(57)【要約】  本発明は、抗炎症性の一般式( I )の化合物、それを生成する方法、およびそれらの使用に関する。2007508269.tif 000009
2007508269.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2007508269.tif 000006
[式中R1は、所望により置換されたフェニル基を意味し；
R2は、単環又は2環の、芳香族、部分的芳香族又は非芳香族の環系を意味し、所望により1〜3の窒素原子、1〜2の酸素原子、および/又は1〜2の硫黄原子を含み、そして所望により、カルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1-C5)-アルキル基（所望により1〜3ヒドロキシ基、1〜3(C1-C5)-アルコキシ基そして/又は1〜3のCOOR6基により置換されていてもよい）、C1-C5-アルコキシ、C1-C5-アルキルチオ、C1-C5-パーフルオロアルキル、シアノ、ニトロ、又は2の置換基（一緒になって、-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH=CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1-、-N(C1-C3-アルキル)-(CH2)n+1-、および-NH-N=CH-の群から選択される基を形成し、ここで、n = 1又は2であり、そして末端の酸素原子および/又は炭素原子および/又は窒素原子は、直接隣接する環-炭素原子に結合する）、NR4R5（式中R4およびR5が相互に独立して、C1-C5-アルキル又は(CO)-C1-C5-アルキルでることができる）、COOR6（式中、R6は、水素又はC1-C5-アルキル基を意味する）、(CO)NR7R8（式中、R7 および R8は、相互に独立し水素又はC1-C5-アルキル基を意味する）、又は(C1-C5-アルキレン)-O-(CO)- (C1-C5)アルキル基、から成る群から選択される基により1又は複数の位置に置換されており；
R3は、(C1-C3)-アルキル基、又は部分的に又は完全にフッ素化された(C1-C3)-アルキル基を意味し；そして
破線は、原子aとb間が２重結合、又は原子ｂとｃ間が2重結合、または原子aとb間および原子ｂとｃ間が単結合のみであることを意味する]、
により表される立体異性体、およびこれらのラセミ体又は別々に存在する立体異性体、並びに所望によりこれらの生理的に適合可能な塩。
【請求項２】
一般式（Ｉ）:
【化２】
2007508269.tif 000007
[式中R1は、所望により置換されたフェニル基を意味し；
R2は、単環又は２環の、芳香族、部分的芳香族又は非芳香族の環系を意味し、所望により1〜3の窒素原子、1〜2の酸素原子、そして/又は1〜2の硫黄原子を含み、そして所望により、カルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C5-アルキル（所望により1〜3のヒドロキシ基、1〜3の(C1-C5)アルコキシ基、及び/又は1〜3のCOOR6基により置換されていてもよい）、(C1-C5)-アルコキシ、(C1-C5)-アルキルチオ、(C1-C5)-パーフルオロアルキル、シアノ、ニトロ、NR4R5（式中、R4およびR5は相互に独立し、水素、C1-C5-アルキル、(CO)- C1-C5-アルキルにより置換されていてもよい）、COOR6基（式中、R6は、水素又はC1-C5-アルキル基を意味する）、(CO)NR7R8（式中、R7およびR8は相互に独立し、水素又はC1-C5-アルキル基である）、あるいは(C1-C5-アルキレン)-O-(CO)- (C1-C5)アルキル基、からなる群から選択される基により1又は複数の位置に置換されていてもよく；
R3は、C1-C3-アルキル基、又は1部又は完全にフッ素化された(C1-C3)-アルキル基を意味し；そして
破線は、原子aとb間が２重結合、又はｂとｃ間が2重結合、又は原子aとb間およびｂとｃ間が単結合のみを意味する]
により表される立体異性体、およびこれらのラセミ体又は別々に存在する立体異性体、そして所望により生理的に適合可能な塩。
【請求項３】
前記フェニル基が、C1-C5-アルキル、C1-C5-アルコキシ、C1-C5-アルキルチオ、C1-C5-パーフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、-O- (CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-、 -O-CH=CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1-、-N(C1-C3-アルキル)-(CH2)n+1-、又は-NH-N=CH-（式中、n = 1 又は2であり、そして末端の酸素原子、及び/又は炭素原子が、直接隣接する環-炭素原子に結合される）、またはNR4R5（式中、R4およびR5は相互に独立し、水素、C1-C5-アルキル、又は(CO)-C1-C5-アルキルにより置換されていてもよい）の群からの１又は複数の遊離基により置換されていてもよい、請求項１記載の立体異性体。
【請求項４】
R2が、所望により置換されていてもよい、フタリジル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、チオフタリジル、ベンズオキサジノニル、フタラジノニル、キノリニル、イソキノリニル、キノロニル、イソキノロニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、1,7-又は1,8-ナフチリジニル、ジヒドロインドロニル、ジヒドロイソインドロニル、ベンズイミダゾル又はインドリル基を意味し、これらの基は任意の位置で結合していてもよい、請求項１記載の立体異性体。
【請求項５】
R3が、トリフルオロメチル基又はペンタフルオロエチル基を示す、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
医薬剤を生成する請求項１記載の化合物の使用。
【請求項７】
炎症疾患を治療するための医薬剤を生成する請求項１記載の化合物の使用。
【請求項８】
R2としての前記フタリジル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、チオフタリジル、ベンズオキサジノニル、フタラジノニル、キノリニル、イソキノリニル、キノロニル、イソキノロニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、クマリニル、イソクマリニル、フタラジニル、1,7-又は1,8-ナフチリジニル、ジヒドロインドロニル、ジヒドロイソインドロニル、ベンズイミダゾル又はインドリル基が、C1-C3-アルキル、ヒドロキシ、カルボニル、又はハロゲンの群からの0〜３の同じ又は異なる遊離基にて置換されている、請求項１記載の立体異性体。
【請求項９】
R2としての前記フタリジル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、チオフタリジル、ベンズオキサジノニル、フタラジノニル、キノリニル、イソキノリニル、キノロニル、イソキノロニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、1,7-又は1,8-ナフチリジニル、ジヒドロインドロニル、ジヒドロイソインドロニル、ベンズイミダゾル又はインドリル基としてのR2が、メチル、クロリン又はフルオリンにて置換されていてもよいる、請求項7記載の立体異性体。
【請求項１０】
R1、R2、およびR3が、請求項1記載の意味を有する一般式（II）のイミンを、有機溶媒中でルイス酸(Lewis acid)と反応せしめて、一般式（Ｉ）の化合物を生成せしめ、
【化３】
2007508269.tif 000008
そして、一般式（Ｉ）の化合物を精製する、ことを特徴とする、一般式（Ｉ） の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗炎症剤として一般式 I の化合物、これらの生成方法、およびこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
DE 100 38 639 a(51877)およびWO 02/10143の先行技術から、抗炎症剤としての以下の一般式(51877)：
【化１】
2007508269.tif 000003
【０００３】
が知られており、これによりAr基は、フタライド、チオフタライド、ベンズオキサジノン、又はフタラジノンを含む。実験におけるこれらの化合物が、抗炎症作用と好ましくない代謝作用との間の解離作用を示し、そして前記非ステロイドのグルココルチコイドより優れているか、又は少なくとも同じ程度に良好な作用を示す。
しかしながら、他のステロイド受容体と比較し先行技術の化合物の選択性を、さらに改良する必要がある。そのため本発明の目的は、他のステロイド受容体と比較して選択性を改良した利用可能な化合物を創りあげることである。本発明の化合物により本目的が実現される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、本発明は、一般式Ｉ：
【化２】
2007508269.tif 000004
【０００５】
[式中R1は、所望により置換されたフェニル基を意味し；
R2は、単環又は2環の、芳香族、部分的芳香族又は非芳香族の環系を意味し、所望により1〜3の窒素原子、1〜2の酸素原子、および/又は1〜2の硫黄原子を含み、そして所望により、カルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1-C5)-アルキル基（所望により1〜3ヒドロキシ基、1〜3(C1-C5)-アルコキシ基そして/又は1〜3のCOOR6基により置換されていてもよい）、C1-C5-アルコキシ、C1-C5-アルキルチオ、C1-C5-パーフルオロアルキル、シアノ、ニトロ、又は2の置換基（一緒になって、-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH=CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1-、-N(C1-C3-アルキル)-(CH2)n+1-、および-NH-N=CH-の群から選択される基を形成し、ここで、n = 1又は2であり、そして末端の酸素原子および/又は炭素原子および/又は窒素原子は、直接隣接する環-炭素原子に結合する）、NR4R5（式中R4およびR5が相互に独立して、C1-C5-アルキル又は(CO)-C1-C5-アルキルでることができる）、COOR6（式中、R6は、水素又はC1-C5-アルキル基を意味する）、(CO)NR7R8（式中、R7 および R8は、相互に独立し水素又はC1-C5-アルキル基を意味する）、又は(C1-C5-アルキレン)-O-(CO)- (C1-C5)アルキル基、から成る群から選択される基により1又は複数の位置に置換されており；
【０００６】
R3は、(C1-C3)-アルキル基、又は部分的に又は完全にフッ素化された(C1-C3)-アルキル基を意味し；そして
破線は、原子aとb間が２重結合、又は原子ｂとｃ間が2重結合、または原子aとb間および原子ｂとｃ間が単結合のみであることを意味する]、
により表される立体異性体、およびこれらのラセミ体又は別々に存在する立体異性体、並びに所望によりこれらの生理的に適合可能な塩、を提供する。
【０００７】
式中R1が、所望により置換されたフェニル基を意味し；
