(57)【要約】  本発明は、ＵＶＢ放射の有害作用から皮膚を保護する、および／またはＵＶＢ放射の望ましくないおよび／または非美容的作用から皮膚を保護するための、ビグアニド誘導体の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＵＶＢ放射の有害作用から皮膚を保護するための医薬品の製造のための、下記一般式Ｉのビグアニド誘導体またはその薬学上許容される塩の使用：
【化１】
2007500173.tif 000007
（上記式中：
Ｒ１およびＲ２基は、互いに独立して、水素原子、Ｃ１‐Ｃ７アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環式基、Ｃ２‐Ｃ７アルケニル基、アリール基、アラルキル基、アリールオキシアルキル基またはヘテロアリール基を表すか；
あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって、可能であれば１以上のヘテロ原子を含有する、Ｃ２‐Ｃ７アルキレンを表し；かつ
Ｒ３基は、一級、二級または三級アミンを表す；
但し下記式の化合物：
【化２】
2007500173.tif 000008
を除く）。
【請求項２】
日焼けおよび皮膚癌から皮膚を保護するための、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
ＵＶＢ放射により誘起されるランゲルハンス細胞への光免疫抑制効果に対して保護作用を有する医薬品を製造するための、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２基が、互いに独立して、水素原子またはＣ１‐Ｃ７アルキル基を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
Ｒ３基がＮＨ２を表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
ビグアニドの誘導体が、有利には塩酸塩の形をとる、メトホルミンである、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
医薬品が局所用の剤形をとる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
医薬品が、０．０２〜２重量％のビグアニド誘導体またはその薬学上許容される塩と、適切な賦形剤とを含有している、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
ビグアニドの誘導体またはその薬学上許容される塩が、少くとも１種の他の活性成分と組み合わされている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
ＵＶＢ放射の逆作用および／または不快作用から皮膚を保護するための、下記一般式Ｉのビグアニド誘導体またはその薬学上許容される塩の美容的使用：
【化３】
2007500173.tif 000009
（上記式中：
Ｒ１およびＲ２基は、互いに独立して、水素原子、Ｃ１‐Ｃ７アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環式基、Ｃ２‐Ｃ７アルケニル基、アリール基、アラルキル基、アリールオキシアルキル基またはヘテロアリール基を表すか；
あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって、可能であれば１以上のヘテロ原子を含有する、Ｃ２‐Ｃ７アルキレンを表し；かつ
Ｒ３基は、一級、二級または三級アミンを表す；
但し下記式の化合物：
【化４】
2007500173.tif 000010
を除く）。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、ＵＶＢ放射の有害作用から皮膚を保護する、ならびに／またはＵＶＢ放射の逆作用および／もしくは不快作用から皮膚を保護するための、ビグアニド誘導体の使用に関する。
