）で希釈し、水（４００ｍＬ）、ブライン４００ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル（７：３）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０１４７】
【化３６】
2007523865.tif 000029
【０１４８】
（実施例６）
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−ブロモアニリンを用い、実施例１Ｅに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
【０１４９】
【化３７】
2007523865.tif 000030
【０１５０】
（実施例７）
３′−クロロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを用い、実施例１Ｅに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
【０１５１】
【化３８】
2007523865.tif 000031
【０１５２】
（実施例８）
３′−クロロ−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−フェノキシアニリンを用い、実施例１Ｅに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
【０１５３】
【化３９】
2007523865.tif 000032
【０１５４】
（実施例９）
３′−クロロ−Ｎ−（４−エチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−エチルアニリンを用い、実施例１Ｅに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
【０１５５】
【化４０】
2007523865.tif 000033
【０１５６】
（実施例１０）
３′−クロロ−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−イソプロピルアニリンを用い、実施例１Ｅに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
【０１５７】
【化４１】
2007523865.tif 000034
【０１５８】
（実施例１１）
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて３−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンを用い、実施例１Ｅに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
【０１５９】
【化４２】
2007523865.tif 000035
【０１６０】
（実施例１２）
Ｎ−１，１′−ビフェニル−４−イル−３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて１，１′−ビフェニル−４−イルアミンを用い、実施例１Ｅに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
【０１６１】
【化４３】
2007523865.tif 000036
【０１６２】
（実施例１３）
３′−クロロ−Ｎ−（４−プロポキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−プロポキシアニリンを用い、実施例１Ｅに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
【０１６３】
【化４４】
2007523865.tif 000037
【０１６４】
（実施例１４）
３′−クロロ−Ｎ−［４−（メチルチオ）フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−（メチルチオ）アニリンを用い、実施例１Ｅに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
【０１６５】
【化４５】
2007523865.tif 000038
【０１６６】
（実施例１５）
３′−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて３−フルオロ−４−メチルアニリンを用い、実施例１Ｅに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
【０１６７】
【化４６】
2007523865.tif 000039
【０１６８】
（実施例１６）
３′−クロロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−（トリフルオロメチル）アニリンを用い、実施例１Ｅに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
【０１６９】
【化４７】
2007523865.tif 000040
【０１７０】
（実施例１７）
３′−クロロ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて３−フルオロアニリンを用い、実施例１Ｅに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
【０１７１】
【化４８】
2007523865.tif 000041
【０１７２】
（実施例１８）
３′−クロロ−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えてＮ，Ｎ−ジメチル−１，４−ベンゼンジアミンを用い、実施例１Ｅに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
【０１７３】
【化４９】
2007523865.tif 000042
【０１７４】
（実施例１９）
３′−クロロ−Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えてＮ，Ｎ−ジエチル−１，４−ベンゼンジアミンを用い、実施例１Ｅに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
【０１７５】
【化５０】
2007523865.tif 000043
【０１７６】
（実施例２０）
３′−クロロ−Ｎ−［４−（１−ピペリジニル）フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−（１−ピペリジニル）アニリンを用い、実施例１Ｅに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
【０１７７】
【化５１】
2007523865.tif 000044
【０１７８】
（実施例２１）
３′−クロロ−Ｎ−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−（４−モルホリニル）アニリンを用い、実施例１Ｅに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
【０１７９】
【化５２】
2007523865.tif 000045
【０１８０】
（実施例２２）
Ｎ−［４−（１−アゼパニル）フェニル］−３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−（１−アゼパニル）アニリンを用い、実施例１Ｅに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
【０１８１】
【化５３】
2007523865.tif 000046
【０１８２】
（実施例２３）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（３−クロロ−２−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
【０１８３】
実施例２３Ａ
１−ベンジル−５−オキソ−２−ピロリジンカルボン酸メチル
１−ベンジル−５−オキソ−２−ピロリジンカルボン酸（９．６９ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）のメタノール（７５ｍＬ）溶液を硫酸（０．５ｍＬ）で処理し、２．５時間還流した。混合物を放冷して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。酢酸エチル相を減圧下に濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０１８４】
【化５４】
2007523865.tif 000047
【０１８５】
（実施例２３Ｂ）
１−ベンジル−５−チオキソ−２−ピロリジンカルボン酸メチル
１−ベンジル−５−オキソ−２−ピロリジンカルボン酸メチル（１８．１５ｇ、７７．８ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（３１．５ｇ、７７．９ｍｍｏｌ）を、脱水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中で合わせ、室温で終夜攪拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキをテトラヒドロフランで洗い、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって（３：１、ヘキサン：酢酸エチル）精製して、標題化合物を得た。
【０１８６】
【化５５】
2007523865.tif 000048
【０１８７】
（実施例２３Ｃ）
１−ベンジル−２−（メトキシカルボニル）−５−（メチルチオ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリウムヨージド
１−ベンジル−５−チオキソ−２−ピロリジンカルボン酸メチル（１６．５ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）のヨウ化メチル（７０ｍＬ）溶液を室温で終夜攪拌した。混合物を減圧下に濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０１８８】
【化５６】
2007523865.tif 000049
【０１８９】
（実施例２３Ｄ）
１−ベンジル−５−（ニトロメチレン）−２−ピロリジンカルボン酸メチル
１−ベンジル−２−（メトキシカルボニル）−５−（メチルチオ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリウムヨージド（２５．６８ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）溶液をニトロメタン（１７．８ｍＬ、３２８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１２．６ｍＬ、７２．２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜攪拌した。混合物を６０℃で５時間加熱し、放冷して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（３：２ヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を得た。
【０１９０】
【化５７】
2007523865.tif 000050
【０１９１】
（実施例２３Ｅ）
８−ベンジル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン
１−ベンジル−５−（ニトロメチレン）−２−ピロリジンカルボン酸メチル（９．９２ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）および５％白金／活性炭（１１．２５ｇ）を、メタノール（１００ｍＬ）中で合わせ、室温で水素雰囲気（約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ））下に５６時間振盪した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
（実施例２３Ｆ）
８−ベンジル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
８−ベンジル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン（５．８７ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を、１Ｍ水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ溶液（８１．４ｍＬ）で処理し、６０℃で２時間加熱し、放冷して室温とし、終夜攪拌した。混合物を冷却して０℃とし、水（４．４ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム溶液（４．４ｍＬ）および水（１３．３ｍＬ）の順で処理した。混合物を濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗った。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
（実施例２３Ｇ）
８−ベンジル−３−（トリフルオロアセチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
８−ベンジル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（５．１８ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７．８ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）を、０℃にて脱水塩化メチレン（５０ｍＬ）中で合わせ、無水トリフルオロ酢酸を１ｍＬずつ加え（８．９ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）、室温で終夜攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（９：１ヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を得た。
【０１９４】
【化５８】
2007523865.tif 000051
【０１９５】
（実施例２３Ｈ）
３−（トリフルオロアセチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
８−ベンジル−３−（トリフルオロアセチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（１．９５ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．１４ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（７５ｍＬ）中で合わせ、室温で４８時間攪拌しながら、水素雰囲気（１気圧）下にパールマン触媒（２１６ｍｇ）で処理した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物の酢酸エチル（１５０ｍＬ）溶液をＬ−アスパラギン酸で処理し、２時間攪拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
【０１９６】
【化５９】
2007523865.tif 000052
【０１９７】
（実施例２３Ｉ）
３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（トリフルオロアセチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．５４ｍｍｏｌ）のメタノール（８５ｍＬ）溶液を、水酸化アンモニウム（８．５ｍＬ）で処理し、室温で終夜攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ、０．５％ＮＨ４ＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液；次に１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４ＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液）によって精製して、標題化合物を得た。
【０１９８】
【化６０】
2007523865.tif 000053
【０１９９】
（実施例２３Ｊ）
３−（３−クロロ−２−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３５ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３−クロロピリジン（４００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３９０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を、脱水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中で合わせ、１２０℃で４８時間攪拌した。混合物を放冷して室温とし、酢酸エチルで希釈し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（８５：１５ヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を得た。
【０２００】
【化６１】
2007523865.tif 000054
【０２０１】
（実施例２３Ｋ）
３−（３−クロロ−２−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
３−（３−クロロ−２−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌの脱水塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を、トリフルオロ酢酸で処理し、室温で１時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で処理した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を減圧下に濃縮して標題化合物を得た。
【０２０２】
【化６２】
2007523865.tif 000055
【０２０３】
（実施例２３Ｌ）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（３−クロロ−２−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
３−（３−クロロ−２−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（１２９ｍｇ、５７７μｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を、１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−イソシアナトベンゼン（１０１ｍｇ、５７７μｍｏｌ）で処理し、室温で終夜攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（３：１、ヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を得た。
【０２０４】
【化６３】
2007523865.tif 000056
【０２０５】
（実施例２４）
３−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−イソシアナトベンゼンに代えて１，２−ジクロロ−４−イソシアナトベンゼンを用い、実施例２３Ｌに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０２０６】
【化６４】
2007523865.tif 000057
【０２０７】
（実施例２５）
３−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−イソシアナトベンゼンに代えて１−イソシアナト−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用い、実施例２３Ｌに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０２０８】
【化６５】
2007523865.tif 000058
【０２０９】
（実施例２６）
３−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−イソシアナトベンゼンに代えて１−イソシアナト−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用い、実施例２３Ｌに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０２１０】
【化６６】
2007523865.tif 000059
【０２１１】
（実施例２７）
