(57)【要約】  本発明は、カルベジロールの塩および／またはその対応する溶媒和物、かかるカルベジロールおよび／またはその対応する溶媒和物を含有する組成物、および／または哺乳動物、特にヒトにおける特定の疾患の治療において上記した化合物を用いる方法に関する。本発明はさらには、カルベジロール・リン酸二水素塩の新規な結晶形態（すなわち、１−（カルバゾール−４−イルオキシ−３−［［２−（ｏ−メトキシフェノキシ）エチル］アミノ］−２−プロパノール）のリン酸二水素塩、および／またはカルベジロール・リン酸水素塩等である）を包含する、カルベジロール・リン酸塩、および／またはその溶媒和物、および／またはその他の対応する溶媒和物、これらのカルベジロール・リン酸塩および／または溶媒和物を含有する組成物、上記した塩および／または溶媒和物の高血圧、鬱血性心不全および狭心症等を治療するための使用方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルベジロール・マンデル酸塩、カルベジロール・乳酸塩、カルベジロール・マレイン酸塩、カルベジロール・硫酸塩、カルベジロール・グルタル酸塩、カルベジロール・メシル酸塩、カルベジロール・リン酸塩、カルベジロール・クエン酸塩、カルベジロール・臭化水素酸塩、カルベジロール・シュウ酸塩、カルベジロール・塩酸塩、カルベジロール・臭化水素酸塩、カルベジロール・安息香酸塩、およびその対応する無水形態または溶媒和物からなる群より選択される、カルベジロールの結晶性の塩、無水形態または溶媒和物である化合物。
【請求項２】
カルベジロール・リン酸水素塩、カルベジロール・リン酸二水素塩、カルベジロール・リン酸二水素塩・半水和物、カルベジロール・リン酸二水素塩・二水和物、カルベジロール・リン酸二水素塩・メタノール溶媒和物、カルベジロール・臭化水素酸塩・一水和物、カルベジロール・臭化水素酸塩・ジオキサン溶媒和物、カルベジロール・臭化水素酸塩・１−ペンタノール溶媒和物、カルベジロール・臭化水素酸塩・２−メチル−１−プロパノール溶媒和物、カルベジロール・臭化水素酸塩・トリフルオロエタノール溶媒和物、カルベジロール・臭化水素酸塩・２−プロパノール溶媒和物、カルベジロール・臭化水素酸塩・ｎ−プロパノール溶媒和物＃１、カルベジロール・臭化水素酸塩・ｎ−プロパノール溶媒和物＃２、カルベジロール・臭化水素酸塩・無水形態または無水物、カルベジロール・臭化水素酸塩・エタノール溶媒和物、カルベジロール・臭化水素酸塩・ジオキサン溶媒和物、カルベジロール・一クエン酸塩・一水和物、カルベジロール・マンデル酸塩、カルベジロール・乳酸塩、カルベジロール・マレイン酸塩、カルベジロール・硫酸塩、カルベジロール・グルタル酸塩、およびその対応する無水物、溶媒和物からなる群より選択される、カルベジロールの結晶性の塩、無水形態または溶媒和物である化合物。
【請求項３】
カルベジロール・マンデル酸塩である化合物。
【請求項４】
特徴的なピークを図１１４において実質的に示されるような波数（ｃｍ−１）にて含むＦＴ−ＩＲスペクトルパターンを有する請求項３記載の化合物。
【請求項５】
０波数（ｃｍ−１）から４０００波数（ｃｍ−１）までで約６９９ｃｍ−１、７２３ｃｍ−１、７５２ｃｍ−１、７８４ｃｍ−１、１０５３ｃｍ−１、１５８３ｃｍ−１、１６３１ｃｍ−１、３１８９ｃｍ−１、３２４６ｃｍ−１および３３９６ｃｍ−１にて特徴的なピークを有する請求項４記載の化合物。
【請求項６】
特徴的なピークを図１１５において実質的に示されるような波数（ｃｍ−１）にて含むＦＴ−ラマンスペクトルパターンを有する請求項３記載の化合物。
【請求項７】
０波数（ｃｍ−１）から４０００波数（ｃｍ−１）までで約２３３ｃｍ−１、２５２ｃｍ−１、３２２ｃｍ−１、３５９ｃｍ−１、４２３ｃｍ−１、７４４ｃｍ−１、１００２ｃｍ−１、１２８６ｃｍ−１、１６３１ｃｍ−１、３０５２ｃｍ−１、３０６３ｃｍ−１および３０７７ｃｍ−１にて特徴的なピークを有する請求項６記載の化合物。
【請求項８】
カルベジロール・乳酸塩である化合物。
【請求項９】
特徴的なピークを図１１６において実質的に示されるような波数（ｃｍ−１）にて含むＦＴ−ＩＲスペクトルパターンを有する請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
０波数（ｃｍ−１）から４０００波数（ｃｍ−１）までで約７２０ｃｍ−１、７５３ｃｍ−１、７８５ｃｍ−１、１０９７ｃｍ−１、１１２４ｃｍ−１、１２５３ｃｍ−１、１５８４ｃｍ−１および３３９６ｃｍ−１にて特徴的なピークを有する請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
特徴的なピークを図１１７において実質的に示されるような波数（ｃｍ−１）にて含むＦＴ−ラマンスペクトルパターンを有する請求項８記載の化合物。
【請求項１２】
０波数（ｃｍ−１）から４０００波数（ｃｍ−１）までで約３２１ｃｍ−１、４２２ｃｍ−１、５４９ｃｍ−１、７６５ｃｍ−１、１０１５ｃｍ−１、１２８４ｃｍ−１、１６２６ｃｍ−１、３０６６ｃｍ−１および３０７８ｃｍ−１にて特徴的なピークを有する請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
カルベジロール・マレイン酸塩である化合物。
【請求項１４】
特徴的なピークを図１１８において実質的に示されるような波数（ｃｍ−１）にて含むＦＴ−ＩＲスペクトルパターンを有する請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
０波数（ｃｍ−１）から４０００波数（ｃｍ−１）までで約７２５ｃｍ−１、７４１ｃｍ−１、７５６ｃｍ−１、７８６ｃｍ−１、１０２４ｃｍ−１、１１０９ｃｍ−１、１２１５ｃｍ−１、１５８６ｃｍ−１および３４８１ｃｍ−１にて特徴的なピークを有する請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
特徴的なピークを図１１９において実質的に示されるような波数（ｃｍ−１）にて含むＦＴ−ラマンスペクトルパターンを有する請求項１３記載の化合物。
【請求項１７】
０波数（ｃｍ−１）から４０００波数（ｃｍ−１）までで約２４９ｃｍ−１、３２４ｃｍ−１、４２３ｃｍ−１、５４９ｃｍ−１、７５１ｃｍ−１、１０１２ｃｍ−１、１２１６ｃｍ−１、１２８６ｃｍ−１、１６２９ｃｍ−１および３０７０ｃｍ−１にて特徴的なピークを有する請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
カルベジロール・硫酸塩である化合物。
【請求項１９】
特徴的なピークを図１２０において実質的に示されるような波数（ｃｍ−１）にて含むＦＴ−ＩＲスペクトルパターンを有する請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
０波数（ｃｍ−１）から４０００波数（ｃｍ−１）までで約７２７ｃｍ−１、７４３ｃｍ−１、７８７ｃｍ−１、１０２６ｃｍ−１、１０８９ｃｍ−１、１２５１ｃｍ−１、１２１５ｃｍ−１、１５８６ｃｍ−１、１６０４ｃｍ−１および３２３０ｃｍ−１にて特徴的なピークを有する請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
特徴的なピークを図１２１において実質的に示されるような波数（ｃｍ−１）にて含むＦＴ−ラマンスペクトルパターンを有する請求項１８記載の化合物。
【請求項２２】
０波数（ｃｍ−１）から４０００波数（ｃｍ−１）までで約２４２ｃｍ−１、３１８ｃｍ−１、４２３ｃｍ−１、５４９ｃｍ−１、１０１４ｃｍ−１、１２１４ｃｍ−１、１２８２ｃｍ−１、１６２７ｃｍ−１、２９６９ｃｍ−１および３０６６ｃｍ−１にて特徴的なピークを有する請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
カルベジロール・グルタル酸塩である化合物。
【請求項２４】
特徴的なピークを図１２２において実質的に示されるような波数（ｃｍ−１）にて含むＦＴ−ＩＲスペクトルパターンを有する請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
０波数（ｃｍ−１）から４０００波数（ｃｍ−１）までで約７２４ｃｍ−１、７４３ｃｍ−１、７８６ｃｍ−１、１０２４ｃｍ−１、１０４４ｃｍ−１、１０８９ｃｍ−１、１２５１ｃｍ−１、１５８６ｃｍ−１、１６０４ｃｍ−１および３２２９ｃｍ−１にて特徴的なピークを有する請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
特徴的なピークを図１２３において実質的に示されるような波数（ｃｍ−１）にて含むＦＴ−ラマンスペクトルパターンを有する請求項２３記載の化合物。
【請求項２７】
０波数（ｃｍ−１）から４０００波数（ｃｍ−１）までで約１４１ｃｍ−１、２４６ｃｍ−１、３２２ｃｍ−１、４２３ｃｍ−１、５５１ｃｍ−１、７４９ｃｍ−１、１０１１ｃｍ−１、１２１３ｃｍ−１、１２８４ｃｍ−１、１６２８ｃｍ−１、２９３４ｃｍ−１および３０７３ｃｍ−１にて特徴的なピークを有する請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
カルベジロール・安息香酸塩である化合物。
【請求項２９】
特徴的なピークを図１２４において実質的に示されるような波数（ｃｍ−１）にて含むＦＴ−ＩＲスペクトルパターンを有する請求項２３記載の化合物。
【請求項３０】
０波数（ｃｍ−１）から４０００波数（ｃｍ−１）までで約６７２ｃｍ−１、７１８ｃｍ−１、７５４ｃｍ−１、７６７ｃｍ−１、１０２２ｃｍ−１、１０４１ｃｍ−１、１１０６ｃｍ−１、１２６０ｃｍ−１、１４９８ｃｍ−１、１５８２ｃｍ−１、１６０４ｃｍ−１、１６２６ｃｍ−１、２９３２ｃｍ−１、３１８４ｃｍ−１および３４２８ｃｍ−１にて特徴的なピークを有する請求項２４記載の化合物。
【請求項３１】
特徴的なピークを図１２５において実質的に示されるような波数（ｃｍ−１）にて含むＦＴ−ラマンスペクトルパターンを有する請求項２３記載の化合物。
【請求項３２】
０波数（ｃｍ−１）から４０００波数（ｃｍ−１）までで約１０８ｃｍ−１、２４４ｃｍ−１、４２４ｃｍ−１、５３８ｃｍ−１、５４９ｃｍ−１、７２８ｃｍ−１、１００１ｃｍ−１、１０１５ｃｍ−１、１１２８ｃｍ−１、１２８６ｃｍ−１、１５９８ｃｍ−１、１６２６ｃｍ−１、２９３４ｃｍ−１、３０５８ｃｍ−１および３０７２ｃｍ−１にて特徴的なピークを有する請求項２６記載の化合物。
【請求項３３】
請求項１に記載の化合物と、医薬上許容されるアジュバント、担体、希釈剤および／または賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項３４】
請求項２に記載の化合物と、医薬上許容されるアジュバント、担体、希釈剤および／または賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項３５】
請求項３に記載の化合物と、医薬上許容されるアジュバント、担体、希釈剤および／または賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項３６】
請求項８に記載の化合物と、医薬上許容されるアジュバント、担体、希釈剤および／または賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項３７】
請求項１３に記載の化合物と、医薬上許容されるアジュバント、担体、希釈剤および／または賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項３８】
請求項１８に記載の化合物と、医薬上許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項３９】
請求項２３に記載の化合物と、医薬上許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項４０】
請求項２８に記載の化合物と、医薬上許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項４１】
高血圧、鬱血性心不全または狭心症を治療する方法であって、これを必要とする対象に、有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項４２】
高血圧、鬱血性心不全または狭心症を治療する方法であって、これを必要とする対象に、有効量の請求項２記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項４３】
高血圧、鬱血性心不全または狭心症を治療する方法であって、これを必要とする対象に、有効量の請求項３記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項４４】
高血圧、鬱血性心不全または狭心症を治療する方法であって、これを必要とする対象に、有効量の請求項８記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項４５】
高血圧、鬱血性心不全または狭心症を治療する方法であって、これを必要とする対象に、有効量の請求項１３記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項４６】
高血圧、鬱血性心不全または狭心症を治療する方法であって、これを必要とする対象に、有効量の請求項１８記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項４７】
高血圧、鬱血性心不全または狭心症を治療する方法であって、これを必要とする対象に、有効量の請求項２３記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項４８】
高血圧、鬱血性心不全または狭心症を治療する方法であって、これを必要とする対象に、有効量の請求項２８記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項４９】
高血圧、鬱血性心不全または狭心症を治療する方法であって、これを必要とする対象に、有効量の請求項３３記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項５０】
高血圧、鬱血性心不全または狭心症を治療する方法であって、これを必要とする対象に、有効量の請求項３４記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項５１】
高血圧、鬱血性心不全または狭心症を治療する方法であって、これを必要とする対象に、有効量の請求項３５記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項５２】
高血圧、鬱血性心不全または狭心症を治療する方法であって、これを必要とする対象に、有効量の請求項３６記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項５３】
高血圧、鬱血性心不全または狭心症を治療する方法であって、これを必要とする対象に、有効量の請求項３７記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項５４】
高血圧、鬱血性心不全または狭心症を治療する方法であって、これを必要とする対象に、有効量の請求項３８記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項５５】
高血圧、鬱血性心不全または狭心症を治療する方法であって、これを必要とする対象に、有効量の請求項３９記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項５６】
高血圧、鬱血性心不全または狭心症を治療する方法であって、これを必要とする対象に、有効量の請求項４０記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項５７】
これを必要とする対象の下部胃腸管にカルベジロールを送達する方法であって、請求項１に記載のカルベジロールの結晶性の塩、無水形態または溶媒和物である化合物を投与することを含む方法。
【請求項５８】
これを必要とする対象の下部胃腸管にカルベジロールを送達する方法であって、請求項２に記載のカルベジロールの結晶性の塩、無水形態または溶媒和物である化合物を投与することを含む方法。
【請求項５９】
これを必要とする対象の下部胃腸管にカルベジロールを送達する方法であって、有効量の請求項３３に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項６０】
これを必要とする対象の下部胃腸管にカルベジロールを送達する方法であって、有効量の請求項３４に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項６１】
これを必要とする対象の下部胃腸管にカルベジロールを送達する方法であって、有効量の請求項３５に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項６２】
これを必要とする対象の下部胃腸管にカルベジロールを送達する方法であって、有効量の請求項３６に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項６３】
これを必要とする対象の下部胃腸管にカルベジロールを送達する方法であって、有効量の請求項３７に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項６４】
これを必要とする対象の下部胃腸管にカルベジロールを送達する方法であって、有効量の請求項３８に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項６５】
これを必要とする対象の下部胃腸管にカルベジロールを送達する方法であって、有効量の請求項３９に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項６６】
これを必要とする対象の下部胃腸管にカルベジロールを送達する方法であって、有効量の請求項４０に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明はカルベジロールの塩、その対応する無水形態または溶媒和物、医薬組成物および／または上記した化合物を哺乳動物、特にヒトの特定の病態の治療にて用いる方法に関する。
本発明は、さらには、カルベジロールの新規な結晶性の塩または溶媒和物の形態、１−（カルバゾール−４−イルオキシ−３−［［２−（ｏ−メトキシフェノキシ）エチル］アミノ］−２−プロパノール）の塩、対応する医薬組成物（すなわち、かかる塩、その無水形態または溶媒和物等を含有する組成物）、ならびに限定されるものではないが、高血圧、鬱血性心不全および狭心症を包含する、心血管障害を治療するために上記した化合物および／または医薬組成物を用いる方法に関する。
【０００２】
（従来技術）
化合物、１−（カルバゾール−４−イルオキシ−３−［［２−（ｏ−メトキシフェノキシ）エチル］−アミノ］−２−プロパノールはカルベジロールとして知られる。カルベジロールは、次の化学構造式：
【化１】
2007512372.tif 000002
により表される。
【０００３】
カルベジロールは、米国特許第４，５０３，０６７号（Ｗｉｅｄｅｍａｎｎら）（すなわち、ドイツ連邦共和国、マンハイム−ワルドホフのベーリンガー・マンハイムに譲渡、１９８５年３月５日に公開）において開示されている。
現在、カルベジロールは、商業的に入手可能な薬剤中に組み入れられる遊離塩基として合成される。カルベジロールの上記した遊離塩基形態は、Ｒ（＋）およびＳ（−）エナンチオマーのラセミ混合物であり、ここにおいて、非選択性β−アドレナリンレセプター遮断活性は、Ｓ（−）エナンチオマーにより示され、α−アドレナリンレセプター遮断活性は、Ｒ（＋）およびＳ（−）エナンチオマーの両方により示される。かかるラセミカルベジロール混合物に関連するこれらの独特な特徴または特性は、２つの相補的薬理作用、すなわち、混合静脈、動脈拡張および非心選択的ベータ−アドレナリン作動遮断に寄与する。
