(57)【要約】  組成物の総重量の少なくとも４０％に達し、かつ：ｉ)ヘキシレングリコール；ii)所望によりオレイルアルコール；およびiii)ジメチルイソソルバイドおよび／または中鎖トリグリセリド；から成る油性溶媒の混合物、さらに：iv)オレイルアルコールが存在しないとき、２５％未満の量の水；ｖ)少なくとも１種の増粘剤；vi)少なくとも１種の防腐剤；およびvii)少なくとも１種の界面活性剤／乳化剤；および泡形成用高圧ガス；さらに所望によりさらなる慣習的賦形剤を含む担体賦形剤中にピメクロリムスを含む、実質的にエタノールおよび水を含まない泡状医薬組成物。それらは、皮膚、爪および粘膜疾患の処置への使用が指示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
組成物の総重量の少なくとも４０％に達し、かつ：
ｉ)ヘキシレングリコール；
ii)所望によりオレイルアルコール；および
iii)ジメチルイソソルバイドおよび／または中鎖トリグリセリド；
から成る油性溶媒の混合物、さらに：
iv)オレイルアルコールが存在しないとき、２５％未満の量の水；
ｖ)少なくとも１種の増粘剤(consistency agent)；
vi)少なくとも１種の防腐剤；および
vii)少なくとも１種の界面活性剤／乳化剤(emulgator)；および泡形成用高圧ガス；
さらに所望によりさらなる常用賦形剤を含む担体賦形剤中にピメクロリムスを含み、実質的にエタノールを含まない泡状医薬組成物。
【請求項２】
組成物の総重量の少なくとも４０％に達し、かつ：
ｉ')ヘキシレングリコール；
ii')オレイルアルコール；および
iii')ジメチルイソソルバイドおよび中鎖トリグリセリド；
から成る油性溶媒の３成分混合物、さらに：
ｖ')少なくとも１種の増粘剤；
vi')少なくとも１種の防腐剤；および
vii')少なくとも１種の界面活性剤／乳化剤；および泡形成用高圧ガス；
さらに所望によりさらなる慣習的賦形剤を含む担体賦形剤中にピメクロリムスを含み、実質的にエタノールおよび水を含まない請求項１記載の組成物。
【請求項３】
組成物の総重量の少なくとも４０％に達し、かつ：
ｉ”)ヘキシレングリコール；および
iii”)ジメチルイソソルバイドおよび／または中鎖トリグリセリド；
から成る油性溶媒の２成分混合物、さらに：
iv”)２５％未満の量の水；
ｖ”)少なくとも１種の増粘剤；
vi”)少なくとも１種の防腐剤；および
vii”)少なくとも１種の界面活性剤／乳化剤；および泡形成用高圧ガス；
さらに所望によりさらなる慣習的賦形剤を含む担体賦形剤中にピメクロリムスを含む、請求項１記載の組成物。
【請求項４】
ｉ')ヘキシレングリコール；
ii')オレイルアルコール；および
iii')ジメチルイソソルバイドおよび中鎖トリグリセリド；
さらに：
ｖ')ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはステアリルアルコール；
vi')エチレングリコールフェニルエーテルとのｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル；および
vii')グリセリルモノステアレートおよび非イオン性糖エステル；および泡形成用高圧ガス
から成る担体賦形剤中にピメクロリムスを含む、請求項１または２記載の組成物。
【請求項５】
ｉ”)ヘキシレングリコール；および
iii”)中鎖トリグリセリドおよび所望によりジメチルイソソルバイド；
さらに：
iv”)２５％未満の量の水；
ｖ”)ポリビニルピロリドンおよびステアリルアルコール；
vi”)エチレングリコールフェニルエーテルとのｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル；および
vii”)グリセリルモノステアレートおよびレシチン；および泡形成用高圧ガスから成る担体賦形剤中にピメクロリムスを含む、請求項１または３記載の組成物。
【請求項６】
炎症性および過増殖性皮膚疾患ならびに免疫介在疾患の皮膚症状の処置に使用するための、請求項１から３のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
処置を必要とする患者に請求項１から３のいずれかに記載の組成物を投与することを含む、炎症性および過増殖性皮膚疾患または免疫介在疾患の皮膚症状の処置法。
