(57)【要約】  本発明は、加溶媒分解速度のｋＥｔＯＨ（２５℃）が１０−６ｓ−１より大である求電子基質とπ化合物とを反応させることによって炭素−炭素結合を形成する方法に関する。この方法は、中間体であるカルボカチオンを、中性から塩基性の水性またはアルコール性の溶媒または混合溶媒中で、ルイス酸もプロトン酸も使用することなく生成させることを特徴とする。
2007523077.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）型：
【化１】
2007523077.tif 000031
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、互いに独立して、有機基もしくは有機金属基または水素であり、
Ｘは、化合物（Ｉ）のエタノール中における加溶媒分解の速度定数ｋＥｔＯＨが１０−６ｓ−１（２５℃）より大であるような種類の脱離基である）
の化合物をπ化合物と、前記π化合物よりも求核性が低い、中性から塩基性の水性またはアルコール性の溶媒または混合溶媒中で反応させることによって炭素−炭素結合を形成する方法であって、
中間体であるカルボカチオンを、中性から塩基性の水性またはアルコール性の溶媒または混合溶媒中で、ルイス酸もプロトン酸も使用することなく生成させることを特徴とする、方法。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、互いに独立して、分岐もしくは非分岐のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、分岐もしくは非分岐のアルク−２−エニル、シクロ−、ビシクロ−、およびトリシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、または水素の群から選択され、必要に応じて、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３基のうちの２つがアルキル環を形成することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｘが、ハロゲン、アルコキシ、アルキル−またはアリールスルホナト、置換または非置換のフェノキシ、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、カルバモイル、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シロキシ、ホスファト、ホスホナト、ハイポホスホナト、アルキルペルオキシ、スルファト、スルフェニル、スルホニル、Ｓ−アルキルスルホキシ、Ｓ−アリールスルホキシ、アルキルチオ、アリールチオ、チオシアナト、イソチオシアナト、ウレアト、およびイミジルの群から選択される脱離基であることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
使用される前記溶媒または混合溶媒が、水、エタノール、メタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、およびジオキサンの群からの溶媒成分を含むことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
（Ｉ）型の化合物を、場合により塩基性無機添加剤もしくは塩基性有機添加剤を加えた、前記適切な溶媒または混合溶媒中のπ化合物の混合物と反応させることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
求核剤として使用される前記π化合物が、置換アルケンおよびアルキン、アリル−およびプロパルギルシラン類、アルキルエノールエーテル、シリルエノールエーテル、（シリル）ケテンアセタール、ならびにエナミンの群からの脂肪族π化合物、または、供与性基が置換した、あるいは非置換の芳香族および複素芳香族化合物の群からの芳香族π化合物であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、加溶媒分解速度のｋＥｔＯＨ（２５℃）が１０−６ｓ−１より大である求電子基質とπ化合物とを反応させることによって炭素−炭素結合を形成する方法であって、中間体であるカルボカチオンを、中性から塩基性の水性またはアルコール性の溶媒または混合溶媒中で、ルイス酸もプロトン酸も使用することなく生成させることを特徴とする方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ルイス酸（あるいはプロトン酸）により誘起される、求電子剤（例えばハロゲン化アルキル類等）とπ化合物（例えば、アレーン類、ヘテロアレーン類等）との反応〔フリーデル−クラフツアルキル化：（非特許文献１）、（非特許文献２）、（非特許文献３）、（非特許文献４）〕または他の不飽和系との反応は、アルキル置換基をアレーンまたは他のπ系に導入するための重要なＣＣ結合反応の代表的なものである。
【０００３】
