(57)【要約】  本発明は、チアゾリジンジオン前駆体のチアゾリジンジオン単位の５位にある環外二重結合の還元方法であって、ａ）塩基を含有する非エーテル溶媒中のチアゾリジンジオン前駆体の溶液又は懸濁液を製造する工程及びｂ）この溶液又は懸濁液を、亜ジチオン酸塩源泉と組み合わせる工程を含む方法を提供する。好ましい溶媒には、水性Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが含まれる。亜ジチオン酸ナトリウムが好ましい亜ジチオン酸塩源泉である。特に、本件特許出願は、ピオグリタゾーン、ロジグリタゾーン及びトログリタゾーンの製造方法を開示する。す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
チアゾリジンジオン前駆体のチアゾリジンジオン単位の５位にある環外二重結合の還元方法であって、
ａ）塩基を含有する非エーテル溶媒中のチアゾリジンジオン前駆体の溶液又は懸濁液を製造する工程及び
ｂ）この溶液又は懸濁液を、亜ジチオン酸塩源泉と組み合わせる工程
を含む、前記方法。
【請求項２】
溶媒が、水又は水と１種若しくは２種以上の有機溶剤との混合物を含む水性媒体を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
有機溶剤が、アルコール、アルキルエステル、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、アミド若しくは尿素又はこれらの混合物を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
有機溶剤が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、トルエン、キシレン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はこれらの混合物を含む、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項５】
亜ジチオン酸塩源泉が、亜ジチオン酸ナトリウム、亜ジチオン酸リチウム、亜ジチオン酸カリウム、亜ジチオン酸カルシウム、亜ジチオン酸マグネシウム、亜ジチオン酸テトラアルキルアンモニウム又は亜ジチオン酸グアニジニウムを含む、請求項１から４の何れか１項に記載の方法。
【請求項６】
亜ジチオン酸塩源泉が亜ジチオン酸ナトリウムである、請求項１から５の何れか１項に記載の方法。
【請求項７】
塩基が、アルカリ若しくはアルカリ土類炭酸塩、炭酸水素アルカリ、有機第二級若しくは第三級アミン又はアミジンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
塩基が炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
方法が相間移動触媒の存在下で行う、請求項１から８の何れか１項に記載の方法。
【請求項１０】
相間移動触媒が、ハロゲン化テトラブチルアンモニウム、ハロゲン化テトラエチルアンモニウム又はハロゲン化ベンジルトリブチルアンモニウムを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
チアゾリジンジオン前駆体が、５−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル］メテニル−２，４−チアゾリジンジオン又は５−［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メテニル−２，４−チアゾリジンジオンである、請求項１から１０の何れか１項に記載の方法。
【請求項１２】
チアゾリジンジオン前駆体が、５−［４−［（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ］フェニル］メテニル−２，４−チアゾリジンジオンである、請求項１から１１の何れか１項に記載の方法。
【請求項１３】
塩基を含有する溶媒中のチアゾリジンジオン前駆体の溶液又は懸濁液が、上昇した温度で亜ジチオン酸塩源泉と組み合わせられる、請求項１から１２の何れか１項に記載の方法。
【請求項１４】
還元されたチアゾリジンジオン前駆体の単離の工程が更に含まれる、請求項１から１３の何れか１項に記載の方法。
【請求項１５】
対応するチアゾリジンジオン前駆体のチアゾリジンジオン単位の５位にある環外二重結合の還元を含む、チアゾリジンジオン抗過血糖性化合物の製造方法であって、
ａ）塩基を含有する非エーテル溶媒中のチアゾリジンジオン前駆体の溶液又は懸濁液を製造し、この溶液又は懸濁液を約４０℃から１００℃の温度に加熱する工程、
ｂ）この溶液又は懸濁液を、亜ジチオン酸ナトリウム、亜ジチオン酸リチウム、亜ジチオン酸カリウム、亜ジチオン酸カルシウム、亜ジチオン酸マグネシウム、亜ジチオン酸テトラアルキルアンモニウム又は亜ジチオン酸グアニジニウムの群から選択された亜ジチオン酸塩源泉と組み合わせて、反応混合物を得る工程、
ｃ）この反応混合物を、約４０℃から１００℃の温度で、約１から１０時間維持する工程及び
ｄ）得られたチアゾリジンジオン抗過血糖性化合物を遊離塩基として単離する工程
を含む、前記方法。
【請求項１６】
チアゾリジンジオン抗過血糖性化合物がピオグリタゾーン、ロジグリタゾーン又はトログリタゾーンである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ピオグリタゾーンの製造方法であって、下記の工程、即ち、
ａ）塩基を含有する非エーテル溶媒中の５−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル］メテニル−２，４−チアゾリジンジオンの溶液又は懸濁液を製造し、この溶液又は懸濁液を約６０℃から８０℃の温度に加熱する工程、
ｂ）この溶液又は懸濁液を亜ジチオン酸ナトリウムと組み合わせて、反応混合物を得る工程、
ｃ）この反応混合物を、約６０℃から８０℃の温度で、約１から３時間維持する工程及び
ｄ）ピオグリタゾーンを遊離塩基として単離する工程
を含む、前記方法。
【請求項１８】
ロジグリタゾーンの製造方法であって、下記の工程、即ち、
ａ）塩基を含有する非エーテル溶媒中の５−［４−［Ｎ−（２−ピリジニル）−Ｎ−メチル）エトキシ］フェニル］メテニル−２，４−チアゾリジンジオンの溶液又は懸濁液を製造し、この溶液又は懸濁液を約６０℃から８０℃の温度に加熱する工程、
ｂ）この溶液又は懸濁液を亜ジチオン酸ナトリウムと組み合わせて、反応混合物を得る工程、
ｃ）この反応混合物を、約６０℃から８０℃の温度で、約１から３時間維持する工程及び
ｄ）ロジグリタゾーンを遊離塩基として単離する工程
を含む、前記方法。
【請求項１９】
反応混合物がチアゾリジンジオン抗過血糖性化合物の単離の前に、約０℃から３０℃にまで冷却される、請求項１５から１８の何れか１項に記載の方法。
【請求項２０】
