(57)【要約】【解決手段】  変形性関節症及びその他の疾患、欠損、及び損傷の治療ために、患者の膝に治療的な電気信号及び／又は電磁場を適用するための携帯装置である。前記装置は、患者の膝に信号を送るための複数モードが動作可能であり、それにより、アグリカン及びタイプＩＩコラーゲンの遺伝子発現を選択的に上方制御しながら、同時にメタロプロテアーゼの遺伝子発現を選択的に下方制御するように生成される電場及び／又は電磁場をもたらす。前記装置は、約４．６Ｖ〜７．６Ｖのピーク間電圧を有する６０ｋＨｚの正弦波と、約３０分間生成される１００％の負荷サイクル信号と、前記１００％の負荷サイクル信号のあと約１時間生成される５０％の負荷サイクル信号とを含む複合電気信号を生成する信号発生器を含む。これらの複合電気信号は、患者の膝の近傍の電極又はコイルに伝達されて、患部組織を治療する特定され選択された電場が生成される。【選択図】      図８
2007523671.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
特定され選択された信号を生成し、これを静電結合及び／若しくは誘導結合装置に適用することで、ヒトの膝関節の欠損若しくは患部組織を治療するための選択された電場又は電磁場を生成する装置であって、
アグリカン遺伝子発現とタイプＩＩコラーゲン遺伝子発現のうち少なくとも１つを選択的に上方制御し、且つメタロプロテアーゼ遺伝子発現を選択的に下方制御する複合電気信号を生成する信号発生器と、
前記複合電気信号を前記静電及び／若しくは誘導結合装置に伝達する手段と
を有する装置。
【請求項２】
請求項１の装置において、前記複合電気信号は、約４．６Ｖ〜７．６Ｖのピーク間電圧を有する６０ｋＨｚの正弦波を有するものである。
【請求項３】
請求項２の装置において、前記複合電気信号は、約３０分間生成される１００％の負荷サイクル信号と、前記１００％の負荷サイクル信号のあと約１時間生成される５０％の負荷サイクル信号とを有するものである。
【請求項４】
請求項３の装置において、前記信号発生器は、２４時間の間に約１時間の継続期間を有する少なくとも１つの５０％の負荷サイクル信号を更に生成するのである。
【請求項５】
請求項４の装置において、前記信号発生器は、少なくとも３つのモードが選択可能であり、第１のモードは２４時間の間に前記複合電気信号と３つの前記追加の５０％の負荷サイクル信号とを生成し、第２のモードは２４時間の間に前記複合電気信号と２つの前記追加の５０％の負荷サイクル信号とを生成し、第３のモードは、２４時間の間に前記複合電気信号と前記１つの追加の５０％の負荷サイクルとを生成するものである。
【請求項６】
請求項５の装置において，前記信号発生器は、前記信号発生器を異なるモードに切り替えるための手動又は自動スイッチを有するものである。
【請求項７】
請求項１の装置であって、この装置は、さらに、
患者の近傍に前記信号発生器を保持する手段を有し、前記静電及び／若しくは誘導結合装置に伝達するものである。
【請求項８】
請求項７の装置において、前記保持する手段は、患者の脚又は膝ラップのうちの１つに前記信号発生器を保持するＶｅｌｃｒｏ（商標）ストラップを有するものである。
【請求項９】
請求項７の装置において、前記保持する手段は、膝ラップ及び脚ラップのうちの１つにポケットを有するものである。
【請求項１０】
請求項７の装置であって、前記保持する手段は、患者の腰に装着ポケット又はホルスターを有するものである。
【請求項１１】
請求項１の装置において、前記伝達する手段は、導線及び無線接続のうちの１つを有するものである。
【請求項１２】
請求項１の装置において、前記信号発生器は、時刻データに応答して所定の治療時間に前記複合電気信号を選択的に生成するマイクロコントローラを有するものである。
【請求項１３】
請求項１の装置において、前記信号発生器は、癌治療及び癌移転の予防に、メタロプロテアーゼ及びその他のプロテアーゼの遺伝子発現を下方制御する複合電気信号を生成するものである。
【請求項１４】
請求項１の装置において、前記信号発生器は、患者の膝の外周に応じて異なる電圧で前記複合電気信号を生成することが選択できるものである。
【請求項１５】
ヒトの膝関節の欠損又は患部組織を治療するための非侵襲性電場治療方法であって、
