(57)【要約】  本発明は、メラノコルチン受容体のある種のサブタイプ、特にＭＣ４受容体に対して良好な親和性を有し、一般式（Ｉ）2007512294.tif 000112を有する新規ベンゾイミダゾール及びイミダゾピリジン誘導体に関する。前記誘導体は、１種又はそれ以上のメラノコルチン受容体が関与する病的状態及び病気を治療するのに特に有用である。また、本発明は前記の化合物を含有する医薬組成物に関する。
2007512294.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラセミ形、鏡像異性体形又はこれらの形の組合せの一般式（Ｉ）
2007512294.tif 000108
{式中、Ａは−ＣＨ２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｒａ)(Ｒｂ)−を表し；
Ｘは基−ＣＨ−又は窒素原子を表し；
Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
Ｒ１は水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基を表し；
Ｒ２は(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基を表し；
あるいはＲ１とＲ２は、これらを結合している窒素原子と一緒になって、場合により１個又はそれ以上の同一又は異なる(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル置換基で置換されていてもよいヘテロビシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ３は−(ＣＨ２)ｐ−Ｚ３、−Ｃ(Ｏ)−Ｚ´３ 、−ＣＨ(ＯＨ)−Ｚ´３又は
−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ-Ｚ″３を表し；
Ｚ３は、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-カルボニル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ-カルボニル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-Ｎ(ＲＮ)-カルボニル基、(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、アリールチオ基又はヘテロアリール基を表し〔但し、Ｚ３は炭素原子により基−(ＣＨ２)ｐ−に結合される〕、
前記の(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基及びオキシ基から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる基で置換されていてもよく；
前記のヘテロアリール基は、場合によりハロ基、ニトロ基又は−(ＣＨ２)ｐ´−Ｖ30−Ｙ３の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
前記のアリール基は、場合によりハロ基、ニトロ基、シアノ基、(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキル-オキシ基、ヘテロアリール基及び−(ＣＨ２)ｐ´−Ｖ３１−Ｙ３の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｖ30は−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−又は共有結合を表し；
Ｖ31は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−Ｎ(ＲＮ)−、
−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ´３−、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ´３−又は共有結合を表し；
Ｙ３は水素原子を表すか、あるいは場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
ＲＮは水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
あるいはＺ３は式
2007512294.tif 000109
で示される基を表し；
Ｚ´３は場合によりハロ基、ニトロ基及び−(ＣＨ２)ｐ″−Ｖ´３−Ｙ´３の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいアリール基を表し；
Ｖ´３は−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、
−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ´３−又は共有結合を表し；
Ｙ´３は水素原子を表すか、あるいは場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
Ｒ´３は水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基を表し；
Ｚ″３は水素原子又は基−(ＣＨ２)ｑ−Ａ″３を表し；
Ａ″３は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し；
前記のアルキル基又はアリール基は、場合によりハロ基及び−Ｖ″３−Ｙ″３から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｖ″３は−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−又は共有結合を表し；
Ｙ″３は水素原子を表すか、あるいは場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
ｐは０〜６の整数を表し；p´及びｐ"は独立して０〜４の整数を表し；ｑは０〜２の整数を表し；
Ｒ４は式−(ＣＨ２)ｓ−Ｒ´４で示される基を表し；
Ｒ´４は、少なくとも１個の窒素原子を含有し且つ場合により (Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基；少なくとも１個の窒素原子を含有し且つ場合により（Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール基；又は式−ＮＷ４Ｗ´４で示される基を表し；
Ｗ４は水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基を表し；
Ｗ´４は式−(ＣＨ２)ｓ´−Ｚ４で示される基を表し〔但し、Ｚ４は水素原子、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基、(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキルを表す〕；
ｓ及びs´は、独立して、０〜６の整数を表す}
で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｘが基−ＣＨ−を表すものであることを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
Ｒ１が水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基を表し、且つＲ２が(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基を表すものであることを特徴とする前記請求項のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項４】
Ｒ１が(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；Ｒ２が(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表すものであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項５】
Ａが−ＣＨ２−を表すものであることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項６】
Ａが−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｒａ)(Ｒｂ)−を表し且つＲａ及びＲｂが独立してメチル基を表すものであることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項７】
Ａが−Ｃ(Ｏ)−を表すものであることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項８】
Ｒ４が式−(ＣＨ２)ｓ−Ｒ´４で示される基を表し；
Ｒ´４が少なくとも１個の窒素原子を含有し且つ場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基；又は式−ＮＷ４Ｗ´４で示される基を表し；
Ｗ４が水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基を表し；
Ｗ´４が式−(ＣＨ２)ｓ´−Ｚ４で示される基を表し〔但し、Ｚ４は 水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基を表す〕；
ｓ及びｓ´が独立して１〜６の整数を表す
ものであることを特徴とする前記請求項のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項９】
Ｒ４が式−(ＣＨ２)ｓ−Ｒ´４で示される基を表し；
Ｒ´４が式−ＮＷ４Ｗ´４で示される基を表し；
Ｗ４が(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基を表し；
Ｗ´４が式−(ＣＨ２)ｓ´−Ｚ４で示される基を表し〔但し、Ｚ４は 水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基を表す〕；
ｓ及びｓ´が独立して２〜６の整数を表す
ものであることを特徴とする前記請求項のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項１０】
Ｒ４が式−(ＣＨ２)ｓ−Ｒ´４で示される基を表し；
Ｒ´４が少なくとも１個の窒素原子を含有し且つ場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を表し；且つｓが２〜６の整数を表す
ものであることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項１１】
Ｒ´４がピペリジン環又はピロリジン環を表し；ｓが１〜４の整数を表すものであることを特徴とする請求項１０に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項１２】
Ｒ３が−(ＣＨ２)ｐ−Ｚ３を表し；
Ｚ３が (Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-カルボニル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ-カルボニル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-Ｎ(ＲＮ)-カルボニル基、(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、アリールチオ基又はヘテロアリール基を表し、
前記の(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基が、場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基及びオキシ基から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる基で置換されていてもよく；
前記のヘテロアリール基が、場合によりハロ基、ニトロ基又は−(ＣＨ２)ｐ´−Ｖ30−Ｙ３の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
前記のアリール基が、場合によりハロ基、ニトロ基、(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキル-オキシ基、ヘテロアリール基及び−(ＣＨ２)ｐ´−Ｖ３１−Ｙ３の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｖ30が−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−又は共有結合を表し；
Ｖ31が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−Ｎ(ＲＮ)−、
−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ´３−又は共有結合を表し；
Ｙ３が水素原子を表すか、あるいは場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
ＲＮが水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
あるいはＺ３が式
2007512294.tif 000110
で表される基を表す
ものであることを特徴とする前記請求項のいずれか１個に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項１３】
Ｚ３が、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-カルボニル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ-カルボニル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-Ｎ(ＲＮ)-カルボニル基、(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、前記のアリール基又はヘテロアリール基が場合により置換されていてもよいものであることを特徴とする前記請求項のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項１４】
前記のヘテロアリール基が、場合によりハロ基及び−(ＣＨ２)ｐ´−Ｖ30−Ｙ３から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
