(57)【要約】  二環式ウラシル類および関連する化合物は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害薬およびＨＩＶ複製の阻害薬である。１実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ）の化合物［式中、ａ、ｂ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書で定義の通りである。］である。この化合物は、ＨＩＶによる感染の予防および治療、ならびにＡＩＤＳの予防、発症遅延および治療において有用である。この化合物は、化合物自体として、または製薬上許容される塩の形態でＨＩＶ感染およびＡＩＤＳに対して使用される。この化合物およびそれの塩は、適宜に他の抗ウィルス薬、免役調節剤、抗生物質もしくはワクチンと組み合わせて、医薬組成物中の成分として用いることができる。2007528394.tif 000080
2007528394.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
2007528394.tif 000077
［式中、
結合「ａ」は、単結合もしくは二重結合であり；
結合「ｂ」は、結合「ａ」が単結合の場合は二重結合であり；結合「ｂ」は、結合「ａ」が二重結合の場合は単結合であり；
Ｙは、結合「ａ」が単結合である場合はＯ、ＳもしくはＮＲ５であり；
Ｙは、結合「ａ」が二重結合である場合はＮ（Ｒ６）Ｒ７であり；
Ｒ１は、Ｔで置換されたＣ１−６アルキルであり；Ｔは、
（Ａ）アリール［該アリールは、
（ｉ）それぞれが独立に
（１）−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢもしくは−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）−ＯＨ、
（６）ハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＮＯ２、
（９）−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１０）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１１）−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１２）−ＣＯ２ＲＡ、
（１３）−ＳＲＡ、
（１４）−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１５）−ＳＯ２ＲＡ、
（１６）−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１７）−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、
（１８）−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１９）−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（２０）−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢもしくは
（２１）−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ
である１〜５個の置換基で置換されていても良く；
（ｉｉ）それぞれが独立に
（１）−ＨｅｔＡ、
（２）−ＨｅｔＢ、
（３）フェニル、
（４）ベンジルもしくは
（５）−Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ
である１〜３個の置換基で置換されていても良い。］、または
（Ｂ）ヘテロアリール［該ヘテロアリールは、
（ｉ）それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルもしくは−ＯＨである１〜４個の置換基で置換されていても良く；
（ｉｉ）それぞれが独立にアリールもしくは−Ｃ１−６アルキルで置換されたアリールである１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。］
であり；
Ｒ２は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキルもしくは
（３）−ＣＯ２ＲＡもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤで置換されたＣ１−６アルキル
であり；
あるいはＲ１およびＲ２が、それぞれが結合している原子とともに、Ｒ１が結合している窒素、適宜に第２の窒素原子および残りの炭素原子を有する飽和５員もしくは６員環を形成しており；前記飽和５員もしくは６員環は、上記で定義のＴで置換されており；
Ｒ３は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキルもしくは
（３）
（ａ）−ＯＨ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｎ（ＲＥ）２、
（ｄ）−Ｎ（ＲＥ）ＲＦ、
（ｅ）それぞれが独立にハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキルもしくは−ＯＨである１〜５個の置換基で置換されていても良いアリール、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−アリール［前記アリールは、それぞれが独立にハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキルもしくは−ＯＨである１〜５個の置換基で置換されていても良い。］、
（ｇ）それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルもしくは−ＯＨである１〜４個の置換基で置換されていても良いヘテロアリール、もしくは
（ｈ）それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルもしくはオキソである１〜６個の置換基で置換されていても良いヘテロ単環
で置換されたＣ１−６アルキル
であり；
Ｒ４は、結合「ａ」が二重結合の場合は非存在であり；
Ｒ４は、結合「ａ」が単結合である場合は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）それぞれが独立に、
（ａ）−ＯＨ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（ｄ）−ＣＯ２ＲＡ、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（ｇ）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｈ）−Ｓ−アリール、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｊ）−Ｓ（Ｏ）−アリール、
（ｋ）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、
（ｌ）−ＳＯ２−アリール、
（ｍ）−Ｎ（ＲＥ）２、
（ｎ）−Ｎ（ＲＥ）ＲＦ、
（ｏ）
（ｉ）それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｃ１−６ハロアルキルである１〜６個の置換基で置換されていても良く、
（ｉｉ）（ａ）アリール、（ｂ）−Ｃ１−６アルキレン−アリール、（ｃ）それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキルである１〜３個の置換基で置換されていても良いヘテロアリールもしくは（ｄ）それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−アリールもしくはオキソである１〜４個の置換基で置換されていても良いヘテロ単環で置換されていても良い−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｐ）
（ｉ）それぞれが独立にハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキルもしくは−ＯＨである１〜５個の置換基で置換されていても良く、
（ｉｉ）（ａ）それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキルである１〜３個の置換基で置換されていても良いヘテロアリールもしくは（ｂ）それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−アリールもしくはオキソである１〜４個の置換基で置換されていても良いヘテロ単環で置換されていても良いアリール、
（ｑ）それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルである１〜７個の置換基で置換されていても良い二環式もしくは三環式炭素環、
（ｒ）
（ｉ）それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルもしくは−ＯＨである１〜４個の置換基で置換されていても良く、
（ｉｉ）（ａ）アリール、（ｂ）−Ｃ１−６アルキレン−アリールもしくは（ｃ）それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−アリールもしくはオキソである１〜４個の置換基で置換されていても良いヘテロ単環で置換されていても良いヘテロアリール、
（ｓ）
（ｉ）それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢもしくはオキソである１〜６個の置換基で置換されていても良く、
（ｉｉ）
（ａ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｂ）アリール、
（ｃ）−Ｃ１−６アルキレン−アリール、
（ｄ）それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキルである１〜３個の置換基で置換されていても良いヘテロアリール、
（ｅ）それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−アリールもしくはオキソである１〜４個の置換基で置換されていても良いヘテロ単環、もしくは
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ヘテロ単環［前記ヘテロ単環は、それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−アリールもしくはオキソである１〜４個の置換基で置換されていても良い。］で置換されていても良いヘテロ単環、または
（ｓ）それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルもしくはオキソである１〜７個の置換基で置換されていても良い二環式もしくは三環式複素環
である１個もしくは２個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（４）Ｃ２−６アルケニル、
（５）
（ａ）それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｃ１−６ハロアルキルである１〜６個の置換基で置換されていても良く、
（ｂ）
（ｉ）それぞれが独立にハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキルもしくは−ＯＨである１〜５個の置換基で置換されていても良いアリール、
（ｉｉ）それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルもしくは−ＯＨである１〜４個の置換基で置換されていても良いヘテロアリール、
（ｉｉｉ）
（ｉ）それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルもしくはオキソである１〜６個の置換基で置換されていても良く、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキレン−アリールで置換されていても良いヘテロ単環、もしくは
（ｉｖ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ
で置換されていても良いＣ３−８シクロアルキル、
（６）
（ａ）それぞれが独立にハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキルもしくは−ＯＨである１〜５個の置換基で置換されていても良く、
（ｂ）（ｉ）それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキルである１〜３個の置換基で置換されていても良いヘテロアリールもしくは（ｉｉ）それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−アリールもしくはオキソである１〜４個の置換基で置換されていても良いヘテロ単環で置換されていても良いアリール、
（７）それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルである１〜７個の置換基で置換されていても良い二環式もしくは三環式炭素環、
（８）
（ａ）それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルもしくは−ＯＨである１〜４個の置換基で置換されていても良く、
（ｂ）（ｉ）アリールもしくは（ｉｉ）それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−アリールもしくはオキソである１〜４個の置換基で置換されていても良いヘテロ単環で置換されていても良いヘテロアリール、
（９）
（ａ）それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢもしくはオキソである１〜６個の置換基で置換されていても良く、
（ｂ）
（ｉ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｉｉ）アリール、
（ｉｉｉ）−Ｃ１−６アルキレン−アリール、
（ｉｖ）それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキルである１〜３個の置換基で置換されていても良いヘテロアリール、
（ｖ）それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−アリールもしくはオキソである１〜４個の置換基で置換されていても良いヘテロ単環、もしくは
（ｖｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ヘテロ単環［前記ヘテロ単環は、それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−アリールもしくはオキソである１〜４個の置換基で置換されていても良い。］
で置換されていても良いヘテロ単環、または
（１０）それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルもしくはオキソである１〜７個の置換基で置換されていても良い二環式もしくは三環式複素環
であり；
Ｒ５は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）
（ａ）それぞれが独立にＣ１−６アルキル、ハロもしくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである１〜５個の置換基で置換されていても良いＣ３−８シクロアルキル、
（ｂ）それぞれが独立にＴの定義のパートＡにおいて上記で定義の置換基（１）〜（２１）のいずれかである１〜５個の置換基で置換されていても良いアリール、
（ｃ）ＨｅｔＢ、
（ｄ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（ｅ）−Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−ＲＢ、
（ｆ）−Ｎ（ＲＡ）−ＳＯ２ＲＢもしくは
（ｇ）−Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ
で置換されたＣ１−６アルキル、
（４）Ｃ（Ｏ）ＲＵもしくは
（５）ＳＯ２ＲＶ
であり；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＲＵもしくはＳＯ２ＲＶであり；
あるいはＲ６およびＲ７が、それらが結合している窒素原子とともに、
【化２】
2007528394.tif 000078
からなる群から選択される環を形成しており；
前記星印＊は、化合物の残りの部分への前記環の結合箇所を示しており；Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２もしくはＮ−ＲＷであり；
各ＨｅｔＡは独立に、Ｃ４−７アザシクロアルキルもしくはＣ３−６ジアザシクロアルキルであり；それらのいずれも、それぞれが独立にＣ１−６アルキルもしくはオキソである１〜４個の置換基で置換されていても良く；
各ＨｅｔＢは独立に、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であり；前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立にハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルもしくは−ＯＨである１〜４個の置換基で置換されていても良く；
各アリールは独立に、フェニル、インデニル、インダニル、ナフチルもしくはテトラヒドロナフチルであり；
各二環式炭素環は独立に、７〜１１個の炭素を有する架橋もしくは縮合二環系であり、各環は飽和もしくは不飽和であるが、いずれの環も芳香族以外であり；
各三環式炭素環は独立に、８〜１２個の炭素を有する架橋もしくは縮合または架橋および縮合の三環系であり；各環は飽和もしくは不飽和であるが、いずれの環も芳香族以外であり；
各ヘテロアリールは独立に、（ｉ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環もしくは（ｉｉ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８員もしくは１２員の二環式縮合環系［この環系の環の一方もしくは両方は少なくとも１個のヘテロ原子を有し、少なくとも１個の環が芳香族であり、芳香族ではない環中のいずれのＳ原子も一酸化物もしくは二酸化物の形態で存在していても良い。］であり；
各ヘテロ単環は独立に、少なくとも１個の炭素原子および独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜７員の飽和もしくはモノ−不飽和複素環であり；
各二環式複素環は独立に、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１１員の架橋もしくは縮合二環系であり；各環は飽和もしくは不飽和であるが、いずれの環も芳香族以外であり；前記環系中の一方もしくは両方の環が、少なくとも１個のヘテロ原子を有し；
各三環式複素環は独立に、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１２員の架橋もしくは縮合または架橋および縮合の三環系であり；各環は飽和もしくは不飽和であるが、いずれの環も芳香族以外であり；前記環のうちの１個もしくは２個もしくは３個全てが少なくとも１個のヘテロ原子を有し；
各ＲＡは独立に、ＨもしくはＣ１−６アルキルであり；
各ＲＢは独立に、ＨもしくはＣ１−６アルキルであり；
各ＲＣは独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキルもしくはアリールもしくはＯＨで置換されたＣ１−６アルキルであり；
各ＲＤは独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキルもしくはアリールもしくはＯＨで置換されたＣ１−６アルキルであり；
各ＲＥは独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキルもしくはアリールで置換されたＣ１−６アルキルであり；
各ＲＦは独立に、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、Ｃ（Ｓ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｓ）−アリールもしくはＣ（Ｓ）−Ｎ（ＲＣ）ＲＤであり；
ＲＵは、Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢもしくはＣ（Ｏ）−Ｎ（ＲＡ）ＲＢであり；
ＲＶは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキルもしくはＮ（ＲＡ）ＲＢであり；
ＲＷは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＲＵもしくはＳＯ２ＲＶである。］
【請求項２】
Ｒ１がＣＨ２−Ｔであり；Ｔが、
（１）（ｉ）それぞれが独立にハロ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、ＣＮ、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（−Ｃ１−４アルキル）もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２である１〜４個の置換基で置換されていても良く、（ｉｉ）１〜３個のＨｅｔＢで置換されていても良いフェニル、
（３）それぞれが独立にハロ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルもしくは−Ｃ１−４フルオロアルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良いナフチル、
（３）それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルもしくは−ＯＨである１〜３個の置換基で置換されていても良いピリジル、または
（４）それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルもしくは−ＯＨである１〜３個の置換基で置換されていても良いキノリニルもしくはイソキノリニル
であり；
各ＨｅｔＢが独立に、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であり；前記ヘテロ芳香族環が、それぞれが独立にハロ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルもしくは−ＯＨである１〜４個の置換基で置換されていても良い請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｔが４−フルオロフェニルである請求項２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２が、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−５アルキルもしくは
（３）−ＲＡもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤで置換されたＣ１−３アルキル
である請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２がＨである請求項４に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ３が、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−５アルキルもしくは
（３）
（ａ）−ＯＨ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）−ＮＨ２、
（ｄ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、
（ｅ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
（ｆ）−Ｎ（Ｏ−Ｃ１−４アルキル）−Ｃ１−４アルキル、
（ｇ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、
（ｈ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−ＣＨ２−フェニル、
（ｉ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｊ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｋ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、
（ｌ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−フェニル、
（ｍ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
（ｎ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、
（ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
（ｐ）−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
（ｑ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、
（ｒ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
（ｓ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ｔ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ｕ）それぞれが独立にハロ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルもしくは−Ｃ１−４フルオロアルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良いフェニル、
（ｖ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキレン−フェニル［前記フェニルは、それぞれが独立にハロ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルもしくは−Ｃ１−４フルオロアルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良い。］、
（ｗ）それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキルもしくは−ＯＨである１〜４個の置換基で置換されていても良い、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であるＨｅｔＣ、
（ｘ）それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキルもしくはオキソである１〜６個の置換基で置換されていても良い、少なくとも１個の炭素原子および独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜７員の飽和複素環であるＨｅｔＤ、または
（ｙ）ベンゼン環に縮合した４〜７員の飽和複素環であるＨｅｔＥ［前記飽和複素環は、少なくとも１個の炭素原子および独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し；前記ベンゾ複素環系は、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキルもしくはオキソである１〜６個の置換基で置換されていても良い。］
で置換されたＣ１−３アルキル
である請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ３がＨである請求項６に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項８】
結合「ａ」が単結合であり；Ｙが、Ｏ、ＳもしくはＮＲ５であり；
Ｒ５が、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−５アルキルもしくは
（３）（ＣＨ２）１−３−フェニル［前記フェニルは、それぞれが独立にハロ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（−Ｃ１−４アルキル）もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２である１〜４個の置換基で置換されていても良い。］
である式Ｉの化合物である請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項９】
ＹがＯである請求項８に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ４が、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−５アルキル、
（３）それぞれが独立に
（ａ）−ＯＨ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）少なくとも１個のＣＦ３基を有する−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（ｄ）−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
（ｉ）−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、
（ｊ）−Ｓ−フェニル、
（ｋ）−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｌ）−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ｍ）−ＮＨ２、
（ｎ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、
（ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
（ｐ）−ＮＨ（ＣＨ２−フェニル）、
（ｑ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−ＣＨ２−フェニル、
（ｒ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｓ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｔ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
（ｕ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
（ｖ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ｗ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ｘ）
（ｉ）それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルもしくは少なくとも１個のＣＦ３基を有する−Ｃ１−４フルオロアルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良く、
（ｉｉ）フェニル、ベンジル、ＨｅｔＦもしくはＨｅｔＧで置換されていても良い−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｙ）フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリール［前記アリールは、
（ｉ）それぞれが独立にハロ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、少なくとも１個のＣＦ３を有する−Ｃ１−４フルオロアルキルもしくは−ＯＨである１〜４個の置換基で置換されていても良く、
（ｉｉ）ＨｅｔＦもしくはＨｅｔＧで置換されていても良い。］、
（ｚ）ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルもしくはアダマンチルである架橋炭素環［前記架橋炭素環は、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキルもしくはＯＨである１〜４個の置換基で置換されていても良い。］、
（ａａ）
（ｉ）それぞれが独立にハロ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルもしくは−ＣＦ３である１〜３個の置換基で置換されていても良く、
（ｉｉ）フェニル、ベンジルもしくはＨｅｔＧで置換されていても良い
独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環、
（ｂｂ）１〜４個の窒素原子を有する９員もしくは１０員の縮合ヘテロ二環式芳香族環系［前記環系中の一方もしくは両方の環が少なくとも１個の窒素原子を有し、少なくとも１個の環が芳香族であり；前記環系は、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキル基である１〜３個の置換基で置換されていても良い。］、または
（ｃｃ）
（ｉ）それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２もしくはオキソである１〜４個の置換基で置換されていても良く、
（ｉｉ）ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ＨｅｔＦ、ＨｅｔＧもしくは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−ＨｅｔＧで置換されていても良い
少なくとも１個の炭素原子および独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和複素環、または
（ｄｄ）１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルもしくは１−アザビシクロ［４．４．０］デシルである縮合もしくは架橋複素環［前記縮合もしくは架橋複素環は、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキルである１〜７個の置換基で置換されていても良い。］
である１個もしくは２個の置換基で置換されたＣ１−５アルキル、
（４）Ｃ２−４アルケニル、
（５）
（ａ）それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルもしくは少なくとも１個のＣＦ３を有する−Ｃ１−４フルオロアルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良く、
（ｂ）
（ｉ）それぞれが独立にハロ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、少なくとも１個のＣＦ３基を有する−Ｃ１−４フルオロアルキルもしくは−ＯＨである、１〜４個の置換基で置換されていても良いフェニル、
（ｉｉ）それぞれが独立にハロ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルもしくは−ＣＦ３である１〜３個の置換基で置換されていても良い、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環、もしくは
（ｉｉｉ）
（ｉ）それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルもしくはオキソである１〜４個の置換基で置換されていても良く、
（ｉｉ）ベンジルで置換されていても良い
少なくとも１個の炭素原子および独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和複素環、
（ｉｖ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）もしくは
（ｖ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２
で置換されていても良いＣ３−７シクロアルキル、
（６）フェニル、ナフチルおよびインダニルからなる群から選択されるアリール［前記フェニルは、（ｉ）それぞれが独立にハロ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、少なくとも１個のＣＦ３基を有する−Ｃ１−４フルオロアルキルもしくは−ＯＨである１〜４個の置換基で置換されていても良く、（ｉｉ）ＨｅｔＦもしくはＨｅｔＧで置換されていても良い。］、
（７）ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルもしくはアダマンチルである架橋炭素環［前記架橋炭素環は、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキルもしくはＯＨである１〜４個の置換基で置換されていても良い。］、
（８）
（ｉ）（ａ）それぞれが独立にハロ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、少なくとも１個のＣＦ３基を有する−Ｃ１−４フルオロアルキルである１〜３個の置換基で置換されていても良く、（ｂ）フェニルもしくはＨｅｔＧで置換されていても良い独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環、または
（ｉｉ）ベンゼン環に縮合した４〜７員の飽和複素環［前記複素環は、少なくとも１個の炭素原子および独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し；前記環中のいずれのＳ原子も、一酸化物もしくは二酸化物の形態であっても良く；前記ベンゾ−複素環は、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３である１〜４個の置換基で置換されていても良いヘテロアリール、
（９）（ｉ）それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２もしくはオキソである１〜６個の置換基で置換されていても良く、（ｂ）ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ＨｅｔＦ、ＨｅｔＧもしくは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−ＨｅｔＧで置換されていても良い、少なくとも１個の炭素原子および独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和複素環であるヘテロ単環、または
（１０）１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルもしくは１−アザビシクロ［４．４．０］デシルである縮合もしくは架橋複素環［前記縮合もしくは架橋複素環は、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキルである１〜７個の置換基で置換されていても良い。］
であり；
ＨｅｔＦが、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキルである１〜３個の置換基で置換されていても良い独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であり；
ＨｅｔＧが、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキル、−ＣＨ２−フェニルもしくはオキソである１〜４個の置換基で置換されていても良い少なくとも１個の炭素原子および独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜７員の飽和複素環である
式Ｉの化合物である請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１１】
下記式ＩＶの化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【化３】
2007528394.tif 000079
［式中、
Ｙは、ＯもしくはＮ−ＣＨ２−フェニルであり；
Ｔは、
（１）それぞれが独立にフッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ＣＮ、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニル、
（２）ナフチル、
（３）ピリジル、
（４）イソキノリニルもしくは
（５）キノリニル
であり；
Ｒ２は、
（１）Ｈ、
（２）ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）もしくは
（３）ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２
であり；
Ｒ３は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−５アルキル、
（３）（ＣＨ２）１−２−ＯＨ、
（４）（ＣＨ２）１−２−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（５）（ＣＨ２）１−２−ＮＨ２、
（６）（ＣＨ２）１−２−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、
（７）（ＣＨ２）１−２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
（８）（ＣＨ２）１−２−Ｎ（Ｏ−Ｃ１−４アルキル）−Ｃ１−４アルキル、
（９）（ＣＨ２）１−２−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、
（１０）（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−フェニル、
（１１）（ＣＨ２）１−２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（１２）（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（１３）（ＣＨ２）１−２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、
（１４）（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−フェニル、
（１５）（ＣＨ２）１−２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
（１６）１−２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、
（１７）（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
（１８）（ＣＨ２）１−２−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
（１９）（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、
（２０）（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
（２１）（ＣＨ２）１−２−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（２２）（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＣＨ３）−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（２３）（ＣＨ２）１−２−フェニル、
（２４）（ＣＨ２）１−２−ＯＣＨ２−フェニル、
（２５）（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＣ［ＨｅｔＣは、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択されるヘテロ芳香族環であり；前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立にハロもしくはＣ１−４アルキルである１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。］、もしくは
（２６）（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＤ［ＨｅｔＤは、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル、チアアゼパニル、チアジアゼパニル、ジチアアゼパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、チアジアジナニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニルおよびジオキサニルからなる群から選択される飽和複素環であり；前記飽和複素環は、それぞれが独立にオキソもしくはＣ１−４アルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良い。］
であり；
Ｒ４は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−４アルキル、
（３）（ＣＨ２）１−３Ｌ１もしくはＣＨ（ＣＨ３）−Ｌ１［Ｌ１は、
（ａ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）−ＣＦ３、
（ｃ）−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、
（ｅ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
（ｆ）−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、
（ｇ）−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、フェニル、ＣＨ３で置換されていても良いモルホリニル、ＣＨ３で置換されていても良いピペリジニルもしくはＣＨ３で置換されていても良いピペラジニルで置換されていても良い−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉ）フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリール［前記フェニルは、それぞれが独立にハロ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３もしくは−ＯＨである１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。］、
（ｊ）ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニルおよびイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルからなる群から選択されるヘテロアリール、
（ｋ）ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルおよびジオキサニルからなる群から選択される飽和複素環［前記飽和複素環は、メチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２もしくはオキソで置換されていても良く、−ＣＨ２−シクロプロピル、ベンジルもしくはピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択されるヘテロアリールで置換されていても良い。］もしくは
（ｌ）１−アザビシクロ［４．４．０］デシル
である。］、
（４）いずれも
（ａ）−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキルおよび−ＳＣＨ３もしくは−ＳＣＨ２ＣＨ３、