ピオグリタゾーンの塩酸塩又は他の医薬適合性の塩形への転化のための、請求項１から１１及び１３から１７の何れか１項に記載の方法によって得られるピオグリタゾーン遊離塩基の使用。
【請求項２１】
必要な哺乳動物に投薬するための薬物の製造のための、請求項１から１９の何れか１項に記載の方法によって得られるチアゾリジンジオン抗過血糖性化合物の使用。
【請求項２２】
必要な哺乳動物に投薬するための薬物の製造のための、請求項１から１１及び１３から１７の何れか１項に記載の方法によって得られる、遊離塩基又は塩酸塩としてのピオグリタゾーンの使用。
【請求項２３】
ロジグリタゾーンのマレイン酸塩又は他の医薬適合性の塩形への転化のための、請求項１から１１、請求項１３から１６又は請求項１８の何れか１項に記載の方法によって得られるロジグリタゾーン遊離塩基の使用。
【請求項２４】
対応するチアゾリジンジオン化合物を得るために、チアゾリジンジオン前駆体のチアゾリジンジオン単位の５位にある環外二重結合を選択的に還元するための、非エーテル溶媒の存在下での亜ジチオン酸塩源泉の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チアゾリジンジオン前駆体の還元の工程を含む、チアゾリジンジオン化合物の新規な製造方法に関する。更に特に、本発明は、抗過血糖特性を有するチアゾリジンジオン化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
チアゾリジンジオン抗過血糖性化合物は、主として、インスリン非依存型糖尿病に罹っている患者に於けるインスリン抵抗性を減少させることによって作用する種類の薬物を代表する。従って、チアゾリジンジオン抗過血糖性化合物は、典型的に、ＩＩ型糖尿病及びインスリン抵抗性に関連する他の異常症の治療のための種々の薬物製剤に於ける活性物質として使用されている。
【０００３】
ピオグリタゾーン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（メルク・インデックス（Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ）／第１３版／モノグラフ番号７５３３に従って、５−［［４−［２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン、ＣＡＳ登録番号：１１１０２５−４６−８）は、式Ｉ：
【０００４】
【化１】
2007512240.tif 000002
を有し、経口抗過血糖剤として使用される薬物製剤中の活性物質として使用されている。
【０００５】
ピオグリタゾーンは、現在、塩酸ピオグリタゾーン（５−［［４−［２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン一塩酸塩）として取引されている。
【０００６】
ロジグリタゾーン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（メルク・インデックス／第１３版／モノグラフ番号８３４６に従って、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン、ＣＡＳ登録番号：１２２３２０−７３−４）及びトログリタゾーン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（メルク・インデックス／第１３版／モノグラフ番号９８３８に従って、５−［［４−［（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン、ＣＡＳ登録番号：９７３２２−８７−７）は、ＩＩ型糖尿病及びインスリン抵抗性に関連する他の異常症の治療のために有用な、他のチアゾリジンジオン抗過血糖性化合物である。
【０００７】
ピオグリタゾーン、ロジグリタゾーン及びトログリタゾーンの製造方法は、チアゾリジンジオン単位の５位に環外炭素−炭素二重結合を有するチアゾリジンジオン前駆体を経由して進行する。このような方法に於いて、炭素−炭素二重結合は、例えば、炭素−炭素単結合に水素化されて、チアゾリジンジオン抗過血糖性化合物を形成し、とりわけ、公知のように、担持触媒上での接触水素化を適用することができる。
【０００８】
ピオグリタゾーンの製造方法は、例えば、米国特許第５，９５２，５０９号明細書に開示されている。殆どの公知の方法には、例えば、上記の触媒、例えばコバルトイオンの使用を含む方法を必要とすることが含まれる。これらの方法は、比較的高価であるか及び／又はこれらの取り扱いに関して生態学的に危険であり、しばしば高圧下での水素の使用と組み合わせられ、この取り扱いに、コストのかかる安全基準及び特別の反応装置が必要である、試薬を適用する。
【０００９】
特開平９−２１３１０７号公報には、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体の製造に於いて、亜ジチオン酸塩とエーテル溶剤との使用が開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
驚くべきことに、本発明者らは、対応するチアゾリジンジオン抗過血糖性化合物を形成するためのチアゾリジンジオン前駆体の還元を、エーテル溶剤を回避することによって簡単で費用効果的方法で実施できること（これは、工業的及び生態学的観点から一層魅力的になる）を見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
従って一つの側面に於いて、本発明は、チアゾリジンジオン前駆体のチアゾリジンジオン単位の５位にある環外二重結合の還元方法であって、
ａ）塩基を含有する非エーテル溶媒中のチアゾリジンジオン前駆体の溶液又は懸濁液を製造する工程及び
ｂ）この溶液又は懸濁液を、亜ジチオン酸塩源泉と組み合わせる工程
を含む方法を提供する。
【００１２】
この亜ジチオン酸塩源泉には、亜ジチオン酸ナトリウム、亜ジチオン酸リチウム、亜ジチオン酸カリウム、亜ジチオン酸カルシウム、亜ジチオン酸マグネシウム、亜ジチオン酸テトラアルキルアンモニウム又は亜ジチオン酸グアニジニウムが含まれてよい。
【００１３】
如何なる特別の機構又は理論にも結びつけられることを望まないで、本発明者らは、亜ジチオン酸塩源泉は還元剤として作用すると信じる。
【００１４】
塩基を含有する溶媒中のチアゾリジンジオン前駆体の溶液又は懸濁液を、高温度で亜ジチオン酸塩源泉と組み合わせることができる。
【００１５】
他の側面に於いて、本発明の方法には、更に、還元されたチアゾリジンジオン前駆体の単離が含まれてよい。
【００１６】
他の側面に於いて、本発明は、チアゾリジンジオン前駆体、特に、ピオグリタゾーン、ロジグリタゾーン又はトログリタゾーンのチアゾリジンジオン前駆体のチアゾリジンジオン単位の５位にある環外二重結合の還元を含む、チアゾリジンジオン抗過血糖性化合物の製造方法であって、
ａ）塩基を含有する非エーテル溶媒中のチアゾリジンジオン前駆体の溶液又は懸濁液を製造し、この溶液又は懸濁液を約４０℃から１００℃の温度に加熱する工程、
