(57)【要約】  式：  【化１】2007517873.tif 000046（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、明細書において定義された通りである）の化合物ならびにその塩、鏡像異性体および化合物を含む医薬組成物の製造。  それらは、治療、特に疼痛処置に有用である。
2007517873.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2007517873.tif 000039
の化合物、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、またはそれらの混合物。
式中、
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルから選ばれ、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルは、−Ｒ、−ＮＯ2、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ2、−ＮＲＣ(＝Ｏ)Ｒおよび−ＮＲＣ(＝Ｏ)−ＯＲから選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており、ここで、Ｒは、独立して水素、Ｃ3-6シクロアルキルまたはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2は、−Ｈ、Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルから選ばれ、ここで、該Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルは、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ2、−ＮＲＣ(＝Ｏ)Ｒおよび−ＮＲＣ(＝Ｏ)−ＯＲから選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており、ここで、Ｒは、独立して水素またはＣ1-6アルキルであり；そして
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルから選ばれ、ここで、該Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルは、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ2、−ＮＲＣ(＝Ｏ)Ｒおよび−ＮＲＣ(＝Ｏ)−ＯＲから選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており、ここで、Ｒは、独立して水素またはＣ1-6アルキルである。
【請求項２】
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ3-6シクロアルキル−メチルであり、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ3-6シクロアルキル−メチルは、Ｃ1-6アルキル、−ＣＦ3、Ｃ1-6アルコキシ、クロロ、フルオロおよびブロモから選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ2は、−ＨおよびＣ1-3アルキルから選ばれ；そして
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルから選ばれる、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキル−メチルから選ばれ、ここで、該Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキル−メチルは、メトキシ、エトキシおよびイソプロポキシから選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ2は、−Ｈから選ばれ；そして
Ｒ3は、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルから選ばれる、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1は、ｎ−プロピル、シクロプロピルメチル、ｎ−ペンチル、２−メトキシエチル、ｎ−ブチル、２−イソプロポキシエチル、２−エトキシエチル、３−メトキシプロピル、シクロブチルメチル、メチルおよびエチルから選ばれ；
Ｒ2は、−Ｈから選ばれ；そして
Ｒ3は、メチルおよびエチルから選ばれる、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
化合物は、
化合物１：メチル３−｛(Ｓ)−｛４−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝[４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル]メチル｝フェニルカルバメート；
化合物２：メチル３−((Ｓ)−(４−ブチルピペラジン−１−イル)｛４−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝メチル)フェニルカルバメート；
化合物３：メチル３−[(Ｓ)−｛４−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝(４−ペンチルピペラジン−１−イル)メチル]フェニルカルバメート；
化合物４：メチル３−[(Ｓ)−｛４−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝(４−プロピルピペラジン−１−イル)メチル]フェニルカルバメート；
化合物５：メチル３−((Ｓ)−[４−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−１−イル]｛４−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝メチル)フェニルカルバメート；
化合物６：メチル３−((Ｓ)−[４−(シクロブチルメチル)ピペラジン−１−イル]｛４−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝メチル)フェニルカルバメート；
化合物７：メチル３−｛(Ｒ)−｛４−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝[４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル]メチル｝フェニルカルバメート；
化合物８：メチル３−｛(Ｒ)−｛４−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝[４−(２−エトキシエチル)ピペラジン−１−イル]メチル｝フェニルカルバメート；
化合物９：メチル３−｛(Ｒ)−｛４−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝[４−(３−メトキシプロピル)ピペラジン−１−イル]メチル｝フェニルカルバメート；
化合物１０：メチル３−[(Ｒ)−｛４−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝(４−プロピルピペラジン−１−イル)メチル]フェニルカルバメート；
化合物１１：メチル３−((Ｒ)−(４−ブチルピペラジン−１−イル)｛４−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝メチル)フェニルカルバメート；
化合物１２：メチル３−[(Ｒ)−｛４−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝(４−ペンチルピペラジン−１−イル)メチル]フェニルカルバメート；
化合物１３：メチル３−((Ｒ)−[４−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−１−イル]｛４−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝メチル)フェニルカルバメート；
化合物１４：メチル３−((Ｒ)−[４−(シクロブチルメチル)ピペラジン−１−イル]｛４−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝メチル)フェニルカルバメート；
化合物１５：エチル３−｛(Ｒ)−｛４−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝[４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル]メチル｝フェニルカルバメート；
化合物１６：エチル３−((Ｒ)−(４−ブチルピペラジン−１−イル)｛４−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝メチル)フェニルカルバメート；
化合物１７：エチル[３−((Ｒ)−[４−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−１−イル]｛４−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝メチル)フェニル]カルバメート；
化合物１８：エチル｛３−[(Ｒ)−｛４−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝(４−プロピルピペラジン−１−イル)メチル]フェニル｝カルバメート；
化合物１９：エチル｛３−[(Ｒ)−｛４−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝(４−エチルピペラジン−１−イル)メチル]フェニル｝カルバメート；
化合物２０：エチル｛３−[(Ｒ)−｛４−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]フェニル｝カルバメート；
から選ばれる請求項１に記載の化合物およびそれらの医薬上許容しうる塩。
【請求項６】
医薬として使用するための請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
疼痛、不安または機能性胃腸障害を治療する医薬の製造における、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物および医薬上許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の治療上有効量を、疼痛の治療を必要とする温血動物に投与することを含む、温血動物における疼痛の治療方法。
【請求項１０】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の治療上有効量を、機能性胃腸障害の治療を必要とする温血動物に投与することを含む、温血動物における機能性胃腸障害の治療方法。
【請求項１１】
式II
【化２】
2007517873.tif 000040
の化合物をＲ1−Ｘと反応させることからなる、式Ｉ
【化３】
2007517873.tif 000041
の化合物の製造方法。
式中、Ｘは、ハロゲンであり；
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルから選ばれ、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルは、−Ｒ、−ＮＯ2、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ2、−ＮＲＣ(＝Ｏ)Ｒおよび−ＮＲＣ(＝Ｏ)−ＯＲから選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており、ここで、Ｒは、独立して水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2は、−Ｈ、Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルから選ばれ、ここで、該Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルは、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ2、−ＮＲＣ(＝Ｏ)Ｒおよび−ＮＲＣ(＝Ｏ)−ＯＲから選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており、ここで、Ｒは、独立して水素またはＣ1-6アルキルであり；そして
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルから選ばれ、ここで、該Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルは、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ2、−ＮＲＣ(＝Ｏ)Ｒおよび−ＮＲＣ(＝Ｏ)−ＯＲから選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており、ここで、Ｒは、独立して水素またはＣ1-6アルキルである。
【請求項１２】
式II
【化４】
2007517873.tif 000042
の化合物をＲ4−ＣＨＯと反応させることからなる、式III
【化５】
2007517873.tif 000043
の化合物の製造方法。
式中、Ｒ4は、−Ｈ、Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルから選ばれ、ここで、該Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルは、−Ｒ、−ＮＯ2、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ2、−ＮＲＣ(＝Ｏ)Ｒおよび−ＮＲＣ(＝Ｏ)−ＯＲから選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており、ここで、Ｒは、独立して水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2は、−Ｈ、Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルから選ばれ、ここで、該Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルは、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ2、−ＮＲＣ(＝Ｏ)Ｒおよび−ＮＲＣ(＝Ｏ)−ＯＲから選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており、ここで、Ｒは、独立して水素またはＣ1-6アルキルであり；そして
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルから選ばれ、ここで、該Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルは、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、−ＣＦ3、Ｃ1-6アルコキシ、クロロ、フルオロおよびブロモから選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されている。
【請求項１３】
式IV
【化６】
2007517873.tif 000044
の化合物をＲ3−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｘと反応させることからなる、式Ｉ
【化７】
2007517873.tif 000045
の化合物の製造方法。
式中、Ｘは、ハロゲンであり；
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルから選ばれ、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルは、−Ｒ、−ＮＯ2、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ2、−ＮＲＣ(＝Ｏ)Ｒおよび−ＮＲＣ(＝Ｏ)−ＯＲから選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており、ここで、Ｒは、独立して水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2は、−Ｈ、Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルから選ばれ、ここで、該Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルは、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ2、−ＮＲＣ(＝Ｏ)Ｒおよび−ＮＲＣ(＝Ｏ)−ＯＲから選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており、ここで、Ｒは、独立して水素またはＣ1-6アルキルであり；そして
