(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の新規なフェニルチオ酢酸誘導体、その製造方法、疾患の処置および／または予防のためのその使用、更に疾患の処置および／または予防、好ましくは、心臓血管疾患、特に、異脂肪血症および動脈硬化症の処置および／または予防のための薬剤を製造するためのその使用に関連する。この化合物は、ＰＲＡＲ−アルファ受容体のモジュレーターとして作用する。【化１】2007532500.tif 000201
2007532500.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007532500.tif 000172
［式中、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、ＹおよびＺが結合している炭素原子と一体となって、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよびトリフルオロメチルから成る群からの同一または異なる置換基によってモノ置換またはジ置換されていることもある５員のヘテロアリール環を形成し、そして、ここで
Ｗは、ＣまたはＮを表し、
そして、
Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれＣ、Ｎ、ＯまたはＳを表し、
ここで、環の構成員であるＷ、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも一つは、Ｎ、ＯおよびＳから成る群からのヘテロ原子を表す、
Ａは、ＷがＣを表す場合、結合を表すかまたはＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、ＳまたはＮＲ８を表し｛ここで、Ｒ８は水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表す｝、
そして、
ＷがＮを表す場合、結合を表すか、またはＣＨ２またはＣ（＝Ｏ）を表す、
Ｒ１は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、Ｒ９−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１１Ｒ１２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−およびＲ１３Ｒ１４Ｎ−Ｃ（Ｏ）−から成る群より選択される同一または異なる置換基によって四回までそれぞれ置換されていてもよい、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５員〜１０員のヘテロアリール｛ここで、
Ｒ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシを表し、
Ｒ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニル、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシを表し、
そして、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なって、そして、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルまたはフェニルを表す｝を表し、
Ｒ２は、水素、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル｛ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、トリフルオロメチル、フッ素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５員または６員のヘテロアリールによって置換されていてもよい、そしてこの部分で言及されているアリールおよびヘテロアリール基のすべては、それぞれの場合、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群より選択される、同一または異なる置換基によって三回まで置換されていてもよい｝を表し、
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、そして互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはハロゲンを表し、
Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、そして互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシまたはフェノキシを表し、または、それらが結合している炭素原子と一体となって（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル環を形成する、
そして、
Ｒ７は、式−ＮＨＲ１５または−ＯＲ１６｛式中、
Ｒ１５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニルを表し、
そして、
Ｒ１６は、水素を表すか、または、相当するカルボン酸に変換できる加水分解基を表す｝を表す］
の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物。
【請求項２】
式（Ｉ）において、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが、ＹおよびＺが結合している炭素原子と一体となって、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよびトリフルオロメチルから成る群からの同一または異なる置換基によってモノまたはジ置換されていることもある５員のヘテロアリール環を形成し、そして、ここで
Ｗは、ＣまたはＮを表し、
そして、
Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれＣ、Ｎ、ＯまたはＳを表し、
ここで、環の構成員であるＷ、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも一つは、Ｎ、ＯおよびＳから成る群からのヘテロ原子を表す、
Ａが、ＷがＣを表す場合、結合を表すか、またはＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、ＳまたはＮＲ８を表し｛ここで、Ｒ８は水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表す｝、
そして、
ＷがＮを表す場合、結合を表すか、またはＣＨ２またはＣ（＝Ｏ）を表す、
Ｒ１が、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、Ｒ９−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１１Ｒ１２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−およびＲ１３Ｒ１４Ｎ−Ｃ（Ｏ）−から成る群より選択される同一または異なる置換基によって四回まで、それぞれ場合、置換されていてもよい、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５員〜１０員のヘテロアリール｛ここで、
Ｒ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシを表し、
Ｒ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニル、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシを表し、
そして、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なって、そして、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルまたはフェニルを表す｝を表す、
Ｒ２が、水素、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル｛ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれの場合、トリフルオロメチル、フッ素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５員または６員のヘテロアリールによって置換されていてもよい、そしてこの部分で言及されているアリールおよびヘテロアリール基のすべては、それぞれの場合、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群より選択される、同一または異なる置換基によって三回まで置換されていてもよい｝を表す、
Ｒ３およびＲ４が、同一または異なって、そして互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはハロゲンを表し、
Ｒ５およびＲ６が、同一または異なって、そして互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシまたはフェノキシを表し、またはそれらが結合している炭素原子と一体となって（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル環を形成する、
そして、
Ｒ７が、式−ＮＨＲ１５または−ＯＲ１６｛式中、
Ｒ１５は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、
そして、
Ｒ１６は、水素を表すか、または、相当するカルボン酸に変換できる加水分解基を表す｝を表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物。
【請求項３】
式（Ｉ）において、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが、ＹおよびＺが結合している炭素原子と一体となって、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよびトリフルオロメチルから成る群からの同一または異なる置換基によってモノまたはジ置換されていることもある５員のヘテロアリール環を形成し、そして、ここで、
Ｗは、ＣまたはＮを表し、
そして、
Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれＣ、Ｎ、ＯまたはＳを表し、
ここで、環の構成員であるＷ、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも一つは、Ｎを表し、環の構成員Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの更に少なくとも一つは、Ｎ、ＯおよびＳから成る群からのヘテロ原子を表す、
Ａが、ＷがＣを表す場合、結合を表すかまたはＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、ＳまたはＮＲ８を表し｛ここで、Ｒ８は水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す｝、
そして、
ＷがＮを表す場合、結合を表すか、またはＣＨ２またはＣ（＝Ｏ）を表す、
Ｒ１が、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、Ｒ９−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１１Ｒ１２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−およびＲ１３Ｒ１４Ｎ−Ｃ（Ｏ）−から成る群より選択される同一または異なる置換基によって四回まで、それぞれ場合、置換されていてもよい、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリール｛ここで、
Ｒ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し、
Ｒ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し、
そして、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なって、そして、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはフェニルを表す｝を表す、
Ｒ２が、水素、フェニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル｛ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれの場合、トリフルオロメチル、フッ素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールによって置換されていてもよい、そしてこの部分で言及されているフェニルおよびヘテロアリール基のすべては、それぞれの場合、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群より選択される、同一または異なる置換基によって三回まで置換されていてもよい｝を表す、
Ｒ３およびＲ４が、同一または異なって、そして互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはハロゲンを表し、
Ｒ５およびＲ６が、同一または異なって、そして互いに独立して、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはフェノキシを表し、またはそれらが結合している炭素原子と一体となって（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル環を形成する、
そして、
Ｒ７が、式−ＮＨＲ１５または−ＯＲ１６｛式中、
Ｒ１５は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
そして、
Ｒ１６は、水素を表し、または、相当するカルボン酸に変換できる加水分解基を表す｝を表す、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物。
【請求項４】
式（Ｉ）において、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが、ＹおよびＺが結合している炭素原子と一体となって式
【化２】
2007532500.tif 000173
（これらは、メチルおよびトリフルオロメチルから成る群からの同一または異なる置換基によってモノ−またはジ置換されていることもあり、ここで＊は、基Ｒ１−Ａ−への結合点を示す）
の５員のヘテロアリール環を形成し、
Ａが、ＷがＣを表す場合、結合を表すか、またはＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）またはＯを表し、
そして、
ＷがＮを表す場合、結合を表すか、またはＣＨ２を表す、
Ｒ１が、フッ素、塩素、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群より選択される同一または異なる置換基によって、それぞれの場合、モノ−またはジ置換されていてもよい、フェニルまたはピリジルを表し、
Ｒ２が、水素、プロパルギルを表し、またはフッ素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、フェニル、フリル、チエニル、オキサゾリルまたはチアゾリルによって置換されていてもよい、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、そしてこの部分で言及されているフェニルおよび複素環式芳香族環のすべては、それぞれの場合、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群より選択される、同一または異なる置換基によってモノ−またはジ置換されていてもよい、
Ｒ３およびＲ４が、同一または異なって、そして互いに独立して、水素、メチル、メトキシ、フッ素または塩素を表し、
Ｒ５およびＲ６が、同一または異なって、そして水素またはメチルを表し、
そして、
Ｒ７が、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＨＣＨ３を表す、
請求項１、請求項２または請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物。
【請求項５】
式（Ｉ）において、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが、ＹおよびＺが結合している炭素原子と一体となって式
【化３】
2007532500.tif 000174
（これらは、メチルおよびトリフルオロメチルから成る群からの同一または異なる置換基によってモノ−またはジ置換されていることもあり、ここで＊は、基Ｒ１−Ａ−への結合点を示す）
の５員のヘテロアリール環を形成し、
Ａが、ＷがＣを表す場合、結合、ＣＨ２またはＯを表し、
そして、
ＷがＮを表す場合、結合を表すか、またはＣＨ２を表す、
Ｒ１が、フッ素、塩素、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群より選択される同一または異なる置換基によって、モノ−またはジ置換されていてもよいフェニルを表し、
Ｒ２が、それぞれの場合、フッ素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、フェニル、フリル、チエニル、オキサゾリルまたはチアゾリルによって置換されていてもよい、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルを表し、そしてこの部分で言及されているフェニルおよび複素環式芳香族環のすべては、それぞれの場合、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群より選択される、同一または異なる置換基によってモノ−またはジ置換されていてもよい、
Ｒ３およびＲ４が、同一または異なって、そして互いに独立して、水素、メチル、メトキシ、フッ素または塩素を表し、
Ｒ５およびＲ６が、同一または異なって、そして水素またはメチルを表し、
そして、
Ｒ７が、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＨＣＨ３を表す、
請求項１、請求項２または請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物。
【請求項６】
式（Ｉ−Ａ）：
【化４】
2007532500.tif 000175
（式中、Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１およびＲ２は、それぞれの場合、請求項１ないし請求項５に記載の定義と同様である）
の化合物。
【請求項７】
式（ＩＩ）：
【化５】
2007532500.tif 000176
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１ないし請求項６に記載の定義とそれぞれ同様であり、
そして、Ｔ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルを表すか、またはベンジルを表す）
の化合物を、最初に、塩基の存在下、不活性溶媒中で式（ＩＩＩ）：
【化６】
2007532500.tif 000177
（式中、Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ１は、それぞれ請求項１ないし請求項６に記載の定義と同様であり、
そして、Ｑ１は、例えば、ハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートのような適切な脱離基を表す）
の化合物と反応させて、式（Ｉ−Ｂ）：
【化７】
2007532500.tif 000178
（式中、Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｔ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、上記の定義と同様である）
の化合物を生成せしめ、
次いで、これらを塩基または酸加水分解によって（またはＴ１がベンジルを表す場合は、水素添加分解によってもよい）、式（Ｉ−Ｃ）：
【化８】
2007532500.tif 000179
（式中、Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、上記の定義と同様である）
のカルボン酸に変換せしめ、
そして、必要に応じて、次に、文献から知られているエステル化またはアミド化法によって式（Ｉ）の化合物に変換せしめ、
そして、
式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて、適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基または酸を用いて、その溶媒和物、塩および／またはその塩の溶媒和物に変換させることを特徴とする、請求項１ないし請求項６に定義されている式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物の製造方法。
【請求項８】
式（Ｉ−Ｄ）：
【化９】
2007532500.tif 000180
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、請求項１ないし請求項６に記載の定義と同様である）
の化合物を製造するにあたり、
式（ＩＩ）：
【化１０】
2007532500.tif 000181
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、請求項１ないし請求項６に記載の定義と同様であり、
そして、Ｔ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルを表すか、またはベンジルを表す）
の化合物を、最初に、塩基の存在下、不活性溶媒中で式（ＩＶ）：
【化１１】
2007532500.tif 000182
（式中、Ｔ２は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表し、
そして、Ｑ２は、例えば、ハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートのような適切な脱離基を表す）
の化合物を用いて、式（Ｖ）：
【化１２】
2007532500.tif 000183
（式中、Ｔ１、Ｔ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、上記の定義と同様である）
の化合物に変換せしめ、
次に、適切な反応条件のもとで、選択的に式（ＶＩ）：
【化１３】
2007532500.tif 000184
（式中、Ｔ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、上記の定義と同様である）
のカルボン酸まで加水分解して、
次いで、縮合剤の存在下、不活性溶媒中で、式（ＶＩＩ）：
【化１４】
2007532500.tif 000185
（式中、ＡおよびＲ１は、それぞれ、請求項１ないし請求項６に記載の定義と同様である）
の化合物を用いて、式（ＶＩＩＩ）：
【化１５】
2007532500.tif 000186
（式中、Ａ、Ｔ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、上記の定義と同様である）
の化合物に変換せしめ、
次いで、中間体を単離するか、またはしないで、これらを塩基の存在下で環化せしめて、式（Ｉ−Ｅ）：
【化１６】
2007532500.tif 000187
（式中、Ａ、Ｔ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、上記の定義と同様である）
の化合物とし、
次いで、これらを塩基または酸加水分解（またはＴ１がベンジル表す場合は、水素添加分解によってもよい）によって、
式（Ｉ−Ｆ）：
【化１７】
2007532500.tif 000188
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、上記の定義と同様である）
のカルボン酸に変換せしめ、
そして、必要に応じて、最終的に、文献から知られているエステル化またはアミド化法によって式（Ｉ−Ｄ）の化合物に変換することを特徴とする、式（Ｉ−Ｄ）の化合物の製造方法。
【請求項９】
式（Ｉ−Ｇ）：
【化１８】
2007532500.tif 000189
（式中、Ａは結合を表し、そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、請求項１ないし請求項６に記載の定義と同様である）
の化合物を製造するにあたり、
式（ＩＩ）：
【化１９】
2007532500.tif 000190
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、請求項１ないし請求項６に記載の定義と同様であり、
そして、Ｔ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルを表すか、またはベンジルを表す）
の化合物を、最初に、塩基の存在下で、不活性溶媒中で、式（ＩＸ）：
【化２０】
2007532500.tif 000191
（式中、Ｑ３は、例えば、塩素、臭素またはヨウ素のような適切な脱離基を表す）
の化合物を用いて、
式（Ｘ）：
【化２１】
2007532500.tif 000192
（式中、Ｔ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、上記の定義と同様である）
の化合物に変換せしめ、
次いで、これらを、Ｎ−クロロスクシンイミドおよび塩基の存在下で、不活性溶媒中で、式（ＸＩ）：
【化２２】
2007532500.tif 000193
（式中、Ｒ１は、請求項１ないし請求項６に記載の定義と同様である）
の化合物を用いて、１,３−双極付加環化によって、
式（Ｉ−Ｈ）：
【化２３】
2007532500.tif 000194
（式中、Ｔ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、上記の定義と同様である）
の化合物に変換せしめ、
次いで、塩基または酸加水分解によって（またはＴ１がベンジルを表す場合は、水素添加分解によってもよい）、式（Ｉ−Ｋ）：
【化２４】
2007532500.tif 000195
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、上記の定義と同様である）
のカルボン酸に変換せしめ、
そして、必要に応じて、最終的に、文献から知られているエステル化またはアミド化法によって式（Ｉ−Ｇ）の化合物に変換することを特徴とする、式（Ｉ−Ｇ）の化合物の製造方法。
【請求項１０】
式（Ｉ−Ｌ）：
【化２５】
2007532500.tif 000196
（式中、Ａ＊はＣＨ２基を表すか、または結合を表し、そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、請求項１ないし請求項６に記載の定義と同様である）
の化合物を製造するにあたり、
式（Ｘ）：
【化２６】
2007532500.tif 000197
（式中、Ｔ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、請求項１ないし請求項６に記載の定義と同様である）
の化合物を、不活性溶媒中で、銅（Ｉ）触媒の存在下で、式（ＸＶＩ）：
【化２７】
2007532500.tif 000198
（式中、Ｒ１は、請求項１ないし請求項６に記載の定義と同様であり、
そして、Ａ＊は、結合を表すか、またはＣＨ２基を表す）
のアジドを用いて、１,３−双極付加環化によって、式（Ｉ−Ｍ）：
【化２８】
2007532500.tif 000199
（式中、Ａ＊、Ｔ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、上記の定義と同様である）
の化合物に変換せしめ、
次に、塩基または酸加水分解によって、式（Ｉ−Ｎ）：
【化２９】
2007532500.tif 000200
（式中、Ａ＊、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、上記の定義と同様である）
のカルボン酸に変換せしめ、
そして、必要に応じて、最終的に、文献から知られているエステル化またはアミド化法によって式（Ｉ−Ｌ）の化合物に変換することを特徴とする、式（Ｉ−Ｌ）の化合物の製造方法。
【請求項１１】
疾患の処置および／または予防のための請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の定義の化合物。
【請求項１２】
異脂肪血症および動脈硬化症の処置および／または予防のための薬剤を製造するための請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の定義の化合物の使用。
【請求項１３】
請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の定義の化合物と共に不活性な非毒性の薬学的に適切な助剤を含んでなる薬剤。
【請求項１４】
請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の定義の化合物と共に、ＣＥＴＰ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、スクワレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、フィブラート、ナイアシン、リパーゼ阻害剤、ＰＰＡＲ−γ−および／またはＰＰＡＲ−δアゴニスト、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺模倣剤、重合性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、抗酸化剤、カンナビノイド受容体１アンタゴニスト、インシュリンおよびインシュリン誘導体、抗糖尿病薬、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、ベータ−受容体遮断薬、アルファ−受容体遮断薬、利尿剤、血小板凝集阻害剤および抗凝固剤から成る群より選択される別の活性化合物を含んで成る、薬剤。
【請求項１５】
異脂肪血症および動脈硬化症の処置および／または予防のための請求項１３または請求項１４に記載の薬剤。
【請求項１６】
有効な量の請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の定義の少なくとも一つの化合物または請求項１３ないし請求項１５のいずれかに記載の定義の薬剤を投与することによる、ヒトおよび動物の異脂肪血症および動脈硬化症の処置および／または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なフェニルチオ酢酸誘導体、その製造方法、疾患の処置および／または予防のためのその使用、並びに疾患の処置および／または予防、好ましくは、心臓血管疾患、特に、異脂肪血症および動脈硬化症の処置および／または予防のための薬剤を製造するためのその使用に関連する。
【背景技術】
【０００２】
多くの成功している治療にもかかわらず、心臓血管疾患は、依然として重大な公衆衛生問題である。ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼを阻害するスタチン類での処置は、大変成功裡にＬＤＬコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）血漿濃度および患者の死のリスクをいずれも低くしている；しかしながら、好ましくないＨＤＬ−Ｃ／ＬＤＬ−Ｃ比率および／または高トリグリセリド血症を有している患者の治療のための確信する処置戦略は、今日まで依然として利用可能でない。
【０００３】
現在のところ、ナイアシンに加えて、フィブレートがこうしたリスク群の患者の唯一の治療オプションである。これらは、高トリグリセリドレベルを２０〜５０％低下させ、ＬＤＬ−Ｃを１０〜１５％減少させ、低密度のアテローム生成ＬＤＬのＬＤＬ粒子サイズを通常の密度のより小さいアテローム生成ＬＤＬに変化させ、そして、ＨＤＬ濃度を１０〜１５％増加させる。
【０００４】
フィブレートは、ペルオキシソーム−プロリフェレーター−アクチベイティド−受容体（ＰＰＡＲ）−アルファの弱いアゴニストとして作用する(Nature 1990, 347, 645-50）。ＰＰＡＲ−アルファ（PPAR-alpha）は、こうした遺伝子のプロモーター範囲中のＤＮＡ配列と結合することによって、標的遺伝子の発現を調節する核受容体である［これは、またＰＰＡＲ応答エレメント（ＰＰＲＥ）とも呼ばれる］。ＰＰＲＥは、脂質代謝を調節するタンパク質をコードしているいくつかの遺伝子中で同定される。ＰＰＡＲ−アルファは、肝臓中で多く発現され、そして、その活性化は、とりわけ、ＶＬＤＬ産生／分泌を低くすることおよびアポリポタンパク質ＣＩＩＩ（ApoCIII）合成の減少に繋がっている。対照的に、アポリポタンパク質Ａ１（ＡｐｏＡ１）の合成は増加する。
【０００５】
これまで、認められてきたフィブレートの不利な点は、受容体との相互作用が弱いものでしかない（μＭ範囲のＥＣ５０）ということであり、上記に述べたごとく、同様に比較的小さな薬理学的効果の働きをする。
【０００６】
本発明の目的は、特に心臓血管疾患の処置および／または予防のためのＰＰＡＲ−アルファモジュレーターとして使用するのに適切な新規な化合物を提供するにある。
【０００７】
チアゾール部分構造を有するＰＰＡＲ−モジュレーターは、ＷＯ ０１／４０２０７、ＷＯ ０２／４６１７６、ＷＯ ０２／０９６８９４、ＷＯ ０２／０９６８９５、ＷＯ ０３／０７２１００、ＷＯ ０３／０７２１０２、ＷＯ ２００４／０００７８５およびＷＯ ２００４／０２０４２０に述べられている。
【０００８】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
2007532500.tif 000003
［式中、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、ＹおよびＺが結合している炭素原子と一体となって、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよびトリフルオロメチルから成る群からの同一または異なる置換基によってモノ置換またはジ置換されていることもある５員のヘテロアリール環を形成し、そして、ここで
Ｗは、ＣまたはＮを表し、
そして、
Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれＣ、Ｎ、ＯまたはＳを表し、
ここで、環の構成員であるＷ、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも一つは、Ｎ、ＯおよびＳから成る群からのヘテロ原子を表す、
Ａは、ＷがＣを表す場合、結合を表すか、またはＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、ＳまたはＮＲ８を表し｛ここで、Ｒ８は水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表す｝、
そして、
ＷがＮを表す場合、結合を表すか、またはＣＨ２またはＣ（＝Ｏ）を表す、
Ｒ１は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、Ｒ９−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１１Ｒ１２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−およびＲ１３Ｒ１４Ｎ−Ｃ（Ｏ）−から成る群より選択される同一または異なる置換基によって四回までそれぞれ置換されていてもよい、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５員〜１０員のヘテロアリール｛ここで、
Ｒ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシを表し、
Ｒ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニル、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシを表し、
そして、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なって、そして、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルまたはフェニルを表す｝を表し、
Ｒ２は、水素、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル（ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、トリフルオロメチル、フッ素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５員または６員のヘテロアリールによって置換されていてもよい、そしてこの部分で言及されているアリールおよびヘテロアリール基のすべては、それぞれの場合、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群より選択される、同一または異なる置換基によって三回まで置換されていてもよい）を表す、
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、そして互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはハロゲンを表し、
Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、そして互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシまたはフェノキシを表しまたはそれらが結合している炭素原子と一体となって（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル環を形成する、
そして、
Ｒ７は、式−ＮＨＲ１５または−ＯＲ１６｛式中、
Ｒ１５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニルを表し、
また、
Ｒ１６は、水素を表すか、または、相当するカルボン酸に変換できる加水分解基を表す｝の基を表す］、
の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物を提供する。
【０００９】
本発明では、Ｒ１６の定義中、加水分解基（hydrolyzable group）は、特に、化合物ボディー内（in the body）において、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６群が、対応するカルボン酸（Ｒ１６＝水素）に変換される基を示す。実施例且つ優先されるものとして、こうした基には、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル（これらは、それぞれの場合、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキコキシ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルオキシから成る群からの同一または異なる置換基によってモノ−または多置換されていることもある）、または、特に、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（これは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキコキシ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイルオキシから成る群からの同一または異なる置換基によって、モノ−または多置換されていることもある）がある。
【００１０】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物であり、式（Ｉ）に包含され、下記に言及されている化合物が、塩、溶媒和物、およびその塩の溶媒和物ではない場合は、式（Ｉ）に包含され、下記に言及される式に含まれる化合物、およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物および式（Ｉ）に包含され、下記に実施態様として言及されている化合物、およびその塩、溶媒和物、およびその塩の溶媒和物である。
【００１１】
本発明による化合物は、その構造によっては、立体異性体形態（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。それゆえ、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそのそれぞれの混合物を含む。立体異性的に純粋な構成物質は、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのかかる混合物から、公知の方法で単離され得る。
【００１２】
本発明による化合物が、互変異性体形態で存在し得る場合は、本発明は、互変異性体形態をすべて包含する。
【００１３】
本発明では、好ましい塩は、本発明化合物の生理的に許容される塩である。本発明は、それ自体、薬剤に適用するには適切ではないが、例えば、本発明化合物を単離するかまたは精製するために使用され得る塩もまた包含される。
【００１４】
本発明化合物の生理的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１５】
本発明化合物の生理的に許容される塩にはまた、例示として且つ好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、および例示として且つ好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジンのようなアンモニアまたは１〜１６個の炭素原子を有する有機アミンから誘導されるアンモニウム塩のような通例の塩基の塩も含まれる。
【００１６】
本発明において、溶媒和物とは、溶媒分子と配位することによって、固体または液体状態の複合体を形成する本発明による化合物の形態である。水和物は、配位が水とおこなわれる特別な形態の溶媒和物である。本発明では、好ましい溶媒和物は水和物である。
【００１７】
更に、本発明は、また本発明による化合物のプロドラッグも含む。「プロドラッグ」という用語は、体内で費やす時間の間、本発明による化合物に変換される（例えば、代謝的にまたは加水分解的に）それ自身、生物学的に活性であるか、または不活性である化合物を含む。
【００１８】
本発明では、別途述べない限り、置換基とは次の意味を有する：
【００１９】
本発明では、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、それぞれ、１〜６個および１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を表す。１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基が優先される。実施例および優先性によって、次の基が言及され得る：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル。
【００２０】
本発明では、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルは、それぞれ、２〜６個および２〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルケニル基を表す。２〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルケニル基が優先される。実施例および優先性によって、次の基が言及され得る：ビニル、アリル、イソプロペニル、ｎ−ブタ−２−エン−１−イルおよび２−メチル−２−プロペン−１−イル。
【００２１】
本発明では、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルおよび（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルは、それぞれ、２〜６個および２〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキニル基を表す。２〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキニル基が優先される。実施例および優先性によって、次の基が言及され得る：エチニル、ｎ−プロパ−２−イン−１−イル（n-prop-2-yn-1-yl）、ｎ−ブタ−２−イン−１−イル（n-but-2-yn-1-yl）およびｎ−ブタ−３−イン−１−イル（n-but-3-yn-1-yl）。
【００２２】
本発明では、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、それぞれ、３〜８個および３〜６個の炭素原子を有する単環のシクロアルキル基を表す。３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基が優先される。実施例および優先性によって、次の基が言及され得る：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル。
【００２３】
本発明では、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールは、好ましくは、６〜１０個の炭素原子を有する芳香族基を表す。好ましいアリール基は、フェニルおよびナフチルである。
【００２４】
本発明では、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、それぞれ、１〜６個および１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基を表す。１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基が優先される。実施例および優先性によって、次の基が言及され得る：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシ。
【００２５】
本発明では、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルは、カルボニル基を介して結合している、それぞれ、１〜６個および１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基を表す。アルコキシ基中に１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシカルボニル基が優先される。実施例および優先性によって、次の基が言及され得る：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル。
【００２６】
本発明では、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルスルホニル基を表す。１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルスルホニル基が優先される。実施例および優先性によって、次の基が言及され得る：メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニルおよびｔｅｒｔ−ブチルスルホニル。
【００２７】
本発明では、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよびモノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、それぞれ、１〜６個および１〜４個の炭素原子を持つ直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のモノアルキルアミノ基が優先される。実施例および優先性によって、次の基が言及され得る：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノ。
【００２８】
本発明では、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、それぞれの場合に、それぞれ１〜６個および１〜４個の炭素原子を持つ、二つの同一または異なる直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。それぞれの場合、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のジアルキルアミノ基が優先される。実施例および優先性によって、次の基が言及され得る：Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ。
【００２９】
本発明では、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノは、１〜６個および１〜４個の炭素原子をアルコキシ基中にそれぞれ持ち、そして、カルボニル基を介して窒素原子に結合している、直鎖または分枝鎖のアルコキシカルボニル置換基を有するアミノ基を表す。１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルアミノ基が優先される。実施例および優先性によって、次の基が言及され得る：メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ。
【００３０】
本発明では、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルオキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイルオキシは、１位（1-position）で二重結合する酸素原子をもち、別の酸素原子を介して１位で結合する、直鎖または分枝鎖の、それぞれ１〜６個および１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す。１〜４個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基が好ましい。実施例および優先性によって次の基が言及され得る：アセトキシ、プロピオンオキシ、ｎ−ブチロキシ、イソブチロキシ、ピバロイルオキシおよびｎ−ヘキサノイルオキシ。
【００３１】
本発明では、５員〜１０員のヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから成る群からの四つまでの同一または異なるヘテロ原子を有しているモノ−または必要に応じて、二環式の芳香族へテロサイクル（heterocyclic）（複素環芳香族（heteroaromatic））を表し、このラジカルは、複素環芳香族の環炭素原子を介してまたは、必要に応じて、環窒素原子を介して結合している。次の基が実施例によって言及され得る：フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル。例えば、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルのような、Ｎ、ＯおよびＳから成る群からの三つまでのヘテロ原子を有する単環の５員または６員のヘテロアリール基が優先される。
【００３２】
本発明では、ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。塩素またはフッ素が優先される。
【００３３】
本発明による化合物においてラジカルが置換されている場合は、このラジカルは、別途明記しない限り、モノ−または多置換されていてもよい。この発明では、一回以上存在するラジカルのすべては、お互いに独立した意味を有している。一つ、二つまたは三つの同一または異なった置換基による置換が好ましい。一つの置換基による置換が特に大いに好ましい。
【００３４】
本発明では、式（Ｉ）において、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが、ＹおよびＺが結合している炭素原子と一体となって、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよびトリフルオロメチルから成る群からの同一または異なる置換基によってモノまたはジ置換されていることもある５員のヘテロアリール環を形成し、そして、ここで、
Ｗは、ＣまたはＮを表し、
そして、
Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれＣ、Ｎ、ＯまたはＳを表し、
ここで、環の構成員であるＷ、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも一つは、Ｎ、ＯおよびＳから成る群からのヘテロ原子を表す、
Ａが、ＷがＣを表す場合、結合を表すか、またはＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓまたは
ＮＲ８を表し｛ここで、Ｒ８は水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表す｝、
そして、
ＷがＮを表す場合、結合を表すか、またはＣＨ２またはＣ（＝Ｏ）を表す、
Ｒ１が、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、Ｒ９−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１１Ｒ１２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−およびＲ１３Ｒ１４Ｎ−Ｃ（Ｏ）−から成る群より選択される同一または異なる置換基によって四回まで、それぞれの場合、置換されていてもよい、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５員〜１０員のヘテロアリール｛ここで、
Ｒ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシを表し、
Ｒ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニル、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシを表し、
そして、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なって、そして、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルまたはフェニルを表す｝を表す、
Ｒ２が、水素、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル｛ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれの場合、トリフルオロメチル、フッ素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５員または６員のヘテロアリールによって置換されていてもよい、そしてこの部分で言及されているアリールおよびヘテロアリール基のすべては、それぞれの場合、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群より選択される、同一または異なる置換基によって三回まで置換されていてもよい｝を表す、
Ｒ３およびＲ４が、同一または異なって、そして互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはハロゲンを表し、
Ｒ５およびＲ６が、同一または異なって、そして互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシまたはフェノキシを表し、またはそれらが結合している炭素原子と一体となって（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル環を形成する、
そして、
Ｒ７が、式−ＮＨＲ１５または−ＯＲ１６｛式中、
Ｒ１５は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、
そして、
Ｒ１６は、水素を表すか、または、相当するカルボン酸に変換できる加水分解基を表す｝を表す、
式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物が優先される。
【００３５】
本発明では、式（Ｉ）において、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが、ＹおよびＺが結合している炭素原子と一体となって、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよびトリフルオロメチルから成る群からの同一または異なる置換基によってモノまたはジ置換されていることもある５員のヘテロアリール環を形成し、そして、ここで、
Ｗは、ＣまたはＮを表し、
そして、
Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれＣ、Ｎ、ＯまたはＳを表し、
ここで、環の構成員であるＷ、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも一つは、Ｎを表し、また環の構成員Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの更に少なくとも一つは、Ｎ、ＯおよびＳから成る群からのヘテロ原子を表す、
Ａが、ＷがＣを表す場合、結合を表すかまたはＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓまたは
ＮＲ８を表し｛ここで、Ｒ８は水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す｝、
そして、
ＷがＮを表す場合、結合を表すか、またはＣＨ２またはＣ（＝Ｏ）を表す、
Ｒ１が、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、Ｒ９−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１１Ｒ１２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−およびＲ１３Ｒ１４Ｎ−Ｃ（Ｏ）−から成る群より選択される同一または異なる置換基によって四回まで、それぞれの場合、置換されていてもよい、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリール｛ここで、
Ｒ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニルまたはＣ１−Ｃ４）−アルコキシを表し、
Ｒ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し、
そして、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なって、そして、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはフェニルを表す｝を表し、
Ｒ２が、水素、フェニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル｛ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれの場合、トリフルオロメチル、フッ素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールによって置換されていてもよい、そしてこの部分で言及されているフェニルおよびヘテロアリール基のすべては、それぞれの場合、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群より選択される、同一または異なる置換基によって三回まで置換されていてもよい｝を表し、
Ｒ３およびＲ４が、同一または異なって、そして互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはハロゲンを表し、
Ｒ５およびＲ６が、同一または異なって、そして互いに独立して、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはフェノキシを表し、またはそれらが結合している炭素原子と一体となって（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル環を形成する、
そして、
Ｒ７が、式−ＮＨＲ１５または−ＯＲ１６｛式中、
Ｒ１５は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
そして、
Ｒ１６は、水素を表しまたは相当するカルボン酸に変換できる加水分解基を表す｝を表す、
式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物が特に優先される。
【００３６】
本発明では、式（Ｉ）において、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが、ＹおよびＺが結合している炭素原子と一体となって式
【化２】
2007532500.tif 000004
（これらは、メチルおよびトリフルオロメチルから成る群からの、同一または異なる置換基によってモノ−またはジ置換されていることもあり、ここで＊は、基Ｒ１−Ａ−への結合点を示す）
の５員のヘテロアリール環を形成し、
Ａが、ＷがＣを表す場合、結合を表すか、またはＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）またはＯを表し、
そして、
ＷがＮを表す場合、結合を表すか、またはＣＨ２を表す、
Ｒ１は、フッ素、塩素、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群より選択される同一または異なる置換基によって、それぞれの場合、モノ−またはジ置換されていてもよい、フェニルまたはピリジルを表し、
Ｒ２が、水素、プロパルギルを表し、またはフッ素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、フェニル、フリル、チエニル、オキサゾリルまたはチアゾリルによって置換されていてもよい、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、そしてこの部分で言及されているフェニルおよび複素環式芳香族環のすべては、それぞれの場合、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群より選択される、同一または異なる置換基によってモノ−またはジ置換されていてもよい、
Ｒ３およびＲ４が、同一または異なって、そして互いに独立して、水素、メチル、メトキシ、フッ素または塩素を表し、
Ｒ５およびＲ６が、同一または異なって、そして、水素またはメチルを表し、
そして、
Ｒ７が、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＨＣＨ３を表す、
式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物が特別に優先される。
【００３７】
本発明では、式（Ｉ）において、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが、ＹおよびＺが結合している炭素原子と一体となって式
【化３】
2007532500.tif 000005
（これらは、メチルおよびトリフルオロメチルから成る群からの、同一または異なる置換基によってモノ−またはジ置換されていることもあり、式中＊は、基Ｒ１−Ａ−への結合点を示す）
の５員のヘテロアリール環を形成し、
Ａが、ＷがＣを表す場合、結合、ＣＨ２またはＯを表し、
そして、
ＷがＮを表す場合、結合を表すか、またはＣＨ２を表す、
Ｒ１が、フッ素、塩素、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群より選択される同一または異なる置換基によって、モノ−またはジ置換されていてもよいフェニルを表し、
Ｒ２が、それぞれの場合、フッ素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、フェニル、フリル、チエニル、オキサゾリルまたはチアゾリルによって置換されていてもよい、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルを表し、そしてこの部分で言及されているフェニルおよび複素環式芳香族環のすべては、それぞれの場合、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群より選択される、同一または異なる置換基によってモノ−またはジ置換されていてもよい、
Ｒ３およびＲ４が、同一または異なって、そして互いに独立して、水素、メチル、メトキシ、フッ素または塩素を表し、
Ｒ５およびＲ６が、同一または異なって、そして水素またはメチルを表し、
そして、
Ｒ７が、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＨＣＨ３を表す、
式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物も特に更に優先される。
【００３８】
本発明では、Ａが結合を表すか、またはＣＨ２を表す、式（Ｉ）の化合物も特に更に優先される。
【００３９】
式（Ｉ−Ａ）：
【化４】
2007532500.tif 000006
（式中、Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、上記の定義と同様である）
の化合物が特に重要である。
【００４０】
ラジカル（基）の好ましい組み合わせのそれぞれの組み合わせ中で与えられた個々のラジカルの定義は、特に所定のラジカルの組み合わせと独立して、他の組み合わせのラジカルの定義によっても置き換えられる。
【００４１】
上記に言及された二つまたはそれ以上の好ましい範囲の組み合わせが特に更に優先される。
【００４２】
本発明は、更に
式（ＩＩ）：
【化５】
2007532500.tif 000007
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、上記の定義と同様であり、
そして、Ｔ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルを表し、またはベンジルを表す）
の化合物を、最初に、塩基の存在下、不活性溶媒中で式（ＩＩＩ）：
【化６】
2007532500.tif 000008
（式中、Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ１は、それぞれ、上記の定義と同様であり、
そして、Ｑ１は、例えば、ハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートのような適切な脱離基を表す）
の化合物と反応させて、式（Ｉ−Ｂ）：
【化７】
2007532500.tif 000009
（式中、Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｔ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、上記の定義と同様である）
の化合物を生成せしめ、
次いで、これらを塩基または酸加水分解によって（またはＴ１がベンジルを表す場合は、水素添加分解によってもよい）、式（Ｉ−Ｃ）：
【化８】
2007532500.tif 000010
（式中、Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、上記の定義と同様である）
のカルボン酸に変換せしめ、
そして、必要に応じて、次に、文献から知られているエステル化またはアミド化法によって式（Ｉ）の化合物に変換せしめ、
そして、式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて、適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基または酸を用いて、その溶媒和物、塩および／またはその塩の溶媒和物に変換させることを特徴とする、本発明の式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物の製造方法を提供する。
【００４３】
式（Ｉ−Ｄ）
【化９】
2007532500.tif 000011
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、上記の定義と同様である）
の化合物は、
最初に、式（ＩＩ）の化合物を、塩基の存在下、不活性溶媒中で式（ＩＶ）：
【化１０】
2007532500.tif 000012
（式中、Ｔ２は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表し、
そして、Ｑ２は、例えば、ハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートのような適切な脱離基を表す）
の化合物を用いて、式（Ｖ）：
【化１１】
2007532500.tif 000013
（式中、Ｔ１、Ｔ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、上記の定義と同様である）
の化合物に変換せしめ、
次に、適切な反応条件のもとで、選択的に式（ＶＩ）：
【化１２】
2007532500.tif 000014
（式中、Ｔ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、上記の定義と同様である）
のカルボン酸に加水分解して、
次いで、縮合剤の存在下、不活性溶媒中で、式（ＶＩＩ）：
【化１３】
2007532500.tif 000015
（式中、ＡおよびＲ１は、それぞれ、上記の定義と同様である）
の化合物を用いて、式（ＶＩＩＩ）：
【化１４】
2007532500.tif 000016
（式中、Ａ、Ｔ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、上記の定義と同様である）
の化合物に変換せしめ、
次いで、中間体を単離するか、またはしないで、これらを塩基の存在下で環化せしめて、式（Ｉ−Ｅ）：
【化１５】
2007532500.tif 000017
（式中、Ａ、Ｔ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、上記の定義と同様である）
の化合物とし、
次いで、これらを塩基または酸加水分解（basic or acidic hydrolysis）によって（またはＴ１がベンジルを表す場合は、水素添加分解（hydrogenolytically）によってもよい）、
式（Ｉ−Ｆ）
【化１６】
2007532500.tif 000018
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、上記の定義と同様である）
のカルボン酸に変換せしめ、
そして、必要に応じて、最終的に、文献から知られているエステル化またはアミド化法によって式（Ｉ−Ｄ）の化合物に変換することによって製造することもできる。
【００４４】
式（Ｉ−Ｇ）：
【化１７】
2007532500.tif 000019
（式中、Ａは結合を表し、そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、上記の定義と同様である）
の化合物は、
最初に、式（ＩＩ）の化合物を、塩基の存在下で、不活性溶媒中で、式（ＩＸ）：
【化１８】
2007532500.tif 000020
（式中、Ｑ３は、例えば、塩素、臭素またはヨウ素のような適切な脱離基を表す）
の化合物を用いて、
式（Ｘ）：
【化１９】
2007532500.tif 000021
（式中、Ｔ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、上記の定義と同様である）
の化合物に変換せしめ、
次いで、これらを、Ｎ−クロロスクシンイミドおよび塩基の存在下で、不活性溶媒中で、式（ＸＩ）：
【化２０】
2007532500.tif 000022
（式中、Ｒ１は、上記の定義と同様である）
の化合物を用いて、１,３−双極付加環化（dipolar cycloaddition）によって、
式（Ｉ−Ｈ）：
【化２１】
2007532500.tif 000023
（式中、Ｔ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、上記の定義と同様である）
の化合物に変換せしめ、
次いで、塩基または酸加水分解によって（またはＴ１がベンジルを表す場合は、水素添加分解によってもよい）、式（Ｉ−Ｋ）：
【化２２】
2007532500.tif 000024
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、上記の定義と同様である）
のカルボン酸に変換せしめ、
そして、必要に応じて、最終的に、文献から知られているエステル化またはアミド化法によってこれらを式（Ｉ−Ｇ）の化合物に変換することによっても製造することもできる。
【００４５】
式（Ｉ−Ｌ）：
【化２３】
2007532500.tif 000025
（式中、Ａ＊はＣＨ２基を表すか、または結合を表し、そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、上記の定義と同様である）
の化合物は、
式（Ｘ）：
【化２４】
2007532500.tif 000026
（式中、Ｔ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、上記の定義と同様である）
の化合物を、銅（Ｉ）触媒の存在下、不活性な溶媒中で、式（ＸＶＩ）：
【化２５】
2007532500.tif 000027
（式中、Ｒ１は、上記の定義と同様であり、
そして、Ａ＊は、結合を表すか、またはＣＨ２基を表す）
のアジドを用いて、１,３−双極付加環化によって、式（Ｉ−Ｍ）：
【化２６】
2007532500.tif 000028
（式中、Ａ＊、Ｔ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、上記の定義と同様である）
の化合物に変換せしめ、
次に、それらを塩基または酸加水分解によって、式（Ｉ−Ｎ）：
【化２７】
2007532500.tif 000029
（式中、Ａ＊、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、上記の定義と同様である）
のカルボン酸に変換せしめ、
そして、必要に応じて、最終的に、文献から知られているエステル化またはアミド化法によってこれらを式（Ｉ−Ｌ）の化合物に変換することによっても製造することもできる。
【００４６】
製造工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉ−Ｂ）、（ＩＩ）＋（ＩＶ）→（Ｖ）および（ＩＩ）＋（ＩＸ）→（Ｘ）の不活性溶媒には、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱物油画分のような炭化水素類、または酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジン、またはアセトニトリルのような他の溶媒類がある。言及した溶媒の混合物を使用することも可能である。テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドが優先される。
【００４７】
