(57)【要約】  本発明は、Ｒ1及びＲ2が上記で定義したとおりである式(I)の化合物を提供する。本発明の化合物は、ケモカインCCR5受容体のモジュレーター、特に拮抗剤である。CCR5受容体のモジュレーターは、種々の炎症性疾患及び症状の治療、並びにHIV及び遺伝的に関連するレトロウイルスによる感染の治療に有用であり得る。【化１】2007507483.tif 000053
2007507483.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2007507483.tif 000043
（式中、
Ｒ1はＣ1−Ｃ6アルキルであり；そして
Ｒ2はＣ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ7シクロアルキルであり、ここで、該アルキルは場合によりＣＦ3で置換されている）
の化合物、又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体。
【請求項２】
Ｒ1がＣ1−Ｃ4アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がメチルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が場合によりＣＦ3で置換されたＣ1−Ｃ4アルキルである、請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2がメチル、エチル又はｉ−プロピルである、請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2がシクロプロピル又はシクロブチルである、請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項７】
下記のもの：
N−｛(1S)−3−[3−endo−(5−アセチル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]−1−(3−フルオロフェニル)プロピル｝アセトアミド；
N−｛(1S)−3−[3−endo−(5−シクロブタンカルボニル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]−1−(3−フルオロフェニル)プロピル｝アセトアミド；
N−｛(1S)−3−[3−endo−(5−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]−1−(3−フルオロフェニル)プロピル｝アセトアミド；
N−｛(1S)−3−[3−endo−(5−イソブチリル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]−1−(3−フルオロフェニル)プロピル｝アセトアミド；
N−｛(1S)−3−[3−endo−(2−メチル−5−プロピオニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]−1−(3−フルオロフェニル)プロピル｝アセトアミド；
N−｛(1S)−3−[3−endo−(5−ブチリル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]−1−(3−フルオロフェニル)プロピル｝アセトアミド；
N−｛(1S)−3−[3−endo−(2−メチル−5−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]−1−(3−フルオロフェニル)プロピル｝アセトアミド；
N−｛(1S)−3−[3−endo−(2−メチル−5−(3,3,3−トリフルオロ−プロピオニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]−1−(3−フルオロフェニル)プロピル｝アセトアミド；
から選択される請求項１に記載の化合物、及びそれらの製薬上許容される塩、溶媒和物又は誘導体。
【請求項８】
請求項１〜７の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体を、１種又はそれ以上の製薬上許容される賦形剤、希釈剤又は担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項９】
１種又はそれ以上の追加の治療剤を含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
医薬として使用するための、請求項１〜７の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体。
【請求項１１】
CCR5受容体の調節が関与する障害を治療するための、請求項１〜７の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体。
【請求項１２】
障害がHIV、遺伝的にHIVに関連するレトロウイルス感染、AIDS、又は炎症性疾患である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
障害が多発性硬化症、関節リウマチ、又は移植片拒絶反応である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
障害が炎症性腸疾患；子宮内膜症；Ｉ型糖尿病；腎臓疾患；線維症；慢性膵臓炎；炎症性肺症状；脳炎；慢性心不全；虚血性心疾患；乾癬；卒中；肥満；CNS疾患；貧血；再狭窄；動脈硬化性プラーク；アトピー性皮膚炎；慢性膵臓炎；癌；疼痛；又は手術、感染、傷害若しくは他の外傷性発作に起因するストレス反応である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
障害がHBV、HCV、プラーク、ポックスウイルス感染、トキソプラズマ感染、マイコバクテリウム感染、トリパノゾーマ感染、肺炎、又はサイトスポリジオーシスである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１６】
CCR5受容体の調節が関与する障害の治療のための医薬を製造するための、請求項１〜７の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体の使用。
【請求項１７】
哺乳類を請求項１〜７の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体の有効量で治療することを含む、CCR5受容体の調節が関与する障害に罹患した哺乳類の治療方法。
【請求項１８】
(A)  式(II)：
【化２】
2007507483.tif 000044
の化合物を式(III)：
【化３】
2007507483.tif 000045
の化合物と従来のカルボン酸／アミンカップリング条件下で反応させること；
(B)  式(XVI)：
【化４】
2007507483.tif 000046
の化合物を式(Ｖ)：
【化５】
2007507483.tif 000047
の化合物と従来のカルボン酸／アミンカップリング条件下で反応させること；
(C)  式(XIX)：
【化６】
2007507483.tif 000048
のアルデヒドを式(XX)：
【化７】
2007507483.tif 000049
のアミンにより従来の条件下で還元的アミノ化すること；
(D)  式(XXI)：
【化８】
2007507483.tif 000050
のニトリルを式(XX)のアミンにより従来の条件下で還元的アミノ化すること；
(E)  式(XX)のアミン又はその塩を式(XXII)：
【化９】
2007507483.tif 000051
の化合物により従来のアルキル化条件下でアルキル化すること；
(F)  式(XXIII)：
【化１０】
2007507483.tif 000052
のエナミドを従来の還元条件下で不斉還元すること；
(G)  式(II)のアミン又はその金属塩（すなわち脱プロトン化形態）を式(XXIV)：
Ｒ1ＣＯ2ＥｓＧｐ          (XXIV)
のエステルと従来の条件下で反応させること；
（上記の式中、Ｒ1及びＲ2は式(Ｉ)の化合物について請求項１で定義したとおりであり、Lgは脂肪族求核置換に適切な脱離基であり、そしてEsGpはエステル形成基である）
を含む、請求項１〜７の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体の製造方法。
【請求項１９】
式(II)、(IV)、(VI)、(VII)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XX)又は(XXIII)の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トロパン誘導体、それらの製造方法、それらを含む組成物及びそれらの使用に関する。
より詳細には、本発明は、ケモカインCCR5受容体の調節、特に拮抗作用が関与する障害を包含する種々の障害の治療における8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
「ケモカイン」という用語は、「走化性サイトカイン(chemotactic cytokines)」の短縮語である。ケモカインは、共通して重要な構造的特徴を有し、かつ白血球を誘引する能力を有するタンパク質の大きなファミリーを含む。白血球走化性因子として、ケモカインは、種々の身体組織への白血球の誘引、すなわち炎症及び感染に対する身体反応の両方にとって必須であるプロセスにおいて不可欠な役割を演じる。ケモカイン及びそれらの受容体は炎症性及び感染性疾患の病態生理の中核をなすので、ケモカイン及びそれらの受容体の調節、好ましくは拮抗作用において活性である物質は、このような炎症性及び感染性疾患の治療上の処置に有用である。
【０００３】
ケモカインCCR5受容体は、炎症性及び感染性疾患の治療との関連で特に重要である。CCR5はケモカインのための、特にMIP−1α及びMIP−2βと呼ばれるマクロファージ炎症タンパク質（MIP）のための、並びに活性化に際して調整され、かつ正常Ｔ細胞から発現及び分泌される（RANTES）（is regulated upon activation and is normal T-cell expressed and secreted）タンパク質のための受容体である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
我々は、CCR5受容体の強力かつ選択的なモジュレーター、特に拮抗剤である化合物の一群を見出した。
【０００５】
本発明の第一の態様によれば、式(Ｉ)
【化１】
2007507483.tif 000003
の化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体が提供され、式中：
Ｒ1はＣ1−Ｃ6アルキルであり；そして
Ｒ2はＣ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ7シクロアルキルであり、ここで、該アルキルは場合によりＣＦ3で置換されている。
【０００６】
基又は基の部分としての「アルキル」という用語は、直鎖状及び分枝鎖状の基を包含する。アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチルを包含する。「Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを意味する。
【０００７】
一つの実施形態において、Ｒ1はＣ1−Ｃ4アルキルである。
もう一つの実施形態において、Ｒ1はメチルである。
もう一つの実施形態において、Ｒ2は場合によりＣＦ3で置換されたＣ1−Ｃ4アルキルである。
もう一つの実施形態において、Ｒ2はシクロプロピル又はシクロブチルである。
もう一つの実施形態において、Ｒ2はメチル、エチル又はｉ−プロピルである。
【０００８】
本発明は、式(Ｉ)の化合物の定義と一致して、上記の本発明の実施形態の全ての組み合わせを包含すると理解すべきである。
【０００９】
本発明の化合物は、式(Ｉ)の化合物及びそれらの製薬上許容される塩、溶媒和物又は誘導体を包含する（ここで、誘導体は、複合体、プロドラッグ及び同位体標識した化合物、並びにそれらの塩及び溶媒和物を包含する）。もう一つの実施形態において、本発明の化合物は、式(Ｉ)の化合物並びにそれらの製薬上許容される塩、溶媒和物及び誘導体、特に式(Ｉ)の化合物である。上記の本発明の化合物は、それらの多形体及び異性体を包含すると理解すべきである。
【００１０】
式(Ｉ)の化合物の製薬上許容される塩は、それらの酸付加塩及び塩基塩を包含する。
好適な酸付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成される。その例は、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシレート、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチレート、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、サッカラート、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩及びトリフルオロ酢酸塩を包含する。
【００１１】
好適な塩基塩は、無毒性塩を形成する塩基から形成される。その例は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン及び亜鉛の塩を包含する。
【００１２】
好適な塩の概説については、“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use”by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002) を参照されたい。
【００１３】
式(Ｉ)の化合物の製薬上許容される塩は、下記の三つの方法の一つ又はそれ以上によって製造することができる：
(i)  式(Ｉ)の化合物を所望の酸と反応させることによる；
(ii)   式(Ｉ)の化合物の好適な前駆体から酸又は塩基に不安定な保護基を除去するか、又は好適な環状化合物、例えばラクトン若しくはラクタムを、所望の酸を用いて開環することによる；又は
(iii)   式(Ｉ)の化合物の一つの塩を適切な酸との反応によるか又は好適なイオン交換カラムにより別の塩に変換することによる。
【００１４】
三つの反応は全て溶液中で典型的に行われる。塩は溶液から沈殿するので濾過により集めることができるか、又は溶剤の蒸発により回収することができる。塩におけるイオン化度は、完全イオン化から殆どイオン化しないまで変化することができる。
【００１５】
本発明の化合物は、非溶媒和及び溶媒和の両方の形態で存在することができる。「溶媒和物」という用語は、本明細書において、本発明の化合物及び１種又はそれ以上の製薬上許容される溶剤分子、例えばエタノールから構成される分子複合体を記述するために用いられる。「水和物」という用語は、該溶剤が水である場合に用いられる。
【００１６】
複合体はクラスレート、すなわち薬剤−ホスト包接複合体を包含し、ここで、上記の溶媒和物とは対照的に、薬剤及びホストは化学量論的量又は非化学量論的量で存在する。同様に包含されるものは、化学量論的量又は非化学量論的量であってよい２種又はそれ以上の有機及び／又は無機成分を含有する薬剤の複合体である。生成した複合体は、イオン化していても、部分的にイオン化していてもよく、又はイオン化していなくてもよい。このような複合体の概説については、J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975) を参照されたい。
【００１７】
本発明の化合物は、多形現象として知られている特性である二つ以上の形態で結晶化する能力を有し、そして全てのこのような多形形態（多形体）は本発明の範囲内に包含される。多形現象は一般的に温度若しくは圧力又は両者の変化に対する応答として生じることがあり、そして結晶化過程の変化に起因することもある。多形体は、種々の物理的特性により区別することができ、そして多形体を区別するためには化合物のＸ線回折パターン、溶解挙動及び融点が典型的に用いられる。
