(57)【要約】本発明は、ＡＢＣトランスポーターの活性のモジュレータとして有用な式（Ｉ）（ここで、ＲＢ、ｎ、Ｂ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＡおよびＺは、一般的に記載され、以下のクラスおよびサブクラスに入る）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。また、本発明は、モジュレータとして、およびＡＢＣトランスポータータンパク質関連する疾患および疾患状態の処置に有用な、式（Ｉ）に関連する薬学的に受容可能な組成物、方法およびキットを提供する。2007509044.tif 000089
2007509044.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩ：
【化１】
2007509044.tif 000080
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ａは、Ｃ（Ｏ）またはＳＯ２であり；
ＲＣおよびＲＤは、一緒になって３〜６員のシクロアルキル環または４−ピラニル環を形成し；
ＲＥは、Ｈ、必要に応じて（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、ＯＲ６から選択される置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはＲＺで必要に応じて置換されたフェニルであり；
Ｂは、フェニルであり；
Ｚは：
【化２】
2007509044.tif 000081
であり；
ここで、
Ｌは、結合であり；
Ｗは、５〜１４員の単環式、二環式もしくは三環式の複素環式環またはヘテロアリール環であり；
ｍおよびｎは、独立して、０〜５であり；または
Ｚは、ジフェニルメチルであり、式中、各フェニルは５個までのＲＺを有し、該ＲＺは、置換基であり；そして
ＲＢおよびＲＺは、独立して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５から選択され、式中：
Ｒ１は、オキソ、Ｒ６または（（Ｃ１−Ｃ４）脂肪族）ｎ−Ｙであり；
ｎは０または１であり；
Ｙは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６またはＯＲ６であるか；あるいは、隣接する環原子上の２個のＲ１は、一緒になって、１，２−メチレンジオキシまたは１，２−エチレンジオキシを形成し；
Ｒ２は、脂肪族であり、ここで各Ｒ２は、独立してＲ１、Ｒ４またはＲ５から選択される２個までの置換基を必要に応じて含み；
Ｒ３は、独立してＲ１、Ｒ２、Ｒ４またはＲ５から選択される、３個までの置換基を必要に応じて含む、脂環式環、アリール環、複素環式環またはヘテロアリール環であり；
Ｒ４は、ＯＲ５、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ｒ５）、ＳＲ６、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、またはＮ（ＯＲ５）Ｒ６であり；
Ｒ５は、必要に応じて３個までのＲ１置換基を含む、脂環式環、アリール環、複素環式環またはヘテロアリール環であり；
Ｒ６は、Ｈまたは脂肪族であり、ここでＲ６は、必要に応じてＲ７置換基を含み；
Ｒ７は、脂環式環、アリール環、複素環式環またはヘテロアリール環であり、各Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）直鎖アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）分岐状アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）直鎖アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）分岐状アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ６）直鎖アルキニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）分岐状アルキニル、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、あるいは（ＣＨ２）ｎ−Ｑから独立して選択される、２個までの置換基を必要に応じて含み；
Ｑは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｓ−脂肪族、Ｓ（Ｏ）−脂肪族、ＳＯ２−脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ（脂肪族）、Ｎ（脂肪族）２、Ｎ（脂肪族）Ｒ８、ＮＨＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（脂肪族）、またはＯ−脂肪族から選択され；そして
Ｒ８は、アミノ保護基であり；
ただし：
（ｉ）ＲＣおよびＲＤが一緒になって４−ピラン環を形成し、ＲＥが水素であり、ＡがＣ（Ｏ）であり、そしてＲＺおよびｍと一緒になった環Ｗが２−アミノ−ピラジン−３−イルである場合、（ＲＢ）ｎと一緒になった環Ｂは、フェニル、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルではなく；
（ｉｉ）ＲＣおよびＲＤが一緒になってシクロヘキシル環を形成し、ＲＥが水素であり、ＡがＣ（Ｏ）であり、そしてＬが２−メトキシ−ピリジン−３−イルである場合、（ＲＢ）ｎと一緒になった環Ｂはフェニルではない；
（ｉｉｉ）ＲＣおよびＲＤが一緒になってシクロブチル環を形成し、ＲＥが水素であり、ＡがＣ（Ｏ）であり、そしてＲＺおよびｍと一緒になった環Ｗが２，５，７，８−テトラメチル−６−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イルである場合、（ＲＢ）ｎと一緒になった環Ｂは４−［（イミノ−チエン−２−イルメチル）アミノ］フェニルではない；
（ｉｖ）ＲＣおよびＲＤが一緒になってシクロプロピル環を形成し、ＲＥが水素であり、ＡがＣ（Ｏ）であり、そしてＲＺおよびｍと一緒になった環Ｗが２，５−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピロール−３−イルである場合、（ＲＢ）ｎと一緒になった環Ｂはフェニルではない；
（ｖ）ＲＣおよびＲＤが一緒になってシクロプロピル環を形成し、ＲＥが水素であり、ＡがＣ（Ｏ）であり、ＲＺおよびｍと一緒になった環Ｗが２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［（３’−（２，６−ジイソプロピル）−ウレイド］−１Ｈ−カルバゾール−３−イルである場合、（ＲＢ）ｎと一緒になった環Ｂは、４−クロロフェニルではない；
（ｖｉ）ＲＣおよびＲＤが一緒になってシクロプロピル環を形成し、ＲＥが水素であり、ＡがＣ（Ｏ）であり、ＲＺおよびｍと一緒になった環Ｗが９，１０−ジヒドロ−９−オキソ−アクリジン−３−イルである場合、（ＲＢ）ｎと一緒になった環Ｂは４−クロロフェニルではない；
（ｖｉｉ）ＲＥが水素であり、ＡがＣ（Ｏ）である場合、以下の化合物；
【化３】
2007509044.tif 000082
【化４】
2007509044.tif 000083
【化５】
2007509044.tif 000084
は除かれ；
（ｖｉｉｉ）ＲＣおよびＲＤとが一緒になってシクロペンチル環を形成し、ＲＥが水素であり、ＡがＣ（Ｏ）であり、そしてＲＺおよびｍと一緒になった環Ｗがジフェニルメチルである場合、（ＲＢ）ｎと一緒になった環Ｂは、フェニル、４−エトキシフェニル、４−ブトキシフェニル、４−イソブトキシフェニルまたは４−メトキシフェニルではない、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
ＡがＣ（Ｏ）である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＡがＳＯ２である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ＲｃおよびＲＤが、一緒になって、４−ピラニル環を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
ＲＣおよびＲＤが、一緒になって、３〜６員のシクロアルキル環を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
ＲＣおよびＲＤが、一緒になって、５〜６員のシクロアルキル環を形成する、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
ＲＣおよびＲＤが、一緒になって、５員シクロアルキル環を形成する、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
ＲＣおよびＲＤが、一緒になって、６員シクロアルキル環を形成する、請求項６記載の化合物。
【請求項９】
Ｗが、必要に応じて置換されたインドリル、ベンゾフラニルまたはベンゾチエニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が、インドール−２−イル、インドール−３−イル、ベンゾフラン−２−イル、またはベンゾチエン−２−イルである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｗが、必要に応じて置換されたピラゾリルまたはインダゾリルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｗが、必要に応じて置換されたピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、またはインダゾール−３−イルである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
ＲＥが水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚがジフェニルメチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｗが、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択される２個までのヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された６員の複素環式芳香族環である、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｗが、フラニル、チエニル、イソキサゾリルまたはピロリルから選択される必要に応じて置換された環である、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｗが、必要に応じて置換された、１０〜１２員の二環式複素環式芳香族環である、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｗが、キノリニルまたはシンノリニルから選択される必要に応じて置換された環である、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
式Ｉ：
【化６】
2007509044.tif 000085
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ａは、Ｃ（Ｏ）またはＳＯ２であり；
ＲＣおよびＲＤは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびアリールから選択されるか、またはＲＣおよびＲＤは、一緒になって（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは複素環を形成し得；
ＲＥは、Ｈ、必要に応じてＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、ＯＲ６から選択される置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはＲｚで必要に応じて置換されたフェニルであり；
Ｂは、アリールまたは複素環であり；
Ｚは：
【化７】
2007509044.tif 000086
であり、ここで
Ｌは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキリデン、−Ｏ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキリデン）、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキリデン）−Ｏ−、または結合であり、ここでＬ中の該アルキリデンの２個までの炭素原子は、独立してＯ、ＳまたはＮで置換され；
Ｗは、アリール、複素環または（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキルであり；
ｍおよびｎは、独立して、０〜５であり；そして
ＲＢおよびＲＺは、独立して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５から選択され、ここで：
Ｒ１は、オキソ、Ｒ６または（（Ｃ１−Ｃ４）脂肪族）ｎ−Ｙであり；
ｎは０または１であり；
Ｙは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６もしくはＯＲ６であるか；または、隣接する環原子上の２個のＲ１が、一緒になって、１，２−メチレンジオキシまたは１，２−エチレンジオキシを形成し；
Ｒ２は、脂肪族であり、ここで各Ｒ２は、独立して、Ｒ１、Ｒ４またはＲ５から選択される２個までの置換基を必要に応じて含み；
Ｒ３は、独立してＲ１、Ｒ２、Ｒ４またはＲ５から選択される、３個までの置換基を必要に応じて含む、脂環式環、アリール環、複素環式環またはヘテロアリール環であり；
Ｒ４は、ＯＲ５、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ｒ５）、ＳＲ６、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、またはＮ（ＯＲ５）Ｒ６であり；
Ｒ５は、３個までのＲ１置換基を必要に応じて含む、脂環式環、アリール環、複素環式環またはヘテロアリール環であり；
Ｒ６は、Ｈまたは脂肪族であり、ここでＲ６は、Ｒ７置換基を必要に応じて含み；
Ｒ７は、脂環式環、アリール環、複素環式環またはヘテロアリール環であり、そして各Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）直鎖アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）分岐状アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）直鎖アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）分岐状アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ６）直鎖アルキニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）分岐状アルキニル、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、あるいは（ＣＨ２）ｎ−Ｑから独立して選択される、２個までの置換基を必要に応じて含み；
Ｑは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｓ−脂肪族、Ｓ（Ｏ）−脂肪族、ＳＯ２−脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ（脂肪族）、Ｎ（脂肪族）２、Ｎ（脂肪族）Ｒ８、ＮＨＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（脂肪族）、またはＯ−脂肪族から選択され；そして
Ｒ８は、アミノ保護基であり；
ただし、
ａ）ＡがＣ（Ｏ）であり、Ｌが結合であり、Ｚがフェニルであり、ＲＣとＲＤとが一緒になってシクロペンチルであり、Ｂがフェニルである場合、ＲＢおよびＲＺは、メトキシではなく；
ｂ）ＡがＣ（Ｏ）であり、Ｌが結合であり、Ｚがフェニルであり、ＲＣおよびＲＤが一緒になってシクロプロピルであり、Ｂがフェニルである場合、ＲＢは水素ではなく；
ｃ）ＡがＣ（Ｏ）であり、Ｌが結合であり、Ｚがベンゾフラニルであり、ＲＣおよびＲＤが一緒になってシクロペンチルであり、Ｂがフェニルである場合、ＲＢはメトキシではなく；
ｄ）ＡがＣ（Ｏ）であり、Ｌが結合であり、Ｚがフェニルであり、ＲＣおよびＲＤが一緒になってシクロペンチルであり、Ｂがフェニルであり、ＲＢが水素である場合、ＲＺはクロロではなく；
ｅ）ＡがＣ（Ｏ）であり、Ｌが結合であり、Ｚがフラニルであり、ＲＣおよびＲＤが一緒になってシクロペンチルであり、Ｂがフェニルであり、ＲＢがメトキシである場合、ＲＺはブロモではなく；
ｆ）ＡがＣ（Ｏ）であり、Ｌが結合であり、Ｚがフラニルであり、ＲＣおよびＲＤが一緒になってシクロペンチルであり、Ｂがフェニルである場合、ＲＢは水素ではなく；そして
ｇ）ＡがＣ（Ｏ）であり、Ｌが結合であり、Ｚがフェニルであり、ＲＣおよびＲＤが一緒になってシクロヘキシルであり、Ｂがフェニルであり、ＲＢがメトキシであり、ｎが２であり、ＲＺがニトロである場合、ｍは２ではない、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２０】
ＡがＣ（Ｏ）であり、そしてＬが結合である、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
ＲＣおよびＲＤが、一緒に、シクロペンチルを形成する、請求項１９記載の化合物。
【請求項２２】
ＲＣおよびＲＤが、一緒に、シクロヘキシルを形成する、請求項１９記載の化合物。
【請求項２３】
ＲＣおよびＲＤが水素である、請求項１９記載の化合物。
【請求項２４】
ＲＣおよびＲＤがメチルである、請求項１９記載の化合物。
【請求項２５】
Ｗが、必要に応じて置換されたアリールである、請求項１９記載の化合物。
【請求項２６】
Ｗが、必要に応じて置換された複素環である、請求項１９記載の化合物。
【請求項２７】
Ｗが、必要に応じて置換されたシクロアルキルである、請求項１９記載の化合物。
【請求項２８】
Ｚがフェニルである、請求項１９記載の化合物。
【請求項２９】
Ｗが、必要に応じて置換されたベンゾフランである、請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
Ｗが、必要に応じて置換されたベンゾチオフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３１】
Ｗが、必要に応じて置換されたインドリルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３２】
Ｗが、必要に応じて置換されたピラゾリルまたはオキサゾリルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３３】
Ｗが、必要に応じて置換されたフラニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３４】
Ｗが、必要に応じて置換されたキノリニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３５】
Ｗが、必要に応じて置換されたイソキノリニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３６】
Ｗが、必要に応じて置換されたシンノリニルである、請求項１９記載の化合物。
【請求項３７】
ＲＣおよびＲＤが、一緒になって、シクロヘキシルを形成する、請求項１または１９記載の化合物。
【請求項３８】
Ｂがフェニルである、請求項３７記載の化合物。
【請求項３９】
ｎが２である、請求項１または１９記載の化合物。
【請求項４０】
ｎが２であり、そして各ＲＢが（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシである、請求項３９記載の化合物。
【請求項４１】
ＲＢがメトキシである、請求項４０記載の化合物。
【請求項４２】
ｎが３である、請求項１または１９記載の化合物。
【請求項４３】
各ＲＢが（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはフルオロである、請求項４２記載の化合物。
【請求項４４】
請求項１〜４３のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物。
【請求項４５】
ＡＢＣトランスポーター活性を調節する方法であって、該方法は、該トランスポーターを式Ｉ：
【化８】
2007509044.tif 000087
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはその薬学的に受容可能な塩と接触させる工程を包含する方法であって、ここで：
Ａは、Ｃ（Ｏ）またはＳＯ２であり；
ＲＣおよびＲＤは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびアリールから選択されるか、あるいはＲＣおよびＲＤは、一緒になって（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは複素環を形成し得；
ＲＥは、Ｈ、必要に応じてＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、ＯＲ６から選択される置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはＲｚで必要に応じて置換されたフェニルであり；
Ｂは、アリールまたは複素環であり；
Ｚは：
【化９】
2007509044.tif 000088
であり、ここで
Ｌは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキリデン、−Ｏ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキリデン）、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキリデン）−Ｏ−、または結合であり、Ｌ中の該アルキリデンの２個までの炭素原子は、独立してＯ、ＳまたはＮで置換され；
Ｗは、アリール、複素環または（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキルであり；
ｍおよびｎは、独立して、０〜５であり；そして
ＲＢおよびＲＺは、独立して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５から選択され、ここで：
Ｒ１は、オキソ、Ｒ６または（（Ｃ１−Ｃ４）脂肪族）ｎ−Ｙであり；
ｎは０または１であり；
Ｙは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、またはＯＲ６であるか；あるいは、隣接する環原子上の２個のＲ１が、一緒になって、１，２−メチレンジオキシまたは１，２−エチレンジオキシを形成し；
Ｒ２は、脂肪族であり、ここで各Ｒ２は、独立してＲ１、Ｒ４またはＲ５から選択される２個までの置換基を必要に応じて含み；
Ｒ３は、独立してＲ１、Ｒ２、Ｒ４またはＲ５から選択される３個までの置換基を必要に応じて含む、脂環式環、アリール環、複素環式環またはヘテロアリール環であり；
Ｒ４は、ＯＲ５、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ｒ５）、ＳＲ６、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、またはＮ（ＯＲ５）Ｒ６であり；
Ｒ５は、３個までのＲ１置換基を必要に応じて含む、脂環式環、アリール環、複素環式環またはヘテロアリール環であり；
Ｒ６は、Ｈまたは脂肪族であり、ここでＲ６は、Ｒ７置換基を必要に応じて含み；
Ｒ７は、脂環式環、アリール環、複素環式環またはヘテロアリール環であり、そして各Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）直鎖アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）分岐状アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）直鎖アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）分岐状アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ６）直鎖アルキニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）分岐状アルキニル、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、あるいは（ＣＨ２）ｎ−Ｑから独立して選択される、２個までの置換基を必要に応じて含み；
Ｑは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｓ−脂肪族、Ｓ（Ｏ）−脂肪族、ＳＯ２−脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ（脂肪族）、Ｎ（脂肪族）２、Ｎ（脂肪族）Ｒ８、ＮＨＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（脂肪族）、またはＯ−脂肪族から選択され；そして
Ｒ８は、アミノ保護基である、
方法。
【請求項４６】
前記化合物が、請求項１〜４４のいずれか１項に記載の化合物から選択される、請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
