(57)【要約】
2007509037.tif 000013  式（Ｉ）のアシルヒドラゾン誘導体は、ＳＧＫ阻害剤であり、糖尿病、肥満、代謝症候群（異常脂質血症）、全身性および肺高血圧症、心疾患および腎疾患などのＳＧＫ誘発疾患および状態の、一般的にあらゆる種類の線維症および炎症過程において、処置に対して使用することができる。式中、Ｒ１、Ｒ５はそれぞれ、互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＡ、ＯＡｃまたはメチルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０はそれぞれ、互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＡ、ＯＡｃ、ＯＣＦ３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＦ３、Ａ、ＣＮ、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨ２またはＣＯＯＨであり、Ｒ１１は、ＨまたはＣＨ３であり、Ａは、１、２、３また４つのＣ原子を有するアルキルであり、Ｘは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２または−ＣＨ（ＯＨ）−であり、Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
2007509037.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2007509037.tif 000012
式中、
Ｒ１、Ｒ５はそれぞれ、互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＡ、ＯＡｃまたはメチルを示し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０はそれぞれ、互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＡ、ＯＡｃ、ＯＣＦ３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＦ３、Ａ、ＣＮ、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨ２またはＣＯＯＨを示し、
Ｒ１１は、ＨまたはＣＨ３を示し、
Ａは、１、２、３また４つのＣ原子を有するアルキルを示し、
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２または−ＣＨ（ＯＨ）−を示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す、
で表される化合物、ならびにそれらの薬学的に使用できる誘導体、塩、溶媒和物、および立体異性体、またはそれらの全ての比率での混合物。
【請求項２】
Ｒ１は、Ｈ、メチル、ＯＡ、ＯＡｃまたはＯＨを示し、
Ｒ５は、Ｈ、メチルまたはＯＡを示し、
Ｒ２は、Ｈ、ＮＯ２、Ｈａｌ、ＯＡ、ＡまたはＣＯＯＨを示し、
Ｒ４は、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＣＦ３、ＮＯ２またはＯＡを示し、
Ｒ３は、ＯＨ、ＯＡｃ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｈａｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＯＡ、Ｈ、ＡまたはＮＯ２を示し、
Ｒ６は、Ｈ、ＡまたはＯＡを示し、
Ｒ７は、ＯＡ、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２またはＮＨ２を示し、
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌを示し、
Ｒ９は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＳＯ２ＣＨ３またはＯＨを示し、
Ｒ１０は、Ｈ、Ａ、ＯＡまたはＨａｌを示し、
Ｒ１１は、ＨまたはＣＨ３を示し、
Ａは、１、２、３また４つのＣ原子を有するアルキルを示し、
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２または−ＣＨ（ＯＨ）−を示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す、
請求項１に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に使用できる誘導体、塩、溶媒和物、および立体異性体、またはそれらの全ての比率での混合物。
【請求項３】
Ｒ１は、メチル、ＯＡまたはＯＨを示し、
Ｒ５は、Ｈまたはメチルを示し、
Ｒ２は、Ｈ、ＮＯ２またはＨａｌを示し、
Ｒ４は、ＨまたはＨａｌを示し、
Ｒ３は、ＯＨまたはＯＡｃを示し、
Ｒ６は、Ｈを示し、
Ｒ７は、ＯＡ、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＣＦ３またはＮＯ２を示し、
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨまたはＨａｌを示し、
Ｒ９は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＳＯ２ＣＨ３またはＯＨを示し、
Ｒ１０は、Ｈ、ＡまたはＨａｌを示し、
Ｒ１１は、ＨまたはＣＨ３を示し、
Ａは、１、２、３また４つのＣ原子を有するアルキルを示し、
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２または−ＣＨ（ＯＨ）−を示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す、
請求項１または２に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に使用できる誘導体、塩、溶媒和物、および立体異性体、またはそれらの全ての比率での混合物。
【請求項４】
Ｒ１は、ＯＨ、ＯＣＨ３またはメチルを示し、
Ｒ５は、Ｈを示し、
Ｒ２は、Ｈを示し、
Ｒ４は、Ｈを示し、
Ｒ３は、ＯＨを示し、
Ｒ６は、Ｈを示し、
Ｒ７は、ＯＨを示し、
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨまたはＨａｌを示し、
Ｒ９は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＳＯ２ＣＨ３またはＯＨを示し、
Ｒ１０は、Ｈ、ＡまたはＨａｌを示し、
Ｒ１１は、ＨまたはＣＨ３を示し、
Ａは、１、２、３または４つのＣ原子を有するアルキルを示し、
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２または−ＣＨ（ＯＨ）−を示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す、
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に使用できる誘導体、塩、溶媒和物、および立体異性体、またはそれらの全ての比率での混合物。
【請求項５】
群
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メトキシベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）エチリデン］−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メトキシベンジリデン）−（３−メトキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（３−フルオロ−４−ヒドロキシベンジリデン）フェニルアセトヒドラジド、
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メトキシベンジリデン）−（４−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メトキシベンジリデン）−（３，４−ジクロロフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メトキシベンジリデン）−ｍ−トリルアセトヒドラジド、
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メトキシベンジリデン）−ｏ−トリルアセトヒドラジド、
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メトキシベンジリデン）−（２−クロロフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メトキシベンジリデン）−（３−クロロフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メトキシベンジリデン）−（４−フルオロフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メトキシベンジリデン）−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メトキシベンジリデン）−（３−フルオロフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（４−ヒドロキシベンジリデン）−（３−メトキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルベンジリデン）−（３−メトキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（３−フルオロ−４−ヒドロキシベンジリデン）−（３−メトキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）エチリデン］−（３−メトキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メトキシベンジリデン）−（３−メチルスルホニルオキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メトキシベンジリデン）−（３，５−ジヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（３−フルオロ−４−ヒドロキシベンジリデン）−（３−フルオロフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（４−アセトキシ−２−メトキシベンジリデン）−（３−メトキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メトキシベンジリデン）−（３−トリフルオロメチルフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メトキシベンジリデン）−３−（３−メトキシフェニル）プロピオヒドラジド、
Ｎ−（２，４−ジヒドロキシベンジリデン）−（３−メトキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メトキシベンジリデン）−（３−メトキシフェノキシ）アセトヒドラジド、
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メトキシベンジリデン）−（３−ニトロフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンジリデン）−（３−メトキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−ニトロベンジリデン）−（３−メトキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メトキシベンジリデン）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトヒドラジド、
