(57)【要約】  本発明は、Ｎ−〔（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの新規多形IV形、並びに当該多形の製法、並びに当該多形を利用する医薬組成物及び治療方法を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
約４．６，７．２，１４．６，１９．９，２３．２、及び２６．５に角度２θで表される特徴的ピークをもつＸ線粉末回折パターンを示すＮ−〔（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの結晶多形。
【請求項２】
約４．６，７．２，１４．６，１９．１，１９．９，２０．７，２２．０，２２．２，２３．２，２３．６，２３．９，２５．０，２６．５，２８．１，２８．３，３０．０，３０．４，３２．７，３３．０，３４．１，３６．６，４０．１，４２．１，４３．４、及び４４．６に角度２θで表されるＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１に記載のＮ−〔（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの結晶多形。
【請求項３】
Ｎ−〔（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドIV形の製造方法であって、以下のステップ：
ａ）一定量のＮ−〔（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドを、一定体積のエタノールと水であって、当該エタノールの量と水の量は約１：７から約１：１３までの比にあるものに、約３０℃から約４０℃までの温度で、入れ；
ｂ）上記ステップａ）の成分を撹拌して、エタノールと水中の、Ｎ−〔（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの混合物を作り；
ｃ）上記エタノールと水中の、Ｎ−〔（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの混合物を、約２０℃から約３０℃未満までの温度に冷却し；
ｄ）上記エタノールと水から当該Ｎ−〔（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドを分離する、
を含む前記方法。
【請求項４】
以下のステップ：
ａ）一定量のＮ−〔（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドを、一定体積のエタノールと水であって、当該エタノールの量と水の量は約１：７から約１：１３までの比にあるものに、約３０℃から約４０℃までの温度で、入れ；
ｂ）上記ステップａ）の成分を撹拌して、エタノールと水中の、Ｎ−〔（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの混合物を作り；
ｃ）上記エタノールと水中の、Ｎ−〔（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの混合物を、約２０℃から約３０℃未満までの温度に冷却し；
ｄ）上記エタノールと水から当該Ｎ−〔（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドを分離する、
により製造されるＮ−〔（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの多形を含む物。
【請求項５】
医薬として有効な量のＮ−〔（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドIV形、及び医薬として許容される担体を含む医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、Ｎ−〔（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの新規多形IV形、並びに当該多形の製法、並びに当該多形を利用する医薬組成物及び治療方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−ベンズアミドは、ＷＯ  ２００２  ００６２１３  Ａ２（Ｂａｒｒｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．）及びＥＰ  １２６２１７６  Ａ１（Ｂａｒａｇｉ  ｅｔ  ａｌ．）に記載される。
【発明の開示】
【０００３】
本発明の概要
本発明は、約４．６，７．２，１４．６，１９．９，２３．２、及び２６．５に角度２θで表される特徴的なピークをもつＸ線粉末回折パターンを示す、以下の式：
【化１】
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をもつＮ−〔（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの新規結晶多形を含む。