疾患が、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、タンパク質Ｃ欠乏症のような凝固−フィブリン溶解性欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症のような脂質プロセシング欠乏症、１型乳び血症、無βリポ蛋白血症、Ｉ細胞疾患／偽ハーラー症候群のようなリソソーム蓄積症、分泌性下痢または多発性嚢胞腎疾患、ムコ多糖症、ザントホフ／テイ−サックス病、クリグラー−ナジャーＩＩ型、多発性内分泌腺症／高インスリン症、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠乏症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノシスＣＤＧ１型、遺伝性気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠乏症、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシンＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー−マリー−ツース症候群、ペリツェウス−メルツバッハー病、アルツハイマー病のような神経変性疾患、パーキンソン病、筋萎縮性側策硬化症、進行性核上麻痺、ピック病、ハンティングトン病のような１または数種のポリグルタミン神経疾患、脊髄小脳性運動失調Ｉ型、脊髄延髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症および筋緊張性ジストロフィ、ならびに遺伝性のクロイツフェルト−ヤーコプ病（プリオンタンパク質プロセシング欠損に起因する）のような海綿状脳症、ファブリー病、ストロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、眼乾燥疾患またはシェーグレン病から選択される、請求項４５記載の方法。
【請求項４８】
前記疾患が、嚢胞性線維症である、請求項４５記載の方法。
【請求項４９】
アニオンチャネルの活性をインビトロまたはインビボで調節する方法であって、該方法は、該チャネルを請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項５０】
前記アニオンチャネルが、塩素イオンチャネルまたは炭酸水素イオンチャネルである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記アニオンチャネルが、塩素イオンチャネルである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
哺乳動物においてアニオンチャネル仲介性疾患を処置する方法であって、該方法は、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項５３】
前記疾患が、嚢胞性線維症である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
薬学的組成物であって、
（ｉ）請求項１〜４３のいずれか１項に記載の化合物；
（ｉｉ）薬学的に受容可能なキャリア；および
（ｉｉｉ）粘液溶解剤、気管支拡張薬、抗生物質、抗感染剤、抗炎症剤、ＣＦＴＲモジュレータまたは栄養剤から選択される追加剤
を含む、薬学的組成物。
【請求項５５】
インビトロまたはインビボの生物学的サンプルにおけるＡＢＣトランスポーターまたはそのフラグメントの活性を測定する際に使用するためのキットであって、該キットは、
（ｉ）請求項１〜４３のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物；および
（ｉｉ）説明書
を備え、該説明書は、
ａ）該組成物を該生物学的サンプルと接触させること、
ｂ）該ＡＢＣトランスポーターまたはそのフラグメントの活性を測定すること
についてのものである、キット。
【請求項５６】
前記ＡＢＣトランスポーターがＣＦＴＲである、請求項５５記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、嚢胞性線維性膜貫通モジュレータ（「ＣＦＴＲ」）、その組成物、およびそれを使用する方法を始めとする、ＡＴＰ結合カセット（「ＡＢＣ」）トランスポーターのモジュレータまたはそのフラグメントに関する。また、本発明は、そのようなモジュレータを使用するＡＢＣトランスポーター仲介性疾患に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ＡＢＣトランスポーターは、運搬および多種多様の薬剤、潜在的毒剤および生体外物質に対する細胞の保護において中心的な役割を担う、膜トランスポータータンパク質のグループである。ＡＢＣトランスポーターは、その特定の活性のために、細胞のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）を結びつけ、使用する相同膜タンパク質である。これらのトランスポーターの中には、化学治療剤に対し癌細胞を規定する、多剤耐性タンパク質（たとえば、ＭＤＲ１−Ｐ糖タンパク質、または多剤耐性タンパク質、ＭＲＰ１）として発見されたものもある。今日まで、４８個のヒトＡＢＣトランスポーターが同定されてきており、これらは、その配列の同一性と機能に基づいて、７群に分けられている。
【０００３】
ＡＢＣトランスポーターは、体内の種々の重要な生理学的役割を担い、同時に外界からの有害な化合物に対して防御を提供する。さらに、同時に多くの場合、治療薬剤は、これらの分子によって標的細胞から運搬されるので、これらはそれ自体、重要な潜在的薬物標的を示すものでもある。
【０００４】
ＡＢＣトランスポーター群の１メンバーであるＣＦＴＲは、上皮細胞中のｃＡＭＰ−介在塩素分泌に応答することができ、かつ塩素イオンの分泌および正常な電解質の体中の運搬の維持に重要な役割を果たす、塩素イオンチャネルであると信じられている。ＣＦＴＲは、それぞれ６個のトランスメンブランセグメントと、１個のヌクレオチド結合ドメインとを含む、２個の繰り返し要素で構成された約１４８０個のアミノ酸のタンパク質である。該２個の繰り返しは、多重潜在的リン酸化部位を含む、大きな、極性、調節（Ｒ）−ドメインによって分離される。
【０００５】
遺伝子関連ＣＦＴＲは、同定され、分類されている（非特許文献１；非特許文献２），（非特許文献３参照）。この遺伝子の欠点は、アメリカ合衆国で生まれる乳児の約２，５００人に１人がかかるヒトにおける最も一般的な致死的遺伝子病である、嚢胞性線維症（以下、「ＣＦ」と言う）に導くことである。合衆国の一般住民にうち、１千万人までの人々が、弊害を発症することなく、欠陥遺伝子の単コピーを持っている。対照的に、ＣＦ関連遺伝子の２コピーを持つ個体は、慢性的な肺の破壊および死を始めとするＣＦの慢性効果を患う。
【０００６】
ＣＦを持つ患者において、気道細胞中のＣＦ関連遺伝子の発現は、イオンおよび液体運搬において不均等を起こす、細胞の先端塩素イオン伝導率の減少を招く。これによって、膵管および気道で異常な粘液分泌が起こり、最終的に、ＣＦの疾患進行に典型的に関連する肺感染症および上皮細胞損傷になることは、広く信じられている。呼吸器系の問題に加えて、ＣＦ患者は、普通、消化器系の問題および膵機能不全も患う。オスはほとんどの場合不妊であり、メスは受胎能が減少する。ＣＦ関連遺伝子の２コピーの深刻な結果とは対照的に、ＣＦ関連遺伝子の単コピーを持つ個体は、コレラに対しおよび下痢からくる脱水に対する耐性が増大することを示し、このことは、おそらく、ＣＦ遺伝子がヒトの間で比較的広く広がっていることを説明しているであろう。
【０００７】
ＣＦ染色体のＣＦＴＲ遺伝子の配列分析は、変異を起こす種々の疾患を明らかにしている（非特許文献４；非特許文献５；および非特許文献６；非特許文献７）。現在ＣＦ遺伝子中で１０００を超える変異が同定されている（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｔ．ｓｉｃｋｋｉｄｓ．ｏｎ．ｃａ／ｃｆｔｒ／）が、母集団試験によって、最も一般的なＣＦ変異である、ＣＦＴＲアミノ酸配列の５０８の位置にフェニルアラニンをエンコードする３ヌクレオチドの欠失は、嚢胞性線維症の場合の約７０％と関連することが示唆された。変異ＣＦＴＲタンパク質をDＦ５０８と言う。
【０００８】
DＦ５０８−ＣＦＴＲ中の残基５０８の欠失によって、発生期のタンパク質が正しく折れ曲がることが阻止され、この変異体タンパク質を、小胞体（以下、「ＥＲ」と言う）から排出し、形質膜へ運ばれることを不可能にしていると考えられる。その結果、成熟したタンパク質の量が形質膜で不十分となり、上皮組織内の塩素イオン運搬が大きく減少する（非特許文献８）。したがって、ＥＲ機構による、ＣＦＴＲのような他のタンパク質の欠損ＥＲプロセシングの細胞現象は、広い範囲の独立した遺伝性の疾患に関する基本的な原因であることが示されている。ＥＲ機構を誤作動しうる２つのやり方は、分解へ導くタンパク質のＥＲ排出への結合の損失によるもの、あるいは、これらの欠損／誤って折り畳まれたタンパク質のＥＲ蓄積によるものがある［非特許文献９；非特許文献；非特許文献１１；非特許文献１２；非特許文献１３］。しかし、研究によって、DＦ５０８−ＣＦＴＲは、形質膜に存在する時、ｃＡＭＰ−応答性Ｃｌ−チャネルとして有効であることが示されている（非特許文献１４；Ｄｅｎｎｉｎｇら，前出；非特許文献１５）。
【０００９】
ＣＦＴＲはアニオンに加えて、種々の分子も運搬するが、このアニオンを運搬する役割は、上皮細胞を通って、イオンおよび水を運搬する全細胞機構において、重要な要素を代表する。他の要素として、塩素イオンの細胞への取込みに応答しうる、上皮細胞性Ｎａ＋チャネル、ＥＮａＣ、Ｎａ＋／２Ｃｌ−／Ｋ＋コトランスポーター、Ｎａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰ分解酵素ポンプ、および基底外側膜Ｋ＋チャネルが挙げられる。
【００１０】
これらの元素は、一緒に動作し、選択的発現によって上皮細胞を通る、方向性のある運搬と、細胞内の局在性を達成する。塩素イオン吸収は、（ｉ）ＥＮａＣおよびＣＦＴＲが先端膜上に存在し、（ｉｉ）Ｎａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰ分解酵素ポンプとＣｌ−チャネルが細胞の基底外側表面上で発現した、総合的活性によって行われる。内腔側からの塩素イオンの第２の活性運搬によって細胞内塩素イオンが蓄積され、次いで、Ｃｌ−チャネルを介して細胞を受動的に残す、ベクトル運搬となる。Ｎａ＋／２Ｃｌ−／Ｋ＋コトランスポーター、基底外側表面上のＮａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰ分解酵素ポンプおよび基底外側膜Ｋ＋チャネル、並びに内腔側上のＣＦＴＲの配置によって、内腔側上のＣＦＴＲを介して、塩素イオンの分泌が調整される。おそらく水は決してそれ自身を能動的に運搬しないので、上皮を通るその流れは、ナトリウムおよび塩素イオンのバルク流によって生み出される極小の経上皮細胞性浸透圧勾配に依存する。
【００１１】
ＣＦに加えて、ＣＦＴＲ活性の変調は、分泌性疾患およびＣＦＴＲによって介在される他のタンパク質の折畳み疾患のような、ＣＦＴＲにおける変異が直接の原因ではない他の疾患に対して好都合であるかもしれない。これらの疾患として、慢性閉塞性肺疾患（以下「ＣＯＰＤ」という）、眼乾燥疾患、およびシェーグレン症候群が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１２】
ＣＯＰＤは、進行性で、完全に回復する可能性のない、気流制限によって特徴付けられる。気流制限は、粘液の分泌過多、気腫、および細気管支炎によるものである。ＣＦＴＲの変異体または野生型の活性化因子は、粘液分泌過多およびＣＯＰＤでは普通である、粘膜毛様体のクリアランス障害の実質的な治療を提供する。特に、ＣＦＴＲを通るアニオン分泌が増加すると、気道表面液体への流体運搬が増強され、粘液を水和させ、流体粘度を容易に最適化する。これは、粘膜毛様体クリアランスを増強し、ＣＯＰＤに関連する症候を減らす。眼乾燥疾患は、涙液の産生の低下、および涙膜液、タンパク質および粘液プロファイルの異常によって特徴付けられる。ドライアイには多数の原因があるが、その中のいくつかとして、年齢、眼科手術、関節炎、投薬、薬品／熱による火傷、アレルギーおよびＣＦおよびシューグレン症候群のような疾患が挙げられる。ＣＦＴＲを介するアニオン分泌の増加は、角膜内皮細胞および目の周りの分泌腺からの流体運搬を強化し、角膜の水和反応を増やす。これは、眼乾燥疾患に関連する症候を緩和する助けとなる。シューグレン症候群は、目、口、皮膚、呼吸器系組織、肝臓、膣および腸を含む全身の水分産生腺を免疫システムが攻撃する、自己免疫性疾患である。該症候として、ドライアイ、口および膣の乾き、さらに肺疾患も挙げられる。また、疾患は、リウマチ関節炎、全身性強皮症、全身性硬化および多発性筋炎／皮膚筋炎にも関連する。欠損タンパク質情報交換は、治療の選択肢が限られている疾患の原因であると信じられる。ＣＦＴＲ活性のモジュレータは、該疾患に冒される種々の臓器を水和させ、関連症候を緩和する助けをするのかもしれない。
【００１３】
先に述べたように、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ中の残基５０８の欠失は、発生期のタンパク質が正しく折畳まれるのを妨害し、この変異体タンパク質がＥＲから排出され、形質膜に運ばれるのを不能にする結果となることが信じられている。その結果、成熟したタンパク質の形質膜での量は不足し、上皮組織内での塩素イオン運搬は、大きく減少する。実際、ＥＲ機構による、ＡＢＣトランスポーターの欠損ＥＲプロセシングのこの細胞現象は、ＣＦ疾患ばかりでなく、他の広い範囲の独立した遺伝性の疾患の基本的な原因であることが示されている。ＥＲ機構を誤作動しうる２つのやり方は、分解へ導くタンパク質のＥＲ排出への結合の損失によるもの、あるいは、これらの欠損／誤って折り畳まれたタンパク質のＥＲ蓄積によるものがある［非特許文献１６；非特許文献１７；非特許文献１８；非特許文献１９；非特許文献２０］。
【００１４】
ＥＲ誤作動の第１クラスに関連する疾患としては、ＣＦ（誤って折畳まれたΔＦ５０８−ＣＦＴＲによる）、遺伝性気腫（α１−アンチトリプシンによる；非Ｐｉｚ変異体）、遺伝性ヘモクロマトーシス、タンパク質Ｃ欠乏症のような凝固−フィブリン溶解性欠乏症（ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ−ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）、１型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症のような脂質プロセシング欠乏症（ｌｉｐｉｄ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）、１型遺伝性血管浮腫、無βリポ蛋白血症、Ｉ細胞疾患／偽ハーラー症候群（Ｐｓｅｕｄｏ−Ｈｕｒｌｅｒ）のようなリソソーム蓄積症、ムコ多糖症（リソソームプロセシング酵素による）、ザントホフ／テイ−サックス病（β−ヘキソサミニダーゼによる）、クリグラー−ナジャーＩＩ型（ＵＤＰ−グルクロニル−シアル酸トランスフェラーゼによる）、多発性内分泌腺症／高インスリン症、真性糖尿病（インシュリン受容体による）、ラロン小人症（成長ホルモン受容体による）、ミエロペルオキシダーゼ欠乏症、原発性副甲状腺機能低下症（プレプロ甲状腺ホルモンによる）、黒色腫（チロシナーゼによる）が挙げられる。ＥＲ誤作動の後のクラスに関連する疾患として、グリカノシスＣＤＧ１型（ｇｌｙｃａｎｏｓｉｓ  ＣＤＧ  ｔｙｐｅ  １）、遺伝性気腫（α１−アンチトリプシン（ＰｉＺ変異体）による、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症（Ｉ、ＩＩ、ＩＶ型プロコラーゲンによる）、遺伝性低フィブリノーゲン血症（フィブリノゲンによる）、ＡＣＴ欠乏症（αｌ−抗キモトリプシンによる）、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシンＤＩ（Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｅａｌ  ＤＩ）（バソプレシンホルモン／Ｖ２−受容体による）、腎性ＤＩ（Ｎｅｐｒｏｇｅｎｉｃ  ＤＩ）（アクアポリンＩＩによる）、シャルコー−マリー−ツース症候群（末梢性ミエリンタンパク質２２による）、ペリツェウス−メルツバッハー病（Ｐｅｒｌｉｚａｅｕｓ−Ｍｅｒｚｂａｃｈｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）、アルツハイマー病のような神経変性疾患（βＡＰＰおよびプレセニリンによる）、パーキンソン病、筋萎縮性側策硬化症、進行性核上麻痺、ピック病、ハンティングトン病のような数種のポリグルタミン神経疾患（ｐｏｌｙｇｌｕｔａｍｉｎｅ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、脊髄小脳性運動失調Ｉ型、脊髄延髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ｄｅｎｔａｔｏｒｕｂａｌ  ｐａｌｌｉｄｏｌｕｙｓｉａｎ）、および筋緊張性ジストロフィ、それに、遺伝性クロイツフェルト−ヤーコプ病（プリオンタンパク質プロセシング欠損）のような海綿状脳症、ファブリー病（リソソームα−ガラクトシターゼＡによる）およびストロイスラー−シャインカー症候群（Ｓｔｒａｕｓｓｌｅｒ−Ｓｃｈｅｉｎｋｅｒ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（Ｐｒｐプロセシング欠損による）が挙げられる。
【００１５】
ＣＦにおいて、ＣＦＴＲが介在する塩素イオン運搬は低減し、疾患を特徴づける粘液分泌の異常を起こす。それに反して分泌性下痢では、上皮細胞性水運搬が劇的に増加し、その結果、分泌促進物質が塩素イオン運搬を活性化する。そのメカニズムは、ｃＡＭＰの上昇とＣＦＴＲの刺激を伴う。
【００１６】
下痢の原因は数多くあるが、過剰の塩素イオン運搬が原因である下痢疾患の主な結果は共通しており、脱水反応、アシドーシス、死および成長不全を含む。
【００１７】
急性および慢性下痢は、世界中の多くの地域で主な医学的問題として取り上げられる。下痢は、５歳未満の子供では、栄養失調における重要なファクターであり、主な死因（１年で５百万人の死）でもある。
【００１８】
また、分泌性下痢は、後天性免疫欠乏症候群（ＡＩＤＳ）および慢性炎症性腸疾患疾患（ＩＢＤ）の患者にとって、危険な状態である。先進工業国から開発途上国への１千６百万人の旅行者が毎年下痢を発症し、旅行した国および地域によって、発病度と症例数は様々である。
【００１９】
また、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、およびイヌのような家畜およびペットにおける下痢は、感染性下痢としても知られ、これら動物の死の主たる原因である。下痢は、離乳または物理的な移動のようなどのような主たる移行によっても起こりえるし、同時に種々の細菌性またはウィルス感染に対する応答においても起こりえる。そして一般的に、動物の生命の最初の数時間の間に起こる。
【００２０】
最も一般的な下痢を起こす細菌は、Ｋ９９線毛抗原を有する腸毒性大腸菌（ＥＴＥＣ）である。下痢の原因の一般的なウィルスとして、ロタウィルスおよびコロナウィルスが挙げられる。他の感染因子として、クリプトスポリジウム、ランブルべん毛虫、およびサルモネラ、その他が挙げられる。
【００２１】
ロタウィルス感染の症状は、水様便の排泄、脱水反応および衰弱が含まれる。コロナウィルスは、新生児に対して、さらに重篤な病状を起こし、患者の死亡率はロタウィルス感染症より高い。しかし、しばしば、若い動物は、一度に複数のウィルス、またはウィルスと細菌性微生物との混合物に感染する。これは、疾患の重症化を劇的に増大する。
【非特許文献１】Ｇｒｅｇｏｒｙ，Ｒ．Ｊ．ら「Ｎａｔｕｒｅ」１９９０年，第３４７巻：３８２−３８６
【非特許文献２】Ｒｉｃｈ，Ｄ．Ｐ．ら「Ｎａｔｕｒｅ」１９９０年，第３４７巻：３５８−３６２
【非特許文献３】Ｒｉｏｒｄａｎ，Ｊ．Ｒ．ら「Ｓｃｉｅｎｃｅ」１９８９年，第２４５巻：１０６６−１０７３
【非特許文献４】Ｃｕｔｔｉｎｇ，Ｇ．Ｒ．ら「Ｎａｔｕｒｅ」１９９０年，第３４６巻：３６６−３６９
【非特許文献５】Ｄｅａｎ，Ｍ．ら「Ｃｅｌｌ」１９９０年，第６１巻：８６３：８７０
【非特許文献６】Ｋｅｒｅｍ，Ｂ−Ｓ．ら「Ｓｃｉｅｎｃｅ」１９８９年，第２４５巻：１０７３−１０８０
【非特許文献７】Ｋｅｒｅｍ，Ｂ−Ｓ．ら「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」１９９０年，第８７巻：８４４７−８４５１
【非特許文献８】Ｑｕｉｎｔｏｎ，Ｐ．Ｍ．「ＦＡＳＥＢ  Ｊ．」１９９０年，第４巻：２７０９−２７２７
【非特許文献９】Ａｒｉｄｏｒ  Ｍら「Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．」１９９９年，第５巻（７），ｐｐ７４５−７５１
【非特許文献１０】Ｓｈａｓｔｒｙ，Ｂ．Ｓ．ら「Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ」２００３年，第４３巻，ｐｐ１−７
【非特許文献１１】Ｒｕｔｉｓｈａｕｓｅｒ，Ｊ．ら「Ｓｗｉｓｓ  Ｍｅｄ  Ｗｋｌｙ」２００２年，第１３２巻，ｐｐ２１１−２２２
【非特許文献１２】Ｍｏｒｅｌｌｏ，ＪＰら「ＴＩＰＳ」２０００年，第２１巻，ｐｐ．４６６−４６９
【非特許文献１３】Ｂｒｏｓｓ  Ｐ．ら「Ｈｕｍａｎ  Ｍｕｔ．」１９９９年，第１４巻，ｐｐ．１８６−１９８
【非特許文献１４】Ｄａｌｅｍａｎｓら「Ｎａｔｕｒｅ  Ｌｏｎｄ．」１９９１年，第３５４号，５２６−５２８
【非特許文献１５】ＰａｓｙｋおよびＦｏｓｋｅｔｔ「Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．」１９９５年，第２７０号：１２３４７−５０
【非特許文献１６】Ａｒｉｄｏｒ  Ｍら「Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．」１９９９年，第５巻（７），ｐｐ７４５−７５１
【非特許文献１７】Ｓｈａｓｔｒｙ，Ｂ．Ｓ．ら「Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ」２００３年，第４３巻，ｐｐ１−７
【非特許文献１８】Ｒｕｔｉｓｈａｕｓｅｒ，Ｊ．ら「Ｓｗｉｓｓ  Ｍｅｄ  Ｗｋｌｙ」２００２年，第１３２巻，ｐｐ２１１−２２２
【非特許文献１９】Ｍｏｒｅｌｌｏ，ＪＰら「ＴＩＰＳ」２０００年，第２１巻，ｐｐ．４６６−４６９
【非特許文献２０】Ｂｒｏｓｓ  Ｐ．ら「Ｈｕｍａｎ  Ｍｕｔ．」１９９９年，第１４巻，ｐｐ．１８６−１９８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
したがって、哺乳動物の細胞膜中におけるＡＢＣトランスポーターの活性を調整するために使用できる、ＡＢＣトランスポーター活性のモジュレータおよびその組成物が必要である。
【００２３】
そのようなＡＢＣトランスポーター活性モジュレータを使用するＡＢＣトランスポーター仲介性疾患を処置する方法が必要である。
【００２４】
哺乳動物のエキソビボ細胞膜において、ＡＢＣトランスポーター活性を調整する方法が必要である。
【００２５】
哺乳動物の細胞膜においてＣＦＴＲの活性を調整するために使用できるＣＦＴＲ活性のモジュレータが必要である。
【００２６】
そのようなＣＦＴＲ活性のモジュレータを使用する、ＣＦＴＲ−仲介性疾患の処置方法が必要である。
【００２７】
エキソビボ哺乳動物の細胞膜において、ＣＦＴＲ活性を調整する方法が必要である。
【００２８】
形質膜においてＣＦＴＲの活性および／または機能を強化するモジュレータが必要である。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
（発明の要旨）
この発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物が、ＡＢＣトランスポーター活性のモジュレータとして有用であることが今、発見された。
これらの化合物は、一般式Ｉ：
【００３０】
【化１０】
2007509044.tif 000003
を有し、またはその薬学的に受容可能な塩である。式中、ＲＢ、ｎ、Ｂ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＡおよびＺは、一般的に記載し、以下のクラスおよびサブクラスに入る。
【００３１】
これらの化合物および薬学的に受容可能な組成物は、種々の疾患、不全あるいは状態の処置または重症化の軽減のために有用である。疾患、不全あるいは状態として、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、タンパク質Ｃ欠乏症のような血管内凝固線溶症候群欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症のような脂質プロセシング欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、無βリポ蛋白血症、Ｉ−細胞疾患／偽ハーラー症候群のようなリソソーム蓄積症、分泌性下痢または多発性嚢胞腎疾患、ムコ多糖症、ザントホフ／テイ−サックス病、クリグラー−ナジャーＩＩ型、多発性内分泌腺症／高インスリン症、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠乏症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノシスＣＤＧ１型、遺伝性気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠乏症、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシンＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー−マリー−ツース症候群、ペリツェウス−メルツバッハー病、アルツハイマー病のような神経変性疾患、パーキンソン病、筋萎縮性側策硬化症、進行性核上麻痺、ピック病、ハンティングトン病のような数種のポリグルタミン神経疾患、脊髄小脳性運動失調Ｉ型、脊髄延髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィ、加えて遺伝性クロイツフェルト−ヤーコプ病（プリオンタンパク質プロセシング欠損による）のような海綿状脳症、ファブリー病、ストロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、眼乾燥疾患、およびシューグレン症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
