(57)【要約】  本発明は、治療的有効量のレボドーパ又はその代謝前駆体；及びドーパミン排除を低めるのに十分な量の、運動異常を回避するために投与される少なくとも１つのドーパミン輸送インヒビターを含んで成る、パーキンソン病の治療のための組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
パーキンソン病の治療のための組成物であって、
治療的有効量のレボドーパ又はその代謝前駆体；及び
ドーパミン排除を低めるのに十分な量の、運動異常を回避するために投与される少なくとも１つのドーパミン輸送インヒビターを含んで成る組成物。
【請求項２】
前記ドーパミン輸送インヒビターが、メチルフェニデートである請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記ドーパミン輸送インヒビターが、約3mg〜約60mgの量で存在する請求項１記載の組成物。
【請求項４】
前記レボドーパ又はその代謝前駆体が、約50mg〜約300mgの量で存在する請求項１記載の組成物。
【請求項５】
少なくとも１つのカルボキシラーゼ酵素インヒビターをさらに含んで成る請求項１記載の組成物。
【請求項６】
前記カルボキシラーゼ酵素インヒビターが、カルビドーパ、ベンゼラジド又はその組合せである請求項５記載の組成物。
【請求項７】
前記カルボキシラーゼ酵素インヒビターが、約10mg〜約100mgの量で存在する請求項５記載の組成物。
【請求項８】
パーキンソン病を治療し、予防し、又は改善するための医薬組成物であって、
レボドーパ又はその代謝前駆体の即効性又は持効性供給配合物；及び
約２〜約７時間の遅延の直後に放出される少なくとも１つのドーパミン輸送インヒビターの配合物を含んで成る医薬組成物。
【請求項９】
即効性配合物又は持効性供給配合物にデカルボキシラーゼ酵素インヒビターをさらに含んで成る請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記持効性配合物が、約１〜約４時間で放出される請求項８又は９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記配合物が二層錠剤又は外装錠剤に形状化される請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１２】
パーキンソン病を治療し、予防し、又は改善するための医薬組成物であって、
レボドーパ又はその代謝前駆体の即効性又は持効性供給配合物；及び
約２〜約７時間の遅延の後、約１〜約６時間にわたって放出される少なくとも１つのドーパミン輸送インヒビターの配合物を含んで成る医薬組成物。
【請求項１３】
即効性配合物又は持効性供給配合物にデカルボキシラーゼ酵素インヒビターをさらに含んで成る請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記持効性配合物が、約１〜約４時間で放出される請求項８又は13記載の医薬組成物。
【請求項１５】
パーキンソン病の治療方法であって、
治療的有効量のレボドーパ又はその代謝前駆体；及び
ドーパミン排除を低めるのに十分な量の、運動異常を回避するために投与される少なくとも１つのドーパミン輸送インヒビターを投与することを含んで成る方法。
【請求項１６】
前記ドーパミン輸送インヒビターが、メチルフェニデートである請求項15記載の方法。
【請求項１７】
前記ドーパミン輸送インヒビターが、約3mg〜約60mgの量で存在する請求項15記載の方法。
【請求項１８】
前記レボドーパ又はその代謝前駆体が、約50mg〜約300mgの量で存在する請求項15記載の方法。
【請求項１９】
少なくとも１つのカルボキシラーゼ酵素インヒビターをさらに含んで成る請求項15記載の方法。
【請求項２０】
前記カルボキシラーゼ酵素インヒビターが、カルビドーパ、ベンゼラジド又はその組合せである請求項19記載の方法。
【請求項２１】
前記カルボキシラーゼ酵素インヒビターが、約10mg〜約100mgの量で存在する請求項19記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、ドーパミン輸送が脳におけるドーパミン存在を延長するために阻害される、レボドーパの即効性及び持効性供給配合物に向けられる。より特定には、本発明は、即効性又は持効性態様でレボドーパを放出し、そしてドーパミン輸送インヒビターを用いてドーパミンの効果を延長するレボドーパ組成物及び投与形に向けられる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景：
パーキンソン病は脳の基底神経節部分における減少しているドーパミン濃度に関連している退化的状態である。黒質における、ドーパミン作動性ニューロンの酸化劣化により不全が引き起こされると思われる。療法の都合のよい経過は、脳でレボドーパ、すなわち(ドーパミンと異なって脳血液関門に交差することができる)ドーパミンの代謝性の前駆体の投与によりドーパミン濃度を復元することである。ドーパミンへのレボドーパの代謝変換は芳香族Lーアミノ酸デカルボキシラーゼ酵素によって触媒される。この酵素は、胃液及び腸粘液を包含する体中で見つけられる。レボドーパのみによる処理は、脳外代謝のためにこの酵素により多量の薬の投与量を必要とする。脳外ドーパミンの結果として起こる高濃縮は何人かの患者の嘔気を引き起こす。通常、この問題を克服するためには、レボドーパは、芳香族Lアミノデカルボキシラーゼ酵素、例えばカルビドーパのインヒビター共に投与される。
【０００３】
レボドーパは一時に、中枢神経系のドーパミン濃度を上げることによって、振戦麻痺の徴候を緩和するが、それは治癒でない。レボドーパによる疾病の長期処理の間、身体は典型的には、脳のレボドーパ濃度により敏感でなくなる。身体は疾病、振戦、筋肉の死硬、顔表情の不足、及び変えられた歩行の発現を抑圧するために、より頻繁な投与を必要とする。血液血漿濃度が低下するにつれて、いわゆる、“オフ状態”における疾病発現の復帰は、別の用量の即座の投与の必要性にシグナルを送る。残念ながら、レボドーパの摂取と病徴の“オン状態”抑制へのリターンとの間には、遅延がある。死硬及び無動症の徴候を回避するためにレボドーパの攻撃的投与は、運動障害と呼ばれる不本意な動きを同等に無効にするのに通じることができる。
【０００４】
上記から、患者のレボドーパの血清中レベルを安定させることができる持効性経口投与薬としてレボドーパを投与するのが非常に望ましいと思われる。レボドーパ/カルビドーパは現在、活動を放出するためにゆっくり浸食するSINEMET(商標)CR制御された放出錠剤(DuPont Pharma)の中で利用可能である。Physician's Desk Reference, 54th ed.によれば、錠剤はポリマ性に基づいているドラッグデリバリーシステムを使用する。これらの錠剤に従った疾病発現の延長された抑制は、胃腸管からのレボドーパの吸収の機構によって制限される。
【０００５】
