(57)【要約】  本発明は、式（I）の化合物を対応するヘテロ環式ケトンから製造するための、安全且つ便利な方法を提供する。
2007513141.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（I）：
【化１】
2007513141.tif 000014
｛式中、
R4b及びR4b'は、それぞれ独立して水素または（C1−C6）アルキルであり；
Xは、結合、-CH2CH2-、または-C(R4C)(R4C')-であり、ここで、R4C及びR4C'は、それぞれ独立して水素または（C1−C6）アルキルであり；
R4dは、水素、（C1−C6）アルキル、（C3−C6）シクロアルキルであるか、または、R4d'と一緒になって、N、O若しくはS原子から選ばれる追加のヘテロ原子を任意に含むヘテロ４〜６員環を形成し；
R4d'は、水素、（C1−C6）アルキルであるか、または、R4dと一緒になって、N、O若しくはS原子から選ばれる追加のヘテロ原子を任意に含むヘテロ４〜６員環を形成し；
Zは、結合、-CH2CH2-、または-C(R4e)(R4e')-であり、ここで、R4e及びR4e'は、それぞれ独立して水素または（C1−C6）アルキルであり；そして、
R4f及びR4f'は、それぞれ独立して水素または（C1−C6）アルキルである。｝
により表される化合物または医薬として許容可能なその塩の製造方法であって、以下のステップ：
（１）式R4d-NH-R4d'を有する化合物とシアニド供給源を、以下の式（Ia）：
【化２】
2007513141.tif 000015
｛式中、
Pgは、アミノ保護基であり、そして、R4b、R4b'、X、Z、R4d、R4d'、R4f及びR4f'は、上記において定義したとおりである。｝
により表される化合物と反応させて、以下の式（Ib）：
【化３】
2007513141.tif 000016
｛式中、
Pgは、アミノ保護基であり、そして、R4b、R4b'、X、Z、R4d、R4d'、R4f及びR4f'は、上記において定義したとおりである。｝
により表される中間体を形成し；
（２）ジメチルスルホキシドの存在下で、上記式（Ib）の化合物のニトリル基をアルカリ性の過酸化水素で加水分解して、以下の式（Ic）：
【化４】
2007513141.tif 000017
｛式中、
Pg、R4b、R4b'、X、Z、R4d、R4d'、R4f及びR4f'は、上記において定義したとおりである。｝
により表される化合物を形成し；
（３）上記アミノ保護基を除去して、上記式（I）の化合物を形成し；そして
（４）場合により、前記式（I）の化合物の医薬として許容可能な塩を形成する；
を含む、前記方法。
【請求項２】
前記式（Ia）の化合物が、前記式（Ib）の化合物を単離することなく、前記式（Ic）の化合物に変換される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
R4b、R4b'、R4f、R4f'がすべて水素である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Xが、-CH2-または結合であり；且つZが、-CH2-または結合である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
R4dが、（C1−C6）アルキルであり、且つR4d'が、水素である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
X及びZがどちらも結合である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
R4dがエチルである、請求項５または６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヘテロ４〜６員環ケトンからアミド置換へテロ４〜６員環化合物を製造するための改良方法に関する。アミド置換へテロ４〜６員環化合物は、カンナビノイド（ＣＢ−１）アンタゴニストの合成における有用な中間体である。
【背景技術】
【０００２】
アルデヒドとアンモニア及びシアン化水素との反応に続く、得られたα−アミノニトリルの加水分解による、α−アミノ酸の合成は、Streckerアミノ酸合成として知られている。A. Strecker, Ann, 75, 27(1850)及びA. Strecker, Ann, 91, 349(1854)を参照のこと。特に不斉合成に関して、何年もの間、より安全で、より穏やかな、そしてより選択的な反応条件が開発されてきた。さらに、反応の範囲は、1級及び2級アミンを含むように拡大されてきた。J.P. Greenstein, M. Winitz, Chemistry of the Amino Acids, vol. 3(New York, 1961)pp698-700;G.C. Barrett, "Asymmetric synthesis using enantiopure sulfinimines", Chemistry and Biochemistry of the Amino Acids (Chapman and Hall, New York, 1985)pp251, 261.;F.A. Davis, et al., "Review of Stereoselective Synthesis", Tetrahedron Letters, 35 9351 (1994);R.O. Duthaler, Tetrahedron, 50, 1539-1650 passim (1994)を参照のこと。
