(57)【要約】  本発明は、ｈＹＡＫ３タンパク質を阻害するための新規に同定された化合物、およびｈＹＡＫ３タンパク質の不均衡または不適当な活性に関連する疾患を治療する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007523957.tif 000094
［式中、
Ｒは、水素、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよび置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯＨおよび−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨから選択され、ここに、ｍは、０〜６であり；
Ｙは、＝Ｏ、＝Ｓおよび＝ＮＲ１１から選択され、ここに、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＨおよび−（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨから選択され、ここに、ｐは、０〜６であり；
Ｑは、式：
【化２】
2007523957.tif 000095
（式中、
Ｚは、ＮまたはＣ−Ｒ２であり；ここに、Ｒ２は、水素、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、置換された−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、アリールまたは式：
【化３】
2007523957.tif 000096
（式中、Ｒ５は、水素、−Ｃ１−６アルキルおよび置換された−Ｃ１−６アルキルから選択される）
で示される基またはその置換された基であり、
Ｒ３は、水素、−Ｃ１−６アルキル、置換された−Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−１２シクロアルキルであり、
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−６アルキル、置換された−Ｃ１−６アルキル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノまたはトリフルオロメチルである）
で示される基またはその置換された基である］
で示される化合物、および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
式ＩＩＩ：
【化４】
2007523957.tif 000097
［式中、
Ｒは、水素、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｋＲｈ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）３および−（ＣＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＢＯＣ、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）２から選択され、
ここに、ｎは０〜６であり、
ＲｋおよびＲｈは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルおよび置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯＨおよび−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨから選択され、
ここに、ｍは０〜６であり；
Ｙは、＝Ｏ、＝Ｓおよび＝ＮＲ１１から選択され、
ここに、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＨおよび−（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨから選択され、
ここに、ｐは０〜６であり；
Ｑは、式：
【化５】
2007523957.tif 000098
（式中、
Ｚは、ＮまたはＣ−Ｒ２であり、
ここに、Ｒ２は、水素、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、置換された−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、アリールまたは式：
【化６】
2007523957.tif 000099
（式中、Ｒ５は、水素、−Ｃ１−６アルキルおよび置換された−Ｃ１−６アルキルから選択される）
で示される基であり、
Ｒ３は、水素、−Ｃ１−６アルキル、置換された−Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−１２シクロアルキルであり、
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−６アルキル、置換された−Ｃ１−６アルキル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノまたはトリフルオロメチルである）
で示される基である］
で示される化合物、および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式ＩＶ：
【化７】
2007523957.tif 000100
［式中、
Ｒは、
【化８】
2007523957.tif 000101
（式中、フェニル基は、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２から選択される３個までの置換基によって置換されていてもよい）
で示される基であるか、または
Ｒは、式：
【化９】
2007523957.tif 000102
で示される基であり；
Ｑは、式：
【化１０】
2007523957.tif 000103
で示される基であり、
ここに、
Ｚは、ＮまたはＣ−Ｒ２であり、ここに、Ｒ２は、水素、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３または式；
【化１１】
2007523957.tif 000104
で示される基であり、
Ｒ３は、−Ｃ１−６アルキルまたは式：
【化１２】
2007523957.tif 000105
で示される基であり、
ｎは、０〜２であり、
ｗは、１〜２であり、
Ｒ１は−Ｃ１−６アルキルである］
で示される化合物、および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒが独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２および−ＣＯＮＨ２から選択される３個までの置換基で置換されていてもよいフェニルである請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒが
【化１３】
2007523957.tif 000106
［式中、
Ｘは、ハロゲンまたはＣＦ３であり、
Ｙは、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２である］
で示される基である請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｑが
【化１４】
2007523957.tif 000107
［式中、
Ｒ４は、メチルまたは水素であり、
Ｗは、ＯまたはＮ−Ｒ１であり、ここに、Ｒ１は−Ｃ１−６アルキルである］
で示される基である請求項５記載の化合物。
【請求項７】
請求項１、２、３、４、５または６記載の化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療上有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物においてｈＹＡＫ３を阻害する方法。
【請求項８】
請求項１、２、３、４、５または６記載の化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療上有効量および１以上の医薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤を哺乳動物に投与することを特徴とする、ｈＹＡＫ３の不均衡または不適当な活性によって引き起こされる赤血球および造血系の疾患を治療または予防する方法。
【請求項９】
赤血球および造血系の疾患が貧血、再生不良性貧血、骨髄異形成症候群、骨髄抑制および血球減少症からなる群から選択される請求項８記載の方法。
【請求項１０】
請求項１、２、３、４、５または６記載の化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療上有効量および１以上の医薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤を哺乳動物に投与することを特徴とする、貧血、再生不良性貧血、骨髄異形成症候群、骨髄抑制および血球減少症からなる群から選択される疾患を治療または予防する方法。
【請求項１１】
請求項１、２、３、４、５または６記載の化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療上有効量、および１以上の医薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−５−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−５−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−５−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチリデン］−２−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−５−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチリデン］−２−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−５−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）−アミノ］−５−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）−メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−５−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−５−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチリデン］−２−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−５−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）−アミノ］−５−（｛１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝−メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−５−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−２−（フェニルアミノ）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−５−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−２−（フェニルアミノ）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−（｛２−メチル−１−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛２−メチル−１−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−５−（｛２−メチル−１−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−［（１−メチル−２−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−［（１−メチル−２−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−５−［（１−メチル−２−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−［（２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−（｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−｛［１−メチル−２−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［１−メチル−２−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−メチル−２−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−メチル−２−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）−アミノ］−５−｛［１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］−メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−｛［２−（１，１−ジメチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［２−（１，１−ジメチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジクロロ−フェニルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル−メチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジフルオロ−フェニルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル−メチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−フルオロ−フェニルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル−メチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−クロロ−フェニルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−トリフルオロメチル−フェニルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２，４−ジフルオロ−フェニルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２，５−ジクロロ−フェニルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２，４−ジメチル−フェニルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（４−シアノ−フェニルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
４−［５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデンアミノ］−安息香酸；
２−（２，４−ジクロロ−フェニルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２，５−ジフルオロ−フェニルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−２−フェニルイミノ−チアゾリジン−４−オン；
５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルイミノ）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−メトキシ−エチルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルイミノ）−チアゾリジン−４−オン；
３−［５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデンアミノ］−ベンゼンスルホンアミド；
２−（４−ヒドロキシ−ブチルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−２−フェネチルイミノ−チアゾリジン−４−オン；
４−｛２−［５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデンアミノ］−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（４−クロロ−フェニルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−２−（ピリジン−３−イルイミノ）−チアゾリジン−４−オン；
３−［５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデンアミノ］−ベンズアミド；
２−（２−ヒドロキシ−エチルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
Ｎ−｛６−［２−（２−ブロモ−フェニルイミノ）−４−オキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−２−ジメチルアミノ−アセトアミド；
（５−｛（Ｚ）−［２−［（２−ブロモフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバミン酸メチル；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン・トリフルオロ酢酸塩；
（５Ｚ）−５−｛［１−（２−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−５−｛［１−（２−シクロヘキシルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン・トリフルオロ酢酸塩；
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−［（２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾリジン−４−オン・ピペリジン塩；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−｛［１−（２−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−５−｛［１−（２−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン；
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン・ピペリジン塩；
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン；
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン；
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン；
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン；
（５Ｚ）−５−｛［１−（２−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−｛［１−（２−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−［（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾリジン−４−オン；
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン；
（２Ｚ，５Ｚ）−５−｛［１−（２−シクロプロピルエチル）−２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−１，３−チアゾリジン−４−オン；
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［１−メチル−２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン；
（２Ｚ，５Ｚ）−５−｛［２−（アミノメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］メチリデン｝−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−１，３−チアゾリジン−４−オン；
（２Ｚ，５Ｚ）−５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチリデン）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−１，３−チアゾリジン−４−オン；
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（３−ピリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−５−｛［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−５−［（１−シクロペンチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチリデン］−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；および
（５Ｚ）−５−（１，３−ベンゾオキサゾール−６−イルメチリデン）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグからなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ｈＹＡＫ３タンパク質を阻害するための新規に同定された化合物、およびｈＹＡＫ３活性に関連する疾患を治療するための方法に関する。
【０００２】
発明の背景
多くのポリペプチド成長因子およびホルモンは、シグナル変換経路を介して、その細胞効果の媒介となる。これらのリガンドに対する細胞表面受容体から細胞内エフェクターへのシグナル変換は、しばしば、調節プロテインセリン／スレオニンキナーゼ（ＰＳＴＫ）およびホスファターゼによる特定タンパク質基質のリン酸化または脱リン酸化を伴う。セリン／スレオニンリン酸化は、多細胞生物におけるシグナル変換の主要なメディエーターである。受容体結合型、膜結合型および細胞内ＰＳＴＫは、多くの細胞型において、細胞増殖、細胞分化およびシグナル伝達過程を調節する。
【０００３】
異常なプロテインセリン／スレオニンキナーゼ活性は、多くの病理、例えば、関節リウマチ、乾癬、敗血症性ショック、骨喪失、多くの癌および他の増殖性疾患に関与しているか、またはその疑いがある。したがって、セリン／スレオニンキナーゼおよびそれらが関与するシグナル変換経路は、薬物設計の潜在的な標的である。
【０００４】
ＰＳＴＫのサブセットは、細胞周期の調節に関与する。これらは、サイクリン依存性キナーゼまたはＣＤＫである（PeterおよびHerskowitz, Cell 1994: 79, 181-184）。ＣＤＫは、サイクリンと呼ばれる調節タンパク質に結合することによって活性化され、特定の細胞周期チェックポイントを介して細胞の通過を制御する。例えば、サイクリンＥと複合体形成したＣＤＫ２は、細胞をＧ１からＳ期へ移行させる。ＣＤＫとサイクリンの複合体は、ＣＤＫ４に結合し、阻害するｐ１６（Serranoら, Nature 1993: 366, 704)のような低分子量タンパク質による阻害を受ける。ｐ１６における欠失または突然変異は、種々の腫瘍に関係している（Kambら, Science 1994: 264, 436-440）。したがって、細胞の増殖状態および該状態に関連する疾患は、ＣＤＫの活性およびその関連する調節分子に依存する。増殖の阻害が望まれる癌などの疾患において、ＣＤＫを阻害する化合物は、有用な治療剤でありうる。逆に言えば、ＣＤＫの活性化物質は、増殖強化が必要な場合、例えば、免疫欠損の治療において有用でありうる。
【０００５】
ＹＡＫ１、ＣＤＫに対する配列相同性を有するＰＳＴＫは、当初、酵母において、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼＰＫＡの不活化によって引き起こされる細胞周期停止のメディエーターとして同定された（Garrettら, Mol Cell Biol. 1991: 11, 4045-4052）。ＹＡＫ１キナーゼ活性は、細胞周期が進行している酵母において低いが、細胞がＳ−Ｇ２移行前に停止したとき、著しく増加する。ＹＡＫ１の発現増加は、ＰＫＡが不足した酵母細胞において増殖停止を引き起こす。したがって、ＹＡＫ１は、酵母における細胞周期抑制物質として作用することができる。
【０００６】
発明者らの米国特許第６，３２３，３１８号は、ｈＹＡＫ３−２と名付けられた酵母ＹＡＫ１の２つの新規なヒト相同物（１つは他方より２０アミノ酸長い）を記載する。ｈＹＡＫ３−２タンパク質（あるいは、Blood, 1 May 2000, Vol 95, No. 9, pp2838において、ＲＥＤＫ−ＬおよびＲＥＤＫ−Ｓと報告された）は、主に、核に局在する。ｈＹＡＫ−２タンパク質（以後、単に、ｈＹＡＫ３またはｈＹＡＫ３タンパク質という）は、造血組織、例えば、骨髄および胎児肝臓に存在するが、そのＲＮＡは、赤芽球またはエリトロポイエチン（ＥＰＯ）−応答細胞においてのみ、有意なレベルで発現する。ＲＥＤＫ  ｃＤＮＡの２つの形態は、別のスプライス産物であるようである。アンチセンスＲＥＤＫオリゴヌクレオチドは、コロニー形成単位（ＣＦＵ）−ＧＭ、ＣＦＵ−ＧまたはＣＦＵ−ＧＥＭＭ数に影響を及ぼすことなく、ヒト骨髄細胞による赤芽球コロニー形成を促進する。ＣＦＵ−Ｅおよび赤芽球バースト形成単位の最大数は増加し、ＣＦＵ−Ｅは、最適に及ばないＥＰＯ濃度に対する感受性増加を示した。該データは、ＲＥＤＫがブレーキとして作用して、赤血球生成を妨げることを示す。かくして、ｈＹＡＫ３タンパク質の阻害剤は、その発現細胞の増殖を刺激することが予想される。より詳細には、ｈＹＡＫ３タンパク質の阻害剤は、限定するものではないが、貧血、腎不全による貧血または慢性疾患、例えば、自己免疫、ＨＩＶまたは癌による貧血、および薬物誘発性貧血、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血および骨髄抑制、および血球減少症を包含するｈＹＡＫ３タンパク質の不均衡によって媒介される赤血球および造血系の疾患の治療または予防に有用である。
【０００７】
発明の概要
第一の態様において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2007523957.tif 000002
【０００８】
［式中、
Ｒは、水素、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよび置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯＨおよび−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨから選択され、ここに、ｍは、０〜６であり；
Ｙは、＝Ｏ、＝Ｓおよび＝ＮＲ１１から選択され、ここに、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＨおよび−（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨから選択され、ここに、ｐは、０〜６であり；
【０００９】
Ｑは、式：
【００１０】
【化２】
2007523957.tif 000003
【００１１】
（式中、
Ｚは、ＮまたはＣ−Ｒ２であり；ここに、Ｒ２は、水素、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、置換された−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、アリールまたは式：
【００１２】
【化３】
2007523957.tif 000004
【００１３】
（式中、Ｒ５は、水素、−Ｃ１−６アルキルおよび置換された−Ｃ１−６アルキルから選択される）
で示される基またはその置換された基であり、
Ｒ３は、水素、−Ｃ１−６アルキル、置換された−Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−１２シクロアルキルであり、
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−６アルキル、置換された−Ｃ１−６アルキル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノまたはトリフルオロメチルである）
で示される基またはその置換された基である］
で示される化合物、および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。
【００１４】
第二の態様において、本発明は、式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療上有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物においてｈＹＡＫ３を阻害する方法に関する。
【００１５】
本発明の第三の態様において、式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療上有効量および１以上の医薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００１６】
本発明の第四の態様において、限定するものではないが、貧血、腎不全あるいは自己免疫、ＨＩＶまたは癌のような慢性疾患に起因する貧血症および薬物誘発性貧血症、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血および骨髄抑制、および血球減少症を包含するｈＹＡＫ３タンパク質の不均衡または不適当な活性によって媒介される赤血球および造血系の障害の治療または予防において有用な医薬の製造における、式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【００１７】
第五の態様において、本発明は、治療上有効量の式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグおよび１以上の医薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤を哺乳動物に投与することを特徴とする、限定するものではないが、貧血、腎不全あるいは自己免疫、ＨＩＶまたは癌のような慢性疾患に起因する貧血症および薬物誘発性貧血症、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血および骨髄抑制、および血球減少症を包含するｈＹＡＫ３の不均衡または不適当な活性によって引き起こされる赤血球および造血系の疾患を治療または予防する方法に関する。
【００１８】
第六の態様において、本発明は、治療上有効量の式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグおよび１以上の医薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤を哺乳動物に投与することを特徴とする、貧血、腎不全あるいは自己免疫、ＨＩＶまたは癌のような慢性疾患に起因する貧血症および薬物誘発性貧血症、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血および骨髄抑制、および血球減少症を治療または予防する方法に関する。
【００１９】
また、本発明のｈＹＡＫ３阻害化合物とさらなる活性成分とを共同投与する方法も、本発明に包含される。
【００２０】
詳細な記載
本発明は、式Ｉの化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。
【００２１】
本発明に包含される式Ｉの化合物には、式ＩＩ：
【化４】
2007523957.tif 000005
【００２２】
［式中、
Ｒは、水素、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよび置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯＨおよび−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨから選択され、
ここに、ｍは、０〜６であり；
Ｙは、＝Ｏ、＝Ｓおよび＝ＮＲ１１から選択され、
ここに、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＨおよび−（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨから選択され、
ここに、ｐは、０〜６であり；
Ｑは、式：
【００２３】
【化５】
2007523957.tif 000006
【００２４】
（式中、Ｚは、ＮまたはＣ−Ｒ２であり、
ここに、Ｒ２は、水素、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、置換された−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、アリールまたは式：
【００２５】
【化６】
2007523957.tif 000007
【００２６】
（式中、Ｒ５は、水素、−Ｃ１−６アルキルおよび置換された−Ｃ１−６アルキルから選択される）
で示される基であり、
Ｒ３は、水素、−Ｃ１−６アルキル、置換された−Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−１２シクロアルキルであり、
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−６アルキル、置換された−Ｃ１−６アルキル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノまたはトリフルオロメチルである）
で示される基である］
で示される化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグがある。
【００２７】
本発明に包含される式Ｉの化合物には、式ＩＩＩ：
【００２８】
【化７】
2007523957.tif 000008
【００２９】
［式中、
Ｒは、水素、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｋＲｈ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）３および−（ＣＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＢＯＣ、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）２から選択され、
ここに、ｎは０〜６であり、
ＲｋおよびＲｈは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルおよび置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯＨおよび−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨから選択され、
ここに、ｍは０〜６であり；
Ｙは、＝Ｏ、＝Ｓおよび＝ＮＲ１１から選択され、
ここに、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＨおよび−（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨから選択され、
ここに、ｐは０〜６であり；
Ｑは、式：
【００３０】
【化８】
2007523957.tif 000009
【００３１】
（式中、
Ｚは、ＮまたはＣ−Ｒ２であり、
ここに、Ｒ２は、水素、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、置換された−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、アリールまたは式：
【００３２】
【化９】
2007523957.tif 000010
【００３３】
（式中、Ｒ５は、水素、−Ｃ１−６アルキルおよび置換された−Ｃ１−６アルキルから選択される）
で示される基であり、
Ｒ３は、水素、−Ｃ１−６アルキル、置換された−Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−１２シクロアルキルであり、
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−６アルキル、置換された−Ｃ１−６アルキル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノまたはトリフルオロメチルである）
で示される基である］
で示される化合物、および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグがある。
【００３４】
本発明に包含される式Ｉの化合物には、式ＩＶ：
【００３５】
【化１０】
2007523957.tif 000011
【００３６】
［式中、
Ｒは、
【化１１】
2007523957.tif 000012
【００３７】
（式中、フェニル基は、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２から選択される３個までの置換基によって置換されていてもよい）
で示される基であるか、または
【００３８】
Ｒは、式：
【化１２】
2007523957.tif 000013
で示される基であり；
【００３９】
Ｑは、式：
【化１３】
2007523957.tif 000014
で示される基であり、
ここに、
Ｚは、ＮまたはＣ−Ｒ２であり、ここに、Ｒ２は、水素、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３または式；
【００４０】
【化１４】
2007523957.tif 000015
で示される基であり、
【００４１】
Ｒ３は、−Ｃ１−６アルキルまたは式：
【化１５】
2007523957.tif 000016
で示される基であり、
ｎは、０〜２であり、
ｗは、１〜２であり、
Ｒ１は−Ｃ１−６アルキルである］
で示される化合物、および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグがある。
【００４２】
本発明に包含される式ＩＶの化合物には、Ｒが独立して、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２および−ＣＯＮＨ２から選択される３個までの置換基で置換されていてもよいフェニルである化合物がある。
【００４３】
本発明に包含される式ＩＶの化合物には、Ｒが式
【化１６】
2007523957.tif 000017
［式中、
Ｘは、ハロゲンまたはＣＦ３であり、
Ｔは、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２から選択される］
で示される基である化合物がある。
【００４４】
本発明に包含される式ＩＶの化合物には、Ｒが式
【化１７】
2007523957.tif 000018
［式中、
Ｘは、ハロゲンまたはＣＦ３であり、
Ｔは、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２から選択される］
で示される基であり、Ｑが
【化１８】
2007523957.tif 000019
［式中、
Ｒ４は、メチルまたは水素であり、
Ｗは、ＯまたはＮ−Ｒ１であり、ここに、Ｒ１は−Ｃ１−６アルキルである］
で示される基である化合物がある。
【００４５】
なかでも、本発明に包含される化合物は、
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；  （５Ｚ）−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−５−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−５−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−５−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチリデン］−２−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
【００４６】
（５Ｚ）−５−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチリデン］−２−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−５−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）−アミノ］−５−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）−メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−５−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
【００４７】
（５Ｚ）−５−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチリデン］−２−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−５−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）−アミノ］−５−（｛１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝−メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
【００４８】
（５Ｚ）−２−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
【００４９】
（５Ｚ）−５−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−２−（フェニルアミノ）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［３−（４−モルホリ  ニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
【００５０】
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；  
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
【００５１】
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
【００５２】
（５Ｚ）−２−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−５−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−２−（フェニルアミノ）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−（｛２−メチル−１−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛２−メチル−１−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
【００５３】
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−５−（｛２−メチル−１−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−［（１−メチル−２−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−［（１−メチル−２−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−５−［（１−メチル−２−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−［（２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−（｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
【００５４】
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−｛［１−メチル−２−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［１−メチル−２−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−メチル−２−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−メチル−２−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）−アミノ］−５−｛［１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］−メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
【００５５】
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−｛［２−（１，１−ジメチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［２−（１，１−ジメチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
【００５６】
２−（２，６−ジクロロ−フェニルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル−メチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジフルオロ−フェニルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル−メチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−フルオロ−フェニルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル−メチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−クロロ−フェニルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−トリフルオロメチル−フェニルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２，４−ジフルオロ−フェニルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２，５−ジクロロ−フェニルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
【００５７】
２−（２，４−ジメチル−フェニルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（４−シアノ−フェニルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
４−［５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデンアミノ］−安息香酸；
２−（２，４−ジクロロ−フェニルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２，５−ジフルオロ−フェニルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−２−フェニルイミノ−チアゾリジン−４−オン；
５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルイミノ）−チアゾリジン−４−オン；
【００５８】
２−（２−メトキシ−エチルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルイミノ）−チアゾリジン−４−オン；
３−［５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデンアミノ］−ベンゼンスルホンアミド；
２−（４−ヒドロキシ−ブチルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−２−フェネチルイミノ−チアゾリジン−４−オン；
４−｛２−［５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデンアミノ］−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
【００５９】
２−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（４−クロロ−フェニルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−２−（ピリジン−３−イルイミノ）−チアゾリジン−４−オン；
３−［５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデンアミノ］−ベンズアミド；
２−（２−ヒドロキシ−エチルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
【００６０】
Ｎ−｛６−［２−（２−ブロモ−フェニルイミノ）−４−オキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−２−ジメチルアミノ−アセトアミド；
（５−｛（Ｚ）−［２−［（２−ブロモフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバミン酸メチル；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン・トリフルオロ酢酸塩；
【００６１】
（５Ｚ）−５−｛［１−（２−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−５−｛［１−（２−シクロヘキシルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン・トリフルオロ酢酸塩；
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−［（２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾリジン−４−オン・ピペリジン塩；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−｛［１−（２−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−５−｛［１−（２−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン；
【００６２】
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン・ピペリジン塩；
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン；
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン；
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン；
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン；
【００６３】
（５Ｚ）−５−｛［１−（２−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−｛［１−（２−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−［（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾリジン−４−オン；
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン；
（２Ｚ，５Ｚ）−５−｛［１−（２−シクロプロピルエチル）−２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−１，３−チアゾリジン−４−オン；
【００６４】
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［１−メチル−２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン；
（２Ｚ，５Ｚ）−５−｛［２−（アミノメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］メチリデン｝−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−１，３−チアゾリジン−４−オン；
（２Ｚ，５Ｚ）−５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチリデン）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−１，３−チアゾリジン−４−オン；
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン；
【００６５】
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（３−ピリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−５−｛［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−５−［（１−シクロペンチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチリデン］−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；および
（５Ｚ）−５−（１，３−ベンゾオキサゾール−６−イルメチリデン）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグである。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物は、本発明の医薬組成物中に含まれ、本発明の方法において使用される。
【００６７】
本明細書中で使用される場合、「アリール」なる語は、別記しない限り、１〜１４個の炭素原子を含有し、かつ、１〜５個のヘテロ原子を含有していてもよい環状または多環状芳香環（但し、炭素原子の数が１の場合、該芳香環は少なくとも４個のヘテロ原子を含有し、炭素原子数が２の場合、該芳香環は、少なくとも３個のヘテロ原子を含有し、炭素数が３の場合、該芳香環は少なくとも２個のヘテロ原子を含有し、炭素原子数が４の場合、該芳香環は少なくとも１個のヘテロ原子を含有する）を意味する。
【００６８】
本明細書中で使用される場合、「Ｃ１−Ｃ１２アリール」なる語は、別記しない限り、フェニル、ナフタレン、３，４−メチレンジオキシフェニル、ピリジン、ビフェニル、キノリン、ピリミジン、キナゾリン、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、テトラゾール、４−フルオロフェニルおよびチアゾリルを意味する。
【００６９】
本明細書中で使用される場合、「置換された」なる語は、別記しない限り、対象化学基が−ＣＯ２Ｒ２０；Ｃ１−１２アリール；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０；−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０；ヒドロキシアルキル；アルコキシ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２；＝Ｃ（ＮＨ２）２；−Ｃ（＝Ｏ）アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）アリール；アシルオキシ；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ２１および−Ｎ＝ＣＨＮＭｅ２から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいアルキル；アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル；アリールオキシ；アミノ；ジアルキルアミノ；Ｎ−アシルアミノ；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２１；３，４−メチレンジオキシフェニル；ピペリジン；モルホリン；ピペラジン；アルキルピペラジン；ヒドロキシ；（ＣＨ２）ｇＣ（Ｏ）ＯＲ８、Ｓ（Ｏ）ｖＲ８；ニトロ；テトラゾール；シアノ；オキソ；ハロゲン；トリフルオロメチル；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ２１（ここに、ｇは、０−６であり；Ｒ８は、水素、アミノまたはアルキルであり；Ｒ２０は、水素、Ｃ１−１２アリール、Ｃ１−１２アリールから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−１２アリールおよびトリフルオロメチルから選択され；Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、水素、アリール、Ｃ３−１２シクロアルキル、トリフルオロメチル、およびメトキシ、ジアルキルアミノ、アミノ、シクロアルキル、Ｃ１−１２アリール、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｅｔおよび−ＣＯ２Ｈから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；ｖは、０−２である）からなる群から選択される１以上の置換基を有することを意味する。
【００７０】
本明細書中で使用される場合、「アルコキシ」なる語は、−Ｏアルキル（ここに、アルキルは、本明細書中に記載されるとおりである）を意味し、−ＯＣＨ３および−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ３を包含する。
【００７１】
本明細書中で使用される場合、「シクロアルキル」および［Ｃ３−１２シクロアルキル」およびその派生語は、別記しない限り、１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよい非芳香族の不飽和または飽和環状または多環状Ｃ３−Ｃ１２を意味する。
【００７２】
シクロアルキルおよび置換されたシクロアルキル置換基の例は、本明細書中で使用される場合、シクロヘキシル、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、２−エチルシクロヘキシル、プロピル４−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシシクロヘキシル、４−カルボキシシクロヘキシル、シクロプロピルおよびシクロペンチルを包含する。
【００７３】
本明細書中で使用される場合、「アシルオキシ」なる語は、−ＯＣ（Ｏ）アルキル（ここに、アルキルは、本明細書中に記載されるとおりである）を意味する。本明細書中で使用される場合、アシルオキシ置換基の例は、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２および−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３を包含する。
【００７４】
本明細書中で使用される場合、「Ｎ−アシルアミノ」なる語は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル（ここに、アルキルは、本明細書中に記載されるとおりである）を意味する。本明細書中で使用される場合、Ｎ−アシルアミノ置換基の例は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３を包含する。
【００７５】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロ原子」なる語は、酸素、窒素または硫黄を意味する。
【００７６】
本明細書中で使用される場合、「ハロゲン」なる語は、臭化物、ヨウ化物、塩化物およびフッ化物から選択される置換基を意味する。
【００７７】
本明細書中で使用される場合、「アルキル」なる語およびその派生語は、直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和炭化水素鎖を意味し、別記しない限り、該炭素鎖は、１〜１２個の炭素原子を有する。本明細書中で使用される場合、アルキル置換基の例は、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３を包含する。
【００７８】
本明細書中で使用される場合、「治療」なる語およびその派生語は、予防的および治療的療法を意味する。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物は、本発明の医薬組成物中に含まれ、本発明の方法において使用される。−ＣＯＯＨまたは−ＯＨ基が存在する場合、医薬上許容されるエステルを用いることができ、例えば、−ＣＯＯＨの場合、メチル、エチル、ピバロイルオキシメチルなど、−ＯＨの場合、酢酸エステル、マレイン酸エステルなど、ならびに放出制御処方またはプロドラッグ処方として使用するために、溶解性または加水分解性を修飾するための当該分野で知られているエステルを用いることができる。
【００８０】
本明細書中に記載されるように、種々の形態の貧血の治療は、赤血球、および／またはヘモグロビン、および／またはヘマトクリットの産生を増加することによって達成される。
【００８１】
本明細書中で使用される場合、「有効量」なる語は、例えば、研究者または臨床医によって、求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を顕在化するであろう薬物または医薬の量を意味する。さらに、「治療上有効量」なる語は、かかる量を投与されていない対応する対象と比べて、疾患、障害または副作用の改善された治療、治癒、予防または緩和、あるいは疾患または障害の進行速度の減少をもたらすいずれかの量を意味する。該用語は、また、正常な生理学的機能を増強するのに有効な量をその範囲内に包含する。
【００８２】
本発明の医薬上活性な化合物は、ｈＹＡＫ３阻害化合物であるので、貧血および赤血球産生減少を伴う他の病態の治療において治療的有用性を示す。
【００８３】
本明細書中で使用される場合、「貧血」なる語およびその派生語は、赤血球数が健康な個体にとって正常または望ましいと考えられる数よりも低いあらゆる疾患として幅広く解釈されるべきである。貧血は、限定するものではないが、腎不全、自己免疫、ＨＩＶ、癌などの慢性疾患、薬物誘導性貧血、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、骨髄抑制および血球減少症を包含する多くの原因を有することが知られている。本発明の医薬上活性な化合物は、貧血を引き起こしている原因に関係なく、貧血の治療に有用である。本発明の医薬上活性な化合物は、また、原因が未知であるか、または今だ同定されていない貧血の治療に有用である。
【００８４】
投与されるべき最適な投与量は、当業者によって容易に決定され、使用される特定のｈＹＡＫ３阻害化合物、該製剤の強度、投与様式、および病態の進行度によって変化する。患者の年齢、体重、食事、および投与時間を包含する治療されている特定の患者に依存する付加的な因子により、投与量を調整する必要がある。
【００８５】
本発明の化合物の予防的使用は、血球減少が予想される如何なる時も意図される。本発明の化合物の予防的使用は、血球の予想される喪失の前に、赤血球の増加または赤血球産生の開始をもたらす。本発明の化合物の予防的使用は、限定するものではないが、移植手術、外科手術、出産前の麻酔および消化管保護を包含する。
【００８６】
本明細書中で使用される場合、「してもよい」なる語は、その後ろに記載される事象が起こっても、起こらなくてもよいことを意味し、起こる事象および起こらない事象の両方を包含する。
【００８７】
本明細書中で使用される場合、
【化１９】
2007523957.tif 000020
なる記号によって示される十字の二重結合は、該二重結合の周囲のＺおよび／またはＥ立体化学を示す。換言すると、式Ｉの化合物は、該二重結合の周囲においてＺまたはＥ立体化学のいずれかであることができ、または式Ｉの化合物は、また、該二重結合の周囲のＺおよびＥ立体化学の混合物であることができる。しかしながら、式Ｉにおいて、好ましい化合物は、Ｑ基が結合した二重結合の周囲にＺ立体化学を有する。
【００８８】
式Ｉの化合物は、天然には、１つの互変異性形態または互変異性形態の混合物で存在しうる。例えば、便宜上、式Ｉの化合物は、１つの互変異性形態において、通常、エキソ形として、すなわち、
【化２０】
2007523957.tif 000021
で表される。
【００８９】
しかしながら、当業者は、式Ｉの化合物がエンド形で存在することもできることを容易に理解できる。
【化２１】
2007523957.tif 000022
【００９０】
本発明は、全ての可能な互変異性形態を意図する。
【００９１】
本明細書中で記載されるある特定の化合物は、１以上のキラル原子を含有していてもよく、または別法では、２つのエナンチオマーまたは２以上のジアステレオ異性体として存在することが可能である。したがって、本発明の化合物は、エナンチオマー／ジアステレオ異性体の混合物ならびに精製されたエナンチオマー／ジアステレオ異性体またはエナンチオマー／ジアステレオ異性体が豊富な混合物を包含する。また、本発明の範囲内には、上記式Ｉによって示される化合物の個々の異性体ならびにそのいずれかの完全または部分的に平衡な混合物が包含される。本発明は、また、上記の式によって示された化合物の個々の異性体を、１以上のキラル中心が逆になったその異性体との混合物として包含する。また、上記したように、全ての互変体および互変体混合物が式Ｉの化合物の範囲内に包含されると理解される。
【００９２】
治療において使用するために、治療上有効量の式Ｉの化合物、ならびにその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグをそのままの化学物質として投与することも可能であるが、活性成分を医薬組成物として提供することが可能である。したがって、本発明は、さらに、治療上有効量の式Ｉの化合物ならびにその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ、および１以上の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物（あるいは、医薬処方）を提供する。担体、希釈剤または賦形剤は、該処方の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに有害ではないという意味で許容されなければならない。本発明の別の態様によると、式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを１以上の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む医薬処方の調製法も提供される。
【００９３】
医薬処方は、１単位投与量あたり所定量の活性成分を含有する単位投与形態において提供してもよい。かかる単位は、治療されている疾患、投与経路、および患者の年齢、体重および状態にもよるが、例えば、０．５ｍｇ〜１ｇ、適当には、１ｍｇ〜７００ｍｇ、適当には、５ｍｇ〜１００ｍｇの式Ｉの化合物を含有しうる。または、医薬処方は、単位投与量あたり所定量の活性成分を含有する単位投与形態において提供されてもよい。好ましい単位投与処方は、上記のしたような活性成分の１日量または分割投与量（sub-dose）、またはその適当な一部を含有するものである。さらに、かかる医薬処方は、薬学分野でよく知られた方法のいずれかによって調製されうる。
【００９４】