フリーデル−クラフツ反応、ホーグリン−ハーシュ（Ｈｏａｇｌｉｎ−Ｈｉｒｓｃｈ）反応（非特許文献５）、細見−桜井反応〔（非特許文献６）、（非特許文献７）〕、または向山反応〔（非特許文献８）、（非特許文献９）、（非特許文献１０）、（非特許文献１１）〕とよく称されるこの方法においては、通常は、求電子基質を活性化するために式ＭＸｎ型のハロゲン化金属、例えば、ＡｌＣｌ３、ＡｌＢｒ３、ＢＣｌ３、ＢＦ３、ＦｅＣｌ３、ＴｉＣｌ４、ＳｎＣｌ４、ＳｂＦ５、ＧａＣｌ３、ＺｎＣｌ２（非特許文献１２）、またはＰＯＣｌ３等が求電子基質を活性化するために使用され、これらは反応混合物の後処理時に加水分解されることによって不可逆的に不活性化される。
【０００４】
溶媒としては、ハロゲン化金属に対する配位能力が低い塩素化炭化水素がよく用いられている。ルイス酸が感湿性であるために水分を完全に排除することが、前処理を非常に手の込んだものにしている。
【０００５】
水性反応媒体を使用することは合成有機化学に大きな意義をもたらした。このことに関する重要な挑戦課題の代表的なものが、この種の溶媒中でＣＣ結合反応を実施することである〔（非特許文献１３）、（非特許文献１４）〕。また、水性媒体中で達成される反応性および選択性は無水条件下よりも良好な場合が多い〔（非特許文献１５）、（非特許文献１６）〕。
【０００６】
フリーデル−クラフツ反応が適用できる範囲は多くの理由により限られている。
【０００７】
複素芳香族化合物は、フリーデル−クラフツアルキル化に適していないものが多い。また、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨ２、−ＮＲ２等の非常に多くの官能基は、ルイス酸と錯体を形成し、この反応の進行を妨げる（非特許文献１７）。
【０００８】
アルコールを求電子剤として用いた場合は、場合により、ルイス酸をプロトン酸、特にＨ２ＳＯ４またはＨＦに替えてもよいことが知られている。しかしながら、特にＨＦを使用した場合は相当な不利益が生じる。ＨＦは非常に強い毒性および腐食性を有している。
【０００９】
酸に不安定な基を含む基質、例えば、アルキルエノールエーテル、シリルエノールエーテル、ケテンアセタール、エナミン等はルイス酸またはプロトン酸により分解されてしまう場合がある。
【非特許文献１】Ｃ．フリーデル（Ｃ．Ｆｒｉｅｄｅｌ）、Ｊ．Ｍ．クラフツ（Ｊ．Ｍ．Ｃｒａｆｔｓ）、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１８７７年、第３２巻、ｐ．７２５
【非特許文献２】Ｃ．Ｃ．プライス（Ｃ．Ｃ．Ｐｒｉｃｅ）、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．、１９４６年、第３巻、ｐｐ．１〜８２
【非特許文献３】Ｇ．Ａ．オラー（Ｇ．Ａ．Ｏｌａｈ）、フリーデル−クラフツおよび関連反応（Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）、ワイリー（Ｗｉｌｅｙ）、ニューヨーク（ＮｅｗＹｏｒｋ）、１９６３〜１９６４年、第１巻および第２巻
【非特許文献４】Ｒ．テイラー（Ｒ．Ｔａｙｌｏｒ）、芳香族求電子置換（Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｉｌｉｃ  Ａｒｏｍａｔｉｃ  Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）、ワイリー、ニューヨーク、１９９０年、ｐｐ．１８７〜２０３
【非特許文献５】Ｒ．Ｉ．ホーグリン（Ｒ．Ｉ．Ｈｏａｇｌｉｎ）、Ｄ．Ｈ．ハーシュ（Ｄ．Ｈ．Ｈｉｒｓｃｈ）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９４９年、第７１巻、ｐ．３４６８〜３４７２
【非特許文献６】細見彰（Ａ．Ｈｏｓｏｍｉ）、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．、１９８８年、第２１巻、ｐｐ．２００〜２０６
【非特許文献７】Ｉ．フレミング（Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ）、Ｊ．デュノゲス（Ｊ．Ｄｕｎｏｇｕｅｓ）、Ｒ．スミサーズ（Ｒ．Ｓｍｉｔｈｅｒｓ）、アリルシランおよびビニルシランの求電子置換（Ｔｈｅ  Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｉｌｉｃ  Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｌｌｙｌｓｉｌａｎｅｓ  ａｎｄ  Ｖｉｎｙｌｓｉｌａｎｅｓ）、有機反応（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）に収録、Ａ．Ｓ．ケンデ（Ａ．Ｓ．Ｋｅｎｄｅ）編、ワイリー、ニューヨーク、１９８９年、第３７巻、ｐｐ．５７〜５７５
【非特許文献８】向山光昭（Ｔ．Ｍｕｋａｉｙａｍａ）、Ｍ．ムラカミ（Ｍ．Ｍｕｒａｋａｍｉ）、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８７年、ｐｐ．１０４３〜１０５４
【非特許文献９】Ｒ．マーワルド（Ｒ．Ｍａｈｒｗａｌｄ）、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、１９９９年、第９９巻、ｐｐ．１０９５〜１１２０