【０００３】
Strecker反応がα−アミノニトリルの製造のための便利な手段を提供するにもかかわらず、シアニド試薬の使用は、反応混合物中のいかなる残留シアニドの高い毒性によっても、安全の問題を生じさせる。したがって、α−アミノニトリル中間体の製造からの残留シアニドへの曝露のリスクなしに、対応するα−アミノニトリルからα−アミノアミドを製造するための効率的な手段が必要とされている。
【発明の開示】
【０００４】
要約
本発明は、以下の式（I）：
【化１】
2007513141.tif 000003
｛式中、
R4b及びR4b'は、それぞれ独立して水素または（C1−C6）アルキルであり；
Xは、結合、-CH2CH2-、または-C(R4C)(R4C')-であり、ここで、R4C及びR4C'は、それぞれ独立して水素または（C1−C6）アルキルであり；
R4dは、水素、（C1−C6）アルキル、（C3−C6）シクロアルキルであるか、または、R4d'と一緒になって、N、O若しくはS原子から選ばれる追加のヘテロ原子を任意に含むヘテロ４〜６員環を形成し；
R4d'は、水素、（C1−C6）アルキルであるか、または、R4dと一緒になって、N、O若しくはS原子から選ばれる追加のヘテロ原子を任意に含むヘテロ４〜６員環を形成し；
Zは、結合、-CH2CH2-、または-C(R4e)(R4e')-であり、ここで、R4e及びR4e'は、それぞれ独立して水素または（C1−C6）アルキルであり；そして、
R4f及びR4f'は、それぞれ独立して水素または（C1−C6）アルキルである。｝
により表される化合物または医薬として許容可能なその塩の製造方法を提供する。該製造方法は、以下のステップ：
（１）式R4d−NH−R4d'を有する化合物及びシアニド供給源と以下の式（Ia）：
【化２】
2007513141.tif 000004
｛式中、
Pgは、アミノ保護基であり、そして、R4b、R4b'、X、Z、R4d、R4d'、R4f及びR4f'は、上記において定義したとおりである。｝
により表される化合物とを反応させて、以下の式（Ib）：
【化３】
2007513141.tif 000005
｛式中、
Pgは、アミノ保護基であり、そして、R4b、R4b'、X、Z、R4d、R4d'、R4f及びR4f'は、上記において定義したとおりである。｝
により表される中間体を形成し；
（２）ジメチルスルホキシドの存在下で、式（Ib）の化合物のニトリル基をアルカリ性の過酸化水素で加水分解して、以下の式（Ic）：
【化４】
2007513141.tif 000006
｛式中、
Pg、R4b、R4b'、X、Z、R4d、R4d'、R4f及びR4f'は上記において定義したとおりである。｝
により表される化合物を形成し；
（３）アミノ保護基を除去して、式（I）の化合物を形成し；そして
（４）場合により、前記式（I）の化合物の医薬として許容可能な塩を形成する；
を含む。
【０００５】
好ましくは、式（Ia）の化合物は、式（Ib）の化合物を単離せずに式（Ic）の化合物に変換される。式（I）の化合物及び対応する中間体に関しては、R4b、R4b'、R4f及びR4f'は、好ましくはすべて水素である。Xは、好ましくは‐CH2-または結合である。Zは、好ましくは、-CH2-または結合（より好ましくは、X及びZは両方とも結合である）である。R4dは、好ましくは（C1−C6）アルキル（より好ましくは、R4dはエチル）であり、そしてR4d'は好ましくは水素である。
【０００６】
定義
本明細書において使用されるとおり、「アルキル」という用語は、一般式CnH2n+1の炭化水素ラジカルを指す。アルカンラジカルは直鎖状または分岐していることができる。例えば、「（C1-C6）アルキル」という用語は、（メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、３，３−ジメチルプロピル、ヘキシル、２−メチルペンチル、などの）１〜６個の炭素原子を含む、一価の、直鎖状のまたは分岐した脂肪族基を指す。同様に、アルキルアミノ基のアルキル部分（すなわち、アルキル部位）は、上記と同じ定義を有する。「ジ（C1-C6）アルキル」という用語は、同じまたは異なってもよい2つの（C1-C6）アルキル基をさす。
【０００７】
「シクロアルキル」という用語は、アルキル置換基を含むことのできる炭素環系をさす。例えば、（C3−C6）シクロアルキルは、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロブチル、ジメチルシクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロペンチル、及びシクロヘキシルを含む。