【０００４】
カルベジロールは、高血圧、鬱血性心不全および狭心症の治療において用いられる。現在、商業的に入手可能なカルベジロール製品は、アメリカ合衆国において１日２回（ＢＩＤ）投与として処方される従来型錠剤である。
カルベジロールは、α−ヒドロキシル第二アミン官能基を含有し、７．８のｐＫａを有する。カルベジロールは、中性またはアルカリ性媒体中で予想可能な溶解挙動を示し、すなわち、９．０より高いｐＨで、カルベジロールの溶解度は比較的低い（＜１μｇ／ｍＬ）。カルベジロールの溶解度は、ｐＨが低下するにつれて増大し、ｐＨ＝５付近でプラトーに達する。すなわち、飽和溶解度は室温で、ｐＨ＝７で約２３μｇ／ｍＬであり、ｐＨ＝５で約１００μｇ／ｍＬである。低いｐＨ値（すなわち、様々な緩衝液系中、ｐＨ１〜４）で、カルベジロールの溶解度はプロトン化した形態またはその場で形成された対応する塩の溶解度により制限される。例えば、胃液を模した酸性媒体中、その場で生成するカルベジロールの塩酸塩はかかる媒体中に溶けにくい。
【０００５】
加えて、カルベジロール化学構造においてα−ヒドロキシル第二アミン基が存在することは、製造を助けたり、品質を維持したり、または溶解速度を向上させるために投与形態中に通常含められる賦形剤と化合物が化学的に反応する傾向を付与する。例えば、カルベジロールのα−ヒドロキシル第二アミン基は、求核反応によりアルデヒドまたはエステル官能基と反応しうる。通常使用される賦形剤と結合する一般的な化学官能残基は、エステル、アルデヒド、または他の化学残基の官能基を包含する。この結果、しばしば、貯蔵に際して化学安定性が限界であるかまたは許容されなくなる。
【０００６】
上記した事項を考慮して、より大きな水溶性、化学安定性等を有する、カルベジロールの新規な塩の形態は、カルベジロールを薬物として含有する医薬品を提供するのに多くの利点を提供する可能性がある。
かかる利点として、哺乳動物（すなわち、ヒトなどの哺乳動物）の胃腸管に沿った、特にカルベジロールなどの薬物の溶解度が最小である、中性のｐＨの領域における、吸収作用を持続することにより全身系で所望のまたは長期に及ぶ薬物濃度を獲得する能力を有する製品が挙げられる。
この度、意外にも、新規な結晶性形態のカルベジロール塩が純粋な結晶固体として単離され、それが対応する遊離塩基または他の調製された結晶性のカルベジロール塩よりもかなり大きな水溶性を示すことが分かった。
【０００７】
この新規な結晶形態は、分解工程の中枢を担う部分である、カルベジロールのコア構造に結合した第二アミン官能基が塩としてプロトン化されるということから、処方におけるカルベジロールの安定性を改良する可能性もある。
上記した事項を考慮して、その各々が、より大きな水溶性、化学安定性、持続的または長期の薬物または吸収特性（すなわち、中性胃腸管のｐＨ領域等における特性）を有する、カルベジロール塩の異なる形態および／または異なる対応する組成物の開発に対する要求が存在する。
心血管疾患および／または関連疾患、限定されるものではないが、高血圧、鬱血性心不全または狭心症等を包含する疾患を治療するための方法であって、かかるカルベジロール塩の形態、および／または対応する医薬組成物を投与することを含む方法を開発することに対する要求も存在する。
本発明は、当該分野にて直面するこれらの問題、および他の問題を克服することに向けられる。
【０００８】
（発明の開示）
本発明は、カルベジロールの塩および／またはその対応する溶媒和物、かかるカルベジロールおよび／またはその対応する溶媒和物を含有する医薬組成物、および／または哺乳動物、特にヒトにおける特定の病態の治療において上記した化合物および／または医薬組成物を用いる方法に関する。
本発明はさらには、カルベジロールの塩の形態、限定されるものではないが、カルベジロール・マンデル酸塩、カルベジロール・乳酸塩、カルベジロール・マレイン酸塩、カルベジロール・硫酸塩、カルベジロール・グルタル酸塩、カルベジロール・メシル酸塩、カルベジロール・リン酸塩、カルベジロール・クエン酸塩、カルベジロール・臭化水素酸塩、カルベジロール・シュウ酸塩、カルベジロール・塩酸塩、カルベジロール・臭化水素酸塩、カルベジロール・安息香酸塩、および／またはその対応する無水物、溶媒和物の新規な結晶性の塩の形態に関する。
【０００９】
本発明は、かかる上記のカルベジロール塩の形態、および／またはその対応する無水物、溶媒和物、および／または医薬上許容されるアジュバント、担体、賦形剤を含有する、医薬組成物に関する。
本発明はさらには、高血圧、鬱血性心不全および狭心症の治療方法であって、その必要とする対象に、有効量のカルベジロール塩の形態（その対応する新規な結晶形態、無水形態、溶媒和物を包含する形態）、および／またはかかる上記した対応する医薬組成物（すなわち、かかるカルベジロール塩の形態、その無水物、溶媒和物を含有する医薬組成物）を投与することを含む、方法に関する。
【００１０】
（図面の簡単な記載）
カルベジロール・リン酸塩
図１はカルベジロール・リン酸二水素塩・半水和物（形態Ｉ）についてのＸ−線粉末回折である。
図２はカルベジロール・リン酸二水素塩・半水和物（形態Ｉ）についての熱分析結果を示す。
図３はカルベジロール・リン酸二水素塩・半水和物（形態Ｉ）についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
図４は４０００−２０００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・リン酸二水素塩・半水和物（形態Ｉ）についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
図５は２０００−４００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・リン酸二水素塩・半水和物（形態Ｉ）についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
図６はカルベジロール・リン酸二水素塩・半水和物 （形態Ｉ）についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図７は４０００−２０００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・リン酸二水素塩・半水和物（形態Ｉ）についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図８は２０００−５００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・リン酸二水素塩・半水和物（形態Ｉ）についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図９はカルベジロール・リン酸二水素塩・二水和物（形態ＩＩ）についてのＸ−線粉末回折である。
図１０はカルベジロール・リン酸二水素塩・二水和物（形態ＩＩ）についての熱分析結果を示す。
【００１１】
図１１はカルベジロール・リン酸二水素塩・二水和物 （形態ＩＩ）についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
図１２は４０００−２０００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・リン酸二水素塩・二水和物（形態ＩＩ）についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
図１３は２０００−４００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・リン酸二水素塩・二水和物（形態ＩＩ）についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
図１４はカルベジロール・リン酸二水素塩・二水和物（形態ＩＩ）についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図１５は４０００−２０００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・リン酸二水素塩・二水和物（形態ＩＩ）についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図１６は２０００−５００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・リン酸二水素塩・二水和物（形態ＩＩ）についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図１７はカルベジロール・リン酸二水素塩・メタノール溶媒和物（形態ＩＩＩ）についての熱分析結果を示す。
図１８はカルベジロール・リン酸二水素塩・メタノール溶媒和物 （形態ＩＩＩ）についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
図１９は４０００−２０００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・リン酸二水素塩・メタノール溶媒和物（形態ＩＩＩ）についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
図２０は２０００−４００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・リン酸二水素塩・メタノール溶媒和物（形態ＩＩＩ）についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
【００１２】
図２１はカルベジロール・リン酸二水素塩・メタノール溶媒和物（形態ＩＩＩ）についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図２２は４０００−２０００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・リン酸二水素塩・メタノール溶媒和物（形態ＩＩＩ）についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図２３は２０００−５００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・リン酸二水素塩・メタノール溶媒和物（形態ＩＩＩ）についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図２４はカルベジロール・リン酸二水素塩・メタノール溶媒和物（形態ＩＩＩ）についてのＸ−線粉末回折である。
図２５はカルベジロール・リン酸二水素塩・二水和物（形態ＩＶ）についてのＸ−線粉末回折である。
図２６はカルベジロール・リン酸二水素塩・二水和物（形態Ｉ）についての固相１３Ｃ  ＮＭＲである。
図２７はカルベジロール・リン酸二水素塩・二水和物（形態Ｉ）についての固相３１Ｐ  ＮＭＲである。
図２８はカルベジロール・リン酸二水素塩（形態Ｖ）についてのＸ−線粉末回折である。
図２９はカルベジロール・リン酸水素塩（形態ＶＩ）についてのＸ−線粉末回折である。
【００１３】
カルベジロールＨＢｒ塩
図３０はカルベジロール・臭化水素酸塩・一水和物についてのＸ−線粉末回折である。
図３１はカルベジロール・臭化水素酸塩・一水和物についての示差走査熱量測定サーモグラムである。
図３２はカルベジロール・臭化水素酸塩・一水和物についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
図３３は４０００−２０００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・一水和物についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
図３４は２０００−４００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・一水和物についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
図３５はカルベジロール・臭化水素酸塩・一水和物についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図３６は４０００−２０００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・一水和物についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図３７は２０００−５００ｃｍ−１のスペクトル領域における カルベジロール・臭化水素酸塩・一水和物についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図３８はカルベジロール・臭化水素酸塩・一水和物の単一分子の図である。ヒドロキシル基および水分子は不規則である。
図３９はＮ−Ｈ・・・Ｂｒ・・・Ｈ−Ｎ相互作用を示すカルベジロール・臭化水素酸塩・一水和物の分子の図である。上面図は、Ｂｒ１に焦点を合わせ、底面図は、Ｂｒ２に焦点を合わせる。カルベジロールカチオンと臭素アニオン間の相互作用は異常である。各カルベジロール分子は、臭素アニオンと２つの化学的に異なる接触をする。各臭素アニオンは結晶学的に特別な位置（すなわち、結晶２倍軸）にあり、このことは、各カルベジロールカチオンと相互作用する２つの半臭素アニオンがあることを意味する。
図４０はカルベジロール・臭化水素酸塩・ジオキサン溶媒和物についての示差走査熱量測定サーモグラムである。
【００１４】
図４１はカルベジロール・臭化水素酸塩・ジオキサン溶媒和物についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
図４２は４０００−２０００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・ジオキサン溶媒和物についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
図４３は２０００−４００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・ジオキサン溶媒和物についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
図４４はカルベジロール・臭化水素酸塩・ジオキサン溶媒和物についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図４５は４０００−２０００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・ジオキサン溶媒和物についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図４６は２０００−５００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・ジオキサン溶媒和物についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図４７はカルベジロール・臭化水素酸塩・１−ペンタノール溶媒和物についての示差走査熱量測定サーモグラムである。
図４８はカルベジロール・臭化水素酸塩・１−ペンタノール溶媒和物についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
図４９は４０００−２０００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・１−ペンタノール溶媒和物についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
図５０は２０００−４００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・１−ペンタノール溶媒和物についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
【００１５】
図５１はカルベジロール・臭化水素酸塩・１−ペンタノール溶媒和物についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図５２は４０００−２０００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・１−ペンタノール溶媒和物についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図５３は２０００−５００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・１−ペンタノール溶媒和物についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図５４はカルベジロール・臭化水素酸塩・２−メチル−１−プロパノール溶媒和物についての示差走査熱量測定サーモグラムである。
図５５はカルベジロール・臭化水素酸塩・２−メチル−１−プロパノール溶媒和物についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
図５６は４０００−２０００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・２−メチル−１−プロパノール溶媒和物についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
図５７は２０００−４００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・２−メチル−１−プロパノール溶媒和物についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
図５８はカルベジロール・臭化水素酸塩・２−メチル−１−プロパノール溶媒和物についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図５９は４０００−２０００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・２−メチル−１−プロパノール溶媒和物についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図６０は２０００−５００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・２−メチル−１−プロパノール溶媒和物についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【００１６】
図６１はカルベジロール・臭化水素酸塩・トリフルオロエタノール溶媒和物についての示差走査熱量測定サーモグラムである。
図６２はカルベジロール・臭化水素酸塩・トリフルオロエタノール溶媒和物についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
図６３は４０００−２０００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・トリフルオロエタノール溶媒和物についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