【非特許文献１０】Ｍ．Ｔ．リーツ（Ｍ．Ｔ．Ｒｅｅｔｚ）、Ｗ．Ｆ．マイヤー（Ｗ．Ｆ．Ｍａｉｅｒ）、Ｈ．ハイムバッハ（Ｈ．Ｈｅｉｍｂａｃｈ）、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、１９８０年、第１１３巻、ｐｐ．３７３４〜３７４０
【非特許文献１１】Ｍ．Ｔ．リーツ、Ｗ．Ｆ．マイヤー、Ｉ．チャジオシフィディス（Ｉ．Ｃｈａｔｚｉｉｏｓｉｆｉｄｉｓ）、Ａ．ギアニス（Ａ．Ｇｉａｎｎｉｓ）、Ｈ．ハインバッハ、Ｕ．レーベ（Ｕ．Ｌｏｅｗｅ）、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、１９８０年、第１１３巻、ｐｐ．３７４１〜３７５７
【非特許文献１２】Ｇ．Ａ．オラー、Ｓ．コバヤシ（Ｓ．Ｋｏｂａｙａｓｈｉ）、Ｍ．タシロ（Ｍ．Ｔａｓｈｉｒｏ）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９７２年、第９４巻、ｐ．７４４８
【非特許文献１３】Ａ．ルビノー（Ａ．Ｌｕｂｉｎｅａｕ）、Ｊ．アンジェ（Ｊ．Ａｎｇｅ）、Ｙ．クノー（Ｙ．Ｑｕｅｎｅａｕ）、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９４年、ｐｐ．７４１〜７６０
【非特許文献１４】Ｃ．Ｊ．リー（Ｃ．Ｊ．Ｌｉ）、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、１９９３年、第９３巻、ｐｐ．２９２３〜２０３５
【非特許文献１５】Ｓ．コバヤシ（Ｓ．Ｋｏｂａｙａｓｈｉ）、Ｋ．マナベ（Ｋ．Ｍａｎａｂｅ）、Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．、２００２年、第１８巻、ｐｐ．４０９４〜４１０１
【非特許文献１６】Ｓ．コバヤシ（Ｓ．Ｋｏｂａｙａｓｈｉ）、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９９年、ｐｐ．１５〜２７
【非特許文献１７】Ｔ．ラウエ（Ｔ．Ｌａｕｅ）、Ａ．プレゲンズ（Ａ．Ｐｌａｇｅｎｓ）、有機化学の人名反応およびキーワード反応（Ｎａｍｅｎｓ−ｕｎｄ  Ｓｃｈｌａｇｗｏｒｔ−Ｒｅａｋｔｉｏｎｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ）、トイブナー（Ｔｅｕｂｎｅｒ）、シュトットガルト（Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ）、１９９４年、ｐｐ．１２８〜１３２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって本発明は、非塩素化溶媒中において、ルイス酸もプロトン酸も使用することなく、フリーデル−クラフツ反応または関連反応という意味での炭素−炭素結合形成を起こし、そうして、さらなる多くの基質を温和な反応条件下で使用することが可能となり、既に確立されている合成の選択肢と比較して環境的および経済的に著しい利点が得られる方法を提供するという目的に基づくものである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
この目的は、加溶媒分解速度のｋＥｔＯＨが１０−６ｓ−１（２５℃）より大である、一般式（Ｉ）型：
【００１２】
【化１】
2007523077.tif 000003
の化合物を使用することによって達成される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
カルボカチオン形成の相対速度は、とりわけエタノリシス定数ｋＥｔＯＨ、すなわち１００％エタノール中における２５℃での加溶媒分解の速度定数を用いることによって示すことができる。
【００１４】
この決定因子は、特に、ハロゲン化（特に塩化および臭化）アルキルの相対的反応性を表すために用いられてきた。対応するｋＥｔＯＨ（２５℃）の値は、多くの刊行物〔Ｊ．Ｐ．ダウシュミット（Ｊ．−Ｐ．Ｄａｕ−Ｓｃｈｍｉｄｔ）、Ｈ．メイヤー（Ｈ．Ｍａｙｒ）、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、１９９４年、第１２７巻、ｐｐ．２０５〜２１２；学位論文、Ｊ．Ｐ．ダウシュミット、リューベック医科大学（Ｍｅｄｉｚｉｎｉｓｃｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｅｔ  ｚｕ  Ｌｕｅｂｅｃｋ）、１９９２年；Ｐ．フォーゲル（Ｐ．Ｖｏｇｅｌ）、Ｃａｒｂｏｃａｔｉｏｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（カルボカチオン化学）、エルゼビア（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）、アムステルダム（Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）、１９８５年、第７章；Ｇ．Ａ．オラー、Ｐ．フォン・Ｒ．シュレイヤー（Ｐ．ｖｏｎ  Ｒ．