ｂ）この溶液又は懸濁液を、亜ジチオン酸ナトリウム、亜ジチオン酸リチウム、亜ジチオン酸カリウム、亜ジチオン酸カルシウム、亜ジチオン酸マグネシウム、亜ジチオン酸テトラアルキルアンモニウム又は亜ジチオン酸グアニジニウムの群から選択された亜ジチオン酸塩源泉と組み合わせて、反応混合物を得る工程、
ｃ）この反応混合物を、約４０℃から１００℃の温度で、約１から１０時間維持する工程及び
ｄ）得られるチアゾリジンジオン抗過血糖性化合物を遊離塩基として単離する工程
を含む方法を提供する。
【００１７】
この反応混合物は、チアゾリジンジオン抗過血糖性化合物の単離の前に、約０℃から３０℃まで冷却することができる。
【００１８】
本発明者らは、「非エーテル」溶剤は、如何なる−Ｃ−Ｏ−Ｃ−結合も含有しない又は実質的に含有しない溶剤を意味すると理解する。全てのエーテル溶剤、即ち、−Ｃ−Ｏ−Ｃ−結合を有する溶剤は、微量でのみ、例えば、溶媒の全重量基準で、約５重量％以下、例えば０．１から３重量％、例えば２、１．５、１若しくは０．５重量％又はそれよりも少なく存在する。
【００１９】
従って、本発明は、上記の工程を含むピオグリタゾーン前駆体、５−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル］メテニル−２，４−チアゾリジンジオンを還元する工程及びピオグリタゾーン遊離塩基を単離する工程を含む、ピオグリタゾーンの製造方法を提供する。
【００２０】
別の側面に於いて、本発明は、上記の工程を含むロジグリタゾーン前駆体、５−［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メテニル−２，４−チアゾリジンジオンを還元する工程及びロジグリタゾーン遊離塩基を単離する工程を含む、ロジグリタゾーンの製造方法を提供する。
【００２１】
更に別の側面に於いて、本発明は、上記の工程を含むトログリタゾーン前駆体、５−［４−［（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ］フェニル］メテニル−２，４−チアゾリジンジオンを還元する工程及びトログリタゾーン遊離塩基を単離する工程を含む、トログリタゾーンの製造方法を提供する。
【００２２】
本発明の他の側面に於いて、本明細書に記載したような選択的還元方法は、相間移動触媒の存在下で行うことができる。
【００２３】
選択したチアゾリジンジオン前駆体に依存して、本明細書に記載したような方法は、例えば、結晶形で、高収率でおよび高純度で得られる、遊離塩基の形での対応するチアゾリジンジオン抗過血糖性化合物に至り得る。
【００２４】
チアゾリジンジオン抗過血糖性化合物の遊離塩基は、公知の方法によって、更に精製することができ及び／又は誘導体、例えば、医薬適合性の塩に、例えば、ピオグリタゾーンの場合に塩酸塩に若しくは例えば、ロジグリタゾーンの場合にマレイン酸塩に転化させることができる。
【００２５】
本明細書で使用されるとき、「チアゾリジンジオン前駆体」は、チアゾリジンジオン抗過血糖性化合物の製造方法、例えば、米国特許第５，９５２，５０９号明細書（参照してここに組み込まれる。）に開示されている方法に於ける中間体であり、チアゾリジンジオン単位を有する化合物を意味すると理解される。
【００２６】
好ましいチアゾリジンジオン前駆体は、好ましいチアゾリジンジオン前駆体がチアゾリジンジオン単位の５位に環外二重結合を有する点で、対応するチアゾリジンジオン抗過血糖性化合物自体とは構造的に異なっている前駆体である。
【００２７】
好ましいチアゾリジンジオン前駆体は、保護された官能基、例えば、保護されたヒドロキシル基を有していてよい。
【００２８】
上記の環外二重結合の選択的還元及び存在する場合に保護基の除去によって、チアゾリジンジオン抗過血糖性化合物が生成し、これは続いて反応混合物から単離することができる。
【００２９】
式ＩＩ：
【００３０】
【化２】
2007512240.tif 000003
を有する化合物５−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル］メテニル−２，４−チアゾリジンジオンは、ピオグリタゾーンのための好ましいチアゾリジンジオン前駆体の例であり、これは、米国特許第５，９５２，５０９号明細書又は欧州特許出願公開第０  ８１６  ３４０号明細書に開示されている、Ｓａｉｔｏらの方法に従って製造することができる。
【００３１】
化合物５−［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メテニル−２，４−チアゾリジンジオンは、ロジグリタゾーンのための好ましいチアゾリジンジオン前駆体の例であり、例えば、米国特許第５，００２，９５３号明細書に開示されている。
【００３２】
化合物５−［４−［（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ］フェニル］メテニル−２，４−チアゾリジンジオン又はこのヒドロキシル基保護誘導体は、例えば、Ｊ．Ｃｒｏｓｓｙら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第９巻、第３４３９頁、１９９９年に開示されているように、トログリタゾーンのための好ましいチアゾリジンジオン前駆体の例である。
【００３３】
一つの実施態様に於いて、本発明に従った方法は、下記のようにして実施される。
【００３４】
チアゾリジンジオン前駆体、例えば、ピオグリタゾーンの好ましいチアゾリジンジオン前駆体、例えば、５−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル］メテニル−２，４−チアゾリジンジオンを、５から１００体積の適切な溶媒及び１から３０モル当量、好ましくは、５から１５モル当量の適切な塩基と組み合わせることによって、溶液又は懸濁液を製造する。モル当量は、「使用するチアゾリジンジオン前駆体に対して比較したとき」を意味する。
【００３５】
適切な塩基には、アルカリ若しくはアルカリ土類炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸リチウム、炭酸水素アルカリ、例えば、重炭酸ナトリウム、有機第二級若しくは第三級アミン、例えば、ピペリジン又はアミジン、例えば、ＤＢＵ（即ち、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン）が含まれる。好ましい塩基には、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムが含まれる。
【００３６】
適切な溶媒には、水又は水と１種若しくは２種以上の非エーテル有機溶剤との混合物（但し、水の有機溶剤に対する比は、１０：１から１：１０（ｖ／ｖ）であってよい）を含む水性媒体が含まれてよい。従って、溶媒は、溶剤及び共溶剤を含んでよい。
【００３７】
