(57)【要約】  改善された皮膚および爪の局所的塗布用抗真菌組成物は、（１）アリルアミン抗真菌化合物と、（２）治療上有効濃度のアリルアミン抗真菌化合物が溶液で局所的に塗布され得る程度までアリルアミン抗真菌化合物が溶解する、芳香族置換基で置換された脂肪族アルコールと、（３）芳香族アルコールが溶解する低級脂肪族アルコールと、および（ｄ）水または水相溶性混合溶媒を含む。アリルアミン抗真菌化合物は、テルビナフィンまたはナフチフィンであり得る。芳香族置換基で置換された脂肪族アルコールは、ベンジルアルコールまたはフェネチルアルコールであり得る。低級脂肪族アルコールは、エチルアルコールまたはイソプロピルアルコールであり得る。代替例において、組成物はさらに、さらなる抗真菌化合物を含み得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）アリルアミン抗真菌化合物と、
（ｂ）治療上有効濃度の該アリルアミン抗真菌化合物が溶液で局所的に塗布され得る程度まで該アリルアミン抗真菌化合物が溶解する、芳香族置換基で置換された脂肪族アルコールと、
（ｃ）該芳香族アルコールが溶解する低級脂肪族アルコールと、および
（ｄ）水または水相溶性混合溶媒を含む、皮膚および爪の局所的塗布用抗真菌組成物。
【請求項２】
前記アリルアミン抗真菌化合物は、テルビナフィン、ナフチフィン、ならびにテルビナフィンおよびナフチフィンの類似体または誘導体からなる群より選択される、請求項１に記載の抗真菌組成物。
【請求項３】
前記アリルアミン抗真菌化合物は、テルビナフィンおよびナフチフィンからなる群より選択される、請求項２に記載の抗真菌組成物。
【請求項４】
前記アリルアミン抗真菌化合物は、テルビナフィンである、請求項３に記載の抗真菌組成物。
【請求項５】
前記芳香族置換基で置換された脂肪族アルコールは、ベンジルアルコールおよびフェネチルアルコールからなる群より選択される、請求項１に記載の抗真菌組成物。
【請求項６】
前記芳香族置換基で置換された脂肪族アルコールは、ベンジルアルコールである、請求項５に記載の抗真菌組成物。
【請求項７】
前記低級脂肪族アルコールは、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載の抗真菌組成物。
【請求項８】
前記低級脂肪族アルコールは、エチルアルコールである、請求項７に記載の抗真菌組成物。
【請求項９】
前記エチルアルコールは無水エチルアルコールである、請求項８に記載の抗真菌組成物。
【請求項１０】
前記エチルアルコールは９５％エチルアルコールである、請求項８に記載の抗真菌組成物。
【請求項１１】
前記低級脂肪族アルコールは、エチルアルコールとイソプロピルアルコールとの混合物である、請求項７に記載の抗真菌組成物。
【請求項１２】
前記組成物は水を含む、請求項１に記載の抗真菌組成物。
【請求項１３】
前記組成物は水相溶性混合溶媒を含む、請求項１に記載の抗真菌組成物。
【請求項１４】
前記アリルアミン抗真菌化合物の濃度は、約１％（ｗ／ｖ）〜約３％（ｗ／ｖ）である、請求項１に記載の抗真菌組成物。
【請求項１５】
前記アリルアミン抗真菌化合物の濃度は、約１．５％（ｗ／ｖ）〜約２．５％（ｗ／ｖ）である、請求項１４に記載の抗真菌組成物。
【請求項１６】
前記アリルアミン抗真菌化合物の濃度は、約２％（ｗ／ｖ）である、請求項１５に記載の抗真菌組成物。
【請求項１７】
前記芳香族置換基で置換された脂肪族アルコールの濃度は、約３％（ｖ／ｖ）〜約１０％（ｖ／ｖ）である、請求項１に記載の抗真菌組成物。
【請求項１８】
前記芳香族置換基で置換された脂肪族アルコールの濃度は、約５％（ｖ／ｖ）である、請求項１７に記載の抗真菌組成物。
【請求項１９】
前記低級脂肪族アルコールの濃度は、約８０％（ｖ／ｖ）〜約９５％（ｖ／ｖ）である、請求項１に記載の抗真菌組成物。
【請求項２０】
前記低級脂肪族アルコールの濃度は、約８２．５％（ｖ／ｖ）〜約８７．５％（ｖ／ｖ）である、請求項１９に記載の抗真菌組成物。
【請求項２１】
前記低級脂肪族アルコールの濃度は、約８５％（ｖ／ｖ）ある、請求項２０に記載の抗真菌組成物。
【請求項２２】
前記水の濃度は、約１％（ｖ／ｖ）〜約１２．５％（ｖ／ｖ）である、請求項１２に記載の抗真菌組成物。
【請求項２３】
前記水の濃度は、約９％（ｖ／ｖ）〜約１１％（ｖ／ｖ）である、請求項２２に記載の抗真菌組成物。
【請求項２４】
前記水の濃度は、約１０％（ｖ／ｖ）である、請求項２３に記載の抗真菌組成物。
【請求項２５】
前記水相溶性混合溶媒の濃度は、約１％（ｖ／ｖ）〜約１２．５％（ｖ／ｖ）である、請求項１３に記載の抗真菌組成物。
【請求項２６】
前記水相溶性混合溶媒の濃度は、約９％（ｖ／ｖ）〜約１１％（ｖ／ｖ）である、請求項２５に記載の抗真菌組成物。
【請求項２７】
前記水相溶性混合溶媒の濃度は、約１０％（ｖ／ｖ）である、請求項２６に記載の抗真菌組成物。
【請求項２８】
（ａ）約２％（ｗ／ｖ）の濃度のテルビナフィンと、
（ｂ）約５％（ｖ／ｖ）の濃度のベンジルアルコールと、
（ｃ）約８５％（ｖ／ｖ）の濃度のエチルアルコールと、および
（ｄ）約１０％（ｖ／ｖ）の濃度の水を含む、皮膚および爪の局所的塗布用抗真菌組成物。
【請求項２９】
（ａ）アリルアミン抗真菌化合物と、
（ｂ）さらなる抗真菌化合物と、
（ｃ）治療上有効濃度の該アリルアミン抗真菌化合物および治療上有効濃度の該さらなる抗真菌化合物が溶液で局所的に塗布され得る程度まで該アリルアミン抗真菌化合物および該さらなる抗真菌化合物が溶解する、芳香族置換基で置換された脂肪族アルコールと、