（発明の詳細な説明）
（１．定義）
本明細書で使用される用語「ＡＢＣトランスポーター」は、少なくとも１つの結合性ドメインを含むＡＢＣトランスポータータンパク質またはそのフラグメントであって、タンパク質そのフラグメントは、インビボまたはインビトロで存在するものを意味する。本明細書で使用される用語「結合性ドメイン」は、モジュレータに結合することができるＡＢＣトランスポーター上の領域を言う。たとえば、Ｈｗａｎｇ，Ｔ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（１９９８）：１１１（３），４７７−９０を参照。
【００３３】
本明細書で使用される用語「ＣＦＴＲ」は、活性を部分的あるいは全体的に調整しうる、嚢胞性線維症経膜コンダクタンスモジュレータまたはその変異体を意味する。そのようなものとして、ΔＦ５０８ＣＦＴＲおよびＧ５５１ＤＣＦＴＲ（ＣＦＴＲ変異として、たとえば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｔ．ｓｉｃｋｋｉｄｓ．ｏｎ．ｃａ／ｃｆｔｒ／参照）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
本明細書で使用される用語「ＣＯＰＤ」は、慢性閉塞性肺疾患を意味し、閉塞性慢性気管支炎および気腫を含む。
【００３５】
本明細書で使用される用語「調整」は、測定可能な量で増加あるいは減少することを意味する。
【００３６】
本発明の目的のため、化学的元素は、元素周期律表、ＣＡＳバージョンおよびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版に従って同定される。さらに、有機化学の一般原則は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｃｉ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，５ｔｈＥｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１，に記載されていて、ここに本明細書の一部を構成するものとしてその全内容を援用する。
【００３７】
本明細書に記載するように、本発明の化合物は、場合によっては、１以上の置換基で置換されていてもよく、そのような置換基は、一般的に上記した、あるいは、本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種によって例示する。語句「必要に応じて置換された」は、語句「置換されまたは置換されない」と互換的に使用されることは理解されるであろう。一般的に、用語「置換された」は、語句「必要に応じて（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」が前についていてもいなくても、所定の構造内の水素が特定の置換基の残基で交換されることを言う。特に断らない限り、任意の置換基は、基の各置換しうる位置で置換基を有してよく、任意の構造における複数の位置が特定の基から選択される複数の置換基で置換される場合、該置換基は、各位置において、同じか違っていてもよい。本発明で想定される置換基の組み合わせは、適切な、あるいは化学的に実施可能な化合物の形成になるものが好ましい。本明細書で使用される用語「適切な」は、それらの製造、検出および、好ましくは、回収、精製および本明細書で記載した１以上の目的のための使用をする条件において、実質的に変化しない化合物を言う。ある実施形態では、適切な化合物または化学的に実施可能な化合物は、４０℃以下の温度で水分の不存在下または他の化学反応性条件下に少なくとも１週間保たれた時、実質的に変化しないものである。
【００３８】
本明細書で使用される用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、直鎖（すなわち、分岐していない）または分岐状の、置換されまたは置換されていない炭化水素鎖であって、完全に飽和のまたは１以上の不飽和単位を含むもの、あるいは単環式、二環式または三環式の炭化水素であって、完全に飽和のあるいは１以上の芳香族ではない不飽和単位を含むもの（ここでは「炭素環式」「脂環式」または「シクロアルキル」とも言う）を意味し、分子の残りと１点の結合点を有する。他に特記しない限り、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子、すなわち（（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル）を含む。ある実施形態では、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子、すなわち（（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル）を含む。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子、すなわち（（Ｃ１−Ｃ８）アルキルを含む。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子、すなわち（（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを、またさらに別の実施形態では、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子、すなわち（（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを含む。ある実施形態では、「脂環式」（または「炭素環式」または「シクロアルキル」）は、Ｃ３〜Ｃ８の炭化水素の単環式、またはＣ８〜Ｃ１２の炭化水素の二環式あるいは三環式であって、これらは、完全に飽和であるか、１以上の芳香族ではない不飽和単位を含み、分子の残りと単一の結合点を有し、前記二環式環システム中の任意の独立環は、３〜７員環である。適切な脂肪族基として、直鎖または分岐状の、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル基およびその（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルのような、ハイブリッドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
本明細書で使用される用語「ヘテロ脂肪族」は、１または２個の炭素原子が、独立して、１個以上の酸素、イオウ、窒素、リンまたはケイ素で置換されている脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換あるいは非置換、分岐状あるいは非分岐状、環状あるいは非環状でもよく、「複素環」、「ヘテロシクリル」「ヘテロ脂環式」、および「複素環式」基も含んでもよい。
【００４０】
本明細書で使用される用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環式」または「複素環式」は、１以上の環構成要素が独立してヘテロ原子から選択される、非芳香族、単環式、二環式または三環式の環システムを意味する。ある実施形態では、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環式」、「複素環式」基は、１個以上の環構成要素が独立して酸素、イオウ、窒素およびリンから選択される、ヘテロ原子である、３〜１４個の環構成要素を有し、上記システム内の各環が３〜７個の環構成要素を有する。
【００４１】
用語「ヘテロ原子」は、１個以上の酸素、イオウ、窒素、リンまたはケイ素（窒素、イオウ、リンまたはケイ素の任意の酸化された形、たとえば、（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中の）Ｎ、（ピロリジニル中の）ＮＨ、または（Ｎ置換ピロリジニル中の）ＮＲ＋のような任意の窒素または複素環式環の置換可能な窒素の四級化された形も含む）を意味する。
【００４２】
本明細書で使用される用語「非飽和」は、１以上の不飽和単位を有する部分を言う。
【００４３】
本明細書で使用される用語「アルコキシ」または「チオアルキル」は、炭素主鎖に酸素（「アルコキシ」）またはイオウ（「チオアルキル」）原子を介して結合する、先に定義したアルキル基を言う。
【００４４】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルコキシ」は、アルキル、アルケニルまたはアルコキシが１個以上のハロゲン原子で置換されたものを意味する。用語「ハロゲン」はＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩである。
【００４５】
単独であるいはより大きな部分「アラルキル」、「アラルコキシ」、「アリールオキシアルキル」中の一部として使用される、用語「アリール」は、合計で５〜１４個の環構成元素を有する単環式、二環式および三環式環システムであって、該システム中の少なくとも１つの環は芳香族であり、該システム中の各環は、３〜７個の環構成要素を含むものを言う。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に使用してもよい。また、用語「アリール」は以下に述べるヘテロアリール環システムを言うこともある。
【００４６】
単独であるいはより大きな部分「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」中の一部として使用される、用語「ヘテロアリール」は、合計で５〜１４個の環構成元素を有する単環式、二環式および三環式環システムであって、該システム中の少なくとも１つの環は芳香族で、該システム中の少なくとも１つの環は１個以上のヘテロ原子を含み、該システム中の各環は、３〜７個の環構成要素を含むものを言う。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「複素環式芳香族」と互換的に使用してもよい。
【００４７】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）またはヘテロアリール（ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルコキシなどを含む）基は、１以上の置換基を含んでもよい。アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適切な置換基は、ハロゲン；−ＲＯ；−ＯＲＯ；−ＳＲＯ；１，２−メチレン−ジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；Ｒ０で必要に応じて置換されたフェニル（Ｐｈ）；ＲＯで必要に応じて置換された−Ｏ（Ｐｈ）；Ｒ０で必要に応じて置換された−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）、Ｒ０で必要に応じて置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）、−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲＯＣ（Ｏ）Ｒ０；−ＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲＯＣＯ２Ｒ０；−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）Ｒ０；−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲＯＮＲＯＣＯ２Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−ＣＯ２Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ０；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ０；−ＮＲＯＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲＯＳＯ２Ｒ０；−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ０）２；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ０）２；あるいは−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）ＲＯから選択され、式中の各Ｒ０は、水素、必要に応じて置換された炭素数１〜６個の脂肪族、非置換の５〜６員のヘテロアリールまたは複素環式環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）、または−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択される。上記定義とは別に、同じまたは相違する置換基上の２個の独立したＲ０は、各Ｒ０が結合する原子と一緒になって独立して窒素、酸素、およびイオウから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成してもよい。Ｒ０の脂肪族基の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）またはハロＣ１−４脂肪族から選択され、前述のＲ０の各Ｃ１−４脂肪族基は置換されていない。
【００４８】
脂肪族、ヘテロ脂肪族基、または非芳香族複素環式環は、１以上の置換基を含んでもよい。脂肪族またはヘテロ脂肪族基の、または非芳香族複素環式環の飽和炭素上の適切な置換基は、上記、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素で挙げたものから選択され、さらに、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）または＝ＮＲ＊を含み、各Ｒ＊は、独立して、水素または必要に応じて置換された炭素数１〜６の脂肪族である。Ｒ＊の脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、（Ｃ１−４）脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４）脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（（Ｃ１−４）脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）またはハロ（Ｃ１−４）脂肪族から選択され、前述のＲ＊の各（Ｃ１−４）脂肪族基は置換されていない。
【００４９】
非芳香族複素環式環の窒素上の任意の置換基は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋；式中、Ｒ＋は、水素、必要に応じて置換された炭素数１−６の脂肪族、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じて置換されたＣＨ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；必要に応じて置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；または酸素、窒素またはイオウから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロアリールまたは複素環式環から選択される。上記定義とは別に、同じまたは相違する置換基上の２個の独立したＲ＋は、各Ｒ＋が結合する原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、およびイオウから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８−員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成してもよい。Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（（Ｃ１−４）脂肪族）、Ｎ（（Ｃ１−４）脂肪族）２、ハロゲン、（Ｃ１−４）脂肪族、ＯＨ、Ｏ（（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（（Ｃ１−４）脂肪族）、Ｏ（ハロ（Ｃ１−４）脂肪族）またはハロ（（Ｃ１−４）脂肪族）から選択され、前述のＲ＋の各Ｃ１−４脂肪族基は置換されていない。
【００５０】
用語「アルキリデン鎖」は、直鎖または分岐状の炭素鎖を言う。完全に飽和であっても、１以上の不飽和基を有してもよく、分子の残りと２点の結合点を有する。
【００５１】
先に詳述したように、ある実施形態では、２個の独立したＲＯ（またはＲ＋、または本明細書中の他の任意の類似した変わりうる基、原子）が、その各変わりうる基、原子が結合する原子と一緒になって、それぞれ独立して窒素、酸素およびイオウから選択される、０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成する。２個の独立したＲ０（またはＲ＋、または本明細書中の他の任意の類似した変わりうる基、原子）が、その各変わりうる基、原子が結合する原子と一緒になって形成する環の例として、これらに限定されないが、ａ）２個の独立したＲ０（またはＲ＋、または本明細書中の他の任意の類似した変わりうる基、原子）が同じ原子に結合し、一緒になって環を形成する場合、たとえばＮ（ＲＯ）２（式中、２つのＲ０は、窒素原子と一緒になってピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、またはモルフォリン−４−イル基を形成し；ｂ）２個の独立したＲＯ（またはＲ＋、または本明細書中の他の任意の類似した変わりうる基、原子）が違う原子に結合し、これらの原子と一緒になって環を形成する場合、たとえば、フェニル基が２個の
【００５２】
【化１１】
2007509044.tif 000004
で置換され、これら２個のＲＯは、それらが結合する酸素原子と一緒になって、縮合６−員酸素含有環：
【００５３】
【化１２】
2007509044.tif 000005
を形成する。２個の独立したＲＯ（またはＲ＋、または本明細書中の他の任意の類似した変わりうる基、原子）が、その各変わりうる基、原子が結合する原子と一緒になって環を形成する場合、種々の他の環も形成することができ、上記した例示に限定されるものでないことは、理解されるであろう。
【００５４】
また、特に明記しない限り、本明細書で示される構造は、その構造の全ての異性体（たとえば、鏡像異性、ジアステレオマーおよび幾何学的（または立体配置的））型を含む。たとえば、各不斉中心に関しＲ配座およびＳ配座、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）立体配置異性体が挙げられる。したがって、本化合物の混合物は、単一立体化学異性体とともに、鏡像異性、ジアステレオマーおよび幾何学的（または立体配置的）異性体の混合物も本発明の範囲内に包含される。特に明記しない限り、本発明化合物の全ての互変異性体も本発明の範囲内に包含される。さらに、特に明記しない限り、本明細書で示される構造は、また、１以上の同位体的に濃縮された原子の存在だけが異なる化合物を含むものである。たとえば、水素が重水素またはトリチウムで置換された、または炭素が１３Ｃ−または１４Ｃ−濃縮炭素で置換された本発明の化合物の構造をもつ化合物も、本発明の範囲内である。このような化合物は、たとえば、生物学的アッセイにおいて、分析ツールまたはプルーブとして有用である。
【００５５】
（２．本発明の一般的な開示）
本発明は、式Ｉ：
【００５６】
【化１３】
2007509044.tif 000006
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。式中、
Ａは、Ｃ（Ｏ）またはＳＯ２；
ＲＣおよびＲＤは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびアリールから選択され、あるいは一緒になって（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは複素環を形成してもよく；
ＲＥは、Ｈ、必要に応じてＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、ＯＲ６から選択される置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはＲｚで必要に応じて置換されたフェニルであり；
Ｂは、アリールまたは複素環であり；
Ｚは、
【００５７】
【化１４】
2007509044.tif 000007
（式中、Ｌは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキリデン、−Ｏ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキリデン）、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキリデン）−Ｏ−、または結合であり、Ｌ中のアルキリデンの２個までの炭素原子は独立してＯ、ＳまたはＮで置換されてもよく；
Ｗは、アリール、複素環または（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキルである）であり；
ｍおよびｎは、独立して、０〜５であり；
ＲＢおよびＲＺは、独立して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５から選択される。
（式中、
Ｒ１は、オキソ、Ｒ６または（（Ｃ１−Ｃ４）脂肪族）ｎ−Ｙであり；
ｎは０または１であり；
Ｙは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６またはＯＲ６であり；または隣接する環原子上の２個のＲ１が一緒になって１，２−メチレンジオキシまたは１，２−エチレンジオキシを形成してもよく；
Ｒ２は、独立して、Ｒ１、Ｒ４またはＲ５から選択される２個までの置換基を含んでもよい脂肪族基であり；
Ｒ３は、独立して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４またはＲ５から選択される３個までの置換基を含んでもよい、脂環式、アリール、複素環式またはヘテロアリール環であり；
Ｒ４は、ＯＲ５、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ｒ５）、ＳＲ６、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、またはＮ（ＯＲ５）Ｒ６であり；
Ｒ５は、３個までのＲ１置換基を含んでもよい、脂環式、アリール、複素環式またはヘテロアリール環であり；
Ｒ６は、Ｒ７置換基を含んでもよい、Ｈまたは脂肪族基であり；
Ｒ７は、脂環式、アリール、複素環式またはヘテロアリール環であり、各Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）直鎖または分岐状アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）直鎖または分岐状のアルケニルまたはアルキニル、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシおよび（ＣＨ２）ｎ−Ｑから独立して選択される、２個までの置換基を含んでもよく；
Ｑは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｓ−脂肪族、Ｓ（Ｏ）−脂肪族、ＳＯ２−脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ（脂肪族）、Ｎ（脂肪族）２、Ｎ（脂肪族）Ｒ８、ＮＨＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（脂肪族）およびＯ−脂肪族から選択され；
Ｒ８は、アミノ保護基である。
【００５８】
用語「アミノ保護基」は、窒素原子に結合してもよい適切な化学基である。用語「保護する」は、指定されたアミノ基が適切な化学基（たとえばキャップ基）に結合することを言う。適切なアミノキャップ基の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｄ．Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９９）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；Ｌ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）に記載され、本発明で使用される特定のある化合物が例示されている。
【００５９】
式Ｉの化合物のある実施形態では、以下のものが挙げられる。
ａ）ＡがＣ（Ｏ）、Ｌが結合、Ｚがフェニル、ＲＣとＲＤとが一緒になってシクロペンチルを形成し、Ｂがフェニルである場合、ＲＢおよびＲＺは、メトキシではなく；
ｂ）ＡがＣ（Ｏ）、Ｌが結合、Ｚがフェニル、ＲＣとＲＤとが一緒になってシクロプロピルを形成し、Ｂがフェニルである場合、ＲＢは水素ではない；
