(57)【要約】  本発明は、カルシポトリオールの合成に有用な中間体の新規製造法に関する。本発明は、さらに、カルシポトリオールまたはカルシポトリオール一水和物の製造における、該方法によって製造された中間体の使用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般構造IIの化合物：
【化１】
2007530602.tif 000038
［式中、星印の付いた炭素は、単結合によって、ビタミンD類似体フラグメントの炭素原子にC-17で結合しているか、またはビタミンD類似体の合成用の先駆物質のフラグメントにC-17類似位置で結合している］
の製造法であって、一般構造IIaの化合物：
【化２】
2007530602.tif 000039
［式中、星印の付いた炭素は、単結合によって、ビタミンD類似体フラグメントの炭素原子にC-17で結合しているか、またはビタミンD類似体の合成用の先駆物質のフラグメントにC-17類似位置で結合している］
を、塩基の存在下に、一般構造VIIのホスホネート：
【化３】
2007530602.tif 000040
［式中、R3およびR4は、同じかまたは異なり、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニルまたはアリールを表し、それらは、それぞれ、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アリール、オキソ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン、アルコキシ、カルボキシ、スルホおよびヒドロキシから成る群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい］
と反応させることを含んでなる製造法。
【請求項２】
一般構造Vaの化合物：
【化４】
2007530602.tif 000041
［式中、R1およびR2は、同じかまたは異なり、水素、またはヒドロキシ保護基を表す］
を製造する請求項１に記載の製造法であって、一般構造IIIaの化合物：
【化５】
2007530602.tif 000042
［式中、R1およびR2は、先に定義したとおりである］
を、塩基の存在下に、一般構造VIIのホスホネート：
【化６】
2007530602.tif 000043
［式中、R3およびR4は、同じかまたは異なり、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニルまたはアリールを表し、それらは、それぞれ、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アリール、オキソ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン、アルコキシ、カルボキシ、スルホおよびヒドロキシから成る群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい］
と反応させることを含んでなる製造法。
【請求項３】
一般構造Vbの化合物：
【化７】
2007530602.tif 000044
［式中、R1およびR2は、同じかまたは異なり、水素、またはヒドロキシ保護基を表す］
を製造する請求項１に記載の製造法であって、一般構造IIIbの化合物：
【化８】
2007530602.tif 000045
［式中、R1およびR2は、先に定義したとおりである］
を、塩基の存在下に、一般構造VIIのホスホネート：
【化９】
2007530602.tif 000046
［式中、R3およびR4は、同じかまたは異なり、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニルまたはアリールを表し、それらは、それぞれ、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アリール、オキソ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン、アルコキシ、カルボキシ、スルホおよびヒドロキシから成る群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい］
と反応させることを含んでなる製造法。
【請求項４】
一般構造VIIIaまたはVIIIbの化合物：
【化１０】
2007530602.tif 000047
［式中、R1およびR2は、同じかまたは異なり、水素、またはヒドロキシ保護基を表す］
を製造する請求項１に記載の製造法であって、一般構造VIaまたはVIbの化合物：
【化１１】
2007530602.tif 000048
［式中、R1およびR2は、先に定義したとおりである］
を、塩基の存在下に、一般構造VIIのホスホネート：
【化１２】
2007530602.tif 000049
［式中、R3およびR4は、同じかまたは異なり、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニルまたはアリールを表し、それらは、それぞれ、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アリール、オキソ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン、アルコキシ、カルボキシ、スルホおよびヒドロキシから成る群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい］
と反応させることを含んでなる製造法。
【請求項５】
一般構造XIVaの化合物：
【化１３】
2007530602.tif 000050
［式中、R1は、水素、またはヒドロキシ保護基を表す］
を製造する請求項１に記載の製造法であって、一般構造XIIIaの化合物：
【化１４】
2007530602.tif 000051
［式中、R1は、先に定義したとおりである］
を、塩基の存在下に、一般構造VIIのホスホネート：
【化１５】
2007530602.tif 000052
［式中、R3およびR4は、同じかまたは異なり、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニルまたはアリールを表し、それらは、それぞれ、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アリール、オキソ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン、アルコキシ、カルボキシ、スルホおよびヒドロキシから成る群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい］
と反応させることを含んでなる製造法。
【請求項６】
一般構造XIVbの化合物：
【化１６】
2007530602.tif 000053
［式中、R1は、水素、またはヒドロキシ保護基を表す］
を製造する請求項１に記載の製造法であって、一般構造XIIIbの化合物：
【化１７】
2007530602.tif 000054
［式中、R1は、先に定義したとおりである］
を、塩基の存在下に、一般構造VIIのホスホネート：
【化１８】
2007530602.tif 000055
［式中、R3およびR4は、同じかまたは異なり、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニルまたはアリールを表し、それらは、それぞれ、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アリール、オキソ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン、アルコキシ、カルボキシ、スルホおよびヒドロキシから成る群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい］
と反応させることを含んでなる製造法。
【請求項７】
一般構造XVIaまたはXVIbの化合物：
【化１９】
2007530602.tif 000056
［式中、R1は、水素、またはヒドロキシ保護基を表す］
を製造する請求項１に記載の製造法であって、一般構造XVaまたはXVbの化合物：
【化２０】
2007530602.tif 000057
［式中、R1は、先に定義したとおりである］
を、塩基の存在下に、一般構造VIIのホスホネート：
【化２１】
2007530602.tif 000058
［式中、R3およびR4は、同じかまたは異なり、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニルまたはアリールを表し、それらは、それぞれ、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アリール、オキソ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン、アルコキシ、カルボキシ、スルホおよびヒドロキシから成る群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい］
と反応させることを含んでなる製造法。
【請求項８】
一般構造XXの化合物：
【化２２】
2007530602.tif 000059
［式中、R5は、水素、またはヒドロキシ保護基を表す］
を製造する請求項１に記載の製造法であって、一般構造IXXの化合物：
【化２３】
2007530602.tif 000060
［式中、R5は、先に定義したとおりである］
を、塩基の存在下に、一般構造VIIのホスホネート：
【化２４】
2007530602.tif 000061
［式中、R3およびR4は、同じかまたは異なり、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニルまたはアリールを表し、それらは、それぞれ、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アリール、オキソ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン、アルコキシ、カルボキシ、スルホおよびヒドロキシから成る群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい］
と反応させることを含んでなる製造法。
【請求項９】
カルシポトリオールまたはカルシポトリオール一水和物の製造法であって、方法は、請求項１〜８のいずれかに記載の方法である製造法。
【請求項１０】
（i）  一般構造IIIaの化合物：
【化２５】
2007530602.tif 000062
［式中、R1およびR2は、同じかまたは異なり、水素、またはヒドロキシ保護基を表す］
を、塩基の存在下に、一般構造VIIのホスホネート：
【化２６】
2007530602.tif 000063
［式中、R3およびR4は、同じかまたは異なり、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニルまたはアリールを表し、それらは、それぞれ、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アリール、オキソ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン、アルコキシ、カルボキシ、スルホおよびヒドロキシから成る群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい］
と反応させて、一般構造Vaの化合物：
【化２７】
2007530602.tif 000064
［式中、R1およびR2は、先に定義した通りである］
を得る工程；
（ii）  一般構造Vaの化合物を、適当な還元剤によって還元して、一般構造IXaの化合物、または一般構造IXaおよびIXbの化合物の混合物：
【化２８】
2007530602.tif 000065
［式中、R1およびR2は、先に定義した通りである］
を得る工程；
（iii）  場合により、一般構造IXaの化合物を、一般構造IXaおよびIXbの化合物の混合物から分離する工程；
（iv）  一般構造IXaの化合物を一般構造Xaの化合物に光異性化する工程：
【化２９】
2007530602.tif 000066
［式中、R1およびR2は、先に定義した通りである］；
（v）  R1および／またはR2が水素でない場合、一般構造Xaの化合物のヒドロキシ保護基R1および／またはR2を除去して、カルシポトリオールを得る工程；および
（vi）  場合により、カルシポトリオールを、有機溶媒と水の混合物から結晶化して、カルシポトリオール一水和物を得る工程
を含んで成るカルシポトリオールまたはカルシポトリオール一水和物を製造する方法。
【請求項１１】
（i）  一般構造IIIbの化合物：
【化３０】
2007530602.tif 000067
［式中、R1およびR2は、同じかまたは異なり、水素、またはヒドロキシ保護基を表す］
を、塩基の存在下に、一般構造VIIのホスホネート：
【化３１】
2007530602.tif 000068
［式中、R3およびR4は、同じかまたは異なり、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニルまたはアリールを表し、それらは、それぞれ、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アリール、オキソ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン、アルコキシ、カルボキシ、スルホおよびヒドロキシから成る群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい］
と反応させて、一般構造Vbの化合物：
【化３２】
2007530602.tif 000069
［式中、R1およびR2は、先に定義した通りである］
を得る工程；
（ii）  一般構造Vbの化合物を、適当な還元剤によって還元して、一般構造Xaの化合物、または一般構造XaおよびXbの化合物の混合物：
【化３３】
2007530602.tif 000070
［式中、R1およびR2は、先に定義した通りである］
を得る工程；
（iii）  場合により、一般構造Xaの化合物を、一般構造XaおよびXbの化合物の混合物から分離する工程；
（iv）  R1および／またはR2が水素でない場合、一般構造Xaの化合物のヒドロキシ保護基R1および／またはR2を除去して、カルシポトリオールを得る工程；および
（v）  場合により、カルシポトリオールを、有機溶媒と水の混合物から結晶化して、カルシポトリオール一水和物を得る工程
を含んで成るカルシポトリオールまたはカルシポトリオール一水和物を製造する方法。
【請求項１２】
（i）  一般構造VIaおよび／またはVIbの化合物：
【化３４】
2007530602.tif 000071
［式中、R1およびR2は、同じかまたは異なり、水素、またはヒドロキシ保護基を表す］
を、塩基の存在下に、一般構造VIIのホスホネート：
【化３５】
2007530602.tif 000072
［式中、R3およびR4は、同じかまたは異なり、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニルまたはアリールを表し、それらは、それぞれ、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アリール、オキソ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン、アルコキシ、カルボキシ、スルホおよびヒドロキシから成る群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい］
と反応させて、一般構造VIIIaおよび／またはVIIIbの化合物：
【化３６】
2007530602.tif 000073
［式中、R1およびR2は、先に定義した通りである］
を得る工程；
（ii）  一般構造VIIIaおよび／またはVIIIbの化合物を、塩基の存在下に60℃より高い温度に加熱して、一般構造Vaの化合物：
【化３７】
2007530602.tif 000074
［式中、R1およびR2は、先に定義した通りである］
を得る工程；
（iii）  一般構造Vaの化合物を、適当な還元剤によって還元して、一般構造IXaの化合物、または一般構造IXaおよびIXbの化合物の混合物：
【化３８】
2007530602.tif 000075
［式中、R1およびR2は、先に定義した通りである］
を得る工程；
（iv）  場合により、一般構造IXaの化合物を、一般構造IXaおよびIXbの化合物の混合物から分離する工程；
（v）  一般構造IXaの化合物を一般構造Xaの化合物：
【化３９】
2007530602.tif 000076
［式中、R1およびR2は、先に定義した通りである］
に光異性化する工程；
（vi）  R1および／またはR2が水素でない場合、一般構造Xaの化合物のヒドロキシ保護基R1および／またはR2を除去して、カルシポトリオールを得る工程；および
（vii）  場合により、カルシポトリオールを、有機溶媒と水の混合物から結晶化して、カルシポトリオール一水和物を得る工程
を含んで成るカルシポトリオールまたはカルシポトリオール一水和物を製造する方法。
【請求項１３】
（i）  一般構造VIaおよび／またはVIbの化合物：
【化４０】
2007530602.tif 000077
［式中、R1およびR2は、同じかまたは異なり、水素、またはヒドロキシ保護基を表す］
を、塩基の存在下に、一般構造VIIのホスホネート：
【化４１】
2007530602.tif 000078
［式中、R3およびR4は、同じかまたは異なり、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニルまたはアリールを表し、それらは、それぞれ、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アリール、オキソ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン、アルコキシ、カルボキシ、スルホおよびヒドロキシから成る群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい］
と反応させて、一般構造VIIIaおよび／またはVIIIbの化合物：
【化４２】
2007530602.tif 000079
［式中、R1およびR2は、先に定義した通りである］
を得る工程；
（ii）  一般構造VIIIaおよび／またはVIIIbの化合物を、不活性溶媒中で適当な還元剤によって還元して、一般構造XIaaおよび／またはXIbaの化合物、または一般構造XIaaおよび／またはXIbaならびにXIabおよび／またはXIbbの化合物：
【化４３】
2007530602.tif 000080
【化４４】
2007530602.tif 000081
［式中、R1およびR2は、先に定義した通りである］
の混合物を得る工程；
（iii）  場合により、一般構造XIaaおよび／またはXIbaの化合物を、反応混合物から分離する工程；
（iv）  一般構造XIaaおよび／またはXIbaの化合物を、塩基の存在下に、60℃より高い温度に加熱して、一般構造IXaの化合物：
【化４５】
2007530602.tif 000082
