(57)【要約】  本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素の阻害剤（「ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤」）であり、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与する、糖尿病及び特に２型糖尿病などの疾病の治療又は予防に有用であるヘキサヒドロジアゼピノン化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、並びにジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与するこのような疾病の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2007500704.tif 000032
又は医薬適合性のその塩。
（式中、
各ｎは、独立に、０、１又は２であり；
Ａｒは、１個から５個のＲ３置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ１は、
水素、
Ｃ１−１０アルキル（アルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル及びフェニル−Ｃ１−３アルコキシ（アルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−アリール（アリールは、置換されていないか、又はハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｒ２、ＯＲ２、ＮＨＳＯ２Ｒ２、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ２、ＳＯ２Ｒ２、ＣＯ２Ｈ及びＣ１−６アルキルオキシカルボニルから独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ヘテロアリールは、置換されていないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から３個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（ヘテロシクリルは、置換されていないか、又はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から３個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から３個の置換基で置換されている。）
からなる群から選択され；（ＣＨ２）ｎのいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキル（置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から２個の基で置換されており；
各Ｒ３は、
水素、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
Ｃ１−６アルキル（置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）、
Ｃ１−６アルコキシ（置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）、
カルボキシ、
アルコキシカルボニル、
アミノ、
ＮＨＲ２、
ＮＲ２Ｒ２、
ＮＨＳＯ２Ｒ２、
ＮＲ２ＳＯ２Ｒ２、
ＮＨＣＯＲ２、
ＮＲ２ＣＯＲ２、
ＮＨＣＯ２Ｒ２、
ＮＲ２ＣＯ２Ｒ２、
ＳＯ２Ｒ２、
ＳＯ２ＨＮ２、
ＳＯ２ＮＨＲ２及び
ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２からなる群から独立に選択され；
各Ｒ２は、独立にＣ１−６アルキル（置換されていないか、又はハロゲン、ＣＯ２Ｈ及びＣ１−６アルキルオキシカルボニルから独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）であり；
Ｒ４、Ｒ６及びＲ１０は、
水素、
シアノ、
カルボキシ、
Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、
Ｃ１−１０アルキル（置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル及びフェニル−Ｃ１−３アルコキシ（アルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−アリール（アリールは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ヘテロアリールは、置換されていないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から３個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（ヘテロシクリルは、置換されていないか、又はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から３個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から３個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１２Ｒ１３（Ｒ１２及びＲ１３は、水素、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルキル（アルキルは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されており、フェニル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）からなる群から独立に選択されるか；又はＲ１２及びＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成し、ここで、該複素環は、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）
からなる群からそれぞれ独立に選択され；
（ＣＨ２）ｎのいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキル（置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から２個の基で置換されており；
Ｒ８は、ハロゲン、ヒドロキシ及びＲ４からなる群から選択され；
Ｒ５、Ｒ７及びＲ１１は、それぞれ独立に、水素又はＣ１−６アルキルであるか；又は、Ｒ７及びＲ１は、Ｒ１が結合している窒素原子と一緒に、アゼチジン、ピロリジン及びピペリジンから選択される複素環を形成し、該複素環は、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されており；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のうち少なくとも１つが水素ではないという条件のもと、Ｒ９は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン又はＣ１−６アルキルからなる群から選択される。）
【請求項２】
＊の印が付された炭素原子が、Ｒ立体配置をとる、式Ｉａ：
【化２】
2007500704.tif 000033
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル及びメチルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、水素、クロロ又はフルオロである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、
水素、
Ｃ１−６アルキル（アルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル及びフェニル−Ｃ１−３アルコキシ（アルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）及び
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から３個の置換基で置換されている。）からなる群から選択され；（ＣＨ２）ｎのいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキル（置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から２個の基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、水素、メチル及びシクロプロピルからなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、水素である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、
水素、
Ｃ１−６アルキル（置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル及びフェニル−Ｃ１−３アルコキシ（アルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−アリール（アリールは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ヘテロアリールは、置換されていないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から３個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から３個の置換基で置換されている。）
からなる群から選択され；（ＣＨ２）ｎのいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキル（置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から２個の基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、
水素、
ＣＨ３、
ＣＨ２ＣＨ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＣＨ２（２−ピリジル）、
ＣＨ２Ｐｈ、
ＣＨ２（２−Ｆ−Ｐｈ）、
ＣＨ２（２−Ｍｅ−Ｐｈ）及び
ＣＨ２（２−ＣＦ３−Ｐｈ）からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６が、
水素、
Ｃ１−６アルキル（置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル及びフェニル−Ｃ１−３アルコキシ（アルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−アリール（アリールは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ヘテロアリールは、置換されていないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から３個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から３個の置換基で置換されている。）
からなる群から選択され；（ＣＨ２）ｎのいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキル（置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から２個の基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が、
水素、
Ｃ１−６アルキル（置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル及びフェニル−Ｃ１−３アルコキシ（アルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）及び
（ＣＨ２）ｎ−アリール（アリールは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）、
からなる群から選択され；（ＣＨ２）ｎのメチレン（ＣＨ２）炭素原子が、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキル（置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から２個の基で置換されている、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６が、
水素、
ＣＨ３、
ＣＨ２ＣＨ３、
ＣＦ３、
ＣＨ２Ｐｈ及び
ＣＨ２（２−Ｆ−Ｐｈ）からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ８が、
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン及び
Ｃ１−６アルキル（置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル及びフェニル−Ｃ１−３アルコキシ（アルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ８が、水素である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１０が、
水素及び
Ｃ１−６アルキル（置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル及びフェニル−Ｃ１−３アルコキシ（アルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１０が、水素である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５、Ｒ７及びＲ１１が、水素及びメチルからそれぞれ独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５、Ｒ７及びＲ１１が、水素である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ９が、水素、ハロゲン及びメチルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ９が、水素である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ９が、メチルであり、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０及びＲ１１が、水素である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４が、
水素、
ＣＨ３、
ＣＨ２ＣＨ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＣＨ２（２−ピリジル）、
ＣＨ２Ｐｈ、
ＣＨ２（２−Ｆ−Ｐｈ）、
ＣＨ２（２−Ｍｅ−Ｐｈ）及び
ＣＨ２（２−ＣＦ３−Ｐｈ）
からなる群から選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ６が水素でないという条件のもと、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４が、
水素、
ＣＨ３、
ＣＨ２ＣＨ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＣＨ２（２−ピリジル）、
ＣＨ２Ｐｈ、
ＣＨ２（２−Ｆ−Ｐｈ）、
ＣＨ２（２−Ｍｅ−Ｐｈ）及び
ＣＨ２（２−ＣＦ３−Ｐｈ）
からなる群から選択され；
Ｒ６が、
ＣＨ３、
ＣＨ２ＣＨ３、
ＣＦ３、
ＣＨ２Ｐｈ及び
ＣＨ２（２−Ｆ−Ｐｈ）
からなる群から選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が、水素である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
＊＊及び＊＊＊で印を付したステレオジェニック（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）な炭素原子が、式Ｉｂ：
【化３】
2007500704.tif 000034
で示されるとおりの立体配置をとる、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ７及びＲ１が、Ｒ１が結合している窒素原子と一緒に、アゼチジン、ピロリジン及びピペリジンから選択される複素環を形成し、該複素環が、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ７及びＲ１が、Ｒ１が結合している窒素原子と一緒に、ピロリジン環を形成する、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ４が、
水素、
ＣＨ３、
ＣＨ２ＣＨ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＣＨ２（２−ピリジル）、
ＣＨ２Ｐｈ、
ＣＨ２（２−Ｆ−Ｐｈ）、
ＣＨ２（２−Ｍｅ−Ｐｈ）及び
ＣＨ２（２−ＣＦ３−Ｐｈ）からなる群から選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
【化４】
2007500704.tif 000035
2007500704.tif 000036
からなる群から選択される化合物又はその医薬適合性の塩。
【請求項３１】
請求項１に記載の化合物と、医薬適合性の担体と、を含有する医薬組成物。
【請求項３２】
哺乳類における高血糖症、２型糖尿病、肥満及び脂質疾患からなる群から選択される症状の治療において使用するための医薬品の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３３】
前記脂質疾患が、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
付加的にメトホルミンを含有する、請求項３１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素の阻害剤（「ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤」）であり、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与する、糖尿病及び特に２型糖尿病などの疾病の治療又は予防に有用である新規ヘキサヒドロジアゼピノン化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、並びにジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与するこのような疾病の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病とは、複数の原因因子に由来し、絶食状態又は経口グルコース負荷試験時のグルコースの投与後における血漿グルコースレベルの上昇又は高血糖を特徴とする疾病過程を指す。高血糖が持続する場合、又は制御されない場合、罹病率及び死亡率が上昇し、発病及び死亡時期が早まる。グルコースホメオスタシスの異常は、直接的及び間接的に、脂質、リポタンパク質及びアポリポタンパク質の代謝の変化並びに他の代謝性及び血行動態性疾患を伴うことが多い。従って、２型糖尿病患者は、冠状動脈性心疾患、発作、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経障害及び網膜症を含む、大血管及び微小血管の合併症を発症するリスクが著しく高くなる。従って、糖尿病の臨床管理及び治療では、グルコースのホメオスタシス、脂質代謝及び高血圧を治療によって管理することが非常に重要である。
【０００３】
糖尿病には、一般に認知されている２つの形態が存在する。１型糖尿病又はインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）の場合、患者は、グルコースの利用を制御するホルモンであるインスリンをほとんど、又は全く産生しない。２型糖尿病又はインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の場合、非糖尿病の個体と比較して、患者の血漿インスリンレベルは同レベルであることが多く、上昇している場合さえあるが、これらの患者においては、主要なインスリン感受性組織である筋肉、肝臓及び脂肪組織中でのグルコース及び脂質代謝へのインスリンの刺激効果に対する耐性が生じており、血漿インスリンレベルが上昇しているにもかかわらず、顕著なインスリン抵抗性を克服するには十分でない。
【０００４】
インスリン抵抗性は、インスリン受容体数の減少が主たる原因ではなく、未だ解明されていないインスリン受容体結合後の欠陥が原因である。インスリン応答性に対するこのような抵抗性があるために、筋肉中へのグルコースの取り込み、酸化及び貯蔵がインスリンにより十分に活性化されず、脂肪組織中でのインスリンによる脂肪分解の抑制及び肝臓中でのインスリンによるグルコース産生及び分泌の抑制が不十分となる。
【０００５】
２型糖尿病に対して実施できる治療は、長年にわたって実質的に変化しておらず、限界が認められている。身体的な運動及び食事におけるカロリー摂取を抑えることにより、糖尿病の症状が劇的に改善するものと思われるが、デスクワーク中心のライフスタイルと過度の食物消費（特に、飽和脂肪を大量に含有する食物の消費）が確立されているために、この治療はほとんど遵守されない。スルホニル尿素（例えば、トルブタミド及びグリピジド）もしくはメグリチニド（膵臓のβ細胞を刺激して、より多くのインスリンをβ細胞に分泌させる。）を投与することによって、及び／又はスルホニル尿素もしくはメグリチニドが有効でなくなった場合にはインスリンを注射することによって、インスリンの血漿レベルを増加させると、インスリン抵抗性が極めて強い組織を刺激するのに十分な濃度までインスリン濃度を高くすることができる。しかしながら、インスリン又はインスリン分泌促進物質（スルホニル尿素又はメグリチニド）の投与によって、血漿グルコースレベルが危険なまでに低下する場合があり、血漿インスリンレベルがさらに高まる可能性があるため、インスリン抵抗性のレベルが上昇し得る。ビグアナイドは、インスリン感受性を向上させ、それにより高血糖をある程度是正する。しかしながら、２種類のビグアナイド、フェンホルミン及びメトホルミンは、乳酸アシドーシス及び悪心／下痢を引き起こし得る。メトホルミンは、フェンホルミンに比べて副作用が少なく、２型糖尿病の治療のために処方されることが多い。
