(57)【要約】  式（ＩＩ）（式中、Ｒ１は、２−チエニル、２−フラニルおよびフェニルから成る群から選択され、それぞれは任意に、１以上のハロゲン原子および／若しくは１以上のＣ１−４−アルコキシ基により置換されており、並びにＲ２は、Ｃ１−４−アルキルまたはフェニルであり、それぞれは任意に、１以上のハロゲン原子および／若しくは１以上のＣ１−４−アルキル基またはＣ１−４−アルコキシ基により置換されている）のアミノケトンとカルボン酸との塩を不斉水素化することにより、鏡像異性的に純粋な１−置換−３−アミノアルコール、とりわけ（Ｓ）−（−）−および（Ｒ）−（＋）−３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールを調製する（対応するアミノアルコールを、これらの塩の続く加水分解により得る）ための方法を提供する。上記アミノケトンとカルボン酸との塩、および上記アミノケトンを不斉水素化することにより得られるアミノアルコールをそれぞれさらに提供する。
2007523124.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2007523124.tif 000009
（式中、Ｒ１は、２−チエニル、２−フラニル、およびフェニルから成る群から選択され、それぞれは、任意に、１以上のハロゲン原子および／または１以上のＣ１−４−アルキル基若しくはＣ１−４−アルコキシ基により置換されており、並びにＲ２は、Ｃ１−４−アルキルまたはフェニルであり、それぞれは、任意に、１以上のハロゲン原子および／または１以上のＣ１−４−アルキル基若しくはＣ１−４−アルコキシ基により置換されている）のアミノアルコールとカルボン酸との塩を調製するための方法であって、ジホスフィン配位子、好ましくはアリールジホスフィン配位子またはビアリールジホスフィン配位子の遷移金属錯体の存在下で、式
【化２】
2007523124.tif 000010
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記した通りである）のアミノケトンとカルボン酸の塩を不斉水素化することを含む方法。
【請求項２】
前記カルボン酸が、任意に置換されたＣ１−１８−アルカン酸、並びに任意に置換された単環式および二環式の芳香族酸から成る群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１が、任意に１以上のハロゲン原子により置換された２−チエニルであり、およびＲ２がメチルまたはエチルである請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
式ＩＩの化合物が、（Ｓ）−（−）−３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノール、（Ｓ）−（−）−３−Ｎ−メチルアミノ−１−（３−クロロ−２−チエニル）−１−プロパノール、（Ｒ）−（＋）−３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノール、および（Ｒ）−（＋）−３−Ｎ−メチルアミノ−１−（３−クロロ−２−チエニル）−１−プロパノールから成る群から選択される請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記遷移金属が、ロジウム、ルテニウム、またはイリジウムから成る群から選択され、好ましくはロジウムである請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記ジホスフィン配位子が、
【化３】
2007523124.tif 000011
から成る群から選択される請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
式ＩａおよびＩｂの化合物が、カルボン酸とのそれらの対応する塩から、アルカリ水酸化物またはアルカリ土類水酸化物の存在下での加水分解により得られる請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
式
【化４】
2007523124.tif 000012
（式中、Ｒ１は、２−チエニルまたは２−フラニルであり、それぞれは任意に、１以上のハロゲン原子および／若しくは１以上のＣ１−４−アルキル基またはＣ１−４−アルコキシ基により置換されており、並びにＲ２は、Ｃ１−４−アルキルまたはフェニルであり、それぞれは任意に、１以上のハロゲン原子および／若しくは１以上のＣ１−４−アルキル基またはＣ１−４−アルコキシ基により置換されている）のアミノケトンとカルボン酸との塩。
【請求項９】
前記酸が、Ｃ１−１８−アルカン酸、（−）−２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸、（＋）−２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｄ−グロン酸、２−ケト−Ｌ−グロン酸、２−ケト−Ｄ−グロン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｄ−アスパラギン酸、ＤＬ−アスパラギン酸、安息香酸、３−メチル安息香酸、サリチル酸、および１−ナフタレンカルボン酸または２−ナフタレンカルボン酸から成る群から選択される請求項８に記載の塩。