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルから選ばれ、ここで、該Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルは、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ2、−ＮＲＣ(＝Ｏ)Ｒおよび−ＮＲＣ(＝Ｏ)−ＯＲから選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており、ここで、Ｒは、独立して水素またはＣ1-6アルキルである。
【請求項１４】
エチル３−[(Ｒ)−｛４−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝(ピペラジン−１−イル)メチル]フェニルカルバメート；
イソブチル３−[(Ｒ)−｛４−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝(ピペラジン−１−イル)メチル]フェニルカルバメート；
から選ばれる化合物、その鏡像異性体、その医薬上許容しうる塩およびそれらの混合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、その製造方法、その使用および新規化合物を含んでなる医薬組成物に関する。新規化合物は、治療、特に疼痛、不安および機能性胃腸障害の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
δ受容体は、循環系および疼痛系といったような多くの身体機能において役割を有することが確認されている。従って、δ受容体のリガンドは、鎮痛剤としておよび／または抗高血圧剤として使用可能性を見出すことができる。また、δ受容体のリガンドは、免疫調節活性を有することがわかっている。
【０００３】
現在、オピオイド受容体(μ、δおよびκ)の少なくとも３種の異なる個体群が確認されており、３つは、いずれもヒトを含む多くの生物種の中枢神経系および末梢神経系の両方で見られる。種々の動物モデルでは、これらの受容体の１つまたはそれ以上が活性化された時に、痛覚脱失が観察されている。
【０００４】
一部の例外を除いて、現在入手可能な選択的オピオイドδリガンドは、性質においてペプチド性であり、全身系経路による投与に適していない。非ペプチド性δ−アゴニストの１つの例は、ＳＮＣ80 (Bilsky E.J. et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 273(1), pp. 359-366 (1995))である。
【０００５】
先行技術で確認された多くのδアゴニスト化合物は、薬理動態に乏しく、全身系経路によって投与したときに鎮痛性がないといった多くの欠点がある。また、これらのδアゴニスト化合物の多くは、全身的に投与したとき、有意な発作的作用を示すことが実証されている。
【０００６】
Delorme等に対する米国特許第６,１３０,２２２号は、いくつかのδ−アゴニストを記載している。
【０００７】
しかしながら、改善されたδ−アゴニストがなお必要とされている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本明細書中で特に明記しなければ、本明細書に使用する命名法は、一般にNomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F, and H, Pergamon Press, Oxford, 1979に記載された例および原則に従い、これは、その典型的な化学構造の名称および化学構造の命名における原則については、参照により本明細書に組み込まれている。
【０００９】
単独でまたは接頭辞として使用される用語「Ｃm-n」または「Ｃm-n基」は、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有するすべての基のことである。
【００１０】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「炭化水素」は、炭素原子１４個までの炭素および水素原子のみを含むすべての構造のことである。
【００１１】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「炭化水素基」または「ヒドロカルビル」は、炭化水素から１つまたはそれ以上の水素を除去して得られるすべての構造のことである。
【００１２】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アルキル」は、炭素原子１〜約１２個を含む飽和一価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基のことである。アルキルの具体的な例としては、Ｃ1-6アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２,２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２,２−ジメチル−１−ブチル、３,３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシル、ならびにより長いアルキル基、例えばヘプチルおよびオクチルが含まれるが、これらに限定されない。アルキルは非置換または１もしくは２個の適切な置換基で置換されていてもよい。
【００１３】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アルキレン」は、炭素原子１〜約１２個を含む二価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基のことであり、これは２つの構造を一緒に結合するのに役立つ。
【００１４】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、そして少なくとも２個から約１２個までの炭素原子を含む一価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基のことである。アルケニルの二重結合は、非共役であってもよいし、または他の不飽和基と共役していてもよい。適切なアルケニル基としては、Ｃ2-6アルケニル基、例えばビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、４−(２−メチル−３−ブテン)−ペンテニルが含まれるが、これらに限定されない。アルケニルは、非置換であってもよいし、または１もしくは２個の適切な置換基で置換されていてもよい。
【００１５】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、そして少なくとも２個から約１２までの炭素原子を含む一価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基のことである。アルキニル基の三重結合は、非共役であってもよいし、または他の不飽和基と共役していてもよい。適切なアルキニル基としては、Ｃ2-6アルキニル基、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、４−メチル−１−ブチニル、４−プロピル−２−ペンチニルおよび４−ブチル−２−ヘキシニルが含まれるが、これらに限定されない。アルキニルは、非置換であってもよいし、または１もしくは２個の適切な置換基で置換されていてもよい。
【００１６】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「シクロアルキル」は、少なくとも３個から約１２個までの炭素原子を含む飽和一価の環を含む炭化水素基のことである。シクロアルキルの例としては、Ｃ3-7シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル、ならびに飽和環式および二環式テルペンが含まれるが、これらに限定されない。シクロアルキルは、非置換であってもよいし、または１もしくは２個の適切な置換基によって置換されていてもよい。シクロアルキルは単環式環または二環式環であることが好ましい。
【００１７】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、そして少なくとも３個から約１２個までの炭素原子を含む一価の環含有炭化水素基のことである。
【００１８】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「シクロアルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、そして約７個から約１２個までの炭素原子を含む一価の環を含む炭化水素基のことである。
【００１９】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アリール」は、芳香族の特徴(例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子)を有する１つまたはそれ以上の多不飽和炭素環を有し、そして５個から約１４個までの炭素原子を含む一価の炭化水素基のことである。
【００２０】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アリーレン」は、芳香族の特徴(例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子)を有し、そして５個から約１４個までの炭素原子を含む１つまたはそれ以上の多不飽和炭素環を有する二価の炭化水素基のことであり、それは２つの構造を一緒に結合するのに役立つ。  
【００２１】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「複素環」は、環構造の部分としてＮ、Ｏ、ＰおよびＳから独立して選ばれる１つまたはそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、そして環(複数可)中に少なくとも３個から約２０個までの原子を含む、環を含有する構造または分子のことである。複素環は飽和または不飽和であってもよく、１つまたはそれ以上の二重結合を含むことができ、そして複素環は複数の環を含むことができる。複素環が複数の環を含む場合、環は縮合していてもよいし、または縮合していなくてもよい。縮合環は、一般に環の間で２個の原子を共有する少なくとも２つの環のことである。複素環は芳香族の特徴を有してもよいし、または芳香族の特徴を有しなくてもよい。
【００２２】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「複素芳香族」は、環構造の部分としてＮ、Ｏ、ＰおよびＳから独立して選ばれる１つまたはそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、そして環(複数可)中に少なくとも３個から約２０個までの原子を含む、環を含有する構造または分子のことであり、その際、環を含有する構造または分子は、芳香族の特徴(例えば４ｎ＋２個の非局在化電子)を有する。
【００２３】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「複素環式基」、「複素環式部分」、「複素環式」または「ヘテロシクロ」は、複素環から１個またはそれ以上の水素を除去することによって複素環から誘導された基のことである。
【００２４】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクリル」は、複素環から１個の水素を除去することによって複素環から誘導された一価の基のことである。
【００２５】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクリレン」は、複素環から２個の水素を除去することによって複素環から誘導された二価の基のことであり、これは２つの構造を一緒に結合するのに役立つ。
【００２６】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロアリール」は、芳香族の特徴を有するヘテロシクリルのことである。
【００２７】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクロアルキル」は、炭素および水素原子および少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは、窒素、酸素および硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含み、そして不飽和を有しない単環式または多環式環のことである。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピロリジニル、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノおよびピラニルが含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、非置換であってもよいし、または１もしくは２個の適切な置換基で置換されていてもよい。好ましくは、ヘテロシクロアルキル基は、環が３〜６個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を含む単環式または二環式環、より好ましくは単環式環であり、本明細書ではＣ3-6ヘテロシクロアルキルと称する。
【００２８】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロアリーレン」は、芳香族の特徴を有するヘテロシクリレンのことである。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクロアルキレン」は、芳香族の特徴を有しないヘテロシクリレンのことである。
【００２９】
接頭辞として使用される用語「６員」は、６個の環原子を含む環を有する基のことである。
接頭辞として使用される用語「５員」は、５個の環原子を含む環を有する基のことである。
５員環ヘテロアリールは、１、２または３個の環原子がＮ、ＯおよびＳから独立して選ばれる、５個の環原子を有する環を有するヘテロアリールである。
【００３０】
典型的な５員環ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、１,３,４−チアジアゾリルおよび１,３,４−オキサジアゾリルである。
【００３１】
６員環ヘテロアリールは、１、２または３個の環原子がＮ、ＯおよびＳから独立して選ばれる、６個の環原子を有する環を有するヘテロアリールである。
典型的な６員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニルおよびピリダジニルである。
【００３２】
接頭辞として使用される用語「置換された」は、１つまたはそれ以上の水素が１つまたはそれ以上のＣ1-6炭化水素基、またはＮ、Ｏ、Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＰから選ばれる１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む１つまたはそれ以上の化学基で置き換えられた構造、分子または基のことである。１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む典型的な化学基としては、−ＮＯ2、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ、−ＣＮ、ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ2、−ＮＲＣ(＝Ｏ)Ｒ、オキソ(＝Ｏ)、イミノ(＝ＮＲ)、チオ(＝Ｓ)およびオキシイミノ(＝Ｎ−ＯＲ)が含まれ、ここで、それぞれの「Ｒ」は、Ｃ1-6ヒドロカルビルである。例えば、置換されたフェニルは、ニトロフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、アミノフェニル、等を意味し、その際、ニトロ、メトキシ、クロロおよびアミノ基は、フェニル環上でいずれか適切な水素と置き換えることができる。
【００３３】
第１の構造、分子または基の接頭辞として使用され、その後に１つまたはそれ以上の化学基の名称が続く「置換された」なる用語は、第１の構造、分子または基の１つまたはそれ以上の水素が、１つまたはそれ以上の列記された化学基で置き換えられて生じたものである、第２の構造、分子または基のことである。例えば、「ニトロによって置換されたフェニル」は、ニトロフェニルのことである。
【００３４】
複素環には、例えば、単環式複素環、例えば：アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ジオキソラン、スルホラン２,３−ジヒドロフラン、２,５−ジヒドロフランテトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、チオピラン、２,３−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、１,４−ジヒドロピリジン、１,４−ジオキサン、１,３−ジオキサン、ジオキサン、ホモピペリジン、２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピンホモピペラジン、１,３−ジオキセパン、４,７−ジヒドロ−１,３−ジオキセピンおよびヘキサメチレンオキシドが含まれる。
【００３５】
