(57)【要約】  本発明は、以下の式（Ｉ）    【化１】2007532638.tif 000097の化合物、ここで、Ｒ1及びＲ2は、アルキル又はアルケニルから独立に選択され、又はそれらが結合するＮと一緒になり複素環を形成し、ｎは０〜２、Ａｒ1は（置換した）フェニル及びＡｒ2は（置換した）フェニル、ナフチル又はテトラリンであり、更に本明細書で定義した通りの生体内で加水分解可能なその前駆体及び薬学的に許容されるその塩、治療及び医薬組成物におけるその使用並びにそれを用いた治療法に関する。本化合物は、うつ病、不安障害及び他の状態に対して医学的適応性のある、ニューロキニン１（ＮＫ1）受容体アンタゴニスト及び／又はセロトニン再取り込み阻害剤である。
2007532638.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式Ｉ：
【化１】
2007532638.tif 000093
で表わされる化合物、生体内で加水分解可能なその前駆体、及び薬学的に許容されるその塩。
上記式中、
Ｒ1及びＲ2は、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルケニルから独立に選択され、又は、それらが結合しているＮと一緒になって、４、５、６、７若しくは８個の原子を有する複素環、又は、その様な複素環であって水素；ハロゲン；Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4アルコキシ；又は１、２若しくは３個のハロ部分で置換されるＣ1-4アルキル；アミノ；又はＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、又は１、２若しくは３個のハロゲンで置換されたＣ1-4アルキルで置換されたアミノから独立に選択される基で置換された複素環を形成し；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ4は、水素であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ａｒ1は、フェニル、又は、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、又は、１、２若しくは３個のハロゲンで置換されたＣ1-4アルキルから独立に選択される基で置換されたフェニルであり；そして、
Ａｒ2は、フェニル、ナフチル、テトラリン、又は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、又は、１、２若しくは３個のハロゲンで置換されたＣ1-4アルキルから、独立に選択される基で置換された、フェニル、ナフチル、テトラリンである。
【請求項２】
次の式ＩＩ：
【化２】
2007532638.tif 000094
で表わされる請求項１に記載の化合物、生体内で加水分解可能なその前駆体、及び薬学的に許容されるその塩。
上記式中、
Ｊは−ＮＲ1Ｒ2であるか、又は、Ｊは次の式ＩＩＩ、ＩＶ若しくはＶの基から独立に選択され：
【化３】
2007532638.tif 000095
ここで、Ｊが−ＮＲ1Ｒ2である場合、
Ｒ1及びＲ2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6アルカノイル、−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ9又は複素環；
ここで、このＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6アルカノイル又は複素環部分のいずれもは、１、２又は３個のハロゲン；アミノ；又はＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ又は１、２若しくは３個のハロゲンで置換されたＣ1-4アルキルで置換されたアミノで置換されてもよく；そして、Ｒ9は、水素又はＣ1-6アルキルから選択される；
又は、−（ＣＨ2）kＸから独立に選択され；
ここで、Ｘは、−ＯＨ、−ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5又は−ＮＲ5Ｒ6から選択され、そして、ｋは、０、１、２、３又は４であり；
ここで、Ｒ5及びＲ6は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシメチレン又はＣ1-6アルケニルから独立に選択され；
ここで、このＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシメチレン又はＣ1-6アルケニルのいずれもは、１、２又は３個のハロゲン置換基を有してもよく；又は、
Ｒ5及びＲ6は、それらが結合しているＮと一緒になって、４、５、６若しくは７個の原子を有する複素環、又はその様な複素環であって、ハロゲン；Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4アルコキシ；又はＣ1-6アルカノイル；又は１、２若しくは３個のハロゲンで置換されたＣ1-4アルキル又はＣ1-6アルカノイル；アミノ；Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、又は、０、１、２若しくは３個のハロゲンで置換されたＣ1-4アルキルで置換されたアミノから独立に選択される基で置換された複素環を形成し；
但し、
Ｒ1及びＲ2は、両者とも水素ではなく；
Ｊが式ＩＩＩの基である場合、ｍは、０、１又は２であり；
Ｊが式ＩＶの基である場合、ｍは、２又は３であり；
Ｊが式Ｖの基である場合、ｍは、２又は３であり、Ｙは、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6アルカノイル又はＣ1-6アルコキシカルボニルから選択され；ここで、このＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6アルカノイル又はＣ1-6アルコキシカルボニルのいずれもは、１、２又は３個のハロゲン置換基を有してもよく；
ここで、式ＩＩＩ、ＩＶ又はＶのいずれの基についても、Ｚは、Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ7Ｒ8又はハロゲンであり、そして、ｉは、０、１又は２であり；
ここで、Ｒ7及びＲ8は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル又は−（ＣＨ2）kＸから独立に選択され、ここで、Ｘは、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5又は−ＮＲ5Ｒ6から選択され、又は、Ｒ7及びＲ8は、それらが結合しているＮと一緒になって、次の式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ又はＩＸの基を形成し：
【化４】
2007532638.tif 000096
ここで、この式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ又はＩＸのいずれの基も、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン又は＝Ｏから選択される、１、２又は３個の基で置換されてもよく；
Ａｒ1は、フェニル、又は、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ又は１、２若しくは３個のハロゲンで置換されたＣ1-4アルキルから独立に選択される基で置換されたフェニルであり；そして、
Ａｒ2は、フェニル、ナフチル、テトラリン、又は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ又は１、２若しくは３個のハロゲンで置換されたＣ1-4アルキルから独立に選択された基で置換されるフェニル、ナフチル又はテトラリンであり；
但し、Ｊが式Ｖの基である場合、Ａｒ2はフェニルではない。
【請求項３】
生理学的に許容されるアニオンを供給する無機又は有機酸を用いて作られる、請求項１又は２に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項４】
無機酸又は有機酸が、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、スルファミン酸、パラトルエンスルホン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、フマル酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、サリチル酸及びキナ酸から選択される酸である、請求項３に記載の薬学的に許容される塩。
【請求項５】
請求項１又は２に記載の化合物、生体内で加水分解可能なその前駆体又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項６】
ＮＫ1受容体の拮抗作用が有益である病状の治療法であって、有効量の請求項１又は２に記載の化合物、又は生体内で加水分解可能なその前駆体若しくは薬学的に許容されるその塩を温血動物に投与することを含む治療法。
【請求項７】
ＮＫ1受容体の拮抗作用が有益である病状の治療法であって、有効量の請求項１に記載の化合物、又は生体内で加水分解可能なその前駆体若しくは薬学的に許容されるその塩を温血動物に投与することを含む治療法。
【請求項８】
ＮＫ1受容体の拮抗作用又はＳＲＩ活性が有益である病状に使用する医薬品の製造における、請求項１に記載の化合物、又は生体内で加水分解可能なその前駆体若しくは薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項９】
ＮＫ1受容体の拮抗作用が有益である病状に使用する医薬品の製造における、請求項１又は２に記載の化合物、又は生体内で加水分解可能なその前駆体若しくは薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１０】
癌患者のうつ病、パーキンソン病患者のうつ病、心筋梗塞後うつ病、亜症候群症状性うつ病、不妊女性のうつ病、小児性うつ病、大うつ病、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、幼児虐待誘導性うつ病、産後うつ病、 全般性不安障害、広所恐怖症、対人恐怖症、単純恐怖症、外傷後ストレス症候群、回避的人格障害、強迫神経症、パニック障害、認知症、高プロラクチン血症、小脳性運動失調症、胃腸系障害、統合失調症の陰性症状、月経前症候群及び緊張性尿失禁から選択される哺乳類における疾患又は状態を治療するための方法であって、ＮＫ1受容体の拮抗作用が有益であり、それらの疾患又は状態の治療に有効な請求項１又は２に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の有効量を投与することを含む方法。
【請求項１１】
化合物が薬学的に許容される担体と組み合わせて投与される、請求項６、７又は１０のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｐ物質が関与する病気、例えば、うつ病、全般性不安障害、 恐怖症、外傷後ストレス症候群、回避的人格障害、強迫神経症、パニック障害、小脳性運動失調症、胃腸系障害、統合失調症の陰性症状、月経前症候群、緊張性尿失禁などの疾患又は状態の治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳類のニューロキニンは、末梢及び中枢神経系に見出されるペプチド性神経伝達物質である。主要な３つのニューロキニンは、Ｐ物質 (ＳＰ)、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）及びニューロキニンＢ（ＮＫＢ）である。少なくともＮＫＡにはＮ末端伸長型が知られている。主要ニューロキニンに対する３種の受容体が知られている。ニューロキニンＳＰ、ＮＫＡ及びＮＫＢに対する相対的な選択性に基づいて、受容体は、それぞれニューロキニン１（ＮＫ1）、ニューロキニン２（ＮＫ2）及びニューロキニン３（ＮＫ3）受容体に分類される。末梢部位において、ＳＰ及びＮＫＡは、Ｃ−線維として知られる非有髄神経終末を特徴とするＣ−求心性知覚ニューロンに局在し、そのニューロンの選択的脱分極又はＣ−線維の選択的刺激によって放出される。Ｃ−線維は気道上皮組織に局在しており、タキキニンは、喘息に見られる多くの症状と明らかに類似した深刻な結果をもたらすことが知られている。哺乳類の気道におけるタキキニンの放出又は導入の影響には、気管支収縮、微小血管透過性亢進、血管拡張、粘液分泌亢進及び肥満細胞活性化が挙げられる。ＮＫ1、ＮＫ2及びＮＫ3受容体と相互に作用し、異なる化学構造を有するニューロキニンＡアンタゴニストが報告されている。特に、国際公開ＷＯ９８／０７７２２、ＷＯ９６／３９３８３及びＷＯ９８／２５６１７、並びに広域公開ＥＰ４２８４３４、ＥＰ４７４５６１、ＥＰ５１５２４０及びＥＰ５５９５３８には、さまざまな化学構造の製造法が開示されている。
【０００３】
ＮＫ1活性はうつ病及び不安症にも関与しており、遺伝子組み替えされたＮＫ1受容体を有するマウスは、不安に関連する挙動が減少すること(Santarelli, L., et. al., Proc. Nat. Acad. Sci. (2001), 98, 1912)、及びＮＫ1アンタゴニストはうつ病のモデル動物において効果のあることが報告されている (Papp, M., et. al., Behav. Brain Res. (2000), 115, 19)。
【０００４】
選択的Ｐ物質アンタゴニストは、大うつ病の治療に有効且つ安全であると言われている（Kramer, M. S. et. al., Neuropsychopharmacology (2004) 29, 385-392）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、ニューロキニン１（ＮＫ1）アンタゴニスト活性を有する化合物を包含する。本発明のアリールグリシン化合物は、次の式Ｉ：
【化１】
2007532638.tif 000003
ここで、
Ｒ1及びＲ2は、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルケニルから独立に選択され、又は、それらが結合しているＮと一緒になって、４、５、６、７若しくは８個の原子を有する複素環、又は、その様な複素環であって水素；ハロゲン；Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4アルコキシ；又は１、２若しくは３個のハロゲンで置換されたＣ1-4アルキル；アミノ；又はＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、又は１、２若しくは３個のハロゲンで置換されたＣ1-4アルキルで置換されたアミノから独立に選択される基で置換された複素環を形成し；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ4は、水素であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ａｒ1は、フェニル、又は、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、又は、１，２若しくは３個のハロゲンで置換されたＣ1-4アルキルから独立に選択される基で置換されたフェニルであり；そして、
Ａｒ2は、フェニル、ナフチル、テトラリン、又は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、又は、１、２若しくは３個のハロゲンで置換されたＣ1-4アルキルから、独立に選択される基で置換された、フェニル、ナフチル、テトラリンである；
で表わされる化合物である。
【０００６】
本発明は、又、本化合物の、光学異性体、立体異性体、生体内で加水分解可能な前駆体及び薬学的に許容される塩、それらを含む医薬組成物及び製剤、病気又は状態を治療するための、単独或いは他の治療的に活性な化合物又は物質との併用の何れかによる、それらの使用、それらを製造するために使う方法及び中間体、医薬としてのそれらの使用、医薬製造におけるそれらの使用及び診断並びに分析を目的としたそれらの使用を包含する。
【０００７】
本発明の特別な化合物は、次の式ＩＩ：
【化２】
2007532638.tif 000004
ここで、
Ｊは前記で定義した通りの−ＮＲ1Ｒ2であるか、又は、Ｊは次の式ＩＩＩ、ＩＶ若しくはＶの基から独立に選択され：
【化３】
2007532638.tif 000005
ここで、Ｊが−ＮＲ1Ｒ2である場合、
Ｒ1及びＲ2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6アルカノイル、−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ9又は複素環；
ここで、このＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6アルカノイル又は複素環部分のいずれもは、１、２若しくは３個のハロゲン；アミノ；又はＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ又は１、２若しくは３個のハロゲンで置換されたＣ1-4アルキルで置換されたアミノで置換されてもよく；そして、Ｒ9は、水素、又は、Ｃ1-6アルキルから選択される；
【０００８】
又は、−（ＣＨ2）kＸから独立に選択され；
ここで、Ｘは、−ＯＨ、−ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5又は−ＮＲ5Ｒ6から選択され、そして、ｋは、０、１、２、３又は４であり；
ここで、Ｒ5及びＲ6は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシメチレン又はＣ1-6アルケニルから独立に選択され；
ここで、このＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシメチレン又はＣ1-6アルケニルのいずれもは、１、２又は３個のハロゲン置換基を有してもよく；又は、
Ｒ5及びＲ6は、それらが結合しているＮと一緒になって、４、５、６若しくは７個の原子を有する複素環、又はその様な複素環であって、ハロゲン；Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4アルコキシ；又はＣ1-6アルカノイル；又は１、２若しくは３個のハロゲンで置換されるＣ1-4アルキル又はＣ1-6アルカノイル；アミノ；Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、又は０、１、２若しくは３個のハロゲンで置換されるＣ1-4アルキルで置換されたアミノから独立に選択される部分で置換される複素環を形成し；
但し、
Ｒ1及びＲ2は、両者とも水素ではなく；
Ｊが式ＩＩＩの部分である場合、ｍは、０、１又は２であり；
Ｊが式ＩＶの部分である場合、ｍは、２又は３でああり；
Ｊが式Ｖの部分である場合、ｍは、２又は３であり、Ｙは、Ｈ、Ｃ16アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6アルカノイル又はＣ1-6アルコキシカルボニルから選択され；
ここで、このＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6アルカノイル又はＣ1-6アルコキシカルボニルのいずれもは、１、２又は３個のハロゲン置換基を有してもよく；
ここで、式ＩＩＩ、ＩＶ又はＶのいずれの基についても、Ｚは、Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ7Ｒ8又はハロゲンであり、そして、ｉは、０、１又は２であり；
ここで、Ｒ7及びＲ8は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル又は−（ＣＨ2）kＸから独立に選択され、ここで、Ｘは、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5又は−ＮＲ5Ｒ6から選択され、又は、Ｒ7及びＲ8は、それらが結合しているＮと一緒になって、次の式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ又はＩＸの基を形成し：
【化４】
2007532638.tif 000006
ここで、この式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ又はＩＸのいずれの基においても、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン又は＝Ｏから選択される、１、２又は３個の基で置換されてもよく；
Ａｒ1は、フェニル、又は、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ又は１、２若しくは３個のハロゲンで置換されるＣ1-4アルキルから独立に選択される基で置換されるフェニルであり；そして、
Ａｒ2は、フェニル、ナフチル、テトラリン、又は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ14アルコキシ又は１、２若しくは３個のハロゲンで置換されたＣ1-4アルキルから独立に選択される基で置換されるフェニル、ナフチル又はテトラリンであり；
但し、Ｊが式Ｖの基である場合、Ａｒ2はフェニルではない；
で表わされる化合物、生体内で加水分解可能なその前駆体、及び薬学的に許容されるその塩である。
【０００９】
本発明の特別な化合物は、本明細書の実施例の化合物である。
【００１０】
本発明の別の態様は、生理学的に許容されるアニオンを提供する無機又は有機酸を用いて作られる、本明細書に記載された化合物の薬学的に許容される塩である。
【００１１】
特別な薬学的に許容される本発明の化合物の塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、スルファミン酸、パラトルエンスルホン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、フマル酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、サリチル酸及びキナ酸から選択される無機又は有機酸の塩である。
【００１２】
本発明の別の態様は、本発明の化合物、又は生体内で加水分解可能なその前駆体若しくは薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物である。
