(57)【要約】  本発明は一般的に、イメージング剤およびドラッグデリバリー剤として有用なビオチン含有化合物に関する。本発明の別の局面は、金属原子にキレート化した上記化合物に関する。好ましい態様において、金属原子は、ガドリニウムである。本発明の別の局面は、３つのビオチン部分と複素環式のコアに共有結合した薬剤とを含む化合物に関する。いくつかの態様において、薬剤は、抗生物質、抗ウイルス物質、または放射性核種である。本発明の別の局面は、本発明の化合物を哺乳動物に投与することを含む、疾患を治療するための方法に関する。本発明の別の局面は、本発明の化合物を用いて磁気共鳴画像を得ることに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉで表される化合物。
【化１】
2007507522.tif 000062
式中、Ｒは、それぞれ個別に、Ｈまたはアルキルを表し；
Ｙは、それぞれ個別に、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）−を表し；  
ｎは、それぞれ個別に、１、２、３、または４を表し；
Ｘは、それぞれ個別に、任意に置換されたアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、または−［（アルキル−ＮＲ１Ｃ（Ｏ））ｍ−アルキル］−（但し、ｍは、１、２、３、または４を表し、Ｒ１は、Ｈまたはアルキルを表す）を表す。
【請求項２】
ｎが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが２であり、Ｒが水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが任意に置換された−［（アルキル−ＮＲ１Ｃ（Ｏ））ｍ−アルキル］−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘは、下記式のいずれかである、請求項１に記載の化合物。
【化２】
2007507522.tif 000063
【請求項６】
ｎは２であり、Ｒは水素であり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘは下記式から選択される、請求項１に記載の化合物。
【化３】
2007507522.tif 000064
【請求項７】
ｍは１である、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
ｍは２である、請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
各アルキルは、少なくとも１つのカルボン酸で任意に置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
下記式ＩＩで表される、化合物。
【化４】
2007507522.tif 000065
式中、Ｒは、それぞれ個別に、Ｈまたはアルキルを表し；
Ｙは、それぞれ個別に、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）−を表し；  
ｎは、それぞれ個別に、１、２、３、または４を表し；
Ｍは、金属原子であり；
Ｘは、それぞれ個別に、任意に置換されたアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、または−［（アルキル−ＮＲ１Ｃ（Ｏ））ｍ−アルキル］−（但し、ｍは、１、２、３、または４を表し、Ｒ１は、Ｈまたはアルキルを表す）を表す。
【請求項１１】
Ｍは遷移金属である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｍは、Ｉｎ−１１１、Ｔｃ−９９ｍ、Ｉ−１２３、Ｉ−１２５、Ｆ−１８、Ｇａ−６７、Ｇａ−６８、Ｉ−１３１、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｙ−９０、Ｂｉ−２１２、Ａｔ−２１１、Ｓｒ−８９、Ｈｏ−１６６、Ｓｍ−１５３、Ｃｕ−６７、およびＣｕ−６４からなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｍは、Ｇｄ３＋、Ｍｎ２＋、Ｆｅ３＋、Ｃｒ３＋、ジスプロシウム、ホルミウム、およびエルビウムからなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｍは、Ｇｄ３＋、Ｍｎ２＋、Ｆｅ３＋、およびＣｒ３＋からなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
ｎは２である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１６】
ｎは２であり、Ｒは水素であり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘは−［（アルキル−ＮＲ１Ｃ（Ｏ））ｍ−アルキル］−である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘは、下記式のいずれかである、請求項１０に記載の化合物。
【化５】
2007507522.tif 000066
【請求項１９】
ｎは２であり、Ｒは水素であり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、ＭはＧａ３＋であり、Ｘは、下記式で表される、請求項１０に記載の化合物。
【化６】
2007507522.tif 000067
【請求項２０】
ｎは２であり、Ｒは水素であり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、ＭはＴｃ−９９ｍであり、Ｘは、下記式で表される、請求項１０に記載の化合物。
【化７】
2007507522.tif 000068
【請求項２１】
ｍは１である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２２】
ｍは２である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２３】
下記式ＩＩＩで表される化合物。
【化８】
2007507522.tif 000069
式中、Ｒは、それぞれ個別に、Ｈまたはアルキルを表し；
Ｙは、それぞれ個別に、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）−を表し；  
ｎは、それぞれ個別に、１、２、３、または４を表し；
Ａは、任意に置換された共有結合、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、−［（アルキル−ＮＲ１Ｃ（Ｏ））ｍ−アルキル］−（但し、ｍは、１、２、３、または４を表し、Ｒ１は、Ｈまたはアルキルを表す）からなる群から選択され；
Ｘは、それぞれ個別に、任意に置換されたアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、または−［（アルキル−ＮＲ１Ｃ（Ｏ））ｍ−アルキル］−（但し、ｍは、１、２、３、または４を表し、Ｒ１は、Ｈまたはアルキルを表す）を表し；
Ｚは、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、抗生物質、抗ウイルス物質、抗腫瘍物質、消炎性物質、抗感染症薬、抗真菌薬、放射性核種、抗ホルモン物質、重金属錯体、オリゴヌクレオチド、アンチセンス化学療法剤ヌクレオチド、ペプチド、タンパク質、ポリサッカライド、アミノグリコシド、抗体およびフラグメント、脂質構築物、非特異性（非抗体）タンパク質、ホウ素含有化合物、光力学的物質、エネジイン、または転写ベースの医薬品である。
【請求項２４】
ｎが２であり、Ｒが水素である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｘが任意に置換された−［（アルキル−ＮＲ１Ｃ（Ｏ））ｍ−アルキル］−である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
ｎは２であり、Ｒは水素であり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘは下記式から選択される、請求項２３に記載の化合物。
【化９】
2007507522.tif 000070
【請求項２７】
ｍは１である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
ｍは２である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２９】
下記式ＩＶで表される化合物。
【化１０】
2007507522.tif 000071
式中、Ｒは、それぞれ個別に、Ｈまたはアルキルを表し；
Ｙは、それぞれ個別に、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）−を表し；  
Ｍは、金属原子であり；
ｎは、それぞれ個別に、１、２、３、または４を表し；
Ａは、任意に置換された共有結合、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、−［（アルキル−ＮＲ１Ｃ（Ｏ））ｍ−アルキル］−（但し、ｍは、１、２、３、または４を表し、Ｒ１は、Ｈまたはアルキルを表す）からなる群から選択され；
Ｘは、それぞれ個別に、任意に置換されたアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、または−［（アルキル−ＮＲ１Ｃ（Ｏ））ｍ−アルキル］−（但し、ｍは、１、２、３、または４を表し、Ｒ１は、Ｈまたはアルキルを表す）を表し；
Ｚは、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、抗生物質、抗ウイルス物質、抗腫瘍物質、消炎性物質、抗感染症薬、抗真菌薬、放射性核種、抗ホルモン物質、重金属錯体、オリゴヌクレオチド、アンチセンス化学療法剤ヌクレオチド、ペプチド、タンパク質、ポリサッカライド、アミノグリコシド、抗体およびフラグメント、脂質構築物、非特異性（非抗体）タンパク質、ホウ素含有化合物、光力学的物質、エネジイン、または転写ベースの医薬品である。
【請求項３０】
Ｍは、Ｉｎ−１１１、Ｔｃ−９９ｍ、Ｉ−１２３、Ｉ−１２５、Ｆ−１８、Ｇａ−６７、Ｇａ−６８、Ｉ−１３１、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｙ−９０、Ｂｉ−２１２、Ａｔ−２１１、Ｓｒ−８９、Ｈｏ−１６６、Ｓｍ−１５３、Ｃｕ−６７、およびＣｕ−６４からなる群から選択される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｍは、Ｇｄ３＋、Ｍｎ２＋、Ｆｅ３＋、Ｃｒ３＋、ジスプロシウム、ホルミウム、およびエルビウムからなる群から選択される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
炎症、感染症、および癌からなる群から選択される疾患または状態を治療するための方法であって、該方法は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶで表される化合物の有効量を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
但し、式Ｉで表される化合物は、下記式で表され、
【化１１】
2007507522.tif 000072
式中、Ｒは、それぞれ個別に、Ｈまたはアルキルを表し；
Ｙは、それぞれ個別に、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）−を表し；  
ｎは、それぞれ個別に、１、２、３、または４を表し；
Ｘは、それぞれ個別に、任意に置換されたアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、または−［（アルキル−ＮＲ１Ｃ（Ｏ））ｍ−アルキル］−（但し、ｍは、１、２、３、または４を表し、Ｒ１は、Ｈまたはアルキルを表す）を表し、
式ＩＩで表される化合物は、下記式で表され、
【化１２】
2007507522.tif 000073
式中、Ｒは、それぞれ個別に、Ｈまたはアルキルを表し；
Ｙは、それぞれ個別に、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）−を表し；  
ｎは、それぞれ個別に、１、２、３、または４を表し；
Ｍは、金属原子であり；
Ｘは、それぞれ個別に、任意に置換されたアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、または−［（アルキル−ＮＲ１Ｃ（Ｏ））ｍ−アルキル］−（但し、ｍは、１、２、３、または４を表し、Ｒ１は、Ｈまたはアルキルを表す）を表し、
式ＩＩＩで表される化合物は、下記式で表され、
【化１３】
2007507522.tif 000074
式中、Ｒは、それぞれ個別に、Ｈまたはアルキルを表し；
Ｙは、それぞれ個別に、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）−を表し；  
ｎは、それぞれ個別に、１、２、３、または４を表し；
Ａは、任意に置換された共有結合、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、−［（アルキル−ＮＲ１Ｃ（Ｏ））ｍ−アルキル］−（但し、ｍは、１、２、３、または４を表し、Ｒ１は、Ｈまたはアルキルを表す）からなる群から選択され；
Ｘは、それぞれ個別に、任意に置換されたアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、または−［（アルキル−ＮＲ１Ｃ（Ｏ））ｍ−アルキル］−（但し、ｍは、１、２、３、または４を表し、Ｒ１は、Ｈまたはアルキルを表す）を表し；
Ｚは、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、抗生物質、抗ウイルス物質、抗腫瘍物質、消炎性物質、抗感染症薬、抗真菌薬、放射性核種、抗ホルモン物質、重金属錯体、オリゴヌクレオチド、アンチセンス化学療法剤ヌクレオチド、ペプチド、タンパク質、ポリサッカライド、アミノグリコシド、抗体およびフラグメント、脂質構築物、非特異性（非抗体）タンパク質、ホウ素含有化合物、光力学的物質、エネジイン、または転写ベースの医薬品であり、
式ＩＶで表される化合物は、下記式で表され、
【化１４】
2007507522.tif 000075
式中、Ｒは、それぞれ個別に、Ｈまたはアルキルを表し；
Ｙは、それぞれ個別に、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）−を表し；  
Ｍは、金属原子であり；
ｎは、それぞれ個別に、１、２、３、または４を表し；
Ａは、任意に置換された共有結合、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、−［（アルキル−ＮＲ１Ｃ（Ｏ））ｍ−アルキル］−（但し、ｍは、１、２、３、または４を表し、Ｒ１は、Ｈまたはアルキルを表す）からなる群から選択され；
Ｘは、それぞれ個別に、任意に置換されたアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、または−［（アルキル−ＮＲ１Ｃ（Ｏ））ｍ−アルキル］−（但し、ｍは、１、２、３、または４を表し、Ｒ１は、Ｈまたはアルキルを表す）を表し；
Ｚは、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、抗生物質、抗ウイルス物質、抗腫瘍物質、消炎性物質、抗感染症薬、抗真菌薬、放射性核種、抗ホルモン物質、重金属錯体、オリゴヌクレオチド、アンチセンス化学療法剤ヌクレオチド、ペプチド、タンパク質、ポリサッカライド、アミノグリコシド、抗体およびフラグメント、脂質構築物、非特異性（非抗体）タンパク質、ホウ素含有化合物、光力学的物質、エネジイン、または転写ベースの医薬品である。
【請求項３３】
感染症を治療するための方法であって、前記感染症は、ブドウ球菌（Staphylococcus）、連鎖球菌（Streptococcus）、ミクロコッカス（Micrococcus）、ペプトコッカス（Peptococcus）、ペプトストレプトコッカス（Peptostreptococcus）、エンテロコッカス（Enterococcus）、桿菌（Bacillus）、クロストリジウム（Clostridium）、乳酸桿菌（LactobacilIus）、リステリア（Listeria）、エリジペロスリックス（Erysipelothrix）、プロピオニバクテリウム（Propionibacterium）、ユーバクテリウム（Eubacterium）、およびコリネバクテリウム（Corynebacterium）からなる群から選択される細菌によって引き起こされる、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
感染症を治療するための方法であって、前記感染症は、疱疹イルス、ポリオウイルス、水痘−帯状疱疹ウイルス、トガウイルス群、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）、ピコルナウイルス、ライノウイルス、ヒトパピローマウイルス（Human papillona viruses ）、および肝炎ウイルスからなる群から選択されるウイルスによって引き起こされる、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
炎症性の状態を治療するための方法であって、前記炎症性疾患または炎症性の反応は、皮膚障害であり、前記皮膚障害は、アトピー性皮膚炎、乾癬、神経性炎症、皮膚の光損傷、細胞カルチノーマ、角化上皮症、および角質化の障害であり；または、炎症性の肺疾患もしくは反応であり、前記炎症性の肺疾患もしくは反応は、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、および成人呼吸障害症候群からなる群から選択され；または、炎症性の筋骨格疾患もしくは反応であり、前記炎症性の筋骨格疾患は、乾癬性関節炎、骨関節症、および骨粗鬆症からなる群から選択されるメンバーであり；または、炎症性の消化器系および泌尿生殖器系の疾患もしくは反応であり、前記炎症性の消化器系および泌尿生殖器系の疾患もしくは反応は、炎症性腸疾患、全腸炎、胃炎、膣炎、および間質性膀胱炎からなる群から選択されるメンバーであり；または、前記炎症は、自己免疫疾患もしくは反応によって起こり、前記自己免疫疾患は、多発性硬化症、ＩＩ型糖尿病、狼瘡、およびリウマチ性関節炎からなる群から選択されるメンバーであり；または、前記炎症は、移植治療によって引き起こされる、炎症からなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
癌を治療するための方法であって、前記癌は、患者の頭部、頚部、鼻腔、副鼻腔、上咽頭、口腔、中咽頭、喉頭、下咽頭、唾液腺、パラガングリオン、膵臓、胃、皮膚、食道、肝臓、および胆管ツリー（biliary tree）、骨、腸、結腸、直腸、卵巣、前立腺、肺、乳房、中枢神経系、または脳に位置する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
ヒトまたは非ヒト動物の体の磁気共鳴画像を作成する方法であって、 前記方法は、磁気共鳴画像法を必要とする被験体の体に、下記式ＩＩまたはＩＶで表される化合物を投与するステップ、および磁気共鳴画像を作成するステップを含み、式ＩＩで表される化合物は、下記式で表され、
【化１５】
2007507522.tif 000076
式中、Ｒは、それぞれ個別に、Ｈまたはアルキルを表し；
Ｙは、それぞれ個別に、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）−を表し；  
ｎは、それぞれ個別に、１、２、３、または４を表し；
Ｍは、金属原子であり；
Ｘは、それぞれ個別に、任意に置換されたアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、または−［（アルキル−ＮＲ１Ｃ（Ｏ））ｍ−アルキル］−（但し、ｍは、１、２、３、または４を表し、Ｒ１は、Ｈまたはアルキルを表す）を表し、そして、
式ＩＶで表される化合物は、下記式で表され、
【化１６】
2007507522.tif 000077
式中、Ｒは、それぞれ個別に、Ｈまたはアルキルを表し；
Ｙは、それぞれ個別に、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）−を表し；  
Ｍは、金属原子であり；
ｎは、それぞれ個別に、１、２、３、または４を表し；
Ａは、任意に置換された共有結合、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、−［（アルキル−ＮＲ１Ｃ（Ｏ））ｍ−アルキル］−（但し、ｍは、１、２、３、または４を表し、Ｒ１は、Ｈまたはアルキルを表す）からなる群から選択され；
Ｘは、それぞれ個別に、任意に置換されたアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、または−［（アルキル−ＮＲ１Ｃ（Ｏ））ｍ−アルキル］−（但し、ｍは、１、２、３、または４を表し、Ｒ１は、Ｈまたはアルキルを表す）を表し；
Ｚは、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、抗生物質、抗ウイルス物質、抗腫瘍物質、消炎性物質、抗感染症薬、抗真菌薬、放射性核種、抗ホルモン物質、重金属錯体、オリゴヌクレオチド、アンチセンス化学療法剤ヌクレオチド、ペプチド、タンパク質、ポリサッカライド、アミノグリコシド、抗体およびフラグメント、脂質構築物、非特異性（非抗体）タンパク質、ホウ素含有化合物、光力学的物質、エネジイン、または転写ベースの医薬品である、方法。
【請求項３８】
前記被験体はヒトである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
式ＩＩによって表される前記化合物において、Ｍは、Ｇｄ３＋、Ｍｎ２＋、Ｆｅ３＋、およびＣｒ３＋からなる群から選択され、式ＩＩによって表される化合物は、下記式で表される、請求項３７に記載の方法。
【化１７】
2007507522.tif 000078
式中、Ｒは、それぞれ個別に、Ｈまたはアルキルを表し；
Ｙは、それぞれ個別に、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）−を表し；  
ｎは、それぞれ個別に、１、２、３、または４を表し；
Ｍは、金属原子であり；
Ｘは、それぞれ個別に、任意に置換されたアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、または−［（アルキル−ＮＲ１Ｃ（Ｏ））ｍ−アルキル］−（但し、ｍは、１、２、３、または４を表し、Ｒ１は、Ｈまたはアルキルを表す）を表す。
【請求項４０】
式ＩＩによって表される前記化合物において、Ｍは、Ｇｄ３＋であり、式ＩＩによって表される化合物は、下記式で表される、請求項３７に記載の方法。
【化１８】
2007507522.tif 000079
式中、Ｒは、それぞれ個別に、Ｈまたはアルキルを表し；
Ｙは、それぞれ個別に、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）−を表し；  
ｎは、それぞれ個別に、１、２、３、または４を表し；
Ｍは、金属原子であり；
Ｘは、それぞれ個別に、任意に置換されたアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、または−［（アルキル−ＮＲ１Ｃ（Ｏ））ｍ−アルキル］−（但し、ｍは、１、２、３、または４を表し、Ｒ１は、Ｈまたはアルキルを表す）を表す。
【請求項４１】
式ＩＩによって表される前記化合物において、Ｍは、Ｉｎ−１１１、Ｔｃ−９９ｍ、Ｉ−１２３、Ｉ−１２５、Ｆ−１８、Ｇａ−６７、Ｇａ−６８、Ｉ−１３１、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｙ−９０、Ｂｉ−２１２、Ａｔ−２１１、Ｓｒ−８９、Ｈｏ−１６６、Ｓｍ−１５３、Ｃｕ−６７、およびＣｕ−６４からなる群から選択され、式ＩＩによって表される化合物は、下記式で表される、請求項３７に記載の方法。
【化１９】
2007507522.tif 000080
式中、Ｒは、それぞれ個別に、Ｈまたはアルキルを表し；
Ｙは、それぞれ個別に、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）−を表し；  
ｎは、それぞれ個別に、１、２、３、または４を表し；
Ｍは、金属原子であり；
Ｘは、それぞれ個別に、任意に置換されたアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、または−［（アルキル−ＮＲ１Ｃ（Ｏ））ｍ−アルキル］−（但し、ｍは、１、２、３、または４を表し、Ｒ１は、Ｈまたはアルキルを表す）を表す。
【請求項４２】
式ＩＩによって表される前記化合物において、Ｍは、Ｔｃ−９９ｍであり、式ＩＩによって表される化合物は、下記式で表される、請求項３７に記載の方法。
【化２０】
2007507522.tif 000081
式中、Ｒは、それぞれ個別に、Ｈまたはアルキルを表し；
Ｙは、それぞれ個別に、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）−を表し；  
ｎは、それぞれ個別に、１、２、３、または４を表し；
Ｍは、金属原子であり；
Ｘは、それぞれ個別に、任意に置換されたアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、または−［（アルキル−ＮＲ１Ｃ（Ｏ））ｍ−アルキル］−（但し、ｍは、１、２、３、または４を表し、Ｒ１は、Ｈまたはアルキルを表す）を表す。
【請求項４３】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶで表される化合物、および薬学的に許容される添加剤を含む製剤であって、式Ｉで表される化合物は、下記式で表され、
【化２１】
2007507522.tif 000082
式中、Ｒは、それぞれ個別に、Ｈまたはアルキルを表し；
Ｙは、それぞれ個別に、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）−を表し；  
ｎは、それぞれ個別に、１、２、３、または４を表し；
Ｘは、それぞれ個別に、任意に置換されたアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、または−［（アルキル−ＮＲ１Ｃ（Ｏ））ｍ−アルキル］−（但し、ｍは、１、２、３、または４を表し、Ｒ１は、Ｈまたはアルキルを表す）を表し、
式ＩＩで表される化合物は、下記式で表され、
【化２２】
2007507522.tif 000083
式中、Ｒは、それぞれ個別に、Ｈまたはアルキルを表し；
Ｙは、それぞれ個別に、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）−を表し；  
ｎは、それぞれ個別に、１、２、３、または４を表し；
Ｍは、金属原子であり；
Ｘは、それぞれ個別に、任意に置換されたアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、または−［（アルキル−ＮＲ１Ｃ（Ｏ））ｍ−アルキル］−（但し、ｍは、１、２、３、または４を表し、Ｒ１は、Ｈまたはアルキルを表す）を表し、
式ＩＩＩで表される化合物は、下記式で表され、
【化２３】
2007507522.tif 000084
式中、Ｒは、それぞれ個別に、Ｈまたはアルキルを表し；
Ｙは、それぞれ個別に、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）−を表し；  
ｎは、それぞれ個別に、１、２、３、または４を表し；
Ａは、任意に置換された共有結合、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、−［（アルキル−ＮＲ１Ｃ（Ｏ））ｍ−アルキル］−（但し、ｍは、１、２、３、または４を表し、Ｒ１は、Ｈまたはアルキルを表す）からなる群から選択され；
Ｘは、それぞれ個別に、任意に置換されたアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、または−［（アルキル−ＮＲ１Ｃ（Ｏ））ｍ−アルキル］−（但し、ｍは、１、２、３、または４を表し、Ｒ１は、Ｈまたはアルキルを表す）を表し；
Ｚは、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、抗生物質、抗ウイルス物質、抗腫瘍物質、消炎性物質、抗感染症薬、抗菌類、放射性核種、抗ホルモン物質、重金属錯体、オリゴヌクレオチド、アンチセンス化学療法剤ヌクレオチド、ペプチド、タンパク質、ポリサッカライド、アミノグリコシド、抗体およびフラグメント、脂質構築物、非特異性（非抗体）タンパク質、ホウ素含有化合物、光力学的物質、エネジイン、または転写ベースの医薬品であり、
式ＩＶで表される化合物は、下記式で表され、
【化２４】
2007507522.tif 000085
式中、Ｒは、それぞれ個別に、Ｈまたはアルキルを表し；
Ｙは、それぞれ個別に、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）−を表し；  
Ｍは、金属原子であり；
ｎは、それぞれ個別に、１、２、３、または４を表し；
Ａは、任意に置換された共有結合、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、−［（アルキル−ＮＲ１Ｃ（Ｏ））ｍ−アルキル］−（但し、ｍは、１、２、３、または４を表し、Ｒ１は、Ｈまたはアルキルを表す）からなる群から選択され；
Ｘは、それぞれ個別に、任意に置換されたアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、または−［（アルキル−ＮＲ１Ｃ（Ｏ））ｍ−アルキル］−（但し、ｍは、１、２、３、または４を表し、Ｒ１は、Ｈまたはアルキルを表す）を表し；
Ｚは、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、抗生物質、抗ウイルス物質、抗腫瘍物質、消炎性物質、抗感染症薬、抗真菌薬、放射性核種、抗ホルモン物質、重金属錯体、オリゴヌクレオチド、アンチセンス化学療法剤ヌクレオチド、ペプチド、タンパク質、ポリサッカライド、アミノグリコシド、抗体およびフラグメント、脂質構築物、非特異性（非抗体）タンパク質、ホウ素含有化合物、光力学的物質、エネジイン、または転写ベースの医薬品である、製剤。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本願は、２００３年１０月２日に出願された米国仮特許出願第６０／５０８，１５２号の優先権を主張する。これらの出願の内容全体を本明細書中に引用によって援用する。
【発明の背景】
【０００２】
磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）は、臨床の現場で主に用いられている撮像技術であり、それは、内部の臓器および組織の非常に鮮明で詳細な画像を作成する。これらの画像は、他のスキャン技術よりはるかに詳細である。ＭＲＩは、ヒトの体の薄いスライスの画像を作成するだけの断層撮影法として始まったが、ＭＲＩは、これを進歩させ、容積撮像技術となった。ＭＲＩを用いて得た画像の質は、ＭＲＩ試験の前に造影剤を静脈投与することによって高めることができる。造影剤は、特定の臓器や組織のシグナルレベルをその周辺のシグナルレベルより上昇させることによって、その特定の臓器や組織を視覚化することができる。
【０００３】
磁気共鳴画像法の重要な応用の１つは、腫瘍の視覚化である。高品質の腫瘍画像を得るためのアプローチの１つは、腫瘍細胞と結合する抗体を使用することに関する。この技法の１つの変形例においては、非放射標識抗体が、投与され、位置が確認され、予め標的としておいた抗体に対して高いアフィニティを持つ低分子量の放射標識物質を追跡する循環から離れる（Paganelli, G. et al.,
J. Nucl. Med Comm. 12:211-234 （1991）; Green, NM Biochem. J. 89:585-91 （1963）; Hnatowich DJ et al., J. Nucl.
Med. 28:1294-1302 （1987））。腫瘍の画像化においては、アビジン、すなわち、卵白に見られるカチオン性の糖タンパク質が、天然に存在するビタミンであるビオチンと組み合わせて用いられてきた。アビジンは、ビオチンに対して非常に高いアフィニティーを持ち、４つのビオチン分子を結合し、アビジン−ビオチン複合体を作成することが可能である（Ｋｄ＝１０．ｓｕｐ．−１５Ｍ）。
【０００４】
アビジン−ビオチン系で腫瘍を標的化するための２つの基本的なアプローチが患者および動物に適用されてきた。第1の方法においては、アビジン（またはストレプトアビジン）−接合抗体を注射し、数日後、抗体−腫瘍結合が最大になったとき、放射性ビオチン誘導体を注射し、腫瘍の位置を突き止める。残念ながら、未結合の抗体が血液から完全に除去されていない場合、標的部位の視覚化が曖昧になりうる。第２の方法においては、３日後、冷アビジンによってビオチン化された抗体を注射することによって、背景の血液が減少する。得られた循環する、ビオチン化された抗体−アビジン複合体を肝臓近くの血液から隔離する。次いで、腫瘍において既に位置が突き止められている抗体−ビオチン−アビジン複合体を結合する放射性ビオチンを注射する。しかしながら、「予め標的化する」ステップを採用することによって、腫瘍を標的化するための双方のアプローチは、被験者に数日間のクールの多数の処置を受けることを要求するものである。Morrelらの研究によれば、大腸菌感染したラットモデルにおける、Ｉｎ−１１１標識されたＩｇＧおよびヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）の取り込みが報告されている。双方の標識タンパク質の蓄積は、感染症部位の明らかな画像を作成するのに十分なものであることがわかった（Morrel, EM et al., J.