さらに、複素環には、芳香族複素環、例えばピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、フラザン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、１,２,３−トリアゾール、テトラゾール、１,２,３−チアジアゾール、１,２,３−オキサジアゾール、１,２,４−トリアゾール、１,２,４−チアジアゾール、１,２,４−オキサジアゾール、１,３,４−トリアゾール、１,３,４−チアジアゾールおよび１,３,４−オキサジアゾールが含まれる。
【００３６】
さらに、複素環には、多環式複素環、例えばインドール、インドリン、イソインドリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、１,４−ベンゾジオキサン、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフラン、２,３−ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、クロマン、イソクロマン、キサンテン、フェノキサチイン、チアントレン、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、フェナントリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、１,２−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾ−ル、チオキサンチン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、ピロリジジンおよびキノリジジンが包含される。
【００３７】
上記の多環式複素環に加えて、複素環には、２つまたはそれ以上の環の間で環縮合して両方の環に共通の複数の結合および両方の環に共通の２個を超える原子を含む多環式複素環が含まれる。このような架橋された複素環の例としては、キヌクリジン、ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタンおよび７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタンが含まれる。
【００３８】
ヘテロシクリルには、例えば、単環式ヘテロシクリル、例えば：アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、２,３−ジヒドロフラニル、２,５−ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、２,３−ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１,４−ジヒドロピリジニル、１,４−ジオキサニル、１,３−ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ホモピペラジニル、１,３−ジオキセパニル、４,７−ジヒドロ−１,３−ジオキセピニルおよびヘキサメチレンオキシジイルが含まれる。
【００３９】
さらに、ヘテロシクリルには、芳香族ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、１,３,４−チアジアゾリルおよび１,３,４オキサジアゾリルが含まれる。
【００４０】
さらに、ヘテロシクリルには、多環式ヘテロシクリル(芳香族または非芳香族の両方を含む)、例えば、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、１,４−ベンゾジオキサニル、クマリニル、ジヒドロクマリニル、ベンゾフラニル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、フェナントリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、１,２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジニルおよびキノリジニルが包含される。
【００４１】
上記の多環式ヘテロシクリルに加えて、ヘテロシクリルには、２つまたはそれ以上の環の間で環縮合して両方の環に共通の複数の結合および両方の環に共通の２個を超える原子を含む多環式ヘテロシクリルが含まれる。このような架橋された複素環の例としては、キヌクリジニル、ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプチル；および７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプチルが含まれる。
【００４２】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アルコキシ」は、一般式−Ｏ−Ｒの基のことであり、ここで、Ｒは炭化水素基から選ばれる。典型的なアルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシおよびプロパルギルオキシが含まれる。
【００４３】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アミン」または「アミノ」は、一般式−ＮＲＲ'の基のことであり、ここで、ＲおよびＲ'は、水素または炭化水素基から独立して選ばれる。
【００４４】
ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。
【００４５】
基の接頭辞として使用される「ハロゲン化された」は、基の１つまたはそれ以上の水素が１つまたはそれ以上のハロゲンで置き換えられたことを意味する。
【００４６】
「ＲＴ」または「ｒｔ」は室温を意味する。
【００４７】
一態様において、本発明は、式Ｉの化合物、その医薬上許容しうる塩、そのジアステレオマー、その鏡像異性体およびそれらの混合物を提供する：
【化１】
2007517873.tif 000003
式中、
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルから選ばれ、ここで、前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルは、−Ｒ、−ＮＯ2、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ2、−ＮＲＣ(＝Ｏ)Ｒおよび−ＮＲＣ(＝Ｏ)−ＯＲから選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており、ここで、Ｒは、独立して水素、Ｃ3-6シクロアルキルまたはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2は、−Ｈ、Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルから選ばれ、ここで、前記Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルは、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ2、−ＮＲＣ(＝Ｏ)Ｒおよび−ＮＲＣ(＝Ｏ)−ＯＲから選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており、ここで、Ｒは、独立して水素またはＣ1-6アルキルであり；そして
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルから選ばれ、ここで、前記Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルは、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ2、−ＮＲＣ(＝Ｏ)Ｒおよび−ＮＲＣ(＝Ｏ)−ＯＲから選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており、ここで、Ｒは、独立して水素またはＣ1-6アルキルである。
【００４８】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ｉにおいて、
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ3-6シクロアルキル−メチルであり、ここで、前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ3-6シクロアルキル−メチルは、Ｃ1-6アルキル、−ＣＦ3、Ｃ1-6アルコキシ、クロロ、フルオロおよびブロモから選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ2は、−ＨおよびＣ1-3アルキルから選ばれ；そして
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルから選ばれる、式Ｉによって表される。
【００４９】
別の実施態様において、本発明の化合物は、式Ｉにおいて、
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキル−メチルから選ばれ、ここで、前記Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキル−メチルは、メトキシ、エトキシおよびイソプロポキシから選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ2は、−Ｈから選ばれ；そして
Ｒ3は、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルから選ばれる、式Ｉによって表される。
【００５０】
さらなる実施態様において、本発明の化合物は、式Ｉにおいて、
Ｒ1は、ｎ−プロピル、シクロプロピルメチル、ｎ−ペンチル、２−メトキシエチル、ｎ−ブチル、２−イソプロポキシエチル、２−エトキシエチル、３−メトキシプロピル、シクロブチルメチル、メチルおよびエチルから選ばれ；
Ｒ2は、−Ｈから選ばれ；そして
Ｒ3は、メチルおよびエチルから選ばれる、式Ｉによって表される。
【００５１】
本発明の化合物が１つまたはそれ以上のキラル中心を含む場合、本発明の化合物は、鏡像異性もしくはジアステレオマー形態として、またはラセミ混合物として存在し、単離できることが理解される。本発明は、式Ｉの化合物のすべての可能な鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。本発明の化合物の光学活性形態は、例えばラセミ体のキラルクロマトグラフ分離によって、光学活性出発物質からの合成によってまたは後述する方法に基づく不斉合成によって製造することができる。
【００５２】
また、本発明のある種の化合物は、幾何異性体、例えばアルケンのＥおよびＺ異性体として存在できることが知られている。本発明は、式Ｉの化合物のすべての幾何異性体を含む。さらに、本発明は、式Ｉの化合物の互変異性体を包含することが理解される。
【００５３】
また、本発明のある種の化合物は、非溶媒和形態と同様に溶媒和形態、例えば水和形態で存在できることが理解される。本発明が式Ｉの化合物の全てのこのような溶媒和形態を包含することは、さらに理解される。
【００５４】
また、式Ｉの化合物の塩は、本発明の範囲内にある。一般に、本発明の化合物の医薬上許容しうる塩は、当分野でよく知られた標準的な方法を用いて、例えば、十分に塩基性の化合物、例えばアルキルアミンを適切な酸、例えばＨＣｌまたは酢酸と反応させて生理学上許容しうるアニオンを供給することによって得ることができる。また、適切に酸性プロトンを有する本発明の化合物、例えばカルボン酸またはフェノールを水性媒体中、１当量のアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物またはアルコキシド(例えば、エトキシドまたはメトキシド)、または適切に塩基性の有機アミン(例えば、コリンまたはメグルミン)で処理し、続いて慣用の精製技術によって対応するアルカリ金属(例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム)またはアルカリ土類金属(例えば、カルシウム)塩を製造することもできる。
【００５５】
一実施態様において、上記式Ｉの化合物は、その医薬上許容しうる塩または溶媒和物、特に酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩に転化することができる。
【００５６】
本発明の新規な化合物は、治療、特に種々の疼痛状態、例えば慢性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、癌性疼痛、関節リウマチによって生じる疼痛、片頭痛、内臓痛、等の治療に有用である。しかしながら、ここに挙げたものがすべてであると解釈すべきではない。
【００５７】
本発明の化合物は、免疫調節剤として、特に自己免疫疾患、例えば関節炎に対して、皮膚移植、臓器移植および類似の外科的必要に対して、膠原病、種々のアレルギーに対して、抗腫瘍剤および抗ウイルス剤としての使用に対して有用である。
【００５８】
本発明の化合物は、その範例においてオピオイド受容体の変性または機能不全が存在するかまたは関与する疾患状態に有用である。これは、診断技術および画像形成用途、例えば陽電子射出断層撮影法(ＰＥＴ)における本発明の化合物の同位体標識化バージョンの使用を含みうる。
【００５９】
本発明の化合物は、下痢、うつ病、不安およびストレス関連障害、例えば心的外傷後ストレス障害、恐慌性障害、全般性不安障害、社会恐怖、および強迫性障害、尿失禁、早漏、種々の精神病、咳、肺水腫、種々の胃腸障害、例えば便秘、機能性胃腸障害、例えば過敏性腸症候群および機能性消化不良、パーキンソン病および他の運動障害、外傷性脳損傷、卒中、心筋梗塞後の心臓保護、脊髄損傷、およびアルコール、ニコチン、オピオイドおよび他の薬物乱用の治療を含む薬物嗜癖ならびに交感神経系の障害、例えば高血圧の治療に有用である。
【００６０】
本発明の化合物は、全身麻酔およびモニター麻酔治療の際に使用するための鎮痛剤として有用である。麻酔状態を維持するために必要な作用(例えば記憶消失、痛覚脱失、筋弛緩および鎮静作用)のバランスを保つため、異なる性質を有する薬剤との組み合わせがしばしば使用される。この組み合わせには、吸入麻酔剤、催眠薬、不安緩解剤、神経筋遮断薬およびオピオイドが含まれる。
【００６１】
また、上記議論した状態のいずれかを治療する医薬を製造するための上記式Ｉの化合物の使用は、本発明の範囲内にある。
【００６２】
本発明のさらなる態様は、上記議論した状態のいずれかにかかっている被験者の治療方法であり、それによって、上記式Ｉの化合物の有効量は、このような治療を必要とする患者に投与される。
【００６３】
従って、本発明は、治療に使用するための上記定義された式Ｉの化合物、またはその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００６４】
さらなる態様において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における、上記定義された式Ｉの化合物またはその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００６５】
本明細書に関して、特に明記しない限り、用語「治療」には「予防」も含まれる。従って、用語「治療上の」および「治療上」も同様にみなすべきである。さらに、本発明に関する用語「治療」には、本発明の化合物の有効量を投与して既存の疾患状態、急性もしくは慢性または再発状態を緩和することが包含される。また、この定義には、再発状態を予防するための予防的な治療および慢性障害のための継続的な治療が包含される。
【００６６】
本発明の化合物は、治療、特に慢性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、背痛、癌性疼痛および内臓痛を含む種々の疼痛状態の治療に有用であるが、これらに限定されない。
【００６７】
温血動物、例えばヒトの治療に使用する場合、本発明の化合物は、慣用の医薬組成物の形態で経口的、筋内、皮下、局所的、鼻腔内、腹膜内、胸腔内、静脈内、硬膜外、クモ膜下腔内、脳室内を含むあらゆる経路によっておよび関節への注射によって投与することができる。
【００６８】
本発明の一実施態様において、投与経路は、経口的、静脈内または筋内であることができる。
【００６９】
特定の患者について個別の処方計画および最も適当な用量レベルを決定する場合、用量は、投与経路、疾患のひどさ、患者の年齢および体重および主治医によって通常考えられる他の因子に左右される。
【００７０】
本発明の化合物から医薬組成物を製造する際、不活性な医薬上許容しうる担体は、固体および液体のいずれであってもよい。固体形態の製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。
【００７１】
固形担体は、１つまたはそれ以上の物質であってもよく、それは希釈剤、着香剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤または錠剤崩壊剤として作用することもでき；それは封入材料であってもよい。
【００７２】
散剤中では、担体は微粉砕された固体であり、微粉砕された本発明の化合物または活性成分との混合物中にある。錠剤では、活性成分を、必要な結合性を有する担体と適切な比率で混合し、所望の形状およびサイズで成形する。
【００７３】
坐剤組成物を製造するには、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドおよびカカオ脂の混合物を最初に溶融し、そして活性成分を、例えば撹拌によってその中に分散させる。次いで溶融した均質な混合物を都合のよいサイズの型へ注ぎ、冷却して凝固させる。