Ｓｃｈｌｅｙｅｒ）、カルボニウムイオン（Ｃａｒｂｏｎｉｕｍ  Ｉｏｎｓ）、第１〜５巻、インターサイエンス（Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、ニューヨーク、１９６８〜１９７６年；Ｘ．クリーリー（Ｘ．Ｃｒｅａｒｙ）、カルボカチオン化学の進歩（Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｃａｒｂｏｃａｔｉｏｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第１巻、ＪＡＩ、グリニッジ（Ｇｒｅｅｎｗｉｃｈ）、ＣＴ、１９８９年；Ｊ．Ｍ．コクソン（Ｊ．Ｍ．Ｃｏｘｏｎ）、カルボカチオン化学の進歩、第２巻、ＪＡＩ、グリニッジ、ＣＴ、１９９５年〕から引用することができる。さらなる加溶媒分解速度については、ウインスタイン（Ｗｉｎｓｔｅｉｎ）およびグルンワルド（Ｇｒｕｎｗａｌｄ）によって示された方法〔Ｅ．グルンワルド（Ｅ．Ｇｒｕｎｗａｌｄ）、Ｓ．ウインスタイン（Ｓ．Ｗｉｎｓｔｅｉｎ）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９４８年、第７０巻、ｐｐ．８４６〜８５４；Ｓ．ウインスタイン、Ｅ．グルンワルド、Ｈ．Ｗ．ジョーンズ（Ｈ．Ｗ．Ｊｏｎｅｓ）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５１年、第７３巻、ｐｐ．２７００〜２７０７〕を用いて決定することができる。
【００１５】
ｋＥｔＯＨが上述の最小値を有する式（Ｉ）型の化合物の置換基Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３としては、例えば、分岐もしくは非分岐のアルキル（好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル、特にメチル）、アリール（好ましくはＣ６〜Ｃ１０アリール、特にフェニル）、置換アリール、（非置換の、または好ましくはアミノ、アルコキシ、もしくはアルキル置換基で置換された）ヘテロアリール〔特に４−メトキシフェニル（アニシル）および４−メチルフェニル（トルイル）、特にチオフェン、フラン、およびピロール〕、分岐もしくは非分岐のアルケニル〔好ましくはＣ２〜Ｃ１０アルケニル、特に、３−メチルブト−２−エニル、シクロアルク−２−エニル、（好ましくはＣ４〜Ｃ７シクロアルク−２−エニル、特に、シクロペント−２−エニルおよびシクロヘキシ−２−エニル）〕、シクロ−、ビシクロ−、およびトリシクロアルキル（好ましくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルならびにＣ５〜Ｃ８ビシクロ−およびトリシクロアルキル）、アルコキシ（好ましくは、メトキシ、エトキシ）、アリールオキシ、または水素の群から互いに独立して選択される置換基が挙げられるが、この一覧がすべてを網羅しているわけではない。さらに、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の基のうちの２つがアルキル環、好ましくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルならびにＣ５〜Ｃ８ビシクロ−およびトリシクロアルキルを形成していてもよい。
【００１６】
Ｘは、上述した加溶媒分解速度によって定まる脱離基に相当し、Ｘは、特に、ハロゲン、アルコキシ（好ましくは、メトキシ、エトキシ、およびベンジルオキシ）、アルキル−またはアリールスルホナト（特に、メタンスルホナト、トリフルオロメタンスルホナト、ベンゼンスルホナト、ｐ−トルエンスルホナト）であるが、置換または非置換のフェノキシ、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、カルバモイル、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シロキシ（特にトリメチルシロキシ）、ホスファト、ホスホナト、ハイポホスホナト（hypophosphonato）、アルキルペルオキシ、スルファト、スルフェニル、スルホニル、Ｓ−アルキルスルホキシ、Ｓ−アリールスルホキシ、アルキルチオ、アリールチオ、チオシアナト、イソチオシアナト、ウレアト（ureato）、およびイミジルの群から選択してもよい。合成によって容易に得ることができ、かつ非常に有効であることが証明されている化合物は、Ｘがハロゲンの化合物である。ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、好ましくは塩素および臭素である。可能な脱離基を集約したものを一覧１．１に示す。
【００１７】
一覧１．１
ハロゲン  −Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ
酸素置換基
【００１８】
【化２】
2007523077.tif 000004
窒素置換基
【００１９】
【化３】
2007523077.tif 000005
【００２０】
