(57)【要約】【化１】2007530577.tif 000165  本発明は、式（Ｉ）テトラヒドロ−インダゾール  カンナビノイドモジュレーター化合物：およびカンナビノイド受容体媒介性症候群、障害または疾患を処置し、改善し、または防止するための使用法を対象とする。
2007530577.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007530577.tif 000158
［式中、
式Ｉにおいて２−３位および３ａ−７ａ位の間の破線は、Ｘ１Ｒ１が存在する時、２個の二重結合が存在する位置を表し；
式Ｉにおいて３−３ａ位および７ａ−１位の間の破線は、Ｘ２Ｒ２が存在する時、２個の二重結合が存在する位置を表し；
式Ｉにおいて７とＸ４Ｒ４位との間の破線は、二重結合の位置を表し；
Ｘ１は不存在か、または低級アルキレンであり；
Ｘ２は不存在か、または低級アルキレンであり；
ここでＸ１Ｒ１およびＸ２Ｒ２の１つのみが存在し；
Ｘ３は不存在であるか、または低級アルキレン、低級アルキリデンまたは−ＮＨ−であり；
７とＸ４Ｒ４位との間の破線が不存在である時、Ｘ４は不存在であるか、または低級アルキレンであり；
７とＸ４Ｒ４位との間の破線が存在する時、Ｘ４は不存在であり；
Ｘ５は不存在であるか、または低級アルキレンであり；
Ｒ１はアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルからなる群から選択され、そのいずれも場合によりハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシまたは低級アルコキシにより１もしくは複数の位置で置換されてよく；
Ｒ２はアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルからなる群から選択され、そのいずれも場合によりハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシまたは低級アルコキシにより１もしくは複数の位置で置換されてよく；
Ｒ３は
【化２】
2007530577.tif 000159
であり；
７とＸ４Ｒ４位との間の破線が不存在である時、Ｒ４は水素；ヒドロキシ；低級アルキル；低級アルコキシ；ハロゲン；場合によりヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンにより１もしくは複数の位置で置換されてもよいアリール；場合によりヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンにより１もしくは複数の位置で置換されてもよいヘテロシクリル；あるいは場合によりヒドロキシ、低級アルキル、低級
アルコキシまたはハロゲンにより１もしくは複数の位置で置換されてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキルであり；
７とＸ４Ｒ４位との間の破線が存在する時、Ｒ４はＣＨ−アリールであり、ここでアリールは場合によりヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンにより１もしくは複数の位置で置換されてもよく；あるいはＣＨ−ヘテロシクリルであり、ここでヘテロシクリルは場合によりヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンにより１もしくは複数の位置で置換されてもよく；
Ｒ５は水素；ヒドロキシ；低級アルキル；低級アルコキシ；ヒドロキシ−低級アルキレン−；カルボキシ；アルコキシカルボニル；アリールオキシカルボニル；アリール−アルコキシカルボニル；ＮＨＲ１０；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１ａ；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２；オキソ；または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり；
Ｒ６は不存在であるか、または−ＣＨ（Ｒ６ａ）−であり；
Ｒ６ａは水素；低級アルキル；または場合によりハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルの１もしくは複数により置換されてもよいアリールであり；
Ｒ７は低級アルコキシ；場合によりヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、低級アルコキシ、ヒドロキシ−アルキレン−、−ＮＨ（Ｒ６ａ）、アリールオキシ、アリールアルコキシまたはアリール低級アルキレンの１もしくは複数により置換されてもよいアリール；場合によりヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキル−アミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキレン−、ヒドロキシ−アルキレン−、アリールオキシ、アリールアルコキシ、場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたは低級アルキルの１もしくは複数によりアリール上で置換されてもよいアリールアルコキシ−低級アルキレンの１もしくは複数により置換されてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル；あるいはアリール−低級アルキレン；場合によりヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキレン−、ヒドロキシ−アルキレン−、アリールオキシまたはアリールアルコキシの１もしくは複数により置換されてもよいヘテロシクリルであり；
Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９およびＲ９ａはそれぞれ独立して、水素；低級アルキル；−ＮＨＲ１５；場合によりヒドロキシ、ハロゲン、−ＮＨ（Ｒ６ａ）、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｒ６ａ）、低級アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、低級アルコキシ、ヒドロキシ−アルキレン−、アリールオキシまたはアリールアルコキシの１もしくは複数により置換されてもよいアリール；場合によりヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、低級アルコキシ、ヒドロキシ−アルキレン−、アリールオキシ、アリールアルコキシまたは低級アルキレンの１もしくは複数により置換されてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル；あるいは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、低級アルコキシ、ヒドロキシ−アルキレン−、アリールオキシまたはアリールアルコキシの１もしくは複数により置換されてもよいヘテロシクリルであり；
Ｒ１０は水素、場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはアリールにより１もしくは複数の位置で置換されてもよいＣ１−Ｃ１０アルコキシカルボニル；−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３；−ＳＯ２−ＮＲ１４Ｒ１４ａ；場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはアリールにより１もしくは複数の位置で置換されてもよい−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４ａ；−ＳＯ２−アリール；−ＳＯ２−Ｒ１４；またはＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１４ａであり；
Ｒ１１、Ｒ１１ａ、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１４ａおよびＲ１５はそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−Ｃ１０アルキル；ヘテロシクリル；Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；または場合により低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ６ａ）２、ヘテロシクリルまたはアリール−低級アルキレン−により置換されてもよいアリールであり；
Ｚ１は不存在；−ＮＨ−であるか；あるいは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルにより１もしくは複数の位置で置換されてもよい低級アルキレンであり；
Ｚ２は不存在であるか；あるいは場合によりアリール、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルまたはアリールにより１もしくは複数の位置で置換されてもよい低級アルキレンである］
の構造を有する化合物、またはその製薬学的に許容され得る塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
【請求項２】
Ｘ１が不存在であるか、または低級アルキレンであり、そしてＲ１がＣ３−Ｃ１２シクロアルキルであるか；または場合により低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンにより１もしくは複数の位置で置換されてもよいアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
７とＸ４Ｒ４位との間の破線が不存在であり；Ｘ４が不存在であるか、または低級アルキレンであり；そしてＲ４が水素；ヒドロキシ；低級アルキル；低級アルコキシ；ハロゲン；場合により低級アルコキシまたはハロゲンにより１もしくは複数の位置で置換されてもよいアリール；場合によりハロゲンにより１もしくは複数の位置で置換されてもよいヘテロシクリル；あるいはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
７とＸ４Ｒ４位との間の破線が不存在であり；Ｘ４が不存在であり；そしてＲ４が水素である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が−Ｒ６Ｃ（Ｏ）ＮＨＺ２Ｒ９である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６が不存在であり；Ｚ２が不存在であるか；あるいは場合により低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシまたはハロゲンで置換されてもよい低級アルキレンであり；そしてＲ９が場合によりヒドロキシ、ハロゲン、−ＮＨ（Ｒ６ａ）、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｒ６ａ）、低級アルキル、低級アルコキシまたはアリールアルコキシの１もしくは複数により置換されてもよいアリール；場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、または低級アルコキシカルボニルにより１もしくは複数の位置で置換されてもよいＣ５−Ｃ１２シクロアルキル；あるいはヘテロシクリルである、請求項５に記載の化合物。  
【請求項７】
Ｒ３が−Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｚ１Ｒ７である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が不存在であり；そしてＲ７が低級アルコキシ；場合によりヒドロキシ、低級アルコキシ、−ＮＨ（Ｒ６ａ）またはアリールアルコキシの１もしくは複数により置換されてもよいアリール；場合により低級アルキル、低級アルキル−アミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルキレン−、ヒドロキシ−アルキレン−、場合により１もしくは複数のハロゲンによりアリール上で置換されてもよいアリールアルコキシ−低級アルキレン−の１もしくは複数により置換されてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル；あるいは場合により低級アルキル、アルコキシカルボニルまたは低級アルコキシ−低級アルキレンの１もしくは複数により置換されてもよいヘテロシクリルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ３が低級アルキリデンであり；Ｒ３が−ＳＯ２ＮＨＲ８であり；そしてＲ８がアリールまたはＣ５−Ｃ１２シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ２が不存在であるか、または低級アルキレンであり；そしてＲ２がＣ３−Ｃ１２シク
ロアルキルであるか；または場合により低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンにより１もしくは複数の位置で置換されてもよいアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
７とＸ４Ｒ４位との間の破線が存在し、Ｘ４が不存在であり；そしてＲ４がＣＨ−アリールであり、ここでアリールは場合によりヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンにより１もしくは複数の位置で置換されてもよく；あるいはＣＨ−ヘテロシクリルであり、ここでヘテロシクリルは場合によりヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンにより１もしくは複数の位置で置換されてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
アリールおよびヘテロシクリルがそれぞれ場合により、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンにより１もしくは複数の位置で置換されてもよい、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
アリールがフェニルであり、そしてヘテロシクリルがチエニルまたはフリルであり、ここでフェニル、チエニルまたはフリルはそれぞれ場合により低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンにより１もしくは複数の位置で置換されてもよい、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘ５が不存在であり；そしてＲ５が水素；ヒドロキシ；低級アルキル；ヒドロキシ−低級アルキレン−；カルボキシ−；低級アルコキシカルボニル；アリール−アルコキシカルボニル；ＮＨＲ１０；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１ａ；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２；またはオキソである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１０が水素；Ｃ１−Ｃ１０アルコキシカルボニル；−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３；−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４ａ；または−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１４ａであり；そしてここでＲ１１、Ｒ１１ａ、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１４ａはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−Ｃ１０アルキル；または場合により低級アルキル、ヘテロシクリルまたはアリール−低級アルキレン−により置換されてもよいアリールである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
【化３】
2007530577.tif 000160
【化４】
2007530577.tif 000161
【化５】
2007530577.tif 000162
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、およびそれらの製薬学的に許容され得る塩。
【請求項１７】
【化６】
2007530577.tif 000163
【化７】
2007530577.tif 000164
からなる群から選択される請求項１６に記載の化合物、およびそれらの製薬学的に許容され得る塩。
【請求項１８】
処置、改善または防止が必要な個体におけるカンナビノイド受容体媒介性症候群、障害または疾患を処置し、改善しまたは防止する方法であって、個体に有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を含んでなる上記処置、改善または防止法。
【請求項１９】
カンナビノイド受容体がＣＢ１またはＣＢ２受容体であり、そして請求項１に記載の化合物が受容体のアゴニスト、アンタゴニストまたはインバースアゴニストである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
症候群、障害または疾患が食欲、代謝、糖尿病、緑内障関連眼内圧、社会および気分障害、発作、物質乱用、学習、認知または記憶、器官収縮または筋肉痙縮、呼吸障害、運動活動または運動障害、免疫および炎症障害、非調節細胞増殖、疼痛管理または神経保護に関連する請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
有効量の請求項１に記載の化合物が、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日である請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
有効量の請求項１に記載のＣＢ１インバース−アゴニスト化合物を個体に投与する工程を含んでなる、処置、改善または防止が必要な個体のＣＢ１受容体インバース−アゴニスト媒介性の食欲が関連する、肥満が関連する、または代謝が関連する症候群、障害または疾患を処置し、改善しまたは防止することをさらに含んでなる請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物の有効量が、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
有効量の請求項１に記載の化合物および治療薬を含んでなる組み合わせ生成物および／または治療を個体に投与する工程をさらに含んでなる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
治療薬が鎮痙薬または避妊薬である請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
鎮痙薬がトピラメート、トピラメートの類似体、カルバマゼピン、バルプロ酸、ラモトリジン、ガバペンチン、フェニトイン等、およびそれらの混合物または製薬学的に許容され得る塩である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
避妊薬がプロゲスチンのみの避妊薬、プロゲスチン成分およびエストロゲン成分を有する避妊薬、または任意に葉酸成分を有する経口避妊薬である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
個体に組成物を投与する工程を含んでなる個体の避妊法であって、組成物が避妊薬および請求項１に記載のＣＢ１受容体インバースアゴニストまたはアンタゴニスト化合物を含んでなり、組成物が個体の喫煙に対する強い衝動を下げ、かつ／または個体の体重減少を援助する上記方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願との関係】
【０００１】
本発明は、すべての目的に関して引用により全部、本明細書に編入する２００４年３月２４日に出願された特許文献１の利益を主張する。
発明の分野  
本発明は、テトラヒドロ−インダゾール  カンナビノイド（ＣＢ）モジュレーター化合物、およびカンナビノイド受容体媒介性症候群、障害または疾患の処置、改善または防止におけるそれらの使用法を対象とする。  
【発明の背景】
【０００２】
発明の背景
カンナビノイドＣＢ１およびＣＢ２受容体の発見前には、カンナビノイドという用語は大麻（ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ）の生物学的に活性な成分を記載するために使用され、その最も多くはデルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）およびカンナビジオールであった。
【０００３】
【化１】
2007530577.tif 000003
【０００４】
ＴＨＣはＣＢ１およびＣＢ２受容体の穏やかな効力のある部分アゴニストであり、そして現在では三環式ジベンゾピランＴＨＣコアに構造的に関連する他の類似体および誘導体を指すために使用する用語である「古典的カンナビノイド」と考えられている。用語「非古典的カンナビノイド」とはカンナビジオールに構造的に関連するカンナビノイドアゴニストを指す。
【０００５】
薬理学的調査は、ピラゾールの構造的クラスの選択的ＣＢ受容体モジュレーターに集中し、それらにはＳＲ１４１７１６Ａ（ＳＲ１４１７１６のモノヒドロクロライド塩）およびＳＲ１４４５２８がある。ＳＲ１４１７１６Ａは最初の有力かつ選択的ＣＢ１受容体アンタゴニストであった。
【０００６】
【化２】
2007530577.tif 000004
【０００７】
ピラゾール  カンナビノイド  モジュレーターは、ＣＢ薬理学の開発を目的とし、そしてカンナビノイド受容体により媒介される生物学的効果を測定するために役立った多種多様な構造的クラスの中の１つであり、現在の化合物のさらなる改良を導き、そして将来の新規な化学的クラスの供給源となるだろう。
【０００８】
元々、選択的アンタゴニストとして分類された特定の化合物（ＳＲ１４１７１６、ＳＲ１４４５２８等を含む）は、現在では純粋なアンタゴニストと言うよりはむしろ「インバース  アゴニスト（ｉｎｖｅｒｓｅ  ａｇｏｎｉｓｔ）」として作用すると考えられている。インバース  アゴニストは、受容体でのアゴニスト結合により誘導される活性化を遮断することのみに代わり、アゴニストの不存在下で受容体活性化の構成的レベルを下げる能力を有する。アゴニストの不存在下でもＣＢ１およびＣＢ２の両方による連続的なシグナリングレべルはあるので、ＣＢ受容体の構成的活性に重要な係わりを有する。例えばＳＲ１４１７１６ＡはＣＢ１タンパク質レベルを上げ、そしてアゴニスト作用に対して細胞を感作し、これはインバース  アゴニストがエンドカンナビノイド系およびＣＢ受容体により活性化される下流のシグナリング経路をモジュレートするために使用される別のクラスのリガンドとなり得ることを示す。
【０００９】
ＣＢおよびカンナビミメティックリガンドの合成における進歩は、受容体薬理学の開発を促し、そしてさらなるカンナビノイド受容体サブタイプの存在の証拠を提供した。しかし、種々のＣＢ受容体媒介性症候群、障害および疾患を処置するために、ＣＢ１またはＣＢ２受容体カンナビノイドモジュレーターの同定および開発について、継続した必要性が存在する。
【参考文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許仮出願第６０／５５５８９０号明細書
【発明の開示】
【００１１】
発明の詳細な説明
本発明は式Ｉ：
【００１２】
【化３】
2007530577.tif 000005
【００１３】
［式中、
式Ｉにおいて２−３位および３ａ−７ａ位の間の破線は、Ｘ１Ｒ１が存在する時、存在する２個の二重結合の位置を表し；
式Ｉにおいて３−３ａ位および７ａ−１位の間の破線は、Ｘ２Ｒ２が存在する時、存在する２個の二重結合の位置を表し；
式Ｉにおいて７とＸ４Ｒ４位との間の破線は、二重結合の位置を表し；
Ｘ１は不存在か、または低級アルキレンであり；
Ｘ２は不存在か、または低級アルキレンであり；
ここでＸ１Ｒ１およびＸ２Ｒ２の１つのみが存在し；
Ｘ３は不存在であるか、または低級アルキレン、低級アルキリデンまたは−ＮＨ−であり；
７とＸ４Ｒ４位との間の破線が不存在である時、Ｘ４は不存在であるか、または低級アルキレンであり；
７とＸ４Ｒ４位との間の破線が存在する時、Ｘ４は不存在であり；
Ｘ５は不存在であるか、または低級アルキレンであり；
Ｒ１はアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルからなる群から選択され、そのいずれも場合によりハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシまたは低級アルコキシにより１もしくは複数の位置で置換されてよく；
Ｒ２はアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルからなる群から選択され、そのいずれも場合によりハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシまたは低級アルコキシにより１もしくは複数の位置で置換されてよく；
Ｒ３は
【００１４】
【化４】
2007530577.tif 000006
【００１５】
であり；
７とＸ４Ｒ４位との間の破線が不存在である時、Ｒ４は水素；ヒドロキシ；低級アルキル；低級アルコキシ；ハロゲン；場合によりヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンにより１もしくは複数の位置で置換されてもよいアリール；場合によりヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンにより１もしくは複数の位置で置換されてもよいヘテロシクリル；あるいは場合によりヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンにより１もしくは複数の位置で置換されてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキルであり；
７とＸ４Ｒ４位との間の破線が存在する時、Ｒ４はＣＨ−アリールであり、ここでアリールは場合によりヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンにより１もしくは複数の位置で置換されてもよく；あるいはＣＨ−ヘテロシクリルであり、ここでヘテロシクリルは場合によりヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンにより１もしくは複数の位置で置換されてもよく；
Ｒ５は水素；ヒドロキシ；低級アルキル；低級アルコキシ；ヒドロキシ−低級アルキレン−；カルボキシ；アルコキシカルボニル；アリールオキシカルボニル；アリール−アルコキシカルボニル；ＮＨＲ１０；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１ａ；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２；オキソ；または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり；
Ｒ６は不存在であるか、または−ＣＨ（Ｒ６ａ）−であり；
Ｒ６ａは水素；低級アルキル；または場合によりハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルの１もしくは複数により置換されてもよいアリールであり；
Ｒ７は低級アルコキシ；場合によりヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、低級アルコキシ、ヒドロキシ−アルキレン−、−ＮＨ（Ｒ６ａ）、アリールオキシ、アリールアルコキシまたはアリール低級アルキレンの１もしくは複数により置換されてもよいアリール；場合によりヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキル−アミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキレン−、ヒドロキシ−アルキレン−、アリールオキシ、アリールアルコキシ、場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたは低級アルキルの１もしくは複数によりアリール上で置換されてもよいアリールアルコキシ−低級アルキレンの１もしくは複数により置換されてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル；あるいはアリール−低級アルキレン；場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたは低級アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキレン−、ヒドロキシ−アルキレン−、アリールオキシまたはアリールアルコキシの１もしくは複数により置換されてもよいヘテロシクリルであり；
Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９およびＲ９ａはそれぞれ独立して、水素；低級アルキル；−ＮＨＲ１５；場合によりヒドロキシ、ハロゲン、−ＮＨ（Ｒ６ａ）、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｒ６ａ）、低級アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、低級アルコキシ、ヒドロキシ−アルキレン−、アリールオキシまたはアリールアルコキシの１もしくは複数により置換されてもよいアリール；場合によりヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、低級アルコキシ、ヒドロキシ−アルキレン−、アリールオキシ、アリールアルコキシまたは低級アルキレンの１もしくは複数により置換されてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル；あるいは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、低級アルコキシ、ヒドロキシ−アルキレン−、アリールオキシまたはアリールアルコキシの１もしくは複数により置換されてもよいヘテロシクリルであり；