【００１３】
本発明の更に別の態様は、ＮＫ1受容体の拮抗作用が有益な病状の治療法であって、本発明の化合物、又は生体内で加水分解可能な前駆体若しくは薬学的に許容されるその塩の有効量を温血動物に投与することを含む治療法である。
【００１４】
本発明の更に別の態様は、ＮＫ1受容体の拮抗作用が有益である病状に使用する医薬品の製造における、本発明の化合物、又は生体内で加水分解可能なその前駆体若しくは薬学的に許容されるその塩の使用である。
【００１５】
本発明の更なる態様は、癌患者のうつ病、パーキンソン病患者のうつ病、心筋梗塞後うつ病、亜症候群症状性うつ病、不妊女性のうつ病、小児性うつ病、大うつ病、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、幼児虐待誘導性うつ病、産後うつ病、全般性不安障害、広所恐怖症、対人恐怖症、単純恐怖症、外傷後ストレス症候群、回避的人格障害、強迫神経症、パニック障害、認知症、高プロラクチン血症、小脳性運動失調症、胃腸系障害、統合失調症の陰性症状、月経前症候群及び緊張性尿失禁から選択される疾患又は状態を治療するための方法であって、ＮＫ1受容体の拮抗作用が有益であり、それらの疾患又は状態の治療に有効な本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩の有効量を投与することを含む方法である。
【００１６】
本発明の特別の態様において、本明細書に記載の疾患又は状態の治療法は、薬学的に許容される担体と組み合わせた本発明の化合物の投与を含む。
【００１７】
式Ｉの化合物及び生体内で加水分解可能なその前駆体又は薬学的に許容されるその塩は、本明細書に記載、例示した方法及びそれと類似した方法並びに化学技術において公知の方法によって作ることができる。もしこれらの方法の出発原料が市販品として入手できない場合は、既知の化合物の合成と同様な又は類似した手法を用い、化学技術から選択した方法で作ることができる。
【００１８】
薬学的に許容される塩は、対応する酸から、従来の方法で作ることができる。薬学的に許容されない塩も中間体として有用であり、そのこと自体は本発明の別の態様である。
【００１９】
光学活性体の製造方法（例えば、ラセミ体の分割或いは光学活性な出発原料からの合成）は当業界で公知であり、全ての光学活性体、エナンチオマーは本発明の化合物である。更に、エナンチオマー混合物がニューロキニンＡ活性を有することができ、純粋なエナンチオマーのどちらか一方がニューロキニンＡ活性を有することができる。
【００２０】
以下の、生物学的試験法、データ及び実施例は、本発明を例示し、更に解説するためのものである。
【００２１】
本発明の化合物、又は生体内で加水分解可能なその前駆体若しくは薬学的に許容されるそれらの塩（以後、まとめて「化合物」と言う）の有用性は、以下に記載の文献に公開されているものを含めて、標準的な試験及び臨床試験によって示すことができる。
【００２２】
生物学的アッセイ：
Fluo-4 Dyeを用いたＮＫ1のＦＬＩＰＲアッセイ：
ＦＬＩＰＲアッセイは、Molecular Devices Inc.から販売されている、ハイスループットの全細胞アッセイで細胞性蛍光を正確に測定するように設計された装置を用いて行った（Schroeder et. al., J. Biomolecular Screening, 1(2), p 75-80, 1996）。
ＦＬＩＰＲ機器を用いてＮＫ1受容体アゴニストであるアセチル−［Ａｒｇ6，Ｓａｒ9，Ｍｅｔ（Ｏ2）11］−Ｐ物質（ＡＳＭＳＰ）に対するＵ３７３細胞の応答を阻害する強さについて、化合物を評価した。
Ｕ３７３細胞に、Fluo-4 Dye（Molecular Probes）を３７℃で４５分間取り込ませ、段階的濃度の化合物に室温で１５分間接触させた後、１０ｎＭ〜１２ｎＭ（おおよそＥＣ80の濃度）のＡＳＭＳＰで刺激した。応答は、アゴニスト添加後のピーク相対蛍光強度として測定した。ｐＩＣ50は、それぞれの化合物について、１１点の濃度応答の曲線から求めた。
【００２３】
試薬：
細胞培養用培地：
イーグルＭＥＭ、アールの塩及びＬ−グルタミン添加（500mL）  Cellgro 10-010-CV
非必須アミノ酸、１００×（５mL）                           Cellgro 25-025-CI
ピルビン酸ナトリウム、１００ｍＭ（５mL）                   Cellgro 25-000-CI
Ｌ−グルタミン、２００ｍＭ（５mL）                         Cellgro 25-005-CI
牛胎児血清（５０mL）                                       Cellgro 35-010-CV
細胞回収試薬：
ＤＰＢＳ、１×Ｃａ++及びＭｇ++不含                           Cellgro 21-031-CV
１×トリプシン−ＥＤＴＡ(0.5％トリプシン、0.53％EDTA−４Na) Cellgro 25-052-CI
細胞平板培養用培地：
UltraCULTURE                                              BioWhittaker 12-725F
Ｌ−グルタミン、２００ｍＭ（５mL／500mL）                 Cellgro 25-005-CI
作業用緩衝液：
１０×ハンクの平衡塩溶液（100mL／mL）                       Gibco 14065-056
ＨＥＰＥＳ緩衝液、１Ｍ（15mL／Ｌ、最終濃度15mM）：          Cellgro 25-060-CI
プロベネシド（１Ｌ用に0.71ｇを６mLの１M NaOHに溶解、最終濃度2.5mM）
Sigma P-8761
ＤＤＨ2Ｏ（二回蒸留水）で１Ｌにし、ＮａＯＨでｐＨ７.４に調整。
色素溶液：
Fluo-4、AM色素、Molecular Probes F-14201。凍結乾燥した色素５０μｇを２３μＬのＤＭＳＯと２３μＬのPluronic F-127（Molecular Probes P-3000）の混合液に溶解する。溶解したFluo-4色素４６μＬを１０ｍLの作業用緩衝液に加え、５μＭの作業用色素液にする。１０ｍＬの希釈した色素液は、３８４ウェルプレートの細胞に対してウェル当たり２５μＬ添加するのに十分な量である。
アゴニスト：
アセチル−［Ａｒｇ6，Ｓａｒ9，Ｍｅｔ（Ｏ2）11］−Ｐ物質（ＡＳＭＳＰ）
３.３３×１０-2Ｍの保存溶液。１００ｍｇを３.０５ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、分割して４℃で保存。
その他：
ＤＭＳＯ（化合物の溶解及びチップ洗浄用）
【００２４】
細胞培養及び平板培養法：
Ｕ３７３細胞は、上記の細胞培養用培地（Ｔ−１５０フラスコ当たり３０ｍＬ）で増殖させ、飽和増殖になった時点で下記のようにして回収した。培地を吸引除去し、細胞を１２ｍＬのＣａ++及びＭｇ++不含ＤＰＢＳで一回洗浄した。ＤＰＢＳを吸引除去し、３ｍＬのトリプシン含有ＥＤＴＡで置換した。トリプシン／ＥＤＴＡを加えた細胞を室温で約２分間、細胞がフラスコから離脱するまでインキュベートした。細胞回収の反応は９ｍＬの培養用培地を添加して停止させ、細胞を摩砕によって再懸濁させた。
細胞は、１：４の移植密度で４日毎に継代した。実験としては、細胞数を計測し、４００ｘｇで５分間遠心してペレット状にし、そして再度４８０,０００細胞／ｍＬの細胞密度になるように細胞平板培養用培地に懸濁した。この細胞懸濁液２５μＬを、Labsystems Multidrop 384を用いて黒色壁３８４ウェルプレート（Falcon Microtest, 353962）の各ウェルに移し、ウェル当たり１２,０００個の細胞数にした。使用前に、プレートを３７℃で一晩（最低１５時間、最大２３時間）インキュベートした。
【００２５】
化合物及びアゴニストの調製：
化合物を１０ｍＭの濃度になるようにＤＭＳＯに溶解し、その溶液１２０μＬを、丸底９６ウェルのポリプロピレン製保存プレート（Costar 3365）の各横列の最初のウェル（縦第１列）に入れた。次にその様な２枚のプレート上の化合物を、Biomek 2000を用いて、ＤＭＳＯで連続的に同時に希釈した。各希釈液の４μＬを、あらかじめ用意した、各ウェルに４００μＬの新しく調製した作業用緩衝液が入った深底ウェルプレート（Beckman Coulter 267006）に移した。この操作で作られた濃度を表１に示す。アッセイにおける最終の化合物濃度は、１０μＭと０.１ｎＭの間で、３.３倍（half-log）増加率の１１点にした。
【００２６】
ウェルの内容物を混合し、２つの９６ウェルプレートから４５μＬの各希釈液を、ポリプロレン製３８４ウェルの化合物負荷プレート（Fisher 12-565-507）に重複して移し、３８４ウェルプレートに各濃度の化合物が二通り含まれるようにした。プレートの縦２３及び２４列は、化合物を含まない対照として使った。プレートの縦２３及び２４列内のＡ〜Ｎウェルは、アゴニストのみが負荷され、従って最大応答を示す。プレートの縦２３及び２４列内のＯ〜Ｐウェルは、アゴニストが入らず緩衝液のみが負荷され、従って最小応答を示す。
【００２７】
ＡＳＭＳＰアゴニスト負荷プレートは、ＡＳＭＳＰの保存濃縮液を使い、作業用緩衝液で３.３×１０-8Ｍの濃度に希釈して作成した。この溶液の４５μＬを、ポリプロピレン製３８４ウェルアゴニスト負荷プレート（Fisher 12-565-507）の、緩衝液のみを含み刺激無しの対照として使うＯ２３、Ｏ２４、Ｐ２３及びＰ２４ウェル以外の、全てのウェルに移した。
【００２８】
細胞への色素負荷及び化合物添加：
各３８４ウェルアッセイプレートの細胞用に、上記の方法／試薬の項に述べたようにして、１０ｍＬの希釈Fluo-4色素溶液を調製した。最初に、各３８４ウェルの細胞プレートを、CCS Packard製のプレート洗浄器上で、作業用緩衝液で１回洗浄した。ウェル内に残る洗浄後の緩衝液を手動で除去し、ウェル当たり２５μＬのFluo-4色素液を、Labsystems Multidrop 384を用いて添加した。細胞プレートを３７℃のインキュベーターに戻して４５分間放置し、色素を細胞に浸透させた。４５分間の色素負荷の後、各ウェルに３０μＬの液量を残しながら作業用緩衝液で細胞プレートを２回洗浄した。５μＬの希釈化合物を、PlateMateを用いて、化合物プレートから細胞プレートに移した。アッセイプレートは、化合物の存在下、暗所、室温で１５分間インキュベートした後、ＦＬＩＰＲにかけた。
【００２９】
ＦＬＩＰＲによる応答の記録：
化合物を１５分間予備インキュベートした後、プレートをＦＬＩＰＲ機器にかけ、１５μＬのＡＳＭＳＰアゴニストを添加して、アゴニストに対する細胞性応答を９０秒間記録した。応答は、アゴニスト添加後の相対的ピーク蛍光強度として測定した。
データ解析：
ＦＬＩＰＲが作る「.stat」ファイル内のデータを、Excelの解析テンプレートに貼り付け、異常値を排除した後、XLfitソフトウェアを用いてテンプレート内のＩＣ50値を求めた。個別のＩＣ50値はｐＩＣ50と並べて提示した。１つの化合物に対して得られる２つのＩＣ50値が３倍以上違った場合、更に１回又は２回アッセイしてその化合物の値を再測定した。
結果：
ＳＥＲＴアッセイで得られた本発明化合物のＫｉ値は、２ｎＭ未満から約１８０ｎＭまで分布していた。ＦＬＩＰＲアッセイで得られた本発明化合物のＩＣ50値は、約７０ｎＭから約２μＭまで分布していた。
【００３０】
〔実施例〕
本発明は、以下の実施例で説明されるが、それらに限定されない。その記載において、適用可能であり、特に断りのない限り、以下の用語、略号及び条件が使用される。
ａｑ．：水性；ａｔｍ：気圧；ＢＯＣ：１，１−ジメチルエトキシカルボニル；ＡＣＮ：アセトニトリル；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＥｔＯＨ：エタノール；Ｅｔ2Ｏ：ジエチルエーテル；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ｈ：時間；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＭｅＯＨ：メタノール；ｍｉｎ：分；ＭＳ：質量スペクトル；ＮＭＲ：核磁気共鳴；ｐｓｉ：ポンド／平方インチ；ＲＴ：室温；ｓａｔ．：飽和の；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【００３１】
用語「複素環」が単独で使用される場合、又は、接尾語又は接頭語として使用される場合は、環状構造、又は、環構造部分として、Ｏ、Ｎ、Ｐ又はＳから独立に選択される原子である、１個又はそれ以上の多価原子価のヘテロ原子を有する少なくとも３個から２０個までの原子からなる環状分子を意味する。複素環は、飽和でも、部分飽和でも、又は、不飽和でもよく、１つ又はそれ以上の二重結合で結合されてもよく、結合しても又は縮合してもよい１つ又はそれ以上の環を形成してもよく、ここで、縮合環は、その間に少なくとも２個の原子を共有する。複素環は、芳香族性を有しても、有さなくてもよい。
【００３２】
温度は、摂氏（℃）で表し；特に断らない限り、操作は室温又は外気温度（１８〜２５℃）で行った。
有機溶液は、無水の硫酸ナトリウム又はマグネシウムで乾燥し；溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを用い、減圧下（４.５〜３０ｍｍＨｇ）、６０℃までの浴温で行った。
【００３３】
クロマトグラフィーは、特に断らない限り、シリカゲルを用いたフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーを意味し；溶媒混合物の組成は、容積パーセント又は容積比で表す。
ＮＭＲデータは、それが記載されている場合、３００ＭＨｚで測定した、主要観察プロトンに対するデルタ値として示される（内部標準としてのテトラメチルシランに対する百万分率（ｐｐｍ）で表される）。
融点は補正していない。
【００３４】
質量スペクトル（ＭＳ）は、特に断らない限り、大気圧化学イオン化法（ＡＰＣＩ）による自動化システムで得られた。主要な同位体成分に対応する質量、又は、殆ど等しい量の存在比を有する多重質量（同位体スプリッティング）の化合物に対しては、最少質量が報告される。
【００３５】
最終化合物がクエン酸塩に転換されたことが注記されている場合は、遊離の塩基を、ＭｅＯＨ、ＤＣＭ又はＡＣＮに溶解し、ＭｅＯＨ中のクエン酸（１.０当量）と組み合わせて、減圧下で濃縮し、減圧乾燥（２５〜６０℃）した。塩をＥｔ2Ｏから濾過により単離することが示されている場合、化合物のクエン酸塩を、Ｅｔ2Ｏ中で４〜１８時間撹拌し、濾過で回収し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、そして、減圧乾燥（２５〜６０℃）を行った。
【００３６】
〔実施例１〕
Ｎ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
【化５】
2007532638.tif 000007
Ｎ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−ピペラジン−１−イルアセトアミド（４０ｍｇ、０.０８７ｍｍｏｌ）、ギ酸（０.２５ｍＬ、６.４ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（３７％水溶液、１.９ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を１時間、１００℃で反応させた。反応溶液を冷却し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、珪藻土のパッドを通して濾過し、揮発分を減圧下で除去した。ＳｉＯ2（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いたクロマトグラフィーで残留物を精製し、標題の化合物（２７ｍｇ、６６％）を得た。
MS m/z 473.3 (M+H)+。1H NMR (300.1 MHz, DMSO) δ 8.60 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60−7.50 (m, 2H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H),
6.98−6.96 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 19.5, 14.3 Hz, 2H),
4.40 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.44 (broad s, 4H), 2.44 (broad s, 4H), 2.14 (s, 3H)。
標題の化合物（２７ｍｇ）のメタノール溶液に、クエン酸（１１ｍｇ、１.０当量）を加えて、クエン酸塩を形成した。減圧下で濃縮し、該生成物の所望の塩を白色泡状体として得た。ＭＳ：（ｍ／ｚ）４７３.３（Ｍ＋Ｈ）+。
必要なＮ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−ピペラジン−１−イルアセトアミドを、以下の方法で合成した。
【００３７】
〔実施例２〕
Ｎ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−ピペラジン−１−イルアセトアミド
【化６】
2007532638.tif 000008
４−［２−［［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］（メチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２３ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ／ＤＣＭ（１／１）（２０ｍＬ）中で、脱保護した。１時間後、揮発分を減圧下で除去した。残留物をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、珪藻土のパッドを通して濾過し、揮発分を減圧下で除去した。ＳｉＯ2（０〜５％２ＭのＮＨ3のＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液）を用いたクロマトグラフィーの精製により、標題の化合物（８３ｍｇ、８２％）を得た。
MS m/z 459.2 (M+H)+。1H NMR (300.1 MHz, DMSO) δ 8.60 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61−7.52 (m, 2H), 7.20 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 21.3, 14.2 Hz, 2H), 4.43 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.71−2.69 (m, 7H), 2.43−2.41 (m, 4H)。
クエン酸（１６ｍｇ、１.０当量）を、標題の化合物（３９ｍｇ）のメタノール溶液に加えて、クエン酸塩を形成した。減圧下で濃縮し、該生成物の所望の塩を白色泡状体として得た。ＭＳ：（ｍ／ｚ）４５９.３（Ｍ＋Ｈ）+。
【００３８】
必要な４−［２−［［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］（メチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを以下の方法を用いて合成した。
【化７】
2007532638.tif 000009
［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］（３−メトキシフェニル）酢酸（１００ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−［（メチルアミノ）メチル］−２−ナフトニトリル（６４ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５８ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（６６ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）を室温で終夜、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中で反応させた。反応混合物を、水（２０ｍｌ）及びＤＣＭ（２０ｍｌ）の間で分配した。有機層をＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、珪藻土のパッドを通して濾過し、揮発分を減圧下で除去した。ＳｉＯ2（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いたクロマトグラフィーの精製により、標題の化合物（１２３ｍｇ、７７％）を白色固体として得た。
MS m/z 559.4 (M+H)+。1H NMR (300.1 MHz, DMSO) δ 8.60 (s, 1H), 8.04−7.96 (m, 2H), 7.61−7.54 (m, 2H), 7.21 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.97−6.95 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.51 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.29−3.26 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.47−2.37 (m, 4H), 1.38 (s, 9H)。
【００３９】
必要な［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］（３−メトキシフェニル）酢酸を、以下の方法を用いて合成した。
【化８】
2007532638.tif 000010
