(57)【要約】  本発明は、R1, R2, R3, R4, Ra, Rb, Rc, Rd, X, m及びnが本明細書に定義されている通りである一般式（I）のCCR−５受容体アンタゴニストである化合物に関する。本発明はさらに、そのような化合物を含んで成る医薬組成物、及びCCR−５介在性疾患を処理するためへのそのような化合物の使用を含んで成る。2007513082.tif 000045
2007513082.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
2007513082.tif 000032
[式中、Xは、結合又は酸素であり；
ｍは、０，１，２，３又は４であり；
ｎは、０，１又は２であり；
R1は、各場合において、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ニトロ又は-NR5R6から独立して選択された任意に存在してもよい置換基であり；
R2は、
ａ）水素、又は
ｂ）アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール又はヘテロアリールであり、それらのいずれも基Yにより任意に置換され得；
Yは、
ａ）アリール又はヘテロアリールであり、それらのいずれかは１又は複数のZ1, Z2, Z3により任意に置換され得；
ｂ）シクロアルキル又はヘテロシクロであり、それらのいずれかは１又は複数のZ1, Z2, Z3により任意に置換され得；
ｃ）-COOR7；
ｄ）-NR8R9；
ｅ）-CHR10(OR11)；
ｆ）-C(=O)-NR8R9；
ｇ）-NR12-(C=O)-NR8R9；
ｈ）-CN；
ｉ）-C(=N-OR13)；
ｊ）アルコキシであり；
R3及びR4は、
ａ）水素；
ｂ）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール又は（ヘテロアリール）アルキル（それらのいずれも１又は複数のZ1, Z2, Z3により任意に置換され得る）；又は
ｃ）-C(O)R*、 -C(O)OR*、 -C(O)NHR* 又は -SO2R*；
から独立して選択され；又は
R3及びR4は、それらが結合される窒素原子と一緒になってヘテロシクロ又はヘテロアリール環を形成し、これらは１又は複数のZ1, Z2, Z3により任意に置換され；
R5及びR6は、独立して、H、-C(O)R*、-SO2R*、又は-C(O)NR8aR9aであり；
R7, R8, R8a, R9及びR9aは独立して、
ａ）水素、又は
ｂ）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール又は（ヘテロアリール）アルキル（それらのいずれも１又は複数のZ1, Z2, Z3により任意に置換され得る）であり；
R10は、H, アルキル、又は-OR*であり；
R11及びR12は独立して、H又はアルキルであり；
R13はアルキルであり；
R*は、個々の場合に、独立して、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール又は（ヘテロアリール）アルキルであり、それらのいずれも１又は複数のZ1, Z2, Z3により任意に置換され得；
Ra及びRbは独立して、水素、-OR10a, アルキル、ヒドロキシアルキル、又はハロアルキルであり；又は
Ra及びRbは、オキソを形成するために結合することができ；
Rc及びRdは、個々の場合に、独立してH, -OR10b, アルキル又はハロアルキルであり；
R10a及びR10bは独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
Z1, Z2及びZ3は、下記から独立して選択された任意に存在してもよい置換基であり：
（１）V、ここでVは、
（ｉ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール又は（ヘテロアリール）アルキル；
（ii）１又は複数の同じか又は異なった基（ｉ）により、それ自体置換されている基（ｉ）；又は
（iii）Z1の定義の１又は複数（好ましくは、１〜３）の次の基（２）〜（13）により独立して置換されている基（ｉ）又は（ii）である、
(2)-OH 又は-OV、 
(3)-SH 又は-SV、 
(4) -C(O)H、 -C(O)OH、 -C(O)V、 -C(O)OV又は-O-C(O)V、
(5)-S03H、-S(O)tV、又は S(O)tN(V1)V、 ここでtは 1又は 2であり、 
(6) ハロ、 
(7) シアノ、 
(8) ニトロ、 
(9) -U1-NV2V3、
(10) -U1-N(V1)-U2-NV2V3、 
(11) -U1-N(V4)-U2-V、 
(12) -U1-N(V4)-U2-H、 
(13) オキソ;
U1及びU2は、それぞれ独立して、下記の通りであり：
（１）単結合、
（２）-U3-S(O)t-U4-,
（３）-U3-C(O)-U4-,
（４）-U3-C(S)-U4-,
（５）-U3-O-U4-,
（６）-U3-S-U4-,
（７）-U3-O-C(O)-U4-,
（８）-U3-C(O)-O-U4-,
（９）-U3-C(=NV1a)-U4-, 又は
（10）-U3-C(O)-C(O)-U4-;
V1, V1a, V2, V3及びV4は、
（１）それぞれ独立して、水素、又はZ1の定義において提供される基であるか；又は
（２）V2及びV3は一緒に、それらが結合される原子と一緒に、３−〜８−員の飽和又は不飽和環を完結するアルキレン又はアルケニレンであり得、ここで前記環は、置換されていないか、又はZ1の定義において列挙される１又は複数の基により置換され、又は
（３）V2又はV3は、V1と一緒に、それらが結合される窒素原子と一緒に、３−〜８−員の飽和又は不飽和環を完結するアルキレン又はアルケニレンであり得、ここで前記環は、置換されていないか、又はZ1の定義において列挙される１又は複数の基により置換され；そして
U3及びU4は、お互い独立して、
（１）単結合、
（２）アルキレン、
（３）アルケニレン、又は
（４）アルキニレンである]
で表される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオマー、塩及び溶媒化合物。
【請求項２】
R2が、Yにより置換されたアルキルであり；
Yが、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、-CHR10(OR11)、又は-NR12-(C=O)-NR8R9であり、それらのいずれも、１又は複数のZ1、Z2及びZ3により任意に置換され得る請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R2がメチルである請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Yが、フェニル、シクロプロピル又は１，３−ジオキソラニルであり、それらのいずれも、１又は複数のZ1、Z2及びZ3により任意に置換され得る請求項２記載の化合物。
【請求項５】
R2がメチルである請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Yが、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、-C(O)OH、 -C(O)V、 -C(O)OV、 及び-C(O)-NV2V3から選択された少なくとも１つのZ1基により置換されたフェニルである請求項５記載の化合物。
【請求項７】
R2が、下記式：
【化２】
2007513082.tif 000033
【化３】
2007513082.tif 000034
から選択された基である請求項６記載の化合物。
【請求項８】
（ａ）R3及びR4が独立して、H, アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル又は-C(O)NHR*であり、それらのいずれも任意に、１又は複数のZ1、Z2、Z3により置換され得；又は
（ｂ）R3及びR4が、それらが結合される窒素原子と一緒に、下記式：
【化４】
2007513082.tif 000035
から選択されたヘテロシクロ又はヘテロアリール環を形成するために結合する請求項４記載の化合物。
【請求項９】
-NR3R4が、下記式；
【化５】
2007513082.tif 000036
【化６】
2007513082.tif 000037
【化７】
2007513082.tif 000038
【化８】
2007513082.tif 000039
【化９】
2007513082.tif 000040
から選択された基である請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
R2が、下記式：
【化１０】
2007513082.tif 000041
【化１１】
2007513082.tif 000042
から選択された基である請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
下記式II：
【化１２】
2007513082.tif 000043
[式中、ｍ*は、０，１，２又は３であり；そして
R1aがハロである]
を有する請求項１，２又は４記載の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオマー、塩及び溶媒化合物。
【請求項１２】
下記式III ：
【化１３】
2007513082.tif 000044
[式中、Z1は、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アリール、-C(O)OH, -C(O)OV又は-U1-NV2V3である]
を有する請求項11記載の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオマー、塩及び溶媒化合物。
【請求項１３】
N-[[5-ブロモ-2-(4-クロロフェニルメトキシ)フェニル]メチル] モルホリンエタンアミン, 二塩酸塩；
5-ブロモ-2- (4-クロロフェニルメトキシ)-N, N-ジエチルベンゼンメタンアミン, 塩酸塩;
1- [ ( [5-ブロモ-2- (4-クロロフェニルメトキシ) フェニル] メチル] アミノ] -2-プロパノール, 塩酸塩； 
1-[[5-ブロモ-2-(4-クロロフェニルメトキシ) フェニル] メチル]-4-エチルピペラジン, 二塩酸塩；
N-[[5-ブロモ-2-(4-クロロフェニルメトキシ) フェニル] メチル]-N',N'-ジメチルプロパンジアミン, 二塩酸塩; 
3-[[4-ブロモ-2-[(ジエチルアミノ) メチル] フェノキシ] メチル] 安息香酸, メチル エステル, 塩酸塩; 
4-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]フェニル]メチル]チオモルホリン ; 
5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ]-N-メチル-N-(フェニルメチル) ベンゼンメタンアミン; 
5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]-N-エチルベンゼンメタンアミン ;
4- [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル] モルホリン;
5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]-N- (フェニルメチル) ベンゼンメタンアミン ;
5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] -N, N-ジメチルベンゼンメタンアミン ;
[1- [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-3-ピロリジニル]-カルバミド酸-1,1-ジメチルエチル エステル；
3- [ [4-ブロモ-2- [ (ジエチルアミノ) メチル] フェノキシ] メチル] 安息香酸, メチル エステル, 塩酸塩; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-ヨードフェニル) メトキシ] フェニル] メチル] -4-ピペリジノール ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-メチルフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ピペリジノール ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル] -4-ピペリジノール ;
1-[[5-ブロモ-2-[(6-メチル-3-ピリジニル) メトキシ] フェニル] メチル]- 4-ピペリジノール ; 
1-[[4-ブロモ-2-[(6-メチル-3-ピリジニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4- (4-ブロモフェニル)-4- ピペリジノール ; 
4- [ [4-クロロ-2- (4-モルホリニルメチル) フェノキシ] メチル] ベンゾニトリル ; 
4 [ [4-クロロ-2- (1-ピロリジニルメチル) フェノキシ] メチル] ベンゾニトリル; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ] フェニル] メチル] -3-ピペリジンメタノール ; 
N-[[5-ブロモ-2-(4-クロロフェニルメトキシ) フェニル]メチル]-N- (3-ジメチルアミノプロピル)-N'- フェニルウレア, 塩酸塩;
4- [ [4-ブロモ-2- [ (ジメチルアミノ) メチル] フェノキシ]メチル]-N- (3, 4-  ジメトキシフェニルメチル) ベンズアミド, 塩酸塩;
5-ブロモ-2- [ [4- [ (6, 7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-2 (1H)-イソキノリニル) カルボニル] フェニル] メトキシ]- N,N-ジメチルベンゼンメタンアミン, 塩酸塩; 
4-ブロモ-2- (ブロモメチル)-1- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] ベンゼン ; 
2-[[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]アミノ]-1, 3-プロパンジオール; 
(2R)-1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-2-ピロリジンメタノール, トリフルオロ酢酸塩; 
(2S)-1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-2-ピロリジンメタノール, トリフルオロ酢酸塩; 
(2R)-1-[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-3-ピロリジノール, トリフルオロ酢酸塩; 
N1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-N1-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-N2,N2- ジエチル-1,2-エタンジアミン ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル] -4-ピペリジノン ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4- (4-ブロモフェニル)-4-ピペリジノール ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ピペリジノール ; 
[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ] フェニル] メチル]-4-ピペリジニル]-カルバミド酸, 1, 1- ジメチルエチル エステル; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-エトキシ-ピペリジン；
8- [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]- 1, 4-ジオキサ-8-アザスピロ [4.5] デカン; 
[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ] フェニル] メチル]-4-ピペリジニル] メチル]-カルバミド酸, 1, 1-ジメチルエチル エステル ; 
5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] ベンゼンメタンアミン ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル] ピリジニウムブロミド; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル] -4-ピペリジンカルボン酸, エチル エステル; 
2- [ [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル] アミノ] エタノール; 
2- [ ( (5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル] (メチル) アミノ]-エタノール ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]フェニル] メチル] -3-ピペリジノール; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-3-ピロリジノール ;
(1 S, 2S) -2- [[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]フェニル]メチル]アミノ]-1-(4-ニトロフェニル)- 1,3-プロパンジオール ; 
5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]-N, N, N-トリメチル-ベンゼンメタナニウムヨージド; 
(3R, 4S)-1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-3, 4-ピロリジンジオール ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]フェニル]メチル]-4-ピペリジンカルボン酸 ;
1- [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]- 4-ピペリジンアミン ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]フェニル]メチル]-4-ピペリジンメタンアミン ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-N-メチル-4-ピペリジンメタンアミン ；
[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル] -4-ピペリジニル] (エチル) カルバミド酸,1, 1-ジメチルエチル エステル; 
[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ピペリジニル] (メチル) カルバミド酸,1, 1-ジメチルエチル エステル; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-N, N-ジエチル-4-ピペリジンアミン ;
N- [1- [ (5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-ピペリジニル]-N'- (4- フルオロフェニル) -ウレア; 
N-[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-3-ピロリジニル]-N'- (4- フルオロフェニル)-ウレア ; 
N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ピペリジニル]メチル]-N'- (4- フルオロフェニル)-N-メチル-ウレア； 
N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ピペリジニル]メチル]-N'- [ (4- フルオロフェニル) メチル] -N-メチル-ウレア; 
N-[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-3-ピロリジニル]-2-クロロアセトアミド ; 
N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ピペリジニル] メチル] アセトアミド, トリフルオロ酢酸塩; 
N-[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル] メチル]-4-ピペリジニル]-アセトアミド, トリフルオロ酢酸塩 ; 
N-[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-3-ピロリジニル]-N-メチル-2-ピリジンカルボキサミド; 
N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-ピペリジニル] メチル] -N, 4-ジメチル-3-ピリジンカルボキサミド; 
[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ピペリジニル] カルバミド酸, メチル エステル;
4- [ [4-ブロモ-2- [ (ジエチルアミノ) メチル] フェノキシ] メチル] 安息香酸; 
5-ブロモ-N, N-ジエチル-2-[[4-[[4-(フェニルメチル)-1-ピペラジニル] カルボニル] フェニル] メトキシ] ベンゼンメタンアミン ; 
N-(1, 3-ベンゾジオキソ-5-イルメチル)-4-[[4-ブロモ-2-[(ジエチルアミノ) メチル] フェノキシ] メチル] ベンズアミド;
4- [ (4-ブロモ-2- [ (ジエチルアミノ) メチル] フェノキシ]メチル]-N- [ (4- メトキシフェニル) メチル] ベンズアミド;
4- [ [4-ブロモ-2- [ (ジエチルアミノ) メチル] フェノキシ]メチル]-N-メチル-N- (2- フェニルエチル) ベンズアミド; 
4-[[4-ブロモ-2-[(ジエチルアミノ) メチル] フェノキシ]メチル]-N- [2- (4-ブロモ- フェニル) エチル] ベンズアミド; 
4-[4-[[4-ブロモ-2-[(ジエチルアミノ) メチル] フェノキシ] メチル]ベンゾイル]-N-オクチル-1- ピペラジンカルボキサミド ; 
5-ブロモ-N, N-ジエチル-2-[[4-[[4-[[3-ニトロフェニル)スルホニル]-1-ピペラジニル] カルボニル] フェニル] メトキシ] ベンゼンメタンアミン ; 
5-ブロモ-N, N-ジエチル-2[[4-[[4-(2-フラニルカルボニル)-1-ピペラジニル] カルボニル] フェニル] メトキシ] ベンゼンメタンアミン; 
5-ブロモ-2-[[4-[[4-(2,6-ジクロロベンゾイル)-1-ピペラジニル] カルボニル] フェニル] メトキシ] -N, N-ジエチルベンゼンメタンアミン ; 
N-[[5-[[4-[4-[[4-ブロモ-2-[(ジエチルアミノ) メチル] フェノキシ] メチル]ベンゾイル]-1- ピペラジニル]スルホニル]-2-チエニル] メチル] ベンズアミド;
1- [ (5-ブロモ-2-プロポキシフェニル) メチル]-4- (4-フルオロフェニル)-4-ピペリジノール ;
[4-ブロモ-2- [ (4- (4-ブロモフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル] メチル]フェノキシ]-O-エチルオキシム- エタナール;
1- [ (5-ブロモ-2-プロポキシフェニル) メチル]-4- (4-クロロフェニル)-4-ピペリジノール ; 
1-[[5-ブロモ-2-(ペンチルオキシ)フェニル]メチル]-4-(4-ブロモフェニル)-4-ピペリジノール ; 
1-[[5-ブロモ-2-(ヘキシルオキシ)フェニル]メチル]-4-(4-ブロモフェニル)-4-ピペリジノール ;
1- [ (5-ブロモ-2-メトキシフェニル) メチル]-4- (4-ブロモフェニル)-4-ピペリジノール ; 
1- [ [5-ブロモ-2- ( 1, 3-ジオキソラン-2-イルメトキシ) フェニル] メチル]-4- (4-ブロモフェニル)-4-ピペリジノール ;
1-[ (5-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル) メチル]-4- (4-ブロモフェニル)-4-ピペリジノール ; 
1-[[5-ブロモ-2-(2-メチルプロポキシ) フェニル]メチル]-4- (4-ブロモフェニル)-4-ピペリジノール ; 
1-[[5-ブロモ-2-(ヘプチルオキシ)フェニル]メチル]-4-(4-ブロモフェニル)-4-ピペリジノール, トリフルオロ酢酸;
1- [ (5-ブロモ-2- (シクロプロピルメトキシ) フェニル] メチル]-4- (4-ブロモフェニル)- 4-ピペリジノール, トリフルオロ酢酸;
1- [ (5-ブロモ-2-ブトキシフェニル) メチル]-4- (4-ブロモフェニル)-4-ピペリジノール, トリフルオロ酢酸; 
1-[[5-ブロモ-2-(2-メトキシエトキシ) フェニル]メチル]-4- (4-ブロモフェニル)-4-ピペリジノール, トリフルオロ酢酸;
4- (4-ブロモフェニル)-1- [ (5-ブロモ-2-プロポキシフェニル) メチル]-4-ピペリジノール, トリフルオロ酢酸;
1- [ (5-ブロモ-2-エトキシフェニル) メチル]-4- (4-ブロモフェニル)-4-ピペリジノール, トリフルオロ酢酸; 
4-(4-ブロモフェニル)-1-[[5-ブロモ-2-(2-プロペニルオキシ) フェニル] メチル]-4-ピペリジノール, トリフルオロ酢酸; 
[5-ブロモ-2-[[4-(4-ブロモフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル] メチル] フェノキシ]-アセトニトリル, トリフルオロ酢酸.; 
N-[2-[4-ブロモ-2-[[4-(4-ブロモフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル]メチル] フェノキシ] エチル]-N'エチル-ウレア;
1-[[2-(2-アミノエトキシ)-5-ブロモフェニル] メチル]-4-(4-ブロモフェニル)-4-ピペリジノール :2-ブロモ-1-[5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル)メトキシ] フェニル]-エタノン ;
4- [ [4-ブロモ-2- (ブロモアセチル) フェノキシ] メチル] 安息香酸, メチル エステル; 
1-[2- ( [1, 1'-ビフェニル]-4-イルメトキシ)-5-ブロモフェニル]-2-ブロモエタノン ;
3-[[4-[4-[[4-ブロモ-2-(ブロモアセチル)フェノキシ] メチル] ベンゾイル]-1-ピペラジニル] スルホニル] -N-ヒドロキシ-N-オキソ-ベンゼナニウム ; 
2-ブロモ-1-[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル]-1-プロパノン ; 
1- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル]-2-(ジメチルアミノ)-エタノン ; 
1-[2-([1,1'-ビフェニル]-4-イルメトキシ)-5-ブロモフェニル]-2-(ジメチルアミノ)-エタノン ; 
1-[2-([1, 1'-ビフェニル] -4-イルメトキシ) -5-ブロモフェニル]-2-ブロモエタノン ; 
5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]-α-[[(2- ヒドロキシエチル) (メチル) アミノ] メチル] ベンゼンメタノール, トリフルオロ酢酸塩;
α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル]-3-ヒドロキシ-1-ピペリジンエタノール, トリフルオロ酢酸塩;
α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル]-3-ヒドロキシ-1-ピロリジンエタノール, トリフルオロ酢酸塩; 
(2S,4R)-1- [2- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]-2-ヒドロキシエチル]-4-ヒドロキシ-2- ピロリジンカルボン酸, トリフルオロ酢酸塩;
5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]- α- [ (ジメチルアミノ) メチル] ベンゼンメタノール, トリフルオロ酢酸塩;
2-アミノ-α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]-lH-イミダゾール-1-エタノール ; 
α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル]-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンエタノール ; 
4-[[4-ブロモ-2-[1-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル) エチル] フェノキシ] メチル] 安息香酸, メチル エステル, トリフルオロ酢酸塩.; 
4-[[4-ブロモ-2-[1-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシ-1-ピペリジニル)エチル]フェノキシ] メチル] 安息香酸, メチル エステル, トリフルオロ酢酸塩; 
4-[[4-ブロモ-2-[2-[4-[[(1,1-ジメチルエトキシ) カルボニル]アミノ]-1-ピペリジニル]-1- ヒドロキシエチル] フェノキシ] メチル] 安息香酸, メチル エステル ;
2-([1, 1'-ビフェニル]-4-イルメトキシ)-5-ブロモ-α-[(ジメチルアミノ) メチル]-ベンゼンメタノール, トリフルオロ酢酸塩; 
4-[[4-クロロ-2-[1-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル) エチル] フェノキシ] メチル] 安息香酸 ; 
1- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル]-2-(ジメチルアミノ)-1-プロパノン ;
5-クロロ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ]-α-[1-(ジメチルアミノ) エチル] ベンゼンメタノール;
α- [5-クロロ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]- β-メチル-1H-イミダゾール-1-エタノール ; 
α- [5-クロロ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]-4- (4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-β-メチル-1- ピペリジンエタノール ;
α- [5-クロロ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]-4-ヒドロキシ-β-メチル-4- (フェニルメチル)-1- ピペリジンエタノール; 
α- [5-クロロ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]-4- (4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-β-メチル-1- ピペリジンエタノール; 
5-クロロ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]- α- [1- (ジエチルアミノ) エチル-ベンゼンメタノール;
α-[5-ブロモ-2-[[4-[[4-[(3-ニトロフェニル)スルホニル]-1- ピペラジニル] カルボニル] フェニル] メトキシ]フェニル]-3-ヒドロキシ-1-ピペリジンエタノール ;
α-5-ブロモ-2- [ [4- [ [4- [ (3-ニトロフェニル) スルホニル]-1- ピペラジニル] カルボニル] フェニル] メトキシ]フェニル]-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンエタノール;
α-[5-ブロモ-2-[[4-[[4-[(3-ニトロフェニル)スルホニル]-1- ピペラジニル] カルボニル] フェニル] メトキシ]フェニル]-3-ヒドロキシ-1-ピロリジンエタノール ;
5-ブロモ-α-[(ジエチルアミノ)メチル]-2-[[4-[[4-[(3-ニトロフェニル)スルホニル]-1- ピペラジニル] カルボニル] フェニル] メトキシ] ベンゼンメタノール;
α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]- 1-ピペラジンエタノール ; 
α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル]-4- (3-ピリジニルカルボニル)-1- ピペラジンエタノール;
α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]-4-[(4-メチル-3-ピリジニル)カルボニル]-1- ピペラジンエタノール; 
4-[[4-ブロモ-2-[1-ヒドロキシ-2-[4-[[(フェニルメトキシ) カルボニル]アミノ]-1- ピペリジニル] エチル] フェノキシ] メチル] 安息香酸, メチル エステル; 
4-[[4-ブロモ-2-[1-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル) エチル] フェノキシ]メチル]-N- (4- ピリジニル) ベンズアミド; 
4-[[4-クロロ-2-[1-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル)エチル]フェノキシ]メチル]-N-(3- ヒドロキシプロピル) ベンズアミド;
2- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] オキシラン ;
1- (2S)- α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]-2- (ヒドロキシメチル)-1- ピロリジンエタノール, トリフルオロ酢酸塩;
(2R)-α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル]-2- (ヒドロキシメチル)- 1- ピロリジンエタノール, トリフルオロ酢酸塩;
(3R)-α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル]-3-ヒドロキシ-1-ピロリジンエタノール, トリフルオロ酢酸塩;
5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]-α- [ [ [2- (ジエチルアミノ) エチル] エチルアミノ] メチル] - ベンゼンメタノール, トリフルオロ酢酸塩;
α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] -1, 4-ピペリジンジエタノール, トリフルオロ酢酸塩;
α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]-4- (ジピペリジル)-1-ピペリジンエタノール ; 
5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ]-α-[(ジプロピルアミノ) メチル]-ベンゼンメタノール, トリフルオロ酢酸塩; 
α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]-4-(フェニルメチル)-1-ピペリジンエタノール, トリフルオロ酢酸塩;
5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]-α-[(ジブチルアミノ) メチル] -ベンゼンメタノール, トリフルオロ酢酸塩;
5-ブロモ-α-[(ブチルエチルアミノ) メチル]-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ]-ベンゼンメタノール ;
5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ]-α-[[エチル (2- ヒドロキシエチル) アミノ] メチル] ベンゼンメタノール, トリフルオロ酢酸塩; 
5-ブロモ-2-[ (4-クロロフェニル) メトキシ]-α- [[ (2- ヒドロキシエチル) プロピルアミノ] メチル] ベンゼンメタノール トリフルオロ酢酸塩;
1- [2- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]-2-ヒドロキシエチル]-N, N-ジエチル-3- ピペリジンカルボキサミド, トリフルオロ酢酸塩;
α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]-4-(4-ブロモフェニル)-4-ヒドロキシ-1- ピペリジンエタノール, トリフルオロ酢酸塩; 
1-[1-[2-[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル]-2-ヒドロキシエチル]-4-ピペリジニル]-1, 3-ジヒドロ-H-ベンズイミダゾール-2-オン, トリフルオロ酢酸塩;
1-[2-[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]-2-ヒドロキシエチル]-4-フェニル-4- ピペリジンカルボニトリル, トリフルオロ酢酸塩.;
α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]-1, 4-ジオキサ-8-アザスピロ [4.5] デカン-8-エタノール, トリフルオロ酢酸塩;
5-ブロモ-2‐[(4-クロロフェニル) メトキシ]-α-[[(2-ヒドロキシエチル) (フェニルメチル) アミノ] メチル]ベンゼンメタノール, トリフルオロ酢酸塩;
5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]-α-[[[2- (ジメチルアミノ) エチル] エチルアミノ] メチル] ベンゼンメタノール, トリフルオロ酢酸塩;
α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル]-1, 2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリンエタノール, トリフルオロ酢酸塩;
1- [2- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] -2-ヒドロキシエチル]-3, 4-ピロリジンジオール, トリフルオロ酢酸塩；
5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ]-α-[(メチルアミノ) メチル] -ベンゼンメタノール, トリフルオロ酢酸塩;
2- [ [2- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]-2-ヒドロキシエチル]アミノ]-1, 3-プロパンジオール, トリフルオロ酢酸塩;
5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ]-α-[(ジエチルアミノ) メチル]-ベンゼンメタノール, トリフルオロ酢酸塩;
2- [ [2- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]-2-ヒドロキシエチル] アミノ] -2- (ヒドロキシメチル)-1, 3-プロパンジオール;
α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]-1-ピロリジンエタノール ;
α-[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]フェニル]-1-ピペリジンエタノール ;
5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]-α-[[(3- ヒドロキシフェニル) アミノ] メチル] ベンゼンメタノール ; 
5-ブロモ-2-[ (4-クロロフェニル) メトキシ]-α- [ [ (シクロプロピルメチル) アミノ] メチル] ベンゼンメタノール ; 
5-ブロモ-α- [[[2-(3-クロロフェニル)エチル]アミノ] メチル] -2- [ (4- クロロフェニル) メトキシ] ベンゼンメタノール; 
α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル]-1-アゼチジンエタノール ;
5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]-α- [ (エチルメチルアミノ) メチル] ベンゼンメタノール;
5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]-α- [ (シクロプロピルアミノ) メチル] ベンゼンメタノール;
5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]-α- [[(シクロプロピルメチル) メチルアミノ] メチル] ベンゼンメタノール;
α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]-4-チオモルホリンエタノール ;
α- (アミノメチル)-5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] ベンゼンメタノール;
5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]-α-[(シクロプロピルメチルアミノ) メチル] ベンゼンメタノール;
(αS)-5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]-α-[(ジエチルアミノ) メチル] ベンゼンメタノール ;
(αR)-5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ]-α-[(ジエチルアミノ) メチル] -ベンゼンメタノール;
α-[[ビス (2-ヒドロキシエチル) アミノ]メチル]-5-ブロモ-2- [ (4- クロロフェニル) メトキシ] ベンゼンメタノール;
α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル]-4-メチル-1-ピペラジンエタノール ;
5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]-α-[[(1-メチルエチル) アミノ] メチル] -ベンゼンメタノール ;
α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] -4-モルホリンエタノール; 
5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]-α-[[(2-ヒドロキシエチル) アミノ] メチル] -ベンゼンメタノール ;
5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]-α- [ [ (2-ヒドロキシエチル) アミノ] メチル]-ベンゼンメタノール ; 
5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] -α-エトキシ-N, N-ジエチルベンゼンエタンアミン ; 
5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] -N, N-ジエチル-α- (2-ピリジニルオキシ) ベンゼンエタンアミン ; 
5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]-α- (メチルアミノ) ベンゼンエタノール ;
1- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル]-2-プロペン-1-オン ;
(3R)-α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル]-3-ヒドロキシ-1-ピロリジンプロパノール ;
5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]-α-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-ベンゼンメタノール;
α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル]-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンプロパノール ;
5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]-α-[2-(ジプロピルアミノ)エチル]-ベンゼンメタノール ;
5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]-α-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-ベンゼンメタノール ; 
5-クロロ-2- [ (4-フルオロフェニル) メトキシ] ベンゼンエタンアミン;
N- [ [2- [ 5-クロロ-2- [ (4-フルオロフェニル) メトキシ]-フェニル] エチル]-4-ピリジンメタンアミン ;
5-クロロ-2- [ (4-フルオロフェニル) メトキシ] -N, N, α-トリメチルベンゼンエタンアミン ; 
4-[[[2-[5-クロロ-2-[(4-フルオロフェニル) メトキシ] フェニル] エチル] アミノ] メチル] ベンゾニトリル ; 
N-[2-[5-クロロ-2-[[4-フルオロフェニル) メトキシ] フェニル]エチル]-N-(1H-イミダゾール-5-イルメチル)-1H- イミダゾール-4-メタンアミン; 
5-クロロ-α-エチル-2- [ (4-フルオロフェニル) メトキシ]- N- [ (4-フルオロフェニル) メチル] ベンゼンエタンアミン ;
5-クロロ-α-エチル-2- [ (4-フルオロフェニル) メトキシ]- N- [ (3-メチル‐4‐メトキシフェニル) メチル] ベンゼンエタンアミン ;
1- [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ‐4‐ピペリジンカルボン酸、メチルエステル;
1- [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ‐4‐ピペリジンカルボン酸;
4- [ [1‐[[5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ‐4‐ピペリジニル]カルボニル]‐1‐ピペラジンエタノール;
1- [[5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-（1‐ピペラジニルカルボニル）‐4‐ピペリジノール;
1- [[5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-[[（3R）-3-メチルピペラジニル]カルボニル]‐4‐ピペリジノール;
4- [ 1‐[[5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-ピペリジニル]-1-ピペラジンカルボン酸、1，1‐ジメチルエチルエステル;
1- [ 1‐[[5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-ピペリジニル]ピペラジン;
1- [ 1‐[[5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-ピペリジニル]-4-[（2，4-ジメチル‐3‐ピリジニル）カルボニル]ピペラジン;
1- [[5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-3‐メチル‐4-ピペリジノン;
1- [[5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]- 3‐メチル‐4-ピペリジノール;
1- [[5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]- 4，4-ジフルオロピペリジン;
8- [[5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-1，3，8‐トリアザスピロ-[4，5]デカン‐2、4‐ジオン;
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-フェニル-4-ピペリジノール ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル] -4-エチル-4-ピペリジノール ; 
1- [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-(トリフルオロメチル)-4-ピペリジノール ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ] フェニル]メチル]- 4-ピペリジノン-オキシム ; 
1-[[5-ブロモ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ] フェニル] メチル]-4-フルオロピペリジン ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ] フェニル]メチル]-4-(2-ピリジニルオキシ) ピペリジン ; 
2-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ピペリジニル] オキシ] ピリミジン ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-N-エチル-4-ピペリジンアミン ;
6- [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-1-オキサ-6-アザスピロ [2.5] オクタン; 
4-(アミノメチル)-1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ピペリジノール ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-[[[[1-[[5-ブロモ-2-[(4- クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル] メチル] アミノ] メチル]- 4- ピペリジノール ; 
4-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4- ピペリジニル] メチル]-1-ピペラジンカルボン酸, 1,1-ジメチルエチル エステル ; 
4-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4- ピペリジニル] メチル]ヘキサヒドロ-1H-1, 4-ジアゼピン-1-カルボン酸, 1,1-ジメチルエチル エステル; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]フェニル]メチル]-4-[[4-(2-ピリジニル)-1-ピペラジニル] メチル] -4-ピペリジノール ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-[[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル] メチル]-4-ピペリジノール; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4- (1-ピペラジニルメチル)-4- ピペリジノール;
1- [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4- [ (ヘキサヒドロ-1H-1, 4-ジアゼピン-1- イル) メチル]-4-ピペリジノール ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4- [ [ (4- メチルフェニル) アミノ] メチル]-4-ピペリジノール ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4- [ [ (4- メトキシフェニル) アミノ]メチル]-4-ピペリジノール ;
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-[[(3S)-3-メチルピペラジニル] メチル]-4-ピペリジノール ;
1- [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-[(2, 5-ジメチル-1- ピペラジニル) メチル]- 4-ピペリジノール ; 
4-[[(3-アミノプロピル)アミノ]メチル]-1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]- 4-ピペリジノール ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]フェニル]メチル]-4-[[[2-(1-ピペリジニル) エチル] アミノ] メチル]-4-ピペリジノール ; 
2-[[[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル] -4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル] メチル] アミノ] メチル]-1-ピロリジンカルボン酸, 1,1-ジメチルエチル エステル; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-[[(2- ピロリジニルメチル) アミノ] メチル]-4-ピペリジノール ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4- [ [4- [ (2, 4-ジメチル-3-ピリジニル)カルボニル]-1-ピペラジニル] メチル]-4-ピペリジノール； 
4-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル)メチル]-1-ピペラジンカルボン酸, エチル エステル; 
4- [(4-アセチル-1-ピペラジニル)メチル]-1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]- 4-ピペリジノール ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4- [ (l-ピペラジニルアミノ) メチル] -4-ピペリジノール ; 
4- [ [1- [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル]メチル]-1-ピペラジンエタノール ; 
4-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル] -4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル]メチル]-1-ピペラジンカルボキサルデヒド ; 
4-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル]メチル]-1-ピペラジンカルボン酸, フェニルメチル エステル; 
1- [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-[[4-(フェニルメチル)-1-ピペラジニル]メチル]-4-ピペリジノール ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル] メチル]-4-[[(2- メチルフェニル) アミノ] メチル] -4-ピペリジノール ; 
1-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]フェニル] メチル] -4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル] メチル]-4-ピペリジンカルボキサミド ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-[[(3S)-3- メチルピペラジニル] メチル]-4-ピペリジノール ; 
4-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル] メチル] -2-ピペラジノン;
1- [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル] メチル]-4-[[(3S)-3- メチルピペラジニル] メチル] -4-ピペリジノール ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル] メチル]-4- [ (3, 5-ジメチル-1- ピペラジニル) メチル]-4-ピペリジノール ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4- (2, 5-ジアザビシクロ [2.2.1] ヘプト-2-イルメチル)-4-ピペリジノール ;
[1-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル] メチル] -3-ピロリジニル]-カルバミド酸, 1,1-ジメチルエチル エステル; 
4-[(3-アミノ-1-ピロリジニル)メチル]-1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル] -4-ピペリジノール; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル] メチル]-4-[[4-[2-(ジメチルアミノ) エチル]-1- ピペラジニル] メチル]-4-ピペリジノール ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-[[4-[2-(4-モルホリニル)-2-オキソエチル]-1-ピペラジニル] メチル]-4-ピペリジノール ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-[[4-[3-(4-モルホリニル)プロピル]-1-ピペラジニル] メチル]-4-ピペリジノール ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-[[4-[2-(4-モルホリニル)エチル]-1-ピペラジニル] メチル]-4-ピペリジノール ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-[(ジメチルアミノ) メチル]-4- ピペリジノール ;
