(57)【要約】  本件では、抗ウイルス剤として有用な、構造式Ｉの置換アリールチオウレア化合物と、そのような化合物の薬学的許容塩とを提示する。本件に開示の特定の置換アリールチオウレア類は、ウイルス複製、特にＣ型肝炎ウイルス複製の、効果的および／または選択的阻害薬である。本件では、１つ以上の置換アリールチオウレア化合物と、１つ以上の薬学的に許容可能なキャリヤ、賦形剤（excipients）、または希釈剤（diluents）とを含む薬剤組成物を提示する。このような薬剤組成物は、唯一の活性試剤として置換アリールチオウレアを含むもの、あるいは置換アリールチオウレア誘導体と１つ以上の他の薬学的活性試剤とを組み合わせて含むものである。本件では更に、ほ乳類におけるＣ型肝炎ウイルス感染の治療法を提示する。2007523868.tif 000059                     構造式Ｉ
2007523868.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の構造式を持つ化合物またはその薬学的許容塩であって、
【化１】
2007523868.tif 000053
式中、
ｚは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、メチル、またはエチルであり、
Ａ１は窒素またはＣＲ１であり、
Ａ２は窒素またはＣＲ２であり、
Ａ３は窒素またはＣＲ３であり、
Ａ４は窒素またはＣＲ４であり、
Ａ５は窒素またはＣＲ５であって、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、またはＡ５の、ゼロまたは１つは窒素であり、
Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、
ｚが０のとき、
Ｒ２およびＲ３の１つは、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、
他のＲ２およびＲ３は、次の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、または（ｇ）であって、
（ａ）は、Ｃ３〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６アルコキシであって、そのそれぞれは、少なくとも１つの、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、あるいはモノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノで置換されており、
（ｂ）は、Ｃ４〜Ｃ８アルコキシカルボニルであり、
（ｃ）は、（フェニル）Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、（フェニル）Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ、（フェニルアミノ）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、（フェノキシ）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、または（ピリジル）Ｌ−であって、Ｌは、Ｃ０〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（フェニル）２−、Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ０〜Ｃ２アルキルアミノ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、または−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル−であり、
（ｄ）は、（シクロペンチル）Ｌ−または（ピロリジニル）Ｌ−であり、
（ｅ）は、（シクロヘキシル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（シクロペンチル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（ピペリジニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、または（ピロリジニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであって、そのそれぞれは、６員の炭素環、あるいは、Ｎ、Ｏ、およびＳより独立して選ばれる１または２個のヘテロ原子を含む６員の複素環に縮合しており、
（ｆ）は、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、または（ピリジル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであって、そのそれぞれは、１または２個の酸素原子を含む５または６員のヘテロシクロアルキル基に縮合しており、
このとき、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、および（ｆ）のそれぞれは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、フェニル、およびピリジルより独立して選ばれる、０〜３個の置換基で置換されており、
（ｇ）は、シクロヘキシル、ピペリジニル、架橋したシクロヘキシル、または架橋したピペリジニルであって、そのそれぞれは、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、フェニル、ピリジル、Ｃ４〜Ｃ８アルキル、およびＣ４〜Ｃ８アルコキシより選ばれる、少なくとも１つの置換基で置換され、また更に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシより独立して選ばれる、０〜３個の置換基で置換されており、
あるいは、Ｒ２およびＲ３の１つは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであって、他は、シクロヘキシル、ピペリジニル、Ｃ５〜Ｃ８アルキル、Ｃ５〜Ｃ８アルケニル、Ｃ５〜Ｃ８アルキニル、またはＣ４〜Ｃ８アルコキシであり、
ｚが１または２のとき、
Ｒ２およびＲ３の１つは、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、
他のＲ２およびＲ３は、次の（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、または（ｉｖ）であって、
（ｉ）は、Ｃ３〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６アルコキシであって、少なくとも１つの、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、あるいはモノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノで置換されており、
（ｉｉ）は、Ｃ４〜Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ５〜Ｃ８アルケニル、またはＣ５〜Ｃ８アルキニルであり、
（ｉｉｉ）は、（フェニル）Ｌ−または（ピリジル）Ｌ−であって、そのそれぞれは必要に応じて、６員の炭素環、あるいは、Ｎ、Ｏ、およびＳより独立して選ばれる１または２個のヘテロ原子を含む５または６員の複素環に縮合しており、
（ｉｖ）は、（Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル）Ｌ−または（ヘテロシクロアルキル）Ｌ−であって、そのそれぞれは必要に応じて架橋し、またそのそれぞれは必要に応じて、６員の炭素環、あるいは、Ｎ、Ｏ、およびＳより独立して選ばれる１または２個のヘテロ原子を含む６員の複素環に縮合しており、
このとき、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、および（ｉｖ）のそれぞれは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、フェニル、およびピリジルより独立して選ばれる、０〜３個の置換基で置換されており、
あるいは、Ｒ２およびＲ３の１つは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであって、他は、Ｃ５〜Ｃ８アルキルまたはＣ４〜Ｃ８アルコキシであり、
但し、Ｒ３がメトキシのとき、Ｒ２はベンジルオキシまたはシクロペンチルオキシ以外であり、
Ｒ６およびＲ７が存在するとき、Ｒ６およびＲ７は出現毎に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびフェニルより独立して選ばれ、あるいは、Ｒ６とＲ７とが結合して３〜７員のシクロアルキル環を形成する、
ことを特徴とする化合物またはその薬学的許容塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物またはその塩であって、Ｒは水素であることを特徴とする化合物またはその塩。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物またはその塩であって、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、塩素、フッ素、シアノ、メチル、またはエチルであることを特徴とする化合物またはその塩。
【請求項４】
請求項２に記載の化合物またはその塩であって、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５は全て水素であることを特徴とする化合物またはその塩。
【請求項５】
請求項１から請求項４のいずれかに記載の化合物またはその塩であって、Ａ１はＣＲ１であり、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣＲ３であり、Ａ４はＣＲ４であり、Ａ５はＣＲ５であることを特徴とする化合物またはその塩。
【請求項６】
請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の化合物またはその塩であって、Ａ１はＣＲ１であり、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３は窒素であり、Ａ４はＣＲ４であり、Ａ５はＣＲ５であることを特徴とする化合物またはその塩。
【請求項７】
請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の化合物またはその塩であって、Ａ１はＣＲ１であり、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣＲ３であり、Ａ４は窒素であり、Ａ５はＣＲ５であることを特徴とする化合物またはその塩。
【請求項８】
請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の化合物またはその塩であって、
ｚは０であり、
Ｒ２およびＲ３の１つは、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、
他のＲ２およびＲ３は、Ｃ３〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６アルコキシであって、そのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、あるいはモノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノで置換されている、
ことを特徴とする化合物またはその塩。
【請求項９】
請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の化合物またはその塩であって、
ｚは０であり、
Ｒ２およびＲ３の１つは、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、
他のＲ２およびＲ３はＣ４〜Ｃ８アルコキシカルボニルである、
ことを特徴とする化合物またはその塩。
【請求項１０】
請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の化合物またはその塩であって、
ｚは０であり、
Ｒ２およびＲ３の１つは、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、
他のＲ２およびＲ３は、（フェニル）Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、（フェニル）Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ、（フェニルアミノ）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、（フェノキシ）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、および（ピリジル）Ｌ−であって、そのそれぞれは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、フェニル、およびピリジルより独立して選ばれる、０〜３個の置換基で置換されている、
ことを特徴とする化合物またはその塩。
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物またはその塩であって、
Ｒ２およびＲ３の１つは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであり、
他のＲ２およびＲ３は、（フェニル）Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、（フェニル）Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ、（フェニルアミノ）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、（フェノキシ）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、および（ピリジル）Ｌ−であって、そのそれぞれは、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、およびフェニルより独立して選ばれる、０〜３個の置換基で置換されている、
ことを特徴とする化合物またはその塩。
【請求項１２】
請求項１０に記載の化合物またはその塩であって、
Ｒ２およびＲ３の１つは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであり、
他のＲ２およびＲ３は、（フェニル）Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、（フェニル）Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ、（フェニルアミノ）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、（フェノキシ）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、および（ピリジル）Ｌ−であって、そのそれぞれは、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、およびフェニルより独立して選ばれる、０〜３個の置換基で置換されており、
Ｌは、Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、またはＣ０〜Ｃ２アルキルアミノである、
ことを特徴とする化合物またはその塩。
【請求項１３】
請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の化合物またはその塩であって、
ｚは０であり、
Ｒ２およびＲ３の１つは、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、
他のＲ２およびＲ３は、（シクロペンチル）Ｌ−または（ピロリジニル）Ｌ−であって、そのそれぞれは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、フェニル、およびピリジルより独立して選ばれる、０〜３個の置換基で置換されている、
ことを特徴とする化合物またはその塩。
【請求項１４】
請求項１３に記載の化合物またはその塩であって、
Ｒ２およびＲ３の１つは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであり、
他のＲ２およびＲ３は、（シクロペンチル）Ｌ−または（ピロリジニル）Ｌ−であって、そのそれぞれは、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、およびフェニルより独立して選ばれる、０〜３個の置換基で置換されており、
Ｌは、Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、またはＣ０〜Ｃ２アルキルアミノである、
ことを特徴とする化合物またはその塩。
【請求項１５】
請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の化合物またはその塩であって、
ｚは０であり、
Ｒ２およびＲ３の１つは、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、
他のＲ２およびＲ３は、（ｅ）（シクロヘキシル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（シクロペンチル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（ピペリジニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、または（ピロリジニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであって、そのそれぞれは、６員の炭素環、あるいは、Ｎ、Ｏ、およびＳより独立して選ばれる１または２個のヘテロ原子を含む６員の複素環に縮合し、（ｅ）のそれぞれは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、フェニル、およびピリジルより独立して選ばれる、０〜３個の置換基で置換されている、
ことを特徴とする化合物またはその塩。
【請求項１６】
請求項１５に記載の化合物またはその塩であって、
ｚは０であり、
Ｒ２およびＲ３の１つは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであり、
他のＲ２およびＲ３は、（ｅ）（シクロヘキシル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（シクロペンチル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（ピペリジニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、または（ピロリジニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであって、そのそれぞれは、フェニル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、ピペリジニル、またはピリジル環に縮合し、（ｅ）のそれぞれは、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、およびフェニルより独立して選ばれる、０〜３個の置換基で置換されている、
ことを特徴とする化合物またはその塩。
【請求項１７】
請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の化合物またはその塩であって、
ｚは０であり、
Ｒ２およびＲ３の１つは、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、
他のＲ２およびＲ３は、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは（ピリジル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであって、そのそれぞれは、１または２個の酸素原子を含む５または６員のヘテロシクロアルキル基に縮合しており、
そのそれぞれは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、フェニル、およびピリジルより独立して選ばれる、０〜３個の置換基で置換されている、
ことを特徴とする化合物またはその塩。
【請求項１８】
請求項１７に記載の化合物またはその塩であって、５または６員のヘテロシクロアルキル基は２個の酸素原子を含むことを特徴とする化合物またはその塩。
【請求項１９】
請求項１７に記載の化合物またはその塩であって、
Ｒ２およびＲ３の１つは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであり、
他のＲ２およびＲ３は、次の構造式で示されるいずれかの基であって、
【化２】
2007523868.tif 000054
式中、Ｒ８は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ２トリフルオロメトキシ、およびフェニルより独立して選ばれる、０〜２個の置換基を示す、
ことを特徴とする化合物またはその塩。
【請求項２０】
請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の化合物またはその塩であって、
ｚは０であり、
Ｒ２およびＲ３の１つは、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、
他のＲ２およびＲ３は、シクロヘキシル、ピペリジニル、架橋シクロヘキシル、または架橋ピペリジニルであって、そのそれぞれは、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、フェニル、ピリジル、Ｃ４〜Ｃ８アルキル、およびＣ４〜Ｃ８アルコキシより選ばれる、少なくとも１つの置換基で置換され、また更に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシより独立して選ばれる、０〜３個の置換基で置換されている、
ことを特徴とする化合物またはその塩。
【請求項２１】
請求項２０に記載の化合物またはその塩であって、
Ｒ２およびＲ３の１つは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであり、
他のＲ２およびＲ３は、シクロヘキシル、ピペリジニル、架橋シクロヘキシル、または架橋ピペリジニルであって、そのそれぞれは、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、フェニル、ピリジル、Ｃ４〜Ｃ８アルキル、およびＣ４〜Ｃ８アルコキシより独立して選ばれる、１または２個の置換基で置換されている、
ことを特徴とする化合物またはその塩。
【請求項２２】
請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の化合物またはその塩であって、
Ｒ２およびＲ３の１つは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、
他は、シクロヘキシル、ピペリジニル、Ｃ５〜Ｃ８アルキル、Ｃ５〜Ｃ８アルケニル、Ｃ５〜Ｃ８アルキニル、またはＣ４〜Ｃ８アルコキシである、
ことを特徴とする化合物またはその塩。
【請求項２３】
請求項２２に記載の化合物またはその塩であって、
Ｒ２およびＲ３の１つは、塩素、フッ素、メトキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであり、
他は、シクロヘキシル、ピペリジニル、Ｃ５〜Ｃ８アルキル、またはＣ４〜Ｃ８アルコキシである、
ことを特徴とする化合物またはその塩。
【請求項２４】
請求項１から請求項７のいずれかに記載の化合物またはその塩であって、ｚは１であることを特徴とする化合物またはその塩。
【請求項２５】
請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の化合物またはその塩であって、ｚは２であることを特徴とする化合物またはその塩。
【請求項２６】
請求項２４または請求項２５に記載の化合物またはその塩であって、
Ｒ２およびＲ３の１つは、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、
他のＲ２およびＲ３は、Ｃ３〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６アルコキシであって、１つの、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、あるいはモノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノで置換されている、
ことを特徴とする化合物またはその塩。
【請求項２７】
請求項２４または請求項２５に記載の化合物またはその塩であって、
Ｒ２およびＲ３の１つは、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、
他のＲ２およびＲ３は、Ｃ４〜Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ５〜Ｃ８アルケニル、またはＣ５〜Ｃ８アルキニルである、
ことを特徴とする化合物またはその塩。
【請求項２８】
請求項２４または請求項２５に記載の化合物またはその塩であって、
Ｒ２およびＲ３の１つは、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、