（ｄ）該芳香族アルコールが溶解する低級脂肪族アルコールと、および
（ｅ）水または水相溶性混合溶媒を含む、皮膚および爪の局所的塗布用抗真菌組成物。
【請求項３０】
前記さらなる抗真菌化合物は、グリセオフルビン、ケトコナゾール、グリセオフルビン、ミコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、テルコナゾール、ブトコナゾール、チオコナゾール、オキシコナゾール、スルコナゾール、シクロピロクスオラミン(cicloprox olamine)、ハロプロジン、およびトルナフテートからなる群より選択される、請求項２９に記載の抗真菌組成物。
【請求項３１】
前記さらなる抗真菌化合物はグリセオフルビンである、請求項３０に記載の抗真菌組成物。
【請求項３２】
前記さらなる抗真菌化合物はミコナゾールである、請求項３０に記載の抗真菌組成物。
【請求項３３】
前記さらなる抗真菌化合物はケトコナゾールである、請求項３０に記載の抗真菌組成物。
【請求項３４】
前記さらなる抗真菌化合物は、グリセオフルビンとケトコナゾールである、請求項３０に記載の抗真菌組成物。
【請求項３５】
前記さらなる抗真菌化合物は、グリセオフルビンとミコナゾールである、請求項３０に記載の抗真菌組成物。
【請求項３６】
前記アリルアミン抗真菌化合物は、テルビナフィン、ナフチフィン、ならびにテルビナフィンおよびナフチフィンの類似体または誘導体からなる群より選択される、請求項２９に記載の抗真菌組成物。
【請求項３７】
前記アリルアミン抗真菌化合物は、テルビナフィンおよびナフチフィンからなる群より選択される、請求項３６に記載の抗真菌組成物。
【請求項３８】
前記アリルアミン抗真菌化合物はテルビナフィンである、請求項３７に記載の抗真菌組成物。
【請求項３９】
前記芳香族置換基で置換された脂肪族アルコールは、ベンジルアルコールおよびフェネチルアルコールからなる群より選択される、請求項２９に記載の抗真菌組成物。
【請求項４０】
前記芳香族置換基で置換された脂肪族アルコールはベンジルアルコールである、請求項３９に記載の抗真菌組成物。
【請求項４１】
前記低級脂肪族アルコールは、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項２９に記載の抗真菌組成物。
【請求項４２】
前記低級脂肪族アルコールはエチルアルコールである、請求項４１に記載の抗真菌組成物。
【請求項４３】
前記エチルアルコールは無水エチルアルコールである、請求項４２に記載の抗真菌組成物。
【請求項４４】
前記エチルアルコールは９５％エチルアルコールである、請求項４２に記載の抗真菌組成物。
【請求項４５】
前記低級脂肪族アルコールは、エチルアルコールとイソプロピルアルコールとの混合物である、請求項４１に記載の抗真菌組成物。
【請求項４６】
前記アリルアミン抗真菌化合物の濃度は、約１％（ｗ／ｖ）〜約３％（ｗ／ｖ）である、請求項２９に記載の抗真菌組成物。
【請求項４７】
前記アリルアミン抗真菌化合物の濃度は、約１．５％（ｗ／ｖ）〜約２．５％（ｗ／ｖ）である、請求項４６に記載の抗真菌組成物。
【請求項４８】
前記アリルアミン抗真菌化合物の濃度は、約２％（ｗ／ｖ）である、請求項４７に記載の抗真菌組成物。
【請求項４９】
前記さらなる抗真菌化合物の濃度は、約１％（ｗ／ｖ）〜約３％（ｗ／ｖ）である、請求項２９に記載の抗真菌組成物。
【請求項５０】
前記さらなる抗真菌化合物の濃度は、約２％（ｗ／ｖ）である、請求項４９に記載の抗真菌組成物。
【請求項５１】
前記芳香族置換基で置換された脂肪族アルコールの濃度は、約３％（ｖ／ｖ）〜約１０％（ｖ／ｖ）である、請求項２９に記載の抗真菌組成物。
【請求項５２】
前記芳香族置換基で置換された脂肪族アルコールの濃度は、約５％（ｖ／ｖ）である、請求項５１に記載の抗真菌組成物。
【請求項５３】
前記低級脂肪族アルコールの濃度は、約８０％（ｖ／ｖ）〜約９５％（ｖ／ｖ）である、請求項２９に記載の抗真菌組成物。
【請求項５４】
前記組成物は水を含む、請求項２９に記載の抗真菌組成物。
【請求項５５】
前記組成物は水相溶性混合溶媒を含む、請求項２９に記載の抗真菌組成物。
【請求項５６】
前記水の濃度は、約１％（ｖ／ｖ）〜約１２．５％（ｖ／ｖ）である、請求項５４に記載の抗真菌組成物。
【請求項５７】
前記水の濃度は、約９％（ｖ／ｖ）〜約１１％（ｖ／ｖ）である、請求項５６に記載の抗真菌組成物。
【請求項５８】
前記水の濃度は、約１０％（ｖ／ｖ）である、請求項５７に記載の抗真菌組成物。
【請求項５９】
前記水相溶性混合溶媒の濃度は、約１％（ｖ／ｖ）〜約１２．５％（ｖ／ｖ）である、請求項５５に記載の抗真菌組成物。
【請求項６０】
前記水相溶性混合溶媒の濃度は、約９％（ｖ／ｖ）〜約１１％（ｖ／ｖ）である、請求項５９に記載の抗真菌組成物。
【請求項６１】
前記水相溶性混合溶媒の濃度は、約１０％（ｖ／ｖ）である、請求項６０に記載の抗真菌組成物。
【請求項６２】
皮膚または爪の真菌感染の治療法であって、請求項１に記載の抗真菌組成物を、該真菌感染を治療するのに治療上有効な量で該皮膚または爪に局所的に投与することを含む、方法。
【請求項６３】
前記真菌感染は、足の足底または足底周囲領域の感染である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記真菌感染は、爪床の上よび周囲に存在する爪下上皮の感染である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
