(57)【要約】  Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ及びＹが明細書で定義したとおりである新規な式(Ia)又は(Ib)の化合物及びそれらの製薬上許容される塩；それらの製造方法、それらを含有する組成物及び治療におけるそれらの使用が開示されている。本化合物は酵素MPOの阻害剤であり、これによって神経炎症性障害の治療又は予防に特に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ia)又は(Ib)：
【化１】
2007508373.tif 000005
［式中、
Ｘ及びＹの一方はＳを示し、そして他方はＯ又はＳを示し；
Ｒ1は水素又はＣ１〜６アルキルを示し；
Ｒ2は水素又はＣ１〜６アルキルを示し；該アルキル基は場合により下記のもので置換されており：
ｉ)  Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を場合により組み込んでおり、且つカルボニル基を場合により組み込んでいる飽和又は部分不飽和の３〜７員環；該環はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ１〜６アルキルから選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；該アルキルはヒドロキシ又はＣ１〜６アルコキシで場合によりさらに置換されている；
ii)  Ｃ１〜６アルコキシ；又は
iii)  フェニル、フリル又はチエニルから選択される芳香族環；該芳香族環はハロゲン、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６アルコキシで場合によりさらに置換されている；
Ｒ3は水素又はＣ１〜６アルキルを示し；
Ｒ4はハロゲン、１個又はそれ以上のハロゲン原子で置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ又はＣ１〜６チオアルコキシを示し；該アルコキシ又はチオアルコキシ基はハロゲン又はＯＨで場合によりさらに置換されている］
の化合物及びその製薬上許容される塩。
【請求項２】
ＸがＳを示し、そしてＹがＯを示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ3がＨを示す、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が場合により置換されているＣ１〜６アルキルを示す、請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５】
医薬として使用するための、請求項１に記載の式(Ia)又は(Ib)の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項６】
請求項１に記載の式(Ia)又は(Ib)の化合物又はその製薬上許容される塩を、製薬上許容される助剤、希釈剤又は担体と場合により混合して含む医薬組成物。
【請求項７】
酵素MPOの阻害が有益である疾患又は症状に罹患したか又はその危険があるヒトに、治療有効量の請求項１〜４の何れか１項に記載の式(Ia)又は(Ib)の化合物又はその製薬上許容される塩を投与することを含む、上記の疾患又は症状を治療するか又はその危険を減少させる方法。
【請求項８】
酵素MPOの阻害が有益である疾患又は症状を治療又は予防するための医薬の製造における、請求項１〜４の何れか１項に記載の式(Ia)又は(Ib)の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
【請求項９】
神経炎症性障害を治療又は予防するための医薬の製造における、請求項１〜４の何れか１項に記載の式(Ia)又は(Ib)の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
【請求項１０】
(ａ)  式(IIa)又は(IIb)：
【化２】
2007508373.tif 000006
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は式(Ia)又は(Ib)において定義したとおりであり、ＸはＯ又はＳを示し、そしてＹはＯを示す）の化合物を、硫化化合物、例えばローソン試薬又は五硫化リンと反応させて；ＹがＳを示す相当する化合物を得るか；又は
(ｂ)   式(IIIa)又は(IIIb)：
【化３】
2007508373.tif 000007
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ及びＹは式(Ia)又は(Ib)において定義したとおりである）のジアミンを、トリアルキルオルトエステル又はアルファ−ハロ−置換カルボン酸若しくは無水物と反応させ；
そして必要に応じて、生成した式(Ia)又は(Ib)の化合物、又はその別の塩をその製薬上許容される塩に変換するか；又は生成した式(Ia)又は(Ib)の化合物を別の式(Ia)又は(Ib)の化合物に変換し；そして所望により、生成した式(Ia)又は(Ib)の化合物をその光学異性体に変換する；