1- [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-[(ジエチルアミノ) メチル] -4-ピペリジノール; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-[[(1-メチルエチル) アミノ] メチル]- 4-ピペリジノール ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4- [ (4-ヒドロキシ-1- ピペリジニル)メチル]-4-ピペリジノール ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]フェニル]メチル]-4-[[(3R)-3-ヒドロキシピロリジニル] メチル]-4-ピペリジノール ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]フェニル]メチル]-4-[[[(4-フルオロフェニル) メチル] アミノ]メチル]-4-ピペリジノール ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-(1 H-イミダゾール-1-イルメチル)-4- ピペリジノール; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]フェニル]メチル]-4-[(フェニルアミノ)メチル]-4-ピペリジノール; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]フェニル]メチル]-4-[(4-ピリジニルアミノ) メチル] -4-ピペリジノール ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]フェニル]メチル]-4-[[(2-ヒドロキシエチル) メチルアミノ]メチル]-4-ピペリジノール ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4- [ (4-メチル-l-ピペラジニル) メチル] - 4-ピペリジノール ; 
1- [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-[(ジプロピルアミノ)メチル]-4-ピペリジノール ; 
1-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4ピペリジニル] メチル] -N, N-ジエチル-3-ピペリジンカルボキサミド ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4- [ [ (2, 2,2トリフルオロエチル) アミノ] メチル]-4-ピペリジノール ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4- [ [ (3- メチルフェニル) アミノ] メチル] -4-ピペリジノール; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-[[[(1R)-1-フェニル エチル] アミノ]メチル]-4-ピペリジノール ; 
4-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル] メチル]-N-エチル-1-ピペラジンカルボキサミド ; 
N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル] メチル]-N'- (2, 6-ジフルオロフェニル) ウレア; 
N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル] メチル]-N'-(2, 6-ジメトキシフェニル) ウレア; 
N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル]メチル]-N'- (2, 6-ジエチルフェニル) ウレア; 
N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル] メチル]-N'-(2, 4, 6-トリクロロフェニル) ウレア; 
N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル] -4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル]メチル]-N'- (2, 6-ジクロロフェニル) ウレア ; 
N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル]メチル]-N'- (2, 6-ジメチルフェニル) ウレア; 
N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ] フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル] メチル]-N'- (2, 6-ジブロモフェニル) ウレア;
N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル] メチル]-N'- (4-ブロモ-2, 6-ジメチルフェニル) ウレア; 
N- [2, 6-ビス (1-メチルエチル) フェニル]-N'-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル] -4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル] メチル] ウレア;
N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル]メチル]-N'- (4-フルオロフェニル) ウレア; 
2-アミノ-N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル] -4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル] メチル] アセトアミド; 
N-[2-[[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル] メチル] アミノ] -2-オキソエチル]-2, 6-ジフルオロベンズアミド; 
N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]フェニル] メチル] -4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル] メチル] ベンズアミド ; 
N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4- ピペリジニル] メチル] -4-クロロベンズアミド; 
3-[[[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル] メチル] アミノ]カルボニル]-1-ヒドロキシ-2, 4-ジメチルピリジニウム ; 
N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]フェニル] メチル] -4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル] メチル] アセトアミド; 
2-(アセチルアミノ)-N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル] メチル] アセトアミド; 
[2-[[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル] メチル] アミノ] -2-オキソエチル] カルバミド酸, フェニルメチル エステル;
(αS)-α-アミノ-N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ] フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4- ピペリジニル] メチル] ベンゼンアセトアミド; 
N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4- ピペリジニル]メチル]-2-クロロアセトアミド ; 
N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル] メチル] -N-メチルアセトアミド ; 及び
それらの鏡像異性体、ジアステレオマー、塩及び溶媒化合物。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物、及び少なくとも１つの医薬的に許容できるビークル、キャリヤー、希釈剤又は賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項１５】
有効量の請求項１記載の化合物を、その必要な患者に投与することを含んで成る、炎症又は免疫調節障害を処理するための方法。
【請求項１６】
前記処理される障害が、喘息、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎及びアテローム硬化症から選択される請求項15記載の方法。
【請求項１７】
前記処理される障害が、リウマチ様関節炎である請求項15記載の方法。
【請求項１８】
前記処理される障害が、多発性硬化症である請求項15記載の方法。
【請求項１９】
前記処理される障害が、乾癬である請求項15記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景：
化学誘引性サイトカイン又はケモカインは、白血球（例えば、単球、リンパ球及び顆粒球）の増強及び活性化を促進する前炎症性メディエーターのファミリーである。それらは、活性化の後、多くの種類の組成細胞により開放され得る。炎症の部位でのケモカインの連続的開放は、慢性炎症におけるエフェクター細胞の前進性移動を仲介する。今日までに特徴づけられたケモカインは、一次構造に関連している。それらは、ジスルフィド結合を形成する、４個の保存されたシステインを共有する。この保存されたシステインモチーフに基づいて、そのファミリーは、C-X-Cケモカイン（α−ケモカイン）及びC-Cケモカイン（β−ケモカイン）として命名されている２種の主要ブランチに分けられ、ここで最初の２個の保存されたシステインは介在性残基により分離されるか、又はそれぞれ隣接する（Baggiolini, M. and Dahinden, C. A. , Immunology Today, 15: 127-133 (1994)）。
【０００２】
C-Cケモカインは、単球又はリンパ球の化学誘因剤及び活性化因子として特徴づけられて来た、RANTES（Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted）、マクロファージ炎症タンパク質１α及び１β（MIP−１α、及びMIP−１β）、及びヒト単球化学走性タンパク質１−３（MCP-1, MCP-2, MCP-2）を包含する。ケモカイン、例えばRANTES及びMIP−１αは、広範囲のヒト急性及び慢性疾患、例えばリウマチ様関節炎、及び呼吸疾患、例えば喘息及びアレルギー性障害に包含される。特に、多くの実験室は、RA（リウマチ様関節炎）の病理生理学におけるケモカインに関与して来た。ヒト関節炎患者を包含するいくつかの研究は、疾病滑膜におけるCCR-5リガンドRANTES, MIP-1β及びMIP-1αの発現レベルの上昇及び疾病滑膜液におけるCCR-5+リンパ球の高められた選択的蓄積を示した（Rathanaswami P. など., Journal of Biological Chemistry 268: 5834-9 (1993) 及び Rot A. など. Journal of Experimental Medicine 176: 1489-95 (1992)）。
【０００３】
ケモカイン受容体は、シグナルトランスダクションの作用の通常の機構に影響を及ぼす構造特徴を共有するGタンパク質−結合された受容体（GPCR）のスーパーファミリーのメンバーである（Gerard, C. and Gerard, N. P. , Annu Rev. Immunol., 12 : 775-808 (1994); Gerard, C. and Gerard, N. P., Curr. Opin, Immunol. 6: 140-145 (1994)）。クローン化され、そして発現されたC-Cケモカインに対する第１の受容体は、ケモカインMIP-1α及びRANTESを結合する。従って、このMIP−１α/RANTES受容体は、C-Cケモカイン受容体１（また、CCR-1としても言及される：Neote, K. , など., Cell, 72: 415-425 (1993); Horuk, R.など., WO 94/11504, May 26, 1994; Gao, J.-l. など., J. Exp. Med. , 177: 1421-1427 (1993)として命名されている。
【０００４】
RANTESに応答に結合し、そして/又はシグナル化する次の３種の他の受容体は特徴づけられている：CCR-3はケモカイン、例えばエオタキシン、RANTES及びMCP-3の結合及びシグナル化を仲介し（Ponath など., J. Exp. Med. , 183: 2437 (1996)）、CCR-4はRANTES、MIP-1α、及びMCP-1を包含するケモカインを結合し（Power, etal., J.Biol. Chem. , 270: 19495 (1995) )、そしてCCR-5はケモカイン、例えばMIP-1α、RANTES、及びMIP-1βを結合する（Samson,など., Biochem. 35: 3362-3367 (1996)）。
【０００５】
RANTESは、種々の細胞型、例えば単球、好酸球、及び種々のT-細胞に対して化学誘引性ケモカインである。単球の指図された移動及び循環T−細胞の記憶集団を誘発するRANTESの能力（Schall, T. など., Nature, 347: 669-71 (1990)）は、慢性炎症疾患がT細胞及び単球の破壊的な湿潤物により特徴づけられるので、このケモカイン及びその受容体がそれらの疾患において重要な役割を演じることを示唆する。
【発明の開示】
【０００６】
発明の要約：
本発明は、下記式Ｉ：
【化１】
2007513082.tif 000003
【０００７】
[式中、Xは、結合又は酸素であり；
ｍは、０，１，２，３又は４であり；
ｎは、０，１又は２であり；
R1は、各場合においてハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ニトロ又は-NR5R6から独立して選択された任意に存在してもよい置換基であり；
【０００８】
R2は、
ａ）水素、又は
ｂ）アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール又はヘテロアリールであり、それらのいずれも基Yにより任意に置換され得；
【０００９】
Yは、
ａ）アリール又はヘテロアリールであり、それらのいずれかは１又は複数のZ1, Z2, Z3により任意に置換され得；
ｂ）シクロアルキル又はヘテロシクロであり、それらのいずれかは１又は複数のZ1, Z2, Z3により任意に置換され得；
ｃ）-COOR7；
ｄ）-NR8R9；
ｅ）-CHR10(OR11)；
ｆ）-C(=O)-NR8R9；
ｇ）-NR12-(C=O)-NR8R9；
ｈ）-CN；
ｉ）-C(=N-OR13)；
ｊ）アルコキシであり；
【００１０】
R3及びR4は、
ａ）水素；
ｂ）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール又は（ヘテロアリール）アルキル（それらのいずれも１又は複数のZ1, Z2, Z3により任意に置換され得る）；又は
ｃ）-C(O)R*、 -C(O)OR*、 -C(O)NHR* 又は -SO2R*；
から独立して選択され；又は
R3及びR4は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロ又はヘテロアリール環を形成し、これらは１又は複数のZ1, Z2, Z3により任意に置換され；
【００１１】
R5及びR6は、独立して、H、-C(O)R*、-SO2R*、又は-C(O)NR8aR9aであり；
R7, R8, R8a, R9及びR9aは独立して、
ａ）水素、又は
ｂ）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール又は（ヘテロアリール）アルキル（それらのいずれも１又は複数のZ1, Z2, Z3により任意に置換され得る）であり；
【００１２】
R10は、H, アルキル、又は-OR*であり；
R11及びR12は独立して、H又はアルキルであり；
R13はアルキルであり；
R*は、個々の場合に、独立して、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール又は（ヘテロアリール）アルキルであり、それらのいずれも１又は複数のZ1, Z2, Z3により任意に置換され得；
Ra及びRbは独立して、水素、-OR10a, アルキル、ヒドロキシアルキル、又はハロアルキルであり；又は
【００１３】
Ra及びRbは、オキソを形成するために結合することができ；
Rc及びRdは、個々の場合に、独立してH, -OR10b, アルキル又はハロアルキルであり；
R10a及びR10bは独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
Z1, Z2及びZ3は、下記から独立して選択された任意に存在してもよい置換基であり：
（１）V、ここでVは、
（ｉ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール又は（ヘテロアリール）アルキル；
（ii）１又は複数の同じか又は異なった基（ｉ）により、それ自体置換されている基（ｉ）；又は
（iii）Z1の定義の１又は複数（好ましくは、１〜３）の次の基（２）〜（13）により独立して置換されている基（ｉ）又は（ii）である、
【００１４】
(2)-OH 又は-OV、 
(3)-SH 又は-SV、 
(4) -C(O)H、 -C(O)OH、 -C(O)V、 -C(O)OV又は-O-C(O)V、
(5)-S03H、-S(O)tV、又は S(O)tN(V1)V、 ここでtは 1又は 2であり、 
(6) ハロ、 
(7) シアノ、 
(8) ニトロ、 
(9) -U1-NV2V3、
(10) -U1-N(V1)-U2-NV2V3、 
(11) -U1-N(V4)-U2-V、 
(12) -U1-N(V4)-U2-H、 
(13) オキソ;
【００１５】
U1及びU2は、それぞれ独立して、下記の通りであり：
（１）単結合、
（２）-U3-S(O)t-U4-,
（３）-U3-C(O)-U4-,
（４）-U3-C(S)-U4-,
（５）-U3-O-U4-,
（６）-U3-S-U4-,
（７）-U3-O-C(O)-U4-,
（８）-U3-C(O)-O-U4-,
（９）-U3-C(=NV1a)-U4-, 又は
（10）-U3-C(O)-C(O)-U4-;
【００１６】
V1, V1a, V2, V3及びV4は、
（１）それぞれ独立して、水素、又はZ1の定義において提供される基であるか；又は
（２）V2及びV3は一緒に、それらが結合される原子と一緒に、３−〜８−員の飽和又は不飽和環を完結するアルキレン又はアルケニレンであり得、ここで前記環は、置換されていないか、又はZ1の定義において列挙される１又は複数の基により置換され、又は
（３）V2又はV3は、V1と一緒に、それらが結合される窒素原子と一緒に、３−〜８−員の飽和又は不飽和環を完結するアルキレン又はアルケニレンであり得、ここで前記環は、置換されていないか、又はZ1の定義において列挙される１又は複数の基により置換され；そして
【００１７】
U3及びU4は、お互い独立して、
（１）単結合、
（２）アルキレン、
（３）アルケニレン、又は
（４）アルキニレンである]で表される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオマー、塩及び溶媒化合物に関する。
【００１８】
上記式は、分離されたキラル種、例えばジアステレオマー及び鏡像異性体、並びにすべてのその混合物、例えばラセミ体、等を包含する。
本発明の化合物は、広範囲の種類の炎症及び免疫調節障害及び疾患、アレルギー状態、アトピー状態、及び自己免疫及び免疫欠損病理学の予防及び処理において有用である。
CCR-5介在性疾病状態の処理のための、特に炎症性疾患又は状態、自己免疫疾患、及び免疫欠損障害、例えばHIV感染の処理のための剤として化合物を用いる方法が抗包含される。
【００１９】
もう１つの観点においては、本発明は、CCR-5受容体の特定のアンタゴニストを評価するために使用され得る。従って、本発明は、CCR-5受容体の活性を調節する化合物についてのスクリーニングアッセイの調製及び実施へのそれらの化合物の使用に向けられる。例えば、本発明の化合物は、より有能な化合物についての卓越したスクリーニング手段である受容体変異体の単離のために有用である。例えば、本発明の化合物は、例えば競争阻害によりCCR-5受容体への他の化合物の結合部位を確立するか又は決定することにおいて有用である。
【００２０】
本発明の化合物は、有効量の式（I）の化合物、又はその医薬的に許容できる塩を、任意には、５％、２％又はそれ以下の他のキラル体の分離されたジアステレオマー又は鏡像異性体の形で、その必要な哺乳類に投与することを含んで成る、哺乳類、好ましくはヒトの処理に使用され得る。
【００２１】
好ましいR2基は、Yにより置換されたアルキル（特に、メチル）を包含し、ここでYはアリール（特に、フェニル）、シクロアルキル（特に、シクロプロピル）、−CHR10(OR11)又はヘテロシクロ（特に、１，３−ジオキソラニル）であり、それらのいずれも、任意には、１又は複数のZ1, Z2, Z3により置換され得る。好ましくは、R2基は、下記のものを包含する：
【００２２】
【化２】
2007513082.tif 000004
【００２３】
【化３】
2007513082.tif 000005
【００２４】
好ましい−NR3R4基は、R3及びR4が独立して、H, アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル（特に、（ピリジル）アルキル）、（ヘテロシクロ）アルキル（特に、（モルホルニル）アルキル）又は-C(O)NHR*である（それらのいずれかは任意には、１又は複数のZ1、Z2、Z3により置換され得る）、それらを包含する。好ましい-NR3R4基はさらに、R3及びR4が、それらが結合される窒素原子と一緒に、結合し、１又は複数のZ1, Z2, Z3により任意に置換されるヘテロシクロ又はヘテロアリール環、例えば下記基を形成する：
【００２５】
【化４】
2007513082.tif 000006
【００２６】
好ましい-NR3R4基は、次の基を包含する：
【化５】
2007513082.tif 000007
【００２７】
【化６】
2007513082.tif 000008
【００２８】
【化７】
2007513082.tif 000009
【００２９】
【化８】
2007513082.tif 000010
【００３０】
【化９】
2007513082.tif 000011
【００３１】
式Iの好ましい化合物は、下記式II：
【化１０】
2007513082.tif 000012
【００３２】
[式中、ｍ*は、０，１，２又は３であり； 
R1aがハロであり；そして
X, R1, R2, R3, R4, Ra, Rb, Rc, Rd及びｎは、上記式I（好ましい基を包含する）に定義される通りである]
で表される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオマー、塩及び溶媒化合物を包含する。
【００３３】
式IIの好ましい化合物は、下記式III ：
【化１１】
2007513082.tif 000013
【００３４】
[式中、、Z1は、ハロ（特に、クロロ）、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アリール、-C(O)OH, -C(O)OV又は-U1-NV2V3（特に、U1が−C(O)−である場合）であり；
Z2及びZ3は、上記式Iにおいて定義されるような任意の置換基であり；そして
X, R1, R1a, R2, R3, R4, Ra, Rb, Rc, Rd及びｎ及びｍ*は、上記式I（好ましい基を包含する）に定義される通りである]
で表される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオマー、塩及び溶媒化合物を包含する。
【００３５】
本発明の他の好ましい態様は、次のものを包含する：
ａ）式Ｉの化合物、及び医薬的に許容できる賦形剤、希釈剤又はキャリヤーを含んで成る医薬組成物；
ｂ）有効量の式Ｉの化合物の投与を含んで成る、患者（例えば、哺乳類、例えばヒト）におけるケモカイン受容体活性の調節方法；
ｃ）有効量の式Ｉの化合物を患者に投与することを含んで成る、炎症性及び免疫調節障害又は患者の予防又は処理方法；
ｄ）有効量の式Ｉの化合物を患者に投与することを含んで成る、喘息、アレルギー性関節炎、皮膚炎、結膜炎又はアテローム硬化症の予防又は処理方法；
ｅ）有効量の式Ｉの化合物を患者に投与することを含んで成る、リウマチ様関節炎の予防又は処理方法；
【００３６】
ｆ）有効量の式Ｉの化合物を患者に投与することを含んで成る、HIVによる感染を予防し、HIVによる感染を処理し、AIDSの開始を遅延し、又はAIDSを処理するための方法；
ｇ）有効量の式Ｉの化合物を患者に投与することを含んで成る、多発性硬化症又は乾癬の予防又は処理方法；
ｈ）治療的有効量の式Iの化合物を、その必要な哺乳類に投与することを含んで成る、受容体へのMIP−１α又はMIP−１βの結合を阻害する方法；
ｉ）治療的有効量の式Iの化合物を、その必要な哺乳類に投与することを含んで成る、受容体へのRANTESの結合を阻害する方法；
ｊ）式Ｉの化合物に対するスクリーニングを含んで成る、CCR-5受容体の活性を調節する化合物のアッセイ方法。
【００３７】
式Iの好ましい化合物は、次のものである：
N-[[5-ブロモ-2-(4-クロロフェニルメトキシ)フェニル]メチル] モルホリンエタンアミン, 二塩酸塩；
5-ブロモ-2- (4-クロロフェニルメトキシ)-N, N-ジエチルベンゼンメタンアミン, 塩酸塩;
1- [ ( [5-ブロモ-2- (4-クロロフェニルメトキシ) フェニル] メチル] アミノ] -2-プロパノール, 塩酸塩； 
1-[[5-ブロモ-2-(4-クロロフェニルメトキシ) フェニル] メチル]-4-エチルピペラジン, ジヒドロクロリド ；
N-[[5-ブロモ-2-(4-クロロフェニルメトキシ) フェニル] メチル]-N',N'-ジメチルプロパンジアミン, 二塩酸塩; 
【００３８】
3-[[4-ブロモ-2-[(ジエチルアミノ) メチル] フェノキシ] メチル] 安息香酸, メチル エステル, 塩酸塩; 
4-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]フェニル]メチル]チオモルホリン ; 
5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ]-N-メチル-N-(フェニルメチル) ベンゼンメタンアミン; 
5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]-N-エチルベンゼンメタンアミン ;
4- [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル] モルホリン;
5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]-N- (フェニルメチル) ベンゼンメタンアミン ;
5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] -N, N-ジメチルベンゼンメタンアミン ;
[1- [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-3-ピロリジニル]-カルバミド酸-1,1-ジメチルエチル エステル；
【００３９】
3- [ [4-ブロモ-2- [ (ジエチルアミノ) メチル] フェノキシ] メチル] 安息香酸, メチル エステル, 塩酸塩; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-ヨードフェニル) メトキシ] フェニル] メチル] -4-ピペリジノール ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-メチルフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ピペリジノール ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル] -4-ピペリジノール ;
1-[[5-ブロモ-2-[(6-メチル-3-ピリジニル) メトキシ] フェニル] メチル]- 4-ピペリジノール ; 
1-[[4-ブロモ-2-[(6-メチル-3-ピリジニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4- (4-ブロモフェニル)-4- ピペリジノール ; 
4- [ [4-クロロ-2- (4-モルホリニルメチル) フェノキシ] メチル] ベンゾニトリル ; 
4 [ [4-クロロ-2- (1-ピロリジニルメチル) フェノキシ] メチル] ベンゾニトリル; 
【００４０】
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ] フェニル] メチル] -3-ピペリジンメタノール ; 
N-[[5-ブロモ-2-(4-クロロフェニルメトキシ) フェニル]メチル]-N- (3-ジメチルアミノプロピル)-N'- フェニルウレア, 塩酸塩;
4- [ [4-ブロモ-2- [ (ジメチルアミノ) メチル] フェノキシ]メチル]-N- (3, 4-  ジメトキシフェニルメチル) ベンズアミド, 塩酸塩;
5-ブロモ-2- [ [4- [ (6, 7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-2 (1H)-イソキノリニル) カルボニル] フェニル] メトキシ]- N,N-ジメチルベンゼンメタンアミン, 塩酸塩; 
4-ブロモ-2- (ブロモメチル)-1- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] ベンゼン ; 
2-[[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]アミノ]-1, 3-プロパンジオール; 
(2R)-1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-2-ピロリジンメタノール, トリフルオロ酢酸塩; 
(2S)-1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-2-ピロリジンメタノール, トリフルオロ酢酸塩; 
【００４１】
(2R)-1-[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-3-ピロリジノール, トリフルオロ酢酸塩; 
N1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-N1-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-N2,N2- ジエチル-1,2-エタンジアミン ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル] -4-ピペリジノン ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4- (4-ブロモフェニル)-4-ピペリジノール ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ピペリジノール ; 
[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ] フェニル] メチル]-4-ピペリジニル]-カルバミド酸, 1, 1- ジメチルエチル エステル; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-エトキシ-ピペリジン；
8- [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]- 1, 4-ジオキサ-8-アザスピロ [4.5] デカン; 
【００４２】
[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ] フェニル] メチル]-4-ピペリジニル] メチル]-カルバミド酸, 1, 1-ジメチルエチル エステル ; 
5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] ベンゼンメタンアミン ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル] ピリジニウムブロミド; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル] -4-ピペリジンカルボン酸, エチル エステル; 
2- [ [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル] アミノ] エタノール; 
2- [ ( (5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル] (メチル) アミノ]-エタノール ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]フェニル] メチル] -3-ピペリジノール; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-3-ピロリジノール ;
【００４３】
(1 S, 2S) -2- [[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]フェニル]メチル]アミノ]-1-(4-ニトロフェニル)- 1,3-プロパンジオール ; 
5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]-N, N, N-トリメチルベンゼンメタナニウムヨージド; 
(3R, 4S)-1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-3, 4-ピロリジンジオール ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]フェニル]メチル]-4-ピペリジンカルボン酸 ;
1- [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]- 4-ピペリジンアミン ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]フェニル]メチル]-4-ピペリジンメタンアミン ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-N-メチル-4-ピペリジンメタンアミン ；
【００４４】
[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル] -4-ピペリジニル] (エチル) カルバミド酸,1, 1-ジメチルエチル エステル; 
[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ピペリジニル] (メチル) カルバミド酸,1, 1-ジメチルエチル エステル; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-N, N-ジエチル4-ピペリジンアミン ;
N- [1- [ (5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-ピペリジニル]-N'- (4- フルオロフェニル) -ウレア; 
N-[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-3-ピロリジニル]-N'- (4- フルオロフェニル)-ウレア ; 
N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ピペリジニル]メチル]-N'- (4- フルオロフェニル)-N-メチル-ウレア； 
N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ピペリジニル]メチル]-N'- [ (4- フルオロフェニル) メチル] -N-メチル-ウレア; 
【００４５】
N-[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-3-ピロリジニル]-2-クロロアセトアミド ; 
N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ピペリジニル] メチル] アセトアミド, トリフルオロ酢酸塩; 
N-[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル] メチル]-4-ピペリジニル]-アセトアミド, トリフルオロ酢酸塩 ; 
N-[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-3-ピロリジニル]-N-メチル-2-ピリジンカルボキサミド; 
N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-ピペリジニル] メチル] -N, 4-ジメチル-3-ピリジンカルボキサミド; 
[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ピペリジニル] カルバミド酸, メチル エステル;
4- [ [4-ブロモ-2- [ (ジエチルアミノ) メチル] フェノキシ] メチル] 安息香酸; 
【００４６】
5-ブロモ-N, N-ジエチル-2-[[4-[[4-(フェニルメチル)-1-ピペラジニル] カルボニル] フェニル] メトキシ] ベンゼンメタンアミン ; 
N-(1, 3-ベンゾジオキソ-5-イルメチル)-4-[[4-ブロモ-2-[(ジエチルアミノ) メチル] フェノキシ] メチル] ベンズアミド;
4- [ (4-ブロモ-2- [ (ジエチルアミノ) メチル] フェノキシ]メチル]-N- [ (4- メトキシフェニル) メチル] ベンズアミド;
4- [ [4-ブロモ-2- [ (ジエチルアミノ) メチル] フェノキシ]メチル]-N-メチル-N- (2- フェニルエチル) ベンズアミド; 
4-[[4-ブロモ-2-[(ジエチルアミノ) メチル] フェノキシ]メチル]-N- [2- (4-ブロモ- フェニル) エチル] ベンズアミド; 
4-[4-[[4-ブロモ-2-[(ジエチルアミノ) メチル] フェノキシ] メチル]ベンゾイル]-N-オクチル-1- ピペラジンカルボキサミド ; 
5-ブロモ-N, N-ジエチル-2-[[4-[[4-[[3-ニトロフェニル)スルホニル]-1-ピペラジニル] カルボニル] フェニル] メトキシ] ベンゼンメタンアミン ; 
【００４７】
5-ブロモ-N, N-ジエチル2-[[4-[[4-(2-フラニルカルボニル)-1-ピペラジニル] カルボニル] フェニル] メトキシ] ベンゼンメタンアミン; 
5-ブロモ-2-[[4-[[4-(2,6-ジクロロベンゾイル)-1-ピペラジニル] カルボニル] フェニル] メトキシ] -N, N-ジエチルベンゼンメタンアミン ; 
N-[[5-[[4-[4-[[4-ブロモ-2-[(ジエチルアミノ) メチル] フェノキシ] メチル]ベンゾイル]-1- ピペラジニル]スルホニル]-2-チエニル] メチル] ベンズアミド;
1- [ (5-ブロモ-2-プロポキシフェニル) メチル]-4- (4-フルオロフェニル)-4-ピペリジノール ;
[4-ブロモ-2- [ (4- (4-ブロモフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル] メチル]フェノキシ]-O-エチルオキシム- エタナール;
1- [ (5-ブロモ-2-プロポキシフェニル) メチル]-4- (4-クロロフェニル)-4-ピペリジノール ; 
1-[[5-ブロモ-2-(ペンチルオキシ)フェニル]メチル]-4-(4-ブロモフェニル)-4-ピペリジノール ; 
【００４８】
1-[[5-ブロモ-2-(ヘキシルオキシ)フェニル]メチル]-4-(4-ブロモフェニル)-4-ピペリジノール ;
1- [ (5-ブロモ-2-メトキシフェニル) メチル]-4- (4-ブロモフェニル)-4-ピペリジノール ; 
1- [ [5-ブロモ-2- ( 1, 3-ジオキソラン-2-イルメトキシ) フェニル] メチル]-4- (4-ブロモフェニル)-4-ピペリジノール ;
1-[ (5-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル) メチル]-4- (4-ブロモフェニル)-4-ピペリジノール ; 
1-[[5-ブロモ-2-(2-メチルプロポキシ) フェニル]メチル]-4- (4-ブロモフェニル)-4-ピペリジノール ; 
1-[[5-ブロモ-2-(ヘプチルオキシ)フェニル]メチル]-4-(4-ブロモフェニル)-4-ピペリジノール, トリフルオロ酢酸;
1- [ (5-ブロモ-2- (シクロプロピルメトキシ) フェニル] メチル]-4- (4-ブロモフェニル)- 4-ピペリジノール, トリフルオロ酢酸;
【００４９】
1- [ (5-ブロモ-2-ブトキシフェニル) メチル]-4- (4-ブロモフェニル)-4-ピペリジノール, トリフルオロ酢酸; 
1-[[5-ブロモ-2-(2-メトキシエトキシ) フェニル]メチル]-4- (4-ブロモフェニル)-4-ピペリジノール, トリフルオロ酢酸;
4- (4-ブロモフェニル)-1- [ (5-ブロモ-2-プロポキシフェニル) メチル]-4-ピペリジノール, トリフルオロ酢酸;
1- [ (5-ブロモ-2-エトキシフェニル) メチル]-4- (4-ブロモフェニル)-4-ピペリジノール, トリフルオロ酢酸; 
4-(4-ブロモフェニル)-1-[[5-ブロモ-2-(2-プロペニルオキシ) フェニル] メチル]-4-ピペリジノール, トリフルオロ酢酸; 
[5-ブロモ-2-[[4-(4-ブロモフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル] メチル] フェノキシ]-アセトニトリル, トリフルオロ酢酸.; 
N-[2-[4-ブロモ-2-[[4-(4-ブロモフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル]メチル] フェノキシ] エチル]-N'エチル-ウレア;
【００５０】
1-[[2-(2-アミノエトキシ)-5-ブロモフェニル] メチル]-4-(4-ブロモフェニル)-4-ピペリジノール :2-ブロモ-1-[5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル)メトキシ] フェニル]-エタノン ;
4- [ [4-ブロモ-2- (ブロモアセチル) フェノキシ] メチル] 安息香酸, メチル エステル; 
1-[2- ( [1, 1'-ビフェニル]-4-イルメトキシ)-5-ブロモフェニル]-2-ブロモエタノン ;
3-[[4-[4-[[4-ブロモ-2-(ブロモアセチル)フェノキシ] メチル] ベンゾイル]-1-ピペラジニル] スルホニル] -N-ヒドロキシ-N-オキソ-ベンゼナニウム ; 
2-ブロモ-1-[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル]-1-プロパノン ; 
1- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル]-2-(ジメチルアミノ)-エタノン ; 
1-[2-([1,1'-ビフェニル]-4-イルメトキシ)-5-ブロモフェニル]-2-(ジメチルアミノ)-エタノン ; 
【００５１】
1-[2-([1, 1'-ビフェニル] -4-イルメトキシ) -5-ブロモフェニル]-2-ブロモエタノン ; 
5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]-α-[[(2- ヒドロキシエチル) (メチル) アミノ] メチル] ベンゼンメタノール, トリフルオロ酢酸塩;
α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル]-3-ヒドロキシ-1-ピペリジンエタノール, トリフルオロ酢酸塩;
α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル]-3-ヒドロキシ-1-ピロリジンエタノール, トリフルオロ酢酸塩; 
(2S,4R)-1- [2- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]-2-ヒドロキシエチル]-4-ヒドロキシ-2- ピロリジンカルボン酸, トリフルオロ酢酸塩;
5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]- α- [ (ジメチルアミノ) メチル] ベンゼンメタノール, トリフルオロ酢酸塩;
2-アミノ-α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]-lH-イミダゾール-1-エタノール ; 
【００５２】
α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル]-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンエタノール ; 
4-[[4-ブロモ-2-[1-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル) エチル] フェノキシ] メチル] 安息香酸, メチル エステル, トリフルオロ酢酸塩.; 
4-[[4-ブロモ-2-[1-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシ-1-ピペリジニル)エチル]フェノキシ] メチル] 安息香酸, メチル エステル, トリフルオロ酢酸塩; 
4-[[4-ブロモ-2-[2-[4-[[(1,1-ジメチルエトキシ) カルボニル]アミノ]-1-ピペリジニル]-1- ヒドロキシエチル] フェノキシ] メチル] 安息香酸, メチル エステル ;
2-([1, 1'-ビフェニル]-4-イルメトキシ)-5-ブロモ-α-[(ジメチルアミノ) メチル]-ベンゼンメタノール, トリフルオロ酢酸塩; 
4-[[4-クロロ-2-[1-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル) エチル] フェノキシ] メチル] 安息香酸 ; 
1- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル]-2-(ジメチルアミノ)-1-プロパノン ;
【００５３】
5-クロロ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ]-α-[1-(ジメチルアミノ) エチル] ベンゼンメタノール;
α- [5-クロロ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]- β-メチル-lH-イミダゾール-1-エタノール ; 
α- [5-クロロ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]-4- (4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-β-メチル-1- ピペリジンエタノール ;
α- [5-クロロ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]-4-ヒドロキシ-β-メチル-4- (フェニルメチル)-1- ピペリジンエタノール; 
α- [5-クロロ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]-4- (4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-β-メチル-1- ピペリジンエタノール; 
5-クロロ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]- α- [1- (ジエチルアミノ) エチル-ベンゼンメタノール;
α-[5-ブロモ-2-[[4-[[4-[(3-ニトロフェニル)スルホニル]-1- ピペラジニル] カルボニル] フェニル] メトキシ]フェニル]-3-ヒドロキシ-1-ピペリジンエタノール ;
【００５４】
α-5-ブロモ-2- [ [4- [ [4- [ (3-ニトロフェニル) スルホニル]-1- ピペラジニル] カルボニル] フェニル] メトキシ]フェニル]-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンエタノール. ;
α-[5-ブロモ-2-[[4-[[4-[(3-ニトロフェニル)スルホニル]-1- ピペラジニル] カルボニル] フェニル] メトキシ]フェニル]-3-ヒドロキシ-1-ピロリジンエタノール ;
5-ブロモ-α-[(ジエチルアミノ)メチル]-2-[[4-[[4-[(3-ニトロフェニル)スルホニル]-1- ピペラジニル] カルボニル] フェニル] メトキシ] ベンゼンメタノール;
α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]- 1-ピペラジンエタノール ; 
α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル]-4- (3-ピリジニルカルボニル)-1- ピペラジンエタノール;
α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]-4-[(4-メチル-3-ピリジニル)カルボニル]-1- ピペラジンエタノール; 
4-[[4-ブロモ-2-[1-ヒドロキシ-2-[4-[[(フェニルメトキシ) カルボニル]アミノ]-1- ピペリジニル] エチル] フェノキシ] メチル] 安息香酸, メチル エステル; 
【００５５】
4-[[4-ブロモ-2-[1-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル) エチル] フェノキシ]メチル]-N- (4- ピリジニル) ベンズアミド; 
4-[[4-クロロ-2-[1-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル)エチル]フェノキシ]メチル]-N-(3- ヒドロキシプロピル) ベンズアミド;
2- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] オキシラン ;
1- (2S)- α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]-2- (ヒドロキシメチル)-1- ピロリジンエタノール, トリフルオロ酢酸塩;
(2R)-α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル]-2- (ヒドロキシメチル)- 1- ピロリジンエタノール, トリフルオロ酢酸塩;
(3R)-α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル]-3-ヒドロキシ-1-ピロリジンエタノール, トリフルオロ酢酸塩;
5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]-α- [ [ [2- (ジエチルアミノ) エチル] エチルアミノ] メチル] - ベンゼンメタノール, トリフルオロ酢酸塩;
【００５６】
α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] -1, 4-ピペリジンジエタノール, トリフルオロ酢酸塩;
α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]-4- (ジピペリジル)-1-ピペリジンエタノール ; 
5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ]-α-[(ジプロピルアミノ) メチル]-ベンゼンメタノール, トリフルオロ酢酸塩; 
α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]-4-(フェニルメチル)-1-ピペリジンエタノール, トリフルオロ酢酸塩;
5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]-α-[(ジブチルアミノ) メチル] -ベンゼンメタノール, トリフルオロ酢酸塩;
5-ブロモ-α-[(ブチルエチルアミノ) メチル]-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ]-ベンゼンメタノール ;
5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ]-α-[[エチル (2- ヒドロキシエチル) アミノ] メチル] ベンゼンメタノール, トリフルオロ酢酸塩; 
【００５７】
5-ブロモ-2-[ (4-クロロフェニル) メトキシ]-α- [[ (2- ヒドロキシエチル) プロピルアミノ] メチル] ベンゼンメタノール トリフルオロ酢酸塩;
1- [2- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]-2-ヒドロキシエチル]-N, N-ジエチル-3- ピペリジンカルボキサミド, トリフルオロ酢酸塩;
α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]-4-(4-ブロモフェニル)-4-ヒドロキシ-1- ピペリジンエタノール, トリフルオロ酢酸塩; 
1-[1-[2-[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル]-2-ヒドロキシエチル]-4-ピペリジニル]-1, 3-ジヒドロ-H-ベンズイミダゾール-2-オン, トリフルオロ酢酸塩;
1-[2-[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]-2-ヒドロキシエチル]-4-フェニル-4- ピペリジンカルボニトリル, トリフルオロ酢酸塩.;
α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]-1, 4-ジオキサ-8-アザスピロ [4.5] デカン-8-エタノール, トリフルオロ酢酸塩;
5-ブロモ-2‐[(4-クロロフェニル) メトキシ]-α-[[(2-ヒドロキシエチル) (フェニルメチル) アミノ] メチル]ベンゼンメタノール, トリフルオロ酢酸塩;
【００５８】
5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]-α-[[[2- (ジメチルアミノ) エチル] エチルアミノ] メチル] ベンゼンメタノール, トリフルオロ酢酸塩;
α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル]-1, 2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリンエタノール, トリフルオロ酢酸塩;
1- [2- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] -2-ヒドロキシエチル]-3, 4-ピロリジンジオール, トリフルオロ酢酸塩；
5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ]-α-[(メチルアミノ) メチル] -ベンゼンメタノール, トリフルオロ酢酸塩;
2- [ [2- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]-2-ヒドロキシエチル]アミノ]-1, 3-プロパンジオール, トリフルオロ酢酸塩;
5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ]-α-[(ジエチルアミノ) メチル]-ベンゼンメタノール, トリフルオロ酢酸塩;
2- [ [2- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]-2-ヒドロキシエチル] アミノ] -2- (ヒドロキシメチル)-1, 3-プロパンジオール;
【００５９】
α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]-1-ピロリジンエタノール ;
α-[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]フェニル]-1-ピペリジンエタノール ;
5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]-α-[[(3- ヒドロキシフェニル) アミノ] メチル] ベンゼンメタノール ; 
5-ブロモ-2-[ (4-クロロフェニル) メトキシ]-α- [ [ (シクロプロピルメチル) アミノ] メチル] ベンゼンメタノール ; 
5-ブロモ-α- [[[2-(3-クロロフェニル)エチル]アミノ] メチル] -2- [ (4- クロロフェニル) メトキシ] ベンゼンメタノール; 
α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル]-1-アゼチジンエタノール ;
5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]-α- [ (エチルメチルアミノ) メチル] ベンゼンメタノール;
【００６０】
5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]-α- [ (シクロプロピルアミノ) メチル] ベンゼンメタノール;
5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]-α- [[(シクロプロピルメチル) メチルアミノ] メチル] ベンゼンメタノール;
α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]-4-チオモルホリンエタノール ;
α- (アミノメチル)-5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] ベンゼンメタノール;