（ｂ）飽和複素環およびＣ３−６シクロアルキルもしくはヘテロアリールのいずれか［（ｉ）前記飽和複素環は、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびピペラジニルからなる群から選択され；前記飽和環は、１個もしくは２個のメチル基で置換されていても良く、
（ｉｉ）前記ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニルおよびフラニルからなる群から選択される。］、
（ｃ）同一であるか異なっている２個のＣ３−６シクロアルキル基
で置換されたＣ１−３アルキル、
（５）（ＣＨ２）０−１Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）０−１−Ｌ２［Ｌ２は、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキルもしくはピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびピペラジニルからなる群から選択される飽和複素環であり；前記飽和環は、１個もしくは２個のメチル基で置換されていても良い。］、
（６）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（７）（ＣＨ２）１−２ＣＨ＝ＣＨ２、
（８）−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、フェニルもしくは（ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される）飽和複素環で置換されていても良いＣ３−７シクロアルキル［前記飽和複素環は、１個もしくは２個のメチル基で置換されていても良い。］、
（９）フェニル、ナフチルおよびインダニルからなる群から選択されるアリール［前記フェニルは、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３もしくは（ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される）飽和複素環で置換されていても良く；前記飽和複素環は、１個もしくは２個のメチル基で置換されていても良い。］、
（１０）メチルもしくはＯＨで置換されていても良いアダマンチル、
（１１）ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびチオクロマニルからなる群から選択されるヘテロアリール［Ｓ原子は、一酸化物もしくは二酸化物の形態であっても良く；前記ヘテロアリールは、それぞれが独立に−ＣＨ３、−ＯＣＨ３もしくは（ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される）飽和複素環である１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；前記飽和複素環は、１個もしくは２個のメチル基で置換されていても良い。］、
（１２）ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル、チアアゼパニル、チアジアゼパニル、ジチアアゼパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、チアジアジナニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニルおよびジオキサニルからなる群から選択される飽和複素環［前記飽和複素環は、（ｉ）１〜６個のメチル、（ｉｉ）それぞれが独立に−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２もしくはオキソである１個もしくは２個の置換基、および（ｉｉｉ）−ＣＨ２−シクロプロピル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−モルホリニルもしくは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−ピペリジニルで置換されていても良い。］、もしくは
（１３）１−アザビシクロ［２．２．２］オクチルもしくは１−アザビシクロ［４．４．０］デシル
である。］
【請求項１２】
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−［（１−モルホリン−４−イルシクロペンチル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
６−（ベンジルアミノ）−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン；
９−ヒドロキシ−７−イソプロピル−２−（キノリン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
７−シクロペンチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−［２−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
７−（シクロヘキシルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−６−チオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン；
ラセミ体の（７Ｒ，９ａＳ）−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−フェニル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１′，２′：４，５］ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，３，５（２Ｈ）−トリオン；
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
７−（１−アダマンチル）−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−［１−（１−ナフチル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
７−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
７−［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−［１−（モルホリン−４−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
７−［（４−ベンジルモルホリン−３−イル）メチル］−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−（３−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
２−（３−｛［２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１，６，８−トリオキソ−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］メチル｝モルホリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド；
７−シクロペンチル−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
７−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
７−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
７−アゼパン−１−イル−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
７−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−（イソキノリン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
２−（４フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−［２−（チエン−２−イル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−（２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
２−［２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１，６，８−トリオキソ−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
７−［２−（エチルチオ）エチル］−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
２−［２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１，６，８−トリオキソ−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−（メチルチオ）ブタン酸メチル；
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオクロメン−４−イル）−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
７−ジシクロプロピルメチル−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
７−（１−ベンジル−２−オキソ−アザシクロヘプト−３−イル）−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
７−シクロヘキシル−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−（トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−（３−テトラヒドロフリル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
７−シクロブチル−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−（３−ヒドロキシアダマント−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
７−［４−（１−ピペリジニル）フェニル］−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
７−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−４−ピペリジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−｛１−［（２−ピリミジニル）ピペリジン−３−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−［１−（２−ピリジル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
７−［３−（Ｎ，Ｎ−ジブチル）プロピル］−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−［２−（４−モルホリニル）−２−（４−ピリジル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−｛［１−（４−メチルピペラジン−４−イル）シクロヘキシル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−（２−メトキシ−１−メチルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
７−［２，２−ジメチル−３−（４−モルホリニル）プロピル］−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−［２−（４−モルホリニル）シクロヘキシル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−［２−（４−モルホリニル）ピリド−５−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−（シス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
７−（１−アザビシクロ［４．４．０］デク−５−イルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
７−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
７−（１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオクロメン−４−イル）−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−［２−（メチルアミノ）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１，６，８−トリオキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−４−イル］エチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド；
４−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］エチル｝−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１，６，８−トリオキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［４，２−ｃ］ピリミジン−４−イル］エチル｝−Ｎ′−イソプロピル−Ｎ−メチルチオ尿素；
Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１，６，８−トリオキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−４−イル］エチル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル尿素；
Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１，６，８−トリオキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−４−イル］エチル｝−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
４−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
７−シクロプロピル−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−６−チオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン；
４−［２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル］−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−４−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−７−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシエチル）−７−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル−２−アミノエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−［２−（４−モルホリニル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
７−（４−アセチルモルホリン−３−イルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
２−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
９−ヒドロキシ−７−イソプロピル−２−（２−ナフチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
２−（２−シアノベンジル）−９−ヒドロキシ−７−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
９−ヒドロキシ−７−イソプロピル−２−（１−ナフチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
９−ヒドロキシ−７−イソプロピル−２−（２−ピリジルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
９−ヒドロキシ−７−イソプロピル−２−（３−イソキノリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；
７−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン；および
７−シクロヘプチル−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン
からなる群から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１３】
有効量の請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
有効量の請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を被験者に投与する段階を有する、処置を必要とする被験者でのＨＩＶインテグラーゼの阻害方法。
【請求項１５】
有効量の請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を被験者に投与する段階を有する、処置を必要とする被験者でのＨＩＶによる感染の予防もしくは治療またはＡＩＤＳの予防、治療もしくは発症遅延方法。
【請求項１６】
処置を必要とする被験者でのＨＩＶインテグラーゼ阻害のための、請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩の使用。
【請求項１７】
処置を必要とする被験者でのＨＩＶによる感染の予防もしくは治療またはＡＩＤＳの予防、治療もしくは発症遅延のための、請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩の使用。
【請求項１８】
処置を必要とする被験者でのＨＩＶインテグラーゼ阻害用の医薬の製造における使用のための、請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１９】
処置を必要とする被験者でのＨＩＶによる感染の予防もしくは治療またはＡＩＤＳの予防、治療もしくは発症遅延用の医薬の製造における使用のための、請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２０】
（ｉ）請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、ならびに（ｉｉ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬からなる群から選択されるＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬である医薬組み合わせ剤であり、（ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩および（ｉｉ）のＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬をそれぞれ、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶによる感染の予防もしくは治療またはＡＩＤＳの予防、治療もしくは発症遅延に有効な組み合わせとなる量で使用する、前記医薬組み合わせ剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００４年３月９日出願の米国暫定特許出願第６０／５５１６０２号（その開示内容は、参照によって全体が本明細書に組み込まれるものとする）の恩恵を主張するものである。
【０００２】
本発明は、二環式ウラシル類および関連化合物ならびにそれらの製薬上許容される塩、それらの合成およびそれらのＨＩＶインテグラーゼ酵素の阻害薬としての使用に関するものである。本発明の化合物およびそれの製薬上許容される塩は、ＨＩＶによる感染の予防もしくは治療およびＡＩＤＳの予防もしくは治療もしくは発症遅延に有用である。
【背景技術】
【０００３】
ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）と称されるレトロウィルスは、免疫系の進行性破壊（後天性免疫不全症侯群；ＡＩＤＳ）ならびに中枢および末梢神経系の変性などの複雑な疾患の病原体である。このウィルスはこれまで、ＬＡＶ、ＨＴＬＶ−ＩＩＩまたはＡＲＶとして知られていた。レトロウィルス複製の共通の特徴は、ヒトＴ−リンパ球系細胞および単球様細胞におけるＨＩＶ複製に必要な段階である宿主細胞ゲノム中へのプロウィルスＤＮＡのウィルスでコードされたインテグラーゼによる挿入である。組み込みには、ウィルスＤＮＡ配列との安定な核蛋白複合体の組立て、線状プロウィルスＤＮＡの３′末端からの２個のヌクレオチドの開裂、宿主標的部位における互い違い切断でのプロウィルスＤＮＡの凹状３′ＯＨ末端の共有結合的結合という３段階でインテグラーゼが介在していると考えられている。このプロセスにおける第４の段階である、生じたギャップの修復合成は、細胞酵素によって行われると考えられる。
【０００４】
ＨＩＶのヌクレオチド配列決定により、一つの転写解読枠内にｐｏｌ遺伝子が存在することが示されている［Ratner L. et al., Nature, 313: 277 (1985)］。アミノ酸配列の相同性は、ｐｏｌ配列が逆転写酵素、インテグラーゼおよびＨＩＶプロテアーゼをコードすることを示す証拠を与える［Toh H. et al., EMBO J. 4, 1267 (1985); Power M. D. et al., Science, 231, 1567 (1986); Pearl L. H. et al., Nature, 329, 351 (1987)］。これら３種類の酵素はいずれも、ＨＩＶの複製において必須であることが明らかになっている。
【０００５】
ＨＩＶ複製阻害薬として作用する抗ウィルス化合物の中には、ＡＩＤＳおよび同様の疾患の治療において有効な薬剤があることが知られており、これらにはアジドチミジン（ＡＺＴ）およびエファビレンツなどの逆転写酵素阻害薬ならびにインジナビルおよびネルフィナビルなどのプロテアーゼ阻害薬などがある。本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害薬およびＨＩＶ複製の阻害薬である。インビトロでのインテグラーゼおよび細胞でのＨＩＶ複製の阻害は、ＨＩＶ感染細胞でのインビトロでの組換えインテグラーゼによって触媒される鎖転写反応阻害の直接的な結果である。本発明の特に有利な点は、ＨＩＶインテグラーゼおよびＨＩＶ複製の非常に特異的な阻害である。
【０００６】
以下の参考文献が、背景技術として興味深いものである。
【０００７】
ＵＳ６３８０２４９、ＵＳ６３０６８９１およびＵＳ６２６２０５５には、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬として有用な２，４−ジオキソ酪酸類および酸エステルが開示されている。
【０００８】
ＷＯ  ０１／００５７８には、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬として有用な１−（芳香族−またはヘテロ芳香族−置換）−３−（ヘテロ芳香族置換）−１，３−プロパンジオン類が開示されている。
【０００９】
ＵＳ２００３／００５５０７１（ＷＯ  ０２／３０９３０に相当）、ＷＯ０２／３０４２６およびＷＯ０２／５５０７９それぞれには、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬としてのある種の８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド類が開示されている。
【００１０】
ＷＯ  ０２／０３６７３４には、ある種のアザ−およびポリアザ−ナフタレニルケトン類がＨＩＶインテグラーゼ阻害薬であることが開示されている。
【００１１】
ＷＯ０３／０１６２７５には、インテグラーゼ阻害薬活性を有するある種の化合物が開示されている。
【００１２】
ＷＯ  ０３／３５０７６には、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬としてのある種の５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド類が開示されており、ＷＯ  ０３／３５０７７にはＨＩＶインテグラーゼ阻害薬としてのある種のＮ−置換５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド類が開示されている。
【００１３】
ＷＯ  ０３／０６２２０４には、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬として有用であるある種のヒドロキシナフチリジノンカルボキサミド類が開示されている。
【００１４】
ＷＯ０４／００４６５７には、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬であるある種のヒドロキシピロール誘導体が開示されている。
【発明の開示】
【００１５】
発明の要旨
本発明は、二環式ウラシル化合物およびそれに関連する化合物に関する。これらの化合物は、他のＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、抗感染薬、免疫調節剤、抗生物質またはワクチンとの併用の有無に拘わらず、化合物もしくは製薬上許容される塩もしくは水和物（適切な場合）として、または医薬組成物成分として、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶによる感染の予防、ＨＩＶによる感染の治療、ならびにＡＩＤＳおよび／またはＡＲＣの予防、治療および発症遅延において有用である。より詳細には本発明は、下記式Ｉの化合物およびそれの製薬上許容される塩を含む。
【００１６】
【化１】
2007528394.tif 000003
式中、
結合「ａ」は、単結合もしくは二重結合であり；
結合「ｂ」は、結合「ａ」が単結合の場合は二重結合であり；結合「ｂ」は、結合「ａ」が二重結合の場合は単結合であり；
Ｙは、結合「ａ」が単結合である場合はＯ、ＳもしくはＮＲ５であり；
Ｙは、結合「ａ」が二重結合である場合はＮ（Ｒ６）Ｒ７であり；
Ｒ１は、Ｔで置換されたＣ１−６アルキルであり；Ｔは、
（Ａ）アリール［該アリールは、
（ｉ）それぞれが独立に
（１）−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢもしくは−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）−ＯＨ、
（６）ハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＮＯ２、
（９）−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１０）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１１）−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１２）−ＣＯ２ＲＡ、
（１３）−ＳＲＡ、
（１４）−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１５）−ＳＯ２ＲＡ、
（１６）−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１７）−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、
（１８）−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１９）−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（２０）−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢもしくは
（２１）−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ
である１〜５個の置換基で置換されていても良く；
（ｉｉ）それぞれが独立に
（１）−ＨｅｔＡ、
（２）−ＨｅｔＢ、
（３）フェニル、
（４）ベンジルもしくは
（５）−Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ
である１〜３個の置換基で置換されていても良い。］、または
（Ｂ）ヘテロアリール［該ヘテロアリールは、
（ｉ）それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルもしくは−ＯＨである１〜４個の置換基で置換されていても良く；
（ｉｉ）それぞれが独立にアリールもしくは−Ｃ１−６アルキルで置換されたアリールである１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。］
であり；
Ｒ２は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキルもしくは
（３）−ＣＯ２ＲＡもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤで置換されたＣ１−６アルキル
であり；
あるいはＲ１およびＲ２が、それぞれが結合している原子とともに、Ｒ１が結合している窒素、適宜に第２の窒素原子および残りの炭素原子を有する飽和５員もしくは６員環を形成しており；前記飽和５員もしくは６員環は、上記で定義のＴで置換されており；
Ｒ３は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキルもしくは
（３）
（ａ）−ＯＨ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｎ（ＲＥ）２、
（ｄ）−Ｎ（ＲＥ）ＲＦ、
（ｅ）それぞれが独立にハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキルもしくは−ＯＨである１〜５個の置換基で置換されていても良いアリール、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−アリール［前記アリールは、それぞれが独立にハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキルもしくは−ＯＨである１〜５個の置換基で置換されていても良い。］、
（ｇ）それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルもしくは−ＯＨである１〜４個の置換基で置換されていても良いヘテロアリール、もしくは
（ｈ）それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルもしくはオキソである１〜６個の置換基で置換されていても良いヘテロ単環
で置換されたＣ１−６アルキル
であり；
Ｒ４は、結合「ａ」が二重結合の場合は非存在であり；
Ｒ４は、結合「ａ」が単結合である場合は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）それぞれが独立に、
（ａ）−ＯＨ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（ｄ）−ＣＯ２ＲＡ、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（ｇ）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｈ）−Ｓ−アリール、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｊ）−Ｓ（Ｏ）−アリール、
（ｋ）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、
（ｌ）−ＳＯ２−アリール、
（ｍ）−Ｎ（ＲＥ）２、
（ｎ）−Ｎ（ＲＥ）ＲＦ、
（ｏ）
（ｉ）それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｃ１−６ハロアルキルである１〜６個の置換基で置換されていても良く、
（ｉｉ）（ａ）アリール、（ｂ）−Ｃ１−６アルキレン−アリール、（ｃ）それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキルである１〜３個の置換基で置換されていても良いヘテロアリールもしくは（ｄ）それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−アリールもしくはオキソである１〜４個の置換基で置換されていても良いヘテロ単環で置換されていても良い−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｐ）
（ｉ）それぞれが独立にハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキルもしくは−ＯＨである１〜５個の置換基で置換されていても良く、
（ｉｉ）（ａ）それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキルである１〜３個の置換基で置換されていても良いヘテロアリールもしくは（ｂ）それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−アリールもしくはオキソである１〜４個の置換基で置換されていても良いヘテロ単環で置換されていても良いアリール、
（ｑ）それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルである１〜７個の置換基で置換されていても良い二環式もしくは三環式炭素環、
（ｒ）
（ｉ）それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルもしくは−ＯＨである１〜４個の置換基で置換されていても良く、
（ｉｉ）（ａ）アリール、（ｂ）−Ｃ１−６アルキレン−アリールもしくは（ｃ）それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−アリールもしくはオキソである１〜４個の置換基で置換されていても良いヘテロ単環で置換されていても良いヘテロアリール、
（ｓ）
（ｉ）それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢもしくはオキソである１〜６個の置換基で置換されていても良く、
（ｉｉ）
（ａ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｂ）アリール、
（ｃ）−Ｃ１−６アルキレン−アリール、
（ｄ）それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキルである１〜３個の置換基で置換されていても良いヘテロアリール、
（ｅ）それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−アリールもしくはオキソである１〜４個の置換基で置換されていても良いヘテロ単環、もしくは
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ヘテロ単環［前記ヘテロ単環は、それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−アリールもしくはオキソである１〜４個の置換基で置換されていても良い。］で置換されていても良いヘテロ単環、または
（ｓ）それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルもしくはオキソである１〜７個の置換基で置換されていても良い二環式もしくは三環式複素環
である１個もしくは２個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（４）Ｃ２−６アルケニル、
（５）
（ａ）それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｃ１−６ハロアルキルである１〜６個の置換基で置換されていても良く、
（ｂ）
（ｉ）それぞれが独立にハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキルもしくは−ＯＨである１〜５個の置換基で置換されていても良いアリール、
（ｉｉ）それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルもしくは−ＯＨである１〜４個の置換基で置換されていても良いヘテロアリール、
（ｉｉｉ）
（ｉ）それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルもしくはオキソである１〜６個の置換基で置換されていても良く、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキレン−アリールで置換されていても良いヘテロ単環、もしくは
（ｉｖ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ
で置換されていても良いＣ３−８シクロアルキル、
（６）
（ａ）それぞれが独立にハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキルもしくは−ＯＨである１〜５個の置換基で置換されていても良く、
（ｂ）（ｉ）それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキルである１〜３個の置換基で置換されていても良いヘテロアリールもしくは（ｉｉ）それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−アリールもしくはオキソである１〜４個の置換基で置換されていても良いヘテロ単環で置換されていても良いアリール、
（７）それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルである１〜７個の置換基で置換されていても良い二環式もしくは三環式炭素環、
（８）
（ａ）それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルもしくは−ＯＨである１〜４個の置換基で置換されていても良く、
（ｂ）（ｉ）アリールもしくは（ｉｉ）それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−アリールもしくはオキソである１〜４個の置換基で置換されていても良いヘテロ単環で置換されていても良いヘテロアリール、
（９）
（ａ）それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢもしくはオキソである１〜６個の置換基で置換されていても良く、
（ｂ）
（ｉ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｉｉ）アリール、
（ｉｉｉ）−Ｃ１−６アルキレン−アリール、
（ｉｖ）それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキルである１〜３個の置換基で置換されていても良いヘテロアリール、
（ｖ）それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−アリールもしくはオキソである１〜４個の置換基で置換されていても良いヘテロ単環、もしくは
（ｖｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ヘテロ単環［前記ヘテロ単環は、それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−アリールもしくはオキソである１〜４個の置換基で置換されていても良い。］
で置換されていても良いヘテロ単環、または
（１０）それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルもしくはオキソである１〜７個の置換基で置換されていても良い二環式もしくは三環式複素環
であり；
Ｒ５は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）
（ａ）それぞれが独立にＣ１−６アルキル、ハロもしくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである１〜５個の置換基で置換されていても良いＣ３−８シクロアルキル、
（ｂ）それぞれが独立にＴの定義のパートＡにおいて上記で定義の置換基（１）〜（２１）のいずれかである１〜５個の置換基で置換されていても良いアリール、
（ｃ）ＨｅｔＢ、
（ｄ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（ｅ）−Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−ＲＢ、
（ｆ）−Ｎ（ＲＡ）−ＳＯ２ＲＢもしくは
（ｇ）−Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ
で置換されたＣ１−６アルキル、
（４）Ｃ（Ｏ）ＲＵもしくは
（５）ＳＯ２ＲＶ
であり；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＲＵもしくはＳＯ２ＲＶであり；
あるいはＲ６およびＲ７が、それらが結合している窒素原子とともに、
【００１７】
【化２】
2007528394.tif 000004
からなる群から選択される環を形成しており；
前記星印＊は、化合物の残りの部分への前記環の結合箇所を示しており；Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２もしくはＮ−ＲＷであり；
各ＨｅｔＡは独立に、Ｃ４−７アザシクロアルキルもしくはＣ３−６ジアザシクロアルキルであり；それらのいずれも、それぞれが独立にＣ１−６アルキルもしくはオキソである１〜４個の置換基で置換されていても良く；
各ＨｅｔＢは独立に、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であり；前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立にハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルもしくは−ＯＨである１〜４個の置換基で置換されていても良く；
各アリールは独立に、フェニル、インデニル、インダニル、ナフチルもしくはテトラヒドロナフチルであり；
各二環式炭素環は独立に、７〜１１個の炭素を有する架橋もしくは縮合二環系であり、各環は飽和もしくは不飽和であるが、いずれの環も芳香族以外であり；
各三環式炭素環は独立に、８〜１２個の炭素を有する架橋もしくは縮合または架橋および縮合の三環系であり；各環は飽和もしくは不飽和であるが、いずれの環も芳香族以外であり；
各ヘテロアリールは独立に、（ｉ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環もしくは（ｉｉ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８員もしくは１２員の二環式縮合環系［この環系の環の一方もしくは両方は少なくとも１個のヘテロ原子を有し、少なくとも１個の環が芳香族であり、芳香族ではない環中のいずれのＳ原子も一酸化物もしくは二酸化物の形態で存在していても良い。］であり；
各ヘテロ単環は独立に、少なくとも１個の炭素原子および独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜７員の飽和もしくはモノ−不飽和複素環であり；
各二環式複素環は独立に、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１１員の架橋もしくは縮合二環系であり；各環は飽和もしくは不飽和であるが、いずれの環も芳香族以外であり；前記環系中の一方もしくは両方の環が、少なくとも１個のヘテロ原子を有し；
各三環式複素環は独立に、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１２員の架橋もしくは縮合または架橋および縮合の三環系であり；各環は飽和もしくは不飽和であるが、いずれの環も芳香族以外であり；前記環のうちの１個もしくは２個もしくは３個全てが少なくとも１個のヘテロ原子を有し；
各ＲＡは独立に、ＨもしくはＣ１−６アルキルであり；
各ＲＢは独立に、ＨもしくはＣ１−６アルキルであり；
各ＲＣは独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキルもしくはアリールもしくはＯＨで置換されたＣ１−６アルキルであり；
各ＲＤは独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキルもしくはアリールもしくはＯＨで置換されたＣ１−６アルキルであり；
各ＲＥは独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキルもしくはアリールで置換されたＣ１−６アルキルであり；
各ＲＦは独立に、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、Ｃ（Ｓ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｓ）−アリールもしくはＣ（Ｓ）−Ｎ（ＲＣ）ＲＤであり；
ＲＵは、Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢもしくはＣ（Ｏ）−Ｎ（ＲＡ）ＲＢであり；
ＲＶは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキルもしくはＮ（ＲＡ）ＲＢであり；
ＲＷは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＲＵもしくはＳＯ２ＲＶである。
【００１８】
本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物ならびにそのような医薬組成物の製造方法も包含する。本発明はさらに、ＡＩＤＳの治療方法、ＡＩＤＳ発症の遅延方法、ＡＩＤＳの予防方法、ＨＩＶ感染の予防方法、ならびにＨＩＶ感染の治療方法を含むものである。
【００１９】
本発明の他の実施形態、態様および特徴については、下記の説明、実施例および添付の特許請求の範囲でさらに詳細に説明されるか、それらから明らかになろう。
【００２０】
発明の詳細な説明
本発明には、上記式Ｉの化合物およびそれの製薬上許容される塩が含まれる。これらの化合物およびそれらの製薬上許容される塩はＨＩＶインテグラーゼ阻害薬である。
【００２１】
本発明の第１の実施形態は、Ｒ１がＣＨ２−Ｔであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りである（すなわち、「発明の要旨」で定義の通りである。）式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００２２】
本発明の第２の実施形態は、Ｒ１がＣＨ２−Ｔであり；Ｔが、
（１）（ｉ）それぞれが独立にハロ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、ＣＮ、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（−Ｃ１−４アルキル）もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２である１〜４個の置換基で置換されていても良く、（ｉｉ）１〜３個のＨｅｔＢで置換されていても良いフェニル、