【請求項１０】
式
【化５】
2007523124.tif 000013
（式中、Ｒ１は、２−フラニルまたはフェニルであり、それぞれは任意に、１以上のハロゲン原子および／若しくは１以上のＣ１−４−アルキル基またはＣ１−４−アルコキシ基により置換されており、およびＲ２は、Ｃ１−４−アルキルまたはフェニルであり、それぞれは任意に、１以上のハロゲン原子および／若しくは１以上のＣ１−４−アルキル基またはＣ１−４−アルコキシ基により置換されている）のアミノアルコールとカルボン酸との塩（但し、酸が、（−）−２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸、または（＋）−２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｄ−グロン酸である塩は除く）。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、鏡像異性的に純粋な１−置換−３−アミノアルコール、特に（Ｓ）−（−）−および（Ｒ）−（＋）−３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの調製のための方法に関する。これは、遷移金属およびジホスフィン配位子を含む触媒の存在下で、対応するアミノケトンとカルボン酸との塩を、特に３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノンとカルボン酸との塩を不斉水素化することにより得ることができる。
【０００２】
（Ｓ）−（−）−３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールは、うつ病および尿失禁の治療のための薬剤である（Ｓ）−（＋）−メチル−［３−（１−ナフチルオキシ）−３−（２−チエニル）−プロピル］−アミン（デュロキセチン（duloxetine））の調製のための中間体である（Huiling 等, Chirality 2000, 12, 26-29、Sorbera 等, Drugs of the Future 2000, 25(9), 907-916 ）。
【０００３】
チエニルアミノケトンのラセミ型（WO2004/005239）および不斉（Sorbera 等、下記参照）水素化のためのいくつかの方法が知られており、また、生じる３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールのキラル分割のための方法も知られている（WO-A 2004/005220、WO-A 2004/005307）。さらに、遷移金属−配位子錯体を用いる直接的な不斉水素化の方法が、EP-A 0 647 648、EP-A 0 926 152、EP-A 0 945 457、EP-A 0 955 303、および WO-A 02/40492 に開示されている。
【０００４】
Huiling 等は、チオフェンからの（Ｓ）−（−）−３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの調製を記載している。チオフェンは、ベンゼン中、四塩化物の存在下で、３−クロロプロパノイルクロライドと共に、３−クロロ−１−（２−チエニル）−１−プロパノンに変換され、これは、３−クロロ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールへと、エタノール中で水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元される。ヘキサン中、触媒としてブタン酸ビニルとカンジダアンタークチカ（Candida antarctica）由来のリパーゼＢを用いるエステル交換による動力学的分割は、（Ｓ）−３−クロロ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールを与え、これは、アセトン中、ヨウ化ナトリウムを用いて、（Ｓ）−３−ヨード−１−（２−チエニル）−１−プロパノールに変換される。テトラヒドロフラン中、メチルアミンを用いる続く処理は、（Ｓ）−（−）−３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールを与えた。
【０００５】
Sorbera 等は、チオフェンからの（Ｓ）−（−）−３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの他の調製を記載し、これは、３−クロロ−１−（２−チエニル）−１−プロパノンを、ＴＨＦ中、ボランと触媒量の（Ｒ）−３，３−ジフェニル−１−メチルテトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロールを用いて、（Ｓ）−３−クロロ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールへと不斉還元することを除いては、Huiling 等により記載されたものと実質的に同じである。この不斉還元は、３−クロロ−１−（２−チエニル）−１−プロパノンから、（Ｓ）−３−クロロ−１（２−チエニル）−１−プロパノールを、８６％の収率で与えた（Wheeler 等、J. Label. Compd. Radiopharm. 1995, 36, 213-223）。