Nucl. Med. 30:1538-1545 （1989）。さらに、現時点でのビオチン−アビジン系は、標的の濃縮が遅く、準最適標的と非標的結合との結合率に問題があり、コントラストと解像度の悪さにより、高品質の画像を得ることが妨げられている。したがって、腫瘍組織と高い特異性で結合し、高品質の画像を作成する強いイメージング剤が必要である。
【０００５】
癌や他の疾患をよりよく治療するために高品質の画像を得ることに加えて、疾患からの回復がうまくいくためには、通常、治療薬を用いて患者を治療することが必要である。薬学的化合物の投与の、特に問題となる局面は、化合物を、患者の所望の組織に送達することである。これは、放射性核種の投与による癌組織の治療に特に言えることである。放射性核種は、細胞を死に至らしめる放射能を放出することによって機能する。したがって、放射性核種は、健康な組織に該を及ぼすことなく、癌組織に対して迅速かつ特異的に送達される必要がある。この必要性に答えて、薬物を罹患組織に安全に送達するための多くの方法および物質が開発されてきた。しかしながら、薬剤を高い選択性をもって罹患組織に送達するために、この必要性は未だ存在する。  
【発明の開示】
【０００６】
本発明は一般的に、イメージング剤およびドラッグデリバリー剤として有用なビオチン含有化合物に関する。いくつかの態様において、本発明の化合物は、３または４個のビオチン部分が付着した複素環式コアを含む。好ましい態様においては、４個のビオチン部分が付着した１２員環を含む複素環式コアを含む。いくつかの態様において、ビオチン部分は、アミド結合を含むテザーによってコアに付着している。本発明の別の局面は、金属原子にキレート化した上記化合物に関する。好ましい態様において、金属原子は、ガドリニウムである。本発明の別の局面は、３つのビオチン部分と複素環式のコアに共有結合した薬剤とを含む化合物に関する。いくつかの態様において、薬剤は、抗生物質、抗ウイルス物質、または放射性核種である。本発明の別の局面は、本発明の化合物を哺乳動物に投与することを含む、疾患を治療するための方法に関する。本発明の別の局面は、本発明の化合物を用いて磁気共鳴画像を得ることに関する。
【発明の詳細な説明】
【０００７】
本発明は一般的に、イメージング剤およびドラッグデリバリー剤として有用なビオチン含有化合物に関する。本発明の化合物は、少なくとも１つのビオチン基が付着したコア足場を含む。好ましい態様において、３個または４個のビオチン基がコア足場に付着している。ビオチン基は、イメージング剤またはドラッグデリバリー剤を高い特異性で、所望の部位に向けさせる働きをする。いくつかの態様において、ビオチン基は、少なくとも１つのアミド結合を含むテザーによってコア足場に付着している。好ましい態様において、テザーは、２つのアミド結合の連結を含有するアルキル基である。いくつかの態様において、コア足場は、８、１０、１２、１４または１６員環を形成する単環式の（monocylic）ヘテロアルキル基である。好ましい態様においては、コア足場は、キレート基を含む。より好ましい態様において、コア足場は、４個の窒素原子を含有する１２員環へテロアルキルである。いくつかの態様において、本発明の化合物は、金属原子に錯体化した上記化合物に関する。いくつかの態様において、前記金属原子は、ＭＲＩ造影剤として、優れた特性が合成されるように選択される。いくつかの態様において、前記金属原子は、Ｉｎ−１１１、Ｔｃ−９９ｍ、Ｉ−１２３、Ｉ−１２５、Ｆ−１８、Ｇａ−６７、またはＧａ−６８である。いくつかの態様において、金属原子は、癌治療薬として、優れた特性が合成されるように選択される。好ましい態様において、金属原子は、９０Ｙ、９９ｍＴｃ、１８８Ｒｅ、３２Ｐ、１６６Ｈｏ、１０９Ｐｄ、１４０Ｌａ、１５３Ｓｍ、１６５Ｄｙ、または１６９Ｅｒである。より好ましい態様において、金属原子は、Ｇｄ３＋、Ｍｎ２＋、Ｆｅ３＋、Ｃｒ３＋、ジスプロシウム、ホルミウム、またはエルビウムである。
【０００８】
いくつかの態様において、イメージング基は、コア足場に共有結合している。イメージング基という用語は、標的に結合すると脱着することが可能な組成物を意味する。いくつかの態様において、イメージング基は、Ｉｎ−１１１、Ｔｃ−９９ｍ、Ｉ−１２３、Ｉ−１２５、Ｆ−１８、Ｇａ−６７、またはＧａ−６８などの放射性核種を含有している。イメージング基は、陽電子放出断層撮影法（Positron Emission Tomography）（ＰＥＴ）、または単一光子放射形コンピュータ断層撮影法（Single Photon Emission Tomography）（ＳＰＥＣＴ）を用いて視覚化することができる。別の態様において、イメージング剤は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）のための不対のスピン原子またはフリーラジカル（例えば、ＦｅもしくはＧｄ）、または造影剤（例えば、キレート化（ＤＴＰＡ）マンガン）である。磁気共鳴画像法のためのさらなる造影剤は、下のＭＲＩ造影剤の説明のところで述べる。
【０００９】
いくつかの態様において、治療基（therapeutic group）は、コア足場に共有結合している。治療基と言う語は、疾患を治療することが可能な物質を意味する。いくつかの態様において、治療基は、腫瘍もしくは感染症の成長（全身もしくは局所）の確立もしくは成長を妨げることができる。例としては、薬物（例えば、抗生物質、抗ウイルス物質、抗真菌薬）、トキシン（例えば、リシン）、放射性核種（例えば、Ｉ−１３１、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｙ−９０、Ｂｉ−２１２、Ａｔ−２１１、Ｓｒ−８９、Ｈｏ−１６６、Ｓｍ−１５３、Ｃｕ−６７、およびＣｕ−６４）、抗ホルモン物質（例えば、タモキシフェン）、重金属錯体（例えば、シスプラチン）、オリゴヌクレオチド（例えば、アンチセンスヌクレオチド）がある。好ましい治療薬としては、薬物（例えば、抗生物質、抗ウイルス物質、抗菌類）、トキシン（例えば、リシン）、放射性核種（例えば、Ｉ−１３１、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｙ−９０、Ｂｉ−２１２、Ａｔ−２１１、Ｓｒ−８９、Ｈｏ−１６６、Ｓｍ−１５３、Ｃｕ−６７、およびＣｕ−６４）、抗ホルモン物質（例えば、タモキシフェン）、重金属錯体（例えば、シスプラチン）、オリゴヌクレオチド（例えば、標的核酸配列（例えば、ｍＲＮＡ配列）に結合するアンチセンスオリゴヌクレオチド）、化学療法剤ヌクレオチド、ペプチド、非特異性（非抗体）タンパク質（例えば、糖オリゴマー）、ホウ素含有化合物（例えば、カルボラン）、光力学的物質（例えば、ローダミン１２３）、エネジイン（例えば、カリキアマイシン、エスペラミシン、ダイネミシン、ネオカルチノスタチンクロモフォ、およびケダルシジンクロモフォ）、および転写ベースの医薬品がある。好ましい態様において、腫瘍の成長の確立もしくは成長を処置するか、または妨げるための治療薬は、放射性核種、トキシン、抗ホルモン物質、重金属錯体、オリゴヌクレオチド、化学療法剤ヌクレオチド、ペプチド、非特異性（非抗体）タンパク質、ホウ素化合物、またはエネジインである。好ましい態様において、細菌感染症の成長の確立もしくは成長を処置するか、または妨げるための治療薬は、抗生物質、放射性核種、またはオリゴヌクレオチドである。好ましい態様において、ウイルス感染症の成長の確立もしくは成長を処置するか、または妨げるための治療薬は、抗ウイルス化合物、放射性核種、またはオリゴヌクレオチドである。好ましい態様において、真菌感染症の成長の確立もしくは成長を処置するか、または妨げるためには、治療薬は、抗菌化合物、放射性核種、またはオリゴヌクレオチドである。
【００１０】
本発明の別の局面は、一般的に、ヒトまたは動物の体の磁気共鳴画像を作成する方法に関する。この方法は、磁気共鳴画像法を必要とする被験体の体に、本発明の化合物を投与するステップ、および磁気共鳴画像を作成する方法を含む。いくつかの態様において、前記化合物は、少なくとも３つのビオチン基を持つ。いくつかの態様において、前記化合物は、ガドリニウム、テクニチウム（technitium）、またはヨウ素を含む。好ましい態様において、前記化合物は、少なくとも３つのビオチンおよびガドリニウムを含む。  
【００１１】
本発明の別の局面は、一般的に、疾患を治療するために、本発明の化合物の薬学的有効量を必要とする患者を治療する方法に関する。いくつかの態様において、該疾患は、細菌、ウイルス、または真菌感染である。いくつかの態様において、該疾患は癌である。いくつかの態様において、前記化合物は、少なくとも3つのビオチン基を含む。いくつかの態様において、前記化合物は、治療基を含む。好ましい態様において、治療基は、放射性核種、抗生物質、抗ウイルス物質、または抗真菌物質を含む。好ましい態様において、治療基は放射性核種を含む。好ましい態様において、前記化合物は、少なくとも3つのビオチン基およびガドリニウムを含む。  
【００１２】
ＭＲＩ造影剤
臨床的撮像技術は、傷害や疾患のプロセスの診断に重要な役割を果たす。今般、種々の撮像技術を用いて、人体の多くの部分を検査することが可能である。ラジオグラフィーは、体の部分を撮像するために長い間用いられてきたものであるが、それによって、Ｘ線を外部に作成し、移動できる。コンピュータ体軸断層撮影法（ＣＡＴ）は、体の平面の断片的なＸ線画像を提供する。特定の組織または臓器を、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）、単光子射出コンピュ−ター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、およびガンマシンチグラフィーの標的としてもよい。ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ、およびガンマシンチグラフィーにおいては、標的となる組織または臓器において、ある程度隔離（濃縮）され得る放射性薬剤を、患者の内部に投与し、放射性薬剤からの放射物質の放出を検出することによって画像を作成する。現時点において撮像に用いられる放射性薬剤としては、例えば、２０１Ｔｌ、９９ｍＴｃ、１３３Ｘｅなど核種のキレート；放射標識代謝物質、例えば、１１Ｃ−デオキシ−Ｄ−グルコース、１８Ｆ−２−フルオロでオキシ−Ｄ−グルコース、［１−１１Ｃ］−および［１２３Ｉ］−β−メチル脂肪酸アナログ、１３Ｎ−アンモニアなど；梗塞アビッド剤（infarct avid agents）、例えば、９９ｍＴｃ−テトラサイクリン、９９ｍＴｃ−ピロホスフェート、２０３Ｈｇ−水銀、６７Ｇａ−クエン酸塩など；ならびに放射標識リガンド、タンパク質、ペプチド、およびモノクローナル抗体が挙げられる。赤血球、血小板、白血球などの全細胞を、放射性核種で標識して、放射性薬剤として機能させてもよい。
【００１３】
D. R. Elmaleh, et al. [（1984） Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81, 918-921]は、ラットにおいて移植された腫瘍を画像化するために用いられる薬剤、９９ｍＴｃ−標識Ａｐ４Ａ（９９ｍＴｃ−Ａｐ４Ａ）を開示している。この研究においては、９９ｍＴｃをＡｐ４Ａへキレート化することによって、９９ｍＴｃがＡｐ４Ａ−ジヌクレオチドに付着し、キレート化されていない９９ｍＴｃも含有する混合物を作製した。この研究は、いくつかのヒト腫瘍細胞が外因性ＡＴＰおよびＡＤＰに対して浸透性であること、これらの細胞がインタクトなヌクレオチドを正常細胞とは対照的に細胞間プールに組み込むことを前提としている。Ａｐ４Ａは、ヘパトーマ細胞に浸透するが、いくつかの未変形の哺乳動物細胞系列には浸透しないことがわかった。移植された腫瘍での蓄積に加えて、１９８４年の研究での９９ｍＴｃ−Ａｐ４Ａも、腎臓、肝臓、骨、筋肉および肺に蓄積する。
【００１４】
ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ、およびガンマシンチグラフィー画像から得られる臨床情報の量とタイプは、標的組織または臓器において放射薬剤を濃縮する能力に部分的に関連する。多くの放射薬剤が臨床で利用可能であるが、作成された画像の解像度は、種々のファクターによって限定されることが多い。罹患もしくは傷害組織を画像化するための特定のイメージング剤の解像度は、周囲の健康組織に対するアフィニティーと比較したときの、放射薬剤の傷害や疾患に対するアフィニティーに部分的に依存する。
【００１５】
ＭＲＩにおいて、作成された画像のコントラストは、画像化されるゾーンに、通常造影剤と呼ばれる物質を導入することによって増強することができる。その物質は、そこから画像が作成される共鳴信号に関与する核（通常はプロトン、より具体的には水プロトンである「画像化核」）のスピン再平衡化特性に影響を及ぼすものである。造影剤の使用による増強は、特定の臓器や組織のシグナルレベルをその周囲のそれより、増加または減少させることによって、特定の臓器もしくは組織をより鮮明に画像化することができる。周囲に比べて標的部位のシグナルレベルを上げる造影剤は、「陽性」造影剤、一方、周囲に比べてシグナルレベルを下げる造影剤は「陰性」と呼ばれる。現在、ＭＲＩ造影剤として提案されている材料の大半は、常磁性、超常磁性または強磁性種を含有するため、コントラスト効果を達成している。
【００１６】
陰性ＭＲＩ造影剤である強磁性および超常磁性造影剤については、増強画像コントラストは、主にＴ２またはスピン−スピン緩和時間として知られているスピン再平衡化率の減少、強磁性または超常磁性特性によって生成される電界の画像核に及ぼす影響から生じる減少に由来する。 
【００１７】
一方、常磁性造影剤は、陽性ＭＲＩ造影剤であっても陰性ＭＲＩ造影剤であってもよい。常磁性物質が磁気共鳴信号強度に及ぼす影響は、多くのファクターに依存する。その最も重要なものは、常磁性物質の画像化部位における濃度、常磁性物質自信の性質、ならびに、画像化ルーチンにおいて用いられるパルスシーケンスおよび磁界強度である。しかしながら、一般的に、Ｔ１低下効果が優性の低濃度においては、常磁性造影剤は陽性ＭＲＩ造影剤であり、Ｔ２低下効果が優性の高濃度においては、陰性ＭＲＩ造影剤である。いずれの場合も、常磁性中心が磁界の核の画像化に及ぼす影響の結果、緩和時間が減少する。
【００１８】
ＭＲＩ造影剤としての常磁性、強磁性、および超常磁性材料の使用は、広く支持されており、広範囲の好適物質が文献において示唆されている。例えば、Lauterbur他は、マグネシウム塩および他の常磁性無機塩および複合体の使用を示唆している（Lauterburら、"Frontiers of Biological Energetics",
volume 1, pages 752-759, Academic Press （1978）, Lauterbur in Phil. Trans. R. Soc. Lond. B289:
483-487 （1980）、およびDoyle ら、J. Comput. Assist. Tomogr. 5（2）: 295-296 （1981）参照）。Rungeらは、粒状ガドリニウムオキサラートの使用を示唆している（例えば、米国特許第４，６１５，８７９号やRadiology 147（3）: 789-791（1983）参照）、Schering AGは、 have suggested the use of 常磁性金属キレート、例えば、ニトリロ三酢酸（ＮＴＡ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、Ｎ−ヒドロキシエチル−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−エチレンジアミントリ酢酸（ＨＥＤＴＡ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，−Ｎ”，Ｎ”−ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）、および１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンテトラ酢酸（ＤＯＴＡ）などのアミノポリカルボン酸の使用を示唆している（例えば、欧州特許第Ａ−７１５６４号、欧州特許第Ａ−１３０９３４号、ドイツ特許第Ａ−３４０１０５２号、および米国特許第４，６３９，３６５号参照）、ならびにNycomed ASは、イミノジ酢酸の常磁性金属キレートの使用を示唆している（例えば、欧州特許第１６５７２８号参照）。常磁性金属の他に、常磁性安定フリーラジカルを陽性ＭＲＩ造影剤で使用することが示唆されている（例えば、欧州特許第Ａ−１３３６７４号参照）。
【００１９】
他の常磁性ＭＲＩ造影剤が、例えば、欧州特許第Ａ−１３６８１２号、欧州特許第Ａ−１８５８９９号、欧州特許第Ａ−１８６９４７号、欧州特許第Ａ−２９２６８９号、欧州特許第Ａ−２３０８９３号、欧州特許第Ａ−２３２７５１号、欧州特許第Ａ−２５５４７１号、Ｃ８５／０５５５４号、ＰＣＴ国際公開第８６／０１１１２号、ＰＣＴ国際公開第８７／０１５９４号、ＰＣＴ国際公開第８７／０２８９３号、米国特許第４，６３９，３６５号、米国特許第４，６８７，６５９号、米国特許第４，６８７，６５８号、AJR 141: 1209-1215 （1983）, Sem. Nucl.