Ｎ−（２−エトキシ−４−ヒドロキシベンジリデン）−（３−メトキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メトキシベンジリデン）−（３−ブロモフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシフェニル）エチリデン］−（３−メトキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メトキシベンジリデン）−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メチルベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（２−エトキシ−４−ヒドロキシベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（２−メトキシ−４−ヒドロキシ−６−メチルベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（２−メトキシ−４−ヒドロキシベンジリデン）−（２−フルオロフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（２，４−ジヒドロキシベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（４−メチルスルホニルベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（２，６−ジメチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（２−メトキシ−４−ヒドロキシベンジリデン）−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（２−メトキシ−４−ヒドロキシベンジリデン）−（２，３−ジメトキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（２−メトキシ−４−ヒドロキシベンジリデン）−（３−アミノフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（２，４−ジヒドロキシ−６−メチルベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（２−メトキシ−４−ヒドロキシベンジリデン）−（２−メチル−３−メトキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（４−ブロモベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（４−ヨードベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ブロモ−５−クロロベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−ブロモベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメトキシベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（４−ヒドロキシベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メトキシベンジリデン）−（３−エトキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−ヨードベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチル−５−クロロベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−フルオロベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−６−メチルベンジリデン）−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−６−メチルベンジリデン）−（３−フルオロフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−６−メチルベンジリデン）フェニルアセトヒドラジド、
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシフェニル）エチリデン］−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−［１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）エチリデン］−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（２，４−ジヒドロキシ−６−メチルベンジリデン）−（３−メチル−５−メトキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（２，４−ジヒドロキシ−６−メチルベンジリデン）−（３，５−ジヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−カルボキシベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（２，３−ジメチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（２−アセトキシベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（２−ヒドロキシベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メトキシベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−ニトロベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチルベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ニトロベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−６−メトキシベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メチルベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（３−ブロモベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−ブロモベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−５−クロロベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−フルオロベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ブロモ−５−ニトロベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−６−メチルベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−メチルベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−アセトキシ−６−メチルベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−ブロモベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（３−クロロ−４−ヒドロキシベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ブロモ−５−メトキシベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（２，４，６−トリメチルベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（２，４，５−トリメトキシベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（２−メトキシ−５−ブロモベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−エトキシベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（２−メトキシ−４−ニトロベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−カルボキシベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ブロモベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（４−カルボキシベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（２，４−ジメチルベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（２−メチルベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（２，４−ジヒドロキシ−６−メチルベンジリデン）−（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（２，４−ジヒドロキシ−６−メチルベンジリデン）−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
から選択される、請求項１に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に使用できる誘導体、塩、溶媒和物、および立体異性体、またはそれらの全ての比率での混合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、および／またはそれらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、および立体異性体、またはそれらの全ての比率での混合物の少なくとも１種、ならびに任意の賦形剤および／または補助剤を含む医薬。
【請求項７】
キナーゼ類によるシグナル伝達の阻害、調節および／または調整が一因となる疾患の処置および／または予防に対する医薬の製造のための、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、および立体異性体、またはそれらの全ての比率での混合物の使用。
【請求項８】
キナーゼがＳＧＫである、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
請求項１〜４に記載の化合物によるＳＧＫの阻害に影響を受ける疾患の処置に対する医薬の製造のための、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、および立体異性体、またはそれらの全ての比率での混合物の、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
糖尿病、肥満、代謝症候群（異常脂質血症）、全身性および肺高血圧症、心疾患および腎疾患の、一般的にあらゆる種類の線維症および炎症過程、癌、腫瘍細胞、腫瘍転移、凝固障害、神経細胞の興奮性、緑内障、白内障、細菌感染における、ならびに抗感染療法における、学習能力および注意を増加させるための、処置または防止に対する、医薬の製造のための請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、および立体異性体、またはそれらの全ての比率での混合物の、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
糖尿病が、真性糖尿病、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性神経障害、糖尿病性血管症および細小血管症である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
心疾患が、心筋梗塞、心臓肥大、心不全後の心線維症および動脈硬化症である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１３】
腎疾患が、糸球体硬化症、腎硬化症、腎炎、ネフロパシーおよび電解質排泄障害である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１４】
線維症および炎症過程が、肝硬変、肺線維症、線維性膵炎、リウマチおよび関節症、クローン病、慢性気管支炎、放射線線維症、硬化性皮膚炎、嚢胞性線維症、瘢痕およびアルツハイマー病である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１５】
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、および立体異性体、またはそれらの全ての比率での混合物の少なくとも１種、ならびに少なくとも１種の更なる医薬活性成分を含む医薬。
【請求項１６】
（ａ）請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、および／またはそれらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、および立体異性体、またはそれらの全ての比率での混合物の有効量
