(57)【要約】  本発明は新規二環式化合物、種々医薬としての応用、例えば、細菌感染の処置など、ペプチジルデホルミラーゼ・インヒビターによる処置を施し得る障害の処置へのこれら化合物の使用、およびこれら化合物を含有してなる医薬組成物を目的とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007500728.tif 000067
［ただし、式中、
ｎは１、２または３である；
Ｚは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−および−ＮＲ４−から選択される(式中、Ｒ４は水素、ヒドロキシ、ハロおよびＣ１−４アルキルから選択される)；
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ５ＯＲ６、−ＸＮＲ５ＣＯＲ６および−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６から選択される(式中、Ｘは結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンおよびＣ２−６アルキニレンから選択される；式中、Ｘにはハロ、ヒドロキシおよびシアノが任意に置換し得る；Ｒ５は水素、ヒドロキシおよびＣ１−４アルキルから選択される；また、Ｒ６は水素およびＣ１−４アルキルから選択される)；
Ｒ２は水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、ハロ置換Ｃ１−１２アルキル、−ＸＯＲ５、−ＸＯＲ７、−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ５、−ＸＯＣ(Ｏ)Ｒ５、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ７、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ５ＯＲ６、−ＸＲ７、−ＸＣＨＲ７Ｒ７、−ＸＣ(Ｏ)Ｒ６、−ＸＯＸＯＲ６、−ＸＯＸＯＲ７、−ＸＣ(Ｏ)Ｒ７、−ＸＣ≡Ｎ、−ＸＣ(Ｏ)ＸＲ７、−ＸＯＸＲ７、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ５ＸＲ７および−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ５ＸＮＲ５Ｒ６から選択される；式中、Ｘ、Ｒ５およびＲ６は上記のとおりであり、Ｒ７はＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−８ヘテロアリールから選択される；Ｒ７のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールにはいずれにもハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ハロ置換Ｃ１−４アルキルおよび−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ５から選択される１ないし３個の基が任意に置換し得る；式中、ＸおよびＲ５は上記のとおりである；ただし、Ｒ１とＲ２が共に水素であることはできない；Ｒ１が−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＯＨである場合、Ｒ２は水素ではない；Ｒ１とＲ２は共に水素でない；
Ｒ３は水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキルおよびハロ置換Ｃ１−６アルコキシから選択される]
で示される化合物およびその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、異性体およびプロドラッグ。
【請求項２】
ｎが１または２であり；
Ｚが−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−および−Ｓ−から選択されるものであり；
Ｒ１が水素、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ５ＯＲ６および−ＸＮＲ５ＣＯＲ６から選択されるものであり(式中、Ｘは結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンおよびＣ２−６アルキニレンから選択される；式中、Ｘにはヒドロキシが任意に置換し得る；Ｒ５は水素、ヒドロキシおよびＣ１−４アルキルから選択される；また、Ｒ６は水素およびＣ１−４アルキルから選択される)；
Ｒ２が水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、ハロ置換Ｃ１−１２アルキル、−ＸＯＲ５、−ＸＯＲ７、−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ５、−ＸＯＣ(Ｏ)Ｒ５、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ７、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ５ＯＲ６、−ＸＲ７、−ＸＣＨＲ７Ｒ７、−ＸＣ(Ｏ)Ｒ６、−ＸＯＸＯＲ６、−ＸＯＸＯＲ７、−ＸＯＸＲ７、−ＸＣ(Ｏ)Ｒ７、−ＸＣ≡Ｎ、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ５ＸＲ７および−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ５ＸＮＲ５Ｒ６から選択されるものであり(式中、Ｘ、Ｒ５およびＲ６は上記のとおりであり、Ｒ７はＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−８ヘテロアリールから選択される；Ｒ７のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールにはいずれにもハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノおよび−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ５から選択される１ないし３個の基が置換し得る；式中、ＸおよびＲ５は上記のとおりである)；
Ｒ３が水素およびハロから選択されるものである；
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｎが１であり；
Ｒ１が水素、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ５ＯＲ６および−ＸＮＲ５ＣＯＲ６から選択されるものであり(式中、Ｘは結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンおよびＣ２−６アルキニレンから選択される；式中、Ｘにはヒドロキシが任意に置換し得る；Ｒ５は水素、ヒドロキシおよびＣ１−４アルキルから選択される；また、Ｒ６は水素およびＣ１−４アルキルから選択される)；
Ｒ２が水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、ハロ置換Ｃ１−１２アルキル、−ＸＯＲ５、−ＸＯＲ７、−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ５、−ＸＯＣ(Ｏ)Ｒ５、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ７、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ５ＯＲ６、−ＸＲ７、−ＸＣＨＲ７Ｒ７、−ＸＣ(Ｏ)Ｒ６、−ＸＯＸＯＲ６、−ＸＯＸＯＲ７、−ＸＯＸＲ７、−ＸＣ(Ｏ)Ｒ７、−ＸＣ≡Ｎ、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ５ＸＲ７および−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ５ＸＮＲ５Ｒ６から選択されるものであり(式中、Ｘ、Ｒ５およびＲ６は上記のとおりであり、Ｒ７はＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−８ヘテロアリールから選択される；Ｒ７のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールにはいずれにもハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノおよび−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ５から選択される１ないし３個の基が置換し得る；式中、ＸおよびＲ５は上記のとおりである)；
Ｒ３が水素およびハロから選択されるものである；
請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが−Ｓ−である請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素、メトキシ−カルバモイル−メチル、ヒドロキシ−カルバモイル−メチル、ヒドロキシ−カルバモイル−ヒドロキシ−メチル、(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチルおよび(アセチル−ヒドロキシ−アミノ)−メチルから選択されるものである請求項３記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が水素、カルバモイル−メチル、シアノ−メチル、メチル、シクロプロピル−メチル、ベンジル、ヒドロキシ−カルバモイル−メチル、２−メトキシ−エチル、３,３,３−トリフルオロ−プロピル、３−メチル−ブチル、４−メチル−ペンチル、ペンチル、シクロブチル−メチル、１−メチル−２−オキソ−２−フェニル−エチル、シクロヘキシル−メチル、シクロヘキシル−エチル、３,３−ジメチル−２−オキソ−ブチル、３−ブテニル、ピリジン−２−イル−カルバモイル−メチル、(３,４−ジフルオロ−フェニルカルバモイル)−メチル、(２,６−ジエチル−フェニルカルバモイル)−メチル、［１−(４−フルオロ−フェニル)−エチル−カルバモイル］−メチル、２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル、(２,５−ジフルオロ−ベンジルカルバモイル)−メチル、プロピル−カルバモイル−メチル、(２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル)−メチル、ブチル、フェネチル、ホルミル−ヒドロキシ−アミノ、１−カルバモイル−エチル、２−［１,３］ジオキソラン−２−イル−エチル、テトラヒドロ−ピラン−２−イル−メチル、２−フルオロ−ベンジル、４−フルオロ−ベンジル、２,４−ジフルオロ−ベンジル、２−シアノ−ベンジル、３−シアノ−ベンジル、４−シアノ−ベンジル、３−メトキシ−ベンジル、２−(４−シアノ−フェニル)−２−オキソ−エチル、カルボキシ−メチル、２−(４−カルボキシ−メチル−エステル−フェニル)−２−オキソ−エチル、ピリジン−３−イル−カルバモイル−メチル、３,７−ジメチル−オクチル、２−オキソ−ブチル、２−(２−メトキシ−エトキシ)−エチル、３,３−ジフェニル−プロピル、エチル、２−エチル−ブチル、３−フルオロ−プロピル、３−ベンジルオキシ−プロピル、４−フェノキシ−ブチル、２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル、２−(４−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル、４−カルボキシ−ベンジル、２−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−エチル、ノニル、３−メトキシ−カルボニル−プロピル、４−シアノ−ブチル、３−メチル−２−ブテニル、フェニル−プロピル、エトキシ−エチル、４−メチル−３−ペンテニル、フェノキシ−エチル、４−メトキシカルボニル−ブチル、４−アセトキシ−ブチル、４−プロピオニルオキシ−ブチルおよびヘキシルから選択されるものである請求項３記載の化合物。
【請求項７】
請求項１記載の化合物の治療有効量と医薬的に許容し得る添加剤とを組合わせて含む、医薬組成物。
【請求項８】
ＰＤＦ活性の阻害により疾患の病理および／または症候を予防、阻害または回復させ得る動物の疾患の処置方法であって、請求項１記載の化合物の治療有効量を該動物に投与することを特徴とする方法。
【請求項９】
ＰＤＦ活性が疾患の病理および／または症候に寄与する動物疾患処置のための医薬の製造における請求項１記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願のクロス・リファレンス
本出願は米国仮特許出願第６０／４９１,７６５号(２００３年７月３１日出願)の優先権の利益を請求するものである。この出願の全開示をそのまま本明細書において参照により本明細書の一部とする。
【０００２】
技術分野
本発明は新規二環式化合物、種々医薬としての応用、例えば、細菌感染の処置など、ペプチド・デホルミラーゼ・インヒビターによる処置を施し得る障害の処置へのこれら化合物の使用、およびこれら化合物を含有してなる医薬組成物を目的とする。
【０００３】
背景技術
宿主生物における微生物感染の処置では、できるだけ宿主に害とならないように、微生物を殺す有効な手段を必要とする。従って、病原となる微生物に特有の性質を標的とする薬剤が処置のために望ましい。ペニシリンはかかる薬剤のあまりにも有名な例である。ペニシリンは細菌(バクテリア)の細胞壁の生合成を阻害することによって作用する。哺乳動物の細胞は、生存のために細胞壁を必要としないので、細菌に感染したヒトにペニシリンを投与すると、ヒトの細胞を殺すことなく細菌を殺すことができる。しかし、抗生物質と抗菌剤の使用は、これら薬剤に対する耐性を増大させる結果となる。細菌は古典的な、より広範に使用されている抗微生物剤に対し耐性となるので、微生物感染に罹患しているヒトおよび非ヒト動物を有効に処置するためには、新しい抗微生物剤を開発しなければならない。
【０００４】
ペプチド・デホルミラーゼは細菌などの原核生物に見出されるメタロペプチダーゼである。原核生物でのタンパク質合成はＮ−ホルミルメチオニン(ｆＭet)で始まる。タンパク質合成の開始後、ホルミル基は酵素ペプチド・デホルミラーゼ(ＰＤＦ)により除かれる；この活性はタンパク質の成熟に必須である。ＰＤＦは細菌の増殖に必要であることが示されている(Chang et al., J. Bacteriol., Vol. 171, pp. 4071-4072 (1989); Meinnel et al., J. Bacteriol., Vol. 176, No. 23, pp. 7387-7390 (1994); Mazel et al., EMBO J., Vol. 13, No. 4, pp. 914-23 (1994))。真核生物のタンパク質合成は、その開始に際しｆＭetに依存しないので、ＰＤＦを阻害する薬剤は新しい抗微生物剤および抗細菌剤の開発にとって魅力的な候補である。原核生物(病原性原核生物を含む)については文献(Balows A, Truper HG, Dworkin M, Harder W and Schleifer K-H (eds.),“The Prokaryotes(原核生物)”, 2nd ed., New York: Springer-Verlag Q. (1992); and Holt JG (Editor-in-chief), “Bergey & Apos, S., Manual of Systematic Bacteriology(系統細菌学マニュアル)”, Vols. 1-4, Baltimore: Williams & Wilkins (1982,1986,1989))に記載がある。