本発明に従い本方法の求核化合物として用いることができるπ化合物は、脂肪族π求核剤〔例えば、置換されたアルケンおよびアルキン、アリル−およびプロパルギルシラン類、アルキルエノールエーテル、シリルエノールエーテル、（シリル）ケテンアセタール、およびエナミン等〕、または芳香族π求核剤〔例えば、供与基で置換された芳香族化合物、複素芳香族化合物（好ましくは置換または非置換のフラン、チオフェン、ピロール、またはインドール等）〕である。
【００２１】
使用するπ化合物は、以下に詳述する溶媒または混合溶媒の溶液中、０．０１Ｍ〜２０Ｍ、好ましくは０．１Ｍ〜５Ｍ、特に０．５Ｍ〜２Ｍの範囲の濃度の溶液として使用する。
【００２２】
使用する溶媒または混合溶媒は、アルコール（特にエタノール、メタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、または１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノール）、テトラヒドロフラン、水、アセトン、アセトニトリル、およびジオキサンであるかまたはこれらを含むものである。
【００２３】
特に、アセトン／水混合物、好ましくは８０％アセトン水溶液（８０Ａ２０Ｗ（ｖ／ｖ））、アセトニトリル／水混合物、好ましくは９０％アセトニトリル水溶液（９０ＡＮ１０Ｗ（ｖ／ｖ））、または純粋な２，２，２−トリフルオロエタノールが使用される。
【００２４】
上に列挙した溶媒または混合溶媒中における（Ｉ）型の化合物の加溶媒分解は、図１に示す反応経路に従う。式中、ＳＯＨは、使用した上記溶媒のうちの１種の求核成分である。
【００２５】
ＳＮ１反応の速度および生成物に関し数え切れないほどの研究が行われている（Ｊ．Ｐ．ダウシュミット、Ｈ．メイヤー、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、１９９４年、第１２７巻、ｐｐ．２０５〜２１２；学位論文  Ｊ．Ｐ．ダウシュミット、リューベック医科大学、１９９２年；Ｐ．フォーゲル、カルボカチオン化学、エルゼビア、アムステルダム、１９８５年、第７章；Ｇ．Ａ．オラー、Ｐ．フォン・Ｒ．シュレイヤー、カルボニウムイオン、第１〜５巻、インターサイエンス、ニューヨーク、１９６８〜１９７６年；Ｘ．クリーリー、カルボカチオン化学の進歩、第１巻、ＪＡＩ、グリニッジ、ＣＴ、１９８９年；Ｊ．Ｍ．コクソン、カルボカチオン化学の進歩、第２巻、ＪＡＩ、グリニッジ、ＣＴ、１９９５年）。このような反応の中間体であるカルボカチオン（Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｃ＋）の構造と反応性との関係に関する知見の多くは加溶媒分解研究から得られている。
【００２６】
図１に示す反応経路の第２反応段階において、中間体として形成されたカルボカチオンは、適切な溶媒に速い反応で捕捉される。
【００２７】
このような溶媒による捕捉反応が速すぎるため、中間体として生成したカルボカチオンはπ求核剤が存在しても反応することができないというのが専門家の意見である。
【００２８】
特殊な例であるα−（Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイル）−４−メトキシベンジルカチオンに限っては、５０％アセトニトリル水溶液（５０ＡＮ５０Ｗ（ｖ／ｖ））中における加溶媒分解によってこの中間体が生成した場合は、メイヤー・スケール（Mayr scale）Ｎが６より大であるという特徴を有するπ求核剤に捕捉され得ることが機構的研究において示されていた。当時は溶媒の求核性パラメータが利用できなかったため、この観測を一般化することはできなかった。このことが他の種類のカルボカチオンにも適用されるはずであることも明白でなく、有機合成の結果を導き出すこともできなかった。リチャード（Ｒｉｃｈａｒｄ）が引用したメイヤーの刊行物（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．、１９９４年、第１０６巻、ｐｐ．９９０〜１０１０）を皮切りに、他の多くのπ系に関して求核性パラメータＮおよびｓが発表された（Ｈ．メイヤー、Ｂ．ケンプ（Ｂ．Ｋｅｍｐｆ）、Ａ．Ｒ．オフィール（Ａ．Ｒ．Ｏｆｉａｌ）、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．、２００３年，第３６巻，ｐｐ．６６〜７７；Ｂ．ケンプ、Ｎ．ハンペル（Ｎ．Ｈａｍｐｅｌ）、Ａ．Ｒ．オフィール、Ｈ．メイヤー、Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．、２００３年、第９巻、ｐｐ．２２０９〜２２１８）。これらの刊行物から、多くの求核π系についてのＮおよびｓ値を引用することができる。
【００２９】
現在では、本発明に従い使用される溶媒および混合溶媒のＮおよびｓパラメータについても、従来の可視紫外分光、ストップトフロー法、およびレーザフラッシュ法による光度測定を用いて測定可能であり、このことが本発明の解決の糸口となった（表１）。
【００３０】
【表１Ａ】
2007523077.tif 000006
【表１Ｂ】
2007523077.tif 000007
【００３１】
