(57)【要約】  本発明は、式Ｉのイソキノリン誘導体、１個または複数のキナーゼの阻害剤としての式Ｉの化合物の使用、医薬品組成物を製造するための式Ｉの化合物の使用および前記医薬品組成物を患者に投与することを含む治療方法に関する。
2007523923.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉのイソキノリン誘導体
【化１】
2007523923.tif 000055
［式中、
Ａｒ1は、６個から１４個の炭素原子を含有する芳香族炭化水素、ならびに３個から１０個の炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１個または２個のヘテロ原子とを含有するエチレン性不飽和残基または芳香族複素環残基から選択され、
Ｅは、（ＣＲ5Ｒ6）n（ｎは、１または２である）であり、
Ｄは、（ＣＲ5Ｒ6）k（ｋは、０または１である）であり、
Ｒ5、Ｒ6は、いずれの場合も互いに独立に、ＨおよびＡから選択され、
Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、独立に、Ｈ、Ａ、３個から７個の炭素原子を含むシクロアルキル、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ(Ｈａｌ)2、Ｃ(Ｈａｌ)3、ＮＯ2、(ＣＨ2)nＣＮ、ＯＨｅｔ、Ｎ(Ｒ11)Ｈｅｔ、(ＣＲ5Ｒ6)kＨｅｔ、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＨｅｔ、Ｎ(Ｒ11)(ＣＲ5Ｒ6)kＨｅｔ、(ＣＲ5Ｒ6)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＲ5Ｒ6)kＯＲ13、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11(ＣＲ5Ｒ6)kＮＲ11Ｒ12、Ｏ(ＣＲ5Ｒ)kＲ13、ＮＲ11(ＣＲ5Ｒ6)kＲ13、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＯＲ13、ＮＲ11(ＣＲ5Ｒ6)kＯＲ13、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＯＲ11、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＯＲ12、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＮＲ11ＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＮＲ11ＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＮＲ11ＳＯ2Ａ、(ＣＨ2)nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13、(ＣＨ2)nＯＣ(Ｏ)Ｒ13、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＳＲ11、ＣＨ＝Ｎ−ＯＡ、ＣＨ2ＣＨ＝Ｎ−ＯＡ、(ＣＨ2)nＮＨＯＡ、(ＣＨ2)nＣＨ＝Ｎ−Ｒ11、(ＣＨ2)nＯＣ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＮＲ11ＣＯＯＲ13、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ11)ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ13、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ11)ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＦ3、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ11)Ｃ(Ｒ13)ＨＣＯＯＲ12、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ11)Ｃ(Ｒ13)ＨＣＯＲ11、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ11)ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(Ｒ12)ＣＨ2ＣＯＯＲ11、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ11)ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＲ13、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＯＲ13、(ＣＨ2)nＮ(ＣＯＯＲ13)ＣＯＯＲ14、(ＣＨ2)nＮ(ＣＯＮＨ2)ＣＯＯＲ13、(ＣＨ2)nＮ(ＣＯＮＨ2)ＣＯＮＨ2、(ＣＨ2)nＮ(ＣＨ2ＣＯＯＲ13)ＣＯＯＲ14、(ＣＨ2)nＮ(ＣＨ2ＣＯＮＨ2)ＣＯＯＲ13、(ＣＨ2)nＮ(ＣＨ2ＣＯＮＨ2)ＣＯＮＨ2、(ＣＨ2)nＣＨＲ13ＣＯＲ14、(ＣＨ2)nＣＨＲ13ＣＯＯＲ14、(ＣＨ2)nＣＨＲ13ＣＨ2ＯＲ14、(ＣＨ2)nＯＣＮおよび(ＣＨ2)nＮＣＯからなる群から選択され、ここで
Ｒ11、Ｒ12は、独立に、Ｈ、Ａ、(ＣＨ2)mＡｒ3および(ＣＨ2)mＨｅｔからなる群から選択され、あるいはＮＲ11Ｒ12で、
Ｒ11、Ｒ12は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を場合によって含有する５員、６員または７員の複素環を形成しており、
Ｒ13、Ｒ14は、独立に、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、(ＣＨ2)mＡｒ4および(ＣＨ2)mＨｅｔからなる群から選択され、
Ａは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルおよび飽和ヘテロシクリルからなる群から、好ましくはアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され、
Ａｒ3、Ａｒ4は、互いに独立に、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ16ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ15、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、Ｓ(Ｏ)uＡおよびＯＯＣＲ15からなる群から選択される１個または複数の置換基により場合によって置換された、５個から１２個、好ましくは５個から１０個の炭素原子を含む芳香族炭化水素残基であり、
Ｈｅｔは、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ16ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ15、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、Ｓ(Ｏ)uＡおよびＯＯＣＲ15からなる群から選択される１個または複数の置換基により場合によって置換された、飽和、不飽和または芳香族複素環残基であり、
Ｒ15、Ｒ16は、独立に、Ｈ、Ａおよび(ＣＨ2)mＡｒ6からなる群から選択され、ここで
Ａｒ6は、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｔ−ブチル、Ｈａｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ2およびＣＦ3からなる群から選択される１個または複数の置換基により場合によって置換された、５員または６員の芳香族炭化水素であり、
ｋ、ｎおよびｍは、互いに独立に、０、１、２、３、４または５であり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ21、Ｃ(Ｒ22)−ＮＯ2、Ｃ(Ｒ22)−ＣＮおよびＣ(ＣＮ)2から選択され、ここで
Ｒ21は、独立に、Ｒ13、Ｒ14に対して与えた意味から選択され、
Ｒ22は、独立に、Ｒ11、Ｒ12に対して与えた意味から選択され、
ｐおよびｒは、互いに独立に、０、１、２、３、４または５であり、
ｑは、０、１、２、３または４、好ましくは０、１または２であり、
ｕは、０、１、２または３、好ましくは０、１または２であり、
Ｈａｌは、独立に、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択される］、
ならびにそれらの医薬品として許容される誘導体、塩および溶媒和物。
【請求項２】
Ａｒ1が、６個から１０個、特に６個の炭素原子を含有する芳香族炭化水素、ならびに３個から８個、特に４個から６個の炭素原子とＮ、ＯおよびＳ、特にＮおよびＯから独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含有するエチレン性不飽和残基または芳香族複素環残基から選択され、
Ｒ8、Ｒ9およびＲ10が、独立に、Ｈ、Ａ、３個から７個の炭素原子を含むシクロアルキル、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ(Ｈａｌ)2、Ｃ(Ｈａｌ)3、ＮＯ2、(ＣＨ2)nＣＮ、ＯＨｅｔ、Ｎ(Ｒ11)Ｈｅｔ、(ＣＲ5Ｒ6)kＨｅｔ、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＨｅｔ、Ｎ(Ｒ11)(ＣＲ5Ｒ6)kＨｅｔ、(ＣＲ5Ｒ6)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＲ5Ｒ6)kＯＲ13、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11(ＣＲ5Ｒ6)kＮＲ11Ｒ12、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＲ13、ＮＲ11(ＣＲ5Ｒ6)kＲ13、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＯＲ13、ＮＲ11(ＣＲ5Ｒ6)kＯＲ13からなる群から選択されおよび／または独立に、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＯＲ11、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＯＲ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＮＲ11ＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＮＲ11ＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＮＲ11ＳＯ2Ａ、(ＣＨ2)nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13、(ＣＨ2)nＯＣ(Ｏ)Ｒ13、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＳＲ11、(ＣＨ2)nＮＨＯＡ、(ＣＨ2)nＮＲ11ＣＯＯＲ13、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ11)ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ13、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ11)ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＦ3、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ11)Ｃ(Ｒ13)ＨＣＯＯＲ12、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ11)Ｃ(Ｒ13)ＨＣＯＲ11、(ＣＨ2)nＮ(ＣＯＯＲ13)ＣＯＯＲ14、(ＣＨ2)nＮ(ＣＯＮＨ2)ＣＯＯＲ13、(ＣＨ2)nＮ(ＣＯＮＨ2)ＣＯＮＨ2、(ＣＨ2)nＮ(ＣＨ2ＣＯＯＲ13)ＣＯＯＲ14、(ＣＨ2)nＮ(ＣＨ2ＣＯＮＨ2)ＣＯＯＲ13、(ＣＨ2)nＮ(ＣＨ2ＣＯＮＨ2)ＣＯＮＨ2、(ＣＨ2)nＣＨＲ13ＣＯＲ14、(ＣＨ2)nＣＨＲ13ＣＯＯＲ14および(ＣＨ2)nＣＨＲ13ＣＨ2ＯＲ14からなる群から選択され、
ｐが、１、２、３または４、好ましくは１、２または３であり、
ｒが、０、１、２または３好ましくは０、１または２である。］
請求項１に記載のイソキノリン誘導体、ならびにそれらの医薬品として許容される誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体。
【請求項３】
式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、Ｉｊ、Ｉｋ、ＩＬ、Ｉｍ、Ｉｎ、Ｉｏ、Ｉｐ、ＩｑおよびＩｒ
【化２】
2007523923.tif 000056
【化３】
2007523923.tif 000057
【化４】
2007523923.tif 000058
［式中、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｙ、ｐおよびｑは、請求項１または２で定義した通りであり、Ｒ10は、Ｈまたは請求項１または２で定義した通りである］
の化合物から選択される請求項１または２に記載のイソキノリン誘導体、ならびにそれらの医薬品として許容される誘導体、塩および溶媒和物。
【請求項４】
７−｛２−［３−（クロロ−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−イソキノリン−３−カルボン酸メチルアミド、
７−（２−｛３−［クロロ−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−エチル）−イソキノリン−３−カルボン酸メチルアミド、
７−｛２−［３−（４−クロロ−２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−イソキノリン−３−カルボン酸メチルアミド、
７−｛２−［３−（フルオロ−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−イソキノリン−３−カルボン酸メチルアミド、
７−（２−｛３−［（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−エチル）−イソキノリン−３−カルボン酸メチルアミド、
７−｛２−［３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−イソキノリン−３−カルボン酸メチルアミド、
７−｛２−［３−（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−イソキノリン−３−カルボン酸メチルアミド、
７−｛２−［３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−イソキノリン−３−カルボン酸メチルアミド、
７−｛２−［３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−イソキノリン−３−カルボン酸メチルアミド、
７−｛２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−イソキノリン−３−カルボン酸メチルアミド、
７−｛２−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−イソキノリン−３−カルボン酸メチルアミド、
７−｛２−［３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−イソキノリン−３−カルボン酸メチルアミド、
７−｛２−［３−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−イソキノリン−３−カルボン酸メチルアミド、
７−｛２−［３−（４−クロロ−２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−イソキノリン−３−カルボン酸メチルアミド、；
から選択される請求項１から３の一項に記載のイソキノリン誘導体、ならびにそれらの医薬品として許容される誘導体、塩および溶媒和物。
【請求項５】
薬剤としての請求項１から４の一項に記載のイソキノリン誘導体。
【請求項６】
キナーゼ阻害剤としての請求項１から４の一項に記載のイソキノリン誘導体。
【請求項７】
キナーゼが、ｒａｆキナーゼ、Ｔｉｅキナーゼ、ＰＤＧＦＲキナーゼおよびＶＥＧＦＲキナーゼから選択されることを特徴とする請求項６に記載のイソキノリン誘導体。
【請求項８】
請求項１から４の一項に記載の１種または複数の化合物を含有することを特徴とする医薬品組成物。
【請求項９】
生理学的に許容される賦形剤、助剤、アジュバント、担体および請求項１から４の一項に記載の化合物以外の医薬品活性成分からなる群から選択される１個または複数のさらなる化合物を含有することを特徴とする請求項８に記載の医薬品組成物。
【請求項１０】
請求項１から４の一項に記載の１種または複数の化合物、ならびに、担体、賦形剤、助剤および請求項１から４の一項に記載の化合物以外の医薬品活性成分からなる群から選択される１種または複数の化合物を、患者に適用および／または投与するための剤形として適切な医薬品組成物に機械的手段によって加工することを特徴とする医薬品組成物の製造方法。
【請求項１１】
請求項１から４の一項に記載の化合物の医薬品としての使用。
【請求項１２】
障害の治療および／または予防における請求項１から４の一項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
障害の治療および／または予防のための医薬品組成物を製造するための請求項１から４の一項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
障害が、ｒａｆキナーゼ、Ｔｉｅキナーゼ、ＰＤＧＦＲキナーゼおよびＶＥＧＦＲキナーゼから選択される１個または複数のキナーゼによって引き起こされ、媒介されかつ／または伝播することを特徴とする請求項１２または１３に記載の使用。
【請求項１５】
障害が、過剰増殖性および非過剰増殖性の障害からなる群から選択されることを特徴とする請求項１２、１３または１４に記載の使用。
【請求項１６】
障害が癌であることを特徴とする請求項１２、１３、１４または１５に記載の使用。
【請求項１７】
障害が非癌性であることを特徴とする請求項１２、１３、１４または１５に記載の使用。
【請求項１８】
障害が、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、ヘリオバクターピロリ感染、インフルエンザＡ、良性前立腺肥大、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全症からなる群から選択されることを特徴とする請求項１２、１３、１４、１５または１７に記載の使用。
【請求項１９】
障害が、黒色腫、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、直腸結腸癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、食道癌、婦人科癌、卵巣癌、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病からなる群から選択されることを特徴とする請求項１２から１６の一項に記載の使用。
【請求項２０】
障害が、関節炎、再狭窄、線維性障害、メサンギウム細胞増殖性障害、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症候群、臓器移植拒絶、糸球体腎症、代謝異常、炎症、充実性腫瘍、リウマチ性関節炎、糖尿病性網膜症および神経変性疾患からなる群から選択されることを特徴とする請求項１２から１７の一項に記載の使用。
【請求項２１】
障害が、関節リウマチ、炎症、自己免疫疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息、炎症性腸疾患、線維症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血管疾患、心血管疾患、炎症、腎疾患および血管形成障害からなる群から選択されることを特徴とする請求項１２から１５の一項に記載の使用。
【請求項２２】
請求項１から４の一項に記載の化合物のキナーゼ阻害剤としての使用。
【請求項２３】
キナーゼが、ｒａｆキナーゼ、Ｔｉｅキナーゼ、ＰＤＧＦＲキナーゼ、ＶＥＧＦＲキナーゼおよびｐ３８キナーゼからなる群から選択される１個または複数のキナーゼであることを特徴とする請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
障害の治療および／または予防のための方法であって、請求項１から４の一項に記載の１種または複数の化合物を、そのような治療を必要としている患者に投与することを特徴とする方法。
【請求項２５】
請求項１から４の一項に記載の１種または複数の化合物を、請求項８または９に記載の医薬品組成物として投与することを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
障害が、請求項１４から２１の一項で定義した通りであることを特徴とする請求項２５に記載の障害の治療および／または予防のための方法。
【請求項２７】
障害が、ｒａｆキナーゼ、Ｔｉｅキナーゼ、ＰＤＧＦＲキナーゼおよび／またはＶＥＧＦＲキナーゼにより媒介される癌性細胞増殖であることを特徴とする請求項２６に記載の治療方法。
【請求項２８】
式Ｉの化合物を製造する方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化５】
2007523923.tif 000059
（式中、
Ｌ1およびＬ2は、いずれかが互いに独立に、脱離基を表すか、一緒になって脱離基を表し、Ｙは、上／下で定義されているものである）
の化合物を、
ｂ）式ＩＩＩ
【化６】
2007523923.tif 000060
（式中、
Ｌ3およびＬ4は、互いに独立に、Ｈまたは金属イオンであり、Ｒ8、ｐおよびＡｒ1は、請求項１で定義した通りである）
の化合物および
ｃ）式ＩＶ
【化７】
2007523923.tif 000061
（式中、
Ｌ5およびＬ6は、互いに独立に、Ｈまたは金属イオンであり、
Ｅ、Ｄ、Ｒ9、ｑ、Ｒ10およびｒは、請求項１で定義したとおりである）
の化合物と反応させて、
場合により、
ｄ）前記反応によって得られた式Ｉの化合物を単離し、かつ／または酸で処理してその塩を得る、
ことを特徴とする方法。
【請求項２９】
式Ｉの化合物を製造する方法であって、
ａ）式ＩＩＩｂ
【化８】
2007523923.tif 000062
（式中、Ｒ8、Ａｒ1、ｐおよびＹは、上／下で定義した通りである）
の化合物を、
ｂ）式ＩＶ
【化９】
2007523923.tif 000063
（式中、
Ｌ5およびＬ6は、互いに独立に、Ｈまたは金属イオンであり、
Ｅ、Ｄ、Ｒ9、ｑ、Ｒ10およびｒは、上／下で定義されているものである）
の化合物と反応させて、場合により、
ｄ）前記反応によって得られた式Ｉの化合物を単離し、かつ／または酸で処理してその塩を得る、
ことを特徴とする方法。
【請求項３０】
式ＩＩＩの化合物
【化１０】
2007523923.tif 000064
（式中、Ｌ5およびＬ6は、互いに独立に、Ｈまたは金属イオンであり、
Ｒ8、ｐおよびＡｒ1は、請求項１で定義した通りである）。
【請求項３１】
式ＩＩＩｂの化合物
【化１１】
2007523923.tif 000065
（式中、Ｒ8、ｐ、Ａｒ1およびＹは、請求項１で定義した通りである）。
【請求項３２】
式ＩＶの化合物
【化１２】
2007523923.tif 000066
（式中、Ｌ5およびＬ6は、互いに独立に、Ｈまたは金属イオンであり、
Ｅ、Ｄ、Ｒ9、ｑ、Ｒ10およびｒは、請求項１で定義した通りである）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イソキノリン誘導体、薬剤としてのイソキノリン誘導体、１個または複数のキナーゼの阻害剤としてのイソキノリン誘導体、医薬品を製造するためのイソキノリン誘導体の使用、前記イソキノリン誘導体を含有する医薬品組成物を製造するための方法、前記方法によって得ることができる医薬品組成物および前記医薬品組成物を投与することを含む治療方法に関する。
【０００２】
タンパク質リン酸化は、細胞機能を制御する基本的過程である。タンパク質キナーゼとホスファターゼ両者の協調的作用がリン酸化の程度を制御し、それにより、特定の標的タンパク質の活性度を調整する。タンパク質リン酸化の主な役割の１つは、シグナル伝達であり、そこで細胞外シグナルが、例えばｐ２１ras／ｒａｆ経路において次々と起こるタンパク質リン酸化および脱リン酸化現象により増幅され、広められる。
【０００３】
そのｐ２１ras遺伝子は、ハーベイ（Ｈａｒｖｅｙ）（ｒａｓＨ）およびキルステン（Ｋｉｒｓｔｅｎ）（ｒａｓＫ）ラット肉腫ウイルスの癌遺伝子として発見された。ヒトにおいては、細胞ｒａｓ遺伝子（ｃ−ｒａｓ）の独特の変異が、多くのさまざまなタイプの癌と関係している。Ｒａｓを構成的に活性にするこれらの変異対立遺伝子は、培養液中でマウスの株化細胞ＮＩＨ３Ｔ３のような細胞を形質転換することが示されている。
【０００４】
ｐ２１ras癌遺伝子は、ヒト固形癌の発生と進行に対する主要な寄与体であり、すべてのヒトの癌の３０％で変異する(Ｂｏｌｔｏｎら、(１９９４)Ａｎｎ.Ｒｅｐ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ., ２９, １６５〜７４；Ｂｏｓ、(１９８９)Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ., ４９, ４６８２−９）。発癌性のＲａｓ変異は、例えば、肺癌、直腸結腸癌、膵臓、甲状腺癌、黒色腫、膀胱腫瘍、肝臓腫瘍、腎腫瘍、皮膚腫瘍および血液腫瘍において確認されている(Ｄｄｊｅｉら、(２００１),Ｊ.Ｎａｔｌ.Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ.９３(１４),１０６２〜７４；Ｍｉｄｇｌｅｙ,Ｒ.Ｓ.およびＫｅｒｒ,Ｄ.Ｊ.、(２００２)Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖ.Ｏｎｃ／ｈｅｍａｔｏｌ ４４,１０９〜１２０；Ｄｏｗｎｗａｒｄ,Ｊ.、(２００３), Ｎａｔｕｒｅ ｒｅｖｉｅｗｓ ３, １１〜２２）。その正常で変異のない形態においては、ｒａｓタンパク質は、殆どすべての組織中の成長因子受容体により支配されるシグナル伝達カスケードの重要な要素である(Ａｖｒｕｃｈら、(１９９４) Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｓｃｉ.,１９, ２７９〜８３）。
【０００５】
生物化学的には、ｒａｓはグアニンヌクレオチド結合タンパク質であり、ＧＴＰ結合活性型とＧＤＰ結合不活性型との間の循環は、ｒａｓ内在性ＧＴＰ加水分解酵素活性およびその他の調節タンパク質によって完全に制御される。ｒａｓ遺伝子産物は、グアニン三リン酸(ＧＴＰ)およびグアニン二リン酸(ＧＤＰ)に結合し、ＧＴＰを加水分解してＧＤＰにする。活性であるのはＲａｓのＧＴＰ結合状態である。癌細胞のｒａｓ変異体においては、内在性ＧＴＰ加水分解酵素の活性度は軽減され、それ故、そのタンパク質は酵素ｒａｆキナーゼ等の下流のエフェクターに構成的な成長シグナルを発する。これによりこれらの変異体を保持する細胞の癌性増殖がもたらされる(Ｍａｇｎｕｓｏｎら(１９９４)Ｓｅｍｉｎ.Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ., ５, ２４７〜５３）。ｒａｓ癌原遺伝子は、より高等な真核生物中の受容体および非受容体チロシンキナーゼにより惹起される成長および分化シグナルを伝達するために機能的に損なわれていないｃ−ｒａｆ１癌原遺伝子を必要とする。
【０００６】
活性化したＲａｓはｃ−ｒａｆ１癌原遺伝子の活性化のために必要であるが、ＲａｓがＲａｆ−１タンパク質(Ｓｅｒ／Ｔｈｒ)キナーゼを活性化する生化学的ステップは、現在では十分に解明されている。非活性化させる抗体のｒａｆキナーゼへの投与によるか、ｒａｆキナーゼの基質であるドミナントネガティブなｒａｆキナーゼもしくはドミナントネガティブなＭＥＫ(ｒａｆキナーゼの基質である）の同時発現によりｒａｆキナーゼのシグナル伝達経路を阻害することによる活性なｒａｓの効力を阻害することにより、形質転換した細胞の正常な発育のフェノタイプへの復帰がもたらされることが示されている(Ｄａｕｍら、(１９９４)Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｓｃｉ.,１９,４７４〜８０；Ｆｒｉｄｍａｎら、(１９９４)Ｊ Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ., ２６９, ３０１０５〜８；Ｋｏｌｃｈら(１９９１)Ｎａｔｕｒｅ,３４９,４２６〜２８)およびＷｅｉｎｓｔｅｉｎ−Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍｅｒらの概説、Ｐｈａｒｍ.＆Ｔｈｅｒａｐ.(２０００), ８８, ２２９〜２７９を参照されたい）。
【０００７】
同様に、ｒａｆキナーゼの阻害(アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドによる)は、インビトロおよびインビボにおいてさまざまなヒト腫瘍タイプの成長の阻害と関連付けられている(Ｍｏｎｉａら、Ｎａｔ.Ｍｅｄ.１９９６, ２, ６６８〜７５；Ｇｅｉｇｅｒら、(１９９７), Ｃｌｉｎ.Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ.３(７）：１１７９〜８５；Ｌａｕら、(２００２), Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｎｕｃｌ.Ａｃｉｄ.Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ.１２(１）：１１〜２０；ＭｃＰｈｉｌｌｉｐｓら、(２００１), Ｂｒ.Ｊ.Ｃａｎｃｅｒ ８５(１１)：１７５３〜８)。
【０００８】
Ｒａｆセリンおよびスレオニン特異性タンパク質キナーゼは、さまざまな細胞系における細胞増殖を刺激する細胞質内酵素である(Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８８)Ｔｈｅ ｏｎｃｏｇｅｎｅ ｈａｎｄｂｏｏｋ中；Ｔ.Ｃｕｒｒａｎ, Ｅ.Ｐ.ＲｅｄｄｙおよびＡ.Ｓｋａｌｋａ(編集者）， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ；Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ, ｐｐ.２１３〜２５３；Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８８) Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｓｙｍ.Ｑｕａｎｔ.Ｂｉｏｌ. ５３：１７３〜１８４；Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９９０)Ｉｎｖ Ｃｕｒｒ.Ｔｏｐ.Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ.Ａｍｕｎｏｌ.ＰｏｔｔｅｒおよびＭｅｌｃｈｅｒｓ(編集者), Ｂｅｒｌｉｎ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ １６６：１２９〜１３９）。
【０００９】
３個のアイソザイムが解明されている：
ｃ−Ｒａｆ(Ｒａｆ−１、ｃ−ｒａｆ−１またはｃ−ｒａｆ１とも命名されている)(Ｂｏｎｎｅｒ,Ｔ.Ｉ.ら、(１９８６)Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ.１４：１００９〜１０１５）、Ａ−Ｒａｆ(Ｂｅｃｋ,Ｔ.Ｗ.ら、(１９８７)Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ.１５：５９５〜６０９)およびＢ−Ｒａｆ(Ｑｋａｗａ,Ｓ.ら、(１９９８)Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ.Ｂｉｏｌ.８：２６５１〜２６５４；Ｓｉｔｈａｎａｎｄａｍ,Ｇ.ら、(１９９０)Ｏｎｃｏｇｅｎｅ：１７７５）。これらの酵素は、さまざまな組織においてそれらの発現を異にする。Ｒａｆ−１は、試験したすべての臓器およびすべての株化細胞で発現し、Ａ−ＲａｆおよびＢ−Ｒａｆは、泌尿生殖器および脳組織においてそれぞれ発現する(Ｓｔｏｒｍ,Ｓ.Ｍ.(１９９０)Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ５：３４５〜３５１）。
【００１０】
Ｒａｆ遺伝子癌原遺伝子であり、それらは特異的に改変した形態で発現した場合に細胞の悪性転換を起こすことができる。発癌活性を引き起こす遺伝子の変化は、タンパク質のＮ末端の負の調節ドメインを除去または妨害することによって構成的に活性化したタンパク質キナーゼを生ずる(Ｈｅｉｄｅｃｋｅｒ,Ｇ.ら、(１９９０)Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ.Ｂｉｏｌ.１０：２５０３〜２５１２；Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８７),“Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ”， Ｓ.Ａ.Ａａｒｏｎｓｏｎ, Ｊ.Ｂｉｓｈｏｐ, Ｔ.Ｓｕｇｉｍｕｒａ, Ｍ.Ｔｅｒａｄａ, Ｋ.ＴｏｙｏｓｈｉｍａおよびＰ.Ｋ.Ｖｏｇｔ(編集者), Ｊａｐａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｋｙｏ中）。大腸菌発現ベクターで調製される発癌活性化型であるが野生型ではない種類のＲａｆタンパク質のＮＩＨ３Ｔ３細胞中への微量注入は、形態変化をもたらし、ＤＮＡの合成を促進する(Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８７),“Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ”，Ｓ.Ａ.Ａａｒｏｎｓｏｎ，Ｊ.Ｂｉｓｈｏｐ，Ｔ.Ｓｕｇｉｍｕｒａ，Ｍ.Ｔｅｒａｄａ，Ｋ.ＴｏｙｏｓｈｉｍａおよびＰ.Ｋ.Ｖｏｇｔ(編集者），Ｊａｐａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｋｙｏ中；Ｓｍｉｔｈ,Ｍ.Ｒ.ら、(１９９０)Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ.Ｂｉｏｌ.１０：３８２８〜３８３３）。Ｂ−Ｒａｆの活性化変異体は、広範囲のヒト癌、例えば大腸癌、卵巣癌、黒色腫および肉腫において確認されている(Ｄａｖｉｅｓ,Ｈ.ら、(２００２), Ｎａｔｕｒｅ ４１７ ９４９〜９４５。２００２年６月９日オンラインで公開、１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ ００７６６）。その優勢な変異は、キナーゼの構成的な活性およびＮＩＨ３Ｔ３細胞の形質転換を引き起こすキナーゼ活性化ドメイン(Ｖ５９９Ｅ)における単独のリン酸様(phosphomimetic)置換である。