（３−メトキシフェニル）ボロン酸（３４５ｍｇ、１.６１ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、１.６１ｍｍｏｌ）及びグリオキシル酸・一水和物（１４８ｍｇ、１.６１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中で終夜還流して、反応させた。揮発分を減圧下で除去した。ＳｉＯ2（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いたクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物（５３１ｍｇ、９４％）を得た。MS m/z 351.1 (M+H)+, 295.1 (M+H-t-ブチル)。1H NMR (300.1 MHz, DMSO) δ 12.39 (s, 0.2H), 7.27 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97−6.94 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.36−3.26 (m, 10H [4H + H2O]), 2.40−2.31 (m, 4H), 1.37 (s, 9H)。
【００４０】
〔実施例３〕
Ｎ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−ピロリジン−１−イルアセトアミド
【化９】
2007532638.tif 000011
（４−フルオロフェニル）（ピロリジン−１−イル）酢酸（４００ｍｇ、１.７９ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−［（メチルアミノ）メチル］−２−ナフトニトリル（４０５ｍｇ、１.７９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３６３ｍｇ、２.６９ｍｍｏｌ）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（４１２ｍｇ、２.１５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、室温で終夜反応させた。反応混合物を、水（２０ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）間で分配した。有機層を飽和のＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、珪藻土のパッドを通して濾過し、そして揮発分を減圧下で除去した。残留物を、ＳｉＯ2（３５ｇ）（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いたクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物（３００ｍｇ）を白色固体として得た。
1H NMR (300.1 MHz, DMSO) δ 8.61 (s, 6H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 7H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 7H), 7.71−7.58 (m, 26H), 7.29 (t, J = 8.5 Hz, 12H), 5.70 (s, 6H), 5.24 (d, J = 14.3 Hz, 6H), 5.00 (d, J = 14.3 Hz, 6H), 3.98 (s, 18H), 3.78−3.72 (m, 7H), 3.23−3.14 (m, 6H), 2.99−2.90 (m, 7H), 2.82−2.76 (m, 7H), 2.61 (s, 19H), 2.06−1.96 (m, 19H), 1.90−1.78 (m, 8H)。
クエン酸（１.０当量）を、標題の化合物のメタノール溶液に加えて、クエン酸塩を形成した。減圧下で濃縮し、生成物の所望の塩を白色泡状体として得た。ＭＳ：（ｍ／ｚ）４３２.２（Ｍ＋Ｈ）+。
【００４１】
必要な（４−フルオロフェニル）（ピロリジン−１−イル）酢酸を以下の方法を用いて合成した。
【化１０】
2007532638.tif 000012
ピロリジン（２００ｍｇ、２.８ｍｍｏｌ）、グリオキシル酸・一水和物（２５８ｍｇ、２.８ｍｍｏｌ）及び（４−フルオロフェニル）ボロン酸（３９３ｍｇ、２.８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中で、終夜還流して反応させた。揮発分を減圧下で除去し、得られた残留物をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解した。この溶液を、激しく攪拌したＥｔ2Ｏ（１００ｍＬ）に加えて、生成物（４３０ｍｇ）を薄橙色の粉末（４３０ｍｇ）として得た。ＭＳ：（ｍ／ｚ）２２４.１（Ｍ＋Ｈ）+。
【００４２】
必要な３−メトキシ−４−［（メチルアミノ）メチル］−２−ナフトニトリル
を、以下の方法を用いて合成した。
【化１１】
2007532638.tif 000013
メチルアミン（２.０ＭのＭｅＯＨ溶液、５００ｍＬ）を、４−（ヨードメチル）−３−メトキシ−２−ナフトニトリル（５.００ｇ、１５.５ｍｍｏｌ）に加えた。密閉容器中、室温で終夜反応させた後、揮発分を減圧下で除去した。残留物をＤＣＭ（３５０ｍＬ）中に取り込み、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（５５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、珪藻土のパッドを通して濾過し、揮発分を減圧下で除去し、標題の化合物（３.５０ｇ、１００％）を淡黄色の粉末として得た。
1H NMR (300.1 MHz, DMSO) δ 8.53 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J =
8.4 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.4 Hz, 1H), 7.62−7.56 (m, 1H), 4.06 (s,
2H), 3.94 (s, 3H), 3.31 (s, 1H), 2.38 (s, 3H)。
【００４３】
〔実施例４〕
Ｎ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−ピロリジン−１−イルアセトアミドのキラル分離
Ｎ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−ピロリジン−１−イルアセトアミドのラセミ混合物を、Chiralpak AD-Hカラム（２０×２５０ｍｍ、５μｍ）を用いて、０.５％ジメチルエチルアミンを含む２０％メタノール溶液及び二酸化炭素から成る溶離液で、流速５０ｍＬ／分の条件で、２８０ｎｍでの検出による、分取型超臨界流体クロマトグラフィーを用いて、そのエナンチオマー成分を分離した。キラル純度は、Chiralpak AD-Hカラム（４.６×２５０ｍｍ、５μｍ）を用いて、０.５％ジメチルエチルアミンを含む２０％メタノール溶液及び二酸化炭素から成る溶離液で、流速２.２ｍＬ／分の条件で、２８０ｎｍでの検出による、分取型超臨界液体クロマトグラフィーによる分析で評価した。異性体１：ＴR＝３.５４分；エナンチオマー余剰＞９９％。異性体２：ＴR＝４.３２分；エナンチオマー余剰＞９９％。
【００４４】
〔実施例５〕
Ｎ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−［４−（トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド
【化１２】
2007532638.tif 000014
トリフルオロ酢酸無水物（０.０３５ｍＬ、０.２５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中Ｎ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−ピペラジン−１−イルアセトアミド（０.１０ｇ、０.２２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０.０７８ｍＬ、０.４５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。２時間後、反応液を水（１０ｍＬ）で１５分間クエンチした。有機層を１ＮのＨＣｌ（１０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１０ｍＬ）、次いでＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、珪藻土を通して濾過し、揮発分を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲル（４ｇ；０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いたクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（０.０６５ｇ、５４％）を得た。
1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 8.60 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 6.2, 3.4 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 6.0, 3.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 6.4, 3.2 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 8.5, 5.6 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.10−5.00 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.55−3.53 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.61−2.56 (m, 4H)。
クエン酸（１.０当量）を標題の化合物のメタノール溶液に加えて、クエン酸塩を形成した。減圧下での濃縮により、該生成物の所望の塩を固体として得た。ＭＳ：（ｍ／ｚ）５４３.３（Ｍ＋Ｈ）+。
【００４５】
必要なＮ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−ピペラジン−１−イルアセトアミドを、実施例２に記載の方法と類似の方法で合成した。
【化１３】
2007532638.tif 000015
【００４６】
〔実施例６〕
Ｎ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化１４】
2007532638.tif 000016
Ｎ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−ピペラジン−１−イルアセトアミド（０.１０ｇ、０.２２  ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中アセトアルデヒド（０.０１２ｍＬ、０.２０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。５分後、マクロ多孔質のトリエチルアンモニウム・メチルポリスチレン・トリアセトキシボロヒドリド（０.２１ｇ、２.０７ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。１８時間後、反応液を、珪藻土プラグを通して濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇ；０〜１０％［２ＭのＮＨ3のメタノール溶液］／ＤＣＭ）を用いて、標題の化合物（０.０５１ｇ、５３％）を得た。
MS m/z 575.3 (M+H)+。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 8.59 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60−7.51 (m, 2H), 7.49−7.44 (m, 2H), 7.12 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.03 (dd, J = 18.5, 14.3 Hz, 2H), 4.48 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.29−3.27 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.43−2.31 (m, 8H), 0.98−0.94 (m, 3H)。
クエン酸（１.０当量）を標題の化合物のメタノール溶液に加えて、クエン酸塩を形成した。減圧下での濃縮により、該生成物の所望の塩を固体として得た。
【００４７】
〔実施例７〕
Ｎ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド
【化１５】
2007532638.tif 000017
トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（０.０５２ｇ、０.２２ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（１０ｍＬ）中Ｎ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−ピペラジン−１−イルアセトアミド（０.１０ｇ、０.２２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０.０７８ｍＬ、０.４５ｍｍｏｌ）溶液に加えた。１８時間還流した後、反応液を室温に戻し、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈した。有機層をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１５ｍＬ）、次いで、ＮａＣｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、珪藻土を通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇ；０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、標題の化合物（０.０８９ｇ、７５％）を得た。
MS m/z 529.2 (M+H)+。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 8.60 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.60−7.52 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 8.4, 5.9 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.04 (dd, J = 16.4, 14.3 Hz, 2H), 4.52 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.10 (q, J = 10.2 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.56 (br s, 4H), 2.46−2.43 (m, 4H)。
クエン酸（１.０当量）を標題の化合物のメタノール溶液に加えて、クエン酸塩を形成した。減圧下での濃縮により、該生成物の所望の塩を固体として得た。
【００４８】
〔実施例８〕
２−（アリルアミノ）−Ｎ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化１６】
2007532638.tif 000018
ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０.０４９ｇ、０.０８５２ｍｍｏｌ）及び１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（０.０３６ｇ、０.０８５２ｍｍｏｌ）を、５分間Ｎ2でパージしたＴＨＦ（２ｍＬ）に加えた。２０分後、混合物をＴＨＦ（１０ｍｌ）中Ｎ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（ジアリルアミノ）−２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（０.２００ｇ、０.４２６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ＴＨＦ（３ｍＬ）中２−メルカプト安息香酸（０.１４４ｇ、０.９３７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下しながら加えた。反応液を８０℃で１８時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機層をＮａＨＣＯ3飽和水溶液、Ｈ2Ｏ及びＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、珪藻土を通して濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ；０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、標題の化合物（０.０１２ｇ、７％）のみならず、完全に脱保護したアミン、２−アミノ−Ｎ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（０.０７０ｇ、４２％）を得た。２−（アリルアミノ）−Ｎ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド：ＭＳ：（ｍ／ｚ）４３０.２（Ｍ＋Ｈ）+。
【００４９】
クエン酸（１.０当量）を標題の化合物のメタノール溶液に加えて、クエン酸塩を形成した。減圧下での濃縮により、該生成物の所望の塩を固体として得た。
1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 8.61 (s, 1H), 8.01 (br s, 2H), 7.62−7.60 (m, 2H),
7.28−7.18 (m, 1H), 6.99 (br s, 2H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.92−5.83 (m, 1H), 5.28−5.18 (m, 4H), 5.13−5.08 (m, 2H), 4.98 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.63 (dd, J = 29.5, 15.1 Hz, 4H), 2.61 (s, 3H)。
２−アミノ−Ｎ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド：ＭＳ：（ｍ／ｚ）３９０.１（Ｍ＋Ｈ）+。
1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 8.60 (s, 1H), 8.04−8.00 (m, 2H), 7.63−7.56 (m, 2H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.31 (br s, 2H), 2.61 (s, 3H)。
【００５０】
〔実施例９〕
Ｎ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化１７】
2007532638.tif 000019
（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（３−メトキシフェニル）酢酸（０.０６４ｇ、０.２２ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−［（メチルアミノ）メチル］−２−ナフトニトリル（０.０５３ｇ、０.２４ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（０.１２９ｇ、０.６６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０.０４５ｇ、０.３３ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（０.０２７ｇ、０.２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０.９ｍＬ）中で反応させた。１８時間後、反応液を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、そして、水（１０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、珪藻土を通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇ；０〜８％［２ＭのＮＨ3のＭｅＯＨ溶液］／ＤＣＭ）で精製し、標題の化合物（０.０６２ｇ、５６％）を白色固体として得た。クエン酸（１.０当量）を、標題の化合物のメタノール溶液に加えて、クエン酸塩を形成した。減圧下での濃縮により、該生成物の所望の塩を白色泡状体として得た。
MS m/z 494.2 (M+H)+。1H NMR (300.132 MHz, MeOH) δ 8.36 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.49 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 5.00 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.37−3.24 (m, 4H), 2.87 (dd, J = 37.4, 15.7 Hz, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.42 (s, 4H)。
【００５１】
必要な（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（３−メトキシフェニル）酢酸を、以下の方法を用いて合成した。
【化１８】
2007532638.tif 000020