約４．６Ｖ〜７．６Ｖのピーク間電圧を有する６０ｋＨｚの正弦波と、約３０分間生成さる１００％の負荷サイクル信号と、前記１００％の負荷サイクル信号のあと約１時間生成される５０％の負荷サイクル信号とを有する複合電気信号を生成する工程と、
患者の膝の近傍の静電結合及び誘電結合装置のうちの１つに前記複合信号信号を伝達する工程であって、前記患部組織を治療する特定され選択された電場を生成するものである、工程と
を有する方法。
【請求項１６】
請求項１５の方法において、前記生成する工程は、２４時間の間、約１時間の継続期間を有する少なくとも１つの追加の５０％の負荷サイクル信号を生成する工程を有するものである。
【請求項１７】
請求項１６の方法において、前記生成する工程は、少なくとも３つの負荷サイクルモードのうちの１つを選択する工程を有し、第１のモードは２４時間の間、前記複合電気信号と３つの前記追加の５０％の負荷サイクル信号とを生成し、第２のモードは２４時間の間前記複合電気信号と２つの前記追加の５０％の負荷サイクル信号とを生成し、第３のモードは２４時間の間前記複合電気信号と１つの前記追加の５０％の負荷サイクル信号とを生成するものである。
【請求項１８】
請求項１５の方法において、前記生成する工程は、患者の膝の外周に応じて前記複合電気信号の電圧を選択する工程を有するものである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連特許出願の相互参照
本出願は、現在係属中の２００２年１０月８日申請済み米国特許出願番号第１０／２５７、１２６号、発明の名称"Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｓ  Ｖｉａ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｌｅｃｔｒｏｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｓｉｇｎａｌｓ"の一部継続出願である、２００３年６月２５日申請済み米国特許出願番号第１０／６０３、２２６に対して優先権を主張するものであり、２００２年９月２６日申請済み米国特許出願番号第１０／２５５，２４１号の"Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｇｇｒｅｃａｎ  Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  Ｓｉｇｎａｌ"、２００２年１０月９日申請済み米国特許出願番号第１０／２６７，７０８号の"Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｙｐｅ  ＩＩ  Ｃｏｌｌａｇｅｎ  Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  Ｓｉｇｎａｌ"、及び２００３年６月９日申請済み米国特許出願番号第１０／４５７，１６７号の"Ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｉｎｇ  Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ，Ｃａｒｔｉｌａｇｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｄｅｆｅｃｔｓ  ａｎｄ  Ｉｎｊｕｒｉｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｋｎｅｅ  Ｊｏｉｎｔ"の関連出願である。これらの出願の内容がこの参照により本明細書に組み込まれるものである。
【０００２】
本発明は、膝関節の変形性関節症、軟骨疾患、欠損、及び損傷の治療のために、特定され選択された電気及び電磁信号を損傷した関節軟骨に伝達する装置を設計する装置及び方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