レボドーパは、アミノ酸類のための活性輸送機構により吸収される(それは、小腸の十二指腸部分で最も活性的である)。したがって、持効性は、胃と十二指腸を通して投与形の移動時間、により制限され、それは、個人から個人で非常に変動し、そして栄養状態に依存しているが典型的には、約3〜4時間を要する。3〜4時間の治療域が通り過ぎた後に放出されたレボドーパは生物有効性でない。SINEMET(商標)CRカルビドーパレボドーパ放出制御錠剤は、SINEMET(商標)カルビドーパレボドーパの従来の放出錠剤の生物利用能の約75%である。Physicians Desk Reference, p. 979, (54th edition, Medical Economics Co. , publisher, 2000)。
【０００６】
従って、頻繁な投与の養生法、及び頻繁な投与で起こる血漿レボドーパレベルの変動に依存しないで、現在可能であるよりも長い時間にわたってレボドーパを患者の血流に供給することができる制御放出レボドーパ経口投与形の必要がある。さらに、レボドーパの生物利用能を改良し、そして投与頻度を低める制御放出形における改良の必要がある。
【０００７】
改良された制御放出レボドーパ供給ビークルに向けられる１つの問題は、パーキンソンの患者が睡眠している間に起こる血漿レボドーパ濃度で低下である。パーキンソンの患者は、通常、オフ状態における朝、目を覚まして、そしてゆったり機能することができる前にレボドーパの朝の適用量の実施を待たなければならない。夜に前の適用量の治療効果下で、レボドーパを取り、そして朝に疾病の発現なしに目覚めることができるのは非常に望ましいだろう。そのような目的のためには、薬物供給ビークルは、時間がたつにつれて理想的にレボドーパの放出を拡張するだけではなく、また、患者が目を覚ます前、早朝までレボドーパの放出を遅らせ、その結果、患者は、適用量の治療効果がその最大近くである場合、目を覚ますであろう。
【０００８】
多くの従来の遅延された放出用量形は、胃腸液においてゆっくり溶解する被膜を有する。胃腸液が被膜の溶解で薬物を含む投与形のコアーに接触するまで、活性剤の放出は遅延される。しかしながら、被膜単独では、レボドーパ吸収の部位特異性のために、レボドーパの放出を遅延するためには不適当である。放出の開始の前にその期間の間、胃で保有されない遅延された放出ビークルは十二指腸を通過し、生物利用能の域を見失う。
【０００９】
Hwang, Park and Park in"Gastric Retentive Drug-DeliverySystems,"Critical Reviews ifa Tlterapeutic Df-ug Carrier Systefns, 1998,15, 243-284により総説されるように、それらのサイズ、形、密度、及び表面特性を変更することによって医薬品の胃保持時間を調節するためのさまざまなアプローチが試みられて来た。
【００１０】
レボドーパは胃腸管を通して進行する長期遅効性投与形に従順でない。何時間も胃で保有された投与形は、この問題への可能な解決法であり、そして開発されて来たが(米国特許出願番号第09/887、204号を参照のこと)、しかしこれまで、商業化されていない。現在、短い半減期にもかかわらず、十分な薬物が効果的に脳に留まるより長い期間を付与するために、レボドーパ濃度の大きい最高点が、提供され必要がある。その大きい最高点及び短い半減期によるトラフまでの短い時間が、運動異常から無動症までの（両者とも障害である）変動を引起す。
【００１１】
脳で一定のドーパミンレベルを達成することへの別の手法は脳の生化学のレベルで動作することである。プレシナプス性ニューロンにより放出されるか、又は脳の血液バリヤーを通してレボドーパの供給により供給されるかどうかにかかわらず、脳におけるドーパミンは、情報伝達を止めるために、ドーパミン取込の機構により合流点から除去される。ドーパミン取込の部分的なブロッキングは、血液におけるレボドーパプロフィールを変更する必要性なしで、脳におけるより一定のドーパミンレベルをもたらすことができる。メチルフェニデート(注意欠陥障害(ADD)又は注意欠如多動性障害(ADHD)に苦しむ小児を扱うのに使用される比較的安全な薬物)は、ドーパミン輸送インヒビターである。
【００１２】
しかしながら、メチルフェニデートは、レボドーパと共にパーキンソン病患者に使用されて来たが、特にそれらの２種の薬物が一緒に供給される場合、重度の運動異常及び患者に対するレボドーパの他の運動効果を引き起こす。Camicioli, など."Methylphenidate Increases the Motor Effects of L-Dopa in Parkinson's Disease: a PilotStudy,"Clin. Neuropharmacol. 24 (4), 208-213 (2001)。
【００１３】
本発明は、中枢神経系ドーパミン欠乏症に苦しむ患者にレボドーパの持効性、及び/又は、遅延された放出を達成し、そして従来の配合物により誘発される重度の運動障害を克服するレボドーパの効果を延長する配合物を使用する。
【発明の開示】
【００１４】
発明の要約：
本発明は、治療的有効量のレボドーパ又はその代謝前駆体；及び運動異常を又は他の所望しない運動効果を引起さないで脳からのドーパミン除去を低めるのに十分な量の少なくとも１つのドーパミン輸送インヒビターを含んで成る、パーキンソン病の治療のための組成物を包含する。１つの態様においては、組成物は、運動異常を回壁するためにドーパミン輸送インヒビターを放出するよう適合される。もう１つの態様においては、ドーパミン輸送インヒビターは、約３mg〜約60mgの量で存在するメチルフェニデートである。本発明のもう１つの態様においては、前記レボドーパ又はその代謝前駆体が、約50mg〜約300mgの量で存在する。
【００１５】
治療的有効量のレボドーパ又はその代謝前駆体；及び少なくとも１つのドーパミン輸送インヒビターを含んで成る組成物はさらに、少なくとも１つのカルボキシラーゼ酵素インヒビターを含んで成る。カルボキシラーゼ酵素インヒビターは、少なくとも１つのカルビドーパ又はベンセラジドであり得る。カルボキシラーゼ酵素インヒビターは、約10mg〜約100mgの量で存在することができる。
【００１６】
本発明はまた、レボドーパ又はその代謝前駆体の即効性又は持効性供給配合物；及び約２〜約７時間の遅延の直後に放出される少なくとも１つのドーパミン輸送インヒビターの配合物を含んで成る、パーキンソン病を治療し、予防し、又は改善するための医薬組成物を包含する。
【００１７】
本発明の１つの態様においては、レボドーパ又はその代謝性前駆体の即効性又は持効性供給配合物及び少なくとも１つのドーパミン輸送インヒビターの配合物の医薬組成物はさらに、即効性配合物又は持効性供給配合物に少なくとも１つのデカルボキシラーゼ酵素インヒビターを含んで成る。典型的には、持効性配合物は、約１〜約４時間にわたって放出される。医薬組成物は、二層錠剤又は外装錠剤に形状化され得る。
【００１８】
