(57)【要約】新生物を有する哺乳類被験体は、ウイルスおよびカンプトテシン化合物（例えば、イリノテカンまたはトポテカン）で処置される。このウイルスは、ニューカッスル病ウイルス、麻疹ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、インフルエンザウイルス、シンドビスウイルス、ピコルナウイルス、および粘液腫ウイルスからなる群より選択される。この処置はまた、上皮増殖因子レセプターに対するモノクローナル抗体（例えば、セツキシマブ）の投与の工程を包含し得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
新生物を有する哺乳動物被験体を処置する方法であって、該方法は、該被験体に、ウイルスとカンプトテシン化合物とを、該被験体を処置するのに有効な組合せ量で投与する工程を包含し；
ここで、該ウイルスは、ニューカッスル病ウイルス、麻疹ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、インフルエンザウイルス、シンドビスウイルス、ピコルナウイルス、および粘液腫ウイルスからなる群より選択される、方法。
【請求項２】
前記被験体に、上皮増殖因子レセプターに対するモノクローナル抗体を、該被験体を処置するのに有効な量で、前記ウイルスと前記カンプトテシン化合物との組合せで投与する工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
新生物を有する被験体を処置するための医薬の製造における、カンプトテシン化合物と組合せでの、ウイルスの使用であって；
ここで、該ウイルスは、ニューカッスル病ウイルス、麻疹ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、インフルエンザウイルス、シンドビスウイルス、ピコルナウイルス、および粘液腫ウイルスからなる群より選択される、ウイルスの使用。
【請求項４】
新生物を有する被験体を処置するための医薬の製造における、ウイルスと組み合わせでの、カンプトテシン化合物の使用であって；
ここで、該ウイルスは、ニューカッスル病ウイルス、麻疹ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、インフルエンザウイルス、シンドビスウイルス、ピコルナウイルス、および粘液腫ウイルスからなる群より選択される、カンプトテシン化合物の使用。
【請求項５】
新生物を有する被験体を処置するための医薬の製造における、カンプトテシン化合物およびウイルスと組み合わせての、上皮増殖因子レセプターに対するモノクローナル抗体の使用であって；
ここで、該ウイルスは、ニューカッスル病ウイルス、麻疹ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、インフルエンザウイルス、シンドビスウイルス、ピコルナウイルス、および粘液腫ウイルスからなる群より選択される、モノクローナル抗体の使用。
【請求項６】
前記ウイルスは複製適合である、請求項１〜請求項５のいずれか一項に記載の方法または使用。
【請求項７】
前記ウイルスはニューカッスル病ウイルスである、請求項１〜請求項５のいずれか一項に記載の方法または使用。
【請求項８】
前記ウイルスはニューカッスル病ウイルスの亜病原性株である、請求項７に記載の方法または使用。
【請求項９】
前記ウイルスは、ポリオウイルス、ＥＣＨＯウイルス、およびコクサッキーウイルスからなる群より選択されるピコルナウイルスである、請求項１〜請求項５のいずれか一項に記載の方法または使用。
【請求項１０】
前記ウイルスは、Ａ２１型、Ａ１３型、Ａ１５型、およびＡ１８型から選択されるコクサッキーウイルスである、請求項９に記載の方法または使用。
【請求項１１】
前記ウイルスがＥＣＨＯウイルス１型である、請求項９に記載の方法または使用。
【請求項１２】
前記ウイルスが静脈内投与される、請求項１〜請求項５のいずれか一項に記載の方法または使用。
【請求項１３】
前記カンプトテシン化合物は、イリノテカン、トポテカン、９−アミノカンプトテシン、エキサテカン、カレニテシン、ルビテカン、ルトテカン、およびホモカンプトテシンからなる群より選択される、請求項１〜請求項５のいずれか一項に記載の方法または使用。
【請求項１４】
前記カンプトテシン化合物は、イリノテカンである、請求項１３に記載の方法または使用。
【請求項１５】
前記カンプトテシン化合物および前記ウイルスが、前記被験体に、単一の２４時間の期間内に投与される、請求項１〜請求項５のいずれか一項に記載の方法または使用。
【請求項１６】
前記カンプトテシン化合物が、前記ウイルスの投与の２４時間前〜１ヶ月前に投与される、請求項１〜請求項５のいずれか一項に記載の方法または使用。
【請求項１７】