【０００４】
当該Ｎ−〔（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの結晶多形は、約４．６，７．２，１４．６，１９．１，１９．９，２０．７，２２．０，２２．２，２３．２，２３．６，２３．９，２５．０，２６．５，２８．１，２８．３，３０．３，３０．４，３２．７，３３．０，３４．１，３６．６，４０．１，４２．１，４３．４、及び４４．６に角度２θで表されるピークをもつＸ線粉末回折パターンを示すものとしてさらに特徴付けられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
さらに、本発明は、Ｎ−〔（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの多形IV形の医薬として又は治療的に有効な量を投与することを含む、増殖疾患の治療を必要とする患者における当該疾患の治療方法を提供する。
【０００６】
本発明は、増殖疾患の治療用医薬の製造のためのＮ−〔（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの上記新規多形IV形の医薬として又は治療的に有効な量の使用をも提供する。
【０００７】
さらに、本発明は、Ｎ−〔（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの多形IV形の治療有効量を投与することを含む、癌、再狭窄、乾癬、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、骨関節炎、リウマチ様関節炎、心不全、慢性疼痛、及び神経障害性疼痛の治療を必要とする患者における当該疾患の治療方法を提供する。
【０００８】
本明細書中上記方法により処置されうるメラノーマは、Ｃｌａｒｋメラノサイト母斑としても知られる表在拡散性メラノーマ、結節性メラノーマ、悪性黒子メラノーマ（しばしばＨｕｔｃｈｉｎｓｏｎ’ｓメラノチックそばかすともいわれる）、末端部黒子黒色腫、眼性メラノーマであって、結膜メラノーマ及びブドウ膜（脈絡膜）メラノーマを含むもの、及び珍しいメラノーマ、例えば、口腔及び生殖器領域の悪性メラノーマ、例えば、膣部メラノーマ、及び粘膜メラノーマであって、肛門直腸メラノーマを含むものを含む。
【０００９】
本発明は、癌、再狭窄、乾癬、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、骨関節炎、リウマチ様関節炎、心不全、慢性疼痛、及び神経障害疼痛の治療用医薬の製造のためのＮ−〔（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの上記新規多形IV形の医薬として又は治療的に有効な量の使用をも提供する。
【００１０】
さらに、本発明は、放射線療法又は少なくとも１の化学療法剤とともに本明細書に記載する多形の治療的有効量を投与することを含む、癌の治療を必要とする患者における当該癌の治療方法を提供する。
【００１１】
本発明の目的のために、用語「治療する」及び「治療」とは、一旦所定の症状が確立されたとき当該所定の症状を予防又は防止し、阻止し、軽減し又は除去すること、並びに当該症状の兆候又は顕示が発見しうるようになる点までの当該症状の開始又は進行を許容する生理学的メカニズムの阻止又は防止をいう。用語「医薬として有効な量」又は「治療的に有効な量」又は等価な用語は、本明細書に記載する疾患又は身体症状の治療又は阻止の開始を提供するであろう活性な薬理学的剤（単数又は複数）の少なくとも最小量であると理解すべきである。
【００１２】
開示する組成物は、ＭＥＫの活動過多に関連する疾患又は症状、並びにＭＥＫカスケードにより調節される疾患又は症状のための予防的処置と治療的処置の両者として有用である。例は、非制限的に、発作、敗血性ショック、心不全、骨関節炎、リウマチ様関節炎、臓器移植拒絶、並びにさまざまな腫瘍、例えば、卵巣、肺、膵臓、脳、前立腺、及び結腸直腸の腫瘍を含む。
【００１３】
本発明は、さらに増殖疾患、例えば、癌、再狭窄、乾癬、自己免疫疾患、及びアテローム性動脈硬化症の治療方法に関する。本発明の他の局面は、固形であるか造血系であるかを問わず、ＭＥＫ関連（ｒａｓ関連を含む）癌の治療方法を含む。癌の例は、脳、乳、肺、例えば、非小細胞肺、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、結腸直腸、子宮頸、急性白血病、及び胃癌を含む。本発明のさらなる局面は、異種移植片（細胞、皮膚、四肢、臓器又は骨髄移植）拒絶、骨関節炎、リウマチ様関節炎、嚢胞性繊維症、糖尿病の合併症（糖尿病性網膜症、及び糖尿病性腎障害を含む）、肝肥大、心肥大、発作（例えば、急性黒点虚血性発作、及び全般性脳虚血）、心不全、敗血性ショック、喘息、アルツハイマー病、及び慢性又は神経障害性疼痛の兆候の治療又は軽減方法を含む。本発明に係る化合物は、ウィルス感染、例えば、ＨＩＶ、肝炎（Ｂ）ウィルス（ＨＢＶ）、ヒト・パピローマ・ウィルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、及びエプスタイン−バール・ウィルス（ＥＢＶ）の治療用の抗ウィルス剤としても有用である。これらの方法は、開示する化合物、その結晶形、又はその医薬組成物の治療的有効量を、上記治療を必要とする、又は上記疾患又は症状を患う患者に投与するステップを含む。