図６４は２０００−４００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・トリフルオロエタノール溶媒和物についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
図６５はカルベジロール・臭化水素酸塩・トリフルオロエタノール溶媒和物についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図６６は４０００−２０００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・トリフルオロエタノール溶媒和物についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図６７は２０００−５００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・トリフルオロエタノール溶媒和物についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図６８はカルベジロール・臭化水素酸塩・２−プロパノール溶媒和物についての示差走査熱量測定サーモグラムである
図６９はカルベジロール・臭化水素酸塩・２−プロパノール溶媒和物についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
図７０は４０００−２０００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・２−プロパノール溶媒和物についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
【００１７】
図７１は２０００−４００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・２−プロパノール溶媒和物についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
図７２はカルベジロール・臭化水素酸塩・２−プロパノール溶媒和物についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図７３は４０００−２０００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・２−プロパノール溶媒和物についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図７４は２０００−５００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・２−プロパノール溶媒和物についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図７５はカルベジロール・臭化水素酸塩・ｎ−プロパノール溶媒和物＃１についてのＸ−線粉末回折である。
図７６はカルベジロール・臭化水素酸塩・ｎ−プロパノール溶媒和物＃１についての熱分析結果を示す。
図７７はカルベジロール・臭化水素酸塩・ｎ−プロパノール溶媒和物＃１についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
図７８は４０００−２０００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・ｎ−プロパノール溶媒和物＃１についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
図７９は２０００−４００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・ｎ−プロパノール溶媒和物＃１についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
図８０はカルベジロール・臭化水素酸塩・ｎ−プロパノール溶媒和物＃１についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【００１８】
図８１は４０００−２０００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・ｎ−プロパノール溶媒和物＃１についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図８２は２０００−５００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・ｎ−プロパノール溶媒和物＃１についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図８３はカルベジロール・臭化水素酸塩・ｎ−プロパノール溶媒和物＃２についてのＸ−線粉末回折である。
図８４はカルベジロール・臭化水素酸塩・ｎ−プロパノール溶媒和物＃２についての熱分析結果を示す。
図８５はカルベジロール・臭化水素酸塩・ｎ−プロパノール溶媒和物＃２についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
図８６は４０００−２０００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・ｎ−プロパノール溶媒和物＃２についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
図８７は２０００−４００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・ｎ−プロパノール溶媒和物＃２についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
図８８はカルベジロール・臭化水素酸塩・ｎ−プロパノール溶媒和物＃２についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図８９は４０００−２０００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・ｎ−プロパノール溶媒和物＃２についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図９０は２０００−５００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・ｎ−プロパノール溶媒和物＃２についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【００１９】
図９１はカルベジロール・臭化水素酸塩・無水物についてのＸ−線粉末回折である。
図９２はカルベジロール・臭化水素酸塩・無水物についての熱分析結果を示す。
図９３はカルベジロール・臭化水素酸塩・無水物についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
図９４は４０００−２０００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・無水形態についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
図９５は２０００−４００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・無水形態についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
図９６はカルベジロール・臭化水素酸塩・無水物についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図９７は４０００−２０００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・無水形態についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図９８は２０００−５００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・無水形態についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図９９はカルベジロール・臭化水素酸塩・エタノール溶媒和物についてのＸ−線粉末回折である。
図１００はカルベジロール・臭化水素酸塩・エタノール溶媒和物についての熱分析結果を示す。
【００２０】
図１０１はカルベジロール・臭化水素酸塩・エタノール溶媒和物についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
図１０２は４０００−２０００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・エタノール溶媒和物についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
図１０３は２０００−４００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・エタノール溶媒和物についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
図１０４はカルベジロール・臭化水素酸塩・エタノール溶媒和物についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図１０５は４０００−２０００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・エタノール溶媒和物についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図１０６は２０００−５００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・エタノール溶媒和物についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図１０７はカルベジロール・臭化水素酸塩・ジオキサン溶媒和物についてのＸ−線粉末回折である。
図１０８はカルベジロール・臭化水素酸塩・１−ペンタノール溶媒和物についてのＸ−線粉末回折である。
図１０９はカルベジロール・臭化水素酸塩・２−メチル−１−プロパノール溶媒和物についてのＸ−線粉末回折である。
図１１０はカルベジロール・臭化水素酸塩・トリフルオロエタノール溶媒和物についてのＸ−線粉末回折である。
図１１１はカルベジロール・臭化水素酸塩・２−プロパノール溶媒和物についてのＸ−線粉末回折である。
【００２１】
カルベジロール・クエン酸塩
図１１２はカルベジロール・一クエン酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図１１３はカルベロール・一クエン酸塩の２つの異なるバッチのＸＲＰＤパターンを表す。
【００２２】
カルベジロール・マンデル酸塩
図１１４はカルベジロール・マンデル酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図１１５はカルベジロール・マンデル酸塩のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【００２３】
カルベジロール・乳酸塩
図１１６はカルベジロール・乳酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図１１７はカルベジロール・乳酸塩のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【００２４】
カルベジロール・マレイン酸塩
図１１８はカルベジロール・マレイン酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図１１９はカルベジロール・マレイン酸塩のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【００２５】
カルベジロール・硫酸塩
図１２０はカルベジロール・硫酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図１２１はカルベジロール・硫酸塩のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【００２６】
カルベジロール・グルタル酸塩
図１２２はカルベジロール・グルタル酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図１２３はカルベジロール・グルタル酸塩のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【００２７】
カルベジロール・安息香酸塩
図１２４はカルベジロール・安息香酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図１２５はカルベジロール・安息香酸塩のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【００２８】
胃腸管における薬剤溶解度の向上
図１２６はカルベジロールのｐＨ−溶解度特性を表す。
図１２７はカプチソールを含有するカルベジロール溶液または水性懸濁液中カルベジロールの結腸内投与後のビーグル犬における平均血漿特性を表す。
図１２８は、ｐＨ＝７．１トリス緩衝液中のカルベジロールリン酸塩の溶解／溶解度特性を表す。
図１２９は、表４に列挙した処方の経口投与後のビーグル犬における平均血漿特性を表す。
図１３０は、ビーグル犬に１０ｍｇ強度で４種の処方を充填したコンパニオンカプセルを経口投与した後の平均血漿特性を表す。
【００２９】
（発明の詳細な記載）
本発明は、カルベジロールの塩、および／またはその対応する無水形態または溶媒和物、かかるカルベジロールおよび／またはその対応する無水形態または溶媒和物を含有する組成物、および／または上記した化合物を哺乳動物、特にヒトの特定の病態の治療にて用いる方法に関する。
本発明はさらには、これに限定されるものではないが、カルベジロール・マンデル酸塩、カルベジロール・乳酸塩、カルベジロール・マレイン酸塩、カルベジロール・硫酸塩、カルベジロール・グルタル酸塩、カルベジロール・メシル酸塩、カルベジロール・リン酸塩、カルベジロール・クエン酸塩、カルベジロール・臭化水素酸塩、カルベジロール・シュウ酸塩、カルベジロール・塩酸塩、カルベジロール・臭化水素酸塩、カルベジロール・安息香酸塩、および／またはその対応する無水物、溶媒和物の新規な結晶性の塩の形態を包含しうる、カルベジロールの塩の形態に関する。
【００３０】
本発明は、かかる上記したカルベジロール塩の形態、および／またはその対応する無水物、溶媒和物、および／または医薬上許容されるアジュバント、担体、賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
本発明はさらには、高血圧、鬱血性心不全および狭心症の治療方法であって、その必要とする対象に、有効量のカルベジロール塩の形態（その対応する新規な結晶性の形態、無水形態、溶媒和物を包含する形態）および／またはかかる上記した対応する医薬組成物（すなわち、かかるカルベジロール塩の形態、その無水物、溶媒和物を含有する組成物）を投与することを含む、方法に関する。
【００３１】
本発明において用いるのに適するすべてのカルベジロール塩および／または溶媒和物の化合物の形態は、出発物質（すなわち、カルベジロールなどの出発物質）、中間体または生成物等を含め、本明細書に記載されるように調製されてもよく、および／または既知の方法（従来から使用されている方法であってもよく、文献に記載されている方法であってもよい）を適用または適応することで調製される。
カルベジロールは、米国特許第４，５０３，０６７号（Ｗｉｅｄｅｍａｎｎら（ＵＳ’０６７特許））において、開示され、かつ特許付与が請求されている。ＵＳ’０６７特許は、カルベジロール化合物の調製法または使用法を包含するその全開示について参照される。ＵＳ’０６７特許の全開示は全体として本発明の一部として参照される。
米国特許第６，５１５，０１０号（Ｆｒａｎｃｈｉｎｉら）（出典明示によりその全開示を本明細書の一部とする）は、カルベジロールの新規な塩の形態、すなわち、カルベジロール・メタンスルホン酸塩の形態、カルベジロール・メタンスルホン酸塩を含有する医薬組成物、および前記した化合物の、高血圧、鬱血性心不全および狭心症の治療における使用を開示している。
【００３２】
本発明はカルベジロールの新規な結晶性の塩の形態である化合物に関する。
本発明によれば、意外にも、カルベジロール化合物がカルベジロールの遊離塩基形態と比較した場合にずっと高い溶解度を示す、新規な結晶形態として容易に単離されうることが見いだされた。
【００３３】
上記したように、本発明は、カルベジロール・マンデル酸塩、カルベジロール・乳酸塩、カルベジロール・マレイン酸塩、カルベジロール・硫酸塩、カルベジロール・グルタル酸塩、カルベジロール・メシル酸塩、カルベジロール・リン酸塩、カルベジロール・クエン酸塩、カルベジロール・臭化水素酸塩、カルベジロール・シュウ酸塩、カルベジロール・塩酸塩、カルベジロール・臭化水素酸塩、カルベジロール・安息香酸塩、および／またはその対応する溶媒和物の新規な結晶性の塩の形態を包含する、カルベジロール塩の形態に関する。
【００３４】
さらに詳細には、本発明は、これに限定されないが、カルベジロール・リン酸水素塩、カルベジロール・リン酸二水素塩、カルベジロール・リン酸二水素塩・半水和物、カルベジロール・リン酸二水素塩・二水和物、カルベジロール・リン酸二水素塩・メタノール溶媒和物、カルベジロール・臭化水素酸塩・一水和物、カルベジロール・臭化水素酸塩・ジオキサン溶媒和物、カルベジロール・臭化水素酸塩・１−ペンタノール溶媒和物、カルベジロール・臭化水素酸塩・２−メチル−１−プロパノール溶媒和物、カルベジロール・臭化水素酸塩・トリフルオロエタノール溶媒和物、カルベジロール・臭化水素酸塩・２−プロパノール溶媒和物、カルベジロール・臭化水素酸塩・ｎ−プロパノール溶媒和物＃１、カルベジロール・臭化水素酸塩・ｎ−プロパノール溶媒和物＃２、カルベジロール・臭化水素酸塩・無水形態または無水物、カルベジロール・臭化水素酸塩・エタノール溶媒和物、カルベジロール・臭化水素酸塩・ジオキサン溶媒和物、カルベジロール・一クエン酸塩・一水和物、カルベジロール・マンデル酸塩、カルベジロール・乳酸塩、カルベジロール・マレイン酸塩、カルベジロール・硫酸塩、カルベジロール・グルタル酸塩、および／またはその対応する無水物、溶媒和物を包含しうる、カルベジロール塩の形態に関する。
【００３５】
本発明の一の態様によれば、新規な結晶性のカルベジロール塩の形態は、その異なる多形体、無水形態、および／または溶媒和物等として存在しうる。
この点を考慮して、本発明の結晶性のカルベジロール塩の形態（すなわち、その異なる多形体、無水形態、溶媒和物、および／または水和物を包含しうる形態）は特徴的な多形性を示し得る。当該分野において通常理解されるように、多形性は、化合物が１以上の異なる結晶または「多形性」種として結晶化する能力として定義される。多形体は、固体状態におけるその化合物の分子の少なくとも２つの異なる配列または多形体を有する化合物の固体結晶相として定義される。
本発明のものを包含する所定の化合物の多形体は、同じ化学式または組成により定義され、２つの異なる化合物の結晶構造と同様に化学構造が異なる。かかる化合物は、それぞれの結晶格子の充填、幾何配列などにおいて異なり得る。
【００３６】
上記事項を考慮して、溶解度、融点、密度、硬度、結晶形、光学的および電気的性質、蒸気圧、安定性などの変化を包含する、化学的および／または物理的性質あるいは特性はそれぞれの異なる多形体について異なる。