前記カンプトテシン化合物が、前記ウイルスの投与の２４時間前〜１週間前に投与される、請求項１６に記載の方法または使用。
【請求項１８】
前記カンプトテシン化合物が、前記被験体に、前記ウイルスの投与の２４時間後〜１ヶ月後に投与される、請求項１〜請求項５のいずれか一項に記載の方法または使用。
【請求項１９】
前記カンプトテシン化合物が、前記被験体に、前記ウイルスの投与の２４時間後〜１週間後に投与される、請求項１８に記載の方法または使用。
【請求項２０】
前記モノクローナル抗体は、セツキシマブである、請求項２または請求項５に記載の方法または使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
腫瘍崩解性ウイルスと他の化学療法剤との共投与は、特許文献１（３５〜３６ページ）に開示される。抗癌ウイルス治療の最近の概説については、Ｋｉｒｎ  Ｄ（非特許文献１）およびＢｅｌｌ  ＪＣら（非特許文献２）を参照されたい。そのようなウイルス治療を使用する効力の改善は、この分野にとって重要であり、是認されつつあり、このアプローチの使用が広まってきている。具体的には、ウイルスと共に用いた場合に相加的効力以上の効力を示す薬物が、最も有益である。
【０００２】
カンプトテシン類の抗癌剤としての使用は、非特許文献３および非特許文献４において概説される。カンプトテシン類は、Ｉ型トポイソメラーゼへの結合および阻害に基づく抗腫瘍活性を有する。Ｉ型トポイソメラーゼは、ＤＮＡ複製の間のねじれからの応力を減少させ、ＤＮＡ複製において重要な役割を果たす核内酵素である。トポテカンおよびイリノテカンは、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって臨床での使用について承認されてきた２種のカンプトテシン類である。他のカンプトテシンは、癌治療薬として開発中である（非特許文献５；ならびに非特許文献３）。
【０００３】
多数の抗癌剤（イリノテカンおよびトポテカンを含む）のうちのいずれかと組合せて特定の変異体ヘルペスウイルスを使用する癌の処置は、特許文献２（Ｆｏｎｇら）の段落７および段落４０に開示される。抗腫瘍性薬剤（イリノテカンまたはトポテカンを含む）と組み合わせて標的細胞特異的アデノウイルスベクターを使用して新形成を処置する方法は、特許文献３（Ｙｕら）の１３ページにおいて開示される。非特許文献６；および非特許文献７もまた参照されたい。イリノテカンとセツキシマブとの組合せの使用は、２００４年２月に米国ＦＤＡによって結腸直腸癌を処置するために承認された。
【特許文献１】国際公開第００/６２７３５号パンフレット
【特許文献２】米国特許出願公開第２００２／００７１８３２号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００３／００６８３０７号明細書
【非特許文献１】Ｋｉｒｎ  Ｄ．「Ｖｉｒｏｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ：ｃｕｒｒｅｎｔ  ｓｔａｔｕｓ，ｈｕｒｄｌｅｓ  ａｎｄ  ｆｕｔｕｒｅ  ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ」、Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ、２００２年、第９巻、ｐ．９５９−９６０
【非特許文献２】Ｂｅｌｌ  ＪＣら、「Ｏｎｃｏｌｙｔｉｃ  ｖｉｒｕｓｅｓ：ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ  ｔｕｍｏｒ  ｈｕｎｔｅｒｓ」、Ｃｕｒ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ、２００２年、第２巻、ｐ．２４３−２５４
【非特許文献３】Ｇａｒｃｉａ−Ｃａｒｂｏｎｅｒｏら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２００２年３月、第８巻、ｐ．６４１−６６１
【非特許文献４】Ｐｉｚｚｏｌａｔｏ  ＪＦおよびＳａｌｔｚ  ＬＢ、「Ｔｈｅ  ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎｓ」、Ｌａｎｃｅｔ、２００３年、第３６１巻、ｐ．２２３５−４２
【非特許文献５】ＵｌｕｋａｎおよびＳｗａａｎ、「Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎｓ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅｉｒ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ」、Ｄｒｕｇｓ、２００２年、第６２巻、ｐ．２０３９−５７
