(57)【要約】  本発明は、カルベジロール遊離塩基、塩、無水形態、またはその溶媒和物、対応する医薬組成物または制御放出型処方、ならびにカルベジロール形態を下部胃腸管に送達する方法または、これらに限定されないが、高血圧、鬱血性心不全、および狭心症を包含する心血管疾患を治療する方法に関する。本発明は、これらに限定されないが、カルベジロール遊離塩基および対応するカルベジロール塩、無水形態またはその溶媒和物を含む様々なカルベジロール形態を含む制御放出処方に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
制御放出送達処方または装置であって：
カルベジロール遊離塩基、その塩、その溶媒和物またはその無水物形態を含有するコアと；
放出修飾剤と；
前記コアを覆う外側コーティングとを含み；
ここにおいて、外側コーティングの厚さは：
使用環境中に存在する液体の侵入に対して実質的に不浸透性であり、所定の投与間隔の間にカルベジロール遊離塩基、その塩、溶媒和物または無水形態の放出に対して実質的に不浸透性であるために；かつ
所定の投与間隔後に、カルベジロール遊離塩基、その塩、溶媒和物または無水形態の制御放出分配流出のために適応され；
ここにおいて、外側コーティングは、前記外側コーティングを実質的に貫通するが、コアを貫通せずに伸び、使用環境からコアに連絡して、カルベジロール遊離塩基、その塩、溶媒和物または無水形態の使用環境中への放出を可能にする、制御放出送達装置の少なくとも１つの表面領域において少なくとも１つのオリフィスを含み；
ここにおいて、制御放出送達装置の少なくとも１つの表面における少なくとも１つのオリフィスは、カルベジロール遊離塩基、その塩、溶媒和物または無水形態が、溶解、拡散または浸食により、少なくとも１つのオリフィスから流出することに実質的に依存した依存的速度制限放出ファクターを有し；
ここにおいて、放出修飾剤は、カルベジロール遊離塩基、その塩、溶媒和物または無水形態の使用環境中の溶解度または有効溶解度に依存して、カルベジロール遊離塩基、その塩、溶媒和物または無水形態の放出を促進または阻害する、制御放出送達処方または装置。
【請求項２】
カルベジロール遊離塩基、その塩、溶媒和物または無水形態を含有するコアと；
放出修飾剤と；
コアを覆う外側コーティング層とを含む、制御放出送達処方または装置であって；
ここにおいて、前記外側コーティング層は：
胃腸液の侵入に対して実質的に不浸透性であり、所定の投与間隔の間、カルベジロール遊離塩基、その塩、溶媒和物または無水形態の放出に対して実質的に不浸透性であり；
所定の投与間隔後に、カルベジロール遊離塩基、その塩、溶媒和物または無水形態の制御放出分配流出のために適用され；
ここにおいて、外側コーティング層は、投与間隔の間に、カルベジロール遊離塩基、塩、無水形態またはその溶媒和物の放出のための少なくとも１つのオリフィスを含み；
ここにおいて、オリフィスはコーティングを実質的に貫通するが、コアを貫通しないで伸び；
放出速度制限段階は、溶液または懸濁液中のカルベジロール遊離塩基、塩、無水形態またはその溶媒和物の溶解、拡散または浸食による、少なくとも１つのオリフィスを通るカルベジロール遊離塩基、塩、無水形態またはその溶媒和物の流出に実質的に依存し；
ここにおいて、放出修飾剤は、胃腸液中の溶解度または有効溶解度に依存して、カルベジロール遊離塩基、塩、無水形態またはその溶媒和物の放出を促進または阻害する、制御放出送達処方または装置。
【請求項３】
溶解度が向上されたカルベジロール遊離塩基、その塩、溶媒和物または無水形態が、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、溶媒和物および／またはその無水形態の酸付加塩を含むところの、請求項１記載の制御放出処方。
【請求項４】
カルベジロール遊離塩基、その塩、溶媒和物または無水形態の酸付加塩が、鉱酸または有機酸から形成される酸付加塩であるところの、請求項１記載の制御放出処方。
【請求項５】
鉱酸が、臭化水素酸塩、塩酸、リン酸または硫酸から選択され、有機酸が、メタン硫酸、酒石酸、マレイン酸、酢酸、クエン酸、安息香酸などから選択されるところの、請求項３記載の制御放出処方。
【請求項６】
カルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態が、カルベジロールマンデル酸塩、カルベジロール乳酸塩、カルベジロールマレイン酸塩、カルベジロール硫酸塩、カルベジロールグルタル酸塩、カルベジロールメシル酸塩、カルベジロールリン酸塩、カルベジロールクエン酸塩、カルベジロール臭化水素酸塩、カルベジロールシュウ酸塩、カルベジロール塩酸塩、カルベジロール臭化水素酸塩、カルベジロール安息香酸塩、またはその対応する溶媒和物からなる群から選択される請求項１記載の制御放出処方または装置。
【請求項７】
カルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態が、カルベジロールリン酸水素塩、カルベジロールリン酸二水素塩、カルベジロールリン酸二水素塩半水和物、カルベジロールリン酸二水素塩二水和物、カルベジロールリン酸二水素塩メタノール溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩一水和物、カルベジロール臭化水素酸塩ジオキサン溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩１−ペンタノール溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩２−メチル−１−プロパノール溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩トリフルオロエタノール溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩２−プロパノール溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃１、カルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃２、カルベジロール臭化水素酸塩無水形態、カルベジロール臭化水素酸塩エタノール溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩ジオキサン溶媒和物、カルベジロール一クエン酸塩一水和物、カルベジロールマンデル酸塩、カルベジロール乳酸塩、カルベジロール塩酸塩、カルベジロールマレイン酸塩、カルベジロール硫酸塩、カルベジロールグルタル酸塩、または対応する無水形態、溶媒和物からなる群から選択されるところの、請求項３記載の制御放出処方または装置。
【請求項８】
カルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態が、カルベジロールリン酸水素塩、カルベジロールリン酸二水素塩、カルベジロールリン酸二水素塩半水和物、カルベジロールリン酸二水素塩二水和物、カルベジロールリン酸二水素塩メタノール溶媒和物からなる群から選択されるところの、請求項６記載の制御放出処方または装置。
【請求項９】
カルベジロール塩、溶媒和物または無水形態が、カルベジロールリン酸二水素塩半水和物であるところの、請求項６記載の制御放出処方または装置。
【請求項１０】
外側コーティングがさらに、フィルムコートおよびｐＨ感受性ポリマーからなる群から選択される物質でコーティングされているところの、請求項１記載の制御放出処方または装置。
【請求項１１】
制御放出送達装置が２つの表面部分を有するところの、請求項１記載の制御放出処方または装置。
【請求項１２】
２つの表面部分の少なくとも１つが開口部またはオリフィスを含有するところの、請求項１０記載の制御放出処方または装置。
【請求項１３】
少なくとも１つのオリフィスが、制御放出送達装置の表面部分において少なくとも約１０％から少なくとも約６０％の面積を有するところの、求項１記載の制御放出処方または装置。
【請求項１４】
少なくとも１つのオリフィスが、制御放出送達装置の直径の約３０％の直径を有するところの、請求項１２記載の制御放出処方または装置。
【請求項１５】
少なくとも１つのオリフィスが、開口部、孔、通路または出口であるところの、請求項１記載の制御放出処方または装置。
【請求項１６】
オリフィスが、少なくとも約０．０ｍｍから少なくとも約７．０ｍｍの範囲の開口部直径サイズまたはオリフィス直径サイズを有するところの、請求項１４記載の制御放出処方または装置。
【請求項１７】
オリフィスが、少なくとも約６．０ｍｍの開口部直径サイズまたはオリフィス直径サイズを有するところの、請求項１５記載の制御放出処方または装置。
【請求項１８】
送達装置が経口投与形態であるところの、請求項１記載の制御放出処方または装置。
【請求項１９】
経口投与形態が錠剤投与形態であるところの、請求項１７記載の制御放出処方または装置。
【請求項２０】
錠剤投与形態が、シングルコア錠剤マトリックス投与形態または二層錠剤投与形態から選択されるところの、請求項１８記載の制御放出処方または装置。
【請求項２１】
シングルコア錠剤マトリックス投与形態が即時放出コアを有するところの、請求項１９記載の制御放出処方または装置。
【請求項２２】
シングルコア錠剤マトリックス投与形態が０．０ｍｍから４ｍｍの範囲の直径を有する、少なくとも２つの面上のオリフィスまたは開口部を有するところの、請求項１９記載の制御放出処方または装置。
【請求項２３】
経口錠剤投与形態が二層錠剤投与形態であるところの、請求項１９記載の制御放出処方または装置。
【請求項２４】
二層錠剤投与形態が２つの独立した連続相を有するところの、請求項２２記載の制御放出処方または装置。
【請求項２５】
２つの独立した連続層の１つが錠剤コアマトリックスとして定義されるところの、請求項２３記載の制御放出処方または装置。
【請求項２６】
２つの独立した連続層が、即時放出層および修飾放出層からなるところの、請求項２４記載の制御放出処方または装置。
【請求項２７】
これを必要とする対象に有効量の請求項１記載の制御放出処方または装置を投与することを含む、心血管疾患を治療する方法。
【請求項２８】
心血管疾患が、高血圧、アテローム性動脈硬化症、鬱血性心不全および狭心症からなる群から選択されるところの、請求項２６記載の心血管疾患を治療する方法。
【請求項２９】
高血圧、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、または狭心症を治療する方法であって、これを必要とする対象に、有効量の請求項１記載の制御放出処方または装置を投与することを含む方法。
【請求項３０】
高血圧、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、または狭心症を治療する方法であって、これを必要とする対象に、有効量の請求項２８記載の制御放出処方または装置を投与することを含む方法。
【請求項３１】
これを必要とする対象の下部胃腸管にカルベジロールを送達する方法であって、請求項１記載の制御放出処方または装置を投与することを含む方法。
【請求項３２】
これを必要とする対象の下部胃腸管にカルベジロールを送達する方法であって、請求項２記載の制御放出処方または装置を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明はカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、無水形態、またはその溶媒和物、対応する医薬組成物または制御放出型処方、ならびにカルベジロール形態を胃腸管へ送達する方法または、これらに限定されないが、高血圧、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、および狭心症を包含する心血管疾患を治療する方法に関する。
本発明は、これらに限定されないが、カルベジロール遊離塩基、および対応するカルベジロール塩、無水形態またはその溶媒和物を含む様々なカルベジロール形態を含む制御放出型処方に関する。
【０００２】
（従来技術）
カルベジロール
化合物、１−（カルバゾール−４−イルオキシ−３−［［２−（ｏ−メトキシフェノキシ）エチル］−アミノ］−２−プロパノールはカルベジロールとして知られる。カルベジロールは、次の化学構造式：
【０００３】
【化１】
2007512350.tif 000002
により表される。
【０００４】
カルベジロールは、米国特許第４，５０３，０６７号（Ｗｉｅｄｅｍａｎｎら）（すなわち、ドイツ連邦共和国、マンハイム−ワルドホフのベーリンガー・マンハイムに譲渡、１９８５年３月５日に公開）において開示されている。
現在、カルベジロールは、商業的に入手可能な薬剤中に組み入れられる遊離塩基として合成される。カルベジロールの上記した遊離塩基形態は、Ｒ（＋）およびＳ（−）エナンチオマーのラセミ混合物であり、ここにおいて、非選択性β−アドレナリンレセプター遮断活性は、Ｓ（−）エナンチオマーにより示され、α−アドレナリンレセプター遮断活性は、Ｒ（＋）およびＳ（−）エナンチオマーの両方により示される。これらのかかるラセミカルベジロール混合物に関連する独特な特徴または特性は、２つの相補的薬理作用、すなわち、混合静脈、動脈拡張および非心選択的ベータ−アドレナリン作動遮断に寄与する。
【０００５】
カルベジロールは、高血圧、鬱血性心不全および狭心症の治療において用いられる。
現在、商業的に入手可能なカルベジロール製品は、アメリカ合衆国において１日２回（ＢＩＤ）投与として処方される従来型錠剤である。商業的に入手可能なカルベジロール処方は、即時放出型、つまり遊離塩基形態におけるカルベジロールを迅速に放出し、性質または化学的および物理的処方特性は、カルベジロールが胃を出るまでに、溶液または微細粒子の懸濁液のいずれか、すなわち、カルベジロールが容易に吸収され得るような形態であるようなものである。
カルベジロールは、α−ヒドロキシル第二アミン官能基を含有し、７．８のｐＫａを有する。カルベジロールは、中性またはアルカリ性媒体中で予想可能な溶解挙動を示す。すなわち、９．０より高いｐＨで、カルベジロールの溶解度は比較的低い（＜１μｇ／ｍＬ）。カルベジロールの溶解度は、ｐＨが低下するにつれて増大し、ｐＨ＝５付近でプラトーに達する。すなわち、飽和溶解度は室温で、ｐＨ＝７で約２３μｇ／ｍＬであり、ｐＨ＝５で約１００μｇ／ｍＬである。低いｐＨ値（すなわち、様々な緩衝液系中、ｐＨ１〜４）で、カルベジロールの溶解度はプロトン化した形態またはその場で形成された対応する塩の溶解度により制限される。例えば、胃液を模した酸性媒体中、その場で生成するカルベジロールの塩酸塩はかかる媒体中に溶けにくい。
【０００６】
加えて、カルベジロール化学構造においてα−ヒドロキシル第二アミン基が存在することは、製造を助けたり、品質を維持したり、または溶解速度を向上させるために投与形態中に通常含められる賦形剤と化合物が化学的に反応する傾向を付与する。例えば、カルベジロールのα−ヒドロキシル第二アミン基は、求核反応によりアルデヒドまたはエステル官能基と反応できる。通常使用される賦形剤と結合する一般的な化学官能基は、エステル、アルデヒド、または他の化学残基官能基を包含する。この結果、しばしば貯蔵に際して化学安定性が限界であるかまたは許容されなくなる。
【０００７】
医薬組成物／処方および制御放出技術
哺乳動物の医療において、ヒトまたは動物患者の血流内で医薬組成物の一定濃度を維持するという要望は、例えば経口錠剤形態におけるかかる組成物の定期的な投与に依存する。典型的な医薬組成物形態は受容者の胃中で溶解すると直ちに放出されるので、様々な投与形態をきちんと経口投与することが重要である。従って、患者の錠剤供給計画が中断すると、その結果、患者の血中で薬剤または医薬濃度の低下が起こる。
従って、患者の使用の簡便のために、医薬的に活性な薬剤または組成物が長期間所定の部位で制御された濃度を維持することが望ましいことが多い。
【０００８】
制御放出技術の使用により、医薬組成物が一定速度、所望の濃度で患者の系中に数時間にわたって放出される。例えば、制御放出型錠剤が１２時間以上、所望の濃度を維持するために十分な薬剤または組成物量を含有するならば、患者は頻繁に錠剤を摂取する必要が無く、患者の投薬計画の中断が軽減されるであろう。
当該分野において公知のように、このような結果を得るために多くの異なる例が開発されてきた。
【０００９】
例えば、米国特許第３，８４５，７７０号（Ｔｈｅｅｕｗｅｓら）は、使用環境において存在する液体（すなわち、水）にのみ浸透性である半透膜でコーティングされた活性薬剤を含むコア錠剤により制御放出を提供する装置を示唆しており、ここにおいて、活性薬剤またはコア錠剤の別の成分は浸透活性を示し、放出速度は、半透膜の浸透性に依存する。
米国特許第４，６２４，８４７号（Ａｙｅｒら）は、浸透圧分配装置を記載しており、オスモポリマー（ｏｓｍｏｐｏｌｙｍｅｒ）またはオスモエージェント（ｏｓｍｏａｇｅｎｔ）と混合される薬剤は、区画に至る浸透経路を有する半透性壁により囲まれている区画中にある。様々な浸透分配装置を記載する他の特許には、米国特許第４，５１９，８０１号（Ｅｄｇｒｅｎ）；米国特許第４，１１１，２０３号（Ｔｈｅｅｕｗｅｓ）；米国特許第４，７７７，０４９号（Ｍａｇｒｕｄｅｒら）；米国特許第４，６１２，００８号（Ｗｏｎｇら）；米国特許第４，６１０，６８６号（Ａｙｅｒら）；米国特許第４，０３６，２２７号（Ｚａｆｆａｒｏｎｉら）；米国特許第４，５５３，９７３号（Ｅｄｇｒｅｎ）；米国特許第４，０７７，４０７号（Ｔｈｅｅｕｗｅｓら）；および米国特許第４，６０９，３７４号（Ａｙｅｒ）が含まれる。
【００１０】
米国特許第４，２１８，４３３号（Ｋｏｏｉｃｈｉら）は、水不溶性コーティングおよび、その表面上に形成されるくぼみのために一定速度で活性成分を放出する水溶性成分を有する錠剤を記載している。
米国特許第４，６８７，６６０号は（Ｂａｋｅｒら）は、水溶性薬剤を放出するためのあらかじめ形成された単一の経路がない浸透分配装置を記載しており、ここにおいて、水不溶性フィルムから形成される浸透勾配に基づいて、薬剤を含有するコーティングされた薬剤は賦形剤および浸透促進剤と組み合わせられる。
【００１１】
米国特許第４，８１６，２６２号（ＭｃＭｕｌｌｅｎ）は、活性薬剤のゼロ次放出または一定放出を可能にする中心に伸びる円筒孔を有する制御放出ディスク型錠剤に関する。
装置の様々な部分を覆う不透過性コーティングを有する装置は次のものを包含する：米国特許第４，８１４，１８３号（Ｚｅｎｔｎｅｒ）は、コア成分に対して不浸透性であるが、使用環境における外部液体の経路に浸透性である水不溶性半透性物質中に包まれた荷電樹脂を有する制御放出形装置に関する。米国特許第４，８１４，１８２号（Ｇｒａｈａｍら）は、活性成分／ヒドロゲル混合物を含む制御放出形装置を記載し、装置の少なくとも１つの表面は水性媒体に対して不浸透性のコーティングを有する。米国特許第４，７９２，４４８号（Ｒａｎａｄｅ）は、不活性賦形剤とブレンドされた活性成分を有し、好ましくは平坦な円筒形側面および凸状の上部および底部を有する円筒形錠剤に形成される、不浸透性コーティングされたコアを有する円筒形錠剤またはボーラスに関する。
【００１２】
さらに、多くの先行技術文献も、医薬製品の作用を延長するために、１日に１回摂取することができる医薬形態を提供することを目的として、別の持続放出型システムを製造することを記載している（例えば、Ｆｏｒｍｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｑｕｅｓ  Ｎｏｕｖｅｌｌｅｓ，Ｂｕｒｉ，Ｐｕｉｓｉｅｕｘ，Ｄｏｅｌｋｅｒ  ｅｔ  Ｂｅｎｏｉｔ，Ｌａｖｏｉｓｉｅｒ  １９８５、ｌ７５−２２７ページ参照）。
これらは、投与される用量が固体の形態、例えば錠剤であるモノリシック系を包含する。ドイツ国特許出願番号３９４３２４２（ＦＲ  Ｎｏ．２６７０１１２）は、錠剤を製造するに有用な活性粒子（ＡＰ）および不活性賦形剤を含む、「マトリックス」タイプの顆粒を開示している。かかる顆粒は、マイクロカプセルと異なり、セルロース系ポリマー、ビニルまたはアクリルポリマー、可塑剤および潤滑剤を含む、おおよそ球状のマトリックス中に含まれる多数の粒子からなる。
【００１３】
米国特許第４，４６１，７５９号（Ｄｕｎｎ）は、胃腸管において一定速度で放出される、胃の酸性の有害な影響から保護された活性粒子（ＡＰ）を含む経口固体投与コーティング錠剤を記載している。
米国特許第５，０２８，４３４号（Ｂａｒｃｌａｙら）および国際特許出願番号ＷＯ９１／１６８８５は、浸透圧により活性粒子の制御放出を可能にする微孔質フィルムコーティングを用いたモノリシック錠剤形態を記載している。
活性粒子（ＡＰ）の持続放出をもたらす微細粒子医薬システムの他の文献例には、米国特許第５，２８６，４９７号（Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓｏｎら）が含まれ、これは、異なる溶解速度を有する即時放出ビーズおよび遅延放出型コーティングされたジルチアゼムビーズのブレンドを含有する、１日１回の制御放出型ジルチアゼム処方に関する。
【００１４】
従って、小腸における滞在時間が短いことは、持続型吸収医薬品を開発することに関心のある当業者に相当な問題をもたらす。経口投与された医薬品は、実質的に、胃腸管を自然に通過し、これにより滞在時間が制限される。小腸は全身性吸収に好ましい位置であり、ＡＰを利用可能にするために理想的な部位になる。従って、ＡＰの持続性インビボ吸収の観点から、小腸における通常の通過時間を超えた、インビボ吸収における小腸での滞在時間が増大した医薬形態の値を評価することは容易である。
【００１５】
胃腸通過の時間に関して多くの研究が行われてきた。これらの研究により、胃の通過の期間は、特に供給の関数として非常に多様であり、数分から数時間の間であることが示されている。一方、小腸の通過時間は、特に一定であり、より正確には３時間±１時間である（例えば、Ｓ．Ｓ．Ｄａｖｉｓ：Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｔｒａｎｓｉｔ  ａｎｄ  ｄｒｕｇ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ、ｉｎ  Ｎｏｖａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ、Ｌ．Ｆ．Ｐｒｅｓｃｏｔｔ−Ｗ．Ｓ．Ｎｉｍｍｏ編、１９８９，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎ、８９−１０１ページ参照）。
【００１６】
前記事項を考慮して、より高い水溶性、化学安定性、延長された滞留時間、胃腸管、特に小腸における吸収を有する、新規カルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態、カルベジロール遊離塩基または新規カルベジロール塩、溶媒和物、またはその無水形態を含有する対応する医薬組成物または制御放出型処方は、薬剤カルベジロールを含有する医薬品を供給する多くの潜在的利点をもたらすであろう。
かかる利点の例には、哺乳動物（すなわち、ヒトなど）の胃腸管に沿った、特に、カルベジロールなどの薬剤が最低の溶解度を有する中性ｐＨの領域における吸収を持続させることにより、全身系における所望のまたは延長された薬剤レベルを達成する能力を有する製品が含まれる。
驚くべきことに、これに限定されないが、結晶または他の固体形態として単離され得る新規形態のカルベジロール塩、無水形態またはその溶媒和物は、これらに限定されないが、結晶形態または他の固体形態を含む対応する遊離塩基または他の調製されたカルベジロール塩よりもかなり高い水溶性を示すことが証明された。
【００１７】
これらに限定されないが、新規結晶または他の固体形態を含む、かかるカルベジロール塩、無水形態またはその溶媒和物は、分解プロセスに極めて重要な部分であるカルベジロールコア構造に結合した第二アミン官能基が塩としてプロトン化されるという事実のために、医薬組成物または制御放出型処方におけるカルベジロールの安定性を向上させる可能性を有する。
かかるカルベジロール塩、無水形態またはその溶媒和物は、これらに限定されないが、新規結晶または他の固体形態単独を医薬組成物または制御放出型処方中に含むが、胃腸管、例えば小腸、結腸などにおける滞在、吸収時間の延長、および／または良好な耐性レベルに至る可能性も有する。
【００１８】
前記事項を考慮すると、より良好な水溶性、化学安定性、良好な耐性レベル、持続型または延長型薬剤または吸収特性または通過レベルを有する（すなわち、中性胃腸管ｐＨ領域など）、カルベジロール遊離塩基または異なるカルベジロール塩、無水形態またはその溶媒和物形態、異なる対応する組成物または制御放出型処方をそれぞれ開発する必要性がある。
カルベジロール（例えば、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態）を胃腸管に送達する方法、あるいはこれらに限定されないが、高血圧、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、または狭心症などを包含する心血管疾患または関連する障害を治療する方法であって、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その無水または溶媒和物形態、対応する医薬組成物、または制御放出型投与形態を投与することを含む方法を開発する必要性も存在する。
本発明は、これらおよび当該分野において直面する他の問題を克服することに関する。
【特許文献１】米国特許第４，５０３，０６７号
【特許文献２】米国特許第３，８４５，７７０号
【特許文献３】米国特許第４，６２４，８４７号
【特許文献４】米国特許第４，５１９，８０１号
【特許文献５】米国特許第４，１１１，２０３号
【特許文献６】米国特許第４，７７７，０４９号
【特許文献７】米国特許第４，６１２，００８号
【特許文献８】米国特許第４，６１０，６８６号
【特許文献９】米国特許第４，０３６，２２７号
【特許文献１０】米国特許第４，５５３，９７３号
【特許文献１１】米国特許第４，０７７，４０７号
【特許文献１２】米国特許第４，６０９，３７４号
【特許文献１３】米国特許第４，２１８，４３３号
【特許文献１４】米国特許第４，６８７，６６０号
【特許文献１５】米国特許第４，８１６，２６２号
【特許文献１６】米国特許第４，８１４，１８３号
【特許文献１７】米国特許第４，８１４，１８２号
【特許文献１８】米国特許第４，７９２，４４８号
【特許文献１９】ドイツ国特許出願番号３９４３２４２
【特許文献２０】米国特許第４，４６１，７５９号
【特許文献２１】米国特許第５，０２８，４３４号
【特許文献２２】国際特許出願番号ＷＯ９１／１６８８５
【特許文献２３】米国特許第５，２８６，４９７号
【非特許文献１】Ｆｏｒｍｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｑｕｅｓ  Ｎｏｕｖｅｌｌｅｓ，Ｂｕｒｉ，Ｐｕｉｓｉｅｕｘ，Ｄｏｅｌｋｅｒ  ｅｔ  Ｂｅｎｏｉｔ，Ｌａｖｏｉｓｉｅｒ  １９８５、ｌ７５−２２７ページ
【非特許文献２】Ｓ．Ｓ．Ｄａｖｉｓ：Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｔｒａｎｓｉｔ  ａｎｄ  ｄｒｕｇ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ、ｉｎ  Ｎｏｖａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ、Ｌ．Ｆ．Ｐｒｅｓｃｏｔｔ−Ｗ．Ｓ．Ｎｉｍｍｏ編、１９８９，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎ、８９−１０１ページ
【００１９】
（発明の開示）
本発明はカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、無水形態、またはその溶媒和物、対応する医薬組成物または制御放出型処方、およびカルベジロール形態を胃腸管に送達する方法、あるいはこれらに限定されないが、高血圧、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、および狭心症を包含する心血管疾患を治療する方法に関する。
本発明は、これに限定されないが、カルベジロール遊離塩基または対応するカルベジロール塩、無水形態またはその溶媒和物形態を含む様々なカルベジロール形態を含む制御放出型処方に関する。
【００２０】
特に、本発明は：
カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を含有するコア、放出就職剤、およびコアを覆う外側コーティングを含む制御放出型処方または送達装置に関し；
ここにおいて、外側コーティングの厚さは：使用環境において存在する液体の侵入に対して実質的に不浸透性であり、所定の投薬間隔の間のカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の放出に対して実質的に不浸透性であり；所定の投薬間隔後のカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の制御放出分配流出のために適応され；
ここにおいて、外側コーティングは、制御送達装置の少なくとも１つの表面部分において、外側コーティングを実質的に貫通して伸びるが、コアを貫通せず、使用環境からコアへ連絡し、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を使用環境中に放出させる、少なくとも１つのオリフィスを含み；
ここにおいて、制御放出型送達装置の少なくとも１つの表面部分における少なくとも１つのオリフィスは、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の、溶解、拡散または浸食による少なくとも１つのオリフィスからの流出に依存した、実質的に依存的速度制限放出因子を有し；
ここにおいて、放出就職剤は、使用環境におけるカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の溶解度または有効溶解度に依存して、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の放出を向上または阻害する。
【００２１】
本発明は、制御放出型処方であって、次の成分：
（ａ）カルベジロール遊離塩基、および（ｂ）溶解度向上カルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態；あるいは
（ａ）カルベジロール遊離塩基、または（ｂ）溶解度向上カルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態
の少なくとも１つを含む処方にも関し；
ここにおいて、経口投薬後の前記制御放出型処方は、実質的に二相血漿特性を示し、第一血漿濃度ピークレベルおよび第一Ｔｍａｘパルスが消化の１〜４時間以内に起こり、第二血漿濃度ピークレベルおよび第二Ｔｍａｘパルスが消化後５〜８時間以内に起こる。
【００２２】
（図面の簡単な記載）
カルベジロールリン酸塩
図１は、カルベジロールリン酸二水素塩半水和物（形態Ｉ）のＸ線粉末回折図である。
図２は、カルベジロールリン酸二水素塩半水和物（形態Ｉ）の熱分析結果を示す。
図３は、カルベジロールリン酸二水素塩半水和物（形態Ｉ）のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図４は、スペクトルの４０００〜２０００ｃｍ−１領域におけるカルベジロールリン酸二水素塩半水和物（形態Ｉ）のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図５は、スペクトルの２０００〜４００ｃｍ−１領域におけるカルベジロールリン酸二水素塩半水和物（形態Ｉ）のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図６は、カルベジロールリン酸二水素塩半水和物（形態Ｉ）のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図７は、スペクトルの４０００〜２０００ｃｍ−１領域におけるカルベジロールリン酸二水素塩二水和物（形態Ｉ）のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図８は、スペクトルの２０００〜５００ｃｍ−１領域におけるカルベジロールリン酸二水素塩二水和物（形態Ｉ）のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図９は、カルベジロールリン酸二水素塩二水和物（形態ＩＩ）のＸ線回折図である。