5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]-α-[(シクロプロピルメチルアミノ) メチル] ベンゼンメタノール;
(αS)-5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]-α-[(ジエチルアミノ) メチル] ベンゼンメタノール ;
(αR)-5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ]-α-[(ジエチルアミノ) メチル] -ベンゼンメタノール;
【００６１】
α-[[ビス (2-ヒドロキシエチル) アミノ]メチル]-5-ブロモ-2- [ (4- クロロフェニル) メトキシ] ベンゼンメタノール;
α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル]-4-メチル-1-ピペラジンエタノール ;
5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]-α-[[(1-メチルエチル) アミノ] メチル] -ベンゼンメタノール ;
α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] -4-モルホリンエタノール; 
5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]-α-[[(2-ヒドロキシエチル) アミノ] メチル] -ベンゼンメタノール ;
5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]-α- [ [ (2-ヒドロキシエチル) アミノ] メチル]-ベンゼンメタノール ; 
5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] -α-エトキシ-N, N-ジエチルベンゼンエタンアミン ; 
【００６２】
5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] -N, N-ジエチル-α- (2-ピリジニルオキシ) ベンゼンエタンアミン ; 
5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]-α- (メチルアミノ) ベンゼンエタノール ;
1- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル]-2-プロペン-1-オン ;
(3R)-α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル]-3-ヒドロキシ-1-ピロリジンプロパノール ;
5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]-α-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-ベンゼンメタノール;
α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル]-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンプロパノール ;
5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]-α-[2-(ジプロピルアミノ)エチル]-ベンゼンメタノール ;
【００６３】
5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]-α-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-ベンゼンメタノール ; 
5-クロロ-2- [ (4-フルオロフェニル) メトキシ] ベンゼンエタンアミン;
N- [ [2- [ 5-クロロ-2- [ (4-フルオロフェニル) メトキシ]-フェニル] エチル]-4-ピリジンメタンアミン ;
5-クロロ-2- [ (4-フルオロフェニル) メトキシ] -N, N, α-トリメチルベンゼンエタンアミン ; 
4-[[[2-[5-クロロ-2-[(4-フルオロフェニル) メトキシ] フェニル] エチル] アミノ] メチル] ベンゾニトリル ; 
N-[2-[5-クロロ-2-[[4-フルオロフェニル) メトキシ] フェニル]エチル]-N-(1H-イミダゾール-5-イルメチル)-1H- イミダゾール-4-メタンアミン; 
5-クロロ-α-エチル-2- [ (4-フルオロフェニル) メトキシ]- N- [ (4-フルオロフェニル) メチル] ベンゼンエタンアミン ;
【００６４】
5-クロロ-α-エチル-2- [ (4-フルオロフェニル) メトキシ]- N- [ (3-メチル‐4‐メトキシフェニル) メチル] ベンゼンエタンアミン ;
1- [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ‐4‐ピペリジンカルボン酸、メチルエステル;
1- [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ‐4‐ピペリジンカルボン酸;
4- [ [1‐[[5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ‐4‐ピペリジニル]カルボニル]‐1‐ピペラジンエタノール;
1- [[5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-（1‐ピペラジニルカルボニル）‐4‐ピペリジノール;
1- [[5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-[[（3R）-3-メチルピペラジニル]カルボニル]‐4‐ピペリジノール;
4- [ 1‐[[5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-ピペリジニル]-1-ピペラジンカルボン酸、1，1‐ジメチルエチルエステル;
【００６５】
1- [ 1‐[[5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-ピペリジニル]ピペラジン;
1- [ 1‐[[5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-ピペリジニル]-4-[（2，4-ジメチル‐3‐ピリジニル）カルボニル]ピペラジン;
1- [[5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-3‐メチル‐4-ピペリジノン;
1- [[5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]- 3‐メチル‐4-ピペリジノール;
1- [[5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]- 4，4-ジフルオロピペリジン;
8- [[5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-1，3，8‐トリアザスピロ-[4，5]デカン‐2、4‐ジオン;
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-フェニル-4-ピペリジノール ; 
【００６６】
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル] -4-エチル-4-ピペリジノール ; 
1- [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-(トリフルオロメチル)-4-ピペリジノール ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ] フェニル]メチル]- 4-ピペリジノン-オキシム ; 
1-[[5-ブロモ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ] フェニル] メチル]-4-フルオロピペリジン ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ] フェニル]メチル]-4-(2-ピリジニルオキシ) ピペリジン ; 
2-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ピペリジニル] オキシ] ピリミジン ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-N-エチル-4-ピペリジンアミン ;
【００６７】
6- [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-1-オキサ-6-アザスピロ [2.5] オクタン; 
4-(アミノメチル)-1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ピペリジノール ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-[[[[1-[[5-ブロモ-2-[(4- クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル] メチル] アミノ] メチル]- 4- ピペリジノール ; 
4-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4- ピペリジニル] メチル]-1-ピペラジンカルボン酸, 1,1-ジメチルエチル エステル ; 
4-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4- ピペリジニル] メチル]ヘキサヒドロ-1H-1, 4-ジアゼピン-1-カルボン酸, 1,1-ジメチルエチル エステル; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]フェニル]メチル]-4-[[4-(2-ピリジニル)-1-ピペラジニル] メチル] -4-ピペリジノール ; 
【００６８】
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-[[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル] メチル]-4-ピペリジノール; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4- (1-ピペラジニルメチル)-4- ピペリジノール;
1- [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4- [ (ヘキサヒドロ-1H-1, 4-ジアゼピン-1- イル) メチル]-4-ピペリジノール ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4- [ [ (4- メチルフェニル) アミノ] メチル]-4-ピペリジノール ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4- [ [ (4- メトキシフェニル) アミノ]メチル]-4-ピペリジノール ;
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-[[(3S)-3メチルピペラジニル] メチル]-4-ピペリジノール ;
1- [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-[(2, 5-ジメチル-1- ピペラジニル) メチル]- 4-ピペリジノール ; 
【００６９】
4-[[(3-アミノプロピル)アミノ]メチル]-1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]- 4-ピペリジノール ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]フェニル]メチル]-4-[[[2-(1-ピペリジニル) エチル] アミノ] メチル]-4-ピペリジノール ; 
2-[[[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル] -4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル] メチル] アミノ] メチル]-1-ピロリジンカルボン酸, 1,1-ジメチルエチル エステル; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-[[(2- ピロリジニルメチル) アミノ] メチル]-4-ピペリジノール ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4- [ [4- [ (2, 4-ジメチル-3-ピリジニル)カルボニル]-1-ピペラジニル] メチル]-4-ピペリジノール； 
4-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル)メチル]-1-ピペラジンカルボン酸, エチル エステル; 
4- [(4-アセチル-1-ピペラジニル)メチル]-1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]- 4-ピペリジノール ; 
【００７０】
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4- [ (l-ピペラジニルアミノ) メチル] -4-ピペリジノール ; 
4- [ [1- [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル]メチル]-1-ピペラジンエタノール ; 
4-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル] -4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル]メチル]-1-ピペラジンカルボキサルデヒド ; 
4-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル]メチル]-1-ピペラジンカルボン酸, フェニルメチル エステル; 
1- [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-[[4-(フェニルメチル)-1-ピペラジニル]メチル]-4-ピペリジノール ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル] メチル]-4-[[(2- メチルフェニル) アミノ] メチル] -4-ピペリジノール ; 
1-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]フェニル] メチル] -4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル] メチル]-4-ピペリジンカルボキサミド ; 
【００７１】
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-[[(3S)-3- メチルピペラジニル] メチル]-4-ピペリジノール ; 
4-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル] メチル] -2-ピペラジノン;
1- [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル] メチル]-4-[[(3S)-3- メチルピペラジニル] メチル] -4-ピペリジノール ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル] メチル]-4- [ (3, 5-ジメチル-1- ピペラジニル) メチル]-4-ピペリジノール ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4- (2, 5-ジアザビシクロ [2.2.1] ヘプト-2-イルメチル)-4-ピペリジノール ;
[1-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル] メチル] -3-ピロリジニル]-カルバミド酸, 1,1-ジメチルエチル エステル; 
4-[(3-アミノ-1-ピロリジニル)メチル]-1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル] -4-ピペリジノール; 
【００７２】
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル] メチル]-4-[[4-[2-(ジメチルアミノ) エチル]-1- ピペラジニル] メチル]-4-ピペリジノール ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-[[4-[2-(4-モルホリニル)-2-オキソエチル]-1-ピペラジニル] メチル]-4-ピペリジノール ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-[[4-[3-(4-モルホリニル)プロピル]-1-ピペラジニル] メチル]-4-ピペリジノール ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-[[4-[2-(4-モルホリニル)エチル]-1-ピペラジニル] メチル]-4-ピペリジノール ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-[(ジメチルアミノ) メチル]-4- ピペリジノール ;
1- [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-[(ジエチルアミノ) メチル] -4-ピペリジノール; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-[[(1-メチルエチル) アミノ] メチル]- 4-ピペリジノール ; 
【００７３】
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4- [ (4-ヒドロキシ-1- ピペリジニル)メチル]-4-ピペリジノール ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]フェニル]メチル]-4-[[(3R)-3-ヒドロキシピロリジニル] メチル]-4-ピペリジノール ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]フェニル]メチル]-4-[[[(4-フルオロフェニル) メチル] アミノ]メチル]-4-ピペリジノール ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-(1 H-イミダゾール-1-イルメチル)-4- ピペリジノール; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]フェニル]メチル]-4-[(フェニルアミノ)メチル]-4-ピペリジノール; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]フェニル]メチル]-4-[(4-ピリジニルアミノ) メチル] -4-ピペリジノール ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]フェニル]メチル]-4-[[(2-ヒドロキシエチル) メチルアミノ]メチル]-4-ピペリジノール ; 
【００７４】
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4- [ (4-メチル-l-ピペラジニル) メチル] - 4-ピペリジノール ; 
1- [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-[(ジプロピルアミノ)メチル]-4-ピペリジノール ; 
1-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4ピペリジニル] メチル] -N, N-ジエチル-3-ピペリジンカルボキサミド ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4- [ [ (2, 2,2トリフルオロエチル) アミノ] メチル]-4-ピペリジノール ; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4- [ [ (3- メチルフェニル) アミノ] メチル] -4-ピペリジノール; 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-[[[(1R)-1フェニル エチル] アミノ]メチル]-4-ピペリジノール ; 
4-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル] メチル]-N-エチル-1-ピペラジンカルボキサミド ; 
【００７５】
N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル] メチル]-N'- (2, 6-ジフルオロフェニル) ウレア; 
N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル] メチル]-N'-(2, 6-ジメトキシフェニル) ウレア; 
N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル]メチル]-N'- (2, 6-ジエチルフェニル) ウレア; 
N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル] メチル]-N'-(2, 4, 6-トリクロロフェニル) ウレア; 
N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル] -4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル]メチル]-N'- (2, 6-ジクロロフェニル) ウレア ; 
N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル]メチル]-N'- (2, 6-ジメチルフェニル) ウレア; 
N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ] フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル] メチル]-N'- (2, 6-ジブロモフェニル) ウレア;
【００７６】
N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル] メチル]-N'- (4-ブロモ-2, 6-ジメチルフェニル) ウレア; 
N- [2, 6-ビス (1-メチルエチル) フェニル]-N'-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル] -4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル] メチル] ウレア;
N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル]メチル]-N'- (4-フルオロフェニル) ウレア; 
2-アミノ-N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル] -4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル] メチル] アセトアミド; 
N-[2-[[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル] メチル] アミノ] -2-オキソエチル]-2, 6-ジフルオロベンズアミド; 
N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]フェニル] メチル] -4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル] メチル] ベンズアミド ; 
N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4- ピペリジニル] メチル] -4-クロロベンズアミド; 
3-[[[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル] メチル] アミノ]カルボニル]-1-ヒドロキシ-2, 4-ジメチルピリジニウム ; 
【００７７】
N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]フェニル] メチル] -4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル] メチル] アセトアミド; 
2-(アセチルアミノ)-N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル] メチル] アセトアミド; 
[2-[[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル] メチル] アミノ] -2-オキソエチル] カルバミド酸, フェニルメチル エステル;
(αS)-α-アミノ-N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ] フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4- ピペリジニル] メチル] ベンゼンアセトアミド; 
N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4- ピペリジニル]メチル]-2-クロロアセトアミド ; 
N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4ピペリジニル] メチル] -N-メチルアセトアミド ; 
【００７８】
又は医薬的に許容できるそれらの塩類、ここでそれらの化合物は、個々の光学的異性体又はその混合物、例えばジアステレオマー混合物又はラセミ混合物の形で存在することができる。
【００７９】
用語“アルキル”とは、特にことわらない限り、１〜６個の炭素原子の直鎖又は枝分かれ鎖の基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル及び同様のもの（但し、それらだけには限定されない）を意味するよう、すべての存在で（又は基自体又は基の一部で）本明細書において使用される。アルキル基はまた、ハロゲン、アリール、置換されたアリール、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、置換されたアミノ、ニトロ、カルボキシ又はシアノにより、１又は複数回、置換され得る。
【００８０】
用語“シクロアルキル”とは、本明細書において使用される場合、単独で又は他の基の一部として、合計３〜20個の環形成炭素、好ましくは３〜７個の環形成炭素を含む、単環式アルキル、二環式アルキル及び三環式アルキルを包含する１〜３個の環を含む、飽和及び部分的不飽和（１又は２個の二重結合を含む）の環状炭化水素基を言及する。多環式シクロアルキルの環は、１又は２個の芳香族、シクロアルキル又はヘテロシクロ環に、１又は複数のスピロユニオンを通して融合され、架橋され、そして/又は連結され得る。典型的なシクロアルキル基は、次のものを包含する：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、
【００８１】
【化１２】
2007513082.tif 000014
及び同様のもの。
【００８２】
アルコキシ基は、アルキル−O−基を意味し、ここでアルキル部分（置換されているか又は置換されていない）は前述の定義に従う。適切なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びブトキシを包含する。
用語“環エーテル”とは、Oへテロ原子（例えば、エポキシド）を含む炭素原子の環状環を意味する。環は典型的には、３〜７個の環原子及び１又は２個のO原子を有する。
【００８３】
アルケニルは、１又は２個の不飽和結合を有するC2-C6炭素鎖を表し、但し２個の不飽和結合はお互い隣接していない。
用語“アリル”とは、炭素２と３との間に二重結合を含む、３〜８個、又はそれ以上の炭素原子の炭化水素基を意味し、そして例えばプロペニル、２−ブテニル、シンナミル及び同様のものを包含する。
【００８４】
アミノ基上の適切な置換基は、同じであっても又は異なっても良く、そしてアルキル（任意に置換された）、及びシクロアルキル、例えばC3-7シクロアルキル（例えば、アルキル単独にかんして、任意に置換された）を包含する。典型的な置換基は、OH及びC1-6アルコキシを包含する。用語“ハロ”又は“ハロゲン”とは、元素の塩素、弗素、ヨウ素及び臭素に由来する基を意味するよう、すべての存在下で本明細書において交換可能的に使用される。“ハロゲン化された”とは、類似し、そして単一〜十分な置換までの程度のハロゲン置換を言及する。フルオロ−（C1-C6）−アルキルとは、同じか又は異なった炭素原子、例えば-CH2F, -CHF2, -CF3, F3CCH2-及び-CF2CF3に結合され得る、１〜５個のフルオロ原子により置換される、直鎖又は枝分れ鎖のアルキル鎖を表す。
【００８５】
用語“ヘテロアリール”とは、本明細書において使用される場合、単独で又は他の基の一部として、１〜４個のヘテロ原子、例えば窒素、酸素又は硫黄を包含する、５〜10個の原子、及びアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクロ環に融合される環を含む、単環式及び二環式芳香族環を言及し、ここで前記窒素及び硫黄へテロ原子は任意には、酸化され得、そして窒素へテロ原子は任意には、四級化され得る。
【００８６】
ヘテロアリール基の例は、次のものを包含する：ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、ペンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニル、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル、
【００８７】
【化１３】
2007513082.tif 000015
及び同様のもの。
【００８８】
用語“複素環式”又は“ヘテロシクロ”とは、本明細書において使用される場合、単独で又は他の基の一部として、少なくとも１つの炭素原子−含有環に少なくとも１つのヘテロ原子を有する、任意に置換された、十分に飽和の又は部分的に不飽和の環状基（例えば、好ましくは、合計３〜10個の環原子を含む、３〜13員の単環式、７〜17員の二環式又は10〜20員の三環式環システム）を言及する。ヘテロ原子を含む複素環式基の個々の環は、窒素原子、酸素原子及び/又は硫黄原子から選択された１，２，３又は４個のヘテロ原子を有し、ここで窒素及び硫黄へテロは任意には、酸化され、そして窒素原子は任意には、四級化され得る。複素環式基は環又は環システムのいずれかのヘテロ原子又は炭素原子で結合され得る。多環式複素環は、１又は２個の芳香族、ヘテロアリール又はシクロアルキル環に、１又は複数のスピロユニオンを通して融合され、架橋され、そして/連続され得る。
【００８９】
典型的な複素環式基は次のものを包含する：アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロデニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソフラン及びテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、
【００９０】
【化１４】
2007513082.tif 000016
及び同様のもの。
【００９１】
用語“アル（ar）”又は“アリール”とは、本明細書において使用される場合、単独で又は他の基の一部として、環部分に６〜14個の炭素を含む芳香族単素環式（すなわち、炭化水素）単環式、二環式、又は三環式芳香族基（例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル（１−ナフチル及び２−ナフチルを包含する））を言及し、そして任意には、それに融合される１〜３個の追加の環（シクロアルキル、ヘテロシクロ又はヘテロアリール）を含むことができる。例としては次のものを包含する。
【００９２】
【化１５】
2007513082.tif 000017
及び同様のもの。
【００９３】
用語“アリールアルキル”、“アラルキル”、“（アリール）アルキル”又は“（アル）アルキル”とは、アリール成分がアルキル残基を通して親構造体に結合される残基を言及し、ここでアリール及びアルキル部分は上記の記載の通りである。同様に、用語、例えば“（ヘテロアリール）アルキル”、“（ヘテロシクロ）アルキル”、及び“（シクロアルキル）アルキル”とはそれぞれ、アルキル残基を通して親構造体に結合される、ヘテロアリール、ヘテロシクロ及びシクロアルキル成分を言及する。
用語“アシル”又は“アク（ac）”は、例えば、アルキル部分が上述のように置換される、１〜６個の炭素原子を有する、アルカノイル残基を意味する。
【００９４】
任意の置換基はお互いから独立して選択されることが十分に理解されるであろう。
式Iの化合物及び関連化合物のいくつかは、医薬的に許容できる酸付加塩及び/又は塩基付加塩の両者を形成できる。それらの形のすべては、分離されたジアステレオマー及び鏡像異性体であるので、本発明の範囲内にある。
【００９５】
光学異性体は、従来の方法に従って、例えば光学的活性の酸又は塩基を用いてのジアステレオ異性体の塩の形成により、又は共有ジアステレオマーの形成により、ラセミ混合物の分解により得られる。適切な光学的活性の酸の例は、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトイロイル酒石酸及び樟脳スルホン酸である。ジアステレオ異性体の混合物は、当業者に知られている方法、例えばクロマトグラフィー又は分析結晶化により、それらの物理的及び/又は化学的差異に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離され得る。
【００９６】
次に、光学的活性塩基又は酸が、その分離されたジアステレオマー塩から生成される。光学異性体の分離のための異なった方法は、鏡像異性体の分離を最大化するために、任意には選択される、従来の誘導体化を伴って又はそれを伴わないで、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラルHPLCカラム）の使用を包含する。適切なキラルHPLCカラムは、中でもジacel, 例えばChiracel OD and Chiracel OJにより製造される。誘導体化を伴って又はそれを伴わないでの酵素分離がまた有用である。式１の光学的活性化合物は、光学的活性出発材料を用いることにより得られる。
【００９７】
式Iの化合物の医薬的に許容できる酸付加塩は、非毒性無機酸、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭酸、ヨウ酸、弗化水素酸、亜リン酸、及び同様のものから誘導される塩、及び非毒性有機酸、例えば脂肪族モノ及びジカルボン酸、２−フェニル−置換されたアルカノン酸、ヒドロキシアルカノン酸、アルカンジオール酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸、等から誘導される塩を包含する。従って、そのような塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、琥珀酸、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩及び同様のものを包含する。アミノ酸の塩、例えばアルギン酸塩及び同様のもの、及びグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩、もまた企画される（例えば、Berge S. M. など.,"Pharmaceutical Salts,"J. Pharma. Sci. , 1977; 66: 1を参照のこと）。
【００９８】
式Iの塩基性化合物の酸付加塩は、従来の態様で塩を生成するために十分な量の所望する酸と遊離塩基形とを接触することにより調製され得る。遊離塩基形は、従来の態様で、塩形と塩基とを接触し、そして遊離塩基を単離することにより再生され得る。遊離塩基形は、一定の物性、例えば極性溶媒における溶解性において、それらのそれぞれの塩形とは幾分、異なる。
【００９９】
式Iの化合物の医薬的に許容できる塩基付加塩は、金属又はアミン、例えばアルカリ及びアルカリ土類金属又は有機アミンにより形成され得る。カチオンとして使用されるそのような金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム及び同様のものである。適切なアミンの例は、N, N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、N−メチルグルカミン及びプロカインである（Berge、前記、1977を参照のこと）。
【０１００】
式Iの前記酸性化合物の塩基付加塩は、従来の態様で塩を生成するのに十分な量の所望する塩基と遊離酸とを接触することによって調製され得る。遊離酸形は、従来の態様で、塩と酸とを接種し、そして遊離酸を単離することにより再生され得る。遊離酸形は、一定の物性、例えば極性溶媒における溶解性において、それらのそれぞれの塩形とは幾分、異なる。
【０１０１】
本発明の一定の化合物は、溶媒化されていない形、及び溶媒化された形、例えば水和化された形で存在することができる。溶媒化された及び溶媒化されていない形は、本発明の範囲内に包含される。
本発明の一定の化合物は、１又は複数のキラル中心を有し、そして個々の中心は、R(D)又はS(L)形状で存在することができる。本発明は、すべてのジアステレオマー、鏡像異性体及びエピマー形、並びにそれらの混合物を包含する。
【０１０２】
本発明の化合物の活性は、適切なアッセイ、例えば受容体結合アッセイ及び化学走性アッセイを用いて評価され得る。例えば、例セクションに記載されるように、本発明のアンタゴニスト化合物は、CCR-5受容体MIPIα SPA結合アッセイを用いて同定され、そして0.01μM〜38μMの範囲のIC50値を示すことが見出された。そのような値は、ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしての使用において化合物の固有の活性の表示である。
【０１０３】
本発明の化合物のCCR-5受容体アンタゴニスト活性を決定するために使用され得る、当業者に知られている多くの他のそのようなスクリーニングアッセイが存在する。１つのそのようなスクリーニング技法は、PCT WO92/01810号に記載される。もう１つのアッセイは、CCR-5受容体をコードする色素胞細胞と、RANTES及びスクリーンされるべき化合物の両者とを接触せしめることによって、受容体アンタゴニストをスクリーニングするために使用され得る。リガンドにより生成されるシグナルの阻害は、化合物が受容体のアンタゴニストであり、すなわち受容体の活性化を阻害することを示す。
【０１０４】
他のスクリーニング技法は、引用により本明細書に組み込まれる、Science, Volume 246, Pages 181-296 (October, 1989) に記載されるように、受容体活性化により引き起こされる細胞外pH変化を測定するシステムにおいてCCR-5受容体を発現する細胞（例えば、CHO細胞、RBL-2細胞又は他の哺乳類細胞）の使用を包含する。例えば、有能なアンタゴニストは、CCR-5受容体を発現する細胞と接触せしめられ、そして第２メセンジャー応答、例えばシグナルトランスダクション又はpH変化、又はレポーター遺伝子システム、例えばルシフェラーゼの使用が、有能なアンタゴニストが効果的であるかどうかを決定するために測定され得る。
【０１０５】
もう１つのそのようなスクリーニング技法は、受容体を一時的に発現するために、アフリカツメガエル卵母細胞、RBL-2又は他の哺乳類細胞中に、CCR-5受容体をコードするmRNAを導入することを包含する。次に、発現された受容体を有する細胞を、アンタゴニストスクリーニングの場合、RANTES及びスクリーニングされるべき化合物と接触せしめ、続いてカルシウム又はcAMPシグナルの阻害を検出することができる。
【０１０６】
もう１つのスクリーニング技法は、ホスホリパーゼC又はDに結合されるCCR-5受容体を発現することを包含する。そのような細胞の代表的な例として、内皮細胞、平滑筋細胞、胚腎細胞、等が存在する。アンタゴニストについてのスクリーニングは、ホスホリパーゼ第２シグナルからの受容体の活性化の阻害を検出することにより、上記のようにして達成され得る。
【０１０７】
もう１つの方法は、その表面上に受容体を有する細胞又は膜へのラベルされたRANTESの結合の阻害を決定することによるCCR-5受容体インヒビターについてのスクリーニングを包含する。そのような方法は、細胞がその表面上で受容体を発現するよう、CCR-5受容体をコードするDNAにより、真核細胞、例えばCHO又はRBL-2細胞をトランスフェクトし、そして前記細胞と、有能なアンタゴニストを、ラベルされた形のRANTESの存在下で接触せしめることを包含する。RANTESは、例えば放射能によりラベルされ得る。受容体に結合される、ラベルされたリガンドの量は、例えばトランスフェクトされた細胞又はそれらの細胞からの膜に関連する放射能を測定することにより測定される。有能なアンタゴニストが受容体に結合する場合、受容体に結合する、ラベルされたリガンドの低下により決定されるので、受容体へのラベルされたリガンドの結合が阻害される。
【０１０８】
もう１つの方法は、CCR-5−介在性cAMP及び/又はアデニル酸シクラーゼ蓄積の阻害又は刺激を決定することによる、CCR-5インヒビターについてのスクリーニングを包含する。そのような方法は、真核細胞、例えばCHO又はRBL-2細胞を、その細胞表面上で受容体を発現するために、CCR-5受容体によりトランスフェクトすることを包含する。次に、細胞を、RANTESの存在下で有能なアンタゴニストに暴露する。次に、cAMP蓄積の量を測定する。その有能なアンタゴニストが受容体に結合し、そして従って、CCR-5結合を阻害する場合、CCR-5−介在性cAMP、又はアデニル酸シクラーゼ活性のレベルは低められるか又は高められるであろう。
【０１０９】
もう１つのそのようなスクリーニング技法は、CCR-5受容体を発現する哺乳類細胞と、RANTESとを、CCR-5受容体へのリガンドの結合を可能にする条件下で接触せしめ、受容体に結合するリガンドの存在を検出し、そしてそれにより、リガンドがCCR-5受容体に結合するかどうかを決定することを含んで成る、CCR-5受容体に結合できることが知られていないリガンドがそのようなリガンドに結合できるかどうかを決定するための方法を提供するUSP第5,928,881号に記載される。
【０１１０】
アレルギー性炎症におけるケモカインの役割の再考が、Kita, H. , など., J. Exp. Med. 183,2421-2426 (1996)により提供され、これは、ケモカイン受容体を調節する剤がアレルギー性炎症障害及び疾患において有用であることを示す。ケモカイン受容体を調節する化合物は、アトピー性状態、例えばアレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎及び特に気管支喘息の処理及び予防において特に有用である。
【０１１１】
血管からの疾病組織への白血球の移動は、通常の疾病−攻撃性炎症応答の開始に重要である。しかし、白血球レクルートメントとして知られているこの工程はまた、消耗性及び生命−脅威の慢性炎症、アレルギー性鼻炎症及び自己免疫疾患の開始及び進行に包含される。従って、炎症性及び自己免疫疾患における標的組織への白血球レクルートメントを阻止する化合物は、非常に効果的な治療介在であろう。
【０１１２】
標的細胞中への効果的な侵入に関しては、ヒト免疫欠損ウィルスは、ケモカイン受容体、たぶんCCR−5及びCXCR4、及び一次受容体CD4を必要とすることが最近認識されている（Levy, N. Engl. J. Med. , 335 (20), 1528-1530 (Nov. 14,1996)）。HIV−１の一定の株のエンベロープ糖タンパク質により介在される侵入のための主要補因子は、CCR−５、すなわちケモカインRANTES, MIP−1α及びMIP−10のための受容体である（Deng,など., Nature, 381,661666 (1996)）。従って、通常のケモカイン受容体を有するヒトにおけるケモカイン受容体を阻止する剤は、健康な個人における感染を妨げ、そして感染された患者におけるウィルス進行を遅めるか又は停止する。ケモカイン受容体の阻害は、HIVによる感染の予防又は処理、及びAIDSの予防又は処理のための実施可能な方法を提供する。
【０１１３】
C−Cケモカイン受容体と、それらのリガンド、例えばRANTES及びMIP−１αとの間の相互作用の小分子化アンタゴニストは、ケモカイン受容体の阻止、及び受容体リガンド相互作用により“誘発される”有害な炎症工程の阻害のために有用な化合物、及び受容体−リガンド相互作用の調査のための価値ある手段を提供する。
【０１１４】
本発明の受容体アンタゴニストによる処理によるCCR−５受容体の選択的阻害は、広範囲の炎症及び自己免疫疾患又は状態の処理、特に炎症性疾患又は状態、アテローム硬化症、再狭窄及び自己免疫障害、例えば関節炎及び移植拒絶の処理のための新規治療及び/又は予防アプローチを提供する。
【０１１５】
好ましい態様においては、疾病又は病状は、組織へのリンパ球及び/又は単球浸潤（組織における増強及び/又は蓄積を包含する）に関連するもの、例えば関節炎（例えば、リウマチ様関節炎）、炎症性腸疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）、多発性硬化症、特発性肺線維症、及び移植片拒絶（例えば、移植における）、例えば同種移植片拒絶又は対宿主性移植片病である。さらに、好塩基球活性及び/又は好酸球増強により特徴づけられる疾病、例えばアレルギー性過敏性障害、例えば乾癬、喘息及びアレルギー鼻炎が、本発明に従って処理され得る。
【０１１６】
式Ｉの化合物により処理され得る他の疾病及び病状は次のものを包含する：慢性接触性皮膚炎、サルコイドーシス、皮膚筋炎、皮膚フェムフィゴイド（phemphigoid）、及び関連疾病(例えば、尋常性天疱瘡、落葉状店疱瘡、紅斑性狼瘡)、糸球体腎炎、脈管炎(例えば、壊死性、癌性及び過敏性血管炎)、肝炎、糖尿病、全身性エリテマトーデス、及び重症筋無力症。乾癬の他に、他の炎症性皮膚病、例えば皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー接触性皮膚炎、蕁麻疹、および再潅流損傷がまた処理され得る。
【０１１７】
本発明のアンタゴニストは、CCR-5受容体に結合し、正常な生物学的活性が妨げられるようにリガンドへの接近を可能にする。それらは、CCR-5介在性疾病状態の処理の必要な哺乳類に投与され得る。従って、活性成分は、処理決定試験の従来の経路を用いて、哺乳類に投与され得る。
用語“CCR-５介在性疾病状態”とは、CCR-5により影響されるか又は調節されるいずれかの疾病状態を意味するために、すべての発生で本明細書において使用される。
【０１１８】
上記方法において処理される対象は、哺乳類、好ましくはヒト（男性又は女性）であり、ここでケモカイン受容体活性の調節が所望される。“調節”とは、本明細書において使用される場合、拮抗性、作用性、部分的拮抗性、逆作用性及び/又は部分的作用性を包含することが意図される。本発明の好ましい観点においては、本発明の化合物はアンタゴニストであるので、調節はケモカイン受容体活性の拮抗性を言及する。
【０１１９】
ケモカイン受容体活性を調節し、そしてそれにより、上記に示されるそれらの病理学を予防し、そして処理するための組合された治療は、本発明の化合物、及びそのような効果が知られている他の化合物の組合せにより例示される。例えば、炎症の処理又は予防においては、本発明の化合物は、抗炎症剤又は鎮痛剤、例えばアヘン剤アゴニスト、リポキシゲナーゼインヒビター、例えば５−リポキシゲナーゼのインヒビター、シクロオキシゲナーゼインヒビター、例えばシクロオキシゲナーゼ−２インヒビター、インターロイキンインヒビター、例えばインターロイキン−１インヒビター、NMDAのアンタゴニスト、酸化窒素のインヒビター又は酸化窒素の合成のインヒビター、非ステロイド抗炎症剤、又はサイトカイン抑制抗炎症剤、例えば１つの化合物、例えばアセタミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、モルフィン、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド性鎮痛剤、スルフェンタニル、サンリンダック、テニダップ及び同様のものと共に使用され得る。
【０１２０】
同様に、本発明の化合物は、苦痛軽減剤；増強剤、例えばカフェイン、H2−アンタゴニスト；シメチコン、水酸化アルミニウム又はマグネシウム；うっ血除去剤、例えばフェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、偽フェトリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン又はレボ−デソキシ−エフェドリン；鎮咳剤、例えばコデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン又はデキストロメトルファン；利尿剤；及び鎮痛又は非鎮痛抗ヒスタミンと共に投与され得る。
【０１２１】
同様に、本発明の化合物は、その化合物が有用である疾病又は病状の処理/予防/抑制又は改善に使用される他の薬剤と組合して使用され得る。そのような他の薬剤は、そのために通常使用される経路により及び量で、本発明の化合物と同時に又は連続的に投与され得る。本発明の化合物が１又は複数の他の薬剤と同時に使用される場合、本発明の化合物の他に、そのような他の薬剤を含む医薬組成物が好ましい。
【０１２２】
従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の他に、１又は複数の他の活性成分を含むそれらの組成物を包含する。別々に又は同じ医薬組成物において投与される、本発明の化合物と組み合わされ得る他の活性成分の例は、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：
（ａ）VLA-4アンタゴニスト、例えばアメリカ特許第5,510,332号に記載されるそれら；
（ｂ）ステロイド、例えばベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、及びヒドロコルチゾン；
【０１２３】
（ｃ）免疫抑制剤、例えばシクロスポリン、タクロリウマス、ラパマイシン及び他のFK-506型免疫抑制剤；
（ｄ）抗ヒスタミン（HI−ヒスタミンアンタゴニスト）、例えばブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミンジフェニルピラリン、トリペレンナミン、メタジラジン、プロイタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジン及び同様のもの；
【０１２４】
（ｅ）非ステロイド喘息鎮痛剤、例えばβ2−アゴニスト（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、及びピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、ストロピン、臭化イプラトルピウム、ロイコトリエンアンタゴニスト（ザフィリウカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、SKB-106,203）、ロイコトリエン生合成インヒビター（ジレウトン、BAY-1005）；
【０１２５】
（ｆ）非ステロイド抗炎症剤（NASID）、例えばプロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロン酸（bucluxic acid）、カイプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸及びチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナック、ジクロフェナック、フェンクロフェナック、フェンクロン酸（fenclozic acid）、フェンチアサック、フロフェナック、イブフェナック、イソキセパック、オキシパナック、オキシピナック、スリンダック、チオピナック、トルメチン、ジドメタシン及びゾメピラック）、フェナミン酸誘導体（フルフェナミン酸、メクロフェナミン酸、メフェナミン酸、ニフルミン酸及びトルフェナミン酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサール及びフルフェニサール）、オキシカム（イソキシカム、プロシカム、サドキシカム及びテノキシカン）、サリチレート（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）及びピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）；
【０１２６】
（ｇ）シクロオキシゲナーゼ−２（COX−２）インヒビター；
（ｈ）ホスホジエステラーゼ型IVのインヒビター（PDE-IV）；
（ｉ）ケモカイン受容体、特にCXCRA, CCR-1, CCR-2, CCR-3 及び CCR-5の他のアンタゴニスト；
【０１２７】
（ｊ）コレステロール低減剤、例えばHMG-CoAレダクターゼインヒビター（ロバスタチン、シルンバスタチン及びプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及び他のスタチン）、金属イオン封鎖剤（コレステラミン及びコレスチポール）、ニコチン酸、フェノフィブル酸誘導体（ゲムフィプロジル、クロフィフレート、フェノフィブレート及びベンザフィブレート）、及びブロブコール；
【０１２８】
（ｋ）抗糖尿病剤、例えばインスリン、スルホニルウレア、ビグアニド（メトルホルミン）、α−グルコンダーゼインヒビター（アカルボース）及びグリタゾーン（トログリタゾン及びピオグルタゾン）；
（ｌ）インターフェロンβ（インターフェロン-β-lac, インターフェロン-β-1. β.）の調製物；
（ｍ）他の化合物、例えば５−アミノサリチル酸及びそのプロドラッグ、抗代謝物、例えばアガチオプリン及び６−メルカプトプリン、及び細胞毒性癌化学療法剤。
【０１２９】
本発明の化合物：第２活性成分の重量比は、変化し、そして個々の成分の有効用量に依存するであろう。一般的に、個々の有効用量が使用されるであろう。従って、例えば本発明の化合物がNSAIDと共に組み合わされる場合、本発明の化合物：NSAIDの重量比は一般的に、約1000：１〜約１：1000、好ましくは約200：１〜約１：200の範囲内であろう。本発明の化合物及び他の活性成分の組合せはまた一般的に、前述の範囲内であるが、しかし個々の場合、個々の活性成分の有効用量が使用されるべきである。
【０１３０】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ICV、槽内注射又は注入、皮下注射又は移植）、吸入（例えば、噴霧）、鼻腔内、膣内、直腸、舌下又は局部経路により投与され得、そして個々の投与経路のために適切な従来の非毒性の医薬的に許容できるキャリヤー、アジュバント、及びビークルを含む適切な用量単位製剤において、単独で又は一緒に配合され得る。本発明の化合物は、霊長類、例えばヒトへの使用のために、及び温血動物、例えばマウス、ラット、馬、牛、羊、犬、ネコ、モンキー、テンジュクネズミ、齧歯動物又はネズミ種の処理のために効果的である。しかしながら、本発明の化合物はまた、他の種、例えば鳥類種（例えば、ニワトリ）への使用のためにも効果的である。
【０１３１】
本発明の化合物の投与のための医薬組成物は、便利には、用量単位形で提供され得、そして薬学の分野において良く知られているいずれかの方法により調製され得る。すべての方法は、１又は複数のアクセサリー成分を構成するキャリヤーと活性成分を結合する段階を包含する。一般的に、医薬組成物は、液体キャリヤー又は微粉砕された固体キャリヤー又は両者と活性成分とを、均等且つ完全に結合し、そして次に、必要なら、生成物を所望する配合物に形状化することにより調製される。医薬組成物においては、目的の活性化合物は、疾病の工程又は状態に対して所望する効果を生成するのに十分な量で包含される。
【０１３２】
活性成分を含む医薬組成物は、経口使用のために適切な形、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散できる粉末又は顆粒、エマルジョン、硬質又は軟質カプセル、又はシロップ又はエリキシルの形で存在することができる。経口使用のために意図された組成物は、医薬組成物の製造について当業界において知られているいずれかの方法に従って調製され得、そしてその組成物は、甘味剤、風味剤、着色剤及び保存剤から成る群から選択された１又は複数の剤を、医薬的に精密で且つ味のより製剤を提供するために含むことができる。錠剤は、活性成分、及び錠剤の製造のために適切である、非毒性の医薬的に許容できる賦形剤を含む。
【０１３３】
それらの賦形剤は、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；顆粒化剤及び分解剤、例えばコーンスターチ、又はアルギン酸；結合剤、例えば澱粉、ゼラチン又はアカシア、及び滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。錠剤は被覆されないままであり得るか、又はそれらは胃腸管において分解及び吸収を遅延するために、既知技法により被覆され得、そしてそれにより、長期間にわたっての持効性作用を提供する。例えば、遅延性材料、例えば一ステアリン酸グリセリル、又は二ステアリン酸グリセリルが使用され得る。それらはまた、開放の調節のための浸透治療錠剤を形成するために、アメリカ特許第4,256,108号；第4,166,452号；及び第4,265,874号に記載される技法により被覆され得る。
【０１３４】
経口使用のための配合物はまた、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと共に混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が水又は油状媒体、例えばピーナツ油、液体パラフィン又はオリーブ油と共に混合されている軟質ゼラチンカプセルとして提供され得る。