ｃ）ＡがＣ（Ｏ）、Ｌが結合、Ｚがベンゾフラニル、ＲＣとＲＤとが一緒になってシクロペンチルを形成し、Ｂがフェニルである場合、ＲＢはメトキシではない；
ｄ）ＡがＣ（Ｏ）、Ｌが結合、Ｚがフェニル、ＲＣとＲＤとが一緒になってシクロペンチルを形成し、Ｂがフェニル、ＲＢが水素である場合、ＲＺはクロロではない；
ｅ）ＡがＣ（Ｏ）、Ｌが結合、Ｚがフラニル、ＲＣとＲＤとが一緒になってシクロペンチルを形成し、Ｂがフェニル、ＲＢがメトキシである場合、ＲＺはブロモではない；
ｆ）ＡがＣ（Ｏ）、Ｌが結合、Ｚがフラニル、ＲＣとＲＤとが一緒になってシクロペンチルを形成し、Ｂがフェニルである場合、ＲＢは水素ではない；および
ｇ）ＡがＣ（Ｏ）、Ｌが結合、Ｚがフェニル、ＲＣとＲＤとが一緒になってシクロヘキシルを形成し、Ｂがフェニル、ＲＢがメトキシ、ｎが２、ＲＺがニトロである場合、ｍは２ではない。
【００６０】
本発明の化合物のある実施形態では、ＲＣとＲＤがそれぞれメチル、ＲＥが水素、およびＡがカルボニルである場合、以下の化合物が例示される。
【００６１】
【化１５−１】
2007509044.tif 000008
【００６２】
【化１５−２】
2007509044.tif 000009
別の実施形態では、本発明は、式ＩＩ：
【００６３】
【化１６】
2007509044.tif 000010
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。式中、
Ａは、Ｃ（Ｏ）またはＳＯ２であり；
ＲＣおよびＲＤは一緒になって３〜６員シクロアルキル環または４−ピラニル環を形成し；
ＲＥは、Ｈ、必要に応じて（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、ＯＲ６から選択される置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはＲＺで必要に応じて置換されたフェニルであり；
Ｂは、フェニルであり；
Ｚは
【００６４】
【化１７】
2007509044.tif 000011
であり、
（式中、
Ｌは、結合であり；
Ｗは、５−１４員単環式、二環式または三環式複素環式またはヘテロアリール環であり；
ｍおよびｎは、独立して、０〜５であり；または
Ｚは、ジフェニルメチル（式中、各フェニルは５個までのＲＺ置換基を有する）；および
ＲＢおよびＲＺは、独立して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５から選択される。
（式中、
Ｒ１は、オキソ、Ｒ６または（（Ｃ１−Ｃ４）脂肪族）ｎ−Ｙであり；
ｎは０または１であり；
Ｙは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６またはＯＲ６であり；または隣接する環原子上の２個のＲ１が一緒になって１，２−メチレンジオキシまたは１，２−エチレンジオキシを形成し；
Ｒ２は、脂肪族基であり、各Ｒ２は、独立して、Ｒ１、Ｒ４またはＲ５から選択される２個までの置換基を含んでもよく；
Ｒ３は、独立して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４またはＲ５から選択される、３個までの置換基を含んでもよい、脂環式、アリール、複素環式またはヘテロアリール環であり；
Ｒ４は、ＯＲ５、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ｒ５）、ＳＲ６、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、またはＮ（ＯＲ５）Ｒ６であり；
Ｒ５は、３個までのＲ１置換基を含んでもよい、脂環式、アリール、複素環式またはヘテロアリール環であり；
Ｒ６は、Ｈまたは脂肪族であり、Ｒ６は、Ｒ７置換基を含んでもよく；
Ｒ７は、脂環式、アリール、複素環式またはヘテロアリール環であり、各Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）直鎖または分岐状アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）直鎖または分岐状のアルケニルまたはアルキニル、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシおよび（ＣＨ２）ｎ−Ｑから独立して選択される、２個までの置換基を含んでもよく；
Ｑは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｓ−脂肪族、Ｓ（Ｏ）−脂肪族、ＳＯ２−脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ（脂肪族）、Ｎ（脂肪族）２、Ｎ（脂肪族）Ｒ８、ＮＨＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（脂肪族）およびＯ−脂肪族から選択され；
Ｒ８は、アミノ保護基であり；
ただし、
（ｉ）ＲＣとＲＤとが一緒になって４−ピラン環を形成し、ＲＥが水素、ＡがＣ（Ｏ）であり、環ＷがＲＺとｍと一緒になって２−アミノ−ピラジン−３−イルを形成する場合、環Ｂは、（ＲＢ）ｎと一緒になって、フェニル、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルを形成しない；
（ｉｉ）ＲＣとＲＤとが一緒になってシクロヘキシル環を形成し、ＲＥが水素、ＡがＣ（Ｏ）およびＬが２−メトキシ−ピリジン−３−イルの場合、環Ｂは（ＲＢ）ｎと一緒になってフェニルを形成しない；
（ｉｉｉ）ＲＣとＲＤとが一緒になってシクロブチル環を形成し、ＲＥが水素、ＡがＣ（Ｏ）であり、環ＷがＲＺおよびｍと一緒になって２，５，７，８−テトラメチル−６−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イルを形成する場合、環Ｂは（ＲＢ）ｎと一緒になって４−［（イミノ−チエン−２−イルメチル）アミノ］フェニルを形成しない；
（ｉｖ）ＲＣとＲＤとが一緒になってシクロプロピル環を形成し、ＲＥが水素、ＡがＣ（Ｏ）であり、環ＷがＲＺおよびｍと一緒になって２，５−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピロール−３−イルを形成する場合、環Ｂは（ＲＢ）ｎと一緒になってフェニルを形成しない；
（ｖ）ＲＣとＲＤとが一緒になってシクロプロピル環を形成し、ＲＥが水素、ＡがＣ（Ｏ）であり、環ＷがＲＺおよびｍと一緒になって２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［（３’−（２，６−ジイソプロピル）−ウレイド］−１Ｈ−カルバゾール−３−イルを形成する場合、環Ｂは、（ＲＢ）ｎと一緒になって４−クロロフェニルを形成しない；
（ｖｉ）ＲＣとＲＤとが一緒になってシクロプロピル環を形成し、ＲＥが水素、ＡがＣ（Ｏ）であり、環ＷがＲＺおよびｍと一緒になって９，１０−ジヒドロ−９−オキソ−アクリジン−３−イルを形成する場合、環Ｂは（ＲＢ）ｎと一緒になって４−クロロフェニルを形成しない；
（ｖｉｉ）ＲＥが水素、ＡがＣ（Ｏ）の場合、以下；
【００６５】
【化１８】
2007509044.tif 000012
【００６６】
【化１９】
2007509044.tif 000013
の化合物が除かれ、
（ｖｉｉｉ）ＲＣとＲＤとが一緒になってシクロペンチル環を形成し、ＲＥが水素、ＡがＣ（Ｏ）であり、環ＷがＲＺおよびｍと一緒になってジフェニルメチルを形成する場合、環Ｂは（ＲＢ）ｎと一緒になってフェニル、４−エトキシフェニル、４−ブトキシフェニル、４−イソブトキシフェニルまたは４−メトキシフェニルを形成しない。
【００６７】
本発明の１実施形態では、ＡはＣ（Ｏ）である。あるいはＡはＳＯ２である。
【００６８】
１実施形態では、ＲＥは水素である。あるいはＲＥはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００６９】
他の実施形態では、ＲＣとＲＤとが一緒になって４−ピラニル環を形成する。
【００７０】
他の実施形態では、ＲＣとＲＤとが一緒になって３〜６員シクロアルキル環を形成する。１実施形態では、ＲＣとＲＤとが一緒になって５〜６員シクロアルキル環を形成する。
【００７１】
他の実施形態では、ＲＣとＲＤとが一緒になって５−員シクロアルキル環を形成する。または、ＲＣとＲＤとが一緒になって６−員シクロアルキル環を形成する。
【００７２】
他の実施形態では、Ｗは、必要に応じて置換されたインドリル、ベンゾフラニルまたはベンゾチエニルである。または、Ｗはインドール−２−イルまたはインドール−３−イルである。またはＷはベンゾフラン−２−イルである。またはＷはベンゾチエン−２−イルである。
【００７３】
他の実施形態では、Ｗは、必要に応じて置換されたピラゾリルまたはインダゾリルである。
【００７４】
他の実施形態では、Ｗは、必要に応じて置換されたピラゾール−３−イルまたはピラゾール−４−イルである。またはＷは必要に応じて置換されたインダゾール−３−イルである。
【００７５】
他の実施形態では、Ｗは必要に応じて置換されたフェニルである。
【００７６】
他の実施形態では、Ｗは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される３個までのヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された６−員複素環式芳香族環である。ある実施形態では、Ｗはピリジルである。
【００７７】
他の実施形態では、Ｚはジフェニルメチルである。
【００７８】
ある実施形態では、Ｗは必要に応じて置換された、フラニル、チエニル、イソキサゾリルまたはピロリルから選択される環である。
【００７９】
他の実施形態では、Ｗは必要に応じて置換された１０〜１２員二環式、複素環式芳香族環である。ある実施形態では、Ｗは、必要に応じて置換された、キノリニルまたはシンノリニル（ｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ）から選択される環である。
【００８０】
本発明の１実施形態では、ＲＣおよびＲＤは、それぞれメチルである。
【００８１】
好ましい実施形態によれば、Ｒ８は、アセチル、アリールスルフォニルまたはアルキルスルフォニルである。
【００８２】
本発明の他の実施形態は、哺乳動物のＡＢＣトランスポーター仲介性疾患を処置する方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物を該哺乳動物に投与する工程を含む方法を提供する。
【００８３】
本実施形態の好ましい態様として、ＡＢＣトランスポーター仲介性疾患は、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、タンパク質Ｃ欠乏症のような血管内凝固線溶症候群欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症のような脂質プロセシング欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、無βリポ蛋白血症、Ｉ−細胞疾患／偽ハーラー症候群のようなリソソーム蓄積症、分泌性下痢または多発性嚢胞腎疾患、ムコ多糖症、ザントホフ／テイ−サックス病、クリグラー−ナジャーＩＩ型、多発性内分泌腺症／高インスリン症、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠乏症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノシスＣＤＧ１型、遺伝性気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠乏症、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシンＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー−マリー−ツース症候群、ペリツェウス−メルツバッハー病、アルツハイマー病のような神経変性疾患、パーキンソン病、筋萎縮性側策硬化症、進行性核上麻痺、ピック病、ハンティングトン病のような数種のポリグルタミン神経疾患、脊髄小脳性運動失調Ｉ型、脊髄延髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症および筋緊張性ジストロフィ、並びに遺伝性クロイツフェルト−ヤーコプ病（プリオンタンパク質プロセシング欠損による）のような海綿状脳症、ファブリー病、ストロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、眼乾燥疾患またはシューグレン疾患から選択される。
【００８４】
特に好ましい方法は疾患がＣＦの場合である。
【００８５】
本発明他の実施形態は、
ａ．本発明の化合物と；
ｂ．薬学的に受容可能なキャリアと；
ｃ．粘液溶解剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染薬、抗炎症剤、本発明の化合物とは違うＣＦＴＲモジュレータ、または栄養剤から選択される追加剤とを含む薬学的組成物を提供する。
【００８６】
本発明の他の実施形態は、ＡＢＣトランスポーター活性を調整する方法であって、ＡＢＣトランスポーターを本発明の化合物に接触させる工程を含む方法を提供する。
【００８７】
この実施形態の好ましい態様は、ＡＢＣトランスポーターまたはそのフラグメントが、インビボにあることである。他のこの実施形態の好ましい態様は、ＡＢＣトランスポーターまたはそのフラグメントがインビトロにあることである。他のこの実施形態の好ましい態様は、ＡＢＣトランスポーターがＣＦＴＲであることである。
【００８８】
別の実施形態によれば、本発明は、細胞の膜内の機能的ＡＢＣトランスポーターの数を増やす方法であって、該細胞を式（Ｉ）の化合物に接触させる工程を含む方法を提供する。本明細書で使用される用語「機能的なＡＢＣトランスポーター」運搬活性が可能なＡＢＣトランスポーターを意味する。
【００８９】
好ましい実施形態によれば、前記機能的なＡＢＣトランスポーターはＣＦＴＲである。
【００９０】
本発明の他の実施形態は、生物学的サンプル内のＡＢＣトランスポーターまたはそのフラグメントの活性をインビトロまたはインビボで測定するために使用されるキットであって、
ａ．本発明の化合物を含む組成物と；
ｂ．ｉ）該組成物を生物学的サンプルに接触させ；
ｉｉ）ＡＢＣトランスポーターまたはそのフラグメントの活性を測定するための取り扱い説明書と、を含むキットを提供する。
【００９１】
この実施形態の好ましい態様では、ＡＢＣトランスポーターがＣＦＴＲである。
【００９２】
（３．代表的な化合物の説明）
先に一般的に記載したように、本発明の化合物に関し、ＲｃおよびＲＤは、独立して、Ｈ、Ｃｌ−４アルキルおよびアリールから選択され、これらは一緒になって（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを形成してもよく；Ｂはアリールであり；Ｚは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アリール、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、または（（Ｃ１−４）アルキル）Ｃ５−７シクロアルキルである。
【００９３】
本発明の好ましい実施形態では、ＡはＣ（Ｏ）で、Ｌは結合である。
【００９４】
本発明の好ましい実施形態では、ＲＣとＲＤとが一緒になって（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを形成する。
【００９５】
本発明の特に好ましい実施形態では、ＲＣとＲＤとが一緒になってシクロペンチルを形成する。
【００９６】
他の本発明の特に好ましい実施形態では、ＲＣとＲＤとが一緒になってシクロヘキシルを形成する。
【００９７】
本発明の好ましい実施形態では、ＲＣとＲＤとが一緒になって複素環を形成する。
【００９８】
本発明の特に好ましい実施形態では、ＲＣとＲＤとが一緒になってピラニルを形成する。ある実施形態では、ＲＣとＲＤとが一緒になって４−ピラニルを形成する。
【００９９】
さらに、他の本発明の特に好ましい実施形態では、ＲＣおよびＲＤはＨである。
【０１００】
さらに他の本発明の特に好ましい実施形態では、ＲＣおよびＲＤはメチルである。
【０１０１】
本発明の好ましい実施形態では、Ｂはアリールである。
【０１０２】
本発明の特に好ましい実施形態では、Ｂはフェニルである。
【０１０３】
本発明の好ましい実施形態では、Ｚはアリールである。
【０１０４】
他の本発明の好ましい実施形態では、Ｚはピリジニルである。
【０１０５】
他の本発明の好ましい実施形態では、Ｚはフェニルである。
【０１０６】
他の本発明の好ましい実施形態では、Ｚはベンゾフランである。
【０１０７】
他の本発明の好ましい実施形態では、Ｚはベンゾチオフェニルである。
【０１０８】
他の本発明の好ましい実施形態では、Ｚはインドリルである。
【０１０９】
他の本発明の好ましい実施形態では、Ｚはピラゾリルである。
【０１１０】
他の本発明の好ましい実施形態では、Ｚはフラニルである。
【０１１１】
他の本発明の好ましい実施形態では、Ｚはキノリニルである。
【０１１２】
他の本発明の好ましい実施形態では、Ｚはイソキノリニルである。
【０１１３】
他の本発明の好ましい実施形態では、Ｚはシンノリニルである。
【０１１４】
特に本発明の好ましい実施形態では、Ｚはベンゾフラニルであり、ＲＣとＲＤとが一緒になってシクロヘキシルを形成する。
【０１１５】
他の特に好ましい実施形態では、Ｂは置換されたフェニルである。
【０１１６】
特に本発明の好ましい実施形態は、式ＩＩで表される化合物であって、Ｚがベンゾフラニルであり、ＲＣとＲＤとが一緒になってシクロヘキシルを形成し、Ｂが置換されたフェニルである化合物、
【０１１７】
【化２０】
2007509044.tif 000014
またはその薬学的に受容可能な塩
（式中、
ＲＺは、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびハロから、特にメチル、メトキシ、ＦまたはＣｌから選択され；
ｎは０〜４；
ＲＢは、独立して、ハロおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択され；および
ｍは０〜５である）である。
【０１１８】
式ＩＩＩの化合物の好ましい実施形態は、ｍが３であり、ＲＢがフルオロまたはメトキシ部分である化合物である。
【０１１９】
本発明の代表的な化合物を以下の表１に示す。
【０１２０】
【化２１】
2007509044.tif 000015
【０１２１】
【化２２】
2007509044.tif 000016
【０１２２】
【化２３】
2007509044.tif 000017
【０１２３】
【化２４】
2007509044.tif 000018
【０１２４】
【化２５】
2007509044.tif 000019
【０１２５】
【化２６】
2007509044.tif 000020
【０１２６】
【化２７】
2007509044.tif 000021
【０１２７】
【化２８】
2007509044.tif 000022
【０１２８】
【化２９】
2007509044.tif 000023
【０１２９】
【化３０】
2007509044.tif 000024
【０１３０】
【化３１】
2007509044.tif 000025
【０１３１】
【化３２】
2007509044.tif 000026
【０１３２】
【化３３】
2007509044.tif 000027
【０１３３】
【化３４】
2007509044.tif 000028
【０１３４】
【化３５】
2007509044.tif 000029
【０１３５】
【化３６】
2007509044.tif 000030
【０１３６】
【化３７】
2007509044.tif 000031
【０１３７】
【化３８】
2007509044.tif 000032
【０１３８】
【化３９】
2007509044.tif 000033
【０１３９】
【化４０】
2007509044.tif 000034
【０１４０】
【化４１】
2007509044.tif 000035
【０１４１】
【化４２】
2007509044.tif 000036
【０１４２】
【化４３】
2007509044.tif 000037
【０１４３】
【化４４】
2007509044.tif 000038
【０１４４】
【化４５】
2007509044.tif 000039
【０１４５】
【化４６】
2007509044.tif 000040
【０１４６】
【化４７】
2007509044.tif 000041
【０１４７】
【化４８】
2007509044.tif 000042
【０１４８】
【化４９】
2007509044.tif 000043
【０１４９】
【化５０】
2007509044.tif 000044
【０１５０】
【化５１】
2007509044.tif 000045
【０１５１】
【化５２】
2007509044.tif 000046
【０１５２】
【化５３】
2007509044.tif 000047
【０１５３】
【化５４】
2007509044.tif 000048
【０１５４】
【化５５】
2007509044.tif 000049
【０１５５】
【化５６】
2007509044.tif 000050
【０１５６】
【化５７】
2007509044.tif 000051
【０１５７】
【化５８】
2007509044.tif 000052
【０１５８】
【化５９】
2007509044.tif 000053
【０１５９】
【化６０】
2007509044.tif 000054
【０１６０】
【化６１】
2007509044.tif 000055
【０１６１】
【化６２】
2007509044.tif 000056
【０１６２】
【化６３】
2007509044.tif 000057
【０１６３】
【化６４】
2007509044.tif 000058
【０１６４】
【化６５】
2007509044.tif 000059
【０１６５】
【化６６】
2007509044.tif 000060
【０１６６】
【化６７】
2007509044.tif 000061
【０１６７】
【化６８】
2007509044.tif 000062
【０１６８】
【化６９】
2007509044.tif 000063
【０１６９】
【化７０】
2007509044.tif 000064
【０１７０】
【化７１】
2007509044.tif 000065
【０１７１】
【化７２】
2007509044.tif 000066
【０１７２】
【化７３】
2007509044.tif 000067
本発明の化合物は、当該技術分野で周知の方法によって製造することができる。本発明の化合物の代表的な製造方法を、以下のスキーム１〜３に示す。
【０１７３】
以下のスキーム１は、本発明の化合物用の、ＲｃおよびＲＤが環化して環を形成したアミン中間体を製造する代表的な方法を示す。
【０１７４】
【化７４】
2007509044.tif 000068
ｉ）ＸＣＨ２（ＣＨ２）ｎ’Ｘ、ＮａＨ、ＴＨＦ（ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉであり；ｎ’は１〜４である）
ｉｉ）ＬｉＡｌＨ４、エーテル
必要に応じて置換された（Ｒ＊）２−フェニルアセトニトリルは、ＴＨＦまたは類似の溶剤中で、適当なジハロ−アルキル化合物、水素化ナトリウムなどと反応する。得られたスピロ化合物は、水素化リチウムアルミニウムまたは類似の還元剤と反応して、所望の環状アミンを得る。
【０１７５】
以下のスキーム２は、本発明の化合物用の、ＲｃおよびＲＤは環化せずに環を形成したアミン中間体を製造する代表的な方法を示す。
スキーム２：
【０１７６】
【化７５】
2007509044.tif 000069
ｉ）ＲＣＸ、次いでＲＤＸ、ＮａＨ、ＴＨＦ（ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩ）
ｉｉ）ＬｉＡｌＨ４、エーテル
下記スキーム３は、たとえば前記スキームＩおよびスキームＩＩのアミン中間体を使用した、本発明の特定の化合物の代表的な製造方法である。
【０１７７】
【化７６】
2007509044.tif 000070
（ｉ）Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ３ＣＮまたはＤＭＦ、ＨＡＴＵ、ＲＦＲＧＮＨ（上記スキームｌまたはスキーム２からのアミン中間体）
（ｉｉ）ＫＨＭＤＳ、トルエンまたはＤＭＦ、ＲＨＯＨ。
【０１７８】
他の好ましい実施形態によれば、ＡＢＣトランスポーター仲介性疾患は、嚢胞性線維症、ＣＯＰＤ、喘息、慢性膵炎、肺炎、多発性嚢胞腎疾患、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、タンパク質Ｃ欠乏症のような血管内凝固線溶症候群欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症のような脂質プロセシング欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、無βリポ蛋白血症、Ｉ細胞疾患／偽ハーラー症候群のようなリソソーム蓄積症、ムコ多糖症、ザントホフ／テイ−サックス病、クリグラー−ナジャーＩＩ型、多発性内分泌腺症／高インスリン症、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠乏症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫から選択される。ＥＲ誤作動の後のクラスに関連する疾患は、グリカノシスＣＤＧ１型、遺伝性気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠乏症、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシンＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー−マリー−ツース症候群、ペリツェウス−メルツバッハー病、アルツハイマー病のような神経変性疾患、パーキンソン病、筋萎縮性側策硬化症、進行性核上麻痺、ピック病、ハンティングトン病のような数種のポリグルタミン神経疾患、脊髄小脳性運動失調Ｉ型、脊髄延髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症および筋緊張性ジストロフィ、さらに遺伝性のクロイツフェルト−ヤーコプ病（プリオンタンパク質プロセシング欠損による）のような海綿状脳症、ファブリー病およびストロイスラー−シャインカー症候群である。