他のＲ２およびＲ３は、（フェニル）Ｌ−または（ピリジル）Ｌ−であって、そのそれぞれは必要に応じて、５または６員の炭素環、あるいは、Ｎ、Ｏ、およびＳより独立して選ばれる１または２個のヘテロ原子を含む６員の複素環に縮合しており、
（フェニル）Ｌ−または（ピリジル）Ｌ−のそれぞれは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、フェニル、およびピリジルより独立して選ばれる、０〜３個の置換基で置換されている、
ことを特徴とする化合物またはその塩。
【請求項２９】
請求項２８に記載の化合物またはその塩であって、
Ｒ２およびＲ３の１つは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであり、
他のＲ２およびＲ３は、（フェニル）Ｌ−または（ピリジル）Ｌ−であって、そのそれぞれは、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、およびフェニルより独立して選ばれる、０〜３個の置換基で置換されている、
ことを特徴とする化合物またはその塩。
【請求項３０】
請求項２８に記載の化合物またはその塩であって、
Ｒ２およびＲ３の１つは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであり、
他のＲ２およびＲ３は、（フェニル）Ｌ−または（ピリジル）Ｌ−であって、そのそれぞれは、５または６員の炭素環、あるいは、Ｎ、Ｏ、およびＳより独立して選ばれる１または２個のヘテロ原子を含む６員の複素環に縮合しており、
（フェニル）Ｌ−または（ピリジル）Ｌ−のそれぞれは、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、およびフェニルより独立して選ばれる、０〜３個の置換基で置換されている、
ことを特徴とする化合物またはその塩。
【請求項３１】
請求項２９または請求項３０に記載の化合物またはその塩であって、Ｌは、Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、またはＣ０〜Ｃ２アルキルアミノであることを特徴とする化合物またはその塩。
【請求項３２】
請求項２４または請求項２５に記載の化合物またはその塩であって、
Ｒ２およびＲ３の１つは、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、
他のＲ２およびＲ３は、（Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル）Ｌ−または（ヘテロシクロアルキル）Ｌ−であって、そのそれぞれは必要に応じて架橋し、またそのそれぞれは必要に応じて、６員の炭素環、あるいは、Ｎ、Ｏ、およびＳより独立して選ばれる１または２個のヘテロ原子を含む６員の複素環に縮合しており、
（Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル）Ｌ−または（ヘテロシクロアルキル）Ｌ−のそれぞれは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、フェニル、およびピリジルより独立して選ばれる、０〜３個の置換基で置換されている、
ことを特徴とする化合物またはその塩。
【請求項３３】
請求項３２に記載の化合物またはその塩であって、
Ｒ２およびＲ３の１つは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであり、
他のＲ２およびＲ３は、（シクロヘキシル）Ｌ−、（シクロペンチル）Ｌ−、または（ピペリジニル）Ｌ−であって、そのそれぞれは必要に応じて架橋し、またそのそれぞれは、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、およびフェニルより独立して選ばれる、０〜３個の置換基で置換されている、
ことを特徴とする化合物またはその塩。
【請求項３４】
請求項３２に記載の化合物またはその塩であって、
Ｒ２およびＲ３の１つは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであり、
他のＲ２およびＲ３は、（シクロヘキシル）Ｌ−、（シクロペンチル）Ｌ−、または（ピペリジニル）Ｌ−であって、そのそれぞれは必要に応じて、フェニル、ピリジル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、またはピペリジニル環に縮合しており、
（シクロヘキシル）Ｌ−、（シクロペンチル）Ｌ−、または（ピペリジニル）Ｌ−のそれぞれは、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、およびフェニルより独立して選ばれる、０〜３個の置換基で置換されている、
ことを特徴とする化合物またはその塩。
【請求項３５】
請求項３２に記載の化合物またはその塩であって、
Ｒ２およびＲ３の１つは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであり、
他のＲ２およびＲ３は、（シクロヘキシル）Ｌ−、（シクロペンチル）Ｌ−、または（ピペリジニル）Ｌ−であって、そのそれぞれは、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、およびフェニルより独立して選ばれる、０〜３個の置換基で置換されている、
ことを特徴とする化合物またはその塩。
【請求項３６】
請求項３３から請求項３５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩であって、Ｌは、Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、またはＣ０〜Ｃ２アルキルアミノであることを特徴とする化合物またはその塩。
【請求項３７】
請求項２４または請求項２５のいずれかに記載の化合物またはその塩であって、
Ｒ２およびＲ３の１つは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、
他のＲ２およびＲ３は、Ｃ５〜Ｃ８アルキルまたはＣ４〜Ｃ８アルコキシである、
ことを特徴とする化合物またはその塩。
【請求項３８】
請求項１から請求項７または請求項２４から請求項３７のいずれか１項に記載の化合物またはその塩であって、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、ハロゲン、メチル、またはエチルであることを特徴とする化合物またはその塩。
【請求項３９】
請求項３８に記載の化合物またはその塩であって、Ｒ６およびＲ７はいずれも水素であることを特徴とする化合物またはその塩。
【請求項４０】
化合物またはその薬学的許容塩であって、前記化合物は、
１−（３−ベンジルオキシフェニル）チオウレア、
１−（４−シクロヘキシルフェニル）チオウレア、
１−（３−フェノキシフェニル）チオウレア、
１−（４−ブトキシカルボニルフェニル）チオウレア、
１−（３−ベンジルフェニル）チオウレア、
１−（４−ペンチルオキシフェニル）チオウレア、
１−（４−ペンチルフェニル）チオウレア、
１−（４−シクロヘキシルメチルオキシフェニル）チオウレア、
１−（３−ブトキシフェニル）チオウレア、
１−（４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル）チオウレア、
１−［３−フルオロ−（４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル）］チオウレア、
１−（３−フルオロ−（４−ペンチルオキシ）フェニル）チオウレア、
１−（３−（インダン−２−イルオキシ）フェニル）チオウレア、
１−（３−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）チオウレア、
１−（３−（４−フェニルベンジルオキシ）フェニル）チオウレア、
１−（３−（（Ｓ）−１−フェニルエトキシ）フェニル）チオウレア、
ブチル＝４−フェニル−１−（３−チオウレイドフェニル）ピペリジン−４−カルボキシラート、
エチル＝４−フェニル−１−（３−チオウレイドフェニル）ピペリジン−４−カルボキシラート、
１−（２−フェニルベンゾ［ｄ］−［１，３］ジオキソール−６−イル）チオウレア、
１−（３−（（Ｒ）−１−フェニルエトキシ）フェニル）チオウレア、
１−（３−（フェネチルオキシ）フェニル）チオウレア、
１−（３−（フェニル）フェニル）チオウレア、
１−（４−（フェニル）フェニル）チオウレア、
１−（３−フルオロ−４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）チオウレア、
１−（４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）チオウレア、
１−（４−（オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）チオウレア、
１−（４−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）チオウレア、
１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）チオウレア、
１−（４−（（１ｓ，４ｒ）−４−ヘキシルシクロヘキシル）フェニル）チオウレア、
１−（４−（４−ヘキシルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）フェニル）チオウレア、
１−（４−（（１ｓ，４ｒ）−４−プロピルシクロヘキシル）フェニル）チオウレア、
１−（３−（トリフルオロメチル）−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）チオウレア、
１−（４−（１−ヘキシニル）フェニル）チオウレア、
１−（４−（フェニルアミノエチル）フェニル）チオウレア、
１−（３−（３−メトキシベンジル）フェニル）チオウレア、
１−（４−フェノキシフェニル）チオウレア、
１−（５−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル）チオウレア、
ブチル＝１−（２−フルオロ−４−チオウレイドフェニル）ピペリジン−４−カルボキシラート、
１−（４−（ヘプチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオウレア、
１−（１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）エチル）チオウレア、
１−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）チオウレア、
１−（４−（４−フェニルベンジルオキシ）ベンジル）チオウレア、
１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）チオウレア、
１−（２−（４−フェノキシフェニル）プロパン−２−イル）チオウレア、
１−（１−（４−フェノキシフェニル）シクロペンチル）チオウレア、
１−（１−（４−フェノキシフェニル）エチル）チオウレア、
１−ベンジルチオウレア、
１−（１−（４−フェノキシフェニル）シクロヘキシル）チオウレア、
１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）チオウレア、
１−（３−（ベンジルオキシ）フェネチル）チオウレア、
１−（３−メチル−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）チオウレア、
１−（３−（シクロヘキシルメチルアミノ）フェニル）チオウレア、
１−（３−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）フェニル）チオウレア、
１−（３−フルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）チオウレア、
１−（４−フェノキシベンジル）チオウレア、
１−（３−フェニルベンジル）チオウレア、
１−（４−フェニルベンジル）チオウレア、
１−トリチルチオウレア、
１−（４−ブチルベンジル）チオウレア、
１−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）チオウレア、
１−（３−ベンジルフェニル）チオウレア、
１−（４−（ペンチルオキシ）フェニル）チオウレア、
ブチル＝１−（２−フルオロ−４−チオウレイドフェニル）−４−フェニルピペリジン−４−カルボキシラート、
１−（４−ブチル−２−メチルフェニル）チオウレア、
１−（３−フェニル−フェニル）チオウレア、
１−（４−フェニル−フェニル）チオウレア、
１−（３−フルオロ−４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）チオウレア、
１−（４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）チオウレア、
１−（４−（オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）チオウレア、
１−（３−フルオロ−４−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）チオウレア、
１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）チオウレア、
１−（３−（トリフルオロメチル）−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）チオウレア、
１−（３−（３−メトキシベンジル）フェニル）チオウレア、
１−（３−フルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）チオウレア、
１−（４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−３−フルオロフェニル）チオウレア、
１−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）−３−フルオロフェニル）チオウレア、
１−（３−（トリフルオロメチル）−４−（ペンチルオキシ）フェニル）チオウレア、
Ｎ−（４−フェノキシフェネチル）チオウレア、
（３−ベンジルフェニル）チオウレア、
（４−ペンチルオキシフェニル）チオウレア、
１−（４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−３−フルオロフェニル）チオウレア、または、
（４−ペンチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）チオウレア、
である化合物またはその薬学的許容塩。
【請求項４１】
薬学的に許容可能なキャリヤ、希釈剤（diluent）、または賦形剤（excipient）と、次の構造式を持つ化合物またはその薬学的許容塩と、を含む薬剤組成物であって、
【化３】
2007523868.tif 000055
式中、
ｚは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、メチル、またはエチルであり、
Ａ１は窒素またはＣＲ１であり、
Ａ２は窒素またはＣＲ２であり、
Ａ３は窒素またはＣＲ３であり、
Ａ４は窒素またはＣＲ４であり、
Ａ５は窒素またはＣＲ５であって、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、またはＡ５の、ゼロまたは１つは窒素であり、
Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、
ｚが０のとき、
Ｒ２およびＲ３の１つは、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、
他のＲ２およびＲ３は、次の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、または（ｅ）であって、
（ａ）は、Ｃ３〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６アルコキシであって、そのそれぞれは、少なくとも１つの、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、あるいはモノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノで置換されており、
（ｂ）は、Ｃ４〜Ｃ８アルコキシカルボニルであり、
（ｃ）は、（フェニル）エチル、（フェニル）Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、（フェニル）Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ、（フェニルアミノ）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、（フェノキシ）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、または（ピリジル）Ｌ−であって、Ｌは、Ｃ０〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（フェニル）２−、Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ０〜Ｃ２アルキルアミノ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、または−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル−であり、
（ｄ）は、（Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル）Ｌ−または（ヘテロシクロアルキル）Ｌ−であって、そのそれぞれは必要に応じて架橋し、また必要に応じて、６員の炭素環、あるいは、Ｎ、Ｏ、およびＳより独立して選ばれる１または２個のヘテロ原子を含む６員の複素環に縮合しており、
（ｅ）は、（フェニル）Ｌ−または（ピリジル）Ｌ−であって、そのそれぞれは、１または２個の酸素原子を含む５または６員のヘテロシクロアルキル基に縮合しており、
このとき、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）のそれぞれは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、フェニル、およびピリジルより独立して選ばれる、０〜３個の置換基で置換されており、
あるいは、Ｒ２およびＲ３の１つは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであって、他は、シクロヘキシル、ピペリジニル、Ｃ５〜Ｃ８アルキル、Ｃ５〜Ｃ８アルケニル、Ｃ５〜Ｃ８アルキニル、またはＣ４〜Ｃ８アルコキシであり、
ｚが１または２のとき、
Ｒ２およびＲ３の１つは、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、
他のＲ２およびＲ３は、次の（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、または（ｉｖ）であって、
（ｉ）は、Ｃ３〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６アルコキシであって、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、あるいはモノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノで置換されており、
（ｉｉ）は、Ｃ４〜Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ５〜Ｃ８アルケニル、またはＣ５〜Ｃ８アルキニルであり、
（ｉｉｉ）は、（フェニル）Ｌ−または（ピリジル）Ｌ−であって、そのそれぞれは必要に応じて、６員の炭素環、あるいは、Ｎ、Ｏ、およびＳより独立して選ばれる１または２個のヘテロ原子を含む５または６員の複素環に縮合しており、
（ｉｖ）は、（Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル）Ｌ−または（ヘテロシクロアルキル）Ｌ−であって、そのそれぞれは必要に応じて架橋し、またそのそれぞれは必要に応じて、６員の炭素環、あるいは、Ｎ、Ｏ、およびＳより独立して選ばれる１または２個のヘテロ原子を含む６員の複素環に縮合しており、
このとき、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、および（ｉｖ）のそれぞれは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、フェニル、およびピリジルより独立して選ばれる、０〜３個の置換基で置換されており、
あるいは、Ｒ２およびＲ３の１つは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであって、他は、Ｃ５〜Ｃ８アルキル、またはＣ４〜Ｃ８アルコキシであり、
但し、Ｒ３がメトキシのとき、Ｒ２はベンジルオキシまたはシクロペンチルオキシ以外であり、
Ｒ６およびＲ７が存在するとき、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、あるいは、Ｒ６とＲ７とが結合して３〜７員のシクロアルキル環を形成する、
ことを特徴とする薬剤組成物。
【請求項４２】
請求項４１に記載の薬剤組成物であって、前記組成物は、注射液、エアゾール、クリーム、ゲル、錠剤、丸剤、カプセル、シロップ、点眼液、または経皮吸収パッチとして調剤されることを特徴とする薬剤組成物。
【請求項４３】
容器に入れた請求項４１に記載の薬剤組成物と、更に、前記組成物を、Ｃ型肝炎に感染した患者の治療に用いるための使用説明書と、を含むことを特徴とする包装済み医薬製剤。
【請求項４４】
請求項１から請求項４０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩であって、前記化合物またはその塩は、ＨＣＶ複製のレプリコン測定において、１０マイクロモル（μＭ）以下のＥＣ５０を示すことを特徴とする化合物またはその塩。
【請求項４５】
請求項１から請求項４０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩であって、前記化合物またはその塩は、ＨＣＶ複製のレプリコン測定において、１μＭ以下のＥＣ５０を示すことを特徴とする化合物またはその塩。
【請求項４６】
Ｃ型肝炎の治療法であって、前記治療法は、Ｃ型肝炎に感染した患者に、次の構造式を持つ化合物またはその薬学的許容塩の治療的有効量を投与する工程を含み、
【化４】
2007523868.tif 000056
式中、
ｚは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、メチル、またはエチルであり、
Ａ１は窒素またはＣＲ１であり、
Ａ２は窒素またはＣＲ２であり、
Ａ３は窒素またはＣＲ３であり、
Ａ４は窒素またはＣＲ４であり、
Ａ５は窒素またはＣＲ５であって、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、またはＡ５の、ゼロまたは１つは窒素であり、
Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、
Ｒ２およびＲ３の１つは、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、
他のＲ２およびＲ３は、次の（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、または（ｉｖ）であって、
（ｉ）は、Ｃ３〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６アルコキシであって、少なくとも１つの、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、あるいはモノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノで置換されており、
（ｉｉ）は、Ｃ４〜Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ５〜Ｃ８アルキル、Ｃ５〜Ｃ８アルケニル、Ｃ５〜Ｃ８アルキニル、またはＣ４〜Ｃ８アルコキシであり、
（ｉｉｉ）は、（フェニル）Ｌ−または（ピリジル）Ｌ−であって、そのそれぞれは必要に応じて、６員の炭素環、あるいは、Ｎ、Ｏ、およびＳより独立して選ばれる１または２個のヘテロ原子を含む５または６員の複素環に縮合し、Ｌは、Ｃ０〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（フェニル）２−、Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ０〜Ｃ２アルキルアミノ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、または−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル−であり、
（ｉｖ）は、（Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル）Ｌ−または（ヘテロシクロアルキル）Ｌ−であって、そのそれぞれは必要に応じて架橋し、またそのそれぞれは必要に応じて、６員の炭素環、あるいは、Ｎ、Ｏ、およびＳより独立して選ばれる１または２個のヘテロ原子を含む６員の複素環に縮合しており、
このとき、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、および（ｉｖ）のそれぞれは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、フェニル、およびピリジルより独立して選ばれる、０〜３個の置換基で置換されており、