本発明は、上述した関連出願において開示された、変形性関節症、軟骨疾患、欠損、及び損傷に苦しく患者の膝関節に特定され選択された電気及び電磁信号によって、アグリカン（アグリカンｍＲＮＡの増加）及びタイプＩＩコラーゲン（タイプＩＩコラーゲンｍＲＮＡの増加）の遺伝子発現を特定的且つ選択的に上方制御し、メタロプロテアーゼ（ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、及びＭＭＰ−１３の減少）の遺伝子発現を特定的且つ選択的に下方制御することを有する。これらの特許出願で開示されているように、周波数６０ｋＨｚで正弦波形態の１０〜２０ｍＶ／ｃｍ振幅の特定され選択された静電結合電場が、電気信号が５０％の負荷サイクルで１時間適用された時アグリカンｍＲＮＡの最大上方制御を達成し、電気信号が８．３％の負荷サイクルで３０分間適用された時タイプＩＩコラーゲンｍＲＮＡの最大上方制御を達成し、電気信号が１００％の負荷サイクルで３０分間適用された時、ＭＭＰ−１の最大下方制御を達成したことが示された。膝の変形性関節症、軟骨疾患、欠損、及び損傷の治療において、特定され選択された信号で様々な遺伝子（例えば、アグリカンｍＲＮＡ、タイプＩＩコラーゲンｍＲＮＡ）の発現を上方制御し、また更にその他の遺伝子（例えば、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４）の発現を下方制御するような信号を選択的に生成するための特別に設計された装置の開発が望まれている。好ましくは、前記装置は、持ち運びでき、幅広い種類の特定された信号を伝達するようにプログラムすることができ、筋骨格系（骨、軟骨、腱、及び筋肉）、心血管系（血管新生、血管修復、血管再生）、皮膚及び創傷治癒、及び腫瘍転移の予防の幅広い種類の選択的な疾患の遺伝子発現を制御するものである。本発明は、この分野におけるこれらの必要性を満たすために設計されたものである。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、ヒト膝関節の患部及び損傷組織を治療するための非侵襲性電磁治療法及びその装置を提供することにより、本分野の上述した必要性を満たすものである。本発明に従ったそのような方法は、約４．６Ｖ〜７．６Ｖのピーク間電圧を有する６０ｋＨｚの正弦波と、約３０分間生成される１００％の負荷サイクル信号と、前記１００％の負荷サイクル信号のあと約１時間生成される５０％の負荷サイクル信号とを有する複合電気信号を生成する工程を含む。これらの信号は、メタロプロテアーゼを選択的に下方制御しながら、アグリカン及びタイプＩＩコラーゲン遺伝子発現を選択的に上方制御する。これらの複合電気信号は患者の膝近傍の電極又はコイルに伝達され、患部及び／若しくは損傷組織を治療するための特定され選択された電磁場を生成する。
【０００５】
本発明の方法によれば、異なる負荷サイクルモードが２４時間の間で生成するように選択される。第１のモードでは、複合電気信号と３つの追加的な５０％のデューティサークル信号が生成され、第２モードでは、複合電気信号と２つの追加的な５０％の負荷サイクル信号が生成され、第３のモードでは、複合電気信号と１つの追加的な５０％の負荷サイクル信号が生成される。異なる電圧モードが、患者の膝の外周に応じて選択される。
【０００６】
本発明に従った、ヒトの膝関節の患部組織の治療用に選択された電場又は電磁場を生成するための電極へ適用するための特定され選択された信号を生成するための装置は、癌の治療及び癌転移の予防において、アグリカン遺伝子発現及び／又はタイプＩＩコラーゲン遺伝子発現を選択的に上方制御し、且つメタロプロテアーゼ及びその他のプロテアーゼを選択的に下方制御する複合電気信号を生成する信号発生器と、場生成のために前記複合電気信号を電極に伝達する導線又は無線接続とを有する。前記信号発生器は、この信号発生器を異なる日に異なるモードへ切り替える、手動又は自動でできるスイッチを含む。前記信号発生器には、前記複合電気信号を所定の治療時間に選択的に生成する時刻データに応答する、マイクロコントローラがある。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明は、図１〜１１を参照して以下に詳細に説明されている。当業者は、本明細書のそれら図面に関して与えられた説明が、例示的目的のみであり、本発明の範囲を限定することを全く意図したものでないことは、理解されるであろう。本発明の範囲に関する全ての質問は、付随の請求の範囲を参照することにより解決されるであろう。
