(57)【要約】アロマターゼを抑制する化合物およびその治療剤としての用途に関する。本発明は、癌や乾癬を治療する薬学的な組成物を製造するためのアロマターゼを抑制する化学式（Ｉ）の化合物に関する。また、本発明は、化学式（Ｉ）の化合物と同等であり、特に、医薬の有効成分として適正量用いて好適なものに関する。  【化１】2007507477.tif 000069
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌または乾癬を治療する薬学的な組成物を製造するための下記化学式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2007507477.tif 000068
式中、Ｒ１は、水素原子またはアルキル基（Ｃ１−Ｃ６）、アルケニル基（Ｃ１−Ｃ６）、または直鎖状または分岐鎖状のアルキニル基（Ｃ１−Ｃ６）を示し、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子またはセレニウム原子を示し、
Ｙは、単純結合または硫黄原子及びＣＨ２基を示し、場合によって、１または２の下位アルキル基で置換され、
Ｚは、水素、ハロゲン元素、水酸化基、直鎖状、または分岐鎖状のアルコキシ基を示し、
Ａは、イミダゾール環、トリアゾール環またはテトラゾール環を示し、
Ｂは、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基から選ばれる１種を示すか、単一環のヘテロアリール基または５〜１０の環を含み、１〜３のヘテロ原子を含む２重環の他のアリール基を示し、
フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、ヘテロアリール基は非置換、あるいは、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）、カルボキシル、ホルミル、アミノ、アミド、エステル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはハロゲン元素から選ばれる１〜３の官能基で置換され、
化学式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体(ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ)とジアステレオ異性体(ｄｉａｓｔｅｒｏｉｓｏｍｅｒ)においても同一であり、
化学式（Ｉ）の化合物に薬学的に許容可能な酸や塩基が付加された塩においても同一である。
【請求項２】
前記Ｂは、（１）シアノ及びニトロ基から選ばれる１種または塩素原子によってメタまたはパラの位置が置換または非置換されたベンゼン、または（２）ヘテロ環ピリジンから選ばれることを特徴とする請求項１に記載の化学式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
前記Ｒ１は、水素原子またはメチル基であることを特徴とする請求項１または２に記載の化学式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
前記Ｚは、水素原子またはメトキシであることを特徴とする請求項１ないし３のいずれかに記載の化学式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
前記Ａは、１，３−イミダゾール基または１，２，４−トリアゾール基であることを特徴とする請求項１ないし４のいずれかに記載の化学式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
下記の化合物から選ばれることを特徴とする化学式（Ｉ）の化合物：
５−［（４−シアノフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
６−［（４−シアノフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン；
６−［（４−シアノフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−３−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン；
６−［（４−シアノフェニル）（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン；
６−［（４−シアノフェニル）（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−３−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン；
６−［（４−シアノフェニル）（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−３−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン；
６−［（４−シアノフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，４−ベンゾサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（４−シアノフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；
７−［（４−シアノフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−メチル−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン；
３−エチル−６−［（４−ニトロフェニル）（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン；
４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾセレナゾール−６−ｙｌ）（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］ベンゾニトリル；
４−［（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾセレナゾール−６−イル）（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］ベンゾニトリル；
４−［（３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾセレナゾール−６−イル）（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］ベンゾニトリル；
３−メチル−６−［（４−ニトロフェニル）（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−ベンゾセレナゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−エチル−６−［（４−ニトロフェニル）（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−ベンゾセレナゾール−２（３Ｈ）−オン；
４−［（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］ベンゾニトリル；
４−［（３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］ベンゾニトリル
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なアロマターゼの抑制化合物に係り、より詳しくは、これを乳癌や乾癬癌などの癌の治療および予防に用いるための医学的な用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
ベンザゾリノンと、特に、ベンゾオキサゾリノンの幾つかの誘導体は生殖腺を刺激し、増殖を抑えるほか、免疫を変調する特性を有するということが開示されている（ＢＥＲＧＥＲ  ｅｔ  ａｌ．１９８１；ＢＵＴＴＥＲＳＴＥＩＮ，  ｅｔ  ａｌ．１９８８；ＳＣＨＡＤＬＥＲ  ｅｔ  ａｌ．１９８８）。
去る１０余年に亘り、アゾール化合物（イミダゾールとトリアゾール）に関する研究を行う研究チームは、いくつかの乳癌の治療にこの化合物を用いてアロマターゼの抑制作用を証明している（ＫＵＩＪＰＥＲＳ  ｅｔ  ａｌ．  １９９８；  ＳＥＲＡＬＩＮＩ  ｅｔ  ａｌ．  ２００１；  ＢＲＯＤＩＥ  ｅｔ  ａｌ．  ２００２）。
哺乳動物、特に、人間にとってのエストロゲンは、アロマターゼの酵素触媒作用によって男性ホルモンから合成されるということが立証されている。一般に、アロマターゼの抑制力は、哺乳動物にとって、乳癌などのエストロゲンに関わる病理学や疾病の治療に用いられると知られている。アロマターゼの抑制化合物により処理可能なエストロゲンと関わるその他の疾病には、子宮内膜症、子宮頚部癌、卵巣癌、多房性?腫卵巣症候群などがある。アロマターゼの抑制化合物はまた、妊娠の調節にも有効なものであると知られている。特に、乳癌の研究に、アロマターゼの抑制化合物は、卵巣切除術やアドレナリン切除術などの従前の外科的な処置の代わりに有効に用いられる。
さらに、アロマターゼの抑制化合物が前立腺癌の治療や予防に用いられるということは、周知の通りである。
さらにまた、アロマターゼの抑制化合物が乾癬の治療に用いられて得られる利点が強調されてきている。
特に、ヨーロッパ特許出願ＥＰ−２９９６８３には、幾つかのヘテロサイクルを含むアロマターゼの抑制オレフィン化合物が開示されている。≪ＴＡＮ−９３１≫と命名される化合物などのその他のアロマターゼの抑制化合物は、ヨーロッパ特許出願ＥＰ３４２６６５に開示されている。また、ヘテロサイクルジアリールアルキルアロマターゼの抑制化合物は周知であり、ＰＣＴ出願ＷＯ９４／１３６４５またはＰＣＴ出願ＷＯ０２／０８７５７１に開示されている。同様に、ヨーロッパ特許出願ＥＰ２９６７４９に開示されているように、アロマターゼの抑制アルアルキルのヘテロサイクル誘導体も周知である。また、ヨーロッパ特許出願ＥＰ７５５９３１およびＥＰ５３３５０４またはＰＣＴ出願ＷＯ９０／０６９２３には、イミダゾール誘導体やピリジンのトリアゾリルやフェニルで置換されたジヒドロピリジン誘導体よりなるアロマターゼの抑制複合物が開示されている。凝縮されたトリサイクルアロマターゼの抑制剤も、ヨーロッパ特許出願ＥＰ−３６０３２４に開示されている。
【特許文献１】ＥＰ２９９６８３
【特許文献２】ＥＰ３４２６６５
【特許文献３】ＷＯ９４／１３６４５
【特許文献４】ＷＯ０２／０８７５７１
【特許文献５】ＥＰ２９６７４９
【特許文献６】ＥＰ７５５９３１
【特許文献７】ＥＰ５３３５０４
【特許文献８】ＥＰ３６０３２４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
それにもかかわらず、治療に有用であり、試験管だけではなく、生体内においても毒性を示さないほか、抑制特性を有するこの酵素、アロマターゼの新規な抑制化合物についての記述段階の説明が望まれる。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、種々のベンザゾリノンの新規なアゾール誘導体（ベンゾオキサゾリノン、ベンゾチアゾリノン、ベンゾセレナゾリノン、ベンゾオキサジノン、ベンゾチアジノンおよびインドリノン）およびその製造方法を提供することを目的とする。なお、これらは、アロマターゼに対する抑制活性に加え、卓越した坑癌および抗乾癬特性を有する。
本発明は、下記式（Ｉ）の化合物を提供する。
【化１】
2007507477.tif 000002
式中、Ｒ１は、水素原子またはアルキル基（Ｃ１−Ｃ６）、アルケニル基（Ｃ１−Ｃ６）、または直鎖または分岐鎖状のアルキニル基（Ｃ１−Ｃ６）を示し、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子またはセレニウム原子を示し、
Ｙは、単純結合または硫黄原子及びＣＨ２基を示し、場合によって、１または２の下位アルキル基で置換され、
Ｚは、水素またはハロゲン元素または水酸化基または直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基を示し、
Ａは、イミダゾール環、トリアゾール環またはテトラゾール環を示し、
Ｂは、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基から選ばれる１種を示すか、単一環のヘテロアリール基または５〜１０の環を含み、１〜３のヘテロ原子を含む２重環の他のアリール基を示す。フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、ヘテロアリール基は非置換されるか、あるいは、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）、カルボキシル、ホルミル、アミノ、アミド、エステル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはハロゲン元素から選ばれる１〜３の官能基で置換される。
化学式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）とジアステレオ異性体（ｄｉａｓｔｅｒｏｉｓｏｍｅｒ）においても同一であり、
化学式（Ｉ）の化合物に薬学的に許容可能な酸や塩基が付加された塩においても同一である。本発明の化合物は、癌または乾癬を治療する薬学的な組成物を製造する上で使用可能である。
本発明によれば、単一または２重環官能基はいずれも、≪ヘテロアリール≫によって、５〜１０の環と酸素、窒素、硫黄から選ばれる１〜３のヘテロ原子を含む。本発明の見解からは、５、６、７、８、９または１０の環を含むヘテロアリール基が含まれる。酸素、窒素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を１、２または３つを含むヘテロアリール基が含まれる。
以上に定義したように、化学式（Ｉ）の化合物のアリールとヘテロアリールＢとを合成する代わりに、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）、カルボキシ、ホルミル、アミノ、アミド、エステル、窒素、シアン、またはハロゲン元素から１種、２種、または３種を選択して合成しても良い。これにより、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−とＣ６−アルコキシ／Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−とＣ６−アルキル化合物などがいずれも本発明に含まれる。
【発明の効果】
【０００５】
本発明に該当するものは、下記の通りである：
薬学的に許容可能な酸に化学式（Ｉ）の化合物を付加して得られるあらゆる塩：
薬学的に許容可能な酸には特に制限がなく、好ましくは、塩酸、ブロモヒドリド酸、硫黄酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、クエン酸、シュウ酸またはスルホメタン酸などがある。
薬学的に許容可能な塩基に化学式（Ｉ）の化合物を付加して得られるあらゆる塩：
薬学的に許容可能な塩基には特に制限がないが、好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたはトリエチルアミンなどがある。
【０００６】
本発明により定義された化学式（Ｉ）の化合物は、生体内外の両方において全く無害である。このように、化学式（Ｉ）の化合物は、生体外の細胞毒性がなく、多量服用しても危険性がないことが立証されている。