【０００６】
グリタゾン（すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン）は、さらに最近になって報告された化合物のクラスであり、２型糖尿病の数多くの症候を軽減する可能性を秘めている。これらの薬剤は、いくつかの２型糖尿病の動物モデルにおいて、筋肉、肝臓及び脂肪組織中のインスリン感受性を大きく向上させ、その結果、低血糖を生じさせずに、血漿グルコースレベルの上昇をある程度、又は完全に是正する。現在市販されているグリタゾンは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）、主にＰＰＡＲ−γサブタイプのアゴニストである。一般に、グリタゾンを用いた場合に見られるインスリン感受性の向上は、ＰＰＡＲ−γのアゴニズムによるものと考えられている。ＩＩ型糖尿病の治療に向けて試験されている、さらに新しいＰＰＡＲアゴニストは、α、γもしくはδサブタイプ又はこれらの組み合わせのアゴニストであり、多くの場合、グリタゾンとは化学的に異なっている（すなわち、それらは、チアゾリジンジオンではない。）。トログリタゾンなど、グリタゾンの一部には、深刻な副作用（例えば、肝臓毒性）が生じるものがある。
【０００７】
本疾病を治療するさらなる方法が、今なお研究途上にある。最近導入された、又は現在開発中である新しい生化学的アプローチには、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）及びタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤を用いた治療がある。
【０００８】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（「ＤＰＰ−ＩＶ」又は「ＤＰ−ＩＶ」）酵素の阻害剤である化合物も、糖尿病及び特に２型糖尿病の治療において有用であり得る薬物として研究中である。例えば、ＷＯ  ９７／４０８３２号、ＷＯ  ９８／１９９９８号、米国特許第５，９３９，５６０号、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ６：１１６３−１１６６（１９９６）；及びＢｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ６：２７４５−２７４８（１９９６）を参照されたい。２型糖尿病の治療におけるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の有用性は、ＤＰＰ−ＩＶがインビボで即座にグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１、ｇｌｕｃａｇｏｎ  ｌｉｋｅ  ｐｅｐｔｉｄｅ−１）及び胃抑制ペプチド（ＧＩＰ、ｇａｓｔｒｉｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｐｅｐｔｉｄｅ）を不活化するという事実に基づいている。ＧＬＰ−１及びＧＩＰはインクレチンであり、食物を摂取する際に産生される。インクレチンは、インスリンの産生を刺激する。ＤＰＰ−ＩＶの阻害により、インクレチンの不活化が抑制され、次いで、その結果、膵臓によるインスリンの産生を刺激する上でのインクレチンの有効性が向上する。従って、ＤＰＰ−ＩＶの阻害により、血清インスリンのレベルが向上する。インクレチンは、食物を摂取した時のみ身体によって産生されるので、ＤＰＰ−ＩＶの阻害により、有利に、食間などの不適切な時間にインスリンレベルが向上する（これは、極度に低い血糖（低血糖）をもたらし得る。）ことはないと予想される。従って、ＤＰＰ−ＩＶの阻害は、インスリン分泌促進物質の使用に伴う危険な副作用である低血糖のリスクを増加させずにインスリンを増加させるものと思われる。
【０００９】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、本明細書に述べられているように、他の治療用途も有している。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、現在まで、とりわけ糖尿病以外の用途については深く研究されていない。糖尿病の治療のために使用され、その他の疾病及び症状にも使用できる可能性がある改善されたＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を発見できるような、新しい化合物が必要とされている。２型糖尿病の治療に対するＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の治療剤としての可能性に関して、Ｄ．Ｊ．Ｄｒｕｃｋｅｒ（Ｅｘｐ．  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，１２，８７−１００（２００３））及びＫ．Ａｕｇｕｓｔｙｎｓら（Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１３：４９９−５１０（２００３））により考察が行われている。
【発明の開示】
【００１０】
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素の阻害剤（「ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤」）であり、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与する、糖尿病及び特に２型糖尿病などの疾病の治療又は予防に有用である新規ヘキサヒドロジアゼピノン化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、並びにジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与するこのような疾病の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用にも関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶの阻害剤として有用なヘキサヒドロジアゼピノン化合物に関する。本発明の化合物は、構造式Ｉ：
【００１２】
【化５】
2007500704.tif 000002
で表されるか、又はそれらの医薬適合性の塩である；
（式中、
各ｎは、独立に、０、１又は２であり；
Ａｒは、１個から５個のＲ３置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ１は、
水素、
Ｃ１−１０アルキル（アルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル及びフェニル−Ｃ１−３アルコキシ（アルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−アリール（アリールは、置換されていないか、又はハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｒ２、ＯＲ２、ＮＨＳＯ２Ｒ２、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ２、ＳＯ２Ｒ２、ＣＯ２Ｈ及びＣ１−６アルキルオキシカルボニルから独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ヘテロアリールは、置換されていないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から３個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（ヘテロシクリルは、置換されていないか、又はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から３個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から３個の置換基で置換されている。）
からなる群から選択され；（ＣＨ２）ｎのいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキル（置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から２個の基で置換されており；
各Ｒ３は、
水素、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
Ｃ１−６アルキル（置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）、
Ｃ１−６アルコキシ（置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）、
カルボキシ、
アルコキシカルボニル、
アミノ、
ＮＨＲ２、
ＮＲ２Ｒ２、
ＮＨＳＯ２Ｒ２、
ＮＲ２ＳＯ２Ｒ２、
ＮＨＣＯＲ２、
ＮＲ２ＣＯＲ２、
ＮＨＣＯ２Ｒ２、
ＮＲ２ＣＯ２Ｒ２、
ＳＯ２Ｒ２、
ＳＯ２ＨＮ２、
ＳＯ２ＮＨＲ２及び
ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２からなる群から独立に選択され；
各Ｒ２は、独立にＣ１−６アルキル（置換されていないか、又はハロゲン、ＣＯ２Ｈ及びＣ１−６アルキルオキシカルボニルから独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）であり；
Ｒ４、Ｒ６及びＲ１０は、
水素、
シアノ、
カルボキシ、
Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、
Ｃ１−１０アルキル（置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル及びフェニル−Ｃ１−３アルコキシ（アルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−アリール（アリールは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ヘテロアリールは、置換されていないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から３個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（ヘテロシクリルは、置換されていないか、又はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から３個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から３個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１２Ｒ１３（Ｒ１２及びＲ１３は、水素、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルキル（アルキルは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されており、フェニル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）からなる群から独立に選択されるか；又はＲ１２及びＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成し、ここで、該複素環は、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）
からなる群からそれぞれ独立に選択され；
（ＣＨ２）ｎのいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキル（置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から２個の基で置換されており、
Ｒ８は、ハロゲン、ヒドロキシ及びＲ４からなる群から選択され；
Ｒ５、Ｒ７及びＲ１１は、それぞれ独立に、水素又はＣ１−６アルキルであるか；又は、Ｒ７及びＲ１は、Ｒ１が結合している窒素原子と一緒に、アゼチジン、ピロリジン及びピペリジンから選択される複素環を形成し、該複素環は、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されており；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のうち少なくとも１つが水素ではないという条件のもと、Ｒ９は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン又はＣ１−６アルキルからなる群から選択される。）。
【００１３】
本発明の化合物のある実施形態において、＊の印が付された炭素原子は、式Ｉａ：
【００１４】
【化６】
2007500704.tif 000003
（式中、
Ａｒ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、本明細書中で定義されるとおりである。）で示されるとおりのＲ立体配置をとる。
【００１５】
本発明化合物の第２の実施形態において、Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル及びメチルからなる群から選択される。この実施形態のクラスにおいて、Ｒ３は、水素、フルオロ及びクロロからなる群から選択される。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ３は、水素又はフルオロである。
【００１６】
本発明の化合物の第３の実施形態において、Ｒ１は、
水素、
Ｃ１−６アルキル（アルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル及びフェニル−Ｃ１−３アルコキシ（アルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）及び
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から３個の置換基で置換されている。）からなる群から選択され；（ＣＨ２）ｎのいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキル（置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から２個の基で置換されている。
【００１７】
本発明の化合物のこの実施形態のクラスにおいて、Ｒ１は、
水素、
メチル及び
シクロプロピル
からなる群から選択される。
【００１８】
このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ１は、水素である。
【００１９】
本発明の化合物の第４の実施形態において、Ｒ４は、
水素、
Ｃ１−６アルキル（置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル及びフェニル−Ｃ１−３アルコキシ（アルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−アリール（アリールは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ヘテロアリールは、置換されていないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から３個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から３個の置換基で置換されている。）
からなる群から選択され；（ＣＨ２）ｎのいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキル（置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から２個の基で置換されている。
【００２０】
この実施形態のクラスにおいて、Ｒ４は、
水素、
ＣＨ３、
ＣＨ２ＣＨ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＣＨ２（２−ピリジル）、
ＣＨ２Ｐｈ、
ＣＨ２（２−Ｆ−Ｐｈ）、
ＣＨ２（２−Ｍｅ−Ｐｈ）及び
ＣＨ２（２−ＣＦ３−Ｐｈ）からなる群から選択される。
【００２１】
本発明の化合物の第５の実施形態において、Ｒ６は、
水素、
Ｃ１−６アルキル（置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル及びフェニル−Ｃ１−３アルコキシ（アルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−アリール（アリールは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ヘテロアリールは、置換されていないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から３個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から３個の置換基で置換されている。）
からなる群から選択され；（ＣＨ２）ｎのいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキル（置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から２個の基で置換されている。
【００２２】
この実施形態のクラスにおいて、Ｒ６は、
水素、
Ｃ１−６アルキル（置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル及びフェニル−Ｃ１−３アルコキシ（アルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）及び
（ＣＨ２）ｎ−アリール（アリールは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）
からなる群から選択され；（ＣＨ２）ｎのメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキル（置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から２個の基で置換されている。
【００２３】
このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ６は、
水素、
ＣＨ３、
ＣＨ２ＣＨ３、
ＣＦ３、
ＣＨ２Ｐｈ及び
ＣＨ２（２−Ｆ−Ｐｈ）からなる群から選択される。
【００２４】
本発明の化合物の第６の実施形態において、Ｒ８は、
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン及び
Ｃ１−６アルキル（置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル及びフェニル−Ｃ１−３アルコキシ（アルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）
からなる群から選択される。
【００２５】
この実施形態のクラスにおいて、Ｒ８は、水素である。
【００２６】
本発明の化合物の第７の実施形態において、Ｒ１０は、
水素及び
Ｃ１−６アルキル（置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル及びフェニル−Ｃ１−３アルコキシ（アルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）
からなる群から選択される。
【００２７】
この実施形態のクラスにおいて、Ｒ１０は、水素である。
【００２８】
本発明の化合物の第８の実施形態において、Ｒ５、Ｒ７及びＲ１１は、水素及びメチルからそれぞれ独立に選択される。
【００２９】
この実施形態のクラスにおいて、Ｒ５、Ｒ７及びＲ１１は、水素である。
【００３０】
本発明の化合物の第９の実施形態において、Ｒ９は、水素、ハロゲン及びメチルから選択される。
【００３１】
この実施形態のクラスにおいて、Ｒ９は、水素である。
【００３２】
この実施形態のさらなるクラスにおいて、Ｒ９は、メチルであり、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０及びＲ１１は、水素である。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ４は、
水素、
ＣＨ３、
ＣＨ２ＣＨ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＣＨ２（２−ピリジル）、
ＣＨ２Ｐｈ、
ＣＨ２（２−Ｆ−Ｐｈ）、
ＣＨ２（２−Ｍｅ−Ｐｈ）及び
ＣＨ２（２−ＣＦ３−Ｐｈ）
からなる群から選択される。
【００３３】
本発明の化合物の第１０の実施形態において、Ｒ６が水素でないという条件のもと、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、水素である。この実施形態のクラスにおいて、Ｒ４は、
水素、
ＣＨ３、
ＣＨ２ＣＨ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＣＨ２（２−ピリジル）、
ＣＨ２Ｐｈ、
ＣＨ２（２−Ｆ−Ｐｈ）、
ＣＨ２（２−Ｍｅ−Ｐｈ）及び
ＣＨ２（２−ＣＦ３−Ｐｈ）
からなる群から選択され；
Ｒ６は、
ＣＨ３、
ＣＨ２ＣＨ３、
ＣＦ３、
ＣＨ２Ｐｈ及び
ＣＨ２（２−Ｆ−Ｐｈ）
からなる群から選択される。
【００３４】
このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ１は、水素である。
【００３５】