Ｒ６およびＲ７が存在するとき、Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシより独立して選ばれ、あるいは、Ｒ６とＲ７とが結合して３〜７員のシクロアルキル環を形成する、
ことを特徴とする治療法。
【請求項４７】
請求項４６に記載の治療法であって、前記患者はヒトであることを特徴とする治療法。
【請求項４８】
請求項４６に記載の治療法であって、前記治療的有効量は、患者の血液または血清中のＨＣＶ抗体数を有意に減少させるに足る量であることを特徴とする治療法。
【請求項４９】
ＨＣＶに感染した患者に、in vitro におけるＨＣＶレプリコン複製の阻害に足る濃度の請求項１から請求項４０のいずれかに記載の化合物またはその塩を投与する工程を含むことを特徴とする、in vivo におけるＨＣＶ複製阻害法。
【請求項５０】
次の構造式を持つ化合物またはその薬学的許容塩であって、
【化５】
2007523868.tif 000057
式中、
Ｒは、水素、メチル、またはエチルであり、
ｚは２であり、
Ａ１は窒素またはＣＲ１であり、Ａ２は窒素またはＣＲ２であり、Ａ３は窒素またはＣＲ３であり、Ａ４は窒素またはＣＲ４であり、Ａ５はＣＲ５であって、Ａ１、Ａ２、Ａ３、またはＡ４の、ゼロまたは１つは窒素であり、
Ｒ１およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、
Ｒ２およびＲ３の１つは、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、
他のＲ２およびＲ３は、次の（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、または（ｖ）であって、
（ｉ）は、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、
（ｉｉ）は、Ｃ３〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６アルコキシであって、少なくとも１つの、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、あるいはモノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノで置換されており、
（ｉｉｉ）は、Ｃ４〜Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ５〜Ｃ８アルキル、Ｃ５〜Ｃ８アルケニル、Ｃ５〜Ｃ８アルキニル、またはＣ４〜Ｃ８アルコキシであり、
（ｉｖ）は、（フェニル）Ｌ−または（ピリジル）Ｌ−であって、そのそれぞれは必要に応じて、６員の炭素環、あるいは、Ｎ、Ｏ、およびＳより独立して選ばれる１または２個のヘテロ原子を含む５または６員の複素環に縮合し、Ｌは、Ｃ０〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（フェニル）２−、Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ０〜Ｃ２アルキルアミノ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、または−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル−であり、
（ｖ）は、（Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル）Ｌ−または（ヘテロシクロアルキル）Ｌ−であって、そのそれぞれは必要に応じて架橋し、またそのそれぞれは必要に応じて、６員の炭素環、あるいは、Ｎ、Ｏ、およびＳより独立して選ばれる１または２個のヘテロ原子を含む６員の複素環に縮合しており、
このとき、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、および（ｖ）のそれぞれは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、フェニル、およびピリジルより独立して選ばれる、０〜３個の置換基で置換されており、
Ｒ５は、Ｒ６の１つと結合して、縮合した５〜７員のシクロアルキル環を形成し、
他のＲ６およびふたつのＲ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびフェニルより独立して選ばれる、
ことを特徴とする化合物またはその薬学的許容塩。
【請求項５１】
次の構造式を持つ、請求項５０に記載の化合物またはその塩。
【化６】
2007523868.tif 000058
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本件では、抗ウイルス活性を持つ置換アリールチオウレア化合物を開示する。本件に開示の特定の置換アリールチオウレア類は、ウイルス複製、特にＣ型肝炎ウイルス複製の、効果的および／または選択的阻害薬である。本件では、１つ以上の置換アリールチオウレア化合物と、１つ以上の薬学的に許容可能なキャリヤ、賦形剤（excipients）、または希釈剤（diluents）とを含む薬剤組成物を提示する。このような薬剤組成物は、唯一の活性試剤として置換アリールチオウレアを含むもの、あるいは置換アリールチオウレア誘導体と１つ以上の他の薬学的活性試剤とを組み合わせて含むものである。本件では更に、ほ乳類におけるＣ型肝炎ウイルス感染の治療法を提示する。
【背景技術】
【０００２】
かつてウイルス性肝炎と呼ばれていた疾病は、１９４０年代に、伝染性肝炎（Ａ型肝炎、ＨＡＶ）と相同（homologous）血清肝炎（Ｂ型肝炎、ＨＢＶ）の二つの異なる疾患に分別された。血液製剤の輸血がウイルス性肝炎の一般的な伝染経路であることが証明された。ＨＢＶは、疾病の疫学的および臨床的特徴がＨＡＶのそれと一致しなかったため、当初、輸血後肝炎の作用因であると考えられた。
【０００３】
ＨＢＶ感染患者の診断用ツールとしてＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）の放射免疫測定法が利用できるようになってまもなく、輸血後肝炎の患者の大部分のＨＢｓＡｇが陰性であることが明らかとなった。つまり、輸血後肝炎は、Ａ型肝炎またはＢ型肝炎によって引き起こされるものではなく、これは後に、非Ａ・非Ｂ型肝炎と呼ばれるようになった。
【０００４】
非Ａ・非Ｂ型肝炎の作用因（Ｃ型肝炎ウイルス、ＨＣＶ）は、輸血後非Ａ・非Ｂ型肝炎の患者の血清で感染させたチンパンジーのＲＮＡおよびＤＮＡから作成したｃＤＮＡ発現ライブラリーのスクリーニングにより、１９８９年に発見された。ウイルス蛋白をエンコードしたゲノム部分を特定するため、非Ａ・非Ｂ型肝炎に罹った患者の抗体を用いてライブラリーをスクリーニングした。これらの研究から、同定されたウイルスが、非Ａ・非Ｂ型肝炎の殆どの症例の原因であることがわかった。
【０００５】
米国において、Ｃ型肝炎ウイルスは慢性肝疾患を引き起こす主要原因の一つである。これは、急性ウイルス肝炎の約１５％、慢性肝炎の６０〜７０％、また、肝硬変、末期肝疾患、および肝臓癌の５０％までの原因を占める。約４００万人の米国人、または米国人口の１．８％が、ＨＣＶに対する抗体（抗ＨＣＶ）を持っており、これは、このウイルスに感染しているか感染したことがあることを示している。Ｃ型肝炎は、米国において毎年、推定８，０００〜１万人の死者を出している。Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染は世界的に起きており、その同定以前より輸血関連肝炎の主要原因と指摘されていた。世界中の血液提供者の抗ＨＣＶの血清有病率は、０．０２〜１．２３％の範囲で変動を見せている。ＨＣＶはまた、血液製剤を使用した患者における肝炎の一般的な原因でもある。この１０年間で、米国だけでも毎年推定１５万人の新たなＨＣＶ感染者が発生している。
【０００６】
ＨＣＶ感染の急性期は一般に症状は穏やかである。しかし、ＨＣＶが消失するのは、感染者の１５〜２０％に過ぎないことがわかった。特に慢性感染者では、１０〜２０％が肝硬変として知られる致死的な症状に進行し、その他１〜５％は肝細胞癌と呼ばれる肝臓癌を発症する。不幸なことに、どの患者が最終的にこれらの症状のいずれかに進行するか予想できないため、全ての感染者はこれらの重篤な状態のリスクを抱えている。
【０００７】
ＨＣＶは、フラビウイルス科の、小型でエンベロープを有する一本鎖プラス鎖ＲＮＡウイルスである。そのゲノムは約１万ヌクレオチドであり、約３，０００アミノ酸の単一ポリ蛋白をエンコードする。ポリ蛋白は、ホスト細胞とウイルスプロテアーゼによって、ウイルス複製に必要な３つの主要構造蛋白といくつかの非構造蛋白に処理される。インターフェロンαでの治療に対する応答の差に関わるわずかに異なるゲノムシーケンスを持った、いくつかの異なるＨＣＶの遺伝子型が同定されている。
【０００８】
ＨＣＶは、感染細胞の細胞質中、小胞体付近で複製される。インカミングプラスセンス（incoming positive sense）ＲＮＡが放出されると、内部開始機構を経て翻訳が開始される。内部開始は、ゲノムの５’位端のシス作用ＲＮＡエレメントにより管理される。この内部リボソームエントリー部位（またはＩＲＥＳ）の全活性が、５’位非翻訳領域（untranslated region：ＵＴＲ）に広がる最初の７００ヌクレオチドと、オープンリーディングフレーム（open reading frame：ＯＲＦ）の最初の１２３アミノ酸に見られることが、いくつかの報文で示唆されている。ＨＣＶの全ての蛋白産生物は、３種類のプロテアーゼ（ホストシグナルペプチダーゼ、ウイルス自己開裂金属結合プロテイナーゼ（ＮＳ２）、またはウイルス性セリンプロテアーゼ（ＮＳ３／４Ａ））のいずれかによって行われる、大きな（約３０００アミノ酸）ポリ蛋白の蛋白分解開裂より産生される。これらの酵素の共同作用により、ウイルスゲノムＲＮＡの複製および封入に必要な、構造蛋白（Ｃ、Ｅ１、およびＥ２）と非構造蛋白（ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、およびＮＳ５Ｂ）とが産生される。ＮＳ５Ｂは、入力ゲノムＲＮＡの負鎖複製（相補ＲＮＡ、またはｃＲＮＡ；ｃＲＮＡは次に、よりプラスセンスのゲノム／メッセンジャーＲＮＡの、ＮＳ５Ｂによる転写のためのテンプレートとして働く）への変換に関わる、ウイルスＲＮＡ依存型ＲＮＡポリメラーゼ（ＲＤＲＰ）である。
【０００９】
有効なワクチンが強く求められているが、ｉ）効率的な細胞培養系と小動物モデルが無い、ｉｉ）中和体液性および保護性細胞免疫応答が微弱である、ｉｉｉ）ウイルスの遺伝的変異性が著しい、ｉｖ）ウイルスプルーフリーディング機構が欠落している、などの理由で、近い将来での発展はあまり見込めない。
【００１０】
多くの機関および研究所が抗ＨＣＶ薬の同定と開発に努めている。現在のところ、ＨＣＶに対する唯一の有効な治療はインターフェロンαであるが、これは肝臓および血中のウイルス量（ウイルス負荷）を感染患者の一部でしか減少させない。インターフェロンαは、１０年以上も前にＨＣＶ治療での使用が最初に認可された。インターフェロンαは、ウイルス感染に応じて生産される宿主蛋白（host protein）であり、天然の抗ウイルス活性を持つ。しかしこのような標準形態のインターフェロンは現在、ペグ化したインターフェロン類（ペグインターフェロン類）に取って代わられている。ペグインターフェロンは、ポリエチレングリコールの巨大な不活性分子を付加して化学的に改変したインターフェロンαである。現在のところ最善の治療法は、ペグ化インターフェロンαと、ヌクレオシドであるRibavarin（広範なウイルスに対して活性を持つ経口抗ウイルス剤）とを組み合わせた、２４または４８週の治療と考えられる。Ribavarin自体もＨＣＶに多少の効果を持つが、インターフェロンを加えることで持続する応答率が２〜３倍に上がる。しかし、特定の遺伝子型のＨＣＶ（特に遺伝子型２および３）に対する応答率が特に高くても、インターフェロン／Ribavarin混合治療の応答率は中程度、５０〜６０％の範囲である。治療の間にＨＣＶのＲＮＡが陰性となった患者も、治療を中止するとかなりの割合で再発してしまう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
更に、これらの各試剤（agent）には、しばしば著しい副作用がある。インターフェロンを投与した患者はしばしば流感様症状を示す。ペグ化インターフェロンは、骨髄抑制作用を持つ。重大なことに、インターフェロンαは多くの神経精神作用を持つ。治療が長引くと、著しい興奮性、不安、人格変化、うつ病、更には自殺または急性精神病を起こすことがある。インターフェロン治療はまた、薬物またはアルコール濫用の前歴を持つ患者の再発にも関係している。
【００１２】
Ribavarin治療の副作用としては、ヒスタミン様副作用（かゆみと鼻詰まり）、また用量に関連した赤血球の溶血とヒスタミン様副作用による貧血が挙げられる。
【００１３】
現在の状況からも、前述の欠点を持たないＣ型肝炎ウイルス複製の有効な小分子阻害薬が強く求められていることが明らかである。本件に提示の特定の化合物はこの要請に応え、更に長所をも持つものである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本件では、構造式Ｉ（後記）の化合物を提示する。構造式Ｉには、置換アリールチオウレア誘導体とその関連化合物が含まれ、そのうちのあるものは抗ウイルス活性を持つ。他の実施の形態では、Ｃ型肝炎ウイルス複製の効果的および／または選択的阻害薬である、構造式Ｉの化合物を提示する。更に本件では、１つ以上の構造式Ｉの化合物あるいはこのような化合物の塩、溶媒和物、またはアシル化プロドラッグと、１つ以上の薬学的に許容可能なキャリヤ、賦形剤（excipients）、または希釈剤（diluents）とを含む薬剤組成物も提示する。
【００１５】
本件では更に、特定の感染症に罹った患者に、疾病または障害の徴候または症状の軽減に有効な量の構造式Ｉの化合物を投与する工程を含む、このような患者の治療法を提示する。これらの感染症には、ウイルス感染、特にＨＣＶ感染が含まれる。本発明は、感染症に罹ったヒトの患者の治療法を含むが、更に、感染症に罹った他の動物、例えば家畜および飼い慣らされたコンパニオンアニマルなどの治療法も含む。
【００１６】
本件では更に、ＨＣＶに感染した患者に、in vitro におけるＨＣＶレプリコン複製の阻害に足る濃度の構造式Ｉの化合物またはその塩を投与する工程を含む、in vivo におけるＨＣＶ複製阻害法を提示する。
【００１７】
治療法には、唯一の活性試剤として構造式Ｉの化合物を投与する方法、あるいは構造式Ｉの化合物を１つ以上の他の治療薬と組み合わせて投与する方法とが含まれる。
【００１８】
すなわち第１の態様において、本発明は、構造式Ｉの化合物とその薬学的許容塩とを含む。
【化１】
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構造式Ｉ
構造式Ｉにおいて、
ｚは、０，１，または２である。
Ｒは、水素、メチル、またはエチルである。
Ａ１は窒素またはＣＲ１であり、Ａ２は窒素またはＣＲ２であり、Ａ３は窒素またはＣＲ３であり、Ａ４は窒素またはＣＲ４であり、Ａ５は窒素またはＣＲ５であって、Ａ１，Ａ２，Ａ３，Ａ４，またはＡ５の、ゼロまたは１つは窒素である。
Ｒ１，Ｒ４，およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシである。
Ｒ２およびＲ３の１つは、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、
他のＲ２およびＲ３は、次の（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、または（ｉｖ）であって、
（ｉ）は、Ｃ３〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６アルコキシであって、少なくとも１つの、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、あるいはモノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノで置換されており、
（ｉｉ）は、Ｃ４〜Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ５〜Ｃ８アルキル、Ｃ５〜Ｃ８アルケニル、Ｃ５〜Ｃ８アルキニル、またはＣ４〜Ｃ８アルコキシであり、
（ｉｉｉ）は、（フェニル）Ｌ−または（ピリジル）Ｌ−であって、そのそれぞれは必要に応じて、６員の炭素環、あるいは、Ｎ、Ｏ、およびＳより独立して選ばれる１または２個のヘテロ原子を含む５または６員の複素環に縮合し、Ｌは、Ｃ０〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（フェニル）２−、Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ０〜Ｃ２アルキルアミノ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、または−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル−であり、
（ｉｖ）は、（Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル）Ｌ−または（ヘテロシクロアルキル）Ｌ−であって、そのそれぞれは必要に応じて架橋し、またそのそれぞれは必要に応じて、６員の炭素環、あるいは、Ｎ、Ｏ、およびＳより独立して選ばれる１または２個のヘテロ原子を含む６員の複素環に縮合しており、
このとき、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、および（ｉｖ）のそれぞれは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、フェニル、およびピリジルより独立して選ばれる、０〜３個の置換基で置換されている。
Ｒ６およびＲ７が存在するとき、Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびフェニルより独立して選ばれ、あるいは、Ｒ６とＲ７とが結合して３〜７員のシクロアルキル環を形成する。
【００１９】
別の実施の形態は、構造式Ｉの化合物とその薬学的許容塩とを提示するものであって、この式中において、
Ｒは、水素、メチル、またはエチルである。
ｚは２である。
Ａ１は窒素またはＣＲ１であり、Ａ２は窒素またはＣＲ２であり、Ａ３は窒素またはＣＲ３であり、Ａ４は窒素またはＣＲ４であり、Ａ５はＣＲ５であって、Ａ１，Ａ２，Ａ３，またはＡ４の、ゼロまたは１つは窒素である。
Ｒ１およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシである。
Ｒ２およびＲ３の１つは、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、
他のＲ２およびＲ３は、次の（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、または（ｖ）であって、
（ｉ）は、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、
（ｉｉ）は、Ｃ３〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６アルコキシであって、少なくとも１つの、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、あるいはモノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノで置換されており、
（ｉｉｉ）は、Ｃ４〜Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ５〜Ｃ８アルキル、Ｃ５〜Ｃ８アルケニル、Ｃ５〜Ｃ８アルキニル、またはＣ４〜Ｃ８アルコキシであり、
（ｉｖ）は、（フェニル）Ｌ−または（ピリジル）Ｌ−であって、そのそれぞれは必要に応じて、６員の炭素環、あるいは、Ｎ、Ｏ、およびＳより独立して選ばれる１または２個のヘテロ原子を含む５または６員の複素環に縮合し、Ｌは、Ｃ０〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（フェニル）２−、Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ０〜Ｃ２アルキルアミノ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、または−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル−であり、
（ｖ）は、（Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル）Ｌ−または（ヘテロシクロアルキル）Ｌ−であって、そのそれぞれは必要に応じて架橋し、またはそのそれぞれは必要に応じて、６員の炭素環、あるいは、Ｎ、Ｏ、およびＳより独立して選ばれる１または２個のヘテロ原子を含む、６員の複素環に縮合しており、
このとき、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、および（ｖ）のそれぞれは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、フェニル、およびピリジルより独立して選ばれる、０〜３個の置換基で置換されている。
Ｒ５は、Ｒ６の１つと結合して、縮合した５〜７員のシクロアルキル環を形成し、
他のＲ６およびふたつのＲ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびフェニルより独立して選ばれる。
【００２０】
本件に開示の特定の置換アリールチオウレア類は、後述の実施例９に示すＨＣＶレプリコン測定などのＨＣＶ複製試験において良好な活性を示す。望ましい置換アリールチオウレア類は、ＨＣＶレプリコン測定において、約１０μＭ以下のＥＣ５０、またはより望ましくは約１μＭ以下のＥＣ５０、あるいは約５００ナノモル（ｎＭ）以下のＥＣ５０を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
＜化学的記述および用語＞
本発明を詳細に記述する前に、本件で用いる特定の用語の定義を行うことは有用であろう。本発明の化合物は通常、標準命名法を用いて記述する。
【００２２】
構造式Ｉには本件に示す全ての副次的な構造式が含まれる。例えば構造式Ｉは、構造式ＩＡ〜ＩＣおよび構造式２〜１９の化合物とその薬学的許容塩を含む。
【００２３】
場合により、構造式Ｉの化合物が、ステレオジェン中心、ステレオジェン軸などの１つ以上の非対称要素、例えば、不斉炭素原子を含み、これにより化合物が異なる立体異性体として存在可能な場合がある。このような化合物とは、例えばラセミ化合物または光学活性体である。２つ以上の非対称要素を持つ化合物については、これらの化合物は更にジアステレオマー混合物と成り得る。不斉中心を持つ化合物に関しては、全ての光学異性体とその混合物が包含されると理解すべきである。更に、炭素−炭素二重結合を持つ化合物はＺ形およびＥ形となるが、本化合物の全ての異性体は本発明に含まれる。このような場合、単一の鏡像異性体、すなわち光学活性体は、不斉合成、光学的に純粋な前駆物質からの合成、またはラセミ化合物の分割より得ることができる。ラセミ化合物の分割は、例えば、分割剤存在下での結晶化、または、例えばキラルＨＰＬＣカラムを用いたクロマトグラフィなどの一般的な方法でも行うことができる。
【００２４】
化合物が様々な互変異性体として存在する場合、本発明は特定の互変異性体に限定されることなく、全ての互変異性体を含む。
【００２５】
本発明は、本化合物中にある原子の全ての同位体を含むものである。同位体は、同じ原子番号を持つが質量数の異なる原子を含んでいる。一般的な例として、水素の同位体としてトリチウムとジュウテリウム、炭素の同位体として、１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃが挙げられる（これらに限定するものではない）。
【００２６】
本件では、特定の化合物を、変数、例えば、Ｒ，Ａ１〜Ａ５，Ｒ１〜Ｒ７を含む一般構造式を用いて表す。特に明示されない限り、これらの構造式中の各変数は、他の変数とは独立して定義される。このため、ある基が、例えば０〜２個のＲ＊で置換されているとされた場合、この基は２個までのＲ＊基で置換されており、また表記毎のＲ＊は、Ｒ＊の定義の中から独立して選ばれる。更に、置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物となる場合にのみ許される。
【００２７】
本件で用いる“置換された”とは、指定された原子または基上のどれか１つまたはそれ以上の水素を、指定原子の通常の原子価を超えないように、挙げられた基の中から選んだもので置き換えることを意味する。置換基がオキソ（すなわち、＝Ｏ）ならば、原子上の２つの水素が置き換わる。芳香族部分をオキソ基で置換すると、芳香環はそれに相当する部分不飽和環に置き換わる。例えば、オキソで置換したピリジル基はピリドンである。置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物または有用な合成中間体となる場合にのみ許される。安定な化合物または安定な構造とは、反応混合物からの分離と、その後の有効な治療薬への処方に耐える、十分に安定な化合物であることを意味する。
【００２８】
２つの文字または記号に挟まれていないダッシュ（“−”）は、置換基の結合点を示すために用いる。例えば、−ＣＯＯＨは炭素原子を経て結合している。
【００２９】
本件で用いる“アルキル”は、明記した数の炭素原子を持つ、分枝および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものである。つまり、本件で用いるＣ１〜Ｃ６アルキルは、１〜約６個の炭素原子を持つアルキル基を含む。本件で他の基と共にＣ０〜Ｃｎアルキルが用いられている場合、例えばフェニルＣ０〜Ｃ４アルキルでは、示された基、この場合フェニルは、共有単結合（Ｃ０）で直接結合しているか、または明記した数の炭素原子、この場合１〜約２個の炭素原子を持つアルキル鎖で結合しているかのどちらかである。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｓｅｃ−ペンチルが挙げられる（但し、これらに限定するものではない）。