【０００６】
上記の（Ｓ）−（−）−３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの調製の欠点は、四塩化スズおよびベンゼンのような毒性の若しくは発ガン性の化合物を使用すること、並びに／またはボラン若しくはヨウ化ナトリウムのような高価な化合物を使用することであり、後者は、加えて、処理が難しい。開示されるジホスフィンを用いる不斉水素化法は、３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノンの水素化に関して満足のいくものでない。
【０００７】
鏡像異性的に純粋な１−置換−３−アミノアルコール、特に（Ｓ）−（−）−、および（Ｒ）−（＋）−３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの調製のためのエコロジカルで経済的な方法を提供することが、本発明の目的である。
【０００８】
これらの目的は、請求項１に記載の方法により達成される。
【０００９】
式
【化６】
2007523124.tif 000003
【００１０】
（式中、Ｒ１は、２−チエニル、２−フラニル、およびフェニルから成る群から選択され、それぞれは任意に、１以上のハロゲン原子および／または１以上のＣ１−４−アルキル基若しくはＣ１−４−アルコキシ基により置換されており、並びにＲ２は、Ｃ１−４−アルキルまたはフェニルであり、それぞれは任意に、１以上のハロゲン原子および／または１以上のＣ１−４−アルキル基若しくはＣ１−４−アルコキシ基により置換されている）のアミノアルコールとカルボン酸との塩の調製のための方法であって、ジホスフィン配位子の遷移金属錯体の存在下で、式
【化７】
2007523124.tif 000004
【００１１】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記した通りである）のアミノケトンとカルボン酸との塩を不斉水素化することを含む方法を提供する。
【００１２】
サクラバ等、Chem. Pharm. Bull. 1995, 43, 748-753、およびJP-A 50-70412 において、３−Ｎ−メチルアミノ−１−フェニル−１−プロパノールおよび３−アミノ−１−フェニル−１−プロパノンのＨＣｌ塩の不斉水素化が開示されている。EP-A-457559 は、３−ジメチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノンおよび（Ｓ）−（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−チエニル）−３−ヒドロキシプロパンアミンのＨＣｌ塩、並びに（Ｓ）−（＋）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−チエニル）−プロパンアミンおよび（Ｓ）−（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−チエニル）プロパンアミンのシュウ酸塩の調製を開示している。後者の２つは、式Ｉの化合物の芳香族エーテルである。各有機酸塩の直接的な調製は、従来技術には開示されていない。驚くべきことに、これらの化合物を、副生成物の量を増加させることなく、同じように水素化反応において用いることができる。有機酸を用いることが好ましい。これらは、ＨＣｌほど酸性ではなく、従って、生成物の回収中の濃縮時の分解の危険性が低下するためである。本発明の方法により得られる化合物を、アニオン交換することなく、直接的に用いることができる。
【００１３】
好ましい態様において、ジホスフィン配位子は、
【化８】
2007523124.tif 000005
【００１４】
である。
【００１５】
ジホスフィン−遷移金属錯体を用いる、１−置換−３−Ｎ−アルキルアミノ−１−プロパノン塩酸塩の不斉水素化は、酸性塩を中和することにより遊離アミンを発生することなしには可能でない。遊離１−置換−３−Ｎ−アルキルアミノ−１−プロパノンは、分解する傾向を有するという事実のために、生じる１−置換−３−Ｎ−アルキルアミノ−１−プロパノールは、副生成物によって汚染される。塩酸塩をカルボン酸塩と交換すると、生じる、任意には精製される、１−置換−３−Ｎ−アルキルアミノ−１−プロパノンの塩の、高収率、高純度、および高いエナンチオマー過剰率（ｅｅ）での直接的な水素化が可能である。塩基の存在下での遊離アミノケトンの分解を回避することは、本発明の他の有利な側面である。
【００１６】
本発明の意図におけるカルボン酸とは、式ＩＩおよび／またはＩのアミノ化合物と塩を形成することができる１つの遊離カルボキシル基を有するカルボン酸である。特に好ましいカルボン酸は、モノカルボン酸である。フマル酸、マレイン酸またはアジピン酸のように内部塩を形成しないジカルボン酸またはトリカルボン酸は、好ましくない樹脂状の沈殿物を与える傾向がある。しかしながら、内部塩を形成し、なお１つの遊離カルボキシ基を有するカルボン酸は、本発明の意図におけるカルボン酸の定義に包含される。１を超えるカルボキシ基を有し、但し、１つのみの遊離カルボキシ基を有する上記カルボン酸の例は、アスパラギン酸またはグルタミン酸のようなアミノ酸である。