ことを含む、請求項１〜４の何れか１項に記載の式(Ia)又は(Ib)の化合物、その製薬上許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー又はラセミ体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なチオキサンチン誘導体、それらの製造方法、それらを含む組成物及び治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ミエロペルオキシダーゼ（MPO）は、主として多形核白血球（PMN）に存在するヘム含有酵素である。MPOは、好酸球ペルオキシダーゼ、下垂体ペルオキシダーゼ、唾液ペルオキシダーゼ、ラクトペルオキシダーゼ、プロスタグランジンＨシンターゼ、その他をも包含する多種多様な哺乳類ペルオキシダーゼのタンパク質ファミリーの一員である。成熟した酵素は二つの同一部分の２量体である。半分を構成する各分子は、MPOの特徴的な緑色の原因となる独特のスペクトル特性を示す共有結合したヘムを含有する。MPOの二つの分子を結合しているジスルフィドブリッジの切断は、無傷の酵素と区別可能なスペクトル及び触媒特性を示すヘミ酵素を生成する。これらの酵素は、過酸化水素を用いて塩化物を次亜塩素酸に酸化する。他のハロゲン化物及び擬ハライド（チオシアネートなど）もまた、MPOの生理的基質である。
【０００３】
PMNは、感染に打ち勝つために特に重要である。これらの細胞はMPOを含有し、十分に裏づけされた殺菌作用を有する。PMNは、食作用により非特異的に作用して微生物を飲み込み、それらをファゴソームと呼ばれる空胞内に取り込み、これらはミエロペルオキシダーゼを含有する顆粒と融合してファゴリソソームを形成する。ファゴリソソームにおいて、ミエロペルオキシダーゼの酵素活性は、強力な殺菌性化合物である次亜塩素酸の形成に導く。次亜塩素酸はそれ自体で酸化し、そしてチオール及びチオエーテルと最も強く反応するが、またアミンをクロラミンに変換し、そして芳香族アミノ酸を塩素化する。マクロファージは、PMNのように微生物を食菌することのできる大きい食細胞である。マクロファージは過酸化水素を生成することができ、そして活性化されるとミエロペルオキシダーゼをも生成する。MPO及び過酸化水素は細胞の外部に放出されることもあり、そこでは塩素との反応が隣接組織への損傷を引き起こすことがある。
【０００４】
疾患とのミエロペルオキシダーゼ活性の関係は、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病及び卒中を包含する神経炎症性反応を伴なう神経疾患、並びに他の炎症性疾患又は症状、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、腎糸球体損傷及び慢性関節リウマチに関与するとされている。肺癌は高いMPOレベルと関連することも示唆されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、驚くべきことに、酵素MPOの阻害剤として有用な特性を示す新規なチオキサンチン誘導体を開示する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式(Ia)又は(Ib)：
【化１】
2007508373.tif 000002
［式中：
Ｘ及びＹの一方はＳを示し、そして他方はＯ又はＳを示し；
Ｒ1は水素又はＣ１〜６アルキルを示し；
Ｒ2は水素又はＣ１〜６アルキルを示し；該アルキル基は場合により下記のもので置換されており：
ｉ)  Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を場合により組み込んでおり、且つカルボニル基を場合により組み込んでいる飽和又は部分不飽和の３〜７員環；該環はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ１〜６アルキルから選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；該アルキルはヒドロキシ又はＣ１〜６アルコキシで場合によりさらに置換されている；
ii)  Ｃ１〜６アルコキシ；又は
iii)  フェニル、フリル又はチエニルから選択される芳香族環；該芳香族環はハロゲン、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６アルコキシで場合によりさらに置換されている；
Ｒ3は水素又はＣ１〜６アルキルを示し；
Ｒ4はハロゲン、１個又はそれ以上のハロゲン原子で置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ又はＣ１〜６チオアルコキシを示し；該アルコキシ又はチオアルコキシ基はハロゲン又はＯＨで場合によりさらに置換されている］
の化合物及びその製薬上許容される塩を提供する。
【０００７】