さらに、メイヤーの研究グループによって得られたＮ値とケビル（Ｋｅｖｉｌｌ）の研究グループによってメチルスルホニウムイオンの加溶媒分解速度から決定された求核性値ＮＴ〔定量的構造特性相関における進歩（Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ｐｒｏｐｅｒｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ）、第１巻、チャートン・Ｍ（Ｃｈａｒｔｏｎ，Ｍ）編、ＪＡＩプレス（ＪＡＩ  Ｐｒｅｓｓ）、グリニッジ、コネチカット（Ｃｏｎｎｅｔｉｃｕｔ）、１９９６年、ｐｐ．８１〜１１５〕とを相関させることにより、多くのさらなる溶媒および混合溶媒に対する概算値が決定された（表２）。
【００３２】
【表２】
2007523077.tif 000008
【００３３】
ここで、新たに決定されたこれらのパラメータを用いて、本発明に従って使用する溶媒および混合溶媒の求核性と典型的なπ系の求核性とを比較することが可能である（図２参照）。
【００３４】
溶媒（混合物）の求核性パラメータＮと典型的なπ系のＮパラメータとの比較；混合溶媒は体積％（ｖ／ｖ）で示す。Ｍ＝メタノール、Ｅ＝エタノール、Ｗ＝水、Ｔ＝２，２，２−トリフルオロエタノール、ＡＮ＝アセトニトリル、Ｈ＝１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（さらなる溶媒については表１および２から引用することができる）。
【００３５】
図２において、問題となるπ系が各溶媒よりも上にある場合は、この溶媒中で発生したカルボカチオンを捕捉することができる。π系のＮパラメータは溶媒効果によって幾分変化するため、図２中の各溶媒よりもπ系が下にあってもそれが２単位までであれば、同様にπ系がカルボカチオン中間体を捕捉することができる。
【００３６】
権利請求の対象とする方法においては、各場合において使用される溶媒または混合溶媒よりもＮパラメータが高いπ系の溶液を使用することがより好ましい。
【００３７】
場合によっては、一般式（Ｉ）の求電子剤をこの溶液に添加する前に、反応において副生成物として生じる酸ＨＸ（Ｘは、好ましくはハロゲン、特に塩素または臭素）を捕捉する塩基性補助剤（basic supplement）も添加した。
【００３８】
補助剤としては、塩基性の無機または有機化合物、好ましくは、炭酸水素塩、炭酸塩、およびピリジン、特に、炭酸水素アンモニウム（ＮＨ４ＨＣＯ３）、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、炭酸アンモニウム［（ＮＨ４）２ＣＯ３］、２−クロロピリジン、および２，６−ルチジンを使用した。補助剤の選択については、個々の場合ごとに比較実験を行うことによって決定した。
【００３９】
反応時間は、通常は１秒間〜２日間、好ましくは１分間〜５時間である。
【００４０】
反応の進行は、例えば、ＧＣＭＳまたはＮＭＲ分光で調査することによって追跡することができる。
【００４１】
単離した生成物はいずれも、ＮＭＲ分光法、ＧＣＭＳ、ＩＲ、および場合により元素分析を用いて特性を明らかにした。
【００４２】
合成を実施するための一般的手順：
π化合物を各場合において示した溶媒または混合溶媒中に溶解した溶液〔好ましくは、求核剤の０．５〜２Ｍ溶液（好ましくは、求電子剤に対し１．１〜１０当量を使用）〕、および場合によって添加した好ましくは（使用した求電子剤に対し）１〜３当量（ｅｑ）の塩基性補助剤に、求電子剤を、反応熱を問題なく放散させるのに十分にゆっくりと加える。固体の場合は、これらを少量ずつ加えるか、あるいは最小量の不活性溶媒（アセトニトリル等）に溶解して滴下する。反応混合物は、好ましくは本発明に従い室温（ｒｔ）で撹拌する。
【００４３】
反応完了後、反応混合物に同量の水を加え、水相をジエチルエーテルで数回抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥剤、好ましくは硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムで乾燥させ、過剰の溶媒を減圧下で除去する。
【００４４】
残渣を、例えば蒸留またはシリカゲルクロマトグラフィーによってさらに精製する。
【００４５】
この合成は、使用する物質の化学量論を維持したままより大きな規模で実施することができる。
【実施例】
【００４６】
合成を実施するための一般的手順：
π化合物を各場合において示した溶媒または混合溶媒中に溶解した溶液〔好ましくは、求核剤の０．５〜２Ｍ溶液（好ましくは、求電子剤に対し１．１〜１０当量を使用）〕、および場合によって添加した好ましくは（使用した求電子剤に対し）１〜３当量（ｅｑ）の塩基性補助剤に、求電子剤を、反応熱を問題なく放散させるために十分にゆっくりと加える。固体の場合は、これらを少量ずつ加えるか、あるいは最小量の不活性溶媒（アセトニトリル等）に溶解して滴下する。反応混合物は、好ましくは本発明に従い室温（ｒｔ）で撹拌する。
【００４７】
反応完了後、反応混合物に同量の水を加え、水相をジエチルエーテルで数回抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥剤、好ましくは硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムで乾燥させ、過剰の溶媒を減圧下で除去する。