図１０は、カルベジロールリン酸二水素塩二水和物（形態ＩＩ）の熱分析の結果を示す。
【００２３】
図１１は、カルベジロールリン酸二水素塩二水和物（形態ＩＩ）のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図１２は、スペクトルの４０００〜２０００ｃｍ−１領域におけるカルベジロールリン酸二水素塩二水和物（形態ＩＩ）のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図１３は、スペクトルの２０００〜４００ｃｍ−１領域におけるカルベジロールリン酸二水素塩二水和物（形態ＩＩ）のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図１４は、カルベジロールリン酸二水素塩二水和物（形態ＩＩ）のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図１５は、スペクトルの４０００〜２０００ｃｍ−１領域におけるカルベジロールリン酸二水素塩二水和物（形態ＩＩ）のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図１６は、スペクトルの２０００〜５００ｃｍ−１領域におけるカルベジロールリン酸二水素塩二水和物（形態ＩＩ）のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図１７は、カルベジロールリン酸二水素塩メタノール溶媒和物（形態ＩＩＩ）の熱分析の結果を示す。
図１８は、カルベジロールリン酸二水素塩メタノール溶媒和物（形態ＩＩＩ）のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図１９は、スペクトルの４０００〜２０００ｃｍ−１領域におけるカルベジロールリン酸二水素塩メタノール溶媒和物（形態ＩＩＩ）のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図２０は、スペクトルの２０００〜４００ｃｍ−１領域におけるカルベジロールリン酸二水素塩メタノール溶媒和物（形態ＩＩＩ）のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【００２４】
図２１は、カルベジロールリン酸二水素塩メタノール溶媒和物（形態ＩＩＩ）のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図２２は、スペクトルの４０００〜２０００ｃｍ−１領域におけるカルベジロールリン酸二水素塩メタノール溶媒和物（形態ＩＩＩ）のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図２３は、スペクトルのＸ２０００〜５００ｃｍ−１領域におけるカルベジロールリン酸二水素塩メタノール溶媒和物（形態ＩＩＩ）のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図２４は、カルベジロールリン酸二水素塩メタノール溶媒和物（形態ＩＩＩ）のＸ線粉末回折図である。
図２５は、カルベジロールリン酸二水素塩二水和物（形態ＩＶ）のＸ線粉末回折図である。
図２６は、カルベジロールリン酸二水素塩二水和物（形態Ｉ）の固相１３Ｃ  ＮＭＲである。
図２７は、カルベジロールリン酸二水素塩二水和物（形態Ｉ）の固相３１Ｐ  ＮＭＲである。
図２８は、カルベジロールリン酸二水素塩（形態Ｖ）のＸ線粉末回折図である。
図２９は、カルベジロールリン酸水素塩（形態ＶＩ）のＸ線粉末回折図である。
【００２５】
カルベジロールＨＢｒ塩
図３０は、カルベジロール臭化水素酸塩一水和物のＸ線粉末回折図である。
図３１は、カルベジロール臭化水素酸塩一水和物の示差走査熱量測定サーモグラムである。
図３２は、カルベジロール臭化水素酸塩一水和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図３３は、４０００〜２０００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩一水和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図３４は、２０００〜４００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩一水和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図３５は、カルベジロール臭化水素酸塩一水和物のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図３６は、カルベジロール臭化水素酸塩一水和物のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図３７は、２０００〜５００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩一水和物のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図３８は、カルベジロール臭化水素酸塩一水和物の単一分子の図である。ヒドロキシル基および水分子は不規則である。
図３９は、Ｎ−Ｈ・・・Ｂｒ・・・Ｈ−Ｎ相互作用を示すカルベジロール臭化水素酸塩一水和物の分子の図である。上面図は、Ｂｒ１に焦点を合わせ、底面図は、Ｂｒ２に焦点を合わせる。カルベジロールカチオンと臭素アニオン間の相互作用は異常である。各カルベジロール分子は、臭素アニオンと２つの化学的に異なる接触をする。各臭素アニオンは結晶学的に特別な位置（すなわち、結晶２倍軸）にあり、このことは、各カルベジロールカチオンと相互作用する２つの半臭素アニオンがあることを意味する。
図４０は、カルベジロール臭化水素酸塩ジオキサン溶媒和物の示差走査熱量測定サーモグラムである。
【００２６】
図４１は、カルベジロール臭化水素酸塩ジオキサン溶媒和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図４２は、４０００〜２０００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩ジオキサン溶媒和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図４３は、２０００〜４００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩ジオキサン溶媒和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図４４は、カルベジロール臭化水素酸塩ジオキサン溶媒和物のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図４５は、４０００〜２０００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩ジオキサン溶媒和物のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図４６は、２０００〜５００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩ジオキサン溶媒和物のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図４７は、カルベジロール臭化水素酸塩１−ペンタノール溶媒和物の示差走査熱量測定サーモグラムである。
図４８は、カルベジロール臭化水素酸塩１−ペンタノール溶媒和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図４９は、４０００〜２０００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩１−ペンタノール溶媒和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図５０は、２０００〜４００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩１−ペンタノール溶媒和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【００２７】
図５１は、カルベジロール臭化水素酸塩１−ペンタノール溶媒和物のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図５２は、４０００〜２０００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩１−ペンタノール溶媒和物のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図５３は、２０００〜５００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩１−ペンタノール溶媒和物のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図５４は、カルベジロール臭化水素酸塩２−メチル−１−プロパノール溶媒和物の示差走査熱量測定サーモグラムである。
図５５は、カルベジロール臭化水素酸塩２−メチル−１−プロパノール溶媒和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図５６は、４０００〜２０００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩２−メチル−１−プロパノール溶媒和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図５７は、２０００〜４００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩２−メチル−１−プロパノール溶媒和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図５８は、カルベジロール臭化水素酸塩２−メチル−１−ペンタノール溶媒和物のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図５９は、４０００〜２０００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩２−メチル−１−プロパノール溶媒和物のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図６０は、２０００〜５００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩２−メチル−１−プロパノール溶媒和物のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【００２８】
図６１は、カルベジロール臭化水素酸塩トリフルオロエタノール溶媒和物の示差走査熱量測定サーモグラムである。
図６２は、カルベジロール臭化水素酸塩トリフルオロエタノール溶媒和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図６３は、４０００〜２０００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩トリフルオロエタノール溶媒和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図６４は、２０００〜４００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩トリフルオロエタノール溶媒和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図６５は、カルベジロール臭化水素酸塩トリフルオロエタノール溶媒和物のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図６６は、４０００〜２０００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩トリフルオロエタノール溶媒和物のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図６７は、２０００〜５００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩トリフルオロエタノール溶媒和物のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図６８は、カルベジロール臭化水素酸塩２−プロパノール溶媒和物の示差走査熱量測定サーモグラムである。
図６９は、カルベジロール臭化水素酸塩２−プロパノール溶媒和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図７０は、４０００〜２０００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩２−プロパノール溶媒和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【００２９】
図７１は、２０００〜４００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩２−プロパノール溶媒和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図７２は、カルベジロール臭化水素酸塩２−プロパノール溶媒和物のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図７３は、４０００〜２０００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩２−プロパノール溶媒和物のＦＴ−ラマンＩＲスペクトルである。
図７４は、２０００〜５００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩２−プロパノール溶媒和物のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図７５は、カルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃１
のｘ線粉末回折図である。
図７６は、カルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃１
の熱分析の結果を示す。
図７７は、カルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃１
のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図７８は、４０００〜２０００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃１のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図７９は、２０００〜４００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃１のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図８０は、カルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃１のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【００３０】
図８１は、４０００〜２０００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃１のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図８２は、２０００〜５００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃１のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図８３は、カルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃２のｘ線粉末回折図である。
図８４は、カルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃２の熱分析の結果を示す。
図８５は、カルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃２のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図８６は、４０００〜２０００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃２のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図８７は、２０００〜４００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃２のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図８８は、カルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃２のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図８９は、４０００〜２０００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃２のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図９０は、２０００〜５００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃２のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【００３１】
図９１は、カルベジロール臭化水素酸塩無水形態のｘ線粉末回折図である。
図９２は、カルベジロール臭化水素酸塩無水形態の熱分析の結果を示す。
図９３は、カルベジロール臭化水素酸塩無水形態のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図９４は、４０００〜２０００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩無水形態のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図９５は、２０００〜４００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩無水形態のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図９６は、カルベジロール臭化水素酸塩無水形態のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図９７は、４０００〜２０００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩無水形態のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図９８は、２０００〜５００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩無水形態のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図９９は、カルベジロール臭化水素酸塩エタノール溶媒和物のｘ線粉末回折図である。
図１００は、カルベジロール臭化水素酸塩エタノール溶媒和物の熱分析の結果を示す。
【００３２】
図１０１は、カルベジロール臭化水素酸塩エタノール溶媒和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図１０２は、４０００〜２０００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩エタノール溶媒和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図１０３は、２０００〜４００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩エタノール溶媒和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図１０４は、カルベジロール臭化水素酸塩エタノール溶媒和物のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図１０５は、４０００〜２０００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩エタノール溶媒和物のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図１０６は、２０００〜５００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩エタノール溶媒和物のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図１０７は、カルベジロール臭化水素酸塩ジオキサン溶媒和物のｘ線粉末回折図である。
図１０８は、カルベジロール臭化水素酸塩１−ペンタノール溶媒和物のｘ線粉末回折図である。
図１０９は、カルベジロール臭化水素酸塩２−メチル−１−プロパノール溶媒和物のｘ線粉末回折図である。
図１１０は、カルベジロール臭化水素酸塩トリフルオロエタノール溶媒和物のｘ線粉末回折図である。
図１１１は、カルベジロール臭化水素酸塩２−プロパノール溶媒和物のｘ線粉末回折図である。
【００３３】
カルベジロールクエン酸塩
図１１２は、カルベジロール一クエン酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図１１３は、カルベロール一クエン酸塩の２つの異なるバッチのＸＲＰＤパターンを表す。
【００３４】
カルベジロールマンデル酸塩
図１１４は、カルベジロールマンデル酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図１１５は、カルベジロールマンデル酸塩のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【００３５】
カルベジロール乳酸塩
図１１６は、カルベジロール乳酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図１１７は、カルベジロール乳酸塩のＦＴ−ラマンスペクトルである
【００３６】
カルベジロールマレイン酸塩
図１１８は、カルベジロールマレイン酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図１１９は、カルベジロールマレイン酸塩のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【００３７】
カルベジロール硫酸塩
図１２０は、カルベジロール硫酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図１２１は、カルベジロール硫酸塩のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【００３８】
カルベジロールグルタル酸塩
図１２２は、カルベジロールグルタル酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図１２３は、カルベジロールグルタル酸塩のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【００３９】
カルベジロール安息香酸塩
図１２４は、カルベジロール安息香酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図１２５は、カルベジロール安息香酸塩のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【００４０】
胃腸管における薬剤溶解度の向上
図１２６は、カルベジロールのｐＨ−溶解度特性を表す。
図１２７は、カプチソールを含有するカルベジロール溶液または水性懸濁液中カルベジロールの結腸内投与後のビーグル犬における平均血漿特性を表す。
図１２８は、ｐＨ＝７．１トリス緩衝液中のカルベジロールリン酸塩の溶解／溶解度特性を表す。
図１２９は、表１５に列挙した処方の経口投与後のビーグル犬における平均血漿特性を表す。
図１３０は、ビーグル犬に１０ｍｇ強度で４種の処方を充填したコンパニオンカプセルを経口投与した後の平均血漿特性を表し、これは表１６にも記載する。
【００４１】
薬力学特性
図１３１は、実施例２９（Ａ）に従って処方された錠剤から得られる血漿特性を表す。
図１３２は、実施例３３に記載した処方についての対象の血漿特性を表す。
【００４２】
（発明の詳細な記載）
一般に、本発明はカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、無水形態、またはその溶媒和物、対応する医薬組成物または制御放出型投与形態または処方、およびカルベジロール形態を胃腸管に送達する方法または、これに限定されないが、高血圧、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、および狭心症を包含する心血管障害を治療する方法に関する。
本発明は、制御放出型処方であって、これに限定されないが、カルベジロール遊離塩基または対応するカルベジロール塩、無水形態またはその溶媒和物を包含する様々なカルベジロール形態を含む処方に関する。
【００４３】
特に、本発明は：
カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を含有するコア；放出修飾剤；およびコアを覆う外側コーティングを含む制御放出型処方または送達装置に関し；
ここにおいて、外側コーティングの厚さは：使用環境中に存在する液体の侵入に対して実質的に不浸透性であり、所定の投薬間隔の間、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、溶媒和物、またはその無水形態の放出に対して実質的に不浸透性であり；所定の投薬間隔後のカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の制御放出型分配流出のために適応され；
ここにおいて、外側コーティングは、外側コーティングを実質的に貫通して伸びるが、コアを貫通せず、使用環境からコアへ連絡して、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を使用環境中に放出させる、制御送達装置の少なくとも一つの表面領域に少なくも１つのオリフィスを含み；
ここにおいて、制御放出型送達装置の少なくとも１つの表面領域における少なくとも１つのオリフィスは、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、溶媒和物または無水物の、少なくとも１つのオリフィスからの、溶解、拡散または浸食による流出に依存する実質的に依存的速度制限放出を有し；
ここにおいて、放出修飾剤は、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、溶媒和物または無水形態の放出を、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の使用環境における溶解度または有効溶解度に応じて向上または阻害する。
【００４４】
本発明は、一般に、制御放出型処方であって、少なくとも１つの次の成分：
（ａ）カルベジロール遊離塩基、および（ｂ）溶解度が向上されたカルベジロール塩、溶媒和物または無水形態；あるいは
（ａ）カルベジロール遊離塩基、または（ｂ）溶解度が向上されたカルベジロール塩、溶媒和物または無水形態；
の少なくとも１つを含み、
前記制御放出型処方は、経口投与後に、実質的に二相血漿特性を示し、第一血漿濃度ピークレベルおよび第一Ｔｍａｘパルスを摂取の１〜４時間以内に示し、第二血漿濃度ピークレベルおよび第二Ｔｍａｘパルスを摂取後５〜８時間以内に示す。
【００４５】
カルベジロール塩、無水形態、またはその溶媒和物
一般に、本発明はカルベジロール塩、無水形態またはその溶媒和物に関する。
特に、本発明は、カルベジロール遊離塩基または新規カルベジロール塩、無水物、またはその溶媒和物形態であって、これに限定されないが、結晶または他の固体形態、例えば、１−（カルバゾール−４−イルオキシ−３−［［２−（ｏ−メトキシフェノキシ）エチル］アミノ］−２−プロパノール）の塩形態を含むものに関する。
本発明における使用に好適なカルベジロール遊離塩基またはすべてのカルベジロール塩、無水物または溶媒和物化合物形態は、出発物質（すなわち、カルベジロールまたはカルベジロール遊離塩基）、中間体または生成物などを含むが、本明細書に記載されるようにして調製されるか、または従来使用されてきたか、または文献に記載されている公知方法を適用することにより調製される。
【００４６】
カルベジロールは、米国特許第４，５０３，０６７号（Ｗｉｅｄｅｍａｎｎら（ＵＳ’０６７特許））において開示され、かつ特許付与が請求請されている。ＵＳ’０６７特許は、カルベジロール化合物の調製法または使用法を包含するその全開示について参照される。ＵＳ’０６７特許の全開示は全体として本発明の一部として参照される。
米国特許第６，５１５，０１０号（Ｆｒａｎｃｈｉｎｉら）（全体として本発明の一部として参照される）は、カルベジロールの新規塩形態、すなわち、カルベジロールメタンスルホン酸塩形態、カルベジロールメタンスルホン酸塩を含有する医薬組成物、および前記化合物の、高血圧、鬱血性心不全および狭心症の治療における使用を開示している。
本発明は、これに限定されないが、結晶塩または他の固体形態を包含する、カルベジロールの遊離塩基または新規塩、溶媒和物または無水形態を含むカルベジロール化合物に関する。
【００４７】
本発明に従って、驚くべきことに、これに限定されないが、新規結晶または他の固体形態を含み、カルベジロールの遊離塩基形態と比較した場合にずっと高い溶解度を示す前記カルベジロール化合物形態を容易に単離することができることが見いだされた。本発明は、カルベジロール遊離塩基または対応する形態の医薬的に許容される酸付加塩に関する。
カルベジロールのかかる医薬的に許容される酸付加塩または対応する形態は、これに限定されないが、本明細書に記載する方法または化学分野において通常知られている方法などによる形成などの、適当な有機酸または鉱酸との反応により形成される。
【００４８】
例えば、このような酸付加塩は、次の従来の化学反応または方法により形成することができる：
カルベジロール遊離塩基の好適な有機酸または鉱酸との水性混和性有機溶媒との反応と形成された酸付加塩を通常の公知技術により有機溶媒を除去することによる単離；または
カルベジロール遊離塩基の好適な有機酸または鉱酸との水性非混和性溶媒中での反応であって、ここにおいて、形成される酸付加塩は、直接分離されるか、または当該分野において通常の公知技術、例えば濾過により溶媒を除去することにより分離される。
【００４９】
例えば、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水物形態の酸付加塩は、鉱酸または有機酸から形成される酸付加塩である。
かかる好適な有機酸または鉱酸の代表例としては、これらに限定されないが、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモン酸、コハク酸、ビスメチレンサリサイクリック酸、メタンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリサイクリック酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸またはスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸、硝酸などが挙げられる。
本発明によると、鉱酸は、これらに限定されないが、臭化水素酸、塩酸、リン酸、硫酸などから選択することができ；有機酸は、これらに限定されないが、メタン硫酸、酒石酸、マレイン酸、酢酸、クエン酸、安息香酸などから選択することができる。