医薬処方は、いずれかの適当な経路による、例えば、経口（バッカルまたは舌下を包含する）、直腸、鼻腔、局所（バッカル、舌下または経皮を包含する）、膣または非経口（皮下、筋内、静脈内、または皮内を包含する）経路による投与に適応させてもよい。かかる処方は、薬学分野で知られたいずれかの方法、例えば、活性成分を担体または賦形剤と結合させることによって調製されうる。
【００９５】
経口投与に適応させた医薬処方は、カプセルまたは錠剤のような分離した単位；粉末または顆粒；水性または非水性液体中における溶液または懸濁液；食用泡沫またはホイップ；または水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして提供されうる。
【００９６】
例えば、錠剤またはカプセルの形態における経口投与の場合、活性薬物成分を経口で非毒性の医薬上許容される不活性担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと合わせることができる。粉末は、該化合物を適当な微小な大きさに粉砕し、同様に粉砕した医薬担体、例えば、デンプンまたはマンニトールなどの食用炭水化物と混合することによって調製される。フレーバー、保存料、分散剤および着色料もまた、配合することができる。
【００９７】
カプセルは、上記のように粉末混合物を調製し、成形したゼラチンシースに充填することによって製造される。充填操作の前に、コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールなどの滑剤（glidant）および滑沢剤（lubricant）を該粉末混合物に加えることができる。カプセルを摂取したときの薬剤の利用性を改善するために、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を加えることもできる。
【００９８】
さらに、所望または必要により、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色料を該混合物に配合することもできる。適当な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えば、グルコースまたはベータ−ラクトース、コーン甘味料、天然および合成ゴム、例えば、アラビアゴム、トラガカントゴムまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどを包含する。これらの投与形態において使用される滑沢剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを包含する。崩壊剤は、限定するものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどを包含する。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒またはスラッギングし、滑沢剤および崩壊剤を加え、打錠することによって処方される。粉末混合物は、適当に粉砕された化合物を上記のような希釈剤または基剤と、および所望により、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶液遅延剤、第４級塩などの吸収促進剤および／またはベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することによって調製される。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液などの結合剤を用いて湿らし、次いで、スクリーンに押し通すことによって造粒することができる。造粒の別法として、粉末混合物を錠剤機に付すことができ、その結果、不完全に成形されたスラッグが砕かれて顆粒になる。該顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加によって、滑らかにして、錠剤成形ダイへの粘着を防ぐことができる。滑らかになった混合物を次いで、打錠する。本発明の化合物は、また、自由流動性の不活性担体と合わせ、造粒またはスラッギング工程を行うことなく直接、打錠することができる。セラックのシーリングコート、糖またはポリマー材料のコーティング、およびワックスの光沢コーティングからなる透明または不透明な保護コーティングを提供することができる。染料をこれらのコーティングに加えて、異なる単位投与量を識別することができる。
【００９９】
溶液、シロップおよびエリキシルなどの経口流体は、単位投与形態において、一定量が所定量の化合物を含有するように調製することができる。シロップは、化合物を適当に風味付けした水性溶液中に溶解することによって調製することができ、一方、エリキシルは、非毒性アルコール性ビヒクルの使用によって調製される。懸濁液は、化合物を非毒性ビヒクル中に分散することによって処方することができる。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存料、ペパーミント油などのフレーバー添加物、または天然甘味料もしくはサッカリンもしくは他の人工甘味料などを加えることもできる。
【０１００】
適宜、経口投与用の投与単位処方をマイクロカプセルに入れることができる。該処方は、また、例えば、粒状材料をポリマー、ワックスなどでコーティングまたはその中に包埋することによって、放出を延長または抑制するように調製することもできる。
【０１０１】
式Ｉの化合物、ならびにその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグは、また、リポソーム送達系の形態、例えば、小型単層小胞、大型単層小胞および多層小胞の形態において投与することもできる。リポソームは、種々のリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから形成することができる。
【０１０２】
式Ｉの化合物、ならびにその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグは、また、化合物分子が結合する個々の担体として、モノクローナル抗体を使用することによって送達されてもよい。該化合物は、また、目標設定可能な薬物担体として、可溶性ポリマーと結合させてもよい。かかるポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシデポリリジンを包含することができる。さらに、化合物は、薬物の放出制御の達成において有用なある種の生体分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポレプシロンカプロラクトン（polepsilon caprolactone）、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに結合させてもよい。
【０１０３】
経皮投与に適応させた医薬処方は、レシピエントの上皮との密接な接触を長時間維持することを意図した分離したパッチとして提供されてもよい。例えば、活性成分は、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)において一般に記載されるように、イオン導入によってパッチから送達されてもよい。
【０１０４】
局所投与に適応させた医薬処方は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エーロゾルまたは油として処方されてもよい。
【０１０５】
目または他の外部組織、例えば、口および皮膚の治療の場合、該処方は、好ましくは、局所軟膏またはクリームとして塗布される。軟膏に処方される場合、活性成分は、パラフィンまたは水のいずれかとの混和性の軟膏基剤と共に用いてもよい。別法では、活性成分を水中油型クリーム基剤または油中水型基剤を用いてクリームに処方してもよい。
【０１０６】
目への局所投与に適応させた医薬処方は、活性成分が適当な担体、特に水性溶媒中に溶解または懸濁された点眼液を包含する。
【０１０７】
口における局所投与に適応させた医薬処方は、ロゼンジ、パステル（pastille）および口内洗浄剤を包含する。
【０１０８】
直腸投与に適応させた医薬処方は、座剤または浣腸として提供されてもよい。
【０１０９】
担体が固体である鼻腔投与に適応させた医薬処方は、例えば、２０〜５００ミクロンの粒径を有する粗粉末を包含し、それは、鼻から吸うことによって、すなわち、鼻に限りなく近付けて維持した粉末の入ったバイアルからの鼻道を介する迅速な吸入によって、投与される。鼻腔スプレーまたは点鼻液として投与するための担体が液体である適当な処方は、活性成分の水性または油性溶液を包含する。
【０１１０】
吸入による投与に適応させた医薬処方は、種々の定量加圧エーロゾル、ネブライザーまたは吸入器によって生じうる微粒子ダストまたはミストを包含する。
【０１１１】
膣投与に適応させた医薬処方は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫またはスプレー処方として提供されてもよい。
【０１１２】
非経口投与に適応させた医薬処方は、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、および処方を意図されたレシピエントの血液と等張にする溶質を含有していてもよい水性および非水性滅菌注射溶液；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含んでいてもよい水性および非水性滅菌懸濁液を包含する。該処方は、単回投与または複数回投与用バイアル、例えば、密閉アンプルおよびバイアル中において提供されてもよく、使用直前に、滅菌液体担体、例えば、注射用水の添加のみを必要とする凍結乾燥状態において保管されてもよい。即席の注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製されうる。
【０１１３】
当然のことながら、特に上記した材料の他に、該処方は、目的の処方の型を考慮して、当該分野で慣用の他の薬剤を含んでいてもよい。例えば、経口投与に適当なものには、フレーバー剤がある。
【０１１４】
本発明の化合物の治療上有効量は、例えば、動物の年齢および体重、治療を必要としている正確な状態およびその重篤度、処方の性質、および投与経路を包含する多くの因子に依存し、最終的には、担当の内科医または獣医の裁量によるであろう。しかしながら、限定するものではないが、好中球減少症；血球減少症；腎不全あるいは自己免疫、ＨＩＶまたは癌のような慢性疾患に起因する貧血症および薬物誘発性貧血症を包含する貧血症；および骨髄抑制を包含するｈＹＡＫ３の不均衡または不適当な活性によって引き起こされる赤血球および造血系疾患の治療または予防のための式Ｉの化合物の有効量は、一般に、１日につき、レシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇあたり０．１〜１００ｍｇ、より普通には、１日につき体重１ｋｇあたり１〜１０ｍｇであろう。赤血球数の増加が必要なヒト患者を治療する場合、選択された投与量が好ましくは１日に１〜６回、経口または非経口投与される。非経口投与の好ましい形態は、局所投与、直腸への投与、経皮投与、注射による投与および点滴による連続的投与を包含する。ヒトへの投与のための経口投与単位は、好ましくは、０．０５〜３５００ｍｇの活性化合物を含有する。より低投与量を用いる経口投与が好ましい。しかしながら、高投与量の非経口投与もまた、患者にとって安全かつ好都合な場合、使用することができる。同様の投与量が、上記した他の状態の治療に適当であると考えられる。
【０１１５】
本明細書中で使用される場合、「共同投与」なる語は、本明細書中に記載されるｈＹＡＫ３阻害化合物と、化学療法誘導性貧血および骨髄移植ならびに赤血球産生低下を伴う他の病態を包含する貧血を治療することが知られているさらなる活性成分とを同時に投与すること、または別々に連続投与するいずれかの方法を意味する。「さらなる活性成分」なる語は、本明細書中で使用される場合、ＥＰＯ、ＥＰＯ誘導体、ｈＹＡＫ３阻害化合物と共に投与した場合に有利な性質を示すことが知られている、または有利な性質を示すことを証明するいずれかの化合物または治療剤を包含する。好ましくは、該投与が同時でない場合、該化合物は互いに近接した時間に投与される。さらに、該化合物が同じ投与形態で投与されるかどうかは問題にならない。例えば、１の化合物を局所投与し、別の化合物を経口投与してもよい。
【０１１６】
本発明のｈＹＡＫ３阻害化合物と組み合わせて使用するためのさらなる活性成分の例は、限定するものではないが、ＥＰＯ、および赤血球数、および／またはヘモグロビン、および／またはヘマトクリットを増加する治療剤を包含する。
【０１１７】
調製法
一般式Ｉの化合物は、下記の合成スキームによって一部示されるような当該分野で既知の有機合成法によって調製されうる。下記のスキームの全てにおいて、所望により、一般的な化学の原理にしたがって、感受性または反応性基のための保護基を用いることは、よく理解されている。保護基は、有機合成の標準的な方法にしたがって扱われる（T. W. Green および P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons）。これらの基は、当業者に容易に明らかになる方法を用いて、化合物合成の好都合な段階において除去される。方法ならびに反応条件の選択およびそれらの実行順序は、式Ｉの化合物の調製と調和するものとする。当業者は、立体中心が式Ｉの化合物に存在するか否かを理解するであろう。したがって、本発明は、両方の可能な立体異性体を包含し、ラセミ化合物だけでなく、個々のエナンチオマーも同様に包含する。単一のエナンチオマーとしての化合物が望ましい場合、それは、立体特異的合成または最終産物もしくはいずれかの好都合な中間体の分割によって得てもよい。最終産物、中間体、または出発物質の分割は、当該分野で既知のいずれかの適当な方法によって行えばよい。例えば、E. L. Eliel, S. H. WilenおよびL. N. ManderによるStereochemistry of Organic Compounds（Wiley-Interscience, 1994）を参照のこと。
【０１１８】
より特別には、式Ｉの化合物は、スキームＡまたはＢの製法あるいはその変法によって製造することができる。いずれの当業者も、容易に、試薬の化学量、温度、溶媒などが所望の生産物の収量に最適となるようにスキームＡまたはＢの製法を適応させることができる。
【０１１９】
スキームＡ
【化２２】
2007523957.tif 000023
【０１２０】
簡単に言えば、スキームＡにおいて、式ＩＩのアニリン誘導体（１当量）とＮＨ４ＳＣＮ（約１．３当量）の酸（典型的には４Ｎ−ＨＣｌ）中における混合物を約１１０℃で６時間熱還流する。冷却後、該混合物をＨ２Ｏで処理し（該工程は通常、固体を生成する）、次いで、真空下で乾燥させて、式ＩＩＩの化合物を得る。（しかしながら、式ＩＩＩの化合物は、しばしば、市販されている。）
【０１２１】
式ＩＩＩの化合物、ＣｌＣＨ２ＣＯ２Ｈ（１当量）およびＡｃＯＮａ（１当量）のＡｃＯＨ中混合物を１１０℃で約４時間熱還流する。該混合物を水に注ぎ入れ、それにより、典型的には固体が生成し、それをろ過によって単離する。該固体をＭｅＯＨなどの溶媒で洗浄して、式ＩＶの化合物を得る。
【０１２２】
式ＩＶの化合物、式Ｖのアルデヒド（１当量）、ＡｃＯＮａ（３当量）のＡｃＯＨ中混合物を１１０℃で約１０〜４８時間熱還流する。冷却後、固体が生成するまで、少量の水を加える。該固体をろ過し、ＭｅＯＨ等の溶媒で洗浄し、次いで真空下で乾燥させて、式Ｉの目的の生成物を得る。
【０１２３】
スキームＡの変法として、式ＩＶの化合物をスキームＡ’またはスキームＡ’’にしたがって合成することもできる。
【０１２４】
スキームＡ’
【化２３】
2007523957.tif 000024
スキームＡ’’
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【０１２５】
式Ｖの化合物は、既知であるか、または標準的な有機化学技術によって製造することができる。例えば、スキーム１〜１１は、式Ｖの化合物を製造するためのいくつかの方法を示し、さらに、式Ｖの化合物から式Ｉの化合物を製造するための方法を示す。
【０１２６】
スキーム１．  １−メチルベンゾイミダゾール
【化２４】
2007523957.tif 000026
【０１２７】
スキーム２．  １，２−ジメチルベンゾイミダゾール
【化２５】
2007523957.tif 000027
【０１２８】
スキーム３．  １−アミノエチルベンゾイミダゾール
【化２６】
2007523957.tif 000028
【０１２９】
スキーム４．  ２−（アミノエチル）アミノベンゾイミダゾール
【化２７】
2007523957.tif 000029
【０１３０】
スキーム５．  ２−（メチルアミノ）ベンゾイミダゾール
【化２８】
2007523957.tif 000030
【０１３１】
スキーム６．  ２−トリフルオロメチルベンゾイミダゾール
【化２９】
2007523957.tif 000031
【０１３２】
スキーム７．  ２−ｔ−ブチルベンゾイミダゾール
【化３０】
2007523957.tif 000032
【０１３３】
スキーム８．  ３−アルキルベンゾトリアゾール
【化３１】
2007523957.tif 000033
【０１３４】
スキーム９
【化３２】
2007523957.tif 000034
【０１３５】
スキーム１０
【化３３】
2007523957.tif 000035
【０１３６】
スキーム１１
【化３４】
2007523957.tif 000036
【０１３７】
簡単に言えば、スキーム９において、アルデヒド４の製造は、４−アミノ−３−ヒドロキシ−安息香酸メチル１の環化で開始する。ベンゾオキサゾール２は、トリエチルオルトアセテートとの反応によって形成される。他の試薬、例えば、限定するものではないが、アセトアミド、無水酢酸、塩化アセチルを該反応に使用することができる。次いで、形成されたベンゾオキサゾールをろ過によって、該反応混合物から単離する。該エステルのアルコール３への還元は、水素化アルミニウムリチウムを用いて行う。他の還元剤、例えば、限定するものではないが、ＤＩＢＡＬ−Ｈ、ジボラン、ナトリウム−アンモニア、水素化ホウ素ナトリウムを該反応に用いることができる。ＰＣＣの存在下におけるアルコールの酸化により、アルデヒド４が生じる。他の酸化剤、例えば、ＭｎＯ２またはＳｗｅｒｎ酸化をこの場合に利用することができる。Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応を用いる該アルデヒドとチアゾリジノンとのカップリングは、酸または塩基触媒下で進行することができる。ベンゾオキサゾールが酸触媒による反応を受ける場合、開環生成物の部分形成が観察されうる。次いで、生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製する。塩基性条件下におけるローダニンとのカップリングにより、チアゾリジノン５を生じ、次いでそれをＭｅＩでメチル化してチアゾリジノン６を得る。該反応に適当な他のメチル化剤は、ジアゾメタン、メチルスルホキシドまたは他の適当なメチル化剤である。種々のアルキルおよびアリールアミンでの置換をエタノール中で行い、純粋な生成物をろ過によって単離する。
【０１３８】
スキームＢ
【化３５】
2007523957.tif 000037
【０１３９】
スキームＢは、スキーム９の変法である。簡単に言えば、スキームＢにおいて、式Ｖのアルデヒド（１当量）、ローダニン（１当量）、酢酸ナトリウム（約３当量）および酢酸の混合物を約１１０℃で約４８時間加熱する。該反応混合物を室温に冷却して、式ＶＩＩの生成物を得る。
【０１４０】
次いで、エタノールなどの適当な溶媒中におけるＶＩＩ（１当量）の室温懸濁液に、ヒューニッヒ（Ｈｕｎｉｇ）塩基（約２当量）を加え、次いで、ヨードメタン（約５当量）を加える。得られた懸濁液を室温で３．５時間攪拌することにより、ＶＩＩＩの化合物を得る。ＶＩＩＩ（１当量）およびＭＳ４Ａ粉末の混合物に、式ＩＸのアミン（１〜２当量）およびエタノール（脱水した）を加える。該混合物を加熱して式Ｉの化合物を得る。
【０１４１】
上記スキーム中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３およびＱの意味は、式Ｉに関して定義したとおりである。
【０１４２】
特別な具体例−実施例
本明細書中で使用される場合、これらの製造法、スキームおよび実施例において使用される記号および慣例は、現代の科学文献、例えば、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（the Journal of the American Chemical Society）またはジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（the Journal of Biological Chemistry）と一致する。アミノ酸残基を示すために、標準的な一文字または三文字表記が一般に使用され、それらは、別記しないかぎり、Ｌ配置とする。別記しないかぎり、全ての出発材料は、商業上の供給者から入手され、さらに精製することなく使用された。詳細には、実施例および明細書を通して、下記の略語が用いられ得る。
ｇ（グラム）；
ｍｇ（ミリグラム）；
Ｌ（リットル）；
ｍＬ（ミリリットル）；
μＬ（マイクロリットル）；
ｐｓｉ（平方インチあたりのポンド数）；
Ｍ（モル濃度）；
ｍＭ（ミリモル濃度）；
ｉ．ｖ．（静脈内）；
Ｈｚ（ヘルツ）；
ＭＨｚ（メガヘルツ）；
ｍｏｌ（モル）；
ｍｍｏｌ（ミリモル）；
ｒｔ（室温）；
ｍｉｎ（分）；
ｈ（時間）；
ｍｐ（融点）；
ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；
Ｔｒ（保持時間）；
ＲＰ（逆相）；
ＭｅＯＨ（メタノール）；
ｉ−ＰｒＯＨ（イソプロパノール）；
ＴＥＡ（トリエチルアミン）；
ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；
ＴＦＡＡ（無水トリフルオロ酢酸）；
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；
ＡｃＯＥｔ（酢酸エチル）；
ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）；
ＤＣＭ（ジクロロメタン）；
ＤＣＥ（ジクロロエタン）；
ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；
ＤＭＰＵ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素）；
ＣＤＩ（１，１−カルボニルジイミダゾール）；
ＩＢＣＦ（クロロギ酸イソブチル）；
ＨＯＡｃ（酢酸）；
ＨＯＳｕ（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）；
ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；
ｍＣＰＢＡ（メタ−クロロ過安息香酸）；
ＥＤＣ（エチルカルボジイミド塩酸塩）；
ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）；
ＦＭＯＣ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）；
ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）；
ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル）；
Ａｃ（アセチル）；
ａｔｍ（気圧）；
ＴＭＳＥ（２−（トリメチルシリル）エチル）；
ＴＭＳ（トリメチルシリル）；
ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリル）；
ＴＢＳ（ｔ−ブチルジメチルシリル）；
ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；
ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）
ＡＴＰ（アデノシントリホスフェート）；
ＨＲＰ（西洋ワサビペルオキシダーゼ）；
ＤＭＥＭ（ダルベッコ改良イーグル培地）；
ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）；
ＢＯＰ（ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物）；
ＴＢＡＦ（テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフッ化物）；
ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）；
ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）；
ｆＨＮＯ３（発煙ＨＮＯ３）；および
ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）。
【０１４３】
エーテルに対する全ての言及は、ジエチルエーテルであり、ブラインはＮａＣｌの飽和水性溶液を示す。別記しないかぎり、全ての温度は℃（摂氏）で示される。別記しないかぎり、全ての反応は、不活性雰囲気下、室温で行われる。
【０１４４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＶＸＲ−３００、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ−３００、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ−４００装置、Ｂｒｕｃｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ−４００、またはＧｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ＱＥ−３００で記録された。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ，δ単位）で表される。カップリング定数は、ヘルツ単位（Ｈｚ）である。分裂パターンは、見かけの多重度を示し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｑｕｉｎｔ（クインテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（幅広）として示す。
【０１４５】
低分解能質量スペクトル（ＭＳ）は、ＪＯＥＬ  ＪＭＳ−ＡＸ５０５ＨＡ、ＪＯＥＬ  ＳＸ−１０２、またはＳＣＩＥＸ−ＡＰＩｉｉｉ分光計で記録され、ＬＣ−ＭＳは、ミクロマス２ＭＤおよびＷａｔｅｒｓ  ２６９０で記録され、高分解能ＭＳは、ＪＯＥＬ  ＳＸ−１０２Ａ分光計を用いて得られた。全ての質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）、化学的イオン化（ＣＩ）、電子衝撃（ＥＩ）または高速原子衝撃（ＦＡＢ）法によって得られた。赤外線（ＩＲ）スペクトルは、１−ｍｍ  ＮａＣｌセルを用いるＮｉｃｏｌｅｔ  ５１０  ＦＴ−ＩＲ分光計において得られた。反応のほとんどは、ＵＶ光、５％エタノール性燐モリブデン酸またはｐ−アニスアルデヒド溶液を用いて視覚化される０．２５ｍｍ  Ｅ．  Ｍｅｒｃｋシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）上の薄層クロマトグラフィーによってモニターされた。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（２３０−４００メッシュ，Ｍｅｒｃｋ）上で行われた。
【０１４６】
本明細書中、しばしば、表現を容易にするために、化学式中の二重結合の周囲に位置化学が固定して描かれているが、当業者には、該化合物が、本来、もし存在するならば、エキソ形としてＣ＝Ｎ（イミン）二重結合の周囲により熱力学的に安定な構造を取ることが容易に明らかであろう。さらに、化合物はエンド形で存在することもできる。上記したように、本発明は、エンドおよびエキソ形の両方ならびにエキソイミン結合の周囲の両方の位置異性体を意図する。さらに、Ｃ＝Ｃ二重結合の周囲のＥおよびＺ異性体の両方が包含されることが意図される。
【０１４７】
ヒトを包含する哺乳動物においてｈＹＡＫ３阻害活性を誘導する本発明の方法は、かかる活性を必要とする対象に、有効なｈＹＡＫ３阻害量の本発明の医薬上活性な化合物を投与することを特徴とする。
【０１４８】
本発明は、また、ｈＹＡＫ３の阻害剤として有用な医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
本発明は、また、治療において有用な医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
本発明は、また、赤血球産生を増加するのに有用な医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１４９】
本発明は、また、貧血の治療に有用な医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体を含むｈＹＡＫ３の阻害に有用な医薬組成物を提供する。
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体を含む貧血の治療に有用な医薬組成物を提供する。
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体を含む赤血球産生を増加するのに有用な医薬組成物を提供する。
【０１５０】
本発明の化合物を本発明にしたがって投与する場合、許容されない毒物学的効果は予想されない。
【０１５１】
さらに、本発明の医薬上活性な化合物は、さらなる活性成分、例えば、化学療法誘導性貧血および骨髄移植ならびに赤血球産生低下を伴う他の病態を包含する貧血を治療することが知られた他の化合物、またはｈＹＡＫ３阻害化合物と共に使用した場合に有用性を有することが知られた、もしくは見出された化合物と共同投与することができる。
【０１５２】
さらに工夫することなく、当業者は、上記の記載を用いて、本発明をその完全な範囲まで利用することができると確信する。したがって、下記の実施例は、単なる例示として解釈されるべきであり、何ら本発明の範囲を限定するものではない。
【０１５３】
実施例１
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
（ａ）３−（メチルオキシ）−４−ニトロベンゾニトリル
Ｍａｃｋｍａｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，２７５３−２７７１の手法にしたがって、３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸（１１．５２ｇ，５８．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５８ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。塩化オキサリル（５．６ｍＬ，６４．３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で滴下し、次いで、２、３滴のＤＭＦを滴下した。反応混合物を室温に温め、１時間攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮乾固し、残渣をＴＨＦ（１５８ｍＬ）中に再溶解し、０℃に冷却した。アンモニアガスを該溶液に１０分間バブルし、それにより、黄色沈殿の形成を導いた。氷浴を取り除き、混合物を密閉し、一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の添加後、固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、３−（メチルオキシ）−４−ニトロベンズアミドを黄色固体として得た（１０．１０ｇ，８８％）。減圧下で有機溶媒を除去し、次いで、残渣をＥｔＯＡｃ中に再溶解することによって、さらなる生成物をろ液から回収した。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ（２ｘ１００ｍＬ）、ブライン（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、さらに１．０７ｇ（９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．２５（ｂｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）
【０１５４】
３−（メチルオキシ）−４−ニトロベンズアミド（１１．１７ｇ，５６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（１０．３ｍＬ，７３．７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＴＦＡＡ（８．６７ｍＬ，６２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。１．５時間攪拌後、溶媒を真空下で除去し、混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）中に溶解した。該溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（１ｘ２００ｍＬ）、ブライン（２ｘ２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、３−（メチルオキシ）−４−ニトロベンゾニトリルを黄色固体として得た（９．９８ｇ，全体で９６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）．
【０１５５】
（ｂ）３−（メチルアミノ）−４−ニトロベンゾニトリル
Ｍａｃｋｍａｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，２７５３−２７７１の手法にしたがって、３−メトキシ−４−ニトロベンゾニトリル（１．０ｇ，５．６２ｍｍｏｌ）を圧力管中、ＤＭＳＯ（７ｍＬ）に溶解し、４０％ＭｅＮＨ２水溶液（１ｍＬ）を加えた。該管を密閉し、７５℃に４時間加熱し、次いで、冷却し、氷／水混合物上に注いだ。沈殿をろ過し、水でリンスし、乾燥させて、３−（メチルアミノ）−４−ニトロベンゾニトリルを橙色固体として得た（０．９５ｇ，９５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｂｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０１５６】
（ｃ）４−アミノ−３−（メチルアミノ）ベンゾニトリル