３−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−イソシアナトベンゼンに代えて１−フルオロ−４−イソシアナトベンゼンを用い、実施例２３Ｌに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０２１２】
【化６７】
2007523865.tif 000060
【０２１３】
（実施例２８）
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−（３−クロロ−２−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−イソシアナトベンゼンに代えて１−クロロ−４−イソシアナトベンゼンを用い、実施例２３Ｌに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０２１４】
【化６８】
2007523865.tif 000061
【０２１５】
（実施例２９）
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−３−（３−クロロ−２−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−イソシアナトベンゼンに代えて１−ブロモ−４−イソシアナトベンゼンを用い、実施例２３Ｌに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０２１６】
【化６９】
2007523865.tif 000062
【０２１７】
（実施例３０）
３−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−ヨードフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−イソシアナトベンゼンに代えて１−ヨード−４−イソシアナトベンゼンを用い、実施例２３Ｌに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０２１８】
【化７０】
2007523865.tif 000063
【０２１９】
（実施例３１）
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−３−（３−クロロ−２−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−イソシアナトベンゼンに代えて１−ブチル−４−イソシアナトベンゼンを用い、実施例２３Ｌに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０２２０】
【化７１】
2007523865.tif 000064
【０２２１】
（実施例３２）
３−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−イソシアナトベンゼンに代えて１−イソシアナト−４−イソプロピルベンゼンを用い、実施例２３Ｌに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０２２２】
【化７２】
2007523865.tif 000065
【０２２３】
（実施例３３）
３−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−３，８−ジアザビシクロ）［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−イソシアナトベンゼンに代えて１−イソシアナト−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンゼンを用い、実施例２３Ｌに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０２２４】
【化７３】
2007523865.tif 000066
【０２２５】
（実施例３４）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−８−（３−クロロ−２−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキサミド
【０２２６】
（実施例３４Ａ）
８−ベンジル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
３−（トリフルオロアセチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６３ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液を、水酸化アンモニウム（７．５ｍＬ）で処理し、室温で終夜攪拌した。
【０２２７】
（実施例３４Ｂ）
８−ベンジル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
８−ベンジル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（５．４６ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．７９ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（２５ｍＬ）中で合わせ、室温で終夜攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶かし、Ｌ−アスパラギン酸（２．１８ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）で処理し、終夜攪拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。
【０２２８】
（実施例３４Ｃ）
３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
８−ベンジル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．４６ｍｍｏｌ、２０３ｍｇ）およびパールマン触媒を、水素雰囲気（１気圧）下にメタノール中で合わせ、室温で終夜攪拌した。窒素でパージし、触媒を濾去し、濾液を濃縮して、黄色液体を得た。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ、０．５％ＮＨ４ＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液、次に１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４ＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液）によって精製して、標題化合物を得た。
【０２２９】
【化７４】
2007523865.tif 000067
【０２３０】
（実施例３４Ｄ）
８−（３−クロロ−２−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５４ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−３−クロロピリジン（４１８ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を、脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中で合わせ、炭酸カリウム（４０８ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）で処理した。１２０℃で４８時間攪拌した後、混合物を放冷して室温とし、酢酸エチルで希釈し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（４：１、ヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を得た。
【０２３１】
【化７５】
2007523865.tif 000068
【０２３２】
（実施例３４Ｅ）
８−（３−クロロ−２−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
８−（３−クロロ−２−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８５ｍｇ、８８０μｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（２ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理した。室温で３０分間攪拌した後、混合物を減圧下に濃縮し、残留物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で処理した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
【０２３３】
【化７６】
2007523865.tif 000069
【０２３４】
（実施例３４Ｆ）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−８−（３−クロロ−２−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキサミド
８−（３−クロロ−２−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（１０２ｍｇ、４５６μｍｏｌ）および１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−イソシアナトベンゼン（８０ｍｇ、４５６μｍｏｌ）を、脱水塩化メチレン（４．５ｍＬ）中で合わせ、室温で終夜攪拌した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（７：３、ヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を得た。
【０２３５】
【化７７】
2007523865.tif 000070
【０２３６】
（実施例３５）
８−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキサミド
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−イソシアナトベンゼンに代えて１−イソシアナト−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用い、実施例３４Ｆに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０２３７】
【化７８】
2007523865.tif 000071
【０２３８】
（実施例３７）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−（シス）−３−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボキサミド
【０２３９】
（実施例３７Ａ）
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボン酸エチル
１−ベンジル−３−オキソ−４−ピペリジンカルボン酸エチル（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５０ｍＬ）溶液を水素化リチウムアルミニウム（１５０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）で−７８℃にて処理した。−７８℃で３０分間攪拌後、混合物を２時間かけて昇温させて室温とした。混合物を飽和塩化アンモニウムで反応停止した。標準的な後処理によって粗生成物を得て、それをクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：ヘキサン、１：６）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＩ、Ｍ＋Ｈ）＋２６４。
【０２４０】
（実施例３７Ｂ）
３−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボン酸エチル
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボン酸エチルのエタノール（１０ｍＬ）溶液を水素雰囲気（１気圧）下にＰｄ（ＯＨ）２（２０％炭素担持品、５０ｍｇ）で処理し、５時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。
【０２４１】
（実施例３７Ｃ）
１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−３−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボン酸エチル
３−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボン酸エチル、２−ブロモ−３−クロロピリジン（７００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を９０℃で２日間加熱した。標準的な後処理によって標題化合物を得た。
【０２４２】
（実施例３７Ｄ）
１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−３−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボン酸
１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−３−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボン酸エチルの水溶液（水５５ｍＬ）を、室温にてナトリウムメトキシド（０．５Ｍ、８ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、混合物を減圧下に濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＩ、Ｍ＋Ｈ）＋２５７。
【０２４３】
（実施例３７Ｅ）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−（シス）−３−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボキサミド
１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−３−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボン酸、ｔｅｒｔ−ブチルアナリン（analine）（２５５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（３８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を室温で合わせた。混合物を８時間攪拌し、標準的な後処理によって粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、シスおよびトランス類縁体を得た。
【０２４４】
【化７９】
2007523865.tif 000072
【０２４５】
（実施例３８）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−（トランス）−３−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボキサミド
実施例３７Ｅでの精製段階から、標題化合物を単離した。
【０２４６】
【化８０】
2007523865.tif 000073
【０２４７】
（実施例３９）
１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジンカルボキサミド
【０２４８】
（実施例３９Ａ）
１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボン酸メチル
１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボニトリル（３０．０ｇ、１１８ｍｍｏｌ）のメタノール（５９０ｍＬ）溶液、濃ＨＣｌ（５９０ｍＬ）を１８時間加熱還流した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：ヘキサン、１：４）によって、生成物を得た。ＭＳ（ＥＩ、Ｍ＋Ｈ）＋２５０。
【０２４９】
（実施例３９Ｂ）
４−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボン酸メチル
１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボン酸メチルのメタノール溶液を、水素雰囲気下にＰｄ（ＯＨ）２（２０％炭素担持品、５００ｍｇ）で処理した。混合物を室温で１２時間攪拌し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。
【０２５０】
（実施例３９Ｃ）
１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−４−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボン酸メチル
１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボン酸メチル（１５．０ｇ、７７ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロピリジン（１２．０ｇ、８１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１５．０ｇ、１０８．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２００ｍＬ）中で合わせ、９０℃で２日間加熱した。混合物を放冷して室温とし、濃縮し、標準的な後処理によって残留物を得た。それをクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：ヘキサン、１：６）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＩ、Ｍ＋Ｈ）＋２７１。
【０２５１】
（実施例３９Ｄ）
１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−４−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボン酸
１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−３−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボン酸エチルに代えて１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−４−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボン酸メチルを用い、実施例３７Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０２５２】
（実施例３９Ｅ）
１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジンカルボキサミド
１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−４−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボン酸、ＥＤＣＩ（５２５ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）アニリンの塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を室温で混合し、終夜攪拌した。標準的な後処理によって粗生成物を得て、それをクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：ヘキサン、１：９）によって精製した。
【０２５３】
【化８１】
2007523865.tif 000074
（実施例４０）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３′−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド
（実施例４０Ａ）
１−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−オン
