(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物に関する。
2007512314.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007512314.tif 000449
（式中、Ｒ1は、ＲA、ＲB、ＲCおよびＲD（これらは各々、任意に１つまたは複数のＲ7基で置換される）から選択される環状基であり；
Ｒ2は、水素またはＣ1〜Ｃ2アルキルであり；
Ｒ3およびＲ4は、各々独立して、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニルまたはＣ3〜Ｃ10シクロアルキル（これらは各々、任意に１つまたは複数のＲ8基で置換される）、あるいはＲE（これは任意に１つまたは複数のＲ9基で置換される）、または水素であり；
あるいは−ＮＲ3Ｒ4はＲF（これは任意に１つまたは複数のＲ10基で置換される）を形成し；
Ｒ5は、−Ｙ−ＣＯ2Ｒ15および−Ｙ−Ｒ16から選択され；
Ｒ6（Ｎ1またはＮ2に結合され得る）は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルまたはＣ2〜Ｃ6アルキニル（これらは各々、任意にＣ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、あるいはＲJ、ＲK、ＲLおよびＲMから選択される環状基により置換される）であるか、あるいはＲ6は、ＲN、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルまたはＣ3〜Ｃ7ハロシクロアルキル（これらは各々、任意にＣ1〜Ｃ6アルコキシまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルコキシにより置換される）であるか、あるいはＲ6は水素であり；
Ｒ7は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ10ハロシクロアルキル、フェニル、ＯＲ12、ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、ＮＯ2、ＮＲ12Ｒ13、ＮＲ12Ｃ（Ｏ）Ｒ13、ＮＲ12ＣＯ2Ｒ14、Ｃ（Ｏ）Ｒ12、ＣＯ2Ｒ12、ＣＯＮＲ12Ｒ13またはＣＮであり；
Ｒ8は、ハロ、フェニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシフェニル、ＯＲ12、ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、ＮＯ2、ＮＲ12Ｒ13、ＮＲ12Ｃ（Ｏ）Ｒ13、ＮＲ12ＣＯ2Ｒ14、Ｃ（Ｏ）Ｒ12、ＣＯ2Ｒ12、ＣＯＮＲ12Ｒ13、ＣＮ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ＲGまたはＲH（これらのうちの最後の2つは任意に１つまたは複数のＲ9基で置換される）であり；
Ｒ9は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルまたはＣＯ2Ｒ12であり；
Ｒ10は、ハロ、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ10ハロシクロアルキル、フェニル、ＯＲ12、ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、ＮＯ2、ＮＲ12Ｒ13、ＮＲ12Ｃ（Ｏ）Ｒ13、ＮＲ12ＣＯ2Ｒ14、Ｃ（Ｏ）Ｒ12、ＣＯ2Ｒ13、ＣＯＮＲ12Ｒ13、ＣＮ、オキソ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキル（これらのうちの最後の2つは任意にＲ11により置換される）であり；
Ｒ11は、フェニル、ＮＲ12Ｒ13またはＮＲ12ＣＯ2Ｒ14であり；
Ｒ12およびＲ13は、各々独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキルであり；
Ｒ14は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキルであり；
Ｒ15は、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキル（ハロ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）およびＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から選択される１つまたは複数の基で任意に置換される）であり；
Ｒ16は、テトラゾール−５−イル、５−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、５−（メチルスルホニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、−ＳＯ2ＮＨＲ17および−ＣＯＮＨＲ18から選択されるカルボン酸等価体であり；
Ｒ17は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）および−ＣＯ−フェニルから選択され；
Ｒ18は、−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）および−ＳＯ2−フェニルから選択され；
ＲAおよびＲJは、各々独立して、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルまたはＣ3〜Ｃ10シクロアルケニル基（これらは各々、単環式であるかまたは適数の環原子が存在する場合は、多環式であり、そして以下の：
（ａ）ベンゼン環、ならびに窒素、酸素およびイオウから選択される3個までの異種原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環から選択される単環式芳香族環、あるいは
（ｂ）窒素、酸素およびイオウから選択される3個までの異種原子を含有する５、６または７員ヘテロ脂環式環
と縮合され得る）であり；
ＲBおよびＲKは、各々独立して、フェニルまたはナフチル基（これらは各々、以下の：
（ａ）Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキルまたはＣ5〜Ｃ7シクロアルケニル環、
（ｂ）窒素、酸素およびイオウから選択される3個までの異種原子を含有する５、６または７員ヘテロ脂環式環、あるいは
（ｃ）窒素、酸素およびイオウから選択される3個までの異種原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環
と縮合され得る）であり；
ＲC、ＲLおよびＲNは、各々独立して、その少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である3〜10個の環原子を含有する単環式のあるいは適数の環原子が存在する場合は多環式の飽和または部分的不飽和環系（その環はＣ5〜Ｃ7シクロアルキルまたはＣ5〜Ｃ7シクロアルケニル基と縮合され得る）、あるいはベンゼン環、ならびに窒素、酸素およびイオウから選択される3つまでの異種原子を含有する５または６員異種芳香族環から選択される単環式芳香族環であり；
ＲDおよびＲMは、各々独立して、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される3個までの異種原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環であり、この環はさらに以下の：
（ａ）窒素、酸素およびイオウから選択される3個までの異種原子を含有する二次５または６員ヘテロ芳香族環；
（ｂ）Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキルまたはＣ5〜Ｃ7シクロアルケニル環；
（ｃ）窒素、酸素およびイオウから選択される3個までの異種原子を含有する５、６または７員ヘテロ脂環式環；あるいは
（ｄ）ベンゼン環
と縮合され得るし；
ＲE、ＲFおよびＲGは、各々独立して、その少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である3〜10個の環原子を含有する、単環式のまたは適数の環原子が存在する場合は多環式の飽和環系であり；
ＲHは、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される3個までの異種原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環であり；そして
Ｙは、共有結合、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、Ｃ1〜Ｃ6アルケニルまたはＣ3〜Ｃ7シクロアルケニルである）
の化合物、その互変異性体、あるいは前記化合物または互変異性体の製薬上許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ1がＲAであり、これが任意に１つまたは複数のＲ7基で置換され、そして
ＲAがＣ3〜Ｃ10シクロアルキル基であり、これが単環式、あるいは適数の環原子が存在する場合は、多環式であり、これが以下の：
（ａ）ベンゼン環、ならびに窒素、酸素およびイオウから選択される3個までの異種原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環から選択される単環式芳香族環、あるいは
（ｂ）窒素、酸素およびイオウから選択される3個までの異種原子を含有する５、６または７員ヘテロ脂環式環
と縮合され得る、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＲAが単環式Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
ＲAが単環式Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキル基である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
ＲAがシクロペンチルまたはシクロヘキシルである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1がＲBであり、これが任意に１つまたは複数のＲ7基で置換される、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
ＲBがフェニルである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1がＲCであり、これが任意に１つまたは複数のＲ7基で置換される、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
ＲCが、その少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である3〜8個の環原子を含有する単環式飽和または部分的不飽和環系である、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
ＲCが、その少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である5〜7個の環原子を含有する単環式飽和または部分的不飽和環系である、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
ＲCが、その少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である5〜7個の環原子を含有する単環式飽和環系である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ1がＲDであり、これが任意に１つまたは複数のＲ7基で置換される、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
ＲDが、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される3個までの異種原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
ＲDが環中に窒素、酸素およびイオウから選択される一異種原子ならびに任意に2個までのさらなる窒素原子を含有する５員ヘテロ芳香族環、あるいは1、2または3個の窒素原子を含む６員ヘテロ芳香族環である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
ＲDがフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルである、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
ＲDがピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ7がハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、ＯＲ12またはＣＯＮＲ12Ｒ13である、請求項１〜１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ7がハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、ヒドロキシまたはＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）である、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ7がフルオロ、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、プロポキシまたはＣＯＮＨＭｅである、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ2が水素またはメチルである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ2が水素である、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ3が水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（任意に１つまたは複数のＲ8基で置換される）、またはＲE（任意に１つまたは複数のＲ9基で置換される）であり、そしてＲEが、その少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である3〜7個の環原子を含有する、単環式のまたは適数の環原子が存在する場合は多環式の飽和環系である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ3が水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル（任意に１つまたは複数のＲ8基で置換される）、またはＲE（任意に１つまたは複数のＲ9基で置換される）であり、そしてＲEが、その少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である3〜7個の環原子を含有する単環式飽和環系である、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ3がＲE（任意に１つまたは複数のＲ9基で置換される）であり、そしてＲEが1個の窒素原子を含有する3〜7個の環原子を含有する単環式飽和環系である、請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
ＲEがアゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルである、請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ3がＣ1〜Ｃ4アルキル（任意に１つまたは複数のＲ8基で置換される）であり、そしてＲ8が、ハロ、フェニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシフェニル、ＯＲ12、ＮＲ12Ｒ13、ＮＲ12ＣＯ2Ｒ14、ＣＯ2Ｒ12、ＣＯＮＲ12Ｒ13、ＲGまたはＲH（これらのうちの最後の2つは１つまたは複数のＲ9基で任意に置換される）である、請求項２３記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ8がヒドロキシ、メトキシ、メトキシフェニル、ＮＨ2、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ2、ＮＨＣＯ2tＢｕ、ＮＭｅＣＯ2tＢｕ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨＭｅ、ＲGまたはＲH（これらのうちの最後の2つは１つまたは複数のＲ9基で任意に置換される）である、請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ8がＲG（任意に１つまたは複数のＲ9基で置換される）であり、そしてＲGが、その少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である3〜7個の環原子を含有する単環式飽和環系である、請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
ＲGが、1個の窒素原子および任意に1個の酸素原子を含有する3〜7個の環原子を含有する単環式飽和環系である、請求項２８記載の化合物。
【請求項３０】
ＲGがピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルである、請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ8がＲH（任意に１つまたは複数のＲ9基で置換される）であり、そしてＲHが、2個までの窒素原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環である、請求項２７記載の化合物。
【請求項３２】
ＲHがピラゾリルである、請求項３１記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ9がメチルまたはＣＯ2tＢｕである、請求項２２〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ3が水素またはＣ1〜Ｃ4アルキル（任意に１つまたは複数のＲ8基で置換される）であり、あるいはＲ3が、その各々が任意に１つまたは複数のＲ基で置換されるアゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルであり、Ｒ8がヒドロキシ、メトキシ、メトキシフェニル、ＮＨ2、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ2、ＮＨＣＯ2tＢｕ、ＮＭｅＣＯ2tＢｕ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨＭｅ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピラゾリニル（このうち最後の4つは任意に１つまたは複数のＲ9基で置換される）であり、そしてＲ9がメチルまたはＣＯ2tＢｕである、請求項２３記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ4が水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルまたはＣ2〜Ｃ6アルキニルである、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ4が水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキルである、請求項３５記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ4が水素、メチルまたはエチルである、請求項３６記載の化合物。
【請求項３８】
−ＮＲ3Ｒ4がＲF（任意に１つまたは複数のＲ10基で置換される）を形成し、そしてＲFが、少なくとも1個の窒素原子、および任意に酸素およびイオウから選択される1個の他の原子を含有する3〜10個の環原子を含有する、単環式のまたは適数の環原子が存在する場合は多環式の飽和環系である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
ＲFが、1または2個の窒素原子、および任意に酸素およびイオウから選択される1個の他の原子を含有する3〜10個の環原子を含有する、単環式のまたは適数の環原子が存在する場合は多環式の飽和環系である、請求項３８記載の化合物。
【請求項４０】
ＲFがアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル、ホモピペラジニル、２，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−２−イル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、１，４−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−４−イルおよび１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルから選択される、請求項３９記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ10がハロ、ＯＲ12、ＮＲ12Ｒ13、ＮＲ12ＣＯ2Ｒ14、ＣＯ2Ｒ13、オキソ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキル（このうち最後の2つは任意にＲ11により置換される）である、請求項３８〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ10がハロ、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシ、メトキシ、ＮＨ2、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ2、ＮＨＣＯ2tＢｕ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2tＢｕ、オキソ、ベンジル、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨＭｅ、ＣＨ2ＮＭｅ2または−ＣＨ2ＮＭｅＣＯ2tＢｕである、請求項４１記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ5が−Ｙ−ＣＯ2Ｒ15である、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ15が水素またはＣ1〜Ｃ3アルキルであり、そしてＹが共有結合である、請求項４３記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ5が−Ｙ−Ｒ16である、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ16が−ＣＯＮＨＲ18、テトラゾール−５−イルまたは２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり、そしてＹが共有結合またはメチレン基である、請求項４５記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ6がＮ1上に位置する、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ6がＣ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキル（これらは各々、任意にＣ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、あるいはＲJ、ＲLおよびＲMから選択される環状基により置換される）であるか、あるいはＲ6は、ＲNまたは水素であり；
ＲJがＣ3〜Ｃ7単環式シクロアルキル基であり；
ＲLおよびＲNが、各々独立して、その少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である4〜7個の環原子を含有する単環式飽和または部分的不飽和環系であり；そして
ＲMが窒素、酸素およびイオウから独立して選択される3個までの異種原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環である、
請求項１〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ6がＣ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4ハロアルキル（これらは各々、任意にＣ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、あるいはＲJ、ＲLおよびＲMから選択される環状基により置換される）であるか、あるいはＲ6は、ＲNまたは水素であり；
ＲJがシクロプロピルまたはシクロブチルであり；
ＲLおよびＲNが、各々独立して、その少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である5または6個の環原子を含有する単環式飽和環系であり；そして
ＲMが窒素、酸素およびイオウから独立して選択される一異種原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環である、
請求項４８記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ6がＣ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4ハロアルキル（これらは各々、任意にＣ1〜Ｃ4アルコキシ、あるいはＲJ、ＲLおよびＲMから選択される環状基により置換される）であるか、あるいはＲ6は、ＲNまたは水素であり；
ＲJがシクロプロピルまたはシクロブチルであり；
ＲLおよびＲNが、各々独立して、窒素、酸素およびイオウから選択される1個の異種原子を含有する5または6個の環原子を含有する単環式飽和環系であり；そして
ＲMが1個の窒素原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環である、
請求項４９記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ6がＣ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4ハロアルキル（これらは各々、任意にＣ1〜Ｃ4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはピリジニルにより置換される）であるか、あるいはＲ6が水素またはテトラヒドロピラニルである、請求項５０記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ6が水素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロポキシエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロピラニルまたはピリジニルメチルである、請求項５１記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ3が水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル（任意に１つまたは複数のＲ8基で置換される）、またはＲE（任意に１つまたは複数のＲ9基で置換される）であり；
Ｒ4が水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキルであり；
Ｒ6がＣ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4ハロアルキル（これらは各々、任意にＣ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、あるいはＲJ、ＲLおよびＲMから選択される環状基により置換される）であるか、あるいはＲ6は、ＲNまたは水素であり；
ＲAが単環式Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基であり；
ＲBがフェニルであり；
ＲCが、その少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である3〜8個の環原子を含有する単環式飽和または部分的不飽和環系であり；
ＲDが、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される3個までの異種原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環であり；
ＲEが、その少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である3〜7個の環原子を含有する単環式飽和環系であり；
ＲFが、その少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である3〜10個の環原子を含有する、単環式の、あるいは適数の環原子が存在する場合は多環式の飽和環系であり；
ＲJがシクロプロピルまたはシクロブチルであり；
ＲLおよびＲNが、各々独立して、その少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である5または6個の環原子を含有する単環式飽和環系であり；
ＲMが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環であり；そして
Ｙが、共有結合またはＣ1〜Ｃ6アルケニルである、
請求項１記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ1がＲA、ＲB、ＲCおよびＲD（これらは各々、任意に１つまたは複数のＲ7基で置換される）から選択される環状基であり；
Ｒ7がハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、ＯＲ12またはＣＯＮＲ12Ｒ13であり；
Ｒ8がハロ、フェニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシフェニル、ＯＲ12、ＮＲ12Ｒ13、ＮＲ12ＣＯ2Ｒ14、ＣＯ2Ｒ12、ＣＯＮＲ12Ｒ13、ＲGまたはＲH（これらのうちの最後の2つは任意に１つまたは複数のＲ9基で置換される）であり；
ＲAが単環式Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキル基であり；
ＲBがフェニルであり；
ＲCが、その少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である5〜7個の環原子を含有する単環式飽和環系であり；
ＲDが、環中に窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子、ならびに任意に2個までのさらなる窒素原子を含有する５員ヘテロ芳香族環、あるいは1、2または3個の窒素原子を含む６員ヘテロ芳香族環であり；
ＲEが、1個の窒素原子を含有する3〜7個の環原子を含有する単環式飽和環系であり；
ＲFが、少なくとも１個の窒素原子および任意に酸素およびイオウから選択される1個のその他の原子を含有する3〜10個の環原子を含有する、単環式の、あるいは適数の環原子が存在する場合は多環式の飽和環系であり；
ＲGが、その少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である3〜7個の環原子を含有するタン環式飽和環系であり；
ＲHが2個までの窒素原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環であり；そして
Ｙが、共有結合または−ＣＨ2−である、
請求項５３記載の化合物。
【請求項５５】
以下の：
メチル５−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−１−（２−エトキシエチル）−７−（４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート、
メチル１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート、
エチル１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート、
２−（ジメチルアミノ）エチル５−ジメチルアミノ−１−（２−エトキシエチル）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート、
１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸、
５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１−（２−プロポキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸、
７−（４，６−ジメチルピリジン−２−イルアミノ）−１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸、
５−（Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチルアミノ）−１−（２−エトキシエチル）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸、
１−（２−エトキシエチル）−５−イソプロピルアミノ−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸、
１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（２−メトキシピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸、
３−［１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
３−［１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
１−（２−エトキシエチル）−７−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸、
１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸、
７−（３，４−ジメチルフェニルアミノ）−１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸、
１−（２−（シクロプロピルメトキシ）エチル）−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸、
１−（２−（シクロプロピルメトキシ）エチル）−５−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸、
１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸、
１−（２−イソプロポキシエチル）−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸、
Ｎ−［１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボニル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボニル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［５−（エチル−メチル−アミノ）−１−［２−（３−フルオロプロポキシ）エチル］−７−（４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボニル］−メタンスルホンアミド、
Ｎ−［１−［２−（３−フルオロ−プロポキシ）−エチル］−５−（イソプロピル−メチル−アミノ）−７−（４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボニル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［５−ジエチルアミノ−１−［２−（３−フルオロ−プロポキシ）−エチル］−７−（４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボニル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［５−ジエチルアミノ−１−［２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−エチル］−７−（４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボニル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［１−［２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−エチル］−５−（エチル−メチル−アミノ）−７−（４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボニル］メタンスルホンアミド、および
Ｎ−［１−［２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−エチル］−５−（イソプロピル−メチル−アミノ）−７−（４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボニル］メタンスルホンアミド
から選択される請求項１記載の化合物、ならびにその互変異性体、あるいは前記化合物または互変異性体の製薬上許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５６】
請求項１〜５５のいずれか一項に記載される式（Ｉ）の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩または溶媒和物、および製薬上許容可能な希釈剤または担体を含む製剤組成物。
【請求項５７】
薬剤として用いるための請求項１〜５５のいずれか一項に記載される式（Ｉ）の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５８】
有益な作用を生じるために、ＰＤＥ５の抑制が既知であるかまたは示され得る疾患または症状の治療のための薬剤として請求項５７に従って用いるための請求項１〜５５のいずれか一項に記載される式（Ｉ）の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５９】
高血圧症（例えば本態性高血圧症、肺高血圧症、二次性高血圧症、孤立性収縮期高血圧症、糖尿病に関連した高血圧症、アテローム硬化症に関連した高血圧症、および腎血管性高血圧症）、うっ血性心不全、狭心症（例えば安定、不安定および異型（プリンツメタル型）狭心症）、卒中、冠動脈疾患、うっ血性心不全、血管開存性低減（例えば経皮的冠動脈血管形成術後）の症状、末梢血管性疾患、アテローム硬化症、硝酸塩誘導性寛容、硝酸塩寛容、糖尿病、グルコース寛容減損、代謝性症候群、肥満症、性機能不全（例えば男性勃起障害、不能症、女性性興奮障害、クリトリス機能障害、女性性的欲求低下障害、女性性的疼痛障害、女性オルガスム性機能障害、および脊髄損傷のための性機能不全）、早産、子癇前症、月経困難症、多嚢胞性卵巣症候群、良性前立腺肥大、膀胱排出口閉塞症、失禁、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸器不全、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、腸運動性障害（例えば過敏性大腸症候群）、川崎病、多発性硬化症、アルツハイマー病、乾癬、皮膚壊死、瘢痕、繊維症、疼痛（特に神経障害性疼痛）、癌、転移、脱毛症、ナットクラッカー食道、裂肛および痔疾から選択される疾患または症状の治療のための薬剤として請求項５７または５８に従って用いるための請求項１〜５５のいずれか一項に記載される式（Ｉ）の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項６０】
哺乳類において、有益な作用を生じるために、ＰＤＥ５の抑制が既知であるかまたは示され得る障害または症状の治療方法であって、治療的有効量の請求項１〜５５のいずれか一項に記載される式（Ｉ）の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩または溶媒和物を前記哺乳類に投与することを包含する方法。
【請求項６１】
有益な作用を生じるために、ＰＤＥ５の抑制が既知であるかまたは示され得る障害または症状の治療のための薬剤の調製における、請求項１〜５５のいずれか一項に記載される式（Ｉ）の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩または溶媒和物の使用。
【請求項６２】
障害または症状が高血圧症（例えば本態性高血圧症、肺高血圧症、二次性高血圧症、孤立性収縮期高血圧症、糖尿病に関連した高血圧症、アテローム硬化症に関連した高血圧症、および腎血管性高血圧症）、うっ血性心不全、狭心症（例えば安定、不安定および異型（プリンツメタル型）狭心症）、卒中、冠動脈疾患、うっ血性心不全、血管開存性低減（例えば経皮的冠動脈血管形成術後）の症状、末梢血管性疾患、アテローム硬化症、硝酸塩誘導性寛容、硝酸塩寛容、糖尿病、グルコース寛容減損、代謝性症候群、肥満症、性機能不全（例えば男性勃起障害、不能症、女性性興奮障害、クリトリス機能不全、女性性的欲求低下障害、女性性的疼痛障害、女性オルガスム性機能障害、および脊髄損傷のための性機能不全）、早産、子癇前症、月経困難症、多嚢胞性卵巣症候群、良性前立腺肥大、膀胱排出口閉塞症、失禁、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸器不全、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、腸運動性障害（例えば過敏性大腸症候群）、川崎病、多発性硬化症、アルツハイマー病、乾癬、皮膚壊死、瘢痕、繊維症、疼痛（特に神経障害性疼痛）、癌、転移、脱毛症、ナットクラッカー食道、裂肛および痔疾から選択される、請求項６１記載の使用。
【請求項６３】
障害または症状が高血圧症である、請求項６２記載の使用。
【請求項６４】
障害または症状が、本態性高血圧症、肺高血圧症、二次性高血圧症、孤立性収縮期高血圧症、糖尿病に関連した高血圧症、アテローム硬化症に関連した高血圧症、および腎血管性高血圧症から選択される、請求項６３記載の使用。
【請求項６５】
障害または症状が糖尿病である、請求項６２記載の使用。
【請求項６６】
請求項１〜５５のいずれか一項に記載される式（Ｉ）の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩または溶媒和物、ならびにアスピリン、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（例えばロサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、イルベサルタンおよびエプロサルタン）、カルシウムチャンネル遮断薬（例えばアムロジピン）、β−遮断薬（即ちβ−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、例えばソタロール、プロポラノロール、チモロール、アンテノロール、カルベジロールおよびメトプロロール）、ＣＩ1027、ＣＣＲ５受容体アンタゴニスト、イミダゾリン、ｓＧＣａ（可溶性グアニレートシクラーゼ活性剤）抗高血圧薬、利尿薬（例えばヒドロクロロチアジド、トルセミド、クロロチアジド、クロルタリドンおよびアミロリド）、αアドレナリン作動性アンタゴニスト（例えばドキサゾシン）、ＡＣＥ（アンギオテンシン変換酵素）阻害薬（例えばキナプリル、エナラプリル、ラミプリルおよびリシノプリル）、アルドステロン受容体アンタゴニスト（例えばエプレレノンおよびスピロノラクトン）、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、抗糖尿病薬（例えばインスリン、スルホニル尿素（例えばグリブリド、グリピジドおよびグリメピリド）、グリタゾン（例えばロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）およびメトフォルミン）、コレステロール降下薬（例えばアトロバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、シムバスタチン、クロフィブレートおよびロスバスタチン）ならびにα−２−δリガンド（例えばガバペンチンチン、プレガバリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（１α，３α，５α）−（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸および（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸）から選択される二次薬学的活性作用物質を含む製剤組成物。
【請求項６７】
有益な作用を生じるためにＰＤＥ５の抑制が既知であるかあるいは示され得る疾患または障害の治療のための、アスピリン、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（例えばロサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、イルベサルタンおよびエプロサルタン）、カルシウムチャンネル遮断薬（例えばアムロジピン）、β−遮断薬（即ちβ−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、例えばソタロール、プロポラノロール、チモロール、アンテノロール、カルベジロールおよびメトプロロール）、ＣＩ1027、ＣＣＲ５受容体アンタゴニスト、イミダゾリン、ｓＧＣａ（可溶性グアニレートシクラーゼ活性剤）抗高血圧薬、利尿薬（例えばヒドロクロロチアジド、トルセミド、クロロチアジド、クロルタリドンおよびアミロリド）、αアドレナリン作動性アンタゴニスト（例えばドキサゾシン）、ＡＣＥ（アンギオテンシン変換酵素）阻害薬（例えばキナプリル、エナラプリル、ラミプリルおよびリシノプリル）、アルドステロン受容体アンタゴニスト（例えばエプレレノンおよびスピロノラクトン）、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、抗糖尿病薬（例えばインスリン、スルホニル尿素（例えばグリブリド、グリピジドおよびグリメピリド）、グリタゾン（例えばロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）およびメトフォルミン）、コレステロール降下薬（例えばアトロバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、シムバスタチン、クロフィブレートおよびロスバスタチン）ならびにα−２−δリガンド（例えばガバペンチンチン、プレガバリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（１α，３α，５α）−（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸および（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸）から選択される二次薬学的活性作用物質と組合される薬剤の調製における、請求項１〜５５のいずれか一項に記載される式（Ｉ）の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩または溶媒和物の使用。
【請求項６８】
高血圧症（例えば本態性高血圧症、肺高血圧症、二次性高血圧症、孤立性収縮期高血圧症、糖尿病に関連した高血圧症、アテローム硬化症に関連した高血圧症、および腎血管性高血圧症）、うっ血性心不全、狭心症（例えば安定、不安定および異型（プリンツメタル型）狭心症）、卒中、冠動脈疾患、うっ血性心不全、血管開存性低減（例えば経皮的冠動脈血管形成術後）の症状、末梢血管性疾患、アテローム硬化症、硝酸塩誘導性寛容、硝酸塩寛容、糖尿病、グルコース寛容減損、代謝性症候群、肥満症、性機能不全（例えば男性勃起障害、不能症、女性性興奮障害、クリトリス機能不全、女性性的欲求低下障害、女性性的疼痛障害、女性オルガスム性機能障害、および脊髄損傷のための性機能不全）、早産、子癇前症、月経困難症、多嚢胞性卵巣症候群、良性前立腺肥大、膀胱排出口閉塞症、失禁、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸器不全、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、腸運動性障害（例えば過敏性大腸症候群）、川崎病、多発性硬化症、アルツハイマー病、乾癬、皮膚壊死、瘢痕、繊維症、疼痛（特に神経障害性疼痛）、癌、転移、脱毛症、ナットクラッカー食道、裂肛および痔疾から選択される疾患または症状の治療のための、アスピリン、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（例えばロサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、イルベサルタンおよびエプロサルタン）、カルシウムチャンネル遮断薬（例えばアムロジピン）、β−遮断薬（即ちβ−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、例えばソタロール、プロポラノロール、チモロール、アンテノロール、カルベジロールおよびメトプロロール）、ＣＩ1027、ＣＣＲ５受容体アンタゴニスト、イミダゾリン、ｓＧＣａ（可溶性グアニレートシクラーゼ活性剤）抗高血圧薬、利尿薬（例えばヒドロクロロチアジド、トルセミド、クロロチアジド、クロルタリドンおよびアミロリド）、αアドレナリン作動性アンタゴニスト（例えばドキサゾシン）、ＡＣＥ（アンギオテンシン変換酵素）阻害薬（例えばキナプリル、エナラプリル、ラミプリルおよびリシノプリル）、アルドステロン受容体アンタゴニスト（例えばエプレレノンおよびスピロノラクトン）、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、抗糖尿病薬（例えばインスリン、スルホニル尿素（例えばグリブリド、グリピジドおよびグリメピリド）、グリタゾン（例えばロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）およびメトフォルミン）、コレステロール降下薬（例えばアトロバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、シムバスタチン、クロフィブレートおよびロスバスタチン）ならびにα−２−δリガンド（例えばガバペンチンチン、プレガバリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（１α，３α，５α）−（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメ���ル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸および（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸）から選択される二次薬学的活性作用物質と組合される薬剤の調製における、請求項１〜５５のいずれか一項に記載される式（Ｉ）の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩または溶媒和物の請求項６７記載の使用。
【請求項６９】
式（ＩＩＩ）：
【化２】
2007512314.tif 000450
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6およびＹは請求項１で定義されたのと同様であり、そしてＲAはＣ1〜Ｃ6アルキルまたはベンジルである）
の化合物。
【請求項７０】
式（ＩＩＩD）：
【化３】
2007512314.tif 000451
の請求項６５記載の化合物。
【請求項７１】
式（Ｖ）：
【化４】
2007512314.tif 000452
（式中、Ｒ6およびＹは請求項１で定義されたのと同様であり、そしてＲAはＣ1〜Ｃ6アルキルまたはベンジルである）
の化合物。
【請求項７２】
式（ＶB）：
【化５】
2007512314.tif 000453
の請求項７１記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高血圧症およびその他の障害の治療に有用である環状グアニル酸一リン酸塩（ｃＧＭＰ）特異的ホスホジエステラーゼ５型阻害薬（以後、ＰＤＥ−５阻害薬と呼ぶ）である一連の新規の５，７−ジアミノピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジンに、それらの調製のための方法に、それらの調製に用いられる中間体に、それらを含有する組成物に、ならびに上記化合物および組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ｉ）高血圧症
血圧（ＢＰ）は、単独でまたは組合せて得られる多数の血行力学的パラメーターにより限定される。収縮期血圧（ＳＢＰ）は、心臓が収縮すると得られるピーク動脈圧である。拡張期血圧は、心臓が弛緩した場合に得られる最小動脈圧である。ＳＢＰおよびＤＢＰ間の差は、脈圧（ＰＰ）と定義される。
【０００３】
高血圧またはＢＰ上昇は、少なくとも140 mmHgのＳＢＰおよび／または少なくとも90 mmHgのＤＢＰと定義されている。この定義により、先進国における高血圧症の罹患率は、成人集団の約20％であり、60歳以上では約60〜70％に生じるが、しかしこれらの高血圧被験者の分画は、これが非臨床設定で測定される場合、正常ＢＰを有する。これらの高齢高血圧集団の約60％は孤立性収縮期高血圧（ＩＳＨ）を有し、即ち彼等はＳＢＰ上昇および正常ＤＢＰを示す。高血圧症は、卒中、心筋梗塞、心房細動、心不全、末梢血管性疾患および腎機能障害の危険増大に関連する（Fagard, RH; Am. J. Geriatric Cardiology 11(1), 23-28, 2002; Brown, MJ and Haycock, S; Drugs 59 (Suppl 2), 1-12, 2000）。
【０００４】
高血圧症の病理生理学は、継続的討議の対象である。高血圧症は心拍出量および末梢血管抵抗間の不均衡の結果であり、そしてほとんどの高血圧被験者が異常心拍出量および末梢抵抗増大を有すると一般に了解されているが、そのパラメーターが最初に変わる不確実性が存在する（Beevers, G et al.; BMJ 322, 912-916, 2001）。
【０００５】
種々の薬理学的部門に利用可能な多数の薬剤、例えば利尿薬、α−アドレナリン作動性アンタゴニスト、β−アドレナリン作動性アンタゴニスト、カルシウムチャンネル遮断薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬およびアンギオテンシン受容体アンタゴニストにもかかわらず、高血圧症の有効治療の必要性が依然として満たされていない。
【０００６】
ｉｉ)ＰＤＥ５阻害薬
血管内皮細胞は一酸化窒素（ＮＯ）を分泌する。これは血管平滑筋細胞に作用して、グアニレートシクラーゼの活性化および環状グアノシン一リン酸塩（ｃＧＭＰ）の蓄積をもたらす。ｃＧＭＰの蓄積は、筋肉を弛緩させ、そして血管を拡張させる。この拡張は血管抵抗を低減し、同様に血圧の低減を引き起こす。
【０００７】
ｃＧＭＰは、ｃＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼによるグアノシン５’一リン酸塩（ＧＭＰ）への加水分解により不活性化される。重要な一ホスホジエステラーゼは、５型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ５）として同定されている。ＰＤＥ５の阻害薬は、ｃＧＭＰの加水分解速度を低減し、したがって一酸化窒素の作用を強力にする。
【０００８】
ＰＤＥ５の阻害薬は、いくつかの化学物質において報告されており、例としては以下のものが挙げられる：ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（例えば公開国際特許出願WO 93/06104、WO 98/49166、WO 99/54333、WO 00/24745、WO 01/27112およびWO 01/27113）；ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（例えば公開国際特許出願WO 93/07149）；ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（例えば公開国際特許出願WO 01/18004）；キナゾリン−４−オン（例えば公開国際特許出願WO 93/12095）；ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（例えば公開国際特許出願WO 94/05661）；プリン−６−オン（例えば公開国際特許出願WO 94/00453）；ヘキサヒドロ−ピラジノ［２‘，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（例えば公開国際特許出願WO 95/19978）およびイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−オン（例えば公開国際特許出願WO 99/24433）。
【０００９】
それらは関連症状、例えば狭心症の治療のための作用物質として示唆されているが、しかしＰＤＥ５阻害薬は高血圧症の治療のための作用物質として未だ採用されていない。ＰＤＥ５阻害薬、例えばシルデナフィル、タダラフィルおよびバルデナフィルは、男性勃起機能不全の治療に関して既知である。特に薬物動態的および薬力学的特性の改善を示す新規のＰＤＥ５阻害薬に対する要求が依然として存在する。本明細書中で提供される化合物は、in vitroでの選択性改善および／またはin vivoでの半減期延長を示すＰＤＥ５の強力な阻害薬である。
【００１０】
WO 02/00660およびWO 01/18004は、心臓血管系の障害を治療するために用いられ得るＰＤＥ−５阻害作用を有するピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジンを開示する。
【００１１】
第一の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2007512314.tif 000003
（式中、Ｒ1は、ＲA、ＲB、ＲCおよびＲD（これらは各々、任意に１つまたは複数のＲ7基で置換される）から選択される環状基であり；
Ｒ2は、水素またはＣ1〜Ｃ2アルキルであり；
Ｒ3およびＲ4は、各々独立して、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニルまたはＣ3〜Ｃ10シクロアルキル（これらは各々、任意に１つまたは複数のＲ8基で置換される）、あるいはＲE（これは任意に１つまたは複数のＲ9基で置換される）、または水素であり；
あるいは−ＮＲ3Ｒ4はＲF（これは任意に１つまたは複数のＲ10基で置換される）を形成し；
【００１２】
Ｒ5は、−Ｙ−ＣＯ2Ｒ15および−Ｙ−Ｒ16から選択され；