【非特許文献６】Ｎｅｍｕｎａｉｔｉｓら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．、２００３年、第１０巻、第５号、ｐ．３４１−３５２
【非特許文献７】Ｍｅｃｋら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２００１年、第６１巻、第１３号、ｐ．５０８３−５０８９
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
本発明は、新生物を有する哺乳類被験体を処置するための方法を提供し、この方法は、この被験体に、ウイルスとカンプトテシン化合物とを、この被験体を処置するために有効な組合せ量で投与する工程を包含し、ここで、このウイルスは、ニューカッスル病ウイルス、麻疹ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、インフルエンザウイルス、シンドビスウイルス、ピコルナウイルス、および粘液腫ウイルスからなる群より選択される。本発明の一実施形態において、この処置は、この被験体に、上皮増殖因子レセプターに対するモノクローナル抗体を、上記のウイルスとカンプトテシンとの組合せでの、この被験体を処置するのに有効な量で投与する工程を、さらに包含する。
【０００５】
本発明は、言及される他の成分との組合せでの、新生物を有する被験体を処置するための医薬の製造における、ウイルスおよび／またはカンプトテシン化合物の使用を提供し；ここで、このウイルスは、ニューカッスル病ウイルス、麻疹ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、インフルエンザウイルス、シンドビスウイルス、ピコルナウイルス、および粘液腫ウイルスからなる群より選択される。本発明はまた、上述のようなウイルスとカンプトテシン化合物とを組合せた、新生物を有する被験体を処置するための医薬の製造における、上皮増殖因子レセプターに対するモノクローナル抗体の使用を提供する。
【０００６】
本発明は、組み合わせた抗癌ウイルスとカンプトテシン類とは、新生物細胞に対して有効であるという知見に基づく。例示すると、ニューカッスル病ウイルスの亜病原性株と、カンプトテシン化合物であるイリノテカンとは、実施例において示されるように、相加的レベルより強いインビボ抗腫瘍活性を実証した。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
（発明の詳細な説明）
本明細書において使用される場合、移行部の用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、非限定的である。この用語を利用する請求項は、そのような請求項において列挙される要素に加えて、さらに要素を含み得る。従って、例えば、その請求項は、列挙される要素またはそれらの同等物が存在する限りは、その特許請求の範囲において具体的に列挙されない他の治療剤または治療ウイルスをも含む処置レジメンについて読み取り得る。
【０００８】
本明細書において使用される場合、「ＮＤＶ」とは、ニューカッスル病ウイルスについての略語である。本明細書において使用される場合、「ＤＬＴ」とは、用量を制限する毒性のついての略語である。本明細書において使用される場合、用語「プラーク形成ユニット」（ＰＦＵ）とは、一個の感染性ウイルス粒子を意味する。本明細書において使用される場合、「ＢＰＦＵ」とは、１０億個のＰＦＵを意味する。本明細書において使用される場合、「ＰＰ」とは、プラーク精製されることを意味する。従って、例えば、ＰＰＭＫ１０７とは、プラーク精製されたニューカッスル病ウイルス株ＭＫ１０７を意味する。本明細書において使用される場合、「ＰＦＵ／ｍ２」とは、投薬量を表す標準的な単位であって、患者の表面積１メートル四方あたりのＰＦＵを意味する。本明細書において使用される場合、用語「複製適合（ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ−ｃｏｍｐｅｔｅｎｔ）」ウイルスとは、癌細胞において感染性の子孫を産生するウイルスを指す。
【０００９】
本発明の一実施形態において、ウイルスは、複製適合である。
【００１０】
本発明に従うと、ウイルスがニューカッスル病ウイルスである場合、このウイルスは、低（レント原性）ビルレンス、中（亜病原性）ビルレンス、または高（速現性）ビルレンスであり得る。ビルレンスのレベルは、卵の平均致死時間（ＭＤＴ）試験に従って決定される（Ａｌｅｘａｎｄｅｒ、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｖｉａｎ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｓ、第３版、Ｐｕｒｃｈａｓｅら編（Ｋｅｎｄａｌｌ／Ｈｕｎｔ，Ｉｏｗａ）の「第２７章：Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ」、ページ１１７）。ウイルスは、ＭＤＴ試験によって、レント原性（ＭＤＴ＞９０時間）；亜病原性（ＭＤＴが６０時間〜９０時間）；および速現性（ＭＤＴ＜６０時間）として分類される。亜病原性ＮＤＶが、現行では好ましい。