【００３０】
本件で用いる“アルケニル”とは、鎖に沿ったいずれか安定な点に、１つ以上の不飽和炭素−炭素結合を含む直鎖または分枝形いずれかの炭化水素鎖を示すもので、例えばエテニルおよびプロペニルである。
【００３１】
本件で用いる“アルキニル”とは、鎖に沿ったいずれか安定な点に、１つ以上の炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分枝形いずれかの炭化水素鎖を示すもので、例えばエチニルおよびプロピニルである。
【００３２】
“アルコキシ”とは、酸素を経て結合した、示された数の炭素原子を持つ先に定義のアルキル基を表す。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、および３−メチルペントキシが挙げられる（但し、これらに限定するものではない）。
【００３３】
“アルカノイル”とは、ケト（−（Ｃ＝Ｏ）−）を経て結合した先に定義のアルキル基を示す。アルカノイル基は示された数の炭素原子を持ち、ケト基の炭素も炭素原子の数に含まれる。例えば、Ｃ２アルカノイル基は、構造式  ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）−  を持つアセチル基である。
【００３４】
“アルコキシカルボニル”とは、ケト結合を経て結合した、示された数の炭素原子を持つ先に定義のアルコキシ基を示す。ケト結合部の炭素は数に含まれないため、Ｃ２アルコキシカルボニルは、構造式  ＣＨ３ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−  を持つ。
【００３５】
“アルキルカルボキサミド”とは、カルボキサミド結合、すなわち  −ＣＯＮＨ２結合を経て結合した、示された数の炭素原子を持つ先に定義のアルキル基であって、アミノの水素の一方または両方がアルキル基で置換されているものを示す。アルキルカルボキサミド基は、モノまたはジアルキルカルボキサミド基、例えば、エチルカルボキサミドまたはジメチルカルボキサミドである。
【００３６】
本件で用いる“モノまたはジアルキルアミノ”とは、２級または３級のアルキルアミノ基を示し、このときアルキル基は先に定義のとおりであって、示された数の炭素原子を持つ。アルキルアミノ基の結合点は窒素上にある。モノおよびジアルキルアミノ基の例としては、エチルアミノ、ジメチルアミノ、およびメチルプロピルアミノが挙げられる。
【００３７】
本件で用いる“アリール”とは、（１つ以上の）芳香環中に炭素のみを含む芳香族基を示す。このような芳香族基は、炭素または非炭素原子または基で更に置換されていても良い。典型的なアリール基は、１〜３個の、単環、縮合環、または側鎖の環を含み、環構成原子は６〜約１８個であるが、環員としてヘテロ原子を含まないものである。示されたアリール基が置換されている場合、このような置換は、必要に応じて、Ｎ、Ｏ、およびＳより独立して選ばれる１または２個のヘテロ原子を含む５〜７員の飽和環状基への縮合を含んでも良く、例えば、３，４−メチレンジオキシフェニル基を形成する。アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル（１−ナフチルおよび２−ナフチルなど）、およびビフェニルが挙げられる。
【００３８】
“（アリール）アルキル”中のアリールとアルキルは先に定義のとおりであり、結合点はアルキル基上にある。この語には、ベンジル、フェネチル、およびピペロニルが含まれる（これらに限定するものではない）。同様に、“（アリール）カルボヒドリル”中のアリールとカルボヒドリルは先に、また以下に定義のとおりであり、結合位置はカルボヒドリル基上にあり、例えば、フェニルプロペン−１−イル基である。
【００３９】
本件で用いる“カルボヒドリル”には、飽和または不飽和で、指定された数の炭素原子を持つ、分枝および直鎖いずれの炭化水素基が含まれる。
【００４０】
本件で用いる“シクロアルキル”は、指定された数の炭素原子、一般に３〜約８個の環炭素原子、または３〜約７個の炭素原子を持つ、飽和炭化水素環基を示す。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル、更に、ノルボルナンまたはアダマンタンなどの架橋またはかご形飽和環基が挙げられる。
【００４１】
“ハロアルキル”は、指定された数の炭素原子を持ち、１つ以上のハロゲン原子、一般に最大許容数までのハロゲン原子で置換した、分枝および直鎖いずれの飽和脂肪族炭化水素基を示す。ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２−フルオロエチル、およびペンタフルオロエチルが挙げられる（但し、これらに限定するものではない）。
【００４２】
“ハロアルコキシ”は、酸素を経て結合した、先に定義のハロアルキルを示す。
【００４３】
本件で用いる“ハロ”または“ハロゲン”とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
【００４４】
本件で用いる“ヘテロアリール”とは、１〜４個の、または望ましくは１〜３個の、Ｎ、Ｏ、およびＳより選ばれるヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、少なくとも１個の芳香環を含む、安定な５〜７員の単環式、または７〜１０員の二環式複素環を示す。ヘテロアリール基中のＳとＯ原子の合計数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しない。ヘテロアリール基中のＳおよびＯ原子の合計数は２以下であることが望ましい。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、インドリル、ピリミジニル、ピリジジニル（pyridizinyl）、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、ピロリル、ピラゾリル、および５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンが挙げられる（但し、これらに限定するものではない）。“ヘテロアリールアルキル”中のヘテロアリールとアルキルは先に定義のとおりであり、結合点はアルキル基上にある。この用語には、ピリジルメチル、チエニルメチル、およびピロリル（１−エチル）が含まれる（但し、これらに限定するものではない）。
【００４５】
“ヘテロシクロアルキル”は、Ｎ、Ｏ、およびＳより選ばれる１〜約３個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である飽和環状基を示すために用いられる。ヘテロシクロアルキル基は、３〜約８個の環原子、より一般的には５〜７個の環原子を持つ。Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル基は、２〜約７個の炭素環原子と、Ｎ、Ｏ、およびＳより選ばれる少なくとも１個の環原子とを含む。ヘテロシクロアルキル基の例としては、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピロリジニル基が挙げられる。
【００４６】
縮合した“６員の炭素環、あるいは５または６員の複素環”とは、示された数の環原子を持つ、飽和、部分不飽和、または芳香環であって、これが縮合する基と二環式環系を形成するものである。６員の炭素環としては、フェニル、シクロヘキシル、およびシクロアルケニルが挙げられる。５および６員の複素環は、Ｎ、Ｓ、およびＯより独立して選ばれる、１、２、または３個のヘテロ原子を含み、例えば、ピリジル、ピペリジニル、ピロリジニル、およびモルホリニル基である。
【００４７】
“（フェノキシ）アルキル”は、示された数の炭素原子を持つアルキル結合部を経て結合したフェノキシ基である。アルキル結合部がＣ０アルキルの場合、フェノキシ基は、それが置換する基に酸素原子を経て結合し、例えば、フェニル−Ｏ−  である。同様に、“（フェニル）アルコキシ”は、示された数の炭素原子を持つアルコキシ結合部を経て結合したフェニル基であり、例えば、フェニルメトキシ置換基、フェニル−ＣＨ２−Ｏ−  であり、“（フェニル）アルキルアミノ”は、示された数の炭素原子を持つアミノ基（通常、２級アミノ基）を経て結合したフェニル基である。
【００４８】
“薬学的許容塩”は、開示の化合物の誘導体を含み、その無毒の酸または塩基塩を作ることによって親化合物を修飾したものである。更にそれらの化合物およびそれらの塩の薬学的に許容可能な溶媒和物も指す。薬学的許容塩の例としては、アミン類などの塩基性残基の無機または有機酸塩類、カルボン酸類などの酸性残基のアルカリまたは有機塩類など（但し、これらに限定するものではない）が挙げられる。薬学的許容塩としては、例えば、毒性のない無機または有機酸類から生成した、親化合物の一般的な無毒性の塩類および４級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、一般的な無毒性の酸塩類としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導したもの、また、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、mesylic acid、esylic acid、ベンゼンスルホン酸（besylic acid）、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ  （式中、ｎは０〜４）などの有機酸から調製した塩類が挙げられる。本発明の薬学的許容塩は、通常の化学的方法により塩基性または酸性部分を持つ親化合物から合成可能である。一般に、このような塩類は、これらの化合物の遊離酸体を化学量論量の適当な塩基（例えば、Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫの、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）と反応させることにより、あるいは、これらの化合物の遊離塩基体を化学量論量の適当な酸と反応させることによって調製できる。このような反応は一般に、水中または有機溶媒中、あるいはこの２つの混合物中で行われる。実際的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が一般に望ましい。適当な塩類は更に、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 (1985)にも挙げられている。
【００４９】
“プロドラッグ類”には、ほ乳類である患者に投与すると、例えば、プロドラッグの代謝工程によって構造式Ｉの化合物となる全ての化合物が含まれる。プロドラッグ類の例としては、構造式Ｉの化合物中の官能基（アルコールまたはアミン基など）の酢酸、ギ酸、および安息香酸誘導体などが挙げられる（但し、これらに限定するものではない）。
【００５０】
本発明の化合物の“治療的有効量”とは、ヒトまたはヒト以外の患者に投与した際に、症状の改善など治療的利益を生ずるのに有効な量、例えば、ウイルス感染の症状の軽減に有効な量、望ましくはＨＣＶ感染の症状の軽減に足る量を意味する。時には、ウイルスに感染した患者が感染の症状を示さないことがある。このような場合の化合物の治療的有効量とは、患者の血液、血清、または組織中におけるウイルスまたはウイルス抗体の検出濃度を、著しく上昇または著しく低下させない量である。ウイルスまたはウイルス抗体の検出濃度の著しい上昇または低下とは、ｐ＜０．０５としたスチューデントのｔ検定などの統計的有意性の標準パラメトリック検定において、統計的に有意な全ての検出可能な変化である。
【００５１】
本件で用いる“レプリコン”は、主にそれ自体の制御下で複製可能な、全ての遺伝子要素、例えば、プラスミド、コスミド、バクミド（bacmid）、ファージ、またはウイルスを含む。レプリコンは、ＲＮＡまたはＤＮＡのどちらでも良く、一本鎖または二本鎖である。
【００５２】
本件で用いる“核酸”または“核酸分子”とは、一本鎖または二本鎖の全てのＤＮＡまたはＲＮＡ分子を指し、一本鎖の場合は、それの直鎖または環状の相補シーケンス分子も指す。核酸分子の記述において、本件では、特定の核酸分子のシーケンスまたは構造を、通常の慣例に従ってシーケンスが５’から３’方向になるように記述することができる。
【００５３】
＜ウイルス複製阻害薬＞
先に『課題を解決するための手段』の項で述べた構造式Ｉの化合物に加えて、本件では更に構造式ＩＡの化合物およびその薬学的許容塩を提示する。この化合物は、構造式Ｉの化合物と同じ化学式を持つが、変数、例えば、ｚ、Ａ１〜Ａ５、Ｒ、およびＲ１〜Ｒ７は以下に示す値を持つ。
【化２】
2007523868.tif 000004
構造式ＩＡ
構造式ＩＡにおいて、
ｚは、０、１、または２である。
Ｒは、水素、メチル、またはエチルである。
Ａ１は窒素またはＣＲ１であり、Ａ２は窒素またはＣＲ２であり、Ａ３は窒素またはＣＲ３であり、Ａ４は窒素またはＣＲ４であり、Ａ５は窒素またはＣＲ５であって、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、またはＡ５の、ゼロまたは１つは窒素である。
Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシである。
ｚが０のとき、Ｒ２およびＲ３の１つは、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、他のＲ２およびＲ３は、次の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、または（ｆ）であって、
（ａ）は、Ｃ３〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６アルコキシであって、そのそれぞれは、少なくとも１つの、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、あるいはモノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノで置換されており、
（ｂ）は、Ｃ４〜Ｃ８アルコキシカルボニルであり、
（ｃ）は、（フェニル）Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、（フェニル）Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ、（フェニルアミノ）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、（フェノキシ）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、および（ピリジル）Ｌ−であって、Ｌは、Ｃ０〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（フェニル）２−、Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ０〜Ｃ２アルキルアミノ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、または−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル−であり、
（ｄ）は、（シクロペンチル）Ｌ−または（ピロリジニル）Ｌ−であり、
（ｅ）は、（シクロヘキシル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（シクロペンチル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（ピペリジニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、または（ピロリジニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであって、そのそれぞれは、６員の炭素環、あるいは、Ｎ、Ｏ、およびＳより独立して選ばれる１または２個のヘテロ原子を含む６員の複素環に縮合しており、
（ｆ）は、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは（ピリジル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであって、そのそれぞれは、１または２個の酸素原子を含む５または６員のヘテロシクロアルキル基に縮合している。
このとき、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、および（ｆ）のそれぞれは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、フェニル、およびピリジルより独立して選ばれる、０〜３個の置換基で置換されている。
あるいは、他のＲ２およびＲ３は、（ｇ）シクロヘキシル、ピペリジニル、架橋シクロヘキシル、または架橋ピペリジニルであって、そのそれぞれは、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、フェニル、ピリジル、Ｃ４〜Ｃ８アルキル、およびＣ４〜Ｃ８アルコキシより選ばれる、少なくとも１つの置換基で置換され、また更に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシより独立して選ばれる、０〜３個の置換基で置換されている。
あるいは、Ｒ２およびＲ３の１つは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであって、他は、シクロヘキシル、ピペリジニル、Ｃ５〜Ｃ８アルキル、Ｃ５〜Ｃ８アルケニル、Ｃ５〜Ｃ８アルキニル、またはＣ４〜Ｃ８アルコキシである。
ｚが１または２のとき、Ｒ３がメトキシならば、Ｒ２はベンジルオキシまたはシクロペンチルオキシ以外であり、Ｒ２およびＲ３の１つは、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、他のＲ２およびＲ３は、次の（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、または（ｉｖ）であって、
（ｉ）は、Ｃ３〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６アルコキシであって、少なくとも１つの、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、あるいはモノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノで置換されており、
（ｉｉ）は、Ｃ４〜Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ５〜Ｃ８アルケニル、またはＣ５〜Ｃ８アルキニルであり、
（ｉｉｉ）は、（フェニル）Ｌ−または（ピリジル）Ｌ−であって、そのそれぞれは必要に応じて、６員の炭素環、あるいは、Ｎ、Ｏ、およびＳより独立して選ばれる１または２個のヘテロ原子を含む５または６員の複素環に縮合しており、
（ｉｖ）は、（Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル）Ｌ−または（ヘテロシクロアルキル）Ｌ−であって、そのそれぞれは必要に応じて架橋し、またそのそれぞれは必要に応じて、６員の炭素環、あるいは、Ｎ、Ｏ、およびＳより独立して選ばれる１または２個のヘテロ原子を含む６員の複素環に縮合している。
このとき、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、および（ｉｖ）のそれぞれは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、フェニル、およびピリジルより独立して選ばれる、０〜３個の置換基で置換されている。
あるいは、Ｒ２およびＲ３の１つは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであって、他は、Ｃ５〜Ｃ８アルキルまたはＣ４〜Ｃ８アルコキシである。
Ｒ６およびＲ７が存在するとき、Ｒ６およびＲ７は出現毎に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびフェニルより独立して選ばれ、あるいは、Ｒ６とＲ７とが結合して３〜７員のシクロアルキル環を形成する。
【００５４】
本件では更に、構造式ＩＢの化合物とその薬学的許容塩も提示する。この化合物は、構造式Ｉの化合物と同じ化学式を持つが、変数、例えば、ｚ、Ａ１〜Ａ５、Ｒ、およびＲ１〜Ｒ７は以下に示す値を持つ。
構造式ＩＢにおいて、
ｚは、０、１、または２である。
Ｒは、水素、メチル、またはエチルである。
Ａ１は窒素またはＣＲ１であり、Ａ２は窒素またはＣＲ２であり、Ａ３は窒素またはＣＲ３であり、Ａ４は窒素またはＣＲ４であり、Ａ５は窒素またはＣＲ５であって、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、またはＡ５の、ゼロまたは１つは窒素である。
Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシである。
ｚが０のとき、Ｒ２およびＲ３の１つは、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、他のＲ２およびＲ３は、次の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、または（ｅ）であって、
（ａ）は、Ｃ３〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６アルコキシであって、そのそれぞれは、少なくとも１つの、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、あるいはモノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノで置換されており、
（ｂ）は、Ｃ４〜Ｃ８アルコキシカルボニルであり、
（ｃ）は、（フェニル）エチル、（フェニル）Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、（フェニル）Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ、（フェニルアミノ）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、（フェノキシ）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、または（ピリジル）Ｌ−であって、Ｌは、Ｃ０〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（フェニル）２−、Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ０〜Ｃ２アルキルアミノ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、または−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル−であり、
（ｄ）は、（Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル）Ｌ−または（ヘテロシクロアルキル）Ｌ−であって、そのそれぞれは必要に応じて架橋し、また必要に応じて、６員の炭素環、あるいは、Ｎ、Ｏ、およびＳより独立して選ばれる１または２個のヘテロ原子を含む６員の複素環に縮合しており、
（ｅ）は、（フェニル）Ｌ−または（ピリジル）Ｌ−であって、そのそれぞれは、１または２個の酸素原子を含む５または６員のヘテロシクロアルキル基に縮合しており、
このとき、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）のそれぞれは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、フェニル、およびピリジルより独立して選ばれる、０〜３個の置換基で置換されている。
あるいは、Ｒ２およびＲ３の１つは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであって、他は、シクロヘキシル、ピペリジニル、Ｃ５〜Ｃ８アルキル、Ｃ５〜Ｃ８アルケニル、Ｃ５〜Ｃ８アルキニル、またはＣ４〜Ｃ８アルコキシである。
ｚが１または２のとき、Ｒ３がメトキシならば、Ｒ２はベンジルオキシまたはシクロペンチルオキシ以外であり、Ｒ２およびＲ３の１つは、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、他のＲ２およびＲ３は、次の（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、または（ｉｖ）であって、
（ｉ）は、Ｃ３〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６アルコキシであって、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、あるいはモノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノで置換されており、
（ｉｉ）は、Ｃ４〜Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ５〜Ｃ８アルケニル、またはＣ５〜Ｃ８アルキニルであり、
（ｉｉｉ）は、（フェニル）Ｌ−または（ピリジル）Ｌ−であって、そのそれぞれは必要に応じて、６員の炭素環、あるいは、Ｎ、Ｏ、およびＳより独立して選ばれる１または２個のヘテロ原子を含む５または６員の複素環に縮合しており、