Ｒ6（Ｎ1またはＮ2に結合され得る）は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルまたはＣ2〜Ｃ6アルキニル（これらは各々、任意にＣ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、あるいはＲJ、ＲK、ＲLおよびＲMから選択される環状基により置換される）であるか、あるいはＲ6は、ＲN、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルまたはＣ3〜Ｃ7ハロシクロアルキル（これらは各々、任意にＣ1〜Ｃ6アルコキシまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルコキシにより置換される）であるか、あるいはＲ6は水素であり；
【００１３】
Ｒ7は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ10ハロシクロアルキル、フェニル、ＯＲ12、ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、ＮＯ2、ＮＲ12Ｒ13、ＮＲ12Ｃ（Ｏ）Ｒ13、ＮＲ12ＣＯ2Ｒ14、Ｃ（Ｏ）Ｒ12、ＣＯ2Ｒ12、ＣＯＮＲ12Ｒ13またはＣＮであり；
Ｒ8は、ハロ、フェニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシフェニル、ＯＲ12、ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、ＮＯ2、ＮＲ12Ｒ13、ＮＲ12Ｃ（Ｏ）Ｒ13、ＮＲ12ＣＯ2Ｒ14、Ｃ（Ｏ）Ｒ12、ＣＯ2Ｒ12、ＣＯＮＲ12Ｒ13、ＣＮ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ＲGまたはＲH（これらのうちの最後の2つは任意に１つまたは複数のＲ9基で置換される）であり；
【００１４】
Ｒ9は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルまたはＣＯ2Ｒ12であり；
Ｒ10は、ハロ、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ10ハロシクロアルキル、フェニル、ＯＲ12、ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、ＮＯ2、ＮＲ12Ｒ13、ＮＲ12Ｃ（Ｏ）Ｒ13、ＮＲ12ＣＯ2Ｒ14、Ｃ（Ｏ）Ｒ12、ＣＯ2Ｒ13、ＣＯＮＲ12Ｒ13、ＣＮ、オキソ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキル（これらのうちの最後の2つは任意にＲ11により置換される）であり；
【００１５】
Ｒ11は、フェニル、ＮＲ12Ｒ13またはＮＲ12ＣＯ2Ｒ14であり；
Ｒ12およびＲ13は、各々独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキルであり；
Ｒ14は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキルであり；
Ｒ15は、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキル（ハロ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）およびＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から選択される１つまたは複数の基で任意に置換される）であり；
【００１６】
Ｒ16は、テトラゾール−５−イル、５−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、５−（メチルスルホニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、−ＳＯ2ＮＨＲ17および−ＣＯＮＨＲ18から選択されるカルボン酸等価体であり；
Ｒ17は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）および−ＣＯ−フェニルから選択され；
Ｒ18は、−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）および−ＳＯ2−フェニルから選択され；
ＲAおよびＲJは、各々独立して、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルまたはＣ3〜Ｃ10シクロアルケニル基（これらは各々、単環式であるかまたは適数の環原子が存在する場合は、多環式であり、そして以下の：
（ａ）ベンゼン環、ならびに窒素、酸素およびイオウから選択される3個までの異種原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環から選択される単環式芳香族環、あるいは
（ｂ）窒素、酸素およびイオウから選択される3個までの異種原子を含有する５、６または７員ヘテロ脂環式環
と縮合され得る）であり；
【００１７】
ＲBおよびＲKは、各々独立して、フェニルまたはナフチル基（これらは各々、以下の：
（ａ）Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキルまたはＣ5〜Ｃ7シクロアルケニル環、
（ｂ）窒素、酸素およびイオウから選択される3個までの異種原子を含有する５、６または７員ヘテロ脂環式環、あるいは
（ｃ）窒素、酸素およびイオウから選択される3個までの異種原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環
と縮合され得る）であり；
【００１８】
ＲC、ＲLおよびＲNは、各々独立して、その少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である3〜10個の環原子を含有する単環式のあるいは適数の環原子が存在する場合は多環式の飽和または部分的不飽和環系（その環はＣ5〜Ｃ7シクロアルキルまたはＣ5〜Ｃ7シクロアルケニル基と縮合され得る）、あるいはベンゼン環、ならびに窒素、酸素およびイオウから選択される3つまでの異種原子を含有する５または６員異種芳香族環から選択される単環式芳香族環であり；
【００１９】
ＲDおよびＲMは、各々独立して、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される3個までの異種原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環であり、この環はさらに以下の：
（ａ）窒素、酸素およびイオウから選択される3個までの異種原子を含有する二次５または６員ヘテロ芳香族環；
（ｂ）Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキルまたはＣ5〜Ｃ7シクロアルケニル環；
（ｃ）窒素、酸素およびイオウから選択される3個までの異種原子を含有する５、６または７員ヘテロ脂環式環；あるいは
（ｄ）ベンゼン環
と縮合され得るし；
【００２０】
ＲE、ＲFおよびＲGは、各々独立して、その少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である3〜10個の環原子を含有する、単環式のまたは適数の環原子が存在する場合は多環式の飽和環系であり；
ＲHは、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される3個までの異種原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環であり；そして
Ｙは、共有結合、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、Ｃ1〜Ｃ6アルケニルまたはＣ3〜Ｃ7シクロアルケニルである）
の化合物、その互変異性体、あるいは前記化合物または互変異性体の製薬上許容可能な塩または溶媒和物を提供する。
【００２１】
本明細書中で用いる場合、アルキレニルは、アルキル−ｍ，ｎ−ジイル単位（ここで、ｍおよびｎは同一であるかまたは異なる）、例えばメチレン（−ＣＨ2−）、エチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−）およびプロパン−１，２−ジイル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−）を示す。
【００２２】
本明細書中で用いる場合、シクロアルキレニルは、シクロアルキル−ｍ，ｎ−ジイル単位（ここで、ｍおよびｎは同一であるかまたは異なる）、例えばシクロプロパン−１，１−ジイルおよびシクロヘキサン−１，４−ジイルを示す。
【００２３】
別記しない限り、アルキルまたはアルコキシ基は、アルキルまたはアルコキシ基は、直鎖または分枝鎖であり、そして1〜8個の炭素原子、好ましくは1〜6、特に1〜4個の炭素原子を含有し得る。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。
【００２４】
別記しない限り、アルケニルまたはアルキニル基は直鎖または分枝鎖であり、そして2〜8個の炭素原子、好ましくは2〜6、特に2〜4個の炭素原子を含有し、そして共役され得る3つまでの二重または三重結合を含有し得る。アルケニルおよびアルキニルの例としては、ビニル、アリル、ブタジエニルおよびプロパルギルが挙げられる。
【００２５】
別記しない限り、シクロアルキルまたはシクロアルコキシ基は3〜10個の環原子を含有し、単環式、あるいは適数の環原子が存在する場合は、多環式であり得る。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびアダマンチルである。
【００２６】
別記しない限り、シクロアルケニル基は3〜10個の環原子を含有し、単環式、あるいは適数の環原子が存在する場合は多環式であり得るし、そして3つまでの二重結合を含有し得る。シクロアルケニル基の例は、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルである。
【００２７】
アリールとしては、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよびフェナントレニルが挙げられる。
【００２８】
別記しない限り、ヘテロ脂環基は、そのうちの4個までが異種原子、例えば窒素、酸素およびイオウであり得る3〜10個の環原子を含有し、そして飽和または部分的不飽和であり得る。ヘテロ脂環基の例は、オキシラニル、アゼチジニル,テトラヒドロフラニル、チオラニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、スルホラニル、ジオキソラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニルおよびジアザパニルである。
【００２９】
別記しない限り、ヘテロアリール基は、そのうちの4個までが異種原子、例えば窒素、酸素およびイオウであり得る3〜10個の環原子を含有する。ヘテロアリール基の例は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラゾリル、トリアジニルである。さらにヘテロアリールという用語は、縮合ヘテロアリール基、例えばベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンズオキサジニル、ベンゾチアジニル、オキサゾロピリジニル、ベンゾフラニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、フタルイミド、ベンゾフラニル、ベンゾジアゼピニル、インドリルおよびイソインドリルを含む。
【００３０】
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
ハロアルキルとしては、モノハロアルキル、ポリハロアルキルおよびペルハロアルキル、例えば２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、クロロジフルオロメチルおよびトリクロロメチルが挙げられる。ハロアルコキシとしては、モノハロアルコキシ、ポリハロアルコキシおよびペルハロアルコキシ、例えば２−ブロモエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、クロロジフルオロメトキシおよびトリクロロメトキシが挙げられる。ハロシクロアルキルとしては、モノハロシクロアルキル、ポリハロシクロアルキルおよびペルハロシクロアルキルが挙げられる。
【００３１】
別記しない限り、置換されるという用語は、１つまたは複数の限定基により置換されることを意味する。基が多数の代替基から選択され得る場合、選定基は同一であるかまたは異なり得る。
【００３２】
好ましい一実施形態では、Ｒ1はＲAであり、これは任意に１つまたは複数のＲ7基で置換され；そして
ＲAはＣ3〜Ｃ10シクロアルキルであり、これは、単環式であるかまたは適数の環原子が存在する場合は、多環式であり、そして以下の：
（ａ）ベンゼン環、ならびに窒素、酸素およびイオウから選択される3個までの異種原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環から選択される単環式芳香族環、あるいは
（ｂ）窒素、酸素およびイオウから選択される3個までの異種原子を含有する５、６または７員ヘテロ脂環式環
と縮合され得る。
【００３３】
好ましくはＲAは、単環式Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基である。
さらに好ましくはＲAは、単環式Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキル基である。
最も好ましくはＲAは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００３４】
別の好ましい実施形態では、Ｒ1はＲBであり、これは任意に１つまたは複数のＲ7基で置換される。
好ましくはＲBは、フェニルである。
別の好ましい実施形態では、Ｒ1はＲCであり、これは任意に１つまたは複数のＲ7基で置換される。
【００３５】
好ましくはＲCは、そのうちの少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である3〜8個の環原子を含有する単環式飽和または部分的不飽和環系である。
さらに好ましくはＲCは、そのうちの少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である5〜7個の環原子を含有する単環式飽和または部分的不飽和環系である。
【００３６】
最も好ましくはＲCは、そのうちの少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である5〜7個の環原子を含有する単環式飽和環系である。
【００３７】
別の好ましい実施形態では、Ｒ1はＲDであり、これは任意に１つまたは複数のＲ7基で置換される。
好ましくはＲDは、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される3個までの異種原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環である。
【００３８】
さらに好ましくはＲDは、環中に窒素、酸素およびイオウから選択される一異種原子ならびに任意に2個までのさらなる窒素原子を含有する５員ヘテロ芳香族環、あるいは1、2または3個の窒素原子を含む６員ヘテロ芳香族環である。
さらに好ましくはＲDは、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルである。
【００３９】
最も好ましくはＲDは、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルである。
好ましくはＲ7は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、ＯＲ12またはＣＯＮＲ12Ｒ13である。
さらに好ましくはＲ7は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、ヒドロキシまたはＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）である。
最も好ましくはＲ7は、フルオロ、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、プロポキシまたはＣＯＮＨＭｅである。
好ましくはＲ2は、水素またはメチルである。
さらに好ましくはＲ2は、水素である。
【００４０】
好ましくはＲ3は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（任意に１つまたは複数のＲ8基で置換される）、またはＲE（任意に１つまたは複数のＲ9基で置換される）であり、そしてＲEは、その少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である3〜7個の環原子を含有する、単環式のまたは適数の環原子が存在する場合は多環式の飽和環系である。
【００４１】
さらに好ましくはＲ3は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル（任意に１つまたは複数のＲ8基で置換される）、またはＲE（任意に１つまたは複数のＲ9基で置換される）であり、そしてＲEは、その少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である3〜7個の環原子を含有する単環式飽和環系である。
【００４２】
好ましい一実施形態では、Ｒ3はＲE（任意に１つまたは複数のＲ9基で置換される）であり、そしてＲEは、1個の窒素原子を含有する3〜7個の環原子を含有する単環式飽和環系である。
さらに好ましくはＲEは、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルである。
【００４３】
別の好ましい実施形態では、Ｒ3はＣ1〜Ｃ4アルキル（任意に１つまたは複数のＲ8基で置換される）であり、そしてＲ8は、ハロ、フェニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシフェニル、ＯＲ12、ＮＲ12Ｒ13、ＮＲ12ＣＯ2Ｒ14、ＣＯ2Ｒ12、ＣＯＮＲ12Ｒ13、ＲGまたはＲH（これらのうちの最後の2つは１つまたは複数のＲ9基で任意に置換される）である。
【００４４】
さらに好ましくはＲ8は、ヒドロキシ、メトキシ、メトキシフェニル、ＮＨ2、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ2、ＮＨＣＯ2tＢｕ、ＮＭｅＣＯ2tＢｕ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨＭｅ、ＲGまたはＲH（これらのうちの最後の2つは１つまたは複数のＲ9基で任意に置換される）である。
【００４５】
好ましい一実施形態では、Ｒ8はＲG（任意に１つまたは複数のＲ9基で置換される）であり、そしてＲGは、その少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である3〜7個の環原子を含有する単環式飽和環系である。
さらに好ましくはＲGは、1個の窒素原子および任意に1個の酸素原子を含有する3〜7個の環原子を含有する単環式飽和環系である。
【００４６】
最も好ましくはＲGは、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルである。
別の好ましい実施形態では、Ｒ8はＲH（任意に１つまたは複数のＲ9基で置換される）であり、そしてＲHは、2個までの窒素原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環である。
さらに好ましくはＲHは、ピラゾリルである。
【００４７】
好ましくはＲ9は、メチルまたはＣＯ2tＢｕである。
【００４８】
別の好ましい実施形態では、Ｒ3は、水素またはＣ1〜Ｃ4アルキル（任意に１つまたは複数のＲ8基で置換される）であり、あるいはＲ3は、その各々が任意に１つまたは複数のＲ基で置換されるアゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルであり、Ｒ8は、ヒドロキシ、メトキシ、メトキシフェニル、ＮＨ2、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ2、ＮＨＣＯ2tＢｕ、ＮＭｅＣＯ2tＢｕ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨＭｅ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピラゾリニル（このうち最後の4つは任意に１つまたは複数のＲ9基で置換される）であり、そしてＲ9は、メチルまたはＣＯ2tＢｕである。
【００４９】
好ましい一実施形態では、Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルまたはＣ2〜Ｃ6アルキニルである。
さらに好ましくはＲ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキルである。
最も好ましくはＲ4は、水素、メチルまたはエチルである。
別の好ましい実施形態では、−ＮＲ3Ｒ4はＲF（任意に１つまたは複数のＲ10基で置換される）を形成し、そしてＲFは、少なくとも1個の窒素原子、および任意に酸素およびイオウから選択される1個の他の原子を含有する3〜10個の環原子を含有する、単環式のまたは適数の環原子が存在する場合は多環式の飽和環系である。
【００５０】
さらに好ましくはＲFは、1または2個の窒素原子、および任意に酸素およびイオウから選択される1個の他の原子を含有する3〜10個の環原子を含有する、単環式のまたは適数の環原子が存在する場合は多環式の飽和環系である。
最も好ましくはＲFは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル、ホモピペラジニル、２，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−２−イル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、１，４−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−４−イルおよび１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルから選択される。
【００５１】
好ましくはＲ10は、ハロ、ＯＲ12、ＮＲ12Ｒ13、ＮＲ12ＣＯ2Ｒ14、ＣＯ2Ｒ13、オキソ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキル（このうち最後の2つは任意にＲ11により置換される）である。
さらに好ましくはＲ10は、ハロ、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシ、メトキシ、ＮＨ2、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ2、ＮＨＣＯ2tＢｕ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2tＢｕ、オキソ、ベンジル、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨＭｅ、ＣＨ2ＮＭｅ2または−ＣＨ2ＮＭｅＣＯ2tＢｕである。
【００５２】
好ましい一実施形態では、Ｒ5は−Ｙ−ＣＯ2Ｒ15である。好ましくはＲ15は、水素またはＣ1〜Ｃ3アルキルである。さらに好ましくはＲ15は水素である。好ましくはＹは共有結合またはＣ1〜Ｃ6アルケニルである。さらに好ましくはＹは、共有結合またはメチレンである。最も好ましくはＹは共有結合である。
【００５３】
別の好ましい実施形態では、Ｒ5は−Ｙ−Ｒ16である。好ましくはＲ16は、−ＣＯＮＨＲ18、テトラゾール−５−イルおよび２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルから選択されるカルボン酸等価体である。好ましくはＹは、共有結合またはＣ1〜Ｃ6アルケニルである。さらに好ましくはＹは、共有結合またはメチレンである。
【００５４】
好ましくはＲ6は、Ｎ1上に位置して、式（ＩA）：
【化２】
2007512314.tif 000004
の化合物を生じる。
【００５５】
本発明の代替的実施形態では、Ｒ6は、Ｎ2上に位置して、式（ＩB）：
【化３】
2007512314.tif 000005
の化合物を生じる。
【００５６】
好ましくはＲ6は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキル（これらは各々、任意にＣ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、あるいはＲJ、ＲLおよびＲMから選択される環状基により置換される）であるか、あるいはＲ6は、ＲNまたは水素であり；
ＲJはＣ3〜Ｃ7単環式シクロアルキル基であり；
ＲLおよびＲNは、各々独立して、その少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である4〜7個の環原子を含有する単環式飽和または部分的不飽和環系であり；そして
ＲMは、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される3個までの異種原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環である。
【００５７】
さらに好ましくはＲ6は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4ハロアルキル（これらは各々、任意にＣ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、あるいはＲJ、ＲLおよびＲMから選択される環状基により置換される）であるか、あるいはＲ6は、ＲNまたは水素であり；
ＲJはシクロプロピルまたはシクロブチルであり；
ＲLおよびＲNは、各々独立して、その少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である5または6個の環原子を含有する単環式飽和環系であり；そして
ＲMは、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される一異種原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環である。
【００５８】
さらに好ましくはＲ6は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4ハロアルキル（これらは各々、任意にＣ1〜Ｃ4アルコキシ、あるいはＲJ、ＲLおよびＲMから選択される環状基により置換される）であるか、あるいはＲ6は、ＲNまたは水素であり；
ＲJは、シクロプロピルまたはシクロブチルであり；
ＲLおよびＲNは、各々独立して、窒素、酸素およびイオウから選択される1個の異種原子を含有する5または6個の環原子を含有する単環式飽和環系であり；そして
ＲMは、1個の窒素原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環である。
【００５９】
さらに好ましくはＲ6は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4ハロアルキル（これらは各々、任意にＣ1〜Ｃ4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはピリジニルにより置換される）であるか、あるいはＲ6は水素またはテトラヒドロピラニルである。
【００６０】
最も好ましくはＲ6は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロポキシエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロピラニルまたはピリジニルメチルである。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物の好ましい実施形態は、上記の選択のうちの2つまたはそれ以上を組入れるものである。
【００６２】
好ましくはＲ1は、ＲA、ＲB、ＲCおよびＲD（これらは各々、任意に１つまたは複数のＲ7基で置換される）から選択される環状基であり；
Ｒ2は、水素またはＣ1〜Ｃ2アルキルであり；
Ｒ3は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル（任意に１つまたは複数のＲ8基で置換される）、またはＲE（任意に１つまたは複数のＲ9基で置換される）であり；
Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキルであり；あるいは
−ＮＲ3Ｒ4はＲF（任意に１つまたは複数のＲ10基で置換される）を形成し；
Ｒ5は、−Ｙ−ＣＯ2Ｒ15または−Ｙ−Ｒ16であり；
Ｒ6は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4ハロアルキル（これらは各々、任意にＣ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、あるいはＲJ、ＲLおよびＲMから選択される環状基により置換される）であるか、あるいはＲ6は、ＲNまたは水素であり；
Ｒ7は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ10ハロシクロアルキル、フェニル、ＯＲ12、ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、ＮＯ2、ＮＲ12Ｒ13、ＮＲ12Ｃ（Ｏ）Ｒ13、ＮＲ12ＣＯ2Ｒ14、Ｃ（Ｏ）Ｒ12、ＣＯ2Ｒ12、ＣＯＮＲ12Ｒ13またはＣＮであり；
Ｒ8は、ハロ、フェニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシフェニル、ＯＲ12、ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、ＮＯ2、ＮＲ12Ｒ13、ＮＲ12Ｃ（Ｏ）Ｒ13、ＮＲ12ＣＯ2Ｒ14、Ｃ（Ｏ）Ｒ12、ＣＯ2Ｒ12、ＣＯＮＲ12Ｒ13、ＣＮ、ＲGまたはＲH（これらのうちの最後の2つは任意に１つまたは複数のＲ9基で置換される）であり；
【００６３】
Ｒ9は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルまたはＣＯ2Ｒ12であり；
Ｒ10は、ハロ、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ10ハロシクロアルキル、フェニル、ＯＲ12、ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、ＮＯ2、ＮＲ12Ｒ13、ＮＲ12Ｃ（Ｏ）Ｒ13、ＮＲ12ＣＯ2Ｒ14、Ｃ（Ｏ）Ｒ12、ＣＯ2Ｒ13、ＣＯＮＲ12Ｒ13、ＣＮ、オキソ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキル（これらのうちの最後の2つは任意にＲ11により置換される）であり；
Ｒ11は、フェニル、ＮＲ12Ｒ13またはＮＲ12ＣＯ2Ｒ14であり；
Ｒ12およびＲ13は、各々独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキルであり；
Ｒ14は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキルであり；
Ｒ15は、水素またはＣ1〜Ｃ3アルキルであり；
Ｒ16は、テトラゾール−５−イル、５−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾール−３−イルまたは２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり；
【００６４】
ＲAは、単環式Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基であり；
ＲBはフェニルであり；
ＲCは、その少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である3〜8個の環原子を含有する単環式飽和または部分的不飽和環系であり；
ＲDは、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される3個までの異種原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環であり；
ＲEは、その少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である3〜7個の環原子を含有する単環式飽和環系であり；
ＲFおよびＲGは、各々独立して、その少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である3〜10個の環原子を含有する、単環式の、あるいは適数の環原子が存在する場合は多環式の飽和環系であり；
【００６５】
ＲHは、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される3個までの異種原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環であり；
ＲJは、シクロプロピルまたはシクロブチルであり；
ＲLおよびＲNは、各々独立して、その少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である5または6個の環原子を含有する単環式飽和環系であり；
ＲMは、窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環であり；そして
Ｙは、共有結合またはＣ1〜Ｃ6アルケニルである。
さらに好ましくは、Ｒ1は、ＲA、ＲB、ＲCおよびＲD（これらは各々、任意に１つまたは複数のＲ7基で置換される）から選択される環状基であり；
Ｒ2は、水素またはＣ1〜Ｃ2アルキルであり；
【００６６】
Ｒ3は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル（任意に１つまたは複数のＲ8基で置換される）、またはＲE（任意に１つまたは複数のＲ9基で置換される）であり；
Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキルであり；あるいは
−ＮＲ3Ｒ4はＲF（任意に１つまたは複数のＲ10基で置換される）を形成し；
Ｒ5は、−Ｙ−ＣＯ2Ｒ15であり；
Ｒ6は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4ハロアルキル（これらは各々、任意にＣ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、あるいはＲJ、ＲLおよびＲMから選択される環状基により置換される）であるか、あるいはＲ6は、ＲNまたは水素であり；
【００６７】
Ｒ7は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、ＯＲ12またはＣＯＮＲ12Ｒ13であり；
Ｒ8は、ハロ、フェニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシフェニル、ＯＲ12、ＮＲ12Ｒ13、ＮＲ12ＣＯ2Ｒ14、ＣＯ2Ｒ12、ＣＯＮＲ12Ｒ13、ＲGまたはＲH（これらのうちの最後の2つは任意に１つまたは複数のＲ9基で置換される）であり；
Ｒ9は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルまたはＣＯ2Ｒ12であり；
Ｒ10は、ハロ、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ10ハロシクロアルキル、フェニル、ＯＲ12、ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、ＮＯ2、ＮＲ12Ｒ13、ＮＲ12Ｃ（Ｏ）Ｒ13、ＮＲ12ＣＯ2Ｒ14、Ｃ（Ｏ）Ｒ12、ＣＯ2Ｒ13、ＣＯＮＲ12Ｒ13、ＣＮ、オキソ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキル（これらのうちの最後の2つは任意にＲ11により置換される）であり；
【００６８】
Ｒ11は、フェニル、ＮＲ12Ｒ13またはＮＲ12ＣＯ2Ｒ14であり；
Ｒ12およびＲ13は、各々独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキルであり；
Ｒ14は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキルであり；
Ｒ15は水素であり；
ＲAは、単環式Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキル基であり；
ＲBはフェニルであり；
【００６９】
ＲCは、その少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である5〜7個の環原子を含有する単環式飽和環系であり；
ＲDは、環中に窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子、ならびに任意に2個までのさらなる窒素原子を含有する５員ヘテロ芳香族環、あるいは1、2または3個の窒素原子を含む６員ヘテロ芳香族環であり；
ＲEは、1個の窒素原子を含有する3〜7個の環原子を含有する単環式飽和環系であり；
ＲFは、少なくとも１個の窒素原子および任意に酸素およびイオウから選択される1個のその他の原子を含有する3〜10個の環原子を含有する、単環式の、あるいは適数の環原子が存在する場合は多環式の飽和環系であり；
【００７０】
ＲGは、その少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である3〜7個の環原子を含有するタン環式飽和環系であり；
ＲHは、2個までの窒素原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環であり；
ＲLおよびＲNは、各々独立して、その少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である5または6個の環原子を含有する単環式飽和環系であり；
ＲMは、窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環であり；そして
Ｙは、共有結合またはメチレンである。
【００７１】
本発明の代替的実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ＡＡ）：
【化４】
2007512314.tif 000006
（式中、Ｒ1は、１つまたは複数のＣ1〜Ｃ6アルキル基で任意に置換されるピリジルであり；
Ｒ3およびＲ4は、各々独立して、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ5は、−ＣＯＮＨＲ18であり；
Ｒ6は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（任意に−ＯＨ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシおよびＣ1〜Ｃ6ハロアルコキシから選択される一置換基により置換される）であり；
Ｒ18は、−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）および−ＳＯ2−フェニルからなる群から選択される）
の化合物、ならびにその互変異性体、あるいは上記化合物または互変異性体の製薬上許容可能な塩または溶媒和物を提供する。
【００７２】
式Ｉ−ＡＡの化合物の別の実施形態では、Ｒ1は、１つまたは複数のメチルで置換される２−ピリジニルである。式Ｉ−ＡＡの化合物の別の実施形態では、Ｒ3およびＲ4は、独立して、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルからなる群から選択される。式Ｉ−ＡＡの化合物の別の実施形態では、Ｒ18は、−ＳＯ2ＣＨ3および−ＳＯ2ＣＨ2ＣＨ3からなる群から選択される。式Ｉ−ＡＡの化合物の別の実施形態では、Ｒ6は、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フルオロメトキシ、フルオロエトキシ、フルオロプロポキシ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、ジフルオロプロポキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロプロポキシおよびシクロブチルオキシからなる群から選択される置換基により任意に置換されるエチルである。
【００７３】
式Ｉ−ＡＡの化合物の別の実施形態では、Ｒ1ピリジニルは、１つまたは複数のメチルで置換され；
Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルからなる群から選択され；
Ｒ6は、−ＯＨ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシおよびＣ1〜Ｃ6ハロアルコキシからなる群から選択される一置換基により任意に置換されるエチルであり；
Ｒ18は、−ＳＯ2ＣＨ3および−ＳＯ2ＣＨ2ＣＨ3からなる群から選択される。
【００７４】
本発明の別の代替的実施形態では、本発明は、式（Ｉ−ＢＢ）：
【化５】
2007512314.tif 000007
（式中、Ｒ3およびＲ4は、各々独立して、メチル、エチルおよびイソプロピルからなる群から選択され；
Ｒ6Aは、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、取りフルオロエチルおよびトリフルオロプロピルからなる群から選択され；そして
Ｒ18は、−ＳＯ2ＣＨ3および−ＳＯ2ＣＨ2ＣＨ3からなる群から選択される）
の化合物を提供する。
【００７５】
最も好ましい化合物を以下に示す：
メチル５−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−１−（２−エトキシエチル）−７−（４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート、
メチル１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート、
エチル１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート、
２−（ジメチルアミノ）エチル５−ジメチルアミノ−１−（２−エトキシエチル）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート、
【００７６】
１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸、
５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１−（２−プロポキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸、
７−（４，６−ジメチルピリジン−２−イルアミノ）−１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸、
【００７７】
５−（Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチルアミノ）−１−（２−エトキシエチル）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸、
１−（２−エトキシエチル）−５−イソプロピルアミノ−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸、
１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（２−メトキシピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸、
３−［１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
３−［１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
【００７８】
１−（２−エトキシエチル）−７−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸、
１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸、
７−（３，４−ジメチルフェニルアミノ）−１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸、
【００７９】
１−（２−（シクロプロピルメトキシ）エチル）−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸、
１−（２−（シクロプロピルメトキシ）エチル）−５−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸、
１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸、
１−（２−イソプロポキシエチル）−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸、
Ｎ−［１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボニル］メタンスルホンアミド、および
Ｎ−［１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボニル］メタンスルホンアミド、ならびに
その互変異性体、あるいは前記化合物または互変異性体の製薬上許容可能な塩または溶媒和物。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物の製薬上許容可能な塩としては、その酸付加および塩基塩が挙げられる。
適切な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から生成される。例としては、錯酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、エジシラート、エシル酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
【００８１】
適切な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から生成される。例としては、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオールアミン塩、グリシン塩、リシン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩が挙げられる。
【００８２】
適切な塩に関する再検討のためには、「”Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002」を参照されたい。
式（Ｉ）の化合物の製薬上許容可能な塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液、および適切な場合には所望の酸または塩基を一緒に混合することにより、容易に調製され得る。塩は溶液から沈殿され、そして濾過により収集されるか、あるいは溶媒の蒸発により回収され得る。塩におけるイオン化の程度は、完全イオン化からほぼ非イオン化まで変わり得る。
【００８３】
本発明の化合物は、非溶媒和化および溶媒和化形態の両方で存在し得る。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物および１つまたは複数の製薬上許容可能な溶媒分子、例えばエタノールを含む分子錯体を記載するために、本明細書中で用いられる。「水和物」という用語は、上記溶媒が水である場合に用いられる。
【００８４】
本発明の範囲内に含まれるのは、上記の溶媒和物と対照を成して、薬剤および宿主が化学量論的または非化学量論的量で存在する錯体、例えばクラスレート、薬剤−宿主包接錯体である。化学量論的または非化学量論的量で存在する2またはそれより多い有機および／または無機構成成分を含有する薬剤の錯体も含まれる。その結果生じる錯体は、イオン化され、部分的にイオン化され、またはイオン化され得ない。このような錯体の再検討のためには、J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975)を参照されたい。
【００８５】
本明細書中では以後、式（Ｉ）の化合物への言及は全て、その塩、溶媒和物および錯体に対する、そしてその塩の溶媒和物および錯体に対する言及を含む。
本発明の化合物としては、本明細書中に上記したような式（Ｉ）の化合物、本明細書中で後述するようなその多形体、プロドラッグ、および異性体（例えば光学、幾何および互変異性異性体）、ならびに式（Ｉ）の同位体標識化合物が挙げられる。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内である。したがってそれ自体ほとんどまたは全く薬理学的活性を有し得ない式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体は、身体中または身体上に投与されると、例えば加水分解的切断により、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物に転化され得る。このような誘導体は、「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、’Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella)および’Bioreversible Carriers in Drug Design’,Pergamon Press, 1987 (ed. EB Roche, American Pharmaceutical Association)に見出され得る。
【００８７】
本発明によるプロドラッグは、例えば式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、例えばH Bundgaard (Elsevier, 1985)により”Design of Prodrugs”に記載されたような「前部分」として当業者に既知のある種の部分で置き換えることにより生成され得る。
【００８８】
本発明によるプロドラッグのいくつかの例を以下に挙げる：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含有する場合は、そのエステル（例えば（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルによる水素の置換）；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合は、そのエーテル（例えば（Ｃ1〜Ｃ6）アルカノイルオキシメチルによる水素の置換）
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第一または第二級アミノ官能基（−ＮＨまたは−ＮＨＲ（ここで、Ｒ≠Ｈ））を含有する場合は、そのアミド（例えば（Ｃ1〜Ｃ10）アルカノイルによる一方または両方の水素の置換）。
【００８９】
前記の例およびその他のプロドラッグ型の例による置換基のさらなる例は、上記の参考文献中に見出され得る。
最後に、式（Ｉ）のある種の化合物は、それ自体、式（Ｉ）の他の化合物のプロドラッグとして作用する。
【００９０】
1つまたは複数の不斉炭素原子を含有する式（Ｉ）の化合物は、2またはそれ以上の立体異性体として存在し得る。式（Ｉ）の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が考えられる。化合物が例えばケトまたはオキシメ基あるいは芳香族部分を含有する場合、互変異性異性（「互変異性」）が生じ得る。単一化合物が1つより多い型の異性を示し得る、ということになる。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体、幾何異性体および互変異性形態、例えば１つまたは複数の型の異性を示す化合物および１つまたは複数のその混合物は、本発明の範囲内に含まれる。対イオンが光学活性である酸付加または塩基塩、例えばＤ−乳酸塩またはＬ−リシン、あるいはラセミ、例えばＤＬ−酒石酸塩またはＤＬ−アルギニンも含まれる。
シス／トランス異性体は、当業者に周知の慣用的技法により、例えばクロマトグラフィーおよび分別晶出により分離され得る。
【００９２】
個々のエナンチオマーの調製／単離のための慣用的技法としては、例えば適切な光学的純粋前駆体からのキラル合成、あるいはキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いたラセミ化合物（あるいは塩または誘導体のラセミ化合物）の分解が挙げられる。
【００９３】
あるいはラセミ化合物（またはラセミ前駆体）は、適切な光学的活性化合物、例えばアルコールと、あるいは式（Ｉ）の化合物が酸性または塩基性部分を含有する場合は、酸または塩基、例えば酒石酸または１−フェニルエチルアミンと反応され得る。その結果生じるジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別晶出により分離され得るし、そしてジアステレオ異性体の一方または両方は、当業者に周知の方法により対応する純粋エナンチオマー（単数または複数）に転化され得る。
【００９４】
本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、0〜50％の、典型的には2〜20％のイソプロパノール、および0〜5％のアルキルアミン、典型的には0.1％のジエチルアミンを含有する炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を有する不斉樹脂上でのクロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを用いて、富エナンチオマー形態で得られる。溶出液の濃縮は、濃化混合物をもたらす。
【００９５】
立体異性体団塊は、当業者に既知の慣用的技法により分離され得る（例えば”Stereochemistry of Organic Compounds” by E L Eliel (Wiley, New York, 1994)参照）。
本発明は、同一の原子数を有するが、しかし現実に通常見出される原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子により１つまたは複数の原子が置換される式（Ｉ）の全ての製薬上許容可能な同位体標識化合物を含む。
【００９６】
本発明の化合物中に含入するのに適した同位体の例としては、水素の異性体、例えば2Ｈおよび3Ｈ、炭素の異性体、例えば11Ｃ、13Ｃおよび14Ｃ、塩素の異性体、例えば36Ｃｌ、フッ素の異性体、例えば18Ｆ、ヨウ素の異性体、例えば123Ｉおよび125Ｉ、窒素の異性体、例えば13Ｎおよび15Ｎ、酸素の異性体、例えば15Ｏ、17Ｏ、および18Ｏ、リンの異性体、例えば32Ｐ、ならびにイオウの異性体、例えば35Ｓが挙げられる。
【００９７】
式（Ｉ）のある種の同位体標識化合物、例えば放射性同位体に対応するものは、薬剤および／または基剤組織分布試験において有用である。放射性同位体三重水素、即ち3Ｈ、および炭素−１４、即ち14Ｃは、それらの組入れの容易性および容易な検出手段にかんがみて、この目的のために特に有用である。
【００９８】
より重い同位体、例えば重水素、即ち2Ｈによる置換は、より大きな代謝安定性、例えばin vivo半減期増大または投薬量要件低減に起因するある種の治療的利点をもたらし、それゆえいくつかの環境において選択され得る。
【００９９】
陽電子放射同位体、例えば11Ｃ、18Ｆ、15Ｏおよび13Ｎによる置換は、基剤受容体収容能力を検査するための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）試験に有用であり得る。
式（Ｉ）の同位体標識化合物は一般に、当業者に既知の慣用的技法により、あるいは予め用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて添付の実施例および調製に記載されたものと類似の方法により、調製され得る。
【０１００】
本発明の製薬上許容可能な溶媒和物としては、結晶化の溶媒が同位体的置換され得るもの、例えばＤ2Ｏ、ｄ6−アセトン、ｄ6−ＤＭＳＯが挙げられる。
製剤用途のために意図された本発明の化合物は、結晶または非晶質生成物として投与され得る。それらは、例えば沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥または蒸発乾燥といった方法により、固体プラグ、粉末または皮膜として生成され得る。マイクロ波または高周波乾燥は、この目的のために用いられ得る。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物は、ＰＤＥ５の阻害薬である。したがってさらなる態様において、本発明は、有益な作用を生じるために、製薬としての、特にＰＤＥ５の抑制が既知であるかまたは示され得る症状の治療のための治療薬としての、式（Ｉ）の化合物あるいはその互変異性体、塩または溶媒和物の使用を提供する。
【０１０２】
「治療」という用語は、一時的緩和的、治癒的および予防的処置を包含する。
本発明の化合物による治療に適した症状としては、高血圧症（例えば本態性高血圧症、肺高血圧症、二次性高血圧症、孤立性収縮期高血圧症、糖尿病に関連した高血圧症、アテローム硬化症に関連した高血圧症、および腎血管性高血圧症）、うっ血性心不全、狭心症（例えば安定、不安定および異型（プリンツメタル型）狭心症）、卒中、冠動脈疾患、うっ血性心不全、血管開存性低減（例えば経皮的冠動脈血管形成術後）の症状、末梢血管性疾患、アテローム硬化症、硝酸塩誘導性寛容、硝酸塩寛容、糖尿病、グルコース寛容減損、代謝性症候群、肥満症、性機能不全（例えば男性勃起障害、不能症、女性性興奮障害、クリトリス機能障害、女性性的欲求低下障害、女性性的疼痛障害、女性オルガスム性機能障害、および脊髄損傷のための性機能不全）、早産、子癇前症、月経困難症、多嚢胞性卵巣症候群、良性前立腺肥大、膀胱排出口閉塞症、失禁、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸器不全、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、腸運動性障害（例えば過敏性大腸症候群）、川崎病、多発性硬化症、アルツハイマー病、乾癬、皮膚壊死、瘢痕、繊維症、疼痛（特に神経障害性疼痛）、癌、転移、脱毛症、ナットクラッカー食道、裂肛および痔疾が挙げられる。
【０１０３】
さらなる態様において、本発明は、このような症状の治療のための薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物、あるいはその互変異性体、塩または溶媒和物の使用を提供する。