［式中、R1およびR2は、先に定義した通りである］
を得る工程；
（v）  場合により、一般構造IXaの化合物を、反応混合物から分離する工程；
（vi）  一般構造IXaの化合物を、一般構造Xaの化合物：
【化４６】
2007530602.tif 000083
［式中、R1およびR2は、先に定義した通りである］
に光異性化する工程；
（vii）  R1および／またはR2が水素でない場合、一般構造Xaの化合物のヒドロキシ保護基R1および／またはR2を除去して、カルシポトリオールを得る工程；および
（viii）  場合により、カルシポトリオールを、有機溶媒と水の混合物から結晶化して、カルシポトリオール一水和物を得る工程
（工程（vi）および（vii）は逆の順序でもよい）
を含んで成るカルシポトリオールまたはカルシポトリオール一水和物を製造する方法。
【請求項１４】
（i）  一般構造XIIIaの化合物：
【化４７】
2007530602.tif 000084
［式中、R1は、水素、またはヒドロキシ保護基を表す］
を、塩基の存在下に、一般構造VIIのホスホネート：
【化４８】
2007530602.tif 000085
［式中、R3およびR4は、同じかまたは異なり、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニルまたはアリールを表し、それらは、それぞれ、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アリール、オキソ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン、アルコキシ、カルボキシ、スルホおよびヒドロキシから成る群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい］
と反応させて、一般構造XIVaの化合物：
【化４９】
2007530602.tif 000086
［式中、R1は、先に定義した通りである］
を得る工程；
（ii）  一般構造XIVaの化合物を、適当なヒドロキシル化剤によってヒドロキシル化して、一般構造Vaの化合物：
【化５０】
2007530602.tif 000087
［式中、R1は水素またはヒドロキシ保護基を表し、R2は水素である］
を得る工程；
（iii）  場合により、R1は水素またはヒドロキシ保護基を表し、R2は水素である一般構造Vaの化合物を、適当な保護剤と反応させて、R1およびR2が、同じかまたは異なり、ヒドロキシ保護基を表す一般構造Vaの化合物を得る工程；
（iv）  一般構造Vaの化合物を、適当な還元剤によって還元して、一般構造IXaの化合物、または一般構造IXaおよびIXbの化合物の混合物：
【化５１】
2007530602.tif 000088
［式中、R1およびR2は、先に定義した通りである］
を得る工程；
（v）  場合により、一般構造IXaの化合物を、一般構造IXaおよびIXbの化合物の混合物から分離する工程；
（vi）  一般構造IXaの化合物を、一般構造Xaの化合物：
【化５２】
2007530602.tif 000089
［式中、R1およびR2は、先に定義した通りである］
に光異性化する工程；
（vii）  R1および／またはR2が水素でない場合、一般構造Xaの化合物のヒドロキシ保護基R1および／またはR2を除去して、カルシポトリオールを得る工程；および
（viii）  場合により、カルシポトリオールを、有機溶媒と水の混合物から結晶化して、カルシポトリオール一水和物を得る工程。
を含んで成るカルシポトリオールまたはカルシポトリオール一水和物を製造する方法。
【請求項１５】
（i）  一般構造XIIIbの化合物：
【化５３】
2007530602.tif 000090
［式中、R1は、水素、またはヒドロキシ保護基を表す］
を、塩基の存在下に、一般構造VIIのホスホネート：
【化５４】
2007530602.tif 000091
［式中、R3およびR4は、同じかまたは異なり、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニルまたはアリールを表し、それらは、それぞれ、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アリール、オキソ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン、アルコキシ、カルボキシ、スルホおよびヒドロキシから成る群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい］
と反応させて、R1は、先に定義した通りである一般構造XIVbの化合物を得る工程；
（ii）  一般構造XIVbの化合物を、一般構造XIVaの化合物：
【化５５】
2007530602.tif 000092
［式中、R1は、先に定義した通りである］
に光異性化する工程；
（iii）  一般構造XIVaの化合物を、適当なヒドロキシル化剤によってヒドロキシル化して、一般構造Vaの化合物：
【化５６】
2007530602.tif 000093
［式中、R1は水素またはヒドロキシ保護基を表し、R2は水素である］
を得る工程；
（iv）  場合により、R1は水素またはヒドロキシ保護基を表し、R2は水素である一般構造Vaの化合物を、適当な保護剤と反応させて、R1およびR2が、同じかまたは異なり、ヒドロキシ保護基を表す一般構造Vaの化合物を得る工程；
（v）  一般構造Vaの化合物を、適当な還元剤によって還元して、一般構造IXaの化合物、または一般構造IXaおよびIXbの化合物の混合物：
【化５７】
2007530602.tif 000094
［式中、R1およびR2は、先に定義した通りである］
を得る工程；
（vi）  場合により、一般構造IXaの化合物を、一般構造IXaおよびIXbの化合物の混合物から分離する工程；
（vii）  一般構造IXaの化合物を、一般構造Xaの化合物：
【化５８】
2007530602.tif 000095
［式中、R1およびR2は、先に定義した通りである］
に光異性化する工程；
（viii）  R1および／またはR2が水素でない場合、一般構造Xaの化合物のヒドロキシ保護基R1および／またはR2を除去して、カルシポトリオールを得る工程；および
（ix）  場合により、カルシポトリオールを、有機溶媒と水の混合物から結晶化して、カルシポトリオール一水和物を得る工程
を含んで成るカルシポトリオールまたはカルシポトリオール一水和物を製造する方法。
【請求項１６】
（i）  一般構造XVaおよび／またはXVbの化合物：
【化５９】
2007530602.tif 000096
［式中、R1は、水素、またはヒドロキシ保護基を表す］
を、塩基の存在下に、一般構造VIIのホスホネート：
【化６０】
2007530602.tif 000097
［式中、R3およびR4は、同じかまたは異なり、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニルまたはアリールを表し、それらは、それぞれ、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アリール、オキソ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン、アルコキシ、カルボキシ、スルホおよびヒドロキシから成る群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい］
と反応させて、一般構造XVIaおよび／またはXVIbの化合物：
【化６１】
2007530602.tif 000098
［式中、R1は、先に定義した通りである］
を得る工程；
（ii）  一般構造XVIaおよび／またはXVIbの化合物を、塩基の存在下に60℃より高い温度に加熱して、一般構造XIVaの化合物：
【化６２】
2007530602.tif 000099
［式中、R1は、先に定義した通りである］
を得る工程；
（iii）  一般構造XIVaの化合物を、適当なヒドロキシル化剤によってヒドロキシル化して、一般構造Vaの化合物：
【化６３】
2007530602.tif 000100
［式中、R1は水素またはヒドロキシ保護基を表し、R2は水素である］
を得る工程；
（iv）  場合により、R1は水素またはヒドロキシ保護基を表し、R2は水素である一般構造Vaの化合物を、適当な保護剤と反応させて、R1およびR2が、同じかまたは異なり、ヒドロキシ保護基を表す一般構造Vaの化合物を得る工程；
（v）  一般構造Vaの化合物を、適当な還元剤によって還元して、一般構造IXaの化合物、または一般構造IXaおよびIXbの化合物の混合物：
【化６４】
2007530602.tif 000101
［式中、R1およびR2は、先に定義した通りである］
を得る工程；
（vi）  場合により、一般構造IXaの化合物を、一般構造IXaおよびIXbの化合物の混合物から分離する工程；
（vii）  一般構造IXaの化合物を、一般構造Xaの化合物：
【化６５】
2007530602.tif 000102
［式中、R1およびR2は、先に定義した通りである］
に光異性化する工程；
（viii）  R1および／またはR2が水素でない場合、一般構造Xaの化合物のヒドロキシ保護基R1および／またはR2を除去して、カルシポトリオールを得る工程；および
（ix）  場合により、カルシポトリオールを、有機溶媒と水の混合物から結晶化して、カルシポトリオール一水和物を得る工程
を含んで成るカルシポトリオールまたはカルシポトリオール一水和物を製造する方法。
【請求項１７】
（i）  一般構造IXXの化合物：
【化６６】
2007530602.tif 000103
［式中、R5は、水素、またはヒドロキシ保護基を表す］
を、塩基の存在下に、一般構造VIIのホスホネート：
【化６７】
2007530602.tif 000104
［式中、R3およびR4は、同じかまたは異なり、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニルまたはアリールを表し、それらは、それぞれ、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アリール、オキソ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン、アルコキシ、カルボキシ、スルホおよびヒドロキシから成る群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい］
と反応させて、一般構造XXの化合物：
【化６８】
2007530602.tif 000105
［式中、R5は、先に定義した通りである］
を得る工程；
（ii）  一般構造XXの化合物を、適当な還元剤によって還元して、一般構造XXIaの化合物、または一般構造XXIaおよびXXIbの化合物の混合物：
【化６９】
2007530602.tif 000106
［式中、R5は先に定義した通りであり、R6は水素である］
を得る工程；
（iii）  場合により、一般構造XXIaの化合物を、一般構造XXIaおよびXXIbの化合物の混合物から分離する工程；
（iv）  一般構造XXIaの化合物のアリルヒドロキシ基を、適当なヒドロキシ保護試薬で保護して、R6がヒドロキシ保護基であり、R5が先に定義した通りである一般構造XXIaの化合物を得る工程；
（v）  R5が水素でない場合、一般構造XXIaの化合物のヒドロキシ保護基R5を除去して、R5が水素である一般構造XXIaの化合物を得る工程；
（vi）  一般構造XXIaの化合物のヒドロキシ基を、適当な酸化剤によって酸化して、一般構造XXIIの化合物：
【化７０】
2007530602.tif 000107
［式中、R6は先に定義した通りである］
を得る工程；
（vii）  一般構造XXIIの化合物を、塩基の存在下に、ウイッティッヒ試薬XXIIIaまたはウイッティッヒ・ホルナー試薬XXIIIb：
【化７１】
2007530602.tif 000108
［式中、R1およびR2は水素またはヒドロキシ保護基を表し、R3およびR4は先に定義した通りである］
とカップリングして、一般構造XXIVaの化合物：
【化７２】
2007530602.tif 000109
［式中、R1およびR2は、同じかまたは異なり、水素またはヒドロキシ保護基を表し、R6は先に定義した通りである］
を得る工程；
（viii）  R6が水素でない場合、一般構造XXIVaの化合物のヒドロキシ保護基R6を除去する工程；
（ix）  場合により、一般構造XXIVaの化合物を分離する工程；
（x）  R1およびR2が水素でない場合、一般構造XXIVaの化合物のヒドロキシ保護基R1およびR2を除去して、カルシポトリオールを得る工程；および
（xi）  場合により、カルシポトリオールを、有機溶媒と水の混合物から結晶化して、カルシポトリオール一水和物を得る工程
を含んで成るカルシポトリオールまたはカルシポトリオール一水和物を製造する方法。
【請求項１８】
R3およびR4が、（C1〜C6）アルキルである請求項１〜１７のいずれかに記載の製造法。
【請求項１９】
R3およびR4が、メチルまたはエチルである請求項１〜１７のいずれかに記載の製造法。
【請求項２０】
R1およびR2が、水素またはアルキルシリルを表す請求項１〜１９のいずれかに記載の製造法。
【請求項２１】
R1およびR2が、水素またはtert−ブチルジメチルシリルを表す請求項１〜１９のいずれかに記載の製造法。
【請求項２２】
R5がトリエチルシリルを表し、R3がメチルまたはエチルである請求項８または１９に記載の製造法。
【請求項２３】
一般構造VIIのホスホネートとの反応を相間移動条件下に行う請求項１〜２２のいずれかに記載の製造法。
【請求項２４】
一般構造VIIのホスホネートとの反応を、相間移動条件下に、水とトルエンまたはキシレンとの混合物中で、相間移動触媒としてテトラアルキルアンモニウムハライドまたはテトラアルキルアンモニウム硫酸水素塩を使用し、塩基としてアルカリ金属水酸化物および／またはテトラアルキルアンモニウムヒドロキシドを使用して行う請求項１〜２２のいずれかに記載の製造法。
【請求項２５】
一般構造VIIのホスホネートとの反応を、１０℃〜５０℃の間の温度で行う請求項１〜２４のいずれかに記載の製造法。
【請求項２６】
一般構造Vb：
【化７３】
2007530602.tif 000110
［式中、R1およびR2は、同じかまたは異なり、それぞれヒドロキシ保護基を表すか、またはR1は水素を表し、R2はヒドロキシ保護基を表すか、またはR2は水素を表し、R1はヒドロキシ保護基を表す］
の化合物。
【請求項２７】
20（R）,1（S）,3（R）−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−20−（3'−シクロプロピル−3'−オキソプロパ−1'（E）−エニル）−9,10−セコプレグナ−5（Z）,7（E）,10（19）−トリエン。
【請求項２８】
一般構造XIVa：
【化７４】
2007530602.tif 000111
［式中、R1は、水素またはヒドロキシ保護基を表す。但し、R1はtert−ブチルジメチルシリルであることはできない］
の化合物。
【請求項２９】
一般構造XIVbの化合物：
【化７５】
2007530602.tif 000112
［式中、R1は、水素またはヒドロキシ保護基を表す］。
【請求項３０】
一般構造VII：
【化７６】
2007530602.tif 000113
［式中、R3およびR4は、同じかまたは異なり、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニルまたはアリールを表し、それらは、それぞれ、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アリール、オキソ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン、アルコキシ、カルボキシ、スルホおよびヒドロキシから成る群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい。但し、該化合物は（2−シクロプロピル−2−オキソエチル）−ホスホン酸ジエチルエステルではない］
の化合物。
【請求項３１】
一般構造IIIa：
【化７７】
2007530602.tif 000114
［式中、R1およびR2は、同じかまたは異なり、水素またはヒドロキシ保護基を表す。但し、R1およびR2の両方ともがtert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリルまたはトリイソプロピルシリルであることはできず、さらに、R2がtert−ブチルジメチルシリルであるとき、R1はtert−ブチルジフェニルシリルあることはできない］
の化合物。
【請求項３２】
一般構造IIIb：
【化７８】
2007530602.tif 000115
［式中、R1はヒドロキシ保護基を表し、R2は水素またはヒドロキシ保護基を表し；または、R1は水素またはヒドロキシ保護基を表し、R2はアセチル以外のヒドロキシ保護基を表す。但し、R1およびR2の両方ともがtert−ブチルジメチルシリルであることはできない］
の化合物。
【請求項３３】
一般構造VIaまたはVIb：
【化７９】
2007530602.tif 000116
［式中、R1およびR2は、同じかまたは異なり、水素またはヒドロキシ保護基を表す。但し、R1およびR2の両方ともがtert−ブチルジメチルシリルであることはできない］
の化合物。
【請求項３４】
一般構造XIIIaの化合物：
【化８０】
2007530602.tif 000117
［式中、R1は、水素、またはtert−ブチルジメチルシリル以外のヒドロキシ保護基を表す］
の化合物。
【請求項３５】
一般構造XIIIb：
【化８１】
2007530602.tif 000118
［式中、R1は、tert−ブチルジメチルシリル以外のヒドロキシ保護基を表す］
の化合物。
【請求項３６】
一般構造XVaまたはXVb：
【化８２】
2007530602.tif 000119
［式中、R1は、tert−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、アセチルまたはトリエチルシリル以外のヒドロキシ保護基を表す］
の化合物。
【請求項３７】
一般構造XX：
【化８３】
2007530602.tif 000120
［式中、R5は、水素またはヒドロキシ保護基を表す］
の化合物。
【請求項３８】
一般構造XXIa：
【化８４】
2007530602.tif 000121
［式中、R5はおよびR6は、同じかまたは異なり、水素またはヒドロキシ保護基を表す。但し、R5が水素であるとき、R6はtert−ブチルジメチルシリルではなく、R5がベンゾエートであるとき、R6はtert−ブチルジメチルシリルまたは水素ではない］
の化合物。
【請求項３９】
一般構造XXII：
【化８５】
2007530602.tif 000122
［式中、R6は、水素、またはtert−ブチルジメチルシリル以外のヒドロキシ保護基を表す］
の化合物。
【請求項４０】
一般構造XXIIIb：
【化８６】
2007530602.tif 000123