R2が、単環又は２環の、芳香族、部分的芳香族又は非芳香族の環系を意味し、所望により1〜3の窒素原子、1〜2の酸素原子、そして/又は1〜2の硫黄原子を含み、そして所望により、カルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C5-アルキル（所望により1〜3のヒドロキシ基、1〜3の(C1-C5)アルコキシ基、及び/又は1〜3のCOOR6基により置換されていてもよい）、(C1-C5)-アルコキシ、(C1-C5)-アルキルチオ、(C1-C5)-パーフルオロアルキル、シアノ、ニトロ、NR4R5（式中、R4およびR5は相互に独立し、水素、C1-C5-アルキル、(CO)- C1-C5-アルキルにより置換されていてもよい）、COOR6基（式中、R6は、水素又はC1-C5-アルキル基を意味する）、(CO)NR7R8（式中、R7およびR8は相互に独立し、水素又はC1-C5-アルキル基である）、あるいは(C1-C5-アルキレン)-O-(CO)- (C1-C5)アルキル基、からなる群から選択される基により1又は複数の位置に置換されていてもよく；
【０００８】
R3が、C1-C3-アルキル基、又は1部又は完全にフッ素化された(C1-C3)-アルキル基を意味し；そして
破線が、原子aとb間が２重結合、又はｂとｃ間が2重結合、又は原子aとb間およびｂとｃ間が単結合のみを意味する、一般式（Ｉ）により表される立体異性体、およびこれらのラセミ体又は別々に存在する立体異性体、そして所望により生理的に適合可能な塩、が好ましい。
【０００９】
前記フェニル基が、C1-C5-アルキル、C1-C5-アルコキシ、C1-C5-アルキルチオ、C1-C5-パーフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、-O- (CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-、 -O-CH=CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1-、-N(C1-C3-アルキル)-(CH2)n+1-、又は-NH-N=CH-（式中、n = 1 又は2であり、そして末端の酸素原子、及び/又は炭素原子が、直接隣接する環-炭素原子に結合される）、またはNR4R5（式中、R4およびR5は相互に独立し、水素、C1-C5-アルキル、又は(CO)-C1-C5-アルキルにより置換されていてもよい）の群からの１又は複数の遊離基により置換されていてもよい、一般式（Ｉ）の立体異性体が好ましい。C1-C5-アルキル C1-C5-アルコキシ、水素、およびハロゲンが好ましい。
本発明の好ましい対象物が、R1として置換されたジ-、又はトリ-フェニル基を含む化合物である。
【００１０】
R1基として好ましい置換基が、アルカノイル基、C1-C5-アルキル、C1-C5-アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、-O- (CH2)n-O-, -O-(CH2)n-(CH2)-、-O-CH=CH-、および-(CH2)n+2-であり、R1基として特に好ましい置換基が、アルカノイル基、C1-C5-アルキル、C1-C5-アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびシアノである。
アルカノイル基は、C1-C5-アルキル-(CO)-を意味する。
【００１１】
R2が、単環又は２環の芳香族又は部分的芳香族の複素環の環状系、特に２環の環状系を意味する、一般式（Ｉ）の化合物が、本発明の対象物である。
所望により1〜3窒素原子、及び/又は1〜2酸素原子、及び/又は1-2硫黄原子を含む、単環又は２環の芳香族又は部分的芳香族又は非芳香族の環状系の定義は、芳香族の環系、又は１個の脂環系と１だけの芳香族環を含む２環の環状系を含み、これらは1〜7の複素原子を含んでもよく、複素原子を含まなくてもよい。
【００１２】
一般式（Ｉ）の化合物で、式中R2が、フタリジル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、チオフタリジル、ベンズオキサジノニル、フタラジノニル、キノリニル、イソキノリニル、キノロニル、イソキノロニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、1,7-又は1,8-ナフチリジニル、ジヒドロインドロニル、ジヒドロイソインドロニル、ベンズイミダゾル又はインドリル基を意味し、上記の基が、いずれかの位置を介して結合されており、特にこれらの複素環系が置換されており、これらが、C1-C3-アルキル、ヒドロキシ、カルボニル又はハロゲンからの0〜３の同じか異なる基により置換される場合、本発明の好ましい対象物であり、そしてこれらが、メチル、塩化物、又はフッ化物にて置換される場合、本発明の特に好ましい対象物である。
【００１３】
R2が、所望により置換されたフタリジル、チオフタリジル、ベンズオキサジノニル、フタラジノニル、キノリニル、イソキノリニル、キノロニル、イソキノロニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、1,7-又は1,8-ナフチリジニル、ジヒドロインドロニル、ジヒドロイソインドロニル、ベンズイミダゾル又はインドリル基を意味し、上記基がいずれかの位置を介し結合される、一般式（Ｉ）の化合物が、本発明の別の対象物である。
【００１４】
R2として、クマリニル、又はイソクマリニル基、特にイソクマリニル基を有し、これらが所望によりC1-C3-アルキル、ヒドロキシ、カルボニル又はハロゲン、特にメチル、塩素、又はフッソからの0〜３の同じか異なる置換基にて置換されていてもよい、一般式（Ｉ）の化合物、特に実施例９の化合物が、本発明の好ましい対象物である。
【００１５】
R2が、カルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1-C5)-アルキル、(C1-C5)-アルコキシ、(C1-C5)-アルキルチオ、(C1-C5)-パーフルオロアルキル、シアノ、ニトロ、NR4R5、COOR6、(CO)NR7R8、又は(C1-C5-アルキレン)-O-(CO)-(C1-C5)-アルキル基の群から、好ましくは(C1-C5)-アルキル、(C1-C5)-アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、又はカルボニルの群からの置換基により、好ましくはメチル、塩素、フッ素により、1又は複数の位置で置換されていてもよい。これらの置換基は、同じでも異なっていても良い。
基R2としての置換基カルボニルは、カルボニル炭素原子が環状の炭素原子であり、そこへ酸素原子が2重結合しているものとして定義される。
【００１６】
一般式（Ｉ）の化合物におけるR2基が、置換されていないか、又はC1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンもしくはカルボニルの群からの１又は幾つかの同一又は異なる置換基基により置換されており、好ましくは置換されていないか、又はC1-C3-アルキル、ヒドロキシ、カルボニルもしくはハロゲンの群からの１又は幾つかの同一又は異なる置換基により置換されており、特にメチル、塩素、フッ素の群からの１又は複数の同一又は異なる置換基、特にメチル、塩素、フッ素により置換される、一般式（Ｉ）の化合物が本発明の主要な対象物である。
【００１７】
一般式（Ｉ）の基R2のインダゾール、キノリン、イソキノリン、およびフタラジンにおける窒素原子を、C1-C3-アルキル基によりアルキル化することもできる。
R2が、何れかの位置を介し結合される単環で5-又は6-員環の複素環の環系、たとえばフラン又はチオフェンを意味する、一般式（Ｉ）の化合物は、本発明の別の主要対象物である。
【００１８】
R2が、任意に置換されていてもよいフェニル環またはナフチル環である一般式（Ｉ）の化合物は本発明の他の対象である。
置換基として、R1がフェニルを意味する場合としてすでに開示されているフェニルが、適切である。
部分的芳香族の環系の場合、２環系は、芳香族環および非芳香族環を含むものを意味し、たとえばベンズオキサジノン又はジヒドロインドロンなどを意味する。
R3が、トリフルオロメチル又はペンタフルオロエチルを意味する、請求項１記載の化合物が、特に本発明の主要な対象物である。
【００１９】
R1がフェニル基を意味し、この基は所望によりカルボニル、C1-C3-アルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲンの群、特にカルボニル、メトキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、又は臭素の群から選択された、0〜3の同一又は違う置換基により置換されており、
R2が、ジヒドロイソインドロニル、イソキノロニル、キナゾリニル、インダゾリル、クマリニル、イソクマリニル、特にジヒドロイソインドロニル、イソキノロニル、キナゾリニル、インダゾリル、イソクマリニル、フタラジニル、キノロニル基を意味し、これらは所望によりカルボニル、C1-C3-アルキルおよびハロゲン、特にメチル及びフッ素の群から選択される0〜2の置換基にて置換されており、そして
R3が、CF3又はC2F5、特にCF3を意味する、一般式（Ｉ）の化合物が、本発明の好ましい主要な対象物である。
【００２０】
さらに本発明は、医薬剤を生成するため一般式（Ｉ）の化合物の使用、およびこれらを炎症疾患を治療用医薬剤生成のための使用に関する。
【００２１】
C1-C5-アルキル基は、直鎖又は分岐鎖であるいことができ、そしてメチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル又はn-ペンチル基、又は2,2-ジメチルプロピル、2-メチルブチル又は3-メチルブチル基を表すことができる。メチル基又はエチル基が好ましい。これらは、所望により1〜3のヒドロキシ、1-3 のC1-C5-アルコキシ、および/又は1-3のCOOR6により置換されていてもよい。好ましくは、ヒドロキシ基である。
【００２２】
COOR6は、遊離酸又はC1-C5-アルキルエステルであることができ、ここでアルキル基はすでに上記に定義されている。
R1およびR2におけるC1-C5-アルコキシ基は、直鎖又は分岐鎖であることができ、そしてメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、イソ-ブトキシ、tert-ブトキシ、又はn-ペントキシ、2,2-ジメチルプロポキシ、2-メチルブトキシ又は3-メチルブトキシ基を表すことができる。メトキシ基又はエトキシ基が好ましい。
【００２３】
C1-C5-アルキルチオ基は、直鎖又は分岐鎖であることができ、そしてメチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソ-プロピルチオ、n-ブチルチオ、イソ-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、又はn-ペンチルチオ、2,2-ジメチルプロピルチオ、2-メチルブチルチオ又は3-メチルブチルチオ基を表すことができる。メチルチオ基又はエチルチオ基が好ましい。
【００２４】
部分的に又は完全にフッ素化されたC1-C3-アルキル基として、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、1,1-ジフルオロエチル、1,1,1-トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、およびペンタフルオロエチルが考えられる。特に、トリフルオロメチル基又はペンタフルオロエチル基が好ましい。
指定されたハロゲン原子又はハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。好ましくは、フッ素、塩素、又は臭素原子である。
【００２５】
NR4R5基は、たとえばNH2、N(H)CH3、N(CH3)2、N(H)(CO)CH3、N(CH3)(CO)CH3、N[(CO)CH3]2、N(H)CO2CH3、N(CH3)CO2CH3,又はN(CO2CH3)2を意味する。
一般式（Ｉ）における2重結合は、原子ａとｂとの間、又は原子ｂとｃとの間に存在することができる。さらに原子ａとｂとの間にも、ｂとｃとの間にも2重結合を有しない化合物が、本発明の主要は対象物である。