本発明はまた、レボドーパ又はその代謝前駆体の即効性又は持効性供給配合物；及び約２〜約７時間の遅延の後、約１〜約６時間にわたって放出される少なくとも１つのドーパミン輸送インヒビターの配合物を含んで成る、パーキンソン病を治療し、予防し、又は改善するための医薬組成物を包含する。本発明の１つの態様においては、レボドーパ又はその代謝前駆体の即効性又は持効性供給配合物；及び少なくとも１つのドーパミン輸送インヒビターの持効性供給配合物を含んで成る医薬組成物はさらに、即効性配合物、及び約１〜約４時間にわたって放出される持効性供給配合物にデカルボキシラーゼ酵素インヒビターを含んで成る。
【００１９】
本発明のもう１つの態様は、治療的有効量のレボドーパ又はその代謝前駆体；及びドーパミン排除を低めるのに十分な量の、運動異常を回避するために投与される少なくとも１つのドーパミン輸送インヒビターを投与することを含んで成る、パーキンソン病の処理方法を包含する。もう１つの態様においては、前記ドーパミン輸送インヒビターは、メチルフェニデートであり、そして約3mg〜約60mgの量で存在する。１つの態様においては、前記レボドーパ又はその代謝前駆体は、約50mg〜約300mgの量で存在する。パーキンソン病の処理方法はまた、カルビドーパ、ベンセラジド又はその組合せであり得る、少なくとも１つのカルボキシラーゼ酵素インヒビターを投与することを含んで成る。本発明のもう１つの態様においては、前記カルボキシラーゼ酵素インヒビターは、約10mg〜約100mgの量で存在する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明の特定の記載：
脳中のドーパミンの源としてレボドーパを使用する場合、パーキンソン病の治療を改良するためには、一定であるドーパミンの脳レベルを提供する方法を見出す必要である。最適には、薬物濃度トラフが狭く、そしてピークが現在使用される療法により得られるピークよりも低い。ドーパミン脳中濃度は、特にパーキンソン病に悩む患者に関しては、血液中のレボドーパが脳中のドーパミンの主要源であるので、レボドーパ血中濃度に追従する。レボドーパが血液脳バリヤーを通していったん移動すると、レボドーパは脳中のドーパミンに生転換される。一定のレボドーパ濃度を達成するための方法は、ドーパミンの供給速度の制御、又は脳中のドーパミンの自然発生速度の制御を包含する。しかしながら、血液中のレボドーパのほぼ一定したレベルの維持は、レボドーパの特別な特性のために、とらえどころのない目標であることが判明した。
【００２１】
血液中の薬物濃度の延長された持続性を得るためには、長い消失半減期を有する薬物類が好ましい。しかしながら、レボドーパはカルビドーパの存在下で、約1.5時間の短い半減期を有する。十二指腸における投与形の滞留時間は短く、そして数分であり、数時間ではない。胃において及び十二指腸における活性輸送機構によって放出される場合、レボドーパは吸収される。結腸ではなく、小腸の長さ中で吸収する薬物類は、約5時間、すなわち小腸通過時間（３〜４時間）及び胃における薬物残留時間（薬物放出が胃で始まるなら)の0次遅効性プロフィールを提供するように計画され得る。小腸と結腸において吸収される薬物類に関しては、12時間又はそれ以上の０次放出プロフィールが所望される。胃及び十二指腸における合計の滞留時間の後にドーパミンを放出するいずれかの遅効性形は、十二指腸を通しての通過の後に放出される薬物の量を浪費し、それにより、生物利用能を低める。
【００２２】
適切な薬物供給養生法により投与される場合、レボドーパ及び少なくとも1つのドーパミン輸送インヒビターの同時供給に関連している有害な結果が、回避され、そして有益な結果が達成される。血液中のレボドーパ放出プロフィールにおける早すぎるドーパミン輸送インヒビターの供給は、脳における高レベルのドーパミンにより引起される不利な運動効果を強める。しかしながら、レボドーパ用量及びドーパミン輸送体を阻止するためのドーパミン輸送インヒビターの適切なタイミングを調整することによって、脳中のドーパミンの一定レベルを導くレボドーパ療法が達成され得る。好ましくは、ドーパミン輸送インヒビターは、ドーパミンレベルが減少し始めるにつれて、投与される。
【００２３】
正常脳機能の間、ドーパミンは、ニューロン細胞によって連接部で放出され、そして輸送タンパク質によって排除される。輸送タンパク質を阻害する薬物による同時処理は、ドーパミンの脳における長い残留を可能にし、それにより、効果的薬物トラフを狭くする。さらに、前記方法の効率的な使用は、レポドパ投与レベルを低めることにより、濃度ピークを低める。2つの薬物類による同時処理の適切なタイミングが不可欠である。血中レボドーパプロフィールにおける早過ぎるドーパミン輸送インヒビターの投与は、脳ドーパミンのピーク及び運動異常の問題をもたらすであろう。
【００２４】
血中レボドーパプロフィールにおける遅過ぎるドーパミン輸送インヒビターの投与は、脳におけるドーパミンレベルは正常な排除工程によりすでに消耗されているであろうから、ほとんど利点をもたらさないであろう。脳のドーパミン濃度における予測されるピークの後、輸送インヒビター供給の適切なタイミング、及びインヒビターの適切な位置でのある時間の維持が、ドーパミンの効果的濃度が脳に存在する時間を延長する。しかしながら、輸送阻害の時間の長過ぎる延長は、それがレボドーパの次の投与に基づいて高すぎるドーパミン濃度を導くので、有害効果を有する。
【００２５】
本発明は、レボドーパの放出を遅らせ、そして/又は、連接部からレボドーパの除去を遅らせることによって、十二指腸の上流にレボドーパを一定時間に渡って放出する医薬組成物を供給する。発明はさらに、レボドーパ及び少なくとも1つのドーパミン輸送インヒビターを含んで成る投与形を提供する。ドーパミン輸送インヒビターの投与は、放出がドーパミン濃度レベルが減少し始める時と一致するよう、遅延され得る。配合物はデカルボキシラーゼ酵素インヒビタを任意には含むことができる。アメリカ特許第5,840,756号のレボドーパエチルエステルのようなレボドーパの代謝前駆体は、本発明の種々の態様におけるレボドーパを置換することができる。アメリカ特許第5,840,756号は引用により本明細書に組み込まれる。典型的には、レボドーパは、約50mg〜約300mg、好ましくは、約100mg〜約200mgの量で存在し、そしてより好ましくは、レボドーパは用量当たり約100mg〜約150mgの量で存在する。
【００２６】
ドーパミン輸送インヒビターは、脳からドーパミンを除去するのでドーパミン輸送体を遅延することができる化合物である。言い換えれば、ドーパミン輸送インヒビターは、ドーパミン輸送体によるドーパミンの除去速度を排除するか、又は低め、その結果、脳中のドーパミンの濃度を延長する。ドーパミン運送インヒビターは、メチルフェニデートを包含するが、但しそれだけには限定されない。発明の配合物においては、メチルフェニデートは、約1mg〜約60mg、好ましくは1mg〜約15mg、より好ましくは約5mg〜約10mg及び、最も好ましくは、用量当たり約10mgの量で存在することができる。