【００１４】
本発明の目的のための、用語「慢性疼痛」とは、非制限的に、神経障害疼痛、特発性疼痛、及び慢性アルコール中毒症に関連する疼痛、ビタミン欠乏、尿毒症、又は甲状腺機能低下症を含む。慢性疼痛は、非制限的に炎症、関節炎、及び術後疼痛を含む多数の症状に関連する。
【００１５】
本明細書中に使用するとき、「神経障害疼痛」とは、非制限的に、炎症、術後疼痛、四肢錯覚疼痛、火傷疼痛、痛風、三叉神経痛、急性ヘルペス及びヘルペス後疼痛、灼熱痛、糖尿病性ニューロパシー、叢剥離、神経腫、脈管炎、ウィルス感染、挫傷、絞窄外傷、組織外傷、四肢切断、術後疼痛、関節疼痛、及び末梢神経系と中枢神経系の間の神経損傷を含む多数の症状に関連する。
【００１６】
本発明は、併用療法、例えば、癌の治療法をも特徴として、当該方法は、放射線療法又は化学療法剤、例えば、細胞分裂抑制剤、例えば、タキサン又はビンカアルカロイドとともに、Ｎ−〔（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの多形IV形の医薬として有効な量を患者に提供することをさらに含む。
【００１７】
細胞分裂抑制剤の例は、パクリタクセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、及びビンフルニンを含む。他の治療併用薬は、本発明に係るＭＥＫ阻害剤、及び抗癌剤、例えば、シスプラチン、５−フルオロウラシル又は５−フルオロ−２−４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（５ＦＵ）、フルタミド、及びジェムシタビンを含む。
【００１８】
化学療法又は放射線療法は、患者の要求に従って開示される化合物の投与前、投与と同時、又は投与後に投与されうる。
当業者は、年齢、体重、一般健康状態、投与される化合物、投与経路、疼痛のタイプ又は処置を必要とする症状、及び他の投薬の存在を考慮して、知られた方法に従って、患者に投与される本発明に係る化合物の適当な治療的有効量又は投与量を、決定することができるであろう。一般に、Ｎ−〔（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの上記多形IV形の有効量又は治療的有効量は、約０．１〜約１０００mg／kg／日、好ましくは、約１〜約３００mg／kg体重であろうし、そして日用量は、正常体重の成人患者について約１〜約５００mg、好ましくは約１mg〜５０mgであろう。医療専門家により決定されるように、成人ヒトについての日用投与量は、単一投与又は分割投与において、約１mg〜約２０mgでありうる。例えば、０．２５mg、０．５mg、１mg、５mg、１０mg、２５mg、５０mg、１００mg、２００mg，３００mg、又は４００mgの商業的に入手しうるカプセル又は他の配合品（例えば、液体及びフィルム被覆錠剤）が、開示された方法に従って投与されうる。
【００１９】
Ｎ−〔（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドを使用する医薬として有用な配合品は、好ましくは、投与前に配合される。それゆえ、本発明の他の局面は、Ｎ−〔（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの医薬として有効な量と、医薬として許容される担体を含む医薬組成物である。本発明の組成物の製造においては、活性成分、Ｎ−〔（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドは、通常、担体と混合され、又は担体により希釈され又は担体内に閉じ込められるであろう。投与単位形態又は医薬組成物は、個々の投与に亜分割されるのに適した容器内に包装された、錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒、水性及び非水性経口溶液及び懸濁液、並びに非経口溶液を含む。
【００２０】
投与単位形態は、制御放出配合品、例えば、皮下インプラントを含む、さまざまな投与方法に適したものとされうる。投与方法は、経口、直腸、非経口（静脈内、筋肉中、皮下）、くも膜下槽内、膣内、腹膜内、嚢内、局所（滴下剤、粉剤、軟膏、ジェル、又はクリーム）、及び吸入（バッカル又は鼻スプレー）によるものを含む。
【００２１】