［式中、R1およびR2は、同じかまたは異なり、水素またはヒドロキシ保護基を表し、R3およびR4は、同じかまたは異なり、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニルまたはアリールを表し、それらは、それぞれ、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アリール、オキソ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン、アルコキシ、カルボキシ、スルホおよびヒドロキシから成る群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい］
の化合物。
【請求項４１】
一般構造XVIaまたはXVIb：
【化８７】
2007530602.tif 000124
［式中、R1は、水素またはヒドロキシ保護基を表す］
の化合物。
【請求項４２】
請求項２６〜４１のいずれかに記載の化合物の、カルシポトリオールまたはカルシポトリオール一水和物の製造における中間体としての使用
【請求項４３】
（2−シクロプロピル−2−オキソエチル）ホスホン酸ジエチルエステルの、カルシポトリオールまたはカルシポトリオール一水和物の製造における中間体としての使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルシポトリオール｛（5Z,7E,22E,24S）−24−シクロプロピル−9,10−セココラ−5,7,10（19）,22−テトラエン−1α−3β−24−トリオール｝の合成に有用な新規中間体、およびその製造法に関する。本発明は、カルシポトリオールまたはカルシポトリオール一水和物の製造における、該方法によって製造された中間体の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
カルシポトリオールまたはカルシポトリエン（構造I）［CAS 112965-21-6］は、表皮ケラチノサイトの望ましくない増殖の阻害に強い活性を示す［F.A.C.M. Castelijins, M.J. Gerritsen, I.M.J.J. van Vlijmen-Willems, P.J.van Erp, P.C.M. van de Kerkhof；Acta Derm. Venereol. 79, 11, 1999］。乾癬の治療における、カルシポトリオール（Ia）およびカルシポトリオール一水和物（Ib）の有効性が、多くの臨床試験において示されており［D.M. Ashcroftら；Brit. Med. J. 320, 963-67, 2000］、カルシポトリオールは、現在、いくつかの市販製剤に使用されている。
【化１】
2007530602.tif 000002
【０００３】
カルシポトリオール、またはカルシポトリオールの合成に有用な中間体の合成における重要な段階は、適当な先駆物質のCD−環へのシクロプロピル−エノン側鎖の付加であり、これは、ウイッティッヒ試薬IVを使用すると記載されている。例えば、カルシポトリオールの工業的合成において、ホスホラン側鎖IV含有シクロプロピルを、ウイッティッヒ反応においてアルデヒドIIIaと反応させて、R1およびR2がtert−ブチルジメチルシリルであるエノンVaを得ている（例えば、WO 87/00834またはM. J. Calverley；Tetrahedron, 43（20）, 4609-19, 1987参照）。次に、主要中間体Vaから、C-24アルコールへの還元、次に、光異性化およびシリル保護基の除去によって、カルシポトリオールを得ている。
【化２】
2007530602.tif 000003
【０００４】
ホスホランIVを使用するウイッティッヒ法は、特に大きい規模の場合に、多くの不利益を有する：a）  C=C結合形成反応の間に、トリフェニルホスフィンオキシドが副生成物として形成され、これは反応混合物から除去するのが難しい。トリフェニルホスフィンオキシドの形成には、現在、先に概説した方法に更にクロマトグラフィー段階が追加される；b）  ウイッティッヒ反応は、さらに、ホスホランIVの低い反応性により、95℃より高い反応温度を必要とする。より低い反応温度が工業的方法において有利である。
【０００５】
本発明の目的は、1つまたはそれ以上の前記の種々の問題および不利益を克服しうる代替法を提供することである。即ち、本発明は、一般構造Vaのエノンのような、カルシポトリオールの合成に有用な中間体の生成のために、より低い温度で実施でき、かつ、時間を要するトリフェニルホスフィンオキシドのクロマトグラフィー除去を必要としない新規方法を提供する。
【発明の開示】
【０００６】
一般構造IIaの化合物：
【化３】
2007530602.tif 000004
［式中、星印の付いた炭素は、単結合によって、ビタミンD類似体フラグメントの炭素原子にC-17で結合しているか、またはビタミンD類似体の合成用の先駆物質のフラグメントにC-17類似位置で結合している］を、塩基の存在下に、一般構造VIIのホスホネート：
【化４】
2007530602.tif 000005
［式中、R3およびR4は、同じかまたは異なり、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニルまたはアリールを表し、それらは、それぞれ、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アリール、オキソ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン、アルコキシ、カルボキシ、スルホおよびヒドロキシから成る群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい］
と反応させて、一般構造IIの化合物：
【化５】
2007530602.tif 000006
［式中、星印の付いた炭素は、単結合によって、ビタミンD類似体フラグメントの炭素原子にC-17で結合しているか、またはビタミンD類似体の合成用の先駆物質のフラグメントにC-17類似位置で結合している］
が得られることが意外にも見出された。
【０００７】
従って、一般構造IIIa、IIIb、VIa、VIb、XIIIa、XIIIb、XVa、XVbまたはIXXの化合物：
【化６】
2007530602.tif 000007
【化７】
2007530602.tif 000008
【化８】
2007530602.tif 000009
【化９】
2007530602.tif 000010
【化１０】
2007530602.tif 000011
［式中、R1およびR2は、同じかまたは異なり、水素、またはヒドロキシ保護基を表し、R5は、水素、またはヒドロキシ保護基を表す］
を、塩基の存在下に、一般構造VIIのホスホネート：
【化１１】
2007530602.tif 000012
［式中、R3およびR4は、同じかまたは異なり、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニルまたはアリールを表し、それらは、それぞれ、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アリール、オキソ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン、アルコキシ、カルボキシ、スルホおよびヒドロキシから成る群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい］
と反応させて、それぞれ、一般構造Va、Vb、VIIIa、VIIIb、XIVa、XIVb、XVIa、XVIbまたはXXの化合物：
【化１２】
2007530602.tif 000013
【化１３】
2007530602.tif 000014
【化１４】
2007530602.tif 000015
【化１５】
2007530602.tif 000016
【化１６】
2007530602.tif 000017
［式中、R1、R2およびR5は、先に定義した通りである］
を得ることができる。
【０００８】
ワズワース・エモンズ、ウイッティッヒ・ホルナー、またはホルナー・エモンズ・ワズワース反応とも呼ばれるこの方法は、ホスホラン試薬IVの使用に関していくつかの利点を有する：a）  一般構造VIIの試薬は、対応するホスホランより高い反応性であり、緩い反応条件、例えば低温、一般に35℃未満の使用を可能にする；b）  反応の燐生成物は燐酸エステルであり、従って、トリフェニルホスフィンオキシドと違って水に可溶性であり、これはエノンVa、Vb、VIIIa、VIIIb、XIVa、XIVb、XVIa、XVIbまたはXXから、それを分離することを容易にする；c）  ウイッティッヒ・ホルナー反応は、より高いトランス−選択性であり、従って、より高い収量および向上した純度の所望生成物Va、Vb、VIIIa、VIIIb、XIVa、XIVb、XVIa、XVIbまたはXXが得られる。
【０００９】
第一局面において、本発明は、前記の一般構造IIIa、IIIb、VIa、VIb、XIIIa、XIIIb、XVa、XVbまたはIXXの化合物を、一般構造VIIのホスホネートと反応させて、前記の一般構造Va、Vb、VIIIa、VIIIb、XIVa、XIVb、XVIa、XVIbまたはXXの化合物を得る方法に関する。
【００１０】
他の局面において、本発明は、一般構造Vbの化合物に関する［ここで、R1およびR2は、同じかまたは異なり、それぞれヒドロキシ保護基を表すか、またはR1は水素を表し、R2はヒドロキシ保護基を表すか、またはR2は水素を表し、R1はヒドロキシ保護基を表す］。
【００１１】
さらに他の局面において、本発明は、20（R）,1（S）,3（R）−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−20−（3'−シクロプロピル−3'−オキソプロパ−1'（E）−エニル）−9,10−セコプレグナ−5（Z）,7（E）,10（19）−トリエンに関する。
【００１２】
さらに他の局面において、本発明は、一般構造XIVaの化合物に関する［ここで、R1は、水素またはヒドロキシ保護基を表す。但し、R1はtert−ブチルジメチルシリルであることはできない］。
【００１３】
さらに他の局面において、本発明は、一般構造XIVbの化合物に関する［ここで、R1は、水素またはヒドロキシ保護基を表す］。
【００１４】
さらに他の局面において、本発明は、一般構造VIIの化合物に関する［ここで、R3およびR4は、同じかまたは異なり、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニルまたはアリールを表し、それらは、それぞれ、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アリール、オキソ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン、アルコキシ、カルボキシ、スルホおよびヒドロキシから成る群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい。但し、該化合物は（2−シクロプロピル−2−オキソエチル）−ホスホン酸ジエチルエステルではない］。
【００１５】
さらに他の局面において、本発明は、一般構造IIIaの化合物に関する［ここで、R1およびR2は、同じかまたは異なり、水素またはヒドロキシ保護基を表す。但し、R1およびR2の両方ともがtert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリルまたはトリイソプロピルシリルであることはできないものとし、さらに、R2がtert−ブチルジメチルシリルであるとき、R1はtert−ブチルジフェニルシリルあることはできない］。
【００１６】
さらに他の局面において、本発明は、一般構造IIIbの化合物に関する［ここで、R1はヒドロキシ保護基を表し、R2は水素またはヒドロキシ保護基を表し；または、R1は水素またはヒドロキシ保護基を表し、R2はアセチル以外のヒドロキシ保護基を表す。但し、R1およびR2の両方ともがtert−ブチルジメチルシリルであることはできない］。
【００１７】
さらに他の局面において、本発明は、一般構造VIaまたはVIbの化合物に関する［ここで、R1およびR2は、同じかまたは異なり、水素またはヒドロキシ保護基を表す。但し、R1およびR2の両方ともがtert−ブチルジメチルシリルであることはできない］。
【００１８】
さらに他の局面において、本発明は、一般構造XIIIaの化合物に関する［ここで、R1は、水素、またはtert−ブチルジメチルシリル以外のヒドロキシ保護基を表す］。
【００１９】
さらに他の局面において、本発明は、一般構造XIIIbの化合物に関する［ここで、R1は、tert−ブチルジメチルシリル以外のヒドロキシ保護基を表す］。
【００２０】
さらに他の局面において、本発明は、一般構造XVaまたはXVbの化合物に関する［ここで、R1は、tert−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、アセチルまたはトリエチルシリル以外のヒドロキシ保護基を表す］。
【００２１】
さらに他の局面において、本発明は、一般構造XXの化合物に関する［ここで、R5は、水素またはヒドロキシ保護基を表す］。
【００２２】
さらに他の局面において、本発明は、一般構造XXIaの化合物に関する：
【化１７】
2007530602.tif 000018
［ここで、R5はおよびR6は、同じかまたは異なり、水素またはヒドロキシ保護基を表す。但し、R5が水素であるとき、R6はtert−ブチルジメチルシリルではなく、R5がベンゾエートであるとき、R6はtert−ブチルジメチルシリルまたは水素ではない］。
【００２３】
さらに他の局面において、本発明は、一般構造XXIIの化合物に関する：
【化１８】
2007530602.tif 000019
［式中、R6は、水素、またはtert−ブチルジメチルシリル以外のヒドロキシ保護基を表す］。
【００２４】
さらに他の局面において、本発明は、一般構造XXIIIbの化合物に関する：
【化１９】
2007530602.tif 000020
［式中、R1およびR2は、同じかまたは異なり、水素またはヒドロキシ保護基を表し、R3およびR4は、同じかまたは異なり、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニルまたはアリールを表し、それらは、それぞれ、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アリール、オキソ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン、アルコキシ、カルボキシ、スルホおよびヒドロキシから成る群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい］。
【００２５】
さらに他の局面において、本発明は、一般構造XVIaまたはXVIbの化合物に関する：
【化２０】
2007530602.tif 000021
［式中、R1は、水素またはヒドロキシ保護基を表す］。
【００２６】
さらに他の局面において、本発明は、前記の一般式Vb、XIVa、XIVb、VII、IIIa、IIIb、VIa、VIb、XIIIa、XIIIb、XVa、XVb、XX、XXIa、XXII、XXIIIBまたはVaのような化合物の、カルシポトリオールまたはカルシポトリオール一水和物の製造における中間体としての使用に関する。
【００２７】
さらに他の局面において、本発明は、下記の工程を含んで成るカルシポトリオールまたはカルシポトリオール一水和物を製造する方法に関する：
（i）  一般構造IIIaの化合物［ここで、R1およびR2は、同じかまたは異なり、水素、またはヒドロキシ保護基を表す］を、塩基の存在下に、一般構造VIIのホスホネート［ここで、R3およびR4は、同じかまたは異なり、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニルまたはアリールを表し、それらは、それぞれ、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アリール、オキソ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン、アルコキシ、カルボキシ、スルホおよびヒドロキシから成る群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい］と反応させて、一般構造Vaの化合物［ここで、R1およびR2は、先に定義した通りである］を得る工程；
（ii）  一般構造Vaの化合物を、適当な還元剤によって還元して、一般構造IXaの化合物、または一般構造IXaおよびIXbの化合物の混合物を得る工程：
【化２１】
2007530602.tif 000022
［式中、R1およびR2は、先に定義した通りである］；
（iii）  場合により、一般構造IXaの化合物を、一般構造IXaおよびIXbの化合物の混合物から分離する工程；
（iv）  一般構造IXaの化合物を一般構造Xaの化合物に光異性化する工程：
【化２２】
2007530602.tif 000023
［式中、R1およびR2は、先に定義した通りである］；
（v）  R1および／またはR2が水素でない場合、一般構造Xaの化合物のヒドロキシ保護基R1および／またはR2を除去して、カルシポトリオールを得る工程；および
（vi）  場合により、カルシポトリオールを、有機溶媒と水の混合物から結晶化して、カルシポトリオール一水和物を得る工程。
【００２８】
さらに他の局面において、本発明は、下記の工程を含んで成るカルシポトリオールまたはカルシポトリオール一水和物を製造する方法に関する：
（i）  一般構造IIIbの化合物［ここで、R1およびR2は、同じかまたは異なり、水素、またはヒドロキシ保護基を表す］を、塩基の存在下に、一般構造VIIのホスホネート［ここで、R3およびR4は、同じかまたは異なり、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニルまたはアリールを表し、それらは、それぞれ、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アリール、オキソ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン、アルコキシ、カルボキシ、スルホおよびヒドロキシから成る群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい］と反応させて、一般構造Vbの化合物［ここで、R1およびR2は、先に定義した通りである］を得る工程；
（ii）  一般構造Vbの化合物を、適当な還元剤によって還元して、一般構造Xaの化合物、または一般構造XaおよびXbの化合物の混合物を得る工程：
【化２３】
2007530602.tif 000024
［式中、R1およびR2は、先に定義した通りである］；
（iii）  場合により、一般構造Xaの化合物を、一般構造XaおよびXbの化合物の混合物から分離する工程；
（iv）  R1および／またはR2が水素でない場合、一般構造Xaの化合物のヒドロキシ保護基R1および／またはR2を除去して、カルシポトリオールを得る工程；および
（v）  場合により、カルシポトリオールを、有機溶媒と水の混合物から結晶化して、カルシポトリオール一水和物を得る工程。
【００２９】
さらに他の局面において、本発明は、下記の工程を含んで成るカルシポトリオールまたはカルシポトリオール一水和物を製造する方法に関する：