Med. 13: 364 （1983）, Radiology 147: 781 （1983）, J. Nucl. Med. 25: 506 （1984）, ＰＣＴ国際公開第８９／００５５７号、国際特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ８９／０００７８号に記載されている。
【００２０】
強磁性（本明細書においては、フェリ磁性および強磁性物質を包含する意味で用いている）、および超常磁性ＭＲＩ造影剤、例えば、フリー、または、ポリサッカライドなどの非磁性マトリクス材料の粒子に包含されている、もしくはそれに結合している、サブドメインサイズの磁性酸化鉄粒子について、SchroderとSalfordによってＰＣＴ国際公開第８５／０２７７２号において、Nycomed ASによってＰＣＴ国際公開第８５／０４３３０において、Widderによって米国特許第４６７５１７３号において、Schering AGによってドイツ特許Ａ−３４４３２５２号において、そして、Advanced Magnetics IncによってＰＣＴ国際公開第８８／０００６０号において開示されている。
【００２１】
陽性造影剤Ｇｄ ＤＴＰＡ−ジメグルミン（投与後迅速に細胞外に分散する）、および超常磁性フェライト粒子を別々の時間に静脈投与することについて、癌治療のためにWeisslederらによって、AJR 150: 561-566 （1988）において提案されている。また、直腸血液流を研究するために、Carvlinらによって、Society for Magnetic Resonance imaging, 5th
Annual Meeting, San Antonio, 1987において提案されている。このトピックに関するCarvlinやWeisslederの研究は、さらにProc. SPIE-Int.Soc.Opt.Eng. （1988） 914 Medical
Imaging II, Pages 10-19 およびAJR 150 115-120 （1988）にそれぞれ記載されている。
【００２２】
蛍光イメージング
フルオロホアが入射フォトンと相互作用すると蛍光発光が起こる（励起）。フォトンを吸収すると、フルオロホア中の電子が、そのグランド状態から、より高いエネルギーレベルに上昇する。その後、電子は元のレベルに逆転し、波長が反転の間に放射されるエネルギー量によって変わるフォトン（蛍光発光）を放出する。所与のフルオロホアは、電子が種々の軌道からそれらのグランド状態に降下するのに伴って、単一波長または多数波長（発光スペクトルを発生させる）のいずれを放射してもよい。発光スペクトルは、フルオロホアのそれぞれの種ごとに一定である。画像化は、蛍光において多くの用途がある。例えば、以下のものが考えられる。（１）特殊な発光スペクトルに合わせたイメージングシステムを、フルオロホアの位置を突き止めるために使用することができる。例えば、緑色蛍光タンパク質を発現する細胞を画像化し、計測することができる。（２）フルオロホア分子（例えば、ｆｕｒａ−２のＣａ＋＋への結合）は、発光スペクトル中に変性を引き起こす。イメージングシステムを、フルオロホアの環境の変化を示すものとして、これらのスペクトルの変化を測定するために用いることができる。（３）蛍光強度を測定することによって、イメージングシステムは、蛍光標識された分子の濃度を推定することができる。この一般的な例は、遺伝子発現を分析するための蛍光のマイクロアレイでの使用である。
【００２３】
局在化：モノクロームおよびマルチスペクトルの蛍光イメージング
最もシンプルなケース（モノクローム蛍光イメージング）においては、単一フルオロホアを用いて、単分子種をマークする。例えば、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）で標識したグリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）を用いて、ＣＮＳ外傷後の修復領域を視覚化することができる。同様に、蛍光 in situ ハイブリダイゼーションによって、特異的な染色体ＤＮＡの位置を示すことができる。
【００２４】
マルチスペクトル蛍光イメージングによって、同一画像中に多くの分子種を示す。それぞれ別個の蛍光タグを、異なる色で視覚化する。例えば、Ｃｙ３（緑）およびＣｙ５（赤）で示し、重なる領域は色を混合して示してもよい（例えば、赤と緑の重なりは、黄色のように示される）。ＭＣＩＤ（登録商標）およびＡＩＳは、マルチスペクトルの蛍光を２通りの方法で処理する。
【００２５】
最も高い品質を得るために、各フルオロホアを最適条件下で個別に視覚化する。例えば、ＦＩＴＣの異なる画像およびローダミン蛍光を生成する。次いで、イメージフュージョン（Image Fusion）機能によって、２つの画像を組み合わせて、標識された組織部分どうしの相互関係を示す単色画像にする（図）。この方法によれば、３つの理由から、最良の画質が得られる。第１に、高解像度、非常に感度の高い冷却カメラを用いることができる。第２に、蛍光光学（例えば、励起と発光フィルター）を最適に各波長に合わせる。第３に、それぞれ異なる画像を最終的に融合画像にする寄与度に対するフレキシブルコントロールを有している。
【００２６】
最も都合よく操作するために、フルオロホアを同時に視覚化する。この場合、光学は、フルオロホアごとに、同時マルチスペクトル励起および異なる発光波長を提供する。カラーカメラを用いて、多色検体を画像化する。標準的なカラーカメラは、蛍光発光を視覚化するのに十分な感度を持たないため、一体型カラーカメラを用いる。
【００２７】
定量化：フルオロホア環境の変化
ｐＨの変化、フルオロホアと特異的なイオンとの結合、多くの他の環境的要因が、フルオロホアの発光スペクトルの変化をもたらし得る。そのような変化の測定は、伝統的にはキュベットで行われていた。しかしながら、イメージングシステムが、細胞レベルおよび細胞下レベルで類似の測定を行うことを可能にする種々の方法が開発されている。ＭＣＩＤは、フルオロホア環境における変化の定量化のための専用の機能を含む。
【００２８】
典型的な蛍光測定には、面積および比例した面積、蛍光標的の数、および蛍光強度が含まれる。空間測定は、かなりわかりやすく、大半の画像分析によって多少良好に行われる。対照的に、強度測定は、蛍光フェード現象、良好な校正基準を行うのが難しいため、かなり厄介である。ＭＣＩＤが示してきた量的な強度測定能は、ユーザーを測定器具の弱点ではなく、検体に集中させている。重要なことに、標準的なビデオカメラは、蛍光の適用に十分適さず、専用の弱光カメラが通常必要である。しかしながら、広範な一体型カメラは、ＭＣＩＤやＡＩＳとの併用が可能である。
【００２９】
蛍光イメージング成分
強化ＣＣＤ（ＩＣＣＤ）は、イメージインテンシファイアと一体化したビデオカメラからなる。インテンシファイアは、入射照度を、調整可能なファクターによって増幅する。ＩＣＣＤは、相対的に薄暗い検体を短時間で画像化するという点で、高速である。それらの主な弱点は、高増幅で画像の粒子が粗いこと、詳細な細かいコントラストを表現できないこと、イントラセンス（intrascene）ダイナミックレンジが限定されていることである。すなわち、ＩＣＣＤは、同じ画像中に明るい物質と薄暗い物質の両方を見ることはできない（約４０：１の典型的なダイナミックレンジ）。ＩＣＣＤは、ダイナミック蛍光イメージングに最も適している。それらが高速に画像を提供する能力は、非常に有利である。目的の多くにおいて、ＧＥＮ  ＩＶインテンシファイアが推奨され、それは他の変形例と比べてはるかに良好な画質を提供する。種々のＩＣＣＤカメラも利用可能であるが、我々は、ＧＥＮ ＩＶインテンシファイア、一体型ＣＣＤカメラ、およびコントロールユニットを備えたRoper InstrumentsビデオＩＣＣＤを提供する。これは一段ＩＣＣＤによって得られる感度とほぼ同一の感度を持ち、かつさらに非常にフレキシブルであるという利点がある。非常に薄暗い検体については、多段インテンシファイアを利用可能であり、フォトン計数にしばしば応用される。我々の意見では、多段ＩＣＣＤを用いた作業のトライアルが有意義であり、究極的な感度が要求される場合、Black Ice低温用一体型カメラを用いることが好ましい。
【００３０】
一体型カメラは、フィルム様である。それらは、経時的に入射照度を統合する。通常、一体型カメラは、強化カメラよりも良好な画像および広範なダイナミックレンジを提供する。ＭＣＩＤおよびＡＩＳは、種々の一体型カメラをサポートする。一体型ビデオカメラは、低コストであり、免疫標識された細胞のような適度に明るい検体に好適である。より明るい検体では、カメラは冷却しなくてよい。より薄暗い検体では、冷蔵（約０℃）または冷却（０℃以下）一体型ビデオカメラが依然としてコスト効率がよい。しかしながら、あらゆるカメラが要求の多い検体について機能を果たすということは期待できない。一体型ビデオ技術は、低コストと引き換えに、感度とダイナミックレンジ（８〜１０ビットに限定される）を犠牲にしているのである。
【００３１】
ビデオについての次のステップは、適度に価格設定された一体型カメラのファミリーであり（例えば、Roper SensysまたはHamamatsu 4742）、それは、一体型モードで操作可能な高解像度ＣＣＤを使用している。典型的に、これらのカメラは、約０℃に冷蔵されており、蛍光で検体の詳細なイメージを作成する。
【００３２】
より難しい検体には、科学的グレードの冷却カメラが使用される。「科学的グレード」の正確な定義は変動的であるが、通常これらのデバイスは、全適用範囲ＣＣＤ、高精度デジタイザー（＞１２ビット）、および強度の冷却を使用する。これらのカメラの中で最も進歩したものは、特別な、高感度ＣＣＤおよび低温用冷却（−１００℃以下に冷却）を用いている。Black Iceカメラは、全ての技術的利点を組み込んで、絶対的に最先端の性能を算出することが知られている。あいにく、Black Iceテクノロジーは費用がかかるが、合理的な値段の多くの科学的グレードカメラが存在し、優れた性能を発揮している。
【００３３】
イメージングシステム
強化カメラからのシングルビデオフレーム（１／３０秒で作成）は、非常に粒子が粗い。弱光画像の質は、リアルタイムの平均加算によって向上される。したがって、ＩＣＣＤカメラは、高速平均加算が可能なあらゆるイメージングシステムと、インターフェイスで接続する。イメージングシステムが比率を構築し、リアルタイムで蛍光バックグランド減産できれば有用である。
【００３４】
一体型カメラは、イメージングシステムに対して多くの問題を提示する。一体型カメラの効率的な使用は、下記の要件を提示する：（１）一体型カメラおよびソフトウェア：ＭＣＩＤ／ＡＩＳは、あらゆるカメラからの画像を使用することができるが（ＴＩＦＦファイルを輸入することによる）、カメラの画像分析ソフトウェアが種々の露出やデータ転送パラメータをコントロールすることもできれば、好都合である。専用カメラソフトウェアでの画像の取得と、別個のパッケージでの画像分析は、非常に冗長である。（２）高精度データのアクセプト：イメージングシステムは、データを受け入れて、高ビット濃度で較正しなければならない（一体型カメラは、８〜１８ビットでデータを提供する）。（３）高速インターフェース：イメージングシステムは、一体型カメラに対する高速インターフェースを含まなければならない。最良のカメラは、イメージングシステムインターフェースボードまたはそれら自身のインターフェースカードとの専用の連結（例えば、ＲＳ４２２）を備えている。ＳＣＳＩまたは他のスロー連結を介しての画像の取得は、実行する製造者にとって安価で、かつ容易であるが、実際には、画像化スループットを低下させている。
【００３５】
ＭＣＩＤは、一体型カメラの高速で効率的なコントロールを含み、高ビット密度に較正することができる。ＡＩＳは、それがサポートする種々のカメラの中でより限定的であるが、高ビット密度およびサポートされた一体型カメラの直接的コントロールを使用できる能力を保持している。
【００３６】
ダイナミック蛍光イメージング
ＭＣＩＤは、標準的な画像分析パッケージの一部としてのダイナミック蛍光のための専用ソフトウェアを含む。これは、２つの大きな利点を有している。ａ）定量的オートラジオグラフィー、形態計測、および蛍光デンシトメトリーを行うシステムが、さらなるソフトウェアを使わずにレシオメトリック計測をも行うことができる。ｂ）ダイナミック蛍光イメージングは、異なるプログラムとして学ぶ必要がない。むしろ、分析、アーカイブ、アノテーション、拡張、および他の操作すべてを、慣れたＭＣＩＤ機能を用いて、一連の蛍光イメージングとして容易に行うことができる。ＭＣＩＤは、非常に多数の密接画像を直接コンピュータ中に取得することができる。このオンラインダイナミックイメージングは、ＩＣＣＤおよび一体型カメラを含む、ＭＣＩＤがサポートするカメラの全てを用いて利用可能である。
【００３７】
レシオメトリックイメージング
レシオメトリックイメージングは、蛍光塗料が標的イオンと結合したときに表示されるスペクトルシフトを利用する。ＭＣＩＤは、カルシウムのｆｕｒａ−２イメージングおよびｐＨのＢＣＥＣＦイメージングを含む種々のタイプのレシオメトリックイメージングをサポートする。
【００３８】
カルシウムキレーター、ｆｕｒａ−２は、サイトゾルを含まないＣａ＋＋濃度を測定するために使用される。飽和カルシウム形状のｆｕｒａ−２は、約３３５ＮＭで最大の吸光度を持つ。カルシウムを含まない形状は、約３６２ＮＭで最大の吸光度を持つ。蛍光強度の比率（通常３４０：３８０）は、ほぼ飽和溶液とカルシウムを含まない溶液との間の大きさのレベル分異なる。このように３４０画像の相対的輝度は、Ｃａ＋＋に結合するＦｕｒａ−２の比率の上昇を反映する。
【００３９】
インキュベートし、ｆｕｒａ−２を注入した細胞の、異なる３４０ｎｍ画像および３８０ｎｍ画像を作成した。３４０ｎｍ画像および３８０ｎｍ画像を適切なバックグランドによって補正し、比率画像を形成した。３４０ｎｍと３８０ｎｍの比率から、簡単な式（下記を参照）を用いて、Ｃａ＋＋濃度を求める。
【００４０】
Ｒｍｉｎは、最低Ｃａ＋＋濃度を形成する蛍光強度の比率（３４０：３８０）である。Ｒｍａｘは、飽和Ｃａ＋＋濃度を形成する比率（３４０：３８０）である。Ｆ０／Ｆｓは、最低および飽和Ｃａ＋＋濃度の傾向強度の比率（３８０ｎｍ）である。ＫＤは、Ｃａ＋＋およびｆｕｒａ−２の平衡解離定数であり、通常約２２５である（Grynkiewicz, Poenie and Tsien, 1985; Williams
and Fay, 1990）。各実験室は、それ自身の条件下でｆｕｒａ−２技法を較正しなければならない。比率画像は、スペクトルカラーを用いて表示してカルシウム濃度を表すことができる。該比率は、色と強度を別個に調節することによって表示することもできる。この場合、強度は、オリジナルの成分画像（画像中のある時点における比率の信頼度に必然的に等しい）を反映し、色は、カルシウム濃度を反映する。
【００４１】
細胞内ｐＨのためのポピュラーな指示塗料は、ＢＣＥＣＦ（Rink, Tsien and Pozzan, 1982; Bright et al.,
1987）である。ＢＣＥＣＦは、５０３ｎｍに励起ピーク、５２５ｎｍに発光ピークを示し、可視波長で強く蛍光を発する。双方のピークは、ｐＨ依存性であり、酸性化によってクエンチングし、アルカリ性が強い環境になると増強する。しかしながら、４３６−４３９ｎｍで、蛍光はｐＨに非依存的である。したがって、ｐＨ依存性とｐＨ非依存性ＢＣＥＣＦ画像の間で比率を構築することができる。理論的には、比率は、塗料濃度、照度などの無関係の影響にはｐＨ非依存性を反映するであろう。ＢＣＥＣＦを用いたｐＨ測定のための一連のフィルターは、励起フィルター（４４０ｎｍおよび４９５ｎｍ）、５１５ｎｍ二色性ミラー、および発光フィルター（５３５ｎｍ）を含む。バックグランドは、４４０ｎｍおよび４９５ｎｍで取得される。全ての処置は、Ｃａ＋＋イメージングに関するものである。比率は、下記の式から求められる。
ｐＨ＝ｐＫ＋ｌｏｇ（Ｒ−Ｒｍａｘ）（Ｒｍａｘ−Ｒ）
【００４２】
Ｒは、各波長において、ｐＨ７．０で、画像のあらゆる部分における平均強度の比率として得た、正規化された４９５／４４０ｎｍ蛍光比率である。ｐＫ７．１７で開始し、条件に適する値を計算することが提案されている。ＢＣＥＣＦは、Ｋ＋／Ｈ＋イオノフォア、ナイジェリシンを用いて最も一般的に較正され、公知の内部ｐＨに曝露する（Thomas, et al., 1979）。
【００４３】
バックグランド蛍光を補正するため、２つの励起画像から比率を作成する（例として、３４０および３８０ｎｍを用いる）。ＭＣＩＤは、比率を作成する前に、励起画像を補正するための３つのモードを提供する。ａ）減算：バックグランド蛍光およびインテンシファイアまたはカメラオフセットの除去。３４０および３８０ｎｍの画像のそれぞれのバックグランド値を入力する。比率を計算する前に、これらのバックグランド値を自動的に３４０および３８０ｎｍの画像から減算する。これはシンプルな、ワンステップ補正であり、同一のバックグランドエラーが視野の全フィールドに適用される。ｂ）比例：シェーディングエラーの補正。２つの独立した、画素ごとのシェーディング補正を適用する：各起画像ごとに１つ、ブランクフィールド（シェーディングフィールド）を各励起について取得する。双方のシェーディングフィールドにおいて、各ピクセルエラーが比例として表される。一連の励起画像を適切な比例によって、あらゆる比率を計算する前に補正する。ｃ）減算＋比例：減算および比例シェーディング補正を用いることができる。
【００４４】
フレキシブル励起条件
２つの励起波長から得た画像から、比率画像を計算する。最もシンプルなケースでは、各励起波長につき、単一の画像を取得し、次いで比率を構築する。しかしながら、一連の画像を取得して、比率を構築する前に処理してもよい。例えば、一連の３４０／３８０変更から、最終画像を構築してもよい。これは、１つの波長における差動部ブリーチングを避けることができる。また、異なる励起条件のスキップを明示することもできる。例えば、一連の２０の定期的な比率を得て、毎秒得た３８０ｎｍ画像を取得する。しかしながら、３４０ｎｍ画像は、３秒おきにだけ取得される。
【００４５】
多数比率画像からのデータの読取およびグラフ化
多くの定期的な比率からのデータを同時に読み取ってもよい。サンプルツールをフェーズまたはＤＩＣ画像、あらゆる励起画像、またはあらゆる比率画像上に置くことにより、ＭＣＩＤは、全部にまたがるデータをレポートする。このレポートは、下記のいずれかもしくは全てを含む。
励起1および2におけるグレーレベル値
比率
Ca++濃度または他の測定
【００４６】
フォトメーターモード
いくつかのケースにおいて、画像は必要ではない。むしろ、単一の画像を作成し、その画像上の対象領域を定義し、それらの領域からの比率をシステムに経時的に読み取らせることが望まれる。それは、多数のウインドウを持つフォトメーターとしてイメージングシステムを利用しているようなものである。ＭＣＩＤは、多くの「フォトメーターウインドウ」を画像上に置き、これらのウインドウの密度値が比率を構築することを可能にする。
【００４７】
フォトメーターモードは、全時間、一連の比率およびＣａ＋＋濃度値を作成する。フォトメーターデータをメモリーに保存する必要がないので、あらゆる時間を用いることができ、あらゆる数の領域を読み取ることができる。数値を、獲得プロセスの中でグラフ化してもよい。
【００４８】
２つの励起波長の調節
理想的なレシオメトリックイメージングは、全ての画像をほぼ同じ強度で、カメラ操作の線形の範囲の中で取得することを必要としている。一体型カメラは、強度のバランス化の問題点に的確な回答を与える。ユーザーは、波長ごとに統合時間を異なるように調節するだけでよい。これは、ＭＣＩＤのレシオメトリック機能を用いて、迅速かつ容易に行われる。
【００４９】
ＩＣＣＤにはいくつかの問題がある。ＩＣＣＤ輝度は、インテンシファイア増幅（コンピュータの制御下）で波長ごとに変化させることによってバランスを取ることができる。これは、増幅ファクターの範囲にわたって、インテンシファイア反応が線形であることが証明されていない場合は、便利であるが、危険である。別の選択肢は、励起フィルターの前に、搭載のＮＤフィルターを用いて、より明るい波長において蛍光強度を減少させることである。種々の減衰フィルター（例えば、２５％、５０％、７５％）を、フィルターホイールの異なる位置、または第２の位置に搭載してもよい。この選択肢は、フィルターホイールでのフィドリングを必要とするが、インテンシファイア増幅が一定のレベルに維持されることが要求される。
【００５０】
単一励起、単一発光
単一励起、単一発光処置は、レシオメトリーよりはるかにシンプルである。必要なことは、定期的な間隔で画像を取得し、それらの画像から蛍光強度を測定することだけである。蛍光強度または蛍光位置の変化（例えば、ＧＦＰ標識されたレセプターの内在化）を追跡することができる。強度の変化は通常、質的である。すなわち、蛍光発光の変化の発生はわかるが、イオン濃度の変化を定量化することはできない。
【００５１】
単一発光処置の例では、Ｃａ＋＋インジケーター、ｆｌｕｏ−３が使用される。それは、スペクトルの可視領域の５０３−５０６ｎｍで励起する。Ｆｌｕｏ−３は、ｆｕｒａ−２またはｉｎｄｏ−１に比べてＣａ＋＋に対するアフィニティーが弱く（ＫＤ、約４００ｎｍ）、低濃度のＣａ＋＋濃度の測定が可能である。それはまた、Ｃａ＋＋結合で、非常に顕著な蛍光強度（約４０年）の変化を示す。これを、ｆｕｒａ−２によって示される蛍光強度の変化を１０倍したものと比較する。励起波長が１つだけ存在するもが、ＭＣＩＤの単一発光オプションは、ｆｕｒａ−２画像と使用に類似性がある。フィルターホイールの変化は必要ではないので、むしろ短い内部画像間隔が可能である。
【００５２】
定義
本明細書、実施例、および添付の請求項の中で用いられる特定の用語を便宜上、この項目に集めた。
【００５３】
本明細書において用いられているところの用語「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外のあらゆる元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、ホウ素、窒素、酸素、リン、イオウおよびセレニウムである。
【００５４】
用語「アルキル」は、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基のラジカルを意味する。好ましい態様において、直鎖または分枝鎖アルキルは、その骨格に３０以下の炭素原子を有している（例えば、直鎖ではＣ１−Ｃ３０、分枝鎖ではＣ３−Ｃ３０）、そしてより好ましくは２０以下の炭素原子を有している。同様に、好ましいシクロアルキルは、それらの環構造に３〜１０、より好ましくは、５、６または７の炭素原子を有している。
【００５５】
直鎖アルキル基または分枝鎖アルキル基が、任意に置換されているものを表す場合、1以上の部分において、アルキル基が、下記に示すような置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホナート、フォスフィン、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、チオエーテル、スルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、フルオロネーテッドアルキシル（floronated alkysl）およびニトリルなどで置換されていることを意味することが理解される。
【００５６】
炭素数が特に規定されていなければ、本明細書において用いられている「低級アルキル」は、上で定義したように、その骨格構造に１〜１０の炭素原子、より好ましくは１〜６の炭素原子を有するアルキル基を意味する。同様に、「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、同様の鎖長を持つ。好ましいアルキル基は、低級アルキルである。好ましい態様において、本明細書において、アルキルとして示されている置換基は、低級アルキルである。
【００５７】
本明細書において用いられている用語「アラルキル」は、アリール基で置換されたアルキル基を言う（例えば、芳香族基またはヘテロ芳香族基）。  
【００５８】
「アルケニル」および「アルキニル」は、長さが類似し、上述のアルキルに置換することができるが、少なくとも1つの二重または三重結合をそれぞれ含有する不飽和脂肪族基を言う。
【００５９】
本明細書において用いられている用語「アリール」は、０〜４個のヘテロ原子を含むことができる５、６および７員環芳香族基を含む。例えば、ベンゼン、アントラセン、ナフタレン、ピレン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンなどが含まれる。環構造中にヘテロ原子を持つこれらのアリール基はまた、「アリールへテロ環」または「ヘテロ芳香族」とも呼ばれる。芳香族環は、１以上の環位置において上記したような置換基、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロ環、芳香族もしくは芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどと置換することができる。用語「アリール」もまた、2以上の炭素原子が２つの結合環に共通しており（そのような環を「融合環」という）、そのような環の少なくとも１つが芳香族である（例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび/またはへテロ環であることができる）、2以上の環式環を持つ多環系を含む。  
【００６０】
用語オルト、メタおよびパラは、１，２−、１，３−および１，４−ジ置換ベンゼンにそれぞれ該当する。例えば、１，２−ジメチルベンゼンおよびオルト−ジメチルベンゼンは同義である。  
【００６１】
用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環基」は、その環構造が１〜４のヘテロ原子を含む３〜１０員環、より好ましくは３〜７員環構造を言う。ヘテロ環はまた、多環であることもできる。ヘテロ環基としては、例えば、チオフェン、チアンスレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、アゼチジノンおよびピロリジノンなどのラクタム、スルタム、サルトンなどが挙げられる。ヘテロ環式環は、1以上の位置において上記の置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロ環、芳香族もしくはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどと置換され得る。
【００６２】
用語「多環」または「多環基」は、２以上の炭素原子が２つの結合環に共通している（例えば、そのような環は「融合環」である）、２以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、および/またはへテロ環）を意味する。隣接しない原子を介して結合する環は、「架橋された」環と呼ばれる。多環の環のそれぞれは、上記のような置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミノ、ホスホナート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロ環、芳香族もしくはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどと置換される。
【００６３】
本明細書において用いられているところの、用語「ニトロ」は、−ＮＯ２を意味し；用語「ハロゲン」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを示し；用語「スルフヒドリル」は、−ＳＨを意味し；用語「ヒドロキシル」は、−ＯＨを意味し；用語「スルホニル」は−ＳＯ２−を意味する。
【００６４】
用語「アミン」および「アミノ」は、技術的に認識されており、非置換型アミンおよび置換型アミンの双方を意味し、例えば、下記の一般式で表すことができる部分を意味する。
【化２５】
2007507522.tif 000002
但し、式中、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ’１０は、それぞれ個別に、原子価の規則によって認められた基を表す。
【００６５】
用語「アシルアミン」は、技術的に認識されており、下記の一般式で表すことができる部分を意味する。
【化２６】
2007507522.tif 000003
但し、式中、Ｒ９は上で定義したとおりであり、Ｒ’１１は、水素、アルキル、アルケニル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８を表し、ｍおよびＲ８は、上で定義したとおりである。
【００６６】
用語「アミド」は、アミノ置換型カルボニルとして技術的に認識されており、下記の一般式で表すことができる部分を意味する。
【化２７】
2007507522.tif 000004
但し、式中、Ｒ９、Ｒ１０は、上で定義したとおりである。アミドの好ましい態様は、不安定かもしれないイミド類を含まない。
【００６７】
用語「アルキルチオ」は、上記のように、そこにイオウラジカルが付着したアルキル基を意味する。好ましい態様において、「アルキルチオ」部分は、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、および−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８のいずれかによって表され、ここで、ｍおよびＲ８は、上で定義したとおりである。代表的なアルキルチオ基は、メチルチオ、エチルチオなどを含む。
【００６８】
用語「カルボニル」は、技術的に認識されており、そのような部分は、下記の一般式によって表すことができる。
【化２８】
2007507522.tif 000005
