(57)【要約】  構造式Ｉの化合物は、組織選択的な形態でのアンドロゲン受容体（ＡＲ）の調節剤である。これは、男性患者での前立腺または女性患者での子宮ではＡＲに対して拮抗作用を行いながら、骨および／または筋肉組織でのアンドロゲン受容体の作働薬として有用である。従ってこれらの化合物は、単独または他の活性薬剤との併用で、低筋緊張の強化ならびに骨粗鬆症、骨減少症、糖質コルチコイド誘発骨粗鬆症、歯周病、骨折、骨再建術後の骨損傷、サルコぺニア、虚弱、皮膚老化、男性性腺機能低下症、女性における閉経後症状、アテローム性動脈硬化、高コレステロール血症、高脂血症、肥満、再生不良性貧血および他の造血障害、炎症性関節炎および関節修復、ＨＩＶ性の消耗、前立腺癌、癌悪液質、アルツハイマー病、筋ジストロフィー、認識障害、性欲減退、早発閉経および自己免疫疾患などのアンドロゲン欠乏が原因であって、アンドロゲン投与によって改善することができる状態の治療において有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式Ｉの化合物および該化合物の製薬上許容される塩または立体異性体。
【化１】
2007509962.tif 000037
［式中、
ａは、二重結合および単結合から選択され；
Ｘは、水素またはハロゲンであり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ｕ、Ｖ、ＷおよびＤはそれぞれ独立に、ＣＨおよびＮから選択され；ただし、Ｕ、Ｖ、ＷおよびＤのうちの少なくとも一つはＣＨであり；
Ｒ１は、水素、ＣＦ３、カルボニル（Ｃ１−３アルキル）、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシメチルおよび（Ｃ０−６アルキル）２アミノから選択され；前記アルキルおよびアルコキシはそれぞれ、１〜７個のフッ素原子で置換されていても良く；
Ｒ２およびＲ３は独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、アミノＣ０−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ０−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ０−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ０−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ０−６アルキル、ヒドロキシＣ０−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ０−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、パーフルオロＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルコキシ、Ｃ０−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノカルボニルアミノおよび（Ｃ１−６アルキル）２アミノカルボニルオキシから選択され；
Ｒ２およびＲ３がこれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３−６シクロアルキル基またはオキソ基を形成していても良く；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、１個以上のＲ６で置換されていても良く；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル（カルボニル）０−１、アリールＣ０−８アルキル、アミノＣ０−８アルキル、Ｃ１−３アシルアミノＣ０−８アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ０−８アルキル、Ｃ１−６ジアルキルアミノＣ０−８アルキル、アリールＣ０−６アルキルアミノＣ０−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシアミノＣ０−８アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノＣ０−８アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ０−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ０−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ０−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ０−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノＣ０−６アルキルまたはヒドロキシＣ０−６アルキルから選択され；
Ｒ４は、ＯＨ、（Ｃ１−６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）パーフルオロアルキルおよびＮＨ２から選択される１以上の基で置換されていても良く；
Ｒ５は、ハロゲン、（カルボニル）０−１Ｃ１−１０アルキル、（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルケニル、（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルキニル、（カルボニル）０−１アリールＣ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８）複素環Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、ジ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、（アリールＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８複素環Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８複素環Ｃ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルアミノ、（アリールＣ１−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノ、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ３−８複素環Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、（アリールＣ１−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８複素環Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニル、（アリールＣ１−１０アルキル）１−２アミノカルボニル、Ｃ１−１０アルコキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、カルボキシＣ０−１０アルキルアミノ、カルボキシＣ０−１０アルキル、カルボキシアリール、カルボキシＣ３−８シクロアルキル、カルボキシＣ３−８複素環、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキルＣ１−１０アルキルカルボニルオキシ、Ｃ３−８複素環Ｃ０−１０アルキルカルボニルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルオキシ、アリールＣ０−１０アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、アリールＣ０−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、Ｃ３−８複素環Ｃ０−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルオキシ、（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、（Ｃ３−８複素環Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、ヒドロキシＣ０−１０アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ０−１０アルコキシ、ヒドロキシカルボニルＣ０−１０アルキルオキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、アリールＣ０−１０アルキルスルフィニル、Ｃ３−８複素環Ｃ０−１０アルキルスルフィニル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルフィニル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、アリールＣ０−１０アルキルスルホニル、Ｃ３−８複素環Ｃ０−１０アルキルスルホニル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニル、Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、アリールＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−８複素環Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、シアノ、ニトロ、パーフルオロＣ１−６アルキルおよびパーフルオロＣ１−６アルコキシから選択され；
Ｒ５は、少なくとも１個の置換基Ｒ６で置換されていても良く；
Ｒ６は、ハロゲン、（カルボニル）０−１Ｃ１−１０アルキル、（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルケニル、（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルキニル、（カルボニル）０−１アリールＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８）複素環Ｃ０−１０アルキル、（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル、Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、ジ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、（アリールＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８複素環Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルカルビミドイルＣ０−１０アルキル、（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニル、Ｃ１−１０アルコキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルオキシ、ヒドロキシカルボニルＣ０−１０アルコキシ、（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルオキシ、（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、ヒドロキシＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、アリールＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−８複素環Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、パーフルオロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、シアノ、ニトロおよびパーフルオロＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ６は、ＯＨ、ＮＯ２、（Ｃ１−６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシおよび−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）パーフルオロアルキルから選択される１個以上の基で置換されていても良い。］
【請求項２】
Ｘがフッ素である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、水素、ＣＦ３、ヒドロキシルおよび１〜７個のフッ素原子で置換されていても良いＣ１−３アルキルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、水素およびＣ１−３アルキルから選択される請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がメチルである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｕ、Ｖ、ＷおよびＤがそれぞれ独立にＣＨおよびＮから選択され；ただし、Ｕ、Ｖ、ＷおよびＤのうちの少なくとも２つがそれぞれＣＨである請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が、ハロゲン、（カルボニル）０−１Ｃ１−１０アルキル、（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルケニル、（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルケニルアミノ、（カルボニル）０−１アリールＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８）複素環Ｃ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル、Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、ジ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、（アリールＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８複素環Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８複素環Ｃ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルアミノ、（アリールＣ１−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノ、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ３−８複素環Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８複素環Ｃ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、（アリールＣ１−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８複素環Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、カルボキシＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシ、Ｃ３−８複素環Ｃ０−１０アルキルカルボニルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルオキシ、アリールＣ０−１０アルキルカルボニルオキシ、アリールＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、アミノＣ０−１０アルキルカルビミドイルＣ０−１０アルキルアミノ、Ｃ０−１０アルキルカルボキシＣ０−１０アルキルアミノ、Ｃ１−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキルアミノ、Ｃ３−８複素環Ｃ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキルアミノ、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキルアミノ、アリールＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキルアミノ、Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、アリールＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−８複素環Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、シアノ、ニトロ、パーフルオロＣ１−６アルキルおよびパーフルオロＣ１−６アルコキシから選択され；
Ｒ５が、少なくとも１個の置換基Ｒ６で置換されていても良い請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、アミノＣ０−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ０−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ０−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ０−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ０−６アルキル、Ｃ０−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノから選択され；
Ｒ２およびＲ３がそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３−６シクロアルキル基またはオキソ基を形成していても良く；
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立に、１個以上のＲ６で置換されていても良い請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが水素である請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘがフッ素である請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｕ、Ｖ、ＷおよびＤのうちの少なくとも２個がそれぞれＣＨである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｕ、Ｖ、ＷおよびＤがそれぞれＣＨである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
ａが二重結合である請求項３に記載の化合物。
【請求項１５】
から選択される請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および立体異性体。
【請求項１６】
アンドロゲン受容体が介在する機能の調節を必要とする哺乳動物でのアンドロゲン受容体が介在する機能の調節方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは立体異性体を投与する段階を有する方法。
【請求項１７】
アンドロゲン受容体の機能の活性化を必要とする哺乳動物でのアンドロゲン受容体の機能を活性化する方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは立体異性体を投与する段階を有する方法。
【請求項１８】
アンドロゲン受容体が介在する前記機能を、骨または筋肉組織で活性化し、前立腺または子宮では遮断する請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
低筋緊張、骨粗鬆症、骨減少症、糖質コルチコイド誘発骨粗鬆症、歯周病、骨折、骨再建術後の骨損傷、サルコぺニア、虚弱、皮膚老化、男性性腺機能低下症、女性における閉経後症状、アテローム性動脈硬化、高コレステロール血症、高脂血症、肥満、再生不良性貧血、造血障害、関節炎状態および関節修復、ＨＩＶ性の消耗、前立腺癌、癌悪液質、筋ジストロフィー、アルツハイマー病、認識衰退、性機能不全、睡眠時無呼吸、良性前立腺肥大、腹部脂肪蓄積、メタボリック症候群、ＩＩ型糖尿病、抑鬱、早発閉経および自己免疫疾患から選択されるアンドロゲン欠乏が原因であり、アンドロゲン置換によって改善することができるか、アンドロゲン置換によって向上させることができる哺乳動物での状態の治療方法であって、そのような治療を必要とする前記哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは立体異性体を投与する段階を有する方法。
【請求項２０】
前記状態が骨粗鬆症である請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
骨粗鬆症の治療を必要とする哺乳動物での骨粗鬆症の治療方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは立体異性体を投与する段階を有する方法。
【請求項２２】
（１）単独またはプロゲスチンもしくはプロゲスチン誘導体との併用でのエストロゲンまたはエストロゲン誘導体；
（２）ビスホスホン酸化合物；
（３）抗エストロゲンもしくは選択的エストロゲン受容体調節剤；
（４）αｖβ３インテグリン受容体拮抗薬；
（５）カテプシンＫ阻害薬；
（６）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；
（７）破骨細胞空胞ＡＴＰａｓｅ阻害剤；
（８）破骨細胞受容体へのＶＥＧＦ結合の拮抗薬；
（９）ペルオキソーム増殖因子活性化受容体γの活性化剤；
（１０）カルシトニン；
（１１）カルシウム受容体拮抗薬；
（１２）副甲状腺ホルモンまたはそれの類縁体；
（１３）成長ホルモン分泌促進剤；
（１４）ヒト成長ホルモン；
（１５）インシュリン様成長因子；
（１６）ｐ３８タンパク質キナーゼ阻害薬；
（１７）骨形態発生タンパク質；
（１８）ＢＭＰ拮抗作用の阻害薬；
（１９）プロスタグランジン誘導体；
（２０）ビタミンＤまたはビタミンＤ誘導体；
（２１）ビタミンＫまたはビタミンＫ誘導体；
（２２）イプリフラボン；
（２３）フッ化物塩；
（２４）カルシウム補給補助食品；および
（２５）オステオプロテゲリン
から選択される薬剤を投与する段階をさらに有する請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
１）単独またはプロゲスチンもしくはプロゲスチン誘導体との併用での前記エストロゲンまたはエストロゲン誘導体が、ノルエチンドロンおよびメドロキシプロゲステロン酢酸から選択される少なくとも１個の薬剤との併用での接合エストロゲン、ウマエストロゲン、１７β−エストラジオール、エストロン、１７β−エチニルエストラジオールから選択され；
２）前記ビスホスホン酸化合物が、アレンドロン酸塩、クロドロン酸塩、エチドロン酸塩、イバンドロン酸塩、インカドロン酸塩、ミノドロン酸塩、ネリドロン酸塩、オルパドロン酸塩、パミドロン酸塩、ピリドロン酸塩、リセドロン酸塩、チルドロン酸塩およびゾレドロン酸塩から選択され；
３）前記抗エストロゲンまたは選択的エストロゲン受容体調節剤が、ラロキシフェン、クロミフェン、ズクロミフェン、エンクロミフェン、ナフォキシデン、ＣＩ−６８０、ＣＩ−６２８、ＣＮ−５５９４５−２７、Ｍｅｒ−２５、Ｕ−１１５５５Ａ、Ｕ−１００Ａ、タモキシフェン、ラソフォキシフェン、トレミフェン、アゾルキシフェン、ＥＭ−８００、ＥＭ−６５２、ＴＳＥ４２４、ドロロキシフェン、イドキシフェンおよびレボルメロキシフェンからなる群から選択され；
４）前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬が、ロバスタチン、シンバスタチン、ジヒドロキシ開環酸シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンおよびニスバスタチンから選択され；
５）カルシトニンが、鼻噴霧剤としてのサケカルシトニンであり；
６）骨形態発生タンパク質が、ＢＭＰ２、ＢＭＰ３、ＢＭＰ５、ＢＭＰ６、ＢＭＰ７、ＴＧＦ−βおよびＧＤＦ５から選択され；
７）インシュリン様成長因子が、単独またはＩＧＦ結合タンパク質３との併用でのＩＧＦＩおよびＩＧＦＩＩから選択され；
８）前記プロスタグランジン誘導体が、プロスタグランジン受容体ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ４、ＦＰおよびＩＰの作働薬から選択され；
９）前記線維芽細胞成長因子が、ａＦＧＦおよびｂＦＧＦから選択され；
１０）副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ類縁体が、ＰＴＨ皮下注射、ヒトＰＴＨ（１−８４）、ヒトＰＴＨ（１−３４）および自然もしくは置換のある他の部分配列から選択され；
１１）ビタミンＤまたはビタミンＤ誘導体が、天然ビタミンＤ、２５−ＯＨ−ビタミンＤ３、１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、１α−ＯＨ−ビタミンＤ３、１α−ＯＨ−ビタミンＤ２、ジヒドロタキステロール、２６，２７−Ｆ６−１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、１９−ノル−１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、２２−オキサカルシトリオール、カルシポトリオール、１α，２５（ＯＨ）２−１６−エン−２３−イン−ビタミンＤ３（Ｒｏ２３−７５５３）、ＥＢ１０８９，２０−エピ−１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、ＫＨ１０６０、ＥＤ７１、１α，２４（Ｓ）−（ＯＨ）２ビタミンＤ３および１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）２ビタミンＤ３から選択され；
１２）前記カルシウム補給補助食品が、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウムおよび天然カルシウムから選択され；
１３）前記フッ化物塩が、フッ化ナトリウムおよびフルオロリン酸モノナトリウム（ＭＦＰ）およびそれらの製薬上許容される塩から選択される請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ビスホスホン酸化合物が、アレンドロン酸モノナトリウム・３水和物またはアレンドロン酸モノナトリウム・１水和物である請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記薬剤が、単独またはプロゲスチンもしくはプロゲスチン誘導体との併用でのエストロゲンまたはエストロゲン誘導体；ビスホスホン酸化合物；抗エストロゲンもしくは選択的エストロゲン受容体調節剤；αｖβ３インテグリン受容体拮抗薬；カテプシンＫ阻害薬；破骨細胞空胞ＡＴＰａｓｅ阻害剤；カルシトニン；オステオプロテグリン；および副甲状腺ホルモンまたはそれの類縁体から選択される請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２７】