前記のアリール基が、場合によりニトロ基及び−(ＣＨ２)ｐ´−Ｖ３１−Ｙ３から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｖ30が−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−又は共有結合を表し；
Ｖ31が−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−又は−ＳＯ２−を表し；
Ｙ３が(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
ｐ´及びｐ"が独立して０〜４の整数を表す
ものであることを特徴とする請求項１３に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項１５】
Ｚ３が(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表すものであることを特徴とする請求項１３に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項１６】
Ｚ３が(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-カルボニル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ-カルボニル基又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル−Ｎ(ＲＮ)−カルボニル基を表すものであることを特徴とする請求項１３に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項１７】
Ｚ３が場合によりハロ基及び−(ＣＨ２)ｐ´−Ｖ30−Ｙ３から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいヘテロアリール基を表し；
Ｖ30が−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−又は共有結合を表し；
Ｙ３が(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
ｐ´が０〜４の整数を表す
ものであることを特徴とする請求項１３に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項１８】
Ｚ３がチエニル基、フリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジニル基、インドリル基を表すものであることを特徴とする請求項１７に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項１９】
Ｚ３が(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基又はアリール基を表し、前記アリール基が場合によりニトロ基又は−(ＣＨ２)ｐ´−Ｖ31−Ｙ３から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｖ31が−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−又は−ＳＯ２−を表し；
Ｙ３が(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
ｐ´が０〜４の整数を表す
ものであることを特徴とする請求項１３に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項２０】
前記(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基がシクロペンチル基及びシクロヘキシル基から選択され；前記アリール基がフェニル基であることを特徴とする請求項１９に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項２１】
Ｒ３が−Ｃ(Ｏ)−Ｚ´３を表すものであることを特徴とする請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項２２】
Ｚ´３が場合により式−(ＣＨ２)ｐ″−Ｖ´３−Ｙ´３で表される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいフェニル基を表し；
Ｖ´３が−Ｏ−を表し；
Ｙ´３が(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
ｐ″が０〜４の整数を表す
ものであることを特徴とする請求項２１に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項２３】
Ｒ３が−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｚ″３を表し；
Ｚ″３が基−(ＣＨ２)ｑ−Ａ″３を表し；
Ａ″３が(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、フェニル基又はチエニル基を表し；
前記のアルキル基又はアリール基が、場合により式−Ｖ″３−Ｙ″３で表される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｖ″３が−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−又は共有結合を表し；
Ｙ″３が水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
ｑが０〜１整数を表す
ものであることを特徴とする請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項２４】
一般式：
2007512294.tif 000111
（式中、Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は請求項１に記載の意義を有する）
で示される化合物を、
ｉ）酸化剤の存在下で、一般式Ｒ３ＣＨＯ（式中、Ｒ３は請求項１に記載の意義を有する）で表されるアルデヒドで処理するか、又は
ｉｉ）酸の存在下で、一般式Ｒ３ＣＯＣｌ（式中、Ｒ３は請求項１に記載の意義を有する）で表される酸塩化物で処理するか、又は
ｉｉｉ）結合剤の存在下で、一般式Ｒ３Ｃ(Ｏ)ＯＨ（式中、Ｒ３は請求項１に記載の意義を有する）で表されるカルボン酸で処理し、次いでこのようにして生成させたアミドを酸で処理するか、あるいは
ｉｖ）第三級塩基及び硫黄の存在下で、一般式Ｚ″３-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)ＣＨ２Ｃｌ（式中、Ｚ″３は前記の意義を有する）で表されるクロロアセトアミド誘導体で処理する
ことを特徴とする前記請求項のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。
【請求項２５】
有効成分として請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物の少なくとも１種を製薬学的に許容し得る担体と組み合わせて含有する医薬組成物。
【請求項２６】
体重障害、精神障害、神経障害性疼痛又は性行為障害の治療薬を製造するための請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
体重障害、例えば肥満症、悪液質及び摂食障害の治療薬を製造するための請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
精神障害、例えば不安及び鬱病の治療薬を製造するための請求項２６に記載の使用。
【請求項２９】
神経障害性疼痛の治療薬を製造するための請求項２６に記載の使用。
【請求項３０】
性行為障害、例えば勃起障害の治療薬を製造するための請求項２６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願の主題は、新規ベンゾイミダゾール及びイミダゾピリジン誘導体である。これらの化合物は、ある種のメラノコルチン受容体サブタイプ、特にＭＣ４受容体に対して良好な親和性を有する。これらの化合物は、１種又はそれ以上のメラノコルチン受容体が関与する病的状態及び病気を治療するのに特に有用である。本発明はまた、前記の化合物を含有する医薬組成物及びその医薬を製造するための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
メラノコルチン類とは、その前駆物質、プロオピオメラノコルチン(ＰＯＭＣ）から誘導され、構造上類似している一群のペプチド：副腎皮質刺激ホルモン(ＡＣＴＨ）、α-メラニン細胞刺激ホルモン（α−ＭＳＨ）、β−ＭＳＨ及びγ−ＭＳＨを表す(Eipper B.A. and Mains R.E., Endocr. Rev., 1980, 1, 1-27)。メラノコルチン類は、多数の生理学的機能を果たす。メラノコルチン類は、副腎皮質によるステロイド類の合成やメラニン細胞によるユーメラニンの合成を促進する。メラノコルチン類は、食物摂取、エネルギー代謝、性機能、神経再生、血圧及び心拍数、並びに痛みの認識、学習、注意及び記憶を調節する。また、メラノコルチン類は、抗炎症性及び解熱性を有し且つ数種の内分泌腺又は外分泌腺、例えば皮脂腺、涙腺、乳腺、前立腺及び膵臓の分泌を調節する（Wikberg J.E. et al., Pharmacol. Res., 2000, 42, 393-420； Abdel-Malek Z.A., Cell Mol. Life. Sci., 2001, 58, 434-441)。
【０００３】
メラノコルチン類の効果は、７回貫膜ドメインに特異的であり且つＧタンパク質に連結された膜受容体のファミリーを介する。ＭＣ１〜ＭＣ５と命名された５種類の受容体サブタイプが、これまでにクローン化され、特定されている。これらの受容体は、その組織分布及び種々のメラノコルチン類に対する親和性において異なり、ＭＣ２受容体はＡＣＴＨのみを認識する。メラノコルチン受容体の刺激は、サイクリックＡＭＰの産生と共にアデニール酸シクラーゼを活性化する。前記受容体のそれぞれに特異的な機能的役割が全く解明されていないと仮定すると、病理学的疾患又は病気の治療は、受容体のある種のサブタイプに対する親和性と関係付けることができる。従って、ＭＣ１受容体の活性化は、炎症の治療と関係付けられており、これに対して炎症の阻止は皮膚癌の治療と関係付けられている。栄養障害の治療は、ＭＣ３及びＭＣ４受容体と関係付けられており、アゴニストによる肥満症の治療並びにアンタゴニストによる悪液質及び摂食障害の治療もＭＣ３及びＭＣ４受容体に関係付けられている。ＭＣ３及びＭＣ４受容体の活性化と関係があるその他の適応症は、性行為障害、神経障害性疼痛、不安、鬱病及び薬物依存症である。ＭＣ５受容体の活性化は、座瘡及び皮膚疾患の治療に関係付けられている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明者らは、以下に記載の一般式（Ｉ）で示される新規化合物がメラノコルチン受容体に対して良好な親和性をもつことを知見した。この新規化合物は、ＭＣ４受容体に優先的に作用する。前記の化合物、すなわちメラノコルチン受容体のアゴニスト又はアンタゴニストは、１種又はそれ以上のメラノコルチン受容体が関与する代謝、神経系又は皮膚系の病的状態又は病気、例えば次の例：炎症状態、エネルギーホメオスタシス障害、食物摂取障害、体重障害（肥満症、悪液質、摂食障害）、性行為障害（勃起障害）、神経障害性疼痛を治療するのに使用できる。また、精神障害（不安、鬱病)、薬物依存症、皮膚病（座瘡、皮膚疾患、皮膚癌、メラノーマ）も挙げることができる。また、これらの化合物は神経再生を促進するのにも使用することができる。
【０００５】
従って、本発明の主題は、ラセミ形、鏡像異性体形又はこれらの形の組合せの一般式（Ｉ）
2007512294.tif 000003
{式中、Ａは−ＣＨ２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｒａ)(Ｒｂ)−を表し；
Ｘは基−ＣＨ−又は窒素原子を表し；
Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
Ｒ１は水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基を表し；
Ｒ２は(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基を表し；
あるいはＲ１とＲ２は、これらを結合している窒素原子と一緒になって、場合により１個又はそれ以上の同一又は異なる(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル置換基で置換されていてもよいヘテロビシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ３は−(ＣＨ２)ｐ−Ｚ３、−Ｃ(Ｏ)−Ｚ´３ 、−ＣＨ(ＯＨ)−Ｚ´３又は
−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ-Ｚ″３を表し；
Ｚ３は、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-カルボニル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ-カルボニル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-Ｎ(ＲＮ)-カルボニル基、(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、アリールチオ基又はヘテロアリール基を表し〔但し、Ｚ３は炭素原子により基−(ＣＨ２)ｐ−に結合される〕、
前記の(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基及びオキシ基から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる基で置換されていてもよく；
前記のヘテロアリール基は、場合によりハロ基、ニトロ基又は−(ＣＨ２)ｐ´−Ｖ30−Ｙ３の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
前記のアリール基は、場合によりハロ基、ニトロ基、シアノ基、(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキル-オキシ基、ヘテロアリール基及び−(ＣＨ２)ｐ´−Ｖ３１−Ｙ３の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｖ30は−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−又は共有結合を表し；