（３）それぞれが独立にハロ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルもしくは−Ｃ１−４フルオロアルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良いナフチル、
（３）それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルもしくは−ＯＨである１〜３個の置換基で置換されていても良いピリジル、または
（４）それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルもしくは−ＯＨである１〜３個の置換基で置換されていても良いキノリニルもしくはイソキノリニル
であり；
他の全ての可変因子が最初に定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００２３】
本発明の第３の実施形態は、Ｒ１がＣＨ２−Ｔであり；Ｔが、
【００２４】
【化３】
2007528394.tif 000005
2007528394.tif 000006
であり；
星印＊が、化合物の残りの部分への結合箇所を示し；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、ＣＮ、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（−Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２およびＨｅｔＢからなる群から選択され；
他の全ての可変因子が最初に定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００２５】
第２および第３の実施形態の１態様において、各ＨｅｔＢは独立に、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香族環であり；前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立にハロ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルもしくは−ＯＨである１〜４個の置換基で置換されていても良い。
【００２６】
本発明の第４の実施形態は、Ｒ１がＣＨ２−Ｔであり；Ｔが、
【００２７】
【化４】
2007528394.tif 000007
であり；
Ｘ１が、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチルもしくはメトキシであり；
Ｘ２およびＸ３がそれぞれ独立に、−Ｈ、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２およびオキサジアゾリルからなる群から選択され；
他の全ての可変因子が最初に定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００２８】
本発明の第５の実施形態は、Ｒ１がＣＨ２−Ｔであり；Ｔが、４−フルオロフェニルであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００２９】
本発明の第６の実施形態は、Ｒ２が、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−５アルキルもしくは
（３）−ＲＡもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤで置換されたＣ１−３アルキル
であり；
他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００３０】
本発明の第７の実施形態は、Ｒ２が、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−３アルキル、
（３）（ＣＨ２）１−２−ＣＯ２ＲＡもしくは
（４）（ＣＨ２）１−２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ
であり；
他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００３１】
本発明の第８の実施形態は、Ｒ２が、（１）Ｈ、（２）ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）もしくは（３）ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００３２】
本発明の第９の実施形態は、Ｒ２がＨであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００３３】
本発明の第１０の実施形態は、Ｒ３が、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−５アルキルもしくは
（３）
（ａ）−ＯＨ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）−ＮＨ２、
（ｄ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、
（ｅ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
（ｆ）−Ｎ（Ｏ−Ｃ１−４アルキル）−Ｃ１−４アルキル、
（ｇ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、
（ｈ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−ＣＨ２−フェニル、
（ｉ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｊ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｋ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、
（ｌ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−フェニル、
（ｍ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
（ｎ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、
（ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
（ｐ）−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
（ｑ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、
（ｒ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
（ｓ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ｔ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ｕ）それぞれが独立にハロ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルもしくは−Ｃ１−４フルオロアルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良いフェニル、
（ｖ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキレン−フェニル［前記フェニルは、それぞれが独立にハロ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルもしくは−Ｃ１−４フルオロアルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良い。］、
（ｗ）それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキルもしくは−ＯＨである１〜４個の置換基で置換されていても良い、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であるＨｅｔＣ、
（ｘ）それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキルもしくはオキソである１〜６個の置換基で置換されていても良い、少なくとも１個の炭素原子および独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜７員の飽和複素環であるＨｅｔＤ、または
（ｙ）ベンゼン環に縮合した４〜７員の飽和複素環であるＨｅｔＥ［前記飽和複素環は、少なくとも１個の炭素原子および独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し；前記ベンゾ複素環系は、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキルもしくはオキソである１〜６個の置換基で置換されていても良い。］
で置換されたＣ１−３アルキル
であり；
他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００３４】
本発明の第１１の実施形態は、Ｒ３が、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−５アルキル、
（３）（ＣＨ２）１−２−ＯＨ、
（４）（ＣＨ２）１−２−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（５）（ＣＨ２）１−２−ＮＨ２、
（６）（ＣＨ２）１−２−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、
（７）（ＣＨ２）１−２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
（８）（ＣＨ２）１−２−Ｎ（Ｏ−Ｃ１−４アルキル）−Ｃ１−４アルキル、
（９）（ＣＨ２）１−２−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、
（１０）（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−フェニル、
（１１）（ＣＨ２）１−２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（１２）（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（１３）（ＣＨ２）１−２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、
（１４）（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−フェニル、
（１５）（ＣＨ２）１−２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
（１６）（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、
（１７）（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
（１８）（ＣＨ２）１−２−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
（１９）（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、
（２０）（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
（２１）（ＣＨ２）１−２−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（２２）（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＣＨ３）−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（２３）（ＣＨ２）１−２−フェニル、
（２４）（ＣＨ２）１−２−ＯＣＨ２−フェニル、
（２５）（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＣ［ＨｅｔＣは、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択されるヘテロ芳香族環であり；前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立にハロもしくはＣ１−４アルキルである１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。］、
（２６）（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＤ［ＨｅｔＤは、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル、チアアゼパニル、チアジアゼパニル、ジチアアゼパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、チアジアジナニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニルおよびジオキサニルからなる群から選択される飽和複素環であり；前記飽和複素環は、それぞれが独立にオキソもしくはＣ１−４アルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良い。］、または
（２７）（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＥ［ＨｅｔＥは、ベンゾピペリジニルである。］
であり；
他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００３５】
第１０のおよび第１１の実施形態の１態様において、ＨｅｔＤおよびＨｅｔＥはそれぞれ独立にそこにおいて定義の通りであり；ただし、ＨｅｔＤもしくはＨｅｔＥにおけるいずれかの環窒素が、該窒素の前記アルキル部分における炭素への直接結合によって、または前記窒素上の前記アルキル基の置換によって形成される３級アミンを形成しており；いずれの環Ｓも、一酸化物もしくは二酸化物（すなわち、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２）の形態であっても良い。従って例えば、Ｒ３が（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＤであり、ＨｅｔＤがアルキルでモノ置換されたピペリジニルである第１１の実施形態の１態様では、Ｒ３は、
【００３６】
【化５】
2007528394.tif 000008
である。
【００３７】
本発明の第１２の実施形態は、Ｒ３がＨであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００３８】
本発明の第１３の実施形態は、結合「ａ」が単結合である場合にＹがＯ、ＳもしくはＮＲ５であり；Ｒ５が、（１）Ｈ、（２）Ｃ１−５アルキルもしくは（３）（ＣＨ２）１−３−フェニル［前記フェニルは、それぞれが独立にハロ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（−Ｃ１−４アルキル）もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２である１〜４個の置換基で置換されていても良い。］であり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００３９】
本発明の第１４の実施形態は、結合「ａ」が単結合である場合にＹがＯ、ＳもしくはＮＲ５であり；Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１−５アルキルもしくはベンジルであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００４０】
本発明の第１５の実施形態は、結合「ａ」が単結合である場合にＹがＯであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００４１】
本発明の第１６の実施形態は、結合「ａ」が単結合である場合に、Ｒ４が、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−５アルキル、
（３）それぞれが独立に
（ａ）−ＯＨ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）少なくとも１個のＣＦ３基を有する−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（ｄ）−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
（ｉ）−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、
（ｊ）−Ｓ−フェニル、
（ｋ）−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｌ）−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ｍ）−ＮＨ２、
（ｎ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、
（ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
（ｐ）−ＮＨ（ＣＨ２−フェニル）、
（ｑ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−ＣＨ２−フェニル、
（ｒ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｓ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｔ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
（ｕ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
（ｖ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ｗ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ｘ）
（ｉ）それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルもしくは（少なくとも１個のＣＦ３基を有する）−Ｃ１−４フルオロアルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良く、
（ｉｉ）フェニル、ベンジル、ＨｅｔＦもしくはＨｅｔＧで置換されていても良い−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｙ）フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリール［前記アリールは、
（ｉ）それぞれが独立にハロ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、少なくとも１個のＣＦ３を有する−Ｃ１−４フルオロアルキルもしくは−ＯＨである１〜４個の置換基で置換されていても良く、
（ｉｉ）ＨｅｔＦもしくはＨｅｔＧで置換されていても良い。］、
（ｚ）ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルもしくはアダマンチルである架橋炭素環［前記架橋炭素環は、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキルもしくはＯＨである１〜４個の置換基で置換されていても良い。］、
（ａａ）
（ｉ）それぞれが独立にハロ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルもしくは−ＣＦ３である１〜３個の置換基で置換されていても良く、
（ｉｉ）フェニル、ベンジルもしくはＨｅｔＧで置換されていても良い
独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環、
（ｂｂ）１〜４個の窒素原子を有する９員もしくは１０員の縮合ヘテロ二環式芳香族環系［前記環系中の一方もしくは両方の環が少なくとも１個の窒素原子を有し、少なくとも１個の環が芳香族であり；前記環系は、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキル基である１〜３個の置換基で置換されていても良い。］、または
（ｃｃ）
（ｉ）それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２もしくはオキソである１〜４個の置換基で置換されていても良く、
（ｉｉ）ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ＨｅｔＦ、ＨｅｔＧもしくは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−ＨｅｔＧで置換されていても良い
少なくとも１個の炭素原子および独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和複素環、または
（ｄｄ）１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルもしくは１−アザビシクロ［４．４．０］デシルである縮合もしくは架橋複素環［前記縮合もしくは架橋複素環は、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキルである１〜７個の置換基で置換されていても良い。］
である１個もしくは２個の置換基で置換されたＣ１−５アルキル、
（４）Ｃ２−４アルケニル、
（５）
（ａ）それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルもしくは（少なくとも１個のＣＦ３を有する）−Ｃ１−４フルオロアルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良く、
（ｂ）
（ｉ）それぞれが独立にハロ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、少なくとも１個のＣＦ３基を有する−Ｃ１−４フルオロアルキルもしくは−ＯＨである、１〜４個の置換基で置換されていても良いフェニル、
（ｉｉ）それぞれが独立にハロ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルもしくは−ＣＦ３である１〜３個の置換基で置換されていても良い、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環、もしくは
（ｉｉｉ）
（ｉ）それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルもしくはオキソである１〜４個の置換基で置換されていても良く、
（ｉｉ）ベンジルで置換されていても良い
少なくとも１個の炭素原子および独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和複素環、
（ｉｖ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）もしくは
（ｖ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２
で置換されていても良いＣ３−７シクロアルキル、
（６）フェニル、ナフチルおよびインダニルからなる群から選択されるアリール［前記フェニルは、（ｉ）それぞれが独立にハロ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、少なくとも１個のＣＦ３基を有する−Ｃ１−４フルオロアルキルもしくは−ＯＨである１〜４個の置換基で置換されていても良く、（ｉｉ）ＨｅｔＦもしくはＨｅｔＧで置換されていても良い。］、
（７）ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルもしくはアダマンチルである架橋炭素環［前記架橋炭素環は、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキルもしくはＯＨである１〜４個の置換基で置換されていても良い。］、
（８）
（ｉ）（ａ）それぞれが独立にハロ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、（少なくとも１個のＣＦ３基を有する）−Ｃ１−４フルオロアルキルである１〜３個の置換基で置換されていても良く、（ｂ）フェニルもしくはＨｅｔＧで置換されていても良い独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環、または
（ｉｉ）ベンゼン環に縮合した４〜７員の飽和複素環［前記複素環は、少なくとも１個の炭素原子および独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し；前記環中のいずれのＳ原子も、一酸化物もしくは二酸化物の形態であっても良く；前記ベンゾ−複素環は、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３である１〜４個の置換基で置換されていても良いヘテロアリール、
（９）（ｉ）それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２もしくはオキソである１〜６個の置換基で置換されていても良く、（ｂ）ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ＨｅｔＦ、ＨｅｔＧもしくは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−ＨｅｔＧで置換されていても良い、少なくとも１個の炭素原子および独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和複素環であるヘテロ単環、または
（１０）１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルもしくは１−アザビシクロ［４．４．０］デシルである縮合もしくは架橋複素環［前記縮合もしくは架橋複素環は、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキルである１〜７個の置換基で置換されていても良い。］
であり；
ＨｅｔＦが、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキルである１〜３個の置換基で置換されていても良い独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であり；
ＨｅｔＧが、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキル、−ＣＨ２−フェニルもしくはオキソである１〜４個の置換基で置換されていても良い少なくとも１個の炭素原子および独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜７員の飽和複素環であり；
他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００４２】
本発明の第１７の実施形態は、各ＲＡおよびＲＢが独立に、ＨもしくはＣ１−３アルキルであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００４３】
本発明の第１８の実施形態は、各ＲＡおよびＲＢが独立に、Ｈもしくはメチルであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００４４】
本発明の第１９の実施形態は、各ＲＣおよびＲＤが独立に、Ｈ、Ｃ１−５アルキルまたは（フェニルもしくはＯＨで置換された）Ｃ１−４アルキルであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００４５】
本発明の第２０の実施形態は、各ＲＣおよびＲＤが独立に、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレン−ＯＨもしくはベンジルであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００４６】
本発明の第２１の実施形態は、各ＲＥが独立に、Ｈ、Ｃ１−５アルキルもしくは（フェニルで置換された）Ｃ１−４アルキルであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００４７】
本発明の第２２の実施形態は、各ＲＥが独立に、Ｈ、Ｃ１−３アルキルもしくはベンジルであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００４８】
本発明の第２３の実施形態は、各ＲＦが独立に、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、ＳＯ２−フェニル、ＳＯ２−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）−フェニル、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、Ｃ（Ｓ）−Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｓ）−フェニルもしくはＣ（Ｓ）−Ｎ（ＲＣ）ＲＤであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。この実施形態の１態様において、ＲＣおよびＲＤは、第１９の実施形態で定義の通りである。
【００４９】
本発明の第２４の実施形態は、各ＲＦが独立に、ＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２−フェニル、ＳＯ２−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）−フェニル、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、Ｃ（Ｓ）ＣＨ３、Ｃ（Ｓ）−フェニルもしくはＣ（Ｓ）−Ｎ（ＲＣ）ＲＤであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。この実施形態の１態様において、ＲＣおよびＲＤは第２０の実施形態で定義の通りである。
【００５０】
本発明の第２５の実施形態は、ＲＵがＣ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルで置換されたＣ１−３アルキル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢもしくはＣ（Ｏ）−Ｎ（ＲＡ）ＲＢであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。この実施形態の１態様において、ＲＡおよびＲＢは第１７の実施形態で定義の通りである。
【００５１】
本発明の第２６の実施形態は、ＲＵがメチル、エチル、ＯＣＨ３、シクロプロピル、ＣＨ２−シクロプロピル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢもしくはＣ（Ｏ）−Ｎ（ＲＡ）ＲＢであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。この実施形態の１態様において、ＲＡおよびＲＢは第１８の実施形態で定義の通りである。
【００５２】
本発明の第２７の実施形態は、ＲＶがＣ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルで置換されたＣ１−３アルキルもしくはＮ（ＲＡ）ＲＢであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。この実施形態の１態様において、ＲＡおよびＲＢは第１７の実施形態で定義の通りである。
【００５３】
本発明の第２８の実施形態は、ＲＶがメチル、エチル、シクロプロピル、ＣＨ２−シクロプロピルもしくはＮ（ＲＡ）ＲＢであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。この実施形態の１態様において、ＲＡおよびＲＢは第１８の実施形態で定義の通りである。
【００５４】
本発明の第２９の実施形態は、ＲＷがＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルで置換されたＣ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）ＲＵもしくはＳＯ２ＲＶであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。この実施形態の１態様において、ＲＵおよびＲＶはそれぞれ第２５および第２７の実施形態で定義の通りである。
【００５５】
本発明の第３０の実施形態は、ＲＷがＨ、メチル、エチル、シクロプロピル、ＣＨ２−シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＲＵもしくはＳＯ２ＲＶであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。この実施形態の１態様において、ＲＵおよびＲＶはそれぞれ、第２６のおよび第２８の実施形態で定義の通りである。
【００５６】
本発明の第３１の実施形態は、下記式ＩＩの化合物である式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００５７】
【化６】
2007528394.tif 000009
式中、全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである。
【００５８】
本発明の第３１の実施形態は、式ＩＩＩの化合物である式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩である。
【００５９】
【化７】
2007528394.tif 000010
式中、全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである。
【００６０】
本発明の第１の群には、
Ｙが、Ｏ、ＳもしくはＮＲ５であり；
Ｒ１がＣＨ２Ｔであり；Ｔが、
（１）それぞれが独立にであるフッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ＣＮ、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニル、
（２）ナフチル、
（３）ピリジル、
（４）イソキノリニルもしくは
（５）キノリニル
であり；
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、（ＣＨ２）１−２−ＣＯ２ＣＨ３、（ＣＨ２）１−２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ３もしくは（ＣＨ２）１−２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であり；
あるいはＲ１およびＲ２が、それぞれが個別に結合している窒素環原子および炭素環原子とともに、下記式の環：
【００６１】
【化８】
2007528394.tif 000011
を形成しており；
Ｔが上記で定義の通りであり；星印＊が化合物の残りの部分への前記環の結合箇所を示し；
Ｒ３が、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−３アルキル、
（３）（ＣＨ２）１−２−ＯＨ、
（４）（ＣＨ２）１−２−ＯＣＨ３、
（５）（ＣＨ２）１−２−ＮＨ２、
（６）（ＣＨ２）１−２−ＮＨ（ＣＨ３）、
（７）（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＣＨ３）２、
（８）（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＯＣＨ３）ＣＨ３、
（９）（ＣＨ２）１−２−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、
（１０）（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−フェニル、
（１１）（ＣＨ２）１−２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（１２）（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（１３）（ＣＨ２）１−２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、
（１４）（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、
（１５）（ＣＨ２）１−２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、
（１６）（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−フェニル、
（１７）（ＣＨ２）１−２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
（１８）（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
（１９）（ＣＨ２）１−２−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＣＨ３）２、
（２０）（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＣＨ３）２、
（２１）（ＣＨ２）１−２−ＮＨ−ＳＯ２ＣＨ３、
（２２）（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３、
（２３）（ＣＨ２）１−２−フェニル、
（２４）（ＣＨ２）１−２−ＯＣＨ２−フェニル、
（２５）（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＣ［ＨｅｔＣは、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルからなる群から選択されるヘテロ芳香族環である。］、
（２６）（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＤ［ＨｅｔＤは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニルおよびジオキサニルからなる群から選択される飽和複素環であり；前記飽和複素環は、１個もしくは２個のオキソ基で置換されていても良く、１個もしくは２個のメチル基で置換されていても良い。］、もしくは
（２７）（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＤ［ＨｅｔＤはベンゾピペリジニルである。］
であり；
Ｒ４が、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−４アルキル、
（３）
（ａ）−ＯＣＨ３、
（ｂ）−ＣＦ３、
（ｃ）−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、
（ｅ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
（ｆ）−ＳＣＨ３、
（ｇ）−ＳＣＨ２ＣＨ３、
（ｈ）−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、フェニル、（ＣＨ３で置換されていても良い）モルホリニル、（ＣＨ３で置換されていても良い）ピペリジニルもしくは（ＣＨ３で置換されていても良い）ピペラジニルで置換されていても良い−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉ）フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリール［前記アリールは、それぞれが独立にハロ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３もしくは−ＯＨである１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。］、
（ｊ）ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニルおよびイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルからなる群から選択されるヘテロアリール、
（ｋ）ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルおよびジオキサニルからなる群から選択される飽和複素環［前記飽和複素環は、メチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２もしくはオキソで置換されていても良く、−ＣＨ２−シクロプロピル、ベンジルもしくはピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択されるヘテロアリールで置換されていても良い。］、または
（ｌ）１−アザビシクロ［４．４．０］デシル
で置換されたＣ１−５アルキル、
（４）−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキルおよび−ＳＣＨ３もしくは−ＳＣＨ２ＣＨ３で置換されたＣ１−３アルキル、
（５）飽和複素環およびＣ３−６シクロアルキルもしくはヘテロアリールで置換されたＣ１−３アルキル［前記飽和複素環は、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびピペラジニルからなる群から選択され；前記飽和環は、１個もしくは２個のメチル基で置換されていても良く；前記ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニルおよびフラニルからなる群から選択される。］、
（６）同一であるか異なっている２個のＣ３−６シクロアルキル基で置換されたＣ１−３アルキル、
（７）（ＣＨ２）１−２ＣＨ＝ＣＨ２、
（８）−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、フェニルまたはピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される飽和複素環で置換されていても良いＣ３−７シクロアルキル［前記飽和複素環は、１個もしくは２個のメチル基で置換されていても良い。］、
（９）フェニル、ナフチルおよびインダニルからなる群から選択されるアリール［前記フェニルは、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３またはピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される飽和複素環で置換されていても良く；前記飽和複素環は、１個もしくは２個のメチル基で置換されていても良い。］、
（１０）メチルもしくはＯＨで置換されていても良いアダマンチル、
（１１）ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびチオクロマニルからなる群から選択されるヘテロアリール［Ｓ原子は一酸化物もしくは二酸化物の形態であっても良く；前記ヘテロアリールは、それぞれが独立に−ＣＨ３、−ＯＣＨ３もしくはピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される飽和複素環である１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；前記飽和複素環は、１個もしくは２個のメチル基で置換されていても良い。］、
（１２）ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル、チアアゼパニル、チアジアゼパニル、ジチアアゼパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、チアジアジナニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニルおよびジオキサニルからなる群から選択される飽和複素環［前記飽和複素環は、（ｉ）１〜６個のメチル、（ｉｉ）それぞれが独立に−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２もしくはオキソである１個もしくは２個の置換基、および（ｉｉｉ）−ＣＨ２−シクロプロピル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−モルホリニルもしくは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−ピペリジニルで置換されていても良い。］、もしくは
（１３）１−アザビシクロ［２．２．２］オクチルもしくは１−アザビシクロ［４．４．０］デシル
であり；
Ｒ５が、Ｈ、ＣＨ３もしくはＣＨ２−フェニルである式ＩＩの化合物およびその化合物の製薬上許容される塩が含まれる。
【００６２】
第１の群の１下位群には、各可変因子が第１の群で上記にて定義の通りであり；Ｒ３およびＲ４に含まれる飽和複素環におけるいずれかの環窒素が、３級アミン自体であるか、炭素原子を介した分子の残りの部分への前記環窒素の結合によって、または前記環窒素上の置換基の前記置換基における炭素原子を介した結合によって形成される３級アミンである式ＩＩの化合物およびその化合物の製薬上許容される塩が含まれる。３級アミン自体を有する飽和複素環の１例としては、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチルがある。別の例としては、Ｒ４がアセチルでモノ置換されているピペラジンで置換されたＣ１−５アルキルである場合に、この下位群において、Ｒ４は、
【００６３】
【化９】
2007528394.tif 000012
であり；星印＊は、分子の残りの部分へのＲ４の結合箇所である。
【００６４】
本発明の第２の群には、下記式ＩＶの化合物およびその化合物の製薬上許容される塩が含まれる。
【００６５】
【化１０】
2007528394.tif 000013
式中、
Ｙは、ＯもしくはＮ−ＣＨ２−フェニルであり；
Ｔは、
（１）それぞれが独立にフッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ＣＮ、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニル、
（２）ナフチル、
（３）ピリジル、
（４）イソキノリニルもしくは
（５）キノリニル
であり；
Ｒ２は、
（１）Ｈ、
（２）ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）もしくは
（３）ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２
であり；
Ｒ３は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−５アルキル、
（３）（ＣＨ２）１−２−ＯＨ、
（４）（ＣＨ２）１−２−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（５）（ＣＨ２）１−２−ＮＨ２、
（６）（ＣＨ２）１−２−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、
（７）（ＣＨ２）１−２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
（８）（ＣＨ２）１−２−Ｎ（Ｏ−Ｃ１−４アルキル）−Ｃ１−４アルキル、
（９）（ＣＨ２）１−２−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、
（１０）（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−フェニル、