ＭｅＯＨ（９．５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（９．５ｍＬ）中における３−（メチルアミノ）−４−ニトロベンゾニトリル（０．６５５ｇ，３．７０ｍｍｏｌ）の混合物に、１０％Ｐｄ／Ｃ（６５ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下で４時間攪拌後、反応混合物をセライトのパッドでろ過し、ＭｅＯＨでリンスし、減圧下で濃縮して、４−アミノ−３−（メチルアミノ）ベンゾニトリルをベージュ色の固体として得た（０．５４２ｇ，１００％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｂｓ，２Ｈ），３．３２（ｂｓ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ）
【０１５７】
（ｄ）１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルバルデヒド
４−アミノ−３−（メチルアミノ）ベンゾニトリル（０．４０ｇ，２．７２ｍｍｏｌ）のＨＣＯ２Ｈ（９ｍＬ）中混合物を１００℃に２時間加熱した。次いで、粗ベンゾイミダゾールの該混合物を冷却し、ラネーニッケル（０．４ｇ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）を加え、混合物を１００℃に１時間再加熱した。該混合物を次いで、セライトによりろ過し、ＭｅＯＨでリンスし、減圧下で濃縮した。水（１ｍＬ）を該残渣に加え、次いで、それを飽和水性ＮａＨＣＯ３で注意深く処理した。沈殿した固体をろ過し、Ｈ２Ｏでリンスし、乾燥させて、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルバルデヒドを黄褐色固体として得（０．４１２ｇ，９５％）、それを次反応に直接用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．１２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）
【０１５８】
（ｅ）（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルバルデヒド（１５ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）、２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン（２１．３ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１８．５μＬ，０．１８８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中溶液をマイクロ波反応器中、１７０℃で７２０秒間加熱した。次いで、減圧下で溶媒を除去し、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンの混合物からの沈殿によって、粗生成物を精製した。別法では、該生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製することができた。
【０１５９】
【表１】
2007523957.tif 000038
【０１６０】
実施例２−８
下記の化合物は、適当に置換されたチアゾロンを２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンの代わりに用いたことを除き、実施例１の手法にしたがって調製された。
【０１６１】
【化３６】
2007523957.tif 000039
【０１６２】
【表２】
2007523957.tif 000040
2007523957.tif 000041
【０１６３】
実施例９
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
（ａ）１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボニトリル
４−アミノ−３−（メチルアミノ）ベンゾニトリル（実施例１（ｃ）由来；０．５００ｇ，３．４０ｍｍｏｌ）および２，４−ペンタンジオン（０．７００ｍＬ，６．８０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（８．４ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。６Ｎ  ＨＣｌ（２．８ｍＬ）を滴下し、該溶液は深赤色に変化した。２０分間攪拌を続け、その後、注意深く氷／飽和水性ＮａＨＣＯ３上に注ぎ入れ、水層が塩基性のままであることを確認した。沈殿した固体生成物をろ過し、Ｈ２Ｏでリンスし、乾燥させて、粗１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボニトリルを得た（０．３５５ｇ，６１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）
【０１６４】
（ｂ）１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルバルデヒド
１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボニトリル（０．３５５ｇ，２．０８ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（１５０ｍｇ）の混合物をＨＣＯ２Ｈ（７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中に懸濁し、１００℃に２時間加熱した。次いで、混合物をセライトでろ過し、ＭｅＯＨでリンスし、濃縮した。得られた残渣にＨ２Ｏ（１ｍＬ）を加え、次いで、塩基性になるまで飽和水性ＮａＨＣＯ３を加えた。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、生成物アルデヒドをベージュ色の固体として得た（０．２８４ｇ，７９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．０７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）
【０１６５】
（ｃ）（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンとのＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌカップリングを実施例１（ｅ）の手法を用いて行った。
【０１６６】
【表３】
2007523957.tif 000042
【０１６７】
実施例１０−１４
【化３７】
2007523957.tif 000043
下記の化合物は、適当なチアゾロンを２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンの代わりに用いたことを除き、実施例９の手法にしたがって調製された。
【０１６８】
【表４】
2007523957.tif 000044
2007523957.tif 000045
【０１６９】
実施例１５
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
（ａ）４−アミノ−３−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝ベンゾニトリル
３−メトキシ−４−ニトロベンゾニトリル（実施例１（ａ）由来；０．１７８ｇ，１．０ｍｍｏｌ）および４−（２−アミノエチル）モルホリン（０．６５ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃に２０時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３ｘ３０ｍＬ）およびブライン（１ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、３−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−４−ニトロベンゾニトリルを赤色固体として得た（０．２４６ｇ，８９％）。該物質をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（２４ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下で一晩攪拌した。セライトによりろ過し、溶媒を除去して、所望のジアミノベンゾニトリルを赤色油として得た（０．２１９ｇ，１００％）。
【０１７０】
（ｂ）１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルバルデヒド
実施例１（ｄ）の手法にしたがって、４−アミノ−３−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝ベンゾニトリルをベンゾイミダゾールカルボキサルデヒドに変換した（収率７２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．１１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）
【０１７１】
（ｃ）（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンとのＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌカップリングを実施例１（ｅ）の手法にしたがって行った。
【０１７２】
【表５】
2007523957.tif 000046
【０１７３】
実施例１６−３２
【化３８】
2007523957.tif 000047
【０１７４】
下記の化合物は、４−（２−アミノエチル）モルホリンの代わりに必要なアミンを用い、適当なチアゾロンを２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンの代わりに用いて、実施例１５の手法にしたがって調製された。
【０１７５】
【表６】
2007523957.tif 000048
2007523957.tif 000049
2007523957.tif 000050
2007523957.tif 000051
2007523957.tif 000052
2007523957.tif 000053
2007523957.tif 000054
2007523957.tif 000055
【０１７６】
実施例３３
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
（ａ）４−アミノ−３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝ベンゾニトリル
実施例１５（ａ）に概説された手法にしたがって、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを求核分子として用いて、３−メトキシ−４−ニトロベンゾニトリルを４−アミノ−３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝ベンゾニトリルに定量的収量で変換した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）
【０１７７】
（ｂ）１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルバルデヒド
標題化合物は、実施例９（ａ）および９（ｂ）の手法にしたがって、４−アミノ−３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝ベンゾニトリルから出発して合成された。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．０７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，２Ｈ０，４．２５（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ）
【０１７８】
（ｃ）（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンとのＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌカップリングを実施例１（ｅ）の手法を用いて行った。
【０１７９】
【表７】
2007523957.tif 000056
【０１８０】
実施例３４−４０
【化３９】
2007523957.tif 000057
【０１８１】
下記の化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの代わりに必要なアミンを用い、適当なチアゾロンを２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンの代わりに用いて、実施例３３の手法にしたがって調製された。
【０１８２】
【表８】
2007523957.tif 000058
2007523957.tif 000059
2007523957.tif 000060
【０１８３】
実施例４１
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−［（１−メチル−２−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
（ａ）３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル
４−アミノ−３−（メチルアミノ）ベンゾニトリル（０．５００ｇ，３．４０ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．１０ｇ，６．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．５ｍＬ）中懸濁液を室温で２日間攪拌した。反応混合物をろ過し、収集した固体を少量のＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃでリンスし、乾燥させて、環状尿素をピンク色固体として得た（０．４８９ｇ，８３％）。有機層を分離し、０．１Ｎ  ＨＣｌ（１ｘ３０ｍＬ）、ブライン（１ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させることによって、ろ液からさらなる物質を回収した。ろ過後、溶媒を除去することによって、４０ｍｇ（７％）のさらなる生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：δ１０．２３（ｂｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ）
【０１８４】
（ｂ）２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボニトリル
３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル（０．２１９ｇ，１．２６ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（２．５ｍＬ）中混合物を１０５℃に一晩加熱した。冷却時、過剰のＰＯＣｌ３を減圧下で除去し、残渣をＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、該溶液を１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にした。層を分離し、水層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、２−クロロベンゾイミダゾールを黄褐色固体として得た（０．１９１ｇ，８０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７６（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝０．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）
【０１８５】
（ｃ）１−メチル−２−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボニトリル
２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボニトリル（５０ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）および４−（２−アミノエチル）モルホリン（１３６ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．３ｍＬ）中溶液を密閉バイアル中、８０℃に２４時間加熱した。冷却した反応混合物を濃縮し、粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−アミノベンゾイミダゾールを得た（６６ｍｇ，８８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．６４  （ｍ，  ２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）
【０１８６】
（ｄ）１−メチル−２−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルバルデヒド
実施例９（ｂ）の手法にしたがって、実施例４１（ｃ）由来のベンゾイミダゾール−６−カルボニトリルをアルデヒドに還元した（収率７３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．５６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｂｓ，１Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．６６（ａｐｐ．ｑｕａｒｔｅｔ，Ｊ＝４．８，１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ  ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）
【０１８７】
（ｅ）（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−［（１−メチル−２−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンとのＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌカップリングを実施例１（ｅ）の手法を用いて行った。
【０１８８】
【表９】
2007523957.tif 000061
【０１８９】
実施例４２−４５
【化４０】
2007523957.tif 000062
【０１９０】
下記の化合物は、４−（２−アミノエチル）モルホリンの代わりに必要なアミンを用い、適当なチアゾロンを２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンの代わりに用いて、実施例４１の手法にしたがって調製された。
【０１９１】
【表１０】
2007523957.tif 000063
2007523957.tif 000064
【０１９２】
実施例４６
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−｛［１−メチル−２−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
（ａ）２−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボニトリル
４−アミノ−３−（メチルアミノ）ベンゾニトリル（０．２０ｇ，１．３６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６．８ｍＬ）中混合物に、エチル２−クロロエタンイミドエート塩酸塩（０．４３ｇ，２．７２ｍｍｏｌ；Ｓｔｉｌｌｉｎｇｓら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９８６，  ２９，  ２２８０−２２８４にしたがって調製された）を加えた。混合物を一晩攪拌し、溶媒を除去した。残渣をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗ベンゾイミダゾールを得た（０．２６６ｇ，９５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）
【０１９３】
（ｂ）１−メチル−２−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボニトリル
２−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボニトリル（６０ｍｇ，０．２９３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中混合物に、モルホリン（０．１ｍＬ，１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間熱還流し、冷却し、濃縮乾固した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で処理した。層を分離し、水層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空下で除去して、２−メチルモルホリノベンゾイミダゾールを得た（７３ｍｇ，１００％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈ，４Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）
【０１９４】
（ｃ）１−メチル−２−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルバルデヒド
実施例９（ｂ）の手法にしたがって、実施例４６（ｂ）由来のベンゾイミダゾール−６−カルボニトリルをアルデヒドに還元した（収率１００％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．１０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）
【０１９５】
（ｄ）（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−｛［１−メチル−２−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンとのＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌカップリングを実施例１（ｅ）の手法を用いて行った。
【０１９６】
【表１１】
2007523957.tif 000065
【０１９７】
実施例４７−４９
【化４１】
2007523957.tif 000066
【０１９８】
下記の化合物は、必要なアミン求核分子を用い、適当なチアゾロンを２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンの代わりに用いて、実施例４６の手法にしたがって調製された。
【０１９９】
【表１２】
2007523957.tif 000067
【０２００】
実施例５０
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−｛［１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
（ａ）１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボニトリル
４−アミノ−３−（メチルアミノ）ベンゾニトリル（８０ｍｇ，０．５４４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１．１ｍＬ）を６時間熱還流した。冷却時、過剰のＴＦＡを減圧下で除去し、飽和水性ＮａＨＣＯ３を注意深く加えた。ベージュ色の固体が沈殿し、それをろ過し、Ｈ２Ｏでリンスし、乾燥させて、２−トリフルオロメチルベンゾイミダゾールを得た（１００ｍｇ，８２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）
【０２０１】
（ｂ）１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルバルデヒド
実施例９（ｂ）の手法にしたがって、実施例５０（ａ）由来のベンゾイミダゾール−６−カルボニトリルをアルデヒドに還元した（収率７０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．１５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ）
【０２０２】
（ｃ）（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−｛［１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンとのＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌカップリングを実施例１（ｅ）の手法を用いて行った。
【０２０３】
【表１３】
2007523957.tif 000068
【０２０４】
実施例５１−５２
【化４２】
2007523957.tif 000069
【０２０５】
下記の化合物は、必要なジアミノベンゾニトリル出発物質を用い、適当なチアゾロンを２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンの代わりに用いて、実施例５０の手法にしたがって調製された。
【０２０６】
【表１４】
2007523957.tif 000070
【０２０７】
実施例５３
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−｛［２−（１，１−ジメチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
（ａ）２−（１，１−ジメチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボニトリル
５５℃に加熱したＣｕ（ＯＡｃ）２（８００ｍｇ，４．７６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３．６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．２ｍＬ）中混合物に、４−アミノ−３−（メチルアミノ）ベンゾニトリル（７０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）およびピバルデヒド（５７μＬ，０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間加熱を続け、次いで、溶媒を減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、それを飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、２−ｔ−ブチルベンゾイミダゾールを得た（８６ｍｇ，８５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ）
【０２０８】
（ｂ）２−（１，１−ジメチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルバルデヒド
実施例９（ｂ）の手法にしたがって、実施例５３（ａ）由来のベンゾイミダゾール−６−カルボニトリルをアルデヒドに還元した（収率９３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．０８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ）
【０２０９】
（ｃ）（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−｛［２−（１，１−ジメチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンとのＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌカップリングを実施例１（ｅ）の手法を用いて行った。
【０２１０】
【表１５】
2007523957.tif 000071
【０２１１】
実施例５４
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［２−（１，１−ジメチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物は、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンを２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンの代わりに用いたことを除き、実施例５３の手法にしたがって調製された。
【０２１２】
【表１６】
2007523957.tif 000072
【０２１３】
実施例５５
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン（ａ）１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−カルボニトリル
４−アミノ−３−（メチルアミノ）ベンゾニトリル（６０ｍｇ，０．４０８ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（０．５５ｍＬ）中における０℃の混合物に、Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）中におけるＮａＮＯ２（３１ｍｇ，０．４４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に温め、１時間攪拌した。０℃に冷却後、混合物を塩基性になるまで６Ｎ  ＮａＯＨで処理し、沈殿をろ過し、Ｈ２Ｏでリンスし、乾燥させて、ベンゾトリアゾールニトリルを得た（５０ｍｇ，７７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，３Ｈ）
【０２１４】
（ｂ）１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−カルバルデヒド
実施例９（ｂ）の手法にしたがって、実施例５５（ａ）由来のベンゾイミダゾール−６−カルボニトリルをアルデヒドに還元した（収率９２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．２０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，３Ｈ）
【０２１５】
（ｃ）（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンとのＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌカップリングを実施例１（ｅ）の手法を用いて行った。
【０２１６】
【表１７】
2007523957.tif 000073
【０２１７】
実施例５６−５８
【化４３】
2007523957.tif 000074
【０２１８】
下記の化合物は、必要なジアミノベンゾニトリル出発物質を用い、適当なチアゾロンを２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンの代わりに用いて、実施例５５の手法にしたがって調製された。
【０２１９】
【表１８】
2007523957.tif 000075
【０２２０】
実施例５９
２−（２，６−ジクロロ−フェニルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル−メチレン）−チアゾリジン−４−オン
ａ）２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステル
４−アミノ−３−ヒドロキシ−安息香酸メチル（３０ｇ，０．１８ｍｏｌ）のトリエチルオルトアセテート（９０ｍＬ）中懸濁液を１００℃に３時間加熱した。エタノール（１５０ｍＬ）を加え、次いで、水（５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を濾過して、２５ｇ（収率７２％）の純粋な２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステルを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．６７（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｊ’＝１．５Ｈｚ），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．ＬＣ  ＭＳ（ｍ／ｅ）＝１９２．２（ＭＨ＋）
Ｒｔ＝１．７０分
【０２２１】
ｂ）（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル）−メタノール
２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステル（２５ｇ，０．１３ｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液に、−２０℃にて、水素化アルミニウムリチウム溶液（４．８１ｇ，ＴＨＦ中１Ｍ溶液１３０ｍＬ，０．１３ｍｍｏｌ，１当量）を加え、反応混合物を室温に一晩加温した。水（５ｍＬ）を加え、次いで１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）を加え、次いで、水（１５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１５分間攪拌した。懸濁液をろ過し、液体を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（１：３  酢酸エチル：ジクロロメタン）によって精製して、１２．５ｇ（収率５８％）の純粋な（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル）−メタノールを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．６４（ｓ，３Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．ＬＣ  ＭＳ（ｍ／ｅ）＝１６４．２（ＭＨ＋）．Ｒｔ＝１．０３分
【０２２２】
ｃ）２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−カルバルデヒド