【００１１】
本発明に従うと、被験体にウイルスを投与するための任意の従来の経路または技術が利用され得る。投与経路の例については、ＷＯ  ００／６２７３５を参照されたい。本発明の一実施形態において、ウイルスは、全身性に（例えば、静脈内で）投与される。本発明に従う治療ウイルスの静脈内投与のためには、好ましくは、このウイルスは、ニューカッスル病ウイルスの亜病原性株である。本発明の好ましい実施形態において、１用量あたり１２×１０９〜１２０×１０９ＰＦＵ／ｍ２、より好ましくは、１用量あたり１２×１０９〜４８×１０９ＰＦＵ／ｍ２のニューカッスル病ウイルスの亜病原性株が、ヒト被験体に対して静脈内投与される。本明細書において使用される場合、「ｍｇ／ｍ２」とは、患者の表面積１平方メートルあたりのミリグラム数を意味する。
【００１２】
本発明の実施形態において、上記のピコルナウイルスは、ポリオウイルス、ＥＣＨＯウイルス、またはコクサッキーウイルスである。本発明に関して適切なコクサッキーウイルスの例としては、以下の型が挙げられる：Ａ２１、Ａ１３、Ａ１５、およびＡ１８。適切なＥＣＨＯウイルスとして、１型ＥＣＨＯウイルスが挙げられる。
【００１３】
本明細書において使用される場合、用語「カンプトテシン化合物」とは、カンプトテシン類、カンプトテシンアナログ、カンプトテシン誘導体、またはカンプトテシン結合体と見なされる化合物のクラスを意味する。これらの化合物は、カンプトテシンの特徴的な五環の骨格に基づく。
【００１４】
【化１】
2007534761.tif 000002
本発明に従うと、任意のカンプトテシン化合物が、利用され得る。カンプトテシン化合物の例として、以下が挙げられる：イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ；７−エチル−１０−［４−（１−ピペリジノ）−１−ピペリジノ］−カルボニルオキシカンプトテシン）、トポテカン（ＨＹＣＡＭＰＴＩＮ；（Ｓ）−９−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン）、９−アミノカンプトテシン（９−アミノ−２０（Ｓ）−カンプトテシン）、９−ニトロカンプトテシン（ルビテカン（ｒｕｂｉｔｅｃａｎ）とも称される）、ルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）（７−（４−メチルピペラジノメチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン）、エキサテカン（ｅｘａｔｅｃａｎ）、カレニテシン（ｋａｒｅｎｉｔｅｃｉｎ）、およびホモカンプトテシン。数種のカンプトテシン化合物の構造および臨床学的情報は、Ｇｒａｃｉａ−Ｃａｒｂｏｎｅｒｏら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００２年３月）８：６４１−６６１において見出され得る。カンプトテシン化合物の例はまた、以下において見出され得る：米国特許第４，６０４，４６３号、同第６，４０３，５６９号、および同第５，００４，７５８号、ならびにＷＯ  ２００４／０１２６６１、ＷＯ  ２００３／１０１９９８、ＷＯ  ２００３／１０１９９６、ＷＯ  ２００３／１０１４０６、ＷＯ  ２００３／０９３２７４、ＷＯ  ２００３／０８６４７１、ＷＯ  ０１／７６５９７、ＷＯ  ０１／６４１９４、ＷＯ  ００／７０２７５、ＷＯ  ００／５３６０７、ＷＯ  ９９／１７８０５、ＷＯ  ９９／１７８０４、ＷＯ  ９９／０５１０３、ＷＯ  ９８／３５９６９、ＷＯ  ９７／２８１６４、ＷＯ  ９７／２５３３２、ＷＯ  ９７／１６４５４。これらの全ての内容は、本明細書において参考として援用される。
【００１５】