適切な有機溶剤には、アルコール、例えばメタノール、エタノール若しくはイソプロパノール；アルキルエステル、例えば酢酸エチル；芳香族炭化水素、例えばトルエン若しくはキシレン；ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン；アミド、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又は尿素、例えば尿素若しくはテトラメチル尿素のようなテトラアルキル尿素が含まれる。好ましい溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び水である。
【００３８】
本発明者らは、ＤＭＦ／水溶媒の使用は、不飽和前駆体が、典型的に最終生成物中に０．１重量％未満の量で、再現可能に存在することを提供するように機能することを見出した。これは、還元された生成物からの不飽和前駆体の分離が、公知の精製方法によって、実際的方法として経済的に可能ではないので、特に重要である。他の溶剤混合物中で、この前駆体の劣った溶解度によって、しばしば、この望まず、予想しない沈殿が起こり、還元を再現不可能にすることが観察された。
【００３９】
ＤＭＦ：水の比は、１：１から１：１０、例えば、１：２（ｖ／ｖ）から１：４（ｖ／ｖ）の範囲内であってよい。
【００４０】
チアゾリジンジオン前駆体、塩基及び溶媒の得られる混合物を、続いて、約４０から１００℃、好ましくは約５０℃から９０℃、最も好ましくは約６０℃から８０℃の上昇した温度に加熱する。
【００４１】
上記の上昇した温度で、（使用するチアゾリジンジオン前駆体に比較したとき）１から３０モル当量、好ましくは、５から２０モル当量の亜ジチオン酸塩を、好ましくは水中の溶液として、少しずつ又は例えば滴下方式で、数分間から２時間かけて、好ましくは、約３０分間から１時間かけて添加することができる。続いて、得られる反応混合物を、上記の上昇した温度で、使用する温度に依存して約１から１０時間、例えば、温度を約８０℃に維持する場合には約１から３時間続く還元工程の間維持する。
【００４２】
適切な亜ジチオン酸塩源泉には、亜ジチオン酸ナトリウム、亜ジチオン酸リチウム、亜ジチオン酸カリウム、亜ジチオン酸カルシウム、亜ジチオン酸マグネシウム、亜ジチオン酸アルミニウム又は亜ジチオン酸テトラアルキルアンモニウム、例えば亜ジチオン酸テトラエチルアンモニウム若しくは亜ジチオン酸グアニジニウムが含まれる。好ましい亜ジチオン酸塩源泉は亜ジチオン酸ナトリウムである。
【００４３】
本明細書に記載したような還元方法が完結した後、還元されたチアゾリジンジオン前駆体を、反応混合物から単離することができる。
【００４４】
使用する溶剤又は溶剤混合物に依存して、反応混合物を冷却して、結晶化を誘発又は増強することができる。この冷却手順は、段階式に、例えば、第一段階で約５０℃の温度までそして続いて約３０℃から０℃、好ましくは約１０℃まで実施することができる。代わりに、冷却手順を、実質的に一定の温度低下速度を与えるように実施することができる。
【００４５】
必要な場合、使用する溶媒及び塩基に依存して、例えば、酢酸、例えば５０から６０％（ｖ／ｖ）の酢酸水溶液を添加することによって、ｐＨ値を、約２から８、好ましくは約５から６、最も好ましくは約６に調節することができる。
【００４６】
続いて、生成した沈殿を、一般的な方法、例えば、濾過、洗浄及び真空乾燥によって集めることができる。
【００４７】
得られたチアゾリジンジオン抗過血糖性化合物の遊離塩基、例えば、ピオグリタゾーン遊離塩基を、不純物に関しておよび使用する溶剤又は溶剤混合物に依存して、例えばＨＰＬＣ純度によって定義するとき約８０％から９８％の高純度を有する結晶形で、例えば、（対応するチアゾリジンジオン前駆体に関して）約５５から９０％、例えば７０から９０％の良好な乃至優れた収率で得ることができる。
【００４８】
還元方法を好ましい溶剤混合物、即ち、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び水中で実施する場合、純度は典型的に９５％を超えることができ、得られるピオグリタゾーン遊離塩基は、直接ピオグリタゾーン塩酸塩に転化されるであろう。
【００４９】
他の実施態様に於いて、上記のような還元方法を、相間移動触媒の存在下で実施することができる。適切な相間移動触媒には、例えば、ハロゲン化テトラブチルアンモニウム、ハロゲン化テトラエチルアンモニウム又はハロゲン化ベンジルトリブチルアンモニウムが含まれてよい。本明細書で使用されるとき、「ハロゲン化物」は、対応する化合物の臭化物、塩化物又はフッ化物を意味すると理解される。
【００５０】
本発明について記載したような還元方法は、非常に選択的であり、これは、副生成物が少量のみで生成され、副生成物を、次の、チアゾリジンジオン抗過血糖性化合物の塩基の、該塩基の精製された形及び／又はこの誘導体、例えばピオグリタゾーンの場合に塩酸塩形への処理の間に典型的に除去することができることを意味する。
【００５１】
チアゾリジンジオン抗過血糖性化合物の遊離塩基は、公知の方法により、例えば、アルコール性溶剤と一緒の粉砕により又は例えば、結晶化溶剤として有機溶剤、例えばジオキサン若しくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用する標準的結晶化手順により更に精製することができる。
【００５２】
本発明の別の側面に於いて、ここに記載した方法によって得られるようなピオグリタゾーン遊離塩基を、任意に上記のような精製工程の後で、公知の方法により、塩酸塩又は他の医薬適合性の塩に加工することができる。
【００５３】
好ましい実施態様に於いて、本発明の還元方法によって得られたピオグリタゾーン遊離塩基を、遊離塩基の結晶を、溶剤中に、例えばアルコール、例えばエタノール中に、例えば１から１０体積、好ましくは１から６体積のエタノール中に溶解させ、例えば、約４０℃から７０℃の温度で、
ａ）塩酸、例えば塩酸水溶液、例えば１から１０体積、好ましくは１から６体積の２Ｎ  ＨＣｌを添加することにより又は
ｂ）塩酸を含有するエタノール、例えばエタノール性塩酸、例えば１から１０体積、好ましくは１から６体積の約２０％（ｗ／ｖ）エタノール性塩酸を添加することにより、続いて、得られる溶液から、徐々に冷却することによって塩酸塩形を結晶化させることによって塩酸塩形に転化させて、例えば、＞９８％のＨＰＬＣ純度を有する純粋なピオグリタゾーンＨＣｌを得る。
【００５４】
上記のようにして得られたピオグリタゾーンＨＣｌの更なる精製は、公知の方法により、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、酢酸、メタノール、エチレングリコール、イソプロピルアルコール及びｔ−ブチルアルコールの群から選択された溶剤からの再結晶によって実施することができる。
【００５５】