単独またはプロゲスチンもしくはプロゲスチン誘導体との併用でのエストロゲンまたはエストロゲン誘導体；ビスホスホン酸化合物；抗エストロゲンもしくは選択的エストロゲン受容体調節剤；αｖβ３インテグリン受容体拮抗薬；カテプシンＫ阻害薬；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；破骨細胞空胞ＡＴＰａｓｅ阻害剤；破骨細胞受容体へのＶＥＧＦ結合の拮抗薬；ペルオキソーム増殖因子活性化受容体γの活性化剤；カルシトニン；カルシウム受容体拮抗薬；副甲状腺ホルモンまたはそれの類縁体；成長ホルモン分泌促進剤；ヒト成長ホルモン；インシュリン様成長因子；ｐ３８タンパク質キナーゼ阻害薬；骨形態発生タンパク質；ＢＭＰ拮抗作用の阻害薬；プロスタグランジン誘導体；ビタミンＤまたはビタミンＤ誘導体；ビタミンＫまたはビタミンＫ誘導体；イプリフラボン；フッ化物塩；カルシウム補給補助食品；およびオステオプロテゲリンから選択される有効成分をさらに含む請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記ビスホスホン酸化合物がアレンドロン酸塩である請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
骨吸収の阻害を必要とする哺乳動物での骨吸収の阻害方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは立体異性体を投与する段階を有する方法。
【請求項３０】
骨ミネラル濃度の増加を必要とする哺乳動物での骨ミネラル濃度の増加方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは立体異性体を投与する段階を有する方法。
【請求項３１】
脊椎性または非脊椎性骨折のリスク低減を必要とする哺乳動物での脊椎性または非脊椎性骨折のリスクの低減方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは立体異性体を投与する段階を有する方法。
【請求項３２】
骨代謝マーカーを有効にする必要がある哺乳動物での骨代謝マーカーを有効にする方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは立体異性体を投与する段階を有し、前記骨代謝マーカーが、Ｉ型コラーゲンの尿Ｃ−テロペプチド分解産物（ＣＴＸ）、Ｉ型コラーゲンの尿Ｎ−テロペプチド架橋（ＮＴＸ）、ＤＸＡおよびＤＰＤから選択される方法。
【請求項３３】
請求項１に記載の化合物と製薬上許容される担体を組み合わせることで製造される医薬組成物。
【請求項３４】
請求項１に記載の化合物と製薬上許容される担体とを組み合わせる段階を有する医薬組成物の製造方法。
【請求項３５】
関節炎状態の治療または予防を必要とする哺乳動物での関節炎状態の治療または予防方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは立体異性体を投与する段階を有する方法。
【請求項３６】
前記関節炎状態が、関節リウマチおよび骨関節炎から選択される請求項３５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２１−ベンズイミダゾール−４−アザステロイドおよび２１−アザベンズイミダゾール−アザステロイド誘導体、これらの合成およびこれらのアンドロゲン受容体調節剤としての使用に関する。詳細には本発明の化合物は、組織選択的アンドロゲン受容体調節剤であることから、骨粗鬆症、歯周病、骨折、虚弱およびサルコぺニアなどのアンドロゲン欠乏によって引き起こされ、アンドロゲン投与によって改善され得る状態の治療において有用である。さらに、本発明のＳＡＲＭを用いて、抑鬱、性機能障害および認識衰退などの低テストステロンに関連する精神障害を治療することができる。特定組織における拮抗薬であるＳＡＲＭ類は、良性前立腺肥大および睡眠時無呼吸などのアンドロゲンの状態および活性の亢進が症状の原因である状態においても有用である。
【背景技術】
【０００２】
アンドロゲン受容体（ＡＲ）は、ステロイド／甲状腺ホルモン核受容体のスーパーファミリーに属するものであり、それの他の構成員にはエストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、糖質コルチコイド受容体および無機質コルチコイド受容体などがある。ＡＲは身体の多くの組織で発現され、テストステロン（Ｔ）およびジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）などのアンドロゲン類の生理的効果および病態生理効果に介在する受容体である。構造的にはＡＲは、リガンド結合領域（ＬＢＤ）、ＤＮＡ結合領域およびアミノ末端領域という３つの機能領域から構成される。ＡＲに結合し、内因性ＡＲリガンドの効果を模倣する化合物はＡＲ作動薬と称され、内因性ＡＲリガンドの効果を阻害する化合物はＡＲ拮抗薬と称される。
【０００３】
ＡＲに結合するアンドロゲンリガンドはリガンド／受容体複合体を誘発し、これは細胞の核内への転座後に、核に存在する標的遺伝子の促進剤または相乗剤領域内における調節ＤＮＡ配列（アンドロゲン応答要素と称される）に結合する。次に、補因子と称される他のタンパク質が招集され、それが受容体に結合して、遺伝子転写を生じる。
【０００４】
アンドロゲン療法は、生殖障害および一次もしくは二次男性性機能不全などの各種男性障害を治療してきた。さらに、多くの天然または合成ＡＲ作働薬が、骨疾患、造血障害、神経筋疾患、リウマチ疾患、消耗性疾患などの筋骨格障害の治療、ならびに女性アンドロゲン欠乏症などのホルモン代替療法（ＨＲＴ）に関して検討されてきた。さらに、（flutamide）またはビカルタミド（bicalutamide）などのＡＲ拮抗薬が、前立腺癌の治療に用いられている。従って、所望のアンドロゲンの骨同化効果および筋肉同化効果を生じるが、男性化および高比重リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ）抑制などの有害なアンドロゲン特性を持たないと考えられる、組織選択的な形でＡＲの機能を活性化（「作働」）し得る入手可能な化合物を持つことが有用であると考えられる。
【０００５】
閉経後骨粗鬆症での骨に対するアンドロゲンの有用な効果が、テストステロンおよびエストロゲンの併用投与を用いた最近の研究で示されている［Hofbauer, et al., Eur. J. Endocrinol. 140: 271-286 (1999)］。大規模な２年間の二重盲検比較試験で、経口での結合型エストロゲン（ＣＥＥ）およびメチルテストステロン併用が、脊椎および臀部における骨量の増加を促進する上で有効であることが明らかになり、他方で結合エストロゲン療法単独では骨損失が防止された［J. Reprod. Med. 44: 1012-1020 (1999)］。
【０００６】
さらに、ＣＥＥおよびメチルテストステロンを投与した女性において顔面潮紅が低下することを示す証拠がある。しかしながら、これら女性の３０％が、最近のあらゆるアンドロゲン薬物療法の合併症であるアクネおよび顔面体毛の大幅な増加を患っていた［Watts, et al., Obstet. Gynecol., 85: 529-537 (1995)］。さらに、ＣＥＥにメチルテストステロンを加えることで、他の試験で認められているように、ＨＤＬレベルが低下することも認められている。従って現在のアンドロゲン療法の男性化の可能性および脂質プロファイルに対する影響が、組織選択的アンドロゲン受容体作働薬開発の根拠となっている。
【０００７】
アンドロゲンは、男性における骨代謝に重要な役割を果たしている［Anderson, et al., ″Androgen supplementation in eugonadal men with osteoporosis-effects of six months of treatment on bone mineral density and cardiovascular risk factors,″ Bone 18: 171-177 (1996)］。骨粗鬆症の発育良好（eugonadal）男性の場合であっても、テストステロン治療に対する治療応答から、アンドロゲンが重要な骨同化効果を発揮することがわかる。筋肉投与テストステロンエステル２５０ｍｇに応答して５〜６ヶ月以内に、平均腰椎ＢＭＤが０．７９９ｇ／ｃｍ２から０．８３９ｇ／ｃｍ２に上昇した。このように、ＳＡＲＭを用いて、男性における骨粗鬆症を治療することができる。
【０００８】
アンドロゲン欠乏は、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）を受けた段階Ｄの前立腺癌（転移性）男性で見られる。長期作用性ＧｎＲＨ作働薬によって内分泌睾丸摘除が行われ、ＡＲ拮抗薬によってアンドロゲン受容体遮断が行われる。ホルモン遮断に応答して、上記の男性は顔面紅潮、大幅な骨損失、衰弱および疲労を生じた。段階Ｄ前立腺癌男性についてのパイロット試験で、ＡＤＴを受けなかった患者と比較して、１年を超える期間にわたりＡＤＴを受けたことがある男性において、骨減少症および骨粗鬆症の発生率が高かった（骨減少症で５０％と３８％；骨粗鬆症で３８％と２５％）［Wei, et al., Urology 54: 607-11, (1999)］。腰部脊椎ＢＭＤは、ＡＤＴを受けたことがある男性において有意に低かった。従って、骨および筋肉において拮抗薬作用がない前立腺での組織選択的ＡＲ拮抗薬は、単独であるいは従来のＡＤＴに対する補助剤として、前立腺癌治療に有用な薬剤となり得る［A. Stoche, et al., J. Clin. Endocrin. Metab. 86: 2787-91, (2001)も参照］。
【０００９】
組織選択的ＡＲ拮抗薬は、閉経後女性での多嚢胞性卵巣症候群を治療することもできる（C. A. Eagleson, et al.,″Polycystic ovarian syndrome: evidence that flutamide restores sensitivity of the gonadotropin-releasing hormone pulse generator to inhibition by estradiol and progesterone,″J. Clin. Endocrinol. Metab., 85: 4047-4052 (2000)参照）。
【００１０】
アンドロゲンが腎臓肥大およびエリトロポイエチン（ＥＰＯ）産生を刺激することから、ＳＡＲＭ類は、ある種の造血障害の治療を行うこともできる。組換えヒトＥＰＯの導入以前は、アンドロゲンを用いて、慢性腎不全によって生じる貧血の治療を行っていた。さらに、アンドロゲン類は非重度無形成性貧血および骨髄異形成症候群の貧血患者での血清ＥＰＯレベルを上昇させる。貧血の治療では、ＳＡＲＭ類によって提供することができるような選択的作用が必要である。
【００１１】
ＳＡＲＭ類は、肥満治療への補助剤としての臨床的価値も有する。体脂肪低下に対するこのアプローチは、アンドロゲン投与によって肥満患者において皮下脂肪および内臓脂肪が減ったという発表所見によって支持されている［J. C. Lovejoy, et al.,″Oral anabolic steroid treatment, but not parenteral androgen treatment, decreases abdominal fat in obese, older men,″ Int. J. Obesity, 19: 614-624 (1995)］、［J. C. Lovejoy, et al.,″Exogenous Androgens Influence Body Composition and Regional Body Fat Distribution in Obese Postmenopausal Women-A Clinical Research Center Study,″ J. Clin. Endocrinol. Metab., 81: 2198-2203 (1996)］。従って、望まれないアンドロゲン効果のないＳＡＲＭ類は、肥満治療において有用となり得る。
【００１２】
アンドロゲン受容体作働薬は、特には男性でのメタボリック症候群（インスリン抵抗症候群、症候群Ｘ）に対しても治療上有効となり得る。男性での総および遊離テストステロンの低レベルおよび性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）の低レベルが、ＩＩ型糖尿病、内臓型肥満、インスリン耐性（高インスリン血症、異脂肪血症）およびメタボリック症候群と関連していた（D. Laaksonen, et al., Diabetes Care, 27 (5): 1036-1041 (2004)；D. Laaksonen, et al. Euro. J Endocrin, 149: 601- 608 (2003); P. Marin, et al. Int. J. Obesity, 16: 991-997 (1992), and P. Marin, et al. Obesity Res. , 1 (4): 245-251 (1993)も参照）。
【００１３】
アンドロゲン受容体作働薬は、アルツハイマー病（ＡＤ）などの神経変性疾患に対しても治療上有効となり得る。アンドロゲン類がアンドロゲン受容体を介して神経保護を誘発できることが、ハモンドらによって報告されている（J. Hammond, et al.,″Testosterone-mediated neuroprotection through the androgen receptor in human primary neurons,″ J. Neurochem., 77: 1319-1326 (2001)）。グーラスらは、テストステロンがアルツハイマーのβ−アミロイドペプチドの分泌を減少させることから、ＡＤの治療で使用可能であると報告している［(Proc. Nat. Acad. Sci., 97: 1202-1205 (2000)］。進行性ＡＤで示唆されるタンパク質の過剰リン酸化の阻害を介した機序についても報告されている［S. Papasozomenos,″Testosterone prevents the heat shock-induced over activation of glycogen synthase kinase-3β but not of cyclin-dependent kinase 5 and c-Jun NH2-terminal kinase and concomitantly abolishes hyperphosphorylation of τ: Implications for Alzheimer′s disease, ″Proc. Nat. Acad. Sci., 99: 1140-1145 (2002)）。
【００１４】
アンドロゲン受容体作働薬は、筋肉の緊張および強度に対しても有用な効果を有することができる。最近の研究で、「健常で性機能低下の男性における生理的アンドロゲン置換が、除脂肪体重、筋肉の大きさおよび最大随意強度での有意な利得に関連している」ことが明らかになっている［S. Bhasin, et al., J. Endocrin., 170: 27-38 (2001)］。
【００１５】
アンドロゲン受容体調節剤は、男性および女性の両方における性欲減退の治療で有用となり得る。男性でのアンドロゲン欠乏は、性欲減退に関連している（S. Howell et al., Br. J. Cancer, 82: 158-161）。低アンドロゲンレベルが、後期生殖期中の多くの女性で性的興味低下を引き起こしている（S. Davis, J. Clin. Endocrinol. Metab., 84: 1886-1891 (1999)）。ある研究では、循環遊離テストステロンと性欲とに正の相関があった（同上）。別の研究では、一次または二次副腎不全の女性に生理的ＤＨＥＡ置換を行っている（５０ｍｇ／日）。プラシーボ投与の女性と比較すると、ＤＨＥＡ投与女性は、性的思考、興味および満足の頻度に上昇を示した（W. Arlt, et al., N. Engl. J. Med. 341: 1013-1020 (1999)、K. Miller, J. Clin. Endocrinol. Metab., 86: 2395-2401 (2001)も参照）。
【００１６】
さらに、アンドロゲン受容体調節剤は認知障害の治療においても有用となり得る。最近の研究で、単独または高用量経口メチルテストステロンとの併用での高用量経口エストロゲンを４ヶ月間にわたり閉経後女性に投与した。４ヶ月のホルモン治療の前後で認識力試験を行った。その実験で、エストロゲン（１．２５ｍｇ）およびメチルテストステロン（２．５０ｍｇ）の併用投与を受けた女性は、記憶構築作業で変わらないレベルの成績を維持するが、エストロゲン単独（１．２５ｍｇ）の投与を受けた女性は成績低下を示すことが認められた（A. Wisniewski, Horm. Res. 58: 150-155 (2002)）。
【発明の開示】
【００１７】
本発明は、下記構造式Ｉの化合物あるいはその化合物の製薬上許容される塩または立体異性体、それの使用および医薬組成物に関する。
【００１８】
【化２】
2007509962.tif 000002
【００１９】
これらの化合物は、アンドロゲン受容体作働薬として有効であり、ＳＡＲＭとして特に有効である。従ってそれは、アンドロゲン欠乏によって引き起こされ、アンドロゲン投与によって改善可能な状態の治療において有用である。
【００２０】
本発明はまた、本発明の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物に関するものでもある。
【００２１】
本発明において本発明者らは、（ｉ）Ｎ−Ｃ相互作用、（ｉｉ）転写抑制および（ｉｉｉ）転写活性化などのＡＲのリガンド介在活性化のプロファイル作成を行う一連のインビトロ細胞アッセイを用いて、ＳＡＲＭとして機能する化合物を確認した。上記の方法によって確認された本発明におけるＳＡＲＭ化合物は、インビボでの組織選択的ＡＲ作働作用すなわち骨における作働作用（骨粗鬆症の齧歯類モデルでの骨形成の刺激）および前立腺での拮抗作用（去勢齧歯類での前立腺成長に対するわずかな効果とＡＲ作働薬誘発の前立腺成長の拮抗作用）を示す。
【００２２】
ＳＡＲＭと確認された本発明の化合物は、アンドロゲン投与によって改善し得るアンドロゲン欠乏によって引き起こされる疾患または状態を治療する上で有用である。そのような化合物は、単独療法としてあるいはビスホスホン酸化合物、エストロゲン類、ＳＥＲＭ類、カテプシンＫ阻害薬、αＶβ３インテグリン受容体拮抗薬、カルシトニンおよびプロトンポンプ阻害薬などの骨吸収の阻害薬と併用して、女性および男性での骨粗鬆症の治療において理想的である。これらは、副甲状腺ホルモンまたはそれの類縁体などの骨形成を刺激する薬剤と併用することもできる。本発明のＳＡＲＭ化合物は、前立腺癌および良性前立腺過形成（ＢＰＨ）などの前立腺疾患の治療にも用いることができる。さらに本発明における化合物は、皮膚に対する影響（アクネおよび顔面体毛成長）がわずかであり、多毛症の治療に用いることができる。さらに本発明の化合物は筋肉成長を刺激することができ、サルコペニアおよび虚弱の治療において有用となり得る。これらの化合物を用いて、肥満治療における内臓脂肪低減を行うことができる。さらに本発明の化合物は、中枢神経系でアンドロゲン作働作用を示すことができ、血管運動症状（顔面紅潮）の治療に用いることができ、特に閉経後女性においてエネルギーおよび性欲を高めることができる。これら化合物は、アルツハイマー病の治療に用いることができる。
【００２３】
本発明の化合物は、単独で、あるいは骨を回復する能力があることからＧｎＲＨ作働薬／拮抗薬療法に対する補助剤としてあるいは前立腺においてアンドロゲンと拮抗し、骨欠乏を低減する能力があることから抗アンドロゲン療法の代替療法として、前立腺癌の治療に用いることもできる。さらに本発明の化合物は、骨を回復する能力があることから、膵臓癌の治療において抗アンドロゲン剤による治療に対する補助剤として、あるいは抗アンドロゲン特性があることから単独療法として用いて、従来の抗アンドロゲンに勝る骨節約という利点を提供することができる。さらに本発明の化合物は、赤血球および血小板などの血球の数を増やすことができ、無形成性貧血などの造血障害の治療において有用となり得る。したがって、上記の組織選択的アンドロゲン作働作用を考慮すると、本発明の化合物は性機能不全（アンドロゲン欠乏性）男性におけるホルモン置換療法において理想的である。
【００２４】
本発明はまた、腹部脂肪蓄積、メタボリック症候群（「インシュリン抵抗性症候群」および「症候群Ｘ」とも称される）およびＩＩ型糖尿病の男性被験者を安全かつ具体的に治療することに関するものでもある。
【００２５】
本発明は、アンドロゲン受容体調節剤として、特には選択的アンドロゲン受容体調節剤として有用な化合物に関するものである。本発明の化合物は、下記構造式Ｉおよびそれの製薬上許容される塩または立体異性体によって表される。
【００２６】
【化３】
2007509962.tif 000003
式中、
ａは、二重結合および単結合から選択され；
Ｘは、水素またはハロゲンであり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ｕ、Ｖ、ＷおよびＤはそれぞれ独立に、ＣＨおよびＮから選択され；ただし、Ｕ、Ｖ、ＷおよびＤのうちの少なくとも一つはＣＨであり；
Ｒ１は、水素、ＣＦ３、カルボニル（Ｃ１−３アルキル）、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシメチルおよび（Ｃ０−６アルキル）２アミノから選択され；前記アルキルおよびアルコキシはそれぞれ、１〜７個のフッ素原子で置換されていても良く；
Ｒ２およびＲ３は独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、アミノＣ０−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ０−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ０−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ０−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ０−６アルキル、ヒドロキシＣ０−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ０−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、パーフルオロＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルコキシ、Ｃ０−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノカルボニルアミノおよび（Ｃ１−６アルキル）２アミノカルボニルオキシから選択され；
Ｒ２およびＲ３がこれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３−６シクロアルキル基またはオキソ基を形成していても良く；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、１個以上のＲ６で置換されていても良く；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル（カルボニル）０−１、アリールＣ０−８アルキル、アミノＣ０−８アルキル、Ｃ１−３アシルアミノＣ０−８アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ０−８アルキル、Ｃ１−６ジアルキルアミノＣ０−８アルキル、アリールＣ０−６アルキルアミノＣ０−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシアミノＣ０−８アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノＣ０−８アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ０−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ０−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ０−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ０−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノＣ０−６アルキルまたはヒドロキシＣ０−６アルキルから選択され；
Ｒ４は、ＯＨ、（Ｃ１−６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）パーフルオロアルキルおよびＮＨ２から選択される１以上の基で置換されていても良く；
Ｒ５は、ハロゲン、（カルボニル）０−１Ｃ１−１０アルキル、（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルケニル、（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルキニル、（カルボニル）０−１アリールＣ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８）複素環Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、ジ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、（アリールＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８複素環Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８複素環Ｃ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルアミノ、（アリールＣ１−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノ、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ３−８複素環Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、（アリールＣ１−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８複素環Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニル、（アリールＣ１−１０アルキル）１−２アミノカルボニル、Ｃ１−１０アルコキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、カルボキシＣ０−１０アルキルアミノ、カルボキシＣ０−１０アルキル、カルボキシアリール、カルボキシＣ３−８シクロアルキル、カルボキシＣ３−８複素環、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキルＣ１−１０アルキルカルボニルオキシ、Ｃ３−８複素環Ｃ０−１０アルキルカルボニルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルオキシ、アリールＣ０−１０アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、アリールＣ０−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、Ｃ３−８複素環Ｃ０−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルオキシ、（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、（Ｃ３−８複素環Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、ヒドロキシＣ０−１０アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ０−１０アルコキシ、ヒドロキシカルボニルＣ０−１０アルキルオキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、アリールＣ０−１０アルキルスルフィニル、Ｃ３−８複素環Ｃ０−１０アルキルスルフィニル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルフィニル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、アリールＣ０−１０アルキルスルホニル、Ｃ３−８複素環Ｃ０−１０アルキルスルホニル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニル、Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、アリールＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−８複素環Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、シアノ、ニトロ、パーフルオロＣ１−６アルキルおよびパーフルオロＣ１−６アルコキシから選択され；