Ｒ１０は水素、場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはアリールにより１もしくは複数の位置で置換されてもよいＣ１−Ｃ１０アルコキシカルボニル；−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３；−ＳＯ２−ＮＲ１４Ｒ１４ａ；場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはアリールにより１もしくは複数の位置で置換されてもよい−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４ａ；−ＳＯ２−アリール；−ＳＯ２−Ｒ１４；またはＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１４ａであり；
Ｒ１１、Ｒ１１ａ、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１４ａおよびＲ１５はそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−Ｃ１０アルキル；ヘテロシクリル；Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；または場合により低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ６ａ）２、ヘテロシクリルまたはアリール−低級アルキレン−により置換されてもよいアリールであり；
Ｚ１は不存在；−ＮＨ−であるか；あるいは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルにより１もしくは複数の位置で置
換されてもよい低級アルキレンであり；
Ｚ２は不存在であるか；あるいは場合によりアリール、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルまたはアリールにより１もしくは複数の位置で置換されてもよい低級アルキレンである］
の化合物、またはその製薬学的に許容され得る塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形を対象とする。
【００１６】
本発明の一例は、Ｘ１が不存在であるか、または低級アルキレンであり、そしてＲ１がＣ３−Ｃ１２シクロアルキルであるか；あるいは場合により低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンにより１もしくは複数の位置で置換されてもよいアリールである式（Ｉ）の化合物である。
【００１７】
本発明の一例は、７とＸ４Ｒ４位との間の破線が不存在であり；Ｘ４が不存在であるか、または低級アルキレンであり；そしてＲ４が水素；ヒドロキシ；低級アルキル；低級アルコキシ；ハロゲン；場合により低級アルコキシまたはハロゲンにより１もしくは複数の位置で置換されてもよいアリール；場合によりハロゲンにより１もしくは複数の位置で置換されてもよいヘテロシクリル；あるいはＣ３−Ｃ１２シクロアルキルである式（Ｉ）の化合物である。
【００１８】
本発明の一例は、７とＸ４Ｒ４位との間の破線が不存在であり；Ｘ４が不存在であり；そしてＲ４が水素である式（Ｉ）の化合物である。
【００１９】
本発明の一例は、Ｒ３が−Ｒ６Ｃ（Ｏ）ＮＨＺ２Ｒ９であり；Ｒ６が不存在であり；Ｚ２が不存在であるか；あるいは場合により低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシまたはハロゲンにより置換されてもよい低級アルキレンであり；そしてＲ９が場合によりヒドロキシ、ハロゲン、−ＮＨ（Ｒ６ａ）、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｒ６ａ）、低級アルキル、低級アルコキシまたはアリールアルコキシの１もしくは複数により置換されてもよいアリール；場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、または低級アルコキシカルボニルにより１もしくは複数の位置で置換されてもよいＣ５−Ｃ１２シクロアルキル；あるいはヘテロシクリルである式（Ｉ）の化合物である。
【００２０】
本発明の一例は、Ｒ３が−Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｚ１Ｒ７であり；Ｒ６が不存在であり；そしてＲ７が低級アルコキシ；場合によりヒドロキシ、低級アルコキシ、−ＮＨ（Ｒ６ａ）またはアリールアルコキシの１もしくは複数により置換されてもよいアリール；場合により低級アルキル、低級アルキル−アミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルキレン−、ヒドロキシ−アルキレン−、場合により１もしくは複数のハロゲンによりアリール上で置換されてもよいアリールアルコキシ−低級アルキレン−の１もしくは複数により置換されてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル；あるいは場合により低級アルキル、アルコキシカルボニルまたは低級アルコキシ−低級アルキレンの１もしく複数により置換されてもよいヘテロシクリルである式（Ｉ）の化合物である。
【００２１】
本発明の一例は、Ｘ３が低級アルキリデンであり；Ｒ３が−ＳＯ２ＮＨＲ８であり；そしてＲ８がアリールまたはＣ５−Ｃ１２シクロアルキルである式（Ｉ）の化合物である。
【００２２】
本発明の一例は、Ｘ２が不存在であるか、または低級アルキレンであり；そしてＲ２がＣ３−Ｃ１２シクロアルキルであるか；または場合により低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンにより１もしくは複数の位置で置換されてもよいアリールである式（Ｉ）の化合物である。
【００２３】
本発明の一例は、７とＸ４Ｒ４位との間の破線が存在し、Ｘ４が不存在であり；そしてＲ４がＣＨ−アリールであり、ここでアリールは場合によりヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンにより１もしくは複数の位置で置換されてもよく；あるいはＣＨ−ヘテロシクリルであり、ここでヘテロシクリルは場合によりヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンにより１もしくは複数の位置で置換されてもよい式（Ｉ）の化合物である。
【００２４】
本発明の一例は、７とＸ４Ｒ４位との間の破線が存在し、Ｘ４が不存在であり；そしてＲ４がＣＨ−アリールであり、ここでアリールは場合により低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンにより１もしくは複数の位置で置換されてもよく；あるいはＣＨ−ヘテロシクリルであり、ここでヘテロシクリルは場合により低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンにより１もしくは複数の位置で置換されてもよい式（Ｉ）の化合物である。
【００２５】
本発明の一例は、７とＸ４Ｒ４位との間の破線が存在し、Ｘ４が不存在であり；そしてＲ４がＣＨ−フェニル、ＣＨ−チエニルまたはＣＨ−フリルであり、ここでフェニル、チエニルまたはフリルはそれぞれ場合により低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンにより１もしくは複数の位置で置換されてもよい式（Ｉ）の化合物である。
【００２６】
本発明の一例は、Ｘ５が不存在であり；そしてＲ５が水素；ヒドロキシ；低級アルキル；ヒドロキシ−低級アルキレン−；カルボキシ；低級アルコキシカルボニル；アリール−アルコキシカルボニル；ＮＨＲ１０；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１ａ；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２；またはオキソである式（Ｉ）の化合物である。
【００２７】
本発明の一例は、Ｒ１０が水素；Ｃ１−Ｃ１０アルコキシカルボニル；−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３；−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４ａ；または−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１４ａであり；そしてここでＲ１１、Ｒ１１ａ、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１４ａはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−Ｃ１０アルキル；あるいは場合により低級アルキル、ヘテロシクリルまたはアリール−低級アルキレン−により置換されてもよいアリールである式（Ｉ）の化合物である。
【００２８】
本発明の一例は、式（Ｉａ）
【００２９】
【化５】
2007530577.tif 000007
【００３０】
の化合物およびその製薬学的に許容され得る形であり、式中、Ｘ１Ｒ１、Ｘ３Ｒ３、Ｘ４Ｒ４およびＸ５Ｒ５は以下から独立して選択される
【００３１】
【表１】
2007530577.tif 000008
【００３２】
【表２】
2007530577.tif 000009
【００３３】
【表３】
2007530577.tif 000010
【００３４】
【表４】
2007530577.tif 000011
【００３５】
【表５】
2007530577.tif 000012
【００３６】
【表６】
2007530577.tif 000013
【００３７】
【表７】
2007530577.tif 000014
【００３８】
【表８】
2007530577.tif 000015
【００３９】
【表９】
2007530577.tif 000016
【００４０】
【表１０】
2007530577.tif 000017
【００４１】
【表１１】
2007530577.tif 000018
【００４２】
【表１２】
2007530577.tif 000019
【００４３】
本発明の一例は、式（Ｉｂ）
【００４４】
【化６】
2007530577.tif 000020
【００４５】
の化合物およびその製薬学的に許容され得る形であり、ここでＸ２Ｒ２、Ｘ３Ｒ３およびＸ５Ｒ５は以下から独立して選択される。
【００４６】
【表１３】
2007530577.tif 000021
【００４７】
本発明の一例は、式（Ｉｃ）
【００４８】
【化７】
2007530577.tif 000022
【００４９】
の化合物およびその製薬学的に許容され得る形であり、ここでＸ１Ｒ１、Ｘ３Ｒ３およびＲ４は以下から独立して選択される。
【００５０】
【表１４】
2007530577.tif 000023
【００５１】
【表１５】
2007530577.tif 000024
【００５２】
【表１６】
2007530577.tif 000025
【００５３】
本発明の一例は：
【００５４】
【化８】
2007530577.tif 000026
【００５５】
【化９】
2007530577.tif 000027
【００５６】
【化１０】
2007530577.tif 000028
【００５７】
【化１１】
2007530577.tif 000029
【００５８】
【化１２】
2007530577.tif 000030
【００５９】
【化１３】
2007530577.tif 000031
【００６０】
【化１４】
2007530577.tif 000032
【００６１】
【化１５】
2007530577.tif 000033
【００６２】
【化１６】
2007530577.tif 000034
【００６３】
【化１７】
2007530577.tif 000035
【００６４】
【化１８】
2007530577.tif 000036
【００６５】
【化１９】
2007530577.tif 000037
【００６６】
【化２０】
2007530577.tif 000038
【００６７】
【化２１】
2007530577.tif 000039
【００６８】
【化２２】
2007530577.tif 000040
【００６９】
【化２３】
2007530577.tif 000041
【００７０】
【化２４】
2007530577.tif 000042
【００７１】
【化２５】
2007530577.tif 000043
【００７２】
【化２６】
2007530577.tif 000044
【００７３】
【化２７】
2007530577.tif 000045
【００７４】
【化２８】
2007530577.tif 000046
【００７５】
【化２９】
2007530577.tif 000047
【００７６】
【化３０】
2007530577.tif 000048
【００７７】
【化３１】
2007530577.tif 000049
【００７８】
【化３２】
2007530577.tif 000050
【００７９】
【化３３】
2007530577.tif 000051
【００８０】
【化３４】
2007530577.tif 000052
【００８１】
の化合物およびその製薬学的に許容され得る形から選択される。
【００８２】
本発明の一例は：
【００８３】
【化３５】
2007530577.tif 000053
【００８４】
【化３６】
2007530577.tif 000054
【００８５】
の化合物およびその製薬学的に許容され得る形から選択される。
【００８６】
本発明の一例は：
【００８７】
【化３７】
2007530577.tif 000055
【００８８】
【化３８】
2007530577.tif 000056
【００８９】
の化合物およびその製薬学的に許容され得る形から選択される。
【００９０】
定義
本明細書で使用するように、以下の用語は以下の意味を有する：
用語「アルキル」は最高１０個の炭素原子の飽和の分枝状もしくは直鎖状の一価の炭化水素基を意味する。アルキルは典型的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル等と定義するが、これらに限定されない。
【００９１】
用語「低級アルキル」は最高４個の炭素原子のアルキル基を意味する。結合点は、任意のアルキルもしくは低級アルキル炭素原子上でよく、そしてさらに置換される場合、置換基の変動性を任意の炭素原子上に配置することができる。
【００９２】
用語「アルキレン」は最高１０個の炭素原子の飽和の分枝状もしくは直鎖状の一価の炭化水素連結基を意味し、これにより連結基は２つの炭素原子からのそれぞれ１つの水素原子を除去することにより誘導される。アルキレンには典型的にはメチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、ｔ−ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン等を含むが、それらに限定されない。用語「低級アルキレン」は最高４個の炭素原子のアルキレン連結基を意味する。結合点は、任意のアルキレンもしくは低級アルキレン炭素原子上でよく、そしてさらに置換される場合、置換基の変動性を任意の炭素原子上に配置することができる。
【００９３】
用語「アルキリデン」は、２つの隣接する炭素原子間に形成される少なくとも１つの二重結合を有する１〜１０個の炭素原子のアルキレン連結基を意味し、ここで二重結合は２つの炭素原子からのそれぞれ１つの水素原子を除去することにより誘導される。原子は、シス（Ｅ）またはトランス（Ｚ）の立体配置のいずれかで、二重結合の回りに配置される得る。アルキリデンは典型的には、メチリデン、ビニリデン、プロピリデン、イソ−プロピリデン、メタリレン、アリリデン、（２−プロペニリデン）、クロチレン（２−ブテニレン）、プレニレン（３−メチル−２−ブテニレン）等を含むが、それらに限定されない。用語「低級アルキリデン」は、１〜４個の炭素原子の基または連結基を意味する。結合点は、任意のアルキリデンもしくは低級アルキリデン炭素原子上でよく、そしてさらに置換される場合、置換基の変動性を任意の炭素原子上に配置することができる。
【００９４】
用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して結合した最高１０個の炭素原子のアルキル、アルキレンまたはアルキリデン基を意味し、これにより結合点は元の基上のヒドロキシド置換基から水素原子を除去することにより形成される。用語「低級アルコキシ」は、最高４個の炭素原子のアルキル、アルキレンまたはアルキリデン基を意味する。低級アルコキシは典型的にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等を含むが、それらに限定されない。さらに置換される場合、置換基の変動性を任意のアルコキシ炭素原子上に配置することができる。
【００９５】
用語「シクロアルキル」は飽和もしくは部分的に不飽和の単環式、多環式もしくは架橋化炭化水素環系の基または連結基を意味する。３〜２０個の炭素原子の環は、Ｃ３−２０シクロアルキルにより表すことができ；３〜１２個の炭素原子の環は、Ｃ３−１２シクロアルキルにより表すことができ、３〜８個の炭素原子の環は、Ｃ３−８シクロアルキル等により表すことができる。
【００９６】
シクロアルキルは典型的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、インダニル、インデニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル、５，６，
７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾシクロオクテニル、フルオレニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、ビシクロ［３．２．１］オクテニル、アダマンタニル、オクタヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−インデニル、オクタヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレニル等を含むが、それらに限定されない。さらに置換される場合、置換基の変動性を任意の環炭素原子上に配置することができる。
【００９７】
用語「ヘテロシクリル」は、飽和、部分的に不飽和または不飽和の、単環式、多環式もしくは架橋化炭化水素環系の基または連結基を意味し、ここで少なくとも１つの環の炭素原子がＮ、ＯまたはＳから独立して選択される１もしくは複数のヘテロ原子により置換されている。ヘテロシクリル環系は、さらに最高４個の窒素原子の環の員を有する環系、または０〜３個の窒素原子の環の員および１個の酸素または硫黄原子の環の員を有する環系を含む。利用可能な原子価により許される場合、最高２個の隣接する環の員がヘテロ原子でよく、ここで１つのヘテロ原子が窒素であり、そしてもう１つはＮ、ＯまたはＳから選択される。ヘテロシクリル基は１つの炭素または窒素環原子から１つの水素原子を除去することにより誘導される。ヘテロシクリル連結基は、炭素または窒素環原子のいずれかから各２個の水素原子を除去することにより誘導される。
【００９８】
ヘテロシクリルは典型的には、フリル、チエニル、２Ｈ−ピロール、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、ピロリル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、２−イミダゾリニル（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリルとも言う）、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、２Ｈ−ピラン、４Ｈ−ピラン、ピリジニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、アゼパニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタルジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、キヌクリジニル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピニル、１，３−ベンゾジオキソリル（１，３−メチレンジオキシフェニルとしても知られている）、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル（１．４−エチレンジオキシフェニルとしても知られている）、ベンゾ−ジヒドロ−フリル、ベンゾ−テトラヒドロ−ピラニル、ベンゾ−ジヒドロ−チエニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ（ｂ）チエニル、５，６，７−トリヒドロ−４Ｈ−シクロヘキサ（ｂ）チエニル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ（ｂ）チエニル、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル等を含むが、それらに限定されない。
【００９９】
用語「アリール」は、６、９、１０もしくは１４個の炭素原子の、不飽和の共役π電子単環式もしくは多環式炭化水素環系基または連結基を意味する。アリール基は１つの炭素環原子から１個の水素原子の除去により誘導される。アリーレン連結基は、２つの炭素環原子のそれぞれ２個の水素を除去することにより誘導化される。アリールは典型的にはフェニル、ナフタレニル、アズレニル、アントラセニル等を含むがそれらに限定されない。
【０１００】
用語「カルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−の連結基を意味する。
【０１０１】
用語「アルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルの基を意味する。
【０１０２】
用語「カルボキシ」は、式−ＣＯＯＨまたは−ＣＯ２Ｈの基を意味する。
【０１０３】
用語「アリールオキシ」は、式−Ｏ−アリールの基を意味する。
【０１０４】
用語「アリールオキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールの基を意味する。
【０１０５】
用語「アリールアルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル−アリールの基を意味する。
【０１０６】
用語「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
用語「置換された」は、コア分子上の１もしくは複数の水素原子が１もしくは複数の基または連結基で置換されていることを意味し、ここで定義によれば連結基もさらに置換される。
【０１０７】
用語「独立して選択される」は、１もしくは複数の置換基の変動性が特定の組み合わせで存在する（例えば表の一覧に通常見られる置換基の群）ことを意味する。
【０１０８】
本発明の開示で使用する置換基の命名法は、当業者（例えばＩＵＰＡＣ）に周知な命名法の規則を使用して導かれた。
【０１０９】
製薬学的調製物および使用法  
本発明の化合物は、製薬学的に許容され得る塩の状態でも存在することができる。薬剤として使用するために、本発明の化合物の塩は、非毒性の「製薬学的に許容され得る塩」を指す。ＦＤＡが認可している製薬学的に許容され得る塩形（Ｒｅｆ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９８６，３３，２０１−２１７；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，Ｊａｎ，６６（１），ｐ１）には、製薬学的に許容され得る酸性／アニオン性または塩基性／カチオン性の塩を含む。
【０１１０】
製薬学的に許容され得る酸性／アニオン性の塩には、限定するわけではないが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グリセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコーリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシレート、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩およびトリエチオジドを含む。有機または無機酸には、限定するわけではないがヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、蓚酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸またはトリフルオロ酢酸も含む。
【０１１１】
製薬学的に許容され得る塩基性／カチオン性塩には、限定するわけではないがアルミニウム、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、トロメタンまたは“ＴＲＩＳ”としても知られている）、アンモニア、ベンザチン、ｔ−ブチルアミン、カルシウム、グルコン酸カルシウム、水酸化カルシウム、クロロプロカイン、コリン、重炭酸コリン、塩化コリン、シクロヘキシル
アミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、ＬｉＯＭｅ、Ｌ−リシン、マグネシウム、メグルミン、ＮＨ３、ＮＨ４ＯＨ、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、カリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、水酸化カリウム（水性）、プロカイン、キニン、ナトリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウム−２−エチルカキサノエート（ＳＥＨ）、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）または亜鉛を含む。
【０１１２】
本発明はその範囲に、本発明の化合物のプロドラッグおよび代謝産物を含む。一般にそのようなプロドラッグおよび代謝産物は、インビボで活性化合物に容易に変換され得る化合物の機能的誘導体である。
【０１１３】
すなわち、本発明の処置法では、用語「投与すること」は、本明細書に記載する症候群、障害または疾患を、具体的に開示する化合物またはその化合物またはプロドラッグまたは代謝産物で処置し、改善し、または防止することを包含し、これはたとえ特定の本化合物について具体的に開示されていなくても、明らかに本発明の範囲に含まれる。
【０１１４】
用語「プロドラッグ」は、本発明の化合物（またはその塩）の機能的誘導体の製薬学的に許容され得る形を意味し、ここでプロドラッグは：１）インビボで活性なプロドラッグ成分に変換する比較的活性な前駆体；２）インビボで活性なプロドラッグ成分に変換する比較的不活性な前駆体；または３）インビボで利用可能となった後（すなわち代謝産物として）、治療的な生物活性に貢献する化合物の比較的活性が低い成分であることができる。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製に関する通常の手順は、例えば「プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、エルセビア（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）、１９８５に記載されている。
【０１１５】
用語「代謝産物」は、本発明の化合物（またはその塩）の代謝誘導体の製薬学的に許容され得る形を意味し、ここで誘導体はインビボで利用可能となった後、治療的な生物活性に貢献する化合物の比較的活性が低い成分である。
【０１１６】
本発明は種々の異性体の化合物およびその混合物を企図する。用語「異性体」とは、同じ組成および分子量を有するが、物理的および／または化学的特性が異なる化合物を指す。そのような物質は、同じ数および種類の原子を有するが、構造が異なる。構造的差異は構成（幾何異性体）、または偏光面を回転させる能力（立体異性体）であることができる。
【０１１７】
用語「立体異性体」は、空間でのそれら原子の配置が異なる同一構造の異性体を指す。エナンチオマーおよびジアステレオマーは、非対称的に置換された炭素原子がキラル中心として作用する立体異性体である。用語「キラル」は、その鏡像と重ね合わせることができない分子を指し、対称軸および面または中心の不存在を意味する。用語「エナンチオマー」は、互いに鏡像であり、そして重ね合わせることができない一対の分子種を指す。用語「ジアステレオマー」は、鏡像と関連しない立体異性体を指す。記号“Ｒ”および“Ｓ”は、キラルな炭素原子（１もしくは複数）の回りの置換基の立体配置を表す。記号“Ｒ＊”および“Ｓ＊”は、キラルな炭素原子（１もしくは複数）の回りの置換基の相対的立体配置を示す。
【０１１８】
用語「ラセミ」または「ラセミ混合物」は、２つのエナンチオマー種の等モル量の化合物を指し、ここで化合物には光学活性が無い。用語「光学活性」は、キラル分子またはキラル分子の非ラセミ混合物が偏光面を回転する程度を指す。
【０１１９】
用語「幾何異性体」は、置換基の原子の方向が炭素−炭素二重結合、シクロアルキル環または架橋化二環式系に関して異なる異性体を指す。炭素−炭素二重結合の各側の置換基
の原子（Ｈ以外）は、ＥまたはＺの立体配置でよい。“Ｅ”（反対側）または「いす形」の立体配置では、置換基は炭素−炭素二重結合に関して反対側であり；“Ｚ”（同じ側）または「船形」の立体配置では、置換基は炭素−炭素二重結合に関して同じ側に配置される。炭素環式環に結合した置換基の原子（Ｈ以外）は、シスまたはトランスの立体配置でよい。「シス」の立体配置では、置換基は環の平面に関して同じ側にあり；「トランス」の立体配置では、置換基は環の平面に関して反対側にある。「シス」および「トランス」種の混合物を有する化合物は、「シス／トランス」と表す。架橋化二環式系に結合した置換基の原子（Ｈ以外）は、「エンド」または「エキソ」の立体配置でよい。「エンド」の立体配置では、ブリッジ（ブリッジヘッドではない）ポイントに結合した置換基は、２つの残るブリッジの大きい方に向かい；「エキソ」の立体配置では、ブリッジポイントに結合した置換基は、２つの残るブリッジの小さい方に向かう。