４，４−ジフルオロピペリジン・塩酸塩（４７３ｍｇ、３.００ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０.０２６ｍＬ、０.０１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中のマクロ多孔質のトリエチルアンモニウム・メチルポリスチレンカーボネート樹脂（３.７５ｇ、３.２ｍｍｏｌ／ｇ）と２時間混合した。樹脂を濾過により除去した。樹脂をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で濯いだ。濾液と洗浄液を集めて合わせた。（３−メトキシフェニル）ボロン酸（２２８ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）及びグリオキシル酸・一水和物（１３８ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）の混合物に、このＤＣＭ中の４，４−ジフルオロピペリジン溶液の半分を加えた。反応液を１６時間加熱還流した。反応液を冷却し、揮発分を減圧下で除去した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解し、Ｈ2Ｏ（２×１５ｍＬ）で抽出した。集めた水層を濾紙で濾過し、乾燥濃縮し、標題の化合物を白色固体（２８８ｍｇ、６７％）として得た。
MS m/z 286.2 (M+H)+。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 7.48 (dd, J = 9.1, 7.3 Hz, 1H), 7.14−7.11 (m, 3H), 5.38 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.14 (dt, J = 17.0, 7.3 Hz, 2H), 2.37 (s, 4H)。
【００５２】
〔実施例１０〕
Ｎ−［（３−シアノ−２−エチル−１−ナフチル）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−モルホリン−４−イルアセトアミド
【化１９】
2007532638.tif 000021
（４−フルオロフェニル）（モルホリン−４−イル）酢酸（０.１１２ｇ、０.４７ｍｍｏｌ）、３−エチル−４−［（メチルアミノ）メチル］−２−ナフトニトリル（０.１１０ｇ、０.４９ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（０.２６８ｇ、１.４１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０.０９５ｇ、０.７１ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０.０５７ｇ、０.４７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１.９ｍＬ）中で反応させた。２４時間後、反応液をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、珪藻土を通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ2上のクロマトグラフィー（４ｇ；０〜５％：［２ＭのＮＨ3のＭｅＯＨ溶液］／ＤＣＭ）で精製し、標題の化合物（０.０８３ｇ、４０％）を得た。
MS m/z 446.3 (M+H)+。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 8.56 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61−7.48 (m, 4H), 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.10 (dd, J = 23.9, 14.8 Hz, 2H), 4.52 (s, 1H), 3.57−3.54 (m, 4H), 3.03 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.48−2.39 (m, 4H), 1.16 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
クエン酸（１.０当量）を、標題の化合物のメタノール溶液に加えて、クエン酸塩を形成した。減圧下での濃縮により、該生成物の所望の塩を白色固体として得た。
【００５３】
必要な、３−エチル−４−［（メチルアミノ）メチル］−２−ナフトニトリルを、以下に示す方法を用いて合成した。
【化２０】
2007532638.tif 000022
３−エチル−４−（ヨードメチル）−２−ナフトニトリル（３.５１ｇ、１０.９ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに、メチルアミン（２ＭのＭｅＯＨ溶液、１００ｍＬ）を注いだ。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液を加えた。混合物をＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、ＳｉＯ2（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いたクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（２.１６ｇ、８９％）を得た。
1H NMR (300.1 MHz, CDCl3) δ 8.17 (t, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.47 (t, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.12 (q, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.35 (t, 3H)。
【００５４】
必要な（４−フルオロフェニル）（モルホリン−４−イル）酢酸を、実施例２記載の方法と類似の方法で合成した。
【化２１】
2007532638.tif 000023
【００５５】
〔実施例１１〕
Ｎ−［（３−ブロモ−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−ピペラジン−１−イルアセトアミド
【化２２】
2007532638.tif 000024
４−［２−［［（３−ブロモ−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）を、（ＴＦＡ／ＤＣＭ＝１／１）（２０ｍＬ）中で脱保護した。４時間後、揮発分を減圧下で除去した。残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、珪藻土のパッドを通して濾過し、そして、揮発分を減圧下で除去した。残留物を、ＳｉＯ2上のクロマトグラフィー（４ｇ；０〜１０％２ＭのＮＨ3のＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液）で標題の化合物（８４ｍｇ）を得た。
MS m/z 504.3, 506.0 (M+H)+。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 7.63 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.94 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.50−3.39 (m, 6H), 3.24 (br s, 2H), 2.75 (dd, J = 33.0, 15.4 Hz, 4H), 2.64 (br s, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.44−2.38 (m, 1H), 2.01−1.96 (m, 1H), 1.62−1.50 (m, 4H)。
クエン酸（２２ｍｇ、１.０当量）を標題の化合物（５９ｍｇ）のメタノール溶液に加えて、クエン酸塩を形成した。減圧下での濃縮により、該生成物の所望の塩を白色固体として得た。
【００５６】
必要な４−［２−［［（３−ブロモ−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、以下の方法を用いて合成した。
【化２３】
2007532638.tif 000025
［（３−ブロモ−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］メチルアミン（０.３５ｇ、１.２３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（０.４７ｇ、２.４６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１７ｇ、１.２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０.６９ｍＬ、４.９２ｍｍｏｌ）、及び、［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］（４−フルオロフェニル）酢酸（０.５０ｇ、１.４８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）と組み合せ、１２時間室温で撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＮａＯＨ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、揮発分を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ；０〜１０％２ＭのＮＨ3／ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）を用いて精製した。生成物（１３０ｍｇ，収率１７％）を透明な油状物質として単離した。
MS m/z 606.3 (M+H)+。1H NMR (300.132 MHz, CD3OD at 65℃) δ 0.90 (m, 1H), 1.09 (q, J = 2.5 Hz, 1H), 1.25 (t, J = 3.8 Hz, 2H), 1.30 (s, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.68 (m, 4H), 1.99 (s, 1H), 2.15 (m, 2H), 2.42 (m, 3H), 2.71 (m, 4H), 3.32 (s, 2H), 3.42, (br s, 4H), 3.75 (m, 4H), 4.13 (m, 5H), 4.44 (m, 1H), 4.75 (m, 2H), 7.06 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.46 (m, 2H)。
【００５７】
必要な［（３−ブロモ−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］−メチルアミンを、以下の方法を用いて合成した。
【化２４】
2007532638.tif 000026
３−ブロモ−１−（ブロモメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル（メチル）エーテル（０.６０ｇ、１.８０ｍｍｏｌ）を無水のエタノール（２０ｍＬ）に溶解した。３３％のメチルアミン／エタノール溶液（１００ｍＬ）をフラスコに加えて、終夜室温で撹拌した。揮発分を除去し、生成物を更に精製せずに使用した。
MS m/z 284.9 (M+H)+。1H NMR (300.1 MHz, CDCl3) δ 1.65 (br s, 4H), 2.71−2.53 (m, 7H), 3.82 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 7.17 (s, 1H)。
【００５８】
必要な３−ブロモ−１−（ブロモメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル（メチル）エーテルを、以下の方法を用いて合成した。
【化２５】
2007532638.tif 000027
四臭化炭素（３.８２ｇ、１１.２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３.０２ｇ、１１.５ｍｍｏｌ）を、無水のＤＣＭ（１００ｍＬ）中（３−ブロモ−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メタノール（２.８４ｇ、１０.５ｍｍｏｌ）溶液に加えた。反応液を４８時間室温で撹拌した。溶液をシリカゲルのプラグを通して濾過し、生成物をジエチルエーテルで溶出した。揮発分を減圧下で除去し、標題の化合物（３.３６ｇ、９６％）を透明な油状物質として得た。
1H NMR (300.1 MHz, CDCl3) δ 1.75−1.90 (m, 4H), 2.71−2.84 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 7.29 (s, 1H)。
【００５９】
必要な（３−ブロモ−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メタノールを、以下の方法を用いて合成した。
【化２６】
2007532638.tif 000028
３−ブロモ−２−メトキシ−５，６，７−８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸（６.００ｇ、２１.０ｍｍｏｌ）を無水のＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。ボラン・ＴＨＦ錯体（２０.０ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で７２時間進行させた。反応液を氷−水浴で冷却し、そして、反応を、２時間かけてメタノール（２５ｍＬ）を滴下しながら加えて、クエンチした。揮発分を減圧下で除去し、生成物をシリカゲル（１２０ｇ；０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。生成物を透明な油状物質として得たが、これは長時間放置することにより固形化（２.８４ｇ、５０％）した。
MS m/z 253.1 (M-OH)+。1H NMR (300.1 MHz, CDCl3) δ 1.71−1.86 (m, 4H), 2.04 (s, 1H), 2.73 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.75, (s, 2H), 7.26 (s, 1H)。
【００６０】
必要な３−ブロモ−２−メトキシ−５，６，７−８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸を、以下に示す方法を用いて合成した。
【化２７】
2007532638.tif 000029
３−ブロモ−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸メチル（８.３ｇ、２７.７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１／１／１、４５０ｍＬ）に溶解し、次いで、ＫＯＨ（１５.５６ｇ、２７７.４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を終夜穏やかに加熱還流した。反応液を室温に冷却し、ジエチルエーテル（４００ｍｌ）で希釈した。生成物を水（２×２００ｍＬ）で抽出した。水性の抽出物を１ＮのＨＣｌでｐＨ１の酸性にした。そして、最終生成物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、揮発分を減圧下で除去し、標題の生成物（５.８７ｇ、７４％）を、褐色を帯びた油状物質として得た。
1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 1.77s, 4H), 2.72−2.77 (br s, 4H), 3.93 (s, 3H), 7.35 (s, 1H), 11.75 (br s, 1H)。
【００６１】
〔実施例１２〕
Ｎ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−［（３’Ｓ）−２，５−ジオキソ−１，３’−ビピロリジン−１’−イル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化２８】
2007532638.tif 000030
ジオキサン（２.６ｍＬ）中２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１２０ｍｇ、０.２６９ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、無水琥珀酸（２７ｍｇ、０.２６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間還流した。室温に冷却後、トリエチルアミン（０.０７５ｍＬ、０.５３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜還流した。溶媒を蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ2（０〜１.５％：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いたクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（４８ｍｇ、３４％）を得た。
MS m/z 529.3 (M+H)+。1H NMR (300.1 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 77.5−7.40 (m, 4H), 6.96 (m, 2H), 5.24−5.08 (m), 4.89−4.77 (m), 4.37−4.24 (m), 4.00 (s, 3H), 3.32 (m, 1H), 2.74−2.61 (m), 2.47−2.05 (m)。
クエン酸（１７ｍｇ、１.０当量）を標題の化合物（４８ｍｇ）のメタノール溶液に加えて、クエン酸塩を形成した。減圧下での濃縮により、該生成物の所望の塩を白色泡状体として得た。
【００６２】
〔実施例１３〕
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［２−［［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピロリジン−３−イル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化２９】
2007532638.tif 000031
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（８４０ｍｇ、１.８８ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、トリエチルアミン（０.３２ｍＬ，２.２６ｍｍｏｌ）を加えて、次いで、トリフルオロ酢酸無水物（０.３２ｍＬ、２.２６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、反応溶液をＮａＨＣＯ3飽和水溶液で中和し、そして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＳｉＯ2（０〜１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いたクロマトグラフィーの精製で、標題の化合物（６８３ｍｇ、７３％）を得た。
MS m/z 543.3 (M+H)+。1H NMR (300.1 MHz, CDCl3) δ 8.28−8.14 (m, 2H), 7.88−7.84 (m, 1H), 7.64−7.54 (m, 2H), 7.36−7.29 (m, 2H), 6.99 (t, 2H), 5.50− 5.34 (m, 1H), 5.04−4.96 (m, 1H), 4.66−4.40 (m), 4.03 (d, 3H), 3.10−2.69 (m), 2.57 (d, 3H), 2.34−1.82 (m)。
クエン酸（９ｍｇ、１.０当量）を標題の化合物（２６ｍｇ）のメタノール溶液に加えて、クエン酸塩を形成した。減圧下での濃縮により、該生成物の所望の塩を白色泡状体として得た。
【００６３】
〔実施例１４〕
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［２−［［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピロリジン−３−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド
【化３０】
2007532638.tif 000032
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中のＮ−｛（３Ｓ）−１−［２−［［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピロリジン−３−イル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（６３７ｍｇ、１.１８ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、ＮａＨ（８４ｍｇ、２.１２ｍｍｏｌ、６０％）を０oＣで加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、０℃に冷却した。ヨードメタン（０.０９５ｍＬ、１.５３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で撹拌後、反応混合物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、ＳｉＯ2（０〜１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いたクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（４３８ｍｇ、６７％）を得た。
MS m/z 557.3 (M+H)+。1H NMR (300.1 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 8.11−7.96 (m, 1H), 7.83−7.81 (m, 1H), 7.54−7.40 (m, 4H), 6.98 (t, 2H), 5.26−5.06 (m), 4.60 (m), 4.21−4.09 (m), 4.01 (s, 3H), 3.30 (d, 1H), 3.15 (s), 3.04 (s, 1H), 2.75−1.88 (m)。
【００６４】
〔実施例１５〕