【０００５】
ＰＤＦはメタロプロテイナーゼ・スーパーファミリーの一種である。ＰＤＦがメタロプロテイナーゼを特徴付ける特徴の多くを担う一方、ＰＤＦではその二次／三次構造およびその活性部位に配位する金属イオンが、スーパーファミリーの他のメンバーと異なっている。メタロプロテイナーゼは通常の代謝の多くの局面において重要である。マトリックス・メタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)として既知のクラスのものが、細胞外マトリックスの分解など、組織改造作用に関わっている。これらの酵素は妊娠中の黄体の形成(参照；Liu et al., Endocrinology, Vol. 140, No. 11, pp. 5330-5338 (1999))、創傷治癒(Yamagiwa et al., Bone, Vol. 25, No. 2, pp. 197-203 (1999))、および健常児における骨増殖(Bord et al., Bone, Vol. 23, No. 1, pp. 7-12 (1998))などの正常または有益な生物事象において役割を果たすと信じられる。メタロプロテイナーゼの関与する障害は、癌、関節炎および自己免疫疾患などの数種の疾患に関係している。ＭＭＰが正常の生理過程において重要であるため、原核生物にのみ存在するメタロプロテイナーゼＰＤＦを阻害し、ＭＭＰの有意な阻害は回避する薬剤を開発することが好ましい。あるいは、ＰＤＦインヒビターがＭＭＰを阻害するとしても、ＭＭＰ阻害による副作用のリスクを、ＰＤＦを阻害する治療上の有益性が上回る場合にはこれも使用し得る。
【０００６】
広範囲の多様な化合物がＭＭＰおよび他のメタロプロテイナーゼの候補インヒビターとして開発されているが、ＰＤＦのインヒビターについての研究はそれ程広範囲ではない。既存の抗生物質に抵抗する細菌を処置するための新規な抗生物質を同定することの重要性に鑑み、評価用の新規ＰＤＦインヒビターを開発し、抗細菌剤および抗微生物剤として使用することが望ましい。本発明はこの必要性を満足するものである。
【０００７】
発明の開示
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2007500728.tif 000002
【０００８】
［ただし、式中、
ｎは１、２または３である；
Ｚは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−および−ＮＲ４−から選択される(式中、Ｒ４は水素、ヒドロキシ、ハロおよびＣ１−４アルキルから選択される)；
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ５ＯＲ６、−ＸＮＲ５ＣＯＲ６および−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６から選択される(式中、Ｘは結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンおよびＣ２−６アルキニレンから選択される；式中、Ｘにはハロ、ヒドロキシおよびシアノが任意に置換し得る；Ｒ５は水素、ヒドロキシおよびＣ１−４アルキルから選択される；また、Ｒ６は水素およびＣ１−４アルキルから選択される)；
Ｒ２は水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、ハロ置換Ｃ１−１２アルキル、−ＸＯＲ５、−ＸＯＲ７、−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ５、−ＸＯＣ(Ｏ)Ｒ５、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ７、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ５ＯＲ６、−ＸＲ７、−ＸＣＨＲ７Ｒ７、−ＸＣ(Ｏ)Ｒ６、−ＸＯＸＯＲ６、−ＸＯＸＯＲ７、−ＸＣ(Ｏ)Ｒ７、−ＸＣ≡Ｎ、−ＸＣ(Ｏ)ＸＲ７、−ＸＯＸＲ７、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ５ＸＲ７および−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ５ＸＮＲ５Ｒ６から選択される；式中、Ｘ、Ｒ５およびＲ６は上記のとおりであり、Ｒ７はＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−８ヘテロアリールから選択される；Ｒ７のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールにはいずれにもハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ハロ置換Ｃ１−４アルキルおよび−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ５から選択される１ないし３個の基が任意に置換し得る；式中、ＸおよびＲ５は上記のとおりである；ただし、ただし、Ｒ１とＲ２が共に水素であることはできない；Ｒ１が−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＯＨである場合、Ｒ２は水素ではない；Ｒ１とＲ２は共に水素でない；
Ｒ３は水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキルおよびハロ置換Ｃ１−６アルコキシから選択される]
で示される化合物およびそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、個々の異性体および異性体の混合物；およびかかる化合物の医薬的に許容し得る塩および溶媒和物(例えば、水和物)に関する。
【０００９】
本発明の第二の側面は、式Ｉで示される化合物、またはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体または異性体の混合物；またはその医薬的に許容し得る塩を、１種以上の適切な添加剤と混合して含有する医薬組成物である。
本発明の第三の側面は、ＰＤＦ活性の阻害により疾患の病理および／または症候を予防、阻害または回復させ得る動物の疾患の処置方法であって、式Ｉで示される化合物、またはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体または異性体の混合物；またはその医薬的に許容し得る塩の治療有効量を該動物に投与することを特徴とする方法である。
【００１０】
本発明の第四の側面は、ＰＤＦ活性が疾患の病理および／または症候に寄与する動物疾患処置のための医薬の製造における式Ｉで示される化合物の使用である。
本発明の第五の側面は、式Ｉで示される化合物、およびそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物；およびその医薬的に許容し得る塩の製造法である。
【００１１】
発明を実施するための最良の形態
本発明はＰＤＦ活性が介在する疾患の処置および／または予防に有用な化合物を提供する。また、かかる疾患または障害の処置方法をも提供する。
定義
本明細書においては、特に断りのない限り、以下のように定義する：
１つの基としての、または他の基、例えば、ハロ置換アルキル、アルコキシ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルホニルおよびアルキルスルフィニルの構造要素としての「アルキル」は、直鎖であるか、または分枝していてもよい。１つの基としての、または他の基の構造要素としての「アルケニル」は、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有し、直鎖であるか、または分枝していてもよい。好適なアルケニル基はビニルである。１つの基としての、または他の基および化合物の構造要素としての「アルキニル」は、少なくとも１つのＣ≡Ｃ三重結合を有し、また１つ以上のＣ＝Ｃ二重結合を有してもよく、可能な限り直鎖であるか、分枝であり得る。好適なアルキニル基はプロパルギルである。シクロアルキル基は、それ自体としてまたは他の基の構造要素として、３ないし８個の炭素原子、好ましくは３ないし６個の炭素原子を有し得る。「アルキレン」および「アルケニレン」はそれぞれ「アルキル」および「アルケニル」基から誘導される二価の基である。
【００１２】
「アリール」は６個ないし１０個の環炭素原子を含む単環状または縮合二環状芳香環集合体を意味する。例えば、Ｃ６−１２アリールはフェニル、ビフェニルまたはナフチルであり、好ましくはフェニルである。「アリレン」はアリール基から誘導される二価の基を意味する。例えば、本明細書にて使用されるアリレンは、フェニレン、ビフェニレンまたはナフチレンであり、好ましくはフェニレン、より好ましくは１,４-フェニレンである。
【００１３】
「ビシクロアリール」は表示された数の環炭素原子を含む二環式環の集合体を意味し、環が単結合によりつながるか、または縮合しており、その集合体を含む環の少なくとも１つは芳香族である。例えば、ビシクロアリールはナフチル、ビフェニルなどである。「トリシクロアリール」は表示された数の環炭素原子を含む三環式環の集合体を意味し、その場合の環は縮合しており、その集合体を含む環の少なくとも１つは芳香族である。例えば、トリシクロアリールはアントラセニルなどである。「ビシクロアリレン」はビシクロアリール基から誘導される二価の基である。「ヘテロトリシクロアリール」は本出願に定義したトリシクロアリールを意味するが、ただし、１個以上の炭素原子が−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−および−Ｓ(Ｏ)２−から選択されるヘテロ原子部分が置換わっている(式中、−ＮＲ−のＲは水素またはＣ１−４アルキルである)。「ヘテロトリシクロアリレン」はヘテロトリシクロアリール基から誘導される二価の基であり、例えば、５,７−ジヒドロ−オキサゾロ［４,５−ｆ］イソインドール−６−イレンである。「ヘテロビシクロアリール」は本出願に定義したビシクロアリールを意味するが、ただし、１個以上の炭素原子が−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−および−Ｓ(Ｏ)２−から選択されるヘテロ原子部分が置換わっている(式中、−ＮＲ−のＲは水素またはＣ１−４アルキルである)。例えば、Ｃ８−１０ヘテロビシクロアリレンは、式Ｉで示されるＹの説明に使用するように、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イルなどである。
【００１４】
「ハロ」または「ハロゲン」はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味し、好ましくはＦまたはＣｌである。ハロ置換アルキル基および化合物は部分的にハロゲン化されているか、または過ハロゲン化されており、ハロゲン化が複数である場合、ハロゲン置換基は同一でも異なってもよい。好適な過ハロゲン化アルキル基は、例えば、トリフルオロメチルである。
【００１５】
「ヘテロアリール」は本出願に定義するようなアリールを意味する；ただし、表示された１個以上の炭素原子はＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子部分と置換わっており、また各環は特に断りのない限り、５ないし６個の環原子から構成される。例えば、本出願に使用されるヘテロアリールは、チオフェニル、ピリジニル、フラニル、イソキサゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾ［１,３］ジオキソリル、好ましくはチオフェニル、フラニルまたはピリジニルである。「ヘテロアリレン」は本出願に定義するようなヘテロアリールを意味するが、ただし、環集合体は二価の基を含む。
【００１６】
「保護基」は以下の特性を有する化学基をいう：１)所望の官能性基と選択的に好収率で反応し、企図する反応に対し保護しようとするその反応に安定な保護された基質を生じること；２)保護された基質から選択的に除去可能であり、所望の官能性基を生じること；さらに３)かかる企図した反応に際し存在するまたは生成する他の官能基と適合し得る試薬により好収率で除去し得ること。適切な保護基の例は、文献(Greene et al., “Protective Groups in Organic Synthesis(有機合成における保護基)”, 2nd Ed., John Wiley & Sons, Inc., New York (1991))に見出し得る。好適なアミノ保護基は、限定されるものではないが、ベンジルオキシカルボニル(ＣＢｚ)、ｔ−ブチルオキシカルボニル(Ｂoc)、Ｔ−ブチルジメチルシリル(ＴＢＤＭＳ)、９−フルオレニルメチル−オキシカルボニル(Ｆmoc)、または適切な光感受性保護基、例えば、６−ニトロベラトリルオキシカルボニル(Ｎvoc)、ニトロピペロニル、ピレニルメトキシカルボニル、ニトロベンジル、ジメチルジメトキシベンジル、５−ブロモ−７−ニトロインドリニルなどである。好適なヒドロキシ保護基は、Ｆmoc、ＴＢＤＭＳ、光感受性保護基(例えば、ニトロベラトリルオキシメチル(Ｎvom))、Ｍom(メトキシメチルエーテル)、およびＭem(メトキシエトキシメチルエーテル)である。取分け好適な保護基はＮＰＥＯＣ(４−ニトロフェネチルオキシカルボニル)およびＮＰＥＯＭ(４−ニトロフェネチルオキシ−メチルオキシカルボニル)である。
【００１７】
発明の詳細な説明