【０１２０】
本発明の化合物を調製するために使用する種々の置換基の立体異性体、幾何異性体およびそれらの混合物は市販されており、市販されている出発材料から合成することができ、または異性体の混合物として調製することができ、そして次いで当業者に周知の技術を使用して分割された異性体として得ることができると理解されている。
【０１２１】
異性体の標記“Ｒ”、“Ｓ”、“Ｓ＊”、“Ｒ＊”、“Ｅ”、“Ｚ”、“シス”、“トランス”、“エキソ”および“エンド”は、本明細書において、コア分子に対する原子の立体配置（１もしくは複数）を示すために使用し、そして文献に定められているように使用されることを意図している（基本的な立体化学に関するＩＵＰＡＣの推薦（ＩＵＰＡＣ
Ｒｅｃｏｍｍｅｎｔａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）（第Ｅ章），Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４５：１３−３０）。
【０１２２】
本発明の化合物は、異性体−特異的合成または異性体混合物からの分割のいずれかにより個々の異性体として調製することができる。通例の分割技術には、光学的に活性な塩を使用した異性体対の各異性体の遊離塩基の形成（分別晶出および遊離塩基の再生が続く）、異性体対の各異性体のエステルもしくはアミドの形成（クロマトグラフィー的分離およびキラル補助剤の除去が続く）、または調製用ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）またはキラルＨＰＬＣカラムを使用した出発材料もしくは最終生成物の異性体混合物の分割を含む。
【０１２３】
さらに本発明の化合物は、１もしくは複数の多形または非晶質結晶形を有することができ、そしてそのまま本発明の範囲に含まれることを意図している。加えて、幾つかの化合物は水との（すなわち水和物）または通例の有機溶媒との溶媒和物を形成することができ、そしてそれらも本発明の範囲内に包含にれることを意図している。
【０１２４】
本発明の化合物のいずれかの調製プロセス中に、問題の任意の分子上の感受性または反応性基を保護することが必要かつ／または望ましいかもしれない。これは、有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集、プレナム出版、１９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、ジョン  ウィリー＆サンズ、１９９１に記載されているような通例の保護基により達成することができる。保護基は当該技術分野で知られている方法を使用して、都合よく続く段階で除去することができる。
【０１２５】
治療的使用
ＣＢ１およびＣＢ２カンナビノイド受容体は、Ｎ型カルシウムチャンネルおよび／また
はアデニル酸シクラーゼを阻害して、Ｑ型カルシウムチャンネルを阻害するＧ−タンパク質共役受容体（ＧＣＰＲ）ファミリー（７回膜貫通ドメインの特有なパターンを有する受容体スーパーファミリー）に属する。ＣＢ１受容体は主に海馬（記憶保存）、小脳（運動機能、体位およびバランスの調和）、脳幹神経節（運動制御）、視床下部（熱調節、神経内分泌放出、食欲）、脊髄（侵害受容）、大脳皮質（嘔吐）のような記憶および運動に関する脳の領域、およびリンパ様器官（細胞性および先天免疫）、血管平滑筋細胞（血圧）、胃腸管（嘔吐を制御するための十二指腸、回腸、筋層間神経叢）、肺平滑筋細胞（気管支拡張）、目の毛様体（眼内圧）のような末梢領域で主に発現するＣＮＳに存在する。ＣＢ２受容体は主にリンパ組織（細胞性および先天免疫）、末梢神経末端（末端神経系）、脾臓免疫細胞（免疫系のモジュレーション）および網膜（眼内圧）のような末梢、および小脳の顆粒細胞ｍＲＮＡ（運動機能の調和）におけるＣＮＳで主に発現されるようである。また薬理学的および生理学的証拠は、未だクローン化および特性決定されてない他のカンナビノイド受容体サブタイプがある可能性も示唆している。
【０１２６】
ＣＢ受容体の活性化または阻害が、種々の症候群、障害または疾患を媒介すると思われる場合に、臨床的応用の有力な分野には限定するわけではないが、食欲を制御すること、代謝を調節すること、糖尿病、緑内障に関係する眼内圧を下げること、社会および気分障害を処置すること、発作に関係する障害を処置すること、物質乱用障害を処置すること、学習、認知および記憶を強化すること、器官収縮および筋肉痙縮を制御すること、呼吸障害を処置すること、移動活動（ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）および運動障害（ｍｏｎｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）を処置すること、免疫および炎症障害を処置すること、細胞増殖を調節すること、疼痛管理における使用、神経保護剤としての使用等がある。
【０１２７】
このように本発明の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物を含むカンナビノイド受容体モジュレーターは、カンナビノイド受容体媒介性症候群、障害または疾患を処置し、改善し、または防止するために有用であり、それらには限定するわけではないが、食欲の制御、代謝の調節、糖尿病、緑内障に関係する眼内圧、疼痛、社会および気分障害、発作に関係する障害、物質乱用障害、学習、認知および／または記憶障害、呼吸障害、移動活動障害、運動障害、免疫障害または炎症障害、器官収縮および筋肉痙縮の制御、学習、認知および／または記憶の強化、細胞増殖の制御、神経保護剤の提供を含む。
【０１２８】
本発明は、処置、改善または防止が必要な個体におけるカンナビノイド受容体媒介性症候群、障害または疾患を処置し、改善しまたは防止する方法を対象とし、この方法は個体に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を含んでなる。
【０１２９】
本発明は、処置、改善または防止が必要な個体におけるカンナビノイド受容体媒介性症候群、障害または疾患を処置し、改善しまたは防止する方法を対象とし、この方法は個体に有効量の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物、またはそのプロドラッグ、代謝産物または組成物を投与する工程を含んでなる。  
【０１３０】
本発明は、処置、改善または防止が必要な個体におけるカンナビノイド受容体媒介性症候群、障害または疾患を処置し、改善しまたは防止する方法を対象とし、この方法は個体に有効量の式（Ｉ）の化合物および治療薬を含んでなる組み合わせ生成物および／または治療を投与する工程を含んでなる。  
【０１３１】
本発明は、処置、改善または防止が必要な個体におけるカンナビノイド受容体媒介性症候群、障害または疾患を処置し、改善しまたは防止する方法を対象とし、この方法は個体に有効量の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物および治療薬を含んでなる組み合わせ生成物および／または治療を投与する工程を含んでなる。
【０１３２】
本発明の組み合わせ生成物および／または治療における使用を意図する治療薬には、鎮痙薬または避妊薬を含む。鎮痙薬には限定するわけではないがトピラメート、トピラメートの類似体、カルバマゼピン、バルプロ酸、ラモトリジン、ガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）、フェニトイン等、およびそれらの混合物または製薬学的に許容され得る塩を含む。避妊薬には限定するわけではないが、プロゲスチンのみのような避妊薬、およびプロゲスチン成分とエストロゲン成分の両方を含む避妊薬がある。さらに本発明は、避妊薬が経口避妊薬であり、そして避妊薬が場合により葉酸成分を含む製薬学的組成物を含む。
【０１３３】
また本発明は個体の避妊法を含み、この方法は個体に組成物を投与する工程を含んでなり、ここで組成物は避妊薬および式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）のＣＢ１受容体インバースアゴニストまたはアンタゴニスト化合物を含んでなり、そして組成物は個体の喫煙に対する強い衝動を下げ、かつ／または個体の体重減少を補助する。
【０１３４】
本発明は、ＣＢ受容体媒介性症候群、障害または疾患を処置し、改善し、または防止するために有用なカンナビノイド受容体モジュレーターを含む。ＣＢモジュレーターとして有用な本発明の化合物、またはその組成物の有用性は、本明細書に開示する方法に従い測定することができる。そのような使用の範囲には、複数のＣＢ受容体媒介性症候群、障害または疾患を処置し、改善し、または防止することを含む。
【０１３５】
また本発明は、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ受容体媒介性症候群、障害または疾患を処置し、改善し、または防止する方法も対象とし、ここで症候群、障害または疾患は、食欲、代謝、糖尿病、緑内障に関係する眼内圧、社会および気分障害、発作、物質乱用、学習、認知または記憶、器官収縮または筋肉痙縮、呼吸障害、移動活動障害および運動障害、免疫および炎症障害、非調節細胞増殖、疼痛管理、神経保護等に関連する。
【０１３６】
ＣＢ受容体モジュレーターとして使用するための式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物には、約５μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約８００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約２００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約８０ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約２０ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１０ｎＭ〜約０．１ｎＭの間；または約１ｎＭのＣＢ受容体結合活性に関する平均阻害定数（ＩＣ５０）を有する化合物を含む。
【０１３７】
本発明のＣＢ受容体モジュレーターとして使用するための式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物には、約５μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約８００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約２００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約８０ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約２０ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１０ｎＭ〜約０．１ｎＭの間；または約１ｎＭのＣＢ１アゴニスト結合活性に関するＣＢ１アゴニストＩＣ５０を有する化合物を含む。
【０１３８】
本発明のＣＢ受容体モジュレーターとして使用するための式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物には、約５μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約８００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約２００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約８０ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約２０ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１０ｎＭ〜約０．１ｎＭの間；または約１ｎＭのＣＢ１アンタゴニスト結合活性に関するＣＢ１アンタゴニストＩＣ５０を有する化合物を含む。
【０１３９】
本発明のＣＢ受容体モジュレーターとして使用するための式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物には、約５μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約８００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約２００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約８０ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約２０ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１０ｎＭ〜約０．１ｎＭの間；または約１ｎＭのＣＢ１インバース−アゴニスト結合活性に関するＣＢ１インバース−アゴニストＩＣ５０を有する化合物を含む。
【０１４０】
本発明のＣＢ受容体モジュレーターとして使用するための式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物には、約５μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約８００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約２００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約８０ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約２０ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１０ｎＭ〜約０．１ｎＭの間；または約１ｎＭのＣＢ２アゴニスト結合活性に関するＣＢ２アゴニストＩＣ５０を有する化合物を含む。
【０１４１】
本発明のＣＢ受容体モジュレーターとして使用するための式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物には、約５μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約８００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約２００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約８０ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約２０ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１０ｎＭ〜約０．１ｎＭの間；または約１ｎＭのＣＢ２アンタゴニスト結合活性に関するＣＢ２アンタゴニストＩＣ５０を有する化合物を含む。
【０１４２】
本発明のＣＢ受容体モジュレーターとして使用するための式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物には、約５μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約８００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約２００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約８０ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約２０ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１０ｎＭ〜約０．１ｎＭの間；または約１ｎＭのＣＢ２インバース−アゴニスト結合活性に関するＣＢ２インバース−アゴニストＩＣ５０を有する化合物を含む。
【０１４３】
用語「カンナビノイド受容体」は、本発明のカンナビノイドモジュレーター化合物が結合できる既知のまたはこれまでに知られていないクラスのカンナビノイド受容体の任意のもの；特にＣＢ１受容体およびＣＢ２受容体からなる群から選択されるカンナビノイド受容体を指す。用語「モジュレーター」はさらに、ＣＢ受容体アゴニスト、アンタゴニストまたはインバース−アゴニストとしての本発明の化合物の使用を称する。
【０１４４】
本発明は、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ受容体媒介性症候群、障害または疾患を処置し、改善しまたは防止する方法を含み、この方法は個体に有効量の本発明の化合物またはその組成物を投与する工程を含んでなり、ここでカンナビノイド受容体はＣＢ１またはＣＢ２受容体であり、そして化合物は受容体のアゴニスト、アンタゴニストまたはインバース−アゴニストである。
【０１４５】
本発明は、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ受容体媒介性症候群、障害または疾患を処置し、改善しまたは防止する方法を含み、この方法は個体に有効量の本発明の化合物を、鎮痙薬または避妊薬のような治療薬またはその組成物との組み合わせ生成物および／または治療で投与する工程を含んでなり、ここでカンナビノイド受容体はＣＢ１またはＣＢ２受容体であり；そして化合物は受容体のアゴニスト、アンタゴニストまたはインバース−アゴニストである。  
【０１４６】
組み合わせ生成物および／または治療で使用するために適する避妊薬には経口避妊薬に限定されず、経皮的に、注射により、またはインプラントを介して投与されるようなものである他の通例の利用可能な避妊薬も含むと理解される。
【０１４７】
さらに特定する場合を除き、「組み合わせ生成物および／または治療」は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物を１もしくは複数の治療薬と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物を意味する。式（Ｉ）の化合物および１もしくは複数の治療薬の用量は、組み合わせた時に有効量を達成するように調整される。  
【０１４８】
本明細書で使用する用語「個体」は、処置、観察または実験の対象となり、そしてＣＢ受容体媒介性症候群、障害または疾患を発症する危険性がある（受け易い）動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトであり得る患者を指す。
【０１４９】
用語「投与する」は、本発明の方法と関連して解釈される。そのような方法には有効量の本発明の組成物または薬剤を、治療過程の間の異なる時期に、または組み合わせた形態の生成物として同時に治療的または予防的に投与することを含む。
【０１５０】
予防的投与は、症候群、障害または疾患が処置され、改善され、防止され、または進行が遅れるように、ＣＢ受容体媒介性症候群、障害または疾患の特徴的症状が現れる前に行うことができる。さらに本発明の方法は、当業者により使用されるすべての治療的または予防的処置を包含すると理解されるべきである。
【０１５１】
用語「有効量」は、処置する症候群、障害または疾患の病状の緩和を含め、研究者、獣医師、医師または他の臨床技師が調査する組織系、動物またはヒトにおける生物学的または医学的応答を誘導する活性化合物または薬剤の量を指す。本発明の化合物の有効量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１５２】
本発明が式（Ｉ）の化合物および鎮痙薬もしくは避妊薬の組み合わせの投与を対象とする場合、用語「有効量」は、合わせた効果が所望する生物学的または医学的応答を誘導するように、一緒に取った薬剤の組み合わせの量を意味する。
【０１５３】
当業者は、組み合わせ生成物を含んでなる成分の有効量は独立して至適化され、そして相乗効果を達するために合わせられ、これにより組み合わせ生成物の成分が単独で使用される場合よりも病状を減ずることができると考えるだろう。
【０１５４】
例えば式（Ｉ）の化合物およびトピラメートの投与を含んでなる組み合わせ生成物および／または治療の有効量は、一緒に、または順次に摂取した時に、有効となる合わせた効果を有する式（Ｉ）の化合物の量およびトピラメートの量である。さらに当業者は上に例示したような有効量を含む、組み合わせ生成物および／または治療の場合、式（Ｉ）の化合物の量および／または鎮痙薬（例えばトピラメート）の量は、個別に効果的であってもなくてもよいと認識している。
【０１５５】
本発明が組み合わせ生成物および／または治療の投与を対象とする場合、本化合物および鎮痙薬または避妊薬は、任意の適切な手段により、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、順次に、または単一の製薬学的組成物で同時投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ）することができる。本化合物（１もしくは複数）および鎮痙薬または避妊薬成分が別個に投与される場合、１日に与えられる各化合物（１もしくは複数）の投薬用量の数は必ずしも同じでなくてもよく、例えば１つの化合物がより長期の活性を有する場合、投与の頻度は低くなるだろう。
【０１５６】
式（Ｉ）の化合物（１もしくは複数）および鎮痙薬（１もしくは複数）または避妊薬（１もしくは複数）は、同じか、または異なる投与経路を介して投与することができる。式（Ｉ）の化合物（１もしくは複数）および鎮痙薬（１もしくは複数）または避妊薬（１もしくは複数）は、同じか、または異なる投与経路を介して投与することができる。
【０１５７】
投与法の適切な例は、経口的、静脈内（ｉｖ）、筋肉内（ｉｍ）および皮下（ｓｃ）である。また化合物は、限定するわけではないが大脳内、心室内、脳室内、鞘内、槽内、脊髄内および／または脊髄周囲の投与経路を含む神経系に、頭蓋内または椎骨内針および／またはポンプデバイスを用いて、または用いずにカテーテルを介して送達することにより直接投与することができる。
【０１５８】
式（Ｉ）の化合物（１もしくは複数）および鎮痙薬（１もしくは複数）または避妊薬（１もしくは複数）は、同時または選択的処方に従い、治療過程の同じか、または異なる時期に、分割または単一形態で共に投与されることができる。
【０１５９】
投与される最適な投薬用量は、当業者により容易に決定され、そして使用する特定の化合物、投与様式、調製の強度、および疾患状態の進度で変動する。さらに患者の性別、年齢、体重、食事、投与時期および同時に生じている疾患を含め、処置する特定の患者に関連する因子が、投薬用量を調製するために必要となるだろう。
【０１６０】
用語「ＣＢ受容体媒介性症候群、障害または疾患」は、生物に対して不快であるか、または余命の短縮のような、ＣＢ受容体により媒介される生物学的応答と関連する症候群、障害または疾患を指す。
【０１６１】
ＣＢ受容体媒介性症候群、障害または疾患は、動物およびヒトの両方で起こる可能性があり、そして食欲、代謝、糖尿病、肥満、緑内障関連眼内圧、社会、気分、発作、物質乱用、学習、認知、記憶、器官収縮、筋肉痙縮、呼吸、運動活動、運動、免疫、炎症、細胞増殖、疼痛または神経保護に関連する症候群、障害または疾患を含む。
【０１６２】
食欲に関連する症候群、障害または疾患には、肥満、太り過ぎ状態、食欲不振、食欲亢進、悪液質、非調節（ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｅｄ）の食欲等を含む。
【０１６３】
肥満に関連する症候群、障害または疾患には、遺伝子、食事、食料摂取容量、メタボリック症候群、障害もしくは疾患、視床下部障害もしくは疾患、年齢、低下した活動、異常な脂肪塊分布、異常な脂肪区画分布等の結果としての肥満を含む。
【０１６４】
代謝に関連する症候群、障害または疾患には、メタボリック症候群、異常脂質血症、上昇した血圧、糖尿病、インスリン感受性または耐性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム硬化症、肝肥大、脂肪症、異常なアラニンアミノトランスフェラーゼレベル、炎症、アテローム硬化症等を含む。
【０１６５】
糖尿病に関連する症候群、障害または疾患には、グルコース非調節、インスリン耐性、グルコース不耐性、高インスリン血症、異常脂質血症、高血圧、肥満等を含む。
【０１６６】
ＩＩ型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）は、代謝障害（すなわち代謝関連症候群、障害または疾患）であり、ここでグルコース非調節およびインスリン耐性は、青年および成人の両方に慢性的な長期医学的合併症を生じ、目、腎臓、神経および血管に影響を及ぼし、そして失明、末期腎臓疾患、心筋梗塞または肢切断を導く恐れがある。グルコース非調節には十分なインスリンを作成できないこと（異常なインスリン分泌）、およびインスリンを効果的に利用できないこと（目標器官および組織におけるインスリン作用の耐性）がある。ＩＩ型糖尿病を罹患している個人には、相対的なインスリン欠乏がある。すなわちそのような個体では、血漿インスリンレベルは絶対的意味において正常〜高であるが、彼らに存在する血漿グルコースレベルについては予想より低い。
【０１６７】
ＩＩ型糖尿病は以下の臨床的兆候または症状を特徴とする：持続的に高い血漿グルコース濃度または高血糖；多尿症；多分散性膠質および／または食欲亢進；網膜症、腎症およびニューロパシーのような慢性細小血管合併症；および高脂血症および高血圧のような大血管合併症。これらの細小−および大−血管合併症は、失明、末期腎臓疾患、肢切断および心筋梗塞を導く恐れがある。
【０１６８】
インスリン耐性症候群（ＩＲＳ）（症候群Ｘ、メタボリック症候群またはメタボリック症候群Ｘとも呼ぶ）は、ＩＩ型糖尿病および心血管疾患を発症する危険因子を与える障害であり、それらにはグルコース不耐性、高インスリン血症、インスリン耐性、異常脂質血症（例えば高トリグリセリド、低いＨＤＬ−コレステロール等）、高血圧および肥満がある。
【０１６９】
社会または感情に関連する症候群、障害または疾患には、鬱、不安、精神症、社会的感情障害または認知障害等を含む。
【０１７０】
物質乱用関連症候群、障害または疾患には、薬物乱用、薬物禁断症状、アルコール乱用、アルコール禁断症状、ニコチン禁断症状、コカイン乱用、コカイン禁断症状、ヘロイン乱用、ヘロイン禁断症状を含む。
【０１７１】
学習、認知または記憶に関連する症候群、障害または疾患には、年齢、疾患、薬剤の副作用（悪い出来事）等の結果としての記憶喪失または障害を含む。
【０１７２】
筋肉痙縮に関連する症候群、障害または疾患には、多発性硬化症、脳性マヒ等を含む。
【０１７３】
運動活動および運動症候群、障害または疾患には、脳卒中、パーキンソン病、多発性硬化症、癲癇等を含む。
【０１７４】
呼吸に関連する症候群、障害または疾患には、慢性肺閉塞障害、気腫、喘息、気管支炎等を含む。
【０１７５】
免疫または炎症に関連する症候群、障害または疾患には、アレルギー、慢性関節リウマチ、皮膚炎、自己免疫疾患、免疫不全症、慢性ニューロパシー疼痛等を含む。
【０１７６】
細胞増殖に関連する症候群、障害または疾患には、非調節哺乳動物細胞増殖、乳癌細胞増殖、前立腺癌細胞増殖等を含む。
【０１７７】
疼痛に関連する症候群、障害または疾患には、中枢および末梢経路が媒介する疼痛、骨および関節痛、偏頭痛が付随する疼痛、癌痛、生理痛、陣痛等を含む。
【０１７８】
神経保護に関連する症候群、障害または疾患には、パーキンソン病、多発性硬化症、癲癇、虚血、または外傷性の頭または脳損傷、脳炎症、目の炎症または脳卒中等に付随する二次的な生化学的損傷を含む。
【０１７９】
本発明は、処置、改善または防止が必要な個体におけるカンナビノイド受容体アゴニスト媒介性症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に有効量の本発明のカンナビノイドアゴニスト化合物またはその組成物を投与する工程を含んでなる。
【０１８０】
本発明は、処置、改善または防止が必要な個体におけるカンナビノイド受容体アゴニス
ト媒介性症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に有効量の本発明のカンナビノイドアゴニスト化合物を、鎮痙薬またはその組成物との組み合わせ生成物および／または治療で投与する工程を含んでなる。
【０１８１】
本発明は、処置、改善または防止が必要な個体におけるカンナビノイド受容体インバース−アゴニスト媒介性症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に有効量の本発明のカンナビノイドインバース−アゴニスト化合物またはその組成物を投与する工程を含んでなる。
【０１８２】
本発明は、処置、改善または防止が必要な個体におけるカンナビノイド受容体インバース−アゴニスト媒介性症候群、障害または疾患を処置、改善または防止法を含み、この方法は個体に有効量の本発明のカンナビノイドインバース−アゴニスト化合物を、鎮痙薬またはその組成物との組み合わせ生成物および／または治療で投与する工程を含んでなる。
【０１８３】
本発明は、処置、改善または防止が必要な個体におけるカンナビノイド受容体インバース−アゴニスト媒介性症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に有効量の本発明のカンナビノイドインバース−アゴニスト化合物を、１もしくは複数の避妊薬またはその組成物との組み合わせ生成物および／または治療で投与する工程を含んでなる。
【０１８４】
本発明は、処置、改善または防止が必要な個体におけるカンナビノイド受容体アンタゴニスト媒介性症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に有効量の本発明のカンナビノイドアンタゴニスト化合物またはその組成物を投与する工程を含んでなる。
【０１８５】
本発明は、処置、改善または防止が必要な個体におけるカンナビノイド受容体アンダゴニスト媒介性症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に有効量の本発明のカンナビノイドアンタゴニスト化合物を、鎮痙薬またはその組成物との組み合わせ生成物および／または治療で投与する工程を含んでなる。