【請求項８】
炎症性および過増殖性皮膚疾患および免疫介在疾患の皮膚症状の処置用医薬の製造のための、請求項１から３のいずれかに記載の組成物の使用。
【請求項９】
ピメクロリムスのヒト皮膚、爪または粘膜への浸透を促進するための、請求項１から３のいずれかに記載の担体賦形剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、特に皮膚疾患の処置に使用するための、医薬組成物に関する。それは、抗炎症性アスコマイシン誘導体ピメクロリムスを含む、泡の形の医薬組成物に関する。
【０００２】
ＷＯ２００４／０１６２８９は、組成物の総重量の少なくとも４０％に達し、かつ：
ｉ)Ｃ３−８アルカノールおよび／またはＣ１−８アルカンジオール；
ii)脂肪アルコール；および
iii)下記から選択されるさらなる溶媒：
ａ)アルカンカルボン酸アルキルエステルおよび／またはアルカンジカルボン酸アルキルエステルおよび／または
ｂ)親水性補成分および／または
ｃ)トリグリセリド；
さらに所望によりさらなる常用的賦形剤から成る３成分混合物を含む担体賦形剤中にアスコマイシンを含む、実質的にエタノールおよび水を含まない、局所用医薬組成物を記載する。
【０００３】
これらの組成物は本質的に単相液体または半固体であるが、その明細書中では、液体相が泡状組成物の液体成分を形成し得ることも意図されている。
【０００４】
本発明により、驚くべきことに、上記文献にはそれ自体具体的に記載されておらず、高い油含量を有するが、所望により少量の付加的水を含んでよい、特定のタイプの製剤中にアスコマイシン類ピメクロリムスを含む泡状物が、特に有益であることが判明した。
【０００５】
具体的に、本発明は、組成物の総重量の少なくとも４０％に達し、かつ：
ｉ)ヘキシレングリコール；
ii)所望によりオレイルアルコール；および
iii)ジメチルイソソルバイドおよび／または中鎖トリグリセリド；
から成る油性溶媒の混合物ならびに：
iv)オレイルアルコールが存在しないとき、２５％未満の量の水；
ｖ)少なくとも１種の増粘剤(consistency agent)；
vi)少なくとも１種の防腐剤；および
vii)少なくとも１種の界面活性剤／乳化剤(emulgator)；および泡形成用高圧ガス；
さらに所望によりさらなる常用的賦形剤を含む担体賦形剤中にピメクロリムスを含む、実質的にエタノールおよび水を含まない泡状医薬組成物に関する；
以後短く“本発明の組成物”と呼ぶ。
【０００６】
故に、本組成物の総重量の少なくとも４０％は、ヘキシレングリコール、オレイルアルコール、ジメチルイソソルバイドおよび／または中鎖トリグリセリドから成る。
【０００７】
サブグループにおいて、本発明の組成物は、その総重量の少なくとも４０％に達し、かつ：
ｉ')ヘキシレングリコール；
ii')オレイルアルコール；および
iii')ジメチルイソソルバイドおよび中鎖トリグリセリド；
から成る油性溶媒の３成分混合物、さらに：
ｖ')少なくとも１種の増粘剤；
vi')少なくとも１種の防腐剤；および
vii')少なくとも１種の界面活性剤／乳化剤；および泡形成用高圧ガス；
さらに所望によりさらなる常用的賦形剤を含む担体賦形剤中にピメクロリムスを含む、実質的にエタノールおよび水を含まない組成物である。
【０００８】
その好ましいサブグループにおいて、ピメクロリムス用担体賦形剤は：
ｉ')ヘキシレングリコール；
ii')オレイルアルコール；および
iii')ジメチルイソソルバイドおよび中鎖トリグリセリド；
さらに：
ｖ')ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはステアリルアルコール；
vi')エチレングリコールフェニルエーテルとのｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル；および
vii')グリセリルモノステアレートおよび非イオン性糖エステル；および泡形成用高圧ガスから成る。
【０００９】
他のサブグループにおいて、本発明の組成物は、実質的にエタノールを含まず、そして組成物の総重量の少なくとも４０％に達し、かつ：
ｉ”)ヘキシレングリコール；および
iii”)ジメチルイソソルバイドおよび／または中鎖トリグリセリド；
から成る油性溶媒の２成分混合物、
さらに：
iv”)２５％未満の量の水；
ｖ”)少なくとも１種の増粘剤；