（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル）−メタノール（１２．５ｇ，７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中溶液に、ピリジニウムクロロクロメート（２０ｇ，９３ｍｍｏｌ，１．２当量）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。セライト（１０ｇ）を加え、次いで、脱色炭（２ｇ）を加え、１５分攪拌後、反応混合物をろ過した。蒸発後、粗生成物カラムクロマトグラフィー（１：１０  酢酸エチル：ジクロロメタン）によって精製して、８．２ｇ（収率６６％）の純粋な２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−カルバルデヒドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：δ２．７３（ｓ，３Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｊ’＝１．２Ｈｚ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），１０．０９（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ  ＭＳ（ｍ／ｅ）＝１６２．２（ＭＨ＋）．Ｒｔ＝１．４７分
【０２２３】
ｄ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル−メチレン）−チアゾリジン−４−オン
２−（２，６−ジクロロ−フェニルイミノ）−チアゾリジン−４−オン（４８３ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）の酢酸（８ｍＬ）中溶液に、２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−カルバルデヒド（３００ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ，１当量）を加え、次いで、酢酸ナトリウム（０．８ｇ）を加えた。反応混合物を４８時間還流し、水（１０ｍＬ）を加えた。固体をろ過し、カラムクロマトグラフィー（１：５  酢酸エチル：ジクロロメタン）によって精製して、１１０ｍｇ（収率１５％）の純粋な２−（２，６−ジクロロ−フェニルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル−メチレン）−チアゾリジン−４−オンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．６９（ｓ，３Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８８（ｓ，１Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ  ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４０４．０（ＭＨ＋）．Ｒｔ＝２．３６分
【０２２４】
実施例６０
２−（２，６−ジフルオロ−フェニルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル−メチレン）−チアゾリジン−４−オン
実施例５９（ｄ）の手法にしたがって、２−（２，６−ジフルオロ−フェニルイミノ）−チアゾリジン−４−オンから出発して、標題化合物を黄色固体として調製した（８２ｍｇ，２２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．６９（ｓ，３Ｈ），７．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８１（ｓ，１Ｈ），ＬＣ  ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３７２．０（ＭＨ＋）．Ｒｔ＝２．１３分
【０２２５】
実施例６１
２−（２−フルオロ−フェニルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル−メチレン）−チアゾリジン−４−オン
２−（２，６−ジフルオロ−フェニルイミノ）−チアゾリジン−４−オン（１０５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中溶液に、２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−カルバルデヒド（８０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ，１当量）を加え、次いで、ピペリジン（０．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を４８時間還流し、ジエチルエーテル（３ｍＬ）を加えた。固体をろ過して、５８ｍｇ（収率３３％）の純粋な２−（２−フルオロ−フェニルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル−メチレン）−チアゾリジン−４−オンを得た。
ＬＣ  ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３５４．２（ＭＨ＋）．Ｒｔ＝２．１１分
【０２２６】
実施例６２−７１
【化４４】
2007523957.tif 000076
【０２２７】
下記の化合物は、適当に置換されたチアゾリジノンを２−（２，６−ジフルオロ−フェニルイミノ）−チアゾリジン−４−オンの代わりの用いたことを除き、実施例６１の手法にしたがって調製された。
【０２２８】
【表１９】
2007523957.tif 000077
2007523957.tif 000078
2007523957.tif 000079
2007523957.tif 000080
2007523957.tif 000081
【０２２９】
実施例７２
５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルイミノ）−チアゾリジン−４−オン
ａ）５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン
ローダニン（１．２１ｇ，１０ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中溶液に、２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−カルバルデヒド（１．６１ｍｇ，１０ｍｍｏｌ，１当量）を加え、次いで、ピリジン（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を２４時間還流し、室温に冷却した。固体を濾過して、１．３ｇ（収率４７％）の純粋な５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ２．６７（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｊ’＝１．７Ｈｚ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．ＬＣ  ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２７７．０（ＭＨ＋）．Ｒｔ＝２．０２分
【０２３０】
ｂ）５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−２−メチルスルファニル−チアゾール−４−オン
５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン（２００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１８５ｍＬ，１．４４ｍｍｏｌ，２当量）を加え、次いで、ヨードメタン（０．２１６ｍＬ，３．５ｍｍｏｌ，５当量）を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、次いで、濾過した。固体を冷却したエタノールで洗浄して、１９３ｍｇ（収率９２％）の純粋な５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−２−メチルスルファニル−チアゾール−４−オンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）：δ２．６７（ｓ，３Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｊ’＝１．５Ｈｚ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．ＬＣ  ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２９１．０（ＭＨ＋）．Ｒｔ＝２．４１分
【０２３１】
ｃ）５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルイミノ）−チアゾリジン−４−オン
５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−２−メチルスルファニルチアゾール−４−オン（４０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）中溶液に、２−ピペリジン−１−イル−エチルアミン（２５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ，１．４当量）を加え、反応混合物を２４時間熱還流した。ジエチルエーテル（３ｍＬ）を加え、生成物をろ過によって単離して、２７ｍｇ（収率５３％）の純粋な５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルイミノ）−チアゾリジン−４−オンを得た。
ＬＣ  ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３７１．０（ＭＨ＋）．Ｒｔ＝１．４０分
【０２３２】
実施例７３−８５
【化４５】
2007523957.tif 000082
【０２３３】
下記の化合物は、下記に列挙した適当なアミンを２−ピペリジン−１−イル−エチルアミンの代わりに用いたことを除き、実施例７２（ｃ）の手法にしたがって調製された。
【０２３４】
【表２０】
2007523957.tif 000083
2007523957.tif 000084
2007523957.tif 000085
2007523957.tif 000086
2007523957.tif 000087
2007523957.tif 000088
【０２３５】
実施例８６
Ｎ−｛６−［２−（２−ブロモ−フェニルイミノ）−４−オキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−２−ジメチルアミノ−アセトアミド
【化４６】
2007523957.tif 000089
【０２３６】
ａ．  ５−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチレン−２−（２−ブロモフェニルイミノ）−チアゾリジン−４−オン
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−カルバルデヒド（７０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、（２−ブロモフェニルイミノ）−チアゾリジン−４−オン（１１０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＮａ（１００ｍｇ）のＡｃＯＨ（２ｍＬ）中混合物を１２０℃で４８時間熱還流した。冷却後、固体が形成するまで、少量の水を加えた。それをろ過し、ＭｅＯＨで洗浄し、次いで、真空下で乾燥させて、標的生成物を得た（１０４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１５（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），１２．８３（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４１７（Ｍ），４１９（Ｍ＋２）
【０２３７】
ｂ．  ２−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−５−（３，４−ジアミノ−ベンジリデン）−チアゾール−４−オン
５−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチレン−２−（２−ブロモフェニルイミノ）−チアゾリジン−４−オン（３８０ｍｇ）およびＮａ２Ｓ−９Ｈ２Ｏ（６００ｍｇ）のエタノール中混合物をマイクロ波反応器により、１２０℃で５時間照射した。該混合物を水性ＮＨ４Ｃｌ上に注ぎ、形成した橙色の沈殿を濾過した。Ｈ２Ｏで洗浄、次いで乾燥させて、標題生成物を得た（２９０ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．６８（ｓｂｒ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），６．４４−６．５５（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３８９（Ｍ），３９１（Ｍ＋２）
【０２３８】
ｃ．  ５−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチレン）−２−（２−ブロモ−フェニルイミノ）−チアゾリジン−４−オン
２−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−５−（３，４−ジアミノ−ベンジリデン）−チアゾール−４−オン（１３０ｍｇ）およびＢｒＣＮ（１２０ｍｇ）のメタノール（１．５ｍｌ）中混合物を６０℃で６時間加熱した。水性ＮａＯＨでの処理により沈殿を得、次いでそれを分取ＬＣ−ＭＳによって精製して、標題生成物を得た（３０ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０７−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４１４（Ｍ），４１６（Ｍ＋２）
【０２３９】
ｄ．  Ｎ−｛６−［２−（２−ブロモ−フェニルイミノ）−４−オキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−２−ジメチルアミノ−アセトアミド
５−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチレン）−２−（２−ブロモ−フェニルイミノ）−チアゾリジン−４−オン（４０ｍｇ）、ジメチルアミノ酢酸（１３ｍｇ）、ＨＢＴＵ（４５ｍｇ）およびトリエチルアミン（２５ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中混合物を室温で６時間攪拌した。それを水で洗浄し、形成した黄色を帯びた固体をろ過によって収集した。分取ＬＣ−ＭＳ精製によって、標題生成物を得た（１０ｍｇ）。
１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３０（ｓ，６Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．６８（ｍ，３Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５００（Ｍ＋１）
【０２４０】
実施例８８
（５−｛（Ｚ）−［２−［（２−ブロモフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］  メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバミン酸メチル
２−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−５−（３，４−ジアミノ−ベンジリデン）−チアゾール−４−オン（８８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）および１，３−ビス（メトキシカルボニル）メチル−２−チオプソイド尿素（４６ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の乾燥メタノール（１．５ｍＬ）中混合物を、空冷冷却器を用いて６０℃で一晩加熱した。形成した黄色を帯びた固体をろ過し、次いで、Ｈ２ＯおよびＭｅＯＨで洗浄して、標題生成物を得た（３９ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）３．７５（ｓ，３Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，  ２Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．４１−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），１２．０（ｂｒｓ，２Ｈ）．
【０２４１】
実施例８９
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
（ａ）３−［（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−４−ニトロベンゾニトリル
３−（メチルオキシ）−４−ニトロベンゾニトリル（１．０ｇ；５．６ｍｍｏｌ）および（３，３−ジメチルブチル）アミン（１．５ｇ；１４．８ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１８時間、攪拌および加熱した。該混合物を冷却し、固体マスをヘキサンでスラリー化し、ろ過して、標題化合物を黄色固体として得た（０．７５ｇ；５４％）。
Ｃ１３Ｈ１７Ｎ３Ｏ２の計算値：  ％Ｃ，  ６３．２；  ％Ｈ，  ６．９；  ％Ｎ，  １７．０；実測値：  ％Ｃ，  ６３．１；  ％Ｈ，  ６．７；  ％Ｎ，  １６．７
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９７（ｓ，９Ｈ）１．５３−１．６０（ｍ，２Ｈ）３．３４−３．４１（ｍ，２Ｈ）７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５９（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）  ８．０４（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）  ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）
【０２４２】
（ｂ）４−アミノ−３−［（３，３−ジメチルブチル）アミノ］ベンゾニトリル
実施例８９ａ）由来の化合物（０．６９ｇ；２．８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル／メタノール（３：１）（５０．０ｍＬ）中溶液を室温および大気圧下で３０分間、炭素上の１０％パラジウム（１００ｍｇ）で水素化した。該混合物をセライトパッドでろ過し、ろ液を蒸発させて、標題化合物を黄褐色油として得た（０．６０ｇ；９９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９２（ｓ，９Ｈ）  １．６２−１．６６（ｍ，２Ｈ）  ３．１３−３．２１（ｍ，２Ｈ）  ６．８８（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．５４，１．７９Ｈｚ，１Ｈ）  ７．４８（ｄ，Ｊ＝１．７９Ｈｚ，１Ｈ）  ８．０−１０．５（ｂｒｓ，３Ｈ）
【０２４３】
（ｃ）１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルバルデヒド
実施例８９ｃ）由来の化合物（６００ｍｇ；２．８ｍｍｏｌ）のギ酸（１５．０ｍＬ）中溶液を還流下で１時間、攪拌および加熱した。該溶液を次いで、室温に冷却し、５０％ラネーニッケル懸濁液（１．０ｍＬ）および水（３．０ｍＬ）を添加した。次いで、該混合物を１００℃で３０分間、攪拌および加熱した。該混合物をセライトパッドによってろ過し、蒸発させた。残渣を水（１０．０ｍＬ）で処理し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチル（３ｘ５０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，クロロホルム中５％メタノール）によって精製して、約２０％の［１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メタノールが混入した標題化合物を得た（３８０ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．０９（ｓ，９Ｈ）  １．８１−１．８８（ｍ，２Ｈ）  ４．２４−４．３０（ｍ，２Ｈ）  ７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．９９（ｄ，Ｊ＝０．７６Ｈｚ，１Ｈ）  ８．１２（ｓ，１Ｈ）  １０．１４（ｓ，１Ｈ）
【０２４４】
（ｄ）（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
実施例８９ｃ）由来の化合物（１３８ｍｇ；０．６０ｍｍｏｌ）、２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン（１３０ｍｇ；０．５７ｍｍｏｌ）およびピペリジン（７０μＬ；０．７０ｍｍｏｌ）のエタノール（１．０ｍＬ）中溶液をマイクロ波反応器中、１５０℃で２０分間攪拌および加熱した。該混合物を冷却し、濾過して、標題化合物を薄黄色粉末として得た（４９．０ｍｇ，１９％）。
Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ４ＯＳの計算値：  ％Ｃ，  ６２．９；  ％Ｈ，  ５．３；  ％Ｎ，  １２．８；実測値：  ％Ｃ，  ６２．９；  ％Ｈ，  ４．９；  ％Ｎ，  １２．５
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８９（ｓ，９Ｈ）  １．５７−１．６６（ｍ，２Ｈ）  ４．１９−４．２９（ｍ，２Ｈ）  ７．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，１．２６Ｈｚ，１Ｈ）  ７．２１（ｔｄ，Ｊ＝７．７７，１．３９  Ｈｚ，１Ｈ）  ７．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．９４，８．２１，１．３９Ｈｚ，２Ｈ）  ７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，１．２６Ｈｚ，１Ｈ）  ７．６６（ｓ，１Ｈ）  ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．８６（ｓ，１Ｈ）  ８．３９（ｓ，１Ｈ）  １２．６４（ｓ，１Ｈ）
【０２４５】
実施例９０
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン，トリフルオロ酢酸塩
２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンを２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンの代わりに用い、次いで、クロマトグラフィー（ＯＤＳシリカ，勾配１０−１００％  アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ））によって精製したことを除き、実施例８９ｄ）の手法にしたがって標題化合物を調製した（６９．０ｍｇ，２０％）。
Ｃ２３Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４ＯＳ  ．  Ｃ２ＨＦ３Ｏ２の計算値，  ５１．１；  ％Ｈ，  ３．９；  ％Ｎ，  ９．５；実測値：  ％Ｃ，  ５０．９；  ％Ｈ，  ３．８；  ％Ｎ，  ９．４
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９０（ｓ，９Ｈ）  １．６１−１．６９（ｍ，２Ｈ）  ４．２８−４．３９（ｍ，２Ｈ）  ７．２３（ｔ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５１−７．５９（ｍ，３Ｈ）  ７．７７−７．８７（ｍ，２Ｈ）  ７．９５（ｓ，１Ｈ）  ８．８７（ｓ，１Ｈ）  １２．９７（ｓ，１Ｈ）
【０２４６】
実施例９１
（５Ｚ）−５−｛［１−（２−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
（ａ）４−アミノ−３−［（２−シクロプロピルエチル）アミノ］ベンゾニトリル
３−（メチルオキシ）−４−ニトロベンゾニトリル（０．５ｇ；２．８ｍｍｏｌ）および（２−シクロプロピルエチル）アミン（０．２４ｇ；２．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中混合物をマイクロ波反応器中、１２５℃で９０分間、攪拌および加熱した。該混合物は明るい橙色に変化し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、回転式蒸発させて残渣を得た。粗残渣をメタノール（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解し、炭素上の１０％パラジウム（２０ｍｇ）で処理し、２５ｐｓｉで１時間水素化した。該混合物をセライトパッドでろ過し、ろ液を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中における５−５０％酢酸エチル）による精製によって、標題化合物を茶色結晶性固体として得た（０．２３０ｇ；４１％）。
Ｃ１２Ｈ１５Ｎ３  ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２０２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４７】
（ｂ）１−（２−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルバルデヒド
実施例９１ａ）由来の化合物（２３０ｍｇ；１．１４ｍｍｏｌ）のギ酸（７．０ｍＬ）中溶液を還流下で２時間、攪拌および加熱した。次いで、該溶液を室温に冷却し、ラネーニッケル５０％水性懸濁液（１．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）を添加した。次いで、該混合物を１１０℃で４５分間、攪拌および加熱した。該混合物を４５℃に冷却し、次いでセライトパッドでろ過し、蒸発させた。残渣を水（５．０ｍＬ）で希釈し、次いで、飽和水性炭酸水素ナトリウムでｐＨ＝８にし、ジクロロメタン（２ｘ２５．０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、標題化合物を不純な油として得（２３６ｍｇ）、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２１５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４８】
（ｃ）（５Ｚ）−５−｛［１−（２−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
実施例９１ｂ）由来の化合物（２３６ｍｇ；１．１０ｍｍｏｌ）、２−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン（２５２ｍｇ；１．１０ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１０９μＬ；１．１０ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）中溶液をマイクロ波反応器中、１７０℃で２０分間攪拌および加熱した。該混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離乾燥およびろ過し、次いで、フラッシュ−クロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中５−５０％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を薄黄色粉末として得た（５０．０ｍｇ，１１％）。
Ｃ２２Ｈ１８Ｆ２Ｎ４ＯＳ  ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４２５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９５（ｓ，１Ｈ）  ８．９１（ｓ，１Ｈ）  ８．０９（ｓ，１Ｈ）  ８．００（ｓ，１Ｈ）  ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．２９−７．３９（ｍ，３Ｈ）  ４．４８（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）  １．７５−１．８２（ｍ，２Ｈ）  ０．６９（ｓ，１Ｈ）  ０．３７−０．４２（ｍ，２Ｈ）  ０．０１（ｑ，Ｊ＝４．７２Ｈｚ，２Ｈ）
【０２４９】
実施例９２
（５Ｚ）−５−｛［１−（２−シクロヘキシルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン，トリフルオロ酢酸塩
（ａ）２−（２−シクロヘキシルエチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
シクロヘキシルエタノール（２０．０ｇ；０．１５６ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４０．９ｇ；１．１当量）およびフタルイミド（２２．９ｇ；１．１当量）の無水テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中溶液を攪拌し、５℃に冷却して、無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中におけるアゾジカルボン酸ジイソプロピル（３４．７ｇ；１．１当量）を滴下した。該混合物を次いで、室温で１８時間攪拌した。該混合物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で洗浄し、ろ過し、次いで、ろ液を蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル（４：１））によって精製して、標題化合物を無色油として得た（２３．８ｇ；６０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ０．９１−１．０２（ｍ，Ｊ＝１２．０６，１１．８４，１１．８４，３．１６Ｈｚ，２Ｈ）  １．１９−１．３１（ｍ，３Ｈ）  １．５４−１．６３（ｍ，２Ｈ）  １．６４−１．７１（ｍ，２Ｈ）  １．７１−１．７６（ｍ，１Ｈ）  １．７９（ｓ，１Ｈ）  １．８３（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）  ３．６９−３．７４（ｍ，２Ｈ）  ７．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．５６，３．０３Ｈｚ，２Ｈ）  ７．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．４３，２．９１Ｈｚ，２Ｈ）
【０２５０】
（ｂ）（２−シクロヘキシルエチル）アミン，塩酸塩
実施例９２ａ）由来の化合物（２３．８ｇ；０．０９２ｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（５．０ｍＬ；１．１当量）のメタノール（２５０ｍＬ）中溶液を還流下で３時間、攪拌および加熱した。該混合物を冷却し、蒸発させ、残渣をジエチルエーテル（５００ｍＬ）でスラリー化し、ろ過した。次いで、ろ液を蒸発させ、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）中に溶解し、次いで、該溶液をガス状塩酸で飽和させた。該混合物をろ過して、標題化合物を黄色粉末として得た（１．７ｇ；１４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８３−１．６７（ｍ，１３Ｈ），２．７２−２．８０（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｂｒｓ，３Ｈ）
【０２５１】
（ｃ）３−［（２−シクロヘキシルエチル）アミノ］−４−ニトロベンゾニトリル
実施例９２ｂ）由来の化合物（１．２３ｇ；７．５ｍｍｏｌ）、３−（メチルオキシ）−４−ニトロベンゾニトリル（１．１２ｇ；６．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．１ｇ；８．０ｍｍｏｌ）の混合物をよく混合し、次いで、１５０℃で１８時間、攪拌しながらそのまま加熱した。得られた冷却した固体マスに、１Ｍ水性塩酸（５０．０ｍＬ）および酢酸エチル（５０．０ｍＬ）を加え、混合物を分離し、有機層を乾燥および蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル（９：１））によって精製して、標題化合物を得た（０．２７ｇ；１６％）。
【０２５２】
（ｄ）（５Ｚ）−５−｛［１−（２−シクロヘキシルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン，トリフルオロ酢酸塩
実施例９２ｃ）由来の化合物を実施例８９ａ）由来の化合物の代わりに用い、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンを２−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンの代わり用い、次いで、クロマトグラフィー（ＯＤＳシリカ，勾配１０−１００％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ））によって精製したことを除き、実施例９１ｂ）、９１ｃ）および９１ｄ）の手法にしたがって標題化合物を調製した（２１．１ｍｇ）。
Ｃ２５Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ４ＯＳ．Ｃ２ＨＦ３Ｏ２の計算値：％Ｃ，  ５２．９；  ％Ｈ，  ４．１；  ％Ｎ，  ９．１；実測値：  ％Ｃ，  ５３．４；  ％Ｈ，  ４．３；  ％Ｎ，  ９．１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８５−０．９５（ｍ，２Ｈ）  １．１０−１．２１（ｍ，４Ｈ）  １．６０−１．７１（ｍ，７Ｈ）  ４．２６−４．３６（ｍ，２Ｈ）  ７．２３（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）  ７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）  ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．９２−７．９６（ｍ，２Ｈ）  ８．７７（ｓ，１Ｈ）  １２．９３（ｓ，１Ｈ）