【０１８６】
本発明は、処置、改善または防止が必要な個体におけるカンナビノイド受容体アンタゴニスト媒介性症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に治療的または予防的に有効量の本発明のカンナビノイドアンタゴニスト化合物を、１もしくは複数の避妊薬またはその組成物との組み合わせ生成物および／または治療で投与する工程を含んでなる。
【０１８７】
本発明は、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ１受容体アゴニスト媒介性症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に有効量の本発明のＣＢ１アゴニスト化合物またはその組成物を投与する工程を含んでなる。
【０１８８】
本発明は、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ１受容体アゴニスト媒介性症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に有効量の本発明のＣＢ１アゴニスト化合物を、鎮痙薬またはその組成物との組み合わせ生成物および／または治療で投与する工程を含んでなる。
【０１８９】
本発明は、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ１受容体インバース−アゴニスト媒介性症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に有効量の本発明のＣＢ１インバース−アゴニスト化合物またはその組成物を投与する工程を含んでなる。
【０１９０】
本発明は、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ１受容体インバース−アゴニスト媒介性症候群、障害または疾患を処置、改善または防止法を含み、この方法は個体に有効量の本発明のＣＢ１インバース−アゴニスト化合物を、鎮痙薬またはその組成物との組み合わせ生成物および／または治療で投与する工程を含んでなる。
【０１９１】
本発明は、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ１受容体インバース−アゴニスト媒介性症候群、障害または疾患を処置、改善または防止法を含み、この方法は個体に有効量の本発明のＣＢ１インバース−アゴニスト化合物を、１もしくは複数の避妊薬またはその組成物との組み合わせ生成物および／または治療で投与する工程を含んでなる。
【０１９２】
本発明は、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ１受容体インバース−アゴニスト媒介性の食欲関連肥満が関連するか、または代謝が関連する症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に有効量の本発明のＣＢ１インバース−アゴニスト化合物またはその組成物を投与する工程を含んでなる。
【０１９３】
本発明は、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ１受容体インバース−アゴニスト媒介性の食欲関連肥満が関連するか、または代謝が関連する症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に有効量の本発明のＣＢ１インバース−アゴニスト化合物を、鎮痙薬またはその組成物との組み合わせ生成物および／または治療で投与する工程を含んでなる。
【０１９４】
本発明は、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ１受容体インバース−アゴニスト媒介性の食欲関連肥満が関連するか、または代謝が関連する症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に有効量の本発明のＣＢ１インバース−アゴニスト化合物を、１もしくは複数の避妊薬もしくはその組成物との組み合わせ生成物および／または治療で投与する工程を含んでなる。
【０１９５】
食欲に関連する症候群、障害または疾患には、肥満、太り過ぎ状態、食欲不振、食欲亢進、悪液質、非調節食欲等を含む。
【０１９６】
肥満に関連する症候群、障害または疾患には、遺伝子、食事、食料摂取容量、メタボリック症候群、障害もしくは疾患、視床下部障害もしくは疾患、年齢、低下した活動、異常な脂肪塊分布、異常な脂肪区画分布等の結果としての肥満を含む。
【０１９７】
代謝に関連する症候群、障害または疾患には、メタボリック症候群、異常脂質血症、上昇した血圧、糖尿病、インスリン感受性または耐性、高インスリン血症、高いコレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム硬化症、肝肥大、脂肪症、異常なアラニンアミノトランスフェラーゼレベル、炎症、アテローム硬化症等を含む。
【０１９８】
本発明は、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ１受容体アンタゴニスト媒介性症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に有効量の本発明のＣＢ１アンタゴニスト化合物またはその組成物を投与する工程を含んでなる。
【０１９９】
本発明は、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ１受容体アンタゴニスト媒介性症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に有効量の本発明のＣＢ１アンタゴニスト化合物を、鎮痙薬もしくはその組成物との組み合わせ生成物および／または治療で投与する工程を含んでなる。
【０２００】
本発明は、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ１受容体アンタゴニスト媒
介性症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に有効量の本発明のＣＢ１アンタゴニスト化合物を、１もしくは複数の避妊薬またはその組成物との組み合わせ生成物および／または治療で投与する工程を含んでなる。
【０２０１】
本発明は、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ２受容体アゴニスト媒介性症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に有効量の本発明のＣＢ２アゴニスト化合物またはその組成物を投与する工程を含んでなる。
【０２０２】
本発明は、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ２受容体アゴニスト媒介性症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に有効量の本発明のＣＢ２アゴニスト化合物を、鎮痙薬またはその組成物との組み合わせ生成物および／または治療で投与する工程を含んでなる。
【０２０３】
本発明は、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ２受容体インバース−アゴニスト媒介性症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に有効量の本発明のＣＢ２インバース−アゴニスト化合物またはその組成物を投与する工程を含んでなる。
【０２０４】
本発明は、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ２受容体インバース−アゴニスト媒介性症候群、障害または疾患を処置、改善または防止法を含み、この方法は個体に有効量の本発明のＣＢ２インバース−アゴニスト化合物を、鎮痙薬またはその組成物との組み合わせ生成物および／または治療で投与する工程を含んでなる。
【０２０５】
本発明は、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ２受容体アンタゴニスト媒介性症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に有効量の本発明のＣＢ２アゴンタニスト化合物またはその組成物を投与する工程を含んでなる。
【０２０６】
本発明は、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ２受容体アンタゴニスト媒介性症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に有効量の本発明のＣＢ２アンタゴニスト化合物を、鎮痙薬またはその組成物との組み合わせ生成物および／または治療で投与する工程を含んでなる。
【０２０７】
本発明は、処置、改善または防止が必要な個体における代謝関連症候群、障害もしくは疾患、食欲関連症候群、障害もしくは疾患、糖尿病関連症候群、障害または疾患、肥満関連症候群、障害もしくは疾患、または学習、認知もしくは記憶に関連する症候群、障害もしくは疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に有効量の本発明の化合物またはその組成物を投与する工程を含んでなる。
【０２０８】
本発明は、処置、改善または防止が必要な個体における代謝関連症候群、障害もしくは疾患、食欲関連症候群、障害もしくは疾患、糖尿病関連症候群、障害または疾患、肥満関連症候群、障害もしくは疾患、または学習、認知もしくは記憶に関連する症候群、障害もしくは疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に有効量の本発明の化合物を、鎮痙薬またはその組成物との組み合わせ生成物および／または治療で投与する工程を含んでなる。
【０２０９】
本発明は、本発明の化合物および任意に製薬学的に許容され得る担体との混合物を含んでなる製薬学的組成物または薬剤を含む。
【０２１０】
本発明は、２以上の本発明の化合物および任意に製薬学的に許容され得る担体との混合
物を含んでなる製薬学的組成物または薬剤を含む。
【０２１１】
また本発明は、式（Ｉ）の化合物、鎮痙薬および任意に製薬学的に許容され得る担体との混合物を含んでなる製薬学的組成物または薬剤を含む。
【０２１２】
そのような製薬学的組成物は、代謝関連症候群、障害もしくは疾患、食欲関連症候群、障害もしくは疾患、糖尿病関連症候群、障害もしくは疾患、肥満関連症候群、障害もしくは疾患、または学習、認知もしくは記憶に関連する症候群、障害もしくは疾患に罹患している個体を処置するために特に有用である。
【０２１３】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物と組み合わせて本発明の方法および組成物に有用な鎮痙薬には、限定するわけではないがトピラメート、トピラメートの類似体、カルバマゼピン、バルプロ酸、ラモトリジン、ガバペンチン、フェニトイン等、およびそれらの混合物または製薬学的に許容され得る塩を含む。
【０２１４】
トピラメート、２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−フルクトピラノーススルファメートは、現在、米国、欧州および世界中の他の市場のほとんどで単純および複雑部分癲癇の患者における発作を、ならびに１次および２次原発性発作の患者における発作を処置するために販売されている。現在トピラメートは、経口投与するために２５ｍｇ、１００ｍｇまたは２００ｍｇの活性剤を含有する丸型錠剤で、そしてカプセル全体として、またはソフトフード上で開き、そして振りかけられているものとして経口投与するために１５ｍｇおよび２５ｍｇの散在カプセルとして利用することができる。引用により本明細書に編入する米国特許第４，５１３，００６号明細書は、トピラメートおよびトピラメートの類似体、それらの製造および癲癇を処置するための使用を開示する。さらにトピラメートは引用により本明細書に編入する米国特許第５，２４２，９４２号および同第５，３８４，３２７号明細書に開示されている方法により作成することもできる。本明細書で使用する用語「トピラメートの類似体」は、米国特許第４，５１３，００６号明細書に開示されている式（Ｉ）のスルファメート化合物を称する（例えば米国特許第４，５１３，００６号明細書のカラム１、３６〜６５行を参照にされたい）。
【０２１５】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物と組み合わせて本発明の方法で使用するために、トピラメート（またはトピラメートの類似体）は、毎日約１０〜約１０００ｍｇ、好ましくは毎日約１０〜約６５０ｍｇの範囲で、より好ましくは約１５〜約３２５ｍｇの範囲で１日１、２回投与され得る。
【０２１６】
カルバマゼピン、５Ｈ−ジベンズ［ｂｆ］アゼピン−５−カルボキサミドは鎮痙薬および三叉神経痛に特異的な鎮痛薬であり、１００ｍｇのチュワブル錠剤として、２００ｍｇの錠剤として、１００、２００および４００ｍｇのＸＲ（延長放出）錠剤として、１００ｍｇ／５ｍＬ（茶サジ）の懸濁液として経口投与するために利用できる；引用により全部、本明細書に編入する米国特許第２，９４８，７１８号明細書は、カルバマゼピンおよびその使用法を開示する。
【０２１７】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物と組み合わせて本発明の方法で使用するために、カルバマゼピンは、約２００〜約１２００ｍｇ／日の範囲；好ましくは約４００ｍｇ／日で投与され得る。
【０２１８】
バルプロ酸、２−プロピルペンタン酸またはジプロピル酢酸は、２５０ｍｇのバルプロ酸を含有する軟質弾性カプセルとして、およびナトリウム塩として５ｍＬあたり２５０ｍｇのバルプロ酸に等しい量を含有するシロップとして市販されている抗痙攣薬（ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ）である。バルプロ酸および種々の製薬学的に許容され得る塩は、米
国特許第４，６９９，９２７号明細書に開示され、これは引用により全部、本明細書に編入する。
【０２１９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物と組み合わせて本発明の方法で使用するために、バルプロ酸は、約２５０〜約２５００ｍｇ／日の範囲；好ましくは約１０００ｍｇ／日で投与され得る。
【０２２０】
ラモトリジン、３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジンは、２５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇおよび２００ｍｇのラモトリジンを含有する錠剤として、および２ｍｇ、５ｍｇまたは２５ｍｇのラモトリジンを含有するチュワブル分散錠剤として経口投与するために市販されている抗痙攣薬である。ラモトリジンおよびその使用は、引用により全部、本明細書に編入する米国特許第４，４８６，３５４号明細書に開示されている。
【０２２１】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物と組み合わせて本発明の方法で使用するために、ラモトリジンは、約５０〜約６００ｍｇ／日の範囲で１もしくは２回の用量で；好ましくは約２００〜約４００ｍｇ／日で；最も好ましくは約２００ｍｇ／日で投与することができる。
【０２２２】
ガバペンチン、１−（アミノメチル）シクロヘキサン酢酸は、１００ｍｇ、３００ｍｇおよび４００ｍｇのガバペンチンを含有するカプセル、６００ｍｇおよび８００ｍｇのガバペンチンを含有するフィルムコート錠剤、および２５０ｍｇ／５ｍＬのガバペンチンを含有する経口溶液として、癲癇の補助的処置に、および成人の帯状疱疹後神経痛に市販されている。ガバペンチンおよびその使用法は、引用により全部、本明細書に編入する米国特許第４，０２４，１７５号および同第４，０８７，５４４号明細書に記載されている。
【０２２３】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物と組み合わせて本発明の方法で使用するために、ガバペンチンは、約３００〜約３６００ｍｇ／日の範囲で２もしくは３回に分割した用量で；好ましくは約３００〜約１８００ｍｇ／日で；最も好ましくは約９００ｍｇ／日で投与することができる。
【０２２４】
フェニトインナトリウム、５，５−ジフェニルヒダントインナトリウム塩は、１００ｍｇ、２００ｍｇまたは３００ｍｇのフェニトインナトリウムを含有するカプセルとして経口投与するために市販されている鎮痙薬である。
【０２２５】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物と組み合わせて本発明の方法で使用するために、フェニトインナトリウムは、約１００〜約５００ｍｇ／日の範囲で；好ましくは約３００〜約４００ｍｇ／日で；最も好ましくは約３００ｍｇ／日で投与することができる。  
【０２２６】
また本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物、１もしくは複数の避妊薬および任意に製薬学的に許容さ得る担体の混合物を含んでなる製薬学的組成物または薬剤を含む。
【０２２７】
組み合わせ生成物および／または治療に使用するために適する避妊薬には、例えばすべてニュージャージー州、ラリタンのオルト−マクニール製薬会社（Ｏｒｔｈｏ−ＭａｃＮｅｉｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｉｎｃ．）から市販されているＯＲＴＨＯ  ＣＹＣＬＥＮ（商標）、ＯＲＴＨＯ  ＴＲＩ−ＣＹＣＬＥＮ（商標）、ＯＲＴＨＯ  ＴＲＩ−ＣＹＣＬＥＮ  ＬＯ（商標）およびＯＲＴＨＯ  ＥＶＲＡ（商標）を含む。また本発明の使用に適する避妊薬は、葉酸成分を含む避妊薬を包含すると理解すべきである。
【０２２８】
喫煙および／または肥満は、経口避妊薬を摂取している女性において危険因子と同定された。ＣＢ１受容体アンタゴニストおよびインバースアゴニストは、喫煙に対する強い衝動を減じるために、そして体重を減らすために摂食傷害の患者を援助するために有用な治療薬であることが判明した。
【０２２９】
したがって本発明はさらに避妊薬を摂取している女性の喫煙および／または肥満に関連する危険因子を減らす方法を含み、この方法は避妊薬と式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）のＣＢ１受容体アンタゴニストおよび／またはＣＢ１受容体インバース−アゴニスト化合物の少なくとも１つを同時に投与することによる。
【０２３０】
そのような化合物またはその製薬学的組成物または薬剤の使用は、避妊薬を摂取している患者の喫煙に対する欲求を減らし、かつ／または体重の減少を援助することである。
【０２３１】
用語「組成物」は、特別な成分を特別な量で含んでなる生成物、ならびに特別な成分の特別な量の組み合わせから直接的または間接に生じる任意の生成物を指す。さらに本発明は本発明の１もしくは複数の化合物および製薬学的に許容され得る担体を混合することを含んでなり；そしてそのような方法から生じるそれらの組成物を含む。意図する方法には従来の、そして現代の製薬学的技術の両方を含む。
【０２３２】
本発明の製薬学的組成物は、選択的に、または式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）もしくは（Ｉｃ）の化合物に加えて、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）もしくは（Ｉｃ）の化合物の製薬学的に許容され得る塩、またはそのような化合物または塩のプロドラッグまたは製薬学的に活性な代謝産物を製薬学的に許容され得る担体との混合物で含んでなる。
【０２３３】
用語「薬剤」は、カンナビノイド受容体媒介性症候群、障害または疾患を処置、改善または防止のために使用する生成物を指す。
【０２３４】
「製薬学的に許容され得る担体」とは、本発明の組成物の製剤に使用するために十分な純度および質であり、しかも動物またはヒトに正しく投与した時、悪い、アレルギー性の、または他の望ましくない反応を生じない分子実体および組成物を意味する。
【０２３５】
臨床的および獣医学的使用は本発明の範囲に等しく含まれるので、製薬学的に許容され得る製剤には、臨床的または獣医学的使用のための組成物または薬剤製剤を含む。
【０２３６】
本発明は任意の本化合物および製薬学的に許容され得る担体を混合することを含んでなる組成物または薬剤の作成法を含み、そしてそのような方法から生じる組成物または薬剤を含む。意図する方法には通例の、および慣例には従わない製薬学的技術を両方を含む。他の例には少なくとも２つの本化合物の混合物を製薬学的に許容され得る担体と一緒に含んでなる組成物または薬剤を含む。
【０２３７】
組成物または薬剤は、投与法に依存して広範な種々の単位剤形で投与することができる：そのような方法には（限定しない）、製薬学的投与の当業者には周知な適切な剤形を使用して、経口、舌下、鼻（吸引、吸入）、経皮、直腸、膣、局所（閉塞しているか、またはしていない）、静脈内（ボーラスまたは注入）または注射（腹腔内、皮下、筋肉内、腫瘍内もしくは非経口）を含む。したがって用語「投薬用量単位」または「剤形」は、選択的に（限定するわけではない）錠剤、ピル、カプセル、溶液、シロップ、エリキシル、乳液、懸濁液、座薬、粉末、顆粒または滅菌溶液、乳液もしくは懸濁液（アンプルからの注射に、または自動注射器のようなデバイスを使用して、またはエーロゾル、噴霧もしくは液滴として使用するために）を指すためにも使用する。さらに組成物は週単位または月単位に投与するために適する状態で提供され得る（例えば、筋肉内注射用の貯蔵調製物を提供するために適合している活性化合物の不溶性塩（デカノエート塩のような）として）。
【０２３８】
剤形の調製では、主要な有効成分（本発明の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩、ラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーのような）は、１もしくは複数の製薬学的担体（澱粉、糖、希釈剤、造粒剤（ｇｒａｎｕｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、潤滑剤、造粒促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、結合剤、崩壊促進剤等のような）、１もしくは複数の不活性な製薬学的賦形剤（水、グリコール、油、アルコール、芳香剤、保存剤、着色剤、シロップ等）、１もしくは複数の通例の錠剤成分（トウモロコシ澱粉、ラクトース、シュクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、任意の種々のガム等のような）および希釈剤（水等のような）と任意に混合されて均一な組成物を形成し（これにより有効成分は混合物全体に均一に分散または懸濁される）、これは本発明の化合物を等しい量で含有する用量単位に容易に再分割され得る。
【０２３９】
結合剤には、限定するわけではないが澱粉、ゼラチン、天然糖（グルコース、ベータ−ラクトース等のような）、トウモロコシ甘味料ならびに天然および合成ガム（アラビアガム、トラガカントガム、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等のような）を含む。崩壊促進剤には、限定するわけではないが澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等を含む。
【０２４０】
投与の容易さから、錠剤およびカプセルが有利な経口単位剤形を表し、ここで固体の製薬学的担体が使用される。所望により、錠剤は標準技術により糖もしくはフィルムコーティングされるか、または腸溶性コーティングされ得る。また錠剤は長期の治療効果を提供するためにコーティングされるか、またはそうではなく製剤されることができる。例えば剤形は内側の用量および外側の用量成分を含んでなることができ、これにより外側成分は内側成分を包む状態である。２つの成分はさらに層により分けることができ、これは胃での崩壊に抵抗し（腸溶性層のように）、そして内側成分が完全なままで十二指腸を通過できるようにするか、または放出を遅らせるか持続させる層を可能とする。種々の腸溶性および非腸溶性層またはコーティング材料（ポリマー性酸、シェラック、アセチルアルコール、酢酸セルロース等のような）またはその組み合わせを使用することができる。
【０２４１】
経口投与用に本発明の化合物が包含され得る液体状態には、（限定せずに）水溶液、適切に芳香を付けたシロップ、水性もしくは油性懸濁液（トラガカントガム、アラビアガム、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン、ゼラチン等のような適切な合成もしくは天然ガム分散もしくは沈殿防止剤を使用して）、芳香をつけた乳液（綿実油、ゴマ油、ヤシ油、ピーナッツ油等のような適切な可食性油を使用して）、エリキシル、および種々の製薬学的に許容され得る賦形剤を用いた他の類似の液体状態を含む。
【０２４２】
また当該技術分野で知られているように、化合物は注射を介して非経口的に選択的に投与することができる。非経口的投与には、滅菌溶液または注射可能な懸濁液は、適切な液体担体、沈殿防止剤等が使用される非経口賦形剤であることができる。滅菌溶液は好適な非経口賦形剤である。一般に適切な保存剤を含む等張性調製物は、静脈内投与が望まれる場合に使用される。非経口製剤は、適切な不活性液体担体に溶解またはそれと混合された有効成分からなることができる。許容され得る液体担体は溶解性または保存を補助するために水性溶媒等、および他の任意の成分を含んでなる。そのような水性溶媒には、滅菌水、リンゲル溶液または等張性の食塩水を含む。あるいは滅菌された非揮発性の油を溶媒剤として使用することができる。他の任意の成分には植物油（ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油等のような）、有機溶媒（ソルケタール（ｓｏｌｋｅｔａｌ）、グリセロール、ホルミル等のような）、保存剤、アイソトニザー（ｉｓｏｔｏｎｉｚｅｒ）、可溶化剤、安定化剤、疼痛−鎮静剤等を含む。非経口製剤は、有効成分を液体担体に溶解または懸濁することにより調製され、これにより最終剤形単位は、０．００５〜１０重量％の有効成分を含む。
【０２４３】
本発明の化合物は、適切な鼻内賦形剤を使用して鼻内に投与することができる。本発明の化合物は、適切な局所用経皮賦形剤または経皮貼付剤を使用して局所的に投与することができる。経皮送達系を介する投与には、断続的な投薬法よりはむしろ連続的投薬法が必要である。
【０２４４】
本発明の化合物は、迅速溶解組成物または遅延放出組成物を介して投与することもでき、ここで組成物は生分解性の迅速に溶解する、またはゆっくりと放出する担体（ポリマー性担体等のような）および本発明の化合物を含む。迅速に溶解する、またはゆっくりと放出する担体は当該技術分野では周知であり、そしてそれらの中に活性化合物（１もしくは複数）を捕捉し、そして適切な環境で（例えば水性、酸性、塩基性等）迅速に、またはゆっくりと分解／溶解するいずれかの複合体を形成するために使用される。そのような粒子は、それらが体液中で分解／溶解し、そしてその中に活性化合物（１もしくは複数）を放出するので有用である。そのような組成物中に使用される本発明の化合物、担体もしくは賦形剤の粒子サイズは、当業者に知られている技法を使用して最適に調整することができる。
【０２４５】
本発明は、改善する必要がある個体の症状の改善に必要な、予防的または治療的に有効な量で存在する本化合物またはそのプロドラッグの組成物を含む。本化合物またはそのプロドラッグの予防的または治療的に有効な量は、約０．０１ｎｇ〜約１ｇの範囲でよく、そして個体に選択した投与法および処方に適する任意の形態に構成することができる。
【０２４６】
処置すべき個体および疾患に依存して、平均体重約７０ｋｇの人の１日当たりの予防的または治療的に有効な量は、約０．０１μｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ；約０．１μｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ；約０．５μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ；または約１μｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇとなり得る。
【０２４７】
最適な予防的または治療的に有効な量および投与法および処方は当業者により容易に決定され、そして処置する特定の患者に関連する因子（年齢、体重、食事および投与時期）、処置する状態の重篤度、使用する化合物および投薬単位、投与様式および調製物の強さに依存して変動するだろう。
【０２４８】
投薬単位（１もしくは複数）は、１日に約１回から１日に約５回の処方で治療的または予防的に有効な量を達成するために投与され得る。経口投与に好適な投薬単位は、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０または５００ｍｇの有効成分を含有する錠剤である。
【０２４９】
合成法
本発明の代表的化合物は、以下に記載する一般的合成法に従い合成することができ、そして続く具体的な合成実施例でさらに詳細に説明する。一般的スキームおよび具体的実施例は具体的説明のために提供し、本発明は表される化学反応および条件により限定されると解釈すべきではない。スキームおよび実施例で使用する種々の出発材料を調製するための方法は、当業者の技術範囲内である。いかなる実施例の反応においても、得られる収量を至適化するための試みは行わなかった。当業者は、反応時間、温度、溶媒および／また
は試薬の日常的な変更を介して、そのような収量をどのようにして上げるかを知っている。
【０２５０】
本発明を記載するために使用する用語は通常に使用されており、そして当業者に知られている。本明細書で使用する場合、以下の略号は示した意味を有する：
Ｂｏｃ                        ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｐｄ                        化合物
ＤＭＦ                        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ                    酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ                      無水エーテル