また、化学式（Ｉ）の化合物はアロマターゼの抑制力があり、幾つかは約１ｎＭのＩＣ５０の抑制力を有している。
化学式（Ｉ）の化合物は、アンドロステネジオンにより誘導された子宮拡大の抑制、阻止能から分かるように、体内において活発に作用する。
一般的に、本発明により最も多用される化学式（Ｉ）の化合物は、１番〜５１番の化合物であって、表ＩＶにその構造の詳細が分析されている。
本発明によれば、最も理想的な化学式（Ｉ）の第１の系列は、前記Ｂ基が下記から選ばれる化合物よりなる：（１）塩素原子、シアノ基及びニトロ基から選ばれる１種によってメタまたはパラの位置が置換または非置換されたベンゼン、および（２）ヘテロサイクルピリジン
第２の系列は、前記Ｒ１基が水素原子やメチル基よりなる化合物である。
第３の系列は、前記Ｚ基が水素原子またはメトキシギよりなる化合物である。
第４の系列は、前記Ａ基が１，３−イミダゾールまたは１，２，４−トリアゾール基よりなる化合物である。
第５の系列は、下記の全てを併せ持つ化合物である：（ｉ）前記Ｂ基は、塩素原子、シアノ基及び窒素基から選ばれる１種によってメタまたはパラの位置が置換または非置換されたベンゼン、及びヘテロサイクルピリジンから選ばれ、（ｉｉ）前記Ｒ１基は水素原子またはメチル基よりなり；（ｉｉｉ）前記Ｚ基は水素またはメトキシ基よりなり；（ｉｖ）前記Ａ基は、１，３−イミダゾールまたは１，２，４−トリアゾール基よりなる。
また、本発明は、上述したように、医薬の有効成分として使用可能なアロマターゼに対する抑制化合物の製造方法を提供する。
さらに、本発明は、新規な化合物として、上述した化学式（Ｉ）の化合物のうちいずれか１種を提供する。
本発明の化学式（Ｉ）の化合物は、治療療法の用途の場合、多房性?腫卵巣症候群、前立腺癌、卵巣癌、子宮頸部癌、子宮内膜症、乳癌などの哺乳類に発現されるエストロゲンと関わる病理学や疾病の治療または予防のための医薬成分を製造するときに特に有用である。
また、乾癬治療を目的とする薬学的な組成物の製造にも使用可能である。
加えて、本発明は、前式（Ｉ）の化合物から少なくとも１種と薬学的に許容可能な添加剤から少なくとも１種を選択して医薬成分を製造するところに重点をおいている。
本発明により医薬成分を製造する場合、専門家には、ヨーロッパ薬典やアメリカ薬典（ＵＳＰ）の最終版を参照することを推奨する。
特に、ヨーロッパ薬典の２００２年第４版やアメリカ薬典ＵＳＰ２５−ＮＦ２０番を照会することも好ましい。
本発明の薬学的な組成物は、投与量として、前記化学式（Ｉ）の化合物を１μｇ〜１０ｍｇ、好ましく０．５ｍｇ〜１０ｍｇの範囲で毎日一定量ずつ服用することが好ましく、投与方法としては、経口または皮膚にかけて投与することが好ましい。
すなわち、本発明の薬学的な組成物を０．５ｍｇ〜１０ｍｇ程度含む化学式（Ｉ）の化合物の一定量を毎日規則的に投薬して好適に製造されている。
本発明により製造された化合物が薬学的に許容可能な添加剤を少なくとも１種含んでいる場合、この添加剤は特に皮膚投薬、経口投薬用、またはこれらが両方とも可能な用途として作られたものである。
本発明の化学式（Ｉ）の化合物を有効成分とする薬学的な組成物は、癌の治療や予防のために用いる場合、無条件に経口投与する。
本発明の化学式（Ｉ）の化合物を有効成分とする薬学的な組成物は、乾癬の治療のために用いる場合、皮膚に直接的に投与する。
本発明は、治療効果に優れた化学式（Ｉ）の化合物を有効成分とする薬学的な組成物または化学式（Ｉ）の化合物の一定量を患者に投与する方式により、エストロゲンと関わる癌を予防する方法を提供する。
本発明は、治療効果に優れた化学式（Ｉ）の化合物を有効成分とする薬学的な組成物または化学式（Ｉ）の化合物の一定量を患者に投与する方式により、エストロゲンと関わる癌を治療する方法を提供する。
本発明は、治療効果に優れた化学式（Ｉ）の化合物を有効成分とする薬学的な組成物または化学式（Ｉ）の化合物の一定量を患者に投与する方式により、乾癬を治療する方法を提供する。
【０００７】
本発明は、化学式（ＩＩ）の化合物を初期物質として、化学式（Ｉ）の化合物を製造する過程を提供する：
【化２】
2007507477.tif 000003
式中、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、ＺとＢは、ＢＯＮＴＥ（１９７４）、ＡＩＣＨＡＯＵＩ（１９９０、１９９１、１９９２）、ＭＯＵＳＳＡＶＩ（１９８９）、ＳＡＳＴＲＹ（１９８８）、そしてＹＯＵＳ（１９９４）研究陳によって開示されたプロトコルにより得られる場合に限って、化学式（Ｉ）と同じ意味を有する。これから、化学式（ＩＩＩ）の化合物を製造する。
【化３】
2007507477.tif 000004
式中、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、ＺとＢは下記の場合に限って、前記化学式（Ｉ）と同じ意味を有する。前記化学式（Ｉ）の化合物を得るためにカルボニルジイミダゾールを処理する場合と、分離されていない中間化学式（ＩＶ）の化合物を得るためにチオニルクロライドを処理する場合。
【化４】
2007507477.tif 000005
化学式（Ｉ）の化合物を得るために、イミダゾール、トリアゾールあるいはテトラゾールなどのアゾール誘導体を用いて反応させる。
最も強力な幾つかの化合物の鏡像異性体は、無極の流動相と共に多糖類（セルロースまたはアミロース）の停止相カラムを用いて分離可能である。
以降、独立したそれぞれの鏡像異性体の視覚的な純度は、分離製造を可能にする停止相および実験条件下で分析カラムを用いて測定される。
上述した過程に用いられた原料は既に商業的に普遍化しているか、あるいは、次に掲げる製造例や参考文献などを参考にして当業者が容易に製造可能である。
例えば、化学式（ＩＩＩａ）や（ＩＩＩｂ）の化合物を製造することができる。
【化５】
2007507477.tif 000006
【化６】
2007507477.tif 000007
式中、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、ＺとＢは、化学式（Ｖ）の化合物を反応させる場合に限って、化学式（Ｉ）と同じ意味を有する。
【化７】
2007507477.tif 000008
式中、Ｒ１、Ｘ、ＹとＺは、下記の場合に限って、化学式（Ｉ）と同じ意味を有する。化学式（Ｉｘｉａ）や（Ｉｂｉｓ）の化合物を得るために、アルミニウムトリクロライドおよびジメチルホルムアミドが存在していて、化学式Ｂ−ＣＯＣｌや（Ｂ−ＣＯ）２Ｏの酸無水物または塩化物と結合する場合、ポリリン酸が存在していて化学式Ｂ−ＣＯＯＨの酸と結合する場合。
【化８】
2007507477.tif 000009
【化９】
2007507477.tif 000010
式中、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、ＺとＢは化学式（Ｉ）と同じ意味を有し、
化学式（ＩＩＩａ）や（ＩＩＩｂ）の化合物を得るために、ソジウムボロヒドリドによって還元される。
化学式（Ｉ）の化合物の他の製造は、化学式（ＶＩ）の４−アシル−２−アミノフェノールを用いて行われる。
【化１０】
2007507477.tif 000011
式中、Ｒ１およびＢは、化学式（Ｉ）と同じ意味を有し、ＡＩＣＨＡＯＵＩら（１９９０）により開示されたプロトコルによりヘテロサイクル化を行うことにより、化学式（ＩＩｃ）の５−アシル−ベンゾオキサゾリノンを得るものである。
【化１１】
2007507477.tif 000012
このため、前式のベンゾオキサゾリノンは、上述したのと同じ反応系列に属する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明による化学式（Ｉ）の化合物の他の製造過程は、実施例により詳述され、図４および図５に示してある。
また、本発明は、下記の実施例および図面によって例示される。
【実施例】
【０００９】
下記の反応方式は発明を例証するものであり、発明を制限するものではない。以下、本発明の製造方法に用いられる合成中間媒介物を得る過程を説明する。
下記の製造例に記述されている生成物は、本発明に属するものではない。しかし、これらに関する説明は、本発明の化学式（Ｉ）の化合物の製造する過程と関連性がある。
【００１０】
Ａ．本発明の化学式（Ｉ）の化合物の一般的な合成過程
Ａ．１．製造例１：６−アシルベンザジノンと７−アシル−ベンゾチアジノン（表Ｉ−Ａ）
６−アシルベンゾオキサゾリノン、ベンゾチアゾリノン、ベンゾオキサジノン、インドリノン、７−アシル−ベンゾチアジノンおよびベンゾセレナゾリノンは、周知の２通りの方法により、これに対応するベンザゾリノンから得られる。具体的に、ジメチルホルムアミドからアルミニウムトリクロライドの存在下、酸の無水またはアシルクロライドを用いるか（方式Ｂ）、ポリリン酸の存在下（方式Ａ）、有機酸そのものを用いて得られる（ＡＩＣＨＡＯＵＩ  ｅｔ  ａｌ，  １９９２；  ＢＯＮＴＥ  ｅｔ  ａｌ，  １９７４；  ＳＡＳＴＲＹ  ｅｔ  ａｌ，  １９８８；  ＹＯＵＳ  ｅｔ  ａｌ，  １９９４）。
Ａ．２．製造例２：５−アシルベンゾオキサゾリノン（表ＩＩ）
５−アシルベンゾオキサゾリノンは、ＡＩＣＨＯＵＩら（１９９０）による記述方法と同様にして、４−アシル−２−アミノフェノールから得られる。
Ａ．３．製造例３：７−アシルベンゾオキサジノン（表ＩＩ）
７−アシルベンゾオキサジノンは、ＭＯＵＳＳＡＶＩら（１９８９）による記述方法と同様にして、５−アシル−２−アミノフェノールから得られる。
Ａ．４．製造例４：ヒドロアリールメチルベンザジノン（表ＩＩＩ−Ａ）
メタノール（Ｒ１＝アルキル、方法Ａ）や水酸化ナトリウム（Ｒ１＝Ｈ、方法Ｂ）水溶液中にアシルベンザジノンを溶解する。そして、反応を行った後、ゆっくりソジウムボロハイド２当量を加える。次いで、３時間常温下で反応させる。その後、６Ｍの塩酸溶液によって酸性化させ、沈殿物をろ過し、水にて洗浄して乾燥する。適当な溶媒を用いて再結晶化させる。
【００１１】
Ｂ．化学式（Ｉ）の化合物の合成に関する実施例
実施例１：
６−［（４−シアノフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン。
３０ｍｌのアセトニトリルに入れた、５ｍｍｏｌｅの６−［１−ヒドロキシ−１−（４−シアノフェニル）メチル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オンおよび５ｍｍｏｌｅのＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを２４時間加熱し、還流させる。減圧下で溶媒を蒸留する。残留物は、１００ｍｌの水を加えて結晶化させ、６Ｍの塩酸溶液により酸性化させた。そして、ジエチルエステルによって抽出し、水溶液はソジウムカーボネートの飽和溶液によりアルカリ化し、１００ｍｌのエチルアセテートにより２回に亘って繰り返し抽出を行った。有機層は水で洗浄した後、マグネシウムサルフェートにより乾燥して蒸留した。得られた残留物はカラムクロマトグラフィにかけて精製した。純粋な生成物を含有する部分が蒸発されて残留物が得られると、フェノールエーテルにより結晶化させてろ過した。融点：１２２−１２６℃
【００１２】
実施例２〜１９：
６−［１−ヒドロキシ−１−（４−シアノフェニル）メチル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オンに代えて、ヒドロキシアリールメチルベンザジノンを用いた以外は、実施例１の方法と同様にして実施例２〜１９（表ＩＶ）の生成物を得た。
【００１３】
実施例２０：６−［（４−シアノフェニル）（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−３−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン
チオニルクロライド（１５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル中にある１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（６０ｍｍｏｌ）溶液に加えた。反応物をろ過する前に、常温下、１時間反応させた。得られた溶液をアセトニトリル（１０ｍｌ）中にある６−［１−ヒドロキシ−１−（４−シアノフェニル）メチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン（４ｍｍｏｌ）の溶液に１滴ずつ加えた。常温下、５時間反応させた後、溶媒を減圧下で蒸留した。得られた残留物は１００ｍｌの水により結晶化させ、６Ｍの塩酸溶液により酸性化させ、ジエチルエーテルを用いて抽出した。水溶液は、ソジウムカーボネートの飽和溶液によってアルカリ化させ、その後、１００ｍｌのエチルアセテートにより２回に亘って繰り返し抽出した。有機層は水により洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した後に蒸留した。得られた残留物はカラムクロマトグラフィーにかけて精製した。純粋な生成物を含む部分は蒸留した後、残留物が得られると、フェノールエーテルにより結晶化してろ過した。融点１２７−１３０℃
【００１４】
実施例２１〜２４：
６−［１−ヒドロキシ−１−（４−シアノフェニル）メチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オンに代えて、ヒドロキシアリールメチルベンザジノンを用いた以外は、実施例２０の方法と同様にして実施例２１〜２４（表ＩＶ）の生成物を得た。
【００１５】
実施例２５〜４３
前記実施例の方法と同様にして下記の化合物を得た。
６−［１Ｈ−イミダゾール−１−基（フェニル）メチル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（２５）。
融点１９３−１９５℃
６−［１Ｈ−イミダゾール−１−イル（フェニル）メチル］−３−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（２６）。
融点７３−７４℃
６−［（４−塩化フェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−３−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（２７）。
融点７６−７８℃
３−メチル−６−［フェニル（４Ｈ−１，３、４−トリアゾール−４−基）メチル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（２８）。
融点２２５−２２６℃
３−メチル−６−［フェニル（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（２９）。
融点７６−７８℃
５−［１Ｈ−イミダゾール−１−イル（フェニル）メチル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（３０）。
融点１０８−１１１℃
３−メチル−５−［１Ｈ−イミダゾール−１−イル−（フェニル）メチル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（３１）。
融点１３３−１３５℃
３−メチル−５−［フェニル（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（３２）。
融点１３５−１３８℃
５−［（４−クロロフェニル）（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−３−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（３３）。
融点７０−７４℃
５−［（４−シアノフェニル）（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（３４）。