本発明の化合物は、単独でまたは他の治療薬と組合せて用いられ得る。別の治療薬と組合せて用いられる場合、2つの作用薬の投与は、同時または逐次的であり得る。同時投与としては、両作用薬を含む単一剤形の投与、ならびに実質的に同時の別個の剤形中の2つの作用薬の投与が挙げられる。逐次投与としては、異なるスケジュールに従った2つの薬剤の投与が挙げられるが、但し、治療が提供される期間に重複が認められる。式（Ｉ）の化合物が同時投与され得る適切な作用薬としては、アスピリン、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（例えばロサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、イルベサルタンおよびエプロサルタン）、カルシウムチャンネル遮断薬（例えばアムロジピン）、β−遮断薬（即ちβ−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、例えばソタロール、プロポラノロール、チモロール、アンテノロール、カルベジロールおよびメトプロロール）、ＣＩ1027、ＣＣＲ５受容体アンタゴニスト、イミダゾリン、ｓＧＣａ（可溶性グアニレートシクラーゼ活性剤）抗高血圧薬、利尿薬（例えばヒドロクロロチアジド、トルセミド、クロロチアジド、クロルタリドンおよびアミロリド）、αアドレナリン作動性アンタゴニスト（例えばドキサゾシン）、ＡＣＥ（アンギオテンシン変換酵素）阻害薬（例えばキナプリル、エナラプリル、ラミプリルおよびリシノプリル）、アルドステロン受容体アンタゴニスト（例えばエプレレノンおよびスピロノラクトン）、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、抗糖尿病薬（例えばインスリン、スルホニル尿素（例えばグリブリド、グリピジドおよびグリメピリド）、グリタゾン（例えばロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）およびメトフォルミン）、コレステロール降下薬（例えばアトロバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、シムバスタチン、クロフィブレートおよびロスバスタチン）ならびにα−２−δリガンド（例えばガバペンチンチン、プレガバリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（１α，３α，５α）−（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸および（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸）が挙げられる。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物は、単独で、または本発明の１つまたは複数のその他の化合物と組合せて、または１つまたは複数の他の薬剤と組合せて（またはそれらの任意の組合せとして）、投与され得る。一般にそれらは、１つまたは複数の製薬上許容可能な賦形剤と共同して処方物として投与される。「賦形剤」という用語は、本発明の化合物（単数または複数）以外の任意の成分を記述するために本明細書中で用いられる。賦形剤の選択は、特定の投与方式、溶解性および安定性に及ぼす賦形剤の作用、ならびに剤形の性質に大いによっている。
【０１０５】
本発明の化合物の送達に適した製剤組成物およびそれらの製造方法は、当業者に容易に明らかになる。このような組成物およびそれらの製造方法は、例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)に見出され得る。
【０１０６】
本発明の化合物は、経口的に投与され得る。経口投与は嚥下を包含し、したがって化合物は消化管に進入し得るし、あるいは頬または舌下投与が用いられ、それにより化合物は口から直接血流中に進入する。
【０１０７】
経口投与に適した処方物としては、錠剤、粒子、液体または粉末を含有するカプセル、ロゼンジ（例えば液体充填）、咀嚼剤、マルチおよびナノ粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、皮膜（例えば粘膜付着性）、小卵形、噴霧および液体処方物が挙げられる。
【０１０８】
液体処方物としては、懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。このような処方物は、軟質または硬質カプセル中の充填剤として用いられ得るし、典型的には担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切な油、そして１つまたは複数の乳化剤および／または沈殿防止剤を含む。液体処方物は、例えばサッシェからの固体の再構成によっても調製され得る。
【０１０９】
本発明の化合物は、迅速溶解、迅速崩壊剤形、例えばExpert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986 by Liang and Chen (2001)に記載されたものにも用いられ得る。
錠剤剤形に関しては、用量によって、薬剤は剤形の1重量％〜80重量％、さらに典型的には剤形の5重量％〜60重量％を構成し得る。薬剤の他に、錠剤は一般に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例としては、グリコール酸デンプンナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微晶質セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般に崩壊剤は、剤形の1重量％〜25重量％、好ましくは5重量％〜20重量％を構成する。
【０１１０】
結合剤は一般に、錠剤処方物に粘着特性を付与するために用いられる。適切な結合剤としては、微晶質セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。錠剤は、希釈剤、例えばラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物等）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微晶質セルロース、デンプンおよび二塩基性リン酸カルシウム二水和物も含有し得る。
【０１１１】
錠剤は、任意に界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０、ならびに例えば二酸化ケイ素およびタルクも含み得る。存在する場合、界面活性剤は錠剤の0.2重量％〜5重量％を構成し、そして流動促進剤は錠剤の0.2重量％〜1重量％を構成し得る。
【０１１２】
錠剤は一般に、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、ならびにステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物も含有する。滑剤は一般に、錠剤の0.25重量％〜10重量％、好ましくは0.5重量％〜3重量％を構成する。
【０１１３】
その他の考え得る成分としては、酸化防止剤、着色剤、風味剤、防腐剤および味覚マスキング剤が挙げられる。
【０１１４】
例示的錠剤は、約80％までの薬剤、約10重量％〜約90重量％の結合剤、約0重量％〜約85重量％の希釈剤、約2重量％〜約10重量％の崩壊剤、および約0.25重量％〜約10重量％の滑剤を含有する。
【０１１５】
錠剤配合物は、直接的にまたはローラーにより圧縮されて、錠剤を成形し得る。錠剤配合物または配合物の一部は、代替的に錠剤成形前に湿式、環式または融解造粒され、融解凝結されまたは押出され得る。最終処方物は１つまたは複数の層を含み、そして被覆されることもされないこともある。それは封入されることさえあり得る。
【０１１６】
錠剤の処方物は、”Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1”, by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X)で考察されている。
経口投与のための固体処方物は、即時および／または調節放出であるよう処方され得る。調節放出処方としては、遅延、持続、パルス、制御、標的化およびプログラム化放出が挙げられる。
【０１１７】
本発明の目的のための適切な調節放出処方物は、米国特許第6,106,864号に記載されている。その他の適切な放出技法、例えば高エネルギー分散、ならびに浸透性および被覆粒子の詳細は、Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001)に見出されるものである。制御放出を達成するためのチューインガムの使用は、WO 00/35298に記載されている。
【０１１８】
本発明の化合物は、血流中に、筋肉中に、または内部器官中にも直接投与され得る。非経口投与のための適切な手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下、心室内、尿道内、胸腔内、頭蓋内、筋肉内および皮下が挙げられる。非経口投与に適したデバイスとしては、針（例えば微小針）注射器、無針注射器および注入技法が挙げられる。
【０１１９】
非経口処方物は、典型的には、賦形剤、例えば塩、炭水化物および緩衝剤（好ましくはｐＨ3〜9に）を含有し得る水溶液であるが、しかしいくつかの用途のためには、それらは滅菌水溶液として、あるいは適切なビヒクル、例えば滅菌無発熱物質水と一緒に用いられるべき乾燥形態として、さらに適切に処方され得る。
【０１２０】
例えば凍結乾燥による滅菌条件下での非経口処方物の調製は、当業者に周知の標準製剤技法を用いて容易に成し遂げられ得る。
【０１２１】
非経口溶液の調製に用いられる式（Ｉ）の化合物の溶解度は、適切な処方技法の使用、例えば溶解度増強剤の組入れにより増大され得る。
非経口投与のための処方物は、即時および／または調節放出であるよう処方され得る。調節放出処方としては、遅延、持続、パルス、制御、標的化およびプログラム化放出が挙げられる。したがって本発明の化合物は、活性化合物の調節放出を提供する移植デポー剤としての投与のための固体、半固体またはチキソトロピー液として処方され得る。このような処方物の例としては、薬剤被覆ステントおよびＰＧＬＡマイクロスフェアが挙げられる。
【０１２２】
本発明の化合物はさらにまた、皮膚または粘膜に局所的に投与され、即ち皮膚投与または経皮投与され得る。この目的のための典型的処方物としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、ダスティングパウダー、発泡体、皮膜、皮膚パッチ、ウエファー、移植片、スポンジ、繊維、包帯およびマイクロエマルションが挙げられる。リポソームも用いられ得る。典型的担体としては、アルコール、水、鉱油、液体ペトロラタム、白色ペトロラタム、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。浸透増強剤が組み込まれることもある−例えばJ Pharm Sci, 88(10), 955-958 by Finnin and Morgan (October 1999)参照。
【０１２３】
局所投与のその他の手段としては、電気穿孔、イオン導入、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよび微小針または無針（例えばPowderjectTM、BiojectTM等）注射による送達が挙げられる。
局所投与のための処方物は、即時および／または調節放出であるよう処方され得る。調節放出処方としては、遅延、持続、パルス、制御、標的化およびプログラム化放出が挙げられる。本発明の化合物は、典型的には乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末（単独で、例えばラクトースとの乾燥配合物として、または例えばリン脂質、例えばホスファチジルコリンと混合された混合構成成分粒子として）の形態で、あるいは適切な噴射剤、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンを使用して、または使用せずに、加圧容器、ポンプ、噴霧器、アトマイザー（好ましくは微細霧を生成するために電気流体力学を用いたアトマイザー）またはネブライザーからのエーロゾル噴霧として、鼻内に、または吸入によっても投与され得る。鼻内使用のためには、粉末は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含み得る。
加圧容器、ポンプ、噴霧基、アトマイザーまたはネブライザーは、有効成分の分散、溶解または放出延長のためのエタノール、水性エタノールまたは適切な代替的作用物質を含む本発明の化合物（単数または複数）の溶液または懸濁液、溶媒としての噴射剤（単数または複数）、および任意の界面活性剤、例えばトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸またはオリゴ乳酸を含有する。
【０１２４】
乾燥粉末または懸濁液処方物中で用いる前に、薬剤製品は、吸入による送達に適したサイズ（典型的には5ミクロン未満）に微粉状にされる。これは、任意の適切な微粉砕方法、例えば渦巻きジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を生成するための超臨界流体処理、高圧均質化、または噴霧乾燥により達成され得る。
【０１２５】
吸入器または吹付器中で用いるためのカプセル（例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから作製）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、適切な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプン、ならびに性能改質剤、例えばＬ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムの粉末混合物を含有するよう処方され得る。ラクトースは、無水であるかまたは一水和物の形態であり得るが、好ましくは後者である。その他の適切な賦形剤としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが挙げられる。
【０１２６】
微細霧を生成するために電気流体力学を用いたアトマイザー中で用いるための適切な溶液処方物は、一動作当たり1 μg〜10 mgの本発明の化合物を含有し、そして動作容積は1 μlから100 μlまで変わり得る。典型的処方物は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含み得る。プロピレングリコールの代わりに用いられ得る代替的溶媒としては、グリセロールおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１２７】
適切な風味剤、例えばメントールおよびレボメントール、あるいは甘味剤、例えばサッカリンまたはサッカリンナトリウムは、吸入／鼻内投与を意図された本発明の処方物に付加され得る。
【０１２８】
吸入／鼻内投与のための処方物は、例えばポリ（ＤＬ−乳酸−共グリコール酸）（ＰＧＬＡ）を用いて即時および／または調節放出であるよう処方され得る。調節放出処方としては、遅延、持続、パルス、制御、標的化およびプログラム化放出が挙げられる。
【０１２９】
乾燥粉末吸入器およびエーロゾルの場合、投与量単位は、計測量を送達する弁により確定される。本発明による単位は、典型的には1 μg〜20 mgの式（Ｉ）の化合物を含有する計測用量または「パフ」を投与するよう整えられる。総1日用量は、典型的には1 μg〜80 mgの範囲であり、これは、1回用量で、またはさらに通常では1日を通して分割用量として投与され得る。
【０１３０】
本発明の化合物は、例えば座薬、ペッサリーまたは浣腸の形態で、直腸にまたは膣に投与され得る。ココアバターは伝統的座薬基剤であるが、しかし種々の代替物が適宜用いられ得る。
【０１３１】
直腸／膣投与のための処方物は、即時および／または調節放出であるよう処方され得る。調節放出処方としては、遅延、持続、パルス、制御、標的化およびプログラム化放出が挙げられる。
【０１３２】
本発明の化合物はまた、典型的には等張ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の微粒化懸濁液または溶液の点薬の形態で、眼または耳に直接投与され得る。眼および耳投与に適したその他の処方物としては、軟膏、生分解性（例えば吸収性ゲル、スポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えばシリコーン）移植片、ウエファー、レンズおよび粒状または小胞状系、例えばニオソームまたはリポソームが挙げられる。ポリマー、例えば架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースまたはメチルセルロース、あるいはヘテロ多糖ポリマー、例えばゲランゴムは、防腐剤、例えば塩化ベンズアルコニウムと一緒に組入れられ得る。このような処方物は、イオン導入法によっても送達され得る。
【０１３３】
眼／耳投与のための処方物は、即時および／または調節放出であるよう処方され得る。調節放出処方としては、遅延、持続、パルス、制御、標的化およびプログラム化放出が挙げられる。
【０１３４】
本発明の化合物は、上記の投与方式のいずれかに用いるために、それらの溶解性、溶解速度、味覚遮蔽性、生物学的利用能および／または安定性を改良するために、可溶性高分子物質、例えばシクロデキストリンおよびその適切な誘導体、またはポリエチレングリコール含有ポリマーと組合され得る。
【０１３５】
例えば薬剤−シクロデキストリン複合体は、ほとんどの剤形および投与経路のために一般に有用であることが判明している。包接および非包接複合体の両方が用いられ得る。薬剤との直接複合体生成に代わるものとして、シクロデキストリンが補助添加物として、即ち担体、希釈剤または可溶化剤として用いられ得る。これらの目的のために最も一般的に用いられるのは、α−、β−およびγ−デキストリンであり、その実例は、国際特許出願WO 91/11172、WO 94/02518およびWO 98/55148に見出され得る。
【０１３６】
例えば特定の疾患または症状を治療する目的のために、活性化合物の組合せを投与するのが望ましい限り、そのうちの少なくとも1つが本発明による化合物を含有する2つまたはそれ以上の製剤組成物が、組成物の同時投与に適したキットの形態で便利に組合され得る、ということは、本発明の範囲内である。
【０１３７】
したがって本発明のキットは、そのうちの少なくとも1つが本発明の化合物を含有する2またはそれ以上の別個の製剤組成物、ならびに上記の組成物を別々に保持するための手段、例えば容器、分割ボトルまたは分割ホイルパケットを包含する。このようなキットの一例は、錠剤、カプセル等の包装に用いられる周知のブリスターパックである。
【０１３８】
本発明のキットは、例えば経口および非経口の異なる剤形を投与するのに、異なる投与間隔で別個の組成物を投与するのに、あるいは互いに対して別個の組成物を滴定するのに、特に適している。応諾を手助けするために、キットは典型的には投与のための使用説明書を含み、そしていわゆるメモリーエイドを装備され得る。
【０１３９】
ヒト患者への投与に関しては、本発明の化合物の総1日用量は、もちろん、投与方式によって、典型的には0.1 mg〜500 mgの範囲である。例えば経口投与は0.1 mg〜500 mgの総1日用量を要するが、一方、静脈内投与は0.01 mg〜50 mgを要するだけである。総1日用量は、1回用量でまたは分割用量で投与され得る。
【０１４０】
これらの投薬量は、約65 kg〜70 kgの体重を有する平均ヒト被験者を基礎にしている。医者は、その体重がこの範囲外である被験者、例えば幼児および高齢者に関する用量を容易に確定し得る。
【０１４１】
本発明の化合物は、種々の点で既知の方法で調製され得る。以下の反応スキームおよびその後述においては、別記しない限り、記述されるＲ1〜Ｒ6は第一の態様で定義されるものと同様である。これらの工程は、本発明のさらなる態様を形成する。
【０１４２】
ａ）式（ＩC）の化合物、即ちＲ5が−Ｙ−ＣＯ2Ｒ15であり、そしてＲ15がＨである式（Ｉ）の化合物は一般に、スキーム１に例示されているように、ＲAがアルキル基（特にメチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基）またはベンジル基である式（ＩＩ）の対応するエステルから調製され得る。
【化６】
2007512314.tif 000008
【０１４３】
Ｒ15がメチルまたはエチルである場合、転化は、約10℃〜溶媒の沸点の温度で、適切な溶媒中で、式（ＩＩ）の化合物をアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、ナトリウムまたはカリウムで処理することにより成し遂げられるのが便利であり得る。適切な溶媒としては、水、メタノール、エタノール、ならびに水とメタノール、エタノール、テトラヒドロフランおよびジオキサンの混合物が挙げられる。Ｒ15がｔｅｒｔ−ブチルである場合、転化は、0℃〜周囲温度の温度で、適切な溶媒中で、式（ＩＩ）の化合物を酸、例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸で処理することにより成し遂げられ得る。適切な溶媒としては、ジオキサンおよびジクロロメタンが挙げられる。Ｒ15がベンジルである場合、転化は、上記のようにアルカリ金属水酸化物で式（ＩＩ）の化合物を処理することにより、あるいは適切な溶媒、例えばメタノール中で、遷移金属または遷移金属塩触媒、例えばパラジウム／カーボンの存在下で、水素分子または適切な水素供与体、例えば蟻酸アンモニウムを用いた水素添加により、成し遂げられ得るのが便利である。
【０１４４】
保護される（ＩC）の構造の別の部分に一官能基、例えばＲ1またはＲ3中のアミノ基が存在する場合、それらがともに単一操作で除去され得るようＲ15および保護基を選択するのが便利であり得る。例えばＢＯＣ基により保護されるアミン基が存在する場合には、ｔｅｒｔ−ブチルであるようＲ15を選択することは、両非遮蔽操作を単一酸処理で達成させる。同様にベンジルオキシカルボニルが選択されるアミン保護基である場合、Ｒ15のためのベンジルの使用は、単一水素添加段階における同時非遮蔽を可能にする。あるいは保護基およびＲ15は、「直交性」であるよう、即ち各々が他方を切断するために用いられる条件に対して安定であるよう、選択され得る。非遮蔽はその場合、二段階工程であるが、しかし中間体は生成段階に付され得る。
【０１４５】
ｂ）式（ＩD）の化合物、即ちＲ5が−Ｙ−ＣＯ2Ｒ15であり、そしてＲ15が水素でない式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に例示されているように、式（ＩC）の対応する酸のエステル化により調製され得るが、しかしこの段階は、Ｒ15の性質が、エステル基−ＣＯ2Ｒ15が用いられる１つまたは複数の合成段階と適合性でないような場合に必要とされるだけである。
【化７】
2007512314.tif 000009
【０１４６】
転化は、0℃〜溶媒の沸点の温度で、任意に４−ジメチルアミノピリジンの存在下で、適切な溶媒中の式（ＩC）の酸およびアルコールＲ15−ＯＨの混合物を、縮合剤、例えばカルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドまたはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ‘−エチルカルボジイミドで処理することにより成し遂げられるのが便利であり得る。適切な溶媒としては、ジクロロメタンおよびジメチルホルムアミドが挙げられる。式（ＩC）の酸は、塩化チオニルまたは塩化オキサリルを用いて対応する酸塩化物に転化され、そして次にアルコールＲ15−ＯＨで処理され得る。
【０１４７】
ｃ）Ｒ6AがＲに関して定義されたのと同様であるが、但しそれは水素ではあり得ない式（ＩＩA）および（ＩＩB）の化合物、即ち、Ｒ6がＨ以外である式（ＩＩ）の化合物は、スキーム３に例示されているように、式（ＩＩC）の化合物、即ちＲ6がＨである式（ＩＩ）の化合物から調製され得る。
【化８】
2007512314.tif 000010
【０１４８】
式（ＩＩC）の化合物は、−70℃〜100℃の温度で、適切な溶媒中で、塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩、例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、あるいは第三級アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルピルエチルアミンまたはピリジン、ならびに適切な塩化物（Ｒ6A−Ｃｌ）、臭化物（Ｒ6A−Ｂｒ）、ヨウ化物（Ｒ6A−Ｉ）、メシル酸塩（Ｒ6A−ＯＳＯ2ＣＨ3）またはトシル酸塩（Ｒ6A−ＯＳＯ2Ｔｏｌ）で処理される。適切な溶媒としては、エーテル、例えばテトラヒドロフランおよびジオキサン、ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリルが挙げられる。より強力な塩基、例えば水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびナトリウムまたはカリウムヘキサメチルジシルアジドも用いられ得る。あるいは転換は、光延反応を用いて達成され、この場合、適切な溶媒中の式（ＩＩC）の化合物および適切なアルコールＲ6A−ＯＨの溶液はトリフェニルホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレート、例えばジエチルアゾジカルボキシレートまたはジイソプロピルアゾジカルボキシレートで処理される。好ましい溶媒はテトラヒドロフランである。反応は好ましくは、−10℃〜周囲温度の温度で実施される。
【０１４９】
反応が2つの生成物（ＩＩA）および（ＩＩB）の混合物を生じる場合、これらは標準技法を用いて分離され得る。
【０１５０】
合成列のこの段階でのＲ6の導入は、いつも必要であるというわけではない。初期段階でＲ6を導入し、そしてそれを最終生成物に完成することが、しばしばより便利である。
【０１５１】
ｄ）式（ＩＩ）の化合物は、スキーム４に例示されるように、ＨＮＲ3Ｒ4との反応により式（ＩＩＩ）の対応する一塩化物から調製され得る。
【化９】
2007512314.tif 000011
【０１５２】
適切な双極性非プロトン性溶媒中の一塩化物（ＩＩＩ）およびアミンＨＮＲ3Ｒ4の溶液は、1〜24時間、高温で撹拌される。適切な溶媒としては、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドおよびＮ−メチルピロリジノンが挙げられる。余分量の第三級アミン、例えばＮ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはトリエチルアミンおよび／またはフッ素源、例えばフッ化セシウムまたはフッ化テトラエチルアンモニウムが任意に含まれ得る。特にアミンＨＮＲ3Ｒ4または溶媒が揮発性である場合、密閉容器中で高圧で、反応を実施することが、時としては必要である。ＨＮＲ3Ｒ4中の任意の官能基、特に任意の第一級または第二級アミン基は、この反応を首尾よく進行させるために保護される必要がある、と思われる。
【０１５３】
好ましくは一塩化物は、80〜125℃で12〜18時間、任意に密閉容器中で、任意にフッ化セシウムまたはフッ化テトラエチルアンモニウムの存在下で、ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチルピロリジノン中の3〜5当量のアミンＨＮＲ3Ｒ4および任意に2〜5当量のＮ−エチルジイソプロピルアミンで処理される。
【０１５４】
あるいは式（ＩＩＩ）の化合物は、上記のパートａ）に記載されたように加水分解されて、式（ＩＶ）の対応するカルボン酸を提供し、これは次にアミンＨＮＲ3Ｒ4で処理されて、スキーム４ａに例示されるように式（ＩC）の化合物を提供する。
【化１０】
2007512314.tif 000012
【０１５５】
好ましくは一塩化物（ＩＶ）は、80〜125℃で12〜18時間、任意に密閉容器中で、任意にフッ化セシウムまたはフッ化テトラエチルアンモニウムの存在下で、ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチルピロリジノン中の3〜5当量のアミンＨＮＲ3Ｒ4および任意に2〜5当量のＮ−エチルジイソプロピルアミンで処理される。
ｅ）式（ＩＩＩ）の化合物は、スキーム５に例示されるように、ＨＮＲ1Ｒ2との反応により式（Ｖ）の対応する二塩化物から調製され得る。
【０１５６】
好ましくは一塩化物は、80〜125℃で12〜18時間、任意に密閉容器中で、任意にフッ化セシウムまたはフッ化テトラエチルアンモニウムの存在下で、ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチルピロリジノン中の3〜5当量のアミンＨＮＲ3Ｒ4および任意に2〜5当量のＮ−エチルジイソプロピルアミンで処理される。
【化１１】
2007512314.tif 000013
【０１５７】
適切な溶媒中の二塩化物（Ｖ）、アミンＨＮＲ1Ｒ2、および任意に余分量の第三級アミン、例えばＮ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはトリエチルアミンの溶液は、1〜24時間、周囲温度または高温で撹拌される。適切な溶媒としては、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフランおよびＮ−メチルピロリジノンが挙げられる。ＨＮＲ1Ｒ2中の任意の官能基、特に任意の第一級または第二級アミン基は、この反応を首尾よく進行させるために保護される必要がある、と思われる。好ましくは一塩化物は、25〜90℃で1〜18時間、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシドまたはジメチルスルホキシドとＮ−メチルピロリジノンの混合物中の3〜5当量のアミンＨＮＲ1Ｒ2および任意に3〜5当量のＮ−エチルジイソプロピルアミンで処理される。
【０１５８】
あるいは適切な溶媒中のアミンＨＮＲ1Ｒ2は、低温でブチルリチウムまたはナトリウムヘキサメチルジシルアジドで処理され、その結果生じる溶液に二塩化物が付加される。適切な溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびＮ−メチルピロリジノンが挙げられる。
【０１５９】
ある場合には、特にＹが共有結合でありそしてアミンＨＮＲ1Ｒ2が弱求核性に過ぎない場合、式（ＩＩＩ）の化合物への式（Ｖ）の化合物の直接転換は不満足な結果を生じ、より間接的な代替的経路が用いられ得る。この経路は、以下のパートｗ）に記載される。
【０１６０】
ｆ）式（Ｖ）の化合物は、スキーム６に例示されているように、式（ＶＩ）の対応するピラゾロピリミジンジオンから調製され得る。
【化１２】
2007512314.tif 000014
【０１６１】
ジオンは、高温で、8〜48時間、第三級アミン、例えばＮ−エチルジイソプロピルピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアニリンの存在下で、大余分量の適切な塩素化試薬、例えばオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ3）または二塩化フェニルホスホニル（ＰｈＰ（Ｏ）Ｃｌ2）で処理される。ジメチルホルムアミドは、任意に触媒として付加され得る。あるいはジオンは、塩化テトラアルキルアンモニウム、例えば塩化テトラエチルアンモニウムの存在下で、そして任意に第三級アミン、例えばＮ−エチルジイソプロピルピルアミンの存在下で、高温で、適切な溶媒中のＰＯＣｌ3またはＰｈＰ（Ｏ）Ｃｌ2で処理される。適切な溶媒としては、アセトニトリルおよびプロピオニトリルが挙げられる。好ましくはジオンは、還流で4〜24時間、プロピオニトリルまたはアセトニトリル中の10〜30当量のＰＯＣｌ3および3〜5当量の塩化テトラエチルアンモニウムで処理される。
【０１６２】
ｇ）式（ＶＩ）の化合物は、スキーム７に例示されるように、式（ＶＩＩ）の対応するアミノアミドから調製され得る。
【化１３】
2007512314.tif 000015
【０１６３】
適切な溶媒中のピラゾールカルボキサミド（ＶＩＩ）およびホスゲンまたはその等価物、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール、トリクロロメチルクロロホルメートまたはビス（トリクロロメチル）カルボネートの溶液は、周囲温度〜溶媒の沸点の温度で、任意に高圧で、2〜18時間撹拌される。適切な溶媒としては、アセトニトリル、ジクロロメタンおよびジメチルホルムアミドが挙げられる。好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはジクロロメタン中の式（ＶＩＩ）のアミンおよび1〜2.5当量の１，１’−カルボニルジイミダゾールの溶液は、室温〜反応の還流温度で、1〜18時間加熱される。
【０１６４】
ｈ）式（ＶＩＩ）の化合物は、スキーム８に例示されるように、式（ＶＩＩＩ）の対応するニトロアミドから調製され得る。
【化１４】
2007512314.tif 000016
【０１６５】
ニトロ基の還元は、例えば移動または触媒的水素添加により、あるいは溶解金属還元により達成され得る。
【０１６６】
移動水素添加に関しては、ニトロ化合物は、極性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、メタノールまたはエタノール中で、遷移金属または遷移金属塩触媒、例えばパラジウムまたは水酸化パラジウム（ＩＩ）の存在下で、任意に高い温度および圧力で、適切な水素供与体、例えば蟻酸アンモニウムまたはシクロヘキセンと反応される。
【０１６７】
触媒的水素添加に関しては、極性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、メタノールまたはエタノール中のニトロ化合物の溶液は、遷移金属または遷移金属塩触媒、例えばパラジウムまたは水酸化パラジウム（ＩＩ）の存在下で、任意に高い温および圧力で、水素大気下で撹拌される。触媒は、溶液中（均一触媒作用）に、または懸濁液中（不均一触媒作用）に存在し得る。
【０１６８】
溶解金属還元に関しては、ニトロ化合物は、酸、例えば酢酸または塩酸の存在下で、適切な反応性金属、例えば亜鉛またはイオウで処理される。その他の還元剤、例えば塩化スズ（ＩＩ）も用いられ得る。
【０１６９】
ｉ）式（ＶＩＩＩ）の化合物は、スキーム９に例示されるように式（ＩＸ）の対応するニトロエステルから調製され得る。
【化１５】
2007512314.tif 000017
【０１７０】
式（ＩＸ）の化合物のメチルエステルは、上記のパートａ）に記載されたのと同様に加水分解され得る。次に酸は、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中の塩化オキサリルおよびジメチルホルムアミドで、あるいは塩化チオニルで、対応する酸塩化物に転化される。最後に、適切な溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはジオキサン中の酸塩化物の溶液は、−78℃〜室温で気体アンモニアまたはアンモニア水溶液で処理されて、式（ＶＩＩＩ）のアミドを提供する。
【０１７１】
Ｙが共有結合であり、そしてＲ15がメチル基である実施形態（ＩＸA）では、1当量の金属水酸化物の使用は、スキーム９Ａに示されるように、Ｒ6置換基に隣接するエステル基の化学選択的加水分解（Chambers, D. et al., J. Org. Chem. 50, 4736-4738, 1985）を引き起こす。
【化１６】
2007512314.tif 000018
【０１７２】
ｊ）Ｒ6Aが水素以外のＲ6に従った任意の基である式（ＩＸB）の化合物、即ちＲ6が水素であるもの以外の式（ＩＸ）の化合物は、スキーム１０に例示されるように、式（ＩＸC）の対応するエステルから調製され得る。
【化１７】
2007512314.tif 000019
【０１７３】
式（ＩＸC）の化合物は、上記のパートｃ）に記載されたように、アルキル化剤および塩基の組合せで、あるいはアルコール、トリフェニルホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートで処理される。
【０１７４】
ｋ）Ｒ15がメチルであり、そしてＹが共有結合である式（ＩＸC）の化合物は、公開国際特許出願WO00/24745（調製２、ページ48参照）に記載されている。式（ＩＸ）のその他の化合物、特に式（ＩＸC）の化合物は、スキーム１１に記載されるように式（Ｘ）の二酸から二段階で調製され得る。
【化１８】
2007512314.tif 000020
【０１７５】
第一段階では、式（Ｘ）の化合物は、硝酸化剤、例えば硝酸または硝酸と硫酸の混合物で処理されて、式（ＸＩ）の化合物を提供する。第二段階では、2つのカルボン酸基がエステル化される。Ｒ15がメチルである場合、これは単一操作で達成されるのが便利である。Ｒ15がメチル以外である場合、2つの亜段階が必要であり、2つの基がエステル化される順序は、ＹおよびＲ6の性質によっている。エステルを生成するための適切な条件は、当該技術分野で周知である。Ｒ15がメチルである場合、好ましい方法は、ビス−塩化物を生成し、次にこれがメタノールと反応するよう、二酸を塩化チオニルで処理することである。
【０１７６】
ｌ）式（Ｘ）のある種の化合物、特にＹが共有結合であるものは、市販されているか、または文献中に記載されている。商業品目でない式（Ｘ）の化合物は、スキーム１２、１３および１４で例示されるように調製され得る。
【化１９】
2007512314.tif 000021
【０１７７】
スキーム１２に例示された方法は、Knorrピラゾール合成である。式（ＸＩＩ）の１，３−ジケトンは、ヒドラジンと反応して、式（ＸＩＩＩA）のピラゾールを生じるか、あるいは置換ヒドラジンＲ6A−ＮＨＮＨ２（ここで、Ｒ6Aは上記のパートｃ）で定義されたのと同様である）と反応させられて、式（ＸＩＩＩB）のピラゾールを生じる。
【０１７８】
式（ＸＩＩＩB）のピラゾールは、上記のパートｃ）に記載された方法に従って、式（ＸＩＩＩA）の対応するピラゾールのＮ−アルキル化によっても生成され得る。次に上記のパートａ）に記載されたようなエステル基の加水分解が、式（Ｘ）の化合物を提供する。
【０１７９】
式（ＸＩＩ）の化合物は、スキーム１３に例示されるように交差Claisen縮合を用いて式（ＸＩＶ）の対応するメチルケトンから調製され得る。
【化２０】
2007512314.tif 000022
【０１８０】
式（ＸＩＶ）のメチルケトンは、適切な塩基の存在下で、適切な溶媒中のシュウ酸ジメチルと反応させられる。適切な溶媒としては、エーテル、例えばテトラヒドロフランが挙げられる。適切な塩基としては、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウムおよびリチウムジイソプロピルアミドが挙げられる。あるいはナトリウムメトキシドが塩基として、そしてメタノールが溶媒として用いられ得る。
【化２１】
2007512314.tif 000023
【０１８１】
スキーム１４に例示された方法は、Pechmannピラゾール合成である。ジアゾ化合物およびアセチレンが組合されて、式（ＸＩＩＩA）のピラゾールを生成する。Ｙが共有結合意外である場合、本方法の2つの変法が考えられ得る。式（ＸＶ）のアセチレンはジアゾ酢酸メチルと組合され、あるいは式（ＸＶＩ）のジアゾ化合物はメチルプロピオレートと組合され得る。（ＸＩＩＩA）の生成物は、上記のように進行され得る。
【０１８２】
上記の方法のほかに、一般式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）のある種の化合物は、以下でさらに例示されるように、ピラゾロピリミジンのＣ−３位置の置換基の修飾により調製され得る。考察された合成的転換は、式（ＩＸ）のピラゾールのような前駆体化合物の生成にも用いられ得る、と理解される。
【０１８３】
ｍ）式（ＩＩＩA）の化合物、即ちＹがＣＨ2である式（ＩＩＩ）の化合物は、一炭素ホモロゲーション法、例えばスキーム１５に例示されるArndt-Eistert反応により、式（ＩＶA）の対応する化合物、即ちＹが共有結合である式（ＩＶ）の化合物から調製され得る。
【化２２】
2007512314.tif 000024
【０１８４】
カルボン酸は、反応性中間体、例えば酸塩化物（塩化オキサリルとの反応による）または混合無水物（クロロ蟻酸イソブチルとの反応による）に転化される。中間体はジアゾメタンと反応させられて、α−ジアゾケトンを提供する。これは、Ｒ15−ＯＨの存在下で酸化銀で処理されて、式（ＩＩＩA）のホモロゲート化エステルを生じる。
【０１８５】
ｎ）式（ＩＶB）の化合物、即ちＹがＣＨ2である式（ＩＶ）の化合物は、スキーム１６に例示される方法により、式（ＸＶＩＩ）の対応するニトリルから調製され得る。
【化２３】
2007512314.tif 000025
ニトリルは、例えば水性無機酸、例えば塩酸での処理により加水分解され得る。
【０１８６】
ｏ）式（ＸＶＩＩ）の化合物は、スキーム１７に例示される方法により、式（ＸＶＩＩＩ）の対応する塩化物から調製され得る。
【化２４】
2007512314.tif 000026
塩化物は、適切な溶媒、例えばジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドまたはエタノール中の金属シアン化物、例えばシアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムで処理される。
【０１８７】
ｐ）式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、スキーム１８に例示される方法により、式（ＸＩＸ）の対応するアルコールから調製され得る。
【化２５】
2007512314.tif 000027
アルコールは、トリフェニルホスフィンおよびＮ−クロロスクシンイミドまたはテトラクロロメタンの混合物で、あるいは塩化チオニルで処理される。
【０１８８】
ｑ）式（ＸＩＸ）の化合物は、スキーム１９に例示される方法により、式（ＩＩＩB）の対応するエステル、即ちＹが共有結合である式（ＩＩＩ）の化合物から、あるいは式（ＩＶA）の対応する酸から調製され得る。
【化２６】
2007512314.tif 000028
【０１８９】
式（ＩＶA）の酸および式（ＩＩＩB）のエステルは、0℃〜溶媒の沸点の温度で、適切な溶媒中での水素化アルミニウムリチウムでの処理により、式（ＸＩＸ）のアルコールに還元され得る。適切な溶媒としては、エーテル、例えばテトラヒドロフランが挙げられる。酸は、混合無水物を提供するためのクロロ蟻酸イソブチルおよび第三級アミン塩基での処理と、その後のホウ水素化ナトリウムの反応によっても、還元され得る。エステルは、水素化ジイソブチルアルミニウムまたはホウ水素化リチウムでの処理によっても還元され得る。
【０１９０】
ｒ）式（ＩＩＩC）の化合物、即ちＹがＣＨ2ＣＨ2である式（ＩＩＩ）の化合物は、スキーム２０に例示される方法により、式（ＸＸ）の対応するアクリル酸エステルから調製され得る。
【化２７】
2007512314.tif 000029
【０１９１】
式（ＩＩＩC）の化合物を生成するための（ＸＸ）の炭素−炭素二重結合の還元は、遷移金属触媒、例えばパラジウム、白金またはニッケルの存在下で、分子水素を用いて、触媒的水素添加により成し遂げられ得る。Ｒ15がベンジルである場合、二重結合だけが還元されるかまたは還元がカルボン酸を生成するためのエステルの水素添加的切断により成し遂げられる様、条件が選択され得る。
【０１９２】
式（ＸＸ）のアクリレートはさらにまた、アルキル銅試薬で処理されて、式（ＩＩＩC）の化合物の類似体を生成する（この場合、アルキル置換基はピラゾロピリミジン環系に隣接する炭素原子上に導入される）か、あるいはスルホニウムイリドまたはカルベン等価物で処理されて、２−（ピラゾロピリミジニル）−シクロプロパン−１−カルボキシレート誘導体を生成し得る。
【０１９３】
ｓ）式（ＸＸ）の化合物は、スキーム２１に例示される方法により、式（ＸＸＩ）の対応するアルデヒドから調製され得る。
【化２８】
2007512314.tif 000030
【０１９４】
式（ＸＸＩ）のアルデヒドは、Wittig、HornerまたはWadsworth-Horner-Emmons反応後のリン試薬との反応により、式（ＸＸ）のアクリル酸エステルに転化され得る。試薬は、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、塩基、例えばブチルリチウム、リチウムジアルキルアミドまたはアルカリ金属アルコキシドで、トリフェニルホスホニウム塩Ｐｈ3Ｐ+ＣＨ2ＣＯ2Ｒ15．Ｘ-（Wittig）、酸化ホスフィンＰｈ2Ｐ（Ｏ）ＣＨ2ＣＯ2Ｒ15（Horner）またはホスホネート（ＥｔＯ）2Ｐ（Ｏ）ＣＨ2ＣＯ2Ｒ15（Wadsworth-Horner-Emmons）を処理することにより調製されるが、この場合、Ｘ-は適切な陰イオン、例えばハロゲン化物、例えば塩化物、臭化物またはヨウ化物である。
【０１９５】
本方法は、α−非置換アクリル酸エステルの調製に限定されない。アルキル置換リン試薬、例えばＰｈ3Ｐ+ＣＨ（Ｒα）ＣＯ2Ｒ15．Ｘ-または等価の酸化ホスフィンまたはホスホネート（ここで、Ｒαはアルキルであり、さらにＸ-は適切な陰イオン、例えばハロゲン化物、例えば塩化物、臭化物またはヨウ化物である）の使用は、対応するα−アルキルアクリレート誘導体（ＸＸZZ）へのアクセスを生じる。
【０１９６】
式（ＸＸＩ）のアルデヒドの式（ＸＸ）のアクリル酸エステルへの転化は、Knoevenagel縮合の方法に従ったマロネート誘導体との反応によっても達成され得る。
【０１９７】
ｔ）式（ＸＸＩ）の化合物は、スキーム２２に例示される方法により、式（ＩＩＩB）のエステルから、さらに好ましくは式（ＸＩＸ）の対応するアルコールから調製され得る。
【化２９】
2007512314.tif 000031
【０１９８】
式（ＩＩＩB）のエステルの還元は、0℃未満、好ましくは−60℃未満の温度で、適切な溶媒中で、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）を用いて達成され得る。適切な溶媒としては、炭化水素、例えばペンタン、ヘキサンおよびトルエン、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、ならびにそれらの混合物が挙げられる。
【０１９９】
式（ＸＩＸ）のアルコールの酸化は、0℃〜周囲温度の温度で、適切な溶媒中で、クロム（ＶＩ）試薬、例えばクロロクロム酸ピリジニウム、超原子価ヨウ素試薬、例えばDess-Martinペルヨージナン、または過ルテニウム酸テトラ−ｎ−プロピルアンモニウムおよびＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドの組合せを用いて達成され得る。適切な溶媒としては、ジクロロメタンが挙げられる。
【０２００】
ｕ）式（ＸＸＩ）のアルデヒドは、スキーム２３に例示されるように、式（ＩＩＩA）のエステルに転化され得る。
【化３０】
2007512314.tif 000032
【０２０１】
アルデヒドは、テトラヒドロフラン中のメチルメチルメルカプトメチルスルホキシド（ＣＨ3ＳＣＨ2Ｓ（Ｏ）ＣＨ3）およびトリトンＢで処理されて、中間体（ＸＸＩＩ）を生じ、これは適切なアルコールＲ15ＯＨおよび塩化アセチルで処理されて、式（ＩＩＩA）のエステルを提供する。この方法は、Ｒ15がメチルである場合、特に有用である。
【０２０２】
ｖ）式（ＩＩＩC）の化合物は、スキーム２４に例示される方法により、式（ＸＶＩＩＩ）の対応する塩化物からも調製され得る。
【化３１】
2007512314.tif 000033
【０２０３】
式（ＸＶＩＩＩ）の塩化物は、適切な溶媒中でマロン酸ジアルキル（Ｒ15Ｏ2Ｃ）2ＣＨ2および塩基と反応させる。典型的には塩基はアルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり、そして溶媒はアルコール、例えばエタノール、またはエーテル、例えばテトラヒドロフランである。好ましくは塩基および溶媒は、マロネート試薬および中間体（ＸＸＩＩＩ）によるトランスエステル化を最小限にするよう選択される。例えば試薬がマロン酸ジエチルである場合、塩基は好ましくはナトリウムエトキシドであり、溶媒はエタノールである。次に中間体（ＸＸＩＩＩ）は脱カルボキシル化されて、生成物（ＩＩＩC）を生じる。これは、1当量のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムを用いた選択的加水分解と、その後の酸性化により、あるいは当該技術分野で既知の任意のその他の方法により達成され得る。
【０２０４】
本方法は、対照マロネートに限定されない。例えばマロン酸ｔｅｒｔ−ブチルメチルの使用は、一方のＲ15がメチルであり、他方がｔｅｒｔ−ブチルである中間体（ＸＸＩＩＩ）を生じる。適切な条件を選択することにより、次に、Ｒ15がｔｅｒｔ−ブチルまたはメチルである生成物（ＩＩＩC）を生じるよう脱カルボキシル化が制御され得た。
【０２０５】
本方法は、Ｒがアルキル基である置換マロネート（Ｒ15Ｏ2Ｃ）2ＣＨＲに拡大され得る。これは、基ＲがＲ15Ｏ2Ｃ基に隣接する炭素原子上の置換基である（ＩＩＦ）と類似の化合物へのアクセスを提供する。これらの化合物は、アルカリ金属アルコキシド塩基の存在下で、Ｒ−ＢｒまたはＲ−Ｉにより中間体（ＸＸＩＩＩ）をアルキル化することによっても調製され得る。
【０２０６】
ｗ）上記のパートｅ）に記述されたように、式（ＶA）の化合物、即ちＹが共有結合である式（Ｖ）の化合物と弱求核性アミンＨＮＲ1Ｒ2との反応は、時としては高収率性でない。代替的経路は、スキーム２５Ａおよび２５Ｂに例示される。
【化３２】
2007512314.tif 000034
【０２０７】
式（ＶA）のエステルは、上記のパートｑ）に記載された方法に従って、式（ＸＸＩＶ）のアルコールに還元され得る。好ましい方法は、−20℃〜0℃の温度での水素化ジイソブチルアルミニウムによる還元である。次に第一級アルコールは保護されて、式（ＸＸＶ）の化合物を生成するが、この場合、ＰＧがアルコール保護基である。好ましい保護基は、トリアルキルシリル基、特にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である。式（ＸＸＶ）の化合物は次に、上記のパートｅ）に記載された方法に従ってアミンＨＮＲ1Ｒ2と反応させられて、式（ＸＸＶＩ）の化合物を生じる。
【化３３】
2007512314.tif 000035
【０２０８】
式（ＸＸＶＩ）の化合物は、適切な条件を用いて、脱保護されて、式（ＸＸＶＩＩ）の第一級アルコールを生じる。ＰＧがトリアルキルシリル基である場合、それは、フッ化物塩、例えばフッ化テトラブチルアンモニウムでのまたは塩酸での処理により除去され得る。次に上記のパートｄ）に記載された方法に従って−ＮＲ3Ｒ4基が導入されて、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を生じる。第一級アルコールは、上記のパートｔ）に記載されたように酸化されて、式（ＸＸＩＸ）のアルデヒドを生じる。好ましい酸化剤は、Dess-Martinペルヨージナンである。最後に、式（ＸＸＩＸ）のアルデヒドは酸化されて、式（ＩD）の酸、即ちＹが共有結合である式（ＩC）の化合物を生じる。適切な酸化剤としては、過マンガン酸カリウム、Jones試薬および塩化ナトリウムが挙げられる。好ましい方法は、室温で約1時間、ｔｅｒｔ−ブタノール中で、塩化ナトリウム、二水素リン酸ナトリウムおよび２−メチル−２−ブテンでアルデヒドを処理することである。
【０２０９】
あるいはＨＮＲ3Ｒ4との反応の前に、上記の方法を用いて、（対応するアルデヒドを介しての）対応する酸への式（ＸＸＶＩＩ）のアルコールの酸化を実施して、式（ＩD）の化合物を生じることが選択され得る。
【０２１０】
ｘ）式（ＩE）の化合物、即ちＲ5が−Ｙ−Ｒ16である式（Ｉ）の化合物は、スキーム２６に例示されるように式（ＸＸＸ）の対応する一塩化物から調製され得る。
【化３４】
2007512314.tif 000036
式（ＸＸＸ）の一塩化物は、上記のパートｄ）に記載されたようにアミンＨＮＲ3Ｒ4と反応させられる。
【０２１１】
あるいは−ＮＲ3Ｒ4基は適切な前駆体中に導入され、そしてその後−Ｙ−Ｒ16基が生成され得る。
【０２１２】
ｙ）式（ＸＸＸA）の化合物、即ちＲ16が−ＣＯＮＨＲ18である式（ＸＸＸ）の化合物は、スキーム２７に例示されるように式（ＩＶ）の対応する化合物から調製され得る。
【化３５】
2007512314.tif 000037
【０２１３】
式（ＩＶ）の酸は、４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下で、適切な溶媒中で、適切なスルホンアミドＲ18−ＮＨ2およびカルボジイミドで処理される。適切な溶媒は、ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンである。最終段階で、すなわち−ＮＲ3Ｒ4基の生成後に、Ｒ18−ＮＨ2基を導入するのが時としては好ましい。
【０２１４】
好ましくは酸は、ほぼ室温で18時間までの間、1.3当量の塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、1.3当量の４−ジメチルアミノピリジンおよび1.2〜1.3当量のスルホンアミドＲ18ＮＨ2で処理される。
【０２１５】
ｚ）Ｒ16が複素環式カルボン酸等価体である式（ＸＸＸ）の化合物、例えばテトラゾール−５−イル（式（ＸＸＸB）の化合物）、５−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル（式（ＸＸＸC）の化合物）および２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル（式（ＸＸＸD）の化合物）は、スキーム２８Ａ、２８Ｂおよび２８Ｃに例示されたような標準方法を用いて、式（ＸＸＸＩ）の化合物から調製され得る。
【化３６】
2007512314.tif 000038
【０２１６】
式（ＸＸＸＩ）のニトリルは、周囲温度〜溶媒の沸点の温度で、適切な溶媒中で、アジ化物、例えばアルカリ金属アジ化物（Ｍ＝Ｎａ、Ｋ）、トリアルキルシリルアジ化物（Ｍ＝アルキル3Ｓｉ）またはトリアルキル錫アジ化物（Ｍ＝アルキル3Ｓｎ）で処理される。好ましいアジ化物は、アジ化トリブチル錫である。好ましい溶媒は、ジオキサンである。
【化３７】
2007512314.tif 000039
【０２１７】
式（ＸＸＸＩ）のニトリルは、エタノールおよび塩化水素で処理されてイミデートを生成し、これは次にアンモニアで処理されて、アミジンを生成する。アミジンは、トリフルオロ酢酸エチルおよびヒドラジンで処理されて、式（ＸＸＸC）のトリアゾールを生じる。５−（メチルスルホニル）−置換トリアゾールは、同様の方法で調製され得る。
【化３８】
2007512314.tif 000040
【０２１８】
式（ＸＸＸＩ）のニトリルはヒドロキシルアミンで処理されて、Ｎ−ヒドロキシアミジンを生成し、これは次に１，１’−カルボニルジイミダゾールで処理されて、式（ＸＸＸC）のオキサジアゾロンを生じる。
【０２１９】
ａａ）式（ＸＸＸＩ）の化合物は、上記のパートｏ）に記載された亜方法を用いて、あるいはスキーム２９に例示される方法を用いて式（ＩＶ）の化合物から、調製され得る。
【化３９】
2007512314.tif 000041
式（ＩＶ）の酸は、上記のパートｉ）に記載された方法に従って、対応する第一級アミドに転化される。アミドは次に、無水トリフルオロ酢酸を用いて脱水される。
【０２２０】
ｂｂ）式（ＩＩＩ）または（ＸＸＸＩ）の化合物（この場合、Ｙは−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−である）は、スキーム２９に例示されたように、アルキルα−ハロアセテートまたはα−ハロアセトニトリル誘導体でのアルキル化により、式（ＸＩＸ）のアルコールから調製され得る。
【化４０】
2007512314.tif 000042
【０２２１】
Ｈａｌは、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくは塩素または臭素である。アルコール（ＸＩＸ）およびアルキル化剤は、塩基、例えば炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムの存在下で、適切な溶媒中で組合され得る。適切な溶媒としては、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドが挙げられる。
【０２２２】
式（Ｉ）のある種の化合物は、アルキルエーテルの脱アルキル化により、標準化学的転換を受けて式（Ｉ）の代替的化合物、例えば実施例１８４の調製を生じ得る、と当業者に理解される。
【０２２３】
式（Ｉ）の化合物の本明細書に上記された製造方法の段階のいくつかに関しては、上記の保護基と反応し、その結果それを切断することが望ましくない可能性がある反応性官能基を保護する必要がある。このような場合、任意の適合性保護ラジカルが用いられ得る。特に、T.W. GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981)により、またはP.J. Kocienski (Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994)により記載された方法のような保護および脱保護方法が用いられ得る。
以下の化合物は、本発明のさらなる態様を構成する：
式（ＩＩＩ）：
【化４１】
2007512314.tif 000043
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6、ＲAおよびＹは上記と同様である）
の化合物。
【０２２４】
好ましいのは、式（ＩＩＩD）：
【化４２】
2007512314.tif 000044
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6、ＲAおよびＹは上記と同様である）
の化合物である。
【０２２５】
式（Ｖ）：
【化４３】
2007512314.tif 000045
（式中、Ｒ6、ＲAおよびＹは上記と同様である）
の化合物。
【０２２６】
好ましいのは、式（ＶB）：
【化４４】
2007512314.tif 000046
（式中、Ｒ6、ＲAおよびＹは上記と同様である）
の化合物である。
【０２２７】
本発明は、以下の非限定的実施例によりさらに例示される。融点は、ガラス毛管を用いてGallenkamp融点測定装置で確定され、そして補正されない。別記しない限り、反応は全て、市販の無水溶媒を用いて、窒素大気下で実行された。「0.88アンモニア」とは、約0.88の比重を有する市販のアンモニア水溶液を指す。薄層クロマトグラフィーは、ガラス裏引き予被覆Merckシリカゲル（６０  Ｆ２５４）プレート上で実施され、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーは40〜63 μmのシリカゲル（Merckシリカゲル６０）を用いて実行された。イオン交換クロマトグラフィーは、脱イオン水で予洗されていた特定イオン交換樹脂を用いて実施された。陽子ＮＭＲスペクトルは、明記された溶媒中で、Varian Inova 300、Varian Inova 400またはVarian Mercury 400分光計で測定された。ＮＭＲスペクトルでは、溶媒ピークと異なると思われた非交換可能陽子のみが報告される。低分解能質量スペクトルは、熱スプレー正イオン化を用いてFisons Trio 1000で、あるいは電気スプレー正または負イオン化を用いてFinnigan Navigatorで記録された。高分解能質量スペクトルは、電気スプレー正イオン化を用いてBruker Apex II FT-MSで記録された。燃焼分析は、Exeter Analytical UK. Ltd., Uxbridge, Middlesexにより実行された。旋光度は、明記された溶媒および濃度を用いたPerkin Elmer 341旋光計を用いて、25℃で確定された。（＋）または（−）光学異性体と呼ばれる実例化合物は、適切な溶媒中で確定した場合の旋光の符号に基づいて割り当てられる。
【０２２８】
略号、定義および注解
ＡｃＯＨ：  酢酸
Amberlyst（登録商標）15：  イオン交換樹脂（Aldrich、 Chemical Companyから入手可能）
ＡＰＣＩ：  大気圧化学イオン化
ArbocelTM：  濾過剤（J. Rettenmaier & Sohne, Germanyから）
ａｔｍ：  大気中の圧力（1 atm＝760 Torr＝101.3 kPa）
BiotageTM：  Flash 75シリカゲルカートリッジ(Biotage, UK)を用いて実施されるクロマトグラフィー
【０２２９】
ＢＯＣ：  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｂｒ：  広帯域
ｃ：  旋光度測定のために用いられる濃度（g/100 ml）（1 mg/mlはｃ0.10である）
ｃａｔ：  触媒的
ＣＢｚ：  ベンジルオキシカルボニル
ＣＤＩ：  Ｎ，Ｎ‘−カルボニルジイミダゾール
ｄ：  二重線
ＤＣＣ：  Ｎ，Ｎ‘−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ：  ジクロロメタン