【００７４】
適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、砂糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂、等である。
【００７５】
また、組成物なる用語は、カプセル供給担体として封入材料を用いた活性成分の製剤を含むものとし、その中で、活性成分は(他の担体と共にまたはなしで)担体によって囲まれており、従って担体と会合している。同様に、カシェ剤が含まれる。
【００７６】
錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適切な固体剤形として使用することができる。
【００７７】
液体形態の組成物には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。例えば、活性化合物の滅菌水または水プロピレングリコール溶液は、非経口投与に適切な液体製剤でありうる。また、水性ポリエチレングリコール溶液の液剤中に液体組成物を処方することができる。
【００７８】
経口投与のための水性液剤は、活性成分を水中に溶解し、所望により適切な着色剤、着香剤、安定剤および濃厚化剤を加えることによって製造することができる。経口使用のための水性懸濁剤は、微粉砕した活性成分を、粘稠材料、例えば天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、および医薬製剤の分野で知られている他の懸濁化剤と共に水中に分散させることによって製造することができる。
【００７９】
医薬組成物は、投与方式に応じて、本発明の化合物０.０５％〜９９％ｗ(質量パーセント)、より好ましくは０.１０〜５０％ｗを含むことが好ましく、全ての質量パーセントは全組成物に基づく。
【００８０】
本発明を実施するための治療上有効量は、個々の患者の年齢、体重および反応を含む、知られている基準を用いて決定することができ、当業者が治療または予防する疾患に関する中で解釈される。
【００８１】
医薬を製造するための上記定義された式Ｉのいずれかの化合物の使用は、本発明の範囲内にある。
【００８２】
また、疼痛治療の医薬を製造するための式Ｉのいずれかの化合物の使用も、本発明の範囲内にある。
【００８３】
さらに、限定されるわけではないが、慢性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、背痛、癌性疼痛および内臓痛を含めた種々の疼痛状態を治療する医薬の製造するための式Ｉのいずれかの化合物の使用が提供される。
【００８４】
本発明のさらなる態様は、上記議論した状態のいずれかにかかっている被験者の治療方法であり、それによって上記式Ｉの化合物の有効量が、このような治療を必要とする患者に投与される。
【００８５】
さらに、式Ｉの化合物、またはその医薬上許容しうる塩を、医薬上許容しうる担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【００８６】
特に、治療、より詳しくは疼痛の治療のための式Ｉの化合物またはその医薬上許容しうる塩を医薬上許容しうる担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【００８７】
さらに、上記議論した状態のいずれかにおける式Ｉの化合物またはその医薬上許容しうる塩を医薬上許容しうる担体と共に含んでなる医薬組成物の使用が提供される。
【００８８】
さらなる態様において、本発明は式Ｉの化合物の製造方法を提供する。
【００８９】
一実施態様において、本発明は、式II
【化２】
2007517873.tif 000004
の化合物をＲ1−Ｘと反応させることからなる、式Ｉ
【化３】
2007517873.tif 000005
の化合物の製造方法を提供する：
【００９０】
式中、Ｘは、ハロゲンであり；
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルから選ばれ、ここで、前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルは、−Ｒ、−ＮＯ2、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ2、−ＮＲＣ(＝Ｏ)Ｒおよび−ＮＲＣ(＝Ｏ)−ＯＲから選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており、ここで、Ｒは、独立して水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2は、−Ｈ、Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルから選ばれ、ここで、前記Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルは、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ2、−ＮＲＣ(＝Ｏ)Ｒおよび−ＮＲＣ(＝Ｏ)−ＯＲから選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており、ここで、Ｒは、独立して水素またはＣ1-6アルキルであり；そして
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルから選ばれ、ここで、前記Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルは、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ2、−ＮＲＣ(＝Ｏ)Ｒおよび−ＮＲＣ(＝Ｏ)−ＯＲから選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており、ここで、Ｒは、独立して水素またはＣ1-6アルキルである。
【００９１】
別の実施態様において、本発明は、式II
【化４】
2007517873.tif 000006
の化合物をＲ4−ＣＨＯと反応させることからなる、式III
【化５】
2007517873.tif 000007
の化合物の製造方法を提供する：
【００９２】
式中、Ｒ4は、−Ｈ、Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルから選ばれ、ここで、前記Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルは、−Ｒ、−ＮＯ2、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ2、−ＮＲＣ(＝Ｏ)Ｒおよび−ＮＲＣ(＝Ｏ)−ＯＲから選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており、ここで、Ｒは、独立して水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2は、−Ｈ、Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルから選ばれ、ここで、前記Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルは、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ2、−ＮＲＣ(＝Ｏ)Ｒおよび−ＮＲＣ(＝Ｏ)−ＯＲから選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており、ここで、Ｒは、独立して水素またはＣ1-6アルキルであり；そして
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルから選ばれ、ここで、前記Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルは、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、−ＣＦ3、Ｃ1-6アルコキシ、クロロ、フルオロおよびブロモから選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されている。
【００９３】
さらなる実施態様において、本発明は、式IV
【化６】
2007517873.tif 000008
の化合物をＲ3−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｘと反応させることからなる、式Ｉ
【化７】
2007517873.tif 000009
の化合物の製造方法を提供する：
【００９４】
式中、Ｘは、ハロゲンであり；
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ3-6シクロア
ルキル−Ｃ1-4アルキルから選ばれ、ここで、前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルは、−Ｒ、−ＮＯ2、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ2、−ＮＲＣ(＝Ｏ)Ｒおよび−ＮＲＣ(＝Ｏ)−ＯＲから選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており、ここで、Ｒは、独立して水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2は、−Ｈ、Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルから選ばれ、ここで、前記Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルは、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ2、−ＮＲＣ(＝Ｏ)Ｒおよび−ＮＲＣ(＝Ｏ)−ＯＲから選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており、ここで、Ｒは、独立して水素またはＣ1-6アルキルであり；そして
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルから選ばれ、ここで、前記Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルは、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ2、−ＮＲＣ(＝Ｏ)Ｒおよび−ＮＲＣ(＝Ｏ)−ＯＲから選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており、ここで、Ｒは、独立して水素またはＣ1-6アルキルである。
【００９５】
特に、本発明の化合物およびその製造に使用する中間体は、スキーム１〜４に説明した合成経路に従って製造することができる。
【００９６】
【化８】
2007517873.tif 000010
【００９７】
【化９】
2007517873.tif 000011
【００９８】
【化１０】
2007517873.tif 000012
【００９９】
【化１１】
2007517873.tif 000013
【０１００】
生物学的評価
本発明の化合物は、温血動物、例えばヒトにおけるδ受容体に対して活性であることが見出された。特に本発明の化合物は、有効なδ受容体リガンドであることが見出された。下のin vitroアッセイは、ラット脳機能性アッセイおよび／またはヒトδ受容体機能性アッセイで示したように、特にアゴニストの効力および有効性に関するこれらの驚くべき活性を示している。この特徴は、in vivo活性と関連しうるが、結合親和性と線形的に相関していなくてもよい。これらのin vitroアッセイでは、δ受容体に対する活性について化合物を試験し、特定の化合物についてδ受容体に対する選択的活性を測定してＩＣ50を得た。これに関して、ＩＣ50は、一般に標準放射性δ受容体リガンドの５０％置換が観察される化合物の濃度のことである。
また、κおよびμ受容体に対する化合物の活性も、類似のアッセイで測定した。
【０１０１】
In vitroモデル
細胞培養
カルシウムを含まないＤＭＥＭ１０％ＦＢＳ、５％ＢＣＳ、０.１％Pluronic F-68および６００μｇ／ｍｌゲネティシン含む振盪フラスコ中３７℃および５％ＣＯ2の懸濁液中で、クローニングされたヒトκ、δおよびμ受容体およびネオマイシン耐性を発現するヒト２９３Ｓ細胞を培養した。
ラット脳を計量し、氷冷ＰＢＳ(２.５ｍＭ ＥＤＴＡを含む，ｐＨ７.４)中ですすいだ。ポリトロンを用いて氷冷溶解緩衝液(５０ｍＭトリス，ｐＨ７.０，２.５ｍＭ ＥＤＴＡ，使用直前にＤＭＳＯ：エタノール中の０.５ＭｍＭ〜０.５Ｍ保存液にフェニルメチルスルホニルフルオリドを加えた)中で３０秒間(ラット) 、脳を均質化した。
【０１０２】
膜の調製
細胞を沈殿させ、溶解緩衝液(５０ｍＭトリス，ｐＨ７.０，２.５ｍＭ ＥＤＴＡ，使用直前にエタノール中０.１ｍＭ〜０.１Ｍ保存液にＰＭＳＦを加えた)中で再懸濁し、氷上で１５分間インキューベートし、次いでポリトロンで３０秒間均質化した。懸濁液を、１０００ｇ(最大)、４℃で１０分間回転させた。上澄みを氷上で保存し、ペレットを再懸濁し、前記のように回転させた。両方の回転からの上澄みを合わせ、４６,０００ｇ(最大)で３０分間回転させた。ペレットを冷トリス緩衝液(５０ｍＭトリス／Ｃｌ，ｐＨ７.０)中に再懸濁し、再び回転させた。最終的なペレットを、膜緩衝液(５０ｍＭトリス，０.３２Ｍスクロース，ｐＨ７.０)中に再懸濁した。ポリプロピレン管中のアリコート(１ｍｌ)をドライアイス／エタノール中に凍結させ、使用するまで−７０℃で保存した。ドデシル硫酸ナトリウムを用いて改良ローリーアッセイによってタンパク質濃度を測定した。
【０１０３】
結合アッセイ
膜を３７℃で解凍し、氷上で冷却し、２５−ゲージ針に３回通過させ、結合緩衝液(５０ｍＭトリス，３ｍＭ ＭｇＣｌ2，１ｍｇ／ｍｌＢＳＡ (Sigma A-7888)，ｐＨ７.４，これは０.２２ｍフィルタに通して濾過した後、４℃で保存し、これに５μｇ／ｍｌアプロチニン、１０μＭベスタチン、１０μＭジプロチンＡを新たに加えた、ＤＴＴなし)中に希釈した。アリコート１００μｌを、適当な放射性リガンド１００μｌおよび種々の濃度の試験化合物１００μｌを含む氷冷した１２×７５ｍｍポリプロピレン管に加えた。全結合(ＴＢ)および非特異的結合(ＮＳ)を、それぞれ１０μＭナロキソンの存在下および非存在下で測定した。管をかきまぜ、２５℃で６０〜７５分間インキューベートし、この後、内容物を、急速に真空濾過し、０.１％ポリエチレンイミン中に少なくとも２時間、予め浸したＧＦ／Ｂフィルタ(Whatman)に通して氷冷洗浄緩衝液(５０ｍＭトリス，ｐＨ７.０，３ｍＭ ＭｇＣｌ2)約１２ｍｌ／管を用いて洗浄した。シンチレーション液６〜７ｍｌを含むミニバイアル中に少なくとも１２時間フィルタを浸漬した後、フィルタ上に保持された放射活性(ｄｐｍ)をベータカウンターで測定した。アッセイを９６穴ディープウェルプレートに設定する場合、９６穴ＰＥＩ浸漬ユニフィルター上で濾過を行い、これを洗浄緩衝液３×１ｍｌで洗浄し、オーブン中５５℃で２時間乾燥させた。ＭＳ−２０シンチレーション液５０μｌ／ウェルを加えた後にフィルタープレートをTopCount (Packard)でカウントした。
【０１０４】
機能性アッセイ
化合物受容体複合体が、受容体と結合するＧ−タンパク質に対するＧＴＰの結合を活性化する程度を測定することによって化合物のアゴニスト活性を決定した。ＧＴＰ結合アッセイでは、ＧＴＰ[γ]35Ｓを、試験化合物ならびにクローニングされたヒトオピオイド受容体を発現するＨＥＫ−２９３Ｓ細胞からの膜または均質化されたラットおよびマウス脳からの膜と合わせた。アゴニストは、これらの膜においてＧＴＰ[γ]35Ｓ結合を刺激する。化合物のＥＣ50およびＥmax値は、用量反応曲線から決定した。デルタアンタゴニストナルトリンドールによる用量反応曲線の右シフトを実施して、アゴニスト活性がδ受容体に仲介されることを確認した。標準δアゴニストＳＮＣ80に関してＥmax値を測定した。すなわち、１００％を超えるものは、ＳＮＣ80より良好な有効性を有する化合物である。
【０１０５】
ラット脳ＧＴＰについての手順
ラット脳膜を３７℃で解凍し、２５−ゲージ平滑末端針に３回通過させ、ＧＴＰγＳ結合(５０ｍＭ Hepes，２０ｍＭ ＮａＯＨ，１００ｍＭ ＮａＣｌ，１ｍＭ ＥＤＴＡ，５ｍＭ ＭｇＣｌ2，ｐＨ７.４，新たに加えた：１ｍＭ ＤＴＴ，０.１％ＢＳＡ)中で希釈した。最後に１２０μＭ ＧＤＰを膜希釈物に加えた。適当な量の膜タンパク(２０μｇ／ウェル)およびウェル当たり１０００００〜１３００００ｄｐｍのＧＴＰγ35Ｓ(０.１１〜０.１４ｎＭ)の入った３００μｌ中で行った１０点用量反応曲線から化合物のＥＣ50およびＥmaxを評価した。基底および最大の刺激された結合を３μＭ ＳＮＣ−８０の非存在下および存在下で測定した。
【０１０６】
データ分析
特異的結合(ＳＢ)を、ＴＢ−ＮＳとして算出し、種々の試験化合物の存在下でのＳＢを対照ＳＢのパーセンテージとして表した。特異的に結合した放射性リガンドの置換におけるリガンドのＩＣ50およびヒル係数(ｎH)の値は、ログプロットまたは曲線適合プログラム、例えばLigand、GraphPad Prism、SigmaPlotまたは ReceptorFitから算出した。Ｋi値は、Cheng-Prussoff式から算出した。ＩＣ50、ＫiおよびｎHの平均±Ｓ.Ｅ.Ｍ.値を、少なくとも３つの置換曲線で試験したリガンドについて報告した。