（１１）（ＣＨ２）１−２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（１２）（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（１３）（ＣＨ２）１−２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、
（１４）（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−フェニル、
（１５）（ＣＨ２）１−２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
（１６）１−２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、
（１７）（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
（１８）（ＣＨ２）１−２−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
（１９）（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、
（２０）（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
（２１）（ＣＨ２）１−２−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（２２）（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＣＨ３）−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（２３）（ＣＨ２）１−２−フェニル、
（２４）（ＣＨ２）１−２−ＯＣＨ２−フェニル、
（２５）（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＣ［ＨｅｔＣは、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択されるヘテロ芳香族環であり；前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立にハロもしくはＣ１−４アルキルである１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。］、もしくは
（２６）（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＤ［ＨｅｔＤは、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル、チアアゼパニル、チアジアゼパニル、ジチアアゼパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、チアジアジナニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニルおよびジオキサニルからなる群から選択される飽和複素環であり；前記飽和複素環は、それぞれが独立にオキソもしくはＣ１−４アルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良い。］
であり；
Ｒ４は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−４アルキル、
（３）（ＣＨ２）１−３Ｌ１もしくはＣＨ（ＣＨ３）−Ｌ１［Ｌ１は、
（ａ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）−ＣＦ３、
（ｃ）−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、
（ｅ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
（ｆ）−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、
（ｇ）−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、フェニル、ＣＨ３で置換されていても良いモルホリニル、ＣＨ３で置換されていても良いピペリジニルもしくはＣＨ３で置換されていても良いピペラジニルで置換されていても良い−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉ）フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリール［前記フェニルは、それぞれが独立にハロ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３もしくは−ＯＨである１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。］、
（ｊ）ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニルおよびイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルからなる群から選択されるヘテロアリール、
（ｋ）ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルおよびジオキサニルからなる群から選択される飽和複素環［前記飽和複素環は、メチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２もしくはオキソで置換されていても良く、−ＣＨ２−シクロプロピル、ベンジルもしくはピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択されるヘテロアリールで置換されていても良い。］もしくは
（ｌ）１−アザビシクロ［４．４．０］デシル
である。］、
（４）いずれも
（ａ）−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキルおよび−ＳＣＨ３もしくは−ＳＣＨ２ＣＨ３、
（ｂ）飽和複素環およびＣ３−６シクロアルキルもしくはヘテロアリールのいずれか
［（ｉ）前記飽和複素環は、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびピペラジニルからなる群から選択され；前記飽和環は、１個もしくは２個のメチル基で置換されていても良く、
（ｉｉ）前記ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニルおよびフラニルからなる群から選択される。］、
（ｃ）同一であるか異なっている２個のＣ３−６シクロアルキル基
で置換されたＣ１−３アルキル、
（５）（ＣＨ２）０−１Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）０−１−Ｌ２［Ｌ２は、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキルもしくはピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびピペラジニルからなる群から選択される飽和複素環であり；前記飽和環は、１個もしくは２個のメチル基で置換されていても良い。］、
（６）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（７）（ＣＨ２）１−２ＣＨ＝ＣＨ２、
（８）−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、（フェニルもしくはピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される）飽和複素環で置換されていても良いＣ３−７シクロアルキル［前記飽和複素環は、１個もしくは２個のメチル基で置換されていても良い。］、
（９）フェニル、ナフチルおよびインダニルからなる群から選択されるアリール［前記フェニルは、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３もしくは（ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される）飽和複素環で置換されていても良く；前記飽和複素環は、１個もしくは２個のメチル基で置換されていても良い。］、
（１０）（メチルもしくはＯＨで置換されていても良い）アダマンチル、
（１１）ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびチオクロマニルからなる群から選択されるヘテロアリール［Ｓ原子は、一酸化物もしくは二酸化物の形態であっても良く；前記ヘテロアリールは、それぞれが独立に−ＣＨ３、−ＯＣＨ３もしくはピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される飽和複素環である１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；前記飽和複素環は、１個もしくは２個のメチル基で置換されていても良い。］、
（１２）ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル、チアアゼパニル、チアジアゼパニル、ジチアアゼパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、チアジアジナニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニルおよびジオキサニルからなる群から選択される飽和複素環［前記飽和複素環は、置換（ｉ）１〜６個のメチル、（ｉｉ）それぞれが独立に−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２もしくはオキソである１個もしくは２個の置換基、および（ｉｉｉ）−ＣＨ２−シクロプロピル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−モルホリニルもしくは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−ピペリジニルで置換されていても良い。］、もしくは
（１３）１−アザビシクロ［２．２．２］オクチルもしくは１−アザビシクロ［４．４．０］デシル
である。
【００６６】
第２の群の第１の下位群には、ＹがＯであり；Ｔが４−フルオロフェニルであり；Ｒ２がＨであり；Ｒ３がＨであり；他の可変因子が全て第１の群で定義の通りである式ＩＶの化合物およびその化合物の製薬上許容される塩が含まれる。
【００６７】
第２の群の第２の下位群には、各可変因子が第２の群で定義の通りであり；Ｒ３およびＲ４に含まれる飽和複素環中の環窒素が、３級アミン自体であるか、炭素原子を介して分子の残りの部分への前記環窒素の結合によって、または置換基中の炭素原子を介した前記環窒素上の置換基の結合によって形成される３級アミンである式ＩＶの化合物およびその化合物の製薬上許容される塩が含まれる。
【００６８】
第２の群の第３の下位群には、各可変因子が第１の下位群で定義の通りであり；Ｒ３およびＲ４に含まれる飽和複素環中の環窒素が、３級アミン自体であるか、炭素原子を介して分子の残りの部分への前記環窒素の結合によって、または置換基中の炭素原子を介した前記環窒素上の置換基の結合によって形成される３級アミンである式ＩＶの化合物およびその化合物の製薬上許容される塩が含まれる。
【００６９】
本発明の別の実施形態は、下記の実施例１〜８７に記載の化合物からなる群から選択される化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００７０】
本発明のさらに別の実施形態は、下記の実施例１、３、４〜６、１０、１３、１５、１７、１９、２０、２３、３６、３８〜４７、４９、５１、５７〜６１、７６〜７８、８０、８１，８４、８６および８７に記載の化合物からなる群から選択される化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００７１】
本発明の他の実施形態には、以下のものなどがある。
【００７２】
（ａ）有効量の式Ｉの化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【００７３】
（ｂ）有効量の式Ｉの化合物と製薬上許容される担体とを組み合わせることで（例えば混合）製造される取得物を含む医薬組成物。
【００７４】
（ｃ）ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、免疫調節剤および抗感染薬からなる群から選択される有効量のＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬をさらに含む（ａ）または（ｂ）の医薬組成物。  （ｄ）前記ＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される抗ウィルス薬である（ｃ）の医薬組成物。
【００７５】
（ｅ）（ｉ）式Ｉの化合物および（ｉｉ）ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、免疫調節剤および抗感染薬からなる群から選択されるＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬である医薬組み合わせ剤であり、前記式Ｉの化合物および前記ＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬がそれぞれ、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶによる感染の治療もしくは予防またはＡＩＤＳの予防、治療もしくは発症遅延に有効な組み合わせとなる量で用いられる、前記医薬組み合わせ剤。
【００７６】
（ｆ）前記ＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される抗ウィルス薬である（ｅ）の組み合わせ剤。
【００７７】
（ｇ）処置を必要とする被験者でのＨＩＶインテグラーゼを阻害する方法であり、前記被験者に有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する、前記方法。
【００７８】
（ｈ）処置を必要とする被験者でのＨＩＶによる感染を予防または治療する方法であり、前記被験者に有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する、前記方法。
【００７９】
（ｉ）前記式（Ｉ）の化合物を、有効量のＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される少なくとも１種類の抗ウィルス薬と併用して投与する（ｈ）の方法。
【００８０】
（ｊ）処置を必要とする被験者でのＡＩＤＳを予防、治療または発症遅延させる方法であり、前記被験者に有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する、前記方法。
【００８１】
（ｋ）前記化合物を、有効量のＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される少なくとも１種類の抗ウィルス薬と併用して投与する（ｊ）の方法。
【００８２】
（ｌ）処置を必要とする被験者でのＨＩＶインテグラーゼを阻害する方法であり、前記被験者に（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）の医薬組成物または（ｅ）もしくは（ｆ）の組み合わせ剤を投与する段階を有する、前記方法。
【００８３】
（ｍ）処置を必要とする被験者でのＨＩＶによる感染を予防または治療する方法であり、前記被験者に（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）の医薬組成物または（ｅ）もしくは（ｆ）の組み合わせ剤を投与する段階を有する、前記方法。
【００８４】
（ｎ）処置を必要とする被験者でのＡＩＤＳを予防、治療または発症遅延する方法であり、前記被験者に（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）の医薬組成物または（ｅ）もしくは（ｆ）の組み合わせ剤を投与する段階を有する、前記方法。
【００８５】
本発明は、（ａ）ＨＩＶプロテアーゼの阻害のために、（ｂ）ＨＩＶによる感染の予防または治療のために、あるいは（ｃ）ＡＩＤＳの予防、治療または発症遅延のために、（ｉ）使用される、（ｉｉ）医薬品として使用される、または（ｉｉｉ）医薬品の製造に使用される本発明の化合物をも含む。これらの使用において前記本発明の化合物は、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、抗感染薬および免疫調節剤から選択される１以上のＨＩＶ／ＡＩＤＳ治療薬と併用しても良い。
【００８６】
本発明の別の実施形態には、使用される本発明の化合物が上記の化合物の実施形態、態様、群、下位群または特徴のうちの一つの化合物である、上記（ａ）〜（ｎ）に記載の医薬組成物、組み合わせ剤および方法、ならびに前段落に記載の使用が含まれる。これらすべての実施態様において、本発明の化合物は製薬上許容される塩の形態で使用してもよい。
【００８７】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、指定の範囲の炭素原子数を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基を指す。従って、例えば「Ｃ１−６アルキル」（または「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」）は、ヘキシルアルキルおよびペンチルアルキルの異性体の全てならびにｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを指す。そこで別の例として、「Ｃ１−４アルキル」とは、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを指す。
【００８８】
「アルキレン」という用語は、指定された範囲の炭素原子数を有する直鎖もしくは分岐のアルキレン基（あるいは「アルカンジイル」）を指す。そこで例えば、「−Ｃ１−６アルキレン−」は、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖もしくは分岐アルキレンのうちにいずれかを指す。本発明に関して特に興味深い種類のアルキレンは−（ＣＨ２）１−６−であり、特に興味深い下位群には−（ＣＨ２）１−４−、−（ＣＨ２）１−３−、−（ＣＨ２）１−２−および−ＣＨ２−などがある。アルキレン−ＣＨ（ＣＨ３）−も興味深い。
【００８９】
「アルケニル」という用語は、指定範囲の炭素原子数を有する直鎖もしくは分岐アルケニル基を意味する。従って、例えば「Ｃ２−６アルケニル」（または「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」）は、全てのヘキセニルおよびペンテニル異性体ならびに１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、イソブテニル、１−プロペニル、２−プロペニルおよびエテニル（またはビニル）を指す。
【００９０】
「シクロアルキル」という用語は、指定範囲の炭素原子数を有するアルカンの環を指す。従って、例えば「Ｃ３−８シクロアルキル」（または「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」）は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを指す。
【００９１】
「ハロゲン」（または「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素（別の表現では、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード）を指す。
【００９２】
「ハロアルキル」という用語は、１以上の水素原子がハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／またはＩ）で置き換わっている上記で定義のアルキル基を指す。そこで、例えば「Ｃ１−６ハロアルキル」（または「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」）は、１以上のハロゲン置換基を有する上記で定義のＣ１〜Ｃ６の直鎖または分岐のアルキル基を指す。「フルオロアルキル」という用語は、ハロゲン置換基がフッ素に限定される以外は同様の意味を有する。好適なフルオロアルキルには、一連の（ＣＨ２）０−４ＣＦ３（すなわち、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピルなど）などがある。
【００９３】
「Ｃ４−７アザシクロアルキル」（または「Ｃ４〜Ｃ７アザシクロアルキル」）という用語は、１個の窒素および４〜７個の炭素原子からなる飽和環状体（すなわち、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニルもしくはオクタヒドロアゾシニル）を意味する。
【００９４】
「Ｃ３−６ジアザシクロアルキル」（または「Ｃ３〜Ｃ６ジアザシクロアルキル」）という用語は、２個の窒素および３〜６個の炭素原子からなる飽和環状体を意味する（例：イミダゾリジニル、ピラゾリジニルもしくはピペラジニル）。
【００９５】
逆のことが明瞭に記載されていない限り、本明細書で引用の全ての範囲は両端を含むものである。例えば、「１〜４個のヘテロ原子」を有すると記載されている複素環は、その環が１、２、３または４個のヘテロ原子を有することができることを意味している。さらに理解すべき点として、本明細書で引用のいずれの範囲も、その範囲中の全ての小領域をその範囲内に包含するものである。そこで例えば、「１〜４個のヘテロ原子」を有すると記載されている複素環は、それの態様として、２〜４個のヘテロ原子、３または４個のヘテロ原子、１〜３個のヘテロ原子、２または３個のヘテロ原子、１または２個のヘテロ原子、１個のヘテロ原子、２個のヘテロ原子などを有する複素環を含むものである。
【００９６】
いずれかの可変因子（例：ＲＡ、ＲＢおよびＨｅｔＡ）がいずれかの構成部分または式Ｉ、式ＩＩまたは本発明の化合物を描出および説明する他の式において複数個ある場合、各場合についてのそれの定義は、他の全てのものについてのそれの定義とは独立である。さらに、置換基および／または可変因子の組合せは、そのような組合せによって安定な化合物が得られる場合に限り許容されるものである。
【００９７】
「置換」（例：「１〜５個の置換基で置換されていても良い．．．．」でのように）という用語には、そのような単一および複数の置換（同一箇所での複数置換を含む）が化学的に許容される程度までの、指定の置換基によるモノ置換および多置換が含まれる。逆のことが明瞭に記載されていない限り、指定の置換基による置換は、そのような環置換が化学的に可能であって、安定な化合物を与えるのであれば、環（例：シクロアルキル、アリール、ヘテロ芳香族環または飽和複素環）中のいずれの原子上でも可能である。例として、Ｒ４がモノ置換もしくは多置換Ｃ３−８シクロアルキルである場合、置換基は、分子の残りの部分に結合しているシクロアルキルの環炭素原子のそれ自体に結合していても良い。例えば、Ｒ４＝アルキルでモノ置換されたシクロヘキシルには、下記の部分が含まれ、星印＊は分子の残りの部分へのＲ４基の結合を示す。
【００９８】
【化１１】
2007528394.tif 000014
【００９９】
ヒドロキシ（−ＯＨ）置換基がヘテロ芳香族環上で許容され、ケト−エノール互変異性が可能である場合、ここでヒドロキシピリジニル置換基について例示しているように、その置換基は、全体もしくは部分的に、ケト型で存在している可能性があることがわかる。
【０１００】
【化１２】
2007528394.tif 000015
【０１０１】
ヘテロ芳香族環の炭素原子上にヒドロキシ置換基を有する本発明の化合物は、ヒドロキシのみが存在する化合物、互変異型のケト型（すなわち、オキソ置換基）が存在する化合物、およびケト型およびエノール型がいずれも存在する化合物を含むことは明らかである。
【０１０２】
本明細書で定義の各種炭素環および複素環ならびに環系のいずれも、安定な化合物が得られるのであれば、いかなる環原子（すなわち、いずれの炭素原子もしくはヘテロ原子でも）でも化合物の残りの部分に結合することができる。好適な二環式炭素環には例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、デカヒドロナフチルおよびビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エンイルおよびオクタヒドロインデニルなどがある。好適な三環式炭素環には例えば、アダマンチル、ドデカヒドロフルオレニルおよびテトラデカヒドロアントラセニルなどがある。好適なヘテロ芳香族環には例えば、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルなどがある。二環式の縮合環系である好適なヘテロアリールには例えば、ベンゾピペリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロメニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニルおよびイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルなどがある。好適なヘテロ単環には例えば、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル、チアアゼパニル、チアジアゼパニル、ジチアアゼパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、チアジアジナニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジオキサニルおよび前記飽和環のモノ不飽和のものなどがある。好適な二環式複素環には例えば、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１−アザビシクロ［４．４．０］デシル、デカヒドロキノリニルおよびデカヒドロイソキノリニルなどがある。好適な三環式複素環には例えば、カルバゾール、キサンテンおよびアクリジンの飽和体などがある。
【０１０３】
「安定な」化合物とは、製造および単離が可能であり、構造および特性が維持され、本明細書に記載の目的（例えば、被験者に対する治療的および予防的投与）での化合物の使用が可能なだけの期間にわたって実質的に未変化のままであることができる化合物である。
【０１０４】
置換基および置換基パターンの選択の結果として、本発明の化合物のある種のものは、不斉中心を有する可能性があり、立体異性体の混合物として、または個々のジアステレオマーもしくはエナンチオマーとして得られる場合がある。単離されたものか混合物であるかを問わず、これら化合物の全ての異性体型が、本発明の範囲に含まれる。
【０１０５】
当業者には明らかと思われるように、本発明の化合物は、例えば下記のものなどの互変位体として存在し得る。
【０１０６】
【化１３】
2007528394.tif 000016
【０１０７】
本発明に関して、本明細書で式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物について言及する場合は、その化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ自体、それのいずれかの互変異体自体、またはそれらの混合物について言及しているものである。
【０１０８】
本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）感染の予防もしくは治療、ならびにＡＩＤＳなどの結果的に生じる病理状態の予防、治療もしくは発症遅延において有用である。ＡＩＤＳの予防、ＡＩＤＳの治療、ＡＩＤＳの発症遅延、あるいはＨＩＶ感染の予防または治療は、広範囲のＨＩＶ感染状態：症候性および無症候性の両方のＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連の合併症）ならびに実際のまたは可能性のあるＨＩＶへの曝露の処置などがあるが、これらに限定されるものではない。例えば、本発明の化合物は、輸血、体液交換、咬み傷、偶発的に刺さった針または手術時の患者血液への曝露などによる疑わしい過去のＨＩＶへの曝露後におけるＨＩＶによる感染の治療において有用である。
【０１０９】
本発明の化合物は、抗ウィルス化合物の製造およびスクリーニングアッセイ実施において有用である。例えば、本発明の化合物は、より強力な抗ウィルス化合物に関して優れたスクリーニング手段である酵素突然変異体の単離に有用である。さらに本発明の化合物は、例えば競争的阻害によって、ＨＩＶインテグラーゼへの他の抗ウィルス薬の結合部位を確認または決定する上で有用である。そこで本発明の化合物は、これらの目的用に販売される商業的製品である。
【０１１０】
本発明の化合物は、製薬上許容される塩の形態で投与することができる。「製薬上許容される塩」という用語は、親化合物の有効性を有し、生理的その他において望ましくないものではない（例えば、被投与者に対して有毒でも他の形態で有害でもない）塩を指す。好適な塩には酸付加塩などがあり、それは例えば、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸または安息香酸などの製薬上許容される酸の溶液と本発明の化合物の溶液を混合することで形成することができる。本発明の化合物の多くが酸性部分を有し、その場合、それの好適な製薬上許容される塩には、アルカリ金属塩（例：ナトリウム塩もしくはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例：カルシウム塩またはマグネシウム塩）、ならびに４級アンモニウム塩などの好適な有機配位子で形成された塩などがあり得る。さらに、酸（−ＣＯＯＨ）またはアルコール基が存在する場合、製薬上許容されるエステルを用いて、化合物の溶解度または加水分解特性を変えることができる。
【０１１１】
本発明の化合物に関して「投与」という用語およびそれの別表現（例：化合物を「投与する」）はそれぞれ、その化合物またはその化合物のプロドラッグを、処置を必要とする者に対して与えることを意味する。本発明の化合物またはそれのプロドラッグを１以上の他の活性薬剤（例：ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療に有用な抗ウィルス剤）と併用して提供する場合、「投与」およびそれの別表現はそれぞれ、当該化合物もしくはプロドラッグおよび他薬剤の同時および順次提供を含むものと理解される。
【０１１２】
本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、所定量で所定の成分を含有するもの、ならびに直接もしくは間接に所定の成分を所定量で組み合わせることで得られるものを包含するものである。
【０１１３】
「製薬上許容される」とは、医薬組成物の成分が、互いに適合性であり、その製剤の投与を受ける患者に対して有害性があってはならないことを意味するものである。
【０１１４】
本明細書で使用される「被験者」（本明細書では、別途に「患者」とも称される）という用語は、治療、観察または実験の対象となった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【０１１５】
本明細書で使用される「有効量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が追求している組織、系、動物またはヒトでの生理的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬の量を意味する。１実施形態において有効量は、処置の対象となる疾患もしくは状態の症状を改善する上での「治療上有効量」である。別の実施形態では有効量は、予防対象の疾患もしくは状態の症状を予防する上での「予防上有効量」である。本明細書においてその用語には、ＨＩＶインテグラーゼを阻害することで、求める応答を誘発するだけの活性化合物量も包含される（すなわち、「阻害有効量」）。活性化合物（すなわち有効成分）を塩として投与する場合、有効成分の量についての言及は、その化合物の遊離酸型または遊離塩基型に対するものである。
【０１１６】
ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶ感染の予防もしくは治療、またはＡＩＤＳの予防、治療もしくは発症遅延に関して、適宜に塩の形態での本発明の化合物は、活性薬剤とその薬剤の作用部位との接触を生じさせる手段によって投与することができる。それらは、個々の治療薬としてまたは治療薬の組み合わせでの医薬と組み合わせて用いる上で利用可能な従来の手段によって投与することができる。それらは単独で投与することが可能であるが、代表的には投与経路および標準的な製薬上の実務に基づいて選択される医薬担体とともに投与される。本発明の化合物は例えば、有効量の当該化合物および従来の無毒性で製薬上許容される担体、補助剤および媒体を含む単位用量の医薬組成物の形態にて、経口投与、非経口投与（皮下注射、静脈、筋肉、胸骨内の注射もしくは注入法など）、吸入噴霧投与もしくは直腸投与することができる。経口投与に好適な液体製剤（例：懸濁液、シロップ、エリキシル剤など）は、当業界で公知の方法に従って製造することができ、水、グリコール類、オイル類、アルコール類などの通常の媒体を用いることができる。経口投与に好適な固体製剤（例：粉剤、丸薬、カプセルおよび錠剤）は、当業界で公知の方法に従って製造することができ、デンプン類、糖類、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの固体賦形剤を用いることができる。非経口組成物は、当業界で公知の方法に従って製造することができ、代表的には担体として無菌水を用い、適宜に溶解補助剤などの他の成分を用いる。注射液は当業界で公知の方法に従って製造することができ、その場合に担体は生理食塩水溶液、グルコース溶液または生理食塩水およびグルコースの混合物を含む溶液を含むものである。本発明の医薬組成物を製造するのに使用する上で好適な方法ならびにその組成物で使用する上で好適な成分についての詳細は、レミングトンの著作（Remington′s Pharmaceutical Sciences, 18th edition, edited by A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990）にある。
【０１１７】
本発明の化合物は、単回投与または分割投与で０．００１〜１０００ｍｇ／哺乳動物（例：ヒト）体重ｋｇ／日の用量範囲にて、経口投与することができる。ある好ましい用量範囲は、単回投与または分割投与で経口投与して、０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日である。別の好ましい用量範囲は、単回投与または分割投与で経口投与して、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である。経口投与の場合、これら組成物は、治療を受ける患者に対する用量の症状に応じた調節のため、有効成分１．０〜５００ｍｇ、特には有効成分１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇおよび５００ｍｇを含む錠剤またはカプセルの形態で提供することができる。特定の患者における具体的な用量レベルおよび投与回数は変動し得るものであって、使用する具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の形態および時刻、排泄速度、併用薬剤、特定の状態の重度、ならびに治療を受ける宿主などの各種要素によって決まる。
【０１１８】
上記のように、本発明はさらに、ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療において有用な１以上の薬剤と本発明のＨＩＶ阻害剤化合物との使用に関するものでもある。例えば、本発明の化合物は、曝露前および／または曝露後のいずれの時期であっても、ＷＯ０１／３８３３２の表１またはＷＯ０２／３０９３０の表に開示されたものなどの、有効量の１以上のＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、免疫調節剤、抗感染薬またはＨＩＶ感染もしくはＡＩＤＳの治療に有用なワクチンと組み合わせて、効果的に投与することができる。本発明の化合物との併用に好適なＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬には例えば、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬（例：インジナビル、アタザナビル、適宜にリトナビルと併用のロピナビル、サクイナビルもしくはネルフィナビル）、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬（例：アバカビル、ラミブジン（３ＴＣ）、ジドブジン（ＡＺＴ）もしくはテノフォビル）、および非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬（例：エファビレンツもしくはネビラピン）などがある。本発明の化合物とＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、免疫調節剤、抗感染薬またはワクチンとの組み合わせの範囲は、前記の物質やＷＯ０１／３８３３２およびＷＯ０２／３０９３０における上記で言及した表中のリストに限定されるものではなく、原則的にＡＩＤＳの治療に有用なあらゆる医薬組成物とのあらゆる組み合わせを含むことは明らかであろう。ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬および他の薬剤は代表的には、例えば医師用添付文書集５７版（Thomson PDR, 2003）に記載の用量のように、当業界で報告されているそれら薬剤の従来の用量範囲および投与法で、これらの組み合わせで用いられる。これらの組み合わせにおける本発明の化合物の用量範囲は、上記に記載のものと同じである。
【０１１９】
本明細書、特には図式および実施例で用いている略称には、下記のものなどがある。
【０１２０】
ＡＩＤＳ＝後天性免疫不全症候群
Ａｌｌｏｃ＝アルコキシカルボニル
ＡＲＣ＝ＡＩＤＳ関連症候群
ＢＯＣもしくはＢｏｃ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＣＢＺ＝カルボベンゾオキシ（あるいは、ベンジルオキシカルボニル）
ＤＩＥＡもしくはＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン（またはヒューニッヒ塩基）
ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣもしくはＥＤＡＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＳ−ＭＳ＝電気スプレー質量分析
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＨＩＶ＝ヒト免疫不全ウィルス
ｇＨＭＢＣ＝勾配選択ヘテロ核多結合相関
ＨＭＱＣ＝ヘテロ核多重量子コヒーレンス（ＮＭＲ）
ＨＯＢＴもしくはＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ＝高分解能質量分析
ＬＡＨ＝水素化リチウムアルミニウム
ＬＣ＝液体クロマトグラフィー
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＲＯＥＳＹ＝回転座標系核オーバーハウザー効果スペクトル測定
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【０１２１】
本発明の化合物は、容易に入手可能な原料、試薬および従来の合成手順を用いて、下記の反応図式および実施例またはそれらの変法に従って容易に製造することができる。これらの反応において、それ自体当業者には公知であって、詳細には言及されていない変法を用いることも可能である。さらに、本発明の化合物の他の製造方法については、以下の反応図式および実施例を考慮すれば、当業者には容易に明らかになろう。別段の断りがない限り、全ての可変因子は上記で定義の通りである。
【０１２２】
Ｙ＝ＯもしくはＳである本発明の式Ｉの化合物は、図式１に示した方法に従って製造することができ、そこでは、適切に置換されたピペラジン−２−オン１を、４位窒素でイソシアネートもしくはチオイソシアネートと反応させて、尿素もしくはチオ尿素２を得ることができる。リチウムビス−トリメチルシリルアミドなどの強塩基およびシュウ酸エステルもしくは等価な試薬で２を処理することで第２の環を形成して、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオンもしくは６−チオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン最終生成物３を得る。
【０１２３】
【化１４】
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【０１２４】
図式２には、ＹがＮＨＲ５である本発明の式Ｉの化合物の製造方法を示してあり、ここでは、ピペラジノン１における４位窒素をシアン化して、シアナミド４を得ることができる。４におけるシアノ基へのアミンの付加によって、グアニジン生成物５が得られる。グアニジン５をリチウムビス−トリメチルシリルアミドなどの強塩基およびシュウ酸エステルもしくは等価な試薬で処理することで第２の環を形成して、６−アミノ−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン、すなわち最終生成物６が得られる。
【０１２５】
【化１５】
2007528394.tif 000018
【０１２６】
図式１および２で使用されるピペラジン−２−オン１は、文献に記載の多くの異なる方法（例えば、N. Yahiro, et al., Bull. Chem. Soc. Japan, 1986, vol. 59, p. 321；B. Lee, et al., Tetrahedron Letters, 1999, vol. 40, p.643；C. Dinsmore et al., Tetrahedron Letters, 2000, vol. 41, p. 6309）、さらには下記に示した実施例に記載の他の方法によって製造することができる。ピペラジノン合成の２つの一般的方法を、図式３および４に示してある。図式３において、Ｎ−保護アミノ酸（ＰＧ＝Ｂｏｃ、ＣｂｚおよびＡｌｌｏｃなどのカーバメート保護基）７をカルボジイミドその他のペプチドカップリング試薬で活性化し、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミンと縮合させてアミド８を得る。次に、アミド８を有機金属試薬もしくは水素化金属試薬と反応させて、ケトンもしくはアルデヒド９を得ることができる。次に、９におけるケトンもしくはアルデヒド基を、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムなどの還元剤の存在下にアミンと反応させて、ジアミン１０を得ることができる。次に、１０における新たに導入したアミノ基を、ブロモアセチルブロマイドもしくは等価なα−ハロ酢酸試薬でアシル化して、ブロモアセトアミド１１を得ることができる。次に、１１におけるアミン保護基を脱離させて、新たに遊離したアミノ基によるブロマイドの分子内置き換えを可能とすることで、ピペラジノン１を得ることができる。
【０１２７】
【化１６】
2007528394.tif 000019
【０１２８】
図式４には、ピペラジン−２−オン１の別途製造方法を示してあり、ここでは、Ｎ−保護アミノ酸（ＰＧ＝保護基）１２をカルボジイミドその他のペプチドカップリング試薬で活性化し、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミンと縮合させて、アミド１３を得ることができる。次に、１３で保護基を有する窒素を水素化ナトリウムなどの強塩基で脱保護し、アルキルハライドでアルキル化することで、１４を得ることができる。次に、１４におけるアミド基を、有機金属試薬もしくは水素化金属試薬と反応させて、ケトンもしくはアルデヒド１５を得ることができる。次に、１５におけるケトンもしくはアルデヒド基を、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムなどの還元剤の存在下にグリシンエステルと反応させて、１６を得ることができる。１６におけるアミン保護基を脱離させ、次に新たに遊離したアミノ基のグリシルエステル基上への分子内閉環を行うことで、ピペラジノン１を得る。
【０１２９】
【化１７】
2007528394.tif 000020
【０１３０】
前記の図式および方法で使用する上で好適なアミン保護基の形成および脱離に関しては、グリーンらの著作に記載されている（T. H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991), pp. 315-385）。
【０１３１】
式Ｉの別のＲ１基類縁物は、２位窒素上に脱離可能な保護基を有する３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオンもしくは６−チオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン中間体、例えば図式５に示したＮ−アリル誘導体１７を合成することで製造することが可能である。そのＮ−アリル基を、エンアミド１８への金属触媒異性化とそれに続くプロペニル基の加水分解的脱離が関与する２段階法で脱離させて、１９を得ることができる。次に、９位のヒドロキシル基を、例えばジアゾメタンで保護して、２０などのメチルエーテルを形成することができる。水素化ナトリウムなどの塩基およびＲ１基を有するハライド試薬で処理することで２０における２位の窒素をアルキル化することで、２１を得る。次に、メチルエーテルを酸で脱離させることで、３を得る。
【０１３２】
【化１８】
2007528394.tif 000021
【０１３３】
式Ｉの別のＲ２、Ｒ３およびＲ４類縁体は、化学修飾に好適な３位、４位もしくは７位に置換基を有する３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオンもしくは６−チオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン中間体を合成することで製造することができる。式Ｉの各種Ｒ４類縁体を製造する手段としてのこの例を、図式６に示してある。酸（例：ＴＦＡ）による２２における７位ピペリジン置換基からの−Ｂｏｃ基の脱離によって、アミン２３を得る。次に、２３における遊離ピペリジン窒素を、無水酢酸などの酸無水物でアシル化して２４を得るか、またはシクロプロパンカルボキシアルデヒドなどのカルボニル化合物および水素化シアノホウ素ナトリウムなどの還元剤で還元的にアルキル化することで、２５を得る。３位、４位もしくは７位置換基の化学修飾が関与する式Ｉの各種Ｒ２、Ｒ３およびＲ４類縁体の別の例については、下記の実施例にある。
【０１３４】
【化１９】
2007528394.tif 000022
【０１３５】
式ＩＩの化合物を製造する上でのいくつかの方法を、図式７、８および９に示してある。図式７において、Ｒ５がＣ１−６アルキルである図式２からの化合物６を、カルボン酸ハライドもしくは等価な試薬と反応させて２６を得たり、またはスルホニルハライドもしくは等価な試薬と反応させて２７を得る。
【０１３６】
【化２０】
2007528394.tif 000023
図式８では、図式２からの化合物４を環状アミンと反応させて、２８を得る。次に、化合物２８をリチウムビス−トリメチルシリルアミドなどの強塩基およびシュウ酸エステルもしくは等価な反応物と反応させて、２９を得る。
【０１３７】
【化２１】
2007528394.tif 000024
【０１３８】
図式９では、９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン環系の６位に１級アミノ基を有する化合物３０を、３１などのω−ハロアルキルスルホニルハライドもしくは等価な試薬と反応させて、３２を得る。３２を塩基で処理することで閉環を行って、３３を得る。
【０１３９】
【化２２】
2007528394.tif 000025
【０１４０】