【発明の背景】
【０００２】
太陽から派生して皮膚に到達する２８０ｎｍ〜４００ｎｍの波長を有した紫外線（ＵＶ）には２タイプ、即ちＵＶＡおよびＵＶＢがあることが知られている。ＵＶＢと称される波長２８０ｎｍ〜３２０ｎｍの線は高エネルギーであるが、さほど深く皮膚に侵入しない。それは紅斑を引き起こし、皮膚が焼けることで、日焼けによる皮膚褐色化の進行を妨げている。その紅斑の力はＵＶＡの場合より１０００倍大きく、癌の発生に対するその関与は無視しえないほどである。
【０００３】
太陽光線に対する感受性は人により大きく異なることも知られている。それは人の“フォトタイプ”(phototype)と称されているものに依存している。暴露頻度に関して、通常の線量でもＵＶ効果間で区別されねばならない。平均エネルギーのＵＶＡへの暴露は皮膚着色に至るだけであり、平均エネルギーのＵＶＢへの暴露は日焼けに至るだけである。他方、ＵＶＢへの長期暴露は皮膚老化および皮膚癌を生じさせる。長期にわたると、太陽光線は皮膚老化（しわ、酒さ、薄皮化）、特に皮膚癌に関与してくる。これら癌の９５％は、太陽に最も多く曝された箇所に位置する。若年期における重度の日焼けは、成年期で重度の癌になることがある。
【０００４】
多くの日焼け止めが現在知られている。しかしながら、太陽光線を防御しながら皮膚を褐色化するような日焼け止めに対する必要性が益々増大しているため、ＵＶＢから皮膚を保護する新製品の研究が常に最新の課題となっている。
【０００５】
意外にも、本発明者らは、ビグアニドの誘導体、有利にはメトホルミンが、ＵＶＢに対して皮膚保護効果を有することを見出した。
【０００６】
ビグアニド類を含有する医薬組成物は既に知られている。それらは、血糖バランスの復元を促進する抗高血糖剤として、特定の型の糖尿病、主にII型非インスリン依存性糖尿病を治療するために経口で用いられている。
【０００７】
メトホルミンは、このタイプの治療で最も用いられているビグアニド誘導体である。
【０００８】
この医薬品は、５００ｍｇ、８５０ｍｇまたは１ｇの活性成分を含有する錠剤の形で、経口投与されている。
【０００９】
１日投与量は１〜２ｇであり、時にはそれ以上である。
【００１０】
メトホルミンのＩ相臨床評価では、降血糖量で試験された該分子は、毒性がないことを示した。該製品の耐性は良好とわかり、その慢性毒性は事実上ゼロである。動物の挙動または生育に変化はない；血球計数、尿毒症および肝機能は悪化していない。
【００１１】
メトホルミンの抗高血糖効果は、第一に内因性インスリンの活性増加、第二にインスリン非依存的メカニズムを介するメトホルミンの作用から生じている。メトホルミンの作用は、グルコースの腸吸収の減少、血中グルコースの細胞吸収の増加、ならびにグルコースの肝臓における生産（新糖形成の消失）および血糖症を正常化するために必要なインスリンの量の減少として現れる。これらの効果は、‘受容後’シグナル応答を誘引する、インスリンレセプターのチロシンキナーゼ酵素の活性増加を介して、現存インスリンの作用を増幅させうるメトホルミンの能力に一部起因している。
【００１２】
メトホルミンは局所用組成物では治癒を促すことも知られ、また、血管形成作用を有することが知られている（ＦＲ２８０９３１０）。
【００１３】
加えて、一部のビグアニド誘導体は抗炎症作用を有するとしても知られている（ＵＳ４１６３８００）。
【００１４】
しかしながら、これらの文献はいずれも、ＵＶＢ光線から皮膚を保護するためのビグアニド誘導体の使用について、記載どころか、示唆すらしていない。
【発明の概要】
【００１５】
本発明は、ＵＶＢ放射の有害作用から皮膚を保護するための医薬品を製造するための、下記一般式Ｉを有するビグアニド誘導体またはその薬学上許容される塩の使用に関する：
【化１】
2007500173.tif 000002
（上記式中：