ＫＯＨ                        水酸化カリウム
ＬＨＭＤＳ                    リチウムヘキサメチルジシラン
ＬｉＯＨ                      水酸化リチウム
ｍｉｎ／ｈｒ（ｓ）／ｄ（ｓ）／ｍｐ      分／時間（１もしくは複数）／日（１もしく
は複数）／融点
Ｎ２                          窒素
ＲＴ／ｒｔ／ｒ．ｔ．          室温
ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎ          トリエチルアミン
ＴＦＡ                        トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                        テトラヒドロフラン
【０２５１】
示す場合を除き、すべての試薬、溶媒および出発材料は市販されており、そしてさらに精製せずに使用した。特定の部品または装置の一部を使用する場合、それらも市販されている。
【０２５２】
【化３９】
2007530577.tif 000057
【０２５３】
溶液中（Ｅｔ２Ｏ、ＴＨＦ等の１もしくは複数を含む）の場合により置換されてもよいシクロヘキサノン化合物Ａ１を、約−７８℃の温度で、不活性雰囲気下（窒素等を使用する）にて試薬溶液（Ｅｔ２ＯまたはＴＨＦ等の１もしくは複数中にＬＨＭＤＳ等の混合物を含有する）に迅速に加え、そして約−７８℃で約４０分間撹拌する。次いで溶液中（Ｅｔ２Ｏ等を含む）の場合により置換されてもよい蓚酸ジエチルエステル化合物Ａ２を化合物Ａ１混合物に加える。
【０２５４】
反応混合物を約−７８℃で約１時間撹拌し、次いで室温にさらに２時間の期間にわたり暖める。反応をクエンチし（飽和ＮＨ４Ｃｌ、１Ｎ  ＨＣｌ等を使用する）、そして有機層を抽出し（ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２Ｏ等の１もしくは複数を含む）、そして洗浄し（ブライン等を用いる）、次いで分離し、そして乾燥させる（無水硫酸ナトリウム等を用いる）。抽出物を濾過し、そして真空下で濃縮して、場合により置換されてもよいオキソ−（２−オキソ−シクロヘキシル）−酢酸アルキルエステル化合物Ａ３を粗生成物として得、次の工程でさらに精製せずに使用する。
【０２５５】
【化４０】
2007530577.tif 000058
【０２５６】
置換されたヒドラジン塩酸塩化合物Ａ４およびＫ２ＣＯ３（炭酸カリウム）を、溶液中（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２等の１もしくは複数を含む）の化合物３に室温で不活性雰囲気下にて加える。反応混合物を一晩撹拌し、次いで濃縮し、そして希釈する（水、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）等の１もしくは複数を用いる）。有機層を洗浄し、分離し、そして乾燥させ、次いで濾過し、そして真空下で濃縮して、粗生成化合物Ａ５を異性体の混合物として得、ここでＸ１Ｒ１およびＸ２Ｒ２異性体の混合物が存在する。化合物Ａ４上のＸａＲａ置換基部分は、分離後、置換されたアミン基がＸ１Ｒ１としてＮ１位に、またはＸ２Ｒ２としてＮ２位のいずれかに見いだすことができる可能性を表す。
【０２５７】
ヒドラジン塩酸塩または二塩酸塩化合物Ａ４は、当業者に知られている方法により遊離塩基に転換することができる。本発明の実施例では、遊離塩基がその場所で調製されるか（このスキームにおいて具体的説明のために示すように）、またはＫ２ＣＯ３との反応により別個に（次いで反応混合物に加えられる）調製される。
【０２５８】
このスキームで具体的に説明するように、化合物Ａ４は種々のＸａＲａ置換基（すでに本明細書で定義したような）でさらに置換することもできる。多くの場合で、置換ヒドラジン化合物Ａ４は市販されている。市販されていない場合、特別に置換された化合物Ａ４を当業者に知られている方法により調製することができる。さらに具体的には、ハロゲン化ＸａＲａ置換基部分をヒドラジン水和物溶液と還流で反応させ、次いでさらに精製せずに化合物Ａ４として使用する（実施例３でさら完全に記載するように）。
【０２５９】
【化４１】
2007530577.tif 000059
【０２６０】
化合物Ａ５異性体混合物は、フラッシュクロマトグラフィー（２０％または３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン等のような適切な溶媒混合物で溶出する）を介して分離して、精製された主要な異性体化合物Ａ６およびわずかな異性体化合物Ａ７を提供する。主要な異性体化合物Ａ６はＮ１位でＸ１Ｒ１に置換される（Ｘ２Ｒ２は必ず不存在）。わずかな異性体化合物Ａ７はＮ２位でＸ２Ｒ２に置換される（ここでＸ１Ｒ１は不存在）。
【０２６１】
【化４２】
2007530577.tif 000060
【０２６２】
分離された主要な異性体化合物Ａ６を試薬溶液（ＴＨＦまたは水等のような溶媒中のＮａＯＨの混合物のような）で処理し、そして一晩撹拌する。反応をクエンチし、そして溶媒（ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＡｃ等のような）で抽出する。有機層を乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して化合物Ａ８を得る。
【０２６３】
【化４３】
2007530577.tif 000061
【０２６４】
溶媒中（ＣＨ２Ｃｌ２等のような）の試薬（ＳＯＣｌ２（塩化チオニル）等のような）を、化合物Ａ８に周囲温度で不活性な窒素雰囲気下にて加える。反応混合物を還流温度で１５分間撹拌し、次いで真空下で濃縮して、対応する酸クロライド中間体化合物Ａ９を得る。
【０２６５】
【化４４】
2007530577.tif 000062
【０２６６】
化合物Ａ９（場合によりＴＥＡ（トリエチルアミン）等を含む溶液中）を、置換アミン化合物Ａ１０の溶液（ＣＨ２Ｃｌ２等のような溶媒中）に周囲温度で不活性な窒素雰囲気下にて加える。
【０２６７】
一般に、化合物Ａ１０は市販されている置換アミンである。市販されていない場合、特別に置換されたアミン化合物Ａ１０を、当業者に既知の方法により調製することができる。
【０２６８】
化合物Ａ９／Ａ１０混合物をおよそ室温で一定期間撹拌し、次いで希釈する（水およびＣＨ２Ｃｌ２等の混合物を用いる）。有機層を分離し、そして乾燥させ、次いで濾過し、そして真空下で濃縮して粗生成物を得る。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％または３０％ＥｔＯＡｃのような溶媒混合物で溶出する）を介して精製して、目標の化合物Ａ１１を提供する。
【０２６９】
このスキームでの具体的説明の目的のために、化合物Ａ１１  Ｘ３Ｒ３置換部分は化合
物Ａ９からのＣ３置換基のＣ（Ｏ）部分、および化合物Ａ１０からの−ＮＨ−部分を包含し、ここでＸ３は不存在であり、そしてＲ３は−（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｚ１Ｒ７または−（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ａ）Ｚ２Ｒ９のいずれかであり、そしてＲ６は不存在である。
【０２７０】
【化４５】
2007530577.tif 000063
【０２７１】
触媒量のテトラブチルアンモニウムブロミド（（ｎ−Ｂｕ）４ＮＢｒ）を化合物Ａ９の溶液（ＤＣＥ（ジクロロエタン）等のような溶媒中）に０℃で加える。ＮａＮ３（アジ化ナトリウム）の飽和溶液（水中）を０℃で滴下する。反応混合物を約０．５時間撹拌し、次いで希釈する（冷水、ＣＨ２Ｃｌ２等の１もしくは複数を用いる）。有機層を洗浄し（水、ブライン等の１もしくは複数を用いる）、そして乾燥させ（硫酸ナトリウムを使用する）、次いで濾過し、そして濃縮して、アジド化合物Ｂ１を得る。
【０２７２】
【化４６】
2007530577.tif 000064
【０２７３】
ｔ−ＢｕＯＨ（ｔｅｒｔ−ブタノール）を化合物Ｂ１の溶液（ＣＨ２Ｃｌ２等のような溶媒中）に加え、そして混合物を約４８時間還流する。反応生成物を濃縮し、そしてシリカゲルカラムを介して精製して（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃのような溶媒混合物を用いて溶出する）、Ｂｏｃ−保護アミン化合物Ｂ２を得る。
【０２７４】
【化４７】
2007530577.tif 000065
【０２７５】
ＴＦＡを化合物Ｂ２の溶液（ＣＨ２Ｃｌ２等のような溶媒中）に加え、そして混合物を一晩撹拌する。反応生成物を濃縮し、そして残渣を溶解し（ＣＨ２Ｃｌ２等のような溶媒中に）、そして洗浄し（１Ｎ  ＮａＯＨ、水等の１もしくは複数を用いる）、そして乾燥させ（硫酸ナトリウムを使用する）、次いで濾過し、そして濃縮してアミン化合物Ｂ３を得る。
【０２７６】
【化４８】
2007530577.tif 000066
【０２７７】
化合物Ｂ３（場合によりＴＥＡ等のような溶液中で）を、置換アミン化合物Ｂ４の溶液（ＣＨ２Ｃｌ２等のような溶媒中）に周囲温度で、不活性な窒素雰囲気下にて加える。混合物を室温で約４時間撹拌し、次いで濃縮し、そしてシリカゲルカラムを介して精製して（ヘキサン中の１５％、２０％または３０％ＥｔＯＡｃのような溶媒混合物を用いて溶出する）、目標化合物Ａ１１を提供する。
【０２７８】
このスキームでの具体的説明の目的のために、化合物Ａ１１  Ｘ３Ｒ３置換部分は化合物Ｂ３からのＣ３置換基のＮＨ部分、および化合物Ｂ４からのＲＹＣ（Ｏ）−部分を包含し、ここでＸ３は−ＮＨ−であり、そしてＲ３は−（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｚ１Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ８ａ、または−（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ａ）Ｚ２Ｒ９のいずれかであり、そしてＲ６は不存在である。
【０２７９】
本明細書において続く合成実施例は、本発明の範囲内に含まれる特定化合物の調製を、さらに完全に記載する。
【実施例】
【０２８０】
実施例１
（５Ｓ）−３−（アダマンタン−２−イルカルバモイル）−１−シクロヘキシル−４，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸エチルエステル（Ｃｐｄ２０８）
（５Ｒ）−３−（アダマンタン−２−イルカルバモイル）−１−シクロヘキシル−４，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸エチルエステル（Ｃｐｄ２０９）
【０２８１】
【化４９】
2007530577.tif 000067
【０２８２】
４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル化合物１ａ（３．４ｇ、０．０２モル）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＬＨＭＤＳ（２０ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ、０．０２モル）に約−７８℃で、Ｎ２下で加え、そして−７８℃で４０分間撹拌した。次いでＴＨＦ（１５ｍＬ）中の蓚酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物１ｂ（４．０４ｇ、０．０２モル）をカヌューレを介して混合物に移した。混合物を１時間、−７８℃で撹拌し、そして２時間、室温で撹拌した。反応は飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そして生成物を真空下で濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を使用して抽出した。ＥｔＯＡｃを蒸発させて粗３−ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル化合物１ｃ（５．０ｇ）を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０２８３】
【化５０】
2007530577.tif 000068
【０２８４】
粗化合物１ｃ（２．９８ｇ）をシクロヘキシルヒドラジン塩酸塩化合物１ｄ（１．５１ｇ、０．０１モル）およびＫ２ＣＯ３（０．６９ｇ、０．００５モル）とＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中で、Ｎ２下、室温で一晩撹拌し、次いで水で洗浄した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃで溶出）、主要な異性体化合物１ｅ（２．５ｇ、化合物１ａから６６．５％の収率）、およびわずかな異性体化合物１ｆ（０．３ｇ、化合物１ａから８．０％の収率）を得た。
【０２８５】
化合物１ｅ：ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９５（１Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｍ），２．２１（１Ｈ，ｍ），１．８９（６Ｈ，ｍ），１．６６（１Ｈ，ｍ），１．５８（９Ｈ，ｓ），１．２９（４Ｈ，ｍ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０２８６】
化合物１ｆ：ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：５．０２（１Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０９（１Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，ｍ），２．２１（１Ｈ，ｍ），１．９１（６Ｈ，ｍ），１．６９（１Ｈ，ｍ），１．５８（９Ｈ，ｓ），１．２５−１．４５（４Ｈ，ｍ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０２８７】
【化５１】
2007530577.tif 000069
【０２８８】
分離した主要な異性体化合物１ｅ（４．２ｇ、１１．１６ミリモル）を、５０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液（２０ｍＬ）で約８時間にわたり（一晩）処理した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して、１−シクロヘキシル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３，５−ジカルボン酸５−エチルエステル化合物１ｇ（３．６ｇ、１００％収率）を固体として得た。
【０２８９】
化合物１ｇ：ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋，３４３（Ｍ＋Ｎａ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｍ），２．８５（４Ｈ，ｍ），２．３（１Ｈ，ｍ），１．９２（６Ｈ，ｍ），１．７２（１Ｈ，ｍ），１．３２（７Ｈ，ｍ）。
【０２９０】
【化５２】
2007530577.tif 000070
【０２９１】
化合物１ｇ（３．６ｇ、１１．２ミリモル）を塩化チオニル（１４ｍＬ、１９０ミリモル）と反応させ、そして約１５分間還流して、酸クロライド中間体を形成させた。中間体をさらに２−アダマンタンアミン塩酸塩化合物１ｈ（２．０９グラム、１１．１６ミリモル）とＣＨ２Ｃｌ２中で反応させた。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃで溶出）、３−（アダマンタン−２−イルカルバモイル）−１−シクロヘキシル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸エチルエステル化合物１ｉ（３．２ｇ、６３％収率）を白色固体のラセミ体として得た。
【０２９２】
【化５３】
2007530577.tif 000071
【０２９３】
ラセミ化合物１ｉは、キラルカラムクロマトグラフィー（ＩＰＡ中の９０％ヘキサンで溶出）を介してエナンチオマー的に分離して、（Ｓ）−エナンチオマー化合物２０８および（Ｒ）−エナンチオマー化合物２０９を提供した。
【０２９４】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋，４７６（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１９，２９０８，１７３２，１６６８ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．４，５．３Ｈｚ），２．８３（２Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｍ），１．８８（２３Ｈ，ｍ），１．３２（２Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δ：１７５．５，１６２．８，１４１．５，１３８．３，１１６．６，６０．８，５８．７，５２．９，４０．４，３８．０，３７．６，３３．０，３２．９，３２．５４，３２．５１，３２．４７，２７．７，２７．６，２５．９，２５．５，２５．３，２４．９，２１．１，１４．６；分析。Ｃ２７Ｈ３９Ｎ３Ｏ３に関する理論値：Ｃ，７１．４９；Ｈ，８．６７；Ｎ，９．２６。測定値：Ｃ，７１．３２；Ｈ，８．７７；Ｎ，９．０７。
【０２９５】
実施例２
１−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−アミド（Ｃｐｄ１９４）
【０２９６】
【化５４】
2007530577.tif 000072
【０２９７】
Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中のシクロヘキサノン化合物２ａ（２０．５４ｇ、０．２５モル）を、Ｅｔ２Ｏ（４００ｍＬ）中のＬＨＭＤＳ（２５０ｍＬ、０．２５モル）溶液に−７８℃でＮ２雰囲気下にて加えた。混合物を−７８℃で維持し、そして６０分間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中のジエチルオキシレート化合物２ｂ（３６．５３ｇ、０．２５ミリモル）を混合物に加え、これを−７８℃で１時間撹拌した。反応混合物は３時間にわたり室温に暖め、そして反応を１Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）でクエンチした。有機層をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、そして分離し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、４８．５０ｇ、９５％のオキソ−（２−オキソ−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル化合物２ｃを黄色い油として得た。化合物２ｃはさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０２９８】
【化５５】
2007530577.tif 000073
【０２９９】
ベンジルヒドラジン二塩酸塩化合物２ｄ（１．７５ｇ、９．０ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（２．７７ｇ、１９．５ミリモル）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物２ｃ（１．８８ｇ、８．８５ミリモル）の溶液に周囲温度でＮ２雰囲気下で加えた。生じた不均一な混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮乾個し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、生成物を原油として得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃで溶出した）により、主要な異性体である１−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチルエステル化合物２ｅ（１．５１ｇ、６０％）およびわずかな異性体２−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチルエステル化合物２ｆを無色の油として得た。
【０３００】
【化５６】
2007530577.tif 000074
【０３０１】
１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物２ｅ（０．３０ｇ、１．０５ミリモル）に加えた。混合物を３０時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、そして真空下で濃縮して、１−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸化合物２ｇ（０．１９０ｇ、７０％）を白色固体として得た。塩化チオニル（０．１７ｇ、０．３９ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のカルボン酸化合物２ｇ（０．１５ｇ、０．５５ミリモル）溶液に、周囲温度でＮ２雰囲気下で加えた。反応物を３時間撹拌し、そして真空下で濃縮して、対応する酸クロライド化合物２ｈを定量的収量で得た。
【０３０２】
【化５７】
2007530577.tif 000075
【０３０３】
ＮＥｔ３（トリエチルアミン）（０．１０ｇ、０．９８ミリモル）および酸クロライド化合物２ｈ（０．１７ｇ、０．３９ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルアミン塩酸塩化合物２ｉ（０．０７１ｇ、０．３９ミリモル）（市販されているＬ（−）フェンコーンから、Ｓｕｃｈｏｃｋｉ  ＪＡ；Ｍａｙ  ＥＬ；Ｍａｒｔｉｎ  ＴＪ；Ｃｌｉｆｆｏｒｄ  Ｇ；Ｍａｒｔｉｎ  ＢＲ；Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，１９９１，３４，１００３に記載されているように調製した）溶液に周囲温度でＮ２雰囲気下にて加えた。
【０３０４】
反応物を室温で３時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。有機層が分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して原油を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃで溶出した）により、化合物１９４（０．０９ｇ、４１％）を白色固体として得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３７−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０３−６．９９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．７６−３．７２（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．４０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，７Ｈ），１．５５−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２（Ｍ＋）。
【０３０５】
実施例３
１−（１−フェニル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル］−アミド（Ｃｐｄ２４９）
【０３０６】
【化５８】
2007530577.tif 000076
【０３０７】
１−ブロモエチルベンゼン化合物３ａ（８．０ｍＬ、５８．０ミリモル）を、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のヒドラジン水和物化合物３ｂ（２０ｍＬ）の溶液に加え、次いでこれを８時間、加熱還流した。溶媒を真空下で除去し、そしてＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えた。有機層をブラインで洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、１−（フェニル−エチル）−ヒドラジン化合物３ｃを淡黄色の油（５．８ｇ）として得、さらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  １３７（Ｍ＋Ｈ；７０％）；１０５（Ｍ−ＮＨＮＨ２，１００％）。
【０３０８】
【化５９】
2007530577.tif 000077
【０３０９】
オキソ−（２−オキソ−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル化合物２ｃ（３．９７ｇ、２０．０ミリモル）を、粗化合物３ｃ（５．８ｇ、２９．０ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０．２ｇ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に含有する溶液に加えた。懸濁液を室温で４８時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させて化合物３ｄを赤色の油（４．６ｇ）として得、さらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ
３２１（Ｍ＋Ｎａ，１００％）。
【０３１０】
【化６０】
2007530577.tif 000078
【０３１１】
化合物３ｄを、ＴＨＦ（４０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）中のＫＯＨ（５．６ｇ、１００ミリモル）溶液に溶解した。生じた溶液を室温で１２時間撹拌し、続いてＴＨＦを真空下で除去した。水溶液をＥｔ２Ｏで抽出して、不従物を除去した。次いで水性層を６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、そしてＥｔ２Ｏ（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、１−（１−フェニル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸化合物３ｅを淡黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  （＋ｖｅ  様式）２９３（Ｍ＋Ｎａ，１００％），ＭＳ  ｍ／ｚ  （−ｖｅ  様式）２６９（Ｍ−Ｈ，１００％）。
【０３１２】
【化６１】
2007530577.tif 000079
【０３１３】
化合物３ｅ（２．０ｇ、７．４ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解し、そしてＳＯＣｌ２（８．６ｇ）で処理した。生じた溶液を３時間、加熱還流し、続いて溶媒を真空下で除去して、１−（１−フェニル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニルクロライド化合物３ｆを茶黄色の油として得た。
【０３１４】
【化６２】
2007530577.tif 000080
【０３１５】
化合物３ｆ（０．０６ｇ、０．２ミリモル）の溶液（１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）を、市販されている（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチルアミン化合物３ｇ（０．０３ｍＬ、０．１８ミリモル）の溶液（２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および０．１ｍＬ、０．８ミリモルのトリエチルアミン中）に０℃で加えた。生じた懸濁液を２時間撹拌し、次いで反応を水（５ｍＬ）でクエンチし、そして混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。有機層を１０％ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、次いで分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、そして粗生成物を調製用ＴＬＣにより精製して（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、化合物２４９をジアステレオマーの混合物として茶色の油で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ３８０（Ｍ＋Ｈ，１００％）。
【０３１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）δ７．１２−７．２９（ｍ，３Ｈ），６．９５−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｑ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−４．０１（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｂｒ  ｔ，２Ｈ），２．３０−２．４５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），２．１２−２．２６（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４８−１．８６（ｂｒ  ｍ，８Ｈ），１．２７−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９０−１．２５（ｂｒ  ｍ，６Ｈ）。
【０３１７】
実施例４
１−シクロヘキシル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド（Ｃｐｄ２４１）
【０３１８】
【化６３】
2007530577.tif 000081
【０３１９】