【００１７】
好ましい方法において、カルボン酸は、任意に置換されたＣ１−１８−アルカン酸、並びに任意に置換された単環式および二環式の芳香族酸から成る群から選択される。
【００１８】
好ましい態様において、カルボン酸は、１以上のＣ１−６−アルキル基、Ｃ１−６−アルコキシ基、アリール基、アミノ基、任意に保護されたカルボニル基、ハロゲンまたはヒドロキシ基、および任意にさらなるカルボン酸基により置換されている。
【００１９】
本発明の方法の意図におけるＣ１−１８−アルカン酸の例は、酪酸、バレリアン酸、カプロン酸、ペラルゴン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、２−ヒドロキシ酪酸、３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸、２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｄ−アスパラギン酸、ＤＬ−アスパラギン酸、２−ケト−Ｌ−グロン酸、２−ケト−Ｄ−グロン酸、（−）−２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸、および（＋）−２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｄ−グロン酸である。
【００２０】
さらに好ましい方法において、カルボン酸は、１以上のＣ１−６−アルキル基、Ｃ１−６−アルコキシ基、ハロゲン、またはヒドロキシ基により任意に置換された単環式または二環式の芳香族酸である。
【００２１】
本発明の方法の意図における単環式または二環式の芳香族カルボン酸の例は、安息香酸、サリチル酸、３−メチル安息香酸、１−または２−ナフタレンカルボン酸である。
【００２２】
本明細書中において、「鏡像異性的に純粋な化合物」という語は、少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率（ｅｅ）を有する光学活性な化合物を含む。
【００２３】
本明細書中において、「Ｃ１−ｎ−アルキル」、例えば「Ｃ１−６−アルキル」という語は、１〜ｎ個の炭素原子を有する直鎖のまたは分岐のアルキル基を意味する。任意に１以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−６−アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを意味する。
【００２４】
本明細書中において、「Ｃ１−ｎ−アルコキシ」、例えば「Ｃ１−６−アルコキシ」という語は、１〜ｎ個の炭素原子を有する直鎖のまたは分岐のアルコキシ基を意味する。任意に１以上のハロゲン原子で置換されているＣ１−６−アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシを意味する。
【００２５】
本明細書中において、「Ｃ３−ｎ−シクロアルキル」、例えば「Ｃ３−１０−シクロアルキル」という語は、３〜ｎ個の炭素原子を有する脂環式基を表す。任意に１以上のハロゲン原子により置換されているＣ３−１０−シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、またはノルボルニルのような単環のまたは多環の環構造を意味する。
【００２６】
本明細書中において、「Ｃ３−ｎ−シクロアルコキシ」、例えば「Ｃ３−１０−シクロアルコキシ」という語は、３〜ｎ個の炭素原子を有するシクロアルコキシ基を意味する。任意に１以上のハロゲン原子により置換されているＣ３−１０−シクロアルキルは、例えば、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ、およびシクロデシルオキシを意味する。
【００２７】
本明細書中において、「アリール」という語は、１以上のハロゲン原子、ニトロ基および／若しくはアミノ基、並びに／または任意に置換されたＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、若しくはジ−Ｃ１−６−アルキルアミノ基（ここで、アルキル部位は、１以上のハロゲン原子により任意に置換されている）により任意に置換されている芳香族基、好ましくはフェニルまたはナフチルを意味する。
【００２８】
好ましい態様において、Ｒ１は、１以上のハロゲン原子により任意に置換された２−チエニルであり、およびＲ２は、メチルまたはエチルである。
【００２９】
さらに好ましい態様において、式ＩＩの化合物は、（Ｓ）−（−）−３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノール、（Ｓ）−（−）−３−Ｎ−メチルアミノ−１−（３−クロロ−２−チエニル）−１−プロパノール、（Ｒ）−（＋）−３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノール、および（Ｒ）−（＋）−３−Ｎ−メチルアミノ−１−（３−クロロ−２−チエニル）−１−プロパノールから成る群から選択される。
【００３０】
好ましい方法において、遷移金属は、ロジウム、ルテニウムおよびイリジウムから成る群から選択され、好ましくはロジウムである。