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（１１．９２ｇ、６５．７ｍｍｏｌ））、Ｋ２ＣＯ３（１９．１０ｇ、１３８ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（８．８５ｍＬ、６９．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（６５ｍＬ）中で合わせ、１００℃で３時間攪拌した。混合物を追加の１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（２．０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）で処理し、２時間攪拌し、追加の１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１．０ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）で処理し、１時間攪拌した。混合物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２５０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を濃ＨＣｌ（２５ｍＬ）に溶かし、３時間攪拌し、濃ＮＨ４ＯＨで塩基性とし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、相を分離した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％から４０％ジエチルエーテル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。
【０２５４】
（実施例４０Ｂ）
３′−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボン酸メチル
リチウムジイソプロピルアミド（３７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液を−７８℃で、１−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−オン（８．３０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液で処理し、４５分間攪拌した。混合物を固体のＰｈＮＴｆ２（１４．０ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）で処理し、１時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカ層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物、トリエチルアミン（１４．２ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．９４４ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を、メタノール（７．００ｍＬ、１７３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１００ｍＬ）中で合わせ、一酸化炭素ガス（１５分間の吹き込み）で飽和させた。混合物を一酸化炭素雰囲気（１気圧）下に８０℃で終夜加熱した。混合物を濃縮して体積を半量とし、ジエチルエーテルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（６％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。
【０２５５】
（実施例４０Ｃ）
３′−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボン酸
３′−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボン酸メチル（１５ｍＬ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ（２７ｍＬ）で処理し、２時間攪拌した。混合物を追加の１Ｎ  ＮａＯＨ（１６ｍＬ）で処理し、１時間攪拌し、１Ｎ  ＮａＯＨ（１４．５ｍＬ）で処理し、１時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。水層を濃ＨＣｌで酸性とし、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
【０２５６】
（実施例４０Ｄ）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３′−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド
３′−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボン酸（０．３００ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦを、ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）中で合わせ、（ＣＯＣｌ）２（０．１４ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を９０分間攪拌し、トルエン（０．５ｍＬ）で希釈し、濃縮して乾固させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）に溶かし、ピリジン（０．１４ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）、触媒量のＤＭＡＰおよび４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（０．２１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２．５％酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物を得た。
【０２５７】
【化８２】
2007523865.tif 000075
【０２５８】
（実施例４１）
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３′−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えてを４−クロロアニリン用い、実施例４０Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０２５９】
【化８３】
2007523865.tif 000076
【０２６０】
（実施例４２）
Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３′−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを用い、実施例４０Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０２６１】
【化８４】
2007523865.tif 000077
【０２６２】
（実施例４３）
３′−（トリフルオロメチル）−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−［（トリフルオロメチル）チオ］アニリンを用い、実施例４０Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０２６３】
【化８５】
2007523865.tif 000078
【０２６４】
（実施例４４）
３′−（トリフルオロメチル）−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］アニリンを用い、実施例４０Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０２６５】
【化８６】
2007523865.tif 000079
【０２６６】
（実施例４５）
Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−３′−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて３−フルオロ−４−メチルアニリンを用い、実施例４０Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０２６７】
【化８７】
2007523865.tif 000080
【０２６８】
（実施例４６）
Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド
【０２６９】
（実施例４６Ａ）
１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸
２−クロロピリミジン（０．５７０ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）および１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジンカルボン酸（１．２２ｇ）を、水（７ｍＬ）中で合わせ、９０℃で加熱した。４時間後、混合物を追加の１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジンカルボン酸（０．５２ｇ）で処理し、終夜攪拌した。混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。水層を濃ＨＣｌで酸性とし（ｐＨ約３）、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
【０２７０】
（実施例４６Ｂ）
Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド
１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸（５５．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦを、ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中で合わせ、（ＣＯＣｌ）２（０．０３３ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を９０分間攪拌し、トルエン（０．５ｍＬ）で希釈し、減圧下に濃縮して乾固させた。残留物のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）溶液をピリジン（０．０３３ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）、触媒量のＤＭＡＰおよび４−クロロアニリン（４１．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１時間攪拌し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物を得た。
【０２７１】
【化８８】
2007523865.tif 000081
【０２７２】
（実施例４７）
１−ピリミジン−２−イル−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド
４−クロロアニリンに代えて４−［（トリフルオロメチル）チオ］アニリンを用い、実施例４６Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０２７３】
【化８９】
2007523865.tif 000082
【０２７４】
（実施例４８）
１−ピリミジン−２−イル−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド
４−クロロアニリンに代えて４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］アニリンを用い、実施例４６Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０２７５】
【化９０】
2007523865.tif 000083
【０２７６】
上記のものは単に例示に過ぎず、本発明を開示の化合物に限定するものではない。当業者には明らかである改変および変更は、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲および性質に包含されるものである。
【０２７７】
（実施例４９）
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド
【０２７８】
（実施例４９Ａ）
３′−トリフルオロメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２′］ビピリジニル−４−オン
Ｋ２ＣＯ３（１９．１０ｇ、１３８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（１１．９２ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン（８．８５ｍＬ、６９．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６５ｍＬ）懸濁液を１００℃で３時間攪拌した。追加の１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン（２．０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加え、さらに２時間攪拌してから、さらに追加量（１．０ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。混合物をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２５０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を濃ＨＣｌ（２５ｍＬ）に溶かし、３時間攪拌し、濃ＮＨ４ＯＨで塩基性とし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製（２０％から４０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン勾配溶離）によって、置換ピペリドンを黄色固体（８．３５ｇ、３４．２ｍｍｏｌ、５２％）として得た。
【０２７９】
【化９１】
2007523865.tif 000084
【０２８０】
（実施例４９Ｂ）
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸メチルエステル
前記ピペリドン（８．３０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミン）（３７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（７５ｍＬ）に−７８℃で加え、４５分間攪拌した。固体ＰｈＮＴｆ２（１４．０ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカ層で濾過し、減圧下に濃縮して、赤色油状物１４．４ｇを得た。その残留物およびＥｔ３Ｎ（１４．２ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（７．００ｍＬ、１７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶かし、ＣＯ（１５分間吹き込み）で飽和させた。固体のＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．９４４ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＣＯ（１気圧）下に８０℃で終夜加熱した。混合物を減圧下に濃縮して体積を半量とし、Ｅｔ２Ｏで希釈し、水、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、メチルエステルを黄色固体として得た（３．９０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、４０％）。
【０２８１】
【化９２】
2007523865.tif 000085
【０２８２】
（実施例４９Ｃ）
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸
前記エステルをＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かし、１Ｎ  ＮａＯＨ（２７ｍＬ）とともに２時間攪拌した。追加の１Ｎ  ＮａＯＨ（１６ｍＬ）を加え、１時間攪拌し、次に追加量の（１４．５ｍＬ）を加えて１時間経過させた。混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。水層を濃ＨＣｌで酸性とし、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、１３ｃを黄褐色固体として得た（３．００ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、８１％）。
【０２８３】
【化９３】
2007523865.tif 000086
【０２８４】
（実施例４９Ｄ）
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（６０．４ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（触媒量）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）懸濁液に、（ＣＯＣｌ）２（０．０２７ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０分間攪拌し、ＰｈＭｅ（０．５ｍＬ）で希釈し、減圧下に濃縮して乾固させ、ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）溶かした。その溶液に、ピリジン（０．０２７ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（触媒量）および４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（０．０３７ｍＬ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間攪拌し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、フラッシュクロマトグラフィー（７％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、白色固体（５４．２ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、６３％）として得た。
【０２８５】
【化９４】
2007523865.tif 000087
【０２８６】
（実施例５０）
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−アゼパン−１−イル−フェニル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−アゼパン−１−イル−フェニルアミンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０２８７】
【化９５】
2007523865.tif 000088
【０２８８】
（実施例５１）
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０２８９】
【化９６】
2007523865.tif 000089
【０２９０】
（実施例５２）
１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド
【０２９１】
（実施例５２Ａ）
１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸
２−クロロピリミジン（０．５７０ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）およびイソグバシン・ナトリウム塩（１．２ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の水（７ｍＬ）中混合物を加熱して９０℃とし、４時間攪拌した。追加のイソグバシン・ナトリウム塩（０．５２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、終夜攪拌した。混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。水層を濃ＨＣｌ（ｐＨ約３）で酸性とし、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸を白色固体（０．５６４ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、５５％）として得た。
【０２９２】
【化９７】
2007523865.tif 000090
【０２９３】
（実施例５２Ｂ）
１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド
１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（６０．４ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（触媒量）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）懸濁液に、（ＣＯＣｌ）２（０．０２７ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０分間攪拌し、ＰｈＭｅ（０．５ｍＬ）で希釈し、減圧下に濃縮して乾固させ、ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）に溶かした。その溶液に、ピリジン（０．０２７ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（触媒量）および４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（０．０３７ｍＬ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間攪拌し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、フラッシュクロマトグラフィー（７％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミドを白色固体（５４．２ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、６３％）として得た。
【０２９４】
【化９８】
2007523865.tif 000091
【０２９５】
（実施例５３）
１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−クロロ−アニリンを用い、実施例５２Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０２９６】
【化９９】
2007523865.tif 000092
【０２９７】
（実施例５４）
１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−トリフルオロメトキシ−アニリンを用い、実施例５２Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０２９８】
【化１００】
2007523865.tif 000093
【０２９９】
（実施例５５）
１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−トリフルオロメチルスルファニル−アニリンを用い、実施例５２Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０３００】
【化１０１】
2007523865.tif 000094
【０３０１】
（実施例５６）
１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−トリフルオロメチルスルホニル−アニリンを用い、実施例５２Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０３０２】
【化１０２】
2007523865.tif 000095
【０３０３】
（実施例５７）
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−ブロモ−３−フルオロ−アニリンを用い、実施例５２Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０３０４】
【化１０３】
2007523865.tif 000096
【０３０５】
（実施例５８）
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−ブロモ−３−メチル−アニリンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０３０６】
【化１０４】
2007523865.tif 000097
【０３０７】
（実施例５９）
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−クロロ−アニリンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０３０８】
【化１０５】
2007523865.tif 000098
【０３０９】
（実施例６０）
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−トリフルオロメトキシ−アニリンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０３１０】
【化１０６】
2007523865.tif 000099
【０３１１】
（実施例６１）
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−トリフルオロメチルスルファニル−アニリンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０３１２】
【化１０７】
2007523865.tif 000100
【０３１３】
（実施例６２）
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−ブロモ−３−クロロ−フェニル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−ブロモ−３−クロロ−アニリンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０３１４】
【化１０８】
2007523865.tif 000101
【０３１５】
（実施例６３）
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−アゼパン−１−イル−フェニル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−アゼパン−１−イル−アニリンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０３１６】
【化１０９】
2007523865.tif 000102
【０３１７】
（実施例６４）
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−アニリンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０３１８】
【化１１０】
2007523865.tif 000103
【０３１９】
（実施例６５）
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−クロロ−３−フルオロ−アニリンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０３２０】
【化１１１】
2007523865.tif 000104
【０３２１】
（実施例６６）
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて３，４−ジクロロ−アニリンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０３２２】
【化１１２】
2007523865.tif 000105
【０３２３】
（実施例６７）
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−クロロ−３−メチル−アニリンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０３２４】
【化１１３】
2007523865.tif 000106
【０３２５】
（実施例６８）
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−クロロ−３−トリフルオロメチル−アニリンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０３２６】
【化１１４】
2007523865.tif 000107
【０３２７】
（実施例６９）
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−ジフルオロメトキシ−アニリンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０３２８】
【化１１５】
2007523865.tif 000108
【０３２９】
（実施例７０）
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸［４−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−アニリンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０３３０】
【化１１６】
2007523865.tif 000109
【０３３１】
（実施例７１）
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて３−クロロ−４−メチル−アニリンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０３３２】
【化１１７】
2007523865.tif 000110
【０３３３】
（実施例７２）
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて３−ブロモ−４−メチル−アニリンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０３３４】
【化１１８】
2007523865.tif 000111
【０３３５】
（実施例７３）
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて３−トリフルオロメチル−４−メチル−アニリンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０３３６】
【化１１９】
2007523865.tif 000112
【０３３７】
（実施例７４）
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０３３８】
【化１２０】
2007523865.tif 000113
【０３３９】
（実施例７５）
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて５−クロロ−ピリジン−２−イルアミンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０３４０】
【化１２１】
2007523865.tif 000114
【０３４１】
（実施例７６）
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０３４２】
【化１２２】
2007523865.tif 000115
【０３４３】
（実施例７７）
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて５−ヨード−ピリジン−２−イルアミンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０３４４】
【化１２３】
2007523865.tif 000116
【０３４５】
（実施例７８）
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０３４６】
【化１２４】
2007523865.tif 000117
【０３４７】
（実施例７９）
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−アニリンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０３４８】
【化１２５】
2007523865.tif 000118
【０３４９】
（実施例８０）
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて２−クロロ−４−ブロモ−アニリンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０３５０】
【化１２６】
2007523865.tif 000119
【０３５１】
（実施例８１）
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて２−フルオロ−４−ブロモ−アニリンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０３５２】
【化１２７】
2007523865.tif 000120
【０３５３】
（実施例８２）
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて２−メチル−４−ブロモ−アニリンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０３５４】
【化１２８】
2007523865.tif 000121
【０３５５】
（実施例８３）
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて２−フルオロ−４−ヨード−アニリンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０３５６】
【化１２９】
2007523865.tif 000122
【０３５７】
（実施例８４）
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて２−トリフルオロメチル−４−クロロ−アニリンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０３５８】
【化１３０】
2007523865.tif 000123
【０３５９】
（実施例８５）
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて２−フルオロ−４−クロロ−アニリンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０３６０】
【化１３１】
2007523865.tif 000124
【０３６１】
（実施例８６）
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０３６２】
【化１３２】
2007523865.tif 000125
【０３６３】
（実施例８７）
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（３，４−ジメチル−フェニル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて３，４−ジメチル−アニリンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０３６４】
【化１３３】
2007523865.tif 000126
【０３６５】
（実施例８８）
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０３６６】
【化１３４】
2007523865.tif 000127
【０３６７】
（実施例８９）
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−フェニル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−アニリンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０３６８】
【化１３５】
2007523865.tif 000128
【０３６９】
（実施例９０）
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて６−クロロ−ピリジン−３−イルアミンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０３７０】
【化１３６】
2007523865.tif 000129
【０３７１】
（実施例９１）
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−フェニル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−アニリンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０３７２】
【化１３７】
2007523865.tif 000130
【０３７３】
（実施例９２）
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸［４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−アミド
【０３７４】
（実施例９２Ａ）
８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン
８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１９．５ｇ、０．１５６ｍｏｌ）のＤＣＥ（５００ｍＬ）溶液に０℃で、クロルギ酸１−クロロエチル（１９．５ｍＬ、０．１７９ｍｏｌ）を５分間かけて加えた。混合物を４時間加熱還流し、濃縮し、シリカ（５０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）で濾過した。次に、残留物をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中で４５分間還流し、減圧下に濃縮して、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンを明黄色固体として得た（１９．２ｇ、０．１３０ｍｏｌ、８３％）。
【０３７５】
【化１３８】
2007523865.tif 000131
【０３７６】
（実施例９２Ｂ）
４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニルアミン
４−フルオロ−ニトロベンゼン（０．７２ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１．０１ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．８７ｇ、１３．５ｇ）のＤＭＳＯ（７ｍＬ）中混合物を加熱して１１０℃とし、３時間攪拌した。混合物をＥｔ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ヘキサンで磨砕して、黄色固体１．２７ｇを得た。その固体、ＨＣＯ２ＮＨ４（１．４５ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（触媒量）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を終夜攪拌し、濾過し、濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１０ｍＬで３回）。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニルアミンを暗色固体として得た。
【０３７７】
【化１３９】
2007523865.tif 000132
【０３７８】
（実施例９２Ｃ）
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニルアミンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０３７９】
【化１４０】
2007523865.tif 000133
【０３８０】
（実施例９３）
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸［４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−フルオロ−フェニル］アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−フルオロ−フェニルアミンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０３８１】
【化１４１】
2007523865.tif 000134
【０３８２】
（実施例９４）
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸［４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３，５−ジフルオロ−フェニルアミンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０３８３】
【化１４２】
2007523865.tif 000135
【０３８４】
（実施例９５）
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて３−フルオロ−４−クロロ−アニリンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０３８５】
【化１４３】
2007523865.tif 000136
【０３８６】
（実施例９６）