および
（ｂ）更なる医薬活性成分の有効量
の分離パックからなるセット（キット）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、価値ある特性を有する新規化合物、特に医薬の製造に用いることができる化合物を見出す目的を有していた。
本発明は、キナーゼシグナル伝達の阻害、調節および／または調整、特に細胞容積調節ヒトキナーゼｈ−ｓｇｋ（ヒト血清およびグルココルチコイド依存性キナーゼまたはＳＧＫ）によるものが一因となる化合物に関し、さらにこれらの化合物を含む医薬組成物に関し、ならびにＳＧＫ誘発疾患の処置に対する化合物の使用に関する。
【０００２】
イソ型ＳＧＫ−１、ＳＧＫ−２およびＳＧＫ−３を有するＳＧＫは、セリン／スレオニンプロテインキナーゼ群である(WO 02/17893)。
本発明の化合物は、好ましくはＳＧＫ−１の選択的阻害剤である。それらはさらに、ＳＧＫ−２および／またはＳＧＫ−３の阻害剤であってもよい。
【０００３】
詳細には、本発明は、ＳＧＫによりシグナル伝達を阻害する、調節するおよび／または調整する化合物に関し、これらの化合物を含む組成物に関し、ならびに糖尿病（例えば、真性糖尿病、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性神経障害、糖尿病性血管症および細小血管症）、肥満、代謝症候群（異常脂質血症）、全身性および肺高血圧症、心疾患（例えば、心筋梗塞、心臓肥大および心不全後の心線維症、動脈硬化症）および腎疾患（例えば、糸球体硬化症、腎硬化症、腎炎、ネフロパシー、電解質排泄障害）などの、ＳＧＫ誘発疾患および状態の、一般的にあらゆる種類の線維症における、および炎症過程（例えば、肝硬変、肺線維症、線維性膵炎、リウマチおよび関節炎、クローン病、慢性気管支炎、放射線線維症、硬化性皮膚炎、嚢胞性線維症、瘢痕、アルツハイマー病）における処置に対するそれらの使用の方法に関する。
【０００４】
本発明の化合物はまた、腫瘍細胞および腫瘍転移の増殖を阻害することができ、したがって腫瘍療法に好適である。
本発明の化合物をさらに、例えば、フィブリノゲン異常症、低プロコンバーチン血症、血友病Ｂ、スチュアートプラウアー因子欠乏症、プロトロンビン複合体欠乏症、消費性凝固障害、線溶亢進、免疫凝固障害または複合性凝固障害などの凝固障害の処置に対して、また、神経細胞の興奮性、例えば、てんかんにおいて使用する。本発明の化合物をまた、緑内障または白内障の処置において、治療に用いることができる。
本発明の化合物をさらに、細菌感染の処置および抗感染療法において使用する。本発明の化合物はまた、学習能力および注意を増加させるために治療に用いることができる。
【０００５】
したがって、ＳＧＫのシグナル伝達を特異的に阻害する、調節するおよび／または調整する低分子化合物の同定が、望ましく、そして本発明の目的である。 
【０００６】
本発明の化合物およびこれらの塩は、極めて価値ある薬理学的特性を有し、良好に耐容性を示すことが見出された。
特にこれらは、ＳＧＫに阻害作用を示す。
【０００７】
したがって本発明は、前記疾患の処置および／または予防における医薬および／または医薬活性成分としての本発明の化合物に関し、前記疾患の処置および／または予防に対する調合薬の製造ための本発明の化合物の使用に関し、また、１種又は２種以上の本発明の化合物の投与を、かかる投与を必要とする患者へ行うことを含む、前記疾患の処置方法に関する。
【０００８】
宿主または患者は、あらゆる哺乳動物種に属してもよく、例えば、霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含む齧歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどである。動物モデルは、それらがヒト疾患の処置に対するモデルを提供する実験的調査にとって興味深いものである。
【０００９】
本発明の化合物による処置へのある細胞の感受性は、in-vitro試験により決定することができる。典型的に、細胞の培養物を、様々な濃度の本発明の化合物と、活性剤が細胞死を誘発するまたは移動を阻害するのに十分な期間、通常およそ１時間および１週間の間、組み合わせる。in vitro試験のために、生検サンプルからの培養細胞を使用する。そして、処置後残っている生存細胞を数える。
用量は、使用した特定の化合物、特定の疾患、患者の状況などに依存して、様々である。治療量は典型的に、標的組織において望ましくない細胞集団を大幅に低減させるのに十分である一方、患者の生存能力を維持する。処置は一般的に、大幅な低減、例えば、細胞への負荷の少なくともおよそ５０％の低減が生じるまで続け、望ましくない細胞が体内で本質的にもはや検出されなくなるまで続けることができる。
【００１０】
シグナル伝達経路の同定のために、および様々なシグナル伝達経路間の相互作用の検出のために、様々な科学者が、好適なモデルまたはモデル系、例えば、細胞培養モデル（例えば、Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93）およびトランスジェニック動物のモデル（例えば、White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072）を開発した。シグナル伝達カスケードにおけるあるステージの決定のために、相互作用する化合物を、シグナルを調整するために利用することができる（例えば、Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105）。本発明の化合物をまた、動物および／または細胞培養モデルにおけるまたは本出願書類中に述べた臨床疾患におけるキナーゼ−依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬として使用することができる。
【００１１】
キナーゼ活性の測定は、当業者に周知の技術である。基質、例えば、ヒストン（例えば、Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, 333-338頁）または塩基性ミエリンタンパク質を使用するキナーゼ活性の決定のための一般の試験系が、文献に記載されている（例えば、Campos-Gonzalez, R. and Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, 14535頁）。
【００１２】
様々な定量法が、キナーゼ阻害剤の同定に利用可能である。シンチレーション近接アッセイ(Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19)およびフラッシュプレートアッセイにおいて、γＡＴＰを使用した基質としてのタンパク質またはペプチドの放射性リン酸化反応を、測定する。阻害化合物の存在下で、低減した放射性シグナルが検出可能であるか、あるいはまったく検出されない。さらに、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）法および蛍光偏光（ＦＰ）法は、アッセイ法として有用である(Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214)。
【００１３】
他の非放射性ＥＬＩＳＡアッセイ法は、特定のリン酸化(phospho)抗体（リン酸化ＡＢ）を使用する。リン酸化ＡＢは、リン酸化基質のみを結合させる。この結合を、第二のペルオキシダーゼ結合抗ヒツジ抗体を使用して、化学発光により検出することができる（Ross et al., Biochem. J., 2002, 366, 977-981）。
【００１４】
先行技術
WO 00/62781に、細胞容積調節ヒトキナーゼＨ−ＳＧＫの阻害剤を含む医薬の使用の記載がある。
抗菌作用を有するベンジリデンベンゾヒドラジド類が、WO 02/070464 A2に記載されている。細菌感染の処置に対するアシルヒドラジド類が、WO 01/70213に開示されている。
他のアシルヒドラゾン誘導体、とりわけ糖尿病合併症の処置に対するものが、特開平11-106371に開示されている。
癌の処置に対するメトキシ置換芳香族アシルヒドラゾン誘導体が、T.Kametaniらにより、Yakugaku Zasshi (1963), 83, 851-855およびYakugaku Zasshi (1963), 83, 844-847に記載されている。
鎮静促進剤としてのおよび血圧を下げるための他の芳香族アシルヒドラゾン誘導体が、特公昭41-20699に開示されている。
【００１５】
抗感染療法におけるキナーゼ阻害剤の使用が、C.Doerigにより、Cell. Mol. Biol. Lett. Vol.8, No. 2A, 2003, 524-525に記載されている。
肥満におけるキナーゼ阻害剤の使用が、N.Perrottiにより、J. Biol. Chem. 2001, March 23; 276(12):9406-9412に記載されている。
【００１６】
以下の参考文献が、癌の処置におけるＳＧＫ阻害剤の使用を示し、および／または記載している：
1:  Chung EJ, Sung YK, Farooq M, Kim Y, Im S, Tak WY, Hwang YJ, Kim YI, Han HS, Kim JC, Kim MK.  Gene expression profile analysis in human hepatocellular carcinoma by cDNA microarray. Mol Cells. 2002;14:382-7. 
2:  Brickley DR, Mikosz CA, Hagan CR, Conzen SD. Ubiquitin modification of serum and glucocorticoid-induced protein kinase-1(SGK-1). J Biol Chem. 2002;277:43064-70.
【００１７】
3:  Fillon S, Klingel K, Warntges S, Sauter M, Gabrysch S, Pestel S, Tanneur V, Waldegger S, Zipfel A, Viebahn R, Haussinger D, Broer S, Kandolf R, Lang F.  Expression of the serine/threonine kinase hSGK1 in chronic viral hepatitis. Cell Physiol Biochem. 2002;12:47-54.
4: Brunet A, Park J, Tran H, Hu LS, Hemmings BA, Greenberg ME. Protein kinase SGK mediates survival signals by phosphorylating the forkhead transcription factor FKHRL1 (FOXO3a). Mol Cell Biol 2001;21:952-65
【００１８】
5:  Mikosz CA, Brickley DR, Sharkey MS, Moran TW, Conzen SD.  Glucocorticoid receptor-mediated protection from apoptosis is associated with induction of the serine/threonine survival kinase gene, sgk-1. J Biol Chem. 2001;276:16649-54.
6:  Zuo Z, Urban G, Scammell JG, Dean NM, McLean TK, Aragon I, Honkanen RE.  Ser/Thr protein phosphatase type 5 (PP5) is a negative regulator of glucocorticoid receptor-mediated growth arrest. Biochemistry. 1999;38:8849-57.
7:  Buse P, Tran SH, Luther E, Phu PT, Aponte GW, Firestone GL. Cell cycle and hormonal control of nuclear-cytoplasmic localisation of the serum- and glucocorticoid-inducible protein kinase, Sgk, in mammary tumour cells. A novel convergence point of anti-proliferative and proliferative cell signalling pathways. J Biol Chem. 1999;274:7253-63.