本発明の結晶性のカルベジロール塩の形態の溶媒和物および／または水和物は、結晶化プロセスの間に化合物分子の結晶格子構造中に溶媒分子が組み入れられる場合にも形成されうる。例えば、本発明の溶媒和物の形態は、以下に記載するような非水性溶媒、例えばメタノールなどを組み入れることができる。水和物の形態は、溶媒として水を結晶格子中に組み入れる溶媒和物の形態である。
【００３７】
本発明によれば、本発明のカルベジロールの他の塩および／または溶媒和物は、異なる固体および／または結晶形態として単離されうる。その上、かかるカルベジロール塩の特別に同定された種（あるいは特別に同定された対応する溶媒和物の種）もまた、無水形態または溶媒和物の形態を包含しうる、種々の異なる結晶または固体形態にて単離されうる。例えば、カルベジロール・リン酸二水素塩は、２種の異なる、別個の結晶形態、形態ＩＩおよびＩＶにて単離されうる。それらは、各々、分光学的および／または他の特性データを示す、図９ないし６（形態ＩＩについて）および図２５（形態ＩＶについて）にて表されており、実質的に示されている。
【００３８】
一般に、図１−１２５は、異なる、特別な、別個のカルベジロール塩、その無水物、および／または溶媒和物の形態の分光分析および他の特性データを示す。例えば、カルベジロール・リン酸二水素塩は、２つの異なる別個の結晶形態、形態ＩＩおよびＩＶ（図９〜６（形態ＩＩ）および図２５（形態ＩＶ）にそれぞれ実質的に示され、この図は分光分析および／または他の特性データを示す）として単離することができる。
【００３９】
本発明の化合物は、立体異性体、位置異性体、またはジアステレオ異性体としての形態において存在し得ると認識されている。これらの化合物は、１以上の不斉炭素原子を含有することができ、ラセミおよび光学活性な形態において存在することができる。例えば、カルベジロールはＲ（＋）およびＳ（−）エナンチオマーの混合物、または独立したそれぞれの光学形態において存在することができる。すなわち、別々にＲ（＋）エナンチオマー形態またはＳ（−）エナンチオマー形態のいずれかとして存在する。これらの個々の化合物、異性体、およびその混合物は全て本発明の範囲内に含まれる。
【００４０】
本発明のカルベジロール塩は、様々な技術、例えば以下に例示するようなものにより調製することができる。
例えば、本発明の結晶性のカルベジロール・リン酸二水素塩・半水和物は、カルベジロールおよびＨ３ＰＯ４を含有するアセトン−水溶媒系から結晶化することにより調製することができる。さらに、本発明のカルベジロール・リン酸塩の適当な溶媒和物は、カルベジロール・リン酸塩、例えばカルベジロール二水素塩をメタノールなどの溶媒中でスラリー化することにより調製することができる。
【００４１】
別の例において、本発明の結晶性のカルベジロール・臭化水素酸塩・一水和物は、カルベジロールおよび臭化水素酸を含有するアセトン−水溶媒系から結晶化することにより調製できる。さらに、カルベジロール・臭化水素酸塩の適当な溶媒和物は、カルベジロール・臭化水素酸塩の溶媒（すなわち、ジオキサン、１−ペンタノール、２−メチル−１−プロパノール、トリフルオロエタノール、２−プロパノールおよびｎ−プロパノール。特に、本発明において定義されるカルベジロール・臭化水素酸塩の溶媒和物は、これらに限定されないが、カルベジロール・臭化水素酸塩・１−ペンタノール溶媒和物、カルベジロール・臭化水素酸塩・２−メチル−１−ペンタノール溶媒和物、カルベジロール・臭化水素酸塩・トリフルオロエタノール溶媒和物、カルベジロール・臭化水素酸塩・２−プロパノール溶媒和物、カルベジロール・臭化水素酸塩・ｎ−プロパノール溶媒和物＃１、カルベジロール・臭化水素酸塩・ｎ−プロパノール溶媒和物＃２、カルベジロール・臭化水素酸塩・エタノール溶媒和物、カルベジロール・臭化水素酸塩・無水物を包含する）中スラリーを調製し、および／またはカルベジロール・臭化水素酸塩を上記した溶媒中に溶解させ、塩を析出させることにより調製できる。カルベジロール・臭化水素酸塩・無水形態は、カルベジロールを溶媒、例えばジクロロメタン、アセトニトリルまたはイソプロピルアセテート中に溶解させ、続いて無水ＨＢｒ（酢酸中ＨＢｒまたは気体状ＨＢｒ）を添加することにより調製できる。
【００４２】
さらに別の例において、本発明の結晶性のカルベジロール・クエン酸塩は、溶液の温度を低下させるか、または溶液から水をゆっくりと蒸発させるかのいずれかにより、カルベジロールで飽和させた水性クエン酸溶液を製造することにより調製できる。加えて、カルベジロールおよびクエン酸を含有するアセトン−水溶媒系から結晶化することによっても調製できる。カルベジロール・クエン酸塩の結晶形態の特に有用な驚くべき特徴は、クエン酸がプロキラル分子であるという事実に起因する。結果として、１：１比のラセミジアステレオマーが結晶性のカルベジロール・クエン酸塩格子中に存在する。これにより、安定性、溶解速度、インビボ吸収代謝および可能な薬理学的効果を潜在的に複雑にし得るさらに光学的に活性な形態の生成が回避される。
【００４３】
本発明によると、カルベジロールの様々な塩の形態または対応するその溶媒和物は、異なる特徴化または同定技術を用いることにより互いに区別される。このような技術には、固相１３Ｃ核磁気共鳴（ＮＭＲ）、３１Ｐ核磁気共鳴（ＮＭＲ）、赤外（ＩＲ）、ラマン、Ｘ線粉末回折など、および／または他の技術、例えば示差走査熱量測定（ＤＳＣ）（すなわち、加熱、冷却または一定温度に保持される際にサンプルにより吸収または放出されるエネルギー（熱）の量を測定する）が含まれる。
一般に、上記した固相ＮＭＲ技術は、それぞれの磁気的に等価でない炭素部位の固相状態のＮＭＲピークを示すスペクトルを得るための非破壊的技術である。
【００４４】
例えば、本発明の化合物の同定において、粉末化された微結晶有機分子の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、所定のサンプルについて観察されるピークの数が一分子あたりの化学的に独特な炭素の数および単位セルあたりの等価でない分子の数に依存することを反映する。炭素原子のピーク位置（化学シフト）は、溶液状態１３Ｃ  ＮＭＲと同様に、炭素の化学的環境を反映する。ピークは重複し得るが、各ピークは本質的に１つのタイプの炭素に帰属できる。従って、観察される炭素部位のおよその数は、小さな有機分子の結晶相についての有用な情報をもたらす。
【００４５】
上記した事項に基づいて、同じ原理が、３１Ｐ核の高い感受性によるさらなる利点を有するリンにも当てはまる。
多形性は、１３Ｃおよび３１Ｐスペクトルの比較によっても考察することができる。無定型物質の場合、広がったピークの形態が通常観察され、これは無定型物質の種類において１３Ｃまたは３１Ｐ部位が直面する環境の範囲を反映する。
具体的には、カルベジロール塩、その無水形態または溶媒和物の新規な結晶形態は、以下に記載され、図１−１２５に図示されるような分光分析データにより実質的に特徴づけられる。
【００４６】
特定のカルベジロール塩、無水形態または溶媒和物に関連する分光分析データの例を以下に記載する。
例えば、結晶性カルベジロール・リン酸二水素塩・半水和物（実施例１；形態Ｉ参照）は、図１に実質的に示されるようなＸ線回折パターンにより同定され、この図は特徴的ピークを角度２シータ（２θ）：すなわち、７．０±０．２（２θ）、１１．４±０．２（２θ）、１５．９±０．２（２θ）、１８．８±０．２（２θ）、２０．６±０．２（２θ）、２２．８±０．２（２θ）および２５．４±０．２（２θ）で表す。
【００４７】
結晶性カルベジロール・リン酸二水素塩・二水和物（実施例２；形態ＩＩ参照）は、図９において実質的に示されるようなＸ線回折パターンにより同定され、この図は特徴的ピークを角度２シータ（２θ）：すなわち、６．５±０．２（２θ）、７．１±０．２（２θ）、１３．５±０．２（２θ）、１４．０±０．２（２θ）、１７．８±０．２（２θ）、１８．９±０．２（２θ）、および２１．０±０．２（２θ）で表す。
【００４８】
結晶性カルベジロール・リン酸二水素塩・メタノール溶媒和物（実施例３；形態ＩＩＩ参照）は、図２４において実質的に示されるようなＸ線回折パターンにより同定され、この図は特徴的ピークを角度２シータ（２θ）：すなわち、６．９±０．２（２θ）、７．２±０．２（２θ），１３．５±０．２（２θ）、１４．１±０．２（２θ）、１７．８±０．２（２θ）、および３４．０±０．２（２θ）で表す。
【００４９】
結晶性カルベジロール・リン酸二水素塩・二水和物（実施例４；形態ＩＶ参照）は、図２４において実質的に示されるようなＸ線回折パターンにより同定され、この図は特徴的ピークを角度２シータ（２θ）：すなわち、６．４±０．２（２θ）、９．６±０．２（２θ）、１６．０±０．２（２θ）、１８．４±０．２（２θ）、２０．７±０．２（２θ）、および２４．５±０．２（２θ）で表す。
【００５０】
結晶性カルベジロール・リン酸二水素塩調製物（実施例５；形態Ｖ参照）は、図２８において実質的に示されるようなＸ線回折パターンにより同定され、この図は特徴的ピークを角度２シータ（２θ）：すなわち、１３．２±０．２（２θ）、１５．８±０．２（２θ）、１６．３±０．２（２θ）、２１．２±０．２（２θ）、２３．７±０．２（２θ）、および２６．０±０．２（２θ）で表す。
【００５１】
結晶性カルベジロール・リン酸水素塩調製物（実施例６；形態ＶＩ参照）は、図２９において実質的に示されるようなＸ線回折パターンにより同定され、この図は特徴的ピークを角度２シータ（２θ）：すなわち、５．５±０．２（２θ）、１２．３±０．２（２θ）、１５．３±０．２（２θ）、１９．５±０．２（２θ）、２１．６±０．２（２θ）、および２４．９±０．２（２θ）で表す。
【００５２】
結晶性カルベジロール・臭化水素酸塩・一水和物（実施例８；形態１参照）は、図１において実質的に示されるようなＸ線回折パターンにより同定され、この図は特徴的ピークを角度２シータ（２θ）：すなわち、６．５±０．２（２θ）、１０．３±０．２（２θ）、１５．７±０．２（２θ）、１６．３±０．２（２θ）、１９．８±０．２（２θ）、２０．１±０．２（２θ）、２１．９±０．２（２θ）、２５．２±０．２（２θ）、および３０．６±０．２（２θ）で表す。
【００５３】
結晶性カルベジロール・臭化水素酸塩・ジオキサン溶媒和物（実施例９；形態２参照）は、図７８において実質的に示されるようなＸ線回折パターンにより同定され、この図は特徴的ピークを角度２シータ（２θ）：すなわち、７．７±０．２（２θ）、８．４±０．２（２θ）、１５．６±０．２（２θ）、１７．０±０．２（２θ）、１８．７±０．２（２θ）、１９．５±０．２（２θ）、２１．４±０．２（２θ）、２３．７±０．２（２θ）、および２７．９±０．２（２θ）で表す。
【００５４】
結晶性カルベジロール・臭化水素酸塩・１−ペンタノール溶媒和物（実施例１０；形態３参照）は、図７９において実質的に示されるようなＸ線回折パターンにより同定され、この図は特徴的ピークを角度２シータ（２θ）：すなわち、７７．５±０．２（２θ）、７．８±０．２（２θ）、１５．２±０．２（２θ）、１８．９±０．２（２θ）、２２．１±０．２（２θ）、および３１．４±０．２（２θ）で表す。
【００５５】
結晶性カルベジロール・臭化水素酸塩・２−メチル−１−プロパノール溶媒和物（実施例１１；形態４参照）も、図８０において実質的に示されるようなＸ線回折パターンにより同定され、この図は特徴的ピークを角度２シータ（２θ）：すなわち、７．８±０．２（２θ）、８．１±０．２（２θ）、１６．３±０．２（２θ）、１８．８±０．２（２θ）、２１．８±０．２（２θ）、および２８．５±０．２（２θ）で表す。
【００５６】
結晶性カルベジロール・臭化水素酸塩・トリフルオロエタノール溶媒和物（実施例１２；形態５参照）も、図８１において実質的に示されるようなＸ線回折パターンにより同定され、この図は特徴的ピークを角度２シータ（２θ）：すなわち、７．７±０．２（２θ）、８．４±０．２（２θ）、１５．６±０．２（２θ）、１６．９±０．２（２θ）、１８．９±０．２（２θ）、２１．８±０．２（２θ）、２３．８±０．２（２θ）、２３．７±０．２（２θ）、および３２．７±０．２（２θ）で表す。
【００５７】
結晶性カルベジロール・臭化水素酸塩・２−プロパノール溶媒和物（実施例１３；形態６参照）も、図８２において実質的に示されるようなＸ線回折パターンにより同定され、この図は特徴的ピークを角度２シータ（２θ）：すなわち、７．９±０．２（２θ）、８．３±０．２（２θ）、１８．８±０．２（２θ）、２１．７±０．２（２θ）、２３．２±０．２（２θ）、２３．６±０．２（２θ）、および３２．１±０．２（２θ）で表す。
【００５８】
結晶性カルベジロール・臭化水素酸塩・ｎ−プロパノール溶媒和物＃１（実施例１４；形態７参照）も、図４６において実質的に示されるようなＸ線回折パターンにより同定され、この図は特徴的ピークを角度２シータ（２θ）：すなわち、７．９±０．２（２θ）、８．５±０．２（２θ）、１７．０±０．２（２θ）、１８．８±０．２（２θ）、２１．６±０．２（２θ）、２３．１±０．２（２θ）、２３．６±０．２（２θ）、および２１．２±０．２（２θ）で表す。
【００５９】
結晶性カルベジロール・臭化水素酸塩・ｎ−プロパノール溶媒和物＃２（実施例１５；形態８参照）も、図５４において実質的に示されるようなＸ線回折パターンにより同定され、この図は特徴的ピークを角度２シータ（２θ）：すなわち、８．０±０．２（２θ）、１８．８±０．２（２θ）、２１．６±０．２（２θ）、２３．１±０．２（２θ）、２５．９±０．２（２θ）、２７．２±０．２（２θ）、３０．６±０．２（２θ）、および３２．２±０．２（２θ）で表す。
【００６０】
結晶性カルベジロール・臭化水素酸塩・無水形態（実施例１６；形態９参照）も、図６２において実質的に示されるようなＸ線回折パターンにより同定され、この図は特徴的ピークを角度２シータ（２θ）：すなわち、６．６±０．２（２θ）、１６．１±０．２（２θ）、１７．３±０．２（２θ）、２１．２±０．２（２θ）、２２．１±０．２（２θ）、２４．１±０．２（２θ）、および２７．９±０．２（２θ）で表す。
【００６１】
結晶性カルベジロール・臭化水素酸塩・エタノール溶媒和物（実施例１７；形態１０参照）も、図７０において実質的に示されるようなＸ線回折パターンにより同定され、この図は特徴的ピークを角度２シータ（２θ）：すなわち、８．１±０．２（２θ）、８．６±０．２（２θ）、１３．２±０．２（２θ）、１７．４±０．２（２θ）、１８．６±０．２（２θ）、２１．８±０．２（２θ）、２３．２±０．２（２θ）、２３．７±０．２（２θ）、および２７．４±０．２（２θ）で表す。
【００６２】
結晶性カルベジロール・臭化水素酸塩・一水和物は、さらに、図６において実質的に示されるような赤外スペクトルによっても同定される。
カルベジロール・臭化水素酸塩・無水形態は、実質的に図６７で示される波数で表される特徴的な吸収バンドを含む赤外スペクトルによっても同定される。
結晶性カルベジロール・臭化水素酸塩・一水和物は、図３において実質的に示されるようなラマンスペクトルによっても同定される。
結晶性カルベジロール・臭化水素酸塩・無水形態は、図６４において実質的に示される様な特徴的ピークを含むラマンスペクトルによっても同定される。
【００６３】
結晶性カルベジロール・安息香酸塩（実施例２２参照）は、図１２４において実質的に示されるようなＦＴ−ＩＲスペクトルパターンにより同定され、この図は、特徴的ピークを波数（ｃｍ−１）：すなわち、６７２ｃｍ−１、７１８ｃｍ−１、７５４ｃｍ−１、７６７ｃｍ−１、１０２２ｃｍ−１、１０４１ｃｍ−１、１１０６ｃｍ−１、１２６０ｃｍ−１、１４９８ｃｍ−１、１５８２ｃｍ−１、１６０４ｃｍ−１、１６２６ｃｍ−１、２９３２ｃｍ−１、３１８４ｃｍ−１、および３４２８ｃｍ−１で表す。さらに、結晶性カルベジロール・安息香酸塩（実施例２２参照）は、図１２５において実質的に示されるようなＦＴ−ラマンスペクトルにより同定され、この図は、特徴的ピークを波数（ｃｍ−１）：すなわち、１０８ｃｍ−１、２４４ｃｍ−１、４２４ｃｍ−１、５３８ｃｍ−１、５４９ｃｍ−１、７２８ｃｍ−１、１００１ｃｍ−１、１０１５ｃｍ−１、１１２８ｃｍ−１、１２８６ｃｍ−１、１５９８ｃｍ−１、１６２６ｃｍ−１、２９３４ｃｍ−１、３０５８ｃｍ−１、および３０７２ｃｍ−１で表す。
【００６４】
結晶性カルベジロール・マンデル酸塩（実施例２３参照）は、図１１４において実質的に示されるようなＦＴ−ＩＲスペクトルパターンにより同定され、この図は、特徴的ピークを波数（ｃｍ−１）：すなわち、６９９ｃｍ−１、７２３ｃｍ−１、７５２ｃｍ−１、７８４ｃｍ−１、１０５３ｃｍ−１、１５８３ｃｍ−１、１６３１ｃｍ−１、３１８９ｃｍ−１、３２４６ｃｍ−１、および３３９６ｃｍ−１で表す。さらに、結晶性カルベジロール・マンデル酸塩（実施例２３参照）は、図１１５において実質的に示されるようなＦＴ−ラマンスペクトルパターンにより同定され、この図は、特徴的ピークを波数（ｃｍ−１）：すなわち、２３３ｃｍ−１、２５２ｃｍ−１、３２２ｃｍ−１、３５９ｃｍ−１、４２３ｃｍ−１、７４４ｃｍ−１、１００２ｃｍ−１、１２８６ｃｍ−１、１６３１ｃｍ−１、３０５２ｃｍ−１、３０６３ｃｍ−１、および３０７７ｃｍ−１で表す。
【００６５】
結晶性カルベジロール・乳酸塩（実施例２４参照）は、図１１６において実質的に示されるようなＦＴ−ＩＲスペクトルパターンにより同定され、この図は、特徴的ピークを波数（ｃｍ−１）：すなわち、７２０ｃｍ−１、７５３ｃｍ−１、７８５ｃｍ−１、１０９７ｃｍ−１、１１２４ｃｍ−１、１２５３ｃｍ−１、１５８４ｃｍ−１、および３３９６ｃｍ−１で表す。さらに、結晶性カルベジロール・乳酸塩（実施例２４参照）は、図１１７において実質的に示されるようなＦＴ−ラマンスペクトルパターンにより同定され、この図は、特徴的ピークを波数（ｃｍ−１）：すなわち、３２１ｃｍ−１、４２２ｃｍ−１、５４９ｃｍ−１、７６５ｃｍ−１、１０１５ｃｍ−１、１２８４ｃｍ−１、１６２６ｃｍ−１、３０６６ｃｍ−１、および３０７８ｃｍ−１で表す。
【００６６】
結晶性カルベジロール・硫酸塩（実施例２５参照）は、図１２０において実質的に示されるようなＦＴ−ＩＲスペクトルパターンにより同定され、この図は、特徴的ピークを波数（ｃｍ−１）：すなわち、７２７ｃｍ−１、７４３ｃｍ−１、７８７ｃｍ−１、１０２６ｃｍ−１、１０８９ｃｍ−１、１２５１ｃｍ−１、１２１５ｃｍ−１、１５８６ｃｍ−１、１６０４ｃｍ−１、および３２３０ｃｍ−１で表す。さらに、結晶性カルベジロール・硫酸塩（実施例２５参照）は、図１２１において実質的に示されるようなＦＴ−ラマンスペクトルパターンにより同定され、この図は、特徴的ピークを波数（ｃｍ−１）：すなわち、２４２ｃｍ−１、３１８ｃｍ−１、４２３ｃｍ−１、５４９ｃｍ−１、１０１４ｃｍ−１、１２１４ｃｍ−１、１２８２ｃｍ−１、１６２７ｃｍ−１、２９６９ｃｍ−１、および３０６６ｃｍ−１で表す。
【００６７】
結晶性カルベジロール・マレイン酸塩（実施例２６参照）は、図１１８において実質的に示されるようなＦＴ−ＩＲスペクトルパターンにより同定され、この図は、特徴的ピークを波数（ｃｍ−１）：すなわち、７２５ｃｍ−１、７４１ｃｍ−１、７５６ｃｍ−１、７８６ｃｍ−１、１０２４ｃｍ−１、１１０９ｃｍ−１、１２１５ｃｍ−１、１５８６ｃｍ−１、および３４８１ｃｍ−１で表す。さらに、結晶性カルベジロール・マレイン酸塩（実施例２６参照）は、図１１９において実質的に示されるようなＦＴ−ラマンスペクトルパターンにより同定され、この図は、特徴的ピークを波数（ｃｍ−１）：すなわち、２４９ｃｍ−１、３２４ｃｍ−１、４２３ｃｍ−１、５４９ｃｍ−１、７５１ｃｍ−１、１０１２ｃｍ−１、１２１６ｃｍ−１、１２８６ｃｍ−１、１６２９ｃｍ−１、および３０７０ｃｍ−１で表す。
【００６８】