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−フェニル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて３−フルオロ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−アニリンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０３８７】
【化１４４】
2007523865.tif 000137
【０３８８】
（実施例９７）
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アニリンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０３８９】
【化１４５】
2007523865.tif 000138
【０３９０】
（実施例９８）
２−メチル−２−｛４−［（３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて２−（４−アミノ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０３９１】
【化１４６】
2007523865.tif 000139
【０３９２】
（実施例９９）
１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸［４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−フルオロ−フェニル］−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−フルオロ−フェニルアミンを用い、実施例５２Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０３９３】
【化１４７】
2007523865.tif 000140
【０３９４】
（実施例１００）
１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸［４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３，５−ジフルオロ−フェニルアミンを用い、実施例５２Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０３９５】
【化１４８】
2007523865.tif 000141
【０３９６】
（実施例１０１）
１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−アゼパン−１−イル−フェニル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−アザパン−１−イル−フェニルアミンを用い、実施例５２Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０３９７】
【化１４９】
2007523865.tif 000142
【０３９８】
（実施例１０２）
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０３９９】
【化１５０】
2007523865.tif 000143
【０４００】
（実施例１０３）
１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−フェニル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−アニリンを用い、実施例５２Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０４０１】
【化１５１】
2007523865.tif 000144
【０４０２】
（実施例１０４）
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−フェニル］−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アニリンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０４０３】
【化１５２】
2007523865.tif 000145
【０４０４】
（実施例１０５）
１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−トリフルオロメチル−アニリンを用い、実施例５２Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０４０５】
【化１５３】
2007523865.tif 000146
【０４０６】
（実施例１０６）
１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−クロロ−３−フルオロ−アニリンを用い、実施例５２Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０４０７】
【化１５４】
2007523865.tif 000147
【０４０８】
（実施例１０７）
２−メチル−２−｛４−［（１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−プロピオン酸メチルエステル−アニリンを用い、実施例５２Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０４０９】
【化１５５】
2007523865.tif 000148
【０４１０】
（実施例１０８）
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸［４−（エチル−イソプロピル−アミノ）−フェニル］−アミド塩酸塩
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−（エチル−イソプロピル−アミノ）−フェニルアミンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０４１１】
【化１５６】
2007523865.tif 000149
【０４１２】
（実施例１０９）
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−トリフルオロメチル−アニリンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０４１３】
【化１５７】
2007523865.tif 000150
【０４１４】
（実施例１１０）
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−アセチル−フェニル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−アセチル−フェニルアミンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０４１５】
【化１５８】
2007523865.tif 000151
【０４１６】
（実施例１１１）
４−［（３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボニル）−アミノ］−安息香酸メチルエステル
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−安息香酸メチルエステル−フェニルアミンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０４１７】
【化１５９】
2007523865.tif 000152
【０４１８】
（実施例１１２）
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−５′−イル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−５′−イルアミンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０４１９】
【化１６０】
2007523865.tif 000153
【０４２０】
（実施例１１３）
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イルアミンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０４２１】
【化１６１】
2007523865.tif 000154
【０４２２】
（実施例１１４）
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−シクロプロピル−フェニル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−シクロプロパン−アニリンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０４２３】
【化１６２】
2007523865.tif 000155
【０４２４】
（実施例１１５）
１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０４２５】
【化１６３】
2007523865.tif 000156
【０４２６】
（実施例１１６）
１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−アセチル−フェニル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−アセチル−アニリンを用い、実施例５２Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０４２７】
【化１６４】
2007523865.tif 000157
【０４２８】
（実施例１１７）
４−［（１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−安息香酸メチルエステル
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−アミノ−安息香酸メチルエステルを用い、実施例５２Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０４２９】
【化１６５】
2007523865.tif 000158
【０４３０】
（実施例１１８）
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−フェニル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−フェニルアミンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０４３１】
【化１６６】
2007523865.tif 000159
【０４３２】
（実施例１１９）
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて６−トリフルオロメチル−ピリド−３−イルアミンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０４３３】
【化１６７】
2007523865.tif 000160
【０４３４】
（実施例１２０）
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（２，２−ジフルオロ−［１，３］ジオキソール−５−イル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０４３５】
【化１６８】
2007523865.tif 000161
【０４３６】
（実施例１２１）
１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸［４−（２−メチル−プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−（２−メチル−プロパン−２−スルホニル）−フェニルアミンを用い、実施例５２Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０４３７】
【化１６９】
2007523865.tif 000162
【０４３８】
（実施例１２２）
１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−フェニル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−（２−メチル−プロパン−２−スルファニル）−フェニルアミンを用い、実施例５２Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０４３９】
【化１７０】
2007523865.tif 000163
【０４４０】
（実施例１２３）
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸［４−（２−メチル−プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−（２−メチル−プロパン−２−スルホニル）−フェニルアミンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０４４１】
【化１７１】
2007523865.tif 000164
【０４４２】
（実施例１２４）
１−（４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
【０４４３】
【化１７２】
2007523865.tif 000165
【０４４４】
（実施例１２５）
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−（トリフルオロメチル−スルホニル）−フェニルアミンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０４４５】
【化１７３】
2007523865.tif 000166
【０４４６】
（実施例１２６）
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニルアミンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０４４７】
【化１７４】
2007523865.tif 000167
【０４４８】
（実施例１２７）
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸［４−（２，２−ジクロロ−１−メチル−シクロプロピル）−フェニル］−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−（２，２−ジクロロ−１−メチル−シクロプロピル）−フェニルアミンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０４４９】
【化１７５】
2007523865.tif 000168
【０４５０】
（実施例１２８）
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸［４−（シアノ−ジメチル−メチル）−フェニル］−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−（シアノ−ジメチル−メチル）−フェニルアミンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０４５１】
【化１７６】
2007523865.tif 000169
【０４５２】
（実施例１２９）
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸［４−（シアノ−ジメチル−メチル）−フェニル］−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−（シアノ−ジメチル−メチル）−フェニルアミンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０４５３】
【化１７７】
2007523865.tif 000170
【０４５４】
（実施例１３０）
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて３−クロロ−４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニルアミンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０４５５】
【化１７８】
2007523865.tif 000171
【０４５６】
（実施例１３１）
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸［４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３、５−ジフルオロ−フェニル］−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３，５−ジフルオロ−フェニルアミンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０４５７】
【化１７９】
2007523865.tif 000172
【０４５８】
（実施例１３２）
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−フェニル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて２−クロロ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０４５９】
【化１８０】
2007523865.tif 000173
【０４６０】
（実施例１３３）
１−チアゾール−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−アミド
【０４６１】
（実施例１３３Ａ）
１−チアゾール−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸
２−ブロモオキサゾール（４．９８ｍｍｏｌ）およびイソグバシン・ナトリウム塩（１．２ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の水（７ｍＬ）中混合物を加熱して９０℃とし、４時間攪拌した。追加のイソグバシン・ナトリウム塩（０．５２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、終夜攪拌した。混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。水層を濃ＨＣｌで酸性とし（ｐＨ約３）、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、１−チアゾール−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸を固体として得た。
【０４６２】
（実施例１３３Ｂ）
１−チアゾール−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニルアミンを用い、実施例５２Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０４６３】
【化１８１】
2007523865.tif 000174
【０４６４】
（実施例１３４）
１−チアゾール−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド
実施例５２Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０４６５】
【化１８２】
2007523865.tif 000175
【０４６６】
（実施例１３５）
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−ジメチルスルファモイル−フェニル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−ジメチルスルファモイル−フェニルアミンを用い、実施例５２Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０４６７】
【化１８３】
2007523865.tif 000176
【０４６８】
（実施例１３６）
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−（ピペリジン−１−スルホニル４−（ピペリジン−１−スルホニル−フェニルアミンを用い、実施例５２Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０４６９】
【化１８４】
2007523865.tif 000177
【０４７０】
（実施例１３７）
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて５−ヨード−ピリジン−２−イルアミンを用い、実施例５２Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０４７１】
【化１８５】
2007523865.tif 000178
【０４７２】
（実施例１３８）