（i）  一般構造VIaおよび／またはVIbの化合物［ここで、R1およびR2は、同じかまたは異なり、水素、またはヒドロキシ保護基を表す］を、塩基の存在下に、一般構造VIIのホスホネート［ここで、R3およびR4は、同じかまたは異なり、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニルまたはアリールを表し、それらは、それぞれ、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アリール、オキソ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン、アルコキシ、カルボキシ、スルホおよびヒドロキシから成る群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい］と反応させて、一般構造VIIIaおよび／またはVIIIbの化合物［ここで、R1およびR2は、先に定義した通りである］を得る工程；
（ii）  一般構造VIIIaおよび／またはVIIIbの化合物を、塩基の存在下に60℃より高い温度に加熱して、一般構造Vaの化合物［ここで、R1およびR2は、先に定義した通りである］を得る工程；
（iii）  一般構造Vaの化合物を、適当な還元剤によって還元して、一般構造IXaの化合物、または一般構造IXaおよびIXbの化合物の混合物［ここで、R1およびR2は、先に定義した通りである］を得る工程；
（iv）  場合により、一般構造IXaの化合物を、一般構造IXaおよびIXbの化合物の混合物から分離する工程；
（v）  一般構造IXaの化合物を一般構造Xaの化合物［ここで、R1およびR2は、先に定義した通りである］に光異性化する工程；
（vi）  R1および／またはR2が水素でない場合、一般構造Xaの化合物のヒドロキシ保護基R1および／またはR2を除去して、カルシポトリオールを得る工程；および
（vii）  場合により、カルシポトリオールを、有機溶媒と水の混合物から結晶化して、カルシポトリオール一水和物を得る工程。
【００３０】
さらに他の局面において、本発明は、下記の工程を含んで成るカルシポトリオールまたはカルシポトリオール一水和物を製造する方法に関する：
（i）  一般構造VIaおよび／またはVIbの化合物［ここで、R1およびR2は、同じかまたは異なり、水素、またはヒドロキシ保護基を表す］を、塩基の存在下に、一般構造VIIのホスホネート［ここで、R3およびR4は、同じかまたは異なり、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニルまたはアリールを表し、それらは、それぞれ、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アリール、オキソ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン、アルコキシ、カルボキシ、スルホおよびヒドロキシから成る群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい］と反応させて、一般構造VIIIaおよび／またはVIIIbの化合物［ここで、R1およびR2は、先に定義した通りである］を得る工程；
（ii）  一般構造VIIIaおよび／またはVIIIbの化合物を、不活性溶媒中で適当な還元剤によって還元して、一般構造XIaaおよび／またはXIbaの化合物、または一般構造XIaaおよび／またはXIbaならびにXIabおよび／またはXIbbの化合物の混合物を得る工程：
【化２４】
2007530602.tif 000025
【化２５】
2007530602.tif 000026
［式中、R1およびR2は、先に定義した通りである］；
（iii）  場合により、一般構造XIaaおよび／またはXIbaの化合物を、反応混合物から分離する工程；
（iv）  一般構造XIaaおよび／またはXIbaの化合物を、塩基の存在下に、60℃より高い温度に加熱して、一般構造IXaの化合物［ここで、R1およびR2は、先に定義した通りである］を得る工程；
（v）  場合により、一般構造IXaの化合物を、反応混合物から分離する工程；
（vi）  一般構造IXaの化合物を、一般構造Xaの化合物［ここで、R1およびR2は、先に定義した通りである］に光異性化する工程；
（vii）  R1および／またはR2が水素でない場合、一般構造Xaの化合物のヒドロキシ保護基R1および／またはR2を除去して、カルシポトリオールを得る工程；および
（viii）  場合により、カルシポトリオールを、有機溶媒と水の混合物から結晶化して、カルシポトリオール一水和物を得る工程；
（工程（vi）および（vii）は逆の順序でもよい）。
【００３１】
さらに他の局面において、本発明は、下記の工程を含んで成るカルシポトリオールまたはカルシポトリオール一水和物を製造する方法に関する：
（i）  一般構造XIIIaの化合物［ここで、R1は、水素、またはヒドロキシ保護基を表す］を、塩基の存在下に、一般構造VIIのホスホネート［ここで、R3およびR4は、同じかまたは異なり、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニルまたはアリールを表し、それらは、それぞれ、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アリール、オキソ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン、アルコキシ、カルボキシ、スルホおよびヒドロキシから成る群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい］と反応させて、一般構造XIVaの化合物［ここで、R1は、先に定義した通りである］を得る工程；
（ii）  一般構造XIVaの化合物を、適当なヒドロキシル化剤によってヒドロキシル化して、一般構造Vaの化合物［ここで、R1は水素またはヒドロキシ保護基を表し、R2は水素である］を得る工程；
（iii）  場合により、一般構造Vaの化合物［ここで、R1は水素またはヒドロキシ保護基を表し、R2は水素である］を、適当な保護剤と反応させて、R1およびR2が、同じかまたは異なり、ヒドロキシ保護基を表す一般構造Vaの化合物を得る工程；
（iv）  一般構造Vaの化合物を、適当な還元剤によって還元して、一般構造IXaの化合物、または一般構造IXaおよびIXbの化合物の混合物［ここで、R1およびR2は、先に定義した通りである］を得る工程；
（v）  場合により、一般構造IXaの化合物を、一般構造IXaおよびIXbの化合物の混合物から分離する工程；
（vi）  一般構造IXaの化合物を、一般構造Xaの化合物［ここで、R1およびR2は、先に定義した通りである］に光異性化する工程；
（vii）  R1および／またはR2が水素でない場合、一般構造Xaの化合物のヒドロキシ保護基R1および／またはR2を除去して、カルシポトリオールを得る工程；および
（viii）  場合により、カルシポトリオールを、有機溶媒と水の混合物から結晶化して、カルシポトリオール一水和物を得る工程。
【００３２】
さらに他の局面において、本発明は、下記の工程を含んで成るカルシポトリオールまたはカルシポトリオール一水和物を製造する方法に関する：
（i）  一般構造XIIIbの化合物［ここで、R1は、水素、またはヒドロキシ保護基を表す］を、塩基の存在下に、一般構造VIIのホスホネート［ここで、R3およびR4は、同じかまたは異なり、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニルまたはアリールを表し、それらは、それぞれ、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アリール、オキソ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン、アルコキシ、カルボキシ、スルホおよびヒドロキシから成る群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい］と反応させて、一般構造XIVbの化合物［ここで、R1は、先に定義した通りである］を得る工程；
（ii）  一般構造XIVbの化合物を、一般構造XIVaの化合物［ここで、R1は、先に定義した通りである］に光異性化する工程；
（iii）  一般構造XIVaの化合物を、適当なヒドロキシル化剤によってヒドロキシル化して、一般構造Vaの化合物［ここで、R1は水素またはヒドロキシ保護基を表し、R2は水素である］を得る工程；
（iv）  場合により、一般構造Vaの化合物［ここで、R1は水素またはヒドロキシ保護基を表し、R2は水素である］を、適当な保護剤と反応させて、R1およびR2が、同じかまたは異なり、ヒドロキシ保護基を表す一般構造Vaの化合物を得る工程；
（v）  一般構造Vaの化合物を、適当な還元剤によって還元して、一般構造IXaの化合物、または一般構造IXaおよびIXbの化合物の混合物［ここで、R1およびR2は、先に定義した通りである］を得る工程；
（vi）  場合により、一般構造IXaの化合物を、一般構造IXaおよびIXbの化合物の混合物から分離する工程；
（vii）  一般構造IXaの化合物を、一般構造Xaの化合物［ここで、R1およびR2は、先に定義した通りである］に光異性化する工程；
（viii）  R1および／またはR2が水素でない場合、一般構造Xaの化合物のヒドロキシ保護基R1および／またはR2を除去して、カルシポトリオールを得る工程；および
（ix）  場合により、カルシポトリオールを、有機溶媒と水の混合物から結晶化して、カルシポトリオール一水和物を得る工程。
【００３３】
さらに他の局面において、本発明は、下記の工程を含んで成るカルシポトリオールまたはカルシポトリオール一水和物を製造する方法に関する：
（i）  一般構造XVaおよび／またはXVbの化合物［ここで、R1は、水素、またはヒドロキシ保護基を表す］を、塩基の存在下に、一般構造VIIのホスホネート［ここで、R3およびR4は、同じかまたは異なり、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニルまたはアリールを表し、それらは、それぞれ、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アリール、オキソ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン、アルコキシ、カルボキシ、スルホおよびヒドロキシから成る群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい］と反応させて、一般構造XVIaおよび／またはXVIbの化合物［ここで、R1は、先に定義した通りである］を得る工程；
（ii）  一般構造XVIaおよび／またはXVIbの化合物を、塩基の存在下に60℃より高い温度に加熱して、一般構造XIVaの化合物［ここで、R1は、先に定義した通りである］を得る工程；
（iii）  一般構造XIVaの化合物を、適当なヒドロキシル化剤によってヒドロキシル化して、一般構造Vaの化合物［ここで、R1は水素またはヒドロキシ保護基を表し、R2は水素である］を得る工程；
（iv）  場合により、一般構造Vaの化合物［ここで、R1は水素またはヒドロキシ保護基を表し、R2は水素である］を、適当な保護剤と反応させて、R1およびR2が、同じかまたは異なり、ヒドロキシ保護基を表す一般構造Vaの化合物を得る工程；
（v）  一般構造Vaの化合物を、適当な還元剤によって還元して、一般構造IXaの化合物、または一般構造IXaおよびIXbの化合物の混合物［ここで、R1およびR2は、先に定義した通りである］を得る工程；
（vi）  場合により、一般構造IXaの化合物を、一般構造IXaおよびIXbの化合物の混合物から分離する工程；
（vii）  一般構造IXaの化合物を、一般構造Xaの化合物［ここで、R1およびR2は、先に定義した通りである］に光異性化する工程；
（viii）  R1および／またはR2が水素でない場合、一般構造Xaの化合物のヒドロキシ保護基R1および／またはR2を除去して、カルシポトリオールを得る工程；および
（ix）  場合により、カルシポトリオールを、有機溶媒と水の混合物から結晶化して、カルシポトリオール一水和物を得る工程。
【００３４】
さらに他の局面において、本発明は、下記の工程を含んで成るカルシポトリオールまたはカルシポトリオール一水和物を製造する方法に関する：
（i）  一般構造IXXの化合物［ここで、R5は、水素、またはヒドロキシ保護基を表す］を、塩基の存在下に、一般構造VIIのホスホネート［ここで、R3およびR4は、同じかまたは異なり、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニルまたはアリールを表し、それらは、それぞれ、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アリール、オキソ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン、アルコキシ、カルボキシ、スルホおよびヒドロキシから成る群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい］と反応させて、一般構造XXの化合物［ここで、R5は、先に定義した通りである］を得る工程；
（ii）  一般構造XXの化合物を、適当な還元剤によって還元して、一般構造XXIaの化合物、または一般構造XXIaおよびXXIbの化合物の混合物を得る工程：
【化２６】
2007530602.tif 000027
［式中、R5は先に定義した通りであり、R6は水素である］；
（iii）  場合により、一般構造XXIaの化合物を、一般構造XXIaおよびXXIbの化合物の混合物から分離する工程；
（iv）  一般構造XXIaの化合物のアリルヒドロキシ基を、適当なヒドロキシ保護試薬で保護して、一般構造XXIa［ここで、R6がヒドロキシ保護基であり、R5が先に定義した通りである］の化合物を得る工程；
（v）  R5が水素でない場合、一般構造XXIaの化合物のヒドロキシ保護基R5を除去して、R5が水素である一般構造XXIaの化合物を得る工程；
（vi）  一般構造XXIaの化合物のヒドロキシ基を、適当な酸化剤によって酸化して、一般構造XXIIの化合物［ここで、R6は先に定義した通りである］を得る工程；
（vii）  一般構造XXIIの化合物を、塩基の存在下に、ウイッティッヒ試薬XXIIIaまたはウイッティッヒ・ホルナー試薬XXIIIb：
【化２７】
2007530602.tif 000028
［式中、R1およびR2は水素またはヒドロキシ保護基を表し、R3およびR4は先に定義した通りである］
とカップリングして、一般構造XXIVaの化合物：
【化２８】
2007530602.tif 000029
［式中、R1およびR2は、同じかまたは異なり、水素またはヒドロキシ保護基を表し、R6は先に定義した通りである］
を得る工程；
（viii）  R6が水素でない場合、一般構造XXIVaの化合物のヒドロキシ保護基R6を除去する工程；
（ix）  場合により、一般構造XXIVaの化合物を分離する工程；
（x）  R1およびR2が水素でない場合、一般構造XXIVaの化合物のヒドロキシ保護基R1およびR2を除去して、カルシポトリオールを得る工程；および
（xi）  場合により、カルシポトリオールを、有機溶媒と水の混合物から結晶化して、カルシポトリオール一水和物を得る工程。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３５】
定義
本明細書において使用される「ビタミンD−類似体」は、ビタミンD2またはD3の任意の誘導体、例えば、1α,25−ジヒドロキシビタミンD2または1α,25−ジヒドロキシビタミンD3を意味し、A、CおよびD環の1つまたはそれ以上が変性され、かつ／または、C-17に結合した側鎖が天然ビタミンD2またはD3と異なる誘導体を包含する。ビタミンD−類似体の例は、例えば、［"Vitamin D"、D. Feldman編、Academic Press, San Diego, USA, 1997］および［G.-D. Zhuら、Chem. Rev. 1995, 95, 1877-1952］ならびにそれらに引用されている参考文献に見出すことができ、ヒドロキシ保護または非保護カルシポトリオール、およびカルシポトリオールの異性体および誘導体を包含する。
【００３６】
本明細書において使用される「ビタミンD−類似体フラグメント」は、C-17において一般に結合している側鎖を有さない前記のように定義されるビタミンD−類似体のC-17基を意味する。ビタミンD−類似体フラグメントの例は、構造A、B、C、D、E、F、G、Hによって表され；本発明の意味におけるC−17類似位置が下記に示され；該構造において、R1およびR2は同じかまたは異なり、水素またはヒドロキシ保護基を表す。
【化２９】
2007530602.tif 000030
【化３０】
2007530602.tif 000031
【化３１】
2007530602.tif 000032
【化３２】
2007530602.tif 000033
【００３７】
本明細書において使用される「ビタミンD−類似体合成用の先駆物質」は、前記のように定義されるビタミンD誘導体の合成に有用な任意の分子、例えば、出発物質または中間体であり、先駆物質分子の一部は、最終ビタミンD−類似体に組み込まれる。例は、ステロイド環系、例えば、エルゴステロール、コレステロールまたは7−デヒドロコレステロール、またはステロイドのCD−環の誘導体、例えば、GrundmannケトンまたはGrundmannケトン誘導体であるが、それらに限定されない。ビタミンD−類似体の合成用の先駆物質の例は、例えば、［G.-D. Zhuら、Chem. Rev. 1995, 95, 1877-1952］およびそれに引用されている参考文献に見出すことができる。特に有用な、ステロイドのCD−環の特定誘導体の例は、下記に示す環構造MおよびNであり、式中、PGは、水素または下記に定義される水素保護基である：
【化３３】
2007530602.tif 000034
【００３８】
そのような先駆物質のC-17類似位置は、最終ビタミンD−類似体またはカルシポトリオールにおけるC-17炭素原子に対応する、該先駆物質の炭素原子を意味する。
【００３９】
本明細書において使用される「ビタミンD−類似体合成用の先駆物質のフラグメント」は、先に定義したビタミンD−類似体合成用の先駆物質の基を意味する。例えば、ビタミンD−類似体合成用の先駆物質のフラグメントは、ステロイド環系フラグメントであってよく、それは構造QまたはRによって示され、本発明の意味におけるC-17類似位置を下記に示す：
【化３４】
2007530602.tif 000035
【００４０】
ビタミンD−類似体合成用の先駆物質のフラグメントの他の例は、ステロイドのCD−環の誘導体のフラグメントであり、それは、例えば、構造OまたはPによって示され、該構造において、本発明の意味におけるC-17類似位置が示され、PGは、先に定義した通りである：
【化３５】
2007530602.tif 000036
【００４１】