結晶性カルベジロール・グルタル酸塩（実施例２７参照）は、図１２２において実質的に示されるようなＦＴ−ＩＲスペクトルパターンにより同定され、この図は、特徴的ピークを波数（ｃｍ−１）：すなわち、７２４ｃｍ−１、７４３ｃｍ−１、７８６ｃｍ−１、１０２４ｃｍ−１、１０４４ｃｍ−１、１０８９ｃｍ−１、１２５１ｃｍ−１、１５８６ｃｍ−１、１６０４ｃｍ−１、および３２２９ｃｍ−１で表す。さらに、結晶性カルベジロール・グルタル酸塩（実施例２７参照）は、図１２３において実質的に示されるようなＦＴ−ラマンスペクトルパターンにより同定され、この図は、特徴的ピークを波数（ｃｍ−１）：すなわち、１４１ｃｍ−１、２４６ｃｍ−１、３２２ｃｍ−１、４２３ｃｍ−１、５５１ｃｍ−１、７４９ｃｍ−１、１０１１ｃｍ−１、１２１３ｃｍ−１、１２８４ｃｍ−１、１６２８ｃｍ−１、２９３４ｃｍ−１、および３０７３ｃｍ−１で表す。
【００６９】
本発明はまた、本明細書に記載されるような、カルベジロールの塩、その無水形態および／または対応する溶媒和物を含有する、医薬組成物に関する。
重要なことに、本明細書において記載される、これらに限定されないが、上記した定義のカルベジロールの塩、その無水形態またはその溶媒和物を包含するカルベジロール形態の化学的および／または物理的性質は、これらの形態が医薬、医薬組成物などに含めるのに特に適していることを示す。
【００７０】
例えば、本明細書に記載されるような、種々のカルベジロール塩、および／または溶媒和物の溶解度は、薬物が胃腸管（すなわち、特に下部小腸および結腸）全体を介して生物学的吸収が利用可能となる投与形態の提供または開発を促進しうる。胃腸管の部分は、一般に、胃（すなわち、腸前庭部および幽門部を含む）、小腸（すなわち、３つの部分：十二指腸、空腸、回腸を有する）、大腸（すなわち、３つの部分：盲腸、結腸、直腸を有する）、肝臓、胆嚢および膵臓を含むものと定義される。
【００７１】
上記した事項を考慮して、一日１回の服用のための、本発明のかかるカルベジロール・リン酸塩および／または溶媒和物を含有する安定した制御放出の剤形、薬物動態作用を薬力学的要件と適合させることで治療を最適とする、遅延放出、制御放出の処方またはパルス放出の剤形を開発することが可能である。
本発明の範囲内にある化合物または組成物は、意図する目的を達成するために本発明の化合物を有効な量にて含有する、すべての化合物または組成物を包含する。個々の必要量は変化するが、各成分の有効量の最適範囲を決定することは当該分野の範囲内にある。
【００７２】
本明細書に記載されている本発明の医薬組成物によると、特定の実施形態として、限定されるものではないが、溶解度を向上させたカルベジロール塩、溶媒和物および／または無水形態または形態類と組み合わされていてもよい、カルベジロール遊離塩基が挙げられる。
さらに、本明細書に記載されている本発明の医薬組成物によれば、特定の実施形態として、溶解度を向上させたカルベジロール塩、溶媒和物および／または無水形態または形態類であって、カルベジロール・マンデル酸塩、カルベジロール・乳酸塩、カルベジロール・マレイン酸塩、カルベジロール・硫酸塩、カルベジロール・グルタル酸塩、カルベジロール・メシル酸塩、カルベジロール・リン酸塩、カルベジロール・クエン酸塩、カルベジロール ・臭化水素酸塩、カルベジロール・シュウ酸塩、カルベジロール・塩酸塩、カルベジロール ・臭化水素酸塩、カルベジロール・安息香酸塩、および／またはその対応する溶媒和物の新規な結晶性の塩の形態からなる群より選択されるものが挙げられる。
【００７３】
さらに、本明細書に記載されている本発明の医薬組成物によれば、特定の実施形態として、カルベジロール・リン酸水素塩、カルベジロール・リン酸二水素塩、カルベジロール・リン酸二水素塩・半水和物、カルベジロール・リン酸二水素塩・二水和物、カルベジロール・リン酸二水素塩・メタノール溶媒和物、カルベジロール・臭化水素酸塩・一水和物、カルベジロール・臭化水素酸塩・ジオキサン溶媒和物、カルベジロール・臭化水素酸塩・１−ペンタノール溶媒和物、カルベジロール・臭化水素酸塩・２−メチル−１−プロパノール溶媒和物、カルベジロール・臭化水素酸塩・トリフルオロエタノール溶媒和物、カルベジロール・臭化水素酸塩・２−プロパノール溶媒和物、カルベジロール・臭化水素酸塩・ｎ−プロパノール溶媒和物＃１、カルベジロール・臭化水素酸塩・ｎ−プロパノール溶媒和物＃２、カルベジロール・臭化水素酸塩・無水形態または無水物、カルベジロール・臭化水素酸塩・エタノール溶媒和物、カルベジロール・臭化水素酸塩・ジオキサン溶媒和物、カルベジロール・一クエン酸塩・一水和物、カルベジロール・マンデル酸塩、カルベジロール・乳酸塩 salt、カルベジロール・マレイン酸塩、カルベジロール・硫酸塩、カルベジロール・グルタル酸塩、および／またはその対応する無水物、溶媒和物の新規な結晶性の塩の形態のものが挙げられる。
【００７４】
溶解度を向上させたカルベジロール塩、溶媒和物および／または無水形態も本発明の任意の医薬組成物における使用に適しており、カルベジロール・リン酸水素塩、カルベジロール・リン酸二水素塩、カルベジロール・リン酸二水素塩・半水和物、カルベジロール・リン酸二水素塩・二水和物、カルベジロール・リン酸二水素塩・メタノール溶媒和物の新規な結晶性の塩の形態からなる群より選択される。
特に、本明細書に記載されている本発明の医薬組成物によれば、特定の実施形態は、カルベジロール塩、その溶媒和物、および／または無水形態、例えば、カルベジロール・リン酸塩を包含し、これは、限定されるものではないが、カルベジロール・リン酸二水素塩・半水和物（形態Ｉ）、カルベジロール・リン酸二水素塩・二水和物（形態ＩＩ）、カルベジロール・リン酸二水素塩・メタノール溶媒和物（形態ＩＩＩ）、カルベジロール・リン酸二水素塩・二水和物（形態ＩＶ）、カルベジロール・リン酸二水素塩（形態Ｖ）およびカルベジロール・リン酸水素塩（形態ＶＩ）などからなる群から選択されるものを包含する。
【００７５】
かくして、本発明はまた、本明細書に記載の任意の特性を有する、有効量のカルベジロール・リン酸二水素塩および／またはその溶媒和物と、１またはそれ以上の非毒性の医薬上許容される担体および／またはその希釈剤と、所望により他の活性成分とを組み合わせて含む医薬組成物にも関する。本発明の任意の医薬組成物における使用に適するものはカルベジロール・リン酸二水素塩・半水和物である。
【００７６】
その上、本発明の化合物または組成物の投与される量は、患者および投与方法に応じて変化するであろうし、いずれも有効量とすることができる。
本発明の化合物および／または組成物を投与する治療計画もまた、当業者であれば容易に決定することができる。本発明の化合物または組成物の投与される量は広範囲に変化し、患者の体重を基礎として、単位投与にて一日当たりの有効量を提供し、所望の効果を得てもよい。
【００７７】
特に、本発明の組成物は、好ましくは毎日１〜２回、最も好ましくは１日１回摂取されて、所望の効果を達成する単位用量として提供される。
行われる治療に応じて、本発明の化合物および／または組成物を、経口、腹腔内、または局所的などにより投与することができる。好ましくは、組成物は経口投与に適用される。
一般に、本発明の医薬組成物は、通常の物質および技術、例えば混合、ブレンドなどを用いて調製される。
本発明によれば、化合物および／または医薬組成物は、これらに限定されないが、適当なアジュバント、担体、賦形剤、または安定化剤などを含むことができ、また固体または液体形態、例えば錠剤、カプセル、散剤、溶液、懸濁液、またはエマルジョンなどであり得る。
【００７８】
典型的には、組成物は、本発明の化合物、例えば、カルベジロールの塩または活性な化合物を、アジュバント、担体および／または賦形剤と共に含有するであろう。特に、本発明の医薬組成物は、本明細書において記載した任意の特性を有する、有効量のカルベジロールの塩（すなわち、カルベジロール・リン酸二水素塩など）および／またはその対応する溶媒和物（すなわち、本明細書において特定されたとおり）を、１またはそれ以上の非毒性の医薬上許容される担体および／またはその希釈剤、所望により他の活性成分とともに含む。
【００７９】
本発明によれば、固体単位投与形態は当該分野において公知の従来の型であり得る。固体形態は、カプセルなど、例えば、本発明の化合物および担体、例えば、滑剤および不活性増量剤、例えば、ラクトース、シュークロース、またはコーンスターチなどを含有する通常のゼラチンタイプであり得る。別の実施形態において、これらの化合物は、通常の錠剤基剤、例えば、ラクトース、シュークロース、またはコーンスターチを、結合剤、例えば、アカシア、コーンスターチ、またはゼラチン、崩壊剤、例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、またはアルギン酸、および滑剤、例えばステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムなどと一緒に打錠される。
【００８０】
錠剤、カプセルなどは、結合剤、例えばトラガカントガム、アカシア、コーンスターチ、またはゼラチン；賦形剤、例えばリン酸二カルシウム塩；崩壊剤、例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸；滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；および甘味料、例えば、シュークロース、ラクトース、またはサッカリンなども含有することができる。単位投与形態がカプセルである場合、上記した型の物質に加えて、液体担体、例えば油脂を含有することができる。
【００８１】
様々な他の物質がコーティングとして、または投与単位の物理形態を修飾するために存在してもよい。例えば、錠剤は、シェラック、糖、またはその両方などでコーティングすることができる。シロップは、活性成分に加えて、甘味料としてシュークロース、保存料としてメチルおよびプロピルパラベン、色素、およびフレーバー、例えばチェリーまたはオレンジフレーバーを含有することができる。
経口治療投与の場合、これらの活性化合物は、賦形剤と共に組み入れることができ、錠剤、カプセル、エリキシル、懸濁剤、シロップなどの形態において使用できる。かかる治療的に有用な組成物中の化合物の量は、適当な用量が得られるようなものであるので、該化合物の組成物中の割合は、もちろん、変化し得る。
【００８２】
典型的には、本発明によると、経口維持量は、約２５ｍｇから約７０ｍｇの間であり、好ましくは１日１回投与される。本発明によると、好ましい単位投与形態は、錠剤またはカプセルを包含する。
本発明の活性化合物は、例えば、不活性希釈剤、または同化性可食担体と共に経口投与されてもよく、あるいはハードまたはソフトシェルカプセル中に封入され得、あるいは圧縮して錠剤にされ得、あるいは食事の食品と直接配合され得る。
【００８３】
これらの活性化合物は、非経口的に投与することもできる。このような非経口投与において用いられるこれらの活性化合物の溶液または懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適当に混合された水中で調製することができる。分散液も、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびその油中混合物中で調製することができる。油の例は、石油、動物、植物、または合成起源のもの、例えば、ピーナッツ油、大豆油、または鉱油などである。一般に、水、セイライン、水性デキストロースおよび関連する糖溶液、およびグリコール、例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどが、特に注射可能な溶液に好ましい液体担体である。通常の貯蔵および使用条件下で、これらの製剤は、微生物の成長を防止するための防腐剤を含有する。
【００８４】
本発明に従って調製される化合物および／または医薬組成物は、温血動物、例えば、ヒトを包含する哺乳動物を治療するために用いることができる。
本発明は、さらには、高血圧、鬱血性心不全および狭心症を治療する方法であって、これを必要とする対象に、有効量のカルベジロール・リン酸塩（新規な結晶形態を包含する）および／またはその溶媒和物もしくは医薬組成物（すなわち、かかる塩および／またはカルベジロール・リン酸塩の溶媒和物を含有するもの）等を投与することを含む方法に関する。
【００８５】
本発明はさらに、これを必要とする対象の下部胃腸管にカルベジロールを送達する方法であって、カルベジロールの塩、カルベジロールの無水形態、または溶媒和物を投与することを含む方法にも関する。
上記した例にて記載される通常の投与方法は本発明の送達方法または治療方法でのかかる使用に適するものであってもよい。
後記する実施例は本発明の例示であって、何ら、本発明の範囲を限定するものではない。
【００８６】
（実施例）
カルベジロール・リン酸塩の例
実施例１
形態Ｉ  カルベジロール・リン酸二水素塩・半水和物の調製物
適当なリアクターに、アセトンを入れる。アセトン溶液に連続してカルベジロールおよび水を添加する。水を添加すると、スラリーが速やかに溶解する。溶液に、水性Ｈ３ＰＯ４を添加する。反応混合物を室温で撹拌し、カルベジロール・リン酸二水素塩の種を一度に添加する。形成された固体沈殿を撹拌し、次いで濾過し、集められたケーキを水性アセトンで洗浄する。ケーキを真空下で乾燥して一定重量にする。ケーキを秤量し、ポリエチレン容器中で貯蔵する。
【００８７】
実施例２
形態ＩＩ  カルベジロール・リン酸二水素塩・二水和物の調製物
形態Ｉをアセトン／水混合物中、１０℃〜３０℃の間で数日間スラリー化させる。
【００８８】
実施例３
形態ＩＩＩ  カルベジロール・リン酸二水素塩・メタノール溶媒和物の調製物
形態Ｉをメタノール中、１０℃〜３０℃の間で数日間スラリー化させる。
【００８９】
実施例４
形態ＩＶ  カルベジロール・リン酸二水素塩・二水和物の調製物
カルベジロール・リン酸二水素塩をアセトン／水の混合液中に溶解させる。蒸留によりアセトンを除去する。アセトンを除去する間に固体が結晶化し、これを濾過し、乾燥させる。
【００９０】
実施例５
形態Ｖ  カルベジロール・リン酸二水素塩の調製物
カルベジロール・リン酸二水素塩・半水和物（形態Ｉ）を水中で懸濁させ、懸濁液を室温で機械振盪器上に置いた。４８時間振盪後、固体を懸濁液から濾過により分離し、次いでデシケーター中、真空下で数日間乾燥する。
【００９１】
実施例６
形態ＶＩ  カルベジロール・リン酸水素塩の調製物
適当なリアクターにアセトンを入れる。アセトン溶液に連続して、ＳＫ＆Ｆ１０５５１７および水を添加する。水を添加すると、スラリーは速やかに溶解する。該溶液に、水性Ｈ３ＰＯ４（カルベジロールの１／２モル量）を添加する。反応混合物を撹拌し、結晶化させる。形成された固体沈殿を撹拌し、冷却し、次いで濾過し、集められたケーキを水性アセトンで洗浄する。
【００９２】
実施例７
カルベジロール・リン酸二水素塩の１３Ｃおよび３１Ｐ固相ＮＭＲデータ分析
カルベジロール・リン酸二水素塩のサンプルを固相１３Ｃおよび３１ＰＮＭＲにより分析した（すなわち、固体化合物形態構造を調査した）。
カルベジロール・リン酸二水素塩（親ＭＷ＝４０６．５；塩ＭＷ＝５０４．５）は次の構造式および番号付けを有する：
【００９３】
【化２】
2007512372.tif 000003
【００９４】
実験の詳細および１３Ｃおよび３１Ｐ分析
本発明の化合物を分析するために使用する固相１３Ｃ  ＮＭＲ法により、固体物質内の炭素部位の型の定性的画像が得られる。様々な偏極移行速度および側波帯抑圧のために、ピーク強度は定量的でない（溶相１３Ｃ  ＮＭＲの場合と酷似）。
しかしながら、３１Ｐスペクトルは本質的に定量的である。
１３Ｃ分析に関して、約１００ｍｇのサンプルを７ｍｍＯ．Ｄ．マジック角回転ローター中に充填し、５ｋＨｚで回転させた。ＣＰ−ＴＯＳＳパルスシーケンス（側波帯の全抑圧と交差分極）を用いてサンプルの１３Ｃスペクトルを記録した。ＮＱＳ（非第四抑圧）を有するＣＰ−ＴＯＳＳシーケンスを用いて、第四およびメチル炭素のみを含有する修正されたスペクトルが次に得られた。１３Ｃスペクトルは固体ヘキサメチルベンゼンのサンプルを介して外面的にテトラメチルシランを基準とする。
【００９５】
３１Ｐ固相ＮＭＲについて、約４０ｍｇのサンプルを４ｍｍＯ．Ｄ．ローター中に充填し、１０ｋＨｚで回転させた。ＣＰ−ＭＡＳおよびシングルパルスＭＡＳ３１Ｐパルスシーケンスの両方を１Ｈデカップリングして使用した。
３１Ｐデータは、第二固相基準（トリフェニルホスフィンオキシド）により、外面的に８５％リン酸を基準とする。この実験に使用したＢｒｕｋｅｒ  ＡＭＸ２−３６０分光計は、それぞれ９０．５５６、１４５．７８２および３６０．０９７ＭＨｚの１３Ｃ、３１Ｐおよび１Ｈ周波数で作動する。全てのスペクトルは２９８Ｋで得られた。
【００９６】
結果および考察
カルベジロール・リン酸塩の多形体の分析および特徴化のために、固相での化学構造を確認する、高感度の１３Ｃおよび３１Ｐ固相ＮＭＲ同定法を使用した。
カルベジロール・リン酸二水素塩の形態は、これらのスペクトルにより規定され、ここにおいて、１３Ｃおよび３１Ｐスペクトルはどちらも明確な差を示す。
【００９７】
特に、図２６は、カルベジロール・リン酸二水素塩の１３Ｃ  ＣＰ−ＴＯＳＳスペクトルを示す。図１における多くの１３Ｃ共鳴の帰属は、化学シフトの帰属、ＮＱＳスペクトルおよび液相１３Ｃ帰属との比較によりなされる。単位セルあたり少なくとも２つの等価でない分子がカルベジロール・リン酸塩のこの形態において観察される。
図２７は、カルベジロール・リン酸二水素塩の３1Ｐ  ＭＡＳスペクトルを示す。一つのリンシグナルが４．７ｐｐｍで観察され、これはリン酸塩に特徴的である。
【００９８】
カルベジロール・臭化水素酸塩の例
実施例８
形態１  カルベジロール・ＨＢｒ・一水和物
適当なリアクターにアセトンを入れる。アセトン溶液に連続してカルベジロール、水および４８％水性ＨＢｒを添加する。水を添加すると、アセトンスラリーが溶液になる。反応混合物を室温で撹拌する。撹拌中に固体が沈殿する。沈殿を濾過し、集められたケーキをアセトンで洗浄する。ケーキを真空下で乾燥して、一定重量にする。ケーキを秤量し、ポリエチレン容器中で貯蔵する。
カルベジロール・臭化水素酸塩・一水和物の単結晶Ｘ線データを以下に示す。
【００９９】
【表１】
2007512372.tif 000004
【０１００】
【表２】
2007512372.tif 000005
【０１０１】
精密化のまとめ
規則非Ｈ原子、ＸＹＺ          制限なく精密化
規則非Ｈ原子、Ｕ              異方性
Ｈ原子（炭素上）、ＸＹＺ      結合した原子上にある理想化された位置
Ｈ原子（炭素上）、Ｕ          結合した原子の適当な一定時間Ｕｅｑ
Ｈ原子（複素原子上）、ＸＹＺ  制限なく精密化
不規則原子、ＯＣＣ            表１０参照
不規則原子、ＸＹＺ            距離制約に関して精密化
不規則原子、Ｕ                異方性
【０１０２】
【表３】
2007512372.tif 000006
【０１０３】
【表４】
2007512372.tif 000007
【０１０４】
【表５】
2007512372.tif 000008
【０１０５】
【表６】
2007512372.tif 000009
【０１０６】
【表７】
2007512372.tif 000010
【０１０７】
【表８】
2007512372.tif 000011
【０１０８】
【表９】
2007512372.tif 000012
【０１０９】
【表１０】
2007512372.tif 000013
【０１１０】
実施例９
形態２  カルベジロールＨＢｒ（ジオキサン溶媒和物）
形態１をジオキサン中、０〜４０℃の間で２日間スラリー化させる。生成物を濾過し、穏やかに乾燥させる。
【０１１１】
実施例１０
形態３  カルベジロールＨＢｒ（１−ペンタノール溶媒和物）
形態１を１−ペンタノール中、０℃〜４０℃の間で２日間スラリー化させる。生成物を濾過し、穏やかに乾燥させる。
【０１１２】
実施例１１
形態４  カルベジロールＨＢｒ（２−メチル−１−プロパノール溶媒和物）