【０１７９】
更に好ましくは、ＡＢＣトランスポーター仲介性疾患は嚢胞性線維症である。
【０１８０】
本発明の他の実施形態は、嚢胞性線維症、ＣＯＰＤ、喘息、慢性膵炎、肺炎、多発性嚢胞腎疾患、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、タンパク質Ｃ欠乏症のような血管内凝固線溶症候群欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症のような脂質プロセシング欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、無βリポ蛋白血症、Ｉ細胞疾患／偽ハーラー症候群のようなリソソーム蓄積症、ムコ多糖症、ザントホフ／テイ−サックス病、クリグラー−ナジャーＩＩ型、多発性内分泌腺症／高インスリン症、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠乏症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノシスＣＤＧ１型、遺伝性気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠乏症、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシンＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー−マリー−ツース症候群、ペリツェウス−メルツバッハー病、アルツハイマー病のような神経変性疾患、パーキンソン病、筋萎縮性側策硬化症、進行性核上麻痺、ピック病、ハンティングトン病のような数種のポリグルタミン神経疾患、脊髄小脳性運動失調Ｉ型、脊髄延髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィ、さらに遺伝性のクロイツフェルト−ヤーコプ病のような海綿状脳症、ファブリー病またはストロイスラー−シャインカー症候群から選択される疾患を処置する方法であって、哺乳動物に、本発明による化合物を含む組成物を有効量投与する工程を含む方法を提供する。
【０１８１】
更に好ましい実施形態によれば、そのように処置する疾患としては、タンジール病、シュタルガルト病１、老化性黄斑変ジストロフィー２、色素性網膜炎、不全リンパ球症候群、ＰＦＩＣ−３、貧血、進行性の肝内胆汁うっ滞−２、ダブリン−ジョンソン症候群、弾性線維偽黄色腫、嚢胞性線維症、家族性幼児持続性高インシュリン性低血糖症、副腎脳白質ジストロフィー、フィトステロール血、慢性閉塞性肺疾患、喘息、播種性気管支拡張症、慢性膵炎、男性不妊症、気腫または肺炎から選択される。
【０１８２】
他のより好ましい実施形態によれば、ＡＢＣトランスポーター仲介性疾患は、哺乳動物における分泌性下痢、ＣＯＰＤまたは多発性嚢胞腎疾患である。
【０１８３】
別の好ましい実施形態によれば、本発明は、嚢胞性線維症または分泌性下痢を処置する方法であって、哺乳動物に、本発明の、あるいは上記した好ましい実施形態の化合物を含む組成物を投与する工程を含む方法を提供する。最も好ましくは、疾患は嚢胞性線維症である。
【０１８４】
別の好ましい実施形態によれば、本発明は、必要とする哺乳動物の細胞膜（「増強」）におけるＣＦＴＲ活性を調整する方法であって、哺乳動物に、上記した本発明の化合物を含む組成物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０１８５】
ＣＦＴＲ活性の増強において有用な本発明の化合物の好ましい実施形態として、上記した本発明の好ましい実施形態のものが挙げられる。
【０１８６】
別の実施形態によれば、本発明は、細胞の膜内の機能的なＡＢＣトランスポーターの数を増加する方法であって、細胞を本発明の化合物と接触させる工程を含む方法を提供する。本明細書で使用される用語「機能的なＡＢＣトランスポーター」は、運搬活性しうるＡＢＣトランスポーターを意味する。
【０１８７】
好ましい実施形態によれば、機能的なＡＢＣトランスポーターはＣＦＴＲである。
【０１８８】
機能的なＡＢＣトランスポーターの数の増加において有用な本発明の化合物の好ましい実施形態として、上記した本発明の化合物の好ましい実施形態のものが挙げられる。
【０１８９】
他の実施形態によれば、本発明は、アニオンチャネルの活性をインビトロまたはインビボで調整する方法であって、該チャネルを本発明の化合物と接触させる工程を含む方法を提供する。アニオンチャネルとしては、塩素イオンチャネルまたは炭酸水素イオンチャネルが好ましい。アニオンチャネルは塩素イオンチャネルがさらに好ましい。
【０１９０】
さらに他の実施形態によれば、本発明は、哺乳動物のアニオンチャネル仲介性疾患を処置する方法であって、哺乳動物に、本発明による化合物を含む組成物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０１９１】
他の実施形態によれば、本発明は、
（ｉ）上記した本発明の化合物と；
（ｉｉ）薬学的に受容可能なキャリアと；
（ｉｉｉ）粘液溶解剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染薬、抗炎症剤、本発明の化合物以外のＣＦＴＲモジュレータまたは栄養剤から選択される追加剤と、を含む薬学的組成物を提供する。
【０１９２】
前記薬学的組成物における本発明の化合物の好ましい実施形態は、先に記載したものである。
【０１９３】
他の実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプル内のＡＢＣトランスポーターまたはそのフラグメントの活性をインビトロまたはインビボで測定するために使用されるキットであって、
（ｉ）本発明の化合物を含む組成物と；
（ｉｉ）ａ）該組成物を生物学的サンプルに接触させ；
ｂ）ＡＢＣトランスポーターまたはそのフラグメントの活性を測定するための取り扱い説明書と、を含むキットを提供する。
【０１９４】
好ましい実施形態によれば、キットは、ＣＦＴＲの活性を測定するのに有用である。
【０１９５】
（４．一般的な合成方法）
本発明の化合物は、一般的に、以下の一般的スキームおよびそれに続く製造実施例に記載するように、類縁化合物に関する当業者に知られている方法によって製造してもよい。出発物質は、アルドリッチケミカル社、シグマケミカル社、ケンブリッジ社などの代表的な化学試薬供給会社から市販されている。市販されていない化合物は参考書「Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜１５，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１；「Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」第１〜５巻およびＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ，Ｅｌｓｅｒｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  １９８９；およびＯｒｇａｎｉｃ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」，Ｖｏｌｕｍｅｓ１−４０，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１．に記載される以下の手順で、当業者によって、製造することができる。
【０１９６】
一般的に、本発明の化合物は、必要に応じて置換されたカルボンまたは酸塩化物と必要に応じて置換された一級アミンとの間での機能的なアミン形成によって製造される。
【０１９７】
また特に明記しない限り、本明細書で示される構造は、全ての構造の立体化学的形態、すなわち各不斉中心に関し、Ｒ配座およびＳ配座を含む。したがって、単一立体化学異性体も、鏡像異性およびジアステレオマー混合物も本発明の範囲内である。また特に明記しない限り、本明細書で示される構造は、１以上の同位体的に濃縮された原子の存在だけが異なる化合物を含むものである。たとえば、水素が重水素またはトリチウムで置換された、または炭素が１３Ｃ−または１４Ｃ−濃縮炭素で置換された本発明の化合物の構造をもつ化合物も、本発明の範囲内である。このような化合物は、たとえば、生物学的アッセイにおいて、分析ツールまたはプルーブとして有用である。
【０１９８】
（５．用途、製剤および投与）
（薬学的に受容可能な組成物）
先に論じたように、本発明は、ＡＢＣトランスポーターのモジュレータとして有用な、したがって、嚢胞性線維症、ＣＯＰＤ、慢性膵炎、肺炎、多発性嚢胞腎疾患、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、タンパク質Ｃ欠乏症のような血管内凝固線溶症候群欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症のような脂質プロセシング欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、無βリポ蛋白血症、Ｉ細胞疾患／偽ハーラー症候群のようなリソソーム蓄積症、ムコ多糖症、ザントホフ／テイ−サックス病、クリグラー−ナジャーＩＩ型、多発性内分泌腺症／高インスリン症、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠乏症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノシスＣＤＧ１型、遺伝性気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠乏症、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシンＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー−マリー−ツース症候群、ペリツェウス−メルツバッハー病、アルツハイマー病のような神経変性疾患、パーキンソン病、筋萎縮性側策硬化症、進行性核上麻痺、ピック病、ハンティングトン病のような数種のポリグルタミン神経疾患、脊髄小脳性運動失調Ｉ型、脊髄延髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症および筋緊張性ジストロフィ、さらに遺伝性のクロイツフェルト−ヤーコプ病のような海綿状脳症、ファブリー病またはストロイスラー−シャインカー症候群から選択される疾患を処置する上で、有用な化合物を提供する。
【０１９９】
したがって、本発明の他の態様では、薬学的に受容可能な組成物が提供され、これらの組成物は、本明細書に記載する任意の化合物を含み、場合によっては、薬学的に受容可能なキャリア、補助剤または賦形剤を含む。ある実施形態では、これらの組成物は、場合によっては、さらに１以上の追加の治療剤も含む。
【０２００】
本発明の化合物のある物は、処置のために遊離した状態で存在することができ、あるいはそれらの適当な、薬学的に受容可能な誘導体の形でも存在しうることも理解されるであろう。本発明によれば、薬学的に受容可能な誘導体として、薬学的に受容可能な塩、エステル類、そのようなエステル類の塩、またはそれを必要とする患者への投与の際に、直接または間接的に提供しうる、任意の他の付加物または誘導体、またはそれらの代謝物あるいは残基が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０１】
本明細書で使用される用語「薬学的に受容可能な塩」は、正常な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応なしに、ヒトおよび下等動物の組織との接触用途に適し、かつ合理的な利益／リスク比率にみあう塩を言う。「薬学的に受容可能な塩」は、本発明の化合物の任意の非毒性塩またはそのエステルであって、被投与者への投与の際、直接または間接的に本発明の化合物、その非抑制的な活性代謝物または残基を提供することができる塩を意味する。
【０２０２】
薬学的に受容可能な塩は当該技術分野でよく知られている。たとえば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．は、薬学的に受容可能な塩について詳細にＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９に記載し、ここに本明細書の一部を構成するものとしてその内容を援用する。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、適切な無機酸および有機酸および塩基から誘導されるものを含む。薬学的に受容可能な、非毒性酸付加塩の例として、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸のような無機酸または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸のような有機酸と形成する、イオン交換のような当該技術分野で使用されている他の方法を使用した、アミノ基の塩が挙げられる。他の薬学的に受容可能な塩として、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベンゾエート、重硫酸塩、ボロン酸塩、ブチル酸塩、カンファレート、カンファスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマール酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、りんご酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニル−プロピオン酸塩、リン酸塩、ピリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアネート、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適当な塩基から誘導される塩として、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニア、およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。また、本発明は、本明細書で開示する化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定する。水あるいは油溶性または水あるいは油分散性製品は、そのような四級化によって得てもよい。代表的なアルカリ金属またはアルカリ土類金属として、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、などが挙げられる。さらに、薬学的に受容可能な塩として、適当な場合、ハライド、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩のような対イオンを使用して、形成される非毒性アンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンカチオンが挙げられる。
【０２０３】
先に記載したように、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、追加として、本明細書で使用される薬学的に受容可能なキャリア、補助剤または賦形剤を含み、所望の特定の投与形態にあうように、ありとあらゆる溶剤、希釈剤または他の液状賦形剤、分散または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、個体結合剤、潤滑剤などを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１６版、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的に受容可能な組成物を製剤する際使用される種々のキャリアおよびその製造のための公知の技術を開示する。従来のキャリア媒体が本発明の化合物と相溶性がない場合、たとえば、望ましくない生物学的効果を生み出す、あるいは薬学的に受容可能な組成物の他の成分と有害なやり方で相互作用を起こす場合を除いて、前記媒体の使用は、本発明の範囲内であると考えられる。薬学的に受容可能なキャリアとして供しえる材料のいくつかの例示として、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レチシン、ヒト血清アルブミンのような血清タンパク質、リン酸塩のような緩衝物質、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、またはプロタミン硫酸塩のような電解質液、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、トリケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロック重合体、羊毛脂、ラクトース、グルコースおよびサッカロースのような糖類、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンのようなデンプン、セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびセルロースアセテートのようなその誘導体、トラガカント粉末、モルト、ゼラチン、タルク、ココアバターおよび座剤用ワックスのような補形剤、ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、および大豆油のような油、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのようなグリコール、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルのようなエステル類、寒天、マグネシウム水酸化物およびアルミニウム水酸化物のような緩衝液、アルギニン酸、物質除去蒸留水、等張生理食塩水、リンゲル液、エチルアルコールおよびリン酸塩緩衝液が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムのような他の非毒性で相溶性のある潤滑剤、さらに着色剤、離型剤、塗料、甘味料、香味料、芳香剤、防腐剤、酸化防止剤もまた製剤者の判断によって本組成物に存在させることができる。
【０２０４】
（６．化合物および薬学的に受容可能な組成物の用途）
さらに本発明の他の態様は、ＡＢＣトランスポーター活性が関与する状態、疾患または不全を処置する方法を提供する。ある実施形態では、本発明は、ＡＢＣトランスポーター活性の欠乏症が関与する状態、疾患または不全を処置する方法であって、式Ｉの化合物を含む組成物を、それを必要とする対象、好ましくは哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【０２０５】
ある好ましい実施形態では、本発明は、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、タンパク質Ｃ欠乏症のような凝固−フィブリン溶解性欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症のような脂質プロセシング欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、無βリポ蛋白血症、Ｉ細胞疾患／偽ハーラー症候群のようなリソソーム蓄積症、分泌性下痢または多発性嚢胞腎疾患、ムコ多糖症、ザントホフ／テイ−サックス病、クリグラー−ナジャーＩＩ型、多発性内分泌腺症／高インスリン症、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠乏症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノシスＣＤＧ１型、遺伝性気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠乏症、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシンＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー−マリー−ツース症候群、ペリツェウス−メルツバッハー病、アルツハイマー病のような神経変性疾患、パーキンソン病、筋萎縮性側策硬化症、進行性核上麻痺、ピック病、ハンティングトン病のような数種のポリグルタミン神経疾患、脊髄小脳性運動失調Ｉ型、脊髄延髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症および筋緊張性ジストロフィ、さらに遺伝性のクロイツフェルト−ヤーコプ病（プリオンタンパク質プロセシング欠損による）のような海綿状脳症、ファブリー病、ストロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、眼乾燥疾患、またはシェーグレン病を処置する方法であって、哺乳動物に、式Ｉの化合物、または好ましくは前記実施形態の化合物を含む組成物を有効量投与する工程を含む方法を投与する。
【０２０６】
別の好ましい実施形態によれば、本発明は、嚢胞性線維症を処置する方法であって、哺乳動物に、本発明の化合物を含む組成物を有効量投与する工程を含む方法を提供する。
【０２０７】
本発明によれば、化合物または薬学的に受容可能な組成物の「有効量」は、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、タンパク質Ｃ欠乏症のような凝固−フィブリン溶解性欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症のような脂質プロセシング欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、無βリポ蛋白血症、Ｉ細胞疾患／偽ハーラー症候群のようなリソソーム蓄積症、分泌性下痢または多発性嚢胞腎疾患、ムコ多糖症、ザントホフ／テイ−サックス病、クリグラー−ナジャーＩＩ型、多発性内分泌腺症／高インスリン症、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠乏症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノシスＣＤＧ１型、遺伝性気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠乏症、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシンＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー−マリー−ツース症候群、ペリツェウス−メルツバッハー病、アルツハイマー病のような神経変性疾患、パーキンソン病、筋萎縮性側策硬化症、進行性核上麻痺、ピック病、ハンティングトン病のような数種のポリグルタミン神経疾患、脊髄小脳性運動失調Ｉ型、脊髄延髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症および筋緊張性ジストロフィ、さらに遺伝性のクロイツフェルト−ヤーコプ病（プリオンタンパク質プロセシング欠損による）のような海綿状脳症、ファブリー病、ストロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、眼乾燥疾患、またはシェーグレン病を処置するまたは重症化を軽減するために有効な量である。
【０２０８】
本発明の方法による化合物および組成物は、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、タンパク質Ｃ欠乏症のような凝固−フィブリン溶解性欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症のような脂質プロセシング欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、無βリポ蛋白血症、Ｉ細胞疾患／偽ハーラー症候群のようなリソソーム蓄積症、分泌性下痢または多発性嚢胞腎疾患、ムコ多糖症、ザントホフ／テイ−サックス病、クリグラー−ナジャーＩＩ型、多発性内分泌腺症／高インスリン症、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠乏症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノシスＣＤＧ１型、遺伝性気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠乏症、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシンＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー−マリー−ツース症候群、ペリツェウス−メルツバッハー病、アルツハイマー病のような神経変性疾患、パーキンソン病、筋萎縮性側策硬化症、進行性核上麻痺、ピック病、ハンティングトン病のような数種のポリグルタミン神経疾患、脊髄小脳性運動失調Ｉ型、脊髄延髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症および筋緊張性ジストロフィ、さらに遺伝性のクロイツフェルト−ヤーコプ病（プリオンタンパク質プロセシング欠損による）のような海綿状脳症、ファブリー病、ストロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、眼乾燥疾患またはシェーグレン病を処置するまたは重症化を軽減するために有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与されてもよい。要求される正確な量は、対象によって異なり、対象の種、年齢および一般的状態、感染重症化の度合い、特定の剤、投与の形態などに依る。本発明の化合物は、投与を容易かつ用量を均一化するために単位用量形態で製剤されるのが好ましい。本明細書で使用される表現「単位用量形態」は、処置すべき患者にとって適当な剤の物理的に分離する単位を言う。しかし、本発明の化合物および組成物の合計日用量は、正当な医学的判断の範囲内で担当医によって決定されることは理解されるであろう。個々の患者または生体のための特定の有効用量レベルは、処置すべき不全および不全の重症化の度合い；使用する特定の化合物活性；使用する特定の組成物；患者の年齢、体重、一般的健康状態、性および食習慣；使用する特定の化合物の投与時間、投与経路および排泄経路；処置期間；使用する特定の化合物と組み合わせてあるいは同時に使用される薬剤など、薬剤業界でよく知られている要因を始めとする、種々の要因に依って決まる。本明細書で使用される用語「患者」は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【０２０９】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、ヒトおよび他の動物に、処置すべき感染の重症化の度合いに応じて、経口的に、直腸経由で、非経口的に、大槽内に、膣内的に、腹腔内的に、局所的に（散剤、外用薬、または点滴として）、経口用スプレーまたは鼻スプレーとして口腔的に投与することができる。ある実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、経口的あるいは非経口的に、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／対象体重ｋｇ／日の用量レベルで、１日１回以上投与されてもよい。