【００４８】
残渣を、例えば蒸留またはシリカゲルクロマトグラフィーによってさらに精製する。
【００４９】
［実施例１〜２］
特許請求の範囲に記載された方法を用いて、一般的手順に従い、以下に示す反応経路（Ａ）のように、様々な求電子剤を２−メトキシプロペン（Ｎ＝５．４１、ｓ＝０．９１）と反応させた。使用した溶媒（混合物）、塩基、反応条件、および収率を表３に示す。
【００５０】
【化４】
2007523077.tif 000009
【００５１】
【表３】
2007523077.tif 000010
【００５２】
［実施例３〜７］
特許請求の範囲に記載された方法を用いて、一般的手順に従い、上述した溶媒（混合物）中で様々な求電子剤を２−メチルフラン（Ｎ＝３．６１、ｓ＝１．１１）と室温（ｒｔ）で反応させた。それぞれに使用した溶媒（混合物）、塩基（求電子剤に対するｅｑ）、求核剤の濃度、および収率を反応式中に示す。
【００５３】
４−メトキシベンジルブロマイド（４．９７ｍｍｏｌ）と２−メチルフラン（２５ｍｍｏｌ）を９０％アセトニトリル水溶液に溶解した１Ｍ溶液（２５ｍｌ）との反応（実施例３）：
【００５４】
【化５】
2007523077.tif 000011
【００５５】
臭化プレニル（６．７１ｍｍｏｌ）と２−メチルフラン（２０ｍｍｏｌ）を９０％アセトニトリル水溶液中に溶解した１Ｍ溶液（２０ｍｌ）との反応（実施例４）：
【００５６】
【化６】
2007523077.tif 000012
【００５７】
クロロビス（４−メトキシフェニル）メタン（３．８１ｍｍｏｌ）と２−メチルフラン（２０ｍｍｏｌ）を２，２，２−トリフルオロエタノール中に溶解した１Ｍ溶液（２０ｍｌ）との反応（実施例５）：
【００５８】
【化７】
2007523077.tif 000013
【００５９】
４−メトキシベンジルクロライド（１２．８ｍｍｏｌ）と２−メチルフラン（５０ｍｍｏｌ）を２，２，２−トリフルオロエタノール中に溶解した１Ｍ溶液（５０ｍｌ）との反応（実施例６）：
【００６０】
【化８】
2007523077.tif 000014
【００６１】
１−アニシルエチルクロライド（５．８６ｍｍｏｌ）と２−メチルフラン（２５ｍｍｏｌ）を２，２，２−トリフルオロエタノール中に溶解した１Ｍ溶液（２５ｍｌ）との反応（実施例７）：
【００６２】
【化９】
2007523077.tif 000015
【００６３】
［実施例８〜１０］
特許請求の範囲に記載された方法を用いて、一般的手順に従い、以下に示す反応経路（Ｂ）のように様々な求電子剤を２，２，２−トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）中の１，３−ジメトキシベンゼン（Ｎ＝２．４８、ｓ＝１．０９）と反応させた。使用した塩基、反応条件、および収率を表４に示す。
【００６４】
【化１０】
2007523077.tif 000016
【００６５】
【表４】
2007523077.tif 000017
【００６６】
［実施例１１］
特許請求の範囲に記載された方法を用いて、一般的手順に従い、以下に示す反応経路のように、４−メトキシベンジルブロマイド（３．７３ｍｍｏｌ）と、３−メチルアニソール（Ｎ＝０．１３、ｓ＝１．２７）（２５ｍｍｏｌ）を２，２，２−トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）中に溶解した１Ｍ溶液（２５ｍｌ）とを反応させた。使用した塩基、反応条件、および収率は反応式から明らかである。
【００６７】
【化１１】
2007523077.tif 000018
【００６８】
［実施例１２〜１３］
特許請求の範囲に記載された方法を用いて、一般的手順に従い、以下に示す反応経路（Ｃ）のように様々な求電子剤を２，２，２−トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）中の２−メチルチオフェン（Ｎ＝１．２６、ｓ＝０．９６）と反応させた。使用した塩基、反応条件、および収率を表５に示す。
【００６９】
【化１２】
2007523077.tif 000019
【００７０】
【表５】
2007523077.tif 000020
【００７１】
［実施例１４〜１７］
特許請求の範囲に記載された方法を用いて、一般的手順に従い、以下に示す反応経路（Ｄ）のように、様々な求電子剤を、８０％アセトン水溶液（８０Ａ２０Ｗ）または水（Ｗ）中の１−メチルピロール（Ｎ＝５．８５、ｓ＝１．０３）およびピロール（Ｎ＝４．６３、ｓ＝１．００）と反応させた。各場合において使用した溶媒、反応条件、および収率を表６に示す。
【００７２】
【化１３】
2007523077.tif 000021
【００７３】
【表６】
2007523077.tif 000022
【００７４】
［実施例１８］
特許請求の範囲に記載された方法を用いて、一般的手順に従い、以下に示す反応経路のように、４−メトキシベンジルブロマイド（２．４９ｍｍｏｌ）と、エチルプロプ−１−エニルエーテル（シス／トランス異性体混合物）（２５ｍｍｏｌ）を９０％アセトニトリル水溶液（９０ＡＮ１０Ｗ）に溶解した１Ｍ溶液（２５ｍｌ）とを反応させた。使用した塩基、正確な反応条件、および収率を反応式中に示す。
