(57)【要約】本発明は、ドラッグデリバリーインプラントの埋込よりも侵襲性が低く、低侵襲性である、徐放性のドラッグデリバリーインプラントの埋込のために、視力障害に関する黄斑浮腫を有する患者をスクリーニングする方法である。本発明の方法は、抗炎症活性を有する第一ステロイド、例えばトリアムシノロンアセトニドを、ボーラスとして患者の眼に注入する。網膜（通常は黄斑および好ましくは中心窩）の腫脹が減少し視力が改善された患者が、候補患者として同定される。候補患者は、第二ステロイド、例えばフルオシノロンアセトニドを含有する徐放性のドラッグデリバリーインプラントの埋込により恩恵を受ける患者である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
徐放性のドラッグデリバリーインプラントを埋め込むために、視力障害に関連する黄斑浮腫を有する患者をスクリーニングする方法であって、
(a)患者の眼にボーラス（bolus）として抗炎症活性を有する第一ステロイドを注入し、
(b)視力の改善と関連する網膜中の腫脹の減少を受ける患者を、第二ステロイドを含有する眼への徐放性のドラッグデリバリーインプラントの埋込から恩恵を受ける候補患者として同定する、
各工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記同定の工程が、眼の黄斑中の腫脹の減少により患者を同定することを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記同定の工程が、中心窩（fovia）の腫脹の減少により患者を同定することを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記眼の黄斑中の腫脹が、眼光干渉断層法により特定されることを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項５】
前記候補患者に、前記第二ステロイドを含有する徐放性のドラッグデリバリーインプラントを受けることを提言する工程をさらに含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記第一ステロイドが、グルココルチコイドステロイドであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記第一ステロイドが、21-アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベータメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロプレドノール（cloprednol）、クロコルトロン（clocortolone）、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール（cortivazol）、デファザコルト（deffazacort）、デソニド（desonide）、デゾキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフルコルトロン、ジルプレドネート（diruprednate）、エノキソロン（enoxolone）、フルアザコルト（fluazacort）、フククロロニド（flucloronide）、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル（fluocortinbutyl）、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロンアセテート（fluperolone acetate）、フルプレドニデンアセテート（fluprednidene acetate）、フルプレドニゾロン（fluprednisolone）、フルランドレノリド（flurandrenolide）、ホルモコータル（formocortal）、ハルシノニド、ハロメタゾン、ハロプレドンアセテート（halopredone acetate）、ヒドロコルタメート、ジフロラゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン21-コハク酸ナトリウム、ヒドロコルチゾンテブテート（tebutate）、マジプレドン（mazipredone）、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニソロン、モメタゾンフロエート（mometasone furoate）、プレドニゾロンナトリウム21-m-スルホベンゾエート、プレドニゾロン21-ステアロイルグリコエート（stearoylglycolate）、プレドニゾロンテブテート、プレドニゾロン21-トリメチルアセテート、プレドニゾン、プレドニバル（prednival）、パラメタゾン、プレドニリデン（prednylidene）、プレドニカルベート（prednicarbate）、プレドニリデン21-ジエチルアミノアセテート、プレドニゾロン、プレドニゾロン21-ジエチルアミノアセテート、チクソコルトール（tixocortol）、トリアムシノロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プロゲステロン、トリアムシノロンアセトニド、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロンベネトニド（benetonide）、トリアムシノロンヘキサセトニド（hexacetonide）およびこれらの混合物からなる群より選択される抗炎症活性を有する任意のステロイドであることを特徴とする請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記第一ステロイドが、ベータメタゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン21-コハク酸ナトリウム、ヒドロコルチゾンテブテート、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、フルオシノロンアセトニド、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸プレドニゾロン、酢酸フルオロメトロン、デキサメタゾン、フルオロメタロン、メドリゾンおよびこれらの混合物からなる群より選択されることを特徴とする請求項６記載の方法。
【請求項９】
前記第一ステロイドが、トリアムシノロンアセトニドであることを特徴とする請求項６記載の方法。
【請求項１０】
前記第二ステロイドが、グルココルチコイドステロイドであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１１】
前記第二ステロイドが、21-アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベータメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロプレドノール（cloprednol）、クロコルトロン（clocortolone）、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール（cortivazol）、デファザコルト（deffazacort）、デソニド（desonide）、デゾキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフルコルトロン、ジルプレドネート（diruprednate）、エノキソロン（enoxolone）、フルアザコルト（fluazacort）、フククロロニド（flucloronide）、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル（fluocortinbutyl）、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロンアセテート（fluperolone acetate）、フルプレドニデンアセテート（fluprednidene acetate）、フルプレドニゾロン（fluprednisolone）、フルランドレノリド（flurandrenolide）、ホルモコータル（formocortal）、ハルシノニド、ハロメタゾン、ハロプレドンアセテート（halopredone acetate）、ヒドロコルタメート、ジフロラゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン21-コハク酸ナトリウム、ヒドロコルチゾンテブテート（tebutate）、マジプレドン（mazipredone）、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニソロン、モメタゾンフロエート（mometasone