製造工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉ−Ｂ）、（ＩＩ）＋（ＩＶ）→（Ｖ）および（ＩＩ）＋（ＩＸ）→（Ｘ）の適切な塩基は、通例の無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、または炭酸セシウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドのようなアミド類、またはトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン（ＤＡＢＣＯ（登録商標））または１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機アミン類が含まれる。製造工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉ−Ｂ）には、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが好ましく、製造工程（ＩＩ）＋（ＩＶ）→（Ｖ）には、トリエチルアミンまたは炭酸セシウムが好ましく、そして、製造工程（ＩＩ）＋（ＩＸ）→（Ｘ）には、炭酸セシウムが好ましい。
【００４８】
こうした製造工程において、塩基は、それぞれの場合、式（ＩＩ）の化合物またはその塩酸塩の１モルを基準にして、１〜５モルの量、好ましくは１〜２.５モルの量で使用される。反応は、通例、０℃から＋１００℃、好ましくは、＋２０℃から＋８０℃の温度範囲で行われる。反応は、大気圧、高圧または減圧下（例えば、０.５〜５バール）で行うことができる。一般的には、反応は大気圧下で行われる。
【００４９】
製造工程（Ｉ−Ｂ）→（Ｉ−Ｃ）、（Ｖ）→（ＶＩ）、（Ｉ−Ｅ）→（Ｉ−Ｆ）および（Ｉ−Ｈ）→（Ｉ−Ｋ）におけるカルボン酸エステルの加水分解は、エステルを不活性溶媒中で塩基で処理することによって通例の方法によって行われ、そこで、最初に形成された塩は、酸で処理することによって遊離のカルボン酸に変換される。ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合は、エステル開裂は、酸を用いて行うのが好ましい。
【００５０】
カルボン酸の加水分解の場合の適切な不活性溶媒は、水またはエステル開裂に通例の有機溶媒である。好ましいこうしたものには、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはグリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのような他の溶媒が含まれる。言及した溶媒の混合物を使用することも可能である。塩基によるエステル加水分解の場合は、水とジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノールおよび／またはエタノールとの混合物を使用することが優先される。トリフルオロ酢酸との反応の場合は、ジクロロメタンを用いることが優先され、そして、塩化水素との反応の場合は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンまたは水を用いることが優先される。
【００５１】
エステル加水分解の場合の適切な塩基は、通例の無機塩基である。好ましいこうしたものには、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムまたは水酸化バリウム、のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸カルシウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩が含まれる。水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムを用いることが特に優先される。
【００５２】
エステル開裂の場合の適切な酸には、一般的には、硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸、または、必要に応じて、水を添加したその混合物がある。ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合は塩化水素またはトリフルオロ酢酸が優先され、メチルエステルの場合は塩酸が優先される。
【００５３】
一般に、エステル開裂は、−２０℃から＋１００℃、好ましくは、０℃から＋５０℃までの温度範囲で行われる。反応は、大気圧、高圧または減圧下（例えば、０.５〜５バール）で行うことができる。一般的には、反応は大気圧下で行われる。
【００５４】
製造工程（Ｉ−Ｃ）→（Ｉ）、（Ｉ−Ｆ）→（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｋ）→（Ｉ−Ｇ）および（ＶＩ）＋（ＶＩＩ）→（ＶＩＩＩ）は、カルボン酸のエステル化またはアミド化（アミド形成）の場合の文献から知られた方法によって行われる。
【００５５】
これらの製造工程の場合の不活性溶媒には、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱物油画分のような炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、または酢酸エチル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、アセトニトリルまたはアセトンのような他の溶媒類がある。言及した溶媒の混合物を使用することも可能である。ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはこれらの溶媒の混合物が優先される。
【００５６】
製造工程（Ｉ−Ｃ）→（Ｉ）、（Ｉ−Ｆ）→（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｋ）→（Ｉ−Ｇ）または（ＶＩ）＋（ＶＩＩ）→（ＶＩＩＩ）におけるエステル化またはアミド形成の場合の、適切な縮合剤には、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）のようなカルボジイミド、またはＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールのようなホスゲン誘導体、または２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム３−スルファート（2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium 3-sulphate）または２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−イソキサゾリウムペルクロラート（2-tert-butyl-5-methyl-isoxazolium perchlorate）のような１,２−オキサゾリウム化合物、または２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンのようなアシルアミノ化合物、クロロ蟻酸イソブチル（isobutyl chloroformate）、プロパンホスホン酸無水物（propanephosphonic anhydride）、ジエチルシアノホスホネート（diethyl cyanophosphonate）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド（bis（2-oxo-3-oxazolidinyl）phosphoryl chloride）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（benzotriazol-1-yloxytris（dimethylamino）phosphonium hexafluorophosphate）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（benzotriazol-1-yloxytris（pyrrolidino）phosphonium hexafluorophosphate）（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（Ｏ-（benzotriazol-1-yl）-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（2-(2-oxo-1-(2H)-pyridyl）-1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate）（ＴＰＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｏ-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate）（ＨＡＴＵ）があり、必要に応じて、更に別の、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）そして、また塩基として、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、または、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのようなトリアルキルアミン類のような有機塩基のような助剤と一緒に存在させる。製造工程（Ｉ−Ｃ）→（Ｉ）、（Ｉ−Ｆ）→（Ｉ−Ｄ）および（Ｉ−Ｋ）→（Ｉ−Ｇ）の場合は、ＰｙＢＯＰをＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと一緒に用いることが優先される。製造工程（ＶＩ）＋（ＶＩＩ）→（ＶＩＩＩ）の場合は、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミドをＨＯＢｔと一緒に用いることが優先される。
【００５７】
製造工程（Ｉ−Ｃ）→（Ｉ）、（Ｉ−Ｆ）→（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｋ）→（Ｉ−Ｇ）および（ＶＩ）＋（ＶＩＩ）→（ＶＩＩＩ）は、通例、−２０℃から＋６０℃、好ましくは、−１０℃から＋４０℃の温度範囲で行われる。反応は、大気圧、高圧または減圧下（例えば、０.５〜５バール）で行うことができる。一般的には、反応は大気圧下で行われる。
【００５８】
製造工程（ＶＩＩＩ）→（Ｉ−Ｅ）における環化は、塩基の存在下で（とりわけ酢酸ナトリウム）、アルコール溶媒中（とりわけエタノール）、高温下、とりわけ、＋５０℃から＋８０℃の温度範囲で行われる。
【００５９】
製造工程（Ｘ）＋（ＸＩ）→（Ｉ−Ｈ）における１,３−双極付加環化においては、アルドキシム（ＸＩ）から誘導されるニトリルオキシド（nitrile oxide）が、（ＸＩ）をＮ−クロロスクシンイミドおよび触媒量のピリジンと反応させ（対応するＮ−ヒドロキシルイミドイルクロリドに変換）、そして次にアセチレン成分（Ｘ）の存在下でトリエチルアミンと反応させることによって、その場で（in situ）製造される。［K.-C.Liu, B.R.Shelton, R.K. Howe, J. Org. Chem.45, 3916(1980); M. Christl, R.Huisgen, Chem. Ber. 106, 3345(1973); P. Caramella, P. Grunanger, in 1,3-Dipolar cycloaddition Chemistry, A.Padwa, Ed., Wiley, New York, 1984参照］。製造工程は、好ましくは、クロロホルム中で＋２０℃から＋６０℃の温度範囲で行われる。
【００６０】
製造工程（Ｘ）＋（ＸＶＩ）→（Ｉ−Ｍ）における１,３−双極付加環化においては、式（ＸＶＩ）のアジドは、対応するハロゲン化物をアジ化ナトリウムと反応させることによって、その場で製造することもできる。使用する触媒は、好ましくは、硫酸銅（ＩＩ）／アスコルビン酸ナトリウム系である［A.K. Feldman et al., Org. Lett. 6(22),3897-3899(2004)参照］。製造工程は、好ましくは、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはその水との混合物中で、＋２０℃から＋８０℃の温度範囲で行われる。
【００６１】
式（ＩＩ）の化合物およびその製造は、ＷＯ ０２／２８８２１中に述べられているか、または、それらは、そこに述べられている方法に準じて製造することができる。Ｒ２が、水素を表す式（ＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩ）：
【化２８】
2007532500.tif 000030
（式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、上記の定義と同様である）
の化合物を、
最初に、不活性溶媒中で、硫化ナトリウムを用いて、式（ＸＩＩＩ）：
【化２９】
2007532500.tif 000031
（式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、上記の定義と同様である）
の化合物に変換せしめ、
次に、これらを、中間体を単離するか、またはせずに、式（ＸＩＶ）：
【化３０】
2007532500.tif 000032
（式中、Ｔ１、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、上記の定義と同様であり、
そして、Ｑ４は、例えば、ハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートのような適切な脱離基を表す）
の化合物を用いて、式（ＸＶ）：
【化３１】
2007532500.tif 000033
（式中、Ｔ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ上記の定義と同様である）
の化合物に変換せしめ、
続いて、好ましくは、ボランまたはボラン・コンプレックス（例えば、ジエチルアニリン、硫化ジメチル（dimethyl sulphide）またはテトラヒドロフラン・コンプレックス）のような適切な還元剤または塩化アルミニウムと共に、水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元することによって製造することもできる。
【００６２】
式（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＶ）および（ＸＶＩ）の化合物は、商業的に入手可能であり、文献から知られており、あるいは、文献から知られたプロセスに準じて、製造することができる。
【００６３】
式（ＩＩＩ）の化合物には、商業的に入手可能であるものもあり、文献から知られたものもあり、文献から知られた方法によって製造することができるものもある。このことを、下記の合成スキームＡ−Ｅに代表的な方法で図解する：
スキームＡ
【化３２】
2007532500.tif 000034
［a):クロロアセチルクロリド、ＤＭＦ、１１５℃；H. Agirbas et al., Synth. Commun. 22(2), 209-217(1992)参照;b）:１,３−ジクロロアセトン、アセトン、５６℃；I. Simiti et al., Chem. Ber. 95, 2672-2679(1962) 参照］
【００６４】
スキームＢ
【化３３】
2007532500.tif 000035
［a):ヨードベンゼンジアセテート、水酸化カリウム、メタノール、０℃;b）:ロジウムジアセテートダイマー(rhodium diacetate dimer)、１００℃；K.Schank et al., Synthesis 1983,392-395; Y.R. Lee et al., Synthesis 2004, 2787-2798 参照］
【００６５】
スキームＣ
【化３４】
2007532500.tif 000036
［Ａ＝ＣＨ２または結合、Ｚ＝ＯまたはＳ；ａ）：１２０−１５０℃］
【００６６】
スキームＤ
【化３５】
2007532500.tif 000037
［Ａ＝ＣＨ２または結合；ａ）:酢酸ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、塩酸、エタノール／水、０℃；A.S.Shawali et al., Can.J.Chem.64, 871-875 (1986)参照;
ｂ）：１.酢酸ナトリウム、エタノール、室温；２.Ｎ−クロロスクシンイミド、エタノール、６０℃；ｃ）:酸化銀（Ｉ）、ジオキサン、１００℃；T. Shimizu et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 57(3), 787-790(1984) 参照］
【００６７】
スキームＥ
【化３６】
2007532500.tif 000038
［ａ）：炭酸カリウム、ＤＭＦ、８０℃；ＤＥ２４５０６１７Ａ１参照；ｂ）水素化アルミニウムリチウム、ＴＨＦ、−１０℃；ｃ）：ｐ−トルエンスルホニルクロリド、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジクロロメタン、０℃−室温；M.D.Ennis et al., J. Med.Chem.35,3058-3066(1992) 参照］
【００６８】
工程スキームＢ、ＣおよびＤによって得られるヘテロアリールカルボン酸エステルは、水素化リチウムアルミニウムを用いる還元およびその後ｐ−トルエンスルホニルクロリド／４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンとの反応によって、スキームＥに述べられた反応順序に準じて、対応する式（ＩＩＩ）によるクロロメチル誘導体に変換される。
【００６９】
本発明による化合物の製造は、合成スキーム１−４に図解することができる。
スキーム１
【化３７】
2007532500.tif 000039
［Ｈａｌ＝ハロゲン；ａ）：Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１.２当量）、ＤＭＦ、６０℃；ｂ）：ジオキサン中でＨＣｌガス、室温］
【００７０】
スキーム２
【化３８】
2007532500.tif 000040
［ａ）：エチルブロモアセテート、トリエチルアミン、テトラブチルアンモニウムヨージド（tetrabutylammonium iodide）、ＴＨＦ、室温；ｂ）水酸化ナトリウム（１.１当量）、エタノール、室温；ｃ）：１.ジイソプロピルカルボジイミド、ヒドロキシベンゾトリアゾール、ジクロロメタン／ＤＭＦ、−１０℃→室温；２.酢酸ナトリウム、エタノール、還流；ｄ）：ジオキサン中ＨＣｌガス、室温］
【００７１】
スキーム３
【化３９】
2007532500.tif 000041
［ａ）：３−ブロモ−１−プロピン、炭酸セシウム、ＤＭＦ、室温；ｂ）：１.Ｎ−クロロスクシンイミド、ピリジン、クロロホルム、６０℃；２.トリエチルアミン、室温；ｃ）：ジオキサン中ＨＣｌガス、室温］
【００７２】
スキーム４
【化４０】
2007532500.tif 000042
［Ｈａｌ＝ハロゲン；ａ）：硫酸銅（Ｉ）、アスコルビン酸ナトリウム、ＤＭＦ／水、室温；ｂ）：トリフルオロ酢酸、ジクロロメタン、室温］
【００７３】
本発明による化合物は、有用な薬理学的特性を有し、ヒトおよび動物の疾患の予防および処置に使用することができる。
【００７４】
本発明による化合物は、ＰＰＡＲ−アルファモジュレーターとして高い効果を有し、それ自体、脂肪酸およびグルコース代謝障害によって引き起こされる心臓血管疾患の原発性および／または二次的な予防および処置に特に適している。こうした疾患には、異脂肪血症（高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、食後の血漿トリグリセリド濃度の上昇、低アルファリポ蛋白血症、複合型高脂血症）、動脈硬化症および代謝疾患（メタボリックシンドローム、高血糖症、インシュリン−依存性糖尿病、非インシュリン−依存性糖尿病、妊娠糖尿病、高インシュリン血症、インシュリン耐性、耐糖能障害、肥満症（リピドーシス）、および網膜症、腎障害およびニューロパシーのような糖尿病の遅発後遺症）が含まれる。
【００７５】
本発明による化合物によって処理され得る心臓血管疾患の別の独立のリスクファクターは、高血圧、虚血、心筋梗塞、狭心症、心不全、心筋不全、再狭窄、フィブリノーゲンおよび低密度のＬＤＬのレベル上昇およびまたプラスミノーゲン活性化因子阻害剤１（ＰＡＩ−１）の濃度上昇である。
【００７６】
更に、本発明による化合物は、また、微小血管および大血管性損傷（血管炎）、再灌流損傷、動脈および静脈血栓、浮腫、腫瘍疾患（皮膚癌、脂肪肉腫、胃腸管、肝臓、すい臓、肺、腎臓、尿道、前立腺および生殖器の悪性腫瘍）、中枢神経系疾患および神経変性疾患（卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、痴呆症、てんかん、うつ病、多発性硬化症）、炎症性疾患、免疫疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡、関節リウマチ、喘息）、腎臓疾患（糸球体腎炎）、甲状腺疾患、膵臓疾患（膵炎）、肝臓線維症、皮膚疾患（乾癬、アクネ、湿疹、神経皮膚炎、皮膚炎、角膜炎、傷の形成、いぼの形成、凍傷）、ウイルス性疾患（ＨＰＶ、ＨＣＭＶ、ＨＩＶ）、カヘキシー、骨粗しょう症、痛風、失禁の処置および／または予防、そして傷治癒および血管新成にも使用することができる。
【００７７】
本発明による化合物の活性は、例えば、実験セクション中で述べるインビトロにおけるトランス活性化アッセイによって検討することができる。
【００７８】
本発明の化合物のインビボの活性は、例えば、実験セクションで述べる試験によって検討することができる。
【００７９】
本発明は、更に、疾患、特に、上記に述べた疾患の処置および／または予防のために本発明化合物の使用を提供する。
【００８０】
本発明は、また、疾患、特に、上記に述べた疾患の処置および／または予防のための薬剤を製造するための本発明による化合物の使用を提供する。
【００８１】
本発明は、また、有効量の本発明による少なくとも一つの化合物を使用して、疾患、特に、上記に述べた疾患の処置および／または予防方法を提供する。
【００８２】
本発明による化合物は、単独でも使用できるし、あるいは、必要に応じて、他の活性化合物と一緒に使用することもできる。本発明は、更に、特に、上記に述べた疾患の処置および／または予防のための、本発明による少なくとも一つの化合物とひとつまたはそれ以上の別の活性化合物を含んでなる薬剤を提供する。
【００８３】
組み合わせのための適切な活性化合物には、実施例および優先性によって：脂質代謝をモジュレートする物質、抗糖尿病薬、降圧剤、灌流促進および／または抗血栓剤およびまた、抗酸化剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ｐ３８−キナーゼ阻害剤、ＮＰＹアゴニスト、オレキシンアゴニスト、食欲低下薬、ＰＡＦ−ＡＨ阻害剤、消炎剤（ＣＯＸ阻害剤、ＬＴＢ４−受容体アンタゴニスト）、鎮痛剤（アスピリン）、抗うつ剤および他の向精神薬がある。
【００８４】
本発明は、特に本発明による少なくとも一つの化合物と少なくとも一つの脂質代謝調節性の活性化合物、抗糖尿病薬、降圧剤および／または抗血栓剤を含んで成る組み合わせを提供する。
【００８５】
本発明による化合物は、好ましくは、一つまたはそれ以上の、
・実施例または優先性によって、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ発現阻害剤、スクワレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＬＤＬ受容体誘導物質（inductors）、コレステロール吸収阻害剤、重合性胆汁酸吸着剤（polymeric bile acid adsorbers）、胆汁酸再吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、リパーゼ阻害剤、ＬｐＬアクティベーター、フィブレート、ナイアシン、ＣＥＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−γおよび／またはＰＰＡＲ−δアゴニスト、ＲＸＲモジュレーター、ＦＸＲモジュレーター、ＬＸＲモジュレーター、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺模倣剤（thyroid mimetic）、ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤、Ｌｐ（ａ）アンタゴニスト、カンナビノイド受容体１アンタゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト、ヒスタミン受容体アゴニストおよび抗酸化剤／ラジカルスカベンジャーの群からの脂質代謝−調節活性化合物、
【００８６】
・ローテリスト（Rote Liste）２００４／ＩＩ、１２章に言及されている抗糖尿病薬、また実施例および優先性によって、スルホニルウレア、ビグアナイド、メグリチニド誘導体、グルコシダーゼ阻害剤、オキサジアゾリジノン、チアゾリジンジオン、ＧＬＰ１受容体アゴニスト、グルカゴンアンタゴニスト、インシュリン感受性改善薬、ＣＣＫ１受容体アゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関連する肝臓酵素の阻害剤、グルコース吸収のモジュレーターおよび更に例えば、ＷＯ ９７／２６２６５およびＷＯ ９９／０３８６１中に開示されているようなカリウムチャンネルオープナーの群からの抗糖尿病薬、
【００８７】
・実施例および優先性によって、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、ベータ−受容体遮断薬、アルファ−受容体遮断薬、利尿薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、ｓＧＣ刺激物質、ｃＧＭＰレベル上昇物質、アルドステロンアンタゴニスト、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ＥＣＥ阻害剤およびバソペプチダーゼ（vasopeptidase）阻害剤の群からの降圧剤、および／または
・抗血栓薬、実施例および優先性によって血小板凝集阻害剤または抗凝固剤の群からの抗血栓薬、
と組み合わせることができる。
【００８８】
脂質代謝調整性の活性化合物は、好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、スクワレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、リパーゼ阻害剤、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺模倣剤、ナイアシン受容体アゴニスト、ＣＥＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、重合性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、抗酸化剤／ラジカルスキャベンジャーおよび、またカンナビノイド受容体１アンタゴニストの群からの化合物を意味すると理解すべきである。
【００８９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、実施例および優先性によって、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンまたはピタバスタチンのようなスタチンの部類からのＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤と一緒に投与される。
【００９０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、実施例および優先性によって、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５のようなスクワレン合成阻害剤と一緒に投与される。
【００９１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、実施例および優先性によって、メリナミド（melinamide）、パクチミベ、エフルシミベ（eflucimibe）またはＳＭＰ−７９７のようなＡＣＡＴ阻害剤と一緒に投与される。
【００９２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、実施例および優先性によって、エゼチミベ、チクエシドまたはパマクエシドのようなコレステロール吸収阻害剤と一緒に投与される。
【００９３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、実施例および優先性によって、インプリタピドまたはＪＴＴ−１３０のようなＭＴＰ阻害剤と一緒に投与される。
【００９４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、実施例および優先性によって、オーリスタットのようなリパーゼ阻害剤と一緒に投与される。
【００９５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、実施例および優先性によって、Ｄ−サイロキシンまたは３,５,３'−トリヨードチロニン（Ｔ３）のような甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺模倣剤と一緒に投与される。
【００９６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、実施例および優先性によって、ナイアシン、アシピモックス（acipimox）、アシフランまたはラデコールのようなナイアシン受容体のアゴニストと一緒に投与される。
【００９７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、実施例および優先性によって、トルセトラピブ、ＪＴＴ−７０５またはＣＥＴＰワクチン（Avant）のようなＣＥＴＰ阻害剤と一緒に投与される。
【００９８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、実施例および優先性によって、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンのようなＰＰＡＲ−ガンマアゴニストと一緒に投与される。
【００９９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、実施例および優先性によって、ＧＷ−５０１５１６のようなＰＰＡＲ−デルタアゴニストと一緒に投与される。
【０１００】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、実施例および優先性によって、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム、コレスタゲル（CholestaGel）またはコレスチミドのような重合性胆汁酸吸着剤と一緒に投与される。
【０１０１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、実施例および優先性によって、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５のようなＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤のような胆汁酸再吸収阻害剤と一緒に投与される。
【０１０２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、実施例および優先性によって、プロブコール、ＡＧＩ−１０６７、ＢＯ−６５３またはＡＥＯＬ−１０１５０のような抗酸化剤／ラジカルスキャベンジャーと一緒に投与される。
【０１０３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、実施例および優先性によって、リモナバントまたはＳＲ−１４７７７８のようなカナビノイド受容体１アンタゴニストと一緒に投与される。
【０１０４】
抗糖尿病薬は、好ましくは、インシュリンおよびインシュリン誘導体、および更に経口的に効果のある血糖を下げる酸誘導体であると理解されるべきである。ここで、インシュリンおよびインシュリン誘導体には、動物、ヒトまたはバイオテクノロジー起源のインシュリン、およびまたその混合物が含まれる。経口的に有効な血糖を下げる活性な化合物には、好ましくは、スルホニルウレア、ビグアナイド、メグリチニド誘導体、グルコシダーゼ阻害剤およびＰＰＡＲ−ガンマアゴニストが含まれる。
【０１０５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、インシュリンと一緒に投与される。
【０１０６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、実施例および優先性によってトルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピザイドまたはグリクラシドのようなスルホニル尿素と一緒に投与される。
【０１０７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、実施例および優先性によって、メトフォルミンのようなビグアナイドと一緒に投与される。
【０１０８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、実施例および優先性によって、レパグリニドまたはナテグリニドのようなメグリチニド誘導体と一緒に投与される。
【０１０９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、実施例および優先性によって、ミグリトールまたはアクラボスのようなグルコシダーゼ阻害剤と一緒に投与される。
【０１１０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、実施例および優先性によって、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンのような、例えば、チアゾリジンジオンの部類からのＰＰＡＲ−ガンマアゴニストと一緒に投与される。
【０１１１】
降圧剤は、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、ベータ−受容体遮断薬、アルファ−受容体遮断薬および利尿薬の群からの化合物を意味するものと理解される。
【０１１２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、実施例および優先性によって、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムのようなカルシウム拮抗薬と一緒に投与される。
【０１１３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、実施例および優先性によって、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、エンブサルタン（embusartan）またはテルミサルタンのようなアンジオテンシンＡＩＩアンタゴニストと一緒に投与される。
【０１１４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、実施例および優先性によって、エナラプリル、カプトプリル、ラミプリル、デラプリル、フォシノプリル、キノプリル、ペリンドプリルまたはトランドプリルのようなＡＣＥ阻害剤と一緒に投与される。
【０１１５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、実施例および優先性によって、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オキシプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロール（bucindolol）のようなベータ−受容体遮断薬と一緒に投与される。
【０１１６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、実施例および優先性によって、プラゾシンのようなアルファ−受容体遮断薬と一緒に投与される。
【０１１７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、実施例および優先性によって、フロセミドのような利尿薬と一緒に投与される。
【０１１８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、レセルピン、クロニジンまたはアルファメチルドーパのようなアンチシンパソトニック（antisympathotonics）、ミノキシジル、ジアゾキサイド、ジヒドララジン（dihydralazine）またはヒドララジンのようなカリウムチャンネルアゴニスト、または硝酸グリセロール、またはニトロプルシドナトリウムのような一酸化二窒素−放出化合物（nitrous oxide-releasing compounds）と一緒に投与される。
【０１１９】
抗血栓剤は、好ましくは、血小板凝集抑制剤または抗凝血剤の群からの化合物を意味するものと理解されるべきである。
【０１２０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、実施例および優先性によって、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールのような血小板凝集阻害剤と一緒に投与される。
【０１２１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、実施例および優先性によって、キシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレクサンのようなトロンビン阻害剤と一緒に投与される。
【０１２２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、実施例および優先性によって、チロフィバン（tirofiban）またはアブシキシマブのようなＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストと一緒に投与される。