【０００８】
定義：
ここで使用される用語「信号」は、装置によって出力される機械的信号、超音波信号、電磁信号、及び電気信号を含む。
【０００９】
ここで使用される用語「場」は、標的組織内の電場を言及し、その電場は、混合場か、又はパルス電磁場、或いは直流、静電結合、又は誘電結合により生成されたものである。
【００１０】
図面で示した実施例の説明：
本発明は、患者の膝に、望ましい治療効果を提供するために、静電若しくは誘電結合電場の適用を可能にする携帯型装置である。前記装置は、治療を受ける患者への刺激信号を制御するシステムコーディネータを提供する。前記システムコーディネータは、最初のプログラムダウンロード及びその後の装置修正のためのプログラミングへのアップグレードの全制御を受け取り、取り付け及びモード設定のために限定された制御能力を装置のインストーラへ許容する。様々な電源又は固定電源が装置への動力として使用される。時間、曜日、及び日付情報が、異なる時刻又は週での異なる治療のためのモードパラメータを設定するのに使用される。そのような情報はまた、履歴評価のために、古くなった記録の保管及び検索に使用される。
【００１１】
本発明の装置は、様々なモードの様々な継続期間、振幅、周波数、負荷サイクル、及び波形の信号を発するように設計されている。前記信号の特性は、前述の関連出願で詳細に説明されているように、遺伝子発現を選択的に上方制御及び下方制御するように選択される。そのような信号は、単一または複合として構成される。単一信号は、所定の継続期間、振幅、周波数、及び負荷サイクルの１つの信号として定義される。複合信号は、各単一信号間のオフブレークが存在する又は存在しない、連続的に適用された２若しくはそれ以上の単一信号として定義される。複合信号の単一信号コンポーネントはお互いに一致しているか、又は継続期限、振幅、周波数、及び／又は負荷サイクルにおいてお互いに異なるかもしれない。
【００１２】
そのような信号の幾つかの実施例が図面に示され、選択された遺伝子発現の最大制御を達成するために、様々な信号構成がどのようにして設計するかが示されている。例えば、微量に培養された関節軟骨細胞がインターロイキン１Ｂ（ＩＬ−１Ｂ）に曝されると、ＭＭＰ−1  ｍＲＮＡの急増が起こる（変形性関節症で起こる）。しかしながら、図１に示したように、１００％の負荷サイクルで静電結合電場２０ｍＶ／ｃｍ（６０ｋＨｚの正弦波）が３０分間適用されると、ＭＭＰ−1ｍＲＮＡの下方制御が急激になる。従って、この特定された信号の２４時間当たり僅か１回の３０分間が、ＭＭＰ−１  ｍＲＮＡ、及び（癌治療及び癌転移の予防に使用される）その他のプロテアーゼの下方制御を維持するのに最適である。ただし、アグリカンｍＲＮＡの上方制御に関して、ＩＬ−１Ｂの存在下１００％の負荷サイクルで３０分間の後、直ぐに５０％の負荷サイクルで１時間の複合信号は、図２に示されているようにアグリカンｍＲＮＡの１０倍の増加をおこす。この複合信号は、信号が４時間間隔で適用される２つの単一信号（それぞれが１００％の負荷サイクルで３０分間）よりも５倍も効果的である。図３に示されているように、アグリカン及びタイプＩＩコラーゲン遺伝子発現は機能の点で相補的なので、タイプＩＩコラーゲン  ｍＲＮＡの上方制御は同一のパターンに従う。
【００１３】
図４および図５には、遺伝子発現の産生を増加させる単一及び複合信号の様々な組み合わせの効果が示されており、例えば、アグリカンｍＲＮＡの上方制御に起因するヘキソサミン産生の増加及びタイプＩＩコラーゲンｍＲＮＡの下方制御に起因するヒドロキシプロリン産生の増加である。当業者は、最初の複合信号（１００％の負荷サイクルで３０分、その後５０％の負荷サイクルで１時間）がＭＭＰ−１  ＲＮＡを（最初の３０分間で）下方制御し、タイプＩＩコラーゲンｍＲＮＡを（後の１時間で）上方制御することを理解するであろう。別の５０％の負荷サイクル信号が、後で４．５時間適用され、さらにアグリカンｍＲＮＡ及びタイプＩＩコラーゲンｍＲＮＡに関する遺伝子発現をあと押しする。ＭＭＰ−１に関する遺伝子発現は全２４時間の間の初期には下方制御されるので（図１）、１００％の負荷サイクルで３０分間の信号を繰り返す必要はない。図４及び図５に示されているように、上記で説明した信号構成の適用により、ＩＬ−１Ｂが不在の場合、ヘキソサミン及びヒドロキシプロリンそれぞれの産生が１．６及び１．７倍増加し、ＩＬ−１Ｂが存在する場合、さらに大きく増加する（それぞれ２．５及び３倍増加）。