本発明はＰＤＦ活性が仲介する疾患または障害の処置または予防に有用な化合物を提供する。一態様において、式Ｉで示される化合物では：ｎが１または２である；Ｚは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−および−Ｓ−から選択される；Ｒ１は水素、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ５ＯＲ６および−ＸＮＲ５ＣＯＲ６から選択される(式中、Ｘは結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンおよびＣ２−６アルキニレンから選択される；式中、Ｘにはヒドロキシが任意に置換し得る；Ｒ５は水素、ヒドロキシおよびＣ１−４アルキルから選択される；また、Ｒ６は水素およびＣ１−４アルキルから選択される)；Ｒ２は水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、ハロ置換Ｃ１−１２アルキル、−ＸＯＲ５、−ＸＯＲ７、−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ５、−ＸＯＣ(Ｏ)Ｒ５、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ７、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ５ＯＲ６、−ＸＲ７、−ＸＣＨＲ７Ｒ７、−ＸＣ(Ｏ)Ｒ６、−ＸＯＸＯＲ６、−ＸＯＸＯＲ７、−ＸＯＸＲ７、−ＸＣ(Ｏ)Ｒ７、−ＸＣ≡Ｎ、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ５ＸＲ７および−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ５ＸＮＲ５Ｒ６から選択される；式中、Ｘ、Ｒ５およびＲ６は上記のとおりであり、Ｒ７はＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−８ヘテロアリールから選択される；ただし、Ｒ７のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールにはいずれにもハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノおよび−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ５から選択される１ないし３個の基が任意に置換し得る；式中、ＸおよびＲ５は上記のとおりである；また、Ｒ３は水素およびハロから選択される。
【００１８】
もう一つの態様において、Ｒ１は水素、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ５ＯＲ６および−ＸＮＲ５ＣＯＲ６から選択される(式中、Ｘは結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンおよびＣ２−６アルキニレンから選択される；式中、Ｘにはヒドロキシが任意に置換し得る；Ｒ５は水素、ヒドロキシおよびＣ１−４アルキルから選択される；また、Ｒ６は水素およびＣ１−４アルキルから選択される)；Ｒ２は水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、ハロ置換Ｃ１−１２アルキル、−ＸＯＲ５、−ＸＯＲ７、−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ５、−ＸＯＣ(Ｏ)Ｒ５、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ７、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ５ＯＲ６、−ＸＲ７、−ＸＣＨＲ７Ｒ７、−ＸＣ(Ｏ)Ｒ６、−ＸＯＸＯＲ６、−ＸＯＸＯＲ７、−ＸＯＸＲ７、−ＸＣ(Ｏ)Ｒ７、−ＸＣ≡Ｎ、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ５ＸＲ７および−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ５ＸＮＲ５Ｒ６から選択される；式中、Ｘ、Ｒ５およびＲ６は上記のとおりであり、Ｒ７はＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−８ヘテロアリールから選択される；ただし、Ｒ７のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールにはいずれにもハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノおよび−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ５から選択される１ないし３個の基が任意に置換し得る；式中、ＸおよびＲ５は上記のとおりである；また、Ｒ３は水素およびハロから選択される。
【００１９】
もう一つの態様において、Ｚは−Ｓ−である。
さらなる態様において、Ｒ１は水素、メトキシ−カルバモイル−メチル、ヒドロキシ−カルバモイル−メチル、ヒドロキシ−カルバモイル−ヒドロキシ−メチル、(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチルおよび(アセチル−ヒドロキシ−アミノ)−メチルから選択される。
【００２０】
さらなる態様において、Ｒ２は水素、カルバモイル−メチル、シアノ−メチル、メチル、シクロプロピル−メチル、ベンジル、ヒドロキシ−カルバモイル−メチル、２−メトキシ−エチル、３,３,３−トリフルオロ−プロピル、３−メチル−ブチル、４−メチル−ペンチル、ペンチル、シクロブチル−メチル、１−メチル−２−オキソ−２−フェニル−エチル、シクロヘキシル−メチル、シクロヘキシル−エチル、３,３−ジメチル−２−オキソ−ブチル、３−ブテニル、ピリジン−２−イル−カルバモイル−メチル、(３,４−ジフルオロ−フェニルカルバモイル)−メチル、(２,６−ジエチル−フェニルカルバモイル)−メチル、［１−(４−フルオロ−フェニル)−エチル−カルバモイル］−メチル、２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル、(２,５−ジフルオロ−ベンジルカルバモイル)−メチル、プロピル−カルバモイル−メチル、(２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル)−メチル、ブチル、フェネチル、ホルミル−ヒドロキシ−アミノ、１−カルバモイル−エチル、２−［１,３］ジオキソラン−２−イル−エチル、テトラヒドロ−ピラン−２−イル−メチル、２−フルオロ−ベンジル、４−フルオロ−ベンジル、２,４−ジフルオロ−ベンジル、２−シアノ−ベンジル、３−シアノ−ベンジル、４−シアノ−ベンジル、３−メトキシ−ベンジル、２−(４−シアノ−フェニル)−２−オキソ−エチル、カルボキシ−メチル、２−(４−カルボキシ−メチル−エステル−フェニル)−２−オキソ−エチル、ピリジン−３−イル−カルバモイル−メチル、３,７−ジメチル−オクチル、２−オキソ−ブチル、２−(２−メトキシ−エトキシ)−エチル、３,３−ジフェニル−プロピル、エチル、２−エチル−ブチル、３−フルオロ−プロピル、３−ベンジルオキシ−プロピル、４−フェノキシ−ブチル、２−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル、２−(４−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル、４−カルボキシ−ベンジル、２−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−エチル、ノニル、３−メトキシ−カルボニル−プロピル、４−シアノ−ブチル、３−メチル−２−ブテニル、フェニル−プロピル、エトキシ−エチル、４−メチル−３−ペンテニル、フェノキシ−エチル、４−メトキシカルボニル−ブチル、４−アセトキシ−ブチル、４−プロピオニルオキシ−ブチルおよびヘキシルから選択される。
【００２１】
本発明の好適な化合物は後記表１に示す。
本発明は保護された形状で存在するヒドロキシルまたはアミン基を有する形状の化合物を提供する；これらはプロドラッグとして機能する。プロドラッグは投与後に、１種以上の化学的または生化学的転換を介して活性薬物に変換される化合物である。インビトロでは強力なＰＤＦ酵素インヒビターであるが、細胞壁に浸透し難い化合物の抗菌力は、細胞壁通過後に元の分子に変換するプロドラッグの形状でそれらを使用することにより改善し得る。生理的条件下で請求項の化合物に容易に変換する本発明化合物の形状は、請求項化合物のプロドラッグであり、本発明の範囲内のものである。プロドラッグの例は、ヒドロキシル基をアシル化して酢酸エステルなどの比較的に不安定なエステルを形成させた形状、およびアミノ基をグリシンまたはセリンなどのＬ−アミノ酸のカルボキシル基でアシル化して、取分け共通の代謝酵素による加水分解を受け易いアミド結合を形成させた形状である。
【００２２】
式Ｉで示される化合物は遊離の形状または塩の形状、例えば、無機または有機の酸が付加した塩の形状で存在し得る。ヒドロキシル基が存在する場合、これらの基は塩の形状、例えば、アンモニウム塩またはリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛もしくはマグネシウムなどの金属との塩の形状でも存在し得る。式Ｉで示される化合物およびその塩の水和物または溶媒和物の形状も本発明の一部である。
【００２３】
式Ｉで示される化合物がその分子内に不斉中心を有する場合、種々の光学異性体が得られる。本発明はまたエナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマーおよびその混合物をも包含する。さらに、式Ｉで示される化合物が幾何異性体を含む場合、本発明はシス−化合物、トランス−化合物およびその混合物を包含する。同様の考え方は、不斉炭素原子または上記の不飽和結合を有する出発原料に関しても適合する。
【００２４】
抗菌性化合物の製造法
本発明はまた本発明の抗菌性化合物の製造法を包含する。記載した反応においては、反応性の官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基が反応に不所望に関与することを回避するために、これらが最終産物に望ましい場合には、これら官能基を保護する必要がある。常套の保護基が標準的手法に従って使用し得る；例えば、文献(T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry(有機化学における保護基)”, John Wiley and Sons, 1991)参照。
式Ｉで示される化合物は以下の反応工程図１に従って製造し得る：
反応工程図Ｉ
【化２】
2007500728.tif 000003
【００２５】
(式中、ｎ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記式Ｉの定義のとおりである。Ｙはハロゲンなどである)
反応は適当な溶媒(例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯなど)中、適切な塩基(例えば、ＮａＨ、ＬＤＡなど)の存在下に約２５℃の温度で進行可能であり、完了までに１２時間を要し得る。
【００２６】
本発明化合物のさらなる製造法
本発明化合物は遊離塩基形状の化合物を医薬的に許容し得る無機または有機の酸と反応させることにより、医薬的に許容し得る酸付加塩として調製し得る。あるいは、遊離酸形状の本発明化合物を医薬的に許容し得る無機または有機の塩基と反応させることにより、医薬的に許容し得る塩基付加塩としての本発明化合物を調製し得る。あるいは、塩形状の本発明化合物は出発原料または中間体の塩を使用しても調製し得る。
【００２７】
遊離酸または遊離塩基形状の本発明化合物は、それぞれ対応する塩基付加塩または酸付加塩の形状から調製し得る。例えば、酸付加塩形状の本発明化合物は、適切な塩基(例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど)で処理することにより、対応する塩基に変換することができる。塩基付加塩形状の本発明化合物は、適切な酸(例えば、塩酸など)で処理することにより、対応する遊離酸に変換することができる。
【００２８】
未酸化形状の本発明化合物は、本発明化合物のＮ−オキシドから、適当な不活性有機溶媒(例えば、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど)中、還元剤(例えば、イオウ、二酸化イオウ、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化物など)で、０ないし８０℃で処理することにより調製することができる。
【００２９】
本発明化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者周知の方法により調製し得る(さらなる詳細は以下を参照：Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985)。例えば、適切なプロドラッグは本発明の非誘導化合物を適切なカルバミル化剤(例えば、１,１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、炭酸パラニトロフェニルなど)と反応させることにより調製し得る。
【００３０】
本発明化合物の保護誘導体は、当業者周知の手段により調製し得る。保護基の創出とその除去に適用し得る技法の詳細な説明は、文献(T W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999)に見出し得る。
本発明化合物は溶媒和物(例えば、水和物)として簡便に調製し得るか、または本発明方法に際して形成し得る。本発明化合物の水和物は、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールを使用する水性／有機溶媒混合物から再結晶することにより調製し得る。
【００３１】
本発明化合物は、本発明化合物のラセミ混合物を光学活性分割剤と反応させ、一対のジアステレオマー化合物を形成させ、このジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、その個々の立体異性体として調製することができる。エナンチオマーの分割は本発明化合物の共有結合ジアステレオマー誘導体を用いて実施し得るが、解離可能な複合体が好ましい(例えば、結晶性ジアステレオマー塩)。ジアステレオマーは異なる物理的性質(例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など)を有し、これらの不同性を利用して容易に分離することができる。ジアステレオマーはクロマトグラフィーにより分離するか、または好ましくは溶解性の差に基づく分離／分割技法により分離し得る。光学的に純粋なエナンチオマーは、次いで、ラセミ化を起こさないような実際的な手段により、分割剤とともに回収される。該化合物のラセミ混合物からの立体異性体の分割に利用し得る技法についてのより詳細な説明は文献(Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions(エナンチオマー、ラセミ体および分割)”, John Wiley And Sons, Inc., 1981)に見出し得る。
【００３２】
要約すると、式Ｉで示される化合物は以下の工程を含む方法により調製し得る：
(ｂ)(ａ)反応工程図１；または
(ｂ)本発明化合物を医薬的に許容し得る塩に変換する任意工程；
(ｃ)塩形状の本発明化合物を非塩の形状に変換する任意工程；
(ｄ)未酸化形状の本発明化合物を医薬的に許容し得るＮ−オキシドに変換する任意工程；
(ｅ)Ｎ−オキシド形状の本発明化合物をその非酸化形状に変換する任意工程；
(ｆ)異性体の混合物から本発明化合物の個々の異性体を分割する任意工程；
(ｇ)非誘導化の本発明化合物を医薬的に許容し得るプロドラッグ誘導体に変換する任意工程；
(ｈ)本発明化合物のプロドラッグ誘導体をその非誘導化形状に変換する任意工程。
【００３３】
出発原料の製造について特に記載していない場合には、該化合物は既知であるか、または技術上既知の方法と同様に、あるいは以下の実施例に記載のように調製し得る。