式中、Ｘは結合であり、または酸素またはイオウを表し、Ｒ１１は、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８または薬学的に許容される塩を表し、Ｒ’１１は、水素、アルキル、アルケニル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８を表し、ｍおよびＲ８は、上で定義したとおりである。Ｘが酸素であり、Ｒ１１またはＲ’１１が水素でない場合、式は「エステル」を表す。Ｘが酸素であり、Ｒ１１が上記のとおりであれば、この部分は本明細書においてカルボキシル基と称し、Ｒ１１が水素であれば、式は、「カルボン酸」を表す。Ｘが酸素であり、Ｒ１１またはＲ’１１が水素である場合、式は「ホルマート」を表す。通常、上記式の酸素原子がイオウに置き換えられると、式は、「チオールカルボニル」基を表す。Ｘがイオウであり、Ｒ１１またはＲ’１１が水素でない場合、式は「チオールエステル」を表す。Ｘがイオウであり、Ｒ１１が水素である場合、式は「チオールカルボン酸」を表す。Ｘがイオウであり、Ｒ’１１が水素である場合、式は「チオールホルマート」を表す。一方、Ｘが結合であり、Ｒ１１が水素でない場合、上記式は、「ケトン」基を表す。Ｘが結合であり、Ｒ１１が水素である場合、上記式は、「アルデヒド」基を表す。
【００６９】
本明細書において用いられているところの、用語「アルコキシル」または「アルコキシ」は、上記のようにそこに酸素ラジカルが付着したアルキル基を表す。代表的なアルコキシル基は、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、第三ブトキシなどを含む。「エーテル」は酸素と共有結合した２つの炭化水素である。したがって、アルキルを置換することによって、アルキルをエーテルにし、または、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８などのようなアルコキシルに類似する。ここで、ｍおよびＲ８は、上で定義したとおりである。
【００７０】
用語「スルホネート」は、技術的に認識されており、下記の一般式によって表すことができる部分を含む。
【化２９】
2007507522.tif 000006
式中、Ｒ４１は、電子対、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである。
【００７１】
用語、トリフリル、トシル、メシルおよびノナフリル（nonaflyl）は、技術的に認識されており、トリフルオロメタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基、およびノナフルオロブタンスルホニル基をそれぞれ表す。用語トリフラート、トシラート、メシラート、およびノナフラート（nonaflate）は、技術的に認識されており、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、メタンスルホン酸エステル、およびノナフルオロブタンスルホン酸エステルの官能基および前記基を含有する分子をそれぞれ表す。
【００７２】
Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、Ｔｓ、Ｍｓは、それぞれ、メチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、およびメタンスルホニルをそれぞれ表す。有機化学の当業者によって用いられる、略語のより総合的なリストは、Journal
of Organic Chemistryの各巻の最初の項目にあり、通常は、Standard List of Abbreviationsというタイトルの表で書かれている。前記リストに含まれる略語および有機化学の当業者によって用いられる全ての略語を本明細書においては、引用によって援用する。
【００７３】
用語「サルフェート」は技術的に認識されており、下記の一般式によって表される部分を含む。
【化３０】
2007507522.tif 000007
式中、Ｒ４１は、上で定義したとおりである。
【００７４】
用語「スルホニルアミノ」は技術的に認識されており、下記の一般式によって表される部分を含む。
【化３１】
2007507522.tif 000008
【００７５】
用語「スルファモイル」は技術的に認識されており、下記の一般式によって表される部分を含む。
【化３２】
2007507522.tif 000009
【００７６】
本明細書において用いられているところの、用語「スルホニル」は、下記一般式によって表される部分を言う。
【化３３】
2007507522.tif 000010
式中、Ｒ４４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールからなる群から選択される。
【００７７】
本明細書において用いられているところの、用語「スルホキシド」は、下記一般式によって表される部分を言う。
【化３４】
2007507522.tif 000011
式中、Ｒ４４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、またはアリールからなる群から選択される。
【００７８】
「セレノアルキル」は、置換されたセレノ基が付着したアルキル基を言う。アルキルに置換し得る「セレノエーテル」の例としては、−Ｓｅ−アルキル、−Ｓｅ−アルケニル、−Ｓｅ−アルキニル、−Ｓｅ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７から選択されるものがあげられる。ｍおよびＲ７は、上で定義したとおりである。
【００７９】
類似の置換を、アルケニルおよびアルキニル基に対して行い、例えば、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アミドアルケニル、アミドアルキニル、イミノアルケニル、イミノアルキニル、チオアルケニル、チオアルキニル、カルボニル置換されたアルケニル、またはアルキニルを作製することができる。
【００８０】
本明細書において用いられているところの、例えば、アルキル、m、nなどの各表現の定義は、あらゆる構造に1回以上出てくる場合、同じ構造の他の箇所とは、その定義は独立していることが意図される。
【００８１】
「置換」または「〜で置換された」は、そのような置換が、その置換された原子および置換基の許容される原子価にしたがっていること、および置換の結果、例えば、再組み換え、環形成、除去などの変性を自発的に行わない安定した化合物が得られるという暗黙の条件を含んでいることが理解されるであろう。
【００８２】
本明細書において用いられている用語「置換された」は、有機化合物の全ての許容可能な置換基を含むことを意図している。広い局面において、許容可能な置換基は、非環式および環式、枝分かれしているおよび枝分かれしていない、炭素環式およびヘテロ環式、芳香族および非芳香族基の置換基を含む。例示の置換基は、例えば、本明細書において上記したものを含む。許容可能な置換基は、１もしくは複数の、および同じもしくは異なる適切な有機化合物とすることができる。本発明の目的において、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、および/または、本明細書に記載した、該ヘテロ原子の原子価を満たすあらゆる有機化合物の許容可能な置換基を含むことができる。本発明は、許容可能な、有機化合物の置換基によって、いかなる方法においても制限されることを意図していない。
【００８３】
本明細書において用いられているフレーズ「保護基」は、潜在的に反応性のある官能基を望ましくない化学的変性から保護する一時的な置換基を意味する。そのような保護基の例としては、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、ならびにアルデヒドおよびケトンのアセタールおよびケタールを、それぞれ含む。保護基化学の分野は概説されている（Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.;
Wiley:  New
York, 1991）。
【００８４】
本発明のいくつかの化合物は、特定の幾何学形状または立体異性体形状で存在し得る。本発明は、シス−およびトランスアイソマー、Ｒ−およびＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（ｄ）−アイソマー、（ｌ）−アイソマー、そのラセミ混合物、およびその他の混合物を含む全てのそのような化合物を本発明の範囲であると考えている。さらに非対称的な炭素原子は、アルキル基などの置換基に存在することができる。そのような全てのアイソマーならびにその混合物は、本発明に含まれることが意図されている。
【００８５】
例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが望ましい場合、それは非対称合成、またはキラル補助によって調製してもよい。そこでは、得られたジアステレオマー混合物が分離され、補助基が切断され、純粋な所望のエナンチオマーが提供される。あるいは、分子がアミノなどの塩基性官能基、またはカルボキシルなどの酸性官能基を含有する場合、ジアステレオマー塩は、適切な、任意に活性のある酸または塩基を用いて形成され、当該技術分野において公知の分別結晶作用またはクロマトグラフィーの手段によって形成されたジアステレオマーを溶解させ、その後純粋なエナンチオマーが回収される。
【００８６】
上記した化合物と均等であると考えられているものとして、それに対応し、同じ一般的な特性（例えば、鎮痛剤として機能する）を有し、化合物の有効性に悪影響を及ぼさない１以上の単純な置換基の変形がシグマ受容体との結合中に形成されている化合物を含む。一般的に、本発明の化合物は、例えば、下記の一般的な反応スキームに示されている方法によって、またはその変形例によって、容易に入手可能な開始物質、試薬および従来の合成手順を用いて、調製することができる。これらの反応においては、公知であるが、ここに記載していない変形例を使用することも可能である。
【００８７】
本発明の目的において、化学元素は、CAS版、Handbook of Chemistry and Physics, 第67刷、1986〜87年の裏表紙に記載の元素周期表によって確認される。
【００８８】
本発明の化合物
本発明のある局面は、下記式Ｉで表される化合物に関する。
【化３５】
2007507522.tif 000012
式中、Ｒは、それぞれ個別に、Ｈまたはアルキルを表し；
Ｙは、それぞれ個別に、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）−を表し；  
ｎは、それぞれ個別に、１、２、３、または４を表し；
Ｘは、それぞれ個別に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、または−［（アルキル−ＮＲ１Ｃ（Ｏ））ｍ−アルキル］−（但し、ｍは、１、２、３、または４を表し、Ｒ１は、Ｈまたはアルキルを表す）を表す。
【００８９】
いくつかの態様において、本発明は、化合物Ｉに関し、Ｙはそれぞれ個別に、−Ｃ（Ｏ）−を表す。
【００９０】
いくつかの態様において、本発明は、化合物Ｉに関し、ｎは、それぞれ個別に２を表す。
【００９１】
いくつかの態様において、本発明は、化合物Ｉに関し、ｎは、それぞれ個別に２を表し、Ｒは、それぞれ個別に水素を表す。
【００９２】
いくつかの態様において、本発明は、化合物Ｉに関し、ｎは、それぞれ個別に２を表し、Ｒは、それぞれ個別に水素を表し、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−を表す。
【００９３】
いくつかの態様において、本発明は、化合物Ｉに関し、Ｘは、それぞれ個別に−［（アルキル−ＮＲ１Ｃ（Ｏ））ｍ−アルキル］−を表す。
【００９４】
いくつかの態様において、本発明は、化合物Ｉに関し、Ｘは、それぞれ個別に−［（（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−ＮＲ１Ｃ（Ｏ））ｍ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル］−を表す。
【００９５】
いくつかの態様において、本発明は、化合物Ｉに関し、Ｘは、それぞれ個別に−［（アルキル−ＮＲ１Ｃ（Ｏ））ｍ−アルキル］−を表し、ｍは２であり、Ｒ１はＨである。
【００９６】
いくつかの態様において、本発明は、化合物Ｉに関し、Ｘは、それぞれ個別に、下記式のいずれかを表す。
【化３６】
2007507522.tif 000013
式中、ｓは、１、２、３、または４である。
【００９７】
いくつかの態様において、本発明は、化合物Ｉに関し、Ｘは、それぞれ個別に、下記式のいずれかを表す。
【化３７】
2007507522.tif 000014
式中、ｓは３または４である。
【００９８】
いくつかの態様において、本発明は、化合物Ｉに関し、Ｘは、それぞれ個別に、下記式のいずれかを表す。
【化３８】
2007507522.tif 000015
【００９９】
いくつかの態様において、本発明は、化合物Ｉに関し、ｎは、それぞれ個別に２を表し、Ｒは、それぞれ個別に水素を表し、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘは、それぞれ個別に、下記式のいずれかを表す。
【化３９】
2007507522.tif 000016
【０１００】
本発明の別の局面は、下記式ＩＩで表される化合物に関する。
【化４０】
2007507522.tif 000017
式中、Ｒは、それぞれ個別に、Ｈまたはアルキルを表し；
Ｙは、それぞれ個別に、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）−を表し；  
ｎは、それぞれ個別に、１、２、３、または４を表し；
Ｍは、金属原子であり；
Ｘは、それぞれ個別に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、または−［（アルキル−ＮＲ１Ｃ（Ｏ））ｍ−アルキル］−（但し、ｍは、１、２、３、または４を表し、Ｒ１は、Ｈまたはアルキルを表す）を表す。
【０１０１】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩに関し、Ｍは遷移金属である。
【０１０２】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩに関し、Ｍは、Ｉｎ−１１１、Ｔｃ−９９ｍ、Ｉ−１２３、Ｉ−１２５、Ｆ−１８、Ｇａ−６７、Ｇａ−６８、Ｉ−１３１、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｙ−９０、Ｂｉ−２１２、Ａｔ−２１１、Ｓｒ−８９、Ｈｏ−１６６、Ｓｍ−１５３、Ｃｕ−６７、およびＣｕ−６４からなる群から選択される。
【０１０３】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩに関し、Ｍは、Ｔｃ−９９ｍ、Ｇａ−６７、およびＧａ−６８からなる群から選択される。
【０１０４】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩに関し、Ｍは、Ｇｄ３＋、Ｍｎ２＋、Ｆｅ３＋、Ｃｒ３＋、ジスプロシウム、ホルミウム、およびエルビウムからなる群から選択される。
【０１０５】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩに関し、Ｍは、Ｇｄ３＋、Ｍｎ２＋、Ｆｅ３＋、およびＣｒ３＋からなる群から選択される。
【０１０６】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩに関し、Ｙは、それぞれ個別に、−Ｃ（Ｏ）−を表す。
【０１０７】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩに関し、ｎは、それぞれ個別に２を表す。  
【０１０８】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩに関し、ｎは、それぞれ個別に２を表し、Ｒは、それぞれ個別に水素を表す。
【０１０９】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩに関し、ｎは、それぞれ個別に２を表し、Ｒは、それぞれ個別に水素を表し、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１１０】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩに関し、Ｘは、それぞれ個別に、−［（アルキル−ＮＲ１Ｃ（Ｏ））ｍ−アルキル］−を表す。
【０１１１】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩに関し、Ｘは、それぞれ個別に、−［（（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−ＮＲ１Ｃ（Ｏ））ｍ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル］−を表す。
【０１１２】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩに関し、Ｘは、それぞれ個別に、−［（アルキル−ＮＲ１Ｃ（Ｏ））ｍ−アルキル］−を表し、ｍは２であり、Ｒ１はＨである。
【０１１３】
いくつかの態様において、本発明は、化合物Ｉに関し、Ｘは、それぞれ個別に下記式から選択される。
【化４１】
2007507522.tif 000018
式中、ｓは、１、２、３、または４である。
【０１１４】
いくつかの態様において、本発明は、化合物Ｉに関し、Ｘは、それぞれ個別に下記式から選択される。
【化４２】
2007507522.tif 000019
式中、ｓは、３または４である。
【０１１５】
いくつかの態様において、本発明は、化合物Ｉに関し、Ｘは、それぞれ個別に下記式から選択される。
【化４３】
2007507522.tif 000020
【０１１６】
いくつかの態様において、本発明は、化合物Ｉに関し、ｎは、それぞれ個別に２を表し、Ｒは、それぞれ個別に水素を表し、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘは、それぞれ個別に、下記式のいずれかを表す。
【化４４】
2007507522.tif 000021
【０１１７】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩに関し、Ｘは、それぞれ個別に、下記式のいずれかを表す。
【化４５】
2007507522.tif 000022
そして、ＣＯ２Ｈは、Ｍに調整されている。
【０１１８】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩに関し、ｎは、それぞれ個別に２を表し、Ｒは、それぞれ個別に水素を表し、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｍは、Ｇｄ３＋であり、Ｘは、それぞれ個別に、下記式を表す。
【化４６】
2007507522.tif 000023
【０１１９】
本発明の別の局面は、下記式ＩＩＩで表される化合物に関する。
【化４７】
2007507522.tif 000024
式中、Ｒは、それぞれ個別に、Ｈまたはアルキルを表し；
Ｙは、それぞれ個別に、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）−を表し；  
ｎは、それぞれ個別に、１、２、３、または４を表し；
Ａは、任意に置換された共有結合、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、−［（アルキル−ＮＲ１Ｃ（Ｏ））ｍ−アルキル］−（但し、ｍは、１、２、３、または４を表し、Ｒ１は、Ｈまたはアルキルを表す）からなる群から選択され；
Ｘは、それぞれ個別に、任意に置換されたアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、または−［（アルキル−ＮＲ１Ｃ（Ｏ））ｍ−アルキル］−（但し、ｍは、１、２、３、または４を表し、Ｒ１は、Ｈまたはアルキルを表す）を表し；
Ｚは、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、抗生物質、抗ウイルス物質、抗腫瘍物質、消炎性物質、抗感染症薬、抗真菌薬、放射性核種、抗ホルモン物質、重金属錯体、オリゴヌクレオチド、アンチセンス化学療法剤ヌクレオチド、ペプチド、タンパク質、ポリサッカライド、アミノグリコシド、抗体およびフラグメント、脂質構築物、非特異性（非抗体）タンパク質、ホウ素含有化合物、光力学的物質、エネジイン、または転写ベースの医薬品である。
【０１２０】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩＩに関し、Ｙは、それぞれ個別に−Ｃ（Ｏ）−を表す。
【０１２１】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩＩに関し、ｎは、それぞれ個別に２を表す。
【０１２２】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩＩに関し、ｎは、それぞれ個別に２を表し、Ｒは、それぞれ個別に水素を表す。
【０１２３】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩＩに関し、ｎは、それぞれ個別に２を表し、Ｒは、それぞれ個別に水素を表し、Ａは共有結合である。
【０１２４】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩＩに関し、ｎは、それぞれ個別に２を表し、Ｒは、それぞれ個別に水素を表し、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１２５】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩＩに関し、Ｘは、それぞれ個別に−［（アルキル−ＮＲ１Ｃ（Ｏ））ｍ−アルキル］−を表す。
【０１２６】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩＩに関し、Ｘは、それぞれ個別に、−［（（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−ＮＲ１Ｃ（Ｏ））ｍ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル］−を表す。
【０１２７】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩＩに関し、Ｘは、それぞれ個別に−［（アルキル−ＮＲ１Ｃ（Ｏ））ｍ−アルキル］−を表し、ｍは２であり、Ｒ１はＨである。
【０１２８】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩＩに関し、Ｘは、それぞれ個別に、−［（（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−ＮＲ１Ｃ（Ｏ））ｍ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル］−を表し、ｍは２であり、Ｒ１はＨである。
【０１２９】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩＩに関し、Ｘは、それぞれ個別に、下記式のいずれかを表す。
【化４８】
2007507522.tif 000025
式中、ｓは、１、２、３、または４である。
【０１３０】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩＩに関し、Ｘは、それぞれ個別に下記式から選択される。
【化４９】
2007507522.tif 000026
式中、ｓは、３または４である。
【０１３１】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩＩに関し、Ｘは、それぞれ個別に下記式から選択される。
【化５０】
2007507522.tif 000027
【０１３２】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩＩに関し、ｎは、それぞれ個別に２を表し、Ｒは、それぞれ個別に水素を表し、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘは、それぞれ個別に、下記式のいずれかを表す。
【化５１】
2007507522.tif 000028
【０１３３】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩＩに関し、ｎは、それぞれ個別に２を表し、Ｒは、それぞれ個別に水素を表し、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａは共有結合であり、Ｘは、それぞれ個別に、下記式のいずれかを表す。
【化５２】
2007507522.tif 000029
【０１３４】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩＩに関し、ｎは、それぞれ個別に２を表し、Ｒは、それぞれ個別に水素を表し、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｚは抗感染症薬であり、Ｘは、それぞれ個別に、下記式のいずれかを表す。
【化５３】
2007507522.tif 000030
【０１３５】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩＩに関し、ｎは、それぞれ個別に２を表し、Ｒは、それぞれ個別に水素を表し、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｚは抗腫瘍物質であり、Ｘは、それぞれ個別に、下記式のいずれかを表す。
【化５４】
2007507522.tif 000031
【０１３６】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩＩに関し、ｎは、それぞれ個別に２を表し、Ｒは、それぞれ個別に水素を表し、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｚは消炎性物質であり、Ｘは、それぞれ個別に、下記式のいずれかを表す。
【化５５】
2007507522.tif 000032
【０１３７】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩＩに関し、Ｚは、抗感染症薬、消炎性物質、または抗腫瘍物質である。
【０１３８】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＩＩに関し、Ｚは、アバカビルサルフェート、アバレリックス、アカルボース、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、アシトレチン、活性化タンパク質Ｃ、アシクロビル、アデフォビルジピボキシル、アデノシン、副腎皮質ホルモン、アルブテロール、アレンドロネートナトリウム、アロプリナル、アルファ１プロテイナーゼ阻害物質、アルプラゾラム、アルプロスタジル、アルチニクリン、アミホスチン、アミオダロン、アミトリプチリンＨＣＬ、アムロジピンベシレート、アモキシリン、アンプレナビル、アナグレリドヒドロクロリド、アナリチド、アナストロゾール、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アリピラゾール、アステミゾール、アテノロール、ブプロピオンヒドロクロリド、ブスピロン、酒石酸ブトルファノール、カベルゴリン、カフェイン、カルシトリオール、カンデサルタン、シレキセチル、カンドキサトリル、カペシタビン、カプトプリル、カルバマゼピン、カルビドパ/レボドーパ、カルボプラチン、カリソプロドール、カルベジロール、カスポファンギン、セファクロル、セファドロキシル、シクロスポリン、ダルテパリンナトリウム、ダピタント、デスモプレシンアセテート、ジアゼパム、ＡＢＴ５９４、ジクロフェナクナトリウム、ジシクロミンＨＣＬ、ジダノシン、ジゴキシン、ジルチアゼムヒドロクロリド、フェンタニル、フェキソフェナジンヒドロクロリド、フィルグラスチムＳＤ０１、フィナステリド、フレカイニドアセテート、フルコナゾール、酢酸フルドロコルチゾン、フルマゼニル、フルオキセチン、フルタミド、フルバスタチン、フルボキサミンマレアート、フォリトロピンアルファ/ベータ、ホルモテロール、フォシノプリル、フォシノプリルナトリウム、フロセミド、ガバペンチン、ガドジアミド、ガドペンテト酸ジメグルミン、ガドテリロール（gadoteridol）、ガナキソロン、ガンシクロビル、ガントフィバン（gantofiban）、ガストリンＣＷ１７イムノゲン、ゲムシタビン ヒドロクロリド、ゲムフィブロジル、ゲンタマイシンイソトン、ゲピロンヒドロクロリド、ピオグリタゾンヒドロクロリド、ピペラシリンナトリウム、プレコナリル、ポロキサマーＣＷ１８８、ポサコナゾール、ＮＮ３０４、プラミペキソールジヒドロクロリド、プラバスタチンナトリウム、プレドニゾン、プレガバリン、プリミドン、プリノマスタート（prinomastat）、マレイン酸プロクロルペラジン、バルデコキシブ、バルプロ酸、バルサルタンヒドロクロロチアジド、バルスポダール、バンコマイシンＨＣＬ、ベクロニウムブロミド、ベンラファキシンヒドロクロリド、ベラパミルＨＣＬ、酒石酸ビノレルビン、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ボリコナゾール、ワルファリンナトリウム、キサリプロデン、およびザフィルルカストからなる群から選択される。
【０１３９】
いくつかの態様において、本発明は化合物ＩＩＩに関し、Ａは、化式で表される。
【化５６】
2007507522.tif 000033
【０１４０】
いくつかの態様において、本発明は化合物ＩＩＩに関し、Ｚは、抗感染症薬、消炎性物質、および抗腫瘍物質から選択され、Ａは、化式で表される。
【化５７】
2007507522.tif 000034
【０１４１】
本発明の別の局面は、式ＩＶで表される化合物に関する。