本明細書において使用される「ヒドロキシ保護基」は、予定される反応に安定な誘導体を形成する任意の基であって、該ヒドロキシ保護基は、再生されたヒドロキシ基に作用しない試薬によって選択的に除去することができる。該誘導体は、ヒドロキシ保護剤とヒドロキシ基との選択的反応によって得ることができる。シリル誘導体、例えばトリアルキルシリル、例えば、tert−ブチルジメチルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジフェニルメチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、化成（forming）シリルエーテルは、ヒドロキシ保護基の例である。シリルクロリド、例えば、tert−ブチルジメチルシリルクロリド（TBSCl）、トリメチルシリルクロリド、トリエチルシリルクロリド、ジフェニルメチルシリルクロリド、トリイソプロピルシリルクロリド、およびtert−ブチルジフェニルシリルクロリドは、ヒドロキシ保護剤の例である。シリルクロリドを、例えば、イミダゾールのような塩基の存在下にヒドロキシ基と反応させる。弗化水素、例えば、アセトニトリル中の水性HF、またはテトラn−ブチルアンモニウムフルオリドは、シリル基を除去することができる試薬の例である。他のヒドロキシ保護基は、エーテル、例えば、テトラヒドロピラニル（THP）エーテル、ベンジルエーテル、tert−ブチルエーテル、アルコキシアルキルエーテル（アセタール）、例えばメトキシメチル（MOM）エーテル、またはエステル、例えば、クロロアセテートエステル、トリメチルアセテート、アセテートまたはベンゾエートエステルを包含する。全て本発明の範囲に含まれるヒドロキシ保護基ならびに保護および除去の方法の非限定的な例は、例えば"Protective Groups in Organic Synthesis"、第3版、T. W. Greene & P. G. M. Wuts編、John Wiley 1999および"Protecting Groups"、第1版、P. J. Kocienski, G. Thieme 2000, Jarowicki, K., Kocienski, P., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2000, 2495-2527に見出すことができ、それらは全て参照として本明細書に組み入れられる。
【００４２】
本明細書において使用される「アルキル」は、炭素原子1〜20個、例えば1〜12個、例えば1〜7個、例えば1〜4個を有し、環式または非環式であってよい直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。この用語は、サブクラスの、ノルマルアルキル（n−アルキル）、第二級および第三級アルキル、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルおよびtert−ブチルジメチル基を包含する。
【００４３】
「ハロゲン」という用語は、周期表の第7主族からの置換基、好ましくは、フルオロ、クロロおよびブロモを意味する。
【００４４】
「アルケニル」という用語は、炭素原子2〜10個、特に2〜6個、例えば2〜4個を有する一、二、三、四または五不飽和炭化水素基、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルまたはヘキセニルを意味する。
【００４５】
「アルキニル」という用語は、1〜5個のC-C三重結合および2〜20個の炭素原子を有し、アルカン鎖が炭素原子2〜10個、特に2〜6個、例えば2〜4個を一般に有する炭化水素基、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルまたはヘキシニルを意味する。
【００４６】
「ハロアルキル」という用語は、先に定義したハロゲン原子1個またはそれ以上によって置換された、先に定義したアルキル基を意味する。
【００４７】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、ヒドロキシ基1個またはそれ以上によって置換された、先に定義したアルキル基を意味する。
【００４８】
「アルコキシ」という用語は、式-OR'［式中、R'は先に定義したアルキルである］で示される基、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ等を意味する。
【００４９】
「アルコキシカルボニル」という用語は、式-C（O）-O-R'［式中、R'は先に定義したアルキルである］で示される基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル等を意味する。
【００５０】
「アルキルカルボニルオキシ」という用語は、式-O-C（O）-R'［式中、R'は先に定義したアルキルである］で示される基を意味する。
【００５１】
「シクロアルキル」という用語は、炭素原子3〜20個、好ましくは3〜10個、特に3〜8個、例えば3〜6個を有する飽和シクロアルカン基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを意味する。
【００５２】
「シクロアルケニル」という用語は、炭素原子3〜20個、一般に3〜10個、例えば3〜6個を有する、一、二、三または四不飽和非芳香族環式炭化水素基、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルを意味する。
【００５３】
「アリール」という用語は、炭素原子6〜20個、例えば6〜14個、好ましくは6〜10個を有する芳香族炭素環の基、特に5または6員環の基であって、少なくとも1個の芳香環と縮合していてもよい炭素環の基、例えば、フェニル、ナフチル、インデニルおよびインダニルを意味する。
【００５４】
「アラルキル」という用語は、先に定義したアリール基1個またはそれ以上によって置換された、先に定義したアルキル基を意味する。
【００５５】
「アラルケニル」という用語は、先に定義したアリール基1個またはそれ以上によって置換された、先に定義したアルケニル基を意味する。
【００５６】
「アラルキニル」という用語は、先に定義したアリール基1個またはそれ以上によって置換された、先に定義したアルキニル基を意味する。
【００５７】
本明細書において使用される「適当な還元剤」は、一般構造XX、Va、Vb、VIIIaまたはVIIIbの化合物のC-24ケト基を、好ましくはエナンチオ選択的またはジアステレオ選択的に還元して、好ましくは、一般構造XXIa（R6＝水素）、IXa、Xa、XIaaまたはXIbaの化合物をそれぞれ生成することができる任意の物質を意味する。還元剤の例は、ランタノイド塩（例えば、LaCl3、CeBr3、CeCl3）、またはNaBH3（OAc）、Zn（BH4）2、およびEt3SiHの任意存在下の、ボラン還元剤、金属水素化物、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化硼素ナトリウムまたはAlH3であるが、それらに限定されない。ボラン還元剤は、ボラン、硼化水素、およびアミンまたはエーテルとのボラン錯体を包含する。ボラン還元剤の非限定的な例は、N,N−ジエチルアニリン−ボラン、ボラン−テトラヒドロフラン、9−ボラビシクロノナン（9-BBN）、またはボランジメチルスルフィドである。他の還元剤は、白金またはルテニウムのような触媒の存在下の水素、エタノール、イソプロピルアルコールおよびアルミニウムイソプロポキシド中のナトリウム、および水またはアルコール中の亜鉛粉を包含するが、それらに限定されない。
【００５８】
一般構造XX、XVIa、XVIb、VIIIaまたはVIIIbの化合物のC-24ケト基を還元する場合、「適当な還元剤」は、キラル還元剤またはキラルリガンド−還元剤錯体、例えば、LiAlH4および2,2'−ジヒドロキシ−1,1'−ビナフチルの錯体を包含する。他の例は、2,2'−ジヒドロキシ−1,1'−ビナフチル誘導体、（R）−2,2'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−1,1'−ビナフチル−ルテニウムアセテートのようなビナフチル誘導体の存在下の水素である。
【００５９】
キラル還元剤またはキラルリガンド−還元剤は、還元前に、キラル助剤をインサイチューで還元剤と反応させてキラル還元剤を形成する場合、またはキラル助剤が、例えば、還元剤との錯体におけるキラルリガンドとして作用して、即ち、例えば、キラル還元剤を生じる場合の、還元剤を包含する。本発明は、還元に使用する前に別に調製され分離されたそのようなキラル還元剤またはキラルリガンド−還元剤錯体の使用も含む。
【００６０】
例えば、キラル助剤を、還元前に、インサイチューでボラン還元剤と反応させてキラルボラン還元剤を形成してよく、またはキラル助剤が、ボラン錯体におけるキラルリガンドとして作用してもよい。そのようなキラルボラン還元剤の例は、キラルオキサボロリジンまたはオキサザボロリジン、例えば、（1R,2S）−シス−1−アミノ−2−インダノール、（1S,2R）−シス−1−アミノ−2−インダノール、（S）−プロリノール、（R）−プロリノールまたはB−（3−ピナニル）−9−ボラビシクロ［3.3.2］ノナン（アルピン−ボラン）から誘導されるキラルオキサザボロリジン試薬、または、例えば、5,5−ジフェニル−2−メチル−3,4−プロパノ−1,3,2−オキサザボロリジン、（S）−2−メチル−CBS−オキサザボロリジン、（R）−2−メチル−CBS−オキサザボロリジンである。従って、本発明は、還元に使用する前に調製され分離された、そのようなキラル還元剤、例えばキラルボラン還元剤、またはキラルリガンド−還元剤錯体、例えばキラルリガンド−ボラン錯体の使用を含む。
【００６１】
還元剤との錯体におけるキラルリガンドの他の例は、LiAlH4および2,2'−ジヒドロキシ−1,1'−ビナフチルの錯体である。
【００６２】
一般構造XX、XVIa、XVIb、VIIIaまたはVIIIbの化合物の還元は、キラル助剤の存在下、例えば不活性溶媒中で行ってよい。キラル助剤の非限定的な例は、キラル1,2−アミノ−アルコール、例えば、キラルシス−1−アミノ−2−インダノール誘導体、例えば（1S,2R）−（−）−シス−1−アミノ−2−インダノール、またはシス−1−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール、例えば（1S,2R）−シス−1−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オールである。他の例は、ビナフチル誘導体、例えば、（R）−2,2'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−1,1'−ビナフチル−ルテニウムアセテート2,2'−ジヒドロキシ−1,1'−ビナフチル誘導体である。他の例は、（R）−（＋）−α,α−ジフェニル−2−ピロリジンメタノール、（R）−（＋）−2−アミノ−4−メチル−1,1−ジフェニル−1−ペンタノール、（R）−（−）−2−アミノ−3−メチル−1,1−ジフェニル−1−ブタノール、（R）−（＋）−2−アミノ−1,1,3−トリフェニル−1−プロパノール、および（1R,2S）−（−）−2−アミノ−1,2−ジフェニルエタノールであるが、それらに限定されない。
【００６３】
本明細書において使用される「化合物を分離する」は、化合物を、例えば、少なくとも90％純度、例えば少なくとも95％純度、例えば97％純度、98％純度または99％純度に、精製および／または分離することを含む。「化合物を分離する」という語句は、該分離後に、溶媒を含有する場合もあるそのような化合物の混合物において化合物の濃度を高め、それによって、混合物を、所望されるかまたは好ましい化合物または異性体、例えばエピマーでさらに富ませることも含む。本発明化合物をクロマトグラフィーによって分離した場合、最も好ましくは、R1および／またはR2はアルキルシリル、例えばtert−ブチルジメチルシリルを表し、最も好ましくは、R1およびR2は同じであり、R6は水素である。
【００６４】
本明細書において使用される「不活性溶媒」は、使用される反応条件下に、前記の適当な還元剤に適合性の任意有機溶媒またはそのような溶媒の混合物を意味する。そのような溶媒の選択は、使用される特定の還元剤に依存する。不活性溶媒の非限定的な例は、炭化水素、例えばトルエン、およびエーテル、例えばtert−ブチルメチルエーテルまたはテトラヒドロフランである。
【００６５】
好ましい態様
他の局面において、本発明は、一般構造IIIaの化合物を一般構造VIIのホスホネートと反応させることを含む方法によって得られる20（R）,1（S）,3（R）−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−20−（3'−シクロプロピル−3'−オキソプロパ−1'（E）−エニル）−9,10−セコプレグナ−5（E）,7（E）,10（19）−トリエンに関する。
【００６６】
他の局面において、本発明は、一般構造IIIbの化合物を一般構造VIIのホスホネートと反応させることを含む方法によって得られる20（R）,1（S）,3（R）−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−20−（3'−シクロプロピル−3'−オキソプロパ−1'（E）−エニル）−9,10−セコプレグナ−5（Z）,7（E）,10（19）−トリエンに関する。
【００６７】
さらに他の局面において、本発明は、一般構造VIaまたはVIbの化合物を一般構造VIIのホスホネートと反応させることを含む方法によって得られる20（R）,1（S）,3（R）−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−20−（3'−シクロプロピル−3'−オキソプロパ−1'（E）−エニル）−9,10−セコプレグナ−5（E）,7（E）,10（19）−トリエンのSO2アダクトに関する。
【００６８】
現在好ましい本発明の態様において、R1および／またはR2は、アルキルシリル、例えばtert−ブチルジメチルシリルを表し、最も好ましくは、R1およびR2は同じである。本発明の他の態様において、R1および／またはR2は水素を表し、最も好ましくは、R1およびR2は同じである。
【００６９】
現在好ましい本発明の態様において、R3および／またはR4は、アルキル、例えば（C1〜C6）アルキル、例えば、メチル、エチルまたは1−プロピルを表し、最も好ましくは、R3およびR4は同じである。
【００７０】
本発明の1つの態様において、ヒドロキシ保護基R5は、アルキルシリル、例えばトリエチルシリルであり、ヒドロキシ保護基R6は、アルキルシリル、例えばtert−ブチルジメチルシリルである。
【００７１】
本発明の化合物および中間体は、非対称的に置換された（キラル）炭素原子、および炭素−炭素二重結合を有する場合があり、それによって、異性形、例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体が存在しうる。エピマーは、本発明が指向するビタミンD類似体のような、多数の立体中心（stereogenic centres）を有する分子における、多数の四面体立体中心の1つだけにおいて、反対配置（RまたはS）を有するジアステレオ異性体として既知である。従って、例えば、一対の鏡像異性体のエピマー中心としてのC-24の指定（designation）は、対の他の立体中心における配置が同じであることを意味する。本発明は、全ての異性形、例えば、純粋形態かまたは混合物としてのエピマーに関する。本発明の化合物および中間体の純粋立体異性形は、当分野で既知の方法の適用、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化、または立体選択的合成によって得られる。
【００７２】
本発明の化合物または中間体の式または名称における特定配座または配置の表示は、この特定配座または配置が、本発明の好ましい態様であることを示す。本発明の化合物または中間体の式または名称における特定配座または配置の表示は、特に表示した以外のあらゆる他の異性体（純粋形態かまたは混合物として）を、本発明の他の態様として含む。
【００７３】
製造法
一般構造IIIaの化合物は、例えば、M. J. Calverley, Tetrahedron, 第43巻, No.20、p.4609-4619, 1987、またはWO 87/00834に記載されている方法によって合成できる。例えば、その製造がこれらの文献に記載されている、R1およびR2の両方がtert−ブチルジメチルシリルである化合物IIIaを、アセトニトリル中の弗化水素酸水溶液か、またはテトラブチルアンモニウムフルオリドを使用して、脱保護して、R1またはR2が水素である化合物の混合物が得られるか、またはR1およびR2が水素である化合物が得られる。この化合物混合物は、例えば、本明細書に一般に記載されるように、クロマトグラフィーによって分離しうるか、または結晶化しうる。R1および／またはR2が水素である一般構造IIIaの該化合物と、適当な保護剤との反応によって、新しい基R1および／またはR2を導入することができる。使用される保護剤の化学量論性および反応条件に依存して、非保護、一保護および脱保護化合物の混合物が得られる。次に、R1またはR2の1つが水素である混合物の任意中間体を、クロマトグラフィーによって分離することができ、使用した第一保護剤と異なる適当な保護剤と反応させて、R1がR2と異なる一般構造IIIaの化合物を得ることができる。
【００７４】
一般構造IIIbの化合物は、一般構造IIIaの化合物から、光異性化によって、例えば、アントラセンまたは9−アセチルアントラセンのような三重項増感剤の存在下の紫外線によって得られる。そのような方法は、ビタミンD誘導体の分野において周知であり、例えば、参照として本明細書に組み入れられるM. J. Calverley, Tetrahedron, 第43巻, No.20、p.4609-4619, 1987、またはWO 87/00834に記載されている。
【００７５】
一般構造VIaおよび／またはVIbの化合物は、一般構造IIIaまたはIIIbの化合物から、一般構造IIIaまたはIIIbの化合物を二酸化硫黄で処理することによって得られる。使用される二酸化硫黄は、液体または気体であるか、または適当な溶媒に溶解させてよい。このディールス・アルダー型反応に好適な溶媒は、反応条件に適合性のあらゆる溶媒、例えばアルカン、例えばヘキサンまたはへプタン、炭化水素、例えば、キシレン、トルエン、エーテル、例えばジエチルエーテルまたはメチル−tert−ブチルエーテル（MTBE）、アセテート、例えば、エチルアセテートまたは2−プロピルアセテート、ハロゲン化溶媒、例えばジクロロメタン、またはそれらの溶媒の混合物、例えば水溶性溶媒と水の混合物、例えばトルエンと水の混合物である。反応は、溶媒を使用せずに、正味の二酸化硫黄中で行うこともできる。工程の好適反応温度は、-50℃〜60℃、例えば-30℃〜50℃、例えば-15℃〜40℃、例えば-5℃〜30℃、例えば0℃〜35℃、例えば5℃〜30℃、最も好ましくは例えば10℃〜25℃、例えば15℃〜20℃である。好ましくは、二酸化硫黄を、過剰（mol/mol）、例えば5〜100モル過剰、例えば7〜30モル過剰、例えば10〜15モル過剰で使用する。過剰の未反応二酸化硫黄は、水酸化ナトリウム水溶液のような水性塩基での洗浄によるか、または、任意に減圧下に、任意に溶媒と一緒に、二酸化硫黄を留去することによって、反応混合物から除去することができる。一般構造IIIaの化合物と二酸化硫黄との反応は、一般に、2つのエピマーVIaおよびVIbの混合物を生じる。ディールス・アルダー反応で得られたエピマー混合物のVIa/VIbモル比は、基R1およびR2ならびに使用した反応条件に依存する。
【００７６】