【００１８】
それら自身が薬理的活性を殆ど又は全く持たない式(Ｉ)の化合物のある種の誘導体は、身体内又は身体上に投与したときに、例えば加水分解的切断により、所望の活性を有する式(Ｉ)の化合物に変換することができる。このような誘導体は「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、‘Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella) 及び‘Bioreversible Carriers in Drug Design’, Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association) に見出すことができる。
【００１９】
本発明に係るプロドラッグは、例えば、式(Ｉ)の化合物に存在する適切な官能基を、例えば、H Bundgaardによる“Design of Prodrugs”(Elsevier, 1985) に記載された「プロ−部分」として当業者に知られている一定の部分で置換することにより生成することができる。
【００２０】
式(Ｉ)の化合物が第２級アミノ官能基（−ＮＨＲ、ここでＲ≠Ｈ）を含有する場合には、本発明に係る化合物は、それらのアミド、例えば水素を（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイルで置換することにより生成したものを包含する。
【００２１】
上記の例による置換基のさらなる例、及び本発明に係る他のプロドラッグ型の例は、上記の文献に見出すことができる。
【００２２】
さらに、ある種の式(Ｉ)の化合物は、それら自身が他の式(Ｉ)の化合物のプロドラッグとして作用することもできる。
【００２３】
同様に本発明の範囲内に包含されるものは、式(Ｉ)の化合物の代謝物、すなわち薬剤の投与に際してインビボで形成される化合物である。本発明に係る代謝物の若干の例は、下記のものを包含する：
(i)   式(Ｉ)の化合物がメチル基を含有する場合には、そのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ3→−ＣＨ2ＯＨ）
(ii)   式(Ｉ)の化合物が第三級アミノ基を含有する場合には、その第二級アミノ誘導体（−ＮＲ1Ｒ2→−ＮＨＲ1又はＮＨＲ2）
(iii)   式(Ｉ)の化合物が第二級アミノ基を含有する場合には、その第一級アミノ誘導体（−ＮＨＲ1→−ＮＨ2）
(iv)   式(Ｉ)の化合物がフェニル部分を含有する場合には、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）；及び
(v)   式(Ｉ)の化合物がアミド基を含有する場合には、そのカルボン酸誘導体（−ＣＯＮＨ2→−ＣＯＯＨ）。
【００２４】
式(Ｉ)の化合物は１個又はそれ以上のさらなる不斉炭素原子を含有することがあり、従って２種又はそれ以上の立体異性体として存在することがある。式(Ｉ)の化合物のトロパン環のイミダゾール置換はendo−又はexo−配置の何れかであってよく、従って幾何sis/trans（又はＺ／Ｅ）異性体が可能である。化合物が例えばケト基を含有する場合には、互変異性現象（互変異性）が生じることがある。要するに、単一の化合物が２種以上の異性を示すことがあるという結果となる。
【００２５】
本発明の範囲内に包含されるものは、式(Ｉ)の化合物の全ての立体異性体であり、これらは全ての光学異性体、幾何異性体及び互変異性形態だけでなく、２種以上の異性を示す化合物、及びそれらの１種又はそれ以上の混合物を包含する。同様に包含されるものは、対イオンが光学活性である酸付加塩又は塩基塩、例えばD−酪酸塩若しくはL−リジン塩、又はラセミ体、例えばDL−酒石酸塩若しくはDL−アルギニン塩である。
【００２６】
endo−配置のトロパン環のイミダゾール置換が好ましい。
endo/exo異性体は、当業者に周知の従来技術、例えばクロマトグラフィー及び分別結晶により分離することができる。
【００２７】
個々のエナンチオマーを製造／単離するための従来技術は、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、又は例えばキラル高速液体クロマトグラフィー（HPLC）を用いるラセミ体（又は塩若しくは誘導体のラセミ体）の分割を包含する。
【００２８】
別法として、ラセミ体（又はラセミ前駆体）を、好適な光学活性化合物、例えばアルコールと、又は式(Ｉ)の化合物が酸性若しくは塩基性部分を含有する場合には、酸若しくは塩基、例えば酒石酸若しくは1−フェニルエチルアミンと反応させることができる。生成したジアステレオマー混合物はクロマトグラフィー及び／又は分別結晶により分離することができ、そして一方又は両方のジアステレオマーを当業者に周知の技術により、相当する純粋なエナンチオマーに変換することができる。
【００２９】
本発明のキラル化合物（及びそれらのキラル前駆体）は、不斉樹脂上でのクロマトグラフィー、典型的にはHPLCを用い、炭化水素、典型的にはヘプタン又はヘキサンからなり、０〜５０％、典型的には２〜２０％のイソプロパノール、及び０〜５％のアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンを含有する移動相により、エナンチオマー的に富化した形態で得ることができる。溶離液の濃縮は富化した混合物を与える。
【００３０】
立体異性体ラセミ混合物は当業者に公知の従来技術により分離することができる  −  例えば、 E. L. Elielによる“Stereochemistry of Organic Compounds”(Wiley, New York, 1994) を参照されたい。
【００３１】
本発明はまた、１個又はそれ以上の原子が、同じ原子番号を有するが天然に普通に存在する原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子で置換された、全ての製薬上許容される同位体標識した式(Ｉ)の化合物を包含する。
【００３２】
本発明の化合物に含めるのに好適な同位体の例は、水素の同位体、例えば2Ｈ及び3Ｈ、炭素の同位体、例えば11Ｃ、13Ｃ及び14Ｃ、塩素の同位体、例えば36Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば18Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば123Ｉ及び125Ｉ、窒素の同位体、例えば13Ｎ及び15Ｎ、酸素の同位体、例えば15Ｏ、17Ｏ及び18Ｏ、リンの同位体、例えば32Ｐ、及び硫黄の同位体、例えば35Ｓを包含する。
【００３３】
ある種の同位体標識した式(Ｉ)の化合物、例えば放射性同位体を組み入れたものは、薬剤及び／又は基質の組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち3Ｈ、及び炭素−１４、すなわち14Ｃは、それらの組み入れの容易さ及び素早い検出手段から見て、この目的に特に有用である。
【００３４】
より重い同位体、例えばジューテリウム、すなわち2Ｈによる置換は、より大きな代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加又は必要用量の減少に起因する一定の治療上の利点を与えることができ、従って状況次第では好ましいことがある。
【００３５】
ポジトロン放出同位体、例えば11Ｃ、18Ｆ、15Ｏ及び13Ｎによる置換は、基質受容体占有を調査するためのポジトロン・エミッション・トポグラフィー（PET）研究に有用なことがある。
【００３６】
同位体標識した式(Ｉ)の化合物は、当業者に公知の従来技術によるか、又は付属の実施例及び製造例に記載されたのと同様の方法により、前に採用した未標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて一般的に製造することができる。
【００３７】
本発明に係る製薬上許容される溶媒和物は、結晶溶剤が同位体置換されていてもよい（、例えばＤ2Ｏ、ｄ6−アセトン、ｄ6−DMSO）ものを包含する。
好ましい式(Ｉ)の化合物は、実施例１〜８；及びそれらの製薬上許容される塩、溶媒和物又は誘導体を包含する。
【００３８】
以下に続く一般的方法及びスキームにおいて：Ｒ1及びＲ2は別に述べない限り上記で定義したとおりであり；ＺはＯＨ、又はカルボン酸活性化基、例えばクロロ又は1H−イミダゾール−1−イルであり；EsGpはエステル形成基、例えばＣ1−Ｃ6アルキルであり；Pgはアミノ保護基、例えばbocであり；ArLgは芳香族求核置換に適切な脱離基、例えば Jerry March, Advanced Organic Chemistry (4th edition), Wiley Interscience, 1992, page 652（参照により本明細書に組み込まれる）、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ又はＯＥｔであり；bocはｔ−ブトキシカルボニルであり；DMFはN,N−ジメチルホルムアミドであり；DCMはジクロロメタンであり；THFはテトラヒドロフランであり；Lgは脂肪族求核置換に適切な脱離基、例えば Jerry March, ibid, page 352（参照により本明細書に組み込まれる）であり、これらはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ及びスルホン酸エステル（例えばトシレート、メシレート及びトリフレート）を包含し；WSCDIは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩であり；DCCはN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミドであり；HOATは1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾールであり；HOBtは1−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり；HBTUはO−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートである。
【００３９】
第一の方法(A)によれば、式(Ｉ)の化合物は、式(II)
【化２】
2007507483.tif 000004
の化合物を式(III)
【化３】
2007507483.tif 000005
の化合物と通常のカルボン酸／アミンカップリング条件下で反応させることにより製造することができる。好都合には、カップリングは、スキーム１、段階(i)に関して以下に記載する条件下で行われる。
【００４０】
第二の方法(B)によれば、式(Ｉ)の化合物は、式(XVI)
【化４】
2007507483.tif 000006
の化合物を式(Ｖ)
【化５】
2007507483.tif 000007
の化合物と通常のカルボン酸／アミンカップリング条件下で反応させることにより製造することができる。好都合には、カップリングは、スキーム１ａ、段階(i)に関して以下に記載する条件下で行われる。
【００４１】
第三の方法(C)によれば、式(Ｉ)の化合物は、式(XIX)
【化６】
2007507483.tif 000008
のアルデヒドを式(XX)
【化７】
2007507483.tif 000009
のアミンにより通常の条件下で還元的アミノ化することにより製造することができる。好都合には、還元的アミノ化は、スキーム１、段階(g)に関して以下に記載する条件下で行われる。
【００４２】
第四の方法(D)によれば、式(Ｉ)の化合物は、式(XXI)
【化８】
2007507483.tif 000010
のニトリルを式(XX)のアミンにより通常の条件下で還元的アミノ化することにより製造することができる。好都合には、還元的アミノ化は、スキーム１、段階(g)に関して以下に記載する条件下で行われる。
【００４３】
第五の方法(E)によれば、式(Ｉ)の化合物は、式(XX)のアミンを式(XXII)
【化９】
2007507483.tif 000011
の化合物により通常のアルキル化条件下でアルキル化することにより製造することができる。好都合には、アルキル化は、好適な溶剤、例えばハロアルカン（例えばDCM）、アルコール（例えばエタノール）又はエーテル（例えばTHF）の中で；場合により塩基、例えばアミン（例えばトリエチルアミン又はN−エチル−N,N−ジイソプロピルアミン）の存在下に；周囲温度ないし高められた温度（例えば還流）で行われる。
【００４４】
別の方法(F)によれば、式(Ｉ)の化合物は、式(XXIII)
【化１０】
2007507483.tif 000012
のエナミドを通常の還元条件下で不斉還元することにより製造することができる。好都合には、不斉還元は、遷移金属、例えばＲｈ、Ｒｕ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｉｒ又はＴｉ（例えば0.001〜0.1 mol eqの量で存在する）；キラルリガンド、例えばBINAP（2,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1'−ビナフチル）、tol−BINAP（2,2−ビス(ジ−p−トリルホスフィノ)−1,1'−ビナフチル）、Du−PHOS（1,2−ビス(2,5−ジメチルホスホラノ)ベンゼン）又はPenn−Phos（P,P'−1,2−フェニレンビス(endo−2,5−ジメチル−7−ホスファビシクロ[2,2,1]ヘプタン）（例えば0.001〜0.2 mol eqの量で存在する）；水素供与体、例えば分子状水素、フェニルシラン、2−プロパノール又はギ酸アンモニウムの存在下に；溶剤、例えばアルコール（例えばメタノール、エタノール又は2−プロパノール）、ニトリル（例えばアセトニトリル）、エステル（例えば酢酸エチル）、エーテル（例えばTHF）又はトルエンの中で；０℃ないし還流温度で；場合により高められた圧力で行われる。
【００４５】
別の方法(G)によれば、式(Ｉ)の化合物は、式(II)のアミン又はその金属塩（すなわち脱プロトン化形態）から、式(XXIV)
Ｒ1ＣＯ2ＥｓＧｐ        (XXIV)
のエステルと通常の条件下で反応させることにより製造することができる。好都合には、反応は、過剰の塩基、例えばアミン（例えばトリエチルアミン又はN−エチル−N,N−ジイソプロピルアミン）；場合により触媒の存在下に；好適な溶剤、例えばハロアルカン（例えばDCM）、エーテル（例えばTHF）、エステル（例えば酢酸エチル）又はトルエンの中で、共溶剤として存在する水を用いるか又は用いずに行われる。
【００４６】
式(Ｉ)の化合物及びその中間体を製造するための一般的方法をさらに説明するスキームは以下に記載される。
当業者には、式(Ｉ)の化合物及びその中間体の製造に関するスキームに記載する手順のあるものが可能な置換基の若干には適用できないことが分かるだろう。
さらに、当業者には、所望の式(Ｉ)の化合物を得るために、スキームに記載する変換を記載した順序とは異なる順序で行うこと、又は一つ又はそれ以上の変換を改変することが必要であるか又は望ましい場合があることが分かるだろう。
【００４７】
さらにまた、当業者には、以下のスキームで説明するように、望ましくない副反応を防ぐために、式(Ｉ)の化合物の合成の何れかの段階において分子の１個又はそれ以上の感受性基を保護することが必要であるか又は望ましい場合があることが分かるだろう。特に、アミノ基を保護することが必要であるか又は望ましい場合がある。式(Ｉ)の化合物の製造に用いられる保護基は従来の方法で使用することができる。例えば、Theodora W Green および Peter G M Wutsによる‘Protective Groups in Organic Synthesis’third edition, (John Wileu and Sons, 1999)、特に第７章、494〜653頁（“Protection for the Amino Groups”）（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されたものを参照されたく、これはこのような基の除去方法も記載している。