式(Ia)又は(Ib)の化合物は、エナンチオマー形態を示すことがある。全てのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体及びそれらの混合物は本発明の範囲内に包含されると理解すべきである。
【０００８】
式(Ia)及び(Ib)におけるＲ3が水素を示す場合には、二つの代替表示式(Ia)及び(Ib)は同一化合物の互変異性体形態であることが分かるだろう。このような全ての互変異性体及び互変異性体の混合物は本発明の範囲内に包含される。
【０００９】
別に示さない限り、本明細書において言及する「Ｃ１〜６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を意味する。このような基の例は、メチル、エチル、１−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチル、ペンチル及びヘキシルを包含する。
【００１０】
「Ｃ１〜４アルキル」という用語は、同様に解釈すべきである。
【００１１】
別に示さない限り、本明細書において言及する「Ｃ３〜７シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。このような基の例は、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを包含する。
【００１２】
別に示さない限り、本明細書において言及する「Ｃ１〜６アルコキシ」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ基を意味する。このような基の例は、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ及びtert−ブトキシを包含する。
【００１３】
「Ｃ１〜４アルコキシ」という用語は、同様に解釈すべきである。
【００１４】
別に示さない限り、本明細書において言及する「Ｃ１〜６チオアルコキシ」という用語は、硫黄原子に結合した１〜６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ基を意味する。このような基の例は、メチルチオ、エチルチオ、１−プロピルチオ、２−プロピルチオ及びtert−ブチルチオを包含する。
【００１５】
別に示さない限り、本明細書において言及する「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。
【００１６】
Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を場合により組み込んでおり、且つカルボニル基を場合により組み込んでいる飽和又は部分不飽和の３〜７員環の例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンタノン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジノン及びピペリジノンを包含する。特定の例はシクロプロピル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル（テトラヒドロフリル）及びモルホリニルを包含する。
【００１７】
１個又はそれ以上のハロゲン原子で置換されているＣ１〜６アルキルの例は、クロロメチル、2,2,2−トリクロロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、1,1−ジフルオロエチル、ペンタフルオロエチル及び3,3,3−トリフルオロプロピルを包含する。
【００１８】
一つの実施形態において、本発明は、ＸがＳを示し、そしてＹがＯを示す式(Ia)又は(Ib)の化合物に関する。
【００１９】
別の実施形態において、式(Ia)又は(Ib)におけるＲ3は、水素を示す。
【００２０】
別の実施形態において、式(Ia)又は(Ib)におけるＲ2は、場合により置換されているＣ１〜６アルキルを示す。
【００２１】
別の実施形態において、式(Ia)又は(Ib)におけるＲ2は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を場合により組み込んでおり、且つカルボニル基を場合により組み込んでいる飽和又は部分不飽和の３〜７員環で置換されているＣ１〜６アルキルを示し；該環はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ１〜６アルキルから選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；該アルキルはヒドロキシ又はＣ１〜６アルコキシで場合によりさらに置換されている。
【００２２】
別の実施形態において、式(Ia)又は(Ib)におけるＲ2は、シクロプロピル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル又はモルホリニルで置換されているメチレン、エチレン又はトリメチレンを示す。
【００２３】
別の実施形態において、式(Ia)又は(Ib)におけるＲ2は、Ｃ１〜６アルコキシで置換されているＣ１〜６アルキルを示す。
【００２４】