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて３，４−ジフルオロ−フェニルアミンを用い、実施例５２Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０４７３】
【化１８６】
2007523865.tif 000179
【０４７４】
（実施例１３９）
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−メタンスルホニル−フェニルアミンを用い、実施例４９Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０４７５】
【化１８７】
2007523865.tif 000180
【０４７６】
（実施例１４０）
３′−ジメチルスルファモイル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド
【０４７７】
（実施例１４０Ａ）
２−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸ジメチルアミド
Ｍｅ２ＮＨのＴＨＦ溶液（２Ｍ、８ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を、３−（２−クロロピリジル）スルホニルクロライド（J. Med. Chem., 1980, 23, 1376）（２．１ｇ、９．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に加え、１０時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し、フラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、スルホンアミドを赤色油状物として得た。
【０４７８】
（実施例１４０Ｂ）
１−チアゾール−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸
２−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸ジメチルアミド（１．１８ｍｍｏｌ）およびイソグバシン・ナトリウム塩（２．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）および水（２ｍＬ）溶液を９０℃で２２時間攪拌し、ＴＦＡで酸性とし（ｐＨ約１）、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）および磨砕（Ｅｔ２Ｏ）によって精製して、白色固体として得た。
【０４７９】
【化１８８】
2007523865.tif 000181
【０４８０】
（実施例１４０Ｃ）
３′−ジメチルスルファモイル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンを用い、実施例５２Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０４８１】
【化１８９】
2007523865.tif 000182
【０４８２】
（実施例１４１）
３′−ジメチルスルファモイル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−クロロ−フェニルアミンを用い、実施例５２Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０４８３】
【化１９０】
2007523865.tif 000183
【０４８４】
（実施例１４２）
３′−ジメチルスルファモイル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミンを用い、実施例５２Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０４８５】
【化１９１】
2007523865.tif 000184
【０４８６】
（５）生物データ
（ａ）in vitroデータ−阻害効力の測定
ダルベッコの調整イーグル培地（Ｄ−ＭＥＭ）（４．５ｍｇ／ｍＬのグルコース含有）およびウシ胎仔血清は、ハイクローン・ラボラトリーズ社（Hyclone Laboratories, Inc., Logan, Utah）から入手した。ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（Ｄ−ＰＢＳ）（１ｍｇ／ｍＬのグルコースおよび３．６ｍｇ／Ｌのピルビン酸Ｎａを含有、フェノールレッドを含まない）、Ｌ−グルタミン、ハイグロマイシンＢおよびリポフェクタミン（商標名）は、ライフテクノロジーズ社（Life Technologies, Grand Island, NY）から入手した。Ｇ４１８硫酸塩は、カルバイオケム−ノババイオケム社（Calbiochem-Novabiochem Corp., San Diego, CA）から入手した。カプサイシン（８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネンアミド）は、シグマ−アルドリッチ社（Sigma-Aldrich Co., St. Louis, MO）から入手した。Ｆｌｕｏ−４ＡＭ（Ｎ−［４−［６−［（アセチルオキシ）メトキシ］−２，７−ジフルオロ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル］−２−［２−［２−［ビス［２−［（アセチルオキシ）メトキシ］−２−オキシエチル］アミノ］−５−メチルフェノキシ］エトキシ］フェニル］−Ｎ−［２−［（アセチルオキシ）メトキシ］−２−オキシエチル］−グリシン、（アセチルオキシ）メチルエステル）は、モレキュラー・プローブス（Molecular Probes, Eugene, OR）から購入した。
【０４８７】
発表されている配列（Hayes et al., Pain Vol. 88, pp.205-215, 2000．）と同じ開始コドンおよび終止コドンを囲んで設計されたプライマーを用いて、クローンテク社（Clontech, Palo Alto, CA）が供給するヒト小腸ポリＡ＋ＲＮＡからの逆転写酵素−ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）によって、ヒトＶＲ１受容体のｃＤＮＡを単離した。得られたｃＤＮＡ  ＰＣＲ産物を、ｐＣＩｎｅｏ哺乳動物発現ベクター（Promega）にサブクローニングし、蛍光色素−ターミネーター試薬（プリズム（Prism）、パーキン−エルマー・アプライド・バイオシステムズ（Perkin-Elmer Applied Biosystems）の部門）およびパーキン−エルマー・アプライド・バイオシステムズ３７３型ＤＮＡシーケンサーまたは３１０型遺伝子分析装置を用いて完全に配列決定した。リポフェクタミン（商標名）を用いて、ｈＶＲ１  ｃＤＮＡをコードする発現プラスミドを個別に１３２１Ｎ１ヒト星状細胞腫細胞にトランスフェクションした。トランスフェクションから４８時間後、８００μｇ／ｍＬジェネテシン（Gibco BRL）を含む増殖培地を用いて、ネオマイシン耐性細胞を選択した。生存する個々のコロニーを単離し、ＶＲ１受容体活性についてのスクリーニングを行った。組換えホモマーＶＲ１受容体を発現する細胞を、加湿５％ＣＯ２雰囲気下にて４ｍＭ  Ｌ−グルタミン、３００μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８（Cal-biochem）および１０％ウシ胎仔血清を含むＤ−ＭＥＭ中、３７℃で維持した。
【０４８８】
Ｃａ２＋インフラックスアッセイおよび細胞内Ｃａ２＋レベル（［Ｃａ２＋］ｉ）の測定によって、ＶＲ１受容体での化合物の機能的活性を求めた。全ての化合物について、１１ポイント１／２ｌｏｇ濃度範囲にわたって試験を行った。化合物溶液をＤ−ＰＢＳ中で調製し（４倍最終濃度）、バイオメク（Biomek）２０００ロボット自動ワークステーション（Beckman-Coulter, Inc., Fullerton, CA）を用いて、９６ウェルのＶ字底組織培養プレートを横切るように連続希釈した。ＶＲ１作働薬であるカプサイシンの０．２μＭ溶液も、Ｄ−ＰＢＳ中で調製した。蛍光性Ｃａ２＋キレート色素フルオ（fluo）−４を、蛍光画像プレート読取装置（ＦＬＩＰＲ）（Molecular Devices, Sunnyvale, CA）を用いる９６ウェル方式での［Ｃａ２＋］の相対レベルの指標として用いた。黒色壁の９６ウェル組織培養プレートで、細胞を集密状態まで増殖させた。次に、アッセイに先だって、細胞に１００μＬ／ウェルのフルオ−４ＡＭ（２μＭ、Ｄ−ＰＢＳ溶液）を加えて、２３℃で１〜２時間経過させた。細胞の洗浄を行って、細胞外フルオ−４ＡＭを除去し（ウェル当たりＤ−ＰＢＳ  １ｍＬで２回）、その後、細胞をＦＬＩＰＲ装置の読み取りチャンバに入れた。実験の１０秒時点マークで、細胞に化合物溶液５０μＬを加えた。次に、３分遅れて、１９０秒時点マークでカプサイシン溶液５０μＬ（最終濃度０．０５μＭ）を加えて（最終体積＝２００μＬ）、ＶＲ１受容体の攻撃を行った。実験の時間的長さは２４０秒とした。実験期間を通じて、蛍光読み取りを１〜５秒間隔で行った。相対蛍光単位におけるピーク上昇（基底線値を引く）を、１９０秒時点マークから実験終了まで計算し、０．０５μＭカプサイシン（対照）応答のパーセントとして表した。グラフパッド・プリズム（GraphPad Prism；登録商標）（GraphPad Software, Inc., San Diego, CA）で４−パラメータロジスティックヒル式を用いて、データの曲線適合を解き、ＩＣ５０値を計算した。
【０４８９】
本発明の化合物がバニロイド受容体サブタイプ１（ＶＲ１）受容体の拮抗薬であり、ＩＣ５０が約２２００ｎＭ〜約０．５ｎＭであることが認められた。好ましい範囲では、被験化合物は、約２００ｎＭ〜約１．０ｎＭを有していた。
【０４９０】
（ａ）in vivoデータ−鎮痛効果
体重２０〜２５ｇの成体雄１２９Ｊマウス（Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME）４００匹について実験を行い、体重２００〜３００ｇの雄スプレーグ−ドーリーラット（Charles River, Wilmington, MA）を用いた。動物を２２℃に維持した施設で飼育し、１２時間の明−暗サイクルとし、飼料および飲料水は自由に摂取させた。実験はいずれも、明サイクル中に行った。動物を無作為に、それぞれ動物６匹の別個の群に無作為に分けた。各動物は１回の実験のみで用い、実験終了後ただちに屠殺した。動物の扱いおよび実験手順は全て、ＩＡＣＵＣ委員会による承認を受けた。
【０４９１】
用いた抗侵害受容試験は、コリエルらの報告（Collier, et al., Br. J. Pharmacol. Chemother. 32 (1968) 295-310）に記載の腹部収縮アッセイに変更を加えたものであった。各動物には、０．６％酢酸の通常生理食塩水溶液０．３ｍＬの腹腔内（ｉ．ｐ．）注射を行って、よじり反応を誘発した。観察および腹部収縮の量化のために、動物を個別に透明円筒に入れた。腹部収縮は、軽度の収縮と尾方向に腹壁に伝わる伸長であって、体幹の軽い捻りと次に両側での後肢の伸びを伴うものと定義される。腹部収縮の総数を、酢酸注射後５〜２０分間にわたって記録した。腹腔内投与に基づいて、ＥＤ５０を求めた。
【０４９２】
使用した他の抗侵害受容試験は、ピルシオらの報告（Pircio et al., Eur J Pharmacol. Vol. 31(2), pp.207-15, 1975）に記載の完全フロイントアジュバント誘発温熱性痛覚過敏（ＣＦＡ）アッセイである。試験の４８時間前に右後足の底表面への完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ、５０％、１５０μＬ）を注射することで、あるラット群において慢性炎症性痛覚過敏を誘発した。温熱性痛覚過敏の閾値を、３つの異なるラット群で測定した。ＥＤ５０を、経口投与に基づいて求めた。
【０４９３】
調べた本発明の化合物は、抗侵害受容効果を有することが認められ、ＥＤ５０は約１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇであった。
【０４９４】
in vitroおよびin vivoデータは、本発明の化合物がＶＲ１受容体に拮抗し、疼痛の治療において有用であることを示している。
【０４９５】
本発明の化合物は、文献（Nolano, M. et al., Pain 81 (1999) 135; Caterina, M. J. and Julius, D., Annu. Rev. Neurosci. 24, (2001) 487-517; Caterina, M. J. et al., Science 288 (2000) 306-313; Caterina, M. J. et al., Nature 389 (1997) 816-824; Fowler, C. Urology 55 (2000) 60;およびDavis, J. et al., Nature 405 (2000) 183-187.）に記載されている炎症性温熱性痛覚過敏、膀胱活動亢進および尿失禁など（これらに限定されるものではない）の別の障害の改善または予防においても有用である。
【０４９６】
本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物も提供する。その医薬組成物は、１以上の無毒性で製薬上許容される担体とともに製剤された本発明の化合物を含む。
【０４９７】
本発明の医薬組成物は、ヒトおよびその他の動物に、経口投与、直腸投与、非経口投与、大槽内投与、経膣投与、局所投与（粉剤、軟膏または滴剤として）、口腔投与または口もしくは鼻噴霧剤として投与することができる。本明細書で使用される場合、「非経口」という用語は、静脈、筋肉、腹腔内、胸骨内、皮下および関節内の注射および注入を含む投与形態を指す。
【０４９８】
本明細書で使用される場合、「製薬上許容される担体」という用語は、無毒性で不活性の固体、半固体または液体のあるゆる種類の充填剤、希釈剤、カプセル化材料または製剤助剤を意味する。製薬上許容される担体として機能し得る材料をいくつか挙げると、乳糖、グルコースおよびショ糖など（これらに限定されるものではない）の糖類；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；セルロースならびにナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど（これらに限定されるものではない）のその誘導体；粉末トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐剤ろうなど（これらに限定されるものではない）の賦形剤；落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油など（これらに限定されるものではない）の油；プロピレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど（これらに限定されるものではない）のエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど（これらに限定されるものではない）の緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含有しない水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸塩緩衝液ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど（これらに限定されるものではない）の他の無毒性で適合性の潤滑剤であり、同様に着色剤、放出剤、被覆剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および酸化防止剤を、製剤者の判断に従って組成物に存在させることができる。
【０４９９】
非経口注射用の本発明の医薬組成物には、製薬上許容される滅菌された水系もしくは非水系溶液、分散液、懸濁液または乳濁液ならびに使用直前に再生して滅菌注射液または分散液とするための無菌粉末などがある。適切な水系および非水系の担体、希釈剤、溶剤または媒体の例には、水、エタノール、多価アルコール（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、植物油（オリーブ油など）および注射用有機エステル（オレイン酸エチルなど）、これらの適切な混合物などがある。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティング材料を使用することにより、分散液の場合には必要な粒径を維持することにより、そして界面活性剤を使用することにより維持することができる。
【０５００】
これらの組成物にはまた、保存剤、湿展剤、乳化剤および分散剤などの添加剤を含有させることができる。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを含有させることによって確保することができる。糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含有させることも望ましいと考えられる。注射用製剤長期吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤を含有させることによってもたらされる。
【０５０１】
場合によっては、医薬の効果を延長させるために、皮下注射または筋肉注射からの医薬の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性が低い結晶または非晶質材料の懸濁液を使用することによって達成できる。次に、医薬の吸収速度はその溶解速度によって決まり、その溶解速度は結晶径および結晶形によって決まる。あるいは、非経口投与される薬剤の遅延吸収は、その薬剤を油系媒体に溶解または懸濁させることによって達成される。
【０５０２】
注射デポー剤は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生体分解性ポリマー中で医薬のミクロカプセルマトリクスを形成することによって製造される。医薬のポリマーに対する比および使用される特定のポリマーの性質に応じて、医薬放出速度を制御することができる。他の生体分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）などがある。デポー注射製剤は、身体組織と適合性であるリポソームまたは微乳濁液中に医薬を取り込むことによっても製造される。
【０５０３】
注射製剤は、例えば細菌保持フィルターで濾過することにより、または使用直前に滅菌水もしくは他の滅菌注射媒体に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形で滅菌剤を含有させることによって滅菌することができる。
【０５０４】
経口投与のための固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがある。このような固体製剤において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種類の不活性で製薬上許容される担体もしくは賦形剤および／またはａ）デンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸エステル、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴムなどの結合剤、ｃ）グリセリンなどの湿展剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリンなどの湿展剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤ならびにこれらの混合物と混合することができる。カプセル、錠剤および丸薬の場合に、製剤はまた緩衝剤を含有していても良い。
【０５０５】
類似の種類の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール等々などの賦形剤を使用して、軟および硬充填ゼラチンカプセル剤の充填物として使用することができる。
【０５０６】
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および粒剤の固体製剤は、腸溶コーティングおよび医薬製剤分野で公知の他のコーティングなどのコーティング剤およびシェル剤と共に製造することができる。これらは不透明化剤を含有していても良く、またそれらが、腸管の所定部位でのみまたはそこで優先的に、適宜に遅延的に有効成分を放出するような組成であっても良い。使用可能な埋込組成物の例には、ポリマー物質およびロウ類などがある。
【０５０７】
活性化合物は、適切であれば、１以上の上記担体とともにマイクロカプセルの形とすることもできる。
【０５０８】
経口投与用の液体製剤には、製薬上許容される乳濁液、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがある。活性化合物以外に液体製剤には、例えば水その他の溶媒などの当業界で一般的に使用される不活性希釈剤、溶解剤、ならびにエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル類（詳細には、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類およびソルビタンの脂肪酸エステル類などの乳化剤、ならびにそれらの混合物を含有させることができる。