（ｉｖ）は、（Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル）Ｌ−または（ヘテロシクロアルキル）Ｌ−であって、そのそれぞれは必要に応じて架橋し、またそのそれぞれは必要に応じて、６員の炭素環、あるいは、Ｎ、Ｏ、およびＳより独立して選ばれる１または２個のヘテロ原子を含む６員の複素環に縮合しており、
このとき、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、および（ｉｖ）のそれぞれは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、フェニル、およびピリジルより独立して選ばれる、０〜３個の置換基で置換されている。
あるいは、Ｒ２およびＲ３の１つは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであって、他は、Ｃ５〜Ｃ８アルキル、またはＣ４〜Ｃ８アルコキシである。
Ｒ６およびＲ７が存在するとき、Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびフェニルより独立して選ばれ、あるいは、Ｒ６とＲ７とが結合して３〜７員のシクロアルキル環を形成する。
【００５５】
更に本件では、次の条件の１つ以上に該当する、構造式Ｉ、構造式ＩＡ、および構造式ＩＢの化合物とその薬学的許容塩を提示する。
（１）Ｒは水素である。
（２）Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、塩素、フッ素、シアノ、メチル、またはエチルである。
（３）Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５は全て水素である。
（４）Ａ１はＣＲ１であり、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣＲ３であり、Ａ４はＣＲ４であり、Ａ５はＣＲ５である、例えば、構造式２の化合物およびその塩を提示する。
【化３】
2007523868.tif 000005
構造式２
（５）Ａ１は窒素であり、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣＲ３であり、Ａ４はＣＲ４であり、Ａ５はＣＲ５である、例えば、構造式３の化合物およびその塩を提示する。
【化４】
2007523868.tif 000006
構造式３
（６）Ａ１はＣＲ１であり、Ａ２は窒素であり、Ａ３はＣＲ３であり、Ａ４はＣＲ４であり、Ａ５はＣＲ５である、例えば、構造式４の化合物およびその塩を提示する。
【化５】
2007523868.tif 000007
構造式４
（７）Ａ１はＣＲ１であり、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３は窒素であり、Ａ４はＣＲ４であり、Ａ５はＣＲ５である、例えば、構造式５の化合物およびその塩を提示する。
【化６】
2007523868.tif 000008
構造式５
（８）Ａ１はＣＲ１であり、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣＲ３であり、Ａ４は窒素であり、Ａ５はＣＲ５であり、例えば、構造式６の化合物およびその塩を提示する。
【化７】
2007523868.tif 000009
構造式６
（９）変数ｚは０である。Ｒ２およびＲ３の１つは、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、他のＲ２およびＲ３は、Ｃ３〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６アルコキシであって、そのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、あるいはモノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノで置換されている。
（１０）変数ｚは０であり、Ｒ２およびＲ３の１つは、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、他のＲ２およびＲ３は、Ｃ４〜Ｃ８アルコキシカルボニルである。
（１１）変数ｚは０であり、Ｒ２およびＲ３の１つは、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、他のＲ２およびＲ３は、（フェニル）Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、（フェニル）Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ、（フェニルアミノ）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、（フェノキシ）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、および（ピリジル）Ｌ−であって、そのそれぞれは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、フェニル、およびピリジルより独立して選ばれる、０〜３個の置換基で置換されている。
このときＬは、Ｃ０〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（フェニル）２−、Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ０〜Ｃ２アルキルアミノ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、または−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル−である。
（１２）変数ｚは０であり、Ｒ２およびＲ３の１つは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシである。他のＲ２およびＲ３は、（フェニル）Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、（フェニル）Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ、（フェニルアミノ）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、（フェノキシ）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、および（ピリジル）Ｌ−であって、そのそれぞれは、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、およびフェニルより独立して選ばれる、０〜３個の置換基で置換されている。
このときＬは、Ｃ０〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（フェニル）２−、Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ０〜Ｃ２アルキルアミノ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、または−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル−である。
（１３）変数ｚは０であり、Ｒ２およびＲ３の１つは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシである。他のＲ２およびＲ３は、（フェニル）Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、（フェニル）Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ、（フェニルアミノ）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、（フェノキシ）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、および（ピリジル）Ｌ−であって、そのそれぞれは、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、およびフェニルより独立して選ばれる、０〜３個の置換基で置換されている。
このときＬは、Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、またはＣ０〜Ｃ２アルキルアミノである。
（１４）変数ｚは０であり、Ｒ２およびＲ３の１つは、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシである。他のＲ２およびＲ３は、（シクロペンチル）Ｌ−または（ピロリジニル）Ｌ−であって、そのそれぞれは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、フェニル、およびピリジルより独立して選ばれる、０〜３個の置換基で置換されている。
このときＬは、Ｃ０〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（フェニル）２−、Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ０〜Ｃ２アルキルアミノ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、または−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルである。
（１５）変数ｚは０であり、Ｒ２およびＲ３の１つは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシである。他のＲ２およびＲ３は、（シクロペンチル）Ｌ−または（ピロリジニル）Ｌ−であって、そのそれぞれは、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、およびフェニルより独立して選ばれる、０〜３個の置換基で置換されている。
このときＬは、Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、またはＣ０〜Ｃ２アルキルアミノである。
（１６）変数ｚは０であり、Ｒ２およびＲ３の１つは、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシである。他のＲ２およびＲ３は、（ｅ）（シクロヘキシル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（シクロペンチル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（ピペリジニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、または（ピロリジニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであって、そのそれぞれは、６員の炭素環、あるいは、Ｎ、Ｏ、およびＳより独立して選ばれる１または２個のヘテロ原子を含む６員の複素環に縮合し、（ｅ）のそれぞれは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、フェニル、およびピリジルより独立して選ばれる、０〜３個の置換基で置換されている。
（１７）変数ｚは０であり、Ｒ２およびＲ３の１つは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシである。他のＲ２およびＲ３は、（ｅ）（シクロヘキシル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（シクロペンチル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（ピペリジニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、または（ピロリジニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであって、そのそれぞれは、フェニル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、ピペリジニル、またはピリジル環に縮合し、（ｅ）のそれぞれは、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、およびフェニルより独立して選ばれる、０〜３個の置換基で置換されている。
（１８）変数ｚは０であり、Ｒ２およびＲ３の１つは、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシである。他のＲ２およびＲ３は、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは（ピリジル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであって、そのそれぞれは、１または２個の酸素原子を含む５または６員のヘテロシクロアルキル基に縮合し、そのそれぞれは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、フェニル、およびピリジルより独立して選ばれる、０〜３個の置換基で置換されている。構造式Ｉの望ましい化合物およびその塩の一部では、５または６員のヘテロシクロアルキル基は２個の酸素原子を含む。
（１９）変数ｚは０であり、Ｒ２およびＲ３の１つは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシである。他のＲ２およびＲ３は次の式で示される。なお、次式のいずれかである。
【化８】
2007523868.tif 000010
式中、Ｒ８は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ２トリフルオロメトキシ、およびフェニルより独立して選ばれる、０〜２個の置換基を示す。
（２０）変数ｚは０であり、Ｒ２およびＲ３の１つは、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシである。他のＲ２およびＲ３は、シクロヘキシル、ピペリジニル、架橋シクロヘキシル、または架橋ピペリジニルであって、そのそれぞれは、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、フェニル、ピリジル、Ｃ４〜Ｃ８アルキル、およびＣ４〜Ｃ８アルコキシより選ばれる、少なくとも１つの置換基で置換され、また更に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシより独立して選ばれる、０〜３個の置換基で置換されている。
（２１）Ｒ２およびＲ３の１つは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであり、他のＲ２およびＲ３は、シクロヘキシル、ピペリジニル、架橋シクロヘキシル、または架橋ピペリジニルであって、そのそれぞれは、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、フェニル、ピリジル、Ｃ４〜Ｃ８アルキル、およびＣ４〜Ｃ８アルコキシより独立して選ばれる、１または２個の置換基で置換されている。
（２２）Ｒ２およびＲ３の１つは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、他は、シクロヘキシル、ピペリジニル、Ｃ５〜Ｃ８アルキル、Ｃ５〜Ｃ８アルケニル、Ｃ５〜Ｃ８アルキニル、またはＣ４〜Ｃ８アルコキシである。
（２３）Ｒ２およびＲ３の１つは、塩素、フッ素、メトキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであり、他は、シクロヘキシル、ピペリジニル、Ｃ５〜Ｃ８アルキル、またはＣ４〜Ｃ８アルコキシである。
（２４）変数ｚは１である。
（２５）変数ｚは２である。
（２６）変数ｚは１または２であり、Ｒ２およびＲ３の１つは、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシである。他のＲ２およびＲ３は、Ｃ３〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６アルコキシであって、１つの、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、あるいはモノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノで置換されている。
（２７）変数ｚは１または２であり、Ｒ２およびＲ３の１つは、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、他のＲ２およびＲ３は、Ｃ４〜Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ５〜Ｃ８アルケニル、またはＣ５〜Ｃ８アルキニルである。
（２８）変数ｚは１または２であり、Ｒ２およびＲ３の１つは、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシである。他のＲ２およびＲ３は、（フェニル）Ｌ−または（ピリジル）Ｌ−であって、そのそれぞれは必要に応じて、６員の炭素環、あるいは、Ｎ、Ｏ、およびＳより独立して選ばれる１または２個のヘテロ原子を含む５または６員の複素環に縮合している。（フェニル）Ｌ−または（ピリジル）Ｌ−のそれぞれは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、フェニル、およびピリジルより独立して選ばれる、０〜３個の置換基で置換されている。
このときＬは、Ｃ０〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（フェニル）２−、Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ０〜Ｃ２アルキルアミノ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、または−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルである。
（２９）変数ｚは１または２であり、Ｒ２およびＲ３の１つは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシである。他のＲ２およびＲ３は、（フェニル）Ｌ−または（ピリジル）Ｌ−であって、そのそれぞれは、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、およびフェニルより独立して選ばれる、０〜３個の置換基で置換されている。
このときＬは、Ｃ０〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（フェニル）２−、Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ０〜Ｃ２アルキルアミノ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、または−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルである。構造式Ｉの特定の望ましい化合物およびその塩において、Ｌは、Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、またはＣ０〜Ｃ２アルキルアミノである。
（３０）変数ｚは１または２であり、Ｒ２およびＲ３の１つは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシである。他のＲ２およびＲ３は、（フェニル）Ｌ−または（ピリジル）Ｌ−であって、そのそれぞれは、６員の炭素環、あるいは、Ｎ、Ｏ、およびＳより独立して選ばれる１または２個のヘテロ原子を含む５または６員の複素環に縮合している。（フェニル）Ｌ−または（ピリジル）Ｌ−のそれぞれは、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、およびフェニルより独立して選ばれる、０〜３個の置換基で置換されている。
このときＬは、Ｃ０〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（フェニル）２−、Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ０〜Ｃ２アルキルアミノ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、または−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルである。構造式Ｉの特定の望ましい化合物およびその塩において、Ｌは、Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、またはＣ０〜Ｃ２アルキルアミノである。
（３１）変数ｚは１または２であり、Ｒ２およびＲ３の１つは、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシである。他のＲ２およびＲ３は、（Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル）Ｌ−または（ヘテロシクロアルキル）Ｌ−であって、そのそれぞれは必要に応じて架橋し、またそのそれぞれは必要に応じて、６員の炭素環、あるいは、Ｎ、Ｏ、およびＳより独立して選ばれる１または２個のヘテロ原子を含む６員の複素環に縮合している。
（Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル）Ｌ−または（ヘテロシクロアルキル）Ｌ−のそれぞれは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、フェニル、およびピリジルより独立して選ばれる、０〜３個の置換基で置換されている。
このときＬは、Ｃ０〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（フェニル）２−、Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ０〜Ｃ２アルキルアミノ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、または−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルである。構造式Ｉの特定の望ましい化合物およびその塩において、Ｌは、Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、またはＣ０〜Ｃ２アルキルアミノである。
（３２）変数ｚは１または２であり、Ｒ２およびＲ３の１つは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシである。他のＲ２およびＲ３は、（シクロヘキシル）Ｌ−、（シクロペンチル）Ｌ−、または（ピペリジニル）Ｌ−であって、そのそれぞれは必要に応じて架橋し、またそのそれぞれは、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、およびフェニルより独立して選ばれる、０〜３個の置換基で置換されている。
このときＬは、Ｃ０〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（フェニル）２−、Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ０〜Ｃ２アルキルアミノ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、または−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルである。構造式Ｉの特定の望ましい化合物およびその塩において、Ｌは、Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、またはＣ０〜Ｃ２アルキルアミノである。
（３３）変数ｚは１または２であり、Ｒ２およびＲ３の１つは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシである。他のＲ２およびＲ３は、（シクロヘキシル）Ｌ−、（シクロペンチル）Ｌ−、または（ピペリジニル）Ｌ−であって、そのそれぞれは必要に応じて、フェニル、ピリジル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、またはピペリジニル環に縮合している。
（シクロヘキシル）Ｌ−、（シクロペンチル）Ｌ−、または（ピペリジニル）Ｌ−のそれぞれは、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、およびフェニルより独立して選ばれる、０〜３個の置換基で置換されている。
このときＬは、Ｃ０〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（フェニル）２−、Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ０〜Ｃ２アルキルアミノ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、または−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルである。構造式Ｉの特定の望ましい化合物およびその塩において、Ｌは、Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、またはＣ０〜Ｃ２アルキルアミノである。
（３４）変数ｚは１または２であり、Ｒ２およびＲ３の１つは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシである。
他のＲ２およびＲ３は、（シクロヘキシル）Ｌ−、（シクロペンチル）Ｌ−、または（ピペリジニル）Ｌ−であって、そのそれぞれは、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、およびフェニルより独立して選ばれる、０〜３個の置換基で置換されている。
