(57)【要約】その多くの実施形態において、本発明は、キナーゼ（例えば、サイクリン依存性キナーゼ）のインヒビターとしての新規種類のピラゾロ［１，５−ａ］トリアジン化合物、このような化合物を調製する方法、１種またはそれ以上のこのような化合物を含有する医薬組成物、１種またはそれ以上のこのような化合物を含有する医薬組成物を調製する方法、およびこのような化合物または医薬処方物を使用してキナーゼに関連した１種またはそれ以上の疾患を治療、予防、阻止または軽減する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式で表わされる化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルであって、
【化１】
2007523953.tif 000051
ここで：
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、ＮＲ６Ｒ７、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、１個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、同一または異なり得、各々は、別個に、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、トリフルオロメチル、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＳＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＮ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６Ｒ７）およびＮＯ２からなる群から選択される；
Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、トリフルオロメチル、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ホルミル、ニトロ、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、または−アルキレン−Ｎ（Ｒ８Ｒ９）である（ここで、Ｒ８およびＲ９は、別個に、Ｈまたはアルキルを表わすか、またはＲ８およびＲ９は、−Ｎ（Ｒ８Ｒ９）中の窒素と一緒になって、５員〜７員複素環を形成する）；
Ｒ３は、−ＮＲ４Ｒ５、
【化２】
2007523953.tif 000052
Ｈ、アルキル、アルキルチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、またはアラルキルスルフィニルである；
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここで、該アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、１個〜４個の置換基で置換でき、該置換基は、同一または異なり得、各置換基は、別個に、ハロ、アルキル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、トリフルオロメチル、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＳＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＮ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６Ｒ７）およびＮＯ２からなる群から選択される；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アシルまたはヘテロアリールアルキルである；
Ｒ６は、Ｈ、アルキルまたはアリールである；
Ｒ７は、Ｈまたはアルキルである；
Ｒ１０は、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＳＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＮ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６Ｒ７）またはＮＯ２である；そして
ｎは、０〜４であり、ここで、ｎが２〜４であるとき、該ｎ部分は、同一または異なり得、各々は、別個に選択される：
但し、以下：
（ｉ）Ｒ２がＣ１〜Ｃ４アルキルであり、そしてＲ５がＨであるとき、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルではない；
（ｉｉ）Ｒ２がハロ、ＣＮ、ホルミル、ニトロ、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、または−アルキレン−Ｎ（Ｒ８Ｒ９）であるとき：（ａ）Ｒ３は、Ｈ、アルキルチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アラルキルスルフィニル、または−ＮＲ４Ｒ５ではなく、そして（ｂ）ｎは、０ではない；そして
（ｉｉｉ）Ｒ２がアルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはアルキニルであるとき、Ｒ３は、ＮＨ（メチル）、Ｎ，Ｎ（ジメチル）、ＮＨ（アセチル）またはＮ（メチル）（アセチル）ではない、
である、化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルまたはＮＲ６Ｒ７から選択され、ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアリールアルキルの各々が、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基が、同一または異なり得、各置換基が、別個に、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチル、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＳＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＮ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６Ｒ７）およびＮＯ２からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、トリフルオロメチル、−ＯＲ７または−ＳＲ７である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、ＮＲ４Ｒ５、
【化３】
2007523953.tif 000053
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここで、該アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々が、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、１個またはそれ以上の部分で置換でき、該置換基が、同一または異なり得、各部分が、別個に、ハロ、アルキル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、トリフルオロメチル、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＳＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＮ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６Ｒ７）およびＮＯ２からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ｎが、１〜２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が、Ｈ、アルキルまたはアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７が、Ｈまたはアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１０が、ハロ、アルキル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、トリフルオロメチル、ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７、ＳＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＮまたはＳＯ２ＮＲ６Ｒ７である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、フェニル、イミダゾリル、イミダゾリル−Ｎ−オキシド、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピラジニル、ピラジニル−Ｎ−オキシド、フェネチル、ピリドン、−（ＣＨ２）−ピリジル、−（ＣＨ２）−ピリジル−Ｎ−オキシド、−（ＣＨ２）−ピラジニル、−（ＣＨ２）−ピラジニル−Ｎ−オキシド、−（ＣＨ２）−ピリドン、および−（ＣＨ２）−イミダゾリル−Ｎ−オキシドからなる群から選択され、ここで、該フェニル、イミダゾリル、ピリジル、ピリドンおよびピラジニルの各々が、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、１個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分が、同一または異なり得、各部分が、別個に、ハロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ＯＨ、アルコキシ、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＮおよびＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＨ３からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、エテニル、−ＣＦ３、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項１３】
ｎが、１である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が、以下からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物：
（ｉ）ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルで置換されたピペリジル；
（ｉｉ）ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルで置換されたピラジニル；
（ｉｉｉ）ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルで置換されたピロリジニル；
（ｉｖ）ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルで置換されたシクロヘキシル；
（ｖ）ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルで置換されたシクロペンチル；
（ｖｉ）−Ｎ（Ｈ）（ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルで置換されたピペリジル）；
（ｖｉｉ）−Ｎ（Ｈ）（ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルで置換されたシクロヘキシル）；
（ｖｉｉｉ）−Ｎ（Ｈ）（ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルで置換されたシクロペンチル）；
（ｉｘ）−Ｎ（Ｈ）（ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルで置換されたピロリジニル）；および
（ｘ）−Ｎ（Ｈ）［ＣＨ（ヒドロキシメチル）（イソプロピル）］。
【請求項１５】
Ｒ４が、アルキルまたはシクロアルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が、Ｈである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ６が、Ｈまたはアルキルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ７が、アルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１０が、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ１は、イミダゾリル、イミダゾリル−Ｎ−オキシド、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピラジニル、ピラジニル−Ｎ−オキシド、フェネチル、ピリドン、−（ＣＨ２）−ピリジル、−（ＣＨ２）−ピリジル−Ｎ−オキシド、−（ＣＨ２）−ピラジニル、−（ＣＨ２）−ピリドン、および−（ＣＨ２）−ピラジニル−Ｎ−オキシドからなる群から選択される；
Ｒ２は、メチル、エチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される；
ｎは、１である；
Ｒ３は、以下からなる群から選択される：
（ｉ）ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルで置換されたピペリジル；
（ｉｉ）ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルで置換されたピラジニル；
（ｉｉｉ）ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルで置換されたピロリジニル；
（ｉｖ）ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルで置換されたシクロヘキシル；
（ｖ）ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルで置換されたシクロペンチル；
（ｖｉ）−Ｎ（Ｈ）（ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルで置換されたピペリジル）；
（ｖｉｉ）−Ｎ（Ｈ）（ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルで置換されたシクロヘキシル）；
（ｖｉｉｉ）−Ｎ（Ｈ）（ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルで置換されたシクロペンチル）；
（ｉｘ）−Ｎ（Ｈ）（ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルで置換されたピロリジニル）；および
（ｘ）−Ｎ（Ｈ）［ＣＨ（ヒドロキシメチル）（イソプロピル）］；
Ｒ４は、アルキルまたはシクロアルキルである；
Ｒ５は、Ｈである；
Ｒ６は、Ｈまたはアルキルである；そして
Ｒ７は、アルキルである、
化合物。
【請求項２１】
以下からなる群から選択される化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル：
【化４−１】
2007523953.tif 000054
【化４−２】
2007523953.tif 000055
【化４−３】
2007523953.tif 000056
【化４−４】
2007523953.tif 000057
【請求項２２】
１種またはそれ以上のキナーゼを阻害する方法であって、このような阻害を必要とする患者に、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２３】
キナーゼに関連した１種またはそれ以上の疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２４】
前記キナーゼが、サイクリン依存性キナーゼ−１（「ＣＤＫ１」）、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４またはＣＤＫ５である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記キナーゼが、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記キナーゼが、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３β）、チェックポイントキナーゼ−１（「ＣＨＫ−１」）、チェックポイントキナーゼ−２（「ＣＨＫ−２」）、Ａｕｒｏｒａ  Ａ、Ａｕｒｏｒａ  Ｂ、Ａｕｒｏｒａ  Ｃ、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２またはＡＫＴ３である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記疾患が、以下：膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頸部癌、甲状腺癌、前立腺癌、および皮膚癌（扁平上皮癌を含む）；
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、およびバーケットリンパ腫；
急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄球性白血病；
繊維肉腫、横紋筋肉腫；
星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、およびシュワン細胞腫；
黒色腫、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、ゼノデローマ色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞状癌、およびカポジ肉腫
からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法
【請求項２８】
キナーゼに関連した１種またはそれ以上の疾患を治療する方法であって、このような治療が必要な哺乳動物に、以下を投与する工程を包含する、方法：
一定量の第一化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルであって、該第一化合物は、請求項１に記載の化合物である；および