furoate）、プレドニゾロンナトリウム21-m-スルホベンゾエート、プレドニゾロン21-ステアロイルグリコエート（stearoylglycolate）、プレドニゾロンテブテート、プレドニゾロン21-トリメチルアセテート、プレドニゾン、プレドニバル（prednival）、パラメタゾン、プレドニリデン（prednylidene）、プレドニカルベート（prednicarbate）、プレドニリデン21-ジエチルアミノアセテート、プレドニゾロン、プレドニゾロン21-ジエチルアミノアセテート、チクソコルトール（tixocortol）、トリアムシノロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロンベネトニド（benetonide）、トリアムシノロンヘキサセトニド（hexacetonide）およびこれらの混合物からなる群より選択される抗炎症活性を有する任意のステロイドであることを特徴とする請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記第二ステロイドが、ベータメタゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン21-コハク酸ナトリウム、ヒドロコルチゾンテブテート、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、フルオシノロンアセトニド、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸プレドニゾロン、酢酸フルオロメトロン、デキサメタゾン、フルオロメタロン、メドリゾンおよびこれらの混合物からなる群より選択されることを特徴とする請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
前記第二ステロイドが、フルオシノロンアセトニドであることを特徴とする請求項１０記載の方法。
【請求項１４】
前記第一ステロイドの量が、最小約0.01mgおよび最大約25mgであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１５】
前記第二ステロイドの量が、最小約0.01mgおよび最大約25mgであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１６】
前記注入の工程の間にまたは後に、眼圧が増加する患者についてIOP副作用を同定する工程をさらに含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１７】
前記IOP副作用を、前記注入後の最大90日間測定することを特徴とする請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
前記IOP副作用を、アプリネーション（applination）眼圧計で測定することを特徴とする請求項１６記載の方法。
【請求項１９】
前記IOP副作用が、最小約2mmHgの眼圧の増加であることを特徴とする請求項１６記載の方法。
【請求項２０】
前記徐放性のドラッグデリバリーインプラントが、固体薬封入インプラント、リポソーム、ミクロスフェア、マイクロカプセルおよびナノ粒子からなる群より選択されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項２１】
前記視力の改善が、最低１ラインだけの視力の改善であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項２２】
黄斑浮腫を有する患者を治療する方法であって、請求項１記載の方法により同定される候補患者に、前記第二ステロイドを含有するドラッグデリバリーインプラントを埋め込む工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項２３】
前記同定の工程が、眼の黄斑中の腫脹の減少により患者を同定することを特徴とする請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
前記同定の工程が、中心窩（fovia）の腫脹の減少により患者を同定することを特徴とする請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
前記眼の黄斑中の腫脹が、眼光干渉断層法により特定されることを特徴とする請求項２３記載の方法。
【請求項２６】
前記候補患者に、前記第二ステロイドを含有する徐放性のドラッグデリバリーインプラントを受けることを提言する工程をさらに含むことを特徴とする請求項２２記載の方法。
【請求項２７】
前記第一ステロイドが、グルココルチコイドステロイドであることを特徴とする請求項２２記載の方法。
【請求項２８】
前記第一ステロイドが、21-アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベータメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロプレドノール（cloprednol）、クロコルトロン（clocortolone）、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール（cortivazol）、デファザコルト（deffazacort）、デソニド（desonide）、デゾキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフルコルトロン、ジルプレドネート（diruprednate）、エノキソロン（enoxolone）、フルアザコルト（fluazacort）、フククロロニド（flucloronide）、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル（fluocortinbutyl）、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロンアセテート（fluperolone acetate）、フルプレドニデンアセテート（fluprednidene acetate）、フルプレドニゾロン（fluprednisolone）、フルランドレノリド（flurandrenolide）、ホルモコータル（formocortal）、ハルシノニド、ハロメタゾン、ハロプレドンアセテート（halopredone acetate）、ヒドロコルタメート、ジフロラゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン21-コハク酸ナトリウム、ヒドロコルチゾンテブテート（tebutate）、マジプレドン（mazipredone）、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニソロン、モメタゾンフロエート（mometasone furoate）、プレドニゾロンナトリウム21-m-スルホベンゾエート、プレドニゾロン21-ステアロイルグリコエート（stearoylglycolate）、プレドニゾロンテブテート、プレドニゾロン21-トリメチルアセテート、プレドニゾン、プレドニバル（prednival）、パラメタゾン、プレドニリデン（prednylidene）、プレドニカルベート（prednicarbate）、プレドニリデン21-ジエチルアミノアセテート、プレドニゾロン、プレドニゾロン21-ジエチルアミノアセテート、チクソコルトール（tixocortol）、トリアムシノロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プロゲステロン、トリアムシノロンアセトニド、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロンベネトニド（benetonide）、トリアムシノロンヘキサセトニド（hexacetonide）およびこれらの混合物からなる群より選択される抗炎症活性を有する任意のステロイドであることを特徴とする請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