【００４８】
アミノ保護基boc、ベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、ベンジル及びアセチルは、式(Ｉ)の化合物及びそれらの中間体の製造に特に用いられる。
【００４９】
【化１１】
2007507483.tif 000013
【００５０】
スキーム１を特定して参照すると、そこに記載された変換は下記のように行うことができる：
(a)  式(XV)のニトロピリジン上の脱離基を式(XIV)のアミンで置換することは、好都合には、塩基、例えばアミン（例えばトリエチルアミン又はN−エチル−N,N−ジイソプロピルアミン）又はアルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム）の存在下に；溶剤、例えばアルコール（例えばメタノール又はエタノール）、ニトリル（例えばアセトニトリル）又はアミド（例えばDMF）の中で；周囲温度ないし高められた温度（例えば約120℃以下）で行われる。
【００５１】
(b)  式(XII)のイミダゾピリジンは、式(XIII)のアミノ−ニトロピリジンの還元及びその場環化により製造することができる。還元は、好都合には、還元剤、例えば粉末鉄；溶剤、例えばカルボン酸（例えば酢酸）の存在下に；周囲温度ないし約120℃以下で行うことができる。中間体アミノ−アミノピリジンの環化は、好都合には、無水酢酸を加えて高められた温度（例えば約140℃以下）で行われる。
【００５２】
(c)   式(XII)のイミダゾピリジンを式(XI)のイミダゾピペリジンに還元することは、好都合には、好適な金属触媒、例えば遷移金属触媒、例えば白金（例えば酸化白金）又はパラジウム（例えば水酸化パラジウム又は炭素上のパラジウム）触媒の存在下に；溶剤、例えばアルコール（例えばメタノール又はエタノール）又はカルボン酸（例えば酢酸）の中で；周囲温度ないし高められた温度（例えば約80℃以下）で；高められた圧力、例えば１５０〜５００kPaの水素（例えば400kPaの水素）で、接触水素化により行われる。
【００５３】
(d)   式(XI)のイミダゾピペリジンは、クロロギ酸アルキル（例えばクロロギ酸メチル)との反応により保護することができる。この反応は、好都合には、溶剤、例えばハロアルカン（例えばDCM）又はエーテル（例えばTHF）の中で、塩基、例えばアミン（例えばトリエチルアミン又はN−エチル−N,N−ジイソプロピルアミン）を用い、室温で行われる。
【００５４】
(e)  段階(c)及び(d)の別法において、式(XII)のイミダゾピリジンをクロロギ酸アルキル（例えばクロロギ酸メチル)及びアミン塩基（例えばトリエチルアミン又はN−エチル−N,N−ジイソプロピルアミン）で処理して第四級中間体を与え、これを従来の条件下で還元する。好都合には、溶剤、例えばエーテル（例えばTHF）又はハロアルカン（例えばDCM）の存在下に周囲温度で、クロロギ酸メチルを式(XII)のイミダゾピリジンに加えて第四級中間体を与え、次いでこれをハロゲン化アルカリ金属、例えば水素化ホウ素リチウムの添加により、低下した温度（例えば約−70℃）の条件下で還元する。生成した中間体を、好適な触媒、例えば遷移金属触媒、例えばパラジウム（例えば水酸化パラジウム又は炭素上のパラジウム）触媒の存在下に；溶剤、例えばアルコール（例えばメタノール又はエタノール）又はカルボン酸（例えば酢酸）の中で；周囲温度ないし高められた温度（例えば約80℃以下）で接触水素化することにより、さらに還元する。
【００５５】
(f)  保護基がアセチル保護基又は同様の基である場合には、その除去は、好都合には、塩基、例えば水酸化アルカリ金属（例えば水酸化ナトリウム又はカリウム）又は酸、例えば無機酸（例えばHCl）により、高められた温度、例えば６０〜１００℃で行われる。
【００５６】
(g)  式(VII)の化合物は、式(IX)のアルデヒドを式(VIII)のアミンで還元的アミノ化することにより製造される。好都合には、この反応は、酸、例えば有機酸（例えば酢酸)の存在下に；溶剤、例えばエーテル（例えばTHF）又はハロアルカン（例えばDCM）の中で；水素化アルカリ金属還元剤、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素ナトリウムを用い；周囲温度で行われる。
【００５７】
(h)   段階(d)における保護がメトキシカルボニル基により与えられる場合には、その除去は、 好都合には、溶剤、例えば水性アルコール（例えばＨ2Ｏ／プロパン−2−オール）の中で高められた温度（例えば100℃）で、塩基、例えば水酸化アルカリ金属（例えば水酸化ナトリウム又はカリウム）を用いて処理することにより行われる。
【００５８】
(i)   酸／アミンのカップリングは、好都合には、式(VI)のアミン及び式(V)の酸クロリド；過剰の酸受容体、例えばトリエチルアミン又はN−エチル−N,N−ジイソプロピルアミン；溶剤、例えばハロアルカン（例えばDCM）又はエーテル（例えばTHF）を用い；周囲温度で行われる。
別法として、酸／アミンのカップリングは、WSCDI又はDCC及びHOBt又はHOAtのような試薬で活性化した式(Ｖ)の酸；過剰の酸受容体、例えばトリエチルアミン又はN−エチル−N,N−ジイソプロピルアミン；溶剤、例えばハロアルカン（例えばDCM）又はエーテル（例えばTHF）を用い；周囲温度で行われる。
【００５９】
(j)   保護基がboc保護基である場合には、その除去は、好都合には、酸、例えば無機酸（例えば無水HCl）又はトリフルオロ酢酸の存在下に；溶剤、例えばエステル（例えば酢酸エチル）、ハロアルカン（例えばDCM）又はエーテル（例えばTHF）の中で；０℃〜周囲温度で行われる。
【００６０】
(k)   酸／アミンのカップリングは、好都合には、式(II)のアミン及び式(III)の酸クロリドを用い、上記の段階(i)に記載した条件下で行われる。
【００６１】
当業者には、所望の式(Ｉ)の化合物を得るために、スキーム１に記載した変換の一つ又はそれ以上を記載した順序とは異なる順序で行うことができるか、又は改変できることが分かるだろう。
【００６２】
スキーム１の変法において、式(Ｉ)の化合物は、段階(h)〜(k)を下記のスキーム１ａで説明するように異なる順序で行うことにより製造することができる。
【００６３】
【化１２】
2007507483.tif 000014
【００６４】
式(XX)の化合物は、式(Ｉ)の化合物又はその中間体と構造が類似しており、そして同様の方法により製造することができる。
【００６５】
式(III)、(Ｖ)、(IX)、(XV)、(XIX)、(XXI)、(XXII)及び(XXIII)の化合物は、公知化合物であるか、又は従来の化学により製造することができ；例えば WO 01/90106（特に5〜19頁）を参照されたく、これは参照により本明細書に組み込まれる。
【００６６】
式(Ｉ)の化合物並びにそれらの製薬上許容される塩、溶媒和物及び誘導体は、それらがヒトを包含する動物において薬理学的活性を有するので有用である。より詳細には、それらはCCR5受容体の調節が関与する障害の治療に有用である。特に興味深い疾患は、HIV、遺伝的にHIVに関連するレトロウイルス感染、AIDS及び炎症性疾患を包含する。
【００６７】
本発明の化合物は、成人呼吸急迫症候群（ARDS）、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、鼻炎及び慢性副鼻腔炎を包含する呼吸器障害の治療に用いることができる。
【００６８】
治療できる他の症状は、誘発され、罹患する症状であるか、又は異なる器官におけるＴ細胞輸送と何か他の方法で相関関係がある。本発明の化合物は、このような症状、特にCCR5又はCCR5ケモカインとの相関関係が確立された症状（これらに限定されない）、より詳細には次の症状の治療に有用でありうると予想される(これらに限定されない)：多発性硬化症；関節炎、例えば関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、骨関節炎、全身性紅斑性狼瘡及び若年性関節炎；移植片拒絶反応、特に実質臓器移植、例えば心臓、肺臓、肝臓、腎臓及び膵臓移植（例えば腎臓及び肺臓同種移植片）（これらに限定されない）。CCR5又はCCR5ケモカインとの同様の相関関係が確立された他の症状は、以下を包含する（これらに限定されない）：炎症性腸疾患、クローン病及び潰瘍性結腸炎を包含する；子宮内膜症；Ｉ型糖尿病；腎臓疾患、例えば糸球体疾患（例えば糸球体腎炎）；線維症、例えば肝臓、肺臓及び腎臓線維症；慢性膵臓炎；炎症性肺症状；脳炎、例えばHIV脳炎；慢性心不全；虚血性心疾患；乾癬；卒中；肥満；CNS疾患、例えばAIDS関連認知症及びアルツハイマー病；貧血；再狭窄；動脈硬化性プラーク；アトピー性皮膚炎；慢性膵臓炎；癌、例えば非ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、黒色腫及び乳癌；疼痛、例えば侵害受容性疼痛及び神経障害性疼痛（例えば抹消神経障害性疼痛）；並びに手術、感染、傷害又は他の外傷性発作に起因するストレス反応。
【００６９】
CCR5受容体の調節が関与する感染性疾患は、急性及び慢性Ｂ型肝炎ウイルス（HBV）及びＣ型肝炎ウイルス（HCV）感染；腺ペスト、敗血性ペスト及び肺ペスト；ポックスウイルス感染、例えば天然痘；トキソプラズマ感染；マイコバクテリウム感染；トリパノゾーマ感染、例えばシャガス病；肺炎；並びにサイトスポリジオーシス（cytosporidiosis）を包含する。
【００７０】
ケモカイン及びケモカイン受容体ブロッカーの可能な応用に関する最近の概説については、Cascieri, M.A. および Springer, M.S.,“The chemokine/chemokine receptor family: potential and progress for therapeutic intervention”, Curr. Opin. Chem. Biol., 4(4), 420-7 (August 2000) を参照されたい。
【００７１】
従って、別の態様において、本発明は、医薬として使用するための式(Ｉ)の化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体を提供する。
【００７２】
別の態様において、本発明は、CCR5受容体の調節が関与する症状を治療するための式(Ｉ)の化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体を提供する。
別の態様において、本発明は、HIV、遺伝的にHIVに関連するレトロウイルス感染、AIDS又は炎症性疾患を治療するための式(Ｉ)の化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体を提供する。
【００７３】
別の態様において、本発明は、成人呼吸急迫症候群（ARDS）、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、鼻炎及び慢性副鼻腔炎を包含する呼吸器障害を治療するための式(Ｉ)の化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体を提供する。
【００７４】
別の態様において、本発明は、多発性硬化症、関節リウマチ又は移植片拒絶反応を治療するための式(Ｉ)の化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体を提供する。
【００７５】
別の態様において、本発明は、炎症性腸疾患；子宮内膜症；Ｉ型糖尿病；腎臓疾患；線維症；慢性膵臓炎；炎症性肺症状；脳炎；慢性心不全；虚血性心疾患；乾癬；卒中；肥満；CNS疾患；貧血；再狭窄；動脈硬化性プラーク；アトピー性皮膚炎；慢性膵臓炎；癌；疼痛；又は手術、感染、傷害若しくは他の外傷性発作に起因するストレス反応を治療するための式(Ｉ)の化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体を提供する。
【００７６】
別の態様において、本発明は、HBV、HCV、ペスト、ポックスウイルス感染、トキソプラズマ感染、マイコバクテリウム感染、トリパノゾーマ感染、肺炎又はサイトスポリジオーシスを治療するための式(Ｉ)の化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体を提供する。
【００７７】
別の態様において、本発明は、CCR5受容体の調節が関与する障害の治療用の医薬を製造するための式(Ｉ)の化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体の使用を提供する。
【００７８】
別の態様において、本発明は、哺乳類を式(Ｉ)の化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体の有効量で治療することを含む、CCR5受容体の調節が関与する障害に罹患した哺乳類の治療方法を提供する。
【００７９】
本発明の化合物は、結晶性又は無定形生成物として投与することができる。それらは、例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥又は蒸発乾燥のような方法により、固体プラグ、粉末又はフィルムとして得ることができる。マイクロ波又は高周波乾燥をこの目的に用いることができる。
【００８０】
それらは、単独で、又は１種又はそれ以上の他の本発明の化合物と組み合わせて、又は１種又はそれ以上の他の薬剤と組み合わせて（又はそれらの任意の組み合わせで）投与することができる。一般的に、それらは、１種又はそれ以上の製薬上許容される賦形剤と一緒にした製剤として投与されるだろう。「賦形剤」という用語は、本明細書において、本発明の化合物以外の任意の成分を記述するために用いられる。賦形剤の選択は、大部分は特定の投与方式、溶解性及び安定性に対する賦形剤の効果、並びに投与形態の性質に依存する。
【００８１】
本発明の化合物の送達に適する医薬組成物及びそれらの製造方法は、当業者には容易に明らかであろう。このような組成物及びそれらの製造方法は、例えば、‘Remington's Pharmaceutical Sciences’, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995) に見出すことができる。
【００８２】
本発明の化合物は経口的に投与することができる。経口投与は嚥下を伴ってよいので、化合物は胃腸管に入るか、又は口腔若しくは舌下投与を用いることができ、これにより化合物は口から直接血流に入る。
【００８３】
経口投与に適する製剤は、固体製剤、例えば錠剤、粒子、液体又は粉末を含有するカプセル剤、トローチ（液体充填を包含する)、咀嚼剤、マルチ−及びナノ−粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム（粘膜接着性を包含する）、小卵形剤、スプレー剤及び液体製剤を包含する。
【００８４】
液体製剤は、懸濁液、溶液、シロップ剤及びエリキシル剤を包含する。このような製剤は軟質又は硬質カプセルの充填剤として用いることができ、そして典型的には担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、又は好適な油、及び１種又はそれ以上の乳化剤及び／又は懸濁剤を含む。液体製剤は固体の再構成により、例えばサッシェ剤から製造することもできる。
【００８５】
本発明の化合物はまた、急速溶解性、急速崩壊性投与形態、例えば、Liang および Chenによる Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986 (2001) に記載されたものに用いることもできる。
【００８６】