【００１９】
本発明の概要
本発明は、式Ｉ
【化１】
2007509037.tif 000003
式中、
【００２０】
Ｒ１、Ｒ５はそれぞれ、互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＡ、ＯＡｃまたはメチルを示し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０はそれぞれ、互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＡ、ＯＡｃ、ＯＣＦ３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＦ３、Ａ、ＣＮ、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨ２またはＣＯＯＨを示し、
Ｒ１１は、ＨまたはＣＨ３を示し、
Ａは、１、２、３また４つのＣ原子を有するアルキルを示し、
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２または−ＣＨ（ＯＨ）−を示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す、
で表される化合物、ならびにそれらの薬学的に使用できる誘導体、塩、溶媒和物、および立体異性体、またはそれらの全ての比率での混合物に関する。
【００２１】
特に好ましいのは、式Ｉ
式中 
Ｒ１は、メチル、ＯＡまたはＯＨを示し、
Ｒ５は、Ｈまたはメチルを示し、
Ｒ２は、Ｈ、ＮＯ２またはＨａｌを示し、
Ｒ４は、ＨまたはＨａｌを示し、
Ｒ３は、ＯＨまたはＯＡｃを示し、
Ｒ６は、Ｈを示し、
Ｒ７は、ＯＡ、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＣＦ３またはＮＯ２を示し、
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨまたはＨａｌを示し、
Ｒ９は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＳＯ２ＣＨ３またはＯＨを示し、
Ｒ１０は、Ｈ、ＡまたはＨａｌを示し、
Ｒ１１は、ＨまたはＣＨ３を示し、
Ａは、１、２、３また４つのＣ原子を有するアルキルを示し、
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２または−ＣＨ（ＯＨ）−を示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す、
で表される化合物、ならびにそれらの薬学的に使用できる誘導体、塩、溶媒和物、および立体異性体、またはそれらの全ての比率での混合物である。
【００２２】
非常に特に好ましいのは、式Ｉ
式中
Ｒ１は、ＯＨ、ＯＣＨ３またはＣＨ３を示し、
Ｒ５は、Ｈを示し、
Ｒ２は、Ｈを示し、
Ｒ４は、Ｈを示し、
Ｒ３は、ＯＨを示し、
Ｒ６は、Ｈを示し、
Ｒ７は、ＯＨを示し、
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨまたはＨａｌを示し、
Ｒ９は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＳＯ２ＣＨ３またはＯＨを示し、
Ｒ１０は、Ｈ、ＡまたはＨａｌを示し、
Ｒ１１は、ＨまたはＣＨ３を示し、
Ａは、１、２、３また４つのＣ原子を有するアルキルを示し、
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２または−ＣＨ（ＯＨ）−を示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す、
で表される化合物、ならびにそれらの薬学的に使用できる誘導体、塩、溶媒和物、および立体異性体、またはそれらの全ての比率での混合物である。
【００２３】
特に好ましいのは、式Ｉ
式中 
Ｒ１は、Ｈ、メチル、ＯＡ、ＯＡｃまたはＯＨを示し、
Ｒ５は、Ｈ、メチルまたはＯＡを示し、
Ｒ２は、Ｈ、ＮＯ２、Ｈａｌ、ＯＡ、ＡまたはＣＯＯＨを示し、
Ｒ４は、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＣＦ３、ＮＯ２またはＯＡを示し、
Ｒ３は、ＯＨ、ＯＡｃ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｈａｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＯＡ、Ｈ、ＡまたはＮＯ２を示し、
Ｒ６は、Ｈ、ＡまたはＯＡを示し、
Ｒ７は、ＯＡ、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２またはＮＨ２を示し、
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌを示し、
Ｒ９は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＳＯ２ＣＨ３またはＯＨを示し、
Ｒ１０は、Ｈ、Ａ、ＯＡまたはＨａｌを示し、
Ｒ１１は、ＨまたはＣＨ３を示し、
Ａは、１、２、３また４つのＣ原子を有するアルキルを示し、
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２または−ＣＨ（ＯＨ）−を示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す、
で表される化合物、ならびにそれらの薬学的に使用できる誘導体、塩、溶媒和物、および立体異性体、またはそれらの全ての比率での混合物である。
【００２４】
本発明は特に、アシルヒドラゾン誘導体の群
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メトキシベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）エチリデン］−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メトキシベンジリデン）−（３−メトキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（３−フルオロ−４−ヒドロキシベンジリデン）フェニルアセトヒドラジド、
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メトキシベンジリデン）−（４−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メトキシベンジリデン）−（３，４−ジクロロフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メトキシベンジリデン）−ｍ−トリルアセトヒドラジド、
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メトキシベンジリデン）−ｏ−トリルアセトヒドラジド、
【００２５】
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メトキシベンジリデン）−（２−クロロフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メトキシベンジリデン）−（３−クロロフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メトキシベンジリデン）−（４−フルオロフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メトキシベンジリデン）−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メトキシベンジリデン）−（３−フルオロフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（４−ヒドロキシベンジリデン）−（３−メトキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルベンジリデン）−（３−メトキシフェニル）アセトヒドラジド、
【００２６】
Ｎ−（３−フルオロ−４−ヒドロキシベンジリデン）−（３−メトキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）エチリデン］−（３−メトキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メトキシベンジリデン）−（３−メチルスルホニルオキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メトキシベンジリデン）−（３，５−ジヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（３−フルオロ−４−ヒドロキシベンジリデン）−（３−フルオロフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（４−アセトキシ−２−メトキシベンジリデン）−（３−メトキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メトキシベンジリデン）−（３−トリフルオロメチルフェニル）アセトヒドラジド、
【００２７】
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メトキシベンジリデン）−３−（３−メトキシフェニル）プロピオヒドラジド、
Ｎ−（２，４−ジヒドロキシベンジリデン）−（３−メトキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メトキシベンジリデン）−（３−メトキシフェノキシ）アセトヒドラジド、
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メトキシベンジリデン）−（３−ニトロフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンジリデン）−（３−メトキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−ニトロベンジリデン）−（３−メトキシフェニル）アセトヒドラジド、
【００２８】
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メトキシベンジリデン）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトヒドラジド、
Ｎ−（２−エトキシ−４−ヒドロキシベンジリデン）−（３−メトキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メトキシベンジリデン）−（３−ブロモフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシフェニル）エチリデン］−（３−メトキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メトキシベンジリデン）−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メチルベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
【００２９】
Ｎ−（２−エトキシ−４−ヒドロキシベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（２−メトキシ−４−ヒドロキシ−６−メチルベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド、
Ｎ−（２−メトキシ−４−ヒドロキシベンジリデン）−（２−フルオロフェニル）アセトヒドラジド、
から選択された化合物、ならびにそれらの薬学的に使用できる誘導体、塩、溶媒和物、および立体異性体、またはそれらの全ての比率での混合物に関する。
【００３０】
本発明はまた、立体異性体（Ｅ、Ｚ異性体）およびこれらの化合物の水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物は、相互の引力により形成する化合物への不活性溶媒分子の付加という意味に解釈される。溶媒和物は、例えば、一水和物または二水和物またはアルコラートである。