このサブクラスのサブクラスにおいて、＊＊及び＊＊＊で印を付したステレオジェニック（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）な炭素原子は、式Ｉｂ：
【００３６】
【化７】
2007500704.tif 000004
で示されるとおりの立体配置をとる。
【００３７】
本発明の化合物の第１１の実施形態において、Ｒ７及びＲ１は、Ｒ１が結合している窒素原子と一緒に、アゼチジン、ピロリジン及びピペリジンから選択される複素環を形成し、該複素環は、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。
【００３８】
この実施形態のクラスにおいて、Ｒ７及びＲ１は、Ｒ１が結合している窒素原子と一緒に、ピロリジン環を形成する。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ４は、
水素、
ＣＨ３、
ＣＨ２ＣＨ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＣＨ２（２−ピリジル）、
ＣＨ２Ｐｈ、
ＣＨ２（２−Ｆ−Ｐｈ）、
ＣＨ２（２−Ｍｅ−Ｐｈ）及び
ＣＨ２（２−ＣＦ３−Ｐｈ）からなる群から選択される。
【００３９】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶの阻害剤である本発明の化合物の、実例であるが非限定的な例は、次のもの：
【００４０】
【化８】
2007500704.tif 000005
2007500704.tif 000006
又はその医薬適合性の塩である。
【００４１】
本明細書で使用される場合、以下の定義が使用される。
【００４２】
「アルキル」、並びにアルコキシ及びアルカノイルなどの接頭語「アルク（ａｌｋ）」を有する他の基は、炭素鎖に別段の定義が与えられていなければ、線状又は分枝及びそれらの組み合わせであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどである。炭素原子の指定された数が、例えば、Ｃ３−１０を許容する場合、アルキルという用語には、シクロアルキル基及びシクロアルキル構造と組み合わされた線状又は分枝アルキル鎖の組み合わせも含まれる。炭素原子の数が指定されていない場合には、Ｃ１−６を意味するものとする。
【００４３】
「シクロアルキル」は、アルキルのサブセットであり、指定された数の炭素原子を有する飽和炭素環式環を意味する。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどである。特段の記載がなければ、シクロアルキル基は、一般的には、単環式である。特段の記載がなければ、シクロアルキル基は飽和している。
【００４４】
「アルコキシ」という用語は、指定された炭素原子数の直鎖もしくは分枝鎖アルコキシド（例えば、Ｃ１−１０アルコキシ）又はこの範囲に属する任意の数の直鎖もしくは分枝鎖アルコキシド（すなわち、メトキシ（ＭｅＯ−）、エトキシ、イソプロポキシなど）を表す。
【００４５】
「アルキルチオ」という用語は、指定された炭素原子数の直鎖もしくは分枝鎖アルキルスルフィド（例えば、Ｃ１−１０アルキルチオ）、又はこの範囲に属する任意の炭素原子数の直鎖もしくは分枝鎖アルキルスルフィド（すなわち、メチルチオ（ＭｅＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオなど）を表す。
【００４６】
「アルキルアミノ」という用語は、指定された炭素原子数の直鎖もしくは分枝鎖アルキルアミン（例えば、Ｃ１−６アルキルアミノ）又はこの範囲に属する任意の炭素原子数の直鎖もしくは分枝鎖アルキルアミン（すなわち、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノなど）を表す。
【００４７】
「アルキルスルホニル」という用語は、指定された炭素原子数の直鎖もしくは分枝鎖アルキルスルホン（例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニル）又はこの範囲に属する任意の炭素原子数の直鎖又は分枝鎖アルキルスルホン（すなわち、メチルスルホニル（ＭｅＳＯ２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニルなど）を表す。
【００４８】
「アルキルオキシカルボニル」という用語は、指定された炭素原子数の本発明のカルボン酸誘導体の直鎖もしくは分枝鎖エステル（例えば、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）又はこの範囲に属する任意の炭素原子数の本発明のカルボン酸誘導体の直鎖もしくは分枝鎖エステル（すなわち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニル又はブチルオキシカルボニルなど）を表す。
【００４９】
「アリール」は、炭素環原子を含有する単環又は多環式芳香族環系を意味する。好ましいアリールは、単環又は二環式の６員から１０員環芳香族環系である。フェニル及びナフチルは、好ましいアリールである。最も好ましいアリールは、フェニルである。
【００５０】
「複素環」及び「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、さらにイオウの酸化型（すなわち、ＳＯ及びＳＯ２）を含む、飽和又は不飽和非芳香族環又は環系を意味する。複素環の例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンなどが含まれる。
【００５１】
「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含有する芳香族又は部分的芳香族複素環を意味する。ヘテロアリールには、アリール、シクロアルキル及び芳香族でない複素環などの他の種類の環に縮合したヘテロアリールも含まれる。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、２−オキソ−（１Ｈ）−ピリジニル（２−ヒドロキシ−ピリジニル）、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［４，３−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［１，５−ａ］ピリジニル、２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾリル、４−オキソ−３Ｈ−キナゾリニル、３−オキソ−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］−２Ｈ−ピリジニル、５−オキソ−［１，２，４］−４Ｈ−オキサジアゾリル、２−オキソ−［１，３，４］−３Ｈ−オキサジアゾリル、２−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾリル、３−オキソ−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾリルなどがある。ヘテロシクリル基及びヘテロアリール基の場合、３個から１５個の原子を含有する環及び環系が含まれ、１個から３個の環を形成する。
【００５２】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。塩素及びフッ素が、一般に好ましい。アルキル又はアルコキシ基に対してハロゲンが置換される場合には、フッ素が最も好ましい（例えば、ＣＦ３Ｏ及びＣＦ３ＣＨ２Ｏ）。
【００５３】
本発明の化合物は、１又は複数の不斉中心を含有することができ、このため、ラセミ体及びラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物並びに個別のジアステレオマーとして存在することができる。特に、本発明の化合物は、式Ｉａ中の＊印が付された炭素原子及び式Ｉｂ中の＊、＊＊及び＊＊＊印が付された炭素原子に１つの不斉中心を有する。分子上に存在する様々な置換基の性質に応じて、不斉中心がさらに存在することがあり得る。このような不斉中心のそれぞれが、独立に、２つの鏡像異性体を与え、混合物において、及び純粋な又は部分的に精製された化合物として、想定し得る全ての鏡像異性体及びジアステレオマーが本発明の範囲に含まれるものとする。本発明は、これらの化合物のかかる異性体形態を全て包含するものとする。
【００５４】
本明細書に記載されている化合物の中には、オレフィン二重結合を含有するものがあり、別段の記載がなければ、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を含むものとする。
【００５５】
本明細書に記載されている化合物の中には、互変異性体として存在し得るものがあり、１又は複数の二重結合の移動に付随して水素の結合点に変化が生じる。例えば、ケトンとそのエノール型は、ケト−エノール互変異性体である。各互変異性体ならびにそれらの混合物が、本発明の化合物とともに包含される。
【００５６】
式Ｉには、好ましい立体化学を表さずに、化合物のクラスの構造が示されている。式Ｉａは、これらの化合物の調製源であるβアミノ酸のアミノ基が結合された炭素原子における好ましい立体化学を示している。式Ｉｂは、これらの化合物の調製源であるβアミノ酸のアミノ基が結合された炭素原子及び本ヘキサヒドロジアゼピノン環のステレオジェニック（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）な炭素原子のうち２個における好ましい立体化学を示している。
【００５７】
これらのジアステレオマーの独立した合成又はクロマトグラフィーによるこれらの分離は、本明細書に開示されている方法を適切に改変することによって、本分野で知られているとおりに行うことができる。それらの絶対的な立体化学は、必要であれば、絶対配置が既知である不斉中心を含有する試薬で誘導体化された結晶産物又は結晶中間体のＸ線結晶構造解析によって決定し得る。
【００５８】
必要であれば、各鏡像異性体が単離されるように、前記化合物のラセミ混合物を分離することができる。分離は、鏡像異性体として純粋な化合物に化合物のラセミ混合物をカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成させた後に、分別再結晶又はクロマトグラフィーなどの標準的な方法によって各ジアステレオマーを分離するような、本分野で周知の方法によって実施することができる。カップリング反応は、多くの場合、鏡像異性体として純粋な酸又は塩基を用いた塩の形成である。次いで、付加されたキラル残基を切断することによって、ジアステレオマー誘導体を純粋な鏡像異性体に変換させることができる。前記化合物のラセミ混合物は、本分野で周知の方法であるキラル固定相を用いたクロマトグラフィー法によって、直接分離することも可能である。
【００５９】
あるいは、化合物の任意の鏡像異性体は、立体配置が知られた光学的に純粋な出発物質又は試薬を用いた立体選択的な合成により、本分野で周知の方法によって得ることもできる。
【００６０】
本明細書中において、構造式Ｉの化合物と表記する場合には、医薬適合性の塩も含まれること、及び、遊離の化合物もしくは医薬適合性のそれらの塩への前駆体として使用した場合、又はその他の合成操作において使用する場合には、医薬適合性でない塩も含まれることが理解できるであろう。
【００６１】
本発明の化合物は医薬適合性の塩の形態で投与することができる。「医薬適合性の塩」という用語は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む医薬適合性の非毒性塩基又は酸から調製された塩を表す。「医薬適合性の塩」という用語に包含される塩基性化合物の塩は、一般に、遊離塩基を適切な有機酸又は無機酸と反応させることによって調製される本発明の化合物の非毒性塩を表す。本発明の塩基性化合物の代表的な塩には、酢酸塩（ａｃｅｔａｔｅ）、ベンゼンスルホン酸塩（ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、安息香酸塩（ｂｅｎｚｏａｔｅ）、重炭酸塩（ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）、重硫酸塩（ｂｉｓｕｌｆａｔｅ）、重酒石酸塩（ｂｉｔａｒｔｒａｔｅ）、ホウ酸塩（ｂｏｒａｔｅ）、臭化物（ｂｒｏｍｉｄｅ）、カンシル酸塩（ｃａｍｓｙｌａｔｅ）、炭酸塩（ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、塩化物（ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、クラブラン酸塩（ｃｌａｖｕｌａｎａｔｅ）、クエン酸塩（ｃｉｔｒａｔｅ）、二塩酸塩（ジヒドロｃｈｌｏｒｉｄｅ）、エデト酸塩（ｅｄｅｔａｔｅ）、エジシル酸塩（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、エストル酸塩（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシル酸塩（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩（ｆｕｍａｒａｔｅ）、グルセプトン酸塩（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩（ｇｌｕｃｏｎａｔｅ）、グルタミン酸塩（ｇｌｕｔａｍａｔｅ）、グリコリルアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシン酸塩（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ）、塩酸塩（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ヒドロキシナフトエ酸塩（ヒドロキシｎａｐｈｔｈｏａｔｅ）、ヨウ化物（ｉｏｄｉｄｅ）、イソチオン酸塩（ｉｓｏｔｈｉｏｎａｔｅ）、乳酸塩（ｌａｃｔａｔｅ）、ラクトビオン酸塩（ｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ）、ラウリン酸塩（ｌａｕｒａｔｅ）、リンゴ酸塩（ｍａｌａｔｅ）、マレイン酸塩（ｍａｌｅａｔｅ）、マンデル酸塩（ｍａｎｄｅｌａｔｅ）、メシル酸塩（ｍｅｓｙｌａｔｅ）、臭化メチル（ｍｅｔｈｙｌｂｒｏｍｉｄｅ）、硝酸メチル塩（ｍｅｔｈｙｌｎｉｔｒａｔｅ）、硫酸メチル塩（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆａｔｅ）、粘液酸塩（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩（ｎｉｔｒａｔｅ）、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩（Ｎ−メチルｇｌｕｃａｍｉｎｅ  ａｍｍｏｎｉｕｍ  ｓａｌｔ）、オレイン酸塩（ｏｌｅａｔｅ）、シュウ酸塩（ｏｘａｌａｔｅ）、パモン酸塩（ｐａｍｏａｔｅ）（エンボナート）、パルミチン酸塩（ｐａｌｍｉｔａｔｅ）、パントテン酸塩（ｐａｎｔｏｔｈｅｎａｔｅ）、リン酸塩／二リン酸塩（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ／ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ポリガラクツロン酸塩（ｐｏｌｙｇａｌａｃｔｕｒｏｎａｔｅ）、サリチル酸塩（ｓａｌｉｃｙｌａｔｅ，）、ステアリン酸塩（ｓｔｅａｒａｔｅ）、硫酸塩（ｓｕｌｆａｔｅ）、塩基性酢酸塩（ｓｕｂａｃｅｔａｔｅ）、コハク酸塩（ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、タンニン酸塩（ｔａｎｎａｔｅ）、酒石酸塩（ｔａｒｔｒａｔｅ）、テオクル酸塩（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシル酸塩（ｔｏｓｙｌａｔｅ）、トリエチオダイド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）及び吉��酸塩（ｖａｌｅｒａｔｅ）が含まれるが、これらに限定されるものではない。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合には、医薬適合性の適切なそれらの塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（ｍａｎｇａｎｉｃ）、亜マンガン（ｍａｎｇａｍｏｕｓ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの無機塩基から得られる塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。医薬適合性の非毒性有機塩基から得られる塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの、一級、二級及び三級アミン、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。
【００６２】
また、本発明の化合物中に存在するカルボン酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基の場合には、アルコールのメチル、エチル又はピバロイルオキシメチル又はアシル誘導体（酢酸エステル又はマレイン酸エステルなど）のような、カルボン酸誘導体の医薬適合性のエステルも使用することができる。徐放又はプロドラッグ製剤として使用するために溶解度又は加水分解特性を改変するための、本分野において公知のエステル及びアシル基が含まれる。
【００６３】
溶媒和物、特に、構造式Ｉの化合物の水和物も、本発明に含まれる。
【００６４】
本発明の例は、実施例及び本明細書に開示されている化合物の使用である。
【００６５】
本発明の化合物は、該化合物の有効量を投与することを含む、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素の阻害を必要とする哺乳動物などの患者のジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素を阻害する方法において有用である。本発明は、本明細書に開示されている化合物の、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害剤としての使用に関する。
【００６６】
ヒトなどの霊長類に加えて、本発明の方法に従って、他の様々な哺乳動物を治療することができる。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット又は他のウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、げっ歯類もしくはマウスの種を含む哺乳動物を治療することができるが、これらに限定されない。しかしながら、前記方法は、鳥類種（例えば、ニワトリ）などの他の種に対して実施することもできる。
【００６７】
本発明は、さらに、本発明の化合物を医薬適合性の担体又は希釈剤と混合することを含む、ヒト及び動物中のジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性を阻害するための医薬を製造する方法に関する。
【００６８】
本方法で治療される患者は、一般的には、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害が必要とされる雄又は雌の哺乳動物であり、好ましくはヒトの男性又は女性である。「治療的有効量」という用語は、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって調べられている組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的反応を惹起させると予想される本発明の化合物の量を意味する。
【００６９】
本明細書において使用される「組成物」という用語は、一定の成分を一定の量で含む生成物の他、一定の成分を一定の量で組み合わせることによって、直接又は間接的に得られるあらゆる生成物を包含するものとする。医薬組成物に関連したこのような用語には、活性成分及び担体を構成する不活性成分、並びに、任意の成分の２以上の化合、錯化もしくは凝集から、又は１もしくは複数の成分の解離から、又は１もしくは複数の成分の他の種類の反応又は相互作用から直接又は間接的に得られるあらゆる生成物を含む生成物が包含されるものとする。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物と医薬適合性の担体とを混合することによって調製されるあらゆる組成物が包含される。「医薬適合性の」とは、担体、希釈剤又は賦形剤が、製剤の他の成分に対して適合性があり、且つそれらの受容者に対して有害でないことを意味する。
【００７０】
化合物の「投与」及び／又は「投与する」という用語は、治療を必要としている個体に、本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを与えることを意味するものと理解されたい。
【００７１】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害剤としての本発明による化合物の有用性は、本分野において公知の方法によって実証し得る。阻害定数は、以下のように決定される。ＤＰＰ−ＩＶによって切断されて蛍光性のＡＭＣ脱離基を放出する基質Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣを用いた連続的蛍光定量アッセイを利用する。この反応を説明する速度論パラメータは、以下のとおり：Ｋｍ＝５０μＭ；ｋｃａｔ＝７５ｓ−１；ｋｃａｔ／Ｋｍ＝１．５ｘ１０６Ｍ−ｌｓ−ｌである。典型的な反応系は、１００μＬの総反応体積中に、約５０ｐＭの酵素、５０μＭのＧｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ及び緩衝液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ）を含有する。３６０ｎｍの励起波長と４６０ｎｍの発光波長とにより、９６ウェルのプレート蛍光光度計中で、ＡＭＣの遊離を連続的にモニターする。これらの条件下では、２５℃にて３０分間に、約０．８μＭのＡＭＣが生成される。これらの研究に使用した酵素は、バキュロウイルス発現系（Ｂａｃ−Ｔｏ−Ｂａｃ、Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）中で産生された可溶性の（膜貫通ドメインと細胞質伸長が除去された）ヒトタンパク質であった。Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ及びＧＬＰ−１の加水分解に対する速度定数は、ネイティブ酵素についての文献値と一致することが明らかとなった。化合物の解離定数を測定するために、酵素と基質とを含有する反応液にＤＭＳＯ中の阻害剤の溶液を添加した（最終ＤＭＳＯ濃度は１％である。）。全ての実験は、上記の標準的な反応条件を用いて、室温で行った。解離定数（Ｋｉ）を求めるために、拮抗阻害のためのミカエリス−メンテンの方程式に対する非線形回帰により、反応速度のフィッティングを行った。解離定数を再現する際の誤差は、通常２倍未満である。