【０１２３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、実施例および優先性によって、ＤＸ−９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＢＡＹ５９−７９３９、ＤＵ−１７６ｂ、フィデキサバン（fidexaban）、ラザキサバン（razaxaban）、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス（idraparinux）、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８のようなファクターＸａ阻害剤と一緒に投与される。
【０１２４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、ヘパリン、または低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と一緒に投与される。
【０１２５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、実施例および優先性によって、クマリンのようなビタミンＫアンタゴニストと一緒に投与される。
【０１２６】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用することができる。この目的には、これらを、例えば、経口、非経口、肺、鼻、舌下、舌、バッカル、直腸、皮膚、経皮、結膜または耳のルート、あるいは、インプラントまたはステントのような適切な方法で投与することができる。
【０１２７】
こうした投与ルートのために、本発明による化合物を適切な投与形態で投与することが可能である。
【０１２８】
先行技術に述べられているように作用し、且つ速やかにおよび／または改変された形態で本発明による化合物を送達する投与形態が経口投与に適切であり、また当該投与形態は、例えば、錠剤（非被覆錠剤または被覆錠剤であって、被覆錠剤は、例えば、腸溶性被覆またはその溶解を遅らせるかあるいは不溶性であり、そして、本発明による化合物の放出を制御する被覆を施された錠剤）、速やかに口腔内で分解するフィルム／ウェファー（films/wafers）または錠剤、フィルム／凍結乾燥物（films/lyophilizates）、カプセル（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット、散剤、乳化液、懸濁液、エアロゾルまたは溶液のような結晶形態および／または非晶形態および／または溶存形態の形で本発明による化合物を含んでなる。
【０１２９】
非経口投与では、吸収ステップを回避するか（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、または腰椎内）、または吸収を介在して（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮的または腹腔内）おこなうことができる。非経口投与に適した投与形態には、とりわけ、溶液、懸濁液、乳化液、凍結乾燥物、または無菌散剤の形態での注射または点滴製剤がある。
【０１３０】
他の投与ルートに適切な例は、例えば、吸入（とりわけ、粉末吸入器、ネブライザ）、鼻用点滴剤、液剤またはスプレー、舌、舌下、または口内へ投与する錠剤、フィルム／ウェファーまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣用カプセル、水溶性懸濁液（ローション、振盪剤）、脂肪親和性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮処置方式（例えば、プラスター）、ミルク、ペースト、発泡剤、塗布用パウダー（powders for pouring）、インプラントまたはステントに適切な薬剤である。
【０１３１】
経口または非経口投与が優先されるが、特に経口投与が優先される。
【０１３２】
本発明による化合物は、言及した投与形態に変換することができる。これは、不活性な非毒性の薬学的に許容される補助剤と混和することによって、それ自体公知の方法で行うことができる。こうした補助剤には、とりわけ、担体（例えば、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレアート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然高分子（例えば、アルブミン）、安定化剤（例えばアスコルビン酸のような、例えば抗酸化剤）、着色剤（例えば酸化鉄のような、例えば無機色素）および味および／または匂いのマスキング剤が含まれる。
【０１３３】
本発明は、更に、本発明による少なくとも一つの化合物を、通常、一つまたはそれ以上の不活性な非毒性の薬学的に適切な補助剤と一緒に含んでなる薬剤、および、上記に言及された目的のためのその使用を提供する。
【０１３４】
通例、非経口投与の場合、有効な結果を達成するためには、約０.００１〜１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０.０１〜０.５ｍｇ／ｋｇ（体重）の投与量で投与することが、有利であることが立証されている。経口投与の場合、投与量は、約０.０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０.０１〜２０ｍｇ／ｋｇ、そして特に最も、好ましくは、０.１〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）である。
【０１３５】
しかしながら、すなわち、体重、投与ルート、活性化合物に対する個人の応答、製剤方法および適用がなされる時間または間隔いかんによって、上述した量を逸脱することも必要であり得る。したがって、ある場合では、上述の最小量より少ない量を投与することで足りることができ、一方、他の場合では、言及した上限を超えなければならない。より多い量を適用する場合は、それらの量を一日にわたり、複数回の個々の投与量に分割することが適切であるといえる。
【０１３６】
下記の実施例は、本発明を説明している。この発明は、実施例に限定されない。
【０１３７】
以下の試験および実施例におけるパーセンテージは、特に指示しない限り、重量パーセンテージであり；部も重量部である。溶媒比、希釈比、および液体／液体溶液の濃度は、それぞれの場合、容積（volume）に基づくものである。
【実施例】
【０１３８】
Ａ．実施例
略語：
【表１】
2007532500.tif 000043
【０１３９】
ＬＣ／ＭＳ、ＨＰＬＣおよびＧＣ方法：
方法１（ＨＰＬＣ）：
機器：ＤＡＤ検出付ＨＰ１１００；カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００  ＲＰ−１８、６０ｍｍ×２、１ｍｍ、３.５μｍ；移動相Ａ：ＨＣｌＯ４（７０％強度）５ｍｌ／ｌ（水）、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分  ２％Ｂ→０.５分  ２％Ｂ→４.５分  ９０％Ｂ→９分  ９０％Ｂ→９.２分  ２％Ｂ→１０分  ２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；検出：ＵＶ２１０ｎｍ。
【０１４０】
方法２（ＬＣ／ＭＳ）：
ＭＳ機器型：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ機器型：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ２μ  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ２０ｍｍ×４ｍｍ；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸  ０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分  ９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分  １ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分  ２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４１】
方法３（ＬＣ／ＭＳ）：
機器：ＨＰＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔシリーズ  １１００付Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  ＬＣＺ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ２μ  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ２０ｍｍ×４ｍｍ；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸  ０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分  ９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分  １ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分  ２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１４２】
方法４（ＬＣ／ＭＳ）：
機器：ＨＰＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔシリーズ  １１００付Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣＺ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ２μ  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ２０ｍｍ×４ｍｍ；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸  ０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分  ９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分  １ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分  ２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４３】
方法５（ＬＣ／ＭＳ）：
ＭＳ機器型：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ機器型：ＨＰ１１００シリーズ；ＵＶ  ＤＡＤ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ２μ  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ２０ｍｍ×４ｍｍ；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸  ０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分  ９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分  １ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分  ２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４４】
方法６（ＬＣ／ＭＳ）：
機器：ＨＰＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００付Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣＺ；カラム：ＴｈｅｒｍｏＨｙＰＵＲＩＴＹ  Ａｑｕａｓｔａｒ  ３μ  ５０ｍｍ×２.１ｍｍ；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸  ０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分  １００％Ａ→０.２分  １００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４５】
方法７（ＨＰＬＣ）：
機器：ＤＡＤ検出付ＨＰ  １１００；カラム：Ｋｒｏｍａｓｉ  ｌ１００  ＲＰ−１８、６０ｍｍ×２.１ｍｍ、３.５μｍ；移動相Ａ：ＨＣｌＯ４（７０％強度）５ｍｌ／ｌ（水）、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分  ２％Ｂ→０.５分  ２％Ｂ→４.５分  ９０％Ｂ→６.５分  ９０％Ｂ→６.７分  ２％Ｂ→７.５分  ２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；検出：ＵＶ２１０ｎｍ。
【０１４６】
方法８（ＧＣ）：
機器：ＦＩＤ検出器付ＨＰ５８９０；インジェクター温度：２００℃；検出器温度：３１０℃；カラム：ＨＰ５、石英ガラス（fused silica）、５％フェニルメチルシロキサン、長さ：２５ｍ、内径：０.２ｍｍ、フィルム厚さ：０.３３μｍ；カラム前圧（column pre-pressure）:１００ｋＰａ；スプリットバルブ：１００ｍｌ／分；キャリアガス：水素；フラッシングガス：窒素；アナリシスプログラム：５０℃でスタート、次いで加熱比率  １０℃／分、最終温度  ３００℃、持続時間２０分、４５分後に終了；テスト溶液：ジクロロメタン２ｍｌ中にサンプル約５０ｍｇ；インジェクション容量：１.０μｌ。
【０１４７】
方法９（ＬＣ／ＭＳ）：
ＭＳ機器型：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ機器型：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５；カラム：Ｍｅｒｃｋ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ−１８ｅ  ５０ｍｍ×４.６ｍｍ；移動相Ａ：水＋５０％強度ギ酸５００μｌ／l；移動相Ｂ：アセトニトリル＋５０％強度ギ酸  ５００μｌ／l；グラジエント：０.０分  １０％Ｂ→３.０分９５％Ｂ→４.０分９５％Ｂ；オーブン：３５℃；流速：０.０分  １.０ｍｌ／分→３.０分  ３.０ｍｌ／分→４.０分  ３.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４８】
出発原料および中間体：
実施例１Ａ
Ｎ−ヒドロキシ−２,４−ジメチルベンズアミジン
【化４１】
2007532500.tif 000044
２,４−ジメチルベンゾニトリル５.００ｇをエタノール１０.５ｍｌ中に溶解し、水中の５０％強度ヒドロキシルアミン溶液を加え、そしてこの混合物を１日間還流下で加熱する。この反応混合物を室温に冷却すると、標的化合物が析出する。この生成物をろ別し、高真空下で乾燥する。これによって、表題化合物２.６１ｇ（理論量の４１％）が得られる。
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 2.32 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 4.74 (br. s, 2H), 6.99-7.04 (m, 2H), 7.28 (br. s, 1H).
LC/MS (方法 6): Rｔ = 1.58 分; MS (ESIpos): m/z = 165 [M+H]＋.
【０１４９】
実施例２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［（４−｛［（２−フリルメチル）（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロピオナート
【化４２】
2007532500.tif 000045
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［（４−｛［（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロピオナート塩酸塩３.００ｇ（７.４６ｍｍｏｌ）［ＷＯ ０２／２８８２１、実施例ＩＩ−３］をＤＭＦ３０ｍｌ中に懸濁し、次に炭酸セシウム４.８６ｇ（１４.９１ｍｍｏｌ）およびエチル  ブロモアセテート１.２５ｇ（７.４６ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を室温で一晩攪拌する。水１００ｍｌを加え、次にこの混合物をジクロロメタンで３回抽出する。集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次に溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）によって精製する。これによって、表題化合物１.８７ｇ（理論量の５６％）が得られる。
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 1.26 (t, J = 7.2, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.43 (s, 6H), 3.32 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 4.16 (q, J = 7.2, 2H), 6.19-6.20 (m, 1H), 6.31 (dd, J = 3.0, J = 1.9, 1H), 7.32-7.35 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 1.9, J = 0.8, 1H), 7.44-7.47 (m, 2H).
LC/MS (方法 2): Rｔ = 3.06 分; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]＋.
【０１５０】
実施例３Ａ
Ｎ−｛４−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１,１−ジメチル−２−オキソエチル）チオ］ベンジル｝−Ｎ−（２−フリルメチル）グリシン
【化４３】
2007532500.tif 000046
実施例２Ａからの化合物１.００ｇ（２.２３ｍｍｏｌ）を７ｍｌのジオキサン／水（２：１）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３.３７ｍｌ（３.３７ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を１６時間室温で攪拌する。この混合物を２Ｎ塩酸で酸性化し（ｐＨ２）、次にジクロロメタンで３回抽出する。集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。これによって、表題化合物０.８３２ｇ（理論量の８９％）が得られる。
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 1.42 (s, 9H), 1.44 (s, 6H), 3.32 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 6.26-6.27 (m, 1H), 6.35-6.36 (m, 1H), 7.26-7.28 (m, 2H), 7.43-7.44 (m, 1H), 7.49-7.51 (m, 2H).
LC/MS (方法 2): Rｔ = 1.95 分; MS (ESIpos): m/z = 420 [M+H]＋.
【０１５１】
実施例４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［（４−｛［［２−（｛［（２,４−ジメチルフェニル）（イミノ）メチル］アミノ｝オキシ）−２−オキソエチル］（２−フリル−メチル）アミノ］メチル）｝フェニル）チオ］−２−メチルプロピオナート
【化４４】
2007532500.tif 000047
実施例３Ａからの化合物４００ｍｇ（０.９５ｍｍｏｌ）と実施例１Ａからの化合物１８８ｍｇ（１.１４ｍｍｏｌ）を６ｍｌのＤＣＭ／ＤＭＦ（９：１）中に溶解し、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール１５５ｍｇ（１.１４ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド１４４ｍｇ（１.１４ｍｍｏｌ）を１０℃で加える。この混合物を−１０℃で２０分間、更に室温で１.５時間攪拌する。この反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、次に残渣を酢酸エチルに加える。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水および０.５Ｍ硫酸水素カリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次に溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。これによって、表題化合物６６９ｍｇ（理論量の８２％）が得られる（これは、更に精製することなく次の工程に使用される）。
LC/MS (方法 2): Rｔ = 3.16 分; 純度: 66% (UV 210 nm); MS (ESIpos): m/z = 566 [M+H]＋.
【０１５２】
実施例５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［（４−｛［｛［３−（２,４−ジメチルフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝（２−フリルメチル）アミノ］−メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロピオナート
【化４５】
2007532500.tif 000048
実施例４Ａからの化合物５３７ｍｇ（０.６３ｍｍｏｌ）を４.７ｍｌのエタノールに溶解し、次に水０.７ｍｌ中の酢酸ナトリウム８２ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）の溶液を加える。この溶液を３時間還流下で加熱する。冷却後、水を加え、この反応混合物を酢酸エチルで抽出する。集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次に溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水（０.１％のギ酸を含む）、グラジエント２０：８０→９５：５）によって精製する。これによって、表題化合物２７５ｍｇ（理論量の８０％）が得られる。
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 1.41 (s, 9H), 1.43 (s, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 6.28-6.29 (m, 1H), 6.33 (dd, J = 3.2, J = 1.9, 1H), 7.12-7.14 (m, 2H), 7.38-7.40 (m, 3H), 7.47-7.49 (m, 2H), 7.92 (d, J = 7.9, 1H).
LC/MS (方法 3): Rｔ = 3.53 分; MS (ESIpos): m/z = 548 [M+H]＋.
【０１５３】
実施例６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛［４−（｛（２−フリルメチル）［（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］−チオ｝−２−メチルプロピオナート
【化４６】
2007532500.tif 000049
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［（４−｛［（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロピオナート塩酸塩１６５ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）［ＷＯ ０２／２８８２１、実施例ＩＩ−３］を２ｍｌのＤＭＦに溶解し、次に５−（クロロメチル）−３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール８１ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン１１８ｍｇ（０.９１ｍｍｏｌ）を加える。この溶液を室温で１６時間攪拌し、次にこの反応混合物を、更にワークアップすることなく、直接、分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水（０.１％のギ酸を含む）、グラジエント２０：８０→９５：５）によって精製する。これによって、表題化合物１６９ｍｇ（理論量の７８％）が得られる。
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 1.41 (s, 9H), 1.43 (s, 6H), 3.82 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 6.28-6.29 (m, 1H), 6.33 (dd, J = 3.2, J = 1.9, 1H), 7.37-7.40 (m, 3H), 7.47-7.51 (m, 5H), 8.09-8.12 (m, 2H).
LC/MS (方法 4): Rｔ = 3.50 分; MS (ESIpos): m/z = 520 [M+H]＋.
【０１５４】
実施例７Ａ
４−メトキシ−２−メチルベンズアルデヒドオキシム
【化４７】
2007532500.tif 000050
ヒドロキシルアミン塩酸塩０.２５ｇ（３.６５ｍｍｏｌ）を５ｍｌの水に溶解し、次に炭酸水素ナトリウム０.４６ｇ（５.４８ｍｍｏｌ）を一回に少し加える。室温で３０分攪拌後、メタノール５ｍｌに溶解した４−メトキシ−２−メチルベンズアルデヒド０.４６ｇ（３.０５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で更に１.５時間攪拌する。この反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、次に水性の残渣を酢酸エチルで３回抽出する。集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで留去し、次に残渣を高真空下で乾燥する。これによって、表題化合物０.６２ｇ（理論量の７３％）が得られる（これは、更に精製することなく更に反応させる）。
LC/MS (方法 5): Rｔ = 1.90 分; 純度: 56% (UV 210 nm); MS (ESIpos): m/z = 166 [M+H]＋.
【０１５５】
実施例８Ａ
２,４−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドオキシム
【化４８】
2007532500.tif 000051
ヒドロキシルアミン塩酸塩０.２５ｇ（３.６５ｍｍｏｌ）を５ｍｌの水に溶解し、次に炭酸水素ナトリウム０.４６ｇ（５.４８ｍｍｏｌ）を一回に少し加える。室温で３０分攪拌後、メタノール５ｍｌに溶解した２,４−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド０.７４ｇ（３.０５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で更に１.５時間攪拌する。この反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、次に水性の残渣を酢酸エチルで３回抽出する。集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで留去し、次に残渣を高真空下で乾燥する。これによって、表題化合物０.６４ｇ（理論量の７９％）が得られる。
LC/MS (方法 2): Rｔ = 2.35 分; 純度: 96% (UV 210 nm); MS (ESIpos): m/z = 256 [M+H]＋.
【０１５６】
実施例９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［（４−｛［（２−フリルメチル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロピオナート
【化４９】
2007532500.tif 000052
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［（４−｛［（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロピオナート塩酸塩３.００ｇ（７.４６ｍｍｏｌ）［ＷＯ ０２／２８８２１、実施例ＩＩ−３］を３０ｍｌのＤＭＦに懸濁させ、次に炭酸セシウム４.８６ｇ（１４.９１ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−１−プロピン０.８９ｇ（７.４６ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を室温で一晩攪拌する。水１００ｍｌを加え、次にこの混合物をジクロロメタンで３回抽出する。集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１２：１）によって精製する。これによって、表題化合物１.７６ｇ（理論量の５９％）が得られる。
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 1.33 (s, 9H), 1.37 (s, 6H), 3.20 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.63-3.64 (m, 3H), 6.31-6.32 (m, 1H), 6.40 (dd, J = 3.0, J = 1.9, 1H), 7.32-7.34 (m, 2H), 7.41-7.44 (m, 2H), 7.59-7.60 (m, 1H).
LC/MS (方法 2): Rｔ = 3.06 分; MS (ESIpos): m/z = 400 [M+H]＋.
【０１５７】
実施例１０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（｛４−［（（２−フリルメチル）｛［３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）イソオキサゾール−５−イル］メチル｝アミノ）−メチル］フェニル｝チオ）−２−メチルプロピオナート
【化５０】
2007532500.tif 000053
４−メトキシ−２−メチルベンズアルデヒドオキシム（実施例７Ａ）１２１ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）を１ｍｌのクロロホルム中に溶解し、３μｌのピリジン（３ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ）および６０ｍｇのＮ−クロロスクシンイミド（０.４４ｍｍｏｌ）を加え、次にこの混合物を６０℃で２０分間攪拌する。冷却後、クロロホルム２ｍｌに溶解した実施例９Ａからの化合物１６０ｍｇ（０.４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン６１ｍｇ（０.６０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１６時間攪拌する。０.５Ｎ塩酸２ｍｌを加え、この混合物をエックストレルートカートリッジ（Extrelut NT3、Merck KGaAから）を通してろ過し、次にろ液をロータリーエバポレーターで濃縮する。この残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水（０.１％のギ酸を含んでいる）、グラジエント２０：８０→９５：５）によって精製する。これによって、表題化合物が８６ｍｇ（理論量の３８％）得られる。
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 1.41 (s, 9H), 1.43 (s, 6H), 2.48 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.25-6.26 (m, 1H), 6.32-6.35 (m, 2H), 6.78-6.84 (m, 2H), 7.35-7.49 (m, 6H).
LC/MS (方法 2): Rｔ = 3.31 分; MS (ESIpos): m/z = 563 [M+H]＋.
【０１５８】
実施例１１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［（４−｛［（｛３−［２,４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル｝メチル）（２−フリルメチル）−アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロピオナート
【化５１】
2007532500.tif 000054
２,４−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドオキシム（実施例８Ａ）１１９ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌ中に溶解し、３μｌのピリジン（３ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド６０ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６０℃で２０分間攪拌する。冷却後、２ｍｌのクロロホルムに溶解した、実施例９Ａからの化合物１６０ｍｇ（０.４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン６１ｍｇ（０.６０ｍｍｏｌ）を加え、次にこの反応混合物を室温で１６時間攪拌する。０.５Ｎ塩酸２ｍｌを加え、この混合物をエックストレルートカートリッジ（Extrelut NT3、Merck KGaAから）を通してろ過し、次にろ液をロータリーエバポレーターで濃縮する。この残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水（０.１％のギ酸を含んでいる）、グラジエント２０：８０→９５：５）によって精製する。これによって、表題化合物が４５ｍｇ（理論量の１７％）得られる。
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 1.41 (s, 9H), 1.44 (s, 6H), 3.72 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 6.24-6.25 (m, 1H), 6.35 (dd, J = 3.0, J = 1.9, 1H), 6.43 (br. s, 1H), 7.34-7.49 (m, 5H), 7.81-7.83 (m, 1H), 7.89-7.92 (m, 1H), 8.06 (br. s, 1H).
LC/MS (方法 5): Rｔ = 3.52 分; MS (ESIpos): m/z = 655 [M+H]＋
【０１５９】
実施例１２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［（４−｛［（２−エトキシ−２−オキソエチル）（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロピオナート
【化５２】
2007532500.tif 000055
５ｍｌのテトラヒドロフラン中のｔｅｒｔ−ブチル  ２−［［４−［［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロピオナート３５０ｍｇ（１.０３ｍｍｏｌ）［ＷＯ ０２／２８８２１、実施例ＩＩ−９］を、１７２μｌのトリエチルアミン（２６０ｍｇ、２.５８ｍｍｏｌ）、１９０ｍｇのテトラブチルアンモニウムヨージド(tetrabutylammonium iodide)（０.５１４ｍｍｏｌ）および３５９μｌのエチル  ブロモアセテート（２５９ｍｇ、１.５５ｍｍｏｌ）と混和する。この反応混合物を室温で一晩攪拌する。水２０ｍｌを加え、次にこの混合物をそれぞれの場合、２０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。集められた有機相を水５０ｍｌおよび飽和塩化ナトリウム溶液５０ｍｌで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下で溶媒を除去後、残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水（０.１％のギ酸を含んでいる）、グラジエント１０：９０→９５：５）によって精製する。これによって、表題化合物が２７６ｍｇ（理論量の６３％）得られる。
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 1.18 (t, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.36 (s, 6H), 2.75 (t, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.79 (s, 2H), 4.07 (q, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.41 (d, 2H).