本発明の化合物は、好ましくはＥ立体配置である。
【００３１】
薬学的に使用できる誘導体とは、例えば、本発明の化合物の塩という意味に解釈され、また、いわゆるプロドラッグ化合物でもある。
プロドラッグ誘導体とは、例えば、アルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾され、本発明の活性な化合物を生じさせるために、生物内で急速に開裂する、式Ｉの化合物の意味に解釈される。
これらはまた、例えば、Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)中に記載されているように、本発明の化合物の生物分解可能なポリマー誘導体も含む。
【００３２】
表現「有効量」は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば、研究者または医者により、求められていたまたは目的とされていた生物学的または医学的応答をもたらす医薬または医薬活性成分の量を意味する。
加えて、表現「治療有効量」は、この量を受けていない対応する対象に比べて、以下の結果を有する量を意味する:
疾患、症候群、状態、病状、疾患または副作用の改善された処置、治癒、防止または除去、あるいはまた、疾患、状態または疾患の進行の低減。
表現「治療有効量」はまた、正常な生理機能を増加させるのに効果的な量も包含する。
【００３３】
本発明はまた、本発明の式Ｉの化合物の混合物、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率の２種のジアステレオマーの混合物に関する。
これらは、特に好ましくは立体異性化合物の混合物である。
【００３４】
Ａは、アルキルを示し、非分枝状（直線状）または分枝状であり、１、２、３または４個のＣ原子を有する。Ａは好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを示す。
【００３５】
Ａｃは、１〜６個のＣ原子を有するアシルを示し、好ましくはホルミル、アセチルまたはプロピオニルである。
Ｘは好ましくはＣＨ２を示す。
Ｒ１は好ましくはＨ、メチル、ＯＡまたはＯＨを示し、特に好ましくはＯＨ、ＯＣＨ３またはメチルを示す。
Ｒ５は好ましくはＨまたはメチルを示し、特に好ましくはＨを示す。
Ｒ２は好ましくはＨ、ＮＯ２またはＨａｌを示し、特に好ましくはＨを示す。
Ｒ４は好ましくはＨまたはＨａｌを示し、特に好ましくはＨを示す。
Ｒ３は好ましくはＯＨまたはＯＡｃを示し、特に好ましくはＯＨを示す。
Ｒ６は好ましくはＨを示す。
Ｒ７は好ましくはＯＡ、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＣＦ３またはＮＯ２を示し、特に好ましくはＯＨを示す。
Ｒ８は好ましくはＨ、ＯＨまたはＨａｌを示す。
Ｒ９は好ましくはＨ、Ａ、ＨａｌまたはＯＨを示す。
Ｒ１０は好ましくはＨ、ＡまたはＨａｌを示す。
【００３６】
本発明の化合物およびこれらの製造のための出発材料は、加えて、文献（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準作業）に記載されている、本来知られている方法で、正確に述べると、既知であり反応に好適な反応条件のもとで、製造される。本明細書ではより詳細に触れてはいないが、本来知られている変形を用いることができる。
【００３７】
所望であれば、出発材料もまた、反応混合物から単離されないよう、そのまま形成されるが、代わりに、本発明の化合物にその上即ちに変換される。
【００３８】
出発材料は、一般的に知られている。それらが新規である場合、しかしながら、それらはそれ自体既知の方法で製造することができる。
【００３９】
式Ｉの化合物は好ましくは、ヒドラジドをアルデヒドまたはケトンと反応させることにより、得ることができる。
ケトンとの反応の場合（例２参照）、分離することができる（Ｅ、Ｚ）立体異性体の混合物が、一般的に形成される。
本反応は、当業者に既知の方法で行われる。
本反応は、最初に好適な溶媒中で行われる。
【００４０】
好適な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、またはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエレチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルム、またはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、またはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、またはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、あるいはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル；アセトン、またはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミド、またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸、または酢酸などのカルボン酸；ニトロメタン、またはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル、または前記溶媒の混合物である。
溶媒は特に好ましくは、アルコールであり、例えば、イソプロパノールまたはエタノールなどである。
【００４１】
用いられる条件に依存して、反応時間は数分間〜１４日間であり、および反応温度は約−３０°〜１４０°、通常−１０°〜１１０°、特に約２０°〜約１００°である。
【００４２】
本発明の式Ｉの化合物の塩基は、例えば、エタノールなどの不活性溶媒中の等量の塩基と酸との反応により、酸を用いて関連酸付加塩に変換することができ、濃縮が続く。この反応に好適な酸は、特に生理学的に許容できる塩を生じる酸である。よって、無機酸、例えば硫酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、オルトリン酸などのリン酸、スルファミン酸、さらに有機酸、特に脂肪族、脂環式、アラリパチック、芳香族または複素環一塩基または多塩基カルボキシル、スルホンまたは硫酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸ならびにラウリル硫酸を使用することは可能である。生理学的に許容できない酸を伴う塩、例えばピクリン酸塩は、式Ｉの化合物の単離および／または精製のために使用することができる。
【００４３】
一方、式Ｉの化合物を、塩基（例えば水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウムまたは炭酸カリウム）を用いて対応する金属塩、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩に、あるいは対応するアンモニウム塩に変換することができる。
また、例えば、エタノールアミンなどの生理学的に許容できる有機塩基を使用することも可能である。
【００４４】
本発明はさらに、特に非化学的方法による医薬（医薬組成物）の製造のための化合物および／または生理学的に許容できるこれらの塩の使用に関する。これらを、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体の賦形剤または補助剤と共に、そして所望であれば、１種または２種以上の他の活性成分と組み合わせて、好適な投与形状に変換することができる。
【００４５】
本発明はさらに、本発明の化合物および／またはそれらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、および立体異性体またはそれらの全ての比率での混合物の少なくとも１種、ならびに任意の賦形剤および／または補助剤を含む医薬品に関する。
【００４６】
医薬製剤を、投与量単位あたり予め決められた量の活性成分を含む投与量単位の形状で投与することができる。かかる単位は、例えば、０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含むことができ、処置する疾患の状態、投与方法および患者の年齢、体重および状態に依存するか、あるいは医薬製剤を、投与量単位あたり予め決められた量の活性成分を含む投与量単位の形状で投与してもよい。好ましい投与量単位製剤は、活性成分の、上記のように１日量または部分用量(part-dose)、あるいはその対応する画分を含むものである。さらに、このタイプの医薬製剤は、医薬分野で一般的に知られている方法を使用して製造することができる。
【００４７】
医薬製剤投与は、あらゆる所望の好適な方法を介して、例えば、経口(口腔または舌下を含む)、直腸、経鼻、局所(口腔、舌下または経皮を含む)、膣内または非経口(皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む) 方法により、投与に適し得る。かかる製剤は、医薬分野で既知のすべての方法を使用して、例えば、活性成分を賦形剤または補助剤と組み合わせることにより、調製することができる。 
【００４８】
経口投与に適した医薬製剤を、独立単位、例えば、カプセルまたは錠剤；粉剤または顆粒；水溶性または非水溶性の液体中の溶液または懸濁液；食用の泡または泡状の食物；または水中油滴の乳濁液または油中水滴の乳濁液などとして、投与することができる。
【００４９】
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形状での経口投与の場合、活性成分を、経口の、無毒性のおよび薬学的に許容できる不活性な賦形剤、例えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。粉剤を、化合物を好適な微細なサイズに粉砕し、それを同じように粉砕した、例えば、デンプンまたはマンニトールなどの食用の炭水化物などの医薬賦形剤と混合することにより、調製する。フレーバー剤、保存剤、分散剤および染料が同様にあってもよい。
【００５０】
カプセルを、上記の粉末混合物を調製し、成形したゼラチン殻をそれで充填することにより、製造する。流動促進剤および潤滑剤、例えば、高分散性ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固形のポリエチレングリコールなどを、充填作業前に粉末混合物に添加することができる。錠剤分解物質または可溶化剤、例えば、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどを、カプセルを摂取した後の医薬の有用性を改善するために、同様に添加してもよい。
【００５１】
加えて、所望の場合または必要な場合、好適な結合剤、潤滑剤および錠剤分解物質、ならびに染料を、同様に混合物に組み込むことができる。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えば、グルコースまたはβラクトース、トウモロコシ由来の甘味料など、天然および合成ゴム、例えば、アカシア、トラガカントなど、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどを含む。これらの剤形において使用される潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩酸ナトリウムなどを含む。錠剤分解物質は、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどを含むが、これらに制限されない。
【００５２】
錠剤を、例えば、粉末混合物を調製し、混合物を造粒または乾燥圧縮し、潤滑剤および錠剤分解物質を添加し、および混合物全体を圧縮し、錠剤を得ることにより、製剤する。粉末混合物を、好適な方法で粉砕した化合物を、上記のように、希釈剤または基剤と、および任意に、結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなど、溶解遅延剤、例えば、パラフィン、吸収促進剤、例えば、４級塩など、および／または吸収剤、例えば、ベントナイト、カオリンまたは第二リン酸カルシウムなどと混合することにより調製する。粉末混合物を、結合剤、例えば、シロップ、デンプンペースト、アカディア(acadia)の粘液またはセルロースまたはポリマー材料の溶液などにより湿潤させ、ふるいを通して圧縮することにより造粒することができる。