【化５８】
2007507522.tif 000035
式中、式中、Ｒは、それぞれ個別に、Ｈまたはアルキルを表し；
Ｙは、それぞれ個別に、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）−を表し；  
ｎは、それぞれ個別に、１、２、３、または４を表し；
Ｍは、金属原子であり；
Ａは、共有結合、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、−［（アルキル−ＮＲ１Ｃ（Ｏ））ｍ−アルキル］−（但し、ｍは、１、２、３、または４を表し、Ｒ１は、Ｈまたはアルキルを表す）からなる群から選択され；
Ｘは、それぞれ個別に、任意に置換されたアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、または−［（アルキル−ＮＲ１Ｃ（Ｏ））ｍ−アルキル］−（但し、ｍは、１、２、３、または４を表し、Ｒ１は、Ｈまたはアルキルを表す）を表し；
Ｘの官能基は、Ｍに調整されておらず；
Ｚは、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、抗生物質、抗ウイルス物質、抗腫瘍物質、消炎性物質、抗感染症薬、抗真菌薬、放射性核種、抗ホルモン物質、重金属錯体、オリゴヌクレオチド、アンチセンス化学療法剤ヌクレオチド、ペプチド、タンパク質、ポリサッカライド、アミノグリコシド、抗体およびフラグメント、脂質構築物、非特異性（非抗体）タンパク質、ホウ素含有化合物、光力学的物質、エネジイン、または転写ベースの医薬品である。
【０１４２】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＶに関し、Ｙはそれぞれ個別に、−Ｃ（Ｏ）−を表す。
【０１４３】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＶに関し、ｎは、それぞれ個別に２を表す。
【０１４４】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＶに関し、ｎは、それぞれ個別に２を表し、Ｒは、それぞれ個別に水素を表す。  
【０１４５】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＶに関し、ｎは、それぞれ個別に２を表し、Ｒは、それぞれ個別に水素を表し、Ａは共有結合である。  
【０１４６】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＶに関し、ｎは、それぞれ個別に２を表し、Ｒは、それぞれ個別に水素を表し、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１４７】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＶに関し、Ｘは、それぞれ個別に−［（アルキル−ＮＲ１Ｃ（Ｏ））ｍ−アルキル］−を表す。
【０１４８】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＶに関し、Ｘは、それぞれ個別に−［（（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−ＮＲ１Ｃ（Ｏ））ｍ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル］−を表す。
【０１４９】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＶに関し、Ｘは、それぞれ個別に−［（アルキル−ＮＲ１Ｃ（Ｏ））ｍ−アルキル］−を表し、ｍは２であり、Ｒ１はＨである。
【０１５０】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＶに関し、Ｘは、それぞれ個別に−［（（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−ＮＲ１Ｃ（Ｏ））ｍ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル］−を表し、ｍは２であり、Ｒ１はＨである。
【０１５１】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＶに関し、Ｘは、それぞれ個別に−［（（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−ＮＲ１Ｃ（Ｏ））ｍ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル］−を表し、ｍは２であり、Ｒ１はＨであり、Ａは共有結合である。
【０１５２】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＶに関し、Ｘは、それぞれ個別に、下記式のいずれかを表す。
【化５９】
2007507522.tif 000036
式中、ｓは、１、２、３、または４である。
【０１５３】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＶに関し、Ｘは、それぞれ個別に、下記式のいずれかを表す。
【化６０】
2007507522.tif 000037
式中、ｓは３または４である。
【０１５４】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＶに関し、Ｘは、それぞれ個別に、下記式のいずれかを表す。
【化６１】
2007507522.tif 000038
【０１５５】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＶに関し、ｎは、それぞれ個別に２を表し、Ｒは、それぞれ個別に水素を表し、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘは、それぞれ個別に、下記式のいずれかを表す。
【化６２】
2007507522.tif 000039
【０１５６】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＶに関し、ｎは、それぞれ個別に２を表し、Ｒは、それぞれ個別に水素を表し、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａは共有結合であり、Ｘは、それぞれ個別に、下記式のいずれかを表す。
【化６３】
2007507522.tif 000040
【０１５７】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＶに関し、ｎは、それぞれ個別に２を表し、Ｒは、それぞれ個別に水素を表し、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Zは抗感染症薬であり、Ｘは、それぞれ個別に、下記式のいずれかを表す。
【化６４】
2007507522.tif 000041
【０１５８】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＶに関し、ｎは、それぞれ個別に２を表し、Ｒは、それぞれ個別に水素を表し、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Zは抗腫瘍物質であり、Ｘは、それぞれ個別に、下記式のいずれかを表す。
【化６５】
2007507522.tif 000042
【０１５９】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＶに関し、ｎは、それぞれ個別に２を表し、Ｒは、それぞれ個別に水素を表し、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Zは消炎性物質であり、Ｘは、それぞれ個別に、下記式のいずれかを表す。
【化６６】
2007507522.tif 000043
【０１６０】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＶに関し、Zは、抗感染症薬、消炎性物質、または抗腫瘍物質である。
【０１６１】
いくつかの態様において、本発明は、化合物ＩＶに関し、Ｚは、アバカビルサルフェート、アバレリックス、アカルボース、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、アシトレチン、活性化タンパク質Ｃ、アシクロビル、アデフォビルジピボキシル、アデノシン、副腎皮質ホルモン、アルブテロール、アレンドロネートナトリウム、アロプリナル、アルファ１プロテイナーゼ阻害物質、アルプラゾラム、アルプロスタジル、アルチニクリン、アミホスチン、アミオダロン、アミトリプチリンＨＣＬ、アムロジピンベシレート、アモキシリン、アンプレナビル、アナグレリドヒドロクロリド、アナリチド、アナストロゾール、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アリピラゾール、アステミゾール、アテノロール、ブプロピオンヒドロクロリド、ブスピロン、酒石酸ブトルファノール、カベルゴリン、カフェイン、カルシトリオール、カンデサルタン、シレキセチル、カンドキサトリル、カペシタビン、カプトプリル、カルバマゼピン、カルビドパ/レボドーパ、カルボプラチン、カリソプロドール、カルベジロール、カスポファンギン、セファクロル、セファドロキシル、シクロスポリン、ダルテパリンナトリウム、ダピタント、デスモプレシンアセテート、ジアゼパム、ＡＢＴ５９４、ジクロフェナクナトリウム、ジシクロミンＨＣＬ、ジダノシン、ジゴキシン、ジルチアゼムヒドロクロリド、フェンタニル、フェキソフェナジンヒドロクロリド、フィルグラスチムＳＤ０１、フィナステリド、フレカイニドアセテート、フルコナゾール、酢酸フルドロコルチゾン、フルマゼニル、フルオキセチン、フルタミド、フルバスタチン、フルボキサミンマレアート、フォリトロピンアルファ/ベータ、ホルモテロール、フォシノプリル、フォシノプリルナトリウム、フロセミド、ガバペンチン、ガドジアミド、ガドペンテト酸ジメグルミン、ガドテリロール（gadoteridol）、ガナキソロン、ガンシクロビル、ガントフィバン（gantofiban）、ガストリンＣＷ１７イムノゲン、ゲムシタビン ヒドロクロリド、ゲムフィブロジル、ゲンタマイシンイソトン、ゲピロンヒドロクロリド、ピオグリタゾンヒドロクロリド、ピペラシリンナトリウム、プレコナリル、ポロキサマーＣＷ１８８、ポサコナゾール、ＮＮ３０４、プラミペキソールジヒドロクロリド、プラバスタチンナトリウム、プレドニゾン、プレガバリン、プリミドン、プリノマスタート（prinomastat）、マレイン酸プロクロルペラジン、バルデコキシブ、バルプロ酸、バルサルタンヒドロクロロチアジド、バルスポダール、バンコマイシンＨＣＬ、ベクロニウムブロミド、ベンラファキシンヒドロクロリド、ベラパミルＨＣＬ、酒石酸ビノレルビン、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ボリコナゾール、ワルファリンナトリウム、キサリプロデン、およびザフィルルカストからなる群から選択される。
【０１６２】
いくつかの態様において、本発明は化合物ＩＶに関し、Ａは、化式で表される。
【化６７】
2007507522.tif 000044
【０１６３】
いくつかの態様において、本発明は化合物ＩＶに関し、Ｚは、抗感染症薬、消炎性物質、および抗腫瘍物質から選択され、Ａは、化式で表される。
【化６８】
2007507522.tif 000045
【０１６４】
本発明の方法
本発明のある局面は、哺乳動物において疾患を治療するための方法であって、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶで表される化合物の治療的有効量を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法に関する。
【０１６５】
いくつかの態様において、本発明は上記方法に関し、前記疾患は、細菌感染症、ウイルス感染症、癌、または炎症によって特徴付けられる。
【０１６６】
いくつかの態様において、本発明は上記方法に関し、前記疾患は癌である。
【０１６７】
いくつかの態様において、本発明は上記方法に関し、前記哺乳動物はヒトである。  
【０１６８】
いくつかの態様において、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶで表される化合物、および薬学的に許容される添加剤を含む製剤に関する。
【０１６９】
ヒトまたは非ヒト動物の体の磁気共鳴画像を作成する方法であって、磁気共鳴画像法を必要とする被験体の体に、式ＩＩまたはＩＶで表される化合物を投与し、磁気共鳴画像を作成する方法。
【０１７０】
いくつかの態様において、本発明は上記方法に関し、前記被験体はヒトである。
【０１７１】
いくつかの態様において、本発明は上記方法に関し、前記化合物は式ＩＩで表され、Ｍは、Ｇｄ３＋、Ｍｎ２＋、Ｆｅ３＋、またはＣｒ３＋からなる群から選択される。
【０１７２】
いくつかの態様において、本発明は上記方法に関し、前記化合物は式ＩＩで表され、Ｍは、Ｇｄ３＋である。
【０１７３】
いくつかの態様において、本発明は上記方法に関し、前記化合物は式ＩＩで表され、Ｍは、Ｉｎ−１１１、Ｔｃ−９９ｍ、Ｉ−１２３、Ｉ−１２５、Ｆ−１８、Ｇａ−６７、Ｇａ−６８、Ｉ−１３１、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｙ−９０、Ｂｉ−２１２、Ａｔ−２１１、Ｓｒ−８９、Ｈｏ−１６６、Ｓｍ−１５３、Ｃｕ−６７、およびＣｕ−６４からなる群から選択される。
【０１７４】
いくつかの態様において、本発明は上記方法に関し、前記化合物は式ＩＩで表され、Ｍは、Ｔｃ−９９ｍである。
【０１７５】
細菌感染症の治療
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶで表される化合物の抗菌特性は、細菌溶解アッセイ、ならびに、とりわけ、成長阻害アッセイ（例えば、Blondelie et al. （1992） Biochemistry 31:12688に記載されているようなもの）、蛍光ベースの細菌生存能力アッセイ（例えば、Molecular Probes BacLight）、フローサイトメトリーアッセイ（Arroyo et al. （1995） J. Virol. 69:
4095-4102）、および当該技術分野において公知の他の標準的なアッセイを含む他のアッセイによって測定してもよい。
【０１７６】
微生物標的の成長阻害のためのアッセイを用いて、化合物のＥＤ５０値、すなわち、試験対象となる微生物サンプルの５０％を殺すのに必要な化合物の濃度を導き出すことができる。
【０１７７】
別法として、本発明の抗微生物化合物による成長阻害は、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）によって特徴付けられる。それは微生物の細胞成長の阻害を達成するのに必要な化合物の濃度である。そのような値は当該技術分野において、特定の抗微生物物質（例えば、抗生物質）の、特定の生物または生物群に対する有効性を表すものとして公知である。例えば、細菌集団の抗微生物化合物による細胞溶解は、上記のように、最小発育阻止濃度によっても特徴付けられる。それは、生存可能微生物集団を９９．９％減少させるのに必要な濃度である。生存可能微生物集団を５０％減少させるのに必要な化合物の濃度と定義されるＭＩＣ５０の値を使用することもできる。好ましい態様において、本発明の化合物は、とりわけ、所望の細菌標的、例えば、メチシリン耐性ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）や連鎖球菌（Streptococcus
pneumoniae）などのグラム陽性菌に対して、ＭＩＣ値が２５μｇ/ｍＬ未満であること、さらに好ましくは７μｇ/ｍＬ未満であること、そしてさらにもっと好ましくは、１μｇ/ｍＬ未満であることを基礎として選択される。
【０１７８】
本発明の抗微生物化合物の有効性を同定および測定するに有用な別のパラメーターは、化合物の抗微生物活性のカイネティクスの決定である。そのような決定は、抗微生物活性を、時間の関数として測定することによって行うことができる。好ましい態様において、該化合物は、微生物の効率的な溶解をもたらすカイネティクスを表示する。好ましい態様において、該化合物は殺菌性である。
【０１７９】
さらに、好ましい本発明の抗微生物化合物は、標的微生物に対する選択的毒性、および哺乳動物細胞に対する最小毒性を示す。毒性用量（または「ＬＤ５０」）の決定は、薬理学分野において公知のプロトコルを用いて行うことができる。本発明の化合物の哺乳動物細胞に対する効果の確認は、組織培養アッセイを用いて行うことが好ましい。例えば、本発明の化合物は、当業者に公知の標準的な方法で評価することができる（例えば、Gootz, T. D. （1990） Clin. Microbiol. Rev. 3:13-31）。哺乳動物細胞に対するそのようなアッセイ方法としては、とりわけ、トリパンブルー排除およびＭＴＴアッセイ（Moore et al. （1994） Compound Research 7:265-269）がある。膜の透過性が変化した時、特定の細胞種が特定の代謝物質を放出する場合（例えば、赤血球の溶解後のヘモグロビンの放出）、その特定の代謝物質を調べてもよい（Srinivas et al. （1992） J. Biol. Chem. 267:7121-7127）。本発明の化合物は、一次細胞に対して、例えば、ヒト皮膚線維芽細胞（ＨＳＦ）もしくはウマ胎児腎臓（ＦＥＫ）細胞培養、または当業者によってルーチンで用いられている他の一次細胞培養を用いて、試験することが好ましい。永久細胞系列（例えば、Ｊｕｒｋａｔ細胞）を用いてもよい。好ましい態様において、対象化合物は、動物、または動物細胞／組織培養に使用するために、少なくとも、部分的に、このような場合にそうであるようなＭＩＣまたはＥＤ５０より少なくとも１オーダー大きい、さらに好ましくは少なくとも２、３、さらには４オーダー大きいＬＤ５０を有することに基づいて選択される。すなわち、好ましい態様において、対象化合物が動物に投与される場合、好適な治療インデックスは、１０、より好ましくは１０より大きい、１０００もしくはさらに１０，０００である。
【０１８０】
本発明の化合物の抗菌アッセイは、グラム陽性およびグラム陰性微生物の双方に対する細菌活性を測定するために行うことができる。本発明の抗菌物質に感受性の高い典型的なグラム陰性病原体としては、例えば、エシェリキア属（genus Escherichia）、エンテロバクター属（genus Enterobacter）、クレブシエラ属（genus Klebsiella）、セラチア属（genus Serratia）、プロテウス属（genus Proteus）およびシュードモナス属（genus Pseudomonas）の種が含まれる。例えば、対象となる組成物および方法は、感染症のためのレジメンの治療および予防の一環として、大腸菌（E. Coli）、肺炎桿菌（K. peumoniae）、セラチア-マルセッセンス、エンテロバクター-エロゲネスおよびエンテロバクター-クロアカエ （E. aerogenesおよびE. cloacae）、緑膿菌（P. aeruginosa）、ナイセリアメニンギチジス（N. meningitidis）、グループＢ連鎖球菌、および黄色ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌、ジフテリア菌、ガードネレラ-バジナリス、アクチンエトバクター（Actinetobacter spp.）、ボーデル百日咳（Bordella
pertussis）、ヘモフィルス-エジプチウス、インフルエンザ菌、軟性下疳菌、赤痢菌（Serratia spp.）、および瘡プロピオニバクテリウムを含む、最も頻繁に遭遇するグラム陰性およびグラム陽性生物のいくつかによって使用することができる。 
【０１８１】
上記病原体のリストは、例示に過ぎず、限定的であると解釈すべきでない。
【０１８２】
治療することが可能な状態の例としては、気道および咽頭腔の疾患；耳炎、咽頭炎、肺炎、腹膜炎、腎盂腎炎、嚢状体炎、心内膜炎、全身感染症、気管支炎、関節炎、局所炎症、皮膚の感染症、結膜炎（conjuntivitus）、および人工透析の目的で、手術で作成した、あらゆる血管アクセスの感染症、が挙げられる。
【０１８３】
好ましい態様において、本発明の抗菌物質は、グラム陽性菌の成長を阻害することができる能力にもとづて選択される。そのようなグラム陽性菌は、以下の種から選択される：ブドウ球菌（Staphylococcus）、連鎖球菌（Streptococcus）、ミクロコッカス（Micrococcus）、ペプトコッカス（Peptococcus）、ペプトストレプトコッカス（Peptostreptococcus）、エンテロコッカス（Enterococcus）、桿菌（Bacillus）、クロストリジウム（Clostridium）、乳酸桿菌（LactobacilIus）、リステリア（Listeria）、エリジペロスリックス（Erysipelothrix）、プロピオニバクテリウム（Propionibacterium）、ユーバクテリウム（Eubacterium）およびコリネバクテリウム（Corynebacterium）。  
【０１８４】
種々のグラム陽性生物は、敗血症を引き起こし得る。敗血症に関与する最も一般的な生物は、黄色ブドウ球菌、連鎖球菌性肺炎、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、ベータ−溶血性連鎖球菌、および腸球菌であるが、あらゆるグラム陽性生物が関与しうる（例えば、Bone, （1993） J. Critical Care 8:51-59参照）。このように、対象となる組成物および方法は、グラム陽性菌が関与する敗血症の治療処置および予防プログラムの一環として使用しうることが特に意図されている。
【０１８５】
したがって、ある態様において、S.
aureus は、本発明の化合物を試験/選択する際のグラム陽性微生物のモデルとして使用される。この細菌はまた、臨床的ターゲットとしても意義がある。なぜなら、それは、大半の全身用抗生物質治療に対して屈折率がよいからである。黄色ブドウ球菌は、皮膚、傷および血液感染症を最も高頻度に引き起こし、低気道感染症を２番目の高頻度で引き起こす。そして、該微生物は、免疫無防備状態の収容患者を餌食にする。このように当該化合物は、ブドウ球菌によって引き起こされる感染症、ならびに、結膜炎、外耳の感染症などを治療するために使用することができる。
【０１８６】
細菌感染症による死亡率および罹病率の増加の最大の原因の1つは、薬物耐性菌の蔓延の増加である。抗生物質耐性の重大な例は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）であり、また、事実上、現在使用されている全ての抗生物質に耐性を持つバンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌が出現している。このように、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌は、当該化合物を選択するための抗生物質耐性モデル生物としても使用されている。好ましい態様において、例えば、ＭＲＳＡによって引き起こされるかもしれない心内膜炎の治療および/または予防に、本発明の抗菌物質を用いることができる。
【０１８７】
ＭＲＳＡ感染症の治療にバンコマイシンを使いすぎると、結果として、新たな腸球菌株の出現を引き起こすことになった。腸球菌は、米国で3番目に主流の感染症原因であり、バンコマイシンに耐性を示すものである。エンテロコッカスは、細菌性心内膜炎症例の原因の１５％も占めている。それは髄膜炎や、尿管、胃、腸の感染症の原因でもある。これらのバンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）によって引き起こされる感染症は、現在のあらゆる治療に奏効しないことが多く、多くの症例が致命的であることがわかっている。したがって、当該化合物は、E.
faecalis 感受性、特に、病院などの臨床現場において見つかっているバンコマイシン耐性分離菌に基づいてアッセイを行うことによって選択することができる。
【０１８８】
当該組成物もまた、連鎖球菌による感染症の治療のために選択することができる。連鎖球菌種は、多種の病理学的状態と関連することがわかっている。そうした病理学的状態としては、壊疽、産褥感染、亜急性細菌性心内膜炎、敗血性咽頭炎、リウマチ熱、および肺炎がある。したがって、連鎖球菌種に対して活性をもつ物質が非常に必要である。
【０１８９】
さらに説明すると、大腸菌（E. Coli）や緑膿菌（P.
aeruginosa）は、当該抗菌物質に感受性を持つグラム陰性生物の例である。緑膿菌は、嚢胞性線維症患者における肺の感染症、火傷感染症、眼や尿管の感染症などの状態において、特に問題のある疾患原因である。緑膿菌による感染症は、重篤な敗血症になるかもしれない。さらに、イミペナム耐性緑膿菌が臨床の現場で増加している。腸の病原体性の大腸菌は、乳幼児において下痢、成人において「旅行者下痢症」を含む下痢を引き起こす原因でなる。大腸菌は、侵襲的であり、毒素生成的であり、ときに膀胱炎、腎盂炎、腎盂腎炎、虫垂炎、腹膜炎、胆嚢感染症、敗血症、髄膜炎、および心内膜炎といった致命的な感染症を引き起こす。
【０１９０】
さらに別の態様において、当該化合物は、赤痢菌（Serratia
spp.）によって引き起こされる感染症の治療に用いることができる。例えば、S.
marcescensは、眼科系および他の局所感染症の原因であり、該細菌を好適な濃度で殺菌する本発明の化合物を同定することを目的としたアッセイにおいて容易に提供され得る。
【０１９１】
当該化合物はまた、外耳の感染症の治療、または淋病（Niesseria
gonorrhea）やトリコモナス感染症などの性行為感染症の治療に用いることもできる。
【０１９２】
本発明に関するいくつかの化合物はまた、典型的および非典型的マイコバクテリアおよびピロリ菌に対する活性、ならびに、例えば、マイコプラズマやリケッチアなどの細菌様微生物に対する活性に基づいて選択することができる。したがって、それらは、病原体によって引き起こされる全身性および局所性感染症の予防および化学治療のために、ヒト、および獣医学において特に好適である。マイコバクテリウム-ツベルクローシス、マイコバクテリウム-アフリカヌム、マイコバクテリウム-ウルセランス、マイコバクテリウム-レプレのようなマイコバクテリウムボリス（Mycobacterium
boris）は強い病原体である。マイコバクテリウム-ボビスは、世界中で重大な病原菌（patbogen）となっている。これは、主に家畜において結核を引き起こす。
【０１９３】
別の態様において、当該組成物は、サルモネラ菌による感染症の治療/予防に用いることができる。サルモネラ菌は、食中毒の原因を引き起こし、吐気、嘔吐、下痢、およびその他致命的な敗血症を引き起こすことになる。例えば、チフス菌は、腸チフス熱の病因物質である。
【０１９４】
本発明の組成物および方法はまた、赤痢菌による感染症の治療に有用であるかもしれない。志賀赤痢菌を含む赤痢菌は、一般的な水媒介性の病原物質であり、細菌性赤痢ならびに細菌感染症および肺炎の原因となる。米国およびカナダにおいては、ソンネ赤痢菌およびフレクスナー赤痢菌が細菌性赤痢における最も一般的な病因物質となっている。
【０１９５】
エルシニア属の細菌もまた、当該組成物によって治療することができる病原体である。例えば、エルシニア-エンテロコリチカは、腸の病原体である。この微生物による感染症は、重篤な下痢、胃腸炎、および、細菌感染症、急性腹膜炎、胆嚢炎、内臓膿瘍、および腸間膜リンパ節炎などのその他の感染症を引き起こす。敗血症は、死亡率が５０％であると報告されている。ペスト菌は、ヒトにおける鼠径腺腫ペスト、肺ペスト、および敗血性ペストの病原物質である。
【０１９６】
癌の治療
本発明はさらに、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物を用いて、変性された腫瘍細胞の生存および/または増殖を調整する方法を提供する。そのような腫瘍としては、限定されないが、頭部、頚部、鼻腔、副鼻腔、上咽頭、口腔、中咽頭、喉頭、下咽頭、唾液腺、パラガングリオン、膵臓、胃、皮膚、食道、肝臓、および胆管ツリー（biliary tree）、骨、腸、結腸、直腸、卵巣、前立腺、肺、乳房、中枢神経系、または脳の腫瘍がある。
【０１９７】
炎症性障害の治療
本発明の化合物、組成物および方法は、炎症性疾患や反応、特に、限定されないが、ＩＬ−２、ＩＬ−５、ＩＬ−８、ＩＦＮ−ガンマ、ＴＮＦ−アルファを含む炎症性の媒介物質の過剰生成を伴う炎症性疾患や反応を治療するのに有用である。ストア操作された（Store-operated）カルシウム流入によって、炎症性細胞におけるナンバーシグナリング経路が活性化され、その結果、催炎性のサイトカインおよびケモカインが生成され、オータコイド、タンパク質分解酵素および毒性タンパク質などの他の安定な炎症性の媒介物質が放出され、炎症性自己免疫疾患において重要な役割を果たす接着分子やレセプターが含む細胞表面分子をアップレギュレーションされる。重要なカルシウム制御シグナリング分子としては、転写因子ＮＦＡＴおよびＮＦ−カッパＢ、ならびにストレスキナーゼＪＮＫおよびｐ３８が挙げられる。ＪＮＫは、転写因子活性化タンパク質−１（ＡＰ−１）のアップレギュレーションにおいて重要な役割を果たし、ＴＮＦ−アルファ生成に関与する（Minden AとKarin M, Biochim. Biophys. Acta 1333:F85-104,
1997; Lee J C and Young P R, J. Leukoc. Biol. 59:152-7, 1996）。活性化されたＴ細胞において、ＮＦＡＴは、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−８、ＩＬ−１３、ＴＮＦアルファ、およびＧＭ−ＣＳＦの転写調節に必要である（Crabtree G R and Clipstone N A, Annu. Rev.