【００２７】
任意には、配合物はさらに、デカルボキシラーゼ酵素インヒビター、例えばカルビドーパ又はベンセラジドを含んで成る。塩形的には、デカルボキシラーゼ酵素インヒビターは、約10mg〜約100mgの量及び好ましくは、用量当たり約25mg〜約50mgの量で存在することができる。
1つの好ましい態様においては、用量当たりのレボドーパの量は、約150mgであり、カルボキシラーゼ酵素インヒビターの量は50mgであり、そしてメチルフェンデートの量は約10mgである。
【００２８】
上記で論じられたように、本発明の組成物中の個々の成分の投与のタイミングは、パーキンソン病を治療する場合、ドーパミン濃度のピーク及びトラフの所望するレベリングを達成するために重要である。一般的に、少なくとも1つのドーパミン輸送インヒビターの投与の前、レボドーパ、及び任意には、カルボキシラーゼ酵素インヒビターを投与することが所望される。他方では、組成物中のレボドーパ、カルボキシラーゼ酵素インヒビター及びドーパミン輸送インヒビターは、単位用量として同時に投与されるか、又はいくつかの用量として同時投与され得る。しかしながら、個々の成分は、時間の遅延を伴って又はそれを伴わないで、即効性放出配合物として、又は持効性配合物として配合され得る。
【００２９】
投与される場合、レボドーパは、即効性配合物として、又は持効性供給配合物として投与され得、ここで前記レボドーパは約１〜約４時間にわたって放出される。カルボキシラーゼ酵素インヒビターは、中間薬物供給配合物として、又は持効性供給配合物として投薬され、ここで前記カルボキシラーゼ酵素インヒビターは約１〜約４時間にわたって放出される。典型的には、ドーパミン輸送インヒビターは、約２〜約７時間の遅延の後、及び好ましくは、約３〜約５時間の遅延の後に放出する中間放出配合物として配合される。他方では、ドーパミン輸送インヒビターは、約２〜約７時間の遅延の後、１〜６時間にわたって放出する持効性供給配合物として配合され得る。
【００３０】
例えば、本発明の１つの態様においては、配合物は、即効性放出配合物にレポドパ及び少なくとも１つのカルボキシラーゼ酵素インヒビター、及び２〜７時間の遅延の後に放出する中間放出配合物に少なくとも1つのドーパミン輸送インヒビターを含んで成る。本発明のもう1つの態様においては、レボドーパ及びカルボキシラーゼ酵素インヒビターは、持効性供給配合物に配合され、ここで延長された供給は約１〜約４時間を包含し、そしてドーパミン輸送インヒビターは、２〜７時間の遅延の後、好ましくは３〜５時間の遅延の後、即効性放出配合物に配合される。
【００３１】
もう１つの態様においては、配合物は、即効性放出配合物にレボドーパ及びカルボキシラーゼ酵素インヒビターを、及び２〜７時間の遅延のあと、１〜６時間にわたって放出する持効性供給配合物にドーパミン輸送インヒビターを含んで成る。もう1つの態様においては、配合物は、持効性放出供給配合物にレボドーパ及びカルボキシラーゼ酵素インヒビター（ここで、延長された供給は約１〜約４時間を包含する）、及び２〜７時間の遅延の後、１〜６時間にわたって放出する持効性供給配合物にドーパミン輸送インヒビターを含んで成る。
【００３２】
もう１つの態様においては、レボドーパは、持効性供給配合物に配合され、ここで前記持効性供給は約１〜約４時間を包含し；カルボキシラーゼ酵素インヒビターは持効性放出配合物として配合され；そして少なくとも１つのドーパミン輸送インヒビターは、２〜７時間の遅延の後に放出する即効性配合物に配合される。もう１つの態様においては、レボドーパは持効性供給配合物に配合され、ここで持効性供給は約１〜約４時間を包含し；カルボキシラーゼ酵素インヒビターは即効性配合物として配合され；そして少なくとも１つのドーパミン輸送インヒビターは、２〜７時間の遅延の後、１〜６時間にわたって放出する持効性供給配合物として配合される。
【００３３】
より好ましい態様においては、レボドーパの量は、１〜４時間にわたって放出される、持効性供給配合物に配合される約150mgであり、カルボキシラーゼ酵素インヒビターの量は、持効性放出配合物に配合される50mgであり、そしてメチルフェニデートの量は、２〜７時間の後、１〜６時間にわたって放出する持効性供給配合物に配合される約10mgである。もう１つのより好ましい態様においては、レボドーパの量は、３時間にわたって放出する持効性供給配合物に配合される約150mgであり、カルボキシラーゼ酵素インヒビターの量は、即効性配合物に配合されるか、又はレボドーパと共に配合される50mgであり、そしてメチルフェニデートの量は、３〜５時間の遅延の後、３時間にわたって放出する持効性供給配合物に配合される約10mgである。
【００３４】
前述の態様は単なる例示であるが、当業者は、本明細書に記載されるパラメーターを用いて本発明により企画される場合、薬剤配合物、量及び投与の他の組合せを容易に決定することができる。
本発明はまた、治療的有効量の少なくとも１つの本明細書に記載される配合物を、パーキンソン病の治療の必要な哺乳類に投与することを含んで成る、哺乳類におけるパーキンソン病を治療し、予防し、又は改善するための方法は、下記のような投与養生法を包含する。
【００３５】
パーキンソン病を治療するための1つの方法は、レボドーパ及び少なくとも１つのドーパミン輸送インヒビターを投与することを包含する。ドーパミン輸送インヒビターの投与は、放出がドーパミン濃度レベルが低下し始める時間と一致するよう遅延され得る。前記方法は任意には、デカルボキシラーゼ酵素インヒビターの投与を包含する。アメリカ特許第5,840,756号のレボドーパエチルエステルのようなレボドーパ代謝前駆体は、本発明の種々の態様において、レボドーパにより置換され得る。この方法においては、典型的には、レボドーパは、約50mg〜約300mg、好ましくは約100mg〜約200mg及びより好ましくは約150mgの量で与えられる。
【００３６】
本発明の方法におけるドーパミン輸送インヒビターは、メチルフェニデートを包含するが、但しそれだけに限定されない。メチルフェニデートは、約1mg〜約60mg、好ましくは1mg〜約15mg、より好ましくは約5mg〜約10mgの量で投与され、そして最も好ましくは、メチルフェニデートは用量当たり約10mgの量で投与され得る。
【００３７】
任意には、パーキンソン病を治療するための方法はさらに、デカルボキシラーゼ酵素インヒビター、例えばカルビドーパ又はベンセラジドを投与することを含んで成る。典型的には、塩形的には、デカルボキシラーゼ酵素インヒビターは、約10mg〜約100mgの量及び好ましくは、用量当たり約50mgの量で存在することができる。
【００３８】
１つの好ましい態様においては、パーキンソン病は、150mgのレボドーパ、50mgのカルボキシラーゼ酵素インヒビター及び10mgのメチルフェニデートを投与することにより治療される。もう１つの好ましい態様においては、パーキンソン病は、100mgのレボドーパ、25mgのカルビドーパ、及び10mgのメチルフェニデートを投与することにより治療される。