前記真菌感染は、トリコフィトン・ルブルム(Trichophyton rubrum)、ミクロスポルム・カニス(Microsporum canis)、Ｔ．メンタグロフィテス(T.mentagrophytes)、Ｔ．インターデジタレス(T.interdigitale)、Ｔ．ルブルム(T.rubrum)、およびエピデルモフィトン・フロッコスム(Epidermophyton floccosum)からなる群より選択される真菌により引き起こされる、請求項６２に記載の方法。
【請求項６６】
前記真菌感染は、足白癬である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６７】
前記アリルアミン抗真菌化合物はテルビナフィンである、請求項６２に記載の方法。
【請求項６８】
前記芳香族置換基で置換された脂肪族アルコールはベンジルアルコールである、請求項６２に記載の方法。
【請求項６９】
前記低級脂肪族アルコールはエチルアルコールである、請求項６２に記載の方法。
【請求項７０】
皮膚または爪の真菌感染の治療法であって、請求項２８に記載の抗真菌組成物を、該真菌感染を治療するのに治療上有効な量で該皮膚または爪に局所的に投与することを含む、方法。
【請求項７１】
前記真菌感染は、足の足底または足底周囲領域の感染である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記真菌感染は、爪床の上よび周囲に存在する爪下上皮の感染である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７３】
前記真菌感染は、トリコフィトン・ルブルム、ミクロスポルム・カニス、Ｔ．メンタグロフィテス、Ｔ．インターデジタレス、Ｔ．ルブルム、およびエピデルモフィトン・フロッコスムからなる群より選択される真菌により引き起こされる、請求項７０に記載の方法。
【請求項７４】
前記真菌感染は、足白癬である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７５】
皮膚または爪の真菌感染の治療法であって、請求項２９に記載の抗真菌組成物を、該真菌感染を治療するのに治療上有効な量で該皮膚または爪に局所的に投与することを含む、方法。
【請求項７６】
前記真菌感染は、足の足底または足底周囲領域の感染である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記真菌感染は、爪床の上よび周囲に存在する爪下上皮の感染である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７８】
前記真菌感染は、トリコフィトン・ルブルム、ミクロスポルム・カニス、Ｔ．メンタグロフィテス、Ｔ．インターデジタレス、Ｔ．ルブルム、およびエピデルモフィトン・フロッコスムからなる群より選択される真菌により引き起こされる、請求項７５に記載の方法。
【請求項７９】
前記真菌感染は、足白癬である、請求項７５に記載の方法。
【請求項８０】
前記アリルアミン抗真菌化合物はテルビナフィンである、請求項７５に記載の方法。
【請求項８１】
前記芳香族置換基で置換された脂肪族アルコールはベンジルアルコールである、請求項７５に記載の方法。
【請求項８２】
前記低級脂肪族アルコールはエチルアルコールである、請求項７５に記載の方法。
【請求項８３】
前記さらなる抗真菌化合物はグリセオフルビンである、請求項７５に記載の方法。
【請求項８４】
前記さらなる抗真菌化合物はミコナゾールである、請求項７５に記載の方法。
【請求項８５】
前記さらなる抗真菌化合物はケトコナゾールである、請求項７５に記載の方法。
【請求項８６】
前記さらなる抗真菌化合物はグリセオフルビンとケトコナゾールである、請求項７５に記載の方法。
【請求項８７】
前記さらなる抗真菌化合物はグリセオフルビンとミコナゾールである、請求項７５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して抗真菌薬物送達(antifungal drug delivery)の方法、特に、テルビナフィン(terbinafine)などの疎水性抗真菌化合物の送達に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトや他の動物の爪に真菌が侵入することにより、手足の爪は、皮膚糸状菌性(dematophytic)感染を起こしやすい。トリコフィトン・ルブルム(Trichophyton rubrum)、ミクロスポルム・カニス(Microsporum canis)、Ｔ．メンタグロフィテス(T.mentagrophytes)、Ｔ．インターデジタレス(T.interdigitale)、などの他、そうした感染を引き起こし得ることが知られている真菌が多数存在する。それらの治療は、特に爪が関係する場合には、既知の抗真菌剤、例えばグリセオフルビン(griseofulvin)、ケトコナゾール(ketoconazole)、テルビナフィン(terbinafine)、シクロピロクスオラミン(ciclopirox olamine)などや他の薬剤を１種または複数経口投与する必要がある。一般則として、これらの感染が早いうちに処置されないと治すのが難しくなること、およびたとえ経口投与の結果、疾患が解消されてもよく再発することがいえる。また、これらの化合物の多くは、胃腸管から吸収されにくいため、感染部位で飽和して有効になるために、比較的大量にかつ１年までもの長期間に渡り投与されなければならない。
【０００３】