MS (ESIpos): m/z = 426 [M+H]＋
HPLC (方法 1): Rｔ = 4.69 分
【０１６０】
実施例１３Ａ
Ｎ−｛４−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１,１−ジメチル−２−オキソエチル）チオ］ベンジル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）グリシン
【化５３】
2007532500.tif 000056
実施例１２Ａからの化合物２５０ｍｇ（０.５８７ｍｍｏｌ）を２ｍｌのエタノール中に溶解し、次に水酸化ナトリウム２６ｍｇ（０.６５ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を一晩室温で攪拌する。１０ｍｌの水を加え、次にこの混合物をそれぞれの場合、酢酸エチル１０ｍｌで３回抽出する。水相を１Ｎ塩酸を用いてｐＨを１に調節し、次いで、それぞれの場合、１０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残渣（１３２ｍｇ）は、更に精製することはせず、更に反応させる。
LC/MS (方法 3): Rｔ = 1.89 分; MS (ESIneg): m/z = 396 [M-H]＋.
【０１６１】
実施例１４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［（４−｛［｛［３−（２,４−ジメチルフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝（２−メトキシエチル）アミノ］−メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロピオナート
【化５４】
2007532500.tif 000057
−１０℃で、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール４９.０ｍｇ（０.３６２ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド４５.７ｍｇ（０.３６２ｍｍｏｌ）を５ｍｌのジクロロメタン／ジメチルホルムアミド（９：１）中の、実施例１３Ａからの化合物１２０ｍｇ（０.２８８ｍｍｏｌ）および実施例１Ａからの化合物５９.５ｍｇ（０.３６２ｍｍｏｌ）に加える。この混合物を−１０℃で２０分間、次いで、室温で一晩攪拌する。１５ｍｌの酢酸エチルをこの反応混合物に加える。次いで、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回、水で１回、０.５Ｍの硫酸水素カリウムで２回、そして、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄する（それぞれの場合１０ｍｌ）。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次に溶媒を減圧下で除去する。この残渣を５ｍｌのエタノールに加える。酢酸ナトリウム２７.２ｍｇ（０.３３２ｍｍｏｌ）および２０μｌの水を加え、次いでこの混合物を還流下で一晩加熱する。水１０ｍｌを加え、この混合物をそれぞれの場合、１０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次に溶媒を減圧下で除去する。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水（０.１％のギ酸を含む）、グラジエント２０：８０→９５：５）によって精製する。これによって、表題化合物４７.７ｍｇ（理論量の３０％）が得られる。
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 1.33 (s, 9H), 1.36 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.47 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.82 (d, 1H).
MS (ESIpos): m/z = 526 [M+H]＋
HPLC (方法 1): Rｔ = 5.40 分
【０１６２】
実施例１５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛［４−（｛（２−フリルメチル）［（５−フェニル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］−チオ｝−２−メチルプロピオナート
【化５５】
2007532500.tif 000058
２−クロロメチル−５−フェニル−１,３,４−オキサジアゾール１１７ｍｇ（０.６０３ｍｍｏｌ）［製造、例えば、B.Chai et al., Heterocycl. Commun. 8 (6), 601-606(2002)による］および２２０μｌのＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６２ｍｇ、１.２６ｍｍｏｌ）を、２ｍｌのジメチルホルムアミド中のｔｅｒｔ−ブチル  ２−［（４−｛［（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロピオナート２００ｍｇ（０.５０２ｍｍｏｌ）［ＷＯ ０２／２８８２１、実施例ＩＩ−３］に加える。この混合物を６０℃で５時間攪拌し、次いで分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水（０.１％のギ酸を含む）、グラジエント２０：８０→９５：５）によって直接精製する。これによって、表題化合物１９０ｍｇ（理論量の７０％）が得られる。
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 1.32 (s, 9H), 1.35 (s, 6H), 3.77 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 6.34-6.37 (m, 1H), 6.39-6.42 (m, 1H), 7.37-7.45 (m, 4H), 7.57-7.65 (m, 4H), 7.95-8.01 (m, 2H).
MS (ESIpos): m/z = 520 [M+H]＋
HPLC (方法 1): Rｔ = 5.46 分
【０１６３】
実施例１６Ａ
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミドアミド
【化５６】
2007532500.tif 000059
ヒドロキシルアミン１３６μｌ（１４６ｍｇ、４.４４ｍｍｏｌ）を２ｍｌのエタノール中の４−フルオロベンジルシアニド２００ｍｇ（１.４８ｍｍｏｌ）に加え、次にこの混合物を一晩還流下で加熱する。次いで、この混合物を冷却し、次に１０ｍｌの水を加える。この混合物をそれぞれの場合、１０ｍｌのメチレンクロリドで３回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を水で洗浄する、これによって表題化合物２５１ｍｇ（理論量の１００％）が得られる。
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 3.24 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 7.06-7.13 (m, 2H), 7.26-7.33 (m, 2H), 8.85 (s, 1H).
MS (DCI): m/z = 169 [M+H]＋
HPLC (方法 1): Rｔ = 2.71 分
【０１６４】
実施例１７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［（４−｛［｛［３−（４−フルオロベンジル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝（２−フリルメチル）アミノ］−メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロピオナート
【化５７】
2007532500.tif 000060
−１０℃で、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール７７ｍｇ（０.５７ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド７２ｍｇ（０.５７ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのジクロロメタン／ジメチルホルムアミド（９：１）中のＮ−｛４−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１,１−ジメチル−２−オキソエチル）チオ］ベンジル｝−Ｎ−（２−フリルメチル）グリシン（実施例３Ａ）２００ｍｇ（０.４７７ｍｍｏｌ）および実施例１６Ａからの化合物９６.２ｍｇ（０.５７２ｍｍｏｌ）に加える。この混合物を−１０℃で２０分間、次に室温で一晩攪拌する。１５ｍｌの酢酸エチルをこの反応混合物に加える。次いで、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回、水で１回、０.５Ｍ硫酸水素カリウム溶液で２回、そして飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄する（それぞれの場合、１０ｍｌ）。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。この残渣を５ｍｌのエタノールに加える。酢酸ナトリウム４３ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）および水２０μｌを加え、次いでこの混合物を還流下で一晩加熱する。１０ｍｌの水を加え、次にこの混合物をそれぞれの場合、酢酸エチル１０ｍｌで３回抽出する。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、次に溶媒を減圧下で除去する。この残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水（０.１％のギ酸を含む）、グラジエント２０：８０→９５：５）によって精製する。これによって、表題化合物１５４ｍｇ（理論量の５９％）が得られる。
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 1.32 (s, 9H), 1.36 (s, 6H), 3.70 (s, 4H), 3.90 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 6.26-6.29 (m, 1H), 6.37-6.39 (m, 1H), 7.13-7.19 (m, 2H), 7.31-7.37 (m, 4H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.58-7.60 (m, 1H).
MS (ESIpos): m/z = 552 [M+H]＋
HPLC (方法 1): Rｔ = 5.67 分
【０１６５】
実施例１８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（｛４−［（（２−フリルメチル）｛［５−（４−メトキシフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝アミノ）−メチル］フェニル｝チオ）−２−メチルプロピオナート
【化５８】
2007532500.tif 000061
３−（クロロメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール６７ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）および０.１１ｍｌのＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８１ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ）を、２ｍｌのジメチルホルムアミド中のｔｅｒｔ−ブチル  ２−［（４−｛［（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロピオナート塩酸塩１００ｍｇ（０.２５１ｍｍｏｌ）［ＷＯ ０２／２８８２１、実施例ＩＩ−３］に加える。この混合物を６０℃で一晩攪拌する。次いでこの反応混合物を直接、分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水（０.１％のギ酸を含む）、グラジエント２０：８０→９５：５）によって精製する。これによって、表題化合物３８ｍｇ（理論量の２６％）が得られる。
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 1.33 (s, 9H), 1.36 (s, 6H), 3.75 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 6.36-6.38 (m, 1H), 6.42-6.44 (m, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.42 (m, 4H), 7.62-7.64 (m, 1H), 8.07 (d, 2H).
MS (ESIpos): m/z = 550 [M+H]＋
HPLC (方法 1): Rｔ = 5.22 分
【０１６６】
実施例１９Ａ
３−（クロロメチル）−１−フェニル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール
【化５９】
2007532500.tif 000062
５０μｌのチオニルクロリド（８２ｍｇ、０.６８ｍｍｏｌ）を、トルエン２ｍｌ中の（１−フェニル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）メタノール１００ｍｇ（０.５７１ｍｍｏｌ）［製造、例えば、Huisgen et al., Chem. Ber. 98, 2185-2191 (1965)による］に加える。この混合物を１００℃で１時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮する。５ｍｌのトルエンを加え、次にこの混合物を再び、減圧下で濃縮する。この工程を、更に１回繰り返す。残渣（１０１ｍｇ）は、更に精製することなく更に反応させる。
【０１６７】
実施例２０Ａ
（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール
【化６０】
2007532500.tif 000063
０℃で、テトラヒドロフラン中の１Ｍリチウムアルミニウムヒドリド溶液１.３７ｍｌを６ｍｌのテトラヒドロフラン中のエチル  ４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシラート２９７ｍｇ（１.３７ｍｍｏｌ）［製造、例えば、Song et al., J. Org. Chem. 64(6), 1859-1867(1999)による］に加える。次いでこの混合物を室温で一晩撹拌する。１０ｍｌの水を加え、次にこの混合物をそれぞれの場合１０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次に濃縮し、この残渣をジエチルエーテルで洗浄する。これによって、表題化合物が１７６ｍｇ（理論量の９８％）得られる。
MS (ESIpos): m/z = 175 [M+H]＋
HPLC (方法 7): Rｔ = 3.05 分
【０１６８】
実施例２１Ａ
２−（クロロメチル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール
【化６１】
2007532500.tif 000064
チオニルクロリド４０μｌ（６６ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）を２ｍｌのトルエン中の実施例２０Ａからの化合物８０ｍｇ（０.４６ｍｍｏｌ）に加える。この混合物を１００℃で１時間攪拌する。この混合物を減圧下で濃縮する。５ｍｌのトルエンを加え、次にこの混合物を再び減圧下で濃縮する。この工程を更に１回繰り返す。これによって残渣（８０ｍｇ）が得られるが、これは、更に精製することなく更に反応させる。
【０１６９】
実施例２２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−シアノフェニルスルファニル）−２−メチルプロピオナート
【化６２】
2007532500.tif 000065
２６リットルタンク中で、硫化ナトリウム（水を含む）２４７３ｇ（１９.０１ｍｏｌ）を、ＮＭＰ１４.４リットル中で懸濁する。次いで１２５〜１３０℃および１１０ミリバールで、５.１リットルの溶媒を再び蒸留によって除去する。内部温度１３０〜１４０℃で、３.８４リットルのＮＭＰ中の４−クロロベンゾニトリル２１１０ｇ（１５.３３ｍｏｌ）溶液を次いで１時間にわたって滴下する。この温度を１５５〜１６０℃に高め、次に攪拌を６時間継続する。４０〜４５℃で、ｔｅｒｔ−ブチルブロモイソブチラート（tert-butyl bromoisobutyrate）を４５分にわたって加える。次いで９７℃で２４ミリバールで、溶媒１３.０リットルを留去し、この混合物を９０℃に冷却し、次にメチルシクロヘキサン５.８リットルを加える。この混合物を１５〜２０℃に冷却し、水７.７０リットルおよび珪藻土２８８ｇを加え、次にこの混合物を２０℃で１５分攪拌する。次いでこの混合物をザイツフィルタープレート（Seitz filter plate）（Ｋ８００）付きの磁器ヌッチェ（porcelain Nutsche）を通してろ過し、ろ液を４０リットルの分離ロート（separating funnel）に移し、相分離させる。有機相（９.１リットル）をそれぞれの場合、５.８リットルの水で２回攪拌し、次に有機相をロータリーエバポレーターで濃縮する（５５〜６０℃／１ミリバール）。得られたこの残渣は、３７８８ｇ（理論量の８９％）の油状物であり、室温で保存する場合固体化する（ＧＣによると純度９３％）。この残渣は更に精製することはせずに次の工程に使用される。
１H-NMR (500 MHz, DMSO-d６): δ = 1.37 (s, 9H), 1.45 (s, 6H), 7.60 (d, 2H), 7.85 (d, 2H).
GC (方法 8): Rｔ = 17.2 分
【０１７０】
実施例２３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［４−（アミノメチル）フェニルスルファニル］−２−メチルプロピオナート・塩酸塩
【化６３】
2007532500.tif 000066
２６リットルタンク中で、７２℃で、ボラン／Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリンコンプレックス(borane/N,N-diethylaniline complex)溶液２６２７ｇ（１６.１１ｍｏｌ）を５.５リットルのＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−シアノフェニルスルファニル）−２−メチルプロピオナート（実施例２２Ａ）３０００ｇ（１０.７４ｍｏｌ）溶液に２時間にわたって滴下する。この混合物を７２℃で１時間攪拌し、次いで室温に冷却し、次に２.３３リットルのメタノールを１時間にわたって加える。６Ｍ塩酸５.８１リットルを次いで加え、この混合物を室温で一晩攪拌する。この混合物を４０リットルの分離ロートに移し、次にタンクを３.８８リットルの水および７.７５リットルのメチルシクロヘキサンで洗う。有機相をそれぞれの場合、３.８リットルの水で２回攪拌する。集められた水相を３.８８リットルのメチルシクロヘキサンで抽出し、次いで濃縮した水酸化ナトリウム水溶液（消費：２.５リットル）を用いてｐＨ１０.５に調節する。この水／油相をそれぞれの場合、３.８８リットルのメチルシクロヘキサンで２回攪拌し、次に集められた有機相を５.８１リットルの水で洗浄する。有機相（１４.５リットル）をロータリーエバポレーターで濃縮する（７５℃／４５ミリバール）。これによって、４.４５ｋｇの粗溶液が得られ、これは、ジエチルアニリンと混和して所望の目的物を含んでいる。
【０１７１】
この粗溶液をこれまでと同一の大きさのバッチに混ぜ合わせ、次にジエチルアニリンのほとんどを薄層エバポレーターによって２ステップで留去する（最初の蒸留：プロダクトフィード(product feed)４５８ｇ／ｈ、フィード温度８０〜８５℃、圧力  ２.７ミリバール、ヘッド温度(head temperature)  ６７℃、ボトム温度(bottom temperature)  ３７℃；二番目の蒸留：１.０ミリバールで同一の条件）。蒸留残渣（３６６４ｇ）は、エナメルタンクに充填し（ＭＴＢＥ７.８リットル）、次にイソプロパノール中、５−から６−モルの塩化水素溶液を２０分にわたって滴下する。添加の間は、内部温度は４７℃まであげる。この懸濁液を室温に冷却し、更に２時間攪拌する。この混合物をザイツフィルタープレートを通して吸引しながら、ろ別し、次にこのフィルタープレートをそれぞれの場合２.６リットルのＭＴＢＥで４回洗浄する。湿った目的物（５.３３ｋｇ）を、塊が一定になるまで４０℃で減圧下および窒素ブランケットで乾燥する。この二つの集めらたバッチによって、表題化合物が２７８０ｇ（理論量の４１％）、白色結晶として生成される。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.39 (m, 15H), 4.04 (s, 2H), 7.49 (m, 4H), 8.48 (br. s, 3H).
MS (DCI / NH３): m/z = 282 [M+H]＋, 299 ［M+NH４］＋.
【０１７２】
実施例２４Ａ
メチル  （２Ｚ）−３−オキソ−２−（フェニルヨーダニリデン）ブタノアート
【化６４】
2007532500.tif 000067
−５℃で、メタノール２５０ｍｌ中の水酸化カリウム３９.２０ｇ（６９８.６３ｍｍｏｌ）溶液を、１００ｍｌのメタノール中のメチル  アセトアセテート１８.３１ｇ（１５７.６８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下する。次いで２５０ｍｌのメタノール中のヨードベンゼンジアセテート(iodobenzene diacetate)５０.８０ｇ（１５７.６８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。０℃で２時間攪拌後、この混合物を５００ｍｌの氷水に注ぎ、析出物を吸引しながら、ろ別し、次に少しの水で洗浄する。乾燥によって、表題化合物が３２.９０ｇ（理論量の６５％）無色の結晶の形態で得られる。
LC/MS (方法 3): Rｔ = 2.56 分
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ [ppm] = 2.39 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.70-7.75 (m, 2H).
【０１７３】
実施例２５Ａ
メチル  ５−メチル−２−（３−メチルベンジル）−１,３−オキサゾール−４−カルボキシラート
【化６５】
2007532500.tif 000068
実施例２４Ａからの化合物１０.００ｇ（３１.４４ｍｍｏｌ）、ｍ−トリルアセトニトリル２０.６０ｇ（１５７.１８ｍｍｏｌ）およびロジウムジアセテートダイマー(rhodium diacetate dimer)０.２２ｇ（０.５０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、激しく攪拌しながら、１００℃の温度で１５分間オイルバス(oil bath)に浸す。室温に冷却後、この混合物をシリカゲル（移動相：イソヘキサン／酢酸エチル５０：５０）を通してろ過し、次いで分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水（０.１％のギ酸を含んでいる）、グラジエント２０：８０→９５：５）によって精製する。これによって、表題化合物が３.１０ｇ（理論量の４１％）濃黄色の油状物の形態で得られる。
LC/MS (方法 2): Rｔ = 2.41 分; MS (ESIpos): m/z = 246 [M+H]＋
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ [ppm] = 2.33 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 7.06-7.10 (m, 3H), 7.19-7.23 (m, 1H).
【０１７４】
次の化合物が、記載された出発物質から実施例２５Ａに準じて製造される。
【表２】
2007532500.tif 000069
【０１７５】
実施例２７Ａ
２−（３−メチルフェニル）アセトアミド
【化６６】
2007532500.tif 000070
２５％強度アンモニア水溶液２９.９４ｇ（１７７.９３ｍｍｏｌ）を、氷冷しながら、ジオキサン１００ｍｌ中の（３−メチルフェニル）アセチルクロリド６.００ｇ（３５.３８ｍｍｏｌ）溶液に滴下する。室温で１５分後、氷水２００ｍｌをこの反応混合物に加え、次いで濃塩酸を用いてｐＨを２に調節する。ジオキサンのほとんどを、除去し、析出した固形物をろ別し、水およびｎ−ペンタンで洗浄し、真空の乾燥キャビネット中、６０℃で乾燥する。これによって、表題化合物４.９７ｇ（理論量の９４％）が、無色結晶の形態で得られる。
LC/MS (方法 3): Rｔ = 1.41 分; MS (ESIpos): m/z = 150 [M+H]＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ [ppm] = 2.28 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 6.83 (s, 1H, NH), 7.04 (m, 3H), 7.17 (m, 1H), 7.43 (s, 1H, NH).
【０１７６】
次の化合物が、それぞれの場合、記載された出発物質から実施例２７Ａに準じて製造される。
【表３】
2007532500.tif 000071
【０１７７】
【表４】
2007532500.tif 000072
【０１７８】
実施例３１Ａ
エチル  ４−メチル−２−（３−メチルベンジル）−１,３−オキサゾール−５−カルボキシラート
【化６７】
2007532500.tif 000073
エチル  ２−クロロアセトアセテート(ethyl 2-chloroacetoacetate)３.２９ｇ(２０.００ｍｍｏｌ）および実施例２７Ａからの化合物３.８８ｇ（２６.００ｍｍｏｌ）の懸濁液を１５０℃で２時間加熱する。冷却後、粗生成物をシリカゲル（移動相：ジクロロメタン）を通してろ過し、次いでバイオテージカートリッジ４０Ｍ(Biotage cartridge40M)（移動相：イソヘキサン／酢酸エチル９０：１０）で精製する。溶媒を除去すると、表題化合物２.７１ｇ（理論量の５２％）が黄色油状物の形態で得られる。
LC/MS (方法 3): Rｔ = 2.53 分; MS (ESIpos): m/z = 260 [M+H]＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ [ppm] = 1.37 (t, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 4.35 (q, 2H), 7.08 (m, 3H), 7.23 (m, 1H).
【０１７９】
次の化合物が、それぞれの場合に、与えられた出発物質から実施例３１Ａに準じて製造される。
【表５】
2007532500.tif 000074
【０１８０】
実施例３６Ａ
エチル  ４−メチル−２−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−１,３−オキサゾール−５−カルボキシラート
【化６８】
2007532500.tif 000075
８０℃で、アルゴンを実施例３５Ａからの化合物０.２０ｇ（０.５６ｍｍｏｌ）および６ｍｌのＤＭＦ中の３−ピリジルボロン酸（3-pyridylboronic acid）０.２１ｇ（１.６８ｍｍｏｌ）および２Ｎ炭酸ナトリウム溶液０.６２ｍｌ（１.２３ｍｍｏｌ）に通す。５分後、［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド／ジクロロメタン錯体（[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II)chloride/dichloromethane complex）０.０４ｇ（０.０６ｍｍｏｌ）を加え、次にこの混合物をこの温度で１時間攪拌する。次いでこの混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水中に加え、セライトを通してろ過する。水相を酢酸エチルで抽出し、次に集められた有機相を水で３回次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を除去後残存する粗生成物をバイオテージカートリッジ４０Ｓ（移動相：イソヘキサン／酢酸エチル１：９）で精製する。これによって、表題化合物、０.３１ｇ（理論量の９７％）が無色結晶の形態で得られる。
LC/MS (方法 5): Rｔ = 2.35 分; MS (ESIpos): m/z = 309 [M+H]＋
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ [ppm] = 1.43 (t, 3H), 2.57 (s, 3H), 4.43 (q, 2H), 7.42 (q, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.34 (m, 1H), 8.64 (m, 1H), 8.92 (s, 1H).
【０１８１】
実施例３７Ａ
２−（３−メチルフェニル）エタンチオアミド
【化６９】
2007532500.tif 000076
５００ｍｌの無水ＴＨＦ中の実施例２７Ａからの化合物１８.００ｇ（１２０.６５ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（Lawesson's reagent）２９.２８ｇ（７２.３９ｍｍｏｌ）の溶液を還流下で９０分加熱する。次いで溶媒を除去し、次にこの残渣をフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）によって６００ｇのシリカゲル６０で精製する。生成物フラクションをＴＬＣで確認し、濃縮し、次に残渣をｎ−ヘプタンでトリチュレートする。析出物を吸引しながら、ろ別し、ｎ−ヘプタンで洗浄する。これによって、表題化合物１６.１６ｇ（理論量の８１％）が無色結晶の形態で得られる。
LC/MS (方法 2): Rｔ = 1.57 分; MS (ESIpos): m/z = 166 [M+H]＋
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ [ppm] = 2.36 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 6.69 (s, 1H, NH), 7.04-7.15 (m, 3H), 7.25-7.3 (m, 1H), 7.68 (s, 1H, NH).
【０１８２】
実施例３８Ａ
エチル  ３−ブロモ−２−オキソブタノアート
【化７０】
2007532500.tif 000077
エチル  ２−オキソブタノアート６.３５ｇ（５０.１８ｍｍｏｌ）を最初に酢酸エチル５００ｍｌ中に入れ、次に２５０ｍｌのクロロホルム中の臭化銅（ＩＩ）３３.６２ｇ（１５０.５３ｍｍｏｌ）溶液を加える。この混合物を還流下で５時間加熱し、次に冷却後、２００ｇのシリカゲル６０（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）で精製する。これによって、表題化合物８.２２ｇ（理論量の７８％）が黄色油状物の形態で得られる。
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ [ppm] = 1.40 (t, 3H), 1.81 (d, 3H), 4.38 (m, 2H), 5.17 (q, 1H).