融点１２５−１３０℃
６−［１Ｈ−イミダゾール−１−イル（フェニル）メチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン（３５）。
融点５５−６０℃
６−［１Ｈ−イミダゾール−１−イル（フェニル）メチル］−３−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン（３６）。
融点６５−６８℃
３−メチル−６−［フェニル（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン（３７）。
融点１５０−１５４℃
６−［（４−クロロフェニル）（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン（３８）。
融点１０６−１１２℃
６−［１Ｈ−イミダゾール−１−基（４ニトロフェニル）メチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン（３９）。
融点２３８−２４１℃
４−メチル−７−［１Ｈ−イミダゾール−１−イル（フェニル）メチル］−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（４０）。
融点６６−６８℃
４−メチル−７−［フェニル（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（４１）。
融点１６０−１６４℃
４−メチル−６−［フェニル（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（４２）。
融点１４０−１５０℃
７−［１Ｈ−イミダゾール−１−基（フェニル）メチル］−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン（４３）。
融点１８７−１８９℃
【００１６】
実施例４４〜４９の化合物の製造（表Ｉ−Ｂ、ＩＩＩ−Ｂ、ＩＶ）
【化１２】
2007507477.tif 000013
６−（４−ニトロベンゾイル）−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン（１；表Ｉ−Ｂ）。
３５．０ｇ（２６５ｍｍｏｌ）の塩化アルミニウムが入れられている１００ｍｌフラスコ中に、攪拌しながら、１滴ずつ５．９ｍｌのジメチルホルムアミド（７６ｍｍｏｌ）を滴下した。２５分間反応を観察しながら、ゆっくり５．０ｇ（３３ｍｍｏｌ）の２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロンを加え、９０℃に加熱した。７．３６ｇの４−ニトロベンゾールクロライド（４０ｍｍｏｌ）を１滴ずつ入れ、４時間１００−１１０℃に加熱した。氷に反応物をゆっくり注ぎ入れ、強く攪拌した。３７％の塩酸溶液１５ｍｌを入れて１５分間攪拌した。沈殿物をろ過し、洗浄溶液が中和状態になるまで水で洗浄した。このようにして得られた物質を乾燥し、ダイオキサン（５．８５ｇ、５９％）により再結晶化させた。Ｒｆ＝０．３９（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン＝４／６）：ｍｐ  ２６０−２６５  °Ｃ；  ｉｒ  g  ＮＨ  ３３６９  ｃｍ−１，  ＣＯ  １６８２  ｃｍ−１，  １６５１  ｃｍ−１，  ＮＯ２  １５２１  ｃｍ−１；  １Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．２６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ４，  Ｊ４−５    ＝  ７．８  Ｈｚ），  ７．７２−７．７４  （ｍ，  １Ｈ，  Ｈ５），  ７．９２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ３’，  Ｈ５’，  Ｊ ＝  ９．０  Ｈｚ），  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ７），  ８．３６  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ２’，  Ｈ６’，  Ｊ ＝  ９．０  Ｈｚ），  １２．３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ，  Ｄ２Ｏと互換可能）。Ａｎａｌ．  （Ｃ１４Ｈ８Ｎ２Ｏ４Ｓ）
３−エチル−６−（４−ニトロベゾイル）−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン（２）。
１００ｍｌのフラスコに２．５ｇ（８．３ｍｍｏｌ）の６−（４−ニトロベゾール）−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オンを入れ、２５ｍｌのアセトンにより溶解する。ポタシウムカーボネート３．５ｇを加えて６０℃の温度下、１時間加熱する。攪拌器によりヨードリン酸０．０８ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）を１滴ずつ滴下する。
ｐＨ酸になるまで水７０ｍｌと６Ｎ ＨＣｌを加える。得られた沈殿物をろ過し、水により洗浄し、乾燥して２．３３ｇ、８５％のアセトニトリルにより再結晶化させる。Ｒｆ  ＝  ０．６９  （ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン＝  ５／５）：  ｍｐ  １４８−１５２  °Ｃ；  ｉｒ  g  ＣＯ  １６７８  ｃｍ−１，  １６２２  ｃｍ−１，  ＮＯ２  １５１８  ｃｍ−１；  １Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．２０  （ｔ，  ３Ｈ，  ＣＨ３），  ４．００  （ｑ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ７．５４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ４，  Ｊ４−５  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．７７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｈ５，  Ｊ５−４  ＝  ８．１  Ｈｚ，  Ｊ５−７  ＝  １．８  Ｈｚ），  ７．９３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ３’，  Ｈ５’，  Ｊ ＝  ９  Ｈｚ），  ８．１７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ７，  Ｊ７−５  ＝  １．８  Ｈｚ），  ８．３５  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ２’，  Ｈ６’，  Ｊ ＝  ９  Ｈｚ）．  Ａｎａｌ．  （Ｃ１６Ｈ１２Ｎ２Ｏ４Ｓ）
４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾセレナゾール−６−イル）カルボニル］ベンゾニトリル（３）。
上記（１）が得られる過程の説明と同一である。２（３Ｈ）−ベンゾセレナゾロン（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムマミド（４．５ｍｌ、５８ｍｍｏｌ）、塩化アルミニウム（２６．９ｇ、２０２ｍｍｏｌ）および４−塩化シアノベンゾール（６．５８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、生成物３を４．１ｇ、５０％のアセトニトリルにより再結晶化させた。Ｒｆ  ＝  ０．４１  （ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン＝  ４／６）：  ｍｐ  ２３０−２３２  °Ｃ；  ｉｒ  g  ＮＨ  ３２４８  ｃｍ−１，  ＣＮ  ２２２９  ｃｍ−１，  ＣＯ  １７０１  ｃｍ−１，  １６７８  ｃｍ−１；  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．２２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ４，  Ｊ４−５  ＝  ９．０  Ｈｚ），  ７．６７−７．７０  （ｍ，  １Ｈ，  Ｈ５），  ７．８２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ３’，  Ｈ５’，  Ｊ ＝  ８．１  Ｈｚ），  ８．００  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ２’，  Ｈ６’，  Ｊ ＝  ８．１  Ｈｚ），  ８．１６  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ７），  １２．１８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ，  Ｄ２Ｏと互換可能）。  Ａｎａｌ．  （Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ２Ｓｅ）
４−［（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾセレナゾール−６−イル）カルボニル］ベンゾニトリル（４）。
上記（１）が得られる過程の説明と同一である。３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾセレナゾロン（５ｇ、２４ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（４．２ｍｌ、５４ｍｍｏｌ）、塩化アルミニウム（２５ｇ、１８９ｍｍｏｌ）および４−シアノベンゾイルクロライド（４．７ｇ、２８ｍｍｏｌ）、生成物３をアセトニトリル（６．４ｇ、８０％）により再結晶化させた。  Ｒｆ＝  ０．５１  （ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン＝４／６）：  ｍｐ  ２０５−２１０  °Ｃ；  ｉｒ  g  ＣＮ  ２２３１  ｃｍ−１，  ＣＯ  １６９９  ｃｍ−１，  １６５８  ｃｍ−１；  １Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．４５  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ３），  ７．４５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ４，  Ｊ４−５  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．７６−  ７．７８  （ｍ，  １Ｈ，  Ｈ５），  ７．８３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ３’，  Ｈ５’，  Ｊ ＝  ８．１  Ｈｚ），  ８．０２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ２’，  Ｈ６’，  Ｊ ＝  ８．１  Ｈｚ），  ８．２５  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ７）．  Ａｎａｌ．  （Ｃ１６Ｈ１０Ｎ２Ｏ２Ｓｅ）
４−［（３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾセレナゾール−６−イル）カルボニル］ベンゾニトリル（５）。
上記（２）が得られる過程の説明と同一である。４−［２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾセレナゾール−６−イル］カルボニル］ベンゾニトリル（１．２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、アセトン（５０ｍｌ）、ポタシウムカーボネート（１．５２ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）、およびヨード化エタン（０．３５ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ）、この生成物５をアセトニトリル（１．１ｇ、８７％）により再結晶化させた。Ｒｆ＝０．５５  （ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン＝  ４／６）：  ｍｐ  １３０−１３５  °Ｃ；  ｉｒ  g  ＣＮ  ２２３１  ｃｍ−１，  ＣＯ  １６９７  ｃｍ−１，  １６７４  ｃｍ−１；  １Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．１９  （ｔ，  ３Ｈ，  ＣＨ３），  ４．００  （ｑ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ７．５０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ４，  Ｊ４−５  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．７６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｈ５，  Ｊ５−４  ＝  ８．４  Ｈｚ，  Ｊ５−７  ＝  １．５  Ｈｚ），  ７．８５  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ３’，  Ｈ５’，  Ｊ ＝  ８．４  Ｈｚ），  ８．０２（ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ２’，  Ｈ６’，  Ｊ ＝  ８．４  Ｈｚ），  ８．２７（ｓ，  １Ｈ，  Ｈ７）．  Ａｎａｌ．  （Ｃ１７Ｈ１２Ｎ２Ｏ２Ｓｅ）
６−（４−ニトロベゾイル）−１，３−ベンゾセレナゾール−２（３Ｈ）−オン（６）。
上記（１）が得られる過程の説明と同一である。３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾセレナゾロン（５ｇ、２４ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（４．２ｍｌ、５４ｍｍｏｌ）、塩化アルミニウム（２５ｇ、１８９ｍｍｏｌ）および４−ニトロベンゾイルクロライド（５．６２ｇ、３０ｍｍｏｌ）、この生成物６をアセトニトリル（６．２ｇ、７０％）により再結晶化させた。Ｒｆ＝０．４５  （ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン＝４／６）：  ｍｐ  ２４１−２４５  °Ｃ；  ｉｒ  g  ＮＨ  ３２５０  ｃｍ−１，  ＣＯ  １６９５  ｃｍ−１，  １６４７  ｃｍ−１，  ＮＯ２  １５２０  ｃｍ−１；  １Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．２５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ４，  Ｊ４−５    ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．７０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｈ５，  Ｊ５−４  ＝  ８．４  Ｈｚ，  Ｊ５−７  ＝  １．５  Ｈｚ），  ７．９１  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ３’，  Ｈ５’，  Ｊ ＝  ９．０  Ｈｚ），  ８．１８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ７，  Ｊ７−５  ＝  １．５  Ｈｚ），  ８．３５  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ２’，  Ｈ６’，  Ｊ ＝  ９．０  Ｈｚ），  １２．２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ，  Ｄ２Ｏと互換可能）。  Ａｎａｌ．  （Ｃ１４Ｈ８Ｎ２Ｏ４Ｓｅ）