錠剤投与形態のためには、用量に応じて、薬剤は投与形態の0.1 wt％〜80 wt％、より典型的には１wt％〜60 wt％、例えば５wt％〜50 wt％を占めることができる。薬剤に加えて、錠剤は一般的に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例は、澱粉グリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、澱粉、アルファ化澱粉及びアルギン酸ナトリウムを包含する。一般的に、崩壊剤は投与形態の0.1 wt％〜25 wt％、より典型的には0.5 wt％〜20 wt％、例えば１wt％〜15 wt％を占める。
【００８７】
錠剤製剤に凝集性を賦与するために、結合剤が一般的に用いられる。好適な結合剤は、微結晶セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然及び合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化澱粉、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを包含する。錠剤は希釈剤、例えば乳糖（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、澱粉、炭酸カルシウム及び二塩基性リン酸カルシウム二水和物を含有することもできる。
【００８８】
錠剤はまた、場合により界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０、並びに滑剤、例えば二酸化ケイ素及びタルクを含むこともできる。存在する場合、界面活性剤は錠剤の0.2 wt％〜５wt％を占めることができ、そして滑剤は錠剤の0.2 wt％〜１wt％を占めることができる。
【００８９】
錠剤はまた、一般的に滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムとステアリルフマル酸ナトリウムとの混合物を含有する。滑沢剤は一般的に錠剤の0.25 wt％〜10 wt％、好ましくは0.5 wt％〜３wt％を占めることができる。
【００９０】
他の可能な成分は抗酸化剤、着色剤、矯味矯臭剤、保存剤及び味マスキング剤を包含する。
【００９１】
模範的な錠剤は約80％以下の薬剤、約10 wt％〜約90 wt％の結合剤、約０wt％〜約85 wt％の希釈剤、約１wt％〜約10 wt％の崩壊剤、及び約0.25 wt％〜約10 wt％の滑沢剤を含有する。
【００９２】
錠剤は直接圧縮するか、又はローラー処理により錠剤を形成することができる。別法として、製錠の前に錠剤ブレンド又はブレンドの部分を湿式、乾式若しくは溶融造粒するか、溶融凝固するか、又は押し出すことができる。最終製剤は１種又はそれ以上の層を含むことができ、そしてコーティングが施されされていても施されていなくてもよく；それはさらにカプセル封入されていてもよい。
【００９３】
錠剤の製剤は “Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1”, H. Lieberman および L. Lachman, Marcel Dekker, N. Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X) で論じられている。
【００９４】
経口投与のための固体製剤は、即時及び／又は改変放出するように製剤化することができる。改変放出製剤は、遅延、持続、間歇、制御、標的及び計画放出を包含する。
【００９５】
本発明の目的に好適な改変放出製剤は、米国特許第6,106,864号に記載されている。他の好適な放出技術、例えば高エネルギー分散液並びに浸透性粒子及び被覆粒子の詳細は、Verma 等, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001)に記載されている。制御放出を達成するためのチューインガムの使用は、WO 00/35298に記載されている。
【００９６】
本発明の化合物はまた、血流中、筋肉中又は内部器官中に直接投与することもできる。非経口投与に適する手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内及び皮下を包含する。非経口投与に適する装置は、針（顕微針を包含する）注射器、針なし注射器及び注入技術を包含する。
【００９７】
非経口製剤は、典型的には、賦形剤、例えば塩、炭水化物及び緩衝剤（好ましくはｐＨ３〜９にするもの）を含有してもよい水溶液であるが、幾つかの用途には、それらは滅菌非水性溶液として、又は好適なビヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水と一緒に用いられる乾燥形態として、より好適に製剤化することができる。
滅菌条件下での、例えば凍結乾燥による非経口製剤の製造は、当業者に周知の標準的製薬技術を用いて容易に行うことができる。
【００９８】
非経口溶液の製造に用いられる本発明の化合物の溶解性は、好適な製剤技術の使用、例えば溶解性向上剤の混和により増大することができる。
非経口投与のための製剤は、即時及び／又は改変放出するように製剤化することができる。改変放出製剤は、遅延、持続、間歇、制御、標的及び計画放出を包含する。従って、本発明の化合物は、化合物の改変放出を与える埋め込みデポーとして投与するための固体、半固体又はチキソトロピー液体として製剤化することができる。このような製剤の例は、薬剤被覆ステント及びPGLA微小球を包含する。
【００９９】
本発明の化合物はまた、皮膚又は粘膜に局所的に、すなわち皮膚又は経皮的に投与することもできる。この目的のための典型的な製剤は、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、溶液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布粉末剤、包帯剤、発泡剤、フィルム、皮膚用パッチ、ウエハー、インプラント、スポンジ、繊維、絆創膏及びマイクロエマルジョンを包含する。リポソームを用いることもできる。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールを包含する。浸透向上剤を混和することができる（例えば、Finnin および Morgan による J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 (October 1999)を参照されたい）。
【０１００】
局所投与の他の手段は、電気穿孔、イオン導入、フォノフォレシス、超音波導入及び顕微針又は針なし（例えばPowderjectTM、BiojectTMなど）注射による送達を包含する。
局所投与のための製剤は、即時及び／又は改変放出するように製剤化することができる。改変放出製剤は、遅延、持続、間歇、制御、標的及び計画放出を包含する。
【０１０１】
本発明の化合物はまた、鼻内に又は吸入により、典型的には、乾燥粉末吸入器から乾燥粉末の形態で（単独で、混合物として、例えば乳糖とのドライブレンドとして、又は混合成分粒子として、例えばホスファチジルコリンのようなリン脂質と混合して）、又は加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは電気流体力学を用いて微細ミストを生成するアトマイザー）若しくはネブライザーからエアゾールスプレーとして、適当な噴射剤、例えば1,1,1,2−テトラフルオロエタン又は1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパンを用いるか用いないで、投与することもできる。鼻内使用のために、粉末は生体接着剤、例えばキトサン又はシクロデキストリンを含むことができる。
【０１０２】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー又はネブライザーは、例えば、エタノール（場合により水性エタノール）、又は化合物の分散、可溶化若しくは延長放出に適する代替物質、溶剤としての噴射剤、及び場合により界面活性剤、例えばソルビタントリオレイン酸エステル、オレイン酸又はオリゴ乳酸を含む、化合物の溶液又は懸濁液を含有する。
【０１０３】
乾燥粉末又は懸濁液製剤に使用する前に、薬剤生成物は、吸入による送出に適するサイズ（典型的には５ミクロン未満）まで微粉化される。これは、任意の適切な粉砕方法、例えばスパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノ粒子を形成する超臨界流体処理、高圧均質化処理、又は噴霧乾燥により行うことができる。
【０１０４】
吸入器又は吹送器（insufflator）に使用するためのカプセル（例えば、ゼラチン又はHPMCでできている）、ブリスター及びカートリッジは、本発明の化合物、好適な粉末基剤、例えば乳糖又は澱粉、及び性能改変剤、例えばl−ロイシン、マンニトール又はステアリン酸マグネシウムの粉末ミックスを含有するように製剤化することができる。乳糖は無水物又は一水和物の形態であってよく、後者が好ましい。他の適当な賦形剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース及びトレハロースである。
【０１０５】
電気流体力学を用いて微細ミストを生成するアトマイザーに使用するために適する溶液製剤は、動作当たり１μg〜20mgの本発明の化合物を含有することができ、そして動作量は１μg〜100μgで変動することができる。典型的な製剤は、本発明の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール及び塩化ナトリウムを含むことができる。プロピレングリコールの代わりに使用できる代替溶剤は、グリセロール及びポリエチレングリコールを包含する。
【０１０６】
吸入／鼻内投与を意図したこれらの本発明の製剤に、好適な矯味矯臭剤、例えばメントール及びレボメントール、又は甘味料、例えばサッカリン若しくはサッカリンナトリウムを製剤に添加することができる。
【０１０７】
吸入／鼻内投与のための製剤は、例えばポリ(DL−ラクチック−コグリコール酸)（PGLA）を用いて、即時及び／又は改変放出するように製剤化することができる。改変放出製剤は、遅延、持続、間歇、制御、標的及び計画放出を包含する。
【０１０８】
乾燥粉末吸入器及びエアゾールの場合、用量単位は計測量を送達するバルブにより定まる。本発明に係る単位は、典型的には、１μg〜10mgの本発明の化合物を含有する計測した用量又は「一吹き（パフ）」を投与するように調節される。全体的な１日量は、典型的には１μg〜200mgの範囲であり、これは単回投与量で、又はより一般的には１日を通して分割投与量として投与することができる。
【０１０９】
本発明に係るはまた、直腸内又は膣内に、例えば坐剤、ペッサリー又は浣腸剤の形態で投与することもできる。カカオ脂は伝統的な坐剤基剤であるが、必要に応じて種々の代替物を用いることができる。
【０１１０】
直腸内／膣内投与のための製剤は、即時及び／又は改変放出するように製剤化することができる。改変放出製剤は、遅延、持続、間歇、制御、標的及び計画放出を包含する。
【０１１１】
本発明の化合物はまた、眼又は耳に直接に、典型的には、等張性のｐＨ調節した滅菌生理食塩水中の微粉砕懸濁液又は溶液の滴剤の形態で投与することもできる。眼及び耳への投与に適する他の製剤は、軟膏、生物分解性（例えば吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）及び非生物分解性（例えばシリコーン）インプラント、ウエハー、レンズ、及び粒状又は小胞系、例えばニオソーム又はリポソームを包含する。ポリマー、例えば架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース若しくはメチルセルロース、又はヘテロ多糖ポリマー、例えばゲランゴムを、保存剤、例えば塩化ベンザルコニウムと一緒に混和することができる。このような製剤は、イオン導入により送達することもできる。
【０１１２】
眼／耳への投与のための製剤は、即時及び／又は改変放出するように製剤化することができる。改変放出製剤は、遅延、持続、間歇、制御、標的及び計画放出を包含する。
【０１１３】
本発明の化合物は、上記の投与方式の何れかに使用するためのそれらの溶解性、溶解速度、味マスキング、生体利用性及び／又は安定性を改善するために、可溶性巨大分子成分、例えばシクロデキストリン及びその適当な誘導体又はポリエチレングリコール含有ポリマーと組み合わせることができる。
【０１１４】
例えば、薬剤−シクロデキストリン複合体は、大部分の投与形態及び投与経路に一般的に有用であることが認められる。包接及び非包接複合体の両者を用いることができる。薬剤との複合体化に導く代替物として、シクロデキストリンを補助添加物として、すなわち担体、希釈剤又は可溶化剤として用いることができる。これらの目的に最も普通に用いられるものは、アルファ−、ベータ−及びガンマ−シクロデキストリンであり、それらの例は、国際特許出願番号WO 91/11172、WO 94/02518及びWO 98/55148に見出すことができる。
【０１１５】
本発明の化合物を、例えば、特定の疾患又は症状を治療する目的で本発明の化合物を別の治療剤と組み合わせることが望ましい場合があるので、２種又はそれ以上の医薬組成物（その少なくとも一方は本発明の化合物を含有する）を、好都合には組成物の共同投与に適するキットの形態で組み合わせることができる。
【０１１６】
従って、本発明のキットは、２種又はそれ以上の別個の医薬組成物（その少なくとも一方は式(Ｉ)の化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体を含有する）及び該組成物を別個に保持するための手段、例えば容器、分割したボトル又は分割したフォイルパケットを含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセルなどの包装に用いられるよく知られたブリスターパックである。
【０１１７】
本発明のキットは、異なる投与形態で、例えば経口的及び非経口的に投与するために、別個の組成物を異なる投与間隔で投与するために、又は別個の組成物を相互に力価測定するために特に適している。コンプライアンスを補助するために、キットは、典型的には投与のための指示を含み、そしていわゆる記憶補助を備えることができる。
【０１１８】
約65〜70kgの体重を有するヒト患者に投与するために、本発明の化合物の全１日量は、当然のことながら投与方式、患者の年齢及び体重に応じて、典型的には１〜10,000mg、例えば10〜1,000mg、例えば25〜500mgの範囲にあり、何れにせよ医師の最終的裁量によるだろう。全１日量は、単回又は分割投与量で投与することができる。
【０１１９】
従って、別の態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体を、１種又はそれ以上の製薬上許容される賦形剤、希釈剤又は担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１２０】
式(Ｉ)の化合物並びにそれらの製薬上許容される塩、溶媒和物及び誘導体は、それらが先行技術の化合物と比べて、より選択的であり、より急速な作用発現を有し、より強力であり、より良好に吸収され、より安定であり、より代謝に耐え、少ない「食物効果」を有し、改善された安全性プロフィールを有し、又は他のより望ましい特性（例えば溶解性又は吸湿性の点で）を有するという利点を有する。
【０１２１】
特に、本発明の化合物は、HERGカリウムチャンネルにおいて減少した抑制作用を有する。心臓作用の延長（ＱＴ延長）は、HERGカリウムチャンネルにおける作用のためであると確認されている（Expert Opinion of Pharmacotherapy, 2, pp947-973, 2000）。ＱＴ延長は、Torsades de Pointes (TdP) の胎児心不整脈を生じる潜在的易罹病性を有することが知られている。HERGカリウムチャンネルにおいてさらに減少した活性を示す化合物に同様の又は改善された薬物動態を与える際に、本発明は、治療上有効なCCR5拮抗剤である化合物にさらに改善された心臓安全性を与える。