【００１１】
したがって、活性化Ｒａｆ−１は、細胞増殖の細胞内活性化因子である。それは、マイトジェンシグナル伝達の下流エフェクター候補におけるＲａｆ−１タンパク質セリンキナーゼである、なぜならＲａｆ癌遺伝子は、細胞突然変異(ｒａｓ復帰変異体細胞)または抗ｒａｓ抗体の微量注入のいずれかによる細胞のｒａｓ活性の遮断に由来する増殖停止に打ち勝つからである(Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８８）、Ｔｈｅ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｔ.Ｃｕｒｒａｎ，Ｅ.Ｐ.Ｒｅｄｄｙ，およびＡ.Ｓｋａｌｋａ(編集者)，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ；Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ，ｐｐ.２１３〜２５３において；Ｓｍｉｔｈ,Ｍ.Ｒ.ら、(１９８６)Ｎａｔｕｒｅ(Ｌｏｎｄｏｎ)３２０：５４０〜５４３）。
【００１２】
ｃ−Ｒａｆの機能は、さまざまな膜結合型の癌遺伝子による形質転換および血清中に含まれるマイトジェンによる増殖促進に対して必要である(Ｓｍｉｔｈ,Ｍ.Ｒ.ら、(１９８６)Ｎａｔｕｒｅ(Ｌｏｎｄｏｎ)３２０：５４０〜５４３）。Ｒａｆ−１タンパク質セリンキナーゼ活性は、マイトジェンによりリン酸化を介して調節され(Ｍｏｒｒｉｓｏｎ,Ｄ.Ｋ.ら、(１９８９)Ｃｅｌｌ ５８：６４８〜６５７）、それはまた細胞内分布に影響を及ぼす(Ｏｌａｈ,Ｚ.ら、(１９９１)Ｅｘｐ.Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ.８４：４０３；Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８８)Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｓｙｍ.Ｑｕａｎｔ.Ｂｉｏｌ.５３：１７３〜１８４）。Ｒａｆ−１を活性化する増殖因子としては、血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)(Ｍｏｒｒｉｓｏｎ,Ｄ.Ｋ.ら、(１９８８)Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ ８５：８８５５〜８８５９）、コロニー刺激因子(Ｂａｃｃａｒｉｎｉ,Ｍ.ら、(１９９０)ＥＭＢＯ Ｊ.９：３６４９〜３６５７）、インスリン(Ｂｌａｃｋｓｈｅａｒ,Ｐ.Ｊ.ら、(１９９０)Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６５：１２１１５〜１２１１８）、上皮細胞増殖因子(ＥＧＦ)(Ｍｏｒｒｉｓｏｎ,Ｒ.Ｋ.ら、（１９８８）Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ ８５：８８５５〜８８５９）、インターロイキン２(Ｔｕｒｎｅｒ,Ｂ.Ｃ.ら、(１９９１)Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ ８８：１２２７）、ならびにインターロイキン３および顆粒状マクロファージコロニー刺激因子(Ｃａｒｒｏｌｌ,Ｍ.Ｐ.ら、(１９９０)Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６５：１９８１２〜１９８１７）が挙げられる。
【００１３】
細胞のマイトジェン処理によって一過性に活性化されたＲａｆ−１タンパク質セリンキナーゼは、核周囲領域および核に移行する(Ｏｌａｈ,Ｚ.ら、（１９９１）Ｅｘｐ.Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ.８４：４０３；Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８８)Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｂｏｒ Ｓｙｍ.Ｑｕａｎｔ.Ｂｉｏｌ.５３：１７３〜１８４）。活性化Ｒａｆを含む細胞は、それらの遺伝子発現のパターンが改変され（Ｈｅｉｄｅｃｋｅｒ，Ｇ.ら、（１９８９）“Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｍｕｌｔｉｓｔａｇｅ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ”，Ｎ.Ｃｏｌｂｕｒｎ(編集者)，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ.，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ.３３９〜３７４）、Ｒａｆ癌遺伝子は、一過性トランスフェクションアッセイにおいて、Ａｐ−Ｉ／ＰＥＡ３依存性のプロモーターからの転写を活性化する(Ｊａｍａｌ,Ｓ.ら、(１９９０)Ｓｃｉｅｎｃｅ ３４４：４６３〜４６６；Ｋａｉｂｕｃｈｉ,Ｋ.ら、(１９８９)Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６４：２０８５５〜２０８５８；Ｗａｓｙｌｙｋ,Ｃ.ら、(１９８９)Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ.Ｂｉｏｌ.９：２２４７〜２２５０）。
【００１４】
細胞外マイトジェンによるＲａｆ−１活性化に対しては少なくとも２つの独立した経路が存在し、１つはタンパク質キナーゼＣ(ＫＣ)を必要とし、２番目はタンパク質チロシンキナーゼにより起こされる(Ｂｌａｃｋｓｈｅａｒ,Ｐ.Ｊ.ら、(１９９０)Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６５：１２１３１〜１２１３４；Ｋｏｖａｃｉｎａ,Ｋ.Ｓ.ら、(１９９０)Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６５：１２１１５〜１２１１８；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ,Ｄ.Ｋ.ら、(１９８８)Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ ８５：８８５５〜８８５９；Ｓｉｅｇｅｌ,Ｊ.Ｎ.ら、(１９９０)Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６５：１８４７２〜１８４８０；Ｔｕｒｎｅｒ,Ｂ.Ｃ.ら(１９９１)Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ ８８：１２２７）。いずれの場合も、活性化は、Ｒａｆ−１タンパク質のリン酸化を伴う。Ｒａｆ−１のリン酸化は、自己リン酸化により増幅されたキナーゼカスケードの結果であるかまたはジアシルグリセロールによるＰＫＣ活性化と類似した推定上の活性化リガンドのＲａｆ−１調節ドメインへの結合により開始される自己リン酸化によりもっぱら引き起こされ得る(Ｎｉｓｈｉｚｕｋａ,Ｙ.(１９８６)Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３３：３０５〜３１２）。
【００１５】
血管新生のプロセスは、前から存在する血管構造からの一般的には毛細血管である新たな血管の発生である。血管新生とは、(ｉ)内皮細胞の活性化、(ｉｉ)増大した血管浸透性、(ｉｉｉ)その結果生じた一時的なフィブリンゲル細胞外基質の形成をもたらす基底膜の溶解および血漿成分の血管外遊走、(ｉｖ)内皮細胞の増殖と動態化、(ｖ)機能的な毛細血管を形成する動態化した内皮細胞の再編成、(ｖｉ)毛細血管ループ形成および(ｖｉｉ)基底膜の堆積および血管周囲細胞の新たに形成される血管への補充を含むものとして定義される。
【００１６】
正常な血管形成は、胚発生から成年までを通して組織成長の間は活性化され、次いで成人期の間の相対的な静止状態の時期に入る。
【００１７】
正常な血管形成は、また、創傷治癒の間および女性の生殖周期の一定の段階においても活性化される。不適切または病的な血管形成は、さまざまな網膜症、虚血性疾患、アテローム性動脈硬化症、慢性炎症性障害、関節リウマチおよび癌を含むいくつかの疾患状態と関連するものとされている。疾患状態における血管形成の役割は、例えばＦａｎらのＴｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ．１６：５４ ６６；ＳｈａｗｖｅｒらのＤＯＴ Ｖｏｌ.２，Ｎｏ.２ Ｆｅｂｒｕａｒｙ １９９７；Ｆｏｌｋｍａｎｎ，１９９５，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １：２７〜３１において検討されている。
【００１８】
癌において、固形腫瘍の増殖は、血管形成に依存していることが示されている。(Ｆｏｌｋｍａｎｎ,Ｊ.，Ｊ.Ｎａｔ'ｌ.Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ.，１９９０，８２，４〜６を参照されたい）。その結果として、血管新生促進経路のターゲティングは、大きな未だ対処されていない医療の必要性のこれらの領域における新たな療法を提供するために幅広く追及されている戦略である。
【００１９】
Ｒａｆは、血管形成プロセスに関与している。内皮増殖因子(例えば、血管内皮増殖因子ＶＥＧＦまたは基本的な線維芽細胞増殖因子ｂＦＧＦ)は、受容体チロシンキナーゼ(例えばＶＥＧＦＲ−２)を活性化し、Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ／Ｅｒｋキナーゼカスケードを通じてシグナルを送り、かつ内皮細胞をアポトーシスから守る(Ａｌａｖｉら、(２００３),Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０１，９４〜９６；Ｈｏｏｄ,Ｊ.Ｄ.ら、（２００２），Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９６，２４０４；Ｍｉｋｕｌａ,Ｍ.ら、（２００１），ＥＭＢＯ Ｊ. ２０, １９５２；Ｈａｕｓｅｒ,Ｍ.ら、（２００１），ＥＭＢＯ Ｊ. ２０, １９４０；Ｗｏｊｎｏｗｓｋｉら、(１９９７），Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ.１６，２９３）。ＶＥＧＦＲ−２のＶＥＧＦによる活性化は、腫瘍血管形成を開始するシグナル伝達経路における重要なステップである。ＶＥＧＦ発現は、腫瘍細胞にとって構成的であり、また、ある一定の刺激に応答して上方制御され得る。かかる刺激の１つは、低酸素状態であり、その場合ＶＥＧＦ発現は、腫瘍および関連する宿主組織の両方において上方制御される。ＶＥＧＦリガンドは、ＶＥＧＦＲ−２をその細胞外ＶＥＧＦ結合部位と結合することによって活性化する。これにより、ＶＥＧＦＲの受容体二量体化およびＶＥＧＦＲ−２の細胞内のキナーゼドメインにおけるチロシン残基の自己リン酸化がもたらされる。そのキナーゼドメインは、リン酸をＡＴＰからチロシン残基に移動するように機能し、かくして血管形成の開始を最終的に引き起こすＶＥＧＦＲ−２の下流のシグナル伝達タンパク質の結合部位を提供する(ＭｃＭａｈｏｎ,Ｇ.，Ｔｈｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ，Ｖｏｌ.５，Ｎｏ.９０００１，３〜１０，Ａｐｒｉｌ ２０００）。
【００２０】
Ｂｒａｆ遺伝子中に標的破壊を有するマウスは、発育中に血管障害で死亡する(Ｗｏｊｎｏｗｓｋｉ,Ｌ.ら、１９９７,Ｎａｔｕｒｅ ｇｅｎｅｔｉｃｓ １６，２９３〜２９６頁）。これらのマウスは、血管系の形成および血管形成における欠陥、例えば、拡大した血管および分化型内皮細胞のアポトーシス死の増加を示す。
【００２１】
シグナル伝達経路の同定および他のシグナルを送る経路とのクロストークの検出のため適当なモデルまたはモデル系、例えば細胞培養モデル(例えばＫｈｗａｊａら、ＥＭＢＯ，１９９７，１６，２７８３〜９３)および遺伝子導入動物モデル(例えば、Ｗｈｉｔｅら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００１，２０，７０６４〜７０７２）が、さまざまな科学者によって生み出されている。シグナル伝達カスケードにおける特定のステップの試験のため、干渉化合物をシグナル変調のために使用することができる(例えば、Ｓｔｅｐｈｅｎｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｊ．，２０００，３５１，９５〜１０５）。本発明による化合物は、同様に、動物および／または細胞培養モデルまたは本出願中に記載した臨床的障害のいずれかにおけるキナーゼ依存型シグナル伝達経路の試験のための試薬として有用であり得る。
【００２２】
キナーゼ活性の測定は、当業者のそれぞれが実施可能なよく知られた技術である。基質、例えばヒストン(例えば、Ａｌｅｓｓｉら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．１９９６，３９９，３，３３３〜８頁）またはミエリン塩基性タンパク質によるキナーゼ活性検出の一般的な試験システムは、文献に詳しく記載されている(例えば、Ｃａｍｐｏｓ−Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｒ．およびＧｌｅｎｎｅｙ,Ｊｒ.，Ｊ.Ｒ.１９９２ Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６７，１４５３５頁）。
【００２３】
キナーゼ阻害剤の同定のため、さまざまなアッセイ系を利用することができる(例えば、Ｗａｌｔｅｒｓら、Ｎａｔｕｒｅ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２００３，２；２５９〜２６６頁を参照）。例えば、シンチレーション近接アッセイ(例えば、Ｓｏｒｇら、Ｊ.ｏｆ.Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，２００２，７，１１〜１９)またはフラッシュプレートアッセイにおいては、基質としてのタンパク質またはペプチドのγＡＴＰによる放射性リン酸化を測定することができる。阻害化合物の存在下ではシグナルは検出されないか、減少した放射性シグナルしか検出できない。さらに、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(ＨＴＲ−ＦＲＥＴ)および蛍光偏光(ＦＰ）技術がアッセイ法にとって有用である(例えば、Ｓｉｌｌｓら、Ｊ.ｏｆ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，２００２，１９１〜２１４）。
【００２４】
その他の非放射性ＥＬＩＳＡに基づくアッセイ法は、特定のリン酸抗体(ＡＢ)を使用する。そのリン酸ＡＢはリン酸化した基質にのみ結合する。この結合は、例えば化学発光により測定されるペルオキシダーゼ複合２次抗体により検出可能である(例えば、Ｒｏｓｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｊ.，２００２，３６６，９７７〜９８１）。
【００２５】
本発明は、イソキノリン誘導体として一般に記載され、アリールおよび／またはヘテロアリール誘導体の両方を含み、好ましくはキナーゼ阻害剤およびより好ましくは酵素ｒａｆキナーゼの阻害剤である化合物を提供する。その酵素は、ｐ２１rasの下流エフェクターであるのでその阻害剤は、例えばｒａｆキナーゼにより媒介される腫瘍および／または癌性細胞の増殖の治療においてｒａｆキナーゼ経路の阻害を必要とするヒトへの使用または獣医が使用するための医薬品組成物に好ましくは有用である。特に、該化合物は、ヒトまたは動物の固形癌、例えばマウス癌の治療において有用であり、それはこれらの癌の進行が、ｒａｓタンパク質シグナル伝達カスケードに依存しており、それ故そのカスケードの妨害による、即ちｒａｆキナーゼを阻害することによる治療の効果を受けやすいためである。したがって、式Ｉの化合物または医薬品として許容されるその塩は、ｒａｆキナーゼ経路によって媒介される疾患、特に癌、好ましくは固形癌、例えば、癌腫(例えば、肺、膵臓、甲状腺、膀胱または大腸の）、脊髄障害(例えば、骨髄性白血病)または腺腫(例えば、絨毛大腸腺腫)、病的な血管形成および転移細胞遊走などの治療のために投与することができる。さらに該化合物は好ましくは、補体活性化依存性慢性炎症(Ｎｉｃｕｌｅｓｃｕら、(２００２)Ｉｍｍｕｎｏｌ.Ｒｅｓ.，２４：１９１〜１９９)およびＨＩＶ−１(ヒト免疫不全ウイルスタイプ１)誘発免疫不全(Ｐｏｐｉｋら、(１９９８)Ｊ Ｖｉｒｏｌ，７２：６４０６〜６４１３）および感染症、インフルエンザＡ型ウイルス(Ｐｌｅｓｃｈｋａ,Ｓ.ら、(２００１），Ｎａｔ.Ｃｅｌｌ.Ｂｉｏｌ，３（３）：３０１〜５）およびヘリコバクターピロリ感染(Ｗｅｓｓｌｅｒ,Ｓ.ら、(２００２），ＦＡＳＥＢ Ｊ．，１６（３）：４１７〜９)の治療において有用である。
【００２６】
したがって、本発明の主題は、式Ｉのイソキノリン誘導体
【００２７】
【化１】
2007523923.tif 000003
【００２８】
［式中、
Ａｒ1は、６個から１４個の炭素原子を含有する芳香族炭化水素、ならびに３個から１０個の炭素原子とＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含有するエチレン性不飽和残基または芳香族複素環残基から選択され、
Ｅは、（ＣＲ5Ｒ6）n（ｎは、１または２である）であり、
Ｄは、（ＣＲ5Ｒ6）k（ｋは、０または１である）であり、
Ｒ5、Ｒ6は、いずれの場合も互いに独立に、ＨおよびＡから選択され、
Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、独立に、Ｈ、Ａ、３個から７個の炭素原子を含むシクロアルキル、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ(Ｈａｌ)2、Ｃ(Ｈａｌ)3、ＮＯ2、(ＣＨ2)nＣＮ、ＯＨｅｔ、Ｎ(Ｒ11)Ｈｅｔ、(ＣＲ5Ｒ6)kＨｅｔ、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＨｅｔ、Ｎ(Ｒ11)(ＣＲ5Ｒ6)kＨｅｔ、(ＣＲ5Ｒ6)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＲ5Ｒ6)kＯＲ13、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11(ＣＲ5Ｒ6)kＮＲ11Ｒ12、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＲ13、ＮＲ11(ＣＲ5Ｒ6)kＲ13、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＯＲ13、ＮＲ11(ＣＲ5Ｒ6)kＯＲ13、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＯＲ11、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＯＲ12、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＮＲ11ＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＮＲ11ＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＮＲ11ＳＯ2Ａ、(ＣＨ2)nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13、(ＣＨ2)nＯＣ(Ｏ)Ｒ13、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＳＲ11、ＣＨ＝Ｎ−ＯＡ、ＣＨ2ＣＨ＝Ｎ−ＯＡ、(ＣＨ2)nＮＨＯＡ、(ＣＨ2)nＣＨ＝Ｎ−Ｒ11、(ＣＨ2)nＯＣ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＮＲ11ＣＯＯＲ13、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ11)ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ13、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ11)ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＦ3、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ11)Ｃ(Ｒ13)ＨＣＯＯＲ12、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ11)Ｃ(Ｒ13)ＨＣＯＲ11、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ11)ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(Ｒ12)ＣＨ2ＣＯＯＲ11、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ11)ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＲ13、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＯＲ13、(ＣＨ2)nＮ(ＣＯＯＲ13)ＣＯＯＲ14、(ＣＨ2)nＮ(ＣＯＮＨ2)ＣＯＯＲ13、(ＣＨ2)nＮ(ＣＯＮＨ2)ＣＯＮＨ2、(ＣＨ2)nＮ(ＣＨ2ＣＯＯＲ13)ＣＯＯＲ14、(ＣＨ2)nＮ(ＣＨ2ＣＯＮＨ2)ＣＯＯＲ13、(ＣＨ2)nＮ(ＣＨ2ＣＯＮＨ2)ＣＯＮＨ2、(ＣＨ2)nＣＨＲ13ＣＯＲ14、(ＣＨ2)nＣＨＲ13ＣＯＯＲ14、(ＣＨ2)nＣＨＲ13ＣＨ2ＯＲ14、(ＣＨ2)nＯＣＮおよび(ＣＨ2)nＮＣＯからなる群から選択され、ここで
Ｒ11、Ｒ12は、独立に、Ｈ、Ａ、(ＣＨ2)mＡｒ3および(ＣＨ2)mＨｅｔからなる群から選択され、あるいはＮＲ11Ｒ12で、
Ｒ11およびＲ12は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を場合によって含有する５員、６員または７員の複素環を形成しており、
Ｒ13、Ｒ14は、独立に、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、(ＣＨ2)mＡｒ4および(ＣＨ2)mＨｅｔからなる群から選択され、
Ａは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルおよび飽和ヘテロシクリルからなる群から、好ましくはアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され、
Ａｒ3、Ａｒ4は、互いに独立に、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ16ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ15、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、Ｓ(Ｏ)uＡおよびＯＯＣＲ15からなる群から選択される１個または複数の置換基により場合によって置換された５個から１２個、好ましくは５個から１０個の炭素原子を含む芳香族炭化水素残基であり、
Ｈｅｔは、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ16ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ15、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、Ｓ(Ｏ)uＡおよびＯＯＣＲ15からなる群から選択される１個または複数の置換基により場合によって置換された飽和、不飽和または芳香族複素環残基であり、
Ｒ15、Ｒ16は、独立に、Ｈ、Ａおよび(ＣＨ2)mＡｒ6からなる群から選択され、ここでＡｒ6は、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｔ−ブチル、Ｈａｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ2およびＣＦ3からなる群から選択される１個または複数の置換基により場合によって置換された５員または６員の芳香族炭化水素であり、
ｋ、ｎおよびｍは、互いに独立に、０、１、２、３、４または５であり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ21、Ｃ(Ｒ22)−ＮＯ2、Ｃ(Ｒ22)−ＣＮおよびＣ(ＣＮ)2から選択され、ここで
Ｒ21は、独立に、Ｒ13、Ｒ14に対して与えた意味から選択され、
Ｒ22は、独立に、Ｒ11、Ｒ12に対して与えた意味から選択され、
ｐ、ｒは、互いに独立に、０、１、２、３、４または５であり、
ｑは、０、１、２、３または４、好ましくは０、１または２であり、
ｕは、０、１、２または３、好ましくは０、１または２であり、
Ｈａｌは、独立に、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択される］、
ならびにそれらの医薬品として許容される誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体であって、すべての割合のそれらの混合物を含み、より好ましくはそれらの塩および／または溶媒和物、特に好ましくは、生理学的に許容されるそれらの塩および／または溶媒和物である。
【００２９】
本明細書で使用される用語の「有効量」とは、例えば、研究者または臨床医学者によって探求されている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す薬剤または医薬品の量を意味する。さらに、用語の「治療有効量」とは、当該量を受けていない対応する被験者と比較して、疾患、障害、または副作用の改善された治療、回復、予防、または改善、あるいは疾患または障害の前進の程度の減少をもたらす量を意味する。その用語は、また、正常な生理機能を高めるのに有効な量もその範囲に含める。
【００３０】
本明細書で使用される用語の「アルキル」とは、１個から１２個の炭素原子を有しており、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルファニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフェニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によってアルキルによって置換されているアミノ、カルボキシ、場合によってアルキルによって置換されているカルバモイル、場合によってアルキルによって置換されているアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲンまたはＣ1〜Ｃ6ペルフルオロアルキルからなる群から選択される置換基によって任意選択で置換されており、多置換度が可能である直鎖または枝分れ鎖炭化水素を指す。本明細書で使用される「アルキル」の例としては、非限定で、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、などが挙げられる。
【００３１】
本明細書で使用される用語の「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」とは、少なくとも１個、最大で６個の炭素原子を含有する上で定義したアルキル基を好ましくは指す。本発明で有用な枝分れ鎖または直鎖の「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」基の例としては、非限定で、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびイソペンチルが挙げられる。
【００３２】
本明細書で使用される用語の「アルキレン」とは、１個から１０個の炭素原子を有しており、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によってアルキルによって置換されているアミノ、カルボキシ、場合によってアルキルによって置換されているカルバモイル、場合によってアルキルによって置換されているアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび低級ペルフルオロアルキルを含む群から選択される置換基によって任意選択で置換されており、多置換度が可能である直鎖または枝分れ鎖の二価炭化水素基を指す。本明細書で使用される「アルキレン」の例としては、非限定で、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレンなどが挙げられる。
【００３３】
本明細書で使用される用語の「Ｃ1〜Ｃ6アルキレン」とは、少なくとも１個、最大で６個の炭素原子をそれぞれ含有する上で定義したアルキレン基を好ましくは指す。本発明で有用な「Ｃ1〜Ｃ6アルキレン」基の例としては、非限定で、メチレン、エチレンおよびｎ−プロピレンが挙げられる。
【００３４】
本明細書で使用される用語の「ハロゲン」または「ｈａｌ」とは、フッ素(Ｆ)、塩素(Ｃｌ）、臭素(Ｂｒ)またはヨウ素(Ｉ)を好ましくは指す。
【００３５】
本明細書で使用される用語の「Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル」とは、少なくとも１個のハロゲン(ハロゲンは、本明細書で定義した通りである)で置換されている少なくとも１個、最大で６個の炭素原子を含有する上で定義したアルキル基を指す。本発明で有用な枝分れ鎖または直鎖「Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル」基の例としては、非限定で、１個または複数のハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素で独立に置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびｎ−ブチルが挙げられる。
【００３６】
本明細書で使用される用語の「シクロアルキル」または「Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル」は、３個から７個の炭素原子を有している非芳香族環状炭化水素であり、それは、結合の媒体となり得るＣ1〜Ｃ6アルキルリンカーを場合により含む。そのＣ1〜Ｃ6アルキル基は、上で定義した通りである。典型的な「Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル」基としては、非限定で、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。本明細書で使用される用語の「シクロアルキル」は、また、１個または２個の炭素原子がＯ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子によって置換されており、アルキル、＝Ｏ、＝Ｓおよび置換もしくは非置換イミノ基から好ましくは選択される１個または複数の置換基によって任意選択で置換されている上で定義したシクロアルキル基から好ましくは選択される飽和複素環基も好ましくは含む。
【００３７】
本明細書で使用される用語の「Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキレン」とは、３個から７個の炭素原子を有しており、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によってアルキルによって置換されているアミノ、カルボキシ、場合によってアルキルによって置換されているカルバモイル、場合によってアルキルによって置換されているアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキルを含む群から選択される置換基によって任意選択で置換されており、多置換度が可能である非芳香族脂環式二価炭化水素基を指す。本明細書で使用される「シクロアルキレン」の例としては、非限定で、シクロプロピル−１,１−ジイル、シクロプロピル−１,２−ジイル、シクロブチル−１,２−ジイル、シクロペンチル−１,３−ジイル、シクロヘキシル−１,４−ジイル、シクロヘプチル−１,４−ジイルまたはシクロオクチル−１，５−ジイルなどが挙げられる。
【００３８】
本明細書で使用される用語の「複素環式」または「ヘテロシクリル」とは、１個または複数の不飽和度を有し、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯまたはＮから選択される１個または複数のヘテロ原子置換を含有しており、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルファニル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルスルファニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフェニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によってアルキルによって置換されているアミノ、カルボキシ、場合によってアルキルによって置換されているカルバモイル、場合によってアルキルによって置換されているアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲンまたはＣ1〜Ｃ6ペルフルオロアルキルからなる群から選択される置換基によって任意選択で置換されており、多置換度が可能である３員から１２員の複素環を好ましくは指す。上記環は、１個または複数のその他の「複素環式」環またはシクロアルキル環（単数または複数）に場合により縮合していてもよい。「複素環」部分の例としては、非限定で、テトラヒドロフラン、ピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェン、などが挙げられる。
【００３９】
本明細書で使用される用語の「ヘテロシクリレン」とは、１個または複数の不飽和度を有し、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯまたはＮから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有しており、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によってアルキルによって置換されているアミノ、カルボキシ、場合によってアルキルによって置換されているカルバモイル、場合によってアルキルによって置換されているアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキルを含む群から選択される置換基によって任意選択で置換されており、多置換度が可能である３員から１２員の複素環二価基を好ましくは指す。上記環は、１個または複数のベンゼン環または１個または複数の別の「複素環式」環またはシクロアルキル環に場合により縮合していてもよい。「ヘテロシクリレン」の例としては、非限定で、テトラヒドロフラン−２,５−ジイル、モルホリン−２,３−ジイル、ピラン−２,４−ジイル、１,４−ジオキサン−２,３−ジイル、１,３−ジオキサン−２,４−ジイル、ピペラジン−２,４−ジイル、ピペリジン−１,４−ジイル、ピロリジン−１,３−ジイル、モルホリン−２,４−ジイル、などが挙げられる。