前記第一ステロイドが、ベータメタゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン21-コハク酸ナトリウム、ヒドロコルチゾンテブテート、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、フルオシノロンアセトニド、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸プレドニゾロン、酢酸フルオロメトロン、デキサメタゾン、フルオロメタロン、メドリゾンおよびこれらの混合物からなる群より選択されることを特徴とする請求項２７記載の方法。
【請求項３０】
前記第一ステロイドが、トリアムシノロンアセトニドであることを特徴とする請求項２７記載の方法。
【請求項３１】
前記第二ステロイドが、グルココルチコイドステロイドであることを特徴とする請求項２２記載の方法。
【請求項３２】
前記第二ステロイドが、21-アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベータメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロプレドノール（cloprednol）、クロコルトロン（clocortolone）、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール（cortivazol）、デファザコルト（deffazacort）、デソニド（desonide）、デゾキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフルコルトロン、ジルプレドネート（diruprednate）、エノキソロン（enoxolone）、フルアザコルト（fluazacort）、フククロロニド（flucloronide）、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル（fluocortinbutyl）、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロンアセテート（fluperolone acetate）、フルプレドニデンアセテート（fluprednidene acetate）、フルプレドニゾロン（fluprednisolone）、フルランドレノリド（flurandrenolide）、ホルモコータル（formocortal）、ハルシノニド、ハロメタゾン、ハロプレドンアセテート（halopredone acetate）、ヒドロコルタメート、ジフロラゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン21-コハク酸ナトリウム、ヒドロコルチゾンテブテート（tebutate）、マジプレドン（mazipredone）、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニソロン、モメタゾンフロエート（mometasone furoate）、プレドニゾロンナトリウム21-m-スルホベンゾエート、プレドニゾロン21-ステアロイルグリコエート（stearoylglycolate）、プレドニゾロンテブテート、プレドニゾロン21-トリメチルアセテート、プレドニゾン、プレドニバル（prednival）、パラメタゾン、プレドニリデン（prednylidene）、プレドニカルベート（prednicarbate）、プレドニリデン21-ジエチルアミノアセテート、プレドニゾロン、プレドニゾロン21-ジエチルアミノアセテート、チクソコルトール（tixocortol）、トリアムシノロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プロゲステロン、トリアムシノロンアセトニド、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロンベネトニド（benetonide）、トリアムシノロンヘキサセトニド（hexacetonide）およびこれらの混合物からなる群より選択される抗炎症活性を有する任意のステロイドであることを特徴とする請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
前記第二ステロイドが、ベータメタゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン21-コハク酸ナトリウム、ヒドロコルチゾンテブテート、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、フルオシノロンアセトニド、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸プレドニゾロン、酢酸フルオロメトロン、デキサメタゾン、フルオロメタロン、メドリゾンおよびこれらの混合物からなる群より選択されることを特徴とする請求項３１記載の方法。
【請求項３４】
前記第二ステロイドが、フルオシノロンアセトニドであることを特徴とする請求項３１記載の方法。
【請求項３５】
前記第一ステロイドの量が、最小約0.01mgおよび最大約25mgであることを特徴とする請求項２２記載の方法。
【請求項３６】
前記第二ステロイドの量が、最小約0.01mgおよび最大約25mgであることを特徴とする請求項２２記載の方法。
【請求項３７】
前記注入の工程の間にまたは後に、眼圧が増加する患者についてIOP副作用を同定する工程をさらに含むことを特徴とする請求項２２記載の方法。
【請求項３８】
前記IOP副作用を、前記注入後の最大90日間測定することを特徴とする請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
前記IOP副作用を、アプリネーション（applination）眼圧計で測定することを特徴とする請求項３７記載の方法。
【請求項４０】
前記IOP副作用が、最小約2mmHgの眼圧の増加であることを特徴とする請求項３７記載の方法。
【請求項４１】
前記徐放性のドラッグデリバリーインプラントが、固体薬封入インプラント、リポソーム、ミクロスフェア、マイクロカプセルおよびナノ粒子からなる群より選択されることを特徴とする請求項２２記載の方法。
【請求項４２】
前記視力の改善が、最低１ラインだけの視力の改善であることを特徴とする請求項２２記載の方法。
【請求項４３】
第一ステロイドを含有する徐放性のドラッグデリバリーインプラントを使用するために、黄斑浮腫を有する患者をスクリーニングするキットであって、
(a)第一ステロイドを含有する液体リザーバおよび患者の眼の硝子体腔に挿入されるように構成されたカニューレを有する液体注入器および前記第一ステロイドを前記リザーバから前記カニューレを介して移動させるように構成された圧迫器、
(b)患者の眼に前記第一ステロイドのボーラスを注入し、眼の組織の腫脹が減少し視力が改善した患者を、抗炎症特性を有するステロイドを含有する徐放性のドラッグデリバリーインプラントの埋込のための候補患者として同定する指示書、
を含むことを特徴とするキット。
【請求項４４】
前記指示書が、眼の黄斑中の腫脹の減少により患者を同定するよう指示することを特徴とする請求項４３記載のキット。
【請求項４５】
前記指示書が、中心窩（fovia）の腫脹の減少により患者を同定するよう指示することを特徴とする請求項４４記載のキット。
【請求項４６】
前記指示書が、眼光干渉断層法により前記黄斑の腫脹を特定するよう指示することを特徴とする請求項４４記載のキット。
【請求項４７】
前記指示書が、グルココルチコイドステロイドを含有するドラッグデリバリーインプラントを受けることを前記候補患者に提言することを特徴とする請求項４３記載のキット。
【請求項４８】