【００１４】
ヘキソサミン産生のさらに大きな増加に関して、２４時間当たり、５０％の負荷サイクルの第３の信号が産生を３．４倍押し上げ、５０％の負荷サイクルの第４の信号が産生を４．８倍に押し上げる（図６）。従って、信号の列（複合信号の後に３つの単一信号）が、この構成を使って、２４時間当たり最大のヘキソサミン産生を提供する。図７に示されているように、同一の構成が、ヒドロキシプロリン産生をそれぞれ、１．９、２．０及び１．９倍増加させている。その他の構成は、当業者により容易に考案される。例えば、８．３％の負荷サイクルを６時間適用することにより、ヒドロキシプロリンが５．１倍増加する。これは、ＭＭＰ−１を下方制御するために３０分間適用される１００％の負荷サイクルと共に、ヘキソサミン刺激のために１時間適用される５０％の負荷サイクルで構成にすることもできる。これらの例は、どのように異なる遺伝子発現が、同じ２４時間信号構成で上方制御及び下方制御されることができるかを示すために提供されている。
【００１５】
本発明の装置は、１若しくはそれ以上の（それぞれが様々な信号構成を適用する）モードを提供するように設計されている。例えば、図８に示しているように、１つのモードは、２４時間サイクルで複合信号の後、単一信号を４．５時間、５時間、及び更に５時間間隔で適用するように設計されている。モード２は、２４時間サイクルで最初の複合信号の後、２つの信号を４．５及び９．５時間後に適用するように設計されている。モード３は、２４時間サイクルで複合信号および４．５時間後に単一信号を適用するように設計されている。従って、患者は、１日２４時間使用するモード１に切り替えられ、日中のみ使用するモード２に切り替えられ、夜中のみに使用するモード３に切り替えられる装置を着用することができる。前記装置が、様々な期間に対してその日その日で１若しくは様々なモードで様々な複合及び単一信号構成で、様々な波形、振幅、期間、周波数、及び負荷サイクルの電場を適用するように構成できることは、当業者にとっては明白である。
【００１６】
図９に示されているように、本発明の装置は、膝の関節の内側と外側の皮膚に置かれた２つの柔軟な接着性の導電性電極１０、１２に接続されている。短いＶＥＬＣＲＯ（商標）ラップ１４又はその他の物質が前記電極１０、１２の周りに巻き付けられ、その電極を適当な位置に保持し、又は図９Ｂに示されているように電極１０、１２が、布膝ラップ又は固定器（ブレース）２２の中へ収まることにより、前記電極１０，１２は前記ラップ又は固定器２２の交換可能な部分であって、そのような手段で前記ラップ又は固定器２２に保持され、それにより関節のレベルで膝の内側と外側の望ましい位置に上手く接触することが確実に成る。
【００１７】
本発明の携帯型信号発生器１８は、好ましくは、小型で（約３×２×１／２インチ）、軽量で（６〜８オンス）、標準電池で（例えば、９ボルト）電源を供給できるものである。前記装置は持ち運びでき、その電池パックがある若しくはなしで、ＶＥＬＣＲＯ（商標）ストラップ１４により膝ラップ若しくは固定器（ブレース）２２に取り付けられるか、又は前記ラップ若しくは固定器２２のパウチ２４の中へ収められるかのいずれかで装着され、前記信号発生器１８は、ベルト位置（ウエスト）でパウチ又はホルスター２６の中（図９Ｂ）に装着されるか、又はＶＥＬＣＲＯ（商標）ストラップ若しくはスナップ（図示せず）によって大腿部若しくはふくらはぎに固定されることにより、膝上又は膝下で装着される。前記携帯型信号発生器は、無線接続（例えば、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ）を使用することもできるが、１若しくはそれ以上の柔軟な導線１６によって前記電極１０、１２に接続される。
【００１８】