【００３１】
さらに好ましい方法において、ジホスフィン配位子は、
【化９】
2007523124.tif 000006
【００３２】
から成る群から選択される。
【００３３】
全ての上記配位子は市販されており、例えば、Chiral Quest, Inc, Monmouth Junction, NJ,USA から市販されている。
【００３４】
好ましい方法において、式ＩａおよびＩｂの化合物は、カルボン酸とそれらの対応する塩から、アルカリ水酸化物またはアルカリ土類水酸化物の存在下での加水分解により得られる。
【００３５】
式
【化１０】
2007523124.tif 000007
【００３６】
（式中、Ｒ１は、２−チエニル、２−フラニルおよびフェニルから成る群から選択され、それぞれは任意に、１以上のハロゲン原子および／若しくは１以上のＣ１−４−アルキル基またはＣ１−４−アルコキシ基により置換されており、並びにＲ２は、Ｃ１−４−アルキルまたはフェニルであり、それぞれは任意に、１以上のハロゲン原子および／若しくは１以上のＣ１−４−アルキル基またはＣ１−４−アルコキシ基により置換されている）のアミノケトンとカルボン酸との塩を提供する。
【００３７】
特に好ましくは、カルボン酸は、Ｃ１−１８−アルカン酸、（−）−２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸、（＋）−２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｄ−グロン酸、２−ケト−Ｌ−グロン酸、２−ケト−Ｄ−グロン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｄ−アスパラギン酸、安息香酸、３−メチル安息香酸、サリチル酸、および２−ナフタレンカルボン酸から成る群から選択される。
【００３８】
式
【化１１】
2007523124.tif 000008
【００３９】
（式中、Ｒ１は、２−チエニル、２−フラニルおよびフェニルを含む群から選択され、それぞれは任意に、１以上のハロゲン原子および／若しくは１以上のＣ１−４−アルキル基またはＣ１−４−アルコキシ基により置換されており、並びにＲ２は、Ｃ１−４−アルキルまたはフェニルであり、それぞれは、１以上のハロゲン原子および／若しくは１以上のＣ１−４−アルキル基またはＣ１−４−アルコキシ基により置換されている）のアミノアルコールとカルボン酸との塩がさらに提供され、但し、酸が、（−）−２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸、または（＋）−２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｄ−グロン酸である塩は除く。
【００４０】
本発明を、以下の制限されない例により示す。
【００４１】
例
例１：３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノン塩酸塩（ＰＲＯＮ−ＨＣｌ）の調製
２−アセチルチオフェン（２５．５ｇ、２００ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（１４．９ｇ、２２０ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（８．２ｇ、２８０ｍｍｏｌ）およびエタノール（１００ｍＬ）の混合物を、オートクレーブ中、１２０〜１３０℃で９時間加熱する。得られる淡褐色の溶液を、２０℃にまで冷却し、エタノールの一部（５０ｍＬ）を真空中で蒸留することにより除去する。酢酸エチル（２００ｍＬ）を残渣に加えると濃い懸濁液を与え、これを０℃にまで冷却して４５分間この温度に保つ。得られた沈殿を、ろ過により単離し、乾燥させると、２９．３ｇの３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノン塩酸塩（ＰＲＯＮ−ＨＣｌ、７１％）が、わずかに黄色の粉末として得られる。
【００４２】
比較例１：３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノール（ＰＲＯＬ−ＨＣｌ）の調製
水酸化ナトリウム（４．０ｇの５０％水溶液）を、ＰＲＯＮ−ＨＣｌ（１０．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびエタノール（３５ｍＬ）の混合物に、４℃で約５分間で加える。ニートな水素化ホウ素ナトリウム（０．９５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を、数回に分けて、約３０分で加えると、ベージュ色の懸濁液を与え、これを４℃でさらに４時間攪拌する。アセトン（１０ｍＬ）を５分間で滴下して加え、この混合物を、さらに１０分間攪拌した後に水（２０ｍＬ）を加える。混合物を真空中で約５分間濃縮し、得られる残渣を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）（２×２０ｍＬ）を用いて抽出する。集めた有機相を真空中で濃縮すると、７．