【００３９】
レボドーパ、カルボキシラーゼ酵素インヒビター及びドーパミン輸送インヒビターは、単位として同時に投与されるか、又は同時投与され得る。しかしながら、個々の成分は、時間の遅延を伴って又はそれを伴わないで、即効性配合物又は持効性配合物として投与され得る。レボドーパは、即効性配合物として投与されるか、又はレボドーパは、約１〜約４時間にわたって放出され得る。カルボキシラーゼ酵素インヒビターは、すぐに投与されるか、又は約１〜約４時間の持続された期間にわたって投与され得る。典型的には、ドーパミン輸送インヒビターは、約２〜約７時間の遅延の後、好ましくは約３〜約５時間の遅延の後、すぐに投与される。他方では、ドーパミン輸送インヒビターは、約２〜約７時間の遅延の後、１〜６時間にわたって投与され得る。
【００４０】
例えば、本発明の１つの態様においては、パーキンソン病の治療は、即効性配合物におけるレボドーパ及び少なくとも１つのカルボキシラーゼ酵素インヒビター、及び２〜７時間の遅延の後、即効性配合における少なくとも１つのドーパミン輸送インヒビターを投与することを包含する。本発明のもう１つの態様においては、レボドーパ及びカルボキシラーゼ酵素インヒビターは、持効性供給配合物として投与され、ここで前記レボドーパ及びカルボキシラーゼ酵素インヒビターは、約１〜約４時間の期間にわたって供給され、そしてドーパミン輸送インヒビターは、２〜７時間の延長の後、好ましくは３〜５時間の遅延の後、即効性配合物として投与される。
【００４１】
もう１つの態様においては、パーキンソン病の治療は、即効性配合物としてレボドーパ及びカルボキシラーゼ酵素インヒビターを投与することを包含し、ドーパミン輸送インヒビターは、約２〜約７時間の遅延の後、約１〜６時間の期間にわたって投与される。もう１つの態様においては、パーキンソン病の治療は、レボドーパ及びカルボキシラーゼ酵素インヒビターを約１〜約４時間にわたって投与することを包含し、そしてドーパミン輸送インヒビターは、約２〜約７時間の遅延の後、１〜６時間にわたって投与される。
【００４２】
もう１つの態様においては、パーキンソン病の治療は、約１〜約４時間にわたってのレボドーパの投与；すぐにカルボキシラーゼ酵素インヒビターの投与；及び２〜７時間の遅延の直後、少なくとも１つのドーパミン輸送インヒビターの投与を包含する。もう１つの態様においては、レボドーパは約１〜約４時間の期間にわたって投与され；カルボキシラーゼ酵素インヒビターはすぐに投与され；そして少なくとも１つのドーパミン輸送インヒビターは、約２〜約７時間の遅延の後１〜６時間にわたって投与される。
【００４３】
より好ましい態様においては、パーキンソン病の治療は、１〜４時間にわたっての約150mgのレボドーパの投与、50mgのカルボキシラーゼ酵素インヒビターのすぐの投与、及び２〜７時間の遅延の後、10mgのメチルフェニデートの１〜６時間にわたっての投与を包含する。もう１つのより好ましい態様においては、150mgのレボドーパが３時間にわたって投与され、50mgのカルボキシラーゼ酵素インヒビターがレボドーパと同時に、すぐに投与され、そして10mgのメチルフェニデートが、３〜５時間の遅延の後、３時間にわたって投与される。
【００４４】
２又は３種の異なった速度で少なくとも３種の薬物を放出でき、そして予備プログラムされた遅延性を有する投与形を生成するために、特別な投与形が使用される。レボドーパ及びレボドーパ及びカルビドーパが同時に放出されるよう企画される本発明の態様においては、薬剤は二層錠剤として配合され得る。他方では、レボドーパ及びカルビドーパは、錠剤内に錠剤として配合され得る。外部錠剤は、即効性供給パターンとして、又は持効性供給パターンとして、一緒に放出されるよう企画されたレボドーパカルビドーパ組合せを含むことができる。内部錠剤は、外部錠剤が配合物を放出した後、放出するよう配合され得る。任意には、内部錠剤は、時間通りに所望する遅延の達成を助けるための被膜層により配合され得る。
【００４５】
好ましい態様においては、薬剤は、錠剤材料の環境リング内のくぼみに保持されるコアー錠剤中に配合され得る。そのような用量形は、2003年４月21日に出願された“Dosage Form with a Core Tablet of Active Ingredient Sheathed in a Compressed Angular Body of Powder or Granular Material, and Process and Tooling for Producing It”と称するアメリカ特許出願番号10/419,536、及び2003年3月3日に出願された“Controlled Release Dosage Forms”と称するアメリカ特許出願番号10/379,338号に記載されている。外部環状リングは、レボドーパ及びカルボキシラーゼ酵素インヒビターにより配合され、そして即効性供給又は所望の時間の持効性供給のために配合される。用量形の内部コアーは、所望の放出プロフィールのために配合され得る遅延の後に放出されるドーパミン輸送インヒビターを含む。
【００４６】
本発明のもう１つの好ましい態様は、2002年7月10日に出願された“Drug Delivery System for Zero Order, Zero-Order Biphasic, Ascending or Descending Drug Delivery”と称するアメリカ特許出願番号10/191,298号（引用により本明細書に組込まれる）に記載される用量形を用いる。ドーパミン輸送インヒビターは、錠剤外装に配合され、そして遅延の後、所望の速度で放出できる。レボドーパ及びカルボキシラーゼ酵素インヒビターは、延長プラグに配合され、そして胃への挿入に基づいて所望の速度で放出することができる。本発明のもう1つの態様は、個々の薬物を適用できる場合、それ自体の放出プロフィール及び遅延性を有するペレットとして配合し、そして当業界において通常知られている方法を用いて、カプセルにおける３種のペレットの混合物を供給することにより達成され得る。
【００４７】
個々の薬物が異なった速度で放出され得る本発明の態様は、三層錠剤として配合され得る。錠剤の個々の層は、異なった放出プロフィールを有することができる。例えば、即効性被膜を有する錠剤内に錠剤が存在し、ここで最も内部の錠剤はドーパミン輸送インヒビターにより配合され、錠剤の外部部分はレボドーパにより配合され、そして外部被膜はデカルボキシラーゼ酵素インヒビターにより配合される。もう１つの好ましい態様においては、薬物は、上記のように、薬物材料の環状リング内のくぼみに保持される錠剤中に配合され得る。くぼみのコアーは、所望する放出プロフィールでドーパミン輸送インヒビターの遅延された放出配合物として配合され；環状リングはレボドーパの所望する放出プロフィール（即効性及び持効性供給）を付与するよう配合され；そして最も外部の被膜層はデカルボキシラーゼ酵素インヒビターの即効性を付与することができる。
【００４８】