一定量の少なくとも１種の第二化合物であって、該第二化合物は、抗癌剤である；
ここで、該第一化合物および該第二化合物の量は、治療効果を生じる、
方法。
【請求項２９】
さらに、放射線療法を包含する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記抗癌剤が、以下：増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポシロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトキシトレキサート（ｍｅｔｈｏｘｔｒｅｘａｔｅ）、５ＦＵ、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、Ｉｒｅｓｓａ、Ｔａｒｃｅｖａ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリーベック、イントロン、アラ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、ウラシルマスタード、クロロメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、オキサリプラチン、ロイコボリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド（Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ネイブルビン（Ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン（Ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、ドロキサフィン（Ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、またはヘキサメチルメラミンからなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体と組み合わせて、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物の治療有効量を含有する、医薬組成物。
【請求項３２】
さらに、以下：増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポシロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトキシトレキサート（ｍｅｔｈｏｘｔｒｅｘａｔｅ）、５ＦＵ、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、Ｉｒｅｓｓａ、Ｔａｒｃｅｖａ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリーベック、イントロン、アラ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、ウラシルマスタード、クロロメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド（Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ネイブルビン（Ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン（Ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、ドロキサフィン（Ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、またはヘキサメチルメラミンからなる群から選択される１種またはそれ以上の抗癌剤を含有する、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
以下からなる群から選択される化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル：
【化５】
2007523953.tif 000058
【請求項３４】
請求項３３に記載の１種またはそれ以上の化合物を含有する、医薬組成物。
【請求項３５】
精製した形態の請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、プロテインキナーゼインヒビター（例えば、サイクリン依存性キナーゼ、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３β）、チェックポイントキナーゼ−１（「ＣＨＫ−１」）、チェックポイントキナーゼ−２（「ＣＨＫ−２」）、Ａｕｒｏｒａキナーゼ（例えば、Ａｕｒｏｒａ  Ａ、ＢおよびＣ）、プロテインキナーゼＢ（例えば、セリン／スレオニンキナーゼ（例えば、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２およびＡＫＴ３））などのインヒビター）として有用なピラゾロ［１，５−ａ］トリアジン化合物、該化合物を含有する医薬組成物、および該化合物および組成物を使用して疾患（例えば、癌、炎症、関節炎、ウイルス性の病気、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、循環器病および真菌性の病気）を治療する方法に関する。本願は、２００４年２月２５日に出願された米国仮出願第６０／５４７，６８５号から優先権を主張している。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
プロテインキナーゼインヒビターとしては、例えば、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３β）、チェックポイントキナーゼ−１（「ＣＨＫ−１」）、チェックポイントキナーゼ−２（「ＣＨＫ−２」）、Ａｕｒｏｒａキナーゼ（例えば、Ａｕｒｏｒａ  Ａ、ＢおよびＣ）、プロテインキナーゼＢ（例えば、セリン／スレオニンキナーゼ（例えば、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２およびＡＫＴ３）などのインヒビターが挙げられる。プロテインキナーゼインヒビターは、例えば、特許文献１において、Ｍ．Ｈａｌｅらにより、また、非特許文献１において、記載されている。サイクリン依存性キナーゼは、セリン／スレオニンプロテインキナーゼであり、これは、細胞周期および細胞増殖の背後での駆動力である。個々のＣＤＫ（ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６およびＣＤＫ７、ＣＤＫ８など）は、細胞周期の進行において別個の役割を果たし、Ｇ１期、Ｓ期またはＧ２Ｍ期の酵素のいずれかとして分類され得る。制御されていない増殖は、癌細胞の顕著な特徴であり、ＣＤＫ機能の制御の失敗が、多くの重要な固体腫瘍において高頻度で生じている。ＣＤＫ２およびＣＤＫ４は、特に重要である。なぜならば、これらの活性は、広範な種々のヒト癌においてしばしば制御に失敗しているからである。ＣＤＫ２活性は、細胞周期のＧ１期からＳ期への進行に必要とされ、そして、ＣＤＫ２は、Ｇ１チェックポイントの重要な構成要素の１つである。チェックポイントは、細胞周期事象の適切な順序を維持し、細胞が損傷または増殖シグナルに応答することを可能にするように働く一方で、癌細胞における適切なチェックポイント制御の喪失は、腫瘍形成に寄与している。ＣＤＫ２経路は、腫瘍サプレッサー機能（例えば、ｐ５２、ＲＢおよびｐ２７）およびオンコジーン活性化（サイクリンＥ）のレベルで、腫瘍形成に影響を及ぼす。多くの報告が、ＣＤＫ２のコアクチベーターであるサイクリンＥとＣＤＫ２のインヒビターであるｐ２７の両方が、それぞれ、乳房、結腸、非小細胞肺、胃、前立腺、膀胱、非ホジキンリンパ腫、卵巣および他の癌において過剰発現されているか、または、過小発現されているかのいずれかであることを示している。これらの変更された発現は、ＣＤＫ２活性レベルの増加と全体的な生存率が乏しいことと相関しているこが示されている。これらの観察は、ＣＤＫ２およびその調節経路を、何年もの間の開発標的にさせ、多数のアデノシン５’−三リン酸（ＡＴＰ）競合的な有機低分子ならびにペプチドが、癌の強力な処置のためのＣＤＫインヒビターとして、文献に報告されている。特許文献２の第１欄、第２３行〜第１５欄、第１０行は、種々のＣＤＫ、および、それらの、種々の型の癌との関係の良好な説明を提供する。
【０００３】
ＣＤＫインヒビターは、公知である。例えば、フラボピリドール（式Ｉ）は、非選択的ＣＤＫインヒビターであり、これは、現在、ヒトに対する臨床試験を受けている（非特許文献２）。
【０００４】
【化６】
2007523953.tif 000002
他の公知のＣＤＫインヒビターには、例えば、オロモウシン（非特許文献３）およびロスコビチン（非特許文献４）が挙げられる．特許文献３は、ＣＤＫインヒビターとしての特定のピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物を記述している。この’３０５特許で例示された全ての化合物は、式ＩＩを有する：
【０００５】
【化７】
2007523953.tif 000003
非特許文献５および特許文献４は、ＣＤＫインヒビターとしてのある種のアミノチアゾール化合物を開示している。
【０００６】
ピラゾロピリミジンは、公知である。例えば、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０（これらは、特許文献１１、特許文献１２および特許文献１３に相当する）、特許文献１４、非特許文献６、非特許文献７、非特許文献８および非特許文献９は、種々のピラゾロピリミジンを開示している。他の重要な刊行物には、以下がある：特許文献１５（これは、２００３年１２月１１日に公開された）、特許文献１６（これは、２００３年１１月６日に公開された）、および特許文献１７（これは、２００３年１２月１１日に公開された）。さらに、係属中の米国特許出願第１０／６５４，５４６号、第１０／６５３，７７６号、第１０／６５４，１６８号、第１０／６５４，１６３号、第１０／６５３，８６８号および第１０／７７６，９８８号は、種々のピラゾロピリミジンを開示している。
【０００７】
ピラゾロトリアジンは、公知である。ピラゾロトリアジンを開示しているいくつかの刊行物には、以下がある：特許文献１８（これは、１９９９年１２月２９日に公開された）、特許文献１９、特許文献２０（これは、２００２年１２月５日に公開された）、および特許文献６（これは、２００２年６月２７日に公開された）。
【特許文献１】国際公開第０２／２２６１０号パンフレット
【特許文献２】米国特許第６，４１３，９７４号明細書
【特許文献３】米国特許第６，１０７，３０５号明細書
【特許文献４】国際公開第０２／１０１６２号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９２／１８５０４号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０２／５００７９号パンフレット
【特許文献７】国際公開第９５／３５２９８号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０２／４０４８５号パンフレット
【特許文献９】欧州特許出願公開９４３０４１０４．６号明細書
【特許文献１０】欧州特許０６２８５５９号明細書
【特許文献１１】米国特許第５，６０２，１３６号明細書
【特許文献１２】米国特許第５，６０２，１３７号明細書
【特許文献１３】米国特許第５，５７１，８１３号明細書
【特許文献１４】米国特許第６，３８３，７９０号明細書
【特許文献１５】国際公開第０３／１０１９９３号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第０３／０９１２５６号パンフレット
【特許文献１７】独国特許発明第１０２２３９１７号明細書
【特許文献１８】国際公開第９９／６７２４７号パンフレット
【特許文献１９】独国特許出願公開２９００２８８号明細書
【特許文献２０】国際公開第０２／０９６３４８号パンフレット
【非特許文献１】Ｙ．Ｍｅｔｔｅｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００３）４６、２２２−２３６
【非特許文献２】Ａ．Ｍ．Ｓａｎｄｅｒｏｗｉｃｚら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．（１９９８）１６、２９８６−２９９９
【非特許文献３】Ｊ．Ｖｅｓｅｌｙら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９９４）２２４、７７１−７８６
【非特許文献４】Ｉ．Ｍｅｉｊｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９９７）２４３、５２７−５３６
【非特許文献５】Ｋ．Ｓ．Ｋｉｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５（２００２）３９０５−３９２７
【非特許文献６】Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（１９９９）４７、９２８
【非特許文献７】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９７７）２０、２９６
【非特許文献８】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９７６）１９、５１７
【非特許文献９】Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（１９６２）１０、６２０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ＣＤＫに関連した疾患および障害を治療する新規化合物、処方物、処置および治療法が必要とされている。従って、本発明の目的は、このような疾患および障害を治療または予防または軽減する際に有用な化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
その多くの実施形態では、本発明は、キナーゼ（例えば、サイクリン依存性キナーゼ）のインヒビターとしての新規種類のピラゾロ［１，５−ａ］トリアジン化合物、このような化合物を調製する方法、１種またはそれ以上のこのような化合物を含有する医薬組成物、１種またはそれ以上のこのような化合物を含有する医薬処方物を調製する方法、およびこのような化合物または医薬組成物を使用してキナーゼ（例えば、ＣＤＫ）に関連した１種またはそれ以上の疾患を治療、予防、阻止または軽減する方法を提供する。
【００１０】
１局面では、本願は、化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルを開示しており、該化合物は、式ＩＩＩで示した一般構造を有する：
【００１１】
【化８】
2007523953.tif 000004
ここで：
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、ＮＲ６Ｒ７、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、１個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、同一または異なり得、各々は、別個に、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、トリフルオロメチル、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＳＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＮ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６Ｒ７）およびＮＯ２からなる群から選択される；
Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、トリフルオロメチル、−ＯＲ７、−ＳＲ７、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ホルミル、ニトロ、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、または−アルキレン−Ｎ（Ｒ８Ｒ９）である（ここで、Ｒ８およびＲ９は、別個に、Ｈもしくはアルキルを表わすか、またはＲ８およびＲ９は、−Ｎ（Ｒ８Ｒ９）中の窒素と一緒になって、５員〜７員複素環を形成する）；
Ｒ３は、−ＮＲ４Ｒ５、
【００１２】
【化９】
2007523953.tif 000005
Ｈ、アルキル、アルキルチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、またはアラルキルスルフィニルである；
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここで、該アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、１個〜４個の置換基で置換でき、該置換基は、同一または異なり得、各置換基は、別個に、ハロ、アルキル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、トリフルオロメチル、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＳＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＮ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６Ｒ７）およびＮＯ２からなる群から選択される；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アシルまたはヘテロアリールアルキルである；
Ｒ６は、Ｈ、アルキルまたはアリールである；
Ｒ７は、Ｈまたはアルキルである；
Ｒ１０は、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＳＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＮ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６Ｒ７）またはＮＯ２である；そして
ｎは、０〜４であり、ここで、ｎが２〜４であるとき、該ｎ部分は、同一または異なり得、各々は、別個に選択される：