前記指示書が、21-アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベータメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロプレドノール（cloprednol）、クロコルトロン（clocortolone）、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール（cortivazol）、デファザコルト（deffazacort）、デソニド（desonide）、デゾキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフルコルトロン、ジルプレドネート（diruprednate）、エノキソロン（enoxolone）、フルアザコルト（fluazacort）、フククロロニド（flucloronide）、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル（fluocortinbutyl）、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロンアセテート（fluperolone acetate）、フルプレドニデンアセテート（fluprednidene acetate）、フルプレドニゾロン（fluprednisolone）、フルランドレノリド（flurandrenolide）、ホルモコータル（formocortal）、ハルシノニド、ハロメタゾン、ハロプレドンアセテート（halopredone acetate）、ヒドロコルタメート、ジフロラゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン21-コハク酸ナトリウム、ヒドロコルチゾンテブテート（tebutate）、マジプレドン（mazipredone）、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニソロン、モメタゾンフロエート（mometasone furoate）、プレドニゾロンナトリウム21-m-スルホベンゾエート、プレドニゾロン21-ステアロイルグリコエート（stearoylglycolate）、プレドニゾロンテブテート、プレドニゾロン21-トリメチルアセテート、プレドニゾン、プレドニバル（prednival）、パラメタゾン、プレドニリデン（prednylidene）、プレドニカルベート（prednicarbate）、プレドニリデン21-ジエチルアミノアセテート、プレドニゾロン、プレドニゾロン21-ジエチルアミノアセテート、チクソコルトール（tixocortol）、トリアムシノロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プロゲステロン、トリアムシノロンアセトニド、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロンベネトニド（benetonide）、トリアムシノロンヘキサセトニド（hexacetonide）およびこれらの混合物からなる群より選択されるステロイドを含有するドラッグデリバリーインプラントを受けることを前記候補患者に提言することを特徴とする請求項４７記載のキット。
【請求項４９】
前記指示書が、ベータメタゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン21-コハク酸ナトリウム、ヒドロコルチゾンテブテート、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、フルオシノロンアセトニド、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸プレドニゾロン、酢酸フルオロメトロン、デキサメタゾン、フルオロメタロン、メドリゾンおよびこれらの混合物からなる群より選択されるステロイドを含有するドラッグデリバリーインプラントを受けることを前記候補患者に提言することを特徴とする請求項４７記載のキット。
【請求項５０】
前記指示書が、フルオシノロンアセトニドを含有するドラッグデリバリーインプラントを受けることを患者に提言することを特徴とする請求項４７記載のキット。
【請求項５１】
前記第一ステロイドが、グルココルチコイドステロイドであることを特徴とする請求項４４記載のキット。
【請求項５２】
前記第一ステロイドが、21-アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベータメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロプレドノール（cloprednol）、クロコルトロン（clocortolone）、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール（cortivazol）、デファザコルト（deffazacort）、デソニド（desonide）、デゾキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフルコルトロン、ジルプレドネート（diruprednate）、エノキソロン（enoxolone）、フルアザコルト（fluazacort）、フククロロニド（flucloronide）、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル（fluocortinbutyl）、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロンアセテート（fluperolone acetate）、フルプレドニデンアセテート（fluprednidene acetate）、フルプレドニゾロン（fluprednisolone）、フルランドレノリド（flurandrenolide）、ホルモコータル（formocortal）、ハルシノニド、ハロメタゾン、ハロプレドンアセテート（halopredone acetate）、ヒドロコルタメート、ジフロラゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン21-コハク酸ナトリウム、ヒドロコルチゾンテブテート（tebutate）、マジプレドン（mazipredone）、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニソロン、モメタゾンフロエート（mometasone furoate）、プレドニゾロンナトリウム21-m-スルホベンゾエート、プレドニゾロン21-ステアロイルグリコエート（stearoylglycolate）、プレドニゾロンテブテート、プレドニゾロン21-トリメチルアセテート、プレドニゾン、プレドニバル（prednival）、パラメタゾン、プレドニリデン（prednylidene）、プレドニカルベート（prednicarbate）、プレドニリデン21-ジエチルアミノアセテート、プレドニゾロン、プレドニゾロン21-ジエチルアミノアセテート、チクソコルトール（tixocortol）、トリアムシノロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プロゲステロン、トリアムシノロンアセトニド、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロンベネトニド（benetonide）、トリアムシノロンヘキサセトニド（hexacetonide）およびこれらの混合物からなる群より選択されるステロイドであることを特徴とする請求項５１記載のキット。
【請求項５３】
前記第一ステロイドが、ベータメタゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン21-コハク酸ナトリウム、ヒドロコルチゾンテブテート、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、フルオシノロンアセトニド、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸プレドニゾロン、酢酸フルオロメトロン、デキサメタゾン、フルオロメタロン、メドリゾンおよびこれらの混合物からなる群より選択されることを特徴とする請求項５１記載のキット。
【請求項５４】
前記第一ステロイドが、フルオシノロンアセトニドであることを特徴とする請求項５１記載の方法。
【請求項５５】
前記指示書が、前記第一ステロイドの最小約0.01mgおよび最大約25mgの注入を指示することを特徴とする請求項４４記載のキット。
【請求項５６】
前記指示書が、前記注入の工程の間にまたは後に、眼圧が増加する患者についてIOP副作用を同定するよう指示することを特徴とする請求項４４記載のキット。
【請求項５７】
前記IOP副作用を、前記注入後の最大90日間測定することを特徴とする請求項５６記載のキット。
【請求項５８】
前記IOP副作用を、アプリネーション（applination）眼圧計で測定することを特徴とする請求項５６記載のキット。
【請求項５９】
前記IOP副作用が、最小約2mmHgの眼圧の増加であることを特徴とする請求項５６記載のキット。
【請求項６０】
前記視力の改善が、最低１ラインの視力の改善であることを特徴とする請求項４４記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、黄斑浮腫を有する患者の診断に関し、より詳細には、ステロイドを有する徐放性のドラッグデリバリーインプラントの埋込により視力が改善すると思われる患者の同定に関する。
【背景技術】
【０００２】