ｄｄ：  ダブルダブレット
ＤＥＡＤ：  ジエチルアゾジカルボキシレート
【０２３０】
Degussa（登録商標）101：  活性炭上の10重量％パラジウム、DegussaタイプＥ101（Aldrich Chemical Companyから入手可能）
Dess-Martinペルヨージナン：  １，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン
デベロシルCombi-ＲＰ  Ｃ30  ｈｐｌｃカラム：  供給元Phenomenex、製造元Nomura Chemical Co.、Ｃ30鎖の化学的結合表面を有する球状シリカ粒子（サイズ3 μmまたは5 μm）からなる。これらの粒子は内径2 cm、長さ25 cmの寸法のステンレス・スチールカラム中に充填される。
【０２３１】
ＤＩＡＤ：  ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＢＡＬ：  水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＡＰ：  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：  ジメチルスルホキシド
【０２３２】
Dowex（登録商標）：  イオン交換樹脂（Aldrich Chemical Company）
ｅｅ：  エナンチオマー過剰率
Ｅｔ3Ｎ：  トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ：  酢酸エチル
ＥｔＯＨ：  エタノール
ＨＯＡＴ：  １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ：  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＲＭＳ：  高分解能質量分析（エレクトロスプレーイオン化ポジティブスキャン）
Hunig塩基：  Ｎ−エチルジイソプロピルアミン
HyfloTM：  Hyflo  supercel（登録商標）（Aldrich Chemical Company）
ＫＨＭＤＳ：  カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
【０２３３】
ｌｉｑ：  液体
ＬＲＭＳ：  低分解能質量分析法（電気スプレーまたは熱スプレーイオン化ポジティブスキャン）
ＬＲＭＳ（ＥＳ）：  低分解能質量分析（電気スプレーイオン化ネガティブスキャン）
ｍ：  多重線
ｍ／ｚ：  質量スペクトルピーク
ＭＣｌTMｇｅｌ：  高多孔性ポリマー、ＣＨＰ２０Ｐ75〜150 μm（Mitsubishi Chemical Corporation）
【０２３４】
ＭｅＯＨ：  メタノール
向山試薬：  ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム
ＮａＨＭＤＳ：  ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮＭＭ：  Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＯ：  ４−メチルモルホリンＮ−オキシド
ＮＭＰ：  １−メチル−２−ピロリジノン
Phenomenex LunaＣ18ｈｐｌｃカラム：  供給元Phenomenex、Ｃ18鎖の化学的結合表面を有する球状シリカ粒子（サイズ5 μmまたは10 μm）からなる。これらの粒子は内径2.1 cm、長さ25 cmの寸法のステンレス・スチールカラム中に充填される。
【０２３５】
ｐｓｉ：  ポンド／平方インチ（1 psi＝6.9 kPa）
PyBOP（登録商標）：  ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
【０２３６】
PyBrOP（登録商標）：  ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｑ：  四重線
Ｒf：  ＴＬＣ上の保持因子
ｓ：  一重線
Sep-Pak：  逆相Ｃ18シリカゲルカートリッジ（Waters Corporation）
【０２３７】
ｔ：  三重線
ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ：  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン
ＴＦＡ：  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：  薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ−Ｃｌ：  クロロトリメチルシラン
ＷＳＣＤＩ：  塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
δ：  化学シフト
【０２３８】
以下の実施例は、式（Ｉ）の化合物の調製を例示する。
調製１
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート
【化４５】
2007512314.tif 000047
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（12.5 g, 66.70 mmol）をテトラヒドロフラン（334 mL）中に溶解し、反応混合物を氷浴中で0℃に冷却した。反応混合物を鉱油中の80％水素化ナトリウム（2.20 g, 73.3 mmol）で処理し、室温に戻るまで撹拌した。次に反応混合物をヨウ化メチル（14.5 g, 100.0 mmol）で処理し、室温で18時間撹拌した。反応混合物を水（100 mL）で希釈し、水性層がちょうど残留するまで真空濃縮した。水溶液を酢酸エチル（750 mL）で処理し、有機層を分離して、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮して、表題物質を褐色油として得た（12.48 g）。
【化４６】
2007512314.tif 000048
【０２３９】
調製２
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート
【化４７】
2007512314.tif 000049
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートを用いて、調製１に関して記載したものと同様の方法により、表題物質を調製した。
【化４８】
2007512314.tif 000050
【０２４０】
調製３
塩酸（３Ｒ）−３−メトキシ−ピロリジン
【化４９】
2007512314.tif 000051
塩化水素を、ジクロロメタン（30 mL）中の調製１からの化合物（6.02 g, 30.3 mmol）の氷冷溶液に通して発泡させて、次に反応物を室温に暖めて、48時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をエーテルで粉砕した。その結果生じた結晶を濾し取り、真空乾燥して、表題化合物を得た。
【化５０】
2007512314.tif 000052
【０２４１】
調製４
塩酸（３Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン
【化５１】
2007512314.tif 000053
調製３で記載したのと同様の方法に従って、調製２からの化合物から表題化合物を得た。
【化５２】
2007512314.tif 000054
【０２４２】
調製５
２−クロロピリミジン−４−イルアミン
【化５３】
2007512314.tif 000055
２，４−ジクロロピリミジン（625 mg, 4.23 mmol）をｎブタノール（3 mL）中に溶解し、溶液をアンモニア（620 μL）で処理した。反応混合物を100℃に20分間加熱した後、室温に冷却させた。冷却時に生成される沈殿を溶解するのを助けるためにメタノールを付加し、そして溶液を真空濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジクロロメタン：メタノール100:0〜96:4で溶離した。
【化５４】
2007512314.tif 000056
【０２４３】
調製６
２−メトキシピリミジン−４−イルアミン
【化５５】
2007512314.tif 000057
調製５のクロロ化合物（1.52 g, 11.8 mmol）をメタノール（17 mL）中に溶解し、溶液をメタノール中のナトリウムメトキシド（2.8 mL, 12.9 mmol）の4.62 M溶液で処理した。次に反応混合物を窒素下で6時間還流した。反応混合物を加熱しながら濾過し、真空濃縮して容積を2 mLとし、固体を晶出させた。粗生成物をメタノールから再結晶化して、炉中で乾燥し、表題物質390 mgを得た。
【化５６】
2007512314.tif 000058
【０２４４】
調製７
ジメチル４−ニトロ−１−（２−プロポキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシレート
【化５７】
2007512314.tif 000059
ジメチル４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシレート（WO00/24745, p.48、調製２）（15 g, 60 mmol）、２−プロポキシエタノール（8.2 mL, 70 mmol）およびトリフェニルホスフィン（18.9 g, 70 mmol）をテトラヒドロフラン（150 mL）中に溶解し、溶液を0℃に冷却した。溶液をジイソプロピルアゾジカルボキシレート（14.2 mL, 70 mmol）で処理し、反応混合物を真空濃縮して、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、酢酸エチル：ペンタン15:85で溶離し、次にまたジクロロメタンで溶離して、表題物質を得た。
【化５８】
2007512314.tif 000060
【０２４５】
調製８
ジメチル（２’Ｒ）−１−（２’−メトキシプロピル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシレート
【化５９】
2007512314.tif 000061
（２Ｒ）−２−メトキシプロパノールを用いて、調製７に関して記載されたのと同様の方法により、表題化合物を調製した（Chem. Eur. J., 1997, 3(12), 2063-2070）。表題物質をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ペンタン：ジクロロメタン20:80で溶離した。
【化６０】
2007512314.tif 000062
【０２４６】
調製９
ジメチル１−（２−イソプロポキシエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシレート
【化６１】
2007512314.tif 000063
ジメチル４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシレート（11.4 g, 50 mmol）をテトラヒドロフラン（200 mL）中に溶解し、溶液をトリフェニルホスフィン（14.4 g, 55 mmol）および２−イソプロポキシエタノール（6.36 mL, 55 mmol）で処理した。混合物を氷浴上で0℃に冷却し、温度を20℃〜30℃に保持しながら、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（10.8 mL, 55 mmol）を10分間に亘って滴下した。次に反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、粗生成物をジクロロメタンと共沸させて、表題物質を得た。
【化６２】
2007512314.tif 000064
【０２４７】
適切なＲ6ＯＨアルコールを用いて、調製９に関して記載したものと同様の方法により、以下に示す一般式を有する下記の化合物を調製した。
【０２４８】
【表１】
2007512314.tif 000065
【０２４９】
【表２】
2007512314.tif 000066
【０２５０】
・調製１１は、Ｒ6ＯＨアルコールとして２−（シクロプロピルメトキシ）エタノール（FR2248255, p. 2、実施例１）を用いて調製した。
・調製１２は、Ｒ6ＯＨアルコールとしてテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−メタノール（DE4233431, p. 4、実施例１）を用いて調製した。
【０２５１】
調製１４
ジメチル１−（２−エトキシエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシレート
【化６３】
2007512314.tif 000067
ジメチル４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシレート（2.0 g, 8.83 mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（35 mL）中の臭化２−エトキシエチル（1.18 mL, 10.45 mmol）および炭酸カリウム（1.32 g, 9.56 mmol）の溶液に付加し、反応混合物を室温で48時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチル（200 mL）および水（100 mL）間に分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ペンタン：酢酸エチル100:0〜70:30で溶離して、表題物質1.63 gを得た。
【化６４】
2007512314.tif 000068
【０２５２】
調製１５
ジメチル１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシレート
【化６５】
2007512314.tif 000069
ジメチル４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシレート（9.53 g, 41.6 mmol）および炭酸カリウム（3.44 g, 25 mmol）を、窒素下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（140 mL）中に溶解した。次に混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10 mL）中の１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）エタン（9.90 g, 54 mmol）の溶液で処理した。反応混合物を30℃で18時間撹拌し、次に室温に冷却させた。付加的１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）エタン（9.90 g, 54 mmol）および炭酸カリウム（3.44 g, 25 mmol）を付加し、反応混合物を30℃で4時間撹拌させた。反応混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチル（200 mL）および水（200 mL）中に取った。水性層を分離し、酢酸エチル（200 mL）で洗浄して、有機層を併合し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空濃縮し、表題物質を得た。
【化６６】
2007512314.tif 000070
【０２５３】
調製１６
ジメチル１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシレート
【化６７】
2007512314.tif 000071
１−ブロモ−２−メトキシエタンを用いて、調製１５に関して記載したのと同様の方法により、表題化合物を調製した。
【化６８】
2007512314.tif 000072
【０２５４】
調製１７
４−ニトロ−１−（２−プロポキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸３−メチルエステル
【化６９】
2007512314.tif 000073
調製７のエステル（150 mg, 0.5 mmol）および水酸化カリウム（29 mg, 0.55 mmol）をメタノール（2 mL）中に溶解し、反応混合物を室温で48時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を水中に取った。水性層をエーテル（×2）で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。次に有機相を2 M塩酸（×2）および水（×2）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空濃縮し、表題物質を得た。
【化７０】
2007512314.tif 000074
【０２５５】
調製１８
４−ニトロ−１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸３−メチルエステル
【化７１】
2007512314.tif 000075
調製１４のエステル（1.63 g, 5.4 mmol）をメタノール（20 mL）中の水酸化カリウム（330 mg, 5.9 mmol）の溶液に付加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、粗生成物を水中に溶解し、エーテルで洗浄した。水性相を2 M塩酸で酸性化し、ジクロロメタン（3×100 mL）中に抽出した。有機層を併合し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空濃縮し、表題物質を得た。
【化７２】
2007512314.tif 000076
【０２５６】
調製１９
１−（２−イソプロポキシエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸３−メチルエステル
【化７３】
2007512314.tif 000077
調製９のエステル（15.8 g, 50 mmol）をメタノール（200 mL）中に溶解し、溶液を氷浴中で冷却した後、水酸化カリウム（2.8 g, 50 mmol）で処理した。次に反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をジクロロメタン（500 mL）および水（250 mL）間に分配した。水性相を分離し、塩酸で酸性化して、ジクロロメタン（2×500 mL）で抽出した。併合ジクロロメタン抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空濃縮し、表題物質を白色固体11.4 gとして得た。
【化７４】
2007512314.tif 000078
【０２５７】
調製８、１０、１１、１３、１５および１６の適切なエステルを用いて、調製１９に関して記載したものと同様の方法により、以下に示す一般式を有する下記の化合物を調製した。
【０２５８】
【表３】
2007512314.tif 000079
【０２５９】
調製２６
４−ニトロ−１−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸３−メチルエステル
【化７５】
2007512314.tif 000080
調製１２のエステル（13.7 g, 42 mmol）をメタノール（200 mL）中の水酸化カリウム（2.59 g, 46.2 mmol）の溶液に付加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をジクロロメタン（300 mL）および水（200 mL）間に分配した。ジクロロメタン層を真空濃縮し、残渣をエーテル（200 mL）および水（200 mL）間に分配した。水性層を一次水性抽出物に付加し、エーテル（2×200 mL）で洗浄して、塩酸で酸性化した。溶液をジクロロメタン（3×400 mL）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空濃縮して、表題物質を得た。
【化７６】
2007512314.tif 000081
【０２６０】
調製２７
メチル５−カルバモイル−４−ニトロ−１−（２−プロポキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【化７７】
2007512314.tif 000082
調製１７（13.2 g, 44 mmol）のカルボン酸をジクロロメタン（140 mL）中に溶解し、溶液をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（150 μL）で処理した。混合物をアセトンを用いて氷浴中で−5℃に冷却し、塩化オキサリル（11.48 mL, 132 mmol）を30分間掛けて滴下した。反応混合物を−5℃で1時間撹拌し、次に室温に暖めて、さらに90分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をジクロロメタン（×2）と共沸した。粗生成物をテトラヒドロフラン中に溶解し、氷浴中で冷却した。0.88アンモニア（60 mL）を10分間に亘って反応混合物に付加し、氷浴を除去し、そして反応混合物を室温になるまで1時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を水中に取った。生じた沈殿物を濾し取り、70℃の炉中で18時間乾燥して、表題物質10.22 gを得た。
【化７８】
2007512314.tif 000083
【０２６１】
調製２８
メチル５−カルバモイル−１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【化７９】
2007512314.tif 000084
調製２４のカルボン酸を用いて、調製２７に関して記載したのと同様の方法により、表題化合物を調製した。
【化８０】
2007512314.tif 000085
【０２６２】
調製２９
メチル５−カルバモイル−１−（２−エトキシエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【化８１】
2007512314.tif 000086
塩化オキサリル（1.2 mL, 13.76 mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（39 μL）を、ジクロロメタン（20 mL）中の調製１８（1.33 g, 4.63 mmol）のカルボン酸の溶液に付加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、ジクロロメタン（3×50 mL）から共沸した。生成物をテトラヒドロフラン（50 mL）中に溶解し、氷浴中で冷却し、0.88アンモニア溶液（10 mL）で処理し、室温で18時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残渣をジクロロメタン（200 mL）および水（50 mL）間に分配した。有機物相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮して、表題物質を得た。
【化８２】
2007512314.tif 000087
【０２６３】
調製３０
メチル５−カルバモイル−１−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル］−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【化８３】
2007512314.tif 000088
調製２１のカルボン酸を用いて、調製２９に関して記載したのと同様の方法により、表題物質を調製した。
【化８４】
2007512314.tif 000089
【０２６４】
調製３１
メチル５−カルバモイル−１−（２−シクロプロピルメトキシ−エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【化８５】
2007512314.tif 000090
調製２３のカルボン酸を用いて、調製２９に関して記載したのと同様の方法により、表題化合物を調製した。
【化８６】
2007512314.tif 000091
【０２６５】
調製３２
メチル５−カルバモイル−１−（２−イソプロポキシエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【化８７】
2007512314.tif 000092
調製１９（11.9 g, 37.8 mmol）のカルボン酸をジクロロメタン（140 mL）中に溶解し、溶液を塩化オキサリル（4.0 mL, 45.4 mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（310 μL, 4 mmol）で処理した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次に真空濃縮して、残渣をジクロロメタン（2×100 mL）と共沸した。生成物をテトラヒドロフラン（200 mL）中に溶解し、溶液を氷浴中で冷却して、次に0.88アンモニア（50 mL）で処理した。反応混合物を15分間撹拌した後、真空濃縮して、ジクロロメタン（1000 mL）および水（500 mL）間に分配した。水性層を分離し、ジクロロメタン（3×300 mL）で抽出して、有機層を併合し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空濃縮し、表題物質10.4 gを得た。
【化８８】
2007512314.tif 000093
調製２０および２２の適切なカルボン酸を用いて、調製３２に関して記載したものと同様の方法により、以下に示す一般式を有する下記の化合物を調製した。
【０２６６】
【表４】
2007512314.tif 000094
【０２６７】
調製３５
メチル５−カルバモイル−４−ニトロ−１−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【化８９】
2007512314.tif 000095
調製２６（11.3 g, 36 mmol）のカルボン酸をジクロロメタン（150 mL）中に溶解し、溶液を塩化オキサリル（38 mL, 43.2 mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（280 μL, 3.6 mmol）で処理した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次に真空濃縮した。残渣をジクロロメタン（2×200 mL）から共沸し、その結果生じた固体をテトラヒドロフラン中に溶解し、−30℃に冷却した。溶液を0.88アンモニア（3.85 mL, 79.2 mmol）で処理し、−30℃で1時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、水（100 mL）で希釈して、酢酸エチル（2×400 mL）で抽出した。併合有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空濃縮した。残渣をメタノールおよびエーテルで粉砕し、真空乾燥して、表題物質を得た。
【化９０】
2007512314.tif 000096
【０２６８】
調製３６
メチル５−カルバモイル−４−ニトロ−１−（テトラヒドロピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【化９１】
2007512314.tif 000097
調製２５のカルボン酸を用いて、調製３５に関して記載したのと同様の方法により、表題化合物を調製した。
【化９２】
2007512314.tif 000098
【０２６９】
調製３７
メチル４−アミノ−５−カルバモイル−１−（２−プロポキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【化９３】
2007512314.tif 000099
調製２７（10 g, 33 mmol）のニトロ化合物をエタノール（180 mL）中に溶解し、溶液を水酸化パラジウム（ＩＩ）（933 mg, 6.7 mmol）で処理して、75℃に加熱した。蟻酸アンモニウム（21 g, 330 mmol）を付加し、反応混合物を75℃で3時間撹拌した。反応混合物を窒素下でArbocel（登録商標）を通して濾過し、エタノールを通して洗浄した。濾液を真空濃縮して、表題物質を淡桃色固体9.1 gとして得た。
【化９４】
2007512314.tif 000100
【０２７０】
調製３８
メチル４−アミノ−５−カルバモイル−１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【化９５】
2007512314.tif 000101
水酸化パラジウム（ＩＩ）（100 mg）を、メタノール（20 mL）中の調製２９のニトロ化合物（970 mg, 3.39 mmol）の溶液に付加し、混合物を還流温度に温めた。蟻酸アンモニウム（1.07 g, 16.97 mmol）を付加し、反応混合物を還流温度で2時間撹拌した。Arbocel（登録商標）を通して濾過することにより触媒を除去し、反応混合物を真空濃縮して、表題物質を得た。
【化９６】
2007512314.tif 000102
【０２７１】
調製３０、３１、３２、３３、３４、３５および３６の適切なニトロピラゾールを用いて、調製３８に関して記載したものと同様の方法により、以下に示す一般式を有する下記の化合物を調製した。
【０２７２】
【表５】
2007512314.tif 000103
【０２７３】
【表６】
2007512314.tif 000104
【０２７４】
調製４６
メチル４−アミノ−５−カルバモイル−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【化９７】
2007512314.tif 000105
調製２８（1.00 g, 3.7 mmol）のニトロ化合物を酢酸エチル（15 mL）中に溶解し、10％Ｐｄ／Ｃ（100 mg）で処理した。反応混合物を15 psiの水素下で室温で18時間撹拌した。反応混合物をArbocel（登録商標）を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄して、濾液を真空濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ペンタン：酢酸エチル50:50〜34:66〜0:100で溶離して、表題物質を得た。
【化９８】
2007512314.tif 000106
【０２７５】
調製４７
メチル５，７−ジオキソ−１−（２−プロポキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【化９９】
2007512314.tif 000107
調製３７のアミド（9 g, 33 mmol）およびＮ，Ｎ‘−カルボニルジイミダゾール（5.4 g, 33 mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（400 mL）中に溶解し、反応混合物を室温で30分間、次に75℃で18時間撹拌した。付加的Ｎ，Ｎ‘−カルボニルジイミダゾール（400 mg, 2.69 mmol）を付加し、反応混合物をさらに90分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を水中に取って、30分間撹拌した。生じた沈殿物を濾し取り、表題物質を淡桃色固体6.05 gとして得た。
【化１００】
2007512314.tif 000108
【０２７６】
調製４８
メチル１−（２−エトキシエチル）−５，７−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【化１０１】
2007512314.tif 000109
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（30 mL）中の調製３８のアミド（570 mg, 3.38 mmol）の溶液をＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（658 mg, 4.06 mmol）で処理し、反応混合物を室温で1時間、次に90℃で18時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、粗生成物をアセトン中に懸濁して、30分間音波処理した。固体生成物を濾し取り、真空乾燥して、表題物質を得た。
【化１０２】
2007512314.tif 000110
【０２７７】
調製３９、４０、４１、４２、４３および４６の適切なアミドを用いて、調製４８に関して記載したものと同様の方法により、以下に示す一般式を有する下記の化合物を調製した。
【０２７８】
【表７】
2007512314.tif 000111
【０２７９】
【表８】
2007512314.tif 000112
【０２８０】
調製５５
メチル５，７−ジオキソ−１−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【化１０３】
2007512314.tif 000113
調製４４のアミド（9.8 g, 34.9 mmol）をアセトニトリル（100 mL）中に溶解し、溶液をＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（6.8 g, 42 mmol）で処理した。反応混合物を還流温度に18時間加熱した後、室温に戻した。生じた白色沈殿を濾過により取り出し、アセトニトリルで洗浄して、真空乾燥し、表題物質を得た。
【化１０４】
2007512314.tif 000114
【０２８１】
調製５６
メチル５，７−ジオキソ−１−（テトラヒドロピラン−２−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【化１０５】
2007512314.tif 000115
調製４５のアミドを用いて、調製５５に関して記載したのと同様の方法により、表題化合物を調製した。
【化１０６】
2007512314.tif 000116
【０２８２】
調製５７
メチル５，７−ジクロロ−１−（２−プロポキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【化１０７】
2007512314.tif 000117
【０２８３】
調製４７のジオン（3 g, 10 mmol）、オキシ塩化リン（14.2 mL, 152 mmol）および塩化テトラエチルアンモニウム（3.95 g, 30 mmol）をプロピオニトリル（80 mL）中に溶解し、反応混合物を115℃で18時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を付加的プロピオニトリル（80 mL）中に溶解して、付加的オキシ塩化リン（15 mL, 145 mmol）で処理した。次に反応混合物をさらに18時間、115℃に加熱した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をトルエンと共沸した。粗生成物を酢酸エチル中に取り、注意深く水で処理した。2つの層を分離し、水性層を酢酸エチル（×3）で再抽出した。併合有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ペンタン：酢酸エチル75:25で溶離して、表題物質3.1 gを得た。
【化１０８】
2007512314.tif 000118
【０２８４】
調製５８
メチル５，７−ジクロロ−１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【化１０９】
2007512314.tif 000119
オキシ塩化リン（934 μL, 10.0 mmol）および塩化テトラエチルアンモニウム（195 mg, 1.50 mmol）をプロピオニトリル（5 mL）中の調製４８のジオン（140 mg, 0.50 mmol）の溶液に付加し、反応混合物を18時間還流した。反応混合物を真空濃縮し、粗生成物を酢酸エチル（50 mL）および水（50 mL）間に分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ペンタン：酢酸エチル100:0〜75:25で溶離して、表題物質を得た。
【化１１０】
2007512314.tif 000120
【０２８５】
調製５９
メチル５，７−ジクロロ−１−（２−イソプロポキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【化１１１】
2007512314.tif 000121
調製４９のジオン（2.37 g, 8.00 mmol）をアセトニトリル（30 mL）中に懸濁し、溶液をオキシ塩化リン（15 mL, 160 mmol）および塩化テトラエチルアンモニウム（3.97 g, 24 mmol）で処理した。反応混合物を還流温度で18時間加熱した。反応混合物を冷却させて、次に真空濃縮した後、ジクロロメタン（300 mL）および水（200 mL）間に分配した。ジクロロメタン層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ペンタン：酢酸エチル100:0〜75:25で溶離して、表題物質を白色固体1.54 gとして得た。
【化１１２】
2007512314.tif 000122
【０２８６】
調製５０、５１、５２、５４、５５および５６の適切なジオンを用いて、調製５９に関して記載したものと同様の方法により、以下に示す一般式を有する下記の化合物を調製した。
【０２８７】
【表９】
2007512314.tif 000123
【０２８８】
調製６６
メチル５，７−ジクロロ−１−（２−（シクロプロピルメトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【化１１３】
2007512314.tif 000124
調製５３のジオン（2.52 g, 8.17 mmol）をアセトニトリル（40 mL）中に懸濁し、懸濁液をオキシ塩化リン（15 mL, 163.4 mmol）および塩化テトラエチルアンモニウム（4.08 g, 24.51 mmol）で処理した。反応混合物を還流温度で24時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をエーテルで粉砕した。濾液を真空濃縮して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：酢酸エチル50:50で溶離して、表題物質を無色油907 mgとして得た。
【化１１４】
2007512314.tif 000125
【０２８９】
調製６７
メチル５−クロロ−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１−（２−プロポキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【化１１５】
2007512314.tif 000126
調製５７のジクロロ化合物（400 mg, 1.2 mmol）および２−アミノ−４−メチルピリジン（649 mg, 6.0 mmol）をジメチルスルホキシド（5 mL）中に溶解し、反応混合物を30℃で1時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンおよび水間に分配し、水性層をジクロロメタン（×2）で抽出した。併合有機層を水（×2）、クエン酸水溶液およびブラインで洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮して、表題物質を黄色固体800 mgとして得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ405［ＭＨ］+
【０２９０】
調製６８〜７１
【化１１６】
2007512314.tif 000127
調製５８および６３の適切なジクロロ出発物質ならびに適切なＨＮＲ1Ｒ2アミンを用いて、調製６７に関して記載したのと同様の方法により、上記の一般式を有する下記の化合物を調製した。
【０２９１】
【表１０】
2007512314.tif 000128
【０２９２】
【表１１】
2007512314.tif 000129
【０２９３】
調製７２
メチル５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【化１１７】
2007512314.tif 000130
調製５８のジクロロ化合物（1.98 g, 6.20 mmol）をジメチルスルホキシド（10 mL）中に溶解し、溶液を２−アミノ−４−メチルピリジン（1.34 g, 12.4 mmol）で処理した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（300 mL）および水（500 mL）間に分配し、ジクロロメタン層を分離した。有機相を水（3×100 mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジクロロメタン：メタノール100:0〜98:2で溶離した。粗生成物をエーテル（50 mL）で粉砕し、濾過して、真空濃縮し、表題物質1.2 gを得た。
【化１１８】
2007512314.tif 000131
【０２９４】
調製７３〜８５
適切なＨＮＲ1Ｒ2アミンおよび調製５８および６１の適切なジクロロ化合物を用いて、調製７２に関して記載したのと同様の方法により、下記の一般式を有する下記の化合物を調製した。
【０２９５】
【表１２】
2007512314.tif 000132
【０２９６】
【表１３】
2007512314.tif 000133
【０２９７】
【表１４】
2007512314.tif 000134
【０２９８】
・調製７３は、ＨＮＲ1Ｒ2アミンとしてテトラヒドロピラン−４−イルアミン（WO 98/08855, p. 17、e.g.3）を用いた。
・調製７５は、ＨＮＲ1Ｒ2アミンとして６−メトキシ−ピリジン−２−イルアミン（米国特許第01/0047013号 p. 3、実施例２）を用いた。
・調製８３は、1当量のＮ−エチルジイソプロピルアミンとともに、ＨＮＲ1Ｒ2アミンとして（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルアミントシレートを用いた。
【０２９９】
調製８６
メチル５−クロロ−１−（３−メトキシブチル）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【化１１９】
2007512314.tif 000135
調製６０のジクロロ化合物（700 mg, 2.11 mmol）および４−メチルピリジン−２−イルアミン（1.14 g, 10.54 mmol）をジメチルスルホキシド（10 mL）中に溶解し、反応混合物を窒素下で30℃で3時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をジクロロメタン（100 mL）および水（150 mL）中に取った。層を分離し、水性層をジクロロメタン（50 mL）で洗浄した。有機層を併合し、水（100 mL）およびクエン酸（50 mL）溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール100:0〜99:1で溶離して、表題物質を黄色固体330 mgとして得た。
【化１２０】
2007512314.tif 000136
【０３００】
適切なＨＮＲ1Ｒ2アミンならびに調製５８、５９、６２、６４および６５のジクロロ化合物を用いて、調製８６に関して記載したものと同様の方法により、以下に示す一般式を有する下記の化合物を調製した。
【０３０１】
【表１５】
2007512314.tif 000137
【０３０２】
【表１６】
2007512314.tif 000138
【０３０３】
【表１７】
2007512314.tif 000139
【０３０４】
・調製９５は、ＨＮＲ1Ｒ2アミンとして２−アミノ−４，５−ジメチルピリジン（J. Het. Chem., 1981, 18(8), 1613-1618, page 1616）を用いて調製した。
【０３０５】
調製１０２
メチル５−クロロ−１−（２−（シクロプロピルメトキシ）エチル）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【化１２１】
2007512314.tif 000140
調製６６のジクロロ化合物（900 mg, 2.61 mmol）をジメチルスルホキシド（10 mL）中に溶解し、溶液を４−メチルピリジン−２−イルアミン（1.13 g, 10.46 mmol）で処理した。次に反応混合物を油浴中で35℃で1時間撹拌した。反応混合物を冷却させて、水で処理し、固体の沈殿を誘導した。粗生成物を濾し取り、50℃で18時間真空乾燥した。母液をジクロロメタン（2×50 mL）で抽出し、真空濃縮した。併合固体をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジクロロメタン：メタノール100:0〜98:2で溶離した。次に粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより再精製して、ジクロロメタン：酢酸エチル70:30で溶離して、表題物質160 mgを得た。
【化１２２】
2007512314.tif 000141
【０３０６】
調製１０３
メチル５−クロロ−７−（シクロヘキシル）アミノ−１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【化１２３】
2007512314.tif 000142
調製５８のジクロロ化合物（2.50 g, 7.84 mmol）をテトラヒドロフラン（10 mL）中に溶解し、その溶液を、氷浴上で冷却しながら、シクロヘキシルアミン（4.48 mL, 39.20 mmol）の溶液で滴下処理した。反応混合物を室温で15分間撹拌した。反応混合物を水（50 mL）および酢酸エチル（50 mL）で希釈し、反応混合物を1時間撹拌した。存在する固体を濾過により収集し、水で洗浄して、真空乾燥した。酢酸エチル層を分離し、水で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をエーテルで粉砕して、さらなる固体を得た。合計2.25 gの所望の物質を収集した。
【化１２４】
2007512314.tif 000143
【０３０７】
調製１０４〜１１７
適切なモノクロロ化合物（1当量）、適切なＨＮＲ1Ｒ2アミン（3〜5当量）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（5当量）およびフッ化テトラエチルアンモニウム水和物（1当量）を１−メチル−２−ピロリジノン（5.3 mL/mmol）中に溶解し、反応容器を密封して、電子レンジ中で45分間加熱した。反応混合物を室温に冷却させた後、酢酸エチル（50 mL）および水（50 mL）間に分配した。有機層を水（25 mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：酢酸エチル50:50で溶離して、所望の物質を得た。
調製７３、７４、７５、７６、７７、８１、８６、８７、８８、９２、９７および１０２のモノクロロ化合物を用いた。
【０３０８】
【表１８】
2007512314.tif 000144
【０３０９】
【表１９】
2007512314.tif 000145
【０３１０】
【表２０】
2007512314.tif 000146
【０３１１】
【表２１】
2007512314.tif 000147
【０３１２】
【表２２】
2007512314.tif 000148
【０３１３】
調製１１８
メチル５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−７−（４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【化１２５】
2007512314.tif 000149
調製８５のモノクロロ化合物（150 mg, 0.36 mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（186 μL, 1.07 mmol）およびＮ−メチル−イソプロピルアミン（50 μL, 0.43 mmol）をジメチルスルホキシド（1.5 mL）中に溶解し、反応混合物を120℃で18時間撹拌した。付加的Ｎ−メチル−イソプロピルアミン（62μL, 0.36 mmol）を付加し、反応混合物を120℃でさらに4時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をジクロロメタン（50 mL）および水（100 mL）の混合物中に取った。2つの層を分離し、水性層をジクロロメタン（50 mL）で洗浄した。有機層を併合し、水（2×50 mL）で洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール95:5で溶離して、表題物質を黄色油65 mgとして得た。
【化１２６】
2007512314.tif 000150
【０３１４】
調製１１９
メチル５−（ジメチルアミノ）−１−（２−エトキシエチル）−７−（６−エチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【化１２７】
2007512314.tif 000151
ジメチルスルホキシド（2 mL）中の調製９４のモノクロロ化合物（200 mg, 0.50 mmol）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（172 μL, 0.99 mmol）の溶液を、エタノール中のジメチルアミン（180 μL, 1.0 mmol）の5.6 M溶液で処理し、反応混合物を120℃で18時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をエーテル（100 mL）中に取って、水（50 mL）で洗浄した。水性層をエーテル（25 mL）で抽出し、併合有機層を水（2×100 mL）およびブライン（50 mL）で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール100:0〜95:5で溶離した。粗生成物をエタノールから再結晶化して、表題物質を得た。
【化１２８】
2007512314.tif 000152
【０３１５】
適切なＨＮＲ1Ｒ2アミンならびに調製７２、７８、７９、８０、９２、９４、９６、９７、９８、９９、１００および１０１のモノクロロ化合物を用いて、調製１１９に関して記載したものと同様の方法により、以下に示す一般式を有する下記の化合物を調製した。
【０３１６】
【表２３】
2007512314.tif 000153
【０３１７】
【表２４】
2007512314.tif 000154
【０３１８】
【表２５】
2007512314.tif 000155
【０３１９】
調製１３４
メチル１−（２−（シクロプロピルメトキシ）エチル）−５−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−アミノ）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【化１２９】
2007512314.tif 000156
ジメチルスルホキシド（2 mL）中の調製１０２のクロロ化合物（40 mg, 0.096 mmol）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（83 μL, 0.48 mmol）の溶液を、Ｎ−メチルエチルアミン（41 μL, 0.48 mmol）で処理し、反応混合物を120℃で18時間撹拌した。反応混合物を冷却させて、水（25 mL）および酢酸エチル（25 mL）間に分配した。有機層を水（25 mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルで溶離して、表題物質を得た。
【化１３０】
2007512314.tif 000157
【０３２０】
調製１３５
５−クロロ−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１−（２−プロポキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸
【化１３１】
2007512314.tif 000158
調製６７のエステル（500 mg, 1.24 mmol）をジオキサン（5 mL）中に溶解し、溶液を水酸化ナトリウム（6.20 mL, 6.2 mmol）の1 M水溶液で処理した。次に反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を1 Mクエン酸溶液（10 mL）で処理すると、黄色沈殿が生じた。混合物を15分間撹拌後、濾過して、固体生成物を真空乾燥して、表題物質360 mgを得た。
【化１３２】
2007512314.tif 000159
【０３２１】
調製６８、６９、７０、７１、７２、８０、８２、８３、８４、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３および１０１の適切なエステルを用いて、調製１３５に関して記載したものと同様の方法により、下記の化合物を調製した。
【０３２２】
【表２６】
2007512314.tif 000160
【０３２３】
【表２７】
2007512314.tif 000161
【０３２４】
【表２８】
2007512314.tif 000162
【０３２５】
【表２９】
2007512314.tif 000163
【０３２６】
【表３０】
2007512314.tif 000164
【０３２７】
調製１５３
［５，７−ジクロロ−１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メタノール
【化１３３】
2007512314.tif 000165
調製５８のジクロロ化合物（2.4 g, 7.52 mmol）をテトラヒドロフラン（60 mL）中に溶解し、その溶液を−78℃に冷却した。テトラヒドロフラン（20 mL）中の水素化ジイソブチルアルミニウム（37.6 mL, 37.6 mmol）を10分間に亘って滴下し、反応混合物を−78℃で10分間、次に−10℃で1時間撹拌した。反応混合物を−78℃に冷却し、塩化アンモニウム溶液（25 mL）でクエンチし、室温に戻させた。反応混合物をジクロロメタン（200 mL）および水（100 mL）で希釈し、溶液をArbocel（登録商標）を通して濾過し、ジクロロメタン（3×100 mL）で手早く洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール99:1で溶離して、表題物質1.67 gを得た。
【化１３４】
2007512314.tif 000166
【０３２８】
調製１５４
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−５，７−ジクロロ−１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン
【化１３５】
2007512314.tif 000167
調製１５３のアルコール（1.32 g, 4.53 mmol）をジクロロメタン（25 mL）中に溶解し、溶液を、イミダゾール（339 mg, 4.98 mmol）で、次に塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（750 mg, 4.98 mmol）で処理した。次に反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（200 mL）で希釈し、10％炭酸カリウム溶液（100 mL）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール99:1で溶離して、表題物質1.56 gを得た。
【化１３６】
2007512314.tif 000168
【０３２９】
調製１５５
Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピリミジン−４−イルアミン
【化１３７】
2007512314.tif 000169
ピリミジン−４−イルアミン（1.10 g, 11.55 mmol）をテトラヒドロフラン（30 mL）中に溶解し、溶液をヘキサメチルジシルアジ化ナトリウム（2.12 g, 11.55 mmol）で処理し、室温で20分間撹拌した。次に溶液を、テトラヒドロフラン（10 mL）中の調製１５４のジクロロ化合物（1.56 g, 3.85 mmol）の溶液で処理し、反応混合物を室温で90分間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液（100 mL）でクエンチし、ジクロロメタン（200 mL）で抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール97:3で溶離して、表題物質830 mgを得た。
【化１３８】
2007512314.tif 000170
【０３３０】
適切なＨＮＲ1Ｒ2アミンを用いて、調製１５５に関して記載したものと同様の方法により、以下に示す一般式を有する下記の化合物を調製した。
【０３３１】
【表３１】
2007512314.tif 000171
【０３３２】
・調製１５７は、ＨＮＲ1Ｒ2アミンとして調製６のアミンを用いた。
・調製１５８は、ＨＮＲ1Ｒ2アミンとして２−メチルピリミジン−４−イルアミン（J. Het. Chem., 1987, 24, 1377-1380）を用いた。
【０３３３】
調製１６０
［５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メタノール
【化１３９】
2007512314.tif 000172
調製１５５の保護化アルコール（815 mg, 1.76 mmol）をテトラヒドロフラン（40 mL）中に溶解し、溶液をテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム（8.63 mL, 8.63 mmol）の1 M溶液で処理した。反応混合物を室温で90分間撹拌し、次に付加的フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（4.32 mL）で処理して、さらに1時間撹拌した。反応混合物を水（50 mL）で希釈し、水性層を酢酸エチル（3×50 mL）で抽出した。併合有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール99:1〜95:5で溶離して、表題物質1.25 gを得た。
【化１４０】
2007512314.tif 000173
【０３３４】
調製１５６、１５７、１５８および１５９の適切な保護化アルコールを用いて、調製１６０に関して記載したものと同様の方法により、以下に示す一般式を有する下記の化合物を調製した。
【０３３５】
【表３２】
2007512314.tif 000174
【０３３６】
調製１６５
５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−７−（ピラジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルバルデヒド
【化１４１】
2007512314.tif 000175
調製１６１のアルコール（251 mg, 0.72 mmol）をジクロロメタン（12 mL）中に溶解し、溶液を氷浴中で0℃に冷却した。１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（Dess-Martinペルヨージナン、456 mg, 1.08 mmol）を付加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水（7.8 mL）中のチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液で、次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（7.8 mL）およびエーテル（7.8 mL）で処理した。混合物を室温で15分間撹拌し、有機相を分離して、水性相をジクロロメタン（×3）で抽出した。有機相を併合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール99:1で溶離して、表題物質200 mgを得た。