上記試験プロトコールに基づき、本発明者らは、本発明の化合物がヒトδ受容体に対して活性であることを見出した。一般に、本発明の特定の化合物についてヒトδ受容体に対するＩＣ50は、０.２ｎＭ〜３.７ｎＭの範囲であり、平均１ｎＭである。これらの化合物についてのヒトδ受容体に対するＥＣ50および％Ｅmaxは、一般にそれぞれ５.４ｎＭ〜２１３ｎＭおよび２６〜８７の範囲である。本発明の化合物についてのヒトκおよびμ受容体に対するＩＣ50は、一般にそれぞれ１５６ｎＭ〜９２２７ｎＭおよび１０６ｎＭ〜２９１３ｎＭの範囲である。
【０１０７】
受容体飽和実験
放射性リガンドＫδ値は、予想Ｋδの０.２〜５倍(必要な放射性リガンドの量が実行可能ならば１０倍まで)の濃度で適当な放射性リガンドを用いて細胞膜上で結合実験を実施することによって測定した。特異的な放射性リガンド結合は、ピコモル／ｍｇ膜タンパクとして表した。個々の実験からのＫδおよびＢmaxの値は、一部位モデル(one−site model)に従って個々の実験からの特異的結合(Ｂ)対ｎＭ遊離(Ｆ)放射性リガンドの非線形適合から得た。
【０１０８】
Von Frey試験を用いたメカノ−アロディニア（Mechano−Allodynia）の測定
試験は、Chaplan等(１９９４)によって記載された方法を用いて０８:００および１６：００ｈの間で実施した。脚へのアクセス可能なワイヤーメッシュ底面上のプレキシガラスケージ中にラットを置き、１０〜１５分間順化させた。試験した部分は、左後足の足底中央であり、あまり感受性でない足の肉趾は避けた。対数的に剛性が増加する一連の８種(０.４１、０.６９、１.２０、２.０４、３.６３、５.５０、８.５１および１５.１４グラム；Stoelting, Ill, USA)のVon Frey毛に足を接触させた。von Frey毛を、足底表面に垂直なメッシュ床の下から足に対してわずかな反りを生じさせるのに十分な力で適用し、約６〜８秒保持した。足を急激に引っ込めた場合、陽性反応と記した。毛を除去すると直ちにしりごむのも、陽性反応とみなした。移動は、曖昧な反応とみなし、このような場合、刺激を繰り返した。
【０１０９】
試験プロトコール
動物は、ＦＣＡ−処置群について術後１日目に試験した。Dixon (1980)の上げ下げ法を用いて５０％の引っ込め閾値を測定した。試験は、一連の中央の２.０４ｇの毛で始めた。刺激は、上行性または下行性にかかわらず常に連続的なやり方で与えた。最初に選んだ毛に対して足の引っ込め反応がない場合、より強い刺激を与え；足を引っ込めた場合には、次のより弱い刺激を選んだ。この方法による最適閾値計算には、５０％閾値のすぐ近くで６つの反応を必要とし、これらの６つの反応のカウントは、反応において第１の変化が生じた時、例えば閾値が最初に越えた時に開始する。閾値が刺激の範囲から外れた場合、１５.１４(正常な感受性)または０.４１(最大アロジニック)の値をそれぞれ設定する。生成した陽性および陰性反応のパターンを、表記法を用いて表にした。Ｘ＝引っ込めなし；Ｏ＝引っ込めあり、そして５０％引っ込め閾値は、以下の式を用いて補間した：
５０％ｇ閾値＝１０(Xf+kδ)／１０,０００
ここで、Ｘｆ＝使用した最後のvon Frey毛の値(ログ単位)；ｋ＝陽性／陰性反応のパターンについての表の値(Chaplan et al. (1994)から)；そしてδ＝刺激間の平均差分(ログ単位)、ここでδ＝０.２２４。
【０１１０】
Von Frey閾値は、Chaplan et al. 1994.に従って最大潜在効果(maximum possible effect)のパーセント(％ＭＰＥ)に変換する。以下の式を用いて％ＭＰＥを計算した：
【数１】
2007517873.tif 000014
【０１１１】
試験物質の投与
von Frey試験前に試験物質をラットに注射し(皮下、腹膜内、静脈内または経口的)、試験化合物の投与とvon Frey試験との間の時間は、試験化合物の性質に応じて変化する。
【０１１２】
身もだえ試験
酢酸は、マウスの腹膜内に投与した時に腹筋収縮をもたらす。次いで、これは、典型的なパターンでその身体に及ぶ。鎮痛薬を投与して、この記載された運動があまり頻繁に観察されなかった場合、薬物は可能性のある良好な候補として選ばれる。
【０１１３】
以下の要素、動物が運動していない；下背部をわずかに下げる；両足の足底面が観察可能である：が存在する場合にのみ、完全なおよび典型的な身もだえ反射とみなされる。このアッセイでは、本発明の化合物は、１〜１００μmol／ｋｇの経口投薬後に、身もだえ反応の有意な阻害を示した。
(ｉ) 液剤の製造
酢酸(ＡｃＯＨ)：酢酸１２０μＬを蒸留水１９.８８ｍｌに加えて最終濃度ＡｃＯＨ０.６％で最終体積２０ｍｌにした。次いで、溶液を混合し(かき混ぜ)、注射の準備をした。化合物(薬物)：それぞれの化合物を製造し、標準的な方法に従って最も適切なビヒクル中に溶解した。
(ii) 液剤の投与
試験前２０、３０または４０分(化合物の種類およびその特徴による)に化合物(薬物)を、１０ｍｌ／ｋｇ(平均マウス体重を考慮して)で経口的、腹膜内(ｉ.ｐ.)、皮下(ｓ.ｃ.)または静脈内(ｉ.ｖ.)に投与した。化合物を中枢：脳室内(ｉ.ｃ.ｖ.)またはクモ膜下腔内(ｉ.ｔ.)に供給するときは５μＬの体積を投与した。
試験直前にＡｃＯＨを、１０ｍｌ／ｋｇ(平均マウス体重を考慮して)で２つの部位に腹膜内(ｉ.ｐ.)投与した。
(iii) 試験
動物(マウス)を２０分間観察し、事象(身もだえ反射)の数を書きとめ、そして実験終了後にまとめた。マウスを、それぞれ接触床敷付き「シューボックス」ケージ中に保持した。通常、対照１匹および薬物服用３匹の合計４匹のマウスを、同時に観察した。
不安および不安様適応症について、ラットにおけるgeller- seifter葛藤試験で有効性を確かめた。
機能性胃腸障害の適応症について、ラットにおけるAmerican Journal of Physiology-Gastrointestinal & Liver Physiology. 282(2): G307-16, 2002 Feb中でCoutinho SV等によって記載されたアッセイにおいて有効性を確かめることができる。
【０１１４】
さらなるin vivo試験プロトコール
被験体およびハウジング
未処置の雄Sprague Dawleyラット(１７５〜２００ｇ)を温度制御室(２２℃，湿度４０〜７０％，明／暗１２時間)中に５つの群で収容した。実験は、サイクルの明段階中で実施した。動物は、食物および水を自由に摂らせ、データ収集直後に殺した。
【０１１５】
試料
化合物(薬物)試験には、なにも治療を施してないラットの群および大腸菌リポ多糖類(ＬＰＳ)で処置した別の群が含まれる。ＬＰＳ処置の実験について、４つの群にＬＰＳで注射し、次いで４つの群のうちの１つをビヒクルで処置し、これに対して他の３つの群に薬物およびそのビヒクルを注射した。実験の第２セットは、ラットの５つの群で実施し；これらにはいずれもＬＰＳ治療を施さなかった。未処置群は、化合物(薬物)またはビヒクルを摂取せず；他の４つの群は、薬物と共にまたはなしで、ビヒクルで処置した。これらは、ＵＳＶの減少に寄与することができる薬物の不安緩解効果または鎮静効果を測定するために実施した。
【０１１６】
ＬＰＳの投与
ラットは、処置前に１５〜２０分間実験室に順化させた。ＬＰＳ(グラム陰性大腸菌血清型０１１１：Ｂ４のエンドトキシン，Sigma)の投与によって炎症を誘発させた。イソフルラン麻酔下で標準定位外科的技術を用いてＬＰＳ(２.４μｇ)を体積１０μｌで脳室内(ｉ.ｃ.ｖ.)に注射した。両耳の間の皮膚を吻側に押し、長手方向に約１ｃｍ切開し、頭蓋表面を露出させた。穿刺部位は、座標：ブレグマに対して後方０.８ｍｍ、ラムダ(矢状縫合)に対して側方(左)１.５ｍｍ、そして側脳室中の頭蓋の表面下(縦)５ｍｍによって決定した。ポリエチレン管(ＰＥ２０；１０〜１５ｃｍ)によって１００μｌハミルトンシリンジに付いている長さ５ｍｍの滅菌ステンレス鋼の針(２６−Ｇ ３／８)を通してＬＰＳを注射した。切断した針(２０−Ｇ)から作った４ｍｍのストッパーを上に置き、シリコーン接着剤で２６−Ｇの針に固定して所望の５ｍｍの深さにした。
ＬＰＳを注射した後、針をさらに１０秒間その場に残し、化合物を拡散させ、次いではずした。切開を閉じ、ラットを元のケージに戻し、試験前に少なくとも３.５時間安静にさせた。
【０１１７】
エアパフ刺激についての実験設定
ラットを実験室中に残し、その後、ＬＰＳ注射および化合物(薬物)投与した。試験時に、全てのラットを取り出し、実験室の外に置いた。同時に、１匹のラットを試験実験室に入れ、透明なボックス(９×９×１８ｃｍ)中に置き、次いでこれを６２(ｗ)×３５(ｄ)×４６(ｈ)ｃｍの寸法の音を減衰させる換気された小部屋(BRS/LVE, Div. Tech-Serv Inc)中に置いた。エアパフの供給は、０.３２ｃｍの空気排出ノズルを通して、一定の持続時間(０.２秒)および１０秒当たり１パフの頻度で一定強度の空気パフを供給することができるシステム(AirStim, San Diego Intruments)によって制御した。最大１０パフを施すか、または発声が始まるまで施し、これはいつも最初に起こる。第１のエアパフは、記録開始を示す。
【０１１８】
超音波記録についての実験設定および超音波記録
マイクロホン(G.R.A.S. sound and vibrations, Vedbaek, Denmark)を用い、それぞれの小部屋の中に置き、そしてＬＭＳ(LMS CADA-X 3.5B, Data Acquisition Monitor, Troy, Michigan)ソフトウェアによって制御して、発声を１０分間記録した。０〜３２０００Ｈｚの間の周波数を記録し、保存し、そして同じソフトウェア(LMS CADA-X 3.5B, Time Data Processing Monitor and UPA (User Programming and Analysis))によって分析した。
【０１１９】
化合物(薬物)
全ての化合物(薬物)は、６.５〜７.５の間でｐＨ調整し、４ｍｌ／ｋｇの体積で投与した。化合物(薬物)を投与した後、試験時まで動物を元のケージに戻した。
【０１２０】
分析
一連の統計的分析およびフーリエ分析を通して記録を行い、フィルター(２０〜２４ｋＨｚの間)をかけ、興味のパラメーターを算出した。データは、平均±ＳＥＭとして表した。統計的有意性は、未処置のラットとＬＰＳで処置したラットとの間の比較のためにＴ−試験を用い、そして薬物有効性については一方向ＡＮＯＶＡ、続いてダネットの多重比較試験(事後)を用いて評価した。群間の差は、最小ｐ値≦０.０５で有意であると考えられる。実験は、少なくとも２回繰り返した。
【０１２１】
〔実施例〕
本発明を、さらに方法を記載する以下の実施例によってより詳細に説明し、それによって本発明の化合物を製造、精製、分析および生物学的に試験することができ、そしてこれらは本発明を制限するものとして解釈されない。
【０１２２】
中間体１：４−ヨード−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド
ＣＨ2Ｃｌ2５００ｍＬ中の４−ヨード−ベンゾイルクロリド(７５ｇ)の混合物に０℃でＥｔ3Ｎ(５０ｍＬ)およびＥｔ2ＮＨ(１００ｍＬ)の混合物を加えた。添加した後、生成した反応混合物を１時間で室温に加温させ、次いで、飽和塩化アンモニウムで洗浄した。有機抽出物を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)、濾過して濃縮した。残留物を熱ヘキサンから再結晶させて中間体１を８０ｇ得た。
【０１２３】
中間体２：４−[ヒドロキシ(３−ニトロフェニル)メチル]−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド
Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−ヨードベンズアミド(５.０ｇ，１６mmol)をＴＨＦ(１５０ｍＬ)中に溶解し、窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。−６５〜−７８℃で１０分の間にｎ−ＢｕＬｉ(１５ｍＬ，ヘキサン中１.０７Ｍ溶液，１６mmol)を滴加した。次いで、溶液を、−７８℃でトルエン／ＴＨＦ(約１：１，１００ｍＬ)中の３−ニトロベンズアルデヒド(２.４ｇ，１６mmol)中にカニューレを通して入れた。３０分後に、ＮＨ4Ｃｌ(水性)を加えた。真空下で濃縮した後、ＥｔＯＡｃ／水で抽出し、乾燥(ＭｇＳＯ4)、そして有機相を蒸発させ、残留物をシリカ上でクロマトグラフィ(０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)によって精製して中間体２(２.６ｇ，５０％)を得た。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ1.0-1.3 (m, 6H), 3.2, 3.5 (2m, 4H), 5.90 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 4H), 7.50 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8Hz, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.28 (m, 1H)。
【０１２４】
中間体２形成の別法：
−５０℃のＩ−プロピルマグネシウムクロリド(ジエチルエーテル中１.６Ｍ，８０ｍＬ，１２８mmol)の撹拌溶液にＴＨＦ(２５０ｍＬ)中の中間体１(３９.５，１３０mmol)を４５分の間に滴加した。上記のようにしたところ、中間体１の３／４を加えるまではなかったが、最後の１／４を加えている間に「ゴム」が発生し、混合物はスラリーになった。これを−５０℃で２時間撹拌した。出発物質は残っていなかった(ＧＣＤ)。混合物に、３−ニトロベンズアルデヒド(１９.６５，１３０mmol)を＜−４０℃で７０分の間に加えた。添加が完了した時、冷浴をはずし、温度を−５℃に上昇させた。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、続いて上記のようにＥｔＯＡｃ５０ｍＬで処理し、結晶性中間体２を１８.５ｇ、続いてカラムからさらに７.１ｇ得た。全収率：６１％
【０１２５】
中間体３：Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−[(３−ニトロフェニル)(１−ピペラジニル)メチル]ベンズアミド
ジクロロメタン(２００ｍＬ)中のアルコール中間体２(１０.０１ｇ，３０.５mmol)の溶液に臭化チオニル(２.５８ｍＬ，３３.６mmol)を加えた。室温で１時間後、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(１００Ｌ)で洗浄し、有機層を分離した。水層をジクロロメタン(３×１００ｍＬ)で洗浄し、合わせた有機抽出物を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)、濾過して濃縮した。粗臭化ベンジルをアセトニトリル(３５０ｍＬ)に溶解し、ピペラジン(１０.５ｇ，１２２mmol)を加えた。反応物を６５℃で１時間加熱した後、反応物を飽和塩化アンモニウム／酢酸エチルで洗浄し、そして有機層を分離した。水層を酢酸エチル(３×１００ｍＬ)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)、濾過して濃縮してラセミ体の中間体３を得た。
【０１２６】
ラセミ体の中間体３を分割して以下のような鏡像異性的に純粋な中間体４ａおよび４ｂを得た：
中間体４ａ：Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−[(Ｓ)−(３−ニトロフェニル)(１−ピペラジニル)メチル]ベンズアミド
中間体３をエタノール(１５０ｍＬ)に溶解し、そしてジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸(１１.７９ｇ，１当量)を加えた。１２時間かけて生成物を沈殿させた。固形物を濾過によって集め、すべての固形物が溶解するまで還流エタノール中に再溶解した(エタノール約１２００ｍＬ)。さまして、固形物を濾過によって集め、２回目の再結晶を繰り返した。固形物を濾過によって集め、水酸化ナトリウム水溶液(２Ｍ)で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。次いで、有機抽出物を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)、濾過して濃縮し、鏡像異性的に純粋な中間体４ａを１.９８６ｇ得た。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ1.11 (br s, 3H), 1.25 (br s, 3H), 2.37 (br s, 4H), 2.91 (t, J = 5Hz, 4H), 3.23 (br s, 2H), 3.52 (br s, 2H), 4.38 (s, 1H), 7.31-7.33 (m, 2H), 7.41-7.43 (m, 2H), 7.47 (t, J = 8Hz, 1H), 7.75-7.79 (m, 1H), 8.06-8.09 (m, 1H), 8.30-8.32 (m, 1H)。
【０１２７】
中間体４ｂ：鏡像異性的に純粋なＮ,Ｎ−ジエチル−４−[(Ｒ)−(３−ニトロフェニル)(１−ピペラジニル)メチル]ベンズアミド
ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸を用いて上記の分割方法を実施することによって(Ｒ)鏡像異性体中間体４ｂを得ることができる。