本発明の静電結合実施例に従って使用される電極１０、１２は、それぞれが柔軟な非金属で約２×２インチのサイズで接着性のあるものである。図９Ａに示しているように、１つの電極は、膝の内側に装着されており、別の電極は膝の外側に装着されている。示されているように、両方の電極１０、１２は、ほぼ膝関節のレベルに装着される。前記電極は、好ましくは、約５〜７日毎に取り替えられる使い捨てである。前記膝ラップ若しくは固定器２２は、前記電極１０、１２を覆って適合するか、又は前記ラップ若しくは固定器２２は、前記電極１０、１２が関節の各側（内側及び外側）で適切な間隔を置いて配置できる切欠き（カットアウト）を有するかのいずれかである。
【００１９】
本発明の別の実施形態に従えば、図９Ｃに示してあるタイプの誘導結合装置を使用して適切な電場が疾患又は外傷関節軟骨に送られることができる。前記電場は、膝ラップ若しくは固定器２２の中に挿入されて、且つ膝及びその中央の上にすべり落とされたＮ回巻きのコイル２０によって膝に生成される。電池式電流供給は、前記携帯型信号発生器からのコイル導線に接続されて、時間可変電流が前記コイルを通って流れる。この電流は磁場を生成しこの電場が次に時間可変電場を生成する。当然のことながら、電流の振幅、周波数、負荷サイクル、及び波形が電源から制御でき、それにより電場に対して治療に有効な値を生成する。
【００２０】
２００３年６月９日に申請された前述の関連出願に開示されているように、前記電極１０、１２又は誘導結合コイル２０に適用される前記携帯型信号発生器１８により出力される電圧は、以下のように患者の膝の外周に依拠する：
スイッチの位置       膝の外周               電圧出力        
１        小（１５インチ未満）        ４．６Ｖｐ−ｐ±１０％
２        中（１５〜１６インチ）      ５．０Ｖｐ−ｐ±１０％
３        大（１６．１〜１８インチ）  ５．６Ｖｐ−ｐ±１０％
４        特大（１８インチを超える）  ７．６Ｖｐ−ｐ±１０％
すなわち、異なる電圧出力が、患者の膝関節のサイズに基づいて、装置の異なるスイッチの位置で提供される。皮膚−電極間インターフェースの電流は、１０ｍＡを越えないように設定されている。
【００２１】
信号モードは、以下のように選択される：
信号モード 最大治療時間
１                      ２４時間／日
２                      １６時間／日
３                        ８時間／日
したがって、前記信号モード（８、１６、又は２４時間）に従って、３つの位置を有する負荷サイクル／サイクル時間スイッチが設定される。
【００２２】
患者は、電圧（膝サイズに基づいた）及びサイクル時間を設定するスイッチへのアクセスを持たないのが好ましく、それによりモード変更は、治療している医師又は看護士よってのみ行われる。
【００２３】
回路の説明：
図１０は、本発明の携帯型電気療法装置１８の回路図である。図示しているように、患者（ユーザ）及びプログラマーのインターフェース１０５が、有線若しくは無線接続を介してマイクロコントローラ１１０に接続されるが、これは、ＰＣ、ラップトップ、又はＰＤＡを介して情報を表示又は検索するためにオペレーティングシステム、ソースコード、及びアプリケーションインターフェースをダウンロードする。前記インターフェース１０５はまた、前記装置１８が使用中であることを患者に知らせる電源表示（図示せず）も含む。前記マイクロコントローラ１１０は、格納されたプログラム手順を実行することにより、前記回路の残りの部分と前記ユーザインターフェースを連携させる。前記装置１８は、ワイヤー又は表示パネルに拘束されていない独立コントローラとして機能し、クロックカレンダーチップ１２０から受け取る前記オペレーティングプログラムの日付、曜日、及び時間に従って前記信号出力を制御する。前記マイクロコントローラ１１０はまた、前記回路から電流検出１９０、電源１４０、１５０等のデータ、及びクロックカレンダーチップ１２０からの曜日、日付、及び時間などのデータを読み込み、前記プログラムコーディネータ（１１０、１０５）によって後から読み込むために、このデータを格納する。前記クロックカレンダーチップ１２０は、好ましくは、別個の電池で電力が供給されて、日付、曜日、及び時間が独立して保持され、それにより前記マイクロコントローラ１１０が、電源又はユーザによる割り込みにより影響を受けない外部参照をすることができる。