【００５３】
造粒の代替方法として、粉末混合物を、錠剤製造機に通し、壊れた不均一な形の塊を得て、顆粒を形成することができる。顆粒を、錠剤の鋳型に貼り付くのを防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱物油の添加により潤滑化することができる。そして、潤滑化した混合物を圧縮し、錠剤を得る。また、本発明の化合物を、自由流動性の不活性賦形剤と組み合わせ、そして造粒または乾燥圧縮段階を行わずに直接圧縮し、錠剤を得ることができる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびワックスの光沢層からなる透明または不透明の保護層があってもよい。染料を、異なる投与量単位を識別できるようにするために、これらのコーティング剤に添加することができる。
【００５４】
経口液体、例えば、溶液、シロップおよびエリキシル剤などを、ある量が予め特定した量の化合物を含むよう、投与量単位の形状で調製することができる。シロップは、好適なフレーバーを有する水溶液に化合物を溶解することにより、調製することができる一方、エリキシル剤は、無毒性のアルコール性ビヒクルを使用して調製する。懸濁液を、無毒性のビヒクルに化合物を分散させることにより製剤することができる。可溶化剤および乳化剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類など、保存剤、フレーバー添加剤、例えば、ペパーミントオイルなど、あるいは天然甘味料またはサッカリン、または他の人工甘味料などを同様に、添加することができる。
【００５５】
経口投与用の投与量単位製剤は、所望の場合、マイクロカプセル内に封入することができる。製剤を、放出を延長するまたは遅延させるように、例えば、ポリマー、ワックスなどにおける粒子材料のコーティングまたは埋め込みなどにより、調製することができる。
【００５６】
本発明の化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体をまた、リポソーム送達系、例えば、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞および多重ラメラ小胞などの形状で投与することができる。リポソーム類を、様々なリン脂質類、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどから形成することができる。
【００５７】
本発明の化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体をまた、モノクローナル抗体を化合物分子が結合する個々の担体として使用し、送達することができる。化合物はまた、可溶性ポリマーに標的医薬担体として結合することができる。かかるポリマーは、パルミトイル基により置換される、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリシンを包含してもよい。化合物はさらに、医薬の放出の制御を成し遂げるのに好適な生分解性ポリマーの種類、例えば、ポリ乳酸、ポリ−イプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシブチル酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロキシピラン類、ポリシアノアクリレート類およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに結合してもよい。
【００５８】
経皮投与に適した医薬製剤を、受容体の表皮と広範で密接に接触するように独立した絆創膏として投与することができる。したがって、例えば、活性成分を、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)の一般用語中に記載されたように、イオントフォレシスにより絆創膏から送達することができる。
【００５９】
局所投与に適した医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして製造することができる。
【００６０】
目または他の外部組織、例えば、口および皮膚の処置に対して、製剤を、好ましくは局所軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を得るための製剤の場合、活性成分を、パラフィン系または水混和性いずれかのクリーム基剤を用いることができる。代わりに、活性成分を、水中油滴クリーム基剤または油中水滴基剤を用いて製剤し、クリームを得ることができる
【００６１】
目への局所適用に適した医薬製剤は、活性成分を、好適な担体、特に水性溶媒に溶解したまたは懸濁した点眼液である。
口内で局所適用に適した医薬製剤は、ローゼンジ、トローチおよびマウスウォッシュを包含する。
直腸投与に適した医薬製剤を、坐薬またはかん腸剤の形状で投与することができる。
【００６２】
担体物質が、粒子サイズを、例えば、２０〜５００ミクロンの範囲で有する粗い粉末を含む固体である、経鼻投与に適した医薬製剤を、吸う方法で、すなわち、鼻に近く持った粉末を含有する容器から迅速な鼻道経由の吸入により投与する。担体物質として液体を含む、経鼻スプレーまたは点鼻薬として投与に好適な製剤は、水中または油中に活性成分溶液を包含する。
【００６３】
吸入による投与に適した医薬製剤は、エアロゾル、噴霧器または吸入器を有する様々なタイプの加圧型のディスペンサにより生じさせることができる微細な粒子状の粉末またはミストを包含する。
膣内投与に適した医薬製剤を、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡またはスプレー製剤として投与することができる。
【００６４】
非経口投与に適した医薬製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および製剤を処置する受容体の血液と等張にするために用いられる溶質を含む水溶性および非水溶性の無菌注射溶液；ならびに懸濁媒体および増粘剤を含んでもよい水溶性および非水溶性の無菌懸濁液を含む。該製剤を、単回用量または複数用量の容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルで投与することができ、使用直前の無菌の液体担体、例えば、注射目的の水の添加のみが必要であるように、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管する。
処方に従って調製する注射溶液および懸濁液は、無菌粉剤、顆粒および錠剤から調製することができる。
【００６５】
上記の特に言及された構成に加えて、製剤は、特定のタイプの製剤に関して当該技術分野では通例である他の剤をまた含んでもよいことは言うまでもなく、したがって、例えば、経口投与に好適な製剤は、フレーバー剤を含んでもよい。
【００６６】
本発明の化合物の治療有効量は、例えば、動物の年齢および体重、治療を必要とする正確な疾患状態およびその重症度、製剤の性質および投与の方法を含む多数の要因に依存し、最終的には、処置をする医者および獣医が決定する。
【００６７】
しかしながら、新生物の増殖の、例えば、結腸癌または乳癌の処置に対する本発明の化合物の有効量は一般的に、１日あたり受容体（哺乳動物）あたり０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲、特に典型的に１日あたり１〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲である。したがって、体重７０ｋｇの成熟した哺乳動物に対する実際の１日あたりの量は通常、７０〜７００ｍｇであり、この量を、１日あたり個々の用量として、あるいは通常、１日量の合計が同じであるように、１日あたり一連の部分用量（例えば、２、３、４、５または６など）で投与することができる。塩または溶媒和物またはそれらの生理学的機能性誘導体の有効量を、それ自体、本発明の化合物の有効量の画分として、決定することができる。同様の用量が、上記の他の状態の処置に対して好適であることが、想定され得る。
【００６８】
本発明はさらに、本発明の化合物、および／またはそれらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、および立体異性体、またはそれらの全ての比率での混合物の少なくとも１種、ならびに少なくとも１種の更なる医薬活性成分を含む医薬に関する。
【００６９】
本発明はまた、
（ａ）本発明の化合物、および／またはそれらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、および立体異性体、またはそれらの全ての比率での混合物の有効量
および
（ｂ）更なる医薬活性成分の有効量
の分離パックからなるセット（キット）に関する。
【００７０】
セットは、箱、個別の瓶、バッグまたはアンプルなどの好適な容器を含む。セットは、例えば、それぞれ本発明の化合物および／または薬学的に使用できる誘導体、溶媒和化合物および立体異性体、またはそれらの全ての比率での混合物の有効量、そして他の医薬活性成分の有効量を、溶解または凍結乾燥形状にて含む独立したアンプルを含んでもよい。
【００７１】
使用
本発明の化合物は、ＳＧＫ誘発疾患の処置において、哺乳動物、特にヒトにとって医薬活性成分として好適である。
【００７２】
したがって、本発明は、キナーゼ類によるシグナル伝達の阻害、調節および／または調整が一因となる疾患の処置に対する医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、および立体異性体、またはそれらの全ての比率での混合物の使用に関する。ここで、ＳＧＫが好ましい。
【００７３】
請求項１に記載の化合物によるＳＧＫの阻害に影響を受ける疾患の処置に対する医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、および立体異性体、またはそれらの全ての比率での混合物の使用が好ましい。
【００７４】
本発明は、糖尿病（例えば、真性糖尿病、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性神経障害、糖尿病性血管症および細小血管症）、肥満、代謝症候群（異常脂質血症）、全身性および肺高血圧症、心疾患（例えば、心筋梗塞、心臓肥大および心不全後の心線維症、動脈硬化症）および腎疾患（例えば、糸球体硬化症、腎硬化症、腎炎、ネフロパシー、電解質排泄障害）の、一般的にあらゆる種類の線維症および炎症過程（例えば、肝硬変、肺線維症、線維性膵炎、リウマチおよび関節症、クローン病、慢性気管支炎、放射線線維症、硬化性皮膚炎、嚢胞性線維症、瘢痕、アルツハイマー病）における、処置または防止に対する、医薬の製造のための本発明の請求項１に記載の化合物および／またはそれらの生理学的に許容できる塩および溶媒和物の使用を包含する。
【００７５】
本発明の化合物はまた、癌、腫瘍細胞および腫瘍転移の増殖を阻害することができ、したがって腫瘍療法に好適である。
【００７６】
本発明の化合物をさらに、凝固障害、例えば、フィブリノゲン異常症、低プロコンバーチン血症、血友病Ｂ、スチュアートプラウアー因子欠乏症、プロトロンビン複合体欠乏症、消費性凝固障害、線溶亢進、免疫凝固障害または複合性凝固障害などの処置に対して、また、神経細胞の興奮性、例えば、てんかんにおいて使用する。本発明の化合物をまた、緑内障または白内障の処置において、治療に用いることができる。本発明の化合物をさらに、細菌感染の処置および抗感染療法において使用する。本発明の化合物はまた、学習能力および注意を増加させるために治療に用いることができる。
【００７７】
糖尿病、肥満、代謝症候群（異常脂質血症）、全身性および肺高血圧症、心疾患および腎疾患の、一般的にあらゆる種類の線維症および炎症過程、癌、腫瘍細胞、腫瘍転移、凝固障害、神経細胞の興奮性、緑内障、白内障、細菌感染における、ならびに抗感染療法における、学習能力および注意を増加させるための、処置または防止に対する、医薬の製造のための請求項１に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、および立体異性体、またはそれらの全ての比率での混合物の使用が好ましい。