黄斑は、およそ視覚の中心の15度を担う網膜の一部である。黄斑浮腫は、黄斑の肥大であり、一般に、網膜中の脆弱な毛細血管および毛細血管瘤が液体を漏出する際に起こる。この病気の発生の初期には、黄斑浮腫を有する患者はまだ正常な視力を有するかもしれない。しかしながら、状態が悪くなるにつれ、視覚が不鮮明で歪むであろう。最終的には、視力が永久に失われてしまう。
【０００３】
黄斑浮腫の標準的な治療には、局所的なレーザー光凝固が含まれる。この方法により、フルオレセイン血管造影図は、網膜中で血管が液体を漏出する場所を同定する。レーザー治療を使用して、漏出する血管を封じ、黄斑の腫脹を減少させる。レーザー手術中は、非常に傷つきやすい中心窩（fovia）を避けるように注意しなければならず、そうしなければおそらくこの手術により中心視野が損傷されるかもしれない。
【０００４】
局所的なレーザー光凝固を受ける黄斑浮腫を有する患者が視力を失うリスクは、50％以上減少している；しかしながら、レーザー治療では通常、視力は改善されない。さらに、腫脹を消滅させるために、多数のレーザー手術がしばしば必要である。
【０００５】
全身性の薬物治療による網膜領域の疾患の治療は、非常に小さい薬が血液網膜関門を通過するので困難である。したがって、静脈注射または経口投与による網膜脈絡膜の疾患の治療は効果がない。
【０００６】
ステロイドは、患者の眼に直接投与される場合に、様々の網膜脈絡疾患に有用な薬であることが知られている。特許文献１（硝子体に注入されたトリアムシノロンによる黄斑変性の治療）、非特許文献１（トリアムシノロンアセトニドの注入は増殖性硝子体網膜症の治療に有用だと考えられている）および特許文献２（結膜下領域に注入されたベータメタゾンおよびヒドロコルチゾンは、増殖性硝子体網膜症を抑制し、黄斑浮腫を効果的に治療すると考えられた）を参照。しかしながら、患者の眼へのトリアムシノロンおよびトリアムシノロンアセトニドの注入は、著しく長期の効果を有するものではなかった。
【０００７】
近年、ボシュロム社は臨床試験を行い、糖尿病黄斑浮腫（DME）の治療のために、抗炎症特性を有するステロイドであるフルオシノロンアセトニドを含有する長期のドラッグデリバリーインプラントの安全性および有効性を評価している。このインプラントは、最大で３年まで、眼の後に直接、持続した不変のレベルのステロイドを供給するよう作成された小さい薬のリザーバを有した。
【０００８】
３４週間後、埋込された眼の視力が統計的に著しく改善された。埋込を受けていない比較グループは、眼の平均視力が統計的に著しくは改善されなかった。多くの患者が、３つ以上のラインの改善を示した。しかしながら、全ての患者で視力が改善されたわけではない。患者の視力が改善されるなら埋込が所望であるが、ステロイドの投与により視力が改善されない場合には、インプラントの侵襲性の性質、感染の危険および副作用を避けるために、医者または患者は外科治療を好むかもしれない。
【特許文献１】米国特許第5,770,589号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第1380302号明細書
【非特許文献１】American Journal of Ophthalmology,vol.89,pp.131-136(1980)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
黄斑浮腫の治療において著しい改善がなされたが、薬を埋め込むよりも侵襲性が少ない、徐放性ドラッグデリバリーインプラントによりどの患者が視力の改善を受けるかを予測する方法を開発する必要がある。本発明は、この必要性に対処するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の方法は、ドラッグデリバリーインプラントの埋込よりも侵襲性が低く、低侵襲的な、徐放性ドラッグデリバリーインプラントの埋込のための、視力障害に関する黄斑浮腫を有する患者をスクリーニングするものである。本発明の方法は、抗炎症活性を有する第一ステロイド、例えばトリアムシノロンアセトニドを、患者の眼にボーラス（bolus）として注入する工程を含む。網膜（通常は黄斑および好ましくは中心窩（fovia））中の腫脹が減少し視力が改善した患者を、候補患者として同定する。候補患者は、第二ステロイド、例えばフルオシノロンアセトニドを含有する徐放性ドラッグデリバリーインプラントの眼への埋込により恩恵を受ける患者である。通常、眼の黄斑における腫脹は、眼光干渉断層法により特定される。
【００１１】
ある実施の形態において、本発明は、第二ステロイド、通常はフルオシノロンアセトニドを含有する徐放性ドラッグデリバリーインプラントを候補患者に埋め込む工程を含む、黄斑浮腫を有する候補患者を治療する方法である。候補患者は、抗炎症活性を有する第一ステロイド（例えばトリアムシノロンアセトニド）を、患者の眼にボーラスとして注入することにより評価する。（１）視力が改善された、および（２）網膜（通常は黄斑および好ましくは中心窩）中の腫脹が減少した患者が、候補患者として同定される。
【００１２】
別の実施の形態において、本発明は、第一ステロイドを含有する徐放性ドラッグデリバリーインプラントを使用するための、黄斑浮腫を有する患者をスクリーニングするキットを提供する。本発明のキットは、第一ステロイド、例えばトリアムシノロンアセトニドを含有する液体リザーバを有する液体注入器、および患者の眼の硝子体腔に挿入されるように構成されたカニューレを有する。本発明の液体注入器はまた、第一ステロイドをリザーバからカニューレを介して移動させるように構成された圧迫器を有する。さらに、本発明のキットは、患者の眼に第一ステロイドのボーラスを注入し、眼の組織の腫脹が減少し視力が改善した患者を、例えばフルシノロンアセトニドのような抗炎症特性を有するステロイドを含有する徐放性のドラッグデリバリーインプラントの埋込のための候補患者として同定する指示書を含む。他の利点および特徴は、以下の本発明の詳細な説明および実施例から明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
はじめに
本発明は、視力障害に関する黄斑浮腫を有する患者をスクリーニングして、徐放性のドラッグデリバリーインプラントの埋込による治療に患者が影響を受けるか否かを判定する低侵襲的方法である。本発明の方法は、抗炎症活性を有する第一ステロイド、例えばトリアムシノロンアセトニドを、患者の眼にボーラス（bolus）として注入する工程を含む。網膜（通常は黄斑および好ましくは中心窩（fovia））中の腫脹が減少し視力が改善した患者を、候補患者として同定する。候補患者は、第二ステロイド、例えばフルオシノロンアセトニドを含有する徐放性ドラッグデリバリーインプラントの眼への埋込により恩恵を受ける患者である。本発明は、ある実施の形態において、上記の１つ以上の診断またはスクリーニング方法により同定される患者を治療する方法を含む。
【００１４】
定義
本出願で用いる「薬」および「医薬」という用語は、交換可能に使用され、診断効果もしくは局所的または全身性の生理的または薬理的効果を得る任意の薬剤的に許容できる化合物として定義される。任意の特定の薬への言及は、制限なく、その薬剤的に許容できる塩、エステルまたはエーテルなどのプロドラッグ、プロドラッグの塩、エタノレート（ethanolate）などの溶媒和化合物または薬理的に活性の薬などの他の誘導体を含む。通常、塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩、溶媒和化合物および他の誘導体の合成および使用は、当該技術において知られている。
【００１５】
本出願で用いる「混合物」という用語は、２つ以上の薬、エステル、プロドラッグ、塩、溶媒和化合物および／または他の誘導体の混合物を薬剤的に許容できる任意の組合せで含む、２つ以上の薬の混合物を称する。
【００１６】
本出願で薬の塩を称する「塩」という用語は、化学技術での技術的な意味により定義され、通常の辞書の意味によらない。薬の塩は、ある実施の形態において、無機または有機の酸または塩基に由来する。薬と混合されて塩を作る無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、およびリン酸が含まれる。薬と混合されて塩を作る塩基の例には、アルカリ金属（例えばナトリウム）水酸化物、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）水酸化物、アンモニア、およびWが水素置換基またはC1-4アルキルである構造式NW4+の塩基が含まれる。
【００１７】
