(57)【要約】  本発明は、一群の式（Ｉ）の新規チエノ‐ピロール化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｍ、およびＲ５は本明細書に定義した通りである）、とりわけゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニストに関する。また、式（Ｉ）の新規化合物は特許請求される。本発明はまた、上記化合物の医薬製剤、上記化合物を使用する治療の方法、および上記化合物の製造のための工程に関する。
2007523145.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）ゴナドトロピン放出ホルモン活性に拮抗すること；
（ｂ）患者の脳下垂体による黄体ホルモンの分泌を減少させるための該患者への投与；および
（ｃ）患者における性ホルモン関連状態を治療的に処置するおよび／または予防するための該患者への投与、
を目的とした薬物の製造における、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2007523145.tif 000124
｛式中：
Ｒ１は：水素、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたアリールＣ１〜６アルキルから選択され、ここで該場合による置換基はＣ１〜４アルキル、ニトロ、シアノ、フルオロおよびＣ１〜４アルコキシから選択され；
Ｒ２は場合により置換された単環または二環芳香環であり、ここで該場合による置換基は：シアノ、ＲｅＲｆＮ−、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ、ハロＣ１〜６アルキルまたはハロＣ１〜６アルコキシから独立して選択され、ここでＲｅおよびＲｆは水素、Ｃ１〜６アルキル、またはアリールから独立して選択される１、２または３個の置換基であり；
Ｒ３は式（ＩＩａ）〜式（ＩＩｄ）の基：
【化２】
2007523145.tif 000125
から選択され：
ここで、Ｒ６およびＲ６ａは独立して水素、フルオロ、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシから選択されるか、またはＲ６およびＲ６ａは一緒になり、それらが結合する炭素原子が３〜７原子の炭素環を形成するか、もしくはＲ６およびＲ６ａは一緒になり、それらが結合する炭素原子がカルボニル基を形成し；
または、Ａが直接結合でない場合、基：
【化３】
2007523145.tif 000126
は３〜７炭素原子の炭素環または１以上のヘテロ原子を含有する複素環を形成するか、
または基：
【化４】
2007523145.tif 000127
は３〜７炭素原子および１以上のヘテロ原子を含有する複素環を形成し；
Ｒ７は：水素またはＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ８は：
（ｉ）水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、シアノ、Ｎ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏｎ）−、−Ｏ−Ｒｂ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂまたは−Ｓ（Ｏｎ）ＮＲｂＲｃ、
（ここで、ＲｂおよびＲｃは水素、および場合によりヒドロキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＨＯ−Ｃ２〜４アルキル−ＮＨ−またはＨＯ−Ｃ２〜４アルキル−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−によって置換されたＣ１〜６アルキルから独立して選択される）；
（ｉｉ）ニトロ（Ｂが式（ＩＶ）の基であり、ＸがＣＨであり、ｐが０である場合）；
（ｉｉｉ）カルボシクリル（たとえば、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはアリール）またはアリールＣ１〜６アルキル（それらのそれぞれは場合によりＲ１２、またはＲ１３によって置換される）；
（ｉｖ）ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルＣ１〜６アルキル（それらのそれぞれは場合によりＲ１２またはＲ１３から独立して選択される４までの置換基によって置換され、そして化学的に許容される場合、ヘテロシクリル基内のいずれかの窒素原子は場合によりそれらの酸化された（Ｎ→Ｏ、Ｎ−ＯＨ）状態にある）から選択され；
Ａは：
（ｉ）直接結合；
（ｉｉ）場合により置換されたＣ１〜５アルキレン（ここで該場合による置換基はヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、アリールまたはアリールＣ１〜６アルキルから独立して選択される）；
（ｉｉｉ）３〜７原子の炭素環；
（ｉｖ）カルボニル基または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲｄＲｄ）−（式中、Ｒｄは水素およびＣ１〜２アルキルから独立して選択される）から選択され；
またはＲ３が式（ＩＩａ）または式（ＩＩｂ）の基である場合、基：
【化５】
2007523145.tif 000128
は３〜７炭素原子および１以上のヘテロ原子を含有する複素環を形成し；
またはＲ３が式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）の基である場合、基：
【化６】
2007523145.tif 000129
は３〜７炭素原子および１以上のヘテロ原子を含有する複素環を形成し；
Ｂは：
（ｉ）直接結合；
（ｉｉ）式（ＩＶ）の基：
【化７】
2007523145.tif 000130
（式中：ＸはＮまたはＣＨから選択され、
ここで位置（ａ）において式（ＩＶ）は窒素原子に結合し、そして（ＣＨ２）ｐ基はＲ８に結合する）；および
（ｉｉｉ）場合により置換されたＣ１〜６アルキレン、場合により置換されたＣ３〜７シクロアルキル、場合により置換されたＣ３〜６アルケニレン、場合により置換されたＣ３〜６アルキニル、（Ｃ１〜５アルキル）ａａ−Ｓ（Ｏｎ）−（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ−、−（Ｃ１〜５アルキル）ａａ−Ｏ−（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ−、−（Ｃ１〜５アルキル）ａａ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ−または（Ｃ１〜５アルキル）ａａ−Ｎ（Ｒ１７）−（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ、または−（Ｃ１〜５アルキル）ａａ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ−から独立して選択される基（式中、Ｒ１７は水素またはＣ１〜４アルキルであるか、または、Ｒ１７および（Ｃ１〜５アルキル）ａａまたは（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ鎖が一緒になって複素環を形成してもよく、ここでａａおよびｂｂは独立して０または１であり、（Ｃ１〜５アルキル）ａａと（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ鎖の合わせた長さはＣ５アルキルより短いか、またはそれに等しく、そしてここで該場合による置換基はＲ１２から独立して選択される）から選択される；
または−Ｂ−Ｒ８基は式（Ｖ）：
【化８】
2007523145.tif 000131
の基を表す、または基：
【化９】
2007523145.tif 000132
は一緒になって、４〜７炭素原子を含有する場合により置換された複素環を形成し、ここで該場合による置換基はＲ１２およびＲ１３から独立して選択される１または２置換基から選択される；
または基：
【化１０】
2007523145.tif 000133
は３〜７炭素原子および１以上のヘテロ原子を含有する複素環を形成し；
Ｒ１１は：水素、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、Ｎ（Ｒ２３Ｒ２４）またはＮＣ（Ｏ）ＯＲ２５から選択され、ここでＲ２３、Ｒ２４およびＲ２５は：水素、ヒドロキシ、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールＣ１〜６アルキル、場合により置換された３〜７原子の炭素環、場合により置換されたヘテロシクリルまたは場合により置換されたヘテロシクリルＣ１〜６アルキルから選択されるか、またはＲ２３およびＲ２４はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換された３〜１０原子の環を形成してもよく、
ここで該場合による置換基はＲ１２および
【化１１】
2007523145.tif 000134
から選択され、式中、ＫおよびＲ８は本明細書で定義した通りであり；
Ｊは式−（ＣＨ２）ｓ−Ｌ−（ＣＨ２）ｓ−または−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−Ｌ−（ＣＨ２）ｓ−の基であり、式中、ｓが０より大きい場合、アルキレン基は場合により置換されるか、
または基：
【化１２】
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が一緒に４〜７炭素原子を含有する場合により置換された複素環を形成し、ここで該場合による置換基は独立してＲ１２およびＲ１３から選択される１または２置換基から選択され；
Ｋは：直接結合、−（ＣＨ２）ｓ１−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｓ（Ｏｎ）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７ａ）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７ａ）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７ａ）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７ａ）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７ａ）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−ＯＳ（Ｏｎ）−（ＣＨ２）ｓ２−、または−（ＣＨ２）ｓ１−Ｓ（Ｏｎ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７ａ）−（ＣＨ２）ｓ２−または−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７ａ）Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｓ２−から選択され；ここで−（ＣＨ２）ｓ１−および−（ＣＨ２）ｓ２−基は独立して場合によりヒドロキシまたはＣ１〜４アルキルにより置換され、そしてここでｓ１＞１またはｓ２＞１の場合、ＣＨ２基は場合により分枝鎖であってもよく；
Ｒ１７ａが水素またはＣ１〜４アルキルの場合；
Ｌは場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロシクリルから選択され；
Ｒ４は水素、Ｃ１〜４アルキルまたはハロから選択され；
Ｒ５は式ＩＩＩ−ａ；ＩＩＩ−ｂ；ＩＩＩ−ｃ；ＩＩＩ−ｄ；ＩＩＩ−ｅ；ＩＩＩ−ｆ、ＩＩＩ−ｇ、ＩＩＩ−ｈ、ＩＩＩ−ｉ、またはＩＩＩ−ｊ、ＩＩＩ−ｋ、ＩＩＩ−ｌ、ＩＩＩ−ｍ、ＩＩＩ−ｎまたはＩＩＩ−ｏの基：
【化１３】
2007523145.tif 000136
から選択され；
式中：
ｈｅｔはＯ、ＮおよびＳから独立して選択される１〜４ヘテロ原子を含有する、場合により置換された３〜８員複素環を表し、ここで該場合による置換基はＲ１２およびＲ１３から選択される１〜２種の基から選択され；そして
Ｑは直接結合または−［Ｃ（Ｒ１６Ｒ１６ａ）］１〜２―から選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は：
（ｉ）Ｒ１４は水素；場合により置換されたＣ１〜８アルキル；場合により置換されたアリール；―Ｒｄ−Ａｒ（式中、ＲｄはＣ１〜８アルキレンを表し、そしてＡｒは場合により置換されたアリールを表す）；およびＯ、ＮおよびＳから独立して選択される１〜３の別のヘテロ原子を場合により含有する、場合により置換された３〜８員複素環から選択される；そしてＲ１５は水素；場合により置換されたＣ１〜８アルキルおよび場合により置換されたアリールから選択される；
（ｉｉ）式（ＩＩＩ）の基が式ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ｌまたはＩＩＩ−ｍの基を表す場合、基ＮＲ１４（−Ｒ１５）はＯ、ＮおよびＳから独立して選択される１〜３の別のヘテロ原子を場合により含有する、場合により置換された３〜８員複素環を表す；または
（ｉｉｉ）式（ＩＩＩ）の基が構造ＩＩＩ−ｅを表す場合、
【化１４】
2007523145.tif 000137
はＯ、ＮおよびＳから独立して選択される１〜４のヘテロ原子を場合により含有する、場合により置換された３〜８員複素環を表す；から選択され；
Ｒ１６およびＲ１６ａは：
（ｉ）水素または場合により置換されたＣ１〜８アルキルから独立して選択されるか；または
（ｉｉ）Ｒ１６およびＲ１６ａはそれらが結合する炭素と一緒になって、場合により置換された３〜７員シクロアルキル環を形成し；
Ｒ１２は：ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、オキソ、シアノ、シアノＣ１〜６アルキル、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ０〜４アルキル、Ｃ１〜６アルカノイルＣ０〜４アルキル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシＣ０〜４アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜３ペルフルオロアルキル−、Ｃ１〜３ペルフルオロアルコキシ、アリール、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、アミノＣ０〜４アルキル、Ｎ−Ｃ１〜４アルキルアミノＣ０〜４アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノＣ０〜４アルキル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１〜４アルキルカルバモイルＣ０〜２アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノカルバモイルＣ０〜２アルキル、アミノカルボニルＣ０〜４アルキル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルＣ０〜４アルキル、Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルＣ０〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−アミノＣ０〜４アルキル−、アリール−Ｓ（Ｏ）ｎ−アミノＣ０〜２アルキル、Ｃ１〜３ペルフルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−アミノＣ０〜２アルキル−；Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０〜２アルキル−；アリールアミノ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０〜２アルキル−；Ｃ１〜３ペルフルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０〜２アルキル−；Ｃ１〜６アルカノイルアミノ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０〜２アルキル−；アリールカルボニルアミノ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０〜２アルキル−；Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０〜２アルキル−；アリール−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０〜２アルキル−；Ｃ１〜３ペルフルオロアルキル−；Ｃ１〜３ペルフルオロアルコキシ−Ｃ０〜２アルキル−；Ｒ９’ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９’’Ｒ１０’’Ｎ（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９’Ｒ１０’ＮＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（ＣＨ２）ｗ−またはハロから独立して選択され、ここでｗは０〜４の整数であり、Ｒ９およびＲ１０は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホニルおよびＣ３〜７カルボシクリルから独立して選択され、Ｒ９’およびＲ１０’は、Ｃ１〜４アルキルスルホニルおよびＣ３〜７カルボシクリルから独立して選択され、そしてＲ９’’およびＲ１０’’はＣ３〜７カルボシクリルであり；ここでＲ１２内のアミノ基は場合によりＣ１〜４アルキルにより置換され；
Ｒ１３はＣ１〜４アルキルアミノカルボニルであり、ここでアルキル基は場合によりＲ１２から選択された１、２または３種の基により置換されるか、またはＲ１３は基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１８であり、そしてＲ１８はアミノ酸誘導体またはアミノ酸誘導体のアミドから選択され；
Ｍは−ＣＨ２−ＣＨ２−またはＣＨ＝ＣＨ−から選択され；
ｎは０〜２の整数であり；
ｐは０〜４の整数であり；
ｓ、ｓ１およびｓ２は０〜４の整数から独立して選択され、そしてｓ１＋ｓ２は４未満であるか、それに等しく、
ｔは０と４の間の整数である｝、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用。
【請求項２】
請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物である、式（ＩＡ）の化合物；但し、
（ｉ）基：
【化１５】
2007523145.tif 000138
が３〜７炭素原子からなる芳香族炭素環または１以上のヘテロ原子を含有する芳香族複素環を形成する場合、または
（ｉｉ）Ｒ３が式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の基であり、そして基：
【化１６】
2007523145.tif 000139
が３〜７炭素原子および１以上のヘテロ原子を含有する芳香族複素環を形成する場合；または
（ｉｉｉ）Ｒ３が式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）の基であり、そして基：
【化１７】
2007523145.tif 000140
が３〜７炭素原子および１以上のヘテロ原子を含有する芳香族複素環を形成する場合；または
（ｉｖ））基：
【化１８】
2007523145.tif 000141
が３〜７炭素原子および１以上のヘテロ原子を含有する芳香族複素環を形成し、そしてＡが直接結合である場合；
Ｒ５は基ＩＩＩ−ｏ以外である。
【請求項３】
基Ａが（ｉ）直接結合または（ｉｉ）場合により置換されたＣ１〜５アルキレンから選択され、ここで該場合による置換基はヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、アリールまたはアリールＣ１〜６アルキルから独立して選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
基Ｒ１３を含み、ここで基Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１８であり、Ｒ１８はアミノ酸誘導体またはアミノ酸誘導体のアミドから選択される、請求項２または請求項３に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項５】
Ｒ１が水素、場合により置換されたＣ１〜６アルキルまたは場合により置換されたアリールＣ１〜６アルキルから選択され、ここで該場合による置換基はフルオロおよびＣ１〜４アルコキシから選択される、請求項２〜４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が場合によりメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ＦまたはＣｌから選択される１以上の基によって置換されたフェニルである、請求項２〜５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が式（ＩＩｃ）または式（ＩＩｄ）の基から選択される、請求項２〜６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が水素、メチル、エチル、クロロまたはブロモから選択される、請求項２〜７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が式ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｇ、ＩＩＩ−ｈ、ＩＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ｊ、ＩＩＩ−ｋ、ＩＩＩ−ｌ：またはＩＩＩ−ｏの基
【化１９】
2007523145.tif 000142
（式中、Ｒ１６、Ｒ１６ａ、Ｒ１４およびＲ１５は請求項１で定義した通りである）から選択される、請求項２〜８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が式：
【化２０】
2007523145.tif 000143
の基である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｍが−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項２〜１０のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１２】
式（Ｉａ）の化合物：
【化２１】
2007523145.tif 000144
［式中：
Ｒ３は式（ＩＩａ）または式（ＩＩｂ）：
【化２２】
2007523145.tif 000145
の基から選択され；
Ｒ７は水素またはＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｂは式（ＩＶ）：
【化２３】
2007523145.tif 000146
の基であり；
そしてｐ、Ａ、Ｘ、Ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ８、およびＲ１１は式（Ｉ）の化合物に関して先に定義した通りである］
またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項１３】
式（Ｉｃ）の化合物：
【化２４】
2007523145.tif 000147
［式中：
Ｒ３は式（ＩＩｃ）または式（ＩＩｄ）の基：
【化２５】
2007523145.tif 000148
から選択され；
ここで基：
【化２６】
2007523145.tif 000149
は一緒になって場合により置換された４〜７炭素原子を含有する複素環を形成し、ここで該場合による置換基はＲ１２およびＲ１３から独立して選択される１または２置換基から選択され；
そしてＡ、Ｍ、Ｊ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ８、ならびにＲ１２およびＲ１３は請求項１で定義したとおりである］またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項１４】
以下のものから選択される化合物：
３−［３，３−ジメチル−４−オキソ−４−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）ブチル］−４−［２−｛４−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−イル｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロール；
３−［３，３−ジメチル−４−オキソ−４−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）ブト−２−エン−１−イル］−４−［１ｓ−メチル−２−（ｎ’−イソプロポキシカルボニル−３−ピリド−４−イル−ピロリジン−１−イルカルボキシミドアミド）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１ｈ−ピロール；
３−［３，３−ジメチル−４−オキソ−４−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）ブチル］−４−［１Ｓ−メチル−２−（Ｎ’−イソプロポキシカルボニル−３−ピリド−４−イル−ピロリジン−１−イルカルボキシミドアミド）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロール；
３−［３，３−ジメチル−４−オキソ−４−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）ブチル］−４−［２−｛４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロール；
２−クロロ−３−［３，３−ジメチル−４−オキソ−４−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）ブチル］−４−［２−｛４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１ｈ−ピロール；
３−［３，３−ジメチル−４−オキソ−４−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）ブチル］−４−［２−｛４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−１−イル｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１ｈ−ピロール；
３−［３，３−ジメチル−４−オキソ−４−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）ブチル］−４−［２−｛４−（１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イルカルボニル）−４−メトキシ−ピペリジン−１−イル｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１ｈ−ピロール；
３−［３，３−ジメチル−４−オキソ−４−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）ブチル］−４−［１ｓ−メチル−２−｛１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミノ｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１ｈ−ピロール；
３−［３，３−ジメチル−４−オキソ−４−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）ブチル］−４−［１ｓ−メチル−２−｛４−ｎ−イソプロピルウレイドフェニル｝エチルアミノ）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１ｈ−ピロール；
３−［３，３−ジメチル−４−オキソ−４−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）ブチル］−４−［１ｓ−メチル−２−｛４−（ピリド−４−イル）ピペリジン−１−イルカルボニルアミノ｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１ｈ−ピロール；
３−［３，３−ジメチル−４−オキソ−４−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）ブチル］−４−［１ｓ−メチル−２−｛３−（ピリド−４−イル）ピロリジン−１−イルカルボニルアミノ｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１ｈ−ピロール；および
３−［３，３−ジメチル−４−オキソ−４−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）ブチル］−４−［１ｓ−メチル−２−｛４−フェニルピペリジン−１−イルカボニルアミノ｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１ｈ−ピロール。
【請求項１５】
請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物、または請求項２〜１４のいずれか１つに記載の化合物を製造するための方法であって、（ａ）〜（ｈ）から選択されるステップ：
（ａ）式ＸＸＸＩＩの化合物：
【化２７】
2007523145.tif 000150
と式Ｈ−Ｒ３’の化合物の反応（式中、Ｘ１は
【化２８】
2007523145.tif 000151
から選択され；Ｌ１は置換可能な基であり；そしてＨ−Ｒ３’は：
【化２９】
2007523145.tif 000152
から選択される）；
（ｂ）式ＸＸＸＩＩＩの化合物：
【化３０】
2007523145.tif 000153
と式Ｌ２−Ｒ３’’の化合物の反応（式中、Ｘ２は
【化３１】
2007523145.tif 000154
から選択され；Ｌ２は置換可能な基であり、そしてＲ７ａは先のＲ７またはＲ２２の定義から選択され、そしてＬ２−Ｒ３’’は、Ｌ２−Ｂ−Ｒ８、Ｌ２−Ｊ−Ｋ−Ｒ８およびＬ２−Ｒ２１から選択される）；
（ｃ）Ｒ７が複素環の一部または水素以外である式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物の場合、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物（式中、Ｒ３は式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）の基であり、そしてＲ７は水素である）と式Ｌ３−Ｒ７ａの基（式中、Ｒ７ａは水素を除外して、Ｒ７に関して先に定義した通りであり、そしてＬ３は置換可能な基である）の反応；
（ｄ）Ｒ４が水素である式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物の場合、式ＸＸＸＶＩＩＩのチエノピロール：
【化３２】
2007523145.tif 000155
の還元；
（ｅ）Ｒ３が式（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）の基であり、そして基：
【化３３】
2007523145.tif 000156