【０１２２】
式(Ｉ)の化合物並びにそれらの製薬上許容される塩、溶媒和物及び誘導体は、単独で又は併用療法の一部として投与することができる。従って、本発明の範囲に包含されるものは、本発明の化合物に加えて、１種又はそれ以上の追加の治療剤を含有する組成物の投与、及び該組成物を含む。しばしば併用療法と呼ばれるこのような複数の薬剤投与計画は、CCR5ケモカイン受容体調節により仲介されるか又はそれと関連する任意の疾患又は症状、特にヒト免疫不全ウイルス、すなわちHIVの感染の治療及び予防に用いることができる。このような併用療法の使用は、ヒト免疫不全ウイルス、すなわちHIV、及び関連する病原性レトロウイルスの感染及び合併症を、治療が必要な患者又はこのような患者になる危険のあるヒト以内で治療及び予防する点で特に特に適切である。このようなレトロウイルス病原体が比較的短期間内に進化して該患者に投与された任意の単独療法に耐性である株になる能力は、文献で周知である。HIVに対して推奨される治療は、高活性抗レトロウイルス療法（High Active Anti-Retroviral Therapy）、すなわちHAARTと呼ばれる併用薬剤治療である。HAARTでは、３種又はそれ以上のHIV薬剤が組み合わせられる。従って、本発明の治療方法及び医薬組成物には、本発明の化合物を単独療法の形態で使用できるが、該方法及び組成物はまた、併用療法の形態で用いることもでき、この場合、１種又はそれ以上の本発明の化合物は、１種又はそれ以上の追加の治療剤、例えば本明細書でさらに詳細に記載するものと組み合わせて共同投与される。
【０１２３】
もう一つの実施形態において、本発明の組み合わせは、式(Ｉ)の化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体、及び以下のものから選択される１種又はそれ以上の追加の治療剤による治療を包含する：HIVプロテアーゼ阻害剤（PI）、これらはイン
ジナビル、リトナビル、サキナビル、ネルフィナビル、ロピナビル、アンプレナビル、アタザナビル、チプラナビル、AG1859及びTMC114を包含するがこれらに限定されない；非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（NNRTI）、これらはネビラピン；デラビルジン；カプラビリン；エファビレンズ；5−｛[3,5−ジエチル−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−オキシ｝イソフタロニトリル又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体；GW-8248、GW-5634及びMTC125を包含するがこれらに限定されない；ヌクレオシド／ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（NRTI）、これらはジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、アデフォウイルジピボキシル、テノフォウイル、エムトリシタビン及びアロブジンを包含するがこれらに限定されない；他のCCR5拮抗剤、これらはN−｛(1S)−3−[3−(3−イソプロピル−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−exo−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル] −1−フェニルプロピル｝−4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体、
1−endo−｛8−[(3S)−3−(アセチルアミノ)−3−(3−フルオロフェニル)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル｝−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸メチル又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体、
3−endo−｛8−[(3S)−3−(アセトアミド)−3−(3−フルオロフェニル)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル｝−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸メチル又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体、
1−endo−｛8−[(3S)−3−(アセチルアミノ)−3−(3−フルオロフェニル)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル｝−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸エチル又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体、
Sch D、ONO4128、GW873140、AMD−887及びCMPD−167を包含するがこれらに限定されない；gp 120とCD4との相互作用を阻害する薬剤、これらはBMS806、BMS−488043、
5−｛(1S)−2−[(2R)−4−ベンゾイル−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−1−メチル−2−オキソ−エトキシ｝−4−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド
及び4−｛(1S)−2−[(2R)−4−ベンゾイル−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−1−メチル−2−オキソ−エトキシ｝−3−メトキシ−N−メチル−ベンズアミドを包含するがこれらに限定されない；標的細胞へのHIVの移入を阻害する他の薬剤、これらはエンフビリチド、T1249、PRO 542及びPRO 140を包含するがこれらに限定されない；インテグラーゼ阻害剤、これらはL−870,810を包含するがこれに限定されない；並びにＲＮアーゼＨ阻害剤。
【０１２４】
同様に本発明の範囲内に包含されるものは、式(Ｉ)の化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体と、以下のものからなる群から独立して選択される１種又はそれ以上の追加の治療剤とを一緒にした組み合わせである：増殖阻害剤、例えばヒドロキシ尿素；免疫調節剤、例えば顆粒球マクロファージコロニー刺激成長因子（例えばサルグラモスチム）、タキキニン受容体モジュレーター（例えばNK1拮抗剤）及び種々の形態のインターフェロン及びインターフェロン誘導体；他のケモカイン受容体作動剤／拮抗剤、例えばCXCR4拮抗剤（例えばAMD−070）；ウイルス転写又はRNA複製を実質的に阻害、中断又は減少する薬剤、例えばtat（転写トランス活性化因子）又はnef（負の調節因子）；逆転写酵素、例えばTat又はNef以外の、ウイルスにより発現された１種又はそれ以上のタンパク質の翻訳を実質的に阻害、中断又は減少する薬剤（タンパク質発現のダウンレギュレーション又は１種又はそれ以上のタンパク質の拮抗作用を包含するが、これらに限定されない）；CCR5受容体発現に影響を与え、特にダウンレギュレートする薬剤；CCR5受容体内在化を誘発するケモカイン、例えばMIP−1α、MIP−1β、RANTES及びそれらの誘導体；並びに異なる機序によりウイルス感染を阻害するか又はHIV感染個体の症状若しくは結果を改善する他の薬剤。
【０１２５】
CCR5受容体発現に影響を与える（特にダウンレギュレートする）薬剤は、免疫抑制剤、例えばカルシニューリン（例えばタクロリムス及びシクロスポリンＡ）；ステロイド；サイトカイン産生又は情報伝達を妨げる薬剤、例えばJanusキナーゼ（JAK）阻害剤（例えばJAK−3阻害剤、3−｛(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル｝−3−オキソ−プロピオニトリルを包含する）及びそれらの製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体；サイトカイン抗体（例えばインターロイキン−２（IL−2）受容体を阻害する抗体、バシリキシマブ及びダクリズマブを包含する）；並びに細胞活性化又は細胞周期を妨げる薬剤、例えばラパマイシンを包含する。
【０１２６】
同様に本発明の範囲内に包含されるものは、式(Ｉ)の化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体と、本発明の化合物の代謝速度を減速し、これにより患者における暴露の増加をもたらす１種又はそれ以上の追加の治療剤とを一緒にした組み合わせである。このような方法による暴露の増加は、ブースティングとして知られている。これは、本発明の化合物の効力を増大するか、又はブースティングしていない用量と同じ効力を得るために必要な容量を減少するという利益を有する。本発明の化合物の代謝は、P450（CYP450）酵素、特にCYP3A4により行われる酸化過程、及びUDPグルクロノシルトランスフェラーゼ及び硫化酵素による抱合を包含する。従って、本発明の化合物への患者の暴露を増加するために使用できる薬剤の中でも、シトクロムP450（CYP450）酵素のイソ型の少なくとも一つの阻害剤として作用するものがある。有利に阻害されうるCYP450のイソ型は、CYP1A2、CYP2D６、CYP2C9、CYP2C19及びCYP3A4を包含するが、これらに限定されない。CYP3A4を阻害するために使用できる適当な薬剤は、リトナビル、サキナビル又はケトコナゾールを包含するが、これらに限定されない。
【０１２７】
当業者には、上記の組み合わせ薬剤治療が同一又は異なる作用機序を有する２種又はそれ以上の化合物を含みうることが分かるだろう。従って、ほんの実例として、組み合わせは、本発明の化合物及び：１種又はそれ以上のNRTI；１種又はそれ以上のNRTI及びPI；１種又はそれ以上のNRTI及び別のCCR5；PI及びNNRTI；NNRTI；その他を含むことができる。
【０１２８】
本発明の化合物に加えて治療剤の使用を必要とする治療効力の要件のほかに、CCR5ケモカイン受容体で調節される基礎的又は潜在的な疾患又は症状に直接起因するか又はそれを間接的に伴う疾患又は症状を治療する場合のように、本発明の化合物と別の治療剤との組み合わせの使用を余儀なくするか又は強く勧める追加の論拠が存在しうる。例えば、CCR5ケモカイン受容体で調節される基礎的疾患又は症状がHIV感染及び合併症である場合には、Ｃ型肝炎ウイルス（HCV）、Ｂ型肝炎ウイルス（HBV）、ヒトパピローマウイルス（HPV）、日和見感染（細菌及び真菌感染を包含する）、新生物、及び治療される患者の免疫力低下状態の結果として生じる他の症状を治療することが必要であるか又は少なくとも望ましいことがある。他の治療剤は、例えば、免疫刺激を与えるために又はHIVの初感染及び基本的感染を伴う疼痛及び炎症を治療するために、本発明の化合物と共に使用することができる。
【０１２９】
従って、式(Ｉ)の化合物並びにそれらの製薬上許容される塩、溶媒和物及び誘導体と組み合わせて用いるための治療剤はまた、以下のものも包含する：肝炎を治療するためのインターフェロン、ペグリル化インターフェロン（例えばペグインターフェロンアルファ−2a及びペグインターフェロンアルファ−2b）、ラミブジン、リバビリン及びエムトリシタビン；抗真菌剤、例えばフルコナゾール、フォスフルコナゾール、イトラコナゾール及びボリコナゾール；抗菌剤、例えばアジスロマイシン及びクラリスロマイシン；AIDS関連カポジ肉腫を治療するためのインターフェロン、ダウノルビシン、ドキソルビシン及びパクリタキセル；並びにサイトメガロウイルス（CMV）網膜炎を治療するためのシドフォビル、フォミビルセン、ホスカルネット、ガンシクロビル及びバルサイト。
【０１３０】
本発明により使用するための他の組み合わせは、式(Ｉ)の化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体と、以下のものとの組み合わせを包含する：CCR1拮抗剤、例えばBX−471；ベータアドレナリン受容体作動剤、例えばサルメテロール；副腎皮質ステロイド作動剤、例えばプロピオン酸フルチカソン；LTD4拮抗剤、例えばモンテルカスト；ムスカリン性拮抗剤、例えば臭化チオトロピウム；PDE４阻害剤、例えばシロミラスト又はロフルミラスト；COX−2阻害剤、例えばセレコキシブ、バルデコキシブ又はロフェコキシブ；アルファ−２−デルタリガンド、例えばガバペンチン又はプレガバリン；ベータ−インターフェロン、例えばREBIF；TNF受容体モジュレーター、例えばTNF−アルファ阻害剤（例えばアダルミマブ、HMG COAレダクターゼ阻害剤、例えばスタチン（例えばアトロバスタチン）；又は免疫抑制剤、例えばシクロスポリン又はマクロライド、例えばタクロリム。
【０１３１】
上記の組み合わせにおいて、式(Ｉ)の化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体、及び他の治療剤は、投与形態の点では別個に又は互いに一緒に；そしてそれらの投与時間の点では同時に又は逐次に投与することができる。従って、一方の成分物質は、他方の成分物質の投与の前に、それと同時に又はその後にであってよい。
【０１３２】
従って、もう一つの態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体、及び１種又はそれ以上の追加の治療剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１３３】
本明細書において治療についての全ての言及は、治癒的、一時緩和的及び予防的治療を包含すると理解すべきである。
【実施例】
【０１３４】
下記の実施例及び製造例により、本発明を説明する。これらの例において以下の他の略語が用いられることがある：
ｈ＝時間
ｍｉｎ＝分
ＬＲＭＳ＝低分解能質量スペクトル
ＨＲＭＳ＝高分解能質量スペクトル
ＡＰＣＩ＋＝大気圧化学イオン化
ＥＳＩ＋＝エレクトロスプレーイオン化
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ｔｌｃ＝薄層クロマトグラフィー
Ｍｅ＝メチル
【０１３５】
〔実施例１〕
N−｛(1S)−3−[3−endo−(5−アセチル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]−1−(3−フルオロフェニル)プロピル｝アセトアミド
【化１３】
2007507483.tif 000015
ジクロロメタン（5mL）中のアミンN−｛(1S)−3−[3−endo−(2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]−1−(3−フルオロフェニル)プロピル｝アセトアミド（94mg、0.21mmol）の攪拌溶液に室温で、アセチルクロリド（18μl、0.26mmol）、次いでN,N−ジイソ−プロピルアミン（45μl、0.26mmol）を加えた。１５時間後に反応混合物をジクロロメタン（5mL）及び水（5ml）で希釈し、次いで相分離カートリッジに通した。溶液上に窒素流を通過させることにより有機成分を濃縮し、生成した混合物を、Mega BondFlash Siカートリッジ（10g、Varian）を用い、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（95:5:0.5）で溶離して、表題の化合物を白色泡状物として得た（80mg、79％）。
LRMS (エレクトロスプレー): m/z [M+Na+] 504, [MH+] 482
実測値 C, 63.35; H, 7.32; N, 13.59. C27H36N5FO2.0.5 CH2Cl2 理論値 C, 63.03; H,
7.12; N, 13.36.