別の実施形態において、式(Ia)又は(Ib)におけるＲ2は、メトキシ又はエトキシで置換されているエチレン又はトリメチレンを示す。
【００２５】
別の実施形態において、式(Ia)又は(Ib)におけるＲ2は、場合により置換されたフェニル、フリル又はチエニルで置換されているＣ１〜６アルキルを示す。
【００２６】
別の実施形態において、式(Ia)又は(Ib)におけるＲ4は、１個又はそれ以上のハロゲン原子で置換されているＣ１〜６アルキルを示す。別の実施形態において、式(Ia)又は(Ib)におけるＲ4は、１個又はそれ以上のフルオロ原子で置換されているＣ１〜６アルキルを示す。
【００２７】
ＸがＳを示し、そしてＹがＯを示す場合、もう一つの実施形態は、Ｒ1が水素を示す式(Ia)又は(Ib)の化合物を含む。
【００２８】
ＸがＯを示し、そしてＹがＳを示す場合、もう一つの実施形態は、Ｒ1がＣ１〜６アルキルを示す式(Ia)又は(Ib)の化合物を含む。
【００２９】
一つの実施形態において、Ｘ及びＹの少なくとも一方がＳを示し、そして他方がＯ又はＳを示し；Ｒ1が水素又はＣ１〜６アルキルを示し；Ｒ2が水素又はＣ１〜６アルキルを示し；該アルキル基がＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、又はフェニル、フリル若しくはチエニルから選択される芳香族環で場合により置換されており；該芳香族環がハロゲン、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシで場合によりさらに置換されており；Ｒ3が水素又はＣ１〜６アルキルを示す式(Ia)又は(Ib)の化合物；及びそれらの製薬上許容される塩が提供される。
【００３０】
別の実施形態において、
Ｘ及びＹの少なくとも一方がＳを示し、そして他方がＯ又はＳを示し；
Ｒ1が水素又はＣ１〜６アルキルを示し；
Ｒ2が水素又はＣ１〜６アルキルを示し；該アルキルが場合により下記のもので置換されており：
ｉ)  Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を場合により組み込んでおり、且つカルボニル基を場合により組み込んでいる飽和又は部分不飽和の３〜７員環；該環がハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ１〜６アルキルから選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；該アルキルがヒドロキシ又はＣ１〜６アルコキシで場合によりさらに置換されている；又は
ii)  Ｃ１〜４アルコキシ；又は
iii)  フェニル、フリル又はチエニルから選択される芳香族環；該芳香族環がハロゲン、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシで場合によりさらに置換されている；
Ｒ3が水素又はＣ１〜６アルキルを示す；
式(Ia)又は(Ib)の化合物；及びそれらの製薬上許容される塩が提供される。
【００３１】
一つの実施形態において、本発明は、ＸがＳを示し、そしてＹがＯを示し；Ｒ2が場合により置換されているＣ１〜６アルキルを示し；そしてＲ1及びＲ3がそれぞれ水素を示す式(Ia)又は(Ib)の化合物に関する。
【００３２】
一つの実施形態において、本発明は、ＸがＳを示し、そしてＹがＯを示し；Ｒ2が、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を場合により組み込んでおり、且つカルボニル基を場合により組み込んでいる飽和又は部分不飽和の３〜７員環で置換されているＣ１〜６アルキルを示し；該環がハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ１〜６アルキルから選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；該アルキルがヒドロキシ又はＣ１〜６アルコキシで場合によりさらに置換されており；そしてＲ1及びＲ3がそれぞれ水素を示す式(Ia)又は(Ib)の化合物に関する。
【００３３】
一つの実施形態において、本発明は、ＸがＳを示し、そしてＹがＯを示し；Ｒ2がＣ１〜６アルコキシで置換されているＣ１〜６アルキルを示し；そしてＲ1及びＲ3がそれぞれ水素を示す式(Ia)又は(Ib)の化合物に関する。
【００３４】
本発明の特定の化合物は、
3−イソブチル−2−チオキソ−8−トリフルオロメチル−1,2,3,7−テトラヒドロ−プリン−6−オン；
及びその製薬上許容される塩を包含する。
【００３５】
本発明のもう一つの態様は、新規な式(Ia)又は(Ib)の化合物の医薬としての使用である。
【００３６】
本発明のもう一つの態様は、酵素MPOの阻害が有益である疾患又は症状を治療又は予防するための医薬の製造における、式(Ia)又は(Ib)の化合物又はその製薬上許容される塩の使用である。
【００３７】
より特定の本発明の態様は、神経炎症性障害を治療又は予防するための医薬の製造における、式(Ia)又は(Ib)の化合物又はその製薬上許容される塩の使用を提供する。