Ｖ31は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−Ｎ(ＲＮ)−、
−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ´３−、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ´３−又は共有結合を表し；
Ｙ３は水素原子を表すか、あるいは場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
ＲＮは水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
あるいはＺ３は式
2007512294.tif 000004
で示される基を表し；
Ｚ´３は場合によりハロ基、ニトロ基及び−(ＣＨ２)ｐ″−Ｖ´３−Ｙ´３の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいアリール基を表し；
Ｖ´３は−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、
−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ´３−又は共有結合を表し；
Ｙ´３は水素原子を表すか、あるいは場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
Ｒ´３は水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基を表し；
Ａ″３は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し；
前記のアルキル基又はアリール基は、場合によりハロ基及び−Ｖ″３−Ｙ″３から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｖ″３は−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−又は共有結合を表し；
Ｙ″３は水素原子を表すか、あるいは場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
ｐは０〜６の整数を表し；p´及びｐ"は独立して０〜４の整数を表し；ｑは０〜２の整数を表し；
Ｒ４は式−(ＣＨ２)ｓ−Ｒ´４で示される基を表し；
Ｒ´４は、少なくとも１個の窒素原子を含有し且つ場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基；少なくとも１個の窒素原子を含有し且つ場合により（Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール基；又は式−ＮＷ４Ｗ´４で示される基を表し；
Ｗ４は水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基を表し；
Ｗ´４は式−(ＣＨ２)ｓ´−Ｚ４で示される基を表し〔但し、Ｚ４は水素原子、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基、(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキルを表す〕；
ｓ及びs´は、独立して、０〜６の整数を表す}
で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩である。
【０００６】
前記に示した定義において、ハロ基という表現はフルオロ基、クロロ基、ブロモ基又はヨード基、好ましくはクロロ基、フルオロ基又はブロモ基を表す。アルキル基という表現（特に明記しない限りは）、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する線状又は分岐アルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基及びｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基又はアミル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、２，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基又は１，２，２−トリメチルプロピル基を表す。(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基という用語は、１〜８個の炭素原子を有する線状又は分岐アルキル基、例えば前記で定義したような１〜６個の炭素原子を有する基、その他にヘプチル基、オクチル基、１，１，２，２−テトラメチルプロピル基、１，１，３，３−テトラメチルブチル基を示す。アルキル-カルボニル基という用語は、そのアルキル基が前記で定義した通りである基、例えばメチル-カルボニル基、エチル-カルボニル基を示す。アルキル-Ｎ(ＲＮ)-カルボニル基という用語は、そのアルキル基が前記で定義した通りである基、例えばメチル-アミノカルボニル基、エチル-アミノカルボニル基、Ｎ-プロピル−Ｎ−メチルアミノカルボニル基、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル基を示す。
【０００７】
アルケニル基とは、特に明記しない限りは、２〜６個の炭素原子を有し且つ少なくとも１個の不飽和結合（二重結合）を有する線状又は分岐アルキル基、例えばビニル基、アリル基、プロペニル基、ブテニル基又はペンテニル基を意味する。
【０００８】
アルコキシ基という用語は、そのアルキル基が前記で定義した通りである基、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基又はイソプロピルオキシ基、その他に線状、第二級又は第三級ブトキシ基、ペンチルオキシ基を示す。アルコキシカルボニル基という用語は、好ましくは、そのアルキル基が前記で定義した通りである基、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基を示す。
【０００９】
(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基という用語は、３〜７個の炭素原子から構成される飽和炭素単環系、好ましくはシクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、シクロヘキシル環又はシクロヘプチル環を示す。ヘテロシクロアルキル基という表現は、２〜７個の炭素原子と少なくとも１個の異種原子とを含有する縮合飽和単環式又は二環式系を示す。この基は、数個の同一又は異なる異種原子を含有することができる。好ましくは、異種原子は、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子から選択される。ヘテロシクロアルキル基の例としては、少なくとも１個の窒素原子を含有する環、例えばピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、イソチアゾリジン、チアゾリジン、イソオキサゾリジン、オキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン（アザシクロヘプタン)、アザシクロオクタン、ジアゼパン、モルホリン、デカヒドロイソキノリン（又はデカヒドロキノリン）、その他に窒素原子を含有しない環、例えばテトラヒドロフラン又はテトラヒドロチオフェンを挙げることができる。場合によりオキシ基及びアルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基の例としては、ラクトン類及びラクタム類を挙げることができる。
【００１０】
ヘテロビシクロアルキル基という用語は、５〜８個の炭素原子と、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子から選択される少なくとも１個の異種原子とを含有する非縮合飽和炭化水素二環式系を示す。ヘテロビシクロアルキル基の例としては、アザ-ビシクロヘプタン及びアザ−ビシクロオクタン、例えば７−アザ−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン、２−アザ−ビシクロ［２，２，２］オクタン又は６−アザ−ビシクロ［３，２，１］オクタンを挙げることができる。
【００１１】
アリール基という表現は、縮合した１個又は複数の環によって構成される芳香族基、例えば、フェニル基、ナフチル基又はフルオレニル基を表す。アリールチオ基という表現は、そのアリール基が前記で定義した通りである基、例えばフェニルチオ基を表す。アリールオキシ基という表現は、そのアリール基が前記で定義した通りである基、例えばフェニルオキシ基、ナフチルオキシ基を表す。
【００１２】
アラルキル基（アリールアルキル基）という用語は、好ましくはそのアリール基及びアルキル基が前記で定義した通りである基、例えばベンジル基又はフェネチル基を示す。アラルキルオキシ基という表現は、そのアラルキル基が前記で定義した通りである基、例えばベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基を示す。
【００１３】
ヘテロアリール基という表現は、縮合した１個又は複数の環によって構成され、硫黄原子、窒素原子又は酸素原子から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる異種原子を含有する少なくとも１個の環を有する芳香族基を示す。ヘテロアリール基の例としては、少なくとも１個の窒素原子を含有する基、例えばピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、インドリル基、ベンゾオキサジアゾイル基、ベンゾチアゾリル基、カルバゾリル基、その他に窒素原子を含有しない基、例えばチエニル基、ベンゾチエニル基、フリル基、ベンゾフリル基又はピラニル基を挙げることができる。
【００１４】
本出願において、(ＣＨ２)ｉ基（ｉは前記のｐ、ｐ´、ｐ″、ｓ及びｓ´を表すことができる整数である）は、ｉ個の炭素原子を有する線状又は分岐炭化水素鎖を表す。従って、−(ＣＨ２)３−基は、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、さらに−ＣＨ(ＣＨ３)−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ(ＣＨ３)−又は−Ｃ(ＣＨ３)２−を表すことができる。
【００１５】
本発明は、好ましくは、前記の式Ｉで示される化合物であって、Ｘが基−ＣＨ−を表すことを特徴とする化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
【００１６】
また、好ましくは、本発明は、前記の式Ｉで示される化合物であって、Ｒ１が水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基を表し、且つＲ２が(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基を表す；さらに好ましくはＲ１が(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し且つＲ２が(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表すものであることを特徴とする化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
【００１７】
また、好ましくは、本発明は、前記の式Ｉで示される化合物であって、Ａが−ＣＨ２−を表すものであることを特徴とする化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
【００１８】
また、好ましくは、本発明は、前記の式Ｉで示される化合物であって、Ａが−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｒａ)(Ｒｂ)−を表し且つＲａ及びＲｂが独立してメチル基を表すものであることを特徴とする化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
【００１９】
また、好ましくは、本発明は、前記の式Ｉで示される化合物であって、Ａが−Ｃ(Ｏ)−を表すものであることを特徴とする化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２０】
また、好ましくは、本発明は、前記の式Ｉで示される化合物であって、
Ｒ４が式−(ＣＨ２)ｓ−Ｒ´４で示される基を表し；
Ｒ´４が少なくとも１個の窒素原子を含有し且つ場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基；又は式−ＮＷ４Ｗ´４で示される基を表し；
Ｗ４が水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基を表し；
Ｗ´４が式−(ＣＨ２)ｓ´−Ｚ４で示される基を表し〔但し、Ｚ４は 水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基を表す〕；
ｓ及びｓ´が独立して１〜６の整数を表す
ものであることを特徴とする式Ｉで示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２１】
さらに好ましくは、本発明は、前記の式Ｉで示される化合物であって、
Ｒ４が式−(ＣＨ２)ｓ−Ｒ´４で示される基を表し；Ｒ´４が式−ＮＷ４Ｗ´４で示される基を表し；
Ｗ４が(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基を表し；
Ｗ´４が式−(ＣＨ２)ｓ´−Ｚ４で示される基を表し〔但し、Ｚ４は 水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基を表す〕；
ｓ及びｓ´が独立して２〜６の整数を表す
ものであることを特徴とする式Ｉで示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２２】
また、さらに好ましくは、本発明は、前記の式Ｉで示される化合物であって、
Ｒ４が式−(ＣＨ２)ｓ−Ｒ´４で示される基を表し；
Ｒ´４が少なくとも１個の窒素原子を含有し且つ場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を表し；且つｓが２〜６の整数を表すものであり、
さらに具体的にはＲ´４がピペリジン環又はピロリジン環を表し；ｓが１〜４の整数を表すものである