【００７２】
特に、以下の実施例の化合物は、先述したアッセイにおいて、概してＩＣ５０が約１μＭ未満というように、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素を阻害する活性を有していた。このような結果は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害剤として使用される活性が前記化合物に内在していることを示唆するものである。
【００７３】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素（ＤＰＰ−ＩＶ）は、多岐にわたる生物機能への関与が予想されている細胞表面タンパク質である。本酵素は、幅広い組織に分布しており（腸、腎臓、肝臓、膵臓、胎盤、胸腺、脾臓、上皮細胞、血管内皮、リンパ球及び骨髄性細胞、血清）、組織及び細胞の種類によって発現レベルが異なる。ＤＰＰ−ＩＶは、Ｔ細胞活性化マーカーＣＤ２６と同一であり、インビトロにおいて、多数の免疫制御、内分泌及び神経ペプチドを切断することができる。この事実から、ヒト又はその他の種において、該ペプチダーゼが様々な疾病過程に関与している可能性があることが示唆される。
【００７４】
従って、本化合物は、以下の疾病、疾患及び症状を予防又は治療する方法において有用である。
【００７５】
ＩＩ型糖尿病及び関連疾患：インクレチンであるＧＬＰ−１及びＧＩＰがインビボでＤＰＰ−ＩＶによって急速に不活化されることは、十分に確定されている。ＤＰＰ−ＩＶを阻害するとＧＬＰ−１及びＧＩＰの定常状態濃度が上昇し、グルコース耐性が改善されることが、ＤＰＰ−ＩＶ（−／−）欠損マウスを用いた研究及び臨床前試験によって示されている。ＧＬＰ−１及びＧＩＰへの類推により、グルコース制御に関わる他のグルカゴンファミリーペプチドもＤＰＰ−ＩＶによって不活化されるものと思われる（例えば、ＰＡＣＡＰ）。ＤＰＰ−ＩＶによるこれらのペプチドの不活化は、グルコースのホメオスタシスにも関与している可能性がある。従って、本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＩＩ型糖尿病の治療並びにシンドロームＸ（メタボリックシンドローム（Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）としても知られている。）、反応性低血糖及び糖尿病性異脂肪血症などのＩＩ型糖尿病を伴うことが多い多数の症状の治療及び予防に使用される。以下で考察されている肥満は、ＩＩ型糖尿病とともに観察されることが多く、本発明の化合物による治療に反応し得るまた別の症状である。
【００７６】
以下の疾病、疾患及び症状は、２型糖尿病に関連しており、従って、本発明の化合物を用いた治療によって治療し、制御し、又は、いくつかの事例では、予防することができる。（１）高血糖、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質疾患、（６）異脂肪血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、（１６）その他の炎症性症状、（１７）膵炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）神経障害、（２３）シンドロームＸ、（２４）卵巣アンドロゲン過剰症（多嚢胞性卵巣症候群）、並びにインスリン抵抗性を要素とする他の疾患。メタボリックシンドローム（Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）としても知られているシンドロームＸにおいて、肥満は、インスリン抵抗性、糖尿病、異脂肪血症、高血圧及び心血管系リスク上昇を促進すると考えられている。従って、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はまた、この症状を伴う高血圧の治療にも有用であり得る。
【００７７】
肥満：ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、肥満の治療に有用であり得る。これは、ＧＬＰ−１及びＧＬＰ−２が食物摂取及び胃内容排出に対して阻害的効果を示すことが観察されたことに基づく。ＧＬＰ−１をヒトに外来投与すると、食物摂取が著しく減少し、胃内容排出が著しく遅くなる（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２７７：Ｒ９１０−Ｒ９１６（１９９９））。ＧＬＰ−１のラット及びマウスへのＩＣＶ投与によっても、食物摂取に対して著しい効果が得られる（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２：１２５４−１２５８（１９９６））。かかる摂食の阻害は、ＧＬＰ−１Ｒ（−／−）マウスでは観察されないので、これらの効果には脳のＧＬＰ−１受容体が介在することが示唆される。ＧＬＰ−１への類推により、ＧＬＰ−２もＤＰＰ−ＩＶによって調節されるものと思われる。ＧＬＰ−２のＩＣＶ投与も、ＧＬＰ−１について観察された効果と同様に、食物摂取を阻害する（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，６：８０２−８０７（２０００））。さらに、ＤＰＰ−ＩＶ欠損マウスを用いた研究から、これらの動物が食餌により誘発される肥満及び関連病態（例えば、高インスリン血症）に耐性があることが示唆される。
【００７８】
成長ホルモン欠乏症：下垂体前葉からの成長ホルモンの放出を刺激するペプチドである成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）が、ＤＰＰ−ＩＶ酵素によってインビボで切断されるという仮説に基づけば、ＤＰＰ−ＩＶ阻害は成長ホルモン欠乏症の治療に有用であり得る（ＷＯ  ００／５６２９７号）。以下のデータは、ＧＲＦが内因性基質であるという証拠を提供する。（１）ＧＲＦは、インビトロで効率的に切断されて、不活性産物ＧＲＦ［３−４４］を生成する（ＢＢＡ  １１２２：１４７−１５３（１９９２））。（２）ＧＲＦは、血漿中で素早く分解されてＧＲＦ［３−４４］になるが、これは、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤であるジプロチンＡによって抑制される。（３）ＧＲＦ［３−４４］は、ヒトＧＲＦトランスジェニックブタの血漿中に見出される（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，８３：１５３３−１５４０（１９８９））。このため、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、成長ホルモン分泌促進物質について考えられる適応症と同一の領域に対して有用であり得る。
【００７９】
腸の損傷：ＤＰＰ−ＩＶに対する内因性基質であると思われるグルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２）が、腸上皮に対して栄養性効果を示し得ることを示唆する研究結果から、腸の損傷の治療にＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を使用できる可能性があることが示唆されている（Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，９０：２７−３２（２０００））。ＧＬＰ−２の投与の結果、げっ歯類において小腸重量が増加し、大腸炎及び腸炎のげっ歯類モデルにおいて腸の損傷が緩和される。
【００８０】
免疫抑制：Ｔ細胞の活性化及びケモカインのプロセシングにＤＰＰ−ＩＶ酵素が関与していること、及び疾病のインビボモデルにおいてＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が有効であることを示唆する研究に基づくと、ＤＰＰ−ＩＶの阻害は、免疫反応の調節に有用であり得る。ＤＰＰ−ＩＶは、活性化された免疫細胞の細胞表面マーカーであるＣＤ２６と同一であることが示されている。ＣＤ２６の発現は、免疫細胞の分化及び活性化状態によって制御される。ＣＤ２６はＴ細胞活性化のインビトロモデルにおいて同時刺激分子として機能することが一般に認められている。多数のケモカインが、おそらくは非特異的アミノペプチダーゼによる分解から保護するために、最後から２番目の位置にプロリンを含有している。これらの多くは、ＤＰＰ−ＩＶによってインビトロでプロセシングを受けることが示されている。複数の事例で（ＲＡＮＴＥＳ、ＬＤ７８−β、ＭＤＣ、エオタキシン、ＳＤＦ−１α）、切断により化学走性及びシグナル伝達アッセイにおける活性が変化する。いくつかの事例では（ＲＡＮＴＥＳ）、受容体の選択性も変更されるようである。ＤＰＰ−ＩＶ加水分解の予想産物を含む数多くのケモカインのＮ末端切断型が、インビトロ細胞培養系で複数同定されている。
【００８１】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、移植及び関節炎の動物モデルにおいて、効果的な免疫抑制物質であることが示されている。ＤＰＰ−ＩＶの不可逆的阻害剤であるプロジピン（Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ジフェニル−ホスホネート）は、ラットにおける心臓同種移植の生存日数を７日から１４日まで倍増させることが示された（Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，６３：１４９５−１５００（１９９７））。コラーゲン及びアルキルジアミンでラットに誘発された関節炎においてＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を試験したところ、このモデルでは、後肢の腫脹が統計的に有意に減弱されることが示された［Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９：１５−２４（１９９７）及びＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４０：２１−２６（１９９８）］。ＤＰＰ−ＩＶは、関節リウマチ、多発性硬化症、グレーブズ病及び橋本甲状腺炎を含む、数多くの自己免疫疾患において上方制御される（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ，２０：３６７−３７５（１９９９））。
【００８２】
ＨＩＶ感染：ＨＩＶ細胞侵入を阻害する数多くのケモカインがＤＰＰ−ＩＶの基質となり得る可能性があるので、ＤＰＰ−ＩＶ阻害は、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳの治療又は予防に有用であり得る（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ  ２０：３６７−３７５（１９９９））。ＳＤＦ−１αの場合には、切断により抗ウイルス活性が低下する（ＰＮＡＳ，９５：６３３１−６（１９９８））。このため、ＤＰＰ−ＩＶの阻害によりＳＤＦ−１αを安定化させると、ＨＩＶ感染性が低下すると予想される。
【００８３】
造血：ＤＰＰ−ＩＶは造血に関与している可能性があるので、ＤＰＰ−ＩＶの阻害は、造血の治療又は予防に有用であり得る。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤であるＶａｌ−Ｂｏｒｏ−Ｐｒｏは、シクロホスファミドで誘発した好中球減少症のマウスモデルにおいて造血を刺激した（ＷＯ  ９９／５６７５３号）。
【００８４】
ニューロン疾患：ニューロンの様々な過程に関与していることが示唆される多くのペプチドがＤＰＰ−ＩＶによってインビトロで切断されるので、ＤＰＰ−ＩＶ阻害は、様々なニューロン疾患又は精神疾患の治療又は予防に有用であり得る。このため、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ニューロン疾患の治療において、治療上の利点を有し得る。エンドモルフィン−２、β−カソモルフィン及びサブスタンスＰは全て、ＤＰＰ−ＩＶに対するインビトロ基質であることが示されている。いずれの場合にも、インビトロ切断は極めて効率的であり、ｋｃａｔ／Ｋｍは約１０６Ｍ−１ｓ−１以上である。ラットにおける無痛覚症の電気ショックジャンプ試験モデルでは、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、外来性エンドモルフィン−２の存在とは無関係に顕著な効果を示した（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，８１５：２７８−２８６（１９９９））。
【００８５】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、運動ニューロンを興奮毒性による細胞死から保護できること、ＭＰＴＰと同時に投与した場合にドーパミン作動性ニューロンの線条体への神経分布を保護できること、ＭＰＴＰ処置後に治療的な様式で与えた場合に線条体の神経分布密度の回復を促進できることによっても、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の神経保護効果及び神経再生効果が裏付けられた［Ｙｏｎｇ−Ｑ．Ｗｕら、“Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  Ｐｅｐｔｉｄａｓｅ−ＩＶ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ，”Ｉｎｔ．  Ｃｏｎｆ．Ｏｎ  Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  Ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅｓ：Ｂａｓｉｃ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２６−２９，２００２（Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を参照。］。
【００８６】
心臓血管疾患：ＧＬＰ−１は、急性心筋梗塞後に患者に投与した場合、左心室機能を向上させ、基本的血管形成術（ｐｒｉｍａｒｙ  ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ）後の死亡率を低下させ、有用であることが示されている（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０９：９６２−９６５（２００４））。ＧＬＰ−１の投与はまた、拡張型心筋症のイヌにおける左心室収縮機能障害及び虚血により誘発される左心室収縮機能障害の治療にも有用であり、このように、心不全の患者の治療に有用であることが裏付けられ得る（ＵＳ２００４／００９７４１１）。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、内因性ＧＬＰ−１安定化能を介して同様の効果を示すことが期待される。
【００８７】
腫瘍の侵襲及び転移：正常な細胞が悪性表現型へと変化する間に、ＤＰＰ−ＩＶを含む複数のエクトペプチダーゼの発現が増加又は減少することが観察されているので、ＤＰＰ−ＩＶ阻害は、腫瘍の侵襲及び転移の治療又は予防に有用であり得る（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９０：３０１−３０５（１９９９））。これらのタンパク質の上方制御又は下方制御は、組織及び細胞の種類に特異的であるものと思われる。例えば、Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、細胞由来甲状腺癌、基底細胞癌及び乳癌において、ＣＤ２６／ＤＰＰ−ＩＶ発現の増加が観察されている。このため、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、このような癌の治療に有用であり得る。
【００８８】
良性前立腺肥大症：ＢＰＨ患者から得た前立腺組織中でＤＰＰ−ＩＶ活性の向上が認められたので、ＤＰＰ−ＩＶ阻害は、良性前立腺肥大症の治療に対して有用であり得る（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３０：３３３−３３８（１９９２））。
【００８９】
精子の運動性／男性避妊：精液中では、プロステートソーム（精子の運動性にとって重要な前立腺由来の細胞小器官）が極めて高レベルのＤＰＰ−ＩＶ活性を有しているので、ＤＰＰ−ＩＶ阻害は、精子の運動性の変更及び男性避妊に有用であり得る（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３０：３３３−３３８（１９９２））。
【００９０】
歯肉炎：歯肉溝液中にＤＰＰ−ＩＶ活性が見出され、いくつかの研究では、歯周病の重篤度に相関していたので、ＤＰＰ−ＩＶ阻害は、歯肉炎の治療に有用であり得る（Ａｒｈｃ．Ｏｒａｌ  Ｂｉｏｌ．，３７：１６７−１７３（１９９２））。
【００９１】
骨粗鬆症：ＧＩＰ受容体が骨芽細胞中に存在するので、ＤＰＰ−ＩＶ阻害は、骨粗鬆症の治療又は予防に有用であり得る。
【００９２】
本発明の化合物は、以下の症状又は疾病の１又は複数を治療又は予防する上で有用性がある。（１）高血糖、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質疾患、（６）異脂肪血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、（１６）その他の炎症性症状、（１７）膵炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）神経障害、（２３）シンドロームＸ、（２４）卵巣アンドロゲン過剰症（多嚢胞性卵巣症候群）、（２５）ＩＩ型糖尿病、（２６）成長ホルモン欠乏症、（２７）好中球減少症、（２８）ニューロン疾患、（２９）腫瘍の転移、（３０）良性前立腺肥大、（３２）歯肉炎、（３３）高血圧、（３４）骨粗鬆症並びにＤＰＰ−ＩＶの阻害によって治療又は予防し得る他の症状。
【００９３】
本化合物は、さらに、他の薬剤と組み合わせて、先述した疾病、疾患及び症状を予防又は治療する方法においても有用である。
【００９４】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物又はその他の薬物を使用し得る疾病又は症状の治療、予防、抑制又は軽減において、１又は複数の他の薬物と組み合わせ使用することができ、この場合、薬物を組み合わせると、それぞれの薬物単独に比べて安全性又は有効性がさらに高くなる。このような他の薬物は、かかる薬物に対して一般的に用いられている経路及び量で、式Ｉの化合物と同時に又は順次に投与することができる。式Ｉの化合物が、１又は複数の他の薬物と同時に使用される場合、このような他の薬物と式Ｉの化合物とを含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかしながら、式Ｉの化合物と１又は複数の他の薬物とが重複する様々なスケジュールで投与される療法も、併用療法に含まれ得る。１又は複数の他の活性成分と組み合わせて使用される場合、本発明の化合物及び他の活性成分は、それぞれが単独で使用される場合に比べて少ない用量で使用し得ることも想定される。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物に加えて、１又は複数の他の活性成分を含有する医薬組成物が含まれる。
【００９５】
式Ｉの化合物と組み合わせて投与することができ、個別に又は同一の医薬組成物中で投与し得る他の活性成分の例には、以下のものが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９６】
（ａ）他のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｂ）（ｉ）グリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾンなど）などのＰＰＡＲγアゴニスト及びＫＲＰ−２９７などのＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストを含む他のＰＰＡＲリガンド及びフェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベンザフィブレレート）などのＰＰＡＲαアゴニスト、（ｉｉ）メトホルミン及びフェンホルミンなどのビグアナイド、並びに（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤などのインスリン増感剤；
（ｃ）インスリン又はインスリン模倣物；
（ｄ）スルホニル尿素、並びにトルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド及びメグリチニド（レパグリニドなど）などの他のインスリン分泌促進物質；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース及びミグリトールなど）；