【００４０】
本明細書で使用される用語の「アリール」とは、好ましくは、場合によって置換されているベンゼン環を指すか、１個または複数の場合によって置換されているベンゼン環に縮合して、例えばアントラセン、フェナントレンまたはナフタレン環系を形成する場合によって置換されているベンゼン環系を指す。典型的な場合による置換基としては、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルファニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフェニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によってアルキルによって置換されているアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、場合によってアルキルによって置換されているカルバモイル、場合によってアルキルによって置換されているアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6ペルフルオロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールが挙げられ、多置換度が可能である。「アリール」基の例としては、非限定で、フェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、ビフェニル、ならびにそれらの置換誘導体が挙げられる。
【００４１】
本明細書で使用される用語の「アリーレン」とは、好ましくは、ベンゼン環二価基を指すか、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によってアルキルによって置換されているアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、場合によってアルキルによって置換されているカルバモイル、場合によってアルキルによって置換されているアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールを含む群から選択される置換基により任意選択で置換され、多置換度が可能である１個または複数の場合によって置換されているベンゼン環に縮合したベンゼン環系二価基を指す。「アリーレン」の例としては、非限定でベンゼン−１,４−ジイル、ナフタレン−１,８−ジイル、アントラセン−１,４−ジイル、などが挙げられる。
【００４２】
本明細書で使用される用語の「アラルキル」とは、Ｃ1〜Ｃ6アルキルリンカー（Ｃ1〜Ｃ6アルキルは、本明細書で定義した通りである）を介して結合している本明細書で定義したアリール基またはヘテロアリール基を好ましくは指す。「アラルキル」の例としては、非限定で、ベンジル、フェニルプロピル、２−ピリジルメチル、３−イソオキサゾリルメチル、５−メチル−３−イソオキサゾリルメチルおよび２−イミダゾリルエチルが挙げられる。
【００４３】
本明細書で使用される用語の「ヘテロアリール」とは、単環式５員から７員の芳香環を指すか、２個の上記単環式５員から７員の芳香環を含む縮合二環式芳香環系を指す。これらのヘテロアリール環は、１個または複数の窒素、硫黄および／または酸素のへテロ原子を含有し、窒素酸化物と硫黄酸化物および二酸化物とが許容されるヘテロ原子置換反応であり、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルファニル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルスルファニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフェニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によってアルキルによって置換されているアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、場合によってアルキルによって置換されているカルバモイル、場合によってアルキルによって置換されているアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6ペルフルオロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選択される最大３個のメンバーで場合によって置換されていてよく、多置換度が可能である。ここに使用される「ヘテロアリール」基の例としては、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソピリジル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリルおよびそれらの置換された変種が挙げられる。
【００４４】
本明細書で使用される用語の「ヘテロアリーレン」とは、好ましくは、５員から７員の芳香環二価基を指すか、１個または複数の窒素、酸素または硫黄のへテロ原子を含有し、窒素酸化物と硫黄一酸化物および硫黄二酸化物とが許容されるヘテロ芳香族置換反応であり、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によってアルキルによって置換されているアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、場合によってアルキルによって置換されているカルバモイル、場合によってアルキルによって置換されているアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールからなる群から選択される置換基によって任意選択で置換されており、多置換度が可能である多環式複素環式芳香環二価基を指す。多環式芳香族環系では、１個または複数の環が１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよい。ここに使用される「ヘテロアリーレン」の例は、フラン−２,５−ジイル、チオフェン−２,４−ジイル、１,３,４−オキサジアゾール−２,５−ジイル、１,３,４−チアジアゾール−２,５−ジイル、１,３−チアゾール−２,５−ジイル、ピリジン−２,４−ジイル、ピリジン−２,３−ジイル、ピリジン−２,５−ジイル、ピリミジン−２,４−ジイル、キノリン−２,３−ジイルなどである。
【００４５】
本明細書で使用される用語の「アルコキシ」は、基ＲaＯ−（ここで、Ｒaは、上で定義したアルキルである）を好ましくは指し、用語の「Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ」とは、アルキル部分が、少なくとも１個、最大で６個の炭素原子を含有する本明細書で定義されているアルコキシ基を好ましくは指す。本発明で有用な典型的なＣ1〜Ｃ6アルコキシ基としては、非限定で、メトキシ、エトキシ，ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ，ｎ−ブトキシおよびｔ−ブトキシが挙げられる。
【００４６】
本明細書で使用される用語の「ハロアルコキシ」は、基ＲaＯ−（ここで、Ｒaは、上で定義したハロアルキルである）を好ましくは指し、用語の「Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ」とは、ハロアルキル部分が、少なくとも１個、最大で６個の炭素原子を含有する本明細書で定義されているハロアルコキシ基を好ましくは指す。本発明で有用な典型的なＣ1〜Ｃ6アハロアルコキシ基としては、非限定で、１個または複数のハロ基によって置換されているメトキシ、エトキシ，ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ，ｎ−ブトキシおよびｔ−ブトキシ、例えば、トリフルオロメトキシが挙げられる。
【００４７】
本明細書で使用される用語の「アラルコキシ」とは、基ＲCＲBＯ−（ここで、ＲBは、上で定義したアルキルであり、ＲCは、上で定義したアリールである）を好ましくは指す。
【００４８】
本明細書で使用される用語の「アリールオキシ」とは、基ＲCＯ−（ここで、ＲCは、上で定義したアリールである）を好ましくは指す。
【００４９】
本明細書で使用される用語の「アルキルスルファニル」とは、基ＲAＳ−（ＲAは、上で定義したアルキルである）を好ましくは指し、用語「Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルファニル」とは、アルキル部分が少なくとも１個、最大で６個の炭素原子を含有するここで定義したアルキルスルファニル基を好ましくは指す。
【００５０】
本明細書で使用される用語の「ハロアルキルスルファニル」とは、基ＲDＳ−（ＲDは、上で定義したハロアルキルである）を好ましくは指し、用語「Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルスルファニル」とは、アルキル部分が少なくとも１個、最大で６個の炭素原子を含有するここで定義したハロアルキルスルファニル基を好ましくは指す。
【００５１】
本明細書で使用される用語の「アルキルスルフェニル」とは、基ＲAＳ(Ｏ)−(ＲAは、上で定義したアルキルである)を好ましくは指し、用語「Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフェニル」とは、アルキル部分が少なくとも１個、最大で６個の炭素原子を含有するここで定義したアルキルスルフェニル基を好ましくは指す。
【００５２】
本明細書で使用される用語の「アルキルスルホニル」とは、基ＲAＳＯ2−（ＲAは、上で定義したアルキルである）を好ましくは指し、用語「Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル」とは、アルキル部分が少なくとも１個、最大で６個の炭素原子を含有するここで定義したアルキルスルホニル基を好ましくは指す。
【００５３】
本明細書で使用される用語の「オキソ」とは、基＝Ｏを好ましくは指す。
【００５４】
本明細書で使用される用語の「メルカプト」とは、基−ＳＨを好ましくは指す。
【００５５】
本明細書で使用される用語の「カルボキシ」とは、基−ＣＯＯＨを好ましくは指す。
【００５６】
本明細書で使用される用語の「シアノ」とは、基−ＣＮを好ましくは指す。
【００５７】
本明細書で使用される用語の「シアノアルキル」とは、基−ＲBＣＮ（ＲBは、上で定義したアルキレンである）を好ましくは指す。本発明で有用な典型的な「シアノアルキル」基としては、非限定で、シアノメチル、シアノエチルおよびシアノイソプロピルが挙げられる。
【００５８】
本明細書で使用される用語の「アミノスルホニル」とは、基−ＳＯ2ＮＨ2を好ましくは指す。
【００５９】
本明細書で使用される用語の「カルバモイル」とは、基−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2を好ましくは指す。
【００６０】
本明細書で使用される用語の「スルファニル」とは、基−Ｓ−を指すものとする。
【００６１】
本明細書で使用される用語の「スルフェニル」とは、基−Ｓ(Ｏ)−を指すものとする。
【００６２】
本明細書で使用される用語の「スルホニル」とは、基−Ｓ(Ｏ)2−または−ＳＯ2−を指すものとする。
【００６３】
本明細書で使用される用語の「アシル」とは、基ＲFＣＯ−（ＲFは、本明細書で定義したアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである）を好ましくは指す。
【００６４】
本明細書で使用される用語の「アロイル」とは、基ＲCＣ(Ｏ)−（ＲCは、本明細書で定義したアリールである）を好ましくは指す。
【００６５】
本明細書で使用される用語の「ヘテロアロイル」とは、基ＲEＣ(Ｏ)−（ＲEは、本明細書で定義したヘテロアリールである）を好ましくは指す。
【００６６】
本明細書で使用される用語の「アルコキシカルボニル」とは、基ＲAＯＣ(Ｏ)−（ＲAは、本明細書で定義したアルキルである）を好ましくは指す。
【００６７】
本明細書で使用される用語の「アシルオキシ」とは、基ＲFＣ(Ｏ)Ｏ−（ＲFは、本明細書で定義したアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである）を好ましくは指す。
【００６８】
本明細書で使用される用語の「アロイルオキシ」とは、基ＲCＣ(Ｏ)Ｏ−（ＲCは、本明細書で定義したアリールである）を好ましくは指す。
【００６９】
本明細書で使用される用語の「ヘテロアロイルオキシ」とは、基ＲEＣ(Ｏ)Ｏ−（ＲEは、本明細書で定義したヘテロアリールである）を好ましくは指す。
【００７０】
本明細書で使用される用語の「カルボニル」または「カルボニル部分」とは、基Ｃ＝Ｏを好ましくは指す。
【００７１】
本明細書で使用される用語の「チオカルボニル」または「チオカルボニル部分」とは、基Ｃ＝Ｓを好ましくは指す。
【００７２】
本明細書で使用される用語の「アミノ」または「アミノ基」または「イミノ部分」とは、基ＮＲGＲG'を好ましくは指し、ここでＲGおよびＲG'は、互いに独立に、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、シアノアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アシルおよびアロイルからなる群から好ましくは選択される。ＲGおよびＲG'の両方が水素である場合、ＮＲGＲG'は、また、「非置換アミノ部分」または「非置換アミノ基」を指す。ＲGおよび／またはＲG'が水素以外である場合、ＮＲGＲG'は、また、「置換アミノ部分」または「置換アミノ基」を指す。
【００７３】
本明細書で使用される用語の「イミノ」または「イミノ部分」とは、基Ｃ＝ＮＲGを好ましくは指し、ここでＲGは、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、シアノアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アシルおよびアロイルからなる群から好ましくは選択される。ＲGが水素である場合、Ｃ＝ＮＲGは、また、「非置換イミノ部分」を指す。ＲGが水素以外の残基である場合、Ｃ＝ＮＲGは、また、「置換イミノ部分」を指す。
【００７４】
本発明で使用される用語の「エテン−１,１−ジイル部分」とは、基Ｃ＝ＮＲkＲlを好ましくは指し、ここでＲkおよびＲlは、互いに独立に水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ニトロ、アルキレンシクロアルキル、シアノアルキル、アリール、アラルキル、へテロアリール、アシルおよびアロイルからなる群から好ましくは選択される。ＲkおよびＲlの両方が水素である場合、Ｃ＝ＮＲkＲlは、また、「非置換エテン−１,１−ジイル部分」を指す。ＲkおよびＲlの一方または両方が水素以外の残基である場合、Ｃ＝ＮＲkＲlは、また、「置換エテン−１,１−ジイル部分」を指す。
【００７５】
本明細書で使用される用語の「基」、「残基」および「ラジカル」または「基群」、「残基群」および「ラジカル群」は、技術的に習慣となっているままに、それぞれ同義語として通常通り使用される。
【００７６】
本明細書で使用される用語の「場合によって」とは、その後記される事柄（単数または複数）が、起こっても起こらなくてもよく、起こる事柄および起こらない事柄の両方が含まれることを意味する。
【００７７】
本明細書で使用される用語の「生理学的に機能する誘導体」とは、本発明の化合物の医薬品として許容される任意の誘導体、例えば、哺乳動物に投与されたとき本発明の化合物またはその活性代謝産物を（直接または間接的に）供給することができるエステルまたはアミドを好ましくは指す。かかる誘導体は、必要以上の実験をしないでも、それが生理学的に機能する誘導体について教示する範囲内において本明細書に参照により組み込まれているＢｕｒｇｅｒ’ｓ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ１：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅの教示を参照することにより、当業者には明らかである。
【００７８】
本明細書で使用される用語の「溶媒和物」とは、溶質（本発明においては、式Ｉの化合物またはその塩もしくは生理学的に機能する誘導体）および溶媒により形成されるさまざまな化学量論組成の複合体である。本発明のためのかかる溶媒は、溶質の生物活性を妨げないかもしれない。適当な溶媒の例としては、非限定で、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好ましくは、使用される溶媒は、薬学的に許容される溶媒である。適当な薬学的に許容される溶媒としては、非限定で、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。最も好ましくは、使用される溶媒は水である。
【００７９】
本明細書で使用される用語の「置換された」とは、名前が挙げられた１個または複数の置換基による置換を指し、特に明記しない限り多置換度が可能である。
【００８０】
本明細書に記載されている化合物のいくつかは、１個または複数のキラル原子を含んでもよく、さもなければ、通常は鏡像異性体および／またはジアステレオマーである２種以上の立体異性体として存在してもよい。
【００８１】
したがって、本発明の化合物としては、立体異性体の混合物、特に鏡像異性体の混合物、ならびに、精製した立体異性体、特に精製した鏡像異性体または立体異性体の濃厚な混合物、特に鏡像異性体の濃縮された混合物を含む。また、本発明の範囲に含まれるものとしては、上の式Ｉによって表される化合物の個々の異性体ならびにその完全または部分的な平衡混合物がある。本発明は、また、上の式により１個または複数のキラル中心が反転しているそれらの異性体との混合物として表される化合物の個々の異性体も対象とする。また、式Ｉの化合物のすべての互変異性体および互変異性体の混合物が、式Ｉおよび好ましくはそれに相当する式およびサブ式の化合物の範囲に含まれることは当然である。
【００８２】
得られたラセミ化合物は、それ自体知られている方法によって機械的または化学的に異性体に分割することができる。ジアステレオマーは、光学活性分割剤との反応によりラセミ混合物から好ましくは形成する。適当な分割剤の例は、光学活性酸、例えば酒石酸のＤ型およびＬ型、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、マレイン酸、乳酸など、またはさまざまな光学活性カンファースルホン酸、例えばβ−カンファースルホン酸などである。また、光学活性分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラムを用いる鏡像異性体分離が有利であり、適当な溶離液の例は、ヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリル混合物である。
【００８３】
ジアステレオマーの分離は、また、標準的な精製方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別晶出などにより行うことができる。
【００８４】
式Ｉの光学活性化合物を、上記の方法により、既に光学活性である出発材料を使用することによって得ることも勿論可能である。
【００８５】
他に明示しない限り、式Ｉの化合物への言及は好ましくは、式Ｉ’およびＩ”の化合物への言及も含むものと理解されたい。他に明示しない限り、式Ｉ、Ｉ’およびＩ”の化合物への言及は好ましくは、それに対応するサブ式、例えばサブ式Ｉ．１からＩ．１５および好ましくは式ＩａからＩｒへの言及も含むものと理解されたい。また、使用および組成物を含む以下の実施形態は、式Ｉに関連して記載されているが、好ましくは式Ｉ’、Ｉ”およびサブ式Ｉ．１からＩ．１６ならびに好ましくは式ＩａからＩｒにも適用できることを理解されたい。
【００８６】
さらにより好ましいのは式Ｉの化合物
［式中、
Ａｒ1は、６個から１０個、特に６個の炭素原子を含有する芳香族炭化水素、ならびに３個から８個、特に４個から６個の炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳ、特にＮおよびＯから独立に選択される１個または２個のヘテロ原子とを含有するエチレン性不飽和残基または芳香族複素環残基から選択され、
Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、独立に、Ｈ、Ａ、３個から７個の炭素原子を含むシクロアルキル、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ(Ｈａｌ)2、Ｃ(Ｈａｌ)3、ＮＯ2、(ＣＨ2)nＣＮ、ＯＨｅｔ、Ｎ(Ｒ11)Ｈｅｔ、(ＣＲ5Ｒ6)kＨｅｔ、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＨｅｔ、Ｎ(Ｒ11)(ＣＲ5Ｒ6)kＨｅｔ、(ＣＲ5Ｒ6)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＲ5Ｒ6)kＯＲ13、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11(ＣＲ5Ｒ6)kＮＲ11Ｒ12、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＲ13、ＮＲ11(ＣＲ5Ｒ6)kＲ13、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＯＲ13、ＮＲ11(ＣＲ5Ｒ6)kＯＲ13からなる群から選択され、および／または独立に、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＯＲ11、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＯＲ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＮＲ11ＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＮＲ11ＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＮＲ11ＳＯ2Ａ、(ＣＨ2)nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13、(ＣＨ2)nＯＣ(Ｏ)Ｒ13、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＳＲ11、(ＣＨ2)nＮＨＯＡ、(ＣＨ2)nＮＲ11ＣＯＯＲ13、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ11)ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ13、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ11)ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＦ3、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ11)Ｃ(Ｒ13)ＨＣＯＯＲ12、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ11)Ｃ(Ｒ13)ＨＣＯＲ11、(ＣＨ2)nＮ(ＣＯＯＲ13)ＣＯＯＲ14、(ＣＨ2)nＮ(ＣＯＮＨ2)ＣＯＯＲ13、(ＣＨ2)nＮ(ＣＯＮＨ2)ＣＯＮＨ2、(ＣＨ2)nＮ(ＣＨ2ＣＯＯＲ13)ＣＯＯＲ14、(ＣＨ2)nＮ(ＣＨ2ＣＯＮＨ2)ＣＯＯＲ13、(ＣＨ2)nＮ(ＣＨ2ＣＯＮＨ2)ＣＯＮＨ2、(ＣＨ2)nＣＨＲ13ＣＯＲ14、(ＣＨ2)nＣＨＲ13ＣＯＯＲ14および(ＣＨ2)nＣＨＲ13ＣＨ2ＯＲ14からなる群から選択され、
ｐは、１、２、３または４、好ましくは１、２または３であり、
ｒは、０、１、２または３、好ましくは０、１または２である］
ならびにそれらの医薬品として許容される誘導体、塩および溶媒和物、塩および立体異性体であって、すべての割合のそれらの混合物を含み、より好ましくはそれらの塩および／または溶媒和物、特に好ましくは、生理学的に許容されるそれらの塩および／または溶媒和物である。
【００８７】
本発明の主題は、特に式Ｉの化合物であって、１個または複数の置換基または基、好ましくは、置換基または基の主要部分が、好ましい、より好ましい、さらにより好ましい、または特に好ましいとして示されている意味を有するものである。
【００８８】
式Ｉの化合物において置換基Ｒ10は好ましくは炭素原子に結合する。
【００８９】
式Ｉのより好ましい化合物は、式Ｉ’
【００９０】
【化２】
2007523923.tif 000004
【００９１】
の化合物および／または式Ｉ”
【００９２】
【化３】
2007523923.tif 000005
【００９３】
の化合物であり、式中、各残基、Ｒ8、ｐＡｒ1、Ｙ、Ｅ、Ｄ、Ｒ9、Ｒ10、ｑおよびｒは、上／下で示した意味から独立に選択される。
【００９４】
式Ｉの化合物において、用語アルキルは、非枝分れまたは枝分れのアルキル残基、好ましくは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個、好ましくは１、２、３、４、５または６個、より好ましくは１、２、３または４個、特に１または２個の炭素原子を含む非枝分れアルキル残基、または３、４、５、６、７、８、９または１０個、好ましくは３、４、５または６個、より好ましくは３または４個の炭素原子を含む枝分れアルキル残基を好ましくは指す。そのアルキル残基は、特に１個または複数のハロゲン原子により例えば過ハロアルキルまで、１個または複数のヒドロキシ基によりまたは１個または複数のアミノ基により、場合によって置換されていることができ、そのすべてが場合によりアルキルにより置換され得る。アルキル残基が、ハロゲンにより置換されている場合、それは、アルキル残基の炭素原子の数により、１、２、３、４または５個のハロゲン原子を通常含む。例えば、メチル基は、１、２または３個のハロゲン原子を、エチル基（２個の炭素原子を含むアルキル残基）は、１、２、３、４または５個のハロゲン原子を含むことができる。アルキル残基がヒドロキシ基によって置換されている場合は、それは、１個または２個、好ましくは１個のヒドロキシ基を通常は含む。そのヒドロキシ基がアルキルによって置換されている場合、そのアルキル置換基は、好ましくは１から４個の炭素原子を含み、好ましくは、置換されていないかハロゲンにより置換されており、より好ましいのは非置換である。アルキル残基がアミノ基によって置換されている場合、それは、１個または２個、好ましくは１個のアミノ基を通常は含む。そのアミノ基が、アルキルによって置換されている場合、そのアルキル置換基は、好ましくは１から４個の炭素原子を含み、好ましくは非置換であるかハロゲンによって置換されておりより好ましいのは非置換である。式Ｉの化合物に照らして、アルキルは、好ましくは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、２−アミノエチル、Ｎ−メチル−２−アミノエチル、Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノエチル、Ｎ−エチル−２−アミノエチル、Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−アミノエチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチルおよび２−エトキシエチルからなる群から、さらに好ましくは、２−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ヘキシルおよびｎ−デシルから、より好ましくは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルからなる群から選択される。
【００９５】
式Ｉの化合物において、アルケニルは、好ましくは、アリル、２−または３−ブテニル、イソブテニル、ｓ−ブテニル、さらに好ましくは４−ペンテニル、イソペンテニルおよび５−ヘキセニルからなる群から選択される。
【００９６】
式Ｉの化合物において、アルキレンは、好ましくは非枝分れであり、より好ましくはメチレンまたはエチレンであり、さらにより好ましくはプロピレンまたはブチレンである。
【００９７】
式Ｉの化合物において、アルキレンシクロアルキルは、好ましくは５から１０個の炭素原子を有しており、好ましくは、メチレンシクロプロピル、メチレンシクロブチル、さらに好ましくは、メチレンシクロペンチル、メチレンシクロヘキシルまたはメチレンシクロヘプチル、さらにまた、エチレンシクロプロピル、エチレンシクロブチル、エチレンシクロペンチル、エチレンシクロヘキシルまたはエチレンシクロヘプチル、プロピレンシクロペンチル、プロピレンシクロヘキシル、ブチレンシクロペンチルまたはブチレンシクロヘキシルである。
【００９８】
式Ｉの化合物において、用語「アルコキシ」は、式Ｏ−アルキル（ここでアルキルは、上で定義したアルキル基である）の基を好ましくは含む。より好ましくは、アルコキシは、メトキシ、エトキシ，ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシおよびそれらのハロゲン化、特に過ハロゲン化誘導体からなる群から選択される。好ましい過ハロゲン化誘導体は、Ｏ−ＣＣｌ3、Ｏ−ＣＦ3、Ｏ−Ｃ2Ｃｌ5、Ｏ−Ｃ2Ｆ5、Ｏ−Ｃ(ＣＣｌ3)3およびＯ−Ｃ(ＣＦ3)3からなる群から選択される。
【００９９】
式Ｉの化合物において、用語「アルコキシアルキル」は、枝分れ残基および非枝分れ残基を好ましくは含み、より好ましいのは、式ＣuＨ2u+1−Ｏ−(ＣＨ2)v（式中、ｕおよびｖは、互いに独立に、１から６であり、特に好ましくは、ｕ＝１であり、ｖは１から４である）の非枝分れ残基である。
【０１００】
式Ｉの化合物において、用語「アルコキシアルキル」は、１個または複数の水素原子が、ハロゲンにより例えば過ハロアルコキシアルキルまで置換されている上で定義したアルコキシアルキル基を含む。
【０１０１】
式Ｉの化合物において、シクロアルキルは、好ましくは３〜７個の炭素原子を有しており、好ましくはシクロプロピルまたはシクロブチル、さらに好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシル、さらにまたシクロヘプチルであり、特に好ましくはシクロペンチルである。用語の「シクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、好ましくは、また、１個または２個の炭素原子が、Ｏ、ＮＨ、ＮＡおよびＳ（Ａは、上／下で定義した通りである）からなる群から選択されるヘテロ原子によって置換されている飽和複素環基を含む。ここに定義されるシクロアルキル残基は、場合によっては置換されていてよく、その置換基は、Ａ、Ｒ13、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ14、ＣＮおよびｈａｌから好ましくは選択される。
【０１０２】
式Ｉの化合物において、Ａｒ3からＡｒ6は、互いに独立に、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ16ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ15、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、Ｓ(Ｏ)uＡおよびＯＯＣＲ15からなる群から選択される１個または複数の置換基によって場合によって置換されているフェニル、ナフチルおよびビフェニルから好ましくは選択される。
【０１０３】
式Ｉの化合物において、Ｈｅｔは、好ましくは場合によって置換されている芳香族複素環残基、さらにより好ましくは場合によって置換されている飽和複素環残基である。置換飽和複素環残基において、その置換基は、Ａ、Ｒ13、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ14、ＣＮおよびｈａｌから好ましくは選択される。さらにより好ましくは、Ｈｅｔは、１−ピペリジル、４−ピペリジル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、１−ピペラジル、１−(４−メチル)−ピペラジル、４−メチルピペラジン−１−イルアミン、１−(４−(２−ヒドロキシエチル))−ピペラジル、４−モルホリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピラゾリジニル１−(２−メチル)−ピラゾリジニル、１−イミダゾリジニルまたは１−(３−メチル)−イミダゾリジニル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、２−ピリダジル、４−ピリダジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、２−ピラジニルおよび３−ピラジニルからなる群から選択される。さらに好ましくは、上で定義したＨｅｔは、Ａ、Ｒ13、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ14、ＣＮおよびｈａｌから好ましくは選択される１個または複数の置換基によって場合によって置換されている。より好ましくは、Ｈｅｔは、非置換であるか、＝Ｏによって１回もしくは２回置換されているかのいずれかである。
【０１０４】
式Ｉの化合物において、飽和ヘテロシクリルは、Ｈｅｔの定義において上で示した飽和基から好ましくは選択される、好ましくは置換または非置換の飽和ヘテロシクリル残基、より好ましくは非置換飽和ヘテロシクリル残基である。さらに好ましくは、上で定義した飽和ヘテロシクリルは、Ａ、Ｒ13、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ14、ＣＮおよびｈａｌから好ましくは選択される１個または複数の置換基によって任意選択で置換されている。より好ましくは、飽和ヘテロシクリルは、非置換であるか、＝Ｏによって１回もしくは２回置換されているかのいずれかである。
【０１０５】
式Ｉの化合物において、６個から１４個の炭素原子を含有する芳香族炭化水素、ならびに３個から１０個の炭素原子とＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する、エチレン性不飽和残基または芳香族複素環残基は、アリール、ヘテロアリールおよび／またはＨｅｔに対して本明細書で示した定義から好ましくは選択される。ヘテロアリールは、より好ましくは、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソピリジル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリル、さらにより好ましくは、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルおよび／またはイミダゾリルである。アリールは、より好ましくは、場合によって置換されているベンゼン環または１個または複数の場合によって置換されているベンゼン環に縮合して、例えば、アントラセン、フェナントレン、またはナフタレン環系を形成する場合によって置換されているベンゼン環系を指す。さらにより好ましくは、アリールは、フェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、ビフェニルからなる群から選択される。