【００７８】
糖尿病は、好ましくは真性糖尿病、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性神経障害、糖尿病性血管症および細小血管症である。
心疾患は、好ましくは心筋梗塞、心臓肥大、心不全後の心線維症および動脈硬化症である。
腎疾患は、好ましくは糸球体硬化症、腎硬化症、腎炎、ネフロパシーおよび電解質排泄障害である。
線維症および炎症過程は、好ましくは肝硬変、肺線維症、線維性膵炎、リウマチおよび関節症、クローン病、慢性気管支炎、放射線線維症、硬化性皮膚炎、嚢胞性線維症、瘢痕、アルツハイマー病である。
【００７９】
アッセイ
例に記載の本発明の化合物を、以下に記載のアッセイで試験し、キナーゼ阻害活性を有することを見出した。さらなるアッセイが、文献から知られており、当業者によって容易に行われ得る(例えば、Dhanabal et al., Cancer Res. 59:189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274:9116-9121; Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia et al., In Vitro 18:538-549参照)。
【００８０】
本明細書中、すべての温度は、℃で表す。以下の例において、「従来の作業」とは、必要に応じて水を加え、必要に応じて、最終生成物の構成に依存して、ｐＨを２〜１０に調整し、混合物を、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーまたは結晶化により精製されることを意味する。シリカゲル上のＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール＝９：１。
定量分析（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋（特に明記しない限り）
【００８１】
例１
Ｎ（４−ヒドロキシ−２−メトキシベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（「１」）の製造は、以下のスキームと同様に行なわれる：
【００８２】
【化２】
2007509037.tif 000004
【００８３】
４−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアルデヒド（５．５ｇ）および（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（６ｇ）を２００ｍｌのｉ−ＰｒＯＨ中２時間、還流下で加熱する。混合物を、さらに１時間、室温で攪拌する。この時間中に沈殿する結晶を吸引ろ過し、ＭｅＣＮから再結晶化する。
収率：８．１３ｇ（７５％）；ｍ．ｐ．２０５℃。
【００８４】
例２
Ｎ［１−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）エチリデン］−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（「２」、「３」）の製造は、以下のスキームと同様に行なわれる：
【００８５】
【化３】
2007509037.tif 000005
【００８６】
１−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）エタノン（６８０ｍｇ）および（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（６６５ｍｇ）を、１５ｍｌのＥｔＯＨ中、７０℃で４日間加熱する。溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフにかける。均一な画分を組み合わせ、溶媒を取り除き、ＭｅＣＮを使用して再結晶化する。
収率：非極性物質「２」（Ｅ立体配置を、２Ｄ−ＮＭＲを用いて決定した）１２０ｍｇ（９％）、ｍ．ｐ．１４２°、および極性物質「３」（Ｚ立体配置を、２Ｄ−ＮＭＲを用いて決定した）５０ｍｇ（４％）、ｍ．ｐ．１８０°。
【００８７】
以下の化合物が、例１又は２と同様に得られる。 
【００８８】
【表１】
2007509037.tif 000006
【００８９】
【表２】
2007509037.tif 000007
【００９０】
【表３】
2007509037.tif 000008
【００９１】
【表４】
2007509037.tif 000009
【００９２】
【表５】
2007509037.tif 000010
【００９３】
【表６】
2007509037.tif 000011
【００９４】
以下の化合物が、例１又は２と同様に得られる。
Ｎ−（２，４−ジヒドロキシベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（４２）、ｍ．ｐ．１８１−１８３；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（４３）、ｍ．ｐ．１９６−１９７；
Ｎ−（４−メチルスルホニルベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（４４）、ｍ．ｐ．１９６−１９７；
Ｎ−（２，６−ジメチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（４５）、ｍ．ｐ．２０８−２０９；
【００９５】
Ｎ−（２−メトキシ−４−ヒドロキシベンジリデン）−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アセトヒドラジド（４６）、ｍ．ｐ．２３９−２４０；
Ｎ−（２−メトキシ−４−ヒドロキシベンジリデン）−（２，３−ジメトキシフェニル）アセトヒドラジド（４７）、ｍ．ｐ．１９２−１９３；
Ｎ−（２−メトキシ−４−ヒドロキシベンジリデン）−（３−アミノフェニル）アセトヒドラジド（４８）、ｍ．ｐ．２１０−２１１；
Ｎ−（２，４−ジヒドロキシ−６−メチルベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（４９）、ｍ．ｐ．２２２−２３０；
【００９６】
Ｎ−（２−メトキシ−４−ヒドロキシベンジリデン）−（２−メチル−３−メトキシフェニル）アセトヒドラジド（５０）、ｍ．ｐ．２０５−２０７；
Ｎ−（４−ブロモベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（５１）、ｍ．ｐ．２１６−２１７；
Ｎ−（４−ヨードベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（５２）、ｍ．ｐ．２２９−２３０；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ブロモ−５−クロロベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（５３）、ｍ．ｐ．２０８−２０９；
【００９７】
Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（５４）、ｍ．ｐ．１６２−１６３；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−ブロモベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（５５）、ｍ．ｐ．２０９−２１０；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメトキシベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（５６）、ｍ．ｐ．１８４；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（５７）、ｍ．ｐ．１５３−１５４；
Ｎ−（４−ヒドロキシベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（５８）、ｍ．ｐ．１８６−１８７；
【００９８】
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メトキシベンジリデン）−（３−エトキシフェニル）アセトヒドラジド（５９）、ｍ．ｐ．１７６−１７７；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（６０）、ｍ．ｐ．２０５−２０６；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−ヨードベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（６１）、ｍ．ｐ．２１６−２１７，
Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−ニトロベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（６２）、約２００°からゆっくりと分解；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチル−５−クロロベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（６３）、ｍ．ｐ．２０７−２０８；
【００９９】
Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−フルオロベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（６４）、ｍ．ｐ．２１７−２１８；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−６−メチルベンジリデン）−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトヒドラジド（６５）、ｍ．ｐ．２４７−２４８；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−６−メチルベンジリデン）−（３−フルオロフェニル）アセトヒドラジド（６６）、ｍ．ｐ．２５１−２５２；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−６−メチルベンジリデン）フェニルアセトヒドラジド（６７）、ｍ．ｐ．２３９−２４０；
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシフェニル）エチリデン］−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（６８）、ｍ．ｐ．２０２−２０４；
Ｎ−［１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）エチリデン］−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（６９）、ｍ．ｐ．１７４；
【０１００】
Ｎ−（２，４−ジヒドロキシ−６−メチルベンジリデン）−（３−メチル−５−メトキシフェニル）アセトヒドラジド（７０）、ｍ．ｐ．２１７−２１９；
Ｎ−（２，４−ジヒドロキシ−６−メチルベンジリデン）−（３，５−ジヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（７１）、約２７８°からゆっくりと分解；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−カルボキシベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（７２）、ｍ．ｐ．３３０；
Ｎ−（２，３−ジメチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（７３）、ｍ．ｐ．２２６−２２８；
Ｎ−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（７４）、ｍ．ｐ．２３８−２３９；
【０１０１】