更に、ピオグリタゾーンＨＣｌは、Ｓｏｄｈａら、Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．、第４０（Ｉ）巻、第１号、１９９０年、第３７頁により開示されているように、エタノールから再結晶させることができる。
【００５６】
本発明によって得られるようなピオグリタゾーン遊離塩基の上記の転化により得られるピオグリタゾーンＨＣｌは、公知の無水結晶形Ｉに対応する。
【００５７】
形ＩのピオグリタゾーンＨＣｌは、公知の方法を使用して、公知の結晶性ピオグリタゾーン形ＩＩに転化させるために使用することができる。
【００５８】
本発明の別の側面に於いて、本明細書に記載したような方法によって得られるようなロジグリタゾーン遊離塩基は、任意に、ピオグリタゾーン遊離塩基について前記したような精製工程の後で、例えば、米国特許第５，７４１，８０３号明細書に記載されているような公知の方法によって、マレイン酸塩又は他の医薬適合性の塩に加工することができる。
【００５９】
好ましい実施態様に於いて、本発明の方法によって得られるようなロジグリタゾーン遊離塩基を、
ａ）遊離塩基の結晶を、溶剤、例えばアセトン中に、例えば１０から１４体積、好ましくは１０から１１体積のアセトン中に溶解させる工程、及び
ｂ）例えば、１０から１５体積のアセトン中に溶解させたマレイン酸を添加する工程、
ｃ）このようにして得られた反応混合物を、約５０から６０℃に加熱し、続いて、得られる溶液から、徐々に冷却することによってマレイン酸塩を結晶化させて、例えば、＞９８％のＨＰＬＣ純度を有する純粋なロジグリタゾーンマレイン酸塩を得る工程
によって、マレイン酸塩形に転化させることができる。
【００６０】
他の好ましい実施態様に於いて、本発明の方法によって得られるようなロジグリタゾーン遊離塩基を、
ａ）遊離塩基及びマレイン酸の結晶を、溶媒、例えばエタノール中に溶解又は懸濁させる工程、
ｂ）この懸濁液をほぼ沸騰温度で加熱する工程、
ｃ）任意に、この混合物を木炭又は珪藻土で処理する工程、
ｄ）濾過する工程、
ｅ）この溶液を冷却し、マレイン酸塩を結晶化させる工程並びに任意に、
ｆ）ロジグリタゾーンマレイン酸塩を単離し、乾燥する工程
によって、マレイン酸塩形に転化させることができる。
【００６１】
上記のようにして得られるロジグリタゾーンマレイン酸塩の更なる精製を、公知の方法、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、酢酸、メタノール、エチレングリコール、イソプロピルアルコール及びｔ−ブチルアルコールの群から選択された溶剤からの再結晶によって実施することができる。
【００６２】
本発明に従って得られるチアゾリジンジオン抗過血糖性化合物の遊離塩基及びこれらの誘導体、例えば、ピオグリタゾーンＨＣｌ又はロジグリタゾーンマレイン酸塩を、ＩＩ型糖尿病又はインスリン抵抗性が基本的な病理生理学的機構である疾患に罹っている患者の治療のために有用である薬物組成物の製造に於いて使用することができる。
【００６３】
本発明の別の側面には、
ピオグリタゾーンの塩酸塩又は他の医薬適合性の塩形への転化のための、本明細書に記載した方法を使用して得られるようなピオグリタゾーン遊離塩基の使用、
必要な哺乳動物への投薬のための薬物の製造のための、本明細書に記載した方法を使用して得られるようなチアゾリジンジオン抗過血糖性化合物の使用、
必要な哺乳動物への投薬のための薬物の製造のための、本明細書に記載した方法を使用して得られるような、遊離塩基としての又は塩酸塩としてのピオグリタゾーンの使用、
ロジグリタゾーンのマレイン酸塩又は他の医薬適合性の塩形への転化のための、本明細書に記載した方法を使用して得られるようなロジグリタゾーン遊離塩基の使用並びに
対応するチアゾリジンジオン化合物を得るために、チアゾリジンジオン前駆体のチアゾリジンジオン単位の５位にある環外二重結合を選択的に還元するための、非エーテル溶媒の存在下での亜ジチオン酸塩源泉の使用が含まれる。
【００６４】
本発明の方法は、環境大気圧下で実施される。
【００６５】
下記のものは、本発明に従った方法の実施例のみによる説明である。全ての温度はセルシウス度で示し、補正しない。
【実施例１】
【００６６】
塩基として炭酸ナトリウム並びに溶媒としてジオキサン及び水の１：１混合物を使用する、ピオグリタゾーン遊離塩基の製造
丸底フラスコ内で、７５ｍＬの水中の１９．５ｇの炭酸ナトリウムの溶液に、５ｇの５−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル］メテニル−２，４−チアゾリジンジオンを添加し、続いて７５ｍＬのジオキサンを添加する。次いで、得られる混合物を、攪拌下に約８０℃まで加熱する。約８０℃で、１５０ｍＬの水中の２８ｇの亜ジチオン酸ナトリウムの溶液を、約６０分間以内に滴下により添加する。この反応混合物を約８０℃で約１時間攪拌し、次いで約５０℃まで冷却し、続いて約５０℃で約１時間攪拌し、この後、約１０℃まで冷却する。ｐＨ値を、５０ｍＬの６０％（ｖ／ｖ）酢酸水溶液で約６に調節し、次いで、この反応混合物を約１０℃で約３０分間攪拌する。生成した沈殿を濾過し、１００ｍＬの水で洗浄し、真空オーブン内で約８時間約６５℃で乾燥させた後、表題化合物を集める。
【００６７】
収量（結晶性ピオグリタゾーン遊離塩基）：４．１ｇ（５−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル］メテニル−２，４−チアゾリジンジオンに関して８２％ｗ／ｗ）。
【００６８】
ＨＰＬＣ純度：９７．２％。
【実施例２】
【００６９】
塩基として炭酸カリウム並びに溶媒としてジオキサン及び水の１：２混合物を使用する、ピオグリタゾーン遊離塩基の製造
１９．５ｇの炭酸ナトリウムの代わりに１５．６ｇの炭酸カリウム及び７５ｍＬの代わりに１５０ｍＬのジオキサン及び１５０ｍＬの水中の２８ｇの亜ジチオン酸ナトリウムの代わりに７５ｍＬの水中の１４．７ｇの亜ジチオン酸ナトリウムを使用する以外は、実施例１についてのような条件及び手順に従う。
【００７０】
収量（結晶性ピオグリタゾーン遊離塩基）：４．１ｇ（５−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル］メテニル−２，４−チアゾリジンジオンに関して８２％ｗ／ｗ）。
【００７１】
ＨＰＬＣ純度：９７．２％。
【実施例３】
【００７２】
塩基として炭酸カリウム並びに溶媒として酢酸エチル及び水の混合物を使用する、ピオグリタゾーン遊離塩基の製造
溶媒として、ジオキサン及び水の混合物の代わりに、酢酸エチル及び水の１：２混合物、即ち、７５ｍＬの酢酸エチル及び１５０ｍＬの水の混合物を使用する以外は、実施例２の条件及び手順に従う。
【００７３】
収量（結晶性ピオグリタゾーン遊離塩基）：３．５ｇ（５−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル］メテニル−２，４−チアゾリジンジオンに関して７０％ｗ／ｗ）。
【００７４】
ＨＰＬＣ純度：９０％。
【実施例４】
【００７５】