もう１つの好ましい態様は、ドーパミン輸送インヒビターが外装に配合され、そして延長プラグが二層錠剤である、アメリカ特許出願第10/191,298号に記載される供給システムを用いることにより達成され得る。レボドーパを含んで成る二層錠剤の１つの層は、持効性供給のために配合され、そしてカルボキシラーゼ酵素インヒビターを含んで成る他の層は、所望する速度で放出するよう配合される。本発明のさらにもう１つの態様は、個々の薬物を適用できる場合、それ自体の放出プロフィール及び遅延性を有するペレットとして配合し、そして当業界において通常知られている方法を用いて、カプセルにおける３種のペレットの混合物を供給することにより達成され得る。
レボドーパは、レボドーパのいずれか医薬的に適切なエステル、例えばレボドーパのメチル、エチル又はプロピルエステル、又はそれらの組合せを含むレボドーパの適切なプロドラッグにより、本発明において置換され得る。
【００４９】
一定の好ましい態様に関して本発明を記載して来たが、他の態様が本明細書の考慮から当業者に明らかに成るであろう。本発明はさらに、本発明の組成物の調製及びその使用方法を詳細に記載する次の例により定義される。材料及び方法に関する多くの修飾が本発明の範囲内で行われ得ることは、当業者に明らかであろう。
【実施例】
【００５０】
例１：レボドーパ及びカルビドーパの環状外装により被覆された腸溶性メチルフェニデート：
錠剤の形における内部コアーは、下記のように、環状外装により取り囲まれる。内部コアーは、腸溶性被覆されたメチルフェニデートであり、そして環状外装はレボドーパ及びカルビドーパを含んで成る。
内部コアーはまず、メチルフェニデートの粒質物を製造し、続いて錠剤を形成し、そして続いて錠剤を被覆することにより製造された。
【００５１】
メチルフェニデート粒質物：
メチルフェニデート（150g）、無水ラクトース（420g）及びヒドロキシプロピルセルロース（Klucel LFTM, 30g）を、Diosna P1/6高剪断グラニュレーターにおいて、380rpmで５分間、混合した。精製された水（60g）を、380rpmでの粒質化を続けながら添加した。次に、粒質物を、同じ速度で、さらに10秒間、塊状化した。形質される粒質物を、Diosna Mini Lab流動層ドライヤーにおいて、50℃の入り口温度及び40％のファン整定値で、２％以下の揮発物まで30分間、乾燥した。揮発物含有率を、Sartorious MA30 LODテスターを用いて105℃で試験した。乾燥粒質物の収量は、586.9g（98.4％）であった。次に、乾燥された粒質物を、0.8mmのスクリーンを有するErwekaミルを用いて微粉砕した。微粉砕された粒質物の収量は、583.5g（99.4％）であった。
【００５２】
錠剤化混合物：
微粉砕された乾燥メチルフェニデート粒質物（502.5g）を、乾燥状態で、MicroceLac(商標)100 USP (178.6 g)、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（MethocelK15MTM, 193.6 g）と共に、5LのVミキサーにおいて５分間、混合した。ステアリン酸マグネシウムNF/EP（5.3g）を添加し、そしてVミキサーを、さらに1/2分間、作動した。粉末のドライミキサーの収量は、875.2gであった。
【００５３】
錠剤形成：
乾燥混合粉末を、5mmの平らな面のパンチを用いて、Kilian RTS20錠剤プレス上で錠剤に圧縮した。平均71.8mg（70±3.5mg）に計量された錠剤は、4Kp（３〜６Kp）の硬度、及び2.65mm（2.4〜2.7mm）の錠剤の厚さを有した。製造される錠剤の重量は、676.9gであった。
【００５４】
腸溶性被膜：
精製された水（522g）を、混合容器に入れた。タルク（19.2g）及びトリエチルシトレート（38.4g）を添加し、そしてその混合物を磁気攪拌機を用いて15分間、攪拌した。Eudragit L-30D55TM (639.6 g)を添加し、そしてその混合物を軽く攪拌した。被覆混合物を、150μのスクリーンを通して、そして次に、軽く連続して混合する。
【００５５】
メチルフェニデートコアー錠剤（676.9g）を、Hiコーター孔あきパンコーターのドラムに入れ、そしてドラムを７rpmで回転しながら、30℃〜32℃に加熱した。被覆混合物を、12rpmで回転する孔あきパンコーターにおいて錠剤上に噴霧し、ここで錠剤層は、錠剤当たり平均8mg腸溶性被膜が錠剤に付加されるまで、44℃で設定された入口空気温度により30℃〜32℃で維持された。噴霧が停止された後、錠剤を５分間、ドラムにおいて乾燥し、そして続いて、40℃で設定された乾燥オーブンにおけるアルミニウムトレー上で24時間、乾燥した。腸溶性被覆された錠剤の収量は、729.3gであった。
環状外装を、メチルフェニデート錠剤の外部外装としてカルビドーパ及びレポドパ粒質物から製造した。
【００５６】
カルビドーパ/レボドーパ粒質物：
カルビドーパ（191.7g）、レボドーパ（708.3g）及びポリビニルピロリドン（Povidone K-30TM, 100g）を、Diosna P1/6高剪断グラニュレーターに添加し、そして260rpmで５分間、混合した。次に、エタノール（95％、120g）を、粒質化溶媒として添加し、ここで塊状物は260rpmで混合された。次に、その混合物を520rpmで45秒間、塊状物化した。次に、その湿った粒質物を、Erwekaミルにおいて2.5mmのスクリーンを通して、微粉砕し、そして続いて、Diosna Mini Lab流動層ドライヤーにおいて、50℃の入り口温度及び55％のファン整定値で、2.5％以下の揮発物まで35分間、乾燥した。揮発物含有率を、Sartorious MA30 LODテスターを用いて105℃で試験した。乾燥粒質物の収量は、851.8g（85.2％）であった。乾燥粒質物を、1143μスクリーンを通してQuadro Comilにおいて再び微粉砕し、820.2gの乾燥され、微粉砕された粒質物を得た。
【００５７】
錠剤化混合物：
微粉砕された乾燥カルビドーパ/レボドーパ粒質物（612g）を、5LのVミキサーに配置した。MicroceLac(商標)100 USP (427.5 g)、ポリ酸化エチレン（Polyox WSR-N- 750TM, 300 g）、及びポリビニルピロリドン（Povidone K-30TM, 150 g）を添加し、そしてVミキサーにおいて5分間、混合した。ステアリン酸マグネシウムNF/EP（10.5g）を添加し、そしてVミキサーを、さらに30分間、攪拌した。粉末の乾燥混合物の収量は、1493.5gであった。
【００５８】
環状外装錠剤形成：