【０００８】
「シアニド供給源」という用語は、反応条件下でシアン化イオンを提供することのできるいかなる試薬もさす。例えば、シアン化カリウム、シアン化ナトリウム、シアン化トリメチルシリル、シアン化水素などである。
【０００９】
「医薬として許容可能な」という句は、その物質または組成物が他の成分と化学的及び／又は毒物学的に適合性でなくてはならないことを示す。
【００１０】
「保護基」又は「Pg」という用語は、その化合物上の他の官能基を反応させる一方、特別な官能基をブロック又は保護するために一般的に使用される置換基をさす。例えば、「アミノ保護基」は、化合物中のアミノ官能基をブロック又は保護する、アミノ基に結合される置換基である。好ましいアミノ保護基はベンズヒドリルである。
【００１１】
詳細な説明
本発明の方法は、カンナビノイド（CB-1）アンタゴニストであることが発見された化合物を作るのに有用な中間体を製造するための便利かつ効率的な手段を提供する。本明細書に記載の方法のための出発物質は、Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI)などの商業的な供給源から入手可能であるか又は（Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.)または（Beilstein オンラインデータベースを介しても入手可能である）補遺を含むBeilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, に一般に記載された方法によって製造されるなどの）当業者に周知の方法を用いて容易に製造される。
【００１２】
以下のスキームIは、本発明の一般的な方法を図解する。
【化５】
2007513141.tif 000007
【００１３】
出発物質であるヒドロキシ化合物のアミノ基は、ケトン中間体１(a)に酸化される前に先ず保護される。或いは、ベンズヒドリルが保護基として望ましい場合には、保護されたアミノアルコールはベンズヒドリルアミンとエピクロロヒドリンを反応させることによって直接的に製造されてもよい。他のアミノ保護基は、上で図解された過程を通してそのまま残っている限り、使用されることができる。例えば、それは、ニトリル1(b)を形成するために使用されるStrecker反応の酸性のアルコール条件下では開裂せず、ニトリル1(b)が加水分解してアミド1(d)を形成する間の塩基性の水性条件下では開裂しない。アミノ保護された出発物質のヒドロキシ基は、慣用の酸化手順を用いてケトンに酸化されてもよい。例えば、ヒドロキシ化合物は、（トリエチルアミンなどの）塩基の存在下で塩化オキサリル及びジメチルスルホキシドで処理されて、ケトン1(a)を形成してもよい（Swern酸化としても知られている）。ケトン1(a)は、所望のアミノ化合物（R4d及びR4d'が上記の定義のとおりである場合、R4d-NH-R4d'）及び（メタノール及び／又は水などの）プロトン性の溶媒中のシアニド供給源と反応させられて、ニトリル1(b)を形成する。好適なアミノ化合物は、（メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、イソプロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、sec-ブチルアミン、イソブチルアミンなどの）アルキルアミン、（ジメチルアミン、ジエチルアミン、メチルエチルアミンなどの）ジアルキルアミン、（シクロプロピルアミン、メチルシクロプロピルアミン、シクロブチルアミン、メチルシクロブチルアミン、ジメチルシクロブチルアミン、シクロペンチルアミン、メチルシクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミンなどの）シクロアルキルアミン、及び（アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チアモルホリンなどの）へテロ環式アミンを含む。シアン化塩がシアニド供給源として使用される場合、反応媒体はシアン化水素の生成のために酸性である必要がある。例えば、典型的には、酢酸又は塩酸がシアン化カリウムとともに添加される。その後、Yasuhiko Sawaki and Yoshiro OgataによりBull Chem Soc Jpn, 54, 793-799(1981)中で記載されたものに類似の手順を用いて、ニトリル中間体1(b)がアミド1(c)に加水分解される。例えば、ニトリル中間体1(b)が約１．１当量の（（水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの）強塩基の存在下の過酸化水素などの）アルカリ性の過酸化水素で、約１．２当量のジメチルスルホキシド（DMSO）の存在下、（メタノールなどの）プロトン性の溶媒中で処理される。一般的に、添加される水酸化ナトリウムの量は、Strecker反応中で使用される酸の総量（例えば、アミン塩酸塩からのHClのモル+酢酸のモル）よりも約３モル％多い。pHは約１３である。好ましくは、アミド1(c)への加水分解は、α−アミノニトリル中間体1(b)を単離せずに先のステップからの粗反応混合物で実施される。最後に、保護基は、利用される特定の保護基に適した手順を用いて除去されることができる。例えば、ベンズヒドリルが保護基である場合、それは（Pd(OH)2などの）触媒の存在下での水素化によって除去されてもよい。