形態１を２−メチル−１−プロパノール中、０℃〜４０℃の間で２日間スラリー化させる。生成物を濾過し、穏やかに乾燥させる。
【０１１３】
実施例１２
形態５  カルベジロールＨＢｒ（トリフルオロエタノール溶媒和物）
形態１をトリフルオロエタノール中、０℃〜４０℃の間で２日間スラリー化させる。生成物を濾過し、穏やかに乾燥させる。
【０１１４】
実施例１３
形態６  カルベジロールＨＢｒ（２−プロパノール溶媒和物）
形態１を２−プロパノール中、０℃〜４０℃の間で２日間スラリー化させる。生成物を濾過し、穏やかに乾燥させる。
【０１１５】
実施例１４
形態７  カルベジロールＨＢｒ（ｎ−プロパノール溶媒和物＃１）
カルベジロール遊離塩基をｎ−プロパノール／水（９５：５）中に溶解させ、化学量論量の臭化水素酸を添加する。溶液を冷却し、続いて結晶化させる。生成物を濾過し、プロセス溶媒で洗浄し、乾燥させる。
【０１１６】
実施例１５
形態８  カルベジロールＨＢｒ（ｎ−プロパノール溶媒和物＃２）
カルベジロールＨＢｒ・一水和物（形態１）をｎ−プロパノール中、外界温度で溶解させる。ｎ−プロパノールをゆっくりと蒸発させて、白色固体を得る。
【０１１７】
実施例１６
形態９  カルベジロールＨＢｒ（無水形態および無溶媒）
カルベジロール遊離塩基を溶媒（ジクロロメタン、イソプロピルアセテート、およびアセトニトリルを使用）中に溶解させ、無水ＨＢｒ（酢酸中ＨＢｒまたは気体状ＨＢｒ）を添加する。溶液を冷却し、続いて結晶化させる。生成物を濾過し、プロセス溶媒で洗浄し、乾燥させる。
【０１１８】
実施例１７
形態１０  カルベジロールＨＢｒ（エタノール溶媒和物）
カルベジロール遊離塩基をエタノール中に溶解させ、無水ＨＢｒ（酢酸中ＨＢｒ）を添加する。溶液を冷却し、続いて結晶化を行う。生成物を濾過し、プロセス溶媒で洗浄し、乾燥させる。
【０１１９】
実施例１８
カルベジロール・一クエン酸塩・一水和物の調製
１５０ｍＬのガラスビーカー中で、１００グラムの２０％ｗ／ｗクエン酸溶液を調製し、２．２グラムのカルベジロールを添加した。溶液は、１５分撹拌後、若干褐色になり、わずかの固体がビーカーの底に付着するだけであった。ビーカーを次いで蒸発のためにドラフト中に置いた。一夜ドラフト中に置いた後、大きな単結晶がビーカー中に出現した。固体結晶を分離し、デシケーター中、真空下で乾燥した。同様に、家庭用電気掃除機に連結したデシケーター中に置いたペトリ皿（直径１５０ｍｍ）中、カルベジロール／クエン酸溶液（クエン酸５％、１０％または２０％ｗ／ｗを含有）をゆっくりと蒸発させることにより、クエン酸塩の単結晶を得ることができた。
【０１２０】
実施例１９
カルベジロール・一クエン酸塩・一水和物の調製
スターラーバー、温度計、および滴下漏斗を備えた２５０ｍＬの三口フラスコに、アセトン（２０ｍＬ、２．５体積）を添加した。溶液に連続して、カルベジロール（８ｇ、１９．７ミリモル）、および２Ｍクエン酸溶液（４０ｍＬ、５体積）を添加した。クエン酸溶液を添加すると、スラリーは急速に溶解する。ワットマン濾紙を備えたブフナー漏斗を通して溶液を濾過し、スターラーを備えた２５０ｍＬフラスコに溶液を戻す。淡褐色溶液に水（２０ｍＬ、２．５体積）を添加する。発熱は見られない。反応混合物は白濁するが、撹拌すると消失する（濁りを除くためには４０℃までの加熱がおそらく必要である）。混合物を室温で撹拌し、透明と判断されたら、カルベジロール・一クエン酸塩・一水和物の種（８０ｍｇ）を一度に添加する。ただちに白濁が見られ（固体は１２〜２４時間にわたって析出し始める）。形成された沈殿を２４〜４８時間撹拌し、ワットマン濾紙を備えたブフナー漏斗を通して濾過し、集められたケーキを水で洗浄する（２×１６ｍＬ）。ケーキをオーブン中、家庭用電気掃除機を用いて、５０℃で乾燥して、一定重量にする。ケーキ（７．９５ｇ、６７％）を秤量し、ポリエチレン容器中で貯蔵する。
【０１２１】
実施例２０
カルベジロール・一クエン酸塩・一水和物の調製
適当なリアクターにアセトンを入れる。溶液に連続して、カルベジロール、および水性クエン酸溶液を添加する。クエン酸溶液を添加すると、スラリーが急速に溶解する。溶液に水を添加する。混合物を室温で撹拌し、カルベジロールの種を一度に添加する。形成された沈殿を一定期間撹拌し、濾過し、集められたケーキを水で洗浄する。ケーキを真空下で乾燥して、一定重量にし、ポリエチレン容器中で貯蔵する。
【０１２２】
実施例２１
カルベジロール・一クエン酸塩・一水和物の調製物の特徴化
ＨＰＬＣ検定および１Ｈ−ＮＭＲにより、調製されたカルベジロール・クエン酸塩中のカルベジロールおよびクエン酸のモル比は約１：１であることが明らかになった。数種の他の技術による特徴化を以下に記載する。
【０１２３】
走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）
実験に使用したＳＥＭは、Ｈｉｔａｃｈｉ  Ｓ−３５００Ｎであった。５ｋＶの加速電圧を用いてＳＥＭを実行した。サンプルを金スパッタした。
カルベジロール一クエン酸塩は、円盤状の結晶からなり、調製法に応じて様々なサイズである。幅および長さ１ｍｍの大きさの結晶が観察された。
【０１２４】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＭＤＳＣ２９２０（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．）を用いてＤＳＣ測定を行った。約５ｍｇのサンプルをフタなしのアルミニウム鍋中に入れた。サンプルを１０℃／分でスキャンした。発熱が観察され、開始温度は約８２〜８３℃であった。融解熱は６３ｋＪ／モルと計算された。
【０１２５】
フーリエ変換赤外分光分析（ＦＴ−ＩＲ）
約２ｍｇのサンプルを３００ｍｇの乾燥臭化カリウム（ＫＢｒ）で希釈した。混合物を乳鉢および乳棒ですりつぶし、型に移し、３分間、高圧下に置いた。装置はＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ＧＸ  ＦＴＩＲ装置であった。４０回のスキャンを４ｃｍ−１の解像度にて集めた。
カルベジロール・一クエン酸塩の典型的なＦＴ−ＩＲスペクトルを図１に示す。１８００〜６００ｃｍ−１領域における特徴的なピークが、およそ１７２７、１７０９、１６３６、１６２５、１６０４、１５８６、１５０８、１４７５、１４５４、１４４３、１３９６、１３４６、１３３２、１３０５、１２５６、１２２１、１１２９、１０９６、１０７７、１０５４、１０２１、１００８、９８４、９３９、９１９、９０２、８２６、７８７、７５５、７４９、７２９、６７６、６６４、６１１ｃｍ−１で見られる。
【０１２６】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ｘ’ＰｅｒｔＰｒｏ回折計を用いてＸＲＰＤパターンを集めた。約３０ｍｇのサンプルを、シリコーンサンプルホルダー上でそっと平坦にし、２°から３５°２θまで０．０２°２θ／ステップ、ステップ時間２．５秒でスキャンした。サンプルを２５ｒｐｍで回転させた。カルベジロール・一クエン酸塩の２つの異なるバッチのＸＲＰＤパターンを図２に示す。
【０１２７】
水中溶解度
水および過剰量のカルベジロール塩を含有するガラスバイアルを機械振盪器により周囲条件で振盪した。アリコートを様々な時点で採取し、０．４５μｍＡｃｒｏｄｉｓｃ  ＧＨＰフィルターを通して濾過した。濾過された溶液のｐＨを測定し、適当な希釈を行った後、カルベジロール濃度のＵＶ−Ｖｉｓ分析を行った。
カルベジロール・一クエン酸塩の室温での水中溶解度を測定した。異なる時点での薬剤濃度およびｐＨ値を表１１に示す。カルベジロール・一クエン酸塩のこの結晶形は水中で高い溶解度を示した（１時間で１．６３ｍｇ／ｍＬ、４８時間で１．０２ｍｇ／ｍＬ）。
【０１２８】
【表１１】
2007512372.tif 000014
【０１２９】
カルベジロール一クエン酸塩は、１単位塩中に２つのカルボン酸基を有し、これは水中に溶解させた場合に一クエン酸塩について観察される低いｐＨ値（ほぼｐＨ３）に寄与する。これは、ＧＩ管を通過する際に、処方内に低ｐＨミクロ環境を提供することにより、潜在的に改善された処方をもたらす。これは、特に、環境のｐＨがほぼ中性ｐＨであり、薬物の本質的な溶解度が制限される下部ＧＩ管中で溶解を起こしやすい分子レベルでの環境を提供する。固体／液体界面においては溶解度がより高いので、このようなミクロ環境ｐＨは、より高い溶解速度につながり、下部ＧＩ管において薬剤の吸収が改善され、これにより、全体的な吸収が持続し、その結果、血中レベルが長期にわたり、それほど頻繁に投薬しなくてもよい。従って、カルベジロール・一クエン酸塩を配合することにより、１日１回のカルベジロール処方が可能である。このような単位は、患者にとってより好都合であり、その結果、投薬計画に関してより高い患者のコンプライアンスが得られ、従って、より良好な治療効果が得られる。
【０１３０】
カルベジロール・一クエン酸塩の結晶構造
カルベジロール・クエン酸塩の結晶構造を、蒸発により形成された大きな結晶に関する単結晶Ｘ線回折分析により決定した。結果は、塩形態がカルベジロール・一クエン酸塩であり、カルベジロールとクエン酸のモル比が１：１であることを示した。意外にも、カルベジロールのヒドロキシルは結晶充填において不規則である。言い換えると、一クエン酸塩はＲ（＋）およびＳ（−）カルベジロールエナンチオマーの両方を１：１のモル比で有し、２つのエナンチオマーが特定の規則性がなくランダムに分散している。
【０１３１】
結晶充填性は、キラル化合物とキラルなカウンターイオン（一クエン酸塩）間で形成される塩については非常に異常である。典型的には、キラルなカウンターイオンは、結晶を形成する場合に化合物の２つの立体異性体を区別する傾向がある。しかしながら、一クエン酸塩の場合は、結晶充填において、クエン酸塩の末端カルボン酸基のカルボニル基がＲ（＋）またはＳ（−）カルベジロール立体異性体のいずれかからのヒドロキシルと等しい水素結合を形成するために充分な空間があるように見える。
【０１３２】
これは、安定性、溶解速度および可能なインビボ吸収および薬理学的効果を複雑にし得るさらに光学活性な形態の生成を回避する。
上記したデータは、独自の結晶充填性を有するカルベジロール・一クエン酸塩・一水和物の新規な結晶形態であって、高い水溶性を示し、溶解を向上させるための低ｐＨミクロ環境を提供できるものを調製できることを証明する。
【０１３３】
実施例２２
結晶性カルベジロール・安息香酸塩の調製物
適当なリアクターにアセトンを入れる。溶液に連続してカルベジロール（４．１グラム、０．１モル）、および安息香酸溶液を添加する。安息香酸（１．４グラム、０．０１１モル）溶液を添加すると、全ての物質が溶液中に溶解する。撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（６０ｍｌ）を添加する。形成された沈殿を一定期間撹拌し、濾過し、集められたケーキを水で洗浄する。ケーキを真空下で一定重量まで乾燥し、ポリエチレン容器中で貯蔵する。
【０１３４】
実施例２３
結晶性カルベジロール・マンデル酸塩の調製物
適当なリアクターにアセトン（３８ｍＬ）を添加する。アセトン溶液に連続して、カルベジロール（１１．０８グラム）および水（８ｍＬ）を添加する。水を添加して、加熱しながらスラリーを完全に溶解させる。溶液に１Ｍメタノール中マンデル酸（１等量、２７．３ｍＬ）を添加する。得られた混合物を１７℃から３５℃の範囲で撹拌し、固体沈殿が１０時間〜２４時間にわたって形成される。後に、混合物を濾過し、ケーキをアセトンと水の混合物（１０：１）（３体積または３３ｍＬ）で洗浄する。ケーキを次いで真空下で一定重量まで乾燥する。最終重量は８．３４ｇ、収率５４．５％である。
【０１３５】
実施例２４
結晶性カルベジロール・乳酸塩の調製物
適当なリアクターにアセトン（５０ｍＬ）を入れる。アセトン溶液に連続して、カルベジロール（１５．０グラム）および水（７ｍＬ）を添加する。水を添加し、加熱しながらスラリーを完全に溶解させる。溶液に、１Ｎ水性Ｄ，Ｌ−乳酸（１当量、３６．９ｍＬ）を添加する。反応混合物を１７℃から３５℃の範囲で撹拌し、一度に播種する。固体沈殿が１０時間から２４時間にわたって形成される。後に、混合物を濾過し、ケーキをアセトンと水の混合物（１０：１）（２体積または３０ｍＬ）で洗浄する。ケーキを一定重量まで真空下で乾燥する。最終重量は９．１６グラムである。
【０１３６】
実施例２５
結晶性カルベジロール・硫酸塩の調製物
適当なリアクターにアセトン（３８ｍＬ）を添加する。アセトン溶液に連続して、カルベジロール（１０．２５グラム）および水（６ｍＬ）を添加する。水を添加し、加熱しながらスラリーを完全に溶解させる。溶液に、１Ｎ水性硫酸（１当量、２５．２ｍＬ）を添加する。反応混合物を１７℃から３５℃の間で撹拌し、固体沈殿が１０時間から２４時間にわたって形成される。後に、混合物を濾過し、ケーキをアセトンと水の混合物（２体積または２０．５ｍＬ）で洗浄する。ケーキを次いでアセトンと水の混合物（１０：１）に添加して、２０℃〜３５℃で２４時間から４８時間にわたって熟成させる。スラリーを濾過し、ケーキを一定重量まで真空下で乾燥させる。最終重量は５．４８グラムである。
【０１３７】
実施例２６
結晶性カルベジロール・マレイン酸塩の調製物
適当なリアクターにアセトン（５６ｍＬ）を添加する。アセトン溶液に連続して、カルベジロール（１５．０グラム）および水（８ｍＬ）を添加する。水を添加し、加熱しながらスラリーを完全に溶解させる。溶液に、１Ｎ水性マレイン酸（１当量、３６．９ｍＬ）を添加する。反応混合物を１７℃から３５℃の間で撹拌する。固体沈殿が１０時間から２４時間にわたって形成される。後に、混合物を濾過し、ケーキをアセトンと水の混合物（１０：１）（３体積または４５．０ｍＬ）で洗浄する。ケーキを一定重量まで真空下で乾燥させる。最終重量は１４．０８グラムである。
【０１３８】
実施例２７
結晶性カルベジロール・グルタル酸塩の調製物
適当なリアクターに２グラムのカルベジロールおよびアセトンと水の混合物（７：１の比）（８ｍＬ）を添加する。内容物を３５℃から４０℃に温めて、透明溶液を得る。１Ｎ水中Ｄ，Ｌ−グルタル酸（１当量、４．９ｍＬ）を溶液に添加する。固体沈殿が１０時間から２４時間にわたって形成されるまで、得られた混合物を１７℃から３５℃の間の温度で撹拌する。その後、混合物を濾過し、ケーキをアセトンと水の混合物（１０：１）（約５ｍＬ）で洗浄する。ケーキを次いで一定重量まで真空下で乾燥させる。最終重量は１．３５グラムである。
【０１３９】
実施例２８
ＧＩ管における溶解度向上
背景
経口投与後の薬剤吸収は、薬剤がまず胃腸管環境において溶解することを必要とする。ほとんどの場合、このような溶解は主に薬剤の溶解度の関数である。溶解度がｐＨにより影響を受けるならば、ｐＨは胃中の酸性から腸中の中性により近い値まで変化するので、吸収は胃腸管の異なる領域で変化する可能性がある。
このようなｐＨに依存した溶解度は、薬剤吸収を延長、遅延または他の方法で制御して、持続性または遅延作用効果を得ることが必要である場合に投与形態設計を複雑にする。溶解度における多様性は、様々な溶解、吸収およびその後の治療効果に至る。
カルベジロールは、高血圧および鬱血性心不全を治療するために使用される医薬であり、通常、１日２回投与される。これらのような慢性疾患については、患者のコンプライアンスを向上させ、「ピル負担」を軽減するために、１日１回投薬計画が望ましい。しかしながら、カルベジロールの体内での用量応答および時間経過は、全ての医薬を摂取に際して直ちに放出する通常の投与形態では１日１回療法を提供できないようなものである。投与形態からの放出は、吸収およびその後の全身的滞在が延長されるように減速させる必要がある。しかしながら、これは放出および溶解が胃中でなく、ＧＩ管に沿って起こることを必要とする。
カルベジロールの現在使用されている形態（遊離塩基）のｐＨに依存した溶解度は、胃の溶解度は適切であるが、小腸およびそれ以降で遭遇するｐＨ値では非常に不十分であり（図１２６参照）、これはカルベジロールのｐＨ−溶解度特性を表す。
結果として、即時放出投与形態からの医薬溶解速度および程度は、許容できる可能性が高いが（このような溶解は胃中で起こる）、胃以降の領域では不適切であり、結果として吸収が損なわれる。
しかしながら、医薬が溶液（この実施例においてはシクロデキストリン中）として、直接結腸に投与される場合、吸収は著しく改善されるようである（図１２７、水性懸濁液中Ｃａｐｔｉｓｏｌまたはカルベジロールを含有するカルベジロール溶液の結腸内投与後のビーグル犬における平均血漿特性を表す）。この情報は全て、薬剤を可溶化できるならば、ＧＩ管全体にわたる吸収は顕著であることを示唆する。
さらに、可溶化は、薬剤安定性が損なわれることを意味し得る。カルベジロールの第二アミノ基は、製造を助けるか、品質を維持するか、または溶解速度を向上させるために投与形態中に通常含まれる賦形剤と化学的に反応しやすい。例えば、このタイプのアミノ基は、求核反応によりアルデヒドまたはエステル官能基と反応することができる。多くの賦形剤がエステル官能基を有する。さらに、アルデヒドおよび他のこのような残基は賦形剤において一般的な残基である。この結果、薬剤を単に賦形剤とブレンドした後に打錠する、従来どおり処方されたカルベジロール投与形態の化学的安定性が、しばしば限界または許容できなくなる。薬剤−賦形剤相互作用は、溶媒和状態において一層速い可能性が高いので、可溶化は溶解が限定された吸収問題を容易に解決しないということになる。これを表１２に表す。カルベジロールのオレイン酸中溶液は急速に分解した。他の可溶化法も同じ結果を示す。従って、可溶化は吸収を向上させるが、不安定化効果により実際的な方法でない。
【０１４０】
【表１２】
2007512372.tif 000015
【０１４１】
意外にも、カルベジロールの塩は、カルベジロール塩基が使用される場合に見られるよりも、イヌにおいて下部ＧＩ管からの吸収において著しい改善をもたらすことが見いだされた。この驚くべき効果が、ヒトにも当てはめられないという理由はどこにもなく、結果として、単位が胃腸管を通過する際に医薬が吸収され得るようにするために投与形態を設計することが可能になる。これは、さらにゆっくりとした吸収およびさらに長時間の血漿特性をもたらし、これは１日１回投与を容易にする。
より良好な吸収は、一部、カルベジロールの塩のより良好な溶解度による。表１３のデータから、クエン酸塩、臭化水素酸塩、およびリン酸塩は、遊離塩基よりもはるかに良好な水溶性を有することがわかる。
【０１４２】
【表１３】
2007512372.tif 000016
【０１４３】
表面上は、水中に溶解させた場合、これらの酸性塩は単に低ｐＨで生成するということができ（表１３）、溶解度の向上につながる（図１２６に示すｐＨ／溶解度の関連性のため）。しかしながら、少量の薬剤（治療効果を得るために投与形態中に含められるもの）により起こる任意のｐＨ低下効果は、インビボ状況において容易に圧倒され、ｐＨはただちに一般的腸環境のｐＨにもどる。結果として、短期間の可溶化は直ちに打ち消される。しかしながら、驚くべきことに、ｐＨが中性に調節される場合、塩の溶解度は、急速に平衡化されるよりもむしろ、有意な期間、遊離塩基よりも高いままである。このような長期にわたる溶解度は、インビボで重大であり、溶解および吸収が、遊離塩基についてよりも中性ｐＨでより容易に起こり得る（図１２８、ｐＨ＝７．１、Ｔｒｉｓ緩衝液中のカルベジロールリン酸塩の溶解／溶解度特性を表す（比較として、カルベジロール遊離塩基はこのｐＨで〜２０〜３０ｕｇ／ｍＬの溶解度を有する））。
さらに、カルベジロール塩が可溶化剤中に溶解されるならば、安定性は、遊離塩基が同じ系において用いられる場合よりもずっと良好である（表１４）。従って、さらに大きな溶解度向上を得るために、可溶化剤が処方において必要であるならば、このような良好な安定性のために塩基よりも塩が好ましい。
【０１４４】
【表１４】