Ｒ１およびＲ２基は、互いに独立して、水素原子、Ｃ１‐Ｃ７アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環式基、Ｃ２‐Ｃ７アルケニル基、アリール基、アラルキル基、アリールオキシアルキル基またはヘテロアリール基を表すか；
あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって、可能であれば１以上のヘテロ原子を含有する、Ｃ２‐Ｃ７アルキレンを表し；かつ
Ｒ３基は、一級、二級または三級アミンを表す；
但し下記式の化合物：
【化２】
2007500173.tif 000003
を除く）。
【００１６】
本発明の意味において“Ｃ１‐Ｃ７アルキル基”という用語は、直鎖または分岐Ｃ１‐Ｃ７基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチル基およびそれらの異性体を意味する。
【００１７】
本発明の意味において“シクロアルキル基”という用語は、３〜７の炭素原子を含有するシクロアルキル基、例えばシクロヘキサニル基を意味する。
【００１８】
本発明の意味において“ヘテロ環式基”という用語は、３〜７の原子を含有する環式基を意味し、これら原子のうち１以上は窒素、酸素または硫黄の原子のようなヘテロ原子であり、他は炭素原子である。
【００１９】
本発明の意味において“Ｃ２‐Ｃ７アルケニル基”という用語は、ビニルまたはアリル基のような直鎖または分岐Ｃ２‐Ｃ７アルケニル基を意味する。
【００２０】
本発明の意味において“アリール基”という用語は、例えば１以上の置換基、例えば上記のようなＣ１‐Ｃ７アルキル基、上記のようなＣ２‐Ｃ７アルケニル基またはハロゲン、を含有してもよい、フェニル基のような炭化水素芳香族基を意味する。
【００２１】
本発明の意味において“ヘテロアリール基”という用語は、窒素、酸素または硫黄の原子のような１以上のヘテロ原子を含有し、１以上の置換基、例えば上記のようなＣ１‐Ｃ７アルキル基、上記のようなＣ２‐Ｃ７アルケニル基またはハロゲン、を有していてもよい、炭化水素芳香族基を意味する。ヘテロアリール基の例は、フリル、イソキサジル、ピリジル、ピリミジル基である。
【００２２】
本発明の意味において“Ｃ２‐Ｃ７アルキレン基”という用語は、例えばエチレン、トリメチレン、テトラメチレンまたはペンタメチレン基のようなＣ２‐Ｃ７アルキレン基を意味する。
【００２３】
本発明の意味において“薬学上許容される塩”という用語は、有機および無機酸を含めた無毒性の薬学上許容される酸から製造された塩を意味する。この酸として、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、酒石酸およびｐ‐トルエンスルホン酸がある。有利には、塩酸が用いられる。
【００２４】
本発明の一態様において、本医薬品は日焼けおよび皮膚癌から皮膚を保護するためのものである。
【００２５】
有利には、本医薬品はＵＶＢ放射により誘起されるランゲルハンス細胞への光免疫抑制効果に対して保護作用を有している。
【００２６】
本発明の１つの具体的な態様において、Ｒ３基は下記式を有する二級アミンを表している：
【化３】
2007500173.tif 000004
【００２７】
本発明の１つの有利な態様において、Ｒ３基はＮＨ２を表す。
【００２８】
本発明の他の態様において、Ｒ１およびＲ２基は、互いに独立して、水素原子またはＣ１‐Ｃ７アルキル基を表す。
【００２９】
有利には、ビグアニド誘導体はメトホルミンであり、更に有利には塩酸塩の形をとる。
【００３０】
特に、本医薬品は、有利にはオイル、クリーム、フォーム、塗布剤、ローション、軟膏、液剤、ゲル、乳剤またはスプレータイプの、局所用の剤形をとる。剤形は、中性ヒドロキシプロピルセルロースゲルまたはナトリウムカルボキシメチルセルロースを含有するゲルからなる、単相ビヒクルを有してもよい。親油相に分散させた親水相を含んでなる２相ビヒクルでクリームを製造してもよい。
【００３１】