【０２１０】
経口投与のための液体投与形態は、薬学的に受容可能な乳剤、微乳剤、溶液、懸濁剤、シロップおよびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、液体投与形態では、たとえば、水またはその他の溶剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ギ酸ジメチルのような可溶化剤および乳化剤、油類（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステル類、およびこれらの混合物のような、当該技術分野で一般的に用いられる不活性希釈剤を含んでもよい。また不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香味料および芳香剤のような補助剤も含むことができる。
【０２１１】
注射用製剤、たとえば、無菌の注射用水性または油性懸濁剤は、適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤を用いて、公知の技術によって製剤してもよい。また、無菌の注射用製剤は、非毒性で非経口的に許容しうる希釈剤または溶剤中の、たとえば溶液として１，３−ブタンジオール中の無菌の注射用溶液、懸濁剤または乳剤であってもよい。使用してもよい、許容しうる賦形剤および溶剤の中でも、水、リンガー液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。さらに、無菌の不揮発性油は、溶剤または懸濁溶媒として従来より使用されている。この目的のため、合成モノ−またはジグリセリドを始めとする任意の無刺激性不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸も注射用製剤において使用される。
【０２１２】
注射用製剤は、たとえば、細菌固定フィルターを使用するろ過によって、あるいは使用前に無菌水または他の無菌注射用媒体に溶解または分散することのできる無菌固体組成物の形で、滅菌剤を導入することによって、滅菌することができる。
【０２１３】
本発明の化合物の効果を長引かせるために、皮下注射または筋肉注射で化合物の吸収をゆっくり行うことがしばしば望まれる。これは、水への溶解度が低い結晶性または無定形材料の液状懸濁剤を使用することによって達成できるかもしれない。化合物の吸収速度は、その溶解速度に依り、すなわち、結晶サイズおよび結晶型に依る。あるいは、化合物の非経口的投与型吸収の遅延は、油系賦形剤中に化合物を溶解または懸濁することによって達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生分解性重合体中で、化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって造られる。化合物の重合体に対する比および使用する特定の重合体の性質によって、化合物放出の速度を調整することができる。他の生分解性重合体の例として、ポリ（オルトエステル類）およびポリ（無水物）が挙げられる。また、デポー注射用製剤は、化合物を体組織と相溶性のあるリポソームまたはマイクロ乳剤中に密閉することによって製造される。
【０２１４】
直腸または膣経由投与用の組成物としては、ココアバター、ポリエチレングリコールのような適切な無刺激性賦形剤やキャリアと本発明の化合物とを混合することによって製造することのできる座剤、または室温では固体だが体温で液体になり、したがって、肛門または膣腔で融解して活性化合物を放出する座剤ワックスが好ましい。
【０２１５】
経口投与用の固形の剤形としては、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤、および顆粒剤が挙げられる。そのような固形の剤形では、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸カルシウムのような不活性な薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアおよび／またはａ）デンプン、ラクトース、サッカロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸のような充填剤または増量剤、ｂ）たとえば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、サッカロースおよびアカシアのようなバインダー、ｃ）グリセロールのような保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギニン酸、特定のケイ酸塩、ケイ酸塩および炭酸ナトリウムのような崩解剤、ｅ）パラフィンのような溶液緩染剤、ｆ）四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、ｇ）たとえば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートのような湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレーのような吸収剤、およびｉ）タルク、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、固体状ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムのような潤滑剤、およびこれらの混合物の少なくとも１つと混合される。またカプセル剤、錠剤および丸薬の場合、用剤形は、緩衝剤を含んでもよい。
【０２１６】
また、類似の型の固形組成物は、ラクトースまたは乳糖、および高分子ポリエチレングリコールなどとしてそのような賦形剤を使用する柔らかいあるいは硬いゼラチンカプセルにおいて、充填剤として使用してもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒剤の固形の剤形は、腸溶コーティングや製剤当該技術分野でよく知られている他の皮膜のような皮膜および外皮によって製造することができる。それらは、場合によっては乳白剤を含んでもよく、また活性成分のみを放出する組成物または腸管のある部分では、優先的に、場合によっては徐放的に放出する組成物であってもよい。使用することのできる埋め込み組成物の例として、重合体物質およびワックスが挙げられる。また、類似の型の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖、および高分子ポリエチレングリコールなどとしてそのような賦形剤を使用する柔らかいあるいは硬いゼラチンカプセルにおいて、充填剤として、使用してもよい。
【０２１７】
また活性化合物は、上記した１以上の賦形剤とともに、マイクロカプセル化された形であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒剤の固形の剤形は、腸溶コーティング、放出調整皮膜、および製剤当該技術分野でよく知られている他の皮膜のような皮膜および外皮によって製造することができる。そのような固形の剤形では、活性化合物を、サッカロース、ラクトースまたはデンプンのような不活性希釈剤の少なくとも１つと混ぜ合わせてもよい。そのような剤形は、また、通常の慣例のように、不活性希釈剤以外の追加の物質、たとえば、錠剤成形用潤滑剤およびステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースのような他の錠剤成形用助剤を含んでもよい。カプセル、錠剤、および丸薬の場合、剤形は、また、緩衝剤を含んでもよい。それらは、場合によっては乳白剤を含んでもよく、また活性成分のみを放出する組成物または腸管のある部分では、優先的に、場合によっては徐放的に放出する組成物であってもよい。使用することのできる埋め込み組成物の例として、重合体物質およびワックスが挙げられる。
【０２１８】
本発明の化合物の局所または経皮的投与の剤形として、外用薬、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉剤、溶液、スプレー剤、吸入製剤またはパッチが挙げられる。活性成分を、無菌の条件の下、薬学的に受容可能なキャリアおよび任意の必要な防腐剤または緩衝材と、必要に応じて混合する。眼用製剤、点耳剤、点眼剤もまた本発明の範囲内である。さらに、本発明は、化合物を体に運搬する際、調整された運搬を提供する利点を加える経皮的パッチの使用も意図する。そのような剤形は、適切な媒体中の化合物を溶解または分配することによって製造する。また、吸収強化剤は、皮膚を通して化合物を流れていくのを増大するために、使用することができる。その速度は、速度調整膜を置くことによって、または重合体マトリックスまたはゲル中の化合物を拡散することによって、調整することができる。
【０２１９】
先に一般的に記載したように、本発明の化合物は、ＡＢＣトランスポーターのモジュレータとして有用である。したがって、どのような特定の理論に拘泥されるものではないが、該化合物および組成物は、ＡＢＣトランスポーターの過活性または不活性が、疾患、状態または不全にかかわっているその疾患、状態または不全を処置するまたは重症化の度合いを軽減するために、特に有用である。ＡＢＣトランスポーターの過活性または不活性が疾患、状態または不全に関わっている場合、その疾患、状態または不全も、また、「ＡＢＣトランスポーター仲介性疾患、状態または不全」と言う。したがって、他の態様では、本発明は、ＡＢＣトランスポーターの過活性または不活性が疾患状態に関わっている疾患、状態または不全を処置するまたは重症化の度合いを軽減する方法を提供する。
【０２２０】
ＡＢＣトランスポーターのモジュレータとして本発明で利用される化合物の活性は、当該技術分野で一般的に記載されている方法および本明細書の実施例によって分析してもよい。
【０２２１】
また、本発明の化合物および薬学的に受容可能な組成物は、複合治療においても使用することができる。すなわち、化合物および薬学的に受容可能な組成物は、１以上の他の所望の治療または医学的処置と同時に、またはその前あるいは後に、投与することができることは理解されるであろう。複合治療体制において使用される治療（治療または処置）の特定の組み合わせは、所望の治療および／または処置、および達成すべき所望の治療効果の適合性を考慮に入れられる。使用される治療が、同じ不全のために望まれる効果を達成する（たとえば、本発明の化合物が、同じ不全を治療するために使用されるほかの剤と同時に投与される場合）、あるいは、違う効果を達成する（たとえば、任意の副作用を抑える）ことは理解されるであろう。本明細書で使用されるように、特定の疾患または状態を治療するまたは阻害するために、通常投与される追加の治療剤は、「治療されている疾患または状態のために適当なものである」として知られている。
【０２２２】
本発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、その治療剤を活性剤としてのみ含む組成物で普通に投与される量を超えない。開示した組成物中に存在する追加の治療剤量は、その治療剤を活性剤としてのみ含む組成物で普通に投与される量の約５０％〜１００％の範囲が好ましい。
【０２２３】
また、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な組成物は、プロテーゼ、人工弁、人工血管、ステントおよびカテーテルのような埋込み式医療装置を塗布するための組成物に加えてもよい。したがって、他の態様で、本発明は、埋込み式装置を塗布する組成物であって、先に一般的に記載した本発明の化合物、および本明細書のクラスおよびサブクラスと、埋込み式装置を塗布するのに適切なキャリアとを含む組成物も含む。さらに他の態様では、本発明は、先に一般的に記載した本発明の化合物、および本明細書のクラスおよびサブクラスと、埋込み式装置を塗布するのに適切なキャリアとを含む組成物が塗布された埋込み式装置も含む。適切な塗膜、および塗布された埋込み式装置の一般的な製造法は、米国特許第６，０９９，５６２号明細書；第５，８８６，０２６号明細書；および第５，３０４，１２１号明細書に記載されている。塗膜としては、典型的には、ヒドロゲル重合体ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテートおよびこれらの混合物のような生体適合性重合体材料が挙げられる。場合によっては、塗膜をさらに、フルオロケイ素樹脂、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質またはこれらの組み合わせのような適切なトップコートによって覆い、組成物の放出特性を調整してもよい。
【０２２４】
本発明の他の態様は、生物学的サンプルまたは患者（たとえばインビトロまたはインビボで）において、ＡＢＣトランスポーター活性を調整することに関し、該方法は、本発明の化合物または該化合物を含む組成物を患者に投与する、または生物学的サンプルと接触させることを含む。本明細書で使用される用語「生物学的サンプル」は、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物またはその抽出物から得た生検材料；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、または他の体液またはその抽出物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２５】
生物学的サンプルにおけるＡＢＣトランスポーター活性の変調は、当業者に知られている種々の目的のために有用である。そのような目的の例として、生物学および病理学上の現象におけるＡＢＣトランスポーターの研究、およびＡＢＣトランスポーターの新しいモジュレータの比較評価などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２６】
さらに他の実施形態では、アニオンチャネルの活性をインビトロまたはインビボで調整する方法であって、チャネルを本発明の化合物と接触させる工程を含む方法を提供する。好ましい実施形態では、アニオンチャネルは、塩素イオンチャネルまたは炭酸水素イオンチャネルである。他の好ましい実施形態では、アニオンチャネルは、塩素イオンチャネルである。
【０２２７】
別の実施形態によれば、本発明は、細胞の膜内の機能的なＡＢＣトランスポーターの数を増やす方法であって、細胞を本発明の化合物と接触させる工程を含む方法を提供する。本明細書で使用される用語「機能的なＡＢＣトランスポーター」は、運搬活性可能なＡＢＣトランスポーターを意味する。好ましい実施形態では、機能的なＡＢＣトランスポーターはＣＦＴＲである。
【０２２８】
他の好ましい実施形態によれば、ＡＢＣトランスポーターの活性は、膜内外電圧電位を測定することによって測定する。生物学的サンプル内の通る電圧電位の測定は、光学膜電位アッセイまたは他の電気生理学的方法のような任意の当該技術分野で公知の方法を使用してよい。
【０２２９】
光学膜電位アッセイは、ＧｏｎｚａｌｅｚおよびＴｓｉｅｎによって記載された電圧感応性ＦＲＥＴセンサー（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．ａｎｄ  Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９５）「Ｖｏｌｔａｇｅ  ｓｅｎｓｉｎｇ  ｂｙ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｉｎ  ｓｉｎｇｌｅ  ｃｅｌｌｓ」Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｊ６９（４）：１２７２−８０，およびＧｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．ａｎｄ  Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９７）「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈａｔ  ｕｓｅ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ」Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ４（４）：２６９−７７参照）を、電圧／イオンプローブリーダー（ＶＩＰＲ）（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．，Ｋ．Ｏａｄｅｓ，ｅｔ  ａｌ．（１９９９）「Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ  ａｓｓａｙｓ  ａｎｄ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ  ｔａｒｇｅｔｓ」Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ４（９）：４３１−４３９参照）のような蛍光変化を測定する機器設備と組み合わせて利用する。
【０２３０】
これらの電圧感応性アッセイは、膜溶解性、電圧感応性染料ＤｉＳＢＡＣ２（３）と蛍光形質膜の外葉に結合し、ＦＲＥＴドナーとして作用する、リン脂質ＣＣ２−ＤＭＰＥとの間の蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）の変化に基礎を置く。膜電圧（Ｖｍ）の変化は、負に帯電したＤｉＳＢＡＣ２（３）を、形質膜を通って再分布させ、ＣＣ２−ＤＭＰＥからのエネルギー転移の量は、それに従う。蛍光発光の変化は、一体化された液体ハンドラーであって、９６−または３８４−ウェルマイクロタイタープレート中で細胞スクリーンを行うように設計された蛍光検出器である、ＶＩＰＲＴＭＩＩを使用してモニタリングできる。
【０２３１】
他の態様では、本発明は、生物学的サンプル内のＡＢＣトランスポーターまたはそのフラグメントの活性をインビトロまたはインビボで測定するためのキットであって、（ｉ）本発明の化合物を含む組成物と；ｉｉ）ａ）該組成物を生物学的サンプルに接触させ；ｂ）ＡＢＣトランスポーターまたはそのフラグメントの活性を測定するための取り扱い説明書とを含むキットを提供する。１実施形態では、該キットは、さらに、ａ）追加の組成物を生物学的サンプルと接触させ、ｂ）追加の化合物の存在下でＡＢＣトランスポーターまたはそのフラグメントの活性を測定し、ｃ）追加の化合物の存在下で、ＡＢＣトランスポーターの活性を、本発明の組成物の存在下でのＡＢＣトランスポーターの濃度と比較するための取り扱い説明書を含む。好ましい実施形態では、キットはＣＦＴＲの濃度を測定するために使用される。
【０２３２】
本明細書に記載の発明を更に詳しく理解するために、以下の実施例を挙げる。これらの実施例は説明を目的とするためだけに挙げられるものであり、どのような方法であれ、本発明を限定するように解釈されるのではないことは、理解されるべきである。
【実施例】
【０２３３】
（一般的手順）
全ての試薬および溶剤は、さらに精製することなく受け取ったまま使用した。薄層クロマトグラフィーは、ＥＭサイエンス社製の蛍光染料をプレコートした、裏がガラスのシリカゲル６０プレート上で行った。マススペクトル分析は、陽性モードで、ＰＥ  ＳＣＩＥＸ  ＥＸ１５０マススペクトロメーター上で行った。純度は観察された全イオン電流によって、紫外線吸収は、２２０ｎｍおよび２５４ｎｍで測定した。
【０２３４】
（実施例１）
（代表的な特定アミンの製造）
（Ｃ−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−シクロペンチル］−メチルアミン）
２５０ｍＬ丸底フラスコ中で、（３，４−ジメトキシフェニル）−アセトニトリル（５．００ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を６０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中に溶解した。水素化ナトリウム（２．０３ｇ、８４．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応混合物を５０〜６０℃に暖めた。次いで、１，４−ジクロロブタン（４．３０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱し、１６時間還流した。１，４−ジクロロブタン（４．３０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）の追加のアリコートを加え、反応混合物をさらに２４時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、メタノールをゆっくり加えて反応停止させた。反応混合物を蒸発乾固し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色油状物（１．６１ｇ、６．９８ｍｍｏｌ、２４．８％）を得た。得られた１−（３，４−ジメトキシフェニル）−シクロペンタンカルボニトリル（３６３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を乾燥エーテル（４ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。水素化リチウムアルミニウム１．５７ｍＬ、エーテル中１Ｍ）をゆっくり加え、反応混合物を室温まで暖め、１６時間撹拌した。反応混合物にメタノールをゆっくり加えて反応を停止した。反応混合物を飽和ナトリウム塩素イオン水溶液で洗浄し、分離し、蒸発乾固し、無色油状物（３５６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、８７．９％）ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値：２３５．３、測定値：２３６．２（Ｍ＋１）＋  保持時間：１．６４分
（［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル］−プロピルアミン）
３，４−ジメトキシフェニルアセトニトリル（ｌｇ、５．６４ｍｍｏｌ）から出発して、Ｃ−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−シクロペンチル］−メチルアミンの製造で報告した手順と類似の手順で、２５０ｍｇ（収率：２１％、２ステップ）の［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル］−プロピルアミンを無色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値：２０９．３、測定値：
【０２３５】
【化７７】
2007509044.tif 000071
（Ｃ−［（１−（３，４−ジメトキシフェニル）−シクロヘキシル］−メチルアミン）
２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、（３，４−ジメトキシフェニル）−アセトニトリル（５．００ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を６０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解した。水素化ナトリウム（２．０３ｇ、８４．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応混合物を５０〜６０℃に暖めた。次いで、１，４−ジクロロペンタン（４．７８ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱し、１６時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、メタノールをゆっくり加えて反応停止した。反応混合物を蒸発乾固し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色油分（３．６５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、５２．８％）を得た。得られた１−（３，４−ジメトキシフェニル）−シクロヘキサンカルボニトリル（２．００ｇ、８．１５  ｍｍｏｌ）を乾燥エーテル（４０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。水素化リチウムアルミニウム（８．１５ｍＬ、エーテル中１Ｍ）をゆっくり加え、反応混合物を室温まで暖め、１６時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、０．３４ｍＬの水、０．３４ｍＬの１５％水酸化ナトリウム、次いでさらに１．４ｍＬの水で反応を停止した。次いで、反応混合物をセライトでろ過し、水、および飽和ナトリウム塩素イオン水溶液で洗浄した。ろ液を蒸発乾固し、無色油状物（１．９１ｇ、７．６６ｍｍｏｌ、９４．０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値：２４９．２、測定値：２５０．２（Ｍ＋１）＋  保持時間：１．７６分