が一緒になって４〜７炭素原子を含有する、場合により置換された窒素‐含有複素環を形成する式（Ｉ）の化合物の場合、式ＸＸＸＩＶａまたはＸＸＸＩＶｂの化合物：
【化３４】
2007523145.tif 000157
と、Ｌ６が置換可能な基である、式Ｌ６−Ｋ−Ｒ８の化合物の反応；
（ｆ）Ｒ３が式（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）の基である式（Ｉ）の化合物の場合、式ＸＸＸＶａまたはＸＸＸＶｂの化合物：
【化３５】
2007523145.tif 000158
と式Ｌ７−Ｋ’’−Ｒ８の化合物の反応（式中、Ｌ７は置換可能な基であり、そして基Ｋ’およびＫ’’は、反応した場合、一緒になってＫを形成する基を成す）：
（ｇ）式ＸＸＸＶＩの化合物：
【化３６】
2007523145.tif 000159
と式Ｌ８−Ｒ３の求電子化合物の反応（式中、Ｌ８は置換可能な基である）；
（ｈ）式（Ｉ）の化合物を得るための、式ＸＸＸＩＸの化合物：
【化３７】
2007523145.tif 000160
と、適切な求電子試薬の反応；
を含み、そして、その後必要な場合、１以上の以下のステップ：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換すること；
ｉｉ）いずれかの保護基を除去すること；
ｉｉｉ）塩、プロドラッグまたは溶媒和物を形成すること；
を実行することを含む、前記方法。
【請求項１６】
請求項２〜１４のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物、および薬剤的に受容できる希釈剤またはキャリアを含有する、医薬製剤。
【請求項１７】
式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物、またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、患者におけるゴナドトロピン放出ホルモン活性に拮抗する方法。
【請求項１８】
薬物として使用のための請求項２〜１４のいずれか１つに記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）活性のアンタゴニストである化合物に関する。本発明はまた、医薬製剤、薬物の製造における本発明の化合物の使用、そのような化合物を使用した治療的処置の方法および化合物を製造するための工程に関する。
【背景技術】
【０００２】
ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）は、神経および／または化学的刺激に反応して視床下部から下垂体門脈循環に分泌され、下垂体による黄体形成ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の生合成および放出を引き起こすデカペプチドである。ＧｎＲＨはまた別の名称によっても公知であり、それらにはゴナドリベリン、ＬＨ放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ＦＳＨ放出ホルモン（ＳＨ  ＲＨ）およびＬＨ／ＦＳＨ放出因子（ＬＨ／ＦＳＨ  ＲＨ）が包含される。
【０００３】
ＧｎＲＨは（ＬＨおよびＦＳＨレベルの調節により）それらの作用の調節に重要な役割を果たし、従って性ホルモンのプロゲステロン、エストロゲンおよびアンドロゲンを含む、両性の生殖腺ステロイドレベルの調節に役割を有する。ＧｎＲＨの詳細な説明は、ＷＯ９８／５５１１９およびＷＯ９７／１４６９７に見出すことができ、それらの開示は参照として本明細書に援用される。
【０００４】
いくつかの疾患は、ＧｎＲＨ活性の調節から、とりわけそのような活性に拮抗することから恩恵を被ると考えられている。これらには、性ホルモンに関連した状態、たとえば性ホルモン依存的癌、良性前立腺肥大および子宮筋腫が挙げられる。性ホルモン依存的癌の例としては、前立腺癌、子宮癌、乳癌および下垂体性腺刺激細胞腺腫が挙げられる。
【０００５】
下記のものは、ＧｎＲＨアンタゴニストとして作用することを意図した化合物を開示する：ＷＯ９７／２１４３５、ＷＯ９７／２１７０３、ＷＯ９７／２１７０４、ＷＯ９７／２１７０７、ＷＯ５５１１６、ＷＯ９８／５５１１９、ＷＯ９８／５５１２３、ＷＯ９８／５５４７０、ＷＯ９８／５５４７９、ＷＯ９９／２１５５３、ＷＯ９９／２１５５７、ＷＯ９９／４１２５１、ＷＯ９９／４１２５２、ＷＯ００／０４０１３、ＷＯ００／６９４３３、ＷＯ９９／５１２３１、ＷＯ９９／５１２３２、ＷＯ９９／５１２３３、ＷＯ９９／５１２３４、ＷＯ９９／５１５９５、ＷＯ９９／５１５９６、ＷＯ００／５３１７８、ＷＯ００／５３１８０、ＷＯ００／５３１７９、ＷＯ００／５３１８１、ＷＯ００／５３１８５、ＷＯ００／５３６０２、ＷＯ０２／０６６４７７、ＷＯ０２／０６６４７８、ＷＯ０２／０６６４５およびＷＯ０２／０９２５６５。本出願の優先日後に公開されたＷＯ２００４／０１７９６１は、そのような化合物の付加的な例を包含する。
【発明の開示】
【０００６】
付加的な化合物を提供することが好ましく、そのような化合物はＧｎＲＨアンタゴニストであろう。したがって、本発明の初めの側面に従って、
（ａ）ゴナドトロピン放出ホルモン活性に拮抗すること；
（ｂ）患者の脳下垂体による黄体ホルモンの分泌を減少させるための該患者への投与；および
（ｃ）患者における性ホルモン関連状態、好ましくは前立腺癌および閉経前乳癌から選択される性ホルモン関連状態、を治療的に処置するおよび／または予防するための、患者への投与、
を目的とした薬物の製造における、式（Ｉ）の化合物：
【０００７】
【化１】
2007523145.tif 000003
【０００８】
｛式中：
Ｒ１は：水素、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたアリールＣ１〜６アルキルから選択され、ここで該場合による置換基はＣ１〜４アルキル、ニトロ、シアノ、フルオロおよびＣ１〜４アルコキシから選択され；
Ｒ２は場合により置換された単環または二環芳香環であり、ここで該場合による置換基は：シアノ、ＲｅＲｆＮ−、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ、ハロＣ１〜６アルキルまたはハロＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１、２または３個の置換基であり、ここでＲｅおよびＲｆは水素、Ｃ１〜６アルキル、またはアリールから独立して選択され；
Ｒ３は式（ＩＩａ）〜式（ＩＩｄ）の基：
【０００９】
【化２】
2007523145.tif 000004
【００１０】
から選択され：
ここで、Ｒ６およびＲ６ａは独立して水素、フルオロ、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシから選択されるか、またはＲ６およびＲ６ａは一緒になり、それらが結合する炭素原子が３〜７原子の炭素環を形成するか、もしくはＲ６およびＲ６ａは一緒になり、それらが結合する炭素原子がカルボニル基を形成し；
または、Ａが直接結合でない場合、基：
【００１１】
【化３】
2007523145.tif 000005
【００１２】
は３〜７炭素原子の炭素環または１以上のヘテロ原子を含有する複素環を形成するか、
または基：
【００１３】
【化４】
2007523145.tif 000006
【００１４】
は３〜７炭素原子および１以上のヘテロ原子を含有する複素環を形成し；
Ｒ７は：水素またはＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ８は：
（ｉ）水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、シアノ、Ｎ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏｎ）−、−Ｏ−Ｒｂ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂまたは−Ｓ（Ｏｎ）ＮＲｂＲｃ、
｛ここで、ＲｂおよびＲｃは水素、および場合によりヒドロキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＨＯ−Ｃ２〜４アルキル−ＮＨ−またはＨＯ−Ｃ２〜４アルキル−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−によって置換されたＣ１〜６アルキル（例えばＣ１〜４アルキル）から独立して選択される｝；
（ｉｉ）ニトロ（Ｂが式（ＩＶ）の基であり、ＸがＣＨであり、ｐが０である場合）；
（ｉｉｉ）カルボシクリル（たとえば、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはアリール）またはアリールＣ１〜６アルキル（それらのそれぞれは場合によりＲ１２、またはＲ１３によって置換される）；
（ｉｖ）ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルＣ１〜６アルキル（それらのそれぞれは場合によりＲ１２またはＲ１３から独立して選択される４までの置換基によって置換され、そして化学的に許容される場合、ヘテロシクリル基内のいずれかの窒素原子は場合によりそれらの酸化された（Ｎ→Ｏ、Ｎ−ＯＨ）状態にある）から選択され；
Ａは：
（ｉ）直接結合；
（ｉｉ）場合により置換されたＣ１〜５アルキレン（ここで該場合による置換基はヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、アリールまたはアリールＣ１〜６アルキルから独立して選択される）；
（ｉｉｉ）３〜７原子の炭素環；
（ｉｖ）カルボニル基または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲｄＲｄ）−（式中、Ｒｄは水素およびＣ１〜２アルキルから独立して選択される）から選択され；
またはＲ３が式（ＩＩａ）または式（ＩＩｂ）の基である場合、基：
【００１５】
【化５】
2007523145.tif 000007
【００１６】
は３〜７炭素原子および１以上のヘテロ原子を含有する複素環を形成し；
またはＲ３が式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）の基である場合、基：
【００１７】
【化６】
2007523145.tif 000008
【００１８】
は３〜７炭素原子および１以上のヘテロ原子を含有する複素環を形成し；
Ｂは：
（ｉ）直接結合；
（ｉｉ）式（ＩＶ）の基：
【００１９】
【化７】
2007523145.tif 000009
【００２０】
（式中：ＸはＮまたはＣＨから選択され、
ここで位置（ａ）において式（ＩＶ）は窒素原子に結合し、そして（ＣＨ２）ｐ基はＲ８に結合する）；および
（ｉｉｉ）場合により置換されたＣ１〜６アルキレン、場合により置換されたＣ３〜７シクロアルキル、場合により置換されたＣ３〜６アルケニレン、場合により置換されたＣ３〜６アルキニル、（Ｃ１〜５アルキル）ａａ−Ｓ（Ｏｎ）−（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ−、−（Ｃ１〜５アルキル）ａａ−Ｏ−（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ−、−（Ｃ１〜５アルキル）ａａ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ−または（Ｃ１〜５アルキル）ａａ−Ｎ（Ｒ１７）−（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ、または−（Ｃ１〜５アルキル）ａａ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ−から独立して選択される基（式中、Ｒ１７は水素またはＣ１〜４アルキルであるか、または、Ｒ１７および（Ｃ１〜５アルキル）ａａまたは（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ鎖が一緒になって複素環を形成してもよく、ここでａａおよびｂｂは独立して０または１であり、（Ｃ１〜５アルキル）ａａと（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ鎖の合わせた長さはＣ５アルキルより短いか、またはそれに等しく、そしてここで該場合による置換基はＲ１２から独立して選択される）から選択される；
または−Ｂ−Ｒ８基は式（Ｖ）：
【００２１】
【化８】
2007523145.tif 000010
【００２２】
の基を表す、または基：
【００２３】
【化９】
2007523145.tif 000011
【００２４】
は一緒になって、４〜７炭素原子を含有する場合により置換された複素環を形成し、ここで該場合による置換基はＲ１２およびＲ１３から独立して選択される１または２置換基から選択される；
または基：
【００２５】
【化１０】
2007523145.tif 000012
【００２６】
は３〜７炭素原子および１以上のヘテロ原子を含有する複素環を形成し；
Ｒ１１は：水素、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、Ｎ（Ｒ２３Ｒ２４）またはＮＣ（Ｏ）ＯＲ２５から選択され、ここでＲ２３、Ｒ２４およびＲ２５は：水素、ヒドロキシ、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールＣ１〜６アルキル、場合により置換された３〜７原子の炭素環、場合により置換されたヘテロシクリルまたは場合により置換されたヘテロシクリルＣ１〜６アルキルから独立して選択されるか、またはＲ２３およびＲ２４はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換された３〜１０原子の環を形成してもよく、
ここで該場合による置換基はＲ１２および
【００２７】
【化１１】
2007523145.tif 000013
【００２８】
から選択され、式中、ＫおよびＲ８は本明細書で定義した通りであり；
Ｊは式−（ＣＨ２）ｓ−Ｌ−（ＣＨ２）ｓ−または−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−Ｌ−（ＣＨ２）ｓ−の基であり、式中、ｓが０より大きい場合、アルキレン基は場合により置換されるか、
または基：
【００２９】
【化１２】
2007523145.tif 000014
【００３０】
が一緒に４〜７炭素原子を含有する場合により置換された複素環を形成し、ここで該場合による置換基は独立してＲ１２およびＲ１３から選択される１または２種の置換基から選択され；
Ｋは：直接結合、−（ＣＨ２）ｓ１−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｓ（Ｏｎ）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７ａ）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７ａ）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７ａ）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７ａ）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７ａ）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−ＯＳ（Ｏｎ）−（ＣＨ２）ｓ２−、または−（ＣＨ２）ｓ１−Ｓ（Ｏｎ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７ａ）−（ＣＨ２）ｓ２−または−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７ａ）Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｓ２−から選択され；ここで−（ＣＨ２）ｓ１−および−（ＣＨ２）ｓ２−基は独立して場合によりヒドロキシまたはＣ１〜４アルキルにより置換され、そしてここでｓ１＞１またはｓ２＞１の場合、ＣＨ２基は場合により分枝鎖であってもよく；
Ｒ１７ａが水素またはＣ１〜４アルキルの場合；
Ｌは場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロシクリルから選択され；
Ｒ４は水素、Ｃ１〜４アルキルまたはハロから選択され；
Ｒ５は式ＩＩＩ−ａ；ＩＩＩ−ｂ；ＩＩＩ−ｃ；ＩＩＩ−ｄ；ＩＩＩ−ｅ；ＩＩＩ−ｆ、ＩＩＩ−ｇ、ＩＩＩ−ｈ、ＩＩＩ−ｉ、またはＩＩＩ−ｊ、ＩＩＩ−ｋ、ＩＩＩ−ｌ、ＩＩＩ−ｍ、ＩＩＩ−ｎまたはＩＩＩ−ｏの基：
【００３１】
【化１３】
2007523145.tif 000015
【００３２】
から選択され；
式中：
ｈｅｔはＯ、ＮおよびＳから独立して選択される１〜４ヘテロ原子を含有する、場合により置換された３〜８員複素環を表し、ここで該場合による置換基はＲ１２およびＲ１３から選択される１〜２種の基から選択され；そして
Ｑは直接結合または−［Ｃ（Ｒ１６Ｒ１６ａ）］１〜２―から選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は：
（ｉ）Ｒ１４は水素；場合により置換されたＣ１〜８アルキル；場合により置換されたアリール；―Ｒｄ−Ａｒ（式中、ＲｄはＣ１〜８アルキレンを表し、そしてＡｒは場合により置換されたアリールを表す）；およびＯ、ＮおよびＳから独立して選択される１〜３の別のヘテロ原子を場合により含有する、場合により置換された３〜８員複素環から選択される；そしてＲ１５は水素；場合により置換されたＣ１〜８アルキルおよび場合により置換されたアリールから選択される；
（ｉｉ）式（ＩＩＩ）の基が式ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ｌまたはＩＩＩ−ｍの基を表す場合、基ＮＲ１４（−Ｒ１５）はＯ、ＮおよびＳから独立して選択される１〜３の別のヘテロ原子を場合により含有する、場合により置換された３〜８員複素環を表す；または
（ｉｉｉ）式（ＩＩＩ）の基が構造ＩＩＩ−ｅを表す場合、
【００３３】
【化１４】
2007523145.tif 000016
【００３４】
はＯ、ＮおよびＳから独立して選択される１〜４のヘテロ原子を場合により含有する、場合により置換された３〜８員複素環を表す；から選択され；
Ｒ１６およびＲ１６ａは：
（ｉ）水素または場合により置換されたＣ１〜８アルキルから独立して選択されるか；または
（ｉｉ）Ｒ１６およびＲ１６ａはそれらが結合する炭素と一緒になって、場合により置換された３〜７員シクロアルキル環を形成し；
Ｒ１２は：ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、オキソ、シアノ、シアノＣ１〜６アルキル、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ０〜４アルキル、Ｃ１〜６アルカノイルＣ０〜４アルキル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシＣ０〜４アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜３ペルフルオロアルキル−、Ｃ１〜３ペルフルオロアルコキシ、アリール、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、アミノＣ０〜４アルキル、Ｎ−Ｃ１〜４アルキルアミノＣ０〜４アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノＣ０〜４アルキル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１〜４アルキルカルバモイルＣ０〜２アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノカルバモイルＣ０〜２アルキル、アミノカルボニルＣ０〜４アルキル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルＣ０〜４アルキル、Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルＣ０〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−アミノＣ０〜４アルキル−、アリール−Ｓ（Ｏ）ｎ−アミノＣ０〜２アルキル、Ｃ１〜３ペルフルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−アミノＣ０〜２アルキル−；Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０〜２アルキル−；アリールアミノ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０〜２アルキル−；Ｃ１〜３ペルフルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０〜２アルキル−；Ｃ１〜６アルカノイルアミノ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０〜２アルキル−；アリールカルボニルアミノ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０〜２アルキル−；Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０〜２アルキル−；アリール−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０〜２アルキル−；Ｃ１〜３ペルフルオロアルキル−；Ｃ１〜３ペルフルオロアルコキシ−Ｃ０〜２アルキル−；Ｒ９’ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９’’Ｒ１０’’Ｎ（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９’Ｒ１０’ＮＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（ＣＨ２）ｗ−またはハロから選択され、ここでｗは０〜４の整数であり、Ｒ９およびＲ１０は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホニルおよびＣ３〜７カルボシクリルから独立して選択され、Ｒ９’およびＲ１０’は、Ｃ１〜４アルキルスルホニルおよびＣ３〜７カルボシクリルから独立して選択され、そしてＲ９’’およびＲ１０’’はＣ３〜７カルボシクリルであり；ここでＲ１２内のアミノ基は場合によりＣ１〜４アルキルにより置換され；
Ｒ１３はＣ１〜４アルキルアミノカルボニルであり、ここでアルキル基は場合によりＲ１２から選択された１、２または３種の基により置換されるか、またはＲ１３は基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１８であり、そしてＲ１８はアミノ酸誘導体またはアミノ酸誘導体のアミドであり；
Ｍは−ＣＨ２−ＣＨ２−またはＣＨ＝ＣＨ−から選択され；
ｎは０〜２の整数であり；
ｐは０〜４の整数であり；
ｓ、ｓ１およびｓ２は０〜４の整数から独立して選択され、そしてｓ１＋ｓ２は４未満であるか、それに等しく；
ｔは０と４の間の整数である｝、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物（複数）は新規であり、したがってこれらは本発明の別の側面を形成する。
具体的な態様では、本発明は先に定義した式（Ｉ）の化合物である、式（ＩＡ）の化合物を提供し、但し、
（ｉ）基：
【００３６】
【化１５】
2007523145.tif 000017
【００３７】
が３〜７炭素原子からなる芳香族炭素環または１以上のヘテロ原子を含有する芳香族複素環を形成する場合、または
（ｉｉ）Ｒ３が式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の基であり、そして基：
【００３８】
【化１６】
2007523145.tif 000018
【００３９】
が３〜７炭素原子および１以上のヘテロ原子を含有する芳香族複素環を形成する場合；または
（ｉｉｉ）Ｒ３が式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）の基であり、そして基：
【００４０】
【化１７】
2007523145.tif 000019
【００４１】
が３〜７炭素原子および１以上のヘテロ原子を含有する芳香族複素環を形成する場合；または
（ｉｖ））基：
【００４２】
【化１８】
2007523145.tif 000020
【００４３】
が３〜７炭素原子および１以上のヘテロ原子を含有する芳香族複素環を形成し、そしてＡが直接結合である場合；
Ｒ５は基ＩＩＩ−ｏ以外である。
【００４４】
好ましくは、基Ａは（ｉ）直接結合または（ｉｉ）場合により置換されたＣ１〜５アルキレンから選択され、ここで該場合による置換基はヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、アリールまたはアリールＣ１〜６アルキルから独立して選択される。
【００４５】
最も好ましくは、基Ａは先の基（ｉｉ）から選択される。
本発明の別の態様では、基Ｒ１３を含む、先に定義した式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物であって、基Ｒ１３が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１８であり、そしてＲ１８はアミノ酸誘導体またはアミノ酸誘導体のアミドから選択される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
【００４６】
本発明の初めの側面の別の特徴に従って、式（ＩＡ）の化合物、またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物、および薬剤的に受容できる希釈剤またはキャリアを含有する、医薬製剤が提供される。
【００４７】
本発明の初めの側面の別の特徴に従って、式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物、またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の下記の使用が提供される：
（ａ）ゴナドトロピン放出ホルモン活性に拮抗するための薬物の製造における使用；
（ｂ）患者の下垂体による黄体形成ホルモンの分泌を減少させることを目的とした、患者への投与のための薬物の製造における使用；および
（ｃ）患者における性ホルモンに関連した状態、好ましくは前立腺癌および閉経前乳癌から選択される性ホルモンに関連した状態、を治療的に処置および／または予防することを目的とした、患者への投与のための薬物の製造における使用。
【００４８】
本発明の別の側面に従って、式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物、またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、患者におけるゴナドトロピン放出ホルモン活性に拮抗する方法が提供される。
【００４９】
本発明の化合物の薬剤的に受容できる塩が好ましいが、たとえば、本発明の化合物の薬剤的に受容できる塩の製造において、他の薬剤的に受容できない本発明の化合物の塩も有用であってもよい。
【００５０】
本発明は本発明の化合物、およびその塩、プロドラッグまたは溶媒和物を包含するが、本発明の別の態様では、本発明は本発明の化合物およびその塩を包含する。
本明細書では、特記しない限り、アルキル、アルキレン、アルケニルまたはアルキニル部分は線状または枝分かれ状であってもよい。“アルキレン”という用語は、基−ＣＨ２−を表す。したがって、たとえばＣ８アルキレンは−（ＣＨ２）８−である。疑いをさけるために、基Ｃ０〜５アルキル内のＣ０アルキルという用語は直接結合である。
【００５１】
‘プロピレン’という用語は、トリメチレンおよび枝分かれしたアルキル鎖−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−を表す。直鎖プロピレンジ‐ラジカル、すなわち、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−が好ましい。特定のプロピレン基は具体的な構造を表し、したがって、プロピル−２−エンという用語は、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−を表す。類似の表示が他の２価アルキル鎖、たとえばブチレンに使用される。
【００５２】
‘２−プロペニル’という用語は、基−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−を表す。
“アリール”という用語は、フェニルまたはナフチルを表す。
“カルバモイル”という用語は、―Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を表す。
“ハロ”という用語は、フルオロ、クロロまたはヨードを表す。
【００５３】
“ヘテロシクリル”または“複素環”という用語は、４〜１２員、好ましくは５〜１０員芳香族単環もしくは二環、または４〜１２員、好ましくは５〜１０員飽和もしくは部分的飽和単環、もしくは二環を表し、上記の芳香族、飽和または部分的に不飽和な環は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択され、環炭素原子または環窒素原子（窒素との結合が可能な場合、たとえば、ピリジン環の窒素に結合はできないが、ピラゾール環の１−窒素を介して結合が可能である場合）を介して５までのヘテロ原子を含有する。５−または６−員芳香族複素環の例としては、ピロリル、フラニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、１，２，４オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリルおよびチエニルが挙げられる。９〜１０員二環芳香族複素環は、５員環または別の６員環のいずれかに縮合した６−員環を含有する芳香族二環系である。５／６および６／６二環系の例としてはベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチオフェニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、インドリル、ピリドイミダゾリル、ピリミドイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、シンノリニルおよびナフチリジニルが挙げられる。飽和または部分的飽和複素環には、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロピリジニル、ベンゾジオキシルおよびジヒドロピリミジニルが挙げられる。この定義は、さらに、硫黄原子がＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ２）基に酸化されている、硫黄‐含有環を包含する。
【００５４】
“芳香環”という用語は、場合により窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、５までのヘテロ原子を含有する、５〜１０員芳香族単環または二環を表す。そのような“芳香環”の例としては：フェニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、１，２，４オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリルおよびチエニルが挙げられる。好ましい芳香環には、フェニル、チエニルおよびピリジルが挙げられる。
【００５５】