Biochem. 63:1045-83, 1994）。ＮＦ−カッパＢは、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＦＮガンマおよびＴＮＦ−アルファ、ならびに細胞接着分子ＶＣＡＭ−１およびＩＣＡＭ−１、ＩＬ−２レセプターアルファ鎖、および細胞成長因子ｃ−Ｍｙｃを含む催炎性サイトカインの転写調節に必須である（Baldwin A S, J. Clin. Invest. 107:3-6, 2001;
Barnes P J and Karin M, N. Engl. J. Med. 336:1066-71, 1997）。ＡＰ−１は、ＩＬ−２およびマトリクスメタロプロテイナーゼの生成を転写調節する（Palanki M S, Curr. Med. Chem. 9:219-27, 2002）。マスト細胞および好塩基球は、高アフィニティーＩｇＥレセプター（ＦｃイプシロンＲＩ）を発現し、ヒスタミンを合成する。抗原による架橋ＦｃイプシロンＲＩは、カルシウム流入、顆粒減少、催炎性エイコサノイドの生成を導く。ヒスタミンに加えて、ヒトマスト細胞分泌顆粒も中性のプロテアーゼ、トリプターゼ、キマーゼおよびカルボキシペプチダーゼを含有する。トリプターゼは、線維形成性因子としてされている。マスト細胞および好塩基球は、このようにしてアレルギー性疾患のみならず、肺を含むいくつかの臓器に発症する慢性および線維形成性疾患に影響を及ぼす（Marone G, Int. Arch. Allergy Imnunol. 114:207-17,
1997）。このため、カルシウム流入およびＮＦＡＴ、ＮＦ−カッパＢ、ＡＰ−１、およびマスト細胞／好塩基球脱顆粒化の活性化を効果的にブロックすることができる化合物は、種々の炎症性および自己免疫障害の潜在的な治療を提供する。
【０１９８】
ＮＦ−カッパＢなどの転写因子は、細胞外シグナル、または細胞膜に位置するレセプター分子を介して細胞内活性化に変換される細胞間相互作用により活性化される。エンドトキシンなどの細胞性トキシンは、単球におけるカルシウム流入および、炎症性の応答の発生の重要なステップであるＮＦ−カッパＢの核のトランスロケーションを誘導するということが提案されている。急性の状態においては、エンドトキシン誘導性の炎症性プロセスは、敗血症などの重篤な医学的病態を引き起こし得る。ＮＦ−カッパＢ活性化後転写される公知の遺伝子の数は容易に増加する。これらの遺伝子は、サイトカイン（ＩＬ−１、ＴＮＦ−アルファなど）、ケモカイン（例えば、ＩＬ−８）、成長因子、細胞リガンド、および接着分子を含み、これらの遺伝子の多くは、リウマチ性関節炎（ＲＡ）の発生に関与している。これまで、多くの他の炎症性障害が、ＮＦ−カッパＢの活性に関連すると考えられている（最近のレビューとしては、Yamamoto YとGaynor R B, Curr. Mol. Med. 1（3）:287-96,
2001; Baldwin A S, J. Clin. Invest. 107:3-6,
2001参照）。例えば、肺炎球菌は、耳炎の耳に損傷を引き起こし、また、これは細菌性髄膜炎にも関連する。傷害の病因は、細胞壁および肺剥離に対する患者の応答性に関する。特に抗生物質誘導性の細菌溶解中の細胞壁成分の放出は、白血球の流入および、それに続く組織傷害を引き起こす。この反応のためのシグナル伝達カスケードは、限定されるようになってきており、それは、ＣＤ１４、Ｔｏｌｌ様レセプター、ＮＦ−カッパＢ、およびサイトカインの生成を誘導する。耳炎の後遺症は、肺炎球菌が誘導する炎症の効果的な遮断によって減少させることができる。発明者らは、ＳＯＣ阻害物質がＪｕｒｋａｔ細胞におけるＮＦ−カッパＢの活性化の遮断に有効であること、したがって、ＮＦ−カッパＢ活性化が重要な役割を果たす、ＲＡやクローン病などの炎症性の障害の潜在的な治療であることを証明してきた。
【０１９９】
活性化Ｔ細胞（ＮＦＡＴ）タンパク質の核因子は、その活性化がカルシノイリン、カルシウム依存性プロテインホスファターゼによって制御される、転写因子のファミリーである（Rao A et al., Annu. Rev. Immunol. 15:707-47,
1997; Stankunas K et al., Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 64:505-16, 1999）。サイトカイン遺伝子発現の誘導物質としてＴ細胞中にもともと確認されていたＮＦＡＴタンパク質は、免疫系の外側の細胞において種々の役割を果たす（Horsley V and Pavlath G K, J. Cell Biol.
156:771-4, 2002; Graef I A et al., Curr. Opin. Genet. Dev. 11:505-12, 2001）。近年、免疫蛍光/共焦点顕微鏡検査法を用いることによって、サイクロスポリンＡおよびタクロリムスが培養されたケラチノソーム中のカルシノイリンおよびＮＦＡＴの核転座を遮断することがわかった（Al-Daraji W I et al., J. Invest. Dermatol.
118:779-88, 2002）。その結果、正常皮膚および乾癬皮膚における種々の細胞タイプがカルシノイリンおよびＮＦＡＴ１を発現することがわかったが、発現は特にケラチノソームにおいて顕著であった。主要なサイクロスポリンＡおよびタクロリムス結合タンパク質シクロホラーゼＡおよびＦＫＢＰ１２も、皮膚の非免疫細胞、ケラチノソームにおいて発現した。ＮＦＡＴ１は、正常な基底の表皮性ケラチノソームにおいては主として核であった。上記基底ケラチノソームが病変部、および正常皮膚に比べて程度は低いが、非病変性の表皮内において、ＮＦＡＴ１の核局在性の増加が観察された。このことは、乾癬表皮ケラチノソームにおけるカルシノイリンの活性化を増加させた。ケラチノサイト分化を誘導するアゴニスト、特に、細胞内カルシウムから作られる、１２−Ｏ−テトラデカカルボニル−ホルボル−１３−酢酸塩（ＴＰＡ）およびイオノマイシンは、ケラチノソーム内のＮＦＡＴ１およびカルシノイリンの核転座を誘導し、サイクロスポリンＡまたはタクロリムスを用いた予備治療によって阻害された。対照的に、ヒト皮膚線維芽細胞においては、ＴＰＡおよびイオノマイシンまたはＴＰＡは、核に関連するＮＦＡＴ１の比率に有意な変化をもたらさなかった。これらの結果は、カルシノイリンがＮＦＡＴ１の核転座を誘導することによって、ヒトケラチノソームにおいて、機能的に活性的であること、および皮膚のＮＦＡＴ１核転座の調節が細胞タイプ特異的であることを示すものである。表皮性ケラチノソームのこの経路の阻害は、乾癬などの皮膚疾患におけるサイクロスポリンＡおよびタクロリムスの治療効果で、ある程度説明できるかもしれない。ＮＦＡＴ活性を効果的に阻害することが可能なＳＯＣ阻害物質は、乾癬などの炎症性障害のための代替的な薬理学的治療を提供する。
【０２００】
マスト細胞および/または好塩基球は、即時の超過敏反応、寄生虫や新生物に対する宿主の反応、脈管形成、組織リモデリング、および免疫学的非特異性の炎症性線維症を含む広範な生物学的反応の発現に関与してきた。近年の所見では、マスト細胞がそのような生物学的反応に影響を及ぼすことによる重要なメカニズムが、広いパネルの多機能性サイトカインの生成を介して生物学的反応に影響を及ぼすことが示唆されている。対照的に、好塩基球がサイトカインを生成することができる程度は不確定的である（Galli S J et al., Curr. Opin. Immunol. 3:865-72,
1991）。マスト細胞関連性の媒介物質は、通常、細胞質顆粒中に保存され、エキソサイトーシスに伴って放出される予備生成された媒介物質と、保存されていないが、細胞の適切な刺激の後にのみ、生成され、分泌される新たに合成された媒介物質の２つに分類される。発明者は今般、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦアルファ）／カケクチンが、新しいタイプのマスト細胞関連性媒介物質を表すことを報告する。そこでは、依存性マスト細胞が活性化した結果、保存された予備形成されたサイトカインが、急速に放出され、その後、新たに形成されたＴＮＦアルファが大量に合成され、持続的に放出される。発明者らはまた、マスト細胞が欠けているマスト細胞再構成性、遺伝的マスト細胞依存性ＷＢＢ６Ｆ１−Ｗ／Ｗ１のマウスにおいてよりも、正常マウスのＩｇＥで感作された皮膚部位において、特異的な抗原によるチャレンジによって、より高いレベルのＴＮＦアルファｍＲＮＡが誘導されることを証明している。これらの所見は、ＩｇＥ依存性反応中の、（ＴＮＦアルファ）／カケクチンの生物学的に有意なソースとしてのマスト細胞を確認し、マスト細胞のＦＣイプシロンＲ１を介してのが急速かつ持続的なサイトカインの放出がそれによって説明される機序を定義する（Gordon J R and Galli S J, J. Exp. Med.
174:103-7, 1991）。
【０２０１】
マスト細胞は、Ｔｈ２細胞およびＩｇＥに関連する免疫反応における重要なエフェクター細胞として広く認められている。近年の研究によれば、それらはまた先天的な免疫性の発現に有意に寄与する。さらに、補体およびマスト細胞に依存する急性細菌感染症のモデルでの生存率は、キット（kit）リガンド（幹細胞因子）によるマウスの長期の治療によって向上させることができる。このことは、そのような治療がマスト細胞の数および/または機能に及ぼす影響が少なくとも一因となっている。これらの所見は、マスト細胞が天然の免疫性における宿主の防御の重要な成分を表すことができるのみならず、この環境でのマスト細胞の機能が治療の端部で操作できることを示唆するものである（Galli S J et al., Curr. Opin. Immunol. 11:53-9,
1999）。マスト細胞脱顆粒現象による催炎性の媒介物質の放出は、カルシウム依存性プロセスであると考えられている。マスト細胞脱顆粒現象を妨害するＳＯＣ阻害物質などの化合物は、マスト細胞が関与する炎症性、アレルギー性および免疫性障害のための新規な潜在的な医学治療を提供する。
【０２０２】
いくつかの態様において、化合物、組成物および方法は、ＮＦＡＴ（活性化Ｔ細胞の核因子）などのカルシウム流入の下流のリンパ球活性化経路の活性が増加することによって生じるあらゆる障害の治療に有用である。いくつかの態様において、該化合物は、限定されないが、マスト細胞脱顆粒現象および白血球の分泌、ならびに催炎性の接着分子、種々の非造血細胞（内皮細胞および上皮細胞を含む）による、ケモカインおよびサイトカインのカルシウム依存性同化作用を含む、他のカルシウム依存性プロセスによって生じる炎症の治療にも有用である。 
【０２０３】
さらに、本発明の化合物、組成物および方法は、炎症性の肺疾患もしくは反応（例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、および成人呼吸障害症候群）、炎症性の筋骨格疾患もしくは反応（例えば、運動誘導性傷害、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、骨粗鬆症および骨関節症）、炎症性胃腸疾患、または泌尿生殖器の反応（例えば、全腸炎、胃炎、クローン病、間質性膀胱炎、膣炎、および潰瘍性大腸炎）、自己免疫疾患もしくは反応（例えば、ＩＩ型糖尿病、炎症性の腸疾患、および乾癬）、過敏性腸症候群、神経性炎症、並び移植の拒絶反応を予防および/または治療するために用いることができる。
【０２０４】
本発明の化合物、組成物および方法は、炎症性皮膚疾患（例えば、アトピー性皮膚炎、湿疹、接触性皮膚炎およびアレルギー性皮膚炎）、高増殖性皮膚疾患（例えば、乾癬、基底細胞カルチノーマ および扁平上皮細胞カルチノーマ）、および皮膚刺激の予防および/または治療に用いることもできる。そのような状態は、当業者に公知であり、例えば、Champion et al.、Eds. （1998） "Textbook of Dermatology"、Blackwell
Science、または、American Academy of Dermatology （例えば、http://www.dermfnd.org/参照）や、American
Cancer Society （例えば、http://www.cancer.org/参照）などの多くの組織によって提供される情報に記載がある。さらに本発明の化合物および組成物は、これらの疾患または状態に関連するあらゆる兆候、例えば、炎症、発赤、かゆみ、にきび、外被、瘡蓋、乾燥、火傷、毛細血管出血、体液、例えば、膿、分泌、膿疱、水疱形成、発疹、傷、スケーリング、フケ、丘疹、プラーク、病変、厚化、脱粒、こぶ、フレーキング、出血、圧痛、切り傷、かすり傷、痛み、急激な腹痛、刺激、腫れ、小疱形成、小胞、隆起、瘢痕、皺、そばかす、黄変、血管拡張、正常機能の損失、などを治療するために用いることができる。  
【０２０５】
本発明の化合物、組成物、および方法はまた、喘息やアレルギー性鼻炎などの粘膜皮膚の炎症性疾患、ならびにそれらに関連する徴候を予防および/または治療するのに有用である。そのような状態に関する記載は、Asthuma and Allergy Foundation of America （例えば、http://www.aafa.org/参照）に見出すことができ、当業者に公知である。喘息は、気管支のパラドキシカルな狭窄が呼吸困難をきたすことをを特徴とする。喘息に関連する典型的な徴候としては、例えば、ゼーゼーいうこと、呼吸困難、胸の締め付け、空咳、および運動後の息切れが挙げられる。本発明の化合物はまた、アレルギー性鼻炎（枯草熱）を治療するために用いることができる。アレルギー性鼻炎は、アレルギー性の刺激に反応して、鼻経路中に炎症性反応が起こるものである。アレルギー性鼻炎に関連する徴候としては、例えば、くしゃみ、鼻づまり、鼻のかゆみ、鼻汁、および口や耳の蓋（roof）のかゆみなどが挙げられる。
【０２０６】
本発明の化合物、組成物、および方法はまた、皮膚の加齢、特に、外在的な皮膚の加齢、ならびに皮膚の加齢に伴うあらゆる徴候を予防および/または治療するために使用することができる。そのような徴候は、例えば、皺および/または細かい線の出現、皮膚および皮下組織の緩み、皮膚のたるみ、表皮細胞の萎縮、皮膚の乾燥、皮膚弾力の低下、毛細血管の脆弱化、創傷治癒にかかる時間の増加、色素沈着の増加および低下による色素の変化、種々の良性、前悪性、および悪性腫瘍の出現などがあげられる。さらに、組織学的レベルにおいて、加齢の結果、皮膚の間伐や劣化、ならびに細胞および血液供給の減少および平坦化が、真皮と表皮の間の結合部分で生じる。
【０２０７】
さらに、本発明の化合物、組成物、および方法は、皮膚の光損傷およびあらゆる関連する徴候を予防および/または治療するために使用することができる。皮膚の光損傷は、長時間、繰り返し紫外線にさらされることによって、加齢に伴って生じるものである。皮膚の光損傷の徴候は、例えば、皺、黄化、点の出現および斑点形成、弾力線維症、ラインの出現、固い、または乾燥した皮膚の出現、および皮膚の早期老化が含まれる。組織学的レベルにおいては、皮膚の光損傷は、もつれた、厚みを増した、異常な弾力線維、コラーゲンの減少、およびグリコサミノグリカン成分の上昇に表れる（Tanaka et al. Arch. Dermatol. Res. 285:352-355,
2000参照）。
【０２０８】
本発明の化合物、組成物、および方法は、例えば、経皮または経粘膜薬物送達、刺激性薬物送達エンハンサーまたは刺激性薬物によって引き起こされる粘膜皮膚の炎症や過敏症の予防および/または治療に有効である。本発明の化合物、組成物、および方法は、コルチコステロイド、サリチレート、コルヒチン、パラアミノフェノール、プロピオン酸、ピロキシカム、ケトロラック、ケトプロフェン、シクロオキシゲナーゼ阻害物質、インドメタシンなどの消炎性物質の力価を高めるための添加剤として使用することができる。
【０２０９】
さらに別の局面において、本発明は、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎または喘息などのアトピー性疾患を治療するための方法であって、ＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ阻害物質（オープンチェーン、ラクトンまたはそれらの混合物）を患者に投与し、それによって、アトピー性疾患を治療することを含む方法を提供する。ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害物質は、限定されないが、メバスタチン（mevastatin）、ロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ダルバスタチン（dalvastatin）、セリバスタチンおよびアトルバスタチンが含まれる。ＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ阻害物質（オープンチェーン、ラクトンまたはそれらの混合物）はまた、炎症性の皮膚疾患（例えば、アトピー性皮膚炎、湿疹、接触性皮膚炎およびアレルギー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患および成人呼吸障害症候群）、高増殖性皮膚疾患（例えば、乾癬、基底細胞カルチノーマおよび扁平上皮細胞カルチノーマ）、ならびに皮膚刺激の予防および／または治療に用いることもできる。さらに、ＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ阻害物質（オープンチェーン、ラクトンまたはそれらの混合物）は炎症性胃腸疾患、または泌尿生殖器の反応、例えば、炎症性の腸疾患、全腸炎、胃炎、膣炎、間質性膀胱炎の予防および/または治療に用いることもできる。
【０２１０】
ウイルス感染症の治療
本発明の抗ウイルス物質（式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物、および薬学的に許容されるそれらの塩）は、水痘−帯状疱疹ウイルス、トガウイルス群、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）、ピコルナウイルス、ライノウイルス、ヒトパピローマウイルス（Human papillona viruses）および肝炎ウイルス、その他に加えて、疱疹ウイルス（特に免疫学的に定義された単純疱疹ウイルスＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２）、およびポリオウイルス（３つの全ての面学的に区別可能なそれらのタイプ）による感染症を治療するために用いることができる。
【０２１１】
本発明の抗ウイルス物質は、哺乳動物（例えば、ヒト、ウマ、家畜、イヌ、および齧歯類）に適する。投与経路は通常、経口または非経口であるが、抗ウイルス物質を内部ウイルス、外部ウイルス感染症のいずれかを治療するために用いられるかによって、局所投与、または経鼻投与などの他の投与経路によって投与することもできる。局所投与は全身治療のために用いることができる。
【０２１２】
薬学的組成物
別の局面において、本発明は、１以上の薬学的に許容される単体（添加物）および/または希釈剤とともに製剤される上記化合物の治療的有効量を含む薬学的に許容される組成物を提供する。下記に詳細に示すように、本発明の薬学的組成物は、固体もしくは液体剤型で投与するために具体的に製剤することができる。下記に適用されるものを含む。（１）経口投与、例えば、飲薬（水性もしくは非水性溶液、または懸濁液）、錠剤（例えば、頬側、舌下および全身吸収を目標としたもの）、ボーラス、粉末、顆粒、舌に投与するためのパスタ剤；（２）非経口投与、例えば、皮下、筋内、静脈内もしくは硬膜外注射、例えば、無菌溶液もしくは懸濁液、または持続性放出製剤；（３）局所投与、例えば、クリーム、軟膏、または徐放パッチ、または皮膚に適用されるスプレー；（４）膣内もしくは腸内投与、例えば、ペッサリー、クリームもしくは泡剤；（５）舌下投与；（６）眼内投与；（７）経皮投与；または（８）経鼻投与。
【０２１３】
本明細書において用いられているフレーズ「治療的有効量」は、化合物、材料、または本発明の化合物を含む組成物の、少なくとも動物の細胞のサブポピュレーションにおいて、あらゆる医学的治療に適用可能な合理的な利益/リスク比で、なんらかの所望の治療的効果を生じさせるのに有効な量を意味する。
【０２１４】
本明細書において用いられている「薬学的に許容される」というフレーズは、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応もしくは他の問題、または合併症を引き起こすことなく、ヒトおよび動物の組織に接触させて用いるのに適した、合理的な利益/リスク比率をもたらす化合物、材料、組成物および/または剤型を意味する。  
【０２１５】
本明細書において用いられている「薬学的に許容される担体」というフレーズは、対象となる化合物を１つの臓器から、または体の一部から、他の臓器または体の一部へ運ぶ、または輸送することに関与する、薬学的に許容される材料、組成物、または液体もしくは固体の充填剤などの賦形剤、希釈剤、添加剤、製造補佐（例えば、潤滑剤、タルクマグネシウム、カルシウム、もしくはステアリン酸亜鉛、もしくはステアリン酸）、または材料をカプセル化する溶媒を意味する。各担体は、製剤の他の成分と相溶性であるという意味で、「許容可能」でなくてはならず、患者に対して有害であってはならない。薬学的に許容される担体として機能することができる材料のいくつかの例としては、（１）ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；（２）トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；（３）セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなど；（４）粉末化されたトラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオ脂や座剤用ワックスなどの添加剤；（９）ピーナッツオイル、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブオイル、コーン油および大豆油などの油類；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチルやラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムや水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）発熱因子を含まない水；（１７）等張塩水；（１８）リンゲル溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）ｐＨ緩衝溶液；（２１）ポリエステル、ポリカーボネートおよび／またはポリ無水化物；ならびに（２２）薬学的製剤に採用される他の非毒性相溶性物質が含まれる。
【０２１６】
上記したように、本発明化合物のいくつかの態様は、アミノまたはアルキルアミノなどの塩基性官能基を含有し、したがって、薬学的に許容される酸を用いて薬学的に許容される塩を作製することができる。この意味における用語「薬学的に許容される塩」は、相対的に非毒性の、本発明の化合物の無機および有機酸添加塩を言う。これらの塩は、賦形剤の投与または剤型製造プロセスにおいて、または精製された本発明の化合物をその遊離塩基形態において個別に好適な有機もしくは無機の酸と反応させ、続く精製の間に形成された塩を単離させることによってin situ で調製することができる。代表的な塩としては、水素酸塩、ヒドロクロリド硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシラート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート（napthylate）、メシラート、グルコヘプトン酸、ラクトビオネート（lactobionate）、およびラウリルスルフォン酸塩などが含まれる（例えば、Berge et al. （1977） "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19参照）。
【０２１７】
対象となる化合物の薬学的に許容される塩としては、従来の非毒性の塩、例えば、非毒性の有機もしくは無機酸からのまたは化合物の４級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような従来の非毒性塩としては、ヒドロクロリド、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸由来のもの、および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタン二スルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸などの有機酸から調製された塩が含まれる。
【０２１８】
別の場合において、本発明の化合物は、１以上の酸性官能基を含有し、したがって、薬学的に許容される塩基を用いて薬学的に許容される塩を作製することが可能である。これらの例における用語「薬学的に許容される塩」は、相対的に非毒性の、本発明の化合物の無機および有機塩基添加塩を言う。これらの塩は同様に、賦形剤の投与または剤型製造プロセスにおいて、または精製された本発明の化合物をその遊離塩形態において、個別に好適な塩基、例えば、薬学的許容される金属カチオンのヒドロキシド、カーボネートまたは重炭酸塩と、アンモニア、または薬学的に許容される有機１級アミン、２級アミン、もしくは３級アミンとを反応させることによってin situ で調製することができる。代表的なアルカリ塩またはアルカリ土類塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩などがある。塩基添加塩を作製するために有用な代表的な無機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる（例えば、Berge et al.,の上掲文献参照）。
【０２１９】
湿潤剤、乳化剤、および潤滑剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）、ならびに着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味料および香味剤、防腐剤および抗酸化剤もまた組成物中に含むことができる。
【０２２０】
薬学的に許容される抗酸化剤の例としては、（１）水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、システインヒドロクロリド、ナトリウム重硫酸塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；（２）油溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸パルミテート、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レクチン、プロピルプロピルガレート、アルファトコフェノール、など、ならびに（３）メタルキレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸、などが含まれる。