このときＬは、Ｃ０〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（フェニル）２−、Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ０〜Ｃ２アルキルアミノ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、または−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルである。構造式Ｉの特定の望ましい化合物およびその塩において、Ｌは、Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、またはＣ０〜Ｃ２アルキルアミノである。
（３５）変数ｚは１または２であり、Ｒ２およびＲ３の１つは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであって、他のＲ２およびＲ３は、Ｃ５〜Ｃ８アルキルまたはＣ４〜Ｃ８アルコキシである。
（３６）Ｒ６およびＲ７が存在するとき、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、ハロゲン、メチル、またはエチルである。
【００５６】
例えば、本件には構造式７〜２０の化合物およびその塩が含まれる。
【化９】
2007523868.tif 000011
構造式７
【化１０】
2007523868.tif 000012
構造式８
【化１１】
2007523868.tif 000013
構造式９
【化１２】
2007523868.tif 000014
構造式１０
【化１３】
2007523868.tif 000015
構造式１１
【化１４】
2007523868.tif 000016
構造式１２
【化１５】
2007523868.tif 000017
構造式１３
【化１６】
2007523868.tif 000018
構造式１４
【化１７】
2007523868.tif 000019
構造式１５
【化１８】
2007523868.tif 000020
構造式１６
【化１９】
2007523868.tif 000021
構造式１７
【化２０】
2007523868.tif 000022
構造式１８
【化２１】
2007523868.tif 000023
構造式１９
【化２２】
2007523868.tif 000024
構造式２０
【００５７】
構造式７〜２０中の、ｚ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、これらの変数に関して本件に述べた定義のもののいずれであっても良い。例えば、Ｒ１は、構造式Ｉに述べた定義のものであって、この中でＲ１は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、あるいはＲ１は、条件（２）に述べた定義のものであって、この中でＲ１は、水素、塩素、フッ素、シアノ、メチル、またはエチルである。
【００５８】
構造式７中のＧは、ＮＨ、ＣＨ２、またはＯである。
【００５９】
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、およびフェニルより独立して選ばれる、０〜３個の置換基を表す。
【００６０】
構造式１０、構造式１１、または構造式１５のそれぞれのＲ３位置に示される“アルキル−Ｏ−”、“アルキル−Ｃ≡Ｃ−”、または“アルキル”置換基は、３〜９員の直鎖または分枝飽和アルキル基であって、必要に応じて、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノより独立して選ばれる、０〜３個の置換基で置換されている。
【００６１】
Ｒ１１は、水素またはメチルである。
【００６２】
構造式１８および構造式１９の両方において、ＪおよびＬの一方は酸素であり、他方は、ＮＨ、ＣＨ２、Ｓ、またはＯである。ある望ましい実施の形態において、Ｒ２は、ハロゲン、メトキシ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシより選ばれる。構造式１７のいくつかの望ましい実施の形態において、Ｒ３は、ハロゲン、メトキシ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシである。
【００６３】
本発明は更に、変数Ｒ、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５が先に述べた定義のとおりであり、Ｒ２とＲ３とが結合して、１または２個の酸素原子を含む５〜６員の環を形成し、これが、塩素、フッ素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびフェニルより独立して選ばれる、０〜２個の置換基で置換されている、構造式Ｉの化合物およびその塩を含む。
【００６４】
構造式Ｉ、またはその副次的な全ての構造式に示される変数、例えば、Ｒ、Ｒ１〜Ｒ７、ｚ、Ａ１〜Ａ５について本件で示した値は全て、生成する構造式Ｉの化合物が安定であるならばどのように組み合わせても良い。
【００６５】
別の実施の形態では、構造式Ｉの化合物と同じ化学式を持つが、変数、例えば、ｚ、Ａ１〜Ａ５、Ｒ、およびＲ１〜Ｒ７が以下に示す値を持つ、構造式ＩＣの化合物とその薬学的許容塩も本件に提示する。
【化２３】
2007523868.tif 000025
構造式ＩＣ
【００６６】
構造式ＩＣにおいて、変数ｚ、Ｒ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ｒ６、およびＲ７は、以下に定義のとおりである。
変数ｚは、０、１、２、３、または４である。
Ｒは、水素、メチル、またはエチルである。
Ａ１は窒素またはＣＲ１であり、Ａ２は窒素またはＣＲ２であり、Ａ３は窒素またはＣＲ３であり、Ａ４は窒素またはＣＲ４であり、Ａ５は窒素またはＣＲ５であって、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、またはＡ５の、ゼロまたは１つは窒素である。
Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシである。
Ｒ２およびＲ３の１つは、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシより選ばれる。
他のＲ２およびＲ３は、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）より選ばれる。
（ａ）は、必要に応じてフェニル環に縮合したＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、および必要に応じてフェニルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル環に縮合したＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルであって、（ａ）のそれぞれは、（ｉ）および（ｉｉ）より独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されており、（ｉ）は、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミドであり、（ｉｉ）は、フェニル（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）およびピリジル（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）であって、そのそれぞれは、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシより独立して選ばれる、０〜３個の置換基で置換されている。
（ｂ）は、Ｘ−Ｒａであって、Ｘは、−（ＣＨ２）ｎＮＨ−、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１０−、−（ＣＨ２）ｎＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ≡Ｃ−であって、ｎは、０、１、または２であり、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリル）、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール（Ｃ０〜Ｃ６カルボヒドリル）、ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ６カルボヒドリル）、インダニル、またはテトラヒドロナフチルであって、そのそれぞれは、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、およびフェニルより独立して選ばれる、０〜３個の置換基で置換されている。
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４カルボヒドリル）、またはアリールであって、そのそれぞれは、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノより独立して選ばれる、０〜３個の置換基で置換されている。
（ｃ）は、Ｙ−Ｒｂであって、Ｙは、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシより独立して選ばれる、０〜３個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリル）、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール（Ｃ０〜Ｃ６カルボヒドリル）、ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ６カルボヒドリル）、インダニル、またはテトラヒドロナフチルより選ばれ、そのそれぞれは、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、およびフェニルより独立して選ばれる、０〜３個の置換基で置換されている。
あるいは、Ｒ２とＲ３とが結合して、窒素、酸素、および硫黄より独立して選ばれる、０、１、または２個のヘテロ原子を含む５〜７員の環を形成し、これはまた、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、フェニル、およびビフェニルより独立して選ばれる、０〜３個の置換基で置換されている。
Ｒ６およびＲ７が存在するとき、Ｒ６およびＲ７は出現毎に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはフェニルより独立して選ばれる。望ましくは、Ｒ６およびＲ７が存在するとき、それらはふたつとも水素である。
【００６７】
構造式Ｉおよびその副次的な構造式、構造式ＩＡ、構造式ＩＢ、構造式ＩＣ、および構造式２〜構造式２０の特定の化合物は、抗ウイルス活性、特に抗ＨＣＶ活性を示す。本件に開示の構造式Ｉで示される特定の化合物は、ウイルス複製、特にＨＣＶ複製の阻害薬である。本件に開示の構造式Ｉの化合物は、後に示す実施例９に開示の標準ＨＣＶレプリコンアッセイにおいて、ＨＣＶレプリコンの効果的な阻害薬である。特定の理論に結びつけようとするものではないが、構造式Ｉの化合物の抗ＨＣＶ活性は、そのＨＣＶレプリコン複製阻害性によるものと考えられる。望ましい構造式Ｉの置換アリールチオウレア類は、ＨＣＶレプリコンアッセイ（測定）において、約１０μＭ以下のＥＣ５０、またはより望ましくは約１μＭ以下のＥＣ５０、あるいは約５００ｎＭ以下のＥＣ５０を示す。
【００６８】
望ましい構造式Ｉの化合物は、特定の薬学的性質を持つと考えられる。このような性質としては、経口的バイオアベイラビリティ（生物学的利用能：bioavailability）、低い毒性、低い血清タンパク結合性、好ましい in vitro および in vivo 半減期が挙げられる（但し、これらに限定するものではない）。
【００６９】
＜医薬製剤＞
本発明の化合物およびその塩類はそのままの化学物質として投与可能であるが、望ましくは薬剤組成物または製剤として投与する。従って本発明では、構造式Ｉの化合物またはその薬学的許容塩を、１つ以上の薬学的に許容可能なキャリヤ、賦形剤、アジュバント、希釈剤、または他の成分と共に含む医薬製剤を提示する。
【００７０】
ある実施の形態は、構造式Ｉの化合物またはその薬学的許容塩を、少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリヤ、希釈剤、または賦形剤と共に含む薬剤組成物であって、注射液、エアゾール、クリーム、ゲル、錠剤、丸剤、カプセル、シロップ、点眼液、または経皮吸収パッチとして製剤した組成物に関する。
【００７１】
本発明の薬剤組成物は、１つ以上の本発明の化合物の他に、患者への投与に適した、薬学的に許容可能なキャリヤ、１つ以上の適合性で固体または液体の充填希釈剤、またはカプセル封入物を含むことができる。治療すべき動物への投与に適するよう、キャリヤは十分に純度が高く、また十分に毒性が低いものでなければならない。キャリヤは、不活性なもの、あるいは薬学的利益を持つものでも良い。化合物と共に用いるキャリヤの量は、化合物の単位用量当たりの投与が実際的な物質量となるような量である。
【００７２】
薬学的に許容可能なキャリヤまたは成分の例は、ラクトース、グルコース、およびショ糖などの糖類；コーンスターチおよびジャガイモ澱粉などの澱粉類；ナトリウム＝カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、およびメチルセルロースなどの、セルロースとその誘導体；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムなどの固体潤滑剤；硫酸カルシウム；ピーナッツ油、綿実油、ごま油、オリーブ油、コーン油などの植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール類；アルギン酸；ＴＷＥＥＮなどの乳化剤；ラウロイル＝マクログリセリド類（例えば、ＧＥＬＵＣＩＲＥ）などの、バイオアベイラビリティ増強剤；ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤；着色剤；着香剤；錠剤化剤；安定剤；抗酸化剤；保存剤；発熱性物質を含まない水；等浸透圧食塩水；リン酸緩衝液である。
【００７３】
本発明の化合物の活性にあまり干渉しない必要に応じた活性試剤を薬剤組成物に加えても良い。
【００７４】
効果的な濃度の１つ以上の本発明の化合物（その薬学的許容塩、エステル、またはその他の誘導体を含む）を、適当な薬学的キャリヤ、賦形剤、アジュバント、またはビヒクルと混合する。例えば、この化合物が十分な溶解性を示さない場合、化合物を可溶化する方法が用いられる。このような方法は当業者には公知であって、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの共溶媒を用いる方法、ＴＷＥＥＮなどの界面活性剤を用いる方法、または、重炭酸ナトリウム水溶液に溶解する方法が挙げられる（但し、これらに限定するものではない）。本化合物の誘導体、例えば、本化合物の塩類または本化合物のプロドラッグ類を、有効な薬剤組成物の調剤に使用しても良い。
【００７５】
本発明の１つ以上の化合物を混合または添加して得られる混合物は、溶液、懸濁液、エマルションなどである。生成する混合物の形状は、意図する投与方法、使用するキャリヤまたはビヒクルへの化合物の溶解度など、多くの要因に応じて変わる。治療すべき疾患、障害、または状態の症状の改善に足る有効濃度は、経験的に求められる。
【００７６】
本発明の全身用の化合物は、投薬単位製剤として、経口、局所、非経口、吸入またはスプレー、舌下、経皮、口内、直腸投与により、点眼液として、または他の手段で投与する。
【００７７】
経口使用に適した投薬製剤としては、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁剤、分散可能な散剤または顆粒剤、乳剤、硬または軟カプセル剤、あるいはシロップ剤またはエリキシル剤が挙げられる。経口使用を目的とする組成物は、薬剤組成物を製造するための、当該技術で公知のどのような方法でも製造でき、またこのような組成物を薬剤として好ましく（elegant）飲み易い製剤とするため、甘味剤、着香剤、着色剤、および保存剤など、１つ以上の試剤を加えても良い。経口用製剤は、０．１〜９９％の本発明の化合物、一般に約５％（重量％）以上の本発明の化合物を含む。一部の実施の形態では、約２５〜約５０％または５〜７５％の本発明の化合物を含む。
【００７８】
経口投与用組成物としては更に、液剤、乳剤、懸濁剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンク剤、シロップ剤、等が挙げられる。これらの組成物の調製に適した薬学的に使用可能なキャリヤは当該技術において公知である。経口用製剤は、保存剤、着香剤、甘味剤（例えばショ糖またはサッカリン）、矯味剤、および着色剤を含むことができる。
【００７９】
シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、および懸濁剤に用いられるキャリヤの一般的な成分としては、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液状ショ糖、ソルビトール、および水が挙げられる。シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはショ糖を用いて調剤する。このような製剤には更に粘滑剤を加えても良い。
【００８０】
＜経口投与用液状製剤＞
本発明の化合物は、例えば、水性または油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤、またはエリキシル剤などの、経口用液状製剤に加えることができる。更に、これらの化合物を含む製剤は、使用前に水または他の適当なビヒクルと組み合わせる乾燥製品とすることも可能である。このような液状製剤には一般的な添加剤、例えば、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖、シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、および水添食用油脂）、乳化剤（例えば、レシチン、ソルビタンモノオレアート、またはアカシア）、非水性ビヒクル（例えば、アーモンドオイル、分画したココナッツオイル、シリルエステル類、プロピレングリコール、およびエチルアルコールなどの可食油類を含むことができる）、および保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、およびソルビン酸）を加えることができる。
【００８１】
＜懸濁剤＞
懸濁剤用の典型的な懸濁化剤としては、メチルセルロース、ナトリウム＝カルボキシメチルセルロース、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５９１、トラガカント、およびアルギン酸ナトリウムが挙げられ、典型的な湿潤剤としては、レシチンおよびポリソルベート８０が挙げられ、また典型的な保存剤としては、メチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムが挙げられる。
【００８２】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合した１つ以上の活性物質を含む。これらの賦形剤は、懸濁化剤（例えば、ナトリウム＝カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアラビアゴム）、分散または湿潤剤（例えばレシチンなどの天然由来リン脂質、あるいは、例えばポリオキシエチレンステアラートなどの、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、または、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール類との縮合生成物、または、例えばポリオキシエチレンソルビトール置換体などの、エチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトールから誘導した部分エステル類との縮合生成物、または、例えばポリオキシエチレンソルビタン置換体などの、エチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導した部分エステル類との縮合生成物）である。水性懸濁剤は更に、１つ以上の保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルを含んでも良い。
【００８３】
油性懸濁剤は、活性成分を、植物油、例えば、ピーナツ油、オリーブ油、ごま油、またはココナッツオイル中に、あるいは、流動パラフィンなどの鉱油中に懸濁させて調剤する。油性懸濁剤に増粘剤、例えば、みつろう、硬パラフィン、またはセチルアルコールを加えても良い。先に述べたような甘味剤と着香剤を加えて飲み易い経口用製剤としても良い。これらの組成物にはアスコルビン酸などの抗酸化剤を加えて保存性を良くする。
【００８４】
＜乳剤＞
更に、本件に提示の薬剤組成物は水中油型乳剤の形状にしても良い。油相は、植物油（例えば、オリーブ油またはピーナツ油）、鉱油（例えば、流動パラフィン）、またはそれらの混合物である。適当な乳化剤は、天然由来のゴム類（例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴム）、天然由来のリン脂質類（例えば、大豆、レシチン）、および、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導したエステルまたは部分エステル（例えばソルビタンモノオレアート）、および、前述の部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）である。
【００８５】
＜分散可能な粉剤＞
水を加えて水性懸濁剤を調剤するのに適した分散可能な粉剤および顆粒剤は、活性成分を、分散または湿潤剤と懸濁化剤と１つ以上の保存剤と混合して製造する。適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤の例は、既に先に示したものである。
【００８６】
＜錠剤およびカプセル剤＞
錠剤は一般的に、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース、およびセルロースなどの不活性な希釈剤；澱粉、ゼラチン、およびショ糖などのバインダ；澱粉、アルギン酸、およびクロスカルメロス（croscarmelose）などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルクなどの滑沢剤として、薬学的に適合性を持つ一般的なアジュバントを含む。粉末混合物の流動性を高めるため、二酸化ケイ素などの流動促進剤（Glidants）を用いることができる。見栄えを良くするためＦＤ＆Ｃ染料などの着色剤を加えても良い。咀嚼錠剤には、アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、およびフルーツフレーバーなどの甘味料と着香剤が有用なアジュバントである。カプセル剤（持続性および徐放性（time release and sustained release）製剤を含む）は一般に１つ以上の先に開示の固体希釈剤を含む。キャリヤ成分の選定はしばしば、味、コスト、および貯蔵安定性などの二次的な要因に応じて決まる。
【００８７】
このような組成物は更に、所望の適用局所に近い胃腸管内で、または所望の作用を長引かせるため何度も対象化合物が放出されるよう、通常の方法、一般にｐＨまたは時間依存性コーティングで被覆しても良い。このような投薬体は一般に、酢酸セルロース＝フタラート、ポリ酢酸ビニル＝フタラート、ヒドロキシプロピル＝メチルセルロース＝フタラート、エチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔコーティング、ワックス類、およびセラック（但し、これらに限定するものではない）の１つ以上を含む。
【００８８】
経口使用のための製剤はまた、活性成分を不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンと混合した、硬ゼラチンカプセル、あるいは、活性成分を、水または油媒質、例えばピーナツ油、流動パラフィン、またはオリーブ油と混合した、軟ゼラチンカプセルとしても良い。
【００８９】
＜注射剤および非経口用製剤＞
薬剤組成物は、無菌の注入可能な水性または油性懸濁剤の形状でも良い。この懸濁剤は、先に挙げた適当な分散または湿潤剤と懸濁化剤を用いた公知の技術に従って処方する。無菌注射剤は、毒性のない非経口的に使用できる希釈剤または溶媒に加えた、例えば１，３−ブタンジオール溶液とした、無菌の注射用液剤または懸濁剤であっても良い。使用可能なビヒクルおよび溶媒の中では、水、リンゲル液、および等浸透圧塩化ナトリウム溶液がよく使われる。更に、溶媒または懸濁媒体として、無菌の固定化油が一般に用いられる。この目的のため、合成モノまたはジグリセリド類などの刺激の少ない固定化油が用いられる。更に、注射剤の調製にはオレイン酸などの脂肪酸が有用である。
【００９０】
本発明の化合物は、無菌媒体に加えて非経口的に投与することができる。非経口投与には、皮下注射、静脈内、筋肉内、クモ膜下腔または硬膜下腔注射または輸液法が挙げられる。本発明の１つ以上の化合物は、使用するビヒクルと濃度により、ビヒクル中に懸濁させることも溶解させることもできる。有益なことに、局所麻酔剤、保存剤、緩衝剤などのアジュバントを、ビヒクルに溶解させることができる。多くの非経口投与用組成物では、キャリヤが全組成の約９０重量％以上を占める。非経口投与に望ましいキャリヤとしては、プロピレングリコール、オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノール、およびごま油が挙げられる。