“カルボシクリル”または“炭素環”という用語は、たとえば３〜１２炭素原子からなる炭素原子の環、を表し、そしてそれは飽和、不飽和（たとえば、先に記載のようなフェニルまたはナフチルのようなアリールまたは芳香環）または部分的不飽和であってもよい。それらは単環または二環であってもよい。
【００５６】
“アミノ酸誘導体”という用語は、アミド結合によるＬ−またはＤ−アミノ酸とカルボキシル基の結合に由来するものとして定義される。この結合は、アミノ酸骨格上のアミノ基によって形成される。アミノ酸残基には、天然および非天然アミノ酸、好ましくは天然アミノ酸が挙げられ、そしてα‐アミノ酸、β‐アミノ酸およびγ‐アミノ酸が挙げられる。疑いを避けるために、アミノ酸は一般構造：
【００５７】
【化１９】
2007523145.tif 000021
【００５８】
を持つものを包含し、ここでＲはアミノ酸側鎖である。アミノ酸の定義にはまた、アミノ酸骨格内に付加的なメチレン基を有するアミノ酸類似体、たとえばβ‐アラニン、およびシクロヘキシルアラニンのような天然に存在しないアミノ酸が挙げられる。
【００５９】
好ましいアミノ酸には、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、ヒスチジン、β‐アラニンおよびオルニチンが挙げられる。より好ましいアミノ酸には、グルタミン酸、セリン、トレオニン、グリシン、アラニン、β‐アラニンおよびリジンが挙げられる。さらにより好ましいアミノ酸には：アラニン、アスパラギン、グリシン、ロイシン、メチオニン、セリンおよびトレオニンならびに以下の側鎖：ＣＨ３−Ｓ−ＣＨ２−、ＣＨ３−ＣＨ２−、ＣＨ３−ＣＨ（ＯＨ）およびＨＯ−ＣＨ２ＣＨ２−を持つ非天然アミノ酸が挙げられる。
【００６０】
とりわけ好ましいアミノ酸には、アラニン、ロイシン、メチオニンおよびセリンならびに以下の側鎖：ＣＨ３−Ｓ−ＣＨ２−、ＣＨ３−ＣＨ２−、ＣＨ３−ＣＨ（ＯＨ）−およびＨＯ−ＣＨ２ＣＨ２−を持つ非天然アミノ酸が挙げられる。
【００６１】
アミノ酸のアミドは、先に定義したようなアミノ酸において、アミノ酸骨格上のカルボキシ基はアミドに変換されているか、または存在する場合、アミノ酸側鎖上のカルボキシル基がアミドに変換されているものとして定義される。場合により、アミド基のアミノ基はＣ１〜４アルキルに置換される。
【００６２】
たとえば、先の一般的なアミノ構造に対して等価な一般構造は：
【００６３】
【化２０】
2007523145.tif 000022
【００６４】
である。
記号：
【００６５】
【化２１】
2007523145.tif 000023
【００６６】
は、それぞれの基が分子の残余部分に結合する部位を示す。
疑いを避けるために、同じ定義内に２種の基または整数が現れる場合、たとえば−（ＣＨ２）ｓ−Ｌ−（ＣＨ２）ｓ−の場合、これらは同じであっても異なってもよい。
【００６７】
疑いを避けるために、いくつかの基が一緒になって環を形成する、たとえば：「基：
【００６８】
【化２２】
2007523145.tif 000024
【００６９】
は４〜７炭素原子を含有する、場合により置換された複素環を一緒になって形成する」場合、示された基は環化して環、すなわち：
【００７０】
【化２３】
2007523145.tif 000025
【００７１】
を形成する。たとえば、実施例５では、この基はピペラジン環を形成する。
Ｃ１〜３ペルフルオロアルキルという用語は、すべての水素がフッ素原子によって置換されているＣ１〜３アルキル鎖を表す。Ｃ１〜３ペルフルオロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび１−トリフルオロメチル−１，２，２，２−テトラフルオロエチルが挙げられる。好ましくは、Ｃ１〜３ペルフルオロアルキルはトリフルオロメチルである。
【００７２】
Ｃ１〜８アルキルの例としては：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよび２−メチル−ペンチルが挙げられ；Ｃ１〜８アルキレンの例としては：メチレン、エチレンおよび２−メチル−プロピレンが挙げられ；Ｃ１〜６アルケニルの例としては、アリル（２−プロペニル）および２−ブテニルが挙げられ、Ｃ１〜６アルキニルの例としては、２−プロピニルおよび３−ブチニルが挙げられ、ハロＣ１〜６アルキルの例としてはフルオロエチル、クロロプロピルおよびブロモブチルが挙げられ、ヒドロキシＣ１〜６アルキルの例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルおよびヒドロキシブチルが挙げられ；Ｃ１〜８アルコキシの例としてはメトキシ、エトキシおよびブチルオキシが挙げられ；Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキルの例としてはメトキシエチル、プロポキシブチルおよびプロポキシメチルが挙げられ、Ｃ１〜６アルカノイルの例としてはホルミル、エタノイル、プロパノイルまたはペンタノイルが挙げられ、Ｎ−Ｃ１〜４アルキルアミノの例としてはＮ−メチルアミノおよびＮ−エチルアミノが挙げられ；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノの例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルおよびＮ，Ｎ−ジプロピルアミノエチルが挙げられ、ＨＯ−Ｃ２〜４アルキル−ＮＨの例としては、ヒドロキシメチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、およびヒドロキシプロピルアミノが挙げられ、ＨＯ−Ｃ２〜４アルキル−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）の例としては、Ｎ−メチル−ヒドロキシメチルアミノ、Ｎ−エチル−ヒドロキシエチルアミノ、およびＮ−プロピル−ヒドロキシプロピルアミノが挙げられ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏｎ）−の例としては、メチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニルが挙げられ、アリールＣ１〜６アルキルの例としては、ベンジル、フェネチル、およびフェニルブチルが挙げられ、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキルの例としては、ピロリジン−１−イルエチル、イミダゾリルエチル、ピリジルメチルおよびピリミジニルエチルが挙げられる。
【００７３】
本発明のある種の化合物が１以上の不斉炭素原子のおかげで光学活性またはラセミ型で存在できる限りにおいては、本発明はその定義内に、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）活性に拮抗する特性を有するいずれかのそのような光学活性またはラセミ型を包含すると理解すべきである。光学活性型の合成は当該技術分野で公知の有機化学の標準技術、たとえば、光学活性な出発物質からの合成により、またはラセミ型の分割により行うことができる。同様に、これらの化合物の活性は、以後に参照する標準実験室技術を使用して評価することができる。
【００７４】
本発明はまた、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）活性に拮抗する特性を有する本発明の異なる特徴の化合物のいずれかおよびすべての互変異性体型に関する。
また、本発明のある種の化合物は、溶媒和型、たとえば、水和型、および非溶媒和型で存在してもよいことは理解されるであろう。本発明は、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）活性に拮抗する特性を有するすべてのそのような溶媒和型を包含すると理解すべきである。
【００７５】
好ましい式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物は、以下のいずれか１つ、または以下のいずれかの組み合わせが当てはまるものである。
好ましくは、Ｒ１は水素、場合により置換されたＣ１〜６アルキルまたは場合により置換されたアリールＣ１〜６アルキルから選択され、ここで該場合による置換基は本明細書に記載された通りである。より好ましくは、Ｒ１は水素、非置換Ｃ１〜６アルキルまたは場合により置換されたアリールＣ１〜６アルキルを表す。さらにより好ましくは、Ｒ１は水素、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジルを表す。最も好ましくは、Ｒ１は水素を表す。
【００７６】
好ましくは、Ｒ１上の該場合による置換基は：フルオロおよびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される。最も好ましくは、Ｒ１は非置換である。
好ましくは、Ｒ２は場合により置換された単環芳香環構造であり、ここで該場合による置換基は本明細書に記載された通りである。最も好ましくは、Ｒ２は場合により置換されたフェニルを表し、ここで該場合による置換基は本明細書に記載された通りである。
【００７７】
好ましくは、Ｒ２上の該場合による置換基は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ＦまたはＣｌから独立して選択される。最も好ましくは、Ｒ２上の該場合による置換基はメチル、ＦまたはＣｌから選択される。好ましくは、Ｒ２は１、２または３置換基、最も好ましくは２置換基を持つ。
【００７８】
最も好ましくは、Ｒ２は：
【００７９】
【化２４】
2007523145.tif 000026
【００８０】
を表す。
好ましくは、Ｒ３は式（ＩＩｃ）または式（ＩＩｄ）から選択される。最も好ましくは、Ｒ３は式（ＩＩｄ）の基である。
【００８１】
好ましくは、Ｒ４は、メチル、エチル、クロロまたはブロモから選択される。さらに好ましくは、Ｒ４は、水素またはクロロから選択される。最も好ましくは、Ｒ４は水素である。
【００８２】
好ましくは、Ｒ５は式ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｇ、ＩＩＩ−ｈ、ＩＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ｊ、ＩＩＩ−ｋ、ＩＩＩ−ｌ：またはＩＩＩ−ｏの基：
【００８３】
【化２５】
2007523145.tif 000027
【００８４】
から選択され、ここでＲ１６、Ｒ１６ａ、Ｒ１４およびＲ１５は先に定義した通りである。
最も好ましくは、式（ＩＩＩ）の基は以下の基：
【００８５】
【化２６】
2007523145.tif 000028
【００８６】
の１種から選択され、ここでＲ１６、Ｒ１６ａ、Ｒ１４およびＲ１５は先に定義した通りである。
さらに好ましくは、式（ＩＩＩ）の基は以下の基：
【００８７】
【化２７】
2007523145.tif 000029
【００８８】
の１種から選択され、式中Ｍｅはメチルを表し、ｈｅｔは先の定義の通りである。
さらにいっそう好ましくは、式（ＩＩＩ）の基は以下の基：
【００８９】
【化２８】
2007523145.tif 000030
【００９０】
の１種から選択される。
最も好ましくは、式（ＩＩＩ）の基は：
【００９１】
【化２９】
2007523145.tif 000031
【００９２】
である。
適切には、Ｒ６およびＲ６ａは水素、フルオロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシから独立して選択されるか、またはＲ６およびＲ６ａは一緒になって、それらが結合する炭素原子が３〜７原子の炭素環を形成するか、またはＲ６およびＲ６ａは一緒になってそれらが結合する炭素原子がカルボニル基を形成する。
【００９３】
好ましくは、Ｒ６およびＲ６ａは水素、フルオロ、場合により置換されたＣ１〜６アルキルから独立して選択されるか、またはＲ６およびＲ６ａは一緒になって、それらが結合する炭素原子が３〜７原子の炭素環を形成する。より好ましくは、Ｒ６およびＲ６ａは水素、非置換Ｃ１〜６アルキルから独立して選択されるか、またはＲ６およびＲ６ａは一緒になって、それらが結合する炭素原子が３〜７原子の炭素環を形成する。さらにより好ましくは、Ｒ６およびＲ６ａは水素、メチルから独立して選択されるか、またはＲ６およびＲ６ａは一緒になって、それらが結合する炭素原子がシクロプロピルを形成する。最も好ましくは、Ｒ６は水素であり、そしてＲ６ａはメチルである。
【００９４】
好ましくは、Ｒ７は：水素、またはＣ１〜６アルキルから選択される。より好ましくは、Ｒ７は水素またはメチルである。最も好ましくは、Ｒ７は水素である。
好ましくは、Ｒ８は：
（ｉ）水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏｎ）−、−Ｏ−Ｒｂ−、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、−Ｓ（Ｏｎ）−ＮＲｂＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃは先に定義した通りであり、好ましくは水素およびＣ１〜６アルキルから独立して選択され、ｎは０、１または２である）；
（ｉｉ）場合によりＲ１２およびＲ１３から選択される３までの基により置換されたＣ４〜７ヘテロシクリル、または
（ｉｉｉ）フェニルまたはＣ３〜７カルボシクリル（それらのそれぞれは場合によりＲ１２およびＲ１３から選択される３までの基により置換される）から選択される。
【００９５】
Ｃ４〜７ヘテロシクリル基Ｒ８の具体的な例としては、アジリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロトリアジニル、ジヒドロトリアジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、トリオキサニル、テトラヒドロチエニル、１−オキソテトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラン、１−オキソテトラヒドロチオピラン、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラン、ジチアニル、トリチアニル、モルホリニル、オキサチオラニル、オキサチアニル、チオモルホリニル、チアジナニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−イソチアゾリジニル、チアゾリジニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアジアジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、オクタヒドロピロロピロリル、オクタヒドロピロロピロリル、ベンゾトリアゾリル、ジヒドロベンゾトリアゾリル、インドリル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、２，３−ジヒドロベンズイミダゾリ、ベンゾトリアゾリル２，３−ジヒドロベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノザリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロジオキソロピロリル、１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカニルまたは８−オキサ−３−アザビシクロオクタニルが挙げられ；それらのそれぞれは場合によりＲ１２およびＲ１３から選択される３までの基により置換される。
【００９６】
さらに好ましくは、Ｒ８は：
（ｉ）水素、メチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、１−メチルエチル、アリル、フルオロエチル、ヒドロキシ、シアノ、エチルスルホニル、メトキシ、１−メチル−２−メトキシエチル、アセチル、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、（１−メチルエチル）アミノ、イソプロピルアミノまたはアミノスルホニル；
（ｉｉ）アゼチジニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、テトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、チオモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロリル、１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカニル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾトリアゾリル、１，１−ジオキソ−イソチアゾリジニル１，２−ジヒドロキノリニルまたはオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル（それらのそれぞれは場合によりＲ１２およびＲ１３から選択される３までの基により置換される）；または
（ｉｉｉ）フェニルまたはＣ３〜７カルボシクリル（それらのそれぞれは場合によりＲ１２およびＲ１３から選択される３までの基により置換される）から選択される。
【００９７】
さらにより好ましくは、Ｒ８は：
（ｉ）場合によりＲ１２およびＲ１３から選択される３までの基により置換されるフェニル、またはナフチル；
（ｉｉ）フラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロリル、ベンゾジオキソリル、１，２−ジヒドロキノリニル、１，１−ジオキソ−イソチアゾリジニルまたは２，３−ジヒドロベンゾトリアゾリル（それらのそれぞれは場合によりＲ１２およびＲ１３から選択される３までの基により置換される）；または
（ｉｉｉ）場合によりＲ１２およびＲ１３から選択される３までの基により置換される、Ｃ３〜７カルボシクリル（好ましくはシクロヘキシルまたはシクロペンチル、より好ましくは、シクロヘキシル）から選択される。
【００９８】
さらに好ましくは、Ｒ８はフェニル、モルホリノ、ピペリジノ、チエニル、ピリジルおよび場合によりＲ１２およびＲ１３から選択される３までの基により置換されるベンゾジオキシリルから選択される。
【００９９】
さらに好ましくは、Ｒ８はフェニル、モルホリノ、ピリジル、ピロリジノ、ピペリジノまたは１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イルまたはＮ−イソプロピルウレイドである。最も好ましくは、Ｒ８はフェニルである。
【０１００】
本発明の具体的な態様では、Ｒ８上の該場合による置換基はＲ１２基から選択される。Ｒ１２の具体的な例としては、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、オキソ、シアノ、シアノＣ１〜６アルキル、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ０〜２アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ０〜２アルキル、Ｃ１〜６アルカノイルＣ０〜２アルキル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシＣ０〜２アルキル、Ｃ０〜２アルケニル、Ｃ１〜３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜３ペルフルオロアルコキシ、アリール、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、Ｎ−Ｃ１〜４アルキルアミノＣ０〜２アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノＣ０〜２アルキル、Ｎ−Ｃ１〜４アルキルカルバモイルＣ０〜２アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノカルバモイルＣ０〜２アルキル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルＣ０〜２アルキル、Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルＣ０〜２アルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−アミノＣ０〜２アルキル−、アリール−Ｓ（Ｏ）ｎ−アミノＣ０〜２アルキル−、Ｃ１〜３ペルフルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−アミノＣ０〜２アルキル−、Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０〜２アルキル−、アリールアミノ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０〜２アルキル−、Ｃ１〜３ペルフルオロアルキルアミノ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０〜２アルキル−、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０〜２アルキル−、アリールカルボニルアミノ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０〜２アルキル−、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０〜２アルキル−、アリール−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０〜２アルキル−、Ｃ１〜３ペルフルオロアルキル−またはＣ１〜３ペルフルオロアルコキシＣ０〜２アルキルが挙げられ、ここでＲ１２内のアミノ基は場合によりＣ１〜４アルキルにより置換される。
【０１０１】
より好ましくは、Ｒ８上の該場合による置換基は：シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｒ９ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９Ｒ１０Ｎ（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（ＣＨ２）ｗ−、またはハロから選択され、ここでｗは０〜４の整数であり、Ｒ９およびＲ１０は：水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホニルおよびＣ３〜７カルボシクリルから選択される。
【０１０２】
さらに好ましくは、Ｒ８上の該場合による置換基は：シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜４アルキルアミノＣ１〜４アルキル、Ｎ’−Ｃ１〜４アルキルウレイド、Ｎ−Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜４アルキルスルホニルアミノ、ニトロ、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニルアミノおよびＣ３〜７カルボシクリルカルボニルアミノから選択される。
【０１０３】
より好ましくは、Ｒ８上の該場合による置換基は：シアノ、ヒドロキシ、オキソ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、メトキシ、アセチル、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ’−イソプロピルウレイド、Ｎ’−シクロヘキシルウレイド、Ｎ−メチルスルホニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニルアミノ、ニトロ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、イソプロポキシカルボニルアミノ、およびシクロペンチルカルボニルアミノから選択される。
【０１０４】
さらに好ましくは、Ｒ８上の該場合による置換基は：ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、フルオロ、メチルスルホニルアミノ、イソプロピルウレイドおよびイソプロポキシカルボニルアミノから選択される。最も好ましくは、Ｒ８上の該場合による置換基は：メチルスルホニルアミノ、イソプロピルウレイドおよびイソプロポキシカルボニルアミノから選択される。
【０１０５】
本発明の別の態様では、Ｒ８上の該場合による置換基は：Ｃ１〜４アルコキシ、フルオロ、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜４アルカノイルアミノ、Ｃ１〜４アルキルウレイドおよびＣ１〜４アルコキシカルボニルアミノから選択される。
【０１０６】
本発明の別の態様では、Ｒ８がフェニルの場合、Ｒ８は好ましくは置換され、Ｒ８が複素環の場合、Ｒ８は好ましくは置換されない。
Ｒ５は先に定義した式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩ−ｏ）、たとえば（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｎ）の基である。
【０１０７】
好ましくは、これらの基の中で、Ｒ１６およびＲ１６ａは水素およびＣ１〜４アルキルから独立して選択される。より好ましくは、Ｒ１６およびＲ１６ａは水素、メチルおよびエチルから独立して選択される。最も好ましくは、Ｒ１６およびＲ１６ａは両方ともメチルである。
【０１０８】
好ましくは、Ｒ１７は水素またはメチルである。最も好ましくは、Ｒ１７は水素である。
好ましくは、Ｒ１７ａは水素またはメチルである。最も好ましくは、Ｒ１７ａは水素である。
【０１０９】
好ましくは、Ａは直接結合、場合により置換されたＣ１〜５アルキレン、カルボニルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲｄＲｄ）−であり、ここでＲｄは水素およびＣ１〜２アルキルから独立して選択され、そして該場合による置換基は：ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、アリールまたはアリールＣ１〜６アルキルから独立して選択される。
【０１１０】
さらに好ましくは、Ａは場合によりＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシにより置換されたＣ１〜５アルキレン、カルボニルまたはカルボニルメチルから選択される。さらにより好ましくは、Ａは直接結合またはメチレンである。最も好ましくは、Ａはメチレンである。
【０１１１】
具体的な態様では、Ｂは先に記載の亜式（ＩＶ）または（Ｖ）の基である。
一態様では、Ｒ１１は：水素、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、またはＮ（Ｒ２３Ｒ２４）から選択され、ここでＲ２３およびＲ２４は先に定義した通りである。
【０１１２】
Ｒ１１の具体的な例は、水素または場合により置換されたＣ１〜６アルキルであり、ここでアルキル基上の該場合による置換基はＲ１２および： 
【０１１３】
【化３０】
2007523145.tif 000032
【０１１４】
から選択される。
別の態様では、Ｒ１１は基Ｎ（Ｒ２３Ｒ２４）である。
適切には、Ｒ２３は水素、場合により置換されたアリール、場合により置換された３〜１０員複素環または場合により置換されたＣ１〜８アルキルであり、ここで該場合による置換基は先に定義した通りである。
【０１１５】
適切には、Ｒ２４は水素または場合により置換されたＣ１〜８アルキルから選択される。
Ｒ２３またはＲ２４、しかし、とりわけＲ２３がＣ１〜８アルキル基、たとえばＣ１〜６アルキル基である場合、それは適切には、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１〜４のヘテロ原子を含有する、場合により置換された３〜１０員複素環であり、該複素環は好ましくは、ピリジル、チエニル、ピペリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリニル、ベンズトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、ピロリル、１，３−ジオキソラニル、２−アゼチニルから選択され、それらのそれぞれは場合により置換され、ここで該場合による置換基は好ましくはＲ１２および： 
【０１１６】
【化３１】
2007523145.tif 000033
【０１１７】
から選択される。
さらに好ましくは、複素環は式ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩ−ｃ、ＶＩ−ｄ、ＶＩ−ｅ、ＶＩ−ｆ、ＶＩ−ｇ、ＶＩ−ｈ、ＶＩ−ｉ、ＶＩ−ｊまたはＶＩ−ｋの基であり；ここでそれぞれの基は場合によりＲ１２および： 
【０１１８】
【化３２】
2007523145.tif 000034
【０１１９】
から選択される１以上の基によって置換される。
【０１２０】
【化３３】
2007523145.tif 000035
【０１２１】
最も好ましくは、複素環は式ＶＩ−ａまたはＶＩ−ｈの基：
【０１２２】
【化３４】
2007523145.tif 000036
【０１２３】
であり、ここでそれぞれの基は場合によりＲ１２から選択される１以上の基によって置換される。
好ましくは、Ｒ２４は場合により置換されたＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ２３およびそれらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換された３〜１０原子の複素環を形成する。より好ましくは、Ｒ２４は：メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルから選択されるか、またはＲ２３およびそれらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換された３〜１０員原子の複素環を形成する。最も好ましくは、Ｒ２４はＲ２３およびそれらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換された３〜１０原子の複素環を形成する。
【０１２４】
Ｎ（Ｒ２３Ｒ２４）が場合により置換された３〜１０員複素環、たとえば３〜９員複素環を表す場合、Ｎ（Ｒ２３Ｒ２４）は好ましくは、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１〜３（好ましくは１または２）のヘテロ原子を含有する、５または６員単環から選択され、ここで該場合による置換基はＲ１２および： 
【０１２５】
【化３５】
2007523145.tif 000037
【０１２６】
から独立して選択される。
さらに好ましくは、Ｎ（Ｒ２３Ｒ２４）はピロリジニル、チエニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、イミダゾール、またはアゼチニルから選択され、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１〜３（好ましくは１または２）のヘテロ原子を含有する、５または６員単環を表し、ここで該場合による置換基はＲ１２および：
【０１２７】
【化３６】
2007523145.tif 000038
【０１２８】
から独立して選択される。
さらに好ましくは、構造Ｎ（Ｒ２３Ｒ２４）は場合により置換された、式ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ、ＩＶ−ｄおよびＩＶ−ｅの基から選択され、ここでそれぞれの基は場合によりＲ１２および：
【０１２９】
【化３７】
2007523145.tif 000039
【０１３０】
から独立して選択される１以上の基によって置換される。
【０１３１】
【化３８】
2007523145.tif 000040