2007512372.tif 000017
【０１４５】
前記事実および考察は、優れた溶解度を有するカルベジロールの形態が、カルベジロール塩基を溶解させるために溶媒を使用するか、またはカルベジロール塩を用いることにより行われるかどうかにかかわらず、ＧＩ管に沿った長期間に及ぶ吸収に関して、従来どおり処方された塩基よりも良好な可能性を有することを示唆するが、決定的証拠は提供しない。可溶化は吸収を向上させるという、より強力な証拠を提供するために、従来の方法で処方し、ｎ−メチルピロリドン中に溶解することにより完全に溶媒和させた、カルベジロール塩基を含有する処方を、投与単位が、胃を十二指腸から隔てる幽門括約筋を通過した後に薬剤を利用可能にするために活性化される単位でビーグル犬に投与した。腸吸収効率は、このような投与後のカルベジロールの血漿レベルをモニターすることにより決定された。結果を表５および図１２８（表１５に列挙した処方の経口投与後のビーグル犬における平均血漿特性を示す）に示す。
【０１４６】
【表１５】
2007512372.tif 000018
【０１４７】
薬剤が完全に溶解した場合、吸収は急速で高く、対照的に、従来の固体投与単位で塩基を十二指腸内投与されたイヌにおける濃度は低いことがわかる。これらの知見は、小腸におけるカルベジロール塩基からの生体利用効率は、中性ｐＨでのその低い濃度により抑制されることを示す。単位が胃に導入される場合、溶解および吸収を促進するために、低い胃ｐＨが期待されるが、さらに中性に近い小腸またはそれ以降においては当てはまらない。
さらなるイヌの実験は、従来の（非可溶化）賦形剤を用いて処方されたカルベジロールの塩を使用した。投与方法は、最初のイヌの実験と同じで、単位が胃環境を超えるまで、薬剤が利用可能にならないように処方が送達される。結果を表１６および図１２９（４種の処方を１０ｍｇ強度で充填したコンパニオンカプセルをビーグル犬に経口投与した後の平均血漿特性を示す）に示す。
【０１４８】
【表１６】
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【０１４９】
図１３０に図示した第二のイヌの実験から得られる知見は、最終的に、塩形態で投与された医薬は、遊離塩基形態よりも急速かつより完全に吸収されることを示した。
【０１５０】
本発明は、上記したような具体例に限定されるのではなく、権利は示された具体例および請求の範囲内に入る全ての修飾を含むと理解されるべきである。
本明細書において引用した雑誌、特許、および他の刊行物についての様々な言及は、技術水準を構成するものであり、出典明示により本明細書に組み入れる。
【図面の簡単な説明】
【０１５１】
【図１】カルベジロール・リン酸二水素塩・半水和物（形態Ｉ）についてのＸ−線粉末回折である。
【図２】カルベジロール・リン酸二水素塩・半水和物（形態Ｉ）についての熱分析結果を示す。
【図３】カルベジロール・リン酸二水素塩・半水和物（形態Ｉ）についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図４】４０００−２０００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・リン酸二水素塩・半水和物（形態Ｉ）についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図５】２０００−４００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・リン酸二水素塩・半水和物（形態Ｉ）についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図６】カルベジロール・リン酸二水素塩・半水和物（形態Ｉ）についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図７】４０００−２０００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・リン酸二水素塩・半水和物（形態Ｉ）についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図８】２０００−５００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・リン酸二水素塩・半水和物（形態Ｉ）についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図９】カルベジロール・リン酸二水素塩・二水和物（形態ＩＩ）についてのＸ−線粉末回折である。
【図１０】カルベジロール・リン酸二水素塩・二水和物（形態ＩＩ）についての熱分析結果を示す。
【図１１】カルベジロール・リン酸二水素塩・二水和物 （形態ＩＩ）についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図１２】４０００−２０００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・リン酸二水素塩・二水和物（形態ＩＩ）についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図１３】２０００−４００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・リン酸二水素塩・二水和物（形態ＩＩ）についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図１４】カルベジロール・リン酸二水素塩・二水和物（形態ＩＩ）についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図１５】４０００−２０００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・リン酸二水素塩・二水和物（形態ＩＩ）についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図１６】２０００−５００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・リン酸二水素塩・二水和物（形態ＩＩ）についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図１７】カルベジロール・リン酸二水素塩・メタノール溶媒和物（形態ＩＩＩ）についての熱分析結果を示す。
【図１８】カルベジロール・リン酸二水素塩・メタノール溶媒和物 （形態ＩＩＩ）についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図１９】４０００−２０００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・リン酸二水素塩・メタノール溶媒和物（形態ＩＩＩ）についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図２０】２０００−４００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・リン酸二水素塩・メタノール溶媒和物（形態ＩＩＩ）についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図２１】カルベジロール・リン酸二水素塩・メタノール溶媒和物（形態ＩＩＩ）についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図２２】４０００−２０００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・リン酸二水素塩・メタノール溶媒和物（形態ＩＩＩ）についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図２３】２０００−５００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・リン酸二水素塩・メタノール溶媒和物（形態ＩＩＩ）についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図２４】カルベジロール・リン酸二水素塩・メタノール溶媒和物（形態ＩＩＩ）についてのＸ−線粉末回折である。
【図２５】カルベジロール・リン酸二水素塩・二水和物（形態ＩＶ）についてのＸ−線粉末回折である。
【図２６】カルベジロール・リン酸二水素塩・二水和物（形態Ｉ）についての固相１３Ｃ  ＮＭＲである。
【図２７】カルベジロール・リン酸二水素塩・二水和物（形態Ｉ）についての固相３１Ｐ  ＮＭＲである。
【図２８】カルベジロール・リン酸二水素塩（形態Ｖ）についてのＸ−線粉末回折である。
【図２９】カルベジロール・リン酸水素塩（形態ＶＩ）についてのＸ−線粉末回折である。
【図３０】カルベジロール・臭化水素酸塩・一水和物についてのＸ−線粉末回折である。
【図３１】カルベジロール・臭化水素酸塩・一水和物についての示差走査熱量測定サーモグラムである。
【図３２】カルベジロール・臭化水素酸塩・一水和物についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図３３】４０００−２０００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・一水和物についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図３４】２０００−４００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・一水和物についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図３５】カルベジロール・臭化水素酸塩・一水和物についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図３６】４０００−２０００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・一水和物についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図３７】２０００−５００ｃｍ−１のスペクトル領域における カルベジロール・臭化水素酸塩・一水和物についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図３８】カルベジロール・臭化水素酸塩・一水和物の単一分子の図である。ヒドロキシル基および水分子は不規則である。
【図３９】Ｎ−Ｈ・・・Ｂｒ・・・Ｈ−Ｎ相互作用を示すカルベジロール・臭化水素酸塩・一水和物の分子の図である。
【図４０】カルベジロール・臭化水素酸塩・ジオキサン溶媒和物についての示差走査熱量測定サーモグラムである。
【図４１】カルベジロール・臭化水素酸塩・ジオキサン溶媒和物についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図４２】４０００−２０００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・ジオキサン溶媒和物についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図４３】２０００−４００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・ジオキサン溶媒和物についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図４４】カルベジロール・臭化水素酸塩・ジオキサン溶媒和物についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図４５】４０００−２０００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・ジオキサン溶媒和物についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図４６】２０００−５００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・ジオキサン溶媒和物についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図４７】カルベジロール・臭化水素酸塩・１−ペンタノール溶媒和物についての示差走査熱量測定サーモグラムである。
【図４８】カルベジロール・臭化水素酸塩・１−ペンタノール溶媒和物についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図４９】４０００−２０００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・１−ペンタノール溶媒和物についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図５０】２０００−４００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・１−ペンタノール溶媒和物についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図５１】カルベジロール・臭化水素酸塩・１−ペンタノール溶媒和物についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図５２】４０００−２０００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・１−ペンタノール溶媒和物についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図５３】２０００−５００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・１−ペンタノール溶媒和物についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図５４】カルベジロール・臭化水素酸塩・２−メチル−１−プロパノール溶媒和物についての示差走査熱量測定サーモグラムである。
【図５５】カルベジロール・臭化水素酸塩・２−メチル−１−プロパノール溶媒和物についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図５６】４０００−２０００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・２−メチル−１−プロパノール溶媒和物についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図５７】２０００−４００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・２−メチル−１−プロパノール溶媒和物についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図５８】カルベジロール・臭化水素酸塩・２−メチル−１−プロパノール溶媒和物についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図５９】４０００−２０００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・２−メチル−１−プロパノール溶媒和物についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図６０】２０００−５００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・２−メチル−１−プロパノール溶媒和物についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図６１】カルベジロール・臭化水素酸塩・トリフルオロエタノール溶媒和物についての示差走査熱量測定サーモグラムである。
【図６２】カルベジロール・臭化水素酸塩・トリフルオロエタノール溶媒和物についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図６３】４０００−２０００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・トリフルオロエタノール溶媒和物についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図６４】２０００−４００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・トリフルオロエタノール溶媒和物についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図６５】カルベジロール・臭化水素酸塩・トリフルオロエタノール溶媒和物についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図６６】４０００−２０００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・トリフルオロエタノール溶媒和物についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図６７】２０００−５００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・トリフルオロエタノール溶媒和物についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図６８】カルベジロール・臭化水素酸塩・２−プロパノール溶媒和物についての示差走査熱量測定サーモグラムである
【図６９】カルベジロール・臭化水素酸塩・２−プロパノール溶媒和物についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図７０】４０００−２０００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・２−プロパノール溶媒和物についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図７１】２０００−４００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・２−プロパノール溶媒和物についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図７２】カルベジロール・臭化水素酸塩・２−プロパノール溶媒和物についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図７３】４０００−２０００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・２−プロパノール溶媒和物についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図７４】２０００−５００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・２−プロパノール溶媒和物についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図７５】カルベジロール・臭化水素酸塩・ｎ−プロパノール溶媒和物＃１についてのＸ−線粉末回折である。
【図７６】カルベジロール・臭化水素酸塩・ｎ−プロパノール溶媒和物＃１についての熱分析結果を示す。