【００１４】
この変換に使用されることのできる他の方法に比べた本発明の方法のいくつかの利点がある。例えば、ニトリル基の分子中への導入及びその後のアミドへの加水分解は、単一槽中の反応（single pot reaction）において行われることができる。X及びZがどちらも結合であって、且つR4dがエチルアミノである場合、アミド1(c)が、さらなる精製をすることなく次のステップにおいて使用されるのに十分な純度で粗反応混合物から直接的に単離され、こうして製造における効率性の利点を提供した。さらに、酸化剤（塩基性の過酸化水素）は、いかなる残留シアニドをもおそらくシアン酸に、そしてさらに二酸化炭素及びアンモニアに分解するであろうし、こうしてシアニドの露出及び流出廃棄物の管理に関連する安全の問題を除去する。塩基性の過酸化物による加水分解の使用は、中性又はわずかに酸性のH2O2下では３級アミンをN-酸化物に、そして２級アミンをオキシムに酸化したであろう、アミン官能基の存在下での反応を可能とした。本発明においては、酸化的な副反応が少しでもあるとしたら、相対的に遅いものであるように、ニトリル加水分解の速度は本質的に即効性である。
【実施例】
【００１５】
特記されない限り、一般的に出発物質はAldrich Chemicals Co. (Milwaukee, WI), Lancaster Synthesis, Inc. (Windham, NH), Acros Organics (Fairlawn, NJ), Maybridge Chemical Company, Ltd, (Cornwall, England), Tyger Scientific (Princeton, NJ),及びAstra Zeneca Pharmaceuticals (London, England)などの商業的な供給源から入手可能である。
【００１６】
一般的な実験手順
NMRスペクトルを、（Varian Inc., Palo Alto, CAから入手可能な）Varian Unity（商標）400又は500上で、室温においてそれぞれ４００及び５００MHz1Hで記録した。化学シフトを内部参照としての残留溶媒に対する１００万分のいくつか（δ）で表す。ピークの形状は、以下の：ｓ、１重線；ｄ、２重線；ｔ、３重線；ｑ、４重線；ｍ、多重線；br s、広い１重線；v br s、非常に広い１重線；br m、広い多重線；２ｓ、2つの１重線のように表示される。いくつかの場合には、代表的な1H NMRピークのみが示される。
【００１７】
マススペクトルを、正及び負の大気圧化学イオン化（APcI）スキャンモードを用いる直接的なフロー分析によって記録した。実験を行うために、Gilson215液体取り扱いシステムを備えたWaters APcI/MS model ZMDマススペクロトメーターを使用した。
【００１８】
マススペクトロメトリー分析を、クロマトグラフィーによる分離のためのRP-HPLC勾配法によっても得た。分子量の同定を、正及び負のエレクトロスプレーイオン化（ESI）スキャンモードによって記録した。実験を行うために、Gilson215液体取り扱いシステム及びHP1100DADを備えたWaters/Micromass ESI/MS model ZMD又はLCZマススペクトロメーターを使用した。
【００１９】
１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−オルはDCI Pharmtech, Inc. (Taiwan)から入手可能である。
【００２０】
実施例１
１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−オン（I−１ａ）の製造：
【化６】
2007513141.tif 000008
【００２１】
塩化オキサリル（145.2g、1.121モル）をジクロロメタン（3.75リッター）に添加し、そして得られた溶液を−７８℃に冷却した。そして、メチルスルホキシド（179.1g、2.269モル）を２０分間にわたって添加した（添加中は内部温度を−７０℃未満に保持した）。その後、１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−オル（250.0ｇ、1.045モル）をジクロロメタン（1.25リッター）中の溶液として、−７８℃の溶液に４０分間にわたって添加した（添加中は内部温度を−７０℃未満に保持した）。溶液を、−７８℃で１時間攪拌し、続いてトリエチルアミン（427.1ｇ、4.179モル）を３０分間にわたって添加した（添加中は内部温度を−７０℃未満に保持した）。その後、反応をゆっくりと室温とし、そして２０時間攪拌した。１．０M塩酸（3.2リッター、3.2モル）を３０分間にわたって粗反応溶液に添加し、続いて室温で１０分間攪拌した。そして、重いジクロロメタン層（透明な黄色）を分離し、そして捨てた。残った酸性の水相（無色透明）を、３０分間にわたって攪拌しながら、５０％水酸化ナトリウム（150ml、2.1モル）で処理した。最終的な水溶液は、pH＝９であった。このpHにおいて、所望の生成物が白色固体として溶液から沈殿した。pH＝９の溶液を３０分間攪拌し、そして沈殿した生成物を濾過によって集めた。集めた固体を１．０リッターの水で洗浄し、その後、３６時間空気乾燥して１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−オン（I-1a）（184.1ｇ、74％）をオフホワイトの固体として得た。