３−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−１，３−ベンゾセレナゾル−２（３Ｈ）−オン（７）。
上記（２）が得られる過程の説明と同一である。６−（４−ニトロベゾイル）−１，３−ベンゾセレナゾール−２（３Ｈ）−オン（２．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、アセトン（１００ｍｌ）、ポタシウムカーボネート（２．９９ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびヨード化メタン（０．５４ｍｌ、８．６ｍｍｏｌ）、この生成物７をアセトニトリル（２．４２ｇ、９３％）により再結晶化させた。Ｒｆ  ＝  ０．３７  （ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン＝３／７）：  ｍｐ  １５１−１５５  °Ｃ；  ｉｒ  g  ＣＯ  １６８０  ｃｍ−１，  １６５５  ｃｍ−１，  ＮＯ２  １５２０  ｃｍ−１；  １Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．４５  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ３），  ７．４４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ４，  Ｊ ＝  ８．７  Ｈｚ），  ７．７８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｈ５，  Ｊ５−４  ＝  ８．７  Ｈｚ，  Ｊ５−７  ＝  １．８  Ｈｚ），  ７．９２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ３’，  Ｈ５’，  Ｊ ＝  ９．０  Ｈｚ），  ８．２８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ７，  Ｊ７−５  ＝  １．８  Ｈｚ），  ８．３６  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ２’，  Ｈ６’，  Ｊ ＝  ９．０  Ｈｚ）．  Ａｎａｌ．  （Ｃ１５Ｈ１０Ｎ２Ｏ４Ｓｅ）
３−エチル−６−（４−ニトロベゾイル）−１，３−ベンゾセレナゾル−２（３Ｈ）−オン（８）。
上記（２）が得られる過程の説明と同一である。６−（４−ニトロベゾイル）−１，３−ベンゾセレナゾール−２（３Ｈ）−オン（２．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、アセトン（１００ｍｌ）、ポタシウムカーボネート（２．９９ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびヨード化エタン（０．６９ｍｌ、８．６ｍｍｏｌ）、この生成物８をメタノール（２．２ｇ、８２％）により再結晶化させた。Ｒｆ  ＝  ０．６０  （ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン＝４／６）：  ｍｐ  ９７−１０２  °Ｃ；  ｉｒ  g  ＣＯ  １６７８  ｃｍ−１，  １６５７  ｃｍ−１，  ＮＯ２  １５２０  ｃｍ−１；  １Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．２０  （ｔ，  ３Ｈ，  ＣＨ３），  ４．０１  （ｑ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ７．５１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ４，  Ｊ４−５  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．７８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｈ５，  Ｊ５−４  ＝  ８．４  Ｈｚ，  Ｊ５−７  ＝  １．５  Ｈｚ），  ７．９４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ３’，  Ｈ５’，  Ｊ ＝  ８．７  Ｈｚ），  ８．３０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ７，  Ｊ７−５  ＝  １．５  Ｈｚ），  ８．３７  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ２’，  Ｈ６’，  Ｊ ＝  ８．７  Ｈｚ）．  Ａｎａｌ．  （Ｃ１６Ｈ１２Ｎ２Ｏ４Ｓｅ）
還元反応
【化１３】
2007507477.tif 000014
３−エチル−６−［ヒドロキシ（４−ニトロフェニル）メチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン（１ａ）。
２．３ｇ（７ｍｍｏｌ）の３−エチル−６−（４−ニトロベゾイル）−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン（２．３ｇ、７ｍｍｏｌ）が入れられている１００ｍｌフラスコ中に３０ｍｌのメタノールを加えた。次いで、攪拌しながら、０．３ｇ（７ｍｍｏｌ）のソジウムボロヒドリドを少量ずつ加えながら、２時間常温下で反応し続けた。全体の溶媒を回転乾燥器を用いて蒸留させた後、５０ｍｌの弱酸溶液により残余物を洗浄した。沈殿物をろ過した後、洗浄溶液が中和するまで水により洗浄する。このようにして得られた生成物を乾燥し、エチルアセテート（２．２ｇ、９６％）により再結晶化させた。Ｒｆ  ＝  ０．４  （ＥｔＯＡｃ  ／  シクロヘキサン＝５／５）；  ｍｐ  １６０−１６２  °Ｃ；  ｉｒ  g  ＯＨ  ３４２３ｃｍ−１，  ＣＯ  １６４７ｃｍ−１，  ＮＯ２  １５２０  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．１４  （ｔ，  ３Ｈ，  ＣＨ３），  ３．９０  （ｑ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ５．８９  （ｓ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ６．３０  （ｓ，  １Ｈ，  ＯＨ，  Ｄ２Ｏと互換可能）、７．３０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ４，  Ｊ４−５  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．３７−７．４０  （ｍ．  １Ｈ，  Ｈ５），  ７．６６−７．６８  （ｍ，  ３Ｈ，  Ｈ７，  Ｈ３’，  Ｈ５’），  ８．１６  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ２’，  Ｈ６’，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ）．  Ａｎａｌ．  （Ｃ１６Ｈ１４Ｎ２Ｏ４Ｓ）
４−［ヒドロキシ（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾセレナゾール−６−イル）メチル］ベンゾニトリル（２ａ）。
上記（１ａ）が得られる過程の説明と同一である。４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾセレナゾール−６−イル）カルボニル］ベンゾニトリル（２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、メタノール（３０ｍｌ）およびソジウムボロヒドリド（０．５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、この生成物２ａをアセトニトリル（１．４ｇ、７０％）により再結晶化させた。
Ｒｆ  ＝  ０．３７  （ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン＝５／５）：  ｍｐ  ２０９−２１３  °Ｃ；  ｉｒ  g  ＯＨ  ３５０６  ｃｍ−１，  ＮＨ  ３１４６  ｃｍ−１，  ＣＮ  ２２２７  ｃｍ−１，  ＣＯ  １６９５  ｃｍ−１；  １Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ５．７６  （ｓ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ６．１７（ｓ，  １Ｈ，  ＯＨ，  ，  Ｄ２Ｏと互換可能）、７．０２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ４，  Ｊ４−５  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．２５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｈ５，  Ｊ５−４  ＝  ８．１  Ｈｚ，  Ｊ５−７  ＝  １．５  Ｈｚ），  ７．５４  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｈ３’，  Ｈ５’，  Ｊ ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．６６  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ２’，  Ｈ６’，  Ｊ ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．４３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ７，  Ｊ７−５  ＝  １．５  Ｈｚ），  １１．８５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ，  Ｄ２Ｏと互換可能）。Ａｎａｌ．  （Ｃ１５Ｈ１０Ｎ２Ｏ２Ｓｅ）
４−［ヒドロキシ（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾセレナゾール−６−イル）メチル］ベンゾニトリル（３ａ）。
上記（１ａ）が得られる過程の説明と同一である。４−［（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾセレナゾール−６−イル）カルボニル］ベンゾニトリル（２．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、メタノール（５０ｍｌ）およびソジウムボロヒドリド（１．２ｇ、３２ｍｍｏｌ）、この生成物３ａをエチルアセテート（１．８ｇ、９０％）により再結晶化させた。Ｒｆ  ＝  ０．３８  （ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン＝５／５）；  ｍｐ  ２０５−２０８  °Ｃ；  ｉｒ  g  ＯＨ  ３４７２  ｃｍ−１，  ＣＮ  ２２２４  ｃｍ−１，  ＣＯ  １６５１  ｃｍ−１；  １Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ３），  ５．８０  （ｓ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ５．８２  （ｓ，  １Ｈ，  ＯＨ，  Ｄ２Ｏと互換可能）、７．１９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ４，  Ｊ４−５  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．３４−７．３６  （ｍ，  １Ｈ，  Ｈ５），  ７．５５  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ３’，  Ｈ５’，  Ｊ ＝  ７．８  Ｈｚ），  ７．７３−７．７７  （ｍ，  ３Ｈ，  Ｈ７，  Ｈ２’，  Ｈ６’）．  Ａｎａｌ．  （Ｃ１６Ｈ１２Ｎ２Ｏ２Ｓｅ）
４−［（３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾセレナゾール−６−イル）（ヒドロキシ）メチル］ベンゾニトリル（４ａ）。
上記（１ａ）が得られる過程の説明と同一である。４−［（３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾセレナゾール−６−イル）カルボニル］ベンゾニトリル（１．１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、メタノール（１５ｍｌ）およびソジウムボロヒドリド
（０．０６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、この生成物４ａをエチルアセテート（０．９２ｇ、８６％）により再結晶化させた。Ｒｆ  ＝  ０．３１  （ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン＝４／６）：  ｍｐ  １３２−１３４  °Ｃ；  ｉｒ  g  ＯＨ  ３４２７  ｃｍ−１，  ＣＮ  ２２２７  ｃｍ−１，  ＣＯ  １６４１  ｃｍ−１；  １Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．１３  （ｔ，  ３Ｈ，  ＣＨ３），  ３．８９  （ｑ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ５．８０  （ｄ，  １Ｈ，  ＣＨ，  Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ），  ６．１９  （ｄ，  １Ｈ，  ＯＨ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  Ｄ２Ｏと互換可能）、７．２６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ４，  Ｊ４−５  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．３４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｈ５，  Ｊ５−４  ＝  ８．１  Ｈｚ，  Ｊ５−７  ＝  １．８  Ｈｚ），  ７．５７  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ３’，  Ｈ５’，  Ｊ ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．７５−７．７９  （ｍ，  ３Ｈ，  Ｈ７，  Ｈ２’，  Ｈ６’）．  Ａｎａｌ．  （Ｃ１７Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｓｅ）