非経口配合品は、その製造のための、医薬として許容される水性又は非水性溶液、分散液、懸濁液、エマルジョン、及び滅菌粉末を含む。担体の例は、水、エタノール、ポリオール（プロピレン・グリコール、ポリエチレン・グリコール）、植物油、及び注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルを含む。流動性は、コーティング、例えば、レシチン、界面活性剤の使用、又は適当な粒子サイズの維持により、維持されうる。固体投与形態のための担体は、（ａ）増量剤又は充填剤、（ｂ）バインダー、（ｃ）湿潤剤、（ｄ）崩壊剤、（ｅ）溶液リターダー、（ｆ）吸収促進剤、（ｇ）吸収剤、（ｈ）潤滑剤、（ｉ）緩衝化剤、及び（ｊ）駆出剤を含む。
【００２２】
組成物は、アジュバント、例えば、保存料、水和剤、乳化剤、及び分散剤；抗菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、及びソルビン酸；等張剤、例えば、糖又は塩化ナトリウム；吸収延長剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン；及び吸収促進剤をも含有しうる。
【００２３】
ハード・ゼラチン・カプセル内の経口配合品の特別の例は、例えば、カプセル当り０．１mg〜５０mgの投与量を含みうる。当該組成物は、活性医薬物質、Ｎ−〔（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドIV形、希釈剤、例えば、微晶質セルロース、及び崩壊剤、例えば、クロスカルメロース・ナトリウムを含みうる。当該組成物は、潤滑剤、例えば、ステアリン酸又はステアリン酸マグネシウムも含有しうる。
【００２４】
ハード・ゼラチン・カプセル内の上記経口配合品の例は、活性医薬物質が当該配合品の約０．１〜２０重量％を占め、希釈剤が約７５〜９５％を占め、崩壊剤が約３〜７％を占め、そして場合により、潤滑剤が約０．１〜２％を占めるものを含む。
【００２５】
０．２５mgのカプセルは、約０．１５〜約０．２５重量％のＮ−〔（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドIV形、約９３〜９５％の微晶質セルロース、約４〜６％のクロスカルメロース・ナトリウム、及び場合により約０．５〜１．５％のステアリン酸マグネシウムを含有しうる。
【００２６】
１mgのカプセルは、約０．７〜約０．８５重量％のＮ−〔（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドIV形、約９２．５〜９５％の微晶質セルロース、約４〜６％のクロスカルメロース・ナトリウム、及び場合により約０．５〜１．５％のステアリン酸マグネシウムを含有しうる。
【００２７】
５mgのカプセルは、約４〜約６重量％のＮ−〔（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドIV形、約８７〜９３％の微晶質セルロース、約４〜６％のクロスカルメロース・ナトリウム、及び場合により約０．５〜１．５％のステアリン酸マグネシウムを含有しうる。
【００２８】
２５mgのカプセルは、約１４〜約１７重量％のＮ−〔（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドIV形、約７６〜８３％の微晶質セルロース、約４〜６％のクロスカルメロース・ナトリウム、及び場合により約０．５〜１．５％のステアリン酸マグネシウムを含有しうる。
【００２９】
上記のタイプのハード・ゼラチン・カプセル経口配合品は、本分野において知られた方法により調製されうる。１例は、所望量の崩壊剤、例えば、クロスカルメロース・ナトリウム、及び所望量の半分の希釈剤、例えば、微晶質セルロースと、上記活性医薬剤とを、ブレンド及び粉砕することを含む。希釈剤の残り半分は、次いで、上記活性剤、希釈剤、及び崩壊剤の第１混合物とともに粉砕及びブレンドされ、そして得られた組成物はブレンドされる。任意的潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムは、次いで、さらにブレンディングしながら、添加されうる。次いで、合計組成物が、計測され、そしてハード・ゼラチン・カプセル内に入れられる。あるいは、乾燥組成物は、錠剤プレスを用いてスラグに圧縮され、その後得られたスラグはさらに粉砕されうる。この最終混合物は、次いで、適当な投与量に分割され、そしてハード・ゼラチン・カプセル内にシールされうる。
【００３０】