本発明の併用治療に従うと、上記カンプトテシン化合物は、上記ウイルスの投与の一ヶ月前から、このウイルスの投与の一ヵ月後まで投与され得る。より具体的な実施例において、上記カンプトテシン化合物とウイルスとは、被験体に、単一の２４時間の期間内に投与されるか；または、上記カンプトテシン化合物が、上記ウイルスの投与の２４時間前〜１ヶ月前、好ましくは２４時間前〜１週間前に投与されるか；または上記カンプトテシン化合物は、被験体に、上記ウイルスの投与の２４時間後〜１ヶ月後、好ましくは２４時間後〜１週間後に投与される。カンプトテシンおよび抗癌ウイルスのための服用および投与の技術およびスケジュールは、当該分野において公知である（例えば、Ｇａｒｃｉａ−Ｃａｒｂｏｎｅｒｏら；ＷＯ  ００／６２７３５；ＷＯ  ２００４／０００２０９；およびＰｅｃｏｒａら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．（２００２）２０（９）：２２５１−２２６６を参照のこと）、そして、特定の患者についてのそれらの最適化は、熟練した臨床医の能力の範囲内である。イリノテカンは、通常、ヒト患者に対して、６２．５ｍｇ／ｍ２〜１２５ｍｇ／ｍ２の投薬量で週４回、もしくは、より好ましくは、８０ｍｇ／ｍ２〜１２５ｍｇ／ｍ２で週４回；または、３００ｍｇ／ｍ２〜３５０ｍｇ／ｍ２で３週間毎に１回、もしくはより好ましくは３００ｍｇ／ｍ２〜３５０ｍｇ／ｍ２で３週間に１回、投与される。
【００１６】
本発明に従うと、上皮増殖因子レセプターに対する任意の抗体が利用され得る。キメラのモノクローナル抗体およびヒト化モノクローナル抗体が好ましい。適切な抗ＥＧＦ抗体の例としては、以下が挙げられる：セツキシマブ（商品名：ＥＲＢＩＴＵＸ）、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＭＤＸ−４４７、ｈ−Ｒ３、およびＥＭＤ−７２００（Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ  ＪおよびＢａｓｅｌｇａ  Ｊ、「Ｓｔａｔｕｓ  ｏｆ  ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ」、２００４年、Ｊ．Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２１：２７８７−２７９９を参照のこと）。セツキシマブは、好ましくは、ヒト患者に対して静脈内投与され、通常は、最初の２００ｍｇ／ｍ２〜４００ｍｇ／ｍ２の静脈内注入と、続いて、その約１週間後毎の１２５ｍｇ／ｍ２〜２５０ｍｇ／ｍ２の続きの注入とで、投与される。
【００１７】
本発明に従って処置される被験体は、ヒト被験体または非ヒト哺乳動物被験体のいずれかであり得る。本発明に従うと、任意の新生物が処置され得、任意の新生物として、以下が挙げられるが、それらに限定されない：直腸癌、骨盤の癌、結腸癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、神経膠芽腫、腎臓癌、膵臓癌、頭頸部癌、子宮内膜癌、神経芽腫、カルチノイド、黒色腫、卵巣癌、肉腫、胃食道移行部の癌、胃癌、食道癌、肝臓癌、および子宮頸癌。
【００１８】
上記の処置をモニタリングする工程は、本発明の本質的な局面ではないが、上記の処置の治療効果を測定するための技術が存在する。これらの技術として、上記のウイルスの投与後の腫瘍の大きさの測定が挙げられ、腫瘍の大きさの減少が、正の結果である。
【００１９】
本発明は、以下の実施例への参照によってよりよく理解される。以下の実施例は、本明細書において記載される本発明を例示するが、限定しない。以下の実施例１〜実施例６において、ＮＤＶは、３回プラーク精製されたＭＫ１０７であって、ニューカッスル病ウイルスの弱毒化された（亜病原性の）バージョンであって、２０００年１０月２６日に公開された国際特許出願公開ＷＯ  ００／６２７３５（ＰｒｏＶｉｒｕｓ，Ｉｎｃ．）において、より完全に記載される。ＷＯ  ００／６２７３５の全ての内容は、本明細書において参考として援用される。
【実施例】
【００２０】
（実施例１．イリノテカンと組み合わせたＮＤＶ）
無胸腺症のマウスに、１千万個のヒトＨＴ１０８０線維肉腫細胞を皮下注射した。５日後、皮下腫瘍が約１００ｍｍ３の大きさであった場合、数群の動物に、イリノテカン（２５ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルを腹腔内に処置した。２日後、動物に、ＮＤＶ（６×１０６プラーク形成ユニット、ＰＦＵ）またはビヒクルのいずれかを静脈内に処置した。完全な腫瘍退行（ＣＲ、１００％腫瘍減少）の出現率は、イリノテカンおよびＮＤＶの両方を与えられた群（６０％）において、イリノテカン単独を与えられた群（３０％）またはＮＤＶ単独を与えられた群（０％）のいずれにおいてよりもずっと高かった；表１を参照のこと。
【００２１】
表１．腫瘍を有するマウスに、ＮＤＶでの処置の２日前にイリノテカンを処置することによって、いずれかの薬剤単独より高い完全腫瘍応答を得る。
【００２２】
【表１】
2007534761.tif 000003
（実施例２．イリノテカンと組み合わせたＮＤＶ）