有機塩の例には以下のものが含まれる：酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ヘキサン酸塩、ヘプタン酸塩、ウンデカン酸塩、パモ酸塩（palmoate）、シクロペンタンプロピオン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩（tartarate）、乳酸塩、マレイン酸塩、フィルマレート（filmarate）、カンファレート（camphorate）、ニコチネート、ペクチネート（pectinate）、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、トシレート、グルコン酸塩、ジグルコン酸塩、ヘミスルフェート（hemisulfate）、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ドデシルスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グリセロン酸塩、およびフェニルプロピオン酸塩。
【００１８】
本出願で薬を称する「誘導体」という用語は、それが由来する薬の薬理活性の少なくとも一部を保持しながら、薬の１つ以上の置換基および／または環構造（芳香族、脂環式、または複素環式の環構造を含む）で化学修飾が生じる、化学的に修飾された化合物として定義される。
【００１９】
本出願で使用される「プロドラッグ」という用語は、前駆体それ自体は薬理的に活性であるかまたは活性でないが、動物への投与により、代謝等により薬に変化する、薬の化学的前駆体として定義される製薬のプロドラッグを称する。多数のプロドラッグが、様々の薬について調製され開示されている。例えば、Bundgaard, H. and Moss, J., J. Pharm. Sci. 78:122-126(1989)参照。
【００２０】
本出願で使用される「多形体」、「異性体」および「アノマー」という用語は、化学技術において一般に認められる意味により定義される薬の多形体、異性体およびアノマーを称する。ここに記載される薬の多形体、異性体（立体異性体、幾何異性体および光学異性体を含む）およびアノマーは、薬という用語の定義に含まれる。
【００２１】
ここで用いたように「薬剤的に許容できる」という用語は、診断効果または局所的または全身性の生理的または薬理的効果を有し、副作用、純度のレベルおよび他の性質が動物、好ましくは患者、より好ましくはヒト、最も好ましくはヒトの患者における使用を妨げないものとして定義される、任意の組成物、化合物、混合物、製剤、物質等を称する
本出願で使用される「ステロイド」という用語は、17炭素、四員環、シクロペンタノンフェナントレン核系を含む任意の炭化水素化合物として定義される。ステロイドの種類についてのさらなるガイダンスについては、CRC Handbook of Chemistry and Physics,75th Edition, C.R.C. Press,Boca Raton,Ch.7,pp.5-21(1995)を参照。薬剤的に許容できるステロイドは、薬および医薬である。
【００２２】
「第一ステロイド」および「第二ステロイド」はステロイドとして定義される。「第一」および「第二」の表示は、特許請求の範囲により定められる特定の工程におけるステロイドの使用に言及するための任意の表示に他ならない。「第一ステロイド」および「第二ステロイド」は、単に特許請求の範囲に依存して、同じステロイド薬または異なるステロイド薬でもよい。
【００２３】
本出願で使用される「患者」という用語は、黄斑浮腫に関する視力障害を患う動物患者として定義される。動物患者はヒト患者であるのが好ましい。
【００２４】
本出願で使用される「黄斑浮腫に関する視力障害」という用語は、黄斑の炎症による視力障害として定義される。
【００２５】
本出願で使用される「抗炎症活性」という用語は、ヒトの組織炎症の任意の測定可能な減少として定義される。
【００２６】
本出願で使用される「改善された視力」という用語は、患者が、以前に読むことができたよりも視力検査表上の少なくとも１つの追加のラインを読むことができることとして定義される。標準的な視力検査表では、患者は、検査表から20フィート（６メートル）離れて立って文字を読む。検査表は、患者が他の文字または記号と見分ける必要のある異なる文字または記号を有する。各ライン上の文字または記号は同じサイズである。検査表の各ラインは、検査表中の他のラインと異なるサイズであり、検査表の上が最も大きく下が最も小さい順番に配列される。視力検査表の各ラインは、視力を示す度数の形態で記号が割り当てられている。分子は視力検査表からの患者のフィートの距離である。分母は「正常な」視力の眼で同じラインを読める距離である。
【００２７】
診断方法
上で述べたように、本発明は、ステロイドを含有する徐放性のドラッグデリバリーインプラントを埋め込むために、視力障害に関する黄斑浮腫を有する患者をスクリーニングする方法である。１つ以上の実施の形態による方法が以下に記載される。
【００２８】
a.ステロイドのボーラスとしての注入
抗炎症活性を有する第一ステロイドを、ボーラスとして患者の眼、特に患者の眼の後部に注入する。ある実施の形態において、第一ステロイドはグルココルチコイドステロイドである。別の実施の形態において、第一ステロイドは、21-アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベータメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロプレドノール（cloprednol）、クロコルトロン（clocortolone）、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール（cortivazol）、デファザコルト（deffazacort）、デソニド（desonide）、デゾキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフルコルトロン、ジルプレドネート（diruprednate）、エノキソロン（enoxolone）、フルアザコルト（fluazacort）、フククロロニド（flucloronide）、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル（fluocortinbutyl）、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロンアセテート（fluperolone acetate）、フルプレドニデンアセテート（fluprednidene acetate）、フルプレドニゾロン（fluprednisolone）、フルランドレノリド（flurandrenolide）、ホルモコータル（formocortal）、ハルシノニド、ハロメタゾン、ハロプレドンアセテート（halopredone acetate）、ヒドロコルタメート、ジフロラゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン21-コハク酸ナトリウム、ヒドロコルチゾンテブテート（tebutate）、マジプレドン（mazipredone）、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニソロン、モメタゾンフロエート（mometasone furoate）、プレドニゾロンナトリウム21-m-スルホベンゾエート、プレドニゾロン21-ステアロイルグリコエート（stearoylglycolate）、プレドニゾロンテブテート、プレドニゾロン21-トリメチルアセテート、プレドニゾン、プレドニバル（prednival）、パラメタゾン、プレドニリデン（prednylidene）、プレドニカルベート（prednicarbate）、プレドニリデン21-ジエチルアミノアセテート、プレドニゾロン、プレドニゾロン21-ジエチルアミノアセテート、チクソコルトール（tixocortol）、トリアムシノロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プロゲステロン、トリアムシノロンアセトニド、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロンベネトニド（benetonide）、トリアムシノロンヘキサセトニド（hexacetonide）およびこれらの混合物からなる群より選択される抗炎症活性を有する任意のステロイドである。
【００２９】