（実施例２）
（式Ｉの代表的な化合物の製造）
（ベンゾフラン−２−カルボン酸［１−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロペンチルメチル］−アミド）
Ｃ−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−シクロペンチル］−メチルアミン（１４１ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１６７μＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を含む無水１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解した。次いで、ベンゾフラン−２−カルボニル塩素イオン（１０８ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物をろ過し、蒸発乾固し、ヘキサン中５〜５０％の酢酸エチル勾配を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製した。純生成物画分を集め、蒸発乾固し、白色固体（０．１７７５ｇ、０．４６７８ｍｍｏｌ、７８．０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値：３７９．５、測定値：３８０．２（Ｍ＋１）＋、保持時間：３．３６分。
【０２３６】
【化７８】
2007509044.tif 000072
（ベンゾフラン−２−カルボン酸［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−シクロヘキシルメチル］−アミド）
Ｃ−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−シクロヘキシル］−メチルアミン（２７６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびベンゾフラン−２−カルボニルクロライド（２２３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を６ｍＬのトリエチルアミン含有１，４−ジオキサン（３１２μＬ、２，２４ｍｍｏｌ）に０℃で溶解した。反応混合物を蒸発乾燥固し、ジクロロメタンに再溶解し、１Ｍ塩酸、１Ｍ水酸化ナトリウムおよび水酸化ナトリウムの飽和水溶液で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。次いで、ヘキサン中０〜２０％の酢酸エチル勾配を使用して、粗成生物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製した。純生成物画分を組み合わせ、それを蒸発乾固し、白色固体（１９５ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ、４４．２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値：３９３．２、測定値：３９４．２（Ｍ＋１）＋  保持時間：２．９６分。
【０２３７】
【化７９】
2007509044.tif 000073
（キノリン−２−カルボン酸［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−シクロペンチルメチル］−アミド）
キノリン−２−カルボン酸（０．５０２ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）およびＣ−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−シクロペンチル］−メチルアミン（０．６７８ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（８９４μＬ、６．３８ｍｍｏｌ）含有アセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解した。Ｏ−（７−アゾベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（１．５４ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、ヘキサン中０〜４０％の酢酸エチル勾配を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製した。純生成物画分を組み合わせ、蒸発乾固し、白色固体（０．４２６ｇ、１．０９ｍｍｏｌ、３７．７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値：３９０．２、測定値：３９１．２（Ｍ＋１）＋  保持時間：３．９４分。
【０２３８】
【化８０】
2007509044.tif 000074
（２−フルオロ−Ｎ−フェネチル−ニコチンアミド）
２−フルオロ−ニコチン酸（０．７９３ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）およびフェネチルアミン（０．７０５ｍＬ、５．５９ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１．５６ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）含有アセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解した。Ｏ−（７−アゾベンゾトリアゾ−ル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（２．９７ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、ヘキサン中０〜４０％の酢酸エチルの勾配を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製した。純生成物画分を組み合わせ、蒸発乾固し、白色固体（０．１９６ｇ、０．８０２ｍｍｏｌ、１４．３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値：２４４．１、測定値：２４５．２（Ｍ＋１）＋  保持時間：２．７６分。
【０２３９】
（２−ブトキシ−Ｎ−フェネチルニコチンアミド）
２−フルオロ−Ｎ−フェネチルニコチンアミド（１９６ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）、ｎ−ブタノール（７００μＬ、７．６５ｍｍｏｌ）およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中２．５ｍＬ、０．５Ｍ）を混合し、室温で５分間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、ヘキサン中０〜２０％の酢酸エチル勾配を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製した。純生成物画分を組み合わせ、蒸発乾固し、無色油状物（２０７ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ、８６．５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ  計算値：２９８．２、測定値：２９９．２（Ｍ＋１）＋  保持時間：３．４６分。
【０２４０】
【化８１】
2007509044.tif 000075
（ベンゾフラン−２−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−プロピル］−アミド）
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−プロピルアミン（１０６ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）およびベンゾフラン−２−カルボニルクロライド（９０．７ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１３９μＬ、１．００ｍｍｏｌ）を含む２ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解した。反応混合物を１５時間撹拌し、蒸発乾固し、ジクロロメタンに再溶解し、１Ｍの塩酸、１Ｍの水酸化ナトリウムおよび水酸化ナトリウムの飽和水溶液で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。次いで、粗成生物を、ヘキサン中１〜３０％酢酸エチルの勾配を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製した。純生成物画分を組み合わせ、蒸発乾固し、白色固体（１５３ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ、８６．３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値：３５３．２、測定値：３５４．２（Ｍ＋１）＋  保持時間：２．９９分。
【０２４１】
【化８２】
2007509044.tif 000076
（ベンゾフラン−２−カルボン酸［１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−アミド）
Ｃ−［１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−シクロペンチル］−メチルアミン（５３．１ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）およびベンゾフラン−２−カルボニルクロライド（３６．１ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（８４μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を含む２ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解した。反応混合物を１５時間撹拌し、蒸発乾固し、逆相分取液体クロマトグラフィーで精製し、精製物（９．５９ｍｇ、０．０２３４ｍｍｏｌ、１１．７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値：４０９．２、測定値：４１０．４（Ｍ＋１）＋  保持時間：３．２９分。
【０２４２】
（ベンゾフラン−２−カルボン酸（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロペンチルメチル）−アミド）
Ｃ−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロペンチル）−メチルアミン（４３．８ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）およびベンゾフラン−２−カルボニルクロライド（３６．１ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（８３．６μＬ、０．６００ｍｍｏｌ）を含む２ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解した。反応混合物を１５時間撹拌し、蒸発乾固し、逆相分取液体クロマトグラフィーで精製し、精製物（１３．０ｍｇ、０．０３５８ｍｍｏｌ、１７．８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値：３６３．２、測定値：３６４．２（Ｍ＋１）＋  保持時間：４．２２分。
【０２４３】
（２−シクロペンチルオキシ−Ｎ−フェネチルニコチンアミド）
２−フルオロ−ニコチン酸（８４．７ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、シクロペンタノール（５１．６ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（４７８ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を０．６ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で混合し、１８０℃で３分間マイクロ照射を当てた。フェネチルアミン（７２．７ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アゾベンゾトリアゾ−ル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（３０４ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１６時間撹拌した。次いで、混合物を逆相分取液体クロマトグラフィーで精製し、精製物（２．９ｍｇ、０．００９３ｍｍｏｌ、１．６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値：３１０．２、測定値：３１１．２（Ｍ＋１）＋  保持時間：３．４０分。
【０２４４】
（Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］−Ｎ−メチル−２−（３−メチル−ブトキシ）−ニコチンアミド）
２−フルオロ−ニコチン酸（８４．７ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、３−メチル−ブタン−１−オール（５２．９ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（４７８ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を、０．６ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で混合し、１８０℃で３分間マイクロ照射を当てた。
［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］−メチルアミン（１１７ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アゾベンゾトリアゾ−ル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（３０４ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１６時間撹拌した。次いで、混合物を逆相分取液体クロマトグラフィーで精製し、精製物（１．５ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ、０．６５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値：３８６．２、測定値：３８７．４（Ｍ＋１）＋  保持時間：２．９８分。
【０２４５】
（１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−シクロペンチルメチル］−アミド）
１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（３２．４ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）およびＣ−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−シクロペンチル］−メチルアミン（４７．１ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（８３．６μＬ、０．６００ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解した。Ｏ−（７−アゾベンゾトリアゾ−ル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（７６．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１６時間撹拌した。次いで、混合物を逆相分取液体クロマトグラフィーで精製し、精製物（７．４７ｍｇ、０．０１９７ｍｍｏｌ、９．８４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値：３７９．２、測定値：３８０．４（Ｍ＋ｌ）＋  保持時間：３．０２分。
【０２４６】
（４−ベンジル−Ｎ−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−シクロペンチルメチル］−ベンズアミド）
４−ベンジル−安息香酸（２１．２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）およびＣ−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−シクロペンチル］−メチルアミン（２３．５ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（４１．８μＬ、０．３００ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解した。Ｏ−（７−アゾベンゾトリアゾ−ル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（３８．０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１６時間撹拌した。次いで、混合物を逆相分取液体クロマトグラフィーで精製し、精製物（２４．１ｍｇ、０．０５６１ｍｍｏｌ、５６．１％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値：４２９．２、測定値：４３０．４（Ｍ＋ｌ）＋  保持時間：３．７５分。
【０２４７】
（Ｎ−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−シクロペンチルメチル］−２，２−ジフェニル−アセトアミド）
ジフェニル−酢酸（４２．４ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）およびＣ−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−シクロペンチル］−メチルアミン（４７．１ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（８３．６μＬ、０．６００ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解した。Ｏ−（７−アゾベンゾトリアゾ−ル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（７６．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１６時間撹拌した。次いで、混合物を逆相分取液体クロマトグラフィーで精製し、精製物（１３．３ｍｇ、０．０３１０ｍｍｏｌ、１５．５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値：４２９．２、測定値：４３０．２（Ｍ＋ｌ）＋  保持時間：３．４７分。
【０２４８】
（２−メチル−５−フェニル−フラン−３−カルボン酸［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−シクロペンチルメチル］−アミド）
２−メチル−５−フェニル−フラン−３−カルボン酸（４０．４ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）およびＣ−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−シクロペンチル］−メチルアミン（４７．１ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（８３．６μＬ、０．６００ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解した。Ｏ−（７−アゾベンゾトリアゾ−ル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（７６．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１６時間混合した。次いで、混合物を逆相分取液体クロマトグラフィーで精製し、精製物（１７．０ｍｇ、０．０４０５ｍｍｏｌ、２０．３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値：４１９．２、測定値：４２０．４（Ｍ＋ｌ）＋  保持時間：３．６２分。
【０２４９】
（Ｎ−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−シクロペンチルメチル］−２−フェニルスルファニル−アセトアミド）
フェニルスルファニル−酢酸（３３．６ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）およびＣ−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−シクロペンチル］−メチルアミン（４７．１ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（８３．６μＬ、０．６００ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解する。Ｏ−（７−アゾベンゾトリアゾ−ル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（７６．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１６時間撹拌した。次いで、混合物を逆相分取液体クロマトグラフィーで精製し、精製物（１１．３ｍｇ、０．０２９３ｍｍｏｌ、１４．６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値：３８５．２、測定値：３８６．０（Ｍ＋ｌ）＋  保持時間：３．１２分。
【０２５０】
（Ｎ−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−シクロペンチルメチル］−３−フェニル−プロピオンアミド）
３−フェニル−プロピオン酸（３０．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）およびＣ−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−シクロペンチル］−メチルアミン（４７．１ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（８３．６μＬ、０．６００ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解した。Ｏ−（７−アゾベンゾトリアゾ−ル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（７６．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１６時間撹拌した。次いで、混合物を逆相分取液体クロマトグラフィーで精製し、精製物（１９．０ｍｇ、０．０５１７ｍｍｏｌ、２５．８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値：３６７．２、測定値：３６７．５（Ｍ＋１）＋  保持時間：３．０５分。
【０２５１】
本発明の化合物の特徴データを以下の表２に示す。
【０２５２】
【化８３】
2007509044.tif 000077
（実施例３）
（式Ｉの追加の化合物の製造）
明細書中で考えられた手順および先の実施例に従って、式Ｉの以下の化合物を製造することができる。
【０２５３】
【化８４】
2007509044.tif 000078
【０２５４】
【化８５】
2007509044.tif 000079
３−１：５−メトキシ−Ｎ（（１−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシル）メチル）ベンゾフラン−２−カルボキシアミド
３−２：Ｎ−（（１−（２−フルオロ−３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシル）メチル）ベンゾフラン−２−カルボキシアミド
３−３：Ｎ−（（１−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）シクロヘキシル）メチル）ベンゾフラン−２−カルボキシアミド
３−４：Ｎ−（（１−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）シクロヘキシル）メチル）ベンゾフラン−２−カルボキシアミド
３−５：５−フルオロ−Ｎ−（（１−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシル）メチル）ベンゾフラン−２−カルボキシアミド