Ｎ−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（７５）、ｍ．ｐ．２２４；
Ｎ−（２−アセトキシベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（７６）、ｍ．ｐ．１２５−１２６；
Ｎ−（２−ヒドロキシベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（７７）、ｍ．ｐ．１８８−１８９；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（７８）、ｍ．ｐ．１８５；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メトキシベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（７９）、ｍ．ｐ．１８０；
【０１０２】
Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−ニトロベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（８０）、ｍ．ｐ．２２９−２３０；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチルベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（８１）、ｍ．ｐ．２０４−２０５；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ニトロベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（８２）、ｍ．ｐ．１８３；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−６−メトキシベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（８３）、ｍ．ｐ．１９２−１９３；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メチルベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（８４）、ｍ．ｐ．２０５−２０６；
Ｎ−（３−ブロモベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（８５）、ｍ．ｐ．２２６−２２７；
【０１０３】
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（８６）、ｍ．ｐ．１８９−１９０；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（８７）、ｍ．ｐ．１９１−１９２；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−ブロモベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（８８）、ｍ．ｐ．２４０−２４１；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−５−クロロベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（８９）、ｍ．ｐ．２３２−２３４；
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（９０）、ｍ．ｐ．１８１；
【０１０４】
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−フルオロベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（９１）、ｍ．ｐ．１６０−１６１；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ブロモ−５−ニトロベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（９２）、ｍ．ｐ．２１４−２４１．５；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−６−メチルベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（９３）、ｍ．ｐ．１９８；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−メチルベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（９４）、ｍ．ｐ．１９２；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−アセトキシ−６−メチルベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（９５）、ｍ．ｐ．２０３−２０５；
【０１０５】
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−ブロモベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（９６）、ｍ．ｐ．２０４−２０５；
Ｎ−（３−クロロ−４−ヒドロキシベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（９７）、ｍ．ｐ．２０９−２１０；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ブロモ−５−メトキシベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（９８）、ｍ．ｐ．１８９−１９０；
Ｎ−（２，４，６−トリメチルベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（９９）、ｍ．ｐ．１６８−１６９；
Ｎ−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（１００）、ｍ．ｐ．２３６−２３７，
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（１０１）、ｍ．ｐ．１９８；
【０１０６】
Ｎ−（２，４，５−トリメトキシベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（１０２）、ｍ．ｐ．２３５．５−２３６；
Ｎ−（２−メトキシ−５−ブロモベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（１０３）、ｍ．ｐ．１９４−１９５；
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−エトキシベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（１０４）、ｍ．ｐ．１８１．５；
Ｎ−（２−メトキシ−４−ニトロベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（１０５）、ｍ．ｐ．１６７−１６９；
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−カルボキシベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（１０６）、ｍ．ｐ．２６２−２６３（分解）；
【０１０７】
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ブロモベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（１０７）、ｍ．ｐ．１７７；
Ｎ−（４−カルボキシベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（１０８）、ｍ．ｐ．２９５−２９８（分解）；
Ｎ−（２，４−ジメチルベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（１０９）、ｍ．ｐ．１９２．５；
Ｎ−（２−メチルベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（１１０）、ｍ．ｐ．１７１−１７２；
Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（１１１）、ｍ．ｐ．２０１；
【０１０８】
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（１１２）、ｍ．ｐ．１７５；
Ｎ−（２，４−ジヒドロキシ−６−メチルベンジリデン）−（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）アセトヒドラジド（１１３）、ｍ．ｐ．１５２−１５６；
Ｎ−（２，４−ジヒドロキシ−６−メチルベンジリデン）−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アセトヒドラジド（１１４）、ｍ．ｐ．２２５−２２７；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシベンジリデン）−（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジド（１１５）、ｍ．ｐ．２０３−２０４。
【０１０９】
以下の例は、医薬製剤に関する:
例Ａ：注射バイアル
３リットルの二回蒸留水中に１００ｇの本発明の活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを含有する溶液を、２Ｎ塩酸を使ってｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で封をする。各注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。
例Ｂ：坐薬
２０ｇの本発明の活性成分の混合物を、１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターと共に溶かし、鋳型に注ぎ、冷ます。各坐薬は、２０ｍｇの活性成分を含む。
【０１１０】
例Ｃ：溶液
溶液を、二回蒸留水９４０ｍｌ中１ｇの本発明の活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから調製する。ｐＨを、６．８に調整し、溶液を、１リットルにそろえ、照射により殺菌する。本溶液は、目薬の形で使用することができる。
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの本発明の活性成分を、無菌条件下で９９．５ｇのワセリンと混合する。
【０１１１】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの本発明の活性成分、４ｋｇの乳糖、１．２ｋｇのじゃがいもデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むように、従来の方法で、圧縮して錠剤とする。
例Ｆ：被覆錠
錠剤を、例Ｅと同様に圧縮し、その後にショ糖、じゃがいもデンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティング剤で、従来の方法でコーティングする。
【０１１２】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの本発明の活性成分を、硬質ゼラチンカプセルに、各カプセルが２０ｍｇの活性成分を含むように、従来の方法で導入する。
例Ｈ：アンプル
二回蒸留水６０リットル中に１ｋｇの本発明の活性成分を含有する溶液を滅菌濾過し、アンプルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で封をする。各アンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。
【国際調査報告】
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