調節スイッチ電圧変換器１３０は、様々な電池電圧から又は固定電源１４０から電力を受け入れ、前記装置１８に電力を供給するために安定化した５ボルト（ＶＣＣ）出力１５０を供給し、前記マイクロコントローラ１１０により制御された、スイッチ電圧変換器１６０に供給されるスイッチ済み５ボルト電圧出力を供給する。前記スイッチ電圧変換器１６０は、正の５ボルトを取り入れ、負の５ボルト出力を生成し、出力ドライブ増幅器１７０に供給する。前記マイクロコントローラ１１０の制御下の前記ドライブ増幅器１７０は、負荷刺激器（ロードステミュレーター）１８０を介して、前記出力信号（前記インストーラで決定された１０ｍＡｍｐｓ未満でピーク間４．６〜７．６ボルト）を前記電極１０、１２又はコイル２０に供給する。
【００２４】
前記電流は、前記電極１０、１２、又はコイル２０が適切に配置される時の適切なドレインを検出するフィードバック回路（ＣＳ）１９０に返され、前記装置１８及び電極１０、１２、又はコイル２０が評価期間の間に患者に適切に装着されているかどうかを前記プログラムコーディネータ（インストーラ）に知らせる。前記負荷（ロード）は、前記電極１０、１２又はコイル２０が適切に配置され、電流が流れ電場を生成する時に直面する電流（引き込み）である。
【００２５】
図１０の回路の回路図が図１１に示されている。同様の要素は、同様の参照番号で示されている。前記装置１８のインターフェース１０５は、信号モード及び前記膝外周を手動又は自動で選択するための前述したスイッチを含む。好ましくは、これらのスイッチ（手動又はソフトウエアで作動する）は、医師又は看護士によってのみ修正され、これにより患者が治療計画を修正することを防ぐ。前記実際のモード及び膝外周スイッチは、前記マイクロコントローラ１１０内で達成される。１実施形態において、医療関係者又は患者はＰＣ、ＰＤＡ、又はその他の装置を使って、適切な操作に望ましいように前記インターフェース１０５及びマイクロコントローラ１１０を介して前記装置１８を設定する。患者は、前記インターフェース１０５の電源表示ＬＥＤが点いていれば、前記装置１８への電源がＯＮであることが判断できるであろう。
【００２６】
当業者は、本発明の装置が、静電結合の実施例では電極に、誘導結合の実施例ではコイル又はソレノイドに駆動信号を提供するように使用されることは理解するであろう。同一の又は追加のモードスイッチが前記静電結合の実施例と誘導結合の実施例との間の選択に使用され、それに応じてそれぞれの駆動信号が提供される。
【００２７】
本発明の実施について上記で詳細に説明してきたが、本発明の新規の教示及び利点から実質的に逸脱しない範囲で多くの追加の修正が可能であることは、当業者は容易に理解するであろう。そのような修正はすべて、付随の請求の範囲で定義されている本発明の範囲内に含まれるように意図されるものである。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
本発明は、付随の図面を参照することにより、より理解されるであろう。
【図１】図１は、関節軟骨がインターロイキン（ＩＬ−１Ｂ）の存在下に１００％の負荷サイクルで３０分間の２０ｍＶ／ｃｍの静電結合場に曝された時のＭＭＰ−１  ｍＲＮＡ遺伝子発現の反応をグラフで示したものである。示されているように、ＭＭＰ−１  ｍＲＮＡの発現は２４時間の終わりには激減した。
【図２】図２は、関節軟骨細胞がＩＬ−１Ｂの存在下で３つの異なる信号タイプの２０ｍＶ／ｃｍの静電結合場に曝された時のアグリカンｍＲＮＡ遺伝子発現の反応をグラフで示したものである。示されているように、アグリカンｍＲＮＡの発現は、１つの単一信号（１００％の負荷サイクルで３０分間）又は一度繰り返された同一の単一信号に比べて、１つの複合信号（１００％の負荷サイクルで３０分間の後、直ぐ５０％の負荷サイクルで１時間）対の場合が最適である。
【図３】図３は、関節軟骨細胞がＩＬ−１Ｂの存在下３つの異なる信号タイプの２０ｍＶ／ｃｍの静電結合場に曝された時のタイプＩＩコラーゲンｍＲＮＡ遺伝子発現の反応をグラフで示したものである。示されているように、タイプＩＩコラーゲンｍＲＮＡの発現は、１つの単一信号（１００％の負荷サイクルで３０分間）又は一度繰り返された同一の単一信号に比べて、１つの複合信号（１００％の負荷サイクルで３０分間の後、直ぐに５０％の負荷サイクルで１時間）の場合が最適である。