無胸腺症のマウスに、１千万個のヒトＨＴ１０８０線維肉腫細胞を皮下注射した。７日後、皮下腫瘍が約１２５ｍｍ３の大きさであった場合、数群の動物に、イリノテカン（２５ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルを腹腔内に処置し、次いで、約１時間後に、これらの動物に、ＮＤＶ（６×１０６プラーク形成ユニット、ＰＦＵ）またはビヒクルのいずれかを静脈内に処置した。完全な腫瘍退行（ＣＲ、１００％腫瘍減少）の出現率は、イリノテカンおよびＮＤＶの両方を与えられた群（９０％）において、イリノテカン単独を与えられた群（５０％）またはＮＤＶ単独を与えられた群（０％）のいずれにおいてよりもずっと高かった；表２を参照のこと。
【００２３】
表２．腫瘍を有するマウスに、ＮＤＶでの処置と同じ日にイリノテカンを処置することによって、いずれかの薬剤単独より高い完全腫瘍応答を得る。
【００２４】
【表２】
2007534761.tif 000004
（実施例３．イリノテカンと組み合わせたＮＤＶ）
無胸腺症のマウスに、１千万個のヒトＨＴ１０８０線維肉腫細胞を皮下注射した。７日後、皮下腫瘍が約３８７ｍｍ３の大きさであった場合、数群の動物に、ＮＤＶ（６×１０６プラーク形成ユニット、ＰＦＵ）またはビヒクルのいずれかを静脈内に処置した。２日後、これらのマウスに、次いで、イリノテカン(２５ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルを腹腔内に処置した。完全な腫瘍退行（ＣＲ、１００％腫瘍減少）の出現率は、イリノテカンおよびＮＤＶの両方を与えられた群（７０％）において、イリノテカン単独を与えられた群（１０％）またはＮＤＶ単独を与えられた群（０％）のいずれにおいてよりもずっと高かった；表３を参照のこと。
【００２５】
表３．腫瘍を有するマウスに、ＮＤＶでの処置の２日後にイリノテカンを処置することによって、いずれかの薬剤単独より高い完全腫瘍応答を得る。
【００２６】
【表３】
2007534761.tif 000005
（実施例４．イリノテカンの毎週の服用と組み合わせたＮＤＶ）
癌患者に、ＮＤＶを処置し、続けてイリノテカンを処置する。６週サイクルのうちの各々の３週の部分において、ＮＤＶ処置は、週３回２週間にわたり与える６回の合計静脈内処置と、その後の１週間の休止期間からなる（以下の表４を参照のこと）。各々のサイクルの１回目の用量は、１２０億ＰＦＵ／ｍ２〜２４０億ＰＦＵ／ｍ２（コース１については３時間かけて投与し、全ての他のコースについては１時間かけて投与する）と、その後の約２４０億ＰＦＵ／ｍ２〜４８０億ＰＦＵ／ｍ２の追加用量（各々の用量を、１時間かけて投与する）からなる。イリノテカンを、サイクル１の第３週または第４週の間に始めて、連続する４週間にわたって週一回ベースで与え、その後イリノテカン治療無しの２週間を設ける（例として、以下の表４を参照のこと）。ＮＤＶおよびイリノテカンの両方の追加の６週コース（これもまた、サイクルと称される）を、これらの患者に与える。
【００２７】
表４．週１回×４で与えられるイリノテカン（８０ｍｇ／ｍ２〜１２５ｍｇ／ｍ２）を使用するＮＤＶの処置の組合せ。処置のサイクルを、６週間毎に繰り返す。
【００２８】
【表４】
2007534761.tif 000006
（実施例５．３週毎に１回与えられるイリノテカンと組み合わせたＮＤＶ）
癌患者に、ＮＤＶを処置し、続けてイリノテカンを処置する。ＮＤＶ処置は、週３回２週間にわたって与える６回の合計静脈内処置と、その後の１週間の休止期間からなる（以下の表５を参照のこと）。６回のうちの１回目の用量は、１２０億ＰＦＵ／ｍ２〜２４０億ＰＦＵ／ｍ２（コース１については３時間かけて投与し、全ての他のコースについては１時間かけて投与する）と、その後の約２４０億ＰＦＵ／ｍ２〜４８０億ＰＦＵ／ｍ２の追加用量（各々の用量を、１時間かけて投与する）からなる。第３週の間に患者にイリノテカン治療を始めさせ、３週間毎に１用量を与えた（以下の表５を参照のこと）。ＮＤＶおよびイリノテカンの両方の追加の３週コースを、これらの患者に与える。
【００２９】
表５．３週間毎に１回与えられるイリノテカンを使用するＮＤＶの処置の組合せ。処置のサイクルを、３週間毎に繰り返す。
【００３０】
【表５】
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（実施例６．イリノテカンおよびセツキシマブと組み合わせたＮＤＶ）
癌患者に、セツキシマブ［ＥＲＢＩＴＵＸ、上皮増殖因子レセプター（ＥＧＦＲ）に対するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）］での処置をさらに与えることを除いては、実施例４および実施例５のように、ＮＤＶおよびイリノテカンの両方を処置する。セツキシマブの服用を、第３週または第４週に開始する。セツキシマブの用量は、１回目の静脈内（ＩＶ）注入については２００ｍｇ／ｍ２〜４００ｍｇ／ｍ２［１２０分間のＩＶ注入として（５ｍＬ／分の最大注入速度で）投与する］であり、次いで、１２５ｍｇ／ｍ２〜２５０ｍｇ／ｍ２［６０分間かけてＩＶで注入する］が、その後毎週投与される。数個体の患者にはまた、２０ｍｇのセツキシマブの開始試験用量を与える。ジフェンヒドラミン（ｄｉｐｈｅｎｄｙｄｒａｍｉｎｅ）（５０ｍｇ  ＩＶ）を、セツキシマブに起因する注入反応の緩和を助けるために、共通して与える。