【０１３５】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造のために適切な賦形剤と共に活性成分を含む。そのような賦形剤は、沈殿防止剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムであり；分散又は湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えばレシチン、又は酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、又は酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタール、又は酸化エチレンと、脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又は酸化エチレンと、脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビトールモノオレエートである。水性懸濁液はまた、１又は複数の保存剤、例えばエチル又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１又は複数の着色剤、１又は複数の風味剤、及び１又は複数の甘味剤、例えばスクロース又はサッカリンを含むことができる。
【０１３６】
油性懸濁液は、植物油、例えばピーナツ油、オリーブ油、ゴマ油又はココナツ油、又は鉱油、例えば液体パラフィン油に活性成分を懸濁することによって配合され得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールを含むことができる。甘味剤、例えば上記に示されるそれら、及び風味剤が風味の良い経口製剤を提供するために添加され得る。それらの組成物は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸の添加により保存され得る。
【０１３７】
水の添加による水性懸濁液の調製のために適切な分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、沈殿防止剤及び１又は複数の保存剤と混合して活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤、及び沈殿防止剤は、すでに上記で言及されているそれらにより例示される。追加の賦形剤、例えば甘味剤、風味剤及び着色剤もまた存在できる。
【０１３８】
本発明の医薬組成物はまた、水中油エマルジョンの形でも存在することができる。油性相は、植物油、例えばオリーブ油又はピーナツ油、又は鉱油、例えばパラフィン又はそれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然に存在するガム、例えばアカシアガム又はトラガカントガム、天然に存在するホスファチド、例えば大豆、レシチン、及び脂肪酸及び無水へキシトールに由来するエステル又は部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、及び前記部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレートであり得る。エマルジョンはまた、甘味剤及びを含むことができる。
【０１３９】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースにより配合され得る。そのような配合はまた、粘滑剤、及び風味及び着色剤も含むことができる。
【０１４０】
医薬組成物は、無菌注射用水性又は油性懸濁液の形で存在することができる。この懸濁液は、上記で言及されたそれらの適切な分散又は湿潤剤及び沈殿防止剤を用いて、既知の技術に従って配合され得る。無菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤又は溶媒中、無菌注射用溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中、溶液でもあり得る。使用され得る許容できるビークル及び溶媒中で、水、リンガー液及び等張塩化ナトリウム溶液が存在する。さらに、無菌固定油が便利には、溶媒又は沈殿防止媒体として使用され得る。このためには、いずれかのブランドの固定油、例えば合成モノ−又はジグリセリドが使用され得る。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸が、注射用製剤に使用される。
【０１４１】
本発明の化合物は、薬剤の直腸投与のために坐剤の形で投与され得る。それらの組成物は、薬剤と、通常の温度で固形であるが、しかし直腸温度で液体であり、そして従って、薬剤を放出するために直腸において溶融するであろう適切な非賦形剤とを混合することにより調製され得る。そのような材料は、ココアバター及びポリエチレングリコールである。
【０１４２】
局部使用のためは、本発明の化合物を含む、クリーム、軟膏、ジェリー、溶液又は懸濁液、等が使用される。（この適用のためには、局部適用は、マウスウォッシュ及びうがい薬を包含する）。本発明の医薬組成物及び方法はさらに、上記に言及された病理学的状態の処理に通常適用される、本明細書において示されるような他の治療的活性化合物をさらに含んで成ることができる。
【０１４３】
本発明の化合物類又はそれらの医薬的に許容できる塩は、次の種々の要因に依存して変化するであろう治療的有効量で投与される：使用される特定化合物の活性；化合物の代謝安定性及び作用の長さ；患者の年齢、体重、一般的健康性、性別及び食事；投与の態様及び時間；排泄の速度；薬剤の組み合わせ；特定の疾病状態の重症度；及び治療を受ける宿主。一般的には、治療的に有効な毎日の用量は、約0.14mg〜約14.3mg/kg体重/日の本発明の化合物又は医薬的に許容できるその塩；好ましくは約0.7mg〜約10mg/kg体重/日；及び最も好ましくは、約1.4mg〜約7.2mg/kg体重/日である。例えば、70kgの患者への投与のためには、その投与量範囲は、約10mg〜約1.0g/日の本発明の化合物又は医薬的に許容できるその塩、好ましくは約50mg〜約700mg/日、及び最も好ましくは約100mg〜500mg/日である。本発明の化合物は、１日当たり１〜４回、好ましくは１日当たり１又は２度投与され得る。
【０１４４】
前述及び次の例において、すべての温度は℃で示され；そして特にことわらない限り、すべての部及び％は重量によってである。
【０１４５】
本発明の化合物は、当業界において知られている方法、例えばWO00/66559号 ;WO00/66558号 ; WO 02/079157号; 及び WO 02/079194号に開示されるそれらの方法により製造され得る。同定される亜属及び製造方法に関しては、本明細書において十分に示されるように、WO00/66559号 ;WO00/66558号 ; WO 02/079157号; 及び WO 02/079194号の全開示を引用により組込む。さらに、上記又は下記に引用されるすべての出願、特許及び出版物の全開示は、引用により本明細書に組込まれる。
本発明の化合物はまた、次の反応スキームに記載のようにして、及び下記例に記載される方法により調製され得る。
【０１４６】
スキーム１：
【化１６】
2007513082.tif 000018
５−置換された−２−ヒドロキシベンズアルデヒド１を、周囲温度でDMF中、塩基、例えばK2CO3の存在下でアリールメチルブロミド又は置換されたピリジルメチルブロミドと反応せしめ、３を得た。３の５への転換を、次の２種の異なった手段により達成することができる：
ａ）５を得るために、還流試薬、例えばNaBH(OAc)3を用いてアミン（R3R4NH）による３の還元性アミノ化：
ｂ）NaBH4による３の還元、続くCBr4及びPPh3による臭素化により４を得た。５を得るために、アミン（R3R4NH）と４とのさらなる反応。
イソシアネート（R9NCO）と5(R3＝H)とのさらなる反応により６を得た。
【０１４７】
スキーム２：
【化１７】
2007513082.tif 000019
NaHによる７（スキーム１に従って調製された）の脱プロトン化、続くハロゲン化物V2−Xによるアルキル化により、８を得た。TFAによる７又は８の保護解除、続くイソシアネート（V3NCO）、クロロホルメート（VOCOCl）及び酢酸（VCO2H）との反応により、それぞれ、対応する生成物10、11又は12を得た。
【０１４８】
スキーム３：
【化１８】
2007513082.tif 000020
13（スキーム１に従って調製された）の加水分解、続くアミン（V2V3NH）によるカップリングにより、15を得る。Boc−ピペラジンによる14のアミド化、続く保護解除及びイソシアネート（V3NCO）、酸（VCO2H）又は塩化スルホニル（VSO2Cl）とのカップリングにより、それぞれ18、19又は20を得る。
【０１４９】
スキーム４：
【化１９】
2007513082.tif 000021
化合物24を、次の２種の方法により合成することができる：
ａ）アルキルハロゲン化物（R2−X）による１のアルキル化、続く21による還元性アミノ化により、24を得る；
ｂ）21による１の還元性アミノ化、続くハロゲン化（R2−X）によるアルキル化により、24を得る。
【０１５０】
スキーム５：
【化２０】
2007513082.tif 000022
フェノール25を、周囲温度で、DMF中、塩基、例えばK2CO3の存在下でアリールメチルブロミド又は置換されたピリジルメチルハロゲン化物と反応せしめ、26を得る。26の臭素化、続くアミン（R3R4NH）との反応により27を得る。還元剤、例えばNaBH4による28の還元により、29を得る。
【０１５１】
スキーム６：
【化２１】
2007513082.tif 000023
１）R3R4N＝Boc−ピペラジンを用いての化合物29に関して：酸、例えばTFAによる29の保護解除、続く活性化された酸（VCO2H）との反応により、30を得る：
２）Z1＝-CO2Meを用いての化合物29に関して：酸又は塩基との29の反応、続くV2V3NHとの反応により、31を得る。
【０１５２】
スキーム７：
【化２２】
2007513082.tif 000024
化合物３（スキーム１に従って調製された）と、Me3S+I-とを、塩基としてKOtBuを用いて反応し、エポキシド32を得る。アミン（R3R4NH）によるエポキシド32の開環により、33を得る。塩基、例えばNaHを用いてのアルキルハロゲン化物（R10a−X）による33のアルコールのアルキル化により、34を得る。
【０１５３】
スキーム８：
【化２３】
2007513082.tif 000025
アルデヒド３とエチレンマグネシウムクロリドとの反応により35を得、これを、Swernにより記載されるそれらの条件下での酸化により36に転換する。36へのアミン（R3R4NH）のミカエル添加、続く試薬、例えばNaBH3による還元により、37を得る。
【０１５４】
スキーム９：
【化２４】
2007513082.tif 000026
RcCH2NO2による３の結合、続く還元剤、例えばLiAlH4との反応により、38を得る。アルデヒド（R−CHO）による38の還元性アミノ化により、39を得る。
【０１５５】
スキーム10：
【化２５】
2007513082.tif 000027
TMSCN及びZnI2による40（スキーム１に従って調製された）の処理、続くMeOH/HClとの反応により、メチルエステル41を得る。41の酸への加水分解、及びアミン（V2V3NH）によるアミド化により、42を得る。
【０１５６】
スキーム11：
【化２６】
2007513082.tif 000028
ａ）N−Boc−ピペラジンによる40の還元性アミノ化により、43を得る。標準条件下でのBoc基の除去及び活性化された酸（VCO2H）によるカップリングにより、44を得る。
ｂ）40の脱プロトン化、続くハロゲン化物（Z2−I）による処理により、45を得る、45の還元により、46を得る。
ｃ）DASTによる40の処理により、47を得る。
ｄ）KCN及び(NH4)2CO3による40の処理により、48を得る。
【０１５７】
スキーム12：
【化２７】
2007513082.tif 000029
ａ）求核試薬、例えばアリール又はアルキルリチウム試薬又はTMSCF3による40の処理により、49を得る。
ｂ）H2NOR13による40の処理により、50を得る。
ｃ）試薬、例えばNaBH4による40の還元、続くDASTによる処理により、52を得る。
ｄ）アルキルハロゲン化物（V−X）と51との反応により、53を得る。
【０１５８】
スキーム13：
【化２８】
2007513082.tif 000030
スキーム１に従って調製された化合物40を、Me3S+I-と反応せしめ、エポキシド54を得る。アミン（V2V3NH）によるエポキシド54の開環により、55を得る。
【０１５９】
スキーム14：
【化２９】
2007513082.tif 000031
イソシアネート（V4NCO）及び酸塩化物（VCOCl）との55（V2＝V3＝H）のカップリングにより、それぞれ56及び57を得る。
【実施例】
【０１６０】
例１：５−ブロモ−２−（４−クロロフェニルメトキシ）ベンズアルデヒド：
DMF（600ml）中、５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（100g、0.5モル）の攪拌溶液に、K2CO3（206g、1.49モル）を室温で添加した。反応混合物を、65℃で一晩、維持し、次に室温に冷却し、そしてEtOAc/水（１：１、2L）の氷冷却された混合物中に注いだ。固形物を濾過により集め、水により洗浄し、そして真空下で20時間、乾燥し、所望する生成物（160g、100％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 5.18 (s, 2H), 6.92 (d,1H), 7.37(m, 4H), 7.61 (d, 1H), 7. 98 (s, 1H), 10.4 (s, 1)。
【０１６１】
次の化合物を、類似する態様で調製した：
４−[（４−クロロ−２−ホルミルフェノキシ）メチル]ベンゾニトリル；
５−ブロモ−２−[[４−（トリフルオロメチル）フェニル]メトキシ]ベンズアルデヒド；
５−ブロモ−２−[（４−ヨードフェニル）メトキシ]ベンズアルデヒド；
５−ブロモ−２−[（６−メチル−３−ピリジニル）メトキシ]ベンズアルデヒド；
５−ブロモ−２−[（４−メチルフェニル）メトキシ]ベンズアルデヒド；
４−[[４−ブロモ−２−（ブロモメチル）フェノキシ]メチル]安息香酸、メチルエステル。
【０１６２】
例２：N-[[5-ブロモ-2-(4-クロロフェニルメトキシ)フェニル]メチル] モルホリンエタンアミン, 二塩酸塩：
塩化メチレン（50ml）に、４−（２−アミノエチル）モルホリン（1ml、6.8mモル）、５−ブロモ−２−（４−クロロフェニルメチル）ベンズアルデヒド（1g、3.1mモル）及びナトリウムトリアセトキシ硼水素化物（1g、4.7mモル）を添加した。その反応を18時間、攪拌し、そして2Nの水性KOHにより洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして溶媒を真空下で除去した。残渣を、石油エーテルから結晶化した。固形物をエタノール（100ml）に溶解し、そして濃HClにより酸化した。溶媒を真空下で除去し、そして残渣をアセトンと共に粉砕し、標記化合物を白色固形物として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz) :δ 3.1 (br, 2H), 3.45 (br, 6H), 3.8 (br, 2H), 3.9 (br, 2H), 4.2 (s, 2H), 5.2 (s, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.55(m, 3H), 7.8 (s, l H), 9.8 (br, 2H), 11.6 (br, 1H)。
【０１６３】
次に化合物を、類似する態様で調製した：
5-ブロモ-2- (4-クロロフェニルメトキシ)-N, N-ジエチルベンゼンメタンアミン, 塩酸塩
1H NMR (DMSO-d6,400MHz) :δ 1.15 (t, 6H), 3.0 (m, 4H), 4.2 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.55(m, 3H), 7. 85 (s,l H), 10.3 (br,1H)。
1- [ [ [5-ブロモ-2- (4-クロロフェニルメトキシ) フェニル] メチル] アミノ] -2-プロパノール, 塩酸塩
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) : δ 1.05 (d, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.1 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.4 (br, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.55 (m, 3H), 7. 75 (s, l H), 8.95 (br, 1H), 9.4 (br, 1H)。
【０１６４】
1-[[5-ブロモ-2-(4-クロロフェニルメトキシ) フェニル] メチル]-4-エチルピペラジン, 二塩酸塩
1H NMR (DMSO-D6,400MHz) :δ1.15 (m, 3H), 3.0-3. 8 (m, 12H), 5.15 (s, 2H), 7.1 (d,1H), 7.45 (d, 2H), 7.55 (m, 3H), 7.75 (br, 1 H)。
N-[[5-ブロモ-2-(4-クロロフェニルメトキシ) フェニル] メチル]-N',N'-ジメチルプロパンジアミン, 二塩酸塩
1H NMR (DMSO-d6,400MHz) :δ2.15 (m, 2H), 2.7 (s, 6H), 3.0 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 4.1 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.55 (m, 3H), 7.75 (s,l H), 9.6 (br, 2H), 10.9 (br, 1H)。
【０１６５】
3-[[4-ブロモ-2-[(ジエチルアミノ) メチル] フェノキシ] メチル] 安息香酸, メチル エステル, 塩酸塩
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) : δ 1.15 (t, 3H), 3.0 (m, 4H), 3.8 (s, 3H), 4.2 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.8 (m, 1H), 7.85 (m, l H), 7.9 (m, lH), 8.05 (s, lH), 10.15 (br, 1H)。
4-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]フェニル]メチル]チオモルホリン
1H NMR (DMSO- d6/TFA):δ 2.75-3. 00(m, 4H), 3.20 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 4.30 (br. s, 1H), 5.20 (s, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.44-7. 54 (m, 4H), 7.62 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 9.50 (br. s, 1H)。
【０１６６】
5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ]-N-メチル-N-(フェニルメチル) ベンゼンメタンアミン
1H NMR(DMSO-d6/TFA) :δ 2.54 (s, 3H), 4.10-4. 44 (m, 4H), 5.12 (q, 2H), 7.13 (d,1H), 7.36-7. 50 (m, 9H), 7.56-7. 62(m, 1H), 7.66 (d,1H), 7.60 (br. s, 1H)。
5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]-N-エチルベンゼンメタンアミン
1NMR (CDCl3) :δ1.25 (t, 3H), 2.86 (q, 2H), 3.95 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.82 (d,1H), 7.34-7. 48 (m,5H), 7.67 (d, 1H)。
【０１６７】
4- [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル] モルホリン
1H NMR (CDCl3-D20) : δ 3.92 (dd, 4H), 4.20 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.88 (d, 1H), 7. 30-7. 42 (m, 4H), 7.50 (m, 1H), 7.58 (d, 1H)。
5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]-N- (フェニルメチル) ベンゼンメタンアミン
1H NMR(DMSO-d6/TFA) :δ 4.10 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.09 (d,1H), 7. 36-7. 46 (m, 9H), 7.72 (dd,1H), 7.68 (d, 1H), 9.20(br. s, 2H)。
【０１６８】
5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] -N, N-ジメチルベンゼンメタンアミン
1H NMR (DMSO-d6/TFA) :δ 2.70 (s, 6H), 4.25 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.12 (d, 1H), 7. 42-7. 54 (m, 4H), 7.60 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 9.20 (br. s, 1H)。
[1- [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-3-ピロリジニル]-カルバミド酸,1,1-ジメチルエチル エステル
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) :δ 1.42 (s, 9H), 1.58 (m,1H), 2.3 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 2.8 (m,1H), 3.61 (dd, 2H), 4.2 (br. s, 1H), 4.9 (br. s, 1H), 5.0 (s, 2H), 6.75 (d,1H), 7.29 (d,1H), 7.35 (dd, 4), 7.47 (d,1H)。
【０１６９】
3- [ [4-ブロモ-2- [ (ジエチルアミノ) メチル] フェノキシ] メチル] 安息香酸, メチル エステル, 塩酸塩
３−[（４−ブロモ−２−ホルミルフェノキシ）メチル]−安息香酸メチルエステル及びジエチルアミンから出発して、例２に類似する態様で調製した。1H NMR (DMSO-d6,400MHz) :δ 1.15 (t, 3H), 3.0 (m, 4H), 3.8 (s, 3H), 4.2 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.8 (m,1H), 7.85(m,1 H), 7.9(m, lH), 8. 05 (s,lH), 10.15 (br,1H)。
【０１７０】
1-[[5-ブロモ-2-[(4-ヨードフェニル) メトキシ] フェニル] メチル] -4-ピペリジノール
５−ブロモ−２−[（４−ヨードフェニル）メトキシ]ベンズアルデヒド及び４−ヒドロキシピペリジンから出発して、例２に類似する態様で調製した。lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) :δ1.38 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 2.1 (t, 2H), 2.6 (br. , d, 2H), 4.57 (br. s, 1H), 5.04 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.7 (d, 2H)。
【０１７１】
1-[[5-ブロモ-2-[(4-メチルフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ピペリジノール
５−ブロモ−２−[（４−メチルフェニル）メトキシ]ベンズアルデヒド及び４−ヒドロキシピペリジンから出発して、例２に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) :δ1.38 (m, 2H), 1. 67 (m, 2H), 2.0 (t, 2H), 2. 24 (s, 3H), 2.6 (m, 2H), 3.4 (m, 4H), 4.5 (br. s, 1H), 5.02 (s, 2H), 7.0 (d, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.34 (dd,1H), 7.4 (d, 1H)。
【０１７２】
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル] -4-ピペリジノール
５−ブロモ−２−[[４（トリフルオロメチル）フェニル]メトキシ]ベンズアルデヒド及び４−ヒドロキシピペリジンから出発して、例２に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) :δ 1.38 (br. s, 2H), 1.7 (br. s, 2H), 1.7(m, 2H), 2.7 (br. s, 2H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 4H), 5.21 (s, 2H), 7.0 (dd, 1H), 7.4 (d, 1H),7. 43 (br. s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.74 (d, 2)。
【０１７３】
1-[[5-ブロモ-2-[(6-メチル-3-ピリジニル) メトキシ] フェニル] メチル]- 4-ピペリジノール
５−ブロモ−２−[（６−メチル−３−ピリジニル）メトキシ]ベンズアルデヒド及び４−ヒドロキシピペリジンから出発して、例２に類似する態様で調製した。lH NMR (CDCl3) :δ1.60(m, 2H), 1. 88(m, 2H), 2.19(m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.76(m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.70(m, 1H), 5.02 (s, 2H), 6.79 (d,1H), 7.18 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.64 (dd,1H), 8. 56 (d, 1H)。
【０１７４】
1-[[4-ブロモ-2-[(6-メチル-3-ピリジニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4- (4-ブロモフェニル)-4- ピペリジノール
５−ブロモ−２−[（６−メチル−３−ピリジニル）メトキシ]ベンズアルデヒド及び４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンから出発して、例２に類似する態様で調製した。lH NMR (DMSO-d6/TFA):δ 1.75 (br. d, 2H), 2.15(m, 2H), 2.54 (s, 3H), 3.20-3. 40(m, 4H), 4.45 (d, 2H), 5.45 (s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.14(m, 2H), 7.52(m, 2H), 7.64 (dd,1H), 7.78 (d, 1H), 7.95 (br. d, 1H), 8.59 (br. d, 1H), 8.96 (d, 1H)。
【０１７５】
次の化合物を、４−[（４−クロロ−２−ホルミルフェノキシ）メチル]ベンゾニトリルから出発して、類似する態様で調製した：
4- [ [4-クロロ-2- (4-モルホリニルメチル) フェノキシ] メチル] ベンゾニトリル
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ2. 50(m, 4H), 3.55(s, 2H), 3.75(m, 4H), 5.10 (s, 2H),6. 80 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.70 (d, 2H)。
4 [ [4-クロロ-2- (1-ピロリジニルメチル) フェノキシ] メチル] ベンゾニトリル
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1. 80(m, 4H), 2.60(m, 4H), 3.70 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.80 (d,1H), 7.15 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.55, (d, 2H), 7.70 (d, 2H)。 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ] フェニル] メチル] -3-ピペリジンメタノール
lHNMR (CD30D,400MHz)δ 1.15(m, 1H),1. 90(m,5H), 2.20(m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.20 (m,lH), 3.60(m, 2H), 3.75 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.60(m, 6H)。
【０１７６】
例３：N-[[5-ブロモ-2-(4-クロロフェニルメトキシ) フェニル]メチル]-N- (3-ジメチルアミノプロピル)-N'- フェニルウレア, 塩酸塩：
塩化メチレン（50ml）に、フェニルイソシアネート（0.5ml、3.8mモル）及びN−[[５−ブロモ−２−（４−クロロフェニルメトキシ）フェニル]メチルアミノ]−N’, N’−ジメチルプロパンジアミン（0.8g、1.9mモル）を添加した。24時間の攪拌の後、溶媒を真空下で除去した。残渣をエタノール（50ml）に溶解し、そして濃HClにより酸性化した。溶媒を真空下で除去し、そして残渣をエーテルと共に粉砕し、標記化合物を黄色の発泡体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 1.9(m, 2H), 2.65 (s, 6H), 3.0(m, 2H), 3.35(m, 2H), 4.6 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.9 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.2 (M, 3H), 7.45 (d, 4H), 7.55(m, 3H), 8.5 (s,2H), 10.2 (br, 1H)。
【０１７７】
例４：4- [ [4-ブロモ-2- [ (ジメチルアミノ) メチル] フェノキシ]メチル]-N- (3, 4-  ジメトキシフェニルメチル) ベンズアミド, 塩酸塩：
塩化メチレン（600ml）に、−5℃で、４−（クロロメチル）ベンゾイルクロリド（30g、159mモル）、ベントリルアミン（25g、150mモル）及びジイソプロピルエチルアミン（26ml、150mモル）を添加した。周囲温度に暖めた後、反応を、1NのHCl及び10％ K2CO3により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして溶媒を真空下で除去した。エーテルからの結晶化により、44gの黄褐色の固形物を得た。その固形物をDMSO（300ml）に溶解し、そして５−ブロモサリチルアルデヒド（31g、150mモル）及びK2CO3（24g、170mモル）を添加した。35℃での20時間の攪拌の後、反応を10％K2CO3中に注いだ。
【０１７８】
固形物を濾過により集め、そしてアセトニトリル及びエーテルにより洗浄し、56gのオフホワイト色の固形物を得た。固形物の一部（2g、4.1mモル）を、塩化メチレン（200ml）及びジメチルアミン（THF中、2M溶液10ml、20mモル）に溶解し、そして硼水素化トリアセトキシナトリウム（1.5g、7.0mモル）を添加した。反応を18時間、攪拌し、そして10％水性KOHにより洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして溶媒を真空下で除去した。固形物をアセトンに溶解し、そしてHCl（g）により酸性化した。固形物を濾過し、そしてアセトン及びエーテルにより洗浄し、標記化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6,400MHz) :δ 3.65 (s, 6H), 3.7 (s, 6H), 4.25 (s, 2H), 4.4 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.8 (n, 2H), 6.9 (s, 1H), 7.1 (d,1H), 7.55(m, 3H), 7.8 (s,l H), 7.9 (m, 2H), 9.0 (t, 1H), 10.6(br,1H)。
【０１７９】
次の化合物を、類似する態様で調製した：
5-ブロモ-2- [ [4- [ (6, 7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-2 (1H)-イソキノリニル) カルボニル] フェニル] メトキシ]- N,N-ジメチルベンゼンメタンアミン, 塩酸塩
lH NMR(DMSO-d6,400MHz) :δ 2.65 (s, 6H), 2.7 (br, 2H), 3.6(m, 2H), 2.7 (s, 6H), 4.25 (s, 2H), 4.5(m, 2H), 5.2 (s, 2H), 6.7 (s, 1H), 6.8 (br, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.55(m, 3H), 7.85 (s, 1H), 10.75 (br, 1H)。
【０１８０】
例５：4-ブロモ-2- (ブロモメチル)-1- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] ベンゼン：
0℃でのMeOH/CH2Cl2（300ml/300ml）中、５−ブロモ−２−（４−クロロフェニルメチル）ベンズアルデヒド（30g、81.5mモル）の攪拌溶液に、NaBH4（3.8g、97.8mモル）を、３部分に分けて添加した。0℃で30分、及び室温で１時間後、溶媒を真空下で除去し、そして得られる残渣を水（200ml）により希釈した。その混合物を、EtOAc（３×150ml）により抽出し、ブライン（２×100ml）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物を、CH2Cl2（800ml）に再溶解し、そしてPPh3（33.6g、90mモル）を添加した。0℃に冷却した後、CBr4（29.7g、90mモル）を注意して添加した。その混合物を、室温で一晩、攪拌し、そして濃縮し、溶媒を除去した。得られる混合物を、フラッシュクロマトグラフィーにより直接的に精製し、標記化合物（29.3g、２段階において92％）を得た。lH NMR (400 MHz,CDC13) :δ 4.52 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.76 (d, 1H), 7.4(m,5H), 7.52 (s, 1)。
【０１８１】
例6A：2-[[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]アミノ]-1, 3-プロパンジオール：
DMF（3ml）中、4-ブロモ-2- (ブロモメチル)-1- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] ベンゼン（300mg、0.77mモル）の攪拌溶液に、２−アミノ−１，３−プロパンジオール（300mg、3.3mモル）を室温で添加した。２時間後、反応混合物を、HPLCにより直接的に精製し、標記化合物を、トリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) :δ 3.1 (br. s, 1H), 3.4 (br. , s, 2H), 3.62 (m, 4H), 4.23 (s, 2H), 5.2 (s, 2H), 5.36 (br. s, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.43 (dd, 2H), 7.56 (m,3H), 7.67 (s, 1H), 8.63 (br. 1H)。
【０１８２】
次の化合物を、類似する態様で調製した：
(2R)-1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-2-ピロリジンメタノール, トリフルオロ酢酸塩
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) :δ 1.78(m, 2H), 1.92(m,1H), 2.0(m, 1H), 3. 18 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3. 61 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 4. 58 (m, 2H), 5.2 (s, 2H), 7.19 (d,1H), 7.43 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.68 (d, 1), 9.21 (br. s, 1H)。
(2S)-1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-2-ピロリジンメタノール, トリフルオロ酢酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 1.76 (m, 2H), 1.95 (m,1H), 2.0 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.61 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 4.58 (m, 2H), 5.2 (s, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.43 (d,2H), 7.52 (d,2H), 7.57 (dd, 1H), 7.68 (d, 1), 9.21 (br. s, 1H) 。
【０１８３】
(2R)-1-[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-3-ピロリジノール, トリフルオロ酢酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 1.92 (m, 1H), 3.18 (br. s,1H), 3.5 (m,1H), 3.61 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 4.51(m, 2H), 5.2 (d, 2H), 7.19 (dd, 1H), 7.43 (dd, 2H), 7.52 (dd, 2H), 7.58 (dd,1H), 7.71 (d, 1), 10.01 (br. d,1H)。 
N1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-N1-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-N2,N2- ジエチル-1,2-エタンジアミン
1H NMR (DMSO-d6,400MHz) δ 0.90 (t, 12H), 2.40 (m, 16H), 3.60 (s, 2H), 5.10 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.45 (m, 4H), 7.60 (s, 1H)。 
【０１８４】
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル] -4-ピペリジノン
1NMR (DMSO-d6):δ 2.49-2. 50 (m, 2H), 2.75(m, 2H), 3.35-3. 51 (m, 4H), 4.35 (br. s, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.16 (br. d, 1H), 7.42-7. 54 (m, 4H), 7.60 (br. d,1H), 7. 86 (br. s,1H)。
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4- (4-ブロモフェニル)-4-ピペリジノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA):δ1. 75 (br. d,1H), 2.10 (m, 1H), 2.40-2. 70 (m, 2H), 3.20-3. 60 (m, 4H), 4.30-4. 35 (m, 2H), 5.15 (m, 2H), 7.16 (m,1H), 7. 32-7. 54 (m, 8H), 7.60 (m, 1H), 7.75 (m, 1H)。
【０１８５】
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ピペリジノール
1H NMR (DMSO- d6/TFA):δ 1.54-1. 72 (m, 2H), 1.80-1. 92 (m, 2H), 2.94 (m,1H), 3.04-3. 16 (m, 2H), 3.24-3. 34 (m, 1H), 3.60 and 3.86(each m, 1H), 4.18-4. 24 (m, 2H), 5.14-5. 17 (m, 2H), 7.10-7. 16 (m,1H), 7.40-7. 50 (m, 4H), 7.56 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 9.70 (br. s, 1H)。
[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ] フェニル] メチル]-4-ピペリジニル]-カルバミド酸, 1, 1- ジメチルエチル エステル
1H NMR (CDC13) :δ 1.40-1. 60 (m, 11H), 1.90 (br. d, 2H), 2.15 (br. d, 2H), 2.70 (br. d, 2H), 3.48 and 4.45 (each br. s, 1H), 3.50 (s, 2H), 5.00 (s, 2H),6. 74 (d, 1H), 7.29 (dd,1H),7. 32-7. 38 (m, 4H), 7.49 (d, 1H)。
【０１８６】
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-エトキシ-ピペリジン
1H NMR (DMSO-d6/TFA):δ1.00-1. 14 (m, 3H), 1.44-2. 08(m, 4H),2.90-3. 60 (m, 7H), 4.20 and 4.40 (each s, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.34-7. 50 (m, 4H), 7.52-7. 58 (m, 1H), 7.66-7. 70 (m, 1H), 9.20 (br. s, 1H)。
8- [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]- 1, 4-ジオキサ-8-アザスピロ [4.5] デカン
1H NMR (DMSO-d6/TFA) :b 1.92-2. 08 (m, 4H), 3.20 (m, 2H), 3. 48-3. 56 (m, 2H), 4.03 (br. s,4H), 4.44 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 7.30 (dd, 1H), 7.54-7. 66 (m, 4H), 7.70-7. 76 (m,1H), 7.86 (d,1H), 9.60 (br. s,1H)。
【０１８７】
[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ] フェニル] メチル]-4-ピペリジニル] メチル]-カルバミド酸, 1, 1-ジメチルエチル エステル
1H NMR (DMSO-d6/TFA):δ 1.30-1. 80 (m, 14H), 2.80-3. 40 (m,6H), 4.22 and 4.32 (each d, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.92 (br. s,1H), 7.14-7. 20 (m,1H), 7.44-7. 54 (m, 4H), 7.60 (m,1H), 7.68 及び 7.74 (それぞれ d, 1H), 9.10-9. 30 (m, 1H)。 
5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] ベンゼンメタンアミン
1H NMR (DMSO-d6) :δ 3.66 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 6. 90-6. 98 (m, 1H), 7.30 (br. dd, 1H), 7. 40-7. 48 (m, 4H), 7.50 (br. dd, 1H)。
【０１８８】
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル] ピリジニウムブロミド
1H NMR (DMSO-d6/TFA) :δ 3.28 (s, 2H), 5.07 (s, 2H),5. 78 (s, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.22-7. 44 (m, 4H), 7.60 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.03 (dd, 2H), 8.56 (m,1H), 8.96 (dd, 2H)。
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル] -4-ピペリジンカルボン酸, エチル エステル
1H NMR (DMSO-d6/TFA):δ1.44 (t, 3H), 1.62-2. 06 (m, 4H), 2.54-2. 80 (m,1H), 2.92-3. 06 (m, 2H), 3. 18-3. 42 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 4. 18-4. 28 (m, 2H), 5.16 (br. s, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.40-7. 54 (m, 4H), 7.58-7. 63 (m,1H), 7.68-7. 74 (m, 1H), 9.30-9. 60 (m, 1H)。
【０１８９】
2- [ [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル] アミノ] エタノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA): δ 2.95 (br. s,2H), 3.65 (br. t, 2H), 4.10-4. 20 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.40-7. 58 (m,5H), 7.64 (d, 1H), 8.84 (br. s, 2H)。
2- [ [ (5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル] (メチル) アミノ]-エタノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA) :δ2. 70 (s, 3H), 3.05-3. 25(m, 2H), 3.70 (t, 2H), 4.15-4. 45(m, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.40-7. 54(m, 4H), 7.59 (dd,1H), 7.70 (d, 1H), 9.40 (br. s, 1H)。
【０１９０】
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]フェニル] メチル] -3-ピペリジノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA) :δ 1.20-2. 10(m, 4H),2.55-3. 30(m, 4H), 3.65-4. 00(m, 1H), 4.10-4. 40(m, 2H), 5.15 (dd, 2H), 7.12-7. 18(m, 1H), 7.40-7. 52(m, 4H), 7.56-7. 61(m, 1H), 7.68-7. 74 (m,1H), 9.20 及び 9.70 (それぞれ br. s, 1H)。
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-3-ピロリジノール
1H NMR (DMSO- d6/TFA):δ 1.72-2. 26(m, 2H), 3.02-3. 58(m, 4H), 4.30(m, 1H), 4.32-4. 44(m, 2H), 5.14-5. 22 (m, 2H), 7.10-7. 16(m, 1H), 7.40-7. 52(m, 4H), 7.54-7. 60(m, 1H), 7.70-7. 72(m, 1H), 10.00〜10. 20(m,1H)。
(1 S, 2S) -2- [[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]フェニル]メチル]アミノ]-1-(4-ニトロフェニル)- 1,3-プロパンジオール
1H NMR(DMSO-d6/TFA) :δ 3.28(m, 2H), 3.58(m, 1H), 4.30(m, 2H), 4.96 (br. d,1H), 5.16(m, 2H), 7.08 (d, 1H0, 7.40-7. 44 (m, 2H), 7.48 - 7. 54(m, 3H), 7. 58-7. 64(m,3H), 8. 18-8. 22(m, 2H), 8.50 (br. s,1H), 9.00 (br. s,1H)。
【０１９１】
例６B：5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]-N, N, N-トリメチルベンゼンメタナニウムヨージド：
DMF（5ml）中、４−ブロモ−２−（ブロモメチル）−１−[（４−クロロフェニル）メトキシ]ベンゼン（200mg、0.51mモル）の攪拌溶液に、NHMe2HCl（217mg）、続いてCs2CO3（1.17g、0.51mモル）を室温で添加した。４時間後、Cs2CO3を濾過し、そしてDMFを真空下で除去した。残渣を酢酸エチルにより希釈し、ブラインにより洗浄し、そして乾燥した（硫酸ナトリウム）。
【０１９２】
固形物を濾過した後、得られる有機溶液を真空下で濃縮した。５−ブロモ−２−[（４−クロロフェニル）メトキシ]−N, N−メチルベンゼンメタンアミン（104mg、61％）を得た。トルエン（5ml）中、５−ブロモ−２−[（４−クロロフェニル）メトキシ]−N, N−メチルベンゼンメタンアミン（100mg）の攪拌溶液に、MeI（0.19ml、5.1mモル）を室温で添加した。その混合物を、50℃で一晩、加熱した。室温に冷却した後、固形物を、濾過により分離し、そしてトルエンにより洗浄し、標記化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6,400MHz) :δ(3.0 (s, 9H), 4.45 (s,2H), 5.20 (s, 2H), 7.50 (m, 4H), 7.70(m, 2H)。
【０１９３】
例７：(3R, 4S)-1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-3, 4-ピロリジンジオール：
１−[[５−ブロモ−２−[（４−クロロフェニル）メトキシ]フェニル]メチル]−２，５−ジヒドロ−1H−ピロール（400mg、Hmモル）、AD−ミックス−b（1.7g、1.21mモル）及びMeSO2NH2（103mg、1.1mモル）の混合物を、ｔ−BuOH−H2O（20ml、１：１、v/v）において、室温で２日間、攪拌した。反応を、Na2S2O5（1g）の添加（少しずつ）により停止した。混合物を、EtOAcにより分離し、そしてブラインにより洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣を、HPLCにより精製し、標記化合物を、淡黄色の粉末として得た。1H NMR (DMSO- d6/TFA) :δ 3.10-3. 25(m, 2H), 3.30-3. 40(m, 1H), 3.45-3. 55(m, 1H), 4.08(m, 1H), 4.22 (m,1H), 4.30 (m, 1H), 4.44(m, 1H), 5.17 (d, 2H), 7.13 (dd, 1H), 7.40-7. 60(m,5H), 7.72(m,1H)。
【０１９４】
例８：1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]フェニル]メチル]-4-ピペリジンカルボン酸：
THF−H2O（5ml、４：１、v/v）中、１−[[５−ブロモ−２−[（４−クロロフェニル）メトキシ]フェニル]メチル]−４−ピペリジンカルボン酸、エチルエステル（320mg、0.69mモル）、LiOH・H2O（200mg）の混合物を、窒素下で室温で２日間、攪拌した。その混合物を、1.0NのHCl（水性）の添加により酸性化した。低められた真空下でTHF及び水の除去の後、残渣をHPLCにより精製し、生成物を白色粉末として得た。1H NMR (DMSO-d6/TFA) :δ 1.60-2. 10(m, 4H), 2.40-3. 40(m,5H), 4.15-4. 30(m, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.40-7. 52(m, 4H), 7.59 (dd, 1H), 7.69 (br. dd,1H), 9.40-9. 60(m, 1H)。
【０１９５】
例９：1- [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]- 4-ピペリジンアミン：
CH2Cl2（20ml）中、１−[[５−ブロモ−２−[（４−クロロフェニル）メトキシ]フェニル]メチル]−４−ピペリジニル]−カルバミド酸、１，１−ジメチルエチルエステル（12mモル）の溶液に、TFA（10ml）を室温で添加した。一晩の攪拌の後、溶媒を真空下で除去し、そしてその混合物を、EtOAcにより希釈し、NaHCO3（飽和）及びブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮の後、残渣を再結晶化により精製し、生成物を白色結晶として得た。1H NMR (DMSO-d6/TFA) :δ 1.70 (m, 2H), 1.95-2. 05(m, 2H), 2.95-3. 45 (m,5H), 4. 18-4. 25 (m, 2H), 5.15 (s,2H), 7.14 (d, 1H), 7. 38-7. 50(m, 4H), 7.57 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.04 (br. s, 3H), 9.70 (br. s,1H)。
【０１９６】
次の化合物を、類似する態様で調製した：
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]フェニル]メチル]-4-ピペリジンメタンアミン
1H NMR (DMSO-d6/TFA) :δ 1.26-1. 96(m,5H), 2.64-3. 42(m, 6H), 4.18-4. 30 (m, 2H), 5.12-5. 16(m, 2H), 7.08-7. 14 (m, 1H), 7.38-7. 50(m, 4H), 7.53-7. 58(m,1H), 7.68-7. 70(m,1H), 7.76 (br. s, 3H), 9.20-9. 40 (br. s,1H)。
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-N-メチル-4-ピペリジンメタンアミン
1H NMR (DMSO-d6/TFA) : δ 1.30-1. 90(m,5H),2.60-3. 40(m, 6H), 4.16-4. 24 (each s, 2H), 5.06 (br. s, 2H), 7.00(m, 1H), 7. 28-7. 40 (m, 4H), 7.47 (m,1H), 7.60-7. 76(m,1 H), 8.36 (br. s, 1H), 9. 20-9. 30 (m, 1H)。
【０１９７】
例10：[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル] -4-ピペリジニル] (エチル) カルバミド酸,1, 1-ジメチルエチル エステル：
DMF（5ml）中、NaH（220mg、95％、12.7mモル）の懸濁液に、DMF（15ml）中、[１−[[５−ブロモ−２−[（４−クロロフェニル）メトキシ]フェニル]メチル]−４−ピペリジニル]カルバミド酸、１，１−ジメチルエチルエステル（4.2g、8，3mモル）を、室温でN2下で添加した。室温での３時間後、EtI（0.75ml, 9.4mモル）を添加した。得られる混合物を、N2下で室温で24時間、攪拌し、そして激しく攪拌しながら、氷水中に注いだ。
【０１９８】
固形物を、濾過により集め、そしてCH2Cl2に再溶解した。有機溶液を、氷−水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を白色粉末として得た。1H NMR (DMSO-d6/TFA):δ 0.92-1. 04 (m, 3H), 1. 38 (br. s, 9H), 1.70-1. 80 (m, 2H), 1.92-2. 04(m, 2H), 2.96-3. 22(m, 4H), 3.40(m, 2H), 3.92 (m,1H), 4.24 and 4.37 (each m, 2H), 5.13 and 5.18 (each s, 2H), 7.16-7. 21(m, 1H), 7.42-7. 56 (m, 4H), 7.59-7. 65(m,1H), 7.72 and7. 81 (each d, 1H); 9.20 及び 9.50 (それぞれ br. s, 1H).