【図４】図４は、培地にＩＬ−１Ｂが存在する又は存在しない状態で、関節軟骨細胞が複合信号の静電結合場２０ｍＶ／ｃｍ（１００％の負荷サイクルで３０分間の後、直ちに５０％の負荷サイクルで１時間）に曝された後、４時間半後に５０％の負荷サイクルで１時間の単一信号に曝された時のヘキソサミン産生の反応をグラフで示したものである。示されているように、電気刺激により、ＩＬ−１Ｂ不在下でヘキソサミンの産生が１．６倍増加し、ＩＬ−１Ｂの存在下でヘキソサミンの産生が２．５倍増加した。
【図５】図５は、培地にＩＬ−１Ｂが存在する又は存在しない状態で、関節軟骨細胞が複合信号の２０ｍＶ／ｃｍの静電結合場（１００％の負荷サイクルで３０分間の後、直ちに５０％の負荷サイクルで１時間）に曝された後、４時間半後に５０％の負荷サイクルで１時間の単一信号に曝された時のヒドロキシプロリン産生の反応をグラフで示したものである。示されているように、電気刺激により、ＩＬ−１Ｂ不在下でヒドロキシプロリンの産生が１．７倍増加し、ＩＬ−１Ｂの存在下でヒドロキシプロリンの産生が３倍増加した。
【図６】図６は、関節軟骨細胞が様々な信号タイプの静電結合場に曝された時のヘキソサミン産生の反応をグラフで示したものである。示されているように、複合信号（１００％の負荷サイクルで３０分間、５０％の負荷サイクルで１時間）の後１〜３回の単一信号（それぞれ５０％の負荷サイクルで１時間）の繰り返しから成る信号の列は、ヘキソサミン産生で５倍増加したが、単一信号（５０％の負荷サイクルで１時間）のより少ない繰り返しを含む信号の列では、ヘキソサミン産生はより少ない増加だった。
【図７】図７は、関節軟骨細胞が様々な信号タイプの容量結合場に曝された時のヒドロキシプロリン産生の反応をグラフで示したものである。示されているように、複合信号（１００％の負荷サイクルで３０分間及び５０％の負荷サイクルで１時間）の後１〜３回の単一信号（それぞれ５０％の負荷サイクルで１時間）の繰り返しから成る信号の列は、単一信号の１回、２回、又は３回の繰り返しで、ヒドロキシプロリン産生が約２倍に増加している。
【図８】図８は、様々な装置単一モードの実施例の反応をグラフで示したものである。示されているように、各モードは、複合信号（１００％の負荷サイクルで３０分間及び５０％の負荷サイクルで１時間）で始まる。
【図９Ａ】図９Ａは、静電結合のために、膝の関節で内側と外側に適用された接着性の柔軟な電極を伴ったヒトの膝を図形で示したものである。
【図９Ｂ】図９Ｂは、膝の周りで電極とコイルを覆った布ラップ又は固定器を伴い、携帯型信号発生器を保持する、前記ラップ又は固定器のポケットと、電源パックを保持する、ベルトに装着されたポケットとを伴った下部胴体を図形で示したものである。
【図９Ｃ】図９Ｃは、誘導結合のために、膝の周りでコイルを覆う布ラップ又は固定器を伴ったヒトの膝を図形で示したものである。
【図１０】図１０は、本発明の携帯型信号発生器の回路構成のブロック図であり、基本信号及び制御フローが示されている。各ブロックでは、特定の回路およびそれらの機能の概要を示す。ＶＣＣ＝電圧制御回路又は制御電圧源、ＣＳ＝電流検出回路、及びＯｐ−Ａｍｐ＝オペアンプ（演算増幅器）又は出力ドライブ増幅器。
【図１１】図１１は、図１０の回路の概略図である。
【図１】
2007523671.tif 000003
【図２】
2007523671.tif 000004
【図３】
2007523671.tif 000005
【図４】
2007523671.tif 000006
【図５】
2007523671.tif 000007
【図６】
2007523671.tif 000008
【図７】
2007523671.tif 000009
【図８】
2007523671.tif 000010
【図９Ａ】
2007523671.tif 000011
【図９Ｂ】
2007523671.tif 000012
【図９Ｃ】
2007523671.tif 000013
【図１０】
2007523671.tif 000014
【図１１】
2007523671.tif 000015
【国際調査報告】
2007523671.tif 000016