【００５０】
前述のように、本発明はさらに、カルベジロールマンデル酸塩、カルベジロール乳酸塩、カルベジロールマレイン酸塩、カルベジロール硫酸塩、カルベジロールグルタル酸塩、カルベジロールメシル酸塩、カルベジロールリン酸塩、カルベジロールクエン酸塩、カルベジロール臭化水素酸塩、カルベジロールシュウ酸塩、カルベジロール塩酸塩、カルベジロール臭化水素酸塩、カルベジロール安息香酸塩、またはその対応する溶媒和物の新規結晶性塩または他の固形態を包含するが、これらに限定されないカルベジロール塩形態に関する。
【００５１】
さらに詳細には、本発明は、これらに限定されないが、カルベジロールリン酸水素塩、カルベジロールリン酸二水素塩、カルベジロールリン酸二水素塩半水和物、カルベジロールリン酸二水素塩二水和物、カルベジロールリン酸二水素塩メタノール溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩一水和物、カルベジロール臭化水素酸塩ジオキサン溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩１−ペンタノール溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩２−メチル−１−プロパノール溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩トリフルオロエタノール溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩２−プロパノール溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃１、カルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃２、カルベジロール臭化水素酸塩無水形態、カルベジロール臭化水素酸塩エタノール溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩ジオキサン溶媒和物、カルベジロール一クエン酸塩一水和物、カルベジロールマンデル酸塩、カルベジロール乳酸塩、カルベジロール塩酸塩、カルベジロールマレイン酸塩、カルベジロール硫酸塩、カルベジロールグルタル酸塩、または対応する無水形態、その溶媒和物を包含するカルベジロール塩形態に関する。
【００５２】
本発明に従って、本発明のカルベジロールの異なる固体または結晶形態に限定されない他の塩または溶媒和物を単離することができる。さらに、かかるカルベジロール塩（の特定の同定された種（または特定の同定された対応する溶媒和物種）も、これらに限定されないが、無水物形態または溶媒和物形態を包含する様々な異なる結晶または固体形態として単離することができる。例えば、本発明において定義されるカルベジロールリン酸塩の溶媒和物は、カルベジロールリン酸二水素塩半水和物、カルベジロールリン酸二水素塩二水和物（すなわち、それぞれＩＩおよびＩＶ形を含むもの）、カルベジロールリン酸二水素塩メタノール溶媒和物、およびカルベジロールリン酸水素塩を包含する。
【００５３】
この点を考慮して、本発明のカルベジロールの塩形態（すなわち、異なる多形体、無水形態、溶媒和物、または水和物を包含するもの）は特徴的な多形性を示し得る。当該分野において通常理解されるように、多形性は、化合物が１以上の異なる結晶または「多形性」種として結晶化する能力として定義される。多形体は、固体状態における前記化合物分子の少なくとも２つの異なる配列または多形体を有する化合物の固体結晶相として定義される。
本発明のものを包含する所定の化合物の多形体は、同じ化学式または組成により定義され、２つの異なる化合物の結晶構造と同様に化学構造が異なる。かかる化合物は、それぞれの結晶格子の充填、幾何配列などにおいて異なり得る。
【００５４】
前記事項を考慮して、溶解度、融点、密度、硬度、結晶形、光学的および電気的性質、蒸気圧、安定性などを包含する、化学的および／または物理的性質あるいは特性はそれぞれの異なる多形体について異なる。
本発明のカルベジロール塩形態の溶媒和物または水和物は、結晶化プロセスの間に化合物分子の結晶格子構造中に溶媒分子が組み入れられる場合にも形成することができる。例えば、本発明の溶媒和物形態は、以下に記載するような非水性溶媒、例えばメタノールなどを組み入れることができる。水和物形態は、溶媒として水を結晶格子中に組み入れる溶媒和物形態である。
【００５５】
一般に、図１〜１２５は、これらに限定されないが、結晶または他の固体形態を包含する、異なる特異的な独立したカルベジロール塩、無水形態またはその溶媒和物形態の分光分析および他の特性データを示す。例えば、カルベジロールリン酸二水素塩は、２つの異なる独立した結晶形態、形態ＩＩおよびＩＶ（図９〜６（ＩＩ形）および図２５（ＩＶ形）にそれぞれ実質的に示され、この図は分光分析および／または他の特性データを示す）として単離することができる。
【００５６】
本発明の化合物は、立体異性体、位置異性体、またはジアステレオ異性体としての形態において存在し得ると認識されている。これらの化合物は、１以上の不斉炭素原子を含有することができ、ラセミおよび光学活性な形態において存在することができる。例えば、カルベジロールはＲ（＋）およびＳ（−）エナンチオマーの混合物、または独立したそれぞれの光学形態において存在することができる。すなわち、別々にＲ（＋）エナンチオマー形態またはＳ（−）エナンチオマー形態のいずれかとして存在する。これらの個々の化合物、異性体、およびその混合物は全て本発明の範囲内に含まれる。
【００５７】
本発明のカルベジロール塩は様々な技術、例えば以下に例示するようなものにより調製することができる。
例えば、本発明の結晶性カルベジロールリン酸二水素半水和物は、カルベジロールおよびＨ３ＰＯ４を含有するアセトン−水溶媒系から結晶化することにより調製することができる。さらに、本発明のカルベジロールリン酸塩の適当な溶媒和物は、カルベジロールリン酸塩、例えばカルベジロール二水素塩をメタノールなどの溶媒中でスラリー化することにより調製することができる。
別の例において、本発明の結晶性カルベジロール臭化水素酸塩一水和物は、カルベジロールおよび臭化水素酸を含有するアセトン−水溶媒系から結晶化することにより調製できる。
【００５８】
さらに、カルベジロール臭化水素酸塩の好適な溶媒和物は、カルベジロール臭化水素酸塩の溶媒（すなわち、ジオキサン、１−ペンタノール、２−メチル−１−プロパノール、トリフルオロエタノール、２−プロパノールおよびｎ−プロパノール。特に、本発明において定義されるカルベジロール臭化水素酸塩の溶媒和物は、これらに限定されないが、カルベジロール臭化水素酸塩１−ペンタノール溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩２−メチル−１−ペンタノール溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩トリフルオロエタノール溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩２−プロパノール溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃１、カルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃２、カルベジロール臭化水素酸塩エタノール溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩無水形態を含む）中スラリーを調製すること、および／またはカルベジロール臭化水素酸塩を前記溶媒中に溶解させ、塩を析出させることにより調製できる。
【００５９】
カルベジロール臭化水素酸塩無水形態は、カルベジロールを溶媒、例えばジクロロメタン、アセトニトリルまたはイソプロピルアセテート中に溶解させ、続いて無水ＨＢｒ（酢酸中ＨＢｒまたは気体状ＨＢｒ）を添加することにより調製できる。
さらに別の例において、本発明の結晶性カルベジロールクエン酸塩は、溶液の温度を低下させるか、または溶液から水をゆっくりと蒸発させるかのいずれかにより、カルベジロールで飽和させた水性クエン酸溶液を調製することにより調製できる。加えて、カルベジロールおよびクエン酸を含有するアセトン−水溶媒系から結晶化することによっても調製できる。
【００６０】
カルベジロールクエン酸塩の結晶形態の特に有用な驚くべき特徴は、クエン酸がプロキラル分子であるという事実に起因する。結果として、１：１比のラセミジアステレオマーが結晶カルベジロールクエン酸塩格子中に存在する。これにより、安定性、溶解速度、インビボ吸収代謝および可能な薬理学的効果を潜在的に複雑にし得るさらに光学的に活性な形態の生成が回避される。
【００６１】
本発明によると、カルベジロールの様々な塩形態または対応するその溶媒和物は、異なるキャラクタライゼーションまたは同定技術を用いることにより互いに区別される。このような技術には、固相１３Ｃ核磁気共鳴（ＮＭＲ）、３１Ｐ核磁気共鳴（ＮＭＲ）、赤外（ＩＲ）、ラマン、Ｘ線粉末回折など、および／または他の技術、例えば示差走査熱量測定（ＤＳＣ）（すなわち、加熱、冷却または一定温度に保持される際にサンプルにより吸収または放出されるエネルギー（熱）の量を測定する）が含まれる。
一般に、前記固相ＮＭＲ技術は、それぞれの磁気的に等価でない炭素部位の固相状態のＮＭＲピークを示すスペクトルを得るための非破壊的技術である。
【００６２】
例えば、本発明の化合物の同定において、粉末化された微結晶有機分子の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、所定のサンプルについて観察されるピークの数が一分子あたりの化学的に独自の炭素の数および単位セルあたりの等価でない分子の数に依存することを反映する。炭素原子のピーク位置（化学シフト）は、溶液状態１３Ｃ  ＮＭＲと同様に、炭素の化学的環境を反映する。ピークは重複し得るが、各ピークは本質的に１つのタイプの炭素に帰属できる。従って、観察される炭素部位のおよその数は、小さな有機分子の結晶相についての有用な情報をもたらす。
【００６３】
前記事項に基づいて、同じ原理が、３１Ｐ核の高い感受性によるさらなる利点を有するリンにも当てはまる。
多形性は、１３Ｃおよび３１Ｐスペクトルの比較によっても考察することができる。無定型物質の場合、広がったピークの形態が通常観察され、これは無定型物質の種類において１３Ｃまたは３１Ｐ部位が直面する環境の範囲を反映する。
特に、カルベジロール塩、無水形態またはその溶媒和物は、これらに限定されないが、新規結晶または他の固体形態を包含し、以下に記載し、図１〜１２５に図示されるような分光分析データにより実質的に特徴づけられる。
【００６４】
特定のカルベジロール塩、無水形態または溶媒和物に関連する分光分析データの例を以下に記載する。
例えば、結晶性カルベジロールリン酸二水素塩半水和物（実施例１；形態Ｉ参照）は、図１に実質的に示されるようなｘ線回折パターンにより同定され、この図は特徴的ピークを角度２シータ（２θ）：すなわち、７．０±０．２（２θ）、１１．４±０．２（２θ）、１５．９±０．２（２θ）、１８．８±０．２（２θ）、２０．６±０．２（２θ）、２２．８±０．２（２θ）、および２５．４±０．２（２θ）で表す。
結晶性カルベジロールリン酸二水素二水和物（実施例２；形態ＩＩ参照）は、図９において実質的に示されるようなｘ線回折パターンにより同定され、この図は特徴的ピークを角度２シータ（２θ）：すなわち、６．５±０．２（２θ）、７．１±０．２（２θ）、１３．５±０．２（２θ）、１４．０±０．２（２θ）、１７．８±０．２（２θ）、１８．９±０．２（２θ）、および２１．０±０．２（２θ）で表す。
【００６５】
結晶性カルベジロールリン酸二水素塩メタノール溶媒和物（実施例３；形態ＩＩＩ参照）は、図２４において実質的に示されるようなｘ線回折パターンにより同定され、この図は特徴的ピークを角度２シータ（２θ）：すなわち、６．９±０．２（２θ）、７．２±０．２（２θ），１３．５±０．２（２θ）、１４．１±０．２（２θ）、１７．８±０．２（２θ）、および３４．０±０．２（２θ）で表す。
【００６６】
結晶性カルベジロールリン酸二水素塩二水和物（実施例４；形態ＩＶ参照）は、図２４において実質的に示されるようなｘ線回折パターンにより同定され、この図は特徴的ピークを角度２シータ（２θ）：すなわち、６．４±０．２（２θ）、９．６±０．２（２θ）、１６．０±０．２（２θ）、１８．４±０．２（２θ）、２０．７±０．２（２θ）、および２４．５±０．２（２θ）で表す。
【００６７】
結晶性カルベジロールリン酸二水素塩調製物（実施例５；形態Ｖ参照）は、図２８において実質的に示されるようなｘ線回折パターンにより同定され、この図は特徴的ピークを角度２シータ（２θ）：すなわち、１３．２±０．２（２θ）、１５．８±０．２（２θ）、１６．３±０．２（２θ）、２１．２±０．２（２θ）、２３．７±０．２（２θ）、および２６．０±０．２（２θ）で表す。
【００６８】
結晶性カルベジロールリン酸水素塩調製物（実施例６；形態ＶＩ参照）は、図２９において実質的に示されるようなｘ線回折パターンにより同定され、この図は特徴的ピークを角度２シータ（２θ）：すなわち、５．５±０．２（２θ）、１２．３±０．２（２θ）、１５．３±０．２（２θ）、１９．５±０．２（２θ）、２１．６±０．２（２θ）、および２４．９±０．２（２θ）で表す。
【００６９】
結晶性カルベジロール臭化水素酸塩一水和物（実施例８；形態１参照）は、図１において実質的に示されるようなｘ線回折パターンにより同定され、この図は特徴的ピークを角度２シータ（２θ）：すなわち、６．５±０．２（２θ）、１０．３±０．２（２θ）、１５．７±０．２（２θ）、１６．３±０．２（２θ）、１９．８±０．２（２θ）、２０．１±０．２（２θ）、２１．９±０．２（２θ）、２５．２±０．２（２θ）、および３０．６±０．２（２θ）で表す。
【００７０】
結晶性カルベジロール臭化水素酸塩ジオキサン溶媒和物（実施例９；形態２参照）は、図７８において実質的に示されるようなｘ線回折パターンにより同定され、この図は特徴的ピークを角度２シータ（２θ）：すなわち、７．７±０．２（２θ）、８．４±０．２（２θ）、１５．６±０．２（２θ）、１７．０±０．２（２θ）、１８．７±０．２（２θ）、１９．５±０．２（２θ）、２１．４±０．２（２θ）、２３．７±０．２（２θ）、および２７．９±０．２（２θ）で表す。
【００７１】
結晶性カルベジロール臭化水素酸塩１−ペンタノール溶媒和物（実施例１０；形態３参照）は、図７９において実質的に示されるようなｘ線回折パターンにより同定され、この図は特徴的ピークを角度２シータ（２θ）：すなわち、７７．５±０．２（２θ）、７．８±０．２（２θ）、１５．２±０．２（２θ）、１８．９±０．２（２θ）、２２．１±０．２（２θ）、および３１．４±０．２（２θ）で表す。
【００７２】
結晶性カルベジロール臭化水素酸塩２−メチル−１−プロパノール溶媒和物（実施例１１；形態４参照）も、図８０において実質的に示されるようなｘ線回折パターンにより同定され、この図は特徴的ピークを角度２シータ（２θ）：すなわち、７．８±０．２（２θ）、８．１±０．２（２θ）、１６．３±０．２（２θ）、１８．８±０．２（２θ）、２１．８±０．２（２θ）、および２８．５±０．２（２θ）で表す。
【００７３】
結晶性カルベジロール臭化水素酸塩トリフルオロエタノール溶媒和物（実施例１２；形態５参照）も、図８１において実質的に示されるようなｘ線回折パターンにより同定され、この図は特徴的ピークを角度２シータ（２θ）：すなわち、７．７±０．２（２θ）、８．４±０．２（２θ）、１５．６±０．２（２θ）、１６．９±０．２（２θ）、１８．９±０．２（２θ）、２１．８±０．２（２θ）、２３．８±０．２（２θ）、２３．７±０．２（２θ）、および３２．７±０．２（２θ）で表す。
【００７４】
結晶性カルベジロール臭化水素酸塩２−プロパノール溶媒和物（実施例１３；形態６参照）も、図８２において実質的に示されるようなｘ線回折パターンにより同定され、この図は特徴的ピークを角度２シータ（２θ）：すなわち、７．９±０．２（２θ）、８．３±０．２（２θ）、１８．８±０．２（２θ）、２１．７±０．２（２θ）、２３．２±０．２（２θ）、２３．６±０．２（２θ）、および３２．１±０．２（２θ）で表す。
【００７５】
結晶性カルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃１（実施例１４；形態７参照）も、図４６において実質的に示されるようなｘ線回折パターンにより同定され、この図は特徴的ピークを角度２シータ（２θ）：すなわち、７．９±０．２（２θ）、８．５±０．２（２θ）、１７．０±０．２（２θ）、１８．８±０．２（２θ）、２１．６±０．２（２θ）、２３．１±０．２（２θ）、２３．６±０．２（２θ）、および２１．２±０．２（２θ）で表す。
【００７６】
結晶性カルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃２（実施例１５；形態８参照）も、図５４において実質的に示されるようなｘ線回折パターンにより同定され、この図は特徴的ピークを角度２シータ（２θ）：すなわち、８．０±０．２（２θ）、１８．８±０．２（２θ）、２１．６±０．２（２θ）、２３．１±０．２（２θ）、２５．９±０．２（２θ）、２７．２±０．２（２θ）、３０．６±０．２（２θ）、および３２．２±０．２（２θ）で表す。
【００７７】
結晶性カルベジロール臭化水素酸塩無水形態（実施例１６；形態９参照）も、図６２において実質的に示されるようなｘ線回折パターンにより同定され、この図は特徴的ピークを角度２シータ（２θ）：すなわち、６．６±０．２（２θ）、１６．１±０．２（２θ）、１７．３±０．２（２θ）、２１．２±０．２（２θ）、２２．１±０．２（２θ）、２４．１±０．２（２θ）、および２７．９±０．２（２θ）で表す。
【００７８】
結晶性カルベジロール臭化水素酸塩エタノール溶媒和物（実施例１７；形態１０参照）も、図７０において実質的に示されるようなｘ線回折パターンにより同定され、この図は特徴的ピークを角度２シータ（２θ）：すなわち、８．１±０．２（２θ）、８．６±０．２（２θ）、１３．２±０．２（２θ）、１７．４±０．２（２θ）、１８．６±０．２（２θ）、２１．８±０．２（２θ）、２３．２±０．２（２θ）、２３．７±０．２（２θ）、および２７．４±０．２（２θ）で表す。
【００７９】
結晶性カルベジロール臭化水素酸塩一水和物は、図６において実質的に示されるような赤外スペクトルによっても同定される。
カルベジロール臭化水素酸塩無水物は、図６７において実質的に示されるような波数で表される特徴的な吸収バンドを含む赤外スペクトルによっても同定される。
結晶性カルベジロール臭化水素酸塩一水和物は、図３において実質的に示されるようなラマンスペクトルによっても同定される。
結晶性カルベジロール臭化水素酸塩無水形態は、図６４において実質的に示される様な特徴的ピークを含むラマンスペクトルによっても同定される。
【００８０】
結晶性カルベジロール安息香酸塩（実施例２２参照）は、図１２４において実質的に示されるようなＦＴ−ＩＲスペクトルパターンにより同定され、この図は、特徴的ピークを波数（ｃｍ−１）：すなわち、６７２ｃｍ−１、７１８ｃｍ−１、７５４ｃｍ−１、７６７ｃｍ−１、１０２２ｃｍ−１、１０４１ｃｍ−１、１１０６ｃｍ−１、１２６０ｃｍ−１、１４９８ｃｍ−１、１５８２ｃｍ−１、１６０４ｃｍ−１、１６２６ｃｍ−１、２９３２ｃｍ−１、３１８４ｃｍ−１、および３４２８ｃｍ−１で表す。さらに、結晶性カルベジロール安息香酸塩（実施例２２参照）は、図１２５において実質的に示されるようなＦＴ−ラマンスペクトルにより同定され、この図は、特徴的ピークを波数（ｃｍ−１）：すなわち、１０８ｃｍ−１、２４４ｃｍ−１、４２４ｃｍ−１、５３８ｃｍ−１、５４９ｃｍ−１、７２８ｃｍ−１、１００１ｃｍ−１、１０１５ｃｍ−１、１１２８ｃｍ−１、１２８６ｃｍ−１、１５９８ｃｍ−１、１６２６ｃｍ−１、２９３４ｃｍ−１、３０５８ｃｍ−１、および３０７２ｃｍ−１で表す。
【００８１】
結晶性カルベジロールマンデル酸塩（実施例２３参照）は、図１１４において実質的に示されるようなＦＴ−ＩＲスペクトルパターンにより同定され、この図は、特徴的ピークを波数（ｃｍ−１）：すなわち、６９９ｃｍ−１、７２３ｃｍ−１、７５２ｃｍ−１、７８４ｃｍ−１、１０５３ｃｍ−１、１５８３ｃｍ−１、１６３１ｃｍ−１、３１８９ｃｍ−１、３２４６ｃｍ−１、および３３９６ｃｍ−１で表す。さらに、結晶性カルベジロールマンデル酸塩（実施例２３参照）は、図１１５において実質的に示されるようなＦＴ−ラマンスペクトルパターンにより同定され、この図は、特徴的ピークを波数（ｃｍ−１）：すなわち、２３３ｃｍ−１、２５２ｃｍ−１、３２２ｃｍ−１、３５９ｃｍ−１、４２３ｃｍ−１、７４４ｃｍ−１、１００２ｃｍ−１、１２８６ｃｍ−１、１６３１ｃｍ−１、３０５２ｃｍ−１、３０６３ｃｍ−１、および３０７７ｃｍ−１で表す。
【００８２】
結晶性カルベジロール乳酸塩（実施例２４参照）は、図１１６において実質的に示されるようなＦＴ−ＩＲスペクトルパターンにより同定され、この図は、特徴的ピークを波数（ｃｍ−１）：すなわち、７２０ｃｍ−１、７５３ｃｍ−１、７８５ｃｍ−１、１０９７ｃｍ−１、１１２４ｃｍ−１、１２５３ｃｍ−１、１５８４ｃｍ−１、および３３９６ｃｍ−１で表す。さらに、結晶性カルベジロール乳酸塩（実施例２４参照）は、図１１７において実質的に示されるようなＦＴ−ラマンスペクトルパターンにより同定され、この図は、特徴的ピークを波数（ｃｍ−１）：すなわち、３２１ｃｍ−１、４２２ｃｍ−１、５４９ｃｍ−１、７６５ｃｍ−１、１０１５ｃｍ−１、１２８４ｃｍ−１、１６２６ｃｍ−１、３０６６ｃｍ−１、および３０７８ｃｍ−１で表す。
【００８３】
結晶性カルベジロール硫酸塩（実施例２５参照）は、図１２０において実質的に示されるようなＦＴ−ＩＲスペクトルパターンにより同定され、この図は、特徴的ピークを波数（ｃｍ−１）：すなわち、７２７ｃｍ−１、７４３ｃｍ−１、７８７ｃｍ−１、１０２６ｃｍ−１、１０８９ｃｍ−１、１２５１ｃｍ−１、１２１５ｃｍ−１、１５８６ｃｍ−１、１６０４ｃｍ−１、および３２３０ｃｍ−１で表す。さらに、結晶性カルベジロール硫酸塩（実施例２５参照）は、図１２１において実質的に示されるようなＦＴ−ラマンスペクトルパターンにより同定され、この図は、特徴的ピークを波数（ｃｍ−１）：すなわち、２４２ｃｍ−１、３１８ｃｍ−１、４２３ｃｍ−１、５４９ｃｍ−１、１０１４ｃｍ−１、１２１４ｃｍ−１、１２８２ｃｍ−１、１６２７ｃｍ−１、２９６９ｃｍ−１、および３０６６ｃｍ−１で表す。
【００８４】
結晶性カルベジロールマレイン酸塩（実施例２６参照）は、図１１８において実質的に示されるようなＦＴ−ＩＲスペクトルパターンにより同定され、この図は、特徴的ピークを波数（ｃｍ−１）：すなわち、７２５ｃｍ−１、７４１ｃｍ−１、７５６ｃｍ−１、７８６ｃｍ−１、１０２４ｃｍ−１、１１０９ｃｍ−１、１２１５ｃｍ−１、１５８６ｃｍ−１、および３４８１ｃｍ−１で表す。さらに、結晶性カルベジロールマレイン酸塩（実施例２６参照）は、図１１９において実質的に示されるようなＦＴ−ラマンスペクトルパターンにより同定され、この図は、特徴的ピークを波数（ｃｍ−１）：すなわち、２４９ｃｍ−１、３２４ｃｍ−１、４２３ｃｍ−１、５４９ｃｍ−１、７５１ｃｍ−１、１０１２ｃｍ−１、１２１６ｃｍ−１、１２８６ｃｍ−１、１６２９ｃｍ−１、および３０７０ｃｍ−１で表す。
【００８５】
結晶性カルベジロールグルタル酸塩（実施例２７参照）は、図１２２において実質的に示されるようなＦＴ−ＩＲスペクトルパターンにより同定され、この図は、特徴的ピークを波数（ｃｍ−１）：すなわち、７２４ｃｍ−１、７４３ｃｍ−１、７８６ｃｍ−１、１０２４ｃｍ−１、１０４４ｃｍ−１、１０８９ｃｍ−１、１２５１ｃｍ−１、１５８６ｃｍ−１、１６０４ｃｍ−１、および３２２９ｃｍ−１で表す。さらに、結晶性カルベジロールグルタル酸塩（実施例２７参照）は、図１２３において実質的に示されるようなＦＴ−ラマンスペクトルパターンにより同定され、この図は、特徴的ピークを波数（ｃｍ−１）：すなわち、１４１ｃｍ−１、２４６ｃｍ−１、３２２ｃｍ−１、４２３ｃｍ−１、５５１ｃｍ−１、７４９ｃｍ−１、１０１１ｃｍ−１、１２１３ｃｍ−１、１２８４ｃｍ−１、１６２８ｃｍ−１、２９３４ｃｍ−１、および３０７３ｃｍ−１で表す。
【００８６】
医薬組成物、制御放出型処方、投薬計画および投与形態
一般に、本発明は異なる投与形態、医薬組成物または制御放出型処方に関し、これは、本明細書に記載するようなカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物、または無水形態を含有し得る。
最適に有効である薬物治療であるためには、投薬は、規定された投薬計画に従うことが重要である。コンプライアンスが不十分であると、安全性および効力が損なわれる。コンプライアンスは通常、慢性無症候性疾患についての薬物治療、また患者が高齢および／または衰弱している場合に問題である。
【００８７】
既に考察されているように、カルベジロールは、高血圧、鬱血性心不全、および他の心血管疾患の治療に有効な薬剤として知られている。独自の作用様式は、相補的な薬理効果を有するＲおよびＳ体の混合物である結果である。血管拡張および末梢血管抵抗の減少は、Ｒ体に関連するアルファ遮断の結果である。血圧低下はＲおよびＳ異性体両方によるベータ遮断のためである。
現在、カルベジロールは心血管疾患を治療するために、これを必要とする対象に、通常、１日に２回投与される。
本発明の方法により治療可能な心血管疾患には、これらに限定されないが、高血圧、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、狭心症などが含まれる。
【００８８】
しかしながら、慢性疾患、例えば、心血管疾患については、患者のコンプライアンスを向上させ、「ピル負担（ｐｉｌｌ  ｂｕｒｄｅｎ）」を軽減するためには、１日に１回の投薬計画が望ましい。１日１回の薬物投与は、投薬計画に関するコンプライアンスを大幅に促進する。これは、慢性無症候性疾患に特に当てはまる。したがって、１日１回投与された場合の安全性および有効性の見込みから、高血圧、アテローム性動脈硬化症、または類似の他の心臓疾患などの症状についての投薬は最も有効であるということになる。
多くの場合において、薬剤の薬物動力学または薬力学は、通常の投与形態を用いて１日１回投与で適切な治療がもたらされるようなものである。
【００８９】
一部の薬剤に関して、所望の作用期間を示す持続した血漿レベルを提供するために、長期間にわたって薬剤を放出する投与形態を処方する必要がある場合がある。このような修飾された放出投与形態は、長時間にわたって著しく変動しない血漿レベルを提供するように一定して設計される。
投薬頻度とコンプライアンスの間の強力な関連性はよく確立されている。１日１回投与される投薬法は、より頻繁に投与することが必要とされる場合よりも、簡便性およびコンプライアンスの見通しから最良と考えられる。従って、慢性および「無症状」状態、例えば高血圧、および他の心臓疾患の投薬は、１日１回投与されるならば、安全性および有効性の見通しから最も有効である。
【００９０】
薬剤の薬物動力学または薬力学は、通常の投与形態を用いる１日１回の投薬により適切な治療がもたらされるようなものである。しかしながら、一部の薬剤は、所望の作用期間を提供するため血漿レベルを持続させるために、投与形態が長時間にわたって薬剤を放出するように処方する必要がある場合がある。このような修飾された放出投与形態は、伝統的には長時間にわたって著しく変動しない薬剤の血漿レベルを提供するために設計される。
【００９１】
しかしながら、一定の血漿レベルを提供する投薬法は、高血圧、アテローム性動脈硬化症または関連する状態の治療に最適であるとは限らない。血圧は、日周期リズムにより影響を受ける。朝、起床時に上昇し（いわゆる「早朝昇圧」）、日中の活動の間に最大になり、夜、特に真夜中から午前３時頃の間に降下する（Ａｎａｒ．Ｙ．Ａ、Ｗｈｉｔｅ．Ｗ．Ｂ；  Ｄｒｕｇｓ（１９９８）５５（５）６３１−６４３；Ｃｈｒｏｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｆｏｒ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ参照）。「早朝昇圧」は、卒中、急性心筋梗塞および狭心症などの早朝に起こる心血管事象の高い発生率の要因である。
【００９２】
血圧は、一部の高血圧患者、特に高齢者において夜も高いままであり得る。これは「ノンディッパー（ｎｏｎ−ｄｉｐｐｅｒ）」と呼ばれ、このような状態は心血管疾患罹患率の増大と関連する（Ｋａｒｉｏ．Ｋ、Ｍａｔｓｕｏ．Ｔ、Ｋｏｂａｙａｓｈｉ．Ｈ、Ｉｍｉｙａ．Ｍ、Ｍａｔｓｕｏ．Ｍ、Ｓｈｉｍｉｄａ．Ｋ；Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  （１９９６）  ２７  （１）  １３０−１３５．  Ｎｏｃｔｕｒｎａｌ  Ｆａｌｌ  ｏｆ  Ｂｌｏｏｄ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ａｎｄ  Ｓｉｌｅｎｔ  Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄａｍａｇｅ  ｉｎ  Ｅｌｄｅｒｌｙ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ参照）。
【００９３】
しかしながら、カルベジロールの体内における用量反応および時間的経過のために、全ての薬剤を摂取時に直ちに放出する通常の投与形態では１日１回療法はできない。吸収およびその後の全身的滞留が長期におよぶように、投与形態からの放出を減速する必要がある。しかしながら、これは放出および溶解が胃中ではなく、ＧＩ管に沿っておこるようにする必要がある。
【００９４】
経口投与後の薬剤吸収は、薬剤がまず胃腸環境において溶解することを必要とする。ほとんどの場合、このような溶解は主に薬剤の溶解度の関数である。溶解度がｐＨにより影響を受けるならば、ｐＨは胃中の酸性から腸中のより中性に近い値まで変化するので、吸収は胃腸管の異なる領域で変化するであろう。
このようなｐＨに依存した溶解度は、持続型または遅延型作用を得るために、薬剤吸収が長期間に及ぶか、遅延されるか、または他の方法で制御される必要がある場合に、投与形態設計を複雑にし得る。
【００９５】
従って、血漿レベルと薬力学的効果の間に関連性があるならば、血漿レベルは高リスク時に最適でなければならない。一般に、心血管医療は、このような要件を念頭において設計されてきた（Ｗｈｉｔｅ．Ｗ．Ｈ、Ａｎｄｅｓ．Ｒ．Ｊ、ＭａｃＩｎｔｙｒｅ．Ｊ．Ｍ、Ｂｌａｃｋ．Ｈ．Ｒ、Ｓｉｃａ．Ｄ．Ａ；Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ（１９９５）７６、３７５−３８０．  Ｎｏｃｔｕｒｎａｌ  Ｄｏｓｉｎｇ  ｏｆ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｏｆ  Ｖｅｒａｐａｍｉｌ  ｆｏｒ  Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ参照）。例えば、血圧に対するベータ遮断関連効果は用量に比例する（Ｄｅ  Ｍａｙ．Ｃ．Ｄ、Ｂｒｅｉｔｈａｕｐｔ．Ｋ、Ｓｃｈｌｏｏｓ．Ｊ、Ｎｅｕｇｅｂａｕｅｒ．Ｇ、Ｐａｌｍ．Ｄ、Ｂｅｌｚ．Ｇ．Ｇ；Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（（１９９４）５５、（３）３２９−３３７．  Ｄｏｓｅ−Ｅｆｆｅｃｔ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｏｆ  Ｂｅｔａ−Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｌｏｃｋｉｎｇ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｖａｒｉｏｕｓ  Ｄｏｓｅｓ  ｏｆ  Ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｈｕｍａｎｓ参照）。
【００９６】