【００９１】
＜座剤＞
本発明の化合物はまた、薬物を直腸に投与するための座剤の形で投与しても良い。このような組成物は、通常の温度では固体であるが直腸温では液体であり、それにより直腸で溶けて薬物を放出するような適当な非刺激性賦形剤と薬物とを混合することにより調製できる。このような物質は、ココアバターおよびポリエチレングリコール類である。
【００９２】
＜局所用製剤>
本発明の化合物は、局部または局所使用のために、例えば、眼などの粘膜や皮膚へ局所使用するために、ゲル剤、クリーム剤、およびローション剤の形として、また眼用に、あるいは槽内（通常、くも膜下槽内）または脊椎内使用用に処方することができる。本発明の局所用組成物はどのような形であっても良く、例えば、液剤、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、乳液、クレンザー、モイスチャライザ、スプレー、皮膚パッチなどである。
【００９３】
このような液剤は、適当な塩類を用いてｐＨ約５〜７の０．０１〜１０％等張液として処方できる。本発明の化合物はまた、経皮吸収パッチなどの経皮投与用に処方しても良い。
【００９４】
活性化合物を含む局所用組成物は、当該技術で公知の様々なキャリヤ材料、例えば、水、アルコール類、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡおよびＥ油、鉱油、プロピレングリコール、ＰＰＧ−２プロピオン酸ミリスチルなどと混ぜ合わせることができる。
【００９５】
局所用キャリヤとして使用に適した他の材料としては、例えば、緩和剤、溶媒、湿潤剤、増粘剤、および粉末が挙げられる。このような種類の材料のそれぞれの例は以下のとおりであり、これらは単独で、または１つ以上の材料の混合物として使用できる。
【００９６】
緩和剤：ステアリルアルコール、モノリシノレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、プロパン−１，２−ジオール、ブタン−１，３−ジオール、ミンクオイル、セチルアルコール、イソステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸、パルミチン酸イソブチル、ステアリン酸イソセチル、オレイルアルコール、ラウリン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、オクタデカン−２−オール、イソセチルアルコール、パルミチン酸セチル、ジメチルポリシロキサン、セバシン酸ジ−ｎ−ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、ごま油、ココナッツオイル、落花生油、ひまし油、アセチル化ラノリンアルコール類、石油、鉱油、ミリスチン酸ブチル、イソステアリン酸、パルミチン酸、リノール酸イソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デシル、およびミリスチン酸ミリスチルなど。
推進剤：プロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、二酸化炭素、および亜酸化窒素など。
溶媒類：エチルアルコール、ジクロロメタン、イソプロパノール、ひまし油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、およびテトラヒドロフランなど。
湿潤剤：グリセリン、ソルビトール、ナトリウム＝２−ピロリドン−５−カルボキシラート、可溶性コラーゲン、フタル酸ジブチル、およびゼラチンなど。
粉末類：チョーク、タルク、フラー土、カオリン、澱粉、ゴム類、コロイド状二酸化ケイ素、ポリアクリル酸ナトリウム、テトラアルキルアンモニウムスメクタイト類、トリアルキルアリールアンモニウムスメクタイト類、化学的に改変したケイ酸マグネシウムアルミニウム、有機的に改変したモンモリロナイト粘土、水和ケイ酸アルミニウム、ヒュームドシリカ、カルボキシビニルポリマー、ナトリウム＝カルボキシメチルセルロース、およびエチレングリコール＝モノステアラートなど。
【００９７】
本件に示す化合物は更に、小さな一枚膜ベシクル（小胞）、大きな一枚膜ベシクル、および多重層ベシクルなどの、リポソームデリバリーシステムの形態で局所投与しても良い。リポソーム類は、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリン類など、様々なリン脂質類から作ることができる。
【００９８】
＜その他の製剤＞
対象化合物を全身に到達させるために有用なその他の組成物としては、舌下、頬面、および鼻内投薬体などが挙げられる。このような組成物は一般に、１つ以上の可溶性充填物（ショ糖、ソルビトール、およびマンニトールなど）と、バインダ（アカシア、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）とを含む。更に、先に開示した、流動促進剤、滑沢剤、甘味料、着色剤、抗酸化剤、および着香剤を加えても良い。
【００９９】
吸入用の組成物は一般に、溶液、懸濁液、またはエマルションの形とし、これらは、ドライパウダとして、または通常の推進剤（例えば、ジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタン）を用いたエアゾールの形で投与することができる。
【０１００】
＜追加成分＞
本件に提示の組成物には更に、必要に応じて活性増強剤を加えても良い。活性増強剤は、本件に示す化合物の抗菌効果を高めるよう様々な方法で機能する多くの様々な分子から選ぶことができる。特定の種類の活性増強剤としては、皮膚浸透性増強剤および吸収増強剤が挙げられる。
【０１０１】
薬剤組成物には更に活性試剤を追加しても良く、追加の活性試剤は、本発明の化合物の抗菌または治療的効果を高めるよう様々な方法で機能する、多くの様々な分子から選ぶことができる。これらの必要に応じたその他の活性試剤を加える場合、本件に示す組成物においては一般的に約０．０１〜約１５％の濃度範囲で用いる。一部の実施の形態では、組成物の約０．１〜約１０重量％を占める。別の実施の形態では、組成物の約０．５〜約５重量％を占める。
【０１０２】
＜包装済み製剤＞
本件には包装済み医薬製剤が含まれる。このような包装済み製剤には、容器に入れた構造式Ｉの１つ以上の化合物またはその塩を含む薬剤組成物と、必要に応じて、この組成物を微生物感染または疾患に罹った動物の（一般にはヒトの患者）治療、あるいは患者への微生物感染の予防に用いるための使用説明書とが含まれる。
【０１０３】
ある実施の形態は、容器に入れた構造式Ｉの薬剤組成物と、更に、この組成物をＣ型肝炎感染に罹患した患者の治療に用いるための使用説明書とを含む、包装済み薬剤組成物に関する。
【０１０４】
本発明は、例えば、包装済み医薬製剤のラベルとして、患者または医療従事者に対する処方情報の提示を含む。処方情報とは、例えば、この医薬製剤の効力、用量と投与法、禁忌、および有害反応情報が含まれる。
【０１０５】
前述の全てにおいて、本発明の化合物は、単独で、混合物として、あるいは他の活性試剤と組み合わせて投与することができる。
【０１０６】
＜治療方法＞
本発明は、構造式Ｉの１つ以上の化合物の有効量を、ウイルスに感染した患者に投与することによる、ウイルス感染、特にＨＣＶ感染の治療法を含む。構造式１の化合物の有効量とは、ウイルス感染の症状の軽減に足る量である。あるいは、構造式１の化合物の有効量とは、患者の組織または体液中に検出されるウイルスまたはウイルス抗体の量を有意に減少させるに足る量である。
【０１０７】
治療法は、ＨＣＶ感染に伴う、黄疸、疲労、暗色尿（dark urine）、腹痛、食欲減退、および悪心を緩和または軽減するに足る量の、構造式１の化合物を投与する工程を含む。
【０１０８】
構造式１の化合物は、これがＣ型肝炎ウイルスの複製を阻害することによってＨＣＶ病の進行を改善すると考えられる。本件に提示の化合物は、それ自体のウイルス複製阻害性に加え、殺ウイルス性であるため、実際に活性なウイルスを殺す。提示の化合物は、殺ウイルス活性と複製阻害性とを兼ね備えたメカニズムによっても作用する。
【０１０９】
本発明に包含される治療法には、構造式１の化合物を唯一の活性試剤として投与する方法と、構造式１の化合物を１つ以上の他の活性試剤、例えば、他の抗ウイルス試剤、特にＨＣＶ感染に対して有効な抗ウイルス試剤と共に投与する方法が含まれる。本発明は、１つ以上の構造式１の化合物を、ペグインターフェロン、ペグインターフェロンα２ｂ、Ribavarin、ナチュラルインターフェロン、Albuferon、インターフェロンβ−１ａ、ＩＬ−１０、インターフェロンγ−１ｂ、アマンタジン、または Zadaxim と共に投与する工程を含む。
【０１１０】
治療法は更に、in vitroでのＨＣＶレプリコン複製の阻害に足る濃度の構造式１の化合物を投与することによる、ＨＣＶに感染した患者の in vivoでのＨＣＶ複製の阻害を含む。患者に投与される化合物の“足る（十分な）濃度”とは、感染と戦う患者の系中で利用可能な化合物の濃度を意味する。この濃度は、例えば化合物の血中濃度分析から実験的に、またはバイオアベイラビリティ計算から理論的に確認する。
【０１１１】
前述の症状の治療においては、約０．１〜約１４０ｍｇ／体重ｋｇ／日程度の投与量（患者１人当たり１日約０．５ｍｇ〜約７ｇ）が有用である。キャリヤ材料と混合して１回分の投与体とする活性成分の量は、治療される主体と特定の投与法に応じて変わる。投薬単位体は一般に約１〜約５００ｍｇの活性成分を含む。
【０１１２】
投薬頻度も使用する化合物と治療する特定の疾病によって変わる。しかし、最も感染性の疾患の治療には、１日４回以下の投薬計画が望ましく、１日１または２回の投与計画が特に望ましい。
【０１１３】
しかし、特定の患者に対するそれぞれの投与量は、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬の組み合わせ、および治療を受ける特定の疾病の重症度など、様々な要因によって変わることは理解されよう。
【０１１４】
＜化合物の合成＞
本発明の化合物の調製をスキーム１に示す。これは、本発明の化合物の一般的な調製方法を描いたものである。当業者ならば、本発明に包含される化合物の製造のため、開始物質を変え、追加の工程を用いても良いことは理解されよう。以下に示すスキーム１および実施例１において、変数Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、先に述べた定義のとおりである。
【０１１５】
スキーム１    置換アリールチオウレア類の調製
【化２４】
2007523868.tif 000026
（アニリン１）                  （構造式Ｉ）
【０１１６】
スキーム１において、適当に置換したアニリン（アニリン１）を、適当な試剤と反応させて構造式Ｉの化合物とする。アニリン１は、有機化学合成技術に精通した者には公知の合成法で調製できる。アニリン官能基のチオウレアへの変換に用いる試剤としては、アルカリ性チオシアナート類、チオカルボニルジイミダゾールと塩基（次に、アンモニア源で処理する）、またはチオホスゲンと塩基（次に、アンモニア源で処理する）が挙げられる（但し、これらに限定するものではない）。
【実施例】
【０１１７】
＜実施例１＞
１−（３−ベンジルオキシフェニル）チオウレア（化合物１）の合成
【化２５】
2007523868.tif 000027
【０１１８】
次に、水素化ナトリウムと臭化ベンジルとで続けて処理し、３−ニトロフェノール（Ｘ）をエーテル（Ｙ）に変換した。塩化スズを用いてニトロ基を還元してアニリン（Ｚ）を生成した。アリール基上の置換基がアリール基を含まない環境では、水素／Ｐｄ触媒系を用いて還元を行っても良い。
【０１１９】
Ｚをチオカルボニルジイミダゾールで処理し、次にアンモニアで処理すると、最終生成物の化合物１が得られる。ジクロロメタン（１５０ｍｌ）に溶解したチオカルボニルジイミダゾール（４．９４ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）に、３−ベンジルオキシアニリン（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を、１分間かけて滴下して加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。追加のチオカルボニジイミダゾール（ＴＣＤＩ）（４００ｍｇ）を加え、更に２時間反応を続けた。反応物をヘキサンで希釈し、シリカで濾過した。濃縮して、所望の３−ベンジルオキシフェニルイソチオシアナート（５．１ｇ）を得た。
【０１２０】
このイソチオシアナートの一部（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に加え、これを２Ｍアンモニア／メタノール（０．５ｍｌ）と混合した。３０分後、反応物を濃縮し、定量的収量の化合物１を得た。
【０１２１】
あるいは、ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した３−ベンジルオキシアニリン（１９９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、チオカルボニルジイミダゾール（１９６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。アニリンが消費されるまで、約１時間、反応物を室温で撹拌した。２Ｍアンモニア／メタノール溶液（２ｍｌ）を加え、２時間撹拌を続けた。溶媒を留去し、残分をシリカゲルを用いたクロマトグラフィで精製し、（３−ベンジルオキシフェニル）チオウレア（１５０ｍｇ）とした。
【０１２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．０８（ｓ，２Ｈ），６．０３（ｂｒｓ，２Ｈ），６．８（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），７．３−７．４７（ｍ，６Ｈ），７．８２（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋＋１＝２５９
【０１２３】
＜実施例２＞
その他の本発明の化合物
スキーム１に開示し、また更に実施例１に述べた方法で、以下の化合物を生成した。通常の当業者ならば、ここに開示の化合物を得るため、手法および開始物質を多少変える必要があることは理解されよう。
【０１２４】
１−（４−シクロヘキシルフェニル）チオウレア（化合物２）
【化２６】
2007523868.tif 000028
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．２８−７．２５（ｍ，２Ｈ，アリールＨ），７．１７−７．１４（ｍ，２Ｈ，アリールＨ），６．１１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），２．５１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１．８８−１．７４（ｍ，５Ｈ，シクロヘキシル）１．４８−１．２２（ｍ，５Ｈ，シクロヘキシル）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２３５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２５】
１−（３−フェノキシフェニル）チオウレア（化合物３）
【化２７】
2007523868.tif 000029
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．４１−６．８４（ｍ，９Ｈ，アリールＨ），６．３４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＮＨ２）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２４５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２６】
１−（４−ブトキシカルボニルフェニル）チオウレア（化合物４）
【化２８】
2007523868.tif 000030
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，アリールＨ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，アリールＨ），６．６５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），４．３０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２），１．７４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．４６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），０．９７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２７】
１−（３−ベンジルフェニル）チオウレア（化合物５）
【化２９】
2007523868.tif 000031
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２４３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２８】
１−（４−ペンチルオキシフェニル）チオウレア（化合物６）
【化３０】
2007523868.tif 000032
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，アリールＨ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，アリールＨ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２），１．８２−１．７７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．４４−１．３８（ｍ，４Ｈ，（ＣＨ２）２），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２３９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２９】
１−（４−ペンチルフェニル）チオウレア（化合物７）
【化３１】
2007523868.tif 000033
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．０９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），１．６６−１．５６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．３８−１．２８（ｍ，４Ｈ，（ＣＨ２）２），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２２３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３０】
１−（４−シクロヘキシルメチルオキシフェニル）チオウレア（化合物８）
【化３２】
2007523868.tif 000034
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２６５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３１】
１−（３−ブトキシフェニル）チオウレア（化合物９）
【化３３】
2007523868.tif 000035
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ９．１０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，broad，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ２２５．１０（Ｍ＋１）
【０１３２】
１−（４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル）チオウレア（化合物１０）
【化３４】
2007523868.tif 000036
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４８（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，broad，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ）
【０１３３】
１−［３−フルオロ−（４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル）］ チオウレア（化合物１１）
【化３５】
2007523868.tif 000037
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４）δ７．１２（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ２７２．４（Ｍ＋１）
【０１３４】
１−（３−フルオロ−（４−ペンチルオキシ）フェニル）チオウレア（化合物１２）
【化３６】
2007523868.tif 000038
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５１（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｍ，３Ｈ），６．２７（ｓ，broad，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｍ，４Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ２５７．０（Ｍ＋１）
【０１３５】
【表１】
2007523868.tif 000039
【０１３６】
【表２】
2007523868.tif 000040
【０１３７】
【表３】
2007523868.tif 000041
【０１３８】
【表４】
2007523868.tif 000042
【０１３９】
【表５】
2007523868.tif 000043
【０１４０】
【表６】
2007523868.tif 000044
【０１４１】
【表７】
2007523868.tif 000045
【０１４２】
【表８】
2007523868.tif 000046
【０１４３】
【表９】
2007523868.tif 000047
【０１４４】
＜実施例４＞
Ｎ−（４−フェノキシフェネチル）チオウレア（化合物７８）の合成
【化３７】
2007523868.tif 000048
この化合物は、Ｎ−（３−ベンジルオキシフェニル）チオウレアの合成法と類似の方法で、開始物質として４−フェノキシフェネチルアミンを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．９２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３１−３．９０（ｍ，２Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），５．８５−６．１６（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．０４（ｍ，４Ｈ），７．１１−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）２７３
【０１４５】
＜実施例５＞
（３−ベンジルフェニル）チオウレア（化合物７９）の合成
【化３８】
2007523868.tif 000049
３−ベンジルアニリン（１８３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、１，１'−チオカルボニルジイミダゾール（１９７ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した溶液を室温で１．５時間撹拌した。この溶液に２Ｍアンモニア／メタノール（２．５ｍｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、有機層を、５％ＨＣｌと、飽和ＮａＨＣＯ３と、ブラインとで洗い、乾燥（無水Ｎａ２ＳＯ４）した。粗生成物を酢酸エチルおよび石油エーテルから再結晶化し、所望の生成物を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．７３−７．０２（ｍ，９Ｈ，アリールＨ），６．０６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），３．９８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２４３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４６】
＜実施例６＞
（４−ペンチルオキシフェニル）チオウレア（化合物８０）の合成
【化３９】
2007523868.tif 000050
ジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解した４−ペンチルオキシアニリン（３７０μｌ，２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した１，１'−チオカルボニルジイミダゾール（５３７ｍｇ，３ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加え、この混合物を室温で３０分間撹拌した。この溶液に２Ｍアンモニア／メタノール（３０ｍｌ）を加え、溶液を室温で更に１時間撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルおよびＨ２Ｏを用いて生成物を抽出した。粗生成物をジクロロメタンおよびヘキサンから再結晶化して、チオウレアを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，アリールＨ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，アリールＨ），６．０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），１．７９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．４４−１．３８（ｍ，４Ｈ，（ＣＨ２）２），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２３９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４７】