但し、以下：
（ｉ）Ｒ２がＣ１〜Ｃ４アルキルであり、そしてＲ５がＨであるとき、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルではない；
（ｉｉ）Ｒ２がハロ、ＣＮ、ホルミル、ニトロ、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、または−アルキレン−Ｎ（Ｒ８Ｒ９）であるとき：（ａ）Ｒ３は、Ｈ、アルキルチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アラルキルスルフィニル、または−ＮＲ４Ｒ５ではなく、そして（ｂ）ｎは、０ではない；そして
（ｉｉｉ）Ｒ２がアルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはアルキニルであるとき、Ｒ３は、ＮＨ（メチル）、Ｎ，Ｎ（ジメチル）、ＮＨ（アセチル）またはＮ（メチル）（アセチル）ではない。
【００１３】
式ＩＩＩの化合物は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用であり得、そして増殖疾患（例えば、癌、炎症および関節炎）を治療し予防する際に有用であり得る。それらはまた、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、心臓血管疾患、ウイルス性疾患および真菌性疾患）を治療する際に有用であり得る。
【００１４】
（詳細な説明）
１実施形態では、本発明は、ピラゾロ［１，５−ａ］トリアジン化合物（これらは、構造式ＩＩＩで表わされる）、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを開示しており、ここで、種々の部分は、上で記述したとおりである。
【００１５】
他の実施形態では、Ｒ１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルまたはＮＲ６Ｒ７から選択され、ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、１個またはそれ以上の置換基で置換され得、該置換基は、同一または異なり得、各置換基は、別個に、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチル、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＳＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＮ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６Ｒ７）およびＮＯ２からなる群から選択される。
【００１６】
他の実施形態では、Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、トリフルオロメチル、−ＯＲ７または−ＳＲ７である。
【００１７】
他の実施形態では、Ｒ３は、ＮＲ４Ｒ５、
【００１８】
【化１０】
2007523953.tif 000006
である。
【００１９】
他の実施形態では、Ｒ４は、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここで、該アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、１個またはそれ以上の部分で置換でき、該置換基は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロ、アルキル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、トリフルオロメチル、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＳＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＮ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６Ｒ７）およびＮＯ２からなる群から選択される。
【００２０】
他の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである。
【００２１】
他の実施形態では、ｎは、１〜２である。
【００２２】
他の実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、アルキルまたはアリールである。
【００２３】
他の実施形態では、Ｒ７は、Ｈまたはアルキルである。
【００２４】
他の実施形態では、Ｒ１０は、ハロ、アルキル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、トリフルオロメチル、ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７、ＳＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＮまたはＳＯ２ＮＲ６Ｒ７である。
【００２５】
さらなる実施形態では、Ｒ１は、フェニル、イミダゾリル、イミダゾリル−Ｎ−オキシド、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピラジニル、ピラジニル−Ｎ−オキシド、フェネチル、ピリドン、−（ＣＨ２）−ピリジル、−（ＣＨ２）−ピリジル−Ｎ−オキシド、−（ＣＨ２）−ピラジニル、−（ＣＨ２）−ピラジニル−Ｎ−オキシド、−（ＣＨ２）−ピリドン、および−（ＣＨ２）−イミダゾリル−Ｎ−オキシドからなる群から選択され、ここで、該フェニル、イミダゾリル、ピリジル、ピリドンおよびピラジニルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、１個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ＯＨ、アルコキシ、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＮおよびＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＨ３からなる群から選択される。
【００２６】
さらに他の実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、エテニル、−ＣＦ３、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される。
【００２７】
さらなる実施形態では、ｎは、１である。
【００２８】
さらなる実施形態では、Ｒ３は、以下からなる群から選択される：
（ｉ）ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルで置換されたピペリジル；
（ｉｉ）ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルで置換されたピラジニル；
（ｉｉｉ）ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルで置換されたピロリジニル；
（ｉｖ）ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルで置換されたシクロヘキシル；
（ｖ）ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルで置換されたシクロペンチル；
（ｖｉ）−Ｎ（Ｈ）（ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルで置換されたピペリジル）；
（ｖｉｉ）−Ｎ（Ｈ）（ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルで置換されたシクロヘキシル）；
（ｖｉｉｉ）−Ｎ（Ｈ）（ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルで置換されたシクロペンチル）；
（ｉｘ）−Ｎ（Ｈ）（ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルで置換されたピロリジニル）；および
（ｘ）−Ｎ（Ｈ）［ＣＨ（ヒドロキシメチル）（イソプロピル）］。
【００２９】
さらなる実施形態では、Ｒ４は、アルキルまたはシクロアルキルである。
【００３０】
さらなる実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。
【００３１】
さらなる実施形態では、Ｒ６は、Ｈまたはアルキルである。
【００３２】
さらなる実施形態では、Ｒ７は、アルキルである。
【００３３】
さらなる実施形態では、Ｒ１０は、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルである。
【００３４】
さらなる実施形態では、Ｒ１は、イミダゾリル、イミダゾリル−Ｎ−オキシド、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピラジニル、ピラジニル−Ｎ−オキシド、フェネチル、ピリドン、−（ＣＨ２）−ピリジル、−（ＣＨ２）−ピリジル−Ｎ−オキシド、−（ＣＨ２）−ピラジニル、−（ＣＨ２）−ピリドン、および−（ＣＨ２）−ピラジニル−Ｎ−オキシドからなる群から選択される；
Ｒ２は、メチル、エチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される；
ｎは、１である；
Ｒ３は、以下からなる群から選択される：
（ｉ）ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルで置換されたピペリジル；
（ｉｉ）ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルで置換されたピラジニル；
（ｉｉｉ）ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルで置換されたピロリジニル；
（ｉｖ）ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルで置換されたシクロヘキシル；
（ｖ）ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルで置換されたシクロペンチル；
（ｖｉ）−Ｎ（Ｈ）（ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルで置換されたピペリジル）；
（ｖｉｉ）−Ｎ（Ｈ）（ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルで置換されたシクロヘキシル）；
（ｖｉｉｉ）−Ｎ（Ｈ）（ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルで置換されたシクロペンチル）；
（ｉｘ）−Ｎ（Ｈ）（ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルで置換されたピロリジニル）；および
（ｘ）−Ｎ（Ｈ）［ＣＨ（ヒドロキシメチル）（イソプロピル）］；
Ｒ４は、アルキルまたはシクロアルキルである；
Ｒ５は、Ｈである；
Ｒ６は、Ｈまたはアルキルである；そして
Ｒ７は、アルキルである。
【００３５】
なお他の実施形態は、表１で示した本発明の化合物を開示している。
【００３６】
【表１−１】
2007523953.tif 000007
【００３７】
【表１−２】
2007523953.tif 000008
【００３８】
【表１−３】
2007523953.tif 000009
【００３９】
【表１−４】
2007523953.tif 000010
上でおよび本開示全体を通じて使用される以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有することが理解できるはずである：
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。
【００４０】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を包含する。
【００４１】
「アルキル」とは、脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約１個〜約２０個の炭素原子を含有する。好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約１２個の炭素原子を含有する。さらに好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約６個の炭素原子を含有する。分枝とは、直鎖状のアルキル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキル」とは、その鎖内に、約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。「置換アルキル」との用語は、このアルキル基が、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置換され得ることを意味し、各置換基は、別個に、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。適切なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【００４２】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約２個〜約１５個の炭素原子を含有する。好ましいアルキニル基は、その鎖の中に、約２個〜約１２個の炭素原子を有する；さらに好ましくは、その鎖の中に、約２個〜約４個の炭素原子を有する。分枝とは、直鎖状のアルキニル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキニル」とは、その鎖内に、約２個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。適切なアルキニルの非限定的な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチリルが挙げられる。「置換アルキニル」との用語は、このアルキニル基が、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置換され得ることを意味し、各置換基は、別個に、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される。
【００４３】
「アリール」とは、芳香族の一環式または多環式の環系を意味し、これは、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含有する。このアリール基は、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これらの置換基は、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。適切なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００４４】
「ヘテロアリール」とは、芳香族の一環式または多環式の環系を意味し、これは、約５個〜約１４個の環原子、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子を含有し、ここで、その環原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含有する。この「ヘテロアリール」は、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。このヘテロアリール根本名称の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子が存在していることを意味している。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化できる。適切なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含めて）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。「ヘテロアリール」との用語はまた、部分的に飽和のヘテロアリール部分（例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）を意味する。
【００４５】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリール−アルキル基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキルは、先に定義したとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適切なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介している。
【００４６】
「アルキルアリール」とは、アルキル−アリール基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキルは、先に記述したとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含有する。適切なアルキルアリール基の非限定的な例には、トリルがある。その親部分への結合は、アリールを介している。
【００４７】
「シクロアルキル」とは、非芳香族の一環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含む。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含有する。このシクロアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、上で定義したとおりである。適切な一環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、ノルボルネニル、アダマンチルなどだけでなく、部分飽和種（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）が挙げられる。
【００４８】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素および臭素が好ましい。
【００４９】