したがって、血漿レベルと臨床反応間に良好な関連性がある場合において、高リスク時の前および最中に存在する薬剤の最適レベルは、心血管系が安定化され、多大な変化を受けにくい様なものであるか、あるいは薬剤のレベルは治療基準以下でない。最近の心血管医療の一部は、「早朝保護（ｅａｒｌｙ  ｍｏｒｎｉｎｇ  ｃｏｖｅｒ）」をもたらすように設計されているが（Ｗｈｉｔｅ．Ｗ．Ｈ、Ａｎｄｅｓ．Ｒ．Ｊ、ＭａｃＩｎｔｙｒｅ．Ｊ．Ｍ、Ｂｌａｃｋ．Ｈ．Ｒ、Ｓｉｃａ．Ｄ．Ａ；  Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ（１９９５）７６  ３７５−３８０．  Ｎｏｃｔｕｒｎａｌ  Ｄｏｓｉｎｇ  ｏｆ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｏｆ  Ｖｅｒａｐａｍｉｌ  ｆｏｒ  Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．）、いずれも「ノンディッピング」期間を保護し、また早朝昇圧に対して保護するものは得られないようである。
【００９７】
血圧に対するベータ遮断効果は、用量に依存する（Ｄｅ  Ｍａｙ．Ｃ．Ｄ、Ｂｒｅｉｔｈａｕｐｔ．Ｋ、Ｓｃｈｌｏｏｓ．Ｊ、Ｎｅｕｇｅｂａｕｅｒ．Ｇ、Ｐａｌｍ．Ｄ、Ｂｅｌｚ．Ｇ．Ｇ；  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  （（１９９４）  ５５  （３）３２９−３３７．  Ｄｏｓｅ−Ｅｆｆｅｃｔ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｏｆ  Ｂｅｔａ−Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｌｏｃｋｉｎｇ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｖａｒｉｏｕｓ  Ｄｏｓｅｓ  ｏｆ  Ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｈｕｍａｎｓ）。
【００９８】
従って、療法は、最大の危険時の前および最中に適切な血漿レベルが提供されるならば、さらに有効である可能性が高い。従って、夜（就寝時）に摂取される投与形態は、薬剤を２段階、すなわち、真夜中から午前３時の期間、および「早朝昇圧」前および最中に送達し、最適の薬力学に基づいた療法をもたらすはずである。同時に、適切なレベルが投与期間全体にわたって維持され、信頼性のある安定な制御がもたらされることが重要である。
【００９９】
最適に設計された投与形態のさらなる利点は、摂取直後の単位からの薬剤の放出速度に関連する。アルファ遮断は、血管拡張効果と、関連する末梢血管抵抗の低下を示す。薬剤血漿レベルの上昇が速すぎるならば、これは、起立性低血圧および転倒の危険性につながる。血漿レベルがよりゆっくりと上昇することは、おそらくより安全な医療に貢献するであろう。
【０１００】
前記事項を考慮すると、カルベジロールの最適に設計された１日１回の投与形態は夜に摂取されると、次のような特徴を有する：
摂取後によりゆっくりした速度で薬剤を放出し、血漿蓄積がゆっくりであり、これにより迅速な血圧の低下が回避され、起立性低血圧に関連する悪影響の危険性が最小限に抑えられる；
投薬後約１〜３時間で薬剤の適切な血漿レベルを提供し、その後、時間が経つにつれて減少する；
投薬後約５〜１０時間で「後期または第二のピーク」を提供し、その後、血漿レベルが徐々に減少する；および／または
２４時間後の血漿レベルが１日２回投与（米国における現行の商業的なＣＯＲＥＧ投薬）の場合に得られるものに匹敵するように、有効性の最低レベル以下に落ちないような血漿レベルを提供する。
【０１０１】
さらに、このようなカルベジロールの１日１回投与に関連する特性は、約１時間から  約３時間で第一のピークを示し、生理学的活性が睡眠中は最小であり、制御により必要とされる薬剤は少ないので、これは後のまたは第二のピークよりも低い。
対照的に、朝の血漿レベルは、より大きな活動およびこの時間での関連する心血管ストレスを反映する。
【０１０２】
このような特性は、長時間にわたってほぼ一定の薬剤濃度を提供する心血管障害についての投薬を最適に設計することができないという最新の考えと一致する。血圧における日周期変動のために、最も必要とされている時に高濃度の薬剤を提供することがより適切である。さらに、夜間低血圧および虚血性脳卒中の可能性を軽減するために、血圧低下は、夜間は過度であってはならない（Ｓｍｉｔｈ  Ｄａｖｉｄ．Ｇ．Ｈ：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ：（２００１）１４  ２９６Ｓ−３０１Ｓ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ）。
【０１０３】
カルベジロールの物理化学的性質、および薬物動力学により、以下の理由から、前記の種類の送達システムの設計が困難になる：
ＲおよびＳ異性体カルベジロール形態はどちらも全身的循環から比較的迅速に一掃される（アルファ排出相は約１．５時間）；および／または
血漿レベルは迅速に、実質的にピーク血漿濃度を達成した後に激減する。
【０１０４】
カルベジロールの遊離塩基形態のｐＨ−水溶性のために（図１２６）、吸収は低いか、または胃腸管の中性領域から存在しない。薬剤が腸から全身的循環へと通過するならば、溶液である必要があり、一般に、水溶性が約５ｍｇ／ｍｌ未満である場合、経口投与後の吸収は問題がある可能性があると認められている（Ｒｉｔｓｃｈｅｌ  Ｗ．Ａ．Ａｒｚｎｅｉｍ  Ｆｏｒｓｃｈ  （１９７５）、２５、ｐ．８５３）。末端小腸および結腸においてのｐＨ値で、カルベジロール遊離塩基の溶解度は０．１ｍｇ（１００マイクログラム）／ｍｌを超えない。
【０１０５】
このような溶解度特性は、投与形態が胃腸管を通過する際に、投与形態からゆっくりした薬剤放出を提供することにより、長時間の吸収を持続するための投与形態を設計することを困難にする。小腸の中間および下部におけるｐＨ値で、溶解度は、充分な薬剤を溶解させて適切な吸収量を提供するのに不十分である可能性が高い。胃または小腸上部において滞留する単位を設計することが可能であり、薬剤が環境に放出されて溶解および吸収につながるならば、この制約は理論的に克服できる。しかしながら、投与形態が供給された胃において滞留する最大期間は約３時間である。投薬時に高脂肪含有食を摂取したならば、この期間はおそらくは延長されるであろう。しかしながら、これは、「就寝時」投薬、特にこのような食事が心血管疾患の患者に薦められない場合についてはおそらく実際的でない。
【０１０６】
従って、カルベジロールの中性ｐＨでの低い溶解度と組み合わせられた迅速な全身的除去は、延長された吸収および持続された血漿レベルをもたらす単位を設計する可能性を制約することは、当業者には明らかであろう。実際、遅延型および時間特異性放出特性を組み入れ、１日１回投与期間よりも適切な血漿レベルを提供する単位の設計において、克服できなくはなくても手強い難問がある。最適の時間治療効果のために設計されたカルベジロールの商業的に入手可能な修飾放出投与形態がないことはこの見解を裏付ける。
【０１０７】
しかしながら、体内におけるカルベジロールの用量応答および時間経過はのために、摂取時に直ちに全ての薬剤を放出する従来の投与形態は１日１回療法を提供しない。
投与形態からの放出は、吸収およびその後の全身的滞留が延長されるように減速される必要がある。しかしながら、このことは、放出および溶解が胃中でなく、ＧＩ管に沿って起こることを必要とする。
【０１０８】
従って、ピーク血漿レベルが最も危険性が高い時に提供されるならばさらに有効であることが期待される。
このような状況において、夜（就寝時）に摂取され、２段階において薬剤を送達して、真夜中から午前３時の期間、および早朝昇圧をカバーするカルベジロールベースの投与形態は、１日１回投与計画を維持しつつ最適の治療をもたらす筈である。
【０１０９】
しかしながら、カルベジロール薬剤物質の性質、ならびにその薬物動力学は、次のような理由のために、このような送達システムの設計を困難にする：
（１）下部胃腸管からの吸収は胃からの吸収ほど有効でない。これはおそらく、中性ｐＨでのカルベジロールの非常に低い溶解度と関連し、長時間吸収を持続する投与形態を設計することを困難にする。投与形態が供給された胃中に保持される最大期間はほぼ３時間である；および／または
（２）比較的迅速なクリアランス（アルファ排出相）は、血漿レベルが迅速に、実質的にピーク血漿濃度が達成された後に低下することを意味する。
【０１１０】
これらの理由は合わせて、患者にとって最大の危険時、かつ潜在的に最も有益な時にカルベジロールを送達する投与形態を提供することは、不可能でなくても困難であることを示唆する。
それでも、カルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態が用いられる場合、およびこのようなカルベジロール塩、その無水物または溶媒和物が適当な修飾放出技術を用いて処方される場合、どの時間生物学情報が高血圧および鬱血性心不全において最適に有利であるかについて調整されたヒトボランティアにおいて、血漿特性が得られることが明らかになった。
【０１１１】
従って、本明細書に記載するような、カルベジロール遊離塩基または様々なカルベジロール塩、無水物またはその溶媒和物形態の溶解度は、薬物が胃腸管全体（すなわち、特に下部小腸および結腸）にわたる生体吸収に利用可能になる制御放出型処方などの投与形態の提供または発現を促進し得る。本明細書における実施例２８および本明細書の９４〜９８ページの対応する考察を参照。
【０１１２】
胃腸管の一部は、一般に胃（すなわち、洞および幽門腸を包含する）、小腸（すなわち、３つの部分：十二指腸、空腸、回腸を有する）、大腸（すなわち、３つの部分：盲腸、結腸、直腸を有する）、肝臓、胆嚢および膵臓を包含すると定義される。
本発明の化合物、医薬組成物、または制御放出型処方または投与形態の投与についての治療計画も当業者により容易に決定できる。本発明の化合物、医薬組成物、または制御放出型処方または投与形態の量は、所望の効果を得るために一日あたり患者の体重に基づいた有効量において単位投与形態を提供するために、また投与様式に基づいて広範囲にわたって変化し得る。
【０１１３】
前記事項を考慮して、本発明は、化合物、医薬組成物、または制御放出型処方または投与形態が、好ましくは毎日１〜２回、特に１日１回摂取されて、所望の効果を達成する単位投与として提供される態様に関する。
重要なことに、本明細書において記載される、これらに限定されないが、前記定義のカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その無水形態またはその溶媒和物を包含するカルベジロール形態の化学的および／または物理的性質は、これらの形態が医薬、医薬組成物などに含めるのに特に好適であることを示す。
【０１１４】
本発明の範囲は、意図される目的を達成するために有効な量で含まれる全ての化合物、医薬組成物、または制御放出型処方または投与形態を包含する。個々の必要性は変化するが、各成分の有効量の最適範囲の決定は当業者の技術範囲内である。
本明細書において記載される本発明の医薬組成物、投与形態または制御放出型処方（すなわち、本発明に関して適用可能な様々な送達システムまたは技術について記載された具体例を含む）に従って、特定の具体例は、これらに限定されないが、溶解度が向上されたカルベジロール塩、溶媒和物または無水形態との組み合わせにおけるカルベジロール遊離塩基を包含し得る。
【０１１５】
本明細書に記載するような本発明の医薬組成物、投与形態または制御放出型処方に従って（すなわち、本発明に関して適用可能な様々な送達システムまたは技術についての具体例を包含する）、特定の具体例はカルベジロール遊離塩基または対応する形態の医薬的に許容される酸付加塩を含む。
本発明の態様を規定するために好適な一般的定義を以下に記載する。
このようなカルベジロール遊離塩基または対応する形態の医薬的に許容される塩は、これらに限定されないが、本明細書に記載されるかまたは当該分野において通常公知の方法による形成を包含する適当な有機酸または鉱酸を用いて形成される。
【０１１６】
このような好適な有機酸または鉱酸の代表例は、これらに限定されないが、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモン酸、コハク酸、ビスメチレンサリサイクリック酸、メタンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリサイクリック酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸、硝酸などを包含する。
【０１１７】
本発明によると、鉱酸は、これらに限定されないが、臭化水素酸、塩酸、リン酸、硫酸などから選択することができ、有機酸は、これらに限定されないが、メタン硫酸、酒石酸、マレイン酸、酢酸、クエン酸、安息香酸などから選択することができる。
さらに、本明細書に記載するような本発明の医薬組成物、投与形態または制御放出型処方にしたがって（すなわち、本発明に関して適用可能な様々な送達システムまたは技術について記載された任意の特定の具体例を含む）、特定の具体例は、溶解度が向上されたカルベジロール塩、溶媒和物または無水形態であって、これらに限定されないが、カルベジロールマンデル酸塩、カルベジロール乳酸塩、カルベジロールマレイン酸塩、カルベジロール硫酸塩、カルベジロールグルタル酸塩、カルベジロールメシル酸塩、カルベジロールリン酸塩、カルベジロールクエン酸塩、カルベジロール臭化水素酸塩、カルベジロールシュウ酸塩、カルベジロール塩酸塩、カルベジロール臭化水素酸塩、カルベジロール安息香酸塩、またはその対応する溶媒和物からなる群から選択される新規結晶または他の固体形態を含むものを包含する。
【０１１８】
さらに、本明細書に記載するような本発明の医薬組成物、投与形態または制御放出型処方にしたがって（すなわち、本発明に関して適用可能な様々な送達システムまたは技術について記載された特定の具体例を包含する）、特定の具体例は、これらに限定されないが、カルベジロールリン酸水素塩、カルベジロールリン酸二水素塩、カルベジロールリン酸二水素塩半水和物、カルベジロールリン酸二水素塩二水和物、カルベジロールリン酸二水素塩メタノール溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩一水和物、カルベジロール臭化水素酸塩ジオキサン溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩１−ペンタノール溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩２−メチル−１−プロパノール溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩トリフルオロエタノール溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩２−プロパノール溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃１、カルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃２、カルベジロール臭化水素酸塩無水形態、カルベジロール臭化水素酸塩エタノール溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩ジオキサン溶媒和物、カルベジロール一クエン酸塩一水和物、カルベジロールマンデル酸塩、カルベジロール乳酸塩、カルベジロール塩酸塩、カルベジロールマレイン酸塩、カルベジロール硫酸塩、カルベジロールグルタル酸塩、または対応する無水形態、溶媒和物の新規結晶塩または他の固体形態を包含する。
【０１１９】
溶解度が向上されたカルベジロール塩、溶媒和物または無水形態も本発明の任意の医薬組成物、投与形態または制御放出型処方における使用に好適であり、これらに限定されないが、カルベジロールリン酸水素塩、カルベジロールリン酸二水素塩、カルベジロールリン酸二水素塩半水和物、カルベジロールリン酸二水素塩二水和物、カルベジロールリン酸二水素塩メタノール溶媒和物からなる群から選択される新規結晶性塩または他の固体形態を含む。
【０１２０】
特に、本明細書に記載するような本発明の医薬組成物、投与形態または制御放出型処方に従って（すなわち、本発明に関して適用可能な様々な送達システムまたは技術について記載された特定の具体例を包含する）、特定の具体例は、カルベジロール塩、溶媒和物、またはその無水形態、たとえば、カルベジロールリン酸塩を包含し、これは、これらに限定されないが、カルベジロールリン酸二水素塩半水和物（形態Ｉ）、カルベジロールリン酸二水素塩二水和物（形態ＩＩ）、カルベジロールリン酸二水素塩メタノール溶媒和物（形態ＩＩＩ）、カルベジロールリン酸二水素塩二水和物（形態ＩＶ）、カルベジロールリン酸二水素塩（形態Ｖ）およびカルベジロールリン酸水素塩（形態ＶＩ）などからなる群から選択される。
【０１２１】
さらに、本発明の医薬組成物、投与形態または制御放出型処方の任意のものにおける使用に好適なのは、カルベジロールリン酸二水素塩半水和物である。
従って、本発明は、本明細書に記載された任意の特性を有する有効量のカルベジロールリン酸二水素塩またはその溶媒和物を、１以上の非毒性の医薬的に許容される担体または希釈剤、および所望により他の活性成分と合わせて含む医薬組成物にも関する。
【０１２２】
本発明の医薬組成物、投与形態または制御放出型処方の任意のものにおける使用に好適なのは、カルベジロールリン酸二水素塩半水和物またはカルベジロールリン酸塩無水物である。
行われる治療に応じて、本発明の化合物または組成物を、経口、腹腔内、または局所的などにより投与することができる。好ましくは、組成物は経口投与に適用される。
一般に、本発明の医薬組成物は、従来の物質および技術、例えば混合、ブレンドなどを用いて調製される。
【０１２３】
本発明に従って、化合物または医薬組成物は、これらに限定されないが、好適なアジュバント、担体、賦形剤、または安定剤などを含むことができ、また固体または液体形態、例えば錠剤、カプセル、散剤、溶液、懸濁液、または乳液などであり得る。
典型的には、組成物は本発明の化合物、例えば、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、無水形態またはその溶媒和物または活性化合物を、アジュバント、担体または賦形剤と共に含むことができる。特に、本発明の医薬組成物は、本明細書において記載した特性の任意のものを有する有効量のカルベジロールの塩（すなわち、カルベジロールリン酸二水素塩など）、無水物またはその対応する溶媒和物（すなわち、本明細書において特定されたとおり）形態を、１以上の非毒性の医薬的に許容される担体またはその希釈剤、および所望により他の活性成分とともに含む。
【０１２４】
これらの活性化合物は、非経口的に投与することもできる。このような非経口投与において用いられるこれらの活性化合物の溶液または懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適当に混合された水中で調製することができる。
分散液も、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびその油中混合物中で調製することができる。油の例は、石油、動物、植物、または合成起源のもの、例えば、ピーナッツ油、大豆油、または鉱油などである。一般に、水、食塩水、水性デキストロースおよび関連する糖溶液、およびグリコール、例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどが、特に注射可能な溶液に好ましい液体担体である。通常の貯蔵および使用条件下で、これらの製剤は、微生物の成長を防止するための防腐剤を含有する。
【０１２５】
本発明に従って、固体単位投与形態は当該分野において公知の従来のタイプであり得る。固体形態は、カプセルなど、例えば、本発明の化合物および担体、例えば、滑剤および不活性増量剤、例えば、ラクトース、シュークロース、またはコーンスターチなどを含有する通常のゼラチンタイプであり得る。別の具体例において、これらの化合物は、通常の錠剤基剤、例えば、ラクトース、シュークロース、またはコーンスターチを、結合剤、例えば、アカシア、コーンスターチ、またはゼラチン、崩壊剤、例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、またはアルギン酸、および滑剤、例えばステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムなどと組み合わせて打錠される。
【０１２６】
錠剤、カプセルなどは、結合剤、例えばトラガカントゴム、アカシア、コーンスターチ、またはゼラチン；賦形剤、例えばリン酸二カルシウム；崩壊剤、例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸；滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；および甘味料、例えば、シュークロース、ラクトース、またはサッカリンなども含有することができる。単位投与形態がカプセルである場合、前記種類の物質に加えて、液体担体、例えば油脂を含有することができる。
【０１２７】
様々な他の物質がコーティングとして、または投与単位の物理形態を修飾するために存在してもよい。例えば、錠剤は、シェラック、糖、またはその両方などでコーティングすることができる。シロップは、活性成分に加えて、甘味料としてシュークロース、保存料としてメチルおよびプロピルパラベン、色素、およびフレーバー、例えばチェリーまたはオレンジフレーバーを含有することができる。
経口治療投与に関して、これらの活性化合物は、賦形剤と共に組み入れることができ、錠剤、カプセル、エリキシル、懸濁剤、シロップなどの形態において使用できる。
【０１２８】
治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は好適な用量が得られるようなものであるので、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の化合物の組成物中のパーセンテージは、もちろん変化し得る。
典型的には、本発明によると、経口維持量は、約２５ｍｇから約７０ｍｇの間であり、好ましくは１日１回投与される。本発明によると、好ましい単位投与形態は、錠剤またはカプセルを包含する。
【０１２９】
本発明の組成物において用いられる化合物の実際の好ましい投与量は、処方される特定の組成物、投与様式、投与部位および治療される宿主によって変化することは理解されるであろう。
特に、本発明に従った疾患の治療のためのヒトにおける投与量は、通常、約５ｍｇから約７５ｍｇのカルベジロール遊離塩基または等量のカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の投与量範囲を超えない。当業者は容易に理解するように、患者は本発明の化合物を少量投与することから始めて、かかる化合物に対する不耐性、例えばめまいなどの周知の症状についてモニターする。患者がかかる化合物量に耐性であることが判明したら、患者をゆっくりと、徐々に増やして維持量にする。好ましい治療コースは、患者に約８ｍｇから約１６ｍｇのいずれかを１日１回、約２週間投与する投薬計画で開始する。特定の患者について最も適切な初期投与量の選択は、これに限定されないが、体重をはじめとする周知の医学原則を用いて開業医により決定される。患者が本発明の化合物、対応する組成物または処方の医学的に許容される耐性を２週間示す場合、投与量は２週間の最後に２倍になり、患者はこの新しい多量の投与量でさらに２週間維持され、不耐の徴候について観察される。患者が維持量になるまでこの治療単位を続ける。カルベジロール遊離塩基または等量のカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の好ましい維持量は、８５ｋｇまでの体重の患者について、約３２．５ｍｇから約６５ｍｇで、毎日１回投与される。８５ｋｇを超える体重の患者については、維持量は毎日１回投与されるならば、約６５ｍｇである。
【０１３０】
本発明の活性化合物は、例えば、不活性希釈剤、または同化性可食担体と共に経口投与することができるか、あるいはハードまたはソフトシェルカプセル中に封入することができるか、あるいは圧縮して錠剤にすることができるか、あるいは食事の食品と直接配合することができる。
加えて、本発明の化合物または医薬組成物は、制御または修飾放出型形態中に組み入れることができ、これは、当該分野において通常、公知のものなどの技術を包含するが、これに限定されない様々な制御放出開発プロセスの変法の使用を組み入れる。
【０１３１】
本発明の医薬組成物、制御放出型処方または投与形態の処方に形成に関連するか、または使用される技術の具体例を以下に記載する。
一般的処方技術
本発明に従った使用に好適な送達システムは、これらに限定されないが、この項において一般的に記載される物質を含む。
「活性剤」なる用語は、本発明の目的に関して、本発明の任意の化学物質または組成物、例えば、カルベジロール遊離塩基、またはカルベジロール塩、無水形態、またはその溶媒和物であって、装置から使用環境中に送達されて、所望の結果を得ることができるものとして定義される。活性剤が、生物学的に活性な薬剤、例えば、本発明のカルベジロール遊離塩基、またはカルベジロール塩、無水形態、またはその溶媒和物、あるいは対応する医薬組成物であって、経口的に摂取され、外部液体が胃液である場合、薬剤が米国薬局方（ＵＳＰ）ＸＸＩ、７ページにおいて「制約なく可溶性」と定義されている溶解度（すなわち、溶質１部あたり１〜１０部の溶媒）から「難溶性」（すなわち、溶質１部あたり３０〜１０００部の溶媒）の間の溶解度を示すのが好ましい。
【０１３２】
本発明に関連する装置または送達システムを含む投与形態は、広範囲に及ぶ薬剤（すなわち、カルベジロール遊離塩基、またはカルベジロール塩、無水形態、またはその溶媒和物）とともに使用でき、正確な投薬はあまり重要でないので、特に広範囲の治療濃度域を有する薬剤に非常に適している。治療濃度域は、通常、最低有効血中濃度および最大有効血中濃度および薬剤の毒性濃度間の差として定義される。
【０１３３】
コア中に含められる活性剤の溶解度および量に応じて、任意の一般的に許容される可溶性又は不溶性不活性医薬充填剤（希釈剤）物質を、コアを増量するため、または活性剤を可溶化するために使用できる。
本発明における使用に好適な物質としては、これらに限定されないが、シュークロース、デキストロース、ラクトース、フルクトース、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、デンプン、セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドンが挙げられ、これらは、これに限定されないが、非架橋ポリビニルピロリドンまたは架橋ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはカリウム、ゼラチン、前記の任意のものの混合物などを包含する。
【０１３４】
加えて、活性剤が外部液体中に可溶性であり、好適なサイズのコアを提供するような量で含まれる場合、活性剤を少量の滑剤とともに直接圧縮することが可能である。
圧縮して固体コアにする前に、滑剤を活性剤および賦形剤と混合することができる。任意の一般に許容される医薬滑剤を使用でき、かかる滑剤には、これらに限定されないが、カルシウムまたはマグネシウム石けんなどが含まれる。
活性剤は、少量の結合剤物質、例えば、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン（すなわち、９４％〜９９．７５％のコアが活性剤を含む）とともに処方することができる。このような場合、コアの成分を湿式造粒法に付すことができる。例えば、非常に可溶性の医薬的に活性な化合物、例えば、塩化カリウムを直接圧縮して、賦形剤との混合物でない０．２５％のステアリン酸マグネシウムを含む許容されるコアにすることができる。
【０１３５】
選択される特定の賦形剤は、環境液体中の活性剤の溶解度に一部依存する。活性剤の賦形剤に対する比は、外部液体中の活性剤の相対溶解度および所望の放出速度に一部依存する。活性剤が比較的可溶性であるならば、比較的不溶性の賦形剤、例えばリン酸二カルシウムを用いることによりコアの浸食を減速することが望ましい。
コーティングとして本発明における使用に好適な代表的物質には、当該分野において不溶性であると一般的に考えられる物質、これらに限定されないが、例えば、エチルセルロース、アクリレートポリマー、ポリアミド（ナイロン）、ポリメタクリレート、ポリアルケン（ポリエチレン、ポリプロピレン）、生分解性ポリマー（ポリヒドロキシ酪酸または吉草酸のホモポリマーまたはヘテロポリマー、およびポリ酢酸、ポリグリコール酸、ポリ酪酸、ポリ吉草酸、およびポリカプロ乳酸のホモポリマーまたはヘテロポリマーを包含する）、ワックス、天然油、他の疎水性不溶性物質、例えば、ポリジメチルシロキサン、親水性物質、例えば、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび架橋ナトリウムまたは未架橋カルボキシメチルデンプンなどが含まれる。当該分野において通常使用されるのに比較的不溶性であると考えられる多くの他のポリマーも本発明において有用である。
【０１３６】
本発明においては、当該分野において環境液中に比較的不溶性であると考えられ、これらに限定されないが、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、セルロースエーテル、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、腸溶性物質（例えば、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアルコールフタレート、シェラック、ゼイン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートトリマレエートなど）を包含する物質の、比較的厚いコーティングを用いることもできる。
【０１３７】
本発明のある態様において、本発明の適当な装置から使用環境中への活性剤の放出を助ける１以上の放出修飾剤を含めるのが有利である。
例えば、界面活性剤または発泡基剤を含めることは、表面張力効果などを克服するために場合に、よっては有益であり得る。他の放出修飾剤には、浸透圧剤（すなわち、外部液体に対して浸透圧勾配を提供することにより、活性剤を浸透圧的に装置から送達し、活性剤が使用環境中にわずかな溶解度を有する場合に特に有用である）、膨潤剤（すなわち、不浸透性コーティングの破裂を引き起こすことなく環境液体の侵入を促進するために十分な量で提供される）、または他の医薬的に許容されるアジュバント、賦形剤、または担体が含まれる。あるいは、放出修飾剤、例えば、疎水性物質および不溶性ポリマーを、活性剤の装置からの放出を減速させるために使用することができるか、あるいは放出修飾剤を本発明と組み合わせて使用して、イオン交換樹脂を含めることができる。
【０１３８】
本発明において放出修飾剤として有用な界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、非イオン性、または両性であり得る。かかる界面活性剤または放出修飾剤の例としては、これらに限定されないが、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル、ポリソルベート、プルロニック、ラウリル酸カリウムなどが挙げられる。
本発明において放出修飾剤として有用な発泡基剤としては、これらに限定されないが、グリシン炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素カルシウムなどが挙げられる。
【０１３９】
本発明において放出修飾剤として有用な浸透圧剤としては、これらに限定されないが、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、乳酸カルシウム、硫酸ナトリウム、ラクトース、グルコース、シュークロース、マンニトール、尿素、および当該分野において公知の多くの他の有機および無機化合物が挙げられる。
本発明における使用に好適な膨潤剤の例には、合成ゴムが含まれ、これはさらに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、および天然ゴム、たとえばキサンタンガム、ローカストビーンガム、アカシア、トラガカント、グアーガム、カラギーナン、およびプロピレングリコースアルギネートなどを包含するが、これに限定されない。
【０１４０】
本発明における放出修飾剤として有用な好適な疎水性物質の例としては、これらに限定されないが、水素化綿実油、水素化ヒマシ油などを包含する植物油が挙げられる。不溶性ポリマーの例としては、エチルセルロースなどが挙げられる。