[α]D -21.7°(MeOH中2.12mg/ml)
【０１３６】
〔実施例２〜３〕
これらの実施例は、N−｛(1S)−3−[3−endo−(2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]−1−(3−フルオロフェニル)プロピル｝アセトアミド及び相当する式(V)の化合物を用いて、実施例1について上記した方法により製造した。全てのＬＲＭＳはエレクトロスプレーイオン化であった。
【化１４】
2007507483.tif 000016
【０１３７】
〔実施例４〕
N−｛(1S)−3−[3−endo−(5−イソブチリル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]−1−(3−フルオロフェニル)プロピル｝アセトアミド
【化１５】
2007507483.tif 000017
テトラヒドロフラン（500ml）中のアミンN−｛(1S)−3−[3−endo−(2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]−1−(3−フルオロフェニル)プロピル｝アセトアミド（19.9ｇ、50.0mmol）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（7.0ml、50.0mmol）を加え、次いでイソブチリルクロリド（0.5ml、50.0mmol）を滴下した。０．５時間後に反応混合物を約３００ｍｌまで濃縮し、酢酸エチル（200ml）を加えた。反応混合物を１０％Ｋ2ＣＯ3水溶液（200ml；w/v）で洗浄した。水相を分離し、酢酸エチル（100ml）で抽出した。有機成分を一緒にし、ブライン（100ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、まさに泡状物の形成が始まる流動性油状物が得られるまで濃縮した。残留物を酢酸エチル（100ml）に溶解し、９０℃に加熱した。この熱い溶液に水（0.5ml）を加え、この混合物を室温に徐々に冷却させた。沈澱を濾過により集め、酢酸エチル（50ml）で洗浄し、減圧乾燥して、表題の化合物を白色固体として得た（20.9ｇ、90％）。
LRMS: m/z [MH+] 510
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ: 7.29-7.35 (1H, m), 7.12-7.14 (1H, m), 7.05-7.07 (1H, m), 6.92-6.97 (1H, m), 5.13-5.17 (1H, m), 4.52-4.63 (1H, m), 4.43-4.44 (2H, m), 3.78-3.89 (2H, m), 3.31-3.40 (2H, m), 2.90-3.06 (1H, m), 2.77-2.84 および 2.69
-2.75 (2H, 2×m), 2.39-2.51 (2H, m), 2.36 および 2.35 (3H, 2×s), 2.20-2.30 (2H,
m), 2.03-2.13 (2H, m), 1.95 (3H, s), 1.84-1.90 (2H, m), 1.55-1.65 (4H, m), 1.08-1.11 および 1.04-1.06 (6H, 2×m). ロータマー.
実測値 C, 66.94; H, 7.92; N, 13.47：C29H40FN5O2.0.5 H2O.理論値 C, 67.16; H, 7.97; N, 13.50.
[α]D -23.4°(MeOH中1.64mg/ml)
【０１３８】
〔実施例５〜７〕
これらの実施例は、N−｛(1S)−3−[3−endo−(2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]−1−(3−フルオロフェニル)プロピル｝アセトアミド及び相当する式(V)の化合物を用いて、実施例1について上記した方法により製造した。全てのＬＲＭＳは、大気圧化学イオン化であった実施例６以外は、エレクトロスプレーイオン化であった。
【化１６】
2007507483.tif 000018
実施例５のＮＭＲ
N−｛(1S)−3−[3−endo−(2−メチル−5−イソプロピオニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]−1−(3−フルオロフェニル)プロピル｝アセトアミド
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ: 7.31-7.37 (1H, m), 7.14-7.16 (1H, d), 7.06-7.10 (1H, m), 6.94-6.99 (1H, m), 5.14-5.21 (1H, m), 4.56-4.63 (1H, m), 4.40 および 4.45 (2H, 2×s), 3.81-3.89 (1H, m), 3.75-3.80 (1H, m), 3.33-3.41 (2H, m), 2.78-2.86 (1H, m), 2.70-2.76 (1H, m), 2.40-2.54 (4H, m), 2.37 および 2.38 (3H, 2×s), 2.23-2.30 (2H, m), 2.07-2.14 (2H, m), 1.98 (3H, s), 1.86-1.93 (2H, m), 1.57-1.67 (4H, m), 1.07-1.17 (3H, m).  ロータマー.
【０１３９】
〔実施例８〕
N−｛(1S)−3−[3−endo−(2−メチル−5−(3,3,3−トリフルオロ−プロピオニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]−1−(3−フルオロフェニル)プロピル｝アセトアミド
【化１７】
2007507483.tif 000019
ジクロロメタン（2ml）中の3,3,3−トリフルオロプロピオン酸（15μl、1.71mmol）の攪拌溶液に、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（65mg、1.71mmol）、トリエチルアミン（47μl、3.41mmol）、次いでアミンN−｛(1S)−3−[3−endo−(2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]−1−(3−フルオロフェニル)プロピル｝アセトアミド（50mg、1.14mmol）を加えた。反応混合物を３０℃で１５時間加熱し、溶液上に窒素流を通過させることにより濃縮し、分取用HPLC（Phenomenex C18 15 x 10 cm 10μmカラム、20 ml/min 流速、225 nm 検出、移動相勾配95:5〜5:95 A:B（A: H2O中0.1%、B: MeCN））により精製して、表題の化合物をゴム状物として得た（20mg）。
LRMS (エレクトロスプレー) 550 [MH+]
HRMS (エレクトロスプレー). 実測値 550.2800. C28H36N5F4O2 (MH+), 理論値 550.2800.
【０１４０】
〔実施例９〕
N−｛(1S)−3−[3−endo−(5−イソブチリル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]−1−(3−フルオロフェニル)プロピル｝アセトアミドのフマル酸塩
【化１８】
2007507483.tif 000020
テトラヒドロフラン（2ml）中のN−｛(1S)−3−[3−endo−(5−イソブチリル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]−1−(3−フルオロフェニル)プロピル｝アセトアミド（300mg、0.59mmol）の攪拌溶液に還流で、熱エタノール（2ml）中のフマル酸（68mg、0.59mmol）の溶液を滴下した。４８時間後にテトラヒドロフラン（2mL）を加え、48時間後に結晶を濾過により集め、テトラヒドロフラン（2ml）で洗浄し、風乾して、表題の化合物を白色粉末として得た（110mg、30％）。
実測値 C, 62.04; H, 7.26; N, 10.70. C33H44FN5O6.0.75 H2O 理論値 C, 62.00; H, 7.17; N, 10.96.
【０１４１】
〔実施例１０〕
N−｛(1S)−3−[3−endo−(5−イソブチリル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]−1−(3−フルオロフェニル)プロピル｝アセトアミド
【化１９】
2007507483.tif 000021
N−｛(1S)−3−[3−endo−(2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]−1−(3−フルオロフェニル)プロピル｝アセトアミド（264.4ｇ、0.60mol）をプロパン−2−オール（2.67Ｌ）に加え、次いで炭酸カリウム（92.7ｇ、0.67mol）を加え、生成物を15℃に冷却した。次いでイソプチリルクロリド（97.8ｇ、0.91mol）を１０分間にわたり温度を２５℃未満に保って加え、１０分間攪拌した後に反応は完全であった。次いで水（2.40Ｌ）中の炭酸カリウム（267.2ｇ）を加え、生成した２層を分離した。次いで水層を酢酸エチル（2.67Ｌ）で抽出し、一緒にした有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液（1.32Ｌ）及び水（800mL）で洗浄した後、真空濃縮した。残留物を酢酸エチル（1.07Ｌ）で希釈し、再び減圧濃縮した。この再希釈及び濃縮段階を繰り返し、生成した残留物を全量が1.07Ｌに達するまで酢酸エチルで処理した。これを０〜５℃に冷却し、２時間攪拌し、濾過し、冷酢酸エチル（2 x 130mL)で洗浄した。次いで固体生成物を真空オーブン中で50℃で乾燥して、表題の化合物を得た（269.8ｇ、0.35mol、88.0％）。
【０１４２】
〔実施例１１〕
N−｛(1S)−3−[3−endo−(5−イソブチリル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]−1−(3−フルオロフェニル)プロピル｝アセトアミドのフマル酸塩
【化２０】
2007507483.tif 000022
N−｛(1S)−3−[3−endo−(5−イソブチリル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]−1−(3−フルオロフェニル)プロピル｝アセトアミド（554.0ｇ、1.08mol）をプロパン−2−オール（13.85Ｌ）に加え、次いでフマル酸（126.2ｇ、1.09mol）を加え、生成物を加熱還流し、２０分間攪拌した。次いでこの溶液をこの温度で濾過することにより透明にした後、溶剤量が出発N−｛(1S)−3−[3−endo−(5−イソブチリル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]−1−(3−フルオロフェニル)プロピル｝アセトアミドに基づいて４mL／ｇになるまで真空濃縮した。これを０〜５℃に冷却し、２時間攪拌し、濾過し、冷プロパン−2−オール（2×130mL)で洗浄した。次いで固体生成物を真空オーブン中で50℃で乾燥して、表題の化合物を得た（495.9ｇ、0.79mol、72.9％）。
【０１４３】
〔実施例１２〕
N−｛(1S)−3−[3−endo−(5−イソブチリル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]−1−(3−フルオロフェニル)プロピル｝アセトアミドの(D)−酒石酸塩を、実施例９のフマル酸塩について上記した方法により、N−｛(1S)−3−[3−endo−(5−イソブチリル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]−1−(3−フルオロフェニル)プロピル｝アセトアミド及びD−酒石酸を用いて製造した。ＰＸＲＤピークデータは後述する。
【０１４４】
〔製造例１〕
8−ベンジル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン
【化２１】
2007507483.tif 000023
塩酸（0.025Ｎ、160ml）中の2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン（50ｇ、378mmol）の溶液を０℃に16時間冷却した。ベンジルアミン塩酸塩（65ｇ、453mmol）、ケトマロン酸（55ｇ、377mmol）及び酢酸エチルの水溶液（300ml、0.69Ｍ）を加え、反応物を室温で１時間攪拌した。この混合物をさらに９０分間５０℃に加熱し、次いで氷浴中で冷却し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１２に塩基性化した。層を分離し、水性抽出物を水洗し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、減圧蒸発した。残った褐色油状物を減圧蒸留して（126℃/3mmHg）、表題の化合物をオフホワイト色固体として得た（37.81ｇ）。
LRMS: m/z  216.3 (MH+).