（ｆ）ＷＯ  ９８／０４５２８、ＷＯ  ９９／０１４２３、ＷＯ  ００／３９０８８及びＷＯ  ００／６９８１０号に開示されているものなどのグルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｇ）ＷＯ  ００／４２０２６及びＷＯ  ００／５９８８７に開示されているものなどのＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣物及びＧＬＰ−１受容体アゴニスト；
（ｈ）ＧＩＰ及びＷＯ  ００／５８３６０に開示されているものなどのＧＩＰ模倣物、並びにＧＩＰ受容体アゴニスト：
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣物及びＷＯ  ０１／２３４２０に開示されているものなどのＰＡＣＡＰ受容体アゴニスト；
（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチン並びに他のスタチン）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール及び架橋されたデキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はそれらの塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベンザフィブレレート）などのＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ＫＲＰ−２９７などのＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、（ｖｉ）β−シトステロール及びエゼチミブなどのコレステロール吸収の阻害剤、（ｖｉｉ）アバシミブ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）などのアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、並びに（ｖｉｉｉ）プロブコールなどの抗酸化剤などの、コレステロール降下剤；
（ｋ）ＷＯ  ９７／２８１４９に開示されているものなどの、ＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｌ）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、ＣＢ−１受容体逆アゴニスト及びアンタゴニスト、β３アドレナリン作動性受容体アゴニスト、メラノコルチン−受容体アゴニスト、とりわけ、メラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニストなどの抗肥満化合物；
（ｍ）回腸の胆汁酸輸送体阻害剤；
（ｎ）アスピリン、非ステロイド性抗炎症剤、グルココルチコイド、アザルフィジン及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤などの炎症症状に使用するための薬剤；
（ｏ）ＡＣＥ阻害剤（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル（ｔａｎｄｏｌａｐｒｉｌ））、Ａ−ＩＩ受容体ブロッカー（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン）、βブロッカー及びカルシウムチャネルブロッカーなどの降圧剤；及び
（ｐ）ＷＯ０３／０１５７７４で開示されているものなどの、グルコキナーゼ活性剤（ＧＫＡｓ）；
（ｑ）米国特許第６，７３０，６９０号で開示されているものなどの、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ  タイプ１の阻害剤；及び
（ｒ）トルセトラピブなど、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤。
【００９７】
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができるジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤には、ＷＯ  ０３／００４４９８（２００３年１月１６日）；ＷＯ  ０３／００４４９６（２００３年１月１６日）；ＥＰ  １  ２５８  ４７６（２００２年１１月２０日）；ＷＯ  ０２／０８３１２８（２００２年１０月２４日）；ＷＯ  ０２／０６２７６４（２００２年８月１５日）；ＷＯ  ０３／０００２５０（２００３年１月３日）；ＷＯ  ０３／００２５３０（２００３年１月９日）；ＷＯ  ０３／００２５３１（２００３年１月９日）；ＷＯ  ０３／００２５５３（２００３年１月９日）；ＷＯ  ０３／００２５９３（２００３年１月９日）；ＷＯ  ０３／０００１８０（２００３年１月３日）；及びＷＯ  ０３／０００１８１（２００３年１月３日）；で開示されているものが含まれる。具体的なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤化合物には、イソロイシン  チアゾリジド（Ｐ３２／９８）；ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８；ＬＡＦ２３７；Ｐ９３／０１；及びＢＭＳ  ４７７１１８が含まれる。
【００９８】
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができる抗肥満化合物には、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、カナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト又は逆アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、とりわけ、メラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニストが含まれる。構造式Ｉの化合物と組み合わせることができる抗肥満化合物のまとめとして、Ｓ．Ｃｈａｋｉら、“Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅ  ｉｎ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ，”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：１６７７−１６９２（２００１）及びＤ．Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ及びＫ．Ｌｅｅ，“Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ  ｄｒｕｇｓ，”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ，８：２１７−２３７（２００３）を参照のこと。
【００９９】
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができるニューロペプチドＹ５アンタゴニストには、米国特許第６，３３５，３４５号（２００２年１月１日）及びＷＯ  ０１／１４３７６（２００１年３月１日）で開示されているもの；及びＧＷ  ５９８８４Ａ；ＧＷ  ５６９１８０Ａ；ＬＹ３６６３７７；及びＣＧＰ−７１６８３Ａとされる具体的な化合物が含まれる。
【０１００】
式Ｉの化合物と組み合わせることができるカナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストには、ＰＣＴ公開ＷＯ  ０３／００７８８７；米国特許第５，６２４，９４１号（リモナバントなど）；ＰＣＴ公開ＷＯ  ０２／０７６９４９（ＳＬＶ−３１９など）；米国特許第６，０２８，０８４号；ＰＣＴ公開ＷＯ  ９８／４１５１９；ＰＣＴ公開ＷＯ  ００／１０９６８；ＰＣＴ公開ＷＯ  ９９／０２４９９；米国特許第５，５３２，２３７号及び米国特許第５，２９２，７３６号で開示されているものが含まれる。
【０１０１】
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができるメラノコルチン受容体アゴニストには、ＷＯ  ０３／００９８４７（２００３年２月６日）；ＷＯ  ０２／０６８３８８（２００２年９月６日）；ＷＯ  ９９／６４００２（１９９９年１２月１６日）；ＷＯ  ００／７４６７９（２０００年１２月１４日）；ＷＯ  ０１／７０７０８（２００１年９月２７日）；及びＷＯ  ０１／７０３３７（２００１年９月２７日）ならびに、Ｊ．Ｄ．Ｓｐｅａｋｅら、“Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−４  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ，”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１２：１６３１−１６３８（２００２）で開示されているものが含まれる。
【０１０２】
糖尿病の治療のために安全かつ有効なグルコキナーゼ活性化剤（ＧＫＡｓ）を利用できる可能性については、Ｊ．Ｇｒｉｍｓｂｙら、“Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  Ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ：Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｒｏｌｅ  ｉｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｔｈｅｒａｐｙ”，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３０１：３７０−３７３（２００３）で考察されている。
【０１０３】
本発明の化合物を１又は複数の他の薬物と同時に使用する場合、本発明の化合物に加えて、このような他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて、１又は複数の他の活性成分も含有する医薬組成物が含まれる。
【０１０４】
第二の活性成分に対する本発明の化合物の重量比は変動させることができ、各成分の有効用量に依存するであろう。一般に、それぞれの有効用量が使用されるであろう。つまり、例えば、本発明の化合物を別の薬剤と組み合わせる場合には、他の薬剤に対する本発明の化合物の重量比は、一般に、約１０００：１から約１：１０００、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲にわたるであろう。本発明の化合物と他の活性成分との組み合わせは、一般に、先述した範囲内に存在するであろうが、各事例において、各活性成分の有効量を使用すべきである。
【０１０５】
このような組み合わせでは、本発明の化合物及び他の活性物質は、別個に又は同時に投与することができる。さらに、１つの要素の投与は、他の薬剤の投与の前、それと同時、又は後に行うことができる。
【０１０６】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射もしくは注入、皮下注射又はインプラント）、吸入スプレー、経鼻、膣、直腸、舌下又は局所投与経路によって投与することができ、各投与経路に適切な非毒性の医薬適合性の従来の担体、佐剤及びビヒクルを含有する適切な投薬単位製剤中に、単独で又は一緒に調合することができる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物の治療に加えて、本発明の化合物は、ヒトへの使用のために有効である。
【０１０７】
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は、都合よく投薬単位形態で与えることができ、薬学の分野において周知のあらゆる方法によって調製することができる。全ての方法には、前記活性成分を、１又は複数の補助成分を成す担体と混合する段階が含まれる。一般に、前記医薬組成物は、液体担体もしくは微粉化された固体担体又は両方に、前記活性成分を均一かつ緊密に混合させ、必要であればその後、所望の製剤になるように生成物を成形することによって調製される。前記医薬組成物において、活性な対象化合物は、疾病の過程又は症状に対して所望の効果をもたらすのに十分な量で含有される。本明細書において使用される場合、「組成物」という用語は、一定の成分を一定の量で含む生成物の他、一定の成分を一定の量で組み合わせることによって、直接又は間接的に得られるあらゆる生成物を包含するものとする。
【０１０８】
前記活性成分を含有する医薬組成物は、経口での使用に適した形態、例えば、錠剤、トローチ、トローチ剤、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、乳剤、硬カプセルもしくは軟カプセル又はシロップもしくはエリキシル剤とすることができる。経口で使用するための組成物は、医薬組成物の製造の分野において公知である任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は、薬学的に洗練されかつ口当たりがよい調製物を与えるために、甘味料、香味料、着色料及び防腐剤からなる群から選択される１又は複数の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適した医薬適合性の非毒性賦形剤と混合された活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性な希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム、並びに潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。前記錠剤は素錠とすることができ、又は公知の技術によってコーティングを施して、胃腸管での崩壊及び吸収を遅延させることにより、長時間にわたって持続的な作用を与えることができる。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用し得る。それらは、制御放出のための浸透圧性治療用錠剤を形成するための、米国特許第４，２５６，１０８号；第４，１６６，４５２号；第４，２６５，８７４号に記載されている技術によってコーティングを施すこともできる。
【０１０９】
経口用の製剤は、活性成分が不活性な固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合された硬ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が水もしくは油媒体（例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン又はオリーブ油）と混合された軟ゼラチンカプセルとして与えることもできる。
【０１１０】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された活性物質を含有する。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアリン酸）、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物（モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなど）、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）であり得る。水性懸濁液は、１又は複数の防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル、１又は複数の着色料、１又は複数の香味料及び１又は複数の甘味料（スクロース又はサッカリンなど）も含有し得る。
【０１１１】
油性懸濁液は、活性成分を、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油などの植物油、又は流動パラフィンなどの鉱油中に懸濁させることによって調合することができる。油性懸濁液は、濃縮剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有し得る。口当たりがよい経口調製物を与えるために、上記のものなどの甘味料及び香味料を添加することもできる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存し得る。
【０１１２】
水を加えることによって水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１又は複数の防腐剤と混合された活性成分を与える。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤の例は、既に上述したものである。さらなる賦形剤、例えば、甘味料、香味料及び着色料も存在させ得る。
【０１１３】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態とすることもできる。油相は、植物油（例えば、オリーブ油もしくはラッカセイ油）又は鉱油（例えば流動パラフィン）、又はこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤は、天然に存在するゴム（例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム）、天然に存在するホスファチド（例えば、ダイズ、レシチン）、並びに脂肪酸及びヘキシトール無水物由来のエステル又は部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、並びに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）であり得る。乳剤は、甘味料及び香味料も含有し得る。
【０１１４】
シロップ及びエリキシル剤は、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロース等の甘味料とともに調合することができる。このような製剤は、粘滑剤、防腐剤及び香味料及び着色料も含有し得る。
【０１１５】
前記医薬組成物は、無菌の注射可能な水性又は油脂性懸濁液の形態とすることができる。該懸濁液は、上述の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、本分野で公知の方法で調合することができる。無菌の注射可能な調製物は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の注射可能な無菌溶液又は懸濁液とすることもできる。利用し得る許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル溶液及び等張の塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに、無菌の不揮発性油は、通常、溶媒又は懸濁媒体として使用される。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む、あらゆる無刺激性不揮発油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の調製に使用できる。
【０１１６】
本発明の化合物は、薬物を直腸投与するための座薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温では固体であるが、直腸温では液体となり、従って、直腸内で溶けて薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤とともに薬物を混合することによって調製することができる。このような材料は、カカオバター及びポリエチレングリコールである。
【０１１７】
局所に使用する場合には、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液などが用いられる。（本願の目的のために、局所投与には、洗口剤及びうがい薬が含まれるものとする。）。
【０１１８】
本発明の医薬組成物及び方法は、上記の病態の治療に一般的に使用される、本明細書に記載されている治療的に活性のある他の化合物をさらに含むことができる。
【０１１９】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害を必要とする症状の治療又は予防においては、適切な投薬レベルは、一般に、約０．０１から５００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日であり、これは単回又は複数回の投薬で与えることができる。好ましくは、前記投薬レベルは、約０．１から約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、約０．５から約１００ｍｇ／ｋｇ／日であろう。適切な投薬レベルは、約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１から５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。この範囲内で、前記投薬量は、０．０５から０．５、０．５から５又は５から５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。経口投与の場合、治療すべき患者への投薬量を症状に応じて調節するために、前記組成物は、活性成分を１．０から１０００ｍｇ、特に活性成分を１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇ含有する錠剤の形態で与えることが好ましい。前記化合物は、１から４回／日、好ましくは１又は２回／日の投薬計画で投与することができる。
【０１２０】
糖尿病及び／又は高血糖もしくは高トリグリセリド血症、又は本発明の化合物の適応症となる他の疾病を治療又は予防する場合、約０．１ｍｇから約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重の一日投薬量で、好ましくは一日一回の投薬もしくは一日に２回から６回に分割した投薬又は徐放形態で本発明の化合物を投与すると、一般に満足な結果が得られる。殆どの大型哺乳動物では、一日総投薬量は、約１．０ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約５０ｍｇである。７０ｋｇの成人の場合には、一日総投薬量は、一般に、約７ｍｇから約３５０ｍｇであろう。この投薬計画は、最適の治療応答を与えるように調節され得る。