キラル純度は以下の条件を用いてＨＰＬＣによって定量した。
Chiralpack ADカラム(ダイセル化学工業)；
流速１ｍＬ／分；
実行時間２５℃で２０分；
均一なエタノール１５％ヘキサン８５％。
【０１２８】
中間体５ａまたは５ｂ：tert−ブチル４−((３−アミノフェニル)｛４−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝メチル)ピペラジン−１−カルボキシレート
ジオキサン(４０ｍＬ)中の中間体４ａまたは４ｂ(３００ｍｇ)の溶液にジ−tert−ブチルジカルボネート(２４７ｇ；１.５当量)を加えた。炭酸ナトリウム(１１９ｇ；１.５当量)を水(１５ｍＬ)中に溶解し、次いでジオキサン溶液中に加えた。１２時間後、溶液を濃縮してから飽和炭酸水素ナトリウムを加えた。水溶液を、ジクロロメタンで３回にわけて抽出し、合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過して濃縮し、白色フォームを得た。さらに精製することなく、次いでフォームをエタノール、テトラヒドロフラン、水および飽和塩化アンモニウム混合物(１５ｍＬ；比率４：２：１：１ｖ／ｖ)中に溶解した。鉄の細粒(４２２ｇ；１０当量)を加え、溶液を９０℃で１.５時間加熱した。生成した混合物をさまし、セライトを通して濾過し、そして濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウムを加え、水溶液をジクロロメタンで３回にわけて抽出し、合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過して濃縮し、それぞれ、白色フォームの中間体５ａまたは５ｂを得た。生成物は、さらに精製することなく使用することができる。収率(９２〜９９％)，1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)1.06-1.16 (m, 3H), 1.17-1.26 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 2.28-2.39 (m, 4H), 3.20-3.31 (br s, 2H), 3.37-3.44 (br s, 2H), 3.48-3.58 (br s, 2H), 3.60-3.70 (br s, 2H), 4.12 (s, 1H), 6.51-6.55 (m, 1H), 6.72 (t, J = 2.13Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.17Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.46Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.82Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.82Hz, 2H)。
【０１２９】
中間体６：メチル３−[(Ｓ)−｛４−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝(ピペラジン−１−イル)メチル]フェニルカルバメート
【化１２】
2007517873.tif 000015
トルエン(４０ｍＬ)中のクロロギ酸メチル(０.３３ｍＬ；４.２９mmol)および亜鉛粉末(０.３６ｇ；５.５８mmol)の室温溶液を３０分間撹拌し、次いでトルエン(４５ｍＬ)中の中間体５ａ(２.０ｇ；４.２９mmol)の溶液を滴加した。反応混合物を一夜撹拌し、次いでセライトパッド上で濾過し(大量のジクロロメタンですすいだ)、そして減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に取り、水で洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過して減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中２％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィにより所望の化合物(２.１２ｇ；収率８５％)を得た。
Ｂｏｃ保護された化合物をジクロロメタン(３５ｍＬ)中に取り、トリフルオロ酢酸(３.０ｍＬ)を加えた。反応混合物を一夜撹拌し、次いで水、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過して減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中５％メタノールおよび１％濃水酸化アンモニウムで溶出するカラムクロマトグラフィにより中間体６を得た(１.６４ｇ；収率１００％)。純度(ＨＰＬＣ−２１５ｎｍ)：＞９９％；光学純度(キラルＨＰＬＣ−２１５ｎｍ)：＞９９％。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ1.01 (t, J = 6.93Hz, 3H), 1.14 (t, J = 6.54Hz, 3H), 2.98-3.08 (br s, 4H), 3.12-3.19 (br s, 3H), 3.39-3.48 (br s, 6H), 3.64 (s, 3H), 7.22-7.28 (br s, 4H), 7.34 (d, J = 8.01Hz, 1H), 7.69-7.73 (m, 3H)。実測値：Ｃ，５４.０３；Ｈ，６.７９；Ｎ，１０.００.Ｃ24Ｈ32Ｎ4Ｏ3×２.７ＨＣｌ×０.６Ｈ2Ｏの理論値Ｃ，５４.００；Ｈ，６.７８；Ｎ，１０.５０％。[α]D16＝＋６.３°[ｃ０.５３，ＭｅＯＨ]。
【０１３０】
中間体７：メチル３−[(Ｒ)−｛４−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝(ピペラジン−１−イル)メチル]フェニルカルバメート
【化１３】
2007517873.tif 000016
中間体５ｂ(２.５ｇ；５.３６mmol)および化合物１について記載した方法を用いて合成した。１.５５ｇを得た；収率６８％。純度(ＨＰＬＣ−２１５ｎｍ)：＞９７％；光学純度(キラルＨＰＬＣ−２１５ｎｍ)：＞９９％  1Ｈ ＮＭＲ遊離塩基(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ0.99-1.29 (br s, 6H), 1.59-1.79 (br s, 2H), 2.25-2.43 (br s, 2H), 2.88 (t, J = 4.69Hz, 4H), 3.16-3.32 (br s, 2H), 3.43-3.59 (br s, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.20 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 7.11 (td, J = 7.23, 1.37Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.42 Hz, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.40Hz, 2H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.20Hz, 2H)。実測値：Ｃ，５１.４３；Ｈ，６.２８；Ｎ，９.３５。Ｃ24Ｈ32Ｎ4Ｏ3×３.８ＨＣｌの理論値Ｃ，５１.１９；Ｈ，６.４１；Ｎ，９.９５％。 
【０１３１】
中間体８：エチル３−[(Ｒ)−｛４−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝(ピペラジン−１−イル)メチル]フェニルカルバメート
【化１４】
2007517873.tif 000017
中間体５ｂ(５３５ｍｇ；１.１５mmol)および化合物１について記載した方法を用いて、クロロギ酸メチルをクロロギ酸エチルで置き換えて合成した。３９９ｍｇを得た；収率７９％。純度(ＨＰＬＣ−２１５ｎｍ)：＞９９％；光学純度(キラルＨＰＬＣ−２１５ｎｍ)：＞９９％。1Ｈ ＮＭＲ遊離塩基(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ1.02-1.27 (br s, 6H), 1.30 (t, J = 7.13Hz, 3H), 1.64-1.75 (br s, 2H), 2.28-2.41 (br s, 2H), 2.88 (br t, J = 4.69Hz, 4H), 3.16-3.32 (br s, 2H), 3.43-3.59 (br s, 2H), 4.17-4.23 (m, 1H), 4.21 (q, J = 7.03Hz, 2H), 5.30 (s, 1H), 6.65 (br s, 1H), 7.10 (td, J = 7.42, 1.37Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.71Hz, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.40Hz, 2H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.01Hz, 2H)。実測値：Ｃ，５４.１９；Ｈ，６.９１；Ｎ，９.９４.Ｃ25Ｈ34Ｎ4Ｏ3×２.９ＨＣｌ×０.６Ｈ2Ｏの理論値Ｃ，５４.０９；Ｈ，６.９２；Ｎ，１０.０９％。[α]D17＝−５.０°[ｃ０.５２，ＭｅＯＨ]。
【０１３２】
中間体９：イソブチル３−[(Ｒ)−｛４−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝(ピペラジン−１−イル)メチル]フェニルカルバメート
【化１５】
2007517873.tif 000018
中間体５ｂ(３００ｍｇ；０.６４mmol)および化合物１について記載した方法を用いて、クロロギ酸メチルをイソブチルクロロホルメートで置き換えて合成した。２６５ｍｇを得た；収率８８％。純度(ＨＰＬＣ−２１５ｎｍ)：＞９９％；光学純度(キラルＨＰＬＣ−２１５ｎｍ)：＞９９％。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δppm 0.89 (d, J = 6.64Hz, 6H), 1.00 (t, J = 6.83Hz, 3H), 1.13 (t, J = 6.93Hz, 3H), 1.80-1.95 (m, 1H), 3.10-3.21 (br s, 4H), 3.25-3.35 (br s, 6H), 3.38-3.48 (br s, 2H), 3.82 (d, J = 6.64Hz, 2H), 4.48 (s, 1H), 7.09-7.17 (br s, 1H), 7.19 (d, J = 4.88Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.01Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.81Hz, 2H), 7.69 (br s, 1H)。実測値：Ｃ，５７.５２；Ｈ，７.２９；Ｎ，９.９４.Ｃ27Ｈ38Ｎ4Ｏ3×２.６ＨＣｌ×０.１Ｈ2Ｏの理論値Ｃ，５７.５８；Ｈ，７.３０；Ｎ，９.９５％。[α]D17＝−７.２°[ｃ０.５３，ＭｅＯＨ]。
【０１３３】
化合物１：メチル３−｛(Ｓ)−｛４−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝[４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル]メチル｝フェニルカルバメート
【化１６】
2007517873.tif 000019
２ｍＬマイクロ波バイアル中にＤＭＦ(０.９ｍＬ)中の中間体６(２００ｍｇ；０.４７mmol)、続いて炭酸カリウム(１３０ｍｇ；０.９４mmol)および２−ブロモエチルメチルエーテル(５８μＬ；０.６１mmol)を加えた。反応混合物を１３０℃に１５分間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で１回、続いて水で１回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過して減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中４％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィにより化合物１(１５７ｍｇ(ＨＣｌ塩)；収率６８％)を得た。純度(ＨＰＬＣ−２１５ｎｍ)：＞９９％；光学純度(キラルＨＰＬＣ−２１５ｎｍ)：＞９９％。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δppm 0.98 (t, J = 6.54Hz, 3H), 1.11 (t, J = 6.74Hz, 3H), 3.07-3.17 (br s, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.27-3.34 (br s, 3H), 3.34-3.56 (br s, 6H), 3.57-3.62 (br s, 3H), 3.61 (s, 3H), 5.08 (s, 1H), 7.10-7.21 (br s, 3H), 7.28 (d, J = 7.81Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.42Hz, 2H), 7.67 (br s, 1H)。実測値：Ｃ，５２.２９；Ｈ，６.９５；Ｎ，８.４９.Ｃ27Ｈ38Ｎ4Ｏ4×３.５ＨＣｌ×０.６Ｈ2Ｏの理論値Ｃ，５２.２２；Ｈ，６.９３；Ｎ，９.０２％。[α]D16＝＋７.８°[ｃ０.５１，ＭｅＯＨ]。
【０１３４】
化合物２：メチル３−((Ｓ)−(４−ブチルピペラジン−１−イル)｛４−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝メチル)フェニルカルバメート
【化１７】
2007517873.tif 000020
１,２−ジクロロエタン(１２ｍＬ)中の中間体６(２５０ｍｇ；０.５９mmol)の室温溶液に、以下の順序でブチルアルデヒド(１５９μＬ；１.７７mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(４００のｍｇ；１.８９mmol)および酢酸(３３.７μＬ；０.５９mmol)を加えた。反応混合物を５日撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈した。混合物を水で１回、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で１回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過して減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中４％〜５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィにより化合物２(２２９ｍｇ；収率８１％)を得た。純度(ＨＰＬＣ−２１５ｎｍ)：＞９８％；光学純度(キラルＨＰＬＣ−２１５ｎｍ)：＞９９％。1Ｈ ＮＭＲ遊離塩基(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ0.91 (t, J = 7.32Hz, 3H), 1.04-1.25 (br s, 6H), 1.32 (六重線, J = 7.48Hz, 2H), 1.47 (br五重線, J = 7.23Hz, 2H), 2.35 (br t, J = 7.03Hz, 2H), 2.38-2.73 (br s, 8H), 3.15-3.34 (br s, 2H), 3.42-3.61 (br s, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.21 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.11 (d, J = 7.42Hz, 1H), 7.18-7.31 (m, 4H), 7.37-7.46 (m, 3H)。実測値：Ｃ，５５.４５；Ｈ，７.４９；Ｎ，９.０７。Ｃ28Ｈ40Ｎ4Ｏ3×２.９ＨＣｌ×１.１Ｈ2Ｏの理論値Ｃ，５５.４８；Ｈ，７.５０；Ｎ，９.２４％：[α]D16＝＋１０.３°[ｃ０.５２，ＭｅＯＨ]。
【０１３５】
化合物３：メチル３−[(Ｓ)−｛４−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝(４−ペンチルピペラジン−１−イル)メチル]フェニルカルバメート
【化１８】
2007517873.tif 000021
中間体６(２００ｍｇ；０.４７mmol)、１−ブロモペンタン(７５.８μＬ；０.６１mmol)および化合物１について記載した方法を用いて合成した。１８２ｍｇを得た；収率７８％。純度(ＨＰＬＣ−２１５ｎｍ)：＞９９％；光学純度(キラルＨＰＬＣ−２１５ｎｍ)：＞９９％。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ0.86 (t, J = 6.71Hz, 3H), 1.01 (t, J = 6.83Hz, 3H), 1.14 (t, J = 6.64Hz, 3H), 1.23-1.36 (m, 4H), 1.61-1.72 (m, 2H), 3.05-3.13 (m, 3H), 3.13-3.20 (m, 3H), 3.33-3.49 (br s, 6H), 3.50-3.62 (br s, 2H), 3.64 (s, 3H), 4.86-5.06 (br s, 1H), 7.18-7.29 (m, 3H), 7.32 (d, J = 8.01Hz, 2H), 7.63-7.74 (m, 3H)。実測値：Ｃ，５８.５２；Ｈ，７.７２；Ｎ，９.２５。Ｃ29Ｈ42Ｎ4Ｏ3×２.５ＨＣｌ×０.５Ｈ2Ｏの理論値Ｃ，５８.５６；Ｈ，７.７１；Ｎ，９.４２％。[α]D16＝＋１３.５°[ｃ０.４９，ＭｅＯＨ]。