【０２５３】
実施例９３
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−［（２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾリジン−４−オン，ピペリジン塩
（ａ）２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸メチル
ベンズアルデヒド（２ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ）および４０％水性亜硫酸水素ナトリウム（２１ｍＬ）の溶液を室温で１時間攪拌した。該混合物に、３，４−ジアミノ安息香酸メチル（３．３２ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）中溶液を加えた。得られた溶液を一晩熱還流した。該混合物を水で希釈し、得られた沈殿をろ過によって収集して、所望の生成物を得た（４．９０ｇ，収率９７％）。該粗生成物をさらに精製することなく用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．３５（ｓ，１Ｈ）  ８．０６−８．１５（ｍ，２Ｈ）  ７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）  ７．６４（ｓ，１Ｈ）  ７．４１−７．５０（ｍ，３Ｈ）
【０２５４】
（ｂ）２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルバルデヒド
２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチル（０．３００ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下、室温にて、水素化アルミニウムリチウム（２．４ｍＬ，２．３８ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ溶液）で処理した。該溶液を１時間攪拌し、氷中に注ぎ入れ、飽和水性塩化アンモニウムで処理し、ブラインで希釈した。３容量の酢酸エチルで抽出することにより、標題化合物を黄色固体として得た（収率５４％）。［ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２２５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。粗生成物をアセトン（１５ｍＬ）中に溶解し、すぐに、酸化マンガン（１．１７ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）で処理した。該黒色溶液を室温で３６時間攪拌した。残留黒色固体をセライトパッドでろ過し、３容量のアセトンで洗浄した。ろ液を高真空下で濃縮して、糊様残渣を得た。該残渣を３容量のエーテルで洗浄して、所望のアルデヒドを黄色粉末として得た（０．１３９ｇ，５２％）。該粗物質をさらに精製することなく用いた。
［ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ１０．０４（ｓ，１Ｈ）  ８．１７（ｓ，１Ｈ）  ８．０９−８．１６（ｍ，２Ｈ）  ７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）  ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５４−７．６１（ｍ，３Ｈ）
【０２５５】
（ｃ）（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−［（２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾリジン−４−オン
マイクロ波バイアルに、エタノール中における実施例９３ｂ）由来の化合物（０．１５６ｇ，０．７０２ｍｍｏｌ）および（２Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−１，３−チアゾリジン−４−オン（０．１８３ｇ，０．７０２ｍｍｏｌ）を入れた。該溶液をピペリジン（０．０７ｍＬ，０．７０２ｍｍｏｌ）で処理し、内容物を１５０℃で１時間、マイクロ波反応器中で照射した。該混合物を室温に冷却し、水（１５ｍＬ）中に溶解し、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をフラッシュ−クロマトグラフィー（シリカゲル，クロロホルム中１０％メタノール）によって精製して、標題化合物を得た（収率２８％）。
［ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４６５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．０９（ｓ，１Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）  ７．６１（ｓ，２Ｈ）  ７．４７−７．５９（ｍ，５Ｈ）  ７．３７（ｍ，１Ｈ）  ７．１５（ｓ，１Ｈ）  ３．０２（ｍ，２Ｈ）  １．６０−１．６８（ｍ，２Ｈ）  １．５１−１．５９（ｍ，１Ｈ）
【０２５６】
実施例９４
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−｛［１−（２−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンを２−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンの代わりに用い、次いで、フラッシュ−クロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中５−１００％酢酸エチル）によって精製したことを除き、実施例９１ｃ）の手法にしたがって標題化合物を調製した（８１．０ｍｇ，１６％）。
Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＮ４ＯＳ  ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ｐｐｍ  １２．７０（ｂｓ，１Ｈ）  ８．４５（ｓ，１Ｈ）  ７．９１−７．９６（ｍ，２Ｈ）  ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）  ７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．９６，１．１４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．４３−７．５０（ｍ，１Ｈ）  ７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．２８−７．３４（ｍ，１Ｈ）  ７．２５（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）  ４．３９（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，２Ｈ）  １．６８−１．７８（ｍ，２Ｈ）  ０．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１９，７．３９，４．９３Ｈｚ，１Ｈ）  ０．３６−０．４４（ｍ，２Ｈ）−０．０１（ｑ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ）
【０２５７】
実施例９５
（５Ｚ）−５−｛［１−（２−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンを２−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンの代わりに用い、次いで、クロマトグラフィー（ＯＤＳシリカ，勾配１０−１００％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ））によって精製したことを除き、実施例９１ｃ）の手法にしたがって標題化合物を調製した（７４．０ｍｇ，１８％）。
Ｃ２２Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ４ＯＳ  ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４５６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  １２．９８（ｓ，１Ｈ）  ８．７９（ｓ，１Ｈ）  ８．０４（ｓ，１Ｈ）  ７．９９（ｓ，１Ｈ）  ７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）  ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）  ７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）  ７．３２（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）  ４．４５（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，２Ｈ）  １．７３−１．８１（ｍ，２Ｈ）  ０．６７（ｓ，１Ｈ）  ０．３５−０．４２（ｍ，２Ｈ）−０．００（ｔ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ）
【０２５８】
実施例９６
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン
（ａ）２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸メチル
イソブチルアルデヒド（０．２２ｍＬ，２．４１ｍｍｏｌ）および４０％水性亜硫酸水素ナトリウム（２．６ｍＬ）の溶液を室温で１時間攪拌した。該混合物に、３，４−ジアミノ安息香酸メチル（０．４００ｇ，２．４１ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）中溶液を加えた。得られた溶液を一晩熱還流した。該混合物を水で希釈し、得られた沈殿をろ過によって収集して、所望の生成物を得た（０．５２４ｇ，収率＞９９％）。該粗生成物をさらに精製することなく用いた。
［ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２１９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ８．３０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）  ７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）  ３．９０（ｓ，３Ｈ）  ３．３０−３．４１（ｍ，１Ｈ）  １．４８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）
【０２５９】
（ｂ）［２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メタノール
実施例９６ａ）由来の化合物（０．５２４ｇ，２．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を窒素雰囲気下、室温にて、水素化アルミニウムリチウム（４．８ｍＬ，４．８０ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ溶液）で処理した。該溶液を１時間攪拌し、氷中に注ぎ入れ、飽和水性塩化アンモニウムで処理し、ブラインで希釈した。３容量の酢酸エチルでの抽出により、標題化合物を得た（０．３５４ｇ，７８％）。
［ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  １９１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノールｄ４）δｐｐｍ  ７．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ７．４４−７．５１（ｍ，１Ｈ）  ７．２０−７．２４（ｍ，１Ｈ）  ４．６９（ｓ，２Ｈ）  ３．１６−３．２７（ｍ，１Ｈ）  １．４４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）
【０２６０】
（ｃ）２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルバルデヒド
実施例９６ｂ）由来の化合物（０．３５４ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）中溶液を酸化マンガン（１．６０ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）で処理した。該溶液を室温で一晩攪拌した。該混合物をセライトパッドでろ過し、アセトンで３回洗浄した。合わせた洗浄液を合わせて、所望の化合物を白色固体として得た（０．２１２ｇ，６１％）。
［ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  １８９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １０．０６（ｓ，１Ｈ）  ８．１１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ  １Ｈ）  ７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ）  ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）  ３．３０−３．４１（ｍ，１Ｈ）  １．５３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）
【０２６１】
（ｄ）（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン
２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルバルデヒド（０．２１２ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルバルデヒドの代わりに用い、次いで、フラッシュ−クロマトグラフィー（シリカゲル，クロロホルム中１０％メタノール）によって精製したことを除き、実施例９３ｃ）の手法にしたがって、標題化合物を黄色固体として得た（収率２１％，０．１０４ｇ）。
［ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４３１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｓｐｐｍ  ７．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ７．５２−７．６６（ｍ，４Ｈ）  ７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１．３Ｈｚ１Ｈ）  ７．２３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）  ３．０６−３．２１（ｍ，１Ｈ）  １．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）
【０２６２】
実施例９７
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン，ピペリジン塩
（ａ）２−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチル
イソバレルアルデヒド（０．２５８ｇ，３．００ｍｍｏｌ）をイソブチルアルデヒドの代わりに用い、酢酸エチルを用いる抽出によって水性後処理を行ったことを除き、実施例９６ａ）の手法にしたがって標題化合物を調製した（収率＞９９％，０．７５９ｇ）。
［ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２３３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６３】
（ｂ）［２−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］メタノール
２−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチル（０．７５９ｇ，３．２７ｍｍｏｌ）を２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸メチルの代わりに用いたことを除き、実施例９６ｂ）の手法にしたがって所望の化合物を白色固体として得た（０．４４ｇ，収率６６％）。
［ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２０５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６４】
（ｃ）２−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルバルデヒド
［２−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］メタノール（０．４４ｇ，２．１５ｍｍｏｌ）を［２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メタノールの代わりに用いたことを除き、実施例９６ｃ）の手法にしたがって所望の化合物を暗い橙色物質として得た（０．３９５ｇ，収率９２％）。
［ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２０３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６５】
（ｄ）（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン，ピペリジン塩
２−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルバルデヒド（０．３９５ｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルバルデヒドの代わりに用いたことを除き、実施例９３ｃ）の手法にしたがって所望の化合物を黄色粉末として得た（１３％，０．１１ｇ）。
［ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４４５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノールｄ４）δｐｐｍ  ７．６５（ｓ，２  Ｈ）  ７．５０−７．５６（ｍ，１Ｈ）  ７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）  ７．３２−７．３８（ｍ，１Ｈ）  ７．１２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）  ３．０９−３．１４（ｍ，４Ｈ）  ２．７５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）  ２．２４−２．１６（ｍ，１Ｈ）  １．７４−１．８２（ｍ，４Ｈ）  １．６５−１．７４（ｍ，２Ｈ）  ０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）
【０２６６】
実施例９８
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン
（ｅ）２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチル
３−ピリジンカルバルデヒド（０．４００ｇ，３．７０ｍｍｏｌ）をイソブチルアルデヒドの代わりに用いる以外は実施例９６ａ）の手法を用いた。ろ過した残渣をフラッシュ−クロマトグラフィー（シリカゲル，クロロホルム中１０％メタノール）を用いて精製して、黄色固体を得た（０．７２７ｇ，７８％）。
［ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２５４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６７】
（ｆ）［２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］メタノール
実施例９８ａ）由来の化合物（０．７２７ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液を実施例９６ｂ）における化合物のように処理した。所望の生成物を黄色固体として得（収率８７％，０．５６０ｇ）、さらに精製することなく次工程に用いた。
［ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２２６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６８】
（ｇ）２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルバルデヒド
［２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］メタノール（０．５６０ｇ，２．４９ｍｍｏｌ）を用いたことを除き、実施例９６ｃ）に類似の手法を用いて、所望の化合物を黄色粉末として得た（収率２０％，０．１０４ｇ）。
［ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２２４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６９】
（ｈ）（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン
２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルバルデヒド（０．１０４ｇ，０．４６６ｍｍｏｌ）を２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルバルデヒドの代わりに用いること以外は実施例９３ｃ）の手法を用いた。後処理および精製後、標題化合物を黄色固体として得た（収率２８％，０．０６１ｇ）。
［ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４６６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．４３（ｄ，Ｊ＝４６．５Ｈｚ，１Ｈ）  １２．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ９．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ８．６５−８．７５（ｍ，１Ｈ）  ８．５０（ｓ，１Ｈ）  ７．７５−７．９６（ｍ，２Ｈ）  ７．６８（ｓ，１Ｈ）  ７．５４−７．６４（ｍ，３Ｈ）  ７．４２（ｍ，１Ｈ）  ７．２５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）
【０２７０】
実施例９９
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン
（ａ）２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチル
｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝アセトアルデヒド（１．００ｇ，５．７０ｍｍｏｌ）をイソブチルアルデヒドの代わりに用いること以外は実施例９６ａ）の手法を用いた。水で希釈後、混合物を３容量の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、全体をろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，６０％酢酸エチル，ヘキサン）を用いて精製して、所望のＴＢＳ保護アルコール９９ａ（０．０２ｇ）（［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２１［Ｍ＋Ｈ］＋）および脱保護アルコール９９ａ２）（０．３８６ｇ）（収率２２％）（［ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋）の混合物を得た。
【０２７１】
（ｂ）［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］メタノール
実施例９９ａ）由来の化合物（０．０２ｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．００ｍＬ）中溶液を−７８℃で維持し、水素化ジイソブチルアルミニウム（０．０７５ｍＬ，０．０７５ｍｍｏｌ）で滴下処理した。１時間後、温度を−７８℃に維持しながら、該溶液をメタノールでクエンチした。冷却浴を外し、該混合物を飽和水性ロッシェル（Ｒｏｃｈｅｌｌｅ）塩で処理した。該溶液を１時間攪拌し、次いで、３容量の酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、収率５８％を得た。粗生成物をさらに精製することなく次工程に用いた。［ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋］
【０２７２】
（ｃ）２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルバルデヒド
実施例９９ｂ）（０．０２ｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を９６ｃ）の化合物の代わりに用いること以外は実施例９６ｃ）の手法にしたがって、所望の化合物を油として得た（収率＞９９％）。［ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２９１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７３】
（ｄ）（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン
マイクロ波バイアルに、２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルバルデヒド（０．０３１２ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、（２Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−１，３−チアゾリジン−４−オン（０．０２９ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．０２ｍＬ，０．１１ｍｏｌ）およびエタノール（１ｍＬ）を入れた。内容物を１５０℃で１時間照射した。得られた溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍｌ）で処理し、得られた沈殿をろ過し、５ｘ５ｍＬの水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、所望の物質を得た（０．０３２ｇ，５５％）。粗生成物をさらに精製することなく用いた。［ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ５３４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７４】
（ｅ）（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン
実施例９９ｄ）由来の化合物（０．０３２ｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ：水の１：１混合液（２ｍＬ）中に溶解し、水性酢酸（０．００４ｍＬ，０．０６ｍＬ）で処理した。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。混合物を３ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３回抽出した。合わせた有機相を飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た（収率３８％，９．６ｍｇ）。
［ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４１９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノールｄ４）δｐｐｍ  ７．８５（ｓ，１Ｈ）  ７．６９（ｓ，１Ｈ）  ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）  ７．４４−７．５１（ｍ，２Ｈ）  ７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）  ４．８４（ｓ，２Ｈ）
【０２７５】
実施例１００
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン
（ａ）２−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチル
３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパナール（２．００ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）をイソブチルアルデヒドの代わりに用い、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，６０％酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製したことを除き、実施例９６ａ）の手法を用いて、所望の生成物１００ａ１）（収率４２％）を脱保護アルコール１００ａ２）（０．２０５ｇ，８％）と共に得た。該保護アルコール１００ａ１）を次工程に用いた。［ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋］
【０２７６】
（ｂ）［２−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］メタノール
実施例１００ａ１）由来の化合物（０．２１０ｇ，０．０．６３ｍｍｏｌ）の溶液をジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解し、水素化ジイソブチルアルミニウム（０．６３ｍＬ，０．６３ｍｍｏｌ）で−７８℃にて処理した。該混合物を１時間かけて室温にした。次いで、それをメタノール（１ｍＬ）でクエンチし、飽和水性ロッシェル塩（１０ｍＬ）で処理し、スラリーを一晩攪拌した。３ｘ１０ｍＬ酢酸エチルでの抽出、硫酸マグネシウムでの乾燥、および高真空下での濃縮により、標題化合物を得た（０．２５ｇ，＞９９％）。粗生成物をさらに精製することなく用いた。［ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋］
【０２７７】
（ｃ）２−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルバルデヒド
実施例１００ｂ）（０．２５ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を実施例９６ｃ）由来の化合物の代わりに用いたことを除き、実施例９６ｃ）と同様の手法にしたがって所望の生成物を収率３８％で得た。粗生成物を次工程に用いた。［ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３０５  ［Ｍ＋Ｈ］＋］
【０２７８】
（ｄ）  （２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン
マイクロ波バイアルに、実施例１００ｃ）由来の化合物（０．０９５ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、（２Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−１，３−チアゾリジン−４−オン（０．０８２ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．０３ｍＬ，０．３１ｍｍｏｌ）およびエタノール（３ｍＬ）を入れた。該バイアルを密閉し、１５０℃で１時間、マイクロ波反応器中で照射した。粗生成物を水性１Ｎ塩酸（３ｍＬ）で処理し、得られた沈殿をろ過した。残留固体を水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，１０％メタノール，ジクロロメタン）後に、所望の化合物を茶色固体として得た（収率２６％，０．０３５ｇ）。
［ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４３３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ７．９４（ｓ，１Ｈ）  ７．８８（ｓ，１Ｈ）  ７．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）  ７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）  ７．２５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）  ３．８８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）  ３．２２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）
【０２７９】
実施例１０１
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン
（ａ）２−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチル
２−ピリジンカルバルデヒド（０．１９ｇ，１．８０ｍｍｏｌ）の４０％水性亜硫酸水素ナトリウム中溶液を室温で１時間攪拌した後、３，４−ジアミノ安息香酸メチル（０．３００ｇ，１．８０ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）中溶液に加えた。得られた混合物を還流下で一晩攪拌した。次いで、１０ｍＬの水中に溶解し、３ｘ１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，１０％メタノール，ジクロロメタン）により、所望の化合物を白色粉末として非常に低収率で得た（収率１３％）。［ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２５４  ［Ｍ＋Ｈ］＋］
【０２８０】
（ｂ）［２−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］メタノール
１０１ａ）（０．０５８ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を９６ａ）の代わりに用いる以外は実施例９６ａ）の手法にしたがって、所望の化合物を定量的収率で得た。粗生成物を次工程に用いた。［ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２２６  ［Ｍ＋Ｈ］＋］
【０２８１】
（ｃ）２−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルバルデヒド
９６ｂ）の代わりに１０１ｂ）（０．０５２ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を用いたことを除き、実施例９６ｃ）と同様の方法にしたがって所望の生成物を黄色固体として得た（収率４０％）。粗生成物をさらに精製することなく用いた。［ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２２４  ［Ｍ＋Ｈ］＋］
【０２８２】
（ｄ）（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン
マイクロ波バイアルに、実施例１００ｃ）由来の化合物（０．０２ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、（２Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−１，３−チアゾリジン−４−オン（０．０２３ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．０１ｍＬ，０．０９ｍＬ）およびエタノール（２ｍＬ）を入れた。該バイアルを１５０℃で２時間、マイクロ波反応器中で照射した。該溶液を室温に冷却し、水（４ｍＬ）で希釈した。水相を３ｘ４ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、所望の生成物を黄色固体として得た（収率８１％）。
［ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４６６  ［Ｍ＋Ｈ］＋］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．３３（ｄ，Ｊ＝７１．７Ｈｚ，１Ｈ）  １２．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ８．７５（ｓ，１Ｈ）  ８．３１−８．３６（ｍ，１Ｈ）  ８．０２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）  ７．８４−７．９０（ｍ，１Ｈ）  ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）  ７．６９（ｓ，１Ｈ）  ７．５２−７．６５（ｍ，３Ｈ）  ７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）  ７．２５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）
【０２８３】
実施例１０２
（５Ｚ）−５−｛［１−（２−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
（ａ）４−アミノ−３−［（２−シクロペンチルエチル）アミノ］ベンゾニトリル
３−（メチルオキシ）−４−ニトロベンゾニトリル（１．７７ｇ；９．９ｍｍｏｌ）および（２−シクロペンチルエチル）アミン（４ｍＬ；過剰量）のＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中混合物をマイクロ波反応器中、１２５℃で６５分間攪拌および加熱した。該混合物は明るい橙色に変化し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、回転式蒸発させて残渣を得た。フラッシュ−クロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中５−１００％酢酸エチル）による精製後、粗残渣をメタノール（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解し、炭素上の１０％パラジウム（２０ｍｇ）で処理し、４０ｐｓｉで１時間水素化した。該混合物をセライトパッドでろ過し、ろ液を蒸発させて、標題化合物を茶色固体として得た（０．４００ｇ；１８％）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２３０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８４】
（ｂ）１−（２−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルバルデヒド
実施例１０２ａ）由来の化合物（４００ｍｇ；１．７６ｍｍｏｌ）のギ酸（１０．０ｍＬ）中溶液を還流下で２時間、攪拌および加熱した。該溶液を次いで室温に冷却して、ラネーニッケルの５０％懸濁液（２．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）を加えた。該混合物を次いで、７０℃で４５分間攪拌および加熱した。該混合物を４５℃に冷却し、次いで、セライトパッドでろ過し、蒸発させた。残渣を水（５．０ｍＬ）で希釈し、次いで、飽和水性炭酸水素ナトリウムでｐＨ＝８にし、ジクロロメタン（２ｘ２５．０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、主要生成物［１−（２−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メタノールを得た。該粗アルコールをアセトン（５ｍＬ）中に溶解し、二酸化マンガン（３００ｍｇ）で処理し、室温で３時間攪拌した。混合物をセライトパッドでろ過し、蒸発させて、標題化合物を油として得（３００ｍｇ）、それをさらに精製することなく次工程に用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２４３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８５】
（ｃ）（５Ｚ）−５−｛［１−（２−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
実施例１０２ｂ）由来の化合物（１２０ｍｇ；０．４９６ｍｍｏｌ）、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン（１２９ｍｇ；０．４９６ｍｍｏｌ）およびピペリジン（４９μＬ；０．４９６ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）中溶液をマイクロ波反応器中、１５０℃で２０分間攪拌および加熱した。該混合物をクロマトグラフィー（ＯＤＳシリカ，勾配１０−１００％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ））によって直接精製することにより、標題化合物を薄黄色粉末として得た（２１．０ｍｇ，８％）。
Ｃ２４Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４ＯＳ  ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４８５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ｐｐｍ  １２．９１（ｓ，１Ｈ）  ８．７２（ｓ，１Ｈ）  ７．９２（ｓ，２Ｈ）  ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）  ７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．２３（ｔ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ）  ４．２９（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）  １．７６−１．８４（ｍ，２Ｈ）  １．６７（ｍ，２Ｈ）  １．５１−１．６０（ｍ，３Ｈ）  １．４０−１．４９（ｍ，２Ｈ）  １．０７（ｍ，２Ｈ）
【０２８６】
実施例１０３
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−｛［１−（２−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンを２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンの代わりに用いたことを除き、実施例１０２ｃ）の手法にしたがって標題化合物を調製した（１５．０ｍｇ，８％）。
Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ４ＯＳ  ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４５１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ｐｐｍ  １２．８８（ｓ，１Ｈ）  ８．６８（ｓ，１Ｈ）  ７．９２（ｓ，１Ｈ）  ７．８８（ｓ，１Ｈ）  ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５５（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）  ７．３５−７．４４（ｍ，２Ｈ）  ７．２２（ｓ，２Ｈ）  ４．２８（ｓ，２Ｈ）  １．７９（ｓ，２Ｈ）  １．６７（ｓ，３Ｈ）  １．５５（ｓ，２Ｈ）  １．４４（ｓ，２Ｈ）  １．０７（ｓ，２Ｈ）
【０２８７】
実施例１０４
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−［（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾリジン−４−オン
（ａ）２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸メチル
アセトアルデヒド（０．１０ｍＬ，１．８１ｍｍｏｌ）を２−ピリジンカルバルデヒドの代わりに用い、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，６０％酢酸エチル，ヘキサン）に付したことを除き、１０１ａ）の手法にしたがって所望の化合物を黄色残渣として得た（収率４５％）。［ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  １９１  ［Ｍ＋Ｈ］＋］
【０２８８】
（ｂ）（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メタノール
１０４ａ）（０．１５６ｇ，０．８２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、０℃に維持しながら、水素化アルミニウムリチウム（１．００ｍＬ，０．９８４ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を２時間かけて室温にした。次いで、該混合物を水中に注ぎ入れ、次いで、ロッシェル塩（５ｍＬ）で処理した。酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）での抽出後、洗浄液を合わせ、乾燥させ、ろ過して、所望の化合物を得た（０．１０２ｇ，７７％）。粗生成物を次工程に用いた。［ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  １６３  ［Ｍ＋Ｈ］＋］
【０２８９】
（ｃ）２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルバルデヒド
１０４ｂ）（０．１０２ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を９６ｂ）の代わりに用いたことを除き、実施例９６ｃ）の手法にしたがって所望の化合物を得た（収率６０％）。粗生成物をさらに精製することなく用いた。［ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  １６１  ［Ｍ＋Ｈ］＋］
【０２９０】
（ｄ）（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−［（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾリジン−４−オン
１００ｃ）の代わりに２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルバルデヒド（０．０６９ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を用いたことを除き、実施例１００ｄ）の手法にしたがって所望の化合物を黄色固体として調製した（収率７３％）。
［ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４０３  ［Ｍ＋Ｈ］＋］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノールｄ４）δｐｐｍ  ７．８７（ｓ，１Ｈ）  ７．７９（ｓ，１Ｈ）  ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）  ７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）  ７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）  ７．１９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）  ２．８１（ｓ，３Ｈ）
【０２９１】
実施例１０５
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン
（ａ）２−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチル
２−ピリジンカルバルデヒドの代わりに４−ピリジンカルバルデヒド（０．１９ｇ，１．７７ｍｍｏｌ）を用いたことを除き、１０１ａ）の手法にしたがって所望の化合物を得た（収率６０％）。粗生成物を次工程に用いた。［ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２５４  ［Ｍ＋Ｈ］＋］
【０２９２】
（ｂ）［２−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］メタノール
１０４ａ）の代わりに１０５ａ）（０．４３ｇ，１．７０ｍｍｏｌ）を用いたことを除き実施例１０４ｂ）と同様の手法を用いて、所望の化合物を得た（収率４６％）。粗生成物をさらに精製することなく用いた。［ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２２６  ［Ｍ＋Ｈ］＋］
【０２９３】
（ｃ）２−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルバルデヒド
１０５ｂ）（０．１７５ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を９６ｂ）の代わりに用いたことを除き実施例９６ｃ）の手法を用いて、所望の化合物を調製した。濃縮後、化合物を収率７４％で得た。粗生成物を次工程に用いた。［ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２２４  ［Ｍ＋Ｈ］＋］  
【０２９４】
（ｄ）（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン
実施例１００）を調製するために用いた手法を用いて所望の化合物を調製した。１００ｃ）の代わりに１０５ｃ）（０．０６５ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を用いて、深橙色の固体を得た（３１％）。［ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４６６  ［Ｍ＋Ｈ］＋］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ８．８８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）  ８．２８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）  ７．９３（ｓ，１Ｈ）  ７．７９−７．８５（ｍ，２Ｈ）  ７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）  ７．４５−７．５１（ｍ，１Ｈ）  ７．２６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）
【０２９５】
実施例１０６
（２Ｚ，５Ｚ）−５−｛［１−（２−シクロプロピルエチル）−２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−１，３−チアゾリジン−４−オン
（ａ）３−［（２−シクロプロピルエチル）アミノ］−４−ニトロベンゾニトリル
マイクロ波バイアルに、３−（メチルオキシ）−４−ニトロベンゾニトリル（０．４３０ｇ，２．４ｍｍｏｌ）および２−シクロプロピルエタンアミン（２．００ｇ，２４ｍｍｏｌ）を入れ、密閉し、１２５℃で４０００秒間照射した。該溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄した。フラッシュクロマトグラフィーにより、所望の化合物を明るい橙色固体として得た（収率５６％）。［ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２３２  ［Ｍ＋Ｈ］＋］
【０２９６】
（ｂ）４−アミノ−３−［（２−シクロプロピルエチル）アミノ］ベンゾニトリル
１０６ａ）（０．３１３ｇ，１．３５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）中溶液を室温および４０ｐｓｉの水素（ｇ）下、炭素上の２０％ｗ／ｗパラジウム（０．００３ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）で水素化した。該混合物をセライトパッドでろ過し、蒸発させて、標題化合物を橙色油として得た（９５％）。粗生成物をさらに精製することなく用いた。［ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２０２  ［Ｍ＋Ｈ］＋］
【０２９７】
（ｃ）１−（２−シクロプロピルエチル）−２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボニトリル
イソブチルアルデヒドの代わりに３−ピリジンカルバルデヒド（０．１３９ｍＬ，１．４８ｍｍｏｌ）を用い、３，４−ジアミノ安息香酸メチルの代わりに１０６ｂ）（０．２９８ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）を用いたことを除き、実施例９６ａ）の手法を用いた。得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄した。相を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、所望の生成物を黄色固体として得た（収率９２％）。［ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２８９  ［Ｍ＋Ｈ］＋］
【０２９８】
（ｄ）１−（２−シクロプロピルエチル）−２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルバルデヒド
１１５ｃ）（０．４０６ｇ，１．４１ｍｍｏｌ）のギ酸（１０ｍＬ）中溶液をラネーＮｉ（１ｍＬ，水中における２８００スラリー）の水性懸濁液で処理した。得られた混合物を１時間還流した。該混合物をろ過し、エタノールで洗浄し、水（１５ｍＬ）で希釈し、炭酸ナトリウムを分割して用いてアルカリ化し、３ｘ１５ｍＬジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ，６０％酢酸エチル，ヘキサン）後に、所望のアルデヒドを得た（収率１０％）。［ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２９２  ［Ｍ＋Ｈ］＋］
【０２９９】
（ｅ）（２Ｚ，５Ｚ）−５−｛［１−（２−シクロプロピルエチル）−２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−１，３−チアゾリジン−４−オン
１００ｃ）の代わりに１０６ｄ）（０．０４０ｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）を用いたことを除き実施例１００ｄ）の手法にしたがって、所望の化合物を黄色固体として得た（０．０２８ｇ，３８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ８．７９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）  ８．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）  ８．０６（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）  ７．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ７．９４（ｓ，１Ｈ）  ７．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５５−７．６２（ｍ，３Ｈ）  ７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）  ７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）  ７．２４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）  ４．８７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）  １．６７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）  ０．４７−０．６５（ｍ，１Ｈ）  ０．１６−０．３１（ｍ，２Ｈ）  −０．１１（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）
【０３００】
実施例１０７
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［１−メチル−２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン
（ａ）１−メチル−２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル
３，４−ジアミノ安息香酸メチルの代わりに４−アミノ−３−（メチルアミノ）ベンゾニトリル（０．１０２ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を用い、イソブチルアルデヒドの代わりに３−ピリジンカルバルデヒド（０．０６ｍＬ，０．６９ｍｍｏｌ）を用いたこと以外は実施例９６ａ）の手法をを用いて、所望の化合物を白色固体として調製した（収率８０％）。粗生成物をさらに精製することなく用いた。［ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋］
【０３０１】
（ｂ）１−メチル−２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルバルデヒド
１１５ｃ）の代わりに１１７ｃ）（０．１３０ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を用いたことを除き、１１５ｄ）を調製したのと類似の手法を用いた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，６０％酢酸エチル，ヘキサン）によって精製して、所望の生成物を無色油として得た（収率１７％）。粗生成物をすぐに、室温にて１２時間、酸化マンガン（０．０７９ｇ，０．９１ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物をセライトパッドでろ過した。ろ液を濃縮して、所望の生成物を無色固体として定量的収量で得た。［ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２３８  ［Ｍ＋Ｈ］＋］
【０３０２】
（ｃ）（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［１−メチル−２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン
１００ｃ）の代わりに１０７ｅ）（０．０２３ｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）を用いたことを除き実施例１００ｄ）の手法を用いた。水性１Ｎ塩酸で処理および３ｘ５ｍＬの酢酸エチルでの抽出、硫酸マグネシウムでの乾燥、ろ過および濃縮後、所望の生成物を深い橙色固体として得た（収率２７％）。［ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４８０  ［Ｍ＋Ｈ］＋］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノールｄ４）δｐｐｍ  ９．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ８．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ８．２６−８．３８（ｍ，１Ｈ）  ７．６６−７．８１（ｍ，３Ｈ）  ７．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）  ７．３７−７．５２（ｍ，４Ｈ）  ７．１７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）  ３．３８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
【０３０３】
実施例１０８
（２Ｚ，５Ｚ）−５−｛［２−（アミノメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］メチリデン｝−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−１，３−チアゾリジン−４−オン
（ａ）２−（アジドメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチル
脱保護アルコール９９ａ２）（０．１５０ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を｛［ビス（フェニルオキシ）ホスファニル］オキシ｝アジド（０．２２ｍＬ，１．０２ｍｍｏｌ）で０℃で処理した。５分後、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．１３２ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で２時間、室温で２０時間攪拌した。混合物を１０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１０ｍＬの水を用いてクエンチし、３ｘ１０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。精製（シリカゲル，６０％酢酸エチル，ヘキサン）後、所望の生成物を定量的収量で得た。［ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２３２  ［Ｍ＋Ｈ］＋］
【０３０４】
（ｂ）２−（アミノメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチル
１０８ａ）（０．１７０ｇ，０．７３７ｍｍｏｌ）の１２ｍＬのテトラヒドロフラン中溶液に、トリフェニルホスフィン（０．２７０ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。２分後、水（２ｍＬ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。次いで、水性２８％水酸化アンモニウム（２ｍｌ）で処理し、さらに１時間攪拌した。混合物を層に分離し、水層を３ｘ１０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、精製した（シリカゲル，６０％酢酸エチル，ヘキサン）。所望の生成物を収率３８％で得た。［ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２０６  ［Ｍ＋Ｈ］＋］
【０３０５】
（ｃ）｛［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
１０８ｂ）（０．０５８ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、ＢＯＣ−無水物（０．３００ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液をマイクロ波反応器中、１５０℃で３００秒間照射した（９０％ＬＣＭＳ収率，［ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３０６  ［Ｍ＋Ｈ］＋］）。該混合物を蒸発させ、粗生成物をすぐに２ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解し、水素化アルミニウムリチウム（０．３０ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ，テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液）で処理した。該混合物を一晩攪拌し、次いで、３ｍＬのメタノールでクエンチした。該塩をロッシェル塩の飽和水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、さらに１時間攪拌した。該溶液を３ｘ１０ｍＬの酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、所望の生成物を黄色油として定量的収量で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ７．２９−７．３６（ｍ，１Ｈ）  ７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）  ６．３３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）  ４．６５（ｓ，２Ｈ）  ４．４１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）  ２．０６（ｓ，１Ｈ）  １．３８（ｓ，９Ｈ）
【０３０６】
（ｄ）［（５−ホルミル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
１０８ｃ）（０．０９ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）中溶液を室温にて２時間、酸化マンガン（０．２８ｇ，３．２０ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物をセライトパッドでろ過した。濃縮後、所望の生成物を無色油として得た（収率５８％）。［ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２７６  ［Ｍ＋Ｈ］＋］
【０３０７】
（ｅ）（２Ｚ，５Ｚ）−５−｛［２−（アミノメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］メチリデン｝−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−１，３−チアゾリジン−４−オン
マイクロ波バイアルに、エタノール（３ｍＬ）中に溶解した１０８ｄ）（０．０４７ｇ，０．１７０ｍｍｏｌ）、（２Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−１，３−チアゾリジン−４−オン（０．０４４ｇ，０．１７０ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．１７ｍＬ，０．１７０ｍｍｏｌ）を入れた。該混合物を１５０℃で３６００秒間照射し、冷却し、水性１Ｎ塩酸で処理した。沈殿をろ過によって収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。橙色粉末をすぐに酢酸エチル（５ｍＬ）中に溶解し、水性３Ｎ塩酸で１８時間処理した。該混合物を５ｍＬの水中に溶解することによって層に分離し、３ｘ５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和水性炭酸水素ナトリウムで中和し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、黄色固体を最終生成物として得た（収率４１％）。
［ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４１８  ［Ｍ＋Ｈ］＋］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノールｄ４）δｐｐｍ  ７．８４（ｓ，１Ｈ）  ７．７１（ｓ，１Ｈ）  ７．６２（ｓ，１Ｈ）  ７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）  ７．３９（ｓ，１Ｈ）  ７．１８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）  ４．６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）