Ｎ−〔（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドは本分野において知られた方法により容易に製造されうることは理解されよう。例えば、それは、有機塩基、例えば、リチウム・ジイソプロピルアミドの存在下、２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミン（登録番号第３６７−２５−９）と２，３，４−トリフルオロ安息香酸（登録番号第６１０７９−７２−９）との反応から出発して、３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−安息香酸を作るＷＯ  ２００２  ００６２１３  Ａ２（Ｂａｒｒｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．）の方法に記載されたように製造することができ、これはその後、（Ｒ）−Ｏ−（２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメチル）−ヒドロキシルアミンと反応させうる。得られた生成物は、水性酸を用いて加水分解されて、Ｎ−〔（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドが得られる。
【００３１】
比較例１
Ｎ−〔（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド（Ｉ形）
ステップＡ：窒素雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン（５００mL、０．２Ｍ）中３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−安息香酸（３９．３ｇ、１００．０mmol）の溶液に、（Ｒ）−Ｏ−（２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメチル）−ヒドロキシルアミン（１４．７ｇ、１００．０mmol）、その後、Ｎ−メチルモルフォリン（２７．５mL、０．２５モル）を添加した。オレンジ色の溶液を、氷水浴で冷却した。ジフェニルホスフィニック・クロライド（２２．９mL、０．１２モル）を滴下した。いくらかの固体が形成した。この混合物を周囲温度まで温ため、そして１８時間撹拌した。水を添加して、反応を終了させ、そしてテトラヒドロフランを真空下で蒸発させた。残存油を、酢酸エチル（５００mL）に溶解し、飽和ブラインと飽和重炭酸ナトリウムの混合液（１：１）で２回洗浄した。酢酸エチルを留去し、そして粗油固形物をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−アセトン／２：１）により精製して、２０時間４０℃で真空オーブン内で乾燥させた後、くすんだ白色固体として、Ｎ−〔（Ｒ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドを得た：４１．７ｇ（７９．８％）、融点１２４〜１２５℃。不純フラクションを併合し、そして同一条件を用いた第２のカラム・クロマトグラフィーにより精製して、６．４ｇ（１２．３％）、融点１２４〜１２５℃、総収量４８．１ｇ（９２．１％）の第２バッチを得た。
【００３２】
【化２】
2007509125.tif 000004
【００３３】
ステップＢ：Ｎ−（（Ｒ）−２，３−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド（２２．３ｇ、４２．７mmol）を、メタノール（２２３mL、１０mL／ｇ）中に懸濁させ、そして水（２２．３mL）中ｐＴｓＯＨ・Ｈ2Ｏ（４．１ｇ、２１．３５mmol）の溶液を添加した。この混合物を１８時間周囲温度で撹拌し、その間、全ての固体が溶解して、無色透明溶液が得られた。この溶液を濃縮し、そして酢酸エチルで抽出した（２×３００mL）。有機溶液を、重炭酸ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮し、そしてヘプタンと共蒸発させて、発泡性固体を得た。この固体に、ヘキサン−ＣＨ2Ｃｌ2（１：１、１００mL）を添加し、そしてこの混合物を３０分間撹拌した。白色固体が形成し、これを濾過し、そしてヘキサンで洗浄した。固体をヘキサン−ＡｃＯＥｔから再結晶化して、３日間６０℃真空オーブンで乾燥させた後、白色結晶、１３．５７ｇ（６５．９％）として、Ｎ−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドを得た。５．０５ｇの第２の収獲物を、同一溶媒系からの再結晶化後に、上記母液から得た。総収量は、１８．６２ｇ（９０．４％）：融点８９〜９０℃（化合物ＢのII形）で微粉末まで粉砕し、そして３日間真空オープン内で６０℃で乾燥させた：融点１１７〜１１８℃（化合物ＢのＩ形）；〔α〕＝−２．０５°（ｃ＝１．１２、メタノール）；分析：計算値：Ｃ16Ｈ14Ｆ3Ｉ，Ｎ2Ｏ4：Ｃ，３９．８５；Ｈ，２．９３；Ｎ，５．８１；Ｆ，１１．８２，Ｉ，２６．３２。実測：Ｃ，３９．９５；Ｈ，２．７６；Ｎ，５．７２；Ｆ，１１．７１；Ｉ，２６．５３。
【００３４】
【化３】
2007509125.tif 000005
【００３５】
比較例２
Ｎ−〔（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド（II形）