【手続補正書】
【提出日】平成18年10月30日(2006.10.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
新生物を有する哺乳動物被験体を処置するための組成物であって、該組成物は、ウイルスとカンプトテシン化合物とを、該被験体を処置するのに有効な組合せ量で含有し；
ここで、該ウイルスは、ニューカッスル病ウイルス、麻疹ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、インフルエンザウイルス、シンドビスウイルス、ピコルナウイルス、および粘液腫ウイルスからなる群より選択される、組成物。
【請求項２】
上皮増殖因子レセプターに対するモノクローナル抗体を、前記被験体を処置するのに有効な量で、前記ウイルスと前記カンプトテシン化合物との組合せでさらに含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
新生物を有する被験体を処置するための医薬の製造における、カンプトテシン化合物と組合せでの、ウイルスの使用であって；
ここで、該ウイルスは、ニューカッスル病ウイルス、麻疹ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、インフルエンザウイルス、シンドビスウイルス、ピコルナウイルス、および粘液腫ウイルスからなる群より選択される、ウイルスの使用。
【請求項４】
新生物を有する被験体を処置するための医薬の製造における、ウイルスと組み合わせでの、カンプトテシン化合物の使用であって；
ここで、該ウイルスは、ニューカッスル病ウイルス、麻疹ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、インフルエンザウイルス、シンドビスウイルス、ピコルナウイルス、および粘液腫ウイルスからなる群より選択される、カンプトテシン化合物の使用。
【請求項５】
新生物を有する被験体を処置するための医薬の製造における、カンプトテシン化合物およびウイルスと組み合わせての、上皮増殖因子レセプターに対するモノクローナル抗体の使用であって；
ここで、該ウイルスは、ニューカッスル病ウイルス、麻疹ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、インフルエンザウイルス、シンドビスウイルス、ピコルナウイルス、および粘液腫ウイルスからなる群より選択される、モノクローナル抗体の使用。
【請求項６】
前記ウイルスは複製適合である、請求項１〜請求項２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記ウイルスはニューカッスル病ウイルスである、請求項１〜請求項２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記ウイルスはニューカッスル病ウイルスの亜病原性株である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記ウイルスは、ポリオウイルス、ＥＣＨＯウイルス、およびコクサッキーウイルスからなる群より選択されるピコルナウイルスである、請求項１〜請求項２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ウイルスは、Ａ２１型、Ａ１３型、Ａ１５型、およびＡ１８型から選択されるコクサッキーウイルスである、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ウイルスがＥＣＨＯウイルス１型である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ウイルスを含有する組成物が静脈内投与に適している、請求項１〜請求項２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記カンプトテシン化合物は、イリノテカン、トポテカン、９−アミノカンプトテシン、エキサテカン、カレニテシン、ルビテカン、ルトテカン、およびホモカンプトテシンからなる群より選択される、請求項１〜請求項２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記カンプトテシン化合物は、イリノテカンである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記カンプトテシン化合物および