【０２２１】
本発明の製剤は、経口、鼻腔内、局所（頬側および舌下投与を含む）、直腸内、膣内、および/または非経口投与に好適なものを含む。該製剤は、都合よく単一の剤型で存在してもよく、また、薬学の分野において公知の方法によって調製されてもよい。担体材料とともに組み合わされて単一の剤型を成す活性成分の量は、治療を受ける患者、特定の投与形態によって変わる。担体材料とともに組み合わされて単一の剤型を成す活性成分の量は、通常、治療効果を生み出す化合物の量である。一般的に、１００％中、この量は、約０．１％〜約９９％、好ましくは約５％〜約７０％、最も好ましくは、約１０％〜約３０％の活性成分の量となるであろう。
【０２２２】
いくつかの態様において、本発明の製剤は、シクロデキストリン、セルロース、リポソーム、胆汁酸などのミセル形成剤、およびポリエステルやポリ無水物などのポリマー担体から選択される添加剤、ならびに本発明の化合物を含む。いくつかの態様において、上記製剤は、本発明の化合物に経口の生物学的利用可能性を付与する。
【０２２３】
これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物を、担体および任意に１以上の副成分と結合させることを含む。一般的に、該製剤は、均一かつ緊密に本発明の化合物を液体担体もしくは細かく分割された固体担体もしくはその両方と結合させることによって、さらに必要であれば、その生成物を形づくることによって、調製される。
【０２２４】
経口投与に好適な本発明の製剤としては、カプセル、カシェ剤、丸薬、錠剤、ロゼンジ（香料基剤、通常は、スクロースおよびアラビアゴムもしくはトラガカントを用いる）、粉末、顆粒、または水性もしくは非水性溶液または懸濁液、または油中水または水中油液体エマルジョン、またはエリキシル剤もしくはシロップ、または香錠（ゼラチンやグリセリンなどの不活性基剤、または、スクロースやアラビアゴムを用いる）、および/またはマウス含嗽液などがある。それぞれは、活性成分として所定量の本発明の化合物を含有している。本発明の化合物はまた、ボーラス、舐剤またはパスタ剤として投与することもできる。
【０２２５】
経口投与のための本発明の固体剤型（カプセル、錠剤、丸薬、糖衣丸、粉末、顆粒など）においては、活性成分は、クエン酸ナトリウム、またはリン酸二カルシウム、および/または下記のうちのいずれかといった１以上の薬学的に許容される担体と混合されている。（１）充填剤または拡張剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸；（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアラビアゴム；（３）湿潤剤、例えば、グリセロール；（４）崩壊剤、例えば、寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモやタピオカのデンプン、アルギン酸、いくつかのケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなど；（５）溶解遅延剤、例えば、パラフィン；（６）４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、およびポロキサマーやラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤；（７）湿潤剤、例えば、セチルアルコール、グリセロールモノステアリン酸、および非イオン界面活性剤；（８）吸着剤、例えば、カオリンやベントナイト粘土など；（９）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、およびそれらの混合物；（１０）着色剤；ならびに、（１１）徐放剤、例えば、クロスポビドン（crospovidone）またはエチルセルロース。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、薬学的組成物は、緩衝剤を含んでもよい。同様の種類の固体組成物は、ラクトースや乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような添加剤を用いた、ゼラチン軟カプセルおよびゼラチン硬カプセルにおいて充填剤として用いることができる。
【０２２６】
錠剤は、任意に１以上の副成分を用いて、圧縮または成形によって作製することができる。圧縮された錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、ナトリウムデンプングリコレート、または架橋されたナトリウムカルボキシメチルセルロース）、表面活性剤または分散剤）を用いて調製することができる。成形された錠剤は、好適な機械の中で、不活性液体希釈剤で湿らされた粉末化合物の混合物を成形することによって作製することができる。
【０２２７】
本発明の薬学的組成物の錠剤および他の固体剤型、例えば、糖衣丸、カプセル剤、丸薬、および顆粒は、任意に刻みをつけてもよいし、または例えば、腸溶コーティングや薬学的製剤の技術分野において公知の他のコーティングなどのコーティングやシェルによって調製してもよい。それらはまた、例えば、所望の放出プロファイルを提供するためのヒドロキシプロピルメチルセルロースや他のポリマー基質、リポソームおよび/または小球体を、比率を変えて用いて、その内部の活性成分を徐放または制御された放出させるように製剤することもできる。それらは、急速に放出が行われるように製剤することもできる（例えば、フリーズドライ）。それらは、例えば、細菌捕獲フィルターで濾過することによって、または滅菌水に溶解させることができる滅菌固体組成物の形態に滅菌剤を組み込むことによって、または使用直前にいくつかの他の滅菌注射可能媒体を用いて、滅菌することができる。これらの組成物は、任意に不透明化剤を含有してもよく、好ましくは、胃腸管の特定の部分において、任意に徐放によって、活性成分のみを放出する組成物にしてもよい。使用可能な埋め込み組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスがある。活性成分はまた、適切であれば、１以上の上記添加剤を用いて、マイクロカプセル化の形状で作製することもできる。
【０２２８】
本発明の化合物の経口投与用液体剤型は、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を含む。活性成分に加えて、該液体剤型は、当該技術分野において一般的に用いられる不活性の希釈剤、例えば、水もしくは他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジル安息香酸、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油類（特に、綿実油、落花生油、胚芽油、オリーブオイル、ひまし油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、およびその混合物が含まれる。
【０２２９】
不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、香料、着色剤、香料および防腐剤などのアジュバントも含むこともできる。
【０２３０】
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシ化されたイソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天−寒天およびトラガカント、ならびにその混合物のような懸濁化剤を含有することができる。
【０２３１】
本発明の直腸投与または膣投与用の薬学的組成物の製剤は、１以上の本発明の化合物を、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、坐剤用ワックスもしくはサリチレートを含み、室温では固体であるが、体温では液体となり、したがって、直腸もしくは膣腔では液体となり活性化合物を放出させる、１以上の好適な非刺激性の添加剤もしくは担体と混合させることによって調製され得る坐剤である。
【０２３２】
膣内投与に好適な本発明の製剤はまた、当該技術分野において適切であることが既知の担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、パスタ剤、泡剤またはスプレー製剤が含まれる。  
【０２３３】
局所または経皮投与用の本発明の化合物の剤型は、粉末、スプレー、軟膏、パスタ剤、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤が含まれる。活性化合物は、必要かもしれない、薬学的に許容される担体、およびあらゆる防腐剤、緩衝剤、もしくは噴射剤と、無菌条件の下で混合することができる。  
【０２３４】
軟膏、パスタ剤、クリームおよびゲルは、本発明の化合物に加えて、動物油および植物油、オイル類、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、珪酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの添加剤を含有することができる。
【０２３５】
粉末およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、珪酸、水酸化アルミニウム、珪酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの添加剤を含有することができる。スプレーは、さらに、クロロフルオロカーボネートなどの通常の噴射剤、およびブタンやプロパンなどの揮発性非置換型炭化水素を含有することができる。
【０２３６】
経皮パッチは、本発明の化合物の体へのコントロールされた送達を提供するという更なる利点を有する。そのような剤型は、適切な媒体中に化合物を溶解させるか、または分散させることによって作製することができる。皮膚を介しての化合物の流動を増加させるために吸収増強剤を用いることもできる。そのような流動の速度は、速度制御膜を設けるか、またはポリマー基質またはゲル中に化合物を分散させることによって制御することができる。
【０２３７】
眼科用製剤、眼内軟膏、粉末、溶液なども、本発明の範囲に含まれると考えられる。
【０２３８】
非経口投与に好適な本発明の薬学的組成物は、１以上の本発明の化合物を、１以上の薬学的に許容される無菌の等張水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液、もしくはエマルジョン、または使用直前に無菌の注射可能溶液もしくは分散剤に再構成し得る無菌の粉末と組み合わせて含む。それは、糖、アルコール、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、製剤を、予定されているレシピエントの血液と等張にするための溶質、または懸濁化剤もしくは硬化剤を含有することができる。
【０２３９】
本発明の薬学的組成物に用いることができる好適な水溶性および非水溶性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、および好適なそれらの混合物、オリーブオイルなどの植物油、オレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料を用いることによって、分散剤の場合、必要な粒子サイズを維持することによって、および界面活性剤を使用することによって維持することができる。
【０２４０】
これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散などのアジュバントを含むこともできる。対象となる化合物による微生物の活動の阻害は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、ソルビン酸フェノールなどを含むことによって確実に行うことができる。糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物に含むことも望ましいかもしれない。さらに、注入可能な剤型の持続性吸収は、アルミニウムモノステアリン酸やゼラチンなど、吸収を遅らせる物質を含むことによってもたらされる。
【０２４１】
いくつかのケースにおいて、薬物の効き目を持続させるために、皮下または筋内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性の低い結晶性もしくは非結晶性の液体懸濁剤を用いることによって達成してもよい。そのとき、薬物の吸収速度は、溶解の速度に依存し、ひいては、結晶サイズおよび結晶の形状に依存する。別法として、非経口的に投与される薬物の吸収を遅らせることは、油性賦形剤中に薬物を溶解もしくは懸濁させることによって達成することができる。
【０２４２】
注射可能なデポー製剤は、対象となる化合物を、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生物分解性のポリマー中でマイクロカプセル基質を作製することによって作製することができる。薬物とポリマーの比率、および用いられる特定のポリマーの性質によって、薬物の放出速度を制御することができる。他の生物分解性のポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。デポー注射可能製剤はまた、体組織に相溶性のリポソームまたはマクロエマルジョン中に薬物をエントラップすることによって調製することができる。
【０２４３】
本発明の化合物を調合薬として、ヒトおよび動物に投与するとき、それ自身または、例えば、０．１〜９９．５％（より好ましくは、０．５〜９０％）の活性成分を薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する薬学的組成物として投与される。
【０２４４】
本発明の調剤は、経口的、非経口的、局所的、または直腸的に投与される。それらはもちろん、各投与経路のために好適な形状で付与される。例えば、それらは、錠剤またはカプセル形状、注射、吸入剤、眼内ローション、軟膏、坐剤などの、注射、注入もしくは吸入による投与、および坐剤による直腸投与によって投与される。経口投与が好ましい。
【０２４５】
本明細書において用いられているフレーズ「非経口投与」および「非経口的に投与される」は、経腸および局所投与以外の投与形態、通常は注射による投与を意味し、それは、限定されないが、静脈内、筋内、動脈内、鞘内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、気管内、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、髄腔内、ならびに組織内に注射および注入される。
【０２４６】
本明細書において用いられている「全身投与」、「全身に投与される」、「末端投与」および「末端に投与される」というフレーズは、化合物、薬物または他の物質の、中枢神経系に直接投与しない投与で、患者の系に入り、代謝などのプロセスを経るような投与、例えば、皮下投与を意味する。
【０２４７】
これらの化合物は、治療のために、ヒトおよび他の動物に、経口、経鼻（例えば、スプレーによる）、経直腸、経膣、非経口、嚢内、および局所（粉末、軟膏または滴剤、頬側および舌下を含む）を含めたあらゆる好適な投与経路によって投与される。
【０２４８】
選択された投与経路とは無関係に、好適な水和された形状で用いられ得る本発明の化合物、および/または本発明の薬学的組成物は、当業者に公知の、従来の方法によって、薬学的に許容される剤型に製剤される。
【０２４９】
本発明の薬学的組成物中の活性成分の実際の用量レベルは、特定の患者の所望の治療的反応、組成物、および投与形態を、患者に対して毒性をもたらさずに達成するのに有効な活性成分の量を取得するために変化させることができる。
【０２５０】
選択された用量レベルは、用いられた本発明の特定の化合物、またはエステル、塩もしくはそのアミドの活性、投与経路、投与時間、用いられた特定の化合物の排出または代謝の速度、吸収時間および程度、治療の継続時間、用いられた化合物と組み合わせて用いられる他の薬剤、化合物、および/または材料、治療を受ける患者の年齢、性別、体重、健康状態、全身的な健康状態、および病歴、および当該技術分野において公知の同様のファクターを含む種々のファクターに依存する。
【０２５１】
通常の技量を有する内科医または獣医は、必要とされる薬学的組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、薬学的組成物中において用いられる本発明の化合物の用量を、所望の治療効果を達成するために必要なものより低いレベルで開始し、所望の効果を達成するため徐々に用量を増加させることができる。  
【０２５２】
通常、本発明の化合物の好適な１日用量は、治療効果を達成するために有効な最低限の用量となる化合物の用量である。そのような有効用量は、通常上記のファクターに依存する。通常、ある患者に対する本発明の化合物の経口、静脈内、脳室内および皮下投与の用量は、指示さた鎮痛剤効果に用いられる場合、体重１ｋｇあたり、１日０．０００１〜約１００ｍｇであろう。
【０２５３】
望ましければ、活性のある化合物の１日の有効用量は、１日を通して適切な間隔で、任意にユニット剤型で、別個に投与される、２、３、４、５、６またはそれ以上のサブ用量として投与してもよい。
【０２５４】
本発明の化合物は単独で投与することができるが、該化合物は、薬学的製剤（組成物）として投与することが好ましい。
【０２５５】
本発明の化合物は、他の薬物と同様に、ヒト医学または獣医において使用されるあらゆる都合のよいやり方で、投与のために製剤してもよい。
【０２５６】
別の局面において、本発明は、治療的有効量の１以上の上記対象となる化合物を含み、１以上の薬学的に許容される担体（添加剤）および/または希釈剤ととも製剤される薬学的に許容される組成物を提供する。下記に詳細に示すように、本発明の薬学的組成物は、固体もしくは液体剤型で投与するために特別に製剤することができる。下記に適用されるものを含む。（１）経口投与、例えば、飲薬（水性もしくは非水性溶液、または懸濁液）、錠剤、ボーラス、粉末、顆粒、舌に投与するためのパスタ剤；（２）非経口投与、例えば、皮下、筋内、静脈内もしくは硬膜外注射、例えば、無菌溶液もしくは懸濁液、または持続性放出製剤；（３）局所投与、例えば、クリーム、軟膏、または皮膚、肺もしくは粘膜に適用するスプレー；または、（４）膣内もしくは腸内投与、例えば、ペッサリー、クリームもしくは泡剤；（５）舌下投与または頬側投与；（６）眼内投与；（７）経皮投与；または（８）経鼻投与。
【０２５７】
用語「治療」は、予防、治療および治癒をも含むことが意図される。
【０２５８】
この治療を受ける患者は、霊長類、特にヒトおよび他の哺乳動物、例えば、ウマ、家畜、ブタおよびヒツジなど、ならびに家禽および一般的なペット動物を含んだ、治療を必要とするあらゆる動物である。
【０２５９】
本発明の化合物は、そのまま、または薬学的に許容される担体との混合物において投与することができ、ペニシリン、セファロスポリン、アミノグルコシドおよびグリコペプチドなどの殺菌薬と組み合わせて投与することもできる。したがって、組み合わせの治療は、引き続いて投与が行われたとき、最初の投与の治療効果が全て消失してしまわないように、連続的、同時、および別個に化合物を投与することを含む。
【０２６０】
本発明の活性な化合物の、動物の餌への添加は、活性な化合物の治療的有効量を含有する適切な飼料プレミックスを調製し、そのプレミックスを完全な糧食に組み込むことによって達成することができる。
【０２６１】
別法として、中間濃縮物または活性成分を含有する餌補充剤を餌に混合させることができる。そのような餌プレミックスおよび完全な糧食を調製し、投与する方法は、参照文献に記載されている（例えば、"Applied Animal Nutrition", W.H.
Freedman and CO., San Francisco, U.S.A.,
1969 or "Livestock Feeds and Feeding" O and B books, Corvallis,
Ore., U.S.A.,
1977）
【０２６２】
ミセル
近年、薬学業界では、いくつかの親油性（水に不溶性）の薬剤のバイオアベイラビリティーを向上させるために、マイクロ乳化技術を導入している。その例として、トリメトリン（Trimetrine）（Dordunoo, S. K., et al., Drug Development and
Industrial Pharmacy, 17（12）, 1685-1713, 1991）、およびREV 5901 （Sheen, P. C., et al., J Pharm Sci 80（7）, 712-714,
1991）がある。とりわけ、マイクロ乳化は、循環系ではなく、リンパ系に優先的に直接吸収させることによって、それによって、肝臓をバイパスし、肝胆管循環における化合物の破壊を阻止することによって、バイオアベイラビリティーを向上させる。
【０２６３】
本発明の一局面において、製剤は、本発明の化合物および少なくとも１つの両親媒性担体から形成されるミセルを含有する。ミセルは、平均直径が約１００ｎｍである。より好ましい態様においては、平均直径が約５０ｎｍ未満のミセルを提供する。さらに好ましい態様においては、平均直径が約３０ｎｍ未満、さらには２０ｎｍ未満のミセルを提供する。
【０２６４】
全ての好適な両親媒性担体を考慮することができるが、現時点で好ましい担体は、通常Generally-Recognized-as-Safe （GRAS）状態のものであり、本発明の化合物を溶解し、溶液が複合体化された水相（例えば、ヒト胃腸管において認められる）に接触する後の段階において、それをマイクロ乳化することができるものである。通常、これらの要件を満足する両親媒性の成分は、HLB（親水性と新油性のバランス）値が2〜20であり、それらの構造が直鎖脂肪族ラジカルをC-6〜C-20の範囲で含有している。例としては、ポリエチレングリコール化された脂肪グリセリドおよびポリエチレングリコールがあげられる。
【０２６５】
特に好ましい両親媒性担体は、飽和およびモノ不飽和ポリエチレングリコール化された脂肪酸グリセリド、例えば、完全にまたは部分的に水素化された種々の植物オイルから得たものである。そのようなオイルは、対応する脂肪酸の、トリ、およびモノ脂肪酸グリセリド、ならびにジおよびモノポリエチレングリコールエステルからなることが有利である。そして、特に好ましい脂肪酸組成物は、カプリン酸４〜１０％、カプリン酸３〜９％、ラウリン酸４０〜５０％、ミリスチン酸１４〜２４％、パルミチン酸４〜１４％、およびステアリン酸５〜１５％を含有している。別の有用なクラスの両親媒性担体は、特に、エステル化されたソルビタンおよび／またはソルビトールを、飽和もしくはモノ不飽和脂肪酸（ＳＰＡＮ−シリーズ）、または対応するエトキシ化アナログ（ＴＷＥＥＮ−シリーズ）とともに含む。
【０２６６】
市販の両親媒性担体を特に考慮する。それには、Gelucire-series、Labrafil、Labrasol、またはLauroglycol（全て、Gattefosse Corporation、Saint Priest、Franceによって製造および流通されている）、ＰＥＧ−モノ−オレイン酸塩、ＰＥＧ−ジ−オレイン酸塩、ＰＥＧ−モノ−ラウリン酸塩、およびジラウリン酸塩、レシチン、Polysorbate 80など（米国および世界中の多数の企業によって製造および流通されている）が含まれる。
【０２６７】
ポリマー
本発明において使用するのに適した親水性ポリマーは、容易に水に溶解可能であり、小胞形成脂質に共有的に付着することができ、in vivoで認容性を示し、毒性効果をもたらさないもの（すなわち、生体適合性をもつもの）である。好適なポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ乳酸（ポリラクチドとも称する）、ポリグリコール酸（ポリグリコリドとも称する）、ポリ乳酸−ポリグリコール酸コポリマー、およびポリビニルアルコールを含む。好ましいポリマーは、分子量が約１００もしくは１２０ダルトンから、約５，０００もしくは１０，０００ダルトンまで、より好ましくは、約３００ダルトンから約５，０００ダルトンまでのものである。特に好ましい態様において、ポリマーは、分子量が約１００ダルトンから約５，０００ダルトンまで、特により好ましくは、分子量が約３００ダルトンから約５，０００ダルトンまでのポリエチレングリコールである。特に好ましい態様において、ポリマーは、７５０ダルトンのポリエチレングリコール（ＰＥＧ（７５０））である。ポリマーはまた、そこにあるモノマーの数で定義してもよい。本発明の好ましい態様は、少なくとも３つのモノマーからなるポリマー、例えば、３つのモノマーからなるＰＥＧポリマー（約１５０ダルトン）である。
【０２６８】
本発明に好適に使用することができる他の親水性ポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ポリメトキサゾリン（polymethoxazoline）、ポリエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド、および誘導体かされたセルロース、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、またはヒドロキシエチルセルロースが挙げられる。
【０２６９】
いくつかの態様において、本発明の製剤は、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、アクリルエステルおよびメタクリルエステルのポリマー、ポリビニルポリマー、ポリグリコリド、ポリシロキサン、ポリウレタン、およびそれらのコポリマー、セルロース、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリスチレン、乳酸およびグリコール酸のポリマー、ポリ無水物、ポリ（オルト）エステル、ポリ（ブチック酸（butic acid））、ポリ（吉草酸）、ポリ（ラクチド-コ-カプロラクトン）、ポリサッカライド、タンパク質、ポリヒアルロン酸、ポリシアノアクリレート、およびブレンド、混合物、またはそれらのコポリマーからなる群から選択される生体適合性ポリマーを含む。
【０２７０】
シクロデキストリン
シクロデキストリンは、６、７もしくは８のグルコースユニットからなる環式オリゴ糖類であり、ギリシア文字α、β、γでそれぞれ示される。６未満のグルコースユニットを持つシクロデキストリンが存在することがわかっていない。そのグルコースユニットは、α−１，４−グルコシド結合によって結合する。糖ユニットのいす形配座の結果、すべての第２ヒドロキシル基（Ｃ−２、Ｃ−３）は、環の１つの側に位置する。一方、Ｃ−６の全ての第１ヒドロキシル基は、他方の側に位置する。その結果、外側の面は親水性であり、シクロデキストリンを水溶性にしている。対照的に、シクロデキストリンの凹部は疎水性である。それらは、原子Ｃ−３およびＣ−５の水素、およびエーテル様酸素によって裏打ちされているからである。これらのマトリクスは、種々の比較的疎水性の化合物、例えば、１７βエストラジオールなどのステロイド化合物とともに複合体を形成する（例えば、van Uden et al. Plant Cell Tiss. Org. Cult.