【０１０６】
式Ｉの化合物において、Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリルからなる群から、特に、フェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサゾリルからなる群から好ましくは選択される。特に好ましくは、Ａｒ1は、フェニルまたはピリジニルである。
【０１０７】
式Ｉの化合物において、(ＣＲ5Ｒ6)nおよび(ＣＲ5Ｒ6)kは、上／下で記載したように場合によって置換されており、好ましくは非置換である線状または枝分れアルキレン残基、好ましくは線状または枝分れＣ1〜Ｃ4アルキレン残基を好ましくは形成する。
【０１０８】
式Ｉの化合物において、ＡおよびＤは、好ましくは両方ともそれぞれＣＲ5Ｒ6である。したがって、ＡおよびＤは、上／下で記載したように場合によって置換されており、好ましくは非置換である線状または枝分れアルキレン残基、より好ましくは線状または枝分れＣ1〜Ｃ4アルキレン残基を好ましくは形成する。
【０１０９】
好ましくは、１個の残基におけるｈとｉの和は、０を超える。
【０１１０】
好ましくは、１個の残基におけるｎとｋの和は、０を超える。
【０１１１】
本発明の別の好ましい態様は、残基Ｒ8、Ｒ9および／またはＲ10、特にＲ10においてｎが０である式Ｉの化合物に関する。
【０１１２】
本発明の別の好ましい態様は、残基Ｒ10においてｎが１または２、特に２である式Ｉの化合物に関する。
【０１１３】
本発明は、特に、前記ラジカルの少なくとも１個が上で示した好ましい意味の１つを有する式Ｉの化合物に関する。
【０１１４】
化合物のいくつかのより好ましい基は、以下のサブ式Ｉ．１）からＩ．１６）により表してもよく、それらは式Ｉに対応し、式中ことさら詳しく示されていないラジカルは式Ｉで定義した通りであるが、式中、
Ｉ．１）Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくは、フェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリル、さらにより好ましくは、フェニルまたはピリジニルであり、
Ｉ．２）Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくは、フェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリル、さらにより好ましくは、フェニルまたはピリジニルであり、
ｐは、１、２または３であり、
Ｉ．３）Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくは、フェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリル、さらにより好ましくは、フェニルまたはピリジニルであり、
ｐは、１、２または３であり、
Ｒ8は、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、１個から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ(Ｈａｌ)2、１個から４個の炭素原子を含む過ハロアルキル、ＮＯ2、(ＣＨ2)nＣＮ、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＯＲ11、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＯＲ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ1および／またはＯＨｅｔ、Ｎ(Ｒ11)Ｈｅｔ、(ＣＲ5Ｒ6)kＨｅｔ、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＨｅｔ、Ｎ(Ｒ11)(ＣＲ5Ｒ6)kＨｅｔ、(ＣＲ5Ｒ6)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＲ5Ｒ6)kＯＲ13、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11(ＣＲ5Ｒ6)kＮＲ11Ｒ12、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＲ13、ＮＲ11(ＣＲ5Ｒ6)kＲ13、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＯＲ13、ＮＲ11(ＣＲ5Ｒ6)kＯＲ13からなる群から選択され、
Ｉ．４）Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくは、フェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリル、さらにより好ましくは、フェニルまたはピリジニルであり、
ｐは、１、２または３であり、
Ｒ8は、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、１個から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ(Ｈａｌ)2、１個から４個の炭素原子を含む過ハロアルキル、ＮＯ2、(ＣＨ2)nＣＮ、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2)nＮＲ11（ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＯＲ11、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＯＲ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13および／またはＯＨｅｔ、Ｎ(Ｒ11)Ｈｅｔ、(ＣＲ5Ｒ6)kＨｅｔ、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＨｅｔ、Ｎ(Ｒ11)(ＣＲ5Ｒ6)kＨｅｔ、(ＣＲ5Ｒ6)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＲ5Ｒ6)kＯＲ13、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11(ＣＲ5Ｒ6)kＮＲ11Ｒ12、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＲ13、ＮＲ11(ＣＲ5Ｒ6)kＲ13、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＯＲ13、ＮＲ11(ＣＲ5Ｒ6)kＯＲ13、(ここで、
ｎは、０または１である）
からなる群から選択され、
Ｉ．５）Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくは、フェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリル、さらにより好ましくは、フェニルまたはピリジニルであり、
ｐは、１、２または３であり、
Ｒ8は、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、１個から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ(Ｈａｌ)2、１個から４個の炭素原子を含む過ハロアルキル、ＮＯ2、(ＣＨ2)nＣＮ、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＯＲ11、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＯＲ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13および／またはＯＨｅｔ、Ｎ(Ｒ11)Ｈｅｔ、(ＣＲ5Ｒ6)kＨｅｔ、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＨｅｔ、Ｎ(Ｒ11)(ＣＲ5Ｒ6)kＨｅｔ、(ＣＲ5Ｒ6)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＲ5Ｒ6)kＯＲ13、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11(ＣＲ5Ｒ6)kＮＲ11Ｒ12、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＲ13、ＮＲ11(ＣＲ5Ｒ6)kＲ13、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＯＲ13、ＮＲ11(ＣＲ5Ｒ6)kＯＲ13、（ここで、
ｎは、０または１であり、
ｋは、１または２である）
からなる群から選択され、
Ｉ．６）Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくは、フェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリル、さらにより好ましくは、フェニルまたはピリジニルであり、
ｐは、１、２または３であり、
Ｒ8は、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、１個から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ(Ｈａｌ)2、１個から４個の炭素原子を含む過ハロアルキル、ＮＯ2、(ＣＨ2)nＣＮ、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＯＲ11、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＯＲ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)nＲ13および／またはＯＨｅｔ、Ｎ(Ｒ11)Ｈｅｔ、(ＣＲ5Ｒ6)kＨｅｔ、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＨｅｔ、Ｎ(Ｒ11)(ＣＲ5Ｒ6)kＨｅｔ、(ＣＲ5Ｒ6)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＲ5Ｒ6)kＯＲ13、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11(ＣＲ5Ｒ6)kＮＲ11Ｒ12、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＲ13、ＮＲ11(ＣＲ5Ｒ6)kＲ13、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＯＲ13、ＮＲ11(ＣＲ5Ｒ6)kＯＲ13、（ここで、
ｎは、０または１であり、
ｋは、１または２であり、
ｕは、０である）
からなる群から選択され、
Ｉ．７）Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくは、フェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリル、さらにより好ましくは、フェニルまたはピリジニルであり、
ｐは、１、２または３であり、
Ｒ8は、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、１個から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ(Ｈａｌ)2、１個から４個の炭素原子を含む過ハロアルキル、ＮＯ2、(ＣＨ2)nＣＮ、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＯＲ11、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＯＲ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13および／またはＯＨｅｔ、Ｎ(Ｒ11)Ｈｅｔ、(ＣＲ5Ｒ6)kＨｅｔ、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＨｅｔ、Ｎ(Ｒ11)(ＣＲ5Ｒ6)kＨｅｔ、(ＣＲ5Ｒ6)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＲ5Ｒ6)kＯＲ13、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11(ＣＲ5Ｒ6)kＮＲ11Ｒ12、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＲ13、ＮＲ11(ＣＲ5Ｒ)kＲ13、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＯＲ13、ＮＲ11(ＣＲ5Ｒ6)kＯＲ13、（ここで、
ｎは、０または１であり、
ｋは、１または２であり、
ｕは、０である）、
からなる群から選択され、
ｑは、０または１であり、
Ｒ10は、Ｈ、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、１個から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ(Ｈａｌ)2、１個から４個の炭素原子を含む過ハロアルキル、ＮＯ2、(ＣＨ2)nＣＮ、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＯＲ11、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＯＲ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13からなる群から選択され、より好ましくは、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12および特に(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12から選択され、
Ｉ．８）Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくは、フェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリル、さらにより好ましくは、フェニルまたはピリジニルであり、
ｐは、１、２または３であり、
Ｒ8は、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、１個から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ(Ｈａｌ)2、１個から４個の炭素原子を含む過ハロアルキル、ＮＯ2、(ＣＨ2)nＣＮ、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13および／またはＯＨｅｔ、Ｎ(Ｒ11)Ｈｅｔ、(ＣＲ5Ｒ6)kＨｅｔ、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＨｅｔ、Ｎ(Ｒ11)(ＣＲ5Ｒ6)kＨｅｔ、(ＣＲ5Ｒ6)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＲ5Ｒ6)kＯＲ13、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11(ＣＲ5Ｒ6)kＮＲ11Ｒ12、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＲ13、ＮＲ11(ＣＲ5Ｒ6)kＲ13、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＯＲ13、ＮＲ11(ＣＲ5Ｒ6)kＯＲ13、（ここで、
ｎは、０または１であり、
ｋは、１または２であり、
ｕは、０である）
からなる群から選択され、
ｑは、０または１であり、
Ｒ10は、Ｈ、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、１個から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ(Ｈａｌ)2、１個から４個の炭素原子を含む過ハロアルキル、ＮＯ2、(ＣＨ2)nＣＮ、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＯＲ11、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＯＲ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、および(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13からなる群から選択され、より好ましくは、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、および特に(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、(ここで、
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１である）
から選択され、
Ｉ．９）Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾイル、ベンゾチアジアゾイル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、またはイミダゾリルであり、好ましくは、フェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、またはオキサゾリルであり、さらにより好ましくは、フェニルまたはピリジニルであり、
ｐは、１、２または３であり、
Ｒ8は、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、１個から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ(Ｈａｌ)2、１個から４個の炭素原子を含む過ハロアルキル、ＮＯ2、(ＣＨ2)nＣＮ、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＯＲ11、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＯＲ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12(ＣＨ2)nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13および／またはＯＨｅｔ、Ｎ(Ｒ11)Ｈｅｔ、(ＣＲ5Ｒ6)kＨｅｔ、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＨｅｔ、Ｎ(Ｒ11)(ＣＲ5Ｒ6)kＨｅｔ、(ＣＲ5Ｒ6)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＲ5Ｒ6)kＯＲ13、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11(ＣＲ5Ｒ6)kＮＲ11Ｒ12、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＲ13、ＮＲ11(ＣＲ5Ｒ6)kＲ13、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＯＲ13、ＮＲ11(ＣＲ5Ｒ6)kＯＲ13、（ここで、
ｎは、０または１であり、
ｋは、１または２であり、
ｕは、０である）
からなる群から選択され、
ｑは、０または１であり、
Ｒ10は、Ｈ、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、１個から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ(Ｈａｌ)2、１個から４個の炭素原子を含む過ハロアルキル、ＮＯ2、(ＣＨ2)nＣＮ、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＯＲ11、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＯＲ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、および(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13からなる群から選択され、より好ましくは、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、および特に(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ここで、
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり、
ｒは、０、１または２、好ましくは０または1である）
から選択され、
Ｉ．１０）Ｒ8は、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、１個から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ(Ｈａｌ)2、１個から４個の炭素原子を含む過ハロアルキル、ＮＯ2、(ＣＨ2)nＣＮ、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＯＲ11、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＯＲ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および(ＣＨ2）nＳ(Ｏ)uＲ13および／またはＯＨｅｔ、Ｎ(Ｒ11）Ｈｅｔ、(ＣＲ5Ｒ6)kＨｅｔ、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＨｅｔ、Ｎ(Ｒ11)(ＣＲ5Ｒ6)kＨｅｔ、(ＣＲ5Ｒ6)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＲ5Ｒ6)kＯＲ13、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11(ＣＲ5Ｒ6)kＮＲ11Ｒ12、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＲ13、ＮＲ11(ＣＲ5Ｒ6)kＲ13、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＯＲ13、ＮＲ11(ＣＲ5Ｒ6)kＯＲ13、（ここで、
ｎは、０または１であり、
ｋは、１または２であり、
ｕは、０である）
からなる群から選択され、
ｑは、０または１であり、
Ｒ10は、Ｈ、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、１個から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ(Ｈａｌ)2、１個から４個の炭素原子を含む過ハロアルキル、ＮＯ2、(ＣＨ2)nＣＮ、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＯＲ11、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＯＲ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、および(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13からなる群から選択され、より好ましくは、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、(ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、および特に(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、
（ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり、
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１である）
から選択され、
Ｉ．１１）Ｒ8は、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、１個から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ(Ｈａｌ)2、１個から４個の炭素原子を含む過ハロアルキル、ＮＯ2、(ＣＨ2)nＣＮ、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＯＲ11、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＯＲ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)nＲ13および／またはＯＨｅｔ、Ｎ(Ｒ11)Ｈｅｔ、(ＣＲ5Ｒ6)kＨｅｔ、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＨｅｔ、Ｎ(Ｒ11)(ＣＲ5Ｒ6)kＨｅｔ、(ＣＲ5Ｒ6)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＲ5Ｒ6)kＯＲ13、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11(ＣＲ5Ｒ6)kＮＲ11Ｒ12、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＲ13、ＮＲ11(ＣＲ5Ｒ6)kＲ13、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＯＲ13、ＮＲ11(ＣＲ5Ｒ6)kＯＲ13、（ここで、ｎは、０または１であり、
ｋは、１または２であり、
ｕは、０である）
からなる群から選択され、
ｑは、０または１であり、
Ｒ10は、Ｈ、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、１個から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ(Ｈａｌ)2、１個から４個の炭素原子を含む過ハロアルキル、ＮＯ2、(ＣＨ2)nＣＮ、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＯＲ11、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＯＲ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、および(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13からなる群から選択され、より好ましくは、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、および特に(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、
（ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり、
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１である）
から選択され、
Ｉ．１２）Ｒ8は、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、１個から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ(Ｈａｌ)2、１個から４個の炭素原子を含む過ハロアルキル、ＮＯ2、(ＣＨ2)nＣＮ、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＯＲ11、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＯＲ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13および／またはＯＨｅｔ、Ｎ(Ｒ11)Ｈｅｔ、(ＣＲ5Ｒ6)kＨｅｔ、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＨｅｔ、Ｎ(Ｒ11)(ＣＲ5Ｒ6)kＨｅｔ、(ＣＲ5Ｒ6)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＲ5Ｒ6)kＯＲ13、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11(ＣＲ5Ｒ6)kＮＲ11Ｒ12、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＲ13、ＮＲ11(ＣＲ5Ｒ6)kＲ13、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＯＲ13、ＮＲ11(ＣＲ5Ｒ6)kＯＲ13、
（ｕは、０であり、
ｑは、０または１である）
からなる群から選択され、
Ｒ10は、Ｈ、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、１個から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ(Ｈａｌ)2、１個から４個の炭素原子を含む過ハロアルキル、ＮＯ2、(ＣＨ2)nＣＮ、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＯＲ11、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＯＲ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、および(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13からなる群から選択され、より好ましくは、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、および特に(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、
（ここで、
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり、
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１である）
から選択され、
Ｉ．１３）Ｒ8は、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、１個から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ(Ｈａｌ)2、１個から４個の炭素原子を含む過ハロアルキル、ＮＯ2、(ＣＨ2)nＣＮ、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＯＲ11、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＯＲ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13および／またはＯＨｅｔ、Ｎ(Ｒ11)Ｈｅｔ、(ＣＲ5Ｒ6)kＨｅｔ、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＨｅｔ、Ｎ(Ｒ11)(ＣＲ5Ｒ6)kＨｅｔ、(ＣＲ5Ｒ6)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＲ5Ｒ6)kＯＲ13、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11(ＣＲ5Ｒ6)kＮＲ11Ｒ12、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＲ13、ＮＲ11(ＣＲ5Ｒ6)kＲ13、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＯＲ13、ＮＲ11(ＣＲ5Ｒ6)kＯＲ13、（ここで、ｑは、０または１である）から選択され、
Ｒ10は、Ｈ、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、１個から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ(Ｈａｌ)2、１個から４個の炭素原子を含む過ハロアルキル、ＮＯ2、(ＣＨ2)nＣＮ、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＯＲ11、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＯＲ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、および(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13からなる群から選択され、より好ましくは、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、および特に(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、
（ここで、
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり、
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１である）
から選択され、
Ｉ．１４）ｑは、０または１であり、
Ｒ10は、Ｈ、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、１個から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ(Ｈａｌ)2、１個から４個の炭素原子を含む過ハロアルキル、ＮＯ2、(ＣＨ2)nＣＮ、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＯＲ11、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＯＲ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、および(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13からなる群から選択され、より好ましくは、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、および特に(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、
（ここで、
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり、
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１である）
から選択され、