当業者は上記の変換法が本発明化合物製造法の単なる代表例であること、また、他の周知の方法も同様に使用し得ることを認識するであろう。
【実施例】
【００３４】
以下の実施例は代表的な化合物の調製法につき詳細に記載し、説明するものであるが、本発明を限定するものではない。
実施例１
２−(２−ヒドロキシカルバモイルメチル−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］チアジン−４−イル)プロピオンアミド
【化３】
2007500728.tif 000004
【００３５】
(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−２−イル)酢酸エチルエステル(０.５９ｍｍｏｌ)と無水ＤＭＦ１ｍＬとの溶液にＮａＨ(鉱油中６０％)(０.７７ｍｍｏｌ)を加え、その混合物を室温で２０分間攪拌する。次いで、２−ブロモプロピオンアミドを加え、反応物を室温で１２時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、粗製の［４−(１−カルバモイル−エチル)−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−２−イル］酢酸エチルエステルをさらに精製することなく次工程に使用する。
【００３６】
前工程で得られた［４−(１−カルバモイル−エチル)−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−２−イル］酢酸エチルエステルをＭeＯＨ５００μＬおよびＤＭＦ５００μＬに溶かし、４００μＬのＬiＯＨ(３Ｍ)で処理する。反応物を室温で１２時間攪拌し、次いで溶媒を蒸発させる。得られる混合物をＥtＯＡcで希釈し、ＨＣl(１Ｍ)で洗浄する。有機層をＮa２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させる。粗製の［４−(１−カルバモイル−エチル)−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−２−イル］酢酸はさらに精製することなく次工程に使用する。
【００３７】
粗製の［４−(１−カルバモイル−エチル)−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−２−イル］酢酸を無水ＴＨＦ１ｍＬに溶かし、ＥtＣＯＣｌ(０.７１ｍｍｏｌ)を０℃で加え、次いでＮ−メチルモルホリン(０.７６ｍｍｏｌ)を加える。反応混合物を０℃で１０分間攪拌する。新たに調製したＮＨ２ＯＨ(１Ｍ／ＭeＯＨ)(０.８８ｍｍｏｌ)を加え、反応物を室温で１５分間攪拌する。溶媒を蒸発させた後、最終の２−(２−ヒドロキシカルバモイルメチル−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］チアジン−４−イル)プロピオンアミドを、１〜９９％ＡＣＮを勾配とする分取ＬＣ／ＭＳ(ＴＦＡ不存在)により得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.28 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 5.26 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.26 (m, 3H)。 
MS: (ES+): 332.2 [M+23]。
【００３８】
実施例２
２−(２−ヒドロキシカルバモイルメチル−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］チアジン−４−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イル)アセトアミド
【化４】
2007500728.tif 000005
【００３９】
ＬＤＡ(２Ｍ)／ＴＨＦ(３.２６ｍｍｏｌ)と２ｍＬの無水ＴＨＦとの溶液に、０℃窒素気流下に、(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−２−イル)酢酸エチルエステル(１.６２ｍｍｏｌ)と４ｍＬの乾燥ＴＨＦとの溶液を滴下する。反応混合物の温度を室温に２時間保持し、次いで−７８℃に低下させる。２−ブロモ酢酸(１.６４ｍｍｏｌ)と２ｍＬの無水ＴＨＦとの溶液を加え、反応温度をゆっくりと室温まで上昇させる。ＨＣl(１Ｍ)を加えてｐＨ＝１とする。エチルエーテルを加えて、相分離する。有機相をＮa２ＳＯ４で乾燥し、乾燥剤を濾去し、溶媒を蒸発させる。粗製産物を自動カラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥtＯＡc)により精製して、産物２−(３,４−ジヒドロ−４−(カルボキシメチル)−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］チアジン−２−イル)酢酸エチルを得る。収率：５０％。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.07 (bs, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.69 (dd, 2H), 4.18 (dd, 2H), 3.99 (t,J = 6.4 Hz, 1H), 3.04 (dd, J1= 6.4 Hz, J2 = 16.8 Hz, 1H), 2.58 (dd, 1H), 1.26 (m, 3H)。
【００４０】
２−(３,４−ジヒドロ−４−(カルボキシメチル)−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］チアジン−２−イル)酢酸エステル(０.３５ｍｍｏｌ)と１ｍＬの無水ＤＭＦとの溶液に、２−アミノピリジン(０.４２ｍｍｏｌ)、ＤＩＥＡ(０.４２ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(０.４２ｍｍｏｌ)を加える。次いで、反応混合物を４時間攪拌する。溶媒を蒸発させた後、自動カラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥtＯＡc)により２−(２−カルボエトキシメチル−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］チアジン−４−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イル)アセトアミドを得る。収率：４０％。
【００４１】
前工程で得られる２−(２−カルボエトキシメチル−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］チアジン−４−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イル)アセトアミドを１ｍＬのＭeＯＨに溶かし、ＬiＯＨ(３Ｍ)４３０μＬで処理する。反応物を室温で１２時間攪拌し、次いで溶媒を蒸発させる。得られる混合物をＥtＯＡcで希釈し、ＨＣｌ(１Ｍ)で洗う。有機層をＮa２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させる。
【００４２】
粗製の２−(２−カルボキシメチル−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］チアジン−４−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イル)アセトアミドを無水エチルエーテル０.５ｍLに溶かし、ＥtＣＯＣｌ(０.０４３ｍｍｏｌ)を０℃で加え、次いでＮ−メチルモルホリン(０.０４４ｍｍｏｌ)を加える。反応混合物を０℃で１０分間攪拌する。新たに調製したＮＨ２ＯＨ(１Ｍ／ＭeＯＨ)(０.０５４ｍｍｏｌ)を加え、反応物を室温で１５分間攪拌する。最終の２−(２−ヒドロキシカルバモイルメチル−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］チアジン−４−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イル)アセトアミドを、１〜９９％ＡＣＮを勾配とする分取ＬＣ／ＭＳ(ＴＦＡ不存在)により得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.23 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.90 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.20 (m, 2H), 7.05 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.01 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 4.77 (s, 2H), 3.91 dd, 1H, J = 6.6 Hz, J = 8.8 Hz), 2.65 ( dd, 1H, J = 6.6 Hz, J = 14.4 Hz), 2.28 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, J = 14.4 Hz)。
MS: (ES+): 373.20 [M+1]。
【００４３】
実施例３
２−(８−ブロモ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−２−イル)−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド
【化５】
2007500728.tif 000006
【００４４】
２−クロロ−１,３−ジニトロ−ベンゼン(１０ｍｍｏｌ)とＤＭＦ３０ｍＬとの溶液を０℃に冷却する。２−メルカプト−コハク酸ビス(３−メチル−ブチル)エステル(１１ｍｍｏｌ)を一度に加える。添加後、ＥtＮ３(１２ｍｍｏｌ)をその温度を０℃に維持しながら混合物に滴下する。０℃で２時間攪拌した後、混合物を水(３００ｍＬ)に注ぎ、ＥtＯＡc(３×５０ｍＬ)で抽出する。有機層を併合し、食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥する。乾燥剤を濾去後、濾液を濃縮し、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(シリカゲル、０〜２５％ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製して、所望の産物２−(２,６−ジクロロ−フェニルスルファニル)−コハク酸ビス(３−メチル−ブチル)エステルを暗赤色油として得る。収率：５９％。
MS: (ES+): 457 [M+1]。
【００４５】
２−(２,６−ジクロロ−フェニルスルファニル)−コハク酸ビス(３−メチル−ブチル)エステル(４.３５ｍｍｏｌ)とＥtＯＨ４０ｍＬとの溶液に、鉄粉(１０８.７ｍｍｏｌ)を加え、次いで、水８ｍＬとＨＣｌ(１Ｍ)４ｍＬを加える。この混合物を９０℃に加熱し、３時間攪拌する。鉄を濾去した後、混合物を室温に冷却し、濃縮する。残渣をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(シリカゲル、０〜３０％ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製して、所望の産物、(８−アミノ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−２−イル)−酢酸３−メチル−ブチルエステルを灰白色固体として得る。収率：８０％。
MS: (ES+): 309[M+1]。
【００４６】
(８−アミノ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−２−イル)−酢酸３−メチル−ブチルエステル(０.４９ｍｍｏｌ)を含むアセトニトリル(３ｍＬ)溶液に、亜硝酸tert−ブチル(０.７３ｍｍｏｌ)を加え、次いで、ＣuＢr２(０.５９ｍｍｏｌ)を０℃で加える。この混合物を０℃で３０分攪拌した後、ＨＣｌ(１Ｍ)溶液１０ｍＬに注ぎ、ＥtＯＡc(２０ｍＬ)で抽出する。有機層を集め、食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥する。乾燥剤を濾去後、濾液を濃縮し、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(シリカゲル、０〜１５％ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製して、所望の産物、(８−ブロモ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−２−イル)−酢酸３−メチル−ブチルエステルを白色固体として得る。収率：２４％。
MS: (ES+): 372 [M+1]。
【００４７】
前工程で得られた(８−ブロモ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−２−イル)−酢酸３−メチル−ブチルエステル(０.１２ｍｍｏｌ)とＥtＯＨ２ｍＬとの溶液に、ＮaＯＨ(１Ｎ)(０.２４ｍｍｏｌ)を加える。この混合物を室温で２時間攪拌した後、ＨＣｌ(１Ｍ)０.３ｍＬを加える。次いで、混合物をＥtＯＡc(３×５ｍＬ)で抽出する。有機層を併合し、濃縮し、２ｍＬの無水Ｅt２Ｏに再溶解する。実施例１と同様の手法で、(８−ブロモ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−２−イル)−酢酸を標題化合物、２−(８−ブロモ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−２−イル)−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミドに変換し、分取薄層クロマトグラフィーにより精製する。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.18 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.70 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 3.88 (dd, 1H, J = 9.0 Hz, J = 5.6 Hz), 2.66 (dd, 1H, J = 5.6Hz, J = 14.9Hz), 2.25 (dd, 1H, J =9.0Hz, J = 14.9Hz)。
MS: (ES+): 317.10 [M+1]。
【００４８】
実施例４
２,Ｎ−ジヒドロキシ−２−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−２−イル)−アセトアミド
【化６】
2007500728.tif 000007
【００４９】
４Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−３−オン(６.０６ｍｍｏｌ)と無水ＴＨＦ３０ｍＬとの溶液に、新たに調製したＬＤＡ(１３.９ｍｍｏｌ)を−７８℃で滴下する。混合物を−７８℃で３０分間攪拌した後、３０分間０℃に加温し、再度−７８℃に冷却する。得られる混合物を、−７８℃に維持したグリオキサル酸エチル(１８.３ｍｍｏｌ、５０％／トルエン)と無水ＴＨＦ１０ｍＬとの溶液に両端針を用いてゆっくり移す。添加後、混合物を０℃までゆっくり加温し、３時間攪拌する。ＥtＯＨと水(１：１)の混合物２ｍＬを加えて反応を停止させ、その混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液(５０ｍＬ)に注ぐ。ＥtＯＡc(３×４０ｍＬ)で抽出した後、有機層を併合し、食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥する。乾燥剤を濾去後、濾液を濃縮し、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(シリカゲル、０〜２％ＥtＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)により精製して、所望の産物、ヒドロキシ−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−２−イル)−酢酸エチルエステルを白色固体として得る。収率：３２％。
MS: (ES+): 268 [M+1]。
【００５０】
ヒドロキシ−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−２−イル)−酢酸エチルエステル(１.１２ｍｍｏｌ)とＥtＯＨ５ｍＬとの溶液に、ＮaＯＨ(１Ｎ)(２.２４ｍｍｏｌ)を加え、その混合物を室温で１時間攪拌する。水(２０ｍＬ)を混合物に加え、次いで抽出する(ＥtＯＡc、３×１０ｍＬ)。次いで、水層をＨＣｌ(１Ｎ)(２.５ｍＬ)で処理し、ＥtＯＡc(３×３０ｍＬ)で抽出する。併合した抽出液を食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥する。乾燥剤を濾去後、溶液を濃縮し、粗製の産物ヒドロキシ−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−２−イル)−酢酸を灰白色固体として得る。収率：７６％。
MS: (ES+): 240 [M+1]。
【００５１】
ヒドロキシ−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−２−イル)−酢酸(０.１３ｍｍｏｌ)と、ｐ−ＴＳＡ(１ｍｇ)および２,２−ジメトキシプロパン１.５ｍＬの混合物を室温で１６時間攪拌する。減圧下に溶媒を除去し、残渣をＮaＨＣＯ３の飽和水溶液(２ｍＬ)で処理する。得られる混合物をＥtＯＡc(３×５ｍＬ)で抽出する。有機層を併合し、濃縮して粗製の２−(２,２−ジメチル−５−オキソ−[１,３]ジオキソラン−４−イル)−４Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−３−オンを得る；これは精製することなくそのまま次工程で使用した。収率：３１％。
【００５２】
粗製の２−(２,２−ジメチル−５−オキソ−[１,３]ジオキソラン−４−イル)−４Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−３−オン(０.０３６ｍｍｏｌ)をＴＨＦ０.５ｍＬに溶かし、この混合物にＮＨ２ＯＨ(１Ｎ／ＭeＯＨ)を加える。添加後、混合物を６０℃で３時間攪拌する。次いで、溶媒を減圧下に除去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、１０％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)により精製して、標題化合物、２,Ｎ−ジヒドロキシ−２−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−２−イル)−アセトアミドを得る。収率：７０％。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.30 (dd, 1H, J = 1.29 Hz, J = 8.0 Hz), 7.18, (dt, 1H, J = 1.3 Hz, J = 8.0 Hz), 7.01 ( dt, 1H, J = 1.3 Hz, J = 8.0 Hz), 6.95 ( dd, 1H, J = 1.3 Hz, J = 8.0 Hz), 4.74 (d, 1H, J = 3.80), 3.97 (d, 1H, J = 3.8)。 
MS: (ES+): 255.1[M+1]。
【００５３】
実施例５
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−２−イルメチル)−ホルムアミド
【化７】
2007500728.tif 000008
【００５４】
４Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−３−オン(１６５ｍｍｏｌ)を６０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、次いで、塩化スルフリル(１３５ｍｍｏｌ)を３０分かけてゆっくり加える。混合物を１２時間攪拌し、次いで、溶媒を蒸発させる。粗製の２−クロロ−４Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−３−オンは精製せずに次工程で使用する。
【００５５】
２−クロロ−４Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−３−オン(６０.５ｍｍｏｌ)を亜リン酸トリエチル(２６９ｍｍｏｌ)に溶かし、その混合物を１００℃に加熱する。その色が黄色から次第に橙色に変わる。２時間後に、過剰の亜リン酸トリエチルを減圧下に除去し、産物(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−２−イル)−ホスホン酸ジエチルエステルをカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥtＯＡc)により精製する。収率：４０％。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.25 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 1.20 (t, 3H), 0.95 (t, 3H)。 
MS: (ES+): 302.2 [M+1]。
【００５６】
(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−２−イル)−ホスホン酸ジエチルエステル(１２.２ｍｍｏｌ)を無水ＭeＯＨ４０ｍＬに溶かし、この橙色溶液に３７％ホルムアルデヒド／水(１２.２ｍｍｏｌ)を加える。ＮaＯＭe(２Ｎ／ＭeＯＨ)(１２.２ｍｍｏｌ)を加え、反応物を０℃に冷却する。沈殿する固体を濾取し、２−メチレン−４Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−３−オンを得る。収率：７２％。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.03 (s, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.62 (s, 1H)。 
MS: (ES+): 178.2 [M+1]。
【００５７】
２−メチレン−４Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−３−オン(５.１４ｍｍｏｌ)と無水ＤＭＦ１０ｍＬとの溶液に、Ｅt３Ｎ(２５.７ｍｍｏｌ)を加え、次いで、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(２５.７ｍｍｏｌ)を加える。この混合物を１００℃で１２時間攪拌し、次いで、溶媒を蒸発させる。粗製産物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥtＯＡc)により精製し、２−(ベンジルオキシアミノ−メチル)−４Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−３−オンを得る。収率：５８％。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.51 (s, 1H), 7.13 (m, 9H), 6.1 (bs, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 2.9 (m, 1H)。 
MS: (ES+): 301.2 [M+1]。
【００５８】
２−(ベンジルオキシアミノ−メチル)−４Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−３−オン(２.９６ｍｍｏｌ)とギ酸(１５ｍＬ)との溶液に、無水酢酸(１５.１ｍｍｏｌ)を加え、反応物を室温で一夜攪拌する。混合物をＥtＯＡcで希釈し、水、次いで食塩水およびＮaＨＣＯ３で洗う。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥtＯＡc)により精製し、Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−２−イルメチル)−ホルムアミドを得る。収率：８１％。
MS: (ES+): 329.2 [M+1]。
【００５９】
Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−２−イルメチル)−ホルムアミド(０.１７ｍｍｏｌ)とＥtＯＨ(１２ｍＬ)との溶液に、Ｐｄ／Ｃ(１０％)(８８.５ｍｇ)を加え、次いで、シクロヘキサジエン(１.８ｍＬ)を加える。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、最終のＮ−ヒドロキシ−Ｎ−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−２−イルメチル)−ホルムアミドを、１〜９９％ＡＣＮを勾配とする分取ＬＣ／ＭＳにより得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD):δ 8.48 (s, 0.4H), 7.97 (s, 0.6H), 7.49 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.5 (dd, 1H)。 
MS: (ES+): 239.1[M+1]。
【００６０】
実施例６
２−{２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］チアジン−４−イル}−Ｎ−プロピル−アセトアミド
【化８】
2007500728.tif 000009
【００６１】
実施例５に記載のとおりに合成したＮ−ベンジルオキシ−Ｎ−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−２−イルメチル)−ホルムアミド(２.４ｍｍｏｌ)と無水ＤＭＦとの溶液にＮaＨ(６０％／鉱油)(３.３６ｍｍｏｌ)を加え、混合物を室温で３０分間攪拌する。次いで、ブロモ酢酸tert−ブチルを加え、反応物を室温で一夜攪拌する。溶媒を蒸発し、粗製の{２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］チアジン−４−イル}−酢酸tert−ブチルエステルはさらに精製することなく次工程で使用する。
【００６２】
前工程で得られる{２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］チアジン−４−イル}−酢酸tert−ブチルエステルをギ酸１２ｍＬ中ＴＦＡ(２.４ｍｍｏｌ)で処理する。反応物を室温で３時間攪拌する。溶媒を除去し、混合物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥtＯＡc)により精製し、{２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］チアジン−４−イル}−酢酸を得る。収率：５０％。
MS: (ES+): 359.2 [M+1]。
【００６３】
{２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］チアジン−４−イル}−酢酸(０.１３ｍｍｏｌ)と無水ＤＭＦとの溶液に、プロピルアミン(０.１３ｍｍｏｌ)を加え、次いで、ＤＩＥＡ(０.１３ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(０.１３ｍｍｏｌ)を加える。反応混合物を一夜攪拌し、所望の産物２−{２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］チアジン−４−イル}−Ｎ−プロピル−アセトアミドを得て、これをさらに製造することなく次工程で使用する。
MS: (ES+): 428.2 [M+1]。
【００６４】
２−{２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］チアジン−４−イル}−Ｎ−プロピル−アセトアミド(０.１３ｍｍｏｌ)とＥtＯＨ９ｍｌとの溶液に、Ｐｄ／Ｃ(１０％)(６５.６ｍｇ)を加え、次いで、１,４−シクロヘキサジエン(１.２９ｍＬ)を加える。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、最終産物２−{２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］チアジン−４−イル}−Ｎ−プロピル−アセトアミドを、１〜９９％ＡＣＮを勾配とする分取ＬＣ／ＭＳ(ＴＦＡ不存在)により得る。
MS: (ES+): 338.2 [M+1]。
【００６５】
実施例７
２−(７−クロロ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］チアジン−４−イル)−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド
【化９】
2007500728.tif 000010
【００６６】
ＬＤＡ(２Ｍ)(２ｍｍｏｌ)とＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼンとの溶液を０℃に維持した７−クロロ−４Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−３−オン(１ｍｍｏｌ)と無水ＴＨＦ２ｍＬとの溶液に窒素気流下滴下する。得られる溶液を０℃で３０分間攪拌する。反応混合物を−７８℃に冷却し、次いで、ブロモ酢酸(０.８２ｍｍｏｌ)と無水ＴＨＦ２ｍＬとの溶液を加える。１２時間攪拌を続け、温度を室温まで上げる。得られる混合物をＥtＯＡcで希釈し、ＨＣｌ(１Ｍ)で洗う。有機層をＮa２ＳＯ４で乾燥し、濾過して溶媒を蒸発させる。粗製の(７−クロロ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］チアジン−４−イル)−酢酸はさらに精製することなく次工程に使用する。
【００６７】