【０１３２】
さらに好ましくは、構造Ｎ（Ｒ２３Ｒ２４）は、式Ｖａ、ＶｂまたはＶｃの基：
【０１３３】
【化３９】
2007523145.tif 000041
【０１３４】
から選択され、式中、それぞれの基は場合によりＲ１２から選択される１以上の基によって置換され、式中、ＫおよびＲ８は先に定義した通りである。
最も好ましくは、構造Ｎ（Ｒ２３Ｒ２４）は式Ｖ−ｂまたはＶ−ｃの基であり、ここでそれぞれの基は場合によりＲ１２から選択される１以上の基によって置換される。
【０１３５】
また、Ｒ１１は基ＮＣ（Ｏ）ＯＲ２５であってもよい。Ｒ２５は適切には場合により置換されたＣ１〜６アルキル、そしてとりわけ非置換Ｃ１〜４アルキルである。
Ｂが先に記載の基（ｉｉｉ）である場合、それは適切には：場合により置換されたＣ１〜６アルキレン、場合により置換されたＣ３〜７シクロアルキル、場合により置換されたＣ３〜６アルケニレン、場合により置換されたＣ３〜６アルキニル、（Ｃ１〜５アルキル）ａａ−Ｓ（Ｏｎ）−（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ−、−（Ｃ１〜５アルキル）ａａ−Ｏ−（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ−、−（Ｃ１〜５アルキル）ａａ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ、または（Ｃ１〜５アルキル）ａａ−Ｎ（Ｒ１７）−（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂであり、ここでａａ、Ｒ１７およびｂｂは先に定義した通りである。
【０１３６】
好ましくは、Ｂは場合により置換されたＣ１〜６アルキレン、場合により置換されたＣ３〜６アルケニレン、−（Ｃ１〜５アルキル）ａａ−Ｏ−（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ−、−（Ｃ１〜５アルキル）ａａ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ、−（ＣＨ２）ａａ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−（ＣＨ２）ｓｂｂであり、ここで該場合による置換基およびＲ１７は先に定義した通りでありそして、ａａおよびｂｂは独立して０〜１であるか、または基：
【０１３７】
【化４０】
2007523145.tif 000042
【０１３８】
は場合により置換されたＣ４〜７複素環を形成する。
より好ましくは、ＢはＣ１〜６アルキレン、Ｃ３〜６アルケニレン、−（Ｃ１〜５アルキル）ａａ−Ｏ−（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ−、−（Ｃ１〜５アルキル）ａａ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−であるか、または基：
【０１３９】
【化４１】
2007523145.tif 000043
【０１４０】
は場合により置換された飽和Ｃ４〜７複素環を形成し、ここでａａおよびｂｂは独立して０または１であり、そしてＣ１〜６アルキレンは場合によりヒドロキシにより置換される。
【０１４１】
さらに好ましくは、Ｂは置換されていないＣ１〜６アルキレン、Ｃ３〜６アルケニレン、−（Ｃ１〜５アルキル）ａａ−Ｏ−（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ−、−（Ｃ１〜５アルキル）ａａ−Ｃ（Ｏ）−であるか、または基：
【０１４２】
【化４２】
2007523145.tif 000044
【０１４３】
は：アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロトリアジニル、ジヒドロトリアジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアジナニル、チアゾリジニル、１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカニルまたはオクタヒドロピロロピロリルから選択される、場合により置換された飽和Ｃ４〜７複素環を形成し、ここで該場合による置換基は：シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｒ１６ｃＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ１６ｃＲ１６ｄＮＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−またはハロから選択され、式中、ｗは０〜４の整数であり、Ｒ１６ｃおよびＲ１６ｄは先にＲ１６ｃおよびＲ１６ｄに関して記載された基から独立して選択される。さらに好ましくは、該場合による置換基は：シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４アルカノイルから選択され、ａａおよびｂｂは独立して０または１であり、そしてＣ１〜６アルキレンは場合によりヒドロキシによって置換される。
【０１４４】
さらにより好ましくは、Ｂは：メチレン、エチレン、プロピレン、プロピル−２−エン、ブチレン、ペンチレン、２−プロペニル、プロポキシ、エトキシエチル、メチルカルボニルまたはメチルカルボニルアミノから選択されるか、または基：
【０１４５】
【化４３】
2007523145.tif 000045
【０１４６】
はピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルから選択されるＣ４〜７複素環を形成し、ここで該場合による置換基はオキソから選択される。
最も好ましくは、Ｂはエチレンまたはブチレンから選択される。
【０１４７】
本発明の別の態様では、好ましくは、Ｂは場合により置換されたＣ１〜６アルキレンから選択されるか、または基：
【０１４８】
【化４４】
2007523145.tif 000046
【０１４９】
はＣ５〜７複素環を形成する。好ましくは、Ｂは非置換Ｃ１〜６アルキレンから選択されるか、または基：
【０１５０】
【化４５】
2007523145.tif 000047
【０１５１】
は飽和されたＣ５〜７複素環を形成する。最も好ましくは、Ｂはメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンから選択されるか、または基：
【０１５２】
【化４６】
2007523145.tif 000048
【０１５３】
はピペリジニルまたはピペラジニルから選択される飽和Ｃ５〜７複素環を形成する。
好ましくは、Ｍは−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
Ｒ３が式（ＩＩｃ）または式（ＩＩｄ）から選択される場合、基：
【０１５４】
【化４７】
2007523145.tif 000049
【０１５５】
は４〜７炭素原子を含有する、場合により置換された複素環を形成し、ここで該場合による置換基はＲ１２およびＲ１３から独立して選択される１または２置換基から選択される。
より好ましくは、基：
【０１５６】
【化４８】
2007523145.tif 000050
【０１５７】
は場合により置換された、飽和Ｃ４〜７複素環を形成し、ここで該場合による置換基はＲ１２およびＲ１３から独立して選択される１または２置換基から選択される。
さらに好ましくは、基：
【０１５８】
【化４９】
2007523145.tif 000051
【０１５９】
は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロトリアジニル、ジヒドロトリアジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアジナニル、チアゾリジニルまたはオクタヒドロピロロピロリルから選択される、場合により置換された、飽和Ｃ４〜７複素環を形成し、ここで該場合による置換基はオキソ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される。
さらに好ましくは、基：
【０１６０】
【化５０】
2007523145.tif 000052
【０１６１】
は、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルから選択される、場合により置換された、飽和Ｃ４〜７複素環を形成し、ここで該場合による置換基はＣ１〜４アルコキシ、オキソおよびＣ１〜４アルキルから選択される。
最も好ましくは、基：
【０１６２】
【化５１】
2007523145.tif 000053
【０１６３】
は、ピペラジニルまたはピペリジニルから選択される、場合により置換された、飽和Ｃ４〜７複素環を形成する。
好ましくは、Ｋは：直接結合、−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｎ（Ｒ１７ａ）−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７ａ）−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｎ（Ｒ１７ａ）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７ａ）−（ＣＨ２）ｓ−または−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨＳ（Ｏ２）−（ＣＨ２）ｓ−から選択され、式中ｓは０、１、２、３または４から独立して選択され、Ｒ１７ａは水素またはＣ１〜４アルキル（好ましくは水素）から選択され、そして−（ＣＨ２）ｓ−基は場合によりヒドロキシまたはＣ１〜４アルキルにより置換される。
【０１６４】
より好ましくは、Ｋは：直接結合、−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｎ（Ｒ１７ａ）−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７ａ）−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｎ（Ｒ１７ａ）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７ａ）−または−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨＳ（Ｏ２）−から選択され、そしてここでｓは０、１、２、３または４から独立して選択され、Ｒ１７ａは水素またはＣ１〜４アルキル（好ましくは水素またはメチル）から選択され、そして、−（ＣＨ２）ｓ−基は場合により水素またはＣ１〜４アルキルにより置換される。
【０１６５】
より好ましくは、Ｋは：直接結合、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、オキシ、２−ヒドロキシプロピレン、カルボニル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、（メチル）メチルカルボニル、（エチル）メチルカルボニル、カルボニルメチレン、カルボニルエチレン、エトキシエチレン、アミノ、２−ヒドロキシプロピルアミノ、カルボニルアミノ、メチルカルボニルアミノ、Ｎ−メチル−メチルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニルメチル、プロピルスルホニルアミノまたはメチルアミノスルホニルから選択される。
【０１６６】
さらに好ましくは、Ｋは：直接結合、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、カルボニル、メチルカルボニルまたはＮ−メチルメチルカルボニルアミノから選択される。
さらに好ましくは、Ｋは：直接結合、メチル、カルボニルおよびメチルカルボニルから選択される。
【０１６７】
Ｊが式：−（ＣＨ２）ｓ−Ｌ−（ＣＨ２）ｓ−または−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−Ｌ−（ＣＨ２）ｓ−の基である場合、少なくとも１つ、そして適切にはすべてのｓの群は０である。
【０１６８】
基Ｌは場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロシクリル基である。適切な、基Ｌの該場合による置換基には、Ｒ１２に関して先に記載したものが挙げられる。好ましくは、Ｌは隣接する−（ＣＨ２）ｓ−基以外によっては置換されない。
【０１６９】
とりわけ、Ｌは先に定義した、場合により置換された複素環基である。とりわけ、それは、少なくとも１窒素原子を含有する、４〜１２員、好ましくは５〜１０員飽和または部分的飽和、単環または二環である。飽和または部分的飽和複素環の例としては、アゼチンジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロピリジニル、ベンゾジオキシルおよびジヒドロピリミジニルが挙げられる。とりわけ好ましい基Ｌはアゼチンジニルである。
【０１７０】
本発明の別の側面に従って、式（Ｉａ）の化合物：
【０１７１】
【化５２】
2007523145.tif 000054
【０１７２】
［式中：
Ｒ３は式（ＩＩａ）または式（ＩＩｂ）の基：
【０１７３】
【化５３】
2007523145.tif 000055
【０１７４】
から選択され；
Ｒ７は水素またはＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｂは式（ＩＶ）：
【０１７５】
【化５４】
2007523145.tif 000056
【０１７６】
の基であり；
そしてＡ、Ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ８、およびＲ１１は式（Ｉ）の化合物に関して先に定義した通りである］またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
【０１７７】
本発明の別の側面に従って、式（Ｉａ）の化合物（式中：
ＸはＮであり；
Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｂであり、式中Ｒｂは先に定義した通りである）またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
【０１７８】
本発明の別の側面に従って、式（Ｉｂ）の化合物：
【０１７９】
【化５５】
2007523145.tif 000057
【０１８０】
［式中：
Ｒ３は式（ＩＩａ）または式（ＩＩｂ）の基：
【０１８１】
【化５６】
2007523145.tif 000058
【０１８２】
から選択され；
ここで基：
【０１８３】
【化５７】
2007523145.tif 000059
【０１８４】
は４〜７炭素原子を含有する、場合により置換された複素環を形成し、ここで該場合による置換基はＲ１２およびＲ１３から独立して選択される１または２置換基から選択され；
そしてＡ、Ｍ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ８、Ｒ１２およびＲ１３は式（Ｉ）の化合物に関して先に定義した通りである］またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
【０１８５】
本発明の別の側面に従って、式（Ｉｃ）の化合物：
【０１８６】
【化５８】
2007523145.tif 000060
【０１８７】
［式中：
Ｒ３は式（ＩＩｃ）または式（ＩＩｄ）の基：
【０１８８】
【化５９】
2007523145.tif 000061
【０１８９】
から選択され；
ここで基：
【０１９０】
【化６０】
2007523145.tif 000062
【０１９１】
は一緒になって場合により置換された、４〜７炭素原子を含有する複素環を形成し、ここで該場合による置換基はＲ１２およびＲ１３から独立して選択される１または２置換基から選択され；
そしてＡ、Ｍ、Ｊ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ８、ならびにＲ１２およびＲ１３は式（Ｉ）の化合物に関して先に定義した通りである］またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
【０１９２】
本発明の別の側面に従って、式（Ｉｃ）の化合物［式中：
Ｋは−（ＣＨ２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ２−または−（ＣＨ２）ｓ１−であり；
Ｒ８はＣ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルから選択され、それらのそれぞれは、場合によりＲ１２またはＲ１３から独立して選択される１または複数の置換基によって置換され、そしてｓ１およびｓ２は先に定義した通りである］またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
【０１９３】
本発明の別の側面に従って、式（Ｉｄ）の化合物：
【０１９４】
【化６１】
2007523145.tif 000063
【０１９５】
［式中：
Ｒ３は式（ＩＩｃ）または式（ＩＩｄ）の基：
【０１９６】
【化６２】
2007523145.tif 000064
【０１９７】
から選択され；
式中：
Ｊは−（ＣＨ２）ｓ−Ｌ−（ＣＨ２）ｓ−または−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−Ｌ−（ＣＨ２）ｓ−であり、式中、ｓが０より大きい場合、アルキレン基はＲ１２から選択される１〜２の基により場合により置換され、；
そしてＡ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ８、およびＲ１２は式（Ｉ）の化合物に関して先に定義した通りである］またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
【０１９８】
本発明の別の側面に従って、式（Ｉｅ）の化合物：
【０１９９】
【化６３】
2007523145.tif 000065
【０２００】
［式中：
Ｒ３は式（ＩＩａ）または式（ＩＩｂ）の基：
【０２０１】
【化６４】
2007523145.tif 000066
【０２０２】
から選択され；
Ｂは場合により置換されたＣ１〜６アルキレンであり、ここで該場合による置換基はＲ１２から独立して選択され；
Ｒ７は：水素またはＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ８は：Ｃ３〜７シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルから選択され、それらのそれぞれは、場合によりＲ１２またはＲ１３から独立して選択される１または複数の置換基によって置換され；
そしてＡ、Ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、およびＲ１１は式（Ｉ）の化合物に関して先に定義した通りである］またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
【０２０３】
本発明の別の側面に従って、式（Ｉｅ）の化合物（式中：
Ｒ８は：場合によりＲ１２またはＲ１３から独立して選択される１または複数の置換基によって置換されたアリールから選択され、好ましくは置換されたＲ１２である）またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
【０２０４】
本発明の化合物の別の好ましい群は、式（Ｉｆ）の化合物：
【０２０５】
【化６５】
2007523145.tif 000067
【０２０６】
（式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ａ、ＢおよびＭは先に定義した通りである）またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを包含する。
本発明の化合物の別の好ましい群は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物（式中：
Ｒ５は以下の基：
【０２０７】
【化６６】
2007523145.tif 000068
【０２０８】
の１種から選択され、式中、Ｍｅはメチルを表し、ｈｅｔは先に定義した通りである）またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを包含する。
本発明の化合物の別の好ましい群は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物（式中：
Ｒ２は
【０２０９】
【化６７】
2007523145.tif 000069
【０２１０】
を表す）またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを包含する。
本発明の化合物の別の好ましい群は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物［式中：
Ｒ２は
【０２１１】
【化６８】
2007523145.tif 000070
【０２１２】
を表し；そして
Ｒ５は以下の基：
【０２１３】
【化６９】
2007523145.tif 000071
【０２１４】
の１種から選択され、式中、Ｍｅはメチルを表し、ｈｅｔは先に定義した通りである］またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを包含する。
本発明に記載のとりわけ好ましい化合物は、以下のものから選択される化合物である：
３−［３，３−ジメチル−４−オキソ−４−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）ブチル］−４−［１Ｓ−メチル−２−（Ｎ’−イソプロポキシカルボニル−３−ピリド−４−イル−ピロリジン−１−イルカルボキシミドアミド）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロール；
３−［３，３−ジメチル−４−オキソ−４−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）ブチル］−４−［２−｛４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロール；
３−［３，３−ジメチル−４−オキソ−４−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）ブチル］−４−［２−｛４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−１−イル｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロール；
３−［３，３−ジメチル−４−オキソ−４−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）ブチル］−４−［２−｛４−（１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イルカルボニル）−４−メトキシ−ピペリジン−１−イル｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロール；
３−［３，３−ジメチル−４−オキソ−４−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）ブチル］−４−［１Ｓ−メチル−２−（２−｛４−Ｎ−イソプロピルウレイドフェニル｝エチルアミノ）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロール；
またはその塩、ピロドラッグもしくは溶媒和物。
【０２１５】
本発明に記載のさらにとりわけ好ましい化合物は、以下のものから選択される化合物である：
３−［３，３−ジメチル−４−オキソ−４−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）ブチル］−４−［１Ｓ−メチル−２−（Ｎ’−イソプロポキシカルボニル−３−ピリド−４−イル−ピロリジン−１−イルカルボキシミドアミド）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロール；
３−［３，３−ジメチル−４−オキソ−４−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）ブチル］−４−［２−｛４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−１−イル｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロール；
３−［３，３−ジメチル−４−オキソ−４−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）ブチル］−４−［２−｛４−（１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イルカルボニル）−４−メトキシ−ピペリジン−１−イル｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロール；
３−［３，３−ジメチル−４−オキソ−４−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）ブチル］−４−［１Ｓ−メチル−２−（２−｛４−Ｎ−イソプロピルウレイドフェニル｝エチルアミノ）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロール；
またはその塩、ピロドラッグもしくは溶媒和物。
【０２１６】
本発明に記載の最も好ましい化合物は：
３−［３，３−ジメチル−４−オキソ−４−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）ブチル］−４−［１Ｓ−メチル−２−（２−｛４−Ｎ−イソプロピルウレイドフェニル｝エチルアミノ）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロール；
またはその塩、ピロドラッグもしくは溶媒和物である。
【０２１７】
式（Ｉ）の化合物は、ヒトまたは動物体中で分解されて式（Ｉ）の化合物を生じるプロドラッグの形状で投与されてもよい。プロドラッグの例としては、式（Ｉ）の化合物のｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解可能なエステルが挙げられる。プロドラッグの種々の形状は当該技術分野で公知である。そのようなプロドラッグの例に関しては、以下を参照されたい：
ａ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）およびＭｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，４２巻，ｐ．３０９−３９６，Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．編（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；
ｂ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、５章“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｐ．１１３−１９１（１９９１）；
ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１−３８（１９９２）；
ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８）；および
ｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ，３２，６９２（１９８４）
【０２１８】
カルボキシまたはヒドロキシ基を含有する、式（Ｉ）の化合物のｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解可能なエステルには、たとえば、ヒトまたは動物体中で加水分解されて親酸またはアルコールを生じる、薬剤的に受容できるエステルが挙げられる。カルボキシに関して適切な薬剤的に受容できるエステルには、Ｃ１〜６アルコキシメチルエステル、たとえばメトキシメチル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシメチルエステル、たとえばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３〜８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１〜６アルキルエステル、たとえば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、たとえば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ１〜６アルコキシカルボニルオキシエチルエステルが挙げられる。
【０２１９】
ヒドロキシ基を含有する、式（Ｉ）の化合物のｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解可能なエステルには、たとえば、りん酸エステルのような無機エステル（ホスホルアミド環状エステルを含む）およびα−アシルオキシアルキルエステルならびに関連化合物が挙げられ、それらはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解の結果として親ヒドロキシ基（複数の基）を生じる。α−アシルオキシアルキルエステルの例としては、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが挙げられる。ヒドロキシのｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解可能なエステル形成基の例としては、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルならびに置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルを生じる）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カーバメートを生じる）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボニルアセチルが挙げられる。
【０２２０】
本発明の化合物の適切な薬剤的に受容できる塩は、たとえば、十分に塩基性である、本発明の化合物の酸付加塩、たとえば無機または有機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との酸付加塩が挙げられる。さらに、十分に酸性である、本発明の化合物の適切な薬剤的に受容できる塩は、アルカリ金属塩、たとえば、ナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウムまたはマグネシウム塩、アンモニウム塩または生理的に受容できるカチオンを生じる有機塩基、たとえばメチルアミン、ジメチルアミントリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩が挙げられる。
【０２２１】
式（Ｉ）の化合物は以下のような（ａ）〜（ｈ）から選択されたステップおよびその後必要な場合、１以上の以下のステップ：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換すること；
ｉｉ）いずれかの保護基を除去すること；
ｉｉｉ）塩、プロドラッグまたは溶媒和物を形成すること；