「環系置換基」とは、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味し、これは、例えば、その環系上の利用可能な水素を置き換える。環系置換基は、同一または異なり得、各々は、別個に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同一または異なり得、そして別個に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群から選択される。「環系置換基」はまた、環系上の２個の隣接炭素原子（各炭素上で１個のＨ）にある２個の利用可能な水素を同時に置き換える単一部分を意味し得る。このような部分の例には、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などがあり、これらは、例えば、以下のような部分を形成する：
【００５０】
【化１１】
2007523953.tif 000011
「ヘテロサイクリル」とは、非芳香族の飽和した一環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子を含み、ここで、その環系内の原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。この環系には、隣接した酸素原子および／またはイオウ原子は存在しない。好ましいヘテロサイクリル環は、約５個〜約６個の環原子を含有する。そのヘテロサイクリル基礎名称の前のアザ、オキサまたはチアとの接頭語は、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞれ存在していることを意味する。ヘテロサイクリル環中の任意の−ＮＨは、保護されて存在し得る（例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）基、−Ｎ（ＣＢｚ）基、−Ｎ（Ｔｏｓ）基など）；このような保護はまた、本発明の一部であると見なされる。このヘテロサイクリルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、上で定義したとおりである。このヘテロサイクリルの窒素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化できる。適切な一環式ヘテロサイクリル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。
【００５１】
本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接した炭素原子には、水酸基が存在しないだけでなく、他のヘテロ原子に隣接した炭素には、ＮまたはＳ基が存在しないことに注目すべきである。それゆえ、例えば、以下の環では、マーク付けされた２番および５番の炭素に直接結合した−ＯＨは、存在しない：
【００５２】
【化１２】
2007523953.tif 000012
その互変異性形状（例えば、以下の部分）は、本発明の特定の実施形態において、同等物であると見なされることにも注目すべきである：
【００５３】
【化１３】
2007523953.tif 000013
「アルキニルアルキル」とは、そのアルキニルおよびアルキルが先に記述したとおりであるアルキニル−アルキル基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル基および低級アルキル基を含有する。その親部分への結合は、アルキルを介している。適切なアルキニルアルキルの非限定的な例には、プロパルギルメチルが挙げられる。
【００５４】
「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、ここで、このヘテロアリールおよびアルキルは、先に定義したとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適切なヘテロアラルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介している。
【００５５】
「ヒドロキシアルキル」とは、ＨＯ−アルキル基を意味し、ここで、アルキルは、先に定義したとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含有する。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００５６】
「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、これらの種々の基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、カルボニルを介している。好ましいアシルは、低級アルキルを含有する。適切なアシル基の非限定的な例には、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。
【００５７】
「アロイル」とは、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、そのアリール基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、カルボニルを介している。適切な基の非限定的な例には、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【００５８】
「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、そのアルキル基は、先に記述したとおりである。適切なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。その親部分への結合は、そのエーテル酸素を介してである。
【００５９】
「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−基であり、ここで、そのアリール基は、先に記述したとおりである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例には、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。
【００６０】
「アラルキルオキシ」とは、アラルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、そのアラルキル基は、先に記述したとおりである。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例には、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。
【００６１】
「アルキルチオ」とは、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアルキル基は、先に記述したとおりである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例には、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオウを介している。
【００６２】
「アリールチオ」とは、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアリール基は、先に記述したとおりである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例には、フエニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオウを介している。
【００６３】
「アラルキルチオ」とは、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアラルキル基は、先に記述したとおりである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例には、ベンジルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオウを介している。
【００６４】
「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例には、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。
【００６５】
「アリールオキシカルボニル」とは、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例には、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。
【００６６】
「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例には、ベンジルオキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。
【００６７】
「アルキルスルホニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基には、そのアルキル基が低級アルキルであるものがある。その親部分への結合は、スルホニルを介している。
【００６８】
「アリールスルホニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。その親部分への結合は、スルホニルを介している。
【００６９】
「置換された」との用語とは、指定原子上の１個またはそれ以上の水素が指示された基からの選択で置き換えられたことを意味するが、但し、既存状況下での指定原子の通常の原子価を超えず、その置換は、安定な化合物を生じる。置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度までの単離および有効な治療剤への処方に耐えるのに十分に頑丈である化合物を意味する。
【００７０】
「必要に応じて置換された」との用語は、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。
【００７１】
ある化合物についての「単離した」または「単離形状」との用語は、合成プロセスまたは天然源またはそれらの組合せから単離した後の該化合物の物理的状態を意味する。ある化合物についての「精製した」または「精製形状」との用語は、本明細書中で記述したかまたは当業者に周知の精製プロセスから、本明細書中で記述したかまたは当業者に周知の標準的な分析技術により特徴付け可能である程度に十分な純度で得た後の該化合物の物理的状態を意味する。
【００７２】
本明細書中の教本、図式、実施例および表における満たされていない原子価を有するヘテロ原子はいずれも、それらの原子価を満たすように水素原子を有すると想定されることもまた、留意すべきである。
【００７３】
ある化合物中の官能基が「保護される」と呼ばれるとき、このことは、その化合物を反応にかけたとき、その保護部位で望ましくない副反応を防止するために、その基が改変された形状であることを意味する。適切な保護基は、当業者に知られているだけでなく、標準的な教本（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）への参照により理解される。
【００７４】
任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が、任意の成分または式ＩＩＩにおいて、１回より多く現れるとき、各出現例でのその定義は、いずれの他の出現例でのその定義とも無関係である。
【００７５】
本明細書中で使用する「組成物」との用語は、特定量で特定の成分を含有する生成物だけでなく、特定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含すると意図される。
【００７６】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で考慮される。「プロドラッグ」との用語は、本明細書中で使用するとき、薬剤前駆体である化合物を意味し、これは、被験体に投与すると、代謝または化学プロセスにより化学変換を受けて、式ＩＩＩの化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物を生じる。プロドラッグの論述は、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）第１４巻およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ．Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７）、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓで提供されており、両文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００７７】
「溶媒和物」とは、本発明の化合物と１種またはそれ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合には、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含めて）が関与している。ある場合には、この溶媒和物は、例えば、１種またはそれ以上の溶媒分子を結晶性固形物の結晶格子に取り込むとき、単離できる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能溶媒の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例には、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」とは、その溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００７８】
「有効量」または「治療有効量」とは、ＣＤＫを阻害するのに有効な（それにより、所望の治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果を生じる）本発明の化合物または組成物の量を意味する。
【００７９】
式ＩＩＩの化合物は、本発明の範囲内でもある塩を形成する。本明細書中での式ＩＩＩの化合物の言及は、他に指示がなければ、その塩の言及を含むことが分かる。「塩」との用語は、本明細書中で使用するとき、無機酸および／または有機酸と形成された酸性塩だけでなく、無機塩基および／または有機塩基で形成された塩基性塩基を意味する。それに加えて、式ＩＩＩの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾール（これらに限定されないが））または酸性部分（例えば、カルボン酸（これに限定されないが））の両方を含有するとき、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用する「塩」との用語に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理学的に受容可能な）塩が好ましいものの、他の塩もまた、有用である。式ＩＩＩの化合物の塩は、例えば、式ＩＩＩの化合物を、この塩が沈殿する媒体または水性媒体中にて、一定量（例えば、等量）の酸または塩基と反応させることに続いて、凍結乾燥することにより、形成され得る。
【００８０】
代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（これはまた、トシレートとしても知られている）などが挙げられる。さらに、塩基性医薬品化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適切と一般に考えられている酸は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１〜１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１〜２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．（そのウェブサイトにおいて））で論述されている。これらの開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００８１】
代表的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）を備えた塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）、およびアミノ酸を備えた塩（例えば、アルギニン、リシンなど））が挙げられる。塩基性窒素含有基は、以下のような試薬で四級化され得る：低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化のメチル、エチルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジブチルおよび）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化のデシル、ラウリルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）など。
【００８２】
このような酸塩および塩基塩の全ては、本発明の範囲内で、薬学的に受容可能な塩であると解釈され、全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形状と等価であると考えられる。
【００８３】
本発明の化合物の薬学的に受容可能なエステルには、以下の群が挙げられる：（１）そのヒドロキシ基のエステル化により得られるカルボン酸エステルであって、ここで、このエステル分類のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、以下から選択される：直鎖または分枝鎖アルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、フェニルであって、これは、必要に応じて、例えば、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシまたはアミノで置換されている）；（２）スルホン酸エステル（例えば、アルキル−またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル））；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステルおよび（５）モノ−、ジ−またはトリリン酸エステル。これらのリン酸エステルは、例えば、Ｃ１〜２０アルコールもしくはそれらの反応性誘導体により、または２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールにより、さらにエステル化され得る。