２−｛（３Ｓ）−３−［アセチル（メチル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−Ｎ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化３１】
2007532638.tif 000033
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］アセトアミド（８７ｍｇ、０.１８９ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、トリエチルアミン（０.０６６ｍＬ、０.４７３ｍｍｏｌ）を加え、次いでアセチルクロリド（０.０１６ｍＬ、０.２２７  ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、ＳｉＯ2（０〜２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いたクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（７３ｍｇ、７７％）を得た。
MS m/z 503.3 (M+H)+。1H NMR (300.1 MHz, CDCl3) δ 8.18−7.93 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.53−7.39 (m, 4H), 6.97 (t, 2H), 5.25−5.04 (m), 4.48−4.10 (m), 4.01 (s, 3H), 3.21−2.87 (m), 2.74−2.36 (m), 2.23−2.08 (m), 1.87−1.70 (m)。
クエン酸（２８ｍｇ、１.０当量）を標題の化合物（７３ｍｇ）のメタノール溶液に加えて、クエン酸塩を形成した。減圧下での濃縮により、該生成物の所望の塩を白色泡状体として得た。
【００６５】
必要な、Ｎ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］アセトアミドを、以下の方法を用いて合成した。
【化３２】
2007532638.tif 000034
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及び水（１.２ｍＬ）中のＮ−｛（３Ｓ）−１−［２−［［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピロリジン−３−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド（４０７ｍｇ、０.７３２ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、Ｋ2ＣＯ3（５２５ｍｇ、３.８０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、溶媒を蒸発させた。反応混合物を水／ＤＣＭ間で分配し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をＳｉＯ2（０〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を、用いたクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（２６３ｍｇ、７８％）を得た。
MS m/z 461.3 (M+H)+。1H NMR (300.1 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.83−7.80 (m, 1H), 7.56−7.48 (m, 2H), 7.43−7.38 (q, 2H), 6.95 (t, 2H), 5.23−5.08 (m, 2H), 4.20 (d, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.25−3.22 (m), 2.98−2.93 (m), 2.76−2.05 (m), 1.65−1.57 (m)。
【００６６】
〔実施例１６〕
２−［３−（アセチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−Ｎ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化３３】
2007532638.tif 000035
ピリジン（１ｍＬ）中２−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−Ｎ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１１４ｍｇ、０.２６４ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、トリエチルアミン（０.０９２ｍＬ、０.６６０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、無水酢酸（０.０５ｍＬ、０.５２８ｍｍｏｌ）を０oＣで加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、ＣＨＣｌ3を加えた。ＮａＨＣＯ3飽和水溶液及びＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した後、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、ＳｉＯ2（０〜２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）用いたクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（６５ｍｇ、５２％）を得た。
MS m/z 475.2 (M+H)+。1H NMR (300.1 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.62−7.51 (m, 2H), 7.32 (q, 2H), 6.95 (t, 2H), 6.21 (m, 1H), 5.15 (d, 2H), 4.51 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.59 (t, 1H), 3.47 (t, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.97 (s, 3H)。
クエン酸（２６ｍｇ、１.０当量）を標題の化合物（６５ｍｇ）のメタノール溶液に加えて、クエン酸塩を形成した。減圧下で濃縮して、該生成物の所望の塩を白色泡状体として得た。
【００６７】
〔実施例１７〕
｛［２−［［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］アミノ｝酢酸メチル
【化３４】
2007532638.tif 000036
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２−アミノ−Ｎ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（３３４ｍｇ、０.８８５ｍｍｏｌ）の混合物に、ブロモ酢酸メチル（０.０７７ｍＬ、０.８４３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、トリエチルアミン（０.１２４ｍＬ、０.８８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波で、１２０℃で１０分間加熱した。混合物を、コットンプラグを通して濾過して塩を除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。残留物を、ＳｉＯ2（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）用いたクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（２３０ｍｇ、５８％）を得た。
MS m/z 450.2 (M+H)+。1H NMR (300.1 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.62−7.50 (m, 2H), 7.29 (q, 2H), 6.94 (t, 2H), 5.27−5.12 (q, 2H), 4.62 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.45−3.31 (q, 2H), 2.60 (s, 3H)。
【００６８】
〔実施例１８〕
Ｎ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−メチルアセトアミド
【化３５】
2007532638.tif 000037
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の｛［２−［［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］アミノ｝酢酸メチル（１３３ｍｇ、０.２９６ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、室温で、ＮａＢＨ4（１１１ｍｇ、２.９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、ＳｉＯ2（０〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）用いたクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（５５ｍｇ、４４％）を得た。
MS m/z 422.2 (M+H)+。1H NMR (300.1 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.62−7.51 (m, 2H), 7.31−7.26 (m, 2H), 6.96 (t, 2H), 5.27−5.14 (q, 2H), 4.47 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.61 (t, 2H), 2.85−2.78 (m, 1H), 2.70−2.66 (m, 1H), 2.63 (s, 3H)。
クエン酸（２５ｍｇ、１.０当量）を標題の化合物（５５ｍｇ）のメタノール溶液に加えて、クエン酸塩を形成した。減圧下での濃縮により、該生成物の所望の塩を白色泡状体として得た。
【００６９】
〔実施例１９〕
［［２−［［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］（メチル）アミノ］酢酸メチル
【化３６】
2007532638.tif 000038
ＴＨＦ（２ｍＬ）中Ｎ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）アセトアミド（８０ｍｇ、０.２０４ｍｍｏｌ）の混合物に、ブロモ酢酸メチル（０.０１８ｍＬ、０.１９５ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリエチルアミン（０.０２８ｍＬ、０.２０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波で１２０℃、１０分間加熱した。混合物をコットンプラグを通して濾過して塩を除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。残留物を、ＳｉＯ2（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）用いたクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（４２ｍｇ、４４％）を得た。
MS m/z 464.2 (M+H)+。1H NMR (300.1 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 8.13−8.10 (m, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.60−7.40 (m, 4H), 6.97 (t, 2H), 5.32−4.98 (m, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.68−3.64 (d, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.38−3.32 (d, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.49 (s, 3H)。
クエン酸（１７ｍｇ、１.０当量）を標題の化合物（４２ｍｇ）のメタノール溶液に加えて、クエン酸塩を形成した。減圧下での濃縮により、該生成物の所望の塩を白色泡状体として得た。
【００７０】
〔実施例２０〕
［［２−［［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］（メチル）アミノ］酢酸
【化３７】
2007532638.tif 000039
ＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（１.５ｍＬ）中［［２−［［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］（メチル）アミノ］酢酸メチル（３８ｍｇ、０.０５８ｍｍｏｌ）の混合物に、１ＮのＮａＯＨ（０.１４５ｍＬ、０.１４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、ＴＦＡを加えて、酸性に調節した。残留物をＨＰＬＣ（Gilson）で分離し、標題の化合物をＴＦＡ塩（３５ｍｇ、１００％）として得た。
MS m/z 450.2 (M+H)+。1H NMR (300.1 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (t, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.71 (t, 2H), 7.64−7.56 (m, 2H), 7.25 (t, 2H), 5.63 (s), 5.29−4.90 (dd, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.69 (s, 2H), 2.55−2.50 (m)。
【００７１】
〔実施例２１〕
Ｎ−（３−シアノ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−２−（（Ｓ）−３−モルホリン−４−イル−ピロリジン−１−イル）−アセトアミド
【化３８】
2007532638.tif 000040
ＡＣＮ（２.２ｍＬ）中２−（（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３−シアノ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（５０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４６ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）のスラリーを撹拌しつつ、ジエチレングリコールジ（ｐ−トルエンスルホネート）（５０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波放射で、１２０℃、１０５分間加熱し、次いで、周囲温度で１４時間撹拌した。生成したスラリーを水で分配し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュ・クロマトグラフィー（ＳｉＯ2：４ｇ、勾配溶離：ＭｅＯＨ（１％）／ＤＣＭ、１分間、次いでＭｅＯＨ（１〜５％）／ＤＣＭ：８分間、流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ）で精製し、標題の化合物（４１ｍｇ、７２％）を、無色のフィルムとして得た。
MS m/z 517.30 (M+H)+。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.39−7.44 (m, 2H), 6.96 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.15 (app dd, J = 21.4, 14.3 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.68 (app t, J = 4.2 Hz, 4H), 2.85−3.08 (m, 2H), 2.73 (app d, J = 10.4 Hz, 3H), 2.60 (dd, J = 13.9, 8.4 Hz, 1H), 2.44−2.48 (m, 3H), 2.25−2.36 (m, 3H), 1.95−2.09 (m, 2H), 1.71 (m, 1H)。
クエン酸（１５.２ｍｇ、１.０当量）を標題の化合物（４１ｍｇ）のメタノール溶液に加えて、クエン酸塩を形成した。減圧下での濃縮により、該生成物の所望の塩を白色泡状体として得た。ＭＳ：（ｍ／ｚ）５１７.３０（Ｍ＋Ｈ）+。
【００７２】
〔実施例２２〕
Ｎ−（３−シアノ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化３９】
2007532638.tif 000041
ギ酸（０.５ｍＬ）中２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３−シアノ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（６５ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（３７％水溶液、６１μＬ、０.７３ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波放射により、１００℃で６分間加熱した。冷却した後、反応溶液をＤＣＭで希釈し、希炭酸カリウム水溶液で中和し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。集めた有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、ここで、得られた残留物を、フラッシュ・クロマトグラフィー（ＳｉＯ2：４ｇ、勾配溶離：１〜５％、２ＮのＮＨ3のＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液、９分間、２０ｍＬ／分）で精製し、Ｎ−（３−シアノ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（５７ｍｇ、８３％）を無色のフィルム状体として得た。
MS m/z 475.25 (M+H)+。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 8.09 (app t, J = 3.9 Hz, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 6.9, 5.6 Hz, 2H), 6.96 (app td, J = 8.6, 2.0 Hz, 2H), 5.09−5.22 (m, 2H), 4.18 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.97−3.15 (m, 1H), 2.75−2.88 (m, 1H), 2.74 (app d, J = 8.2 Hz, 3H), 2.20−2.62 (m, 2H), 2.16 (app d, J = 5.0 Hz, 6H), 1.92−2.09 (m, 2H), 1.69 (ddd, J = 27.1, 12.9, 5.8 Hz, 1H)。
クエン酸（２３.１ｍｇ、１.０当量）を標題の化合物（５７ｍｇ）のメタノール溶液に加えて、クエン酸塩を形成した。減圧下での濃縮により、該生成物の所望の塩を白色泡状体として得た。ＭＳ：（ｍ／ｚ）４７５.２５（Ｍ＋Ｈ）+。
【００７３】
〔実施例２３〕
２−（Ｒ）−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル−Ｎ−（３−シアノ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化４０】
2007532638.tif 000042
ＡＣＮ（４ｍＬ）中２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３−シアノ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（７７ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７４ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ）のスラリーに、撹拌しつつ１，４−ジブロモブタン（２２μＬ、０.１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波放射により、１５０℃で１２０分間加熱した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、赤−橙色のガムを得た。生成物を、フラッシュ・クロマトグラフィー（ＳｉＯ2：４ｇ、勾配溶離：１〜５％２ＮのＮＨ3のＭｅＯＨ溶液／ＤＣＭ、１２分間、２０ｍＬ／分）で精製し、標題の化合物（５６ｍｇ、６６％）を無色のフィルム状体として得た。
MS m/z 501.26 (M+H)+。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 8.9 (m, 1H), 7.81 (m,1H), 7.48−7.52 (m, 2H), 7.40−7.44 (m, 2H), 6.95 (td, J = 8.6, 2.0 Hz, 2H), 5.15 (m, 2H), 4.18 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.04−3.24 (m, 1H), 2.76−2.95 (m, 1H), 2.73 (app d, J = 8.2 Hz, 3H), 2.60 (td, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 2.38−2.49 (m, 4H), 2.23 (td, J = 7.9, 3.2 Hz, 1H), 1.95−2.17 (m, 2H), 1.74−1.83 (m, 5H)。