【０１４５】
〔製造例２〕
3−オキソ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチル
【化２２】
2007507483.tif 000024
酢酸エチル（165ml）中の、8−ベンジル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン（15.0ｇ、69.7mmol）、ジ−tert−ブチルジカルボネート（18.2ｇ、83.4mmol）及び炭素上の２０％w/w水酸化パラジウム（3.0ｇ）の混合物を、269kPaの水素雰囲気下に室温で４時間攪拌した。この混合物をArbocel（登録商標）に通して濾過し、溶剤を減圧除去した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン：エーテルの溶離勾配（100:0〜50:50）を用いて精製して、表題の化合物を無色油状物として得た。これは放置すると結晶化した（316.2ｇ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ:1.48 (9H, s), 1.60-1.68 (2H, m), 2.00-2.11 (2H, m), 2.26-2.34 (2H, m), 2.48-2.82 (2H, m), 4.35-4.58 (2H, m) ppm.
【０１４６】
〔製造例３〕
3−オキソ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチル
【化２３】
2007507483.tif 000025
酢酸エチル（165ml）中の、3−オキソ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチル（10.0ｇ、44.4mmol）、ベンジルアミン（4.85ml、49.7mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素（14.11ｇ、66.6mmol）の溶液を、氷酢酸：ジクロロメタンの混合物（1:9 v/v、290ml）中で室温で１６時間攪拌した。溶剤を減圧蒸発し、残留物を酢酸エチル（200ml）に溶解し、次いで飽和炭酸ナトリウム水溶液（50ml）及び水（50ml）で洗浄した。有機溶液を乾燥し（MgSO4）、濾過し、減圧蒸発した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水の溶離液（98:2:0.25）を用いて精製して、表題の化合物を白色固体として得た（7.00ｇ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ: 1.42-1.48 (11H, m), 1.52-1.61 (2H, m), 1.85-2.19 (5H, m), 2.95-3.03 (1H, m), 3.74 (2H, s), 4.03-4.23 (2H, m), 7.20-7.26 (1H, m), 7.26-7.32 (4H, m) ppm.
【０１４７】
〔製造例４〕
3−endo−アミノ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチル
【化２４】
2007507483.tif 000026
エタノール（200ml）中の、3−(ベンジルアミノ)endo−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチル（7.00ｇ、22.1mmol）、フマル酸アンモニウム（7.00ｇ、111mmol）及び炭素上の２０％w/w水酸化パラジウム（0.70ｇ）の混合物を、ガスの発生が止むまで５０℃に加熱した。冷却したこの混合物をArbocel（登録商標）に通して濾過し、濾液を減圧蒸発した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水の溶離勾配（98:2:0.25〜95:5:0.5）を用いて精製して、表題の化合物を無色油状物として得た（4.70ｇ）。
LRMS: m/z  227.2 (MH+).
【０１４８】
〔製造例５〕
3−endo−[(3−ニトロ−4−ピリジニル)アミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチル
【化２５】
2007507483.tif 000027
3−アミノ−endo−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチル（3.0ｇ、13.2mmol）、4−エトキシ−3−ニトロピリジン塩酸塩（2.7ｇ、13.2mmol）及びN−エチル−N,N−ジイソプロピルアミン（1.89ｇ、14.6mmol）を1−メチル−2−ピロリジノン（5ml）に溶解し、120℃で18時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（150ml）で希釈し、水（3×50ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）及びブライン（30ml）で洗浄した。有機層を乾燥し（MgSO4）、溶剤を減圧蒸発により除去した。この残留物をジエチルエーテルと共に磨砕し、濾過して、表題の化合物を黄色固体として得た（1.5ｇ）。
LRMS: m/z  349 (MH+).
【０１４９】
〔製造例６〕
1−endo−(8−アセチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−2−メチル−1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン
【化２６】
2007507483.tif 000028
3−endo−[(3−ニトロ−4−ピリジニル)アミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチル（4.40ｇ、12.6mmol）及び粉末鉄（2.11ｇ、37.8mmol）を氷酢酸（50ml）に溶解し、この混合物を60℃に２時間加熱した。次いで無水酢酸（8ml）を加え、この混合物を140℃に18時間加熱した。冷却した反応混合物をArbocel（登録商標）のパッドを通して濾過し、溶剤を減圧除去した。残留物をジクロロメタン（200ml）及び水（200ml）の間に分配し、この混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９に調節した。この反応混合物を再びArbocel（登録商標）のパッドを通して濾過し、有機相を分離した。水層をジクロロメタン（100ml）で抽出し、一緒にした有機抽出物を乾燥した（MgSO4）。溶剤を減圧蒸発し、残留物を酢酸エチルと共に磨砕し、濾過し、乾燥して（MgSO4）、表題の化合物を白色固体として得た（3.27ｇ）。
LRMS: m/z  285 (MH+).
【０１５０】
〔製造例７〕
1−endo−(8−アセチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−5−ベンジル−2−メチル−4,5,6,7−1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン
【化２７】
2007507483.tif 000029
臭化ベンジル（1.78ｇ、10.4mmol）を、エタノール（20ml）中の1−endo−(8−アセチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−2−メチル−1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン（2.47ｇ、8.7mmol）の溶液に加え、この混合物を室温で４８時間攪拌した。次いで反応混合物を−７８℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（0.33ｇ、8.7mmol）を10分間にわたり少量づつ加えた。−70℃で１時間後に、反応混合物を−40℃に温まらせ、次いで−70℃に再び冷却し、さらに水素化ホウ素ナトリウム（0.33ｇ、8.7mmol）を加えた。−70℃でさらに１時間後に、水（10ml）を加え、反応混合物を室温に温まらせた。エタノールを減圧蒸発し、水性残留物をジクロロメタン（3×25ml）で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し（MgSO4）、溶剤を減圧蒸発した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：メタノール：ジエチルアミンの溶離勾配（100:0:2容量、98:2:2に、次いで95:5:2に変更）で溶離して精製した。生成物含有フラクションを蒸発して、表題の化合物を白色泡状物として得た（2.23ｇ）。
LRMS: m/z  379 (MH+).
【０１５１】
〔製造例８〕
1−endo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−5−ベンジル−2−メチル−4,5,6,7−1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン
【化２８】
2007507483.tif 000030
1−endo−(8−アセチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−5−ベンジル−2−メチル−4,5,6,7−1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン（2.23ｇ、5.89mmol）を６Ｎ塩酸水溶液（30ml）に溶解し、１８時間加熱還流した。冷却した反応混合物を２Ｎ塩化ナトリウム水溶液の添加によりｐＨ１０に調節し、ジクロロメタン（2 x 50ml）で抽出した。一緒にした抽出物を乾燥し（MgSO4）、溶剤を減圧蒸発した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：ジエチルアミンの溶剤勾配（100:0:0.5容量、93:7:1に変更）で溶離して精製した。生成物含有フラクションを蒸発して、表題の化合物を白色泡状物として得た（1.47ｇ）。
LRMS (エレクトロスプレー) : m/z [M+H]+ 337.
【０１５２】
〔製造例９〕
(1S)−1−(3−フルオロフェニル)−3−オキソプロピルカルバミン酸tert−ブチル
【化２９】
2007507483.tif 000031
水素化ジイソブチルリチウム（ジクロロメタン中１Ｍ、39ml、39mmol）を−78℃に冷却し、ジクロロメタン（100ml）中の(3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−(3−フルオロフェニル)プロパン酸メチル（WO 0039125, p60, preparation 12）（5.4ｇ、18.2mmol）の溶液に−７８℃で滴下した。反応物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いでメタノール（50ml、−78℃に予備冷却）を加えた。反応物を30分間攪拌し、次いで２Ｎ塩酸（250ml）を加えた。この２層混合物を室温に温まらせ、層を分離し、有機層を乾燥し（MgSO4）、濾過し、減圧蒸発て、表題の化合物を無色透明油状物として得た（4.8ｇ）。
LRMS: m/z  268.1 (MH+).
【０１５３】
〔製造例１０〕
(1S)−3−[3−endo−(5−ベンジル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]−1−(3−フルオロフェニル)プロピルカルバミン酸tert−ブチル
【化３０】
2007507483.tif 000032
酢酸（0.39ｇ、6.4mmol）を、ジクロロメタン（25ml）に溶解した1−endo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−5−ベンジル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン（2.16ｇ、6.4mmol）及び(1S)−1−(3−フルオロフェニル)
−3−オキソプロピルカルバミン酸tert−ブチル（2.06ｇ、7.7mmol）の攪拌溶液に窒素下に室温で加えた。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.63ｇ、7.7mmol)を加え、反応物を室温に２時間保った。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）及びジクロロメタン（50ml）の間に分配した。有機相を除去し、水相をジクロロメタン（50ml）で洗浄した。一緒にした有機相を乾燥し（MgSO4）、溶剤を減圧蒸発した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水の溶剤勾配（99:1:0.1容量、96:4:0.4に変更）で溶離して精製した。生成物含有フラクションを蒸発して、表題の化合物を白色泡状物として得た（2.56ｇ）。
LRMS (エレクトロスプレー) : m/z [M+H]+ 588.
【０１５４】
〔製造例１１〕
(1S)−3−[3−endo−(2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]−1−(3−フルオロフェニル)プロピルカルバミン酸tert−ブチル
【化３１】
2007507483.tif 000033
エタノール（35ml）中の(1S)−3−[3−endo−(5−ベンジル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]−1−(3−フルオロフェニル)プロピルカルバミン酸tert−ブチル（2.55ｇ、4.34mmol）、ギ酸アンモニウム（2.73ｇ、43.4mmol）及び炭素上の２０％w/w水酸化パラジウム（0.25ｇ）の混合物を６０℃に加熱した。１時間後に追加のギ酸アンモニウム（0.63ｇ、10.1mmol）を加え、加熱を60℃でさらに２時間続けた。次いで冷却した反応混合物をArbocel（登録商標）に通して濾過し、濾液を減圧蒸発した。残留物をジクロロメタン（100ml）及び飽和炭酸ナトリウム水溶液（50ml）の間に分配し、有機相を分離し、水（30ml）で洗浄した。有機相を乾燥し（MgSO4）、溶剤を減圧蒸発した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水の溶剤勾配（99:1:0.1、93:7:1に変更）で溶離して精製して、表題の化合物を白色泡状物として得た（1.50ｇ）。
LRMS (エレクトロスプレー) : m/z [M+H]+ 498.
【０１５５】
〔製造例１２〕
1−endo−(8−｛(3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)−アミノ]−3−(3−フルオロフェニル)プロピル｝−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸メチル
【化３２】
2007507483.tif 000034
クロロギ酸メチル（0.167ｇ、1.76mmol）を、ジクロロメタン（10ml）中の(1S)−3−[3−endo−(2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]−1−(3−フルオロフェニル)プロピルカルバミン酸tert−ブチル（0.08ｇ、1.60mmol）の溶液に窒素下に室温で加えた。反応物を室温で1.5時間攪拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウムと水溶液（10ml）で洗浄した。有機相を除去し、水層をさらにジクロロメタン（2×10ml）で抽出した。一緒にしたジクロロメタン抽出物を乾燥し（MgSO4）、溶剤を減圧除去した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水の溶剤混合物（99:1:0.1、93:7:1に変更）で溶離して精製して、表題の化合物を白色泡状物として得た（0.84ｇ）。
LRMS (エレクトロスプレー) : m/z [M+H]+ 556.