【００８４】
式ＩＩＩの化合物、その塩、溶媒和物およびプロドラッグは、それらの互変異性形状（例えば、アミドエーテルまたはイミノエーテル）の形状で存在し得る。このような互変異性形状の全ては、本明細書中では、本発明の一部であると考慮される。
【００８５】
本発明の化合物（これらの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグだけでなく、これらのプロドラッグの塩および溶媒和物も含めて）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（例えば、種々の置換基上の非対称炭素が原因で存在し得るもの）は、鏡像異性体（これは、非対称炭素なしで存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマー形状を含めて、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジン）と同様に、本発明の範囲内であると考慮される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含み得ないか、例えば、ラセミ体として混合され得るか、他の全ての立体異性体または他の選択した立体異性体と混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるＳまたはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグにも、同様に適用すると解釈される。
【００８６】
式ＩＩＩの化合物、および式ＩＩＩの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの多形形状は、本発明に含まれると解釈される。
【００８７】
本発明による化合物は、薬理学的性質を有する；特に、式ＩＩＩの化合物は、プロテインキナーゼインヒビター（例えば、サイクリン依存性キナーゼ（例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５など）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３β）、チェックポイントキナーゼ−１（「ＣＨＫ−１」）、チェックポイントキナーゼ−２（「ＣＨＫ−２」）、Ａｕｒｏｒａキナーゼ（例えば、Ａｕｒｏｒａ  Ａ、ＢおよびＣ）、プロテインキナーゼＢ（例えば、セリン／スレオニンキナーゼ（例えば、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２およびＡＫＴ３））などのインヒビター）であり得る。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）としては、例えば、ＣＤＣ２（ＣＤＫ１）、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、およびＣＤＫ８が挙げられる。式ＩＩＩの新規化合物は、癌のような増殖性疾患、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、真菌性疾患、神経学的／神経変性障害、関節炎、炎症、抗増殖（例えば、眼の網膜症）、神経疾患、脱毛症、および心血管性疾患の治療に有用であると予期される。これらの疾患および障害の多くは、前に引用された米国特許第６，４１３，９７４号（この開示内容は、本明細書中で援用される）に列挙される。
【００８８】
より具体的には、式ＩＩＩの化合物は、以下を含む種々の癌（限定ではない）の処置に有用であり得る：膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小細胞肺癌を含む）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頸部癌、甲状腺癌、前立腺癌、および皮膚癌（扁平上皮癌を含む）を含む癌腫；
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、およびバーケットリンパ腫を含むリンパ系の造血性腫瘍；
急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄性白血病を含む骨髄系の造血性腫瘍；
線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉起源の腫瘍；
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、およびシュワン細胞腫を含む中枢および末梢神経系の腫瘍；ならびに
黒色腫、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、ゼノデローマ色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞状癌、およびカポジ肉腫を含む他の腫瘍。
【００８９】
一般に細胞増殖の調節におけるＣＤＫの主要な役割に起因して、インヒビターは、異常な細胞増殖を特徴とする任意の疾患プロセス（例えば、良性の前立腺過形成）、家族性腺腫性ポリポーシス、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成もしくは血管手術に続く再狭窄、肥大性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶、内毒素性ショック、および真菌感染の処置に有用であり得る、可逆性の細胞増殖抑制性剤として作用し得る。
【００９０】
式ＩＩＩの化合物はまた、ＣＤＫ５がｔａｕタンパク質のリン酸化に関与する（Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ，（１９９５）１１７，７４１−７４９）という最近の発見によって示唆されるように、アルツハイマー病の処置に有用であり得る。
【００９１】
式ＩＩＩの化合物は、アポトーシスを誘導もしくは阻害し得る。アポトーシス反応は、種々のヒト疾患中にある異常である。式ＩＩＩの化合物は、アポトーシスのモジュレーターとして、癌（限定ではないが、本明細書で上記に述べた癌の型を含む）、ウイルス感染（限定ではないが、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルス、およびアデノウイルスを含む）、ＨＩＶ感染個体におけるＡＩＤＳ発生の防止、自己免疫疾患（限定ではないが、全身性狼瘡、エリテマトーデス、自己免疫媒介性糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、および自己免疫性糖尿病を含む）、神経変性障害（限定ではなく、アルツハイマー病、ＡＩＤＳに関連する痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄性筋萎縮症、および小脳変性を含む）、骨髄異形成症候群、形成性貧血、心筋梗塞関連する虚血性傷害、脳卒中および再潅流傷害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘導性肝疾患もしくはアルコールに関連する肝疾患、造血性疾患（限定ではなく、慢性貧血および再生不良性貧血を含む）、骨筋格系の変性疾患（限定ではなく、骨粗鬆症および関節炎を含む）、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎疾患、および癌の痛みの処置に有用である。
【００９２】
式ＩＩＩの化合物は、ＣＤＫのインヒビターとして、細胞のＲＮＡ合成およびＤＮＡ合成のレベルを調節（ｍｏｄｕｌａｔｅ）し得る。従って、これらの薬剤は、ウイルス感染（限定ではなく、ＨＩＶ、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルス、およびアデノウイルスを含む）の処置に有用である。
【００９３】
式ＩＩＩの化合物はまた、癌の化学予防に有用であり得る。化学予防は、突然変異現象の開始をブロックすることによってかもしくは既に傷害を被っている前転移細胞の進行をブロックすることによって、侵襲的癌の発生を阻害することとしてか、または腫瘍の再発を阻害することとして定義される。
【００９４】
式ＩＩＩの化合物はまた、腫瘍の新脈管形成および転移を阻害することに有用であり得る。
【００９５】
式ＩＩＩの化合物はまた、他のプロテインキナーゼ（例えば、プロテインキナーゼＣ、ｈｅｒ２、ｒａｆ１、ＭＥＫ１、ＭＡＰキナーゼ、ＥＧＦレセプター、ＰＤＧＦレセプター、ＩＧＦレセプター、Ｐ１３キナーゼ、ｗｅｅ１キナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂｌ）のインヒビターとして作用し得、従って、他のプロテインキナーゼに関連する疾患の処置に有効である。
【００９６】
本発明の別の局面は、ＣＤＫに関連する疾患もしくは状態を有する哺乳動物（例えば、ヒト）を、治療的に有効な量の、少なくとも一種類の式ＩＩＩの化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルをこの哺乳動物に投与することによって処置する方法である。
【００９７】
好ましい投薬量は、式ＩＩＩの化合物の、約０．００１〜約５００ｍｇ／体重ｋｇ／日である。特に好ましい投薬量は、式ＩＩＩの化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルの、約０．０１〜２５ｍｇ／体重ｋｇ／日である。
【００９８】
本発明の化合物はまた、一つ以上の抗癌処置（例えば、放射線療法、および／もしくは以下：細胞成長抑止剤、細胞傷害剤（例えば、限定ではないが、ＤＮＡ相互作用剤（例えば、シスプラチンもしくはドキソルビシン）など）；タキサン（例えば、タキソテール、タキソール）；トポイソメラーゼＩＩインヒビター（例えば、エトポシド）；トポイソメラーゼＩインヒビター（例えば、イリノテカン（もしくはＣＰＴ−１１）、カンプトスター（ｃａｍｐｔｏｓｔａｒ）、もしくはトポテカン）；チューブリン相互作用剤（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、またはエポシロン）；ホルモン剤（例えば、タモキシフェン）；チミジレートシンターゼインヒビター（例えば、５−フルオロウラシル）；抗代謝産物剤（例えば、メソトレキセート（ｍｅｔｈｏｘｔｒｅｘａｔｅ））；アルキル化剤（例えば、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから提供されるＴＥＭＯＤＡＲＴＭ）、シクロホスファミド）；ファルネシルタンパク質転移酵素インヒビター（例えば、ＳＡＲＡＳＡＲＴＭ（４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル（ｏｘｏｅｈｔｙｌ）］−１−ピペリジンカルボキサミド、もしくはＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから提供されるＳＣＨ６６３３６）、ティピファルニブ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）もしくはＪａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから提供されるＲ１１５７７７）、Ｌ７７８，１２３（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから提供されるファルネシルタンパク質転移酵素インヒビター）、ＢＭＳ２１４６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから提供されるファルネシルタンパク質転移酵素インヒビター）；シグナル伝達インヒビター（例えば、Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｅｎｇｌａｎｄから提供されるイレッサ）、タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）（ＥＧＦＲキナーゼインヒビター）、ＥＧＦＲに対する抗体（例えば、Ｃ２２５）、ＧＬＥＥＶＥＣＴＭ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｅａｓｔ  Ｈａｎｏｖｅｒ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから提供されるＣ−ａｂｌキナーゼインヒビター）；インターフェロン（例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから提供されるイントロン、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから提供されるＰｅｇ−イントロン；ホルモン治療の組み合わせ；アロマターゼの組み合わせ；ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、およびゲムシタビン、からなる群から選択された一種類以上の抗癌剤）との組み合わせ（同時もしくは経時的な投与）に有用であり得る。
【００９９】
他の抗癌剤（また、抗腫瘍剤としても公知である）としては、以下が挙げられるが、これに限定されない：ウラシルマスタード、クロルメザノン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコボリン、オキサリプラチン（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ  Ｐｈａｒｍａｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｆｒａｎｃｅから提供されるＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン（Ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、アナストラゾール（Ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）、レトラゾール（Ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、カペシタビン（Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、レロキサフィン（Ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、ドロキサフィン（Ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、もしくはヘキサメチルメラミン。
【０１００】
このような投与が必要な患者に併用療法を投与するとき、その組み合わせにおける治療薬、または医薬組成物、またはこの治療薬を含有する組成物は、任意の順序（例えば、順次、同時（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、一緒、一斉（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）など）で投与され得る。このような併用療法における種々の活性剤の量は、異なる量（異なる投薬量）または同じ量（同じ投薬量）であり得る。それゆえ、非限定的で例証的な目的には、式ＩＩＩの化合物および追加治療薬は、単一投薬単位（例えば、カプセル、錠剤など）で、固定量（投薬量）で存在し得る。固定量の２種の異なる活性化合物を含有するこのような単回投薬量単位の市販の例には、ＶＹＴＯＲＩＮ（登録商標）（これは、Ｍｅｒｃｋ  Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから入手できる）がある。
【０１０１】
固定用量として処方される場合、このような組み合わせ生成物は、本明細書に記載される投薬範囲内の本発明の化合物と、投薬範囲内での他の薬学的に活性な因子または処置を使用する。例えば、ＣＤＣ２インヒビターであるオロムシン（ｏｌｏｍｕｃｉｎｅ）は、アポトーシスを誘導する公知の細胞傷害剤との相乗作用を見出されている（Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．，（１９９５）１０８，２８９７）。式ＩＩＩの化合物はまた、組み合わせ処方が適切でない場合、公知の抗癌剤または細胞傷害剤と連続して投与され得る。本発明は、連続投与に限定されない；式ＩＩＩの化合物は、公知の抗癌剤または細胞傷害剤の投与前または後のいずれかで投与され得る。例えば、サイクリン依存性インヒビターであるフラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ）の細胞傷害活性は、抗癌剤との連続投与によってもたらされる。Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，（１９９７）５７，３３７５。このような技術は、当業者ならびに主治医の技術範囲内である。
【０１０２】
従って、１局面では、本発明は、一定量の式ＩＩＩの少なくとも１つの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルと、ある量の上で列挙した１種またはそれ以上の抗癌治療または抗癌剤とを含む組合せを包含し、ここで、該化合物／治療の量は、所望の治療効果を生じる。
【０１０３】
本発明の化合物の薬理特性は、多数の薬理学的アッセイにより、確認され得る。本発明に従った化合物およびそれらの塩を使って、以下で記述する典型的な薬理学的アッセイを実行できる。
【０１０４】
本発明はまた、式ＩＩＩの少なくとも１種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルと少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体とを含有する医薬組成物に関する。
【０１０５】
本発明で記述した化合物から医薬組成物を調製するためには、不活性で薬学的に受容可能な担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固形製剤には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシュ剤および座剤が挙げられる。これらの粉末および錠剤は、約５％〜約９５％の活性成分から構成され得る。適切な固体担体は、当該技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、ラクトースがある。錠剤、粉末、カシュ剤およびカプセル剤は、経口投与に適切な固体投薬形状として使用できる。薬学的に受容可能な担体の例および種々の組成物の製造方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８版（１９９０）（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）で見られ得る。