ことを特徴とする式Ｉで示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２３】
また、好ましくは、本発明は、前記の式Ｉで示される化合物であって、
Ｒ３が−(ＣＨ２)ｐ−Ｚ３を表し；
Ｚ３が(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-カルボニル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ-カルボニル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-Ｎ(ＲＮ)-カルボニル基、(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、アリールチオ基又はヘテロアリール基を表し、
前記の(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基が、場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基及びオキシ基から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる基で置換されていてもよく；
前記のヘテロアリール基が、場合によりハロ基、ニトロ基又は−(ＣＨ２)ｐ´−Ｖ30−Ｙ３の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
前記のアリール基が、場合によりハロ基、ニトロ基、(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキル-オキシ基、ヘテロアリール基及び−(ＣＨ２)ｐ´−Ｖ３１−Ｙ３の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｖ30が−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−又は共有結合を表し；
Ｖ31が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−Ｎ(ＲＮ)−、
−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ´３−又は共有結合を表し；
Ｙ３が水素原子を表すか、あるいは場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
ＲＮが水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
あるいはＺ３が式
2007512294.tif 000005
で表される基を表す
ものであることを特徴とする式Ｉで示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２４】
また、好ましくは、本発明は、前記の式Ｉで示される化合物であって、Ｚ３が、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-カルボニル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ-カルボニル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-Ｎ(ＲＮ)-カルボニル基、(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、前記のアリール基又はヘテロアリール基が場合により置換されていてもよいものであり、
さらに好ましくは、
前記のヘテロアリール基が、場合によりハロ基及び−(ＣＨ２)ｐ´−Ｖ30−Ｙ３から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
前記のアリール基が、場合によりニトロ基及び−(ＣＨ２)ｐ´−Ｖ３１−Ｙ３から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｖ30が−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−又は共有結合を表し；
Ｖ31が−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−又は−ＳＯ２−を表し；
Ｙ３が(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
ｐ´及びｐ"が独立して０〜４の整数を表す
ものであることを特徴とする式Ｉで示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２５】
また、さらに好ましくは、本発明は、前記の式Ｉで示される化合物であって、Ｚ３が(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表すものであることを特徴とする化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２６】
また、さらに好ましくは、本発明は、前記の式Ｉで示される化合物であって、Ｚ３が(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-カルボニル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ-カルボニル基又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-Ｎ(ＲＮ)-カルボニル基を表すものであることを特徴とする化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２７】
また、さらに好ましくは、本発明は、前記の式Ｉで示される化合物であって、Ｚ３が場合によりハロ基及び−(ＣＨ２)ｐ´−Ｖ30−Ｙ３から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいヘテロアリール基を表し；
Ｖ30が−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−又は共有結合を表し；
Ｙ３が(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
ｐ´が０〜４の整数を表し、
さらに具体的にはＺ３がチエニル基、フリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジニル基、インドリル基を表すものであることを特徴とする式Ｉで示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２８】
また、さらに好ましくは、本発明は、前記の式Ｉで示される化合物であって、Ｚ３が(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基又はアリール基を表し、前記アリール基が場合によりニトロ基又は−(ＣＨ２)ｐ´−Ｖ31−Ｙ３から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｖ31が−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−又は−ＳＯ２−を表し；
Ｙ３が(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
ｐ´が０〜４の整数を表し、
さらに具体的には、前記(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基がシクロペンチル基及びシクロヘキシル基から選択され；前記アリール基がフェニル基であることを特徴とする式Ｉで示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２９】
また、さらに好ましくは、本発明は、前記の式Ｉで示される化合物であって、Ｒ３が−Ｃ(Ｏ)−Ｚ´３を表すものであることを特徴とする化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
【００３０】
また、さらに好ましくは、本発明は、前記の式Ｉで示される化合物であって、Ｚ´３が場合により式−(ＣＨ２)ｐ″−Ｖ´３−Ｙ´３で表される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいフェニル基を表し；
Ｖ´３が−Ｏ−を表し；
Ｙ´３が(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
ｐ″が０〜４の整数を表す
ものであることを特徴とする式Ｉで示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
【００３１】
また、さらに好ましくは、本発明は、前記の式Ｉで示される化合物であって、Ｒ３が−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｚ″３を表し；
Ｚ″３が基−(ＣＨ２)ｑ−Ａ″３を表し；
Ａ″３が(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、フェニル基又はチエニル基を表し；
前記のアルキル基又はアリール基が、場合により式−Ｖ″３−Ｙ″３で表される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｖ″３が−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−又は共有結合を表し；
Ｙ″３が水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
ｑが０〜１整数を表す
ものであることを特徴とする式Ｉで示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
【００３２】
本出願において、記号 → ＊ は、基の結合位置に対応する。結合部位が基について明示されていない場合には、これはその結合が、このような結合についてこの基の利用し得る部位の一つで行われることを意味する。
【００３３】
種々の基Ａ、Ｘ、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３及びＲ４の定義に従って、本発明の化合物は、以下に記載の種々の方法Ａ〜Ｄに従って液相中で製造することができる。
【００３４】
Ａ．反応工程図Ａに従った製造：
本発明の式Ｉで示される化合物であって、Ａが−Ｃ(Ｏ)−を表す場合の化合物は、次の反応工程図Ａに従って製造することができる：
2007512294.tif 000006
反応工程図Ａに記載のように、メチル化誘導体（１）(Ｘ＝ＣＨの誘導体については、市販の化合物；Ｘ＝Ｎの誘導体については、Baumgarten et al., J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 3828-3831の方法に従って6-メチル-3-ニトロ-ピリジン-2-アミンから製造した化合物）を、過マンガン酸カリウム水溶液で100℃の温度で３〜６時間処理することによって（Schmelkes et al., J. Am. Chem. Soc., 1944, 1631の方法に従って）、又は硫酸の存在下にジクロム酸ナトリウム水溶液で20〜90℃の温度で１〜３時間処理することによって（Howes et al., European J. Med. Chem., 1999, 34, 225-234の方法に従って）、カルボン酸（２）に酸化することができる。カルボン酸（２）は、不活性有機溶媒、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド中で、結合剤、例えばジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)又はカルボニルジイミダゾール(CDI)の存在下で、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を用いて又は用いずに、第一級又は第二級アミンと周囲温度で３〜24時間結合させて、対応するアミド(3)を製造することができる。弗素化又は塩素化誘導体(３)を、不活性有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド又はアセトニトリル中で、無機塩基、例えば炭酸セシウム又は炭酸カリウムの存在下で第一級アミンで20〜100℃の温度で２〜48時間処理して、誘導体(４)を製造する。化合物(４)のニトロ官能基を、不活性溶媒、例えば酢酸エチル又はジメチルホルムアミド中で、塩化第一スズ二水和物で60〜80℃の温度で３〜15時間処理することによって還元するか、あるいは不活性溶媒、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル又はこれらの溶媒の混合物中で10％パラジウム担持炭素の存在下に18〜25℃の温度で２〜８時間接触水素添加によって還元して、ジアニリン(５)を製造する。次いで、誘導体(５)を、ジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中で、酸化剤、例えばニトロベンゼン、ＤＤＱの存在下にアルデヒドで60〜180℃の温度で２〜24時間処理するか、マイクロ波で150〜200℃の温度で５〜30分間処理して、ベンゾイミダゾールを製造することができる。別法として、誘導体(５)を、不活性有機溶媒、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド中で、結合剤、例えばジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)、カルボニルジイミダゾール(CDI)、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)又はO-(7-アゾベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートの存在下で、酸塩化物又はカルボン酸と周囲温度で３〜24時間反応させて、対応するアミドを製造することができる。このようにして得られたアミドを、酸、例えば酢酸、塩酸、ポリリン酸を用いて20〜100℃の温度で２〜24時間処理するか又はマイクロ波で80〜150℃の温度で５〜30分間処理することにより、ベンゾイミダゾールを製造する。また、誘導体(５)を、有機溶媒、ジメチルホルムアミドあるいはメタノール又はエタ��ール中で、第三級塩基、硫黄の存在下で又は不存在下で、イミデートエステル又はクロロアセトアミド誘導体と20〜100℃の温度で３〜24時間反応させるか、又はマイクロ波で80〜130℃の温度で５〜30分間反応させて、ベンゾイミダゾール誘導体(６´)を製造することができる。
【００３５】