【化１４２】
2007512314.tif 000176
【０３３７】
調製１６０、１６２、１６３、１６４の適切なアルコールを用いて、調製１６５に関して記載したものと同様の方法により、以下に示す一般式を有する下記の化合物を調製した。
【０３３８】
【表３３】
2007512314.tif 000177
【０３３９】
【表３４】
2007512314.tif 000178
【０３４０】
調製１７０
５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸
【化１４３】
2007512314.tif 000179
調製１６６のアルデヒド（220 mg, 0.63 mmol）をｔｅｒｔ−ブタノール（40 mL）中に溶解し、溶液をテトラヒドロフラン（44 mL）中の２−メチルブト−２−エンの2 M溶液で処理した。溶液を室温で撹拌し、次に水（8 mL）中の塩化ナトリウム（683 mg, 7.59 mmol）および二水素オルトリン酸ナトリウム（699 mg, 5.82 mmol）の溶液で5分間に亘って滴下処理した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。水（40 mL）およびジクロロメタン（40 mL）を反応混合物に付加し、相を分離させた。水性層をジクロロメタン（2×40 mL）で抽出し、次に水性層を酸性化してｐＨ3として、ジクロロメタン（2×40 mL）でもう一度抽出した。有機層を併合し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、先ずジクロロメタン：メタノール97:3で、次にジクロロメタン：メタノール：酢酸85:15:1で溶離して、表題物質194 mgを得た。
【化１４４】
2007512314.tif 000180
【０３４１】
調製１６５、１６７、１６８、１６９の適切なアルデヒドを用いて、調製１７０に関して記載したものと同様の方法により、以下に示す一般式を有する下記の化合物を調製した。
【０３４２】
【表３５】
2007512314.tif 000181
【０３４３】
調製１７５
５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【化１４５】
2007512314.tif 000182
調製１３７のカルボン酸（565 mg, 1.5 mmol）を１−メチル−２−ピロリジノン（5 mL）中に懸濁し、溶液をＮ−エチルジイソプロピルアミン（313 mL, 1.8 mmol）およびＮ，Ｎ‘−カルボニルジイミダゾール（364 mg, 2.25 mmol）で処理し、室温で30分間撹拌した。溶液をエトキシドナトリウム（408 mg, 6.0 mmol）で処理し、反応混合物を室温でさらに30分間撹拌した。反応混合物をクエン酸溶液（5 mL）でクエンチし、真空濃縮した。残渣をジクロロメタン（100 mL）および水（50 mL）間に分配し、有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチル（10 mL）で粉砕し、真空乾燥して、表題物質を得た。
【化１４６】
2007512314.tif 000183
【０３４４】
調製１７６
２−（ジメチルアミノ）エチル５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【化１４７】
2007512314.tif 000184
調製１３７のカルボン酸（282 mg, 0.75 mmol）を１−メチル−２−ピロリジノン（2.5 mL）中に懸濁し、溶液をＮ−エチルジイソプロピルアミン（157 mL, 0.9 mmol）およびＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（182 mg, 1.13 mmol）で処理し、室温で30分間撹拌した。溶液を２−（ジメチルアミノ）エタノール（309 μL, 3.0 mmol）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（12 mg, 0.1 mmol）で処理し、反応混合物を50℃に18時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア100:0:0〜90:10:1で溶離し、表題物質170 mgを得た。
【化１４８】
2007512314.tif 000185
【０３４５】
調製１７７
５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１４９】
2007512314.tif 000186
調製１３７のカルボン酸（376 mg, 1.0 mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（15 mL）中のＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル−メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、380 mg, 1.0 mmol）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（1 mL, 5.6 mmol）の溶液に付加した。次に混合物をテトラヒドロフラン（600 μL）中のアンモニアの飽和溶液で処理し、反応混合物を室温で48時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチル（50 mL）および水（50 mL）間に分配した。水性層を酢酸エチル（2×50 mL）およびジクロロメタン（50 mL）で抽出した。有機層を併合し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール100:0〜95:5で溶離して、表題物質を得た。
【化１５０】
2007512314.tif 000187
【０３４６】
調製１７８
５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−７−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１５１】
2007512314.tif 000188
調製１５２のカルボン酸を用いて、調製１７７に関して記載したのと同様の方法により、表題化合物を調製した。
【化１５２】
2007512314.tif 000189
【０３４７】
調製１７９
５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル
【化１５３】
2007512314.tif 000190
調製１７７のアミド（140 mg, 0.37 mmol）をテトラヒドロフラン（5 mL）中の無水トリフルオロ酢酸（53 μL, 0.37 mmol）およびピリジン（59 mg, 0.75 mmol）の溶液中に溶解し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタンで溶離して、表題物質を得た。
【化１５４】
2007512314.tif 000191
【０３４８】
調製１８０
５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−７−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル
【化１５５】
2007512314.tif 000192
調製１７８のアミドを用いて、調製１７９に関して記載したのと同様の方法により、表題化合物を調製した。
【化１５６】
2007512314.tif 000193
【０３４９】
調製１８１
５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−Ｎ−ヒドロキシ−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミジン
【化１５７】
2007512314.tif 000194
調製１７９のニトリル（100 mg, 0.28 mmol）をエタノール（2 mL）中のヒドロキシルアミン（23 mg, 0.34 mmol）の溶液中に溶解し、溶液を水酸化ナトリウム（68 μL, 0.34 mmol）の5 M溶液で処理した。反応混合物を50℃で18時間撹拌し、次に真空濃縮して、表題物質を得た。
【化１５８】
2007512314.tif 000195
【０３５０】
調製１８２
５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−７−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミジン
【化１５９】
2007512314.tif 000196
調製１８０のニトリルを用いて、調製１８１に関して記載したのと同様の方法により、表題化合物を調製した。
【化１６０】
2007512314.tif 000197
【０３５１】
調製１８３
３−［５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
【化１６１】
2007512314.tif 000198
調製１８１のニトリル（109 mg, 0.28 mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（2 mL）中のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（49 mg, 0.30 mmol）の溶液中に溶解し、反応混合物を80℃で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をアセトン（3 mL）で粉砕し、濾過し、アセトニトリルから再結晶化して、表題物質を得た。
【化１６２】
2007512314.tif 000199
【０３５２】
調製１８４
３−［５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−７−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
【化１６３】
2007512314.tif 000200
調製１８２の生成物を用いて、調製１８３に関して記載したのと同様の方法により、表題化合物を調製した。
【化１６４】
2007512314.tif 000201
【０３５３】
調製１８５
Ｎ−［５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−メチルピリジン−２−イル）アミン
【化１６５】
2007512314.tif 000202
調製１７９のニトリル（100 mg, 0.28 mmol）を、ジオキサン（3 mL）中のアジドトリブチル錫（104 mg, 0.32 mmol）の溶液に付加し、反応混合物を18時間還流温度に加熱した。反応混合物をさらなるアジドトリブチル錫（104 mg, 0.32 mmol）で処理し、反応混合物をさらに18時間還流温度に加熱した。反応混合物をエーテル（20 mL）中の塩酸の2 M溶液で希釈し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をシリカゲル上に吸着させて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：酢酸100:0:0〜90:10:1で溶離して、表題物質を得た。
【化１６６】
2007512314.tif 000203
【０３５４】
調製１８６
Ｎ−［５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボニル］メタンスルホンアミド
【化１６７】
2007512314.tif 000204
調製１３７のカルボン酸（1.0 g, 2.70 mmol）、メタンスルホンアミド（330 mg, 3.5 mmol）、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（660 mg, 3.5 mmol）および４−ジメチルアミノピリジン（390 mg, 3.5 mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10 mL）中に溶解し、反応混合物を室温で60時間撹拌した。付加的メタンスルホンアミド（165 mg, 1.7 mmol）、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（330 mg, 1.7 mmol）および４−ジメチルアミノピリジン（195 mg, 1.7 mmol）を付加し、反応混合物をさらに20時間撹拌した。さらなるメタンスルホンアミド（165 mg, 1.7 mmol）、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（330 mg, 1.7 mmol）および４−ジメチルアミノピリジン（195 mg, 1.7 mmol）を付加し、反応混合物をさらに18時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をジクロロメタン（25 mL）および水（25 mL）間に分配した。有機相を分離し、水（2×25 mL）で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：酢酸100:0:0〜96:3.5:0.5で溶離した。粗生成物を温酢酸エチル（10 mL）中で粉砕して、表題物質290 mgを得た。
【化１６８】
2007512314.tif 000205
【０３５５】
調製１８７
３−（メトキシカルボニル）−１−［（２Ｓ）−２−メトキシプロピル］−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
【化１６９】
2007512314.tif 000206
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（14.9 mL, 76 mmol）を、氷浴中で冷却することにより0℃〜10℃に反応温度を保持つつ、窒素下で撹拌しながらテトラヒドロフラン（220 mL）中のジメチル４−ニトロピラゾール−３，５−ジカルボキシレート（15.73 g, 69 mmol）、（Ｓ）−（＋）−２−メトキシプロパノール（6.81 g, 76 mmol）およびトリフェニルホスフィン（19.9 g, 76 mmol）の溶液に滴下した。一旦付加が完了したら、反応物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留油をメタノール（200 mL）中に再溶解させた。水酸化カリウム（3.88 g, 69 mmol）を付加し、反応物を室温で18時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（50 mL）中に懸濁して、ジクロロメタン（2×100 mL）で洗浄した。水溶液を濃塩酸で酸性にしてｐＨ1とし、次にジクロロメタン（3×100 mL）で抽出した。酸性溶液の抽出からの併合有機抽出物を、蒸発乾燥させて、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（100 ml）中に取った。水溶液をジクロロメタン（100 mL）および酢酸エチル（2×100 mL）で順次洗浄し、次に濃塩酸で酸性にしてｐＨ1として、酢酸エチル（3×100 mL）で抽出した。酸性溶液の抽出からの併合有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色油として得た。
【化１７０】
2007512314.tif 000207
【０３５６】
調製１８８
２−（シクロブチルオキシ）エタノール
【化１７１】
2007512314.tif 000208
ブチルリチウム（ヘキサン中2.5 M, 61 mL, 0.152 mol）を、10℃より低い反応温度を保持するために、テトラヒドロフラン（250 mL）中のシクロブタノール（10 g, 0.139 mol）の氷冷溶液に滴下した。次に混合物を5〜10℃でさらに2時間撹拌し、そして15℃より低い反応温度を保持するよう、テトラヒドロフラン（50 mL）中の１，３，２−ジオキサチオラン２，２−ジオキシド（18.90 g, 0.152 mol）の溶液を滴下した。一旦付加が完了したら、反応物を室温でさらに3時間撹拌し、次に水（3 mL）を、その後濃硫酸（7.5 mL）を付加し、反応物をさらに18時間撹拌した。反応物を、固体炭酸ナトリウムおよび重炭酸ナトリウムの付加により注意深く中和して、混合物を室温で減圧下で濃縮した。残渣を、水で希釈し、飽和が達成されるまで演歌ナトリウムを付加して飽和させ、次に溶液を酢酸エチル（4×100 mL）で抽出した。併合有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、室温で減圧下で蒸発させた。残留橙色油をKugelrohr蒸留により精製して、表題化合物7.7 gを得た。沸点70〜80℃（10 mmHgで）。
【化１７２】
2007512314.tif 000209
【０３５７】
調製１８９
１−［２（シクロブチルオキシ）エチル］−３−（メトキシカルボニル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
【化１７３】
2007512314.tif 000210
調製１８７に記載したのと同様の手法に従って、調製１８８からのアルコールおよびジメチル４−ニトロピラゾール−３，５−ジカルボキシレートから、表題化合物を白色固体として調製した。
【化１７４】
2007512314.tif 000211
【０３５８】
調製１９０
２−（２，２−ジフルオロエトキシ）エタノール
【化１７５】
2007512314.tif 000212
臭化テトラ−ブチルアンモニウム（1.96 g, 6.08 mmol）を、トリエチルアミン（45 mL, 322.9 mmol）中の２，２−ジフルオロエタノール（25 g, 304.9 mmol）の溶液に一部ずつ付加し、反応混合物を5時間撹拌した。炭酸エチレン（29.53 g, 335.3 mmol）を付加し、反応混合物を100℃で18時間加熱した。次に冷却混合物を減圧下で蒸留して、所望の物質を含有する留出物を大気圧で再蒸留して、表題化合物を黄色液体4.95 gとして得た（沸点127〜128℃）。
【化１７６】
2007512314.tif 000213
【０３５９】
調製１９１
１−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）エチル］−３−（メトキシカルボニル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
【化１７７】
2007512314.tif 000214
調製１８７に記載したものと同様の手法を用いて、調製１９０からのアルコールおよびジメチル４−ニトロピラゾール−３，５−ジカルボキシレートから、表題化合物を白色固体として得た。
【化１７８】
2007512314.tif 000215
【０３６０】
調製１９２
３−（メトキシカルボニル）−４−ニトロ−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
【化１７９】
2007512314.tif 000216
テトラヒドロフラン（80 mL）中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（71.9 mL, 366 mmol）の溶液を、窒素下で撹拌しながら、テトラヒドロフラン（650 mL）中のジメチル４−ニトロピラゾール−３，５−ジカルボキシレート（60 g, 260 mmol）、２，２，２−トリフルオロエトキシエタノール（Journal of Fluorine Chemistry (1992), 59(3), 387-96）（45.2 g, 314 mmol）およびトリフェニルホスフィン（96.15 g, 366 mmol）の溶液に滴下し、氷浴中で冷却することにより反応温度を0℃〜10℃に保持した。付加完了後、混合物を室温に暖めて、2日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣をメタノール（800 mL）中に溶解し、0℃に冷却した。メタノール（200 mL）中の水酸化カリウム（16.16 g, 288 mmol）の溶液を0℃で付加し、反応物を室温に温めて、16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（600 mL）および酢酸エチル（600 mL）間に分配した。水性層を酢酸エチル（2×200 mL）で洗浄し、次に水性相を塩酸で酸性にしてｐＨ1とした。水溶液を酢酸エチル（3×400 mL）で抽出し、併合抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、無色固体（52.86 g, 59％）を得た。生成物は、３−メトキシカルボニル−４−ニトロ−１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチルピラゾール−５−カルボン酸（大部分）および５−メトキシカルボニル−４−ニトロ−１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチルピラゾール−３−カルボン酸（小部分）の混合物であり、次の段階のために直接用いた。
【化１８０】
2007512314.tif 000217
【０３６１】
調製１９３
２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）エタノール
【化１８１】
2007512314.tif 000218
ｎ−ブチルリチウム（39 mL, ヘキサン中2.5 M, 97.5 mmol）を、5℃より低い温度を保持するよう、テトラヒドロフラン（130 mL）中の３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール（10 g, 87.7 mmol）の氷冷溶液に滴下し、一旦付加が完了したら、反応物を0℃でさらに1時間撹拌した。次にテトラヒドロフラン（35 mL）中の１，３，２−ジオキサチオラン２，２−ジオキシド（11.97 g, 96.5 mmol）の溶液を、5℃より低い内部温度を保持するよう滴下し、一旦付加が完了したら、反応物を室温で18時間撹拌した。水（2 mL）を、その後濃硫酸（5 mL）を付加し、反応物を室温でさらに6時間撹拌した。混合物を炭酸ナトリウムの付加により中和し、次に水（20 mL）で希釈して、その結果生じた固体を濾し取り、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をブライン中に懸濁して、酢酸エチル（3×）で抽出した。併合有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留ゴムを高真空を用いて蒸留して、表題化合物を無色液体6.75 gとして得た（沸点57〜80℃）。
【化１８２】
2007512314.tif 000219
【０３６２】
調製１９４
３−（メトキシカルボニル）−４−ニトロ−１−［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
【化１８３】
2007512314.tif 000220
調製１８７に記載した手法に従って、調製１９３からのアルコールおよびジメチル４−ニトロピラゾール−３，５−ジカルボキシレートから、表題化合物を白色固体として得た。
【化１８４】
2007512314.tif 000221
【０３６３】
調製１９５
２−（３−フルオロプロポキシ）エタノール
【化１８５】
2007512314.tif 000222
調製１９３に記載したものと同様の手法に従って、３−フルオロプロパン−１−オールおよび１，３，２−ジオキサチオランから、表題化合物を収率71％で得た。
【化１８６】
2007512314.tif 000223
【０３６４】
調製１９６
１−［２−（３−フルオロプロポキシ）エチル］−３−（メトキシカルボニル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
【化１８７】
2007512314.tif 000224
調製１８７に記載した手法に従って、ジメチル４−ニトロピラゾール−３，５−ジカルボキシレートおよび調製１９５からのアルコールから、表題化合物を収率92％で得た。
【化１８８】
2007512314.tif 000225
【０３６５】
調製１９７
メチル５−（アミノカルボニル）−１−［（２Ｓ）−２−メトキシプロピル］−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化１８９】
2007512314.tif 000226
塩化オキサリル（6.83 mL, 78.3 mmol）を、0℃でジクロロメタン（250 mL）中の調製１８７からの酸（15 g, 52.2 mmol）の溶液に付加し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.15 mL）を付加し、混合物を室温で18時間撹拌した。分析（ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア95:5:1）は、残留する出発物質を示したので、そこで付加的塩化オキサリル（0.91 mL, 10 mmol）を滴下し、反応物を室温でさらに18時間撹拌した。溶液を減圧下で蒸発させて、残渣をテトラヒドロフラン（250 mL）中に溶解した。溶液を0℃に冷却し、0.88アンモニア（20 mL）を滴下し、一旦付加が完了したら、反応物を室温で1時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（200 mL）および水（50 mL）間に分配し、層を分離させた。水溶液をさらなるジクロロメタン（200 mL）で抽出し、有機溶液を併合して、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た。
【化１９０】
2007512314.tif 000227
【０３６６】
調製１９８
メチル５−（アミノカルボニル）−１−［２−（シクロブチルオキシ）エチル］−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【化１９１】
2007512314.tif 000228
ジクロロメタン（30 mL）中の塩化オキサリル（6.71 mL, 76.7 mmol）の溶液を、撹拌しながらジクロロメタン（140 mL）中の調製１８９からの酸（20 g, 63.9 mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.28 mL）の溶液に徐々に付加し、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（4×200 mL）と共沸させて橙色油を精製して、これを真空乾燥した。残渣をテトラヒドロフラン（170 mL）中に溶解し、溶液を−78℃に冷却して、濃アンモニア水（23.2 mL, 0.42 mol）を滴下した。一旦付加が完了したら、反応物を−78℃でさらに2時間撹拌した。−78℃で余分量の6 N塩酸（17 mL）の付加により、反応をクエンチした。混合物を室温に暖めて、テトラヒドロフランを減圧下で除去した。その結果生じた水性懸濁液を濾過し、その結果生じた固体を飽和重炭酸ナトリウム溶液（2×50 mL）で洗浄した。次に濾液が中性になるまで固体を水で洗浄し、次に真空乾燥した。固体をエーテル：メタノール（10:1（重量で）5 mL／g固体で）の溶液中で1時間撹拌し、次に濾過し、乾燥した。次に固体をエーテル：メタノール（5:1（重量で）5 mL／g固体）の溶液中で撹拌し、濾過し、真空乾燥して、表題化合物10.34 gを得た。
【化１９２】
2007512314.tif 000229
【０３６７】
調製１９９
メチル５−（アミノカルボニル）−４−ニトロ−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【化１９３】
2007512314.tif 000230
調製１９２からのカルボン酸（70.0 g, 204 mmol）を、20℃で窒素下で、ジクロロメタン（1000 mL）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1 mL）の混合物中に溶解した。塩化オキサリル（25 mL, 366 mmol）を、撹拌しながら滴下した。混合物を16時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。3部のジクロロメタン（200 mL）を付加し、蒸発させて、逐次、余分量の塩化オキサリルを除去した。残渣をテトラヒドロフラン（1000 mL）中に溶解し、−78℃に冷却した。濃0.88アンモニア水（70 mL）を、混合物を−78℃に保持しながら、滴下した。付加完了後、混合物を1時間撹拌し、次に余分量の塩酸を−78℃で付加した（ｐＨ1とした）。混合物を室温に暖めて、溶媒を減圧下で除去した。その結果生じたクリーム色固体を濾過により収集し、水（3×100 mL）で洗浄して、無色固体（47.01 g）を得た。ジエチルエーテルおよびメタノール（20:1, 20 mL/g）の混合物で固体を粉砕して、表題化合物を無色固体として得た（40.0 g, 61％）。
【化１９４】
2007512314.tif 000231
【０３６８】
調製２００
メチル５−（アミノカルボニル）−１−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）エチル］−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【化１９５】
2007512314.tif 000232
調製１９９に記載した手法に従って、調製１９１からの化合物から、表題化合物を白色固体として得た。
【化１９６】
2007512314.tif 000233
【０３６９】
調製２０１
メチル５−（アミノカルボニル）−４−ニトロ−１−［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【化１９７】
2007512314.tif 000234
調製１９９に記載したものと同様の手法に従って、調製１９４からの酸から、表題化合物を白色固体として得た。
【化１９８】
2007512314.tif 000235
【０３７０】
調製２０２
メチル５−（アミノカルボニル）−１−［２−（３−フルオロプロポキシ）エチル］−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【化１９９】
2007512314.tif 000236
調製１９９に記載したのと同様の手法に従って、調製１９６からの酸から、表題化合物を白色固体として得た。
【化２００】
2007512314.tif 000237
【０３７１】
調製２０３
メチル４−アミノ−５−（アミノカルボニル）−１−［（２Ｓ）−２−メトキシプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【化２０１】
2007512314.tif 000238
メタノール（200 mL）中の調製１９７からの化合物（7.1 g, 25 mmol）および水酸化パラジウム（500 mg）の溶液を加温して静かに還流し、次に蟻酸アンモニウム（5.95 g, 94 mmol）を一部ずつ付加した（発熱に注意）。一旦付加が完了したら、反応物を窒素下で18時間、再還流下で撹拌した。冷却混合物を湿式Arbocel（登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、表題化合物を黄色油5.4 gとして得た。
【化２０２】
2007512314.tif 000239
【０３７２】
調製２０４
メチル４−アミノ−５−（アミノカルボニル）−１−［２−（シクロブチルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【化２０３】
2007512314.tif 000240
メタノール（400 mL）中の調製１９８からの化合物（10.34 g, 33 mmol）の溶液を、10％パラジウム（木炭上、Degussa １０１型、2.1 g）上で、50℃で5時間、50 psiＨ2で水素添加した。溶液をArbocel（登録商標）フィルター助剤を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物を無色液体9.32 gとして得た。
【化２０４】
2007512314.tif 000241
【０３７３】
調製２０５
メチル４−アミノ−５−（アミノカルボニル）−１−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【化２０５】
2007512314.tif 000242
メタノール（250 mL）中の調製２００からの化合物（4.83 g, 15 mmol）および10％パラジウム（木炭上）（1.2 g）の混合物を、室温で24時間、3 Barの水素で水素添加した。混合物を50℃に暖めて、Arbocel（登録商標）を通して濾過し、温メタノール（500 mL）を通して洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をアセトニトリルと共沸させて、表題化合物を白色固体3.8 gとして得た。
【化２０６】
2007512314.tif 000243
【０３７４】
調製２０６
メチル４−アミノ−５−（アミノカルボニル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【化２０７】
2007512314.tif 000244
メタノール（640 mL）中の調製１９９からの化合物（40.0 g, 118 mmol）の溶液を、10％パラジウム（木炭上、10.0 g）上で、50℃で3時間、3 barで水素添加した。熱溶液をArbocel（登録商標）フィルター助剤を通して濾過し、フィルターケークをジクロロメタンで線状した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、室温で一晩、真空下に保持して、表題物質をオフホワイト色固体として得た（34.2 g, 94％）。
【化２０８】
2007512314.tif 000245
【０３７５】
調製２０７
メチル４−アミノ−５−（アミノカルボニル）−１−［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【化２０９】
2007512314.tif 000246
調製２０５に記載したのと同様の手法に従って、調製２０１からの化合物から、表題化合物をオフホワイト色固体として得た。
【化２１０】
2007512314.tif 000247
【０３７６】
調製２０８
メチル４−アミノ−５−（アミノカルボニル）−１−［２−（３−フルオロプロポキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【化２１１】
2007512314.tif 000248
調製２０６に記載した手法に従って、調製２０２からの化合物から、表題化合物を定量的収率で調製した。
【化２１２】
2007512314.tif 000249
【０３７７】
調製２０９
メチル１−［（２Ｓ）−２−メトキシプロピル］−５，７−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【化２１３】
2007512314.tif 000250
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（80 mL）中の調製２０３からのアミン（2.7 g, 9.7 mmol）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（1.89 g, 11.7 mmol）の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をアセトン中に溶解した。混合物を30分間音波処理し、その結果生じた沈殿物を濾し取り、乾燥した。濾液を再び音波処理して、沈殿物を濾過し、乾燥して、併合し、表題物質740 mgを得た。
【化２１４】
2007512314.tif 000251
【０３７８】
調製２１０
メチル１−［２−（シクロブチルオキシ）エチル］−５，７−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【化２１５】
2007512314.tif 000252
アセトニトリル（70 mL）中の調製２０４からのアミド（9.32 g, 33 mmol）の溶液をアセトニトリル（230 mL）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（13.38 g, 82.5 mmol）の還流溶液に滴下した。次に反応物を還流下でさらに18時間撹拌し、次に0℃に冷却した。その結果生じた黄色沈殿物を濾し取り、氷冷アセトニトリルで洗浄し、真空乾燥して、表題化合物7.28 gを得た。
【化２１６】
2007512314.tif 000253
【０３７９】
調製２１１
メチル１−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）エチル］−５，７−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【化２１７】
2007512314.tif 000254
アセトニトリル（60 mL）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（3.16 g, 19.5 mmol）の溶液を、還流下で撹拌しながら、アセトニトリル（150 mL）中の調製２０５からの化合物（3.8 g, 13.0 mmol）の溶液に3時間掛けて一部ずつ滴下した。次に反応物を還流下でさらに3時間撹拌し、冷却させた。次に反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で粉砕して、その結果生じた固体を濾し取り、水で洗浄し、真空乾燥して、表題化合物を淡灰色固体3.17 gとして得た。
【化２１８】
2007512314.tif 000255
【０３８０】
調製２１２
メチル５，７−ジオキソ−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【化２１９】
2007512314.tif 000256
アセトニトリル（150 mL）中の調製２０６からのアミン（21.7 g, 70.0 mmol）の溶液を、窒素下で、灌流アセトニトリル（850 mL）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（17.2 g, 105 mmol）の撹拌溶液に2時間掛けて一部ずつ滴下した。混合物を還流下で2時間加熱し、冷却して、溶媒を減圧下で除去した。その結果生じた淡灰色固体を濾し取り、水（3×100 mL）で洗浄し、真空乾燥して、表題化合物21.26 gを得た。
【化２２０】
2007512314.tif 000257
【０３８１】
調製２１３
メチル５，７−ジオキソ−１−［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【化２２１】
2007512314.tif 000258
調製２１２で記載したのと同様の手法に従って、調製２０７からの化合物および１，１’−カルボニルジイミダゾールから、表題化合物を淡黄色固体として得た。
【化２２２】
2007512314.tif 000259
【０３８２】
調製２１４
メチル５，７−ジオキソ−１−［２−（３−トリフルオロプロポキシ）エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【化２２３】
2007512314.tif 000260
アセトニトリル（35 mL）中の調製２０８からのアミン（2.3 g, 8.0 mmol）の溶液を、窒素下で、灌流アセトニトリル（35 mL）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（2.0 g, 12.3 mmol）の撹拌溶液に滴下した。次に混合物を還流下で2時間加熱し、室温に冷却した。その結果生じた固体を濾し取り、アセトニトリルで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を水で粉砕し、固体を濾し取り、2つの単離固体を併合し、真空乾燥して、表題化合物2.3 gを得た。
【化２２４】
2007512314.tif 000261
【０３８３】
調製２１５
メチル５，７−ジクロロ−１−［（２Ｓ）−２−メトキシプロピル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【化２２５】
2007512314.tif 000262
オキシ塩化リン（3.46 mL, 37.2 mmol）をアセトニトリル（8 mL）中の調製２０９からの化合物（700 mg, 2.48 mmol）および塩化テトラエチルアンモニウム水和物（616 mg, 3.72 mmol）の溶液に付加し、反応混合物を還流下で24時間加熱した。冷却混合物を減圧下で濃縮し、残渣をトルエン（3×）と共沸して、表題物質を白色固体として得た。
【化２２６】
2007512314.tif 000263
【０３８４】
調製２１６
メチル５，７−ジクロロ−１−［２−（シクロブチルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【化２２７】
2007512314.tif 000264
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルピルエチルアミン（3.4 mL, 19.5 mmol）を、アセトニトリル（25 mL）中の調製２１０からの化合物（2 g, 6.5 mmol）、オキシ塩化リン（9.04 mL, 97.3 mmol）および塩化テトラエチルアンモニウム（2.15 g, 13.0 mmol）の溶液に滴下し、反応物を還流下で18時間加熱した。Ｔｌｃ分析は、出発物質が残存していることを示し、したがって付加的オキシ塩化リン（10 mL, 107 mmol）を付加し、反応物を還流下でさらに24時間加熱した。冷却混合物を減圧下で濃縮し、残渣をトルエン（2×100 mL）と共沸した。生成物をジクロロメタン（500 mL）中に溶解し、水（3×200 mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧下で蒸発させた。粗生成物をIsolute（登録商標）シリカゲルカートリッジおよび酢酸エチル：ペンタン（20:80〜100:0）の溶離勾配を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色固体1.0 gとして得た。
【化２２８】
2007512314.tif 000265
【０３８５】
調製２１７
メチル５，７−ジクロロ−１−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【化２２９】
2007512314.tif 000266
オキシ塩化リン（14 mL, 148 mmol）を、プロピオニトリル（50 mL）中の調製２１１からの化合物（3.13 g, 9.84 mmol）および塩化テトラエチルアンモニウム（4.08 g, 2.46 mmol）の溶液に一部ずつ付加し、次に反応物を還流下で18時間撹拌した。冷却混合物を減圧下で濃縮し、残渣をトルエン（2×）と共沸した。残留固体をペンタン：エーテル（40 mL:10 mL）で粉砕し、その結果生じた固体を濾し取った。これをシリカゲル上に予備吸着させて、酢酸エチル：ペンタン（34:66）を用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題物質を白色固体2.69 gとして得た。
【化２３０】
2007512314.tif 000267
マイクロ分析実測値：Ｃ37.14；Ｈ2.85；Ｎ15.68。Ｃ11Ｈ10Ｃｌ2Ｆ2Ｎ4Ｏ3は、Ｃ37.20；Ｈ2.84；Ｎ15.78％を要する。
【０３８６】
調製２１８
メチル５，７−ジクロロ−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【化２３１】
2007512314.tif 000268
プロピオニトリル（125 mL）中の調製２１２からの化合物（10 g, 29.8mmol）、オキシ塩化リン（42 mL, 447 mmol）および塩化テトラエチルアンモニウム水和物（14.8 g, 89.4 mmol）の混合物を、還流下で8時間撹拌した。冷却混合物を減圧下で濃縮し、残渣をトルエンと共沸した。生成物をジクロロメタン（600 mL）および水（500 mL）間に分配し、層を分離させた。水性溶液をジクロロメタン（2×500 mL）でさらに抽出し、併合有機溶液を水（500 mL）およびブライン（200 mL）で洗浄して、次に硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル：ペンタン（33:67〜50:50）の溶離勾配を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題物質を白色固体5.4 gとして得た。
【化２３２】
2007512314.tif 000269
【０３８７】
調製２１９
メチル５，７−ジクロロ−１−［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【化２３３】
2007512314.tif 000270
プロピオニトリル（50 mL）中の調製２１３からの化合物（3.28 g, 9.37mmol）、オキシ塩化リン（13.1 mL, 140 mmol）および塩化テトラエチルアンモニウム水和物（3.88 g, 23.4 mmol）の混合物を、還流下で18時間撹拌した。冷却混合物を減圧下で濃縮し、残渣をトルエンと共沸した。生成物をジクロロメタン（50 mL）および水（50 mL）間に分配し、層を分離させた。水性溶液をジクロロメタン（2×50 mL）でさらに抽出し、併合有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をペンタン：エーテルで粉砕し、その結果生じた固体を濾し取り、ペンタンで洗浄して、真空乾燥し、表題物質を固体3.2 gとして得た。
【化２３４】
2007512314.tif 000271
【０３８８】
調製２２０
メチル５，７−ジクロロ−１−［２−（３−フルオロプロポキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【化２３５】
2007512314.tif 000272
調製２１９に記載したのと同様の手法に従って、調製２１４からの化合物から、表題化合物をクリーム色固体として収率86％で得た。
【化２３６】
2007512314.tif 000273
【０３８９】
調製２２１
メチル５−クロロ−１−［（２Ｓ）−２−メトキシプロピル］−７−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【化２３７】
2007512314.tif 000274
ジメチルスルホキシド（7 mL）中の２−アミノ−４−メチルピリジン（850 mg, 7.83 mmol）の溶液を30℃に暖めて、調製２１５からのジクロロ化合物（500 mg, 1.56 mmol）を付加した。反応物を30℃でさらに2時間撹拌し、次に室温に冷却した。反応混合物を水（100 mL）中に注ぎ入れ、ジクロロメタン（2×200 mL）で抽出した。併合有機溶液を水（200 mL）、1 Mクエン酸溶液（100 mL）で洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物をエーテルで粉砕し、固体を濾し取り、乾燥して、表題物質を黄色結晶200 mgとして得た。
【化２３８】
2007512314.tif 000275
【０３９０】
調製２２２
メチル７−｛［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【化２３９】
2007512314.tif 000276
ジクロロメタン（10 mL）中の調製５８からのジクロロ化合物（400 mg, 1.25 mmol）および４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イルアミン（WO 2001 017995, prep8-5）（746 mg, 3.13 mmol）の混合物を、室温で18時間撹拌した。混合物を水（30 mL）およびジクロロメタン（30 mL）間に分配し、層を分離させて、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。その結果生じた黄色油を、酢酸エチル：ペンタン（0:100〜70:30）の溶離勾配を用いてIsolute（登録商標）シリカゲルカートリッジ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物229 mgを得た。
【化２４０】
2007512314.tif 000277
【０３９１】
調製２２３
メチル５−クロロ−１−（２−プロポキシエチル）−７−（ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【化２４１】
2007512314.tif 000278
ジクロロメタン（16 mL）中の調製５７からのジクロロ化合物（1.33 g, 4 mmol）および２−アミノピリジン（1.88 g, 20 mmol）を35℃で18時間撹拌した。反応物をジクロロメタン（200 mL）で希釈し、混合物を1 Mクエン酸溶液（2×50 mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を黄色固体1.48 gとして得た。
【化２４２】
2007512314.tif 000279
【０３９２】
調製２２４
メチル５−クロロ−１−［２−（シクロブチルオキシ）エチル］−７−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【化２４３】
2007512314.tif 000280
ジクロロメタン（12 mL）中の調製２１６からのジクロロ化合物（1.0 g, 2.90 mmol）および２−アミノ−４−ピコリン（1.57 g, 14.53 mmol）を室温で18時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（250 mL）および1 Mクエン酸溶液（100 mL）間に分配し、層を分離させた。有機層を再び1 Mクエン酸溶液（100 mL）で、水（100 mL）およびブライン（20 mL）で洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。生成物をエーテル（50 mL）中に懸濁し、混合物を音波処理して、次に濾過し、固体を真空乾燥して、表題化合物を黄色固体618 mgとして得た。
【化２４４】
2007512314.tif 000281
【０３９３】
調製２２５
メチル５−クロロ−１−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）エチル］−７−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【化２４５】
2007512314.tif 000282
調製２２４に記載した手法に従って、調製２１７からのクロロ化合物および２−アミノ−４−ピコリン（1.62 g, 15 mmol）から、表題化合物を黄色固体として収率56％で調製した。
【化２４６】
2007512314.tif 000283
【０３９４】
調製２２６
メチル５−クロロ−７−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【化２４７】
2007512314.tif 000284
アセトニトリル（60 mL）中の調製２１８からのクロロ化合物（5.6 g, 14.9 mmol）および２−アミノ−４−ピコリン（4.85 g, 44.8 mmol）を還流下で5時間撹拌した。反応混合物を10％クエン酸水溶液（33.6 mL）で希釈し、混合物を10分間撹拌した。次に混合物を氷中で30分間冷却し、その結果生じた沈殿物を濾し取り、氷冷アセトニトリル：水溶液（重量で50:50, 37 mL）および氷冷水（19 mL）で洗浄した。次に固体を真空乾燥して、表題化合物5.05 gを得た。
【化２４８】
2007512314.tif 000285
【０３９５】
調製２２７
メチル５−クロロ−７−［（３−メチルフェニル）アミノ］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【化２４９】
2007512314.tif 000286
ジメチルスルホキシド（8 mL）中の調製２１８からのクロロ化合物（746 mg, 2 mmol）および３−メチルアニリン（650 μL, 6 mmol）の混合物を、室温で3時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（200 mL）および水（50 mL）間に分配し、層を分離させた。有機層を1 M塩酸（20 mL）および水（2×50 mL）で洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を白色固体880 mgとして得た。
【化２５０】
2007512314.tif 000287
【０３９６】
調製２２８
メチル５−クロロ−７−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【化２５１】
2007512314.tif 000288
調製２２７に記載した手法に従って、調製２１８からのクロロ化合物および４−フルオロ−３−メチルアミンから、表題化合物を得た。
【化２５２】
2007512314.tif 000289
【０３９７】
調製２２９
メチル５−クロロ−７−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１−［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【化２５３】
2007512314.tif 000290
調製２２３に記載した手法に従って、調製２１９からの化合物および２−アミノ−４−ピコリンから、表題化合物を固体として収率74％で得た。
【化２５４】
2007512314.tif 000291
【０３９８】
調製２３０
メチル５−クロロ−１−［２−（３−フルオロプロポキシ）エチル］−７−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【化２５５】
2007512314.tif 000292
調製２２３に記載した手法に従って、調製２２０からの化合物および２−アミノ−４−ピコリンから、表題化合物を固体として収率75％で得た。
【化２５６】
2007512314.tif 000293
【０３９９】
調製２３１
５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−７−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸
【化２５７】
2007512314.tif 000294
1 N水酸化ナトリウム（2.2 mL）およびジオキサン（10 mL）中の調製２２２からの化合物（229 mg, 0.44 mmol）の溶液を、室温で72時間撹拌した。混合物を1 N塩酸を用いて酸性化してｐＨ4とし、ジクロロメタン中の10％メタノールの溶液で抽出した。併合有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を黄色固体140 mgとして得た。
【化２５８】
2007512314.tif 000295
【０４００】
調製２３２
５−クロロ−１−［２−（シクロブチルオキシ）エチル］−７−［（４メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸
【化２５９】
2007512314.tif 000296
ジオキサン（5 mL）および1 N水酸化ナトリウム（5 mL）中の調製２２４からのエステル（600 mg, 1.44 mmol）の溶液を、室温で18時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、1 Mクエン酸（25 mL）で希釈した。その結果生じた沈殿物を濾し取り、エーテルで洗浄して、50℃で真空濃縮して、表題化合物を黄色固体566 mgとして得た。
【化２６０】
2007512314.tif 000297
【０４０１】
調製２３３
５−クロロ−７−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸
【化２６１】
2007512314.tif 000298
調製２２６からのエステル（1.2 g, 2.70 mmol）およびジオキサン（17.4 mL）中の1 M水酸化ナトリウム溶液（4.1 mL, 4.1 mmol）の混合物を、室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（50 mL）中に溶解した。溶液をジクロロメタン（10 mL）で洗浄し、次に1 Mクエン酸を用いて酸性化した。その結果生じた固体を濾し取り、真空乾燥して、表題化合物925 mgを得た。
【化２６２】
2007512314.tif 000299
【０４０２】
調製２３４
３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【化２６３】
2007512314.tif 000300
テトラヒドロフラン（40 mL）中の４−アミノ−６−メチルピリミジン（1.13 g, 10.4 mmol）およびナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（3.80 g, 20.74 mmol）の溶液を、室温で15分間撹拌した。テトラヒドロフラン（50 mL）中の調製１５４のジクロロ化合物（3.5 g, 8.64 mmol）の溶液を付加し、反応物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンおよび飽和塩化アンモニウム溶液間に分配し、層を分離させた。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、赤色固体を得た。生成物を、Isolute（登録商標）シリカゲルカートリッジならびにメタノール：ジクロロメタン（0:100〜3:97）の溶離勾配を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を橙色固体3.7 gとして得た。
【化２６４】
2007512314.tif 000301
【０４０３】
調製２３５
｛５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−７−［（６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝メタノール
【化２６５】
2007512314.tif 000302
テトラヒドロフラン（61 mL）中の調製２３４の化合物（3.7 g, 7.75 mmol）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（23.2 mL, テトラヒドロフラン中1 M, 23.2 mmol）の混合物を、室温で18時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（100 mL）および水（100 mL）間に分配して、層を分離させた。水溶液をさらなる酢酸エチル（2×50 mL）で抽出し、併合有機溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、Isolute（登録商標）シリカゲルカートリッジならびにメタノール：ジクロロメタン（0:100〜2:98）の溶離勾配を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物2.6 gを得た。
【化２６６】
2007512314.tif 000303
【０４０４】
調製２３６