＜実施例７＞
１−（４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−３−フルオロフェニル）チオウレア（化合物８１）の合成
【化４０】
2007523868.tif 000051
無水ＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解した、１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（０．９６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）とベンジルメチルアミン（０．７９ｇ、６．６ｍｍｏｌ）との溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．４１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で１６時間加熱した。溶媒留去後、残分をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜１５％）を用いたフラッシュクロマトグラフィで精製し、黄色油状のベンジル−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）メチルアミン（１．０５ｇ、４．０ｍｍｏｌ、６７％）を得た。
【０１４８】
エタノール（３０ｍｌ）に溶解した、ベンジル−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）メチルアミン（０．６０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化スズ（ＩＩ）（１．７ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を３時間還流した。放冷後、撹拌しながら２ＮのＮａＯＨ溶液を加えてｐＨを８に調整した。得られた混合物をセライトの栓に通して濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、黄色油状のＮ’−ベンジル−２−フルオロ−Ｎ’−メチルベンゼン−１，４−ジアミン（０．５２ｇ、２．２ｍｍｏｌ、９５％）を得た。ＭＳ：２３１（Ｍ＋１）
【０１４９】
ジクロロエタン（０．８ｍｌ）に溶解した、Ｎ’−ベンジル−２−フルオロ−Ｎ’−メチルベンゼン−１，４−ジアミン（２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とチオカルボニルジイミダゾール（２１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）との溶液を室温で２時間撹拌した。次に、２Ｍアンモニア／メタノール（０．４ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒留去後、残分をＬＣ／ＭＳで精製し、僅かに着色した油状生成物として、１−（４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−３−フルオロフェニル）チオウレア（６．３ｍｇ）を得た。ＭＳ：２９０（Ｍ＋１）
【０１５０】
＜実施例８＞
（４−ペンチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）チオウレア（化合物８２）の合成
【化４１】
2007523868.tif 000052
ＴＨＦ（５ｍｌ）に加えたｎ−ペンタノール（１．５ｍｌ、過剰）の溶液に、０℃でＮａＨ（０．２４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌後、１−フルオロ−４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンゼン（１．０g、５．０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒留去後、残分をＥｔＯＡｃに溶解した。有機層を、１ＮのＮａＯＨ溶液およびブラインを用いて洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して黄色油として生成物を得た。この生成物をＤＣＭ／ヘキサン（１／２）を用いたフラッシュクロマトグラフィで精製し、淡黄色油状生成物として４−ニトロ−１−ペンチルオキシ−２−トリフルオロメチルベンゼンを得た。
【０１５１】
エタノール（４０ｍｌ）に溶解した、４−ニトロ−１−ペンチルオキシ−２−トリフルオロメチルベンゼン（１．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）と、活性炭に載せた１０％パラジウム（０．１ｇ）の溶液を、室温で一晩、水素バルーンを用いて水素化した。濾過および濃縮により、ピンク色の油として４−ペンチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニルアミン（１．２ｇ、１００％）を得た。ＭＳ：２４８（Ｍ＋１）
【０１５２】
ジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解した、４−ペンチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニルアミン（２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と、チオカルボニルジイミダゾール（２１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）との溶液を、室温で２時間撹拌した。次に、２Ｍアンモニア／メタノール（０．４ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒留去後、残分をメタノールおよび水を用いて洗い、僅かに着色した固体生成物として、４−ペンチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）チオウレアを得た。ＭＳ：３０７（Ｍ＋１）
【０１５３】
＜実施例９＞
ＨＣＶ複製を阻害する化合物の判定試験
ＨＣＶレプリコンコンストラクト（構成体：construct）を組み込んだ培養細胞中におけるＣ型肝炎レプリコンのウイルス複製に対する本件に請求の化合物の阻害能を試験した。ＨＣＶレプリコン系は、バーテンシュランガー（Bartenschlager）ら（Science, 285, pp. 110-113 (1999)）によって述べられている。レプリコン系は in vivo での抗ＨＣＶ活性を予測するもので、ヒトにおいて活性を持つ化合物はレプリコンアッセイ（測定）において常に活性を示す。
【０１５４】
ＨＣＶレプリコン含有細胞を、陽性対照として異なる濃度のインターフェロンα（公知のＨＣＶ複製阻害薬）で処理し、また異なる濃度の供試化合物で処理した。レプリコン測定システムは、ホスト細胞中におけるレプリコン遺伝子産生物の転写を検出するため、レプリコン自体の成分としてネオマイシンホスホトランスフェラーゼ（ＮＰＴ）を含んでいる。ＨＣＶを活発に複製する細胞は、ＮＰＴの濃度が高く、ＮＰＴ濃度はＨＣＶ複製に比例する。ＨＣＶレプリコンが複製されない細胞ではＮＰＴ濃度も低く、このためネオマイシンで処理すると死滅してしまう。各試料のＮＰＴ濃度は捕獲ＥＬＩＳＡを用いて測定した。
【０１５５】
レプリコンコンストラクトを組み込んだＣ型肝炎レプリコン培養細胞のウイルス複製に対する化合物の阻害能を試験するためのプロトコルは以下のとおりである。
【０１５６】
９Ａ．ＨＣＶレプリコンおよびレプリコン発現
ＨＣＶゲノムは、３０００アミノ酸ポリ蛋白をエンコードする一本鎖（single）ＯＲＦから成る。ＯＲＦの５’側には、内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）として働く非翻訳領域があり、３’側には、ウイルス複製に必要な非常に保護されたシーケンス（３’−ＮＴＲ）がある。ウイルス感染に必要な構造蛋白は、ＯＲＦの５’端付近にある。非構造蛋白（ＮＳ２〜ＮＳ５Ｂと指定）は、ＯＲＦの残りの部分を占める。
【０１５７】
ＨＣＶレプリコンは、５’−３’、ＨＣＶ−ＩＲＥＳ、ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ（ｎｅｏ）遺伝子、脳心筋炎ウイルスのＩＲＥＳ（ＨＣＶシーケンスの翻訳をＮＳ３からＮＳ５Ｂ方向へ向ける）、および３’−ＮＴＲを含むものである。ＨＣＶレプリコンのシーケンスは、ＧｅｎＢａｎｋ（受け入れ番号ＡＪ２４２６５２）に供託されている。
【０１５８】
エレクトロポレーションなどの標準的な方法を用いて、レプリコンをＨｕｈ−７細胞にトランスフェクションする。
【０１５９】
９Ｂ．細胞の管理
装置および材料としては、Ｈｕｈ−７  ＨＣＶレプリコン含有細胞、管理用培地（１０％ＦＢＳ、Ｌ−グルタミン、非必須アミノ酸、ペニシリン（１００単位／ｍｌ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）、および Geneticin G418（５００μｇ／ｍｌ）を追加したＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏの修正イーグル培地））、スクリーニング培地（１０％ＦＢＳ、Ｌ−グルタミン、非必須アミノ酸、ペニシリン（１００単位／ｍｌ）、およびストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）を追加したＤＭＥＭ）、９６ウェルの組織培養プレート（平底）、９６ウェルのプレート（Ｕ底、薬剤希釈用）、陽性対照用のインターフェロンα、定着用試剤（メタノール：アセトンなど）、一次抗体（ウサギ抗ＮＰＴＩＩ）、二次抗体（Ｅｕ−Ｎ１ｌ）、および増強溶液（enhancement solution）が挙げられる（但し、これらに限定するものではない）。
【０１６０】
ＨＣＶレプリコン含有細胞は、その密度が適当ならば高いウイルスＲＮＡレプリコン複製能を維持している。コンフルーエンシー（confluency）が過剰になるとウイルスＲＮＡ複製が低下する。このため、５００μｇ／ｍｌのＧ４１８の存在下で、細胞をｌｏｇ相で成長させ続けなければならない。一般に、細胞を週２回、４〜６倍に希釈する。細胞の管理は以下のように行った。
【０１６１】
ＨＣＶレプリコン含有細胞を顕微鏡下で検査し、細胞の成長が良好であることを確認した。ＰＢＳを用いて細胞を１度濯ぎ、トリプシン（２ｍｌ）を加えた。細胞／トリプシン混合物を、ＣＯ２インキュベータ中３７℃で３〜５分間培養した。培養後、完全培地（１０ｍｌ）を加えてトリプシン化反応を止めた。穏やかに細胞を吹き寄せて１５ｍｌの試験管に入れ、１２００ｒｐｍで４分間回転させた。トリプシン／培地溶液を除いた。培地（５ｍｌ）を加えて細胞を丁寧に混合した。細胞をカウントした。
【０１６２】
次に、９６ウェルのプレートに、６０００〜７５００細胞／１００μｌ／ウェル（６〜７．５×１０５細胞／１０ｍｌ／プレート）の密度で細胞を播種した。次にプレートを、５％ＣＯ２インキュベータ中３７℃で培養した。
【０１６３】
播種の約２４時間後、薬物の添加前に、顕微鏡で細胞を検査した。カウントと希釈が正確に行われていれば、細胞は、コンフルーエント（confluent）６０〜７０％、ほぼ全ての細胞が繋がってウェル中に平らに広がっている。
【０１６４】
９Ｃ．供試物質を用いたＨＣＶレプリコン含有細胞の処理
ＨＣＶレプリコン含有細胞を先と同じＰＢＳを用いて１度濯ぎ、トリプシン（２ｍｌ）を加えた。細胞を、５％ＣＯ２インキュベータ中３７℃で３〜５分間培養した。完全培地（１０ｍｌ）を加えて反応を止めた。穏やかに細胞を吹き寄せて１５ｍｌの試験管に入れ、１２００ｒｐｍで４分間回転させた。トリプシン／培地溶液を除き、５ｍｌの培地（５００ｍｌのＤＭＥＭ（高グルコース、ＢＲＬカタログ＃１２４３０−０５４）、５０ｍｌの１０％ＦＢＳ、５％の Geneticin G418（５０ｍｇ／ｍｌ、ＢＲＬ♯１０１３１−０３５）、５ｍｌのＭＥＭ非必須アミノ酸（１００ｘ、ＢＲＬ＃１１１４０−０５０）、および５ｍｌのペン・ストレップ（pen-strep）（ＢＲＬ＃１５１４０−１４８））を加えた。細胞と培地を丁寧に混合した。
【０１６５】
細胞を、スクリーニング培地（５００ｍｌのＤＭＥＭ（ＢＲＬ＃２１０６３−０２９）、５０ｍｌのＦＢＳ（ＢＲＬ＃１００８２−１４７）、および５ｍｌのＭＥＭ非必須アミノ酸（ＢＲＬ＃１１１４０−０５０））を用い、９６ウェルのプレート上、６０００〜７５００細胞／１００μｌ／ウェル（６〜７．５×１０５細胞／１０ｍｌ／プレート）で培養した。プレートを、５％ＣＯ２インキュベータ中３７℃で一晩置いた。
【０１６６】
９Ｄ．評価
翌朝、薬物（供試化合物またはインターフェロンα）を、スクリーニング用に選定した最終濃度に従って、培地またはＤＭＳＯ／培地を用いて、９６ウェルＵ底プレート中で希釈した。一般に、各供試化合物について１０〜０．０３μＭの範囲で６濃度を用いる。ＨＣＶレプリコン細胞を入れておいた９６ウェルプレートのウェルに、供試化合物希釈物（１００μl）を加えた。陰性対照として、薬物を加えない培地を数個のウェルに加えた。ＤＭＳＯは細胞成長に影響することが知られている。このため、ＤＭＳＯで希釈した薬物を用いる場合、単一用量スクリーニングでは、陰性対照（培地のみ）および陽性対照（インターフェロンα）ウェルを含む、全てのウェルで同濃度のＤＭＳＯを含んでいなければならない。プレートを、加湿した５％ＣＯ２環境中３７℃で３日間培養した。
【０１６７】
４日目に、ＮＴＰＩＩ評価法で定量した。プレートから培地を排出し、プレートを２００μｌのＰＢＳで１度洗浄した。次に、ＰＢＳを傾瀉し、プレートをペーパータオルで押さえて残ったＰＢＳを全て除いた。予冷しておいた（−２０℃）メタノール：アセトン（１：１）（１００μｌ／ウェル）を用いて細胞をその場に固定し、プレートを−２０℃で３０分間置いた。
【０１６８】
定着液をプレートから排出し、プレートを完全に空気乾燥させた（約１時間）。乾燥した細胞層の様子を記録し、毒性を示したウェルでの細胞密度を肉眼で評点した。細胞生育率は、ＣＥＬＬＴＩＴＥＲ  ９６  ＡＱＵＥＯＵＳ  ＯＮＥ溶液細胞増殖評価法（プロメガ（株）製、生存細胞数を測定するための比色法）によっても求めた。この方法では、細胞定着前に、製造者の説明書に従って、１０〜２０μｌのＭＴＳ試剤を各ウェルに加え、プレートを３７℃で培養し、ＯＤ  ４９０ｎｍで読み取った。
【０１６９】
２００μｌのブロッキング溶液（ＰＢＳ中、１０％ＦＢＳ、３％ＮＧＳ）を用いて、室温で３０分間、ウェルをブロックした。ブロッキング溶液を除き、ブロッキング溶液で１０００倍に希釈した１００μｌのウサギ抗ＮＰＴＩＩを各ウェルに加えた。次に、プレートを室温で４５〜６０分間培養した。培養後、ＰＢＳ−０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０溶液を用いて、ウェルを６回洗浄した。ブロッキング緩衝液で１５，０００倍に希釈した１００μｌのユウロピウム（ＥＵ）結合ヤギ（goat）抗ウサギ（anti-rabbit）を各ウェルに加え、室温で３０〜４５分間培養した。プレートを再び洗浄し、１００μｌの増強溶液（パーキン・エルマー（Perkin Elmer）＃４００１−００１０）を各ウェルに加えた。各プレートをプレートシェイカー中で３分間振とう（約３０ｒｐｍ）した。各ウェルから９５μｌをブラックプレートに移し、パーキン・エルマーＶＩＣＴＯＲプレートリーダ（ＥＵ−Ｌａｎｃｅ）でＥＵシグナルを定量した。
【０１７０】
試験結果：
化合物１，３，５〜８，１２〜４２，４４〜６２を、このＨＣＶレプリコン測定に供試し、１μＭ以下のＥＣ５０値を示す、ＨＣＶレプリコン複製の有効な阻害薬であることを見出した。
【０１７１】
＜実施例１０＞
医薬製剤
実施例１０Ａ〜１０Ｇは、構造式Ｉの化合物を含む薬剤組成物の例である。略語“Ａ．Ｉ．”は、本発明のアリールチオウレアウイルス阻害薬を表す。
【０１７２】
＜実施例１０Ａ＞
経口点滴剤
Ａ．Ｉ．（５ｇ）を、２−ヒドロキシプロパン酸（５ｍｌ）と、ポリエチレングリコール（１５ｍｌ）とに約６０〜８０℃で溶解した。約３０〜４０℃まで放冷後、ポリエチレングリコール（３５０ｍｌ）を加え、混合物を良く撹拌した。次に、精製水（２５ｍｌ）に溶解したサッカリンナトリウム（１７．５ｇ）の溶液を加えた。撹拌しながら、香料と、５００ｍｌの容量となるまでの量（ｑ．ｓ．：十分量）のポリエチレングリコールとを加えて、１０ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．を含む経口点滴剤とした。
【０１７３】
＜実施例１０Ｂ＞
カプセル剤
Ａ．Ｉ．（２０ｇ）と、ラウリル硫酸ナトリウム（６ｇ）と、澱粉（５６ｇ）と、ラクトース（５６ｇ）と、コロイド状二酸化ケイ素（０．８ｇ）と、ステアリン酸マグネシウム（１．２ｇ）とを合わせて激しく撹拌した。得られた混合物を、次に、１０００個の適当な硬化ゼラチンカプセルに、それぞれが２０ｍｇの活性成分を含むよう充填した。
【０１７４】
＜実施例１０Ｃ＞
フィルムコーティング錠
錠剤コア（tablet core）の調製：Ａ．Ｉ．（１０ｇ）と、ラクトース（５７ｇ）と、澱粉（２０ｇ）との混合物を良く混ぜ合わせた後、ドデシル硫酸ナトリウム（０．５ｇ）とポリビニルピロリドン（ＫＯＬＬＩＤＯＮ−Ｋ９０、１．０ｇ）とを水（約２０ｍｌ）に溶解した溶液で湿らせた。湿った粉末混合物をふるいにかけ、乾燥し、再びふるいにかけた。次に、微晶質セルロース（ＡＶＩＣＥＬ、１００ｇ）と、水添植物油（ＳＴＥＲＯＴＥＸ、１５ｇ）とを加えた。全体を良く混ぜ合わせ、錠剤に押し固めて、それぞれが１０ｍｇの活性成分を含む１０００錠の錠剤とした。
【０１７５】
コーティング：変性エタノール（７．５ｍｌ）に溶解したメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  ６０ＨＧ．ＲＴＭ．、１．０ｇ）の溶液に、ジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解したエチルセルロース（ＥＴＨＯＣＥＬ  ２２ＣＰＳ、０．５ｇ）を加えた。次に、ジクロロメタン（７．５ｍｌ）と、１，２，３−プロパントリオール（０．２５ｍｌ）とを加えた。ポリエチレングリコール（１．０ｇ）を融解し、ジクロロメタン（７．５ｍｌ）に溶解して、セルロースを含む溶液に加えた。オクタデカン酸マグネシウム（０．２５ｇ）と、ポリビニルピロリドン（０．５ｇ）と、濃縮着色懸濁物（ＯＰＡＳＰＲＡＹ  Ｋ−１−２１０９）（３．０ｍｌ）を加え、混合物全体をホモジナイズした。この混合物を用いてコーティング装置で錠剤コアを被覆した。
【０１７６】
＜実施例１０Ｄ＞
注射液
４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．８ｇ）と、４−ヒドロキシ安息香酸プロピル（０．２ｇ）とを、沸騰水（約０．５リットル）に溶解した。約５０℃まで放冷後、撹拌しながら、乳酸（４ｇ）と、プロピレングリコール（０．０５ｇ）と、Ａ．Ｉ．（４ｇ）とを加えた。この溶液を室温まで放冷し、注射用として十分量の水を加えて４ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．を含む溶液とした。この溶液を濾過により滅菌し、無菌容器に充填した。
【０１７７】
本発明のＡ．Ｉ．の酸塩（１００．０ｇ）を沸騰水に溶解した。約５０℃まで放冷後、撹拌しながら乳酸（９０重量％、３７．５ｇ）を加えた。この溶液を室温まで冷やし、水を加えて１リットルとした。この溶液を濾過により滅菌し、無菌容器に充填した。
【０１７８】
本発明のＡ．Ｉ．の酸塩（５．００ｇ）を沸騰水に溶解した。約５０℃まで放冷後、撹拌しながら乳酸（９０重量％、２．２０ｇ）を加えた。この溶液を室温まで冷やし、水を加えて１００ｍｌとした。
【０１７９】
＜実施例１０Ｅ＞
ゲル
本発明の化合物またはその塩は、眼科用のゲルとしても良い。
【０１８０】
Ａ．Ｉ．（０．２〜５．０ｇ）を室温でベンジルアルコールに懸濁してゲルを調製した。ヒドロキシプロピルセルロース（２．５ｇ）と脱塩水（ｑ．ｓ．１００ｇ）との混合物を、この懸濁液に撹拌しながら加えた。
【０１８１】
＜実施例１０Ｆ＞
クリーム
フェーズＩは、ソルビタン＝モノステアラート（２．０ｇ）と、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン＝モノステアラート（１．５ｇ）と、合成鯨ろう（３．０ｇ）と、セチルステアリルアルコール（１０．０ｇ）と、２−オクチルドデカノール（１３．５ｇ）とを含むものである。フェーズＩ混合物を７５℃に加熱して撹拌混合した。
【０１８２】
フェーズＩＩは、Ａ．Ｉ．（１．０ｇ）を含む。フェーズＩＩをフェーズＩに加えて撹拌し、懸濁させた。
【０１８３】
フェーズＩＩＩは、ベンジルアルコール（１．０ｇ）と脱塩水（ｑ．ｓ．１００ｇ）とを含む。フェーズＩＩＩを７５℃に加熱し、フェーズＩＩに加えた。クリームを激しくかき混ぜ、更に撹拌しながら室温までゆっくり冷やした。室温まで放冷後、クリームを均質化した。
【０１８４】
＜実施例１０Ｇ＞
スプレー剤
実施例１０Ｄに従って調製した活性化合物の液剤または懸濁剤はスプレー剤に加工することもできる。この目的のため、例えば６０〜９０％の活性化合物溶液を、２０〜４０％の通常の推進剤、例えば、Ｎ２、Ｎ２Ｏ、ＣＯ２、プロパン、ブタン、ハロゲン化炭化水素、等と混合する。
【手続補正書】
【提出日】平成19年7月3日(2007.7.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
多くの機関および研究所が抗ＨＣＶ薬の同定と開発に努めている。現在のところ、ＨＣＶに対する唯一の有効な治療はインターフェロンαであるが、これは肝臓および血中のウイルス量（ウイルス負荷）を感染患者の一部でしか減少させない。インターフェロンαは、１０年以上も前にＨＣＶ治療での使用が最初に認可された。インターフェロンαは、ウイルス感染に応じて生産される宿主蛋白（host protein）であり、天然の抗ウイルス活性を持つ。しかしこのような標準形態のインターフェロンは現在、ペグ化したインターフェロン類（ペグインターフェロン類）に取って代わられている。ペグインターフェロンは、ポリエチレングリコールの巨大な不活性分子を付加して化学的に改変したインターフェロンαである。現在のところ最善の治療法は、ペグ化インターフェロンαと、ヌクレオシドであるRibavirin（リバビリン）（広範なウイルスに対して活性を持つ経口抗ウイルス剤）とを組み合わせた、２４または４８週の治療と考えられる。リバビリン自体もＨＣＶに多少の効果を持つが、インターフェロンを加えることで持続する応答率が２〜３倍に上がる。しかし、特定の遺伝子型のＨＣＶ（特に遺伝子型２および３）に対する応答率が特に高くても、インターフェロン／リバビリン混合治療の応答率は中程度、５０〜６０％の範囲である。治療の間にＨＣＶのＲＮＡが陰性となった患者も、治療を中止するとかなりの割合で再発してしまう。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
リバビリン治療の副作用としては、ヒスタミン様副作用（かゆみと鼻詰まり）、また用量に関連した赤血球の溶血とヒスタミン様副作用による貧血が挙げられる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８４】
＜乳剤＞
更に、本件に提示の薬剤組成物は水中油型乳剤の形状にしても良い。油相は、植物油（例えば、オリーブ油またはピーナツ油）、鉱油（例えば、流動パラフィン）、またはそれらの混合物である。適当な乳化剤は、天然由来のゴム類（例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴム）、天然由来のリン脂質類（例えば、大豆レシチン）、および、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導したエステルまたは部分エステル（例えばソルビタンモノオレアート）、および、前述の部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６４】
９Ｃ．供試物質を用いたＨＣＶレプリコン含有細胞の処理
ＨＣＶレプリコン含有細胞を先と同じＰＢＳを用いて１度濯ぎ、トリプシン（２ｍｌ）を加えた。細胞を、５％ＣＯ２インキュベータ中３７℃で３〜５分間培養した。完全培地（１０ｍｌ）を加えて反応を止めた。穏やかに細胞を吹き寄せて１５ｍｌの試験管に入れ、１２００ｒｐｍで４分間回転させた。トリプシン／培地溶液を除き、５ｍｌの培地（５００ｍｌのＤＭＥＭ（高グルコース、ＢＲＬカタログ＃１２４３０−０５４）、５０ｍｌの１０％ＦＢＳ、５ｍｌの Geneticin G418（５０ｍｇ／ｍｌ、ＢＲＬ♯１０１３１−０３５）、５ｍｌのＭＥＭ非必須アミノ酸（１００ｘ、ＢＲＬ＃１１１４０−０５０）、および５ｍｌのペン・ストレップ（pen-strep）（ＢＲＬ＃１５１４０−１４８））を加えた。細胞と培地を丁寧に混合した。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８４】
＜実施例１０Ｇ＞
スプレー剤
実施例１０Ｄに従って調製した活性化合物の液剤または懸濁剤はスプレー剤に加工することもできる。この目的のため、例えば６０〜９０％の活性化合物溶液を、１０〜４０％の通常の推進剤、例えば、Ｎ２、Ｎ２Ｏ、ＣＯ２、プロパン、ブタン、ハロゲン化炭化水素、等と混合する。
【国際調査報告】
2007523868.tif 000060
2007523868.tif 000061
2007523868.tif 000062