実施例Ａ１：  2-(4-メトキシフェニル)-N,N-ビス(3-メチルブチル)-1-(3-ピペリジン-1-イルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミド塩酸塩
2007512294.tif 000007
工程１：  3-フルオロ-4-ニトロ安息香酸
3-フルオロ-4-ニトロトルエン(10g、１当量)と、水(１リットル)に溶解した過マンガン酸カリウム(25.5g、当量)との混合物を６時間加熱還流し、次いで周囲温度まで冷却した。得られた混合物を、セライトを用いて濾過し、水性相をジエチルエーテル(２×300ml)で２回洗浄した。水性相を濃塩酸(12Ｎ)の水溶液で酸性化し、次いで減圧下で40℃で約300mlに濃縮した。生成した沈殿物を濾過し、次いで石油エーテル洗浄し、乾燥して予測化合物を白色固体の形で得た(6.9g；収率58％)。  
2007512294.tif 000008
【００３６】
工程２：  3-フルオロ-N,N-ビス(3-メチルブチル)-4-ニトロベンズアミド
無水THF(30ml)に溶解した3-フルオロ-4-ニトロ安息香酸(3.8g、１当量)に、クロロホルム(25ml)に溶解した1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC) (4.4g、1.1当量)と、THF(40ml)に溶解した1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(3.05g、1.1当量)とを連続して加えた。得られた混合物を約20℃の温度で１時間攪拌し、次いでTHF(30ml)に溶解したジイソアミルアミン(3.6g、1.1当量)を加えた。約20℃の温度で16時間攪拌した後に、反応混合物を40℃で減圧濃縮した。残留物を、ジクロロメタン(200ml)と水(70ml)に溶解した。傾瀉し、抽出した後に、有機相を一緒にして食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで40℃で減圧濃縮した。得られた化合物を、シリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィー(溶出液；ヘプタン/酢酸エチル ９：１)で精製して、予測化合物を黄色油状物の形で得た(4.3g；収率65％)。  
MS/LC：計算値MM＝324.4； m/z＝325.2(MH+)
2007512294.tif 000009
【００３７】
工程３：  N,N-ビス(3-メチルブチル)-4-ニトロ-3-[(3-ピペリジン-1-イルプロピル)アミノ]ベンズアミド
3-フルオロ-N,N-ビス(3-メチルブチル)-4-ニトロベンズアミド(430mg、１当量)、3-ピペリジノ-プロピルアミン(212mg、1.1当量)及び炭酸カリウム(365mg、２当量)の混合物を、アセトニトリル(10 ml)中で３時間加熱還流し、次いで40℃で減圧濃縮した。残留物をジクロロメタン(50ml)と水(20ml)に溶解した。傾瀉し、抽出した後に、有機相を一緒にして食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで40℃で減圧濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(溶出液；ヘプタン／酢酸エチル １：１〜100％酢酸エチル)で精製して、予測化合物を黄色油状物の形で得た(460mg；収率78％)。  
MS/LC：計算値MM＝446.6； m/z＝447.3(MH+)
2007512294.tif 000010
【００３８】
工程４：  4-アミノ-N,N-ビス(3-メチルブチル)-3-[(3-ピペリジン-1-イルプロピル)アミノ]ベンズアミド
酢酸エチル／エタノールの２：１混合物(100ml)に溶解したN,N-ビス(3-メチルブチル)-4-ニトロ-3-[(3-ピペリジン-1-イルプロピル)アミノ]ベンズアミド(１g)と、10％パラジウム担持炭素(100mg)とを、オートクレーブに導入した。水素雰囲気(３バール)下で約20℃の温度で３時間攪拌した後に、触媒をセライトを用いて濾過することにより除去し、濾液を40℃で減圧濃縮して、予測化合物を油状物の形で得た(910mg、収率97％)。  
MS/LC：計算値MM＝416.6； m/z＝417.3 (MH+)
2007512294.tif 000011
【００３９】
工程５：  2-(4-メトキシフェニル)-N,N-ビス(3-メチルブチル)-1-(3-ピペリジン-1-イルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミド塩酸塩
4-アミノ-N,N-ビス(3-メチルブチル)-3-[(3-ピペリジン-1-イルプロピル)アミノ]ベンズアミド(62mg)をニトロベンゼン(２ml)に溶解した溶液に、p-アニスアルデヒド(27mg、1.3当量)を加えた。得られた混合物を130℃で６時間加熱した。この混合物を、シリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィー(溶出液：100％ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール ９：１)で精製して、予測化合物を遊離塩基の形で得た。ジエチルエーテルに溶解した塩酸の１Ｎ溶液を加えることにより、対応する塩酸塩を生成させた。得られた沈殿物を濾過し、乾燥して、予測した一塩酸塩化合物を得た(58mg、収率68％)。  
MS/LC：計算値MM＝532.8； m/z＝533.5 (MH+)
2007512294.tif 000012
【００４０】
実施例Ａ２：  2-(4-メトキシベンジル)-N,N-ビス(3-メチルブチル)-1-(3-ピペリジン-1-イルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミド塩酸塩
2007512294.tif 000013
4-アミノ-N,N-ビス(3-メチルブチル)-3-[(3-ピペリジン-1-イルプロピル)アミノ]ベンズアミド(66 mg)を酢酸(２ml)に溶解した溶液に、4-メトキシフェニルアセチルクロリド(32mg、1.1当量)を加えた。得られた混合物を、100℃で18時間加熱し、次いで冷却し、減圧濃縮した。得られた残留物をジクロロメタンに溶解し、これに炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加えた。傾瀉し、抽出した後に、有機相を一緒にして食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィー(溶出液：100％ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール ９：１)で精製して、予測した化合物を遊離の塩基の形で得た。ジエチルエーテルに溶解した塩酸の１Ｎ溶液を加えることにより、対応する塩酸塩を生成させた。得られた沈殿物を濾過し、乾燥して、予測した一塩酸塩化合物を得た(51mg、収率59％)。  
MS/LC：計算値MM＝546.8； m/z＝547.5 (MH+)
2007512294.tif 000014
【００４１】
実施例Ａ３：  2-[3-(メチルアミノ)-3-オキソプロピル]-N,N-ビス(3-メチルブチル)-1-(3-ピペリジン-1-イルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミド塩酸塩
2007512294.tif 000015
N-メチルコハク酸(26mg、１当量)をDMF(１ml)に溶解した溶液に、TBTU（67mg、１当量)とジイソプロピルエチルアミン(70μL、２当量)とを連続的に加えた。周囲温度で30分間攪拌した後に、得られた混合物に、4-アミノ-N,N-ビス(3-メチルブチル)-3-[(3-ピペリジン-１-イルプロピル)アミノ]ベンズアミド(66mg)をDMF(１ml)に溶解した溶液を加えた。混合物を約20℃の温度で15時間攪拌し、次いで酢酸エチル(10ml)で希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(４ml)を加えた。傾瀉し、抽出した後に、有機相を一緒にして食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、40℃で減圧濃縮した。このようにして得られた油状物を酢酸（２ml）に溶解した。得られた混合物を100℃で18時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却し、40℃で減圧濃縮した。得られた残留物をジクロロメタンに溶解し、これに炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加えた。傾瀉し、抽出した後に、有機相を一緒にして食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィー(溶出液：100％ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール 85：15)で精製して、予測化合物を遊離の塩基の形で得た。ジエチルエーテルに溶解した塩酸の１Ｎ溶液を加えることにより、対応する塩酸塩を生成させた。得られた沈殿物を濾過し、乾燥して、予測した一塩酸塩化合物を得た(64mg、収率54％)。  
MS/LC：計算値MM＝511.8；m/z＝512.4 (MH+)
2007512294.tif 000016
【００４２】
実施例４Ａ：  2-(1-ベンゾフラン-2-イル)-N,N-ジブチル-1-(3-ピペリジン-1-イルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミド塩酸塩
2007512294.tif 000017
4-アミノ-N,N-ジブチル-3-[(3-ピペリジン-1-イルプロピル)アミノ]ベンズアミド(１g)をニトロベンゼン(５ml)に溶解した溶液を“Personal Chemistry（登録商標）”反応管に入れ、これに1-ベンゾフラン-2-カルバルデヒド(450 mg)を加えた。この管に蓋をし、“Personal Chemistry（登録商標）”マイクロウェーブに入れ、磁気攪拌下に200℃で20分間加熱した。得られた混合物を、シリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィー(溶出液：100％ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール 95：５)で精製して、予測化合物を遊離の塩基の形で得た。ジエチルエーテルに溶解した塩酸の１Ｎ溶液を加えることにより、対応する塩酸塩を生成させた。得られた沈殿物を濾過し、乾燥して、予測した塩酸塩化合物を得た(780mg、収率54％)。  
MS/LC：計算値MM＝514.7； m/z＝515.5 (MH+)
2007512294.tif 000018
【００４３】
実施例Ａ５：  4-({[6-{[ビス(3-メチルブチル)アミノ]カルボニル}-1-(3-ピペリジン-1-イルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]カルボニル}アミノ)安息香酸エチル塩酸塩
2007512294.tif 000019
4-アミノ-N,N-ビス(3-メチルブチル)-3-[(3-ピペリジン-1-イルプロピル)アミノ]ベンズアミド(100mg)をエタノール(３ml)に溶解した溶液を“Personal Chemistry（登録商標）”反応管に入れ、これにトリエチルアミン(100μL)、4-[(クロロアセチル)アミノ]安息香酸エチル(173mg)及び硫黄(12mg)を連続的に加えた。次いで、この管に蓋をし、“Personal Chemistry（登録商標）”マイクロ波に入れ、磁気攪拌下に130℃で20分間加熱した。次いで、エタノールを蒸発させ、残留物に水とジクロロメタンを加えた。傾瀉し、抽出した後に、有機相を一緒にして食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで40℃で減圧濃縮した。得られた化合物を、シリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィー(溶出液：100％ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール 85：15)で精製して、予測化合物を遊離の塩基の形で得た。ジエチルエーテルに溶解した塩酸の１Ｎ溶液を加えることにより、対応する塩酸塩を生成させた。得られた沈殿物を濾過し、乾燥して、予測した一塩酸塩化合物を得た(80mg、収率51％)。  
MS/LC：計算値MM＝617.8； m/z＝618.5 (MH+)
2007512294.tif 000020
【００４４】
反応工程図Ａに従って及び2-(4-メトキシフェニル)-N,N-ビス(3-メチルブチル)-1-(3-ピペリジン-1-イルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミド塩酸塩、2-(4-メトキシベンジル)-N,N-ビス(3-メチルブチル)-1-(3-ピペリジン-1-イルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミド、2-[3-(メチルアミノ)-3-オキソプロピル]-N,N-ビス(3-メチルブチル)-1-(3-ピペリジン-1-イルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミド、2-(1-ベンゾフラン-2-イル)-N,N-ジブチル-1-(3-ピペリジン-1-イルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミド又は4-({[6-{[ビス(3-メチルブチル)アミノ]カルボニル}-1-(3-ピペリジン-1-イルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]カルボニル}アミノ)安息香酸エチルの合成について記載の方法と同様にして、次の化合物を製造した：
2007512294.tif 000021
(式中、Ｒ１Ｒ２Ｎは下記の基
2007512294.tif 000022
の一つを表し、
Ｒ３は下記の基
2007512294.tif 000023
2007512294.tif 000024
の一つを表し、
且つＲ４は下記の基
2007512294.tif 000025
の一つを表す)。
【００４５】
Ｂ．反応工程図Ｂに従った製造：
本発明の式Ｉで示される化合物であって、式中のＡが−(ＣＯ)−を表し且つＲ３が
−Ｃ(Ｏ)−Ｚ´３（Ｚ´３はＡｒで表されるアリール基を表す）を表す化合物は、下記の反応工程図Ｂに従って製造することができる：
2007512294.tif 000026