腸溶性被覆メチルフェニデート内部コアーを、錠剤フィーダーに添加し、そしてアルビドパ/レボドーパ錠剤化混合物を、環状外装錠剤を製造するための特定のばね荷重式コアーロッド成形型を用いて、Manesty LP39プレスの粉末フィーダーに添加した。下部パンチは、11mmの直径の平らなベベル及び5.5mmの直径の内部穴（コアーロッドのための）を有した。上部パンチは、1.2mの高さ、及びわずかなテーパーを伴って、5.5mmの直径の突出と共に、11mmの直径の平らなベベルを有した。平均526.9mg（530±26mg）の重量のそのようにして形成された最終錠剤は、4.4Kp（３〜８Kp）の硬度及び5.9mm（5.8〜6.0mm）の錠剤厚さを有した。生成される錠剤の重量は810.2gであった。個々の錠剤は、外部環状外装に130mgのレボドーパ及び35mgのカルビドーパ、及び腸溶性被覆内部コアーに10mgのメチルフェニデートを含んだ。
【００５９】
例２：例１の錠剤の薬物プロフィール：
例１の錠剤を試験し、薬物放出プロフォールを決定した。薬物放出を、37℃及び50rpmで３時間、900mlの0.1NのHClにおいて、及び次に、pH6.8のリン酸緩衝液において、さらに４時間、USP Apparatus IIにより試験した。１時間の間隔で、メチルフェニデート、レボドーパ及びカルビドーパの濃度を、HPLC分析により測定した。その結果は表１に要約され、そして例１の錠剤の薬物放出プロフィールについて図１に例示されている。データは、腸溶性被膜が、そのシステムが酸性緩衝液中にある３時間の間、メチルフェニデートの放出を妨げたことを示した。最初の３時間、レボドーパ（97.8％）及びカルビドーパ（97.7％）の大部分が放出された。対照的にメチルフェニデートは、最初の３時間、放出されなかった。しかしながら、錠剤が中性緩衝液に移行されるとすぐに、メチルフェニデートが次の４時間にわたって放出され、7時間の研究にわたって89.9％の最大放出率を達成した。表１を参照のこと。
【００６０】
【表１】
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【００６１】
例３：インビボ薬物放出研究：
単一中心、ランダム化され、開放ラベル、２−処理、２序列、２期間、クロスオーバー薬理動態研究を行い、錠剤のインビボ薬物放出プロフィールを決定した。この研究は、次の通りに企画され、そして行われた。
【００６２】
“日１”は、薬物処理が行われる日として企画された。個々の研究においては、日１の前の２日は、それぞれ“日（−２）”及び“日（−）”と称し、50mg（２×25mg）のカルビドーパ（Lodosyn(商標), 25 mg; Merck & Co.,Inc.）の経口前処理養生法は、１日３度、行われた。個々の対象は、日１の研究薬物の投与の前、２日間、１日当たり合計150mgの用量のカルビドーパを受けた。前処理投与は、外来通院であった。
【００６３】
２種の処理、すなわち１つの錠剤中に組み合わされる３種の別々の薬物（レボドーパ、カルビドーパ及びメチルフィニデート）の本発明の単一の試験配合物、及び異なった時間で投与される２種の異なった錠剤から成る対照による処理が、研究において実施された。対照の第１の錠剤は、0時で投与されるレボドーパ/カルビドーパを含み、そして第２の錠剤は、３時間の後に投与されるメチルフェニデートを含んだ。少なくとも10時間、断食した後、個々の研究期間の日１に、対象は、ランダム化されたコードに従って、処理の１つを受けた。
【００６４】
実施される処理は、次の通りに要約される：
処理１：
例１に記載のように錠剤形での１×130mgのレボドーパ、35mgのカルビドーパ及び10mgのメチルフェニデート錠剤。
処理２：
（ａ）Sinemet-CR(商標), Merck & Co. , Inc.として投与される１×100ｍｇのレボドーパ＋25ｍｇのカルビドーパ；及び
（ｂ）Sinemet−CR(商標)の投与の３時間後に投与される、Ritalin(商標)として投与される１×10mgのメチルフェニデート。
【００６５】
試験のために選択されるレボドーパ投与される用量は、低用量Sinemet−CR(商標)に匹敵し、そしてレボドーパ/メチルフェニデートの組合せ研究において患者に投与されレボドーパ注入用量（2mg/kg）に相当した。Camicioli R など.,"Methylphenidate increases the motor effects of L-Dopa in Parkinson's disease: a pilot study,"ClinicalNeuropharmacology, 24 (4), 208-213 (2001)を参照のこと。試験配合物において投与されるカルビドーパの量は、推薦される１：４の比のカルビドーパ/レボドーパを維持するために、レボドーパの量の約25％であった。Sinemet- CR description, PHYSICIAN'S DESK REFERENCE, pp. 1111-1113(57th Ed., 2003)を参照のこと。
【００６６】
試験錠剤及びSinemet-CR(商標)は、水（240ml）により完全に吸収された。処理２に割り当てられた対象は、追加の水（200ml）と共にSinemet−CR(商標)錠剤を受けた３時間後、Ritalin(商標)錠剤と受けた。処理１に割り当てられた対象は、試験錠剤をうけた３時間後、追加の水（200ml）を飲むことを要求された。最初の薬物投与の後、対象は５時間の断食のままであった。試験錠剤又はSinemet-CR(商標)の投与期間の間に少なくとも14日の洗浄期間が存在し、すなわちカルビドーパによる第２の前処理期間は、それらの薬剤の投与の少なくとも12日後に開始した。
【００６７】
サンプリング方法は次の通りに行われた。個々の研究期間に関しては、17の一連の血液サンプルを、研究薬物投与に続いて12時間まで対象当たり集めた。研究期間当たり合計17の血液サンプル（研究期間当たり合計約190mg）のために、サンプルは、“0”時（前投与）、0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.25, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 7, 8, 10, 及び12時間の後−投与の時間の間隔で採取られた。個々の血液サンプル（10ml）は、レボドーパ及びカルビドーパ、並びにメチルフェニデート及びその代謝物、すなわちリタニル酸（ritanilic acid）の血漿濃度を測定した。レボドーパ及びカルビドーパの存在及び量を、HPLC−ED又はLC−MS−MSを用いて決定し、そしてメチルフェニデート及びリタニル酸を、LC−MS−MSにより決定した。
【００６８】
表２〜５は、処理１及び２に関する、それぞれレボドーパ、カルビドーパ、メチルフェニデート及びリタニル酸についての薬物動力学的パラメーターを要約する。前記表は、個々のパラメーター、AUC（h*ng/g）、AUC inf(h*ng/g)、T1/2,  Tmax及びCmaxについての平均値を提供する。
【００６９】
【表２】
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【００７０】