クエン酸（２１.４ｍｇ、１.０当量）を標題の化合物（５６ｍｇ）のメタノール溶液に加えて、クエン酸塩を形成した。減圧下での濃縮により、該生成物の所望の塩を白色泡状体として得た。ＭＳ：（ｍ／ｚ）５０１.２６（Ｍ＋Ｈ）+。
【００７４】
〔実施例２４〕
Ｎ−（３−シアノ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−｛（Ｒ）−３−［（２−メトキシ−アセチル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化４１】
2007532638.tif 000043
｛（Ｒ）−１−［［（３−シアノ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−メチル−カルバモイル］−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５８ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ／ＤＣＭ（約１／１、３ｍＬ）溶液中で、周囲温度で３０分間撹拌して脱保護し、次いで、ロータリー・エバポレーターで濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、炭酸カリウム飽和水溶液で洗浄し、次いで事前に製造した（添加の１０分前）ＤＣＭ（３ｍＬ）中のメトキシ酢酸（１２μＬ、０.１５ｍｍｏｌ）及びポリスチレン支持のカルボジイミド（１６７ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）の混合物に撹拌しつつ直接加えた。混合物を終夜周囲温度に放置した。反応混合物を、ＧＭＦフィルター（０.７μｍ）で濾過し、ＤＣＭ（３×３ｍＬ、洗浄：１回の洗浄当り５分間撹拌）で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュ・クロマトグラフィー（ＳｉＯ2：４ｇ、勾配溶離：０.５〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１０分間、２０ｍＬ／分）で精製し、標題の化合物（５０ｍｇ、９０％）を透明なフィルム状体として得た。
MS m/z 533.3 (M+H)+。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.93−8.06 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.49−7.54 (m, 1H), 7.40−7.45 (m, 2H), 6.95−7.01 (m, 2H), 5.04−5.26 (m, 3H), 4.10 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.38−3.46 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 2.60−2.74 (m, 5H), 2.40−2.55 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.66−1.88 (m, 1H)。
クエン酸（１７.９ｍｇ、１.０当量）を標題の化合物（５０ｍｇ）のメタノール溶液に加えて、クエン酸塩を形成した。減圧下での濃縮により、該生成物の所望の塩を白色泡状体として得た。ＭＳ：（ｍ／ｚ）５３３.３（Ｍ＋Ｈ）+。
【００７５】
必要な｛（Ｒ）−１−［［（３−シアノ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−メチル−カルバモイル］−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
を、以下の様に製造した。
【化４２】
2007532638.tif 000044
アルゴンガス雰囲気下、０℃で無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に、水素化ナトリウム（２７ｍｇ、１.１３ｍｍｏｌ）を加えた。約１０分間撹拌した後、｛（Ｒ）−１−［［（３−シアノ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−メチル−カルバモイル］−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４７５ｍｇ、０.８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加え、そして得られた橙褐色の溶液を、１時間かけて１０℃に温めた。溶液を再度０℃に冷却し、ここで、メチルヨージド（５９μＬ、０.９５ｍｍｏｌ）を１度に加え、そして、反応液を周囲温度まで温めた。約１７時間後、反応溶液を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュ・クロマトグラフィー（ＳｉＯ2：１２ｇ、勾配溶離：３０〜８５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで、１６分間にわたり４０ｍＬ／分）で精製し、｛（Ｒ）−１−［［（３−シアノ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−メチル−カルバモイル］−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを透明なフィルム状体（１１６ｍｇ、２４％）として得た。
MS m/z 561.30 (M+H)+。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.83 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 7.51 (app dd, J = 9.3, 4.2 Hz, 2H), 7.43 (app dd, J = 8.3, 5.5 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 5.12 (m, 2H), 4.77 (s, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.84 (app d, J = 20.7 Hz, 3H), 2.74 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 2.63−2.46 (m, 3H), 2.22−2.05 (m, 2H), 1.83−1.70 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)。
【００７６】
〔実施例２５〕
Ｎ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−Ｎ−メチル−２−フェニル−２−ピロリジン−１−イルアセトアミド
【化４３】
2007532638.tif 000045
標題の化合物を、実施例３に記載の方法と同様の方法を用いて合成した。
MS m/z 414.1 (M+H)+。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 8.14 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.53 (1, 2H), 7.46 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.30−7.21 (m, 3H), 5.24 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.68−2.62 (m, 2H), 2.42−2.36 (m, 2H), 1.84−1.74 (m, 4H)。
【００７７】
〔実施例２６〕
Ｎ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−Ｎ−メチル−２−フェニル−２−ピロリジン−１−イルアセトアミドのエナンチオマーの分離
【化４４】
2007532638.tif 000046
Ｎ−（３−シアノ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２−ピロリジン−１−イル−アセトアミドの個々のエナンチオマーを、ChiralPak AD-H カラム（２１ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）を用い、ジメチルエチルアミン（０.５％）を加えたメタノール（１５％）溶液：ＣＯ2無勾配、５０ｍＬ／ｍｉｎ、３５℃、の条件での超臨界液体クロマトグラフィー（SFC-Berger Instruments）により得た。
各々の異性体のエナンチオマー余剰（ｅｅ）は、ChiralPak AD-H カラム（４.６ｍｍ×１５０ｍｍ、５mｍ）を用い、０.５％ジメチルエチルアミンを加えた１５％メタノール溶液：ＣＯ2無勾配、７分にわたって２.２ｍＬ／ｍｉｎ、３５℃、の条件でのＳＦＣで定量した。異性体１：ＴR＝５.９１分；＞９９％エナンチオマー余剰。異性体２：ＴR＝６.６４分；エナンチオマー余剰９９％。
【００７８】
〔実施例２７〕
２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化４５】
2007532638.tif 000047
２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドを、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、実施例２に記載の方法と類似の方法で製造した。
【００７９】
〔実施例２８〕
２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドのジアステレオマーの分離
【化４６】
2007532638.tif 000048
２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドのジアステレオマー混合物を、Berger Cyano カラム（２０×１５０ｍｍ、６μｍ）、ジメチルエチルアミン（０.５％）を含むメタノール（９％）及び二酸化炭素から成る溶離液、流速：５０ｍＬ／分、検出：２８０ｎｍの条件での分取型超臨界流体クロマトグラフィーを用いて分離した。ジアステレオマー純度は、Berger Cyanoカラム（４.６×１５０ｍｍ、６μｍ）、０.５％ジメチルエチルアミンを含む９％メタノール及び二酸化炭素から成る溶離液、流速：３.１ｍＬ／分、検出：２８０ｎｍの条件での超臨界流体クロマトグラフィーによる分析で評価した。ジアステレオマー異性体１：ＴR＝４.９７分；９８％ジアステレオマー余剰（ｄｅ）。
MS m/z 447.2 (M+H)。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 8.59 (s, 1H), 8.03−8.00 (m, 1H), 7.94−7.91 (m, 1H), 7.59−7.56 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 8.2, 5.8 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.02 (dd, J = 36.9, 14.2 Hz, 2H), 4.44 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.64−2.55 (m, 4H), 2.17 (s, 1H), 2.01−1.91 (m, 1H), 1.39−1.30 (m, 1H)。
クエン酸（１.０当量）を標題の化合物のメタノール溶液に加えて、クエン酸塩を形成した。減圧下での濃縮により、該生成物の所望の塩をオフホワイトの固体として得た。ジアステレオマー異性体２：ＴR＝６.０１分；９４％ジアステレオマー余剰（ｄｅ）。
MS m/z 447.2 (M+H)。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 8.59 (s, 1H), 8.03−8.00 (m, 1H), 7.93−7.90 (m, 1H), 7.58−7.56 (m, 2H), 7.51−7.46 (m, 2H), 7.11 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.02 (dd, J = 31.0, 14.2 Hz, 2H), 4.44 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.78−2.60 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.45−2.41 (m, 1H), 2.37−2.33 (m, 1H), 2.18−2.10 (m, 1H), 2.00−1.91 (m, 1H), 1.42−1.34 (m, 1H)。
クエン酸（１.０当量）を標題の化合物のメタノール溶液に加えて、クエン酸塩を形成した。減圧下での濃縮により、該生成物の所望の塩をオフホワイトの固体として得た。
【００８０】
〔実施例２９〕
２−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化４７】
2007532638.tif 000049
２−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドを、ピペラジン−１−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、実施例２に記載の方法と類似の方法で製造した。
【００８１】
〔実施例３０〕
２−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドのジアステレオマーの分離
２−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドのジアステレオマー混合物を、分取型超臨界流体クロマトグラフィーを用いて分離し、そして、ジアステレオマー純度を実施例２８に記載したようにして評価した。ジアステレオマー異性体１：ＴR＝５.０７分；９８％ジアステレオマー余剰（ｄｅ）。
MS m/z 447.1 (M+H)。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 8.59 (s, 1H), 8.03−8.00 (m, 1H), 7.93−7.91 (m, 1H), 7.59−7.56 (m, 2H), 7.48 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.02 (dd, J = 37.2, 14.2 Hz, 2H), 4.44 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.64−2.55 (m, 4H), 2.21−2.14 (m, 1H), 2.02−1.90 (m, 1H), 1.40−1.29 (m, 1H)。
クエン酸（１.０当量）を標題の化合物のメタノール溶液に加えて、クエン酸塩を形成した。減圧下での濃縮により、該生成物の所望の塩をオフホワイトの固体として得た。ジアステレオマー異性体２：ＴR＝６.１７分；９５％ジアステレオマー余剰（ｄｅ）。
MS m/z 447.2 (M+H)。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 8.59 (s, 1H), 8.03−8.00 (m, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58−7.56 (m, 2H), 7.51−7.46 (m, 2H), 7.11 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.02 (dd, J = 31.3, 14.2 Hz, 2H), 4.44 (s, 1H), 2.78−2.60 (m, 6H), 2.70 (s, 3H), 2.36−2.34 (m, 1H), 2.17−2.10 (m, 1H), 1.96−1.89 (m, 1H), 1.41−1.33 (m, 1H)。
クエン酸（１.０当量）を標題の化合物のメタノール溶液に加えて、クエン酸塩を形成した。減圧下での濃縮により、該生成物の所望の塩をオフホワイトの固体として得た。
【００８２】
〔実施例３１〕
Ｎ−｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−モルホリン−４−イルアセトアミド
【化４８】
2007532638.tif 000050
標題の化合物を、実施例３に記載の方法と類似の方法を用いて合成した。
MS m/z 493.2 (M+H)。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 7.95 (s, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.42−7.32 (m, 2H), 7.17−7.06 (m, 2H), 4.31−4.28 (m, 1H), 3.82−3.71 (m, 1H), 3.58−3.52 (m, 1H), 3.43 (s, 4H), 2.97 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.86 (s, 1H), 2.21−2.11 (m, 4H)。
【００８３】
〔実施例３２〕
Ｎ−｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル］エチル｝−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−モルホリン−４−イルアセトアミドのエナンチオマーの分離
Ｎ−｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−モルホリン−４−イルアセトアミドについて、Chiralpak ADカラム（２０×２５０ｍｍ、１０μｍ）、移動相：２％イソプロパノール及びヘキサン、流速：２０ｍＬ／分、検出：２１０ｎｍの条件での分取型クロマトグラフィーを行った。ラセミ体の原液は、ＤＣＭ（０.２ｍＬ）、イソプロパノール（０.２ｍＬ）及びヘキサン（４.６ｍＬ）溶液中、１００ｍｇ／５ｍＬで調合した。試料の注入量は、２.５ｍＬの原液（５０ｍｇ／注入）であった。キラル純度は、Chiralpak AD カラム（４.６×２５０ｍｍ、１０μｍ）、移動相：２％イソプロパノール及びヘキサン、流速：１.０ｍＬ／分、検出：２１０ｎｍの条件下での分析で評価した。異性体１：ＴR＝１４.４２分；エナンチオマー余剰＞９９％。異性体２：ＴR＝１８.８２分；エナンチオマー余剰＞９９％。
【００８４】
〔実施例３３〕
Ｎ−｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−モルホリン−４−イルアセトアミド
【化４９】
2007532638.tif 000051
標題の化合物を、実施例３に記載の方法と類似の方法を用いて製造した。
MS m/z 505.1 (M+H)+。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 7.94−7.89 (m, 3H), 7.28−7.17 (m, 1H), 6.95−6.83 (m, 3H), 4.24−4.21 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.43 (br s, 4H), 2.99−2.85 (m, 5H), 2.19−2.07 (m, 6H)。
【００８５】
〔実施例３４〕
Ｎ−｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル］エチル｝−２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−モルホリン−４−イルアセトアミドのエナンチオマーの分離
Ｎ−｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−モルホリン−４−イルアセトアミドについて、Chiralpak AD カラム（２０×２５０ｍｍ、１０μｍ）、移動相：２％イソプロパノール及びヘキサン、流速：２０ｍＬ／分、検出：２１０ｎｍの条件下での分取型クロマトグラフィーを行った。ラセミ体の原液は、ＤＣＭ（０.２ｍＬ）、イソプロパノール（０.２ｍＬ）及びヘキサン（４.６ｍＬ）溶液中、１００ｍｇ／５ｍＬで調合した。試料の注入量は、２.５ｍＬの原液（５０ｍｇ／注入）であった。キラル純度は、Chiralpak AD カラム（４.６×２５０ｍｍ、１０μｍ）、移動相：２％イソプロパノール及びヘキサン、流速：１.０ｍＬ／分、検出：２１０ｎｍの条件下での分析で評価した。異性体１：ＴR＝１６.４４分；エナンチオマー余剰＞９９％。異性体２：ＴR＝１８.９２分；エナンチオマー余剰＞９９％。
【００８６】
〔実施例３５〕
Ｎ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−モルホリン−４−イルアセトアミド
【化５０】
2007532638.tif 000052
標題の化合物を、実施例３に記載の方法と類似の方法を用いて製造した。
MS m/z 448.1 (M+H)+。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 8.59 (s, 1H), 8.03−8.00 (m, 1H), 7.92−7.89 (m, 1H), 7.60−7.55 (m, 2H), 7.50−7.45 (m, 2H), 7.13 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.50 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.53 (br s, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.43−2.41 (m, 4H)。
【００８７】
〔実施例３６〕
Ｎ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−モルホリン−４−イルアセトアミドのエナンチオマーの分離