【０５０９】
不活性希釈剤以外に、経口組成物には、湿展剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤ならびに芳香剤などの補助剤を含有させることもできる。
【０５１０】
懸濁液には活性化合物以外に、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、トラガカントガムおよびそれらの混合物などの懸濁剤を含有させることができる。
【０５１１】
直腸投与または経膣投与用の組成物は好ましくは、室温では固体であって体温では液体であることから、直腸または膣腔で融解して活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ロウなどの好適な非刺激性の担体または担体と本発明の化合物を混合することで製造することができる坐剤である。
【０５１２】
本発明の化合物はリポソームの形で投与することもできる。当業界で公知のように、リポソームは通常、リン脂質その他の脂質から誘導される。リポソームは、水系媒体に分散した単ラメラまたは多ラメラ水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができるあらゆる無毒性で生理的に許容される、代謝可能な脂質を用いることができる。リポソームの形での本発明の組成物は、本発明の化合物以外に、安定剤、保存剤、賦形剤などを含有することができる。好ましい脂質は、天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン類（レシチン類）であり、個別または併用で使用される。
【０５１３】
リポソームの形成方法は当業界では公知である。例えばプレスコットの編著を参照する（Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y., (1976), p.33 et seq）。
【０５１４】
本発明の化合物の局所投与用の製剤には、粉剤、噴霧剤、軟膏および吸入剤などがある。活性化合物は、製薬上許容される担体および必要に応じて要求される保存剤、緩衝剤または推進剤とともに、無菌条件下に混合することができる。眼科製剤、眼軟膏、粉剤および液剤も、本発明の範囲に含まれることが想到される。
【０５１５】
本発明の医薬組成物における有効成分の実際の用量レベルを変動させて、特定の患者、組成物および投与形態において所望の治療応答を得る上で有効な活性化合物量を得るようにすることができる。選択される用量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、治療される状態の重度、ならびに治療を受ける患者の状態および病歴によって決まるものである。
【０５１６】
上記その他の治療で使用する場合、治療上有効量の本発明の化合物のいずれかを、純粋な形あるいはそのような形が存在する場合には製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグの形で用いることができる。本発明の化合物の「治療上有効量」という表現は、あらゆる医学的処置に適用可能な妥当な利益／リスク比で、障害を治療する上で十分な量の化合物を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の総１日使用量は、妥当な医学的判断の範囲内で担当医が決定することは明らかであろう。特定の患者における具体的な治療上有効な用量レベルは、治療対象の障害およびその障害の重度；使用する具体的な化合物の活性；使用する具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；使用される具体的化合物の投与時刻、投与経路および排泄速度；投与の期間；使用される具体的化合物との併用でもしくは同時に使用される薬剤；ならびに医学の分野で公知の同様の要素などの各種要素によって決まるものである。
【０５１７】
本明細書で使用される「製薬上許容される塩」という用語は、無機または有機酸から誘導される塩を意味する。その塩は、式（Ｉ〜ＶＩＩ）の化合物の最終的な単離および精製時にin situで製造することができるか、あるいは式（Ｉ〜ＶＩＩ）の化合物の遊離塩基を無機または有機酸と反応させることで別個に製造することができる。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、２塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸、プロピオン酸塩、コハク酸塩、（Ｌ）酒石酸塩、（Ｄ）酒石酸塩、（ＤＬ）酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩などがあるが、こられに限定されるものではない。
【０５１８】
本明細書で使用される「製薬上許容されるエステル」という用語は、in vivoで加水分解する本発明の化合物のエステルを意味し、ヒトの身体で容易に分解して親化合物もしくはそれの塩を生じるものなどがある。本発明の製薬上許容される無毒性エステルの例には、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステルおよびＣ５〜Ｃ７シクロアルキルエステルなどがある。ただし、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステルが好ましい。式（Ｉ〜ＶＩＩ）の化合物のエステルは、従来法に従って製造することができる。
【０５１９】
本明細書で使用される「製薬上許容されるアミド」という用語は、アンモニア、１級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミンおよび２級Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミンから誘導される本発明の無毒性アミドを意味する。２級アミンの場合、そのアミンは１個の窒素原子を有する５員もしくは６員複素環の形態であることもできる。アンモニアから誘導されるアミド、Ｃ１〜Ｃ３アルキル１級アミドおよびＣ１〜Ｃ２ジアルキル２級アミドが好ましい。式（Ｉ〜ＶＩＩ）の化合物のアミドは、従来の方法に従って製造することができる。
【０５２０】
本明細書で使用される「製薬上許容されるプロドラッグ」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよびそれより下等な動物の組織と接触しての使用に好適であって、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答などを起こさない本発明の化合物のプロドラッグを表す。本発明のプロドラッグは、例えば血液中の加水分解によってin vivoで急速に式（Ｉ〜ＶＩＩ）の化合物に変換され得る。
【０５２１】
本発明は、合成手段によって形成されるか、in vivoでの生体変換により生成される式（Ｉ〜ＶＩＩ）を想到するものである。
【０５２２】
本発明の化合物は、非溶媒和体ならびに半水和物などの水和体のような溶媒和体で存在することができる。特に水およびエタノールなどの製薬上許容される溶媒との溶媒和体は、本発明に関して非溶媒和体と等価である。
【０５２３】
ヒトまたは下等動物に対して投与される本発明の化合物の総１日用量は、約０．０１〜約１５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲とすることができる。経口投与に関して、より好ましい用量は、約０．１〜約１５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲とすることができる。所望に応じて、その有効１日用量を、投与に関して複数の用量に分割することができる。従って、単一用量組成物には、１日用量を構成する量またはその整数分の１の量を含有させることができる。
【手続補正書】
【提出日】平成19年6月22日(2007.6.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグ。
【化１】
2007523865.tif 000195
［式中、
Ａは
【化２】
2007523865.tif 000196
であり；
Ｘ１は、ＮまたはＣＲ１であり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ２であり；
Ｘ３は、Ｓ、ＯまたはＮであり；
Ｒは、非存在であるかＯであり；
Ｒ１は、水素、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキニル、低級ハロアルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ＲＡＲＢＮＳ（Ｏ）２−またはＲＡＲＢＮ−であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立に、水素またはハロゲンであり；
Ｒ７は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルスルホニル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＲＣＲＤＮ−、（ＲＡＲＢＮ）カルボニル−、（ＲＡＲＢＮ）スルホニル−またはＲＡＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ６およびＲ８は独立に、水素、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキニル、低級ハロアルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、またはＲＡＲＢＮ−であり；
あるいは、Ｒ７およびＲ６がそれらが結合している原子と一体となって、２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル；２，３−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル；２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソリル；および２，２−ジヒドロ−ベンゾ［１，３］ジオキソリルからなる群から選択される環を形成していることができ；
ＲＡおよびＲＢは独立に、アルキル、水素、ハロアルキル、または複素環であり；
ＲＣおよびＲＤは独立に、水素、アルケニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキニル、または（ＮＲＡＲＢ）カルボニルであり；
Ｌは、
【化３】
2007523865.tif 000197
であり；
−−−は、非存在であるか単結合であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は独立に、水素、アルコキシ、アルキル、またはヒドロキシである。］
【請求項２】
下記式（ＩＩ）の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグ。
【化４】
2007523865.tif 000198
【請求項３】
−−−が単結合であり；
Ｘ１がＣＲ１であり；
Ｘ２ＣＲ２であり；
Ｒ１が、低級ハロアルキル、ハロゲンまたはＲＡＲＢＮＳ（Ｏ）２−であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ７が、アルコキシ、アルキル、アルキルチオ、アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニルアルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルスルホニル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ＲＣＲＤＮ−またはＲＡＳ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が水素であり；
ＲＣおよびＲＤが独立に、水素またはアルキルである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド；
３′−クロロ−Ｎ−（４−メチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド；
３′−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド；
３′−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド；
３′−クロロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド；
３′−クロロ−Ｎ−（４−エチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド；
３′−クロロ−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド；
３′−クロロ−Ｎ−（４−プロポキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド；
３′−クロロ−Ｎ−［４−（メチルチオ）フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド；
３′−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド；
３′−クロロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド；
３′−クロロ−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド；
３′−クロロ−Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−（シス）−３−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−（トランス）−３−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３′−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３′−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３′−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド；
３′−（トリフルオロメチル）−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド；
３′−（トリフルオロメチル）−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−３′−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−アミド；
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−アミド；
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−ブロモ−３−クロロ−フェニル）−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸［４−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（３，４−ジメチル−フェニル）−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−フェニル）−アミド；
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−アミド；
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−フェニル）−アミド；
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸［４−（エチル−イソプロピル−アミノ）−フェニル］−アミド塩酸塩；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−シクロプロピル−フェニル）−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミド；
クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸［４−（２，２−ジクロロ−１−メチル−シクロプロピル）−フェニル］−アミド；
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（３，４−ジフルオロフェニル）−アミド；
２−メチル−２−｛４−［（３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル；
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−フェニル］−アミド；
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−アセチル−フェニル）−アミド；
４−［（３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボニル）−アミノ］−安息香酸メチルエステル；
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−フェニル）−アミド；
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸［４−（２−メチル−プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸［４−（シアノ−ジメチル−メチル）−フェニル］−アミド；
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸［４−（シアノ−ジメチル−メチル）−フェニル］−アミド；
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−アミド；
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−ジメチルスルファモイル−フェニル）−アミド；
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミド；
３′−ジメチルスルファモイル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド；
３′−ジメチルスルファモイル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；または
３′−ジメチルスルファモイル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
である請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
３′−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミドである請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
−−−が単結合であり；
Ｘ１がＣＲ１であり；
Ｘ２がＣＲ２であり；
Ｒ１が、低級ハロアルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ７が、アリールまたはアリールオキシであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が水素である請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
３′−クロロ−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド；または
Ｎ−１，１′−ビフェニル−４−イル−３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド
である請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
−−−が単結合であり；
Ｘ１がＣＲ１であり；
Ｘ２がＣＲ２であり；
Ｒ１が、低級ハロアルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ７が複素環であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が水素である請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
３′−クロロ−Ｎ−［４−（１−ピペリジニル）フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド；
３′−クロロ−Ｎ−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１−アゼパニル）フェニル］−３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−アゼパン−１−イル−フェニル）−アミド；