装置は、活性剤の放出速度が時間と共に変化するように設計することができ、従来の当該分野において公知の持続性放出装置では通常可能でない時間治療学的効果を達成するために用いることができる。
【０１４１】
マトリックスコアまたは錠剤タイプの技術
本発明に従って用いられる送達システムの一例には、これに限定されないが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースまたは他のこのような放出修飾ポリマーなどを用いて、マトリックスコアベースとして処方される、コアを含む錠剤処方が含まれ、所定の速度で薬剤が徐々に利用可能になることを保証する。
【０１４２】
錠剤は、胃のｐＨで不溶性であるが、中性のｐＨで可溶性であるｐＨ感受性ポリマーでコーティングされる。各錠剤は、レーザー光線で、または機械的に穿孔され、薬剤を制御された方法で放出させる、所定のサイズの開口部が提供される。このような制御放出は、単位が酸性環境中にある間に起こる。錠剤が胃腸管のより中性に近い領域へ移動する場合、ポリマーコートは溶解し、薬剤の放出は錠剤コアマトリックス中のポリマーにより制御される。
【０１４３】
前記のこのような送達システムは、米国特許第５，００４，６１４号（Ｓｔａｎｉｆｏｒｔｈ）（全体として本発明の一部として参照される）により例示されている。
特に、米国特許第５，００４，６１４号（Ｓｔａｎｉｆｏｒｔｈ）は、活性剤および、環境液体の侵入に対して実質的に不浸透性であり、投薬期間中に活性薬剤の放出に対して実質的に不浸透性であって、外側コーティング中のオリフィスを通して活性剤の制御された放出を可能にする外側コーティングを含むコアを有する制御放出装置を開示している。
【０１４４】
前記事項を考慮して、本発明は、活性剤の制御送達装置であって、活性剤およびコアを覆う外側コーティングであって、使用環境からコアへ連絡して、使用環境中への活性剤の放出を可能にするオリフィスを含む外側コーティングを含むコアを含むものに関する。コーティングの厚さは、所定の投薬期間中、活性剤の放出に対して実質的に不浸透性であるように適応させる。
【０１４５】
外側コーティングは前記性質を提供するために適合できる任意の許容される物質からなる。従って、物質は、取り巻く外部液体中に多少可溶性であるか、または多少浸透性であっても、十分な厚さのコーティングが適用され、活性剤の実質的に全てがオリフィスを通って放出されるために十分な期間、オリフィスを通る以外は、外部液体がコアと接触しない限り、外側コーティングとしての使用に好適である。
【０１４６】
外側コーティングは、最終的に外部液体中に溶解するか、または崩壊して、後に実質的に全ての活性剤が装置から放出されるように選択することができる。
活性剤は、広範囲に及ぶ化合物または組成物を含み、外部液体中に広範囲に及ぶ溶解度を有する。外部液体にさらされた場合にコアを可溶化するため、コアを増量するなどのために、活性剤は、１以上の賦形剤と組み合わせられてコアを形成する。本発明にしたがって錠剤のコアを形成する、通常の打錠賦形剤を使用できる。通常、持続放出型システムに関与すると考えられる糖などの制限なく可溶性である賦形剤でさえも、用いることができる。
【０１４７】
特定の具体例において、活性剤は外部液体中に可溶性であるか、または組成物は浸食可能であり、従って懸濁液として装置の外へ運ばれ得る。好ましくは、コアの成分は乾燥された場合に固体である。
本発明の一具体例において、装置は、平坦または浅い凸型面の中心に位置する孔を有する半球またはほぼ半球型錠剤である。もう一つ別の具体例において、装置は、少なくとも１つの同心孔を有する両凸型錠剤である。
【０１４８】
本発明の装置のコアは、通常の錠剤賦形剤および配合法を用いて調製することができる。コア中に含められる活性剤の溶解度および量に応じて、コアを増量するため、または活性剤を可溶化されるために、任意の一般的に許容される可溶性または不溶性不活性医薬増量剤（希釈剤）物質を使用できる。
本発明における使用に好適な物質としては、これらに限定されないが、シュークロース、デキストロース、ラクトース、フルクトース、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、デンプン、セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはカリウム、ゼラチン、前記の任意のものの混合物などが挙げられる。
【０１４９】
加えて、活性剤が外部液体中に可溶性であり、適当なサイズのコアを提供するような量で含まれる場合に、活性剤を少量の滑剤とともに直接圧縮することができる。
圧縮して固体コアにする前に、滑剤を活性剤および賦形剤と混合することができる。これらに限定されないが、カルシウムまたはマグネシウム石けんなどを包含する任意の一般的に許容される医薬滑剤を使用できる。
【０１５０】
活性剤を少量の結合剤物質、例えば、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンと配合することができる（すなわち９４％〜９９．７５％のコアは活性剤を含む）。このような場合、コアの成分は湿式造粒法に付すことができる。例えば、非常に可溶性である医薬的に活性な化合物、例えば、塩化カリウムを直接圧縮して、賦形剤との混合物でなく０．２５％のステアリン酸マグネシウムを含む許容されるコアにすることができる。
【０１５１】
選択された特定の賦形剤は、環境液中の活性剤の溶解度に一部依存する。活性剤の賦形剤に対する割合は、外部液体中の活性剤の相対的溶解度および所望の放出速度に一部依存する。活性剤が比較的可溶性であるならば、比較的不溶性の賦形剤、例えばリン酸二カルシウムを使用することにより、コアの浸食を減速させることが望ましい。
活性剤、滑剤、賦形剤などの、コアの均質なバッチを調製するために充分な量での完全奈混合物を、通常の製造規模の錠剤機中、通常の圧縮圧、すなわち、約２０００〜１６０００ｌｂｓ／ｓｑ．ｉｎで圧縮に付す。
【０１５２】
「活性剤」なる用語は、本発明の目的に関して、本発明の任意の化学的物質または組成物、例えば、カルベジロール遊離塩基、またはカルベジロール塩、無水物形態、またはその溶媒和物として定義され、これには、装置から使用環境に送達されて、所望の結果を得ることができる新規結晶または他の固体形態が含まれるが、これに限定されない。
【０１５３】
活性剤は、オリフィスを通して装置に侵入する外部液体中に可溶性であるか、または外部液体中にわずかしか溶解できない。好ましくは、外部液体中に容易に可溶性である賦形剤は、活性剤が外部液体中に限定された溶解度を有する場合に生じさせる。活性剤が外部液体中に比較的可溶性である場合、賦形剤の選択は所望の制御放出パターンを得るためにはあまり重要ではない。
【０１５４】
活性剤が生物学的に活性な薬剤、例えば、カルベジロール遊離塩基、またはカルベジロール塩、無水物形態、またはその溶媒和物、または本発明の対応する医薬組成物であって、経口的に摂取され、外部液体が胃液である場合、医薬は米国薬局方（ＵＳＰ）ＸＸＩ、７ページにおいて、「制限なく可溶性」（すなわち、溶質１部あたり１〜１０部の溶媒）から「難溶性」（すなわち、溶質１部あたり３０〜１０００部の溶媒）と定義される溶解度を示すのが好ましい。
【０１５５】
本発明の関連する装置または送達システムを含む投与形態は、広範囲の医薬（すなわち、カルベジロール遊離塩基、またはカルベジロール塩、無水形態、またはその溶媒和物を含む）と組み合わせて使用でき、正確な投薬はあまり重要でないので、広範囲の治療濃度域を有する医薬に特に適している。治療濃度域は、通常、医薬の最小有効血中濃度と最大有効血中濃度と毒性濃度間の差として定義される。
【０１５６】
コアを含む圧縮された塊を次いで適当な量の物質でコーティングして、所望の放出時間の間にコーティングが環境液体に対して実質的に不浸透性であるようにする。
コーティングとして本発明において使用するのに好適な代表的な物質には、当該分野において通常、不溶性であると考えられる物質が含まれ、これらに限定されないが、例えば、エチルセルロース、アクリレートポリマー、ポリアミド（ナイロン）、ポリメタクリレート、ポリアルケン（ポリエチレン、ポリプロピレンを含む）、生分解性ポリマー（ポリヒドロキシ酪酸または吉草酸のホモまたはヘテロポリマーおよびポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ酪酸、ポリ吉草酸、およびポリカプロ乳酸のホモまたはヘテロポリマーを含む）、ワックス、中性油、他の疎水性不溶性物質、例えば、ポリジメチルシロキサン、疎水性物質、例えば、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび架橋ナトリウムまたは未架橋カルボキシメチルデンプンなどが挙げられる。当該分野において通常用いられるのに比較的不溶性であると考えられる多くの他のポリマーも本発明において有用である。
【０１５７】
前記物質のいくつかは環境液体、例えば水に対してある程度の浸透性を示すが、コアを環境液体にさらさず、活性剤の制御放出の所望の期間が経過する前に、溶解、または他の方法で破壊されることにより除去されないような厚さでコーティングが適用される。
例えば、エチルセルロースは過去において医薬制御放出型錠剤などの装置のコーティングとして使用されてきたが、エチルセルロースコーティングの厚さは一般に錠剤コアの４重量％付近であり、おそらくはある割合の可溶性ポリマー、例えば、ヒドロキシメチルセルロースまたは可塑剤、例えばグリセロールを含有する。対照的に、このような環境において、本発明の化合物、組成物、または処方に関して使用可能なエチルセルロースコートは、一般に２〜３倍厚い（すなわち、錠剤コアの１０重量％〜１２重量％またはそれ以上）。
【０１５８】
比較的厚い物質のコーティングを本発明において使用することも可能であり、これは、当該分野において環境液体中に比較的可溶性であると考えられ、これらに限定されないが、例えば、ポリビニルピロリドン、セルロースエーテル、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、腸溶性物質（例えば、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアルコールフタレート、シェラック、ゼイン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートトリマレエートなど）などが挙げられる。
【０１５９】
本発明において、比較的不溶性および比較的可溶性の物質の組み合わせを含むコーティングを使用することも可能である。本発明によると、単純に結果をもたらすために必要なコーティングの厚さは、異なるコーティング厚さで装置を調製し、前記装置中にオリフィスを含まない前記装置において溶解試験を行い、所望の制御放出の期間中、装置から活性剤の放出を許容しないコーティング厚さを選択することにより、当業者により決定できる。
【０１６０】
例えば、一具体例において、不浸透性コーティングは、エチルセルロースを含む。もう一つ別の具体例において、不浸透性コーティングは、約９０〜約９６．５％の水素化植物油、約３〜約５％のポリビニルピロリドン、および約０．５〜約５％のステアリン酸マグネシウムまたは他の類似の滑剤を含む。
不浸透性コーティングは、あらかじめ形成された錠剤コア上に注ぐかまたはスプレーして、溶液、または懸濁液においてポリマーからフィルム形成により形成することができる。好ましくは、このプロセスは、回転パンコーター中または流動床コーター中、所望のコーティング厚さが達成するまで、コーティングを錠剤コア上にスプレーすることにより行われる。別法として、錠剤コアをディップコーティングまたはメルトコーティングすることができる。これは、ワックスおよび油に関して特に有用である。もう一つ別の具体例において、コアを圧縮コーティングすることができる。言い換えれば、適当な不浸透性コーティング物質をあらかじめ形成された錠剤コア上にプレスすることができる。
【０１６１】
もう一つ別の具体例において、不浸透性コーティングのコアに対する接着性を向上させるために、不浸透性コーティングを適用する前に、接着性コート、例えば、シェラックまたはポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）がコアに適用される。
次に、オリフィスをコーティングされた装置中に調製する。本発明の目的に関して、「オリフィス」なる用語は孔、通路、出口、開口部などと同義である。オリフィスは当該分野において公知の任意の技術を用いて形成することができる。例えば、オリフィスは、針または他の形態の穿孔装置、例えば機械的ドリルまたはレーザーを用いて作成され、錠剤コアの不浸透性層の部分を除去する。
【０１６２】
あるいは、不浸透性層が、あらかじめ形成されたコアのパッチを覆うことを防止し、これによりオリフィスを提供することができる。これは、化学的保護または修飾されたコーティング法を用いて達成することができる。圧縮コーティングが用いられるならば、不浸透性層がその上に圧着されているので、コアが自動的にその表面の部分を露出させるように、腸溶性または不斉コアを用いることができる。あるいは、圧縮の地点で不浸透性層を貫通するために、特に設計されたパンチチップを圧縮装置中に組み入れることができる。
【０１６３】
オリフィスが不浸透性層全体を貫通して伸び、装置が所望の使用環境中におかれた場合、コアが環境液体に直ちにさらされるようにするのが好ましい。
オリフィスは、密封された装置中、活性剤が前記装置から所望の速度で放出されるように形成される。所望の放出速度は、装置の直径に対して適切な直径のオリフィスを提供し、活性剤および使用される賦形剤（もしあるならば）の性質などのパラメータを考慮することにより達成される。このような性質には、溶解度、マトリックス形成などが含まれる。好ましくは、オリフィスは環境液体（例えば、胃液）が侵入して、活性剤が所定の放出速度で装置から放出されるような寸法である。
【０１６４】
本発明の装置は、任意のあらかじめ選択された形状のもの、例えば、両凸型、半球またはほぼ半球、楕円、長方形、丸、円筒、三角などであってよい。しかしながら、装置が両凸、半球、またはほぼ半球であるのが現在好ましい。「ほぼ半球」とは、装置の一面が実質的に平坦、浅い凸型、または浅い凹型であり、反対の面が深い凸型であることを意味する（すなわち、深い凸型表面は浅い凸型、浅い凹型、または実質的に平坦な面よりも大きな半径を有する）。半球またはほぼ半球型装置のコーティングに関する複雑さのために、装置が両凸型であるのが現在最も好ましい。
【０１６５】
オリフィスは、丸、三角、四角、楕円、不規則形などをはじめとする任意の形状であり得る。しかしながら、再現性の目的で、オリフィスは丸であるのが好ましい。同様に、オリフィスは装置のコーティングされた表面上の任意の地点に位置することができるが、オリフィスが中心に位置する場合に再現性が実質的に改善されることが判明している。例えば、再現性は、オリフィスが中心を異にするか、または錠剤の側面に位置するよりも、本発明の両凸錠剤が同心的に位置するオリフィスを含む場合に改善されることが判明している。
【０１６６】
本発明の他の具体例において、活性剤を放出するために、１以上のオリフィスを装置中に提供することができる。オリフィスは、錠剤の同じ面上に位置しても良いし、あるいは異なる面のそれぞれに位置してもよい。
オリフィスは、通常、装置の直径の約１０〜約６０％に相当する直径を有する。好ましくは、オリフィスは装置の直径の約３０％である直径を有する。一方、装置には多くのオリフィスが提供され、その直径の合計は、許容される放出速度を提供するために決定された１つのオリフィスとほぼ同じ直径である。もちろん、オリフィスの直径は活性剤および所望の放出速度に一部依存する。オリフィスが円形でない場合、オリフィスは装置の対応する表面の１〜約４０％に相当し、好ましくは約１０％である。
【０１６７】
本発明の装置は、好ましくは、経口錠剤であるが、口腔、子宮頚、直腸、子宮内、鼻、人工分泌線、インプラント用途などに適合させることができる。装置がインプラントである場合、不浸透性コーティングは生理学的に不活性であるか、または生分解性の何れかであることが好ましい。装置は、活性剤を、流水、水槽、畑、工場、貯蔵所、実験室施設、温室、輸送手段、海軍手段、獣医学的用途、化学反応および他の使用環境中に活性剤を送達するためのサイズ、形状、構造に適合される。
【０１６８】
装置中に存在する薬剤の量は、環境液体またはその誘導化された可溶性形態のいずれかで、一般に制限なく、使用環境中に放出されると所望の効果をもたらすために有効であるためことが必要とされる薬剤の量と等しいかまたはそれより多い量である。本発明は様々な用途を意図するので、装置中に含まれる薬剤の量に関して上限はない。下限は、生成物の放出期間および生成物の活性に依存する。
【０１６９】
経口的に摂取される両凸型錠剤の場合、錠剤が胃内の胃液にさらされると、オリフィスを通過して、錠剤コアの露出した部分と接触する胃液により、薬剤および任意の賦形剤は溶解する。オリフィスを通る医薬の放出速度は、医薬および賦形剤が引き続き浸食される際に一定のままである。これは一つには、医薬および賦形剤の露出した表面がオリフィスから離れて移動し、同時に露出されたコアの表面積が増大することによる。
【０１７０】
本発明のある具体例において、１以上の放出修飾剤を錠剤コア中に含めることが有利であり、これは装置から使用環境中への活性剤の放出に関与する。
例えば、界面活性剤または発泡基剤を含めることは、表面張力効果を克服するためなど、場合によっては有益である。浸透圧剤として知られる他の放出修飾剤は、外部液体に対して浸透圧勾配を提供することにより、浸透圧的に活性剤を装置から送達する。このような薬剤は、活性剤が使用環境中にわずかしか溶けない場合に特に有用である。さらに他の放出修飾剤は、不浸透性コーティングの破壊を引き起こすことなく環境液体の侵入を促進するために充分な量で提供される膨潤剤である。あるいは、放出修飾剤は、装置からの活性剤の放出を減速させるために使用できる。かかる薬剤の例としては、疎水性物質および不溶性ポリマーが挙げられる。本発明と合わせて使用できる他の放出修飾剤には、イオン交換樹脂が含まれる。
【０１７１】
本発明において放出修飾剤として有用な界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、非イオン性、または両性であり得る。かかる界面活性剤または放出修飾剤の例としては、これらに限定されないが、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル、ポリソルベート、プルロニック、ラウリル酸カリウムなどが挙げられる。
本発明において放出修飾剤として有用な発泡基剤は、これらに限定されないが、グリシン炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素カルシウムなどを包含する。
【０１７２】
本発明において放出修飾剤として有用な浸透圧剤としては、これらに限定されないが、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、乳酸カルシウム、硫酸ナトリウム、ラクトース、グルコース、シュークロース、マンニトール、尿素、および当該分野において公知の多くの他の有機および無機化合物などが挙げられる。
本発明における使用に好適な膨潤剤の例には、合成ゴムが含まれ、これはさらに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、および天然ゴム、例えば、キサンタンガム、ローカストビーンガム、アカシア、トラガカント、グアーガム、カラギーナン、およびプロピレングリコールアルギネートなどを包含するが、これに限定されない。
【０１７３】
本発明において放出修飾剤として有用な好適な疎水性物質の例には、植物油が含まれ、これは、水素化綿実油、水素化ヒマシ油などを包含するが、これらに限定されない。不溶性ポリマーの一例は、エチルセルロースなどを包含する。
本発明において有用な他の放出修飾剤は、コアに可溶性または不溶性ポリマー主鎖を提供する。このような薬剤は、コアの圧縮成型中に形成されるコアの密度が等しくない面積を減少させる。
【０１７４】
本発明における使用に好適な可溶性ポリマーであって、コア中に組み入れることができるポリマーは、圧縮されると融解し、冷却すると融合して、ほぼ均質な断面密度を提供するもの、例えば、約６〜約２００００の分子量を有するポリエチレングリコールなどを包含する。他の水溶性ポリマーは、オリフィスから侵入する環境液体の前面と接触して同じ効果をもたらすために充分粘性であり、例えば、高分子量ポリビニルピロリドン（すなわち、ＧＡＦ  Ｃｏｒｏｒａｔｉｏｎから商業的に入手可能で、約３６００００の分子量を有するＫ９０等級）である。
【０１７５】
本発明のもう一つ別の具体例において、装置は多層であり、好ましくは二層または三層である。これは、例えば、負荷量の活性成分を提供するか、または２以上の異なる薬剤を放出するために望ましい。
本発明により、医薬組成物、または他の活性剤のゼロ次放出を得ることが可能である。すなわち、錠剤コアの浸食によりインビトロで単位時間あたり一定量の医薬が放出される。
一方、装置は、活性剤の放出速度が時間とともに変化するように設計することができ、これは、持続性放出装置を用いて通常可能でない時間治療効果を達成するために用いることができる。これは、オリフィスのサイズおよび位置などの放出速度を支配する本発明の他のパラメータ以外のものである。
【０１７６】
先行技術を考慮すると、本発明のこのようなカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、溶媒和物、またはその無水形態を含有する安定な医薬粗組成物または制御放出または修飾投与形態であって、薬物動力学的性能（すなわち、様々な経路の投与後の血漿薬剤濃度の時間依存的変化および体内の薬剤の合計量の時間依存的変化に関連する）を薬力学的要件（すなわち、薬剤の生化学的および生理学的効果およびその作用機序に関連する）と合致させることにより治療を最適化するための、１日１回投与、遅延放出またはパルス放出のためのものを開発することが可能である。
【０１７７】
本明細書において既に記載したように、ピーク血漿レベルが最大の危険時に提供されたならば、治療はより効果的であることが期待される。このような状況において、夜（就寝時）に摂取され、真夜中から午前３時の期間、および早朝昇圧をカバーするために薬剤を二段階で送達するカルベジロールベースの投与形態は、１日１回の投与計画を維持しつつ、最適の治療を提供する筈である。
【０１７８】
従って、本発明の特定の具体例において、本発明のこのような単位、投与形態、医薬組成物または制御放出型処方は、医薬が「パルス」で、時間的な隔たりがあり、最初の「ピーク」またはＴｍａｘが投与の１〜４時間以内に起こり、好ましくは最初の「ピーク」またはＴｍａｘが投与の１〜２時間で起こるか、または好ましくは最初の「ピーク」またはＴｍａｘが投与の２〜４時間以内に起こり、第二の「ピーク」またはＴｍａｘが５〜１０時間後に起こるか、または好ましくは第二の「ピーク」またはＴｍａｘが５〜８時間後に起こるように放出されるように処方または調製される。
【０１７９】
特に、経口投与後の本発明のこのような医薬組成物または制御放出型処方は、摂取の１〜４時間以内の第一のＴｍａｘパルスおよび血漿濃度ピークレベルならびに摂取後５〜１０時間以内に第二のＴｍａｘパルスおよび血漿濃度ピークを示す、独自の二段階薬物動力学／薬力学的血漿特性により示される。もう一つ別の具体例において、経口投与後の本発明のこのような医薬組成物または制御放出型処方は、摂取の２〜４時間以内に第一のＴｍａｘパルスおよび血漿濃度ピークレベルならびに摂取後５〜８時間以内に第二のＴｍａｘパルスおよび血漿濃度ピークレベルを示す、独自の二段階薬物動力学／薬力学的血漿特性により表される。
【０１８０】
特定の具体例において、本発明の医薬組成物または制御放出型処方に関連する前記経口投薬または投与は、好ましくは夜に行われる。
第一の「パルス」またはＴｍａｘからの放出が徐々に起こり、したがってその後の吸収が段階的であり、これにより血圧の急速な効果が回避される。これは、起立性低血圧に関連する悪影響を最小限に抑える。
【０１８１】
このような特性は、連続的に操作する方法の組み合わせを利用する、異なる放出を有する錠剤として医薬を処方することにより得ることができる。例えば、錠剤が別の層として処方され、各層が、胃腸ｐＨ、または時間などのファクターにより影響を受ける放出特性をもたらし、異なる吸収特性を提供する。同じ効果は、異なる放出修飾成分でコーティングされたペレットに処方することにより明らかになり、かかるペレットはカプセル投与形態中に含まれる。
【０１８２】
前記議論を考慮すると、本発明は、これに限定されないが、対応する医薬組成物、異なる制御放出処方を含み、それぞれ次の成分、例えば、カルベジロール遊離塩基、カルベジロール塩、無水形態またはその溶媒和物からなるか、またはこれから形成され、これに限定されないが、様々な成分（すなわち、本明細書に記載される、従来公知のアジュバント、担体、希釈剤、賦形剤、薬剤、可塑剤、ポリマーなど）を包含し、本明細書に記載するような異なる投与形態（すなわち、これらに限定されないが、錠剤、カプセルなどを包含する）であるか、または異なる投与形態に形成されるものを含む、以下に記載する具体例に関連し、これにより例示される。
【０１８３】
具体例
前記事項を考慮すると、本発明の第一の一般例は、これらに限定されないが、制御放出型処方または送達装置を含み、これは：
カルベジロール遊離塩基、塩、溶媒和物またはその無水形態；
放出修飾剤；および
コアを覆う外側コーティングを含み；
ここにおいて、外側コーティングまたは外側コーティングの厚さは：
使用環境中に存在する液体の侵入に対して実質的に不浸透性であるように、またカルベジロール遊離塩基、塩、溶媒和物またはその無水物形態の、所定の投薬間隔の間の放出に対して実質的に不浸透性であるために；および
所定の投薬間隔後にカルベジロール遊離塩基、塩、溶媒和物、またはその無水形態が制御放出されるために適用され；
ここにおいて、外側コーティングまたは外側コーティングの厚さは、制御送達装置の少なくとも１つの表面部分において、外側コーティングまたは外側コーティングの厚みを実質的に貫通して伸びるが、コアを貫通せず、使用環境からコアまで連絡して、カルベジロール遊離塩基、塩、溶媒和物、またはその無水形態の使用環境中への放出を可能にする少なくとも１つのオリフィスを含み；
ここにおいて、制御放出型送達装置の少なくとも１つの面における少なくとも１つのオリフィスは、カルベジロール遊離塩基、塩、溶媒和物またはその無水形態の、溶解、拡散または浸食による少なくとも１つのオリフィスからの流出に依存する、実質的に依存的速度制限放出因子を有し；
ここにおいて、放出修飾剤は、カルベジロール遊離塩基、その塩、溶媒和物または無水形態の放出を、カルベジロール遊離塩基、その塩、溶媒和物または無水形態の使用環境中の溶解度または有効溶解度に依存して向上または阻害する。
【０１８４】
本発明のさらにもう一つの、つまり第二の一般例は、制御放出型送達処方に関し、これは：
カルベジロール遊離塩基、その塩、溶媒和物または無水形態を含有するコア；
放出修飾剤；および
コアを覆う外側コーティング層を含み；
前記外側コーティング層は：
胃腸液の侵入に対して実質的に不浸透性であり、所定の投薬間隔の間、カルベジロール遊離塩基、その塩、溶媒和物または無水形態の放出に対して実質的に不浸透性である；
所定の投薬間隔後に、カルベジロール遊離塩基、その塩、溶媒和物または無水形態の制御放出のために適用され；
ここにおいて、外側コーティング層は、投薬間隔の間に、カルベジロール遊離塩基または対応するカルベジロール塩、無水形態またはその溶媒和物を放出するための少なくとも１つのオリフィスを含み；
ここにおいて、オリフィスは、コーティングを実質的に貫通するが、コアを貫通せず；
ここにおいて、放出速度制限段階は、実質的に、カルベジロール遊離塩基または対応するカルベジロール塩、無水形態またはその溶媒和物が、カルベジロール遊離塩基または対応するカルベジロール塩、無水物またはその溶媒和物の溶液または懸濁液中への溶解、拡散または浸食により少なくとも１つのオリフィスから流出することに依存し；
ここにおいて、放出修飾剤は、胃腸液中の溶解度または有効溶解度に依存して、カルベジロール遊離塩基または対応するカルベジロール塩、無水形態またはその溶媒和物の放出を促進または阻害する。
【０１８５】
さらにべつの、つまり第三の態様において、本発明は制御放出型処方に関し、これは：
溶解度向上カルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を含み；
ここにおいて、経口投与後の制御放出型処方は、摂取後１〜４時間以内の第一血漿濃度ピークレベルおよび第一Ｔｍａｘパルスおよび摂取後５〜１０時間以内の第二の血漿濃度ピークレベルおよび第二Ｔｍａｘパルスを有する二段階血漿特性を示す。本発明の一具体例において、第一Ｔｍａｘパルスは摂取の２〜４時間以内に起こり、第二のＴｍａｘパルスは摂取後５〜８時間以内に起こり得る。
【０１８６】
本発明および前記の一般的または異なる特定の具体例は、経口投与形態の処方に関する。本発明の経口投与形態は、これらに限定されないが、経口錠剤投与形態を包含する。特に、このような経口錠剤投与形態は、単層または単一の通常のコア錠剤または二層錠剤投与形態であってよい。
さらに、本発明および本明細書に記載される対応する具体例によると、実質的に二段階の特性は、本明細書に記載された、少なくとも１つの薬剤放出速度制御開口部を錠剤の少なくとも１つの面に有する錠剤により示され、このような錠剤は、これらに限定されないが、次の例を包含する：
（１）制御または遅延放出形態中に活性剤を含有する錠剤コアであって、これに限定されないが、時間またはｐＨ依存性フィルムコートまたは他の医薬的に許容される賦形剤でオーバーコーティングされていてもよいもの；または
（２）（ａ）活性医薬成分、すなわち、カルベジロール塩、溶媒和物、または無水形態の急速な放出を示す急速放出または即時放出層であって、これらに限定されないが、組成物または処方の投与後１〜３時間の間に第一ピーク血漿濃度を提供する即時放出コア層などの圧縮可能な顆粒形態からなるもの；
（ｂ）活性医薬成分、すなわち、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、溶媒和物、またはその無水形態の制御または遅延放出速度を示す修飾放出または遅延制御放出層であって、これらに限定されないが、組成物または処方の投与後５〜１０時間の間に第二のピーク血漿濃度を提供するためのカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、溶媒和物、またはその無水形態の放出速度を示す修飾放出層中に、前記活性医薬成分の放出速度に関与するかまたは決定するポリマー物質または成分を含有するものを含むこのような修飾放出層を形成するための圧縮可能な顆粒を含むもの；
を組み入れた二層錠剤を含む錠剤コアであって；
ここにおいて、第一ピーク血漿濃度レベルおよび第二血漿ピーク濃度レベルは、少なくとも約１：１から少なくとも約１：４の平均比である。
【０１８７】
さらにもう一つの、つまり第四の具体例において、本発明は、次の成分：
（ａ）カルベジロール遊離塩基；および（ｂ）溶解度が向上されたカルベジロール塩、溶媒和物または無水形態；または
（ａ）カルベジロール遊離塩基；または（ｂ）溶解度が向上されたカルベジロール塩、溶媒和物または無水形態；
の少なくとも１つを含む制御放出型処方に関し；
ここにおいて、経口投与後の制御放出型処方は、摂取の１〜４時間以内に第一血漿濃度ピークレベルおよび第一Ｔｍａｘパルスならびに摂取後５〜８時間以内に第二血漿濃度ピークレベルおよび第二Ｔｍａｘパルスを示す、二相血漿特性を示す。
【０１８８】
さらにもう一つの、つまり第五の具体例において、次の成分：
（ａ）カルベジロール遊離塩基形態、および（ｂ）溶解度が向上されたカルベジロール塩、溶媒和物または無水形態；
（ａ）カルベジロール由梨塩基形態、または（ｂ）溶解度が向上されたカルベジロール塩、溶媒和物または無水形態
の少なくとも１つを含む本発明は制御放出型処方に関し；
ここにおいて、制御放出型処方は、経口錠剤投与形態であり、ここにおいて、経口錠剤投与形態の各面は、開口部を含まないかまたはカルベジロール形態の放出の速度を制御するための様々な直径を有する多数の開口部を含み；
ここにおいて、経口投与後の制御放出型処方は、摂取の１〜４時間以内に第一の薬物動力学的血漿濃度ピークレベルおよび第一Ｔｍａｘパルスならびに摂取後５〜８時間以内に第二の血漿濃度ピークレベルおよび第二のＴｍａｘパルスを示す。
【０１８９】