【０１８３】
実施例３９Ａ
エチル  ４−メチル−２−（３−メチルベンジル）−１,３−チアゾール−５−カルボキシラート
【化７１】
2007532500.tif 000078
１６.８ｍｌ（１２１.５３ｍｍｏｌ）のエチル  ２−クロロアセトアセテート中の実施例３７Ａからの化合物１５.４５ｇ（９３.５０ｍｍｏｌ）の懸濁液をオイルバス(oil bath)中で１５０℃で４５分間攪拌する。冷却後、この混合物をジクロロメタン中に加え、フラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル７５：２５）によってシリカゲル６０（４００ｇ）で精製する。得られた粗生成物を更に分取ＨＰＬＣカラム（カラム：２３０ｍｍ×５０ｍｍ、シリカゲルＳｉ６０、１２μｍ、Merckから；移動相：イソヘキサン／酢酸エチル９０：１０）によって精製する。これによって、表題化合物１３.７１ｇ（理論量の５３％）が褐色油状物の形態で得られる。
LC/MS (方法 2): Rｔ = 2.59 分; MS (ESIpos): m/z = 276 [M+H]＋
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ [ppm] = 1.31 (t, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 4.22 (s, 2H), 4.28 (q, 2H), 7.09-7.12 (m, 3H), 7.24 (m, 1H).
【０１８４】
次の化合物が、記載された出発物質から実施例３９Ａに準じて製造される。
【表６】
2007532500.tif 000079
【０１８５】
実施例４１Ａ
エチル  ５−メチル−２−（３−メチルベンジル）−１,３−チアゾール−４−カルボキシラート
【化７２】
2007532500.tif 000080
実施例３７Ａからの化合物１.００ｇ（４.７８ｍｍｏｌ）と実施例３８Ａからの化合物０.９５ｇ（５.７４ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で約３０分攪拌する。冷却後、この混合物を酢酸エチル中に加え、次に不溶性成分をセライトを通してろ別する。濃縮後得られるこの粗生成物を、バイオテージ４０Ｍカートリッジ（移動相：イソヘキサン／酢酸エチル９０：１０）で精製する。これによって、表題化合物、０.３２ｇ（理論量の２４％）が黄色油状物として得られる。
LC/MS (方法 3): Rｔ = 2.63 分; MS (ESIpos): m/z = 276 [M+H]＋
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ [ppm] = 1.42 (t, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 4.43 (q, 2H), 7.08-7.12 (m, 3H), 7.21 (m, 1H).
【０１８６】
実施例４２Ａ
エチル  （２Ｅ）−クロロ［（３−メチルフェニル）ヒドラゾノ］アセテート
【化７３】
2007532500.tif 000081
エチル  ２−クロロアセトアセテート７.０８ｍｌ（５０.８１ｍｍｏｌ）を３００ｍｌのエタノールと１５ｍｌの水の混合物中の酢酸ナトリウム三水和物６.９２ｇ（５０.８１ｍｍｏｌ）の溶液に加える。１５分後、この溶液を内部温度０℃に冷却する。この反応と並行して、６５ｍｌの水中の亜硝酸ナトリウム３.５１ｇ（５０.８１ｍｍｏｌ）の溶液５０ｍｌを８０ｍｌの６Ｍ塩酸中のｍ−トルイジン５.４５ｇ（５０.８１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、約０℃に冷却して、滴下する。滴下が終了後、０℃での攪拌を約１０分間続け、次いで、形成されるジアゾニウム塩溶液を、０℃を越えない温度で、最初の溶液に滴下する。０℃での攪拌を１時間継続し、次に溶媒の約半分をロータリーエバポレーターで除去する。この残渣を−２６℃で一晩保存する。析出した固形物を吸引しながら、ろ別し、次に減圧下で乾燥する。これによって、表題化合物４.８６ｇ（理論量の３８％）が、赤褐色結晶の形態で得られる。
LC/MS (方法 5): Rｔ = 2.62 分; MS (ESIpos): m/z = 241 [M+H]＋
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ [ppm] = 1.41 (t, 3H), 2.36 (s, 3H), 4.39 (q, 2H), 6.86 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 8.30 (br. s, 1H).
【０１８７】
次の化合物が、それぞれの場合に記載された出発物質から実施例４２Ａに準じて製造される：
【表７】
2007532500.tif 000082
【０１８８】
実施例４５Ａ
エチル  ［（２−フルオロベンジル）ヒドラゾノ］アセテート
【化７４】
2007532500.tif 000083
還流下で、１５０ｍｌのエタノール中の２−フルオロベンジルブロミド(2-fluorobenzyl bromide)３１.８ｇ（１６８.３ｍｍｏｌ）の溶液を２００ｍｌのエタノール中のヒドラジン水和物３８.３０ｇ（７５８ｍｍｏｌ）の溶液に１時間にわたって滴下する。この混合物を還流温度で５時間、次いで室温で一晩攪拌する。溶媒を留去し、次に残渣を水に加え、次いで、ジエチルエーテルで２回抽出する。有機相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に溶媒を減圧下で蒸留により除去する。これによって、（２−フルオロベンジル）ヒドラジン２３.５ｇ（理論量の９９.６％）が得られるが、これをジエチルエーテル中の塩化水素での沈殿によって塩酸塩に変換する。この塩酸塩は、更に精製工程をせずに使用される。
（２−フルオロベンジル）ヒドラジン塩酸塩１３.３６ｇ（７６ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム９.３１ｇ（１１３ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのエタノールに溶解する。次いでエチル  グリオキシラート（ethyl glyoxylate）(トルエン中５０％強度）１５.０ｍｌ（７６ｍｍｏｌ）を加え、次にこの混合物を室温で一晩攪拌する。溶媒を留去し、次に残渣をジクロロメタンに加え、次に水、５０％強度塩化アンモニウム溶液および５０％強度炭酸カリウム溶液で逐次洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後、この溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、次にこの残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：ジクロロメタン→ジクロロメタン／酢酸エチル１０：１）によって精製する。これによって、表題化合物９.５２ｇ（（２−フルオロベンジル）ヒドラジン塩酸塩を基準として、理論量の５６％）が得られる。
LC/MS (方法 5): Rｔ = 2.00 分; MS (ESIpos): m/z = 225 [M+H]＋
１H-NMR (300 MHz, CDCl３): δ [ppm] = 1.32 (t, 3H), 4.27 (q, 2H), 4.49 (d, 2H), 6.63 (br. s, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.02-7.20 (m, 2H), 7.24-7.36 (m, 2H).
【０１８９】
実施例４６Ａ
エチル  ２−クロロ［（２−フルオロベンジル）ヒドラゾノ］アセテート
【化７５】
2007532500.tif 000084
１００ｍｌのエタノール中の実施例４５Ａからの化合物８.５０ｇ（３７.９ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド４.１５ｇ（３１.１ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で１時間攪拌する。反応が終了（ＴＬＣにより確認）後、この反応混合物を濃縮し、残渣をクロロホルム中に入れ、残存している固形物をろ別し、溶媒を減圧下で除去し、次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：ジクロロメタン）によって精製する。これによって、表題化合物５.８８ｇ（理論量の６０％）が得られる。
LC/MS (方法 2): Rｔ = 2.18 分; MS (ESIpos): m/z = 259 [M+H]＋
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ [ppm] = 1.22 (t, 3H), 4.20 (q, 2H), 4.60 (d, 2H), 7.13-7.24 (m, 2H), 7.27-7.38 (m, 2H), 8.71 (t, 1H).
【０１９０】
実施例４７Ａ
エチル  １−（２−フルオロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
【化７６】
2007532500.tif 000085
２１０ｍｌの無水ジオキサン中の、実施例４６Ａからの化合物１２.１０ｇ（３６.７８ｍｍｏｌ）、酸化銀（Ｉ）２７.１０ｇ（１１６.９４ｍｍｏｌ）およびエチルプロペニルエーテル１３.０８ｍｌ（１１６.９４ｍｍｏｌ）の懸濁液を還流下で３.５時間加熱する。この混合物をセライトを通してろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、次にろ液を減圧下で濃縮する。この残渣を酢酸エチル中に入れ、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に無水硫酸マグネシウムで乾燥する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水（０.１％のギ酸を含む）、グラジエント２０：８０→９５：５）によって精製する。これによって、表題化合物４.２９ｇ（理論量の２１％）が赤褐色油状物の形態で得られる。
LC/MS (方法 5): Rｔ = 2.35 分; MS (ESIpos): m/z = 263 [M+H]＋
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ [ppm] = 1.40 (t, 3H), 2.26 (s, 3H), 4.40 (q, 2H), 5.39 (s, 2H), 7.06-7.36 (m, 5H).
【０１９１】
次の化合物が、それぞれの場合に記載された出発物質から実施例４７Ａに準じて製造される：
【表８】
2007532500.tif 000086
【０１９２】
実施例５１Ａ
［５−メチル−２−（３−メチルベンジル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メタノール
【化７７】
2007532500.tif 000087
１００ｍｌの無水ＴＨＦ中の実施例２５Ａからの化合物５.００ｇ（２０.３９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、次にＴＨＦ中の１Ｍリチウムアルミニウムヒドリド溶液１２.３ｍｌ（１２.２３ｍｍｏｌ）を滴下する。２０分後、冷却バス（cooling bath）を除去し、次にこの混合物を室温で１時間攪拌する。次いでこの混合物を再び０℃に冷却し、次にエタノールをガスの発生が終わるまで注意深く加える。次いで５０ｍｌの飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液を加える。この混合物を室温で１２時間攪拌し、次いで、相が分離し、次に水相を酢酸エチルで２回抽出する。集められた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を除去すると、黄色油状物が生成され、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：イソヘキサン／酢酸エチル５０：５０）の後、表題化合物２.９４ｇ（理論量の６６％）が無色結晶の形態で得られる。
LC/MS (方法 2): Rｔ = 1.68 分; MS (ESIpos): m/z = 218 [M+H]＋
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ [ppm] = 2.26 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 7.05-7.10 (m, 3H), 7.18-7.22 (m, 1H).
【０１９３】
次の化合物が、記載された出発物質から実施例５１Ａに準じて製造される：
【表９】
2007532500.tif 000088
【０１９４】
【表１０】
2007532500.tif 000089
【０１９５】
【表１１】
2007532500.tif 000090
【０１９６】
【表１２】
2007532500.tif 000091
【０１９７】
実施例６５Ａ
４−（クロロメチル）−５−メチル−２−（３−メチルベンジル）−１,３−オキサゾール
【化７８】
2007532500.tif 000092
０℃で、ｐ−トリルスルホニルクロリド１.３２ｇ（６.９３ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの乾燥ジクロロメタン中の、実施例５１Ａからの化合物１.２５ｇ（５.７７ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン０.９２ｇ（７.５０ｍｍｏｌ）の溶液に一度に少しずつ加える。室温で１時間攪拌後、この混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：イソヘキサン／酢酸エチル８５：１５）によって精製する。これによって、表題化合物１.０９ｇ（理論量の８０％）が無色油状物の形態で得られる。
MS (ESIpos): m/z = 236 [M+H]＋
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ [ppm] = 2.28 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 7.06-7.10 (m, 3H), 7.19-7.30 (m, 1H).
【０１９８】
次の化合物が、記載された出発物質から実施例６５Ａに準じて製造される：
【表１３】
2007532500.tif 000093
【０１９９】
【表１４】
2007532500.tif 000094
【０２００】
【表１５】
2007532500.tif 000095
【０２０１】
【表１６】
2007532500.tif 000096
【０２０２】
実施例７９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（｛４−［（（２−フリルメチル）｛［５−メチル−２−（３−メチルベンジル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝アミノ）−メチル］フェニル｝チオ）−２−メチルプロピオナート
【化７９】
2007532500.tif 000097
炭酸カリウム０.６６ｇ（４.７６ｍｍｏｌ）を、２ｍｌの無水ＤＭＦ中の、実施例６５Ａからの化合物０.８６ｇ（２.３８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ２−［（４−｛［（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロピオナート０.５１ｇ（２.１６ｍｍｏｌ）［ＷＯ ０２／２８８２１、実施例ＩＩ−３（遊離塩基）］の溶液に加え、次にこの混合物を９０℃で１時間攪拌する。冷却後、酢酸エチルおよび水をこの混合物に加える。水相を酢酸エチルで一度抽出する。集められた有機相を水で４回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を除去後得られた粗生成物を、バイオテージカートリッジ４０Ｍ（Biotage cartridge40M）（移動相：ジクロロメタン／酢酸エチル２０：１）で精製する。これによって、表題化合物０.９６ｇ（理論量の７９％）が黄色油状物の形態で得られる。
LC/MS (方法 3): Rｔ = 3.04 分; MS (ESIpos): m/z = 561 [M+H]＋
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ [ppm] = 1.41 (s, 9H), 1.42 (s, 6H), 2.16 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 6.19 (m, 1H), 6.32 (m, 1H), 7.04-7.11 (m, 3H), 7.19 (m, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.43 (d, 2H).
【０２０３】
次の化合物が、記載された出発物質から実施例７９Ａに準じて製造される：
【表１７】
2007532500.tif 000098
【０２０４】
【表１８】
2007532500.tif 000099
【０２０５】
【表１９】
2007532500.tif 000100
【０２０６】
【表２０】
2007532500.tif 000101
【０２０７】
実施例９２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［（４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロピオナート
【化８０】
2007532500.tif 000102
実施例２３Ａからの化合物５.００ｇ（１５.７３ｍｍｏｌ）を最初に１５ｍｌのＤＭＦ中に入れ、次に２−ブロモエチルメチルエーテル１.９７ｇ（１４.１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン５.４８ｍｌ（３９.３２ｍｍｏｌ）を室温で加える。この混合物を室温で一晩攪拌し、次いでロータリーエバポレーターで濃縮する。水を残渣に加え、次にこの混合物を酢酸エチルで２回抽出する。集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次に溶媒を減圧下で留去する。この残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／イソプロパノール５：１）によって精製する。これによって、表題化合物２.５６ｇ（理論量の４８％）が得られる。
LC/MS (方法 2): Rｔ = 1.49 分; MS (ESIpos): m/z = 340 [M+H]＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ [ppm] = 1.38 (s, 15H), 3.09 (t, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.58 (t, 2H), 4.18 (s, 2H), 7.51 (s, 4H), 8.92 (br. s, 1H).
【０２０８】
実施例９３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（｛４−［（（２−メトキシエチル）｛［５−メチル−２−（３−メチルベンジル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝−アミノ）メチル］フェニル｝チオ）−２−メチルプロピオナート
【化８１】
2007532500.tif 000103
炭酸カリウム０.４１ｇ（２.９４ｍｍｏｌ）を、２ｍｌの無水ＤＭＦ中の実施例６５Ａからの化合物０.３５ｇ（１.４７ｍｍｏｌ）および実施例９２Ａからの化合物０.５０ｇ（１.４７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次にこの混合物を９０℃で１時間攪拌する。冷却後、酢酸エチルおよび水をこの混合物に加える。水相を酢酸エチルで一度再抽出する。集められた有機相を水で４回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を除去後得られた粗生成物を、バイオテージカートリッジ４０Ｍ(Biotage cartridge40M)（移動相：イソヘキサン／酢酸エチル７５：２５）で精製する。これによって、表題化合物０.４８ｇ（理論量の６０％）が無色油状物の形態で得られる。
LC/MS (方法 9): Rｔ = 2.14 分; MS (ESIpos): m/z = 539 [M+H]＋
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 1.41 (s, 9H), 1.42 (s, 6H), 2.17 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.71 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 3.29 (s, 3H), 3.48 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 3.52 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 7.04-7.09 (m, 3H), 7.19 (m, 1H), 7.30 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.9 Hz).
【０２０９】
次の化合物が、記載された出発物質から実施例９３Ａに準じて製造される：
【表２１】
2007532500.tif 000104
【０２１０】
実施例９７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［（４−｛［（２−メトキシエチル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロピオナート
【化８２】
2007532500.tif 000105
炭酸カリウム３.８８ｇ（２８.０７ｍｍｏｌ）を、１５.０ｍｌの無水ＤＭＦ中の、プロパルギルブロミド(propargyl bromide)０.７０ｍｌ（９.３６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ２−［（４−｛［（２−メトキシエチル）−アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロピオナート（実施例９２Ａ）３.５２ｇ（９.３６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次にこの混合物を室温で１時間攪拌する。水を加え、次にこの混合物を酢酸エチルで２回抽出する。集められた有機相を水で繰り返し洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、次に無水硫酸マグネシウムで乾燥する。粗生成物のクロマトグラフィー（バイオテージ４０Ｍ、移動相：イソヘキサン／酢酸エチル８０：２０）による精製によって、表題化合物３.１３ｇ（理論量の８９％）が無色油状物として得られる。
LC/MS (方法 5): Rｔ = 2.31 分; MS (ESIpos): m/z = 378 [M+H]＋
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 1.42 (s, 9H), 1.43 (s, 6H), 2.24 (t, 1H), 2.76 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.38 (d, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.68 (s, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.45 (d, 2H).
【０２１１】
実施例９８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（｛４−［（（２−メトキシエチル）｛［１−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル］メチル｝アミノ）−メチル］フェニル｝チオ）−２−メチルプロピオナート
【化８３】
2007532500.tif 000106
アジ化ナトリウム０.１２ｇ（１.７８ｍｍｏｌ）、硫酸銅（Ｉ）５水和物０.０２ｇ（０.０７ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸ナトリウム０.０３ｇ（０.１５ｍｍｏｌ）を２.４ｍｌのＤＭＦおよび０.６ｍｌの水中の実施例９７Ａからの化合物０.５６ｇ（１.４８ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−３−メチルベンゼン０.２ｍｌ（１.４８ｍｍｏｌ）の溶液に逐次加える。この混合物を室温で３時間攪拌し、次いで２.５％強度のアンモニア溶液４０ｍｌに注ぐ。水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。粗生成物のクロマトグラフィー（バイオテージ４０Ｍ、移動相：イソヘキサン／酢酸エチル５０：５０→３０：７０）による精製によって、表題化合物０.４８ｇ（理論量の６２％）が無色油状物として得られる。
LC/MS (方法 5): Rｔ = 2.37 分; MS (ESIpos): m/z = 525 [M+H]＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ [ppm] = 1.40 (s, 9H), 1.42 (s, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.67 (t, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.47 (t, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 5.47 (s, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.42 (d, 2H).
【０２１２】
実施例９９Ａ
２−（４−フルオロフェニル）エタン−Ｎ−ヒドロキシアミジン
【化８４】
2007532500.tif 000107
４−フルオロフェニルアセトニトリル１５.０ｇ（１１１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム３８.３５ｇ（２７７ｍｍｏｌ）を、最初に、２５０ｍｌの水／エタノール（１０：１）に入れる。次いでヒドロキシルアンモニウムクロリド１１.５７ｇ（１６６ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を室温で一晩攪拌する。溶媒を減圧下で留去し、次に飽和塩化ナトリウム溶液をこの残渣に加える。次いでこの混合物をジクロロメタンで抽出し、集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次に溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。これによって、表題化合物１７.３８ｇ（理論量の９３％）が得られる。
LC/MS (方法 6): Rｔ = 0.60 分; MS (ESIpos): m/z = 169 [M+H]＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ [ppm] = 3.25 (s, 2H), 5.40 (br. s, 2H), 7.10 (t, 2H), 7.30 (dd, 2H), 8.90 (s, 1H).
【０２１３】
実施例１００Ａ
５−（クロロメチル）−３−（４−フルオロベンジル）−１,２,４−オキサジアゾール
【化８５】
2007532500.tif 000108
クロロアセチルクロリド１９.７５ｍｌ（２４８ｍｍｏｌ）を４００ｍｌのＤＭＦ中の実施例９９Ａからの化合物４１.７０ｇ（２４８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、次にこの混合物を１１５℃で２０分間攪拌する。この溶媒を減圧下で留去し、次にこの残渣をカラムろ過（シリカゲル、移動相：ジクロロメタン）によって精製する。これによって、表題化合物３４.００ｇ（理論量の５９％）が得られる。
LC/MS (方法 5): Rｔ = 2.32 分; MS (ESIpos): m/z = 227 [M+H]＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ [ppm] = 4.14 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 7.17 (t, 2H), 7.36 (dd, 2H).
【０２１４】
実施例１０１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［（４−｛［｛［３−（４−フルオロベンジル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝（２−フリルメチル）アミノ］−メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロパノアート
【化８６】
2007532500.tif 000109
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［（４−｛［（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロピオナート［ＷＯ ０２／２８８２１、実施例ＩＩ−３］５４４ｍｇ（１.３７ｍｍｏｌ）を、最初に、ＤＭＦ５ｍｌ中に入れる。次いでトリエチルアミン０.４８ｍｌ（３.４２ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド１０１ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.２４ｍｌ（１.３７ｍｍｏｌ）および実施例１００Ａからの化合物４６５ｍｇ（２.０５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１１０℃で一晩攪拌する。溶媒および揮発性の成分をロータリーエバポレーターで除去し、次にこの残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水（０.１％のギ酸を含む）、グラジエント２０：８０→９５：５）によって精製する。これによって、表題化合物２５４ｍｇ（理論量の３４％）が得られる。
LC/MS (方法 3): Rｔ = 3.38 分; MS (ESIpos): m/z = 552 [M+H]＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ [ppm] = 1.32 (s, 9H), 1.36 (s, 6H), 3.71 (s, 4H), 3.90 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 6.27 (d, 1H), 6.38 (dd, 1H), 7.16 (t, 2H), 7.30-7.37 (m, 4H), 7.41 (d, 2H), 7.59 (d, 1H).
【０２１５】
実施例１０２Ａ
４−（クロロメチル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,３−チアゾール−２−アミン
【化８７】
2007532500.tif 000110
５ｍｌのアセトン中のＮ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ尿素５００ｍｇ（２.２７ｍｍｏｌ）および１,３−ジクロロアセトン２８９ｍｇ（２.２７ｍｍｏｌ）を還流温度で６時間加熱する。溶媒を減圧下で留去し、次に残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水（０.１％のギ酸を含む）、グラジエント２０：８０→９５：５）によって精製する。これによって、表題化合物４６０ｍｇ（理論量の６９％）が得られる。
LC/MS (方法 3): Rｔ = 2.66 分; MS (ESIpos): m/z = 293 [M+H]＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ [ppm] = 4.69 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.83 (dd, 1H), 8.13 (br. s, 1H), 10.64 (s, 1H).