【００２６】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物が、不斉中心が存在することから、立体異性体として存在することができる。本発明の対象物が、ラセミ体もエナンチオマーをも精製した形状として可能性のある全てのジアステロマーである。
さらに本発明による化合物が、生理的に適応可能なアニオンとの塩の形状で、たとえば塩酸、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、ピバレート塩、マレート塩、フマレート塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メシラート、クエン酸塩、又は琥珀酸塩の形状にて存在できる。
【００２７】
本発明の化合物は、以下に記載される方法により生成できる。
【化３】
2007508269.tif 000005
ルイス酸(Lewis acids)と、対応るイミンとの反応で、特に有機溶媒中での、好ましくは、たとえばジクロロメタンなどの極性溶媒中でのBBr3と反応において、そしてその後従来の精製法により、本発明の化合物が生成する。その反応は、-70℃〜+30℃(好ましくは-30℃〜+30℃)の温度範囲にて行われる。次に、所望のアミンと対応して記載されるアルデヒドを常法により反応させることにより、イミンが形成される。これは、チタン酸塩との反応により、又は酸性媒体中での反応により又はほぼ中性(たとえばTHF/アルコール) の条件下で、室温で攪拌するか、水分離装置で沸騰させることのいずれかにて行われる。
【００２８】
本発明による化合物が、ラセミ体の混合物として存在する場合、これらが、当業者に周知なラセミ体の分離方法により、純粋な、所望により活性な形状に分離することができる。たとえば、ラセミ体の混合物が、さらに所望により活性担体物質(CHIRALPAK AD（商標）)上でのクロマトグラフィーにより純粋な異性体へ分離することができる。さらに、一般式Iのラセミ化合物の遊離水酸基を光学てきに活性な酸によりエステル化し、そして分別結晶化、又はクロマトグラフィーにより得られるジアステローマ・エステルを分離し、、そして分離されたエステルを鹸化して光学的に純粋な異性体を得ることが可能である。光学活性酸として、たとえばマンデル酸カンファスルホン酸又は酒石酸を使用することができる。
【００２９】
グルココルチコイド受容体(GR)や他のステロイド・ホルモン受容体(ミネラルコルチコイド受容体(MR)、プロゲステロン受容体(PR)およびアンドロゲン受容体(AR))に対する物質の結合が、組み換え生成受容体の支援により試験さわれる。組み換え細菌ウイルス(baculoviruses)にて感染され、GRをコードするSf9細胞のサイトゾル(Cytosol)の調製物が、結合研究として使用される。基準物質[3H]-デクサメタゾンと比較して、その物質がGRに対し極めて高い親和性を示す。従ってIC50(GR) = 64nM が、実施例３からの化合物として測定さた。
【００３０】
グリココルチコイドの抗炎症作用の重要な分子機構として、サイトカイン、接着分子、酵素および他の前駆炎症性因子のGR介在による抑制が考えられる。この抑制が、他の転写因子、たとえばAP-1およびNF-κB(調査には、Cato,A.C.B.and Wade,E.,BioEssays 18,371-378,1996を参照のこと)とGRとの相互作用により生ずる。本発明による一般式（Ｉ）の化合物が、リポポリサッカライド(LPS)によりトリガーされるヒト単球細胞株THP-1へのサイトカインIL-8の分泌を抑制する。サイトカインの濃度が、商業的に入手可能なELISAキットの手段によて上澄物において決定される。実施例３からの化合物が、抑制化物 IC50(IL8) = 25nmol であることを示す。
【００３１】
一般式（Ｉ）の化合物の抗炎症作用が、ラットやマウスにクロトン油による炎症化誘発試験(J.Exp.(1995),182,99.108)による動物実験にて試験された。この目的のために、エタノール溶液中のクロトン油を、動物の耳へ局部的に塗った。さらに試験物質を、クロトン油と同時に又は2時間前に、局部的又は全身的に塗った。16-24時間後、炎症性浮腫の基準として耳の重量を測定し、顆粒球の滲出の尺度としての過酸化酵素活性を、そして好中顆粒球の滲出の尺度としてエラスターゼ活性を測定した。
【００３２】
この試験において、一般式（Ｉ）の化合物が、局所投与後にも、全身的な投与後にも上記3種の炎症化パラメータを抑制する。
グルココルチコイド治療の最も頻繁に生ずる好ましくない作用の1が、いわゆる「ステロイド性糖尿病」 [cf.Hat,H.J.,Glucocorticoide:Immunologische Grundlagen, hamakologie und Therapierichtliien,[Glucocorticoids:Immunological Bases, harmacology and Therapy Guidelines] Wissenschaftliche Verlagsgesellschsft mbH,Stuttgart,1998] である。その理由が、この点における酵素応答を誘発、およびタンパク質の分解により生成される(グリコオルチコイドの異化作用)遊離アミノ酸により、肝臓における糖新生系を刺激することである。
【００３３】
肝臓における異化代謝の重要な酵素は、アミノチロシン変換酵素(TAT)である。この酵素の活性は、光度測定により肝臓の恒常性、そして光度測定グリコオルチコイドの好ましくない代謝作用の適切な測定を示すことから決定される。TAT誘発を測定するために、試験物質を投与し8時間後に動物を犠牲にし肝臓を取り出してそしてTATの活性を、均一な状態にて試験した。この試験においてこれらが抗炎症作用を有する投与物において一般式 I の化合物が、アミノチロシン変換酵素(TAT)を、ほとんどかあるいは全く誘発しない。
【００３４】
これらの抗炎症性、さらに抗アレルギー、免疫抑制および抗増殖性作用から、本発明による一般式（Ｉ）の化合物を、動物およびヒトの以下の病気の症状による治療又は予防の医薬として使用することができ、この症例における「疾患(DISEASE)」という用語が、以下の定義を表している：
【００３５】
(ｉ)  炎症、アレルギー、および/又は増殖性の過程に伴う肺疾患；
−  何らかの資源により、主にアレルギー性気管支喘息などの慢性的な閉塞性肺疾患、
−  異なる資源による気管支炎、
−  主にアレルギー肺胞などのあらゆる形態の制限性肺疾患、
−  主に毒性肺浮腫などのあらゆる形態の肺性浮腫、
−  肉腫および肉芽腫、特にベックス病(Boeck’s disease)、
【００３６】
(ii)  炎症、アレルギー、および/又は増殖性の過程に伴うリュウマチ疾患/自己免疫性疾患/その組み合わせ疾患；
−  あらゆる形態のリュウマチ疾患、特にリュウマチ様関節炎、急性リュウマチ熱、多発性筋痛リウマチ、
−  反応性関節炎、
−  その他が資源となる炎症性軟組織疾患、
−  変性結合疾患(関節)の症例における関節炎の症状、
−  外傷性関節炎、
−  たとえば全身性狼瘡エリテマトーデス、硬皮症、多発性筋炎、ジョウグレン症候群(Sjogren’s Syndrome)、スチル症候群(Still’s syndrome)、フェルテー症候群(Felty’s syndrome)などの何らかの資源からの膠原病、
【００３７】
(iii)  炎症、および/又は増殖性の過程に伴うアレルギー：
−  たとえばクインクの浮腫(Quincke’s edema)、枯れ草熱、昆虫による刺され、医薬剤、血液誘導体、接触媒介物、などによるアレルギー反応、アナフラキス的発作、蕁麻疹、接触性皮膚炎などのあらゆる形態のアレルギー反応、
(iv)  脈管の炎症(脈管炎(vasculitides)；
−  汎動脈結節炎、側頭部関節炎、紅疹、結節炎、
【００３８】
(ｖ)  炎症、アレルギーおよび/又は増殖性の過程に伴う皮膚的疾患；
−  アトピー性皮膚炎(主に小児において)、
−  乾癬、
−  粃糠疹、
−  異なる病毒、たとえば放射線、化学的、火傷などが引き金となる紅疹疾患、
−  水泡性皮膚炎、
−  苔癬様群の疾患、
−  そう痒(たとえばアレルギー性に基づき)、
−  脂痛湿疹、
−  シュサ(Rosacea)、
−  尋常性天疱瘡、
−  紅斑滲出性多形、
−  亀頭炎、
−  外陰炎、
−  円形脱毛症などの髪の喪失、
−  皮膚のT-細胞リンパ腫、
【００３９】
(vi）  炎症、アレルギーおよび/又は増殖性の過程に伴う腎臓疾患；
−  ネフローゼ症候群、
−  全ての腎炎群、
(vii)  炎症、アレルギーおよび/又は増殖性の過程に伴う肝臓疾患；
−  急性肝細胞の分解、
−  異なる資源、たとえばウイルス、毒性、医薬剤により誘発される急性肝炎、
−  慢性進行性肝炎そして/又は慢性間欠性肝炎、
【００４０】
(viii)  炎症、アレルギーおよび/又は増殖性の過程に伴う消化管の疾患；
−  局所的腸炎(Crohn’s病)、
−  潰瘍性大腸炎、
−  胃炎、
−  還流食道炎、
−  他の資源、たとえば天然スプルー(native sprue)の潰瘍性結腸炎、
【００４１】
(ix)  炎症、アレルギーおよび/又は増殖性の過程に伴う直腸的疾患；
−  肛門の湿疹、
−  キレツ(fissures)、
−  痔疾、
−  特発性直腸炎、
【００４２】
(ｘ)  炎症、アレルギーおよび/又は増殖性の過程に伴う眼疾患；
−  アレルギー性角膜炎、ぶどう膜炎、虹彩炎、
−  結膜炎、
−  眼瞼炎、
−  光神経炎、
−  脈絡膜炎、
−  交換性眼炎、
【００４３】
(ｘｉ)  炎症、アレルギーおよび/又は増殖性の過程に伴う耳、鼻、喉部分の疾患；
−  アレルギー性鼻炎、枯れ草熱、
−  たとえば接触性皮膚炎、感染性などに起因する外耳炎、
−  介在物による外耳炎、
(ｘii)  炎症、アレルギーおよび/又は増殖性の過程に伴う神経性疾患；
−  脳浮腫、主要腫瘍誘発脳浮腫、
−  多発性硬化症、
−  脳脊髄炎、
−  髄膜炎、
−  種々の形状のケイマ(convulsions)、たとえば乳児の点頭ケイ縮など、
【００４４】
(ｘiii )  炎症、アレルギーおよび/又は増殖性の過程に伴う血液疾患；
−  後天性溶血性貧血、
−  特発性血小板減少、
(ｘiv)  炎症、アレルギーおよび/又は増殖性の過程に伴う腫瘍疾患；
−  急性リンパ性白血病、
−  悪性リンパ腫、
−  リンパ肉芽腫症、
−  リンパ肉腫、
−  主に胸部、気管支、および前立腺ガンにおける拡張性転移、
【００４５】
(ｘｖ)  炎症、アレルギーおよび/又は増殖性の過程に伴う内分泌性疾患；
−  内分泌せい眼窩疾患、
−  甲状腺中毒症、
−  De Quervain’s甲状腺炎、
−  Hashimoto’s甲状腺炎、
−  Basedow’s疾患、
(ｘvi)  器官および組織の移植、移植片対宿主(host)の疾患；
(ｘvii )  厳しい発作症状、たとえばアナフィラキー発作、全身性炎症応答症候群(SIRS)；
【００４６】
(ｘviii)  以下における組み換え治療；
−  自然一次副腎不全症、たとえば先天性副腎症候群、
−  獲得一次副腎不全症、たとえばAddison’s疾患、自己免疫性副腎炎、メタ感染性腫瘍、転移など、
−  自然二次副腎不全症、たとえば下垂体機能低下症、
−  獲得二次副腎不全症、たとえば後感染性腫瘍など、
(ｘix)  炎症、アレルギーおよび/又は増殖性の過程に伴う嘔吐；
−  細胞増殖抑制剤にて誘発される嘔吐における、5-HT3アンタゴニストとの組み合わせ、
(ｘｘ)  炎症源、たとえば腰痛による苦痛。
【００４７】
さらに本発明による一般式Iの化合物が、上に言及されていない追加的な病気の症状を治療、および予防するために使用でき、そのため現段階で合成グルココルチコイドが使用される(この点においてHatz,H.J.,Glucocorticoide : Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien,Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart,1998を参照)。
【００４８】