vi”)少なくとも１種の防腐剤；および
vii”)少なくとも１種の界面活性剤／乳化剤；および泡形成用高圧ガス；
さらに所望によりさらなる慣習的賦形剤を含む担体賦形剤中にピメクロリムスを含む。
【００１０】
その好ましいサブグループにおいて、ピメクロリムス用担体賦形剤は：
ｉ”)ヘキシレングリコール；および
iii”)中鎖トリグリセリドおよび所望によりジメチルイソソルバイド；
さらに：
iv”)２５％未満の量の水；
ｖ”)ポリビニルピロリドンおよびステアリルアルコール；
vi”)エチレングリコールフェニルエーテルとのｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル；および
vii”)グリセリルモノステアレートおよびレシチン；および泡形成用高圧ガスから成る。
【００１１】
本発明の組成物は皮膚、爪または粘膜の状態と関係なく有効であり、十分に耐容性であり、安定であり、そして特に興味深い浸透特性を有する。
【００１２】
それは、水または炭化水素ベースのエマルジョンまたは懸濁液のような製剤のより複雑なまたは不均質な製剤の優れた有益な浸透特性を保持し、そして改善し、一方で、投与の容易さならびに患者コンプライアンスの観点で特に簡便である。それは、ほんの少数の成分から成り、製造が簡単であり、そしてヒト皮膚に十分耐容性である利点を有する。
【００１３】
ピメクロリムスは、式Ｉ
【化１】
2007532508.tif 000002
の化合物(ＥＰ４２７６８０の実施例６６ａ)、
すなわち｛[１Ｅ−(１Ｒ,３Ｒ,４Ｓ)]１Ｒ,９Ｓ,１２Ｓ,１３Ｒ、１４Ｓ,１７Ｒ,１８Ｅ、２１Ｓ,２３Ｓ,２４Ｒ,２５Ｓ,２７Ｒ｝−１２−[２−(４−クロロ−３−メトキシシクロヘキシル)−１−メチルビニル]−１７−エチル−１,１４−ジヒドロキシ−２３,２５−ジメトキシ−１３,１９,２１,２７−テトラメチル−１１,２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ[２２.３.１.０(４,９)]オクタコス−１８−エン−２,３,１０,１６−テトラオンである。
【００１４】
ヘキシレングリコールは、成分ii)が存在するとき好ましくは約１％から約１０％の量であり、そして成分iv)が存在するとき好ましくは約２％から約２０％、好ましくは約５％から約１０％の量である。
【００１５】
オレイルアルコールは、存在するとき好ましくは約１％から約２０％の量である。
付加的水は、存在するとき好ましくは約１％から約２０％、とりわけ約５％から約１５％の量である。
【００１６】
ジメチルイソソルバイドは、成分ii)が存在するとき好ましくは約３５％から約９０％の量であり、そして成分iv)が存在するとき約０％から約２０％、好ましくは約０％から約１０％の量である。
【００１７】
中鎖トリグリセリドは、成分ii)が存在するとき好ましくは約５％から約２０％の量であり、そして成分iv)が存在するとき約５０％から約８０％、好ましくは約６０％から約７０％の量である。
【００１８】
増粘剤は、慣用的、例えばＷＯ２００４／０１６２８９に記載の通りであり得る。それらは、好ましくはヒドロキシプロピルセルロースまたはポリビニルピロリドン、および／またはステアリルアルコールであり；成分ii)が存在するとき、それらは好ましくは約０.１％から約５％の量であり、例えば約０.２％から約１％のヒドロキシプロピルセルロースが約１％から約５％ステアリルアルコールと併用されており；成分iv)が存在するとき、それらは好ましくは約１％から約１０％の量であり、例えば約１％から約５％のポリビニルピロリドンが約３％から約１０％のステアリルアルコールと併用されている。
【００１９】
防腐剤は、慣用的、例えばＷＯ２００４／０１６２８９に記載の通りであってよく、好ましくはそれらはｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル(パラベン)、例えばPhenonipＲのようなエチレングリコールフェニルエーテルとのｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルである。それらは、好ましくは約０.１％から約０.５％の量である。
【００２０】