【０３０８】
実施例１０９
（２Ｚ，５Ｚ）−５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチリデン）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−１，３−チアゾリジン−４−オン
（ａ）１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチル
塩化チオニル（０．１３５ｍＬ，１．８５ｍｍｏｌ）を１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（０．３００ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）のメタノール（５０．０ｍＬ）中溶液に滴下した。該溶液を１２時間還流し、次いで、室温に冷却した。該混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム中にスラリー化し、層を分離し、酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、所望の生成物を紫色固体として得た（収率９０％）。粗生成物をさらに精製することなく用いた。［ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  １７７  ［Ｍ＋Ｈ］＋］
【０３０９】
（ｂ）１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメタノール
１０９ａ）（０．０５６ｇ，．３１７ｍｍｏｌ）の溶液を実施例１０４ｂ）における１０４ａ）のように処理した。所望の生成物をピンク色油として得た（収率＞９９％）。粗生成物をすぐに使用した。［ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  １４９  ［Ｍ＋Ｈ］＋］
【０３１０】
（ｃ）１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルバルデヒド
１０９ｂ）（０．０６９ｇ，０．４６６ｍｍｏｌ）のアセトン中溶液を実施例１０７ｅ）における１０７ｄ）のように処理した。所望の生成物を白色粉末として得た（収率４８％）。［ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  １４７  ［Ｍ＋Ｈ］＋］
【０３１１】
（ｄ）（２Ｚ，５Ｚ）−５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチリデン）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−１，３−チアゾリジン−４−オン
１００ｃ）の代わりに１０９ｃ）（０．０３３ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を用いたことを除き、実施例１００ｄ）の手法にしたがった。ろ過、洗浄および真空下での乾燥後、所望の生成物を明るい黄色粉末として得た（収率１９％）。
［ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３８９  ［Ｍ＋Ｈ］＋］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ８．８７（ｓ，１Ｈ）  ７．９１（ｓ，１Ｈ）  ７．８５（ｓ，１Ｈ）  ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）  ７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ）  ７．２４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）
【０３１２】
実施例１１０
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン
（ａ）３−（メチルアミノ）−４−ニトロ安息香酸
マイクロ波バイアルに、３−（メチルオキシ）−４−ニトロ安息香酸（１．００ｇ，５．０７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．４０ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、水（２ｍＬ）を加え、次いで、メチルアミン（２．５０ｍｌ，５．０７ｍｍｏｌ，メタノール中２Ｍ溶液）を加えた。該バイアルを１６０℃で３００秒間照射した。該溶液を室温にし、酢酸エチル中に溶解した。得られた沈殿をろ過によって収集して、６８％の所望の生成物を赤−橙色固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく用いた。［ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  １９７  ［Ｍ＋Ｈ］＋］
【０３１３】
（ｂ）４−アミノ−Ｎ−メチル−３−（メチルアミノ）−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミド
１１０ａ）（０．５５２ｇ，２．８１ｍｍｏｌ）および過剰量の塩化チオニル（１．６５ｍＬ）の混合物を８０℃で１８時間加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。乾燥トルエンを加え、該混合物を蒸発させた（３回）。塩化アシルをジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解し、該溶液を０℃に冷却した。次いで、ピリジン（０．６８ｍＬ，８．４３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４１１ｇ，４．２２ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を一晩で室温にした。得られた溶液をジクロロメタン中に希釈し、層に分離し、ブラインで２回洗浄した。合わせた有機洗浄液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をすぐにエタノール（５０ｍＬ）中に溶解し、水素化容器中に移し、炭素上の２０％パラジウム（０．１０ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）で処理した。該溶液を窒素流下でパージし、次いで、５０ｐｓｉの水素に１．５時間曝露した。該混合物をろ過し、減圧下で濃縮して、所望の化合物を黄色油として得た（収率５８％）。［ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２１０  ［Ｍ＋Ｈ］＋］
【０３１４】
（ｃ）２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミド
メタ重亜硫酸ナトリウム（０．１０ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）中溶液を直接、１１０ｃ）（０．２２ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）および｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝アセトアルデヒド（０．２０ｍＬ，１．０６ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中混合物中に導入した。該溶液を還流下で一晩攪拌し、次いで、室温に冷却した。該混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、４％の所望のアルコールを透明油として得た。［ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２５０  ［Ｍ＋Ｈ］＋］
【０３１５】
（ｄ）２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルバルデヒド
１１０ｄ）（０．０１２ｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中溶液に、−６０℃にて、水素化アルミニウムリチウム（０．０５ｍＬ，０．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。−６０℃で１時間攪拌を続け、次いで、発泡が収まるまでメタノールを加え、次いで、ロッシェル塩の飽和水溶液（２ｍＬ）を加えた。該溶液を一晩攪拌し、次いで、層に分離し、３ｘ５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、黄色粉末を得た（収率７５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １０．１４（ｓ，１Ｈ）  ８．０７（ｓ，１Ｈ）  ７．９５（ｓ，２Ｈ）  ５．１６（ｓ，２Ｈ）  ４．０６（ｓ，  Ｈ）
【０３１６】
（ｅ）（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン
１００ｃ）の代わりに１１０ｅ）（０．００６ｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）を用いたことを除き、実施例１００ｄ）の手法を用いた。予想された生成物が黄色固体として収率２６％で得られた。［ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４３３［Ｍ＋Ｈ］＋］
１ＨＮＭＰ（４００ＭＨζ，ＭＥＴＨＡＮＯΛ−δ４）δｐｐｍ  ７．９１（ｓ，１Ｈ）  ７．６４−７．７２（ｍ，２Ｈ）  ７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）  ７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）  ４．８８（ｓ，２Ｈ）  ３．９３（ｓ，３Ｈ）
【０３１７】
実施例１１１
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（３−ピリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
（ａ）４−アミノ−３−｛［２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ｝ベンゾニトリル
３−（メチルオキシ）−４−ニトロベンゾニトリル（１．０ｇ；５．６２ｍｍｏｌ）および［２−（３−ピリジニル）エチル］アミン（７５４ｍｇ；６．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中混合物をマイクロ波反応器中、１２５℃で６５分間攪拌および加熱した。該混合物は明るい茶色−橙色に変化し、冷却により沈殿が形成し、ろ過および乾燥させた。粗残渣をメタノール（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解し、炭素上の１０％パラジウム（２０ｍｇ）で処理し、４０ｐｓｉで１時間水素化した。混合物をセライトパッドでろ過し、ろ液を蒸発させて、標題化合物を薄茶色固体として得（０．３９４ｇ；２９％）、それをさらに精製することなく次工程に用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２３９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１８】
（ｂ）１−［２−（３−ピリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルバルデヒド
実施例１１１ａ）由来の化合物（３９４ｍｇ；１．６６ｍｍｏｌ）のギ酸（１０．０ｍＬ）中溶液を還流下で２時間、攪拌および加熱した。該溶液をついで、室温に冷却して、ラネーニッケルの５０％水性懸濁液（２．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）を添加した。該混合物を次いで、７０℃で４５分間攪拌および加熱した。該混合物を４５℃に冷却し、次いでセライトパッドでろ過し、蒸発させた。残渣を水（５．０ｍＬ）で希釈し、次いで、飽和水性炭酸水素ナトリウムでｐＨ＝８にし、ジクロロメタン（２ｘ２５．０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、標題化合物を微量生成物としてその対応するアルコールとの混合物として、油状物として得（２２２ｍｇ）、それをさらに精製することなく次工程に用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２５２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１９】
（ｃ）（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（３−ピリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
実施例１１１ｂ）由来の化合物（２２２ｍｇ；０．８８４ｍｍｏｌ）、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン（１００ｍｇ；０．３８５ｍｍｏｌ）およびピペリジン（３８μＬ；０．３８５ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）中溶液をマイクロ波反応器中、１５０℃で２０分間、攪拌および加熱した。該混合物をクロマトグラフィー（ＯＤＳシリカ，勾配１０−１００％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ））によって直接精製して、標題化合物を薄黄色粉末として得た（６．０ｍｇ，３％）。
Ｃ２４Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ５ＯＳ  ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ｐｐｍ  １２．９９（ｂｓ，１Ｈ）  ８．６４−８．７３（ｍ，３Ｈ）  ８．０９−８．１６（ｍ，２Ｈ）  ７．８９（ｓ，１Ｈ）  ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）  ７．７０−７．７６（ｍ，１Ｈ）  ７．５７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）  ７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．２３（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）  ４．６５（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）  ３．３１（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）
【０３２０】
実施例１１２
（５Ｚ）−５−｛［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
（ａ）４−アミノ−３−（シクロプロピルメチルアミノ）ベンゾニトリル
３−（メチルオキシ）−４−ニトロベンゾニトリル（１．０ｇ；５．６２ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメチルアミン（４３８ｍｇ；６．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中混合物をマイクロ波反応器中、１２５℃で６５分間攪拌および加熱した。該混合物は明るい橙色に変化し、冷却により沈殿が形成し、ろ過および乾燥させた。粗残渣をメタノール（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解し、炭素上の１０％パラジウム（２０ｍｇ）で処理し、４０ｐｓｉで１時間水素化した。混合物をセライトパッドでろ過し、ろ液を蒸発させて標題化合物を薄茶色固体として得（０．３１７ｇ；３０％）、それをさらに精製することなく次工程に用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  １８８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２１】
（ｂ）１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルバルデヒド
実施例１１２ａ）由来の化合物（３１７ｍｇ；１．６７ｍｍｏｌ）のギ酸（１０．０ｍＬ）中溶液を還流下で２時間、攪拌および加熱した。該溶液を次いで、室温に冷却して、ラネーニッケルの５０％水性懸濁液（２．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）を添加した。該混合物を次いで、７０℃で４５分間攪拌および加熱した。該混合物を４５℃に冷却し、次いで、セライトパッドでろ過し、蒸発させた。残渣を水（５．０ｍＬ）で希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムでｐＨ＝８にし、ジクロロメタン（２ｘ２５．０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、標題化合物を微量生成物としてその対応するアルコールとの混合物として、油として得（１８２ｍｇ）、それをさらに精製することなく次工程に用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２０１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２２】
（ｃ）（５Ｚ）−５−｛［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
実施例１１２ｂ）由来の化合物（１８２ｍｇ；０．９１０ｍｍｏｌ）、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン（１００ｍｇ；０．３８５ｍｍｏｌ）およびピペリジン（３８μＬ；０．３８５ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）中溶液をマイクロ波反応器中、１５０℃で２０分間、攪拌および加熱した。該混合物をクロマトグラフィー（ＯＤＳシリカ，勾配１０−１００％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ））によって直接精製して、標題化合物を橙色粉末として得た（４．０ｍｇ，３％）。Ｃ２１Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ４ＯＳ  ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４４３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２３】
実施例１１３
（５Ｚ）−５−［（１−シクロペンチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチリデン］−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
（ａ）４−アミノ−３−（シクロペンチルアミノ）ベンゾニトリル
３−（メチルオキシ）−４−ニトロベンゾニトリル（１．０ｇ；５．６２ｍｍｏｌ）およびシクロペンチルアミン（５２６ｍｇ；６．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中混合物をマイクロ波反応器中、１２５℃で６５分間、攪拌および加熱した。該混合物は橙色に変化し、冷却により沈殿が形成し、ろ過および乾燥させた。粗残渣をメタノール（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解し、炭素上の１０％パラジウム（２０ｍｇ）で処理し、４０ｐｓｉで１時間水素化した。該混合物をセライトパッドでろ過し、ろ液を蒸発させて、標題化合物を薄茶色固体として得（０．３３１ｇ；２９％）、それをさらに精製することなく次工程に用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２０２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２４】
（ｂ）１−シクロペンチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルバルデヒド
実施例１１３ａ）由来の化合物（３３１ｍｇ；１．６５ｍｍｏｌ）のギ酸（１０．０ｍＬ）中溶液を還流下で２時間攪拌および加熱した。次いで、該溶液を室温に冷却して、ラネーニッケルの５０％水性懸濁液（２．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）を添加した。次いで、該混合物を７０℃で４５分間攪拌および加熱した。該混合物を４５℃に冷却し、次いで、セライトパッドでろ過し、蒸発させた。残渣を水（５．０ｍＬ）で希釈し、次いで、飽和水性炭酸水素ナトリウムでｐＨ＝８にし、ジクロロメタン（２ｘ２５．０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発させて、標題化合物を微量生成物としてその対応するアルコールとの混合物として、油として得（２０６ｍｇ）、それをさらに精製することなく次工程に用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２１５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２５】
（ｃ）（５Ｚ）−５−［（１−シクロペンチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチリデン］−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
実施例１１１ｂ）由来の化合物（２０６ｍｇ；０．９６２ｍｍｏｌ）、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン（１００ｍｇ；０．３８５ｍｍｏｌ）およびピペリジン（３８μＬ；０．３８５ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）中溶液をマイクロ波反応器中、１５０℃で２０分間攪拌および加熱した。該混合物をクロマトグラフィー（ＯＤＳシリカ，勾配１０−１００％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ））によって直接精製して、標題化合物を黄色粉末として得た（５．０ｍｇ，３％）。
Ｃ２２Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ４ＯＳ  ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４５７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２６】
実施例１１４
（５Ｚ）−５−（１，３−ベンゾオキサゾール−６−イルメチリデン）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
（ｆ）（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−［（３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン（２．６１ｇ；０．０１ｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−４−ニトロベンズアルデヒド（１．６７ｇ；０．０１ｍｏｌ）およびピペリジン（１．０ｍＬ；０．０１ｍｏｌ）のエタノール（５．０ｍＬ）中混合物をマイクロ波反応器中、１５０℃で２０分間攪拌および加熱した。該混合物を冷却し、１Ｍ水性塩酸（５０．０ｍＬ）中に注ぎ入れ、次いで、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発させて、標題化合物を橙色粉末として得た（３．２ｇ；７８％）。
Ｃ１６Ｈ９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：  ％Ｃ，  ４６．９；  ％Ｈ，  ２．２；  ％Ｎ，  １０．２；実測値：  ％Ｃ，  ４６．９；  ％Ｈ，  ２．１；  ％Ｎ，  １０．０
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．２０（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．２４（ｔ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）  ７．６９（ｓ，１Ｈ）  ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）  １１．３１（ｓ，１Ｈ）  １３．１１（ｓ，１Ｈ）
【０３２７】
（ｇ）（５Ｚ）−５−［（４−アミノ−３−ヒドロキシフェニル）メチリデン］−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
実施例１１３ａ）由来の化合物（３．１ｇ；７．５ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）中溶液を炭素上の１０％ｗ／ｗパラジウム（０．６０ｇ）で、室温および大気圧下で２０時間水素化した。該混合物をセライトパッドでろ過し、蒸発させて、標題化合物を得た（２．８５ｇ；定量的）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ５．４６（ｓ，２Ｈ）  ６．６１（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）  ６．７４（ｓ，１Ｈ）  ６．８３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１９（ｓ，１Ｈ）  ７．３５−７．４５（ｍ，１Ｈ）  ７．５３（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）  ９．４９（ｓ，１Ｈ）  １２．５５（ｓ，１Ｈ）
【０３２８】
（ｈ）（５Ｚ）−５−（１，３−ベンゾオキサゾール−６−イルメチリデン）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
実施例１１３ｂ）由来の化合物（０．４２ｇ；１．１ｍｍｏｌ）のオルトギ酸トリエチル（２．０ｍＬ）中溶液をマイクロ波反応器中、１２５℃で１５分間攪拌および加熱した。該混合物を冷却し、クロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル（７：３））によって直接精製して、標題化合物をクリーム色粉末として得た（１６１ｍｇ；３８％）。
Ｃ１７Ｈ９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：  ％Ｃ，  ５２．３；  ％Ｈ，  ２．３；  ％Ｎ，  １０．８；実測値：  ％Ｃ，  ５２．０；  ％Ｈ，  ２．３；  ％Ｎ，  １０．１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．２４（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．２６Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）  ７．８６−７．９４（ｍ，２Ｈ）  ８．００（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）  ８．８８（ｓ，１Ｈ）  １３．００（ｓ，１Ｈ）
【０３２９】
実施例１１５  カプセル組成物
本発明の化合物を投与するための経口投与形態は、標準的な２片のハードゼラチンカプセルに下記の表Ｉにおいて示される分量において材料を充填することによって製造される。
【表２１】
2007523957.tif 000090
【０３３０】
実施例１１６  注射可能な非経口組成物
本発明の化合物を投与するための注射剤は、１．５重量％の（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン（実施例９の化合物）を水中における１０容量％のプロピレングリコール中で攪拌することによって製造される。
【０３３１】
実施例１１７  錠剤組成物
下記の表ＩＩにおいて示されるようなシュークロース、硫酸カルシウム二水和物およびＡｋｔ阻害剤を示される分量で、１０％ゼラチン溶液と共に混合および造粒する。該湿式造粒物をスクリーンし、乾燥させ、澱粉、タルクおよびステアリン酸と混合し、スクリーンし、打錠する。
【表２２】
2007523957.tif 000091
【０３３２】
生物学的方法およびデータ
表１において本発明の代表的化合物によって示されるように、本発明の化合物は、その強力なｈＹＡＫ３キナーゼ酵素阻害能のために、価値のある薬理学的性質を有する。
【０３３３】
基質リン酸化アッセイを次のように行った。
燐アクセプターとしてミエリン塩基性タンパク質のＳｅｒ１６４を用いるＹＡＫ３シンチレーション近接アッセイ
Ｓｅｒ１６４基質ペプチドの供給源：
ビオチン化したＳｅｒ１６４、Ｓ１６４Ａペプチド（ビオチニル−ＬＧＧＲＤＳＲＡＧＳ＊ＰＭＡＲＲ−ＯＨ）、Ｓｅｒ１６２がＡｌａ１６２に置換されたウシミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）のＣ末端由来の配列をCalifornia Peptide Research Inc.（Napa, CA）から購入し、その純度をＨＰＬＣで測定した。１６４位置でリン酸化が起こる（上記Ｓ＊でマークした）。該ペプチドの計算された分子量は、２１６６ダルトンであった。固体試料をＤＭＳＯ中に１０ｍＭで溶解し、アリコートし、使用するまで−２０℃で保管した。
【０３３４】
酵素の供給源
ｈＹＡＫ３：ヒトＹＡＫ３のアミノ酸残基１２４−５２６（米国特許第６，３２３，３１８号において、配列番号２のａａ１２４−５２６）を含有するグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）−ｈＹａｋ３−Ｈｉｓ６をＳｆ９細胞におけるバキュロウイルス発現系から、グルタチオンセファロース４Ｂカラムクロマトグラフィー、次いで、Ｎｉ−ＮＴＡ−アガロースカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。典型的には、６５％以上の純度が達成された。試料を、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ、２５０ｍＭイミダゾール、１０ｍＭ  β−メルカプトエタノール、ｐＨ８．０中において、使用するまで−８０℃で保管した。
【０３３５】
精製ｈＹＡＫ３のキナーゼアッセイ：
アッセイは、９６ウェル（Costar，カタログＮｏ．３７８９）または３８４ウェルプレート（Costar，カタログＮｏ．３７０５）中において行われた。反応ミックス（２０、２５、または４０μｌ容量において）は、最終濃度２５ｍＭのＨｅｐｅｓバッファー、ｐＨ７．４；１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２；１０ｍＭ  β−メルカプトエタノール；０．００２５％  Ｔｗｅｅｎ−２０；０．００１ｍＭ  ＡＴＰ、０．１μＣｉの［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ；精製ｈＹＡＫ３（７−１４ｎｇ／アッセイ；４ｎＭ最終濃度）；および４μＭ  Ｓｅｒ１６４ペプチドを含有した。ＤＭＳＯ中で滴定された化合物は、５０μＭ〜０．５ｎＭの濃度範囲で評価された。ＤＭＳＯの最終的なアッセイ濃度は、５％を越えず、ＤＭＳＯを含有しない対照と比べて、１５％未満のＹＡＫ３活性喪失をもたらした。反応を室温で２時間インキュベートし、ＰＢＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１ｍＭ  ＡＴＰ中における０．１９μｇのストレプトアビジンシンチレーション近接ビーズ（Amersham Pharmacia Biotech，カタログＮｏ．ＲＰＮＱ０００７）を７５μｌ添加することによって、停止した。上記のアッセイ条件下、ＡＴＰに関するＫｍ（見かけ）は、７．２＋／−２．４μＭであると決定された。
【０３３６】
【表２３】
2007523957.tif 000092
2007523957.tif 000093
ｐＩＣ５０＝−ｌｏｇ１０（ＩＣ５０）
【０３３７】
上記の生物学的データは、明らかに、式Ｉの化合物が、ｈＹＡＫ３タンパク質が関与する病態、特に、限定するものではないが、腎不全による貧血または慢性疾患、例えば、自己免疫、ＨＩＶまたは癌による貧血、および薬物誘発性貧血、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、骨髄抑制および血球減少症を包含する赤血球および造血系の疾患の治療または予防に有用であることを示す。
【０３３８】
式Ｉの化合物は、特に、造血系の疾患、特に貧血の治療に有用である。かかる貧血は、再生不良性貧血および骨髄異形成症候群からなる群から選択される貧血を包含する。かかる貧血は、また、貧血が癌、白血病およびリンパ腫からなる群から選択される原発性疾患の結果であるものを包含する。かかる貧血は、また、貧血が腎臓疾患、腎不全または腎障害からなる群から選択される原発性疾患の結果であるものを包含する。かかる貧血は、貧血が化学療法または放射能療法の結果であるもの、特に、化学療法が癌のための化学療法またはＨＩＶ感染に対するＡＺＴ治療であるものを包含する。かかる貧血は、貧血が骨髄移植または幹細胞移植の結果であるものを包含する。かかる貧血は、また、新生児の貧血を包含する。かかる貧血は、また、ウイルス、真菌、細菌または寄生虫感染の結果であるものを包含する。
【０３３９】
式Ｉの化合物は、また、正常な赤血球数を増加するためにも有用である。かかる増加は、種々の目的、特に、医学的目的、例えば、輸血に対する患者の準備および手術に対する患者の準備などの目的に望ましい。
【０３４０】
本発明の好ましい具体例を上記により説明したが、本発明は、本明細書中に開示される正確な教示に限定されず、添付の特許請求の範囲内にある全ての修飾まで権利が保障されると理解されるべきである。
【国際調査報告】
2007523957.tif 000108
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