を実行することを含む工程によって製造することができ、これらの工程は本発明の別の特徴として提供される：−
（ａ）式（Ｉ）の化合物を形成するための、式ＸＸＸＩＩの化合物と式Ｈ−Ｒ３’の化合物の反応：
【０２２２】
【化７０】
2007523145.tif 000072
【０２２３】
（式中、Ｘ１は
【０２２４】
【化７１】
2007523145.tif 000073
【０２２５】
から選択され；Ｌ１は置換可能な基であり；そしてＨ−Ｒ３’は：
【０２２６】
【化７２】
2007523145.tif 000074
【０２２７】
から選択される）；
（ｂ）式（Ｉ）の化合物を形成するための、式ＸＸＸＩＩＩの化合物と式Ｌ２−Ｒ３’’の化合物の反応：
【０２２８】
【化７３】
2007523145.tif 000075
【０２２９】
（式中、Ｘ２は
【０２３０】
【化７４】
2007523145.tif 000076
【０２３１】
から選択され；Ｌ２は置換可能な基であり、そしてＲ７ａは先のＲ７またはＲ２２の定義から選択され、そしてＬ２−Ｒ３’’は、Ｌ２−Ｂ−Ｒ８、Ｌ２−Ｊ−Ｋ−Ｒ８およびＬ２−Ｒ２１から選択される）；
（ｃ）Ｒ７が複素環の一部または水素以外である式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物の場合、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）の基であり、そしてＲ７は水素である）と式Ｌ３−Ｒ７ａの基（式中、Ｒ７ａは水素を除外して、Ｒ７に対して先に定義した通りであり、そしてＬ３は置換可能な基である）の反応；
（ｄ）Ｒ４が水素である式（Ｉ）の化合物の場合、式ＸＸＸＶＩＩＩのチエノピロールから式（Ｉ）の化合物への還元：
【０２３２】
【化７５】
2007523145.tif 000077
【０２３３】
（ｅ）Ｒ３が式（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）の基であり、そして基：
【０２３４】
【化７６】
2007523145.tif 000078
【０２３５】
が一緒になって４〜７炭素原子を含有する、場合により置換された窒素‐含有複素環を形成する式（Ｉ）の化合物の場合、式ＸＸＸＩＶａまたはＸＸＸＩＶｂの化合物と、Ｌ６が置換可能な基である、式Ｌ６−Ｋ−Ｒ８の化合物の反応：
【０２３６】
【化７７】
2007523145.tif 000079
【０２３７】
（ｆ）Ｒ３が式（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）の基である式（Ｉ）の化合物の場合、式ＸＸＸＶａまたはＸＸＸＶｂの化合物：
【０２３８】
【化７８】
2007523145.tif 000080
【０２３９】
と、Ｌ７が置換可能な基であり、そして基Ｋ’およびＫ’’が、反応した場合、一緒になってＫを形成する基を構成する、式Ｌ７−Ｋ’’−Ｒ８の化合物の反応；
（ｇ）式ＸＸＸＶＩの化合物：
【０２４０】
【化７９】
2007523145.tif 000081
【０２４１】
と、Ｌ８が置換可能な基である式Ｌ８−Ｒ３の求電子化合物の反応；
（ｈ）式（Ｉ）の化合物を生じるための、式ＸＸＸＩＸの化合物と、適切な求電子試薬の反応：
【０２４２】
【化８０】
2007523145.tif 000082
【０２４３】
上記の反応に関する具体的な反応条件は以下の通りである：
工程ａ）式ＸＸＸＩＩの化合物とＨ−Ｒ３’は、有機塩基（たとえばＤＩＰＥＡ［ジ‐イソプロピルエチルアミン］）または無機塩基（たとえば炭酸カリウム）塩基の存在下、適切な溶媒、たとえばＤＭＡまたはＤＭＦ中、室温〜１２０℃の温度において、一緒に結合することができる。適切な置換可能な基には、ハライド、たとえばクロロ、またはメタンスルホネートもしくはトルエンスルホネートが挙げられる。
工程ｂ）式ＸＸＸＩＩＩの化合物とＬ２−Ｒ３’’は、有機塩基（たとえばＤＩＰＥＡ）または無機塩基（たとえば炭酸カリウム）の存在下、適切な溶媒、たとえばＤＭＡまたはＤＭＦ中、室温〜１２０℃の温度において、一緒に結合することができる。適切な置換可能な基には、ハライド、たとえばクロロ、またはメタンスルホネートもしくはトルエンスルホネートが挙げられ、
あるいはＬ２がヒドロキシ基である場合、Ｌ２−Ｒ３’’はＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件下、式ＸＸＸＩＩＩの化合物と反応することができる；
工程ｃ、およびｅ）これらの反応を促進するための反応条件は（ｉ）アルキル化反応条件または（ｉｉ）アシル化反応条件を使用することであってもよく、上記条件の例としては以下のものが挙げられる：
（ｉ）アルキル化反応条件‐有機塩基（たとえばＤＩＰＥＡ）または無機塩基（たとえば炭酸カリウム）の存在下、適切な溶媒、たとえばＤＭＦ、ＤＭＡまたはＤＣＭ中、室温〜１２０℃の温度。適切な置換可能な基には、ハライド、たとえばクロロ、またはメタンスルホネートもしくはトルエンスルホネートが挙げられる；
（ｉｉ）アシル化反応条件‐有機塩基、たとえばトリエチルアミンの存在下、０℃から５０〜６０℃の温度、適切な溶媒、たとえばＤＣＭ中。適切な置換可能な基には、アシルクロリドまたは酸無水物が挙げられる。
工程ｄ）水素下、適切な溶媒、たとえばエタノールまたはメタノール中、室温〜溶媒の沸点の温度における、Ｒａｎｅｙ−Ｎｉｃｋｅｌによる式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物の処理。
工程ｆ）当業者は種々の反応条件および、一緒に反応するとＫを形成することになるＫ’とＫ’’の意味に精通しているはずであり、上記条件およびＫ’とＫ’’の意味の例としては以下のものが挙げられる：
（ｉ．）Ｋが−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ２−である、式（Ｉ）の化合物の場合
これらはＫ’が−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７）Ｈである化合物と式ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｓ２−Ｒ８のカルボン酸を反応させてアミドを形成することにより製造することができる。アミノ基とカルボン酸のカップリングは当該技術分野で公知であり、適切なカップリング試薬を使用することにより、いくつかの化学反応により促進することができる。たとえば、カルボジイミドカップリング反応は、ＤＭＡＰの存在下、適切な溶媒、たとえばＤＣＭ、クロロホルムまたはＤＭＦの存在下、室温で、ＥＤＣｌにより行うことができる；
（ｉｉ．）Ｋが−（ＣＨ２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−（ＣＨ２）ｓ２−である、式（Ｉ）の化合物の場合
これらはＫ’が−（ＣＨ２）ｓ１−ＣＯＯＨである化合物とＨＮ（Ｒ１７）−（ＣＨ２）ｓ２−Ｒ８のアミンを反応させてアミドを形成することにより製造することができる。方法はこの節の上記（ｉ）に記載の工程と同じである。
【０２４４】
（ｉｉｉ．）Ｋが−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｓ２−である、式（Ｉ）の化合物の場合
これらはＫ’が−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７）Ｈである化合物と式ＣｌＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｓ２−Ｒ８のクロロホルメートを、適切な溶媒、たとえばＤＣＭまたはクロロホルム中、塩基、たとえばＮ−メチルモルホリン、ピリジンまたはトリエチルアミンの存在下、−１０℃〜０℃の温度で反応させることにより製造することができる；
（ｉｖ．）Ｋが−（ＣＨ２）ｓ１−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−（ＣＨ２）ｓ２−である、式（Ｉ）の化合物の場合
これらはＫ’が−（ＣＨ２）ｓ１−Ｏ（ＣＯ）Ｃｌである化合物とＨＮ（Ｒ１７）−（ＣＨ２）ｓ２−Ｒ８の化合物を反応させることにより製造することができる。方法はこの節の上記（ｉｉｉ）に記載の工程と同じである。
【０２４５】
（ｖ．）Ｋが−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ２）−（ＣＨ２）ｓ２−である、式（Ｉ）の化合物の場合
これらはＫ’が−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７）Ｈである化合物と式ＣｌＳ（Ｏ２）−（ＣＨ２）ｓ２−Ｒ８のスルホニルクロリドを、塩基、たとえばトリエチルアミンまたはピリジン存在下、適切な溶媒、たとえばクロロホルムまたはＤＣＭ中、０℃〜室温の温度で反応させることにより製造することができる；
（ｖｉ．）Ｋが−（ＣＨ２）ｓ１−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ１７）−（ＣＨ２）ｓ２−である、式（Ｉ）の化合物の場合
これらはＫ’が−（ＣＨ２）ｓ１−Ｓ（Ｏ２）Ｃｌである化合物とＨＮ（Ｒ１７）−（ＣＨ２）ｓ２−Ｒ８の化合物を反応させることにより製造することができる。方法はこの節の上記（ｖ）に記載の工程と同じである。
【０２４６】
（ｖｉｉ．）Ｋが−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７）−（ＣＨ２）ｓ２−である、式（Ｉ）の化合物の場合
これらはＫ’が−（ＣＨ２）ｓ１−Ｌ１１である化合物とＨＮ（Ｒ１７）−（ＣＨ２）ｓ２−Ｒ８の化合物を反応させることにより製造することができ、ここでＬ１１は置換可能な基である。この反応は、有機塩基（たとえばＤＩＰＥＡ）または無機塩基（たとえば炭酸カリウム）の存在下、適切な溶媒、たとえばＤＭＡまたはＤＭＦ中、室温〜１２０℃の温度において行うことができる。適切な置換可能な基には、ハライド、たとえばクロロ、またはメタンスルホネートもしくはトルエンスルホネートが挙げられる。化合物はまた、同じ条件下でＫ’が−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７）Ｈである化合物と式Ｌ１１−（ＣＨ２）ｓ２−Ｒ８の化合物を反応させることにより製造することができる。
【０２４７】
（ｖｉｉｉ．）Ｋが−（ＣＨ２）ｓ１−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ２−である、式（Ｉ）の化合物の場合
これらはＫ’が−（ＣＨ２）ｓ１−ＯＨである化合物と式Ｌ１２−（ＣＨ２）ｓ１−Ｒ８の化合物を反応させることにより製造することができ、ここでＬ１２は置換可能な基である。この反応は、有機塩基（たとえばｔ−ブトキシドカリウム）または無機塩基（たとえば水素化ナトリウム）の存在下、適切な溶媒、たとえばＤＭＡまたはＤＭＦ中、室温〜１２０℃の温度において行うことができる。適切な置換可能な基には、ハライド、たとえばブロモ、またはメタンスルホネートもしくはトルエンスルホネートが挙げられる。化合物はまた、同じ条件下でＫ’が−（ＣＨ２）ｓ１−Ｌ１２である化合物と式ＨＯ−（ＣＨ２）ｓ２−Ｒ８の化合物を反応させることにより製造することができる。
【０２４８】
（ｉｘ．）Ｋが−（ＣＨ２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ２−である、式（Ｉ）の化合物の場合
これらはＫ’が−（ＣＨ２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）−Ｌ１３である化合物と式ＢｒＭｇ（ＣＨ２）ｓ２−Ｒ８のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬を反応させることにより製造することができ、ここでＬ１３は置換可能な基である。この反応は、非極性溶媒、たとえばＴＨＦまたはジエチルエーテル中、室温〜溶媒の沸点の温度において行うことができる。適切な置換可能な基には、ハライド、たとえばブロモ、またはメタンスルホネートもしくはトルエンスルホネートが挙げられる。化合物はまた、同じ条件下でＫ’が−（ＣＨ２）ｓ１−ＭｇＢｒである化合物と式Ｌ１３−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ２−Ｒ８の化合物を反応させることにより製造することができる。
【０２４９】
工程ｇ）式ＸＸＸＶＩの化合物と式Ｌ８−Ｒ３の化合物の反応は、Ｆｒｉｅｄｅｌ  Ｃｒａｆｔ条件下、たとえばジエチルアルミニウムクロリドの存在下、適切な溶媒、たとえばＤＣＭ中、窒素のような不活性雰囲気中、室温〜溶媒の沸点の温度で、またはＭａｎｎｎｉｃｈ条件下、たとえば酢酸中のホルムアルデヒドおよび第１または第２アミン、窒素のような不活性雰囲気中、室温〜１００℃の温度で行うことができる。
【０２５０】
工程ｈ）式ＸＸＸＩＸの化合物と適切な求電子試薬の反応を使用して、Ｒ４基を添加することができる。たとえば、Ｒ４基がハロゲン、たとえば塩素の場合、適切な溶媒、たとえばＴＨＦ中、室温〜溶媒の沸点の温度で、求電子試薬、たとえばＮ−クロロスクシンイミドを使用することができ、またはＲ４基がアルキル、たとえばエチルの場合、Ｆｒｉｅｄｅｌ  Ｃｒａｆｔ条件下、たとえばジエチルアルミニウムクロリドの存在下、適切な溶媒、たとえばＣＨ２Ｃｌ２中、不活性雰囲気下、室温〜溶媒の沸点の温度で、適切なアルキルハライドのような求電子試薬、たとえばエチルヨージドを使用することができる。
【０２５１】
本発明の工程中、出発試薬または中間体化合物中のある種の官能基、たとえばヒドロキシルまたはアミノ基が、保護基によって保護されるために必要であってもよいことは当業者に理解されるであろう。従って、式（Ｉ）の化合物の製造は、適切な段階で、１以上の保護基の付加およびその後の除去を包含していてもよい。
【０２５２】
官能基の保護および脱保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’，Ｊ．Ｗ．Ｆ．ＭｃＯｍｉｅ編，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ（１９７３）および’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’，２版，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９１）に記載される。
【０２５３】
アミノまたはアルキルアミノ基の適切な保護基は、たとえば、アシル基、たとえばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、たとえばベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基、たとえばベンゾイルである。上記の保護基の脱保護条件は保護基の選択によって必然的に変化する。従って、たとえば、アルカノイルのようなアシル基、またはアルコキシカルボニル基またはアロイル基は、たとえば適切な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば、水酸化リチウムまたはナトリウムによる加水分解によって除去することができる。あるいは、アシル基、たとえばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基は、たとえば適切な酸、たとえば塩酸、硫酸またはリン酸、またはトリフルオロ酢酸による処理により除去することができ、そしてアリールメトキシカルボニル基、たとえばベンジルオキシカルボニル基は、たとえば、パラジウム炭素のような触媒による水素添加、またはＬｅｗｉｓ酸、たとえばホウ素トリス（トリフルオロアセテート）により除去することができる。適切な代わりとなる第１アミノ基の保護基は、アルキルアミン、たとえばジメチルアミノプロピルアミン、またはヒドラジンによる処理により除去することができる。
【０２５４】
ヒドロキシ基の適切な保護基は、たとえば、アシル基、たとえばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、たとえばベンゾイル、またはアリールメチル基、たとえばベンジルである。上記の保護基の脱保護条件は、保護基の選択によって必然的に変化する。従って、たとえば、アルカノイルのようなアシル基、またはアロイル基は、たとえば適切な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば、水酸化リチウムまたはナトリウムによる加水分解によって除去することができる。あるいはアリールメチル基、たとえばベンジル基は、たとえば、パラジウム炭素のような触媒による水素添加によって、除去することができる。
【０２５５】
カルボキシ基の適切な保護基は、たとえば、水酸化ナトリウムのような塩基による加水分解によって除去することができるエステル化基、たとえばメチルまたはエチル基、またはたとえば酸、たとえばｔｅｒｔ−トリフルオロ酢酸のような有機酸による処理により除去することができるｔｅｒｔ−ブチル基、またはたとえば、パラジウム炭素のような触媒による水素添加によって除去することができるベンジル基である。
【０２５６】
実験
一般反応スキーム
Ｒｉ、ＲｉｉおよびＲｉｉｉが、必要に従って保護されていてもよいフェニル環上の該場合による置換基を表し、そしてＲが保護基を表す以下のスキームでは、基Ｃは説明目的のためだけの置換されたフェニルとして表されている。Ｃの別の定義も適切である。
【０２５７】
【化８１】
2007523145.tif 000083
【０２５８】
３のようなチエノピロールは、ヒドラジン‐ＨＣｌ１とカルボニルに対してαの水素原子を持つケトン２の縮合による、古典的なＦｉｓｈｅｒチエノピロール合成反応によって合成することができる（スキームａ）。適切な溶媒、たとえば酢酸、エタノール、ｓｅｃ−ブタノール、トルエン中、酸、たとえば硫酸、塩酸、ポリリン酸および／またはＬｅｗｉｓ酸、たとえばホウ素トリフルオリド、塩化亜鉛、マグネシウムブロミドの存在下、高温（たとえば１００℃）でこれらの反応物を処理すると、所望する生成物が得られる。Ｒは保護基、たとえば、ｔｅｒｔ−ブチルカーバメートまたはフタルイミドを表す。
【０２５９】
【化８２】
2007523145.tif 000084
【０２６０】
また、構造５によって表されるようなチエノピロールは、カルボニルに対してαの水素原子を持つアルデヒド４を使用して、上記の条件を使用した環化によって合成することができる。この場合、２位の置換基が後で付加されなければならない（スキームｄを参照されたい）。
【０２６１】
【化８３】
2007523145.tif 000085
【０２６２】
チエノピロールはまた、Ｇｒａｎｂｕｒｇ反応を使用して合成してもよく、その反応ではヒドラジン１を、カルボニルに対してγの塩素原子を持つケトン６と混合し、そしてエタノール、ｓｅｃ−ブタノール、トルエンのような適切な溶媒中、５０℃〜１２０℃の温度において、加熱する（スキームｃ）。
【０２６３】
【化８４】
2007523145.tif 000086
【０２６４】
チエノピロール５は、不活性溶媒、たとえばクロロホルム、メチレンクロリド中、−１０℃〜２５℃で、‘臭素源’、たとえば分子ブロミド、ピリジニウムトリブロミド、ピロリジンヒドロブロミドまたはポリマーに支持された試薬等価物で処理され、２−ブロモ化合物８が得られる（スキームｄ）。トルエン、ベンゼン、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの不活性溶媒中、２５℃〜１００℃、好ましくは８０℃で、１〜１２時間加熱しながら、パラジウム（０）触媒、水性炭酸ナトリウムまたは飽和炭酸水素ナトリウムなどのような弱塩基、、および市販の、または（Ｇｒｏｎｏｗｉｔｚ，Ｓ．；Ｈｏｒｎｆｅｌｄｔ，Ａ．−Ｂ．；Ｙａｎｇ，Ｙ．，−Ｈ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１９８６，２６，３１１−３１４に記載のように）製造した、置換されたアリールボロン酸とのＳｕｚｕｋｉ条件下での反応により、所望する化合物３が得られる。
【０２６５】
【化８５】
2007523145.tif 000087
【０２６６】
チオフェン１は、ＤＭＦ中水素化ナトリウムの好ましい条件下、−１０℃〜−５℃の温度におけるヒドラジンの反応、続いて還流下でのＴＨＦ中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートとの反応により、合成することができる。
【０２６７】
【化８６】
2007523145.tif 000088
【０２６８】
置換されたケトン２は、９のような適切な酸クロリドから出発するスキームｅに概説されたように製造することができる。トリエチルアミンのようなアミン塩基存在下、およびメチレンクロリドのような適切な溶媒中、−１０℃〜２５℃の温度で酸クロリドをＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩で処理することにより、アミド１０が得られる。さらに、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、またはその混合物などのような不活性溶媒中、−１００℃〜０℃の温度で、置換されたアリール有機リチウム（本質的にＷａｋｅｆｉｅｌｄ  Ｂ，Ｊ．；Ｏｒｇａｎｏｌｉｔｈｉｕｍ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，１９８８，ｐｐ．２７−２９およびその中の参考文献に記載のように製造）と反応させ、その後塩酸のような無機酸による反応混合物のクエンチングにより、アリールケトン２を得る。
【０２６９】
【化８７】
2007523145.tif 000089
【０２７０】
容易に入手可能な、適切な鎖長のアミノ酸［ａ］１１から開始して、スキームｆに示された経路による合成の初めにおいて窒素原子を導入してもよい。ｔｅｒｔ−ブチルカーバメート基による１１のアミン基の保護は、アミン塩基、たとえばトリエチルアミンの存在下、メチレンクロリド、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフランおよびその混合物などのような不活性溶媒中、−１０℃〜２５℃の温度で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートとの縮合により行われる。
【０２７１】
不活性溶媒、たとえば、メチレンクロリド、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、またはその混合物中、室温またはそれに近い温度で、３〜２４時間、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）または１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などのカップリング試薬存在下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、およびトリエチルアミンなどのような適切なアミン塩基と共に、またはそれを用いずに、酸生成物とＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミンのカップリングは、対応するカップリングした生成物１２を提供する。スキームｅに関して先に記載したものと同じ経路に従ってアリール基が導入されてもよい。
【０２７２】
【化８８】
2007523145.tif 000090
【０２７３】
スキームｇは２および１６のようなケトンの合成に関する別の方法を説明し、そこでは窒素原子は終わりに近い段階で導入される。上記のように、Ｗｅｉｎｒｅｂアミド１４は、酸クロリドから合成することができる。ＴＨＦ、トルエン、水などのような不活性溶媒中、必要とされるアミンで処理することにより、基Ｘを置換して１７を得ることができる。上記のように、アリール基は適切なアリールリチウム求核試薬によるＷｅｉｎｒｅｂアミドの置換により、導入することができる。あるいは、窒素原子は、テトラブチルアンモニウムヨージドなどのような触媒の存在下、または非存在下、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、トルエンのような不活性極性溶媒中で加熱することにより、基Ｘをフタルイミドカリウム、またはその類似の塩で置換し、それまでにフタルイミドとして保護して導入し、化合物１５を得てもよい。しかも、有機リチウム種によるＷｅｉｎｒｅｂアミドの置換が、チエノピロール合成に関して先に記載したＦｉｓｈｅｒ条件下での環化に適したケトン１６の合成を完了させる。
【０２７４】
【化８９】
2007523145.tif 000091
【０２７５】
１６のような、フタルイミドに保護された窒素ケトンに至る代わりとなる方法は、初めにＴＨＦまたはエーテルのような適切な溶媒中、−１００℃〜−５０℃の低温で、上記のスキームと同様に有機リチウムでラクトンを処理することにより行い、第１アルコール１８を得てもよい（スキームｈ）。ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフランまたはその混合物のような不活性溶媒中、トリフェニルホスフィン、トリ‐ブチルホスフィンなどと、ジエチルジアゾカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルジアゾカルボキシレートなどのような活性化剤によるＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応により、１８のヒドロキシル官能基はフタルイミド基によって置換され、所望するケトン１６が得られる。
【０２７６】
【化９０】
2007523145.tif 000092
【０２７７】
チエノピロール形成のための環化前に基Ｒ１が始めのヒドラジン上に存在しなかった場合、アルキル化反応（１９→３）により、それを環化後に付加してもよい。ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどのような適切な不活性溶媒中、強塩基、たとえば、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミン、水酸化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドによりチエノピロールを脱プロトンし、アルキルハライドを添加し、混合物を室温で撹拌する。
【０２７８】
【化９１】
2007523145.tif 000093
【０２７９】
先に使用した経路に依存して、シアノ‐グアニジンへの変換に適したチエノピロール２０を保護基の除去により形成してもよく、たとえば、ｔｅｒｔ−ブチルカーバメート基が使用された場合、除去は不活性溶媒、たとえばメチレンクロリド、クロロホルム、ＴＨＦまたはジオキサン中、−２０℃〜２５℃の温度で、強酸、たとえばトリフルオロ酢酸または塩酸を使用して除去が行われる。フタルイミド基は、たとえば、適切な溶媒、たとえばメタノール、エタノール、メチレンクロリド、クロロホルム、ＴＨＦ、ジオキサン中、−２０℃〜２５℃の温度でヒドラジンにより除去することができる。第１アミン２０は、イソプロピルアルコール、メチレンクロリド、クロロホルム、ベンゼン、テトラヒドロフランなどのような不活性有機溶媒中、ジフェニルシアノカルボンイミデートとの反応、続いて先に記載の不活性有機溶媒中、−２０℃〜１００℃の温度で加熱しながら、適切な置換されたアミンとの縮合の２ステップ工程によりシアノ‐グアニジン２２に変換することができる（スキームｉ２０→２１→２２）。さらに高温で、メタノール中２モルの塩酸による２２の処理は、グアニジン化合物２３を生じる。
【０２８０】
【化９２】
2007523145.tif 000094
【０２８１】
同様に、メチレンクロリド、クロロホルム、ベンゼン、テトラヒドロフランなどのような不活性溶媒中の１，１′−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエチレンとの反応、続いて
先に記載の不活性有機溶媒中の適切に置換されたアミンとの縮合により、ニトロエチレンイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２５（スキームｊ、２０→２４→２５）を得る。
【０２８２】
【化９３】
2007523145.tif 000095
【０２８３】
さらに、類似の様式で、脱保護により得た適切なチエノピロール２０が、メチレンクロリド、クロロホルム、またはＴＨＦなどのような不活性溶媒中、イソシアネートによる直接処理によるか、またはトリホスゲンとの反応（２０→２７）、続いて必要な置換基を持つアミンの付加（２７→２６）の２ステップ手順のいずれかにより、尿素に変換され、２６を生じてもよい。
【０２８４】
【化９４】
2007523145.tif 000096
【０２８５】
３１のような、クロロチエノピロール中間体は、スキームｌに示すように合成することができる。３０は、ヒドラジン‐ＨＣｌ２８とカルボニルに対してαの水素原子を持つ、ケトン２９の縮合による、古典的なＦｉｓｈｅｒチエノピロール合成反応によって合成することができる。適切な溶媒、たとえば酢酸、エタノール、ｓｅｃ−ブタノール、トルエン中、酸、たとえば硫酸、塩酸、ポリリン酸および／またはＬｅｗｉｓ酸、たとえばホウ素トリフルオリド、塩化亜鉛、マグネシウムブロミドの存在下、高温（たとえば１００℃）でのこれらの反応物の処理は、所望する生成物を生じる。次にクロロ中間体３１は、たとえば、（ｉ）約０℃の温度でメチレンクロリド中のスルホニルクロリド、または（ｉｉ）約０℃の温度でアセトニトリルのような溶媒中、ＣＣｌ４続いてトリフェニルホスフィンのいずれかを使用して、３０から合成することができる。次に本発明のチエノピロールは、置換された複素環のような、適切な側鎖中間体を使用した塩素原子の置換により製造することができる。
【０２８６】
【化９５】
2007523145.tif 000097
【０２８７】
Ａが直接結合であり、Ｒ６およびＲ６ａが共に水素である式（Ｉ）のチエノピロールは、スキームｍに示すように製造することができる。チエノピロール３２は、酢酸／ジオキサンのような適切な溶媒中、約０℃〜２５℃の温度で約１〜８時間、ホルムアルデヒドおよびアミンと反応してチエノピロール３４を形成することができる。
【０２８８】
たとえば、チエノピロール３４からピロール３５への変換のためのスキームｎに示すように、３、７、２３、２５、２６および３４のようなチエノピロールを使用して、還元により対応するピロールを製造することができる。水素下、適切な溶媒、たとえばエタノールまたはメタノール中、室温〜溶媒の沸点の温度で、Ｒａｎｅｙ−Ｎｉｃｋｅｌのような還元条件を使用することができる。
【０２８９】
【化９６】
2007523145.tif 000098
【０２９０】
スキームｏに示すように、３５のようなピロールは、適切な求電子試薬反応を使用して、５位をＲ４基で置換することができる。たとえば、Ｒ４基が塩素のようなハロゲンである場合、ＴＨＦのような適切な溶媒中、室温〜溶媒の沸点の温度で、求電子試薬、たとえばＮ−クロロスクシンイミドを使用してもよく、またはＲ４基がエチルのようなアルキルの場合、Ｆｒｉｅｄｅｌ  Ｃｒａｆｔ条件下、たとえばジエチルアルミニウムクロリドの存在下、適切な溶媒、たとえばＣＨ２Ｃｌ２中、窒素のような不活性雰囲気下、室温〜溶媒の沸点の温度で、適切なアルキルハライド、たとえばヨウ化エチルのような求電子試薬を使用してもよい。
【０２９１】
【化９７】
2007523145.tif 000099
【実施例】
【０２９２】
本発明は、ここで以下の限定的でない実施例により説明され、その中では特記しない限り：
（ｉ）留去は真空下でロータリーエバポレーターにより行い、後処理手順は乾燥物のような残留固体のろ過による除去後に行われ；
（ｉｉ）操作は室温、すなわち１８〜２５℃の範囲、アルゴンまたは窒素のような不活性ガスの雰囲気下で行い；
（ｉｉｉ）収率は説明のためだけに示し、必ずしも最大収率ではなく；