反応工程図Ｂに記載のように、誘導体（７）を、非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン中で、二酸化マンガンで、又は酢酸などの酸中で三酸化クロムで、20〜80℃の温度で10〜96時間酸化して、誘導体（８）を製造することができる。
【００４６】
実施例Ｂ１：  2-(4-メトキシベンゾイル)-N,N-ビス(3-メチルブチル)-1-(3-ピペリジン-1-イルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミド塩酸塩
2007512294.tif 000027
2-(4-メトキシベンジル)-N,N-ビス（3-メチルブチル)-1-(3-ピペリジン-1-イルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミド（171 mg、実施例Ａ２に従って製造した）を1,4-ジオキサン（５ml）に溶解した溶液に、二酸化マンガン（500 mg)を加えた。得られた混合物を70℃で24時間加熱し、次いでさらに新たな二酸化マンガン(500 mg)を加えた。70℃でさらに24時間攪拌した後に、二酸化マンガン（500 mg）を再度加え、70℃でさらに24時間攪拌を続け、得られた混合物を周囲温度まで冷却し、減圧濃縮し、セライトを用いて濾過した。濾液を40℃で減圧濃縮して、予測化合物を遊離塩基の形で得た。ジエチルエーテルに溶解した塩酸の１Ｎ溶液を加えることによって、対応する塩酸塩を生成させた。得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、次いでジクロロメタン／ジエチルエーテルの混合物から再結晶し、乾燥して、予測した塩酸塩化合物を得た（50 mg、収率26％)。  
MS/LC：計算値MM＝560.8； m/z＝561.4 (MH+)
2007512294.tif 000028
【００４７】
反応工程図Ｂに従って及び2-(4-メトキシベンゾイル)-N,N-ビス(3-メチルブチル)-1-(3-ピペリジン-1-イルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミド塩酸塩の合成について記載の方法と同様にして、次の化合物を製造した：
2007512294.tif 000029
(式中、Ｒ１Ｒ２Ｎは下記の基
2007512294.tif 000030
の一つを表し、
Ｒ３は下記の基
2007512294.tif 000031
の一つを表し、
且つＲ４は下記の基
2007512294.tif 000032
の一つを表す)。
【００４８】
Ｃ．反応工程図Ｃに従った製造：
本発明の式Ｉで示される化合物であって、式中のＡが−ＣＨ２−を表す化合物は、下記の反応工程図Ｃに従って製造することができる：
2007512294.tif 000033
反応工程図Ｃに記載のように、反応工程図Ａに従って製造した誘導体（４）を、非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル中で、ボラン又は水素化アルミニウムリチウムを使用して０〜70℃の温度で３〜24時間、化合物（９）に還元することができる。次いで、得られたジアニリン(９)を、ジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中で、ニトロベンゼンのような酸化剤の存在下に、アルデヒドで60〜140℃の温度で２〜24時間処理して、ベンゾイミダゾール(10)を製造することができる。別法として、誘導体（９）を、不活性有機溶媒、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド中で、結合剤、例えばジイソプロピルカルボジイミドミ(DIC)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)、カルボニルジイミダゾール(CDI)、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)又はO-(7-アゾベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)の存在下に、酸塩化物又はカルボン酸と周囲温度で３〜24時間反応させて、対応するアミドを製造することができる。このようにして得られたアミドを、酸、例えば酢酸、塩酸、ポリリン酸で20〜100℃の温度で２〜24時間処理することにより、ベンゾイミダゾール(10)を製造する。また、誘導体(９)を、ジメチルホルムアミドのような不活性有機溶媒中で、イミデートエステル又はクロロアセトアミド誘導体と20〜100℃の温度で３〜24時間温度反応させて、ベンゾイミダゾール誘導体(10)を製造することもできる。
【００４９】
Ｃ．反応工程図Ｃ´に従った製造：
また、化合物(10)は、下記の反応工程図Ｃ´に従って製造することもできる：
2007512294.tif 000034
反応工程図Ｃ´に記載のように、反応工程図Ａに従って製造したアミド（６）を、非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル中で、ボラン又は水素化アルミニウムリチウムを使用して０〜70℃の温度で１〜６時間、対応するアミンに還元することができる。
【００５０】
実施例Ｃ１：  4-[6-{[ビス（3-メチルブチル)アミノ]メチル}-1-(3-ピペリジン-1-イルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]安息香酸メチル二塩酸塩
2007512294.tif 000035
工程１：  4-{[ビス(3-メチルブチル)アミノ]メチル}-N2-(3-ピペリジン-1-イルプロピル)ベンゼン-1,2-ジアミン
０℃に冷却したN,N-ビス(3-メチルブチル)-4-ニトロ-3-[(3-ピペリジン-1-イルプロピル)アミノ]ベンズアミド（1.6g）の溶液に、水素化アルミニウムリチウムの溶液（36ml；１N THF溶液）を、滴加した。得られた混合物を20℃の温度にし、次いで、６時間加熱還流し、０℃に冷却した水、次いで１Ｎ炭酸ナトリウム溶液で加水分解した。ジクロロメタンを加えた後に、混合物を、セライトを用いて濾過した。濾液を傾斜し、抽出した後に、有機相を一緒にして１Ｎ炭酸ナトリウム溶液、次いで食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、40℃で減圧濃縮して、予測化合物を油状物の形で得た(1.23g、収率85％)。  
MS/LC：計算値MM＝402.7； m/z＝403.3 (MH+)
2007512294.tif 000036
【００５１】
工程２：  4-[6-{[ビス(3-メチルブチル)アミノ]メチル}-1-(3-ピペリジン-1-イルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]安息香酸メチル二塩酸塩
4-{[ビス(3-メチルブチル)アミノ]メチル}-N2-(3-ピペリジン-1-イルプロピル)ベンゼン-1,2-ジアミン(80 mg)をニトロベンゼン(２ml)に溶解した溶液に、4-ホルミル安息香酸メチル(33mg、１当量)を加えた。この混合物を130℃で18時間加熱した。得られた混合物を、シリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィー(溶出液：100％ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール ７：３)で精製して、予測化合物を遊離塩基の形で得た。ジエチルエーテルに溶解した塩酸の１Ｎ溶液を加えることによって対応する塩酸塩を生成させた。得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、次いでジクロロメタン／ジエチルエーテルの混合物から再結晶し、乾燥して、予測した二塩酸塩を得た(47mg、収率41％)。  
MS/LC：計算値MM＝546.8； m/z＝547.3 (MH+)
2007512294.tif 000037
【００５２】
反応工程図Ｃに従って及び4-[6-{[ビス(3-メチルブチル)アミノ]メチル}-1-(3-ピペリジン-1-イルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]安息香酸メチル二塩酸塩の合成について記載の方法と同様にして、次の化合物を製造した：
2007512294.tif 000038
(式中、Ｒ１Ｒ２Ｎは下記の基
2007512294.tif 000039
の一つを表し、
Ｒ３は下記の基
2007512294.tif 000040
の一つを表し、
且つＲ４は下記の基
2007512294.tif 000041
の一つを表す)。
【００５３】
Ｄ．反応工程図Ｄに従った製造：
本発明の式（Ｉ）で示される化合物であって、式中のＡが−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｒａ)(Ｒｂ)−を表す化合物は、下記の反応工程図Ｄに従って製造することができる：
2007512294.tif 000042
反応工程図Ｄに記載のように、誘導体(11)を、ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒中で、カリウムtert-ブチラートのような強塩基の存在下に、α-クロロエステル誘導体で０〜20℃の温度で0.5〜２時間アルキル化して、化合物(12)を製造することができる。誘導体(13)を、場合により、ジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中で、水素化ナトリウムのような強塩基及びヨウ化アルキルのようなアルキル化剤の存在下で０〜20℃の温度で１〜４時間アルキル化して、化合物(13)を製造することができる。エステル(13)は、無機塩基、例えばリチウム又は水酸化カリウムの存在下で、水及びメタノールなどの極性溶媒の混合物中で20〜80℃の温度で１〜６時間ケン化することができる。得られるカルボン酸(14)を、不活性有機溶媒、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド中で、結合剤、例えばジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)又はカルボニルジイミダゾール(CDI)の存在下で1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を用いて又は用いずに、第一級又は第二級アミンと約20℃の温度で３〜24時間結合することができる。別法として、酸(14)を、非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン又はトルエン中で、塩化チオニル又は塩化オキサリルで40〜60℃の温度で２〜16時間処理し、次いでこのようにして得られた酸塩化物を、非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン又はテトラヒドロフラン中で、第三級塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンの存在下に、第一級又は第二級アミンと０〜20℃の温度で0.5〜４時間反応させて、アミド(15)を製造することができる。得られた弗素化又は塩素化誘導体(15)を、不活性有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド又はアセトニトリル中で、炭酸セシウム又はカリウムのような無機塩基の存在下で、第一級アミンで20〜100℃の温度で２〜48時間処理して、誘導体(16)を製造する。化合物(16)のニトロ官能基を、不活性溶媒、例えば酢酸エチル又はジメチルホルムアミド中で、塩化第一スズ二水和物で60〜80℃の温度で３〜15時間処理することによって還元するか、又は不活性溶媒、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル又はこれらの溶媒の混合物中で10％パラジウム担持炭素の存在下で18〜25℃の温度で２〜８時間接触水素添加することによって還元して、ジアニリン(17)を製造する。次いで、ジアニリン(17)を、ジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中で、ニトロベンゼン又はDDQのような酸化剤の存在下でアルデヒドで60〜140℃で２〜24時間処理して、ベンゾイミダゾール(18)を製造することができる。別法として、誘導体(17)を、不活性有機溶媒、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド中で、結合剤、例えばジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)、カルボニルジイミダゾール(CDI)、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)又はO-(7-アゾベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)の存在下に、酸塩化物又はカルボン酸と周囲温度で３〜24時間反応させて、対応するアミドを製造することができる。このようにして得られたアミドを、酸、例えば酢酸、塩酸、ポリリン酸で20〜100℃の温度で２〜24時間処理することによりベンゾイミダゾール(18)を製造する。また、誘導体(17)は、ジメチルホルムアミドのような不活性有機溶媒中でイミデートエステル又はクロロアセトアミド誘導体と、20〜100℃の温度で３〜24時間反応させて、ベンゾイミダゾール誘導体(18)を製造することもできる。
【００５４】
実施例Ｄ１：  N,N-ジイソブチル-2-[2-(4-メトキシフェニル)-1-(3-ピペリジン-1-イルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル]-2-メチルプロパンアミド
2007512294.tif 000043
工程１：  2-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)プロパン酸エチル
０℃に冷却したDMF(80 ml)の溶液に、カリウムtert-ブチラート(11.22 g、１当量)を加えた。得られた混合物に、1-クロロ-2-ニトロベンゼン(7.87g、１当量)と2-クロロプロパン酸エチル(７ml、1.1当量)の溶液を、反応温度を５℃以下に保ちながら45分間滴加した。滴加の終わりに、攪拌を０℃で２時間維持し、次いで混合物をこの温度で１Ｎ塩酸溶液で加水分解し、酢酸エチルを加えた。傾斜し、抽出した後に、有機相を一緒にして食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィー(溶出液：ヘプタン／ジクロロメタン ８：２〜６：４）で精製して、予測化合物を黄色油状物の形で得た(8.28 g；収率64％)。  
2007512294.tif 000044
【００５５】