Ｒ５は、少なくとも１個の置換基Ｒ６で置換されていても良く；
Ｒ６は、ハロゲン、（カルボニル）０−１Ｃ１−１０アルキル、（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルケニル、（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルキニル、（カルボニル）０−１アリールＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８）複素環Ｃ０−１０アルキル、（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル、Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、ジ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、（アリールＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８複素環Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルカルビミドイルＣ０−１０アルキル、（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニル、Ｃ１−１０アルコキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルオキシ、ヒドロキシカルボニルＣ０−１０アルコキシ、（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルオキシ、（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、ヒドロキシＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、アリールＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−８複素環Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、パーフルオロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、シアノ、ニトロおよびパーフルオロＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ６は、ＯＨ、ＮＯ２、（Ｃ１−６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシおよび−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）パーフルオロアルキルから選択される１個以上の基で置換されていても良い。
【００２７】
本発明の１実施形態において、Ｘはフッ素である。
【００２８】
別の実施形態において、Ｘは水素である。
【００２９】
さらに別の実施形態において、ａは単結合である。
【００３０】
本発明の別の実施形態において、ａは二重結合である。
【００３１】
別の実施形態において、Ｒ１は、水素、ＣＦ３、ヒドロキシルおよび１〜７個のフッ素原子で置換されていても良いＣ１−３アルキルから選択される。この実施形態の１変形形態では、Ｒ１は、水素およびＣ１−３アルキルから選択される。さらに別の変形形態では、Ｒ１はメチルである。
【００３２】
本発明の別の非限定的な実施形態では、Ｕ、Ｖ、ＷおよびＤのうちの少なくとも２つがそれぞれＣＨである。この実施形態の１変形形態では、Ｕ、Ｖ、ＷおよびＤのうちの少なくとも３つが、それぞれＣＨである。さらに別の実施形態では、Ｕ、Ｖ、ＷおよびＤのそれぞれが、それぞれＣＨである。
【００３３】
本発明の１実施形態においてＲ５は、ハロゲン、（カルボニル）０−１Ｃ１−１０アルキル、（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルケニル、（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルケニルアミノ、（カルボニル）０−１アリールＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８）複素環Ｃ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル、Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、ジ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、（アリールＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８複素環Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８複素環Ｃ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルアミノ、（アリールＣ１−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノ、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ３−８複素環Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８複素環Ｃ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、（アリールＣ１−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８複素環Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、カルボキシＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、カルボキシＣ０−１０アルキルアミノ、カルボキシＣ０−１０アルキル、カルボキシアリール、カルボキシＣ３−８シクロアルキル、カルボキシＣ３−８複素環、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、ヒドロキシＣ０−１０アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ０−１０アルコキシ、ヒドロキシカルボニルＣ０−１０アルキルオキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、アリールＣ０−１０アルキルスルホニル、Ｃ３−８複素環Ｃ０−１０アルキルスルホニル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニル、Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシ、Ｃ３−８複素環Ｃ０−１０アルキルカルボニルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルオキシ、アリールＣ０−１０アルキルカルボニルオキシ、アリールＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、アミノＣ０−１０アルキルカルビミドイルＣ０−１０アルキルアミノ、Ｃ０−１０アルキルカルボキシＣ０−１０アルキルアミノ、Ｃ１−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキルアミノ、Ｃ３−８複素環Ｃ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキルアミノ、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキルアミノ、アリールＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキルアミノ、Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、アリールＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−８複素環Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、シアノ、ニトロ、パーフルオロＣ１−６アルキルおよびパーフルオロＣ１−６アルコキシから選択され；Ｒ５は、少なくとも１個の置換基Ｒ６で置換されていても良い。
【００３４】
本発明の１実施形態において、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、アミノＣ０−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ０−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ０−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ０−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ０−６アルキル、Ｃ０−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノから選択され；Ｒ２およびＲ３がそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３−６シクロアルキル基またはオキソ基を形成していても良く；Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、１個以上のＲ６で置換されていても良い。
【００３５】
本発明の化合物の例としては、
１７β−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−（７Ｈ−プリン−８−イルメチル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［（６−メチル−７Ｈ−プリン−８−イル）メチル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［（４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−４−メチル］−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［（５−メチルカルボキシリル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［（５−カルボキシリル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［（６−クロロ−５、７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［（５−カルボキサミド−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［（５，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［（７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［（５−Ｎ−メチルカルボキサミド−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［（６−カルボキシリル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［（６−メチルカルボキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［（６−カルボキサミド−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［（６−Ｎ−メチルカルボキサミド−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［（６−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［（３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［（３−トリフルオロエチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［（５−メチルカルボキシリル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−４−エチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［（５−カルボキシリル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−４−エチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［（５−カルボキサミド−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−４−エチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−４−エチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
２０−フルオロ−２０−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン；
ならびにこれらの製薬上許容される塩および立体異性体があるが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸およびキラル面を有することができ（E. L. Eliel and S. H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, pp. 1119-1190に記載のように）、ラセミ体、ラセミ体の混合物および個々のジアステレオマーとして得られる場合があり、光学異性体を含めた全ての可能な異性体およびこれらの混合物は本発明に包含される。
【００３７】
さらに、本明細書に開示の化合物は互変異体として存在することができ、一方のみの互変異構造が描かれていても、両方の互変異体とも本発明の範囲に包含されるものである。例えば、下記の化合物Ａについて言及している場合は、それが互変異構造Ｂやそれらの混合物を含み、この逆も成り立つものと理解すべきである。
【００３８】
【化４】
2007509962.tif 000004
という用語は、本発明の４−アザステロイド誘導体の残りの部分を表す。
【００３９】
【化５】
2007509962.tif 000005
【００４０】
「アルキル」という用語は、総炭素原子数が１〜１０個であるかその範囲内のいずれかの数である直鎖または分岐のアルカンを意味する（すなわち、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなど）。「Ｃ０アルキル」（「Ｃ０−８アルキルアリール」で使用される場合）という用語は、アルキル基が存在しないことを指す。
【００４１】
「アルケニル」という用語は、総炭素原子数が２〜１０個であるかその範囲内のいずれかの数である直鎖または分岐のアルケンを意味する。
【００４２】
「アルキニル」という用語は、炭素原子２〜１０個を有し、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖、分岐または環状の炭化水素基を指す。炭素−炭素三重結合は３個まで存在していても良い。そこで「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」とは、炭素原子２〜６個を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニルなどがある。アルキニル基の直鎖、分岐または環状部分は三重結合を有することができ、置換アルキニル基が指定されている場合は置換されていても良い。
【００４３】
本明細書で使用される「シクロアルキル」は、架橋や構造的制限を受けていても受けていなくても良い指定数の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素基を含むものである。このようなシクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、シクロオクチル、シクルヘプチル、テトラヒドロ−ナフタレン、メチレンシクロヘキシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用される場合、「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」の例には、
【００４４】
【化６】
2007509962.tif 000006
などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４５】
「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合した指定数の炭素原子の環状もしくは非環状アルキル基を表す。従って「アルコキシ」は、上記のアルキルおよびシクロアルキルの定義を包含するものである。
【００４６】
「パーフルオロアルキル」は、相当する水素が完全にフッ素原子で置換されている１０個以下の炭素原子のアルキル鎖を表す。
【００４７】
本明細書で使用される場合の「アリール」とは、各環７個以下の原子の安定な単環式もしくは二環式の炭素環であって、少なくとも１個の環が芳香族であるものを意味するものである。このようなアリール要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルまたはビフェニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。アリール置換基が二環式であり、１個の環が非芳香族である場合、結合は芳香族環を介したものであることは明らかである。
【００４８】
本明細書で使用されるヘテロアリールという用語は、各環７個以下の原子の安定な単環式もしくは二環式環であって、少なくとも１個の環が芳香族であり、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有するものを表す。この定義の範囲に含まれるヘテロアリール基には、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキザリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。以下の複素環の定義と同様に、「ヘテロアリール」も含窒素ヘテロアリールのＮ−オキサイド誘導体を含むものと理解される。
【００４９】
ヘテロアリール置換基が二環式であり、一つの環が非芳香族であるかヘテロ原子を含まない場合、結合はそれぞれ、芳香族環または含ヘテロ原子環を介したものであることは明らかである。
【００５０】
「アルキル」または「アリール」という用語あるいはそれらの接頭部のいずれかが置換基の名前にある場合は必ず（例：アリールＣ０−８アルキル）、「アルキル」および「アリール」に関してそれらの限定を含むものと解釈すべきである。炭素原子の指定された数（例：Ｃ０−８）は独立に、アルキルまたは環状アルキル部分における炭素原子数、あるいはアルキルが接頭部となっているより大きい置換基のアルキル部分を指すものとする。
【００５１】
当業者には明らかなように、本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」とは、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素を含むものである。本明細書で使用される「複素環」または「複素環系」という用語は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員の芳香族もしくは非芳香族複素環を意味するものであり、二環式の基を含む。従って「複素環系」は、上記のヘテロアリール類、ならびにこれらのジヒドロおよびテトラヒドロ類縁体を含むものである。「複素環系」のさらに別の例には、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキザリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、アジリジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニル、ならびにこれらのＮ−オキサイドなどがあるが、これらに限定されるものではない。複素環置換基の結合は、炭素原子を介したもの、またはヘテロ原子を介したものであることができる。
【００５２】
「アリールアルキル」および「アルキルアリール」という用語は、アルキルが上記で定義の通りであるアルキル部分を含み、アリールが上記で定義の通りであるアリール部分を含む。アリールアルキルの例には、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフチルメチルおよびナフチルエチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。アルキルアリールの例には、トルエン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、メチルピリジン、エチルピリジン、プロピルピリジンおよびブチルピリジンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５３】
「オキシ」という用語は、酸素（Ｏ）原子を意味する。「チオ」という用語は、硫黄（Ｓ）原子を意味する。「オキソ」という用語は、「＝Ｏ」を意味する。「カルボニル」という用語は、「Ｃ＝Ｏ」を意味する。
【００５４】
「置換（された）」という用語は、指定の置換基による多重置換を含むものと考えられる。複数の置換基部分が開示または特許請求されている場合、この置換化合物は１以上のその開示または特許請求置換基部分によって１回または複数回、独立に置換されていても良い。独立に置換されたとは、その（２個以上）置換基が同一であっても異なっていても良いことを意味している。
【００５５】
いずれかの可変要素（例：Ｒ２、Ｒ３など）が、いずれかの置換基または式Ｉに複数個存在する場合、各場合についてのそれの定義は、他のいずれの場合の定義からも独立である。さらに、置換基および／または可変要素の組合せは、そのような組合せによって安定な化合物が得られる場合にのみ許容される。
【００５６】
本開示を通じて使用している標準的な命名法下では、指定の側鎖の末端部分を最初に記載し、次に結合点方向に隣接する官能基を記載する。例えばＣ１−５アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル置換基は、下記のものと等価である。
【００５７】
【化７】
2007509962.tif 000007
【００５８】
本発明の化合物の選択において当業者であれば、化学構造連結性の公知の原則と一致するように、各種置換基、すなわちＲ１、Ｒ２、Ｒ３などを選択すべきであることは明らかであろう。
【００５９】
置換基から環系に引かれた線は、示された結合が置換可能な環原子のいずれに結合していても良いことを表す。環系が多環である場合、その結合は近位の環のみの上のいずれか好適な炭素に結合しているものとする。
【００６０】
当業者が本発明の化合物上の置換基および置換パターンを選択して、化学的に安定であって、容易に入手可能な原料から当業界で公知の技術ならびに下記に記載の方法によって容易に合成可能な化合物を提供できることは明らかである。置換基自体が複数の基で置換されている場合、安定な構造が得られる限りにおいて、これらの複数の基は同一炭素上にあっても異なる炭素上にあっても良いことは明らかである。「１以上の置換基で置換されていても良い」という表現は、「少なくとも１個の置換基で置換されていても良い」という表現と等価であると理解すべきであり、そのような場合、ある実施形態は、０〜３個の置換基を有する。
【００６１】
【化８】
2007509962.tif 000008
は、
【００６２】
【化９】
2007509962.tif 000009
から選択することができる。
【００６３】
本発明の１実施形態において、Ｒ１は水素、（Ｃ０−６アルキル）２アミノＣ０−６アルキルおよびＣ１−３アルキルから選択され、前記アルキルは１〜７個のフッ素原子で置換されていても良い。この実施形態の１変形形態において、Ｒ１は水素、ＣＦ３およびＣ１−３アルキルから選択される。別の変形形態において、Ｒ１はメチルである。
【００６４】