６−［ヒドロキシ（４−ニトロフェニル）メチル］−３−メチル−１，３−ベンゾセレナゾール−２（３Ｈ）−オン（５ａ）。
上記（１ａ）が得られる過程の説明と同一である。３−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−１，３−ベンゾセレナゾール−２（３Ｈ）−オン（２．３ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、メタノール（３０ｍｌ）ソジウムボロヒドリド（０．３ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、この生成物５ａをアセトニトリル（１．９ｇ、８４％）により再結晶化させた。Ｒｆ  ＝  ０．３１  （ＥｔＯＡｃ  ／シクロヘキサン＝４／６）；  ｍｐ  １８２−１８３  °Ｃ；  ｉｒ  g  ＯＨ  ３４０６  ｃｍ１，  ＣＯ  １６４５  ｃｍ−１，  ＮＯ２  １５１２  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．３５  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ３），  ５．８８  （ｓ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ６．２９  （ｓ，  １Ｈ，  ＯＨ，  Ｄ２Ｏと互換可能）、７．２１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ４，  Ｊ４−５    ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．３７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｈ５，  Ｊ５−４  ＝  ８．１  Ｈｚ，  Ｊ５−７  ＝  １．８  Ｈｚ），  ７．６４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ３’，  Ｈ５’，  Ｊ ＝  ８．７  Ｈｚ），  ７．７５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ７，  Ｊ７−５  ＝  １．８  Ｈｚ），  ８．１６  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ２’，  Ｈ６’，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ）．  Ａｎａｌ．  （Ｃ１５Ｈ１２Ｎ２Ｏ４Ｓｅ）
３−エチル−６−［ヒドロキシ（４−ニトロフェニル）メチル］−１，３−ベンゾセレナゾール−２（３Ｈ）−オン（６ａ）。
上記（１ａ）が得られる過程の説明と同一である。３−エチル−６−（４−ニトロフェニル）メチル］−１，３−ベンゾセレナゾール−２（３Ｈ）−オン（２．２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、メタノール（３０ｍｌ）およびソジウムボロヒドリド（０．３ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、この生成物６ａをエチルアセテート（１．２ｇ、５７％）により再結晶化させた。Ｒｆ  ＝  ０．３５  （ＥｔＯＡｃ  ／シクロヘキサン＝４／６）；  ｍｐ  １３５−１３７  °Ｃ；  ｉｒ  g  ＯＨ  ３４２０  ｃｍ−１，  ＣＯ  １６５３  ｃｍ−１，  ＮＯ２  １５１４  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．１３  （ｔ，  ３Ｈ，  ＣＨ３），  ３．８９  （ｑ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ５．８７  （ｓ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ６．２８  （ｓ，  １Ｈ，  ＯＨ，  Ｄ２Ｏと互換可能）、７．２７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ４，  Ｊ４−５  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．３６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｈ５，  Ｊ５−４  ＝  ８．４  Ｈｚ，  Ｊ５−７  ＝  １．８  Ｈｚ），  ７．６５（ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ３’，  Ｈ５’，  Ｊ ＝  ９  Ｈｚ），  ７．７６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ７，  Ｊ７−５  ＝  １．８  Ｈｚ），  ８．１７−８．２０  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ２’，  Ｈ６’）．  Ａｎａｌ．  （Ｃ１６Ｈ１４Ｎ２Ｏ４Ｓｅ）
置換反応
【化１４】
2007507477.tif 000015
【００１７】
実施例４４：
３−エチル−６−［（４−ニトロフェニル）（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン（１ｂ）。
１００ｍｌのフラスコ中において４．８３ｇ（７０ｍｍｏｌ）の１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを３５ｍｌのアセトニトリルに溶け込ませた後、１．３ｍｌ（１８ｍｍｏｌ）のチオニルクロライドをゆっくり加えた。常温下、３０分間攪拌し続けた。ろ過してろ液を得た。このろ液を１滴ずつ１．５ｇ（４．５ｍｍｏｌ）の３−エチル−６−［ヒドロキシ（４−ニトロフェニル）メチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オンおよび１０ｍｌのアセトニトリルの溶液中に加えた。その後、常温下、５時間攪拌し続けた。回転乾燥器を用いて前記溶媒を蒸留させた後、ｐＨ酸になるまで１００ｍｌの水と６Ｎの塩酸を加えた。１５０ｍｌのエチルアセテートを用いて抽出し、水層をポタシウムカーボネートにより中和させた後、ＭｇＳＯ４により乾燥した。次いで、これを蒸留し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ＥｔＯＡｃ）により精製して分離した。（０．３４ｇ、２０％）。Ｒｆ  ＝  ０．２８  （ＥｔＯＡｃ）：  ｍｐ  ７９−８３  °Ｃ；  ｉｒ  g  ＣＯ  １６７６  ｃｍ−１，  １６０２  ｃｍ−１，  ＮＯ２  １５２０  ｃｍ−１；  １Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．１７  （ｔ，  ３Ｈ，  ＣＨ３），  ３．９３  （ｑ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ７．３０−７．３５  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ，  Ｈ４），  ７．４０−７．４７  （ｍ，  ３Ｈ，  Ｈ５，  Ｈ３’，  Ｈ５’），  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ７），  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈｔｒｉａｚｌｏｅ），  ８．２３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ２’，  Ｈ６’，  Ｊ ＝  ８．１  Ｈｚ），  ８．６９  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈｔｒｉａｚｌｏｅ  ）．  Ａｎａｌ．  （Ｃ１７Ｈ１３Ｎ５Ｏ３Ｓ）
【００１８】
実施例４５：
４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾセレナゾール−６−イル）（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］ベンゾニトリル（２ｂ）。
上記（１ｂ）が得られる過程の説明と同一である。４−［ヒドロキシ（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾセレナゾール−６−イル）メチル］ベンゾニトリル（１．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、チオニルクロライド（１．３ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４．８４ｇ、７０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３５ｍｌ）、この生成物２ｂをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ＥｔＯＡｃ）により精製して分離した。（０．１７ｇ、１０％）。Ｒｆ  ＝  ０．４６  （ＥｔＯＡｃ）：  ｍｐ  ２２３−２２６  °Ｃ；  ｉｒ  g  ＮＨ  ３４３５  ｃｍ−１，  ＣＮ  ２２２９  ｃｍ−１，  ＣＯ  １６８５  ｃｍ−１；  １Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．０９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ４，  Ｊ４−５    ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．１３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｈ５，  Ｊ５−４  ＝  ８．１  Ｈｚ，  Ｊ５−７  ＝  １．５  Ｈｚ），  ７．２０  （ｓ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ７．３３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ３’，  Ｈ５’，  Ｊ ＝  ７．８  Ｈｚ），  ７．５６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ７，  Ｊ７−５  ＝  １．５  Ｈｚ），  ７．８３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ２’，  Ｈ６’，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ８．０８  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈｔｒｉａｚｌｏｅ），  ８．６２  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈｔｒｉａｚｌｏｅ），  １１．８３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ，  Ｄ２Ｏと互換可能）。Ａｎａｌ．  （Ｃ１７Ｈ１１Ｎ５ＯＳｅ）
【００１９】
実施例４６：
４−［（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾセレナゾール−６−イル）（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］ベンゾニトリル（３ｂ）。
上記（１ｂ）が得られる過程の説明と同一である。４−［ヒドロキシ（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾセレナゾール−６−イル）メチル］ベンゾニトリル（１．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、チオニルクロライド（１．３ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４．６５ｇ、６７ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（４０ｍｌ）、この生成物３ｂをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ＥｔＯＡｃ）により精製して分離した。（０．３５ｇ、２０％）。Ｒｆ  ＝  ０．４２  （ＥｔＯＡｃ）：  ｍｐ  １５４−１５８  °Ｃ；  ｉｒ  g  ＣＮ  ２２２９  ｃｍ−１  ＣＯ  １６５７  ｃｍ−１；  １Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．３７  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ３），  ７．２５−７．３０  （ｍ，  ３Ｈ，  ＣＨ，  Ｈ４，  Ｈ５），  ７．３４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ３’，  Ｈ５’，  Ｊ ＝  ８．７  Ｈｚ），  ７．６６  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ７），  ７．８４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ２’，  Ｈ６’，  Ｊ ＝  ８．７  Ｈｚ），  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈｔｒｉａｚｌｏｅ），  ８．６４  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈｔｒｉａｚｌｏｅ）．  Ａｎａｌ．  （Ｃ１８Ｈ１３Ｎ５ＯＳｅ）
【００２０】
実施例４７：
４−［（３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾセレナゾール−６−イル）（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］ベンゾニトリル（４ｂ）。
上記（１ｂ）が得られる過程の説明と同一である。４−［（３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾセレナゾール−６−イル）（ヒドロキシ）メチル］ベンゾニトリル（０．９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、チオニルクロライド（０．７ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２．６８ｇ、３９ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（３５ｍｌ）、この生成物４ｂをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ＥｔＯＡｃ）により精製して分離した。（０．２ｇ、１９％）。（０．２  ｇ，  １９  ％）．  Ｒｆ  ＝  ０．４４  （ＥｔＯＡｃ）；  ｍｐ  ９５−９８  °Ｃ；  ｉｒ  g  ＣＮ  ２２２９  ｃｍ−１，  ＣＯ  １６７０  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．１５  （ｔ，  ３Ｈ，  ＣＨ３），  ３．９１  （ｑ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ７．２６  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ，  Ｈ４），  ７．３５−７．３９  （ｍ，  ３Ｈ，  Ｈ５，  Ｈ３’，  Ｈ５’），  ７．６９  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ７），  ７．８６  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ２’，  Ｈ６’，  Ｊ ＝  ８．１  Ｈｚ），  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈｔｒｉａｚｏｌｅ），  ８．６７  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈｔｒｉａｚｏｌｅ）．  Ａｎａｌ．  （Ｃ１９Ｈ１５Ｎ５ＯＳｅ）