下記の実施例は、本発明およびそれの実務を説明することのみを目的としたものである。これら実施例は、本発明の範囲および精神に対して限定を加えるものと解釈すべきではない。留意すべき点として、実施例における方法Ａとは、２１５ｎｍでＵＶ検出を行う、流量３ｍＬ／分で９５：５から０：１００（０．１％ＴＦＡ水溶液：０．１％ＴＦＡのアセトニトリル溶液）４．５分間の直線勾配を用いるアギレント（Agilent）・ゾルバックス（Zorbax）ＳＢ−Ｃ８  内径４．６ｍｍ×７５ｍｍ  ３．５μｍカラムを用いて得られた分析ＨＰＬＣデータを指す。
【実施例】
【０１４１】
（実施例１）
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−［（１−モルホリン−４−イルシクロペンチル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン
【０１４２】
【化２３】
2007528394.tif 000026
【０１４３】
段階１：Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）アミン
４−フルオロベンズアルデヒド（２２７．６ｇ、１．８３ｍｏｌ）およびジメトキシ−エチルアミン（１９２．６ｇ、１．８３ｍｏｌ）のメタノール（２．５リットル）中混合物を、６５℃で１．５時間加熱した。溶液を終夜放冷して室温とし、水素化ホウ素ナトリウム（４７．６ｇ１．２６ｍｏｌ）を２時間かけて少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌し、水（１リットル）で反応停止した。生成物混合物を濃縮して約１リットルとし、ジエチルエーテルで抽出した（３回）。エーテル抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を黄色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｄｄ、Ｊ＝５．５、８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４８（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、６Ｈ）、２．７３（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）；ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）＝２１４。
【０１４４】
段階２：Ｎ２−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ１−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ１−（４−フルオロベンジル）−グリシンアミド
Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）アミン（５０．６ｇ、２３７．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ＣＢＺ−グリシン（５４．６ｇ、２６０．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５０．０ｇ、２６０．８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（４．２ｇ、２７ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（５００ｍＬ）溶液に、溶液が約ｐＨ７となるまでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（約１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレン（１リットル）と水（２５０ｍＬ）との間で分配した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＥＳＭＳ（Ｍ−ＯＣＨ３）＝３７４。
【０１４５】
段階３：４−ベンジルオキシカルボニル−１−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン
Ｎ２−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ１−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ１−（４−フルオロベンジル）グリシンアミド（６１．５ｇ、１５２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（３ｇ）のトルエン（４５０ｍＬ）溶液を、７５℃で５日間攪拌した。毎日、追加のトルエンスルホン酸３ｇを加えた。得られた反応混合物を冷却して室温とし、セライト層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を塩化メチレンに溶かした。有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインの順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留固体について、塩化メチレン、次に５％酢酸エチル／塩化メチレンで溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画を回収し、減圧下に濃縮した。次の水素化向けに、トルエンとの共留去を３回行って、残留酢酸エチルおよび塩化メチレンを除去した。残留物をヘキサンで磨砕し、濾過して、環化生成物をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｂｒｓ、５Ｈ）、７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１／２Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１／２Ｈ）、５．５３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１／２Ｈ）、５．４２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１／２Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）；ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）＝３４１。
【０１４６】
段階４：１−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−２−オン
４−ベンジルオキシカルボニル−１−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２（１Ｈ）−オン（０．５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）およびパールマン触媒（２６ｍｇ；２０％水酸化パラジウム／炭素）のメタノール（２５ｍＬ）中混合物を、水素（１気圧）雰囲気下に室温で終夜攪拌した。生成物混合物をセライト層で濾過し、減圧下に濃縮して、１−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−２−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．４、５．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、２Ｈ）、３．１４（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）２．８４（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）；ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）＝２０９。
【０１４７】
段階５：１−（４−フルオロベンジル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）ピペラジン−２−オン
１−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−２−オン（２．１７ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）溶液に、１，１′−カルボニルジイミダゾール（２．０３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（６４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１時間攪拌し、減圧下に濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨＣｌ３の混合液に溶かした。有機溶液を水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をジエチルエーテルで磨砕し、濾過して、標題生成物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）；ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）＝３０３。
【０１４８】
段階６：１−｛［４−（４−フルオロベンジル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム・ヨージド
１−（４−フルオロベンジル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）ピペラジン−２−オン（２．４９ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下にて、ヨウ化メチル（２．０５ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をアルミニウムホイルで覆い、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、減圧下にトルエンと共留去し、次に高真空下に乾燥することで、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５９（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．４、５．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｂｓ、２Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）。ＥＳＭＳ（Ｍ）＝３１７。
【０１４９】
段階７：２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−［（１−モルホリン−４−イルシクロペンチル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン
１−｛［４−（４−フルオロベンジル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム・ヨージド（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で、トリエチルアミン（２８μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）および［（１−モルホリン−４−イルシクロペンチル）メチル］アミン（３７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。シュウ酸ジメチル（１００μＬ、６．７６Ｍ  ＤＭＦ溶液、０．６７ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（１６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液４ｍＬで反応停止し、水で希釈し、次に若干の酸性となるまで１Ｎ  ＨＣｌを滴下した。沈澱生成物を濾取し、水およびジエチルエーテルで洗った。高真空下に乾燥させることで、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８４（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．５，５．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｂｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、４．０６（ｂｓ、２Ｈ）、３．９４（ｂｓ、２Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１（ｔ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、４Ｈ）、１．７〜１．４（ｍ、８Ｈ）。ＨＲＭＳ  ＥＳ（Ｍ＋１）Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ５Ｆの計算値：４７３．２１９５ｍ／ｚ；実測値：４７３．２１９３ｍ／ｚ。
【０１５０】
（実施例２）
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン
【０１５１】
【化２４】
2007528394.tif 000027
【０１５２】
段階１：４−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボキサミド
１−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−２−オン（０．４０ｇ、１．９ｍｍｏｌ、実施例１段階４）を窒素下に脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、メチルイソシアネート（０．９６ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ、２Ｍ  ＴＨＦ溶液）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を０％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３勾配溶離を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切な分画の回収および濃縮によって、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．２２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）および２．５６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）；ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）＝２６６。
【０１５３】
段階２：２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン
４−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を窒素下に脱水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶かし、氷水浴で冷却して０℃とした。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．９１ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ、１Ｍ  ＴＨＦ溶液）を滴下し、直ちにシュウ酸ジエチル（０．１５ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて室温とし、１時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＨＣｌ水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。層を分離し、水相を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機抽出液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルで磨砕し、固体を減圧濾過によって回収して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．８２（ｂｓ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｍ、２Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）および３．２１（ｓ、３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＩＣＲ）Ｃ１５Ｈ１４ＦＮ３Ｏ４＋Ｈ＝３２０．１０４７；計算値３２０．１０４１。
【０１５４】
（実施例３）
６−（ベンジルアミノ）−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
【０１５５】
【化２５】
2007528394.tif 000028
【０１５６】
段階１：４−（４−フルオロベンジル）−３−オキソピペラジン−１−カルボニトリル
１−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−２−オン（０．５０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、実施例１段階４）を塩化メチレン（７５ｍＬ）に溶かしたものに、ジイソプロピルエチルアミン（０．８４ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）および臭化シアン（０．２８ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を、０％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３勾配を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な分画を濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｍ、２Ｈ）および３．３３（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）＝２３４．３。
【０１５７】
段階２：Ｎ′−ベンジル−４−（４−フルオロベンジル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシイミドアミド
４−（４−フルオロベンジル）−３−オキソピペラジン−１−カルボニトリル（０．５６ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（０．５３ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノール（１０ｍＬ）溶液を、終夜加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水／アセトニトリル／ＴＦＡ勾配で溶離を行うＣ１８カラムでの分取ＨＰＬＣによって精製した。純粋な分画を濃縮して油状物を得た。その油状物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液とクロロホルムとの間で分配した。層を分離し、水層をクロロホルムでさらに２回抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物の油状物を得た。後処理前の１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．２９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．８１（ｂｓ、２Ｈ）、７．２９〜７．４０（ｍ、７Ｈ）、７．１９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、４．４５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）、３．６７（ｍ、２Ｈ）および３．３９（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）＝３４１．３。
【０１５８】
段階３：６−（ベンジルアミノ）−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
実施例２段階２と同様にして、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下にＮ′−ベンジル−４−（４−フルオロベンジル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシイミドアミドおよびシュウ酸ジエチルから標題化合物を製造した。粗反応液を、水／アセトニトリル／ＴＦＡ勾配で溶離を行うＣ１８カラムでの分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物のＴＦＡ塩を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．７４（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．４１（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．７、８．４Ｈｚ）７．３１（ｍ、４Ｈ）、７．１８〜７．２８（ｍ、３Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．９６（ｍ、２Ｈ）および３．６５（ｍ、２Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＩＣＲ）Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ４Ｏ３＋Ｈ＝３９５．１５２０；計算値：３９５．１５１４。
【０１５９】
（実施例４）
９−ヒドロキシ−７−イソプロピル−２−（キノリン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン
【０１６０】
【化２６】
2007528394.tif 000029
【０１６１】
段階１：１−（２−プロペニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−２−ピペラジノン
４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−２−ピペラジノン（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）および臭化アリル（７．２５ｇ、６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７５ｍＬ）溶液を０℃で攪拌しながら、それに水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁品２．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）を少量ずつ１０分間かけて加えた。混合物を昇温させて室温とし、１８時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。ＥｔＯＡｃ層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。３３％、４０％、５０％、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。生成物含有分画を減圧下に濃縮することで、標題化合物を油状物として得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．８０分（方法Ａ）、ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２４１、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．７６（ｄｄｔ、１Ｈ）、５．２（２重線の重なり、２Ｈ）、４．１０（ｓ、２Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、１．４７、（ｓ、９Ｈ）。
【０１６２】
段階２：１−（２−プロペニル）−２−ピペラジノン
１−（２−プロペニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−２−ピペラジノン（１１ｇ、４６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）溶液を０℃で攪拌しながら、それにＨＣｌガスを１０分間吹き込んだ。混合物を０℃で３０分間、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物の塩酸塩を白色固体として得た。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝１４１。
【０１６３】
段階３：１−（２−プロペニル）−４−（Ｎ−２−プロピルカルバモイル）−２−ピペラジノン
１−（２−プロペニル）−２−ピペラジノン塩酸塩（７．９ｇ、４４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（８ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それに２−プロピルイソシアネート（５．６ｇ、６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した。水（７５ｍＬ）を加え、有機層を回収し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。溶媒を減圧下に除去し、２％、３％、４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配溶離を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。生成物含有分画を合わせ、減圧下に濃縮して、１−（２−プロペニル）−４−（Ｎ−２−プロピルカルバモイル）−２−ピペラジノンを固体として得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．１７分（方法Ａ）；ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２２６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．７５（ｄｄｔ、１Ｈ）、５．２（２重線の重複、２Ｈ）、４．３２（ｂｒｄ、１Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１６４】
段階４：９−ヒドロキシ−７−イソプロピル−２−（２−プロペニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン
１−（２−プロペニル）−４−（Ｎ−２−プロピルカルバモイル）−２−ピペラジノン（８．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液を０℃で攪拌しながら、それにリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液４０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。シュウ酸ジエチル（５．８４ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１時間攪拌した。追加のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液３５ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１時間、次に室温で１８時間攪拌した。０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨ３とすることで反応停止し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をメタノール−水中で高攪拌し、沈澱を濾取し、真空乾燥して、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．７２分（方法Ａ）；ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２８０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７９（ｓ、１Ｈ）、５．８０（ｄｄｔ、１Ｈ）、５．２９（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（７重線、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１６５】
段階５：９−ヒドロキシ−７−イソプロピル−２−（１−プロペニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン
９−ヒドロキシ−７−イソプロピル−２−（２−プロペニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン（３．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）および三塩化ロジウム水和物（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７５ｍＬ）中混合物を８時間加熱還流した。反応液を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去した。赤色様固体をＭｅＯＨ中で磨砕し、濾取して、標題化合物を固体として得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．９０分（方法Ａ）；ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２８０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５９（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（６重線、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（７重線、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１６６】
段階６：９−ヒドロキシ−７−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン
９−ヒドロキシ−７−イソプロピル−２−（１−プロペニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン（１．８ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）および６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）溶液を、１時間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＭｅＯＨ中で磨砕して、標題化合物を固体として得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．１４分（方法Ａ）；ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２４０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５（ｖ広いｓ、１Ｈ）、９．１９（ｓ、１Ｈ）、５．０４（７重線、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１６７】
段階７：７−イソプロピル−９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン
９−ヒドロキシ−７−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（２．０Ｍエーテル溶液７ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２４時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＭｅＯＨ中で磨砕し、固体を濾取して、標題化合物を固体として得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．０７分（方法Ａ）；ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２５４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６４（２、１Ｈ）、５．０３（７重線、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１６８】
段階８：７−イソプロピル−９−メトキシ−２−（キノリン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン
７−イソプロピル−９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン（０．０５０ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、それに２−（クロロメチル）キノリン塩酸塩（０．０５１ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）を加えた。水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁品、０．０２２ｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を昇温させて室温とし、２４時間攪拌した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、精製せずに次の段階で用いた。ＨＰＬＣ保持時間＝３．４７分（方法Ａ）；ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３９５．３。
【０１６９】
段階９：９−ヒドロキシ−７−イソプロピル−２−（キノリン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン
粗７−イソプロピル−９−メトキシ−２−（キノリン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオンを３０％ＨＢｒ／ＨＯＡｃ（３ｍＬ）中で攪拌した。１時間後に、溶媒を減圧下に除去した。残留物について、水／アセトニトリル／ＴＦＡ移動相で溶離を行うＣ１８固定相でのＨＰＬＣ精製を行った。適切な試験管の濃縮によって、標題化合物のＴＦＡ塩を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝３．６０分、２１５ｎｍで９９％（方法Ａ）；ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３８１．３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．８６〜８．８２（ｄ、１Ｈ）８．２〜８．１６（ｂｄ、２Ｈ）８．０６〜８．００（ｂｔ、１Ｈ）７．９〜７．８（ｍ、２Ｈ）５．２４〜５．１４（ｍ、３Ｈ）４．１８〜４．１（ｍ、２Ｈ）３．９２〜３．８６（ｍ、２Ｈ）１．５〜１．４４（ｄ、６Ｈ）。
【０１７０】
（実施例５）
７−シクロペンチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン
【０１７１】
【化２７】
2007528394.tif 000030
【０１７２】
段階１：５−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−２，５−ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸エチル
４−ベンジルオキシカルボニル−１−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン（８．９ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、実施例１段階３から）および青銅（４１５ｍｇ、６．５３ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（５０ｍＬ）懸濁液に窒素下にて１２０℃で（油浴）、２．５ｍＬ／時の速度でシリンジポンプを用いてジアゾ酢酸エチル（８．３ｍＬ、７８．４ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、ＴＬＣ（酢酸エチルで溶離）で原料が残っていないことが示された。反応混合物を冷却して室温とし、濾過し、濃縮した。ヘキサンおよび酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、２種類のジアステレオマーを得た。Ｒｆが高い方の異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）回転異性体の約２：１混合物δ７．２６〜７．３８（ｍ、７Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．０８〜５．２４（ｍ、２Ｈ）、４．５８〜４．７０（ｍ、２Ｈ）、４．３４〜４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．００〜４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．６７〜３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．５０〜３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｄｄ、Ｊ＝７．８、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．５６〜１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝４２７．２４。Ｒｆが低い方の異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）回転異性体の約１：１混合物δ７．２８〜７．３６（ｍ、７Ｈ）、６．９８〜７．０４（ｍ、２Ｈ）、５．０５〜５．１８（ｍ、２Ｈ）、４．８８（ｔ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．１６（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．７０〜３．９６（ｍ、３Ｈ）、３．５０〜３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．２０〜３．２７（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、１．８５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、１．１２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１．５Ｈ）、１．０６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１．５Ｈ）。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝４２７．２４。
【０１７３】
段階２：［１−（４−フルオロベンジル）−６−オキソ−ピペラジン−２−イル］酢酸エチル
５−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−２、５−ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸エチルのＲｆが低い方の異性体（７．５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／炭素（９４０ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液を、水素雰囲気（１気圧）下に室温で終夜攪拌した。生成物混合物をセライト層で濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。構造を、ＨＭＱＣ、ｇＨＭＢＣおよびＲＯＥＳＹスペクトラムの分析によって割り当てた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、５．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４〜３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５〜３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｄｄ、Ｊ＝１６．１、９．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９（ｄｄ、Ｊ＝１６．１、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）＝２９５．３２。
【０１７４】
段階３：［１−（４−フルオロベンジル）−４−（ベンジルオキシカルボニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−イル］酢酸エチル
［１−（４−フルオロベンジル）−６−オキソ−ピペラジン−２−イル］酢酸エチル（３．７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液に、クロルギ酸ベンジル（２．２ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．５ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）を加え、終夜攪拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２３〜７．３８（ｍ、７Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．１２〜５．２２（ｍ、３Ｈ）、４．４０〜４．５６（ｍ、１Ｈ）、３．９０〜４．２４（ｍ、５Ｈ）、３．７２〜３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．０４〜３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．４９〜２．６２（ｍ、２Ｈ）、１．１２〜１．２８（ｍ、３Ｈ）。ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）＝４２９．２４。
【０１７５】
段階４：［１−（４−フルオロベンジル）−４−（ベンジルオキシカルボニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−イル］酢酸
［１−（４−フルオロベンジル）−４−（ベンジルオキシカルボニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−イル］酢酸エチル（０．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．３ｍＬ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム（２．３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、１Ｎ塩酸（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を塩化メチレンとブラインとの間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２３〜７．３８（ｍ、７Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．１２〜５．２０（ｍ、３Ｈ）、４．４５〜４．５３（ｍ、１Ｈ）、４．２２〜４．３２（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８〜３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．０４〜３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．５２〜２．６７（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）＝４０１．２。
【０１７６】
段階５：Ｎ，Ｎ−ジメチル［１−（４−フルオロベンジル）−４−（ベンジルオキシカルボニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−イル］アセトアミド
［１−（４−フルオロベンジル）−４−（ベンジルオキシカルボニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−イル］酢酸（０．８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２．０７ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、２．３４ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を終夜攪拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、塩酸水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。溶離液としてヘキサンおよび酢酸エチルを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２３〜７．３８（ｍ、７Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．０〜５．２４（ｍ、３Ｈ）、４．４５〜４．６０（ｍ、１Ｈ）、３．８８〜４．２６（ｍ、４Ｈ）、３．０２〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．６２〜２．９５（ｍ、６Ｈ）、２．４２〜２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）。
ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）＝４２８．３。
【０１７７】
段階６：Ｎ，Ｎ−ジメチル［１−（４−フルオロベンジル）−６−オキソ−ピペラジン−２−イル］アセトアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチル［１−（４−フルオロベンジル）−４−（ベンジルオキシカルボニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−イル］アセトアミド（０．５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／炭素（１２０ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）懸濁液を、水素雰囲気（１気圧）下に室温で終夜攪拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２４〜７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．０６（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７〜３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．５７〜３．６９（ｍ、２Ｈ）、２．８８〜３．０８（ｍ、９Ｈ）、２．４８（ｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）＝２９４．３。