一般構造XVaおよびXVbの化合物は、例えば、R1＝tert−ブチルジメチルシリルオキシに関してEP 0078704において先に記載されているように（実施例11（c））合成できる。R1がtert−ブチルジメチルシリルである化合物XVaおよびXVbを、例えば、アセトニトリル中の弗化水素酸水溶液、またはテトラブチルアンモニウムフルオリドのような適当な脱保護試薬で脱保護して、R1が水素である化合物を得ることができ、次に、これを適当な保護剤と反応させて、基R1が出発化合物と異なる一般構造XVaおよびXVbの化合物を得ることができる。さらに、一般構造XVaおよびXVbの化合物は、Tetrahedron, 第43巻, No.20, p.4609-4619, 1987に記載されている化合物6a、6b、7aまたは7bのオゾン分解によって合成することもできる。
【００７７】
一般構造XIIIaの化合物は、例えば、以下に記載する塩基補助レトロディールス・アルダー反応によって二酸化硫黄アダクトXVaおよびXVbから開始して合成することができる。レトロディールス・アルダー反応の前または後に、有機化学分野で周知の方法によって、かつ、例えば、一般構造IIIaの化合物に関して先に記載したように、種々の基R1を導入しうる。
【００７８】
一般構造XIIIbの化合物は、前記のような光異性化によって、一般構造XIIIaの化合物から得ることができ、かつ、その逆も同様である。
【００７９】
一般構造IXXのC,D−環構成単位は、例えば、Eur. J. Org. Chem, 2003, 3889-3895；J. Med. Chem. 2000, 43, 3581-3586；J. Med. Chem. 1995, 38, 4529-4537；Chemical Reviews, 1995, 第95巻, No.6およびJ. Org. Chem. 1992, 57, 3173-3178に記載されている方法によって、ビタミンD2（エルゴカルシフェロール）から製造することができる。本明細書に記載するような一般的な保護基化学を使用して、種々の基R5を導入することができる。
【００８０】
本発明化合物の二酸化硫黄アダクトは、レトロディールス・アルダー反応において、塩基の存在下に、非保護トリエン誘導体に変換するのが好ましい。その反応は、反応条件に適合性のあらゆる溶媒、例えばアルカン、例えばヘキサンまたはへプタン、炭化水素、例えば、キシレン、トルエン、エーテル、例えばジエチルエーテルまたはメチル−tert−ブチルエーテル（MTBE）、アセテート、例えば、エチルアセテートまたは2−プロピルアセテート、ハロゲン化溶媒、例えばジクロロメタン、水、またはそれらの溶媒の混合物において行うことができる。このレトロディールス・アルダー型反応の方法は、ビタミンD合成の分野において周知である（例えば、M. J. Calverley, Tetrahedron, 第43巻, No.20, p.4609-4619, 1987またはWO 87/00834参照）。好ましい溶媒は、トルエン、tert−ブチルメチルエーテル、水、またはそれらの混合物である。レトロディールス・アルダー反応に使用される好適な塩基は、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3およびK2CO3を包含するが、それらに限定されない。本発明の好ましい態様において、塩基はNaHCO3水溶液であり、かつ／または、レトロディールス・アルダー反応は、60℃より高い温度、例えば60℃〜120℃、最も好ましくは70℃より高い温度、例えば74℃〜79℃で、一般に約1〜2時間行われる。
【００８１】
一般構造VIaおよび／またはVIbの化合物は、例えばTetrahedron, 第43巻, No.20, p.4609-4619, 1987に記載されている1（S）,3（R）−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−9,10−セコ−エルゴスタ−5,7（E）,10（19）,22（E）−テトラエンのSO2アダクトのオゾン分解、任意に、それに続く、一般構造IIIaおよび／またはIIIbの化合物に関して先に記載したヒドロキシ基の脱保護および保護によって、得ることもできる。
【００８２】
本発明に使用される合成方法は、ビタミンD合成または有機化学の分野において周知である。好適な反応条件は、例えば、Tetrahedron, 第43巻, No.20, p.4609-4619, 1987, WO 87/00834、WO 94/15912、US 69,553,962、およびChemical Reviews, 1995, 第95巻, No.6 ならびにそれらに引用されている参考文献に見出すことができ、それらは全て参照により本明細書に組み入れられる。
【００８３】
一般構造VIIIaおよび／またはVIIIb、またはXVIaおよび／またはXVIbそれぞれ、またはXXの化合物の還元は、下記のようなキラルボラン還元剤との反応によって行うのが好ましい：キラルオキサボロリジンまたはオキサザボロリジン、例えば、N,N−ジエチルアニリン−ボランおよび（1S,2R）−シス−1−アミノ−2−インダノール、（1R,2S）−シス−1−アミノ−2−インダノール、（1S,2R）−シス−1−アミノ−2−インダノール、（S）−プロリノール、（R）−プロリノールまたはB−（3−ピナニル）−9−ボラビシクロ［3.3.2］ノナン（アルピン−ボラン）から誘導されるキラルオキサザボロリジン試薬、または、例えば、5,5−ジフェニル−2−メチル−3,4−プロパノ−1,3,2−オキサザボロリジン、（S）−2−メチル−CBS−オキサザボロリジン、（R）−2−メチル−CBS−オキサザボロリジン。これらの還元方法、および一般構造VIIIaおよび／またはVIIIbの化合物の製造方法は、米国特許出願第60/553962号に詳しく記載されている。キラル助剤／還元剤のモル比は、好ましくは2.3〜2.7である。還元反応は、5℃〜35℃、好ましくは10℃〜30℃、好ましくは15℃〜25℃、最も好ましくは15℃〜20℃の温度で一般に行われる。還元剤は、一般構造VIIIaおよび／またはVIIIb、またはXVIaおよび／またはXVIbそれぞれ、またはXXの化合物に対して、等モル量かまたはモル過剰、例えば2.5〜3.0モル過剰で使用するのが好ましい。
【００８４】
前記の方法は、一般構造VIIIaおよび／またはVIIIb、またはXVIaおよび／またはXVIbそれぞれ、またはXXのプロキラルケトンの、エナンチオ選択的／ジアステレオ選択的還元を生じ、それによって、C-24エピマーXIaおよび／またはXIb、またはXVIaおよび／またはXVIbそれぞれ、またはXXIa（R6＝水素）が優先的に形成される。そのようなボラン触媒反応は、例えば、DelouxおよびSrebnik［Chem. Rev. 93, 763, 1993］によって記載されている。キラル変性ボランに基づく有効な触媒の例は、例えば、［A. Hirao, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 315, 1981；E. J. Corey, J. Am. Chem. Soc. 109, 7925, 1987］に見出すことができる。ボランでの立体選択的還元における、例えば1,2−および1,3−アミノアルコールの合成および／または使用の例は、例えば、［E. Didierら；Tetrahedron 47, 4941-4958, 1991；C. H. Senanayakeら、Tetrahedron Letters, 36（42）, 7615-18, 1995、EP 0698028、EP 0640089、EP 0305180、WO 93/23408、WO 94/26751］に見出すことができる。ボラン還元におけるキラルシス−1−アミノ−2−インダノール誘導体の合成および／または使用は、例えば、［C. H. Senanayake, Aldrichimica Acta, 31（1）, 1-15, 1998；A. K. Ghoshら、Synthesis, 937-961, 1998；Y. Hongら、Tetrahedron Letters, 35（36）, 6631-34, 1994；B. Di Simone, Tetrahedron Asymmetry, 6（1）301-06, 1995；Y. Hongら、Tetrahedron Letters, 36（36）, 6631-34, 1994；R. Hettら、Org. Process Res. & Dev., 2, 96-99, 1998；またはEP-763005］、およびそれらに引用されている参考文献に見出すことができる。
【００８５】
本明細書に記載するカルシポトリオールの製造法は、1つまたはそれ以上の反応工程を省くか、または反応手順の任意の段階で付加的精製または反応工程を導入することによって、反応工程の順序を変更しうる。本発明は、全てのそのような変更を含む。ビタミンD化学または有機化学の精通者は、そのような変更をどこに加えうるかを認識している。
【００８６】
本明細書に記載するカルシポトリオールの製造法は、R1および／またはR2が水素でない化合物または中間体の、ヒドロキシ保護基R1および／またはR2を、反応手順の任意段階で除去する他の全ての変異形を包含する。R1および／またはR2が水素である化合物または中間体は、反応手順の任意段階で、保護剤（反応手順においてより早く除去された保護基以外の保護基を生じる保護剤を包含する）によって保護しうる。
【００８７】
一般構造XIVa、XIVb、XVIa、XVIb、XX、Va、Vb、VIIIaおよび／またはVIIIbの化合物の、不活性溶媒中での適当な還元剤による還元は、使用した還元剤および反応条件に依存して、形成された対応するアルコールのC-24エピマー、例えば一般構造IXaおよびIXbの化合物、または例えば一般構造XaおよびXbの化合物、または例えば一般構造XIaaおよびXIabまたはXIbaおよびXIbbの化合物、または例えばXXIaおよびXXIbの化合物の、混合物を生じる。混合物の組成に依存して、所望のエピマーXXIa、IXa、Xa、XIaaまたはXIbaを、反応手順を進める前に、当業者に既知の一般的な精製方法によって分離することが好都合である。
【００８８】
本発明の分離、単離および精製方法は、クロマトグラフィー、例えば、吸着クロマトグラフィー（カラムクロマトグラフィーおよび疑似移動床（SMB）を含む）、結晶化および蒸留を包含するが、それらに限定されない。分離、単離および精製方法は、順次に、および組み合わせて使用してよい。本発明のビタミンD類似体の分離に有用なカラムクロマトグラフィーは、薬化学の分野において周知である。該方法は、固定相、例えば、前処理シリカのようなシリカを充填したカラムを使用し、該固定相の上に分離すべき試料を装填する。次に、試料を、適当な溶離剤で溶離する。溶離は、定組成であるかまたはいわゆる溶剤プログラム式（勾配）であることができ、その場合、溶離剤の組成を、定期的（例えば、直線的）または不定期的（例えば、経時段階的）に変化させる。クロマトグラフィーの分野において周知の前処理シリカゲルは、好適な固定相である。ヘキサンまたはヘプタン中5％（v：v）の酢酸エチルでの溶離、その後の純酢酸エチルでの溶離は、所望の分離を生じる溶離プログラムの一例である。他の適当な溶離剤は、ルーチンの開発手法によって、例えば、適当な極性のヘプタンおよび酢酸エチルの混合物の使用によって、当業者によって導出される。クロマトグラフィー工程に関して、例えばC-24エピマーの場合、固定相（充填物）と混合物を分離できる溶離剤との任意の組合せを使用しうる。そのような組合せは、ルーチン実験により、当業者によって容易に決めることができる。
【００８９】
一般構造VIIのホルナー・エモンズ試薬は、種々の合成法によって合成でき、該合成法は、三置換ホスフィット、例えばトリアルキルホスフィット（例えばトリエチルホスフィットまたはトリメチルホスフィット）と、2−ハロ−1−シクロプロピルエタノン（例えば2−クロロ−1−シクロプロピルエタノンまたは2−ブロモ−1−シクロプロピルエタノン）との直接Arbuzov反応［B.A. Arbuzov, Pure Appl. Chem. 1964, 9, 307］から、有機金属試薬を使用する方法（例えば、［B. Corbelら、Synth. Communications, 1996, 26（13）, 2561-2568］における参考文献5（a）−（k）参照）に及ぶ。他の製造法は、ミカエリス・ベッカー法［G. Sturtz, Bull. Soc. Chim. Fr., 1964, 2333］、およびマスクトカルボニル化合物の使用（例えば、B. Corbelら、Synth. Communications, 1996, 26（13）, 2561-2568における参考文献8（a）−（k）参照）を包含する。β−ケトホスホネートの安全かつ経済的な製造法は、塩化マグネシウム−トリエチルアミンを使用するトリアルキルホスホノアセテートのマグネシウムエノラート誘導体のアシル化、次に、脱カルボキシル化に基づく［D.Y. Kim, Synth. Commun. 1996, 26（13）, 2487-2496；B. Corbelら、Synth. Commun., 1996, 26（13）, 2561-2568］。他の方法は、可溶性Co（0）錯体またはマグネシウム金属によって促進されるα−ハロホスホネートとエステルとの反応に基づく［F. Orsini, Synthesis, 2002, 12, 1683-1688］。多くの他の方法が、文献に記載されており、例えば、D.Y. Kimら、およびF. Orsiniらによる前記文献に引用されている参考文献に見出すことができる。
【００９０】
ウイッティッヒ・ホルナー反応は、一般構造IXX、XXII、IIIa、IIIb、VIaおよび／またはVIb、XIIIa、XIIIb、XVaおよび／またはXVbの化合物と、ホスホネートおよび塩基とを、適切な溶媒中で混合することによって一般に行われる。試薬の添加は、いずれの順序でもよいが、使用される塩基によっては、撹拌混合物への最後の試薬として塩基を添加するのが好都合な場合もある。
【００９１】
好ましくは、一般構造VIIのホスホネートは、対応する燐酸エステルXIIを水溶性にする基R3および／またはR4を有し、これによって、反応混合物からの水性抽出による燐酸エステルXIIの除去を可能にする：
【化３６】
2007530602.tif 000037
【００９２】
例えば、一般構造XIIの化合物に下記の水溶性を与える化合物VIIまたはXIIの基R3および／またはR4が好都合である：pH9.5および20℃において少なくとも0.1mg/mL、例えばpH9.5および20℃において少なくとも0.5mg/mL、例えばpH9.5および20℃において少なくとも1mg/mL、例えばpH9.5および20℃において少なくとも5mg/mL、例えばpH9.5および20℃において少なくとも10mg/mL。
【００９３】
本発明の他の態様において、対応するホスホン酸XIIの水溶性が、基R3およびR4がエチルであるホスホン酸XIIの水溶性と比較して同等かまたはそれより高い、一般構造VIIのホスホネートが好ましい。
【００９４】
ウイッティッヒ・ホルナー反応に適した溶媒は下記の物質を包含する：炭化水素、例えば、キシレン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、およびエーテル、例えば、tert−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、ジエトキシメタン、1,2−ジメトキシエタン、およびテトラヒドロフラン、並びに他の溶媒、例えば、アセトニトリル、2−メチルテトラヒドロフラン、ジグライム、モノグライム、NMP、DMF、DMSO、およびアセテート、例えば、エチルアセテート、2−プロピルアセテート、およびハロゲン化溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロベンゼン、および水、ならびにそれらの溶媒の混合物。
【００９５】
本発明の好ましい態様において、反応を、相間移動条件下に、水と非水混和性溶媒、例えばトルエンまたはキシレンとの混合物、および適当な相間移動触媒、例えば、テトラアルキルアンモニウム塩、例えば、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、ハライドまたは硫酸水素塩、例えば、テトラブチルアンモニウムブロミドまたはクロリド、またはテトラブチルアンモニウムハイドロジェンスルフェートを使用して行う。
【００９６】
ウイッティッヒ・ホルナー反応に好適な塩基は、下記の物質を包含する：水酸化物、例えば、テトラアルキルアンモニウムヒドロキシド、例えば、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、およびアルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、および2族元素の水酸化物、例えばMg（OH）2（そのような水酸化物の水溶液を含む）。他の好適な塩基は、使用される反応条件および溶媒に依存して、ナトリウムヘキサメチルジシラザン（NaHMDS）、および水素化物、例えば、水素化ナトリウムおよびカルシウム、およびアルコキシド、例えば、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド、およびリチウムtert−ブトキシドを包含する。
【００９７】
ウイッティッヒ・ホルナー反応の反応温度は、使用される反応条件および溶媒に依存する。一般構造VIaおよび／またはVIb、またはXVaおよび／またはXVbの化合物の反応について、一般に、50℃を超える反応温度は避けるべきである。VIaおよび／またはVIb、またはXVaおよび／またはXVbのウイッティッヒ・ホルナー反応に好適な反応温度は、-80℃〜50℃、例えば-50℃〜50℃、例えば-30℃〜50℃、例えば-15℃〜40℃、例えば、-5℃〜35℃、例えば0℃〜35℃、例えば5℃〜30℃、例えば10℃〜30℃、例えば15℃〜30℃、例えば10℃〜25℃、例えば5℃〜20℃である。IXX、XXII、IIIa、IIIb、XIIIaまたはXIIIbのウイッティッヒ・ホルナー反応に好適な反応温度は、-80℃〜150℃、例えば-50℃〜150℃、-40℃〜120℃、例えば-30℃〜100℃、-20℃〜80℃、例えば-15℃〜60℃、例えば-10℃〜50℃、例えば-5℃〜40℃、例えば0℃〜35℃、例えば5℃〜30℃、例えば10℃〜30℃、例えば15℃〜30℃、例えば10℃〜25℃、例えば5℃〜20℃である。
【００９８】
ホスホネートVIIまたはXXIIIbは、一般に、アルデヒドに対して等モル量またはモル過剰、例えば10％過剰、または30％過剰、または50％過剰、または65％過剰、または70％過剰、または80％過剰、または90％過剰、または100％過剰、または150％過剰、または200％過剰、または300％過剰で使用される。
【００９９】
塩基は、一般に、ホスホネートVIIまたはXXIIIbに対して等モルまたはモル過剰、例えば10％過剰、または30％過剰、または50％過剰、または65％過剰、または70％過剰、または80％過剰、または90％過剰、または100％過剰、または150％過剰、または200％過剰、または300％過剰、350％過剰、または400％過剰、または425％過剰、または450％過剰、または500％過剰使用される。
【０１００】