【０１０６】
液状製剤には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例としては、非経口注入用に、水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得、また、経口溶液、懸濁液および乳濁液用に、甘味料および乳白剤の添加が言及され得る。液状製剤には、また、鼻腔内投与用の溶液が挙げられ得る。
【０１０７】
吸入に適切なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形状固体が挙げられ得、これは、薬学的に受容可能な担体（例えば、不活性圧縮気体（例えば、窒素））と組み合わせられ得る。
【０１０８】
また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液状製剤に転化するように向けられた固形製剤も含まれる。このような液体形状には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【０１０９】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。これらの経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形状をとり得、この目的のために当該技術分野で通常のマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【０１１０】
本発明の化合物はまた、皮下送達され得る。
【０１１１】
好ましくは、この化合物は、経口投与または静脈内投与される。
【０１１２】
好ましくは、この製薬製剤は、単位投薬形状である。このような形状では、この製剤は、適切な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の活性成分を含有する適切なサイズの単位用量に細分される。
【０１１３】
単位用量の製剤中の活性化合物の量は、特定の用途に従って、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、さらに好ましくは、約１ｍｇ〜約２５ｍｇで変えられるか調整され得る。
【０１１４】
使用する実際の投薬量は、患者の要件および治療する病気の重症度に依存して、変わり得る。特定の状況に適切な投薬量の決定は、当該技術の範囲内である。便宜上、全毎日投薬量は、必要に応じて、その日に、分割して少しずつ投与され得る。
【０１１５】
本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および体格だけでなく治療する症状の重症度のような要因を考慮して、担当医の判断に従って、調節される。経口投与に典型的な推奨毎日投薬レジメンは、２回〜４回の分割用量で、約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、好ましくは、約１ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０１１６】
本発明の他の局面は、式ＩＩＩの少なくとも１種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルの治療有効量と、薬学的に受容可能な担体、賦形剤または希釈剤とを含有するキットである。
【０１１７】
本発明のさらに他の局面は、式ＩＩＩの少なくとも１種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルの治療有効量と、上で列挙した抗癌療法および／または抗癌剤の少なくとも１種の一定量とを含有するキットであり、ここで、該２種またはそれ以上の成分の量は、所望の治療効果を生じる。
【０１１８】
本明細書中で開示した発明は、以下の調製、提案された経路および実施例で例示されるが、これらは、本開示の範囲を限定するとは解釈すべきではない。代替的な機械的経路および類似の構造は、当業者に明らかであり得る。
【０１１９】
ＮＭＲデータを提示する場合、１Ｈスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ、１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）またはＸＬ−４００（４００ＭＨｚ）のいずれかで得、括弧で示したヘルツにおいて、プロトン数、多重度および結合定数と共に、Ｍｅ４Ｓｉからのｐｐｍダウンフィールドとして報告される。ＬＣ／ＭＳデータを提示する場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラムを使用して、実行した：Ａｌｔｅｃｈ白金Ｃ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ  ＩＤ；勾配流れ：０分−１０％ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７．５分−１０％ＣＨ３ＣＮ、９分−停止。保持時間および観測した親イオンを示す。
【０１２０】
以下の溶媒および試薬は、それらの略語で呼ばれ得る：
薄層クロマトグラフィー：ＴＬＣ
ジクロロメタン：ＣＨ２Ｃｌ２
酢酸エチル：ＡｃＯＥｔまたはＥｔＯＡｃ
メタノール：ＭｅＯＨ
トリフルオロ酢酸：ＴＦＡ
トリエチルアミン：Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ
ブトキシカルボニル：Ｎ−ＢｏｃまたはＢｏｃ
核磁気共鳴分析法：ＮＭＲ
液体クロマトグラフィー質量分析法：ＬＣＭＳ
高分解能質量スペクトル：ＨＲＭＳ
ミリリットル：ｍＬ
ミリモル：ｍｍｏｌ
マイクロリットル：μｌ
グラム：ｇ
ミリグラム：ｍｇ
室温またはｒｔ（常温）：約２５℃。
【０１２１】
ジメトキシエタン：ＤＭＥ
【実施例】
【０１２２】
一般に、本発明で記述された化合物は、スキーム１で図示しているように、調製できる。適切に置換した３−アミノピラゾール１のアシル化および塩基触媒環化により、チオール２が生じる。
【０１２３】
【化１４】
2007523953.tif 000014
メチル化、塩素化、および所望のアミンで置換すると、４が得られ、これは、酸化および求核置換により、所望生成物５に変換できる。
【０１２４】
（調製例１００）
【０１２５】
【化１５】
2007523953.tif 000015
４−アミノメチルピリジン（１．４１ｍＬ、１３．８７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、ＢＯＣ２Ｏ（３．３ｇ、１．１当量）およびＴＥＡを加え、得られた溶液を、室温で、２時間撹拌した。その反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、５％（ＭｅＯＨ中の１０％ＮＨ４ＯＨ）ＣＨ２Ｃｌ２溶液を使用する）で精製して、黄色固形物（２．６２ｇ、収率９１％）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２０９。
【０１２６】
（調製例１０１）
【０１２７】
【化１６】
2007523953.tif 000016
３−アミノメチルピリジンで置き換えただけで、調製例１００で示した手順とほぼ同じ手順により、黄色油状物（２．６６ｇ、収率９２％）として、上記化合物を調製した。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２０９。
【０１２８】
（調製例２００）
【０１２９】
【化１７】
2007523953.tif 000017
調製例１００（０．２０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）で調製した化合物のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、０℃で、ｍ−ＣＰＢＡ（０．１７ｇ、１．０当量）を加え、得られた溶液を、０℃で、２時間撹拌し、そして４℃で、一晩貯蔵し、その時点で、その反応混合物を室温まで温め、そして３時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、１０％（ＭｅＯＨ中の１０％ＮＨ４ＯＨ）溶液を使用する）で精製した：ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２５５。
【０１３０】
（調製例２０１）
【０１３１】
【化１８】
2007523953.tif 000018
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）中の調製例１０１で調製した化合物（２７ｇ、０．１３ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（２１．８ｇ、２．０当量）に、オキソン（５８．６ｇ）のＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）溶液を滴下した。得られた溶液を、室温で、一晩撹拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。層分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、白色固形物（２１．０ｇ、収率７２％）を得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝２５５。
【０１３２】
（調製例３００）
【０１３３】
【化１９】
2007523953.tif 000019
調製例２００で調製した化合物（０．２９ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を、室温で、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（０．９７ｍＬ）中で、２時間撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、そして、さらに精製することなく、使用した。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝１２５。
【０１３４】
（調製例３０１）
【０１３５】
【化２０】
2007523953.tif 000020
調製例２０１で調製した化合物で置き換えただけで、調製例２０１で示した手順とほぼ同じ手順により、上で示した化合物を調製した。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝１２５。
【０１３６】
（調製例４００）
【０１３７】
【化２１】
2007523953.tif 000021
工程Ａ：
アルデヒド（５０ｇ、０．４１ｍｏｌ）［例えば、ＷＯ  ０２３２８９３を参照のこと］のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、そして２０分間にわたって、ＮａＢＨ４（２０ｇ、６バッチで０．５３ｍｏｌ）で慎重に処理した。次いで、その反応物を２０℃まで温め、そして４時間撹拌した。この混合物を再度０℃まで冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で慎重にクエンチし、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５〜１０％の７Ｎ  ＮＨ３−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけると、淡黄色固形物として、第一級アルコール（３１ｇ、６２％）が得られた。
【０１３８】
工程Ｂ：
調製例４００、工程Ａから得たアルコール（３１ｇ、０．２５ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）スラリーを０℃まで冷却し、そしてＳＯＣｌ２（５５ｍＬ、０．７４ｍｏｌ、３０分間にわたって）でゆっくりと処理した。次いで、その反応物を、２０℃で、一晩撹拌した。この物質を濃縮し、アセトンでスラリーにし、次いで、濾過した。得られたベージュ色固形物を一晩真空乾燥した（３８．４ｇ、５２％、ＨＣｌ塩）。
【０１３９】
工程Ｃ：
撹拌棒を装填した１５ｍＬ圧力チューブに、調製例４００、工程Ｂから得た塩化物（１５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、室温で、４８時間撹拌し、それから、ここの混合物を減圧下にて濃縮して、淡黄色固形物（０．１４６ｇ、８３％）を得た。Ｍ＋Ｈ（遊離塩基）＝１４０。
【０１４０】
（調製例４０１）
【０１４１】
【化２２】
2007523953.tif 000022
ＷＯ  ００／３７４７３に従って、公知の第一級アルコールを調製し、そしてＷＯ  ０２／０６４２１１に従って、調製例４００と類似の様式で、所望のアミン二塩酸塩に変換した。
【０１４２】
（調製例５００）
【０１４３】
【化２３】
2007523953.tif 000023
９５％ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の（Ｓ）−（＋）−ショウノウスルホン酸（２２８．７ｇ、１．０当量）に、９５％ＥｔＯＨ（２６０ｍＬ）中のピペリジン−２−エタノール（１２７ｇ、９８０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を還流状態まで温めた。温めた溶液に、Ｅｔ２Ｏ（６００ｍＬ）を加え、その溶液を室温まで冷却し、そして３日間放置した。得られた結晶を濾過し、そして真空乾燥した（２５ｇ）：ｍｐ  １７３〜１７３℃（ｌｉｔ．１６８℃）。次いで、その塩をＮａＯＨ（３Ｍ、１００ｍＬ）に溶解し、そして２時間撹拌し、得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、（Ｓ）−ピペリジン−２−エタノール（７．８ｇ）を得、その一部を、Ｅｔ２Ｏから再結晶した：ｍｐ＝６９〜７０℃（ｌｉｔ．６８−６９℃）；［α］Ｄ＝１４．０９°（ＣＨＣｌ３、ｃ＝０．２）。
【０１４４】
（調製例５０１）
【０１４５】
【化２４】
2007523953.tif 000024
（Ｒ）−（−）−ショウノウスルホン酸で置き換えただけで、調製例５００で示した手順とほぼ同じ手順により、（Ｒ）−ピペリジン−２−エタノールを調製した（１．２７ｇ）：［α］Ｄ＝１１．３°（ＣＨＣｌ３、ｃ＝０．２）。
【０１４６】
（調製例５０２）
【０１４７】
【化２５】
2007523953.tif 000025
シス−（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−２−（ベンジルアミノ）シクロヘキサンメタノール（１ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５ｍＬ）溶液を充填した圧力ボトルに、２０重量％Ｐｄ（ＯＨ）２（０．３ｇ、＞５０％湿潤）を一度に加えた。その混合物を、Ｐａｒｒ水素化装置にて、５０ｐｓｉのＨ２下にて、１２時間振盪した。この混合物をＮ２でパージし、そしてセライトのパッドで濾過した。このパッドをＭｅＯＨ（２×２５ｍＬ）で十分に洗浄し、得られた濾液を、減圧下にて、濃縮して、０．５７ｇ（９７％）の白色固形物を得た。Ｍ＋Ｈ＝１３０。
【０１４８】
（調製例５０７）
【０１４９】
【化２６】
2007523953.tif 000026
ｔ−ＢｕＯＫ（１１２．０ｇ、１．００ｍｏｌ）を、５Ｌフラスコ（これには、滴下漏斗を備え付けた）にて、Ｎ２下にて、乾燥Ｅｔ２Ｏ（３．０Ｌ）中で、撹拌した。３時間の間に、ブチロニトリル（６９．０ｇ、１．００ｍｏｌ）およびギ酸エチル（７７．７ｇ、１．０５ｍｏｌ）の混合物を滴下し、次いで、その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。この混合物を０℃まで冷却し、ＡｃＯＨ（５７ｍＬ）を加え、その混合物を濾過し、そして固形物をＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を、ロートバプ（ｒｏｔｏｖａｐ）にて、室温で、蒸発させて、淡黄色油状物（９５．１ｇ）を得た。この油状物を乾燥ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、９９％ヒドラジン一水和物（４８ｍＬ）を加え、次いで、ＡｃＯＨ（１４ｍＬ）を加え、その混合物を、Ｎ２下にて、一晩還流した。溶媒を蒸発させ、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＭｅＯＨ中のＣＨ２Ｃｌ２：７Ｎ  ＮＨ３を使う）にかけた。透明油状物として、２２．４ｇ（２０％）の３−アミノ−４−エチルピラゾールが得られ、これは、放置すると、固化した。
【０１５０】
（調製例５０８）
【０１５１】
【表２】
2007523953.tif 000027
適切な出発物質で置き換えただけで、調製例５０７で示した手順とほぼ同じ手順により、アミノピラゾール５０８を調製した。
【０１５２】
（調製例５０９〜５１１）
適切な出発物質で置き換えただけで、調製例５０７で示した手順とほぼ同じ手順により、表５００のカラム２で示したアミノピラゾールを調製した。
【０１５３】
【表３】
2007523953.tif 000028
（調製例５１２）
【０１５４】
【化２７】
2007523953.tif 000029
工程Ａ：
調製例５０７から得たピラゾール（３．３３ｇ、３００ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）撹拌溶液に、０℃で、イソチオシアン酸エトキシカルボニル（３．５４ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を、室温で、２４時間撹拌し、その時点で、沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、そして真空乾燥した。白色固形物（３．５０ｇ、４８％）が得られた。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２４３。Ｍｐ＝１７７〜１７９℃。
【０１５５】
工程Ｂ：
乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）中の調製例５１２、工程Ａから得た固形物（８００ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．３７ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、そして窒素下にて、４時間還流した。この混合物を２５℃まで冷却し、酢酸（５ｍＬ）で酸性化し、そして水（２０ｍＬ）で希釈した。溶媒を蒸発させ、その残渣を水（５０ｍＬ）に懸濁させた。固形物を濾過により除き、フィルター上で水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、そして真空乾燥した。灰白色固形物（５４８ｍｇ、８５％）が得られた。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝１９７．Ｍｐ＝２５１〜２５３℃。
【０１５６】
（調製例５１３）
【０１５７】
【化２８】
2007523953.tif 000030
工程Ａ：
調製例５１２で記述した化合物（５００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液に、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中のＮａＯＨ（２０４ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＭｅＩ（３６２ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を、室温で、１時間撹拌し、１Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）で酸性化し、そして溶媒を蒸発させた。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１５：１）を使う）で精製して、白色固形物（４４２ｍｇ、８３％）が得られた。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２１１。Ｍｐ＝１８２〜１８４℃。
【０１５８】
工程Ｂ：
調製例５１３、工程Ａで記述された化合物（４００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（６ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（４６０ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、窒素下にて、１８時間にわたって、還流状態まで加熱した。得られた溶液を砕氷（２００ｇ）に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＣＨ２Ｃｌ２を使う）で精製して、淡黄色固形物（２７５ｍｇ、６３％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋＝２２９。
【０１５９】
（調製例５１４）
【０１６０】
【表４】
2007523953.tif 000031
調製例５１２〜５１３で示した手順とほぼ同じ手順により、調製例５１４で示した化合物を調製した。
【０１６１】
（調製例５１５〜５１７）
表５０１のカラム２で示した化合物で置き換えただけで、調製例５１２〜５１３で示した手順とほぼ同じ手順により、表５０１のカラム３で示した化合物を調製した。
【０１６２】
【表５】
2007523953.tif 000032
（調製例５１８）
【０１６３】
【化２９】
2007523953.tif 000033
乾燥アセトニトリル（３ｍＬ）中の調製例５１３から得た化合物（１３０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、アミン（９４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（９６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で、Ｎ２下にて、２０時間撹拌した。減圧下にて溶媒を除去し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）を使う）で精製して、白色固形物（１５０ｍｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３３１。Ｍｐ＝１６２〜１６４℃。
【０１６４】
（調製例５１９〜５２７）
表５０２のカラム３のアミンおよび表５０２のカラム３で示した塩化物で置き換えただけで、調製例５１８で示した手順とほぼ同じ手順により、表５０２のカラム４で示した化合物を調製した。
【０１６５】
【表６−１】
2007523953.tif 000034
【０１６６】
【表６−２】
2007523953.tif 000035
【０１６７】
【表６−３】
2007523953.tif 000036
（実施例１０００）
【０１６８】
【化３０】
2007523953.tif 000037
工程Ａ：
調製例５１８から得た化合物（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、７０％ｍ−ＣＰＢＡ（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で、一晩撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）を追加した。その溶液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。そのように得られた白色固形物（５５ｍｇ）を、工程Ｂで直接使用した。
【０１６９】
工程Ｂ：
乾燥ＮＭＰ（０．２ｍＬ）中の実施例１０００、工程Ａから得た化合物（５５ｍｇ）と調製例５００から得たアミノアルコール（６０ｍｇ）との混合物を、Ｎ２下にて、１００℃で、５時間撹拌した。次いで、減圧下にてＮＭＰを除去し、その残渣を分取シリカゲルＴＬＣ（これは、溶離液として、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５：１）を使う）で精製して、淡黄色ワックス状物（３０ｍｇ、５１％）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４１２。
【０１７０】
（実施例１００１〜１０１０）
表１０００のカラム２の適切なアミンおよび表１０００のカラム３の適切なチオエーテルで置き換えただけで、実施例１０００で示した手順とほぼ同じ手順により、表１０００のカラム４の化合物を調製した。
【０１７１】
【表７−１】
2007523953.tif 000038
【０１７２】
【表７−２】
2007523953.tif 000039
【０１７３】
【表７−３】
2007523953.tif 000040
（実施例２００１〜２０２９）
表２０００のカラム２の適切なアミンおよび表２０００のカラム３の適切なチオエーテルで置き換えただけで、実施例１０００で示した手順とほぼ同じ手順により、表２０００のカラム４の化合物が調製できる。
【０１７４】
【表８−１】
2007523953.tif 000041
【０１７５】
【表８−２】
2007523953.tif 000042
【０１７６】
【表８−３】
2007523953.tif 000043
【０１７７】
【表８−４】
2007523953.tif 000044
【０１７８】
【表８−５】
2007523953.tif 000045
【０１７９】
【表８−６】
2007523953.tif 000046
【０１８０】
【表８−７】
2007523953.tif 000047
（アッセイ）
キナーゼ活性に有用なアッセイを以下で記述する。
【０１８１】
（バキュロウイルス構築）：サイクリンＡおよびサイクリンＥを、アミノ末端部にＧｌｕＴＡＧ配列（ＥＹＭＰＭＥ）を加えて、ＰＣＲによりｐＦＡＳＴＢＡＣ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローン化して、抗ＧｌｕＴＡＧアフィニティカラム上で精製する。発現するタンパク質は、約４６ｋＤａ（サイクリンＥ）および５０ｋＤａ（サイクリンＡ）の大きさである。ＣＤＫ２をまた、カルボキシ末端部にヘマグルチニンエピトープタグ（ＹＤＶＰＤＹＡＳ）を加えて、ＰＣＲによりｐＦＡＳＴＢＡＣにクローン化する。発現するタンパク質は、約３４ｋＤａの大きさである。
【０１８２】
（酵素生成）：組換えバキュロウイルス発現サイクリンＡ、サイクリンＥおよびＣＤＫ２を、感染の同一多重度（ＭＯＩ＝５）で４８時間、ＳＦ９に共に感染させる。細胞を、１０００ＲＰＭで１０分間の遠心分離により集める。サイクリン含有（ＥまたはＡ）ペレットを、ＣＤＫ２含有細胞ペレットと合わせ、３０分間、ペレット容積の５倍量の５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．０、０．５％  ＮＰ  ４０，１ｍＭ  ＤＴＴおよびプロテアーゼ／ホスファターゼインヒビター（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ＧｍｂＨ，Ｍａｎｎｈｅｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を含む溶解緩衝液に、氷上で溶解する。混合物を３０〜６０分間撹拌して、サイクリン−ＣＤＫ２複合体形成を促進させた。次いで、混合溶解物を１５０００ＰＲＭで１０分間遠沈させて、この上清を得る。次いで、５ｍＬの抗ＧｌｕＴＡＧビーズ（１リットルのＳＦ９細胞）を、サイクリン−ＣＤＫ２複合体を取り込むために使用する。結合したビーズを、溶解緩衝液中で３回洗浄する。タンパク質を、１００〜２００μｇ／ｍＬのＧｌｕＴＡＧペプチドを含む溶解緩衝液で競合的に溶出する。溶出物を、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．０、１ｍＭ  ＤＴＴ，１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００μＭオルトバナジン酸ナトリウムおよび２０％グリセロールを含む２Ｌのキナーゼ緩衝液に、一晩透析する。酵素を、−７０℃のアリコート中で保存する。
【０１８３】
（インビトロキナーゼアッセイ）：ＣＤＫ２キナーゼアッセイ（サイクリンＡかサイクリンＥのいずれかに依存する）を、低タンパク質結合９６−ウェルプレートにおいて行なう（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）。酵素を希釈して、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．０、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴおよび０．１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウムを含むキナーゼ緩衝液中５０μｇ／ｍｌの最終濃度にする。これらの反応で使用する基質は、Ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｈ１（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫより）に由来のビオチン化ペプチドである。この基質を氷で解凍し、そしてキナーゼ緩衝液中で、２μＭまで希釈する。化合物を、１０％ＤＭＳＯ中で、所望濃度まで希釈した。各キナーゼ反応について、２０μｌの５０μｇ／ｍｌ酵素溶液（１μｇの酵素）および２０μｌの１μＭ基質溶液を混合し、次いで、試験用の各ウェルにて、１０μｌの希釈化合物と混ぜ合わせる。このキナーゼ反応を、５０μｌの４μＭ  ＡＴＰおよび１μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫより）の添加によって開始する。この反応を、１時間室温にて行なう。反応を、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００，１ｍＭ  ＡＴＰ、５ｍＭ  ＥＤＴＡおよび５ｍｇ／ｍｌストレプトアビジンコーティングされたＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫより）を含む２００μｌの停止緩衝液を、１５分間にわたって加えることにより停止させる。次いで、このＳＰＡビーズを、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ  ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して、９６ウェルＧＦ／Ｂフィルタプレート（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）上に取り込む。このビーズを２Ｍ  ＮａＣｌを用いて２回、次いで、１％リン酸を含む２Ｍ  ＮａＣｌで２回洗浄することによって、非特異的シグナルを除去する。次いで、放射性活性シグナルを、トップカウント９６ウェル液体シンチレーション計数器（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて測定する。
【０１８４】
（ＩＣ５０決定）：用量−応答曲線を、各２連で、阻害化合物の８ポイント系列希釈から作成される阻害データからプロットする。化合物の濃度を、％キナーゼ活性に対してプロットして、未処理サンプルのＣＰＭにより分割される処理されたサンプルＣＰＭによって計算する。次いで、ＩＣ５０値を作成するために、用量−応答曲線を、標準Ｓ字形曲線に当てはめて、ＩＣ５０値を非直線回帰分析によって誘導する。キナーゼ活性は、上記のアッセイを使用してサイクリンＡまたはサイクリンＥを用いることによりにより生成できる。本発明の化合物のいくつかのＩＣ５０は、表２にて、以下で示す：
【０１８５】
【表９−１】
2007523953.tif 000048
【０１８６】
【表９−２】
2007523953.tif 000049
【０１８７】
【表９−３】
2007523953.tif 000050
本発明は、上で述べた特定の実施形態に関連して記述されているものの、その多くの代替、改良および変更は、当業者に明らかである。このような全ての代替、改良および変更は、本発明の精神および範囲内に入ると解釈される。
【手続補正書】
【提出日】平成18年9月1日(2006.9.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式で表わされる化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルであって、
【化１】
2007523953.tif 000059
ここで：
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、ＮＲ６Ｒ７、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、１個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、同一または異なり得、各々は、別個に、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、トリフルオロメチル、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＳＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＮ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６Ｒ７）およびＮＯ２からなる群から選択される；
Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、トリフルオロメチル、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ホルミル、ニトロ、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、または−アルキレン−Ｎ（Ｒ８Ｒ９）である（ここで、Ｒ８およびＲ９は、別個に、Ｈまたはアルキルを表わすか、またはＲ８およびＲ９は、−Ｎ（Ｒ８Ｒ９）中の窒素と一緒になって、５員〜７員複素環を形成する）；
Ｒ３は、−ＮＲ４Ｒ５、
【化２】
2007523953.tif 000060
Ｈ、アルキル、アルキルチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、またはアラルキルスルフィニルである；
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここで、該アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、１個〜４個の置換基で置換でき、該置換基は、同一または異なり得、各置換基は、別個に、ハロ、アルキル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、トリフルオロメチル、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＳＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＮ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６Ｒ７）およびＮＯ２からなる群から選択される；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アシルまたはヘテロアリールアルキルである；
Ｒ６は、Ｈ、アルキルまたはアリールである；
Ｒ７は、Ｈまたはアルキルである；
Ｒ１０は、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＳＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＮ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６Ｒ７）またはＮＯ２である；そして
ｎは、０〜４であり、ここで、ｎが２〜４であるとき、該ｎ部分は、同一または異なり得、各々は、別個に選択される：
但し、以下：
（ｉ）Ｒ２がＣ１〜Ｃ４アルキルであり、そしてＲ５がＨであるとき、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルではない；
（ｉｉ）Ｒ２がハロ、ＣＮ、ホルミル、ニトロ、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、または−アルキレン−Ｎ（Ｒ８Ｒ９）であるとき：（ａ）Ｒ３は、Ｈ、アルキルチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アラルキルスルフィニル、または−ＮＲ４Ｒ５ではなく、そして（ｂ）ｎは、０ではない；そして