最近の化合物の多くは、殺真菌効果があるものの、毒性、発がん性、および副作用の心配が常につきまとい、このため、患者を経口で治療する場合に周期的に観察しなければならない。詳細には、これらの化合物の多くは、肝臓機能に影響を及ぼす恐れがある。基本的な肝臓機能検査および白血球計数は、通常ルーチンで行われ、明らかに患者の治療費用を増やして心配させている。もしこれらの化合物を、体循環を介して感染部位に到達させるのではなく、感染部位に局所的に投与できれば、危険性を大きく減少させることができると一般に考えられる。
【０００４】
これらの水不溶性化合物、特にテルビナフィンの局所的投与は、適したキャリアがないために、妨げられてきた。ケラチン化した爪は、皮膚のケラチン化した角質層とは対照的に、水を通しやすくて疎水性化合物が拡散しにくい。テルビナフィンは、非常に水への溶解性が低い化合物であり、加えてほとんどの有機溶媒に不溶性であり、爪甲を通り抜けることができない。このことは、この化合物を含有する爪用ラッカー塗料、有機溶媒溶液、および懸濁液がなぜ爪甲真菌症の治療で局所的には効果がないかを説明する。
【０００５】
こうした用途において、薬学的活性化合物を直接患部に局所的に塗布できることは、明らかに望ましい。問題の医薬が、死んだケラチン生成細胞およびタンパク質ケラチン繊維からなる皮膚または爪の上面に浸透せずにただ上面に乗っているだけならば、その医薬は、摩擦や洗浄により、またはケラチン化上皮の通常の剥離により、容易に取れてしまうだろう。しかしながら、上記に示されるように、そのような抗真菌化合物を最適な治療応答で直接患部に塗布することは非常に難しいことが証明されている。
【０００６】
爪に塗布するための、または爪の治療用組成物として様々なものが既知であり、そのようなものとして、マニキュア液、除光液、爪用油(nail oil)乳濁液、爪浸透エンハンサー、爪軟化剤などが開発されてきた。しかしながら、これらは上記に記載される問題を有する。
【０００７】
米国特許第３，３８２，１５１号は、指の爪に塗布してそれらを強くすることができる、水性の、ホルムアルデヒド含有組成物を記載する。この特許はさらに、この製品が防腐性(aseptic properties)を有し、爪に感染することもある真菌を治癒するが、ある炎症を引き起こすこともあることを開示する。
【０００８】
米国特許第４，８２０，７２４号は、少なくとも１種の薬学的活性化合物を局所的に塗布するための、少なくとも１種の送達溶媒に溶解した活性化合物および少なくとも１種の揮発しやすい(fugitive)溶媒からなる二相溶媒キャリア系を、グリセオフルビン、ベンジルアルコール、および少なくとも１種の揮発しやすい溶媒からなる、皮膚糸状菌性感染を局所的に治療するのに特に有用な組成物とともに開示する。
【０００９】
米国特許第４，９５７，７３０号は、水不溶性の膜形成物質および１-ヒドロキシ-２-ピリドン構造に由来する一連の抗真菌化合物を含む、マニキュア液を開示する。
【００１０】
米国特許第６，４９５，１２４号は、水不溶性の膜形成ポリマーに閉じ込められた複数の既知抗真菌剤、ペンタデカラクトン（これは浸透エンハンサーとして作用することも主張されている）を含む、真菌感染の治療または予防用マニキュアを記載する。
【００１１】
米国特許第６，３８０，２３６号は、尿素および抗真菌組成物を同時に含む、または同時には含まない組織軟化組成物の使用を記載する。このキットは、塗布しやすくするための保護ゲル包帯(gel-dressing)の使用も含む。
【００１２】
米国特許第６，０４２，８４５号は、スルフヒドリル含有アミノ酸および抗真菌薬物の浸透エンハンサーとしての尿素の使用を含む、爪の真菌性疾患の治療法を開示する。
【００１３】
米国特許第５，８８９，０３９号は、アセテート浸透エンハンサーと組み合わせた、スルコナゾールまたはナフチフィンのいずれかを含有する、局所的抗真菌製剤の使用を記載する。
【００１４】
上記の発明の多くは、抗真菌剤が非常に疎水性で水溶性が欠如しているために、あまり効果がない。
【００１５】
この制限は、米国特許第５，４８７，７７６号に記載される技法にも当てはまり得る。この特許はグリセオフルビンを可溶化する方法を開示するものの、溶液が水と適合性があるようにしていなかった。本発明者らは、自分たちのこれまでの配合物によりもたらされる利益がこれほど限定されていたのは、おそらく、グリセオフルビン含有マニキュアが爪表面に塗布される場合、爪甲に存在する水は、抗真菌剤の沈殿を引き起こすのに十分であり、したがって抗真菌剤が爪甲を通過して下にある爪床まで浸透するのを妨げるという事実によるところが大きかったと考えている。
【００１６】
それゆえ、抗真菌剤によっては局所的塗布または経口投与されるかもしれないが、大部分は皮膚の高度ケラチン化領域の感染を治療するのに経口でのみ有効であることが見いだされて来た。爪が感染した場合、特につま先の爪の場合、経口投与が唯一効果的な治療法であることが証明されてきた。局所的塗布の主要な動機は、この経路で用いられる薬物の総量が数桁オーダーで少なく、かつ効果が局所的であることである。このことは、経口投与に勝る非常に顕著な安全範囲を提供する。残念ながら、これらの薬剤の局所的投与は、付随する効果とともに、適したキャリアまたは他の水不溶性薬物の実際の溶解性を向上させる浸透経路様式がないために妨げられてきた。
【００１７】
従って、そのような薬物が局所的に、特に爪に送達され得るように、改善されたキャリアおよび抗真菌薬物送達法への需要が存在する。改善されたキャリアおよび抗真菌薬物送達法は、テルビナフィンなどの薬物の送達に特に望ましい。
【特許文献１】米国特許第３，３８２，１５１号
【特許文献２】米国特許第４，８２０，７２４号
【特許文献３】米国特許第４，９５７，７３０号