５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−７−［（６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルバルデヒド
【化２６７】
2007512314.tif 000304
Dess-Martinペルヨージナン（4.56 g, 10.73 mmol）をジクロロメタン（150 mL）中の調製２３５からのアルコール（2.6 g, 7.15 mmol）の氷冷溶液に一部ずつ付加し、次に反応物を室温でさらに2時間撹拌した。水（75 mL）中のチオ硫酸ナトリウム（7.5 g, 30 mmol）の溶液を、次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（75 mL）および次にエーテル（75 mL）を滴下した。混合物を15分間撹拌し、層を分離させた。水性溶液をさらなるジクロロメタン（2×40 mL）で抽出し、併合有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留褐色固体を、Isolute（登録商標）シリカゲルカートリッジならびに酢酸エチル：ペンタン（0:100〜100:0）の溶離勾配を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を固体1.66 gとして得た。
【化２６８】
2007512314.tif 000305
【０４０５】
調製２３７
５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−７−［（６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸
【化２６９】
2007512314.tif 000306
２−メチル−２−ブテン（160 mL, 0.32 mol）を、ｔ−ブタノール（300 mL）中の調製２３６のアルデヒド（1.66 g, 4.59 mmol）の溶液に付加した。水（60 mL）中の塩化ナトリウム（4.96 g, 55.1 mmol）および二水素リン酸ナトリウム（5.07 g, 42.2 mmol）の溶液を5分間滴下し、次に反応物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（300 mL）および水（150 mL）で希釈し、層を分離させた。水性層を蒸発させて、その結果生じた沈殿物を濾し取り、真空乾燥して、表題化合物1.02 gを得た。
【化２７０】
2007512314.tif 000307
【０４０６】
調製２３８
５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−７−［（３−メチルフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化２７１】
2007512314.tif 000308
調製８１からのエステル（800 mg, 2.06 mmol）およびジオキサン（3 mL）中の1 N水酸化ナトリウム溶液（5 mL, 5 mmol）の混合物を、室温で18時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を1 Mクエン酸溶液で希釈し、混合物を音波処理した。その結果生じた沈殿物を濾し取り、水およびエーテルで洗浄し、真空乾燥して、表題化合物600 mgを白色固体として得た。
【化２７２】
2007512314.tif 000309
【０４０７】
調製２３９
５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−７−［（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化２７３】
2007512314.tif 000310
調製５８からの化合物（10.85 g, 34 mmol）を、ジメチルスルホキシド（40 mL）中の３−アミノ−１−メチル−１，６−ジヒドロピリジン−６−オン（EP 677519）（4.6 g, 37 mmol）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（5.92 mL, 34 mmol）の溶液に一部ずつ付加し、次に反応混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を水（600 mL）で希釈し、その結果生じた固体を濾し取り、水で洗浄して、真空乾燥した（10.8 g）。
【０４０８】
この固体の一部分（6.75 g, 16.59 mmol）をジオキサン（65 mL）中に溶解し、溶液を1 N水酸化ナトリウム（33 mL, 1 M, 33 mmol）で処理し、反応物を室温で18時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を水（120 mL）中に溶解して、ジクロロメタン（15 mL）で洗浄し、次に固体クエン酸を用いて酸性化してｐＨ3とした。その結果生じた沈殿物を濾し取り、水（3×20 mL）で洗浄し、真空乾燥して、表題化合物を黄色固体6.19 gとして得た。
【化２７４】
2007512314.tif 000311
【０４０９】
調製２４０
ベンジルシクロブチルカルバメート
【化２７５】
2007512314.tif 000312
ベンジルクロロホルメート（5.2 mL, 36.4 mmol）を、撹拌しながら、ジクロロメタン（20 mL）中のシクロブチルアミン（2 g, 28.1 mmol）の氷冷溶液に滴下した。トリエチルアミン（4.7 mL, 33.7 mmol）を氷冷溶液に滴下し、付加が一旦完了したら、反応物を室温に暖めて、18時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（×2）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液としてジクロロメタンを用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物3.72 gを得た。
【化２７６】
2007512314.tif 000313
【０４１０】
調製２４１
塩酸Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチルアミン
【化２７７】
2007512314.tif 000314
調製２４０からの化合物（500 mg, 2.43 mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン（12 mL）中の水素化アルミニウムリチウム（12.18 mL, テトラヒドロフラン中1 M, 12.18 mmol）の氷冷溶液に滴下し、反応混合物を室温で24時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、水（0.46 mL）を、その後15％水酸化ナトリウム溶液（0.46 mL）を、そして最後にさらに水（1.4 mL）を滴下した。その結果生じた沈殿物を濾し取り、エーテルで洗浄した。濾液を水で洗浄し、エーテル中の1 M塩酸を用いて酸性化して、ｐＨ2とした。溶液を室温で蒸発させて、残留油をメタノールエーテル中に溶解し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下で蒸発させ、表題化合物を得た。
【化２７８】
2007512314.tif 000315
【０４１１】
調製２４２〜２４４
【化２７９】
2007512314.tif 000316
適切なアミン（ＨＮＲ3Ｒ4）（2 mmol）およびフッ化セシウム（100 mg, 0.67 mmol）を、Reactivial（登録商標）中で、ジメチルスルホキシド（2 mL）中の調製２３３からの塩化物（260 mg, 0.67 mmol）の溶液に付加した。次に反応混合物を密封し、120℃で18時間加熱した。冷却溶液をジクロロメタン（50 mL）および水（50 mL）間に分配し、層を分離させた。有機相を水（50 mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン：メタノール（98:2）を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
【０４１２】
【表３６】
2007512314.tif 000317
【０４１３】
調製２４５〜２４９
【化２８０】
2007512314.tif 000318
適切なアミン（ＨＮＲ3Ｒ4）（2 mmol）を、Reactivial（登録商標）中で、ジメチルスルホキシド（2.5 mL）中の調製２２７または２２８からの塩化物（296 mg, 0.67 mmol）およびフッ化セシウム（101 mg, 0.67 mmol）の溶液に付加した。次に反応混合物を密封し、120℃で18時間加熱した。冷却溶液をジクロロメタン（200 mL）および水（50 mL）間に分配し、層を分離させた。有機相を水（2×50 mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た。
【０４１４】
【表３７】
2007512314.tif 000319
【０４１５】
【表３８】
2007512314.tif 000320
【０４１６】
調製２５０〜２５８
調製２２５、２２９および２３０からの化合物ならびに適切なＨＮＲ3Ｒ4アミンから、調製２４５〜２４９に関して記載した方法を用いて、以下の表に示した一般式を有する化合物を調製した。
【０４１７】
【表３９】
2007512314.tif 000321
【０４１８】
【表４０】
2007512314.tif 000322
【０４１９】
【表４１】
2007512314.tif 000323
【０４２０】
調製２５９
メチル１−（２−エトキシエチル）−７−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【化２８１】
2007512314.tif 000324
調製２４５〜２４９に記載したのと同様の手法に従って、調製７２からの塩化物、ならびにピロリジンから、表題化合物を黄色油として得たが、但し、5当量のＮ−エチルジイソプロピルアミンを反応物に付加し、そして生成物を、Isolute（登録商標）シリカゲルカートリッジならびに溶離液としてジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア（100:0:0〜95:5:0.5）を用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【化２８２】
2007512314.tif 000325
【０４２１】
調製２６０
メチル５−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１−［（２Ｓ）−２−メトキシプロピル］−７−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【化２８３】
2007512314.tif 000326
１−メチル−２−ピロリジノン（1 mL）中の調製２２１からの塩化物（110 mg, 0.28 mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（0.25 mL, 1.40 mmol）、Ｎ−メチルイソプロピルアミン（0.15 mL, 1.40 mmol）およびフッ化テトラエチルアンモニウム（37 mg, 0.28 mmol）の混合物を、Reactivial（登録商標）中で、120℃で18時間加熱した。冷却混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（50 mL）および水（50 mL）間に分配し、層を分離させた。水性相を付加的ジクロロメタン（50 mL）で抽出し、併合有機溶液を水（100 mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタンを用いてIsolute（登録商標）シリカゲルカートリッジを用い、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油43 mgとして得た。
【化２８４】
2007512314.tif 000327
【０４２２】
調製２６１
５−クロロ−７−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（メチルスルホニル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【化２８５】
2007512314.tif 000328
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（3 mL）中の調製２３３からの酸（300 mg, 0.70 mmol）、メタンスルホンアミド（87 mg, 0.91 mmol）、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（175 mg, 0.91 mmol）および４−ジメチルアミノピリジン（102 mg, 0.91 mmol）の混合物を、室温で18時間撹拌した。分析は残留している出発物質を示したので、付加的メタンスルホンアミド（43 mg, 0.45 mmol）、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（87 mg, 0.45 mmol）および４−ジメチルアミノピリジン（51 mg, 0.45 mmol）を付加し、混合物をさらに4時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（50 mL）および水（50 mL）間に分配し、層を分離させた。有機溶液を1 N塩酸（5 mL）および水（3×50 mL）で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、表題化合物100 mgを得た。
【化２８６】
2007512314.tif 000329
【実施例】
【０４２３】
実施例１
メチル１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【化２８７】
2007512314.tif 000330
調製７２のクロロ化合物（130 mg, 0.33 mmol）をジメチルスルホキシド（1 mL）中に溶解し、溶液をフッ化テトラエチルアンモニウム（50 mg, 0.33 mmol）およびＮ−メチルイソプロピルアミン（104 μL, 1.0 mmol）で処理した。反応混合物を、ReactivialTM中で、120℃で18時間加熱した後、冷却させて、真空濃縮した。残渣を酢酸エチル（50 mL）および水（50 mL）間に分配し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール100:0〜97:3で溶離して、表題物質を得た。
【化２８８】
2007512314.tif 000331
【０４２４】
実施例２
メチル１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【化２８９】
2007512314.tif 000332
調製７２のクロロ化合物（130 mg, 0.33 mmol）をジメチルスルホキシド（1 mL）中に溶解し、溶液をフッ化テトラエチルアンモニウム（50 mg, 0.33 mmol）およびＮ−メチルエチルアミン（86 μL, 1.0 mmol）で処理した。反応混合物を、ReactivialTM中で18時間110℃に加熱し、次に室温に冷却した。反応混合物をジクロロメタン（50 mL）および水（50 mL）間に分配し、有機相を水（2×30 mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール100:0〜90:10で溶離して、表題物質を得た。
【化２９０】
2007512314.tif 000333
【０４２５】
適切なＨＮＲ3Ｒ4アミンを用いて、実施例２に関して記載したのと同様の方法により、下記の一般式を有する以下の化合物を調製した。
【０４２６】
【表４２】
2007512314.tif 000334
【０４２７】
・ＨＮＲ3Ｒ4アミンとしてｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（Aldrich Chem.）を用いて、実施例４を調製した。カラムクロマトグラフィーにより精製する前に、粗生成物をジクロロメタン（5 mL）中に溶解し、溶液を、室温で4時間、トリフルオロ酢酸（5 mL）で処理した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をジクロロメタン（50 mL）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（50 mL）間に分配した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮した。
【０４２８】
実施例６
メチル１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【化２９１】
2007512314.tif 000335
調製９３のクロロ化合物（200 mg, 0.51 mmol）を、ジメチルスルホキシド（1 mL）中のＮ−エチルジイソプロピルアミン（440 μL, 2.55 mmol）、イソプロピルメチルアミン（260 μL, 2.55 mmol）およびフッ化セシウム（77 mg, 0.51 mmol）の溶液に付加し、反応混合物を、ReactivialTM中で18時間、120℃に加熱した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を1 Mクエン酸溶液（5 mL）中に取って、ジクロロメタン（3×25 mL）で抽出した。有機相を併合し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空濃縮し、表題物質を得た。
【化２９２】
2007512314.tif 000336
【０４２９】
実施例７
エチル１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【化２９３】
2007512314.tif 000337
調製１７５のエチルエステル（100 mg, 0.25 mmol）をジメチルスルホキシド（1 mL）中に溶解し、溶液をＮ−メチルエチルアミン（78 μL, 0.75 mmol）およびフッ化テトラエチルアンモニウム（37 mg, 0.25 mmol）で処理した。次に反応混合物を、ReactivialTM中で18時間120℃に加熱した後、冷却させた。反応混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチル（50 mL）および水（50 mL）間に分配し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：アセトニトリル100:0〜90:10で溶離した。粗生成物をジクロロメタン（30 mL）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（10 mL）間に分配した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア95:5:0.5で溶離して、表題物質を得た。
【化２９４】
2007512314.tif 000338
【０４３０】
適切なＨＮＲ3Ｒ4アミンを用いて、実施例７に関して記載したのと同様の方法により、下記の一般式を有する以下の化合物を調製した。
【０４３１】
【表４３】
2007512314.tif 000339
【０４３２】
【表４４】
2007512314.tif 000340
【０４３３】
・実施例９  −  カラムクロマトグラフィーによる精製を伴わずに、この化合物を単離した。
【０４３４】
実施例１０
２−（ジメチルアミノ）エチル５−ジメチルアミノ−１−（２−エトキシエチル）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【化２９５】
2007512314.tif 000341
調製１７６のエステルおよびメタノール中のジメチルアミンの2 M溶液を用いて、実施例７に関して記載したのと同様の方法により、表題化合物を調製した。
【化２９６】
2007512314.tif 000342
【０４３５】
実施例１１〜４１
適切なモノクロロ前駆体（1当量）をジメチルスルホキシド（1〜2 mL/mmol）中に溶解し、溶液を適切なＨＮＲ3Ｒ4アミン（3当量）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（3当量）で処理した。次に反応混合物を120℃で18時間撹拌し、室温に冷却させて、真空濃縮した。残渣をジクロロメタン中に溶解し、有機相をクエン酸溶液（20 mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール100:0〜94:6で溶離して、所望の物質を得た。
【０４３６】
調製１３５、１３６、１３７、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４６、１４７、１４８、１４９、１７０および１７１からのモノクロロ前駆体を用いた。
【０４３７】
【表４５】
2007512314.tif 000343
【０４３８】
【表４６】
2007512314.tif 000344
【０４３９】
【表４７】
2007512314.tif 000345
【０４４０】
【表４８】
2007512314.tif 000346
【０４４１】
【表４９】
2007512314.tif 000347
【０４４２】
【表５０】
2007512314.tif 000348
【０４４３】
【表５１】
2007512314.tif 000349
【０４４４】
・実施例１４および２４〜３１は、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンを用いずに実施した。
・実施例３８〜４１は、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの代わりにフッ化セシウムを用いて実施した。
・実施例１２は、ＨＮＲ3Ｒ4アミンとして調製４のアミンを用いた。
・実施例１３は、ＨＮＲ3Ｒ4アミンとして調製３のアミンを用いた。
【０４４５】
実施例４２〜４８
【化２９７】
2007512314.tif 000350
調製１４４のモノクロロ化合物（99 mg, 0.27 mmol）をジメチルスルホキシド（3 mL）中に溶解し、溶液を適切なＨＮＲ3Ｒ4アミン（1.08 mmol）で処理した。反応混合物を120℃で18時間加熱した後、室温に冷却させた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、ブライン（×2）およびクエン酸で洗浄した。ジクロロメタン相を硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール100:0〜85:15で溶離した。粗生成物をエーテルで粉砕して、所望の物質を得た。
【０４４６】
【表５２】
2007512314.tif 000351
【０４４７】
実施例４９〜７４
【化２９８】
2007512314.tif 000352
適切なモノクロロ前駆体（0.266 mmol）およびフッ化テトラエチルアンモニウム（39.6 g, 0.266 mmol）をジメチルスルホキシド（1.0 mL）中に溶解し、溶液を、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（230 μL,1.33 mmol）およびジメチルスルホキシド（500 μL）中の適切なＨＮＲ3Ｒ4アミン（1.33 mmol）の溶液で処理した。反応混合物を密封容器中に入れて、120℃で18時間振盪した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、1 Mクエン酸溶液および水で洗浄した。次にジクロロメタン相を硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール100:0〜90:10で溶離して、所望の物質を得た。
調製１３７、１３８、１３９、１４５、１５０、１５１、１７２、１７３および１７４からのモノクロロ前駆体を用いた。
【０４４８】
【表５３】
2007512314.tif 000353
【０４４９】
【表５４】
2007512314.tif 000354
【０４５０】
【表５５】
2007512314.tif 000355
【０４５１】
【表５６】
2007512314.tif 000356
【０４５２】
【表５７】
2007512314.tif 000357
【０４５３】
【表５８】
2007512314.tif 000358
【０４５４】
・実施例５１は、ＨＮＲ3Ｒ4アミンとしてシクロブチル−メチル−アミン（J. Med. Chem., 1994, 37, 3482-3491）を用いて調製した。
・実施例６７、６８および６９は、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：酢酸90:10:1で溶離した。
・実施例７０および７１は、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの使用を伴わずに調製した。
【０４５５】
実施例７５
３−［１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
【化２９９】
2007512314.tif 000359
調製１８３のオキサジアゾロン（50 mg, 0.12 mmol）を、120℃で18時間、ジメチルスルホキシド（1 mL）中のメチルイソプロピルアミン（44 mg, 0.60 mmol）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（83 μL, 0.60 mmol）の溶液に、付加した。反応混合物を酢酸エチル（20 mL）で希釈し、水（15 mL）で洗浄した。次に水性相を酢酸エチル（2×20 mL）で抽出し、酢酸溶液で酸性にして、さらなる酢酸エチル（2×20 mL）で抽出した。有機相を併合し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：酢酸100:0:0〜97.5:2.5:0.25で溶離して、表題物質を得た。
【化３００】
2007512314.tif 000360
【０４５６】
調製１８３、１８４および１８５からのモノクロロ前駆体を用いて、実施例７５に関して記載したのと同様の方法により、以下に示した一般式を有する下記の化合物を調製した。
【０４５７】
【表５９】
2007512314.tif 000361
【０４５８】
【表６０】
2007512314.tif 000362
【０４５９】
実施例８１
１−（２−エトキシエチル）−７−（５−フルオロピリジン−２−イルアミノ）−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸
【化３０１】
2007512314.tif 000363
調製１０８のエステル（30 mg, 0.07 mmol）および水酸化ナトリウムの1 M水溶液（105 μL, 0.105 mmol）をジオキサン（1 mL）中に溶解し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を1 Mクエン酸溶液（5 mL）で処理し、ジクロロメタン（3×50 mL）で抽出した。有機相を併合し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、真空濃縮した。粗生成物をエーテルで粉砕し、次に濾過して、表題物質を白色固体27 mgとして得た。
【化３０２】
2007512314.tif 000364
【０４６０】
調製１０３、１０６、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４および実施例６の適切なエステルを用いて、実施例８１に関して記載したものと同様の方法により、以下に示した一般式を有する下記の化合物を調製した。
【０４６１】
【表６１】
2007512314.tif 000365
【０４６２】
【表６２】
2007512314.tif 000366
【０４６３】
【表６３】
2007512314.tif 000367
【０４６４】
【表６４】
2007512314.tif 000368
【０４６５】
【表６５】
2007512314.tif 000369
【０４６６】
【表６６】
2007512314.tif 000370
【０４６７】
【表６７】
2007512314.tif 000371
【０４６８】
実施例１１０
１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸
【化３０３】
2007512314.tif 000372
調製１２１のエステル（219 mg, 0.51 mmol）を、ジオキサン（1.5 mL）中の1 M水酸化ナトリウム水溶液（3 mL）の溶液中に溶解し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を1 Mクエン酸溶液（50 mL）で希釈し、混合物をジクロロメタン（3×100 mL）で洗浄した。併合ジクロロメタン抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール100:0〜92:8で溶離して、表題物質を黄色油80 mg（80％）として得た。
【化３０４】
2007512314.tif 000373
【０４６９】
実施例１１１
１−（２−イソプロポキシエチル）−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸
【化３０５】
2007512314.tif 000374
調製１０６のエステル（140 mg, 0.32 mmol）を、メタノール（2 mL）中に溶解し、溶液を1 M水酸化ナトリウム水溶液（640 μL）で処理した。反応混合物を室温で18時間撹拌した後、真空濃縮した。残渣を水（20 mL）中に溶解し、酢酸エチル（10 mL）で洗浄して、クエン酸で酸性化し、ジクロロメタン（2×20 mL）で抽出した。有機相を併合し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール100:0〜95:5で溶離した。生成物をエーテルで粉砕して、表題物質を白色固体45 mgとして得た。
【化３０６】
2007512314.tif 000375
【０４７０】
実施例１１２
（２’Ｒ）−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−１−（２’−メトキシプロピル）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸
【化３０７】
2007512314.tif 000376
調製１０５のエステルを用いて、実施例１１１に関して記載したものと同様の方法により、表題化合物を調製した。
【化３０８】
2007512314.tif 000377
【０４７１】
実施例１１３
Ｎ−［１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボニル］メタンスルホンアミド
【化３０９】
2007512314.tif 000378
調製１８６のクロロ化合物（90 mg, 0.20 mmol）、Ｎ−メチルイソプロピルアミン（73 mg, 1.0 mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（170 μL, 1.0 mmol）およびフッ化セシウム（30 mg, 0.20 mmol）をジメチルスルホキシド（1 mL）中に溶解し、反応混合物を110℃で5時間撹拌した。反応混合物を冷却させて、次に酢酸エチル（10 mL）および水（10 mL）で希釈した。有機層を分離し、水（2×10 mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール99:1〜97:3で溶離した。粗生成物を酢酸エチル（2 mL）中に溶解し、ペンタンで処理した。生じた沈殿物を濾し取り、真空乾燥して、表題物質42 mgを得た。
【化３１０】
2007512314.tif 000379
【０４７２】
実施例１１４
Ｎ−［５−（ジメチルアミノ）−１−（２−エトキシエチル）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボニル］メタンスルホンアミド
【化３１１】
2007512314.tif 000380
ＨＮＲ3Ｒ4アミンの供給源としてエタノール中のジメチルアミンの33％溶液を用いて、実施例１１３に関して記載したのと同様の方法により、表題物質を調製した。
【化３１２】
2007512314.tif 000381
【０４７３】
実施例１１５
Ｎ−［１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボニル］メタンスルホンアミド
【化３１３】
2007512314.tif 000382
調製１８６のクロロ化合物（110 mg, 0.24 mmol）、Ｎ−メチル−エチルアミン（79 mg, 1.2 mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（210 μL, 1.20 mmol）およびフッ化セシウム（37 mg, 0.24 mmol）をジメチルスルホキシド（1 mL）中に溶解し、反応混合物をReactivialTM中で５時間110℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチル（10 mL）および水（10 mL）間に分配し、有機相を分離し、水（2×10 mL）で洗浄した。次に有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール99:1〜97:3で溶離して、表題物質を淡黄色固体66 mgとして得た。
【０４７４】
あるいは実施例１１５は、実施例９６のカルボン酸を用いて調製し得る。実施例９６のカルボン酸（1.0 g, 2.50 mmol）、メタンスルホンアミド（356 mg, 3.75 mmol）、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（1.0 g, 5.2 mmol）および４−ジメチルアミノピリジン（305 mg, 2.5 mmol）をジクロロメタン（5 mL）中に溶解し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を10％クエン酸水溶液（3 mL）で希釈し、有機相を分離し、水（3 mL）で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮した。
【化３１４】
2007512314.tif 000383
【０４７５】
実施例１１６
メチル１−（２−エトキシエチル）−５−［エチル（メチル）アミノ］−７−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【化３１５】
2007512314.tif 000384
ジメチルスルホキシド（2 mL）中の調製９２からの塩化物（200 mg, 0.49 mmol）、Ｎ−エチルメチルアミン（0.084 mL, 0.98 mmol）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（0.17 mL, 0.98 mmol）の混合物を、Reactivial（登録商標）中で120℃で18時間加熱した。冷却混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（100 mL）および水（100 mL）間に分配し、層を分離させた。水性溶液をさらなるジクロロメタン（50 mL）で抽出し、併合有機溶液を水（100 mL）およびブライン（50 mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離勾配としてジクロロメタン：メタノール（100:0〜95:5）を用いてIsolute（登録商標）シリカゲルカートリッジ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色結晶70 mgとして得た。
【化３１６】
2007512314.tif 000385
【０４７６】
実施例１１７
メチル５−（ジエチルアミノ）−１−（２−エトキシエチル）−７−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【化３１７】
2007512314.tif 000386
実施例１１６に記載したのと同様の手法に従って、メタノールからの再結晶化後に、調製９２からの化合物から、表題化合物を白色結晶として得た。
【化３１８】
2007512314.tif 000387
【０４７７】
実施例１１８
１−（２−エトキシエチル）−５−［エチル（メチル）アミノ］−７−［（３−メチルフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸
【化３１９】
2007512314.tif 000388
ジメチルスルホキシド（1.5 mL）中の調製２３８からの塩化物（200 mg, 0.53 mmol）、フッ化セシウム（81 mg, 0.53 mmol）およびＮ−エチルメチルアミン（0.25 mL, 2.65 mmol）の混合物を、Reactivial（登録商標）中で110℃で18時間加熱した。冷却混合物をジクロロメタン（50 mL）および1 Nクエン酸溶液（100 mL）間に分配し、層を分離させた。水性溶液をさらなるジクロロメタン（50 mL）で抽出し、併合有機溶液を水（2×100 mL）で、次にブライン（50 mL）で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体150 mgとして得た。
【化３２０】
2007512314.tif 000389
【０４７８】
実施例１１９〜１２４
以下に示した一般式：
【化３２１】
2007512314.tif 000390
を有する下記の化合物を、実施例１１８に記載したのと同様の手法に従って、調製１４９、２３１、２３２および２３７からの対応する塩化物化合物から調製した。
【０４７９】
【表６８】
2007512314.tif 000391
【０４８０】
【表６９】
2007512314.tif 000392
【０４８１】
【表７０】
2007512314.tif 000393
【０４８２】
【表７１】
2007512314.tif 000394
【０４８３】
A：生成物をジクロロメタンから再結晶化して、次にエーテル中で音波処理し、真空乾燥した。
【０４８４】
実施例１２５
５−（ジエチルアミノ）−１−（２−エトキシエチル）−７−［（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸
【化３２２】
2007512314.tif 000395
ジメチルスルホキシド（1 mL）中の調製２３９からのクロロ化合物（170 mg, 0.43 mmol）、ジエチルアミン（0.18 mL, 1.73 mmol）およびフッ化セシウム（66 mg, 0.43 mmol）の混合物を、110℃で2時間撹拌した。ジメチルスルホキシド（0.5 mL）中の付加的ジエチルアミン（0.18 mL, 1.73 mmol）を付加し、混合物をReactivial（登録商標）に移して、110℃でさらに2時間撹拌した。冷却混合物をジクロロメタン（40 mL）で希釈し、1 Mクエン酸溶液（3×20 mL）で洗浄した。併合水性溶液をジクロロメタン（20 mL）で洗浄し、次に固体重炭酸ナトリウムを用いて塩基性にしてｐＨ6とした。この溶液をジクロロメタン（3×30 mL）で抽出し、併合有機溶液を水（20 mL）およびブライン（20 mL）で洗浄し、次に乾燥し（相分離カートリッジ使用）、減圧下で濃縮した。その結果生じた油を水（30 mL）中に懸濁し、混合物を30分間音波処理した。その結果生じた固体を濾し取り、真空乾燥して、表題化合物を固体として得た。
【化３２３】
2007512314.tif 000396
【０４８５】
実施例１２６
５−［イソプロピル（メチル）アミノ］−７−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸
【化３２４】
2007512314.tif 000397
１−メチル−２−ピロリジノン（1 mL）中の調製２３３からの塩化物（75 mg, 0.17 mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（0.15 mL, 0.85 mmol）、塩化セシウム（26 mg, 0.17 mmol）およびＮ−メチルイソプロピルアミン（0.09 mL, 0.85 mmol）の混合物を、Reactivial（登録商標）中で、110℃で4時間撹拌した。
【０４８６】
冷却反応混合物を、Phenomenex Luna C18逆相シリカゲルカラムならびに溶離勾配としてアセトニトリル：95％水／5％メタノール／0.1％トリフルオロ酢酸（5:95〜95:5）を用いて、直接精製した。生成物をジクロロメタン中に溶解し、溶液を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧下で蒸発させて、表題化合物24 mgを得た。
【化３２５】
2007512314.tif 000398
【０４８７】
実施例１２７
５−［エチル（メチル）アミノ］−７−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸
【化３２６】
2007512314.tif 000399
実施例１２６に記載したのと同様の手法に従って、調製２３３からの化合物およびＮ−エチルメチルアミンから、表題化合物を調製したが、但し、2当量のＮ−エチルメチルアミンおよびＮ−エチルジイソプロピルアミンを用いただけであった。
【化３２７】
2007512314.tif 000400
【０４８８】
実施例１２８
５−（ジエチルアミノ）−７−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸
【化３２８】
2007512314.tif 000401
ジメチルスルホキシド（1 mL）中の調製２３３からの塩化物（100 mg, 0.23 mmol）、フッ化セシウム（35 mg, 0.23 mmol）およびジエチルアミン（0.07 mL, 0.69 mmol）の混合物を、Reactivial（登録商標）中で120℃で18時間撹拌した。
【０４８９】
Ｔｌｃ分析は、出発物質が残存していることを示し、したがって付加的ジエチルアミン（0.07 mL, 0.69 mmol）を付加し、反応物を135℃でさらに3時間加熱した。冷却混合物を1 Mクエン酸溶液（200 mL）中に懸濁し、ジクロロメタン（3×50 mL）で抽出した。併合有機抽出物を水（50 mL）、ブライン（25 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、次に減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルIsolute（登録商標）カートリッジおよびメタノール：ジクロロメタン（1:99〜7:93）中の10％酢酸の溶離勾配を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、真空乾燥して、表題化合物を黄色粉末44 mgとして得た。
【化３２９】
2007512314.tif 000402
【０４９０】
実施例１２９
７−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−５−（２−メチルピロリジン−１−イル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸
【化３３０】
2007512314.tif 000403
実施例１２８に記載した手法に従って、２−メチルピロリジンおよび調製２３３からの塩化物から、表題化合物を固体として収率45％で得た。
【化３３１】
2007512314.tif 000404
【０４９１】
実施例１３０
５−［シクロブチル（メチル）アミノ］−７−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸
【化３３２】
2007512314.tif 000405
実施例１２８に記載したのと同様の手法に従って、調製２４１からのアミンおよび調製２３３からのクロロ化合物から、表題化合物を黄色固体として収率42％で得たが、但し5当量のＮ−エチルジイソプロピルアミンも付加した。
【化３３３】
2007512314.tif 000406
【０４９２】
実施例１３１〜１３３
【化３３４】
2007512314.tif 000407
水酸化ナトリウム（1 N, 4 mL, 4 mmol）およびジオキサン（2 mL）中の調製２４０〜２４２からの適切なエステルの溶液を、室温で18時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（20 mL）および1 Mクエン酸溶液（10 mL）間に分配した。層を分離させて、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た。
【０４９３】
【表７２】
2007512314.tif 000408
【０４９４】
【表７３】
2007512314.tif 000409
【０４９５】
実施例１３４
１−（２−エトキシエチル）−７−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸
【化３３５】
2007512314.tif 000410
水酸化ナトリウム溶液（1 mL）およびジオキサン（0.5 mL）中の調製２５９からのエステル（50 mg, 0.12 mmol）の溶液を、室温で18時間撹拌した。混合物を1 Mクエン酸溶液（50 mL）で希釈し、ジクロロメタン（3×200 mL）で抽出した。併合有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をIsolute（登録商標）シリカゲルカートリッジおよびジクロロメタン：メタノール（100:0〜90:10）の溶離勾配を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を黄色固体23 mgとして得た。
【化３３６】
2007512314.tif 000411
【０４９６】
実施例１３５
５−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１−［（２Ｓ）−２−メトキシプロピル］−７−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸
【化３３７】
2007512314.tif 000412
ジオキサン（2 mL）および水酸化ナトリウム溶液（1 N, 4 mL）中の調製２６０からのエステル（43 mg, 0.1 mmol）の溶液を、室温で18時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をクエン酸溶液（1 M, 50 mL）で希釈した。この溶液をジクロロメタン（3×50 mL）で抽出し、併合有機溶液を重炭酸ナトリウム溶液（3×15 mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をIsolute（登録商標）シリカゲルカートリッジおよびジクロロメタン：メタノール（100:0〜94:6）の溶離勾配を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色油を得た。これをエーテルで粉砕し、その結果生じた固体を濾し取り、乾燥して、表題化合物を白色固体26 mgとして得た。
【化３３８】
2007512314.tif 000413
【０４９７】
実施例１３６〜１４０
【化３３９】
2007512314.tif 000414
水酸化ナトリウム溶液（1 N, 1.5〜3当量）およびジオキサン（6.5〜7.5 mL/mmol）中の調製２４５〜２４９からの適切なエステル（1当量）の溶液を、室温で18時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンおよび1 Mクエン酸溶液間に分配し、層を分離させた。水性相を付加的ジクロロメタンで抽出し、併合有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。生成物を酢酸エチルで粉砕し、固体を濾過し、乾燥して、表題化合物を白色結晶固体として得た。
【０４９８】
【表７４】
2007512314.tif 000415
【０４９９】
【表７５】
2007512314.tif 000416
【０５００】
実施例１４１〜１４６
水酸化ナトリウム溶液（1 M, 3当量）を、ジオキサン（8.5〜10.5 mL/mmol）中の調製２５３〜２５８からのエステル（1当量）の溶液に付加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をクエン酸（15 mL）およびジクロロメタン（15 mL）間に分配した。相を分離させ、有機層を減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た。
【０５０１】
【表７６】
2007512314.tif 000417
【０５０２】
【表７７】
2007512314.tif 000418
【０５０３】
実施例１４７
２−（ジメチルアミノ）エチル−１−（２−エトキシエチル）−５−［イソプロピル（メチル）アミノ］−７−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【化３４０】
2007512314.tif 000419
ジメチルスルホキシド（3 mL）中の調製１７６からの塩化物（160 mg, 0.36 mmol）、塩化セシウム（54 mg, 0.36 mmol）およびＮ−メチルイソプロピルアミン（186 μL, 1.79 mmol）の混合物を、Reactivial（登録商標）中で、110℃で18時間加熱した。冷却混合物を、ジクロロメタン（20 mL）および水（20 mL）間に分配し、層を分離させた。水性溶液をジクロロメタン（20 mL）でさらに抽出し、併合有機溶液を水（3×20 mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧下で蒸発させた。残留橙色油を、Isolute（登録商標）シリカゲルカートリッジおよびメタノール：ジクロロメタン（0:100〜10:90）の溶離勾配を用いてカラムクロマトグラフィーにより、そして次にアセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸（95:5:0.1）を溶離液として用いて逆相シリカゲル上で精製して、表題化合物15 mgを得た。
【化３４１】
2007512314.tif 000420
【０５０４】
実施例１４８〜１６４
４‐ジメチルアミノピリジン（1.3当量）を、ジクロロメタン（13〜30 mL/mmol）中の実施例１１、１４、１５、１７、３８、９６、１１８〜１２４、１３６、１３７および１３９（1当量）、塩酸１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド（1.3当量）および適切なスルホンアミド（1.2〜1.3当量）の溶液に付加し、反応物を室温で18時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、1 Mクエン酸溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た。
【０５０５】
【表７８】
2007512314.tif 000421
【０５０６】
【表７９】
2007512314.tif 000422
【０５０７】
【表８０】
2007512314.tif 000423
【０５０８】
【表８１】
2007512314.tif 000424
【０５０９】
【表８２】
2007512314.tif 000425
【０５１０】
【表８３】
2007512314.tif 000426
【０５１１】
【表８４】
2007512314.tif 000427
【０５１２】
Ａ：粗製化合物を、溶離液としてジクロロメタン：メタノールを用いて、Isolute（登録商標）シリカゲルカートリッジ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。
Ｂ：付加的0.5当量のスルホンアミドおよび４‐ジメチルアミノピリジンを18時間後に付加し、反応物をさらに6時間撹拌した。
Ｃ：1.5当量の塩酸１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド、４‐ジメチルアミノピリジンおよびエチルスルホンアミドを用いた。
Ｄ：メタノールで粉砕後に、化合物を単離した。
Ｅ：４‐ジメチルアミノピリジン（0.5当量）、塩酸１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド（2当量）および適切なスルホンアミド（2当量）を用いた。
【０５１３】
実施例１６５〜１７１
４‐ジメチルアミノピリジン（1.3当量）を、ジクロロメタン（13〜30 mL/mmol）中の実施例２０および１３１〜１３３（1当量）、塩酸１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド（1.3当量）および適切なスルホンアミド（1.2〜1.3当量）の溶液に付加し、反応物を室温で18時間撹拌した。混合物を1 Mクエン酸溶液（5 mL）で洗浄し、有機相を分離させて、ジクロロメタン：メタノール（100:0〜95:5）の溶離勾配を用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た。
【０５１４】
【表８５】
2007512314.tif 000428
【０５１５】
【表８６】
2007512314.tif 000429
【０５１６】
【表８７】
2007512314.tif 000430
【０５１７】
実施例１７２〜１７７
４‐ジメチルアミノピリジン（1.3当量）を、ジクロロメタン（13.5〜16 mL/mmol）中の実施例１４０〜１４５（1当量）、塩酸１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド（1.3当量）およびメタンスルホンアミド（1.3当量）の溶液に付加し、反応物を室温で18時間撹拌した。分析は残留している出発物質を示したので、付加的塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ 0.5当量）およびメタンスルホンアミド（0.5当量）を付加し、混合物をさらに18時間撹拌した。混合物をジクロロメタンおよび1 Mクエン酸溶液で希釈し、さらに40分間撹拌を継続して、次に層を分離させた。有機相を、メタノール：ジクロロメタン（0:100〜5:95）の溶離勾配を用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（Parallel Flashmaster系を使用）により精製して、表題化合物を黄色固体として得た。
【０５１８】
【表８８】
2007512314.tif 000431
【０５１９】
【表８９】
2007512314.tif 000432
【０５２０】
実施例１７８
５−［エチル（メチル）アミノ］−７−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（メチルスルホニル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化３４２】
2007512314.tif 000433
１−メチル−２−ピロリジノン（1 mL）中の調製２６１からの塩化物（50 mg, 0.1 mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（0.05 mL, 0.3 mmol）、Ｎ−エチルメチルアミン（0.026 mL, 0.3 mmol）および塩化セシウム（15 mg, 0.1 mmol）の混合物を、Reactivial（登録商標）中で、110℃で90分間加熱した。
【０５２１】
冷却反応混合物を、Phenomenex Luna C18カラム逆相カラムならびに溶離勾配としてアセトニトリル：95％水／5％メタノール／0.1％トリフルオロ酢酸（5:95〜95:5）を用いて、直接精製した。生成物をジクロロメタン中に溶解し、溶液を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧下で蒸発させて、表題化合物24 mgを得た。
あるいは実施例１７８は、実施例１７２〜１７７の方法により調製し得る。４‐ジメチルアミノピリジン（22 mg, 0.20 mmol）を、ジクロロメタン（2 ml）中の実施例１２７からの酸（70 mg, 0.15 mmol）、塩酸１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド（38 mg, 0.20 mmol）およびメタンスルホンアミド（19 mg, 0.20 mmol）の溶液に付加し、反応物を室温で18時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（20 ml）および1 Mクエン酸溶液（10 ml）で希釈し、次に層を分離させた。有機相を、メタノール：ジクロロメタン（0:100〜2:98）の溶離勾配を用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（Parallel Flashmaster系を使用）により精製して、表題化合物を黄色固体として得た。
【化３４３】
2007512314.tif 000434
【０５２２】
実施例１７９
５−［イソプロピル（メチル）アミノ］−７−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（メチルスルホニル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化３４４】
2007512314.tif 000435
実施例１７８に記載した手法に従って、調製２６１からの塩化物およびＮ−メチルイソプロピルアミンから表題化合物を得た。
【化３４５】
2007512314.tif 000436
【０５２３】
実施例１８０〜１８２
【化３４６】
2007512314.tif 000437
水酸化ナトリウム溶液（1 M, 1 mL, 1 mmol）を、ジオキサン（3 mL）中の調製２５０〜２５２からの適切なエステル（0.33 mmol）の溶液に付加し、溶液を室温で18時間撹拌した。反応物を減圧下で蒸発させて、混合物をジクロロメタン（50 mL）および1 Mクエン酸溶液間に分配した。層を分離させ、有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。生成物をジクロロメタン（5 mL）中に溶解し、塩酸１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド（82 mg, 0.43 mmol）、メタンスルホンアミド（41 mg, 0.43 mmol）および４‐ジメチルアミノピリジン（48 mg, 0.43 mmol）を付加し、反応物を室温で72時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（10 mL）、1 Mクエン酸溶液で希釈し、混合物を30分間撹拌した。層を分離させて、有機溶液を、溶離駅としてジクロロメタン：メタノール（98:2）を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより直接精製して、表題化合物を得た。
【０５２４】
【表９０】
2007512314.tif 000438
【０５２５】
【表９１】
2007512314.tif 000439
【０５２６】
Ａ＝生成物を、ジクロロメタン：イソプロピルアルコールから結晶化した。  
【０５２７】
実施例１８３
５−（ジエチルアミノ）−７−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（メチルスルホニル）−１−（２−プロポキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化３４７】