【０２１６】
実施例１０３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛［４−（｛（２−フリルメチル）［（２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１,３−チアゾール−４−イル）−メチル］アミノ｝メチル）フェニル］チオ｝−２−メチルプロパナート
【化８８】
2007532500.tif 000111
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［（４−｛［（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロピオナート［ＷＯ ０２／２８８２１、実施例ＩＩ−３］２００ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）を、最初に、５ｍｌのＴＨＦ中に入れる。次いでトリエチルアミン０.１８ｍｌ（１.２６ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド３７ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）および実施例１０２Ａからの化合物２２１ｍｇ（０.７５ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を９０℃で一晩、次に１１０℃で２時間攪拌する。溶媒および揮発性の成分をロータリーエバポレーターで除去し、次にこの残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水（０.１％のギ酸を含む）、グラジエント２０：８０→９５：５）によって精製する。これによって、表題化合物１２０ｍｇ（理論量の３９％）が得られる。
LC/MS (方法 3): Rｔ = 3.01 分; MS (ESIpos): m/z = 618 [M+H]＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ [ppm] = 1.30 (s, 9H), 1.36 (s, 6H), 3.58 (s, 2H), 3.69 (s, 4H), 6.34 (d, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.41 (s, 4H), 7.52 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 10.52 (s, 1H).
【０２１７】
実施例１０４Ａ
エチル  ２−（３−クロロフェノキシ）チアゾール−５−カルボキシラート
【化８９】
2007532500.tif 000112
９.５ｍｌのＤＭＦ中の、エチル  ２−ブロモチアゾール−５−カルボキシラート１.９ｇ（８.０５ｍｍｏｌ）、３−クロロフェノール１.１４ｇ（８.８５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム２.２２ｇ（１６.１ｍｍｏｌ）を８０℃で３時間攪拌する。冷却後、この混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。集められた有機相を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、炭酸カリウムおよび硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：ジクロロメタン／エタノール１００：１）によって精製する。これによって、表題化合物１.９５ｇ（理論量の８５％）が得られる。
LC/MS (方法 2): Rｔ = 2.61 分; MS (ESIpos): m/z = 284 [M+H]＋
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ [ppm] = 1.35 (t, 3H), 4.35 (q, 2H), 7.2-7.45 (m, 4H), 7.9 (s, 1H).
【０２１８】
実施例１０５Ａ
［２−（３−クロロフェノキシ）チアゾール−５−イル］メタノール
【化９０】
2007532500.tif 000113
−１０℃で、実施例１０４Ａからの化合物１.９ｇ（６.７２ｍｍｏｌ）を、最初に、８ｍｌの無水ＴＨＦに入れ、次にＴＨＦ中の１Ｍリチウムアルミニウムヒドリド４.０３ｍｌ（４.０３ｍｍｏｌ）を滴下する。この混合物を−１０℃で更に１時間攪拌し、次に０.１７ｍｌの水、０.１７ｍｌの１５％強度水酸化カリウム水溶液および０.１７ｍｌの水を順次０℃で滴下する。析出物を吸引しながら、ろ別し、次にろ液を濃縮する。水を残渣に加え、この混合物を酢酸エチルで抽出し、次に有機相を硫酸マグネシウムで乾燥する。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：ジクロロメタン／エタノール５０：１）によって精製する。これによって、表題化合物が９４０ｍｇ（理論量の５３％）得られる。
LC/MS (方法 5): Rｔ = 2.13 分; MS (ESIpos): m/z = 242 [M+H]＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ [ppm] = 4.6 (d, 2H), 5.5 (t, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.4 (dd, 1H), 7.5 (m, 2H).
【０２１９】
実施例１０６Ａ
５−クロロメチル−２−（３−クロロフェノキシ）チアゾール
【化９１】
2007532500.tif 000114
０℃で、実施例１０５Ａからの化合物９３５ｍｇ（３.８７ｍｍｏｌ）および４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン６１４ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を、最初に、１２ｍｌのジクロロメタンに入れ、次に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド８８５ｍｇ（４.６ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を室温で２時間攪拌し、更に４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン６１ｍｇおよび更にｐ−トルエンスルホニルクロリド８８ｍｇを加え、この混合物を室温でさらに２時間攪拌する。揮発性成分のすべてを減圧下で除去し、粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：ジクロロメタン／エタノール２００：１）によって精製する。これによって、表題化合物５１２ｍｇ（理論量の５０％）が得られる。
LC/MS (方法 3): Rｔ = 2.00 分
MS (DCI, NH３): m/z = 277 [M+NH４]＋, 260 [M+H]＋
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ [ppm] = 4.7 (s, 2H), 7.15-7.4 (m, 5H).
【０２２０】
実施例１０７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−｛［［２−（３−クロロフェノキシ）チアゾール−５−イルメチル］（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝フェニルチオ）−２−メチルプロパノアート
【化９２】
2007532500.tif 000115
１ｍｌのＤＭＦ中の、実施例９２Ａからの化合物１３０ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）、実施例１０６Ａからの化合物１００ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１０６ｍｇ（０.７７ｍｍｏｌ）を９０℃で６時間加熱する。冷却後、この混合物を水に加え、次に酢酸エチルで抽出する。集められた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：ジクロロメタン／エタノール１００：１、５０：１、２０：１）によって精製する。これによって、表題化合物が７０ｍｇ（理論量の３２％）得られる。
LC/MS (方法 5): Rｔ = 3.35 分; MS (ESIpos): m/z = 563 [M+H]＋
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ [ppm] = 1.40 (s, 9H), 1.45 (s, 6H), 2.7 (t, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.5 (t, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 7.0 (s, 1H), 7.15-7.4 (m, 6H), 7.45 (d, 2H).
【０２２１】
実施例：
実施例１
２−｛［４−（｛（２−フリルメチル）［（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］チオ｝−２−メチルプロピオン酸
【化９３】
2007532500.tif 000116
実施例６Ａからの化合物１１３ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）をジオキサン中の塩化水素ガスの４Ｍ溶液、３ｍｌ中に溶解し、次に室温で１６時間攪拌する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、次に残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水（０.１％のギ酸を含む）、グラジエント２０：８０→９５：５）によって精製する。これによって、表題化合物７６ｍｇ（理論量の７５％）が得られる。
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 1.51 (s, 6H), 4.10 (br. s, 6H), 6.35 (br. s, 1H), 6.46 (br. s, 1H), 7.40 (br. s, 1H), 7.48-7.55 (m, 7H), 8.09-8.11 (m, 2H).
LC/MS (方法 2): Rｔ = 2.74 分; MS (ESIpos): m/z = 464 [M+H]＋.
【０２２２】
実施例２
２−［（４−｛［［３−（２,４−ジメチルフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロピオン酸
【化９４】
2007532500.tif 000117
実施例５Ａからの化合物２７５ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）をジオキサン中の塩化水素ガスの４Ｍ溶液、７ｍｌ中に溶解し、次に室温で１６時間攪拌する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、次に残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水（０.１％のギ酸を含む）、グラジエント２０：８０→９５：５）によって精製する。これによって、表題化合物２０５ｍｇ（理論量の８３％）が得られる。
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 1.50 (s, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 6.27-6.28 (m, 1H), 6.32 (dd, J = 3.2, J = 1.9, 1H), 7.11-7.13 (m, 2H), 7.38-7.40 (m, 3H), 7.49-7.52 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.5, 1H).
LC/MS (方法 5): Rｔ = 3.15 分; MS (ESIpos): m/z = 492 [M+H]＋.
【０２２３】
実施例３
２−（｛４−［（（２−フリルメチル）｛［３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）イソオキサゾール−５−イル］メチル｝アミノ）メチル］−フェニル｝チオ）−２−メチルプロピオン酸
【化９５】
2007532500.tif 000118
実施例１０Ａからの化合物７０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）をジオキサン中の塩化水素ガスの４Ｍ溶液、３ｍｌ中に溶解し、次に室温で１６時間攪拌する。溶媒をロータリーエバポレーターで留去し、次に残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水（０.１％のギ酸を含む）、グラジエント２０：８０→９５：５）によって精製する。これによって、表題化合物２５ｍｇ（理論量の３９％）が得られる。
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 1.51 (s, 6H), 2.47 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.84 (s, 5H), 6.25-6.27 (m, 1H), 6.33-6.35 (m, 2H), 6.78-6.83 (m, 2H), 7.37-7.50 (m, 6H).
LC/MS (方法 5): Rｔ = 2.97 分; MS (ESIpos): m/z = 507 [M+H]＋.
【０２２４】
実施例４
２−［（４−｛［（｛３−［２,４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル｝メチル）（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝−フェニル）チオ］−２−メチルプロピオン酸
【化９６】
2007532500.tif 000119
実施例１１Ａからの化合物３９ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）をジオキサン中の塩化水素ガスの４Ｍ溶液、３ｍｌ中に溶解し、次に室温で１６時間攪拌する。溶媒をロータリーエバポレーターで留去し、次に残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水（０.１％のギ酸を含む）、グラジエント２０：８０→９５：５）によって精製する。これによって、表題化合物３２ｍｇ（理論量の９１％）が得られる。
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 1.51 (s, 6H), 3.77 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 6.29-6.31 (m, 1H), 6.35-6.37 (m, 1H), 6.50 (br. s, 1H), 7.40-7.50 (m, 5H), 7.81-7.92 (m, 2H), 8.06 (br. s, 1H).
LC/MS (方法 4): Rｔ = 3.19 分; MS (ESIpos): m/z = 599 [M+H]＋.
【０２２５】
実施例５
２−［（４−｛［｛［３−（２,４−ジフルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝−フェニル）チオ］−２−メチルプロピオン酸
【化９７】
2007532500.tif 000120
この表題化合物は、実施例２に準じて製造される。
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 1.36 (s, 6H), 3.80 (s, 4H), 4.05 (s, 2H), 6.34-6.36 (m, 1H), 6.38-6.41 (m, 1H), 7.28-7.36 (m, 1H), 7.39 (m, 4H), 7.48-7.56 (m, 1H), 7.59-7.61 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 12.54 (br. s, 1H).
MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]＋
HPLC (方法 1): Rｔ = 4.90 分
【０２２６】
実施例６
２−（｛４−［（（２−フリルメチル）｛［３−（３−メチルフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝アミノ）メチル］フェニル｝−チオ）−２−メチルプロピオン酸
【化９８】
2007532500.tif 000121
この表題化合物は、実施例２に準じて製造される。
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 1.36 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 3.80 (s, 4H), 4.03 (s, 2H), 6.34-6.37 (m, 1H), 6.39-6.42 (m, 1H), 7.35-7.49 (m, 6H), 7.60-7.62 (m, 1H), 7.78-7.84 (m, 2H), 12.54 (br. s, 1H).
MS (ESIpos): m/z = 478 [M+H]＋
HPLC (方法 1): Rｔ = 5.02 分
【０２２７】
実施例７
２−［（４−｛［｛［３−（２,４−ジメチルフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−フェニル）チオ］−２−メチルプロピオン酸
【化９９】
2007532500.tif 000122
実施例１４Ａからの化合物４２.２ｍｇ（０.０８０３ｍｍｏｌ）をジオキサン中の塩化水素ガスの４Ｍ溶液、３ｍｌ中に溶解し、次に室温で一晩攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、次に残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水（０.１％のギ酸を含む）、グラジエント２０：８０→９５：５）によって精製する。これによって、表題化合物３３.７ｍｇ（理論量の８９％）が得られる。
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 1.36 (s, 6H), 2.34 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.47 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.39 (m, 4H), 7.81 (d, 1H), 12.53 (br. s, 1H).
MS (ESIpos): m/z = 470 [M+H]＋
HPLC (方法 1): Rｔ = 4.67 分
【０２２８】
実施例８
２−［（４−｛［｛［３−（２,４−ジメチルフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝−フェニル）チオ］−Ｎ,２−ジメチルプロピオンアミド
【化１００】
2007532500.tif 000123
ＰｙＢＯＰ５８ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）および１９μｌのＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）を５ｍｌのテトラヒドロフランおよび２０μｌのジメチルホルムアミド中の実施例２からの化合物５０ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）に加え、次にこの混合物を室温で１時間攪拌する。次いで５６μｌのメチルアミン（３.５ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）を加え、次にこの反応混合物を更に室温で一晩攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、次にこの残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水（０.１％のギ酸を含む）、グラジエント２０：８０→９５：５）によって精製する。これによって、表題化合物４１ｍｇ（理論量の７９％）が得られる。
１H-NMR (300 MHz, CDCl３): δ = 1.49 (s, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.84 (d, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 6.27-6.30 (m, 1H), 6.31-6.35 (m, 1H), 6.82-6.89 (m, 1H), 7.10-7.15 (m, 2H), 7.31-7.41 (m, 5H), 7.91 (d, 1H).
MS (ESIpos): m/z = 505 [M+H]＋
HPLC (方法 1): Rｔ = 5.05 分
【０２２９】
実施例９
２−｛［４−（｛（２−フリルメチル）−［（５−フェニル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］チオ｝−２−メチルプロピオン酸
【化１０１】
2007532500.tif 000124
実施例１５Ａからの化合物１６５ｍｇ（０.３１８ｍｍｏｌ）をジオキサン中の塩化水素ガスの４Ｍ溶液、５ｍｌ中に溶解し、次に室温で一晩攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、次に残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水（０.１％のギ酸を含む）、グラジエント２０：８０→９５：５）によって精製する。これによって、表題化合物１２７ｍｇ（理論量の８６％）が得られる。
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 1.35 (s, 6H), 3.77 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 6.35-6.38 (m, 1H), 6.39-6.42 (m, 1H), 7.39 (m, 4H), 7.57-7.65 (m, 4H), 7.95-8.01 (m, 2H), 12.53 (br. s, 1H).
MS (ESIpos): m/z = 464 [M+H]＋
HPLC (方法 1): Rｔ = 4.47 分
【０２３０】
実施例１０
２−［（４−｛［｛［５−（４−クロロフェニル）−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロピオン酸
【化１０２】
2007532500.tif 000125
この表題化合物は、実施例９に準じて製造される。
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 1.35 (s, 6H), 3.77 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 6.34-6.37 (m, 1H), 6.38-6.41 (m, 1H), 7.38 (m, 4H), 7.60-7.61 (m, 1H), 7.66-7.71 (m, 2H), 7.95-8.01 (m, 2H), 12.53 (br. s, 1H).
MS (ESIpos): m/z = 498 [M+H]＋
HPLC (方法 1): Rｔ = 4.72 分
【０２３１】
実施例１１
２−（｛４−［（（２−フリルメチル）｛［５−（４−メトキシフェニル）−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）メチル］フェニル｝チオ）−２−メチルプロピオン酸
【化１０３】
2007532500.tif 000126
この表題化合物は、実施例９に準じて製造される。
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 1.36 (s, 6H), 3.77 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 6.35-6.37 (m, 1H), 6.39-6.42 (m, 1H), 7.12-7.19 (m, 2H), 7.39 (m, 4H), 7.60-7.62 (m, 1H), 7.88-7.94 (m, 2H), 12.54 (br. s, 1H).
MS (ESIpos): m/z = 494 [M+H]＋
HPLC (方法 1): Rｔ = 4.45 分
【０２３２】
実施例１２
２−［（４−｛［｛［５−（４−フルオロフェニル）−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−チオ］−２−メチルプロピオン酸
【化１０４】
2007532500.tif 000127
この表題化合物は、実施例９に準じて製造される。
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 1.35 (s, 6H), 3.77 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 6.34-6.37 (m, 1H), 6.39-6.42 (m, 1H), 7.34-7.41 (m, 4H), 7.41-7.50 (m, 2H), 7.60-7.62 (m, 1H), 7.99-8.06 (m, 2H), 12.52 (br. s, 1H).
MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H]＋
HPLC (方法 1): Rｔ = 4.53 分
【０２３３】
実施例１３
２−［（４−｛［｛［３−（４−フルオロベンジル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロピオン酸
【化１０５】
2007532500.tif 000128
実施例１７Ａからの化合物１３４ｍｇ（０.２４２ｍｍｏｌ）をジオキサン中の塩化水素ガスの４Ｍ溶液３ｍｌ中に溶解し、次に室温で一晩攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、次に残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水（０.１％のギ酸を含む）、グラジエント２０：８０→９５：５）によって精製する。これによって、表題化合物１０８ｍｇ（理論量の８９％）が得られる。
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 1.36 (s, 6H), 3.71 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 6.27-6.29 (m, 1H), 6.37-6.49 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.29-7.37 (m, 4H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.58-7.60 (m, 1H), 12.60 (br. s, 1H).
MS (ESIpos): m/z = 496 [M+H]＋
HPLC (方法 7): Rｔ = 4.82 分
【０２３４】
実施例１４
２−（｛４−［（（２−フリルメチル）｛［３−（４−メチルベンジル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝アミノ）メチル］フェニル｝チオ）−２−メチルプロピオン酸
【化１０６】
2007532500.tif 000129
この表題化合物は、実施例１３に準じて製造される。
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 1.37 (s, 6H), 2.70 (s, 3H), 3.696 (s, 2H), 3.702 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 6.27-6.29 (m, 1H), 6.37-6.39 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.58-7.60 (m, 1H), 12.59 (br. s, 1H).
MS (ESIpos): m/z = 492 [M+H]＋
HPLC (方法 7): Rｔ = 4.95 分
【０２３５】
実施例１５
２−（｛４−［（（２−フリルメチル）｛［３−（３−メチルベンジル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝アミノ）メチル］フェニル｝チオ）−２−メチルプロピオン酸
【化１０７】
2007532500.tif 000130
この表題化合物は、実施例１３に準じて製造される。
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 1.37 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 3.70 (s, 4H), 3.91 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 6.27-6.29 (m, 1H), 6.37-6.39 (m, 1H), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.58-7.60 (m, 1H) 12.60 (br. s, 1H).
MS (ESIpos): m/z = 492 [M+H]＋
HPLC (方法 7): Rｔ = 4.94 分
【０２３６】
実施例１６
２−［（４−｛［｛［３−（２,４−ジフルオロベンジル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロピオン酸
【化１０８】
2007532500.tif 000131
この表題化合物は、実施例１３に準じて製造される。
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 1.36 (s, 6H), 3.70 (s, 4H), 3.91 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 6.26-6.29 (m, 1H), 6.36-6.39 (m, 1H), 7.05-7.10 (m, 1H), 7.22-7.34 (m, 3H), 7.37-7.50 (m, 3H), 7.58-7.60 (m, 1H), 12.60 (br. s, 1H).
MS (ESIpos): m/z = 514 [M+H]＋
HPLC (方法 1): Rｔ = 4.95 分
【０２３７】
実施例１７
２−［（４−｛［｛［３−（２,４−ジメチルベンジル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロピオン酸
【化１０９】
2007532500.tif 000132
この表題化合物は、実施例１３に準じて製造される。
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 1.37 (s, 6H), 2.24 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.689 (s, 2H), 3.698 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 6.26-6.29 (m, 1H), 6.37-6.39 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.58 (s, 1H).
MS (ESIpos): m/z = 506 [M+H]＋
HPLC (方法 1): Rｔ = 5.16 分
【０２３８】
実施例１８
２−（｛４−［（（２−フリルメチル）｛［３−（２−メチルベンジル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝アミノ）メチル］フェニル｝チオ）−２−メチルプロピオン酸
【化１１０】
2007532500.tif 000133
この表題化合物は、実施例１３に準じて製造される。
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 1.37 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 3.70 (s, 4H), 3.90 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 6.26-6.28 (m, 1H), 6.36-6.39 (m, 1H), 7.13-7.21 (m, 4H), 7.30 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.58 (s, 1H), 12.59 (br. s, 1H).
MS (ESIpos): m/z = 492 [M+H]＋
HPLC (方法 1): Rｔ = 4.99 分
【０２３９】
実施例１９
２−（｛４−［（（２−フリルメチル）｛［５−（４−メトキシフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝アミノ）メチル］フェニル｝チオ）−２−メチルプロピオン酸
【化１１１】
2007532500.tif 000134
実施例１８Ａからの化合物３３ｍｇ（０.０６１ｍｍｏｌ）をジオキサン中の塩化水素ガスの４Ｍ溶液、１ｍｌ中に溶解し、次に室温で一晩攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、次に残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水（０.１％のギ酸を含む）、グラジエント２０：８０→９５：５）によって精製する。これによって、表題化合物２４ｍｇ（理論量の８１％）が得られる。
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 1.36 (s, 6H), 3.73 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 6.36-6.38 (m, 1H), 6.42-6.44 (m, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.40 (m, 4H), 7.64 (s, 1H), 8.07 (d, 2H), 12.50 (br. s, 1H).
MS (ESIpos): m/z = 494 [M+H]＋
HPLC (方法 1): Rｔ = 4.52 分
【０２４０】
実施例２０
２−［（４−｛［｛［５−（３,４−ジクロロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロピオン酸
【化１１２】
2007532500.tif 000135
この表題化合物は、実施例１９に準じて製造される。
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 1.35 (s, 6H), 3.75 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 6.36-6.38 (m, 1H), 6.41-6.43 (m, 1H), 7.39 (m, 4H), 7.62-7.64 (m, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 12.59 (br. s, 1H).
MS (ESIpos): m/z = 532 [M+H]＋
HPLC (方法 1): Rｔ= 4.87 分
【０２４１】
実施例２１
２−｛［４−（｛（２−フリルメチル）［（５−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］チオ｝−２−メチルプロピオン酸
【化１１３】
2007532500.tif 000136
この表題化合物は、実施例１９に準じて製造される。
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 1.36 (s, 6H), 3.56 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 6.38-6.40 (m, 1H), 6.42-6.46 (m, 1H), 7.41 (m, 4H), 7.63-7.69 (m, 3H), 7.70-7.77 (m, 1H), 8.14 (d, 2H), 12.49 (br. s, 1H).
MS (ESIpos): m/z = 464 [M+H]＋
HPLC (方法 1): Rｔ = 4.49 分
【０２４２】
実施例２２
２−（｛４−［（（２−フリルメチル）｛［５−（２−メトキシフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝アミノ）メチル］フェニル｝チオ）−２−メチルプロピオン酸
【化１１４】
2007532500.tif 000137
この表題化合物は、実施例１９に準じて製造される。
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 1.36 (s, 6H), 3.72 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.37-6.39 (m, 1H), 6.41-6.44 (m, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.41 (m, 4H), 7.65 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 8.00 (dd, 1H), 12.60 (br. s, 1H).
MS (ESIpos): m/z = 494 [M+H]＋
HPLC (方法 1): Rｔ = 4.44 分
【０２４３】
実施例２３
２−［（４−｛［（２−フリルメチル）（｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝メチル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロピオン酸
【化１１５】
2007532500.tif 000138
この表題化合物は、実施例１９に準じて製造される。
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 1.37 (s, 6H), 3.74 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 6.47-6.49 (m, 1H), 6.40-6.45 (m, 1H), 7.38 (m, 4H), 7.64 (s, 1H), 8.02 (d, 2H), 8.34 (d, 2H), 12.58 (br. s, 1H).
MS (ESIpos): m/z = 532 [M+H]＋
HPLC (方法 1): Rｔ = 4.78 分
【０２４４】
実施例２４
２−［（４−｛［（２−フリルメチル）（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝メチル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロピオン酸
【化１１６】
2007532500.tif 000139
この表題化合物は、実施例１９に準じて製造される。
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 1.34 (s, 6H), 3.75 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 6.36-6.38 (m, 1H), 6.40-6.43 (m, 1H), 7.37 (m, 4H), 7.62 (s, 1H), 7.89 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 12.57 (br. s, 1H).