【０１２１】
しかしながら、個々の患者に対する具体的な投薬レベルと投薬の頻度には変更を加えることができ、使用する具体的な化合物の活性、当該化合物の代謝的安定性及び作用の長さ、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与の様式及び時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、症状の重篤度、並びに治療を受ける対象など様々な要因に依存し得ることが理解されるであろう。
【０１２２】
本発明の化合物を調製するいくつかの方法を、以下のスキーム及び実施例で説明する。出発物質は、本分野において公知の手法又は本明細書に記されている手法に従って調製される。
【０１２３】
本発明の化合物は、標準的なペプチドカップリング条件を用い、続いて脱保護することにより、式ＩＩの化合物ようなβアミノ酸中間体及び式ＩＩＩの化合物のような置換されたヘキサヒドロジアゼピノン中間体から調製することができる。これらの中間体の調製を以下のスキームで説明する。
【０１２４】
【化９】
2007500704.tif 000007
（式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、上記で定義されるとおりであり、Ｐは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）又は９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などの適切な窒素保護基である。
【０１２５】
【化１０】
2007500704.tif 000008
式ＩＩの化合物は、市販されており、文献に記載されており、又は当業者に周知の様々な方法によって都合よく調製することができる。ある一般的な経路をスキーム１で説明する。購入し得る、又は例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（Ｐ＝ＢＯＣに対する）、カルボベンジルオキシクロライド（Ｐ＝Ｃｂｚに対する）又はＮ−（９−フルオレニルメトキシ−カルボニルオキシ）スクシニミド（Ｐ＝Ｆｍｏｃに対する）を用いた保護により対応するアミノ酸から容易に調製され得る保護化α−アミノ酸１を、クロロギ酸イソブチル及び、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの塩基で処理し、続いて、ジアゾメタンで処理する。次に、βアミノ酸ＩＩを得るために、得られたジアゾケトンを、メタノール又はジオキサン水溶液などの溶媒中で安息香酸銀で処理し、Ｓｅｗａｌｄら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，８３７（１９９７）の手順に従い、超音波破砕に供し得る。当業者により理解されるように、光学異性の面で純粋なβアミノ酸ＩＩの調製のために、光学異性の面で純粋なαアミノ酸１を使用し得る。この保護化β−アミノ酸中間体ＩＩを得るための代替経路は、次の概説で見出すことができる：Ｅ．Ｊｕａｒｉｓｔｉ，Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  β−Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ．Ｅｄ．，  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９７；Ｊｕａｒｉｓｔｉら、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，２７：３（１９９４）；及びＣｏｌｅら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，３２：９５１７（１９９４）。
【０１２６】
【化１１】
2007500704.tif 000009
式ＩＩＩの化合物は、市販されており、文献に記載されており、又は当業者に周知の様々な方法によって都合よく調製することができる。ある一般的な経路をスキーム２で説明する。トリメチルアルミニウムを用いて、アミノエステル２を環状化させてＮ−保護化ヘキサヒドロジアゼピノン３を得る。例えば、Ｂｏｃの場合、ジオキサン中の塩化水素又はジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸でなどの酸を用いて処理することによる、脱保護を行い、中間体ＩＩＩを得る。
【０１２７】
【化１２】
2007500704.tif 000010
アミノエステル２は、文献に記載されており、又は当業者に周知の様々な方法によって都合よく調製することができる。Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７及びＲ９が水素であり、ＰがＢｏｃ基である場合の、ある一般的な経路をスキーム３で説明する。塩酸塩として都合よく用いられるアミノエステル４をアクリロニトリル５と縮合させ、形成された生成物のアミノ基を、例えば、そのｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）誘導体として保護し、６を得る。例えば、酸化白金などの触媒を使用し、水素による処理を行いニトリル基を還元することにより、アミン２ａが得られる。
【０１２８】
【化１３】
2007500704.tif 000011
Ｒ１０及びＲ１１が水素であるアミン２の調製のための別の方法をスキーム４で説明する。都合よくＥＤＣ／ＨＯＢｔなどのカップリング剤を用いてアミノ酸７をＮ，Ｏ−ジメチルアミンとカップリングさせ、得られたＷｅｉｎｒｅｂアミドを還元し、アルデヒド８を得る。このアルデヒドをアミノエステル９で処理し、対応するイミンを、例えば接触水素化条件下で還元する。次に、例えばそのＣｂｚ誘導体として、得られた二級アミンを保護し、エステル１０を得る（Ｐ＝Ｃｂｚ）。末端アミノ基の脱保護を行い、所望する中間体２ｂを得る。
【０１２９】
【化１４】
2007500704.tif 000012
Ｒ５、Ｒ１０及びＲ１１が水素であるヘキサヒドロジアゼピノンＩＩＩの調製の代替法を、スキーム５で示す。ピルビン酸などのα−ケト酸１１をアミノプロピオニトリル１２と縮合させて、シアノエチルオキソプロパンアミド１３を得て、それを酸化白金及び水素などの還元剤で還元的に環状化して、ヘキサヒドロジアゼピノンＩＩＩを得ることができる。
【０１３０】
【化１５】
2007500704.tif 000013
ヘキサヒドロジアゼピノン中間体ＩＩＩ及びそれらの合成のための中間体を様々な方法で修飾することができる。例えば、Ｒ１が水素である中間体３（スキーム２）に対して説明されているようにして調製される中間体１４のアミド窒素を、スキーム６で示すように、水素化ナトリウムなどの塩基を用いて脱プロトン化し、次にハロゲン化アルキルにより処理することによりアルキル化することができる。得られた中間体１５の脱保護により、中間体ＩＩＩが得られる。
【０１３１】
【化１６】
2007500704.tif 000014
別のそのような例を、スキーム７で説明する。スキーム６の中間体１５に対して述べたようにして、又は中間体ＩＩＩを保護することにより調製することができる、Ｒ４及び／又はＲ５が水素である保護化ヘキサヒドロジアゼピノン１６を、ＬＤＡなどの強塩基を用いて脱プロトン化し、続いてハロゲン化アルキルで処理することによりアルキル化することができる。第二のアルキル基、Ｒ５を導入するために、このプロセスを繰り返すことができる。脱保護により中間体ＩＩＩが得られる。
【０１３２】
【化１７】
2007500704.tif 000015
標準的ペプチドカップリング条件下で、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はジクロロメタンなどの溶媒中で、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＥＤＣ／ＨＯＢＴ）又はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＡＴＵ／ＨＯＡＴ）を使用して、室温にて３時間から４８時間、中間体ＩＩ及びＩＩＩをカップリングさせ、スキーム８で示すように中間体１７を得る。ある場合において、中間体ＩＩＩは、塩酸塩又はトリフルオロ酢酸塩などの塩であり得、これらの場合、このカップリング反応に塩基、通常、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加することが都合がよい。次に、例えば、Ｂｏｃの場合、トリフルオロ酢酸又はメタノール性塩化水素により保護基を除去し、所望するアミンＩを得る。必要であれば、再結晶化、摩砕、分取薄層クロマトグラフィー、Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｒ）装置を用いるなど、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー又はＨＰＬＣにより、この生成物を精製する。ＨＰＬＣで精製した化合物は、対応する塩として単離され得る。中間体の精製を同様にして達成する。
【０１３３】
ある場合において、例えばＡｒ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０又はＲ１１における置換基を操作することにより、上記スキームで説明した生成物Ｉ又は合成中間体ＩＩＩをさらに修飾する。これらの操作には、これらに限定されないが、当業者にとって周知の、還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応が含まれ得る。
【０１３４】
ある場合において、前述の反応スキームを行う順番は、反応を促進するために、又は不必要な反応産物を避けるために、変更し得る。次の実施例は、本発明をさらに詳しく理解するために提供するものである。これらの実施例は、実例にすぎず、本発明を何ら限定するものとして解釈されるべきではない。
【０１３５】
中間体１
【０１３６】
【化１８】
2007500704.tif 000016
（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタン酸
段階Ａ：（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジフルオロフェニルアラニン
ｔｅｒｔ−ブタノール  ５ｍＬ中の２，５−ジフルオロ−ＤＬ−フェニルアラニン  ０．５ｇ（２．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液  １．５ｍＬ及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート  ５４３ｍｇを連続的に添加した。この反応物を室温にて１６時間撹拌し、酢酸エチルで希釈した。この有機相を１Ｎ  塩酸及び食塩水で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。この未精製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９７：２：１  ジクロロメタン：メタノール：酢酸）により精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ３０２（Ｍ＋１）。
【０１３７】
段階Ｂ：（Ｒ，Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−ジアゾ−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）ブタン−２−オン
０℃におけるジエチルエーテル  １００ｍＬ中の（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジフルオロフェニルアラニン  ２．２３ｇ（７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン  １．３７ｍＬ（８．１ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸イソブチル  ０．９３１ｍＬ（７．５ｍｍｏｌ）を連続的に添加し、その反応物をこの温度で１５分間撹拌した。次に、ジアゾメタンの冷却エーテル溶液を黄色が持続するまで添加し、さらに１６時間撹拌し続けた。酢酸を滴下添加することにより過剰なジアゾメタンを不活性化し、その反応物を酢酸エチルで希釈し、５％  塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び食塩水で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４：１  ヘキサン：酢酸エチル）により精製を行い、表題ジアゾケトンを得た。
【０１３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０３−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．８８（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｂｓ，１Ｈ），５．１８（ｂｓ，１Ｈ），４．４５（ｂｓ，１Ｈ），３．１９−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．８０（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０１３９】
段階Ｃ：（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタン酸
−３０℃におけるメタノール  １００ｍＬに溶解させた（Ｒ，Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−１−ジアゾ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタン−２−オン  ２．１４ｇ（６．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン  ３．３ｍＬ（１９ｍｍｏｌ）及び安息香酸銀  ３０２ｍｇ（１．３２ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。この反応物を９０分間撹拌し、その後、酢酸エチルで希釈し、２Ｎ  塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び食塩水で連続的に洗浄した。この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、その鏡像異性体を分取キラルＨＰＬＣで分離し（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム、ヘキサン中５％  エタノール）、最初に溶出される、所望する（Ｒ）−鏡像異性体  ５５０ｍｇを得た。テトラヒドロフラン：メタノール：１Ｎ  水酸化リチウム水溶液の混合液（３：１：１）５０ｍＬにこの物質を溶解し、５０℃にて４時間撹拌した。この反応液を冷却し、５％  希塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、白色の泡状固体として表題化合物を得た。
【０１４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），６．１０（ｂｓ，１Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０１４１】
中間体２
【０１４２】
【化１９】
2007500704.tif 000017
（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ブタン酸
段階Ａ：（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−（２’−フルオロ−４’−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−イソプロピルピラジン
−７０℃のテトラヒドロフラン  １００ｍＬ中の市販の（２Ｓ）−２，５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−イソプロピルピラジン  ３．３２ｇ（１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中のブチルリチウムの１．６Ｍ溶液  １２ｍＬ（１９ｍｍｏｌ）を添加した。この温度で２０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン  ２０ｍＬ中の２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジルブロマイド  ５ｇ（１９．５ｍｍｏｌ）を添加し、３時間撹拌し続け、その後、この反応物を室温まで温めた。その反応を水で停止させ、真空中で濃縮し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、ヘキサン中の０−５％  酢酸エチル）を行い、表題化合物を得た。
【０１４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３−７．２５（ｍ，３Ｈ），４．３５−４．３１（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），３．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６，１３．５Ｈｚ），３．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７，１３．５Ｈｚ），２．２５−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．６６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０１４４】
段階Ｂ：（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアラニンメチルエステル
アセトニトリル：ジクロロメタン（１０：１）の混合液  ５０ｍＬ中の（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−（２’−フルオロ−４’−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−イソプロピルピラジン  ５．５ｇ（１５ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ  トリフルオロ酢酸水溶液  ８０ｍＬを添加した。この反応物を６時間撹拌し、有機溶媒を真空中で除去した。溶液が塩基性になるまで（ｐＨ８超）炭酸ナトリウムを添加し、次に、この反応物をテトラヒドロフラン  １００ｍＬで希釈し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート  １０ｇ（４６ｍｍｏｌ）を添加した。得られたスラリーを１６時間撹拌し、真空中で濃縮し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、ヘキサン中２０％酢酸エチル）を行い、表題化合物を得た。
【０１４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８−７．２８（ｍ，３Ｈ），５．１０（ｂｄ，１Ｈ），４．６５−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．０５（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０１４６】
段階Ｃ：（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フルオロ−４−トリフルオロメチル）フェニル−アラニン
テトラヒドロフラン：メタノール：１Ｎ  水酸化リチウムの混合液（３：１：１）３５０ｍＬ中の（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フルオロ−４−トリフルオロメチル）フェニルアラニンメチルエステル  ５．１ｇ（１４ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃にて４時間撹拌した。この反応液を冷却し、５％  塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、表題化合物を得た。
【０１４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４５−７．３８（ｍ，３Ｈ），４．４４−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６，１３．５Ｈｚ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０１４８】
段階Ｄ：（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］ブタン酸
０℃におけるテトラヒドロフラン  ６０ｍＬ中の段階Ｃからの生成物  ３．４ｇ（９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン  ２．３ｍＬ（１３ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸イソブチル  １．７ｍＬ（１３ｍｍｏｌ）を連続的に添加し、この反応物をこの温度で３０分間撹拌した。次に、黄色が持続するまで、ジアゾメタンの冷却エーテル溶液を添加し、さらに１６時間撹拌し続けた。酢酸を滴下添加することにより過剰なジアゾメタンを不活性化し、この反応液を酢酸エチルで希釈し、５％  塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び食塩水で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、９：１  ヘキサンヘキサン：酢酸エチル）を行い、ジアゾケトン  ０．５ｇを得た。０℃におけるメタノール  １００ｍＬに溶解させたこのジアゾケトン  ０．５ｇ（１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン  ０．７ｍＬ（４ｍｍｏｌ）及び安息香酸銀  ３２ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。この反応物を２時間撹拌し、その後、酢酸エチルで希釈し、２Ｎ  塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び食塩水で連続的に洗浄した。この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、テトラヒドロフラン：メタノール：１Ｎ  水酸化リチウム水溶液の混合液（３：１：１）５０ｍＬに溶解し、５０℃にて３時間撹拌した。この反応液を冷却し、５％  塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、白色の泡状固体として表題化合物を得た。