2007512314.tif 000440
ジメチルスルホキシド（1 mL）中の調製６７からの塩化物（135 mg, 0.33 mmol）、フッ化セシウム（50 mg, 0.33 mmol）およびジエチルアミン（103 μL, 1 mmol）の混合物を、Reactivial（登録商標）中で120℃で18時間加熱した。冷却混合物をジクロロメタン（20 mL）および水（20 mL）間に分配し、層を分離させた。有機相を水（2×10 mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧下で蒸発させた。水酸化ナトリウム溶液（1 M, 0.5 mL, 0.5 mmol）およびジオキサン（1 mL）を残渣に付加し、溶液を室温で18時間撹拌した。反応物を減圧下で蒸発させて、混合物をジクロロメタン（20 ml）および1 Mクエン酸溶液（2 mL）および水（20 ml）間に分配した。層を分離させて、有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。生成物をジクロロメタン（5 mL）中に溶解し、塩酸１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド（82 mg, 0.43 mmol）、メタンスルホンアミド（41 mg, 0.43 mmol）および４‐ジメチルアミノピリジン（48 mg, 0.43 mmol）を付加し、反応物を室温で18時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（30 mL）で希釈し、1 Mクエン酸溶液（5 mL）で洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン：メタノール（100:0〜97:3）を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物75 mgを得た。
【化３４８】
2007512314.tif 000441
【０５２８】
実施例１８４
５−［イソプロピル（メチル）アミノ］−７−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（メチルスルホニル）−１−（２−プロポキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化３４９】
2007512314.tif 000442
実施例１８３に記載したのと同様の手法に従って、調製６７の塩化物から表題化合物を黄色固体として収率51％で得た。
【化３５０】
2007512314.tif 000443
【０５２９】
実施例１８５
５−［エチル（メチル）アミノ］−１−（２−ヒドロキシエチル）−７−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化３５１】
2007512314.tif 000444
三臭化ホウ素（ジクロロメタン中1 M, 1.95 mL, 1.95 mmol）を、マイナス20℃より低い温度を保持するために、−25℃に冷却されたジクロロメタン（5 mL）中の実施例１１９からの化合物（100 mg, 0.22 mmol）の溶液に滴下した。反応物を−25℃で3時間撹拌し、次にｐＨ7に達するまで、飽和重炭酸ナトリウムを滴下することによりクエンチした。混合物を室温に暖めて、次に水（10 mL）およびジクロロメタン（20 mL）間に分配した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧下で蒸発させて、表題化合物を黄色固体31 mgとして得た。
【化３５２】
2007512314.tif 000445
【０５３０】
検定
本発明の化合物は、環状グアニレートモノホスフェート（ｃＧＭＰ）特異的ホスホジエステラーゼ５型の阻害薬（ＰＤＥ−５阻害薬）である。本発明に従って用いるのに適した好ましい化合物は、強力な且つ選択的なＰＤＥ阻害薬である。環状グアノシン３’，５’−モノホスフェート（ｃＧＭＰ）および環状アデノシン３’，５’−モノホスフェート（ｃＡＭＰ）ホスホジエステラーゼに対するin vitroＰＤＥ抑制活性は、それらのＩＣ50値（酵素活性の50％抑制に要する化合物の濃度）の測定により確定され得る。
【０５３１】
必要とされるＰＤＥ酵素は、Ballard SA et al.; J. Urology 159(6), 2164-2171, 1998により記載されたような、Thompson, WJ et al.; Biochemistry 18(23), 5228-5237, 1979の方法の変法により、種々の供給源、例えばヒト海綿体、ヒトおよびウサギ血小板、ヒト心室、ヒト骨格筋およびウシ網膜から単離され得る。特に、ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ５およびｃＧＭＰ抑制ｃＡＭＰ  ＰＤＥ３は、ヒト海綿体組織、ヒト血小板またはウサギ血小板から得られる；ｃＧＭＰ刺激ＰＤＥ２は、ヒト海綿体から得た；カルシウム／カルモジュリン（Ｃａ／ＣＡＭ）依存性ＰＤＥ１はヒト心室から；ｃＡＭＰ特異的ＰＤＥ４はヒト骨格筋から；そして光受容体ＰＤＥ６はウシ網膜から得られる。ホスホジエステラーゼ７〜１１は、ＳＦ９細胞中にトランスフェクトされた全長ヒト組換えクローンから生成され得る。
【０５３２】
検定は、本質的にBallard SA et al.; J. Urology 159(6), 2164-2171, 1998により記載されたような、Thompson, WJ and Appleman MM; Biochemistry 10(2), 311-316, 1971の「バッチ」法の変法を用いて、あるいは製品コードＴＲＫＱ7090/7100でAmersham plcにより記載されたプロトコールの返報を用いた［3Ｈ］−標識ＡＭＰ／ＧＭＰの直接検出のためのシンチレーション近接検定を用いて、実施され得る。要するに、シンチレーション近接検定に関しては、ＰＤＥ阻害薬の作用は、種々の阻害薬濃度およびＩＣ50≒Ｋであるような低基質（〜1/3Ｋmまたはそれ未満の濃度での非標識対［3Ｈ］標識比が3:1のｃＧＭＰまたはｃＡＭＰ）の存在下で、一定量の酵素を検定することにより検査した。検定緩衝液［20 mMトリス−ＨＣｌ  ｐＨ7.4、5 mMＭｇＣｌ2、1 mg/mlウシ血清アルブミン］で、最終検定容積を100 μlとした。酵素を用いて反応を開始し、30℃で30〜60分間インキュベートして、＜30％基質代謝回転を生じ、50 μlケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（ＰＤＥ９および１１に関する3 mMのそれぞれの非標識環状ヌクレオチドを含有）を用いて終結させた。プレートを再密封して、20分間振盪し、その後、ビーズを暗所で30分間沈殿させて、次にTopCountプレート読取り器（Packard, Meriden, CT）で計数した。放射能単位を非抑制対照（100％）の活性％に変換し、阻害薬濃度に対してプロットし、そして「フィット・カーブ」マイクロソフト・エクセル拡張子を用いて阻害薬ＩＣ50を得た。
本発明の化合物はすべて、10,000 nM未満のＰＤＥ−５に対する活性を有する。代表的化合物に関するＩＣ50値を、以下の表に列挙する。
【０５３３】
【表９２】
2007512314.tif 000446
【０５３４】
【表９３】
2007512314.tif 000447
【０５３５】
【表９４】
2007512314.tif 000448
【手続補正書】
【提出日】平成18年7月31日(2006.7.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007512314.tif 000454
（式中、Ｒ1は、ＲA、ＲB、ＲCおよびＲD（これらは各々、任意に１つまたは複数のＲ7基で置換される）から選択される環状基であり；
Ｒ2は、水素またはＣ1〜Ｃ2アルキルであり；
Ｒ3およびＲ4は、各々独立して、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニルまたはＣ3〜Ｃ10シクロアルキル（これらは各々、任意に１つまたは複数のＲ8基で置換される）、あるいはＲE（これは任意に１つまたは複数のＲ9基で置換される）、または水素であり；
あるいは−ＮＲ3Ｒ4はＲF（これは任意に１つまたは複数のＲ10基で置換される）を形成し；
Ｒ5は、−Ｙ−ＣＯ2Ｒ15および−Ｙ−Ｒ16から選択され；
Ｒ6（Ｎ1またはＮ2に結合され得る）は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルまたはＣ2〜Ｃ6アルキニル（これらは各々、任意にＣ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、あるいはＲJ、ＲK、ＲLおよびＲMから選択される環状基により置換される）であるか、あるいはＲ6は、ＲN、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルまたはＣ3〜Ｃ7ハロシクロアルキル（これらは各々、任意にＣ1〜Ｃ6アルコキシまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルコキシにより置換される）であるか、あるいはＲ6は水素であり；
Ｒ7は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ10ハロシクロアルキル、フェニル、ＯＲ12、ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、ＮＯ2、ＮＲ12Ｒ13、ＮＲ12Ｃ（Ｏ）Ｒ13、ＮＲ12ＣＯ2Ｒ14、Ｃ（Ｏ）Ｒ12、ＣＯ2Ｒ12、ＣＯＮＲ12Ｒ13またはＣＮであり；
Ｒ8は、ハロ、フェニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシフェニル、ＯＲ12、ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、ＮＯ2、ＮＲ12Ｒ13、ＮＲ12Ｃ（Ｏ）Ｒ13、ＮＲ12ＣＯ2Ｒ14、Ｃ（Ｏ）Ｒ12、ＣＯ2Ｒ12、ＣＯＮＲ12Ｒ13、ＣＮ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ＲGまたはＲH（これらのうちの最後の2つは任意に１つまたは複数のＲ9基で置換される）であり；
Ｒ9は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルまたはＣＯ2Ｒ12であり；
Ｒ10は、ハロ、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ10ハロシクロアルキル、フェニル、ＯＲ12、ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、ＮＯ2、ＮＲ12Ｒ13、ＮＲ12Ｃ（Ｏ）Ｒ13、ＮＲ12ＣＯ2Ｒ14、Ｃ（Ｏ）Ｒ12、ＣＯ2Ｒ13、ＣＯＮＲ12Ｒ13、ＣＮ、オキソ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキル（これらのうちの最後の2つは任意にＲ11により置換される）であり；
Ｒ11は、フェニル、ＮＲ12Ｒ13またはＮＲ12ＣＯ2Ｒ14であり；
Ｒ12およびＲ13は、各々独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキルであり；
Ｒ14は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキルであり；
Ｒ15は、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキル（ハロ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）およびＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から選択される１つまたは複数の基で任意に置換される）であり；
Ｒ16は、テトラゾール−５−イル、５−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、５−（メチルスルホニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、−ＳＯ2ＮＨＲ17および−ＣＯＮＨＲ18から選択されるカルボン酸等価体であり；
Ｒ17は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）および−ＣＯ−フェニルから選択され；
Ｒ18は、−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）および−ＳＯ2−フェニルから選択され；
ＲAおよびＲJは、各々独立して、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルまたはＣ3〜Ｃ10シクロアルケニル基（これらは各々、単環式であるかまたは適数の環原子が存在する場合は、多環式であり、そして以下の：
（ａ）ベンゼン環、ならびに窒素、酸素およびイオウから選択される3個までの異種原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環から選択される単環式芳香族環、あるいは
（ｂ）窒素、酸素およびイオウから選択される3個までの異種原子を含有する５、６または７員ヘテロ脂環式環
と縮合され得る）であり；
ＲBおよびＲKは、各々独立して、フェニルまたはナフチル基（これらは各々、以下の：
（ａ）Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキルまたはＣ5〜Ｃ7シクロアルケニル環、
（ｂ）窒素、酸素およびイオウから選択される3個までの異種原子を含有する５、６または７員ヘテロ脂環式環、あるいは
（ｃ）窒素、酸素およびイオウから選択される3個までの異種原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環
と縮合され得る）であり；
ＲC、ＲLおよびＲNは、各々独立して、その少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である3〜10個の環原子を含有する単環式のあるいは適数の環原子が存在する場合は多環式の飽和または部分的不飽和環系（その環はＣ5〜Ｃ7シクロアルキルまたはＣ5〜Ｃ7シクロアルケニル基と縮合され得る）、あるいはベンゼン環、ならびに窒素、酸素およびイオウから選択される3つまでの異種原子を含有する５または６員異種芳香族環から選択される単環式芳香族環であり；
ＲDおよびＲMは、各々独立して、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される3個までの異種原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環であり、この環はさらに以下の：
（ａ）窒素、酸素およびイオウから選択される3個までの異種原子を含有する二次５または６員ヘテロ芳香族環；
（ｂ）Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキルまたはＣ5〜Ｃ7シクロアルケニル環；
（ｃ）窒素、酸素およびイオウから選択される3個までの異種原子を含有する５、６または７員ヘテロ脂環式環；あるいは
（ｄ）ベンゼン環
と縮合され得るし；
ＲE、ＲFおよびＲGは、各々独立して、その少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である3〜10個の環原子を含有する、単環式のまたは適数の環原子が存在する場合は多環式の飽和環系であり；
ＲHは、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される3個までの異種原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環であり；そして
Ｙは、共有結合、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、Ｃ1〜Ｃ6アルケニルまたはＣ3〜Ｃ7シクロアルケニルである）
の化合物、その互変異性体、あるいは前記化合物または互変異性体の製薬上許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ1がＲAであり、これが任意に１つまたは複数のＲ7基で置換され、そして
ＲAがＣ3〜Ｃ10シクロアルキル基であり、これが単環式、あるいは適数の環原子が存在する場合は、多環式であり、これが以下の：
（ａ）ベンゼン環、ならびに窒素、酸素およびイオウから選択される3個までの異種原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環から選択される単環式芳香族環、あるいは
（ｂ）窒素、酸素およびイオウから選択される3個までの異種原子を含有する５、６または７員ヘテロ脂環式環
と縮合され得る、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＲAが単環式Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
ＲAが単環式Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキル基である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
ＲAがシクロペンチルまたはシクロヘキシルである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1がＲBであり、これが任意に１つまたは複数のＲ7基で置換される、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
ＲBがフェニルである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1がＲCであり、これが任意に１つまたは複数のＲ7基で置換される、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
ＲCが、その少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である3〜8個の環原子を含有する単環式飽和または部分的不飽和環系である、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
ＲCが、その少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である5〜7個の環原子を含有する単環式飽和または部分的不飽和環系である、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
ＲCが、その少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である5〜7個の環原子を含有する単環式飽和環系である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ1がＲDであり、これが任意に１つまたは複数のＲ7基で置換される、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
ＲDが、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される3個までの異種原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
ＲDが環中に窒素、酸素およびイオウから選択される一異種原子ならびに任意に2個までのさらなる窒素原子を含有する５員ヘテロ芳香族環、あるいは1、2または3個の窒素原子を含む６員ヘテロ芳香族環である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
ＲDがフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルである、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
ＲDがピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ7がハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、ＯＲ12またはＣＯＮＲ12Ｒ13である、請求項１〜１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ7がハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、ヒドロキシまたはＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）である、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ7がフルオロ、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、プロポキシまたはＣＯＮＨＭｅである、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ2が水素またはメチルである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ2が水素である、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ3が水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（任意に１つまたは複数のＲ8基で置換される）、またはＲE（任意に１つまたは複数のＲ9基で置換される）であり、そしてＲEが、その少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である3〜7個の環原子を含有する、単環式のまたは適数の環原子が存在する場合は多環式の飽和環系である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ3が水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル（任意に１つまたは複数のＲ8基で置換される）、またはＲE（任意に１つまたは複数のＲ9基で置換される）であり、そしてＲEが、その少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である3〜7個の環原子を含有する単環式飽和環系である、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ3がＲE（任意に１つまたは複数のＲ9基で置換される）であり、そしてＲEが1個の窒素原子を含有する3〜7個の環原子を含有する単環式飽和環系である、請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
ＲEがアゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルである、請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ3がＣ1〜Ｃ4アルキル（任意に１つまたは複数のＲ8基で置換される）であり、そしてＲ8が、ハロ、フェニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシフェニル、ＯＲ12、ＮＲ12Ｒ13、ＮＲ12ＣＯ2Ｒ14、ＣＯ2Ｒ12、ＣＯＮＲ12Ｒ13、ＲGまたはＲH（これらのうちの最後の2つは１つまたは複数のＲ9基で任意に置換される）である、請求項２３記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ8がヒドロキシ、メトキシ、メトキシフェニル、ＮＨ2、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ2、ＮＨＣＯ2tＢｕ、ＮＭｅＣＯ2tＢｕ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨＭｅ、ＲGまたはＲH（これらのうちの最後の2つは１つまたは複数のＲ9基で任意に置換される）である、請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ8がＲG（任意に１つまたは複数のＲ9基で置換される）であり、そしてＲGが、その少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である3〜7個の環原子を含有する単環式飽和環系である、請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
ＲGが、1個の窒素原子および任意に1個の酸素原子を含有する3〜7個の環原子を含有する単環式飽和環系である、請求項２８記載の化合物。
【請求項３０】
ＲGがピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルである、請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ8がＲH（任意に１つまたは複数のＲ9基で置換される）であり、そしてＲHが、2個までの窒素原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環である、請求項２７記載の化合物。
【請求項３２】
ＲHがピラゾリルである、請求項３１記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ9がメチルまたはＣＯ2tＢｕである、請求項２２〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ3が水素またはＣ1〜Ｃ4アルキル（任意に１つまたは複数のＲ8基で置換される）であり、あるいはＲ3が、その各々が任意に１つまたは複数のＲ基で置換されるアゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルであり、Ｒ8がヒドロキシ、メトキシ、メトキシフェニル、ＮＨ2、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ2、ＮＨＣＯ2tＢｕ、ＮＭｅＣＯ2tＢｕ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨＭｅ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピラゾリニル（このうち最後の4つは任意に１つまたは複数のＲ9基で置換される）であり、そしてＲ9がメチルまたはＣＯ2tＢｕである、請求項２３記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ4が水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルまたはＣ2〜Ｃ6アルキニルである、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ4が水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキルである、請求項３５記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ4が水素、メチルまたはエチルである、請求項３６記載の化合物。
【請求項３８】
−ＮＲ3Ｒ4がＲF（任意に１つまたは複数のＲ10基で置換される）を形成し、そしてＲFが、少なくとも1個の窒素原子、および任意に酸素およびイオウから選択される1個の他の原子を含有する3〜10個の環原子を含有する、単環式のまたは適数の環原子が存在する場合は多環式の飽和環系である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
ＲFが、1または2個の窒素原子、および任意に酸素およびイオウから選択される1個の他の原子を含有する3〜10個の環原子を含有する、単環式のまたは適数の環原子が存在する場合は多環式の飽和環系である、請求項３８記載の化合物。
【請求項４０】
ＲFがアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル、ホモピペラジニル、２，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−２−イル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、１，４−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−４−イルおよび１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルから選択される、請求項３９記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ10がハロ、ＯＲ12、ＮＲ12Ｒ13、ＮＲ12ＣＯ2Ｒ14、ＣＯ2Ｒ13、オキソ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキル（このうち最後の2つは任意にＲ11により置換される）である、請求項３８〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ10がハロ、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシ、メトキシ、ＮＨ2、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ2、ＮＨＣＯ2tＢｕ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2tＢｕ、オキソ、ベンジル、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨＭｅ、ＣＨ2ＮＭｅ2または−ＣＨ2ＮＭｅＣＯ2tＢｕである、請求項４１記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ5が−Ｙ−ＣＯ2Ｒ15である、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ15が水素またはＣ1〜Ｃ3アルキルであり、そしてＹが共有結合である、請求項４３記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ5が−Ｙ−Ｒ16である、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ16が−ＣＯＮＨＲ18、テトラゾール−５−イルまたは２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり、そしてＹが共有結合またはメチレン基である、請求項４５記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ6がＮ1上に位置する、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ6がＣ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキル（これらは各々、任意にＣ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、あるいはＲJ、ＲLおよびＲMから選択される環状基により置換される）であるか、あるいはＲ6は、ＲNまたは水素であり；
ＲJがＣ3〜Ｃ7単環式シクロアルキル基であり；
ＲLおよびＲNが、各々独立して、その少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である4〜7個の環原子を含有する単環式飽和または部分的不飽和環系であり；そして
ＲMが窒素、酸素およびイオウから独立して選択される3個までの異種原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環である、
請求項１〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ6がＣ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4ハロアルキル（これらは各々、任意にＣ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、あるいはＲJ、ＲLおよびＲMから選択される環状基により置換される）であるか、あるいはＲ6は、ＲNまたは水素であり；
ＲJがシクロプロピルまたはシクロブチルであり；
ＲLおよびＲNが、各々独立して、その少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である5または6個の環原子を含有する単環式飽和環系であり；そして
ＲMが窒素、酸素およびイオウから独立して選択される一異種原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環である、
請求項４８記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ6がＣ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4ハロアルキル（これらは各々、任意にＣ1〜Ｃ4アルコキシ、あるいはＲJ、ＲLおよびＲMから選択される環状基により置換される）であるか、あるいはＲ6は、ＲNまたは水素であり；
ＲJがシクロプロピルまたはシクロブチルであり；
ＲLおよびＲNが、各々独立して、窒素、酸素およびイオウから選択される1個の異種原子を含有する5または6個の環原子を含有する単環式飽和環系であり；そして
ＲMが1個の窒素原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環である、
請求項４９記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ6がＣ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4ハロアルキル（これらは各々、任意にＣ1〜Ｃ4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはピリジニルにより置換される）であるか、あるいはＲ6が水素またはテトラヒドロピラニルである、請求項５０記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ6が水素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロポキシエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロピラニルまたはピリジニルメチルである、請求項５１記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ3が水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル（任意に１つまたは複数のＲ8基で置換される）、またはＲE（任意に１つまたは複数のＲ9基で置換される）であり；
Ｒ4が水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキルであり；
Ｒ6がＣ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4ハロアルキル（これらは各々、任意にＣ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、あるいはＲJ、ＲLおよびＲMから選択される環状基により置換される）であるか、あるいはＲ6は、ＲNまたは水素であり；
ＲAが単環式Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基であり；
ＲBがフェニルであり；
ＲCが、その少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である3〜8個の環原子を含有する単環式飽和または部分的不飽和環系であり；
ＲDが、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される3個までの異種原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環であり；
ＲEが、その少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である3〜7個の環原子を含有する単環式飽和環系であり；
ＲFが、その少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である3〜10個の環原子を含有する、単環式の、あるいは適数の環原子が存在する場合は多環式の飽和環系であり；
ＲJがシクロプロピルまたはシクロブチルであり；
ＲLおよびＲNが、各々独立して、その少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である5または6個の環原子を含有する単環式飽和環系であり；
ＲMが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環であり；そして
Ｙが、共有結合またはＣ1〜Ｃ6アルケニルである、
請求項１記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ1がＲA、ＲB、ＲCおよびＲD（これらは各々、任意に１つまたは複数のＲ7基で置換される）から選択される環状基であり；
Ｒ7がハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、ＯＲ12またはＣＯＮＲ12Ｒ13であり；
Ｒ8がハロ、フェニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシフェニル、ＯＲ12、ＮＲ12Ｒ13、ＮＲ12ＣＯ2Ｒ14、ＣＯ2Ｒ12、ＣＯＮＲ12Ｒ13、ＲGまたはＲH（これらのうちの最後の2つは任意に１つまたは複数のＲ9基で置換される）であり；
ＲAが単環式Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキル基であり；
ＲBがフェニルであり；
ＲCが、その少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である5〜7個の環原子を含有する単環式飽和環系であり；
ＲDが、環中に窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子、ならびに任意に2個までのさらなる窒素原子を含有する５員ヘテロ芳香族環、あるいは1、2または3個の窒素原子を含む６員ヘテロ芳香族環であり；
ＲEが、1個の窒素原子を含有する3〜7個の環原子を含有する単環式飽和環系であり；
ＲFが、少なくとも１個の窒素原子および任意に酸素およびイオウから選択される1個のその他の原子を含有する3〜10個の環原子を含有する、単環式の、あるいは適数の環原子が存在する場合は多環式の飽和環系であり；
ＲGが、その少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である3〜7個の環原子を含有するタン環式飽和環系であり；
ＲHが2個までの窒素原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環であり；そして
Ｙが、共有結合または−ＣＨ2−である、
請求項５３記載の化合物。
【請求項５５】
以下の：
メチル５−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−１−（２−エトキシエチル）−７−（４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート、
メチル１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート、
エチル１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート、
２−（ジメチルアミノ）エチル５−ジメチルアミノ−１−（２−エトキシエチル）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート、
１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸、
５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１−（２−プロポキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸、
７−（４，６−ジメチルピリジン−２−イルアミノ）−１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸、
５−（Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチルアミノ）−１−（２−エトキシエチル）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸、
１−（２−エトキシエチル）−５−イソプロピルアミノ−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸、
１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（２−メトキシピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸、
３−［１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
３−［１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
１−（２−エトキシエチル）−７−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸、
１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸、
７−（３，４−ジメチルフェニルアミノ）−１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸、
１−（２−（シクロプロピルメトキシ）エチル）−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸、
１−（２−（シクロプロピルメトキシ）エチル）−５−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸、
１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸、
１−（２−イソプロポキシエチル）−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸、
Ｎ−［１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボニル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボニル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［５−（エチル−メチル−アミノ）−１−［２−（３−フルオロプロポキシ）エチル］−７−（４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボニル］−メタンスルホンアミド、
Ｎ−［１−［２−（３−フルオロ−プロポキシ）−エチル］−５−（イソプロピル−メチル−アミノ）−７−（４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボニル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［５−ジエチルアミノ−１−［２−（３−フルオロ−プロポキシ）−エチル］−７−（４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボニル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［５−ジエチルアミノ−１−［２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−エチル］−７−（４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボニル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［１−［２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−エチル］−５−（エチル−メチル−アミノ）−７−（４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボニル］メタンスルホンアミド、および
Ｎ−［１−［２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−エチル］−５−（イソプロピル−メチル−アミノ）−７−（４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボニル］メタンスルホンアミド
から選択される請求項１記載の化合物、ならびにその互変異性体、あるいは前記化合物または互変異性体の製薬上許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５６】
請求項１〜５５のいずれか一項に記載される式（Ｉ）の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩または溶媒和物、および製薬上許容可能な希釈剤または担体を含む製剤組成物。
【請求項５７】
薬剤として用いるための請求項１〜５５のいずれか一項に記載される式（Ｉ）の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５８】
ＰＤＥ５の抑制が有益な作用を生じさせることが既知であるかまたは示され得る疾患または症状の治療のための薬剤として請求項５７に従って用いるための請求項１〜５５のいずれか一項に記載される式（Ｉ）の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５９】
高血圧症（例えば本態性高血圧症、肺高血圧症、二次性高血圧症、孤立性収縮期高血圧症、糖尿病に関連した高血圧症、アテローム硬化症に関連した高血圧症、および腎血管性高血圧症）、うっ血性心不全、狭心症（例えば安定、不安定および異型（プリンツメタル型）狭心症）、卒中、冠動脈疾患、うっ血性心不全、血管開存性低減（例えば経皮的冠動脈血管形成術後）の症状、末梢血管性疾患、アテローム硬化症、硝酸塩誘導性寛容、硝酸塩寛容、糖尿病、グルコース寛容減損、代謝性症候群、肥満症、性機能不全（例えば男性勃起障害、不能症、女性性興奮障害、クリトリス機能障害、女性性的欲求低下障害、女性性的疼痛障害、女性オルガスム性機能障害、および脊髄損傷のための性機能不全）、早産、子癇前症、月経困難症、多嚢胞性卵巣症候群、良性前立腺肥大、膀胱排出口閉塞症、失禁、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸器不全、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、腸運動性障害（例えば過敏性大腸症候群）、川崎病、多発性硬化症、アルツハイマー病、乾癬、皮膚壊死、瘢痕、繊維症、疼痛（特に神経障害性疼痛）、癌、転移、脱毛症、ナットクラッカー食道、裂肛および痔疾から選択される疾患または症状の治療のための薬剤として請求項５７または５８に従って用いるための請求項１〜５５のいずれか一項に記載される式（Ｉ）の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項６０】
哺乳類において、ＰＤＥ５の抑制が有益な作用を生じさせることが既知であるかまたは示され得る障害または症状の治療用医薬組成物であって、治療的有効量の請求項１〜５５のいずれか一項に記載される式（Ｉ）の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩または溶媒和物を含む前記医薬組成物。
【請求項６１】
ＰＤＥ５の抑制が有益な作用を生じさせることが既知であるかまたは示され得る障害または症状の治療のための医薬であって、請求項１〜５５のいずれか一項に記載される式（Ｉ）の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩または溶媒和物を含む前記医薬。
【請求項６２】
障害または症状が高血圧症（例えば本態性高血圧症、肺高血圧症、二次性高血圧症、孤立性収縮期高血圧症、糖尿病に関連した高血圧症、アテローム硬化症に関連した高血圧症、および腎血管性高血圧症）、うっ血性心不全、狭心症（例えば安定、不安定および異型（プリンツメタル型）狭心症）、卒中、冠動脈疾患、うっ血性心不全、血管開存性低減（例えば経皮的冠動脈血管形成術後）の症状、末梢血管性疾患、アテローム硬化症、硝酸塩誘導性寛容、硝酸塩寛容、糖尿病、グルコース寛容減損、代謝性症候群、肥満症、性機能不全（例えば男性勃起障害、不能症、女性性興奮障害、クリトリス機能不全、女性性的欲求低下障害、女性性的疼痛障害、女性オルガスム性機能障害、および脊髄損傷のための性機能不全）、早産、子癇前症、月経困難症、多嚢胞性卵巣症候群、良性前立腺肥大、膀胱排出口閉塞症、失禁、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸器不全、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、腸運動性障害（例えば過敏性大腸症候群）、川崎病、多発性硬化症、アルツハイマー病、乾癬、皮膚壊死、瘢痕、繊維症、疼痛（特に神経障害性疼痛）、癌、転移、脱毛症、ナットクラッカー食道、裂肛および痔疾から選択される、請求項６１記載の医薬。
【請求項６３】
障害または症状が高血圧症である、請求項６２記載の医薬。
【請求項６４】
障害または症状が、本態性高血圧症、肺高血圧症、二次性高血圧症、孤立性収縮期高血圧症、糖尿病に関連した高血圧症、アテローム硬化症に関連した高血圧症、および腎血管性高血圧症から選択される、請求項６３記載の医薬。
【請求項６５】
障害または症状が糖尿病である、請求項６２記載の医薬。
【請求項６６】
請求項１〜５５のいずれか一項に記載される式（Ｉ）の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩または溶媒和物、ならびにアスピリン、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（例えばロサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、イルベサルタンおよびエプロサルタン）、カルシウムチャンネル遮断薬（例えばアムロジピン）、β−遮断薬（即ちβ−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、例えばソタロール、プロポラノロール、チモロール、アンテノロール、カルベジロールおよびメトプロロール）、ＣＩ1027、ＣＣＲ５受容体アンタゴニスト、イミダゾリン、ｓＧＣａ（可溶性グアニレートシクラーゼ活性剤）抗高血圧薬、利尿薬（例えばヒドロクロロチアジド、トルセミド、クロロチアジド、クロルタリドンおよびアミロリド）、αアドレナリン作動性アンタゴニスト（例えばドキサゾシン）、ＡＣＥ（アンギオテンシン変換酵素）阻害薬（例えばキナプリル、エナラプリル、ラミプリルおよびリシノプリル）、アルドステロン受容体アンタゴニスト（例えばエプレレノンおよびスピロノラクトン）、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、抗糖尿病薬（例えばインスリン、スルホニル尿素（例えばグリブリド、グリピジドおよびグリメピリド）、グリタゾン（例えばロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）およびメトフォルミン）、コレステロール降下薬（例えばアトロバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、シムバスタチン、クロフィブレートおよびロスバスタチン）ならびにα−２−δリガンド（例えばガバペンチンチン、プレガバリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（１α，３α，５α）−（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸および（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸）から選択される二次薬学的活性作用物質を含む製剤組成物。
【請求項６７】
ＰＤＥ５の抑制が有益な作用を生じさせることが既知であるかあるいは示され得る疾患または障害の治療のための、アスピリン、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（例えばロサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、イルベサルタンおよびエプロサルタン）、カルシウムチャンネル遮断薬（例えばアムロジピン）、β−遮断薬（即ちβ−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、例えばソタロール、プロポラノロール、チモロール、アンテノロール、カルベジロールおよびメトプロロール）、ＣＩ1027、ＣＣＲ５受容体アンタゴニスト、イミダゾリン、ｓＧＣａ（可溶性グアニレートシクラーゼ活性剤）抗高血圧薬、利尿薬（例えばヒドロクロロチアジド、トルセミド、クロロチアジド、クロルタリドンおよびアミロリド）、αアドレナリン作動性アンタゴニスト（例えばドキサゾシン）、ＡＣＥ（アンギオテンシン変換酵素）阻害薬（例えばキナプリル、エナラプリル、ラミプリルおよびリシノプリル）、アルドステロン受容体アンタゴニスト（例えばエプレレノンおよびスピロノラクトン）、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、抗糖尿病薬（例えばインスリン、スルホニル尿素（例えばグリブリド、グリピジドおよびグリメピリド）、グリタゾン（例えばロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）およびメトフォルミン）、コレステロール降下薬（例えばアトロバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、シムバスタチン、クロフィブレートおよびロスバスタチン）ならびにα−２−δリガンド（例えばガバペンチンチン、プレガバリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（１α，３α，５α）−（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸および（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸）から選択される二次薬学的活性作用物質と組合される医薬であって、請求項１〜５５のいずれか一項に記載される式（Ｉ）の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩または溶媒和物を含む前記医薬。
【請求項６８】
高血圧症（例えば本態性高血圧症、肺高血圧症、二次性高血圧症、孤立性収縮期高血圧症、糖尿病に関連した高血圧症、アテローム硬化症に関連した高血圧症、および腎血管性高血圧症）、うっ血性心不全、狭心症（例えば安定、不安定および異型（プリンツメタル型）狭心症）、卒中、冠動脈疾患、うっ血性心不全、血管開存性低減（例えば経皮的冠動脈血管形成術後）の症状、末梢血管性疾患、アテローム硬化症、硝酸塩誘導性寛容、硝酸塩寛容、糖尿病、グルコース寛容減損、代謝性症候群、肥満症、性機能不全（例えば男性勃起障害、不能症、女性性興奮障害、クリトリス機能不全、女性性的欲求低下障害、女性性的疼痛障害、女性オルガスム性機能障害、および脊髄損傷のための性機能不全）、早産、子癇前症、月経困難症、多嚢胞性卵巣症候群、良性前立腺肥大、膀胱排出口閉塞症、失禁、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸器不全、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、腸運動性障害（例えば過敏性大腸症候群）、川崎病、多発性硬化症、アルツハイマー病、乾癬、皮膚壊死、瘢痕、繊維症、疼痛（特に神経障害性疼痛）、癌、転移、脱毛症、ナットクラッカー食道、裂肛および痔疾から選択される疾患または症状の治療のための、アスピリン、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（例えばロサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、イルベサルタンおよびエプロサルタン）、カルシウムチャンネル遮断薬（例えばアムロジピン）、β−遮断薬（即ちβ−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、例えばソタロール、プロポラノロール、チモロール、アンテノロール、カルベジロールおよびメトプロロール）、ＣＩ1027、ＣＣＲ５受容体アンタゴニスト、イミダゾリン、ｓＧＣａ（可溶性グアニレートシクラーゼ活性剤）抗高血圧薬、利尿薬（例えばヒドロクロロチアジド、トルセミド、クロロチアジド、クロルタリドンおよびアミロリド）、αアドレナリン作動性アンタゴニスト（例えばドキサゾシン）、ＡＣＥ（アンギオテンシン変換酵素）阻害薬（例えばキナプリル、エナラプリル、ラミプリルおよびリシノプリル）、アルドステロン受容体アンタゴニスト（例えばエプレレノンおよびスピロノラクトン）、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、抗糖尿病薬（例えばインスリン、スルホニル尿素（例えばグリブリド、グリピジドおよびグリメピリド）、グリタゾン（例えばロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）およびメトフォルミン）、コレステロール降下薬（例えばアトロバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、シムバスタチン、クロフィブレートおよびロスバスタチン）ならびにα−２−δリガンド（例えばガバペンチンチン、プレガバリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（１α，３α，５α）−（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメ���ル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸および（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸）から選択される二次薬学的活性作用物質と組合される医薬であって、請求項１〜５５のいずれか一項に記載される式（Ｉ）の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩または溶媒和物を含む前記医薬。
【請求項６９】
式（ＩＩＩ）：
【化２】
2007512314.tif 000455
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6およびＹは請求項１で定義されたのと同様であり、そしてＲAはＣ1〜Ｃ6アルキルまたはベンジルである）
の化合物。
【請求項７０】
式（ＩＩＩD）：
【化３】
2007512314.tif 000456
の請求項６９記載の化合物。
【請求項７１】
式（Ｖ）：
【化４】
2007512314.tif 000457
（式中、Ｒ6およびＹは請求項１で定義されたのと同様であり、そしてＲAはＣ1〜Ｃ6アルキルまたはベンジルである）