本発明および前記の第一ないし第五の具体例によると、経口錠剤投与形態は、コーティングされた表面層およびマトリックスコアベース層からなる。処方は、溶解により、コーティングされた表面層面における開口部のサイズにより制御されるカルベジロール遊離塩基形態または溶解度が向上されたカルベジロール塩、溶媒和物または無水形態の第一制御放出と、マトリックスベースの錠剤からのカルベジロール遊離塩基形態または溶解度が向上されたカルベジロール塩、溶媒和物または無水形態の第二の制御放出に基づいた血漿ピーク濃度放出特性を示す。
【０１９０】
さらにもう一つ、つまり第六の具体例において、本発明は制御放出型処方であって：
溶解度が向上されたカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を含むものに関し；
ここにおいて、制御放出型処方は、コーティングされた表面層およびマトリックスコアベール層からなる経口錠剤投与形態であり、ここにおいて、経口錠剤投与形態の各表面は開口部を有さないか、またはカルベジロール形態の放出の速度を制御するための様々な直径を有する多くの開口部を有し；
ここにおいて、制御放出型処方は、溶解に際して、コーティングされた表面層面における開口部のサイズにより制御されるカルベジロール形態の第一制御放出と、マトリックスベース錠剤からのカルベジロール形態の第二の制御放出に基づいた血漿ピーク濃度放出特性を示し；
ここにおいて、経口投与後の制御放出型処方は、摂取の１〜４時間以内に第一の薬物動力学的血漿濃度ピークおよび第一のＴｍａｘパルスならびに摂取後５〜８時間以内に第二の血漿濃度ピークレベルおよび第二のＴｍａｘパルスを示す二相血漿ピーク濃度特性を示す。
【０１９１】
本発明および前記の第一ないし第六の具体例によると、本発明の経口錠剤投与形態は、多重封入錠剤（ｏｖｅｒ−ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ  ｔａｂｌｅｔ）であってよい。経口錠剤投与形態は、ｐＨ感受性または薬剤放出速度制御ポリマーでオーバーコーティングすることができる。このようなポリマーは、これらに限定されないが、修飾放出層コーティングまたはオーバーコーティング物質中に含めることができる。コーティングされた表面層は腸溶コートでコーティングすることができる。経口錠剤投与形態中の解雇部の数は、これに限定されないが、好ましくは各経口投与形態の各表面に１つである。開口部は、少なくとも約０ｍｍから少なくとも約７．０ｍｍの開口部またはオリフィス直径サイズ範囲で規定することができる。例えば、本発明のコーティングされた錠剤は、直径６ｍｍの開口部またはオリフィスを有することができる。このような経口錠剤投与形態は、独立した連続層と錠剤マトリックスベース層として処方することもでき、ここにおいて、マトリックスコアベース層は親水性マトリクスコアである。コーティングされた表面層は、フィルムコートでコーティングすることもできる。経口錠剤投与形態は、独立した連続層として処方することができ、ここにおいて、各層は異なる放出修飾成分または胃腸環境、ｐＨまたは時間に基づく特性を有する。
【０１９２】
さらにもう一つの、つまり第七の具体例において、、次の成分：
（ａ）カルベジロール遊離塩基、および（ｂ）溶解度が向上されたカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態；または
（ａ）カルベジロール遊離塩基；または（ｂ）溶解度が向上されたカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態
の少なくとも１つを含む制御放出型処方にも関し；
ここにおいて、制御放出型処方は、溶解により、コーティングされた表面層とマトリックスベース層から形成された錠剤投与形態中に穿孔された多数の開口部および／または開口部の深さ又は開口部サイズにより制御されるカルベジロール塩の制御放出に基づいた血漿ピーク濃度放出特性を示す経口錠剤投与形態であり；
ここにおいて、経口投与後の制御放出処方は、摂取の１〜４時間以内に第一の薬物動力学的血漿濃度ピークレベルおよび第一のＴｍａｘパルスならびに摂取後５〜８時間以内に第二の血漿濃度ピークレベルおよび第二のＴｍａｘパルスを示す二相血漿ピーク濃度特性を示す。
【０１９３】
本発明および前記の第一ないし第七の具体例によると、経口錠剤投与形態中の開口部の数は、好ましくは２であり、各経口投与形態の各表面に１個である。さらに、このような開口部は、開口部直径範囲が約０．０ｍｍから約７．０ｍｍである開口部サイズを有する。さらに、本発明の経口錠剤投与形態は、独立した連続層と錠剤マトリックスコアベース層として処方することができ、ここにおいて、マトリックスコアベース層は、これに限定されないが、親水性マトリックスコアであってよい。本発明の経口錠剤投与形態は、腸溶性コートでコーティングされた表面層を有し、ここにおいて、腸溶性コートは、これに限定されないが、フィルムコートであってよい。本発明の経口錠剤投与形態は、ｐＨ感受性ポリマーでオーバーコーティングすることもできる。経口錠剤投与形態は、独立した連続層として処方することができ、ここにおいて、各層は、胃腸環境、ｐＨまたは時間に基づいて異なる放出修飾成分特性を有する。本発明の経口錠剤投与形態は、ｐＨ感受性ポリマーでオーバーコーティングすることもできる。
【０１９４】
さらにも一つ別の、つまり第八の具体例において、本発明は、制御放出型処方であって、次の成分：
（ａ）カルベジロール遊離塩基、または（ｂ）溶解度が向上されたカルベジロール塩、溶媒和物または無水形態、または
（ａ）カルベジロール遊離塩基、または（ｂ）溶解度が向上されたカルベジロール塩、溶媒和物または無水形態
の少なくとも１つを含む処方にも関し；
ここにおいて、制御放出型処方は二層錠剤投与形態であり；
ここにおいて、経口投与後の制御放出型処方は、１〜３時間以内に第一Ｔｍａｘパルスを有する一層からのカルベジロール形態の第一の制御放出および第一のＴｍａｘパルス後３〜５時間に第二のＴｍａｘパルスを有する第二の層からのカルベジロール形態の第二の制御放出により行われる二段階薬物動力学的血漿ピーク濃度放出を示す。
【０１９５】
本発明および前記の第一ないし第八の具体例によると、本発明の二層錠剤投与形態は、２つの独立した連続層として処方することができ、一層は錠剤コアマトリックスと定義される。２つの独立した連続層は、胃腸環境、ｐＨまたは時間に基づく異なる放出修飾成分または特性により特徴づけることができる。本発明の特定の具体例は、２つの独立した連続相が、即時放出層および修飾放出層からなることを規定している。即時放出層は、カルベジロール遊離塩基形態から形成され、ここにおいて、カルベジロール遊離塩基形態は、カルベジロール遊離塩基から形成される即時放出顆粒から形成される。修飾放出層は、カルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態から形成される。さらに、このような二層錠剤投与形態はｐＨ感受性ポリマーでオーバーコーティングすることができる。
【０１９６】
さらにもう一つの、つまり第九の具体例において、本発明は、制御放出型処方であって、次の成分：
（ａ）カルベジロール遊離塩基；および（ｂ）溶解度が向上されたカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態；または
（ａ）カルベジロール遊離塩基；または（ｂ）溶解度が向上されたカルベジロール塩、溶媒和物または無水形態
の少なくとも１つを含む処方にも関し、
ここにおいて、制御放出型処方は、即時放出層および修飾放出層からなる二層錠剤投与形態であり；
ここにおいて、経口投与後の制御放出型処方は、１〜３時間以内に第一のＴｍａｘパルスを有する一層からのカルベジロール形態の第一の制御放出および第一のＴｍａｘパルス後３〜５時間の第二のＴｍａｘパルスを有する第二層からのカルベジロール形態の第二の制御放出により行われる二段階薬物動力学的血漿ピーク濃度放出を示す。
【０１９７】
本発明および前記具体例によると、本発明の経口錠剤投与形態は、これに限定されないが、代替単位を含み、ここにおいて、活性剤放出は、これを通ってかかる薬剤が制御された速度で放出される開口部を有するかまたは有さない、時間またはｐＨに依存したコートにより抑制または遅延される。このような経口錠剤投与形態におけるコート組成物は、これに限定されないが、前記コート組成物が所望のｐＨで浸食または溶解するように、または摂取後所定の時間後に、薬剤が「後で」放出されて、必要とされる「早朝」血漿レベルを提供するか、または全投与間隔をカバーするためにレベルを持続させるように変化し得る。例えば、本発明は、これに限定されないが、本明細書において記載されるｐＨ感受性ポリマーを含有する多重封入錠剤を包含し得る。
【０１９８】
治療方法
本発明に従って調製された化合物または医薬組成物は、温血動物、例えば、ヒトを包含する哺乳動物を治療するために用いることができる。
本発明は、高血圧、鬱血性心不全または狭心症を治療する方法であって、これを必要とする対象に、有効量の、本明細書において記載されたカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、無水形態、またはその溶媒和物、医薬組成物、または制御放出型処方を投与することを含む方法に関する。
【０１９９】
例えば、本発明はさらに、高血圧、鬱血性心不全および狭心症を治療する方法であって、これを必要とする対象に、有効量の、カルベジロールリン酸塩（これらに限定されないが、新規結晶または他の固体形態を含む）、無水形態、またはその溶媒和物、医薬組成物または制御放出型処方（すなわち、このような塩またはカルベジロールリン酸塩の溶媒和物を含有するもの）などを投与することを含む方法に関する。特定の具体例において、本発明は、高血圧を治療する方法であって、これを必要とする対象に、有効量のカルベジロールリン酸塩（これらに限定されないが、新規結晶性または他の固体形態を含むもの）、無水形態、またはその溶媒和物医薬組成物または制御放出型処方（すなわち、このような塩またはカルベジロールリン酸塩の溶媒和物を含有するもの）などを投与することを含む方法に関する。
【０２００】
本発明はさらに、これを必要とする対象の胃腸管にカルベジロールを送達する方法であって、有効量のカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、無水形態、またはその溶媒和物であって、これに限定されないが、カルベジロール遊離塩基との組み合わせ、対応する医薬組成物または制御放出型処方または本明細書に記載するような投与形態を投与することを含む方法にも関する。
【０２０１】
特定の具体例において、本発明は、カルベジロールを下部腸管に送達する方法であって、有効量のカルベジロール塩、無水形態、またはその溶媒和物であって、これに限定されないが、カルベジロール遊離塩基との組み合わせ、対応する医薬組成物または制御放出型処方または本明細書に記載するような投与形態であるものを投与することを含む方法に関する。
実施例および本出願全体にわたって記載するような通常の投与方法が本発明の治療または送達方法におけるこのような使用に好適である。
【０２０２】
治療および併用治療法
本発明に従って調製される化合物または医薬組成物を、温血動物、例えば、ヒトを包含する哺乳動物を治療するために用いることができる。
本発明は、例えば、これらに限定されないが、高血圧、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、または狭心症を包含する心血管疾患を治療する方法であって、これを必要とする対象に、有効量の、前記定義のようなカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、無水形態、またはその溶媒和物、本明細書において記載される医薬組成物、または制御放出型処方を投与することを含む方法に関する。
【０２０３】
例えば、本発明はさらに、高血圧、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症および狭心症を治療する方法であって、これを必要とする対象に、有効量のカルベジロールリン酸塩（これらに限定されないが、新規結晶または他の固体形態を含むもの）、無水形態、またはその溶媒和物、医薬組成物または制御放出型処方（すなわち、このような塩またはカルベジロールリン酸塩の溶媒和物を含有するもの）を投与することを含む方法に関する。
【０２０４】
特定の具体例において、本発明は、高血圧を治療する方法であって、これを必要とする対象に、有効量のカルベジロールリン酸塩（新規結晶性または他の固体形態を含むもの）、無水形態、またはその溶媒和物、医薬組成物または制御放出型処方（すなわち、このような塩またはカルベジロールリン酸塩の溶媒和物を含有するもの）などを投与することを含む方法に関する。
【０２０５】
もう一つ別の具体例において、本発明は、アテローム性動脈硬化症を治療する方法であって、これを必要とする対象に、有効量のカルベジロールリン酸塩（新規結晶または他の固体形態を含むもの）、無水形態、またはその溶媒和物、医薬組成物または制御放出型処方（すなわち、このような塩またはカルベジロールリン酸塩の溶媒和物を含有するもの）などを投与することを含む方法に関する。
【０２０６】
本発明はさらに、これを必要とする対象の胃腸管にカルベジロールを送達する方法であって、有効量のカルベジロール塩、無水形態、またはその溶媒和物であって、これに限定されないが、カルベジロール遊離塩基との組み合わせ、対応する医薬組成物または制御放出処方または本明細書に記載されている投与形態を投与することを含む方法に関する。
特定の具体例において、本発明は、カルベジロールを胃腸管に送達する方法であって、有効量のカルベジロール塩、無水形態、またはその溶媒和物であって、これに限定されないが、カルベジロール遊離塩基との組み合わせ、対応する医薬組成物または制御放出処方または本明細書に記載されている投与形態であるものを投与することを含む方法に関する。
【０２０７】
もう一つ別の具体例において、本発明は、本明細書に記載されるような修飾放出組成物、投与形態または処方を経口投与する方法であって、マイクロ粒子がＧＩ管を通過する際吸収されて、延長された血漿レベルを維持するための医薬量の持続および制御放出レベルを提供する、修飾放出組成物、投与形態または処方の各マイクロカプセルからのカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の医薬量の漸進的放出を含む方法に関する。
【０２０８】
本発明はさらに、これを必要とする患者にカルベジロール単位投与形態を投与する方法であって、これを必要とする対象に、有効量の本発明の制御放出処方、投与形態または処方を投与することを含む方法に関し、ここにおいて、カルベジロール投与単位の放出は、下部胃腸管を通過する。
【０２０９】
本発明の任意の投与方法によると、本明細書において用いられる「治療的に有効な量」なる用語は、一般に、言及する特定の医薬の非毒性であるが、所望の治療効果をもたらすために充分な量をその意味に含む。必要とされる正確な量は、患者の総体的な健康状態、患者の年齢などの要因に応じて対象によって異なる。
【０２１０】
さらに、本発明は、これを必要とする対象に対して心血管障害を治療するための併用療法であって、本明細書において記載される化合物または制御放出組成物、投与形態または処方を、これに限定されないが、カルシウムチャンネルブロッカー、ベータブロッカー、利尿剤、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩレセプター拮抗物質、スタチン剤などからなる群から選択される他の医薬との相乗組み合わせにおいて、または医薬的に許容されるアジュバント、担体、希釈剤、および／または賦形剤を含む方法に関する。
【０２１１】
特に、本発明の化合物または制御放出組成物、投与形態または処方は、単独あるいは互いのまたはこれに限定されないが、高血圧、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、狭心症などを包含する前記心血管障害の治療において有用な他の好適な治療剤との組み合わせにおいて用いることができる。
【０２１２】
本発明の化合物または制御放出型組成物、投与形態または処方との組み合わせにおいて用いられる、好適なカルシウムチャンネルブロッカー剤（ＬタイプおよびＴタイプの両方）の例としては、これらに限定されないが、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピン、ミベフラジルまたは任意の他のカルシウムチャンネルブロッカーなどが挙げられる。
【０２１３】
本発明の化合物または制御放出型組成物、投与形態または処方との組み合わせにおいて用いられる好適なベータブロッカーとしては、これらに限定されないが、アテノロール、メトプロロールなどが挙げられる。
本発明の化合物または制御放出型組成物、投与形態または処方との組み合わせにおいて用いられる好適なスタチン剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤としては、これらに限定されないが、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチンまたは任意の他の好適なスタチン剤などが挙げられる。
【０２１４】
本発明の化合物または制御放出型組成物、投与形態または処方との組み合わせにおいて用いられる好適なアドレナリンレセプター剤としては、これらに限定されないが、メトプロロール（トプロール−ＸＬ）、メトプロールコハク酸塩、メトプロール酒石酸塩または任意の他の好適なアドレナリンレセプター剤などが挙げられる。
本発明の化合物または制御放出型組成物、投与形態または処方との組み合わせにおいて用いられる好適なＡＣＥ阻害剤としては、これらに限定されないが、アラセプリル、ベナゼゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラゼプリル、シラゾプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラット、フォシノプリル、イミダプリル、リベンザプリル、リシノプリル、モエキシプリル、モノプリル、モベルチプリル、ペントプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、テプロチド、トランドラプリル、ゾフェノプリルまたは任意の他の好適なＡＣＥ阻害剤などが挙げられる。
【０２１５】
本発明の化合物または制御放出型組成物との組み合わせにおいて用いられる好適な利尿剤としては、これらに限定されないが、アセタゾラミド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、ブリンゾラミド、ジクロルフェンアミド、ドルゾルアミド、メタゾラミド、アゾセミド、ブメタニド、エタクリン酸、エトゾリン、フルセミド、ピレタニド、トラセミド、イソソルビド、マンニトール、アミロリド、カンレノエートカリウム、カンレノン、スピロノラクトン、トリアムテレン、アルチアジド、ベメチジド、ベンドロフルアジド、ベンズチアジド、ブチアジド、クロロチアジド、クロルタリドン、クロパミド、シクロペンチアジド、シクロチアジド、エピチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メブチジド、メフルシド、メチルクロチアジド、メチクラン、メトラゾン、ポリチアジド、キネサゾン、テクロチアジド、トリクロルメチアジド、トリパミド、キシパミド、フロセミド、ムソリミン、トリアムトレネン、アミロリド、およびスピロノラクトン、または他の好適な利尿剤などが挙げられる。
【０２１６】
本発明の化合物または制御放出型組成物との組み合わせにおいて用いられる好適なアンギオテンシンＩＩレセプター拮抗物質としては、これらに限定されないが、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタンまたは任意の他のアンギオテンシンＩＩレセプター拮抗物質などが挙げられる。
活性剤または治療剤または化合物、例えば、前記のものは、本開示および／または当業者に公知のプロセスまたは方法のいずれかにより示唆されるプロセスまたは方法に従って調製することができる。
【０２１７】
活性剤または治療剤は、本発明の化合物または制御放出型組成物、投与形態または処方との組み合わせにおいて用いられる場合、例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）に示されているかまたは他の方法で当業者により決定される投与量で使用または投与することができる。
本明細書との関連で、「同時に」なる用語は、関連する薬剤の同時投与について言及する場合、例えば、薬剤が単一製剤において組み合わせられている具体例における場合のように、正確に同時を意味する。他の具体例において、「同時に」とは、一つの薬剤をもう一つ別の薬剤の後、短時間で摂取することを意味し、ここにおいて、「短時間」とは、医薬がその意図される相乗効果を有する期間を意味する。
【０２１８】
前記事項を考慮して、本発明は併用療法にも関し、これは、本発明の化合物、制御放出組成物、投与形態または処方の他の活性剤または治療剤、例えば前記のものなどとの組み合わせの、同時投与または併用、または連続投与からなり、かかる投与も、当業者により決定される。既に示したように、本発明の活性剤化合物、制御放出組成物、投与形態または処方は、これらに限定されないが、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を包含する。
【０２１９】
加えて、本発明は、本明細書において記載された心血管疾患を治療または予防するための併用療法であって、本発明の化合物、制御放出組成物、投与形態または処方および前記のような別の活性剤または治療剤の相乗的組み合わせまたは混合物から形成される組成物、投与形態または処方からなり、任意に医薬的に許容される担体、希釈剤またはアジュバントを含むものにも関する。このような本発明の前記組み合わせ組成物、投与形態または処方において、活性剤成分のそれぞれは、治療的に有効かつ相乗的投与量中に含まれる。
【０２２０】
さらに別の具体例において、本発明はさらに、心血管疾患、例えば本明細書において記載される疾患を治療するための併用療法であって：
（１）治療的に有効量のカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態；または
対応する制御放出組成物、投与形態またはその処方であって、治療的に有効量のカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を含むもの；および
（２）少なくとも１つのカルシウムチャンネルブロッカー、ベータブロッカー、利尿剤、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩレセプター拮抗物質、スタチン剤などからなる群から選択される治療的に有効量の別の活性剤または治療剤、心血管疾患の治療に好適な任意の他の医薬、またはその組み合わせを含む相乗的組み合わせであって；
さらに医薬的に許容される担体、希釈剤またはアジュバントを含むものを投与することを含む併用療法にも関する。
【０２２１】
実施例および本出願全体にわたって記載される従来の投与法は、任意の併用療法を包含する本発明の様々な形態の治療法または送達法におけるこのような使用に好適である。
以下に記載する実施例は、本発明を例示するものであり、本発明の範囲をなんら限定することを意図するものではない。
【０２２２】
（実施例）
カルベジロール塩、溶媒和物、または無水形態例
カルベジロールリン酸塩例
【０２２３】
実施例１
形態Ｉ  カルベジロールリン酸二水素塩半水和物調製物
適当なリアクターに、アセトンを入れる。アセトン溶液に連続してカルベジロールおよび水を添加する。水を添加すると、スラリーが急速に溶解する。溶液に、水性Ｈ３ＰＯ４を添加する。反応混合物を室温で撹拌し、カルベジロールリン酸二水素塩シードを一度に添加する。形成された固体沈殿を撹拌し、次いで濾過し、集められたケーキを水性アセトンで洗浄する。ケーキを真空下で乾燥して一定重量にする。ケーキを秤量し、ポリエチレン容器中で貯蔵する。
【０２２４】
実施例２
形態ＩＩ  カルベジロールリン酸二水素塩二水和物調製物
形態Ｉをアセトン／水混合物中、１０℃〜３０℃の間で数日間スラリー化させる。
【０２２５】
実施例３
形態ＩＩＩ  カルベジロールリン酸二水素塩メタノール溶媒和物調製物
形態Ｉをメタノール中、１０℃〜３０℃の間で数日間スラリー化させる。
【０２２６】
実施例４
形態ＩＶ  カルベジロールリン酸二水素塩二水和物調製物
カルベジロールリン酸二水素塩をアセトン／水混合物中に溶解させる。蒸留によりアセトンを除去する。アセトンを除去する間に固体が結晶化し、これを濾過し、乾燥させる。
【０２２７】
実施例５
形態Ｖ  カルベジロールリン酸二水素塩調製物
カルベジロールリン酸二水素塩半水和物（形態Ｉ）を水中で懸濁させ、懸濁液を室温でメカニカルシェーカー上に置いた。４８時間振盪後、固体を懸濁液から濾過により分離し、次いでデシケーター中、真空下で数日間乾燥する。
【０２２８】
実施例６
形態ＶＩ  カルベジロールリン酸水素塩調製物
適当なリアクターにアセトンを入れる。アセトン溶液に連続して、ＳＫ＆Ｆ１０５５１７および水を添加する。水を添加すると、スラリーは急速に溶解する。溶液に、水性Ｈ３ＰＯ４（カルベジロールの１／２モル量で）を添加する。反応混合物を撹拌し、結晶化させる。形成された固体沈殿を撹拌し、冷却し、次いで濾過し、集められたケーキを水性アセトンで洗浄する。
【０２２９】
実施例７
カルベジロールリン酸二水素塩の１３Ｃおよび３１Ｐ固相ＮＭＲデータ分析
カルベジロールリン酸二水素塩のサンプルを固相１３Ｃおよび３１ＰＮＭＲにより分析した（すなわち、固体化合物形態構造を調査する）。
カルベジロールリン酸二水素塩（親ＭＷ＝４０６．５；塩ＭＷ＝５０４．５）は次の構造およびナンバリングスキームを有する：
【０２３０】
【化２】
2007512350.tif 000003
【０２３１】
実験の詳細および１３Ｃおよび３１Ｐ分析
本発明の化合物を分析するために使用する固相１３Ｃ  ＮＭＲ法により、固体物質内の炭素部位の種類の定性的画像が得られる。様々な偏極移行速度および側波帯抑圧のために、ピーク強度は定量的でない（液相１３Ｃ  ＮＭＲの場合と酷似）。
しかしながら、３１Ｐスペクトルは本質的に定量的である。
１３Ｃ分析に関して、約１００ｍｇのサンプルを７ｍｍＯ．Ｄ．マジック角回転ローター中に充填し、５ｋＨｚで回転させた。ＣＰ−ＴＯＳＳパルスシーケンス（側波帯の全抑圧と交差分極）を用いてサンプルの１３Ｃスペクトルを記録した。ＮＱＳ（非第四抑圧）を有するＣＰ−ＴＯＳＳシーケンスを用いて、第四およびメチル炭素のみを含有する修正されたスペクトルが次に得られた。１３Ｃスペクトルは、外面的に固体ヘキサメチルベンゼンのサンプルによりテトラメチルシランを基準とする。
【０２３２】
３１Ｐ固相ＮＭＲについて、約４０ｍｇのサンプルを４ｍｍＯ．Ｄ．ローター中に充填し、１０ｋＨｚで回転させた。ＣＰ−ＭＡＳおよびシングルパルスＭＡＳ３１Ｐパルスシーケンスの両方を１Ｈデカップリングして使用した。３１Ｐデータは、第二固相基準（トリフェニルホスフィンオキシド）により、外面的に８５％リン酸を基準とする。この実験に使用したＢｒｕｋｅｒ  ＡＭＸ２−３６０分光計は、それぞれ９０．５５６、１４５．７８２および３６０．０９７ＭＨｚの１３Ｃ、３１Ｐおよび１Ｈ周波数で作動する。全てのスペクトルは２９８Ｋで得られた。
【０２３３】
結果および考察
カルベジロールリン酸塩の多形体の分析およびキャラクタライゼーションのために、固体状態における化学構造を確認する、高感度の１３Ｃおよび３１Ｐ固相ＮＭＲ同定法を使用した。
カルベジロールリン酸二水素塩の形態は、これらのスペクトルにより規定され、ここにおいて、１３Ｃおよび３１Ｐスペクトルはどちらも明確な差を示す。
【０２３４】
特に、図２６は、カルベジロールリン酸二水素塩の１３Ｃ  ＣＰ−ＴＯＳＳスペクトルを示す。図１における多くの１３Ｃ共鳴の帰属は、化学シフトの帰属、ＮＱＳスペクトルおよび溶液状態１３Ｃ帰属との比較によりなされる。単位セルあたり少なくとも２つの等価でない分子がカルベジロールリン酸塩のこの形態において観察される。
図２７は、カルベジロールリン酸二水素塩の３1Ｐ  ＭＡＳスペクトルを示す。一つのリンシグナルが４．７ｐｐｍで観察され、これはリン酸塩に特徴的である。
【０２３５】
カルベジロール臭化水素酸塩例
実施例８
形態１  カルベジロールＨＢｒ一水和物
適当なリアクターにアセトンを入れる。アセトン溶液に連続してカルベジロール、水および４８％水性ＨＢｒを添加する。水を添加すると、アセトンスラリーが溶液になる。反応混合物を室温で撹拌する。撹拌中に固体が沈殿する。沈殿を濾過し、集められたケーキをアセトンで洗浄する。ケーキを真空下で乾燥して、一定重量にする。ケーキを秤量し、ポリエチレン容器中で貯蔵する。
カルベジロール臭化水素酸塩一水和物の単結晶ｘ線データを以下に示す。
【０２３６】
【表１】
2007512350.tif 000004
【０２３７】
【表２】
2007512350.tif 000005
【０２３８】
【表３】
2007512350.tif 000006
【０２３９】
【表４】
2007512350.tif 000007
【０２４０】
【表５】
2007512350.tif 000008
【０２４１】
【表６】
2007512350.tif 000009
【０２４２】
【表７】
2007512350.tif 000010
【０２４３】
【表８】
2007512350.tif 000011
【０２４４】
【表９】
2007512350.tif 000012
【０２４５】
【表１０】
2007512350.tif 000013
【０２４６】
実施例９
形態２  カルベジロールＨＢｒ（ジオキサン溶媒和物）
形態１をジオキサン中、０〜４０℃の間で２日間スラリー化させる。生成物を濾過し、おだやかに乾燥させる。
【０２４７】
実施例１０
形態３  カルベジロールＨＢｒ（１−ペンタノール溶媒和物）
形態１を１−ペンタノール中、０℃〜４０℃の間で２日間スラリー化させる。生成物を濾過し、穏やかに乾燥させる。
【０２４８】
実施例１１
形態４  カルベジロールＨＢｒ（２−メチル−１−プロパノール溶媒和物）
形態１を２−メチル−１−プロパノール中、０℃〜４０℃の間で２日間スラリー化させる。生成物を濾過し、穏やかに乾燥させる。
【０２４９】
実施例１２
形態５  カルベジロールＨＢｒ（トリフルオロエタノール溶媒和物）
形態１をトリフルオロエタノール中、０℃〜４０℃の間で２日間スラリー化させる。生成物を濾過し、穏やかに乾燥させる。
【０２５０】
実施例１３
形態６  カルベジロールＨＢｒ（２−プロパノール溶媒和物）
形態１を２−プロパノール中、０℃〜４０℃の間で２日間スラリー化させる。生成物を濾過し、穏やかに乾燥させる。
【０２５１】
実施例１４
形態７  カルベジロールＨＢｒ（ｎ−プロパノール溶媒和物＃１）
カルベジロール遊離塩基をｎ−プロパノール／水（９５：５）中に溶解させ、化学量論量の臭化水素酸を添加する。溶液を冷却し、続いて結晶化させる。生成物を濾過し、プロセス溶媒で洗浄し、乾燥する。
【０２５２】
実施例１５
形態８  カルベジロールＨＢｒ（ｎ−プロパノール溶媒和物＃２）
カルベジロールＨＢｒ一水和物（形態１）をｎ−プロパノール中、周囲温度で溶解させる。ｎ−プロパノールをゆっくりと蒸発させて、白色固体を得る。
【０２５３】
実施例１６
形態９  カルベジロールＨＢｒ（無水形態および無溶媒）
カルベジロール遊離塩基を溶媒（ジクロロメタン、イソプロピルアセテート、およびアセトニトリルを使用）中に溶解させ、無水形態ＨＢｒを添加する（酢酸中ＨＢｒまたは気体状ＨＢｒ）。溶液を冷却し、続いて結晶化させる。生成物を濾過し、プロセス溶媒で洗浄し、乾燥させる。
【０２５４】
実施例１７
形態１０  カルベジロールＨＢｒ（エタノール溶媒和物）
カルベジロール遊離塩基をエタノール中に溶解させ、無水形態ＨＢｒを添加する（酢酸中ＨＢｒ）。溶液を冷却し、続いて結晶化を行う。生成物を濾過し、プロセス溶媒で洗浄し、乾燥する。
【０２５５】
実施例１８
カルベジロール一クエン酸塩一水和物調製
１５０ｍＬのガラスビーカー中で、１００グラムの２０％ｗ／ｗクエン酸溶液を調製し、２．２グラムのカルベジロールを添加した。溶液は、１５分撹拌後、若干褐色になり、わずかの固体がビーカーの底に付着するだけであった。ビーカーを次いで蒸発のためにドラフト中に置いた。一夜ドラフト中に置いた後、大きな単結晶がビーカー中に出現した。固体結晶を分離し、デシケーター中、真空下で乾燥した。同様に、家庭用電気掃除機に連結したデシケーター中に置いたペトリ皿（直径１５０ｍｍ）中、カルベジロール／クエン酸溶液（クエン酸５％、１０％または２０％ｗ／ｗを含有）をゆっくりと蒸発させることにより、クエン酸塩の単結晶を得ることができた。