38:1-3-113 （1994）参照）。その複合体形成は、Van der Waals相互作用および水素結合形成によって行われる。シクロデキストリンの化学的性質を概観するには、Wenz, Agnew. Chem. Int. Ed. Engl., 33:803-822 （1994）を参照されたい。
【０２７１】
シクロデキストリン誘導体の物理化学的特性は、置換の種類および程度に強く依存する。例えば、それらの水への溶解性は、不溶性（例えば、トリアセチル−ベータ−シクロデキストリン）から、１４７％溶解性（ｗ／ｖ）（Ｇ−２−ベータ−シクロデキストリン）の範囲にある。さらに、それらは、多くの有機溶媒に可溶性がある。シクロデキストリンの特性によって、溶解性を増加もしくは減少させることによって、種々の製剤成分の溶解性をコントロールすることができる。
【０２７２】
多くのシクロデキストリンおよびそれらの調製方法が記載されている。例えば、Parmeter （I）ら（米国特許第３，４５３，２５９号）およびGrameraら（米国特許第３，４５９，７３１号）は、電気的に中立なシクロデキストリンを記載している。他の誘導体としては、カチオン性の特徴を有するシクロデキストリン [Parmeter（II）、米国特許第３，４５３，２５７号］、不溶性架橋シクロデキストリン（Solms、米国特許第３，４２０，７８８号）、およびアニオン性の特徴を持つシクロデキストリン[Parmeter（III）、米国特許第３，４２６，０１１号］がある。アニオン性の特徴を持つシクロデキストリン誘導体の中で、カルボン酸、亜リン酸、亜ホスフィン酸、ホスホン酸、リン酸、チオホスホン酸、チオホスフィン酸、およびスルホン酸が親シクロデキストリンにぶら下がっている[Parmeter （III）、前掲文献参照]。さらに、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体がStellaらによって記載されている（米国特許第５，１３４，１２７号）。
【０２７３】
リポソームは、水溶性内側コンパートメントを包含する少なくとも１つの脂質二重膜からなる。リポソームは、膜のタイプおよび膜の大きさによって直腸付けることができる。小単ラメラ小胞（ＳＵＶ）は、単一の膜をもち、典型的には、０．０２μｍ乃至０．０５μｍの直径を持つ；大単ラメラ小胞（ＬＵＶ）は、典型的には、０．０５μｍより大きな直径を持つ。オリゴマー大小胞およびマルチラメラ小胞は、多数の、通常同心の膜層を持ち、典型的には、０．１μｍより大きな直径を持つ。大きな小胞に含まれる複数の同心でない膜を持つリポソームは、多胞体小胞と呼ばれる。
【０２７４】
本発明のある局面は、本発明の化合物を含有するリポソームを含む製剤であって、該リポソーム膜の輸送能力が増加したリポソームを提供するように製剤されているリポソームに関する。別法として、あるいは、追加的に、本発明の化合物は、リポソームのリポソーム二重層内または上に吸収される。本発明の化合物は、脂質界面活性剤を持つ凝集物で、リポソームの内側スペースに存在してもよい。これらの場合、リポソーム膜は、破壊的な活性剤−界面活性剤凝集物の破壊的作用に抵抗するよう製剤される。
【０２７５】
本発明のある態様によれば、リポソームの脂質二重層は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）によって誘導体化された脂質を含有し、ＰＥＧ鎖は、脂質二重層の内側層からリポソームによってカプセル化された内側スペースに延び、脂質二重層から周囲の環境に延びるようになる。
【０２７６】
本発明のリポソーム内に含有される活性剤は、可溶性形状である。界面活性剤の凝集物および活性剤（例えば、該活性剤を含有するエマルジョンまたはミセル）は、本発明のリポソームの内側のスペースに捕捉される。界面活性剤は、活性剤を分散させ、活性剤を溶解させる機能を果たし、それは、限定されないが、鎖長が変化する（例えば、約Ｃ１４〜Ｃ２０）生体適合性リソホスファチジルコリン（ＬＰＣ）を含む好適な脂肪族、シクロ脂肪族または芳香族界面活性剤から選択することができる。それらは、ミセル／膜融合を阻害するように機能するので、ポリマーを界面活性剤分子に添加することによって、界面活性剤のＣＭＣが減少し、ミセル形成を助けるので、ＰＥＧ−脂質などのポリマー−誘導体化脂質を用いてミセル形成することができる。マイクロモル範囲のＣＭＣを持つ界面活性剤が好ましい。より高いＣＭＣ界面活性剤を用いて、本発明のリポソーム中にミセルを調製してもよい。しかしながら、ミセル界面活性剤モノマーは、リポソーム二重層の安定性に影響を及ぼしうる。そして、所望の安定性を有するリポソームを設計する際のファクターとなりうる。
【０２７７】
本発明のリポソームは、当業者に公知のあらゆる技術によって調製することができる。例えば、米国特許第４，２３５，８７１号；ＰＣＴ国際公開第９６／１４０５７号； New RRC、Liposomes: A practical approach, IRL Press,
Oxford （1990）, pages 33-104; Lasic DD, Liposomes from physics to
applications, Elsevier Science Publishers BV, Amsterdam, 1993を参照されたい。
【０２７８】
例えば、本発明のリポソームは、親水性ポリマーによって誘導体化された脂質を、予め形成しておいたリポソーム中に拡散させることによって、例えば、予め形成されているリポソームを、脂質グラフトポリマーからなるミセルに曝露することによって、望ましくはリポソーム中に誘導体化された脂質の最終的なモル濃度に対応する脂質濃度で調製してもよい。親水性ポリマーを含有するリポソームは、当該技術分野において公知の、均質化、脂質−フィールド水和、または押し出し技術によって、形成することができる。
【０２７９】
別の製剤手順の例では、まず活性剤を超音波処理によって、疎水性分子を容易に安定化させるリソホスファチジルコリン中、または他の低ＣＭＣ界面活性剤（ポリマーグラフト脂質）中で拡散させる。次いで得られた活性剤のミセル懸濁液を用いて、好適なモルパーセントのポリマーグラフト脂質またはコレステロールを含有する乾燥脂質サンプルを再水和する。次いで、抽出技法を用いて、当該技術において知られているように脂質および活性剤懸濁液をリポソームに形成し、カプセル化されていない溶液から標準的なカラム分離によって、リポソームを分離して得る。
【０２８０】
本発明のある局面において、リポソームは、選択された大きさの範囲内においてほぼ均質な大きさになるように調製される。サイズに基づく効果的な分類方法としては、リポソームの水溶性懸濁液を、選択された孔径の一連のポリカーボネート膜を介して押し出しすることを含む。膜の孔径は、膜から抽出することによって製造される、ほぼ最大サイズのリポソームに対応する。例えば、米国特許第４，７３７，３２３号（１９８８年４月１２日）を参照されたい。
【０２８１】
放出改質剤
本発明の製剤の放出特性は、カプセル化する材料、カプセル化された薬物の濃度、および放出改質剤の存在に依存する。例えば、胃のようなｐＨの低いところでのみ放出する、または、腸のようなｐＨの高いところでのみ放出する、ｐＨ感受性コーティングを用いて、ｐＨ依存性となるように操作することができる。腸溶コーティングを用いて、胃を通過するまで、放出が起こらないように阻止することができる。多数のコーティグまたは異なる材料中にカプセル化されたシアンアミドの混合物を用いて、胃で最初の放出を起こし、その後、腸で放出を起こすようにすることができる。放出はまた、カプセルからの拡散による水分の取り込みおよび放出を増加させ得る塩または孔形成剤を入れることによって操作することもできる。薬物の溶解性を改質する添加剤を用いて、放出速度を制御することもできる。マトリクスの分解またはマトリクスからの放出を促進する薬剤を組み込むこともできる。それらは、薬物に添加することができるし、別個の相（すなわち、粒子）として添加することができるし、または、化合物によっては、ポリマー相に共溶解することもできる。いずれの場合も、その量は、０．１％乃至３０％（ｗ／ｗポリマー）とすべきである。分解促進剤の種類としては、硫酸アンモニウムや塩化アンモニウムなどの無機塩、クエン酸、安息香酸、およびアスコルビン酸などの有機酸、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸亜鉛、および水酸化亜鉛などの無機塩基、ならびに硫酸プロタミン、スペルミン、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびトリエタノールアミンなどの有機塩基、Tween（登録商標）やPluronic（登録商標）などの界面活性剤がある。マトリクスを微小構造にする孔形成剤（すなわち、無機塩や糖類などの水溶性化合物）を粒子として添加する。その範囲は、１％乃至３０％（ｗ／ｗポリマー）とすべきである。
【０２８２】
取り込みは、粒子の腸における滞留時間を変えることによって、操作することができる。これは、例えば、粒子をコーティングすることによって、または、カプセル化材料として粘膜吸着性ポリマーを選択することによって、達成することができる。その例としては、キトサン、セルロース、および特にポリアクリレート（本明細書において用いられているところのポリアクリレートは、シアノアクリレートやメタクリレートといった、アクリレート基や改質されたアクリレート基を含むポリマーを言う）などの、カルボキシル基を含まない多くのポリマーが挙げられる。 
【０２８３】
実施例
本発明について、一般的に説明したが、以下の実施例を参照することによってより容易に理解することができよう。実施例は、本発明のいくつかの局面および態様を説明の目的のためだけに記載したものであって、本発明を限定することを意図していない。
【０２８４】
実施例１
【化６９】
2007507522.tif 000046
【０２８５】
Ａ．  （−）−６−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸[Chem. Pharm. Bull.
1976, 24, 621] 
亜硝酸ナトリウム（２５．９ｇ、０．３６ｍｏｌｅ）の水溶液（１００ｍｌ）を、Ｌ−リジン水和物（１９．０ｇ、０．０９７ｍｏｌｅ）の１０％硫酸（２５０ｍＬ）攪拌溶液中に、４５〜５０℃で、２時間かけて徐々に添加した。添加完了後、該溶液を２５℃で、３時間攪拌した。反応過程で形成された硝酸を分解するため、該溶液に尿素を添加し、水溶液をイオン交換カラム（Amberlite IR-120, H+形状、２００ｍｌ）上に注いだ。カラムを水でよく洗浄した後、溶出物がニンヒドリン試験に対して陰性となるまで、それを水酸化アンモニウムで溶出させた。別個に、結合したフラクションを蒸発させたところ、黄色のオイル７．５グラムが得られた。
【０２８６】
【化７０】
2007507522.tif 000047
【０２８７】
Ｂ．（Ｓ）−６−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシヘキサン酸    
Ａからのアミノヒドロキシ酸（７．５ｇ、５１．０ｍｍｏｌｅ）の１Ｎ ＮａＯＨ溶液（５０ｍｌ）を０℃（氷浴）で、濃縮塩酸を用いてｐＨ１０に調整し、ベンジルクロロ炭酸塩（８．４０ｍｌ、９５％、５５．９ｍｍｏｌｅ）（各部：ｌｍｌ）を１５分間隔で処理した。反応中、ｐＨを１Ｎ ＮａＯＨ溶液を添加することによって、ｐＨ９．８〜１０．２に調整した。添加が完了し、ｐＨが安定したとき、該混合物をｐＨ１０で、０℃で、さらに４５分間撹拌し、次いで、一部ずつ洗浄した。該水溶液を、濃縮塩酸を用いてｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、４グラムの生成物を得た。
【０２８８】
Ｃ．（Ｓ）−６−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシヘキサン酸、メチルエステル
Ｂからの粗ヒドロキシ酸（４．０ｇ、１４．２ｍｍ）および乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）中のヨードメタン（０．９７ｍｌ、１５．６ｍｍｏｌｅ、１．１ｅｑ）をＫ２ＣＯ３（２．５５ｇ、１８．５ｍｍｏｌｅ、１．３ｅｑ）で処理した。明黄色の懸濁液を、室温で４時間攪拌した。該混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。結合した有機抽出物を水（２ｘ）、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４無水物で乾燥させ、蒸発させて、３ｇ（８０％）のメチルエステルを、粘性の蒼黄色のオイルとして得た。ＴＬＣ（１：１）ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒｆ＝０．５。
【０２８９】
【化７１】
2007507522.tif 000048
【０２９０】
Ｄ．（Ｓ）−メチル−６−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−２−トリフリルオキサヘキサノエート（oxyhexanoate）
ＣからのＣＢＺヒドロキシエステルの溶液（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．７１ｇ、１１ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（３００ｍＬ）溶液を、０℃でトリフリック（triflic）無水物（３．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（３０ｍＬ）溶液で１時間処理した。ピリジニウムトリフラート塩を濾過によって除去した後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、トリフラート（１．２ｇ、３１％）を得た。ジクロロメタン／メタノール（９７：３）中ＴＬＣ：Ｒｆ０．６５。
【０２９１】
【化７２】
2007507522.tif 000049
【０２９２】
Ｅ．保護されたＤＯＴＡアナログ
１０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中シクレン（５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、ヘキサン中１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（０．８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を用いて０℃で窒素の存在下で処理した。次いで、反応混合物を室温で５分間攪拌した。次いで、フラスコをドライアイス／アセトン浴に浸漬し、（Ｓ）−メチル−６−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−２−トリフリルオキシヘキサノエート（０．６８ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液とＨＭＰＡ（１ｍＬ）を、シリンジを介して添加した。反応混合物を室温に到達させ、そこで、１時間攪拌した。反応混合物を５０ｍＬのメチレンクロリドで希釈し、１０ｍＬの水で洗浄し、乾燥させた。真空中で溶媒を除去し、生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、メチレンクロリド／メタノール、９０：１０）で精製した。
【０２９３】
【化７３】
2007507522.tif 000050
【０２９４】
Ｆ．ＤＯＴＡアナログ
保護されたＤＯＴＡアナログを、トリフルオル酢酸（１０ｍＬ）中で、２５℃で２時間撹拌し、過剰のトリフルオル酢酸を窒素流で吹き飛ばした。粗オイルをエーテルで洗浄して、ＤＯＴＡアナログを得た。
【０２９５】
実施例２
【化７４】
2007507522.tif 000051
【０２９６】
Ａ．２，３，５，６−テトラフルオロフェニルトリフルオロアセテート（ＴＦＰ−ＯＴＦＡ）
公知の処理[Nucleic Acids Res
1993, 21,145]によって、２，３，５，６−テトラフルオロフェノール（５５．２ｇ、０．３３ｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸無水物（６０ｍＬ、０．４２ｍｏｌ）および三ふっ化ほう素エーテラート（０．５ｍＬ）の混合物を１６時間還流させた。トリフルオロ酢酸無水物とトリフルオル酢酸を、大気圧下で蒸留によって除去した。トリフルオロ酢酸無水物の画分（ｂｐ４０℃）を０．５ｍＬの三ふっ化ほう素エーテラートとともに反応混合物に戻し、その混合物を２４時間還流させた。この処置を２回繰り返して、反応を完了させた。大気圧での蒸留後、所望の生成物を６２℃／４５ｍｍ（４５℃／１８ｍｍ）で、無色の液体として回収した。収率：８１．３（９３％）；ｄ＝１．５２ｇ／ｍＬ；ＩＲ（ＣＨＣＩ３）３０１０、１８１５、１５２５、１４８５、１２３５、ｔ１８０、および９５５ｃｍ−ｌ。
【０２９７】
B.ビオチンテトラフルオロフェニルエステルの合成
ビオチンのＴＥＰエステルの調製を、Wilbur[Bioconj. Chem 1997、7、692]に記載のとおり行った。ビオチン（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＭＦ（７０℃）中にアルゴン雰囲気で溶解した。該溶液に、２５℃で、１ｍＬ（８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加し、次いで、１．７（６．１ｍｍｏｌ）の２，３，５，６−テトラフルオロフェニルトリフルオロアセテートを添加した。反応物を室温で、３０分間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。生成物を１０ｍＬのエーテルに倍散し、濾過した。単離した生成物を真空乾燥させ、１．３（８０％）のビオチンＴＦＰエステルを無色の固体として得た：ｍｐ：１８５−１８７°Ｃ；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、０）１．４−１．８（ｍ、６Ｈ）、２．５（ｍ、ＩＨ）、２．６−２．９（ｍ、３Ｈ）、３．１（ｍ、ＩＨ）、４．２（ｍ、ＩＨ）、６．４（ｄ、２Ｈ）、７．９（ｍ、１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−ｌ）３２５０、２９１５、１７９０、１７１０、１５２０，１４８０、１０９０。
【０２９８】
【化７５】
2007507522.tif 000052
【０２９９】
Ｃ．３−（ビオチンアミド）酪酸
調製は、Wilbur[Bioconj.
Chem 1997、7、692]に記載のとおり行った。２０ｍＬのＤＭＦに溶解した０．１３ｇ（１．３ｍｍｏｌ）の３−アミノ酪酸をアルゴン雰囲気下で、０．４ｍＬ（２．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンに添加し、次いで、０．５ｇ（１．３ｍｍｏｌ）のビオチンテトラフルオロフェニルエステルを添加した。反応物を２５℃で２４時間撹拌し、真空下で溶媒を除去した。残留物をアセトニトリルで倍散し、濾過した。単離した固体を真空乾燥させ、０．５ｇ（９８％）の生成物を無色の固体として得た。ｍｐ１６１−１６３℃。ｌＨ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：Ｏ７．６（ｍ、ｌＨ）、６．２（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９−４．２（ｍ、３Ｈ）、２．６（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、ｌＨ）、１．７−２．１（ｍ、４Ｈ）、０．７−１．５（ｍ、１０Ｈ）。
【０３００】
Ｄ．３−（ビオチンアミド）ブチレートテトラフルオロフェニルエステル
アルゴン雰囲気で１０ｍＬのＤＭＦ中に溶解した３−（ビオチンアミド）酪酸（１．０、３．１ｍｍｏｌ）を１．０（３．６５ｍｍｏｌ）のＴＦＰ−ＯＴＦＡに添加し、次いで、０．１ｍＬのトリエチルアミンを添加した。反応混合物を２５℃で、１時間撹拌し、真空下で溶媒を除去した。残留物をＣＨ３Ｃｌ中に抽出した（４ｘ２０ｍＬ）。結合したＣＨ３Ｃｌ抽出物を、水溶性ＮａＨＣＯ３（２ｘ１０ｍＬ）および水（２ｘ１０ｍＬ）を用いて洗浄した。ＣＨ３Ｃｌ溶液を無水Ｎａ２Ｓ０４上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。生成物を乾燥させ、１．１ｇ（８０％）の無色の固体を得た。ｍｐ１３７−１３９℃。ｌＨ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ７．７（ｍ、２Ｈ）、６．２（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９−４．２（ｍ、３Ｈ）、２．５−２．７（ｍ、４Ｈ）、２．３５（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、０．７−１．５（ｍ、１０Ｈ）。
【０３０１】
実施例３
【化７６】
2007507522.tif 000053
【０３０２】
ビオチン−ＤＯＴＡ
窒素雰囲気で２０ｍＬのＤＭＦに溶解した０．５ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）のＤＯＴＡ−アミンアナログの酸を１ｍＬのトリエチルアミンに添加し、次いで、２．４ｇ（１２．７６ｍｍｏｌ）の３−（ビオチンアミド）ブチレートテトラフルオロフェニルエステルを添加した。反応物を２５℃で２４時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残留物をアセトニトリルで倍散し、濾過した。単離した生成物を高真空下で乾燥させた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製した。
【０３０３】
実施例４
【化７７】
2007507522.tif 000054
【０３０４】
Ｇｄ−ビオチン−ＤＯＴＡ
ガドリニウム（Ｇｄ）のキレート化を行った。ビオチン−ＤＯＴＡをグリシン／ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ３．５）中のＧｄＣｌ３とともに８０℃で３時間インキュベートした。結合体を逆相ＨＰＬＣで精製した。
【０３０５】
実施例５
【化７８】
2007507522.tif 000055
【０３０６】
Ａ．６−（Ｎ−フタルイミド）ヘキサン酸
無水フタル酸（５６．４ｇ、３８１ｍｍｏｌ）、６−アミノカプリン酸（５０ｇ、３８１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５４ｍｌ）をトルエン（２００ｍＬ）中に含んだ混合物を、Dean-Starkトラップの付いた５００ｍＬフラスコ中で１時間還流させた。該混合物を一晩室温で放置した。形成された析出物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、次いで、１Ｎの塩酸で洗浄したところ、５１ｇ（５０％）の６−（Ｎ−フタルイミド）ヘキサン酸が得られた；ｍｐ＝１１０−１１２℃。
【０３０７】
【化７９】
2007507522.tif 000056
【０３０８】
Ｂ．イソプロピル２−ブロモ−６−（Ｎ−フタルイミド）ヘキサノエート
６−（Ｎ−フタルイミド）ヘキサン酸（１０ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）、四塩化炭素（２０ｍＬ）および塩化チオニル（１１．４ｍｌ、１１２．３ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間還流させた。該混合物を室温まで冷却し、四塩化炭素（２０ｍＬ）、ＮＢＳ（８ｇ、４５ｍｍｏｌ）および４８％ＨＢＲ（２滴）を添加した。該混合物をさらに２時間還流させた。室温まで冷却した後、該混合物にイソプロパノール（６０ｍｌ）を添加し、２５℃で３０分間撹拌を続けた。回転蒸発により揮発物を除去し、酢酸エチル／ヘキサン（１０：９０）を用いた、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによりオイルを得た。収率：８．７ｇ（６０％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１．１９（ｄ、３Ｈ）、１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｍ、４Ｈ）、２．２５（ｄｄ、２Ｈ）、４．９（ｍ、１Ｈ）、７．８（ｍ、２Ｈ）、７．８５（ｍ、２Ｈ）。
【０３０９】
【化８０】
2007507522.tif 000057
【０３１０】
Ｃ．テトライソプロピル１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラ［２−６−（Ｎ−フタルイミド）−ヘキサノエート
シクレン（１５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、イソプロピル２−ブロモ−６−（Ｎ−フタルイミド）ヘキサノエート（２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（７２０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を１５０℃で１６時間加熱した。混合物をメチレンクロリド（２０ｍＬ）で希釈し、水（３Ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を回転蒸発により除去し、得られたオイルをメタノール／メチレンクロリド（１５：８５）を用いた、シリカゲルクロマトグラフィーにかけた。収率：０．３４ｇ（３０％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１−４（ｍ、８０Ｈ）、４．８−５．１（ｍ、４Ｈ）、７．５−７．９（ｍ、１６Ｈ）。
【０３１１】
実施例６
【化８１】
2007507522.tif 000058
【０３１２】
Ａ．ビオチンテトラフルオロフェニルエステル
ビオチン（１ｇ、４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）を完全に溶解するまで、７０℃で加熱した。該溶液を室温に冷却し、トリエチルアミン（１ｍＬ）を添加し、次いで、２，３，５，６−テトラフルオロフェニルトリフルオロアセテート（２ｇ、８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃で３０分撹拌し、溶媒を真空下で除去した。生成物をエーテル（２０ｍＬ）中で倍散し、濾過し、乾燥させて、１．０ｇ（６３％）を得た；ｍｐ１８４−１８６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．４−１．８（ｍ、６Ｈ）、２．５（ｍ、１Ｈ）、２．６−２．９（ｍ、３４Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、４．２（ｍ、６Ｈ）、６．４（ｄ、２Ｈ）、７．９（ｍ、１Ｈ）。
【０３１３】
【化８２】
2007507522.tif 000059
【０３１４】
Ｂ．テトライソプロピル１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラ［２−６−（ビオチンアミド）−ヘキサノエート
テトライソプロピル１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラ［２−６−（Ｎ−フタルイミド）ヘキサノエート（１００ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）およびヒドラジンヒドラート（２０μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液を１時間還流させた。揮発物質を回転蒸発により除去し、得られたオイルをメチレンクロリド（２０ｍＬ）中に溶解し、濾過により固体を除去した。溶媒を蒸発させた後、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解しているオイルをトリエチルアミン（１ｍＬ）およびビオチンテトラフルオロフェニルエステル（０．２６ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）で除去した。混合物を１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた残留物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、メタノール／ＮａＯＨ溶液を添加することによって、塩基性にした（ｐＨ９）。溶媒を除去し、オイルをシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた（メタノール／メチレンクロリド（１０／９０）。７７．５ｍｇ（６０％）の生成物を得た；ｍｐ＝；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１．４−１．８（ｍ、３２Ｈ）、２．３（ｔ、１６Ｈ）、２．７−３．２（ｍ、１２Ｈ）、４．３（ｄｄ、４Ｈ）、４．５（ｄｄ、４Ｈ）、５．２（ｓ，４  Ｈ）、５．５（ｓ、４Ｈ）。
【０３１５】
【化８３】
2007507522.tif 000060
【０３１６】
Ｃ．１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラ［２−６−（ビオチンアミド）］ヘキサン酸テトラ塩酸塩
テトライソプロピル１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラ［２−６−（ビオチンアミド）ヘキサノエート（５０ｍｇ）の６Ｎ塩酸溶液（５ｍＬ）を４時間還流させる。溶媒を真空下で除去し、生成物を得る。
【０３１７】
実施例７
Ｔｃ−９９ｍ放射標識１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラ［２−６−（ビオチンアミド）］ヘキサン酸の生体分布
以下の図は、炎症筋肉と正常筋肉の比率を示したものであり、Ｔｃ−９９ｍ放射標識ポリビオチンを、大腿部に炎症のある５匹のラット（平均）に注射した１時間後に得られたものである。生体分布の２４時間前に、テルペンチンをラット大腿部に注射することによって炎症を起こしておいた。試薬の残りは肝臓と腎臓に集中していた。
【表１】
2007507522.tif 000061
【０３１８】
引用による援用
本明細書において引用した全ての特許および文献は、引用によりここに援用している。
【０３１９】
均等物 
当業者なら、ルーチンの実験法を用いるだけで、ここに記載された本発明の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識または確認することになろう。そのような均等物は、以下の請求項に包含されることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【０３２０】
【図１】図１は、ＤＯＴＡの合成を示す図である。
【図２】図２は、ビオチン−ＤＯＴＡの合成を示す図である。
【図１】
2007507522.tif 000086
【図２】
2007507522.tif 000087
【国際調査報告】
2007507522.tif 000088
2007507522.tif 000089