２ｇのラセミ体の３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノール（ＰＲＯＬ−ＨＣｌ、８４％）をオレンジ色のオイルとして与え、これは、数時間後に自然に結晶化する。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．０），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，３．６），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．０），４．９０（１Ｈ，ｔ），３．７（２Ｈ，ｍ），２．５６（２Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），１．７９（２Ｈ，ｑ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）：１５０．９，１２６．３，１２３．７，１２２．３，６７．８，４８．５，３８．７，３６．０。
【００４３】
比較例２：（Ｓ）−（−）−３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノール（（Ｓ）−ＰＲＯＬ−ＨＣｌ）の調製
５０ｍｌのオートクレーブ中に、メタノール（５ｍＬ）中のＰＲＯＮ−ＨＣｌ（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液と当量のＮａＯＨ混合物を、窒素下で仕込む。その後、窒素下で調製したメタノール（２ｍＬ）中の［Ｒｈ（（Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−Ｄｕｐｈｏｓ］ＢＦ４（２．７ｍｇ）の溶液を、シリンジで加える。その後オートクレーブを閉じ、窒素で数回パージし、５０℃にまで加熱した後、水素を、圧力が３０ｂａｒに到達するまで加える。５時間、この温度で攪拌した後、オートクレーブを室温にまで冷却する。冷却したら、黄褐色の溶液を、５０ｍＬの丸底フラスコ中に移し変え、乾燥するまで濃縮すると、ベージュ色の固体（０．２３ｇ、９２％ｅｅ：ＨＰＬＣによれば約９７％）を与える。
【００４４】
比較例３：（Ｓ）−ＰＲＯＬの調製
メタノール（５ｍＬ）中のＰＲＯＮ−ＨＣｌ（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、５０ｍｌのオートクレーブ中に、窒素下で仕込む。その後、窒素下で、１５分間成分を攪拌することにより予め調製しておいた、メタノール（２ｍＬ）中の１．８ｍｇのＲｈ（ｃｏｄ）２ＢＦ４、および２．７ｍｇの式ＩＩＩの配位子（Ｒ３＝ＯＭｅ、Ｒ４＝Ｒ５＝ジシクロヘキシルホスフィニル、およびＲ６＝Ｒ７＝ジフェニルホスフィニル）の溶液を、シリンジで加える。水素化を上記したように行うと、（Ｓ）−ＰＲＯＬをベージュ色の固体（０．２１ｇ、８４％ｅｅ；ＨＰＬＣによれば約１１％）として与える。
【００４５】
例２：３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパン、およびその（−）−２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸塩（ＰＲＯＮ−ｄｉｋｅｔｅｇｕｌａｃ）の調製
ＰＲＯＮ−ＨＣｌ（１５．０ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）、ＭＴＢＥ（１７０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合物を０℃に冷却した後、水酸化ナトリウム（１２．８ｇの２０％水溶液）を１５分で滴下して加え、１０分攪拌する。その後、攪拌を停止し、２相に分離させ、有機層を水（６０ｍＬ）を用いて洗浄する。その後、集めた水相をＭＴＢＥ（２×５０ｍＬ）を用いて抽出する。２つの集めた有機相に、ＭＴＢＥ（４００ｍＬ）中の（−）−２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸（（−）−ＤＡＧ、１３．１ｇ、４．４８ｍｏｌ）の溶液を滴下して加える。生成物は、滴下中すぐに沈殿する。滴下が終了したら、懸濁液を真空中で半分の体積にまで濃縮し、残渣を５０〜６０℃に加熱し、およびヘプタン（２５０ｍＬ）を加える。その後、懸濁液を５℃にまで冷却し、沈殿をろ過し、ＭＴＢＥ／ヘプタン（１：２、ｖ：ｖ、２×６０ｍＬ）を用いて洗浄する。３０℃で１５時間、３０ｍｂａｒで乾燥すると、白色固体（１３．２ｇ、６６％）を与える（ＨＰＬＣによれば、アッセイは９６．１重量％、純度は９９．６エリア％）。
【００４６】
例３：ＰＲＯＮ−ｄｉｋｅｔｅｇｕｌａｃの調製
５．５ＬのＭＴＢＥと０．９Ｌの水中の６７５ｇ（２．１３ｍｏｌ）ＰＲＯＮ−ＨＣｌの粘性の懸濁液を、１０Ｌ容器中で、０〜５℃の温度で攪拌する。０．５時間で、５７６ｇ（２．８８ｍｏｌ）の２０％ＮａＯＨ溶液を加え、この反応混合物を、さらに３０分間、同じ温度で攪拌する。相を分離した後、水（１．３Ｌ）を用いて有機層を洗浄し、ＭＴＢＥ（２×１．３Ｌ）を用いて水相を抽出し、集めた有機相を１０Ｌの容器中で１０℃以下にまで冷却する。１５分で５９０ｇの（−）−ＤＡＧ（２．０２ｍｏｌ）の溶液を滴下した後、黄色がかった混合物が得られ、自然に結晶化が起こるか、あるいは、生成物の小さな結晶のような結晶種を加えた後に結晶化が起こる。２時間、０〜５℃でさらに攪拌した後、ＭＴＢＥ（２×１．５Ｌ）を用いて洗浄し、真空中、５０〜５５℃で乾燥すると、生成物（７４０ｇのオフホワイト色の結晶体）が得られる。