【化７】
2007513141.tif 000009
【００２２】
１−ベンズヒドリル−３−エチルアミノ−アゼチジン−３−カルボン酸アミド（I-1c)の製造：
【化８】
2007513141.tif 000010
【００２３】
１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−オン  I-1a（53.43g、0.225モル）をメタノール（750ml）に溶解して、透明な薄黄色の溶液を得た。塩酸エチルアミン（20.23g、0.243モル）を固体として一度に加え（反応溶液は透明のままである）、続いてシアン化カリウム（15.38g、0.229モル）を固体として（シアン化カリウムはあまりメタノール溶解性でないため、白色の薄片として懸濁して）一度に加えた。酢酸（14.86g、0.246モル）を添加し、続いて室温で２．５時間攪拌して均一な懸濁液（均一な小さなサイズの白色結晶固体）を得た。LCMSは、ほとんど完全なアゼチジノン出発物質の消費を示し、そして１−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−カルボニトリル（シアノヒドリン）及び１−ベンズヒドリル−３−エチルアミノ−アゼチジン−３−カルボニトリル（Strecker生成物）を示した。そして、反応混合物を５５℃まであたため、そして１５時間攪拌して、LCMS分析は、Strecker生成物：シアノヒドリンが〜９０：１０の混合物を示した（比率は平衡状態の比率であるようである）。
【００２４】
粗反応混合物を５０℃まで冷却し、続いてジメチルスルホキシド（21.10ｇ、0.269モル）を加え、そして２N水酸化ナトリウム（251ml、0.502モル）を１０分間にわたって（内部温度を４５℃超に保持して）添加した。LCMSによる再分析は、すべてのシアノヒドリンが変換されて出発物質１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−オンに戻って、Strecker生成物：アゼチジンの比率が〜９０：１０であることを示した。溶液のpHは１３に等しくなった。５０℃における塩基性反応溶液に、１１％過酸化水素水（80ml、0.247モル）を５分間にわたって加える一方、内部温度を５０〜６５℃に保持した。生成物は、過酸化物の添加中に沈殿し始め、すべて添加後に、攪拌を容易にするために水を加えた（270ml）。反応混合物を５０℃で３０分間保持し、そして１時間にわたって室温まで冷却し、続いて室温で１時間攪拌した。沈殿した生成物を濾過によって集め、１．０リッターの水ですすぎ、続いてすぐに１時間フィルター上で空気乾燥した。さらなる真空乾燥後、１−ベンズヒドリル−３−エチルアミノ−アゼチジン−３−カルボン酸アミド（I-1c）をオフホワイトの固体として単離した（２つのステップの後に55.31g、79％）。
【化９】
2007513141.tif 000011
【００２５】
３−エチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド、塩酸塩（I）の製造：
【化１０】
2007513141.tif 000012
【００２６】
室温のメタノール（560ml）中、１−ベンズヒドリル−３−エチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド（I-1c；36.1g、117ミリモル）の懸濁液に濃HCl水溶液（19.5ml、234ミリモル）を添加し、透明な溶液を得た。カーボン（3.75g）上の２０％Pd(OH)2にメタノール（85ml）を加え、続いてI-1cのメタノール溶液を添加した。混合物をParr（登録商標）シェーカー上に置き、そして２０時間、室温で還元した（50 psi H2）。その後、反応物をCelite（登録商標）を通して濾過し、減圧下において少ない体積に濃縮し、ここで沈殿が形成した。懸濁液を５００mLのメチルｔ−ブチルエーテル（MTBE）で希釈し、さらに１時間攪拌し、そして沈殿を真空ろ過によって集めた。固体をMTBEで洗浄し、そして真空中で乾燥して、（I）（24.8g、98%）を無色の固体として得た。
【化１１】
2007513141.tif 000013
【国際調査報告】
2007513141.tif 000018
2007513141.tif 000019
2007513141.tif 000020