【０１９９】
次の化合物を、類似する態様で調製した：
[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ピペリジニル] (メチル) カルバミド酸,1, 1-ジメチルエチル エステル
1H NMR (DMSO-d6/TFA):δ 1. 24-1. 70(m, 12H), 2.02(m, 2H), 2. 85 (s, 3H), 2.90(m, 2H), 3.10(m, 2H), 3.55 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.75 (d, 1H), 7.29 (dd,1H), 7.35 (br. s, 4H), 7.50 (d, 1H)。
【０２００】
例11：1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-N, N-ジエチル-4-ピペリジンアミン：
CH2Cl2（30ml）中、1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ピペリジンアミン（1.5g、3.66mモル）の攪拌溶液に、アセトアルデヒド（0.3ml、5.3mモル）、続いてNaBH(OAc)3を添加した。12時間後、溶媒を除去し、そして得られる残渣をEtOAcにより希釈した。有機相をブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮、続くフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物を、白色粉末として得た。1H NMR (CDCl3) :δ 1.34 (t, 6H), 1.82 (br. ddd, 2H), 1.98 (br. d, 2H), 2.12 (br. dd, 2H), 3.00 (br. d, 2H), 3. 08 (q, 4H), 3.17(m, 1H), 3.52 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.76 (d,1H), 7.28-7. 38(m,5H), 7.45 (d, 1H)。
【０２０１】
例12：N- [1- [ (5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-ピペリジニル]-N'- (4- フルオロフェニル) -ウレア：
CH2Cl2（5ml）中、1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ピペリジンアミン（544mg、1.33モル）の攪拌溶液に、４−フルオロフェニルイソシアネート（200mg、1.46mモル）を添加した。反応を室温で３時間、攪拌し、次にカラムクロマトグラフィーにより直接的に精製し、標記化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ1.4(m, 2H), 1.76(m, 2H), 2.1 (m, 2H), 2.7(m, 1H), 3.3 (d, 1H), 3.5 (br. s, 2H), 5.1 (s, 2H), 6.1 (br. s, 1H), 7.0(m, 3H), 7.4(m, 3H), 7.46(m,5H), 8.4 (s, 1H)。
【０２０２】
次の化合物を、類似する態様で調製した：
N-[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-3-ピロリジニル]-N'- (4- フルオロフェニル)-ウレア
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-3-ピロリジンアミン及び４−フルオロフェニルイソシアネートから出発した。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) :δ 1.5(m,1H), 2.16 (m, 1), 2.34 (m, 1H), 2.4(m, 1H), 2.6(m, 1H), 2.7(m, 1H), 3.3(br. s, 1H), 3.6 (s, 2H), 4.1(br s, 1H), 5.1 (s, 2H), 7.0(m, 3H), 7.46(m, 3H), 7.43(m, 5H), 8.36 (s, 1)。
【０２０３】
N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ピペリジニル]メチル]-N'- (4- フルオロフェニル)-N-メチル-ウレア
１−[[５−ブロモ−２−[（４−クロロフェニル）メトキシ]フェニル]メチル]−N−メチル−４−ピペリジンメタンアミン及び４−フルオロフェニルイソシアネートから発した。1H NMR (DMSO-d6/TFA) :δ 1.28-2. 00(m,5H), 2.86-3. 40(m, 9H), 4.20 and 4. 28 (each d, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.22-6. 99(m, 2H), 7. 08-7. 12 (m,1H), 7.32-7. 50(m, 6H), 7.54 (dd,1H), 7.66 and 7.72 (each d,1H), 8. 20 (br. s,1H), 9. 00-9. 20(m,1H)。
【０２０４】
N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ピペリジニル]メチル]-N'- [ (4- フルオロフェニル) メチル] -N-メチル-ウレア
１−[[５−ブロモ−２−[（４−クロロフェニル）メトキシ]フェニル]メチル]−N−メチル−４−ピペリジンメタンアミン及び４−フルオロフェニルメチルイソシアネートから出発した。1H NMR (DMSO-d6/TFA) :δ1.08-1. 90(m,5H), 2.75 (s, 3H), 2.80-3. 40(m, 6H), 4.10-4. 26(m, 4H), 5.10 (s, 2H), 7.00 (br. dd, 1H), 7.10 (m, 1H),7. 19 (br. dd, 2H), 7.34-7. 48 (m, 4H), 7.53 (br. dd, 1H), 7.62-7. 72(m, 1H), 9.00-9.20 (m, 1H)。
【０２０５】
例13：N-[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-3-ピロリジニル]-2-クロロアセトアミド：
0℃でのCH2Cl2（5ml）中、１−[[５−ブロモ−２−[（４−クロロフェニル）メトキシ]フェニル]メチル]−３−ピロリジンアミン（238mg、0.6mモル）の攪拌溶液に、Et3N（0.4ml）、続いて２−クロロアセチルクロリド（102mg、0.9mモル）を添加した。添加の後、その反応混合物を、室温で３時間、攪拌し、そして次に、NaHCO3（飽和、10ml）により停止した。反応混合物を、EtOAc（３×25ml）により抽出し、ブライン（１×15ml）により洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥した。濃縮、続くカラムクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物を得た。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) :δ 2.2(m, 1H), 2.5 (m,1H), 3.0(m, 1H), 3.2(m, 1H), 3.8(m, 1H), 4.0 (s, 2H), 4.25 (dd, 2H), 4.8(m,1H), 5.1 (s, 2H), 6.9 (d, 1H), 7.37 (dd, 4H), 7.5 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H).8. 6 (br. s, 1H)。
【０２０６】
次の化合物を、異なったアミン及び塩化アセチルから出発して、類似する態様で調製した。：
N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ピペリジニル] メチル] アセトアミド, トリフルオロ酢酸塩
１−[[５−ブロモ−２−[（４−クロロフェニル）メトキシ]フェニル]メチル]−４−ピペリジンメタンアミン及び無水酢酸から出発した。1H NMR (DMSO-d6/TFA) :δ 1.26-1. 84(m, 8H), 2. 88-3. 40(m, 6H), 4.20-4. 34(m, 2H), 5.16-5. 20(m, 2H), 7.14-7. 18(m, 1H), 7.44-7. 54 (m, 4H), 7.60 (dd, 1H), 7.70-7. 74(m,1H), 7.95 (br. t, 1H), 9.10-9. 30 (m, 1H)。
【０２０７】
N-[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル] メチル]-4-ピペリジニル]-アセトアミド, トリフルオロ酢酸塩
１−[[５−ブロモ−２−[（４−クロロフェニル）メトキシ]フェニル]メチル]−４−ピペリジンアミン及び塩化アセチル化ら出発した。1H NMR (DMSO-d6/TFA):δ1. 46-1. 92 (m, 7H), 3.00-3. 40 (m, 4H), 3.65-3. 90 (m,1H), 4.15-4. 25 (m, 2H), 5.10-5. 20 (m, 2H), 7.12-7. 18 (m,1H), 7.40-7. 54(m, 4H), 7.60(m, 1H), 7.66-7. 74(m,1H), 7.94(m, 1H), 9.34 (br. s, 1H)。
【０２０８】
例14：N-[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-3-ピロリジニル]-N-メチル-2-ピラジンカルボキサミド：
DMF（5ml）中、１−[[５−ブロモ−２−[（４−クロロフェニル）メトキシ]フェニル]メチル]−N−メチル−３−ピロリジンアミン（234mg、0.59mモル）の攪拌溶液に、Et3N（237.4mg、2.35mモル）、続いて２−ピラジンカルボン酸（88mg、0.71mモル）及びHATU（305mg、0.8mモル）を室温で添加した。12時間後、反応をNaCO3（飽和、10ml）により停止し、そしてEtOAc（３×5ml）により抽出した。有機相を、ブライン（１×15ml）により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮、続くカラムクロマトグラフィーを通しての精製により、標記化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 :δ1.9 (m, 1H), 2.38(m, 1H), 2.63(m, 1H), 2.8 (s, 2H), 3.1 (d, 3H), 3.4 (m, 1H), 3.6 (dd, 2H), 5.0 (s, 2H), 6.8 (d,1H),7. 3 (dd, 1H), 7.35 (dd, 4H),7. 47 dd, 1H), 8.53 (br. s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.9 (dd, 1H). 7.54(m, 6H), 7.60(m, 1H), 7.68-7. 76(m, 1H),8.54-8. 64 (m, 1H), 9.24-9. 40(m, 1H)。
【０２０９】
次の化合物を、類似する態様で調製した：
N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-ピペリジニル] メチル] -N, 4-ジメチル-3-ピリジンカルボキサミド
１−[[５−ブロモ−２−[（４−クロロフェニル）メトキシ]フェニル]メチル]−N−メチル−３−ピペリジンメタンアミン及び４−メチル−３−ピリジンカルボン酸から出発した。1H NMR (DMSO-d6/TFA):δ1.00-2. 26(m,5H), 2. 44-2. 52(m, 3H), 2.80-3. 54(m, 9H), 4.20-4. 44(m, 2H), 5.14(m, 2H), 7.14-7. 20(m, 1H), 7.40-7. 78(m, 6H), 7.96-8. 04(m, 1H), 8.80-8. 96(m, 2H), 9.20-9. 30(m, 1H)。
【０２１０】
例15：[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ピペリジニル] カルバミド酸, メチル エステル：
0℃でのCH2Cl2（5ml）中、１−[[５−ブロモ−２−[（４−クロロフェニル）メトキシ]フェニル]メチル]−４−ピペリジンアミン（246mg、0.6mモル）の攪拌溶液に、Et3N（0.4ml）、続いてメチルクロロホルメート（68mg、0.72mモル）を添加した。添加の後、その反応混合物を、室温で１時間、攪拌し、そして次に、NaHCO3（飽和、３ml）により停止した。反応混合物を、EtOAc（３×25ml）により抽出し、ブライン（１×15ml）により洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥した。濃縮、続くカラムクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6/TFA) :δ 1.5-1.94(m, 4H), 3.0-3.70 (m,8H), 4.16-4.22(m, 2H), 5.14-5.18(m, 2H), 7.13-7.16(m, 1H), 7.40-7.52 (m, 4H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.66-7.71(m,1H)。
【０２１１】
例16：4- [ [4-ブロモ-2- [ (ジエチルアミノ) メチル] フェノキシ] メチル] 安息香酸：
DMF（350ml）中、５−ブロモ−２−ヒドロキシベズアルデヒド（15g、75mモル）の攪拌嘔気に、K2CO3（20.7g、150mモル）を室温で添加した。30分後、４−ブロモメチル安息香酸メチルエステル（17.2g、75mモル）を添加した。その反応混合物を室温で一晩、維持し、次にEtOAc/水（１：１、2L）の氷冷却された混合物に注いだ。固形物を濾過により集め、水により洗浄し、そして真空下で20時間、乾燥し、４−[[４−ブロモ−２−（ブロモメチル）フェノキシ]メチル]安息香酸、メチルエステル（23g、88％）を得た。EtOAc（200ml）中、４−[[４−ブロモ−２−（ブロモメチル）フェノキシ]メチル]安息香酸、メチルエステル（10g、28.6mモル）の拡販溶液に、ジエチルアミン（2.2g、76mモル）及びHOAc（2ml）、続いてNaBH(OAc)3（19、90mモル）を室温で添加した。
【０２１２】
12時間後、その混合物を、EtOAc（250ml）により希釈した。ブライン（２×120ml）により洗浄し、そして硫酸ントリウム上で乾燥した。濃縮、続くフラッシュクロマトグラフィーにより精製により、エステル（10.1g、87％）を得た。このエステル（10.1g、24.8mモル）を、THF（150ml）及び水（100ml）中、LiOH・H2O（1.32g、32mモル）により室温で10時間、加水分解し、酸（9.4g、97％）を得た。1H NMR (400MHz，DMSO):δ0.99(t,6H), 2.46(q, 4H), 3.61(s, 2H), 4.85(s, 2H), 6.72(d, 1H), 7.0-7.2(m, 4H), 8.1(d, 2H)。
【０２１３】
例17：5-ブロモ-N, N-ジエチル-2-[[4-[[4-(フェニルメチル)-1-ピペラジニル] カルボニル] フェニル] メトキシ] ベンゼンメタンアミン：
THF（5ml）中、4- [ [4-ブロモ-2- [ (ジエチルアミノ) メチル] フェノキシ] メチル] 安息香酸（196mg、0.5ml）の攪拌溶液に、EDC（115mg、0.6mモル）及びHOBT（81mg、0.6mモル）を連続的に添加した。15分後、１−ベンジルピペラジン（0.091ml、0.53mモル）を添加した。反応を室温で一晩、攪拌し、そして溶媒を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルにより希釈し、硫酸水素ナトリウムの1M溶液、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインににより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮、続くフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物を得た。1H NMR (CD30D,400MHz)δ(TMS) 1.05(m, 6H), 2.55(m, 8H), 3.45 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.70(m, 4H), 5.15 (s, 2H), 6.95 (d,1H), 7.30 (m, 6H), 7.40(m, 2H), 7.50(m, 1H), 7.54(m, 2H)。
【０２１４】
次の化合物を、類似する態様で調製した：
N-(1, 3-ベンゾジオキソ-5-イルメチル)-4-[[4-ブロモ-2-[(ジエチルアミノ) メチル] フェノキシ] メチル] ベンズアミド
1HNMR (CDC13, 400MHz) δ (TMS) 1. 05 (t, 6H), 2.58 (q, 4H), 3.60 (s, 2H), 4.55 (d, 2H), 5.10 (s,2H), 5.95 (s, 2H), 6.35(m, 1H), 6.80(m, 4H), 7.25(m, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.80 (s, 2H)。
4- [ (4-ブロモ-2- [ (ジエチルアミノ) メチル] フェノキシ]メチル]-N- [ (4- メトキシフェニル) メチル] ベンズアミド
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ (TMS) 1.05 (t, 6H), 2.58(m, 4H), 3.60 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.60 (d, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.30 (m, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.48 (d, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.80 (d, 2H)。
【０２１５】
4- [ [4-ブロモ-2- [ (ジエチルアミノ) メチル] フェノキシ]メチル]-N-メチル-N- (2- フェニルエチル) ベンズアミド
1H NMR(CDCl3,400MHz) δ (TMS) 1.05 (t, 6H), 2.55 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 3.0(m, 1H), 3.16(m,1H),3. 50 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.80(m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.75 (d,1H), 6.95 (m, 1H), 7.10(m,1H), 7.30 (m, 7H), 7.60 (s,1H)。 
4-[[4-ブロモ-2-[(ジエチルアミノ) メチル] フェノキシ]メチル]-N- [2- (4-ブロモ- フェニル) エチル] ベンズアミド
1H NMR (CDCI3, 400MHz) :δ(TMS) 1. 05 (t, 6H), 2.58 (q, 4H), 2.90 (t, 2H),3.60(s, 1H), 3. 70 (q,2H), 5.10 (s, 2H), 6.20 (m,1H), 6.70 (d,1H), 7.10 (d, 2H), 7.25 (m,1H), 7.45 (m, 4H), 7.60 (s, 1H), 7.70 (d, 2H)。
【０２１６】
例18：4-[4-[[4-ブロモ-2-[(ジエチルアミノ) メチル] フェノキシ] メチル]ベンゾイル]-N-オクチル-1- ピペラジンカルボキサミド：
５−ブロモ−N, N−ジエチル−２−[[４−（１−ピペラジニルカルボニル）フェニル]メトキシ]−ベンゼンメタンアミン（99mg、0.23mモル）を、CH2Cl2（5ml）に溶解し、そしてオクチルイソシアネート（50mg、0.32mモル）を添加した。反応混合物を、室温で２時間、攪拌した。溶媒を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより標記化合物を得た。1H NMR (CDCl3,400MHz)δ(TMS) 0.90 (t, 3H), 1.05 (m, 6H), 1.30 (m, 10), 1.50 (m, 2), 2.60 (m, 4H), 3.25 (m, 2H), 3.45 (m, 6H), 3. 60 (s, 2H), 3. 78(m, 2H), 4.45 (m,1H), 5.10 (s, 2H), 6.78 (d,1H), 7. 30 (m,1H), 7.45 (m, 4H), 7.65 (s,1H)。
【０２１７】
例19：5-ブロモ-N, N-ジエチル-2-[[4-[[4-[(3-ニトロフェニル)スルホニル]-1-ピペラジニル] カルボニル] フェニル] メトキシ] ベンゼンメタンアミン：
5-ブロモ-N, N-ジエチル2- [[4-（1-ピペラジニルカルボニル）フェニル] メトキシ]− ベンゼンメタンアミン（91mg、0.21mモル）を、CH2Cl2（5ml）に溶解し、そして３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（50mg、0.23mモル）、続いてトリエチルアミン（0.043ml、0.34mモル）及びDMAP（2mg）を添加した。室温での２時間後、溶媒を真空下で除去した。CH2Cl2中、１〜3％のメタノールのグラジエントを用いてシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー処理により、標記化合物を得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(TMS) 0.95 (t, 6H), 2.40 (m, 4H), 3.0 (m, 4H), 3.40-3. 65 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.95 (d,1H), 7.35 (m, 3H), 7.45 (m, 3H), 7.95 (t, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.55 (d,1H)。
【０２１８】
次の化合物を、類似する態様で調製した：
5-ブロモ-N, N-ジエチル-2-[[4-[[4-(2-フラニルカルボニル)-1-ピペラジニル] カルボニル] フェニル] メトキシ] ベンゼンメタンアミン
1H NMR (CDCl3,400MHz)δ (TMS) 1.05 (t, 6H), 2.60 (q, 4H), 3.50-3. 90 (m, 8H), 3.60 (s, 2H), 3. 80 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.75 (d,1H), 7.05 (d, 1H), 7.30 (m,1H), 7.50 (m,5H), 7.60 (s, 1H)。
5-ブロモ-2-[[4-[[4-(2,6-ジクロロベンゾイル)-1-ピペラジニル] カルボニル] フェニル] メトキシ] -N, N-ジエチルベンゼンメタンアミン
1H NMR(CDCI3,400MHz) :δ(TMS) 1.05(m, 6H), 2.55(m, 4H), 3.30(m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.850(m, 6H), 5.08 (s, 2H), 6.70 (d, 1H), 7.25 to 7.50(m, 8H), 7.60 (s, 1H)。
【０２１９】
N-[[5-[[4-[4-[[4-ブロモ-2-[(ジエチルアミノ) メチル] フェノキシ] メチル]ベンゾイル]-1- ピペラジニル]スルホニル]-2-チエニル] メチル] ベンズアミド
1H NMR (CDC13,400MHz) :δ (TMS) 1.05 (t, 6H), 2.55 (q, 4H), 3.10(m, 4H), 3.55-3. 90(m, 4H), 3.60 (s, 2H), 4.80 (d, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.85(in, 1H), 7.05 (d,1H), 7.25(m, 1H), 7.36(m, 3H), 7.45(m, 4H), 7.54(m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.80 (m, 2H)。
【０２２０】
例20：1- [ (5-ブロモ-2-プロポキシフェニル) メチル]-4- (4-フルオロフェニル)-4-ピペリジノール：
EtOAc（10ml）５−ブロモ−２−プロポキシ−ベンズアルデヒド（200mg、0.82mモル）及び４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジノール（177mg、0.9mモル）の攪拌混合物に、HOAc（70mg、1.2mモル）、続いてNaBH(OAc)3（262mg、1.2mモル）を室温で添加した。16時間後、反応を通常通りに行い、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を、白色固形物として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz) :δ 0.8-1. 1 (t, 3H), 1.6-1. 9(m,5H), 2.0-2. 2(m, 2H), 3.0-3. 6(m, 2H), 3.9-4. 1(m, 2H), 4.2-4. 4(m, 2H), 5.4-5. 6(m, 1H), 7.0-7. 3(m, 3H), 7.34-7. 5(m, 2H), 7.54-7. 64(m, 1H), 7.7-7. 8(m, 1H)。
【０２２１】
次の化合物を、類似する態様で調製した：
[4-ブロモ-2- [ [4- (4-ブロモフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル] メチル]フェノキシ]-O-エチルオキシム- エタナール
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ1.2-1.4 (m, 3H), 1.4-1. 8(m, 4H), 2.0-2. 3(m, 2H), 2.4- 2.6(m, 2H), 2.7-2. 9(m, 2H), 3.5-3. 68 (d, 2H), 4.1-4. 3(m, 2H), 4.6 (d,1H), 4.8(m,1H), 6.6- 7.0(m, 1H), 7.24-7. 6 (m, 6H)。
1- [ (5-ブロモ-2-プロポキシフェニル) メチル]-4- (4-クロロフェニル)-4-ピペリジノール
1H NMR (DMSO-d6,400MHz)δ 0.8-1. 1 (t, 3H), 1.4-1. 6(m, 2H), 1.6-1. 8(m, 4H), 1.8-2. 0(m, 2H), 2.3-2. 7(m, 2H), 3.4-3. 6(m, 2H), 3.8-4. 0(m, 2H), 4.8-5. 0 (s,1H), 6.8-7. 0(m, 1H), 7.3-7. 4(m, 3H), 7.4-7. 6(m, 3H)。
【０２２２】
1-[[5-ブロモ-2-(ペンチルオキシ)フェニル]メチル]-4-(4-ブロモフェニル)-4-ピペリジノール
1H NMR (DMSO-d6,400MHz)δ 0.8-1. 0 (t, 3H), 1.0-1. 2(m, 2H), 1.2-1. 5(m, 4H), 1.6-1. 84(m, 3H), 2.0-2. 3(m, 1 H), 3.0-3. 6(m, 4H), 3.9-4. 1 (m, 2H), 4.2-4. 4(m, 2H), 5.5-5. 7 (m, 1H), 7.0-7. 2(m, 1 H), 7.3-7. 4(m, 2H), 7.5-7. 7 (m, 3H), 7.7-7. 8(m, 1H)。
1-[[5-ブロモ-2-(ヘキシルオキシ)フェニル]メチル]-4-(4-ブロモフェニル)-4-ピペリジノール
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) :δ 0.7-1. 0 (t, 3H), 1.0-1. 5 (m, 6H), 1.6-1. 9(m, 4H), 2.0-2. 2(m, 2H), 3.0-3. 6(m, 4H), 3.9-4. 1(m, 2H), 4.2-4. 4(m, 2H), 5.5-5. 7 (m, 1H), 7.0-7. 2(m, 1H), 7.3- 7.4(m, 2H), 7.5-7. 7 (m, 3H), 7.7-7. 8 (m,lH)。
【０２２３】
1- [ (5-ブロモ-2-メトキシフェニル) メチル]-4- (4-ブロモフェニル)-4-ピペリジノール
1H NMR(DMSO-d6/TFA) :δ1.70-1. 80(m, 2H), 2.15(m, 2H), 3.30(m, 4H), 3.85 (s,3H), 4.30 及び 4.45 (それぞれ d, 2H), 7.06-7. 10(m,1H), 7. 32-7. 54 (m, 4H), 7.60 (dd,1H), 7. 68-7. 77(m,1H), 9. 30 (br. s,1H)。
1- [ [5-ブロモ-2- ( 1, 3-ジオキソラン-2-イルメトキシ) フェニル] メチル]-4- (4-ブロモフェニル)-4-ピペリジノール
1H NMR (CDCl3) : δ1.73 (m, 2H), 2.24 (ddd, 2H), 2.70 (ddd, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3. 94-4. 07 (m, 6H), 5.29 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.55 (d, 1H)。
【０２２４】
例21：1-[ (5-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル) メチル]-4- (4-ブロモフェニル)-4-ピペリジノール：
EtOAc（250ml）５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（7.06g、35mモル）、４−（４−ブロモフェニル）−４−ピペリジノール（10g、39mモル）及びHOAc（6ml）の攪拌混合物に、NaBH(OAc)3（7.4g、35mモル）を室温で添加した。その混合物を室温で一晩、攪拌し、そしてEtOAc（300ml）により希釈し、ブライン（２×100ml）により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮、続くフラッシュクロマトグラフィーを通しての精製により、標記化合物を得た。1H NMR (400MHz ，DMSO-d6) :δ 1.4-1.7(m, 2H), 1.8-2. 0 (m, 2H), 2.3-2.6(m, 2H), 2.6-2.8(m, 2H), 3.5-3.8(m, 2H), 6.6-6.8(m, 1H), 7.2(m, 2H), 7.5-5 (m, 4H)。
【０２２５】
例22：1-[[5-ブロモ-2-(2-メチルプロポキシ) フェニル]メチル]-4- (4-ブロモフェニル)-4-ピペリジノール：
密封された管におけるDMF（5ml）中、1-[ (5-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル) メチル]-4- (4-ブロモフェニル)-4-ピペリジノール（150mg、0.34mモル）、Cs2CO3（200mg、0.61mモル）の混合物を、室温で５分間、攪拌し、そしてヨウ化イソブチル（0.05ml、0.43mモル）を添加した。反応を、50℃で0.5時間、次に、75℃で一晩、攪拌した（反応はHPLCにより調べられた）。反応混合物を、氷−水中に注ぎ、そして粗生成物を濾過により得た。粗固形物を、CH2Cl2に再溶解し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮、続くHPLCによる精製により、標記化合物を白色粉末として得た。1H NMR (DMSO-d6/TFA):δ 0.90(d, 6H), 1. 77(br, d, 2H), 2.00-2.20(m, 3H), 3.32(m, 4H), 3.80 (d, 2H), 4. 30 (d, 2H), 7.08(d, 1H), 7. 34 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7. 58 (dd, 1H), 7.73(d, 1H)。
【０２２６】
次の化合物を、類似する態様で調製した：
1-[[5-ブロモ-2-(ヘプチルオキシ)フェニル]メチル]-4-(4-ブロモフェニル)-4-ピペリジノール, トリフルオロ酢酸
1H NMR (DMSO-d6/TFA):δ 0.83(t, 3H), 1.11-1.14(m, 8H), 1.68-1.80(m, 4H), 2.14(m, 2H), 3.30 (m, 4H), 4.02 (t, 2H), 4.28(d, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7. 52 (m, 2H), 7.59(dd, 1H), 7.71(d, 1H)。
1- [ (5-ブロモ-2- (シクロプロピルメトキシ) フェニル] メチル]-4- (4-ブロモフェニル)- 4-ピペリジノール, トリフルオロ酢酸
1H NMR (DMSO-d6/TFA):δ 0.93(m, 1H), 1.48(br, d, 2H), 1.84(br, ddd, 2H),3.06(m, 3H), 3.60(d, 2H), 4.00(d, 2H), 6.76 (d, 1H), 7.05(m, 2H), 7. 23 (m, 2H), 7.27 (dd, 1H), 7. 42 (d, 1H)。
【０２２７】
1- [ (5-ブロモ-2-ブトキシフェニル) メチル]-4- (4-ブロモフェニル)-4-ピペリジノール, トリフルオロ酢酸
1H NMR (DMSO-d6/TFA):δ 0.93(t, 3H), 1.42(m, 2H), 1.64-1.82(m, 4H),2.14(m, 2H), 3.30(m, 4H), 4.02(t, 2H), 4.28(d, 2H), 7.09(m, 1H), 7. 36 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.58(m, 1H),7.72(d, 1H)。 
1-[[5-ブロモ-2-(2-メトキシエトキシ) フェニル]メチル]-4- (4-ブロモフェニル)-4-ピペリジノール, トリフルオロ酢酸
1H NMR (DMSO-d6/TFA):δ 1.50(br.d, 2H), 1.83(br. ddd, 2H), 3.00(s, 3H),3.05(m, 4H), 3.40(m, 2H), 3.90(m, 2H), 4.00(d, 2H), 6.84(m, 1H), 7. 07 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.32(m, 1H),7.45(d, 1H)。
【０２２８】
4- (4-ブロモフェニル)-1- [ (5-ブロモ-2-プロポキシフェニル) メチル]-4-ピペリジノール, トリフルオロ酢酸
1H NMR (DMSO-d6/TFA):δ0.97 (t, 3H), 1. 68-1. 84 (m, 4H), 2. 09-2. 18 (m, 2H), 3.30 (m, 4H), 3. 98 (m, 2H), 4. 29 (d, 2H), 7.07 (m, 1H), 7. 34 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7. 58 (m, 1H), 7.71 (d, 1H)。
1- [ (5-ブロモ-2-エトキシフェニル) メチル]-4- (4-ブロモフェニル)-4-ピペリジノール, トリフルオロ酢酸
1H NMR (DMSO-d6/TFA) : δ 1.34 (t, 3H), 1.77(m, 2H), 2.14(m, 2H), 3.30(m, 4H), 4.08 (q, 2H), 4.28 (m, 2H), 7.07(m,1H), 7.34(m,2H), 7.52(m,2H), 7.58(m, 1H), 7.71 (d, 1H)。
【０２２９】
4-(4-ブロモフェニル)-1-[[5-ブロモ-2-(2-プロペニルオキシ) フェニル] メチル]-4-ピペリジノール, トリフルオロ酢酸
1H NMR(DMSO-d6/TFA) :δ1.75 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 3.30(m, 4H), 4.30 (d, 2H), 4.53 (d, 2H), 5.25 (d,1H), 5.40 (d, 1H), 6.01(m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.34(m, 2H), 7.52(m, 2H), 7.59(m, 1H), 7.72 (d,1H)。
[5-ブロモ-2-[[4-(4-ブロモフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル] メチル] フェノキシ]-アセトニトリル, トリフルオロ酢酸
1H NMR (DMSO-d6/TFA):δ1.85 (br. d, 2H), 2.20 (m, 2H), 3.40(m, 4H), 4.40 (d, 2H), 5.35 (s, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.42(m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.79(m, 1H), 7.88 (d, 1H)。
【０２３０】
例23：N-[2-[4-ブロモ-2-[[4-(4-ブロモフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル]メチル] フェノキシ] エチル]-N'-エチル-ウレア：
Et2O（10ml、無水）中、LiAlH4（90mg、2.5mモル）の懸濁液に、0℃でEt2O中、[４−ブロモ−２−[[４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル]メチル]フェノキシ]アセトニトリル（1.0mモル）の溶液を滴下した。添加の後、混合物を室温で２時間、攪拌し、そして次に、15％NaOH（90ml）及び水（0.3ml）の添加により停止した。硫酸マグネシウム（8g）を、得られる混合物に添加し、そして0.5時間、激しく攪拌した。溶媒の除去の後、粗生成物を得、これを、HPLCにより精製し、１−[[２−（２−アミノエトキシ）−５−ブロモフェニル]メチル]−４−（４−ブロモフェニル）−４−ピペリジノールを、白色固形物として得た。1NMR (DMSO-d6/TFA):δ 1.50 (d, 2H), 2.10 (m, 2H), 3.15-3. 30 (m, 6H), 4.12 (t, 2H), 4.35 (d, 2H), 7.02 (d,1H), 7.28 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.69 (d, 1H)。
【０２３１】
CH2Cl2（5ml）中、１−[[２−（２−アミノエトキシ）−５−ブロモフェニル]メチル]−４−（４−ブロモフェニル）−４−ピペリジノール（100mg、0.21mモル）及びEt3N（0.15ml、1.1mモル）の溶液に、EtNCO（0.03ml、0.4mモル）を室温で添加した。その混合物を、N2下で室温で一晩、攪拌した。濃縮の後、残渣をHPLCにより精製し、標記化合物を、トリフルオロ酢酸塩（淡黄色のシロップ状物）として得た。1H NMR (DMSO-d6/TFA):δ 0.95 (t, 3H), 1. 80 (br. d,2H), 2.20 (m, 2H), 2.90 (q, 2H), 3.30(m, 4H), 3.40 (t, 2H), 4.00 (t, 2H), 4.30 (d, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.53(m, 2H), 7.58(m, 1H), 7. 68 (d, 1H)。
【０２３２】
例24： 2-ブロモ-1-[5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル)メトキシ] フェニル]-エタノン：
DMF（500ml）中、５−ブロモ−２−ヒドロキシ−アセトフェノン（54g、0.25モル）の攪拌溶液に、K2CO3（100g、0.23モル）を室温で添加した。30分後、４−クロロベンジルクロリド（36.6g、0.23mモル）を少しずつ添加し、そしてその混合物を70℃で４時間、維持した。その混合物を室温に冷却し、そしてEtOAc/水（１：１、2L）の氷−冷却された混合物中に注いだ。固形物を濾過により集め、水により洗浄し、そして真空下で20時間、乾燥し、２−[５−ブロモ−２−[（４−クロロフェニル）メトキシ]フェニル]エタノン（65g、83％）を得た。
【０２３３】
CH2Cl2（140ml）−HOAc（5ml）中、２−[５−ブロモ−２−[（４−クロロフェニル）メトキシ]フェニル]エタノン（20g、59mモル）の懸濁液に、Br2/CH2Cl2（14％、26ml、84mモル）の溶液を、H2下で室温で滴下した。３時間後、その混合物を、最小体積に濃縮し、そして生成物を沈殿した。固形物を再結晶化により精製し、生成物（11g）を暗オレンジ色の結晶として得た。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) :δ 3.3 (s,2H), 4.72 (s, 2H), 5.14 (s, 2H),7. 21 (d,1H), 7.41 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.72 (dd, 1H), 7.76 (d,1H)。
【０２３４】
次の化合物を、類似する態様で調製した：
4- [ [4-ブロモ-2- (ブロモアセチル) フェノキシ] メチル] 安息香酸, メチル エステル; 
1-[2- ( [1, 1'-ビフェニル]-4-イルメトキシ)-5-ブロモフェニル]-2-ブロモエタノン ;
3-[[4-[4-[[4-ブロモ-2-(ブロモアセチル)フェノキシ] メチル] ベンゾイル]-1-ピペラジニル] スルホニル] -N-ヒドロキシ-N-オキソ-ベンゼナニウム ; 
2-ブロモ-1-[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル]-1-プロパノン。
【０２３５】
例25：1- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル]-2-(ジメチルアミノ)-エタノン：
DMF（5ml）中、2-ブロモ-1-[5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル)メトキシ] フェニル]-エタノン（1g、2.6mモル）の溶液に、Me2NH・HCl（420mg、5.2mモル）及びK2CO3（1g）を、氷−水浴により冷却しながら添加した。その混合物を、同じ条件下で４時間、攪拌した。その混合物を、激しく攪拌しながら、氷−水中に注いだ。濾過された固形物を、EtOAcに溶解し、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を、オフホワイト色の粉末として得た。1H NMR (DMSO-d6):δ 2.78 (s, 6H), 4.70 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.45-7. 60 (m, 4H), 7.83 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H)。
【０２３６】
次の化合物を、類似する態様で調製した：
1-[2-([1,1'-ビフェニル]-4-イルメトキシ)-5-ブロモフェニル]-2-(ジメチルアミノ)-エタノン
1-[2-([1, 1'-ビフェニル] -4-イルメトキシ) -5-ブロモフェニル]-2-ブロモエタノンにより開始された。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) :δ 2.8 (s, 6H), 4.78 (s, 2H), 5.4 (s, 2H), 7.32 (d,1H), 7.36 (dt, 1H), 7.45 9t, 2H), 7.74(m, 3H), 7.7 (dt, 2H), 7. 85 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 9.8 (Br. s, 1H)。
【０２３７】
例26：5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]-α-[[(2- ヒドロキシエチル) (メチル) アミノ] メチル] ベンゼンメタノール, トリフルオロ酢酸塩：
DMF（5ml）中、2-ブロモ-1-[5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル)メトキシ] フェニル]-エタノン（1g、2.6mモル）の溶液に、MeNHCH2CH2OH（0.3 mg、3.7 mモル）を、0℃で添加した。10分後、その混合物を氷−水中に注いだ。固形物を濾過により集め、そして次に、メタノール（10ml）に再溶解した。その溶液に、NaBH4（約100mg）を添加し、そしてその反応を室温で１時間、攪拌した。メタノールの除去の後、残渣をEtOAcにより希釈し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣を、HPLCにより精製し、生成物を白色粉末として得た。1NMR(DMSO-d6/TFA) :δ 2.75-2. 90(m, 3H), 3. 05-3. 35(m, 4H), 3.65-3. 75(m, 2H), 5.15 (dd, 2H), 5.27(m,1H),7.02-7. 07(m, 1H), 7.42-7. 53 (m,5H), 7.56 (br. s,1H), 9.20-9. 40(m,1H)。
【０２３８】
次の化合物を、類似する態様で調製した：
α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル]-3-ヒドロキシ-1-ピペリジンエタノール, トリフルオロ酢酸塩
1H NMR (DMSO-d6/TFA):δ 1.20-2. 10(m, 4H), 2.50-4. 00(m, 7H), 5.10‐5. 18 (m, 2H), 5. 26-5. 34 (m,1H), 7.02-7. 07 (m,1H), 7.42-7. 52(m, 5H), 7. 52-7. 56 (m, 1H), 9.00 及び 9.60 (それぞれ m, 1H)。
α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル]-3-ヒドロキシ-1-ピロリジンエタノール, トリフルオロ酢酸塩
1H NMR (DMSO-d6/TFA):δ1. 68-2. 20 (m, 2H), 2. 90-3. 70 (m, 6H), 4. 34-4. 42 (m, 1H), 5. 10-5. 24 (m, 3H), 7. 04-7. 08 (m, 1H), 7. 45-7. 56 (m, 6H), 9. 80-10.00 (m, 1H)。 
【０２３９】
(2S,4R)-1- [2- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]-2-ヒドロキシエチル]-4-ヒドロキシ-2- ピロリジンカルボン酸, トリフルオロ酢酸塩
1H NMR (DMSO-d6/TFA) :δ 2.02-2. 28(m, 2H),3.06-3. 54 (m, 3H), 3.78-3. 94 (m,1H), 4.34-4. 64 (m, 1H), 4.50-4. 66 (m,1H), 5.10-5. 28 (m, 3H), 7.01-7. 05 (m, 1H), 7.40-7. 50 (m, 5H),7.54-7. 59 (m,1H)。
5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]- α- [ (ジメチルアミノ) メチル] ベンゼンメタノール, トリフルオロ酢酸塩
1H NMR (DMSO-d6/TFA) :δ 2. 72-2.80 (m, 6H), 3. 12-3. 18 (m, 2H), 5.14 (dd, 2H), 5.22 (br. dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 7. 43-7. 53 (m, 5H), 7.55 (d, 1H), 9.50 (br. s, 1H)。
【０２４０】
2-アミノ-α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]-1H-イミダゾール-1-エタノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA) : δ 3.96 (d, 2H), 5. 10-5. 16 (m, 3H), 6.57 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7. 40-7. 50 (m, 7H), 7.54 (d, 1H), 12.20 (s, 1H)。
α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル]-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンエタノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA):δ 1.48-2. 02 (m, 4H), 2. 76-3. 50 (m, 6H), 3. 60-3. 88 (each m, 1H), 5. 10-5. 18 (m, 2H), 5. 22-5. 32 (m, 1H), 7. 04 (d, 1H), 7. 40-7. 52 (m, 5H), 7. 54-7. 58 (m, 1H), 9.40 (br. s, 1H)。
【０２４１】
4-[[4-ブロモ-2-[1-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル) エチル] フェノキシ] メチル] 安息香酸, メチル エステル, トリフルオロ酢酸塩
４−[[４−ブロモ−２−（ブロモアセチル）フェノキシ]メチル]安息香酸、メチルエステル及び４−ヒドロキシピペリジンから出発した。1H NMR (DMSO-d6/TFA) :δ 1.50-2. 00 (m, 4H), 2.80-3. 70 (m, 7H), 3. 82 (s, 3H), 5.24 (br. s, 2H), 5. 28-5. 37 (m,1H), 7.10 (d, 1H), 7.32-7. 36 (m,1H), 7.44 (dd,1H), 7.58-7. 63 (m, 2H), 7.95-8. 00(m, 2H), 9.30 (br. s, 1H)。
【０２４２】
4-[[4-ブロモ-2-[1-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシ-1-ピペリジニル)エチル]フェノキシ] メチル] 安息香酸, メチル エステル, トリフルオロ酢酸塩
４−[[４−ブロモ−２−（ブロモアセチル）フェノキシ]メチル]安息香酸、メチルエステル及び３−ヒドロキシ−ピペリジンから出発した。1H NMR (DMSO-d6/TFA) :δ 1.20-2. 10(m, 4H), 2.50-4. 00 (m, 10H), 5.20-5. 30 (m, 2H),5. 30-5. 40(m, 1H), 7.06-7. 12(m,1H), 7.30-7. 36(m, 1H), 7.42-7. 46(m, 1H), 7.58-7. 64 (m, 2H), 7. 96-8. 02(m, 2H), 9.00-9. 60(m, 1H)。
【０２４３】
4-[[4-ブロモ-2-[2-[4-[[(1,1-ジメチルエトキシ) カルボニル]アミノ]-1-ピペリジニル]-1- ヒドロキシエチル] フェノキシ] メチル] 安息香酸, メチル エステル
４−[[４−ブロモ−２−（ブロモアセチル）フェノキシ]メチル]安息香酸、メチルエステル及び4-[[(1,1-ジメチルエトキシ) カルボニル]アミノ]-1-ピペリジニルから出発した。1H NMR (400 MHz, DMSO):δ 1.4 (s, 9H), 1.9(m, 2H, 2.1 (m,1H), 2.4(m, 2H), 2.7(m, 2H), 3.1(m, 1H),3. 5 (br. s, 1H), 3.9 (s, 3H), 4.5 (br. s, 1H), 5.2 9m, 3H), 6.8 (d,1H), 7.2 (d,1H), 7.42 (d,2H), 7.6 (s, 1H), 8.1 (d, 2H)。
【０２４４】
2-([1, 1'-ビフェニル]-4-イルメトキシ)-5-ブロモ-α-[(ジメチルアミノ) メチル]-ベンゼンメタノール, トリフルオロ酢酸塩
１−[2-([1, 1'-ビフェニル]-4-イルメトキシ)-5-ブロモフェニル]-２-ブロモエタノン及びジメチルアミンから出発した。1H NMR (400 MHz, DMSO): 2.8 (m, 6H), 3.2 (m, 2H), 5.2 (s, 2H), 5.23 (m, 1), 7.1 (d, 1H), 7.36 (tt, 1H), 7.46 (m, 3), 7.55 (m, 2H), 7.67 (m, 3H), 9.42 (br. s, 1H)。
【０２４５】
例27：4-[[4-クロロ-2-[1-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル) エチル] フェノキシ] メチル] 安息香酸：