表２におけるデータは、処理１（本発明の錠剤）におけるレボドーパに関して得られる平均AUCが130mgの用量について2710（h*ng/g）であり、そして処理２（対照の処理）に関しては、100mgの用量について2098（h*ng/g）であったことを示した。100mgへの標準化は、処理２についての2098（h*ng/g）のAUCに比較して、処理１についての2085（h*ng/g）のAUCを付与した。２種の配合物からのレボドーパの生物利用能は、同等の用量について同じであった（99％）。
【００７１】
個々の処理におけるレボドーパについて測定される平均Tmaxは、1.9時間で存在した。処理１について測定される平均Cmaxは、130mgの用量に関して1380（ng/g）であり、これは100mgの用量に関して、1062（ng/g）に標準化される。処理２は、100mgの用量について791（ng/g）のCmaxを投与した。最終排除半減期は、処理２に関してよりも処理１に関して、わずかに長かった。図２は、時間に対する血液中レボドーパの濃度の平均グラフを示す。両処理は、４時間、薬物を供給し、この後、薬物の排除がこのグラフの有力な特徴である。
【００７２】
【表３】
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【００７３】
表３におけるデータは、処理１（本発明の錠剤）に関して得られるカルビドーパについての平均AUCが35mgの用量について340.5（h*ng/g）であり、これは25mgの用量について243（h*ng/g）に標準化されることを示した。処理２（対照の処理）は、266.1（h*ng/g）の平均AUCを投与した。同等の用量についての２種の処理の相対的生物利用能は類似した（91％）。測定される平均Tmaxは、２種の処理に関して実質的に同じであり、すなわちそれぞれ処理1及び２についてのそのTamxは3.5及び3.2時間であった。
【００７４】
得られる平均排除半減期はまた、２種の処理に関して非常に類似し、それぞれ2.4及び2.3時間であった。処理１について測定される平均Cmaxは、35mgの用量について94.8（ng/g）であり、これは25mgの用量について約67.7（ng/g）に相当した。処理２は、82.4（ng/g）の値を有する、より高いCmaxを示した。図３は、時間に対する血液中レボドーパの濃度の平均グラフを示した。両処理は、約５〜６時間、薬物を供給し、この後、薬物の排除はグラフの有力な特徴である。このプロフィールは、形状的に非常に類似した。
【００７５】
【表４】
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【００７６】
表４におけるデータは、メチルフェニデートに関する処理１（本発明の錠剤）及び処理２（対照の処理）について得られるデータを示した。処理１においては、10mgのメチルフェニデートが、レボドーパ及びカルビドーパと同じ投与形で存在し、すなわちレボドーパのTmaxの後、遅延を付与し、そして３〜４時間にわたって制御された放出プロフォールを付加するよう企画された。処理２においては、メチルフェニデートは、レボドーパ及びカルビドーパ投与の後、３時間、別々に投与される即効性の10mgの錠剤であった。処理１において測定される平均AUCは19023（h*pg/g）であり、そして処理２は20221（h*pg/n）の平均AUCを有した。処理１の相対的生物利用能は94％であった。処理２において測定される平均Tmaxは、レボドーパ/カルビドーパ投与から4.6時間、又はメチルフェニデートの即効性錠剤の投与の後1.6時間であった。
【００７７】
処理１において測定される平均Tmaxは5.3時間であった。処理１において測定される平均Cmaxは、遅効性生成物vs即効性生成物の比較から予測されるように、処理２において測定される平均Cmaxのわずか71％であった。図４は、２種の処理に関して、時間に対する血液中メチルフェニデートの濃度についての平均グラフを示した。処理２は、薬物はまだ投与されていないので、最初の３時間、メチルフェニデートを示さなかった。処理２における薬物放出は、約1.5時間後、実質的に完結した。処理１は、最初の２時間、薬物放出をほとんど示さず、そして次に、次の４〜５時間にわたって薬物の制御された放出を示した。
【００７８】
【表５】
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【００７９】
表５におけるデータは、リタニル酸、すなわちメチルフェニデートの代謝物についての処理１（本発明の錠剤）及び処理２（対照処理）により得られるデータを示した。処理１において測定される平均AUCは643.1（h*ng/g）であり、そして処理２に関しては、702.2（h*ng/g）の平均AUCを有した。従って処理１の相対的生物利用能は約92％であった。代謝物は最後の測定される時点で有意な濃度を示したので、無限大に対して推定されるAUCは、この代謝物の相対的生物利用能についてのより正確な測定値であり得る。処理１についてのAUCing値は958.1（h*ng/g）であり、そして処理２についてのそれは、993.5（h*ng/g）、すなわち96％の相対的生物利用能であった。
【００８０】
処理２についての測定される平均Tmaxは、レボドーパ/カルボドパ投与から4.8時間であり、又はメチルフェニデートの即効性錠剤の投与後、1.8時間であった。処理１について測定される平均Tmaxは5.3時間であり、両値は親薬物についての値を追従する。処理１について測定される平均Cmaxは、遅効性生成物vs即効性生成物の比較から予測されるように、処理２アームについて測定されるCmaxのわずか74％であり、そして再び、親薬物に見出されるその値に非常に類似した。リタニル酸についての排除半減期は、親メチルフェニデートにおける３時間に比較して、両処理において約５時間であった。図５は、２種の処理アームについて、時間に対する血液中のリタニル酸の濃度についての平均グラフを示す。このグラフの形は、より遅い排除プロフィールを除いて、親薬物のその形に非常に類似する。
【図面の簡単な説明】
【００８１】
【図１】図１は、持効性供給配合物におけるメチルフェニデート、レボドーパ及びカルビドーパの累積的放出を示す。
【図２】図２は、対照に比較して、本発明の態様を用いての処理における時間に対するレボドーパの平均血漿濃度としてのレボドーパの放出プロフィールを示す。
【図３】図３は、対照に比較して、本発明の態様を用いての処理における時間に対するカルビドーパの平均血漿濃度としてのカルビドーパの放出プロフィールを示す。
【図４】図４は、対照に比較して、本発明の態様を用いての処理における時間に対するメチルフェニデートの平均血漿濃度としてのメチルフェニデートの放出プロフィールを示す。
【図５】図５は、対照に比較して、本発明の態様を用いての処理における時間に対するリタニル酸の平均血漿濃度としてのリタニル酸の放出プロフィールを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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