【００４７】
例４：ＰＲＯＮ−ｄｉｋｅｔｅｇｕｌａｃの再結晶
７３８ｇの例３の生成物、５．３ＬのＭＴＢＥ、および２．７Ｌのメタノールの懸濁液を、還流下で加熱する。さらに１．８Ｌのメタノールを同じ温度で加えた後に、明るい黄色がかった溶液を得る。３時間で０〜５℃にまで冷却する間に、生成物が沈殿する。さらに０〜５℃で２時間攪拌した後に、ろ過し、ＭＴＢＥ（２×１Ｌ）を用いて洗浄し、真空中５０〜５５℃で乾燥すると、生成物（５３８ｇの白色固体）が得られる。
【００４８】
例５：（Ｓ）−ＰＲＯＮ−ｄｉｋｅｔｅｇｕｌａｃの水素化
メタノール（５ｍＬ）中の例４のＰＲＯＮ−ｄｉｋｅｔｅｇｕｌａｃ（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、５０ｍＬのオートクレーブ中に、窒素下で仕込む。メタノール（２ｍＬ）中の［Ｒｈ（（Ｒ，Ｒ，Ｓ，Ｓ）−Ｔａｎｇｐｈｏｓ）（ノルボルナジエン）］ＢＦ４（３ｍｇ）の溶液を、先の混合物にシリンジで加える。水素化を上記したように行うと、（Ｓ）−（−）−３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールと（−）−ＤＡＧ（（Ｓ）−ＰＲＯＬ−ｄｉｋｅｔｅｇｕｌａｃ）の塩を、ベージュ色の固体（０．２２ｇ、９２％）として与える。変換率は、ＨＰＬＣによれば１００％であり、ｅｅは、９５％（Ｓ異性体ｉｄ（S isomer id）を好ましく形成した）。
【００４９】
例６：（Ｓ）−ＰＲＯＬ−ｄｉｋｅｔｅｇｕｌａｃの加水分解
９．０ｇ（２０．２ｍｍｏｌ）の例５の固体のＰＲＯＬ−ｄｉｋｅｔｅｇｕｌａｃを、水（２２ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍＬ）および水酸化ナトリウムの水溶液（３０％、２．０７ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の混合物に少しずつ加え、この反応混合物（２相）を、１５分間攪拌する。相分離後、水相をＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）を用いて抽出する。集めた有機相を、水（１３ｍＬ）を用いて洗浄する。溶媒を２０℃、真空中で、９ｍＬの体積にまで除去する。ヘプタン（１８ｍＬ）を残渣に加え、生じる溶液をさらに、真空中、２０℃で、約１８ｍＬの体積にまで濃縮する。自然に結晶化が起こるか、あるいは、結晶種を入れた後結晶化が起こり、この懸濁液を、３０分間２０℃でさらに攪拌する。沈殿をろ過し、ヘプタン（７ｍＬ）を用いて洗浄し、４０℃で１５時間、２５ｍｂａｒで乾燥させると、（Ｓ）−ＰＲＯＬ（３．０ｇの白色固体、８７％）を与える。
【００５０】
例７：ＰＲＯＮ−２−ケト−Ｌ−グロン酸塩の調製
１５．０ｇ（４７．５ｍｍｏｌ）のＰＲＯＮ−ＨＣｌ、１７０ｍｌのＭＴＢＥおよび２０ｍＬの水の混合物を、２５０ｍＬの容器中で５〜１０℃に冷却する。１２．８ｇの２０％ＮａＯＨ溶液を添加した後、混合物をさらに１５分間攪拌する一方で相分離が起こる。有機相を水（６０ｍＬ）を用いて洗浄し、水相をＭＴＢＥ（２×５０ｍＬ）を用いて抽出する。集めた有機相を、１０℃以下に冷却し、１５分で、４００ｍＬのＭＴＢＥ中の８．７ｇ（４５ｍｍｏｌ）の２−ケト−Ｌ−グロン酸の懸濁液を加える。粘性の懸濁液が生成する。溶媒の体積を、約半分にまで減らす。反応混合物を還流下で加熱し、２５０ｍＬのヘプタンを加える。３００ｍＬのメタノールをさらに加えた後、還流下で３０分間加熱し、この混合物を室温（ＲＴ）にまで冷却し、溶媒を除去する。樹脂状の残渣を１００ｍＬのメタノールと混合し、固体をろ過し、真空中５０〜５５℃で乾燥させると、８．３ｇの黄褐色の固体を与える。
【００５１】
例８：ＰＲＯＮ−２−ケト−Ｌ−グロン酸塩の再結晶
８．２ｇの例７の固体生成物を、１００ｍＬのエタノールと共に、還流下で加熱する。攪拌しながら、透明な溶液をＲＴにまで冷却し、樹脂が沈殿する。混合物を１時間ＲＴで攪拌する。湿った樹脂を真空中、５０〜５５℃で乾燥すると、４．５ｇの黄褐色の固体を与える。
【００５２】
例９：ＰＲＯＮ−安息香酸塩の調製
１５．０ｇ（４７．５ｍｍｏｌ）のＰＲＯＮ−ＨＣｌ、１７０ｍＬのＭＴＢＥ、および２０ｍＬの水の混合物を、２５０ｍＬの容器中で５〜１０℃に冷却する。１２．８ｇの２０％ＮａＯＨ溶液を加えた後、この混合物をさらに１５分間攪拌する一方で相分離が起こる。有機相を水（６０ｍＬ）を用いて洗浄し、水相をＭＴＢＥ（２×５０ｍＬ）を用いて抽出する。集めた有機相を１０℃以下にまで冷却し、１５分で４００ｍＬのＭＴＢＥ中の５．５ｇ（４５ｍｍｏｌ）の安息香酸の懸濁液を加える。オイル状の懸濁液が生成する。溶媒の体積を約半分にまで減らす。反応混合物を還流下で加熱し、２５０ｍＬのヘプタンを加える。混合物をＲＴに冷却し、１時間攪拌する。固体をろ過し、ヘプタン／ＭＴＢＥ（２×６０ｍｌ）を用いて洗浄し、真空中５０〜５５℃で乾燥させる。収量：１０．４ｇの黄褐色の固体生成物。
【００５３】
例１０：ＰＲＯＮ−安息香酸塩の再結晶