塩基として炭酸カリウム並びに溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び水の混合物を使用する、ピオグリタゾーン遊離塩基の製造
溶媒として、ジオキサン及び水の混合物の代わりに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び水の１：６混合物、即ち、２５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び１５０ｍＬの水の混合物を使用する以外は、実施例２の条件及び手順に従う。
【００７６】
収量（結晶性ピオグリタゾーン遊離塩基）：３．６ｇ（５−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル］メテニル−２，４−チアゾリジンジオンに関して７２％ｗ／ｗ）。
【００７７】
ＨＰＬＣ純度：９８％。
【実施例５】
【００７８】
塩基として炭酸カリウム及び溶媒として水を使用する、ピオグリタゾーン遊離塩基の製造
溶媒として、ジオキサン及び水の混合物の代わりに、２２５ｍＬの水を使用する以外は、実施例２の条件及び手順に従う。
【００７９】
収量（結晶性ピオグリタゾーン遊離塩基）：３．７ｇ（５−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル］メテニル−２，４−チアゾリジンジオンに関して７４％ｗ／ｗ）。
【００８０】
ＨＰＬＣ純度：８９％。
【実施例６】
【００８１】
塩基として炭酸ナトリウム、溶媒としてトルエン及び水の混合物並びに相間移動触媒として臭化テトラブチルアンモニウムを使用する、ピオグリタゾーン遊離塩基の製造
溶媒として、ジオキサン及び水の混合物の代わりに、トルエン及び水の１：３混合物、即ち、７５ｍＬのトルエン及び２２５ｍＬの水の混合物を使用し、丸底フラスコの中に０．５ｇの臭化テトラブチルアンモニウムを添加し、この後、得られる混合物を加熱する以外は、実施例１についてのような条件及び手順に従う。
【００８２】
収量（結晶性ピオグリタゾーン遊離塩基）：４．９ｇ（５−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル］メテニル−２，４−チアゾリジンジオンに関して９８％ｗ／ｗ）。
【００８３】
ＨＰＬＣ純度：８０％。
【実施例７】
【００８４】
塩基として炭酸カリウム、溶媒として酢酸エチル及び水の混合物並びに相間移動触媒として臭化テトラブチルアンモニウムを使用する、ピオグリタゾーン遊離塩基の製造
炭酸ナトリウムの代わりに１５．６ｇの炭酸カリウム並びに溶媒として、トルエン及び水の混合物の代わりに、酢酸エチル及び水の１：２混合物、即ち、７５ｍＬの酢酸エチル及び１５０ｍＬの水の混合物を使用する以外は、実施例６の条件及び手順に従う。
【００８５】
収量（結晶性ピオグリタゾーン遊離塩基）：３．５ｇ（５−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル］メテニル−２，４−チアゾリジンジオンに関して７０％ｗ／ｗ）。
【００８６】
ＨＰＬＣ純度：９０％。
【実施例８】
【００８７】
エタノール性塩酸を使用する、ピオグリタゾーン遊離塩基からのピオグリタゾーン塩酸塩の製造
丸底フラスコ内で、６ｇの５−［［４−［２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン、即ち、実施例１から得られるようなピオグリタゾーンの結晶性遊離塩基を、２４ｍＬのエタノール及び１２ｍＬのエタノール性ＨＣｌ（２０％ｗ／ｖ）に添加する。攪拌下で、得られる混合物を約６５℃に加熱し、続いて約１５分間攪拌し、次いで約２時間以内に約３０℃まで徐々に冷却し、再び約３０℃で１時間攪拌し、続いて約１０℃まで更に冷却し、約１時間攪拌する。生成した沈殿を濾過し、３０ｍＬのエタノールで洗浄し、吸引乾燥し、真空下で約６５℃で約１０時間乾燥させた後、表題化合物を集める。
【００８８】
収量（結晶性ピオグリタゾーンＨＣｌ）：５．７ｇ（結晶性ピオグリタゾーン遊離塩基に関して９５％ｗ／ｗ）。
【００８９】
ＨＰＬＣ純度：９９．５％。
【実施例９】
【００９０】
２Ｎ  ＨＣｌ及びエタノールを使用する、ピオグリタゾーン遊離塩基からのピオグリタゾーン塩酸塩の製造
エタノール及びエタノール性塩酸の混合物の代わりに、エタノール及び２Ｎ  ＨＣｌの１：１混合物、即ち、１８ｍＬのエタノール及び１８ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌの混合物を使用する以外は、実施例８の条件及び手順に従う。
【００９１】
収量（結晶性ピオグリタゾーンＨＣｌ）：５．４ｇ（結晶性ピオグリタゾーン遊離塩基に関して９０％ｗ／ｗ）。
【００９２】
ＨＰＬＣ純度：９９．５％。
【実施例１０】
【００９３】
エタノールを使用するピオグリタゾーン塩酸塩の精製
実施例８から得られたような６ｇの結晶性ピオグリタゾーン塩酸塩を、丸底フラスコ内の１２０ｍＬのエタノールに添加する。攪拌下で、得られる混合物を約８０℃に加熱し、続いて約３０分間攪拌し、次いで約２時間以内に約３０℃まで徐々に冷却し、再び約３０℃で１時間攪拌し、次いで約１０℃まで更に冷却し、約１時間攪拌する。生成した沈殿を濾過し、３０ｍＬのエタノールで洗浄し、吸引乾燥し、真空下で約６５℃で約１０時間乾燥させた後、表題化合物を集める。
【００９４】
収量（精製した結晶性ピオグリタゾーンＨＣｌ）：５．４ｇ（結晶性ピオグリタゾーン塩酸塩に関して９０％ｗ／ｗ）。
【００９５】
ＨＰＬＣ純度：９９．９％。
【実施例１１】
【００９６】
純粋な５−［４−［Ｎ−（２−ピリジニル）−Ｎ−メチル）エトキシ］フェニル］メテニル−２，４−チアゾリジンジオン（ロジグリタゾーン不飽和塩基）の製造
丸底フラスコ内で、１００ｇの２−クロロピリジンに、８５０ｍＬのＮ−メチルアミノエタノールを室温で添加し、この反応混合物を約１２０℃で攪拌下で加熱し、約２４時間加熱する。反応の進行を、ＴＬＣによってモニターする。反応が完結した後、次いで過剰のＮ−メチルアミノエタノールを、高真空下で約８０℃で蒸留除去する。次いで、残渣をほぼ室温にまで冷却し、次いで水（２００ｍＬ）でクエンチし、約３０分間攪拌する。次いで、この水性混合物を塩化メチレン（２×３００ｍＬ）で抽出する。次いで、有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、１０ｇの硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで真空下で約５０℃で濃縮して、１２７ｇのピリジルエタノールを油として得る。
【００９７】
６５０ｍＬのジメチルホルムアミド中の９３．７５ｇの水酸化カリウムの懸濁液に、３２５ｍＬのジメチルホルムアミド中の１２７ｇのピリジルエタノールを、ほぼ室温で約６０分間以内に滴下により添加し、得られる反応混合物を約６０分間攪拌し、続いて３２５ｍＬのジメチルホルムアミド中の１０４ｇの４−フルオロベンズアルデヒドを、約６０間で滴下により添加する。この反応混合物を、約４０℃で約２４時間攪拌する。反応の進行を、ＴＬＣによってモニターする。