【特許文献４】米国特許第６，４９５，１２４号
【特許文献５】米国特許第６，３８０，２３６号
【特許文献６】米国特許第６，０４２，８４５号
【特許文献７】米国特許第５，８８９，０３９号
【特許文献８】米国特許第５，４８７，７７６号
【発明の開示】
【００１８】
一般に、本発明の皮膚および爪の局所的塗布用抗真菌組成物は、
（１）アリルアミン抗真菌化合物と、
（２）治療上有効濃度のアリルアミン抗真菌化合物が溶液で局所的に塗布され得る程度までアリルアミン抗真菌化合物が溶解する、芳香族置換基で置換された脂肪族アルコールと、
（３）芳香族アルコールが溶解する低級脂肪族アルコールと、および
（４）水または水相溶性(water-compatible)混合溶媒を含む。
【００１９】
代表的には、アリルアミン抗真菌化合物はテルビナフィンである。しかしながら、アリルアミン抗真菌化合物は、ナフチフィンなど別のアリルアミン、あるいはテルビナフィンもしくはナフチフィンの類似体または誘導体でも可能である。
【００２０】
代表的には、芳香族置換基で置換された脂肪族アルコールは、ベンジルアルコールである。しかしながら、別の代替例において、芳香族アルコールは、フェネチルアルコールまたは別の芳香族アルコールである。
【００２１】
代表的には、低級脂肪族アルコールは、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、およびそれらの混合物からなる群より選択される。好ましくは、低級脂肪族アルコールはエチルアルコールである。より好ましくは、エチルアルコールは無水エチルアルコールである。あるいは、エチルアルコールは、９５％エチルアルコールでも可能である。別の代替例において、低級脂肪族アルコールは、エチルアルコールとイソプロピルアルコールとの混合物でも可能である。
【００２２】
代表的には、アリルアミン抗真菌化合物の濃度は、最終組成物中、約１％（ｗ／ｖ）〜約３％（ｗ／ｖ）である。好ましくは、アリルアミン抗真菌化合物の濃度は、最終組成物中、約１．５％（ｗ／ｖ）〜約２．５％（ｗ／ｖ）である。より好ましくは、アリルアミン抗真菌化合物の濃度は、最終組成物中、約２％である。
【００２３】
代表的には、芳香族置換基で置換された脂肪族アルコールの濃度は、最終組成物中、約３％（ｖ／ｖ）〜約１０％（ｖ／ｖ）である。好ましくは、芳香族置換基で置換された脂肪族アルコールの濃度は、最終組成物中、約５％（ｖ／ｖ）である。
【００２４】
代表的には、低級脂肪族アルコールの濃度は、約８０％（ｖ／ｖ）〜約９５％（ｖ／ｖ）である。好ましくは、低級脂肪族アルコールの濃度は、約８２．５％（ｖ／ｖ）〜約８７．５％（ｖ／ｖ）である。より好ましくは、低級脂肪族アルコールの濃度は、約８５％（ｖ／ｖ）である。
【００２５】
代表的には、水または水相溶性混合溶媒の濃度は、約１％（ｖ／ｖ）〜約１５％（ｖ／ｖ）である。好ましくは、水または水相溶性混合溶媒の濃度は、約９％（ｖ／ｖ）〜約１１％（ｖ／ｖ）である。より好ましくは、水または水相溶性混合溶媒の濃度は、約１０％（ｖ／ｖ）である。代表的には、水が用いられるが、あるいは水相溶性混合溶媒を用いることも可能である。これには、親水性極性有機溶媒が含まれる。
【００２６】
別の実施形態において、本発明はさらなる抗真菌化合物を含む。概して、この実施形態は、
（１）アリルアミン抗真菌化合物と、
（２）さらなる抗真菌化合物と、
（３）治療上有効濃度のアリルアミン抗真菌化合物および治療上有効濃度のさらなる抗真菌化合物が溶液で局所的に塗布され得る程度までアリルアミン抗真菌化合物および少なくとも１種のさらなる抗真菌化合物が溶解する、芳香族置換基で置換された脂肪族アルコールと、
（４）芳香族アルコールが溶解する低級脂肪族アルコールと、および
（５）水または水相溶性混合溶媒を含む。
【００２７】
さらなる抗真菌化合物は、グリセオフルビン、ケトコナゾール、グリセオフルビン、ミコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、テルコナゾール、ブトコナゾール、チオコナゾール、オキシコナゾール、スルコナゾール、シクロピロクスオラミン(ciclopirox olamine)、ハロプロジン、およびトルナフテートのいずれかであり得る。代表的には、さらなる抗真菌化合物はグリセオフルビン、ミコナゾール、ケトコナゾール、グリセオフルビンとケトコナゾールの両方、またはグリセオフルビンとミコナゾールの両方である。化合物または化合物の混合物は、１０％〜２０％の水の存在下で可溶性のままでなければならない。
【００２８】
この実施形態において、アリルアミン抗真菌化合物の濃度は、好ましくは約２％（ｗ／ｖ）である。さらなる抗真菌化合物の濃度は、代表的には約１％（ｗ／ｖ）〜約３％（ｗ／ｖ）であり、好ましくは約１．５％（ｗ／ｖ）〜約２．５％（ｗ／ｖ）であり、より好ましくは約２％（ｗ／ｖ）である。含まれる具体的なさらなる抗真菌化合物によって、他の濃度を用いることも可能である。代表的には、用いられる低級脂肪族アルコールの体積は、さらなる抗真菌化合物の濃度を考慮に入れて調整される。
【００２９】
本発明の別の実施形態は、皮膚または爪の真菌感染、特に爪甲真菌症の治療法である。本方法は、本発明による組成物を、真菌感染を治療するのに治療上有効な量で、皮膚または爪に局所的に投与することを含む。詳細には、真菌感染は、足の足底もしくは足底周囲領域または爪床上および周囲に存在する爪下上皮の感染である。真菌感染は、トリコフィトン・ルブルム、ミクロスポルム・カニス、Ｔ．メンタグロフィテス、Ｔ．インターデジタレス、または別の真菌種により引き起こされた感染でもあり得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