１０．３ｇの例９の固体生成物を、５０ｍＬの酢酸エチルと共に還流下で加熱する。攪拌しながら、透明な溶液をＲＴにまで冷却し、固体を析出させる。混合物を１時間ＲＴで攪拌する。樹脂を、真空中５０〜５５℃で乾燥させると、６．１ｇの淡褐色の固体を与える。
【００５４】
例１１：ＰＲＯＮ−安息香酸塩の水素化
メタノール（５ｍＬ）中の例１０のＰＲＯＮ−安息香酸塩（１４６ｍｇ）の溶液を、５０ｍＬのオートクレーブ中、窒素下で仕込む。その後、メタノール（２ｍＬ）中の３ｍｇの［Ｒｈ（（Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−Ｄｕｐｈｏｓ）（１，４−シクロオクタジエン）］ＢＦ４の溶液を、シリンジで加える。混合物を上記したように水素化すると、０．１２ｇの固体（（Ｓ）−ＰＲＯＬ−安息香酸塩）を与える。変換率は、ＨＰＬＣによれば９９％であり、ｅｅは９６．７％、Ｓ異性体を好ましく生成した。
【００５５】
比較例４：ＰＲＯＮ−ｐ−トルエンスルホン酸塩の調製
１５．０ｇ（４７．５ｍｍｏｌ）のＰＲＯＮ−ＨＣｌ、１７０ｍＬのＭＴＢＥ，および２０ｍＬの水の混合物を、２５０ｍＬの容器中で５〜１０℃に冷却する。１２．８ｇの２０％ＮａＯＨ溶液を加えた後、混合物をさらに１５分間攪拌する一方で、相分離が起こる。有機層を水（６０ｍＬ）を用いて洗浄し、水相をＭＴＢＥ（２×５０ｍＬ）を用いて抽出する。集めた有機相を１０℃以下に冷却し、１５分で４００ｍＬのＭＴＢＥ中の８．６ｇ（４５ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物の懸濁液を加える。オイル状の懸濁液を生成する。溶媒の体積を約半分にまで減らす。反応混合物を還流下で加熱し、２５０ｍＬのヘプタンを加える。混合物をＲＴにまで冷却し、３０分間攪拌する。固体をろ過し、ＭＴＢＥ（２×６０ｍＬ）を用いて洗浄し、真空中５０〜５５℃で乾燥すると、１４．３ｇの生成物（黄褐色の固体）を与える。
【００５６】
比較例５：ＰＲＯＮ−ｐ−トルエンスルホン酸塩の再結晶
１４．２ｇの比較例４の固体生成物を、５０ｍＬのイソプロパノールと還流下で加熱する。攪拌しながら、透明な溶液をＲＴにまで冷却し、固体を析出させる。混合物を１時間ＲＴで攪拌する。樹脂を、真空中５０〜５５℃で乾燥させると、１２．５ｇの黄褐色の固体を与える。
【００５７】
比較例６：ＰＲＯＮ−ｐ−トルエンスルホン酸塩の水素化
メタノール（５ｍＬ）中の比較例５のＰＲＯＮ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（１５５ｍｇ）の溶液を、５０ｍＬのオートクレーブ中に窒素下で仕込む。その後、メタノール（２ｍＬ）中の３ｍｇの［Ｒｈ（Ｍｅ−Ｄｕｐｈｏｓ）（１，４−シクロオクタジエン）］ＢＦ４の溶液をシリンジで加える。水素化を上記したように行うと、０．１２ｇの固体生成物（（Ｓ）−ＰＲＯＬ−ｐ−トルエンスルホン酸塩）を与える。変換率はＨＰＬＣによれば５％であり、ｅｅは＞９０％であり、Ｓ異性体が好ましく形成した。
【００５８】
例１２：ＰＲＯＮ−ラウリン酸塩の調製
１５．０ｇ（４７．５ｍｍｏｌ）のＰＲＯＮ−ＨＣｌ、１７０ｍＬのＭＴＢＥ、および２０ｍＬの水の混合物を、２５０ｍＬの容器中で５〜１０℃に冷却する。１２．８ｇの２０％ＮａＯＨ溶液を加えた後、混合物をさらに１５分間攪拌する一方で、相分離が起こる。有機層を水（６０ｍＬ）を用いて洗浄し、水相をＭＴＢＥ（２×５０ｍＬ）を用いて抽出する。集めた有機相を１０℃以下にまで冷却し、１５分で２００ｍＬのＭＴＢＥ中の９．０ｇ（４５ｍｍｏｌ）のドデカン酸の懸濁液を加える。１時間攪拌後、生成物は全く固化しなかった。溶媒を真空中で除去し、オイル状の残渣を５０ｍＬのアセトニトリル中に溶解させ、還流下で加熱する。混合物をＲＴにまで冷却し、３０分間攪拌する。当初オイル状のものが、３０℃以下の温度で結晶化する。懸濁液を３０分間ＲＴでさらに攪拌した後、３０ｍＬのアセトニトリルを、この濃い懸濁液に加える。固体をろ過し、冷アセトニトリル（２×１０ｍＬ）を用いて洗浄し、真空中３０℃以下で乾燥させると、１０．９ｇの生成物を与える。収量：１０．９ｇの白色固体。
【００５９】
例１３：ＰＲＯＮ−ラウリン酸塩の再結晶
１０．７ｇの例１２の固体生成物を、７０ｍＬのアセトニトリルと共に還流下で加熱する。攪拌しながら、透明な溶液をＲＴにまで冷却するとオイルが生成し、これは、３０℃以下で結晶化する。混合物を３０分間１０〜１５℃で攪拌し、３０ｍＬのアセトニトリルを濃い懸濁液に加える。固体をろ過し、冷アセトニトリル（２×２０ｍＬ）を用いて洗浄し、真空中３０℃以下で乾燥させる。収量：６．３ｇの白色固体。
【００６０】
例１４：ＰＲＯＮ−ラウリン酸塩の水素化
メタノール（５ｍＬ）中の例１３のＰＲＯＮ−ラウリン酸塩（１８４ｍｇ）の溶液を、５０ｍＬのオートクレーブ中に窒素下で仕込む。その後、メタノール（２ｍＬ）中の３ｍｇの［Ｒｈ（（Ｒ，Ｒ，Ｓ，Ｓ）−Ｔａｎｇｐｈｏｓ）（ノルボルナジエン）］ＢＦ４の溶液をシリンジで加える。この混合物を上記したように水素化すると、０．１６ｇの固体生成物（（Ｓ）−ＰＲＯＬ−ラウリン酸塩）を与える。変換率は、ＨＰＬＣによれば１００％であり、ｅｅは９３．６％で、Ｓ異性体が好ましく形成した。
【国際調査報告】
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