【０１７８】
段階７：７−シクロペンチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン
カルボニルジイミダゾールとの反応、メチル化、シクロペンチルアミンを用いた尿素形成、ならびに実施例１段階５〜７にある手順と同様の手順を用いたシュウ酸ジエチルおよび水素化ナトリウムによる閉環によって、Ｎ，Ｎ−ジメチル［１−（４−フルオロベンジル）−６−オキソ−ピペラジン−２−イル］アセトアミドを標題化合物に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６６（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．０、５．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．２０（５重線、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８〜４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．７８〜２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３〜２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．８０〜１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．６８〜１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．４８〜１．６０（ｍ、２Ｈ）。ＨＲＭＳ  ＥＳ（Ｍ＋１）Ｃ２３Ｈ２７Ｎ４Ｏ５Ｆの計算値：４５９．２０３８ｍ／ｚ；実測値：４５９．２０４０ｍ／ｚ。
【０１７９】
（実施例６）
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−［２−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン
【０１８０】
【化２８】
2007528394.tif 000031
【０１８１】
段階１：Ｎ−（４−フルオロベンジル）グリシン酸メチル
ブロモ酢酸メチル（２４．０ｍＬ、２５４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２６４ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３５．３ｍＬ、２５４ｍｍｏｌ）を滴下した。濁った混合物を４−フルオロベンジルアミンで一気に処理し、得られた粘稠混合物を不活性雰囲気下に室温で１８時間攪拌した。ＴＨＦを減圧下に除去し、得られた残留物をジエチルエーテル中で懸濁させた。混合物を濾過し、固体を過剰のジエチルエーテルで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮することで、標題化合物を明黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３１〜７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．０４〜６．９９（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、１．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０１８２】
段階２：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）グリシン酸メチル
Ｎ−（４−フルオロベンジル）グリシン酸メチル（４６．０ｇ、２３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍＬ）溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（２．８５ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４２．３ｍＬ、３０３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１Ｍジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートのＴＨＦ溶液（２８０ｍＬ、２８０ｍｍｏｌ）で処理し、反応液を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物を、勾配溶離（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を明黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２５〜７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．０３〜６．９９（ｍ、２Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、９Ｈ）。ＥＳＭＳ（Ｍ＋１−１００、ＢＯＣ基を喪失したため）＝１９８．０。
【０１８３】
段階３：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）グリシン
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）グリシン酸メチル（１２．４ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１８０ｍＬ）溶液に、５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１８．３ｍＬ、９１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を不活性雰囲気下に室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残った残留物を水に取り、ＣＨＣｌ３で２回洗浄した。水層を冷却して０℃とし、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ２の酸性とし、ＮａＣｌで飽和させた。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して、標題酸を明黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２６〜７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８３（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）＝２８４．２０。
【０１８４】
段階４：Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ２−（４−フルオロベンジル）−Ｎ１−メトキシ−Ｎ１−メチルグリシンアミド
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）グリシン（１０．５ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３７ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それにＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．６２ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液をＮ−メチルモルホリン（４．０８ｍＬ、３７．２ｍｍｏｌ）で処理し、冷却して０℃とした。混合物を１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドのＣＨ２Ｃｌ２溶液（３７．２ｍＬ、３７．２ｍｍｏｌ）で処理し、不活性雰囲気下に昇温させて室温とした。６６時間攪拌後、混合物を濾過し、固体残留物を過剰のＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃに再懸濁させた。１時間攪拌後、混合物を濾過し、固体を過剰のＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を再度減圧下に濃縮して、橙赤色油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（２０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、標題化合物を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２７〜７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．０３〜７．０１（ｍ、２Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０９（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、１Ｈ）、３．６３（ｄ、Ｊ＝２０．４Ｈｚ、３Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）＝３２７．１７。
【０１８５】
段階５：ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロベンジル｛４−［メトキシ（メチル）アミノ］−２−オキソブチル｝カーバメート
Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ２−（４−フルオロベンジル）−Ｎ１−メトキシ−Ｎ１−メチルグリシンアミド（４．９１ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を脱水トルエン（１０ｍＬで２回）と共沸させ、脱水ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶かした。溶液を冷却して０℃とし、１ＭビニルマグネシウムブロマイドのＴＨＦ（１８．０ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）溶液で一気に処理した。０℃で１０分間攪拌後、反応を１時間かけて昇温させて室温とし、水で処理した（１８ｍＬ）。混合物を２０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を水で２回洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して赤色油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物を橙赤色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２４〜７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．０３〜６．９９（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．００（ｓ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、１Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、２．９１〜２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．６３〜２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、９Ｈ）。
【０１８６】
段階６：Ｎ−｛１−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−フルオロベンジル）アミノ］メチル｝−３−［メトキシ（メチル）アミノ］プロピル｝グリシン酸メチル
グリシンメチルエステル（２．７８ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１３．５ｍＬ）中混合物を、トリエチルアミン（３．０３ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロベンジル｛４−［メトキシ（メチル）アミノ］−２−オキソブチル｝カーバメート（１．５０ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（８．５ｍＬ）溶液、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（５．１１ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）および酢酸（４８５μＬ、８．４６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を不活性雰囲気下に室温で４２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ガス発生が停止するまで混合物を攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃに抽出し、水層をＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃに再度抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、淡黄色油状物を得た。勾配溶離（ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからＥｔＯＡｃ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１９（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．０２〜６．９８（ｍ、２Ｈ）、４．５６〜４．３７（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、３．３９（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．９７（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．６６（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、１．６８〜１．５８（ｍ、４Ｈ）、１．４７（ｂｒｓ、９Ｈ）。ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）＝４２８．４。
【０１８７】
段階７：１−（４−フルオロベンジル）−５−｛２−［メトキシ（メチル）アミノ］エチル｝ピペラジン−２−オン
Ｎ−｛１−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４−フルオロベンジル）アミノ］メチル｝−３−［メトキシ（メチル）アミノ］プロピル｝グリシン酸メチル（１．６３ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４１ｍＬ）溶液を、０℃でＴＦＡ（１２．６ｍＬ）で処理した。混合物を不活性雰囲気下に室温で２時間攪拌し、減圧下に濃縮した。得られた油状物を水（４６ｍＬ）に懸濁させ、固体Ｋ２ＣＯ３（３．１ｇ）を少量ずつ加えた。反応液を加熱して１００℃として３０分間経過させた。冷却して室温とした後、混合物をＮａＣｌで飽和させ、ＣＨ２Ｃｌ２に３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を橙赤色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２９〜７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．０５〜６．９９（ｍ、２Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｄｔ、Ｊ＝１７．２、３８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）、３．１２〜３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．０８〜２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．７１〜２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、１．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．６３（ｄｄ、Ｊ＝６．４、１２．４Ｈｚ、２Ｈ）。ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）＝２９６．４。
【０１８８】
段階８：４−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−イソプロピル−２−｛２−［メトキシ（メチル）アミノ］エチル｝−５−オキソピペラジン−１−カルボキサミド
１−（４−フルオロベンジル）−５−｛２−［メトキシ（メチル）アミノ］エチル｝ピペラジン−２−オン（７８４ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍＬ）溶液をイソプロピルイソシアネート（３９１μＬ、３．９８ｍｍｏｌ）で処理し、不活性雰囲気下に室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃから５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題の尿素を明橙赤色油状物として得た。
【０１８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２８〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．０６〜７．００（ｍ、２Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２〜４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９５〜３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝１８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１〜３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｄｄ、Ｊ＝１．６、１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｂｒｓ、３Ｈ）、１．７８〜１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．１７〜１．１４（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）＝３８１．４。
【０１９０】
段階９：２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−［２−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン
４−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−イソプロピル−２−｛２−［メトキシ（メチル）アミノ］エチル｝−５−オキソピペラジン−１−カルボキサミド（７７７ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を脱水トルエン（１０ｍＬ）と共沸させ、脱水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした。溶液を不活性雰囲気下に冷却して０℃とし、１．０Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液（２．４５ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）で処理した。１０分間攪拌後、シュウ酸ジエチル（４１６μＬ、３．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃でさらに１５分間攪拌し、昇温させて室温とした。過剰の１．０Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液（７．３０ｍＬ、７．３０ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を室温で１８時間攪拌した。混合物をＭｅＯＨで処理し、減圧下に濃縮して、暗色油状物を得た。逆相クロマトグラフィーによる精製［９５：５水（＋０．１％ＴＦＡ）／ＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）から５：９５水（＋０．１％ＴＦＡ）／ＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）］によって、標題化合物を黄褐色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．７８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４４〜７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２４〜７．１９（ｍ、２Ｈ）、５．０４（ｄｔ、Ｊ＝６．４、１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｄｄ、Ｊ＝３．６、１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．３３〜２．３１（ｍ、２Ｈ）、１．７１〜１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．５１〜１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＦＴ／ＥＳ）Ｍ＋Ｈ：（Ｃ２１Ｈ２７ＦＮ４Ｏ５）＋の計算値４３５．２０３８、実測値４３５．２０３８。
【０１９１】
（実施例７）
７−（シクロヘキシルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−６−チオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
【０１９２】
【化２９】
2007528394.tif 000032
【０１９３】
段階１：Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−４−（４−フルオロベンジル）−３−オキソピペラジン−１−カルボチオアミド
１−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−２−オン（１５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、それにシクロヘキシルイソチオシアネート（１１７μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で４時間攪拌し、得られた沈澱を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して、標題チオ尿素を白色粉末として得た。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３６４．３。
【０１９４】
段階２：７−（シクロヘキシルメエチル）−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−６−チオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−４−（４−フルオロベンジル）−３−オキソピペラジン−１−カルボチオアミド（２３９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を脱水トルエンと共沸させ、脱水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした。溶液を冷却して０℃とし、１．０Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液（７８９μＬ、０．７９ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（１３４μＬ、０．９９ｍｍｏｌ）をその順に加えた。１５分後、反応液を昇温させて室温とし、１．０Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液（７８９μＬ、０．７９ｍｍｏｌ）でもう１回処理した。得られた暗橙赤色溶液を１８時間攪拌した。反応液を窒素気流下に加熱することでＴＨＦを除去し、残留物をＭｅＯＨで希釈した。得られた沈澱を濾取し、ＭｅＯＨで洗浄して、標題化合物を淡黄色固体として得た。
【０１９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２４〜７．２１（ｍ、２Ｈ）、６．９７〜６．９３（ｍ、２Ｈ）、５．０７（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．３９（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．３１〜３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．１０〜１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．７５〜１．５２（ｍ、６Ｈ）、１．２２〜１．０１（ｍ、４Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＦＴ／ＥＳ）Ｍ＋Ｈ：（Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３Ｓ）＋の計算値４１８．１５９５、実測値４１８．１６１２。
【０１９６】
（実施例８）
ラセミ体の（７Ｒ，９ａＳ）−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−フェニル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１′，２′：４，５］ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，３，５（２Ｈ）−トリオン
【０１９７】
【化３０】
2007528394.tif 000033
【０１９８】
段階１：１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−シス−２−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝−５−フェニルピロリジン
ラセミ体のＮ−Ｂｏｃ−シス−５−フェニルプロリン（２ｇ、６．８６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（１．０５ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．９７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．００ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を加え、ＤＩＥＡ（１．３３ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で３０分間攪拌し、酢酸エチルと水との間で分配した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、５０：５０酢酸エチルおよびヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝３．４６分、２１５ｎｍで８６％（方法Ａ）；ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３３５．３。
【０１９９】
段階２：１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−シス−２−ホルミル−５−フェニルピロリジン
１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−シス−２−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝−５−フェニルピロリジン（１．３６ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に冷却し（−７８℃）、それに１Ｍ  ＬＡＨのＴＨＦ溶液（４．０７ｍＬ、４．０７ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を３０分間攪拌した。混合物を昇温させて０℃として３０分間経過させ、重硫酸カリウムの水溶液（０．９６９ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）で反応停止した。ＥｔＯＡｃを加え、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、酢酸エチルおよびヘキサンの５０：５０混合物で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって、１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−シス−２−ホルミル−５−フェニルピロリジンを得た。ＨＰＬＣ保持時間＝３．４７分、２１５ｎｍで９９％（方法Ａ）；ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２７６．３。
【０２００】
段階３：１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−シス−２−［（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エトキシカルボニルメチル）アミノメチル］−５−フェニルピロリジン
１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−シス−２−ホルミル−５−フェニルピロリジン（１．１１ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に窒素下に、Ｎ−ベンジルグリシンエチルエステル（０．７７１ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）と、次に水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１．７ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、溶媒を減圧下に濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、酢酸エチルおよびヘキサンの５０：５０混合物で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝３．５分、２１５ｎｍで９５％（方法Ａ）；ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４５３．３。
【０２０１】
段階４：（６Ｒ，８ａＳ）−２−ベンジル−６−フェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４（１Ｈ）−オン
【０２０２】
【化３１】
2007528394.tif 000034
【０２０３】
１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−シス−２−［（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エトキシカルボニルメチル）アミノメチル］−５−フェニルピロリジン（１．２８ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加え、混合物を１０分間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をトルエン（１５ｍＬ）に溶かし、３０分間加熱還流した。トルエンを減圧下に除去することで、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．４１分（方法Ａ）；ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３０７．３。
【０２０４】
段階５：（６Ｒ，８ａＳ）−６−フェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４（１Ｈ）−オン
ラセミ体の（６Ｒ，８ａＳ）−２−ベンジル−６−フェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４（１Ｈ）−オン（１．１２ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、１２Ｎ  ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を加えた。溶液を窒素で脱気した。１０％パラジウム／炭素（０．５０ｇ）を加え、混合物を約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）の水素下でパール装置にて３時間振盪した。触媒をセライトでの濾過によって除去し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。減圧下での溶媒除去によって、標題化合物のＨＣｌ塩を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．０１分、２１５ｎｍで９７％（方法Ａ）；ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２１７．３。
【０２０５】
段階６：（６Ｒ，８ａＳ）−Ｎ−イソプロピル−４−オキソ−６−フェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
ラセミ体の（６Ｒ，８ａＳ）−６−フェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４（１Ｈ）−オンのＨＣｌ塩（０．２５ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３４５ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液に室温で、イソプロピルイソシアネート（０．１４６ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、水／アセトニトリル／ＴＦＡ移動相で溶離を行うＣ−１８固定相でのＨＰＬＣ精製を行った。適切な分画の濃縮によって、（６Ｒ，８ａＳ）−Ｎ−イソプロピル−４−オキソ−６−フェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミドを得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．６８分（方法Ａ）；ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３０２．３。
【０２０６】
段階７：（７Ｒ，９ａＳ）−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−フェニル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１′，２′：４，５］ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，３，５（２Ｈ）−トリオン
ラセミ体の（６Ｒ，８ａＳ）−Ｎ−イソプロピル−４−オキソ−６−フェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド（０．１８７ｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に０℃で、１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液（１．４９ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）と、次にシュウ酸ジエチル（０．１０１ｍＬ、０．７４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間攪拌しながら、冷却浴を昇温させて室温とした。得られた混合物を、追加のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液（１．４９ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で６時間攪拌した。生成物混合物を減圧下に濃縮し、残留物をＨＣｌ水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機抽出液を減圧下に濃縮した。残留物について、水／アセトニトリル／ＴＦＡ移動相で溶離を行うＣ１８固定相でのＨＰＬＣ精製を行って、標題化合物を固体として得た。ＨＰＬＣ保持時間＝３．１９分、２１５ｎｍで９５％（方法Ａ）；ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３５６．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３２〜７．２４（ｍ、２Ｈ）７．２２〜７．１６（ｍ、３Ｈ）５．１２〜５．０２（ｍ、２Ｈ）４．８０〜４．７４（ｄ、１Ｈ）３．８４〜３．７４（ｍ、１Ｈ）２．３８〜２．２８（ｍ、１Ｈ）２．０６〜１．９８（ｍ、１Ｈ）１．７４〜１．６６（ｍ、１Ｈ）１．４２〜１．３４（ｄｄ、６Ｈ）１．３４〜１．２６（ｍ、１Ｈ）。
【０２０７】
（実施例９）
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン
【０２０８】
【化３２】
2007528394.tif 000035
【０２０９】
第１段階でトランス−２−フェニルシクロプロピルイソシアネートを用いて、実施例２の合成と同様にして標題化合物を製造した。段階１からの粗反応を、それ以上精製せずに段階２で用いた。水／アセトニトリル／ＴＦＡ勾配を溶離液とするＣ１８固定相を用いる分取ＨＰＬＣによって、標題化合物を単離した。適切な分画の濃縮によって、標題化合物をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．８７（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．７、８．２Ｈｚ）、７．２８（ｍ、５Ｈ）、７．２１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）および１．３３（ｍ、１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＩＣＲ）Ｃ２３Ｈ２０ＦＮ３Ｏ４＋Ｈ＝４２２．１５０９；計算値４２２．１５１１。
【０２１０】
（実施例１０）
７−（１−アダマンチル）−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン
【０２１１】
【化３３】
2007528394.tif 000036
【０２１２】
１−アダマンチルイソシアネートを用いて、実施例９の手順を行った。水／アセトニトリル／ＴＦＡ勾配を溶離液とするＣ１８固定相を用いる分取ＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．７７（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．７、８．４Ｈｚ）、７．２０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｍ、６Ｈ）、２．０８（ｍ、３Ｈ）および１．６５（ｍ、６Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＩＣＲ）Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ３Ｏ４＋Ｈ＝４４０．１９８２；計算値４４０．１９８０。
（実施例１１）
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−［１−（１−ナフチル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン
【０２１３】
【化３４】
2007528394.tif 000037
【０２１４】
１−（１−ナフチル）エチルイソシアネートを用い、実施例９の手順を行った。水／アセトニトリル／ＴＦＡ勾配で溶離を行うＣ１８固定相を用いる分取ＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．８０（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．８６（ｍ、３Ｈ）、７．４６〜７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．３６（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．７、８．４Ｈｚ）、７．１６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．６８（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）および１．８９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＩＣＲ）Ｃ２６Ｈ２２ＦＮ３Ｏ４＋Ｈ＝４６０．１６６５；計算値４６０．１６６７。
【０２１５】
（実施例１２）
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン
【０２１６】
【化３５】
2007528394.tif 000038
【０２１７】
実施例１段階７と同様にして、４−アミノ−１−ＢＯＣ−ピペリジンを１−｛［４−（４−フルオロベンジル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムヨージドと反応させ、in situで環化させた。粗反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液にピペットで加え、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨを４に調節した。水層を注ぎ出して除去し、残ったガム状物をＤＭＦに溶かし、水／アセトニトリル／ＴＦＡ勾配で溶離を行うＣ１８固定相での分取ＨＰＬＣによって精製した。純粋な分画を合わせ、濃縮して橙赤色固体を得て、それを次に塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理し、１８時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水／アセトニトリル／ＴＦＡ勾配で溶離を行うＣ１８固定相での分取ＨＰＬＣによって精製した。適切な分画の濃縮によって、標題化合物のＴＦＡ塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．８１（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｍ、１Ｈ）、８．３３（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．６、８．５Ｈｚ）、７．２１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．９７（ｍ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｍ、２Ｈ）および１．７３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）。ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）＝３８９．３。
【０２１８】
（実施例１３）
７−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン
【０２１９】
【化３６】
2007528394.tif 000039
【０２２０】
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−７−（ピペリジン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオンＴＦＡ塩（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、実施例１２）の脱水塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に、ピリジン（１０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１１μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。粗反応を精製し、水／アセトニトリル／ＴＦＡ勾配で溶離を行うＣ１８固定相での分取ＨＰＬＣによって精製した。ジオキサンからの凍結乾燥後に、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．８０（ｂｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．７、８．６Ｈｚ）、７．２０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．９１（ｍ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、３．９１（ｍ、３Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．４１〜２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）および１．５６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ）。ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）＝４３１．３。
【０２２１】
（実施例１４）
７−［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン
【０２２２】
【化３７】
2007528394.tif 000040
【０２２３】
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−７−（ピペリジン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン・モノＴＦＡ塩（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、実施例１２）の脱水メタノール溶液に、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（１９μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）およびピリジン（１０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１時間攪拌し、水素化シアノホウ素ナトリウム（８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。終夜経過させた後、追加のシクロプロパンカルボキシアルデヒド（１９μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）および水素化シアノホウ素ナトリウム（８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応液を濃縮し、残留物を、水／アセトニトリル／ＴＦＡ勾配で溶離を行うＣ１８固定相での分取ＨＰＬＣによって精製した。ジオキサンからの凍結乾燥後に、標題化合物のＴＦＡ塩を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．８２（ｓ、１Ｈ）、９．３７（ｂｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．７、８．４Ｈｚ）、７．２１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．９７（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．５７〜３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、１．０６（ｍ、１Ｈ）、０．６５（ｍ、２Ｈ）および０．３６（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）＝４４３．３。