Ｎ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−モルホリン−４−イルアセトアミドについて、Chiralpak AD カラム（２０×２５０ｍｍ、１０μｍ）、移動相：１０％イソプロパノール及びヘキサン、流速：２０ｍＬ／分、検出：２１０ｎｍの条件下での分取型クロマトグラフィーを行った。ラセミ体の原液は、ＤＣＭ（０.４ｍＬ）、イソプロパノール（１.０ｍＬ）及びヘキサン（８.６ｍＬ）溶液中、２００ｍｇ／１０ｍＬで調合した。試料の注入量は、原液の２.５ｍＬ（５０ｍｇ／注入）であった。キラル純度は、Chiralpak AD カラム（４.６×２５０ｍｍ、１０μｍ）、移動相：１０％イソプロパノール及びヘキサン、流速：１.０ｍＬ／分、検出：２１０ｎｍの条件下での分析で評価した。異性体１：ＴR＝９.５６分；エナンチオマー余剰＞９９％。異性体２：ＴR＝１１.７１分；エナンチオマー余剰＞９９％。
【００８８】
〔実施例３７〕
Ｎ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（ジメチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化５１】
2007532638.tif 000053
（ジメチルアミノ）（４−フルオロフェニル）酢酸のＴＦＡ塩（２７３ｍｇ、０.８７７ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−［（メチルアミノ）メチル］−２−ナフトニトリル（１９８ｍｇ、０.８７７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１３０ｍｇ、０.９６４ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（２０２ｍｇ、１.０５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミド（０.６１ｍＬ、３.５０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中で終夜反応させた。反応混合物を、水（２０ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）間で分配した。有機層をＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、珪藻土のパッドを通して濾過し、そして、揮発分を減圧下で除去した。残留物を、ＳｉＯ2（１２ｇ；０〜５％：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いたクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を灰色を帯びた固体（２３０ｍｇ、６４％）として得た。
MS m/z 406.4 (M+H)+。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 8.60 (s, 1H), 8.03−7.94 (m, 2H), 7.59−7.56 (m, 2H), 7.48−7.44 (m, 2H), 7.13 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.04 (dd, J = 41.1, 14.1 Hz, 2H), 4.42 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.18 (s, 6H)。
【００８９】
〔実施例３８〕
Ｎ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（ｄｉメチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドのエナンチオマーのキラル分離
Ｎ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（ジメチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドのラセミ混合物を、Chiralpak AD-H カラム（２０×２５０ｍｍ、５μｍ）、ジメチルアミン０.５％を含む、メタノール１２％及び二酸化炭素から成る溶離液、流速：５０ｍＬ／分、検出：２８０ｎｍの条件下での分取型超臨界流体クロマトグラフィーでそのエナンチオマー成分に分離した。キラル純度は、Chiralpak AD-H カラム（４.６×２５０ｍｍ、５μｍ）、ジメチルアミン０.５％を含む、１２％メタノール及び二酸化炭素から成る溶離液、流速：２.２ｍＬ／分、検出：２８０ｎｍの条件下での分取型超臨界流体クロマトグラフィーによる分析で評価した。異性体１：ＴR＝４.８６分；エナンチオマー余剰＞９９％。異性体２：ＴR＝５.４１分；エナンチオマー余剰＞９４％。
【００９０】
必要な（ジメチルアミノ）（４−フルオロフェニル）酢酸は、以下の方法を用いて合成した。
【化５２】
2007532638.tif 000054
ジメチルアミン（２.０Ｍ、ＴＨＦ、５.５４ｍＬ、１１.０８ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（１.５５ｇ、１１.０８ｍｍｏｌ）及びグリオキシル酸・一水和物（１.０２ｇ、１１.０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中で終夜還流して、反応させた。揮発分を減圧下で除去した。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１０ｍＬ）に取り込んだ。層を分離し、水溶液層を減圧下で濃縮した。分取型クロマトグラフィーを、Dynamax C-18 カラム（２１.４×２５０ｍｍ、８μｍ、６０オングストローム）、移動相：０.１％ＴＦＡ含有２％ＡＣＮ：０.１％ＴＦＡ含有Ｈ2Ｏ、流速：２０ｍＬ／分、検出：２１０ｎｍ、の条件下で行った。残留物の原液を、１０ｍＬ ＭｅＯＨ中２ｇで調合した。試料の注入は２ｍＬの原液（４００ｍｇ／注入）であった。画分を減圧下で濃縮し、次いでエーテルでチェイスして、該生成物の所望のＴＦＡ塩（２.３ｇ、６７％）を白色泡状体として得た。
MS m/z 198.1 (M+H)+。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 7.54 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2H), 5.05 (s, 1H), 2.67 (s, 6H)。
【００９１】
〔実施例３９〕
Ｎ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］アセトアミド（異性体２）
【化５３】
2007532638.tif 000055
２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（６５ｍｇ、０.１４６ｍｍｏｌ；実施例２８からの異性体２）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。そして、ＮａＯＭｅ（３９ｍｇ、０.７３ｍｍｏｌ）を１度に加え、パラホルムアルデヒド（６.１ｍｇ、０.２０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下で、７０℃で５時間撹拌した。次に、反応液を油浴から外し、ＮａＢＨ4を１度に加え、反応混合物を７０℃で終夜加熱した。冷却した反応液を１ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ）で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、珪藻土のパッドを通して濾過し、揮発分を減圧下で除去した。残留物を、ＳｉＯ2（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いたクロマトグラフィーで、標題の化合物（２１ｍｇ、３１％）を得た。ジアステレオマー純度は、Chiralpal AD-H カラム（４.６×２５０ｍｍ、５μｍ）、０.５％ジメチルエチルアミンを含む１７％メタノール及び二酸化炭素から成る溶離液、流速：２.２ｍＬ／分、検出：２８０ｎｍの条件下での超臨界流体クロマトグラフィーによる分析で評価した。
ＴR＝５.３３分；９４％ジアステレオマー余剰（ｄｅ）。
MS m/z 461.2 (M+H)+。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 8.59 (s, 1H), 8.03−8.00 (m, 1H), 7.93−7.90 (m, 1H), 7.58−7.55 (m, 2H), 7.51−7.46 (m, 2H), 7.11 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 5.02 (dd, J = 36.7, 14.3 Hz, 2H), 4.43 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.10−3.05 (m, 1H), 2.84−2.78 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.52−2.50 (m, 1H) 2.45−2.31 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.93−1.81 (m, 1H), 1.50−1.36 (m, 1H)。
【００９２】
〔実施例４０〕
Ｎ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］アセトアミド  （異性体１）
【化５４】
2007532638.tif 000056
標題の化合物を、実施例２８からの異性体１を用いて、実施例３９に記載の通りに製造した。ＴR＝３.６２分；７４％ジアステレオマー余剰（ｄｅ）。
MS m/z 461.2 (M+H)+。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 8.59 (s, 1H), 8.02−8.00 (m, 1H), 7.94−7.91 (m, 1H), 7.58−7.56 (m, 2H), 7.51−7.46 (m, 2H), 7.11 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.02 (dd, J = 35.0, 14.1 Hz, 2H), 4.43 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.08−3.02 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.62−2.55 (m, 2H), 2.45−2.42 (m, 1H), 2.33−2.28 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.95−1.91 (m, 1H), 1.44−1.42 (m, 1H)。
【００９３】
〔実施例４１〕
Ｎ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］アセトアミド（異性体１）
【化５５】
2007532638.tif 000057
標題の化合物を、実施例３０からの異性体１を用いて、実施例３９に記載の通りに製造した。ＴR＝４.６１分；６３％ジアステレオマー余剰（ｄｅ）。
MS m/z 461.2 (M+H)+。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 8.59 (s, 1H), 8.03−8.00 (m, 1H), 7.94−7.91 (m, 1H), 7.58−7.56 (m, 2H), 7.51−7.46 (m, 2H), 7.11 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.02 (dd, J = 35.2, 14.2 Hz, 2H), 4.43 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.07−3.02 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.61−2.56 (m, 2H), 2.44−2.42 (m, 1H), 2.32−2.27 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.95−1.89 (m, 1H), 1.43−1.41 (m, 1H)。
【００９４】
〔実施例４２〕
Ｎ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］アセトアミド（異性体２）
【化５６】
2007532638.tif 000058
標題の化合物を、実施例３０からの異性体２を用いて、実施例３９に記載の通りに製造した。ＴR＝４.４３分；７７％ジアステレオマー余剰（ｄｅ）。
MS m/z 461.2 (M+H)+。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 8.59 (s, 1H), 8.03−8.00 (m, 1H), 7.93−7.90 (m, 1H), 7.58−7.55 (m, 2H), 7.51−7.46 (m, 2H), 7.11 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.02 (dd, J = 36.7, 14.3 Hz, 2H), 4.43 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.10−3.06 (m, 1H), 2.84−2.78 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.57−2.53 (m, 2H), 2.38−2.35 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.91−1.84 (m, 1H), 1.45−1.44 (m, 1H)。
【００９５】
〔実施例４３〕
Ｎ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
【化５７】
2007532638.tif 000059
標題の化合物を、キラルＮ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−ピペラジン−１−イルアセトアミドを用いて、実施例１に記載の通りに製造した。
MS m/z 461.1 (M+H)+。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 8.60 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60−7.53 (m, 2H), 7.50−7.44 (m, 2H), 7.12 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.03 (dd, J = 19.1, 14.2 Hz, 2H), 4.47 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.41 (br s, 4H), 2.27 (br s, 4H), 2.12 (s, 3H)。
【００９６】
〔実施例４４〕
Ｎ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミドのキラル分析
キラルシフト試剤、２，２，２−トリフルオロ−１−（９−アントリル）エタノール−ｄ11の存在下で得られた、Ｆ−１９ＮＭＲスペクトルは、各々の異性体のエナンチオマー余剰＞９８％と一致した。
【００９７】
〔実施例４５〕
Ｎ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−ピペラジン−１−イルアセトアミド
【化５８】
2007532638.tif 000060
標題の化合物を、キラル４−［２−［［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、実施例２に記載された方法と類似の方法で製造した。
MS m/z 447.3 (M+H)+。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 8.60 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60−7.53 (m, 2H), 7.51−7.44 (m, 2H), 7.12 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.03 (dd, J = 24.3, 14.2 Hz, 2H), 4.44 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.72 (br s, 4H), 2.33 (br s, 4H)。
【００９８】
〔実施例４６〕
Ｎ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−ピペラジン−１−イルアセトアミドのキラル分析
キラル溶媒和試剤、ｔ−ブチルフェニルホスフィノチオ酸（ＴＢＰＴＡ）を加えた、４００ＭＨｚのプロトンＮＭＲスペクトルは、各々の異性体のエナンチオマー余剰＞９９％と一致した。全体の０.５％を超えるレベルの反対のエナンチオマーの存在は、ＮＭＲスペクトルでは検出されなかった。
必要な、４−［２−［［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、以下の方法で合成した。
【化５９】
2007532638.tif 000061
標題の化合物を、４−［２−［［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］（メチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに対して記載した方法と類似の方法で製造した。
MS m/z 547.1 (M+H)+。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 8.60 (s, 1H), 8.04−8.00 (m, 1H), 7.93−7.90 (m, 1H), 7.59−7.56 (m, 2H), 7.48−7.44 (m, 2H), 7.13 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.58 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 3.27 (br s, 4H), 2.40 (br s, 4H), 1.37 (s, 9H)。
【００９９】
〔実施例４７〕
４−［２−［［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルのキラル分離
４−［２−［［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルについて、Chiralpak AD カラム（５０×５００ｍｍ、２０μｍ）、移動相：１０％イソプロパノール及びヘキサン、流速：１００ｍＬ／分、検出：２５４ｎｍの条件下での分取型クロマトグラフィーを行った。ラセミ体の原液は、ＤＣＭ（０.４ｍＬ）、イソプロパノール（１.８ｍＬ）及びヘキサン（１５.８ｍＬ）溶液中、１ｇ／１８ｍＬで調合した。試料の注入量は、９ｍＬの原液（５００ｍｇ／注入）であった。キラル純度は、Chiralpak AD カラム（４.６×２５０ｍｍ、１０μｍ）、移動相：１０％イソプロパノール及びヘキサン、流速：１.０ｍＬ／分、検出：２５４ｎｍの条件下での分析で評価した。異性体１：ＴR＝７.９６分；エナンチオマー余剰＞８９％。異性体２：ＴR＝１０.８２分；エナンチオマー余剰＞８９％。
【０１００】
〔実施例４８〕
Ｎ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−ピロリジン−１−イルアセトアミド
【化６０】
2007532638.tif 000062
標題の化合物を、実施例３に記載の方法と類似の方法で製造した。
1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 8.59 (s, 1H), 8.03−7.95 (m, 2H), 7.60−7.51 (m, 2H), 7.23−7.17 (m, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.83−6.81 (m, 1H), 5.02 (dd, J = 37.4, 13.8 Hz, 2H), 4.34 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.36 (br s, 4H), 1.67 (br s, 4H)。
【０１０１】
〔実施例４９〕
Ｎ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−ピロリジン−１−イルアセトアミドのキラル分離
Ｎ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−ピロリジン−１−イルアセトアミドについて、Chiralpak AD カラム（２０×２５０ｍｍ、１０μｍ）、移動相：１０％イソプロパノール及びヘキサン、流速：２０ｍＬ／分、検出：２１０ｎｍの条件下での分取型クロマトグラフィーを行った。ラセミ体の原液は、ＤＣＭ（０.４ｍＬ）、イソプロパノール（２.０ｍＬ）及びヘキサン（１７.６ｍＬ）溶液中４００ｍｇ／２０ｍＬで調合した。試料の注入量は、５ｍＬの原液（１００ｍｇ／注入）であった。キラル純度は、Chiralpak AD カラム（４.６×２５０ｍｍ、１０μｍ）、移動相：１０％イソプロパノール及びヘキサン、流速：１.０ｍＬ／分、検出：２１０ｎｍの条件下での分析で評価した。異性体１：ＴR＝９.０３分；エナンチオマー余剰＞９９％。異性体２：ＴR＝１２.４５分；エナンチオマー余剰＞９９％。
【０１０２】
〔実施例５０〕
Ｎ−｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（３−モルホリン−４−イルアゼチジン−１−イル）アセトアミド
【化６１】
2007532638.tif 000063