【００９８】
反応が完結した後、反応混合物をほぼ室温にまで冷却し、次いで２．５４Ｌの水でクエンチし、約３０分間攪拌する。次いで、これを２×５０８ｍＬの塩化メチレンで抽出し、次いで、有機層を３×１．２Ｌの水で洗浄し、２５ｇの硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで真空下で約４５℃で濃縮して、１８２ｇのピリジルベンズアルデヒドを油として得る。
【００９９】
１８２ｇのピリジルベンズアルデヒドの溶液に、９１０ｍＬのトルエンを添加し、続いて８３ｇの２，４−チアゾリジンジオン及び触媒量の酢酸ピペリジニウムを添加する。次いで、得られる混合物を、ディーン・シュタルク装置を使用し水の除去を伴って、約５時間還流させる。次いで得られる混合物をほぼ室温にまで冷却し、分離した固体を濾過し、吸引乾燥して、２０１ｇの５−［４−［Ｎ−（２−ピリジニル）−Ｎ−メチル）エトキシ］フェニル］メテニル−２，４−チアゾリジンジオンを得る。
【０１００】
次いで、吸引乾燥した物質を、ほぼ室温で、１０００ｍＬのジメチルホルムアミドを使用して約１時間攪拌することによって精製する。次いで、この懸濁液を約０から５℃にまで冷却し、この温度で約２から３時間攪拌し、次いで濾過し、メタノールで洗浄し、次いで約７０℃で約１０時間真空乾燥して、純粋な１６０．８ｇの５−［４−［Ｎ−（２−ピリジニル）−Ｎ−メチル）エトキシ］フェニル］メテニル−２，４−チアゾリジンジオンを得る。
【実施例１２】
【０１０１】
純粋な５−［４−［Ｎ−（２−ピリジニル）−Ｎ−メチル）エトキシ］フェニル］メチル−２，４−チアゾリジンジオン（ロジグリタゾーン塩基）の製造
丸底フラスコ内で、２５ｍＬの水中の１４ｇの炭酸カリウムの溶液に、５ｇの５−［４−［Ｎ−（２−ピリジニル）−Ｎ−メチル）エトキシ］フェニル］メテニル−２，４−チアゾリジンジオンを添加し、続いて２５ｍＬのジメチルホルムアミドを添加する。次いで、得られる溶液を、攪拌下で約８０℃に加熱する。約８０℃で、９０ｍＬの水中の９ｇの亜ジチオン酸ナトリウムの溶液を、約６０分間以内に滴下により添加する。この反応混合物を約８０℃で約２時間攪拌し、次いで約５０℃まで冷却する。続いて、これを約５０℃で約２時間攪拌し、この後約１０℃まで冷却し、次いでこの反応混合物を約２時間攪拌する。沈殿を濾過し、１００ｍＬの水で洗浄し、真空オーブン内で約８時間約６５℃で乾燥させた後、表題化合物を集める。
【０１０２】
収量（結晶性ロジグリタゾーン遊離塩基）：３．０ｇ（５−［４−［Ｎ−（２−ピリジニル）−Ｎ−メチル）エトキシ］フェニル］メテニル−２，４−チアゾリジンジオンに関して６０％ｗ／ｗ）。
【０１０３】
ＨＰＬＣ分析：９９％。
【実施例１３】
【０１０４】
５−［４−［Ｎ−２−ピリジニル）−Ｎ−メチル）エトキシ］フェニル］メチル−２，４−チアゾリジンジオンからの５−［４−［Ｎ−２−ピリジニル）−Ｎ−メチル）エトキシ］フェニル］メチル−２，４−チアゾリジンジオンマレイン酸塩の製造
４．０ｇの５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン及び１．３１ｇのマレイン酸の混合物を、３７ｍＬの無水エタノール中で攪拌し、沸騰温度で、透明な溶液が得られるまで加熱する。０．４ｇの木炭を添加し、５分後に熱い溶液を濾過し、攪拌下に室温にまで冷却する。４℃で冷蔵庫内で１７時間放置した後、沈殿した生成物を濾過し、５０℃で真空下で２０時間乾燥させて、３．９ｇ（７３％）の生成物を得る。
【０１０５】
下記の表Ａに、ロジグリタゾーン（ＲＯＳ−９０）及び「ＲＯＳ−６０」と略記する前駆体５−［４−［Ｎ−（２−ピリジニル）−Ｎ−メチル）エトキシ］フェニル］メテニル−２，４−チアゾリジンジオンについてのＨＰＬＣ分析値を示す。未反応前駆体の量は、エタノール／水、メタノール／水及びＤＭＦ／水溶媒について非常に低い。使用した反応条件は、上記で使用した通りであるか又は上記の反応パラメーターに類似している。ＨＰＬＣ結果は、面積％である。
【０１０６】
【表１】
2007512240.tif 000004
【０１０７】
実験：ピオグリタゾーン
（参考例１）
５−エチル−２−ピリジンエタノールからの５−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル］メテニル−２，４−チアゾリジンジオンの製造
１０ｇの５−エチル−２−ピリジンエタノール、１０．２ｍＬのトリエチルアミン及び７５ｍＬのトルエンを、環境温度で丸底アセンブリーに添加する。この後、６．１６ｍＬのメタンスルホニルクロリドを、滴下漏斗から１時間で添加する。この反応混合物を環境温度で１時間攪拌し、次いで水で洗浄する。トルエン層に、２２．６ｍＬのＰＥＧ２００、１３．６ｇの炭酸カリウム及び１２ｇの４−ヒドロキシベンズアルデヒドを添加し、この反応混合物を８０℃で４時間攪拌する。この反応混合物を環境温度まで冷却し、１Ｎアルカリ、続いて水で洗浄する。トルエンを蒸留除去して、４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンズアルデヒドを油として得、これにメタノール、ピロリジン続いて２，４−チアゾリジンジオンを添加する。この反応混合物を５０℃で６時間攪拌し、次いで１０℃まで冷却する。攪拌を１０℃で２時間続け、混合物を濾過して、５−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル］メテニル−２，４−チアゾリジンジオンを得る。湿潤したケークをメタノールで洗浄する。
【０１０８】
収量：１１ｇ（５−エチル−２−ピリジンエタノールに関して１１０％ｗ／ｗ）。
【０１０９】
ＨＰＬＣ純度：９８％。
【０１１０】
（参考例２）
塩基として炭酸カリウム並びに溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び水の混合物を使用する、ピオグリタゾーン遊離塩基の製造
丸底フラスコ内で、２７０ｍＬの水中の２３．４ｇの炭酸カリウムの溶液に、１０ｇの５−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル］メテニル−２，４−チアゾリジンジオンを添加する。次いで得られる混合物を、攪拌下で約８０℃に加熱する。約８０℃で、１５０ｍＬの水中の２９．５ｇの亜ジチオン酸ナトリウムの溶液を、約６０分間以内に滴下により添加する。次いで、１５０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加し、この反応混合物を約８０℃で約３時間攪拌し、次いで約１０℃まで冷却し、次いでこの反応混合物を約１０℃で約３０分間攪拌する。沈殿を濾過し、１００ｍＬの水で洗浄し、真空オーブン内で約８時間約６５℃で乾燥させた後、表題化合物を集める。
【０１１１】