化合物１７６を実施例２の手順に従い調製した；化合物２ｄはシクロヘキシル−ヒドラジン化合物５ａに置き換え、そして２−アミノ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エタノンを化合物２ｉとして使用した）。ＮａＢＨ４（水素化ホウ素ナトリウム）（０．０５ｇ、１．２５ミリモル）を、化合物１７６（０．０８ｇ、０．２ミリモル）溶液（２ｍＬのＭｅＯＨおよび８ｍＬのＴＨＦ中）に室温にて１回で加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、そして溶媒を真空下で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３水、そしてブラインで順次洗浄した。有機層を分離し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これを次いで調製用ＴＬＣによりシリカゲルで精製して（３：２のヘキサン／ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．３５）、化合物２４１（２９．８ｍｇ、７５％）を粘着性の固体として得た。
【０３２０】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０（Ｍ＋Ｎａ，３０％），３８０（Ｍ−Ｈ２Ｏ，１００％）；１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７５−４．８３（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４７（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｂｒ  ｔ，２Ｈ），２．４８（ｂｒ  ｔ，２Ｈ），１．５８−１．９０（ｍ，１０Ｈ），１．１８−１．３９（ｍ，４Ｈ）。
【０３２１】
実施例５
１−シクロヘキシル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸シクロヘキシルメチルアミド（Ｃｐｄ３０４）
【０３２２】
【化６４】
2007530577.tif 000082
【０３２３】
この実施例に関して、化合物２ｃを以下のように調製した；ＬＨＭＤＳ（１００ｍＬの１．０Ｍ溶液、ＴＨＦ中）を、５００ｍＬの丸底フラスコに加え、そして−７８℃に冷却した。２０ｍＬのＴＨＦ中のシクロヘキサノン化合物２ａ（１０．３６ｍＬ、１００ミリモル）を滴下し、そして混合物を−７８℃で１時間撹拌した。蓚酸ジエチル化合物２ｂ（１３．６ｍＬ、１００ミリモル）を−７８℃でゆっくりと加え、そして混合物を同温度で１時間撹拌した。反応混合物を撹拌し、そして一晩、室温に暖めた。次いで混合物を濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に取り、そして１Ｎ  ＨＣｌ（２×２００ｍＬ）、次いで水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。有機層を分離し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。溶媒を蒸発させてエステル化合物２ｃ（１５ｇ、７５．７％）をオレンジ色の油として得た。
【０３２４】
化合物２ｃ（１．９８ｇ、１０ミリモル）をＥｔＯＡＨ（４０ｍＬ）に取り、そして無水シクロヘキシルヒドラジン塩酸塩化合物１ｄ（１．５ｇ、１０ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１．３８ｇ、１０ミリモル）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濾過し、そしてＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、そしてシリカゲルカラムで精製して（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶出）、主要な異性体化合物５ｂおよびわずかな異性体化合物５ｃ（２．３ｇ、８３％）を得た。
【０３２５】
【化６５】
2007530577.tif 000083
【０３２６】
主要な異性体化合物５ｂ（０．８１ｇ、２．９２ミリモル）をＭｅＯＨ（２４ｍＬ）およびＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、そして水性ＬｉＯＨ（８ｍＬのＨ２Ｏ中の０．５２ｇＬｉＯＨ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで濃縮し、そして水（１００ｍＬ）で希釈した。生じた水溶液をＥｔＯＡｃ（１：１のヘキサン中、５０ｍＬ）で洗浄した。水性層は１Ｎ  ＨＣｌを使用してｐＨ４に酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濾過した。溶媒を蒸発させて酸化合物５ｄ（０．７ｇ、９６％）を得た。
【０３２７】
化合物５ｄ（０．４ｇ、１．６ミリモル）を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２（塩化メチレン）
に溶解し、そしてＳＯＣｌ２（塩化チオニル）（０．３ｍＬ）で処理した。生じた溶液を３時間、加熱還流し、そして溶媒を真空下で除去して、０．３６ｇ（８４％）の酸クロライド化合物５ｅを得た。
【０３２８】
【化６６】
2007530577.tif 000084
【０３２９】
酸クロライド化合物５ｅ（０．０８ｇ、０．３ミリモル）を、シクロヘキシルメチルアミン化合物５ｆ（０．０８ｍＬ、０．６ミリモル）（２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）およびトリエチルアミン（０．１２５ｍＬ、０．９ミリモル）の溶液に加えた。生じた懸濁液を室温で２時間撹拌し、そして１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。生じた混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）および水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮し、そしてシリカゲルカラムで精製して（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃで溶出）、アミド化合物３０４（９０ｍｇ、８８％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４４（ＭＨ＋）。
【０３３０】
実施例６
ナフタレン−２−カルボン酸（１−シクロヘキシル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミド（Ｃｐｄ１７８）
【０３３１】
【化６７】
2007530577.tif 000085
【０３３２】
触媒量のテトラブチルアンモニウムブロミド（（ｎ−Ｂｕ）４ＮＢｒ）（１０ｍｇ）を、１−シクロヘキシル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニルクロライド化合物５ｅ（０．１３４ｇ、０．５ミリモル）の溶液（５ｍＬのＤＣＥ（ジクロロエタン）中）に０℃で加えた。次いでＮａＮ３（アジ化ナトリウム）（水中０．５ｍＬの飽和溶液）を０℃で滴下した。生じた反応混合物を０．５時間撹拌した後、冷水およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮してアジド化合物６ａ（０．１１ｇ、８０％）を得た。
【０３３３】
【化６８】
2007530577.tif 000086
【０３３４】
アジド化合物６ａ（０．２ｇ、０．７３ミリモル）の溶液（５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に、ｔ−ＢｕＯＨ（ｔｅｒｔ−ブタノール）（１ｇ、１３．５ミリモル）を加えた。生じた混合物を４８時間還流した後、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムで精製して（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃで溶出）、Ｂｏｃ−保護アミン化合物６ｂ（０．１５ｇ、６４％）を得た。
【０３３５】
【化６９】
2007530577.tif 000087
【０３３６】
化合物６ｂ（０．１５ｇ、０．４７ミリモル）の溶液（８ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に、２ｍＬのＴＦＡを加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次いで濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ（２×２０ｍＬ）および水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、化合物６ｃ（０．１２７ｇ、９３％）を得た。
【０３３７】
【化７０】
2007530577.tif 000088
【０３３８】
ナフタレン−２−カルボニルクロライド化合物６ｄ（５ｍｇ，０．０２６ミリモル）およびＴＥＡ（０．０１ｍＬ、０．０７２ミリモル）を、化合物６ｃ（５ｍｇ、０．０２３ミリモル）の溶液に加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで濃縮し、そしてシリカゲルカラムにより精製して（ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃで溶出）、化合物１７８（５．１ｍｇ、６０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７４（ＭＨ＋）。
【０３３９】
実施例７
３−（アダマンタン−２−イルカルバモイル）−１−シクロヘキシル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（Ｃｐｄ２２３）
１−シクロヘキシル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３，５−ジカルボン酸３−アダマンタン−２−イルアミド５−［（１，１，３，３−テトラメチル−ブチル）−アミド］（Ｃｐｄ２２８）
【０３４０】
【化７１】
2007530577.tif 000089
【０３４１】
３−（アダマンタン−２−イルカルバモイル）−１−シクロヘキシル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸エチルエステル化合物１ｉ（１００ｍｇ、０．２２ミリモル）を、ＬｉＯＨ（水酸化リチウム）１水和物（４６ｍｇ）の溶液（３：１：１比のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水、１０ｍＬ）に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を１Ｎ  ＨＣｌで中和して、化合物２２３（８７ｍｇ、９３％）を白色の沈殿物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２６（Ｍ＋Ｈ）＋，４４８（Ｍ＋Ｎａ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：７．２６（１Ｈ，ｂ），４．２１（１Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｍ），２．７５（３Ｈ，ｍ），２．２１（１Ｈ，ｍ），１．８８（２３Ｈ，ｍ），１．３５（２Ｈ，ｍ）。  
【０３４２】
【化７２】
2007530577.tif 000090
【０３４３】
塩化チオニル（１ｍＬ）を化合物２２３（１０ｍｇ、０．０２３ミリモル）に加え、そして混合物を１０分間還流した。過剰な塩化チオニルを蒸発させ、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。１，１，３，３−テトラメチル−ブチルアミン化合物７ａ（６ｍｇ、０．０４６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２中の残渣に加え、そして混合物を７０分間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物を調製用ＴＬＣにより精製して（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）、化合物２２８（８ｍｇ、６３．５％）を白色固体として得た。
【０３４４】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３７（Ｍ＋Ｈ）＋，５５９（Ｍ＋Ｎａ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
３，３００ＭＨｚ）δ：７．２６（１Ｈ，ｂ），５．４２（  １  Ｈ，ｂ），４．１９（１Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｍ），２．７９（２Ｈ，ｍ），２．５６（２Ｈ，ｍ），２．２１（１Ｈ，ｍ），１．７−２．１（２３Ｈ，ｍ），１．４２（４Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｓ），１．０２（９Ｈ，ｓ），０．９７（３Ｈ，ｓ）。
【０３４５】
実施例８
［１−シクロヘキシル−３−（１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃｐｄ８６）
５−アミノ−１−シクロヘキシル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−アミド（Ｃｐｄ９２）
１−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−アミド（Ｃｐｄ９３）
【０３４６】
【化７３】
2007530577.tif 000091
【０３４７】
実施例２の手順に従い、（４−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物８ａの溶液（エーテル中）を、シクロヘキサノン化合物２ａの代わりに用いて行い、（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−オキソ−シクロヘキシル）−オキソ−酢酸エチルエステル化合物８ｂを生成した。
【０３４８】
【化７４】
2007530577.tif 000092
【０３４９】
実施例２の手順を使用して、化合物８ｂをオキソ−（２−オキソ−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル化合物２ｃの代わりに使用し、そしてシクロヘキシル−ヒドラジン化合物１ｄをベンジルヒドラジン二塩酸塩化合物２ｄの代わりに使用して、主要な異性体５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−シクロヘキシル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチルエステル化合物８ｃおよびわずかな異性体５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−シクロヘキシル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチルエステル８ｄを生成した。
【０３５０】
【化７５】
2007530577.tif 000093
【０３５１】
実施例２の手順を使用して、化合物８ｃを１−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチルエステル化合物２ｅの代わりに使用して、５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−シクロヘキシル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸化合物８ｅを生成した。
【０３５２】
【化７６】
2007530577.tif 000094
【０３５３】
実施例２４の手順を使用して、化合物８ｅを１−シクロヘキシル−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸化合物２４ａの代わりに使用し、そして１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルアミン塩酸塩化合物２ｉを（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル化合物２４ｂの代わりに使用して、化合物８６を生成した。
【０３５４】
【化７７】
2007530577.tif 000095
【０３５５】
エステル化合物８６（０．１ｇ、０．２ミリモル）を、５０％ＴＦＡの溶液（２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２）に加えた。混合物を３時間撹拌し、そして溶媒を蒸発させて化合物９２（０．１ｇ、収率９８％）をＴＦＡ塩として得た。
【０３５６】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９９（Ｍ＋Ｈ）＋，４２１（Ｍ＋Ｎａ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：７．０５（１Ｈ，ｂ），６．０３（３Ｈ，ｂ），３．８６（１Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｍ），２．３６（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．９５（１１Ｈ，ｍ），１．１８−１．４１（８Ｈ，ｍ），１．０５（３Ｈ，ｓ），１．０２（３Ｈ，ｓ），０．８２（３Ｈ，ｓ）。
【０３５７】
【化７８】
2007530577.tif 000096
【０３５８】
化合物９２（０．１ｇ、０．２ミリモル）を、ＮａＮＯ２（２７ｍｇ、０．４ミリモル）の溶液（３ｍＬの酢酸中）に０℃で加えた。混合物を２時間撹拌し、そして生成物を調製用ＴＬＣにかけて（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）、化合物９３（２２ｍｇ、収率２８％）を得た。
【０３５９】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４００（Ｍ＋Ｈ）＋，４２２（Ｍ＋Ｎａ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：７．０２（１Ｈ，ｂ），４．１９（１Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｍ），２．８１（３Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｍ），１．８９（７Ｈ，ｍ），１．７０（４Ｈ，ｍ），１．３４（４Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｍ），１．１３（３Ｈ，ｓ），１．０９（３Ｈ，ｓ），０．８２（３Ｈ，ｓ）。
【０３６０】
実施例９
１−シクロヘキシル−５−（３，３−ジメチル−ウレイド）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（Ｃｐｄ８９）
【０３６１】
【化７９】
2007530577.tif 000097
【０３６２】
ジメチルカルバモイルクロライド化合物９ｂ（０．５６ｍＬ、６ミリモル）を、化合物９ａ（０．８ｇ、２ミリモル）（実施例８の手順を使用して化合物９２に準じて調製した
）およびＴＥＡ（０．３ｇ、３ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２）に滴下した。混合物を２時間撹拌し、そして反応を１Ｎ  ＮａＯＨでクエンチした。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてＣＨ２Ｃｌ２を蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶出液としてＥｔＯＡｃを使用する）、化合物８９（０．８ｇ、収率８６％）白色固体としてを得た。
【０３６３】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６８（Ｍ＋Ｈ）＋，４９０（Ｍ＋Ｎａ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：７．２６（１Ｈ，ｂ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１９（１Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，５．２Ｈｚ），２．８８（６Ｈ，ｓ），２．６５（２Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｍ），２．０２（２Ｈ，ｍ），１．９０（１６Ｈ，ｍ），１．７５（６Ｈ，ｍ），１．３２（２Ｈ，ｍ）。
【０３６４】
実施例１０
１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド（Ｃｐｄ２９７）
【０３６５】
【化８０】
2007530577.tif 000098
【０３６６】
ＫＯＨ（４．４ｍＬの水中の０．２５ｇ）水溶液を、ｐ−フルオロベンズアルデヒド化合物１０ａ（１．０４ｍＬ、１０ミリモル）に加え、そして混合物を６５℃に加熱した。シクロヘキサノン化合物２ａ（１．０３ｍＬ、１０ミリモル）を１０分間にわたり滴下し、そして反応混合物を５時間還流し、次いで室温に冷却し、そして室温で一晩撹拌した。反応混合物は１Ｎ  ＨＣｌ（２６ｍＬ）で酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、そしてブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルカラムにより精製して（ヘキサン中６％ＥｔＯＡｃで溶出）、２−（４−フルオロ−ベンジリデン）−シクロヘキサノン化合物１０ｂ（１．１ｇ、５４％）を得た。
【０３６７】
【化８１】
2007530577.tif 000099
【０３６８】
シクロヘキサノン化合物１０ｂ（１．１ｇ、５．４ミリモル）（５ｍＬのＴＨＦ中）を、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、５．４ｍＬ）溶液（１０ｍＬのＴＨＦ中）に、−７８℃で滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで蓚酸ジエチル化合物２ｂ（０．７３２ｍＬ、５．４ミリモル）（５ｍＬのＴＨＦ中）を−７８℃でゆっくりと加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで一晩、室温で撹拌し暖めた。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に取り、そして１Ｎ  ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）および水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層が分離し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。溶媒を蒸発させて［３−（４−フルオロ−ベンジリデン）−２−オキソ−シクロヘキシル］−オキソ−酢酸エチルエステル化合物１０ｃ（１．４ｇ、８５％）をオレンジ色の油として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０３６９】
【化８２】
2007530577.tif 000100
【０３７０】
化合物１０ｃ（１．４ｇ、４．６２ミリモル）をエタノール（３０ｍＬ）に取り、次いで無水（２，４−ジクロロ−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩化合物１０ｄ（０．９９ｇ、４．６２ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１．２８ｇ、９．２４ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濾過し、そしてエタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、そしてシリカゲルカラムで精製して（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶出）、１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチルエステル化合物１０ｅ（０．８ｇ、３９％）を得た。
【０３７１】
【化８３】
2007530577.tif 000101
【０３７２】
エチルエステル化合物１０ｅ（０．８ｇ、１．８ミリモル）をＴＨＦ（１８ｍＬ）に溶解した。水性ＬｉＯＨ（水酸化リチウム）（６ｍＬ中の０．２６ｇ）、次いでエタノール（２ｍＬ）を加え、そして混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで濃縮し、水（２５ｍＬ）で希釈し、そして１Ｎ  ＨＣｌを使用してｐＨ４に酸性化した。水性懸濁液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。
【０３７３】
有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濾過した。溶媒を蒸発させて酸化合物１０ｆ（０．７４ｇ、９８％）を得た。
【０３７４】
【化８４】
2007530577.tif 000102
【０３７５】
酸化合物１０ｆ（０．７４ｇ、１．７７ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に取り、次いで塩化チオニル（１ｍＬ、１４．１ミリモル）で処理した。溶液を３時間、加熱還流し、溶媒を真空下で除去して、酸クロライド化合物１０ｇ（０．７６ｇ、９９％）を得た。
【０３７６】
【化８５】
2007530577.tif 000103
【０３７７】
化合物１０ｇ（０．０４４ｇ、０．１ミリモル）を、市販の１−アミノピペリジン化合物１０ｈ（０．０２１ｍＬ、０．２ミリモル）（２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）およびトリエチルアミン（０．０５５ｍＬ、０．４ミリモル）の溶液に加えた。懸濁液を撹拌し、次いで希釈し、そして洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、そしてシリカゲルカラムにより精製して（ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃで溶出）、化合物２９７（４０ｍｇ、８０．２％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９９（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５７−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．０７−６．９２（ｍ，４Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），３．０９−３．００（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．７９（ｍ，４Ｈ），２．７１−２．５４（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．６８（ｍ，６Ｈ），１．４５−１．３６（ｍ，２Ｈ）。
【０３７８】
化合物２９７（１００ｍｇ、０．２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、そして１Ｎ  ＨＣｌ溶液（１ｍＬのエーテル中）をゆっくり加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮し、そしてエーテルで洗浄した（３Ｘ）。残るエーテルを真空下で除去して、化合物２９７（９５ｍｇ、８９％）を塩酸塩として得た。
【０３７９】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９９（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ９．３３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，２Ｈ），７．０６−６．９３（ｍ，４Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），４．２０−３．６１（ｂｒｏａｄ  ｐｅａｋ，４Ｈ），３．０２−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２１−１．５５（ｍ，８Ｈ）。
【０３８０】
実施例１１
２−（１−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−エタンスルホン酸［（１Ｒ）−１−フェニル−エチル］−アミド（Ｃｐｄ２６０）
【０３８１】
【化８６】
2007530577.tif 000104
【０３８２】
シクロヘキサノン化合物２ａ（１．３７ｇ、１４．０ミリモル）（５ｍＬのＴＨＦ中）を、ＬＨＭＤＳ（１６．０ｍＬ、１６．０ミリモル）の溶液（２５ｍＬの無水ＴＨＦ中）に、−７８℃でＮ２雰囲気下にて滴下した。溶液を−７８℃で約１時間撹拌した。次いでメチルジメトキシアセテート化合物１１ａ（１．８８ｇ、１４．０ミリモル）（５ｍＬの無水ＴＨＦ中）を滴下した。反応混合物を約１５時間にわたり室温に暖めながら撹拌し、次いで反応を水（５ｍＬ）でクエンチした。有機層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そして水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、そして真空下で濃縮して、粗生成物を油として得た。油をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃで溶出）、２−（２，２−ジメトキシ−アセチル）−シクロヘキサノン化合物１１ｂ（１．８２ｇ、６５％）を得た。