の化合物。
【請求項７２】
式（ＶB）：
【化５】
2007512314.tif 000458
の請求項７１記載の化合物。
【手続補正書】
【提出日】平成18年10月3日(2006.10.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007512314.tif 000459
（式中、Ｒ1は、ＲA、ＲB、ＲCおよびＲD（これらは各々、任意に１つまたは複数のＲ7基で置換される）から選択される環状基であり；
Ｒ2は、水素またはＣ1〜Ｃ2アルキルであり；
Ｒ3およびＲ4は、各々独立して、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニルまたはＣ3〜Ｃ10シクロアルキル（これらは各々、任意に１つまたは複数のＲ8基で置換される）、あるいはＲE（これは任意に１つまたは複数のＲ9基で置換される）、または水素であり；
あるいは−ＮＲ3Ｒ4はＲF（これは任意に１つまたは複数のＲ10基で置換される）を形成し；
Ｒ5は、−Ｙ−ＣＯ2Ｒ15および−Ｙ−Ｒ16から選択され；
Ｒ6（Ｎ1またはＮ2に結合され得る）は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルまたはＣ2〜Ｃ6アルキニル（これらは各々、任意にＣ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、あるいはＲJ、ＲK、ＲLおよびＲMから選択される環状基により置換される）であるか、あるいはＲ6は、ＲN、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルまたはＣ3〜Ｃ7ハロシクロアルキル（これらは各々、任意にＣ1〜Ｃ6アルコキシまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルコキシにより置換される）であるか、あるいはＲ6は水素であり；
Ｒ7は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ10ハロシクロアルキル、フェニル、ＯＲ12、ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、ＮＯ2、ＮＲ12Ｒ13、ＮＲ12Ｃ（Ｏ）Ｒ13、ＮＲ12ＣＯ2Ｒ14、Ｃ（Ｏ）Ｒ12、ＣＯ2Ｒ12、ＣＯＮＲ12Ｒ13またはＣＮであり；
Ｒ8は、ハロ、フェニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシフェニル、ＯＲ12、ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、ＮＯ2、ＮＲ12Ｒ13、ＮＲ12Ｃ（Ｏ）Ｒ13、ＮＲ12ＣＯ2Ｒ14、Ｃ（Ｏ）Ｒ12、ＣＯ2Ｒ12、ＣＯＮＲ12Ｒ13、ＣＮ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ＲGまたはＲH（これらのうちの最後の2つは任意に１つまたは複数のＲ9基で置換される）であり；
Ｒ9は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルまたはＣＯ2Ｒ12であり；
Ｒ10は、ハロ、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ10ハロシクロアルキル、フェニル、ＯＲ12、ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、ＮＯ2、ＮＲ12Ｒ13、ＮＲ12Ｃ（Ｏ）Ｒ13、ＮＲ12ＣＯ2Ｒ14、Ｃ（Ｏ）Ｒ12、ＣＯ2Ｒ13、ＣＯＮＲ12Ｒ13、ＣＮ、オキソ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキル（これらのうちの最後の2つは任意にＲ11により置換される）であり；
Ｒ11は、フェニル、ＮＲ12Ｒ13またはＮＲ12ＣＯ2Ｒ14であり；
Ｒ12およびＲ13は、各々独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキルであり；
Ｒ14は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキルであり；
Ｒ15は、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキル（ハロ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）およびＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から選択される１つまたは複数の基で任意に置換される）であり；
Ｒ16は、テトラゾール−５−イル、５−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、５−（メチルスルホニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、−ＳＯ2ＮＨＲ17および−ＣＯＮＨＲ18から選択されるカルボン酸等価体であり；
Ｒ17は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）および−ＣＯ−フェニルから選択され；
Ｒ18は、−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）および−ＳＯ2−フェニルから選択され；
ＲAおよびＲJは、各々独立して、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルまたはＣ3〜Ｃ10シクロアルケニル基（これらは各々、単環式であるかまたは適数の環原子が存在する場合は、多環式であり、そして以下の：
（ａ）ベンゼン環、ならびに窒素、酸素およびイオウから選択される3個までの異種原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環から選択される単環式芳香族環、あるいは
（ｂ）窒素、酸素およびイオウから選択される3個までの異種原子を含有する５、６または７員ヘテロ脂環式環
と縮合され得る）であり；
ＲBおよびＲKは、各々独立して、フェニルまたはナフチル基（これらは各々、以下の：
（ａ）Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキルまたはＣ5〜Ｃ7シクロアルケニル環、
（ｂ）窒素、酸素およびイオウから選択される3個までの異種原子を含有する５、６または７員ヘテロ脂環式環、あるいは
（ｃ）窒素、酸素およびイオウから選択される3個までの異種原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環
と縮合され得る）であり；
ＲC、ＲLおよびＲNは、各々独立して、その少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である3〜10個の環原子を含有する単環式のあるいは適数の環原子が存在する場合は多環式の飽和または部分的不飽和環系（その環はＣ5〜Ｃ7シクロアルキルまたはＣ5〜Ｃ7シクロアルケニル基と縮合され得る）、あるいはベンゼン環、ならびに窒素、酸素およびイオウから選択される3つまでの異種原子を含有する５または６員異種芳香族環から選択される単環式芳香族環であり；
ＲDおよびＲMは、各々独立して、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される3個までの異種原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環であり、この環はさらに以下の：
（ａ）窒素、酸素およびイオウから選択される3個までの異種原子を含有する二次５または６員ヘテロ芳香族環；
（ｂ）Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキルまたはＣ5〜Ｃ7シクロアルケニル環；
（ｃ）窒素、酸素およびイオウから選択される3個までの異種原子を含有する５、６または７員ヘテロ脂環式環；あるいは
（ｄ）ベンゼン環
と縮合され得るし；
ＲE、ＲFおよびＲGは、各々独立して、その少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である3〜10個の環原子を含有する、単環式のまたは適数の環原子が存在する場合は多環式の飽和環系であり；
ＲHは、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される3個までの異種原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環であり；そして
Ｙは、共有結合、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、Ｃ1〜Ｃ6アルケニルまたはＣ3〜Ｃ7シクロアルケニルである）
の化合物、その互変異性体、あるいは前記化合物または互変異性体の製薬上許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ1がＲAであり、これが任意に１つまたは複数のＲ7基で置換され、そして
ＲAがＣ3〜Ｃ10シクロアルキル基であり、これが単環式、あるいは適数の環原子が存在する場合は、多環式であり、これが以下の：
（ａ）ベンゼン環、ならびに窒素、酸素およびイオウから選択される3個までの異種原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環から選択される単環式芳香族環、あるいは
（ｂ）窒素、酸素およびイオウから選択される3個までの異種原子を含有する５、６または７員ヘテロ脂環式環
と縮合され得る、請求項１記載の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物。
【請求項３】
ＲAが単環式Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基である、請求項２記載の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物。
【請求項４】
ＲAが単環式Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキル基である、請求項３記載の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物。
【請求項５】
ＲAがシクロペンチルまたはシクロヘキシルである、請求項４記載の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ1がＲBであり、これが任意に１つまたは複数のＲ7基で置換される、請求項１記載の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物。
【請求項７】
ＲBがフェニルである、請求項６記載の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ1がＲCであり、これが任意に１つまたは複数のＲ7基で置換される、請求項１記載の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物。
【請求項９】
ＲCが、その少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である3〜8個の環原子を含有する単環式飽和または部分的不飽和環系である、請求項８記載の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物。
【請求項１０】
ＲCが、その少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である5〜7個の環原子を含有する単環式飽和または部分的不飽和環系である、請求項９記載の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物。
【請求項１１】
ＲCが、その少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である5〜7個の環原子を含有する単環式飽和環系である、請求項１０記載の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ1がＲDであり、これが任意に１つまたは複数のＲ7基で置換される、請求項１記載の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物。
【請求項１３】
ＲDが、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される3個までの異種原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環である、請求項１２記載の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物。
【請求項１４】
ＲDが環中に窒素、酸素およびイオウから選択される一異種原子ならびに任意に2個までのさらなる窒素原子を含有する５員ヘテロ芳香族環、あるいは1、2または3個の窒素原子を含む６員ヘテロ芳香族環である、請求項１３記載の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物。
【請求項１５】
ＲDがフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルである、請求項１４記載の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物。
【請求項１６】
ＲDがピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルである、請求項１５記載の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物。
【請求項１７】
Ｒ7がハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、ＯＲ12またはＣＯＮＲ12Ｒ13である、請求項１〜１６記載の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物。
【請求項１８】
Ｒ7がハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、ヒドロキシまたはＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）である、請求項１７記載の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物。
【請求項１９】
Ｒ7がフルオロ、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、プロポキシまたはＣＯＮＨＭｅである、請求項１８記載の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物。
【請求項２０】
Ｒ2が水素またはメチルである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物。
【請求項２１】
Ｒ2が水素である、請求項２０記載の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物。
【請求項２２】
Ｒ3が水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（任意に１つまたは複数のＲ8基で置換される）、またはＲE（任意に１つまたは複数のＲ9基で置換される）であり、そしてＲEが、その少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である3〜7個の環原子を含有する、単環式のまたは適数の環原子が存在する場合は多環式の飽和環系である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物。
【請求項２３】
Ｒ3が水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル（任意に１つまたは複数のＲ8基で置換される）、またはＲE（任意に１つまたは複数のＲ9基で置換される）であり、そしてＲEが、その少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である3〜7個の環原子を含有する単環式飽和環系である、請求項２２記載の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物。
【請求項２４】
Ｒ3がＲE（任意に１つまたは複数のＲ9基で置換される）であり、そしてＲEが1個の窒素原子を含有する3〜7個の環原子を含有する単環式飽和環系である、請求項２３記載の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物。
【請求項２５】
ＲEがアゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルである、請求項２４記載の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物。
【請求項２６】
Ｒ3がＣ1〜Ｃ4アルキル（任意に１つまたは複数のＲ8基で置換される）であり、そしてＲ8が、ハロ、フェニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシフェニル、ＯＲ12、ＮＲ12Ｒ13、ＮＲ12ＣＯ2Ｒ14、ＣＯ2Ｒ12、ＣＯＮＲ12Ｒ13、ＲGまたはＲH（これらのうちの最後の2つは１つまたは複数のＲ9基で任意に置換される）である、請求項２３記載の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物。
【請求項２７】
Ｒ8がヒドロキシ、メトキシ、メトキシフェニル、ＮＨ2、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ2、ＮＨＣＯ2tＢｕ、ＮＭｅＣＯ2tＢｕ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨＭｅ、ＲGまたはＲH（これらのうちの最後の2つは１つまたは複数のＲ9基で任意に置換される）である、請求項２６記載の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物。
【請求項２８】
Ｒ8がＲG（任意に１つまたは複数のＲ9基で置換される）であり、そしてＲGが、その少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である3〜7個の環原子を含有する単環式飽和環系である、請求項２７記載の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物。
【請求項２９】
ＲGが、1個の窒素原子および任意に1個の酸素原子を含有する3〜7個の環原子を含有する単環式飽和環系である、請求項２８記載の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物。
【請求項３０】
ＲGがピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルである、請求項２９記載の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物。
【請求項３１】
Ｒ8がＲH（任意に１つまたは複数のＲ9基で置換される）であり、そしてＲHが、2個までの窒素原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環である、請求項２７記載の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物。
【請求項３２】
ＲHがピラゾリルである、請求項３１記載の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物。
【請求項３３】
Ｒ9がメチルまたはＣＯ2tＢｕである、請求項２２〜３２のいずれか一項に記載の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物。
【請求項３４】
Ｒ3が水素またはＣ1〜Ｃ4アルキル（任意に１つまたは複数のＲ8基で置換される）であり、あるいはＲ3が、その各々が任意に１つまたは複数のＲ基で置換されるアゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルであり、Ｒ8がヒドロキシ、メトキシ、メトキシフェニル、ＮＨ2、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ2、ＮＨＣＯ2tＢｕ、ＮＭｅＣＯ2tＢｕ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨＭｅ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピラゾリニル（このうち最後の4つは任意に１つまたは複数のＲ9基で置換される）であり、そしてＲ9がメチルまたはＣＯ2tＢｕである、請求項２３記載の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物。
【請求項３５】
Ｒ4が水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルまたはＣ2〜Ｃ6アルキニルである、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物。
【請求項３６】
Ｒ4が水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキルである、請求項３５記載の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物。
【請求項３７】
Ｒ4が水素、メチルまたはエチルである、請求項３６記載の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物。
【請求項３８】
−ＮＲ3Ｒ4がＲF（任意に１つまたは複数のＲ10基で置換される）を形成し、そしてＲFが、少なくとも1個の窒素原子、および任意に酸素およびイオウから選択される1個の他の原子を含有する3〜10個の環原子を含有する、単環式のまたは適数の環原子が存在する場合は多環式の飽和環系である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物。
【請求項３９】
ＲFが、1または2個の窒素原子、および任意に酸素およびイオウから選択される1個の他の原子を含有する3〜10個の環原子を含有する、単環式のまたは適数の環原子が存在する場合は多環式の飽和環系である、請求項３８記載の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物。
【請求項４０】
ＲFがアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル、ホモピペラジニル、２，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−２−イル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、１，４−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−４−イルおよび１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルから選択される、請求項３９記載の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物。
【請求項４１】
Ｒ10がハロ、ＯＲ12、ＮＲ12Ｒ13、ＮＲ12ＣＯ2Ｒ14、ＣＯ2Ｒ13、オキソ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキル（このうち最後の2つは任意にＲ11により置換される）である、請求項３８〜４０のいずれか一項に記載の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物。
【請求項４２】
Ｒ10がハロ、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシ、メトキシ、ＮＨ2、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ2、ＮＨＣＯ2tＢｕ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2tＢｕ、オキソ、ベンジル、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨＭｅ、ＣＨ2ＮＭｅ2または−ＣＨ2ＮＭｅＣＯ2tＢｕである、請求項４１記載の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物。
【請求項４３】
Ｒ5が−Ｙ−ＣＯ2Ｒ15である、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物。
【請求項４４】
Ｒ15が水素またはＣ1〜Ｃ3アルキルであり、そしてＹが共有結合である、請求項４３記載の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物。
【請求項４５】
Ｒ5が−Ｙ−Ｒ16である、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物。
【請求項４６】
Ｒ16が−ＣＯＮＨＲ18、テトラゾール−５−イルまたは２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり、そしてＹが共有結合またはメチレン基である、請求項４５記載の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物。
【請求項４７】
Ｒ6がＮ1上に位置する、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物。
【請求項４８】
Ｒ6がＣ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキル（これらは各々、任意にＣ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、あるいはＲJ、ＲLおよびＲMから選択される環状基により置換される）であるか、あるいはＲ6は、ＲNまたは水素であり；
ＲJがＣ3〜Ｃ7単環式シクロアルキル基であり；
ＲLおよびＲNが、各々独立して、その少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である4〜7個の環原子を含有する単環式飽和または部分的不飽和環系であり；そして
ＲMが窒素、酸素およびイオウから独立して選択される3個までの異種原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環である、
請求項１〜４７のいずれか一項に記載の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物。
【請求項４９】
Ｒ6がＣ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4ハロアルキル（これらは各々、任意にＣ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、あるいはＲJ、ＲLおよびＲMから選択される環状基により置換される）であるか、あるいはＲ6は、ＲNまたは水素であり；
ＲJがシクロプロピルまたはシクロブチルであり；
ＲLおよびＲNが、各々独立して、その少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である5または6個の環原子を含有する単環式飽和環系であり；そして
ＲMが窒素、酸素およびイオウから独立して選択される一異種原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環である、
請求項４８記載の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物。
【請求項５０】
Ｒ6がＣ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4ハロアルキル（これらは各々、任意にＣ1〜Ｃ4アルコキシ、あるいはＲJ、ＲLおよびＲMから選択される環状基により置換される）であるか、あるいはＲ6は、ＲNまたは水素であり；
ＲJがシクロプロピルまたはシクロブチルであり；
ＲLおよびＲNが、各々独立して、窒素、酸素およびイオウから選択される1個の異種原子を含有する5または6個の環原子を含有する単環式飽和環系であり；そして
ＲMが1個の窒素原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環である、
請求項４９記載の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物。
【請求項５１】
Ｒ6がＣ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4ハロアルキル（これらは各々、任意にＣ1〜Ｃ4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはピリジニルにより置換される）であるか、あるいはＲ6が水素またはテトラヒドロピラニルである、請求項５０記載の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物。
【請求項５２】
Ｒ6が水素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロポキシエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロピラニルまたはピリジニルメチルである、請求項５１記載の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物。
【請求項５３】
Ｒ3が水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル（任意に１つまたは複数のＲ8基で置換される）、またはＲE（任意に１つまたは複数のＲ9基で置換される）であり；
Ｒ4が水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキルであり；
Ｒ6がＣ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4ハロアルキル（これらは各々、任意にＣ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、あるいはＲJ、ＲLおよびＲMから選択される環状基により置換される）であるか、あるいはＲ6は、ＲNまたは水素であり；
ＲAが単環式Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基であり；
ＲBがフェニルであり；
ＲCが、その少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である3〜8個の環原子を含有する単環式飽和または部分的不飽和環系であり；
ＲDが、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される3個までの異種原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環であり；
ＲEが、その少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である3〜7個の環原子を含有する単環式飽和環系であり；
ＲFが、その少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である3〜10個の環原子を含有する、単環式の、あるいは適数の環原子が存在する場合は多環式の飽和環系であり；
ＲJがシクロプロピルまたはシクロブチルであり；
ＲLおよびＲNが、各々独立して、その少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である5または6個の環原子を含有する単環式飽和環系であり；
ＲMが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環であり；そして
Ｙが、共有結合またはＣ1〜Ｃ6アルケニルである、
請求項１記載の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物。
【請求項５４】
Ｒ1がＲA、ＲB、ＲCおよびＲD（これらは各々、任意に１つまたは複数のＲ7基で置換される）から選択される環状基であり；
Ｒ7がハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、ＯＲ12またはＣＯＮＲ12Ｒ13であり；
Ｒ8がハロ、フェニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシフェニル、ＯＲ12、ＮＲ12Ｒ13、ＮＲ12ＣＯ2Ｒ14、ＣＯ2Ｒ12、ＣＯＮＲ12Ｒ13、ＲGまたはＲH（これらのうちの最後の2つは任意に１つまたは複数のＲ9基で置換される）であり；
ＲAが単環式Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキル基であり；
ＲBがフェニルであり；
ＲCが、その少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である5〜7個の環原子を含有する単環式飽和環系であり；
ＲDが、環中に窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子、ならびに任意に2個までのさらなる窒素原子を含有する５員ヘテロ芳香族環、あるいは1、2または3個の窒素原子を含む６員ヘテロ芳香族環であり；
ＲEが、1個の窒素原子を含有する3〜7個の環原子を含有する単環式飽和環系であり；
ＲFが、少なくとも１個の窒素原子および任意に酸素およびイオウから選択される1個のその他の原子を含有する3〜10個の環原子を含有する、単環式の、あるいは適数の環原子が存在する場合は多環式の飽和環系であり；
ＲGが、その少なくとも1つが窒素、酸素およびイオウから選択される異種原子である3〜7個の環原子を含有するタン環式飽和環系であり；
ＲHが2個までの窒素原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環であり；そして
Ｙが、共有結合または−ＣＨ2−である、
請求項５３記載の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物。
【請求項５５】
以下の：
メチル５−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−１−（２−エトキシエチル）−７−（４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート、
メチル１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート、
エチル１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート、
２−（ジメチルアミノ）エチル５−ジメチルアミノ−１−（２−エトキシエチル）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート、
１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸、
５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１−（２−プロポキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸、
７−（４，６−ジメチルピリジン−２−イルアミノ）−１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸、
５−（Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチルアミノ）−１−（２−エトキシエチル）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸、
１−（２−エトキシエチル）−５−イソプロピルアミノ−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸、
１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（２−メトキシピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸、
３−［１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
３−［１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
１−（２−エトキシエチル）−７−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸、
１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸、
７−（３，４−ジメチルフェニルアミノ）−１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸、
１−（２−（シクロプロピルメトキシ）エチル）−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸、
１−（２−（シクロプロピルメトキシ）エチル）−５−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸、
１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸、
１−（２−イソプロポキシエチル）−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸、
Ｎ−［１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボニル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボニル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［５−（エチル−メチル−アミノ）−１−［２−（３−フルオロプロポキシ）エチル］−７−（４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボニル］−メタンスルホンアミド、
Ｎ−［１−［２−（３−フルオロ−プロポキシ）−エチル］−５−（イソプロピル−メチル−アミノ）−７−（４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボニル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［５−ジエチルアミノ−１−［２−（３−フルオロ−プロポキシ）−エチル］−７−（４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボニル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［５−ジエチルアミノ−１−［２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−エチル］−７−（４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボニル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［１−［２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−エチル］−５−（エチル−メチル−アミノ）−７−（４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボニル］メタンスルホンアミド、および
Ｎ−［１−［２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−エチル］−５−（イソプロピル−メチル−アミノ）−７−（４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボニル］メタンスルホンアミド
から選択される請求項１記載の化合物、ならびにその互変異性体、あるいは前記化合物または互変異性体の製薬上許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５６】
請求項１〜５５のいずれか一項に記載される式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物、および製薬上許容可能な希釈剤または担体を含む製剤組成物。
【請求項５７】
薬剤として用いるための請求項１〜５５のいずれか一項に記載される式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物。
【請求項５８】
ＰＤＥ５の抑制が有益な作用を生じさせることが既知であるかまたは示され得る疾患または症状の治療のための薬剤として請求項５７に従って用いるための請求項１〜５５のいずれか一項に記載される式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物。
【請求項５９】
高血圧症（例えば本態性高血圧症、肺高血圧症、二次性高血圧症、孤立性収縮期高血圧症、糖尿病に関連した高血圧症、アテローム硬化症に関連した高血圧症、および腎血管性高血圧症）、うっ血性心不全、狭心症（例えば安定、不安定および異型（プリンツメタル型）狭心症）、卒中、冠動脈疾患、うっ血性心不全、血管開存性低減（例えば経皮的冠動脈血管形成術後）の症状、末梢血管性疾患、アテローム硬化症、硝酸塩誘導性寛容、硝酸塩寛容、糖尿病、グルコース寛容減損、代謝性症候群、肥満症、性機能不全（例えば男性勃起障害、不能症、女性性興奮障害、クリトリス機能障害、女性性的欲求低下障害、女性性的疼痛障害、女性オルガスム性機能障害、および脊髄損傷のための性機能不全）、早産、子癇前症、月経困難症、多嚢胞性卵巣症候群、良性前立腺肥大、膀胱排出口閉塞症、失禁、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸器不全、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、腸運動性障害（例えば過敏性大腸症候群）、川崎病、多発性硬化症、アルツハイマー病、乾癬、皮膚壊死、瘢痕、繊維症、疼痛（特に神経障害性疼痛）、癌、転移、脱毛症、ナットクラッカー食道、裂肛および痔疾から選択される疾患または症状の治療のための薬剤として請求項５７または５８に従って用いるための請求項１〜５５のいずれか一項に記載される式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物。
【請求項６０】
哺乳類において、ＰＤＥ５の抑制が有益な作用を生じさせることが既知であるかまたは示され得る障害または症状の治療用医薬組成物であって、治療的有効量の請求項１〜５５のいずれか一項に記載される式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物を含む前記医薬組成物。
【請求項６１】
ＰＤＥ５の抑制が有益な作用を生じさせることが既知であるかまたは示され得る障害または症状の治療のための医薬であって、請求項１〜５５のいずれか一項に記載される式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物を含む前記医薬。
【請求項６２】
障害または症状が高血圧症（例えば本態性高血圧症、肺高血圧症、二次性高血圧症、孤立性収縮期高血圧症、糖尿病に関連した高血圧症、アテローム硬化症に関連した高血圧症、および腎血管性高血圧症）、うっ血性心不全、狭心症（例えば安定、不安定および異型（プリンツメタル型）狭心症）、卒中、冠動脈疾患、うっ血性心不全、血管開存性低減（例えば経皮的冠動脈血管形成術後）の症状、末梢血管性疾患、アテローム硬化症、硝酸塩誘導性寛容、硝酸塩寛容、糖尿病、グルコース寛容減損、代謝性症候群、肥満症、性機能不全（例えば男性勃起障害、不能症、女性性興奮障害、クリトリス機能不全、女性性的欲求低下障害、女性性的疼痛障害、女性オルガスム性機能障害、および脊髄損傷のための性機能不全）、早産、子癇前症、月経困難症、多嚢胞性卵巣症候群、良性前立腺肥大、膀胱排出口閉塞症、失禁、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸器不全、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、腸運動性障害（例えば過敏性大腸症候群）、川崎病、多発性硬化症、アルツハイマー病、乾癬、皮膚壊死、瘢痕、繊維症、疼痛（特に神経障害性疼痛）、癌、転移、脱毛症、ナットクラッカー食道、裂肛および痔疾から選択される、請求項６１記載の医薬。
【請求項６３】
障害または症状が高血圧症である、請求項６２記載の医薬。
【請求項６４】
障害または症状が、本態性高血圧症、肺高血圧症、二次性高血圧症、孤立性収縮期高血圧症、糖尿病に関連した高血圧症、アテローム硬化症に関連した高血圧症、および腎血管性高血圧症から選択される、請求項６３記載の医薬。
【請求項６５】
障害または症状が糖尿病である、請求項６２記載の医薬。
【請求項６６】
請求項１〜５５のいずれか一項に記載される式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物、ならびにアスピリン、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（例えばロサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、イルベサルタンおよびエプロサルタン）、カルシウムチャンネル遮断薬（例えばアムロジピン）、β−遮断薬（即ちβ−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、例えばソタロール、プロポラノロール、チモロール、アンテノロール、カルベジロールおよびメトプロロール）、ＣＩ1027、ＣＣＲ５受容体アンタゴニスト、イミダゾリン、ｓＧＣａ（可溶性グアニレートシクラーゼ活性剤）抗高血圧薬、利尿薬（例えばヒドロクロロチアジド、トルセミド、クロロチアジド、クロルタリドンおよびアミロリド）、αアドレナリン作動性アンタゴニスト（例えばドキサゾシン）、ＡＣＥ（アンギオテンシン変換酵素）阻害薬（例えばキナプリル、エナラプリル、ラミプリルおよびリシノプリル）、アルドステロン受容体アンタゴニスト（例えばエプレレノンおよびスピロノラクトン）、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、抗糖尿病薬（例えばインスリン、スルホニル尿素（例えばグリブリド、グリピジドおよびグリメピリド）、グリタゾン（例えばロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）およびメトフォルミン）、コレステロール降下薬（例えばアトロバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、シムバスタチン、クロフィブレートおよびロスバスタチン）ならびにα−２−δリガンド（例えばガバペンチンチン、プレガバリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（１α，３α，５α）−（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸および（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸）から選択される二次薬学的活性作用物質を含む製剤組成物。
【請求項６７】
ＰＤＥ５の抑制が有益な作用を生じさせることが既知であるかあるいは示され得る疾患または障害の治療のための、アスピリン、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（例えばロサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、イルベサルタンおよびエプロサルタン）、カルシウムチャンネル遮断薬（例えばアムロジピン）、β−遮断薬（即ちβ−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、例えばソタロール、プロポラノロール、チモロール、アンテノロール、カルベジロールおよびメトプロロール）、ＣＩ1027、ＣＣＲ５受容体アンタゴニスト、イミダゾリン、ｓＧＣａ（可溶性グアニレートシクラーゼ活性剤）抗高血圧薬、利尿薬（例えばヒドロクロロチアジド、トルセミド、クロロチアジド、クロルタリドンおよびアミロリド）、αアドレナリン作動性アンタゴニスト（例えばドキサゾシン）、ＡＣＥ（アンギオテンシン変換酵素）阻害薬（例えばキナプリル、エナラプリル、ラミプリルおよびリシノプリル）、アルドステロン受容体アンタゴニスト（例えばエプレレノンおよびスピロノラクトン）、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、抗糖尿病薬（例えばインスリン、スルホニル尿素（例えばグリブリド、グリピジドおよびグリメピリド）、グリタゾン（例えばロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）およびメトフォルミン）、コレステロール降下薬（例えばアトロバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、シムバスタチン、クロフィブレートおよびロスバスタチン）ならびにα−２−δリガンド（例えばガバペンチンチン、プレガバリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（１α，３α，５α）−（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸および（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸）から選択される二次薬学的活性作用物質と組合される医薬であって、請求項１〜５５のいずれか一項に記載される式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物を含む前記医薬。
【請求項６８】
高血圧症（例えば本態性高血圧症、肺高血圧症、二次性高血圧症、孤立性収縮期高血圧症、糖尿病に関連した高血圧症、アテローム硬化症に関連した高血圧症、および腎血管性高血圧症）、うっ血性心不全、狭心症（例えば安定、不安定および異型（プリンツメタル型）狭心症）、卒中、冠動脈疾患、うっ血性心不全、血管開存性低減（例えば経皮的冠動脈血管形成術後）の症状、末梢血管性疾患、アテローム硬化症、硝酸塩誘導性寛容、硝酸塩寛容、糖尿病、グルコース寛容減損、代謝性症候群、肥満症、性機能不全（例えば男性勃起障害、不能症、女性性興奮障害、クリトリス機能不全、女性性的欲求低下障害、女性性的疼痛障害、女性オルガスム性機能障害、および脊髄損傷のための性機能不全）、早産、子癇前症、月経困難症、多嚢胞性卵巣症候群、良性前立腺肥大、膀胱排出口閉塞症、失禁、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸器不全、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、腸運動性障害（例えば過敏性大腸症候群）、川崎病、多発性硬化症、アルツハイマー病、乾癬、皮膚壊死、瘢痕、繊維症、疼痛（特に神経障害性疼痛）、癌、転移、脱毛症、ナットクラッカー食道、裂肛および痔疾から選択される疾患または症状の治療のための、アスピリン、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（例えばロサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、イルベサルタンおよびエプロサルタン）、カルシウムチャンネル遮断薬（例えばアムロジピン）、β−遮断薬（即ちβ−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、例えばソタロール、プロポラノロール、チモロール、アンテノロール、カルベジロールおよびメトプロロール）、ＣＩ1027、ＣＣＲ５受容体アンタゴニスト、イミダゾリン、ｓＧＣａ（可溶性グアニレートシクラーゼ活性剤）抗高血圧薬、利尿薬（例えばヒドロクロロチアジド、トルセミド、クロロチアジド、クロルタリドンおよびアミロリド）、αアドレナリン作動性アンタゴニスト（例えばドキサゾシン）、ＡＣＥ（アンギオテンシン変換酵素）阻害薬（例えばキナプリル、エナラプリル、ラミプリルおよびリシノプリル）、アルドステロン受容体アンタゴニスト（例えばエプレレノンおよびスピロノラクトン）、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、抗糖尿病薬（例えばインスリン、スルホニル尿素（例えばグリブリド、グリピジドおよびグリメピリド）、グリタゾン（例えばロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）およびメトフォルミン）、コレステロール降下薬（例えばアトロバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、シムバスタチン、クロフィブレートおよびロスバスタチン）ならびにα−２−δリガンド（例えばガバペンチンチン、プレガバリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（１α，３α，５α）−（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメ���ル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸および（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸）から選択される二次薬学的活性作用物質と組合される医薬であって、請求項１〜５５のいずれか一項に記載される式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物を含む前記医薬。
【請求項６９】
式（ＩＩＩ）：
【化２】
2007512314.tif 000460
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6およびＹは請求項１で定義されたのと同様であり、そしてＲAはＣ1〜Ｃ6アルキルまたはベンジルである）
の化合物。
【請求項７０】
式（ＩＩＩD）：
【化３】
2007512314.tif 000461
の請求項６９記載の化合物。
【請求項７１】
式（Ｖ）：
【化４】
2007512314.tif 000462
（式中、Ｒ6およびＹは請求項１で定義されたのと同様であり、そしてＲAはＣ1〜Ｃ6アルキルまたはベンジルである）
の化合物。
【請求項７２】
式（ＶB）：
【化５】
2007512314.tif 000463
の請求項７１記載の化合物。
【請求項７３】
１−（２−エトキシエチル）−５−（メチル（プロピル）アミノ）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸である請求項１に記載の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩。
【請求項７４】
３−（１−（２−エトキシエチル）−５−（エチル（メチル）アミノ）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オンである請求項１に記載の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩。
【請求項７５】
１−（２−エトキシエチル）−７−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）−５−（イソプロピル（メチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸である請求項１に記載の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩。
【請求項７６】
１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸である請求項１に記載の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩。
【請求項７７】
Ｎ−［１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボニル］メタンスルホンアミドである請求項１に記載の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩。
【請求項７８】
１Ｎ−［１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボニル］メタンスルホンアミドである請求項１に記載の化合物又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩。
【請求項７９】
１−（２−エトキシエチル）−５−（メチル（プロピル）アミノ）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物、及び医薬として許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
【請求項８０】
３−（１−（２−エトキシエチル）−５−（エチル（メチル）アミノ）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物、及び医薬として許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
【請求項８１】
１−（２−エトキシエチル）−７−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）−５−（イソプロピル（メチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物、及び医薬として許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
【請求項８２】
１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物、及び医薬として許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
【請求項８３】
Ｎ−［１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボニル］メタンスルホンアミド又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物、及び医薬として許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
【請求項８４】
Ｎ−［１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボニル］メタンスルホンアミド又はその互変異性体あるいは当該化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩又は溶媒和物、及び医薬として許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
【国際調査報告】
2007512314.tif 000464
2007512314.tif 000465