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−アゼパン−１−イル−フェニル）−アミド；
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸［４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−アミド；
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸［４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−フルオロ−フェニル］アミド；
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸［４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］アミド；または
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸［４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−アミド
である請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７およびＲ８がそれらが結合している原子と一体となって、２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル；２，３−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル；２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソリル；および２，２−ジヒドロ−ベンゾ［１，３］ジオキソリルからなる群から選択される環を形成していても良い請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−アミド；
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アミド
である請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
−−−が単結合であり；
Ｘ１がＣＲ１であり；
Ｘ２がＣＲ２であり；
Ｒ１が、低級ハロアルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ６が、低級アルキル、低級ハロアルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が水素である請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド；または
３′−クロロ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミド
である請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
−−−が単結合であり；
Ｘ１がＮであり；
Ｘ２がＣＲ２であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ７が、アルコキシ、アルキル、アルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルスルホニル、ハロアルキルチオ、ハロゲンまたはＲＣＲＤＮ−であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が水素であり；
ＲＣおよびＲＤが独立に、水素またはアルキルである請求項２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド；
１−ピリミジン−２−イル−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド；
１−ピリミジン−２−イル−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド；
１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド；
１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−アミド；
１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−アミド；
１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−フェニル）−アミド；
１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−アミド；
２−メチル−２−｛４−［（１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル；
１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−アセチル−フェニル）−アミド；
４−［（１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−安息香酸メチルエステル；
１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸［４−（２−メチル−プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−アミド；
１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−フェニル）−アミド；または
１−（４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
−−−が単結合であり；
Ｘ１がＮであり；
Ｘ２がＣＲ２であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ７が複素環であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が水素であり；
ＲＣおよびＲＤが独立に、水素またはアルキルである請求項２に記載の化合物。
【請求項１７】
１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸［４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−フルオロ−フェニル］−アミド；
１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸［４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−アミド；または
１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−アゼパン−１−イル−フェニル）−アミド
である請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
下記式（ＩＩＩ）の化合物。
【化５】
2007523865.tif 000199
［式中、
−−−は単結合であり；
Ｘ１はＣＲ１であり；
Ｘ２はＣＲ２であり；
Ｒ１は、水素、低級ハロアルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は水素であり；
Ｒ５は、アルキル、水素、ハロゲン、アルコキシまたはハロアルコキシであり；
Ｒ７は、アルコキシ、アルキル、アルキルチオ、シクロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルスルホニル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ＲＣＲＤＮ−またはＲＡＳ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は水素であり；
ＲＡ、ＲおよびＲＤは独立に、水素またはアルキルである。］
【請求項１９】
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−フェニル）−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−フェニル）−アミド；または
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アミド
である請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
下記式（ＩＶ）の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグ。
【化６】
2007523865.tif 000200
【請求項２１】
Ｘ１がＣＲ１であり；
Ｘ２がＣＲ２であり；
Ｒ１が、低級ハロアルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ７が、アルコキシ、アルキル、アルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲンまたはＲＣＲＤＮ−であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が水素であり；
ＲＣおよびＲＤが独立に、水素またはアルキルである請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（３−クロロ−２−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド；
３−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド；
３−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド；
３−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−（３−クロロ−２−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−３−（３−クロロ−２−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド；
３−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−ヨードフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−３−（３−クロロ−２−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド；
３−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド；または
３−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
である請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘ１がＣＲ１であり；
Ｘ２がＣＲ２であり；
Ｒ１が、低級ハロアルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ６が、低級アルキル、低級ハロアルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が水素である請求項２０に記載の化合物。
【請求項２４】
３−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミドである請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
下記式（Ｖ）の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグ。
【化７】
2007523865.tif 000201
【請求項２６】
Ｘ１がＣＲ１であり；
Ｘ２がＣＲ２であり；
Ｒ１が、低級アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ７が、アルコキシ、アルキル、アルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲンまたはＲＣＲＤＮ−であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が水素であり；
ＲＣおよびＲＤが独立に、水素またはアルキルである請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−８−（３−クロロ−２−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキサミド；または
３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキサミド
である請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
下記式（ＶＩ）の請求項１に記載の化合物。
【化８】
2007523865.tif 000202
［式中、
Ｘ３はＳであり；
Ｒ２およびＲ３は独立に、水素またはハロゲンであり；
Ｒ７は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルスルホニル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ＲＣＲＤＮ−、（ＲＡＲＢＮ）カルボニル−、（ＲＡＲＢＮ）スルホニル−またはＲＡＳ（Ｏ）２−であり；
Ｒ６およびＲ８は独立に、水素、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキニル、低級ハロアルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプトまたはＲＡＲＢＮ−であり；
ＲＡおよびＲＢは独立に、アルキル、水素、ハロゲン、ハロアルキルまたは複素環である。］
【請求項２９】
１−チアゾール−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−アミド；または
１−チアゾール−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド
である請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
下記式（ＶＩＩ）の化合物。
【化９】
2007523865.tif 000203
［式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣＲ１であり；
Ｘ５は、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｘ６は、結合またはＣＲ６であり；
Ｘ７は、ＮまたはＣＲ７であり；
Ｘ８は、ＮまたはＣＲ８であり；
Ｘ９は、ＮまたはＣＲ９であり；
Ｒ１、Ｒ５およびＲ９は独立に、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよび複素環からなる群から選択され；
Ｒ７は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルスルホニル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ＲＣＲＤＮ−、（ＲＡＲＢＮ）カルボニル−、（ＲＡＲＢＮ）スルホニル−またはＲＡＳ（Ｏ）２−であり；
Ｒ６およびＲ８は独立に、水素、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキニル、低級ハロアルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプトまたはＲＡＲＢＮ−であり；
ＲＡおよびＲＢは独立に、アルキル、水素、ハロアルキルまたは複素環であり；
ＲＣおよびＲＤは独立に、水素、アルケニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキニルまたは（ＮＲＡＲＢ）カルボニルである。］
【請求項３１】
Ｘ１がＣＲ１であり；
Ｘ５がＣＲ５であり；
Ｘ６がＣＲ６であり；
Ｘ７がＣＲ７であり；
Ｘ８がＣＲ８であり；
Ｘ９が、ＮまたはＣＲ９であり；
Ｒ７およびＲ８が独立に、水素、アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−アミド；または
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−アミド
である請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｘ１がＣＲ１であり；
Ｘ５がＣＲ５であり；
Ｘ６がＣＲ６であり；
Ｘ７がＣＲ７であり；
Ｘ８がＮであり；
Ｘ９がＣＲ９であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９およびＲ１が独立に、水素、アルキル、ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ７が、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルスルホニル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ＲＣＲＤＮ−、（ＲＡＲＢＮ）カルボニル−、（ＲＡＲＢＮ）スルホニル−またはＲＡＳ（Ｏ）２であり；
ＲＡおよびＲＢが独立に、アルキル、水素、ハロアルキルまたは複素環であり；
ＲＣおよびＲＤが独立に、水素、アルケニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキニルまたは（ＮＲＡＲＢ）カルボニル−である請求項３０に記載の化合物。
【請求項３４】
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−５′−イル）−アミド；
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド；または
３′−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミド
である請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｘ１がＣＲ１であり；
Ｘ５がＣＲ５であり；
Ｘ６が結合であり；
Ｘ７がＮであり；
Ｘ８がＮであり；
Ｘ９がＣＲ９であり；
Ｒ１、Ｒ９およびＲ５が独立に、水素、アルキル、ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される請求項３０に記載の化合物。
【請求項３６】
３′−クロロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４−カルボン酸（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミドである請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｘ１がＮであり；
Ｘ５がＣＲ５であり；
Ｘ６がＣＲ６であり；
Ｘ７がＣＲ７であり；
Ｘ８がＮであり；
Ｘ９がＣＲ９であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ５が独立に、水素、アルキル、ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される請求項３０に記載の化合物。
【請求項３８】
１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミドである請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
治療上有効量の式（Ｉ〜ＶＩＩ）化合物または該化合物の製薬上許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項４０】
哺乳動物での疼痛の治療方法であって、治療上有効量の式（Ｉ〜ＶＩＩ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項４１】
治療上有効量の３′−（トリフルオロメチル）−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミドまたは該化合物の製薬上許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項４２】
哺乳動物での疼痛の治療方法であって、治療上有効量の３′−（トリフルオロメチル）−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−４−カルボキサミドまたは該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法。
【国際調査報告】
2007523865.tif 000204
2007523865.tif 000205
2007523865.tif 000206
2007523865.tif 000207
2007523865.tif 000208