泡形成用界面活性剤／乳化剤は、慣用的、例えばカチオン性、非イオン性またはアニオン性の、例えばセトリミド、レシチン、石鹸およびシリコンであり得る。TweenＲのような市販の界面活性剤も適する。好ましいのはグリセリルモノステアレート、レシチンならびにSisterna SP-30およびSP-70のような非イオン性糖エステルである。成分ii)が存在するとき、界面活性剤／乳化剤の量は約０.５％から約５％であり、例えば約１％から約３％のグリセリルモノステアレートが、各々約０.５％から約２％のSisterna SP-30およびSP-70と併用されている。成分iv)が存在するとき、界面活性剤／乳化剤の量は約０.５％から約２０％であり、例えば約１％から約３％のグリセリルモノステアレートが、約５％から約２０％のレシチンと併用されている。
【００２１】
本泡形成用高圧ガスは、例えばブタンまたはプロパン、またはブタンとプロパンの、例えば約８０／２０比率の混合物のような、高圧ガスとして慣用的に使用されている任意の無害なガスである。
【００２２】
“実質的にエタノールを含まない”および“実質的に水を含まない”は、エタノールも水も各々、本発明の組成物の意図的構成部分として添加しないことを意味する。しかしながら、それにも係わらず、例えば少量の湿気、例えば約１％までの水が、例えば使用する賦形剤の固有の不純物として、または、活性成分の一部として、それが例えば水和物であるとき、例えばピメクロリムスの結晶形Ａ(ＷＯ９９／０１４５８参照)を使用するときは存在してもよい。
【００２３】
ここで、“％”は重量／重量(ｗ／ｗ)ベースのパーセントを意味する。
“組成物の総重量”は、界面活性剤／乳化剤を含むが、高圧ガスは含まない総重量を言及すると理解すべきである。
【００２４】
本発明の組成物の特に有益な局面は、上記油性溶媒が可溶化剤である一方で、それらはさらに浸透促進特性を有し得て、故に製剤が単純でありかつ有効であることに貢献していることである。
【００２５】
本発明で使用する“処置”は、予防、すなわち防止的ならびに治癒的処置を含む。
活性剤成分は、遊離形または、そのような形が存在するならば、薬学的に許容される塩形であり得る。
【００２６】
本発明は、故に活性成分ピメクロリムスと、上記で定義の発泡性担体賦形剤を含む、体表面に泡状物として投与するための製剤を提供する。該活性成分は、製剤の必須部分として存在し得るか、または、ある成分を製剤の他の成分と別々に保持し、泡の形成中にそれと共に混合し得る。本製剤は、泡構造の形成を促進できる発泡剤(特に、少なくとも１種の界面活性剤／乳化剤)を含む。
【００２７】
本発明は、従って発泡性担体および活性成分と、それらと別に包装されたいくつかの成分を提供し、それらは泡形成工程中に他の成分と混合する。
【００２８】
泡は、乾燥してコーティングとなるために大気にさらし得るか、または慣用的な包帯により覆い得る。
【００２９】
本発明の組成物は目的の身体部位に泡の形で適用し、故に、本組成物は身体に適応する前に泡形成工程に付される必要がある。泡形成工程において、ガスを製剤中に通気させるかまたは製剤中で形成させて、ガスの小さい泡をその中に取り込ませ、それにより泡を形成させる。任意の適当なガスまたはガス発生系を使用して泡を発生でき、例えばブタン、プロパンおよび亜酸化窒素であるが、他のガスも適する。通常、泡をエアロゾル技術のような慣用の手段により発生させる。
【００３０】
本組成物は、必要時まで任意の慣用の容器に貯蔵できる。一般に、容器は製剤の滅菌性を保つために設計されている。本容器は、簡便には必要時に組成物を泡立てる手段と共に提供されるであろう。
【００３１】
本発明は、故にまた、泡の形で製剤を放出できる、本発明の組成物を含む密封容器を提供する。例えば、本容器は、泡形成のための加圧ガスを含む、エアロゾルキャニスターであり得る。あるいは、ガスを、例えば、小袋の２箇所に含まれる２種の異なる成分を混合したときの化学反応により発生させ得る。密封容器は、発泡性担体またはその一部および活性成分のための別々の貯蔵部を有し得る。故に、発泡性担体またはその一部および活性成分を、貯蔵中別々に貯蔵し、泡形成工程中に適当な比率で混合する。
【００３２】
本発明はまた、本発明の組成物から身体表面に適応するための泡を発生させる装置であって：
ａ)発泡性担体またはその一部を含む貯蔵部、および、活性成分と担体の残りの部分を含む貯蔵部を有する密封容器；および
ｂ)発泡性担体から泡を発生させる手段
を含む、装置を提供する。
【００３３】