２−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−Ｎ−｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１３６ｍｇ、０.２８５ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、そしてＮａ2ＣＯ3（６００ｍｇ、５.７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ジエチレングリコールジ−ｐ−トシレート（１３０ｍｇ、０.３１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２日間還流し、反応液を室温に冷却した。Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、層を分離した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、珪藻土のパッドを通して濾過し、揮発分を減圧下で除去した。残留物を、ＳｉＯ2（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いたクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（４２ｍｇ、２７％）を得た。
MS m/z 548.2 (M+H)+。1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 7.70 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.32−7.28 (m, 2H), 7.09−6.98 (m, 2H), 4.17 (s, 1H), 3.69 (br s, 4H), 3.64−3.49 (m, 4H), 3.22−3.18 (m, 1H), 3.04−2.83 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.26 (br s, 4H)。
【０１０３】
〔実施例５１〕
Ｎ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）アセトアミド
【化６２】
2007532638.tif 000064
２−［アリル（メチル）アミノ］−Ｎ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド  （１.４８ｇ、３.４３ｍｍｏｌ）を、無水のＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、混合物を窒素で１５分間パージした。分離フラスコで、Ｐｄ（ｄｂａ）2（１９７  ｍｇ、０.３４３ｍｍｏｌ）及び１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（１４６ｍｇ、０.３４３ｍｍｏｌ）を、パージしたＴＨＦ（５ｍＬ）中で２０分間事前混合した。これをアミンに１度に加え、次いでＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解したチオサリチル酸（６３５ｍｇ、４.１１ｍｍｏｌ）を、急いで滴下しながら加えた。混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を，ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ2ＣＯ3（２５ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（２５ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、珪藻土パッドを通して濾過し、揮発分を減圧下で除去した。残留物を、ＳｉＯ2（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いたクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（９０１ｍｇ、６７％）を得た。MS m/z 392.1 (M+H)+。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 8.61 (s, 1H), 8.04−7.97 (m, 2H), 7.61−7.58 (m, 2H), 7.41−7.36 (m, 2H), 7.11 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.08 (s, 
2H), 4.63 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。
【０１０４】
必要な２−［アリル（メチル）アミノ］−Ｎ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドを、実施例３に記載した方法と類似の方法で製造した。
【化６３】
2007532638.tif 000065
【０１０５】
〔実施例５２〕
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛［２−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−２−ピペラジン−１−イルアセトアミド
【化６４】
2007532638.tif 000066
標題の化合物を、実施例２に記載した方法と類似の方法で製造した。
【０１０６】
必要な１−［２−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−Ｎ−メチルメタンアミンを、３−メトキシ−４−［（メチルアミノ）メチル］−２−ナフトニトリルについて記載した方法と類似の方法で合成した。ＭＳ：（ｍ／ｚ）２７４.２（Ｍ＋Ｈ）+。
【化６５】
2007532638.tif 000067
【０１０７】
必要な１−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル（メチル）エーテルを、以下の方法を用いて合成した。
【化６６】
2007532638.tif 000068
［２−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メタノール（４２１ｍｇ、１.６１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、そして氷−水浴に置いた。ＣＢｒ4（６４４ｍｇ、１.９３ｍｍｏｌ）を加え、次いでＰＰｈ3（５０９ｍｇ、１.９３ｍｍｏｌ）を１度に加えた。反応液を終夜、室温に温めた。固体を珪藻土パッド通して濾去し、濾液をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、珪藻土パッドを通して濾過し、揮発分を減圧下で除去した。残留物を、ＳｉＯ2（０〜２０％ＥＡ／ＨＥＸ）を用いたクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（３００ｍｇ、６０％）を得た。
1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 7.28 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.86 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.92−1.75 (m, 4H)。
【０１０８】
必要な［２−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メタノールを、以下の方法を用いて合成した。
【化６７】
2007532638.tif 000069
２−メトキシ−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸メチルエステル（５１９ｍｇ、１.８０ｍｍｏｌ）をエーテル（２５ｍＬ）に溶解し、氷−水浴で冷却した。ＬＡＨ（１３６ｍｇ、３.６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で徐々に加え、そして反応液を０℃で２時間撹拌した。反応溶液をＮａ2ＳＯ4（飽和水溶液：４ｍＬ）でクエンチし、２０分間撹拌した。固体のＮａ2ＳＯ4（３００ｍｇ）を加えて、混合物を珪藻土のパッドを通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、珪藻土パッドを通して濾過し、揮発分を減圧下で除去した。残留物を、ＳｉＯ2（０〜５０％ＥＡ／ＨＥＸ）を用いたクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（４２１ｍｇ、９０％）を得た。
MS m/z 243.1 (M+H-OH)+。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 7.28 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.92−2.88 (m, 2H), 2.76−2.72 (m, 2H), 1.75−1.70 (m, 4H)。
【０１０９】
必要な、２−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸メチルを、以下の方法により製造した。
【化６８】
2007532638.tif 000070
３−ブロモ−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸メチルエステル（２.０ｇ、６.６９ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸カリウム（１.９６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１）（２.６７ｇ、１４ｍｍｏｌ）、及び無水のＤＭＦ（５０ｍＬ）を含む懸濁液を、２時間還流下で加熱した。温度を１１５℃まで下げ、４８時間放置した。反応液を室温まで冷却し、希塩酸水溶液（２Ｎ、１５０ｍＬ）中に注いだ。このスラリーを中焼結ガラスフィルターを通して濾過し、酢酸エチル（６×３０ｍＬ）を用いて洗浄した。集めた濾液を、１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）水溶液、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）、次いでブライン飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をフラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィー（３／１：ヘキサン／メチレンクロリド、その後３／２：ヘキサン／メチレンクロリド）で精製し、標題の化合物（０.６７ｇ、３５％収率）を、黄褐色の油状物質として得た。
MS m/z 289 (M+H)。1H NMR (300.132 MHz , CDCl3) δ 7.30 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.70 (m, 4H), 1.78 (m, 4H)。 19F NMR (CDCl3) δ −60.44 (s)。
【０１１０】
〔実施例５３〕
Ｎ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−［（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ］アセトアミド
【０１１１】
【化６９】
2007532638.tif 000071
Ｎ−［２−［［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）アセトアミド（３３ｍｇ、０.０５９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、そして、水（２ｍＬ）に溶解したＫ2ＣＯ3（８２ｍｇ、０.５９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。反応液をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出し、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、珪藻土パッドを通して濾過し、揮発分を減圧下で除去した。残留物を、ＳｉＯ2（０〜５％２ＭのＮＨ3のＭＥＯＨ溶液／ＤＣＭ）を用いたクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（１７ｍｇ、６２％）を得た。
MS m/z 461.3 (M+H)+。1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 2H), 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61−7.51 (m, 2H), 7.38−7.34 (m, 2H), 6.98 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 5.34 (dd, J = 16.8, 14.1 Hz, 1H), 5.03 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 20.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.51−3.26 (m, 1H), 3.08−2.76 (m, 4H), 2.64 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.35 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.89−1.65 (m, 2H)。
【０１１２】
必要なＮ−［２−［［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）アセトアミドを、Ｎ−［２−［［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−ピロリジン−３−イルアセトアミドを用いた実施例１に記載した方法と類似の方法で製造した。ＭＳ：（ｍ／ｚ）５５７.２（Ｍ＋Ｈ）+。
【化７０】
2007532638.tif 000072
【０１１３】
必要なＮ−［２−［［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−ピロリジン−３−イルアセトアミドを、３−［［２−［［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−（トリフルオロアセチル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いた、実施例２に記載した方法と類似の方法で製造した。ＭＳ：（ｍ／ｚ）５４３.０（Ｍ＋Ｈ）+。
【化７１】
2007532638.tif 000073
【０１１４】
必要な３−［［２−［［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］（トリフルオロアセチル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、［［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］（トリフルオロアセチル）アミノ］（４−フルオロフェニル）酢酸を用いた、実施例２に記載された方法と類似の方法で製造した。
ＭＳ：（ｍ／ｚ）５４２.９（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）。
【化７２】
2007532638.tif 000074
【０１１５】
必要な［［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］（トリフルオロアセチル）アミノ］（４−フルオロフェニル）酢酸を、以下の方法を用いて合成した。
【化７３】
2007532638.tif 000075
｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝（４−フルオロフェニル）酢酸（８２６ｍｇ、２.４４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、氷−水浴で冷却した。Ｅｔ3Ｎ（１.０ｍＬ、７.３２ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液をトリフルオロアセチルクロリドで３０秒間泡立たせた。２時間後、揮発分を減圧下で除去し、粗生成物をＤＣＭに取り込み、水で２０分間撹拌した。混合物を１ＮのＨＣｌで酸性にし、有機層を分離し、揮発分を減圧下で除去した。生成物をＥｔ2Ｏで摩砕し、標題の化合物（６２２ｍｇ、５９％）を、黄色を帯びた固体として得た。
MS m/z 335, (M+H-BOC)。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 7.44−7.34 (m, 2H), 7.27−7.13 (m, 2H), 5.68−5.49 (m, 1H), 3.56−3.12 (m, 7H), 1.40−1.28 (m, 9H)。
【０１１６】
必要な｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝（４−フルオロフェニル）酢酸を、［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］（３−メトキシフェニル）酢酸について記載された方法と類似の方法で製造した。ＭＳ：（ｍ／ｚ）３３９.２（Ｍ＋Ｈ）+、２８３.１（Ｍ＋Ｈ−ｔ−ブチル）。
【化７４】
2007532638.tif 000076
【０１１７】
〔実施例５４〕
Ｎ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−［メチル（ピロリジン−３−イル）アミノ］アセトアミド
【化７５】
2007532638.tif 000077
標題の化合物を、３−［［２−［［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］（メチル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いた実施例２に記載された方法と類似の方法で製造した。ＭＳ：（ｍ／ｚ）４６１.３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１８】
必要な３−［［２−［［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］（メチル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、以下の方法を用いて合成した。
【化７６】
2007532638.tif 000078
３−｛［２−［［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ、０.１０９ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（２ｍＬ）に溶解し、そしてパラホルムアルデヒド（６ｍｇ、０.２１８ｍｍｏｌ）及びＣＨ3ＣＯ2Ｈの１滴を窒素雰囲気下で加えた。２時間後、ＮａＣＮＢＨ3（１０ｍｇ、０.１６３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を終夜撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１０ｍＬ）を加え、そして、得られた層を分離した。有機相はＮａ2ＳＯ4で乾燥し、珪藻土のパッドを通して濾過し、揮発分を減圧下で除去した。残留物を、ＳｉＯ2（０〜７５％ＥＡ／ＨＥＸ）を用いたクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（２０ｍｇ、３３％）を得た。
MS m/z 561.2 (M+H)+。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 8.63 (s, 1H), 8.14−8.03 (m, 2H), 7.70−7.59 (m, 2H), 7.44−7.39 (m, 2H), 7.16 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.34−5.26 (m, 1H), 4.93−4.77 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.43−3.00 (m, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.92−1.72 (m, 1H), 1.38 (s, 9H)。
【０１１９】
必要な３−｛［２−［［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、Ｎ−［（３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−［（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ］アセトアミドについて記述した方法と類似の方法で製造した。
【化７７】
2007532638.tif 000079
【０１２０】
〔実施例５５〜１２０〕
以下の化合物を、実施例１〜５４に記載した方法と類似の方法で製造した。
【表１】
2007532638.tif 000080
【０１２１】
【表２】
2007532638.tif 000081
【０１２２】
【表３】
2007532638.tif 000082
【０１２３】
【表４】
2007532638.tif 000083
【０１２４】
【表５】
2007532638.tif 000084
【０１２５】
【表６】
2007532638.tif 000085
【０１２６】
【表７】
2007532638.tif 000086
【０１２７】
【表８】
2007532638.tif 000087
【０１２８】
【表９】
2007532638.tif 000088
【０１２９】
【表１０】
2007532638.tif 000089
【０１３０】
純粋エナンチオマー又はジアステレオマーへ分離された化合物例：
１方の異性体は、他方の異性体より１５から、＞２０００倍活性が高い。
【表１１】
2007532638.tif 000090
【０１３１】
【表１２】
2007532638.tif 000091
【０１３２】
【表１３】
2007532638.tif 000092
【国際調査報告】
2007532638.tif 000098
2007532638.tif 000099
2007532638.tif 000100
2007532638.tif 000101
2007532638.tif 000102
2007532638.tif 000103
2007532638.tif 000104