Ｉ．１５）Ｒ10は、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、１個から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ(Ｈａｌ)2、１個から４個の炭素原子を含む過ハロアルキル、ＮＯ2、(ＣＨ2)nＣＮ、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＯＲ11、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＯＲ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、および(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13からなる群から選択され、より好ましくは、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、および特に(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、
（ここで、
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり、
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１である）
から選択され、
Ｉ．１６）Ｒ10は、Ｈ、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、１個から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ(Ｈａｌ)2、１個から４個の炭素原子を含む過ハロアルキル、ＮＯ2、(ＣＨ2)nＣＮ、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＯＲ11、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＯＲ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、および(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13からなる群から選択され、より好ましくは、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、および特に(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、から選択され、
ｒは、０、１、または２、好ましくは０または１である。
【０１１５】
本発明の１つの好ましい実施形態は、ｐが１、２または３であり、Ｒ8が、独立に、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、Ｃ(ＣＦ3)3、ＳＯ2ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ、ペルフルオロｔ−ブトキシ(ＯＣ(ＣＦ3)3)、メチルスルファニル(ＳＣＨ3)、エチルスルファニル(ＳＣＨ2ＣＨ3）、アセチル（ＣＯＣＨ3）、プロピオニル(ＣＯＣＨ2ＣＨ3）、ブチリル(ＣＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3)からなる群から選択される式Ｉおよび好ましくは１個または複数のサブ式Ｉ．１）からＩ．１６）の化合物に関する。ｐが、２または３である場合、すべての置換基は、同一であるかまたは異なることができる。
【０１１６】
本発明の別の好ましい実施形態は、Ｙが、Ｃ(Ｒ22)−ＮＯ2、Ｃ(Ｒ22)−ＣＮおよびＣ（ＣＮ）2からなる群から選択される式Ｉおよび好ましくは１個または複数のサブ式Ｉ．１）からＩ．１６）の化合物に関する。
【０１１７】
本発明の別のより好ましい実施形態は、Ｙが、Ｏ、ＳおよびＮＲ21からなる群から選択される式Ｉおよび好ましくは１個または複数のサブ式Ｉ．１）からＩ．１６）の化合物に関する。
【０１１８】
本発明の別のさらにより好ましい実施形態は、Ｙが、ＯおよびＳからなる群から選択される式Ｉおよび好ましくは１個または複数のサブ式Ｉ．１）からＩ．１６）の化合物に関する。
【０１１９】
本発明の別のさらにより好ましい実施形態は、Ｙが、Ｏである式Ｉおよび好ましくは１個または複数のサブ式Ｉ．１）からＩ．１６）の化合物に関する。
【０１２０】
本発明の別の好ましい実施形態は、ｒは０または１である。ｒが１の場合、Ｒ10は好ましくは（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12および特に（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12（ｎは０）である。この実施形態において、Ｒ11は好ましくはＨおよびＡからなる群から選択され、より好ましくはＨおよびアルキルからなる群から選択され、Ｒ12は好ましくはＨおよびＡからなる群から選択され、より好ましくはＨおよびアルキルからなる群から選択される。特に好ましくは残基Ｒ10は、カルバモイル、より好ましくはアルキルカルバモイルまたはジアルキルカルバモイル、さらにより好ましくはメチルカルバモイルまたはジメチルカルバモイル、エチルカルバモイルまたはジエチルカルバモイルであり、とりわけ好ましくはメチルカルバモイル（−ＣＯＮＨＣＨ3）である、式Ｉおよび好ましくは１個または複数のサブ式Ｉ．１）からＩ．１６）の化合物に関する。
【０１２１】
好ましくは、Ｒ10は近接位にてイソキノリン残基の窒素原子に結合する、すなわち、イソキノリン残基の２−および／または６−位において結合する。
【０１２２】
本発明の別の好ましい実施形態は、Ａｒ1が、フェニルである式Ｉおよび好ましくは１個または複数のサブ式Ｉ．１）からＩ．１６）の化合物に関する。
【０１２３】
本発明の別の好ましい実施形態は、式Ｉおよび好ましくは１個または複数のサブ式Ｉ．１）からＩ．１５）の化合物であって、Ａｒ1が、２個以上の置換基Ｒ8を含んでおり、１個または複数、好ましくは１個の置換基Ｒ8が、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＯＲ12、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＮＲ12Ｒ12、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ13および(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13（ここで、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、上で定義した通りであり、ｎは、上で定義した通りであり、好ましくはｎは、０、１または２、特に０であり、ｋは、１から４、好ましくは１または２であり、ｕは、好ましくは２である）からなる群から選択される化合物に関する。この実施形態において、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、より好ましくは、それぞれ独立に、Ｈ、メチルおよびエチルからなる群から選択される。この実施形態において、１個または２個の置換基Ｒ8、好ましくは１個の置換基Ｒ8は、特に好ましくは、ＮＨ2、Ｎ(ＣＨ3)2、Ｎ(Ｃ2Ｈ5)2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、ＳＣＨ3、ＳＣ2Ｈ5、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯＯＣＨ3およびＣＯＯＨからなる群から選択される。したがって、この実施形態においてＡｒ1は、特に好ましくは、この段落で明示した(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＯＲ12、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＮＲ12Ｒ12、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ13および(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13以外、特にＮＨ2、Ｎ(ＣＨ3)2、Ｎ(Ｃ2Ｈ5)2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、ＳＣＨ3、ＳＣ2Ｈ5、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯＯＣＨ3およびＣＯＯＨ以外の少なくとも１つの置換基Ｒ8を含む。
【０１２４】
本発明の別の好ましい実施形態は、式Ｉおよび好ましくは１個または複数のサブ式Ｉ．１）からＩ．１６）の化合物であって、Ａｒ1が、２個以上の置換基Ｒ8を含んでおり、１個または複数、好ましくは１個の置換基Ｒ8が、ＯＨｅｔ、Ｎ(Ｒ11)Ｈｅｔ、(ＣＲ5Ｒ6)kＨｅｔ、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＨｅｔ、Ｎ(Ｒ11)(ＣＲ5Ｒ6)kＨｅｔ、(ＣＲ5Ｒ6)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＲ5Ｒ6)kＯＲ13、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11(ＣＲ5Ｒ6)kＮＲ11Ｒ12、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＲ13、ＮＲ11(ＣＲ5Ｒ6)kＲ13、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＯＲ13およびＮＲ11(ＣＲ5Ｒ6)kＯＲ13（ここで、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＨｅｔは、上／下で定義した通りであり、ｎは、上で定義した通りであり、好ましくは、ｎは、０、１または２、特に０であり、ｋは、１から４、好ましくは１または２である）からなる群から選択される化合物に関する。この実施形態において、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、より好ましくは、それぞれ独立に、Ｈ、メチルおよびエチルからなる群から選択される。この実施形態において、１個または２個の置換基Ｒ8、好ましくは１個のＲ8は、特に好ましくは、ＯＨｅｔ、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｈｅｔ、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＮＨＣＨ2Ｃ(ＣＨ3)ＮＨ2、ＯＣＨ2Ｃ(ＣＨ3)ＮＨ2、ＮＨＣ(ＣＨ3)ＣＨ2ＮＨ2、ＯＣ(ＣＨ3)ＣＨ2ＮＨ2、Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2およびＮ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3からなる群から選択される。したがって、この実施形態においてＡｒ1は、特に好ましくは、この段落で明示したＯＨｅｔ、Ｎ(Ｒ11)Ｈｅｔ、(ＣＲ5Ｒ6)kＨｅｔ、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＨｅｔ、Ｎ(Ｒ11)(ＣＲ5Ｒ6)kＨｅｔ、(ＣＲ5Ｒ6)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＲ5Ｒ6)kＯＲ13、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11(ＣＲ5Ｒ6)kＮＲ11Ｒ12、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＲ13、ＮＲ11(ＣＲ5Ｒ6)kＲ13、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＯＲ13およびＮＲ11(ＣＲ5Ｒ6)kＯＲ13以外、特にＯＨｅｔ、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｈｅｔ、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＮＨＣＨ2Ｃ(ＣＨ3)ＮＨ2、ＯＣＨ2Ｃ(ＣＨ3)ＮＨ2、ＮＨＣ(ＣＨ3)ＣＨ2ＮＨ2、ＯＣ(ＣＨ3)ＣＨ2ＮＨ2、Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2およびＮ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3以外の少なくとも１つの置換基Ｒ8を含む。
【０１２５】
本発明の別の好ましい実施形態は、式Ｉおよび好ましくは１個または複数のサブ式Ｉ．１）からＩ．１６）の化合物であって、式中、(Ｒ8)p−Ａｒ1が、３−アセチル−フェニル、４−アセチルフェニル、２−ブロモ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−２−クロロフェニル、４−ブロモ−３−メチル−フェニル、４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル、２−クロロフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル、３−クロロ−フェニル、３−クロロ−４−メチル−フェニル、３−クロロ−４−メトキシ−フェニル、３−クロロ−４−メトキシ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、４−クロロ−２−メチル−フェニル、５−クロロ−２−メチル−フェニル、５−クロロ−２−メトキシ−フェニル、２,３−ジクロロ−フェニル、２，４−ジクロロフェニル、２,５−ジクロロ−フェニル、３,４−ジクロロ−フェニル、３,５−ジクロロ−フェニル、２,４,５−トリクロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、４−エトキシフェニル、２−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル、４−メトキシフェニル、２，５−ジメトキシ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル、３−メトキシ−フェニル、３−メチルスルファニル−フェニル、４−メチルスルファニル−フェニル、ｏ−トリル（２−メチル−フェニル）、ｍ−トリル（３−メチル−フェニル）、ｐ−トリル（４−メチル−フェニル）、２,３−ジメチル−フェニル、２,３−ジメチル−フェニル、２,５−ジメチル−フェニル、３,４−ジメチル−フェニル、３,５−ジメチルフェニル、２−エチル−フェニル、３−エチル−フェニル、４−エチル−フェニル、４−イソプロピル−フェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルおよび５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル；および／または５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−フェニルおよび４−クロロ−２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニルからなる群から選択される化合物に関する。さらに好ましいのは、式Ｉおよび好ましくは１個または複数の式Ｉ．１）からＩ．１６）の化合物であって、ここで、(Ｒ8)p−Ａｒ1は１個または２個、好ましくは１個のさらなる置換基(Ｒ8)p、特に、好ましい、より好ましいまたは特に好ましいとして本明細書に示した１個または２個、好ましくは１個のさらなる置換基(Ｒ8)pをさらに含む上で示した残基から選択されるものである。
【０１２６】
本発明の別の好ましい実施形態は、式Ｉの化合物およびそれと関連するサブ式、好ましくは１個または複数の式Ｉ．１）からＩ．１６）の化合物に関するものであり、式中、残基（Ｒ8）p−Ａｒ1は、以下の式：
ａ）
【０１２７】
【化４】
2007523923.tif 000006
【０１２８】
【化５】
2007523923.tif 000007
【０１２９】
【化６】
2007523923.tif 000008
【０１３０】
【化７】
2007523923.tif 000009
【０１３１】
【化８】
2007523923.tif 000010
【０１３２】
【化９】
2007523923.tif 000011
【０１３３】
【化１０】
2007523923.tif 000012
【０１３４】
からなる群および／またはＲ8に対して与えた意味から独立に選択される１個または２個、好ましくは１個のさらなる置換基を含む上で示した構造の残基からなる群から選択される。
【０１３５】
本発明の別の好ましい実施形態は、式Ｉおよび好ましくは１個または複数のサブ式Ｉ．１）からＩ．１６）の化合物に関するものであり、式中、(Ｒ8)p−Ａｒ1は、上で定義した通りであるが、好ましくは１個または複数のさらなる残基、好ましくは１個のさらなる残基を含む。そのさらなる残基は、Ｒ8に対して与えられた意味から好ましくは選択され、より好ましくは、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＯＲ12、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＮＲ12Ｒ12、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ13、(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＮＲ11Ｒ12および(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13（ここで、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、上で定義した通りであり、ｎは、上で定義した通りであり、好ましくは、ｎは、０、１または２、特に０であり、ｋは、１から４、好ましくは１または２であり、ｕは、好ましくは２である）からなる群から選択される。この実施形態において、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、より好ましくは、互いに独立に、Ｈ、メチルおよびエチルからなる群から選択される。さらにより好ましくは、さらなる残基（単数または複数）は、ＮＨ2、Ｎ(ＣＨ3)2、Ｎ(Ｃ2Ｈ5)2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、ＳＣＨ3、ＳＣ2Ｈ5、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＣＦ3、ＯＳＯ2ＣＨ3、ＯＳＯ2ＣＦ3、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣＨ(ＣＨ3)2、ＳＯ2Ｎ(ＣＨ3)2、ＳＯ2Ｎ(ＣＨ2ＣＨ3)2、４−モルホリン−４−スルホニル、ＣＯＯＣＨ3およびＣＯＯＨからなる群から選択される。
【０１３６】
本発明の別の好ましい実施形態は、式Ｉおよび好ましくは１個または複数のサブ式Ｉ．１）からＩ．１６）の化合物に関するものであり、式中、(Ｒ8)p−Ａｒ1は、上で定義した通りであるが、好ましくは１個または複数のさらなる残基、好ましくは１個のさらなる残基を含む。そのさらなる残基は、Ｒ8に対して与えられた意味から好ましくは選択され、より好ましくは、ＯＨｅｔ、Ｎ(Ｒ11)Ｈｅｔ、(ＣＲ5Ｒ6)kＨｅｔ、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＨｅｔ、Ｎ(Ｒ11)(ＣＲ5Ｒ6)kＨｅｔ、(ＣＲ5Ｒ6)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＲ5Ｒ6)kＯＲ13、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11(ＣＲ5Ｒ6)kＮＲ11Ｒ12、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＲ13、ＮＲ11(ＣＲ5Ｒ6)kＲ13、Ｏ(ＣＲ5Ｒ6)kＯＲ13およびＮＲ11(ＣＲ5Ｒ6)kＯＲ13（ここで、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＨｅｔは、上／下で定義した通りであり、ｎは、上で定義した通りであり、好ましくはｎは、０、１または２、特に０であり、ｋは、１から４、好ましくは１または２である）からなる群から選択される。この実施形態において、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、より好ましくは、互いに独立に、Ｈ、メチルおよびエチルからなる群から選択される。さらにより好ましくは、さらなる残基（単数または複数）は、ＯＨｅｔ、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｈｅｔ、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＮＨＣＨ2Ｃ(ＣＨ3)ＮＨ2、ＯＣＨ2Ｃ(ＣＨ3)ＮＨ2、ＮＨＣ(ＣＨ3)ＣＨ2ＮＨ2、ＯＣ(ＣＨ3)ＣＨ2ＮＨ2、Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2およびＮ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3からなる群から選択される。
【０１３７】
本発明の別の好ましい実施形態は、式Ｉおよび好ましくは１個または複数のサブ式Ｉ．１）からＩ．１６）の化合物に関するものであり、式中、Ａｒ1は、２個以上の置換基Ｒ8を含み、１個または複数、好ましくは１個の置換基Ｒ8が、基ＮＲ11Ｒ12（Ｒ11およびＲ12は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を場合によって含有し、場合によって、Ａ、Ｒ13、＝Ｏ、＝Ｓおよび＝Ｎ−Ｒ14から選択される１個または複数の置換基によって置換されている５員、６員または７員の複素環を形成している）を含む。この実施形態において、該複素環は、好ましくは、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジンから、特に、１−ピペリジル、４−ピペリジル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−ピペラジル、１−(４−メチル)−ピペラジル、４−メチルピペラジン−１−イルアミン、１−(４−(２−ヒドロキシエチル))−ピペラジル、４−モルホリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび／またはオキソモルホリン、オキソピペラジン、オキソピペリジンおよびオキソピロリジンから選択される。より好ましくは、そのオキソ置換複素環は、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−４−イル、１−メチル−２−オキソ−ピペリジン−４−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、４−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル、４−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イルアミン、４−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−５−イルおよび／または３−オキソ−ピペリジン−１−イル、３−オキソ−ピペリジン−４−イル、１−メチル−３−オキソ−ピペリジン−４−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル、４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イルアミン、４−(２−ヒドロキシエチル)−３−オキソ−ピペラジン−１−イル、２−オキソ−モルホリン−４−イル、３−オキソ−ピロリジン−１−イル、４−オキソ−ピロリジン−３−イルから選択される。
【０１３８】
本発明の別の好ましい実施形態は、式Ｉおよび好ましくは１個または複数のサブ式Ｉ．１）からＩ．１６）の化合物に関するものであり、式中、Ａｒ1は、２個以上の置換基Ｒ8を含み、１個または複数、好ましくは１個の置換基Ｒ8が、シクロアルキルおよびＨｅｔから、より好ましくは、シクロアルキルおよび飽和ヘテロシクリルから、特に飽和ヘテロシクリルから選択される末端基Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13またはＲ14、好ましくは基Ｒ13を含む。この実施形態において、飽和ヘテロシクリルは、好ましくは、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、１−メチル−ピペリジン−３−イル、１−メチル−ピペリジン−２−イル、２−ピペラジル、３−ピペラジル、２−(４−メチル)−ピペラジル、３−(４−メチル)−ピペラジル、４−メチルピペラジン−２−イルアミン、４−メチルピペラジン−３−イルアミン、２−(４−(２−ヒドロキシエチル))−ピペラジル、３−(４−(２−ヒドロキシエチル))−ピペラジル、３−モルホリニル、２−モルホリニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニルから、特に
【０１３９】
【化１１】
2007523923.tif 000013
【０１４０】
から選択される。
【０１４１】
本発明の別の好ましい実施形態は、式Ｉおよび好ましくは１個または複数のサブ式Ｉ．１）からＩ．１６）の化合物に関するものであり、式中、Ａｒ1は、２個以上の上／下で定義した置換基Ｒ8を含み、１個または２個、好ましくは１個の置換基Ｒ8が、式ａａ）：
ａａ）
【０１４２】
【化１２】
2007523923.tif 000014
【０１４３】
および／またはｂｂ）：
ｂｂ）
【０１４４】
【化１３】
2007523923.tif 000015
【０１４５】
および／またはｃｃ）：
ｃｃ）
【０１４６】
【化１４】
2007523923.tif 000016
【０１４７】
の残基からなる群から選択される。
【０１４８】
本発明の別の特に好ましい実施形態は、式Ｉおよび好ましくは１個または複数のサブ式Ｉ．１）からＩ．１６）の化合物に関するものであり、式中、Ａｒ1は、式ａａ）からなる群から選択される１個または２個、好ましくは１個の置換基Ｒ8を含む。
【０１４９】
本発明の別の特に好ましい実施形態は、式Ｉおよび好ましくは１個または複数のサブ式Ｉ．１）からＩ．１６）の化合物に関するものであり、式中、Ａｒ1は、式ｂｂ）からなる群から選択される１個または２個、好ましくは１個の置換基Ｒ8を含む。
【０１５０】
本発明の別の特に好ましい実施形態は、式Ｉおよび好ましくは１個または複数のサブ式Ｉ．１）からＩ．１６）の化合物に関するものであり、式中、Ａｒ1は、式ｃｃ）からなる群から選択される１個または２個、好ましくは１個の置換基Ｒ8を含む。
【０１５１】
本発明の別の好ましい実施形態は、式Ｉおよび好ましくは１個または複数のサブ式Ｉ．１）からＩ．１６）の化合物に関するものであり、式中、Ａｒ1は、２個以上の置換基Ｒ8を含み、１個または２個、好ましくは１個の置換基Ｒ8が、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＣＦ3、ＯＳＯ2ＣＨ3、ＯＳＯ2ＣＦ3、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣＨ(ＣＨ3)2、ＳＯ2Ｎ(ＣＨ3)2、ＳＯ2Ｎ(ＣＨ2ＣＨ3)2および４−モルホリン−４−スルホニルからなる群から選択される。
【０１５２】
本発明の別の好ましい実施形態は、式Ｉおよび好ましくは１個または複数のサブ式Ｉ．１）からＩ．１６）の化合物に関するものであり、式中、前記イソキノリン残基は１または複数の置換基Ｒ10を含み、その１または２、好ましくは１つの置換基Ｒ10は、未置換または置換カルバモイル部分から選択される。置換カルバモイル部分は、好ましくは、ＣＯＮＨＲ23またはＣＯＮＲ23Ｒ24から選択されるのが好ましく、好ましくはＣＯＮＲ23であって、Ｒ23およびＲ24は、独立にＲ8で挙げられている定義から選択されており、より好ましくはアルキルから選択され、好ましくはメチル、エチル、プロピルおよびブチル、(ＣＨ2)nＮＲ23Ｒ24および(ＣＨ2)nＯＲ12であって、Ｒ11、Ｒ12およびｎは上記に定義している。この実施形態において、ｎは好ましくは０ではなく、より好ましくは１から３であり、特に１または２である。Ｒ23の好ましい例としてはメチル、エチル、ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ2ＣＨ3)2、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3およびＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3である。
【０１５３】
本発明の別の好ましい実施形態は、式Ｉおよび好ましくは１個または複数のサブ式Ｉ．１）からＩ．１６）の化合物に関するものであり、式中、イソキノリン残基は１または複数の置換基Ｒ10を含み、１または２、好ましくは１つの置換基Ｒ10は、置換カルバモイル部分から選択される。置換カルバモイル部分は好ましくは、ＣＯＮＨＲ23から選択され、ここでＲ23は、好ましくは非置換Ｃ1−Ｃ4アルキルおよびとりわけメチルである。
【０１５４】
本発明の別の好ましい実施形態は、式Ｉおよび好ましくは１個または複数のサブ式Ｉ．１）からＩ．１６）の化合物に関するものであり、式中、イソキノリン残基は１または複数の置換基Ｒ10を含み、１または２、好ましくは１つの置換基Ｒ10は、置換カルバモイル部分から選択される。置換カルバモイル部分は、好ましくはＣＯＮＨＲ23から選択され、ここでＲ23は(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12および(ＣＨ2)nＯＲ12（Ｒ11、Ｒ12およびｎは上記定義されている）から選択される。この実施形態において、ｎは好ましくは０ではなく、より好ましくは１から３であり、特に１または２である。Ｒ23の好ましい例としてはＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ2ＣＨ3)2、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3およびＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3である。
【０１５５】
本発明の別の好ましい実施形態は、式Ｉおよび好ましくは１個または複数のサブ式Ｉ．１）からＩ．１６）の化合物に関するものであり、式中、ｑは０、即ちイソキノリン部分の６員炭素環基礎構造が非置換である。
【０１５６】
本発明の別の好ましい実施形態は、式Ｉおよび好ましくは１個または複数のサブ式Ｉ．１）からＩ．１６）の化合物に関するものであり、式中、ｑは、１または２であり、即ち、イソキノリン部分の６員炭素環基礎構造が、１個または２個の上で定義した置換基Ｒ9、好ましくは、互いに独立に、アルキルまたはｈａｌから選択され、より好ましくはＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3およびｈａｌから選択される１個または２個の置換基により置換されている。
【０１５７】
および／または上記構造の残基は、１または２、好ましくは１つのＲ8の意味から独立に選択された更なる置換基を含む。
【０１５８】
本発明の別の好ましい実施形態は、式Ｉおよび好ましくは１個または複数のサブ式Ｉ．１）からＩ．１６）の化合物に関するものであり、式中、イソキノリン部分は、場合により１または複数の置換基Ｒ9および／またはＲ10で置換されるが、以下の構造から選択される；
【０１５９】
【化１５】
2007523923.tif 000017
【０１６０】
式中、Ｒ10、Ｒ23およびＲ24は、上およびしたで述べられている。
【０１６１】
本発明の別の特に好ましい実施形態は、上および下で述べられている実施形態の１つまたは複数の特徴が１つの化合物中に組み合わされている式Ｉおよび好ましくは１個または複数のサブ式Ｉ．１）からＩ．１６）の化合物に関するものである。
【０１６２】
本発明の主題は、それ故、好ましくは、式ＩａおよびＩｂ：
【０１６３】
【化１６】
2007523923.tif 000018
【０１６４】
の片方もしくは両方による式Ｉの化合物（式中、Ａｒ1、Ｒ7、Ｒ8、ｐ、ｇ、Ｙ、Ｘ、Ｒ9、ｑ、Ａｒ2およびＲ10は、上および下で定義されているものおよび好ましくはサブ式Ｉ．１）からＩ．１６）および／またはそれに関連する実施形態で定義されているものである）、ならびにその薬学的に許容される誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体であり（すべての割合のそれらの混合物を含む）、より好ましいのは、それらの塩および／または溶媒和物であり、特に好ましいのはそれらの生理学的に許容される塩および／または溶媒和物である。
【０１６５】
本発明の主題は、それ故、特に好ましくは、式ＩｃおよびＩｄ：
【０１６６】
【化１７】
2007523923.tif 000019
【０１６７】
の片方もしくは両方による式Ｉの化合物（式中、Ａｒ1、Ｒ8、ｐ、Ｙ、Ｘ、Ｒ9およびｑは、上および下で定義されているものであり、Ｒ10は、Ｈまたは上／下で定義されているものおよび好ましくはサブ式Ｉ．１）からＩ．１６）および／またはそれに関連する実施形態で定義されているものである）および／または式ＩｅからＩｒ，
【０１６８】
【化１８】
2007523923.tif 000020
【０１６９】
【化１９】
2007523923.tif 000021
【０１７０】
【化２０】
2007523923.tif 000022
【０１７１】
（式中、Ｒ8、ｐ、Ｙ、Ｒ9およびｑは、上および下で定義されているものであり、Ｒ10は、Ｈまたは上／下で定義されているものおよび好ましくはサブ式Ｉ．１）からＩ．１６）および／またはそれに関連する実施形態で定義されているものである）の１個または複数による式Ｉの化合物、ならびにその薬学的に許容される誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体であり（すべての割合のそれらの混合物を含む）、より好ましいのは、それらの塩および／または溶媒和物であり、特に好ましいのはそれらの生理学的に許容される塩および／または溶媒和物である。
【０１７２】
本発明の別の好ましい実施形態は、式Ｉおよび好ましくは１個または複数のサブ式Ｉ．１）からＩ．１６）およびＩａからＩｒの化合物に関するものであり、式中、Ｒ10は、置換カルバモイル部分ＣＯＮＨＲ23またはＣＯＮＲ23Ｒ24、好ましくはＣＯＮＨＲ23であり（ここで、Ｒ23およびＲ24は、独立に、Ｒ8に対して与えられた定義から選択される）、より好ましくは、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12および(ＣＨ2)nＯＲ12（ここで、Ｒ11、Ｒ12およびｎは、上で定義した通りであり、この実施形態においては、ｎは、好ましくは０ではなく、より好ましくは１から３、特に１または２である）から選択される。Ｒ23の好ましい例は、ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ2ＣＨ3)2、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3およびＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3からなる群から選択される。