これまで記載された(ｉ)から（ｘｘ）の全事項が、Hatz,H.J.,Glucocorticoide : Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien , Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH,Stuttgart,1998により詳細に記載されている。上記病気の症状の治療作用として、適切な投与用量が、たとえば一般式 I の化合物の活性強度、ホスト、投与の型、および治療すべき症状の種別および重篤度、並びに予防剤又は治療剤としての使用に基づいて変化し、そしてそれに依存する。
加えて本発明が、以下を提供する、すなわち
【００４９】
(ｉ)  病気(DISEASE)を治療するための投薬物としての本発明による一般式 I の化合物、又はその混合物の1つの使用；
(ii)  病気(DISEASE)を治療するための方法において、前記方法が、本発明による化合物の投薬量を含み、これにより病気を抑制するその投与量、そしてこれによる化合物の用量が、こうした投薬を必要とする患者に与えられる；
(iii )  病気(DISEASE)を治療するための医薬組成物において、前記治療には、本発明による化合物又はその混合物の１つ、および医薬的アジュバント、そして/又は担体の少なくとも１つがあげられる。
【００５０】
毎日の用量が、体重kg当り本発明による化合物1μgから100,000μgの範囲を含む場合に、一般的に満足する結果が動物において期待される。大形哺乳動物、たとえばヒトの場合、推しょうされる日々の投与量が、体重kg当り本発明による化合物1μgから100,000μgの範囲となる。好ましくは体重kg当り10μgから300,000μgの用量であり、そしてより好ましく体重kg当り10μgから100,000μgの用量である。たとえばこの投与量は、日々数回に適切に投与される。急性発作(予防的な発作)を治療するために、個体の投与量が、上記用量よりかなり多くして与えることができる。
【００５１】
新たな化合物に基づいて医薬的に調製する処方は、生薬に通常使用される担体、充填剤、分解に影響する物質、結合剤、加湿剤、潤滑剤、吸収剤、希釈剤、香味調整剤、着色剤などと共に処理される活性成分により、技術的に周知な方法にて行われ、そして望ましい投与形態に変換される。この場合、引用がRemington’s Pharmaceutical Science 15th Edition,Mack Publising Company,East Pennsylvania(1980)にて行われる。
経口投与として、特に錠剤、被覆した錠剤、カプセル、ピル、粉末、粒剤、ロゼンジ、懸濁液又は乳化液が適切である。非経口投与として、注射および浸出剤の調製が可能である。
【００５２】
関節内の注射として、対応して調製された結晶性懸濁液を使用することができる。筋肉内の注射として、水性および油性収入溶液又は懸濁液、および対応する貯留調製物を使用することができる。直腸からの投与として、新たな化合物は、全身治療にも局所治療にも、座薬、カプセル、溶液(たとえば浣腸の形で)、および軟膏の形で使用することができる。新たな化合物の肺への投与として、後者が噴霧状、そして吸入剤の形で使用することができる。眼、外耳溝、中耳、鼻腔、および鼻傍通路に対し局部的な適用として、新たな化合物が、相当する医薬調製物におけるドロップ状、軟膏、およびチンキ剤として使用することができる。
【００５３】
局部的に着けるものとして、ゲル、軟膏、脂肪軟膏、クリーム、ペースト、粉末、ミルクおよびチンキ状の処方物が可能である。一般式 I の化合物の投与量を、これらの調製物で効率的な医薬的作用とするために0.01%乃至20%にすべきである。さらに本発明は、医薬的に適合可能な、そして受け入れ可能なアジュバントおよび担体と共に治療としての活性成分として本発明の1部である。
【００５４】
さらに本発明は、本発明による医薬的に活性な化合物又はその混合物の少なくとも１つ、および医薬的に適合可能なその塩、又は医薬的に適合可能なアジュバントおよび担体を含む医薬組成物を含む。
【実施例】
【００５５】
実施例１. （rac.）4-｛[1-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)-ペント-4-エン-1-イル]アミノ｝-6-フルオロ-2,3-ジヒドロイソインドル-1-オン
4-アミノ-6-フルオロ-2,3-ジヒドロイソインドル-1-オン
2-メチル-5-フルオロ-3-ニトロ安息香酸
硫酸116mlを入れ、14.70g(95.37mmol)の5-フルオロ-2-メチル安息香酸を伴い、局在的に(in portions for)-15℃で混合する。ニトロ化する酸(4.79mlの発煙硝酸と21.8mlの濃硫酸)の混合液を、特に-15乃至-10℃で90分間この混合物へ滴下式にて添加する。3時間にわたり攪拌した後反応混合物を、氷冷水に注ぎ約1時間30分激しく攪拌する。沈殿した結晶体を吸入式に取り出し、水にて中性になるよう洗浄しさらに乾燥する。収率は8.56g(45.1%)で、種々の位置異性体と副生物との混合物から成る。従ってこの混合物を、次の工程(エステル化)にて使用され、そして本工程において精製した。
【００５６】
2-メチル-5-フルオロ-3-ニトロ安息香酸メチルエステル
8.56g(42.99mmol)の2-メチル-5-フルオロ-3-ニトロ安息香酸を、76mlの１N,N-ジメチルホルムアミド中に添加し、そして9.15g(64.48mmol)のヨウ化メチルと8.9g(64.48mmol)の炭酸カリウムとを混合する。室温にて65時間攪拌した後、反応混合物を氷冷水に添加し、そして酢酸エチルにて数回抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水とブラインにて洗浄した。乾燥(硫酸ナトリウム)した後、乾燥剤を吸引式にて取り出しそして溶媒を遠心式に分離する。シリカゲル上クロマトグラフィを繰り返すことで(酢酸エチル/ヘキサンの移動性の良好な溶媒)、所望の化合物が得られ特に収率が25.9%(2.37g)である。
1H-NMR (300 MHz. CDCl3 ) :δ = 2.60 ( 3H ), 3.96 ( 3H ), 7.61 ( 1H ), 7.77 ( 1H ).
【００５７】
2-(臭化メチル)-5-フルオロ-3-ニトロ安息香酸メチルエステル
2.37g(11.12mmol)の5-フルオロ-2-メチル-3-ニトロ安息香酸メチルエステルを、35mlの４塩化炭素中で添加し、そして2.24g(12.24mmol)のＮ−ブロモスクシンイミドと5.4mgの過酸化ベンゾイルにて混合する。４日間の還流後に冷却しその後、スクシンイミドを吸入式にて取り出し(ガラスファイバー・フイルター)、さらにろ過液を遠心式に分離し乾燥する。フラッシュマスター上のクロマトグラフィ(Chromatography on a Flashmaster)にて、2.47g(75.9%)の所望の化合物が得られる。
'H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 4.01 ( 3H ), 5.13 ( 2H ), 7.72 ( 1H ), 7.87 ( 1H ).
【００５８】
2-(アジドメチル)-5-フルオロ-3-ニトロ安息香酸メチルエステル
2.47g(8.46mmol)の2-(ブロモメチル)-5-フルオロ-3-ニトロ安息香酸メチルエステルを、8.3mlのN,N-ジメチルフォルムアミドと5.5mlの水にて混合する。0.82g(12.66mmol)のアジ化ナトリウムを加えた後、そのバッチを１昼夜攪拌する。その反応混合物を水に加え、メチルtert-ブチルエーテルにて3回抽出する。組み合わせた有機抽出物を水とブラインにて洗浄する。硫酸ナトリウム上にて乾燥した後、それをろ過しそして溶媒を遠心分離する。フラッシュマスター上のクロマトグラフィ(Chromatography on a Flashmaster)にて、収率が2.06g(95.8%)の所望のアジドが得られた。
'H-NMR (300 MHz, CDCl3 ) : δ = 4.00 ( 3H )、4.90 ( 2H ), 7.73 ( 1H ), 7.87 ( 1H ).
【００５９】
4-アミノ-6-フルオロ-2,3-ジヒドロイソインドル-1-オン
86g(7.32mmol)の2-(アジドメチル)-5-フルオロ-3-ニトロ安息香酸メチルエステルを、46mlのエタノールと3.4mlの氷酢酸へ添加し、そして2.56.6mgのPd/Cにて混合する。水素雰囲気下にて室温で1昼夜攪拌した後、触媒をグラスファイバー・フイルターにて吸引式に取り出し、そしてそのろ過液を、蒸発乾燥にて乾燥する。残っている1.18mg(97.5%)の所望の化合物を、粗形状にてさらに使用する。
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) :δ = 4.10 ( 2H ), 5.75 ( 2H ), 6.46-6.57 ( 2H ), 8.50 ( 1H ).
【００６０】
4-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンタン-1-オル
22mlの3-クロロアニソール中で、3gの2-ヒドロキシ-4-メチレン-2-(トリフルオロメチル)吉薬酸エチルエステルの溶液を、3塩化アルミニウムと共に局在的に(in portions)室温にて混合した。室温にて48時間攪拌した後、そのバッチを2Nの塩酸とヘキサンにて混合し、さらに１時間攪拌する。2Nの塩酸と水にて洗浄した後、過剰な3-クロロアニソールを真空蒸留した。残りの残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィにて精製する(流動性溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)。
【００６１】
4-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)吉草酸エチルエステルおよび位置異性体(regiomeric)化合物4-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)吉草酸エチルエステルとの混合物2.85gを、黄色の油状物としてえられた。この物質の混合物を、445mgの水素化アルミニウムリチウムと90mlのエーテル中で0℃にて混合する。そのバッチを、飽和炭酸ナトリウム溶液に加えそして珪藻土を通しろ過する。相を分離し、そして水溶性相を酢酸エチルにて抽出する。それを水とブラインにて洗浄し、さらに硫酸ナトリウムにて乾燥し真空蒸発乾燥により濃縮する。
【００６２】
シリカゲル上のクロマトグラフィ(流動性溶媒ヘキサン/酢酸エチル) の後、1次留分として、1.87gの所望の化合物4-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンタン-1-オル、そして2次留分として、160mgの位置異性体化合物4-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンタン-1-オルが、無色の油状物として得られた。
【００６３】
一次留分： 'H-NMR ( 300 MHz, CDCl3 ), δ = 1.41 ( s,3H ), 1.51 ( s,3H ). 2.24 ( d,1H), 2.51 ( d, 1H ), 2.84 ( bs, 1H ), 3.36 ( d, 1H ), 3.48 ( d,1H ), 3.85 ( s, 3H ), 6.88 ( d,1H ), 6.92 ( dd, 1H ), 7.24 ( d,1H ) 、
二次留分： 'H-NMR ( 300 MHz, CDCl3 ), δ = 1.52 ( s, 3H ), 1.62 ( s, 3H ). 2.18 ( d,1 H ), 2.76 (d, 1H ), 2.93 ( bs, 1H ), 3.33 ( d, 1H ), 3.55 ( d,1 H ), 3.80 ( s, 3H ), 6.78 ( dd, 1H ),6.90 ( d, 1H ), 7.38 ( d, 1H ).