（ｉｉｉ）Ｒ２がアルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはアルキニルであるとき、Ｒ３は、ＮＨ（メチル）、Ｎ，Ｎ（ジメチル）、ＮＨ（アセチル）またはＮ（メチル）（アセチル）ではない、
である、化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルまたはＮＲ６Ｒ７から選択され、ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアリールアルキルの各々が、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基が、同一または異なり得、各置換基が、別個に、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチル、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＳＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＮ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６Ｒ７）およびＮＯ２からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、トリフルオロメチル、−ＯＲ７または−ＳＲ７である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、ＮＲ４Ｒ５、
【化３】
2007523953.tif 000061
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここで、該アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々が、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、１個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分が、同一または異なり得、各部分が、別個に、ハロ、アルキル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、トリフルオロメチル、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＳＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＮ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６Ｒ７）およびＮＯ２からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ｎが、１〜２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が、Ｈ、アルキルまたはアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７が、Ｈまたはアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１０が、ハロ、アルキル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、トリフルオロメチル、ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７、ＳＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＮまたはＳＯ２ＮＲ６Ｒ７である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、フェニル、イミダゾリル、イミダゾリル−Ｎ−オキシド、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピラジニル、ピラジニル−Ｎ−オキシド、フェネチル、ピリドン、−（ＣＨ２）−ピリジル、−（ＣＨ２）−ピリジル−Ｎ−オキシド、−（ＣＨ２）−ピラジニル、−（ＣＨ２）−ピラジニル−Ｎ−オキシド、−（ＣＨ２）−ピリドン、および−（ＣＨ２）−イミダゾリル−Ｎ−オキシドからなる群から選択され、ここで、該フェニル、イミダゾリル、ピリジル、ピリドンおよびピラジニルの各々が、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、１個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分が、同一または異なり得、各部分が、別個に、ハロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ＯＨ、アルコキシ、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＮおよびＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＨ３からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、エテニル、−ＣＦ３、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項１３】
ｎが、１である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が、以下からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物：
（ｉ）ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルで置換されたピペリジル；
（ｉｉ）ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルで置換されたピラジニル；
（ｉｉｉ）ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルで置換されたピロリジニル；
（ｉｖ）ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルで置換されたシクロヘキシル；
（ｖ）ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルで置換されたシクロペンチル；
（ｖｉ）−Ｎ（Ｈ）（ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルで置換されたピペリジル）；
（ｖｉｉ）−Ｎ（Ｈ）（ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルで置換されたシクロヘキシル）；
（ｖｉｉｉ）−Ｎ（Ｈ）（ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルで置換されたシクロペンチル）；
（ｉｘ）−Ｎ（Ｈ）（ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルで置換されたピロリジニル）；および
（ｘ）−Ｎ（Ｈ）［ＣＨ（ヒドロキシメチル）（イソプロピル）］。
【請求項１５】
Ｒ４が、アルキルまたはシクロアルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が、Ｈである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ６が、Ｈまたはアルキルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ７が、アルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１０が、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ１は、イミダゾリル、イミダゾリル−Ｎ−オキシド、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピラジニル、ピラジニル−Ｎ−オキシド、フェネチル、ピリドン、−（ＣＨ２）−ピリジル、−（ＣＨ２）−ピリジル−Ｎ−オキシド、−（ＣＨ２）−ピラジニル、−（ＣＨ２）−ピリドン、および−（ＣＨ２）−ピラジニル−Ｎ−オキシドからなる群から選択される；
Ｒ２は、メチル、エチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される；
ｎは、１である；
Ｒ３は、以下からなる群から選択される：
（ｉ）ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルで置換されたピペリジル；
（ｉｉ）ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルで置換されたピラジニル；
（ｉｉｉ）ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルで置換されたピロリジニル；
（ｉｖ）ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルで置換されたシクロヘキシル；
（ｖ）ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルで置換されたシクロペンチル；
（ｖｉ）−Ｎ（Ｈ）（ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルで置換されたピペリジル）；
（ｖｉｉ）−Ｎ（Ｈ）（ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルで置換されたシクロヘキシル）；
（ｖｉｉｉ）−Ｎ（Ｈ）（ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルで置換されたシクロペンチル）；
（ｉｘ）−Ｎ（Ｈ）（ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルで置換されたピロリジニル）；および
（ｘ）−Ｎ（Ｈ）［ＣＨ（ヒドロキシメチル）（イソプロピル）］；
Ｒ４は、アルキルまたはシクロアルキルである；
Ｒ５は、Ｈである；
Ｒ６は、Ｈまたはアルキルである；そして
Ｒ７は、アルキルである、
化合物。
【請求項２１】
以下からなる群から選択される化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル：
【化４−１】
2007523953.tif 000062
【化４−２】
2007523953.tif 000063
【化４−３】
2007523953.tif 000064
【化４−４】
2007523953.tif 000065
【請求項２２】
１種またはそれ以上のキナーゼを阻害するための組成物であって、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物の治療有効量を含有する、組成物。
【請求項２３】
キナーゼに関連した１種またはそれ以上の疾患を治療するための組成物であって、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物の治療有効量を含有する、組成物。
【請求項２４】
前記キナーゼが、サイクリン依存性キナーゼ−１（「ＣＤＫ１」）、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４またはＣＤＫ５である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記キナーゼが、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２６】
前記キナーゼが、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３β）、チェックポイントキナーゼ−１（「ＣＨＫ−１」）、チェックポイントキナーゼ−２（「ＣＨＫ−２」）、Ａｕｒｏｒａ  Ａ、Ａｕｒｏｒａ  Ｂ、Ａｕｒｏｒａ  Ｃ、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２またはＡＫＴ３である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２７】
前記疾患が、以下：膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頸部癌、甲状腺癌、前立腺癌、および皮膚癌（扁平上皮癌を含む）；
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、およびバーケットリンパ腫；
急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄球性白血病；
線維肉腫、横紋筋肉腫；
星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、およびシュワン細胞腫；
黒色腫、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、ゼノデローマ色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞状癌、およびカポジ肉腫
からなる群から選択される、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２８】
キナーゼに関連した１種またはそれ以上の疾患を治療するための組成物であって、以下を含有する、組成物：
一定量の第一化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルであって、該第一化合物は、請求項１に記載の化合物である；および
一定量の少なくとも１種の第二化合物であって、該第二化合物は、抗癌剤である；
ここで、該第一化合物および該第二化合物の量は、治療効果を生じる、
組成物。
【請求項２９】
さらに、放射線療法と組み合わせた使用を図られる、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記抗癌剤が、以下：増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポシロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトキシトレキサート（ｍｅｔｈｏｘｔｒｅｘａｔｅ）、５ＦＵ、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、Ｉｒｅｓｓａ、Ｔａｒｃｅｖａ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリーベック、イントロン、アラ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、ウラシルマスタード、クロロメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、オキサリプラチン、ロイコボリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド（Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ネイブルビン（Ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン（Ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、ドロキサフィン（Ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、またはヘキサメチルメラミンからなる群から選択される、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３１】
少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体と組み合わせて、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物の治療有効量を含有する、医薬組成物。
【請求項３２】
さらに、以下：増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポシロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトキシトレキサート（ｍｅｔｈｏｘｔｒｅｘａｔｅ）、５ＦＵ、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、Ｉｒｅｓｓａ、Ｔａｒｃｅｖａ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリーベック、イントロン、アラ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、ウラシルマスタード、クロロメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド（Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ネイブルビン（Ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン（Ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、ドロキサフィン（Ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、またはヘキサメチルメラミンからなる群から選択される１種またはそれ以上の抗癌剤を含有する、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
以下からなる群から選択される化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル：
【化５】
2007523953.tif 000066
【請求項３４】
請求項３３に記載の１種またはそれ以上の化合物を含有する、医薬組成物。
【請求項３５】
精製した形態の請求項１に記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2007523953000001.app
【国際調査報告】
2007523953.tif 000067
2007523953.tif 000068
2007523953.tif 000069
2007523953.tif 000070