THF（25ml）及びメタノール（25ml）中、4-[[4-ブロモ-2-[2-[4-[[(1,1-ジメチルエトキシ) カルボニル]アミノ]-1-ピペリジニル]-1- ヒドロキシエチル] フェノキシ] メチル] 安息香酸, メチル エステル（3.2g、7.88mモル）の攪拌溶液に、水（25ml）中、LiOH（495mg、11.83mg、11.83mモル）を、室温で添加した。10時間後、反応を、0.1NのHClによりpH6に中和し、そしてEtOAc（３×60ml）により抽出した。有機相をブライン（50ml）により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空下での濃縮、続くカラムクロマトグラフィーを通しての精製により、標記生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.75(m, 4H), 2(m, 1H), 3.08(m, 3H), 3.24 (m, 1H), 3.4(m,1H), 5.2 s, 2H), 5.4 (dd, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.3 (dd,1H), 7.41 (dd,1H), 7.52 (d, 2H), 7. 83 (d, 2H), 10.6(br. s, 1H)。
【０２４６】
例28：1- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル]-2-(ジメチルアミノ)-1-プロパノン：
DMF（3m）中、２-ブロモ-１-[５−ブロモ−２− [ (4-フルオロフェニル) メトキシ]フェニル]- 1-プロパノン（216mg、0.5mモル）の攪拌溶液に、ジメチルアミン・塩酸塩（108mg）及びCs2CO3（494mg）を添加した。反応混合物を室温で2.5時間、攪拌し、そして追加の2.5当量のアミンを添加した。さらに時間後、DMFを真空下で濃縮した。得られる残渣を、EtOAcにより希釈し、水及びブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空下での濃縮、続くカラムクロマトグラフィーを通しての精製により、標記生成物を得た。lH NMR (CDC13, 400MHz) :δ1.15 (d, 3H), 2.25 (s, 6H), 4.10 (q, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.80 (d, 1H), 7.38 (m, 4H), 7.45 (d, 1H), 7.60 (s, 1H)。
【０２４７】
例29：5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ]-α-[1-(ジメチルアミノ) エチル] ベンゼンメタノール：
エタノール（4ml）中、NaBH4（15.4mg）の混合物に、エタノール（3ml）中、1- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル]-2-(ジメチルアミノ)-1-プロパノン（123mg、0.31mモル）の溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩、攪拌した。溶媒を真空下で濃縮し、そして残渣を酢酸エチルにより希釈し、水により洗浄し、そして酢酸エチル（２×）により抽出した。組合された有機相をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空下での濃縮、続くカラムクロマトグラフィーを通しての精製により、標記生成物を得た。1H NMR(CDC13,400MHz)δ0.70 (d, 3H), 2.30 (s, 6H), 2.60(m,1H), 4.80 (d, 1H), 5.00 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 7.30(m,5H), 7.65 (s, 1H)。
【０２４８】
次の化合物を、類似する態様で調製した：
5-クロロ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ]-α-[1-(ジメチルアミノ) エチル] ベンゼンメタノール
1H NMR (CD30D,400MHz)δ(TMS) 0.95 (d,3H), 2.40 (s, 6H), 2.90 (m, 1H), 5.05(m, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.40(m,5H)。
α- [5-クロロ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]- β-メチル-1H-イミダゾール-1-エタノール
1H NMR (CD30D,400MHz) δ (TMS) 1.3 (d, 3H), 4.50 (m, 1H), 5.10 (m, 3H), 6.80(m, 1H), 7.00(m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.45 (m,5H)。
【０２４９】
α- [5-クロロ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]-4- (4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-β-メチル-1- ピペリジンエタノール
MS: 520(M+1). 1H NMR (CD30D,400MHz) δ (TMS) 1.0 (d, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.95(m, 2H), 2.50(m, 1H), 2.90 (m, 4H), 5.05 (m,2H), 5.40(m, 1H), 7.00(d, 1H), 7.20(m, 1H), 7.30(d, 2H), 7.45(m, 7H)。
α- [5-クロロ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]-4-ヒドロキシ-β-メチル-4- (フェニルメチル)-l- ピペリジンエタノール
1H NMR (CD30D,400MHz) δ (TMS) 1.0 (d, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.70 (m, 3H), 2.70(s, 2H), 2.90(m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.30 (m,3H), 5.0(m, 2H), 5.40(s, 1H), 6.90(d, 1H), 7.20(m, 6H), 7.40(m, 5H)。
【０２５０】
α- [5-クロロ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]-4- (4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-β-メチル-1- ピペリジンエタノール
1H NMR (CD30D,400MHz) δ (TMS) 0.85 (d, 3H), 1.75 (m, 2H), 2.05(m, 2H), 2.65(m, 2H), 2.80(m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.0 (m,1H), 5.05(m, 2H), 5.26(m, 1H), 6.80(d, 1H), 7.05(t, 2H), 7.20(m, 1H), 7.35(m, 4H), 7.45(m, 2H), 7.50(s, 1H)。
5-クロロ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]- α- [1- (ジエチルアミノ) エチル-ベンゼンメタノール
1H NMR (CD30D,400MHz) δ (TMS) 0.85(d, 3H), 0.95 (t, 6H), 2.50 (m, 4H), 3.05(m, 1H), 5.00(m, 2H), 5.05 (m, 1H), 6.78 (d,1H), 7.15(d, 1H), 7.35(m,4H), 7.50(s, 1H)。
【０２５１】
例30：α-[5-ブロモ-2-[[4-[[4-[(3-ニトロフェニル)スルホニル]-1- ピペラジニル] カルボニル] フェニル] メトキシ]フェニル]-3-ヒドロキシ-1-ピペリジンエタノール：
DMF（5ml）中、2-ブロモ‐1-[5-ブロモ-2-[[4-[[4-[(3-ニトロフェニル)スルホニル]-1- ピペラジニル] カルボニル] フェニル] メトキシ]フェニル]エタノン（300mg、0.47mモル）の溶液に、３−ヒドロキシピペリジン−（330mg、2.4mモル）及びK2CO3（300mg）を室温で添加した。１時間後、混合物を氷−水中に注いだ。固形物を濾過により集め、そしてメタノール（15ml）に再溶解した。この溶液に、NaBH4（100mg）を添加し、そしてその混合物を室温で一晩、維持した。メタノールの除去の後、残渣をEtOAcにより希釈し、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をHPLCにより精製し、生成物を白色粉末として得た。1H NMR(DMSO-d6/TFA) :δ1.10-2.00 (m, 4H), 2.60-4.00 (m,15H), 5.10-5. 20(m, 2H), 5.25-5.35 (m,1H), 7.04-7. 14(m, 1H), 7.26-7. 56(m,6H), 7.86-7.98 (m, 1H), 8.10-8.18(m, 1H), 8.32-8.38 (m, 1H), 8.48-8.60(m, 1H)。
【０２５２】
次の化合物を、類似する態様で調製した：
α-5-ブロモ-2- [ [4- [ [4- [ (3-ニトロフェニル) スルホニル]-1- ピペラジニル] カルボニル] フェニル] メトキシ]フェニル]-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンエタノール
1H NMR(DMSO-d6/TFA) :δ 1.45-2. 10 (m, 4H), 2.70-3. 90 (m,15H), 5.08-5. 32(m, 3H), 7.04-7. 14 (m,1H), 7.20-7. 56(m, 6H), 7.88-7. 98 (m,1H), 8. 12-8. 18 (m, 1H), 8.34-8. 38(m, 1H), 8.50-8. 58 (m, 1H)。
【０２５３】
α-[5-ブロモ-2-[[4-[[4-[(3-ニトロフェニル)スルホニル]-1- ピペラジニル] カルボニル] フェニル] メトキシ]フェニル]-3-ヒドロキシ-1-ピロリジンエタノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA) : δ 1. 70-2. 20 (m, 2H), 2. 90-4. 40 (m, 15H), 5. 10-5. 25 (m, 3H), 7. 06-7. 12 (m, 1H), 7. 28-7. 52 (m, 6H), 7.92 (m, 1H), 8. 14 (br. d, 1H), 8.33 (br. s, 1H), 8.54 (br. d, 1H), 9.70 and 10.00 (each br. s, 1H)。
【０２５４】
5-ブロモ-α-[(ジエチルアミノ)メチル]-2-[[4-[[4-[(3-ニトロフェニル)スルホニル]-1- ピペラジニル] カルボニル] フェニル] メトキシ] ベンゼンメタノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA):δ0. 90 (t, 3H), 1.10 (t, 3H), 3.00-3. 80(m, 15H), 5.05-5. 20(m, 3H), 7.08-7. 14 (m,1H), 7.30-7. 52 (m, 6H), 7.88-7. 96(m, 1H), 8.10-8. 18(m, 1H), 8.30-8. 38(m, 1H), 8.50-8. 56(m, 1H), 9.10 (br. s, 1H)。
【０２５５】
例31：α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]- 1-ピペラジンエタノール：
DMF（50ml）中、２−ブロモ−２−[５−ブロモ−２−[（４−クロロフェニル）フェニル]−エタン（7.0g、17.5mモル）の攪拌溶液に、N−Boc−ピペラジン（4.9g、26.3mモル）、続いて炭酸水素ナトリウム（10g）を添加した。14時間後、反応混合物を、氷−水（150ml）中に注いだ。反応混合物を、EtOAc（３×80ml）により抽出し、ブライン（100ml）により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空下での濃縮により、粗ケトン−アミン（6.1g）を得た。0℃でのメタノール（80ml）中、ケトン−アミンの攪拌溶液に、NaBH4（796mg、21mモル）を添加した。
【０２５６】
30分後、メタノールを真空下で除去し、そして得られる反応混合物を、ブライン（80ml）により停止し、そしてEtOAc（３×80ml）により抽出した。有機相をブライン（100ml）により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空下での濃縮、続くカラムクロマトグラフィーを通しての精製により、生成物（7.21g、78％）を得た。室温でCH2Cl2（60ml）中、生成物（7g、13.3mモル）の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（30ml）を添加した。２時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、そしてCH2Cl2（200ml）に再溶解した。その溶液を、10％NaOH（３×25ml）及びブライン（２×20ml）により洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして濃縮し、標記生成物を得た。
【０２５７】
例32：α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル]-4- (3-ピリジニルカルボニル)-1- ピペラジンエタノール：
DMF（5ml）中、α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル]- 1- ピペラジンエタノール（371mg、0.87mモル）の攪拌溶液に、３−ピリジンカルボン酸（107mg、0.87mモル）、続いてHATU（306mg、0.8mモル）及びEt3N（271mg、2.68mモル）を室温で添加した。４時間後、反応混合物を通常通りに実施し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) : 3.2 (br. s, 4H), 3.3 (dd, 2H), 3.56(br. s, 4H), 5.0(m, 1H), 5.06 (s, 2), 6.98 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.4 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.48 (dd, 2H), 7.76(m,1H), 8.55 (d, 1H), 8.61 (dd, 1H)。
【０２５８】
次の化合物を、類似する態様で調製した：
α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]-4-[(2-メチル-3-ピリジニル)カルボニル]-1- ピペラジンエタノール
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.64 (s, 3H), 3.0(m, 2H), 3.37(m, 4H), 3.6(m, 4H), 4.94(m, 1H), 5.04 (s, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.52 (dd, 2), 8.44 (d,1H)。
α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]-4-[(4-メチル-3-ピリジニル)カルボニル]-1- ピペラジンエタノール
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.57 (s, 3H), 3.1(m,1H), 3.2 (m, 2H), 3.3(m, 4H), 3.6(m, 4H), 5(m, 1H), 5.1 (s, 2H), 6.98 (d, 1H),7. 3 (dd, 1H), 7.35 (dd,1H), 7.4 (d, 2H), 7.52 (dd, 2), 7.64 (d,1H), 8. 41 (d,1H)
【０２５９】
例33：4-[[4-ブロモ-2-[1-ヒドロキシ-2-[4-[[(フェニルメトキシ) カルボニル]アミノ]-1- ピペリジニル] エチル] フェノキシ] メチル] 安息香酸, メチル エステル：
CH2Cl2（5ml）中、4-[[4-ブロモ-2-[2-[4-[[(1,1-ジメチルエトキシ) カルボニル]アミノ]-1-ピペリジニル]-1- ヒドロキシエチル] フェノキシ] メチル] 安息香酸, メチル エステル（450mg、0.8mモル）の攪拌溶液に、室温でTFA（2ml）を添加した。２時間後、反応を真実下で濃縮し、そして真空下で２時間、乾燥した。保護解除された粗生成物を、Et3N（440mg）の存在下で0℃で１時間、ベンゾイルオキシカルボニルクロリド（178.2mg、1.05mモル）と反応せしめた。通常の作業の後、粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.4(m, 2H), 1.8(m, 2H), 2.0(m, 1H), 2.3(m, 2H), 2.6(m, 2H), 2.96(m, 1H), 3.5(m,1H, 3. 81 (s, 3H), 4.6 (s, 2H), 4.8-5. 5(m,5H), 6.73 (d, 1H), 7.3 (dd, 1), 7.18-7. 35(m, 7H), 7.4 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 8.1 (d, 2H)。
【０２６０】
例35：4-[[4-ブロモ-2-[1-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル) エチル] フェノキシ]メチル]-N- (4- ピリジニル) ベンズアミド：
DMF（5ml）中、4-[[4-ブロモ-2-[1-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル) エチル] フェノキシ]メチル]安息香酸（300mg、0.62mモル）の攪拌溶液に、４−ピリジンアミン（87mg、0.92mモル）を添加し、続いてHATU（351mg、0.92mモル）及びEt3N（187mg、1.85mモル）を室温で添加した。14時間後、反応をHPLCにより精製し、標記生成物を、トリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) :δ 1.7(m, 2H), 1.9(m, 2H), 3.2 (m, 3H), 3.4(m, 1H), 3.6(m, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.36(m, 1H), 7.1 (d,IH), 7.34 (dd, 1H), 7.46 (d,IH), 68 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 8.27 (d, 2H), 8. 75 (d, 2H), 9.5 (br. s, 1H), 11.6 (d, 1H)。
【０２６１】
次の化合物を、類似する態様で調製した：
4-[[4-クロロ-2-[1-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル)エチル]フェノキシ]メチル]-N-(3- ヒドロキシプロピル) ベンズアミド
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) : 0.8 (t, 2H), 1.22(m, 2H), 1.61(m, 1H), 1.82(m, 1H), 3.0-3. 6(m, 10H), 5.2 (s, 2H), 5.3(m, 1H), 7.1 (d, 1), 7.36 (dd,1HO, 7.43 (t, 1H), 7.58 (dd, 2H), 7.84 (dd, 2H), 9.23 (br. s,1H)。
【０２６２】
例36A：2- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] オキシラン：
DMSO（300ml）中、(Me)3SI(13.8g, 67.6mモル)の均質溶液に、５−ブロモ−２−（４−クロロフェニルメチル）ベンズアルデヒド（20.0g、61.4mモル）、続いてKO-tBu（8.27g、73.7mモル）を室温で添加した。反応を室温で一晩、維持し、そして氷−水（300ml）中に注いだ。反応混合物を、EtOAc（３×200ml）により抽出し、ブライン（150ml）により洗浄し、そして乾燥した（硫酸ナトリウム）。濃縮、続くカラムクロマトグラフィーを通しての精製により、標記化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO):δ1.53(m, 2H), 1.84(m, 2H),2.6 (m, 6H), 3.6(s, 2H), 5.02 (s,2H), 6.78 (d, 1H), 7.32 (d,1H), 7.4(s, 4H), 7.54(s, 1H)。
【０２６３】
例36B：1- (2S)- α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]-2- (ヒドロキシメチル)-1- ピロリジンエタノール, トリフルオロ酢酸塩：
DMF（3ml）中、２−[５−ブロモ−２−[（４−クロロフェニル）メトキシ]フェニル]オキシラン（340mg、1mモル）の攪拌溶液に、（2R）−ピロリジンメタノール（152mg、1.5mモル）を室温で添加した。反応混合物を、110℃で８時間、維持し、そして室温で冷却した。反応を、HPLCにより精製し、標記化合物を、トリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.63(m, 1H), 1.7-2.1(m, 3H),2.9 (m, 1H), 3.24(m, 2H), 3.3-3.7 (m,9H), 5.12 (s, 2H), 7.04 (t,1H), 7.46(m, 6H)。
【０２６４】
次の化合物を、類似する態様で調製した：
(2R)-α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル]-2- (ヒドロキシメチル)- 1- ピロリジンエタノール, トリフルオロ酢酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):1.63(m, 1H), 1.8-2.1(m, 3H), 2.9(m, 1H), 3.2(m, 2H), 3.3-3.7(m, 10H), 5.12(s, 2H), 7.0(t,1H), 7.4-7.6(m, 6H)。
(3R)-α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル]-3-ヒドロキシ-1-ピロリジンエタノール, トリフルオロ酢酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):1.6-1.9(m, 2H), 3.0-3.7(m, 6H), 4.4(m, 1H), 5.1(s, 2H),5.2(m, 1M), 7.0(d, 1H), 7.3-7.6(m,6H)。
【０２６５】
5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]-α- [ [ [2- (ジエチルアミノ) エチル] エチルアミノ] メチル] - ベンゼンメタノール, トリフルオロ酢酸塩
1H NMR(DMSO-d6/TFA): δ 1. 00-1.20 (m, 9H), 3.20-3.51 (m, 12H), 5.13 (s,2H), 5.25 (br. s, 1H),7.08 (br. d, 1H), 7. 40-7. 53 (m, 5H), 7.62 (d, 1H), 9.70(br.s, 2H)。
α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] -1, 4-ピペリジンジエタノール, トリフルオロ酢酸塩
1H NMR(DMSO-d6/TFA): δ1.10-1.87(m,7H), 2.68-3.60(m, 8H), 5.10-5.35(m, 3H), 7.00-7.10(m, 1H), 7.40-7.55(m, 5H), 7.57-7.61(m, 1H), 9.20-9.40(m, 1H)。
【０２６６】
α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]-4- (ピペリジル)-1-ピペリジンエタノール
1H NMR(DMSO-d6/TFA): δ1.20-2.15(m, 10H), 2.75-3.70(m, 11H), 5.00(br.s, 2H), 5.20(m, 1H), 6.90(br.dd, 1H), 7.30-7.40(m, 5H), 7.47(br.dd, 1H), 9.30-9.80(m, 2H)。
5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ]-α-[(ジプロピルアミノ) メチル]-ベンゼンメタノール, トリフルオロ酢酸塩
1H NMR(DMSO-d6/TFA): δ0.65(t, 3H), 0.80(t, 3H), 1.35-1.65(m, 4H), 2.90-3.15(m, 6H), 5.05(dd, 2H), 5.10(dd, 1H), 7.05(d, 1H), 7.40-7.50(m, 5H), 7.60(d, 1H), 9.18(br.s, 1H)。
【０２６７】
α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]-4-(フェニルメチル)-1-ピペリジンエタノール, トリフルオロ酢酸塩
1H NMR(DMSO-d6/TFA): δ1.20-1.85(m, 5H9, 2.60-3.55(m, 3H), 5.00-5.30(m, 3H), 7.00-7.30(m, 6H), 7.35-7.60(m, 6H), 9.20-9.40(m, 1H)。
5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]-α-[(ジブチルアミノ) メチル] -ベンゼンメタノール, トリフルオロ酢酸塩
1H NMR(DMSO-d6/TFA): δ0.70(t, 3H), 0.85(t, 3H), 1.10(m, 2H), 1.23(m, 2H), 1.35-1.65(m, 4H), 2.90-3.20(m, 6H), 5.10(m, 2H), 5.18(m, 1H), 7.10(d, 1H), 7.40-7.51(m, 5H), 7.60(d, 1H), 9.30(br.s, 1H)。
【０２６８】
5-ブロモ-α-[(ブチルエチルアミノ) メチル]-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ]-ベンゼンメタノール
1H NMR(DMSO-d6/TFA): δ0.70-1.60(m, 10H), 2.90-3.20(m, 6H), 5.05-5.20(m, 3H), 7.10(m, 1H), 7.40-7.55(m, 5H), 7.62(s, 1H), 9.10(br.s, 1H)。
5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ]-α-[[エチル (2- ヒドロキシエチル) アミノ] メチル] ベンゼンメタノール, トリフルオロ酢酸塩
1H NMR(DMSO-d6/TFA): δ0.90-1.15(m, 3H), 3.00-3.30(m, 6H), 3.65(m, 2H), 5.00(br.s, 1H), 5.20(m, 1H), 6.92(br.s, 1H), 7.30-7.45(m, 5H), 7.58(s, 1H), 9.00(br.s, 1H)。
【０２６９】
5-ブロモ-2-[ (4-クロロフェニル) メトキシ]-α- [[ (2- ヒドロキシエチル) プロピルアミノ] メチル] ベンゼンメタノール トリフルオロ酢酸塩
1H NMR(DMSO-d6/TFA): δ0.64-0.76(それぞれ  t, 3H), 1.32-1.62(m, 2H), 2.90-3.30(m, 6H), 3.55-3.70(m, 2H), 5.00-5.30(m, 2H), 7.02-7.10(m, 1H), 7.40-7.52(m, 5H), 7.57(d, 1H), 8.90-9.10(m, 1H)。
1- [2- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]-2-ヒドロキシエチル]-N, N-ジエチル-3- ピペリジンカルボキサミド, トリフルオロ酢酸塩
1H NMR(DMSO-d6/TFA): δ0.90-1.15(m, 6H), 1.40-2.00(m, 4H), 2.70-3.70(m, 11H), 5.10(m, 2H), 5.28-5.38(m, 1H9, 7.00(m, 1h), 7,36-7.50(m, 5H), 7.60(m, 1H9, 9.10-9.50(m, 1H)。
【０２７０】
α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]-4-(4-ブロモフェニル)-4-ヒドロキシ-1- ピペリジンエタノール, トリフルオロ酢酸塩
1H NMR(DMSO-d6/TFA): δ1.54-1.84(m, 2H), 2.16-2.42(m, 2H), 3.00-3.70(m, 6H), 5.02-5.18(m, 2H), 5.20-5.28(m, 1H), 7.00-7.18(m, 1H), 7.30-7.56(m, 9H), 7.58-7.62(m, 1H), 9.30-9.50(m, 1H)。
1-[1-[2-[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル]-2-ヒドロキシエチル]-4-ピペリジニル]-1, 3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン, トリフルオロ酢酸塩
1H NMR(DMSO-d6/TFA): δ1.82(m, 2H), 2.60-2.86(m, 2H), 3.00-3.40(m, 4H), 3.54(m, 1H), 3.70(m, 1H), 4.52(m, 1H), 4.98-5.14(m, 2H), 5.18-5.36(m, 1H), 6.88-7.00(m, 4H), 7.34-7.45(m, 6H), 7.58-7.62(m, 1H), 9.60(br.s, 1H), 10.80(m, 1H)。
【０２７１】
1-[2-[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]-2-ヒドロキシエチル]-4-フェニル-4- ピペリジンカルボニトリル, トリフルオロ酢酸塩
1H NMR(DMSO-d6/TFA): δ2.10-2.54(m, 4H), 3.04(m, 1H), 3.24-3.48(m, 3H), 3.68(m, 1H), 3.84(m, 1H), 5.04-5.18(m, 2H), 5.36(m, 1H), 7.06(d, 1H), 7,36-7.56(m, 10H), 7.59(d, 1H), 9.70-9.90(m, 1H)。
α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]-1, 4-ジオキサ-8-アザスピロ [4.5] デカン-8-エタノール, トリフルオロ酢酸塩
1H NMR(DMSO-d6/TFA): δ1.72-2.10(m, 4H), 2.88(m, 1H), 3.08-3.30(m, 3H), 3.40-3.58(m, 2H), 3.92(m, 4H), 5.14(s, 2H), 5.28(m, 1H), 7.06(d, 1H), 7.42-7.54(m, 5H), 7.58(d, 1H), 9.58(br.s, 1H)。
【０２７２】
5-ブロモ-2‐[(4-クロロフェニル) メトキシ]-α-[[(2-ヒドロキシエチル) (フェニルメチル) アミノ] メチル]ベンゼンメタノール, トリフルオロ酢酸塩
1H NMR(DMSO-d6/TFA): δ3.30-3.32(m, 4H), 3.72(br.s, 2H), 4.30-4.48(m, 2H), 5.08(br.s, 2H), 5.28(m, 1H), 6.97(br.s, 1H), 7.30-7.56(m, 11H), 9.30(br.s, 1H)。
5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]-α-[[[2- (ジメチルアミノ) エチル] エチルアミノ] メチル] ベンゼンメタノール, トリフルオロ酢酸塩
1H NMR (DMSO-d6/TFA):δ1. 00-1. 25 (m, 3H), 2. 75-2. 90 (m, 6H), 3. 10-3. 60 (m, 8H), 5.15 (br. s, 2H), 5.25 (br. s, 1H), 7.10 (m, 1H), 7. 45-7. 55 (m, 5H), 7.65 (d, 1H)。
【０２７３】
α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル]-1, 2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリンエタノール, トリフルオロ酢酸塩
1H NMR (DMSO-d6/TFA):δ 3.30-3. 50(m,5H), 3.55-3. 75 (m,1H), 4. 10-4. 40 (m, 1H), 4.50 (m,1H), 5.00-5. 20 (m, 2H), 5.28-5. 45 (m,1H), 7.00-7. 26 (m,5H), 7.36-7. 53 (m, 5H), 7.59 (br. s,1H), 10.00-10. 20 (m,1H)。
1- [2- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] -2-ヒドロキシエチル]-3, 4-ピロリジンジオール, トリフルオロ酢酸塩
1NMR (DMSO-d6/TFA) :δ 3.30-3. 70 (m, 6H), 4.00-4. 25 (m, 2H), 5.10-5. 30 (m, 3H), 7.02-7. 10 (m, 1H), 7.44-7. 54 (m,5H), 7.54-7. 58 (m, 1H), 9.70 (br. s, 1H)。
【０２７４】
5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ]-α-[(メチルアミノ) メチル] -ベンゼンメタノール, トリフルオロ酢酸塩
1H NMR (DMSO-d6/TFA) :δ 2.52 (m, 3H), 2. 90-3. 10 (m, 2H), 5. 10-5. 18 (m, 3H), 7.02 (d, 1H), 7. 42-7. 50 (m, 5H), 7.17 (d, 1H), 8.50 (br. s, 1H), 8.70 (br. s, 1H)。
2- [ [2- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]-2-ヒドロキシエチル]アミノ]-1, 3-プロパンジオール, トリフルオロ酢酸塩
1H NMR (DMSO-d6/TFA) :δ 2. 90-3.00 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3. 54-3. 66 (m, 4H), 5.13 (dd, 2H), 5.22 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 7. 40-7. 50 (m, 5H), 7.77 (d, 1H), 8.20 (br. s, 1H), 8.70 (br. s, 1H)。
【０２７５】
5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ]-α-[(ジエチルアミノ) メチル]-ベンゼンメタノール, トリフルオロ酢酸塩
1H NMR (DMSO-d6/TFA): δ 0.96 (t, 3H), 1.12 (t, 3H), 2. 98-3. 16 (m, 6H), 5.11 (dd, 2H), 5.16 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 7. 42-7. 52 (m, 5H), 7.58 (d, 1H), 9.20 (br. s, 1H)。
2- [ [2- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]-2-ヒドロキシエチル] アミノ] -2- (ヒドロキシメチル)-1, 3-プロパンジオール
1H NMR (DMSO-d6/TFA): δ 2.97 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.56 (br. s, 6H), 5.14 (dd, 2H), 5.23 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7. 40-7. 52 (m, 5H), 7.55 (d, 1H), 8.70 (br. s, 1H)。
【０２７６】
α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]-1-ピロリジンエタノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA) :δ1.80-1. 90 (m, 4H), 2.85 (m,1H), 3.05 (m, 1H), 3. 20 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 5.10-5. 20 (m, 3H), 7.25 (d, 1H), 7.43-7. 52 (m,5H), 7.55 (d,1H), 9.70 (br. s, 1H)。
α-[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]フェニル]-1-ピペリジンエタノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA): δ 1.32 (m, 1H), 1. 54-1. 80 (m, 5H), 2.74 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 3. 02-3. 18 (m, 2H), 3. 30-3. 46 (m, 2H), 5.13 (dd, 2H), 5.26 (br. dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 7. 43-7. 53 (m, 5H), 7.55 (d, 1H), 9.30 (br. s, 1H)。
【０２７７】
5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]-α-[[(3- ヒドロキシフェニル) アミノ] メチル] ベンゼンメタノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA) :δ 3.22-3. 38 (m, 2H), 5.00-5. 10(m, 3H), 6.70 (br. dd, 1H), 6.75 (br. dd, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7. 28-7. 44 (m,5H), 7.60 (d, 1H)。
5-ブロモ-2-[ (4-クロロフェニル) メトキシ]-α- [ [ (シクロプロピルメチル) アミノ] メチル] ベンゼンメタノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA) : δ0.00 (m, 2H), 0.20 (m, 2H), 0.67 (m, 1H), 2. 40-2. 70 (m, 3H), 2. 88 (m, 1H), 4. 84-4. 96 (m, 3H), 6. 76-6. 84 (m, 1H), 7. 12-7. 24 (m, 5H), 7. 28-7. 34 (m, 1H), 8. 30-8. 46 (m, 2H)。
【０２７８】
5-ブロモ-α- [[[2-(3-クロロフェニル)エチル]アミノ] メチル] -2- [ (4- クロロフェニル) メトキシ] ベンゼンメタノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA) : δ 2. 84-3. 20 (m, 6H), 5.12 (s, 2H), 5.20 (dd, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7. 26-7. 48 (m, 8H), 7.57 (d, 1H), 8.70 (br. s, 1H), 8.90 (br. s, 1H)。
α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル]-1-アゼチジンエタノール
1H NMR (DMSO- d6/TFA): δ 2.18 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 3. 18 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3. 96-4. 12 (m, 3H), 5.00 (dd, 1H), 5. 10-5. 20 (m, 2H), 7.04 (dd, 1H), 7. 40-7. 54 (m, 6H), 9.90 (br. s, 1H)。
【０２７９】
5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]-α- [ (エチルメチルアミノ) メチル] ベンゼンメタノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA) :δ 1. 00-1. 20 (m, 3H), 2. 68-2. 76 (m, 3H), 3. 00-3. 22 (m, 4H), 5. 08-5. 24 (m, 3H), 7. 02-7. 08 (m, 1H), 7. 38-7. 52 (m, 5H), 7. 56-7. 58 (m, 1H), 9.20 and 9.40 (each br. s, 1H)。
5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]-α- [ (シクロプロピルアミノ) メチル] ベンゼンメタノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA) : δ0. 60-0. 80 (m, 4H), 2. 50-2. 80 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 5.10 (dd, 2H), 5.18 (dd, 1H), 7. 02-7. 08 (m, 1H), 7. 40-7. 51 (m, 5H), 7. 55-7. 58 (m, 1H), 8.00 (br. s, 1H), 8.80 (br. s, 1H)。
【０２８０】
5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]-α- [[(シクロプロピルメチル) メチルアミノ] メチル] ベンゼンメタノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA): δ 0. 00-0. 30 (m, 4H), 0. 50-0. 80 (m, 1H), 2. 50-3. 05 (m, 7H), 4. 80-4. 92 (m, 2H), 4. 96-5. 02 (m, 1H), 6. 78-6. 84 (m, 1H), 7. 14-7. 28 (m, 5H), 7. 32-7. 35 (m, 1H), 9. 00-9. 20 (m, 1H)。
【０２８１】
α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]-4-チオモルホリンエタノール
1H NMR(DMSO-d6/TFA) :δ 2.76 (m, 2H), 2.90-3. 30 (m, 6H), 3.56-3. 64(m, 1H), 3.70-3. 78 (m, 1H), 5.12 (br. s, 2H), 5.30 (br. dd,1H), 7.00-7. 05 (m, 1H), 7.40-7. 52 (m,5H), 7.56 (d,1H), 9.60 (br. s, 1H)。
α- (アミノメチル)-5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] ベンゼンメタノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA):δ2.75 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 5.05-5. 15 (m, 3H), 7.00-7. 08 (m, 1H), 7.38-7. 50 (m,5H), 7.54 及び 7.60 (それぞれ d,1H), 7.86 及び 8. 28 (それぞれ br. s, 3H)。
【０２８２】
5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]-α-[(シクロプロピルメチルアミノ) メチル] ベンゼンメタノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA) :δ 0. 65-1. 10 (m, 4H), 2. 55-3. 40 (m, 6H), 5. 00-5. 10 (m, 2H), 5. 10-5. 50 (m, 1H), 7. 00-7. 10 (m, 1H), 7. 40-7. 60 (m, 6H), 8. 89-9. 10 (m, 1H)。
(αS)-5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]-α-[(ジエチルアミノ) メチル] ベンゼンメタノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA) :δ1.10(t, 3H), 1.13(t, 3H), 3.15-3.30(m, 6H), 5.25(dd, 2H), 5.30(dd, 1H), 7.21-7.25(m, 1H), 7.56-7.67(m, 5H), 7.72(d, 1H), 9.20(br.s, 1H)。
【０２８３】
(αR)-5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ]-α-[(ジエチルアミノ) メチル] -ベンゼンメタノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA) : δ 0.95 (t, 3H), 1.10 (t, 3H), 3. 00-3. 15 (m, 6H), 5.10 (dd, 2H), 5.15 (dd, 1H), 7. 04-7. 08 (m, 1H), 7. 40-7. 50 (m, 5H), 7.58 (d, 1H), 9.10 (br. s, 1H)。
α-[[ビス (2-ヒドロキシエチル) アミノ]メチル]-5-ブロモ-2- [ (4- クロロフェニル) メトキシ] ベンゼンメタノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA) :δ 3.20-3. 38 (m, 6H), 3. 62-3. 76 (m, 4H), 5.13 (dd, 2H), 5.26 (dd, 1H), 7. 03 (d, 1H), 7.40-7. 50 (m, 5H), 7.85 (d, 1H), 8. 65 (br. s, 1H)。
【０２８４】
α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル]-4-メチル-1-ピペラジンエタノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA):δ 2.74 (s, 3H), 2.80-4. 20 (m,10H), 5. 08-5. 20 (m, 3H), 7.02 (d, 1H), 7.40-7. 50 (m,5H), 7.53 (d, 1H)。
5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]-α-[[(1-メチルエチル) アミノ] メチル] -ベンゼンメタノール
1H NMR(DMSO-d6/TFA) :δ 1.02 (d,3H), 1.03 (d, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 5.10-5. 16 (m, 3H), 7.06 (d,1H), 7.42-7. 50 (m,5H), 7.57 (d, 1H), 8.40-8. 70 (m, 2H)。
【０２８５】
α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] -4-モルホリンエタノール
1H NMR (DMSO- d6/TFA) :δ 2.90-3. 90 (m,10H), 5.15 (dd, 2H), 5.30(m, 1H), 7.04 (d,1H), 7.43-7. 53 (m,5H), 7.55 (d,1H), 10.00 br. s, 1H)。
5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]-α-[[(2-ヒドロキシエチル) アミノ] メチル] -ベンゼンメタノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA) : δ 2. 88-3. 02 (m, 3H), 3. 12-3. 20 (m, 1H), 3. 58-3. 64 (m, 2H), 5. 10-5. 24 (m, 3H), 7.04 (d, 1H), 7. 42-7. 50 (m, 5H), 7.54 (d, 1H), 8.50 (br. s, 1H), 8. 70 (br. s, 1H)。
【０２８６】
5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]-α- [ [ (2-ヒドロキシエチル) アミノ] メチル]-ベンゼンメタノール
1H NMR(DMSO-d6/TFA):δ 2.88-3. 02 (m, 3H), 3.12-3. 20 (m, 1H), 3.58-3. 64 (m, 2H), 5.10-5. 24 (m, 3H), 7.04 (d, 1H), 7.42-7. 50 (m,5H), 7.54 (d, 1H), 8. 50 (br. s,1H), 8.70 (br. s, 1H)。
【０２８７】
例37：5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] -β-エトキシ-N, N-ジエチルベンゼンエタンアミン：
DMF（3ml）中、NaH（97％、20mg、0.83mモル、1.3当量）の懸濁液に、５−ブロモ−２−[（４−クロロフェニル）メトキシ]−α−[（ジエチルアミノ）メチル]ベンゼンメタノール（270mg、0.65mモリ）を室温で添加した。１時間の攪拌の後、EtI（0.07ml、0.95mモル）を添加し、そして得られる混合物をN2下で室温で一晩、攪拌した。その混合物を氷−水中に注ぎ、冷蔵庫に一晩、維持し、そして濾過した。固形物を、EtOAcに再溶解し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空下での濃縮、続くHPLCによる精製し、標記化合物を、無色のシロップ状物として得た。lH NMR (DMSO-d6/TPA) :δ 1.00-1. 22 (m, 9H), 3.00-3. 90 (m, 8H), 4. 80-5. 00 (m,1H),5. 10-5. 20 (m, 2H), 7.08-7. 20 (m, 1H), 7.40-7. 60 (m, 6H), 9.10 (br. s, 1H)。
【０２８８】
次の化合物を、類似する態様で調製した：
5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] -N, N-ジエチル‐β- (2-ピリジニルオキシ) ベンゼンエタンアミン
1H NMR (DMSO-d6/TFA) :δ 1.02 (t, 3H), 1.18 (t, 3H), 2.80-3. 20(m, 4H), 3.35(m,1H), 3.65 (m, IH), 4.70-5. 25(m, 3H), 6.58 and 6.80 (each m,1H), 6.96-7. 18 (m, 3H), 7.36-7. 60 (m,5H), 7.74 及び 7.89(それぞれ m, 1H), 8.04-8. 14 (m,1H), 9.32 (br. s,1H)。
【０２８９】
例38：5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]-β- (メチルアミノ) ベンゼンエタノール：
密封された管における、CH2Cl2（5ml）中、２−[５−ブロモ−２−[（４−クロロフェニル）メトキシ]フェニル]オキシラン（500mg、1.47mモル）、TMSCN（0.4mモル、3.0mモル）及びZnI2（飽和）の混合物を、60℃で４時間、攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、そして得られる残渣をEtOAcにより希釈し、ブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。
【０２９０】
溶媒の除去の後、粗生成物を得た。Et2O（10ml、無水）中、LiAlH4（100mg、2.8mモル）の懸濁液に、Et2O（10ml）中、粗中間体の溶液を室温で滴下した。４時間後、反応を、15％NaOH（0.1ml）の添加により停止した。固形物の濾過の後、濾液を濃縮した。残渣をHPLCにより精製し、標記化合物を、白色粉末として得た。1H NMR(DMSO-d6/TFA) :δ2.46 (m, 3H), 3.71 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H), 4.54(m,1H), 5.12-5. 20 (m, 2H), 7.06-7. 14 (m,1H), 7.38-7. 58 (m,5H), 7.64-7. 70 (m, 1H), 8.85 (br. s, 1H), 8.95 (br. s, 1H)。