【０３８３】
【化８７】
2007530577.tif 000105
【０３８４】
ベンジルヒドラジン二塩酸塩化合物１１ｃ（１．７５ｇ、９．００ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１．５１ｇ、１０．９２ミリモル）を、化合物１１ｂ（１．８０ｇ、９．１０ミリモル）の溶液（５０ｍＬのＭｅＯＨ中）に０℃でＮ２雰囲気下にて加えた。反応混合物は室温に暖めながら一晩撹拌し、次いで反応を水（２０ｍＬ）でクエンチした。有機層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、そして水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、そして真空下で濃縮して、粗生成物を油として得た。油をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃで溶出）、１−ベンジル−３−ジメトキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール化合物１１ｄ（１．８０ｇ、７０％）を無色の油として得た。
【０３８５】
【化８８】
2007530577.tif 000106
【０３８６】
３Ｎ  ＨＣｌ（８ｍＬ）を化合物１１ｄ（１．７０ｇ、５．９ミリモル）の溶液（５０ｍＬのアセトン中）に０℃でＮ２雰囲気下にて加えた。反応混合物は室温に暖めながら４時間撹拌し、次いで反応を水（２０ｍＬ）でクエンチし、Ｋ２ＣＯ３でｐＨ７に中和し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、分離し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、そして真空下で濃縮して、１−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボアルデヒド化合物１１ｅ（１．３５ｇ、９５％）を無色の油として得た。
【０３８７】
【化８９】
2007530577.tif 000107
【０３８８】
メタンスルホニルクロライド化合物１１ｆ１（２．０ｇ、１７ミリモル））およびＴＥＡ（２．４３ｍＬ、１７．４６ミリモル）を、（１Ｒ）−１−フェニル−エチルアミン化合物１１ｆ２（１．７５ｇ、１７．５ミリモル）の溶液（５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に０℃でＮ２雰囲気下にて加えた。混合物は室温に暖めながら３時間撹拌し、次いで反応を水（５ｍＬ）でクエンチした。有機層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、そして真空下で濃縮して、対応するＮ−（１−フェニル−エチル）−メタンスルホンアミド化合物１１ｆ３を油として得た。
【０３８９】
【化９０】
2007530577.tif 000108
【０３９０】
（Ｂｏｃ）２Ｏ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート）（４．５７ｇ、２１．０ミリモル）およびＤＭＡＰ（８ｍｇ）を、メタンスルホンアミド化合物１１ｆ３の溶液（１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に０℃でＮ２雰囲気下にて加えた。混合物は室温に暖めながら一晩撹拌し、次いで反応をＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）の飽和溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。有機層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、そして真空下で濃縮して、粗Ｂｏｃ−保護メタンスルホンアミド生成物を得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃで溶出）、（メチルスルホニル）［（１Ｒ）−１−フェニル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物１１ｆ（３．８９ｇ、８０％）を無色の油として得た。
【０３９１】
【化９１】
2007530577.tif 000109
【０３９２】
目的化合物を得るために、公開されている手順（Ｔｏｚｅｒ  ＭＪ，Ｗｏｏｌｆｏｒｄ
ＡＪＡ  ａｎｄ  Ｌｉｎｎｅｙ  ＩＡ，Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９８，２，１８６−１８８）を適合させ、ＫＯｔＢｕ（カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）の１Ｍ溶液（０．７５ｍＬのＴＨＦ中、０．７５ミリモル）を、エステル化合物１１ｆ（０．０７０ｇ、０．２５０ミリモル）の溶液（５ｍＬの無水ＴＨＦ中）に−７８℃にてＮ２雰囲気下で滴下した。４５分後、ＴＨＦ（３ｍＬ）で希釈した化合物１１ｅ（０．０６０ｇ、０．２５０ミリモル）を滴下した。溶液を周囲温度に暖めながら１５時間にわたり反応させた。反応は水（５ｍＬ）でクエンチした。有機層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、そして真空下で濃縮して粗生成物を得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃで溶出）、化合物２６０（０．０７９ｇ、７５％）を白色固体として得た。
【０３９３】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２２（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５６  （ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．１９（ｍ，８Ｈ），７．１１−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．６１−４．１１（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．３３（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３９４】
実施例１２
３−（１−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニル−エチル］−アクリルアミド（Ｃｐｄ３０６）
【０３９５】
【化９２】
2007530577.tif 000110
【０３９６】
アセチル−（１−フェニル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物１２ａを実施例１２の手順を使用して合成し、メシルクロライド化合物１１ｆをアセチル
クロライド化合物１２ａ１に代えた。
【０３９７】
【化９３】
2007530577.tif 000111
【０３９８】
アセチル−（１−フェニル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物１１ｅを化合物１２ａと実施例１２の手順を使用して反応させて、化合物３０６（０．０６７ｇ、７０％）を白色固体として得た。
【０３９９】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８６（ＭＨ＋）  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２３（ｍ，８Ｈ），７．１１−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７７−５．１１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３０−５．２３（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），２．５９−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．４２（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４００】
実施例１３
３−（１−シクロヘキシル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−（２−メトキシ−フェニル）プロピオン酸エチルエステル（Ｃｐｄ３３２）
【０４０１】
【化９４】
2007530577.tif 000112
【０４０２】
シクロヘキシルヒドラジン塩酸塩化合物１ｄ（６．０ｇ、４６．５ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（９．０ｇ、６５．０ミリモル）を、化合物２ｃ（１０．１０ｇ、５０．９５ミリモル）の溶液（５０ｍＬのＥｔＯＨ中）に周囲温度でＮ２雰囲気下で加えた。混合物を一晩撹拌し、濃縮乾固し、次いで水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、そして真空下で濃縮して原油を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃで溶出）により、１−シクロヘキシル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチルエステル化合物１３ａ（１２．２ｇ、４４．１４ミリモル、９５％）を黄色い油として得た。
【０４０３】
【化９５】
2007530577.tif 000113
【０４０４】
示す条件および試薬を使用して化合物１３ａが化合物３３２になる上記スキームは、目的化合物３３２を生成するために公開された手順の使用を記載する（Ｍｕｒｒａｙ  ＷＶ，Ｈａｄｄｅｎ  ＳＫ，Ｗａｃｈｔｅｒ  ＭＰ，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９０，２７，１９３３−４０；米国特許第４，８２６，８６８号；同第４，８９８，９５２号；同第５，０５１，５１８号；同第５，１６４，３８１号；および同第５，２４２，９４０号明細書）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１１（ＭＨ＋）。
【０４０５】
実施例１４
３−（１−シクロヘキシル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−プロピオンアミド（Ｃｐｄ３３３）
【０４０６】
【化９６】
2007530577.tif 000114
【０４０７】
実施例２の手順を使用して、１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）をエステル化合物３３６（０．２９５ｇ、０．７２ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＴＨＦ中）に加えた。混合物を３０時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、そして真空下で濃縮してカルボン酸化合物１４ａ（０．１５０ｇ、５４％）を白色固体として得た。
【０４０８】
【化９７】
2007530577.tif 000115
【０４０９】
塩化チオニル（０．２５ｇ、２．１６ミリモル）を、化合物１４ａ（０．１５ｇ、０．３９ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に周囲温度でＮ２雰囲気下にて加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、そして真空下で濃縮して化合物１４ｂを得た。
【０４１０】
【化９８】
2007530577.tif 000116
【０４１１】
トリエチルアミン（０．１６ｇ、１．５８ミリモル）および化合物１４ｂ（０．０７５ｇ、０．６３ミリモル）を、化合物２ｉ（０．１２ｇ、０．６３ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２）に周囲温度でＮ２雰囲気下にて加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、そして真空下で濃縮して原油を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃで溶出）により、化合物３３３（０．０３９ｇ、３３％）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１８（ＭＨ＋）。
【０４１２】
実施例１５
３−（１−シクロヘキシル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−（１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−プロピオンアミド（Ｃｐｄ５０）
【０４１３】
【化９９】
2007530577.tif 000117
【０４１４】
カルボン酸化合物１５ａは、公開されている手順（（Ｍｕｒｒａｙ  ＷＶ，Ｗａｃｈｔｅｒ  ＭＰ，Ｂａｒｔｏｎ  Ｄ  ａｎｄ  Ｆｏｒｅｒｏ−Ｋｅｌｌｙ  Ｙ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９１，０１，１８−２０）を使用して、出発材料としてシクロヘキサノンを用いて誘導し、そして実施例２の手順を使用して進めて、３−（１−シクロヘキシル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−プロピオン酸化合物１５ｂを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７７（ＭＨ＋）。
【０４１５】
【化１００】
2007530577.tif 000118
【０４１６】
塩化チオニル（１．９４ｇ、１６．４１ミリモル）を、化合物１５ｂ（１．５１ｇ、５．４７ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に周囲温度でＮ２雰囲気下にて加えた。混合物を３時間撹拌し、そして真空下で濃縮して対応する酸クロライド化合物１５ｃを得た。
【０４１７】
【化１０１】
2007530577.tif 000119
【０４１８】
トリエチルアミン（０．１６ｇ、１．５８ミリモル）および酸クロライド化合物１５ｃ（０．１５ｇ、０．５０ミリモル）を、化合物２ｉ（０．０８ｇ、０．５０ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に周囲温度でＮ２雰囲気下にて加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、そして真空下で濃縮して原油を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃで溶出）により、化合物５０（０．０５ｇ、２４％）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１２（ＭＨ＋）。
【０４１９】
実施例１６
Ｎ−アダマンタン−２−イル−３−（１−シクロヘキシル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（Ｃｐｄ６６）
【０４２０】
【化１０２】
2007530577.tif 000120
【０４２１】
３−（１−シクロヘキシル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸化合物１６ａは、米国特許第５，０５１，５１８号明細書に記載されている手順により誘導し、これによりシクロヘキサノン化合物２ａを出発材料として使用し、そして反応を進めた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０５（ＭＨ＋）。塩化チオニル（０．２８ｇ、２．４０ミリモル）を酸化合物１６ａ（０．２４ｇ、０．８０ミリモル）溶液（５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に周囲温度でＮ２雰囲気下にて加えた。混合物を３時間撹拌し、そして真空下で濃縮して、対応する酸クロライド化合物１６ｂを得た。
【０４２２】
【化１０３】
2007530577.tif 000121
【０４２３】
トリエチルアミン（０．０５ｇ、０．５０ミリモル）および酸クロライド化合物１６ｂ（０．７０ｇ、０．６０ミリモル）を、２−アダマンタンアミン化合物１ｈ（０．０３ｇ、０．２０ミリモル）の溶液（５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に周囲温度でＮ２雰囲気下にて加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、そして真空下で濃縮して原油を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃで溶出）により、化合物６６（０．０３２ｇ、３７％）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３８（ＭＨ＋）。
【０４２４】
実施例１７
１−シクロヘキシル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチル］−メチルアミド（Ｃｐｄ３２８）
【０４２５】
【化１０４】
2007530577.tif 000122
【０４２６】
ギ酸エチル（１．２ｍＬ、１５．０ミリモル）を、（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチルアミン化合物１７ａ（１．２７ｇ、１０ミリモル）を含有する丸底フラスコに０℃で加え、そして混合物を室温で１５時間撹拌した。過剰なギ酸エチルを真空下で除去して、Ｎ−［（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチル］−ホルムアミド化合物１７ｂ（１．５５ｇ）を白色固体として得、これを精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  １５６（ＭＨ＋）。
【０４２７】
【化１０５】
2007530577.tif 000123
【０４２８】
ＴＨＦ中のＬＡＨ溶液（１．０Ｍ、１５ｍＬ、１５ミリモル）を、化合物１７ｂ（１．５５ｇ、１０ミリモル）の溶液（無水ＴＨＦ中）にシリンジを介して０℃で滴下した。混合物を８時間、加熱還流し、そして灰色がかった懸濁液を得た。懸濁液を０℃に冷却し、そして反応は水（０．６ｍＬ）、２Ｎ  ＮａＯＨ（０．６ｍＬ）そして水（２．０ｍＬ）を順次慎重に加えることによりクエンチした。白色残渣が生成し、次いで焼結ガラス漏斗を介して濾過し、そしてＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液からの溶媒を真空下で除去して、［（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチル］−メチルアミン化合物１７ｃ（１．１ｇ、７２％）を淡黄色の油として得、これを精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  １４２（ＭＨ＋）。
【０４２９】
【化１０６】
2007530577.tif 000124
【０４３０】
酸クロライド化合物５ｅ（０．０４ｇ、０．１５ミリモル）を、メチルアミン化合物１７ｃ（０．０５ｇ、０．０３５ミリモル）の溶液（２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）およびトリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．５ミリモル）に加えた。生じた懸濁液を室温で２時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、次いで１Ｎ  ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）および水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮し、そしてシリカゲルカラムによる精製（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃで溶出）により、化合物３２８（４４ｍｇ、８０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７２（ＭＨ＋）。
【０４３１】
実施例１８
１−シクロヘキシル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（シクロヘキシル−フェニル）メチルアミド（Ｃｐｄ３３１）
【０４３２】
【化１０７】
2007530577.tif 000125
【０４３３】
ヒドロキシルアミンヒドロクロライド（０．４８ｇ、６．７ミリモル）および酢酸ナトリウム（１．４ｇ、１０．２ミリモル）を、シクロヘキシル−フェニル−メタノン化合物１８ａ（０．９７ｇ、５．１ミリモル）（３０ｍＬのＭｅＯＨ中）を含有する丸底フラスコに室温で加えた。混合物を室温で１５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次いでブラインで順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカントし、そして溶媒を真空下で除去して、シクロヘキシル−フェニル−メタノン−オキシム化合物１８ｂ（１．０ｇ）を白色固体として得、これを精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０４（ＭＨ＋）。
【０４３４】
【化１０８】
2007530577.tif 000126
【０４３５】
化合物１８ｂ（０．４５ｇ、０．２２ミリモル）の溶液（１０ｍＬの無水ＴＨＦ中）を、のＬＡＨ（０．５ｇ、１．３ミリモル）懸濁液（２０ｍＬのＴＨＦ中）にシリンジを介して０℃で滴下した。混合物を８時間、加熱還流し、そして灰色がかった懸濁液を得た。懸濁液を０℃に冷却し、そして反応は水（０．５ｍＬ）、２Ｎ  ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）そして水（１．５ｍＬ）を順次慎重に加えることによりクエンチした。白色残渣が生成し、次いで焼結ガラス漏斗を介して濾過し、そしてＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液からの溶媒を真空下で除去して、Ｃ−シクロヘキシル−Ｃ−フェニル−メチルアミン化合物１８ｃ（０．３８ｇ、９１％）を淡黄色の油として得、これを精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  １９０（ＭＨ＋）。
【０４３６】
【化１０９】
2007530577.tif 000127
【０４３７】
実施例５の手順を使用して、化合物１８ｃを酸クロライド化合物５ｅと反応させて化合物３３１を得た。
【０４３８】
実施例１９
１−シクロヘキシル−５−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１−アダマンタン−１−イル−エチル）アミド（Ｃｐｄ１４３）
【０４３９】
【化１１０】
2007530577.tif 000128
【０４４０】
エーテル（３．０ｍＬ）中の化合物１３２（実施例１の手順に従い調製し、化合物１ｈを１−アダマンタン−１−イル−エチルアミンに代えた）（２５．０ｍｇ、０．０５２ミリモル）、ＬｉＢＨ４（水素化ホウ素リチウム）（２．０ｍｇ、０．０９２ミリモル）およびメタノール（０．０１ｍＬ）を、０．５時間還流した。反応を１Ｎ  ＨＣｌ（２．０ｍＬ）でクエンチした。有機層を濃縮し、ＤＣＭ（ジクロロメタン）で抽出し（２×５．０ｍＬ）、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて化合物１４３（２２．０ｍｇ、９６％）を白色固体として得た。
【０４４１】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４０（ＭＨ＋），４６２（ＭＮａ＋）；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｍ），２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．４，５．０Ｈｚ），２．６５（１Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｍ），２．２４（１Ｈ，ｍ），２．０３（１Ｈ，ｍ），１．８３（１０Ｈ，ｍ），１．５２（１４Ｈ，ｍ），１．２５（４Ｈ，ｍ），１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０４４２】
実施例２０
２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−７−フェネチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−エタンスルホン酸（１−フェニル−エチル）−
アミド（Ｃｐｄ２５８）
２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−７−フェネチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−エタンスルホン酸（１−シクロヘキシル−エチル）−アミド（Ｃｐｄ２５９）
【０４４３】
【化１１１】
2007530577.tif 000129
【０４４４】
シクロヘキシルアミン化合物２０ａ（４．６４ｇ、４６．５０ミリモル）を、シクロヘキサノン化合物２ａ（４．０ｇ、４６．５０ミリモル）の溶液（１００ｍＬのベンゼン中）に周囲温度でＮ２雰囲気下にて加えた。混合物を８０℃で５時間還流し、水を除去するためにＤｅａｎ  Ｓｔａｒｋ装置を使用し、そして濃縮乾固した。粗生成物を吸引圧で蒸留により精製して、シクロヘキシル−シクロヘキシリデン−アミン化合物２０ｂ（７．３３ｇ、８８％）を透明な油として得た。
【０４４５】
【化１１２】
2007530577.tif 000130
【０４４６】
ｓ−ＢｕＬｉ（２８．０ｍＬ、１．３モル）を、化合物２０ｂ（７．０ｇ）の溶液（５０ｍＬのＴＨＦ中）に−７８℃でゆっくりと加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで（２−クロロ−エチル）−ベンゼン化合物２０ｃ（５．１１ｇ、３６．４ミリモル）（１０ｍＬのＴＨＦ中）を滴下した。反応混合物は２４時間にわたり室温に暖めながら撹拌した。反応を１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチし、次いで水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、分離し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、そして真空下で濃縮して粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃで溶出）、２−フェネチル−シクロヘキサノン化合物２０ｄ（４．０５ｇ、２０．０ミリモル、５８％）を黄色い油として得た。
【０４４７】
【化１１３】
2007530577.tif 000131
【０４４８】
化合物２０ｄを化合物２０ａの代わりに使用して実施例１１の手順を行い、２−（２，２−ジメトキシ−アセチル）−６−フェネチル−シクロヘキサノン化合物２０ｅを得た。
【０４４９】
【化１１４】
2007530577.tif 000132
【０４５０】
実施例１０の手順を使用して、化合物２０ｅを［３−（４−フルオロ−ベンジリデン）−２−オキソ−シクロヘキシル］−オキソ−酢酸エチルエステル化合物１０ｃの代わりに使用し、そして（４−フルオロ−フェニル）−ヒドラジン化合物２０ｆを（２，４−ジクロロ−フェニル）−ヒドラジン化合物１０ｄの代わりに使用して、１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−７−フェネチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２，２−ジメトキシ−エタノン化合物２０ｇを得た。
【０４５１】
【化１１５】
2007530577.tif 000133
【０４５２】
実施例１１の手順を使用して、化合物２０ｇを［３−（４−フルオロ−ベンジリデン）−２−オキソ−シクロヘキシル］−オキソ−酢酸エチルエステル化合物１１ｄの代わりに使用して、１−（４−フルオロ−フェニル）−７−フェネチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボアルデヒド化合物２０ｈを得た。
【０４５３】
【化１１６】
2007530577.tif 000134
【０４５４】
実施例１１の手順を使用して、化合物２０ｈを１−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボアルデヒド化合物１１ｅの代わりに使用し、そして（メチルスルホニル）（１−フェニル−エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物２０ｉを（メチルスルホニル）［（１Ｒ）−１−フェニル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物１１ｆの代わりに使用して、化合物２５８を得た。
【０４５５】
【化１１７】
2007530577.tif 000135
【０４５６】
実施例１１の手順を使用して、化合物２０ｈを１−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボアルデヒド化合物１１ｅの代わりに使用し、そして（メチルスルホニル）（１−シクロヘキシル−エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物２０ｊを（メチルスルホニル）［（１Ｒ）−１−フェニル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物１１ｆの代わりに使用して、化合物２５９を得た。
【０４５７】
実施例２１
１−シクロヘキシル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸Ｎ’−シクロオクチル−ヒドラジド（Ｃｐｄ３００）