【００２１】
実施例４８
３−メチル−６−［（４−ニトロフェニル）（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−ベンゾセレナゾール−２（３Ｈ）−オン（５ｂ）。
上記（１ｂ）が得られる過程の説明と同一である。６−［ヒドロキシ（４−ニトロフェニル）メチル］−３−メチル−１，３−ベンゾセレナゾール−２（３Ｈ）−オン（１．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、チオニルクロライド（１．ｇｍｌ、１７ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４．３９ｇ、６４ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（４０ｍｌ）、この生成物５ｂをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ＥｔＯＡｃ）により精製して分離した。（０．２９ｇ、１７％）。Ｒｆ  ＝  ０．４６  （ＥｔＯＡｃ）；  ｍｐ  １９０−１９５  °Ｃ；  ｉｒ  g  ＣＯ  １６５１  ｃｍ−１，  ＮＯ２  １５２０  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．３６  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ３），  ７．３０−７．３５  （ｍ，  ３Ｈ，  ＣＨ，  Ｈ４，  Ｈ５），  ７．４４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ３’，  Ｈ５’，  Ｊ  ＝  ８．７），  ７．６９  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ７），  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈｔｒｉａｚｏｌｅ），  ８．２４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ２’，  Ｈ６’，  Ｊ  ＝  ８．７），  ８．６８  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈｔｒｉａｚｏｌｅ）．  Ａｎａｌ．  （Ｃ１７Ｈ１３Ｎ５Ｏ３Ｓｅ）
【００２２】
実施例４９
３−エチル−６−［（４−ニトロフェニル）（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−ベンゾセレナゾール−２（３Ｈ）−オン（６ｂ）。
上記（１ｂ）が得られる過程の説明と同一である。３−エチル−６−［ヒドロキシ（４−ニトロフェニル）メチル］−１，３−ベンゾセレナゾール−２（３Ｈ）−オン（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、チオニルクロライド（０．９ｍｌ、１３ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（３．３８ｇ、４９ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（３５ｍｌ）、この生成物６ｂをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ＥｔＯＡｃ）により精製して分離した。（０．２８ｇ、２１％）。Ｒｆ  ＝  ０．４４  （ＥｔＯＡｃ）：  ｍｐ  ７９−８２  °Ｃ；  ｉｒ  g  ＣＯ  １６７０  ｃｍ−１，  ＮＯ２  １５２０  ｃｍ−１；  １Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．１３  （ｔ，  ３Ｈ，  ＣＨ３），  ３．９１  （ｑ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ７．２７−７．３９  （ｍ，  ３Ｈ，  ＣＨ，  Ｈ４，  Ｈ５），  ７．４５  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ３’，  Ｈ５’，  Ｊ ＝  ８．７  Ｈｚ），  ７．７０  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ７），  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈｔｒｉａｚｌｏｅ），  ８．２４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ２’，  Ｈ６’，  Ｊ ＝  ８．７  Ｈｚ），  ８．６９  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈｔｒｉａｚｌｏｅ）  Ａｎａｌ．  （Ｃ１８Ｈ１５Ｎ５Ｏ３Ｓｅ）
【００２３】
実施例５０および５１の化合物の製造（表Ｉ−Ｂ、ＩＩＩ−Ｂ、ＩＶ）
【化１５】
2007507477.tif 000016
メチル−４−クロロ−３−ニトロベンゾエート（１）。
４−クロロ−３−ニトロ−ベンゾ酸（５．０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を２００ｍｌのメタノールの中に溶け込ませ、４．１５ｍｌ（２９．８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。氷反応槽中において冷却させ、３．１９ｍｌ（４４．７ｍｍｏｌ）のアセチルクロライドを１滴ずつ加えた。６時間をかけて還流させながら攪拌した。減圧下で溶媒を蒸留した。残余物に１００ｍｌの水を加え、エチルアセテート（１００ｍｌ）を用いて２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、減圧下で蒸留させた後、エーテルを用いて純粋分離した。（４．８１ｇ、９２％）。Ｒｆ  ＝  ０．５５  （ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン＝７／３）；  ｍｐ  ７９−８０  °Ｃ；  ｉｒ  
ＣＯ  １７１６  ｃｍ−１；  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．９０  （ｓ，  ３Ｈ，  ＯＣＨ３），  ７．９０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ５，  Ｊ５−６  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ８．１５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｈ６，  Ｊ６−５  ＝  ８．１  Ｈｚ，  Ｊ５−２  ＝  １．５  Ｈｚ），  ８．４９（ｄ，  １Ｈ，  Ｈ２，  Ｊ２−６  ＝  １．５  Ｈｚ）．  Ａｎａｌ．  （Ｃ８Ｈ６ＣｌＮＯ４）．
【化１６】
2007507477.tif 000017
メチル−３−ニトロ−４−スルファニルベンゾエート（２）。
２５０ｍｌのプルラスト中にソジウムサルフェート（２．７ｇ、３４ｍｍｏｌ）およびメチル−４−クロロ−３−ニトロベンゾエート（５ｇ、２３ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌのエタンオール下、懸濁液の状態で入れた。常温下、７時間攪拌した。氷水２００ｍｌに反応層を注ぎ入れ、ｐＨ２になるまで酢酸を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）を用いて３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、減圧下で蒸留した後、エーテルを用いて純粋分離した。（３．９ｇ、８０％）。Ｒｆ  ＝  ０．３１  （ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン＝３／７）；  ｍｐ  ９８−１０１  °Ｃ；  ｉｒ    
ＳＨ  ２５４６，  ＣＯ  １７２２  ｃｍ−１；  １Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ   ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ，  ＯＣＨ３），  ４．３１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ，  ＳＨ，  Ｄ２Ｏと互換可能）、７．８２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ５，  Ｊ５−６  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ８．１７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｈ６，  Ｊ６−５  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ，  Ｊ５−２  ＝  １．５  Ｈｚ），  ８．４１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ２，  Ｊ２−６  ＝  １．５  Ｈｚ）．  Ａｎａｌ．  （Ｃ８Ｈ７ＮＯ４Ｓ）．
【化１７】
2007507477.tif 000018
３−アミノ−４−スルファニルベンゾ酸のクロロハイドレート（３）。
２５０ｍｌのフラスコ中に錫（ｔｉｎ）（ＩＩ）クロライド（１７．３ｇ、９１．４ｍｍｏｌ）およびメチル−３−ニトロ−４−スルファニルベンゾエート（３．９ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの６Ｎ
ＨＣｌ中に入れた。これを４時間還流しながら攪拌した。氷水２００ｍｌに反応水を注ぎ入れた。得られた沈殿物をろ過して乾燥した後、エーテルにより再結晶化させた。（３．３ｇ、８１％）。Ｒｆ  ＝  ０．３２  （ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン  ＝  ５／５）；  ｍｐ  ２１５−２１７  °Ｃ  （分解；  ｉｒ  ＮＨ２  ３３３１  ｃｍ−１，  ＳＨ  ２５１１  ｃｍ−１，  ＣＯ  １７１１  ｃｍ−１；  １Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  ４．４２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ，  ＳＨ，  Ｄ２Ｏと互換可能）、７．７６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ５，  Ｊ５−６  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ８．３１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｈ６，  Ｊ６−５  ＝  ８．１  Ｈｚ，  Ｊ５−２  ＝  １．５  Ｈｚ），  ８．４４（ｄ，  １Ｈ，  Ｈ２，  Ｊ  ２−６  ＝  １．５  Ｈｚ），  １２．２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ，  ＯＨ，  Ｄ２Ｏと互換可能）。Ａｎａｌ．  （Ｃ８Ｈ１０ＮＯ２ＣｌＳ）．
【化１８】
2007507477.tif 000019
２−オキソ−２，３−ヒドロ−１，３−ベンゾチアゾロン−５−カルボン酸（４）。
５ｇ（２４．３ｍｍｏｌ）の３−アミノ−４−ベンゾ酸ＨＣｌ塩と１４．６ｇ（２４３ｍｍｏｌ）のヨウ素を混合した。これを４時間１４０−１４５℃の温度下で反応させて２００ｍｌの氷水に反応水を注ぎ入れ、ｐＨ２になるまで酢酸６Ｎを加えた。得られた沈殿物のろ過して乾燥した後、２．９ｇ、４９％のエーテルにより再結晶化させた。Ｒｆ  ＝  ０．６５  （ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ／シクロヘキサン＝３／５／２），  ｍｐ  ２７５−２７７  °Ｃ；  ｉｒ  ＯＨ  ３０９９  ｃｍ−１，  ＣＯ  １７１８  ｃｍ−１，  ＮＣＯ  １６８２  ｃｍ−１；  １Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ４），  ７．６９−７．７２  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ５，６），  １２．１０（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ，  Ｄ２Ｏと互換可能）、１３．０６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ，  Ｄ２Ｏと互換可能）。Ａｎａｌ．  （Ｃ９Ｈ７ＮＯ３Ｓ）．
【化１９】
2007507477.tif 000020
メチル−２−オキソ−２，３−ベンゾチアゾロン−５−カルボン酸（５）。
２００ｍｌのメタノールに２−オキソ−２，３−ヒドロ−１，３−ベンゾチアゾロン−５−カルボン酸（５．０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）をいれた。氷反応器中において０℃に冷却させ、９．３４ｍｌ（１２８．１ｍｍｏｌ）のチオニルクロライドを１滴ずつ滴下した。これを５時間加熱して還流しながら攪拌した。減圧下で溶媒を蒸留した。１００ｍｌの水により残余物を洗い取った後、エチルアセテート（１００ｍｌ）を用いて２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、減圧下で蒸留した後、エーテル（１０ｍｌ）を用いて純粋分離した。（４．０ｇ、７５％）。Ｒｆ  ＝  ０．５８  （ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン＝５／５）；  ｍｐ  ２１７−２１９  °Ｃ；  ｉｒ  ＣＯ  １６９５  ｃｍ−１，  ＮＣＯ  １６８４  ｃｍ−１；  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ，  ＯＣＨ３），  ７．６０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ４，  Ｊ  ４−６＝  ２．７  Ｈｚ），  ７．６７−７．６９  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ６，７），  １２．１３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ，  Ｄ２Ｏと互換可能）。Ａｎａｌ．  （Ｃ９Ｈ７ＮＯ３Ｓ）．