ウイッティッヒ・ホルナー反応の最適反応条件、例えば、溶媒、塩基、温度、ワークアップ（処理）手順、化学量論性または反応時間は、下記に依存する：出発化合物、例えば、一般構造IIIa、IIIb、VIa、VIb、XIIIa、XIIIb、XVaまたはXVbのアルデヒドにおける基R1および／またはR2、およびアルデヒドXXIIの基R6、およびホスホネートVIIおよびXXIIIb、例えば、基R3およびR4。反応の立体選択性（トランス−選択性）は、反応条件、およびホスホネートVIIおよびXXIIIb（基R3およびR4）の選択によって調節しうる。
【０１０１】
R5が水素であり、R6が水素、好ましくはヒドロキシ保護基、例えばtert−ブチルジメチルシリルである一般構造XXIaの化合物の、一般構造XXIIの化合物への酸化は、例えば、ピリジニウムジクロメート（PDC）、Dess-Martin試薬、ピリジニウムクロロクロメート（PCC）、N−メチルモルホリンN−オキシド（NMO）、例えば、シリカ上のN−メチルモルホリンN−オキシド、テトラプロピルアンモニウムペルルテネートを使用して、例えばジクロロメタン中で行ってよい。
【０１０２】
ウイッティッヒ試薬XXIIIaは、Chemical Reviews, 1995, 第95巻, No.6、およびJ. Org. Chem. 2002, 67, 1580-1887に記載されている方法によって製造できる。ウイッティッヒ・ホルナー試薬XXIIIbは、例えば、J. Org. Chem, 2002, 67, 1580-1887に記載されている化合物6を使用して、適当なハロゲン化剤、例えば塩化チオニルと反応させ、得られたハロゲン化物または塩化物を、Michaelis Arbuzov反応において、例えばトリエチルホスフィットと共に加熱することによって、トリエチルホスフェートと反応させることによって製造しうる。
【０１０３】
化合物XXIIとXXIIIaまたはXXIIIbとのカップリングのカップリング条件も、Chemical Reviews, 1995, 第95巻, No.6 、またはJ. Org. Chem. 2002, 67, 1580-1887、およびそれらに引用されている参考文献に見出しうる。適当な塩基は、例えば、リチウムアルキル誘導体、例えば、sec−ブチルリチウムまたはn−ブチルリチウムである。
【０１０４】
ヒドロキシル化、例えば、一般構造XIVaの化合物のヒドロキシル化は、適当なヒドロキシル化剤を使用して、例えばセレナイト媒介アリルヒドロキシル化によって、例えばHesseによって開発された条件下に、例えば二酸化セレン（SeO2）を使用して、例えば、還流メタノールおよび／またはジクロロメタン中でSeO2およびN−メチルモルホリンN−オキシドを使用して行う［J. Org. Chem. 1986, 51, 1637］か、またはTetrahedron 第43巻, No.20, 4609-4619, 1987またはWO 87/00834に記載されているように行うことができる。ヒドロキシル化の間に形成された望ましくないヒドロキシエピマーは、本明細書に記載されている一般的分離およびクロマトグラフィーによって除去しうる。
【０１０５】
カルシポトリオール水和物は、水性溶媒からのカルシポトリオールの結晶化、例えば、WO 94/15912に開示されている方法によって得られる。
【実施例】
【０１０６】
一般：
全ての化学物質は、他に記載がなければ、市販品であった。1H核磁気共鳴（NMR）スペクトル（300MHz）および13C NMR（75.6MHz）化学シフト値（δ）（ppm）は、他に特定しなければ、下記に関して示される：内部テトラメチルシラン（δ＝0.00）またはクロロホルム（δ＝7.26）またはジュウテリオクロロホルム（13C NMRについてδ＝76.81）標準に対する重水素クロロホルム溶液。範囲が記載されていない場合、ほぼ中間点における、限定された（二重項（d）、三重項（t）、四重項（q））または限定されていない（m）多重項の数値を記載する。使用された全ての有機溶媒は、工業銘柄であった。クロマトグラフィーは、シリカゲル上で、場合によりフラッシュ法を使用して行った。好ましくは、シリカは、Merck KGaA Germanyから得た：LiChroprep（登録商標）Si60（15〜25μm）。他に記載しなければ、酢酸エチル、ジクロロメタン、メタノール、ヘキサンおよび石油エーテル（40〜60）またはヘプタンの適切な混合物を溶離剤として使用した。融点、元素分析、UV-可視光吸収、1H NMRおよび質量分析データに関する実験条件は、他に記載しなければ、M. J. Calverleyによって、Tetrahedron, 第43巻, No.20, p.4614〜15, 1987に記載されている通りであった。
【０１０７】
製造例1：
（2−シクロプロピル−2−オキソエチル）ホスホン酸ジエチルエステル
化合物VII（R3、R4＝エチル）
シクロプロパンカルボニルクロリド（ALDRICH）（125g）を、トルエン（1600mL）中の、無水塩化マグネシウム（102g）、トリエチルホスホノアセテート（219g）およびトリエチルアミン（310g）の混合物に、25℃未満に維持して撹拌しながら、ゆっくり添加した。温度を25℃未満に維持しながら、混合物をさらに30分間撹拌し、次に、まず水（950mL）、次に、濃塩酸（250mL）と水（350mL）の混合物を注意深く添加した。有機相を分離し、塩化ナトリウム水溶液（水1200mL中NaCl 400g）で洗浄し、次に、水（1600mL）で洗浄した。次に、有機相を、最少可能容量に真空濃縮して、3−シクロプロピル−2−（ジエトキシホスホリル）−3−オキソ−プロピオン酸エチルエステルを油状物として得た。水（40mL）を油状物に添加し、この混合物を約3時間還流させた。さらに水（2000mL）を反応混合物に添加し、標記化合物を塩化メチレンで抽出した。溶媒を真空除去して、標記化合物を油状物として得た。31P NMRおよび質量分析データは、構造と完全に一致していることが見出された。
1H NMR (CDCl3): 4.16 (m, 4H), 3.21 (d, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.34 (t, 6H), 1.11 (m, 2H), 0.98 (m, 2H) ppm
【０１０８】
製造例2：
（2−シクロプロピル−2−オキソエチル）ホスホン酸ジメチルエステル
化合物VII（R3、R4＝メチル）
トリエチルホスホノアセテートの代わりにトリメチルホスホノアセテートを使用して、製造例1と同じ手順を使用しうる。31P NMRおよび質量分析データが、構造と完全に一致していることが見出された。
1H NMR (CDCl3): 3.80 (d, 6H), 3.22 (d, 2H), 2.17 (m, 1H), 1.11 (m, 2H), 0.98 (m, 2H) ppm
【０１０９】
実施例1：
20（R）,1（S）,3（R）−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−20−（3'−シクロプロピル−3'−オキソプロパ−1'（E）−エニル）−9,10−セコプレグナ−5（E）,7（E）,10（19）−トリエン
化合物Va（R1、R2＝tert−ブチルジメチルシリル）
（2−シクロプロピル−2−オキソエチル）ホスホン酸ジエチルエステル（化合物VII／R3、R4＝エチル）（46.0g、209mmol）、1（S）,3（R）−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−20（S）−ホルミル−9,10−セコプレグナ−5（E）,7（E）,10（19）−トリエン（化合物IIIa／R1、R2＝tert−ブチルジメチルシリル；M. J. Calverley, Tetrahedron, 第43巻, No.20, p.4609-4619, 1987に従って製造）（72.2g、126mmol）、トルエン（1100mL）、水（122mL）、テトラブチルアンモニウムブロミド（3.13g）、および水酸化ナトリウム溶液27.7％（128.0g）の混合物を、30℃で約1時間、次に、周囲温度（15〜25℃）で一晩撹拌した。HPLC［MerckからのColumn LiChrosorb Si 60 5μm  250x4mm、流速1.5mL/分、270nmで検出、ヘキサン／酢酸エチル  100：2（v：v）］によって反応が終了したと判断された際に、水（500mL）を添加した。温度を20〜25℃に維持しながら燐酸溶液（約20％）を添加することによって、反応混合物のpHを8.5〜9.5に調節した。有機相を分離し、次に、ヘキサン（200mL）およびメタノール（170mL）を添加した。有機相を、水（670mL）、塩化ナトリウム飽和水溶液（120mL）および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（20mL）の混合物で1回洗浄した。有機溶媒を真空除去し、残渣をメタノール（500mL）とヘキサン（580mL）の混合物に溶解させ、次に、溶液を水（400mL）で洗浄した。有機溶媒を再び真空除去し、残渣をtert−ブチルメチルエーテル／メタノールから結晶化した。結晶を濾過によって取り、メタノールで2回洗浄し、真空乾燥して、標記化合物20（R）,1（S）,3（R）−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−20−（3'−シクロプロピル−3'−オキソプロパ−1'（E）−エニル）−9,10−セコプレグナ−5（E）,7（E）,10（19）−トリエン（65.2g、102mmol）を得た。融点、元素分析、UV-VIS吸収および質量分析データが、M. J. CalverleyによってTetrahedron, 第43巻, No.20, p.4616, 1987において化合物17に関して先に記載された構造と完全に一致していることが見出された。13C NMR (CDCl3): 200.4, 153.4, 151.8, 142.5, 135.5, 128.1, 121.4, 116.5, 106.5, 70.0, 67.0, 56.0, 55.3, 46.0, 43.7, 40.2, 40.1, 36.4, 28.7, 27.4, 25.7, 25.6, 23.2, 22.1, 19.3, 18.5, 18.1, 17.9, 12.1, 10.7, 10.7, -5.0, -5.0, -5.1, -5.1 ppm。
【０１１０】
実施例1A：
20（R）,1（S）,3（R）−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−20−（3'−シクロプロピル−3'−オキソプロパ−1'（E）−エニル）−9,10−セコプレグナ−5（E）,7（E）,10（19）−トリエン
化合物Va（R1、R2＝tert−ブチルジメチルシリル）
（2−シクロプロピル−2−オキソエチル）ホスホン酸ジエチルエステル（化合物VII／R3、R4＝エチル）（1.51g）およびTHF（16mL）の溶液に、NaHMDS（ナトリウムヘキサメチルジシラザン）（3.2mL、THF中2M）を、-50℃未満で10分間にわたって添加し、更に3〜4時間撹拌し、次に、THF（3mL）中の1（S）,3（R）−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−20（S）−ホルミル−9,10−セコプレグナ−5（E）,7（E）,10（19）−トリエン（化合物IIIa／R1、R2＝tert−ブチルジメチルシリル）（2g）の溶液を、-50℃未満で添加した。反応を、さらに、-50℃未満で2時間、次に、-25℃で2時間撹拌し、次に、一晩にわたって室温に上げた。反応の終了を、HPLC［MerckからのColumn LiChrosorb Si 60 5μm  250x4mm、流速1.5mL/分、270nmで検出、ヘキサン／酢酸エチル  100：2（v：v）］によって確認した。
【０１１１】
実施例1B：
20（R）,1（S）,3（R）−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−20−（3'−シクロプロピル−3'−オキソプロパ−1'（E）−エニル）−9,10−セコプレグナ−5（E）,7（E）,10（19）−トリエン
化合物Va（R1、R2＝tert−ブチルジメチルシリル）
（2−シクロプロピル−2−オキソエチル）ホスホン酸ジエチルエステル（化合物VII／R3、R4＝エチル）（1.51g）およびTHF（16mL）の溶液に、NaH（265mg）を、-50℃未満で3分間にわたって添加し、付加的に2〜3時間撹拌し、次に、THF（3mL）中の1（S）,3（R）−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−20（S）−ホルミル−9,10−セコプレグナ−5（E）,7（E）,10（19）−トリエン（化合物IIIa／R1、R2＝tert−ブチルジメチルシリル）（2.1g）の溶液を、-50℃未満で添加した。反応を、さらに、-50℃未満で2時間、次に、-25℃で3.5時間撹拌し、次に、一晩にわたって室温に上げた。反応の終了を、HPLC［MerckからのColumn LiChrosorb Si 60 5μm  250x4mm、流速1.5mL/分、270nmで検出、ヘキサン／酢酸エチル  100：2（v：v）］によって確認した。
【０１１２】
実施例1C：
20（R）,1（S）,3（R）−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−20−（3'−シクロプロピル−3'−オキソプロパ−1'（E）−エニル）−9,10−セコプレグナ−5（E）,7（E）,10（19）−トリエン
化合物Va（R1、R2＝tert−ブチルジメチルシリル）
（2−シクロプロピル−2−オキソエチル）ホスホン酸ジメチルエステル（化合物VII／R3、R4＝メチル）（1.51g）およびTHF（16mL）の溶液に、NaHMDS（3.2mL、THF中2M）を、-50℃未満で10分間にわたって添加し、さらに4時間撹拌し、次に、THF（3mL）中の1（S）,3（R）−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−20（S）−ホルミル−9,10−セコプレグナ−5（E）,7（E）,10（19）−トリエン（化合物IIIa／R1、R2＝tert−ブチルジメチルシリル）（2g）の溶液を添加した。反応を、さらに、-50℃未満で2時間、次に、-25℃で2時間撹拌し、次に、一晩にわたって室温に上げた。反応の終了を、HPLC［MerckからのColumn LiChrosorb Si 60 5μm  250x4mm、流速1.5mL/分、270nmで検出、ヘキサン／酢酸エチル  100：2（v：v）］によって確認した。
【０１１３】
実施例1D：
20（R）,1（S）,3（R）−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−20−（3'−シクロプロピル−3'−オキソプロパ−1'（E）−エニル）−9,10−セコプレグナ−5（E）,7（E）,10（19）−トリエン
化合物Va（R1、R2＝tert−ブチルジメチルシリル）
（2−シクロプロピル−2−オキソエチル）ホスホン酸ジメチルエステル（化合物VII／R3、R4＝メチル）（1.08g）、1（S）,3（R）−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−20（S）−ホルミル−9,10−セコプレグナ−5（E）,7（E）,10（19）−トリエン（化合物IIIa／R1、R2＝tert−ブチルジメチルシリル）（1.28g）、トルエン（15mL）、水（1.2mL）、テトラブチルアンモニウムブロミド（49mg）および水酸化ナトリウム溶液27.7％（1.54mL）の混合物を、33℃で一晩撹拌した。反応の終了を、HPLC［MerckからのColumn LiChrosorb Si 60 5μm  250x4mm、流速1.5mL/分、270nmで検出、ヘキサン／酢酸エチル  100：2（v：v）］によって確認した。
【０１１４】
製造例3：
1（S）,3（R）−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−20（S）−ホルミル−9,10−セコプレグナ−5（Z）,7（E）,10（19）−トリエン
化合物IIIb（R1、R2＝tert−ブチルジメチルシリル）
トルエン中でアントラセンを三重項増感剤として使用して、1（S）,3（R）−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−20（S）−ホルミル−9,10−セコプレグナ−5（E）,7（E）,10（19）−トリエン（化合物IIIa／R1、R2＝tert−ブチルジメチルシリル）を光異性化し、次に、粗生成物をクロマトグラフィーに付して、標記化合物が得られる。13C NMR (CDCl3): 204.8, 148.1, 139.7, 135.4, 122.7, 118.2, 111.1, 71.9, 67.3, 55.4, 51.3, 49.6, 46.0, 45.9, 44.6, 40.1, 28.6, 26.3, 25.7, 25.6, 23.1, 22.3, 18.0, 18.0, 13.4, 12.2, -4.9, -5.0, -5.3 ppm。
【０１１５】
実施例2：
20（R）,1（S）,3（R）−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−20−（3'−シクロプロピル−3'−オキソプロパ−1'（E）−エニル）−9,10−セコプレグナ−5（Z）,7（E）,10（19）−トリエン
化合物Vb（R1、R2＝tert−ブチルジメチルシリル）
1（S）,3（R）−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−20（S）−ホルミル−9,10−セコプレグナ−5（Z）,7（E）,10（19）−トリエン（化合物IIIb／R1、R2＝tert−ブチルジメチルシリル）を出発物質として使用し、結晶化の代わりにクロマトグラフィーによって生成物を精製して標記化合物を得る以外は、実施例1と同様の手順を使用しうる。1H NMR (CDCl3): 6.78 (dd,1H), 6.24 (d,1H), 6.16 (d,1H), 6.02 (d,1H), 5.19 (d,1H), 4.87 (d,1H), 4.38 (m,1H), 4.20 (m,1H), 2.85 (dd,1H), 2.46 (dd,1H), 2.38  1.20 (m,16H), 1.13 (d,3H), 1.08 (m,2H), 0.91 (m,2H), 0.89 (s,18H), 0.59 (s,3H), 0.07 (m,12H) ppm。
【０１１６】
製造例4：
1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−20（S）−ホルミル−9,10−セコプレグナ−5（Z）,7（E）,10（19）−トリエン
IIIb（R1、R2＝水素）
製造例3からの1（S）,3（R）−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−20（S）−ホルミル−9,10−セコプレグナ−5（Z）,7（E）,10（19）−トリエン（化合物IIIb／R1、R2＝tert−ブチルジメチルシリル）を、弗化水素酸水溶液（40％）で脱保護して、標記化合物IIIb （R1、R2＝水素）が得られる。1H NMR (CDCl3): 9.58 (d,1H), 6.37 (d,1H), 6.04 (d,1H), 5.33 (s,1H), 4.99 (s,1H), 4.43 (m,1H), 4.23 (m,1H), 2.85 (dd,1H), 2.60 (dd,2H), 2.44  2.26 (m,2H), 2.10  1.30 (m,14H), 1.14 (d,3H), 0.60 (s,3H) ppm。