【０１７３】
本発明の別の好ましい実施形態は、式Ｉおよび好ましくは１個または複数のサブ式Ｉ．１）からＩ．１６）およびＩａからＩｒの化合物に関するものであり、式中、Ｒ10は、置換カルバモイル部分ＣＯＮＨＣＨ3である。
【０１７４】
本発明の別の好ましい実施形態は、式Ｉおよび好ましくは１個または複数のサブ式Ｉ．１）からＩ．１６）およびＩａからＩｒの化合物に関するものであり、式中、１個または複数の置換基Ｒ9は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル残基、好ましくは非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル残基、より好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルから選択され、より好ましくはメチルおよびエチルから選択される非置換アルキル残基であり、ｑは、１、２または３、より好ましくは１または２である。
【０１７５】
本発明の別の好ましい実施形態は、式Ｉおよび好ましくは１個または複数のサブ式Ｉ．１）からＩ．１６）およびＩａからＩｒの化合物に関するものであり、式中、１個または複数の置換基Ｒ9は、ｈａｌ、好ましくはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから、より好ましくは、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択される。
【０１７６】
残基、例えば、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10またはＲ14またはＲ23が、式Ｉおよびそれに対応するサブ式の１つまたは複数の中に２度以上含まれる場合は、それらは、いずれの場合も互いに独立に、それぞれの残基に与えられた意味から選択されるものと理解されたい。例えば、Ｒ11およびＲ12は、独立に、Ｈ、Ａ、(ＣＨ2)mＡｒ3および(ＣＨ2)mＨｅｔからなる群から選択されるものと定義される。その結果、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)mＮＲ12Ｒ12は、(ＣＨ2)nＮＡ(ＣＨ2)mＮＡ2（Ｒ11＝Ａ、Ｒ12＝ＡおよびＲ12＝Ｈの場合）ならびに(ＣＨ2)nＮＡ(ＣＨ2)mＮＨＡ（Ｒ11＝Ａ、Ｒ12＝ＨおよびＲ12＝Ａの場合）または(ＣＨ2)nＮＡ(ＣＨ2)mＮＨ(ＣＨ2)mＨｅｔ（Ｒ11＝Ａ、Ｒ12＝ＨおよびＲ12＝(ＣＨ2)mＨｅｔの場合）であり得る。したがって、式Ｉの化合物が１個の残基Ｒ8、Ｒ9およびＲ10を含む場合、例えば、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、すべて(ＣＨ2)nＣＯＯＲ13であることができ、ここですべての残基Ｒ13は、同一である（例えば、ＣＨ2Ｈａｌであり、ここでＨａｌはＣｌであり、そのときすべての残基Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は同一である）かまたは異なり（例えば、ＣＨ2Ｈａｌであり、ここでＲ8におけるＨａｌはＣｌであり、Ｒ9におけるＨａｌはＦであり、Ｒ10におけるＨａｌはＢｒであり、そのときすべての残基Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は異なる）、あるいは、例えばＲ8は、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ13であり、Ｒ9は、ＮＯ2であり、Ｒ10は、(ＣＨ2)nＳＲ11であり、ここでＲ11およびＲ13は、同一（両方ともＨであることができ、または両方ともメチルであるＡであることができる）であるかまたは異なる（例えば、Ｒ11が、Ｈであることができ、Ｒ13がメチルであるＡであることができる）ことができる。
【０１７７】
別段の断りがない場合、式Ｉの化合物の言及は、それと関連するサブ式、特にサブ式Ｉ．１からＩ．１６）およびＩａからＩｒをも含む。
【０１７８】
本発明の主題は、特に式Ｉの化合物であって、前記式中に記載されている少なくとも１つの残基が、上および下で示されている好ましいまたは特に好ましいとした意味の１つを有しているものである。
【０１７９】
本発明による化合物として特に好ましいのは、以下に示す化合物：
【０１８０】
【化２１】
2007523923.tif 000023
【０１８１】
７−｛２−［３−（クロロ−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−イソキノリン−３−カルボン酸メチルアミド（ＭＷ＝４５０．８５；Ｒｔ＝２．５９）
【０１８２】
【化２２】
2007523923.tif 000024
【０１８３】
７−（２−｛３−［クロロ−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−エチル）−イソキノリン−３−カルボン酸メチルアミド（ＭＷ＝５３７．９７；Ｒｔ＝２．０２）
【０１８４】
【化２３】
2007523923.tif 000025
【０１８５】
７−｛２−［３−（４−クロロ−２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−イソキノリン−３−カルボン酸メチルアミド（ＭＷ＝４２６．９１８；Ｒｔ＝２．４９）
【０１８６】
【化２４】
2007523923.tif 000026
【０１８７】
７−｛２−［３−（フルオロ−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−イソキノリン−３−カルボン酸メチルアミド（ＭＷ＝４３４．４０；Ｒｔ＝２．５１）；
ならびにその薬学的に許容される誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体であり（すべての割合のそれらの混合物を含む）、より好ましいのは、それらの塩および／または溶媒和物であり、特に好ましいのはそれらの生理学的に許容される塩および／または溶媒和物である。
【０１８８】
本発明による化合物としてさらに特に好ましいのは、以下に示す化合物：
【０１８９】
【化２５】
2007523923.tif 000027
【０１９０】
７−（２−｛３−［（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−エチル）−イソキノリン−３−カルボン酸メチルアミド；
【０１９１】
【化２６】
2007523923.tif 000028
【０１９２】
７−｛２−［３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−イソキノリン−３−カルボン酸メチルアミド；
【０１９３】
【化２７】
2007523923.tif 000029
【０１９４】
７−｛２−［３−（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−イソキノリン−３−カルボン酸メチルアミド；
【０１９５】
【化２８】
2007523923.tif 000030
【０１９６】
７−｛２−［３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−イソキノリン−３−カルボン酸メチルアミド；
【０１９７】
【化２９】
2007523923.tif 000031
【０１９８】
７−｛２−［３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−イソキノリン−３−カルボン酸メチルアミド；
【０１９９】
【化３０】
2007523923.tif 000032
【０２００】
７−｛２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−イソキノリン−３−カルボン酸メチルアミド；
【０２０１】
【化３１】
2007523923.tif 000033
【０２０２】
７−｛２−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−イソキノリン−３−カルボン酸メチルアミド；
【０２０３】
【化３２】
2007523923.tif 000034
【０２０４】
７−｛２−［３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−イソキノリン−３−カルボン酸メチルアミド；
【０２０５】
【化３３】
2007523923.tif 000035
【０２０６】
７−｛２−［３−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−イソキノリン−３−カルボン酸メチルアミド；
【０２０７】
【化３４】
2007523923.tif 000036
【０２０８】
７−｛２−［３−（４−クロロ−２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−イソキノリン−３−カルボン酸メチルアミド；
ならびにその薬学的に許容される誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体であり（すべての割合のそれらの混合物を含む）、より好ましいのは、それらの塩および／または溶媒和物であり、特に好ましいのはそれらの生理学的に許容される塩および／または溶媒和物である。
【０２０９】
化合物、特に本発明による化合物を定義するために本明細書で使用した命名法は、一般に、化合物特に有機化合物に対するＩＵＰＡＣ組織の規則に基づいている。
【０２１０】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物を製造する方法であって、
ａ）式ＩＩ
【０２１１】
【化３５】
2007523923.tif 000037
【０２１２】
（式中、
Ｌ1およびＬ2は、いずれかが互いに独立に、脱離基を表すか、一緒になって脱離基を表し、Ｙは、上／下で定義されているものである）
の化合物を、
ｂ）式ＩＩＩ
【０２１３】
【化３６】
2007523923.tif 000038
【０２１４】
（式中、
Ｌ3およびＬ4は、互いに独立に、Ｈまたは金属イオンであり、Ｒ8およびｐは、上および下で定義されているものである）
の化合物および
ｃ）式ＩＶ
【０２１５】
【化３７】
2007523923.tif 000039
【０２１６】
（式中、
Ｌ5およびＬ6は、互いに独立に、Ｈまたは金属イオンであり、
Ｅ、Ｄ、Ｒ9、ｑ、Ｒ10およびｒは、上および下で定義されているものである）
の化合物と反応させて、場合により、
ｄ）前記反応によって得られた式Ｉの化合物を単離し、かつ／または酸で処理してその塩を得ることを特徴とする方法に関する。
【０２１７】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物を製造する方法であって、
ａ）式ＩＩＩｂの化合物
【０２１８】
【化３８】
2007523923.tif 000040
【０２１９】
（式中、
Ｒ8、Ａｒ1、ｐおよびＹは、上／下で定義されているものである）
および
ｂ）式ＩＶの化合物
【０２２０】
【化３９】
2007523923.tif 000041
【０２２１】
（式中、
Ｌ5およびＬ6は、互いに独立に、Ｈまたは金属イオンであり、Ｅ、Ｄ、Ｒ9、ｐ、Ｒ10およびはｒ、上および下で定義されているものである）
および場合により
ｃ）前記反応によって得られた式Ｉの化合物を単離し、かつ／または酸で処理してその塩を得ることを特徴とする方法に関する。
【０２２２】
式Ｉの化合物およびそれらを調製するための出発材料も、それ自体知られている、即ち、文献（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−ＷｅｙｌのＭｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［有機化学の方法］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ等の標準的な著作物）に記載されている方法により、正確には既知であって前記反応に適した条件下で調製することができる。それ自体知られている別形を使用することもできるがここでさらに詳しく記述することはしない。
【０２２３】
必要に応じて、出発材料は、また、それらが反応混合物から分離せず、それよりむしろ直ちに式Ｉの化合物にさらに転化するように、ｉｎ ｓｉｔｕで形成させることもできる。他方では、反応を段階的に行うことが可能である。
【０２２４】
本発明による化合物は、本明細書に記載されている製造方法によって有利な方法で製造または生成させることができる。
【０２２５】
本明細書に記載されている式Ｉの化合物の製造のための反応は、アミンのカルボニル化反応またはアミンの二酸化炭素、二硫化炭素またはそれらの誘導体もしくは類似体との反応として特徴付けることができる。
【０２２６】
本発明による方法の一態様によれば、式ＩＩの化合物において、Ｌ1およびＬ2は、好ましくは、互いに独立に、適当な脱離基から選択される。このタイプの反応に対して適当な脱離基Ｌ1およびＬ2は、例えば上で引用した文献から技術的に知られている。より好ましくは、Ｌ1およびＬ2は、独立に、ハロゲン、ＯＲ25およびＯ−ＳＯ2−ＯＲ25から選択される。残基Ｒ25は、置換または非置換アルキル基および置換または非置換アリール基、好ましくは置換アルキル基および置換アリール基から好ましくは選択される。この点でアルキル基として好ましいのは、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基である。この点でアリール基として好ましいのは、フェニルである。置換アルキル基の適当な置換基は、電気陰性および／または電子求引性基から好ましくは選択される。置換アルキル基の電気陰性および／または電子求引性基の例としては、非限定で、ハロゲン、特にＣｌおよび／またはＦ、シアノ基およびニトロ基が挙げられる。置換アリール基の適当な置換基は、アルキル基、好ましくはＣ1〜Ｃ4アルキル基および電気陰性および／または電子求引性基から好ましくは選択される。置換アリール基の電気陰性および／または電子求引性基の例としては、非限定で、ハロゲン、特にＣｌおよび／またはＦ、シアノ基およびニトロ基が挙げられる。Ｒ25が、非置換アルキル基である場合、それは好ましくはメチルである。Ｒ25が、置換アルキル基である場合、それは、好ましくはＣＦ3またはＣＣｌ3である。Ｒ25が、非置換アリール基である場合、それは好ましくはフェニルである。Ｒ25が、置換アリール基である場合、それはｐ−トリル（即ちｐ−Ｍｅ−Ｃ6Ｈ4）およびｐ−ニトロフェニル（即ち、ｐ−Ｏ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4）から好ましくは選択される。
【０２２７】
さらにより好ましくは、脱離基ＯＲ25は、ｐ−トシル（即ち、ｐ−Ｍｅ−Ｃ6Ｈ4−ＳＯ3−）基、ｐ−ニトロ−フェノレート（即ち、ｐ−Ｏ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4−Ｏ−）基およびトリフレート（即ち、Ｆ3Ｃ−ＳＯ3−）基から選択される。
【０２２８】
好ましくは、Ｌ1およびＬ2が、適当な脱離基から互いに独立に、選択される式ＩＩの化合物は、化合物ＩＩａ、ＩＩｂおよびＩＩｃ、
【０２２９】
【化４０】
2007523923.tif 000042
【０２３０】
（式中、Ｙ、ＨａｌおよびＯＲ25は、上／下で記載されているものである）
から選択される。
【０２３１】
本発明による方法の別の態様によれば、式ＩＩの化合物において、Ｌ1およびＬ2は、一緒になって脱離基を表す。この態様において、Ｌ1およびＬ2は一緒になって、脱離基としてのＹを好ましくは表し、ここで、脱離基Ｙは、上／下で定義されているものであり、より好ましくは、ＯまたはＳである。
【０２３２】
本発明による方法のこの態様によれば、式ＩＩの化合物は、式ＩＩ’
Ｙ＝Ｃ＝Ｙ        ＩＩ’
の化合物であり、式中、各Ｙは、上／下で示されている意味から独立に選択され、特にＯおよびＳから独立に選択される。
【０２３３】
本発明による方法のこの態様によれば、式ＩＩの化合物は、式ＩＩｄ、式ＩＩｅおよび式ＩＩｆ、
Ｏ＝Ｃ＝Ｏ    ＩＩｄ、Ｓ＝Ｏ＝Ｓ    ＩＩｅおよびＯ＝Ｃ＝Ｓ    ＩＩｆ
の化合物から好ましくは選択され、より好ましくは、式ＩＩｄおよび式ＩＩｅから選択される。この態様では、式ＩＩａの化合物が特に好ましい。
【０２３４】
式ＩＩの化合物において、Ｙは、好ましくはＯおよびＳから、より好ましくはＯから選択される。
【０２３５】
ＹがＯ以外である式ＩＩの化合物が、望ましい場合は、ＹがＯである式ＩＩの化合物を選択する本発明によるその反応を行い、対応する式Ｉの化合物のＣ＝Ｏ基（即ち、ＹがＯであるＣ＝Ｙ基）を、例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−ＷｅｙｌのＭｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙから技術的に知られている方法に従って、Ｃ＝ＮＲ21、Ｃ＝Ｃ(Ｒ22)−ＮＯ2、Ｃ＝Ｃ(Ｒ22)−ＣＮまたはＣ＝Ｃ(ＣＮ)2基に変性もしくは転化するのがまた一方で有利である。
【０２３６】
本発明による製造方法において、式ＩＩの化合物はさらにより好ましくは、式ＩＩｇ
【０２３７】
【化４１】
2007523923.tif 000043
【０２３８】
（式中、Ｒ25は、上／下で定義されているものである）の化合物、特に式ＩＩｈ、
【０２３９】
【化４２】
2007523923.tif 000044
【０２４０】
の化合物である。
【０２４１】
式ＩＩＩの化合物において、Ｌ3および／またはＬ4は、Ｈまたはそれが結合しているアミノ基を活性化する部分、例えば金属イオンである。適当な金属イオンは、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンおよびアルミニウムイオンからなる群から好ましくは選択される。特に好ましい金属イオンは、アルカリ金属イオンであり、Ｌｉ、ＮａおよびＫのものが特に好ましい。
【０２４２】
式ＩＶの化合物において、Ｌ5および／またはＬ6は、Ｈまたはそれが結合しているアミノ基を活性化する部分、例えば金属イオンである。適当な金属イオンは、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンおよびアルミニウムイオンからなる群から好ましくは選択される。特に好ましい金属イオンは、アルカリ金属イオンであり、Ｌｉ、ＮａおよびＫのものが特に好ましい。
【０２４３】
多価金属イオンの場合、その金属イオンならびに式ＩＩＩおよびＩＶの化合物は、それぞれ、１個または複数の式ＩＩＩの化合物および１個または複数の金属イオンを含有する錯体を形成し、ここで、それぞれの化合物と金属イオンの間の比率は、化学量論および／または電気的中性の規則に従う金属イオン（単数または複数）のイオン価に依存している。
【０２４４】
詳細には、式ＩＩ、式ＩＩＩおよび式ＩＶの化合物の反応は、好ましくは不活性溶媒の存在下または不存在下で、約−２０℃と約２００℃の間、好ましくは、１０℃と１５０℃の間、特に０℃または室温（２５℃）と１２０℃の間の温度で行う。多くの場合においては、式ＩＩＩの１種の化合物を式ＩＶの１化合物と、与えられた温度範囲の下端、好ましくは−２０℃と７５℃の間、より好ましくは０℃と６０℃の間、特に１０℃と４０℃の間、例えばほぼ室温で組合せ、その混合物を与えられた温度範囲の上端、好ましくは６５℃と１８０℃の間、より好ましくは７５℃と１５０℃の間、特に８０℃と１２０℃の間、例えば約８０℃、約９０℃または約１００℃の温度まで加熱することが有利である。式ＩＩの化合物が式ＩＩ’の化合物の場合にはこのような方法での処置は有利である。式ＩＩの化合物が式ＩＩ’の化合物ではない場合には、その反応は、通常は、より高い温度まで加熱を長引かせることなく行うことができる。例えば、それは、−１０℃と６０℃の間、より好ましくは−５℃と４０℃の間、さらにより好ましくは約０℃またはほぼ室温で好ましくは行うことができる。この与えられた温度範囲は、式ＩＩの化合物が式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃの化合物から選択され、特に式ＩＩｇまたはＩＩｈの化合物である場合に特に有利である。
【０２４５】
本発明による製造法は、酸結合手段、例えば１個または複数の塩基の存在下で好ましくは行われる。これは、式ＩＩの化合物が、式ＩＩａ〜ＩＩｃの化合物から選択される場合に特に有利であり、その化合物が式ＩＩｇまたは式ＩＩｈの化合物から選択される場合には、さらに好ましい。
【０２４６】
適当な酸結合手段は、技術的に知られている。酸結合手段として好ましいのは、無機塩基および特に有機塩基である。無機塩基の例は、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムの、アルカリまたはアルカリ土類水酸化物、アルカリまたはアルカリ土類炭酸塩およびアルカリおよびアルカリ土類重炭酸塩または弱酸とアルカリまたはアルカリ土類金属のその他の塩である。有機塩基の例は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンである。有機塩基を使用する場合、反応中に用いられる最高の反応温度より高い沸点を有する塩基を使用するのが一般に有利である。有機塩基として特に好ましいのは、ピリジンおよびＤＩＰＥＡである。多くの場合、２つの異なる有機塩基を用いること、特にピリジンとＤＩＰＥＡを使用するのが有利である。
【０２４７】
反応時間は、それぞれの化合物の反応性およびそれぞれの反応条件により、一般に、数分から数日の間の範囲である。適当な反応時間は、技術的に知られている方法、例えば反応モニタリングにより容易に決定することができる。上に示した反応温度に基づいて、適当な反応時間は、一般に１０分と３６時間の間、好ましくは３０分と２４時間の間、特に４５分と１８時間の間の範囲にあり、例えば約１時間、約２時間、約４時間、約６時間または約１８時間である。
【０２４８】
好ましくは、式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物の反応は、それぞれの反応条件下で好ましくは不活性である適当な溶媒の存在下で行う。適当な溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン等の炭化水素類；トリクロロエタン、１,２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタン等の塩素化炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔ−ブタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン等のエーテル類；エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）等のグリコールエーテル類；アセトンまたはブタノン等のケトン類；アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）等のアミド類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のスルホキシド類；ニトロメタンまたはニトロベンゼン等のニトロ化合物類；酢酸エチル等のエステル類、あるいは前記溶媒の混合物である。極性溶媒が一般に好ましい。
【０２４９】
適当な極性溶媒の例は、塩素化炭化水素類、アルコール類、グリコールエーテル類、ニトリル類、アミド類およびスルホキシド類またはそれらの混合物である。より好ましいのは、塩素化炭化水素類、特にジクロロメタンおよびアミド類、特にＤＭＦである。特に好ましいのはジクロロメタンである。
【０２５０】
式ＩＩＩｂの化合物において、−Ｎ＝Ｃ＝Ｙは、好ましくは−Ｎ＝Ｃ＝Ｏまたは−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、特に好ましくは−Ｎ＝Ｃ＝Ｏである。
【０２５１】
ＹがＯ以外である式ＩＩの化合物が、望ましい場合は、ＹがＯである式ＩＩＩｂの化合物および本発明による式ＩＶの化合物の式Ｉの化合物を得る反応を行い、対応する式Ｉ中のＣ＝Ｏ基（即ち、ＹがＯであるＣ＝Ｙ基）を、例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−ＷｅｙｌのＭｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙから技術的に知られている方法に従って、Ｃ＝ＮＲ21、Ｃ＝Ｃ(Ｒ22)−ＮＯ2、Ｃ＝Ｃ(Ｒ22)−ＣＮまたはＣ＝Ｃ(ＣＮ)2基に変性もしくは転化するのがまた一方で有利である。
【０２５２】
詳細には、式ＩＩＩｂの化合物の式ＩＶの化合物との反応は、好ましくは不活性溶媒の存在下または不存在下で、約−２０℃と約２００℃の間、好ましくは、−１０℃と１５０℃の間、特に０℃または室温（２５℃）と１２０℃の間の温度で行う。−Ｎ＝Ｃ＝Ｙが、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏまたは−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、特に−Ｎ＝Ｃ＝Ｏから選択される場合は、その反応は、通常、より高い温度まで加熱を長引かせることなく行うことができる。例えば、それは、−１０℃と６０℃の間、より好ましくは−５℃と４０℃の間、さらにより好ましくは約０℃またはほぼ室温で好ましくは行うことができる。
【０２５３】
反応時間は、それぞれの化合物の反応性およびそれぞれの反応条件により、一般に、数分から数日の間の範囲である。適当な反応時間は、技術的に知られている方法、例えば反応モニタリングにより容易に決定することができる。上に示した反応温度に基づいて、適当な反応時間は、一般に１０分と３６時間の間、好ましくは３０分と２４時間の間、特に４５分と１６時間の間の範囲にあり、例えば約１時間、約２時間、約４時間、約６時間または約１６時間である。
【０２５４】
好ましくは、式ＩＩＩｂの化合物の式ＩＶの化合物との反応は、それぞれの反応条件下で好ましくは不活性である適当な溶媒の存在下で行う。適当な溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン等の炭化水素類；トリクロロエタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタン等の塩素化炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔ−ブタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン等のエーテル類；エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）等のグリコールエーテル類；アセトンまたはブタノン等のケトン類；アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）等のアミド類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のスルホキシド類；ニトロメタンまたはニトロベンゼン等のニトロ化合物類；酢酸エチル等のエステル類、あるいは前記溶媒の混合物である。極性溶媒が一般に好ましい。適当な極性溶媒の例は、塩素化炭化水素類、アルコール類、グリコールエーテル類、ニトリル類、アミド類およびスルホキシド類またはそれらの混合物である。より好ましいのは、塩素化炭化水素類、特にジクロロメタンおよびスルホキシド類、特にＤＭＳＯである。特に好ましいのはジクロロメタンである。
【０２５５】
好ましくは、−Ｎ＝Ｃ＝Ｙが、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏまたは−Ｎ＝Ｃ＝Ｓであり、特に−Ｎ＝Ｃ＝Ｏである式ＩＩＩｂの化合物と式ＩＶの化合物、特に、Ｌ1、Ｌ2およびＬ3がＨである式ＩＶの化合物の間の反応は、不活性溶媒中で、与えられた温度範囲の下端で、例えば、塩素化炭化水素、例えばジクロロメタン中で、−１０℃と６０℃の間の温度範囲、好ましくは約０℃またはほぼ室温で行われる。反応時間は、３０分から２４時間、好ましくは１時間から６時間の範囲にあり、例えば、約１時間、約２時間、約３時間または約５時間である。好ましくは、酸結合手段は存在しない。
【０２５６】
一般に、式ＩＩＩ、ＩＩＩｂ、および／または式ＩＶの化合物は新規である。いずれの場合も、それらは技術的に周知の方法によって調製することができる。
【０２５７】
式ＩＩＩｂの化合物は、技術的に周知の方法に従って得ることができる。１つの有利な方式において、それらは以下の反応経路の１つまたは複数によって容易に得ることができる。
【０２５８】
Ｙが、ＯまたはＳである式ＩＩＩｂの化合物は、イソシアネートおよびチオイソシアネートを製造するための既知の手順に従って、(Ｒ8)p−Ａｒ1の適当な置換誘導体から容易に得ることができる。ＹがＯであるとき、式ＩＩＩｂの化合物は、技術的に記載されているように(Ｒ8)p−Ａｒ1−ＣＯＯＨまたはそれぞれの酸ハロゲン化物を発端とするＣｕｒｔｉｕｓ、ＨｏｆｆｍａｎｎまたはＬｏｓｓｅｎ転位により容易に得ることができる。必要に応じて、ＹがＯである式ＩＩＩの化合物は、技術的に周知の手順に従ってＹがＳまたはＮＲ21である式ＩＩＩｂの化合物に容易に誘導することができる。
【０２５９】
式ＩＩＩの化合物は、式（Ａ）
（Ｒ8）p−Ａｒ1        （Ａ）
（式中、Ｒ8、ｐおよびＡｒ1は、上／下で定義されているものである）の化合物から出発して有利に生成させ、次いでそれを式（Ｂ）
（Ｒ8）p−Ａｒ1−ＮＯ2        （Ｂ）
の化合物に技術的に周知の方法に従って変換することができる。有利には、式（Ａ）の化合物は、次いでニトロ化反応によって式（Ｂ）の化合物に変換することができる。ニトロ化反応に適当な方法および反応条件は、技術的に周知である。有利には、式（Ａ）の化合物は、式（Ｂ）の化合物を硝化酸または濃硫酸と硝酸カリウムとを組み合わせたものと反応させることによって得ることができる。濃硫酸と硝酸カリウムとの組合せが使用される場合は、その反応は比較的低温、例えば、−２０℃と＋５０℃の間、好ましくは−１０℃と室温の間、より好ましくは−５℃と０℃の間で実施するのが有利であり得る。
【０２６０】
式（Ｂ）の化合物は、次いで技術的に周知の方法により式ＩＩＩの化合物に変換することができる。
【０２６１】
有利には、式（Ｂ）の化合物は、Ｌ3およびＬ4が水素である式ＩＩＩの化合物に、好ましくは還元反応または水素化反応、好ましくは水素化反応によって変換することができる。ＮＯ2部分をＮＨ2部分に水素化するための方法および反応条件は、技術的に周知である。一般に、水素化反応を、水素雰囲気中、適当な触媒、例えばＰｄ／Ｃまたはラネーニッケル、好ましくはラネーニッケルの存在下で行うのが有利である。一般に、上記水素化反応は、適当な溶媒中で行う。水素化反応のための適当な溶媒は、技術的に周知である。適当な溶媒は、例えば、アルコール類、特にメタノールおよびエタノール、ならびにエーテル類、特にＴＨＦ、それらの混合物である。溶媒として好ましいのは、ＴＨＦ／メタノールの混合物で、好ましくはほぼ等量のものである。一般に、その水素化反応は、ほぼ常圧またはわずかに高めの圧力、例えば常圧と３バール圧（約３００ｋＰａ）の間で行う。その水素化反応は、−２０°と１５０°、好ましくは０°と５０°の間の温度範囲で通常は行う。Ｌ3およびＬ4が水素である式ＩＩＩの得られた化合物は、場合により単離し、かつ／または精製し、次いでＬ3およびＬ4が水素以外である式ＩＩＩの化合物に、例えば、本明細書に記載の方法および反応条件に従って適宜変換することができる。
【０２６２】
式ＩＶの化合物は、例えばＨｏｕｂｅｎ−ＷｅｙｌのＭｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載されている技術的に周知の方法に従って得ることができる。例えば、それらはイソキノリンを調製する公知の手順により調整することができ、例えば、Ｂｉｓｃｈｌｅｒ−Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉ反応、および／またはいわゆる修飾Ｇａｂｒｉｅｌ合成、あるいはその類似の方法である。
【０２６３】
式ＩＶの化合物は当業者に公知の方法に従って得ることができる。有利な方法には、以下に示す１または複数の反応経路により容易に得ることができる。
【０２６４】
式ＩＶａの化合物の場合、式Ｖａの化合物から、例えば還元反応または水素化反応により、得ることができる。適当な還元反応または水素化反応は当業者に公知である。有利な方法には、式ＩＶａの化合物は式Ｖの化合物を水素化することにより得ることができる。
【０２６５】
式ＩＶの化合物は当業者に公知の方法により得ることができ、例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載されている。例えば、それらはイソキノリンを調製する公知の方法に従って調整することができ、例を挙げれば、Ｂｉｓｃｈｌｅｒ−Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉ反応、および／またはいわゆる修飾Ｇａｂｒｉｅｌ合成、あるいはその類似の方法である。
【０２６６】
式ＩＶの化合物は当業者に公知の方法により得ることができる。有利な方法には、以下に示す１または複数の反応経路により容易に得ることができる。
【０２６７】
式ＩＶａの化合物の場合、式Ｖａの化合物から、例えば還元反応または水素化反応により、得ることができる。適当な還元反応または水素化反応は当業者に公知である。有利な方法には、式ＩＶａの化合物は式Ｖａの化合物を水素送達手段、例えば水素ガス、の存在下、および適当な触媒、好ましくはニッケル触媒、例えばラネーニッケル触媒の存在下で水素化することにより得ることができる。一般には、そのような水素化反応は、適当な溶媒下で行われる。水素化反応に適した溶媒は、当業者に公知である。適当な溶媒の例は、アルコール、特にメタノールおよびエタノール、およびエーテル、特にＴＨＦ、およびそれらの混合物である。好ましくは、水素化反応はメタノール／アンモニア混合物下で行われ、好ましくはラネーニッケルの存在下で行われる。一般には、水素化反応は、通常の圧力または高圧力、例えば常圧と１０ｂａｒ圧力の間の圧力、好ましくは約５ｂａｒ圧力（約５００ｋＰａ）で行われる。水素化反応は通常−２０℃から１５０℃の間の温度、好ましくは＋２０℃から１００℃の間の温度、例えば４５℃で行われる。
【０２６８】
式Ｖａの化合物は式ＶＩＩａの化合物から始まり、それを例えばＯｓＯ4などの適当な触媒下で酸化して、有利な方法で式ＶＩａの化合物を得る。そのようにして得られた式ＶＩａの化合物は、当業者に公知の方法に従って式Ｖａの化合物に変換することができる。有利な方法で、式ＶＩａの化合物を選択して続いて還元剤、例えば水素化物、好ましくはＮａＢＨ４と共に、適当な溶媒下で還元し、例えばメタノール下で水素化、好ましくは還元反応から得られた化合物を塩素化して、水素化反応で得られた化合物をシアン化物、例えばシアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムと反応して変換することができる。
【０２６９】
【化４３】
2007523923.tif 000045
【０２７０】
式ＶＩＩａの化合物は、当業者に公知の方法により、式ＶＩＩＩａの化合物を容易に得ることができる。有利な方法では、式ＶＩＩＩａの化合物から始まり、以下に示す反応スキームにしたがって得ることができる。
【０２７１】