工程２：  2-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)-2-メチルプロパン酸エチル
水素化ナトリウム(60％油中懸濁物、2.4g、1.1当量)をDMF(15ml)に懸濁し、０℃に冷却した懸濁物に、2-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)プロパン酸エチル(14.1 g)の溶液を滴加した。この温度で１時間攪拌した後に、この混合物に、ヨウ化メチル(3.72ml、1.1当量)をDMF(40ml)に溶解した溶液を滴加した。攪拌を周囲温度で３時間続けた。反応媒体を０℃に冷却し、次いで酢酸エチル、炭酸水素ナトリウムを飽和させた水、次いで水を滴加した。傾斜し、抽出した後に、有機相を一緒にして食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、予測化合物を油状物の形で得、これは結晶化した。得られた結晶をヘプタンで洗浄し、乾燥した(13.8 g；収率94％)。  
2007512294.tif 000045
【００５６】
工程３：  2-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)-2-メチルプロパン酸
2-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)-2-メチルプロパン酸エチル(１g)をメタノール(20ml)に溶解した溶液に、約20℃の温度で２Ｎ水酸化カリウム溶液(18ml)を加えた。次いで、得られた混合物を80℃で1.5時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。得られた混合物を減圧下で濃縮することによってメタノールを蒸発させた。残った水性相をジクロロメタンで洗浄し、次いで０℃に冷却し、酢酸で酸性化した。ジクロロメタンを加え、傾斜し、抽出した後に、有機相を一緒にして食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、予測化合物を結晶化する油状物の形で得た(852 mg、収率95％)。  
2007512294.tif 000046
【００５７】
工程４：  2-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)-N,N-ジイソブチル-2-メチルプロパンアミド
2-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)-2-メチルプロパン酸(500 mg)をジクロロメタン(１ml)に溶解した溶液に、塩化チオニル (0.54 ml、４当量)を加えた。得られた混合物を16時間加熱還流し、次いで周囲温度まで冷却した。溶媒を40℃で、減圧下で蒸発させた(トルエンと共に同時蒸発)。このようにして得られた酸塩化物をジクロロメタン(１ml)に溶解し、０℃に冷却した溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.42 ml、1.2当量)とジイソブチルアミン(0.36 ml、１当量)を連続的に加えた。添加終了時に、攪拌を周囲温度で３時間続け、次いで混合物を40℃で減圧濃縮した。残留物をエチルエーテルに溶解し、有機相を１N炭酸ナトリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水で連続的に洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、40℃で減圧濃縮した。シリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィー(溶出液：ヘプタン／酢酸エチル ８：２〜７：３）で精製して、予測化合物を結晶化する油状物の形で得た(0.585 g；収率82％)。  
MS/LC：計算値MM＝354.9； m/z＝355.2 (MH+)
2007512294.tif 000047
【００５８】
工程５：  N,N-ジイソブチル-2-メチル-2-{4-ニトロ-3-[(3-ピペリジン-1-イルプロピル)アミノ]フェニル}プロパンアミド
2-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)-N,N-ジイソブチル-2-メチルプロパンアミド(2.39 g)、3-ピペリジノ-プロピルアミン(1.9g、２当量)及び炭酸カリウム(1.8g、２当量)の混合物をDMF(40 ml)中で100℃で24時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。この媒体に水と酢酸エチルを加えた。傾瀉し、抽出した後に、有機相を一緒にして食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(溶出液：100％ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール ６：４)で精製して、予測化合物を黄色油状物の形で得た(1.6g、収率51％)。  
MS/LC：計算値MM＝460.7； m/z＝461.4 (MH+)
2007512294.tif 000048
【００５９】
工程６：  2-{4-アミノ-3-[(3-ピペリジン-1-イルプロピル)アミノ]フェニル}-N,N-ジイソブチル-2-メチルプロパンアミド
酢酸エチル／エタノールの２：１混合物(100ml)に溶解したN,N-ジイソブチル-2-メチル-2-{4-ニトロ-3-[(3-ピペリジン-1-イルプロピル)アミノ]フェニル}プロパンアミド(1.6 g)と、10％パラジウム担持炭素(160 mg)とを、オートクレーブに導入した。水素雰囲気(３バール)下で、約20℃の温度で４時間攪拌した後に、触媒をセライトを用いて濾過することにより除去し、濾液を40℃で減圧濃縮して、予測化合物を油状物の形で得た(1.4g、収率94％)。  
MS/LC：計算値MM＝430.7； m/z＝431.4 (MH+)
2007512294.tif 000049
【００６０】
工程７：  N,N-ジイソブチル-2-[2-(4-メトキシフェニル)-1-(3-ピペリジン-1-イルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル]-2-メチルプロパンアミド塩酸塩
2-{4-アミノ-3-[(3-ピペリジン-1-イルプロピル)アミノ]フェニル}-N,N-ジイソブチル-2-メチルプロパンアミド(34mg)とp-アニスアルデヒド(13 mg)との混合物を、ニトロベンゼン(１ml)中で120℃で24時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。得られた混合物を、シリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：100％ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール 85：15）で精製して、予測化合物を遊離塩基の形で得た。ジエチルエーテルに溶解した塩酸の１Ｎ溶液を加えることによって対応する塩酸塩を生成させた。得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、次いでジクロロメタン／ジエチルエーテルの混合物から再結晶し、乾燥して、予測した一塩酸塩を得た(12mg、収率60％)。  
MS/LC：計算値MM＝546.8； m/z＝547.4 (MH+)
2007512294.tif 000050
【００６１】
反応工程図Ｄに従って及びN,N-ジイソブチル-2-[2-(4-メトキシフェニル)-1-(3-ピペリジン-1-イルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル]-2-メチルプロパンアミド塩酸塩の合成について記載の方法と同様にして、次の化合物を製造した：
2007512294.tif 000051
(式中、Ｒ１Ｒ２Ｎは下記の基
2007512294.tif 000052
の一つを表し、
Ｒ３は下記の基
2007512294.tif 000053
の一つを表し、
且つＲ４は下記の基
2007512294.tif 000054
の一つを表す)。
【００６２】
また、本出願の主題は、一般式：
2007512294.tif 000055
（式中、Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は請求項１に記載の意義を有する）
で示される化合物を、
ｉ）酸化剤の存在下で、一般式Ｒ３ＣＨＯ（式中、Ｒ３は前記の意義を有する）で表されるアルデヒドで処理するか、又は
ｉｉ）酸の存在下で、一般式Ｒ３ＣＯＣｌ（式中、Ｒ３は前記の意義を有する）で表される酸塩化物で処理するか、又は
ｉｉｉ）結合剤の存在下で、一般式Ｒ３Ｃ(Ｏ)ＯＨ（式中、Ｒ３は前記の意義を有する）で表されるカルボン酸で処理し、次いでこのようにして生成させたアミドを酸で処理するか、あるいは
ｉｖ）第三級塩基及び硫黄の存在下で、一般式Ｚ″３-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)ＣＨ２Ｃｌ（式中、Ｚ″３は前記の意義を有する）で表されるクロロアセトアミド誘導体で処理する
ことを特徴とする前記の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法である。
【００６３】
アルデヒドＲ３ＣＨＯによる処理中、使用する酸化剤は、例えばニトロベンゼンであることができる。酸塩化物Ｒ３ＣＯＣｌによる処理中、使用する酸は酢酸であることができる。同様に、カルボン酸Ｒ３Ｃ(Ｏ)ＯＨによる処理中、この場合にはこのようにして生成させたアミドの処理中、使用する酸は酢酸であることができる。
【００６４】
また、本発明の主題は、ラセミ形、鏡像異性体形又はこれらの形の組合せの一般式（Ｉ）
2007512294.tif 000056
{式中、Ａは−ＣＨ２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｒａ)(Ｒｂ)−を表し；
Ｘは基−ＣＨ−又は窒素原子を表し；
Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
Ｒ１は水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基を表し；
Ｒ２は(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基を表し；
あるいはＲ１とＲ２は、これらを結合している窒素原子と一緒になって、場合により１個又はそれ以上の同一又は異なる(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル置換基で置換されていてもよいヘテロビシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ３は−(ＣＨ２)ｐ−Ｚ３、−Ｃ(Ｏ)−Ｚ´３ 、−ＣＨ(ＯＨ)−Ｚ´３又は
−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ-Ｚ″３を表し；
Ｚ３は、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-カルボニル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ-カルボニル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-アミノカルボニル基、(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
前記の(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基及びオキシ基から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる基で置換されていてもよく；
前記のアリール基は、場合によりハロ基、ニトロ基、又は−(ＣＨ２)ｐ´−Ｖ３−Ｙ３の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｖ３は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、
−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ´３−、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ´３−又は共有結合を表し；
Ｙ３は水素原子を表すか、あるいは場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
あるいはＺ３は式
2007512294.tif 000057
で示される基を表し；
Ｚ´３は場合によりハロ基、ニトロ基及び−(ＣＨ２)ｐ″−Ｖ´３−Ｙ´３の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいアリール基を表し；
Ｖ´３は−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、
−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ´３−又は共有結合を表し；
Ｙ´３は水素原子を表すか、あるいは場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
Ｒ´３は水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基を表し；
Ｚ″３は水素原子又は基−Ａ３−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−((Ｃ１〜Ｃ６)アルキル)、−Ａ３−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−((Ｃ１〜Ｃ６)アルキル)又は−Ａ３−Ｏ−((Ｃ１〜Ｃ６)アルキル)を表し；
Ａ３は１〜６個の炭素原子を有する線状又は分岐炭化水素鎖を表すか、あるいはアリーレン基を表し；
ｐ、p´及びｐ"は独立して０〜４の整数を表し；
Ｒ４は式−(ＣＨ２)ｓ−Ｒ´４で示される基を表し；
Ｒ´４は、少なくとも１個の窒素原子を含有し且つ場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基；少なくとも１個の窒素原子を含有し且つ場合により（Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール基；又は式−ＮＷ４Ｗ´４で示される基を表し；
Ｗ４は水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基を表し；