以下の詳細な説明は、現在考えられる最高の本発明の実施様式のものである。説明は制限する意味で受け取られるべきではなく本発明の一般原理を示す目的でなされるにすぎない。なぜなら、本発明の範囲は添付の請求項により最善に定義されるからである。
【００３１】
本発明の１つの実施形態は、皮膚および爪の局所的塗布用抗真菌組成物である。本組成物のこの実施形態は、
（１）アリルアミン抗真菌化合物と、
（２）治療上有効濃度のアリルアミン抗真菌化合物が溶液で局所的に塗布され得る程度までアリルアミン抗真菌化合物が溶解する、芳香族置換基で置換された脂肪族アルコールと、
（３）芳香族アルコールが溶解する低級脂肪族アルコールと、および
（４）水または水相溶性混合溶媒を含む。
【００３２】
代表的には、アリルアミン抗真菌化合物はテルビナフィンである。しかしながら、アリルアミン抗真菌化合物は、ナフチフィンなど別のアリルアミン、あるいはテルビナフィンもしくはナフチフィンの類似体または誘導体でも可能である。
【００３３】
代表的には、芳香族置換基で置換された脂肪族アルコールは、ベンジルアルコールである。しかしながら、別の代替例において、芳香族アルコールは、フェネチルアルコールまたは別の芳香族アルコールである。
【００３４】
代表的には、低級脂肪族アルコールは、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、およびそれらの混合物からなる群より選択される。好ましくは、低級脂肪族アルコールはエチルアルコールである。より好ましくは、エチルアルコールは無水エチルアルコールである。あるいは、エチルアルコールは、９５％エチルアルコールでも可能である。別の代替例において、低級脂肪族アルコールは、エチルアルコールとイソプロピルアルコールとの混合物でも可能である。
【００３５】
代表的には、アリルアミン抗真菌化合物の濃度は、最終組成物中、約１％（ｗ／ｖ）〜約３％（ｗ／ｖ）である。好ましくは、アリルアミン抗真菌化合物の濃度は、最終組成物中、約１．５％（ｗ／ｖ）〜約２．５％（ｗ／ｖ）である。より好ましくは、アリルアミン抗真菌化合物の濃度は、最終組成物中、約２％である。
【００３６】
代表的には、芳香族置換基で置換された脂肪族アルコールの濃度は、最終組成物中、約３％（ｖ／ｖ）〜約１０％（ｖ／ｖ）である。好ましくは、芳香族置換基で置換された脂肪族アルコールの濃度は、最終組成物中、約５％（ｖ／ｖ）である。
【００３７】
代表的には、低級脂肪族アルコールの濃度は、約８０％（ｖ／ｖ）〜約９０％（ｖ／ｖ）である。好ましくは、低級脂肪族アルコールの濃度は、約８２．５％（ｖ／ｖ）〜約８７．５％（ｖ／ｖ）である。より好ましくは、低級脂肪族アルコールの濃度は、約８５％（ｖ／ｖ）である。
【００３８】
代表的には、水または水相溶性混合溶媒の濃度は、約１％（ｖ／ｖ）〜約１２．５％（ｖ／ｖ）である。好ましくは、水または水相溶性混合溶媒の濃度は、約９％（ｖ／ｖ）〜約１１％（ｖ／ｖ）である。より好ましくは、水または水相溶性混合溶媒の濃度は、約１０％（ｖ／ｖ）である。代表的には、水が用いられるが、あるいは水相溶性混合溶媒を用いることも可能である。これには、親水性極性有機溶媒が含まれる。
【００３９】
本発明は、皮膚の表面で、または爪の下で作用しなければならず、かつ表皮-真皮接合部または表皮下領域で、表皮の間隙に長期間留まって保持されなければならない、薬物の送達に関する。詳細には、本発明の焦点は、足の足底および足底周囲領域に存在するものならびに爪床の上および周囲に存在する爪下上皮（下爪皮、爪郭近位部、爪床(matrix)、および先端溝部(distal groove)）などの高度ケラチン化上皮の間隙で作用することが要求される抗真菌剤の送達にある。
【００４０】
無水相のアルコールと混合するか様々な量の水と混合したベンジルアルコールを主要キャリアとして含み、かつ非常に疎水性である抗真菌剤を溶液に保つことが依然として可能である、溶媒混合物がキャリアとして用いられる。この混合物は溶媒として存在する脂質相を通って進み、薬物を溶液として保有しつづけながら、表皮のまとまりになったケラチン生成細胞ならびに湿気のある爪甲を通過して、両方の表皮障壁を横断することが可能である。組織の水が溶液を希釈することになるので、問題の薬物は細胞の間隙に沈殿して微小結晶形で堆積する。記載される処方に従って調製された溶液は、抗真菌化合物および溶媒の相対濃度に依存して、水分量が４０〜６０％に達するまで、抗真菌化合物を保持することが、実験的に示されている。爪の水分量は、１０〜３０％の範囲であるので、溶液でテルビナフィンを含む溶媒キャリアは、爪甲を横断して爪下領域、すなわち爪床に到達することができる。物質は、沈殿し始め、そして軟部組織および爪甲の間隙に堆積する。物質は、徐放活性の本源として作用し、従って長期の生物活性機能を提供することが、臨床的かつ実験的に示されている。
【００４１】
水が爪甲を通って拡散する速度は、例えば腹部皮膚を通る速度より１０倍速い。皮膚の角質層で起こることと違って、ｎ-アルカノールに対する爪の透過係数、すなわち疎水性化合物が障壁を横断する能力の指標は、化合物が疎水性になるほど低下する。従って、爪甲を横断しようとする化合物は、水溶性でなければならないことが明らかである。もしアルカノール透過性を他の低分子量有機化合物まで外挿できるなら、非常に極性の高い化合物は爪甲を通ってその下に横たわる組織に容易に送達されるだろうと仮定されてきたが(Walters)、決してそうならなかったものもある。