【００６４】
4-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンタナル
14.5mlのジクロロメタン中で、854.6mg(6.733mmol)の塩化オキサリルを、加熱したフラスコへ入れる。3mlのジクロロメタン中に溶解した1.05mlのDMSOを、-70℃にて滴下式に添加し、そしてそのバッチを5分以上攪拌する。次に6mlのジクロロメタン中に溶解した2g(6.12mmol)の4-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンタン-1-オルを、滴下式に添加する。20分間の攪拌後、そのバッチを特に-4.24 ml (30.61mmol)のトリエチルアミンと70℃と-60℃の温度範囲にて慎重に混合する。
【００６５】
-70℃にて5分間攪拌した後、反応混合物をゆっくりと室温までもっていく。25mlの水を加えそしてそのバッチを、室温にて１時間にわたり攪拌する。相分離の後水相を100mlのジクロロメタンと共に同時に振盪する。組み合わせた有機抽出物を、1%の硫酸、5%の炭酸水素ナトリウム溶液、およびブラインにて洗浄する。従来の方法により、1.92g(96.9%)の所望のアルデヒドが得られ、それが次の工程に粗性形状にて取り入れられる。
'H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 1.37 ( 3H ), 1.45 ( 3H ), 2.22 ( 1H ), 3.35 ( 1H ), 3.59 ( 1H ), 3.90 ( 3H ), 6.80-6.92 ( 2H ), 7.04 ( 1H ), 9.02 ( 1H ).
【００６６】
4-([4-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチリデン]アミノ)-6-フルオロ-2,3-ジヒドロイソインドル-1-オン
250mg(0.769mmol)のrac-4-4-([4-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-ペンタナルを、1.12mlの氷酢酸中で、127.9mg(0.769mmol)の4-アミノ-6-フルオロ-2,3-ジヒドロイソインドル-1-オンと共に室温にて4日間攪拌する。その混合物をトルエンにて3回混合し、そして回転式エバポレータ中で蒸発させ蒸発乾燥する。その残留物をシリカゲル上にてクロマトグラフィに (流動性溶媒として酢酸エチル/ヘキサン) かける。236.7mg(65%)の所望の化合物が単離された。
'H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 1.38 ( 3H ), 1.53 ( 3H ). 2.21 ( 1H ), 3.40 ( 1H ), 3.90 ( 3H ),4.30( 2H ),4.54( 1H ),6.22( 1H ).6.70( 1H ),6.78( 1H ), 6.89 ( 1H ), 7.04( 1H ), 7.45 ( 1H ), 7.49 ( 1H ).
【００６７】
4-([4-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-ペント-4-エン-1-イル]-アミノ)-6-フルオロ-2,3-ジヒドロイソインドル-1-オン
145mg(0.307mmol)の4-([1-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-ペンチリジン]アミノ)-6-フルオロ-2,3-ジヒドロイソインドル-1-オンを、ジクロロメタン中で、BBr3の6.1mlの１M溶液にて-30℃で混合し、1.5時間、-20℃にて攪拌する。反応混合物へ、pHが8に達するまで飽和炭酸水素ナトリウムを用い、-20℃で滴下式に混合する。酢酸エチルにて混合した後、冷却したバスを取り出し15分間攪拌する。酢酸エチルにて抽出(2度)した後、組み合わせ収集した有機抽出物を、水とブラインにて洗浄しそして乾燥する(硫酸ナトリウム)。乾燥剤をろ過により除去し、溶媒を遠心分離した後、残留物をシリコンゲル上にてクロマトグラフィにかける(流動性溶媒メタノール/ジクロロメタン)。所望の化合物25mg(17.2%)が単離される。
'H-NMR (300 MHz, CD3OD) : δ = 1.78 ( 3H ), 2.22 ( 1H ), 2.48 ( 1H ), 4.02 ( 3H ), 4.22-4.43 ( 2H ),4.67( 1H ), 4.82( 1H ), 5.25( 1H ), 6.31 ( 1H ),6.71 ( 1H ), 6.99( 1H ), 7.10 
( 1H ), 7.52 ( 1H ).
【００６８】
実施例 ２. 4-｛[1-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-ペント-4-エン-1-イル]-アミノ｝-6-フルオロ-2,3-ジヒドロイソインドル-1-オン
4-｛[1-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-ペンチリデン]-アミノ｝-6-フルオロ-2,3-ジヒドロイソインドル-1-オン
250mg(0.769mmol)のrac-4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-ペンタナルを、1.12mlの氷酢酸中で127.9mg(0.769mmol)の4-アミノ-6-フルオロ2,3-ジヒドロイソインドル-1-オンを伴い室温にて4日間攪拌する。その混合物を、トルエンにて3回混合し、乾燥状態になるまで回転式エバポレータ中で蒸発乾燥により濃縮する。その残留物をシリカゲル上にてクロマトグラフィ(流動性溶媒として酢酸エチル/ヘキサン) にかける。244.8mg(67.2%)の所望の化合物が単離される。
'H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 1.38 ( 3H ), 1.53 ( 3H ), 2.20 ( 1H ), 3.49 ( 1H ), 3.89 ( 3H ),4.38( 2H ),4.60( 1H ),6.26( 1H ).6.68-6.80( 2H ),6.95( 1H ), 7.02 ( 1H ), 7.39-7.48( 2H ).
【００６９】
4-｛[1-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-ペント-4-エン-1-イル]-アミノ｝-6-フルオロ-2,3-ジヒドロイソインドル-1-オン
140mg(0.296mmol)の4-([4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-ペンチリジン]アミノ)-6-フルオロ-2,3-ジヒドロイソインドル-1-オンを、ジクロロメタン中で、6.1mlの１MのBBr3溶液にて混合し室温で20時間攪拌する。実施例１記載のように処理した後、残留物をフラッシュマスター(Flashmaster)の支援によりクロマトグラフィにかける(流動性溶媒メタノール/ジクロロメタン)。71mg(52.3%)の所望の化合物が単離される。
'H-NMR (300 MHz, CD3OD) :δ = 1.78 ( 3H ), 2.25 ( 1H ), 2.59 ( 1H ), 4.42-4.45 ( 2H ), 4.69 ( 1H ), 4.82 ( 1H ),5.22 ( 1H ), 6.47 ( 1H ), 6.73 ( 1H ), 6.87 ( 1H ), 7.13 ( 1H ), 7.48 ( 1H ).
【００７０】
実施例 ３. 5-｛[1-(5-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-ペント-4-エン-1-イル]アミノ｝-イソキノリン-1( H )-オン
5-アミノ-イソキノリン-1(2H)-オン
5-ニトロイソクマリン
実施例１に記載された16.4g(84.03mmol)の2-メチル-3-ニトロ安息香酸メチルエステルを、85mlのジメチルホルムアミド中で、26.8g(225.1ml)の１N,N-ジメチルホルムアミド・ジメチル酢酸にて、130℃で12時間攪拌する。その溶媒を回転式蒸発乾燥器(evaporator)にて取り出し、残留物をメチル-tert-ブチルエーテル中に取り出し、そして水にて３度洗浄しする。飽和NaCl溶液にて洗浄後有機相を乾燥する。乾燥剤をろ過により除去し、そして溶媒を遠心分離式に分離した後、残っている残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィにかける(流動性溶媒として酢酸エチル/ヘキサン)。8.73g(54.5%)の所望の化合物が単離される。
'H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.39 ( 1H ), 7.45 ( 1H ), 7.68 ( 1H ), 8.49 ( 1H ), 8.65 ( 1H )
【００７１】
5-ニトロイソキノリン-1(2H)-オン.
2.51g(13.13mmol)の5-ニトロイソクマリンを、100mlのエタノール中に加える。アンモニアを、オートクレーブ内で強制的て加圧する。生成物が沈殿し、そして吸引により取り出す。1.98g(79.7%)の所望の化合物が単離される。
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) :δ= 6.97 ( 1H ), 7.45 ( 1H ), 7.65 ( 1H ), 8.43 ( 1H ), 8.57 ( 1H ), 11.5 ( 1H ).
【００７２】
5-アミノイソキノリン-1( 2H )-オン
268.3mg(1.51mmol)の5-ニトロイソキノリン-1( 2H )-オンを、14mlのエタノールと5.4mlのテトラヒドロフラン中で、376.5mgの塩化アンモニウムと2.6mlの水へ添加する。1.23gの亜鉛粉末(30乃至35℃に加熱) 特定部分に添加した後それを2時間攪拌する。その反応混合物を、ガラス・ファイバーフイルタを通し吸引式に取り出し、酢酸エチルにて再度洗浄する。ろ過液を、水と飽和塩化ナトリウム溶液にて洗浄した後、有機相を通常のように乾燥する。乾燥剤をろ過にて除去し、そして溶媒を遠心式スピン(spinning-off)で分離し196.5mg(88.1%)の所望のアミンが得られる。
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ =  5.6 ( 2H ), 6.68 ( 1H ), 6.87.45 ( 1H ), 7.00 ( 1H ), 7.17 ( 1H ), 7.39 ( 1H ), 11.7 ( 1H ).
【００７３】
5-｛[4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-ペンチリデン]アミノ｝-イソキノリン-1( 2H )-オン
400mg(1.297mmol)のrac-4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-ペンタナルを、173.5mg(1.083mmol)の5-アミノイソキノリン-1(2H)−オンにて、1.57mlの氷酢酸で室温にて６日間攪拌する。その混合物をトルエンと3度混合し、回転式蒸発乾燥器(rotary evaporator)にて蒸発乾燥する。残留物を、シリカゲル上クロマトグラフに (流動性溶媒酢酸エチル/ヘキサン) かける。195mg(35.2%)の所望の化合物が単離される。
'H-NMR (300 MHz. CDCl3) : δ = 1.38 ( 3H ), 1.53 ( 3H ): 2.29 ( 1H ), 3.50 ( 1H ),3.83 ( 1H ), 4.83 ( 1H ), 6.50-6.62 ( 2H ), 6.75 ( 1H ), 7.04 ( 1H ), 7.16 ( 1H ), 7.19-7.30 ( 1 H ), 
7.31-7.43 ( 2H ), 8.32 ( 1H ), 10.83 ( 1H ).
【００７４】
5-｛[1-(5-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-ペント-4-エン-1-イル]アミノ｝-イソキノリン-1( 2H )-オン
195mg(0.381mmol)の5-｛[4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-ペンチルジエン]アミノ｝-イソキノリン-1( 2H )-オンを、ジクロロメタン中で、BBr3の3.8mlの１M溶液にて混合し、そして室温にて90分間攪拌する。その反応混合物へ、pHが8に達するまで炭酸水素ナトリウムを用い、氷に加えさらに実施例１に記載のように処理される。
【００７５】
別のバッチからその残留物と共に、そこに145mg(0.283mmol)のrac-5-｛(E/Z)-[4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-ペンチルジエン]アミノ｝-イソキノリン-1( 2H )-オンを使用し、その残留物を、フラッシュマスター(Flashmaster) (アミン相：流動性溶媒としてジクロロメタン/メタノール) の支援により,クロマトグラフィにかける。45.1mg(13.64%)の所望の化合物が単離される。
'H-NMR (300 MHz. CD3OD) : δ = 1.80 ( 3H ), 2.39 ( 1H ), 2.60 ( 1H ), 4.68 ( 1H ), 4.82 ( 1H ), 5.22 ( 1H ), 6.63-6.89 ( 3H ), 7.12-7.30 ( 3H ), 7.50 ( 1H ), 7.60 ( lH ).