【０４５８】
【化１１８】
2007530577.tif 000136
【０４５９】
公開された手順に従い、シクロオクタノン化合物２１ａを、ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと反応させて、中間体Ｎ’−シクロオクチリデン−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物２１ｂを生成した（Ｇｈａｌｉ  ＮＫ  ａｎｄ  Ｖｅｎｔｏｎ  ＤＬ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８１，４６，５４１３に記載されているように）。公開された手順に従い、化合物２１ｂを介して進めて、シクロオクチル−ヒドラジン塩酸塩化合物２１ｃを得た。
【０４６０】
【化１１９】
2007530577.tif 000137
【０４６１】
実施例５の手順に従い、酸クロライド化合物５ｅを化合物２１ｃとＣＨ２Ｃｌ２およびトリエチルアミンの溶液中で反応させて、アミド化合物３００を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４５．１（ＭＨ＋）。
【０４６２】
実施例２２
１−シクロヘキシル−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）アミド（Ｃｐｄ９６）
【０４６３】
【化１２０】
2007530577.tif 000138
【０４６４】
実施例２の手順に従い、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン化合物２２ａの溶液（エーテル中）を、ＬＨＭＤＳ溶液（エーテル中）に−７８℃で加えた。ジエチルオキサレート化合物２ｂを混合物に加え、そして反応させてオキソ−（８−オキソ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−酢酸エチルエステル化合物２２ｂを生成した。
【０４６５】
【化１２１】
2007530577.tif 000139
【０４６６】
実施例１の手順に従い、化合物２２ｂを、シクロヘキシルヒドラジンヒドロクロライド化合物１ｄおよびＫ２ＣＯ３の溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中）と反応させて、（Ｎ−８−シクロヘキシル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．６］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１０−イル）カルボン酸エチルエステル化合物２２ｃを生成した。
【０４６７】
【化１２２】
2007530577.tif 000140
【０４６８】
実施例８の手順に従い、化合物２２ｃを５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−シクロヘキシル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチルエステル化合物８ｃの代わりに使用し、そして反応を進めて（Ｎ−８−シクロヘキシル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．６］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１０−イル）カルボン酸（１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−アミド化合物２２ｄを生成した。
【０４６９】
【化１２３】
2007530577.tif 000141
【０４７０】
２Ｎ  ＨＣｌ（５当量）を、化合物２２ｄ（０．０３０ｇ、０．０６８ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＴＨＦ中）に０℃で加えた。混合物は１時間にわたり周囲温度に暖めながら撹拌した。反応を水（２ｍＬ）でクエンチし、Ｋ２ＣＯ３を用いてｐＨ７に中和し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。生成物を真空下で濃縮して化合物９６
（０．０２１ｇ、７９％）を無色の油として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９８（ＭＨ＋）。
【０４７１】
実施例２３
７−クロロ−１−シクロヘキシル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル］−アミド（Ｃｐｄ６０）
【０４７２】
【化１２４】
2007530577.tif 000142
【０４７３】
１−シクロヘキシル−７−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸化合物２３ａを実施例２の手順に従い調製し、ここで出発材料として２−メトキシ−シクロヘキサノンを化合物２ａの代わりに使用した。
【０４７４】
塩化チオニル（０．２０ｇ、１．７ミリモル）を、化合物２３ａ（０．１５ｇ、０．５５ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に周囲温度でＮ２雰囲気下にて加えた。混合物を３５℃で３時間撹拌し、周囲温度に冷却し、次いで真空下で濃縮して対応する７−クロロ−１−シクロヘキシル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニルクロライド化合物２３ｂを得た。
【０４７５】
【化１２５】
2007530577.tif 000143
【０４７６】
ＮＥｔ３（トリエチルアミン）（０．１０ｇ、０．９８ミリモル）および化合物２３ｂ（０．０６、０．２０ミリモル）を、（１Ｒ，２Ｓ）−（２−アミノ−シクロヘキシル）−メタノール塩酸塩化合物２３ｃ（０．０６４ｇ、０．３９ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に周囲温度でＮ２雰囲気下にて加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、そして真空下で濃縮して粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃで溶出）により、化合物６０（０．０３４ｇ、４５％）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９４（ＭＨ＋）。
【０４７７】
実施例２４
（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（１−シクロヘキシル−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル（Ｃｐｄ１６４）
【０４７８】
【化１２６】
2007530577.tif 000144
【０４７９】
７−クロロ−１−シクロヘキシル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニルクロライド化合物２３ｂを加水分解して、１−シクロヘキシル−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸化合物２４ａを得た。
【０４８０】
【化１２７】
2007530577.tif 000145
【０４８１】
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（ＥＤＣＩ）（０．１５ｇ、０．８１ミリモル）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（８ｍｇ）および（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル化合物２４ｂ（０．０５９ｇ、０．２７ミリモル）を、１−シクロヘキシル−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸化合物２４ａ（０．０７１ｇ、０．２７ミリモル）の溶液（５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に０℃でＮ２雰囲気下にて加えた。混合物を室温に暖めながら６時間撹拌し、次いで真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃで溶出）、化合物１６４（０．０７５ｇ、６５％）を白色固体として得た。
【０４８２】
実施例２５
１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（３−メトキシ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル］−アミド（Ｃｐｄ３１３）
【０４８３】
【化１２８】
2007530577.tif 000146
【０４８４】
実施例２の手順に従い、エーテル中の２−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノン化合物２５ａ（市販されている）の溶液を化合物２ａの代わりに用いて反応を行い、１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（３−メトキシ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニルクロライド化合物２５ｂを生成した。
【０４８５】
【化１２９】
2007530577.tif 000147
【０４８６】
実施例２の手順に従い、トリエチルアミンおよび化合物２５ｂを（１Ｓ）−２−アミノ−２−フェニル−エタノール化合物２５ｃ（ＣＨ２Ｃｌ２中）と反応させて、アミド化合物３１３を生成した。
【０４８７】
実施例２６
１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（３−メトキシ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ）−２−クロロ−１−フェニル−エチル］−アミド（Ｃｐｄ３１６）
【０４８８】
【化１３０】
2007530577.tif 000148
【０４８９】
塩化チオニル（０．０１ｇ、０．０８ミリモル）を化合物３１３（０．０２ｇ、０．０４ミリモル）の溶液（５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に０℃でＮ２雰囲気下にて加えた。混合物を周囲温度に暖めながら２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮して対応する酸クロライドを得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃで溶出）により、化合物３１６（０．０３６ｇ、９５％）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５４（ＭＨ＋）。
【０４９０】
実施例２７
１−アダマンタン−１−イル−３−（１−シクロヘキシル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ウレア（Ｃｐｄ１８２）
【０４９１】
【化１３１】
2007530577.tif 000149
【０４９２】
１−イソシアナト−アダマンタン化合物２７ａ（４．６ｍｇ、０．０２６ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０１ｍＬ、０．０７２ミリモル）を、１−シクロヘキシル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン化合物６ｃ（５ｍｇ、０．０２３ミリモル）の溶液（実施例６の手順に従い調製）に加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、そしてシリカゲルカラムで精製し（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、化合物１８２（５．５ｍｇ、６０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９７（ＭＨ＋）。
【０４９３】
さらなる化合物は当業者により、本方法で使用した可能な出発材料、試薬および条件を変えるだけで本発明の合成法に従い作成することができる。
【０４９４】
生物学的実施例
以下の実施例は、本発明の化合物が処置、改善または防止が必要な個体におけるカンナビノイド受容体媒介性症候群、障害または疾患を処置し、改善しまたは防止するために有用なＣＢ受容体モジュレーターであることを具体的に説明する。
【０４９５】
実施例１
ＣＢ１またはＣＢ２アゴニストまたはインバースアゴニストに関する結合アッセイ
ヒトＣＢ１およびＣＢ２受容体は、ｐｃＤＮＡ３ＣＢ−１（ヒト）またはｐｃＤＮＡ３ＣＢ−２（ヒト）でトランスフェクトされたＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞中で安定に発現された。細胞をＴ−１８０細胞培養フラスコ中で標準的な細胞培養条件下にて３７℃で５％ＣＯ２雰囲気下で増殖させた。細胞はトリプシン処理により回収し、そして均一化バッファー（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、０．２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＫＣｌ、プロテアーゼインヒビターのアプロチニン、ロイペプチン、ペプスタチンＡおよびバシトラシンを含む）中で均一化し、そして遠心した（２０００ｇ）。次いで上清を２Ｎシュクロース中で遠心して（３１，３００ｇ）、半精製した膜ペレットを生成した。ペレットを均一化で再懸濁し、そして−８０℃で保存した。
【０４９６】
アッセイの１日目に、ペレットを氷上で解凍し、そしてアッセイバッファー（５０ｍＭ
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．５ｍｇ／ｍＬ脂肪酸を含まないウシ血清アルブミン、ｐＨ７．５）で希釈した。希釈した膜をバッファー、試験化合物または標準、および放射性リガンド［Ｈ］３＋−ＣＰ−５５，９４０（０．２ｎＭ）と共に９６−ウェルのポリプロピレンプレートのウェルに加えた。非特異的結合は、１０ｕＭ  ＷＩＮ  ５５，２１２を含有するウェルで測定した。プレートを覆い、そして３０℃で９０分間インキュベーションした。次いで内容物は、０．５％ポリエチレンイミンで予め湿らせたパッカード（Ｐａｃｋａｒｄ）のＵｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃフィルターボトムプレートで吸引した。ポリプロピレンプレートのウェルをすすぎ、そして０．９％食水−０．５％Ｔｗｅｅｎ２０溶液で７回吸引した。Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒプレートを乾燥させ、シンチレーションカクテルを各ウェルに加え、そして結合を表すカウントをＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンターで定量した。
【０４９７】
ＣＢ１およびＣＢ２受容体結合結果
試験した化合物のＩＣ５０結合値は線形回帰により算出し、そして異なる化合物濃度を用いた実験から得た。
【０４９８】
【表１７】
2007530577.tif 000150
【０４９９】
【表１８】
2007530577.tif 000151
【０５００】
【表１９】
2007530577.tif 000152
【０５０１】
【表２０】
2007530577.tif 000153
【０５０２】
実施例２
細胞内アデニル酸シクラーゼ活性に及ぼすＣＢ１またはＣＢ２アゴニストおよびインバースアゴニスト効果に関する機能的な細胞に基づくアッセイ
ＣＢ１およびＣＢ２受容体は、Ｇｉ−タンパク質を介して細胞機能に影響を及ぼすＧ−タンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）である。これらの受容体は細胞内アデニル酸シクラーゼの活性をモジュレートし、次いでこれは細胞内シグナルメッセンジャーサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）を生じる。
【０５０３】
ベースラインまたは非−リガンド結合状態では、これらの受容体は構成的に活性であり、そして持続的に（ｔｏｎｉｃａｌｌｙ）アデニル酸シクラーゼ活性を抑制する。アゴニストの結合がさらに受容体の活性化を引き起こし、そしてアデニル酸シクラーゼ活性のさらなる抑制を生じる。インバースアゴニストの結合は、受容体の構成的活性を阻害し、そしてアデニル酸シクラーゼ活性の上昇をもたらす。
【０５０４】
細胞内アデニル細胞シクラーゼ活性をモニタリングすることにより、アゴニストまたはインバースアゴニストとして作用する化合物の能力を測定することができる。
【０５０５】
アッセイ
試験化合物は、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞で評価し、これは標準的なトランスフェクション法を使用して、ｐｃＤＮＡ３−ＣＲＥβ−ｇａｌおよびｐｃＤＮＡ３  ＣＢ１受容体（ヒト）またはｐｃＤＮＡ３  ＣＢ２受容体（ヒト）用のヒトｃＤＮＡで安定にトランスフェクトされた。ＣＲＥ  β−ｇａｌを発現することにより、細胞はβ−ガラクトシダーゼをｃＡＭＰによるＣＲＥプロモーターの活性化に応答して生産した。ＣＲＥ  β−ｇａｌおよびヒトＣＢ１またはＣＢ２受容体のいずれかを発現する細胞は、ＣＢ１／ＣＢ２アゴニストで処理した時に少ないβ−ガラクトシダーゼを生産し、そしてＣＢ１／ＣＢ２インバースアゴニストで処理した時には、より多くのβ−ガラクトシダーゼを生産する。
【０５０６】
細胞増殖
細胞は９６−ウェルプレート中で標準的な細胞培養条件下で３７℃にて５％ＣＯ２雰囲気下で増殖させた。３日後、培地を除去し、そして培地中（ここで培地には、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１Ｍピルビン酸ナトリウム、０．１％低脂肪酸ＦＢＳ（ウシ胎児血清）および抗生物質が補充された）の試験化合物を細胞に加えた。プレートを３０分間、３７℃でインキュベーションし、そしてプレートの細胞をフォルスコリンで４〜６時間にわたり処理し、次いで洗浄し、そして溶解した。β−ガラクトシダーゼ活性は、市販されているキット試薬（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）社、マジソン、ウィスコンシン州）およびＶｍａｘ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（モレキュラーデバイス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）社）を使用して定量した。
ＣＲＥβ−ＧＡＬ発現におけるＣＢ１受容体媒介性の変化（表２Ａ＆２Ｂ）
ＣＲＥ  β−ｇａｌおよびＣＢ１受容体を発現している細胞について、ＣＢ１アゴニストは用量依存的様式でβ−ガラクトシダーゼ活性を下げ、そしてＣＢ１インバースアゴニストは用量依存的様式でβ−ガラクトシダーゼ活性を上げた。
【０５０７】
β−ガラクトシダーゼ活性における変化は、賦形剤で処理した細胞の活性値を１００％として設定することにより決定し、そして対応する化合物で処理した細胞で測定したβ−ガラクトシダーゼ活性を、賦形剤で処理した細胞活性に対する割合で表した。
ＣＢ１受容体の結果
試験した化合物に関するＥＣ５０値は線形回帰により計算し、そして異なる化合物濃度を使用した試験から得た。
【０５０８】
【表２１】
2007530577.tif 000154
【０５０９】
【表２２】
2007530577.tif 000155
【０５１０】
ＣＲＥβ−ＧＡＬ発現におけるＣＢ２受容体媒介性の変化（表２Ｃ＆２Ｄ）
ＣＲＥ  β−ｇａｌおよびＣＢ２受容体を発現している細胞について、ＣＢ２アゴニストは用量依存的様式でβ−ガラクトシダーゼ活性を下げ、そしてＣＢ２インバースアゴニストは用量依存的様式でβ−ガラクトシダーゼ活性を上げた。
【０５１１】
β−ガラクトシダーゼ活性における変化は、賦形剤で処理した細胞の活性値を１００％として設定することにより決定し、そして対応する化合物で処理した細胞で測定したβ−ガラクトシダーゼ活性を、賦形剤で処理した細胞活性に対する割合で表した。
【０５１２】
ＣＢ２受容体結合の結果
試験した化合物に関するＥＣ５０値は線形回帰により計算し、そして異なる化合物濃度を使用した試験から得た。
【０５１３】
【表２３】
2007530577.tif 000156
【０５１４】
【表２４】
2007530577.tif 000157
【０５１５】
実施例３
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを対象とした食物消費および体重増加に及ぼす半長期的（ｓｕｂ−ｃｈｒｏｎｉｃ）処置の効果
本発明の化合物の毎日の投与の効果を、オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットで試験した。各用量群（ｎ＝６／群）の動物に、試験化合物（３、１０または３０ｍｇ／Ｋｇ用量で）または賦形剤（蒸留水中の５０％ＰＥＧ−４００）のいずれかを、７日間にわたり毎日、暗期が始まる直前に２ｍＬ／Ｋｇ体重の用量で毎日経口投与した。
【０５１６】
食物消費は投与後、暗および明期中に電気的にモニタリングした（全部で２４時間）。食物摂取に及ぼす効果は、投与前の２４時間に消費した全食物に対して、投与後の２４時間に消費した全食物の変化の割合で表した。
【０５１７】
全食物消費に及ぼす効果
処置期間の終わりに、動物にはすべての３種の試験化合物用量のレベルで、賦形剤を投与した動物に比べて全食物消費に相対的な用量依存的低下があった。
【０５１８】
体重増加に及ぼす効果
処置期間にわたり、動物にはすべての３種の試験化合物用量のレベルで、賦形剤の食事群の動物に比べて、体重増加に用量依存的な低下があった。
【０５１９】
実施例４
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを対象とした食物消費に及ぼす緊急（ａｃｕｔｅ）処置の効果
本発明の化合物の緊急の単回投与の効果を、オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｓａｗｌｅｙラットで試験した。各用量群（ｎ＝６／群）の動物に、単回用量の試験化合物（３、１０または３０ｍｇ／Ｋｇ用量で）または賦形剤（蒸留水中の５０％ＰＥＧ−４００）のいずれかを、暗期が始まる直前に２ｍＬ／Ｋｇ体重の用量で経口投与した。
【０５２０】
食物消費は投与前の暗および明期中、および投与後の暗および明期に電気的にモニタリングした（全部で４８時間）。食物摂取に及ぼす効果は、投与前の２４時間に消費した全食物に対して、投与後の２４時間に消費した全食物の変化の割合で表した。
【０５２１】
全食物消費に及ぼす効果
すべての３種の用量のレベルで試験化合物の単回用量を投与された動物は、単回の賦形剤用量を投与された動物に比べて全食物消費に用量依存的な低下があった（３０ｍｇ／Ｋ
ｇ用量レベルについてのｐ値＜０．０５）。
【０５２２】
実施例５
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを対象とした身体および精巣上体の脂肪パット重量に及ぼす長期処置の効果
本発明の化合物の毎日の投与効果を、オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットで試験した。動物には試験化合物（試験食）または賦形剤（賦形剤食）のいずれかを含有する餌（１０％Ｋａｌ）を２８日間の処置期間にわたり与えた。試験食は１、３、１０または３０ｍｇ／ｋｇの用量レベルを達成するために必要と予想される毎日の消費量に基づき配合された。
【０５２３】
体重増加に及ぼす効果
試験食群の動物には、処置期間にわたり賦形剤食の動物に比べて体重増加に用量依存的な低下があった。
【０５２４】
精巣上体の脂肪パット重量に及ぼす効果
試験食群の動物は、処置期間にわたり賦形剤食の動物に比べて精巣上体の脂肪パット重量増加に相対的な用量依存的低下があった（３０ｍｇ／Ｋｇ用量レベルについてｐ値＜０．０１）。
【０５２５】
実施例６
Ｏｂ／Ｏｂマウスを対象とした食物消費および食事回数に及ぼす緊急処置の効果
本発明の化合物の緊急の単回用量投与の効果を、摂食亢進肥満ｏｂ／ｏｂマウスで試験した。各用量群（ｎ＝８／群）の動物には、試験化合物（３、１０または３０ｍｇ／Ｋｇ用量で）または賦形剤（蒸留水中の５０％ＰＥＧ−４００）のいずれかを、暗期が始まる直前に２ｍＬ／Ｋｇ体重の容量の単回用量で経口投与した。
【０５２６】
食物消費は、投与前の暗および明期中、および投与後の暗および明期に電気的にモニタリングした（全部で４８時間）。食物摂取に及ぼす効果は、投与前の２４時間に消費した全食物に対して、投与後の２４時間に消費した全食物の変化の割合で表した。
【０５２７】
全食物消費に及ぼす効果
すべての３種の用量のレベルで試験化合物の単回用量を投与された動物は、単回の賦形剤用量を投与された動物に比べて、全食物消費に相対的な用量依存的低下（１元ＡＮＯＶＡ  ｐ値＜０．０５）、および全食事回数に減少傾向があった。
【０５２８】
実施例７
Ｏｂ／Ｏｂマウスを対象とした体重増加、脂肪分布、エネルギー消費、および運動活動に及ぼす長期処置の効果
本発明の化合物の毎日投与の効果を、ｏｂ／ｏｂマウスで試験した。マウスには２６日の処置期間にわたり、試験化合物（試験食）または賦形剤（賦形剤食）のいずれかを含有する餌を与えた。試験食は３、１０または３０ｍｇ／ｋｇの用量レベルを達成するために必要と予想される毎日の消費量に基づき配合された。
【０５２９】
体重増加に及ぼす効果
１０または３０ｍｇ／ｋｇの試験食群の動物には、試験期間にわたり賦形剤食群の動物に比べて体重増加に用量依存的な低下があった。
【０５３０】
脂肪分布に及ぼす効果
脂肪分散は、３０ｍｇ／ｋｇの試験食群のマウスに関して定量的なコンピューター断層
撮影法により測定した。
【０５３１】
試験食群の動物には、処置期間にわたり賦形剤食群の動物より低い全体的な塊（ｔｏｔａｌ  ｍａｓｓ）（腹部横断により測定されるような）、低い脂肪塊および減少した内蔵脂肪区画があった（１元ＡＮＯＶＡ  ｐ値＜０．０５）。試験食動物に関して脂肪がほとんどない塊（ｌｅａｎ  ｍａｓｓ）は、相対的に影響を受けなかった。
【０５３２】
エネルギー消費および運動活動に及ぼす効果
エネルギー消費は３０ｍｇ／ｋｇの試験食群のマウスに関して、明および暗期の両方の間に間接的熱量測定により測定した。
【０５３３】
試験食群の動物は低下した呼吸商（ＣＯ２／Ｏ２）を有し、処置期間にわたり賦形剤食群の動物と比べて、炭水化物から脂肪酸への主要な燃料源のシフト、上昇したエネルギー代謝（Ｏ２）およびわずかに上昇した自然な運動活動（Ｘ、ＹおよびＺ軸に沿った運動の加重により測定されるような）を示唆する（１元ＡＮＯＶＡ  ｐ値＜０．０５）。
【０５３４】
実施例８
食事が誘導する肥満のマウスを対象とした、身体、精巣体の脂肪パットおよび肝臓重量、脂肪分布、エネルギー消費および運動活動、および血漿トリグリセリドおよびコレステロールレベルに及ぼす長期処置の効果
本発明の化合物の毎日投与の効果を、食事が誘導した肥満のマウス（ＤＩＯ）で試験した。肥満は「高脂肪」（６０％Ｋａｌ）の餌を非−レプチン−欠損マウスに４カ月間にわたり与えることにより誘導した。このように作出されたＤＩＯのマウスには、次いで２８日の処置期間にわたり、試験化合物（試験食）または賦形剤（賦形剤食）のいずれかを含有する「高脂肪」の餌を与えた。試験食は１、３、１０または３０ｍｇ／ｋｇの用量レベルを達成するために必要と予想される毎日の消費量に基づき配合された。
【０５３５】
体重増加に及ぼす効果
４種すべての試験食群の動物は、処置期間にわたり賦形剤食群の動物に比べて体重増加に用量依存的な低下があった。
【０５３６】
精巣上体の脂肪パット重量に及ぼす効果
４種すべての試験食群の動物は、処置期間にわたり賦形剤食群の動物に比べて精巣上体の脂肪パット重量を維持したか、または重量が減少した（１元ＡＮＯＶＡ  ｐ値＜０．０５）。
【０５３７】
肝臓重量および脂肪含量に及ぼす効果
４種すべての試験食群の動物は、処置期間にわたり賦形剤食群の動物に比べて相対的に同じ肝臓重量を維持したか、または重量が減少した（１元ＡＮＯＶＡ  ｐ値＜０．０５）。
【０５３８】
肝臓脂肪含量について試験した１０および３０ｍｇ／ｋｇの試験食群の動物も、処置期間にわたり賦形剤食群の動物に比べて脂肪含量に低下があった（全肝臓面積の割合として）（１元ＡＮＯＶＡ  ｐ値＜０．０５）。
【０５３９】
脂肪分散に及ぼす効果
脂肪分散は、３０ｍｇ／ｋｇの試験食群のマウスに関して定量的なコンピューター断層撮影法により測定した。
【０５４０】
試験食群の動物には、処置期間にわたり賦形剤食群の動物に比べて低い全体的な塊（ｔｏｔａｌ  ｍａｓｓ）（腹部横断により測定されるような）、低い脂肪塊および減少した
内蔵脂肪区画があった（１元ＡＮＯＶＡ  ｐ値＜０．０５）。試験食動物に関して脂肪がほとんどない塊は、相対的に影響を受けなかった。
【０５４１】
エネルギー消費および運動活動に及ぼす効果
エネルギー消費は３０ｍｇ／ｋｇの試験食群のマウスに関して、明および暗期の両方の間に間接的熱量測定により測定した。
【０５４２】
試験食群の動物は低下した呼吸商（ＣＯ２／Ｏ２）を有し、処置期間にわたり賦形剤食群の動物と比べて、炭水化物から脂肪酸への主要な燃料源のシフト、上昇したエネルギー代謝（Ｏ２）および自然な運動活動（Ｘ、ＹおよびＺ軸に沿った運動の加重により測定されるような）の上昇が相対的に無いことを示唆する（１元ＡＮＯＶＡ  ｐ値＜０．０５）。
【０５４３】
血漿トリグリセリドおよびコレステロールレベルの効果
４種すべての試験食群の動物は、処置期間にわたり賦形剤食群の動物に比べて、低下した血漿トリグリセリドレベル（１元ＡＮＯＶＡ  ｐ値＜０．０５）、そして総コレステロールにおける減少傾向を有した。
【０５４４】
本発明のこれまでの記載およびその種々の実施例は、特定の観点を強調している。具体的に精巧に作り上げられたり、または検討されていない多くの他の均等物でも本発明の精神および範囲、および添付する特許請求の範囲にあり、そしてそれに含まれることを意図している。
【国際調査報告】
2007530577.tif 000166
2007530577.tif 000167
2007530577.tif 000168
2007530577.tif 000169
2007530577.tif 000170