【００４２】
残念ながら、抗真菌性(mycostatic)または静真菌性(mycocidal)であることが見いだされた化合物の全てが水に不溶性であるかほとんど溶解しなかった。従って、別のキャリアを用いなければならない。
【００４３】
本特許で開発および説明される溶媒系は、抗真菌剤、特に、極度に水に不溶性な分子のテルビナフィンを、それが爪甲の水環境を横断するときに溶液状態に維持させる。
【００４４】
テルビナフィンを単独であるいはケトコナゾールおよび／またはグリセオフルビンと組み合わせて用いて、試験された混合溶媒に溶解させて完遂された臨床研究は、過去に他の送達形態で失敗した、爪甲真菌症に感染した足の足底領域および爪の高度ケラチン化領域で真菌感染を解消するそれらの能力を明らかに実証した。
【００４５】
臨床的および真菌学的に同定された（Ｔ．ルブルム、Ｔ．メンタグロフィテス）合計で１０人の患者が、全員、真菌学的に治癒した。２週間の使用の間に、難治性で、長期にわたる（１５年またはそれ以上）モカシン型変化(moccasin distribution)皮膚真菌症の患者が全員臨床的および真菌学的に治癒した。使用の２ヶ月後、重篤、かつ非常に長期間でもある爪甲真菌症の患者が全員、菌学的に治癒したように見えた（陰性培養）。驚くべきことに、治療の中止に際して、再発はなかった。爪の成長および交代の速度の遅さと釣り合って、異栄養性変化を示し続ける爪もあった。この持続性であり予防性になり得る応答は、問題の化合物の独特な溶解特性に、および選択された溶媒の薬物を真菌が蓄積する爪下またはケラチン豊富な領域に送達して沈殿後微小結晶形でそのような部位に存続する能力に起因する。
【００４６】
この混合溶媒で塗布されるテルビナフィンの保護効果の残留、および非常に難治性の疾患として既知であるもののどのような再発もないことは、溶媒系が臨界水和点に達して抗真菌剤が溶液から析出するときに、抗真菌剤がケラチン化表皮組織内に沈殿したのに続いて微小結晶で堆積することに起因し得ると思われる。
【００４７】
好適な実施形態において、爪のならびに足の足底下(sub plantar)および足底周囲領域の感染（モカシン型変化）を治療するのに用いられる抗真菌剤のテルビナフィン（アリルアミン化合物）は、撹拌の補助付きで、室温でベンジルアルコールに溶解する。この化合物への溶解度は非常に高く（４０％ｗ／ｖｏｌより高い）、そしてこれはそのような溶液に付随する性質を説明する。従って、２ｇのテルビナフィンは、５ｍｌのベンジルアルコールに溶解する。この溶液に、８５ｍｌの無水エチルアルコールおよび１０ｍｌの蒸留水を加える。活性化合物テルビナフィンの最終濃度は２％であり、好適なキャリアのベンジルアルコールの最終濃度は５％である。
【００４８】
別の実施形態は、無水エタノールの代わりに９５％エタノールを用いるか、エタノール部分をイソプロピルアルコールに交換して、ベンジルアルコール濃度を１０％に上げることを含む。
【００４９】
これらの条件下、この骨格内で調整された溶液は、活性化合物が溶液から析出することなく水濃度を上限４５％（ｖ／ｖ）まで上げながら、水を加えることにより希釈され得る。このことは、溶質がその経路で沈殿することなく、水分量が１０〜３０％（ｖ／ｖ）の範囲にある爪甲を混合物が横断することを可能にする。テルビナフィンが爪床に到達するまで溶液状態のままでいるテルビナフィンのそうした能力は、テルビナフィンが薬学的活性を現すその能力にとって重要である。
【００５０】
したがって、本発明の別の実施形態は、アリルアミン抗真菌化合物およびさらなる抗真菌化合物を含む抗真菌組成物である。概して、組成物のこの実施形態は、
（１）アリルアミン抗真菌化合物と、
（２）さらなる抗真菌化合物と、
（３）治療上有効濃度のアリルアミン抗真菌化合物および治療上有効濃度のさらなる抗真菌化合物が溶液で局所的に塗布され得る程度までアリルアミン抗真菌化合物および少なくとも１種のさらなる抗真菌化合物が溶解する、芳香族置換基で置換された脂肪族アルコールと、
（４）芳香族アルコールが溶解する低級脂肪族アルコールと、および
（５）水または水相溶性混合溶媒を含む。
【００５１】
さらなる抗真菌化合物は、グリセオフルビン、ケトコナゾール、グリセオフルビン、ミコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、テルコナゾール、ブトコナゾール、チオコナゾール、オキシコナゾール、スルコナゾール、シクロピロクスオラミン(cicloprox olamine)、ハロプロジン、およびトルナフテートの任意のものであり得る。１種より多いさらなる抗真菌化合物が用いられ得る。代表的には、さらなる抗真菌化合物はグリセオフルビン、ミコナゾール、ケトコナゾール、グリセオフルビンとケトコナゾールの両方、またはグリセオフルビンとミコナゾールの両方である。テルビナフィンはそれ自身で効果的に働くものの、テルビナフィンを異なる機構で機能する他の抗真菌化合物と組み合わせる（すなわち、細胞膜合成インヒビター対細胞骨格の破壊により作動する薬剤）ことにより、治療効果を改善することができる。
【００５２】
この実施形態において、アリルアミン抗真菌化合物の濃度は、好ましくは約２％（ｗ／ｖ）である。さらなる抗真菌化合物の濃度は、代表的には約１％（ｗ／ｖ）〜約３％（ｗ／ｖ）であり、好ましくは約１．５％（ｗ／ｖ）〜約２．５％（ｗ／ｖ）であり、より好ましくは約２％（ｗ／ｖ）である。含まれる具体的なさらなる抗真菌化合物によって、他の濃度を用いることも可能である。代表的には、用いられる低級脂肪族アルコールの体積は、さらなる抗真菌化合物の濃度を考慮に入れて調整される。したがって、１種のさらなる抗真菌化合物が２％（ｗ／ｖ）の濃度で用いられる場合、エチルアルコールなどの低級脂肪族アルコール体積は、２％減少する。