【化４４】
2007523923.tif 000046
【０２７２】
式ＶＩＩＩａの化合物は当業者に公知の方法により生成することができる。ＶＩＩＩａの化合物が式ＶＩＩＩａａの場合、有利には式Ｘａａの化合物から始まり、ホルムアデヒドなどのＣ1化合物とシアン化反応を行い、シアン化工程で得られた生成物を還元、例えば、Ｐｄ／Ｃなどの適当な触媒の存在下で水素と反応し、さらにそのようにして得られた式ＩＸａａの化合物を、Ｐｄ／Ｃなどの適当な触媒およびキシレンなどの適当な有機溶媒の存在下での脱水素化反応の変換などの、脱水素化反応により得る。
【０２７３】
【化４５】
2007523923.tif 000047
【０２７４】
Ｒ10がＣＯＯＨである式Ｘａａの化合物から始まる場合、この反応列は特に有利である。この化合物から始まる場合、ＣＯＯＨ部分を、例えば、その部分をそれぞれのエーテルで置換し、続いて環化反応、還元反応および脱水素化反応を例えば上記のように行って保護し、Ｒ10がＣＯＯＣＨ3である式ＶＩＩＩａａａの所望の化合物を得ることが有利である。場合により、残基Ｒ10は、他の部分Ｒ10に変換することもでき、例えば、公知の方法、例えば鹸化工程および／またはアミド化工程で、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＯＮＨＣＨ3であるＲ10に変換することもできる。
【０２７５】
【化４６】
2007523923.tif 000048
【０２７６】
選択した反応経路とは無関係に、残基Ｒ8、Ｒ9および／またはＲ10を、上記の１種または複数の化合物に導入すること、または、その化合物が既に１個または複数の残基Ｒ8、Ｒ9および／またはＲ10を含んでいる場合はさらなる残基Ｒ8、Ｒ9および／またはＲ10を前記化合物に導入することは、多くの場合可能であり、あるいは実現可能でさえある。そのさらなる残基の導入は、技術的に周知の方法により、特に芳香族置換、例えば求核芳香族置換反応または求電子芳香族置換反応によって容易に実施することができる。例えば、Ａｒ1を含む化合物（Ａｒ1は１個または複数のハロゲン、好ましくはフッ素置換基を含む）において、そのハロゲン／フッ素置換基の１個または複数は、ＨＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、ＨＯ(ＣＨ2)kＲ13、ＨＯ(ＣＨ2)kＯＲ11、ＨＯ(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、ＨＯ(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＯＲ12、ＨＯ(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、ＨＯ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ13、ＨＯ(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13、ＨＮＲ11(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、ＨＮＲ11(ＣＨ2)kＯＲ11、ＨＮＲ11(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、ＨＮＲ11(ＣＨ2）nＮＲ11(ＣＨ2)kＯＲ12、ＨＮＲ11(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、ＨＮＲ11(ＣＨ2)nＣＯＯＲ12およびＨＮＲ11(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13（ここで、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、上のように定義され、ｎは、上で定義されているものであって好ましくはｎは０、１または２、特に０であり、ｋは１から４、好ましくは１または２であり、ｕは好ましくは２である）およびそれらの金属塩からなる群から好ましくは選択されるヒドロキシ、チオおよび／またはアミノ置換炭化水素により容易に置換することができる。さらにより好ましくは、そのヒドロキシ、チオおよび／またはアミノ置換炭化水素は、ＮＨ3、ＨＮ(ＣＨ3）2、ＮＨ2ＣＨ3、ＨＮ(Ｃ2Ｈ5)2、Ｈ2ＮＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＨＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＨＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ3、ＨＮ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＨＮ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、ＨＮ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、ＨＮ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＨＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、ＨＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ2ＣＨ3)2、ＨＳＣＨ3、ＨＳＣ2Ｈ5および式
【０２７７】
【化４７】
2007523923.tif 000049
【０２７８】
の化合物またはそれらの塩および特に金属塩からなる群から選択される。
【０２７９】
他方、残基Ｒ8、Ｒ9および／またはＲ10の１個または複数を、最初から存在するもの以外の残基Ｒ8、Ｒ9および／またはＲ10に変性もしくは誘導することは、多くの場合可能であり、実現可能でさえある。例えば、ＣＨ3基は、酸化してアルデヒド基またはカルボン酸基にすることができ、チオ原子を含有する基、例えばＳ−アルキルまたはＳ−アリール基は、酸化してそれぞれＳＯ2−アルキルまたはＳＯ2アリール基にすることができ、カルボン酸基は、カルボン酸エステル基またはカルボン酸アミド基に誘導することができ、カルボン酸エステル基またはカルボン酸アミド基は、加水分解して対応するカルボン酸基にすることができる。かかる変性または誘導体化を実施する方法は、例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−ＷｅｙｌのＭｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙにより技術的に周知である。
【０２８０】
本明細書に記載のすべての反応ステップは、その後に１つまたは複数の仕上げ手順および／または単離手順を適宜続けることができる。適切な上記手順は、例えばＨｏｕｂｅｎ−ＷｅｙｌのＭｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［有機化学の方法］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ等の標準的な著作物により技術的に周知である。上記手順の例としては、非限定で、溶媒の蒸発、蒸留、結晶化、分別結晶化、抽出手順、洗浄手順、蒸解手順、濾過手順、クロマトグラフィー、ＨＰＬＣによるクロマトグラフィーおよび乾燥手順、特に真空および／または高温乾燥手順が挙げられる。
【０２８１】
式Ｉの塩基は、例えば、好ましくはエタノールのような後から蒸発させる不活性溶媒中で当量の塩基と酸とを反応させることにより、酸を用いて関連する酸付加塩に転化することができる。この反応のための適当な酸は、特に、生理学的に許容される塩を生じるものである。したがって、無機酸、例えば、硫酸、亜硫酸、ジチオン酸、硝酸、塩化水素酸または臭化水素酸等のハロゲン化水素酸類、例えばオルトリン酸等のリン酸類、スルファミン酸、さらに有機酸、特に、脂肪族、脂環族、芳香脂肪族、芳香族または複素環式一塩基性または多塩基性カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリメトキシ安息香酸、アダマンタンカルボン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、グリコール酸、エンボン酸、クロロフェノキシ酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、グリオキシル酸、パルミチン酸、パラクロロフェノキシイソ酪酸、クロロヘキサンカルボン酸、グルコース１−リン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸あるいはラウリル硫酸を使用することが可能である。生理学的に許容されない酸との塩、例えばピクリン酸塩は、式Ｉの化合物を単離するためおよび／または精製するために使用することができる。他方、式Ｉの化合物は、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を使用して対応する金属塩、特に、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩に、あるいは対応するアンモニウム塩に転化することができる。
【０２８２】
適当な塩は、さらに、置換アンモニウム塩、例えば、ジメチル−、ジエチル−およびジイソプロピルアンモニウム塩、モノエタノール−、ジエタノール−およびジイソプロパノールアンモニウム塩、シクロヘキシル−およびジシクロヘキシルアンモニウム塩、ジベンジルエチレンジアンモニウム塩、さらに、例えばアルギニンまたはリシンとの塩である。
【０２８３】
他方、必要に応じて、式Ｉの遊離の塩基を、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を使用して、それらの塩から遊離させることができる。
【０２８４】
本発明は、薬剤としての式Ｉの化合物ならびにそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【０２８５】
本発明は、また、キナーゼ阻害剤としての式Ｉの化合物ならびにそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【０２８６】
本発明は、さらに、医薬品組成物および／または医薬品製剤の特に非化学的方法による調製のための式Ｉの化合物および／または生理学的に許容されるその塩および／または溶媒和物の使用に関する。この場合、本発明による１種または複数の化合物は、少なくとも１つの固体、液体および／または半固体の賦形剤またはアジュバント、ならびに、必要に応じて、１個または複数のさらなる活性成分と共に適当な剤形に転化することができる。
【０２８７】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物の遊離塩基、溶媒和物、式Ｉの化合物の塩からなる群から選択される１個または複数の本発明による化合物の、医薬品組成物および／または医薬品製剤の特に非化学的経路による製造のための使用に関する。一般に、医薬品組成物および／または医薬品製剤の生産のための非化学的経路は、本発明による１種または複数の化合物を当該治療を必要としている患者に投与するのに適した剤形に変える技術的に周知の適当な機械的手段による加工ステップを含む。通常、本発明による１種または複数の化合物の上記剤形への変換は、担体、賦形剤、助剤および本発明による化合物以外の医薬品活性成分からなる群から選択される１種または複数の化合物の添加を含む。適当な加工ステップとしては、非限定で、それぞれの活性および不活性成分を、組合せ、磨砕、混合、顆粒化、溶解、分散、均質化、注型および／または圧縮することを含む。この点において、活性成分とは、好ましくは少なくとも１つの本発明による化合物、および、有益な医薬品特性を示し、好ましくは本明細書に開示されている本発明による化合物以外のそのような医薬品活性物質である本発明による化合物以外の１種または複数の化合物である。
【０２８８】
医薬品組成物および／または医薬品製剤を調製するための方法は、組合せ、磨砕、混合、顆粒化、溶解、分散、均質化および圧縮することからなる群から選択される１つまたは複数の加工ステップを好ましくは含む。その１つまたは複数の加工ステップは、好ましくは本発明による医薬品組成物および／または医薬品製剤を形成すべき１個または複数の成分について好ましくは行われる。さらにより好ましくは、前記加工ステップは、医薬品組成物および／または医薬品製剤を形成すべき２個以上の成分について行われ、前記成分は、本発明による１種または複数の化合物と、さらに、本発明による化合物以外の活性成分、賦形剤、助剤、アジュバントおよび担体からなる群から好ましくは選択される１種または複数の化合物を含む。前記加工ステップを実施するための機械的手段は、例えばＵｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ第５版から、技術的に周知である。
【０２８９】
好ましくは本発明による１種または複数の化合物は、賦形剤、助剤、アジュバントおよび担体、特に固体、液体および／または半固体の賦形剤、助剤、アジュバントおよび担体と共に、必要に応じて１個または複数のさらなる活性成分と組み合わせて適当な剤形に変換される。
【０２９０】
適当な剤形としては、非限定で、例えば下に記載するような技術的に周知の方法に従って生産することができる錠剤、カプセル、半固体、座薬、エアロゾルが挙げられる。
【０２９１】
錠剤        活性成分（１つまたは複数）と助剤を混合し、前記混合物を圧搾して錠剤にする（直接圧搾）、場合により、混合物を一部顆粒化した後圧搾する。
【０２９２】
カプセル剤        活性成分（１つまたは複数）と助剤を混合し、流動性粉末を得、場合により粉末を顆粒化し、粉末／顆粒を開放カプセルに充填し、カプセルに蓋をする。
【０２９３】
半固体（軟膏、ジェル、クリーム）        水性または脂肪担体中で活性成分（１つまたは複数）を溶解／分散させる。その後、水相／脂肪相を補足的脂肪質のそれぞれの水相と混合し、均質化する（クリームのみ）。
【０２９４】
座薬（直腸および膣）        加熱して液化した担体材料中に活性成分（１つまたは複数）を溶解／分散させ（直腸：担体の材料は通常ワックス；膣：担体は通常ゲル化剤の加熱した溶液）、前記混合物を座薬の型に注ぎ込み、アニールして型から座薬を引き出す。
【０２９５】
エアロゾル        推進剤中に活性成分（１つまたは複数）を分散／溶解させ、前記混合物をアトマイザ中に瓶詰めする。
【０２９６】
本発明は、したがって、少なくとも１つの式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩および／または溶媒和物を含む医薬品組成物および／または医薬品製剤に関する。
【０２９７】
好ましくは、本発明による医薬品組成物および／または医薬品製剤は、本発明による１つまたは複数の化合物の治療上の有効量を含有する。前記本発明による１つまたは複数の化合物の治療上の有効量は、熟練した職人には知られている方法、または技術的に知られている標準的な方法により容易に決定することができる。例えば、本発明による化合物は、ｒａｆキナーゼ阻害剤として有効な他の化合物と類似の方法、特に、ＷＯ００／４２０１２(Bayer)に記載されている化合物と類似の方法により患者に投与することができる。通常、治療的に有効である適切な投与量は、１投与量単位当たり０．０００５ｍｇと１０００ｍｇの間の範囲にあり、好ましくは０．００５ｍｇと５００ｍｇの間、特に０．５と１００ｍｇの間である。１日当たりの投与量は、好ましくは０．００１ｍｇを超え、より好ましくは、０．０１ｍｇを超え、さらにより好ましくは、０．１ｍｇを超え、特に１．０ｍｇを超え、例えば２．０ｍｇを超え、５ｍｇを超え、１０ｍｇを超え、２０ｍｇを超え、５０ｍｇを超えまたは１００ｍｇを超え、好ましくは、１５００ｍｇ未満であり、より好ましくは、７５０ｍｇ未満、さらにより好ましくは、５００ｍｇ未満、例えば、４００ｍｇ未満、２５０ｍｇ未満、１５０ｍｇ未満、１００ｍｇ未満、５０ｍｇ未満または１０ｍｇ未満である。
【０２９８】
個々の患者に対する特定の投与量は、しかしながら、多数の要因、例えば、使用する特定の化合物の効能、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食習慣の種類、投与の時間と経路、排泄速度、投与および投与する剤形の種類、医薬品の組合せ、ならびにその治療が関係する特定の障害の重症度に依存する。個々の患者に対する特定の治療有効投与量は、日常的な実験により、例えば、その治療上の処置に助言または参加する医者または内科医により容易に決定され得る。
【０２９９】
しかしながら、各患者に対する特定の投与量は、多種多様の要因、例えば、使用する特定の化合物の効能、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食習慣の種類、投与の時間と方法、排泄の速度、薬剤の組合せ、ならびにその治療を適用する特定の疾患の重症度に依存する。非経口的投与が好ましい。経口投与は、特に好ましい。
【０３００】
これらの組成物および／または製剤は、ヒトにおける薬剤または獣医薬として使用することができる。適当な賦形剤は、腸内（例えば、経口）、非経口または局所投与に適した有機または無機物質であり、該新規な化合物と反応しない、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、ラクトースまたはデンプン等の炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはワセリンである。特に経口投与に適する適当な剤形の例は、とりわけ、錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ、ジュースまたは点滴剤である。直腸投与に特に適する適当な剤形のさらなる例は、座薬であり、非経口的投与に特に適する適当な剤形のさらなる例は、溶液、好ましくは、油性または水性溶液、さらに懸濁液、エマルションまたはインプラントであり、局所適用に適するのは、軟膏、クリームまたは粉剤である。該新規化合物は、また、凍結乾燥し、得られた凍結乾燥物は、例えば、注射用製剤を調製するために使用してもよい。当該組成物および／または製剤は、殺菌し、かつ／または潤滑剤、防腐剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を加減するための塩、緩衝物質、染料および香味料ならびに／または１つまたは複数のさらなる活性成分、例えば１つまたは複数のビタミンなどの助剤を含んでもよい。
【０３０１】
吸入スプレーとして投与するためには、活性成分を１つの噴霧ガスまたは噴霧ガスの混合物（例えば、ＣＯ2またはクロロフルオロカーボン）中に溶解させるかまたは懸濁させたスプレーを使用することが可能である。活性成分は、ここでは、微細化した形で有利に使用され、この場合、１つまたは複数のさらなる生理学的に許容される溶媒、例えばエタノールを存在させてもよい。吸入溶液は通常の吸入器を用いて投与することができる。
【０３０２】
式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物は、１つまたは複数の疾患、例えば、アレルギー性疾患、乾癬およびその他の皮膚疾患、特に黒色腫、自己免疫疾患、例えば関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、糖尿病または潰瘍性大腸炎などの治療に使用することができる。
【０３０３】
一般に、本発明による物質は、好ましくは、一投与単位当たり１と５００ｍｇの間、特に５と１００ｍｇの間の化合物ロリプラムに対応する投与量で投与される。１日の投与量は、好ましくは、体重１ｋｇ当たり約０．０２と１０ｍｇの間である。しかしながら、各患者に対する特定の投与量は、多種多様の要因、例えば、使用する特定の化合物の効能、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食習慣の種類、投与の時間と方法、排泄速度、薬剤の組合せ、ならびにその治療を適用する特定の疾患の重症度に依存する。経口投与が好ましい。
【０３０４】
請求項１に記載の式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩は、また、特に腫瘍、再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性疾患または関節リウマチにおける血管新生により維持または伝播される病理学的過程においても使用される。
【０３０５】
当業者であれば容易に理解することであるが、投与量水準は、特定の化合物、症状の重症度および対象の副作用の感受性に応じて変動し得る。ある特定の化合物は、他よりも一層効能がある。与えられた化合物についての好ましい投与量は、当業者により、さまざまな手段によって簡単に決定することができる。１つの好ましい手段は、与えられた化合物の生理学的効能を測定することである。
【０３０６】
主題の方法における使用に対して、その主題の化合物は、本発明による化合物以外の薬剤活性作用物質、特にその他の転移抑制性、制癌性または抗血管新生性作用物質と共に製剤化してもよい。重要な血管新生抑制性化合物としては、アンジオスターチン、エンクロスターチン(enclostatin）、コラーゲンα（ＸＶ）のカルボキシ末端ペプチド、その他が挙げられる。重要な細胞障害性および細胞増殖抑制作用物質としては、アドリアマイシン、アレラン(aleran）、Ａｒａ−Ｃ、ＢＩＣＮＵ、ブスルファン、ＣＮＮＵ、シスプラチン、サイトキサン、ダウノルビシン、ＤＴＩＣ、５ＦＵ、ハイドレア、イホスファミクル(ifosfamicle)、メトトレキサート、ミトラマイシン、ミトマイシン、ミトサントロン、ナイトロジェンマスタード、ベルバン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ＶＰ−１６、カルボプラチン、フルダラビン、ゲムシタビン、イダルビシン、イリノテカン、ロイスタチン、ナベルビン、タクソール、タクソテール、トポテカン、その他が挙げられる。
【０３０７】
本発明の化合物は、生体内異種移植片腫瘍モデルにおいて増殖抑制効果を有することが示されている。主題の化合物は、過剰増殖性障害を有する患者に、例えば、腫瘍成長を阻害するため、リンパ増殖性障害を伴う炎症を減少するため、組織修復による組織不適合性または神経障害を抑制するために投与される。当該化合物は、予防または治療目的に対して有用である。本明細書で使用する用語「治療」とは、疾患の予防および既存の状態の治療の両方を指す。増殖の阻止は、顕在的な疾患の進行の前に主題の化合物を投与することによって達成され、例えば、腫瘍の再生の防止、転移性増殖の防止、心臓血管手術と関係する再狭窄の軽減等がもたらされる。別法では、その化合物は、患者の臨床症状を安定化または改善することによって進行中の疾患を治療するために使用される。
【０３０８】
宿主、または患者は、任意の哺乳類の種、例えば、霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含む齧歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコ；その他の由来であってもよい。動物モデルは、ヒトの疾患の治療のためのモデルを提供する実験的研究のために重要である。
【０３０９】
主題の化合物による治療に対する特定の細胞の感受性は、インビトロ試験により測定してもよい。一般的には、細胞の培養液を主題の化合物とさまざまな濃度で、活性な作用物質が細胞死を誘発するか遊走を阻止することを可能にする十分な時間、通常約１時間と１週間の間にわたって組み合わせる。インビトロ試験に対しては、バイオプシー試料からの培養細胞を使用することができる。処理した後に残った生存細胞を次に数える。
【０３１０】
投薬量は、利用する特定の化合物、特定の障害、患者の状態等によって変化する。一般的に、薬用量は、標的組織中の望ましくない細胞集団を実質的に減少させ、その間ずっと患者の生存を維持するのに十分なものである。治療は、一般に、実質的な減少、例えば少なくとも５０％の細胞負荷の減少があるまで継続し、体内で検知される望ましくない細胞が基本的になくなるまで続けてもよい。
【０３１１】
本発明による化合物は、好ましくは、ヒトまたはヒト以外の動物に、より好ましくは、哺乳類の動物、特にヒトに投与される。
【０３１２】
該化合物には、また、タンパク質キナーゼにより媒介されるシグナル伝達経路の特異的阻害における使用も見出される。タンパク質キナーゼは、細胞外シグナルおよび細胞周期チェックポイントへの応答といった重要な細胞活性に対するシグナル伝達経路に関与する。特定のタンパク質キナーゼの阻害は、例えば、細胞外シグナルの影響を遮断すること、細胞周期チェックポイントから細胞を放出すること等のこれらのシグナル伝達経路中に介入する手段を提供した。タンパク質キナーゼの活性の欠損は、タンパク質キナーゼにより媒介されるシグナル伝達に異常があるさまざまな病理的または臨床的状態を伴う。上記状態としては、細胞周期の調節または細胞外シグナルに対する応答における異常と関係するもの、例えば、免疫障害、自己免疫疾患および免疫不全症；乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、癌、その他を含み得る過剰増殖性障害が挙げられる。本発明の化合物は、精製したキナーゼタンパク質、好ましくはｒａｆキナーゼを阻害する活性を示し、例えば、該化合物の存在下では特定基質のリン酸化の減少が存在する。本発明の化合物は、また、シグナル伝達またはこの出願書類を通して記載されている臨床的障害のいずれかを研究するための試薬としても有用であり得る。
【０３１３】
細胞増殖の調節不全を伴う多くの障害が存在する。重要な状態としては、非限定で、以下の状態が挙げられる。主題の化合物は、平滑筋細胞および／または炎症細胞の血管の内膜層中への増殖および／または遊走が存在して、その血管中の血液の流れの抑制、例えば新生内膜閉塞性損傷をもたらすようなさまざまな状態の治療に役立つ。重要な閉塞性の血管状態としては、アテローム性動脈硬化症、移植後のグラフト冠動脈血管疾患、静脈移植片狭窄、吻合部周囲補綴移植片狭窄、血管形成術またはステント留置術後の再狭窄および同種のものが挙げられる。
【０３１４】
生殖組織の過剰増殖および組織のリモデリングまたは修復が存在する疾患、例えば、子宮癌、精巣癌および卵巣癌、子宮内膜症、扁平上皮癌および子宮頚部の腺上皮癌などは、主題の化合物の投与によって細胞数が減少する。神経系細胞の成長および増殖もまた重要である。
【０３１５】
腫瘍細胞は、無制約成長、周囲組織への侵入および遠隔部位への転移性伝播を特徴とする。成長と拡大は、増殖するだけでなく、細胞死（アポトーシス）を下方調節し、血管新生を活発にして腫瘍新生血管系を生み出す能力を必要とする。
【０３１６】
治療についての対象となる腫瘍としては、癌腫、例えば、大腸癌、十二指腸癌、前立腺癌、乳癌、黒色腫、乳管癌、肝臓癌、膵臓癌、腎臓癌、子宮内膜癌、胃癌、異型口腔粘膜癌、ポリープ症、浸潤性口腔癌、非小細胞肺癌、移行上皮および扁平上皮尿路癌等；神経悪性腫瘍、例えば、神経芽細胞腫、神経膠腫など；血液悪性腫瘍、例えば、小児急性白血病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、悪性皮膚Ｔ細胞、菌状息肉腫、非ＭＦ皮膚Ｔ細胞リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、Ｔ細胞に富む皮膚リンパ球腫、水疱性類天疱瘡、円板状エリテマトーデス、扁平苔癬、その他および同種のものが挙げられる。
【０３１７】
神経組織の腫瘍、例えば、神経膠腫、神経腫などは、特に重要である。特に重要ないくつかの癌としては、本来腺癌の亜型である乳癌類が挙げられる。腺管癌は、非侵襲性乳癌の最も普通のタイプである。ＤＣＩＳにおいては、悪性細胞は、管の壁を通って胸部の脂肪組織中に転移していない。浸潤（または侵襲性）腺管癌（ＩＤＣ）は、管の壁を通って転移しており、胸部の脂肪組織中に侵入している。浸潤（または侵襲性）小葉癌（ＩＬＣ）は、ＩＤＣと類似しており、その場合、それは体内の他所に転移する可能性を有する。侵襲性乳癌の約１０％から１５％が、侵襲性小葉癌である。
【０３１８】
同様に重要なのは、非小細胞肺癌である。非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）は、肺癌の３つの一般的なサブタイプにより構成されている。類表皮癌（扁平上皮癌とも呼ばれる）は通常、より大きい気管支の１つで始まり、比較的ゆっくり成長する。これらの腫瘍の大きさは、ごく小さいものからかなり大きいものまで変動し得る。腺癌は、肺の外層近くで成長を開始し、大きさおよび成長速度の両方はさまざまであり得る。ゆっくり成長する腺癌のあるものは、肺胞細胞癌として記載される。大細胞癌は、肺の表面近くで始まり、急速に成長し、その成長は、診断する時点で通常はかなり大きくなっている。その他のあまり一般的ではない肺癌の種類は、カルチノイド、円柱腫、粘表皮癌および悪性中皮腫である。
【０３１９】
黒色腫は、メラニン細胞の悪性腫瘍である。殆どの黒色腫は、皮膚で起こるが、それらはまた粘膜面または神経堤細胞が遊走するその他の部位においても起こり得る。黒色腫は、大部分が成人で発生し、半分を超える場合で、皮膚の明らかな正常域に起こる。予後は、臨床および組織学的要因ならびに損傷の解剖学的位置により影響される。黒色腫の浸潤の厚さおよび／または程度、分裂指数、腫瘍浸潤リンパ球および原発部位における潰瘍形成または出血が予後に影響を及ぼす。臨床病期は、腫瘍が、局所リンパ節または遠隔部位まで広がったかどうかに基づく。臨床的に原発部位に限定された疾患については、黒色腫の局所侵入の厚さおよび深さが大きいほど、リンパ節転移の機会は高く、予後は悪い。黒色腫は、局所拡大（リンパ管を介する）および／または遠隔部位への血行経路により広がることがあり得る。いずれの臓器も転移に関係し得るが、肺および肝臓がよく起こる部位である。
【０３２０】
その他の重要な過剰増殖性疾患は、表皮性の過剰増殖、組織、リモデリングおよび修復に関係する。例えば、乾癬の慢性皮膚炎は、増殖性の外皮性ケラチノサイトならびにＣＤ４陽性記憶Ｔ細胞、好中球およびマクロファージを含む浸潤性単核細胞と関連している。
【０３２１】
免疫細胞の増殖は、多数の自己免疫性およびリンパ増殖性障害を伴う。重要な疾患としては、多発性硬化症、関節リウマチおよびインスリン依存性糖尿病が挙げられる。証拠により、アポトーシスの異常が全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の発病の一翼を担っていることが示されている。その他のリンパ増殖状態としては、１つの自己免疫リンパ増殖性症候群であるリンパ球アポトーシスの遺伝的障害、ならびに多数の白血病およびリンパ腫がある。環境および食品の作用物質に対するアレルギー症候群、ならびに炎症性大腸炎もまた、本発明の化合物により緩和し得る。
【０３２２】
意外にも、本発明によるイソキノリン誘導体は、シグナル伝達経路、特に本明細書に記載のシグナル伝達経路、好ましくはｒａｆキナーゼシグナル伝達経路と相互に作用することができることが見出された。本発明によるイソキノリン誘導体は、例えば酵素に基づくアッセイによる技術的に知られている方法に従って容易に証明することができる有利な生物活性を好ましくは示す。適当なアッセイ法は、例えば本明細書に引用した文献およびその文献に引用されている参照から技術的に知られているか、それと類似の方法で展開し、かつ／または実施することができる。上記の酵素に基づくアッセイにおいて、本発明によるイソキノリン誘導体は、好ましくはミクロモルの範囲、より好ましくはナノモルの範囲である適当な範囲のＩＣ50値により通常は記録される好ましくは調節および特に阻害効果である効果を示す。
【０３２３】
一般に、本発明による化合物は、特に、それらが、１つまたは複数のキナーゼ、好ましくは本明細書で定義されているキナーゼ、特に好ましくは１つまたは複数のｒａｆキナーゼに対して、ＩＣ50値として測定して１００μｍｏｌ以下、好ましくは１０μｍｏｌ以下の範囲、より好ましくは３μｍｏｌ以下の範囲、さらにより好ましくは１μｍｏｌ以下の範囲、最も好ましくはナノモルの範囲に好ましくはある効果または活性を示す場合に、本発明による適切なキナーゼ調節物質、特に適切なキナーゼ阻害剤として認識すべきである。本発明による使用について特に好ましいのは、１個または複数のキナーゼ、好ましくは本明細書で定義されているキナーゼに対して、より好ましくは１個または複数のｒａｆキナーゼ、特に好ましくは、Ａ−ｒａｆ、Ｂ−ｒａｆおよびｃ−ｒａｆ１を含むか、Ａ−ｒａｆ、Ｂ−ｒａｆおよびｃ−ｒａｆ１からなるｒａｆキナーゼに対して、さらにより好ましくはｃ−ｒａｆ１を含むキナーゼまたはｃ−ｒａｆ１に対して、ＩＣ50値として測定した活性を、０．５μｍｏｌ以下の範囲、特に０．１μｍｏｌ以下の範囲で示す上／下で定義されているキナーゼ阻害剤である。多くの場合与えられた範囲の下端のＩＣ50値が有利であり、場合によってその１つのＩＣ50値ができるだけ小さいこと、またはその複数のＩＣ50値ができるだけ小さいことが非常に望ましいが、一般に、上で示した上限と０．０００１μｍｏｌ、０．００１μｍｏｌ、０．０１μｍｏｌまたは０．１μｍｏｌの上さえ含む範囲にある下限との間で、ＩＣ50値が、所望の薬剤活性を示すには十分である。しかしながら、測定される活性度は、それぞれの試験システムまたは選択されるアッセイ法によって変動することは可能である。
【０３２４】
別法では、本発明による化合物の有利な生物活性は、インビトロ増殖アッセイ法またはインビトロ成長アッセイ法等のインビトロアッセイ法において容易に証明することができる。適当なインビトロアッセイ法は、例えば本明細書に引用した文献およびその文献に引用されている参照から技術的に知られているか、以下に記載のように実施することができ、またはそれと類似の方法で展開し、かつ／または実施することができる。
【０３２５】
インビトロ成長アッセイ法についての例として、ヒト腫瘍細胞株、例えば、変異Ｋ−Ｒａｓ遺伝子を含有するＨＣＴ１１６、ＤＬＤ−１またはＭｉａＰａＣａを、例えばプラスチック上の足場依存性成長または軟寒天中の足場非依存性の標準的な増殖アッセイ法で使用することができる。ヒト腫瘍細胞株は、例えばＡＴＣＣ(ロックビル、米国メリーランド州)から市販されており、技術的に知られている方法により、例えば、１０％の熱で非活性化されたウシ胎仔血清および２００ｍＭのグルタミンによるＲＰＭＩ中で培養することができる。細胞培養媒体、ウシ胎仔血清および添加剤類は、例えばＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ／Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ(カルルスルーエ、ドイツ)および／またはＱＲＨ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ(レネクサ、米国カンザス州)から市販されている。足場依存性成長に対する標準的な増殖アッセイにおいては、３×１０3個の細胞を、９６ウェルの組織培養プレート中に播種し、例えば、５％ＣＯ2インキュベーター中に３７℃で一晩置いたままにすることができる。化合物は、希釈系列をなす媒体中に滴下し、９６ウェルの細胞培養液に加えることができる。細胞は、例えば１日から５日間成長させ、一般的には、媒体を含有する新鮮な化合物を成長期間の約半分の時間、例えば、細胞を５日間成長させる場合は３日目に供給する。増殖は、技術的に知られている方法、例えば、１μＣｕの3Ｈチミジンによる８時間の培養の後の3ＨチミジンのＤＮＡ中への取り込みを、細胞を、セルハーベスターを用いてガラス繊維マット上に収穫し、液体シンチレーション計測によるか、クリスタルヴァイオレット染色等の染色法によって3Ｈチミジンの取り込みを測定することによる、標準的なＥＬＩＳＡプレートリーダによりＯＤ４９０／５６０において測定される標準的なＸＴＴ比色アッセイ(Boehringer Mannheim)による代謝活性の測定などにより観察することができる。他の適当な細胞アッセイシステムも技術的に知られている。