本発明の１実施形態においてＲ５は、ハロゲン、（カルボニル）０−１Ｃ１−１０アルキル、（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルケニル、（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルキニル、（カルボニル）０−１アリールＣ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８）複素環Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８複素環Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ３−８複素環Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８複素環Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、カルボキシＣ０−１０アルキルアミノ、カルボキシＣ０−１０アルキル、カルボキシアリール、カルボキシＣ３−８シクロアルキル、カルボキシＣ３−８複素環、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、ヒドロキシＣ０−１０アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ０−１０アルコキシ、ヒドロキシカルボニルＣ０−１０アルキルオキシ、（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、（アリールＣ１−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８複素環Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニル、（アリールＣ１−１０アルキル）１−２アミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、アリールＣ０−１０アルキルスルホニル、Ｃ３−８複素環Ｃ０−１０アルキルスルホニル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニル、Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、アリールＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−８複素環Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、シアノ、ニトロ、パーフルオロＣ１−６アルキルおよびパーフルオロＣ１−６アルコキシから選択される。Ｒ５は、少なくとも１個の置換基Ｒ６で置換されていても良い。
【００６５】
別の実施形態においてＲ５は、ハロゲン、（カルボニル）０−１Ｃ１−１０アルキル、（カルボニル）０−１アリールＣ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８）複素環Ｃ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８複素環Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ３−８複素環Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８複素環Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、カルボキシＣ０−１０アルキルアミノ、カルボキシＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、ヒドロキシＣ０−１０アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ０−１０アルコキシ、ヒドロキシカルボニルＣ０−１０アルキルオキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、シアノ、ニトロ、パーフルオロＣ１−６アルキルおよびパーフルオロＣ１−６アルコキシから選択される。さらに、Ｒ５は少なくとも１個の置換基Ｒ６で置換されていても良い。
【００６６】
本発明のさらに別の実施形態ではＲ５は、ハロゲン、（カルボニル）０−１Ｃ１−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキル、アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８複素環Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、カルボキシＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、シアノ、ニトロ、パーフルオロＣ１−６アルキルおよびパーフルオロＣ１−６アルコキシから選択され；Ｒ５は、少なくとも１個の置換基Ｒ６で置換されていても良い。
【００６７】
１実施形態においてＲ６は、ハロゲン、（カルボニル）０−１Ｃ１−１０アルキル、（カルボニル）０−１アリールＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８）複素環Ｃ０−１０アルキル、（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル、Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８複素環Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルカルビミドイルＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、ヒドロキシＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、シアノ、ニトロ、パーフルオロＣ１−６アルキルおよびパーフルオロＣ１−６アルコキシから選択され；Ｒ４は、ＯＨ、（Ｃ１−６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）パーフルオロアルキルおよびＮＨ２から選択される１個以上の基で置換されていても良い。
【００６８】
本発明の１実施形態において、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル（カルボニル）０−１、アリールＣ０−８アルキル、アミノＣ０−８アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ０−８アルキル、アリールＣ０−６アルキルアミノＣ０−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシアミノＣ０−８アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノＣ０−８アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ０−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ０−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ０−６アルキル、ヒドロキシＣ０−６アルキルから選択され；Ｒ３は、水素、ＯＨ、（Ｃ１−６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）パーフルオロアルキルおよびＮＨ２から選択される１以上の基で置換されていても良い。
【００６９】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル（カルボニル）０−１、Ｃ１−６アルキルアミノＣ０−８アルキル、Ｃ１−４アルコキシアミノＣ０−８アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ０−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ０−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ０−６アルキル、ヒドロキシＣ０−６アルキルから選択され；Ｒ３は、水素、ＯＨ、（Ｃ１−６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）パーフルオロアルキルおよびＮＨ２から選択される１以上の基で置換されていても良い。
【００７０】
さらに別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル（カルボニル）０−１およびヒドロキシＣ０−６アルキルから選択され；Ｒ３は、水素、ＯＨ、（Ｃ１−６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）パーフルオロアルキルおよびＮＨ２から選択される１以上の基で置換されていても良い。
【００７１】
本発明のさらに別の実施形態では、Ｕ、Ｖ、ＷおよびＤのうちの二つがそれぞれ窒素であり、残りの二つの置換基環員は炭素である。
【００７２】
本発明の実施形態において、
【００７３】
【化１０】
2007509962.tif 000010
は、
【００７４】
【化１１】
2007509962.tif 000011
から選択される。
【００７５】
別の実施形態では、
【００７６】
【化１２】
2007509962.tif 000012
は、
【００７７】
【化１３】
2007509962.tif 000013
から選択することができる。
【００７８】
本発明の化合物は、アンドロゲン受容体の組織選択的調節剤（ＳＡＲＭ）であることが認められている。１態様において本発明の化合物は、哺乳動物においてアンドロゲン受容体の機能を活性化する上で、特には骨および／または筋肉組織におけるアンドロゲン受容体の機能を活性化し、男性個体の前立腺または女性個体の子宮においてアンドロゲン受容体の機能を遮断または障害（「拮抗」）する上で有用となり得る。
【００７９】
本発明のさらに別の態様は、ＡＲ作働薬によって誘発される男性個体の前立腺または女性個体の子宮でのアンドロゲン受容体の機能を減弱または遮断するが、発毛皮膚や声帯では遮断せず、骨および／または筋肉組織でアンドロゲン受容体の機能を活性化するが、血中脂質レベルを制御する臓器（例：肝臓）では活性化しない式Ｉの化合物の使用である。
【００８０】
代表的な本発明の化合物は代表的には、アンドロゲン受容体に対してサブミクロ量の結合親和性を示す。従って、本発明の化合物はアンドロゲン受容体機能に関連する障害を患う哺乳動物を治療する上で有用である。製薬上許容される塩を含む治療上有効量の前記化合物を哺乳動物に投与することで、アンドロゲン欠乏症などのアンドロゲン受容体機能に関連する障害、アンドロゲン置換によって寛解することができる障害、あるいはアンドロゲン置換によって改善することができる障害が治療され、これには低筋緊張の強化、骨粗鬆症、骨減少症、糖質コルチコイド誘発骨粗鬆症、歯周病、骨折（例えば、脊椎骨折および非脊椎骨折）、骨再建術後の骨損傷、サルコぺニア、虚弱、皮膚老化、男性性腺機能低下症、女性における閉経後症状、アテローム性動脈硬化、高コレステロール血症、高脂血症、肥満、再生不良性貧血および他の造血障害、膵臓癌、炎症性関節炎および関節修復、ＨＩＶ性の消耗、前立腺癌、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、癌悪液質、アルツハイマー病、筋ジストロフィー、認識衰退、性機能不全、睡眠時無呼吸、抑鬱、早発閉経および自己免疫疾患がある。治療は、そのような治療を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量の構造式Ｉの化合物を投与することで行う。さらに、これらの化合物は、単独であるいは他の活性薬剤との併用で医薬組成物中の成分として有用である。
【００８１】
１実施形態において、本発明の化合物を、単独であるいは他の活性薬剤との併用で用いて、骨粗鬆症、骨減少症、糖質コルチコイド誘発骨粗鬆症、歯周病、ＨＩＶ性の消耗、前立腺癌、癌悪液質、肥満、関節炎状態、例えば再生不良性貧血などの貧血、筋ジストロフィーおよびアルツハイマー病、認識衰退、性機能不全、睡眠時無呼吸、抑鬱、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、腹部肥満、メタボリック症候群、ＩＩ型糖尿病およびアテローム性動脈硬化など（これらに限定されるものではない）のアンドロゲン欠乏が原因であるか、あるいはアンドロゲン置換によって改善可能な男性個体での状態を治療することができる。治療は、そのような治療を必要とする男性個体に対して、治療上有効量の構造式Ｉの化合物を投与することによって行う。
【００８２】
「関節炎状態」とは、炎症性病変が関節に限定されている疾患または関節の炎症状態を指し、最も顕著には骨関節炎および関節リウマチ（Academic Press Dictionary of Science Technology; Academic Press; 1st edition, January 15, 1992）である。式Ｉの化合物は、単独または併用で、ベーチェット病；滑液包炎および腱炎；ＣＰＰＤ沈着症；手根管症候群；エーラー・ダンロス症候群；線維筋痛；痛風；感染性関節炎；炎症性腸疾患；若年性関節炎；紅斑性狼瘡；ライム病；マルファン症候群；筋肉炎；変形関節炎；骨形成不全症；骨壊死；多発性動脈炎；リウマチ性多発筋痛；乾癬性関節炎；レイノルズ現象；反射性交感神経性ジストロフィー症候群；ライター症候群；関節リウマチ；強皮症；およびシェーグレン症候群などの関節炎状態の治療または予防にも有用である。本発明の１実施形態は、関節炎状態の治療または予防であって、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有するものを包含する。１下位実施形態は、骨関節炎の治療または予防であって、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有するものである（Cutolo M, Seriolo B, Villaggio B, Pizzorni C, Craviotto C, Sulli A. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2002 Jun; 966: 131-42; Cutolo, M. Rheum Dis Clin North Am 2000 Nov; 26 (4): 881-95; Bijlsma JW, Van den Brink HR. Am J Reprod Immunol 1992 Oct-Dec; 28 (3-4): 231-4; Jansson L, Holmdahl R.; Arthritis Rheum 2001 Sep; 44 (9): 2168-75;およびPurdie DW. Br Med Bull 2000; 56 (3): 809-23参照、Merck Manual, 17th edition, pp. 449-451も参照）。
【００８３】
関節炎状態の治療に併用で用いる場合、式Ｉの化合物は、併用療法に有用であると本明細書で開示のいずれかの薬剤とともに用いることができるか、あるいはコルチコステロイド類、細胞傷害剤（または他の疾患修正または寛解誘発剤）、金治療、メトトレキセート、ＮＳＡＩＤ類およびＣＯＸ−２阻害薬などの関節炎状態を治療または予防することが知られている薬剤とともに用いることができる。
【００８４】
別の実施形態では、本発明の化合物を、単独であるいは他の活性薬剤との併用で用いて、骨粗鬆症、骨減少症、皮膚老化、糖質コルチコイド誘発骨粗鬆症、閉経後症状、歯周病、ＨＩＶ性の消耗、癌悪液質、肥満、例えば再生不良性貧血などの貧血、筋ジストロフィー、アルツハイマー病、早期閉経、認識衰退、性機能不全、抑鬱、炎症性関節炎および関節修復、アテローム性動脈硬化および自己免疫疾患など（これらに限定されるものではない）のアンドロゲン欠乏が原因であるか、あるいはアンドロゲン置換によって改善可能な女性個体での状態を治療することができる。治療は、そのような治療を必要とする女性個体に対して、治療上有効量の構造式Ｉの化合物を投与することによって行う。
【００８５】
式Ｉの化合物は、例えばヒトなどの哺乳動物での筋緊張の強化においても有用となり得る。構造式Ｉの化合物は、前立腺癌の治療において従来のアンドロゲン枯渇療法への補助剤として用いて、骨を回復し、骨損失を低減し、骨塩量を維持することもできる。このようにして、この化合物を、文献（P. Limonta, et al., ″LHRH analogues as anticancer agents: pituitary and extrapituitary sites of action,″Exp. Opin. Invest. Drug, 10: 709-720 (2001); H. J. Stricker, ″Luteinizing hormone-releasing hormone antagonists,″ Urology, 58 (Suppl. 2A) : 24-27 (2001); R. P. Millar, et al.,″Progress towards the development of non- peptide orally-active GnRH antagonists,″British Medical Bulletin, 56: 761-772 (2000) ; and A. V. Schally et al.,″Rational use of agonists and antagonists of LH-RH in the treatment of hormone-sensitive neoplasms and gynecologic conditions,″ Advanced Drug Delivery Reviews, 28: 157-169 (1997)）に開示のものなどのＧｎＲＨ作働薬／拮抗薬のような従来のアンドロゲン欠乏療法とともに用いることができる。構造式Ｉの化合物は、前立腺癌の治療においてフルタミド、２−ヒドロキシフルタミド（フルタミドの活性代謝物）、ニルタミドおよびビカルタミド（カソデックス（商標名））などの抗アンドロゲン薬と併用することができる。
【００８６】
さらに、本発明の化合物は、アンドロゲン拮抗薬のゆえに、あるいはフルタミド、２−ヒドロキシフルタミド（フルタミドの活性代謝物）、ニルタミドおよびビカルタミド（カソデックス（商標名））などの抗アンドロゲン薬に対する補助剤として、膵臓癌の治療に用いることもできる。
【００８７】
「癌の治療」または「癌治療」という用語は、癌状態に冒された哺乳動物への投与を指し、癌細胞を殺すことによって癌状態を軽減する効果を指すが、癌の増殖および／または転移の阻害を生じる効果も指す。
【００８８】
構造式Ｉの化合物は、脂質代謝に対する悪影響を低減することができる。従って、それの組織選択的アンドロゲン作働薬特性を考慮すると、本発明の化合物は、性機能不全（アンドロゲン欠乏）男性個体でのホルモン置換療法における既存の手法に勝る長所を示す。
【００８９】
さらに本発明の化合物は、赤血球および血小板などの血球数を増やすことができ、再生不良性貧血などの造血障害の治療に用いることができる。
【００９０】
本発明の１実施形態では、治療上有効量の式Ｉの化合物を哺乳動物に投与して、低筋緊張の強化、骨粗鬆症、骨減少症、糖質コルチコイド誘発骨粗鬆症、歯周病、骨折、骨再建術後の骨損傷、サルコぺニア、虚弱、皮膚老化、男性性腺機能低下症、女性における閉経後症状、アテローム性動脈硬化、高コレステロール血症、高脂血症、肥満、再生不良性貧血および他の造血障害、膵臓癌、炎症性関節炎および関節修復、ＨＩＶ性の消耗、前立腺癌、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、癌悪液質、アルツハイマー病、筋ジストロフィー、認識衰退、性機能不全、睡眠時無呼吸、抑鬱、早発閉経および自己免疫疾患から選択される障害を治療または改善する。
【００９１】
別の実施形態では、治療上有効量の前記化合物を用いて、低筋緊張の強化、骨粗鬆症、骨減少症、糖質コルチコイド誘発骨粗鬆症、歯周病、骨折、骨再建術後の骨損傷、サルコぺニア、アルツハイマー病および虚弱から選択される障害を治療または改善することができる。
【００９２】
別の実施形態では、本発明による化合物を用いて、男性性腺機能低下症、女性における閉経後症状、アテローム性動脈硬化、高コレステロール血症、高脂血症、肥満、再生不良性貧血および他の造血障害、膵臓癌、炎症性関節炎および関節修復、ＨＩＶ性の消耗、前立腺癌、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、癌悪液質、筋ジストロフィー、認識衰退、性機能不全、睡眠時無呼吸、抑鬱、早発閉経および自己免疫疾患などの障害を治療または改善することができる。
【００９３】
本発明の化合物は、エナンチオマー的に純粋な形態で投与することができる。ラセミ体の混合物は、多くの従来法のいずれかによって、個々のエナンチオマーに分離することができる。それには、キラルクロマトグラフィー、キラル補助部分による誘導体化とそれに続くクロマトグラフィーもしくは結晶化による分離、さらにはジアステレオマー塩の分別結晶などがある。
【００９４】
本明細書で使用される場合、アンドロゲン受容体の「作働薬」として機能する本発明の化合物は、アンドロゲン受容体に結合し、その受容体の生理的または薬理的応答特性を開始することができる。「組織選択的アンドロゲン受容体調節剤」という用語は、一部の組織では天然リガンドの作用を模倣するが他の組織では模倣しないアンドロゲン受容体リガンドを指す。「部分作働薬」は、投与される化合物の量に拘わらず、受容体群の最大活性化を誘発することはできない作働薬である。「完全作働薬」は、所定濃度でアンドロゲン受容体群の完全活性化を誘発する。アンドロゲン受容体の「拮抗薬」として機能する本発明の化合物は、アンドロゲン受容体に結合し、天然のアンドロゲン受容体リガンドによって通常誘発されるアンドロゲン関連応答を遮断もしくは阻害することができる。
【００９５】
「製薬上許容される塩」という用語は、無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸などの製薬上許容される無毒性の塩基もしくは酸から製造される塩を指す。無機塩基から誘導される塩の例には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第２マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩があるが、これらに限定されるものではない。本発明の１変形形態では、その塩は、アンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩から選択される。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩の例には、１級、２級および３級アミン類、天然置換アミンなどの置換アミン類、環状アミン類および塩基性イオン交換樹脂などの塩があり、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩があるが、これらに限定されるものではない。
【００９６】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は無機および有機酸などの製薬上許容される無毒性酸から製造することができる。用いることができる代表的な酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などがある。１変形形態では、その酸は、クエン酸、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸から選択される。
【００９７】
上記の製薬上許容される塩および他の代表的な製薬上許容される塩の製造は、ベルグらの報告（Berg et al.,″Pharmaceutical Salts, ″ J. Pharm. Sci., 1977: 66: 1-19）に、より詳細に記載されている。
【００９８】
生理条件下では、カルボキシル基などの化合物中の脱プロトン酸性部分がアニオンとなっている可能性があり、その電荷が４級窒素原子などのプロトン化もしくはアルキル化された塩基性部分のカチオン電荷で分子内で均衡を取ることが考えられることから、本発明の化合物が、分子内塩または両性イオンである可能性のあることも留意すべき点であると考えられる。
【００９９】
「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が追求する組織、系、動物またはヒトでの生理的または医学的応答を誘発する構造式Ｉの化合物の量を意味する。
【０１００】
本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、所定量で所定の成分を含むもの、ならびに直接または間接に、所定量での所定の成分の組み合わせによって得られるものを包含するものである。
【０１０１】
「製薬上許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と適合性であって、被投与者に対して無害であるべきであることを意味する。
【０１０２】
「化合物の投与」または「化合物を投与する」という用語は、処置を必要とする個体に対して、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを提供することを意味するものと理解すべきである。
【０１０３】
組織選択的にアンドロゲン受容体が介在する機能を調節する」という用語は、前立腺、睾丸、精嚢、卵巣、子宮および他の生殖補助組織などのアンドロゲン性（生殖）組織でのそのような調節がない状態で、同化（骨および／または筋肉）組織（骨および筋肉）において選択的に（または差別的に）アンドロゲン受容体が介在する機能を調節することを意味する。１実施形態において、同化組織でのアンドロゲン受容体の機能は活性化されるが、アンドロゲン組織でのアンドロゲン受容体の機能は遮断または抑制される。別の実施形態において、同化組織でのアンドロゲン受容体の機能は遮断または抑制されるが、アンドロゲン組織でのアンドロゲン受容体の機能は活性化される。
【０１０４】
本発明の治療方法を実施するための構造式Ｉの化合物の投与は、処置または予防を必要とする患者に対して有効量の構造式Ｉの化合物を投与することで行われる。本発明の方法による予防投与の必要性は、既知の危険因子に基づいて決定される。個々の化合物の有効量は、最終分析で患者を担当する医師が決定するが、治療対象となる詳細な疾患、その疾患ならびに患者が患う他の疾患もしくは状態の重度、選択される投与経路、患者が同時に必要とし得る他の薬剤および治療、ならびに医師の判断による他の要素などの要素によって決まる。
【０１０５】
固定用量で製剤される場合、そのような組み合わせ剤では、下記の用量範囲内の本発明の化合物と承認された用量範囲内の他の医薬活性剤を用いる。あるいは、組み合わせ製剤が不適切である場合には、本発明の化合物を公知の製薬上許容される薬剤と順次投与で用いることができる。
【０１０６】
概して、構造式Ｉの化合物の１日用量は、成人１日当たり約０．０１〜約１０００ｍｇの広い範囲にわたって変動し得る。最も好ましくは、用量は約０．１〜約２００ｍｇ／日の範囲である。経口投与の場合、組成物は好ましくは、有効成分約０．０１〜約１０００ｍｇ、例えば０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、２．５ｍｇ、３．０ｍｇ、５．０ｍｇ、６．０ｍｇ、１０．０ｍｇ、１５．０ｍｇ、２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇおよび５００ｍｇを含む錠剤の形態で提供して、治療を受ける哺乳動物に対して症状に応じた用量調節を行うことができる。
【０１０７】
前記用量を単回一日用量で投与することができるか、あるいは総１日用量を１日２回、３回または４回の分割用量で投与することができる。さらに、投与に選択される個々の化合物の特性に基づいて、その用量をそれより低い頻度で、例えば１週間に１回、２週間に１回、１ヶ月に１回などで投与することができる。当然のことながら、前記低頻度での投与の場合には、単位用量はそれに応じて高くなり得る。
【０１０８】
経鼻経路、経皮経路、直腸もしくは膣坐剤または静脈液剤によって投与する場合、当然のことながら用量投与は投与法を通じて間歇的ではなく連続的に行うことになる。
【０１０９】
本発明の例として、上記のいずれかの化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物がある。本発明の別の例として、上記のいずれかの化合物と製薬上許容される担体を組み合わせることで製造される医薬組成物がある。本発明の例として、上記のいずれかの化合物と製薬上許容される担体を組み合わせる段階を有する医薬組成物の製造方法がある。