【００７６】
実施例 ４. （rac.）4-｛[1-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-ペント-4-エン-1-イル]-アミノ｝-2,3-ジヒドロイソインドル-1-オン、および
（rac.）4-｛[1-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-ペント-3-エン-1-イル]-アミノ｝-2,3-ジヒドロイソインドル-1-オン
4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-ペンタナル
6.55g(21.11mmol)のrac-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2- (トリフルオロメチル)-ペンタン-1-オル(Name)(WO 00/32584)を、224mlのジクロロメタン中に溶解し、そして74mlの乾燥したジメチル硫酸、および10.68g(105.55mmol)のトリエチルアミンにて室温で混合する。15乃至18℃で、10.08g(63.33mmol)のSO3/ピリジン複合体を、40分内で局在的(in portions)に添加する。室温にて１昼夜攪拌した後、84mlの飽和した塩化アンモニウム溶液を加えた。わずかに発熱する。室温にて15分間攪拌した後、それぞれ300mlのジエチルエーテルにて2度抽出する。
【００７７】
有機物の相を水およびブラインにて洗浄し、そして乾燥する(硫酸ナトリウム)。溶媒をろ過にて取り出し、そしてその溶媒を遠心スピン(spun off)にて分離した後、残りの残留物を、シリカゲル上グロマトグラフィにかける(流動性溶媒酢酸エチル/ヘキサン)。5.85g(90%)の所望の化合物が得られる。
'H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 1.40 ( 3H ), 1.46 ( 3H ), 2.22 ( 1H ), 3.38 ( 1H ), 3.59 ( 1H ), 3.86 ( 1H ), 6.70-6.80 ( 1H ), 6.82-6.97 ( 2H ), 9.05 ( 1H ).
【００７８】
4-｛[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-ペンチリデン]-アミノ｝-2,3-ジヒドロイソインドル-1-オン
400mg(1.297mmol)の4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-ペンタナルを、1.89mlの氷酢酸中で192.1mg(1.297mmol)の4-アミノ-2,3-ジヒドロイソインドル-1-オンにて、室温で4日間攪拌する。その混合物をトルエンにて3度混合し、回転式蒸発乾燥器(rotary evaporator)にて蒸発乾燥する。残留物を、シリカゲル上クロマトグラフ(流動性溶媒酢酸エチル/ヘキサン)にかける。429.7mg(75.5%)の所望の化合物が単離される。
'H-NMR (300 MHz. CDCl3) : δ = 1.37 ( 3H ), 1.52 ( 3H ), 2.22 ( 1H ),3.42 ( 1H ),3.84 ( 3H ), 4.37 ( 2H ), 4.68 ( 1H ), 6.53-6.68 ( 3H ), 6.72-6.95 ( 2H ), 7.37 ( 1H ), 7.49 ( 1H ), 7.75 ( 1H ).
【００７９】
4-｛[1-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-ペント-4-エン-1-イル]-アミノ｝-2,3-ジヒドロイソインドル-1-オン
前項に記載された420mg(0.958mmol)の化合物4-｛[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-ペンチリジン]アミノ｝-2,3-ジヒドロイソインドル-1-オンを、ジクロロメタン中で9.6mlの１M溶液のBBr3と結合し、そして室温にて45分間攪拌する。反応混合物へ、pHが8に達するまで飽和炭酸水素ナトリウムを用い、-30℃で滴下式に混合する。酢酸エチルにて希釈した後、冷却バスを取り出しそして15分間はげしく攪拌する。
【００８０】
酢酸エチルにて2度抽出した後、有機相を、水と飽和塩化ナトリウム溶液にて洗浄する。そして硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を遠心スピン(spun off)の後、残留物をフラッシュマスター(Flashmaster)(シリカゲル、フラッシュ(Flash)NH2)上にてクロマトグラフィにかける(流動性溶媒メタノール/ジクロロメタン)。所望の化合物37.8mg(9.3%)が単離される。
H-NMR (300 MHz,CD3OD): δ =  1.82 ( 3H ),2.38( 1H ),2.55( 1H ),4.28-4.50( 2H), 4.69 ( 1H ), 4.81 ( 1H ), 5.20 ( 1H ),6.70-6.87 ( 3H ),7.06-7.17 ( 2H ), 7.22 ( 1H ).
さらに12.8mgの位置異性体(regioisomeric)化合物4-｛[1-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-ペント-3-エン-1-イル]-アミノ｝-2,3-ジヒドロイソインドル-1-オンを単離する。
融点：  195-197℃
【００８１】
実施例 ５. （rac.）4-｛[1-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-ペント-4-エン-1-イル]-アミノ｝-6-フルオロ-2,3-ジヒドロイソインドル-1-オン
4-｛[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-ペンチリデン]-アミノ｝-6-フルオロ-2,3-ジヒドロイソインドル-1-オン
実施例４に記載されている380mg(0.832mmol)のrac4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-ペンタナルを、氷酢酸中で実施例１に記載されている215.4mg(1.294mmol)の4-アミノ-6-フルオロ-2,3-ジヒドロイソインドル-1-オンと反応し、それを室温にて４日間攪拌する。さらに開始物質がTLCにより提示されることから、その反応混合物をトルエンにて混合し、そして水分離器にて20時間煮沸する。トルエンを、回転式蒸発乾燥器にて取り出し、そして残留物をシリカゲル上クロマトグラフィ(流動性溶媒酢酸エチル/ヘキサン) にかける。
'H-NMR (300 MHz. CDCl3): δ = 1.37 ( 3H ), 1.53 ( 3H ), 2.20 ( 1H ), 3.47 ( 1H ),3.88 ( 3H ), 4.32 ( 2H ), 4.57 ( 1H ), 6.22 ( 1H ), 6.63-6.88 ( 4H ), 7.42 ( 1H ), 7.48 ( 1H ).
【００８２】
4-｛[1-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-ペント-4-エン-1-イル]-アミノ｝-6-フルオロ-2,3-ジヒドロイソインドル-1-オン
380mg(0.832mmol)の4-｛[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-ペンチリデン]-アミノ｝-6-フルオロ-2,3-ジヒドロイソインドル-1-オンを、ジクロロメタン中8.3mlの1M溶液のBBr3にて室温で混合し、そして氷浴温度にて1時間攪拌する。粗生成物をフラッシュマスター(Flashmaster)上クロマドグラフィにかけ(アミン相：流動性溶媒メタノール/ジクロロメタン)た後、22.2mg(6.03%)の所望の化合物が得られる。
'H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1.80 ( 3H ), 2.30 ( 1H ), 2.55 ( 1H ), 4.22-4.48 ( 2H ), 4.68 ( 1H ), 4.81 ( 1H ), 5.17( 1H ), 6.49( lH ),6.72( 1H ),6.75-6.90( 2H ),7.17( 1H ).
【００８３】
実施例６. 2-｛4-クロロ-α-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-2-メトキシベンジル｝-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペント-4-エン-2-オル、および
2-｛4-クロロ-α-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-2-メトキシベンジル｝-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペント-3-エン-2-オル
5-アミノ-2-メチルキナゾリン
12.7g(mmol)の2-メチル-5-ニトロ-3H-キナゾリン-4-オン(M.T.Bogert,V.J.Chamber J.Org.Chem.1905.649-658)、と37.5gの5塩化リンとを、20時間にわたり75mlの塩化ホスホリル中で還流する。冷却した後飽和したNaHCO3溶液へ注ぎ、酢酸エチルにて抽出する。有機相を乾燥し溶媒を取り除く。
【００８４】
225mlの酢酸エチルと22.5mlのトリエチルアミン中で、14gの4-クロロ-2-メチル-5-ニトロキナゾリンから溶解された4.5g(20.2mmol)の上記4-クロロ-2-メチル-5-ニトロキナゾリンが得られた。炭素に付着したパラジウム2gを加え、そしてそれを氷にて冷却しながら、水素雰囲気中通常の圧力にて4時間攪拌する。触媒を、セライト(Celite)上によるろ過でその溶液から除去し、これにより200mlのエタノールにて再度洗浄し、そして蒸発乾燥により濃縮する。酢酸エチル-エタノール(0-10%)にてシリカゲル上でクロマトグラフィにかけた後、530mgの生成物が得られる。
'H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 2.87 ( s, 3H ), 4.52 ( br.. 2H ), 6.77 ( d,1H ). 7.33 (d, 1H ), 7.65 ( t,1H ), 9.40 ( s,1H ).
【００８５】
1,1,1,-トリフルオロ-4-(4-クロロ-2-メトキシオフェニル)-2-[(E/Z)-(2-メチル-メチル-キナゾル-5-イル)イミノメチル]-4-メチル-ペンタン-2-オル
325mg(1.00mmol)のrac-4-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-ペンタナルを、5mlのトルエン中200mg(1.25mmol)の5-アミノ-2-メチルキナゾリンにて溶解し、そして0.74ml(2.5mmol)のチタニウム-テトライソプロピレイトを、室温にて添加する。その混合物を、105℃にて3時間攪拌する。冷却後その混合物へ水を加え5乃至6分間攪拌し、そして珪藻土上で吸引式に取り出し、酢酸エチルにて再度洗浄しそして相を分離する。水溶相を酢酸エチルにて数回抽出し、そして組み合わされた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液にて洗浄し、そして硫酸ナトリウムにて乾燥する。溶媒を回転式蒸発乾燥器にて取り出し、そして粗生成物をシリカゲル上クロマトグラフ (希釈液：ヘキサン/酢酸エチル 4:1) にかける。130mg(28%)の所望の化合物が、単離される。
【００８６】
(rac.) 2-｛4-クロロ-α-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-2-メトキシベンジル｝-1,1,1,-トリフルオロ-4メチルペント-4-エン-2-オル
130mg(0.28mmol)の1,1,1,-トリフルオロ-4-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)-2-[(2-メチル-キナゾル-5-イル)イミノメチル]-4-メチル-ペンタン-2-オルを、5mlのジクロロメタン中に入れて、そしてジクロロメタン中に5.6mlの１M溶液のBBr3を、-70℃にて滴下式に添加する。
【００８７】
それを、1.5時間の内で-10℃に達するようにし、次いで5mlの飽和したNaHCO3溶液を加え相を分離し水相をジクロロメタンにて抽出し、組み合わされた有機相を、飽和したNaHCO3溶液と飽和したNaCl溶液にて洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を回転式蒸発乾燥器にて取り出し、粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフ(希釈液：ジクロロメタン/メタノール 98:2)にかける。80mg(62%)の所望の生成物が、黄色の固形物として得られる。
【００８８】
融点 : 193℃、
さらにわずかに強い極性の副生物として、7mgの2重結合の異性体化合物 2-｛4-クロロ-α-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-2-メトキシベンジル｝-1,1,1,-トリフルオロ-4メチルペント-3-エン-2-オルが得られる。
'H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1.35 ( s, 3H ), 1.61 ( s,3H ), 2.80 ( s, 3H ), 3.98 ( s, 3H ), 5.24 ( s,1H ), 5.35 ( s,1H ), 6.35 ( d, J = 8 Hz,1H ), 6.87 ( dd, J = 2/8 Hz, 1H ), 6.97 ( d,J = 2Hz,1H ), 7.09( d,J = 8Hz,lH ),7.49( d,J = 8Hz,1H ), 7.60 ( dd. J = 8/8 Hz,1H ), 9.58 ( s,1H ).