ステップＡ：−１５℃で窒素雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン中３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−安息香酸ジフェニルホスフィニック・クロリド（１．２６mL、６．６３モル）の溶液に、ジフェニルホスフィニック・クロライド（１．２６mL、６．６３モル）を滴下した。２０分間撹拌した後、Ｎ−メチル・モルフォリン（０．７０mL、６．３７５mmol）を添加し、そして反応物をさらに２０分間撹拌した。（Ｒ）−Ｏ−（２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメチル）−ヒドロキシルアミン（０．７４８ｇ、５．１mmol）を添加し、そして反応物を１時間撹拌し、この時点で、Ｎ−メチルモルフォリン（０．７mL、６．３７mmol）を添加した。この混合物を周囲温度まで温め、そして１２時間撹拌した。この反応物を真空下で濃縮し、そしてその後、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ3（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を溶出液として４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いてＳｉＯ2上で精製して１．８２ｇ（６８％）の茶褐色の固体を得た。
【００３６】
ステップＢ：Ｎ−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド（０．２１０ｇ、０．４０mmol）を１０：１メタノール／Ｈ2Ｏ中に懸濁し、そしてｐＴｓＯＨ・Ｈ2Ｏ（０．００８ｇ、０．０４mmol）を添加した。この混合物を、１８時間周囲温度で撹拌し、その間、全ての固形物が溶解して、無色透明の溶液が得られた。この溶液を、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機溶液を、重炭酸ナトリウム（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮し、そしてＥｔＯＡｃとヘプタンから再結晶化させた。この固体を、６０℃で真空下ヘプタン−ＣＨ2Ｃｌ2（１：１）で洗浄して、白色固体（０．１３６ｇ、７０％）としてＮ−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドを得た。生成物は、９０．８℃で収縮し、１１５〜１１７℃で熔融した。分析は、Ｃ４０．９２，Ｈ３．１６，Ｎ５．４１，Ｆ１１．３０，Ｉ２３．９２（６．７５％  ＥｔＯＡｃ、０．９６％ヘプタン）を示す。
【００３７】
Ｎ−〔（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドIV形は、以下のステップ：
ａ）一定量のＮ−〔（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドを、一定体積のＣ1−Ｃ4低級アルカノールと水であって、当該低級アルカノールの量と水の量は約１：７から約１：１３までの比にあるものに、約３０℃から約４０℃までの温度で、入れ；
ｂ）上記ステップａ）の成分を撹拌して、アルカノールと水中の、Ｎ−〔（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの混合物を作り；
ｃ）上記アルカノールと水中の、Ｎ−〔（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの混合物を、約２０℃から約３０℃未満までの温度に冷却し；
ｄ）上記アルカノールと水から当該Ｎ−〔（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドを分離する、
を含む方法により製造されうる。
【００３８】
上記プロセスパラメータ内には、以下のステップ：
ａ）一定量のＮ−〔（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドを、一定体積のＣ1−Ｃ4低級アルカノールと水であって、当該エタノールの量と水の量は約１：９から約１：１１までの比にあるものに、約３２℃から約３８℃までの温度で、入れ；
ｂ）上記ステップａ）の成分を撹拌して、アルカノールと水中の、Ｎ−〔（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの混合物を作り；
ｃ）上記アルカノールと水中の、Ｎ−〔（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの混合物を、約２２℃から約２８℃未満までの温度に冷却し；
ｄ）上記アルカノールと水から当該Ｎ−〔（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドを分離する、
により多形IV形を製造するステップが存在する。
【００３９】