【０１１０】
医学的用途用に本発明で用いられる組織選択的アンドロゲン受容体調節剤の製剤は、許容される担体と適宜に他の治療有効成分とともに構造式Ｉの化合物を含む。その担体は、製剤の他の成分と適合性であって、この製剤の被投与者に対して無害であるという意味において製薬上許容されるものでなければならない。
【０１１１】
従って本発明は、製薬上許容される担体とともに構造式Ｉの化合物を含む医薬組成物をも提供する。
【０１１２】
この製剤には、経口、直腸、経膣、局所および非経口（皮下、筋肉および静脈投与など）に好適なものなどがある。１実施形態において、製剤は経口投与に適したものである。
【０１１３】
式Ｉの化合物の好適な局所製剤には、経皮機器、エアロゾル、クリーム、液剤、軟膏、ゲル、ローション、粉剤などがある。本発明の化合物を含む局所医薬組成物は通常、製薬上許容される媒体との混合で、約０．００５重量％〜約５重量％の活性化合物を含む。本発明の化合物を投与する上で有用な経皮皮膚貼付剤には、当業者に公知のものなどがある。経皮投与系の形態で投与するには、当然のことながら、用量投与は投与法を通じて連続的であって、間歇的ではない。
【０１１４】
前記製剤は、単位製剤で提供することができ、製薬業界で公知のいずれかの方法によって製造することができる。いずれの方法も、１以上の成分を構成する担体と活性化合物を組み合わせる段階を有する。通常において製剤は、液体担体、ロウ状固体担体または微粉砕固体担体と活性化合物を均一かつ十分に組み合わせ、次に必要に応じて生成物を所望の製剤に成形することで製造される。
【０１１５】
経口投与に好適な本発明の製剤は、それぞれが所定量の活性化合物を含むカプセル、カシェ剤、錠剤またはロゼンジ剤などの個別の単位として；粉剤または粒剤として；シロップ、エリキシル剤もしくは乳濁液などの水系液体もしくは非水系液体中での懸濁液または液剤として提供することができる。
【０１１６】
錠剤は、場合によって１以上の補助成分とともに圧縮または成形することで製造することができる。圧縮錠は、適宜に例えば結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、崩壊剤または着色剤などの補助成分と混合して、粉剤または粒剤などの自由流動型の活性化合物を好適な機械で加圧することで製造することができる。成形錠は、好ましくは粉末形態での活性化合物と好適な担体との混合物を好適な機械で成形することで製造することができる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースもしくはβ−乳糖などの天然糖類、トウモロコシ甘味剤、アカシア、トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ガム類、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウ類などがあるが、これらに限定されるものではない。これらの製剤で使用される代表的な潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがあるが、これらに限定されるものではない。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１１７】
トラガカント、アカシア、メチルセルロースなどの合成および天然ガム類のような好適に香味を施した懸濁剤および分散剤中でのシロップまたは懸濁液などの経口液体製剤は、その溶液または懸濁液に活性化合物を加えることで製造することができる。使用可能な別の分散剤には、グリセリンなどがある。
【０１１８】
膣投与または直腸投与用の製剤は、従来の担体、すなわち粘膜に対して無毒性で無刺激性であり、構造式Ｉの化合物と適合性であり、貯蔵安定性があり、構造式Ｉの化合物と結合したりそれの放出を妨害しない基剤とともに坐剤として提供することができる。好適な基剤には、カカオバター（カカオ脂）、ポリエチレングリコール類（カルボワックスおよびポリグリコール類など）、グリコール−界面活性剤の組み合わせ、ステアリン酸ポリオキシル（polyoxyl）４０、ポリオキシエチレンソルビタン・脂肪酸エステル類（Ｔｗｅｅｎ、ＭｙｒｊおよびＡｒｌａｃｅｌなど）、グリセリンゼラチンおよび水素化植物油などがある。グリセリンゼラチン坐剤を用いる場合、メチルパラベンまたはプロピルパラベンなどの保存剤を用いることができる。
【０１１９】
活性薬剤成分を含む局所製剤は、アルコール類、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡおよびＥオイル類、鉱油、プロピオン酸ＰＰＧ２ミリスチルなどの当業界で公知の各種担体材料と混合して、アルコール液剤、局所洗浄剤、クレンジングクリーム、スキンゲル類、スキンローション類およびクリーム製剤もしくはゲル製剤のシャンプーを形成することができる。
【０１２０】
本発明の化合物は、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞および多ラメラ小胞などのリポソーム投与系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類などの各種リン脂質から形成することができる。
【０１２１】
本発明の化合物は、化合物分子が結合した個々の担体としてのモノクローナル抗体を用いて投与することもできる。本発明の化合物は、ターゲティング能を有する薬剤担体としての可溶性ポリマーと結合させることもできる。このようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルタミド−フェノールまたはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキサイド−ポリリジンなどがあり得る。さらに本発明の化合物は、例えばポリ乳酸、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリレート類およびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロックコポリマーなどの、薬剤徐放を行う上で有用な種類の生物分解性ポリマーに結合させることができる。
【０１２２】
非経口投与に好適な製剤には、好ましくは被投与者の血液と等張性であっても良い活性化合物の無菌水系製剤を含む製剤などがある。このような製剤は好適には、被投与者の血液と等張性である化合物の溶液または懸濁液を含む。そのような製剤は、蒸留水、５％デキストロースの蒸留水もしくは生理食塩水溶液および活性化合物を含むことができる。多くの場合、使用される溶媒について適切な溶解度を有する活性化合物の製薬上および薬理上許容される酸付加塩を用いることが有用である。有用な製剤は、適切な溶媒で希釈すると非経口投与に好適な溶液を与える活性化合物を含む濃縮溶液または固体をも含む。
【０１２３】
本発明の化合物は、例えばポリ乳酸、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリレート類およびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロックコポリマーなどの、薬剤徐放を行う上で有用な種類の生物分解性ポリマーに結合させることができる。
【０１２４】
本発明の医薬組成物および方法はさらに、骨粗鬆症、歯周病、骨折、骨再建術後の骨損傷、サルコペニア、脆弱、皮膚老化、男性性機能不全、女性における閉経後症状、アテローム性動脈硬化、高コレステロール血症、高脂血症、例えば再生不良貧血などの造血障害、膵臓癌、アルツハイマー病、炎症性関節炎および関節修復などの上記状態の治療および予防において通常用いられる他の治療活性化合物を含むことができる。
【０１２５】
骨粗鬆症の治療および予防において本発明の化合物は、吸収阻害剤、骨同化剤ならびにカルシウム補給剤、フラボノイド類およびビタミンＤ類縁体などの詳細には明らかになっていない機序によって骨格に有用な他の薬剤から選択される骨強化剤と併用して投与することができる。歯周病、骨折および骨再建術後の骨損傷の状態も、これらの併用療法が有効となり得る。例えば本発明の化合物は、エストロゲン類、ビスホスホン酸化合物、ＳＥＲＭ類、カテプシンＫ阻害剤、αｖβ３インテグリン受容体拮抗薬、空胞ＡＴＰａｓｅ阻害剤、ポリペプチドオステオプロテゲリン、ＶＥＧＦの拮抗薬、チアゾリジンジオン類、カルシトニン、タンパク質キナーゼ阻害薬、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）および類縁体、カルシウム受容体拮抗薬、成長ホルモン分泌促進剤、成長ホルモン放出ホルモン、インシュリン様成長因子、骨形態発生タンパク質（ＢＭＰ）、ＢＭＰ拮抗作用の阻害薬、プロスタグランジン誘導体、線維芽細胞成長因子、ビタミンＤおよびそれの誘導体、ビタミンＫおよびそれの誘導体、大豆イソフラボン類、カルシウム塩ならびにフッ化物塩などの有効量の他薬剤と併用して効果的に投与することができる。歯周病、骨折、骨再建術後の骨損傷の状態も、これらの併用治療が有効となり得る。
【０１２６】
本発明の１実施形態においては、本発明の化合物を、単独またはプロゲスチンもしくはプロゲスチン誘導体との併用でのエストロゲンおよびエストロゲン誘導体；ビスホスホン酸化合物；抗エストロゲンもしくは選択的エストロゲン受容体調節剤；αｖβ３インテグリン受容体拮抗薬；カテプシンＫ阻害薬；破骨細胞空胞ＡＴＰａｓｅ阻害剤；カルシトニン；およびオステオプロテゲリンから選択される少なくとも１種類の有効量の骨強化剤と併用して効果的に投与することができる。
【０１２７】
骨粗鬆症の治療において、本発明の化合物の活性は吸収阻害薬であるエストロゲン類、ビスホスホン酸化合物、ＳＥＲＭ類、カルシトニン、カテプシンＫ阻害薬、空胞ＡＴＰａｓｅ阻害薬、ＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬ／オステオプロテゲリン経路を妨害する薬剤、ｐ３８阻害薬または破骨細胞形成や破骨細胞活性化の他の阻害薬の活性とは異なっている。構造式Ｉの化合物は、骨吸収を阻害するのではなく、例えば骨強度の重要な部分を担当する皮質骨に対して作用して、骨形成を刺激する上で役立つ。皮質骨の肥厚は、骨折の危険性、特に臀部骨折の危険性を低下させる上での寄与がかなり大きい。骨同化作用および抗骨吸収作用の補完効果があることから、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節剤とエストロゲン、ビスホスホン酸化合物、抗エストロゲン剤、ＳＥＲＭ類、カルシトニン、αｖβ３インテグリン受容体拮抗薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、空胞ＡＴＰａｓｅ阻害薬、およびカテプシンＫ阻害薬などの吸収阻害薬との併用が特に有用である。
【０１２８】
骨抗吸収剤とは、骨吸収を阻害することが当業界で公知である薬剤であり、例えばエストロゲンならびに１７β−エストラジオール、エストロン、接合エストロゲン（ＰＲＥＭＡＲＩＮ（登録商標）、ウマエストロゲン、１７β−エチニルエストラジオールなどのエストロゲン様活性を有するステロイド系化合物などのエストロゲン誘導体などがある。エストロゲンまたはエストロゲン誘導体は、単独で用いることができるか、あるいはプロゲスチンまたはプロゲスチン誘導体と併用することができる。プロゲスチン誘導体の例には、ノルエチンドロンおよびメドロキシプロゲステロン酢酸などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１２９】
ビスホスホン酸化合物は、抗骨吸収剤でもある。本発明の構造式Ｉの化合物と併用することもできるビスホスホン酸化合物には、
（ａ）アレンドロン酸類（アレンドロン酸、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸、アレンドロン酸ナトリウム、アレンドロン酸モノナトリウム・３水和物または４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸モノナトリウム・３水和物としても知られる。アレンドロン酸類については、１９９０年５月１日発行のキーツィコウスキー（Kieczykowski）らに対する米国特許第４９２２００７号；１９９１年５月２８日発行のキーツィコウスキーらに対する米国特許第５０１９６５１号；１９９６年４月２３日発行のダウアー（Dauer）らに対する５５１０５１７号；１９９７年７月１５日発行のダウアー（Dauer）らに対する５６４８４９１号（いずれも、参照によってこの全内容が本明細書に組み込まれるものとする））；
（ｂ）１９９０年１１月１３日発行のイソムラ（Isomura）らに対する米国特許第４９７０３３５号（参照によってこの全内容が本明細書に組み込まれるものとする）に記載の［（シクロヘプチルアミノ）−メチレン］−ビス−ホスホネート（インカドロン酸塩）；
（ｃ）ベルギー特許第６７２２０５号（１９６６）およびJ. Org. Chem. 32, 4111 (1967)（いずれも、参照によってこの全内容が本明細書に組み込まれるものとする）に記載の（ジクロロメチレン）−ビス−ホスホン酸（クロドロン酸）および２ナトリウム塩（クロドロン酸塩）；
（ｄ）［１−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）−プロピリデン］−ビス−ホスホン酸塩（ＥＢ−１０５３）；
（ｅ）（１−ヒドロキシエチリデン）−ビス−ホスホン酸塩（エチドロン酸塩）；
（ｆ）１９９０年５月２２日発行の米国特許第４９２７８１４号（参照によってこの全内容が本明細書に組み込まれるものとする）に記載の［１−ヒドロキシ−３−（メチルペンチルアミノ）プロピリデン］−ビス−ホスホン酸塩（イバンドロン酸塩）；
（ｇ）（６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン）−ビス−ホスホン酸塩（ネリドロン酸塩（neridronate））；
（ｈ）［３−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン］−ビス−ホスホン酸塩（オルパドロン酸塩（olpadronate））；
（ｉ）（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン）−ビス−ホスホン酸塩（パミドロン酸塩）；
（ｊ）米国特許第４７６１４０６号（参照によってその全内容が本明細書に組み込まれるものとする）に記載の［２−（２−ピリジニル）エチリデン］−ビス−ホスホン酸塩（ピリドロン酸塩（piridronate））；
（ｋ）［１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）−エチリデン］−ビス−ホスホン酸塩（リセドロン酸塩）；
（ｌ）１９８９年１０月２４日付けのブレリー（Breliere）らに対する米国特許第４８７６２４８号（参照によってこの全内容が本明細書に組み込まれるものとする）に記載の｛［（４−クロロフェニル）チオ］メチレン｝−ビス−ホスホン酸塩（チルドロン酸塩）；
（ｍ）［１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチリデン］−ビス−ホスホン酸塩（ゾレドロン酸塩）；および
（ｎ）［１−ヒドロキシ−２−イミダゾピリジン−（１，２−ａ）−３−イルエチリデン］−ビス−ホスホン酸塩（ミノドロン酸塩）
などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３０】
本発明の方法および組成物の１実施形態において、ビスホスホネートは、アレンドロン酸塩、クロドロン酸塩、エチドロン酸塩、イバンドロン酸塩、インカドロン酸塩、ミノドロン酸塩、ネリドロン酸塩、オルパドロン酸塩、パミドロン酸塩、ピリドロン酸塩、リセドロン酸塩、チルドロン酸塩、ゾレドロン酸塩、それらビスホスホネートの製薬上許容される塩およびそれらの混合物から選択される。１変形形態では、ビスホスホネートは、アレンドロン酸塩、リセドロン酸塩、ゾレドロン酸塩、イバンドロン酸塩、チルドロン酸塩およびクロドロン酸塩から選択される。その群の１小群では、ビスホスホネートは、アレンドロン酸塩、それの製薬上許容される塩および水和物、およびこれらの混合物である。アレンドロン酸塩の特に製薬上許容される塩は、アレンドロン酸モノナトリウム塩である。アレンドロン酸モノナトリウム塩の製薬上許容される水和物には、１水和物および３水和物などがある。リセドロン酸塩の特に製薬上許容される塩は、リセドロン酸モノナトリウムである。リセドロン酸モノナトリウムの製薬上許容される水和物には、ヘミペンタ水和物などがある。
【０１３１】
さらに、ラロキシフェン（例えば、米国特許第５３９３７６３号参照）、クロミフェン、ズクロミフェン（zuclomiphene）、エンクロミフェン（enclomiphene）、ナフォキシジン、ＣＩ−６８０、ＣＩ−６２８、ＣＮ−５５９４５−２７、Ｍｅｒ−２５、Ｕ−１１５５５Ａ、Ｕ−１００Ａおよびそれらの塩などの抗エストロゲン化合物（例えば米国特許第４７２９９９９号および４８９４３７３号参照）を、本発明の方法および組成物において構造式Ｉの化合物と併用することができる。これらの薬剤は、エストロゲンの経路と類似していると考えられている経路を介して骨吸収を阻害すること骨損失を防止することが当業界で知られている薬剤であるＳＥＲＭ類すなわち選択的エストロゲン受容体調節剤としても知られている。
【０１３２】
ＳＥＲＭは、式Ｉの化合物と有効に併用して、骨粗鬆症などの骨障害を治療することができる。そのような薬剤には例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン（raloxifene）、ラソフォキシフェン（lasofoxifene）、トレミフェン（toremifene）、アゾルキシフェン（azorxifene）、ＥＭ−８００、ＥＭ−６５２、ＴＳＥ４２４、クロミフェン、ドロロキシフェン（droloxifene）、イドキシフェン（idoxifene）およびレボルメロキシフェン（levormeloxifene）などがある［Goldstein, et al., ″A pharmacological review of selective oestrogen receptor modulators.″ Human Reproduction Update, 6: 212-224, 2000, and Lufkin, et al., ″The role of selective estrogen receptor modulators in the prevention and treatment of osteoporosis.″ Rheumatic Disease Clinics of North America. 27: 163-185 (2001)］ＳＥＲＭ類については、他の文献にも記載されている（″Targeting the Estrogen Receptor with SERMs,″ Ann. Rep. Med. Chem., 36: 149-158 (2001)）。
【０１３３】
αｖβ３インテグリン受容体拮抗薬は骨吸収を抑制し、骨粗鬆症などの骨障害の治療において構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節剤と併用することができる。αｖβ３インテグリン受容体のペプチド系ならびにペプチド作用性拮抗薬が、科学文献および特許文献の両方に記載されている。例えば、ヘクストラらの報告（W. J. Hoekstra and B. L. Poulter, Curr. Med. Chem. 5: 195-204,1998）；ＷＯ９５／３２７１０；ＷＯ９５／３７６５５；ＷＯ９７／０１５４０；ＷＯ９７／３７６５５；ＷＯ９８／０８８４０；ＷＯ９８／１８４６０；ＷＯ９８／１８４６１；ＷＯ９８／２５８９２；ＷＯ９８／３１３５９；ＷＯ９８／３０５４２；ＷＯ９９／１５５０６；ＷＯ９９／１５５０７；ＷＯ００／０３９７３；ＥＰ８５３０８４；ＥＰ８５４１４０；ＥＰ８５４１４５；米国特許第５２０４３５０号；同５２１７９９４号；同５６３９７５４号；同５７４１７９６号；同５７８０４２６号；同５９２９１２０号；同５９５２３４１号；同６０１７９２５号；および同６０４８８６１号ならびにそれらに引用されている参考文献を参照する。
【０１３４】
αｖβ３インテグリン受容体拮抗薬がin vitroおよびin vivoで骨吸収を防止する能力を有することを示す証拠が示されている（V. W. Engleman, et al.,″A Peptidomimetic Antagonist of the αvβ3 Integrin Inhibits Bone Resorption In Vitro and Prevents Osteoporosis In Vivo,″ J. Clin. Invest. 99: 2284-2292 (1997); S. B. Rodan, et al., ″A High Affinity Non-Peptide αvβ3 Ligand Inhibits Osteoclast Activity In Vitro and In Vivo,″ J. Bone Miner. Res. 11: S289 (1996); J. F. Gourvest, et al., ″Prevention of OVX-Induced Bone Loss With a Non- peptidic Ligand of the αvβ3 Vitronectin Receptor,″ Bone 23: S612, (1998); M. W. Lark, et al., ″An Orally Active Vitronectin Receptor αvβ3 Antagonist Prevents Bone Resorption In Vitro and In Vivo in the Ovariectomized Rat,″ Bone 23: S219 (1998)参照）。他のαｖβ３拮抗薬が、文献に記載されている（R. M. Keenan, et al., ″Discovery of Potent Nonpeptide Vitronectin Receptor (αvβ3) Antagonists,″ J. Med. Chem. 40: 2289-2292 (1997); R. M. Keenan, et al., ″Benzimidazole Derivatives As Arginine Mimetics in 1,4-Benzodiazepine Nonpeptide Vitronectin Receptor (αvβ3) Antagonists,″ Bioorg. Med. Chem. Lett. 8: 3165-3170 (1998); and R. M. Keenan, et al., ″Discovery of an Imidazopyridine-Containing 1,4-Benzodiazepine Nonpeptide Vitronectin Receptor (αvβ3) Antagonist With Efficacy in a Restenosis Model,″ Bioorg. Med. Chem. Lett. 8: 3171-3176 (1998)）。
【０１３５】
さらに他のベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピンおよびベンゾシクロヘプテンαｖβ３インテグリン受容体拮抗薬が、下記の特許公開ＷＯ９６／００５７４、ＷＯ９６／００７３０、ＷＯ９６／０６０８７、ＷＯ９６／２６１９０、ＷＯ９７／２４１１９、ＷＯ９７／２４１２２、ＷＯ９７／２４１２４、ＷＯ９８／１４１９２、ＷＯ９８／１５２７８、ＷＯ９９／０５１０７、ＷＯ９９／０６０４９、ＷＯ９９／１５１７０、ＷＯ９９／１５１７８、ＷＯ９９／１５５０６ならびに米国特許第６１５９９６４号およびＷＯ９７／３４８６５に記載されている。ジベンゾシクロヘプテン、ジベンゾシクロヘプタンおよびジベンゾオキソアゼピン骨格を有するαｖβ３インテグリン受容体拮抗薬が、ＷＯ９７／０１５４０、ＷＯ９８／３０５４２、ＷＯ９９／１１６２６、ＷＯ９９／１５５０８、ＷＯ００／３３８３８、米国特許第６００８２１３号および同６０６９１５８号に記載されている。
【０１３６】
骨格のコンホメーション環制限要素を組み込んだ他の破骨細胞インテグリン受容体拮抗薬が特許文献に記載されている。フェニル制限要素を有する拮抗薬を開示した公開特許出願または発行特許には、ＷＯ９８／００３９５、ＷＯ９９／３２４５７、ＷＯ９９／３７６２１、ＷＯ９９／４４９９４、ＷＯ９９／４５９２７、ＷＯ９９／５２８７２、ＷＯ９９／５２８７９、ＷＯ９９／５２８９６、ＷＯ００／０６１６９、ＥＰ０８２０９８８、ＥＰ０８２０９９１、米国特許第５７４１７９６号；同５７７３６４４号；同５７７３６４６号；同５８４３９０６号；同５８５２２１０号；同５９２９１２０号；同５９５２３８１号；同６０２８２２３号；および同６０４０３１１号などがある。単環式環制限要素を有する拮抗薬を開示する公開特許出願または発行特許には、ＷＯ９９／２６９４５、ＷＯ９９／３０７０９、ＷＯ９９／３０７１３、ＷＯ９９／３１０９９、ＷＯ９９／５９９９２、ＷＯ００／００４８６、ＷＯ００／０９５０３、ＥＰ０７９６８５５、ＥＰ０９２８７９０、ＥＰ０９２８７９３、米国特許第５７１０１５９号；同５７２３４８０号；同５９８１５４６号；同６０１７９２６号；および同６０６６６４８号などがある。二環式環制限要素を有する拮抗薬を開示した公開特許出願または発行特許には、ＷＯ９８／２３６０８、ＷＯ９８／３５９４９、ＷＯ９９／３３７９８、ＥＰ０８５３０８４、米国特許第５７６００２８号；同５９１９７９２号；および同５９２５６５５号などがある。
【０１３７】
αｖインテグリン拮抗薬に関する別の科学文献および特許文献についての総覧も参照する（M. E. Duggan, et al., ″Ligands to the integrin receptor αvβ3, Exp. Opin. Ther. Patents, 10: 1367-1383 (2000); M. Gowen, et al., ″Emerging therapies for osteoporosis,″ Emerging Drugs, 5: 1-43 (2000); J. S. Kerr, et al., ″Small molecule αv integrin antagonists: novel anticancer agents, ″Exp. Opin. Invest. Drugs, 9: 1271-1291 (2000); and W. H. Miller, et al., ″Identification and in vivo efficacy of small-molecule antagonists of integrin αvβ3 (the vitronectin receptor),″ Drug Discovery Today, 5: 397-408 (2000).）。
【０１３８】
以前はカテプシンＯ２と称されていたカテプシンＫはシステインプロテアーゼであり、１９９６年５月９日公開のＰＣＴ国際特許公開ＷＯ９６／１３５２３；１９９６年３月３日発行の米国特許第５５０１９６９号；および１９９８年４月７日発行の米国特許第５７３６３５７号（これらはいずれも、これらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されている。システインプロテアーゼ類、具体的にはカテプシン類は、腫瘍転移、炎症、関節炎および骨再形成などの多くの疾患状態に関係している。酸性ｐＨでカテプシンは、Ｉ型コラーゲンを分解することができる。カテプシンプロテアーゼ阻害薬は、コラーゲン繊維の分解を阻害することで破骨細胞性骨吸収を阻害することができることから、骨粗鬆症などの骨吸収疾患の治療において有用である。カテプシンＫ阻害薬の例は、メルク・フロスト・カナダ（Merck Frost Canada）およびアキシクス・ファーマシューティカルズ（Axix Pharmaceuticals）に譲渡されたＰＣＴ国際公開：２００１年７月７日公開のＷＯ０１／４９２８８および２００１年１０月１８日公開のＷＯ０１／７７０７３にあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３９】