【００８９】
実施例７. (rac.) 2-｛4-クロロ-α-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-2-メトキシベンジル｝-1,1,1,-トリフルオロ-4-メチルペント-4-エン-2-オル、および
(rac.) 2-｛4-クロロ-α-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-2-メトキシベンジル｝-1,1,1,-トリフルオロ-4メチルペント-3-エン-2-オル
5-アミノ-8-フルオロ-2-メチルキナゾリン
50℃で11mlの水と1.6mlの濃塩酸(37%)中で、2.4g(18.6mmol)の2,5-ジフルオロアニリンの溶液を、3.35g(20.25mmol)の抱水クロラール、と21.27g(149.7mmol)の硫酸ナトリウム溶液へ添加し、それを前もってこの温度にて1時間攪拌する。
【００９０】
それを、さらに30分間室温にて攪拌し、そして19mlの水中で4.09g(58.9mmol)の塩化ヒドロキシルアンモニウムを加えた後、それを125℃にて45分間加熱し、そしてその温度にて５分間保持する。冷却し、そしてさらに１時間後、沈殿した淡いブラウン色の沈殿物を、ろ過により取り出し、水にて洗浄しさらに乾燥する。3.0g(15.0mmol)のイドロキシルイミンが、中間生成物として得られ、それを15mlの濃硫酸にて60℃にて１部溶解させる。
【００９１】
添加を完了した後、それを80℃にて２時間、そして90℃にて4時間加熱する。それを冷却し、そしてその溶液を100gの氷上に注ぐ。それを酢酸エチルにて抽出し、そして有機相を水にて洗浄し、硫酸ナトリウム上にて乾燥し、そして蒸発乾燥器により濃縮する。ヘキサン-酢酸エチル(0-45%)にて、シリカゲル上にてクロマトグラフにかけた後、1.2g(7.1mmol)の4,7-ジフルオロイサチンが得られる。1.8mlの30%の過酸化水素溶液を、10分間にわたり1molarの水酸化ナトリウム溶液30ml中でイサチンに滴下式に添加する。室温にて2時間攪拌した後、それを0℃まで冷却し、そして４molarの塩酸5mlを、加えそして50mlの水にて希釈する。それを酢酸エチルにて抽出し硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾燥(evaporation)にて濃縮し、そしてさらに精製することなく反応により1.27gの3,6-ジフルオロアントラニルが、定量的に得られる。
【００９２】
3,6-ジフルオロアントラニル酸を8mlの無水酢酸中で、100℃にて40分間加熱する。冷却後、生成された酢酸および過剰な無水酢酸を、真空下にてトルエンを用い共沸的に取り除いた。残留物を、氷にて冷却しながら25%のアンモニア溶液40mlと混合しそして72時間攪拌する。それを水にて希釈し酢酸にて酸性化する。それを酢酸エチルにて抽出し、有機相を水にて洗浄し硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発乾燥(evaporation)により濃縮する。
【００９３】
従って得られた1.03g(5.25mmol)の5,8-ジフルオロ-2-メチル-3H-キナゾリン-4-オン、および6gの５塩化リンを、125℃にて12時間にわたり、20mlの塩化ホスホリル中で加熱する。冷却した後それを飽和NaHCO3溶液に注ぎ、酢酸エチルにて抽出する。有機相を乾燥しそして溶媒を取り除く。60mlの酢酸エチルと5mlのトリエチルアミンとに溶解した17gの4-クロロ-5,8-ジフルオロ-2-メチルキナゾリンが、定量的に得られる。
【００９４】
炭素に付着させた600mgのパラジウムを加え、それを水素雰囲気中常圧下、2時間(480mlの水素を吸収)振盪する。触媒をセライト(Celite)上のろ過により溶液から取り出し、それにより100mlのエタノールにて再度洗浄し、そして蒸発乾燥(evaporation)により濃縮する。ヘキサン-酢酸エチル-エタノール(0-40%)にてシリカゲル上のクロマトグラフにかけた後、550mgの5,8-ジフルオロ-2-メチルキナゾリンが得られる。890mg(13.7mmol)のアジ化ナトリウムを、240mg(1.3mmol)の5,8-ジフルオロ-2-メチルキナゾリン、10mlのDMF中で300mg(1.13mmol)の18-クラウン-6へ加え、その混合物を125℃にて8時間加熱する。溶媒を真空下にて取り出し、そして酢酸エチルにてシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、そして52mgの生成物が得られた。
'H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.92 ( s, 3H ), 4.31 ( br.,2H ), 6.67 ( dd, 1H ), 7.38 ( dd, 1H ), 9.37 ( s,1H ).
【００９５】
(rac) 1,1,1-トリフルオロ-４-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)-2-[(8-フルオロ-2-メチル-キナゾル-5-イル)イミノメチル]-4-メチル-ペンタン-2-オル、
2.40g(7.39mmol)のrac-4-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-ペンタナルを、30mlのトルエン中で、1.30g(7.34mmol)の5-アミノ-8-フルオロ-2-メチルキナゾリンを伴い溶解し、そして3.10ml(14.7mmol)の4エチルチタンを室温にて加える。
【００９６】
その混合物を105℃にて3時間攪拌する。冷却後水にその混合物を加え、数分間攪拌し珪藻土上で吸引により取り出し、酢酸エチルと水により再度洗浄しそして相分離する。水相を酢酸エチルにて数回抽出し、そして組み合わせた有機相を飽和したNaCl溶液にて洗浄し、そして硫酸ナトリウムにて乾燥する。溶媒を、回転式蒸発乾燥器に取り出し、そして粗生成物を酢酸エチルにてシリカゲル上(希釈液：ヘキサン/酢酸エチル4:1)にてクロマトグラフにかける。3.20g(90%)の所望の化合物が単利される。
【００９７】
(rac.) 2-｛4-クロロ-α-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-2-メトキシベンジル｝-1,1,1,-トリフルオロ-4メチルペント-4-エン-2-オル、
3.1g(6.4mmol)の(rac)1,1,1,-トリフルオロ-4-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)-2-[(8-フルオロ-2-メチル-キナゾル-5-イル)イミノメチル]-4-メチル-ペンタン-2-オルを、50mlのジクロロメタン中に入れて、そしてジクロロメタン中に１M溶液のBBr3128mlを、-75℃にて滴下式に添加する。
【００９８】
それを、2.5時間内で-20℃になるようにする。次いで反応混合物を、300mlの飽和NaHCO3溶液へ加え15分間にわたり攪拌する。相分離し水相を、ジクロロメタンにて抽出し、組み合わされた有機相を、飽和したNaHCO3溶液と飽和NaCl溶液とで洗浄し、そして硫酸ナトリウムにて乾燥する。回転式蒸発乾燥器にて溶媒を取り出し、粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフ(希釈液：ヘキサン/酢酸エチル3:1乃至1:1)にかける。次にそれをHPLCにより再度精製する。650mg(26%)の所望の生成物が、黄色の固形物として得られる。
融点：110℃
【００９９】
さらに、2重結合した異性体化合物(rac.) 2-｛4-クロロ-α-[(8フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-2-メトキシベンジル｝-1,1,1,-トリフルオロ-4メチルペント-3-エン-2-オルが、わずかに極性を有する副生物として単離できる。
融点 : 118℃、
【０１００】
主要生成物を、そのエナンチオマーに分離する：1.
1.  Chiralpak AD 20μ,Hex/EtOH 95/5,2.Luna C18,CH3CN/H2O 50/50.
MS (ESI) : 484/486 (M+l). 516/518 (M+I+MeOH); 
'H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.74 ( s, 3H ), 2.31 ( d, J = 14 Hz, 1H ), 2.48 ( d, J = 14Hz,1H ), 2.90 ( s. 3H ), 3.33 ( s, 1H ), 3.99 ( s, 3H ), 4.58 ( s, 1H ), 5.02 (s,1H ). 5.27 (d,J = 7 Hz,1H ), 5.94 (d, J = 7Hz, 1H ), 6.14 ( dd, J = 3/8 Hz,1H ), 6.90-6.95 ( m,2H ), 7.22-7.28 ( m,1H ), 7.36 ( d. J = 8 Hz, 1H ), 9.42 ( s,1H ). 
(-)-エナンチオマーの融点 : 72-73°C ; HPLC : Rt = 8.4 min (Chiralpak 10μ,250 x 4.6 mm, Hex/EtOH 5% )、 
(+)-エナンチオマーの融点 : 70-71°C ; HPLC : Rt = 11.9 min (Chiralpak 10μ,250 x 4.6 mm, Hex/EtOH 5% ).
【０１０１】
実施例８. 2-｛4-ブロモ-α-[(1H-インダゾル-4-イル)アミノ]-2-メトキシベンジル｝-1,1,1,-トリフルオロ-4-メチルペント-4-エン-2-オル
'H-NMR (300 MHz, CD3OD) : δ = 1.79 ( 3H ), 2.28 ( 1H ), 2.52 ( 1H ), 4.00 ( 3H ), 4.68 ( 1H ), 4.81 ( 1H ), 5.39 ( 1H ), 5.98 ( 1H ), 6.74 ( 1H ), 7.00-7.12 ( 2H ), 7.19 ( 1H ), 7.45 ( 1H ), 8.12 ( 1H ) 、そして
2-｛4-ブロモ-α-[(1H-インダゾル-4-イル)アミノ]-2-メトキシベンジル｝-1,1,1,-トリフルオロ-4-メチルペント-3-エン-2-オル(SL 4753-3)
'H-NMR (300 MHz, CD3OD) : δ= 1.39 ( 3H ), 1.61 ( 3H ), 3.98 ( 3H ), 5.39 ( 1H ), 5.91 ( 1H ), 6.75 ( 1H ), 6.69-7.10 ( 2H ), 7.10 ( 1H ). 7.42 ( 1H ), 8.13 ( 1H ).
【０１０２】
実施例９. 5-｛[1-(4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-ペント-3-エン-1-イル]アミノ｝-イソクマリン
5-｛([4-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチリデン]アミノ)-イソクマリン
200mg(0.616mmol)の4-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-ペンタナルを、0.9mlの氷酢酸中で99.3mg(0.616mmol)の5-アミノイソクマリン(EtOH、テトラヒドロフラン、水中で亜鉛および塩化アンモニウムにて、実施例３に記載されたように、5-ニトロイソクマリンの還元により生成された)と混合し、それを室温にて4日間攪拌する。
【０１０３】
その反応混合物を、トルエンにて3度取り出し、そして残っている残留物をシリカゲル上クロマトグラフにかける(流動性溶媒 酢酸エチル/ヘキサン)。279.4mg(96.9%)の所望のイミンを単離する。
'H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 1.37 ( 3H ), 1.58( 3H ), 2.23 ( 1H ), 2.42 ( 1H ),3.87 ( 3H ), 4.64 ( 1H ), 6.50 ( 1H ), 6.10-6.19 ( 2H ), 6.22 ( 1H ), 7.03 ( 1H ), 7.33 ( 1H ), 7.35-7.46 ( 2H ), 8.20 ( 1H ).