Ｗ´４は式−(ＣＨ２)ｓ´−Ｚ４で示される基を表し〔但し、Ｚ４は水素原子、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基、(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキルを表す〕；
ｓ及びs´は、独立して、０〜６の整数を表す}
で示される式Ｉで示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩である。
【００６５】
好ましくは、本発明は、前記の式Ｉで示される化合物であって、Ｒ１が水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基を表し、且つＲ２が(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基を表すものであることを特徴とする式Ｉで示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
【００６６】
本発明はまた、好ましくは、前記の式Ｉで示される化合物であって、Ｘが−ＣＨ−を表すものであることを特徴とする化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
【００６７】
好ましくは、本発明はまた、前記の式Ｉで示される化合物であって、Ａが−ＣＨ２−を表すものであることを特徴とする化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
【００６８】
好ましくは、本発明はまた、前記の式Ｉで示される化合物であって、Ａが−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｒａ)(Ｒｂ)−を表し且つＲａ及びＲｂが独立してメチル基を表すものであることを特徴とする式Ｉで示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
【００６９】
また、好ましくは、本発明は、前記の式Ｉで示される化合物であって、Ａが−Ｃ(Ｏ)−を表すものであることを特徴とする化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
【００７０】
極めて好ましくは、本発明は、前記の式Ｉで示される化合物であって、
Ｒ４が式−(ＣＨ２)ｓ−Ｒ´４で示される基を表し；
Ｒ´４が少なくとも１個の窒素原子を含有し且つ場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基；又は式−ＮＷ４Ｗ´４で示される基を表し；
Ｗ４が水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基を表し；
Ｗ´４が式−(ＣＨ２)ｓ´−Ｚ４で示される基を表し〔但し、Ｚ４は 水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基を表す〕；
ｓ及びｓ´が独立して０〜６の整数を表す
ものであることを特徴とする式Ｉで示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
【００７１】
また、極めて好ましくは、本発明は、前記の式Ｉで示される化合物であって、
Ｒ３が−(ＣＨ２)ｐ−Ｚ３又は−Ｃ(Ｏ)−Ｚ´３を表し；
Ｚ３が (Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-カルボニル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ-カルボニル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-アミノカルボニル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
前記のアリール基が、式−(ＣＨ２)ｐ´−Ｖ３−Ｙ３の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｖ３が−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−又は−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−を表し；
Ｙ３が(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
Ｚ´３が場合により式−(ＣＨ２)ｐ″−Ｖ´３−Ｙ´３で表される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいアリール基を表し；
Ｖ´３が−Ｏ−を表し；
Ｙ´３が(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
ｐ、p´及びｐ"は独立して０〜４の整数を表す；
ものであることを特徴とする式Ｉで示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関し、さらに具体的にはアリール基がフェニル基であり且つヘテロアリール基がチエニル基及びフリル基から選択される。
【００７２】
本発明の化合物Ｉは、有用な薬理学的性質を有する。従って、本発明の化合物Ｉがメラノコルチン受容体のある種のサブタイプ、特にＭＣ４受容体に対して良好な親和性を有することが知見された。
【００７３】
本発明の化合物は、従って種々の治療用途に使用することができる。本発明の化合物は、１種又はそれ以上のメラノコルチン受容体が関与する代謝、神経系又は皮膚系の病的状態又は病気、例えば：炎症状態、エネルギーホメオスタシス障害、食物摂取障害、体重障害（肥満症、悪液質、摂食障害）、性行為障害（勃起障害）、神経障害性疼痛、及び精神障害（不安、鬱病)、薬物依存症、皮膚病（座瘡、皮膚疾患、皮膚癌、メラノーマ）の治療に都合よく使用できる。本発明の化合物はまた、神経再生を促進するのに使用できる。本発明の化合物の薬理学的性質の例示は、以下の実験の部で見出されるであろう。
【００７４】
また、本出願の主題は、有効成分として前記の式Ｉで示される化合物の少なくとも１種を製薬学的に許容し得る担体と組み合わせて含有する医薬組成物である。
【００７５】
製薬学的に許容し得る塩とは、特に無機酸の付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩及び硝酸塩、又は有機酸の付加塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩及びステアリン酸塩を意味する。本発明の範囲には、使用できる場合には、塩基、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムから形成される塩も含まれる。製薬学的に許容し得る塩のその他の例については、“Salt selection for basic drugs”, Int. J. Pharm., (1986), 33, 201-217を参照することができる。
【００７６】
本出願の主題はまた、体重障害、例えば肥満症、悪液質及び摂食障害、精神障害、例えば不安及び鬱病、神経障害性疼痛、性行為障害、例えば勃起障害の治療薬を製造するための本発明の化合物の使用である。
【００７７】
前記医薬組成物は、固体の形状、例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、ゼラチンカプセル剤又は坐薬であり得る。適当な固形担体は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン及ワックスであり得る。
【００７８】
本発明の化合物を含有する医薬組成物はまた、液体の形態、例えば溶液、乳化液、懸濁液又はシロップで提供し得る。適当な液状担体は、例えば水、有機溶媒、例えばグリセロール又はグリコール類、並びにこれらの製薬学的に許容し得る油類又は油脂類に加えられた水中の種々の割合の混合物であり得る。滅菌液組成物は、筋肉内、腹腔内又は皮下注射に使用でき、該滅菌組成物は静脈内経路で投与することもできる。
【００７９】
本明細書で使用した技術用語及び科学用語は全て、当業者に知られている意味を有する。また、特許（又は特許出願）及びその他の技術文献は全て参考として組み込まれる。
【００８０】
実験の部：
前記の実施例Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｃ´及びＤの方法に従って得られた本発明の化合物を、以下の表に示す。（尚、表中の用語「Example」は「実施例」を意味し、「Molecular structures」は「分子構造」を意味し、「min」は「分」を意味する。)
化合物は、その保持時間(rt)及びその質量分光分析(MH+)で測定される分子ピークにより特定される。
【００８１】
質量分光分析については、エレクトロスプレー源を備えた単一の四重極質量分析計(Micromass、Platform model) を、50％valleyで0.8Daの解像度で使用した。較正は、一ヶ月毎に、イソプロパノール／水の混合物（容量で１／１)に溶解したヨウ化ナトリウムと沃化ルビジウムの較正混合物を使用して質量80Daと質量1000Daの間で行った。
【００８２】
液体クロマトグラフィーについては、インラインデガッサー、Waters 600 quaternary pump、Gilson 233 プレートサンプリングインジェクター及びWaters PAD 996 UV検出器を含むWaters製装置を使用した。
【００８３】
溶出条件は次の通りである：
溶出液：Ａ  水＋0.04％トリフルオロ酢酸；  Ｂ  アセトニトリル
2007512294.tif 000058
流量：１ml/min； 注入量：10 μl；カラム：Uptisphere ODS 3μm 75*4.6 mm i.d
これらの実施例は、前記の方法を例証する目的で示すものであり、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【００８４】
2007512294.tif 000059
2007512294.tif 000060
2007512294.tif 000061
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薬理学的研究
メラノコルチン受容体の種々のサブタイプに対する本発明の化合物の親和性を、ＭＣ４受容体について以下に記載の方法と同様の方法に従って測定した。
【００８５】
メラノコルチンのＭＣ４受容体に対する化合物の親和性の研究：
ＭＣ４受容体に対する本発明の化合物の親和性を、移入CHO-K1細胞の膜調製物に対する[125Ｉ]-[Nle４,D-Phe７]-α-MSHの結合の阻害を測定することによって調べた。  
ヒトＭＣ４受容体を安定な方法で発現するCHO-K1細胞を、10％ウシ胎児血清、２mMグルタミン、100U/mlのペニシリン、0.1mg/mlのストレプトマイシン及び0.5mg/mlのG418を含有するRPMI 1640培地中で培養した。細胞を0.5mMのEDTAを用いて回収し、500 gで、４℃で５分間遠心分離した。得られたペレットを、リン酸緩衝食塩水(PBS)に再懸濁し、500 gで、４℃で５分間遠心分離した。得られたペレットを、pH7.4のTris 50mM緩衝培地に再懸濁し、500 gで、４℃で５分間遠心分離した。得られた細胞を音波処理により溶解し、39,000 g で、４℃で10分間遠心分離した。得られたペレットを、pH7.4のTris 50mM緩衝培地に再懸濁し、50,000 gで、４℃で10分間遠心分離した。この最後のペレットにおける得られた膜を−80℃で保存した。  
ＭＣ４受容体に対する[125Ｉ]-[Nle４,D-Phe７]-α-MSHの結合の競争阻害の測定は、ポリプロピレン製96ウエルプレートを使用して２重反復試験で行った。細胞膜(50μgタンパク質／ウエル)を、[125Ｉ]-[Nle４,D-Phe７]-α-MSH（0.5nM）と共に、２％ウシ血清アルブミン(BSA)、５mMのMgCl2及び0.1mg/mlのバシトラシンを含有するTris-HCl 50mM緩衝培地中で37℃で90分間インキュベートした。  
結合された[125Ｉ]-[Nle４,D-Phe７]-α-MSHを、Filtermate 196 (Packard)を使用して、0.1％ポリエチルアミン(P.E.I.)を予め含浸させたGF/Cガラス 線維フィルター(Unifilter、Packard)に通して濾過することにより遊離の[125Ｉ]-[Nle４,D-Phe７]-α-MSHから分離した。フィルターを、Tris-HCl 50mM緩衝液(pH7.4)で０〜４℃で洗浄し、存在する放射能をカウンター(Packard Top Count)を使用して測定した。  
特異結合を、全部の結合から非特異結合(0.1μMのNle４,D-Phe７-α-MSHの存在下で測定される)を差し引くことによって得た。得られたデータをコンピューター支援非線形回帰(MDL)法により分析し、定数阻害(Ki)の値を測定した。
【００８６】
本発明の化合物のＭＣ４受容体のアゴニスト又はアンタゴニスト活性を、ＭＣ４受容体により移入CHO-K1細胞によるサイクリックAMPの産生を測定することによって調べた。
【００８７】
ＭＣ４受容体による細胞内サイクリックAMPの産生の測定：
メラノコルチンのＭＣ４受容体を発現するCHO-K1細胞を、10％ウシ胎児血清及び0.5 mg/mlのG418を含有するRPMI 1640培地を入れた384ウエルプレート中で培養した。細胞を、0.2％BSA及び0.5mMの3-イソブチル-1-メチルキサンチン(IBMX)を含有するRPMI培地50μlを用いて２回洗浄した。  
化合物のアゴニスト効果を測定するために、細胞を0.5mMのIBMXの存在下で、37℃で５分間インキュベートし、次いでサイクリックAMPの産生の促進が、二重反復試験で１pM〜10μMからなる濃度の化合物を37℃で20分間で加えることにより得られた。化合物のアンタゴニスト効果を、二重反復試験で、37℃で20分間、１nM〜10μMからなる濃度の試験すべき化合物のの存在下で、１pM〜10μMからなる濃度のNle４,D-Phe７-α-MSHで誘導したサイクリックAMPの産生の促進を阻害することによって調べた。  
反応混合物を除去し、80μlの溶解緩衝液を加えた。細胞内サイクリックAMP濃度を、 蛍光サイクリックAMP（CatchPoint、Molecular Devices）を用いる競争試験により測定した。
【００８８】
前記のプロトコールに従って行なった試験は、本発明の化合物がＭＣ４受容体に対して良好な親和性を有することを明らかにすることを可能にした。これらの受容体に対する阻害定数Ｋｉは大部分の例示した化合物のマイクロモルよりも小さい。
【国際調査報告】
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