３−６：Ｎ−（（１−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシル）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシアミド
３−７：５−クロロ−Ｎ−（（１−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシル）メチル）ベンゾフラン−２−カルボキシアミド
３−８：Ｎ−（（１−（３−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）シクロヘキシル）メチル）ベンゾフラン−２−カルボキシアミド
３−９：Ｎ−（（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）メチル）ベンゾフラン−２−カルボキシアミド。
【０２５５】
（実施例４）
（検出および測定のアッセイ）
（化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ修正特性）
（化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ変調特性を分析するための膜光学ポテンシャル法）
光学膜電位アッセイは、ＧｏｎｚａｌｅｚおよびＴｓｉｅｎによって記載された電圧感応性ＦＲＥＴセンサー（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．ａｎｄ  Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９５）「Ｖｏｌｔａｇｅ  ｓｅｎｓｉｎｇ  ｂｙ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｉｎ  ｓｉｎｇｌｅ  ｃｅｌｌｓ」Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｊ６９（４）：１２７２−８０およびＧｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．およびＲ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９７）「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈａｔ  ｕｓｅ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ」Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ４（４）：２６９−７７参照）を、電圧／イオンプローブリーダー（ＶＩＰＲ）（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．，Ｋ．Ｏａｄｅｓ，ｅｔ  ａｌ．（１９９９）「Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ  ａｓｓａｙｓ  ａｎｄ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ  ｔａｒｇｅｔｓ」Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ４（９）：４３１−４３９参照）のような蛍光変化を測定する機器装備と組み合わせて利用した。
【０２５６】
これらの電圧感応性アッセイは、膜溶解性、電圧感応性染料ＤｉＳＢＡＣ２（３）と、蛍光形質膜の外葉に結合しＦＲＥＴドナーとして作用するリン脂質ＣＣ２−ＤＭＰＥとの間の蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）の変化に基礎を置く。膜電圧（Ｖｍ）の変化は、負に帯電したＤｉＳＢＡＣ２（３）を、形質膜を通って再分布させ、ＣＣ２−ＤＭＰＥからのエネルギー転移の量はそれに従う。蛍光発光の変化は、一体化された液体ハンドラーであって、９６−または３８４−ウェルマイクロタイタープレート中で細胞スクリーンを行うように設計された蛍光検出器である、ＶＩＰＲ（商標）ＩＩを使用してモニタリングできる。
【０２５７】
（修正化合物の同定）
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲに関連する欠損の情報交換を修正する低分子を同定するために、シングル付加ＨＴＳアッセイフォーマットが開発された。細胞は、血清のない培地で、試験化合物の存在下または非存在下（ネガティブ対照）で、３７℃、１６時間培養した。ポジティブ対照として、３８４−ウェルプレート内で平板培養された細胞を、２７℃、１６時間培養してΔＦ５０８−ＣＦＴＲを「温度−修正」した。引き続き、細胞をクレブスリンガー液で３回濯ぎ、電圧感応性染料を置いた。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを活性化するために、１０μＭのフォースコリンおよびＣＦＴＲ増強物質またはゲニステイン（２０μＭ）を、Ｃｌ−のない培地とともに、各ウェルに加えた。Ｃｌ−のない培地の追加によって、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性化に応答して、Ｃｌ−の流出を促進し、得られた膜脱分極は、ＦＲＥＴベースの電圧センサー染料を使用して、光学的にモニタリングした。
【０２５８】
（増強化合物の同定）
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの増強物質を同定するために、ダブル付加ＨＴＳアッセイフォメーションが開発された。最初の付加の間、試験化合物を含むあるいは含まないＣｌ−のない培地を各ウェルに加えた。２２秒後、第二の付加として２〜１０μＭのフォースコリンを含むＣｌ−のない培地を活性化ΔＦ５０８−ＣＦＴＲに加えた。２回の付加に続く細胞外のＣｌ−濃度は、２８ｍＭであり、これは、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性化に応答したＣｌ排出を促進し、得られた脱分極は、ＦＲＥＴベースの電圧センサー染料を使用して、光学的にモニタリングした。
【０２５９】
（溶液）
浴溶液番号１：（ｍＭ中）  ＮａＣｌ  １６０、ＫＣｌ  ４．５、ＣａＣｌ２  ２、ＭｇＣｌ２  １、ＨＥＰＥＳ  １０、ＮａＯＨによってｐＨ７．４
塩素イオンのない浴溶液：浴溶液中の塩化塩番号１はグルコン酸塩で置換されている。
ＣＣ２−ＤＭＰＥ：ＤＭＳＯ中１０ｍＭ原液として製造し、−２０℃で保存
ＤｉＳＢＡＣ２（３）：ＤＭＳＯ中１０ｍＭ原液として製造し、−２０℃で保存
（細胞培養物）
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定して発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を膜電位の光学的測定のために使用する。細胞は、３７℃、５％ＣＯ２および湿度９０％で、１７５ｃｍ２の培養フラスコ中の２ｍＭのグルタミン、１０％ウシ胎児血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐおよび２５ｍＭのＨＥＰＥＳを補足したダルベッコ変法イーグル培地中に維持する。全光学アッセイに関し、マトリゲルが塗布された３８４ウェルプレートに各ウェルにつき３０，０００個の細胞を接種し、増強物質アッセイのための２７℃での２４時間の培養の前に、３７℃で２時間培養した。修正アッセイは、細胞を、化合物とともにあるいはなしで、２７℃または３７℃で１６〜２４時間培養する。
【０２６０】
（化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ変調特性を分析する電気生理学的アッセイ）
（１．ウッシングチャンバーアッセイ）
極性化されたΔＦ５０８−ＣＦＴＲを発現する上皮細胞上でウッシングチャンバー試験を行い、さらに、光学アッセイにおいて同定されたΔＦ５０８−ＣＦＴＲモジュレータを特徴付けた。コースタースナップウェル細胞培養物上で成長したＦＲＴΔ５０８−ＣＦＴＲ上皮細胞挿入物を、ウッシングチャンバー（フィジオロジックインストルメント社、サンディエゴ、カリフォルニア州）中に据付け、電圧固定システム（アイオワ大学、バイオエンジニアリング部、アイオワ州、およびフィジオロジックインストルメント社、サンディエゴ、カリフォルニア州）を使用して、単一層を連続的に短絡させた。経上皮細胞性抵抗を２ｍＶのパルスをかけて測定した。このような条件下で、ＦＲＴ上皮は、４ＫΩ／ｃｍ２以上の抵抗を示した。溶液を２７℃に保ち、空気でバブリングした。電極オフセット電位および流体抵抗を、細胞のない挿入物を使用して修正した。これらの条件下で、電流は、先端膜において発現されたΔＦ５０８−ＣＦＴＲを通るＣｌ−の流れを反映する。Ｉｓｃは、ＭＰ１００Ａ−ＣＥインターフェースおよびアクノレッジソフトウェア（バージョン３．２．６；バイオパックシステムス社、サンタバーバラ、カルフォルニア州）を使用して、デジタル的に取得した。
【０２６１】
（修正化合物の同定）
代表的なプロトコルは、先端膜Ｃｌ−濃度勾配に対する基底外側を利用した。この勾配を設定するために、基底外側膜上で通常のリンガーを使用し、一方、先端ＮａＣｌを等モルのグルコン酸ナトリウム（ＮａＯＨでｐＨ７．４に滴定）で置き換え、上皮細胞を横切る大きなＣｌ−濃度勾配を得た。全試験を無処理単一層で行った。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを完全に活性化するため、フォースコリン（１０μＭ）およびＰＤＥ抑制剤、ＩＢＭＸ（１００μＭ）を塗布し、ＣＦＴＲ増強物質、ゲニステイン（５０μＭ）を加えた。
【０２６２】
他の細胞型で観察されたように、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定的に発現するＦＲＴ細胞を低温で培養すると、形質膜においてＣＦＴＲの機能的な濃度が増加する。修正化合物の活性を測定するために、細胞を１０μＭの試験化合物で２４時間、３７℃で培養し、引き続き、記録する前に３回洗浄した。化合物で処置された細胞におけるｃＡＭＰ−およびゲニステイン−介在Ｉｓｃは、２７℃および３７℃コントロールに基準化し、活性百分率として表した。修正化合物を使用した細胞の予備培養は、３７℃コントロールに比べて、ｃＡＭＰ−およびゲニステイン−介在Ｉｓｃを大きく増加させた。
【０２６３】
（増強化合物の同定）
代表的なプロトコルは、先端膜Ｃｌ−濃度勾配に対する基底外側を利用した。この勾配を設定するために、基底外側膜上で通常のリンガーを使用し、ナイスタチン（３６０μｇ／ｍｌ）で透過化処理を行い、一方、先端ＮａＣｌを等モルのグルコン酸ナトリウム（ＮａＯＨでｐＨ７．４に滴定）で置き換え、上皮細胞を横切る大きなＣｌ−濃度勾配を得た。全試験をナイスタチン透過化後３０分に行った。フォースコリン（１０μＭ）および全試験化合物を細胞培養物挿入物の両側に加えた。推定ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ増強物質の効率を公知の増強物質、ゲニステインと比較した。
【０２６４】
（溶液）
基底外側溶液（ｍＭ中）：ＮａＣｌ（１３５）、ＣａＣｌ２（１．２）、ＭｇＣｌ２（１．２）、Ｋ２ＨＰＯ４（２．４）、ＫＨＰＯ４（０．６）、Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（１０）、およびデキストロース（１０）。溶液をＮａＯＨでｐＨ７．４に滴定した。
先端溶液（ｍＭ中）：ＮａＣｌを含む、グルコン酸Ｎａで置換えられた基底外側溶液（１３５）と同じ
（細胞培養物）
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ（ＦＲＴΔＦ５０８−ＣＦＴＲ）を発現するフィッシャーラット上皮細胞性（ＦＲＴ）細胞を、本発明者らの光学アッセイから同定された推定ΔＦ５０８−ＣＦＴＲモジュレータのウッシングチャンバー試験に使用した。細胞をコースタースナップウェル細胞培養物挿入物上で、５日間３７℃５％ＣＯ２で、クーンの５％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍｌ  ペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを補給した修正ハムＦ−１２培地で培養した。化合物の増強物質活性を特徴づける前に、２７℃で１６〜４８時間培養し、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの修正を行った。修正化合物の活性を測定するために、細胞を、化合物とともにまたはなしで、２７℃または３７℃で化合物を２４時間培養した。
【０２６５】
（２．ホールセル記録）
肉眼で見えるΔＦ５０８−ＣＦＴＲ電圧（ＩΔＦ５０８）で、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定的に発現する温度および試験化合物で修正されたＮＩＨ３Ｔ３細胞を、貫通したパッチ、ホールセル記録を使用してモニタリングした。要約すると、ＩΔＦ５０８の電圧固定記録を、室温で、アクソパッチ２００Ｂパッチクランプアンプ（アクソンインストルメント社、フォスターシティー、カリフォルニア州）を使用して行った。全記録を１０ｋＨｚのサンプリング周波数で得、１ｋＨｚでローパスフィルタリングした。細胞内溶液で一杯にした時、ピペットの抵抗は、５〜６ＭΩであった。これらの記録条件下、Ｃｌ−の逆転電位の計算値（Ｅｃｌ）は−２８ｍＶであった。全記録は、シール抵抗が＞２０ＧΩであり、直列抵抗が＜１５ＭΩであった。パルス発生、データ収集、および分析は、Ｃｌａｍｐｅｘ８（アクソンインストルメント社）と連結した、デジデータ１３２０Ａ／Ｄインターフェースを装備したＰＣを使用して行った。浴は、＜２５０μｌの食塩水を含み、動力駆動式還流システムを使用して、２ｍｌ／分の速さで連続的に還流した。
【０２６６】
（修正化合物の同定）
形質膜中の機能的ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの濃度を高める修正化合物の活性を測定するため、本発明者らは、前記の有孔−パッチ−記録技術を使用し、修正化合物を用いた２４時間処置後の電流密度を測定した。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを充分活性化するために、１０μＭのフォースコリンと２０μＭのゲニステインとを細胞に加えた。本発明者らの記録条件においては、２７℃での２４時間培養の後の電流密度は、３７℃での２４時間培養の後に観察される電流密度より高かった。これらの結果は、形質膜内のΔＦ５０８−ＣＦＴＲの濃度における低温度培養の知られている結果と一致している。電流密度における修正化合物の効果を測定するために、細胞を、１０μＭの試験化合物を用いて、２４時間３７℃で培養し、電流密度を２７℃および３７℃コントロールと比較した（活性百分率）。記録する前に、細胞を３回細胞外の記録培地で洗浄し、残っている試験化合物を除去した。１０μＭの修正化合物を使用した予備培養によって、ｃＡＭＰ−およびゲニステイン−依存電流は３７℃コントロールに比べて大きく増加した。
【０２６７】
（増強化合物の同定）
また、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定的に発現するＮＩＨ３Ｔ３細胞内の肉眼的なΔＦ５０８−ＣＦＴＲＣｌ−電流（ＩΔＦ５０８）を増加させるΔＦ５０８−ＣＦＴＲ増強物質の活性も、有孔−パッチ−記録技術を使用して調べた。光学アッセイで同定された増強物質は、光学アッセイで観察された同様の力価および効能を持つＩΔＦ５０８において、用量依存的増加を誘導した。調べた全細胞において、増強物質の適応前および適応中の逆転電位は、約−３０ｍＶであり、計算値Ｅｃｌは（−２８ｍＶ）である。
【０２６８】
（溶液）
細胞内溶液（ｍＭ中）：アスパラギン酸Ｃｓ（９０）、ＣｓＣｌ（５０）、ＭｇＣｌ２（１）、ＨＥＰＥＳ（１０）および２４０μｇ／ｍｌのアムフォテリシンＢ（ＣｓＯＨでｐＨを７．３５に調整）
細胞外溶液（ｍＭ中）：Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン（ＮＭＤＧ）−Ｃｌ（１５０）、ＭｇＣｌ２（２）、ＣａＣｌ２（２）、ＨＥＰＥＳ（１０）（ＨＣｌでｐＨを７．３５に調整）。
【０２６９】
（細胞培養物）
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定的に発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、ホールセル記録用に使用する。細胞を、３７℃、５％ＣＯ２および湿度９０％で、１７５ｃｍ２培養フラスコ中の２ｍＭのグルタミン、１０％ウシ胎児血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ、および２５ｍＭのＨＥＰＥＳを補足したダルベッコ変法イーグル培地中で保持する。ホールセル記録のために、２，５００〜５，０００個の細胞をポリ−Ｌ−リジンを塗布したガラスカバースリップに接種し、増強物質の活性を試験するために使用する前に、２７℃で２４〜４８時間培養し、修正物質の活性の測定のために、３７℃で修正化合物とともにあるいはなしで培養した。
【０２７０】
（３．シングルチャネル記録）
ＮＩＨ３Ｔ３細胞において安定的に発現された温度修正ΔＦ５０８−ＣＦＴＲのシングルチャネル活性、および増強物質化合物の活性は、切除したインサイドアウト膜パッチを使用して観察した。要約すると、シングルチャネル活性の電圧固定記録は、アクソパッチ２００Ｂパッチクランプアンプ（アクソンインストルメント社）を使用して室温で行った。全記録を１０ｋＨｚのサンプリング周波数で得、４００Ｈｚでローパスフィルタリングした。パッチピペットは、コーニングコバールシーリング＃７０５２ガラス（ワールドプリシジョンインスツルメント社、サラソータ、フロリダ州）から製造し、細胞外溶液を充填した時の抵抗は、５〜８ＭΩであった。切除後、１ｍＭのＭｇ−ＡＴＰ、および７５ｎＭのｃＡＭＰ依存タンパク質キナーゼ、触媒サブユニット（ＰＫＡ；プロメガ社、マジソン、ウィスコン州）を加えることによって、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを活性化した。チャネル活性を安定化させた後、動力駆動式微小還流システムを使用してパッチを還流した。流入量は、パッチにあわせて配置され、その結果、溶液は１〜２秒以内に完全に交換された。高速還流の間ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性を維持するために、非特定リン酸塩抑制剤Ｆ−（１０ｍＭのＮａＦ）を浴溶液に加えた。このような記録条件の下に、チャネル活性をパッチ記録の間中（６０分まで）一定に保った。細胞内溶液から細胞外溶液へ動く正の電荷（反対方向に動くアニオン）によって造られる電流は正の電流として示される。ピペット電圧（Ｖｐ）は８０ｍＶに維持された。
【０２７１】
チャネル活性を２以上の活性チャネルを含む膜パッチから分析した。試験の途中で連立開口の最大数によって活性チャネルの数を測定した。シングルチャネル電流の振幅を測定するために、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性の１２０秒から記録したデータを１００Ｈｚでろ過「オフライン」とし、次いでバイオパッチ分析ソフトウェア（バイオロジック社、フランス）を使用して、マルチガウス機能に合わせた全点振幅ヒストグラムを構成するためにに使用した。合計ミクロ電流および開放確率（Ｐｏ）をチャネル活性の１２０秒から測定した。Ｐｏは、バイオパッチソフトウェアを使用して、または関係式Ｐｏ＝Ｉ／ｉ（Ｎ）（式中、Ｉ＝平均電流、ｉ＝シングルチャネル電流の振幅、およびＮ＝パッチ中の活性チャネルの数）から求めた。
【０２７２】
（溶液）
細胞外溶液（ｍＭ中）：ＮＭＤＧ（１５０）、アスパラギン酸（１５０）、ＣａＣｌ２（５）、ＭｇＣｌ２（２）およびＨＥＰＥＳ（１０）（ｐＨはトリス塩基で７．３５に調整）
細胞内溶液（ｍＭ中）：ＮＭＤＧ−Ｃ１（１５０）、ＭｇＣｌ２（２）、ＥＧＴＡ（５）、ＴＥＳ（１０）およびトリス塩基（１４）（ｐＨはＨＣｌで７．３５に調整）。
【０２７３】
（細胞培養物）
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定的に発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を摘出膜パッチクランプ記録のために使用する。細胞を、３７℃、５％ＣＯ２および湿度９０％で、１７５ｃｍ２培養フラスコ中の２ｍＭのグルタミン、１０％ウシ胎児血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ、および２５ｍＭのＨＥＰＥＳを補足したダルベッコ変法イーグル培地中で保持する。シングルチャネル記録のために、２，５００〜５，０００個の細胞をポリ−Ｌ−リジンを塗布したガラスカバースリップに接種し、使用する前に、２７℃で２４〜４８時間培養した。
【０２７４】
本発明の化合物は、ＡＴＰ結合カッセトトランスポーター、特にＣＦＴＲのモジュレータとしての活性を示した。
【０２７５】
（実施例５）
（特定化合物のｃＡＭＰ測定）
この実施例では、類似の構造を持つ特定化合物が、ｃＡＭＰ（アデノシン３，５−環状モノリン酸塩）濃度で種々の効果をもつことを示す。ＡＢＣ運搬タンパク質および、特にＣＦＴＲは、ｃＡＭＰ調整イオンチャネルである。理想的には、そのようなタンパク質のモジュレータ化合物は、ｃＡＭＰ濃度で変化を起こすべきではない。
【０２７６】
以下の実施例では、表１からの３つの構造的に類似する化合物によるｃＡＭＰ濃度における効果を、正規化参考測定として２０μＭのフォースコリンからｃＡＭＰ濃度を用いて測定した。
【０２７７】
（ｃＡＭＰの測定用のトロピックス（登録商標）アッセイ）
０．５μＭのフォースコリンまたは試験化合物の適応の後のＦＲＴ細胞中のｃＡＭＰの濃度を、トロピックス（登録商標）（アプライドバイオシステム社、ベッドフォード、マサチューセッツ州）と呼ばれる、市販の哺乳動物細胞用化学発光イムノアッセイシステムを使用して測定した。要約すれば、ＦＲＴ細胞を０．５μＭのフォースコリンの存在下または非存在下で、試験化合物とともに１５分培養した。化合物を吸引し、次いで細胞を溶解し、溶解緩衝液とともに９６−ウェルトロピックス（登録商標）ＥＬＩＳＡプレートに移した。次いで、ｃＡＭＰ−Ａｌｋリン酸塩結合体をアッセイプレートに加え、ｃＡＭＰ抗体を追加した。数回の洗浄および吸引工程の後、サファイアブルーＩＩ溶液を加え、蛍光発光をトップコート蛍光読み取り器で読み、ｃＡＭＰ濃度を各プレートに備えられたｃＡＭＰ標準カーブで測定した。
【０２７８】
（結果）
化合物Ｎ−（（１−（３，４−ジメトキシフェニル）−シクロペンチル）メチル）ベンゾフラン−２−カルボキシアミド（表１の化合物４９）は、先にΔＦ５０８−ＣＦＴＲの増強物質として文献に報告されている（Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ；２７７（４０）：３７２３５−４１，２００２）。著者は、この活性化のメカニズムは、細胞ｃＡＭＰにおける上昇によって起こることを示している。この化合物は、ｃＡＭＰ含量だけを増加し、また、２０μＭのフォースコリンに関する測定値と同様に、フォースコリンの低い濃度（０．５μＭ）によって引出されるｃＡＭＰ上昇を増強することが示された。本発明者らはトロピックス（登録商標）システムにおいても類似の結果を得ることができた。化合物４９だけで、２０μＭのフォースコリンによって生み出されたｃＡＭＰの平均で４０．３±３．５％を生み出し、これは、ＤＭＳＯコントロール、２０μＭフォースコリンの２４．８±３．９％、ｎ＝４、ｐ＜０．０５と比較して、大きな増加であった。０．５μＭのフォースコリンの存在下、化合物４９は、２０μＭのフォースコリンによって生み出されたｃＡＭＰの平均で９２．３±２．７％を生み出し、これも、０．５μＭフォースコリンコントロール、２０μＭフォースコリンの４５．９±３．０％、ｎ＝４、ｐ＜０．０５と比較して、大きな増加であった。
【０２７９】
類似の構造を持つ化合物が、このｃＡＭＰアッセイにおいて、統計学的に大きく変動する活性濃度を示すことは、驚くべき発見である。たとえば、化合物Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチルプロピル）ベンゾフラン−２−カルボキシアミド（表１、化合物２９）だけで、２０μＭのフォースコリンによって生み出されたｃＡＭＰの平均で２４．４±１．１％を生み出し、これは、ＤＭＳＯコントロール、２０μＭフォースコリンの２４．８±３．９％、ｎ＝４と比較するとそれほど大きな増加ではなかった。しかし、０．５μＭのフォースコリンの存在下、化合物２９は、２０μＭのフォースコリンによって生み出されたｃＡＭＰの平均で６１．５±１．８％を生み出し、これは、０．５μＭフォースコリンコントロール、２０μＭフォースコリンの４５．９±３．０％、ｎ＝４、ｐ＜０．０５と比較すると、大きな増加であった。
【０２８０】
これに対し、化合物Ｎ−（（１−（３，４−ジメトキシフェニル）−シクロヘキシル）メチル）ベンゾフラン−２−カルボキシアミド、表１、化合物２１、それ自身は、２０μＭのフォースコリンによって生み出されたｃＡＭＰの平均で７．９±１．１％を生み出し、これは、ＤＭＳＯコントロール、２０μＭフォースコリンの８．４±２．８％、ｎ＝４と比較するとそれほど大きな増加ではなかった。驚くべきことに、０．５μＭのフォースコリン存在下の化合物２１は、２０μＭのフォースコリンによって生み出されたｃＡＭＰの平均で２７．１±１．８％を生み出し、これは、０．５μＭフォースコリンコントロール、２０μＭフォースコリンの３２．２±３．２％、ｎ＝４と比較しても、それほど大きな増加ではなかった。
【０２８１】
実施例は、ｃＡＭＰ濃度の増大を伴わなくても化合物が増強物質活性を持つことができることを教示する。
【国際調査報告】
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