【００３８】
別のより特定の本発明の態様は、多発性硬化症を治療又は予防するための医薬の製造における、式(Ia)又は(Ib)の化合物又はその製薬上許容される塩の使用を提供する。
【００３９】
本発明によれば、酵素MPOの阻害が有益である疾患又は症状に罹患したか又はその危険があるヒトに、式(Ia)又は(Ib)の化合物又はその製薬上許容される塩の治療有効量を投与することを含む、上記の疾患又は症状を治療するか又はその危険を減少させる方法も提供される。
【００４０】
より詳細には、神経炎症性障害に罹患したか又はその危険があるヒトに、式(Ia)又は(Ib)の化合物又はその製薬上許容される塩の治療有効量を投与することを含む、上記の疾患又は症状を治療するか又はその危険を減少させる方法も提供される。
【００４１】
別の態様において、本発明は、酵素MPOの阻害が有益である疾患又は症状の治療又は予防に使用するための、式(Ia)又は(Ib)の化合物又はその製薬上許容される塩の治療有効量を、製薬上許容される助剤、希釈剤又は担体と混和して含む医薬製剤を提供する。
【００４２】
別のより特定の態様において、本発明は、神経炎症性障害の治療又は予防に使用するための、式(Ia)又は(Ib)の化合物又はその製薬上許容される塩の治療有効量を、製薬上許容される助剤、希釈剤又は担体と混和して含む医薬製剤を提供する。
【００４３】
本発明によれば、本発明者らはさらに、
(ａ)  式(IIa)又は(IIb)：
【化２】
2007508373.tif 000003
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は式(Ia)又は(Ib)において定義したとおりであり、ＸはＯ又はＳを示し、そしてＹはＯを示す）の化合物を、硫化化合物、例えばローソン試薬（Lawesson's reagent）又は五硫化リンと反応させて；ＹがＳを示す相当する化合物を与えるか；又は
【００４４】
(ｂ)   式(IIIa)又は(IIIb)：
【化３】
2007508373.tif 000004
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ及びＹは式(Ia)又は(Ib)において定義したとおりである）のジアミンを、トリアルキルオルトエステル又はアルファ−ハロ−置換カルボン酸若しくは無水物と反応させ；
そして必要に応じて、生成した式(Ia)又は(Ib)の化合物、又はその別の塩をその製薬上許容される塩に変換するか；又は生成した式(Ia)又は(Ib)の化合物を別の式(Ia)又は(Ib)の化合物に変換し；そして所望により、生成した式(Ia)又は(Ib)の化合物をその光学異性体に変換することを含む、新規な式(Ia)又は(Ib)の化合物、その製薬上許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー又はラセミ体の製造方法を提供する。
【００４５】
工程(ａ)において、式(IIa)又は(IIb)の化合物及び硫化剤、例えばローソン試薬又は五硫化リンを、好適な乾燥有機溶剤、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン又はジオキサンに溶解又は懸濁し、次いで反応が終了するまで、典型的には１〜３０時間、３０℃ないし溶剤の還流温度に加熱する。次いで反応混合物を冷却し、濾過して不溶性固体を除去する。溶剤を減圧下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【００４６】
工程(ｂ)において、式(IIIa)又は(IIIb)のジアミンを、反応が終了するまで、好適な温度で場合により好適な溶剤、例えばアルコールの存在下で、過剰量の適切なオルトエステル、例えばトリエチルオルトホルメート、トリエチルオルトアセテート、トリエチルオルトプロピオネート、トリエチルオルトブタノエート、トリプロピルオルトホルメート、トリブチルオルトホルメート及びトリイソプロピルオルトホルメートで処理する。温度は典型的には反応混合物の還流温度以下であり、そして反応時間は一般的に３０分ないし一夜である。一つの実施形態において、オルトエステルは、場合により溶剤としてのエタノールと一緒のトリエチルオルトホルメートである。
【００４７】
別法として、工程(b)において、式(IIIa)又は(IIIb)のジアミンを、周囲温度ないし反応混合物の還流温度の好適な温度で又は電子レンジ中で、アルファ−ハロ−置換カルボン酸若しくは無水物、例えばトリフルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、フルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸無水物及びジフルオロ酢酸無水物で処理する。この工程を、好適な時間、典型的には0.5〜５時間、又は電子レンジで0.1〜10分間続ける。カルボン酸又は無水物を除去した後、好適な水性塩基、例えば１％〜10％水酸化ナトリウム水溶液で処理すると、式（Ｉ）の化合物が生成する。塩基による処理は、好適な温度で好適な時間、例えば周囲温度ないし反応混合物の還流温度で約10分〜４時間行われる。