所望によりさらなる発泡剤を、発泡性担体と混合してよい。
本ゲルを滅菌してよく、これは一般に医学的使用に望まれる。滅菌は、組成物の、例えば約１００℃から約１２５℃の温度で、例えば３０分より短いオートクレーブにより行い得る。
【００３４】
泡の形での局所用製品の適用の利点は下記を含む：
−容易で急速な適用；
−表面のでこぼこへの適合；
−疾患領域の隔離；
−組織の冷却；
−感染予防のための抗菌作用；
−組織との生体適合性；および／または
−湿性環境の維持。
【００３５】
産生される泡は、泡構造に取り込まれたガスの幾分かが漏れるため、一定時間、例えば３から２４時間にわたり沈静化し得る。泡状組成物は徐々に乾燥して泡シートを産生し、それはまだ基本的泡構造を残し、そして泡を適用した部位を覆い得る。この泡シートが保護的カバーとしてその場所に残り得る。
【００３６】
本発明の組成物は、通常目的の身体表面に直接、投与直前にエアロゾルのような適当なデバイスから発生した泡の形で適用する。
【００３７】
本発明の組成物は、所望により、例えばH.P. Fiedler, “Lexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete”, Editio Cantor Verlag Aulendorf, Aulendorf, 5th Edition (2002)に記載の通りの、可塑剤、湿潤剤(例えばグリセロール、プロパン−１,２−ジオール、ポリプロピレングリコールおよび他の多価アルコール)、フリーラジカルスカベンジャー、抗酸化剤、粘性調節剤、色素および着色剤のような、さらなる慣習的賦形剤を含み得る。
【００３８】
本発明の組成物は、炎症性および過増殖性皮膚疾患および免疫介在疾患の皮膚症状の処置における使用を意図する。“皮膚”および“皮膚の”なる用語は、また例えば爪または粘膜の疾患を含むとして、広義に理解すべきである。免疫介在疾患の例は、円形脱毛症、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、および紅斑性狼瘡を含む。皮膚疾患の例は、皮膚筋炎、尋常性白斑症、尋常性魚鱗癬、光線過敏性感受性、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、アクネ、自己免疫性疾患、例えば慢性リウマチ性関節炎、強皮症などを含む。
【００３９】
本発明は、さらに、炎症性および過増殖性皮膚疾患および免疫介在疾患の皮膚症状の処置に使用するための、上記で定義の組成物を提供する。
【００４０】
処置を必要とする患者に、本発明の組成物を投与することを含む、炎症性および過増殖性皮膚疾患または免疫介在疾患の皮膚症状の処置法もさらに提供される。
【００４１】
なおさらに、炎症性および過増殖性皮膚疾患および免疫介在疾患の皮膚症状の処置用医薬の製造における、本発明の組成物の使用を提供する。
【００４２】
さらに提供されるのは、ピメクロリムスのヒト皮膚、爪または粘膜への浸透を促進するための、上記で定義の担体賦形剤の使用である。
【００４３】
本発明の組成物は、成分を医薬組成物にまとめることにより、慣用法で製造できる。例えば、本発明の組成物は、ピメクロリムスをヘキシレングリコールおよび／またはオレイルアルコールもしくは中鎖トリグリセリドに溶解することにより得ることができ、そして他の成分、例えばジメチルイソソルバイドおよびさらなる賦形剤を、従来通りの適当な時間に添加し得る。
【００４４】
下記実施例は本発明を説明する。化合物は特記されない限り、遊離、すなわち中性または塩基性形態である。
【００４５】
実施例１：泡状物
【表１】
2007532508.tif 000003
製造は、泡状物のための慣用の製造法に従う。
【００４６】
実施例２：泡状物
【表２】
2007532508.tif 000004
製造は、泡状物のための慣用の製造法に従う。
【００４７】
実施例３：泡状物
実施例２に準じるが、溶媒ｉ)として５.０ｇ  ヘキシレングリコールのみを使用し、そして溶媒ii)として５.０ｇ  ジメチルイソソルバイドをトリグリセリドに加えて包含させる。
【国際調査報告】
2007532508.tif 000005
2007532508.tif 000006
2007532508.tif 000007
2007532508.tif 000008
2007532508.tif 000009