【０２９１】
例39：1- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル]-2-プロペン-1-オン：
ビニルマグネシウムブロミド（THF中、1.0M、80ml、80mモル）の溶液に、THF（200ml）中、５−ブロモ−２−（４−クロロフェニルメチル）ベンズアルデヒド（21.5g、66mモル）を、0℃で添加した。添加の後、その混合物を、室温で２時間、攪拌し、次に、冷却された10％HCl溶液（150ml）中に注いだ。その混合物を、EtOAc（３×150ml）により抽出し、ブライン（２×60ml）により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮、CH2Cl2−ヘキサン−EtOAcからの再結晶化により、生成物アリールアルコールを、淡黄色の固形物として得た。
【０２９２】
CH2Cl2（100ml）中、アルコール（3.8g、10.7mモル）の攪拌溶液に、Dess−Martinヨーダナン（5g、12mモル）を室温で添加した。２時間後、反応を、Na2S2O3（10g）及びNaHCO3（飽和、20ml）を添加することにより停止した。溶媒の除去の後、残渣をEtOAcにより抽出し、ブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮、続くフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物を、白色の針状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 5.07 s, 2H), 5.8 (d, 1H), 6.22 (d, 1H), 6.9(m, 2H), 7.2-7. 4(m, 4H), 7.5 (d, 1H), 7.7 (s, 1H)。
【０２９３】
例40：(3R)-α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル]-3-ヒドロキシ-1-ピロリジンプロパノール：
10mlのMeOH−CH2Cl2（１：１、v/v）中、１−[５−ブロモ−２−[（４−クロロフェニル）メトキシ]フェニル]−２−プロペン−１−オン（300mg、0，85mモル）の溶液に、３−（R）−ヒドロキシピロリジン（0.1ml、1.25mモル）を、N2下で室温で添加した。30分後、得られる混合物を、MeOH−CH2Cl2（10ml、１：１、v/v）中、NaBH4の攪拌溶液に添加した。その混合物を室温で0.5時間、攪拌した。溶媒の除去の後、残渣をEtOAcにより希釈し、ブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮、続くHPLCによる精製により、標記化合物を、白色の粉末として得た。1H NMR (DMSO-d6/TFA) :δ 1.70-2. 22(m, 4H), 2.84-3. 62 (m, 6H), 4.28-4. 40(m, 1H), 5.06-5. 14 (m, 2H), 6.94-7. 00(m, 1H), 7.32-7. 46(m,5H), 7.50-7. 53(m, 1H), 9. 50-9. 80(m,1H)。
【０２９４】
次の化合物を、類似する態様で調製した：
5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]-α-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-ベンゼンメタノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA):δ 1.78-1. 88 (m,1H), 1.96-2. 06(m, 1H), 2.70-2. 78(m, 6H), 3.14 (m, 2H), 4.95 (br. dd, 1H), 5.10-5. 19(m, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.39 (dd,1H), 7.43-7. 49(m, 4H), 7.56 (d, 1H), 9.30 (br. s,1H)。
α- [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル]-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンプロパノール
lH NMR (DMSO-d6/TFA) :δ 1.42-2. 10(m, 6H),2. 88 (m,1H), 3.04-3. 28(m, 4H), 3.40 (br. t,1H), 3.60 and 3.90 (eachm, 1H), 4.93(br. dd,1H), 5.10-5. 19 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 7.40 (dd,1H), 7.44-7. 49(m, 4H), 7.55 (br. t,1H), 9.06 (br. s, 1H)。
【０２９５】
5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]-α-[2-(ジプロピルアミノ)エチル]-ベンゼンメタノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA) :δ 0.83 (br. q, 6H), 1.54 (m, 4H), 1.80 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 2.94 (m, 4H), 3.14 (m, 2H), 4.93 (m, 1H), 5. 08-5. 18 (m, 2H), 6. 98-7. 04 (m, 1H), 7. 36-7. 50 (m, 5H), 7.57 (d, 1H), 9.10 (br. s, 1H)。
5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]-α-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-ベンゼンメタノール
lH NMR (DMSO-d6/TFA):δ 1.07 (br. q, 6H), 1.76 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 2. 95-3. 15 (m, 6H), 4.90 (dd, 1H), 5.10 (dd, 2H), 6.99 (br. dd, 1H), 7. 34-7. 48 (m, 5H), 7.54 (d, 1H), 9.05 (br. s, 1H)。
【０２９６】
例41：5-クロロ-2- [ (4-フルオロフェニル) メトキシ] ベンゼンエタンアミン：
HOAc（25ml）中、５−ブロモ−２−（４−クロロフェニルメチル）ベンズアルデヒド（5.0g）、ニトロメタン（2.23ml、41mモル）、及びNH4OAc（1.86g、23.4mモル）の混合物を、２時間、維持した。室温への冷却の後、生成物を、濾過により得た（3.7g）。0℃でのTHF（40ml）中、LiAlH4（1.6g、40mモル）の懸濁液に、THF（10ml）中、上記生成物（3.5g、11.4mモル）の溶液を滴下した。添加の後、その混合物を、還流下で1.5時間、維持し、室温に冷却し、そして濃縮されたNaOH（3ml）により停止した。固形物を濾過し、そして溶液を濃縮し、所望するアミンを得た。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) :δ 2.7 (t, 2H), 2.94 (t, 2H), 5.04 (s, 2H),6. 8 (d,1H), 7.0-7. 24 (m, 4H),7.4(m, 2H)。
【０２９７】
例42：N- [ [2- [ 5-クロロ-2- [ (4-フルオロフェニル) メトキシ]-フェニル] エチル]-4-ピリジンメタンアミン：
メタノール（5ml）中、５−クロロ−２−[（４−フルオロフェニル）メトキシ]ベンゼンエタンアミン（280mg、1mモル）に、４−ピリジンカルボキサルデヒド（93.5μl）及びBH3Py（0.19ml、8M）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩、攪拌した。溶媒を真空下で除去し、そして得られる残渣を、塩化メチレンにより希釈し、水及びブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空下での濃縮、続くフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、標記生成物を得た。lH NMR (CDCl3, 400MHz)δ 2. 80 (m, 4H), 3.78 (s, 2H), 5.0 (s, 2H), 6. 80 (d,1H), 7.05 (t, 2H), 7.15(m, 4H), 7.35(m, 2H), 8. 50 (s, 1H)。
【０２９８】
次の化合物を、類似する態様で調製した：
5-クロロ-2- [ (4-フルオロフェニル) メトキシ] -N, N, α-トリメチルベンゼンエタンアミン
1H NMR (DMSO-d6,400MHz)δ 0. 80 (d, 3H), 2.10 (s, 6H), 2.36(m, 1H), 2. 80(m, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.80 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.20(m, 4H), 7.50(m, 2H)。
4-[[[2-[5-クロロ-2-[(4-フルオロフェニル) メトキシ] フェニル] エチル] アミノ] メチル] ベンゾニトリル
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ (TMS) 2.95(m,2H), 3.10(m, 2H), 4.25(m, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.05 (d,1H), 7.20 (t, 2H), 7.25(m, 2H), 7.45(m, 2H), 7.65(m, 2H), 7.90 (d, 2H)。
【０２９９】
N-[2-[5-クロロ-2-[[4-フルオロフェニル) メトキシ] フェニル]エチル]-N-(1H-イミダゾール-5-イルメチル)-1H- イミダゾール-4-メタンアミン
1H NMR(CDC13,400MHz)δ(TMS) 2.65(m, 2H), 2.90(m, 2H), 3.60(m, 4H), 5.0 (s, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.90 (s, 2H), 7.05 (t,2H), 7.10(m, 2H), 7.35(m, 2H), 7.60 (d, 2H)。
5-クロロ-α-エチル-2- [ (4-フルオロフェニル) メトキシ]- N- [ (4-フルオロフェニル) メチル] ベンゼンエタンアミン
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (TMS) 0.75 (t, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 5.0 (m, 2H), 7.05 (m, 3H), 7.20 (m, 6H), 7.40 (m, 2H)。
【０３００】
5-クロロ-α-エチル-2- [ (4-フルオロフェニル) メトキシ]- N- [ (3-メチル‐4‐メトキシフェニル) メチル] ベンゼンエタンアミン
1H NMR (CDC13, 400MHz) δ (TMS) 0.85 (t, 3H), 1. 65 (m, 2H), 2.0 (s, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.95 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.80 (m, 2H), 4.90 (m, 2H), 6.70 (d, 1H), 6. 80 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.05 (t, 2H), 7.20 (m, 5H)。
【０３０１】
例43：1- [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ‐4‐ピペリジンカルボン酸、メチルエステル：
CH2Cl2（10ml）中、1- [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ‐4‐ピペリジンカルボン酸、メチルエステル（5g、12.2mモル）及びZnI2（500mg、1.6mモル）の攪拌溶液に、TMSCN（2ml、15mモル）を添加した。反応混合物を、密封された管において70℃で５時間、攪拌した。CH2Cl2の除去の後、残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、中間体シアノヒドロンを白色固形物として得た。
【０３０２】
メタノール（20ml）中、上記中間体（1.8g、3.4mモル）の溶液を、HCl（g）により0℃で飽和化した。その溶液を室温に暖め、そして一晩、攪拌した。反応混合物を、冷却されたEt2O（400ml）中に注ぎ、そして生成物を沈殿した。lH NMR (CDCI3) : δ1.58-1. 68 (m, 2H), 2.13 (ddd, 2H), 2.46 (ddd, 2H), 2.70-2. 78 (m, 2H), 2.90 (br. s, 1H), 3.58 (s, 2H), 3. 80 (s, 3H), 5.02 (s, 2H), 6.75 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.36 (br. s, 4H), 7.53 (br. d,1H)。
【０３０３】
例44：1- [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ‐4‐ピペリジンカルボン酸：
25mlのTHF−H2O（４：１、v/v）中、1- [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ‐4‐ピペリジンカルボン酸、メチルエステル（1g）及びLiOH（1.5g）の混合物を室温で一晩、攪拌した。溶媒の除去の後、得られる混合物を、1.0NのHCl（水性）によりpH２〜３に酸性化した。その混合物を、CH2Cl2により抽出し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮、続くフラッシュクロマトグラフィーを通しての精製により、標記化合物を、白色固形物として得た。1H NMR(CDC13),δ1.64 (br. d, 2H), 2.50 (br. ddd, 2H), 3.02 (br. dd, 2H), 3. 14-3. 24 (m, 2H), 4.30 (br. s, 2H), 5.07 (s,2H), 6.81 (d, 1H), 7.28-7. 40 (m, 4H), 7.42 (dd,1H), 7.81 (d, 1H)。
【０３０４】
例45：4- [ [1‐[[5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ‐4‐ピペリジニル]カルボニル]‐1‐ピペラジンエタノール：
DMF（5ml）中、1- [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ‐4‐ピペリジンカルボン酸（181mg、0.4mモル）の攪拌溶液に、１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（65mg、0.5mモル）、続いてHATU（198mg、0.52mモル）及びDIEA（103mg、0.8mモル）を室温で添加した。４時間後、その混合物を氷−水（10ml）中に注ぎ、そしてEtOAc（３×15ml）により抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6/TFA)δ 1.74-2. 30(m, 4H), 2.88-3. 76(m, 14H), 4.24-4. 90(m, 4H), 5.16 (s, 2H), 7.12-7. 18 (m, 1H), 7.40-7. 52(m, 4H), 7.57-7. 62(m, 1H), 7.70 (d, 1H), 9.40 (br. s, 1H), 9.80 (br. s, 1H)。
【０３０５】
次の化合物を、類似する態様で調製した：
1- [[5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-（1‐ピペラジニルカルボニル）‐4‐ピペリジノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA)δ1.70-2. 30(m, 4H), 3.00-3. 40(m, 8H), 3.50-4. 20(m, 4H), 4. 28(m, 2H), 5.15(m, 2H), 7.12-7. 18(m,1H), 7.40-7. 52(m, 4H), 7.60 (dd,1H), 7.68-7. 73(m,1H), 8.80 (br. s, 2H), 9.35 (br. s,1H)。
1- [[5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-[[（3R）-3-メチルピペラジニル]カルボニル]‐4‐ピペリジノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA):δ 1.18 (d, 3H), 1.70-2. 30 (m, 4H), 2.70-3. 50(m, 9H), 4.10-4. 76(m, 4H), 5.14-5. 20(m, 2H), 7. 12-7. 18(m,1H), 7.40-7. 52(m, 4H), 7.56-7. 62(m,1H), 7.68-7. 72(m, 1H), 8.80 (br. s,1H), 9.10 (br. s, 1H), 9.40 (br. s, 1H)。
【０３０６】
例46：4- [ 1‐[[5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-ピペリジニル]-1-ピペラジンカルボン酸、1，1‐ジメチルエチルエステル：
EtOAc（10ml）中、1- [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-ピペリジノン（600mg、1.49mモル）の攪拌溶液に、HOAc（98mg、1.63mモル）、続いてN−Boc−ピペラジン（304mg、1.63mモル）、及びNaBH(OAc)3 (474mg, 2.24mモル)を、室温で少しずつ添加した。16時間後、反応をブライン（40ml）により停止し、そしてEtOAc（３×35ml）により抽出した。有機相をブライン（30ml）により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮、続くカラムクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): 1.42 (s, 9H), 1. 58m, 2H), 1.76(m, 3H), 2.3 (m, 1H), 2.95 (d, 2H), 3.41(m, 4H), 3.54 (s, 2H), 5 (s, 2H), 6.74 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.36 (dd, 4H), 7.5 (d, 1)。
【０３０７】
例47：1- [ 1‐[[5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-ピペリジニル]ピペラジン：
CH2Cl2（1ml）中、4- [ 1‐[[5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-ピペリジニル]-1-ピペラジンカルボン酸、1，1‐ジメチルエチルエステル（70mg）の攪拌溶液に、TFA（1ml）を室温で添加した。２時間後、反応を真空下し、標記化合物を、トリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) :δ 1. 78(m, 2H), 2.1 (d, 12H), 3.1 (m, 10H), 3.5 (d, 2H), 4.3 (s, 2H), 5.2 (s, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.46 (dd, 4H), 7.6 (dd, 1H), 7.67 (d, 1H), 9.1 (br. s, 1H)。
【０３０８】
例48：1- [ 1‐[[5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-ピペリジニル]-4-[（2，4-ジメチル‐3‐ピリジニル）カルボニル]ピペラジン：
DMF（5ml）中、1-[1- [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-ピペリジニル]ピペラジン（144mg、0.3mモル）の攪拌溶液に、2，6-ジメチル‐3-ピリジルカルボン酸（60mg、0.4mモル）、続いてHATU（198mg、0.52mモル）及びDIEA（78mg、0.6mモル）を室温で添加した。４時間後、その混合物を氷−水（10ml）中に注ぎ、そしてEtOAc（３×15ml）により抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6/TFA)δ1.82-2. 26(m, 4H), 2.42 (br, s, 3H), 2.56 (br. s, 3H), 2.85-3. 60(m, 13H), 4.25 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.42-7. 60(m, 4H), 7.60 (dd,1H), 7.70 (d, 1H), 7.82 (d, 1H) 8.74 (d, 2H)。
【０３０９】
例49：1- [[5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-3‐メチル‐4-ピペリジノン：
−78℃でのTHF（10ml）中、1- [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-ピペラジノン（640.5mg、1.5mモル）の攪拌溶液に、LDA（0.9ml、1.8mモル、THF/ヘキサン中、2.0M）を添加した。30分後、MeI（320mg、2.25mモル）を添加し、そして反応を室温に暖めた。反応を、0℃での0.1NのHCl（10ml）により停止し、そしてEtOAc（３×30ml）により抽出した。有機相をブライン（15ml）により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮、続くカラムクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6):δ 0.8 (d,3H), 2.12(m, 2H), 2.36 (m, 2H), 3.0(m, 2H), 3.6 (s, 2H), 5.1 (s, 2H), 7.0 (d,1H), 7.45 (dd, 4H), 7.52 (d,1H)。
【０３１０】
例50：1- [[5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]- 3‐メチル‐4-ピペリジノール：
0℃でのメタノール（10ml）中、1- [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-3-メチル‐4-ピペラジノン（150mg、0.36mモル）の攪拌溶液に、NaBH4（100mg、2.63mモル）を少しずつ添加した。30分後、反応混合物を、ブライン（10ml）により希釈し、そしてEtOAc（３×30ml）により抽出し、有機相をブライン（10ml）により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮、続くカラムクロマトグラフィーを通しての精製により、標記化合物を得た。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) :δ 0.9 (d, 3H), 1.5(m, 2H), 1.7(m, 2H), 1.8(m,1H), 2.0(m, 1H), 2.78(m, 2H), 3.1(m,1H), 3.4 (s, 2H), 4.9 (s, 2H), 6.7 (d,1H), 7.2 (dd,1H), 7.32 (dd, 4H), 7.52 (d,1H)。
【０３１１】
例51：1- [[5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]- 4，4-ジフルオロピペリジン：
−78℃でのCH2Cl2（20ml）中、1- [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-ピペラジノン（500mg、1.24mモル）の攪拌溶液に、DAST（978mg、6.19mモル）を添加した。反応混合物を室温に一晩、暖め、次に0℃に再冷却し、そしてNaOH（10５、15ml）により停止した。反応混合物を、EtOAc（３×15ml）により抽出し、ブライン（10ml）により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮、続くカラムクロマトグラフィーを通しての精製により、標記化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.9 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 5.1 (s, 2H), 7.0 (d,1H), 7.36 (dd, 1H), 7.42(m,5H)。
【０３１２】
例52：8- [[5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-1，3，8‐トリアザスピロ[4，5]デカン‐2, 4‐ジオン：
密封された管におけるEtOH−H2O（40ml、１：１）中、1- [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-ピペラジノン（2g、4.9mモル）、KCN（500mg、27mモル）及び (NH4)2CO3 (2g, 19mモル)の混合物を、130℃で一晩、攪拌した。水による希釈の後、冷却された混合物を、濃塩酸によりゆっくり酸性化した。粗ヒダイントイン生成物を、CH2Cl2−MeOHから再結晶化し、生成物を白色粉末として得た。1H NMR (DMSO- d6/TFA) :δ 1.82-2. 20(m, 4H), 3.10-3. 50 (m, 4H),4.25-4. 35(m, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.44-7. 56(m, 4H), 7.63(m, 1H), 7.81 (br. s, 1H), 8. 32及び 8.78 (それぞれ s,1H), 9.90-10. 10(m, 1H),10. 80-10. 90 (m, 1H)。
【０３１３】
例53：1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-フェニル-4-ピペリジノール：
THF（5ml）中、1- [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-ピペラジノン（300mg、0.73mモル）の溶液に、0℃でのフェニルマグネシウムブロミド（0.9ml、0.9mモル、THF中、1.0M）の溶液を添加した。その混合物を、室温に暖め、そしてさらに１時間、攪拌した。反応を、0℃での1.0NのHCl（水性）により停止した。真空下でのTHFの除去の後、残渣をEtOAcにより希釈し、ブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮、続くHPLCによる精製により、生成物を、白色粉末として得た。1H NMR (DMSO- d6/TFA):δ 1.62 及び 1.78 (それぞれ br. d, 2H), 2.10-2. 32 (m, 2H), 3.02-3. 44 (m, 4H), 4.32 及び4. 44 (それぞれ br. d, 2H), 5.12 及び 5.20 (それぞれ s, 2H), 7.16-7. 26(m, 2H), 7.30-7. 54(m, 8H), 7.60-7. 65(m, 1H), 7.75及び 7.81 (それぞれ d,1H), 9. 30-9. 50(m, 1H)。
【０３１４】
次の化合物を、類似する態様で製造した：
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル] -4-エチル-4-ピペリジノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA) :δ 0.72 及び 0.79 (それぞれ t, 3H), 1.30-1. 74(m, 6H), 2.80-3. 25(m, 4H), 4.20-4. 30(m, 2H), 5.13 及び 5.17 (それぞれ s, 2H), 7.16 (d,1H), 7.40-7. 54(m, 4H), 7.57-7. 63(m, 1H), 7.68-7. 74(m, 1H)。
【０３１５】
例54：1- [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-(トリフルオロメチル)-4-ピペリジノール：
THF（5ml）中、1- [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-ピペラジノン（380mg、0.93mモル）の溶液に、TMSCF3（0.3ml、2.03mモル）及び触媒量のTMAF・H2Oを室温で添加した。１時間後、1mlの濃HClを添加し、そしてさらに30分間、攪拌した。溶媒の除去の後、残渣をEtOAcにより希釈し、NaHO3(飽和)及びブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム乾燥した。濃縮、続くHPLCによる精製により、標記化合物を得た。
【０３１６】
例55：1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ] フェニル]メチル]- 4-ピペリジノン-オキシム：
CH2Cl2（5ml）中、1- [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-ピペラジノン（300mg、0.73mモル）及びHONH2・H2O（61mg、0.88mモル）の溶液、ピリジン（0.3m、3.7mモル）を室温で添加した。20時間後、固形物を、濾過により集め、そしてヘキサン−EtOAcにより洗浄し、生成物を白色固形物をして得た。1H NMR (DMSO-d6/TFA) :δ2.30-3. 50 (m, 8H), 4.26 (br. s, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.40-7. 54 (m, 4H), 7.58 (dd, 1H), 7.86 (d,1H), 10.80-10. 90 (m, 1H)。
【０３１７】
例56：1-[[5-ブロモ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ] フェニル] メチル]-4-フルオロピペリジン：
CH2Cl2（10ml）中、1- [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-ピペラジノール（870mg、2.0mモル）の溶液に、−78℃でのDAST（0.85ml、5.5mモル）を添加した。この混合物を室温に一晩、暖めた。その混合物を−78℃に冷却し、そしてメタノールにより停止した。濃縮の後、残渣を、ヘキサン−EtOAcからの再結晶化（液体を集める）、続くフラッシュクロマトグラフィー処理により精製し、生成物を無色のシロップ状物として得た。1H NMR (DMSO-d6/TFA):δ 1.78-2. 24 (m, 4H), 3.02-3. 56 (m, 4H), 4. 28-4. 36 (m, 2H), 4.70-5. 00(m,1H), 5.28 (s, 2H), 7.15 (d,1H), 7.59 (dd,1H), 7.66-7. 75 (m,5H), 9.50 (br. s, 1H)。
【０３１８】
例57：1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ] フェニル]メチル]-4-(2-ピリジニルオキシ) ピペリジン：
0℃でのDMF中、1- [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-ピペラジノール（205mg、0.5mモル）の攪拌溶液に、NaH（16.1mg、0.7mモル）を添加した。30分後、２−フルオロピリジン（116mg、1.2mモル）を添加し、そしてその溶液を100℃で５時間、維持した。室温への冷却の後、反応を通常通りに行い、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を、白色粉末として得た。1H NMR (DMSO-d6/TFA):δ 1. 82 (m, 1H), 1.98-2. 14 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.30(m, 1H), 3.45 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 5.06-5. 30 (m, 3H), 6.84 (m, 1H), 7.00 (m,1H), 7.16 (m,1H), 7.36 (m,1H), 7.40-7. 54 (m, 3H), 7.60 (m,1H), 7.70-7. 80 (m, 2H), 8.14 (m, 1H), 9.40 (br. s, 1H)。
【０３１９】
次の化合物を、類似する態様で調製した：
2-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ピペリジニル] オキシ] ピリミジン
1H NMR(DMSO-d6/TPA) :δ 1.84(m,1H), 2.10(m, 2H), 2.28(m, 1H), 3.22 (br. s, 2H), 3.32(m, 1H), 3.46 (m,1H), 4.30(m,2H), 5.12-5-30 (in, 3H), 7.16(m,1H), 7.36-7. 56 (m, 4H), 7.60 (m,1H), 7.74(m, 1H), 8.14-8. 28(m, 3H), 9.45 (br. s, 1H)。
例58：1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-N-エチル-4-ピペリジンアミン：
CH2Cl2−メタノール（2ml/2ml）中、1- [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-ピペラジノン（204mg、0.5mモル）の攪拌溶液に、エチルアミン（0.2ml）、続くNaBH(OAc)3（170mg、0.8mモル）及びHOAc(0.2ml)を、室温で添加した。10時間後、反応を通常通りに行い、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を、白色粉末として得た。1H NMR (DMSO-d6/TFA): δ 1.10-1. 26(m, 3H), 1.72(m, 2H), 1.86-2. 22 (m, 2H), 2.86-3. 50(m, 7H), 4.21 (br. s, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.40-7. 52(m, 4H), 7.59 (dd, 1H), 7.67 (br. d, 1H), 8.90 (br. s, 2H), 10.00 (br. s, 1H)。
【０３２０】
例59：6- [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-1-オキサ-6-アザスピロ [2.5] オクタン;
CMSO（150ml）中、(Me)3SI(6.28g, 30.7mモル)の均質溶液に、1- [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-ピペラジノン（8.0g、19.81mモル）、続いてKO-tBu（3.45g、30.71mモル）を室温で添加した。反応を室温で一晩、維持し、そして氷−水（150ml）中に注いだ。反応混合物を、EtOAc（３×160ml）により抽出し、ブライン（150ml）により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮、続くカラムクロマトグラフィーを通しての精製により、標記化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): 1.55(m, 2H), 1.9 (m, 2H), 2.6 m, 2H), 2.65 (s, 2H), 3.6 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 6.78 (d,1H), 7.3 (dd, 1H), 7.36 (s, 4H), 7.53 (d, 1H)。
【０３２１】
例60：4-(アミノメチル)-1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ピペリジノール、及び
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-[[[[1-[[5-ブロモ-2-[(4- クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル] メチル] アミノ] メチル]- 4- ピペリジノール：
密封された管におけるメタノール（50ml）中、６−[[５−ブロモ−２−[（４−クロロフェニル）メトキシ]フェニル]メチル]−１−オキサ−６−アガスピロ[2.5]オクタン（4g）、NH4OH（12ml、28〜30重量％）の混合物を、75℃で一晩、攪拌した。
【０３２２】
濃縮の後、残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより直接的に精製し、4-(アミノメチル)-1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ピペリジノールを、白色固形物として、1H NMR (DMSO- d6/TFA) :δ 1. 70-1. 96 (m, 4H), 2. 80-3. 80(m, 6H), 4.26-4. 38 (m, 2H), 5.18-5. 22(m, 2H), 7.14-7. 20 (m,1H), 7.44-7. 54(m, 4H), 7.60-7. 64(m, 1H), 7.70-7. 74(m, 1H), 7.86 (br. s, 2H), 9.50 (m, 1 H)及び副生成物：1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-[[[[1-[[5-ブロモ-2-[(4- クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル] メチル] アミノ] メチル]- 4- ピペリジノールを、淡黄色の固形物として、直接的に精製した。1H NMR (DMSO- d6/TFA) :δ 1.68-2. 06 (m, 8H), 3.00-3. 34 (m,12H), 4.24-4. 34(m,4H), 5.14-5. 20 (m, 4H), 7.11-7. 17 (m, 2H), 7.40-7. 51 (m, 8H), 7.56-7. 61 (m, 2H), 7.68-7. 71(m, 2H), 8.35 (br. s, 2H), 9.60 (m,2H)。
【０３２３】
次の化合物を、類似する態様で調製した：
4-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4- ピペリジニル] メチル]-1-ピペラジンカルボン酸, 1,1-ジメチルエチル エステル
1H NMR (DMSO- d6/TFA) :δ1.34-1. 40 (m, 9H), 1. 68-2. 10 (m, 4H), 3.00-4. 00 (m, 14H), 4.25 (br. s, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.12-7. 17(m, 1H), 7.40-7. 52 (m, 4H), 7.59 (dd,1H), 7.70 (d, 1H), 9.50 (br. s, 1H)。
4-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4- ピペリジニル] メチル]ヘキサヒドロ-1H-1, 4-ジアゼピン-1-カルボン酸, 1,1-ジメチルエチル エステル
1H NMR (DMSO-d6/TFA) :δ1.36-1. 40(m, 9H), 1.68-2. 16 (m, 6H), 3.10-3. 80 (m, 14H), 4.30 (s,2H), 5.15 (s,2H), 7.13-7. 18(m, 1H), 7.41-7. 52(m, 4H), 7.59 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 9.30-9. 60 (m, 1H)。
【０３２４】
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]フェニル]メチル]-4-[[4-(2-ピリジニル)-1-ピペラジニル] メチル] -4-ピペリジノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA) :δ1.72-2. 12 (m, 4H), 3.10-4. 20 (m, 14H), 4.30 (s, 2H), 5. 18 (s, 2H), 6.97(m, 1H), 7.12-7. 18(m, 1H), 7.33(m, 1H), 7.41-7. 52 (m, 4H), 7.60 (m,1H), 7.70(m,1H), 7.97 (m,1H), 8. 10-8. 16 (m, 1H), 9.60 (br. s, 1H)。
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-[[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル] メチル]-4-ピペリジノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA):δ 1.70-2. 10 (m, 4H), 3.10-3. 70 (m, 12H), 4.30 (s, 2H), 4.50(br. s, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.72 (m, 1H), 7.13-7. 18 (m,1H), 7.41-7. 52 (m, 4H), 7.60 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.40 (m, 2H), 9.50(br. s, 1H)。
【０３２５】
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4- (1-ピペラジニルメチル)-4- ピペリジノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA):δ 1.69-2. 06 (m, 4H), 3.10-3. 51 (m, 14H), 4.27 (br. s, 2H), 5.14 (br. s, 2H), 7.07-7. 13 (m, 1H),7.36-7. 48 (m, 4H), 7.54 (m, 1H),7. 69 (m,1H), 9.10 (br. s, 2H), 9.41 (br. s, 1H)。
1- [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4- [ (ヘキサヒドロ-1H-1, 4-ジアゼピン-1- イル) メチル]-4-ピペリジノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA): δ 1.48-1. 97 (m, 6H), 2. 88-3. 58 (m, 14H), 4.08 (br. s, 2H), 4.96 (br. s, 2H), 6.90-6. 95 (m, 1H), 7. 18-7. 30 (m, 4H), 7.37 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 8.70 (br. s, 2H), 9.22 (br. s, 1H)。
【０３２６】
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4- [ [ (4- メチルフェニル) アミノ] メチル]-4-ピペリジノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA):δ 1.70-2. 06 (m, 4H), 2.22-2. 24 (m, 3H), 3.10-3. 38 (m, 6H), 4.22-4. 32 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.06-7. 24 (m,5H), 7.38-7. 52 (m, 4H), 7.56-7. 61 (m,1H), 7.70 (d, 1H), 9.20-9. 40 (m, 1H)。
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4- [ [ (4- メトキシフェニル) アミノ]メチル]-4-ピペリジノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA) :δ 1.72-2. 08(m, 4H), 3.10-3. 42 (m, 6H), 3.72-3. 76 (m, 3H), 4.26-4. 32 (m, 2H), 5. 18 (s, 2H), 6.96-7. 60 (m, 2H), 7.10-7. 20 (m, 1H), 7. 28-7. 38 (m, 2H), 7.40-7. 52 (m, 4H), 7.58-7. 62 (m,1H), 7.70 (d,1H), 9.30-9. 50 (m, 1H)。
【０３２７】
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-[[(3S)-3-メチルピペラジニル] メチル]-4-ピペリジノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA) :δ 1.15-1. 40 (m, 3H), 1.70-2. 05 (m, 4H), 2.95-3. 70(m, 13H), 4.28 (br. s, 2H), 5.18 (br. s, 2H), 7.12-7. 18 (m, 1H), 7.40-7. 52 (m, 4H), 7.58-7. 62 (m,1H), 7.70 (d, 1H), 9.10-9. 60 (m, 1H)。
1- [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-[(2, 5-ジメチル-1- ピペラジニル) メチル]- 4-ピペリジノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA):δ 1.16-1. 30 (m, 6H), 1.70-2. 08 (m, 4H), 3.00-3.74 (m, 12H), 4.26-4. 34 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 7.13-7. 17 (m,1H), 7.41-7. 52(m, 4H), 7.60 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 9.50 (br. s,1H)。
【０３２８】
4-[[(3-アミノプロピル)アミノ]メチル]-1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]- 4-ピペリジノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA):δ 1.66-2. 00 (m, 6H), 2. 80-3. 36 (m, 10H), 4.26-4. 34 (m, 2H), 5. 18 (m, 2H), 7.11-7. 18 (m, 1H), 7.46 (AB, 4H), 7.60 (m,1H), 7.70 (m, 1H), 7.82 (br. s, 3H), 8.54 (br. s, 2H), 9.50 (br. s, 1H)。
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]フェニル]メチル]-4-[[[2-(1-ピペリジニル) エチル] アミノ] メチル]-4-ピペリジノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA):δ 1.30-2. 02(m,10H), 2.86-3. 48 (m, 14H), 4.26-4. 32 (m, 2H), 5.16-5. 19(m, 2H), 7.11-7. 17 (m, 1H), 7.50 (AB, 4H), 7.60 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 8. 80 (br. s, 1H), 9.60 (br. s, 1H)。
【０３２９】
2-[[[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル] -4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル] メチル] アミノ] メチル]-1-ピロリジンカルボン酸, 1,1-ジメチルエチル エステル
1H NMR (DMSO-d6/TFA):δ 1.38 (m, 9H), 1.64-2. 00 (m,8H), 2.90-3. 36 (m, 10H), 4.04 (m,1H), 4.24-4. 30 (m, 2H), 5.18 (br. s, 2H), 7.12-7. 18 (m, 1H), 7.40-7. 52 (m,4H), 7.60 (m,1H), 7.68-7. 70 (m, 1H), 8.40-8. 60 (m, 2H), 9.50 (br. s,1H)。
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-[[(2- ピロリジニルメチル) アミノ] メチル]-4-ピペリジノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA):δ 1.60-2. 06 (m, 7H), 2.12 (m,lH), 2.92-3. 38 (m, 10H), 3.86 (br. s, 1H), 4. 26-4. 32 (m, 2H), 5.18-5. 20 (m, 2H), 7.11-7. 17 (m,1H), 7.40-7. 52 (m, 4H), 7.58-7. 62 (m,1H), 7.68-7. 72 (m,1H), 8.60 (br. s,1H), 8.80 (br. s, 2H), 9.05 (br. s,1H), 9.60 (br. s, 1H)。
【０３３０】
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4- [ [4- [ (2, 4-ジメチル-3-ピリジニル)カルボニル]-1-ピペラジニル] メチル]-4-ピペリジノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA) :δ1.72-2. 04 (m, 4H), 2.42 (br. s, 3H), 2.56 (br. s, 3H), 2.86-3. 58 (m, 14H), 4.28 (br. s, 2H), 5.18 (s, 2H), 7.12-7. 18 (m,1H), 7.42-7. 52 (m, 4H), 7.60 (dd,1H), 7.70 (d,1H), 7.80-7. 84 (m, 1H), 8.72 (br. d, 1H), 9.60 (br. s, 1H)。
4-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル)メチル]-1-ピペラジンカルボン酸, エチル エステル
1H NMR(DMSO-d6/TFA) :δ 1.14-1. 20 (m, 3H), 1.70-2.06 (m, 4H), 3.10-3.90 (m, 14H), 4.00-4. 10 (m, 2H), 4.30 (br. s, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.12-7. 18 (m,1H), 7.42-7. 52 (m,4H), 7.60 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 9.50 (br. s, 1H)。
【０３３１】
4- [(4-アセチル-1-ピペラジニル)メチル]-1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]- 4-ピペリジノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA):δ1.70-2. 08 (m, 7H),3.00-4. 00 (m, 14H), 4.30 (br. s, 2H), 5.18 (s, 2H), 7. 12-7. 18 (m, 1H), 7.42-7. 52 (m, 4H), 7.60 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 9.60 (br. s,1H)。
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4- [ (l-ピペラジニルアミノ) メチル] -4-ピペリジノール
1H NMR(DMSO-d6/TFA):δ1.68-2. 00 (m, 4H), 2.78-3. 66 (m, 17H), 4. 28 (br. s, 2H), 5.16-5.20 (m, 2H), 7.11-7. 18 (m,1H), 7.46 (AB, 4H), 7.60 (br. dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 9.55 (br. s, 1H)。