前工程で得られた(７−クロロ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］チアジン−４−イル)−酢酸を３ｍＬのＥt２Ｏに溶かし、ＥtＣＯＣｌ(１.２ｍｍｏｌ)を０℃で加え、次いでＮ−メチルモルホリン(１.３ｍｍｏｌ)を加える。反応混合物を０℃で１０分間攪拌する。新たに調製したＮＨ２ＯＨ(１Ｍ／ＭeＯＨ)(１.５ｍｍｏｌ)を加え、反応物を室温で１５分間攪拌する。最終の２−(７−クロロ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］チアジン−４−イル)−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミドを、１〜９９％ＡＣＮを勾配とする分取ＬＣ／ＭＳ(ＴＦＡ不存在)により得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.95 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.6 (s, 2H)。
MS: (ES+): 295.05 [M+23]。
【００６８】
実施例８
２−(３,４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]チアジン−２−イル)−Ｎ−メトキシアセトアミド
【化１０】
2007500728.tif 000011
【００６９】
(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−２−イル)−酢酸(０.２１ｍｍｏｌ)とＭeＯＨ１ｍＬとの溶液に、Ｋ２ＣＯ３(０.２５ｍｍｏｌ)を加え、次いで、ＭｅＩ(０.２５ｍｍｏｌ)を加える。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、最終産物２−(３,４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]チアジン−２−イル)−Ｎ−メトキシアセトアミドを、１０〜３０％ＡＣＮを勾配とする分取ＬＣ／ＭＳにより得る。
MS: (ES+): 270.05 [M+23]。
【００７０】
実施例９
Ｎ−ヒドロキシ−２−(２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−３−イル)−アセトアミド
【化１１】
2007500728.tif 000012
【００７１】
３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン(２７ｍｍｏｌ)と無水ＤＭＦ２５０ｍＬとの溶液に、ＮaＨ(６０％／鉱油)(３０ｍｍｏｌ)を加え、その混合物を室温で３０分間攪拌する。次いで、塩化４−メトキシベンジル(３０ｍｍｏｌ)を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌する。溶媒を蒸発させる。残渣を水１００ｍＬに溶かし、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。併合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、蒸発させて粗製の１−(４−メトキシ−ベンジル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを得る；これを精製することなく次工程で使用する。収率：９５％。
【００７２】
前工程で得た１−(４−メトキシ−ベンジル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン(７.８６ｍｍｏｌ)を無水ＴＨＦ１０ｍＬに溶かす。新たに調製したＬＤＡ(９.４３ｍｍｏｌ)と無水ＴＨＦ３.５ｍＬとの溶液を−７８℃で滴下する。反応混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、１５分間０℃に昇温し、再度−７８℃に冷却し、両端針を用いて、ブロモ酢酸tert−ブチル(１０.２ｍｍｏｌ)と無水ＴＨＦ５ｍＬとの溶液に移動滴下する。得られる溶液を−７８℃で１時間攪拌し、さらに１時間以内に０℃に昇温し、次いで、ＭeＯＨで反応停止する。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥtＯＡc)により精製して、[１−(４−メトキシ−ベンジル)−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−３−イル]−酢酸tert−ブチルエステルを淡黄色油として得る。収率：５３％。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.13 (m, 4H), 6.96 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.83 (d, 2H), 5.25 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.13 (m, 1H), 3.00-2.85 (m, 3H), 2.41 (dd, 1H), 1.48 (s, 9H)。 
MS: (ES+): 404.2 [M+23]。
【００７３】
前工程で得た[１−(４−メトキシ−ベンジル)−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−３−イル]−酢酸tert−ブチルエステル(３.３５ｍｍｏｌ)をＴＦＡ７ｍＬに溶かし、１.５時間加熱還流する。過剰のＴＦＡを減圧下に除去した後、酸−塩基抽出により粗製の(２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−３−イル)−酢酸を黄色固体として得る。収率：９３％。
実施例１に記載の同様の手法に従い、前工程で得た(２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−３−イル)−酢酸を最終のＮ−ヒドロキシ−２−(２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−３−イル)−アセトアミドに変換する。
MS: (ES+): 243.2 [M+23]。
【００７４】
実施例１０
Ｎ−ヒドロキシ−２−[１−(３−メチル−ブチル)−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−３−イル)−アセトアミド
【化１２】
2007500728.tif 000013
【００７５】
(２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−３−イル)−酢酸(２.７３ｍｍｏｌ)、ＥＤＣＩ(３.２７ｍｍｏｌ)およびＤＩＥＡ(３.２７ｍｍｏｌ)をＭeＯＨ１０ｍＬに溶かす。また、ＣＨ２Ｃｌ２約２ｍＬを加え、固体の溶解を助ける。反応混合物を室温で２時間攪拌し、減圧下に溶媒を除去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥtＯＡc)により精製し、(２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−３−イル)−酢酸メチルエステルを白色固体として得る。収率：６０％。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.88 (br, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.00 (td, 1H), 6.75 (d, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.13-2.98 (m, 3H), 2.89 (m, 1H), 2.51 (dd, 1H)。 
MS: (ES+): 220.2 [M+1]。
【００７６】
実施例９に記載のＮ−アルキル化手法と同様に、前工程で得られる(２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−３−イル)−酢酸メチルエステル(０.０６８ｍｍｏｌ)を１−ブロモ−３−メチルブタンによりアルキル化し、粗製の［１−(３−メチル−ブチル)−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−３−イル］−酢酸メチルエステルを得る；これをさらに精製することなく次工程で使用する。
【００７７】
前工程で得た粗製の［１−(３−メチル−ブチル)−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−３−イル］−酢酸メチルエステルを無水ＴＨＦ０.５ｍＬに溶かす。次いで、新たに調製したＮＨ２ＯＨ(０.７７Ｍ／ＭeＯＨ)(０.４４ｍＬ)(０.７７Ｍ−ＮaＯＨをも含有)を加え、その混合物を室温で１２時間攪拌する。最終産物Ｎ−ヒドロキシ−２−[１−(３−メチル−ブチル)−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−３−イル)−アセトアミドを、１〜９９％ＡＣＮを勾配とする分取ＬＣ／ＭＳにより得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.29 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.02-2.89 (m, 2H), 2.77-2.65 (m, 2H), 2.17 (dd, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 0.97 (2d, 6H)。
MS: (ES+): 291.3 [M+1]。
【００７８】
実施例１１
Ｎ−ヒドロキシ−２−［２−オキソ−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−３−イル］−アセトアミド
【化１３】
2007500728.tif 000014
【００７９】
実施例６に記載のＮ−アルキル化手法と同様に、(２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−３−イル)−酢酸メチルエステル(０.９９ｍｍｏｌ)をブロモ酢酸tert−ブチルによりアルキル化し、(１−tert−ブトキシカルボニルメチル−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−３−イル)−酢酸メチルエステルを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥtＯＡc)で精製することにより、無色油として得る。収率：８９％。
MS: (ES+): 356.2 [M+23]。
【００８０】
前工程で得た(１−tert−ブトキシカルボニルメチル−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−３−イル)−酢酸メチルエステル(０.３０ｍｍｏｌ)をＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ(１：１)１ｍＬに溶かす。反応混合物を室温で一夜攪拌し、減圧下に溶媒を除去する。粗製の(３−メトキシカルボニルメチル−２−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル)−酢酸を得、これをさらに精製することなく次工程で使用する。収率：１００％。
【００８１】
前工程で得た(３−メトキシカルボニルメチル−２−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル)−酢酸(０.０７２ｍｍｏｌ)、ＥＤＣＩ(０.０７８ｍｍｏｌ)、２−アミノピリジン(０.０８７ｍｍｏｌ)およびＤＩＥＡ(０.０８７ｍｍｏｌ)のＤＣＭ０.５ｍＬの溶液を室温で一夜攪拌する。溶媒除去後、粗製の［２−オキソ−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−３−イル］−酢酸メチルエステルを得、これをさらに精製することなく次工程で使用する。
【００８２】
実施例１０に記載の手法と同様に、前工程で得た粗製の［２−オキソ−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−３−イル］−酢酸メチルエステルを最終産物Ｎ−ヒドロキシ−２−［２−オキソ−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−３−イル］−アセトアミドに変換し、これを１〜９９％ＡＣＮを勾配とする分取ＬＣ／ＭＳにより精製する。
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.30 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.76 (td, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.12 (dd, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.76 (d, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.03 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 2.73 (dd, 1H), 2.25 (dd, 1H)。
MS: (ES+): 355.2 [M+1]。
【００８３】
実施例１２
Ｎ−ヒドロキシ−２−(２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル)−アセトアミド
【化１４】
2007500728.tif 000015
【００８４】
１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン(１.５５ｍｍｏｌ)とＤＭＦ５ｍＬとの溶液にＮaＨ(６０％／鉱油)(１.８６ｍｍｏｌ)を０℃で加える。０℃で１５分間攪拌した後、混合物を室温に戻す。この混合物に塩化ｐ−メトキシベンジル(１.９４ｍｍｏｌ)を加える。室温で１６時間攪拌した後、混合物を水５０ｍＬに注ぎ、ＥtＯＡc(３×２５ｍＬ)で抽出する。有機層を併合し、食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥する。減圧下に溶媒を除去した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製し、所望の産物、１−(４−エトキシ−ベンジル)−１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンを白色固体として得る。収率：９０％。
MS: (ES+): 282.1 [M+1]。
【００８５】