【００４８】
式(IIIa)又は(IIIb)のジアミンを式(Ia)又は(Ib)の化合物に変換する他の方法は文献に記載されており、そして当業者には容易に分かるだろう。
【００４９】
本発明は、塩の形態、特に酸付加塩の形態の式(Ia)又は(Ib)の化合物を包含する。好適な塩は、有機酸と形成された塩及び無機酸と形成された塩の両者を包含する。このような酸付加塩は、普通は製薬上許容されるものであるが、製薬上許容されない塩は問題の化合物の製造及び精製において有用なことがある。従って、好ましい塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸から形成されるものを包含する。
【００５０】
式(Ia)又は(Ib)の化合物の塩は、遊離塩基、又はその塩、エナンチオマー若しくはラセミ体を、１当量又はそれ以上の適切な酸と反応させることにより形成することができる。この反応は、塩が溶解しない溶剤若しくは媒質又は塩が溶解する溶剤、例えば水、ジオキサン、エタノール、テトラヒドロフラン若しくはジエチルエーテル、又は溶剤の混合物の中で行うことができ、それらは真空中で又は凍結乾燥により除去することができる。この反応は複分解工程であってもよく、又はイオン交換樹脂上で行うこともできる。
【００５１】
式(IIa)又は(IIb)の化合物及び式(IIIa)又は(IIIb)の化合物は文献で公知であるか、又は当業者に容易に分かる公知方法を用いて製造することができる。
【００５２】
本発明の化合物及びそれらの中間体は、それらの反応混合物から単離することができ、そして必要に応じて標準的方法を用いてさらに精製することができる。
【００５３】
式(Ia)又は(Ib)の化合物はエナンチオマー形態で存在することがある。従って、全てのてエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。種々の光学異性体は、従来の技術、例えば分別結晶又はHPLCを用いて化合物のラセミ混合物を分離することにより単離することができる。別法として、種々の光学異性体は、光学活性出発材料を用いて直接製造することができる。
【００５４】
中間体化合物もまたエナンチオマー形態で存在することがあり、そして精製したエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体又は混合物として用いることができる。
【００５５】
式(Ia)又は(Ib)の化合物及びそれらの製薬上許容される塩は、それらが酵素MPOの阻害剤としての薬理学的活性を有するので有用である。
【００５６】
式(Ia)又は(Ib)の化合物及びそれらの製薬上許容される塩は、酵素ミエロペルオキシダーゼ（MPO）の活性を調節することが望ましい疾患又は症状の治療又は予防における使用に好ましい。特に、疾患とMPO活性との関係は、神経炎症性疾患に関与するとされている。従って、本発明の化合物は、ヒトを包含する哺乳類の神経炎症性症状又は障害の治療における使用に好ましい。このような症状又は障害は当業者に明白であろう。
【００５７】
具体的に挙げることのできる症状又は障害は、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症及び卒中、並びに他の炎症性疾患又は症状、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、急性呼吸窮迫症候群、副鼻腔炎、鼻炎、乾癬、皮膚炎、ブドウ膜炎、歯肉炎、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、腎糸球体損傷、肝線維症、敗血症、直腸炎、慢性関節リウマチ、並びに再かん流傷害、脊髄損傷及び組織損傷／瘢痕化／癒着／拒絶反応に関連する炎症を包含する。肺癌は高いMPOレベルに関連するとも示唆されている。本化合物は疼痛の治療において有用であるとも期待される。
【００５８】
予防は、問題の疾患又は症状の以前のエピソードに罹患したか、又はそうでなければそれらの危険性が高いと考えられるヒトの治療にとって特に適切であると期待される。特定の疾患又は症状を発現する危険性のあるヒトは、一般的に、疾患又は症状の家族歴を有するヒト、又は遺伝子検査又はスクリーニングにより疾患又は症状を特に発現しやすいことが確認されているヒトを包含する。
【００５９】
上記の治療適応に関して、投与量は、当然のことながら、用いられる化合物、投与方式及び望まれる治療により変化するだろう。しかしながら、一般的に、化合物を１日当たり１mg〜2000mgの固体形態の用量で投与する場合に満足な結果が得られる。
【００６０】