【０２２４】
（実施例１５）
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−［１−（モルホリン−４−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン
【０２２５】
【化３８】
2007528394.tif 000041
【０２２６】
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−７−（ピペリジン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン・モノＴＦＡ塩（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、実施例１２）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３１μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）および２−モルホリノ酢酸・ＨＣｌ（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を終夜攪拌し、水／アセトニトリル／ＴＦＡ勾配で溶離を行うＣ１８固定相での分取ＨＰＬＣによって精製した。ジオキサンからの凍結乾燥後に、標題化合物のＴＦＡ塩を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．８１（ｓ、１Ｈ）、１０．０３（ｂｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．７、８．４Ｈｚ）、７．２１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、４．４７（ｍ、２Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、３．９０〜４．０２（ｍ、４Ｈ）、３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、３Ｈ）、３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｍ、１Ｈ）および１．６５（ｍ、２Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＩＣＲ）Ｃ２５Ｈ３０ＦＮ５Ｏ６＋Ｈ）＝５１６．２２６１；計算値５１６．２２５３。
【０２２７】
（実施例１６）
７−［（４−ベンジルモルホリン−３−イル）メチル］−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン
【０２２８】
【化３９】
2007528394.tif 000042
【０２２９】
実施例１段階７と同様にして、４−ベンジルモルホリン−３−イルメチルアミンを１−｛［４−（４−フルオロベンジル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムヨージドと反応させ、in situで環化させた。水／アセトニトリル／ＴＦＡ勾配で溶離を行うＣ１８固定相での分取ＨＰＬＣによって、粗反応を精製して、標題化合物のＴＦＡ塩を橙赤色固体として得た。ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＩＣＲ）Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ４Ｏ５＋Ｈ＝４９５．２０６５；計算値４９５．２０３８。
【０２３０】
（実施例１７）
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−（３−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン
【０２３１】
【化４０】
2007528394.tif 000043
【０２３２】
７−［（４−ベンジルモルホリン−３−イル）メチル］−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオンＴＦＡ塩（９２１ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、実施例１６から）を、窒素下に脱気エタノール（１０ｍＬ）に溶かし、１０％パラジウム／炭素（９２ｍｇ）を加えた。フラスコを排気し、真空ラインおよび水素ガス風船を用いて水素で３回パージした。反応液を水素ガス雰囲気下に終夜攪拌した。反応液をセライトの薄い層で濾過し、脱気エタノールで洗浄した。濾液を濃縮して黄色固体を得て、それをメタノールで磨砕した。固体を減圧濾過によって回収して、所望の生成物を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．９（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｂｓ、２Ｈ）、７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．８４〜４．０２（ｍ、５Ｈ）、３．５２〜３．７０（ｍ、５Ｈ）、３．２７（ｍ、１Ｈ）および３．０５（ｍ、１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＩＣＲ）Ｃ１９Ｈ２１ＦＮ４Ｏ５＋Ｈ）＝４０５．１５７２；計算値４０５．１５６９。
【０２３３】
（実施例１８）
２−（３−｛［２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１，６，８−オキソ−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］メチル｝モルホリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド
【０２３４】
【化４１】
2007528394.tif 000044
【０２３５】
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−（モルホリン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン・モノＴＦＡ塩（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、実施例１７から）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２８ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２２ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３０μＬ、０．２１２ｍｍｏｌ）および（ジメチルアミノ）（オキソ）酢酸（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌し、午前中に等量の試薬をフラスコ加えた。２時間後、反応液を水／アセトニトリル／ＴＦＡ勾配を用いるＣ１８固定相での分取ＨＰＬＣによって精製した。ジオキサンからの凍結乾燥後に、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）回転異性体の約１：１混合物。δ１１．８（２ｂｓ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｍ、２Ｈ）、４．６１〜４．７７（ｍ、４Ｈ）、４．０５（ｍ、０．５Ｈ）、３．７８〜３．９９（ｍ、５Ｈ）、３．６７（ｍ、０．５Ｈ）、３．５５〜３．６１（ｍ、３Ｈ）、３．３１〜３．４３（ｍ、１．５Ｈ）、３．０８（ｍ、０．５Ｈ）、２．８４、２．８１（２ｓ、３Ｈ）および２．７６、２．７５（２ｓ、３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＩＣＲ）Ｃ２３Ｈ２６ＦＮ５Ｏ７＋Ｈ＝５０４．１８７３；計算値５０４．１８８９。
【０２３６】
（実施例１９〜４６）
適切なアミンを用い、実施例１段階７に記載の手順に従って、下記の表中の化合物を製造した。
【０２３７】
【表１】
2007528394.tif 000045
2007528394.tif 000046
2007528394.tif 000047
2007528394.tif 000048
2007528394.tif 000049
2007528394.tif 000050
2007528394.tif 000051
【０２３８】
（実施例４７）
７−［４−（１−ピペリジニル）フェニル］−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン
【０２３９】
【化４２】
2007528394.tif 000052
【０２４０】
１−｛［４−（４−フルオロベンジル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムヨージド（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、実施例１段階６から）の脱水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で、トリエチルアミン（３１μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）および（４−ピペリジン−１−イルフェニル）アミン（３９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で２時間攪拌した。シュウ酸ジメチル（６．７６ＭＤＭＦ溶液１００μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（２０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で攪拌した。５時間後、反応液を３Ｎ  ＴＦＡ水溶液（約６００μＬ）で酸性とし、水／アセトニトリル／ＴＦＡ移動相を用いるＣ１８固定相での逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製した。適切な分画の凍結乾燥によって、標題化合物のＴＦＡ塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１２．０（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３（ｍ、４Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、４Ｈ）、２．０４（ｍ、４Ｈ）、１．７１（ｍ、２Ｈ）。ＨＲＭＳＥＳ（Ｍ＋１）Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ４Ｏ４の計算値；４６５．１９３３；実測値４６５．１９３３。
【０２４１】
（実施例４８〜６１）
実施例４８〜６１を実施例４７と同じ方法によって製造し、ＴＦＡ塩として単離した。
【０２４２】
【表２】
2007528394.tif 000053
2007528394.tif 000054
2007528394.tif 000055
【０２４３】
（実施例６２）
７−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン
【０２４４】
【化４３】
2007528394.tif 000056
【０２４５】
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン（３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、実施例３６）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に、３−クロロ過安息香酸（３８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で攪拌し、１時間後にＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）を加えた。１時間攪拌後、塩化メチレンを窒素気流下に留去し、反応液を水およびＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。沈澱生成物を濾取し、水およびジエチルエーテルで洗った。高真空下に乾燥させて、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１．８（ｓ、１Ｈ）、７．３（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．０７（ｔｔ、Ｊ＝１２．０、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５３（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｍ、４Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）。
【０２４６】
（実施例６３）
７−（１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオクロメン−４−イル）−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン
【０２４７】
【化４４】
2007528394.tif 000057
【０２４８】
実施例４８と同じ方法によって、７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオクロメン−４−イル）−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン（実施例３７）から標題化合物を製造した。ＨＲＭＳＥＳ（Ｍ＋１）Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ３Ｏ６Ｓの計算値；４８６．１１３；実測値４８６．１１２３。
【０２４９】
（実施例６４）
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−［２−（メチルアミノ）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン
【０２５０】
【化４５】
2007528394.tif 000058
【０２５１】
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−｛２−［メトキシ（メチル）アミノ］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン（１０８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、実施例６から）を脱気ＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶かした。溶液を脱気し、窒素で３回パージし、１０％パラジウム／活性炭（２５ｍｇ）および６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０滴）で処理した。混合物を脱気し、窒素でさらに３回パージし、水素雰囲気下に２４時間置いた。反応液をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮して、暗黄色油状物を得た。逆相クロマトグラフィー［９５：５水（＋０．１％ＴＦＡ）／ＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）から５：９５水（＋０．１％ＴＦＡ）／ＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）］による精製によって、標題化合物を灰色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４５〜７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．１６〜７．１２（ｍ、２Ｈ）、５．１９（ｄｔ、Ｊ＝７．０、１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５〜４．８４（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄｄ、Ｊ＝４．０、１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｄｄ、Ｊ＝１．５、１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２〜２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、１．９６〜１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．７７〜１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｄｄ、Ｊ＝４．５、６．５Ｈｚ、６Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＦＴ／ＥＳ）Ｍ＋Ｈ：（Ｃ２０Ｈ２６ＦＮ４Ｏ４）＋の計算値４０５．１９３３、実測値４０５．１９４５。
【０２５２】
（実施例６５）
Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１，６，８−トリオキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−４−イル］エチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
【０２５３】
【化４６】
2007528394.tif 000059
【０２５４】
段階１：酢酸４−｛２−［アセチル（メチル）アミノ］エチル｝−２−（４−フルオロベンジル）−７−イソプロピル−１，６，８−トリオキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−９−イル
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−［２−（メチルアミノ）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン（３４ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、実施例５０から）をＣＨ２Ｃｌ２に０℃で懸濁させ、ヒューニッヒ塩基（３５０μＬ、２．０１ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（１００μＬ、１．４１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を不活性雰囲気下に２０分間攪拌した。逆相クロマトグラフィー［９５：５水（＋０．１％ＴＦＡ）／ＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）から５：９５水（＋０．１％ＴＦＡ）／ＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）］による精製によって、標題化合物を橙赤色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３９〜７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．０９〜７．０３（ｍ、２Ｈ）、５．１８〜４．９８（ｍ、２Ｈ）、４．４４〜４．３２（ｍ、２Ｈ）、３．８３〜３．３５（ｍ、６Ｈ）、３．００（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．７４〜２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．７６〜１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．４７〜１．４４（ｍ、６Ｈ）。
【０２５５】
段階２：Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１，６，８−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−４−イル］エチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
酢酸４−｛２−［アセチル（メチル）アミノ］エチル｝−２−（４−フルオロベンジル）−７−イソプロピル−１，６，８−トリオキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−９−イル（２８ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液を不活性雰囲気下に室温で攪拌しながら、それに炭酸カリウム（４８ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液およびＭｅＯＨで処理した。溶媒を再度減圧下に除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させた。混合物を綿栓で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、橙赤色油状物を得た。逆相クロマトグラフィー［９５：５水（＋０．１％ＴＦＡ）／ＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）から５：９５水（＋０．１％ＴＦＡ）／ＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）］による精製によって、標題化合物をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３９〜７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．０９〜７．０５（ｍ、２Ｈ）、５．１６（ｄｔ、Ｊ＝６．８、１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．７７〜１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｄｄ、Ｊ＝１．６、６．８Ｈｚ、６Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＦＴ／ＥＳ）Ｍ＋Ｈ：（Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ４Ｏ５）＋の計算値４４７．２０３８、実測値４４７．２０３１。
【０２５６】
（実施例６６）
４−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］エチル｝−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン
【０２５７】
【化４７】
2007528394.tif 000060
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−オキソブチル｝（４−フルオロベンジル）カーバメート
Ｎ−メチルピペラジンに代えてＮ−メチルベンジルアミン（０．５４６ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を用い、実施例７２段階１に記載の手順に従って、Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ２−（４−フルオロベンジル）−Ｎ１−メトキシ−Ｎ１−メチルグリシンアミド（１．１３ｇ、３．４７ｍｍｏｌ、実施例６段階４から）から標題化合物を製造した。粗生成物を次の段階でそのまま用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３３〜７．１４（ｂｒｍ、７Ｈ）、７．０１（ｍ、２Ｈ）、４．４５および４．５１（ｓ、回転異性体、２Ｈ）、３．９７および３．８３（ｓ、回転異性体、２Ｈ）、３．４５（ｓ、２Ｈ）、２．７２〜２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．５７〜２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．４８〜２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、１．４６および１．４３（ｓ、回転異性体、９Ｈ）。ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）＝４１５．５。
【０２５８】
段階２：Ｎ−（３−［ベンジル（メチル）アミノ］−１−｛［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−フルオロベンジル）アミノ］メチル｝プロピル）グリシン酸メチル
実質的に実施例６段階６に記載の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−オキソブチル｝（４−フルオロベンジル）カーバメート（１．５０ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）およびグリシンメチルエステル塩酸塩（１．１８ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）から標題化合物を製造した。粗生成物を黄色油状物として得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇレジセプ（RediSep）カラム、４０ｍＬ／分、ＥｔＯＡｃで４分間、次に１２分かけて０％から５％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ、次に５分かけて５％から１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃで勾配溶離）によって精製して、標題化合物を明黄色油状物として得て、それを次の段階でそのまま用いた。ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）＝４８８．６。
【０２５９】
段階３：５−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］エチル｝−１−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−２−オン
実質的に実施例６段階７に記載の手順に従って、Ｎ−（３−［ベンジル（メチル）アミノ］−１−｛［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−フルオロベンジル）アミノ］−メチル｝プロピル）グリシン酸メチル（１．５４ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）から標題化合物を製造した。化合物を橙赤色油状物として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３５〜７．１７（ｂｒｍ、７Ｈ）、７．０３〜６．９８（ｍ、２Ｈ）、４．５７（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０〜３．４７（ｂｒｍ、２Ｈ）、３．３７（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．００〜２．８６（ｂｒｍ、３Ｈ）、２．５４〜２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．３９〜２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．６４〜１．４５（ｂｒｍ、２Ｈ）。ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）＝３５６．４。
【０２６０】
段階４：２−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］エチル｝−４−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−イソプロピル−５−オキソピペラジン−１−カルボキサミド
実質的に実施例６段階８に記載の手順に従って、５−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］−エチル｝−１−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−２−オン（１．１５ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）およびイソプロピルイソシアネート（０．４１２ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）から標題化合物を製造した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇレジセプカラム、８５ｍＬ／分、ＥｔＯＡｃで４分間、次に１５分かけて０％から１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ、次に１１分かけて１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃで勾配溶離）によって精製して、標題化合物を粘稠明橙赤色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３４〜７．１９（ｂｒｍ、７Ｈ）、７．０３〜６．９８（ｍ、２Ｈ）、５．５９（ｍ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３〜３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９〜３．４６（ｂｒｍ、１Ｈ）、３．２４（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｄｄ、Ｊ＝１．２、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３４〜２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．１８〜２．１４（ｍ、４Ｈ）、１．７１〜１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．４７〜１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．０８および１．０５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、回転異性体、６Ｈ）。ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）＝４４１．６。
【０２６１】
段階５：４−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］エチル｝−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン
実質的に実施例６段階９に記載の手順（精製を含む）に従って、２−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］−エチル｝−４−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−イソプロピル−５−オキソピペラジン−１−カルボキサミド（９５０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）から標題化合物を製造し、明黄色泡状物として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５０〜７．４５（ｍ、７Ｈ）、７．１４（見かけのｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．２０〜５．１３（ｍ、１Ｈ）、４．９０〜４．７５（ｂｒｍ、２Ｈ、溶媒と重複）、４．５６（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｄｄ、Ｊ＝３．６、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０〜３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．２１〜２．９５（ｂｒｍ、２Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、２．０３〜１．８６（ｂｒｍ、２Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＦＴ／ＥＳ）Ｍ＋Ｈ：（Ｃ２９Ｈ３３ＦＮ４Ｏ６）＋の計算値４９５．２４０２、実測値４９５．２４４１。
【０２６２】
（実施例６７）
Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１，６，８−トリオキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−４−イル］エチル｝−Ｎ′−イソプロピル−Ｎ−メチルチオ尿素
【０２６３】
【化４８】
2007528394.tif 000061
【０２６４】
段階１：酢酸４−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］エチル｝−２−（４−フルオロベンジル）−７−イソプロピル−１，６，８−トリオキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−９−イル
４−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］エチル｝−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン・トリフルオロ酢酸塩（実施例５２から、５３５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を０℃で攪拌しながら、それにトリエチルアミン（３７０μＬ、２．６４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。塩化アセチル（９４μＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０分間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインの順で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を橙赤色固体として得て、それをそのまま水素化段階で用いた。ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）＝５３７．６。
【０２６５】
段階２：酢酸２−（４−フルオロベンジル）−７−イソプロピル−４−［２−（メチルアミノ）エチル］−１，６，８−トリオキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−９−イル
酢酸４−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］エチル｝−２−（４−フルオロベンジル）−７−イソプロピル−１，６，８−トリオキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−９−イル（４５６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を脱気ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に懸濁させた。全ての固体が溶解するまでＨＣｌ水溶液（６Ｍ）を滴下した。得られた攪拌溶液を脱気し、窒素で３回パージした。パラジウム／炭素（１０％、１３１ｍｇ）を加え、混合物を再度脱気し、窒素でパージし（３回）、水素雰囲気（風船）に置き、室温で終夜攪拌した。混合物をセライトで濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨで十分に洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、残留油状物をジエチルエーテルで磨砕して、標題化合物の塩酸塩を明黄色固体として得た。ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）＝４４７．５。
【０２６６】
段階３：Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１，６，８−トリオキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−４−イル］エチル｝−Ｎ′−イソプロピル−Ｎ−メチルチオ尿素
酢酸２−（４−フルオロベンジル）−７−イソプロピル−４−［２−（メチルアミノ）エチル］−１，６，８−トリオキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−９−イル塩酸塩（３７ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８３０μＬ）懸濁液に、イソプロピルイソチオシアネート（１５μＬ）およびトリエチルアミン（３６μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（２１４μＬ）溶液を加えた。反応液を室温で１８時間攪拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、過剰のＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を一定の窒素気流下に４０℃で濃縮して粘稠固体を得て、それをＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶かし、Ｋ２ＣＯ３（６４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で１８時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を加えた後、混合物を綿栓で濾過し、逆相クロマトグラフィー［９５：５水（＋０．１％ＴＦＡ）／ＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）から５：９５水（＋０．１％ＴＦＡ）／ＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）］によって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２と共沸させて、標題化合物をオフホワイト泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４０〜７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．０８〜７．０５（ｍ、２Ｈ）、４．６９（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０〜４．５２（ｍ、２Ｈ）、４．３２〜４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｄｄ、Ｊ＝３．５、１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、１．７１（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．２６（ｄｄ、Ｊ＝３．５、６．５Ｈｚ、６Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＦＴ／ＥＳ）Ｍ＋Ｈ：（Ｃ２４Ｈ３２ＦＮ５Ｏ４Ｓ）＋の計算値５０６．２２３２、実測値５０６．２２４７。
【０２６７】
（実施例６８）
Ｎ−｛２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１，６，８−トリオキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−４−イル］エチル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル尿素
【０２６８】
【化４９】
2007528394.tif 000062
【０２６９】
イソプロピルイソチオシアネートに代えてイソプロピルイソシアネートを用いた以外、実質的に実施例５３段階３に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１．７８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３９〜７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．０８〜７．０４（ｍ、２Ｈ）、５．１７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝１０．５、１Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１〜３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｄｄ、Ｊ＝３．５、１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０〜３．４３（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）、２．７０〜２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＦＴ／ＥＳ）Ｍ＋Ｈ：（Ｃ２４Ｈ３２ＦＮ５Ｏ５）＋の計算値４９０．２４６０、実測値４９０．２４９３。
【０２７０】
（実施例６９）
Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１，６，８−トリオキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−４−イル］エチル｝−Ｎ−メチルベンズアミド
【０２７１】
【化５０】
2007528394.tif 000063
【０２７２】
酢酸２−（４−フルオロベンジル）−７−イソプロピル−４−［２−（メチルアミノ）エチル］−１，６，８−トリオキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−９−イル塩酸塩（実施例６７段階２から、３７ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させ、ベンゾイルクロライド（１５μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３６μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２１４μＬ）溶液および４−ジメチルアミノピリジン（２．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０μＬ）溶液で処理した。溶液を室温で１８時間攪拌した。得られた材料をＥｔＯＡｃに懸濁させ、濾過し、過剰のＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を一定の窒素気流下に４０℃で濃縮して粘稠固体を得て、それをＭｅＯＨに溶かし、ナトリウムメトキシドのＭｅＯＨ溶液（２５重量％、１．５ｍＬ）で処理した。反応液を室温で３０分間攪拌し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）およびトリフルオロ酢酸で処理した。一定の窒素気流下に、混合物を４０℃で濃縮した。得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２に取り、濾過し、濃縮した。逆相クロマトグラフィー［９５：５水（＋０．１％ＴＦＡ）／ＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）から５：９５水（＋０．１％ＴＦＡ）／ＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）］による残留物（ＭｅＯＨに溶かしたもの）の精製によって、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４７〜７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．２９〜７．２２（ｍ、３Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７〜３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８７（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＦＴ／ＥＳ）Ｍ＋Ｈ：（Ｃ２７Ｈ２９ＦＮ４Ｏ５）＋の計算値５０９．２１９５、実測値５０９．２２１４。
【０２７３】
（実施例７０）
４−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン
【０２７４】
【化５１】
2007528394.tif 000064
【０２７５】
段階１：Ｏ−ベンジル−Ｎ１−メトキシ−Ｎ１−メチル−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）セリンアミド
Ｏ−ベンジル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）セリン（５．９ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．９５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）と次にＮ−メチルモルホリン（２．２０ｍＬ、１９．９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を冷却して０℃とし、１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドのＣＨ２Ｃｌ２溶液（２０．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）で処理した。不活性雰囲気下に１８攪拌しながら、混合物を昇温させて室温とした。混合物を濾過し、固体残留物を過剰のＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた油状物をＥｔＯＡｃに懸濁させ、２０分間攪拌し、再度濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮して橙赤色油状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（２０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３５〜７．２５（ｍ、５Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、２８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．６９〜３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。ＥＳＭＳ（Ｍ＋１−１００、ＢＯＣ基を失ったため）＝２３９．２。