１−(４−メトキシ−ベンジル)−１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン(０.７１ｍｍｏｌ)と無水ＴＨＦ２ｍＬとの溶液を−７８℃に冷却し、新たに調製したＬＤＡ(０.８５ｍｍｏｌ)をこの混合物にゆっくり加える。添加後、この混合物を０℃に昇温し、次いで３０分間攪拌して、再び−７８℃に冷却する。ブロモ酢酸tert−ブチルを加える。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで、０℃に昇温する。反応停止するために、ＥtＯＨと水(１：１)の混合物１ｍＬを該混合物に０℃で加え、室温に戻す。水(２０ｍＬ)を加え、次いで抽出(ＥtＯＡc、３×１５ｍＬ)する。併合した有機層を食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、０〜２５％ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製し、所望の産物［１−(４−メトキシ−ベンジル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル］−酢酸tert−ブチルエステルを白色固体として得る。収率：３０％。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.24 (m, 2H), 7.13 (m, 4H), 6.75 (d, 2H), 5.10 (d, 1H), 4.80 (d, 1H), 2.86(m, 2H), 2.38~2.50(m, 2H), 2.17(q, 1H), 1.80~2.05(m, 2H), 1.40(s, 9H)。 
MS: (ES+): 396 [M+1]。
【００８６】
［１−(４−メトキシ−ベンジル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル］−酢酸tert−ブチルエステル(０.１９ｍｍｏｌ)をＴＦＡ１.５ｍＬに溶かし、１００℃に３時間加熱する。混合物を室温に冷却し、濃縮する。残渣をＮaＯＨ(１Ｎ)(１ｍＬ)で処理し、ＥtＯＡc(３×１ｍＬ)で抽出する。次いで、水層をＨＣｌ(１Ｍ)にてｐＨ＝２に中和し、ＥtＯＡc(３×２ｍＬ)で抽出する。この抽出による有機層を濃縮し、粗製の(２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル］−酢酸を得る。収率：７２％。
【００８７】
(２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル］−酢酸を、ＥtＣＯＣｌおよび新たに調製したＮＨ２ＯＨにより、実施例１に記載した手法同様に処理し、標題化合物Ｎ−ヒドロキシ−２−(２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル)−アセトアミドを得、これを分取ＬＣ／ＭＳにより精製する。
1H NMR (400 MHz, MeOD)δ 7.28 (m, 2H), 7.17(dt, 1H, J = 1.2 Hz, J = 8.0 Hz), 7.04 (dd, 1H, J = 1.2 Hz, J 8.0 Hz), 2.90 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.97 (m, 1H)。
MS: (ES+): 235.3 [M+1]。
【００８８】
実施例１３
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−(２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルメチル)−ホルムアミド
【化１５】
2007500728.tif 000016
【００８９】
実施例１２の記載どおりに合成した１−(４−メトキシ−ベンジル)−１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン(０.７１ｍｍｏｌ)を無水ＴＨＦ５ｍＬに溶かし、−７８℃に冷却する。新たに調製したＬＤＡ(０.８５ｍｍｏｌ)をこの混合物にゆっくり加える。同温度で１０分間攪拌した後、混合物を３０分間０℃に昇温し、次いで再び−７８℃に冷却する。ギ酸エチル(３.５５ｍｍｏｌ)を反応混合物に滴下する。添加後、混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、次いで０℃に１時間昇温する。水とＥtＯＨ(１：１)の混合物１ｍＬを加えて反応を停止し、濃縮し、減圧下に２４時間乾燥する。残渣を無水ＴＨＦ４ｍＬに再溶解し、混合物にＮa(ＡcＯ)３ＢＨ(２.１ｍｍｏｌ)を加え、得られる混合物を室温で１６時間攪拌する。反応混合物を水２０ｍＬに注ぎ、ＥtＯＡc(３×１０ｍＬ)で抽出する。有機層を併合し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製し、所望の産物、３−ヒドロキシメチル−１−(４−メトキシ−ベンジル)−１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンを白色固体として得る。収率：４５％。
MS: (ES+): 312 [M+1]。
【００９０】
３−ヒドロキシメチル−１−(４−メトキシ−ベンジル)−１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン(０.２６ｍｍｏｌ)と無水ＴＨＦ２ｍＬとの溶液にＭsＣｌ(０.３９ｍｍｏｌ)とＤＩＥＡ(０.４７ｍｍｏｌ)を０℃で加える。添加後、室温に昇温し、１時間攪拌する。減圧下に溶媒を除去し、残渣を水(５ｍＬ)で処理し、ＥtＯＡc(３×５ｍＬ)で抽出する。併合した有機層を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製し、メタンスルホン酸・１−(４−メトキシ−ベンジル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルメチルエステルを白色結晶として得る。収率：９０％。
MS: (ES+): 390[M+1]。
【００９１】
メタンスルホン酸・１−(４−メトキシ−ベンジル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルメチルエステル(０.１５ｍｍｏｌ)とＴＦＡ１ｍＬとの混合物を８０℃に３時間加熱する。減圧下に溶媒を除去し、残渣を正味のＯ−ベンジルヒドロキシルアミン(０.２ｍＬ)と１００℃で１６時間処理する。反応混合物を冷却し、そのままフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、１０〜６０％ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製し、粗製の産物３−(ベンジルオキシアミノ−メチル)−１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンを油として得る；このものはなお少量のＯ−ベンジル−ヒドロキシルアミンを含有する。次いで、粗製の産物をギ酸(１ｍＬ)と無水酢酸(０.２ｍＬ)との混合物に０℃で加え、その混合物をこの温度で３時間攪拌する。減圧下に溶媒を除去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、５０％ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製し、所望の産物、Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−(２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルメチル)−ホルムアミドを白色固体として得た。収率：３６％。
MS: (ES+): 325 [M+1]。
【００９２】
ＥtＯＨ中、Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−(２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルメチル)−ホルムアミド(０.０５２ｍｍｏｌ)およびＰｄ／Ｃ(１０％)(３ｍｇ)の混合物を脱ガスし、水素で満たす。この混合物を室温で１４時間攪拌した後、Ｐｄ／Ｃを濾去する。濾液を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー(１０％ＥtＯＡc／ＣＨ２Ｃｌ２)により精製し、標題化合物Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−(２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルメチル)−ホルムアミドを得る。収率：５８％。
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.13 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.06 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 3.88 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, J = 14.4 Hz), 3.24 (dd, 1H, J = 4.8 Hz, J = 14.4 Hz), 2.77 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.84 (m, 1H)。
MS: (ES+): 235.2 [M+1]。
【００９３】
適切な出発原料を用い、上記実施例に記載の手法を繰り返すことにより、表１に同定する以下の式Ｉで示される化合物を得る。
表  １
【表１】
2007500728.tif 000017
【表２】
2007500728.tif 000018
【表３】
2007500728.tif 000019
【表４】
2007500728.tif 000020
【表５】
2007500728.tif 000021
【表６】
2007500728.tif 000022
【表７】
2007500728.tif 000023
【表８】
2007500728.tif 000024
【表９】
2007500728.tif 000025
【表１０】
2007500728.tif 000026
【表１１】
2007500728.tif 000027
【表１２】
2007500728.tif 000028
【表１３】
2007500728.tif 000029
【表１４】
2007500728.tif 000030
【表１５】
2007500728.tif 000031
【表１６】
2007500728.tif 000032
【表１７】
2007500728.tif 000033
【表１８】
2007500728.tif 000034
【表１９】
2007500728.tif 000035
【表２０】
2007500728.tif 000036
【表２１】
2007500728.tif 000037
【表２２】
2007500728.tif 000038
【表２３】
2007500728.tif 000039
【表２４】
2007500728.tif 000040
【表２５】
2007500728.tif 000041
【表２６】
2007500728.tif 000042
【表２７】
2007500728.tif 000043
【表２８】
2007500728.tif 000044
【表２９】
2007500728.tif 000045
【表３０】
2007500728.tif 000046
【表３１】
2007500728.tif 000047
【表３２】
2007500728.tif 000048
【表３３】
2007500728.tif 000049
【表３４】
2007500728.tif 000050
【表３５】
2007500728.tif 000051
【表３６】
2007500728.tif 000052
【表３７】
2007500728.tif 000053
【表３８】
2007500728.tif 000054
【表３９】
2007500728.tif 000055
【表４０】
2007500728.tif 000056
【表４１】
2007500728.tif 000057
【表４２】
2007500728.tif 000058
【表４３】
2007500728.tif 000059
【表４４】
2007500728.tif 000060
【表４５】
2007500728.tif 000061
【００９４】
本発明化合物、例えば、式Ｉで示される化合物の遊離形状または医薬的に許容し得る塩形状のものまたはそのプロドラッグは、有用な薬理学的性質、例えば、実施例３に示すインビトロ試験により示されるような、例えば、抗感染症薬として有用な性質を有し、従って、治療に適用し得る。
【００９５】
実施例１４
ペプチド・デホルミラーゼ活性の阻害
黄色ブドウ球菌酵素によるＰＤＦアッセイは、クレメンツら(Clements et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2001, 45, 563-570)の方法に従い、ｆ−Ｍet−Ａla−Ｓer(ｆ−ＭＡＳ)を基質として用い、ＰＤＦ産物ＭＡＳの遊離アミノ基をフルオレサミンで検出することにより、二重測定で実施する。アッセイは３８４穴プレート中、５ｎＭ−ＰＤＦ、２ｍＭ−ｆ−ＭＡＳ、８０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４)、０.７Ｍ−ＫＣｌ、１ｍＭ−ＮiＣl２、０.１３５％Ｂrij３５、および１.２５ｍＭ−ＴＣＥＰを含有する最終ウエル容量５０μｌで実施する。反応混合物を種々濃度のインヒビターとともに室温で３０分間インキュベートし、基質ＭＡＳの遊離アミノ基を０.２ｍｇ／ｍｌフルオレサミン／アセトニトリル２５μｌを添加することにより検出する。蛍光をアクエスト(Acquest)プレートリーダーにより、励起波長３８８ｎｍ、発光波長４４５ｎｍとして定量する。プラスまたはマイナス酵素のアッセイ対照は、それぞれ０％および１００％阻害値とする。データ解析は蛍光単位をパーセント阻害に変換することにより実施し、そのデータをパーセント阻害に対しプロットする。酵素活性を５０％低下させるために必要なインヒビターの濃度(ナノモル)(ＩＣ５０)を用量応答曲線から決定する。
【００９６】
遊離の形状または医薬的に許容し得る塩形状の式Ｉで示される化合物は、有用な薬理学的性質、例えば、実施例４のインビトロテストにより示されるような抗菌性を有し、従って治療に適用される。本発明化合物はＰＤＦに対し阻害活性を示し、そのＩＣ５０は１×１０−９ないし１×１０−５Ｍの範囲、好ましくは５００ｎＭ未満、より好ましくは１００ｎＭ未満である。例えば、Ｎ−ヒドロキシ−２−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−２−イル)−アセトアミド(実施例１)はＩＣ５０が５ｎＭ未満である。
【００９７】
従って、本発明化合物は細菌または原核生物が原因の感染性障害の処置および／または予防に有用である。
その例は限定させるものではないが、グラム陽性およびグラム陰性の好気および嫌気性バクテリア、例えば、ブドウ球菌類：黄色ブドウ球菌および表皮ブドウ球菌など；エンフェロコクシ：Ｅ．フェカリスおよびＥ．フェシウムなど；ストレプトコッカス類：肺炎連鎖球菌など；ヘモフィルス類：Ｈ．インフルエンゼなど；モラクセラ：Ｍ．カタラーリスなど；バクテロイデス：バクテロイデス・フラジリスなど；クロストリジウム：クロストリジウム・ディフィシレなど；ナイセリア：Ｍ．メニンジティディス(髄膜炎菌)および淋菌など；レジオネラ菌；およびエシェリキア：大腸菌などである。その他の例はマイコバクテリウム類：例えば、結核菌；細胞内微生物：例えば、クラミジアおよびリケッチャ；マイコプラズマ：例えば、肺炎マイコプラズマ；シュードモナス：例えば、緑濃菌；ヘリコバクター・ピロリ；および寄生虫：例えば、熱帯熱マラリア原虫などである。