別の実施の形態において、第一ステロイドは好ましくは、ベータメタゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン21-コハク酸ナトリウム、ヒドロコルチゾンテブテート、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、フルオシノロンアセトニド、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸プレドニゾロン、酢酸フルオロメトロン、デキサメタゾン、フルオロメタロン、メドリゾンおよびこれらの混合物からなる群より選択される。ある好ましい実施の形態において、第一ステロイドはトリアムシノロンアセトニドである。
【００３０】
好ましくは、徐放性のドラッグデリバリーインプラント中で患者の眼に投与される第二ステロイドの量は、最小約0.01mgおよび最大約25mgである。ある実施の形態において、第一ステロイドの量は、最小約0.01mg、約0.02mg、約0.05mgである。ある実施の形態において、第一ステロイドの量は、最大約25mg、約20mg、約15mg、約10mg、約5mg、約3mg、約1mgまたは0.7mgである。
【００３１】
b.候補患者の同定
薬が黄斑浮腫に関する症状を和らげる時間が経過した後、患者を観察して、視力の改善に関する網膜中の腫脹の減少を受けたかを判定する。この基準を満たす患者は、第二ステロイドを含有する眼への徐放性のドラッグデリバリーインプラントを受ける候補患者として同定される。
【００３２】
候補患者は、視力の改善および眼、好ましくは中心窩の黄斑における腫脹の減少を受けた患者として同定される。
【００３３】
ある実施の形態において、黄斑における腫脹の減少は、眼光干渉断層法により特定する。眼光干渉断層法は通常、中心窩の腫脹を特定する。眼光干渉断層法により黄斑、特に中心窩における腫脹を特定する方法についての装置および情報は、Carl Zeiss Opthalamic Systems,Inc.Dublin,CAから入手できる。Sales Brochure for Stratus OCT, Carl Zeiss Opthalamic Systems,Inc.Dublin,California(2002)参照。また、Lee,et al.,Optical coherence tomography for ophthalmic imaging:new technique delivers micron-scale resolution,Engineering in Medicine and Biology Magazine,Vol.14(1),pp.６７−76(Jan/Feb 1995)参照。
【００３４】
ある実施の形態において、視力の改善の判定は、視力検査表上の２ラインの視力の改善である。通常、視力の改善は、最低限３ラインまたは４ラインである。
【００３５】
さらに、上記の評価は、注入の工程の間にまたは後に、眼圧が増加する患者について、患者が眼圧（IOP）副作用の増加を受けたか否かを判定する。ここで用いたように「IOP副作用」という用語は、術後眼圧の増加である。
【００３６】
ある実施の形態において、眼圧および「IOP副作用」の測定には、アプリネーション（applination）眼圧計が必要である。アプリネーション眼圧計の使用により、眼圧を手術前に測定し、基準の眼圧を定める。手術後、眼圧を測定し、好ましくは評価期間中観察する。基準の眼圧に対する術後の眼圧の増加は、IOP副作用の判定に関係する。ある実施の形態において、IOP副作用は、術後の眼圧から基準の眼圧を引いた増加により判定され、これは最小約2mmHgである。別の態様において、IOP副作用の増加は、第一ステロイドの注入前に測定した基準の眼圧を引いた、最小約5mmHg、約10mmHg、約15mmHg、約20mmHgまたは約25mmHgの眼圧の増加である。IOP副作用を有する患者は衰弱性緑内障の危険がある。したがって、ある実施の形態において、IOP副作用を有する患者には、徐放性のドラッグデリバリーインプラントによる治療は薦められない。
【００３７】
視力の改善、腫脹の減少およびIOP副作用を調べる評価期間は、最大で注入後90日間である。通常、視力の改善、腫脹の減少およびIOP副作用を調べる評価期間は、最小約1日、約2日、約5日、および最大約90日、約60日、約45日、約30日、約21日または約14日の期間である。ここで用いたように、「日」という用語は、24時間を意味する。
【００３８】
c.患者の治療
通常、候補患者として同定された患者は、第二ステロイドを含有する徐放性のドラッグデリバリーインプラントを受けることを提言される。
【００３９】
黄斑浮腫の治療のための徐放性のドラッグデリバリーインプラントは通常、患者の眼の後眼房に挿入される。これは、固体薬封入インプラント、リポソーム、ミクロスフェア、マイクロカプセルおよびナノ粒子を含む様々の形態で存在するがこれに限定されない。徐放性のドラッグデリバリーインプラント、その製造工程および使用方法は、下記の特許に記載されており、その開示内容はここに言及することにより引用される：米国特許出願公開第2002/0086051号明細書（drug-delivery implant）；米国特許出願公開第2002/0106395号明細書（drug-delivery implant）；米国特許出願公開第2002/0110591号明細書（drug-delivery implant）；米国特許出願公開第2002/0110592号明細書（drug-delivery implant）；米国特許出願公開第2002/0110635号明細書（drug-delivery implant）；米国特許第4,853,224号明細書（microcapsule implant）；米国特許第4,997,652号明細書（liposomes）；米国特許第5,378,475号明細書；米国特許第5,773,019号明細書；米国特許第5,869,079号明細書（implanted biodegradable drug mixture）；米国特許第5,902,598号明細書; 米国特許第6,001,386号明細書；米国特許第6,217,895号明細書；米国特許第6,331,313号明細書；米国特許第6,369,116号明細書（implanted biodegradable drug mixture）；米国特許第6,375,972号明細書；2003年3月28日に出願された米国特許出願第10/403,421号明細書；および2003年6月30日に出願された米国特許出願第10/610,063号明細書。
【００４０】
ある実施の形態において、徐放性のドラッグデリバリーインプラントは、候補患者の眼に挿入されると網膜組織の腫脹を減少する第二ステロイドを供給する。ある実施の形態において、第二ステロイドはグルココルチコイドステロイドである。ある好ましい実施の形態において、第二ステロイドは、21-アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベータメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロプレドノール（cloprednol）、クロコルトロン（clocortolone）、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール（cortivazol）、デファザコルト（deffazacort）、デソニド（desonide）、デゾキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフルコルトロン、ジルプレドネート（diruprednate）、エノキソロン（enoxolone）、フルアザコルト（fluazacort）、フククロロニド（flucloronide）、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル（fluocortinbutyl）、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロンアセテート（fluperolone acetate）、フルプレドニデンアセテート（fluprednidene acetate）、フルプレドニゾロン（fluprednisolone）、フルランドレノリド（flurandrenolide）、ホルモコータル（formocortal）、ハルシノニド、ハロメタゾン、ハロプレドンアセテート（halopredone acetate）、ヒドロコルタメート、ジフロラゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン21-コハク酸ナトリウム、ヒドロコルチゾンテブテート（tebutate）、マジプレドン（mazipredone）、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニソロン、モメタゾンフロエート（mometasone furoate）、プレドニゾロンナトリウム21-m-スルホベンゾエート、プレドニゾロン21-ステアロイルグリコエート（stearoylglycolate）、プレドニゾロンテブテート、プレドニゾロン21-トリメチルアセテート、プレドニゾン、プレドニバル（prednival）、パラメタゾン、プレドニリデン（prednylidene）、プレドニカルベート（prednicarbate）、プレドニリデン21-ジエチルアミノアセテート、プレドニゾロン、プレドニゾロン21-ジエチルアミノアセテート、チクソコルトール（tixocortol）、トリアムシノロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロンベネトニド（benetonide）、トリアムシノロンヘキサセトニド（hexacetonide）およびこれらの混合物から選択される。