「スタチン類」として知られるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬類の構成員は、新たな骨の成長を誘発し、骨粗鬆症の結果失われた骨量を元に戻すことが認められている（The Wall Street Journal, Friday, December 3, 1991, page B1参照）。従ってスタチン類は、骨吸収の治療において有望である。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の例としては、ラクトン化またはジヒドロキシ開環酸型でのスタチン類ならびにこれの製薬上許容される塩およびエステルなどがあり、ロバスタチン（lovastatin）；米国特許第４３４２７６７号参照）；シンバスタチン（simvastatin；米国特許第４４４４７８４号参照）；ジヒドロキシ開環型シンバスタチン、特にそれのアンモニウム塩またはカルシウム塩；プラバスタチン（pravastatin）、特にそれのナトリウム塩（米国特許第４３４６２２７号参照）；フルバスタチン（fluvastatin）、特にそれのナトリウム塩（米国特許第５３５４７７２号参照）；アトルバスタチン（atorvastatin）、特にそれのカルシウム塩（米国特許第５２７３９９５号参照）；セリバスタチン（cerivastatin）、特にそれのナトリウム塩（米国特許第５１７７０８０号参照）、ＺＤ−４５２２とも称されるロスバスタチン（rosuvastatin）（米国特許第５２６０４４０号参照）およびＮＫ−１０４とも称されるピタバスタチン（pitavastatin）、イタバスタチン（itavastatin）またはニスバスタチン（nisvastatin）（ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ９７／２３２００）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１４０】
プロトンポンプ阻害薬とも称される破骨細胞空胞ＡＴＰａｓｅ阻害薬を、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節剤と併用することもできる。破骨細胞の頂端膜で認められるプロトンＡＴＰａｓｅは、骨吸収プロセスにおいて重要な役割を果たすと報告されている。従ってそのプロトンポンプは、骨粗鬆症および関連する代謝疾患の治療および予防において有用となり得る骨吸収阻害薬を設計する上で有望な標的となる［C. Farina, et al., ″Selective inhibitors of the osteoclast vacuolar proton ATPase as novel bone resorption inhibitors,″ DDT, 4: 163-172 (1999)参照］。
【０１４１】
血管新生因子ＶＥＧＦは、破骨細胞上の受容体への結合を介した単離成体ウサギ破骨細胞の骨吸収活性を刺激することが明らかになっている［M. Nakagawa et al.,″Vascular endothelial growth factor (VEGF) directly enhances osteoclastic bone resorption and survival of mature osteoclasts,″ FEBS Letters, 473: 161-164 (2000)参照］。従って、ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１およびＦｌｔ−１などの破骨細胞受容体へのＶＥＧＦ結合の拮抗薬を開発することで、骨吸収の治療または予防へのさらなる方途が提供される可能性がある。
【０１４２】
チアゾリジンジオン類（ＴＺＤ類）などのペルオキシゾーム増殖剤活性化受容体−γ（ＰＰＡＲγ）の活性化剤は、in vitroにおいて破骨細胞様細胞形成および骨吸収を阻害する。オカザキら（R. Okazaki et al., Endocrinology, 140: pp5060-5065 (1999)）が報告した結果からは、骨髄細胞についての局所機序ならびにグルコース代謝についての全身機序がわかる。ＰＰＡＲα活性化剤の例としては、トログリタゾン（troglitazone）、ピオグリタゾン（pioglitazone）、ロシグリタゾン（rosiglitazone）およびＢＲＬ４９６５３などのグリタゾン類があるが、これらに限定されるものではない。
【０１４３】
カルシトニンは、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節剤と併用することができる。カルシトニンは優先的には、サケ鼻噴霧剤として用いられる（Azra, et al. , Calcitonin, 1996, In: J. P. Bilezikian, et al. Ed. Principles of Bone Biology, San Diego: Academic Press; and Silverman. ″Calcitonin,″ Rheumatic Disease Clinics of North America, 27: 187-196, 2001）。
【０１４４】
タンパク質キナーゼ阻害薬も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節剤と併用することができる。キナーゼ阻害薬には、ＷＯ０１１７５６２に開示のものなどがあり、１実施形態においてはｐ３８の阻害薬から選択される。本発明で有用なｐ３８阻害薬の例には、ＳＢ２０３５８０などがあるが、それに限定されるものではない［Badger, et al., ″Pharmacological profile of SB 203580, a selective inhibitor of cytokine suppressive binding protein/p38 kinase, in animal models of arthritis, bone resorption, endotoxin shock and immune function,″ J. Pharmacol. Exp. Ther. 279: 1453-1461 (1996)］。
【０１４５】
骨同化剤は、骨タンパク質基質の産生を増加させることで骨を構築することが当業界において知られている薬剤である。そのような骨同化剤には例えば、天然ＰＴＨ（１−８４）、ＰＴＨ（１−３４）、自然のまたは置換を有するそれらの類縁体、特に副甲状腺ホルモン皮下注射のような各種形態の副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）などがある。ＰＴＨは、骨を形成する細胞である骨芽細胞の活性を高めることで新たな骨の合成を促進することが認められている（Modern Drug Discovery, Vol. 3, No. 8, 2000）。注射用の組換え型ヒトＰＴＨであるフォルテオ（Forteo；テリパラチド）が、骨粗鬆症治療向けに米国で規制当局の承認を受けた。従って、ＰＴＨおよびｈＰＴＨ（１−３４）などのそれの断片は、単独であるいは本発明の組織選択的アンドロゲン受容体調節剤などの他の薬剤との併用で骨粗鬆症の治療において効力を有すると言える。
【０１４６】
ゴーウェンらの報告（Gowen, et al., ″Antagonizing the parathyroid calcium receptor stimulates parathyroid hormone secretion and bone formation in osteopenic rats,″ J Clin Invest. 105: 1595-604 (2000)）に記載のＰＴＨ分泌を誘発するカルシウム受容体拮抗薬も、本発明のＳＡＲＭと組み合わせて有用である。
【０１４７】
成長ホルモン分泌促進剤、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモンなどの別の骨同化剤を、骨粗鬆症の治療のために構造式Ｉによる化合物とともに用いることができる。代表的な成長ホルモン分泌促進剤が、米国特許第３２３９３４５号；米国特許第４０３６９７９号；米国特許第４４１１８９０号；米国特許第５２０６２３５号；米国特許第５２８３２４１号；米国特許第５２８４８４１号；米国特許第５３１０７３７号；米国特許第５３１７０１７号；米国特許第５３７４７２１号；米国特許第５４３０１４４号；米国特許第５４３４２６１号；米国特許第５４３８１３６号；米国特許第５４９４９１９号；米国特許第５４９４９２０号；米国特許第５４９２９１６号；米国特許第５５３６７１６号；ＥＰＯ特許公開０１４４２３０号；ＥＰＯ特許公開０５１３９７４号；ＰＣＴ特許公開ＷＯ９４／０７４８６号；ＰＣＴ特許公開ＷＯ９４／０８５８３号；ＰＣＴ特許公開ＷＯ９４／１１０１２号；ＰＣＴ特許公開ＷＯ９４／１３６９６号；ＰＣＴ特許公開ＷＯ９４／１９３６７号；ＰＣＴ特許公開ＷＯ９５／０３２８９号；ＰＣＴ特許公開ＷＯ９５／０３２９０号；ＰＣＴ特許公開ＷＯ９５／０９６３３号；ＰＣＴ特許公開ＷＯ９５／１１０２９号；ＰＣＴ特許公開ＷＯ９５／１２５９８号；ＰＣＴ特許公開ＷＯ９５／１３０６９号；ＰＣＴ特許公開ＷＯ９５／１４６６６号；ＰＣＴ特許公開ＷＯ９５／１６６７５号；ＰＣＴ特許公開ＷＯ９５／１６６９２号；ＰＣＴ特許公開ＷＯ９５／１７４２２号；ＰＣＴ特許公開ＷＯ９５／１７４２３号；ＰＣＴ特許公開ＷＯ９５／３４３１１号；ＰＣＴ特許公開ＷＯ９６／０２５３０号；Science, 260, 1640-1643, June 11, 1993；Ann. Rep. Med. Chem., 28, 177-186 (1993)；Bioorg. Med. Chem. Ltrs., 4, 2709-2714 (1994); and Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92, 7001-7005 (1995)に開示されている。
【０１４８】
インシュリン様成長因子（ＩＧＦ）も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節剤と併用することができる。インシュリン様成長因子は、単独またはＩＧＦ結合タンパク質３およびＩＧＦ  ＩＩと組み合わせたインシュリン様成長因子Ｉから選択することができる［Johannson and Rosen, ″The IGFs as potential therapy for metabolic bone diseases,″ 1996, In: Bilezikian, et. al. Ed. Principles of Bone Biology. San Diego: Academic Press; and Ghiron, et al., ″Effects of recombinant insulin-like growth factor-I and growth hormone on bone turnover in elderly women,″ J Bone Miner Res. 10: 1844-52 (1995)参照］。
【０１４９】
骨形態発生タンパク質（ＢＭＰ）も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節剤と併用することができる。骨形態発生タンパク質には、ＢＭＰ２、３、５、６、７ならびに関連する分子であるＴＧＦ−βおよびＧＤＦ５などがある［Rosen, et al., ″Bone morphogenetic proteins,″ 1996. In: J. P. Bilezikian, et. al. Ed. Principles of Bone Biology, San Diego: Academic Press; and Wang EA, ″Bone morphogenetic proteins (BMPS): therapeutic potential in healing bony defects,″ Trends Biotechnol. 11: 379-83 (1993)］。
【０１５０】
ＢＭＰ拮抗作用の阻害薬も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節剤と併用することができる。ＢＭＰ拮抗薬阻害薬は１実施形態において、ＢＭＰ拮抗薬の阻害薬であるＳＯＳＴ、ノッギン（noggin）、コルジン（chordin）、グレムリン（greｍlin）およびダン（dan）から選択される［Massague and Chen, ″Controlling TGF-beta signaling,″ Genes Dev. 14: 627-44,2000; Aspenberg, et al., ″The bone morphogenetic proteins antagonist Noggin inhibits membranous ossification,″ J. Bone Miner. Res. 16: 497-500,2001; Brunkow, et al., Bone dysplasia sclerosteosis results from loss of the SOST gene product, a novel cystine knot-containing protein,″ Am. J. Hum. Genet. 68 : 577-89 (2001)］。
【０１５１】
本発明の組織選択的アンドロゲン受容体調節剤は、骨粗鬆症などの骨損失に関連する状態の治療においてポリペプチドオステオプロテゲリンと組み合わせることもできる。オステオプロテゲリンは、哺乳動物オステオプロテゲリンおよびヒトオステオプロテゲリンから選択することができる。腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーの構成員であるポリペプチドオステオプロテゲリンは、骨粗鬆症のような骨損失の増加を特徴とする骨疾患を治療する上で有用である。参考文献としては、米国特許第６２８８０３２号（参照によって、その全体が本明細書に組み込まれる）がある。
【０１５２】
プロスタグランジン誘導体も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節剤と併用することができる。プロスタグランジン誘導体の代表的なものは、プロスタグランジン受容体ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ４、ＦＰ、ＩＰの作働薬およびそれらの誘導体から選択されるが、これらに限定されるものではない［Pilbeam, et al., ″Prostaglandins and bone metabolism,″ 1996, In: Bilezikian, et al. Ed. Principles of Bone Biology. San Diego: Academic Press; Weinreb, et al., ″Expression of the prostaglandin E(2) (PGE(2)) receptor subtype EP(4) and its regulation by PGE(2) in osteoblastic cell lines and adult rat bone tissue,″ Bone, 28 (3): 275-81 (2001)］。
【０１５３】
線維芽細胞成長因子も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節剤と併用することができる。線維芽細胞成長因子には、ａＦＧＦ、ｂＦＧＦおよびＦＧＦ活性を有する関連ペプチドなどがある［Hurley Florkiewicz, ″Fibroblast growth factor and vascular endothelial growth factor families,″ 1996. In: J. P. Bilezikian, et. al. Ed. Principles of Bone Biology. San Diego: Academic Press］。
【０１５４】
骨吸収阻害薬および骨同化剤以外に、詳細には解明されていない機序によって骨格に有効であることが知られている他の薬剤もある。これらの薬剤も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節剤と好適に組み合わせることができる。
【０１５５】
ビタミンＤおよびビタミンＤ誘導体も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節剤と併用することができる。ビタミンＤおよびビタミンＤ誘導体には、例えば天然ビタミンＤ、２５−ＯＨ−ビタミンＤ３、１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、１α−ＯＨ−ビタミンＤ３、１α−ＯＨ−ビタミンＤ２、ジヒドロタキステロール、２６，２７−Ｆ６−１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、１９−ｎｏｒ−１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、２２−オキサカルシトリオール、カルシポトリオール、１α，２５（ＯＨ）２−１６−エン−２３−イン−ビタミンＤ３（Ｒｏ２３−７５５３）、ＥＢ１０８９、２０−エピ−１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、ＫＨ１０６０、ＥＤ７１、１α，２４（Ｓ）−（ＯＨ）２ビタミンＤ３、１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）２ビタミンＤ３などがある［Jones G, ″Pharmacological mechanisms of therapeutics: vitamin D and analogs,″ 1996. In: J. P. Bilezikian, et. al. Ed. Principles of Bone Biology. San Diego: Academic Press参照］。
【０１５６】
ビタミンＫおよびビタミンＫ誘導体も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節剤と併用することができる。ビタミンＫおよびビタミンＫ誘導体には、メナテトレノン（ビタミンＫ２）などがある［Shiraki, et al., ″Vitamin K2 (menatetrenone) effectively prevents fractures and sustains lumbar bone mineral density in osteoporosis,″ J. Bone. Miner. Res. 15: 515-21参照）。
【０１５７】
イプリフラボンなどの大豆イソフラボン類も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節剤と併用することができる。
【０１５８】
フッ化ナトリウム（ＮａＦ）またはフルオロリン酸モノナトリウム（ＭＦＰ）などのフッ化物塩も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節剤と併用することができる。カルシウム栄養補助食品も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節剤と併用することができる。カルシウム栄養補助食品には、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウムおよび天然カルシウム塩類などがある（Heaney, Calcium, 1996, In: J. P. Bilezikian, et. al. Ed. Principles of Bone Biology. San Diego: Academic Press）。
【０１５９】
骨吸収阻害薬、骨同化剤および構造式Ｉの化合物と組み合わせて使用した場合に骨格に有効となり得る他の薬剤についての１日用量範囲は、当業界で公知のものである。そのような組み合わせにおいて、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節剤に関する１日用量範囲は通常、成人１日当たり約０．０１〜約１０００ｍｇ、例えば約０．１〜約２００ｍｇ／日の範囲である。しかしながら、併用薬剤の効力が高くなることで、各薬剤の用量を低下させるための調節を行うことができる。
【０１６０】
詳細には、ビスホスホン酸化合物を用いる場合、約２．５〜約１００ｍｇ／日（遊離ビスホスホン酸として測定して）の用量が治療に適しており、例えば５〜２０ｍｇ／日、または約１０ｍｇ／日の範囲である。予防においては、約２．５〜約１０ｍｇ／日、特に約５ｍｇ／日の用量を用いるべきである。副作用を低減するために、構造式Ｉの化合物およびビスホスホン酸化合物の組み合わせを週１回投与することが望ましい場合がある。週１回投与の場合、ビスホスホン酸化合物について約１５ｍｇ〜約７００ｍｇ／週の範囲の用量および構造式Ｉの化合物について約０．０７〜約７０００ｍｇ範囲の用量を用いることができ、それらは別個にまたは混合製剤で投与することができる。構造式Ｉの化合物は、特に週１回投与の場合には徐放投与装置で投与することが好ましい場合がある。
【０１６１】
アテローム性動脈硬化、高コレステロール血症および高脂血症の治療の場合、構造式Ｉの化合物は、１以上の別の活性薬剤と組み合わせて効果的に投与することができる。この別の活性薬剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬などの脂質変質（lipid-altering）化合物；他の医薬活性を有する薬剤または脂質変質効果；および他の医薬活性の両方を有する薬剤から選択することができる。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の例には、ラクトン化またはジヒドロキシ開環酸型でのスタチン類ならびにそれの製薬上許容される塩およびエステルなどがあり、ロバスタチン（米国特許第４３４２７６７号参照）；シンバスタチン（米国特許第４４４４７８４号参照）；ジヒドロキシ開環型シンバスタチン、特にそれのアンモニウム塩またはカルシウム塩；プラバスタチン、特にそれのナトリウム塩（米国特許第４３４６２２７号参照）；フルバスタチン、特にそれのナトリウム塩（米国特許第５３５４７７２号参照）；アトルバスタチン、特にそれのカルシウム塩（米国特許第５２７３９９５号参照）；セリバスタチン、特にそれのナトリウム塩（米国特許第５１７７０８０号参照）、およびＮＫ−１０４とも称されるニスバスタチン（ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ９７／２３２００参照）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１６２】
構造式Ｉの化合物と組み合わせて使用可能な別の活性薬剤には、ＨＧＭ−ＣｏＡシンターゼ阻害薬；スクアレンエポキシダーゼ阻害薬；スクアレンシンセターゼ阻害薬（スクアレンシンターゼ阻害薬とも称される）、アシル−補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害薬（ＡＣＡＴ−１またはＡＣＡＴ−２の選択的阻害薬ならびにＡＣＡＴ１および−２の２重阻害薬を含む）；ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）阻害薬；プロブコール；ナイアシン；エゼチミベ（ezetimibe）とも称されるＳＣＨ−５８２３５および米国特許第５７６７１１５号および同５８４６９６６号に記載されている１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジンオンなどのコレステロール吸収阻害薬；胆汁酸隔離剤；ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘発因子；糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノゲン受容体拮抗薬およびアスピリンなどの血小板凝集阻害薬；ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）作働薬（例えばトログリタゾン（troglitazone）、ピオグリタゾン（pioglitazone）およびロシグリタゾン（rosiglitazone）などのグリタゾン類と一般に称される化合物、チアゾリジンジオン類と称される構造分類内に含まれる化合物ならびにチアゾリジンジオン構造分類外のＰＰＡＲγ作働薬など）；クロフィブレート、微粉砕フェノフィブレートなどのフェノフィブレートおよびゲムフィブロジル（gemfibrozil）などのＰＰＡＲα作働薬；ＰＰＡＲ二重α／γ作働薬；ビタミンＢ６（ピリドキシンとも称される）およびＨＣｌ塩などのこれの製薬上許容される塩；ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとも称される）；葉酸またはナトリウム塩およびメチルグルカミン塩などのこれの製薬上許容される塩またはエステル；ビタミンＣおよびＥならびにβ−カロテンなどの抗酸化ビタミン類；β−遮断薬；ロサルタンなどのアンギオテンシンＩＩ拮抗薬；エナラプリルおよびカプトプリルなどのアンギオテンシン変換酵素阻害薬；ニフェジピンおよびジルチアゼムなどのカルシウムチャンネル遮断薬；エンドテリン拮抗薬；ＡＢＣ１遺伝子発現を促進するＬＸＲリガンドなどの薬剤；アレンドロン酸ナトリウムなどのビスホスホン酸塩化合物；ならびにロフェコキシブ（rofecoxib）およびセレコキシブ（celecoxib）などのシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬ならびにそれらの状態の治療に有用であることが知られている他の薬剤などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１６３】
構造式Ｉの化合物と併用する場合のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の１日用量範囲は、当業界で公知のものに相当する。同様に、ＨＧＭ−ＣｏＡシンターゼ阻害薬；スクアレンエポキシダーゼ阻害薬；スクアレンシンセターゼ阻害薬（スクアレンシンターゼ阻害薬とも称される）、アシル−補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害薬（ＡＣＡＴ−１またはＡＣＡＴ−２の選択的阻害薬ならびにＡＣＡＴ１および−２の２重阻害薬を含む）；ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）阻害薬；プロブコール；ナイアシン；エゼチミベなどのコレステロール吸収阻害薬；胆汁酸隔離剤；ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘発因子；糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノゲン受容体拮抗薬およびアスピリンなどの血小板凝集阻害薬；ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）作働薬；ＰＰＡＲα作働薬；ＰＰＡＲ二重α／γ作働薬；ビタミンＢ６；ビタミンＢ１２；葉酸；抗酸化ビタミン類；β−遮断薬；アンギオテンシンＩＩ拮抗薬；アンギオテンシン変換酵素阻害薬；カルシウムチャンネル遮断薬；エンドテリン拮抗薬；ＡＢＣ１遺伝子発現を促進するＬＸＲリガンドなどの薬剤；ビスホスホン酸塩化合物；ならびにシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬についての１日用量範囲も、当業界で公知のものに相当する。ただし、構造式Ｉの化合物と組み合わせることで、併用投与すると用量がわずかに低くなる場合がある。