【０３２６】
足場非依存性細胞成長に対する別法では、細胞は、例えば、２４ウェルの組織培養プレート中で、ＲＰＭＩ完全培地中にわずか０．６４％の寒天を含有する底層を覆っているＲＰＭＩ完全培地中の０．４％のシープラーク(Seaplaque)アガロース中に１×１０3個から３×１０3個を蒔くことができる。希釈した一連の化合物を加えた完全培地をウェルに加え、例えば、５％ＣＯ2インキュベーター中に３７℃で十分な時間、例えば１０〜１４日間、化合物を含有する新鮮な媒体の供給を一般的には３〜４日の間隔で好ましくは繰り返しながら培養することができる。当技術分野で知られた方法、例えばイメージプロプラス(Image Pro Plus)またはメディアサイバネティクス（media Cybernetics）等のイメージキャプチャー技術およびイメージ分析ソフトウェアを使用して、コロニー形成および全体の細胞集団は、観察することができ、平均のコロニーの大きさおよびコロニーの数を、定量化することができる。
【０３２７】
本明細書で考察したように、これらのシグナル伝達経路はさまざまな障害に対して関係する。したがって、１つまたは複数の前記シグナル伝達経路と相互に作用させることによって、イソキノリン誘導体は、前記シグナル伝達経路と従属関係にある障害の予防および／または治療に役立つ。
【０３２８】
本発明による化合物は、好ましくはキナーゼ調節物質であり、より好ましくはキナーゼ阻害剤である。本発明によれば、キナーゼには、非限定で、１つまたは複数のＲａｆキナーゼ、１つまたは複数のＴｉｅキナーゼ、１つまたは複数のＶＥＧＦＲキナーゼ、１つまたは複数のＰＤＧＦＲキナーゼ、ｐ３８キナーゼおよび／またはＳＡＰＫ２αが含まれる。
【０３２９】
Ｒａｆキナーゼは、この点において、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆおよびｃ−Ｒａｆ１を含むかそれらからなるものであるのが好ましい。
【０３３０】
Ｔｉｅキナーゼは、この点において、好ましくはＴｉｅ２キナーゼを含むかそれからなる。
【０３３１】
ＶＥＧＦＲキナーゼは、この点において、好ましくはＶＥＧＦＲ２キナーゼを含むかそれからなる。
【０３３２】
本発明による化合物は、より好ましくは、キナーゼ、好ましくは、セリン／スレオニンキナーゼおよび受容体チロシンキナーゼからなる群から選択されるキナーゼの調節物質および特に阻害剤である。
【０３３３】
本発明によれば、受容体チロシンキナーゼは、Ｔｉｅキナーゼ、ＶＥＧＦＲキナーゼ、ＰＤＧＦＲキナーゼ、ＳＡＰＫキナーゼおよびｐ３８キナーゼから好ましくは選択される。
【０３３４】
本発明によれば、セリン／スレオニンキナーゼは、ｒａｆキナーゼから好ましくは選択される。
【０３３５】
したがって、本発明による化合物は、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ１、Ｔｉｅ−１、Ｔｉｅ−２、Ｔｉｅ−３、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３、ｐ３８キナーゼおよびＬｔｋキナーゼからなる群から選択される１個または複数のキナーゼの好ましくは調節物質およびより好ましくは阻害剤である。
【０３３６】
本発明による化合物のキナーゼを調節または阻害する特性により、本発明による化合物は、好ましくは細胞シグナル伝達経路である１つまたは複数のシグナル伝達経路と、前記シグナル伝達経路を好ましくは下方制御または阻害することによって、好ましくは相互作用をする。上記シグナル伝達経路についての例としては、非限定で、ｒａｆキナーゼ経路、Ｔｉｅキナーゼ経路、ＶＥＧＦＲキナーゼ経路、ＰＤＧＦＲキナーゼ経路、ｐ３８キナーゼ経路、ＳＡＰＫ２α経路および／またはＲａｓ経路が挙げられる。
【０３３７】
ｒａｆキナーゼ経路の調節は、さまざまな癌性および非癌性障害、好ましくは癌性障害、例えば、皮膚の腫瘍、血液の腫瘍、肉腫、扁平上皮癌、胃癌、頭部癌、頚部癌、食道癌、リンパ腫、卵巣癌、子宮ガンおよび／または前立腺癌などにおいて重要な役割を演じる。ｒａｆキナーゼ経路の調節は、ｒａｆキナーゼ依存性シグナル伝達経路の構成的な活性を示すさまざまな癌のタイプ、例えば、黒色腫、直腸結腸癌、肺癌、脳腫瘍、膵臓癌、乳癌、婦人科癌、卵巣癌、甲状腺癌、慢性白血病および急性白血病、膀胱癌、肝臓癌および／または腎臓癌などにおいてさらに一層重要な役割を演じる。ｒａｆキナーゼ経路の調節は、また、感染症、好ましくは、上／下で述べられている感染症、特に消化性潰瘍疾患中のヘリコバクターピロリ感染症等のヘリコバクターピロリ感染症において重要な役割を演ずる。
【０３３８】
上／下で述べられている１つまたは複数のシグナル伝達経路、特にＶＥＧＦＲキナーゼ経路は、血管新生において重要な役割を演ずる。したがって、本発明による化合物のキナーゼ調節または阻害特性によって、本発明による化合物は、血管新生により引き起こされ、媒介されかつ／または増殖される病理学的過程または障害を、例えば抗血管新生を誘発することによって予防および／または治療するために適している。血管新生により引き起こされ、媒介されかつ／または伝播される病理学的過程または障害としては、非限定で、腫瘍、特に固形腫瘍、関節炎、特にリウマチ性関節炎または関節リウマチ、糖尿病性網膜症、乾癬、再狭窄；線維障害；メサンギウム細胞増殖障害、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症候群、臓器移植拒否反応、糸球体症、代謝異常、炎症および神経変性疾患が挙げられ、特に、固形腫瘍、関節リウマチ、糖尿病性網膜症および乾癬が挙げられる。
【０３３９】
ｐ３８シグナル伝達経路の調節は、さまざまな癌性およびさまざまな非癌性障害、例えば、線維症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血管疾患、心血管疾患、炎症、腎疾患および／または血管新生、特に、関節リウマチ、炎症、自己免疫疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息および／または炎症性大腸炎等の非癌性障害において、重要な役割を演じる。
【０３４０】
ＰＤＧＦシグナル伝達経路の調節は、さまざまな癌性疾患およびさまざまな非癌性障害、例えば、関節リウマチ、炎症、自己免疫疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息および／または炎症性大腸炎、特に、線維症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血管疾患、心血管疾患、炎症、腎疾患および／または血管新生等の非癌性障害において、重要な役割を演じる。
【０３４１】
本発明の主題は、したがって、本明細書に記載のシグナル伝達経路のプロモーターまたは阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての、本発明によるイソキノリン誘導体である。本発明の好ましい主題は、したがって、ｒａｆキナーゼ経路のプロモーターまたは阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての、本発明によるイソキノリン誘導体である。本発明のより好ましい主題は、したがって、ｒａｆキナーゼのプロモーターまたは阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての、本発明によるイソキノリン誘導体である。本発明のさらにより好ましい主題は、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆおよびｃ−ｒａｆ１からなる群から選択される１つまたは複数のｒａｆキナーゼのプロモーターまたは阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての、本発明によるイソキノリン誘導体である。本発明の特に好ましい主題は、ｃ−ｒａｆ１のプロモーターまたは阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての、本発明によるイソキノリン誘導体である。
【０３４２】
かくして、本発明の主題は、薬剤としての本発明によるイソキノリン誘導体である。本発明の主題は、薬剤活性成分としての本発明によるイソキノリン誘導体である。本発明のさらなる主題は、医薬品としての１つまたは複数の本発明によるイソキノリン誘導体の使用である。本発明のさらなる主題は、障害、好ましくは本明細書に記載されている障害、より好ましくは、本明細書で論じられているシグナル伝達経路によって、引き起こされ、媒介されかつ／または伝播される障害、さらにより好ましくは、ｒａｆキナーゼによって引き起こされ、媒介されかつ／または伝播される障害、特にＡ−ｒａｆ、Ｂ−ｒａｆおよびｃ−ｒａｆ１からなる群から選択されるｒａｆキナーゼによって引き起こされ、媒介されかつ／または伝播される障害の治療および／または予防における１つまたは複数の本発明によるイソキノリン誘導体の使用である。通常、本明細書で論じられている障害は、２つのグループ、過剰増殖性障害および非過剰増殖性障害に分けられる。この関係において、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、良性前立腺肥大症、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全症は、非癌性障害として見なされるものであり、そのうち、関節炎、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全症は、非過剰増殖性障害として通常は見なされる。この関係において、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病は、癌性障害として見なされるものであり、そのすべてが過剰増殖性障害として通常は見なされる。特に癌性細胞の成長、特にｒａｆキナーゼにより媒介される癌性細胞の成長は、本発明の標的とする障害である。本発明の主題は、したがって、前記障害の治療および／または予防における薬剤および／または薬剤活性成分としての本発明によるイソキノリン誘導体と、前記障害の治療および／または予防のための医薬品の製造に本発明によるイソキノリン誘導体を使用すること、ならびに本発明による１つまたは複数のイソキノリン誘導体を投与することを必要としている患者にそれを投与することを含む前記障害の治療方法である。本発明の主題は、したがって、前記障害の治療および／または予防における薬剤および／または薬剤活性成分としての本発明によるイソキノリン誘導体と、前記障害の治療および／または予防のための医薬品の製造に本発明によるイソキノリン誘導体を使用することと、さらに本発明による１つまたは複数のイソキノリン誘導体を投与することを必要としている患者にそれを投与することを含む前記障害の治療方法である。
【０３４３】
したがって、本発明の主題は、本発明による１つまたは複数のイソキノリン誘導体を含有する医薬品組成物である。本発明の主題は、特に、本発明による１つまたは複数のイソキノリン誘導体、ならびに生理学的に許容される賦形剤、助剤、アジュバント、担体および本発明による化合物以外の医薬活性成分からなる群から好ましくは選択される１つまたは複数のさらなる（本発明の化合物以外の）化合物を含む医薬品組成物である。
【０３４４】
したがって、本発明の主題は、本発明による１つまたは複数のイソキノリン誘導体および担体、賦形剤、助剤、アジュバントおよび本発明による化合物以外の医薬活性成分からなる群から好ましくは選択される１つまたは複数の（本発明の化合物以外の）化合物を含む医薬品組成物を製造するための方法である。
【０３４５】
したがって、過剰増殖性障害の治療における本発明による化合物の使用は、本発明の一主題である。
【０３４６】
したがって、過剰増殖性障害の治療のための薬剤を製造するための本発明による化合物の使用は、本発明の一主題である。
【０３４７】
上および下において、温度はすべて℃で示す。以下の実施例において、「通常の仕上げ」とは、有機相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で、必要に応じて水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、相分離をして有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥し、蒸発させ、その生成物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー、分離用ＨＰＬＣおよび／または結晶化により精製することを意味する。
【０３４８】
本発明は、式Ｉのイソキノリン誘導体、ｒａｆキナーゼの阻害剤としての式Ｉの化合物の使用、医薬品組成物の製造のための式Ｉの化合物の使用および前記医薬品組成物を患者に投与することを含む治療方法に関する。
【実施例】
【０３４９】
実施例の部
【０３５０】
【化４８】
2007523923.tif 000050
【０３５１】
２５０ｇ（０．５８ｍｏｌ）の３，５−ジヨードチロシン１を、２．５ｌの濃塩酸中に撹拌しながら懸濁させ、２３９ｍｌ（２．３１ｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテルおよび１７１．８ｍｌ（２．３１ｍｏｌ）のホルムアルデヒド溶液（３７％）を加え、混合物を６５℃で合計５５時間撹拌した。その反応混合物を氷／水浴中で冷却し、沈殿物を吸引濾過し、２００ｍｌの水と４００ｍｌの塩酸でリンスした。淡黄色のフィルターケーキを、６００ｍｌの塩酸中に懸濁させ、吸引濾過し、水でリンスし、空気中で乾燥し、次いで真空乾燥キャビネット中４０℃で乾燥させた。結晶化によって、母液からさらなる生成物が得られた。
収量：１２９．６ｇ（５１％）の２、ベージュ色の固体
１２４．５ｇ（２５１．８ｍｍｏｌ）の２を、エタノール１．７ｌおよび水４５０ｍｌ中の１８ｇのＰｄ／Ｃ（５％）を用いて、１４０ｍｌのトリエチルアミンを追加し、４バールおよび室温で水素化した。その溶液を触媒から分離し、ロータリーエバポレーター上で結晶化が開始されるまで蒸発させ、次いで冷蔵庫中４℃で一夜保管した。沈殿した結晶を吸引濾過し、冷水でリンスし、続いて減圧下４０℃で乾燥させた。
収量：３６．７ｇ（７５％）の３、ベージュ色の固体
１５．５ｇ（８０．４ｍｍｏｌ）の３を、１５０ｍｌのメタノール中に室温で懸濁させ、９．４ｍｌ（１７６．８ｍｍｏｌ）の濃Ｈ2ＳＯ4を加えた。その後に生成された透明溶液を１８時間還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、続いて１６．５ｍｌのＮａＯＨ（３２％）を用いて、撹拌しながらｐＨを６〜７に調整し、その間に非常に細かな沈殿物が形成された。その反応混合物を、その容積の約１０〜２０％まで蒸発させた。こうして得られた粘性残留物に、約５００ｍｌの酢酸エチルおよびＮａ2ＳＯ4を加え、その混合物を沸騰まで加熱した。その熱い懸濁液を吸引濾過し、残留物を約１００ｍｌの酢酸エチルでリンスした。約３００ｍｌのアセトンを、その残留物に加え、混合物を撹拌しながら沸騰まで加熱した。１０分後に、その熱い懸濁液を吸引濾過し、残留物を約５０ｍｌのアセトンでリンスした。濾液を合わせて蒸発乾固させた。
収量：１３．５ｇ（８１％）の４、ベージュ色の固体
１．７５ｇ（７．８５ｍｍｏｌ）の４を、１０ｍｌのＤＭＦおよび６０ｍｌのキシレン中に溶解し、沸点まで加熱し、１．４ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加えた。その反応混合物を３時間還流し、次いで熱いうちに濾過し、残留物を５ｍｌの熱いＤＭＦですすいだ。濾液を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカゲル、溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：０〜９５：５）、７５分間）により精製した。
収量：１．３ｇ（８０％）の５、浅黄色の固体
２．４３ｇ（１１．９６ｍｍｏｌ）の５を、６０ｍｌのジクロロメタンおよび１．２６ｍｌのピリジン中に０℃で懸濁させ、２．２１ｍｌ（１３．１６ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸無水物をゆっくりと加えた。生成された暗赤色の、透明な溶液を、０〜５℃でさらに１時間撹拌した。その反応混合物を、毎回３０ｍｌの水で３回、３０ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液で１回抽出し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、濾過し蒸発させた。その残留物を、石油エーテル／ジエチルエーテル（１：１）で蒸解し、吸引濾過し、石油エーテル／ジエチルエーテル（２：１）ですすぎ、減圧下で乾燥させた。クロマトグラフィー（３５ｇのシリカゲル、溶離液：酢酸エチル／石油エーテル７：３）によって、母液からさらなる生成物が得られた。
収量：３．８２ｇ（９４％）の６、ベージュ色の固体
４ｇ（１１．９３ｍｍｏｌ）の６と、３．６４ｇの塩化リチウム（８５．９ｍｍｏｌ）と、１６４．９ｍｇのビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（０．２４ｍｍｏｌ）とを、アルゴン雰囲気下、３０ｍｌのＤＭＦに溶解し、３．４８ｍｌ（１１．９３ｍｍｏｌ）のトリブチルビニルスタンナンを加えた。その反応混合物を、９０℃において１時間撹拌し、続いてロータリーエバポレーター中で蒸発させた。その残留物を、３００ｍｌの水に溶解し、酢酸エチルで抽出した（７０ｍｌで３回）。合わせた有機相を、３０ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、濾過し蒸発させた。その残留物を、カラムクロマトグラフィー（３００ｇのシリカゲル、溶離液：ジクロロメタン／メタノール（２．５％））により精製した。
収量：１．７３ｇ（６７％）の７、黄色の固体
１．７３ｇ（８．０３ｍｍｏｌ）の７および３８２．４ｍｇ（４．０２ｍｍｏｌ）の塩化マグネシウムを５ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、４０．２ｍｌのメチルアミン（ＴＨＦ中１Ｍ、４０．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その反応混合物を室温で４時間混合し、ロータリーエバポレーター中で蒸発させた。その残留物を酢酸エチル中に溶解し、水で２回、飽和ＮａＣｌ溶液で１回抽出し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、濾過し約２０％へと蒸発させ、その間に沈殿物が形成された。これを吸引濾過し、ジエチルエーテルですすぎ、乾燥させた。母液を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル／酢酸エチル（８：２）で蒸解し、続いて吸引濾過し、ジエチルエーテルですすぐことにより、母液からさらなる生成物が得られた。
収量：１．４ｇ（８１％）の８、ベージュ色の固体
７７４ｍｇ（６．６ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドを、２ｍｌの水に室温で溶解し、１５２．７ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の四酸化オスミウムを加え、続いてアセトン１２ｍｌ中の、８の１．２９ｇ（６ｍｍｏｌ）溶液を滴下して加えた。その反応混合物の色が暗緑色に変わり、沈殿物が形成された。２．５７ｇ（１２ｍｍｏｌ）のメタ過ヨウ素酸ナトリウムを加え、反応混合物を２ｍｌの水と８ｍｌのアセトンで希釈し、室温で一夜撹拌した。沈殿物を吸引濾過し、アセトンですすいだ。濾液を蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に溶解し、水で１回、飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、濾過し蒸発させた。その残留物をジエチルエーテル／石油エーテル（２：１）で蒸解し、吸引濾過し、石油エーテルですすぎ、続いて減圧下で乾燥させた。
収量：７３４ｍｇ（５５％）の９、無色の固体
０．５ｇ（２．３３ｍｍｏｌ）の９を、５ｍｌのメタノール中に懸濁させ、０℃に冷却し、４８．６ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを加えた。１分間後に黄色がかった溶液が生成された。６４２μｌの１ＮのＮａＯＨを反応混合物に加え、その間に沈殿物が形成された。その反応混合物を酢酸エチルと水で希釈し、沈殿物を吸引濾過し、水と酢酸エチルですすぎ、続いて減圧下４０℃で乾燥させた。濾液を分液漏斗に移し、水相を分離し、有機相を水で１回、飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、濾過し蒸発させた。沈殿物は、水相からも形成された。これを吸引濾過し、水で洗浄し、減圧下４０℃で乾燥させた。分離した全ての生成物は同一のものであり、一緒にした。
収量：４２７ｍｇ（７９．５％）の１０、無色の固体
３３０ｍｇ（１．４５ｍｍｏｌ）の１０を、１０ｍｌのジクロロメタン中にアルゴン雰囲気下室温で溶解し、１５８μｌ（２．１８ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを加えた。その混合物を室温で３０分間撹拌した後、さらに１６μｌ（０．２２ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを加え、混合物をさらに１時間撹拌した。その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で１回、水で１回、飽和ＮａＣｌで１回抽出し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、濾過し蒸発させた。
収量：３３１ｍｇ（９０．５％）の１１、無色の固体
４２６ｍｇ（１．６７ｍｍｏｌ）の１１および９０ｍｇ（１．８４ｍｍｏｌ）のシアン化ナトリウムを、４ｍｌのジメチルスルホキシド中に溶解し、５５〜６０℃で撹拌した。混合物を２時間撹拌した後、さらに４１ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）のシアン化ナトリウムを加え、その溶液をさらに１時間撹拌した。その反応混合物を４０ｍｌの水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を水で１回、飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、濾過し蒸発させた。その残留物を、カラムクロマトグラフィー（１０ｇのシリカゲル、溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００：０〜９５：５、６０分間）によって精製した。
収量：２００ｍｇ（４８％）の１２、薄茶色のオイル、静置して結晶化させる。
【０３５２】
化合物１２を、メタノール性アンモニア溶液中、ラネーニッケルを用いて４５℃、５バールで一夜水素化した。反応溶液を、珪藻土を通して濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨですすぎ、続いて濾液を蒸発させた。その残留物を、１ｍｌのアセトニトリルと０．５ｍｌの水に溶解し、冷凍し、一夜冷凍乾燥させた。
収量：２０１ｍｇ（９９％）の１３、薄茶色のオイル、静置し結晶化させる。
【０３５３】
尿素の合成
【０３５４】
【化４９】
2007523923.tif 000051
【０３５５】
変種Ａ
４０μｍｏｌのイソシアネートを、４０μｍｏｌのアミン１３と一緒にジクロロメタン中に溶解し、室温で３時間撹拌した。その反応混合物を蒸発乾固し、残留物を、クロマトグラフィー（４ｇのシリカゲル、溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００：０〜９５：５、４５分間）により精製した。こうして得られた生成物を、１．５ｍｌのアセトニトリル：水＝２：１中に溶解し、冷凍し、一夜冷凍乾燥させた。
【０３５６】
変種Ｂ
【０３５７】
【化５０】
2007523923.tif 000052
【０３５８】
７９μｍｏｌのアニリンを、ジクロロメタン中に溶解し、８７μｍｏｌのピリジンと、８７μｍｏｌのｐ−ニトロフェニルクロロ炭酸塩とで連続的に処理し、室温で撹拌した。その反応が完了したところで、７９μｍｏｌの１３および１５８μｍｏｌのＤＩＰＥＡを加え、反応混合物を室温で撹拌した。その反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、水で１回、１ＮのＮａＯＨで１回、水で２回連続的に抽出し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、濾過し蒸発させた。こうして得られた粗製生成物を以下の変異体により精製した。
【０３５９】
変種Ａ：前記残留物をカラムクロマトグラフィー（４ｇのシリカゲル、溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ０〜５％において４５分間、または３〜６％において４５分間）により精製した。こうして得られた生成物を、１ｍｌのアセトニトリル：水＝２：１に溶解し、冷凍し、一夜冷凍乾燥させた。
【０３６０】
変種Ｂ：前記残留物を酢酸エチルで蒸解し、吸引濾過し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルですすぎ、続いて減圧下で一夜乾燥させた。
【０３６１】
アニリンの合成
【０３６２】
【化５１】
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【０３６３】
３．４５ｍｌ（２３．９１ｍｍｏｌ）の４−フルオロ−３−ニトロベンゾトリフルオリドを、１００ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、３．６３ｍｌ（３５．８７ｍｍｏｌ）の２−（ジメチルアミノ）エタノールおよび１８．１ｇ（５５ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを加え、混合物を室温で一夜撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で１回、飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、ロータリーエバポレーター中で何回もトルエンと共に運ばれ、続いて蒸発乾固した。残留物は、クロマトグラフィー（１２０ｇのシリカゲル、溶離液：ジクロロメタン：アセトン＝１００：０〜９０：１０）により精製した。
収量：５．８ｇ（８５％）、黄色のオイル
こうして得られたニトロ化合物を、ＴＨＦ中でＨ2およびＰｄ／Ｃ（５％）を用いて、室温で一夜水素化した。触媒を濾過して取り除き、濾液を蒸発乾固させた。
収量：５ｇ（９８％）、黄色の結晶
【０３６４】
【化５２】
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【０３６５】
４６ｇ（２２７ｍｍｍｏｌ）の２−クロロ−４−フルオロベンゾトリフルオリドを、４６０ｍｌの濃硫酸に溶解し、氷水浴中で−５℃と０℃の間で冷却した。この溶液に、２７．５５ｇ（２７２．５ｍｍｏｌ）の硝酸カリウムを分割して加えた。３０分後、反応混合物を室温に温めて２２時間撹拌した。その反応混合物を氷の上に注ぎ酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で１回、飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し蒸発させた。残留物を、一夜静置して結晶化させた。その結晶を少量の石油エーテルで蒸解し、吸引濾過し、減圧下で乾燥させた。
収量：４８．８ｇ（８８％）、淡黄色の結晶
２．２５ｇ（９．２４ｍｍｏｌ）の５−クロロ−４−フルオロ−３−ニトロベンゾフルオリドを、１．８７ｍｌ（１８．４８ｍｍｏｌ）の２−（ジメチルアミノ）エタノールおよび７ｇ（２１．２５ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムと一緒にジメチルホルムアミド中に溶解し、室温で３時間撹拌した。その反応混合物を濾過し、残留物をジクロロメタンですすいだ。濾液をジクロロメタンで希釈し、水で３回、飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、濾過し蒸発させた。その残留物を、カラムクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカゲル、溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ０〜５％、４５分間）により精製した。こうして分離した生成物を、再度ジクロロメタンに溶解し、１ＮのＮａＯＨで１回、水で２回、飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、濾過し蒸発させた。
収量：１．５９ｇ（５４％）、黄色オイル、静置し結晶化させる。
【０３６６】
１００ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のニトロ化合物を、３６０ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）の塩化スズ（ＩＩ）二水和物を用いてエタノールにおいて７０℃で１時間還元した。その反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を用いて塩基性にした。沈殿物を、珪藻土を通して吸引濾過し、エタノールおよび酢酸メチルですすいだ。濾液を、ロータリーエバポレーター中で蒸発させて水性残留物とし、これを酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を、飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、濾過し蒸発させた。
収量：８７ｍｇ（９０％）褐色のオイル
以下の化合物を、本明細書で記載する方法またはその類似の方法に従って調製した。
７−（２−｛３−［（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−エチル）−イソキノリン−３−カルボン酸メチルアミド；
７−｛２−［３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−イソキノリン−３−カルボン酸メチルアミド；
７−｛２−［３−（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−イソキノリン−３−カルボン酸メチルアミド；
７−｛２−［３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−イソキノリン−３−カルボン酸メチルアミド；
７−｛２−［３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−イソキノリン−３−カルボン酸メチルアミド；
７−｛２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−イソキノリン−３−カルボン酸メチルアミド；
７−｛２−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−イソキノリン−３−カルボン酸メチルアミド；
７−｛２−［３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−イソキノリン−３−カルボン酸メチルアミド；
７−｛２−［３−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−イソキノリン−３−カルボン酸メチルアミド；
７−｛２−［３−（４−クロロ−２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−イソキノリン−３−カルボン酸メチルアミド。
【０３６７】
本明細書に開示されている保持時間（Ｒｔ）は、別段の指示がない場合は、以下の方法によって得られるＨＰＬＣの保持時間である：
一般法：
グラジエント：５．５分；流速：２．７５ｍｌ／分、９０：１０から０：１００まで、Ｈ2Ｏ／ＡＣＮ、水＋ＴＦＡ（０．０１容量％）；アセトニトリル＋ＴＦＡ（０．０１容量％）
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ  １８ｅ  ５０−４．６
波長：２２０ｎｍ
本明細書に開示されている化合物は、本明細書に記載の手順またはそれと類似した方式により好ましく製造することができる。
【０３６８】
実施例Ａ：注射剤バイアル
１００ｇの式Ｉの活性化合物および５ｇのリン酸一水素二ナトリウムの溶液を、３ｌの二重蒸留した水中で２Ｎの塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、殺菌濾過し、注射剤バイアル中に分注し、無菌状態下で凍結乾燥し、無菌で密封する。各注射剤バイアルは、５ｍｇの活性化合物を含有する。
【０３６９】
実施例Ｂ：座薬
２０ｇの式Ｉの活性化合物の混合物を、１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのカカオバターと共に融解し、型に流し込み放冷する。各座薬は、２０ｍｇの活性化合物を含有する。
【０３７０】
実施例Ｃ：溶液
１ｇの式Ｉの活性化合物、９．３８ｇのＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ、２８．４８ｇのＮａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏおよび０．１ｇのベンズアルコニウムクロリドの９４０ｍｌの２回蒸留した水中の溶液を用意する。それをｐＨ６．８に調整し、１ｌにして照射殺菌する。この溶液は、点眼液の形態で使用することができる。
【０３７１】
実施例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉの活性化合物を、９９．５ｇのワセリンと無菌状態下で混合する。
【０３７２】
実施例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉの活性化合物、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモでんぷん、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、各錠剤が１０ｍｇの活性化合物を含有するように、通例の方法で圧搾して錠剤を生じさせる。
【０３７３】
実施例Ｆ：被覆錠剤
実施例Ｅと同様にして錠剤をプレスし、次に、通例の方法で、スクロース、ジャガイモでんぷん、タルク、トラガカントおよび着色料のコーティングを用いて被覆する。
【０３７４】
実施例Ｇ：カプセル剤
２ｋｇの式Ｉの活性化合物を、硬ゼラチンカプセル中に各カプセルが２０ｍｇの活性化合物を含有するように通例の方法で分注する。
実施例Ｈ：アンプル剤
１ｋｇの式Ｉの活性化合物の、６０ｌの２回蒸留した水中の溶液を、殺菌濾過し、アンプルに分注し、無菌状態下で凍結乾燥し、無菌で密封する。各アンプルは、１０ｍｇの活性化合物を含有する。
【国際調査報告】
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