【００４１】
より好ましくは、第二ステロイドは、ある実施の形態により、ベータメタゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン21-コハク酸ナトリウム、ヒドロコルチゾンテブテート、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、フルオシノロンアセトニド、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸プレドニゾロン、酢酸フルオロメトロン、デキサメタゾン、フルオロメタロン、メドリゾンおよびこれらの混合物からなる群より選択される。ある実施の形態において、第二ステロイドはトリアムシノロンアセトニドである。
【００４２】
好ましくは、徐放性のドラッグデリバリーインプラント中で患者の眼に投与される第二ステロイドの量は、最小約0.01mgおよび最大約25mgである。ある実施の形態において、第一ステロイドの量は、最小約0.01mg、約0.02mg、約0.05mgである。ある実施の形態において、第一ステロイドの量は、最大約25mg、約20mg、約15mg、約10mg、約5mg、約3mg、約1mgまたは0.7mgである。
【００４３】
産物、システムまたはキット
本発明のある実施の形態は、第一ステロイドを含有する徐放性のドラッグデリバリーインプラントの使用のために、黄斑浮腫を有する患者をスクリーニングするキットである。本発明のキットは、第一ステロイド、例えばトリアムシノロンアセトニドを含有する液体リザーバを有する液体注入器、および患者の眼の硝子体腔に挿入されるように構成されたカニューレを有する。本発明の液体注入器はまた、第一ステロイドをリザーバからカニューレを介して移動させるように構成された圧迫器を有する。さらに、本発明のキットは、患者の眼に第一ステロイドのボーラスを注入し、眼の組織（通常は黄斑、好ましくは中心窩）の腫脹が減少し視力が改善した患者を、抗炎症特性を有するステロイドを含有する徐放性のドラッグデリバリーインプラントの埋込のための候補患者として同定する指示書を含む。
【００４４】
本発明のある態様において、指示書は、眼干渉断層法による黄斑における腫脹を特定することの指示を含む。通常、指示書は、グルココルチコイドステロイドを含有するドラッグデリバリーインプラントを受けることを候補患者に提言する。
【００４５】
本発明の別の態様において、指示書は、注入の工程の間または後に眼圧が増加する患者についてIOP副作用を同定する指示を含む。通常、IOP副作用はアプリネーション眼圧計を使用して測定され、IOP副作用は上記の任意の方法および実施の形態により測定される。IOP副作用は、最小約2mmHgまたは上記の任意の他の閾値の眼圧の増加により特定される。
【００４６】
視力の改善は、視力検査表により、少なくとも１ライン、好ましくは２または３ライン、最も好ましくは４ラインだけ測定される。
【００４７】
本発明のある態様によれば、本発明のキットは、患者が候補患者であるか否かを特定するために第一ステロイドの注入を指示する。通常、第一ステロイドはグルココルチコイドステロイドである。ある実施の形態において、第一ステロイドは、21-アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベータメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロプレドノール（cloprednol）、クロコルトロン（clocortolone）、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール（cortivazol）、デファザコルト（deffazacort）、デソニド（desonide）、デゾキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフルコルトロン、ジルプレドネート（diruprednate）、エノキソロン（enoxolone）、フルアザコルト（fluazacort）、フククロロニド（flucloronide）、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル（fluocortinbutyl）、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロンアセテート（fluperolone acetate）、フルプレドニデンアセテート（fluprednidene acetate）、フルプレドニゾロン（fluprednisolone）、フルランドレノリド（flurandrenolide）、ホルモコータル（formocortal）、ハルシノニド、ハロメタゾン、ハロプレドンアセテート（halopredone acetate）、ヒドロコルタメート、ジフロラゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン21-コハク酸ナトリウム、ヒドロコルチゾンテブテート（tebutate）、マジプレドン（mazipredone）、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニソロン、モメタゾンフロエート（mometasone furoate）、プレドニゾロンナトリウム21-m-スルホベンゾエート、プレドニゾロン21-ステアロイルグリコエート（stearoylglycolate）、プレドニゾロンテブテート、プレドニゾロン21-トリメチルアセテート、プレドニゾン、プレドニバル（prednival）、パラメタゾン、プレドニリデン（prednylidene）、プレドニカルベート（prednicarbate）、プレドニリデン21-ジエチルアミノアセテート、プレドニゾロン、プレドニゾロン21-ジエチルアミノアセテート、チクソコルトール（tixocortol）、トリアムシノロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プロゲステロン、トリアムシノロンアセトニド、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロンベネトニド（benetonide）、トリアムシノロンヘキサセトニド（hexacetonide）およびこれらの混合物からなる群より選択されるステロイドである。
【００４８】
別の実施の形態において、第一ステロイドは、ベータメタゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン21-コハク酸ナトリウム、ヒドロコルチゾンテブテート、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、フルオシノロンアセトニド、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸プレドニゾロン、酢酸フルオロメトロン、デキサメタゾン、フルオロメタロン、メドリゾンおよびこれらの混合物からなる群より選択される。好ましくは、第一ステロイドはトリアムシノロンアセトニドである。
【００４９】
いくつかの特定の実施の形態が詳細に示され記載されたが、本明細書は、本発明の範囲を制限することを意図するものでなく、本発明から逸脱することなく様々の改変、追加、置換等ができることは当業者に明らかであり、したがって、特許請求の範囲に定められる発明の範囲内のものであると理解すべきである。
【国際調査報告】
2007532652.tif 000002
2007532652.tif 000003
2007532652.tif 000004