上記プロセスにおいて使用されうるＣ1−Ｃ4低級アルカノールは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等を含み、エタノールが好ましいアルカノールである。本明細書中に記載されるプロセス内には、約０．１〜約５kgのＮ−〔（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドが、約７．５〜約１５リッターの体積をもつアルカノールと水の混合物中に混合されるプロセスが存在する。
【００４０】
実施例１
Ｎ−〔（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド（IV形）
窒素雰囲気下、３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−安息香酸（２．６kg、６．６mol）とＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（１．１kg、６．８mol）を入れたフラスコに、１２Ｌの乾燥アセトニトリルを添加した。約９０分間２２±５℃で撹拌した後、トルエン中（Ｒ）−Ｏ−（２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメチル）−ヒドロキシルアミンの溶液を添加した（８．５Ｌ合計量、約８モルのアミン）。この溶液を、２２±５℃で少なくとも６時間撹拌した。水性塩酸（９Ｌ、１．５Ｍ）を添加し、そして約５分間撹拌した後、層分離させた。水性塩酸（９Ｌ、１．５Ｍ）を残存上層に添加し、そして約２０時間撹拌した後、層分離させた。残存上層を真空蒸留により濃縮し、そしてその後、１５Ｌのトルエンと２Ｌのエタノールで希釈した。この混合物を、３７〜４５℃に温め、そして２０Ｌの温水で希釈し、その後、０〜５℃に冷却した。生成物を、濾過により回収し、そして２Ｌのトルエンで洗浄した。生成物を、１２Ｌのトルエンと２Ｌのエタノール（５０±５℃）中に溶解させることにより再結晶化し、１０Ｌの水を添加し、そして０〜５℃に冷却した。濾過による上記生成物の回収及びトルエンによる洗浄後、当該生成物を真空オーブン内で乾燥させることで、２．６kgのＮ−〔（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ〕−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドが得られた。
【００４１】
異なる結晶形の混合物としての上記化合物２．４kgを、２０〜３０時間３５±５℃で１０Ｌの水と１Ｌのエタノールの混合物中で撹拌し、次いで２５±５℃に冷却した。生成物を濾過により回収し、そして１Ｌの水で洗浄し、次いで６５℃で真空オーブン内で乾燥させた。これにより、９０％超がIV形である物質２．３kgが得られた。注：ＤＳＣ分析は、１１０℃に熔融開始を示し、１１７℃の熔融開始ピークはほんの少量であった。
本発明に係る結晶形のＸ線回折パターンを、Ｒｉｇａｋｕ  Ｕｌｔｉｍａ＋Ｃｕｋａ照射による回折図上で計測した。
【００４２】
装置
Ｒｉｇａｋｕ  Ｕｌｔｉｍａ＋回折計、ＩＢＭ互換インターフェース、６位置オートサンプラー装備、ソフトウェア＝ＲｉｇＭｅａｓ  ｖ２．０（Ｒｉｇａｋｕ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  １９９５）及びＪＡＤＥ  ３．１（Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｄａｔａ，Ｉｎｃ．）。
Ｃｕｋａ照射（４０mA、４０kV、λ＝１．５４１９Å）。
０．５にスリットＩとII、０．３°にスリットIII。
方法
連続θ／２θ結合スキャン：２θにおいて３．００°〜４５．００°、０．２°／分のスキャン速度：１５．０秒／０．０５°ステップ。
サンプルを、バイアルから残らず取り出し、そしてアルミニウム・ホルダー内のゼロ−バックグラウンド・ケイ素上に圧縮した。サンプルは５mm幅であった。
サンプルを保存し、そして室温で実行した。
サンプルを、データ収集の間、垂直軸の廻りに４０rpmで回転させた。
【００４３】
表１は、Ｒｉｇａｋｕ  Ｕｌｔｉｍａ＋Ｃｕｋａ照射による回折計上で計測された、２−シータ（２θ）、ｄ−空間又はｄ（Ａ）、及び＞１０％の相対強度をもつピーク面積による相対強度で表した、化合物Ａの結晶形IV形のＸ線粉末回折パターンを列記する。
【００４４】
【表１】
2007509125.tif 000006
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】図１は、IV形Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの粉末Ｘ線回折図（Ｙ軸＝０〜４，０００cps）である。
【図１】
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【国際調査報告】
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