【０１５６】
〔製造例１３〕
1−endo−｛8−[(3S)−3−アミノ−3−(3−フルオロフェニル)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル｝−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸メチルの三塩酸塩
【化３３】
2007507483.tif 000035
塩化水素ガスを、ジクロロメタン（15ml）中の1−endo−(8−｛(3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)−アミノ]−3−(3−フルオロフェニル)プロピル｝−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸メチルの溶液に０℃で、溶液が飽和するまで吹き込んだ。次いで反応混合物を室温に温まらせ、１時間攪拌した。溶剤を減圧蒸発し、残留物をジクロロメタン（10ml）に懸濁した。この過程を３回繰り返して、表題の化合物を白色固体として得た（0.82ｇ）。
LRMS (エレクトロスプレー) : m/z [M+H]+ 456.
【０１５７】
〔製造例１４〕
1−endo−｛8−[(3S)−3−(アセチルアミノ)−3−(3−フルオロフェニル)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル｝−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸メチル
【化３４】
2007507483.tif 000036
アセチルクロリド（0.062ｇ、0.79mmol）を、ジクロロメタン（10ml）に溶解した1−endo−｛8−[(3S)−3−アミノ−3−(3−フルオロフェニル)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル｝−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸メチルの三塩酸塩（0.409ｇ、0.72mmol）及びトリエチルアミン（0.33ｇ、3.25mmol）の溶液に窒素下に室温で加え、反応混合物を２時間攪拌した。次いでこの溶液を水（10ml）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（10ml）及びブライン（10ml）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し（MgSO4）、溶剤を減圧蒸発した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水の溶剤勾配（99:1:0.1容量、97:3:1に変更）で溶離して精製した。生成物含有フラクションを蒸発して、表題の化合物を白色泡状物として得た（0.24ｇ）。
LRMS (エレクトロスプレー) : m/z [M+H]+ 498.
【０１５８】
〔製造例１５〕
N−｛(1S)−3−[3−endo−(2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]−1−(3−フルオロフェニル)プロピル｝アセトアミド
【化３５】
2007507483.tif 000037
プロパン−2−オール（80ml）中の1−endo−｛8−[(3S)−3−(アセチルアミノ)−3−(3−フルオロフェニル)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル｝−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸メチル（13.27ｇ、26.7mmol）の攪拌溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（120ml）を加え、この混合物を４８時間加熱還流した。室温に冷却した後、この混合物を酢酸エチル（2×200ml）で抽出した。一緒にした有機成分をブライン（150ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水の溶剤混合物（90:10:1、次いで80:20:1容量）で溶離して精製して、表題の化合物を白色泡状物として得た（8.54ｇ、73％）。
LRMS (大気圧化学イオン化): m/z [MH+] 440
【０１５９】
〔製造例１６〕
N−｛(1S)−3−[3−endo−(2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]−1−(3−フルオロフェニル)プロピル｝アセトアミド
【化３６】
2007507483.tif 000038
1−endo−｛8−[(3S)−3−(アセチルアミノ)−3−(3−フルオロフェニル)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル｝−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸メチルの(L)−酒石酸塩（WO 03/084954, Example 46）（898ｇ、1.39mol）を、ジクロロメタン（4.5Ｌ）及び水（4.5Ｌ）に加えた。次いで水酸化ナトリウム水溶液（10Ｍ、450mL）を加え、生成物を15分間攪拌した。二層を分離し、水層をさらにジクロロメタン（2.25Ｌ）で抽出した。次いで一緒にした有機物を濃縮し、生成した油状物をプロパン−2−オール（4.5Ｌ）に溶解した。次いで水酸化ナトリウム水溶液（2Ｍ、6.93Ｌ、13.9mol）を加え、この二層混合物を６５時間加熱還流した。室温に冷却した後、相を分離し、水層を酢酸エチル（4.5Ｌ）で抽出した。次いで一緒にした有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液（4.5Ｌ）で洗浄し、真空濃縮した。残留物を酢酸エチル（9Ｌ）で希釈し、再び真空濃縮した。最後に、さらに酢酸エチル（4.5Ｌ）を加え、生成したスラリーを０〜5℃で１時間攪拌し、濾過し、冷酢酸エチル（2×450mL）で洗浄した。次いで固体生成物を真空オーブン中で４０℃で乾燥して、表題の化合物を得た（547.2ｇ、1.24mol、89.8％）。表題の化合物の化合物のＬＲＭＳデータは製造例１５の表題の化合物と一致した。
【０１６０】
生物学的データ
式(Ｉ)の化合物並びにそれらの製薬上許容される塩、溶媒和物及び誘導体がケモカイン受容体活性を調節する能力は、当技術分野で公知の方法により、例えばCombadiere 等, J. Leukoc. Biol., 60, 147-52 (1996) に開示された手順にによるCCR5結合アッセイの使用により；そして／又は同じ著者により記載された細胞内カルシウム動態化アッセイの使用により示される。興味ある受容体を発現する細胞株は、受容体を自然に発現するもの、例えばPM−1、又はIL−2で刺激した末梢血リンパ球（PBL）、又は組み換え受容体を発現するように操作した細胞、例えばCHO、300.19、L1.2又はHEK−293を包含する。
【０１６１】
実施例４の化合物は、Combadiere 等 (ibid) によるCCR5結合アッセイを用いて試験した場合、7.5nM（MIP−1α）、7.3nM（MIP−1β）及び6.7nM（RANTES）のＩＣ50値を有した。
実施例５の化合物は、Combadiere 等 によるCCR5結合アッセイを用いて試験した場合、2.7nM（MIP−1α）、2.4nM（MIP−1β）及び1.9nM（RANTES）のＩＣ50値を有した。
全ての実施例は、Combadiere 等 (ibid) による細胞内カルシウム動態化アッセイを用いて試験した場合、100nM未満のＩＣ50値（MIP−1β）を有する強力な拮抗剤であった。
【０１６２】
式(Ｉ)の化合物並びにそれらの製薬上許容される塩、溶媒和物及び誘導体の薬理学的活性はさらに、HIV−1融合に対する化合物のＩＣ50値を決定するためのgp 160誘発細胞−細胞融合アッセイを用いて示される。gp 160誘発細胞−細胞融合アッセイには、Hela P4細胞株及びCHO−Tat10細胞株が用いられる。
【０１６３】
Hela P4細胞株はCCR5及びCD4を発現し、そしてHIV−1 LTR−β−ガラクトシダーゼでトランスフェクトした。この細胞株のための培地は、ダルベッコ改変イーグル培地（L−グルタミン不含）であり、これは10％ウシ胎仔血清（FCS）、２mM  L−グルタミン、ペニシリン／ストレプトマイシン（Pen/Strep; 100U/mL ペニシリン＋10mg/mL ストレプトマイシン）、及び１μg/ml ピューロマイシンを含有する。
【０１６４】
CHO細胞株は、pTat puroプラスミドでトランスフェクトしたCHO JRR17.1細胞株に由来するTat (転写trans活性化因子)−発現クローンである。この細胞株のための培地は、Roswell Park Memorial Institute RPMI 1640で最初に開発された哺乳類細胞培養のための栄養培地（L−グルタミン不含）であり、これは10％FCS、２mM  L−グルタミン、0.5 mg/mlハイグロマイシンＢ及び12μg/ml ピューロマイシンを含有する。CHO JRR17.1株はgp 160（JRFL）を発現し、そしてCCR5/CD4発現細胞株と融合するその能力に関して選抜したクローンである。
【０１６５】
細胞融合すると、CHO細胞に存在するTatは、Hela細胞に存在するHIV−1長い末端反復（LTR）をトランス活性化することができ、β−ガラクトシダーゼ酵素の発現に導く。次いでこの発現を、Fluor AceTM β−ガラクトシダーゼリポーターアッセイキット（Bio-Rad cat no. 170-3150）を用いて測定する。このキットは、基質として4−メチルウンベリフェリル−ガラクトピラノシド（MUG）を用いてβ−ガラクトシダーゼの発現レベルを決定する定量的蛍光アッセイである。β−ガラクトシダーゼは蛍光発生基質を加水分解し、蛍光性分子4−メチルウンベリフェロン（4MU）の放出を生じさせる。次いで4−メチルウンベリフェロンの蛍光を、蛍光光度計により360nmの励起波長及び460nmの発光波長を用いて測定する。
【０１６６】
融合を阻害する化合物は減少したシグナルを生じ、そして適切な溶剤に可溶化するか又は培地に希釈した後、各化合物の用量−応答曲線を用いてＩＣ50値を計算することができる。
【０１６７】
本発明の実施例の全ての化合物は、上記の方法により、10nM未満のＩＣ50値を有する。実施例１及び５の化合物は、それぞれ130及び120pmのＩＣ50値を有する。
【０１６８】
粉末Ｘ線回折（PXRD）データ
全てのPXRDパターンは、Bruker D5000 Powder Diffractometerで、２〜55 oの２シータ角範囲にわたって0.02 oのステップサイズで収集した。標本は、40kV/40mAで操作されるＸ線管によりグラファイトモノクロメーター（λ＝0.154305nm）でフィルター処理した銅Ｋ−アルファ１ Ｘ線（波長＝1.5046オングストローム）で照射しながら回転させた。回折計は、各サンプルについてデータ収集の前及び後に、標準石英サンプルで較正した。
【０１６９】
実施例１０、１１及び１２のPXRDパターンの主なピーク（２−シータ度）を下記の表に示す：
【０１７０】
表１：N−｛(1S)−3−[3−endo−(5−イソブチリル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]−1−(3−フルオロフェニル)プロピル｝アセトアミドのPXRDピークデータ
【表１】
2007507483.tif 000039
【０１７１】
表２：N−｛(1S)−3−[3−endo−(5−イソブチリル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]−1−(3−フルオロフェニル)プロピル｝アセトアミドのフマル酸塩のPXRDピークデータ
【表２】
2007507483.tif 000040
【０１７２】
表３：N−｛(1S)−3−[3−endo−(5−イソブチリル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]−1−(3−フルオロフェニル)プロピル｝アセトアミドの(D)−酒石酸塩のPXRDピークデータ
【表３】
2007507483.tif 000041
【０１７３】
２シータ角、距離ｄ及び相対強度に関するN−｛(1S)−3−[3−endo−(5−イソブチリル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]−1−(3−フルオロフェニル)プロピル｝アセトアミドのフマル酸塩のPXRDパターンシミュレーションを、その単結晶構造から、Accelrys Materials StudioTMの“Reflex Powder Diffraction”モジュール［version 2.2］を用いて計算した。該当するシミュレーションパラメーターは、下記のとおりであった：
波長＝1.540562Å（Cu Kα）
偏光因子＝0.5
擬フォークトプロフィール（U＝0.01、V＝−0.001、W＝0.002）
【０１７４】
N−｛(1S)−3−[3−endo−(5−イソブチリル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]−1−(3−フルオロフェニル)プロピル｝アセトアミドのフマル酸塩のシミュレートしたPXRDパターンの主なピーク（２−シータ度）を表４に列記する。
【０１７５】
表４：N−｛(1S)−3−[3−endo−(5−イソブチリル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]−1−(3−フルオロフェニル)プロピル｝アセトアミドのフマル酸塩のシミュレートしたPXRDのPXRDピークデータ
【表４】
2007507483.tif 000042
【０１７６】
示差走査熱量測定データ
全てのDSCデータは、オートサンプラーを備えたPerkin Elmer PYRIS Diamond DSCにより窒素ガス流を用いて収集した。穴及び蓋を有する50μlアルミニウムパンにサンプルを入れ、サンプルを、20℃ min-1の速度で10〜300℃に加熱した。
【０１７７】
N−｛(1S)−3−[3−endo−(5−イソブチリル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]−1−(3−フルオロフェニル)プロピル｝アセトアミド
サンプルサイズ  3.016mg
118℃で吸熱ピーク  −  溶融
【０１７８】
N−｛(1S)−3−[3−endo−(5−イソブチリル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]−1−(3−フルオロフェニル)プロピル｝アセトアミドのフマル酸塩
サンプルサイズ  2.905mg
219℃で吸熱ピーク  −  溶融
228℃で吸熱事象
246℃で発熱事象
【０１７９】
N−｛(1S)−3−[3−endo−(5−イソブチリル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]−1−(3−フルオロフェニル)プロピル｝アセトアミドの(D)−酒石酸塩
サンプルサイズ  2.979mg
217℃で吸熱ピーク  −  溶融
【国際調査報告】
2007507483.tif 000054
2007507483.tif 000055
2007507483.tif 000056
2007507483.tif 000057