【０１４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４７−７．３３（ｍ，３Ｈ），４．８８（ｂｓ，１Ｈ），４．２６−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５０（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）。
【０１５０】
中間体３
【０１５１】
【化２０】
2007500704.tif 000018
（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸
段階Ａ：（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−イソプロピル−５−（２’，４’，５’トリフルオロベンジル）−ピラジン
中間体２、段階Ａに対して述べた方法を使用して、（２Ｓ）−２，５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−イソプロピルピラジン  ３．４２ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）及び２，４，５−トリフルオロベンジルブロマイド  ５ｇ（２２．３ｍｍｏｌ）から、表題化合物（３．８１ｇ）を調製した。
【０１５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｍ，３Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），０．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【０１５３】
段階Ｂ：（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，４，５−トリフルオロフェニルアラニンメチルエステル
アセトニトリル  ２０ｍＬ中の（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−イソプロピル−５−（２’，４’，５’トリフルオロベンジル）−ピラジン  ３．８１ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ  塩酸  ２０ｍＬを添加した。この反応液を７２時間撹拌し、真空中で濃縮した。その残渣をジクロロメタン  ３０ｍＬ中に溶解し、トリエチルアミン  １０ｍＬ（７２ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート  ９．６８ｇ（４４．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１６時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  塩酸及び食塩水で連続的に洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１  ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、表題化合物を得た。
【０１５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【０１５５】
段階Ｃ：（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，４，５−トリフルオロフェニルアラニン
中間体２、段階Ｃに対して述べた方法を使用して、（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，４，５−トリフルオロフェニルアラニンメチルエステル  ２．４１ｇ（７．５ｍｍｏｌ)）から表題化合物（２．０１ｇ）を調製した。
ＬＣ／ＭＳ  ２２０．９（Ｍ＋１−ＢＯＣ）。
【０１５６】
段階Ｄ：（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタン酸
−２０℃におけるジエチルエーテル  １０ｍＬ中の（Ｒ）−Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシ−カルボニル）−２，４，５−トリフルオロフェニルアラニン  ０．３７ｇ（１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン  ０．１９３ｍＬ（１．３ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸イソブチル  ０．１８ｍＬ（１．３ｍｍｏｌ）を連続的に添加し、この反応物をこの温度で１５分間撹拌した。次に、黄色が持続するまでジアゾメタンの冷却エーテル溶液を添加し、さらに１時間撹拌を続けた。酢酸を滴下添加することにより過剰なジアゾメタンを不活性化し、この反応液を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び食塩水で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３：１  ヘキサン：酢酸エチル）による精製を行い、ジアゾケトン  ０．３６ｇを得た。１，４−ジオキサン：水（５：１）  １２ｍＬに溶解させたこのジアゾケトン  ０．３５ｇ（１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、安息香酸銀  ２６ｍｇ（０．１１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２時間超音波破砕にかけ、その後、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  塩酸及び食塩水で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９７：２：１  ジクロロメタン：メタノール：酢酸）による精製を行い、表題化合物を得た。
【０１５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｂｓ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０１５８】
中間体４
【０１５９】
【化２１】
2007500704.tif 000019
（３Ｒ）−４−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−ブタン酸
テトラヒドロフラン  ７５ｍＬ中の２−ブロモ−４，５−ジフルオロ安息香酸（Ｂｒａｉｓｈら、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．，３０６７−３０７４（１９９２）の方法に従い調製。）  ２．４ｇ（１０ｍｍｏｌ）の溶液に、カルボニルジイミダゾール  ２．４３ｇ（１５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を還流下で３．５時間加熱し、室温に冷却し、水  １５ｍＬ中の水素化ホウ素ナトリウム  ０．３８ｇ（１０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１０分間撹拌し、酢酸エチルと１０％  重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。この有機層を温水及び食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、４：１  ヘキサン：酢酸エチル）を行い、２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジルアルコール  １．９ｇを得た。０℃におけるジクロロメタン  ３０ｍＬ中の２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジルアルコール  １．９ｇ（８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、四臭化炭素３．４ｇ（１０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン  ２．７ｇ（１０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物をこの温度で２時間撹拌し、溶媒を真空中で除去し、ジエチルエーテル  １００ｍＬとともに残渣を撹拌した。この溶液を濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０：１  ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、四臭化炭素が混入した２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジルブロマイドを得て、さらに精製せずに使用した。中間体２から４の調製に対して概説した手法を用いて、臭化ベンジル誘導体を表題化合物に変換した。
ＬＣ／ＭＳ  ３９４及び３９６（Ｍ＋１）。
【０１６０】
基本的に、中間体１から４の調製に対して概説した手段に従い、表１の中間体を調製した。
【０１６１】
表１
【０１６２】
【化２２】
2007500704.tif 000020
中間体１４
【０１６３】
【化２３】
2007500704.tif 000021
（３Ｒ，７Ｒ）−３，７−ジメチル−１，４−ジアゼパン−２−オン
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−３−［メトキシ（メチル）アミノ］−１−メチル−３−オキソプロピル］カルバメート
アセトニトリル（４０ｍＬ）中の（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン酸（１ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ；１．０５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ；８１０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．４ｍＬ）で処理し、室温にて２日間撹拌した。この溶液を蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｒ）システム（シリカゲル、４０−９０％  酢酸エチル／ヘキサン勾配）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、無色の粘性のある油状物質として所望する生成物を得た。ＭＳ  ２６９．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１６４】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−メチル−３−オキソプロピル］カルバメート
窒素雰囲気下で、−４０℃において、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−３−［メトキシ（メチル）アミノ］−１−メチル−３−オキソプロピル］カルバメートの撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム（５ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）をゆっくりと添加した。３０分後、塩化アンモニウム飽和水溶液でこの反応混合物を不活性化した。冷却槽を取り外し、１時間撹拌を続けた。Ｃｅｌｉｔｅのパッドを介してこの混合液を濾過し、エーテルで洗浄した。この濾過液を氷冷１Ｎ  塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び食塩水で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、無色の油状物質として表題化合物を得た。ＭＳ  ８７．９（Ｍ−Ｂｏｃ＋１）。
【０１６５】
段階Ｃ：メチルＮ−［（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル］−Ｄ−アラニナート
エタノール（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−メチル−３−オキソプロピル］カルバメート（０．７５ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｄ−アラニンメチルエステル塩酸塩（０．５ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、ボラン−ピリジン（０．５ｍＬ、８Ｍ）及び炭酸カリウム（０．５ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）で処理し、この反応混合物を一晩撹拌した。得られた白色の沈殿物を濾過し、クロロホルムで洗浄した。濾過液を蒸発させ、さらに精製せずに次の段階で使用した。ＭＳ  １７５．１（Ｍ−Ｂｏｃ＋１）。
【０１６６】
段階Ｄ：メチルＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ−［（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル］−Ｄ−アラニナート
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の前の段階から得たメチルＮ−［（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル］−Ｄ−アラニナートの溶液を、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルオキシスクシニミド（０．９９ｇ、３．６ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて一晩撹拌した。溶媒を除去し、Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｒ）システム（シリカゲル、１０−７５％  酢酸エチル／ヘキサン勾配）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、無色の油状物質として表題化合物を得た。ＭＳ  ４３１．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１６７】
段階Ｅ：メチルＮ−［（３Ｒ）−３−アミノブチル］−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｄ−アラニナート
メチルＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ−［（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル］−Ｄ−アラニナート（０．７５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を室温にて２時間、ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｎ  塩酸とともに撹拌し、蒸発させた。Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｒ）システム（シリカゲル、ジクロロメタン中８％  メタノール／２Ｎ  アンモニア）を用いてフラッシュクロマトグラフィーによりその残渣を精製し、無色の油状物質として所望する生成物を得た。ＭＳ  ３０９．１（Ｍ＋１）。
【０１６８】
段階Ｆ：ベンジル（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート
ジクロロメタン（６５ｍＬ）中のメチルＮ−［（３Ｒ）−３−アミノブチル］−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｄ−アラニナート（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルアルミニウム（０．８ｍＬ、トルエン中２Ｍ）及びトリエチルアミン（０．０２５ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温にて一晩撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅを添加し、塩化アンモニウム飽和水溶液を滴下添加することにより、この反応物を不活性化した。形成された白色粒状の固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。この濾過液を蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｒ）システム（シリカゲル、５％  メタノール/ジクロロメタン）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。ＭＳ  ２７７．２（Ｍ＋１）。
【０１６９】
段階Ｇ：（３Ｒ，７Ｒ）−３．７−ジメチル−１，４−ジアゼパン−２−オン
メタノール（１５ｍＬ）中のベンジル（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート（１６０ｍｇ）及び１０％  炭素担持パラジウム（３２ｍｇ）の混合物を、室温にて一晩撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、ジクロロメタン中の１０％  メタノールで洗浄した。その濾過液を減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。ＭＳ  １４３．１（Ｍ＋１）。
【０１７０】
基本的に、上記の中間体１４の調製に対して述べた方法に従い、表２に挙げた中間体を調製した。
【０１７１】
表２
【０１７２】
【化２４】
2007500704.tif 000022
中間体２３
【０１７３】
【化２５】
2007500704.tif 000023
（３Ｒ，６Ｒ）−ヘキサヒドロ−３，６−ジメチル−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン
段階Ａ：３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロパン酸
水（３０ｍＬ）中のＤＬ−３−アミノイソ酪酸（２．０６ｇ、２０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液を添加し、室温にて一晩撹拌した。この水性混合液をエーテルで洗浄し、次に、０℃にて、３Ｎ  塩酸で慎重に酸性化（ｐＨ〜２）し、得られた混濁した混合物を酢酸エチルで抽出した（３ｘ）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、白色固体として、３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロパン酸を得た。
【０１７４】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［メトキシ（メチル）アミノ］−２−メチル−３−オキソプロピル｝カルバメート
３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロパン酸（２．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＨＯＢＴ（１．６ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温にて２時間撹拌し、次に、トリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温にて一晩撹拌した。その反応を水で停止させ、酢酸エチルで抽出した（３ｘ）。合わせた有機抽出物を０．５Ｎ  塩酸、重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｒ）システム（シリカ、４０−１００％  ヘキサン中酢酸エチル）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによりこの未精製生成物を精製し、白色固体としてｔｅｒｔ−ブチル｛３−［メトキシ（メチル）アミノ］−２−メチル−３−オキソプロピル｝カルバメートを得た。ＭＳ  （Ｍ＋１−ＢＯＣ）：１４７。
【０１７５】
段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−メチル−３−オキソプロピル）カルバメート
窒素下で、−４０℃にて、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛３−［メトキシ（メチル）アミノ］−２−メチル−３−オキソプロピル｝カルバメート（２．２ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬＡＨ（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液を〜１５分間にわたりゆっくりと添加した。−４０℃にて３０分間撹拌した後、重硫酸ナトリウム飽和水溶液の滴下添加により、この反応混合物を慎重に不活性化し、室温にて１時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅを介してこの混合液を濾過し、その濾過液を氷冷１Ｎ  塩酸（２ｘ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び食塩水で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色の粘性のある油状物質として、ｔｅｒｔ−ブチル（２−メチル−３−オキソプロピル）カルバメートを得た。ＭＳ（Ｍ＋１−Ｂｏｃ）：８８．０。