有利には、本医薬品は、０．０２〜２重量％の一般式Ｉを有するビグアニド誘導体またはその薬学上許容される塩と、適切な賦形剤とを含有している。これらの賦形剤は、この活性成分と良い適合性を有する化合物の中から選択される。それらは、例えば、天然ポリマータイプの水溶性ポリマー、例えば多糖類（キサンタンゴム、カルナウバゴム、ペプチン…）またはポリペプチド、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル‐メチルセルロースタイプのセルロース誘導体、または別の合成ポリマー類、ポロキサマー、カルボマー、ＰＶＡまたはＰＶＰである。
【００３２】
最後に、補助溶媒タイプの様々な賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、ベンジルアルコール、保湿剤（グリセロール）、拡散促進剤（トランスクロール、尿素）または別の抗菌保存剤（０．１５％ｐ‐ヒドロキシ安息香酸メチル）をこの美容組成物に加えることは、すべての当業者の知る範囲内にある。それは界面活性剤、安定剤、乳化剤、増粘剤、補助または可能な相乗効果を発揮する他の活性成分、微量元素、精油、香料、着色料、コラーゲン、化学的または無機日焼け止め、水和剤および温泉水も含有してよい。
【００３３】
有利には、この太陽光線保護医薬品は水中油型のエマルジョン（即ち、連続水分散相および不連続油分散相からなる薬学上許容されるキャリア）の形をとり、様々な濃度で、本発明のビグアニド誘導体を単独で、あるいは、有害ＵＶ放射を選択的に吸収しうる、親油性および／または親水性の、１種以上の慣用の有機日焼け止めと一緒に含有しており、ビグアニド誘導体および場合によりこれらの日焼け止め（およびそれらの量）は、望ましい太陽光線保護指数（太陽光線保護指数は、ＵＶ日焼け止めなしで紅斑閾値に達するために必要な時間に対するＵＶ日焼け止め使用で紅斑閾値に達するために必要な照射時間の比率として、数理的に表される）と関連して選択される。しかも、金属酸化物、特に酸化チタン、を含む無機（ナノ）顔料（“ナノ顔料”とは平均主粒径が一般的に１００ｎｍを超えない顔料を意味し、この径は好ましくは５ｎｍ〜１００ｎｍ、更に好ましくは１０ｎｍ〜５０ｎｍである）が本発明の医薬品で用いうる。これらの物質は、通常のＵＶＡおよび／またはＵＶＢ吸収有機日焼け止めと一緒であってもそうでなくても、ＵＶ光線の単なる物理的遮蔽（反射および／または光拡散メカニズム）により作用することでかなり制限されるものの、ある程度の自己のまたは追加の光防御性を有するこれらを含有する太陽光線保護組成物を提供しうることが、特に知られている。
【００３４】
本発明の医薬品の性質を改善する目的で、増粘ポリマーをそれに加えて乳化性をもたせることも有益であり、それにはＣ１０‐Ｃ３０タイプのアクリル酸／アクリル酸アルキルの架橋コポリマー、例えば現在最も多用されているGoodrichの商標名“PEMULEN TR-1”および“CARBOPOL 1342”で知られているものが特に挙げられる。
【００３５】
本発明の１つの具体的な態様において、ビグアニド誘導体またはその薬学上許容される塩は、少くとも１種の他の活性成分と組み合わされている。
【００３６】
本発明は、例えば日焼けまたは老化（しわおよび老班の発生）のようなＵＶＢ放射の逆作用および／または不快作用から皮膚を保護するための、下記一般式Ｉのビグアニド誘導体またはその薬学上許容される塩の美容的使用（cosmetic use）にも関する：
【化４】
2007500173.tif 000005
（上記式中：
Ｒ１およびＲ２基は、互いに独立して、水素原子、Ｃ１‐Ｃ７アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環式基、Ｃ２‐Ｃ７アルケニル基、アリール基、アラルキル基、アリールオキシアルキル基またはヘテロアリール基を表すか；
あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって、可能であれば１以上のヘテロ原子を含有する、Ｃ２‐Ｃ７アルキレンを表し；かつ