【００５３】
本発明による組成物は、マニキュア瓶の小さい筆の使用、回転式塗布具の使用、または小さい開口部のある押し出し容器(squeeze bottle)によるなどをはじめとする、従来の方法で塗布することができる。上記に記載される結果においては、マニキュア瓶の小さい筆が用いられた。
【００５４】
本発明の別の実施形態は、皮膚または爪の真菌感染、特に爪甲真菌症の治療法である。本方法は、本発明による組成物を、真菌感染を治療するのに治療上有効な量で、皮膚または爪に局所的に投与することを含む。詳細には、真菌感染は、足の足底もしくは足底周囲領域または爪床上および周囲に存在する爪下上皮の感染である。真菌感染は、トリコフィトン・ルブルム、ミクロスポルム・カニス、Ｔ．メンタグロフィテス、Ｔ．インターデジタレス、または別の真菌種により引き起こされた感染であり得る。あるいは、真菌感染は、代表的にはＴ．メンタグロフィテス、Ｔ．ルブルム、またはエピデルモフィトン・フロッコスムなどの真菌により引き起こされる、足白癬（水虫）であり得る。
【００５５】
正確な配合、投与経路、および投薬量は、患者の状態を考慮して、個々の臨床医により選択され得る。（例えば、J.G. Hardman & L.E. Limbird，編，「グッドマン＆ギルマン治療の薬理学的基礎（Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics)」（第９版，McGraw-Hill, New York,1996)中の第３章，pp.43-62, A.S. Nies & S. P. Spielberg，「治療の原則(Principles of Therapeutics)」を参照）。担当8医師は、毒性または臓器機能不全のため、いつどのように投与の中止、中断、または調整を行うかを知っているべきということが注記されなければならない。反対に、担当医師は、臨床応答が不適切な場合は治療をより高いレベルに調整する（毒性を除く）ことも知っているべきである。本発明による組成物の投与量の規模は、真菌感染の重篤度および範囲で変わるだろう。さらに、投与量およびおそらくは投与頻度は、個々の患者の年齢、体重、および応答、ならびに肝臓および腎臓機能などの薬力学的パラメーターに影響を及ぼす他の状態によっても変わり得る。そうであっても、これらの薬物の体内吸収が比較的少なく、そして用いられる医薬の合計量が全身投与の場合よりも少ない規模のオーダーであることを忘れてはならない。
【００５６】
本発明は、全身投与する必要なく組成物の局所的塗布により、真菌感染、特に皮膚および爪の真菌感染を治療するのにより効果的な、組成物および方法を提供する。したがって、本発明による組成物および方法の使用は、抗真菌剤の全身投与によって起こり得る副作用の危険性を最小限にする。こうした副作用の中には、特に肝臓および造血系に影響を及ぼし、深刻で命に関わることさえもあり得るものがある。少なくとも、そうした副作用は治療の中断を余儀なくさせ、患者が真菌感染を治癒しないままにさせ得る。本発明の組成物および方法はこの問題を回避する。また、経口または局所的治療に続くどのような再発も、本明細書中記載される方法の簡便さおよび安全性によって、容易に解決され得る。
【００５７】
本明細書中例示で記載される本発明は、本明細書中具体的に開示されないどのような要素（単数または複数）、制限（単数または複数）もなく、適切に実行され得る。したがって、例えば、「含む(comprising)」、「含む(including)」、「含む(containing)」などという用語は、拡張してかつ制限なしに読まれるはずである。さらに、本明細書中用いられる用語および表現は、制限としてではなく説明として用いられており、そうした用語および表現の使用において、将来示され記載されるどのような等価物、またはその任意の一部分も排除する意図はなく、そして請求される本発明の範囲内で様々な改変が可能であることが理解される。したがって、本発明は好適な実施形態および随意的特徴により具体的に開示されたものの、本明細書中開示される本発明の改変および修飾が当業者によりなされ得ること、およびそのような改変および修飾が本明細書中開示される本発明の範囲内にあると見なされることが理解されるはずである。本発明は、本明細書中広義にかつ属で記載されてきた。属の開示の範囲に含まれる、より狭義の種および亜属群のそれぞれもまた、これら発明の部分を形成する。これは、排除された対象物が具体的に各発明に存在するかどうかに関わらず、任意の対象物を属から除外する条件または否定的制限とともに各発明を属記載することを含む。
【００５８】
また、発明の特徴または態様がマーカシュグループで記載される場合、当業者は、本発明が、マーカシュグループの任意の個々のメンバーまたはメンバーのサブグループでも記載されることを理解する。上記の記載が制限ではなく例示であることを意図することも理解されるはずである。上記の記載を参照して、多くの実施形態が、当業者に明らかであるだろう。したがって、本発明の範囲は、上記の記載を参照して決定されるべきではなく、添付の請求項を参照して、そうした請求項に資格がある等価物の範囲全てとともに決定されるべきである。特許公報を含む全ての論文および参照の開示は、本明細書中参照として援用される。
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