収量：５．５ｇ（５−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル］メテニル−２，４−チアゾリジンジオンに関して５５％ｗ／ｗ）。
【０１１２】
ＨＰＬＣ純度：９９％（ＰＧ６０＜０．０５％）。
【０１１３】
（参考例３）
塩基として炭酸カリウム並びに溶媒としてエタノール及び水の混合物を使用する、ピオグリタゾーン遊離塩基の製造
丸底フラスコ内で、１５０ｍＬの水中の２３．４ｇの炭酸カリウムの溶液に、１０ｇの５−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル］メテニル−２，４−チアゾリジンジオンを添加する。次いで得られる混合物を、攪拌下で約８０℃に加熱する。約８０℃で、１００ｍＬの水中の２９．５ｇの亜ジチオン酸ナトリウムの溶液を、約６０分間以内に滴下により添加する。５０ｍＬのエタノールを添加し、この反応混合物を約８０℃で約３時間攪拌し、約１０℃まで冷却し、この反応混合物を約１０℃で約３０分間攪拌する。沈殿を濾過し、１００ｍＬの水で洗浄し、真空オーブン内で約８時間約６５℃で乾燥させた後、表題化合物を集める。
【０１１４】
収量：５．５ｇ（５−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル］メテニル−２，４−チアゾリジンジオンに関して５５％ｗ／ｗ）。
【０１１５】
ＨＰＬＣ純度：９７％（ＰＧ６０  約０．３％）。
【０１１６】
（参考例４）
塩基として炭酸カリウム並びに溶媒としてメタノール及び水の混合物を使用する、ピオグリタゾーン遊離塩基の製造
丸底フラスコ内で、１５０ｍＬの水中の２３．４ｇの炭酸カリウムの溶液に、１０ｇの５−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル］メテニル−２，４−チアゾリジンジオンを添加する。次いで得られる混合物を、攪拌下で約８０℃に加熱する。約８０℃で、１００ｍＬの水中の２９．５ｇの亜ジチオン酸ナトリウムの溶液を、約６０分間以内に滴下により添加する。５０ｍＬのメタノールを添加し、この反応混合物を約６５℃で約３時間攪拌し、約１０℃まで冷却し、約１０℃で約３０分間攪拌する。沈殿を濾過し、１００ｍＬの水で洗浄し、真空オーブン内で約８時間約６５℃で乾燥させた後、表題化合物を集める。
【０１１７】
収量：５．２ｇ（５−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル］メテニル−２，４−チアゾリジンジオンに関して５２％ｗ／ｗ）。
【０１１８】
ＨＰＬＣ純度：９５％（ＰＧ６０  約０．５％）。
【０１１９】
（参考例５）
塩基として炭酸カリウム並びに溶媒としてテトラヒドロフラン及び水の混合物を使用する、ピオグリタゾーン遊離塩基の製造
丸底フラスコ内で、２７０ｍＬの水中の２３．４ｇの炭酸カリウムの溶液に、１０ｇの５−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル］メテニル−２，４−チアゾリジンジオンを添加する。次いで得られる混合物を、攪拌下で約８０℃に加熱する。約８０℃で、１５０ｍＬの水中の２９．５ｇの亜ジチオン酸ナトリウムの溶液を、約６０分間以内に滴下により添加する。１５０ｍＬのテトラヒドロフランを添加し、この反応混合物を約６５℃で約３時間攪拌し、約１０℃まで冷却し、約１０℃で約３０分間攪拌する。沈殿を濾過し、１００ｍＬの水で洗浄し、真空オーブン内で約８時間約６５℃で乾燥させた後、表題化合物を集める。
【０１２０】
収量：４．４ｇ（５−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル］メテニル−２，４−チアゾリジンジオンに関して４４％ｗ／ｗ）。
【０１２１】
ＨＰＬＣ純度：９９％（ＰＧ６０  約０．５％）。
【０１２２】
（参考例６）
塩基として炭酸カリウム並びに溶媒として１，４−ジオキサン及び水の混合物を使用する、ピオグリタゾーン遊離塩基の製造
丸底フラスコ内で、２００ｍＬの水中の２３．４ｇの炭酸カリウムの溶液に、１０ｇの５−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル］メテニル−２，４−チアゾリジンジオンを添加する。次いで得られる混合物を、攪拌下で約８０℃に加熱する。約８０℃で、１００ｍＬの水中の２９．５ｇの亜ジチオン酸ナトリウムの溶液を、約６０分間以内に滴下により添加する。１５０ｍＬの１，４−ジオキサンを添加し、この反応混合物を約８０℃で約３時間攪拌し、約１０℃まで冷却し、次いで約１０℃で約３０分間攪拌する。沈殿を濾過し、１００ｍＬの水で洗浄し、真空オーブン内で約８時間約６５℃で乾燥させた後、表題化合物を集める。
【０１２３】
収量：５．０ｇ（５−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル］メテニル−２，４−チアゾリジンジオンに関して５０％ｗ／ｗ）。
【０１２４】
ＨＰＬＣ純度：９６％（ＰＧ６０  約１％）。
【０１２５】
下記の表Ｂは、ピオグリタゾーン（ＰＧ−９０）及び「ＰＧ−６０」と略記する前駆体５−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル］メテニル−２，４−チアゾリジンジオンについてのＨＰＬＣ分析を示す。未反応前駆体の量は、エーテル／水溶媒と比較して、ＤＭＦ／水溶媒について非常に低い。使用した反応条件は、上記で使用した通りであるか又は上記の反応パラメーターに類似している。ＨＰＬＣ結果は面積％である。
【０１２６】
【表２】
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【０１２７】
本発明に記載したようなエーテルの不存在下で亜ジチオン酸塩源泉を使用することにより、これらのそれぞれの好ましいチアゾリジンジオン前駆体を選択的に還元することによる、例えば、これらの遊離塩基の形での、チアゾリジンジオン抗過血糖性化合物、例えば、ピオグリタゾーン、ロジグリタゾーン又はトログリタゾーンの製造には、経済的観点及び生態学的観点の両方から魅力的である新規な還元方法が含まれる。
【０１２８】
本発明の還元方法は、これまで公知の方法に対して、チアゾリジンジオン前駆体の還元に関する同じ又は類似の選択性を示し、チアゾリジンジオン抗過血糖性化合物、例えば、ピオグリタゾーン遊離塩基及びＨＣｌの同じ又は類似の高い収率及び高い純度に至る。しかしながら、本発明の方法は、容易に市販されており、安価であり、生態学的に「危険でない」反応試薬を使用し、潜在的に危険な取り扱いを回避するという利点を提供する。
【０１２９】
水性ＤＭＦ溶媒と共に亜ジチオン酸ナトリウムを使用する本発明の反応は、特に魅力的である。前駆体の転化は、これまで公知の方法によるよりも実質的に一層完全である。
【国際調査報告】
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