（ｉｖ）式（Ｉ）の最終生成物の構造は、核（一般にプロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）および質量分析技術によって確認し；プロトン磁気共鳴化学シフト値はデルタスケールで測定し、ピーク多重度は以下：ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｍ、マルチプレット；ｂｒ、ブロード；ｑ、カルテット；ｑｕｉ、クインテットのように示し；
（ｖ）中間体は一般に十分に解析せず、純度は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外（ＩＲ）またはＮＭＲ分析により評価し；
（ｖｉ）クロマトグラフィーはシリカ（Ｍｅｒｃｋ  Ｋｅｉｓｅｌｇｅｌ：Ａｒｔ．９３８５）で行い；
（ｖｉｉ）ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）は、カラム平均サイズ５０μｍ、公称６０A多孔度の不規則な粒子のシリカ（ＳｉＯ２）を基礎にしたカラム［Ｊｏｎｅｓ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，Ｌｔｄ．，Ｇｌａｍｏｒｇａｎ，Ｗａｌｅｓ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ］を表す。
【０２９３】
略語
Ａｔｍ                    気圧
ｂｏｃ                    ｔ−ブトキシカルボニル
ＤＣＭ                    ジクロロメタン
ＤＥＡＤ                  ジエチルアゾカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ                ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ                    ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ                  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ                  ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ                    ジメチルホルムアミド
ＤＴＡＤ                  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート
ＥＤＣ                    １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩
ＨＡＴＵ                  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，
Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフ
ェート
ＴＨＦ                    テトラヒドロフラン
【０２９４】
実施例１
３−［３，３−ジメチル−４−オキソ−４−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）ブチル］−４−［２−｛４−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−イル｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロール；
【０２９５】
【化９８】
2007523145.tif 000100
【０２９６】
ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中のＲ１（１００ｍｇ；０．１６２ｍｍｏｌ）の懸濁液はＲａｎｅｙ−Ｎｉｃｋｅｌ（５ｇ）で処理し、水素雰囲気下（１．７ａｔｍ．）に置いた。混合物は室温で１６時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残渣をＭｅＯＨ中アンモニア（７Ｎ）／ＣＨ２Ｃｌ２（１／１０）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色泡状物として実施例１（５０ｍｇ）を得た。
収率：５２％
１ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）：１．２９（ｓ，６Ｈ）；１．４７（ｍ，４Ｈ）；１．６７（ｍ，２Ｈ）；１．７９（ｍ，４Ｈ）；１．８８（ｍ，４Ｈ）；２．０７（ｍ，２Ｈ）；２．３３（ｓ，６Ｈ）；２．４４（ｍ，３Ｈ）；２．５（ｍ，２Ｈ）；２．７７（ｍ，２Ｈ）；３．０４（ｍ，２Ｈ）；３．４８（ｍ，２Ｈ）；３．６２（ｍ，２Ｈ）；３．６７（ｓ  ｂｒ，４Ｈ）；４．６６（ｓ  ｂｒ，２Ｈ）；６．５６（ｄ，１Ｈ）；６．９０（ｓ，１Ｈ）；７．０３（ｓ，２Ｈ）；７．９２（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：５８９[Ｍ＋Ｈ]＋
出発物質は以下の様に製造した：−
【０２９７】
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル］−４−［２−（４−｛モルホリノカルボニル｝ピペリジン−１−イル｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール（Ｒ１）
【０２９８】
【化９９】
2007523145.tif 000101
【０２９９】
ジメチルアセタミド（３ｍｌ）中のＡ１（０．１３７ｇ；０．３ｍｍｏｌ）、Ｂ１（０．１５０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１２５ｇ；０．９ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０．０４５ｇ；０．３ｍｍｏｌ）は、アルゴン雰囲気下、８５℃で６時間加熱した。粗混合物はプレパラティブＬＣ−ＭＳ（カラム  ＳｙｍｅｔｒｙＣ１８、ＡｃＯＨバッファー、Ｈ２Ｏ−ＣＨ３ＣＮグラジエント）で精製し、残渣は留去し、ペンタン−Ｅｔ２Ｏ混合物中で結晶化させ、白色固体としてＲ１を得た。
収率：５５％
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２８（ｍ，４Ｈ）；１．６２（ｓ，６Ｈ）；１．５０−１．７５（ｍ，６Ｈ）；１．９３（ｍ，２Ｈ）；２．０８（ｍ，２Ｈ）；２．３５（ｓ，６Ｈ）；２．４８（ｍ，１Ｈ）；２．６８（ｍ，２Ｈ）；２．９７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；３．０９（ｍ，２Ｈ）；３．５０（ｓ，２Ｈ）；３．６２（ｓ，２Ｈ）；３．６８（ｓ，４Ｈ）；４．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；４．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；６．７５（ｓ，１Ｈ）；６．９４（ｓ，１Ｈ）；７．０６（ｓ，２Ｈ）；８．１３（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：６１７［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ａ１は以下のように製造した：−
【０３００】
【化１００】
2007523145.tif 000102
【０３０１】
ＴＨＦ（２ｌ）中、ＮａＨ（５４ｇ；１．３５ｍｏｌ）および１８−クラウン−６の懸濁液に、アルゴン雰囲気下、周囲温度で撹拌しながら、Ｃ１（１００ｇ；０．５８８ｍｏｌ）を３０分間かけて添加した。一晩撹拌後、混合物を０℃に冷やし、メチルヨージドを滴下して加えた。混合物は１８℃で３時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層は留去し、石油エーテル／エチルアセテート９５／５で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、オイルとしてＤ１を得た。
収率：９０％
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２０（ｔ，３Ｈ）；１．６３（ｓ，６Ｈ）；４．１０（ｑ，２Ｈ）；６．９２（ｍ，２Ｈ）；７．１７（ｍ，１Ｈ）。
【０３０２】
ニトロニウムテトラフルオロボレート（７７．９ｇ；０．５８６ｍｏｌ）は−５５℃で、ＤＭＥ（１．５ｌ）中のＤ１（１０５．６ｇ；０．５８３ｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物は４時間かけて−１０℃に温めた。エチルアセテートで抽出後、有機相は石油エーテル／ＡｃＯＥｔ９５／５で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｅ１を得た。
収率：８６％
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２３（ｔ，３Ｈ；１．６５（ｓ，６Ｈ）；４．１４（ｑ，２Ｈ）；６．９０（ｄ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ）。
【０３０３】
エタノール（７００ｍｌ）およびエチルアセテート（３００ｍｌ）の混合物中、Ｅ１（１０１．７ｇ；０．４１ｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１５ｇ）の懸濁液は、水素雰囲気下（１．５ａｔｍ．）、５時間水素添加された。セライトで触媒をろ過後、残渣を留去し、ＴＨＦ（９００ｍｌ）に溶解した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１００ｇ；０．４６ｍｏｌ）を添加し、混合物を１６時間還流した。溶媒を留去後、得られた固体を石油エーテルで粉砕し、ろ過し、Ｇ１を得た。
収率：６８％
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２０（ｔ，３Ｈ）；１．４８（ｓ，９Ｈ）；１．５８（ｓ，６Ｈ）；４．１０（ｑ，２Ｈ）；６．３０（ｍ，１Ｈ）；６．６０（ｍ，１Ｈ）。
【０３０４】
ＤＭＦ（７００ｍｌ）中の水素化ナトリウム（４４．６ｇ；１．１２ｍｏｌ）の懸濁液にＤＭＦ（１ｌ）中のＧ１（２９０ｇ；９３０ｍｍｏｌ）溶液を５分間かけて添加した。得られた橙色の懸濁液を室温に戻し、２時間撹拌した。得られた溶液は、アセトン／氷浴中で−５℃に冷やし、ＤＭＦ（１．４ｌ）中のＨ１（２０１ｇ；１．０２ｍｏｌ）溶液を１時間かけ添加した。この期間に、付加的なＤＭＦ（１ｌ）を添加し、形成された濃密な沈殿物を分離した。得られた懸濁液は室温に戻して一晩撹拌し、その後ＨＰＬＣは残存する出発物質がないことを示した。懸濁液は水（６リットル）に注ぎ、ジエチルエーテル（３ｘ２ｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、約３リットルに濃縮し、水（４ｘ１．５ｌ）、飽和ブライン溶液（１ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固し、見積もった収量の灰色がかった白色の固体として遊離塩基を得た。ジエチルエーテル（１．２ｌ）およびヘプタン（６００ｍｌ）中の遊離塩基（１５０ｇ；４５７ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、０℃で１，４−ジオキサン中のＨＣｌ４．０Ｍ溶液（１４５ｍｌ；５７０ｍｍｏｌ）を１時間かけて添加した。得られた濃密な白色沈殿物はろ過により集め、ジエチルエーテル‐ヘプタン（１：１、５００ｍｌ）の混合物で洗浄し、一定の重量まで乾燥し、白色固体として、Ｉ１．ＨＣｌ（１６０．３ｇ）を得た。
Ｙｉｅｌｄ：９６％
ＭＳ−ＥＳＩ：３２８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０５】
２−ブタノール（１．３ｌ）中のＩ１（１４１ｇ；３８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｊ１（１０４ｇ；５４０ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（１０６ｇ；７７０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液は１００℃で８時間加熱し、その後ＨＰＬＣは残存する出発物質がないことを示した。得られた暗褐色溶液は蒸発乾固した。得られた暗褐色残渣はＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に溶解し、ろ過し、ろ液はＣＨ２Ｃｌ２、エチルアセテート（９／１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｋ１（９８ｇ）を褐色固体として得た。
収率：６７％
ＭＳ−ＥＳＩ：３８６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０６】
エタノール（１．８ｌ）中のＫ１（９８ｇ；２５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（１．２７ｌ；１．２７０ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液は６０℃で４時間加熱し、その後ＨＰＬＣは残存する出発物質がないことを示した。反応混合物は室温に戻し、エタノールを留去した。得られた褐色溶液は５℃に冷やし、濃縮した。激しく撹拌しながらＨＣｌを滴下して加え、ｐＨを１まで減少させた。得られた沈殿物をろ過により集め、水（３ｘ１ｌ）で中性のｐＨになるまで洗浄し、真空オーブン中、５０℃で一定重量になるまで乾燥し、ベージュ色の固体としてＬ１（６８．３ｇ）を得た。
収率：７５％
ＭＳ−ＥＳＩ：３５８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０７】
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｌ）中のＬ１（３５．７ｇ；１００ｍｍｏｌ）およびＭ１（５７ｇ；１５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（７０ｍｌ；４００ｍｍｏｌ）および固体ＨＡＴＵ（５７ｇ；１５０ｍｍｏｌ）を１５分間かけて添加した。反応混合物は室温に戻して２時間撹拌し、その後ＨＰＬＣは残存する出発物質がないことを示した。反応混合物は飽和水性クエン酸溶液（３５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３５０ｍｌ）および水（３ｘ３５０ｍｌ）で洗浄した。有機層は無水硫酸マグネシウムで洗浄し、ろ過し、そして蒸発乾固した。得られた油性残渣はエチルアセテート（１００ｍｌ）で粉砕し、得られた沈殿物はろ過により集め、真空オーブン中、４０℃で一定重量になるまで乾燥し、ベージュ色の固体としてＮ１（３１．４ｇ）を得た。
収率：６９％
ＭＳ−ＥＳＩ：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０８】
ＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍｌ）中のＮ１（２９．７ｇ；６８．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で純粋なチオニルクロリド（６ｍｌ；８１．７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物は室温に戻して２時間撹拌し、その後ＨＰＬＣは残存する出発物質がないことを示した。反応混合物を留去し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ（９／１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ベージュ色の泡状物としてＡ１（１００ｍｌ）を得た。泡状物はジエチルエーテル（１００ｍｌ）で粉砕し、得られた固体はろ過により集め、ジエチルエーテル（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン中、４０℃で一定重量になるまで乾燥し、白色固体としてＡ１（２６．５ｇ）を得た。
収率：８５％
ＭＳ−ＥＳＩ：４５４［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．１９−１．４１（ｍ，４Ｈ）；１．４５−１．５９（ｍ，１０Ｈ）；２．３２（ｓ，６Ｈ）；３．１４（ｔ，２Ｈ）；３．８３（ｔ，４Ｈ）；４．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；４．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；６．８９−６．９３（２つ重複，２Ｈ）；７．０８（ｓ，２Ｈ）．
中間体アミンＭ１は以下のように合成した：−
【０３０９】
【化１０１】
2007523145.tif 000103
【０３１０】
イソプロパノール（３．５ｌ）中のｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール（３００ｇ；１．９８ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、０℃でトリエチルアミン（１．１ｌ；７．９２ｍｏｌ）、続いて固体ｐ−トルエンスルホニルクロリド（３７７ｇ；１．９８ｍｍｏｌ）を３０分間かけて添加した。反応混合物は、２時間６０℃で加熱し、その後ＨＰＬＣは残存する出発物質がないことを示した。得られた懸濁液は室温に戻し、トリエチルアミン塩酸塩の沈殿物をろ過により除去した。ろ液を蒸発乾固し、無色オイルを得て、それをエチルアセテート（３ｌ）に溶解し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（８００ｍｌ）、水（１．５ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒はロータリーエバポレーターで留去し、Ｏ１（４５６．５ｇ）を白色結晶性固体として得た。
収率：８６％
ＭＳ−ＥＳＩ：２７０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１１】
氷／アセトン浴中、−１０℃のＴＨＦ（２ｌ）中のＯ１（６００ｇ；２．２３ｍｏｌの撹拌溶液に、内部温度を１０℃以下に維持しながら、１．５時間かけてトリフェニルホスフィン（７００ｇ；２．６７ｍｏｌ）、続いてＴＨＦ（１．５ｌ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＴＡＤ）（５６４ｇ；２．４５ｍｏｌ）を添加した。氷／アセトン浴を除去し、反応混合物を１．５時間かけて室温に戻し、その後ＨＰＬＣは残存する出発物質がないことを示した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣は熱ＭｅＯＨ（２：８ｌ）から結晶化した。得られた結晶性懸濁液は０℃に冷やし、結晶をろ過により集め、冷ＭｅＯＨ（２ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン中、一定重量になるまで乾燥し、普通、約１０％（ｗ／ｗ）のトリフェニルホスフィンオキシドにより汚染された、白色結晶性固体としてＰ１（３７８．２ｇ）を得た。
収率：６８％
ＭＳ−ＥＳＩ：２５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１２】
２つの別のバッチにおいて：−ＴＨＦ（３ｌ）中のＰ１（３８０ｇ；１．５１ｍｏｌ）の撹拌溶液に、、０℃でリチウムアルミニウムヒドリド（２２９．４ｇ；６．０４ｍｏｌ）の固体ペレットを、窒素下、２時間かけて添加した。得られた灰色の懸濁液は室温に戻して４日間撹拌し、その後ＨＰＬＣは残存する出発物質がないことを示した。反応混合物はＴＨＦ（１ｌ）で希釈し、０℃に冷やし、固体硫酸ナトリウム１０水和物を激しく撹拌しながら、２時間かけて添加した。泡立ちが治まった時、得られた懸濁液をろ過し、ろ液をガス状ＨＣｌで酸性化し、濃密な白色沈殿物を得て、それをろ過によって集め、ＴＨＦ（２ｘ５００ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン中、４０℃で一定重量になるまで乾燥し、白色固体としてＭ１（バッチ１：８６．８ｇ；４３％）（バッチ２：９７．３ｇ；４９％）を得た。初めのろ過から得られたろ過ケークは、６Ｎ  ＮａＯＨ（４００ｍｌ）に懸濁し、ろ過した。ろ液はジエチルエーテル（４ｌ）で抽出した。有機層はガス状ＨＣｌで酸性化し、濃密な白色沈殿物を得て、それをろ過により集め、ジエチルエーテル（２ｘ５００ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン中、４０℃で一定重量になるまで乾燥し、白色固体としてＭ１．ＨＣｌ（１０５．９ｇ）を得た。
収率：７２％
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）１．５７（ｍ，４Ｈ）；１．８６（ｍ，４Ｈ）；４．１２（ｓ，２Ｈ）；８．８−９．０５（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０３１３】
実施例２
３−［３，３−ジメチル−４−オキソ−４−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）ブト−２−エン−１−イル］−４−［１Ｓ−メチル−２−（Ｎ’−イソプロポキシカルボニル−３−ピリド−４−イル−ピロリジン−１−イルカルボキシミドアミド）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロール
【０３１４】
【化１０２】
2007523145.tif 000104
【０３１５】
実施例２は、ＭｅＯＨを溶媒として使用したことを除いて、実施例１を製造するために使用した方法によって合成した。以下の量の出発物質および条件を使用した：Ｒ２（６００ｍｇ；０．８５ｍｍｏｌ）；ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）；ＲａＮｉ（１２ｇ）；水素（１．７ａｔｍ．）；１６時間。実施例２は黄色泡状物（１２０ｍｇ）として得た。
クロマトグラフィー：ＭｅＯＨ中アンモニア（７Ｎ）／ＣＨ２Ｃｌ２（１／２０）
収率：２１％
１ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）：１．２−１．２６（ｍ，９Ｈ）；１．３５−１．４（ｍ，１２Ｈ）；１．７５（ｍ，４Ｈ）；２．２（ｍ，１Ｈ）；２．３（ｓ，６Ｈ）；３．０５−３．５（ｍ，７Ｈ）；３．６５（ｍ，１Ｈ）；４．６３（ｓ  ｂｒ，２Ｈ）；４．８４（ｍ，１Ｈ）；６．０３（ｄｄ，１Ｈ）；６．４５（ｄｄ，１Ｈ）；６．８３（ｄ，１Ｈ）；６．９３（ｍ，３Ｈ）；７．０６（ｄｄ，２Ｈ）；８．０１（ｓ，１Ｈ）；８．５２（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：６７９[Ｍ＋Ｈ]＋
出発物質は以下のように製造した：−
【０３１６】
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［１Ｓ−メチル−２−（Ｎ’−イソプロポキシカルボニル−３−ピリド−４−イル−ピロリジン−１−イルカルボキシミドアミド）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール（Ｒ２）
【０３１７】
【化１０３】
2007523145.tif 000105
【０３１８】
ＥｔＯＨ（３００ｍｌ）中のＧ１（５０ｇ；０．１６ｍｏｌ）および２Ｎ  ＮａＯＨ（１６０ｍｌ）の溶液は１時間３０分還流した。蒸発乾固後、残渣を水とエーテルに分配した。水層は飽和クエン酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、留去後、固体を得て、それをペンタンにより粉砕し、固体としてＡ２を得た。
収率：１００％
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：１．４８（ｍ，１５Ｈ）；６．３０（ｄ，１Ｈ）；６．５９（ｄ，１Ｈ）。
【０３１９】
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｌ）中のＡ２（１７２ｇ；０．６ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１７２ｇ；０．９ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２２ｇ；０．１８ｍｏｌ）はアルゴン雰囲気下、１０分間撹拌した。次に固体Ｍ１．ＨＣｌ（８８ｇ；０．６６ｍｏｌ）を添加し、混合物は周囲温度で一晩撹拌した。蒸発乾固後、残渣はＥｔＯＡｃと水に分配した。有機相は留去し、固体残渣はジエチルエーテルで粉砕し、ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空オーブン中、一定重量になるまで乾燥し、ベージュ色固体としてＢ２（１５３．７ｇ）を得た。
収率：７０．５％
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：１．２８（ｍ，４Ｈ）；１．４４（ｍ，１９Ｈ）；４．０（ｓｂｒ，１Ｈ）；４．４（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；６．３３（ｄ，１Ｈ）；６．５３（ｄ，１Ｈ）；１０．２９（ｓ，１Ｈ）。
【０３２０】
ＤＭＦ（１．２ｌ）中のＢ２（１５３．７ｇ；０．４２ｍｏｌ）の懸濁液はアルゴン雰囲気下、ＤＭＦ（４００ｍｌ）中のＮａＨ６０％（２０．２ｇ；０．５ｍｏｌ）懸濁液に添加した。混合物は１．５時間撹拌し、５℃に冷やし、１，４−ジオキサン（４ｌ）中のＨ１（９２．１ｇ；０．５ｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物は周囲温度で一晩撹拌した。不溶物をろ過後、ろ液を蒸発乾固し、残渣はＥｔ２Ｏと水に分配した。有機相は大部分留去し、固体沈殿物はろ過し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、真空オーブン中、一定重量になるまで乾燥し、白色固体としてＣ２（１２７．２ｇ）を得た。
収率：８０％
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３１（ｍ，４Ｈ）；１．５６（ｓ，１５Ｈ）；１．６（ｍ，４Ｈ）；４．０（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；４．５１（ｓ，２Ｈ）；４．７（ｄ，２Ｈ）；６．５４（ｄ，１Ｈ）；６．７０（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０３２１】
２−ブタノール（５０ｍｌ）中のＣ２（１７ｇ；４５ｍｍｏｌ）およびＤ２（２２．５ｇ；６７．０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、１，４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣＬ溶液（２２．５ｍｌ；９０．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた濃密な懸濁液は９０℃で１時間加熱し、その後ＨＰＬＣは残存する出発物質がないことを示した。得られた暗褐色溶液はロータリーエバポレーターで蒸発乾固し、残渣はＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０−５０％ＥｔＯＡｃ）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固体としてＥ２（１６ｇ）を得た。
収率：５４％
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２６−１．４０（ｍ，７Ｈ）；１．５７（ｓ，６Ｈ）；１．６３−１．８３（ｍ，４Ｈ）；２．３２（ｓ，６Ｈ）；３．６６（ｍ，１Ｈ）；３．８７（ｍ，２Ｈ）；４．２０（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；４．７５（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；６．８６（ｓ，１Ｈ）；６．９２（ｓ，１Ｈ）；６．９８（ｓ，２Ｈ）；７．６７（ｍ，２Ｈ）；７．７４（ｍ，２Ｈ）；８．０３（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ：５８０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２２】
ＥｔＯＨ（３００ｍｌ）中のＥ２（１４ｇ；２４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、室温で純粋なヒドラジン一水和物（１２ｍｌ；２４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は室温で１６時間撹拌し、その後ＨＰＬＣは残存する出発物質がないことを示した。得られた沈殿物はろ過により集め、ＥｔＯＨ（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、ろ液をロータリーエバポレーターで蒸発乾固し、高真空下で一定重量になるまで乾燥し、黄色泡状物としてＦ２（１０．９ｇ）を得て、それ以上精製せずにそれを使用した
収率：１００％
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２７−１．３６（ｍ，７Ｈ）；１．４３−１．５３（ｍ，１０Ｈ）；２．３４（ｓ，６Ｈ）；３．０６（ｍ，１Ｈ）；３．２３（ｍ，１Ｈ）；３．２８（ｍ，１Ｈ）；４．１０（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；４．５０（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；６．８７（ｓ，１Ｈ）；６．９６（ｓ，１Ｈ）；７．０７（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２３】
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍｌ）中のＧ２（０．０９８ｇ；０．６６ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍｌ）中のＦ２（３００ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物は周囲温度で９０分間撹拌し、抽出した。有機層は留去し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ（５０／５０）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｈ２を得た。
収率：９０  ％
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２（ｍ，６Ｈ）；１．２−１．３５（ｍ，４Ｈ）；１．３８ｂ（ｄ，３Ｈ）；１．５０−１．８０（ｍ，４Ｈ）；１．５５（ｓ，６Ｈ）；２．３５（ｓ，６Ｈ）；３．４５（ｍ，１Ｈ）；１．７８（ｍ，１Ｈ）；４．００（ｍ，１Ｈ）；４．１０（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）；４．７５（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；４．８７（ｍ，１Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；６．９６（ｓ，１Ｈ）；７．０７（ｓ，２Ｈ）；７．７２（ｓ，１Ｈ）；８．１０（ｓ，１Ｈ）；９．５４（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５９５