【０１７６】
段階Ｄ：メチルＮ−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル｝−Ｄ−アラニナート
エタノール中のｔｅｒｔ−ブチル（２−メチル−３−オキソプロピル）カルバメート（２．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｄ−アラニンメチルエステル塩酸塩（１．２５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、炭酸カリウム（０．６２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温にて３時間撹拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム（０．６３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を１度に添加した。この反応混合物を室温にて一晩撹拌した。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、その残渣を水に溶解して、酢酸エチルで抽出した（３ｘ）。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、無色の粘性のある油状物質として、メチルＮ−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル｝−Ｄ−アラニナートを得て、さらに精製せずに使用した。ＭＳ（Ｍ＋１−Ｂｏｃ）：１７５．３。
【０１７７】
段階Ｅ：メチルＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル｝−Ｄ−アラニナート
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のメチルＮ−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル｝−Ｄ−アラニナート（２．５ｇ、〜８．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｂｚ−ＯＳｕ（２．２５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温にて３日間撹拌した。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｒ）システム（シリカ、ヘキサン中２５−８０％  酢酸エチル）を用いてフラッシュクロマトグラフィーによりこの未精製生成物を精製し、無色の粘性のある油状物質として、メチルＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル｝−Ｄ−アラニナートを得た。ＭＳ（Ｍ＋１−Ｂｏｃ）：３０９．４。
【０１７８】
段階Ｆ：メチルＮ−（３−アミノ−２−メチルプロピル）−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｄ−アラニナート
室温にて、２時間、メチルＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル｝−Ｄ−アラニナート（１．６ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｎ  塩酸で処理した。窒素気流下で溶媒を除去し、Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｒ）システム（シリカ、前もって混合したジクロロメタン中の７％  ２Ｎアンモニア／メタノール）を用いてフラッシュクロマトグラフィーによりこの未精製生成物を精製し、無色の粘性のある油状物質として、メチルＮ−（３−アミノ−２−メチルプロピル）−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｄ−アラニナートを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：３０９．４。
【０１７９】
段階Ｇ：ベンジル（２Ｒ，６Ｓ）−ヘキサヒドロ−２，６−ジメチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシレート及びベンジル（２Ｒ，６Ｒ）−ヘキサヒドロ−２，６−ジメチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシレート
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中のメチルＮ−（３−アミノ−２−メチルプロピル）−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｄ−アラニナート（０．６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エーテル（１．０ｍＬ、２ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロライドの２Ｍ溶液を添加し、窒素下で室温にて一晩、この反応物を撹拌した。さらなるマグネシウム剤（１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応をさらに１日継続し、次にＣｅｌｌｉｔｅ  を添加し、続いて硫酸ナトリウム飽和水溶液を添加することにより不活性化した。この混合液を３０分間撹拌し、濾過した。この濾過液を蒸発させた。Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｒ）システム（シリカ、ヘキサン中６０−１００％  酢酸エチル）を用いてフラッシュクロマトグラフィーによりこの未精製生成物を精製し、両者とも黄色の粘性のある油状物質として、２種類のジアステレオマーを得たが、先にベンジル（２Ｒ，６Ｓ）−ヘキサヒドロ−２，６−ジメチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシレートを溶出し、遅れて、ベンジル（２Ｓ，６Ｒ）−ヘキサヒドロ−２，６−ジメチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシレートを溶出した。ＭＳ（Ｍ＋１）：それぞれ２７７．３；２７７．３。
【０１８０】
段階Ｈ：（３Ｒ，６Ｒ）−ヘキサヒドロ−３，６−ジメチル−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン
触媒としてＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を用いて、エタノール（１０ｍＬ）中のベンジル（２Ｒ，６Ｓ）−ヘキサヒドロ−２，６−ジメチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液を、水素バルーン下で室温にて一晩撹拌した。この触媒をＣｅｌｉｔｅで濾過し、ジクロロメタン中の１０％  メタノールで洗浄した。溶媒を除去して、白色の結晶性固体として、（３Ｒ，６Ｒ）−ヘキサヒドロ−３，６−ジメチル−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オンを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：１４３．１。
【０１８１】
基本的に、中間体２３の合成に対して述べた方法と同様の方法で、表３の中間体を調製した。
【０１８２】
表３
【０１８３】
【化２６】
2007500704.tif 000024
中間体２９
【０１８４】
【化２７】
2007500704.tif 000025
（９ａＲ）−４−メチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−５−オン
段階Ａ：［（２Ｒ）−１−（カルボ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）ピロリジン−２−イル］アセトニトリル
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−プロリノール（４．３３ｇ、２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（３．４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホニルクロライド（４．０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温にて２４時間撹拌し、冷（０℃）１Ｎ  塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び食塩水で連続的に洗浄した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粘性のある黄色の油状物質を得た。このようにして得た生成物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解し、シアン化ナトリウムとともに室温にて７日間撹拌し、２４時間、８０℃に加熱し、次に、酢酸エチルと１Ｎ  重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。通常の水系の処理後、Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｒ）システム（シリカ、ヘキサン中、勾配５−６０％  酢酸エチル）を用いてフラッシュクロマトグラフィーによりこの未精製生成物を精製し、わずかに黄色味を帯びた油状物質として、［（２Ｒ）−１−（カルボ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）ピロリジン−２−イル］アセトニトリルを得た。
【０１８５】
段階Ｂ：［（２Ｒ）−１−ピルボイルピロリジン−２−イル］アセトニトリル
ＴＦＡ及びジクロロメタン（１：１  混合液、１２ｍＬ）中で、［（２Ｒ）−１−（カルボ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）ピロリジン−２−イル］アセトニトリル（１．０ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を室温にて３時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、その残渣をアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、ピルビン酸（４５０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、続いてＨＯＢＴ（０．８ｇ、６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温にて一晩撹拌した。溶媒を除去した後、Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｒ）システム（シリカ、ヘキサン中、３０−９０％  酢酸エチル）を用いてフラッシュクロマトグラフィーによりこの未精製生成物を精製し、黄色の油状物質として、［（２Ｒ）−１−ピルボイルピロリジン−２−イル］アセトニトリルを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）：２０３．２。
【０１８６】
段階Ｃ：（９ａＲ）−４−メチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−５−オン
［（２Ｒ）−１−ピルボイルピロリジン−２−イル］アセトニトリル（２５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解した。酸化白金（２５ｍｇ）及びクロロホルム（０．２５ｍＬ）の存在下、水素バルーン下で、この反応物を室温にて３日間撹拌した。触媒をＣｅｌｉｔｅで濾過し、ジクロロメタン中の１０％  メタノールで洗浄した。合わせた有機層を蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｒ）システム（シリカ、ヘキサン中、５−６０％  酢酸エチル）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより未精製生成物を精製し、わずかに黄色味を帯びた油状物質として、ジアステレオマー混合物  ４−メチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−５−オンを得た。ＭＳ（Ｍ＋１−Ｂｏｃ）：１６９．２。
【０１８７】
（実施例１）
【０１８８】
【化２８】
2007500704.tif 000026
（３Ｒ，７Ｒ）−４−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３，７−ジメチル−１，４−ジアゼパン−２−オン
段階Ａ：（３Ｒ，７Ｒ）−４−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３，７−ジメチル−１，４−ジアゼパン−２−オン
−２０℃から−３０℃において、ジクロロメタン  １０ｍＬ中の（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸（中間体３、２１０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（０．００８ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸イソブチル（０．０８５ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合液を１時間撹拌した。ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（３Ｒ，７Ｒ）−３，７−ジメチル−１，４−ジアゼパン−２−オンの溶液を上記溶液に添加した。この反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌を続けた。この溶液を直接、Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｒ）システム（シリカゲル、５％  メタノール／ジクロロメタン）を用いたフラッシュクロマトグラフィーに供し、白色の固体として、表題化合物を得た。ＭＳ  ３５８（Ｍ−Ｂｏｃ＋１）。
【０１８９】
段階Ｂ：（３Ｒ，７Ｒ）−４−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３，７−ジメチル−１，４−ジアゼパン−２−オン、塩酸塩
ジオキサン（４ｍＬ、４Ｎ）中の４Ｎ  塩酸  ４ｍＬ中の（３Ｒ，７Ｒ）−４−［（３Ｒ）−３［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３，７−ジメチル−１，４−ジアゼパン−２−オンの溶液（１７５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を２時間撹拌し、濃縮した。その残渣を真空下で一晩乾燥させ、白色の固体として、表題化合物を得た。ＭＳ  ３５８．２（Ｍ＋１）。
【０１９０】
基本的に、実施例１に対して述べた方法に従い、表４に挙げた実施例を調製した。
【０１９１】
表４
【０１９２】
【化２９】
2007500704.tif 000027
（実施例１０）
【０１９３】
【化３０】
2007500704.tif 000028
（３Ｒ，６Ｓ）−４−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］ヘキサヒドロ−３，６−ジメチル−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン
段階Ａ：（３Ｒ，６Ｓ）−４−［（３Ｒ）−３［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］ヘキサヒドロ−３，６−ジメチル−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸（中間体３、１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＯＢＴ（６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（７５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温にて１時間撹拌し、次に、（３Ｒ，６Ｒ）−ヘキサヒドロ−３，６−ジメチル−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン（中間体２３、５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温にて一晩撹拌した。溶媒を除去した後、Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｒ）システム（シリカ、ジクロロメタン中、６％  メタノール）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによりこの未精製生成物を精製し、白色固体として、表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１−Ｂｏｃ）：３５８．０。
【０１９４】
段階Ｂ：（３Ｒ，６Ｓ）−４−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］ヘキサヒドロ−３，６−ジメチル−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン  塩酸塩
（３Ｒ，６Ｓ）−４−［（３Ｒ）−３［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］ヘキサヒドロ−３，６−ジメチル−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン（１３５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、室温にて２時間、ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｎ  塩酸で処理した。窒素気流下でこの溶媒を除去し、分取ＴＬＣプレート（シリカ、ジクロロメタン中、１０％  ２Ｎ  アンモニア／メタノール）でこの未精製生成物を精製し、白色固体として、表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：３５８．２。
【０１９５】
基本的に、実施例１０の合成に対して述べた方法と同様の方法により、次の実施例を調製した。
【０１９６】
表５
【０１９７】
【化３１】
2007500704.tif 000029
2007500704.tif 000030
（実施例１６）
【０１９８】
【化３２】
2007500704.tif 000031
（４Ｒ，９ａＲ）−３−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−４−メチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−５−オン
実施例１０の合成に対して概説した手段に従い、中間体２９から表題化合物を調製した。脱保護前に、２種のジアステレオマーをＣｈｉｒａｌＣｅｌｌ  ＯＤカラムを用いて、ヘキサン中の１０％  エタノールで溶出して分離した。遅れて溶出されるジアステレオマー、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−３−［（４Ｒ，９ａＲ）−４−メチル−５−オキソオクタヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−３−オキソ−１−（２，４，５−トリフルオロベンジル）プロピル］カルバメートを最終産物を得るために用いた。ＭＳ（Ｍ＋１）：３８４．４。
【０１９９】
医薬製剤の例
経口用医薬組成物の具体的な実施形態として、１００ｍｇの効力錠剤は、本発明のいずれかの化合物  １００ｍｇ、微結晶性セルロース  ２６８ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム  ２０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム  ４ｍｇから構成される。まず、活性な、微結晶性セルロースとクロスカルメロースとを混合する。次いで、ステアリン酸マグネシウムによってこの混合物を潤滑化し、圧縮して錠剤にする。
【０２００】
本発明のいくつかの具体的な実施形態を参照しながら、本発明を記載し、説明してきたが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、操作及びプロトコールに対して様々な改変、変更、修飾、置換、削除又は付加を施し得ることが、当業者には自明であろう。例えば、上述されている本発明の化合物を用いて何らかの適応症の治療を受けている哺乳動物の反応性における変動の結果、本明細書に具体的に記載されている投薬量以外の有効投薬量を適用できる場合がある。観察される具体的な薬理学的応答は、選択した具体的な活性化合物又は薬学的担体の存否、並びに製剤の種類及び使用される投与の様式に従い、これらに依存して変動する場合があり、本発明の目的及び実施に応じて、結果にこのような予想される変動又は差異が生じることが想定される。従って、本発明は、特許請求の範囲により定義されるものであり、係る特許請求の範囲は、合理的な限度で最も広く解釈されるものとする。
【国際調査報告】
2007500704.tif 000037