【図７７】カルベジロール・臭化水素酸塩・ｎ−プロパノール溶媒和物＃１についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図７８】４０００−２０００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・ｎ−プロパノール溶媒和物＃１についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図７９】２０００−４００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・ｎ−プロパノール溶媒和物＃１についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図８０】カルベジロール・臭化水素酸塩・ｎ−プロパノール溶媒和物＃１についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図８１】４０００−２０００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・ｎ−プロパノール溶媒和物＃１についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図８２】２０００−５００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・ｎ−プロパノール溶媒和物＃１についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図８３】カルベジロール・臭化水素酸塩・ｎ−プロパノール溶媒和物＃２についてのＸ−線粉末回折である。
【図８４】カルベジロール・臭化水素酸塩・ｎ−プロパノール溶媒和物＃２についての熱分析結果を示す。
【図８５】カルベジロール・臭化水素酸塩・ｎ−プロパノール溶媒和物＃２についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図８６】４０００−２０００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・ｎ−プロパノール溶媒和物＃２についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図８７】２０００−４００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・ｎ−プロパノール溶媒和物＃２についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図８８】カルベジロール・臭化水素酸塩・ｎ−プロパノール溶媒和物＃２についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図８９】４０００−２０００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・ｎ−プロパノール溶媒和物＃２についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図９０】２０００−５００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・ｎ−プロパノール溶媒和物＃２についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図９１】カルベジロール・臭化水素酸塩・無水物についてのＸ−線粉末回折である。
【図９２】カルベジロール・臭化水素酸塩・無水物についての熱分析結果を示す。
【図９３】カルベジロール・臭化水素酸塩・無水物についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図９４】４０００−２０００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・無水形態についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図９５】２０００−４００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・無水形態についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図９６】カルベジロール・臭化水素酸塩・無水物についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図９７】４０００−２０００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・無水形態についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図９８】２０００−５００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・無水形態についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図９９】カルベジロール・臭化水素酸塩・エタノール溶媒和物についてのＸ−線粉末回折である。
【図１００】カルベジロール・臭化水素酸塩・エタノール溶媒和物についての熱分析結果を示す。
【図１０１】カルベジロール・臭化水素酸塩・エタノール溶媒和物についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図１０２】４０００−２０００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・エタノール溶媒和物についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図１０３】２０００−４００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・エタノール溶媒和物についてのＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図１０４】カルベジロール・臭化水素酸塩・エタノール溶媒和物についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図１０５】４０００−２０００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・エタノール溶媒和物についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図１０６】２０００−５００ｃｍ−１のスペクトル領域におけるカルベジロール・臭化水素酸塩・エタノール溶媒和物についてのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図１０７】カルベジロール・臭化水素酸塩・ジオキサン溶媒和物についてのＸ−線粉末回折である。
【図１０８】カルベジロール・臭化水素酸塩・１−ペンタノール溶媒和物についてのＸ−線粉末回折である。
【図１０９】カルベジロール・臭化水素酸塩・２−メチル−１−プロパノール溶媒和物についてのＸ−線粉末回折である。
【図１１０】カルベジロール・臭化水素酸塩・トリフルオロエタノール溶媒和物についてのＸ−線粉末回折である。
【図１１１】カルベジロール・臭化水素酸塩・２−プロパノール溶媒和物についてのＸ−線粉末回折である。
【図１１２】カルベジロール・一クエン酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図１１３】カルベロール・一クエン酸塩の２つの異なるバッチのＸＲＰＤパターンを表す。
【図１１４】カルベジロール・マンデル酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図１１５】カルベジロール・マンデル酸塩のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図１１６】カルベジロール・乳酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図１１７】カルベジロール・乳酸塩のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図１１８】カルベジロール・マレイン酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図１１９】カルベジロール・マレイン酸塩のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図１２０】カルベジロール・硫酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図１２１】カルベジロール・硫酸塩のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図１２２】カルベジロール・グルタル酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図１２３】カルベジロール・グルタル酸塩のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図１２４】カルベジロール・安息香酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図１２５】カルベジロール・安息香酸塩のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図１２６】カルベジロールのｐＨ−溶解度特性を表す。
【図１２７】カプチソールを含有するカルベジロール溶液または水性懸濁液中カルベジロールの結腸内投与後のビーグル犬における平均血漿特性を表す。
【図１２８】ｐＨ＝７．１トリス緩衝液中のカルベジロールリン酸塩の溶解／溶解度特性を表す。
【図１２９】表４に列挙した処方の経口投与後のビーグル犬における平均血漿特性を表す。
【図１３０】ビーグル犬に１０ｍｇ強度で４種の処方を充填したコンパニオンカプセルを経口投与した後の平均血漿特性を表す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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【図６１】
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【図６２】
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【図６３】
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【図６４】
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【図６５】
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【図６６】
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【図６７】
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【図６８】
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【図６９】
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【図７０】
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【図７１】
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【図７２】
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【図７３】
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【図７４】
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【図７５】
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【図７６】
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【図７７】
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【図７８】
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【図７９】
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【図８０】
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【図８１】
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【図８２】
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【図８３】
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【図８４】
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【図８５】
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【図８６】
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【図８７】
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【図８８】
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【図８９】
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【図９０】
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【図９１】
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【図９２】
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【図９３】
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【図９４】
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【図９５】
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【図９６】
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【図９７】
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【図９８】
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【図９９】
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【図１００】
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【図１０１】
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【図１０２】
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【図１０３】
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【図１０４】
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【図１０５】
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【図１０６】
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【図１０７】
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【図１０８】
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【図１０９】
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【図１１０】
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【図１１１】
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【図１１２】
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【図１１３】
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【図１１４】
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【図１１５】
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【図１１６】
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【図１１７】
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【図１１８】
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【図１１９】
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【図１２０】
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【図１２１】
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【図１２２】
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【図１２３】
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【図１２４】
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【図１２５】
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【図１２６】
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【図１２７】
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【図１２８】
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【図１２９】
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【図１３０】
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【国際調査報告】
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