【０１３６】
化合物４：メチル３−[(Ｓ)−｛４−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝(４−プロピルピペラジン−１−イル)メチル]フェニルカルバメート
【化１９】
2007517873.tif 000022
中間体６(２００ｍｇ；０.４７mmol)、１−ヨードプロパン(５９.５μＬ；０.６１mmol)および化合物１について記載した方法を用いて合成した。１８１ｍｇを得た；収率８２％。純度(ＨＰＬＣ−２１５ｎｍ)：＞９９％；光学純度(キラルＨＰＬＣ−２１５ｎｍ)：＞９９％。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ0.93 (t, J = 7.42Hz, 3H), 1.01 (t, J = 7.42Hz, 3H), 1.14 (t, J = 7.03Hz, 3H), 1.63-1.75 (m, 2H), 2.77 (s, 1H), 2.91 (s, 1H), 3.06-3.13 (m, 3H), 3.14-3.20 (m, 2H), 3.24-3.39 (br s, 2H), 3.39-3.50 (br s, 3H), 3.53-3.63 (br s, 2H), 3.64 (s, 3H), 5.06-5.22 (br s, 1H), 7.20-7.32 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.20Hz, 2H), 7.68-7.77 (m, 3H), 7.90 (s, 1H)。[α]D16＝＋１１.４° [ｃ０.５２，ＭｅＯＨ]。
【０１３７】
化合物５：メチル３−((Ｓ)−[４−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−１−イル]｛４−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝メチル)フェニルカルバメート
【化２０】
2007517873.tif 000023
中間体６(２００ｍｇ；０.４７mmol)、ブロモメチルシクロプロパン(５８.６μＬ；０.６１mmol)および化合物１について記載した方法を用いて合成した。１４４ｍｇを得た；収率６４％。純度(ＨＰＬＣ−２１５ｎｍ)：＞９９％；光学純度(キラルＨＰＬＣ−２１５ｎｍ)：＞９９％。1Ｈ ＮＭＲ遊離塩基(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ0.09 (q, J = 4.75Hz, 2H), 0.49 (dtd, J = 7.81, 4.68, 1.37Hz, 2H), 0.79-0.92 (br s, 1H), 1.01-1.27 (br s, 6H), 2.26 (d, J = 6.44Hz, 2H), 2.34-2.69 (br s, 8H), 3.16-3.32 (br s, 2H), 3.42-3.60 (br s, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.22 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.11 (dt, J = 7.42, 1.37Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.71Hz, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.40Hz, 2H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.20Hz, 2H)。[α]D17＝＋７.５°[ｃ０.５４，ＭｅＯＨ]。
【０１３８】
化合物６：メチル３−((Ｓ)−[４−(シクロブチルメチル)ピペラジン−１−イル]｛４−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝メチル)フェニルカルバメート
【化２１】
2007517873.tif 000024
中間体６(２００ｍｇ；０.４７mmol)、メチルシクロブチルブロミド(６８.７μＬ；０.６１mmol)および化合物１について記載した方法を用いて合成した。１０１ｍｇを得た；収率４４％。純度(ＨＰＬＣ−２１５ｎｍ)：＞９９％；光学純度(キラルＨＰＬＣ−２１５ｎｍ)：＞９９％。1Ｈ ＮＭＲ遊離塩基(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ1.01-1.30 (br s, 6H), 1.58-1.73 (m, 3H), 1.73-1.94 (m, 2H), 1.98-2.09 (m, 2H), 2.22-2.59 (br s, 10H), 3.16-3.32 (br s, 2H), 3.42-3.60 (br s, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.19 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.11 (dt, J = 7.42, 1.37Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.71Hz, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.98Hz, 2H), 7.36-7.41 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.20Hz, 2H)。[α]D17＝＋９.７°[ｃ０.４９，ＭｅＯＨ]。
【０１３９】
化合物７：メチル３−｛(Ｒ)−｛４−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝[４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル]メチル｝フェニルカルバメート
【化２２】
2007517873.tif 000025
無水トルエン(６ｍＬ)中クロロギ酸メチル(４６μＬ；０.５９mmol)および亜鉛(粉末)(５０.０ｍｇ；０.７７mmol)の室温懸濁液を窒素下で３０分間撹拌し、次いで無水トルエン(６ｍＬ)中の４−｛(Ｒ)−(３−アミノフェニル)[４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル]メチル｝−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド(２５０ｍｇ；０.５９mmol)の溶液を滴加した。反応混合物を４０分間撹拌し、次いでセライトパッド上で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルで２回にわけて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥、濾過して減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中３％メタノールおよび０.５％水酸化アンモニウムで溶出するカラムクロマトグラフィにより化合物７(１００ｍｇ；収率３５％)を得た。純度(ＨＰＬＣ−２１５ｎｍ)：＞９９％；光学純度(キラルＨＰＬＣ−２１５ｎｍ)：＞９９％。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δppm 0.99 (t, J = 6.74Hz, 3H), 1.12 (t, J = 6.83Hz, 3H), 3.10-3.20 (br s, 4H), 3.29 (s, 3H), 3.27-3.31 (m, 4H), 3.36-3.50 (br s, 4H), 3.62 (s, 3H), 3.57-3.63 (m, 4H), 4.50-4.59 (br s, 1H), 7.05-7.11 (br s, 1H), 7.12-7.19 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.01Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.01Hz, 2H), 7.65 (br s, 1H)。実測値：Ｃ，５５.２２；Ｈ，７.０７；Ｎ，９.０２.Ｃ27Ｈ38Ｎ4Ｏ4×２.８ＨＣｌ×０.２Ｈ2Ｏの理論値Ｃ，５５.１２；Ｈ，７.０６；Ｎ，９.５２％。[α]D16＝−８.４°[ｃ０.５２，ＭｅＯＨ]。
【０１４０】
４−｛(Ｒ)−(３−アミノフェニル)[４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル]メチル｝−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミドを以下のように製造した：
溶媒系(エタノール／テトラヒドロフラン／水／塩化アンモニウム４／２／１／１)(２.１ｍＬ)中のＮ,Ｎ−ジエチル−４−[(Ｒ)−[４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル](３−ニトロフェニル)メチル]ベンズアミド(０.９ｇ；１.９８mmol)の室温溶液に、鉄(粉末)(１.１ｇ；１９.８mmol)を加えた。反応混合物を９０℃に加熱し、５時間撹拌した。反応混合物を室温にさましてセライトパッド上で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル中に取り、水で１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中２％メタノールおよび１％水酸化アンモニウムで溶出するカラムクロマトグラフィによりアニリン(６２０ｍｇ；収率７４％)を得た。
【０１４１】
Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−[(Ｒ)−[４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル](３−ニトロフェニル)メチル]ベンズアミドを以下のように製造した：
５ｍＬマイクロ波バイアル中に、ＤＭＦ(４.０ｍＬ)中の中間体４ｂ(１.７ｇ；４.２９mmol)、続いて炭酸カリウム(１.１９ｇ；８.５８mmol)および２−ブロモエチルメチルエーテル(０.５３ｍＬ；５.５８mmol)を加えた。反応混合物を１３０℃に１５分間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で１回、続いて水で１回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過して減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中４％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィによりアルキル化された化合物(０.９ｇ；収率４６％)を得た。
【０１４２】
化合物８：メチル３−｛(Ｒ)−｛４−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝[４−(２−エトキシエチル)ピペラジン−１−イル]メチル｝フェニルカルバメート
【化２３】
2007517873.tif 000026
中間体７(２６６ｍｇ；０.６３mmol)、２−ブロモエチルエチルエーテル(９２μＬ；０.８２mmol)および化合物１について記載した方法を用いて合成した。２２５ｍｇ(ＨＣｌ塩)＋３２ｍｇを得た；収率８２％。純度(ＨＰＬＣ−２１５ｎｍ)：＞９９％；光学純度(キラルＨＰＬＣ−２１５ｎｍ)：＞９９％。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ1.00 (t, J = 6.74Hz, 3H), 1.07-1.20 (m, 6H), 2.77 (s, 1H), 2.90 (s, 1H), 3.10-3.18 (br s, 3H), 3.19-3.24 (br s, 6H), 3.33-3.39 (br s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.52-3.75 (m, 4H), 5.01-5.22 (br s, 1H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.42Hz, 2H), 7.72 (s, 2H), 7.86-7.94 (br s, 1H)。実測値：Ｃ，５３.５８；Ｈ，７.３６；Ｎ，８.９９。Ｃ28Ｈ40Ｎ4Ｏ4×２.９ＨＣｌ×１.４Ｈ2Ｏの理論値Ｃ，５３.５９；Ｈ，７.３４；Ｎ，８.９３％。[α]D16＝−７.２°[ｃ０.５０，ＭｅＯＨ]。
【０１４３】
化合物９：メチル３−｛(Ｒ)−｛４−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝[４−(３−メトキシプロピル)ピペラジン−１−イル]メチル｝フェニルカルバメート
【化２４】
2007517873.tif 000027
中間体４ｂ(１４０ｍｇ；０.３２mmol)；第一工程について１−ブロモ−３−メトキシプロパン(０.８５ｇ；５.５８mmol)および化合物７について記載した方法を用いて合成した。２４ｍｇを得た；収率１５％。純度(ＨＰＬＣ−２１５ｎｍ)：＞９２％；光学純度(キラルＨＰＬＣ−２１５ｎｍ)：＞９９％。1Ｈ ＮＭＲ遊離塩基(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ0.91 (br五重線, J = 7.03Hz, 1H), 0.99-1.46 (br s, 6H), 1.52-1.71 (br s, 2H), 1.76 (br五重線, J = 6.64Hz, 1H), 2.22-2.66 (br s, 8H), 3.15-3.29 (br s, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.40 (t, J = 6.25Hz, 2H), 3.45-3.62 (br s, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.20 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.11 (d, J = 7.03Hz, 1H), 7.23-7.32 (m, 4H), 7.36-7.47 (m, 2H)。[α]D16＝−１２.１°[ｃ０.２４，ＭｅＯＨ]。
【０１４４】
化合物１０：メチル３−[(Ｒ)−｛４−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝(４−プロピルピペラジン−１−イル)メチル]フェニルカルバメート
【化２５】
2007517873.tif 000028
中間体７(１５０ｍｇ；０.３５mmol)；１−ブロモプロパン(４１.７μＬ；０.４６mmol)および化合物１について記載した方法を用いて合成した。１３８ｍｇを得た；収率８４％。純度(ＨＰＬＣ−２１５ｎｍ)：＞９９％；光学純度(キラルＨＰＬＣ−２１５ｎｍ)：＞９９％。1Ｈ ＮＭＲ遊離塩基(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ0.89 (t, J = 7.32Hz, 3H), 1.01-1.32 (br s, 6H), 1.49 (六重線, J = 7.61Hz, 2H), 1.58-1.76 (br s, 1H), 2.30 (br t, J = 7.62Hz, 1H), 2.34-2.64 (br s, 8H), 3.15-3.35 (br s, 2H), 3.42-3.60 (br s, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.20 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.11 (d, J = 7.42Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.71Hz, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.40Hz, 2H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.01Hz, 2H)。実測値：Ｃ，５４.１８；Ｈ，７.００；Ｎ，８.８１.Ｃ27Ｈ38Ｎ4Ｏ3×３.６ＨＣｌ×０.１Ｈ2Ｏの理論値Ｃ，５４.０８；Ｈ，７.０３；Ｎ，９.３４％。[α]D16＝−８.４°[ｃ０.５０，ＭｅＯＨ]。
【０１４５】
化合物１１：メチル３−((Ｒ)−(４−ブチルピペラジン−１−イル)｛４−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝メチル)フェニルカルバメート
【化２６】
2007517873.tif 000029