【００９８】
本明細書にて使用する場合、感染性障害とはバクテリアの存在など、微生物感染の存在を特徴とする障害である。かかる感染性障害は、例えば、中枢神経系感染、外耳感染、急性中耳炎などの中耳感染、頭蓋静脈洞感染、眼感染、歯、歯肉および粘膜の感染などの口腔感染、上気道感染、下気道感染、泌尿器感染、胃腸感染、婦人科感染、敗血症、骨と関節の感染、皮膚および皮膚構造の感染、細菌性心内膜炎、火傷、手術の抗菌予防、癌化学療法を受けている患者または臓器移植患者などの免疫抑制患者における抗菌予防、および感染性生物を原因とする慢性疾患、例えば、動脈硬化症などである。
【００９９】
該化合物は感染の重症度を処置、予防、および／または緩和するために、被験対象を処置するために使用し得る。被験対象とは動物、植物、血液産物、培養物、および医療用または研究用器具の表面、例えば、グラス、針、手術器具および管などの表面、および一時的または永久的に生体内に移植するための対象物などである。
【０１００】
好ましい動物とは哺乳動物、例えば、マウス、ラット、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、子ブタ、ウマ、ブタ、霊長類(例えば、アカゲザル、チンパンジー、ゴリラ)および最も好ましくはヒトである。被験対象の処理に制限はないが、微生物による被験対象の感染を原因とする臨床症状を予防、軽減および／または除去；微生物による被験対象の感染の予防、軽減および／または除去；または、微生物による被験対象の汚染の予防、軽減および／または除去である。関与する微生物は、好ましくは原核生物、より好ましくは細菌である。
【０１０１】
上記の使用に際し、必要な投与量は勿論、投与の方式、処置すべき特定の条件、および所望の効果によって変わる。該組成物は投与方法に依存的に、例えば、約０.１重量％ないし９９重量％の活性物質、例えば、約１０〜６０重量％の活性物質を含み得る。
【０１０２】
該組成物が用量単位を含む場合、各単位は、例えば、約１〜１０００ｍｇ、例えば、１〜５００ｍｇの有効成分を含む。成人の処置に使用する投与量は、例えば、約１〜３０００ｍｇ／日、例えば、１５００ｍｇ／日であり、投与経路および頻度に依存する。かかる投与量は１日あたり約０.０１５〜５０ｍｇ／ｋｇに相当する。適切には、投与量は例えば、１日あたり約５〜２０ｍｇ／ｋｇである。適切な経口投与用の単位投与形状は約０.２５〜１５００ｍｇの有効成分を含んでなる。
【０１０３】
式Ｉで示される化合物は常套的な経路、例えば、局所的または全身的、例えば、経口的、局部的、非経口的、皮下または吸入により投与可能であり、動物などの被験対象、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおける細菌感染の処置に使用し得る。
【０１０４】
遊離形状または医薬的に許容し得る塩の形状の式Ｉで示される化合物を、少なくとも１種の医薬的に許容し得る担体または賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物は、医薬的に許容し得る担体または賦形剤と混合することにより、常套の方法で製造することができる。「医薬的に許容し得る担体」とは、一般的に安全で、非毒性であり、生物学的にもその他の意味でも不都合のない医薬組成物を調製するのに有用な医薬品添加物を意味し、獣医用途ならびにヒトの医薬用途に許容し得る添加物である。本明細書および請求項にて使用する「医薬的に許容し得る担体」とは、かかる担体の１種および１種以上である。
【０１０５】
本発明の化合物は他の抗生物質と同様に、ヒトまたは獣医用医薬用途用に常套的方法で投与するように製剤化し得る。かかる方法は技術上既知であり(参照：Remington's Pharmaceutical Sciences, Easton, PA: Mack Publishing Co.)、本明細書では詳細に記載しない。
【０１０６】
該組成物は技術上既知の如何なる形状でもよく、これらに限定されるものではないが、錠剤、カプセル剤、オブラート剤、迅速融解剤(オブラートなし)、粉末剤、顆粒剤、ロゼンジ、クリームまたは液剤(経口または無菌非経口溶液または懸濁液)である。該化合物はリポソーム、ミセルまたはエマルジョン製剤でも投与し得る。該化合物はまたプロドラッグとしても投与可能であり、その場合、投与されたプロドラッグは処置された哺乳動物において生物学的に活性な形状に生物変換を受ける。
【０１０７】
本発明の局所製剤は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、溶液、ろう膏、エマルジョン、硬膏剤、眼軟膏および点眼または点耳液、含浸包帯、経皮パッチ、スプレーおよびエーロゾルであり、適切な常套の添加物、例えば、保存剤、薬物浸透を助ける溶媒、および軟膏とクリームの皮膚軟化剤を含有し得る。
該製剤は適合し得る常套の担体、例えば、クリームまたは軟膏基剤、およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールなどを含有し得る。かかる担体は、例えば、製剤の約１％から約９９％まで存在し得る。例えば、それらは製剤の約８０％までを形成し得る。
【０１０８】
経口投与用の錠剤およびカプセルは単位用量提示形状でもよく、常套の賦形剤、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、またはポリビニルピロリドン；増量剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤化滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；または許容し得る湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなどを含有し得る。該錠剤は標準的薬剤慣習において周知の方法に従い被覆し得る。
【０１０９】
経口液状製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形状であってもよく、またはドライ製品として提供し、使用前に水または他の適切な媒体で再構成するものでもよい。かかる液状製剤は常套の添加剤、例えば、懸濁剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂肪など；乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアラビアゴム；非水性媒体(食用油を含み得る)、例えば、アーモンド油、グリセリンなどの油状エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸、および要すれば、常套の香味剤または着色剤を含有し得る。
【０１１０】
非経口投与用には、該化合物と無菌の媒体(水が好適である)を利用し、液状単位投与形状を調製する。使用する媒体と濃度により、該化合物は該媒体または他の適切な溶媒に懸濁または溶解し得る。溶液剤の調製には、該化合物を注射用水に溶解し、無菌濾過し、次いで適当なバイアルまたはアンプルに詰め、密封する。有利には、局所麻酔保存剤および緩衝剤などの薬剤を媒体に溶解し得る。安定性を増すために、該組成物をバイアルに詰めた後、凍結し、減圧下に水を除去し得る。次いで、凍結乾燥粉末をバイアル中に密封し、備え付けのバイアルの注射用水を供給して、使用前に液剤を再構成する。非経口懸濁液は実質的に同じ方法で調製するが、ただし、化合物は媒体に溶解する代わりに懸濁し、濾過による無菌化は実施できない。化合物は無菌媒体に懸濁する前に酸化エチレンと接触して滅菌してもよい。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に含め、化合物の均一な分布を容易にする。
【０１１１】
本発明の化合物、例えば、式Ｉで示される化合物は、例えば、上記に示したように、遊離の形状または医薬的に許容し得る塩の形状で投与し得る。かかる塩は常套の方法で調製可能であり、遊離の化合物と同程度の活性を示す。
前記に従い、本発明はさらに以下を提供する：
１．１  ヒトまたは他の動物被験対象における感染障害を処置および／または予防する方法であって、本発明の化合物、例えば、式Ｉの化合物、その医薬的に許容し得る塩またはそのプロドラッグの治療有効量を被験対象に投与することを特徴とする方法。
【０１１２】
１．２．被験対象におけるペプチジルデホルミラーゼを阻害する方法であって、本発明の化合物、例えば、式Ｉの化合物、その医薬的に許容し得る塩またはそのプロドラッグの有効なペプチジルデホルミラーゼ阻害量を被験対象に投与することを特徴とする方法。
２．  本発明の化合物、例えば、遊離の形状または医薬的に許容し得る塩の形状の式Ｉの化合物であって、例えば、上記項目１．１または１．２に示したいずれかの方法で医薬として使用するための化合物。
【０１１３】
３．医薬組成物、例えば、上記項目１．１または１．２に示したいずれかの方法で使用する組成物であって、本発明の化合物、例えば、遊離の形状または医薬的に許容し得る塩の形状の式Ｉの化合物と、例えば、それに対する医薬的に許容し得る希釈剤または担体とを組み合わせて含む、組成物。
４．本発明の化合物、例えば、式Ｉの化合物、その医薬的に許容し得る塩またはそのプロドラッグであって、医薬として使用するか、または上記項目１．１または１．２に示したいずれかの方法で使用するための医薬組成物の調製に使用する化合物。
【０１１４】
疾患を「処置する」または疾患の「処置」とは：(１)疾患の予防、すなわち、当該疾患に接触したか、または罹患した可能性があるが、未だその疾患を経験していないか、または症状として現れていない被験対象、例えば、哺乳動物に、疾患の臨床的症状が発症しないようにすること；(２)疾患の阻害、すなわち、該疾患またはその臨床的症状の発症を阻害するか、または緩和すること；または(３)疾患の軽快、すなわち、疾患またはその臨床的症状を回復させること；である。
【０１１５】
「有効なペプチジルデホルミラーゼ阻害量」とは、化合物、医薬的に許容し得るその塩またはそのプロドラッグの量であって、ペプチジルデホルミラーゼの阻害に応答する感染性障害の処置のために、またはペプチジルデホルミラーゼを阻害するために被験対象に投与したときに、ペプチジルデホルミラーゼを阻害するために十分な量を意味する。「有効なペプチジルデホルミラーゼ阻害量」は、使用する化合物、その塩またはそのプロドラッグ、被験対象において阻害される微生物、処置すべき被験対象の年齢、体重、性別、病状、種、障害およびその重症度、および投与経路によって変わるが、それでも当業者がそれを決定することは容易である。
【０１１６】
本発明化合物、例えば、式Ｉで示される化合物、その医薬的に許容し得る塩またはそのプロドラッグは、単独で、または他の治療剤との組み合わせで投与し得る。かかる治療剤の例は、限定されるものではないが、β−ラクタムなどの他の抗菌剤、例えば、ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム；ケトリド；キノロン、例えば、フルオロキノロン；マクロライド、例えば、クラリスロマイシン、アジスロマイシンまたはバンコマイシン；リファマイシン；モノバクタム；イソニアジド；リコサミド；ムリプロシン；スルホンアミド；フェニコール；ホスホマイシン；グリコペプチド；テトラサイクリン；ストレプトグラミン；クロラムフェニコール；およびオキサゾリジノン；抗炎症剤、例えば、コルチコステロイド類またはＮＳＡＩＤ；鎮痛剤、例えば、麻薬または非オピオイド鎮痛剤である。
【０１１７】
前記に従い、本発明はなおさらなる観点で以下を提供する：
５．共に投与することを含む上記定義の方法であって、例えば、本発明の化合物、例えば、式Ｉで示される化合物、医薬的に許容し得るその塩またはそのプロドラッグと、第二の治療剤とを同時にまたは連続して投与する方法。
６．治療的組合わせ、例えば、ａ)本発明の化合物、例えば、式Ｉで示される化合物、医薬的に許容し得るその塩またはそのプロドラッグ、およびｂ)少なくとも１種の第二の治療剤を含んでなるキット。成分ａ)および成分ｂ)は同時にまたは連続して使用し得る。キットはその投与についての説明書を含み得る。
【０１１８】
以下は式Ｉで示される化合物を含む代表的な医薬製剤である。
錠剤製剤
以下の成分を十分に混合し、単刻線の錠剤に圧縮する：
【表４６】
2007500728.tif 000062
【０１１９】
カプセル製剤
以下の成分を十分に混合し、硬殻ゼラチンカプセルに詰める：
【表４７】
2007500728.tif 000063
【０１２０】
懸濁液製剤
以下の成分を十分に混合し、経口投与用懸濁液を形成する：
【表４８】
2007500728.tif 000064
【０１２１】
注射用製剤
以下の成分を十分に混合し、注射用製剤を形成する：
【表４９】
2007500728.tif 000065
【０１２２】
坐剤製剤
本発明化合物とウイテプゾル(Witepsol)(登録商標)Ｈ−５(飽和植物脂肪酸のトリグリセリド；リッチス−ネルソン・インク(Riches-Nelson, Inc.)、ニューヨーク)を混合し、総重量２.５ｇの坐剤を調製する；このものは以下の成分を含む：
【表５０】
2007500728.tif 000066
【０１２３】
本発明化合物は細菌を阻害するために有用であり、細菌と本発明化合物の１種以上とを接触させることにより該細菌を阻害したい場合に有用である。その細菌阻害能力の故に、本発明化合物は取分け細胞培養物の汚染を防止するために有用である。この状況下で使用する場合、「阻害する」という用語は細菌の抑制、制御、静止、または殺滅を意味する。
【０１２４】
真核細胞、取分け動物細胞は、タンパク質などの物質を産生する能力を有するなど、様々な理由で多くの場合培養される。かかる細胞の例はチャイニーズハムスター卵巣細胞(ＣＨＯ細胞)、アフリカミドリザル腎臓細胞、親細胞(骨髄腫細胞など)と有用物質産生正常細胞(リンパ球など)と融合することにより構築したハイブリドーマなどである。典型的には、本発明化合物の細菌阻害量、例えば、約０.０００１ないし約１０マイクログラム／ｍｌの濃度、好ましくは約０.０００１ないし約１、より好ましくは約０.００１ないし約０.１の濃度で細胞用培地に取り込ませる。技術上既知の常套の細胞用培地を使用することができる。
【０１２５】
前記に従い、本発明はなおさらなる観点で以下を提供する：
７．細胞用培地の細菌汚染を予防する方法であって、当該細胞用培地に細菌阻害量の本発明化合物、例えば、式の化合物または医薬的に許容し得るその塩を取り込ませることを特徴とする方法。
８．細菌阻害量の本発明化合物、例えば、式の化合物または医薬的に許容し得るその塩を含んでなる細胞用培地。
【０１２６】
本明細書に記載の例示および態様は説明することのみを目的とするものであって、その観点からの種々の改変または変更が当業者に示唆されるとしても、それらが本出願の精神と知力および添付の請求項の範囲内に包含されるべきことは当然である。本明細書に引用した刊行物、特許および特許出願はすべてをそのまま参照により本明細書の一部とする。
【国際調査報告】
2007500728.tif 000068