【０３２４】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中、Ｈ２（３２５ｍｇ；０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、アルゴン雰囲気下、４−ピロリジン−３−イルピリジン（１２２ｍｇ；０．８２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１５８ｍｇ；０．８２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１４２ｍｌ；０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物は０℃で１５分間撹拌し、温め、周囲温度で２４時間撹拌した。反応混合物はＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層は留去し、粗物質はＭｅＯＨ中アンモニア（７Ｎ）／ＣＨ２Ｃｌ２（１／２０）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、固体としてＲ２を得た。
収率：５５％．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２（ｍ，６Ｈ）；１．２−１．３（ｍ，４Ｈ）；１．４（ｍ，３Ｈ）；１．５−１．６８（ｍ，４Ｈ）；１．５５（ｓ，６Ｈ）；１．７−１．９（ｍ，１Ｈ）；２．１−２．２（ｍ，１Ｈ）；２．２８（ｍ，６Ｈ）；３．０２−３．５（ｍ，７Ｈ）；３．６（ｍ，１Ｈ）；４．０５（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；４．７（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；４．８２（ｍ，１Ｈ）；６．７２（ｓ，１Ｈ）；６．９（ｍ，１Ｈ）；７．０（ｓ，１Ｈ）；７．０５（ｄ，２Ｈ）；８．２０（ｓ，１Ｈ）；８．５０（ｄ，２Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋７０９
【０３２５】
実施例３
３−［３，３−ジメチル−４−オキソ−４−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）ブチル］−４−［１Ｓ−メチル−２−（Ｎ’−イソプロポキシカルボニル−３−ピリド−４−イル−ピロリジン−１−イルカルボキシミドアミド）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロール
【０３２６】
【化１０４】
2007523145.tif 000106
【０３２７】
実施例３は、実施例１を製造するために使用した方法によって合成した。以下の量の出発物質および条件を使用した：Ｒ２（３００ｍｇ；０．４２５ｍｍｏｌ）；ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）；ＲａＮｉ（１０ｇ）；水素（１．５ａｔｍ．）；３日間。実施例３は黄色泡状物（１２１ｍｇ）として得た。
クロマトグラフィー：ＭｅＯＨ中アンモニア（７Ｎ）／ＣＨ２Ｃｌ２（１／１０）
収率：４２％
１ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）：１．１２−１．２６（ｍ，９Ｈ）；１．２９（ｓ，６Ｈ）；１．３５（ｔ，２Ｈ）；１．４６（ｍ，４Ｈ）；１．７７（ｍ，４Ｈ）；１．８９（ｍ，２Ｈ）；２．２（ｍ，１Ｈ）；２．３（ｓ，６Ｈ）；２．５（ｍ，２Ｈ）；３．０５−３．４５（ｍ，７Ｈ）；３．６５（ｍ，１Ｈ）；４．６５（ｓ  ｂｒ，２Ｈ）；４．８４（ｍ，１Ｈ）；６．５７（ｓ，１Ｈ）；６．９２（ｍ，３Ｈ）；７．０８（ｄｄ，２Ｈ）；７．８７（ｓ，１Ｈ）；８．５２（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ：６８１[Ｍ＋Ｈ]＋
【０３２８】
実施例４
３−［３，３−ジメチル−４−オキソ−４−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）ブチル］−４−［２−｛４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロール
【０３２９】
【化１０５】
2007523145.tif 000107
【０３３０】
実施例４は、ＭｅＯＨを溶媒として使用し、反応は水素雰囲気を使用せずに行ったことを除いて、実施例１を製造するために使用した方法によって合成した。以下の量の出発物質および条件を使用した：Ｒ４（３００ｍｇ；０．４８８ｍｍｏｌ）；ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）；ＲａＮｉ（０．５ｇ）；３日間。実施例４は淡黄色泡状物（１０２ｍｇ）として得た。
クロマトグラフィー：ＭｅＯＨ中アンモニア（７Ｎ）／ＣＨ２Ｃｌ２（１／２０）
収率：３５％
１ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）：１．２９（ｓ，６Ｈ）；１．４７（ｍ，４Ｈ）；１．７９（ｍ，４Ｈ）；１．８７（ｍ，４Ｈ）；１．９４（ｔ，２Ｈ）；２．３２（ｓ，６Ｈ）；２．４４（ｍ，２Ｈ）；２．５１（ｍ，２Ｈ）；２．５９（ｍ  ｂｒ，８Ｈ）；２．７７（ｍ，２Ｈ）；３．１１（ｓ，２Ｈ）；３．４８（ｍ，４Ｈ）；４．６６（ｓ  ｂｒ，２Ｈ）；６．５５（ｄ，１Ｈ）；６．８９（ｓ，１Ｈ）；７．０２（ｓ，２Ｈ）；７．９２（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：５８８[Ｍ＋Ｈ]＋
出発物質は以下のように製造した：−
【０３３１】
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル］−４−［２−｛４−（ピロリジン−１−イルカルボニルメチル）ピペラジン−１−イル｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０３３２】
【化１０６】
2007523145.tif 000108
【０３３３】
アセトニトリル（４ｍｌ）中のＡ１（実施例１を参照されたい）（１８２ｍｇ；０．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ピロリジノカルボニルメチル）−ピペラジン（９５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（７２ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６７ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）は、アルゴン雰囲気下、８０℃で８時間加熱した。粗混合物は留去し、ＭｅＯＨ中アンモニア（７Ｎ）／ＣＨ２Ｃｌ２（１／２０）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、エーテル／ペンタンで粉砕後、固体としてＲ４を得た。
収率：４２％
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１５−１．４（ｍ，６Ｈ）；１．４５−１．７５（ｍ，６Ｈ）；１．５９（ｓ，６Ｈ）；１．８−２（ｍ，４Ｈ）；２．３２（ｓ，６Ｈ）；２．４５−２．７５（ｍ，６Ｈ）；２．９−３（ｍ，２Ｈ）；３．１（ｓ，２Ｈ）；３．４４−３．５（ｍ，４Ｈ）；４−４．２（ｍ，ｂｒ，１Ｈ）；４．６−４．８（ｍ，ｂｒ，１Ｈ）；６．７２（ｓ，１Ｈ）；６．９２（ｓ，１Ｈ）；７．０４（ｓ，２Ｈ）；８．１３（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：６１６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３４】
実施例５
２−クロロ−３−［３，３−ジメチル−４−オキソ−４−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）ブチル］−４−［２−｛４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロール
【０３３５】
【化１０７】
2007523145.tif 000109
【０３３６】
ＴＨＦ（０．５ｍｌ）中の実施例４（１００ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）の溶液は、Ｎ−クロロスクシンイミド（２３ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物は室温で１６時間撹拌し、濃縮し、残渣はＭｅＯＨ中アンモニア（７Ｎ）／ＣＨ２Ｃｌ２（１／２０）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、桃色泡状物として実施例５（２３ｍｇ）を得た。
収率：２２％
１ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）：１．３（ｓ，６Ｈ）；１．４７（ｍ，４Ｈ）；１．７８（ｍ，４Ｈ）；１．８５（ｍ，４Ｈ）；１．９４（ｔ，２Ｈ）；２．３２（ｓ，６Ｈ）；２．４２（ｍ，２Ｈ）；２．５（ｍ，２Ｈ）；２．５８（ｍ  ｂｒ，８Ｈ）；２．７３（ｍ，２Ｈ）；３．１１（ｓ，２Ｈ）；３．４８（ｍ，４Ｈ）；４．６６（ｓ  ｂｒ，２Ｈ）；６．９０（ｓ，１Ｈ）；６．９９（ｓ，２Ｈ）；７．８３（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：６２３および６２５[Ｍ＋Ｈ]＋
【０３３７】
実施例６
３−［３，３−ジメチル−４−オキソ−４−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）ブチル］−４−［２−｛４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−１−イル｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロール
【０３３８】
【化１０８】
2007523145.tif 000110
【０３３９】
実施例６は、実施例１を製造するために使用した方法によって合成した。以下の量の出発物質および条件を使用した：Ｒ６（２５０ｍｇ；０．４ｍｍｏｌ）；ＥｔＯＨ（１４０ｍｌ）；ＲａＮｉ（８．９ｇ）；水素（１．５ａｔｍ．）；３時間。実施例６はクリーム色泡状物（１２７ｍｇ）として得た。
クロマトグラフィー：極性混合物のグラジエントＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％ＭｅＯＨ）
収率：５３％
１ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）：１．３（ｓ，６Ｈ）；１．３５−２．２（ｍ，１９Ｈ）；２．３４（ｓ，６Ｈ）；２．４−３．４（ｍ，１２Ｈ）；３．７５（ｍ，１Ｈ）；３．９（ｍ，１Ｈ）；４．１０（ｍ，１Ｈ）；４．６６（ｓ  ｂｒ，２Ｈ）；６．５５（ｄ，１Ｈ）；６．９（ｓ，１Ｈ）；７．０２（ｓ，２Ｈ）；７．９４（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ：６０３[Ｍ＋Ｈ]＋
出発アルコールＲ６は以下のように製造した：−
【０３４０】
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル］−４−［２−（４−｛４−ヒドロキシピペリジン−１−イルカルボニル｝ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０３４１】
【化１０９】
2007523145.tif 000111
【０３４２】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のＡ６（５４７ｍｇ；１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６０８ｍｇ；１．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５２０μｌ；３ｍｍｏｌ）の混合物は、４−ヒドロキシピペリジン（２０２ｍｇ；２ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で０．５時間撹拌した。混合物は飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。残渣は極性混合物ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２のグラジエント（０〜１０％ＭｅＯＨ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固体としてＲ６（５２０ｍｇ）を得た。
収率：８３％
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：１．２９（ｍ，８Ｈ）；１．５１（ｓ，６Ｈ）；１．５−１．８（ｍ，１０Ｈ）；２．０５（ｍ，１Ｈ）；２．３１（ｓ，６Ｈ）；２．５（ｍ，２Ｈ）；２．８６（ｍ，２Ｈ）；２．９６（ｍ，２Ｈ）；３．１６（ｍ，１Ｈ）；３．６８（ｍ，２Ｈ）；３．８９（ｍ，１Ｈ）；４．１（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；４．５５（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；４．７３（ｄ，１Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；６．９２（ｓ，１Ｈ）；７．０９（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：６３１［Ｍ＋Ｈ］＋
出発物質は以下のように製造した：−
【０３４３】
【化１１０】
2007523145.tif 000112
【０３４４】
ＤＭＡ（４５ｍｌ）中のＡ１（実施例１を参照されたい）（４．５５ｇ；０．０１ｍｏｌ）、４−エトキシカルボニルピペリジン（２．３６ｇ；０．０１５ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５３ｍｌ；０．０１１ｍｏｌ）およびＮａＩ（１．５ｇ；０．０１ｍｏｌ）は、アルゴン雰囲気下、１１０℃で４時間加熱した。ＥｔＯＡｃで抽出および留去後、混合物は極性混合物のグラジエントＥｔＯＡｃ／ヘキサン（８０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｂ６を得た
収率：６２％
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２５（ｔ，３Ｈ）；１．２−１．４５（ｍ，４Ｈ）；１．５−１．８（ｍ，４Ｈ）；１．６２（ｓ，６Ｈ）；１．７−２（ｍ，４Ｈ）；２．０５−２．１５（ｍ，２Ｈ）；２．２５−２．３５（ｍ，１Ｈ）；２．３５（ｓ，６Ｈ）；２．６４−２．６７（ｍ，２Ｈ）；２．９３−２．９８（ｍ，４Ｈ）；４．１３（ｑ，２Ｈ）；４．０−４．２（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）；４．６−４．８（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）；６．７４（ｓ，１Ｈ）；６．９４（ｓ，１Ｈ）；７．０７（ｓ，２Ｈ）；８．１３（ｓ，１Ｈ）
【０３４５】
２Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中のＢ６（３．６１ｇ；０．６２７ｍｍｏｌ）の溶液は、６０℃で２時間加熱した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１／１）で抽出および留去後、残渣をエーテルで粉砕し、固体としてＣ６を得た。
収率：９３％
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６，ＡｃＯＨ）：１．３０（ｍ，４Ｈ）；１．４０−１．７０（ｍ，４Ｈ）；１．５３（ｓ，６Ｈ）；１．８０−２．００（ｍ，４Ｈ）；２．０５（ｍ，２Ｈ）；２．３４（ｓ，６Ｈ）；２．６５（ｍ，ｂｒ，１Ｈ）；３．１４（ｍ，２Ｈ）；３．２７（ｍ，２Ｈ）；３．３０−３．６０（ｍ，２Ｈ）；４．１０（ｍ，ｂｒ，１Ｈ）；４．５０（ｍ，ｂｒ，１Ｈ）；６．９６（ｍ，２Ｈ）；７．０９（ｍ，２Ｈ）。
【０３４６】
実施例７
３−［３，３−ジメチル−４−オキソ−４−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）ブチル］−４−［２−｛４−（１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イルカルボニル）−４−メトキシ−ピペリジン−１−イル｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロール
【０３４７】
【化１１１】
2007523145.tif 000113
【０３４８】
実施例７は、溶媒としてＭｅＯＨとＥｔＯＨの混合物を使用したことを除いて、実施例１を製造するための方法によって合成した。以下の量の出発物質および条件を使用した：Ｒ７（６５ｍｇ；０．１ｍｍｏｌ）；ＥｔＯＨ（３ｍｌ）；ＭｅＯＨ（３ｍｌ）；ＲａＮｉ（５．７ｇ）；水素（１．５ａｔｍ．）；２時間。実施例７は白色泡状物（５０ｍｇ）として得た。
クロマトグラフィー：極性混合物のグラジエントＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％ＭｅＯＨ）
収率：８１％
１ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）：１．２９（ｓ，６Ｈ）；１．４７（ｍ，４Ｈ）；１．６２（ｓ，４Ｈ）；１．７９（ｍ，４Ｈ）；１．８７（ｍ，４Ｈ）；２．３４（ｓ，６Ｈ）；２．３９（ｍ，２Ｈ）；２．４４（ｍ，２Ｈ）；２．５１（ｍ，２Ｈ）；２．６５（ｍ，２Ｈ）；２．７７（ｍ，２Ｈ）；３．０６（ｓ  ｂｒ，２Ｈ）；３．１（ｔ，２Ｈ）；３．２２（ｓ，３Ｈ）；３．４２（ｔ，２Ｈ）；４．６６（ｓ  ｂｒ，２Ｈ）；６．５５（ｄ，１Ｈ）；６．９（ｓ，１Ｈ）；７．０２（ｓ，２Ｈ）；７．９３（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：６３９[Ｍ＋Ｈ]＋
Ｒ７は以下のように製造した：−
【０３４９】
【化１１２】
2007523145.tif 000114
【０３５０】
ＤＭＦ（１．５ｍｌ）およびアセトニトリル（３ｍｌ）中のＡ１（実施例１を参照されたい）（２６０ｍｇ；０．５７ｍｍｏｌ）およびＢ７（３２５ｍｇ；１．１５ｍｍｏｌ）の溶液は、アルゴン下、Ｋ２ＣＯ３（２３９ｍｇ；１．７２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物は、９０℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、ペンタンで処理し、ろ過した。残渣はＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５％ＭｅＯＨ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、白色泡状物としてＲ７（２６０ｍｇ）を得た。
収率：６８％
１ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）：１．３２（ｓ  ｂｒ，４Ｈ）；１．６２（ｓ，１４Ｈ）；１．８８（ｍ，２Ｈ）；２．３５（ｓ，６Ｈ）；２．４１（ｍ，２Ｈ）；２．６８（ｍ，４Ｈ）；２．９５（ｍ，２Ｈ）；３．０６（ｓ，２Ｈ）；３．１（ｔ，２Ｈ）；３．２２（ｓ，３Ｈ）；３．４３（ｔ，２Ｈ）；４．１０（ｓｂｒ，１Ｈ）；４．７（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；６．７５（ｓ，１Ｈ）；６．９４（ｓ，１Ｈ）；７．０６（ｓ，２Ｈ）；８．１３（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：６６７[Ｍ＋Ｈ]＋
Ｂ７は以下のように製造した：−
【０３５１】
【化１１３】
2007523145.tif 000115
【０３５２】
ＤＭＳＯ（６ｍｌ）中の油中ＮａＨ（２３０ｍｇ；５．５ｍｍｏｌ）６０％懸濁液は、アルゴン下、５℃でトリメチルスルホニウムヨージド（１．２６ｇ；５．７５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物は３０分間撹拌し、Ｃ７（１．０ｇ；５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物は室温で１時間撹拌した。混合物は水とジエチルエーテルに分配した。ジエチルエーテルを留去し、残渣は極性混合物のグラジエントＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｄ７（８７０ｍｇ）を得た。
収率：８２％
１ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）：１．４７（ｓ，９Ｈ）；１．５０（ｍ，２Ｈ）；１．７８（ｍ，２Ｈ）；２．６９（ｓ，２Ｈ）；３．４３（ｍ，２Ｈ）；３．７１（ｍ，２Ｈ）。
【０３５３】
ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）および水（２０ｍｌ）中のＤ７（３．９ｇ；１８．３ｍｍｏｌ）の溶液は、アジ化ナトリウム（５．９５ｇ；９１．５ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１．９６ｇ；３６．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物は１５時間、加熱還流した。溶媒を留去し、残渣は水とＣＨ２Ｃｌ２に分配した。ＣＨ２Ｃｌ２を留去し、残渣は極性混合物ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント（２０−３０％ＥｔＯＡｃ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｅ７（４．２４ｇ）を得た。
収率：９０％
１ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）：１．４６（ｓ，９Ｈ）；１．５０（ｍ，２Ｈ）；１．６２（ｍ，２Ｈ）；１．７９（ｓ，１Ｈ）；３．１４（ｍ，２Ｈ）；３．３（ｓ，２Ｈ）；３．８５（ｍ，２Ｈ）。
【０３５４】
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＥ７（４．２ｇ；１６．４ｍｍｏｌ）溶液は、アルゴン下、油中ＮａＨ（８６８ｍｇ；１８．９ｍｍｏｌ）の６０％懸濁液で処理した。メチルヨージド（１．２３ｍｌ；１９．７ｍｍｏｌ）、続いてクラウンエーテル１５−５（３０滴）を滴下して加えた。混合物は一晩撹拌し、ＴＨＦは留去し、残渣は水とＥｔＯＡｃに分配した。残渣はＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０％ＥｔＯＡｃ）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｆ７（４．１５ｇ）を得た。
収率：９４％
１ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）：１．４２（ｍ，２Ｈ）；１．４６（ｓ，９Ｈ）；１．８１（ｍ，２Ｈ）；３．１（ｍ，２Ｈ）；３．２５（ｍ，５Ｈ）；３．８（ｍ，２Ｈ）
【０３５５】
ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中のＦ７（３．４５ｇ；１２．９ｍｍｏｌ）の溶液は、２．５時間、Ｐｄ／Ｃ（５２０ｍｇ；１０％）を介して水素添加（１．２ａｔｍ．Ｈ２）された。混合物はろ過し、Ｇ７（２．９４ｇ）を得た。
収率：９３％
１ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）：１．３５（ｍ，２Ｈ）；１．４６（ｓ，９Ｈ）；１．７６（ｍ，２Ｈ）；２．６６（ｓ，２Ｈ）；３．１（ｍ，２Ｈ）；３．１９（ｓ，３Ｈ）；３．８（ｍ，２Ｈ）。
【０３５６】
ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）中のＧ７（７５０ｍｇ；３．０７ｍｍｏｌ）溶液は０℃に冷やし、Ｋ２ＣＯ３（４７０ｍｇ；３．３８ｍｍｏｌ）および３−クロロプロパンスルホニルクロリド（４１１μｌ；３．３８ｍｍｏｌ）で連続して処理した。混合物は一晩かけて室温に戻し、溶媒を留去した。残渣はＭｅＯＨ中アンモニア（７Ｎ）／ＣＨ２Ｃｌ２（１／２０）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｈ７（１．０２ｇ）を得た。
収率：８６％
１ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）：１．４３（ｍ，２Ｈ）；１．４５（ｓ，９Ｈ）；１．８２（ｍ，２Ｈ）；２．２９（ｍ，２Ｈ）；３．１５（ｍ，４Ｈ）；３．２（ｓ，３Ｈ）；３．２３（ｍ，２Ｈ）；３．６９（ｔ，２Ｈ）；３．８（ｍ，２Ｈ）；４．４１（ｔ，１Ｈ）。
【０３５７】
トルエン（３５ｍｌ）中のＨ７（１．０ｇ；２．６ｍｍｏｌ）の溶液は０℃に冷やした。油中ＮａＨ（１５６ｍｇ；３．９ｍｍｏｌ）の６０％懸濁液を添加し、混合物は一晩９０℃で加熱した。溶媒を留去し、残渣はＭｅＯＨ中アンモニア（７Ｎ）／ＣＨ２Ｃｌ２（１／２０）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｉ７（９１０ｍｇ）を得た。
収率：９９％
１ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）：１．４５（ｓ，９Ｈ）；１．４９（ｍ，２Ｈ）；１．７９（ｍ，２Ｈ）；２．３６（ｍ，２Ｈ）；３．０５（ｓ，２Ｈ）；３．１１（ｍ，４Ｈ）；３．２３（ｓ，３Ｈ）；３．４（ｍ，２Ｈ）；３．７５（ｔ，２Ｈ）。
【０３５８】
１，４−ジオキサン（７ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中のＩ７（９１０ｍｇ；２．６１ｍｍｏｌ）の溶液は、１，４−ジオキサン（３．３ｍｌ）および濃ＨＣｌ（０．７ｍｌ）の混合物で処理した。混合物は一晩撹拌し、溶媒を除去し、白色固体としてＢ７（７４５ｍｇ）を得た。
収率：９９％
１ＨＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯｄ６）：１．６１（ｍ，２Ｈ）；１．９０（ｍ，２Ｈ）；２．２３（ｍ，２Ｈ）；２．８８（ｍ，２Ｈ）；３．０３（ｓ，２Ｈ）；３．１２（ｍ，４Ｈ）；３．１５（ｓ，３Ｈ）；３．３３（２Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：２４９[Ｍ＋Ｈ]＋
【０３５９】
実施例８
３−［３，３−ジメチル−４−オキソ−４−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）ブチル］−４−［１Ｓ−メチル−２−｛１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミノ｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロール
【０３６０】
【化１１４】
2007523145.tif 000116
【０３６１】
ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中のＲ８（１００ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ）の溶液は、ベンズアルデヒド（２２μｌ；０．２２ｍｍｏｌ）および酢酸３滴で処理した。混合物は０℃に冷やした。ナトリウムシアノボロヒドリド（１４ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間室温に戻した。飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、ＭｅＯＨを留去し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。溶媒を留去し、残渣を極性混合物のグラジエントＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％ＭｅＯＨ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、バラ色の泡状物として実施例８（７６ｍｇ）を得た。
収率：６４％
１ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）：１．３（ｍ，９Ｈ）；１．４６（ｍ，４Ｈ）；１．７７（ｍ，１Ｈ）；１．７８（ｍ，４Ｈ）；１．８８（ｍ，２Ｈ）；１．９１（ｍ，１Ｈ）；２．２９（ｍ，１Ｈ）；２．３１（ｄ，６Ｈ）；２．３３−２．８１（ｍ，７Ｈ）；３．１８（ｍ，  ２Ｈ）；３．６（ｍ，２Ｈ）；４．６６（ｓ  ｂｒ，２Ｈ）；６．５６（ｓ，１Ｈ）；６．９１（ｓ，１Ｈ）；６．９７（ｄ，２Ｈ）；７．３（ｓ，５Ｈ）；７．８３（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：５８１[Ｍ＋Ｈ]＋
出発物質は以下のように製造した：−
【０３６２】
【化１１５】
2007523145.tif 000117
【０３６３】
ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中のＦ２（３００ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）溶液は、Ｎ−ベンジル−３−ピロリドン（１２０μｌ；０．７３ｍｍｏｌ）および酢酸（５滴）で処理した。ナトリウムシアノボロヒドリド（４６ｍｇ；０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、ＭｅＯＨを留去した。混合物はＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。溶媒を留去し、残渣を極性混合物のグラジエントＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％ＭｅＯＨ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、淡いバラ色の泡状物としてＢ８（２５０ｍｇ）．を得た。
収率：６２％
１ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）：１．３１（ｄ，３Ｈ）；１．４（ｍ，４Ｈ）；１．５（ｍ，１Ｈ）；１．６１（ｔ，６Ｈ）；１．６５（ｍ，４Ｈ）；１．９９（ｍ，１Ｈ）；２．２１（ｍ，１Ｈ）；２．３３（ｄ，６Ｈ）；２．５（ｍ，２Ｈ）；２．７−２．９（ｍ，３Ｈ）；３．２２（ｍ，２Ｈ）；３．５７（ｍ，２Ｈ）；４．１（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；４．７５（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；６．７５（ｄ，１Ｈ）；６．９４（ｓ，１Ｈ）；７．０８（ｓ，２Ｈ）；７．２５（ｍ，５Ｈ）；８．１２（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ  ：  ６０９  [Ｍ＋Ｈ]＋
【０３６４】