【化２０】
2007507477.tif 000021
５−（ヒドロキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン（６）。
メチル−２−オキソ−２，３−ベンゾチアゾロン−５−カルボン酸（５．０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのＴＨＦ中に溶け込ませた。これを氷反応槽中において冷却させ、１．１ｇ（２８．７ｍｍｏｌ）のＬｉＡｌＨ４を少量ずつ加えた。常温下、３時間攪拌した。反応物に１００ｍｌの水をゆっくり加え、酢酸をｐＨ７になるまで加えた。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）を用いて２回抽出し、有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧下で蒸留し、エーテル（１０ｍｌ）を用いて純粋分離した（３．４ｇ、７９％）。
Ｒｆ  ＝  ０．３３  （ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン＝３／７）；  ｍｐ  １７８−１８１  °Ｃ；  ｉｒ  ＯＨ  ３３１９  ｃｍ−１，  ＮＣＯ  １６８４  ｃｍ−１；  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ４．４９  （ｄ，  ２Ｈ，  ＣＨ２ＯＨ，  Ｊ ＝  ５．７  Ｈｚ），  ５．２６  （ｔ，  １Ｈ，  ＣＨ２ＯＨ，  Ｊ ＝  ５．７  Ｈｚ，  Ｄ２Ｏと互換可能）、７．０２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ６，  Ｊ  ６−７  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．０９  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ４），  ７．４５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ７，  Ｊ  ７−６  ＝  ８．１  Ｈｚ），  １１．８５  （ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ，  Ｄ２Ｏと互換可能）。Ａｎａｌ．  （Ｃ８Ｈ７ＮＯ２Ｓ）．
【化２１】
2007507477.tif 000022
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルバルデヒド
（７）。
５−（ヒドロキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン（１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中に溶け込ませた。ここに、１０ｇ（１７７ｍｍｏｌ）のマンガンジオキシドを加え、常温下、４時間攪拌した。反応物をろ過し、減圧下で溶媒を蒸留した後、エーテル（１０ｍｌ）を用いて純粋分離した（０．６９ｇ、６９％）。Ｒｆ  ＝  ０．５６  （ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン＝５／５）；  ｍｐ  ２１１−２１５  °Ｃ；  ｉｒ  ＣＯ  １７３０  ｃｍ−１，  ＮＣＯ  １６９１  ｃｍ−１；  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．５３  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ４），  ７．６５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ６，  Ｊ  ６−７  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．８０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ７，  Ｊ  ７−６  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ９．９５  （ｓ，  １Ｈ，  ＣＯＨ），  １２．２２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ，  Ｄ２Ｏと互換可能）。Ａｎａｌ．  （Ｃ８Ｈ５ＮＯ２Ｓ）．
【化２２】
2007507477.tif 000023
３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルバルデヒド
（８ａ）。
１００ｍｌのフラスコ中に１．０ｇ（５．６ｍｍｏｌ）の２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルバルデヒド を５０ｍｌのアセトン中に溶け込ませた。ここに２．３ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）のポタシウムカーボネートおよび０．４２ｍｌ（６．７ｍｍｏｌ）のヨード化メタンを加えた。これを常温下、３時間攪拌した。反応物によりアセトンを蒸留した。１００ｍｌの水を加え、エチルアセテート（１００ｍｌ）を用いて２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、減圧下で溶媒を蒸留した後、エーテル（１０ｍｌ）を用いて純粋分離した（０．９１ｇ、８４％）。
Ｒｆ  ＝  ０．５９  （ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン＝５／５）；  ｍｐ  １４０−１４２  °Ｃ；  ｉｒ   ＣＯ  １６８２  ｃｍ−１，  ＮＣＯ  １６７４  ｃｍ−１；  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．４６  （ｓ，  ３Ｈ，  ＮＣＨ３），  ７．７３−７．７５  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ４，６），  ７．９０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ７，  Ｊ  ７−６  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ９．９９  （ｓ，  １Ｈ，  ＣＯＨ）．  Ａｎａｌ．  （Ｃ９Ｈ７ＮＯ２Ｓ）．
３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルバルデヒド （８ｂ）。
上記（８ａ）が得られる過程と同一である。２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルバルデヒド （２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、ポタシウムカーボネート（４．６ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）、ヨード化エタン（１．１ｍｌ、１３．３ｍｍｏｌ）およびアセトン（５０ｍｌ）、この生成物８ｂをエーテルにより純粋分離した（２．０１ｇ、８７％）。
Ｒｆ  ＝  ０．６３  （ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン＝５／５）；  ｍｐ  １５５−１５６  °Ｃ；  ｉｒ  ＣＯ  １６８９  ｃｍ−１，  ＮＣＯ  １６６４  ｃｍ−１；  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．２３  （ｔ，  ３Ｈ，  ＣＨ２ＣＨ３，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ），  ４．０３  （ｑ，  ２Ｈ，  ＣＨ２ＣＨ３，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ），  ７．７４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｈ６，  Ｊ  ６−７  ＝  ８．１  Ｈｚ，  Ｊ  ６−４  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ７．８５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ４，  Ｊ４−６  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ７．９１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ７，  Ｊ  ７−６  ＝  ８．１  Ｈｚ），  １０．０４  （ｓ，  １Ｈ，  ＣＯＨ）．  Ａｎａｌ．  （Ｃ１０Ｈ９ＮＯ２Ｓ）．
【化２３】
2007507477.tif 000024
４−［ヒドロキシ（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）メチル］ベンゾニトリル（９ａ）。
４−ブロモベンゾニトリル（１．９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＴＨＦ中に溶け込ませ、ＴＨＦ中の５．２ｍｌ（１０．４ｍｍｏｌ）のｉ−プロピルマグネシウムクロライド溶液を加えた。これを常温下、２時間攪拌した。次いで、あらかじめＴＨＦ中に希釈しておいた２ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）の３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルバルデヒド
（２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を１滴ずつ滴下した。反応物に１００ｍｌの水をゆっくり加え、エチルアセテート（１００ｍｌ）を用いて２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、減圧下で溶媒を蒸留した後、シリカゲルクロマトグラフィーにかけて（溶出溶媒：ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン＝３／７）純粋分離した（０．５５ｇ、１８％）。Ｒｆ  ＝  ０．２９  （ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン＝５／５）；  ｍｐ  １８３−１８６  °Ｃ；  ｉｒ  ＯＨ  ３３９８  ｃｍ−１，  ＣＮ  ２２２４  ｃｍ−１，  ＣＯ  １６５８  ｃｍ−１；  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．３８  （ｓ，  ３Ｈ，  ＮＣＨ３），  ５．８４  （ｄ，  １Ｈ，  ＣＨ，  Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ），  ６．２８  （ｄ，  １Ｈ，  ＯＨ，  Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ，  Ｄ２Ｏと互換可能）、７．１６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ７，  Ｊ  ７−６  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．３６  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ４），  ７．５４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ６，  Ｊ  ６−７  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．６０  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ２’，６’，  Ｊ  ２’−３’  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．７５  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ３’，５’，  Ｊ  ３’−２’  ＝  ８．１  Ｈｚ）．  Ａｎａｌ．  （Ｃ１６Ｈ１２Ｎ２Ｏ２Ｓ）．
４−［ヒドロキシ（３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）メチル］ベンゾニトリル（９ｂ）。
上記（９ａ）が得られる過程と同一である。３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルバルデヒド （２ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンゾニトリル（１．７ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４．８ｍｌ、９．７ｍｍｏｌ）中に２Ｍのｉ−プロピルマグネシウムクロライド溶液およびＴＨＦ（４０ｍｌ）、この生成物９ｂをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン＝３／７）にかけて純粋分離した（０．８７ｇ、２９％）。Ｒｆ  ＝  ０．３１  （ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン＝５／５）；  ｍｐ  １５６−１５８  °Ｃ；  ｉｒ  ＯＨ  ３４３３  ｃｍ−１，  ＣＮ  ２２２７  ｃｍ−１，  ＮＣＯ  １６７４  ｃｍ−１；  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．８０  （ｔ，  ３Ｈ，  ＣＨ２ＣＨ３，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ３．９３  （ｑ，  ２Ｈ，  ＣＨ２ＣＨ３，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ５．９７  （ｄ，  １Ｈ，  ＣＨ，  Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ），  ６．３０  （ｄ，  １Ｈ，  ＯＨ，  Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ，  Ｄ２Ｏと互換可能）、７．１７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ７，  Ｊ  ７−６  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．４５  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ４），  ７．５６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ６，  Ｊ  ６−７  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．６２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ２’，６’，  Ｊ  ２’−３’  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．７７  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ３’，５’，  Ｊ  ３’−２’  ＝  ８．１  Ｈｚ）．  Ａｎａｌ．  （Ｃ１７Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｓ）．