【０１６４】
本発明の１実施形態は、哺乳動物での骨代謝マーカーを有効にする方法であって、治療上有効量の式Ｉによる化合物を投与する段階を有する方法である。骨代謝マーカーの例としては、Ｉ型コラーゲンの尿Ｃ−テロペプチド分解産物（ＣＴＸ）、Ｉ型コラーゲンの尿Ｎ−テロペプチド架橋（ＮＴＸ）、オステオカルシン（骨Ｇｌａタンパク質）、二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）、骨特異的アルカリホスファターゼ（ＢＳＡＰ）、定量的超音波法（ＱＵＳ）およびデオキシピリジノリン（ＤＰＤ）架橋から選択することができるが、これらに限定されるものではない。
【０１６５】
本発明の方法によれば、その組み合わせの個々の成分は、治療の途中の異なった時点で別個に投与することができるか、あるいは分割もしくは単一の併用製剤で同時に投与することができる。従って本発明が、このような同時投与法もしくは交互投与法を全て含むものであることは明らかであり、「投与」という用語はそれに従って解釈されるべきものである。アンドロゲン欠乏が原因であるかまたはアンドロゲンを加えることで改善することができる疾患の治療に有用な他の薬剤と本発明の化合物との組み合わせの範囲は明らかであろう。
【０１６６】
本発明の化合物の製造の製造で使用される略称
ＡｃＯＨ：酢酸
ＤＨＴ：ジヒドロテストステロン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥＭ：ダルベッコの調整イーグル培地
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＡ：酢酸エチル
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミドＨＣｌ
ＥＤＴＡ：エチレンジアミンテトラ酢酸
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
ＦＣＳ：ウシ胎仔血清
ＨＥＰＥＳ：（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＫＨＭＤＳ：カリウムビストリメチルシリルアミド
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＬＧ：脱離基
ＭｅＯＨ：メタノール
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモコハク酸イミド
ｎ−Ｂｕ４ＮＩ：ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＰＭＢＣＬ：ｐ−メトキシベンジルクロライド
ｐ−ＴｏｓＣｌ：ｐ−トルエンスルホニルクロライド
Ｒｔまたはｒｔ：室温
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー。
【０１６７】
本発明の化合物は、文献で公知であるか実験手順に例示した他の標準的な手法に加えて、下記の図式に示した反応によって製造することができる。従って、下記の説明用図式は、挙げられている化合物や例示を目的として用いられている特定の置換基によって限定を受けるものではない。図式に示した置換基の番号付けは、特許請求の範囲で用いられているものに必ずしも対応しているわけではなく、多くの場合、明瞭を期すために、前記で定義された式Ｉの定義下では可能な複数の置換基に代えて、単一の置換基が当該化合物に結合しているように示してある。
【０１６８】
図式Ａ〜Ｄは、式Ｉの化合物製造における一般的な指針を提供するものである。図式Ａには、未置換２位炭素を有する４−アザステロイド骨格上のＲ１置換基の付加を示してある。図式Ｂには、それぞれ４位および２位での４−アザステロイド骨格でのＲ１置換基およびＸ置換基の付加を示してある。
【０１６９】
図式Ｃには、４−アザステロイド骨格２１位での複素環、ベンズイミダゾリルおよびアザベンズイミダゾリル部分の付加を示してある。図式Ｄには、Ｒ２およびＲ３置換基の配置を示してある。
【０１７０】
留意すべき点として、図式ＢおよびＤにおいて、特定の脱離基ＬＧの選択は、当然のことながら、核構造に組み込まれる特定の置換基の種類によって決まる。脱離基の選択および使用は、合成有機化学の分野での一般的な実務であり、その情報は当業者であれば容易に知ることができ、利用可能である（例えば、Organic Synthesis, Smith, M, McGraw-Hill INC, 1994, New York. ISBN 0-07-048716-2参照）。
【０１７１】
【化１４】
2007509962.tif 000014
2007509962.tif 000015
2007509962.tif 000016
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【実施例】
【０１７２】
本発明の化合物は、容易に入手可能な原料、試薬を用いて下記の反応図式および実施例に記載の手順またはそれらの変法、ならびに合成有機化学の分野の当業者には公知の従来の手順またはそれの変法に従って製造することができる。図式中の可変要素の具体的な定義は、例示のみを目的として提供されるものであって、記載の手順を限定するものではない。
【０１７３】
本発明の化合物の製造
本発明の化合物は、容易に入手可能な原料、試薬を用いて下記の反応図式および実施例に記載の手順またはそれらの変法、ならびに合成有機化学の分野の当業者には公知の従来の手順またはそれの変法に従って製造することができる。図式中の可変要素の具体的な定義は、例示のみを目的として提供されるものであって、記載の手順を限定するものではない。式Ｉの選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）を、図式１、２、３、４および５に示した方法に従って製造した。
【０１７４】
構造式１−７の選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）を、図式１に示した方法に従って製造した。その原料は、文献（G. H. Rasmusson et al., J. Med. Chem., 29: 2298-2315 (1986)およびR. L. Tolman, et al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 60: 303-309 (1997)；それぞれ、参照によって本明細書に組み込まれる）に開示の１７β−カルボン酸１−１であった。
【０１７５】
【化１５】
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【０１７６】
（実施例１）
段階Ａ：４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルビノール（１−２）
１−１（３６．５ｇ、１１０．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２：ＴＨＦ（１：１−５００ｍＬ）溶液に０℃で、Ｅｔ３Ｎ（２０．０ｍＬ、１４３．２ｍｍｏｌ）を加えた。クロルギ酸イソブチル（１７．１ｍＬ、１３２．１ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分後、冷却浴を外し、反応液を２時間攪拌した。反応液を冷却して０℃とし、２Ｍ  ＬｉＢＨ４のＴＨＦ溶液（１６５．２ｍＬ、３３０．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を０℃で２時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１２５ｍＬ）を加えることで反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２（９００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をトルエンと共沸させ、１８時間高真空乾燥してから、粗取得物を次の反応に用いた（１−２）。ＭＳ計算値Ｍ＋Ｈ：３１８、実測値３１８。
【０１７７】
段階Ｂ：トシル酸４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−メチル（１−３）
１−２（粗取得物２７．０ｇ、約８５．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）溶液に０℃で、ピリジン（５０ｍＬ）およびｐ−ＴｏｓＣｌ（２６．０ｇ、１３６．１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、冷却浴を外し、反応液を１５時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１２５ｍＬ）を加えることで反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２（８００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１−３を白色固体として得た。ＭＳ計算値Ｍ＋Ｈ：４７２、実測値４７２。
【０１７８】
段階Ｃ：４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトニトリル（１−４）
１−３（４３．０ｇ、９１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１２０ｍＬ）溶液に室温で、ＮａＣＮ（１７．９ｇ、３６５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応液を１２０℃の油浴に入れ、２時間攪拌した。冷却後、反応液をＣＨ２Ｃｌ２（１０００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１２５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１−４を白色固体として得た。ＭＳ計算値Ｍ＋Ｈ：３２７、実測値３２７。
【０１７９】
段階Ｄ：４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−酢酸（１−５）
１−４（２８．７ｇ、８７．９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５０ｍＬ）溶液に室温で、濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加え、反応液を加熱して１２５℃とし、１４時間攪拌した。冷却後、反応液をＣＨ２Ｃｌ２（８００ｍＬ）で希釈し、冷水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をトルエンと共沸させて、１−５を黄色泡状物として得た。ＭＳ計算値Ｍ＋Ｈ：３４６、実測値３４６。
【０１８０】
段階Ｅ：Ｎ−［２−（アミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド（１−８）
１−５（３．５０ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（１．６５５ｇ、１２．１５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（２．３３１ｇ、１２．１５７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で攪拌した。１５分後、２，３−ジアミノピリジン（１．２１６ｇ、１１．１４４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を加熱して６０℃とし、３０分間攪拌した。冷却後、反応液を濃縮し、トルエンと共沸させた。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（１０：１ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨから２０：１０：１：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＮＨ３水溶液）によって精製して、１−８を白色固体として得た。ＭＳ計算値Ｍ＋Ｈ：４３７、実測値４３７。
【０１８１】
段階Ｆ：１７β−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン（１−９）
１−８（０．３５５ｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）の酢酸（４．５ｍＬ）溶液を、マイクロ波装置中にて１８０℃で加熱し、４５分間攪拌した。冷却後、反応液を濃縮し、トルエンと共沸させた。残留物を２０：１ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨから再結晶し、固体を濾過によって回収して、１−９を白色固体として得た。ＭＳ計算値Ｍ＋Ｈ：４１９、実測値４１９。
【０１８２】
適切なアミンを用いてカルボキサミドを形成し、次に環化した以外は実施例１と同様にして、表１の実施例２〜２５を製造した。
【０１８３】
【表１】
2007509962.tif 000022
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2007509962.tif 000024
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【０１８４】
構造式２−１の選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）を、図式２に示した方法に従って製造した。原料は表１で製造した。
【０１８５】
【化１６】
2007509962.tif 000026
【０１８６】
（実施例２６）
段階Ａ：１７β−［（１−メチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン（２−２）
１−９（０．０５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に室温で、ＮａＨ（０．００６ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、ヨウ化メチル（０．０１５ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１０分間攪拌した。Ｈ２Ｏで反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、白色固体としての２−２ならびにＮ−メチル位置異性体を得た（表２）。ＭＳ計算値Ｍ＋Ｈ：４３３、実測値４３３。
【０１８７】
適切なアルキル化剤を用いた以外は実施例２６と同様にして、表２における実施例２７〜３０を製造した。
【０１８８】
【表２】
2007509962.tif 000027
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【０１８９】
構造式３−１２の選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）を、図式３に示した方法に従って製造した。原料は表１で製造した。原料は、文献（G. H. Rasmusson et al., J. Med. Chem., 29: 2298-2315 (1986)）に開示の１７β−カルボン酸メチル３−１であった。
【０１９０】
【化１７】
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2007509962.tif 000030
2007509962.tif 000031
【０１９１】
（実施例３１）
段階Ａ：４−ｐ−メトキシベンジル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボン酸メチル（３−２）
３−１（１０．０ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に室温で、ＮａＨ（２．２ｇ、４５．３ｍｍｏｌ、６０％鉱油中分散品）を加え、得られた混合物を３０分間攪拌した。ｐ−メトキシベンジルクロライド（６．４ｍＬ、４５．３ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ４ＮＩ（約０．５ｇ）を加え、反応液を加熱還流し、４時間攪拌した。反応液を冷却して室温とし、１Ｎ  ＨＣｌを滴下することで反応停止した。混合物を濃縮し、沈澱を回収し、Ｈ２Ｏおよびヘキサンで洗浄した。黄色固体３−２を高真空下に１８時間乾燥させた。ＭＳ計算値Ｍ＋Ｈ：４５２、実測値４５２。
【０１９２】
段階Ｂ：４−ｐ−メトキシベンジル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボン酸（３−３）
３−２（１３．６ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２００ｍＬ）溶液に室温で、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（２．５ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を加熱還流し、４時間攪拌した。反応液を冷却して室温とし、濃縮した。残留物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で希釈し、沈澱を回収し、Ｈ２Ｏおよびヘキサンで洗浄して、３−３を白色固体として得た。ＭＳ計算値Ｍ＋Ｈ：４３８、実測値４３８。
【０１９３】
段階Ｃ：４−ｐ−メトキシベンジル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルビノール（３−４）
３−３（１３．１ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２：ＴＨＦ（１：１−３００ｍＬ）溶液に０℃で、Ｅｔ３Ｎ（５．４ｍＬ、３９．０ｍｍｏｌ）を加えた。クロルギ酸イソブチル（４．７ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分後に冷却浴を外し、反応液を２時間攪拌した。反応液を冷却して０℃とし、２Ｍ  ＬｉＢＨ４のＴＨＦ溶液（４３．５ｍＬ、８７．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を０℃で２時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１２５ｍＬ）を滴下することで反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２（９００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物を少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、Ｅｔ２Ｏで磨砕した。固体を濾過し、ヘキサンで洗浄して、３−４を白色固体として得た。ＭＳ計算値Ｍ＋Ｈ：４２４、実測値４２４。
【０１９４】
段階Ｄ：トシル酸４−ｐ−メトキシベンジル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−メチル（３−５）
３−４（４５．０ｇ、１０６．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）溶液に０℃で、ピリジン（１００ｍＬ）およびｐ−ＴｏｓＣｌ（３２．６ｇ、１７０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、冷却浴を外し、反応液を１５時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完結していることを示している。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１２５ｍＬ）を加えることで反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２（８００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３−５を白色ロウ状固体として得た。ＭＳ計算値Ｍ＋Ｈ：５７８、実測値５７８。
【０１９５】
段階Ｅ：４−ｐ−メトキシベンジル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトニトリル（３−６）
３−３（２０．０ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１２０ｍＬ）溶液に室温で、ＮａＣＮ（４．２ｇ、８６．５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を９５℃の油浴に入れ、２時間攪拌した。冷却後、反応液をＣＨ２Ｃｌ２（８００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１２５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３−６を白色固体として得た。ＭＳ計算値Ｍ＋Ｈ：３２７、実測値３２７。
【０１９６】
段階Ｆ：３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−酢酸（３−７）
３−６（７．８ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５０ｍＬ）溶液に室温で、濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加え、反応液を加熱して１２５℃とし、１４時間攪拌した。冷却後、反応液をＣＨ２Ｃｌ２（８００ｍＬ）で希釈し、冷水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をトルエンと共沸させて、３−７を黄色泡状物として得た。ＭＳ計算値Ｍ＋Ｈ：３３２、実測値３３２。
【０１９７】
段階Ｇ：１７β−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−酢酸エステル（３−８）
３−７（２．５ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に室温で、塩化チオニル（１．５ｍＬ）を加え、反応液を加熱して８０℃とし、４時間攪拌した。冷却後、反応液をＣＨ２Ｃｌ２（８００ｍＬ）で希釈し、冷水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３−８を白色固体として得た。ＭＳ計算値Ｍ＋Ｈ：３４６、実測値３４６。
【０１９８】
段階Ｈ：４−エチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボン酸メチル（３−９）
３−８（２．１２ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に０℃で、ＮａＨ（０．３６８ｇ、９．２０ｍｍｏｌ、６０％オイル中分散品）を加え、得られた混合物を１５分間攪拌した。ヨウ化エチル（０．７３ｍＬ、９．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で２時間攪拌した。反応液を加熱して４０℃とし、３０分間攪拌した。反応液を冷却して室温とし、Ｈ２Ｏで反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２（８００ｍＬ）で希釈し、冷水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（２５％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３−９を白色固体として得た。ＭＳ計算値Ｍ＋Ｈ：３７５、実測値３７５。
【０１９９】
段階Ｉ：４−エチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボン酸（３−１０）
３−９（１．５０ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（８：１、９．０ｍＬ）溶液に室温で、５Ｎ  ＮａＯＨ（１２．０ｍＬ）を加え、反応液を加熱して４０℃とし、２０分間攪拌した。反応液を冷却して室温とし、濃縮した。残留物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で希釈し、沈澱をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、３−１０を白色固体として得た。ＭＳ計算値Ｍ＋Ｈ：３６０、実測値３６０。
【０２００】
段階Ｊ：Ｎ−［２−（アミノ）−４−メチルカルボキシル］−４−エチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド（３−１３）
３−１０（０．１５０ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（０．０６８ｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（０．０９６ｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で攪拌した。１５分後、３，４−ジアミノ安息香酸メチル（０．１０４ｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を加熱して６０℃とし、３０分間攪拌した。冷却後、反応液を濃縮し、トルエンと共沸させた。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、３−１３を白色固体として得た。ＭＳ計算値Ｍ＋Ｈ：５０８、実測値５０８。
【０２０１】
段階Ｋ：１７β−［（５−メチルカルボキシリル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−４−エチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン（３−１４）
３−１３（０．１９１ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）の酢酸（０．７５ｍＬ）溶液を、マイクロ波装置にて加熱して１３０℃とし、９分間攪拌した。冷却後、反応液を濃縮し、トルエンと共沸させて、３−１４を白色固体として得た。ＭＳ計算値Ｍ＋Ｈ：４９０、実測値４９０。
【０２０２】
適切なアミンを用いてカルボキサミドを形成した以外は実施例３１と同様にして、表３における実施例３２〜３４を製造した。
【０２０３】
【表３】
2007509962.tif 000032
【０２０４】
構造式４−５の選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）を、図式４に示した方法に従って製造した。原料は、図式１で製造した１７β−酢酸１−５であった。
【０２０５】
【化１８】
2007509962.tif 000033
2007509962.tif 000034
【０２０６】
（実施例３５）
段階Ａ：２１−メチル−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセテート（４−１）