【００７５】
【化１４】
2007523077.tif 000023
【００７６】
［実施例１９〜２０]
特許請求の範囲に記載された方法を用いて、一般的手順に従い、以下に示す反応経路のように４−メトキシベンジルブロマイドを、９０％アセトニトリル水溶液（９０ＡＮ１０Ｗ）中の１−トリメチルシロキシシクロペンテン（Ｎ＝６．５７、ｓ＝０．９３）および１−フェニル−１−トリメチルシロキシエチレン（Ｎ＝６．２２、ｓ＝０．９６）と反応させた。使用した塩基、反応条件、および収率を各反応式中に示す。
【００７７】
４−メトキシベンジルブロマイド（１．２４ｍｍｏｌ）と１−トリメチルシロキシシクロペンテン（１０ｍｍｏｌ）を９０％アセトニトリル水溶液（９０ＡＮ１０Ｗ）に溶解した１Ｍ溶液（１０ｍｌ）との反応（実施例１９）：
【００７８】
【化１５】
2007523077.tif 000024
【００７９】
４−メトキシベンジルブロマイド（１．２４ｍｍｏｌ）と１−フェニル−１−トリメチルシロキシエチレン（１０ｍｍｏｌ）を９０％アセトニトリル水溶液（９０ＡＮ１０Ｗ）中に溶解した１Ｍ溶液（１０ｍｌ）との反応（実施例２０）：
【００８０】
【化１６】
2007523077.tif 000025
【００８１】
[実施例２１]
特許請求の範囲に記載された方法を用いて、一般的手順に従い、以下に示す反応経路のようにクロロビス（４−メトキシフェニル）メタン（３．８１ｍｍｏｌ）とインドール（Ｎ＝５．８０、ｓ＝０．８０）（２５ｍｍｏｌ）を８０％アセトン水溶液（８０Ａ２０Ｗ）中に溶解した１Ｍ溶液（２５ｍｌ）とを反応させた。使用した塩基、反応条件、および収率は反応式から明らかである。
【００８２】
【化１７】
2007523077.tif 000026
【００８３】
[実施例２２〜４６]：
特許請求の範囲に記載された方法を用いて、一般的手順に従い、表７に示す反応を実施した。使用した求核剤、求電子剤およびその物質の量ｎ、溶媒（混合溶媒）およびその量Ｖ、適切な場合は使用した塩基および求電子剤の物質の量に対するその当量、反応時間ｔ、ならびに収率を表７に示す。別段の記載がない限り、反応は室温で実施した。
【００８４】
【表７Ａ】
2007523077.tif 000027
【表７Ｂ】
2007523077.tif 000028
【００８５】
添付式−表７中の求核剤
【００８６】
【化１８】
2007523077.tif 000029
【００８７】
添付式−表７中の求電子剤
【００８８】
【化１９】
2007523077.tif 000030
【図面の簡単な説明】
【００８９】
【図１】図１は、本発明に従って使用する溶媒および混合溶媒中における（Ｉ）型の化合物の加溶媒分解の反応経路を示す。
【図２】図２は、本発明に従って使用する溶媒および混合溶媒の求核性と典型的なπ系の求核性との比較である。
【図１】
2007523077.tif 000032
【図２】
2007523077.tif 000033
【手続補正書】
【提出日】平成18年10月13日(2006.10.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）型：
【化１】
2007523077.tif 000034
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、互いに独立して、有機基もしくは有機金属基または水素であり、
Ｘは、化合物（Ｉ）のエタノール中における加溶媒分解の速度定数ｋＥｔＯＨが１０−６ｓ−１（２５℃）より大であるような種類の脱離基である）
の化合物をπ化合物と、前記π化合物よりも求核性が低い、中性から塩基性の水性またはアルコール性の溶媒または混合溶媒中で反応させることによって炭素−炭素結合を形成する方法であって、
中間体であるカルボカチオンを、中性から塩基性の水性またはアルコール性の溶媒または混合溶媒中で、ルイス酸もプロトン酸も使用することなく生成させることを特徴とする、方法。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、互いに独立して、分岐もしくは非分岐のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、分岐もしくは非分岐のアルク−２−エニル、シクロ−、ビシクロ−、およびトリシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、または水素の群から選択され、必要に応じて、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３基のうちの２つがアルキル環を形成することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【国際調査報告】
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2007523077.tif 000036
2007523077.tif 000037
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