【化２４】
2007507477.tif 000025
【００２４】
実施例５０：
４−［（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］ベンゾニトリル（１０ａ）。
１００ｍｌのフラスコ中に１．３ｇ（１８．８ｍｍｏｌ）の１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを２０ｍｌのアセトニトリルの中に溶け込ませた後、０．３７ｍｌ（５．１ｍｍｏｌ）のチオニルクロライドをゆっくり加えた。常温下、３０分間攪拌し続けた。ろ過してろ液を得、ろ液を０．３８ｇ（１．３ｍｍｏｌ）の４−［ヒドロキシ（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）メチル］ベンゾニトリルおよび１０ｍｌのアセトニトリル溶液中にゆっくり加えた。常温下、５時間攪拌し続けた。回転乾燥器により溶媒を蒸留した後、ｐＨ酸を得るまで１００ｍｌの水と６Ｎの塩酸を加えた。１５０ｍｌのエチルアセテートを用いて抽出し、水層をポタシウムカーボネート溶液により中和させた。１５０ｍｌのエチルアセテートを用いて抽出し、有機層をＭｇＳＯ４により乾燥した後、これを蒸留してシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝９／１）にかけて純粋分離した（０．１４ｇ、３２％）。Ｒｆ  ＝  ０．５４  （ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ＝  ９／１）：  ｍｐ  １２２−１２５  °Ｃ；  ｉｒ  
ＣＮ  ２２２９  ｃｍ−１，  ＮＣＯ  １６８０  ｃｍ−１；  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．３４  （ｓ，  ３Ｈ，  ＮＣＨ３），  ７．１０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｈ６，  Ｊ  ６−７  ＝  ８．１  Ｈｚ，  Ｊ  ６−４  ＝  １．５  Ｈｚ），  ７．２７−７．２８  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ，  Ｈ４），  ７．３５  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ２’，６’，  Ｊ  ２’−３’  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．６６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ７，  Ｊ  ７−６  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．８４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ３’，５’，  Ｊ  ３’−２’  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈｔｒｉａｚｏｌｅ），  ８．６６  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈｔｒｉａｚｏｌｅ）．  Ａｎａｌ．  （Ｃ１８Ｈ１３Ｎ５ＯＳ）．
【００２５】
実施例５１：
４−［（３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］ベンゾニトリル（１０ｂ）。
上記（１０ａ）が得られる過程と同一である。４−［ヒドロキシ（３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）メチル］ベンゾニトリル）（０．８７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、１，２，４−トリアゾール（２．９ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）、チオニルクロライド（０．８２ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１００ｍｌ）、この生成物１０ｂをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝９／１）にかけて純粋分離した（０．２１ｇ、２１％）。Ｒｆ  ＝  ０．５８  （ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ＝  ９／１）；  ｍｐ  １２５−１２７  °Ｃ；  ｉｒ  ＣＮ  ２２２９  ｃｍ−１，  ＮＣＯ  １６７４  ｃｍ−１；  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．１２  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ２ＣＨ３，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  ３．８８  （ｑ，  ２Ｈ，  ＣＨ２ＣＨ３，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  ７．１０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｈ６，  Ｊ  ６−７  ＝  ８．１  Ｈｚ，  Ｊ  ６−４  ＝  １．５  Ｈｚ），  ７．２９  （ｓ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ７．３５  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ２’，６’，  Ｊ  ２’−３’  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．４０  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ４），  ７．６８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ７，  Ｊ  ７−６  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．８６  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ２’，６’，  Ｊ  ２’−３’  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈｔｒｉａｚｏｌｅ），  ８．６９  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈｔｒｉａｚｏｌｅ）．  Ａｎａｌ．  （Ｃ１９Ｈ１５Ｎ５ＯＳ）．
上記の実施例は本発明を例示するものであり、本発明の内容が下記の実施例に限定されるものではない。上述した方法により化学式（Ｉ）の化合物の製造に有用な合成中間生成物を生産している。
【００２６】
薬理学的な研究
実施例Ａ：毒性実験
８匹のラット（２６ｇ）に本発明の医薬品を経口投与したところ、強い毒性が見られた。前記医薬を注入した日から２週間、規則的な間隔をおいて毎日のようにラットを観察した。
５０％のラット至死率を示す投与量が測定され（ＬＤ５０）、本発明により得られた化合物は毒性が弱いことが認められた。
実施例Ｂ：アロマターゼ抑制に関する生体外実験
酵素作用の５０％を抑える濃縮物、ＩＣ５０が胎盤ミクロソームＰＵＲＢＡ（１９９０）の水（２水素＋１ネトロン）を用いた方法により酵素源として用いられた。
最大の効果を示す化合物は、ほとんど１ｎｍｏｌｅ ＩＣ５０を示していた。
実施例Ｃ：細胞毒性実験
細胞の毒性に関する研究書は、モスマンＭＯＳＭＡＮＮ（１９８３）チームにより作成されている。
この研究書は、ミトコンドリア水素除去コハク酸塩によってＭＴＴがホルマザンに変形されることに基づいており、アロマターゼを有していない人間胚芽の腎臓細胞Ｅ２９３をもってテストを行った。
その結果、化合物は細胞毒性がないことが立証された。
実施例Ｄ：生体内の活性実験
化学式（Ｉ）の化合物によるアロマターゼ抑制物の体内作用に対するテストは、Ｂｈａｒｎａｇａｒチーム（１９９０）により製作されたモデルに従って行われた。
一般に、４０−５０ｇの未成熟な、多数匹のスプレイグ−ドウリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）雌ラットに３０ｍｇ／ｋｇのアンドロステロンジオンを注入した。このとき、一部の雌ラットには化学式（Ｉ）の化合物抜きで、残りの雌ラットには種々の化学式（Ｉ）化合物と共に４日間注入した。
そして、アロマターゼ抑制剤を投与してから４時間経過後、ラットがいずれも死んでいた。脂肪を取り、粘着性の結合組織を無くした雌ラットの子宮を摘出して重量を測った（湿気を含んでいるため、重量が高い）。８０℃の温度条件下で一晩中子宮を乾燥し、翌日、水気を切った乾燥状態の子宮の重量を測定した。
【００２７】
本発明による化学式（Ｉ）の種々のアロマターゼ抑制物の試験管内および体内における作用を調べ、その結果を表Ｖにまとめた。
【産業上の利用可能性】
【００２８】
本発明による化学式の化合物は、その投与量によってアンドロステンジオンによる子宮肥大現象を低減することができ、幾つかの化学式（Ｉ）の化合物は、アンドロステンジオンによる子宮肥大を完全に防ぐ抑制物と併用可能であることが分かる。
【００２９】
【表１】
2007507477.tif 000026
【００３０】
【表２】
2007507477.tif 000027
【００３１】
【表３】
2007507477.tif 000028
【００３２】
【表４】
2007507477.tif 000029
【００３３】
【表５】
2007507477.tif 000030
【００３４】
【表６】
2007507477.tif 000031
【００３５】
【表７】
2007507477.tif 000032
【００３６】
【表８】
2007507477.tif 000033
【００３７】
【表９】
2007507477.tif 000034
【００３８】
【表１０】
2007507477.tif 000035
【００３９】
【表１１】
2007507477.tif 000036
【００４０】
【表１２】
2007507477.tif 000037
【００４１】
【表１３】
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【００４２】
【表１４】
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【００４３】
【表１５】
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【００４４】
【表１６】
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【００４５】
【表１７】
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【００４６】
【表１８】
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【００４７】
【表１９】
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【００４８】
【表２０】
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【００４９】
【表２１】
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【００５０】
【表２２】
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【００５１】
【表２３】
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【００５２】
【表２４】
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【００５３】
【表２５】
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【００５４】
【表２６】
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【００５５】
【表２７】
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【００５６】
【表２８】
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【００５７】
【表２９】
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【００５８】
【表３０】
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【００５９】
【表３１】
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【００６０】
【表３２】
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【００６１】
【表３３】
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【００６２】
【表３４】
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【００６３】
【表３５】
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【００６４】
【表３６】
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【００６５】
【表３７】
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【００６６】
【表３８】
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【００６７】
【表３９】
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【００６８】
【表４０】
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【００６９】
【表４１】
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【００７０】
【表４２】
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【図面の簡単な説明】
【００７１】
【図１】本発明による化学式（Ｉ）の化合物の最初の合成過程を示す図である。
【図２】本発明による化学式（Ｉ）の化合物の第２の合成過程を示す図である。
【図３】本発明による化学式（Ｉ）の化合物の第３の合成過程を示す図である。
【図４】本発明による化学式（Ｉ）の化合物、５−ベンゾチアゾリノン類の合成過程を示す図である。
【図５】本発明による化学式（Ｉ）の化合物、６−ベンゾセレナゾリノン類の合成過程を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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