【０２５６】
実施例１９
カルベジロール一クエン酸塩一水和物調製
スターラーバー、温度計、および滴下漏斗を備えた２５０ｍＬの三口フラスコに、アセトン（２０ｍＬ、２．５体積）を添加した。溶液に連続して、カルベジロール（８ｇ、１９．７ミリモル）、および２Ｍクエン酸溶液（４０ｍＬ、５体積）を添加した。クエン酸溶液を添加すると、スラリーは急速に溶解する。ワットマン濾紙を備えたブフナー漏斗を通して溶液を濾過し、スターラーを備えた２５０ｍＬフラスコに溶液を戻す。淡褐色溶液に水（２０ｍＬ、２．５体積）を添加する。発熱は見られない。反応混合物は白濁するが、撹拌すると消失する（濁りを除くためには４０℃までの加熱がおそらく必要である）。混合物を室温で撹拌し、透明と判断されたら、カルベジロール一クエン酸塩一水和物シード（８０ｍｇ）を一度に添加する。ただちに白濁が見られ（固体は１２〜２４時間にわたって析出し始める）。形成された沈殿を２４〜４８時間撹拌し、ワットマン濾紙を備えたブフナー漏斗を通して濾過し、集められたケーキを水で洗浄する（２×１６ｍＬ）。ケーキをオーブン中、家庭用電気掃除機下、５０℃で乾燥して、一定重量にする。ケーキ（７．９５ｇ、６７％）を秤量し、ポリエチレン容器中で貯蔵する。
【０２５７】
実施例２０
カルベジロール一クエン酸塩一水和物調製
適当なリアクターにアセトンを入れる。溶液に連続して、カルベジロール、および水性クエン酸溶液を添加する。クエン酸溶液を添加すると、スラリーが急速に溶解する。溶液に水を添加する。混合物を室温で撹拌し、カルベジロールシードを一度に添加する。形成された沈殿を一定期間撹拌し、濾過し、集められたケーキを水で洗浄する。ケーキを真空下で乾燥して、一定重量にし、ポリエチレン容器中で貯蔵する。
【０２５８】
実施例２１
カルベジロール一クエン酸塩一水和物調製物のキャラクタライゼーション
ＨＰＬＣ検定および１Ｈ−ＮＭＲにより、調製されたカルベジロールクエン酸塩中のカルベジロールおよびクエン酸のモル比は約１：１であることが明らかになった。いくつかの他の技術によるキャラクタライゼーションを以下に記載する。
【０２５９】
走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）
実験に使用したＳＥＭは、Ｈｉｔａｃｈｉ  Ｓ−３５００Ｎであった。５ｋＶの加速電圧を用いてＳＥＭを実行した。サンプルを金スパッタした。
カルベジロール一クエン酸塩は、円盤状の結晶からなり、調製法に応じて様々なサイズである。幅および長さ１ｍｍの大きさの結晶が観察された。
【０２６０】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＭＤＳＣ２９２０（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．）を用いてＤＳＣ測定を行った。約５ｍｇのサンプルをフタなしのアルミニウム鍋中に入れた。サンプルを１０℃／分でスキャンした。発熱が観察され、開始温度は約８２〜８３℃であった。融解熱は６３ｋＪ／モルと計算された。
【０２６１】
フーリエ変換赤外分光分析（ＦＴ−ＩＲ）
約２ｍｇのサンプルを３００ｍｇの乾燥臭化カリウム（ＫＢｒ）で希釈した。混合物を乳鉢および乳棒ですりつぶし、型に移し、３分間、高圧下に置いた。装置はＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ＧＸ  ＦＴＩＲ装置であった。４０回のスキャンを４ｃｍ−１の解像度にて集めた。
カルベジロール一クエン酸塩の典型的なＦＴ−ＩＲスペクトルを図１に示す。１８００〜６００ｃｍ−１領域における特徴的なピークが、およそ１７２７、１７０９、１６３６、１６２５、１６０４、１５８６、１５０８、１４７５、１４５４、１４４３、１３９６、１３４６、１３３２、１３０５、１２５６、１２２１、１１２９、１０９６、１０７７、１０５４、１０２１、１００８、９８４、９３９、９１９、９０２、８２６、７８７、７５５、７４９、７２９、６７６、６６４、６１１ｃｍ−１で見られる。
【０２６２】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ｘ’ＰｅｒｔＰｒｏ回折計を用いてＸＲＰＤパターンを集めた。約３０ｍｇのサンプルを、シリコーンサンプルホルダー上でそっと平坦にし、２°から３５°２θまで０．０２°２θ／ステップ、ステップ時間２．５秒でスキャンした。サンプルを２５ｒｐｍで回転させた。カルベジロール一クエン酸塩の２つの異なるバッチのＸＲＰＤパターンを図２に示す。
【０２６３】
水中溶解度
水および過剰量のカルベジロール塩を含有するガラスバイアルをメカニカルシェーカーで周囲条件で振盪した。アリコートを様々な時点で採取し、０．４５μｍＡｃｒｏｄｉｓｃ  ＧＨＰフィルターを通して濾過した。濾過された溶液のｐＨを測定し、適当な希釈を行った後、カルベジロール濃度のＵＶ−Ｖｉｓ分析を行った。
カルベジロール一クエン酸塩の室温での水中溶解度を測定した。異なる時点での薬剤濃度およびｐＨ値を表１１に示す。カルベジロール一クエン酸塩のこの結晶形は水中で高い溶解度を示した（１時間で１．６３ｍｇ／ｍＬ、４８時間で１．０２ｍｇ／ｍＬ）。
【０２６４】
【表１１】
2007512350.tif 000014
【０２６５】
カルベジロール一クエン酸塩は、１単位塩中に２つのカルボン酸基を有し、これは水中に溶解させた場合に一クエン酸塩について観察される低いｐＨ値（ほぼｐＨ３）に寄与する。これは、ＧＩ管を通過する際に、処方内に低ｐＨミクロ環境を提供することにより、潜在的に改善された処方をもたらす。これは、特に、環境のｐＨがほぼ中性ｐＨであり、薬物の本質的な溶解度が制限される下部ＧＩ管中で溶解を起こしやすい分子レベルでの環境を提供する。固体／液体界面においては溶解度がより高いので、このようなミクロ環境ｐＨは、より高い溶解速度につながり、下部ＧＩ管において薬剤の吸収が改善され、これにより、全体的な吸収が持続し、その結果、血中レベルが長期にわたり、それほど頻繁に投薬しなくてもよい。従って、カルベジロール一クエン酸塩を配合することにより、１日１回のカルベジロール処方が可能である。このような単位は、患者にとってより好都合であり、その結果、投薬計画に関してより高い患者のコンプライアンスが得られ、従って、より良好な治療効果が得られる。
【０２６６】
カルベジロール一クエン酸塩の結晶構造
カルベジロールクエン酸塩の結晶構造を、蒸発により形成された大きな結晶に関する単結晶Ｘ線回折分析により決定した。結果は、塩形態がカルベジロール一クエン酸塩であり、カルベジロールとクエン酸のモル比が１：１であることを示した。驚くべきことに、カルベジロールのヒドロキシルは結晶充填において不規則である。言い換えると、一クエン酸塩はＲ（＋）およびＳ（−）カルベジロールエナンチオマーの両方を１：１のモル比で有し、２つのエナンチオマーが特定の規則性がなくランダムに分散している。
【０２６７】
結晶充填性は、キラル化合物とキラルなカウンターイオン（一クエン酸塩）間で形成される塩については非常に異常である。典型的には、キラルなカウンターイオンは、結晶を形成する場合に化合物の２つの立体異性体を区別する傾向がある。しかしながら、一クエン酸塩の場合は、結晶充填において、クエン酸塩の末端カルボン酸基のカルボニル基がＲ（＋）またはＳ（−）カルベジロール立体異性体のいずれかからのヒドロキシルと等しい水素結合を形成するために充分な空間があるように見える。
【０２６８】
これは、安定性、溶解速度および可能なインビボ吸収および薬理学的効果を複雑にし得るさらに光学活性な形態の生成を回避する。
前記データは、独自の結晶充填性を有するカルベジロール一クエン酸塩一水和物の新規結晶形態であって、高い水溶性を示し、溶解を向上させるための低ｐＨミクロ環境を提供できるものを調製できることを証明する。
【０２６９】
実施例２２
結晶性カルベジロール安息香酸塩調製物
適当なリアクターにアセトンを入れる。溶液に連続してカルベジロール（４．１グラム、０．１モル）、および安息香酸溶液を添加する。安息香酸（１．４グラム、０．０１１モル）溶液を添加すると、全ての物質が溶液中に溶解する。撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（６０ｍｌ）を添加する。形成された沈殿を一定期間撹拌し、濾過し、集められたケーキを水で洗浄する。ケーキを真空下で一定重量まで乾燥し、ポリエチレン容器中で貯蔵する。
【０２７０】
実施例２３
結晶性カルベジロールマンデル酸塩調製物
適当なリアクターにアセトン（３８ｍＬ）を添加する。アセトン溶液に連続して、カルベジロール（１１．０８グラム）および水（８ｍＬ）を添加する。水を添加して、加熱しながらスラリーを完全に溶解させる。溶液に１Ｍメタノール中マンデル酸（１等量、２７．３ｍＬ）を添加する。得られた混合物を１７℃から３５℃の範囲で撹拌し、固体沈殿が１０時間〜２４時間にわたって形成される。後に、混合物を濾過し、ケーキをアセトンと水の混合物（１０：１）（３体積または３３ｍＬ）で洗浄する。ケーキを次いで真空下で一定重量まで乾燥する。最終重量は８．３４ｇ、収率５４．５％である。
【０２７１】
実施例２４
結晶性カルベジロール乳酸塩調製物
適当なリアクターにアセトン（５０ｍＬ）を入れる。アセトン溶液に連続して、カルベジロール（１５．０グラム）および水（７ｍＬ）を添加する。水を添加し、加熱しながらスラリーを完全に溶解させる。溶液に、１Ｎ水性Ｄ，Ｌ−乳酸（１当量、３６．９ｍＬ）を添加する。反応混合物を１７℃から３５℃の範囲で撹拌し、一度に播種する。固体沈殿が１０時間から２４時間にわたって形成される。後に、混合物を濾過し、ケーキをアセトンと水の混合物（１０：１）（２体積または３０ｍＬ）で洗浄する。ケーキを一定重量まで真空下で乾燥する。最終重量は９．１６グラムである。
【０２７２】
実施例２５
結晶性カルベジロール硫酸塩調製物
適当なリアクターにアセトン（３８ｍＬ）を添加する。アセトン溶液に連続して、カルベジロール（１０．２５グラム）および水（６ｍＬ）を添加する。水を添加し、加熱しながらスラリーを完全に溶解させる。溶液に、１Ｎ水性硫酸（１当量、２５．２ｍＬ）を添加する。反応混合物を１７℃から３５℃の間で撹拌し、固体沈殿が１０時間から２４時間にわたって形成される。後に、混合物を濾過し、ケーキをアセトンと水の混合物（２体積または２０．５ｍＬ）で洗浄する。ケーキを次いでアセトンと水の混合物（１０：１）に添加して、２０℃〜３５℃で２４時間から４８時間にわたって熟成させる。スラリーを濾過し、ケーキを一定重量まで真空下で乾燥させる。最終重量は５．４８グラムである。
【０２７３】
実施例２６
結晶性カルベジロールマレイン酸塩調製物
適当なリアクターにアセトン（５６ｍＬ）を添加する。アセトン溶液に連続して、カルベジロール（１５．０グラム）および水（８ｍＬ）を添加する。水を添加し、加熱しながらスラリーを完全に溶解させる。溶液に、１Ｎ水性マレイン酸（１当量、３６．９ｍＬ）を添加する。反応混合物を１７℃から３５℃の間で撹拌する。固体沈殿が１０時間から２４時間にわたって形成される。後に、混合物を濾過し、ケーキをアセトンと水の混合物（１０：１）（３体積または４５．０ｍＬ）で洗浄する。ケーキを一定重量まで真空下で乾燥させる。最終重量は１４．０８グラムである。
【０２７４】
実施例２７
結晶性カルベジロールグルタル酸塩調製物
適当なリアクターに２グラムのカルベジロールおよびアセトンと水の混合物（７：１の比）（８ｍＬ）を添加する。内容物を３５℃から４０℃に温めて、透明溶液を得る。１Ｎ水中Ｄ，Ｌ−グルタル酸（１当量、４．９ｍＬ）を溶液に添加する。固体沈殿が１０時間から２４時間にわたって形成されるまで、得られた混合物を１７℃から３５℃の間の温度で撹拌する。その後、混合物を濾過し、ケーキをアセトンと水の混合物（１０：１）（約５ｍＬ）で洗浄する。ケーキを次いで一定重量まで真空下で乾燥させる。最終重量は１．３５グラムである。
【０２７５】
実施例２８
ＧＩ管における溶解度向上
背景
経口投与後の薬剤吸収は、薬剤がまず胃腸管環境において溶解することを必要とする。ほとんどの場合、このような溶解は主に薬剤の溶解度の関数である。溶解度がｐＨにより影響を受けるならば、ｐＨは胃中の酸性から腸中の中性により近い値まで変化するので、吸収は胃腸管の異なる領域で変化する可能性がある。
このようなｐＨに依存した溶解度は、薬剤吸収を延長、遅延または他の方法で制御して、持続性または遅延作用効果を得ることが必要である場合に投与形態設計を複雑にする。溶解度における多様性は、様々な溶解、吸収およびその後の治療効果に至る。
カルベジロールは、高血圧および鬱血性心不全を治療するために使用される医薬であり、通常、１日２回投与される。これらのような慢性疾患については、患者のコンプライアンスを向上させ、「ピル負担」を軽減するために、１日１回投薬計画が望ましい。しかしながら、カルベジロールの体内での用量応答および時間経過は、全ての医薬を摂取に際して直ちに放出する通常の投与形態では１日１回療法を提供できないようなものである。投与形態からの放出は、吸収およびその後の全身的滞在が延長されるように減速させる必要がある。しかしながら、これは放出および溶解が胃中でなく、ＧＩ管に沿って起こることを必要とする。
カルベジロールの現在使用されている形態（遊離塩基）のｐＨに依存した溶解度は、胃の溶解度は適切であるが、小腸およびそれ以降で遭遇するｐＨ値では非常に不十分であり（図１２６参照）、これはカルベジロールのｐＨ−溶解度特性を表す。
結果として、即時放出投与形態からの医薬溶解速度および程度は、許容できる可能性が高いが（このような溶解は胃中で起こる）、胃以降の領域では不適切であり、結果として吸収が損なわれる。
しかしながら、医薬が溶液（この実施例においてはシクロデキストリン中）として、直接結腸に投与される場合、吸収は著しく改善されるようである（図１２８、水性懸濁液中Ｃａｐｔｉｓｏｌまたはカルベジロールを含有するカルベジロール溶液の結腸内投与後のビーグル犬における平均血漿特性を表す）。この情報は全て、薬剤を可溶化できるならば、ＧＩ管全体にわたる吸収は顕著であることを示唆する。
さらに、可溶化は、薬剤安定性が損なわれることを意味し得る。カルベジロールの第二アミノ基は、製造を助けるか、品質を維持するか、または溶解速度を向上させるために投与形態中に通常含まれる賦形剤と化学的に反応しやすい。例えば、このタイプのアミノ基は、求核反応によりアルデヒドまたはエステル官能基と反応することができる。多くの賦形剤がエステル官能基を有する。さらに、アルデヒドおよび他のこのような残基は賦形剤において一般的な残基である。この結果、薬剤を単に賦形剤とブレンドした後に打錠する、従来どおり処方されたカルベジロール投与形態の化学的安定性が、しばしば限界または許容できなくなる。薬剤−賦形剤相互作用は、溶媒和状態において一層速い可能性が高いので、可溶化は溶解が限定された吸収問題を容易に解決しないということになる。これを表１２に表す。カルベジロールのオレイン酸中溶液は急速に分解した。他の可溶化法も同じ結果を示す。従って、可溶化は吸収を向上させるが、不安定化効果により実際的な方法でない。
【０２７６】
【表１２】
2007512350.tif 000015
【０２７７】
意外にも、カルベジロールの塩は、カルベジロール塩基が使用される場合に見られるよりも、イヌにおいて下部ＧＩ管からの吸収において著しい改善をもたらすことが見いだされた。この驚くべき効果が、ヒトにも当てはめられないという理由はどこにもなく、結果として、単位が胃腸管を通過する際に医薬が吸収され得るようにするために投与形態を設計することが可能になる。これは、さらにゆっくりとした吸収およびさらに長時間の血漿特性をもたらし、これは１日１回投与を容易にする。
より良好な吸収は、一部、カルベジロールの塩のより良好な溶解度による。表１３のデータから、クエン酸塩、臭化水素酸塩、およびリン酸塩は、遊離塩基よりもはるかに良好な水溶性を有することがわかる。
【０２７８】
【表１３】
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【０２７９】
表面上は、水中に溶解させた場合、これらの酸性塩は単に低ｐＨで生成するということができ（表１３）、溶解度の向上につながる（図１２６に示すｐＨ／溶解度の関連性のため）。しかしながら、少量の薬剤（治療効果を得るために投与形態中に含められるもの）により起こる任意のｐＨ低下効果は、インビボ状況において容易に圧倒され、ｐＨはただちに一般的腸環境のｐＨにもどる。結果として、短期間の可溶化は直ちに打ち消される。しかしながら、驚くべきことに、ｐＨが中性に調節される場合、塩の溶解度は、急速に平衡化されるよりもむしろ、有意な期間、遊離塩基よりも高いままである。このような長期にわたる溶解度は、インビボで重大であり、溶解および吸収が、遊離塩基についてよりも中性ｐＨでより容易に起こり得る（図１２８、ｐＨ＝７．１、Ｔｒｉｓ緩衝液中のカルベジロールリン酸塩の溶解／溶解度特性を表す（比較として、カルベジロール遊離塩基はこのｐＨで〜２０〜３０ｕｇ／ｍＬの溶解度を有する））。
さらに、カルベジロール塩が可溶化剤中に溶解されるならば、安定性は、遊離塩基が同じ系において用いられる場合よりもずっと良好である（表１４）。従って、さらに大きな溶解度向上を得るために、可溶化剤が処方において必要であるならば、このような良好な安定性のために塩基よりも塩が好ましい。
【０２８０】
【表１４】
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【０２８１】
前記事実および考察は、優れた溶解度を有するカルベジロールの形態が、カルベジロール塩基を溶解させるために溶媒を使用するか、またはカルベジロール塩を用いることにより行われるかどうかにかかわらず、ＧＩ管に沿った長期間に及ぶ吸収に関して、従来どおり処方された塩基よりも良好な可能性を有することを示唆するが、決定的証拠は提供しない。可溶化は吸収を向上させるという、より強力な証拠を提供するために、従来の方法で処方し、ｎ−メチルピロリドン中に溶解することにより完全に溶媒和させた、カルベジロール塩基を含有する処方を、投与単位が、胃を十二指腸から隔てる幽門括約筋を通過した後に薬剤を利用可能にするために活性化される単位でビーグル犬に投与した。腸吸収効率は、このような投与後のカルベジロールの血漿レベルをモニターすることにより決定された。結果を表５および図１２９（表１５に列挙した処方の経口投与後のビーグル犬における平均血漿特性を示す）に示す。
【０２８２】
【表１５】
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【０２８３】
薬剤が完全に溶解した場合、吸収は急速で高く、対照的に、従来の固体投与単位で塩基を十二指腸内投与されたイヌにおける濃度は低いことがわかる。これらの知見は、小腸におけるカルベジロール塩基からの生体利用効率は、中性ｐＨでのその低い濃度により抑制されることを示す。単位が胃に導入される場合、溶解および吸収を促進するために、低い胃ｐＨが期待されるが、さらに中性に近い小腸またはそれ以降においては当てはまらない。
さらなるイヌの実験は、従来の（非可溶化）賦形剤を用いて処方されたカルベジロールの塩を使用した。投与方法は、最初のイヌの実験と同じで、単位が胃環境を超えるまで、薬剤が利用可能にならないように処方が送達される。結果を表１６および図１３０（４種の処方を１０ｍｇ強度で充填したコンパニオンカプセルをビーグル犬に経口投与した後の平均血漿特性を示す）に示す。
【０２８４】
【表１６】
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【０２８５】
図１３０に図示した第二のイヌの実験から得られる知見は、最終的に、塩形態で投与された医薬は、遊離塩基形態よりも急速かつより完全に吸収されることを示した。
【０２８６】
実施例２９
本発明は、薬物投与を薬力学的要件に合致させるためのカルベジロールの投与形態に関する。
従って、本発明は：
実施例（Ａ）  摂取後、徐々に増大する血漿レベルを送達する遅延／制御放出型成分を含む単位投与組成物を提供する。この成分は、後に放出される成分よりも低い用量を送達する可能性が高い。理想的には、この成分は投与後約１〜３時間でピーク血漿レベルをもたらす。ボランティアに実施例（Ａ）において概要を示した事項に従って調製された錠剤を投与した後に得られる血漿特性を図１３１に示す。
前記の実施例において記載されたようにして処方された単位を、ヒト対象において対応する生物薬剤学的特性について評価し、必須の二相パルス特性を提供する。
前記投与形態の種類は、独特の実質的に二相特性、および先の議論において定義されたものと一致した時間経過を提供する。
【０２８７】
実施例３０
ＰＫ実験において用いられる投与形態
投与形態は、酸性環境における放出を制限するためにフィルムコーティングされた、通常の（即時放出型）コアを含む錠剤であった。錠剤からの薬剤放出速度を制御するために、様々な直径の開口部を単位の両面上に穿孔した。１バッチは開口部を有さなかった。単位組成物を以下の表１７に詳細に記載する。
【０２８８】
【表１７】
2007512350.tif 000020
【０２８９】
錠剤製造
活性成分をラクトース、ＰＶＰ、シュークロースおよびコロイド状二酸化ケイ素とブレンドした。水を添加して、湿潤塊を得、これをスクリーニングおよび乾燥により顆粒に変換した。顆粒を次いで架橋ポビドン、コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムとブレンドし、回転式錠剤機で圧縮して錠剤にした。
登録商標を持つコーティング組成物（Ｏｐａｄｒｙ）を含む透明コートで錠剤をコーティングした。メタクリル酸コポリマー、クエン酸トリエチルおよびステアリン酸グリセリルを含む懸濁液から、さらなるコートを適用した。次いで、表１８に記載した寸法に従って錠剤の各面上に開口部を穿孔した。１組の錠剤は開口部を有さなかった。
【０２９０】
【表１８】
2007512350.tif 000021
【０２９１】
実施例３１
ＰＫ実験において用いられる投与形態
投与形態は、放出を遅らせるために薬剤が親水性マトリックスコア中に埋め込まれた錠剤を含んでいた。放出を制限するために錠剤を次いでフィルムコーティングした。２つの開口部を錠剤の各表面上に穿孔し、これにより錠剤表面での薬剤放出を開口部に限定した。錠剤からの放出速度を、以下の表１９に詳細に示すような開口部の直径およびコア錠剤中のＨＰＭＣの量により制御した。
【０２９２】
【表１９】
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【０２９３】
錠剤製造
活性成分を、ＨＰＭＣ、マンニトールおよびＰＶＰとブレンドした。水を添加し、湿潤塊を得、これをスクリーニングおよび乾燥により顆粒に変換した。顆粒を次いで微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムとブレンドし、回転式錠剤機で圧縮して錠剤にした。
登録商標を持つコーティング組成物（Ｏｐａｄｒｙ）を含む透明コートで錠剤をコーティングした。メタクリル酸コポリマーまたはエチルセルロースを含むさらなるコート（表２０参照）を次いで適用して、各表面上の開口部に医薬の放出を限定した。表２０に記載した寸法に基づいて、錠剤の各表面上に開口部を次いで穿孔した。
【０２９４】
【表２０】
2007512350.tif 000023
【０２９５】
実施例３２
ＰＫ実験において用いられる投与形態
投与形態は、通常の（即時放出）層および制御された方法で薬剤を送達する修飾放出層を含む二層錠剤を含んでいた。錠剤はフィルムコーティングされ、錠剤からの薬剤の放出速度を制御するために、単位の両面上に直径６ｍｍの開口部を有していた。薬剤をゆっくりと送達するものと、より急速に送達する２種の処方を調製し、放出速度は修飾放出層中に含まれるポリマーにより決定された。単位組成物を以下の表２２に詳細に記載する。
【０２９６】
【表２１】
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【０２９７】
錠剤製造
活性成分を水性懸濁液中に、シュークロース、マンニトール、コロイド状二酸化ケイ素およびＰＶＰとともに分散した。次いで、微結晶セルロース、マンニトール、クロスポビドンおよびＰＶＰを含む固体のブレンドを用いてこの分散液をスプレー造粒することにより顆粒を調製し、「即時放出型」顆粒を得た。これらを追加の賦形剤とブレンドした後、圧縮した。
活性成分を水性シュークロース、ＰＶＰ、マンニトールおよびコロイド状二酸化ケイ素中に分散させ、微結晶セルロース、マンニトール、ＰＶＰおよびＨＰＭＣを含む固体のブレンドを用いてスプレー造粒することにより、修飾放出顆粒を調製した。ＮａＣＭＣも、よりゆっくりと放出される顆粒中に含まれていた。このようにして調製された顆粒を、次いで追加の賦形剤とブレンドした後、圧縮した。
即時および修飾放出顆粒を次いで、二層ロータリープレスを用いて二層錠剤に圧縮した。フィルム形成物質としてメタクリル酸コポリマーならびに他のコート成分としてクエン酸トリエチル、ポリソルベート８０およびグリセリルモノステアレートを含む低ｐＨ耐性コートで錠剤をフィルムコーティングした。最後に、直径６ｍｍの開口部を錠剤の両面に穿孔した。
錠剤マトリックス中の放出修飾剤のインビボ性能に対する影響を確認するためにフェーズ１ボランティア実験を行った。
【０２９８】
実施例３３
もう一つ別の実施例は、これを通って薬剤が制御された速度で放出される開口部を有するか、または有さない、時間またはｐＨ依存性コートにより薬剤放出を制約するか、または遅延させる単位に関する。コート組成物は、所望のｐＨで浸食または溶解するか、または摂取後所定の時間の後、薬剤が「後で」放出されて、必要とされる「早朝」血漿レベルを提供するか、または全投与間隔をカバーするためにレベルを持続させるように変えることができる。
【０２９９】
通常の製造技術（湿式造粒、造粒および圧縮）を用いて、以下に列挙する成分＊を含有する錠剤を製造する。
成分                                  量（ｍｇ）
カルベジロールリン酸塩半水和物      ４１．４
マンニトール                      ２６１．６
ハイプロメロース                  １２０．４
微結晶セルロース                  １２０．６
ポビドン                            ４７．０
コロイド状二酸化ケイ素                ６．０
ステアリン酸マグネシウム              ６．０
【０３００】
次の成分（錠剤あたりのおよそのｍｇ数）の水性懸濁液をスプレーすることにより錠剤をコーティングする。
成分                                  量  （ｍｇ）
Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  Ｃｏｌｏｒ        １２．１
メタクリル酸コポリマータイプＣ        ３９．２（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０−５５）
クエン酸トリエチル                      ４．０
グリセリルモノステアレート              １．３
ポリソルベート８０                      ４．０
＊カルベジロールの量は、カルベジロールリン酸塩無水等価物として表される：不活性成分の量はおよそである。
コーティングされた錠剤の各面に機械的に開口部を穿孔して、直径６ｍｍのオリフィスを提供した。
【０３０１】
実施例３３に記載される投与形態の生物医薬学的性能
本明細書に記載する説明に従って、合計量３２．５ｍｇのカルベジロールリン酸塩（無水等価物）（すなわち、試験（修飾放出）単位中のカルベジロールの量）を含有する錠剤を処方し、ヒト血漿特性を決定するために、ヒトボランティア実験に投薬することにより評価した。
ボランティアに食後１錠を投与した。薬剤含量を決定するために血漿サンプルを一定期間にわたって一定間隔で抜き取り、これにより特性の構成が可能になった。２５ｍｇの薬剤を含有する従来の即時放出型投与形態（商業的Ｃｏｒｅｑ錠剤）１錠を２回、１２時間の間隔で投与して（合計投与量５０ｍｇ）、比較データを得た。
平均血漿特性を図１３２に示し、この図は、本明細書に記載する要件と合致する独自の血漿−時間特性を示す。
前記の投与形態は明らかな二段階送達を示し、血漿−時間特性は、先の議論において定義されたものと一致していたことがわかる。
これらのボランティア実験が、血漿中のカルベジロールの２つの異性体（ＲおよびＳ）が修飾された放出様式の処方により変更されなかったことを示すということは注目に値する。従って、代謝または薬理学的特性は、前記処方により変更されず、効率および安全性についての影響はないと結論づけることができる。
まとめると、平均および個々の特性は、試験処方を１回投与すると、次の特性：
従来の製品よりも早い段階での、よりゆっくりとした薬剤の放出；
投与後１〜３時間で「最初のピーク」、約５時間後に第二のピーク；
現行の商業的製品を１日２回投与した後に得られるものに匹敵する２４時間でのレベル
を組み入れた血漿特性が送達されたことを示す。
従って、ヒトに対する投与から得られるデータは、必要な血漿レベル特性はこの投与形態で達成可能であることを示す
【０３０２】
本発明は、上記したような具体例に限定されるのではなく、権利は示された具体例および請求の範囲内に入る全ての修飾を含むと理解されるべきである。
本明細書において引用した雑誌、特許、および他の刊行物についての様々な言及は、技術水準を構成するものであり、出典明示により本明細書に組み入れる。
【図面の簡単な説明】
【０３０３】
【図１】カルベジロールリン酸二水素塩半水和物（形態Ｉ）のＸ線粉末回折図である。
【図２】カルベジロールリン酸二水素塩半水和物（形態Ｉ）の熱分析結果を示す。
【図３】カルベジロールリン酸二水素塩半水和物（形態Ｉ）のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図４】スペクトルの４０００〜２０００ｃｍ−１領域におけるカルベジロールリン酸二水素塩半水和物（形態Ｉ）のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図５】スペクトルの２０００〜４００ｃｍ−１領域におけるカルベジロールリン酸二水素塩半水和物（形態Ｉ）のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図６】カルベジロールリン酸二水素塩半水和物（形態Ｉ）のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図７】スペクトルの４０００〜２０００ｃｍ−１領域におけるカルベジロールリン酸二水素塩二水和物（形態Ｉ）のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図８】スペクトルの２０００〜５００ｃｍ−１領域におけるカルベジロールリン酸二水素塩二水和物（形態Ｉ）のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図９】カルベジロールリン酸二水素塩二水和物（形態ＩＩ）のＸ線回折図である。
【図１０】カルベジロールリン酸二水素塩二水和物（形態ＩＩ）の熱分析の結果を示す。
【図１１】カルベジロールリン酸二水素塩二水和物（形態ＩＩ）のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図１２】スペクトルの４０００〜２０００ｃｍ−１領域におけるカルベジロールリン酸二水素塩二水和物（形態ＩＩ）のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図１３】スペクトルの２０００〜４００ｃｍ−１領域におけるカルベジロールリン酸二水素塩二水和物（形態ＩＩ）のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図１４】カルベジロールリン酸二水素塩二水和物（形態ＩＩ）のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図１５】スペクトルの４０００〜２０００ｃｍ−１領域におけるカルベジロールリン酸二水素塩二水和物（形態ＩＩ）のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図１６】スペクトルの２０００〜５００ｃｍ−１領域におけるカルベジロールリン酸二水素塩二水和物（形態ＩＩ）のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図１７】カルベジロールリン酸二水素塩メタノール溶媒和物（形態ＩＩＩ）の熱分析の結果を示す。