【０２７６】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（ベンジルオキシ）−１−ホルミルエチルカーバメート
Ｏ−ベンジル−Ｎ１−メトキシ−Ｎ１−メチル−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）セリンアミド（６．２７ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３１２ｍＬ）溶液を冷却し（１０℃）、それを少量ずつのＬＡＨ（７８０ｍｇ、２０．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を不活性雰囲気下に３０分間攪拌し、０℃でＫＨＳＯ４（１６ｇ）の水（７５ｍＬ）溶液を加えることで反応停止した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（６０ｍＬ）で希釈し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して黄色油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、標題化合物を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．６４（ｓ、１Ｈ）、７．３８〜７．２６（ｍ、５Ｈ）、５．４２（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、１９．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝４．０１〜３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．７３〜３．７０（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。ＥＳＭＳ（Ｍ＋１−１００、ＢＯＣ基を失ったため）＝１８０．１。
【０２７７】
段階３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（ベンジルオキシ）−１−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］メチル｝−エチルカーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル２−（ベンジルオキシ）−１−ホルミルエチルカーバメート（３．２９ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それに４−フルオロベンジルアミン（２．０３ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（３．９９ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で不活性雰囲気下に３０分間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ガス発生が停止するまで混合物を攪拌した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＣｌで飽和させ、再度ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた濁った黄色油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃから１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を淡黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３７〜７．２３（ｍ、７Ｈ）、７．０３〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、５．０４（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４９（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、１８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．７６〜３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｄｄ、Ｊ＝３．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３〜２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．７６〜２．７２（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）＝３８９．５。
【０２７８】
段階４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（ベンジルオキシ）−１−｛［（ブロモアセチル）（４−フルオロベンジル）アミノ］−メチル｝エチルカーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル２−（ベンジルオキシ）−１−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］−メチル｝エチルカーバメート（２．３９ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９４１μＬ、６．７５ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液を０℃で不活性雰囲気下に攪拌しながら、ブロモアセチルブロマイド（５８８μＬ、６．７５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。２０分間攪拌後、反応液を氷水に投入し、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた橙赤色／褐色油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を赤−橙赤色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４０〜７．２１（ｍ、６Ｈ）、７．１６〜６．９６（ｍ、３Ｈ）、５．２０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５〜４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．５９〜４．４８（ｍ、２Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４〜３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．８７〜３．２８（ｍ、４Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。ＥＳＭＳ（Ｍ＋１−１００、ＢＯＣ基を失ったため）＝４０９．４。
【０２７９】
段階５：５−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−２−オン
ｔｅｒｔ−ブチル２−（ベンジルオキシ）−１−｛［（ブロモアセチル）（４−フルオロベンジル）アミノ］メチル｝エチルカーバメート（２．７９ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２８ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。反応液を不活性雰囲気下に室温で２時間攪拌し、減圧下に濃縮し、残留油状物をＣＨＣｌ３と共沸させた。得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶かし、ヒューニッヒ塩基（１０ｍＬ）で処理した。溶液を室温で不活性雰囲気下に１８時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃから１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製によって、標題化合物を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３７〜７．２２（ｍ、７Ｈ）、７．０４〜６．９８（ｍ、２Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９〜４．４４（ｍ、３Ｈ）、３．６３（ｄｄ、Ｊ＝１７．６、４１．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｄｄ、Ｊ＝４．０、９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｄｄ、Ｊ＝６．４、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２〜３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．１０〜３．０６（ｍ、２Ｈ）、１．７１（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）＝３２９．３。
【０２８０】
段階６：２−［（ベンジルオキシ）メチル］−４−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−イソプロピル−５−オキソピペラジン−１−カルボキサミド
実質的に実施例６段階８に記載の手順に従って、尿素化合物を製造した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃでの定組成溶離）によって、粗生成物を精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３５〜７．１８（ｍ、７Ｈ）、７．０１〜６．９７（ｍ、２Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３〜４．３１（ｍ、４Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３〜３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｄｄ、Ｊ＝４．４、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｄｄ、Ｊ＝６．４、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２〜３．２６（ｍ、２Ｈ）、１．０９（ｄｄ、Ｊ＝６．８、１３．６Ｈｚ、６Ｈ）。ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）＝４１４．４。
【０２８１】
段階７：４−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン
実質的に実施例６段階９に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗反応生成物をＥｔＯＡｃと１Ｍ  ＨＣｌ水溶液との間で分配した。ブラインおよびＮａＣｌを混合物に加え、層を分離した。水層を再度ＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた固体をＭｅＯＨおよびジエチルエーテルに懸濁させ、冷却して−２０℃として１８時間経過させた。混合物を濾過し、固体をＭｅＯＨおよびジエチルエーテルで洗浄することで、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１．７６（ｓ、１Ｈ）、７．５２〜７．２５（ｍ、５Ｈ）、７．１７〜７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．０６〜６．９９（ｍ、２Ｈ）、５．１８（ｄｔ、Ｊ＝６．８、１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７〜４．８３（ｍ、１Ｈ）、４．６９（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０〜３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４６（ｄｄ、Ｊ＝２．４，６．８Ｈｚ、６Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＦＴ／ＡＰＣＩ）Ｍ＋Ｈ：（Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ３Ｏ５）＋の計算値４６８．１９２９、実測値４６８．１９３６。
【０２８２】
（実施例７１）
４−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン
【０２８３】
【化５２】
2007528394.tif 000065
【０２８４】
Ｏ−ベンジル−Ｎ１−メトキシ−Ｎ１−メチル−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ホモセリンアミドを原料とし、実質的に実施例７０に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。最終段階の生成物を逆相クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１．７６（ｓ、１Ｈ）、７．４０〜７．２６（ｍ、７Ｈ）、７．１６〜７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．１０〜６．９７（ｍ、１Ｈ）、５．１９（ｄｔ、Ｊ＝６．８、１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｄｄ、Ｊ＝３．６、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６〜４．３６（ｍ、３Ｈ）、３．５７〜３．３２（ｍ、４Ｈ）、１．８８〜１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＦＴ／ＡＰＣＩ）Ｍ＋Ｈ：（Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ３Ｏ５）＋の計算値４８２．２０８６、実測値４８２．２０８５。
【０２８５】
（実施例７２）
７−シクロプロピル−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−６−チオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
【０２８６】
【化５３】
2007528394.tif 000066
【０２８７】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロベンジル［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソブチル］カーバメート
Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ２−（４−フルオロベンジル）−Ｎ１−メトキシ−Ｎ１−メチルグリシンアミドオキソブタノエート（１．７２ｇ、５．２８ｍｍｏｌ、実施例６段階４から）を脱水トルエン（２０ｍＬ）と共沸させ、脱水ＴＨＦ（５３ｍＬ）に溶かした。溶液を冷却して０℃とし、ビニルマグネシウムブロマイド（８６６ｍｇ、６：６０ｍｍｏｌ）で不活性雰囲気下に一気に処理した。０℃で２０分間攪拌し、４０分かけて昇温させて室温とした後、混合物をＮ−メチルピペラジン（５８５μＬ、５．２８ｍｍｏｌ）および水（８ｍＬ）で処理し、２０分間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配し、有機層を水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をＣＨＣｌ３と共沸させて、標題化合物を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２６〜７．１７（ｍ、３Ｈ）、７．０３〜７．００（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝５４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７〜２．４５（ｍ、１２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、９Ｈ）。ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）＝３９４．５。
【０２８８】
段階２：Ｎ−［１−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−フルオロベンジル）アミノ］メチル｝−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］グリシン酸メチル
実質的に実施例６段階６での手順と同じ手順を用い、ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロベンジル［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソブチル］カーバメートおよびグリシンメチルエステル塩酸塩から標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１９（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．５０〜４．４６（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．５６〜３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．２７〜３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．８２〜２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．５５〜２．４３（ｍ、８Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、２Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、９Ｈ）。ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）＝４６７．４。
【０２８９】
段階３：１−（４−フルオロベンジル）−５［２−（４−メチルピペリジン−１−イル）エチルピペラジン−２−オン
実質的に実施例６段階７に記載の手順に従って標題化合物を製造し、褐色油状物として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２５〜７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．０４〜６．９９（ｍ、２Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｄｄ、Ｊ＝１７．２、３６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９〜２．９７（ｍ、３Ｈ）、２．６３〜２．３６（ｍ、１０Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．６３〜１．４４（ｍ、３Ｈ）。ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）＝３３５．３。
【０２９０】
段階４：Ｎ−シクロプロピル−４−（４−フルオロベンジル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−５−オキソピペラジン−１−カルボチオアミド
１−（４−フルオロベンジル）−５［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ピペラジン−２−オン（２４１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）溶液を冷却（０℃）しながら、それにシクロプロピルイソシアネート（７０μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を不活性雰囲気下に室温で６６時間攪拌した。得られた沈澱を濾過し、エーテルで洗浄して、標題のチオ尿素を白色固体として得た。濾液中に残留している追加の生成物を、逆相クロマトグラフィー［９５：５水（＋０．１％ＴＦＡ）／ＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）から５：９５水（＋０．１％ＴＦＡ）／ＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）］によって回収して、尿素化合物のトリフルオロ酢酸塩をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ、遊離塩基）δ７．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３５〜７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．２０〜７．１５（ｍ、２Ｈ）、４．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｄ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（ｄｄ、Ｊ＝３．６、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｓ、１Ｈ）、３．１１（ｄ、Ｊ＝１２．４、１Ｈ）、２．９１（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、１Ｈ）、２．４２〜２．２７（ｍ、６Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．００〜１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．６１〜１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．４６〜（ｍ、１Ｈ）、０．６７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、０．６４〜０．５３（ｍ、２Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＦＴ／ＥＳ）Ｍ＋Ｈ：（Ｃ２２Ｈ３２ＦＮ５ＯＳ）＋の計算値４３４．２３８５、実測値４３４．２３８６。
【０２９１】
段階５：７−シクロプロピル−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−６−チオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
実質的に実施例６段階９に記載の手順に従って標題化合物を製造し、トリフルオロ酢酸塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．４６〜７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．２６〜７．２１（ｍ、２Ｈ）、５．７４（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ１Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０〜２．８０（ｍ、６Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、２．３３〜２．２９（ｍ、４Ｈ）、１．８６〜１．８４（ｍ、１Ｈ）、０．８０〜０．７３（ｍ、１Ｈ）、０．６７〜０．６１（ｍ、１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＦＴ／ＥＳ）Ｍ＋Ｈ：（Ｃ２４Ｈ３０ＦＮ５Ｏ３Ｓ）＋の計算値４８８．２１２６、実測値４８８．２１１４。
【０２９２】
（実施例７３）
４−［２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル］−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン
【０２９３】
【化５４】
2007528394.tif 000067
【０２９４】
段階１でＮ−メチルピペラジンに代えて１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを用い、段階４でシクロプロピルイソチオシアネートに代えてイソプロピルイソシアネートを用いて、実質的に実施例７２に記載の手順に従って、標題化合物をオフホワイト泡状物として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．７８（ｓ、１Ｈ）、９．６７（ｓ、１Ｈ）、７．４６〜７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３１〜７．１７（ｍ、６Ｈ）、５．０９〜５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．８４〜４．７８（ｍ、２Ｈ）、４．６５〜４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９〜４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．８３〜３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、１Ｈ）、３．４７（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９〜３．０７（ｍ、３Ｈ）、２．００（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＦＴ／ＥＳ）Ｍ＋Ｈ：（Ｃ２８Ｈ３１ＦＮ４Ｏ４）＋の計算値５０７．２４０２、実測値５０７．２４２４。
【０２９５】
（実施例７４）
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−４−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−７−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン
【０２９６】
【化５５】
2007528394.tif 000068
【０２９７】
段階１：ピバリン酸４−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−２−（４−フルオロベンジル）−７−イソプロピル−１，６，８−トリオキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−９−イル
４−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン（実施例９段階６、１．１８ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に０℃で、ジイソプロピルエチルアミン（８５６μＬ、４．９１ｍｍｏｌ）、トリメチルアセチルクロライド（４５４μＬ、３．６９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を不活性雰囲気下に室温で１．５時間攪拌した。メタノールを加えることで、標題化合物の沈澱を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．３９〜７．２６（ｍ、５Ｈ）、７．０７〜７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．９７〜６．９３（ｍ、２Ｈ）、５．１８〜５．１２（ｍ、１Ｈ）、４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．６４〜４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．４７〜４．３４（ｍ、３Ｈ）、３．６６〜３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．４５〜３．２７（ｍ、３Ｈ）、１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．７７〜１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．４６〜１．４４（ｍ、６Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）＝５６６．７。
【０２９８】
段階２：ピバリン酸２−（４−フルオロベンジル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−７−イソプロピル−１，６，８−トリオキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−９−イル
ピバリン酸４−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−２−（４−フルオロベンジル）−７−イソプロピル−１，６，８−トリオキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−９−イル（９１８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ（Ｃ）（９２ｍｇ）の酢酸エチル（３２ｍＬ）中混合物を、水素風船雰囲気下に２４時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、新鮮な触媒を加え、混合物についてさらに２４時間風船水素化を行った。ＬＣＭＳによる分析によって、アルコールへの変換が遅いことが示されたことから、混合物を再度セライトで濾過し、濾液を濃縮した。残留固体をエタノール（３２ｍＬ）に取り、少量の酢酸エチルを加えて材料の溶解を助けた。１０％Ｐｄ（Ｃ）を加え、混合物について９６時間風船水素化を行い、最初の２４時間後に新鮮な触媒を加えた。反応はまだ徐々に進行しているように見えたことから、混合物をセライトで濾過し、パールマン触媒を濾液に加えた。水素化（風船）が４８時間後に完了した（最初の２４時間後に新鮮なパールマン触媒を加えた。）。セライトでの濾過および濃縮によって、標題化合物を泡状白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．２８〜７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．０７〜７．０２（ｍ、２Ｈ）、５．２１〜５．１４（ｍ、１Ｈ）、４．８７〜４．７４（ｍ、２Ｈ）、４．４８〜４．３６（ｍ、１Ｈ）、３．８９〜３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．４９〜３．２５（ｍ、３Ｈ）、１．６８〜１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ＝６．８ＭＨｚ、６Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）：４７６．５。
【０２９９】
段階３：ピバリン酸２−（４−フルオロベンジル）−７−イソプロピル−４−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−１，６，８−トリオキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノール［１，２−ｃ］ピリミジン−９−イル
ピバリン酸２−（４−フルオロベンジル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−７−イソプロピル−１，６，８−トリオキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−９−イル（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を脱水アセトニトリルと２回、脱水トルエンと２回共沸させ、Ｎ２下に脱水アセトニトリル（６．２ｍＬ）に取り、溶液を冷却して０℃とした。この溶液に、トリエチルアミン（０．３７ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．１３ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルに取り、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を橙赤色泡状物として得て、それを粗生成物のまま用いた。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５５４．５。
【０３００】
段階４：２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−４−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−７−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン
乾燥ＮａＨ（９５％；３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＮ２下に脱水ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）に取り、冷却して０℃とした。その混合物に、イミダゾール（９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびピバリン酸２−（４−フルオロベンジル）−７−イソプロピル−４−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−１，６，８−トリオキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノール［１，２−ｃ］ピリミジン−９−イル（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。得られた黄色溶液を終夜攪拌しながら、昇温させて室温とした。逆相分取ＨＰＬＣ（３０分間かけて９５：５から５：９５Ａ：Ｂ；Ａ＝０．１％ＴＦＡ−Ｈ２ＯおよびＢ＝０．１％ＴＦＡ−ＭｅＣＮ）によって生成物を精製して、標題化合物のＴＦＡ塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、５００ＭＨｚ）：δ８．９１（ｓ、１Ｈ）、７．６２〜７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．４６〜７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．１４〜７．１０（ｍ、２Ｈ）、５．１９〜５．１６（ｍ、１Ｈ）、４．７８〜４．７１（ｍ、２Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝１４．５ＭＨｚ、１Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝７．２ＭＨｚ、２Ｈ）、３．８２（ｄｄ、Ｊ＝４．０ＭＨｚ、１３．５ＭＨｚ、１Ｈ）、３．４７（ｄｄ、Ｊ＝２．０ＭＨｚ、１４．０ＭＨｚ、１Ｈ）、２．１８〜２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．９７〜１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｄｄ、Ｊ＝４．５ＭＨｚ、７．０ＭＨｚ、６Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＦＴ／ＩＣＲ）Ｍ＋Ｈ：（Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ５Ｏ４）＋の計算値４４２．１８８５、実測値４４２．１８６６。
【０３０１】
（実施例７５）
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシエチル）−７−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン
【０３０２】
【化５６】
2007528394.tif 000069
【０３０３】
ピバリン酸２−（４−フルオロベンジル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−７−イソプロピル−１，６，８−トリオキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−９−イル（実施例７４段階２、４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それにナトリウムメトキシド（２５重量％メタノール溶液、１．６ｍＬ）を加え、混合物を室温で２０分間攪拌した。１Ｎ塩酸を滴下することで反応停止し、溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物を塩化メチレンに取り、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（３０分間かけて９５：５から５：９５Ａ：Ｂ；Ａ＝０．１％ＴＦＡ−Ｈ２ＯおよびＢ＝０．１％ＴＦＡ−ＭｅＣＮ）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ７．４４〜７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．１３〜７．０８（ｍ、２Ｈ）、５．１９〜５．１５（ｍ、１Ｈ）、４．９２〜４．７５（ｍ、２Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝１４．４ＭＨｚ、１Ｈ）、３．７５（ｄｄ、Ｊ＝３．８ＭＨｚ、１３．４ＭＨｚ、１Ｈ）、３．５１（ｄｄ、Ｊ＝１．６ＭＨｚ、１３．６ＭＨｚ、１Ｈ）、３．４２〜３．３０（ｍ、２Ｈ）、１．７６〜１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．６２〜１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝７．２ＭＨｚ、６Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＦＴ／ＩＣＲ）Ｍ＋Ｈ：（Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ３Ｏ５）＋の計算値３９２．１６１６、実測値３９２．１６２５。
【０３０４】
（実施例７６）
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル−２−アミノエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン
【０３０５】
【化５７】
2007528394.tif 000070
【０３０６】
酢酸２−（４−フルオロベンジル）−７−イソプロピル−４−［２−（メチルアミノ）エチル］−１，６，８−トリオキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−９−イル（実施例６７段階２、３７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）溶液を大過剰の試薬（ＭｓＣｌ  ７０μＬ、トリエチルアミン２７０μＬおよびＤＭＡＰ  ２０ｍｇ）で処理した。反応液を室温で終夜攪拌することで、スルホンアミドへの変換が完了し、９−酢酸エステルの９−メシル酸エステルへの交換が起こった。一定の窒素気流下に５０℃で溶媒を除去し、残留物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶かし、ナトリウムメトキシドのＭｅＯＨ溶液（２５重量％、２．５ｍＬ）で処理した。室温で４日間攪拌した後、９−メシル酸エステルの９−ヒドロキシへの開裂が完了した。ＴＦＡおよび水を加えることで混合物を反応停止し、次に一定の窒素気流下に５０℃で濃縮した。粗取得物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１．７３（ｓ、１Ｈ）、７．３８〜７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．０９〜７．０５（ｍ、２Ｈ）、５．２２〜５．１５（ｍ、１Ｈ）、４．９６（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８〜４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｄｄ、Ｊ＝１．５、１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｄｄ、Ｊ＝３．８、１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）、２．８０〜２．６６（ｍ、５Ｈ）、１．９０〜１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．５６〜１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋Ｈ：（Ｃ２１Ｈ２８ＦＮ４Ｏ６Ｓ）＋の計算値４８３．１７０８、実測値４８３．１７２９。
【０３０７】
（実施例７７）
２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−［２−（４−モルホリニル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン
【０３０８】
【化５８】
2007528394.tif 000071
【０３０９】
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンに代えてモルホリンを用いた以外は、実施例７３に示した手順を用いて、標題化合物を製造した。標題化合物のＴＦＡ塩を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４７〜７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．１７〜７．１３（ｍ、２Ｈ）、５．１７（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８〜３．８１（ｍ、６Ｈ）、３．４５（ｄｄ、Ｊ＝１．２、１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３〜３．０１（ｍ、５Ｈ）、１．９８〜１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｄｄ、Ｊ＝１．６、６．８Ｈｚ、６Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＦＴ／ＥＳ）Ｍ＋Ｈ：（Ｃ２３Ｈ２９ＦＮ４Ｏ５）＋の計算値４６１．２１９５、実測値４６１．２２１３。
【０３１０】
（実施例７８）
７−（４−アセチルモルホリン−３−イルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン
【０３１１】
【化５９】
2007528394.tif 000072
【０３１２】
脱水塩化メチレン（１ｍＬ）に溶かした２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−（モルホリン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン・モノＴＦＡ塩（７２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、実施例１７）に、ピリジン（１３μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）および無水酢酸（２８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。反応液をＣ１８固定相および水／アセトニトリル／ＴＦＡ勾配を用いる分取ＨＰＬＣによって精製して、ジオキサンからの凍結乾燥後に標題化合物を白色粉末として得た。高分解能ＦＴ−ＩＣＲＣ２１Ｈ２３ＦＮ４Ｏ６＋Ｈ＝４４７．１６７７；計算値４４７．１６７５。
【０３１３】
（実施例７９〜８５）
２−（クロロメチル）キノリン塩酸塩に代えて適切な臭化物原料を用いて、実施例４段階８および９に記載の手順に従って、下記の表中の化合物を製造した。
【０３１４】
【表３】
2007528394.tif 000073
2007528394.tif 000074
【０３１５】
（実施例８６）
７−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン
【０３１６】
【化６０】
2007528394.tif 000075
【０３１７】
実施例１２の手順を用い、１−Ｂｏｃ−３−アミノピペリジンから２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−７−（ピペリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオンを製造した。この反応からの生成物を実施例１３に示した手順を用いてアセチル化することで、標題化合物を得た。ＨＲＭＳ  ＥＳ（Ｍ＋１）Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ４Ｏ５の計算値４３１．１７２５、実測値４３１．１７１０。
【０３１８】
（実施例８７）
７−シクロヘプチル−２−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（７Ｈ）−トリオン
【０３１９】
【化６１】
2007528394.tif 000076
【０３２０】
［（１−モルホリン−４−イルシクロペンチル）メチル］アミンに代えてアミノシクロヘプタンを用い、実施例１段階７に示した手順を用いて標題化合物を製造した。ＨＲＭＳ  ＥＳ（Ｍ＋１）Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ３Ｏ４の計算値４０２．１８２４、実測値４０２．１８３２。
【０３２１】
（実施例８８）
経口組成物
本発明の化合物の経口組成物の具体的な実施形態として、実施例１の化合物５０ｍｇを、量の十分に微粉砕した乳糖とともに製剤して総量５８０〜５９０ｍｇとし、サイズ０の硬ゼラチンカプセルに充填する。実施例２〜８７の化合物のいずれかを含むカプセル封入した経口組成物も、同様に製造することができる。
【０３２２】
（実施例８９）
ＨＩＶインテグラーゼアッセイ：組換えインテグラーゼを触媒とする鎖転写
インテグラーゼの鎖転写活性についてのアッセイを、組換えインテグラーゼに関するＷＯ０２／３０９３０に従って実施した。本発明の代表的な化合物は、このアッセイで鎖転写活性の阻害を示す。例えば、実施例１〜８７に記載の化合物をインテグラーゼアッセイで調べたところ、いずれも１０μＭ未満のＩＣ５０値を有することが認められた。
【０３２３】
前集合複合体を用いるアッセイ実施についての詳細は、文献に記載されている（Wolfe, A. L. et al. , J. Virol. 1996, 70: 1424-1432, Hazuda et al., J. Virol. 1997, 71: 7005-7011; Hazuda et al., Drug Design and Discovery 1997, 15: 17-24; and Hazuda et al., Science 2000, 287: 646-650）。
【０３２４】
（実施例９０）
ＨＩＶ複製阻害のアッセイ
Ｔ−リンパ球系細胞の急性ＨＩＶ感染の阻害に関するアッセイを、バッカらの報告（Vacca, J. P. et al., (1994), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91, 4096）に従って実施した。本発明の代表的な化合物は、このアッセイでＨＩＶ複製の阻害を示す。例えば、実施例１〜８７に記載の化合物は、本アッセイで１０μＭ未満のＩＣ９５値を有することが認められた。
【０３２５】
以上の明細書は、説明を目的として提供された実施例を用いて本発明の原理について説明したものであるが、本発明の実務には、添付の特許請求の範囲に含まれる通常の変更、修正および／または改良が全て含まれる。
【国際調査報告】
2007528394.tif 000081