Ｒ３基は、一級、二級または三級アミンを表す；
但し下記式の化合物：
【化５】
2007500173.tif 000006
を除く）。
【００３７】
本発明の組成物およびそれら活性の試験について以下で示された例は実証のためであって、限定のためではない。
【００３８】
例
いくつかの剤形を保存剤なしで製造した。パーセンテージは重量％である。
処方例１：
メトホルミン：１％
２．９％中性ヒドロキシプロピルセルロースゲル（Aqualonタイプ99 MF EPのKlucel）：最終１００％まで
処方例２：
メトホルミン：１％
４．５％ナトリウムカルボキシメチルセルロース含有ゲル（Aqualon）：最終１００％まで
処方例３：
メトホルミン：親油相に対して１重量％
３３％（Ｈ／Ｌ）ヒドロセリンエマルジョン（ワセリン、パラフィン油、トリグリセリド、ポリオキシエチレンのエーテルおよびセリシンを含有するRoc（商標）の脂肪賦形剤）：最終１００％まで
【００３９】
ランゲルハンス細胞への免疫抑制効果に対するメトホルミン含有軟膏の保護活性の試験
この試験の目的は、生存維持されたヒト皮膚モデルへの、ＵＶＢ放射により誘起される免疫抑制光効果（ランゲルハンス細胞の枯渇）に対するメトホルミンの保護活性を証明することである。
【００４０】
ＵＶＢにより誘起される免疫抑制光活性は、抗ＣＤ１ａ標識後に剥離表皮および組織片でランゲルハンス細胞の数を調べることにより評価する。
【００４１】
操作法
外植片：
２７の皮膚外植片を用意し、培地で生存維持した。それらを３外植片ずつ９バッチに分けた：３つの対照バッチ、３つの賦形剤バッチおよび１％メトホルミンを含有する３つの軟膏バッチ（処方例３）
【００４２】
照射：
３バッチ（対照、賦形剤および軟膏）を４Ｊ／ｃｍ２のＵＶＢ放射、３バッチ（対照、賦形剤および軟膏）を６Ｊ／ｃｍ２のＵＶＢ放射に曝し、最後の３バッチを照射時間中暗所に置いた。
【００４３】
予防用として製品の塗布
軟膏の１日塗布量は、照射前３日間にわたり４ｍｇ／外植片であった。
【００４４】
組織学：
対照および処理外植片の分析を照射後２４時間行った。
ランゲルハンス細胞の抗ＣＤ１ａ免疫標識を剥離表皮および組織片で行った。
【００４５】
結果
非照射対照外植片
観察されたランゲルハンス細胞は非常に大きく、表皮で高く樹枝状に盛り上がっている。
【００４６】
４Ｊ／ｃｍ２および６Ｊ／ｃｍ２でＵＶＢ照射された対照外植片
ランゲルハンス細胞の数は、非照射対照と比較して著しく少ない。それらは凝縮した細胞体を有し、樹枝数の大きな減少を示している。
【００４７】
賦形剤単独で処理され、４Ｊ／ｃｍ２および６Ｊ／ｃｍ２で照射された外植片
ランゲルハンス細胞は枯渇を示す。それらの形態は、４Ｊ／ｃｍ２および６Ｊ／ｃｍ２で照射された未処理の外植片でみられるものと同一である。
【００４８】
軟膏で処理され、４Ｊ／ｃｍ２および６Ｊ／ｃｍ２で照射された外植片
ランゲルハンス細胞の数は、未処理照射外植片の場合よりも、照射してメトホルミン含有軟膏で処理された外植片で多い。加えて、これらの細胞は良い樹枝形を有し、それらの全般的形態は非照射外植片で観察されたものに近い。
【００４９】
結論
照射後２４時間の観察に付された外植片における組織検査、特にランゲルハンス細胞の免疫標識の結果は、メトホルミンの保護作用を示している。軟膏が予防的に塗布されたとき、その保護活性は非常に有意であり、多数のランゲルハンス細胞が無傷のままで残存するように働いている。
【００５０】
このように、結果に基づくと、メトホルミンの使用は太陽光線による攻撃の防御手段として考えられる。
【国際調査報告】
2007500173.tif 000011
2007500173.tif 000012
2007500173.tif 000013
2007500173.tif 000014
2007500173.tif 000015
2007500173.tif 000016