MS (ESIpos): m/z = 532 [M+H]＋
HPLC (方法 1): Rｔ = 4.74 分
【０２４５】
実施例２５
２−［（４−｛［｛［１−（３,５−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロピオン酸
【化１１７】
2007532500.tif 000140
この表題化合物は、実施例１９に準じて製造される。
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 1.37 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 6.32-6.35 (m, 2H), 6.40-6.43 (m, 1H), 7.39 (m, 4H), 7.63-7.66 (m, 4H), 12.58 (br. s, 1H).
MS (ESIpos): m/z = 544 [M+H]＋
HPLC (方法 1): Rｔ = 4.85 分
【０２４６】
実施例２６
２−｛［４−（｛（２−フリルメチル）［（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］チオ｝−２−メチルプロピオン酸
【化１１８】
2007532500.tif 000141
この表題化合物は、４−クロロメチル−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール［製造、例えば、Grandberg et al., J.Gen.Chem.USSR(Engl.Transl.)30, 3292(1960); Perez et al., Heterocycles 60(1), 167-176(2003)による］から出発して実施例１９に準じて製造される。
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 1.50 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 6.17-6.19 (m, 1H), 6.32-6.36 (m, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.37-7.44 (m, 3H), 7.47 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.84 (s, 1H).
MS (ESIpos): m/z = 476 [M+H]＋
HPLC (方法 1): Rｔ = 4.44 分
【０２４７】
実施例２７
２−｛［４−（｛（２−フリルメチル）［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］チオ｝−２−メチルプロピオン酸
【化１１９】
2007532500.tif 000142
この表題化合物は、４−クロロメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール［製造、例えば、Finar et al., J.Chem.Soc., 2293-2295 (1954)による］から出発して実施例１９に準じて製造される。
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 1.49 (s, 6H), 4.19-4.43 (m, 6H), 6.55-6.60 (m, 1H), 6.76-6.80 (m, 1H), 7.32-7.39 (m, 1H), 7.47-7.62 (m, 6H), 7.80-7.86 (m, 3H), 7.92 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 12.69 (br. s, 1H).
MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]＋
HPLC (方法 1): Rｔ = 4.39 分
【０２４８】
実施例２８
２−［（４−｛［（２−フリルメチル）（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,３−チアゾール−５−イル｝メチル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロピオン酸
【化１２０】
2007532500.tif 000143
この表題化合物は、５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール［製造、例えば、Sznaidman et al., Bioorg. Med.Chem.Lett.13(9),1517-1522(2003)による］から出発して実施例１９に準じて製造される。
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 1.36 (s, 6H), 2.34 (s, 3H), 3.68 (s, 4H), 3.76 (s, 2H), 6.34-6.36 (m, 1H), 6.43-6.45 (m, 1H), 7.42 (m, 4H), 7.67 (s, 1H), 7.84 (d, 2H), 8.11 (d, 2H).
MS (ESIpos): m/z = 561 [M+H]＋
HPLC (方法 1): Rｔ = 4.85 分
【０２４９】
実施例２９
２−｛［４−（｛（２−フリルメチル）［（１−フェニル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］チオ｝−２−メチルプロピオン酸
【化１２１】
2007532500.tif 000144
この表題化合物は、実施例１９Ａから出発して実施例１９に準じて製造される。
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 1.35 (s, 6H), 3.70 (s, 2H), 3.721 (s, 2H), 3.733 (s, 2H), 6.37-6.39 (m, 1H), 6.40-6.43 (m, 1H), 7.37-7.45 (m, 5H), 7.55 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 12.57 (br. s, 1H).
MS (ESIpos): m/z = 463 [M+H]＋
HPLC (方法 1): Rｔ = 4.32 分
【０２５０】
実施例３０
２−｛［４−（｛（２−フリルメチル）［（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］チオ｝−２−メチルプロピオン酸
【化１２２】
2007532500.tif 000145
この表題化合物は実施例２１Ａから出発して実施例１９に準じて製造される。
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 1.30 (s, 6H), 3.71 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 6.38-6.43 (m, 2H), 7.36-7.46 (m, 5H), 7.50 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.99 (s, 1H), 12.62 (br. s, 1H), 14.32 (br. s, 1H).
MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]＋
HPLC (方法 1): Rｔ = 4.33 分
【０２５１】
実施例３１
２−（｛４−［（（２−フリルメチル）｛［３−（４−ニトロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝アミノ）メチル］フェニル｝チオ）−２−メチルプロピオン酸
【化１２３】
2007532500.tif 000146
この表題化合物は、実施例２に準じて製造される。
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 1.37 (s, 6H), 3.81 (s, 4H), 4.07 (s, 2H), 6.36-6.38 (m, 1H), 6.38-6.41 (m, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.62 (s, 1H), 8.28 (d, 2H), 8.43 (d, 2H), 12.60 (br. s, 1H).
MS (ESIpos): m/z = 509.5 [M+H]＋
HPLC (方法 1): Rｔ = 5.04 分
【０２５２】
実施例３２
２−（｛４−［（｛［３−（２,４−ジメチルフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝アミノ）メチル］フェニル｝チオ）−２−メチルプロピオン酸
【化１２４】
2007532500.tif 000147
この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛［４−（アミノメチル）フェニル］チオ｝−２−メチルプロピオナート（実施例２３Ａ）から出発して実施例２に準じて製造される。
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 1.38 (s, 6H), 2.36 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.69 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.44 (s, 4H), 7.85 (d, 1H).
MS (ESIpos): m/z = 412 [M+H]＋
HPLC (方法 1): Rｔ = 4.41 分
【０２５３】
実施例３３
２−［（４−｛［｛［３−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル］メチル｝（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロピオン酸
【化１２５】
2007532500.tif 000148
この表題化合物は、実施例３に準じて製造される。
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 1.37 (s, 6H), 3.68 (s, 4H), 3.84 (s, 2H), 6.38-6.40 (m, 1H), 6.51-6.54 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.59 (d, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 12.61 (br. s, 1H).
MS (ESIpos): m/z = 497.5 [M+H]＋
HPLC (方法 1): Rｔ = 4.71 分
【０２５４】
実施例３４
２−［（４−｛［｛［３−（２,４−ジフルオロフェニル）イソオキサゾール−５−イル］メチル｝（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロピオン酸
【化１２６】
2007532500.tif 000149
この表題化合物は、実施例３に準じて製造される。
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 1.37 (s, 6H), 3.68 (s, 4H), 3.34 (s, 2H), 6.37-6.39 (m, 1H), 6.42-6.45 (m, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.27 (ddd, 1H), 7.39 (m, 4H), 7.49 (ddd, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.93-8.02 (m, 1H), 12.60 (br. s, 1H).
MS (ESIpos): m/z = 499 [M+H]＋
HPLC (方法 1): Rｔ = 4.58 分
【０２５５】
実施例３５
２−［（４−｛［｛［３−（４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］メチル｝（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロピオン酸
【化１２７】
2007532500.tif 000150
この表題化合物は、実施例３に準じて製造される。
１H-NMR (300 MHz, CDCl３): δ = 1.51 (s, 6H), 3.71 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 6.25-6.28 (m, 1H), 6.32-6.36 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.94-7.01 (m, 2H), 7.37-7.43 (m, 3H), 7.49 (d, 2H), 7.72-7.78 (m, 2H).
MS (ESIpos): m/z = 493 [M+H]＋
HPLC (方法 1): Rｔ = 4.50 分
【０２５６】
次の化合物が、該当する出発物質から上記に述べられた実施例に準じて製造される：
実施例３６
２−［（４−｛［｛［３−（２,４−ジメチルフェニル）−１,２,４−オキサジゾール−５−イル］メチル｝（３−チエニルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロピオン酸
【化１２８】
2007532500.tif 000151
【０２５７】
実施例３７
２−｛［４−（｛（２−フリルメチル）［（２−フェノキシ−１,３−チアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］チオ｝−２−メチルプロピオン酸
【化１２９】
2007532500.tif 000152
【０２５８】
実施例３８
２−［（４−｛［｛［２−（２,４−ジメチルフェノキシ）−１,３−チアゾール−５−イル］メチル｝（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロピオン酸
【化１３０】
2007532500.tif 000153
【０２５９】
実施例３９
２−［（４−｛［［（３−ベンゾイル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロピオン酸
【化１３１】
2007532500.tif 000154
【０２６０】
実施例４０
２−［（４−｛［｛［３−（２,４−ジメチルベンゾイル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロピオン酸
【化１３２】
2007532500.tif 000155
【０２６１】
実施例４１
２−｛［４−（｛｛［３−（２,４−ジメチルフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝［（４−メチル−１,３−オキサゾール−２−イル）−メチル］アミノ｝メチル)フェニル］チオ｝−２−メチルプロピオン酸
【化１３３】
2007532500.tif 000156
【０２６２】
実施例４２
２−｛［４−（｛（２−フリルメチル）［［３−（ピリジン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］メチル］アミノ｝メチル）フェニル］チオ｝−２−メチルプロピオン酸
【化１３４】
2007532500.tif 000157
【０２６３】
実施例４３
２−｛［４−（｛（２−フリルメチル）［［３−（ピリジン−３−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］メチル］アミノ｝メチル）フェニル］チオ｝−２−メチルプロピオン酸
【化１３５】
2007532500.tif 000158
【０２６４】
実施例４４
２−｛［４−（｛（２−フリルメチル）［［３−（ピリジン−４−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］メチル］アミノ｝メチル）フェニル］チオ｝−２−メチルプロピオン酸
【化１３６】
2007532500.tif 000159
【０２６５】
実施例４５
２−（｛４−［（（２−メトキシエチル）｛［５−メチル−２−（３−メチルベンジル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝アミノ）メチル］フェニル｝チオ）−２−メチルプロピオン酸
【化１３７】
2007532500.tif 000160
トリフルオロ酢酸２.５ｍｌを５.０ｍｌのジクロロメタン中の実施例９３Ａからの化合物０.４５ｇ（０.８３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次にこの混合物を室温で２時間攪拌する。この反応混合物を減圧下で濃縮し、次にこの残渣を酢酸エチルに加える。有機相を水で２回、２０％強度酢酸ナトリウム溶液で１回、そして、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、次に無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をバイオテージカートリッジ４０Ｓ（移動相：ジクロロメタン／メタノール２０：１）で精製する。これによって、表題化合物、０.３６ｇ（理論量の８９％）が黄色レジンとして得られる。
LC/MS (方法 5): Rｔ = 1.91 分; MS (ESIpos): m/z = 483 [M+H]＋
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ [ppm] = 1.50 (s, 6H), 2.13 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.83 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.28 (s, 3H), 3.56 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.64 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 7.04-7.09 (m, 3H), 7.19 (m, 1H), 7.33 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.5 Hz).
【０２６６】
次の化合物が、記載した出発物質から実施例４５に準じて製造される：
【表２２】
2007532500.tif 000161
【０２６７】
【表２３】
2007532500.tif 000162
【０２６８】
【表２４】
2007532500.tif 000163
【０２６９】
【表２５】
2007532500.tif 000164
【０２７０】
【表２６】
2007532500.tif 000165
【０２７１】
【表２７】
2007532500.tif 000166
【０２７２】
【表２８】
2007532500.tif 000167
【０２７３】
実施例６２
２−［（４−｛［｛［３−（４−フルオロベンジル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロパン酸・塩酸塩
【化１３８】
2007532500.tif 000168
ジオキサン中の４Ｍ塩化水素１０ｍｌを実施例１０１Ａからの化合物２５４ｍｇ（０.４６ｍｍｏｌ）に加え、次にこの混合物を室温で一晩攪拌する。溶媒を減圧下で留去する。これによって、表題化合物２４０ｍｇ（理論量の９８％）が得られる。
LC/MS (方法 5): Rｔ = 2.84 分; MS (ESIpos): m/z = 496 [M+H]＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ [ppm] = 1.37 (s, 6H), 3.74 (s, 4H), 3.94 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 6.30 (d, 1H), 6.39 (m, 1H), 7.16 (t, 2H), 7.30-7.42 (m, 6H), 7.60 (m, 1H), 12.60 (br. s, 1H).
【０２７４】
実施例６３
２−｛［４−（｛（２−フリルメチル）［（２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１,３−チアゾール−４−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］チオ｝−２−メチルプロパン酸・塩酸塩
【化１３９】
2007532500.tif 000169
ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液１０ｍｌを実施例１０３Ａからの化合物１２０ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）に加え、次にこの混合物を室温で一晩攪拌する。溶媒を減圧下で留去する。これによって、表題化合物１００ｍｇ（理論量の８２％）が得られる。
LC/MS (方法 2): Rt = 2.08 分; MS (ESIpos): m/z = 562 [M+H]＋.
遊離の塩基は、分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水（０.１％のギ酸を含む）、グラジエント２０：８０→９５：５）による精製によって６０％の収率で得られる
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ [ppm] = 1.36 (s, 6H), 3.58 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 6.35 (d, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.40 (s, 4H), 7.53 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 12.57 (br. s, 1H).
【０２７５】
実施例６４
２−（４−｛［［２−（３−クロロフェノキシ）チアゾール−５−イル−メチル］（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝フェニルチオ）−２−メチルプロピオン酸・塩酸塩
【化１４０】
2007532500.tif 000170
ジオキサン中の実施例１０７Ａからの化合物４７ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）および４Ｍの塩化水素５ｍｌを室温で８時間攪拌する。揮発成分のすべてを減圧下で除去する。これによって表題化合物４３ｍｇ（理論量の９９％）が得られる。
LC/MS (方法 3): Rｔ = 2.36分; MS (ESIpos): m/z = 507 [M+H]＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ [ppm] =  1.4 (s, 6H), 2.6 (t, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.4 (t, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.4 (m, 3H), 7.5 (m, 3H), 12.6 (s, 1H).
【０２７６】
実施例６５
２−（｛４−［（（２−メトキシエチル）｛［１−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル］メチル｝アミノ）メチル］−フェニル｝チオ）−２−メチルプロピオン酸
【化１４１】
2007532500.tif 000171
トリフルオロ酢酸３.０ｍｌを６.０ｍｌのジクロロメタン中の実施例９８Ａからの化合物０.４８ｇ（０.９２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次にこの混合物を室温で２時間攪拌する。この反応混合物を減圧下で濃縮し、次に残渣を酢酸エチル中に加える。有機相を水で２回、２０％強度酢酸ナトリウム溶液で１回、そして、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、次に無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製する。これによって、表題化合物が０.３５ｇ（理論量の８０％）、無色レジンとして得られる。
LC/MS (方法 3): Rｔ = 1.70 分; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ [ppm] = 1.47 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 2.78 (t, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 5.46 (s, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.50 (s, 1H).
【０２７７】
Ｂ．薬理活性の評価
本発明による化合物の薬理活性は、次のアッセイによって示すことができる；
１．細胞トランス活性化アッセイ：
ａ）試験原理：
細胞アッセイは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−アルファ（ＰＰＡＲ−アルファ）の活性化剤を特定化するために使用される。
哺乳類の細胞には、結果の明快な解釈を困難にし得る、様々な内因性の核内受容体が含まれており、ヒトＰＰＡＲα受容体のリガンド結合ドメインが、イーストのトランスクリプションファクターＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインに融合している、確立したキメラシステムが使用される。この結果生じるＧＡＬ４−ＰＰＡＲαキメラは、共トランスフェクトされ、レポーターコンストラクトを有するＣＨＯ細胞中で安定に発現される。
【０２７８】
ｂ）クローニング：
ＧＡＬ４−ＰＰＡＲα発現コンストラクトは、ＰＰＡＲα（アミノ酸１６７−４６８）のリガンド結合ドメインを含んでおり、これは、ＰＣＲによって増幅され、ベクターｐｃＤＮＡ３.１中でクローン化される。このベクターはすでに、ベクターｐＦＣ２−ｄｂｄ（Stratagene）のＧＡＬ４  ＤＮＡ結合ドメイン（アミノ酸１−１４７）を含んでいる。ＧＡＬ４結合サイトの五つのコピーをチミジンキナーゼプロモーターの上流に含んでいるレポーターコンストラクトは、ＧＡＬ４−ＰＰＡＲαの活性化および結合に続いて、ホタルルシフェラーゼ（Photinus pyralis）を発現する。
【０２７９】
ｃ）トランス活性化アッセイ（ルシフェラーゼレポーター）：
ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞を、１０％ウシ胎児血清および１％ペニシリン／ストレプトマイシン（GIBCO）を補充した、ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（BioWhittaker）に、３８４ウェルプレート（Greiner）中でウェルあたり２×１０３個の細胞密度で播種する。この細胞を３７℃で４８時間培養し、次いで刺激させる。この目的のためには、試験化合物を１０％ウシ胎児血清および１％ペニシリン／ストレプトマイシン（GIBCO）を補充したＣＨＯ−Ａ−ＳＦＭ培地（GIBCO）中に加え、細胞に加える。２４時間の刺激後、ルシフェラーゼ活性をビデオカメラを用いて測定する。測定された相対的光ユニットは、薬剤物質の濃度の関数として、シグモイダル刺激曲線を示す。ＥＣ５０値は、コンピュータープログラムＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ（Version 3.02）を用いて計算される。
この試験において、本発明による化合物は５μＭから１ｎＭのＥＣ５０値を示す。
【０２８０】
２．フィブリノーゲン測定：
血漿フィブリノーゲン濃度に対する効果を測定するために、雄性ウイスターラットまたはＮＭＲＩマウスを胃管栄養法投与または４−９日間食飼に加えることによって検討薬剤物質で処理する。ターミナル麻酔（terminal anaethesia）の下で、クエン酸血液（citrate blood）が心臓穿刺によって得られる。血漿フィブリノーゲン濃度は、スタンダードとしてヒトフィブリノーゲンを用いてトロンビン時間を測定することによって、クラウス法（Clauss method）［A. Clauss, Acta Haematol. 17, 237-46 (1957)］に従って決定される。
【０２８１】
３．ヒトＡｐｏＡ１遺伝子（ｈＡｐｏＡ１）および／または血清トリグリセリド（ＴＧ）でトランスフェクトされたトランスジェニックマウスの血清中のアポタンパク質Ａ１（ＡｐｏＡ１）およびＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）濃度を上昇させおよび／または血清トリグリセリド（ＴＧ）を減少させる薬理学的に活性な薬剤物質を見出すための試験の説明：
ＨＤＬ−Ｃ上昇活性のためのインビボでの検討薬剤物質を雄性トランスジェニックｈＡｐｏＡ１マウスに経口的に投与する。実験の開始の一日前に、動物を無作為に抽出して、同じ数の動物数を持つ群、通例、ｎ＝７−１０に分ける。実験の間中、動物は自由に水を飲み、食事をする。薬剤物質を経口的に７日間、一日につき一度経口投与する。この目的のために、試験物質を、ソルトールＨＳ１５＋エタノール＋生理食塩水（０.９％）の溶液（１＋１＋８の比率）中に、またはソルトールＨＳ１５＋生理食塩水（０.９％）の溶液（２＋８の比率）中で溶解する。溶解物質は、胃管を用いて体重あたり１０ｍｌ／ｋｇの容量で投与される。正確に同一の方法で処理され、試験物質を含まずに唯一溶媒（１０ｍｌ／ｋｇ（体重））のみを施された動物は、対象群としての役目をする。
【０２８２】
薬剤物質の最初の投与の前に、ＡｐｏＡ１、血清コレステロール、ＨＤＬ−Ｃおよび血清トリグリセリド（ＴＧ）（ゼロ値）を決定するために、それぞれのマウスからの血液サンプルを後眼窩静脈叢（retroorbital venous plexus）の穿刺によって採取する。続いて、胃管を使用して、試験物質を動物に初回投与する。薬剤物質を最終投与（処置の最初から８日目）の２４時間後に、同一のパラメーターを決定するために、それぞれの動物からの血液サンプルを再び後眼窩静脈叢の穿刺によって採取する。この血液サンプルを遠心分離し、血清が得られた後、ＴＧ、コレステロール、ＨＤＬ−ＣおよびヒトＡｐｏＡ１が、Cobas Integra 400 plus instrument（Cobas Integra, Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany）、それぞれのカセット（ＴＲＩＧＬ、ＣＨＯＬ２、ＨＤＬ−ＣおよびＡＰＯＡＴ）を用いて決定される。ＨＤＬ−Ｃは、Garber et al. ［J. Lipid Res. 41, 1020-1026(2000)］の方法に準じて、ＭＥＧＡコレステロール試薬（Merck KGaA）用いてゲルろ過およびポストカラム誘導体化によって決定される。
【０２８３】
ＨＤＬ−Ｃ、ｈＡｐｏＡ１およびＴＧ濃度に関する試験物質の効果は、二番目の血液サンプル（処置後）のために測定された値から最初の血液サンプルのために測定された値（ゼロ値）を差し引くことによって決定される。一つの群のすべてのＨＤＬ−Ｃ、ｈＡｐｏＡ１およびＴＧ値の差の平均値が決定され、次に対照群との差の平均値と比較する。統計学的評価は、変動を均一性（homogeneity）のために照合した後に、スチューデントｔ検定を用いて行われる。
【０２８４】
対照群のそれと比較して、統計学的に有意な方法で（ｐ＜０.０５）少なくとも２０％試験動物のＨＤＬ−Ｃを上昇させる薬剤物質、または統計学的に有意な方法で（ｐ＜０.０５）少なくとも２５％ＴＧを減少させる薬剤物質を薬理学的に効果があるとみなされる。
【０２８５】
Ｃ．薬剤組成物の実施例
本発明による化合物は次の方法で薬剤製剤に変換することができる：
錠剤：
組成：
本発明による化合物１００ｍｇ、乳糖（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシ澱粉（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF, Ludwigshafen, Germany）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明による化合物、乳糖および澱粉の混合物を、水に溶かした５％強度ＰＶＰ溶液（ｍ／ｍ）で顆粒化する。顆粒を、乾燥し、次いで５分間ステアリン酸マグネシウムと混合する。この混合物を通常の錠剤圧縮機で圧縮する（錠剤のフォーマット：上記参照）。圧縮力１５ｋＮが圧縮するための基準として使用される。
【０２８６】
経口投与用懸濁剤：
組成：
本発明による化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、ロジゲル（Rhodigel（登録商標））（キサンタンゴム（FMC、ペンシルバニア、USA））４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口用懸濁剤１０ｍｌは、本発明化合物１回分の投与量１００ｍｇに相当する。
製造：
ロジゲルをエタノール中で懸濁し、そして、本発明による化合物を懸濁液に加える。水を攪拌しながら加える。混合物を、ロジゲルが完全に膨潤するまで、約６時間攪拌する。
【０２８７】
経口投与用溶液：
組成：
本発明による化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００  ９７ｇ。経口用液剤２０ｇは、本発明化合物１回分の投与量１００ｍｇに相当する。
製造：
本発明による化合物をポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物中に攪拌しながら懸濁する。攪拌は本発明化合物が完全に溶解するまで継続する。
【０２８８】
静脈用溶液：
本発明による化合物を生理学的に許容される溶媒（例えば、等張食塩溶液、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）中で飽和溶解度以下の濃度で溶解する。この溶液をろ過して滅菌し、滅菌した、発熱物質を含まない注射用容器に分配させる。
【国際調査報告】
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