【図１８】カルベジロールリン酸二水素塩メタノール溶媒和物（形態ＩＩＩ）のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図１９】スペクトルの４０００〜２０００ｃｍ−１領域におけるカルベジロールリン酸二水素塩メタノール溶媒和物（形態ＩＩＩ）のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図２０】スペクトルの２０００〜４００ｃｍ−１領域におけるカルベジロールリン酸二水素塩メタノール溶媒和物（形態ＩＩＩ）のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図２１】カルベジロールリン酸二水素塩メタノール溶媒和物（形態ＩＩＩ）のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図２２】スペクトルの４０００〜２０００ｃｍ−１領域におけるカルベジロールリン酸二水素塩メタノール溶媒和物（形態ＩＩＩ）のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図２３】スペクトルのＸ２０００〜５００ｃｍ−１領域におけるカルベジロールリン酸二水素塩メタノール溶媒和物（形態ＩＩＩ）のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図２４】カルベジロールリン酸二水素塩メタノール溶媒和物（形態ＩＩＩ）のＸ線粉末回折図である。
【図２５】カルベジロールリン酸二水素塩二水和物（形態ＩＶ）のＸ線粉末回折図である。
【図２６】カルベジロールリン酸二水素塩二水和物（形態Ｉ）の固相１３Ｃ  ＮＭＲである。
【図２７】カルベジロールリン酸二水素塩二水和物（形態Ｉ）の固相３１Ｐ  ＮＭＲである。
【図２８】カルベジロールリン酸二水素塩（形態Ｖ）のＸ線粉末回折図である。
【図２９】カルベジロールリン酸水素塩（形態ＶＩ）のＸ線粉末回折図である。
【図３０】カルベジロール臭化水素酸塩一水和物のＸ線粉末回折図である。
【図３１】カルベジロール臭化水素酸塩一水和物の示差走査熱量測定サーモグラムである。
【図３２】カルベジロール臭化水素酸塩一水和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図３３】４０００〜２０００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩一水和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図３４】２０００〜４００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩一水和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図３５】カルベジロール臭化水素酸塩一水和物のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図３６】カルベジロール臭化水素酸塩一水和物のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図３７】２０００〜５００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩一水和物のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図３８】カルベジロール臭化水素酸塩一水和物の単一分子の図である。
【図３９】Ｎ−Ｈ・・・Ｂｒ・・・Ｈ−Ｎ相互作用を示すカルベジロール臭化水素酸塩一水和物の分子の図である。
【図４０】カルベジロール臭化水素酸塩ジオキサン溶媒和物の示差走査熱量測定サーモグラムである。
【図４１】カルベジロール臭化水素酸塩ジオキサン溶媒和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図４２】４０００〜２０００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩ジオキサン溶媒和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図４３】２０００〜４００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩ジオキサン溶媒和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図４４】カルベジロール臭化水素酸塩ジオキサン溶媒和物のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図４５】４０００〜２０００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩ジオキサン溶媒和物のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図４６】２０００〜５００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩ジオキサン溶媒和物のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図４７】カルベジロール臭化水素酸塩１−ペンタノール溶媒和物の示差走査熱量測定サーモグラムである。
【図４８】カルベジロール臭化水素酸塩１−ペンタノール溶媒和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図４９】４０００〜２０００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩１−ペンタノール溶媒和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図５０】２０００〜４００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩１−ペンタノール溶媒和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図５１】カルベジロール臭化水素酸塩１−ペンタノール溶媒和物のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図５２】４０００〜２０００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩１−ペンタノール溶媒和物のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図５３】２０００〜５００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩１−ペンタノール溶媒和物のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図５４】カルベジロール臭化水素酸塩２−メチル−１−プロパノール溶媒和物の示差走査熱量測定サーモグラムである。
【図５５】カルベジロール臭化水素酸塩２−メチル−１−プロパノール溶媒和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図５６】４０００〜２０００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩２−メチル−１−プロパノール溶媒和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図５７】２０００〜４００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩２−メチル−１−プロパノール溶媒和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図５８】カルベジロール臭化水素酸塩２−メチル−１−ペンタノール溶媒和物のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図５９】４０００〜２０００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩２−メチル−１−プロパノール溶媒和物のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図６０】２０００〜５００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩２−メチル−１−プロパノール溶媒和物のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図６１】カルベジロール臭化水素酸塩トリフルオロエタノール溶媒和物の示差走査熱量測定サーモグラムである。
【図６２】カルベジロール臭化水素酸塩トリフルオロエタノール溶媒和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図６３】４０００〜２０００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩トリフルオロエタノール溶媒和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図６４】２０００〜４００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩トリフルオロエタノール溶媒和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図６５】カルベジロール臭化水素酸塩トリフルオロエタノール溶媒和物のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図６６】４０００〜２０００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩トリフルオロエタノール溶媒和物のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図６７】２０００〜５００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩トリフルオロエタノール溶媒和物のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図６８】カルベジロール臭化水素酸塩２−プロパノール溶媒和物の示差走査熱量測定サーモグラムである。
【図６９】カルベジロール臭化水素酸塩２−プロパノール溶媒和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図７０】４０００〜２０００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩２−プロパノール溶媒和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図７１】２０００〜４００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩２−プロパノール溶媒和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図７２】カルベジロール臭化水素酸塩２−プロパノール溶媒和物のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図７３】４０００〜２０００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩２−プロパノール溶媒和物のＦＴ−ラマンＩＲスペクトルである。
【図７４】２０００〜５００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩２−プロパノール溶媒和物のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図７５】カルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃１のｘ線粉末回折図である。
【図７６】カルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃１の熱分析の結果を示す。
【図７７】カルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃１のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図７８】４０００〜２０００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃１のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図７９】２０００〜４００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃１のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図８０】カルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃１のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図８１】４０００〜２０００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃１のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図８２】２０００〜５００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃１のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図８３】カルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃２のｘ線粉末回折図である。
【図８４】カルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃２の熱分析の結果を示す。
【図８５】カルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃２のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図８６】４０００〜２０００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃２のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図８７】２０００〜４００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃２のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図８８】カルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃２のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図８９】４０００〜２０００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃２のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図９０】２０００〜５００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃２のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図９１】カルベジロール臭化水素酸塩無水形態のｘ線粉末回折図である。
【図９２】カルベジロール臭化水素酸塩無水形態の熱分析の結果を示す。
【図９３】カルベジロール臭化水素酸塩無水形態のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図９４】４０００〜２０００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩無水形態のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図９５】２０００〜４００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩無水形態のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図９６】カルベジロール臭化水素酸塩無水形態のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図９７】４０００〜２０００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩無水形態のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図９８】２０００〜５００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩無水形態のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図９９】カルベジロール臭化水素酸塩エタノール溶媒和物のｘ線粉末回折図である。
【図１００】カルベジロール臭化水素酸塩エタノール溶媒和物の熱分析の結果を示す。
【図１０１】カルベジロール臭化水素酸塩エタノール溶媒和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図１０２】４０００〜２０００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩エタノール溶媒和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図１０３】２０００〜４００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩エタノール溶媒和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図１０４】カルベジロール臭化水素酸塩エタノール溶媒和物のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図１０５】４０００〜２０００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩エタノール溶媒和物のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図１０６】２０００〜５００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩エタノール溶媒和物のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図１０７】カルベジロール臭化水素酸塩ジオキサン溶媒和物のｘ線粉末回折図である。
【図１０８】カルベジロール臭化水素酸塩１−ペンタノール溶媒和物のｘ線粉末回折図である。
【図１０９】カルベジロール臭化水素酸塩２−メチル−１−プロパノール溶媒和物のｘ線粉末回折図である。
【図１１０】カルベジロール臭化水素酸塩トリフルオロエタノール溶媒和物のｘ線粉末回折図である。
【図１１１】カルベジロール臭化水素酸塩２−プロパノール溶媒和物のｘ線粉末回折図である。
【図１１２】カルベジロール一クエン酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図１１３】カルベロール一クエン酸塩の２つの異なるバッチのＸＲＰＤパターンを表す。
【図１１４】カルベジロールマンデル酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図１１５】カルベジロールマンデル酸塩のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図１１６】カルベジロール乳酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図１１７】カルベジロール乳酸塩のＦＴ−ラマンスペクトルである
【図１１８】カルベジロールマレイン酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図１１９】カルベジロールマレイン酸塩のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図１２０】カルベジロール硫酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図１２１】カルベジロール硫酸塩のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図１２２】カルベジロールグルタル酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図１２３】カルベジロールグルタル酸塩のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図１２４】カルベジロール安息香酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図１２５】カルベジロール安息香酸塩のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図１２６】カルベジロールのｐＨ−溶解度特性を表す。
【図１２７】カプチソールを含有するカルベジロール溶液または水性懸濁液中カルベジロールの結腸内投与後のビーグル犬における平均血漿特性を表す。
【図１２８】ｐＨ＝７．１トリス緩衝液中のカルベジロールリン酸塩の溶解／溶解度特性を表す。
【図１２９】表１５に列挙した処方の経口投与後のビーグル犬における平均血漿特性を表す。
【図１３０】ビーグル犬に１０ｍｇ強度で４種の処方を充填したコンパニオンカプセルを経口投与した後の平均血漿特性を表し、これは表１６にも記載する。
【図１３１】実施例２９（Ａ）に従って処方された錠剤から得られる血漿特性を表す。
【図１３２】実施例３３に記載した処方についての対象の血漿特性を表す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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【図６１】
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【図６２】
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【図６３】
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【図６４】
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【図６５】
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【図６６】
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【図６７】
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【図６８】
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【図６９】
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【図７０】
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【図７１】
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【図７２】
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【図７３】
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【図７４】
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【図７５】
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【図７６】
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【図７７】
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【図７８】
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【図７９】
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【図８０】
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【図８１】
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【図８２】
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【図８３】
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【図８４】
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【図８５】
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【図８６】
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【図８７】
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【図８８】
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【図８９】
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【図９０】
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【図９１】
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【図９２】
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【図９３】
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【図９４】
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【図９５】
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【図９６】
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【図９７】
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【図９８】
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【図９９】
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【図１００】
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【図１０１】
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【図１０２】
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【図１０３】
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【図１０４】
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【図１０５】
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【図１０６】
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【図１０７】
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【図１０８】
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【図１０９】
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【図１１０】
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【図１１１】
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【図１１２】
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【図１１３】
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【図１１４】
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【図１１５】
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【図１１６】
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【図１１７】
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【図１１８】
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【図１１９】
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【図１２０】
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【図１２１】
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【図１２２】
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【図１２３】
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【図１２４】
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【図１２５】
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【図１２６】
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【図１２７】
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【図１２８】
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【図１２９】
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【図１３０】
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【図１３１】
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【図１３２】
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【国際調査報告】
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