【０１１７】
実施例4
1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−20（R）−（3'−シクロプロピル−3'−オキソプロポ−1'（E）−エニル）−9,10−セコプレグナ−5（Z）,7（E）,10（19）−トリエン
化合物Vb（R1、R2＝水素）
製造例４からの1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−20（S）−ホルミル−9,10−セコプレグナ−5（Z）,7（E）,10（19）−トリエン（化合物IIIb／R1、R2＝水素）を出発物質として使用し、結晶化の代わりにクロマトグラフィーによって生成物を精製して標記化合物を得る以外は、実施例1と同様の手順を使用しうる。13C NMR (CDCl3): 200.8, 152.1, 147.7, 142.2, 133.5, 128.3, 124.7, 117.4, 111.8, 70.7, 66.8, 56.1, 55.5, 46.1, 45.2, 42.8, 40.3, 40.2, 29.0, 27.4, 23.5, 22.3, 19.5, 18.7, 12.3, 11.0 ppm。
【０１１８】
製造例5：
1（S）,3（R）−ビス（トリメチルシリルオキシ）−20（S）−ホルミル−9,10−セコプレグナ−5（Z）,7（E）,10（19）−トリエン
化合物IIIb（R1、R2＝トリメチルシリル）
製造例4からの1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−20（S）−ホルミル−9,10−セコプレグナ−5（Z）,7（E）,10（19）−トリエン（化合物IIIb／R1、R2＝水素）を、ジクロロメタン中、トリエチルアミンの存在下に、トリメチルシリルクロリドと反応させてよい。得られた粗生成物をクロマトグラフィーによって精製して、純粋な標記化合物が得られる。
13C NMR (CDCl3): 204.7, 147.8, 140.1, 135.2, 122.9, 118.1, 111.4, 71.4, 67.0, 55.4, 51.3, 49.5, 46.0, 45.7, 44.6, 40.1, 28.7, 26.3, 23.2, 22.3, 13.4, 12.2, 0.0, -0.1 ppm。
【０１１９】
製造例6：
1（S）−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−3（R）−ヒドロキシ−20（S）−ホルミル−9,10−セコプレグナ−5（E）,7（E）,10（19）−トリエン
IIIa（R1＝水素、R2＝tert−ブチルジメチルシリル）
および
1（S）−ヒドロキシ−3（R）−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−20（S）−ホルミル−9,10−セコプレグナ−5（E）,7（E）,10（19）−トリエン
IIIa（R1＝tert−ブチルジメチルシリル、R2＝水素）
1（S）,3（R）−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−20（S）−ホルミル−9,10−セコプレグナ−5（E）,7（E）,10（19）−トリエン（化合物IIIa／R1、R2＝tert−ブチルジメチルシリル）を、テトラブチルアンモニウムフルオリドで部分的に脱保護して、標記化合物および非保護誘導体IIIa（R1、R2＝水素）の混合物が得られる。混合物の化合物をカラムクロマトグラフィーによって分離して、標記化合物IIIa（R1＝水素、R2＝tert−ブチルジメチルシリル）の純粋画分が得られる。1H NMR (CDCl3): 9.59 (d,1H), 6.50 (d,1H), 5.86 (d,1H), 5.01 (s,1H), 4.94 (s,1H), 4.48 (t,1H), 4.24 (m,1H), 2.88 (dd,1H), 2.62 (dd,1H), 2.50  2.30 (m,2H), 2.11  1.30 (m,14H), 1.13 (d,3H), 0.88 (s,9H), 0.60 (s,3H), 0.06 (s,3H), 0.04 (s,3H) ppm; and IIIa (R1 = tert−ブチルジメチルシリル, R2 = 水素), 1H NMR (CDCl3): 9.59 (d,1H), 6.49 (d,1H), 5.86 (d,1H), 5.07 (s,1H), 4.95 (s,1H), 4.49 (m,1H), 4.20 (m,1H), 2.87 (dd,1H), 2.52 (dd,1H), 2.45  2.30 (m,2H), 2.12  1.31 (m,14H), 1.13 (d,3H), 0.86 (s,9H), 0.59 (s,3H), 0.06 (s,6H) ppm。
【０１２０】
実施例5：
1（S）−tert−ブチルジメチルシリル−3（R）−ヒドロキシ−20（R）−（3'−シクロプロピル−3'−オキソプロポ−1'（E）−エニル）−9,10−セコプレグナ−5（E）,7（E）,10（19）−トリエン
化合物Va（R1＝水素、R2＝tert−ブチルジメチルシリル）
製造例６からの1（S）−tert−ブチルジメチルシリル−3（R）−ヒドロキシ−20（S）−ホルミル−9,10−セコプレグナ−5（E）,7（E）,10（19）−トリエン（化合物IIIa／R1＝水素、R2＝tert−ブチルジメチルシリル）を出発物質として使用し、結晶化の代わりにクロマトグラフィーによって生成物を精製して標記化合物を得る以外は、実施例1と同様の手順を使用しうる。1H NMR (CDCI3): 6.75 (dd,lH), 6.50 (d,lH), 6.14 (d,lH), 5.84 (d,lH), 5.00 (S,1H), 4.92 (s,lH), 4.47 (t,lH), 4.22 (m,lH), 2.85 (dd,lH), 2.62 (dd,lH), 2.43 (dd,lH), 2.29 (m,lH), 2.15 - 1.15 (m,15H), 1.11 (d,3H), 1.06 (m,2H), 0.87 (s,9H), 0.86 (m,2H), 0.59 (s,3H), 0.06 (s,3H), 0.04 (s,3H) ppm。
【０１２１】
実施例6：
1（S）−ヒドロキシ−3（R）−tert−ブチルジメチルシリル−20（R）−（3'−シクロプロピル−3'−オキソプロポ−1'（E）−エニル）−9,10−セコプレグナ−5（E）,7（E）,10（19）−トリエン
化合物Va（R1＝tert−ブチルジメチルシリル、R2＝水素）
製造例６からの1（S）−ヒドロキシ−3（R）−tert−ブチルジメチルシリル−20（S）−ホルミル−9,10−セコプレグナ−5（E）,7（E）,10（19）−トリエン（化合物IIIa／R1＝tert−ブチルジメチルシリル、R2＝水素）を出発物質として使用し、結晶化の代わりにクロマトグラフィーによって生成物を精製して標記化合物を得る以外は、実施例1と同様の手順を使用しうる。1H NMR (CDCI3): 6.76 (dd,lH), 6.49 (d,lH), 6.14 (d,lH), 5.85 (d,lH), 5.06 (s,lH), 4.95 (s,lH), 4.49 (m,lH), 4.19 (m,lH), 2.86 (dd,lH), 2.52 (dd,lH), 2.45 - 1.20 (m,17H), 1.12 (d,3H), 1.07 (m,2H), 0.88 (m,2H), 0.86 (s,9H), 0.59 (s,3H), 0.06 (s,6H) ppm。
【０１２２】
実施例7：
20（R）,1（S）,3（R）−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−20−（3'−シクロプロピル−3'−オキソプロパ−1'（E）−エニル）−9,10−セコプレグナ−5（E）,7（E）,10（19）−トリエンSO2−アダクト
化合物VIIIaおよびVIIIb（R1、R2＝tert−ブチルジメチルシリル）
（2−シクロプロピル−2−オキソエチル）ホスホン酸ジエチルエステル（化合物VII  R3、R4＝エチル）（30g）、1（S）,3（R）−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−20（S）−ホルミル−9,10−セコプレグナ−5（E）,7（E）,10（19）−トリエン−SO2−アダクト（化合物VIaおよびVIb／R1、R2＝tert−ブチルジメチルシリル）（34.8g）（M. J. Calverley, Tetrahedron, 第43巻, No.20, p.4609-4619, 1987に記載されている化合物14aおよび14b）、トルエン（350mL）、水（35mL）、テトラブチルアンモニウムブロミド（1.01g）および水酸化ナトリウム溶液27.7％（35mL）の混合物を、33℃で約1.5時間撹拌した。HPLC［MerckからのColumn LiChrosorb Si 60 5μm  250x4mm、流速1.5mL/分、MSで検出、ヘキサン／酢酸エチル  100：2（v：v）］によって反応が終了したと判断された際に、水（160mL）を添加した。温度を20〜25℃に維持しながら燐酸溶液（約20％）を添加することによって、反応混合物のpHを8.5〜9.5に調節した。有機相を分離し、次に、MTBE（90mL）、水（600mL）、塩化ナトリウム飽和水溶液（60mL）および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（10mL）を添加した。トルエン相を分離し、溶媒を加熱せずに真空除去して（好ましくは30℃未満）、2つのエピマーSO2−アダクトVIIIaおよびVIIIb／R1、R2＝tert−ブチルジメチルシリルを、TLCでの検査によりVIIIaを主に含有する固体混合物として得た。2つのエピマーSO2−アダクトVIIIaおよびVIIIbは、クロマトグラフィーによって分離しうる。固体混合物をメタノールですりつぶすことによって、結晶質VIIIaも得られた。1H NMR (CDCl3) VIIIa/ R1, R2 = tert−ブチルジメチルシリル = 6.73 (dd,1H), 6.14 (d,1H), 4.69 (d,1H), 4.62 (d,1H), 4.35 (s,1H), 4.17 (m,1H), 3.92 (d,1H), 3.58 (d,1H), 2.61 (m,1H), 2.29 (m,1H), 2.2  1.2 (m,16H), 1.11 (d,3H), 1.05 (m,2H), 0.90 (m,2H), 0.87 (s,9H), 0.85 (s,9H), 0.68 (s,3H), 0.06 (s,3H), 0.05 (s,3H), 0.04 (s,3H), 0.02 (s,3H) ppm。
【０１２３】
実施例8：
20（R）,3（R）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−20−（3'−シクロプロピル−3'−オキソプロパ−1'（E）−エニル）−9,10−セコプレグナ−5（E）,7（E）,10（19）−トリエンSO2−アダクト
化合物XVIaおよびXVIb（R1＝tert−ブチルジメチルシリル）
3（R）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−20（S）−ホルミル−9,10−セコプレグナ−5（E）,7（E）,10（19）−トリエンSO2−アダクトを出発物質として用いて実施例７と同じ手順により、２種のエピマーSO2−アダクトXVIaおよびXVIb／R1＝tert−ブチルジメチルシリルを、ＴＬＣにより分析してXVIaを主として含む固体混合物として得る。２種のエピマーSO2−アダクトXVIaおよびXVIbは、クロマトグラフィにより分離することができた。更に、固体混合物をメタノールにより擦って結晶性XVIaを得た。13C-NMR (CDCI3) (２種のエピマーSO2−アダクトXVIaおよびXVIbの混合物 / R1 = tert−ブチルジメチルシリルオキシ) 200.3, 151.6, 151.4, 149.8, 149.2, 130.5, 130.1, 128.3, 128.1, 126.6, 126.3, 110.5, 110.0, 67.4, 66.7, 66.6, 66.3, 58.0, 57.9, 55.8, 55.6, 55.3, 55.2, 46.3, 45.5, 39.9, 39.7, 34.4, 34.1, 33.9, 31.4, 30.8, 30.5, 29.6, 29.1, 27.3, 27.1, 26.7, 25.6, 25.1, 24.4, 24.1, 23.6, 23.2, 22.4, 21.9, 21.9, 19.4, 19.3, 18.6, 18.4, 17.9, 17.9, 13.9, 12.2, 11.9, 10.8, -5.0 ppm。
【０１２４】
実施例9：
20（R）,3（R）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−20−（3'−シクロプロピル−3'−オキソプロパ−1'（E）−エニル）−9,10−セコプレグナ−5（E）,7（E）,10（19）−トリエン
化合物XIVa（R1＝tert−ブチルジメチルシリル）
ETH655（2−シクロプロピル−2−オキソエチル）ホスホン酸ジエチルエステル（化合物VII／R3、R4＝エチル）（22.4g）、3（R）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−20（S）−ホルミル−9,10−セコプレグナ−5（E）,7（E）,10（19）−トリエン（化合物XIIIa／R1＝tert−ブチルジメチルシリル）（27g）（M. J. Calverley, Tetrahedron, 第43巻, No.20, p.4609-4619, 1987に従って製造）、トルエン（328mL）、水（35mL）、テトラブチルアンモニウムブロミド（0.93g）および水酸化ナトリウム溶液27.7％（38g）の混合物を、33℃で約1時間撹拌した。HPLC［MerckからのColumn LiChrosorb Si 60 5μm  250x4mm、流速1.5mL/分、270nmで検出、ヘキサン／酢酸エチル  100：2（v：v）］によって反応が終了したと判断された際に、水（150mL）を添加した。温度を20〜25℃に維持しながら燐酸溶液（約20％）を添加することによって、反応混合物のpHを7.8に調節した。有機相を分離し、次に、水（2000mL）、塩化ナトリウム飽和水溶液（36mL）および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（6mL）を添加した。有機溶媒を真空除去した。13C NMR (CDCl3) （化合物XIVa / R1= tert−ブチルジメチルシリル）: 200.3, 151.8, 149.8, 142.8, 136.4, 128.1, 119.7, 116.1, 107.4, 69.2, 56.1, 55.3, 45.9, 40.2, 40.0, 37.3, 35.0, 30.9, 28.7, 27.3, 25.7, 23.2, 22.0, 19.3, 18.5, 18.0, 12.2, 10.7, -4.9 ppm。
【０１２５】
実施例10：
1−シクロプロピル−4−（4−トリエチルシラニルオキシ−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−1−イル）−ペンタ−2−エン−1−オン
化合物XX（R5＝トリエチルシリル）
Eur. J. Org. Chem. 2003, p.3889-3895に記載されているように合成した2−（7a−メチル−4−トリエチルシラニルオキシ−オクタヒドロ−インデン−1−イル）−プロピオンアルデヒドIX（R5＝トリエチルシリル）（2g）を、THF（50mL）中のLi−tert−ブトキシド（0.6g）および（2−シクロプロピル−2−オキソエチル）ホスホン酸ジエチルエステル（化合物VII／R3、R4＝エチル）（1.62g）の混合物に、-50℃で添加した。反応の終了後、反応を水（50mL）で停止し、ヘキサン（100mL）で抽出した。有機相をシリカゲルで濾過し、真空濃縮して、化合物XX（R5＝トリエチルシリル）を透明油状物（2g）として得た。1H-NMR (CDCL3): 6.74 (dd,1H), 6.12 (d,1H), 4.03 (m,1H), 2.40  0.80 (m,21H), 1.06 (d,3H), 0.94 (t,9H), 0.54 (q,6H) ppm。
【０１２６】
製造例7：
1−シクロプロピル−4−（4−トリエチルシラニルオキシ−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−1−イル）−ペンタ−2−エン−1−（S）−オール
化合物XXIa（R5＝トリエチルシリル）
（1S,2R）−（−）−シス−1−アミノ−2−インダノール（6.33g、0.87当量）を、窒素雰囲気下に15〜25℃でMTBE（100mL）と混合し、次に、N,N−ジエチルアニリン−ボラン（16.0mL、1.85当量）をその温度で添加した。水素の発生が観察されなくなるまで混合物を撹拌した。実施例10の1−シクロプロピル−4−（4−トリエチルシラニルオキシ−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−1−イル）−ペンタ−2−エン−1−オン（化合物XX／R5＝トリエチルシリル）（19.0g）を、室温でMTBE（80mL）に溶解させ、次に、前記混合物に15〜25℃で2時間にわたって滴下した。滴下の終了後、混合物を約10分間撹拌し、次に、NaHCO3飽和水溶液（100mL）で鎮め、ヘキサン（200mL）で抽出した。有機相を分離し、1M塩酸（4x120mL）で0〜10℃において洗浄し、次に、NaHCO3飽和水溶液（100mL）および水（50mL）で洗浄して、HPLC分析によって検査してモル比87：13の化合物XXIaおよびXXIb（R5＝トリエチルシリル）の混合物を得た［MerckからのColumn LiChrosorb Si 60 5μm  250x4mm、流速1mL/分、MS-検出、ヘキサン／酢酸エチル  90：10（v：v）：RT XXIa＝約9.9分、RT XXIb＝約8.4分］。1H-NMR (CDCl3) XXIa / R5=triethylsilyl: 138.0, 128.3, 76.6, 69.1, 56.2, 41.9, 40.5, 39.0, 34.4, 30.1, 27.4, 22.8, 20.0, 17.5, 17.3, 13.5, 6.7, 4.7, ppm; XXIb / R5= triethylsilyl: 138.2, 128.4, 77.1, 69.2, 56.1, 53.0, 41.9, 40.5, 39.1, 34.4, 27.5, 22.8, 20.0, 17.5, 17.4, 13.5, 6.7, 4.8 ppm。
【国際調査報告】
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