前記ウイルスを含有する組成物が、前記被験体への単一の２４時間の期間内の投与に適している、請求項１〜請求項２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記カンプトテシン化合物を含む組成物が、前記ウイルスの投与の２４時間前〜１ヶ月前の投与に適している、請求項１〜請求項２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記カンプトテシン化合物を含む組成物が、前記ウイルスの投与の２４時間前〜１週間前の投与に適している、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記カンプトテシン化合物を含む組成物が、前記被験体への前記ウイルスの投与の２４時間後〜１ヶ月後の投与に適している、請求項１〜請求項２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記カンプトテシン化合物を含む組成物が、前記被験体への前記ウイルスの投与の２４時間後〜１週間後の投与に適している、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記モノクローナル抗体は、セツキシマブである、請求項２に記載の組成物。
【請求項２１】
前記ウイルスは複製適合である、請求項３〜請求項５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２２】
前記ウイルスはニューカッスル病ウイルスである、請求項３〜請求項５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２３】
前記ウイルスはニューカッスル病ウイルスの亜病原性株である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記ウイルスは、ポリオウイルス、ＥＣＨＯウイルス、およびコクサッキーウイルスからなる群より選択されるピコルナウイルスである、請求項３〜請求項５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２５】
前記ウイルスは、Ａ２１型、Ａ１３型、Ａ１５型、およびＡ１８型から選択されるコクサッキーウイルスである、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
前記ウイルスがＥＣＨＯウイルス１型である、請求項２４に記載の使用。
【請求項２７】
前記ウイルスを含有する医薬が、静脈内投与に適している、請求項３〜請求項５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２８】
前記カンプトテシン化合物は、イリノテカン、トポテカン、９−アミノカンプトテシン、エキサテカン、カレニテシン、ルビテカン、ルトテカン、およびホモカンプトテシンからなる群より選択される、請求項３〜請求項５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２９】
前記カンプトテシン化合物は、イリノテカンである、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
前記カンプトテシン化合物および前記ウイルスを含有する医薬が、前記被験体への単一の２４時間の期間内の投与に適している、請求項３〜請求項５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３１】
前記カンプトテシン化合物を含有する医薬が、前記ウイルスの投与の２４時間前〜１ヶ月前の投与に適している、請求項３〜請求項５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３２】
前記カンプトテシン化合物を含有する医薬が、前記ウイルスの投与の２４時間前〜１週間前の投与に適している、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
前記カンプトテシン化合物を含有する医薬が、前記被験体への前記ウイルスの投与の２４時間後〜１ヶ月後の投与に適している、請求項３〜請求項５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３４】
前記カンプトテシン化合物を含有する医薬が、前記被験体への前記ウイルスの投与の２４時間後〜１週間後の投与に適している、請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
前記モノクローナル抗体は、セツキシマブである、請求項５に記載の使用。
【国際調査報告】
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