【０３３２】
4- [ [1- [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル]メチル]-1-ピペラジンエタノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA) :δ 1.70-2. 04 (m, 4H), 3.06-3. 76 (m, 18H), 4.27 (br. s, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.12-7. 17 (m,1H), 7.41-7. 52 (m, 4H), 7.59 (dd, 1H), 7.70 (d,1H), 9.70 (br. s, 1H)。
4-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル] -4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル]メチル]-1-ピペラジンカルボキサルデヒド
1H NMR (DMSO-d6/TFA) :δ 1.70-2. 08 (m, 4H), 3.08-3. 76(m,14H), 4.28 (br. s, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.12-7. 18 (m,1H), 7.40-7. 52 (m, 4H), 7.56-7. 62 (m,1H), 7.70 (d,1H), 8.01-8.04 (m,1H), 9.60 (br. s, 1H)。
【０３３３】
4-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル]メチル]-1-ピペラジンカルボン酸, フェニルメチル エステル
1H NMR (DMSO-d6/TFA) :δ 1.70-2. 10 (m, 4H), 3.05-4. 10 (m, 14H), 4.30 (br. s, 2H), 5.08-5. 10 (m, 2H), 5.17 (s, 2H),7.12-7. 18 (m, 1H), 7.28-7. 38(m,5H), 7.42-7. 52 (m, 4H), 7.60 (dd,1H), 7.70 (d,1H), 9.55 (br. s, 1H)。
1- [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-[[4-(フェニルメチル)-1-ピペラジニル]メチル]-4-ピペリジノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA):δ 1.36-1. 94 (m, 8H), 2. 44- 3.50(m, 12H), 4.16(br. s, 2H), 5.05 (s, 2H), 7.00-7. 08 (m, 4H), 7.12-7. 18 (m, 2H), 7.28-7.40 (m, 4H), 7.46-7. 50 (m, 1H), 7.57-7.60 (m,1H), 8.60-9.40 (m, 2H)。
【０３３４】
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル] メチル]-4-[[(2- メチルフェニル) アミノ] メチル] -4-ピペリジノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA):δ 1.70-2. 04 (m, 4H), 2.12 及び 2.18 (それぞれ s, 3H), 3.08-3. 34 (m, 6H), 4.24-4.34 (m, 2H), 5.16 (m, 2H), 6.60-6 6.60-6.90 (m, 2H), 6. 98-7. 18 (m, 3H), 7. 38-7. 52 (m, 4H), 7.59 (dd,1H), 7.69-7. 72(m, 1H), 9.20-9. 40 (m, 1H)。
1-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]フェニル] メチル] -4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル] メチル]-4-ピペリジンカルボキサミド
1H NMR (DMSO-d6/TFA) :δ 1. 68-2. 04 (m,8H), 2.32 (m, 1H), 2.90-3. 65 (m,10H), 4.30 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.88-6. 98 (m, 1H), 7.13-7. 18 (m, 1H),7. 36 (m,1H), 7.42-7. 52 (m,1H), 7.60 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.90-9. 60 (m, 2H). LC-MS (API150EX): 計算値: 550, 実測値: 550。
【０３３５】
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-[[(3S)-3- メチルピペラジニル] メチル]-4-ピペリジノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA): δ 1.15-1. 40 (m, 3H), 1.70-2. 05 (m, 4H), 2.95-3. 70 (m, 13H), 4.28 (br. s, 2H), 5.18 (br. s,2H), 7.12-7. 18 (m,1H), 7.40-7. 52 (m, 4H), 7.58-7. 62 (m, 1H), 7.70 (d,1H), 9.10-9. 60 (m, 1H)。
4-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル] メチル] -2-ピペラジノン
1H NMR (DMSO-d6/TFA):δ 1.68-2. 06 (m, 4H), 3.10-3. 70 (m, 10H), 3.75 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 7.12-7. 18 (m,1H), 7.40-7. 52 (m, 4H), 7.58-7. 62 (m, 1H), 7.70 (d,1H), 8.38-8. 42 (m, 1H), 9.50 (br. s, 1H)。
【０３３６】
1- [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル] メチル]-4-[[(3S)-3- メチルピペラジニル] メチル] -4-ピペリジノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA):δ 1.16-1. 26 (m, 3H), 1.68-2. 04 (m, 4H), 2.95-3. 65 (m, 13H), 4. 28 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 7.12-7. 18 (m, 1H), 7.40-7. 52 (m, 4H), 7.59 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 8. 70- 9.60 (m, 2H)。
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル] メチル]-4- [ (3, 5-ジメチル-1- ピペラジニル) メチル]-4-ピペリジノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA): δ 1.16-1. 24 (m, 6H), 1.68-2. 08(m, 4H), 2.80-3. 30 (m, 8H), 3.62 (m, 4H), 4.28 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 7.12-7. 18 (m,1H), 7.40-7. 52 (m, 4H), 7.60 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.90-9. 60 (m, 2H)。
【０３３７】
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4- (2, 5-ジアザビシクロ [2.2.1] ヘプト-2-イルメチル)-4-ピペリジノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA):δ 1.66-2. 40 (m, 6H), 3.04-3. 76 (m,10H), 4.26 (s, 2H), 4.42 (br. s, 1H), 4.58-4. 64 (m,1H), 5.17 (m, 2H), 7.11-7. 18 (m, 1H), 7.40-7. 52 (m, 4H), 7.56-7. 62 (m, 1H), 7.68-7. 71(m, 1H), 9.20-9. 60 (m,2H)。
[1-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル] メチル] -3-ピロリジニル]-カルバミド酸, 1,1-ジメチルエチル エステル
1H NMR (DMSO-d6/TFA) :δ1. 35 (br. s, 9H), 1. 66-2. 32 m, 6H), 2. 85-4. 20 (m, 11H), 4.25 (s, 2H),5. 15 (s, 2H), 7.12-7. 18 (m, 1H), 7.40-7. 52 (m, 4H), 7.57-7. 62 (m,1H), 7.70 (d,1H), 9.50 (br. s, 1H)。
【０３３８】
4-[(3-アミノ-1-ピロリジニル)メチル]-1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル] -4-ピペリジノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA): δ 1.60-2. 40 (m, 6H), 3.00-4. 10(m, 11H), 4.30 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.10-7. 18(m, 1H), 7.40-7. 52 (m, 4H), 7.56-7. 62 (m, 1H), 7.68-7. 71 (m, 1H), 8. 20 (br. s, 3H), 9.60 (br. s, 1H)。 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル] メチル]-4-[[4-[2-(ジメチルアミノ) エチル]-1- ピペラジニル] メチル]-4-ピペリジノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA):δ 1.68-2. 02 (m, 4H), 2.74-2. 80 (m, 6H), 2.80-3. 40 (m, 18H), 4.27 (br. s, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.12-7. 18 (m,1H), 7.40-7. 52 (m, 4H), 7.56-7. 62 (m, 1H), 7.70 (d,1H), 9.50 (br. s, 1H)。
【０３３９】
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-[[4-[2-(4-モルホリニル)-2-オキソエチル]-1-ピペラジニル] メチル]-4-ピペリジノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA):δ1.68-2. 02 (m, 4H), 3.02-3. 64 (m, 22H), 4.26 (br. s, 2H), 4.36 (br. s, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.12-7.18 (m,1H), 7.40-7. 52 (m, 4H), 7.59 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 9.55 (br. s, 1H)。 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-[[4-[3-(4-モルホリニル)プロピル]-1-ピペラジニル] メチル]-4-ピペリジノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA) :δ 1.15-2. 10 (m, 6H), 2.95-4. 10 (m, 26H), 4.26 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.10-7. 18 (m,1H), 7.10-7. 50 (m, 4H), 7.56-7. 62 (m, 1H), 7.69 (d,1H), 9.50 (br. s, 1H)。
【０３４０】
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-[[4-[2-(4-モルホリニル)エチル]-1ピペラジニル] メチル]-4-ピペリジノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA):δ 1.70-2. 05 (m, 4H), 2.85-3. 50 (m, 22H), 3.80 (br. s, 4H), 4.28 (br. s, 2H), 5.18 (s,2H), 7.12-7. 18 (m,1H), 7.40-7. 52 (m, 4H), 7.56-7. 62 (m, 1H), 7.70 (d,1H), 9.52 (br. s, 1H)。
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-[(ジメチルアミノ) メチル]-4- ピペリジノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA) :δ 1. 68-2. 20 (m, 4H), 2.83 (m, 6H), 3.06-3. 34 (m, 6H), 4.24-4. 32 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.12-7. 18 (m, 1H), 7.40-7. 52 (m, 4H), 7.56-7. 60 (m,1H),7. 70 (d, 1H), 9.30 (br. s, 1H), 9.60 (br. s, 1H)。
【０３４１】
1- [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-[(ジエチルアミノ) メチル] -4-ピペリジノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA) :δ 1.16-1. 24 (m, 6H), 1.72-2. 08 (m, 4H), 3.06-3. 36 (m,10H), 4.28-4. 38(m, 2H), 5.19 (s, 2H), 7.15-7. 20 (m,1H), 7.42-7. 56 (m, 4H), 7.59-7. 64 (m, 1H), 7.72-7. 76 (m,1H), 8.80 (br. s,1H), 9.40 (br. s, 1H)。 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-[[(1-メチルエチル) アミノ] メチル]- 4-ピペリジノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA) :δ 1. 20-1. 26 (m, 6H), 1.70-2. 04 (m, 4H), 2.88-3. 38 (m, 7H), 4.28-4. 34 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.14-7. 20 (m,1H), 7.42-7. 54 (m, 4H), 7. 58-7. 64 (m, 1H), 7.72-7. 74(m, 1H), 8.24 (br. s, 2H), 9.50(br. s, 1H)。 
【０３４２】
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4- [ (4-ヒドロキシ-1- ピペリジニル)メチル]-4-ピペリジノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA) : δ 1.20-1. 26 (m,6H), 1.70-2. 04 (m, 4H), 2. 88-3. 38 (m, 7H), 4. 28-4. 34 (m,2H), 5.20 (s, 2H), 7.14-7. 20 (m,1H), 7.42-7. 54 (m, 4H), 7.58-7. 64 (m,1H), 7.72-7. 74 (m, 1H), 8.24 (br. s,2H), 9.50 (br. s, 1H)。
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]フェニル]メチル]-4-[[(3R)-3-ヒドロキシピロリジニル] メチル]-4-ピペリジノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA) :δ 1.68-2. 28 (m, 6H),3.04-3. 78 (m, 10H), 4.24-4. 46 (m, 3H), 5.16 (s, 2H), 7.11-7. 17 (m, 1H),7.40-7. 52 (m, 4H), 7.56-7. 60 (m, 1H), 7.70 (d,1H), 9.60 (br. s, 1H)。
【０３４３】
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]フェニル]メチル]-4-[[[(4-フルオロフェニル) メチル] アミノ]メチル]-4-ピペリジノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA):δ 1.64-2. 00 (m, 4H), 2.80-3. 32 (m, 6H), 4.14 (br. s,2H), 4.24-4. 30 (m, 2H), 5.16 (m, 2H), 7.11-7. 29 (m, 3H), 7.40-7. 51 (m, 4H), 7.53-7. 61 (m,3H), 7.67-7. 70 (m,1H), 8.85 (br. s, 2H), 9.50 (br. s, 1H)。 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-(1 H-イミダゾール-1-イルメチル)-4- ピペリジノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA) :δ 1.46-1. 94(m, 4H), 3.00-3. 30m, 4H), 4.16-4. 34 (m, 4H), 5.15-5. 20 (m, 2H), 7.13-7. 17 (m, 1H), 7.40-7. 53 (m, 4H), 7.60 (dd,1H), 7.64-7. 74 (m, 3H), 8.95 及び 9.00 (それぞれ s,1H), 9.50 (br. s, 1H)。
【０３４４】
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]フェニル]メチル]-4-[(フェニルアミノ)メチル]-4-ピペリジノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA) :δ1.66-2. 04 (m, 4H), 3.08-3. 30 (m, 6H), 4.24-4. 32 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.70-7. 02 (m, 3H), 7.12-7. 28 (m, 3H), 7.38-7. 50 (m, 4H), 7.58 (dd,1H), 7.68-7. 72 (m,1H), 9.20-9. 40 (m, 1H)。
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]フェニル]メチル]-4-[(4-ピリジニルアミノ) メチル] -4-ピペリジノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA):δ1.44-1. 96 (m, 4H), 3.00-3. 30 (m, 4H), 4.00-4. 16 (m, 2H), 4.24-4. 34 (m, 2H), 5.14-5. 18 (m, 2H), 6.76-6. 82 (m, 2H), 7.14 (d,1H), 7. 38-7. 54 (m, 4H), 7.56-7. 62 (m, 1H), 7.68-7. 74 (m, 1H), 7. 90-8. 02 (m, 2H), 8. 10-8. 18 (m, 2H), 9.50 (br. s, 1H)。
【０３４５】
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]フェニル]メチル]-4-[[(2-ヒドロキシエチル) メチルアミノ]メチル]-4-ピペリジノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA):δ 1.68-2. 06 (m, 4H), 2.86-2. 94 (m, 3H), 3.04-3. 40 (m, 8H), 3.70-3. 80 (m, 2H), 4.26-4. 32 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.12-7. 18 (m, 1H), 7.40-7. 52 (m, 4H), 7.58 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 8. 99 (br. s, 2H), 9.50 (br. s, 1H)。 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4- [ (4-メチル-l-ピペラジニル) メチル] - 4-ピペリジノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA) :δ 1.70-2. 02 (m, 4H), 2.80-2. 88 (m, 3H), 3.06-3. 78 (m, 14H), 4.28 (br. s, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.11-7. 16 (m, 1H), 7.40-7. 52 (m, 4H), 7.56-7. 60 (m, 1H), 7.70 (d, 1H),9. 60 (br. s, 1H)。
【０３４６】
1- [ [5-ブロモ-2- [ (4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-[(ジプロピルアミノ)メチル]-4-ピペリジノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA) :δ 0.82-0. 90 (m, 6H), 1.58-2. 08 (m, 8H), 3.00-3. 30(m, 10H), 4.25-4. 35 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 7. 12-7. 18 (m, 1H), 7. 40-7. 52 (m, 4H), 7.60 (dd, 1H), 7.69-7. 73 (m, 1H), 8.99 (br. s, 1H), 9.70 (br. s, 1H)。
1-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4ピペリジニル] メチル] -N, N-ジエチル-3-ピペリジンカルボキサミド
1H NMR (DMSO-d6/TFA) :δ 0.94-1. 16 (m, 6H), 1.40-2. 10 (m, 8H), 3.00-3. 75 (m, 15H), 4.30 (br. s, 2H), 5. 18 (s, 2H), 7.12-7. 18 (m,1H), 7.40-7. 52 (m, 4H), 7.59 (dd,1H), 7.70 (m,1H), 9.10-9. 30 (m,1H), 9.50-9. 70 (m, 1H)。
【０３４７】
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4- [ [ (2, 2,2-トリフルオロエチル) アミノ] メチル]-4-ピペリジノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA) :δ 1.70-2. 04 (m, 4H), 2.92-3. 32 (m, 6H), 3.86 (m, 2H), 4.26-4. 34 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 7.12-7. 18 (m,1H), 7.42-7. 52 (m, 4H), 7.60 (dd,1H), 7.70 (d,1H), 9.60 (m,1H)。 
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4- [ [ (3- メチルフェニル) アミノ] メチル] -4-ピペリジノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA) :δ 1.64-2. 02 (m, 4H), 2.16及び 2.22 (それぞれ s, 3H), 3.02-3. 30 (m, 6H), 4.22-4. 34 (m, 2H), 5.16 (br. s, 2H), 6. 48-6. 76 (m, 3H), 6. 98-7. 18 (m, 2H), 7.38-7. 52 (m, 4H), 7.60 (dd,1H), 7.68-7. 72 (m,1H), 9.10-9. 40(m, 1H)。
【０３４８】
1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-[[[(1R)-1-フェニルエチル] アミノ]メチル]-4-ピペリジノール
1H NMR (DMSO-d6/TFA) :δ 1.52-2. 00 (m, 7H), 2. 50-3. 34 (m, 6H), 4.22-4. 38 (m, 2H), 5.16 (br. s, 2H), 7.10-7. 16 (m,1H), 7.35-7. 54 (m, 9H), 7.58 (dd,1H), 7.65-7. 70(m, 1H), 8.70-9. 60 (m, 3H)。
4-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル] メチル]-N-エチル-1-ピペラジンカルボキサミド
1H NMR (DMSO-d6/TFA) :δ 0.93-1. 02(m, 3H), 1.68-2. 06 (m, 4H), 3.00-4. 00 (m, 16H), 4.28 (br. s, 2H), 5.18 (s, 2H), 7.12-7. 17 (m,1H), 7.41-7. 51(m, 4H), 7.57-7. 61(m, 1H), 7.70 (d,1H), 9.55 (br. s, 1H)。
【０３４９】
例61：N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル] メチル]-N'- (2, 6-ジフルオロフェニル) ウレア：
CH2Cl2（5ml）中、４−（アミノメチル）−１−[[５−ブロモ−２−[（４−クロロフェニル）メトキシ]フェニル]メチル]−４−ピペリジノール（150mg、0.34mモル）及びEt3N（69mg、0.68mモル）の攪拌混合物に、２，６−ジフルオロフェニルイソシアネート（59mg、0.37mモル）を、0℃で滴下した。添加の後、その混合物を、室温で一晩、攪拌した。その混合物を氷水（10ml）中に注ぎ、そしてCH2Cl2（３×15ml）により抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。1H NMR :(DMSO-d6,400MHz) δ : 1.1 (s,1H), 1.3-1. 7 (m, 4H), 2.2-2. 8 (m, 2H), 2.9-3. 2 (m, 2H), 3.4-3. 6 (s, 2H), 4.3-4. 5 (s,1H), 5.0-5. 2 (s, 2H), 6.2-6. 4 (m,1H), 6.9-7. 1 (m, 3H), 7.1-7. 3 (m, 1H), 7.3-7. 5 (m,5H), 7.9-8. 1 (m,lH)。
【０３５０】
次の化合物を、類似する態様で調製した：
N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル] メチル]-N'-(2, 6-ジメトキシフェニル) ウレア
lH NMR (CDCl3, 400MHz) :δ:1.1-1. 8 (m,SH), 2.3-3. 0 (m, 4H), 3.2-3. 3 (m, 2H), 3.5-3. 7 (m, 2H), 3.8-3. 9 (s, 6H), 5.0 (s, 2H), . 2-5.4 (s,1H), 5.8-6. 0 (s, 1H), 6.58-6. 64 (d, 2H), 6.7-6. 82 (d,1H), 7.15-7. 22 (m,1H), 7.265-7. 32 (m,1H), 7.35 (s, 4H), 7.50-7. 57 (m,1H)。 
N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル]メチル]-N'- (2, 6-ジエチルフェニル) ウレア
lH NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.0-1. 3 (t, 6H), 1.5-2. 1 (m, 3H), 2.4-2. 8 (m, 4H), 3.0-3. 7 (m, 6H), 4.0-4. 4 (m, 2H), 4.8-5. 3 (m, 3H), 6.8-6. 94 (m, 1H), 7.1-7. 22(m, 3H), 7.26-7. 33 (m, 2H), 7.33-7. 45 (m, 2H), 7.45-7. 57 (m, 2H)。 
【０３５１】
N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル] メチル]-N'-(2, 4, 6-トリクロロフェニル) ウレア
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1.6-1. 8 (m, 4H), 2.3-2. 5 (m, 3 H), 2.5-2. 7 (m, 2H), 3.2-3. 4(m, 2H), 3.5-3. 7 (s, 2H), 4.9-5. 1 (m, 3H), 6.7-6. 8 (d, 1H), 7. 26-7. 31 (m,1H), 7.32-7. 36 (m, 4H),7. 37-7.41 (m, 2H), 7.47-7. 52 (m,1H)。
N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル] -4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル]メチル]-N'- (2, 6-ジクロロフェニル) ウレア
1H NMR (DMSO,400MHz) :δ 1.4-1. 9 (m, 4H),2. 9-3.4 (m, 6H), 4.1-4. 4(m, 2H), 4.8-5. 3(m, 2H), 6.4-6. 6 (m,1H), 7.06-7. 24 (m, 2H), 7.25-7. 52 (m, 6H), 7.52-7. 62 (m, 1H), 7.63-7. 74 (d, 1H)。 
【０３５２】
N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル]メチル]-N'- (2, 6-ジメチルフェニル) ウレア
1H NMR (DMSO-d6/TFA):δ 1.56-1. 84 (m, 4H), 2.08-2. 14 (m, 6H), 3.04-3. 28 (m, 6H),4.22-4. 28 (m, 2H), 5.14 (m, 2H), 6.95-7. 02 (m, 3H), 7.11-7. 18 (m, 1H), 7.34-7. 52 (m, 4H), 7.56-7. 64 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 9.10-9. 30 (m, 1H)。
N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ] フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル] メチル]-N'- (2, 6-ジブロモフェニル) ウレア
1H NMR (DMSO-d6):δ 1.38-1. 52 (m, 4H), 2.10 (s, 6H) 2.30-2. 45 (m, 4H), 3.05 (d, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 4.40 (s,1H), 5.20 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.33 (dd, 1H), 7. 38-7. 47 (m,5H), 7.61 (s, 1H)。
【０３５３】
N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル] メチル]-N'- (4-ブロモ-2, 6-ジメチルフェニル) ウレア
1H NMR (DMSO-d6/TFA) :δ 1.52-1. 84 (m, 4H), 2.02-2. 10 (m, 6H), 2.17 (s, 3H), 3.00-3. 30 (m, 6H), 4.24 (m, 2H), 5.12-5. 20 (m, 2H), 6.80 (s, 2H),7.10-7. 19(m,1H), 7.32-7. 64 (m, 6H), 7.70 (d,1H), 9.10-9. 30(m, 1H)。 
N- [2, 6-ビス (1-メチルエチル) フェニル]-N'-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル] -4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル] メチル] ウレア
1H  NMR (DMSO-d6/TFA):δ 1.10 (d, 12H), 1.55-1. 85 (m, 4H), 3.00-3. 30 (m, 8H), 4.26 (br. s, 2H), 5.10-5. 20 (m, 2H), 6.35 (br. s,1H), 7. 02-7. 64 (m, 11H), 7.67-7. 72 (m, 2H), 9.10-9.30 (m, 1H)。
【０３５４】
N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル]メチル]-N'- (4-フルオロフェニル) ウレア
1H NMRDMSO-d6/TFA) :δ 1.60-1. 95 (m, 4H), 3.10-3. 40 (m, 6H), 4.30-4. 40 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.20-7. 24 (m, 1H), 7.39-7. 46 (m, 2H), 7.48-7. 60 (m, 4H), 7.67(rn, 1H), 7.76-7. 80 (m,1H), 8.70-8. 80(m, 1H), 9.10-9. 30 (m, 1H)。
【０３５５】
例62：2-アミノ-N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル] -4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル] メチル] アセトアミド：
DMF（4ml）中、４−（アミノメチル）−１−[[５−ブロモ−２−[（４−クロロフェニル）メトキシ]フェニル]メチル]−４−ピペリジノール（150mg、0.35mモル）、N−Boc−グリシル（86mg、0.49mモル）及びEt3N（0.3ml、2.1mモル）の溶液に、HATU（150mg、0.48mモル）を室温で添加した。室温での一晩の攪拌の後、その混合物を氷−水中に注ぎ、そして冷蔵庫中に一晩、維持し、生成物を沈殿した。
【０３５６】
粗生成物を濾過により集め、そして固形物をジクロロメタンに溶解し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空下での濃縮により、粗生成物を得、これを次の段階に直接的に使用した。残渣を、TFA（5ml）及びCH2Cl2（5ml）に溶解し、そしてN2下で室温で１時間、攪拌した。濃縮の後、残渣をHPLCにより精製し、白色固形物として生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6/TFA) :δ 1.50-1. 90 (m, 4H), 3.00-3. 30(m, 6H), 3.50 (m, 2H), 4.20-4.35(m, 2H), 5.25 (m,2H), 7.12-7.17(m, 1H), 7.40-7. 52 (m, 4H), 7.56-7. 60(m, 1H),7.69 (d, 1H),7.94 (m,3H), 8.28-8.38 (m, 1H), 9.20-9.30(m, 1H)。
【０３５７】
例63：N-[2-[[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル] メチル] アミノ] -2-オキソエチル]-2, 6-ジフルオロベンズアミド：
DMF（5ml）中、４−（アミノメチル）−１−[[５−ブロモ−２−[（４−クロロフェニル）メトキシ]フェニル]メチル]−４−ピペリジノール（150mg、0.35mモル）、2，6-ジフルオロ安息香酸（57mg、0.36mモル）及びEt3N（0.15ml、1.1mモル）の溶液に、HATU（150mg、0.48mモル）を室温で添加した。
【０３５８】
室温での一晩の攪拌の後（反応はTLCにより調べられた）、その反応混合物を氷−水中に注いだ。粗生成物を濾過により集め、そしてCH2Cl2に再溶解した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をHPLCにより精製し、標記化合物を、淡黄色粉末として得た。1H NMR (DMSO-d6/TFA) :δ 1.50-1. 90 (m, 4H), 3.00-3. 28(m, 6H), 3.90 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 5.15 (s,2H), 7.04-7.16(m, 3H), 7.38-7. 52 (m, 5H), 7.57(m, 1H),7.68 (d, 2H),7.82-7.94 (m,1H), 8.86-8.96 (m, 1H), 9.02-9.20(m, 1H)。
【０３５９】
次の化合物を、類似する態様で調製した：
N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]フェニル] メチル] -4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル] メチル] ベンズアミド
1H NMR (DMSO-d6/TFA) :δ 1.72-2.10 (m, 4H), 3.30-3. 62(m, 6H), 4.40-4.52 (m, 2H), 5.32-5.36 (m, 2H), 7.30-7.36(m,1H), 7.58-7.70(m, 7H), 7.74-7.78 (m, 1H), 7.84-7.92(m, 1H),8.00-8.06(m, 2H),8.54-8.68 (m,1H), 9.20-9.40 (m, 1H)。
N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ]フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4- ピペリジニル] メチル] -4-クロロベンズアミド
1H NMR (DMSO-d6/TFA) :δ1.52-1. 90 (m, 4H), 3.00-3. 40(m, 6H), 4. 20-4. 32 (m, 2H), 5.12-5. 16 (m, 2H), 7.09-7. 14(m, 1H), 7.36-7. 52(m, 6H), 7.54-7. 58 (m, 1H), 7.64-7. 70(m, 1H),7.82-7. 90 (m, 2H), 8.44-8. 56 (m,1H), 9.00-9. 20 (m, 1H)。 
【０３６０】
3-[[[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル] メチル] アミノ]カルボニル]-1-ヒドロキシ-2, 4-ジメチルピリジニウム
1H NMR (DMSO- d6/TFA):δ 1.56-1. 98(m, 4H), 3.20-3. 46(m, 6H), 4.22-4. 38 (m, 2H), 5.16-5. 22(m, 2H); 7.14-7. 20(m, 1H), 7.42-7. 56(m,5H), 7.58-7. 64 (m, 2H), 7.68-7. 76(m, 1H), 7.80-7. 88(m,1H), 7.94-7. 96(m, 1H), 8.56-8. 68(m, 1H), 9.00-9. 30 (m, 1H). LC-MS(API150EX) : 計算値: 578, 実測値 : 578。
N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]フェニル] メチル] -4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル] メチル] アセトアミド
1H NMR (DMSO-d6/TFA) :δ 1.50-1. 72 (m, 4H), 1.80 及び 1.86 (それぞれ s, 3H), 3.00-3. 26(m, 6H), 4.20-4. 30 (m,2H), 5.16(m, 2H), 7.12-7. 18(m, 1H), 7.40-7. 50(m, 4H), 7.56-7. 62(m,1H), 7. 68-7. 72 (m, 1H), 7. 84-7. 96 (m,1H), 9.15-9. 30(m, 1H)。
【０３６１】
例64：2-(アセチルアミノ)-N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル] メチル] アセトアミド：
CH2Cl2（4ml）中、４−（アミノメチル）−１−[[５−ブロモ−２−[（４−クロロフェニル）メトキシ]フェニル]メチル]−４−ピペリジノール（100mg、0.2mモル）及びEt3N（1ml、７mモル）の溶液に、Ac2O（0.5ml、5mモル）を室温で添加した。その混合物を、室温で一晩、攪拌し、そして次に、濃縮した。残渣をHPLCにより精製し、標記化合物を、白色粉末として得た。1H NMR (DMSO-d6/TFA):δ 1.50-1. 68 (m, 4H), 1. 80-1. 83 (m, 3H), 3.00-3. 24(m, 6H), 3.62-3. 70 (m, 2H), 4.20-4. 32(m, 2H), 5.14-5. 18(m, 2H), 7.10-7. 16(m, 1H), 7.40-7. 52 (m, 4H), 7.56-7. 60(m, 1H), 7.66-7. 72 (m,1H), 7.78-7. 90(m, 1H), 8.03-8.15(m, 1H), 9.00-9. 20(m, 1H)。
【０３６２】
次の化合物を、類似する態様で調製した：
[2-[[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル] メチル] アミノ] -2-オキソエチル] カルバミド酸, フェニルメチル エステル
1H NMR (DMSO- d6/TFA):δ1.50-1. 90 (m, 4H), 3.00-3.25 (m, 6H), 3.85-3. 90 (m, 2H), 4.20-4. 30 (m, 2H), 5.15-5. 20 (m, 2H), 7.10-7. 16 (m, 1H), 7.40-7. 52 (m,7H), 7.56-7. 62 (m,1H), 7.69 (d, 1H), 7.82-7. 86 (m, 2H), 7. 88-7. 89 (m,1H), 8. 66-8. 80 (m,1H), 9.10-9. 20 (m, 1H)。
(αS)-α-アミノ-N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル)メトキシ] フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4- ピペリジニル] メチル] ベンゼンアセトアミド
1H NMR (DMSO-d6/TFA) :δ 1.24-1. 84 (m, 4H), 2. 86-3. 28 (m, 8H), 4.20 (m, 2H), 4.22-4. 32 (m, 2H), 5.14-5. 20 (m, 2H), 7.12-7. 30 (m, 6H), 7.40-7. 52 (m, 4H), 7.59 (m, 1H), 7.68-7. 70 (m,1H), 8.10 (br. s, 3H), 8. 40-8. 50 (m,1H), 9.20-9. 30 (m, 1H)。 
【０３６３】
N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4- ピペリジニル]メチル]-2-クロロアセトアミド
1H NMR (CDCl3) :δ1.58-1. 74 (m, 4H), 2.44 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 3.37 (d, 2H),3. 57 (s, 2H), 4.10 (s, 2H),5.02 (s, 2H), 6.75 (d,1H), 6.95 (m, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.35 (m, 4H), 7.50 (d,1H)。
N-[[1-[[5-ブロモ-2-[(4-クロロフェニル) メトキシ] フェニル] メチル]-4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル] メチル] -N-メチルアセトアミド
1H NMR (DMSO-d6/TFA) :δ 1.92-2. 40 (m, 4H), 2.36-2. 42 (m, 3H), 3.20-3. 78 (m, 9H), 4.64-4. 72 (m, 2H), 5.56 (m, 2H), 7.53-7. 58 (m,1H), 7.82-7. 94 (m, 4H), 7.97-8. 20 (m, 1H), 8.09-8. 13 (m,1H), 9.40-9. 60 (m, 1H)。
【０３６４】
例65：
この例は、本発明の化合物又は医薬的に許容できるその塩を含む、経口投与のための代表的医薬組成物の調製を示す。
A.   成分 ％wt/wt
本発明の化合物              20.0％
ラクトース                  79.5％
ステアリン酸マグネシウム    0.5％
上記成分を混合し、そしてそれぞれ100mgを含むようハードシェルゼラチンカプセルに分散し、ここで１つのカプセルは合計の毎日の投与量を近い。
【０３６５】
B.   成分 ％wt/wt
本発明の化合物              20.0％
ステアリン酸マグネシウム    0.9％
澱粉                        8.6％
ラクトース                  69.6％
PVP(ポリビニルピロリジン)   0.9％
上記成分（但し、ステアリン酸マグネシウムを除く）を組合し、そして粒質化液体として水を用いて、粒質化する。次に、配合物を乾燥し、ステアリン酸マグネシウムと共に混合し、そして適切な錠剤化機械により錠剤を形成した。
【０３６６】
C.   成分 
本発明の化合物               0.1g
プロピレングリコール         20.0g
ポリエチレングリコール400    20.0g
ポリソルベート80             1.0g
水                           100ml（十分）
本発明の化合物を、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール400及びポリソルベート80に溶解する。次に、十分な量の水を、攪拌しながら添加し、100mlの溶液を得、これを濾過し、そしてビンに詰める。 
【０３６７】
D.   成分 ％wt/wt
本発明の化合物            20.0％
ピーナツ油                78.0％
Span60                    2.0％
上記成分を溶融し、混合し、そしてソフト弾性カプセル中に充填する。
【０３６８】
E.   成分 ％wt/wt
本発明の化合物                         1.0％
メチル又はカルボキシメチルセルロース   2.0％
0.9％塩溶液                            100ml（十分）
本発明の化合物を、使用の前、セルロース/塩溶液に溶解し、濾過し、そしてビン詰めする。
【０３６９】
例66：
この例は、本発明の化合物又は医薬的に許容できるその塩を含む、非経口投与のための代表的医薬組成物の調製を示す。
成分
本発明の化合物              0.02g
プロピレングリコール        20.0g
ポリエチレングリコール400   20.0g
ポリソルベート80            1.0g
0.9％塩溶液                 100ml（十分）
本発明の化合物を、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール400及びポリソルベート80に溶解する。次に、十分な量の0.9％塩溶液を、攪拌しながら添加し、100mlのI.V.溶液を得、これを0.2mの膜フィルターを通して濾過し、そして減菌条件下で包装する。
【０３７０】
例67：
この例は、本発明の化合物又は医薬的に許容できるその塩を含む、坐剤形のための代表的医薬組成物の調製を示す。
成分 ％wt/wt
本発明の化合物              1.0％
ポリエチレングリコール1000  74.5％
ポリエチレングリコール4000  24.5％
成分を一緒に融解し、そして蒸気槽上で混合し、そして鋳型中に注ぎ、2.5gの合計重量にする。
【０３７１】
例68：
この例は、本発明の化合物又は医薬的に許容できるその塩を含む、吸入剤のための代表的医薬組成物の調製を示す。
成分 ％wt/wt
超部粉砕された本発明の化合物     1.0％
超微粉砕されたラクトース         99.0％
成分を微粉砕し、混合し、そして用量ポンプを備えた吸入器にパッケージする。
【０３７２】
例69：
この例は、本発明の化合物又は医薬的に許容できるその塩を含む、噴霧化形のための代表的医薬組成物の調製を示す。
成分 ％wt/wt
本発明の化合物                   0.005％
水                               89.995％
エタノール                       10.000％
本発明の化合物を、エタノールに溶解し、そして水と共にブレンドする。次に、製剤を、用量ポンプを備えたネブライザーにパッケージする。
【０３７３】
例70：
この例は、本発明の化合物又は医薬的に許容できるその塩を含む、エアロゾルのための代表的医薬組成物の調製を示す。
成分 ％wt/wt
本発明の化合物                   0.10％
噴射剤11/12                      98.90％
オレイン酸                       1.00％
本発明の化合物を、オレイン酸及び噴射剤に分散する。次に、得られる混合物を計量弁を備えたエアロゾル容器中に注ぐ。
【０３７４】
例71：
CCR-5受容体MIP-1aシンチレーション近位結合圧制：
A)アッセイ緩衝液：50mMのHepes, 5mMのMgCl2、1mMのCaCl2、30μg/mlのバシトラシン、0.1％BSA、pH7.4。
B)リガンド：20,000-25,000cpm/ウェルでI−125によりラベルされたMIP-1a。非特異的結合（nsb）は、100nMのラベルされていないMIP−1bの存在下で結合されるcpmとして定義される。
【０３７５】
C)細胞：5mMの酪酸ナトリウムにより一晩、前処理された、ヒトCCR-5及びCD4を発現するヒト胚腎臓（HEK−293）。カルシウム及びマグネシウムフリーのリン酸緩衝溶液により細胞を収穫する。細胞類は、血球計により計数される。アッセイ点当たりの細胞数を選択し、その結果、結合される合計の計数/分（cpm）は、アッセイ点当たり添加される合計のcpm I-125-MIP-1aの約10％であった。
D）ビーズ：使用の少なくとも１時間前、アッセイ緩衝液により水和化される、小麦麦芽アグルチニン被覆のシンチレーション近位アッセイビーズを使用する。最終ビーズ濃度は、ウェル当たり0.2mgのビーズであった。
【０３７６】
E)シンチレーション近位アッセイ：100μlのアッセイ体積：60μlの細胞/ビーズミックス（少なくとも30分間、予備混合される）、20μlのI−125−MIP−1a、合計結合値に関して20μlのアッセイ緩衝液、又はnsbに関して20μlの0.5μMのMIP-1b、又は20μlの試験化合物。オービタルシェーカー上で30分間、96ウェルプレートを振盪し、次にシンチレーションカウンターによる読み取りの前、30分間それらを沈降せしめる。
前述の例は、本発明の一般的に又は特異的に記載された試薬及び/又は操作条件を、前述の例に使用されるそれらの代わりに置換することにより、類似する好結果を伴って反復され得る。
前述の記載から、当業者は、本発明の実質的な特徴を容易に確めることができ、そして本発明の範囲内で、種々の変更及び修飾を行うことができる。
【国際調査報告】
2007513082.tif 000046
2007513082.tif 000047
2007513082.tif 000048
2007513082.tif 000049
2007513082.tif 000050
2007513082.tif 000051
2007513082.tif 000052
2007513082.tif 000053