中間体７(２５０ｍｇ；０.５９mmol)および化合物２について記載した方法を用いて合成した。２２６ｍｇを得た；収率８０％。純度(ＨＰＬＣ−２１５ｎｍ)：＞９９％；光学純度(キラルＨＰＬＣ−２１５ｎｍ)：＞９９％。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δppm 1.00 (t, J = 7.32Hz, 3H), 1.10 (t, J = 6.74Hz, 3H), 1.23 (t, J = 6.93Hz, 3H), 1.42 (六重線, 2H), 1.64-1.76 (m, 2H), 3.09-3.31 (br s, 10H), 3.44-3.67 (br s, 4H), 3.73 (s, 3H), 4.60 (s, 1H), 7.19-7.33 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.01Hz, 2H), 7.68 (d, J = 7.03Hz, 2H), 7.74-7.84 (m, 1H)。実測値：Ｃ，５５.２０；Ｈ，７.２０；Ｎ，８.６２。Ｃ28Ｈ40Ｎ4Ｏ3×３.５ＨＣｌ×０.１Ｈ2Ｏの理論値Ｃ，５４.９６；Ｈ，７.１８；Ｎ，９.１６％。[α]D16＝−９.７°[ｃ０.４８，ＭｅＯＨ]。
【０１４６】
化合物１２：メチル３−[(Ｒ)−｛４−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝(４−ペンチルピペラジン−１−イル)メチル]フェニルカルバメート
【化２７】
2007517873.tif 000030
中間体７(２５０ｍｇ；０.５９mmol)、１−ヨードペンタン(６０.０μＬ；０.４６mmol)および化合物１について記載した方法を用いて合成した。１２８ｍｇを得た；収率７３％。純度(ＨＰＬＣ−２１５ｎｍ)：＞９９％；光学純度(キラルＨＰＬＣ−２１５ｎｍ)：＞９９％。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ0.85 (t, J = 6.73Hz, 3H), 1.01 (t, J = 6.83Hz, 3H), 1.14 (t, J = 6.74Hz, 3H), 1.23-1.36 (m, 4H), 1.60-1.71 (m, 2H), 3.07-3.19 (m, 6H), 3.24-3.36 (br s, 1H), 3.38-3.51 (m, 6H), 3.53-3.62 (br s, 1H), 3.64 (s, 3H), 5.00-5.18 (br s, 1H), 7.20-7.31 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.40Hz, 2H), 7.67-7.76 (m, 3H)。実測値：Ｃ，５４.５５；Ｈ，７.２０；Ｎ，８.７５。Ｃ29Ｈ42Ｎ4Ｏ3×３.９ＨＣｌ×０.１Ｈ2Ｏの理論値Ｃ，５４.５４；Ｈ，７.２８；Ｎ，８.７７％。[α]D17＝−９.１°[ｃ０.４７，ＭｅＯＨ]。
【０１４７】
化合物１３：メチル３−((Ｒ)−[４−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−１−イル]｛４−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝メチル)フェニルカルバメート
【化２８】
2007517873.tif 000031
中間体７(１５０ｍｇ；０.３５mmol)；ブロモメチルシクロプロパン(４３.７μＬ；０.４６mmol)および化合物１について記載した方法を用いて合成した。１３４ｍｇを得た；収率７９％。純度(ＨＰＬＣ−２１５ｎｍ)：＞９９％。光学純度(キラルＨＰＬＣ−２１５ｎｍ)：＞９９％。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ0.29-0.43 (m, 2H), 0.61-0.74 (m, 2H), 0.92-1.08 (br s, 4H), 1.08-1.20 (br s, 3H), 2.96-3.17 (m, 6H), 3.28-3.49 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 3.48-3.81 (m, 4H), 5.18 (s, 1H), 7.18-7.27 (br s, 2H), 7.27-7.41 (m, 3H), 7.65-7.83 (br s, 3H)。実測値：Ｃ，５３.５６；Ｈ，６.７１；Ｎ，８.５９.Ｃ28Ｈ38Ｎ4Ｏ3×４.１ＨＣｌの理論値Ｃ，５３.５４；Ｈ，６.７６；Ｎ，８.９２％。[α]D17＝−９.１°[ｃ０.４７，ＭｅＯＨ]  [α]D16＝−８.８°[ｃ０.４９，ＭｅＯＨ]。
【０１４８】
化合物１４：メチル３−((Ｒ)−[４−(シクロブチルメチル)ピペラジン−１−イル]｛４−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝メチル)フェニルカルバメート
【化２９】
2007517873.tif 000032
中間体７(１５０ｍｇ；０.３５mmol)、メチルシクロブチルブロミド(５１.６μＬ；０.４６mmol)および化合物１について記載した方法を用いて合成した。１７４ｍｇを得た；収率１００％。純度(ＨＰＬＣ−２１５ｎｍ)：＞９９％。光学純度(キラルＨＰＬＣ−２１５ｎｍ)：＞９９％。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ1.01 (t, J = 6.45Hz, 3H), 1.14 (t, J = 6.74Hz, 3H), 1.75-1.87 (m, 3H), 1.88-1.99 (m, 1H), 2.10 (q, J = 8.20Hz, 2H), 2.65-2.78 (m, 1H), 3.11-3.20 (m, 5H), 3.24-3.37 (br s, 2H), 3.39-3.56 (br s, 7H), 3.64 (s, 3H), 5.04-5.18 (br s, 1H), 7.21-7.27 (m, 1H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.01Hz, 2H), 7.68-7.77 (m, 3H)。実測値：Ｃ，５７.２７；Ｈ，７.３６；Ｎ，９.１１。Ｃ29Ｈ40Ｎ4Ｏ3×２.８ＨＣｌ×０.８Ｈ2Ｏの理論値Ｃ，５７.１８；Ｈ，７.３５；Ｎ，９.２０％。[α]D17＝−９.１°[ｃ０.４９，ＭｅＯＨ]。
【０１４９】
化合物１５：エチル３−｛(Ｒ)−｛４−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝[４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル]メチル｝フェニルカルバメート
【化３０】
2007517873.tif 000033
中間体８(１５０ｍｇ；０.３４mmol)、２−ブロモエチルメチルエーテル(４２.０μＬ；０.４４mmol)および化合物１について記載した方法を用いて合成した。１２５ｍｇ(ＨＣｌ塩)を得た；収率６９％。純度(ＨＰＬＣ−２１５ｎｍ)：＞９９％。光学純度(キラルＨＰＬＣ−２１５ｎｍ)：＞９９％。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ1.01 (t, J = 6.54Hz, 3H), 1.14 (t, J = 7.03Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.13Hz, 3H), 3.12-3.18 (br s, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.33 (dd, J = 5.86, 3.51Hz, 3H), 3.37-3.52 (br s, 6H), 3.64 (dd, J = 5.37, 4.59Hz, 4H), 4.09 (q, J = 7.09Hz, 2H), 7.18-7.23 (br s, 3H), 7.31 (d, J = 8.01Hz, 2H), 7.59-7.64 (m, 2H), 7.69 (s, 1 H)。実測値：Ｃ，５７.９３；Ｈ，７.５３；Ｎ，９.０３。Ｃ28Ｈ40Ｎ4Ｏ4×２.０ＨＣｌ×０.７Ｈ2Ｏの理論値Ｃ，５７.７７；Ｈ，７.５１；Ｎ，９.６２％。[α]D16＝−８.７°[ｃ０.５１，ＭｅＯＨ]。
【０１５０】
化合物１６：エチル３−((Ｒ)−(４−ブチルピペラジン−１−イル)｛４−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝メチル)フェニルカルバメート
【化３１】
2007517873.tif 000034
中間体８(１１２ｍｇ；０.２６mmol)および化合物２について記載した方法を用いて合成した。９０ｍｇを得た；収率７２％。純度(ＨＰＬＣ−２１５ｎｍ)：＞９９％。光学純度(キラルＨＰＬＣ−２１５ｎｍ)：＞９９％。1Ｈ ＮＭＲ遊離塩基(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ0.90 (t, J = 7.32Hz, 3H), 1.02-1.25 (br s, 6H), 1.25-1.36 (m, 1H), 1.30 (t, J = 7.13Hz, 3H), 1.40-1.51 (m, 2H), 1.55-1.72 (br s, 1H), 2.33 (t, J = 7.42Hz, 2H), 2.37-2.61 (br s, 8H), 3.16-3.33 (br s, 2H), 3.42-3.60 (br s, 2H), 4.21 (q, J = 7.09Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 7.11 (dt, J = 7.52, 1.32Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.71Hz, 1H), 7.24-7.27 (br s, 1H), 7.28 (d, J = 8.20Hz, 2H), 7.38 (br s. 1H), 7.42 (d, J = 8.20Hz, 2H)。[α]D16＝−１０.１°[ｃ０.５２，ＭｅＯＨ]。
【０１５１】
化合物１７：エチル[３−((Ｒ)−[４−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−１−イル]｛４−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝メチル)フェニル]カルバメート
【化３２】
2007517873.tif 000035
中間体８(５００ｍｇ；１.１４mmol)および化合物１３について記載した方法を用いて合成した。４５３ｍｇ(ＨＣｌ塩)を得た；収率７５％。純度(ＨＰＬＣ−２１５ｎｍ)：＞９９％。光学純度(キラルＨＰＬＣ−２１５ｎｍ)：＞９９％。1Ｈ ＮＭＲ遊離塩基(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ0.12-0.28 (m, 2H), 0.49-0.65 (m, 2H), 0.93-1.26 (m, 7H), 1.29 (t, J = 7.13Hz, 3H), 2.37-2.76 (m, 9H), 3.13-3.31 (br s, 2H), 3.42-3.58 (br s, 2H), 4.20 (q, J = 7.16Hz, 2H), 4.26 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.05-7.11 (m, 1H), 7.16-7.23 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.20Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.20Hz, 2H), 7.45 (s, 1H)。実測値：Ｃ，５６.８７；Ｈ，７.６６；Ｎ，８.９５。Ｃ29Ｈ40Ｎ4Ｏ3×２.２ＨＣｌ×２.２Ｈ2Ｏの理論値Ｃ，５６.８７；Ｈ，７.６７；Ｎ，９.１５％。 [α]D16＝−９.６°[ｃ０.４８，ＭｅＯＨ]。
【０１５２】
化合物１８：エチル｛３−[(Ｒ)−｛４−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝(４−プロピルピペラジン−１−イル)メチル]フェニル｝カルバメート
【化３３】
2007517873.tif 000036
中間体８(５００ｍｇ；１.１４mmol)１−ヨードプロパン(４１.７μＬ；０.４６  mmol)および化合物１について記載した方法を用いて合成した。２４６ｍｇ(ＨＣｌ塩)を得た；収率４５％。純度(ＨＰＬＣ−２１５ｎｍ)：＞９９％。光学純度(キラルＨＰＬＣ−２１５ｎｍ)：＞９９％。1Ｈ ＮＭＲ遊離塩基(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ0.95 (t, J = 7.32Hz, 3H), 0.99-1.26 (m, 6H), 1.29 (t, J = 7.13Hz, 3H), 1.68-1.90 (m, 2H), 2.58-2.85 (br s, 8H), 3.13-3.31 (br s, 2H), 3.38-3.58 (br s, 2H), 4.19 (q, J = 7.09Hz, 2H), 4.30 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.04 (dt, J = 4.39, 1.56Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.27Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.40Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.20Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 8.00 (s, 1H)。実測値：Ｃ，５３.７２；Ｈ，７.１５；Ｎ，８.６０。Ｃ28Ｈ40Ｎ4Ｏ3×３.９ＨＣｌ×０.２Ｈ2Ｏの理論値Ｃ，５３.６８；Ｈ，７.１３；Ｎ，８.９４％。 [α]D16＝−１２.１°[ｃ０.５１，ＭｅＯＨ]。
【０１５３】
化合物１９：エチル｛３−[(Ｒ)−｛４−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝(４−エチルピペラジン−１−イル)メチル]フェニル｝カルバメート
【化３４】
2007517873.tif 000037
中間体８(３８５ｍｇ；０.８８mmol)、１−ブロモエタン(８５.０μＬ；１.１４mmol)および化合物１について記載した方法を用いて合成した。３３９ｍｇ(ＨＣｌ塩)を得た；収率７４％。純度(ＨＰＬＣ−２１５ｎｍ)：＞９９％。光学純度(キラルＨＰＬＣ−２１５ｎｍ)：＞９９％。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ1.01 (t, J = 6.83Hz, 3H), 1.14 (t, J = 6.93Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.13Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.32Hz, 3H), 3.06-3.29 (m, 7H), 3.27-3.49 (m, 4H), 3.48-3.72 (m, 4H), 4.09 (q, J = 7.09Hz, 2H), 5.15-5.34 (br s, 1H), 7.22-7.30 (m, 1H), 7.30-7.42 (m, 4H), 7.69-7.84 (m, 3 H)。実測値：Ｃ，５５.６０；Ｈ，７.０７；Ｎ，９.２３。Ｃ27Ｈ38Ｎ4Ｏ3×３.２ＨＣｌの理論値Ｃ，５５.６０；Ｈ，７.１２；Ｎ，９.６１％。 [α]D16＝−９.０°[ｃ０.５４，ＭｅＯＨ]。
【０１５４】
化合物２０：エチル｛３−[(Ｒ)−｛４−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]フェニル｝カルバメート
【化３５】
2007517873.tif 000038
中間体８(５００ｍｇ；１.１４mmol)、ホルムアルデヒド(水中３５％，７８０μＬ；０.４４mmol)および化合物２について記載した方法を用い、酢酸を省いて合成した。４２６ｍｇ(ＨＣｌ塩)を得た；収率８３％。純度(ＨＰＬＣ−２１５ｎｍ)：＞９９％。光学純度(キラルＨＰＬＣ−２１５ｎｍ)：＞９９％。1Ｈ ＮＭＲ遊離塩基(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ0.99-1.25 (m, 6H), 1.29 (t, J = 7.13Hz, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.32-2.61 (br s, 8H), 3.14-3.33 (br s, 2H), 3.40-3.58 (br s, 2H), 4.20 (q, J = 7.23Hz, 2H), 4.18 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.42Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.71Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.01Hz, 2H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.20Hz, 2H)。[α]D16＝−８.７°[ｃ０.５５，ＭｅＯＨ]。
【国際調査報告】
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