１−５（３．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ（２：１−２２．５ｍＬ）溶液を加熱して５５℃とし、１８時間攪拌した。反応液を冷却して室温とし、ＣＨ２Ｃｌ２（９００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、４−１を白色固体として得た。ＭＳ計算値Ｍ＋Ｈ：３６０、実測値３６０。
【０２０７】
段階Ｂ：２０−フルオロ−２１−メチル−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセテート（４−２）
４−１（０．７５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１１ｍＬ）溶液に−７８℃で、ヘキサメチルホスホラストリアミド（０．２５ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を加えた。リチウムジイソプロピルアミド・モノ（テトラヒドロフラン）錯体（２．８ｍＬ、４．１７ｍｍｏｌ、１．５Ｍ  ＴＨＦ溶液）を滴下し、反応液を−７８℃で１５分間攪拌した。Ｎ−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（１．３２ｇ、４．２７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ  １．５ｍＬに溶かしたもの）を滴下し、反応液を昇温させて室温とし、４時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２５ｍＬ）を加えることで反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、４−２を黄色油状物として得た。ＭＳ計算値Ｍ＋Ｈ：３７８、実測値３７８。
【０２０８】
段階Ｃ：２０−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−酢酸（４−３）
４−２（０．７９ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）のジオキサン（７ｍＬ）溶液に室温で、ＬｉＯＨ・１水和物（０．２６ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液を加え、反応液を室温で１８時間攪拌した。反応液を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ５の酸性とし、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、４−３を白色固体として得た。ＭＳ計算値Ｍ＋Ｈ：３６４、実測値３６４。
【０２０９】
段階Ｄ：Ｎ−［４−（アミノ）ピリジン−３−イル］−２０−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド（４−６）
４−３（０．０７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（０．０３４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２．０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（０．０４８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、３，４−ジアミノピリジン（０．０２１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応を加熱して４０℃とし、１２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、４−６を白色固体として得た。ＭＳ計算値Ｍ＋Ｈ：４５５、実測値４５５。
【０２１０】
段階Ｅ：２０−フルオロ−２０−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン（４−７）
４−６（０．０５７ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の酢酸（０．５ｍＬ）溶液を、マイクロ波装置にて加熱して１８０℃とし、４５分間攪拌した。冷却後、反応液を濃縮し、トルエンと共沸させて、４−７を白色固体として得た。ＭＳ計算値Ｍ＋Ｈ：４３７、実測値４３７．２８０２。
【０２１１】
構造式５−２の選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）を、図式５に示した方法に従って製造した。原料は、表１で製造されるベンズイミダゾール５−１であった。
【０２１２】
【化１９】
2007509962.tif 000035
【０２１３】
（実施例３６）
段階Ａ：１７β−［（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン（５−３）
５−１（０．０７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に室温で、１０％パラジウム／炭素（０．００７ｇ）を加えた。反応液を、パール装置を用いて約０．３１ＭＰａ（４５ｐｓｉ）のＨ２下に置き、１８時間振盪した。反応液をセライト層で濾過し、固体をＭｅＯＨで洗浄した。反応混合物を濃縮して、５−３を白色固体として得た。ＭＳ計算値Ｍ＋Ｈ：４３８、実測値４３８。
【０２１４】
（実施例３７）
医薬組成物
本発明の具体的な実施形態として、１７β−［（５−カルボキシリル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−４−エチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン１００ｍｇを、十分に微粉砕した乳糖とともに製剤して総量５８０〜５９０ｍｇを得て、それをサイズＯの硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０２１５】
以上の明細書では、例示を目的として提供した実施例を用いて本発明の原理を記載しているが、本発明の実務には、添付の特許請求の範囲およびそれの均等物の範囲に含まれる全ての通常の変形形態、調整または修正が包含されることは明らかである。
【０２１６】
アッセイ
化合物のＳＡＲＭ活性確認するためのインビトロおよびインビボアッセイ
本願に例示された化合物は、下記のアッセイのうちの１以上で活性を示した。
【０２１７】
内因的に発現されるＡＲに対する化合物の親和性に関するヒドロキシルアパタイトに基づく放射性リガンド置換アッセイ
材料：
結合緩衝液：ＴＥＧＭ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％グリセリン、１ｍＭ  β−メルカプトエタノール、１０ｍＭ  モリブデン酸ナトリウム、ｐＨ７．２）；
５０％ＨＡＰスラリー：カルバイオケム（Calbiochem）のヒドロキシルアパタイト、ファストフロー（Fast Flow）、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ中、ｐＨ８．０および１ｍＭ  ＥＤＴＡ；
洗浄緩衝液：４０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１００ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡおよび１ｍＭ  ＥＧＴＡ；
９５％ＥｔＯＨ；
メチルトリエノロン、［１７ａ−メチル−３Ｈ］、（Ｒ１８８１＊）；ＮＥＮＮＥＴ５９０；
メチルトリエノロン（Ｒ１８８１）、ＮＥＮＮＬＰ００５（９５％ＥｔＯＨに溶解）；
ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）［１，２，４，５，６，７−３Ｈ（Ｎ）ＮＥＮＮＥＴ４５３；
ヒドロキシルアパタイト・ファストフロー；カルバイオケムのカタログ番号３９１９４７；
モリブデン酸化合物＝モリブデン酸（Sigma, M1651）。
【０２１８】
【表５】
2007509962.tif 000036
【０２１９】
細胞継代培養
細胞（Hall R. E., et al. , European Journal of Cancer, 30A, 484-490 (1994)）をＰＢＳで２回洗浄し、フェノールレッドを含まないトリプシン−ＥＤＴＡを同じＰＢＳで１：１０に希釈する。細胞層をトリプシンで１回洗浄し、過剰のトリプシンを注ぎ出し、細胞層を３７℃で約２分間インキュベートする。フラスコを軽く叩き、細胞剥離の徴候を調べる。細胞のフラスコからの滑り落ちが開始したら、完全培地を加えてトリプシンを殺す。その時点で細胞をカウントし、適切な濃度に希釈し、さらに培養するためにフラスコやシャーレに分け入れる（通常、１：３〜１：６希釈）。
【０２２０】
ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞溶解物の取得
ＭＤＡ細胞が７０〜８５％の集密度となったら、細胞を上記の方法に従って剥離させ、４℃で１０分間にわたり１０００ｇにて遠心することで回収する。細胞ペレットをＴＥＧＭ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％グリセリン、１ｍＭ  β−メルカプトエタノール、１０ｍＭ  モリブデン酸ナトリウム、ｐＨ７．２）で２回洗浄する。最終洗浄後、細胞を１０７個／ｍＬの濃度でＴＥＧＭに再度懸濁させる。細胞懸濁液を液体窒素またはエタノール・ドライアイス浴で急速冷凍し、ドライアイスに乗せて−８０℃の冷凍庫に入れる。結合アッセイの準備を行う前に、冷凍サンプルを氷−水に入れて、丁度解凍するようにする（約１時間）。次に、サンプルを４℃で３０分間１２５００ｇ〜２００００ｇで遠心する。上清を用いて、直ちにアッセイの準備を行う。上清５０μＬを用いる場合、被験化合物はＴＥＧＭ緩衝液５０μＬ中で調製することができる。
【０２２１】
複数化合物スクリーニングの手順
１×ＴＥＧＭ緩衝液を調製し、ＥｔＯＨ（反応での最終濃度２％）、３Ｈ−Ｒ１８８１または３Ｈ−ＤＨＴ（反応での最終濃度０．５ｎＭ）および１×ＴＥＧＭの順で放射性同位元素含有アッセイ混合物を調製する［例えば、サンプル１００個の場合、ＥｔＯＨ  ２００μＬ（１００×２）＋１：１０  ３Ｈ−Ｒ１８８１原液４．２５μＬ＋１×ＴＥＧＭ  ２３００μＬ（１００×２３）］。化合物を順次希釈する。例えば、開始最終濃度が１μＭであって、化合物が溶液２５μＬ中である場合、二連サンプルの場合、４×１μＭ溶液７５μＬを得て、１００μＭ液３μＬを緩衝液７２μＬに加え、１：５順次希釈する。
【０２２２】
最初に３Ｈ−Ｒ１８８１トレース液２５μＬおよび化合物溶液２５μＬを混合し、次に受容体溶液５０μＬを加える。反応液を緩やかに混合し、約２００ｒｐｍで短時間遠心し、４℃で終夜インキュベートする。５０％ＨＡＰスラリー１００μＬを調製し、インキュベートした反応液に加え、それを渦撹拌し、氷上で５〜１０分間インキュベートする。反応液をインキュベートしながら、反応混合物をさらに２回渦撹拌してＨＡＰを再度懸濁させる。９６ウェル形式に入ったサンプルを、フィルターメート（FilterMate（商標名）ユニバーサルハーベスタ（Universal Harvester）プレート洗浄装置（Packard）を用いて洗浄緩衝液で洗浄する。その洗浄工程によって、リガンド結合発現受容体を含有するＨＡＰペレットをユニフィルター（Unifilter）−９６ＧＦ／Ｂフィルタープレート（Packard）に移す。フィルタープレート上のＨＡＰペレットを、マイクロシント（MICROSCINT）（Packard）シンチリント（scintillint）５０μＬとともに３０分間インキュベートしてから、トップカウント（TopCount）マイクロシンチレーションカウンタ（Packard）でカウンティングする。Ｒ１８８１を基準として用いてＩＣ５０を計算する。
【０２２３】
表１〜４にある化合物の実施例１〜３４ならびに実施例３５および３６を上記アッセイで調べたところ、１μＭ以下のＩＣ５０を有することが認められた。
【０２２４】
ＭＭＰ１プロモーター抑制、一時トランスフェクションアッセイ（ＴＲＡＭＰＳ）
１０％活性炭処理ＦＣＳを含むフェノールレッドを含まないＭＥＭ中、５％ＣＯ２とともに３７℃でＨｅｐＧ２細胞をインキュベートする。トランスフェクションを行うため、９６ウェルの白色の透明底プレートで細胞１００００個／ウェルにて細胞の平板培養を行う。２４時間後、製造者推奨のプロトコールに従って、ＦｕＧＥＮＥ６トランスフェクション試薬を用いて細胞をＭＭＰ１プロモーター−ルシフェラーゼ受容体構築物およびアカゲザル発現構築物（５０：１の比）で共トランスフェクションする。ヒトＭＭＰ１プロモーター断片（−１７９／＋６３）をｐＧＬ２ルシフェラーゼレポーター構築物（Promega）に挿入することでＭＭＰ１プロモーター−ルシフェラーゼレポーター構築物を形成し、ＣＭＶ−Ｔａｇ２Ｂ発現ベクター（Stratagene）でアカゲザルＡＲ発現構築物を形成する。細胞をさらに２４時間培養し、ＭＭＰ１プロモーターの基底線活性を高めるために用いられる１００ｎＭホルボール−１２−ミリステート−１３−アセテート（ＰＭＡ）存在下に被験化合物で処理する。その時点で、１０００ｎＭ〜０．０３ｎＭの範囲で、１０倍希釈、１０倍濃度で１／１０用量にて化合物を加える（例：１０倍でのリガンド１０μＬをすでにウェルに入っている培地１００μＬに加える）。細胞をさらに４８時間培養する。次に、細胞をＰＢＳで２回洗浄し、ウェルに細胞溶解緩衝液（１×、Promega）７０μＬを加えることで溶解する。１４５０マイクロベータ・ジェット（Microbeta Jet）（Perkin Elmer）光度計を用いて、ルシフェラーゼ活性を９６ウェル形式で測定する。被験化合物の活性が、ＰＭＡ刺激対照レベルからのルシフェラーゼ信号の抑制として提供される。ＥＣ５０およびＥｍａｘ値を報告する。本発明の組織選択的アンドロゲン受容体調節剤は、代表的にはミクロモル以下のＥＣ５０値および約５０％を超えるＥｍａｘ値で抑制を活性化する。
【０２２５】
Newberry EP, Willis D, Latifi T, Boudreaux JM, Towler DA. ″Fibroblast growth factor receptor signaling activates the human interstitial collagenase promoter via the bipartite Ets-AP1 element,″ Mol Endocrinol. 11: 1129-44 (1997)およびSchneikert J, Peterziel H, Defossez PA, Klocker H, Launoit Y, Cato AC, ″Androgen receptor-Ets protein interaction is a novel mechanism for steroid hormone-mediated down-modulation of matrix metalloproteinase expression,″ J Biol Chem. 271: 23907-13 (1996)を参照する。
【０２２６】
アンドロゲン受容体のＮ末端およびＣ末端のリガンド誘発相互作用についての哺乳動物２−ハイブリッドアッセイ（作働薬モード）
このアッセイは、活性化アンドロゲン受容体が介在するインビボでの男性化能力を反映するｒｈＡＲのＮ末端領域（ＮＴＤ）とＣ末端領域（ＣＴＤ）との間の相互作用をＡＲ作働薬が誘発する能力を評価するものである。ｒｈＡＲのＮＴＤとＣＴＤとの相互作用は、ＣＶ−１サル腎臓細胞での哺乳動物２−ハイブリッドアッセイとしてのＧａｌ４ＤＢＤ−ｒｈＡＲＣＴＤ融合タンパク質とＶＰ１６−ｒｈＡＲＮＴＤ融合タンパク質との間のリガンド誘発の結合として定量される。
【０２２７】
トランスフェクションの前日、ＣＶ−１細胞をトリプシン処理し、カウントし、ＤＭＥＭ＋１０％ＦＣＳ中にて９６ウェルプレートまたはそれより大きいプレート（相応に規模を大きくする）で、細胞２００００個／ウェルで平板培養する。翌朝、販売業者推奨の手順に従って、リポフェクタミン（LIPOFECTAMINE）試薬（GIBCO-BRL）を用いて、ＣＶ−１細胞をｐＣＢＢ１（ＳＶ４０初期プロモーター下で発現されるＧａｌ４ＤＢＤ−ｒｈＡＲＬＢＤ融合構築物）、ｐＣＢＢ２（ＳＶ４０初期プロモーター下で発現されるＶＰ１６−ｒｈＡＲＮＴＤ融合構築物）およびｐＦＲ（Ｇａｌ４応答性ルシフェラーゼレポーター、Promega）と共トランスフェクションする。すなわち、ｐＣＢＢ１  ０．０５μｇ、ｐＣＢＢ２  ０．０５ｇおよびｐＦＲ  ０．１μｇのＤＮＡ混合物をＯＰＴＩ−ＭＥＭ（GIBCO-BRL）３．４μＬと混合し、「ＰＬＵＳ試薬」（１．６μＬ、GIBCO-BRL）と混合し、室温（ＲＴ）で１５分間インキュベートして、前複合体化ＤＮＡを形成する。
【０２２８】
各ウェルについて、リポフェクタミン試薬（GIBCO-BRL）０．４μＬを第２の試験管中にてＯＰＴＩ−ＭＥＭ４．６μＬで希釈し、混合して希釈リポフェクタミン試薬を形成する。前複合体化ＤＮＡ（上記）および希釈リポフェクタミン試薬（試薬）を合わせ、混合し、室温で１５分間インキュベートする。細胞上の培地を４０μＬ／ウェルのＯＰＴＩ−ＭＥＭと交換し、ＤＮＡ−脂質複合体１０μＬを各ウェルに加える。複合体を培地にゆっくり混合し、３７℃で５％ＣＯ２にて５時間インキュベートする。インキュベーション後、２００μＬ／ウェルのＤ−ＭＥＭおよび１３％活性炭処理ＦＣＳを加え、次に３７℃で５％ＣＯ２にてインキュベーションする。２４時間後、被験化合物を所望の濃度（１ｎＭ〜１０μＭ）で加える。４８時間後、製造者のプロトコールに従って、ＬＵＣ−Ｓｃｒｅｅｎシステム（TROPIX）を用いてルシフェラーゼ活性を測定する。アッセイ溶液１と次にアッセイ溶液２をそれぞれ５０μＬ順次加えることで、アッセイをウェルで直接実施する。室温で４０分間インキュベーションした後、２〜５秒間の積算で発光を直接測定する。
【０２２９】
３ｎＭ  Ｒ１８８１によって得られる活性に対するＥｍａｘとして、被験化合物の活性を計算する。本発明の代表的な組織選択的アンドロゲン受容体調節剤は、このアッセイで弱い作働薬活性を示すか全く活性を示さず、１０μＭで５０％未満の作働薬活性である。
【０２３０】
He B, Kemppainen JA, Voegel JJ, Gronemeyer H, Wilson EM, ″Activation function in the human androgen receptor ligand binding domain mediates inter-domain communication with the NH(2)-terminal domain,″ J Biol Chem. 274: 37219-37225 (1999)を参照する。
【０２３１】
アンドロゲン受容体のＮ末端領域とＣ末端領域の間の相互作用の拮抗に関する哺乳動物２−ハイブリッドアッセイ（拮抗薬モード）
このアッセイは、上記のＣＶ−１細胞での哺乳動物２−ハイブリッドアッセイにおけるｒｈＡＲのＮＴＤとＣＴＤの間の相互作用に対するＲ１８８１の刺激効果を被験化合物が拮抗する能力を評価するものである。
【０２３２】
トランスフェクションから４８時間後、代表的には１０μＭ、３．３μＭ、１μＭ、０．３３μＭ、１００ｎＭ、３３ｎＭ、１０ｎＭ、３．３ｎＭおよび１ｎＭの最終濃度の被験化合物でＣＶ−１細胞を処理する。３７℃で５％ＣＯ２にて１０〜３０分間にわたってインキュベートした後、ＡＲ作働薬であるメチルトリエノロン（Ｒ１８８１）を最終濃度０．３ｎＭまで加え、３７℃でインキュベートする。４８時間後、製造者推奨のプロトコールに従ってＬＵＣ−Ｓｃｒｅｅｎシステム（TROPIX）を用いて、ルシフェラーゼ活性を測定する。被験化合物がＲ１８８１の作用に拮抗する能力を、０．３ｎＭ  Ｒ１８８１単独での値と比較した相対発光として計算する。
【０２３３】
アンドロゲン受容体のトランスアクチベーション調節（ＴＡＭＡＲ）
このアッセイは、被験化合物が自然にヒトＡＲを発現するヒト乳癌細胞系であるＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞におけるＭＭＴＶ−ＬＵＣレポーター遺伝子からの転写を制御する能力を評価する。このアッセイは、ＬＵＣレポーター遺伝子に連結した修飾ＭＭＴＶＬＴＲ／促進剤の誘発を測定するものである。
【０２３４】
細胞２００００〜３００００個／ウェルを、白色の透明底９６ウェルプレートで、１０％ＦＢＳ含有のフェノールレッドを含まないＲＰＭＩ１６４０、４ｍＭ  Ｌ−グルタミン、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０μｇ／ｍＬヒトインシュリンおよび２０μｇ／ｍＬゲンタマイシンからなる「指数成長培地」中にて平板培養する。インキュベータ条件は、３７℃および５％ＣＯ２である。トランスフェクションをバッチモードで行う。細胞をトリプシン処理し、適切な量の新鮮な培地中で正確な細胞数をカウントし、次にフゲン（Fugene）／ＤＮＡカクテル混合物と緩やかに混合し、９６ウェルプレート上で平板培養する。全てのウェルに培地＋脂質／ＤＮＡ複合体２００Ｔｌを加え、３７℃で終夜インキュベートする。トランスフェクションカクテルは、血清を含まないオプティメム（Optimem）、フゲン６試薬およびＤＮＡからなる。カクテル準備の製造者（Roche Biochemical）プロトコールに従う。脂質（Ｔｌ）／ＤＮＡ（Ｔｇ）比は約３：２であり、インキュベーション時間は室温で２０分間である。トランスフェクションから１６〜２４時間後に、最終ＤＭＳＯ（媒体）濃度が＜３％となるように細胞を被験化合物で処理する。細胞を被験化合物に４８時間曝露する。４８時間後、細胞をプロメガ（Promega）細胞培養溶解緩衝液によって３０〜６０分間溶解し、抽出物におけるルシフェラーゼ活性を９６ウェル式光度計で定量する。
【０２３５】
活性（Ｅｍａｘ）は、１００ｎＭのＲ１８８１による処理によって得られた活性に対する活性パーセントとして表す。被験化合物の活性を、１００ｎＭのＲ１８８１で得られた活性に対するＥｍａｘとして計算する。
【０２３６】
R. E. Hall, et al., ″MDA-MB-453, an androgen-responsive human breast carcinoma cell line with high androgen receptor expression,″ Eur. J. Cancer, 30A: 484-490 (1994)およびR. E. Hall, et al., ″Regulation of androgen receptor gene expression by steroids and retinoic acid in human breast-cancer cells,″ Int. J. Cancer., 52: 778-784 (1992)を参照する。
【０２３７】
インビボ前立腺アッセイ
最も早い性的成熟段階である９〜１０週齢の雄スプレーグ−ドーリーラットを、予防モードで用いる。目的は、アンドロゲン様化合物が睾丸摘出（睾丸摘出術［ＯＲＸ］）から７日間の期間に生じる腹側前立腺および精嚢の急速な退化（約−８５％）を遅延させる程度を測定することにある。
【０２３８】
ラットの睾丸摘出（ＯＲＸ）を行う。各ラットの体重測定を行い、イソフルランガスで麻酔を施し、そのガスの効力を維持する。陰嚢に１．５ｃｍの前後切開を行う。右睾丸を体外に出す。精嚢動脈および輪精管を、睾丸の近位０．５ｃｍのところで４．０絹糸で結紮する。結紮部位から遠位で小型手術鋏で１回切ることで睾丸を切り離す。組織残部を陰嚢に戻す。同様の手順を左睾丸についても繰り返す。両方の残部を陰嚢に戻したら、陰嚢およびそれを覆う皮膚を４．０絹糸で縫合して閉じる。擬似ＯＲＸの場合、結紮および鋏切断以外の全ての手順を行う。ラットは、１０〜１５分以内に完全に覚醒し、完全に運動性を回復する。
【０２３９】
外科切開の縫合直後に、１用量の被験化合物ラットに皮下投与または経口投与する。投与はさらに６連続日にわたって継続する。
【０２４０】
剖検およびエンドポイント
最初にラットの体重を測定し、次に死亡する寸前までＣＯ２室で麻酔を施す。全血約５ｍＬを心臓穿刺によって採取する。次に、ラットに関して死亡およびＯＲＸ完了の一定の徴候を調べる。次に、前立腺の腹側部分を確認し、高度に定形化された様式で鈍的に切開して分離する。腹側前立腺を３〜５秒間拭き取りによって乾燥させ、秤量する（ＶＰＷ）。最後に、精嚢を確認し、切開して分離する。その精嚢を３〜５秒間拭き取りによって乾燥させ、秤量する（ＳＶＷＴ）。
【０２４１】
このアッセイの一次データは、腹側前立腺および精嚢の重量である。二次データには、血清ＬＨ（黄体形成ホルモン）およびＦＳＨ（卵胞刺激ホルモン）ならびに骨形成および男性化の可能な血清マーカーなどがある。データをＡＮＯＶＡ＋フィッシャーＰＬＳＤ後知恵検定によって解析して、群間差を確認する。被験化合物がＶＰＷおよびＳＶＷＴのＯＲＸ誘発喪失を阻害する程度を評価する。
【０２４２】
インビボ骨形成アッセイ
７〜１０月齢の雌スプレーグ−ドーリーラットを治療モードで用いて、ヒト成人女性のシミュレーションを行う。７５〜１８０日前にラットの卵巣摘出（ＯＶＸ）を行って、骨損失を生じさせ、エストロゲン欠乏の骨減少症成人女性をシミュレーションしておく。低用量の強力な抗骨吸収剤であるアレンドロン酸の前投与（０．００２８ｍｐｋＳＣ、２回／週）を第０日に開始する。第１５日に、被験化合物投与を開始する。被験化合物投与は、第１５〜３１日に行い、第３２日に剖検を行う。目的は、骨膜表面での螢光色素標識増加によって示される骨形成の量をアンドロゲン様化合物が増加させる程度を測定することにある。
【０２４３】
代表的なアッセイでは、ラット７匹の９群について試験を行う。
【０２４４】
第１９日および第２９日（投与第５日および第１５日）に、各ラットにカルセイン単回皮下注射（８ｍｇ／ｋｇ）を行う。
【０２４５】
剖検およびエンドポイント
最初にラットの体重を測定し、ＣＯ２室で死亡寸前まで麻酔を施す。全血約５ｍＬを心臓穿刺によって採取する。次に、ラットについて死亡およびＯＶＸ完了のある種の徴候を調べる。最初に、子宮を確認し、高度に定形化した様式で鈍的に切開して分離し、３〜５秒間拭き取りによって乾燥させ、秤量する（ＵＷ）。子宮を１０％中性緩衝ホルマリンに入れる。次に、右足を臀部で脱臼させる。大腿骨および脛骨を膝で摘出し、肉を実質的に除去し、７０％エタノールに入れる。
【０２４６】
中央に大腿近位−遠位中間点を有する中央右大腿骨の１ｃｍ切片をシンチレーション管に入れ、勾配アルコールおよびアセトンで脱水および脱脂し、メタクリル酸メチル濃度を段階的に上昇させた溶液に入れる。それを９０％メタクリル酸メチル：１０％フタル酸ジブチルの混合物に埋め込んで、４８〜７２時間にわたって重合させる。瓶を割り、プラスチック塊をライカ（Leica）１６００ソー・マイクロトーム（Saw Microtome）の万力型の試料ホルダーに簡便に嵌合される形状に切り、骨の長軸を横に切る準備を行う。厚さ８５μｍの横断面切片３個を得て、スライドグラスに乗せる。骨の中心点に近い各ラットからの切片１個を選択し、ブラインドコードする（blind-coded）。各切片の骨膜表面について、総骨膜表面、単一螢光色素標識、２重蛍光色素標識および標識間距離を評価する。
【０２４７】
このアッセイの一次データは、骨形成の半独立マーカーである２重標識を有する骨膜表面のパーセントおよび無機物付加（apposition）率（標識間距離（μｍ）／１０日）である。二次データは、子宮重量および組織学的特徴などである。三次エンドポイントには、骨形成および男性化の血清マーカーなどがあり得る。データをＡＮＯＶＡ＋フィッシャーＰＬＳＤ後知恵検定によって解析して、群間差を確認する。被験化合物が骨形成エンドポイントを増加させる程度を評価する。
【国際調査報告】
2007509962.tif 000038
2007509962.tif 000039