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（５ｍｌ）中のＢ８（２１５ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液は、Ｒａｎｅｙ−Ｎｉｃｋｅｌ（１０ｇ）で処理し、水素雰囲気（１．７ａｔｍ．）下に置いた。混合物は２時間、室温で撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残渣を極性混合物のグラジエントＭｅＯＨ中アンモニア（７Ｎ）／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％ＭｅＯＨ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色泡状物としてＢ８（１００ｍｇ）．を得た。
収率：５８％
１ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）：１．２６（ｄ，３Ｈ）；１．２９（ｓ，６Ｈ）；１．４７（ｍ，４Ｈ）；１．７９（ｍ，４Ｈ）；１．８−１．９（ｍ，４Ｈ）；２．３３（ｄ，６Ｈ）；２．５１（ｍ，２Ｈ）；２．６５−３．１５（ｍ，８Ｈ）；４．６７（ｓ  ｂｒ，２Ｈ）；６．５６（ｄ，１Ｈ）；６．９４（ｓ，１Ｈ）；７．０（ｓ，２Ｈ）；７．８５（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：４９１[Ｍ＋Ｈ]＋
【０３６５】
実施例９
３−［３，３−ジメチル−４−オキソ−４−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）ブチル］−４−［１Ｓ−メチル−２−（２−｛４−Ｎ−イソプロピルウレイドフェニル｝エチルアミノ）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロール
【０３６６】
【化１１６】
2007523145.tif 000118
【０３６７】
実施例９は、溶媒としてＭｅＯＨとＥｔＯＨの混合物を使用したことを除いて、実施例１を製造するために使用した方法によって合成した。以下の量の出発物質および条件を使用した：Ｒ９（４０ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ）；ＥｔＯＨ（３ｍｌ）；ＭｅＯＨ（３ｍｌ）；ＲａＮｉ（１．５ｇ）；１６時間。実施例９はベージュ色泡状物（２０ｍｇ）として得た。
クロマトグラフィー：ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％ＭｅＯＨ）
収率：５３％
１ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）：１．１８（ｍ，６Ｈ）；１．２８（ｍ，６Ｈ）；１．３２（ｄ，３Ｈ）；１．４５（ｍ，４Ｈ）；１．７６；（ｍ，４Ｈ）；１．８５（ｍ，２Ｈ）；２．２８（ｓ，６Ｈ）；２．４（ｔ，２Ｈ）；２．６４（ｍ，１Ｈ）；２．７７（ｍ，２Ｈ）；２．８７（ｔ，１Ｈ）；２．９（ｍ，１Ｈ）；３．０５（ｍ，１Ｈ）；３．３２（ｍ，１Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；４．６２（ｓ  ｂｒ，２Ｈ）；５．８（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；６．５４（ｄ，１Ｈ）；６．７４（ｄ，２Ｈ）；６．７７（ｓ，２Ｈ）；６．８８（ｓ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，２Ｈ）；８．１（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；８．６９（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：６２６[Ｍ＋Ｈ]＋
出発物質は以下のように製造した：−
【０３６８】
【化１１７】
2007523145.tif 000119
【０３６９】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中のＦ２（１．５ｍｇ；３．３４ｍｍｏｌ）溶液は、アルゴン下、０℃でコリジン（４８５μｌ；３．６７ｍｍｏｌ）により処理した。２，４−ジニトロスルホニルクロリド（９７８ｍｇ；３．６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物は１時間撹拌し、留去した。残渣はＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（２０％ＥｔＯＡｃ）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、褐色粉末としてＡ９（１．９ｇ）．を得た。
収率：８４％
１ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）：１．３１（ｍ，４Ｈ）；１．３３（ｄ，３Ｈ）；１．６２（ｓ，６Ｈ）；１．６５（ｍ，４Ｈ）；２．２７（ｓ，６Ｈ）；２．９１（ｍ，１Ｈ）；３．５５（ｍ，１Ｈ）；３．６５（ｍ，１Ｈ）；４．１（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；４．７（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；５．３４（ｓ，１Ｈ）；６．６９（ｓ，１Ｈ）；６．７２（ｓ，２Ｈ）；６．８１（ｓ，１Ｈ）；８．１２（ｄ，１Ｈ）；８．１９（ｓ，１Ｈ）；８．２２（ｄ，１Ｈ）；８．３３（ｄｄ，１Ｈ）。
【０３７０】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＡ９（１３０ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ）および３−（２−ヒドロキシエチル）アニリン（４０ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ）の溶液は０℃に冷やした。Ｐｈ３Ｐ（３０１ｍｇ；１．１５ｍｍｏｌ）、続いてＤＴＡＤ（１７７ｍｇ；０．７７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。水を添加し、ＴＨＦを留去し、残渣を水とＣＨ２Ｃｌ２に分配した。残渣は、極性溶液のグラジエントＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜２０％ＥｔＯＡｃ）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｐｈ３ＰＯに汚染された未精製のＢ９（５３０ｍｇ）を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：８００[Ｍ＋Ｈ]＋
【０３７１】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の未精製のＢ９（５３０ｍｇ）の溶液は、２−プロピルイソシアネート（３３２μｌ；３．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物は２時間、４５℃で加熱し、冷やし、水とＣＨ２Ｃｌ２に分配した。残渣はｎ−プロピルアミン（５ｍｌ）に溶解し、１時間撹拌し、留去した。残渣は、極性溶液のグラジエント、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１００％ＥｔＯＡｃ）続いてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％ＭｅＯＨ）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｒ９（６０ｍｇ）を得た。
収率：４９％、先の２段階により。
１ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）：１．１９（ｍ，６Ｈ）；１．３１（ｄ，３Ｈ）；１．３２（ｍ，４Ｈ）；１．６３（ｓ，６Ｈ）；１．６５（ｍ，４Ｈ）；２．３２（ｓ，６Ｈ）；２．５５（ｍ，３Ｈ）；２．８（ｍ，２Ｈ）；３．０３（ｍ，１Ｈ）；３．２７（ｍ，１Ｈ）；３．９９（ｍ，１Ｈ）；４．１（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；４．７（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；５．３４（ｓ，１Ｈ）；６．６１（ｄ，２Ｈ）；６．６４（ｓ，１Ｈ）；６．８９（ｓ，１Ｈ）；６．９４（ｓ，２Ｈ）；７．０５（ｄ，２Ｈ）；７．５（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；９．６（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ：６５４[Ｍ＋Ｈ]+
【０３７２】
実施例１０
３−［３，３−ジメチル−４−オキソ−４−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）ブチル］−４−［１Ｓ−メチル−２−｛４−（ピリド−４−イル）ピペリジン−１−イルカルボニルアミノ｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロール
【０３７３】
【化１１８】
2007523145.tif 000120
【０３７４】
実施例１０は、溶媒としてＭｅＯＨとＥｔＯＨの混合物を使用したことを除いて、実施例１を製造するために使用した方法によって合成した。以下の量の出発物質および条件を使用した：Ｒ１０（１９０ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）；ＥｔＯＨ（５ｍｌ）；ＭｅＯＨ（５ｍｌ）；ＲａＮｉ（２ｇ）；水素（１．５ａｔｍ）；１６時間。実施例１０はクリーム色泡状物（８０ｍｇ）として得た。
クロマトグラフィー：ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜５％ＭｅＯＨ）
収率：４４％
１ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）：１．３（ｍ，９Ｈ）；１．４６（ｍ，４Ｈ）；１．７４（ｍ，８Ｈ）；１．９（ｍ，２Ｈ）；２．３１（ｓ，６Ｈ）；２．５５（ｍ，３Ｈ）；２．７２（ｍ，２Ｈ）；３．２１（ｍ，２Ｈ）；３．６４（ｍ，１Ｈ）；３．８０（ｍ，１Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；４．４４（ｄ，１Ｈ）；４．６６（ｓ  ｂｒ，２Ｈ）；６．５９（ｄ，１Ｈ）；６．９２（ｓ，１Ｈ）；６．９８（ｓ，２Ｈ）；７．０５（ｄ，２Ｈ）；７．８９（ｓ，１Ｈ）；８．５０（ｄ，２Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：６１０[Ｍ＋Ｈ]＋
出発物質は以下のように製造した：−
【０３７５】
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［１Ｓ−メチル−２−（３−｛ピリジン−４−イル｝ピペリジン−１−イル）カルボニルアミノ−エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０３７６】
【化１１９】
2007523145.tif 000121
【０３７７】
４−ニトロフェニルクロロホルメート（１８３ｍｇ；０．９１ｍｍｏｌ）は、アルゴン雰囲気下、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のＦ２（３７０ｍｇ；０．８２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２８７μｌ；１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物は０℃で３０分間撹拌した。４−ピペリジン−４−イルピリジン（１８６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物は１６時間撹拌し、極性混合物のグラジエント、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１００％ＥｔＯＡｃ）続いてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１５％ＭｅＯＨ）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、、淡黄色固体としてＲ１０（１９０ｍｇ）を得た。
収率：３６％
１ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）：１．３２（ｍ，４Ｈ）；１．３６（ｄ，３Ｈ）；１．６３（ｓ，６Ｈ）；１．６−１．８（ｍ，８Ｈ）；２．３３（ｓ，６Ｈ）；２．５８（ｍ，１Ｈ）；２．７０（ｍ，２Ｈ）；３．２４（ｍ，１Ｈ）；３．３２（ｍ，１Ｈ）；３．７５（ｍ，２Ｈ）；３．９６（ｄ，１Ｈ）；４．１２（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；４．３９（ｍ，１Ｈ）；４．７（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；６．７９（ｓ，１Ｈ）；６．９４（ｓ，１Ｈ）；７．０４（ｄ，２Ｈ）；７．０７（ｓ，２Ｈ）；８．２６（ｓ，１Ｈ）；８．４９（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：６３８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７８】
実施例１１
３−［３，３−ジメチル−４−オキソ−４−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）ブチル］−４−［１Ｓ−メチル−２−｛３−（ピリド−４−イル）ピロリジン−１−イルカルボニルアミノ｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロール
【０３７９】
【化１２０】
2007523145.tif 000122
【０３８０】
実施例１１は、溶媒としてＭＥＯＨとＥＴＯＨの混合物を使用したことを除いて、実施例１を製造するために使用した方法によって合成した。以下の量の出発物質および条件を使用した：Ｒ１１（３６７ｍｇ；０．５９ｍｍｏｌ）；ＥｔＯＨ（５ｍｌ）；ＭｅＯＨ（５ｍｌ）；ＲａＮｉ（１０ｇ）；水素（１．５ａｔｍ）；２０時間。実施例１１は白色泡状物（３１ｍｇ）として得た。
クロマトグラフィー：ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％ＭｅＯＨ）
収率：９％
１ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）：１．２９（ｍ，９Ｈ）；１．４６（ｍ，４Ｈ）；１．７８（ｍ，４Ｈ）；１．９１（ｍ，３Ｈ）；２．３（ｍ，１Ｈ）；２．３１（ｓ，６Ｈ）；２．５３（ｍ，２Ｈ）；３．１５−３．４５（ｍ，５Ｈ）；３．６５（ｍ，２Ｈ）；４．２０（ｍ，１Ｈ）；４．６６（ｓ  ｂｒ，２Ｈ）；６．５９（ｄ，１Ｈ）；６．９２（ｓ，１Ｈ）；６．９６（ｓ，２Ｈ）；７．１（ｍ，２Ｈ）；７．９（ｓ，１Ｈ）；８．５１（ｓ，２Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：５９６[Ｍ＋Ｈ]＋
【０３８１】
Ｒ１１は、Ｒ１０に類似の方法を使用して製造した（実施例１０を参照されたい）
１ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）：１．２８（ｍ，４Ｈ）；１．３７（ｄ，３Ｈ）；１．６２（ｓ，６Ｈ）；１．７１（ｍ，４Ｈ）；１．９（ｍ，１Ｈ）；２．２５（ｍ，１Ｈ）；２．３１（ｓ，６Ｈ）；３．１−３．３（ｍ，６Ｈ）；３．６（ｍ，１Ｈ）；３．７４（ｍ，１Ｈ）；４．１３（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；４．１４（ｍ，１Ｈ）；４．７（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；６．７９（ｓ，１Ｈ）；６．９３（ｍ，１Ｈ）；７．０５（ｍ，４Ｈ）；８．３６（ｓ，１Ｈ）；８．５０（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：６２４[Ｍ＋Ｈ]＋
【０３８２】
実施例１２
３−［３，３−ジメチル−４−オキソ−４−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）ブチル］−４−［１Ｓ−メチル−２−｛４−フェニルピペリジン−１−イルカボニルアミノ｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロール
【０３８３】
【化１２１】
2007523145.tif 000123
【０３８４】
実施例１２は、溶媒としてＭＥＯＨとＥＴＯＨの混合物を使用したことを除いて、実施例１を製造するために使用した方法によって合成した。以下の量の出発物質および条件を使用した：Ｒ１２（４３５ｍｇ；０．６８ｍｍｏｌ）；ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）；ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）；ＲａＮｉ（５ｇ）；１６時間。実施例１２は黄色泡状物（２５８ｍｇ）として得た。
【０３８５】
クロマトグラフィー：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜１００％ＥｔＯＡｃ）
収率：：６２％
１ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）：１．２９（ｍ，９Ｈ）；１．４６（ｍ，４Ｈ）；１．７５（ｍ，８Ｈ）；１．９１（ｍ，２Ｈ）；２．３１（ｓ，６Ｈ）；２．５５（ｍ，３Ｈ）；２．７１（ｍ，２Ｈ）；３．２１（ｍ，２Ｈ）；３．６３（ｍ，１Ｈ）；３．８０（ｍ，１Ｈ）；３．９１（ｍ，１Ｈ）；４．４２（ｄ，１Ｈ）；４．６６（ｓ  ｂｒ，２Ｈ）；６．５９（ｄ，１Ｈ）；６．９２（ｓ，１Ｈ）；６．９８（ｓ，２Ｈ）；７．１２（ｄ，２Ｈ）；７．２０（ｔ，１Ｈ）；７．２８（ｔ，２Ｈ）；７．８８（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：６０９[Ｍ＋Ｈ]＋
【０３８６】
Ｒ１２は、Ｒ１０と同じ方法を使用して製造した（実施例１０を参照されたい）
１ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）：１．３２（ｍ，４Ｈ）；１．３６（ｄ，３Ｈ）；１．６３（ｓ，６Ｈ）；１．６−１．８（ｍ，８Ｈ）；２．３３（ｓ，６Ｈ）；２．５５（ｍ，１Ｈ）；２．６８（ｍ，２Ｈ）；３．２２（ｍ，１Ｈ）；３．３（ｍ，１Ｈ）；３．７５（ｍ，２Ｈ）；３．９（ｄ，１Ｈ）；４．１３（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；４．３８（ｍ，１Ｈ）；４．７  （ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；６．９４（ｍ，１Ｈ）；７．０７（ｓ，２Ｈ）；７．１１（ｄ，２Ｈ）；７．２０（ｔ，１Ｈ）；７．２８（ｍ，２Ｈ）；８．２９（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：６３７[Ｍ＋Ｈ]＋
【０３８７】
治療用途
式（Ｉ）の化合物は患者、たとえば男性および／または女性のゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）活性に拮抗する薬物として提供される。この目的のために、式（Ｉ）の化合物は、薬剤的に受容できる希釈剤またはキャリア（たとえば水）をさらに含む医薬製剤の一部として提供することができる。該製剤は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤、シロップ剤、乳剤（たとえば脂質乳剤）、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、点滴薬、懸濁剤（たとえば水性または油性懸濁剤）または溶液（たとえば水性または油性溶液）の形状であってもよい。所望する場合、該製剤は安定化剤、湿潤剤、乳化剤、バッファー、シアル酸、ステアリン酸マグネシウム、石膏、ショ糖、コーンスターチ、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ油、カカオバターおよびエチレングリコールから独立して選択される１以上の付加的な物質を含有していてもよい。
【０３８８】
化合物は好ましくは、患者に経口的に投与されるが、非経口または直腸投与のような別の経路も可能である。静脈内、皮下または筋肉内投与の場合、患者は０．１ｍｇｋｇ−１〜３０ｍｇｋｇ−１（好ましくは５ｍｇｋｇ−１〜２０ｍｇｋｇ−１）の化合物の１日投与量を投与されてもよく、該化合物は１日に１〜４回投与される。静脈内、皮下または筋肉内投与は、ボーラス注射の方法によって投与されてもよい。あるいは、静脈内投与はある期間にわたり、連続注入によって投与されてもよい。あるいは、患者は１日非経口投与量にほぼ等価な１日経口投与量を投与されてもよく、組成物は１日に１〜４回投与される。適切な医薬製剤は単位剤形において経口投与に適したもの、たとえば錠剤またはカプセル剤であり、そしてそれは本発明の化合物１０ｍｇ〜１ｇ（好ましくは１００ｍｇ〜１ｇ）を含有する。
【０３８９】
バッファー、薬剤的に受容できる共溶媒（たとえばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロールまたはＥｔＯＨ）、またはヒドロキシ‐プロピルβシクロデキストリンのような錯化剤を使用して、製剤を補助してもよい。
【０３９０】
本発明の一側面は、患者の下垂体によるＬＨおよび／またはＦＳＨの分泌を減少させるための、本発明に記載の化合物の使用に関する。この点に関して、減少は下垂体によるＬＨおよびＦＳＨの生合成の減少、および／またはＬＨおよびＦＳＨの放出における減少によるものであってもよい。したがって、本発明に記載の化合物は、患者における性ホルモン関連状態を治療的に処置する、および／または予防するために使用されてもよい。“予防する”という用語により、本発明者らは、そのような状態になる患者のリスクを軽減することを意味する。“処置する”という用語により、本発明者らは患者における状態を取り去るか、またはその重症度を軽減することを意味する。性ホルモン関連状態の例としては、性ホルモン依存的癌、、良性前立腺肥大、子宮筋腫（ｍｙｏｍａ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｕｔｅｒｕｓ）、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣疾患、子宮線維腫、前立腺肥大（ｐｒｏｓｔａｔａｕｘｅ）、子宮筋腫（ｍｙｏｍａ  ｕｔｅｒｉ）、多毛症および早発思春期が挙げられる。性ホルモン依存的癌の例としては：前立腺癌、子宮癌、乳癌および下垂体性腺刺激細胞腺腫が挙げられる。
【０３９１】
本発明の化合物は性ホルモン関連状態の治療／または予防に使用される別の薬物および療法と組み合わせて使用してもよい。
固定投与量として製剤される場合、そのような組み合わせ産物は、本明細書に記載の投与量範囲内の本発明の化合物および認可された投与量範囲内の別の薬剤的に活性な物質を使用する。組み合わせ製剤が不適切な場合、連続使用が企図される。
【０３９２】
医療腫瘍学の分野では、そのような組み合わせの例としては、以下のカテゴリーの治療薬との組み合わせが挙げられる：
ｉ）抗血管新生薬（たとえばリノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、アンギオスタチン、エンドスタチン、ラゾキシン、サリドマイド）および血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼ阻害剤（ＲＴＫＩ）（たとえば国際特許出願公開番号ＷＯ−９７／２２５９６、ＷＯ−９７／３００３５、ＷＯ−９７／３２８５６およびＷＯ−９８／１３３５４に記載されたもの）（これらの文書の全開示は参照として本明細書に援用される）；
ｉｉ）抗エストロゲンのような細胞分裂停止剤（たとえばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロキシフェン、ヨードキシフェン）、プロゲストゲン（たとえばメゲストロールアセテート）、アロマターゼ阻害剤（たとえばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、エキセメスタン）、抗プロゲストゲン、抗アンドロゲン（たとえばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、シプロテロンアセテート）、テストステロン５α‐ジヒドロレダクターゼ（たとえばフィナステリド）、抗浸潤剤（たとえば、マリマスタートのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤）および成長因子機能阻害剤（そのような成長因子には、たとえば上皮成長因子（ＥＧＦ）、血小板由来成長因子および肝細胞成長因子のような成長因子が挙げられ、そのような阻害剤には成長因子抗体、成長因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤が挙げられる）；
ｉｉｉ）生物学的反応調節因子（たとえばインターフェロン）；
ｉｖ）抗体（たとえばエドレコロマブ）；および
ｖ）医療腫瘍学において使用される以下のような抗増殖／抗新生物薬：たとえば代謝拮抗薬（たとえばメトトレキセートのような抗葉酸剤、５−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジン、プリンおよびアデノシン類似体、シトシンアラビノシド）；抗腫瘍抗生物質（たとえばドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンおよびイダルビシンのようなアントラサイクリン、マイトマイシン‐Ｃ、ダクチノマイシン、ミスラマイシン）プラチナ誘導体（たとえばシスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（たとえばナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イフォスファミド、ニトロソウレア、チオテパ）；抗有糸分裂剤（たとえば、ビンクリスチンのようなビンカアルカロイド、およびタキソール、タキソテールのようなタキソイド）；酵素（たとえばアスパラギナーゼ）；チミジレートシンターゼ阻害剤（たとえばラルチトレキセド）；トポイソメラーゼ阻害剤（たとえばエトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン）およびその組み合わせ。
【０３９３】
本発明の化合物はまた、外科手術または放射線療法と組み合わせて使用してもよい。
アッセイ
ＧｎＲＨアンタゴニストとして作用する本発明に記載の化合物の能力は下記のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを使用して測定することができる。
【０３９４】
ラット下垂体ＧｎＲＨ受容体を使用した結合アッセイ
アッセイは以下の様に行われる：−
１．ウシ血清アルブミン（０．１％）、［Ｉ−１２５］Ｄ−ｔ−Ｂｕ−Ｓｅｒ６−Ｐｒｏ９−エチルアミド−ＧｎＲＨおよび試験化合物を含有するＴｒｉｓ．ＨＣｌバッファー（ｐＨ７．５、５０ｍＭ）中のラット下垂体組織から調製した未精製の細胞膜をインキュベートする。インキュベーションは４℃、９０分〜２時間である。
２．グラスファイバーフィルターにより迅速にろ過し、繰り返し洗浄する。
３．ガンマカウンターを使用して、膜に結合した放射性リガンドの放射能を測定する。
【０３９５】
このデータから、ＧｎＲＨ受容体への放射性リガンド結合を５０％阻害するために必要な化合物の濃度として試験化合物のＩＣ５０を決定することができる。本発明に記載の化合物は１ｎＭ〜５μＭの濃度で活性を有する。
【０３９６】
ヒトＧｎＲＨ受容体を使用した結合アッセイ
ヒトＧｎＲＨ受容体を発現するＣＨＯ細胞から調製した、未精製の細胞膜がＧｎＲＨ受容体源である。本発明に記載の化合物の結合活性は、ＧｎＲＨ受容体への［１２５Ｉ］ブセレリンの特異的結合を５０％阻害するために必要な化合物の濃度であるＩＣ５０として決定することができる。［１２５Ｉ］ブセレリン（ペプチドＧｎＲＨ類似体）は、本明細書では受容体の放射標識したリガンドとして使用される。
【０３９７】
ＬＨ放出の阻害を測定するためのアッセイ
ＬＨ放出アッセイは、ＧｎＲＨ‐誘発ＬＨ放出の減少により示されるような、化合物のアンタゴニスト活性を示すために使用することができる。
【０３９８】
下垂体の調製
ラットから得た下垂体は以下のように調製する。適切なラットはＷｉｓｔａｒ雄ラット（１５０〜２００ｇ）であり、それは１２時間明／１２時間暗周期で、一定の温度（たとえば２５℃）において維持されている。ラットは断頭により死に至らせ、その後下垂体はＨａｎｋの平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）を含有する試験管に無菌的に移す。
【０３９９】
下垂体はさらに以下のように処理する：−
１．２５０ｘｇ、５分間遠心分離；
２．ＨＢＳＳ溶液の吸引。
３．下垂体をペトリ皿に移動し、その後メスによりミンス；
４．０．２％コラゲナーゼおよび０．２％ヒアルロニダーゼを含有するＨＢＳＳの１０ｍｌアリコートで３回連続して組織を懸濁することにより、ミンスした組織を遠心管に移動。
５．試験管を３７℃の水浴に保ちながら、組織懸濁液を穏やかに撹拌することにより、細胞を分散。
６．ピペットを使用して２０〜３０回吸引し、未消化下垂体フラグメントは３〜５分間放置。
７．懸濁した細胞を吸引し、その後１２００ｘｇ、５分間で遠心分離；
８．０．３７％ＮａＨＣＯ３、１０％ウマ血清、２．５％ウシ胎児血清、１％非必須アミノ酸、１％グルタミンおよび０．１％ゲンタマイシンを含有するＤＭＥＭ培地中での細胞の再懸濁。
９．コラゲナーゼおよびヒアルロニダーゼの３０ｍｌアリコートにより未消化下垂体フラグメントを３回処理。
１０．細胞懸濁液をプールし、濃度３ｘ１０５細胞／ｍｌに希釈；
１１．加湿した５％ＣＯ２／９５％空気雰囲気中、３７℃で３〜４日間細胞を維持しながら、２４ウェルトレイのそれぞれにこの懸濁液を１．０ｍｌずつ配分。
【０４００】
化合物の試験
試験化合物はインキュベーション培地中、最終濃度０．５％になるようにＤＭＳＯに溶解する。
【０４０１】
アッセイ１．５時間前に、０．３７％ＮａＨＣＯ３、１０％ウマ血清、２．５％ウシ胎児血清、１％非必須アミノ酸（１００Ｘ）、１％グルタミン（１００Ｘ）、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（１０，０００ユニット／ｍｌ）および２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４を含有するＤＭＥＭで細胞を３回洗浄する。アッセイの直前に、細胞をこの培地で２回洗浄する。
【０４０２】
この後、試験化合物および２ｎＭ  ＧｎＲＨを含有する１ｍｌの新鮮な培地を２つのウェルに添加する。別の試験化合物（１以上の化合物を試験することを所望する場合）に対しては、これらを別のそれぞれ重複したウェルに添加する。その後インキュベーションは３７℃で３時間行われる。
【０４０３】
インキュベーション後、ウェルから培地を取り除き、２０００ｘｇ、１５分間、培地を遠心分離していずれの細胞物質も取り除いてから、それぞれのウェルを分析する。上清を取り除き、二重抗体放射‐イムノアッセイを使用して、ＬＨ含量をアッセイする。適切な対照（試験化合物を含まない）を使用して、試験化合物がＬＨ放出を減少させたかどうかを判断する。本発明に記載の化合物（複数）は１ｎＭ〜５μＭの濃度で活性を有する。
【国際調査報告】
2007523145.tif 000161
2007523145.tif 000162
2007523145.tif 000163