式(Ia)又は(Ib)の化合物及びそれらの製薬上許容される誘導体は、それら単独で、又は化合物若しくは誘導体が製薬上許容される助剤、希釈剤若しくは担体と混合されている適切な医薬組成物の形態で使用することができる。従って、本発明の別の態様は、新規な式(Ia)又は(Ib)の化合物又はその製薬上許容される塩を、製薬上許容される助剤、希釈剤又は担体と混合して含む医薬組成物に関する。投与は、腸内（経口、舌下又は直腸を包含する）、鼻内、吸入、静脈内、局所又は他の非経口経路により行うことができるが、これらに限定されるものではない。好適な医薬製剤の選択及び製造に関する慣用の手順は、例えば、“Pharmaceuticals − The Science of Dosage Form Designs”, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記載されている。医薬組成物は、好ましくは80％未満、より好ましくは50％未満の式(Ia)又は(Ib)の化合物又はその製薬上許容される塩を含む。
【００６１】
このような医薬組成物の製造方法も提供され、この方法は成分を混合することを含む。
【００６２】
下記の実施例により本発明を説明するが、決してこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００６３】
1H及び13C NMRスペクトルは、300 MHz Bruker DPX装置又はVarian Unity 400 MHz分光計の何れかにより25℃で記録した。下記の基準シグナルを用いた：DMSO−d6の中心線δ39.5（13C）；DMSO−d6 δ2.49（1H）。全ての質量スペクトルは、Waters LCMS (2790)装置により記録した。薄層クロマトグラフィー（TLC）は、Merckの TLC アルミニウムシートをシリカゲル60 F254でプレコーティングしたシート（層の厚さ0.2mm）により行った。カラムクロマトグラフィーには、Merck Silica gel 60（0.063〜0.200mm）を用いた。HPLC分析は、Agilent 1100シリーズにより行った。カラム；Waters X-Terra, C8, 3.5μm, 4.6×100mm。分取用液体クロマトグラフィーは、Gilson Auto精製装置によりGynkotek UVD 170S UV-vis検出器を備えた勾配ポンプで行った。カラム；Kromasil, C8, 10μm, 20×250mm。使用した電子レンジは、Smith Creator, Personal Chemistryのものであった。
【００６４】
〔実施例１〕
3−イソブチル−2−チオキソ−8−トリフルオロメチル−1,2,3,7−テトラヒドロ−プリン−6−オン
5,6−ジアミノ−1−イソブチル−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリミジン−4−オン（0.15ｇ、0.70mmol）をトリフルオロ酢酸（3.0mL）に懸濁し、この溶液を電子レンジで1.5分間100℃に加熱した。過剰分のトリフルオロ酢酸を減圧下で蒸発させた。この橙色固体に0.2M水酸化ナトリウム（3.0mL）を加え、生成した溶液を電子レンジで1.5分間100℃に加熱した。この溶液のpHを希塩酸でpH６に調節した。生成したスラリーを周囲温度で10分間攪拌し、次いで沈殿を濾過により集め、水洗した。収量：（0.60ｇ、29％）。
1H NMR  (400 MHz, DMSO−D6) δ 12.51 (s, 1H), 4.28 (d, J 7.33 Hz, 2H), 2.47 (m, 1H), 0.89 (s, 6H);
13C NMR (101 MHz, DMSO−D6) δ 174.51, 152.87, 148.86, 138.47, 118.27, 113.77, 54.22, 26.06, 19.69 (s, 2C);
MS (LC-MS) m/z 291 (M-1)。
【００６５】
スクリーン
MPO阻害活性の決定方法は、同時係属特許出願WO 02/090575に記載されている。本発明に係る化合物の薬理学的活性は下記のスクリーンにより試験した：
アッセイ緩衝液：10mMのタウリン及び100mMのNaClを含有する20mMのリン酸ナトリウム／カリウム緩衝液 pH 6.5。
現像試薬：20％のDMFを含む２mMの3,3',5,5' −テトラメチルベンジジン（TMB）、200μMのKI、200mMの酢酸塩緩衝液pH 5.4。
【００６６】
アッセイ緩衝液に希釈した化合物10μlに、40μlのヒトMPO（最終濃度 2.5nM）を室温で10分間加えた。次いで50μlのH2O2（最終濃度100μM）、又はコントロールとしてアッセイ緩衝液のみを室温で10分間加えた。10μlの0.2mg／mlカタラーゼ（最終濃度 18μg／ml）を５分間加えることにより反応を停止した後、100μlのTMB現像試薬を加えた（20％のジメチルホルムアミド(DMF)及び200μMのKIを含む200mMの酢酸塩緩衝液pH 5.4中の２mMのTMB）。プレートを混合し、次いで約５分後に生成した酸化された3,3',5,5' −テトラメチルベンジジンを約650 nMで吸光分光法を用いて測定した。次いで標準的手順を用いてIC50値を決定した。
【００６７】
上記のスクリーンで試験したところ、実施例１の化合物は60μM未満のIC50値を示し、有用な治療活性を示すと期待されることを示した。
【国際調査報告】
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