【０１０４】
5-｛[1-(4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-ペント-3-エン-1-イル]アミノ｝-イソクマリン
270mg(0.577mmol)の上記イミンを、ジクロロメタン中で5.7mlのBBr3の１M溶液にて混合し、そして室温にて2時間30分攪拌する。通常の作業の完了後、残留物を、Flashmaster上にてグロマトグラフ (NH2カラム、流動性溶媒 メタノール/ジクロロメタン) にかける。38.6mgの所望の化合物が単離される。
融点 : 103-107℃
【０１０５】
実施例10. 2-｛4-フルオロ-α-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-2-メトキシベンジル-1,1,1,-トリフルオロ-4-メチルペント-4-エン-2-オル、および
2-｛4-フルオロ-α-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-2-メトキシベンジル-1,1,1,-トリフルオロ-4-メチルペント-3-エン-2-オル
実施例6と同様に、340mg(1.1mmol)の4-｛4-フルオロ-2-メトキシフェニル｝-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンタナル、および211mg(1.32mmol)の5-アミノ-2-メチルキナゾリン(実施例6に記載された)が、0.46ml(2.2mmol)の4エチルチタンと反応しイミンを生成する。BBr3にて同様に再構成し次にヘキサン-酢酸エチル(0-50%)にてシリカゲル上クロマトグラフにかけた後、2-｛4-フルオロ-α-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-2-メトキシベンジル｝-1,1,1,-トリフルオロ-4-メチルペント-4-エン-2-オル、および2-｛4-フルオロ-α-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-2-メトキシベンジル｝-1,1,1,-トリフルオロ-4-メチルペント-3-エン-2-オルから成る156mgの混合物が得られる。
【０１０６】
分離が、シリカゲル上(ジクロロメタン/2-プロパノール 5%)にて調製された薄層クロマトグラフにより行われ、そして51mgの主要成分および9mgという少量の成分が得られた。
主要成分の 'H-NMR (300 MHz. CDCl3) δ = 1.74 ( s, 3H ), 2.33 ( d,1H ), 2.50 ( d,1H ), 2.85 ( s, 3H ), 3.41 ( s,1H ), 3.98 ( s,3H ), 4.58 ( s,1H ), 5.02 ( s,1H ), 5.31 ( d.1H ), 6.12 ( d,1H ), 6.27 ( d,1H ), 6.60-6.71 ( m, 2H ), 7.17 ( d,1H ), 7.40 ( dd,1H ), 7.50 ( t,1H ), 9.39 ( s, 1H )、 
少量成分として'H-NMR (300 MHz. CDCl3) : δ = 1.45 ( s, 3H ), 1.64 ( s,3H ), 2.75 ( s,3H ), 3.92 ( s, 3H ), 5.31 ( s, 1H ), 5.33 ( d,1H ),6.23 ( d,1H ), 6.42 ( d,1H ),6.54-6.64 ( m, 2H ), 7.15 ( d,1H ), 7.46 ( dd,1H ), 7.53 ( t,1H ), 9.46 ( s,1H ).
【０１０７】
実施例11. 2-｛4-フルオロ-α-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-2-メトキシベンジル｝-1,1,1,-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オル
17mg(0.04mmol)の(rac.)2-｛4-フルオロ-α-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-2-メトキシベンジル｝-1,1,1,-トリフルオロ-4-メチルペンタン4-エン-2-オルを、水素雰囲気下5時間、炭素に付けた20mgのパラジウム(10%)にて、2mlのメタノール、2mlの酢酸エチル、および0.05mlのトリエチルアミンにて振盪する。反応混合物を、200mgの活性化された２酸化マンガンと共に混合し、10分後セライト(Celite)を通してろ過する。
【０１０８】
それを蒸発乾燥により濃縮し、そしてシリカゲル上調製された薄層クロマトグラフ(シクロヘキサン/酢酸エチル50%)にかけた後、3mgの所望する生成物が得られる。
'H-NMR (300 MHz CDCl3) ; δ = 0.83 ( d, 3H ). 0.91 ( s,3H ), 1.78 ( m,1H ), 2.85 ( s,3H ), 3.98 ( s,3H ), 5.25 ( d,1H ), 6.10 ( d,1H ), 6.35 ( d,1H ), 6.63-6.72 ( m,2H ), 7.19 ( d,1H ), 7.40 ( dd,1H ), 7.53 ( t,1H ), 9.40 ( s,1H ).
【０１０９】
実施例12. 2-｛4-クロロ-5-フルオロ-α-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-2-メトキシベンジル｝-1,1,1,-トリフルオロ-4-メチルペント-4-エン-2-オル
実施例6と同様に、200mg(0.58mmol)の4-(4-クロロ-5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンタル、および111mg(0.70mmol)の5-アミノ-2-メチルキナゾリンを、0.24ml(1.16mmol)の4エチルチタンと反応しイミンを形成する。
BBr3にて同様に再構成し、そして次にシリカゲル上クロマトグラフ(ジクロロエタン/メタノール 5%)にかけた後、34ｍｇの表題の化合物が得られる。
' H-NMR (300 MHz, CDCl3) ; δ = 1.45 ( s, 3H ), 1.64 ( s,3H ), 2.75 ( s, 3H ), 3.92 ( s,3H ), 5.31 ( s,1H ), 5.33 ( d,1H ), 6.23 ( d,1H ), 6.42 ( d,1H ), 6.54-6.64 ( m, 2H ), 7.15 ( d,1H ), 7.46 ( dd, 1H ), 7.53 ( t,1H ), 9.46 ( s,1H ).
【０１１０】
実施例13. 2-｛4-フルオロ-α-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-2-メトキシベンジル｝-1,1,1,-トリフルオロ-4-メチルペント-3-エン-2-オル
5-アミノ-7-フルオロ-2-メチルキナゾリン
17g(70.5mmol)の3,6-ジフルオロ-2-N-ピバロイルアミノベンズアルデヒッド(L.Florvall,I.Fagervall,L.-G-Larsson,S.B.Ross,Eur.J.Med.Chem.34(1999)137-151),9.2gのアセトアミジン-塩酸塩、13.4gの炭酸カリウム、および10.4の分子ふるい(4A)を、70mlのブチルニトリルに合わせて加える。それを、17時間激しく攪拌しながら、145℃に加熱し、そして溶媒を真空にて取り出す。残留物をヘキサン/酢酸エチル(0-70%)にて、シリカゲル上クロマトグラフにかけた後、4.5gの7-フルオロ-5-N-ピバロイルアミノ-2-メチルキナゾリンが、得られる。
【０１１１】
1g(3.82mmol)の7-フルオロ-5-N-ピバロイルアミノ-2-メチルキナゾリンを、74mlのトルエンに溶解し-70℃まで冷却する。トルエン中に9.5ml(11.4mmol)の1.2Mのジイソブチル・アルミニウム水素化溶液を、30分間にわたって滴下式に添加する。反応混合物を、-40℃まで加熱しそしてそれを-40℃で4時間攪拌する。水をゆっくり加えそれを、沈殿物を形成するまで30分間攪拌し、沈殿物をセライト(Celite)を通すろ過により取り出す。その相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液にて洗浄し、そして硫酸ナトリウム上にて乾燥する。ヘキサン-酢酸エチル(0-100%)にて、シリカゲル上クロマトグラフにかけた後、64mgの生成物が得られる。
'H-NMR (300 MHz, CDCl3) ; δ = 2.83 ( s, 3H ), 4.67 ( br., 2H ), 6.50 ( dd, 1H ), 6.93( dd,1H ), 9.23 ( s,1H ).
【０１１２】
４エチルチタン0.25mlを、8mlのトルエン中に150mg(0.48mmol)の4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-ペンタナル、と85mg(0.48mmol)の5-アミノ-7-フルオロ-2-メチルキナゾリンへ添加し、そしてその混合物を2時間にわたり100℃まで加熱する。冷却後それを水中に注ぎそして攪拌を激しく続ける。その懸濁液を、セライト(Celite)を通しろ過し、それを酢酸エチルにて再度徹底的に洗浄する。ろ過液の相を分離し、そしてそれを酢酸エチルにて再度抽出する。それを硫酸ナトリウム上にて乾燥しさらに溶媒を真空にて取り除く。
【０１１３】
従って粗形状にて得られる220mgの4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1-(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イルイミノ)-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-ペンタン-2-オルを、8mlのジクロロメタン中に得られ、そしてそれを-70℃まで冷却する。ジクロロエタン中で3ml(3mmol)の１Mの4塩化チタン溶液を、10分間にわたり滴下式に添加し、そしてそれを室温にて4時間加熱する。その溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、そして5分間激しく攪拌する。それを酢酸エチルにて抽出し、そして飽和した塩化ナトリウム溶液にて洗浄し、そして硫酸ナトリウム上にて乾燥する。蒸発乾燥により濃縮し、そしてシリカゲル上にてクロマトグラフ(ジクロロメタン/メタノール10%)にかけた後25mgの所望の生成物が得られる。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) ; δ = 1.53 ( s, 3H ), 1.66 ( s, 3H ), 2.12 ( d,1H ), 2.27 ( d,1H ), 2.84 ( s, 3H ), 4.94 ( d,1H ), 5.99 ( s,1H ), 6.00 ( s,1H ), 6.02 ( d,1H ), 6.50 ( dd, 1 H ),6.68 ( d,1H ), 6.83 ( d,1H ), 6.89 ( dd,1H ), 9.26 ( s,1H ).
【０１１４】
実施例14. 2-｛6-フルオロ-α-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-2-ヒドロキシベンジル｝-1,1,1,-トリフルオロ-4-メチルペント-4-エン-2-オル
実施例と同様に、200mg(0.65mmol)の4-(6-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンタナル、および141mg(0.80mmol)の5-アミノ-8-フルオロ-2-メチルキナゾリン(実施例７の記載の生成方法)が、0.33ml(1.58mmol)の4エチルチタンと反応させイミンを形成する。BBr3により同様に再構成し、そしてその後のシリカゲル上でクロマトグラフ(ヘキサン/アセトン(50%)にかけた後、28mgの表題の化合物が得られる。
'H-NMR (300 MHz, CDCl3) ; δ = 1.80 ( s,3H ), 2.38 ( d,1H ), 2.55 ( d,1H ), 2.85 ( s,3H ), 4.66 ( s,1H ), 4.95 ( s,1H ), 5.45 ( d,1H ), 6.34 ( d,1H ), 6.60-6.74 ( m,3H ), 7.13 ( m,1H ), 7.46 ( t,1H ), 9.43 ( s, lH ).
【０１１５】
実施例15. 2-｛4-フルオロ-α-[(2-メチルフタラジン-1-オン-5-イル)アミノ]-2-ヒドロキシベンジル｝-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペント-4-エン-2-オル、および
2-｛4-フルオロ-α-[(2-メチルフタラジン-1-オン-5-イル)アミノ]-2-ヒドロキシベンジル｝-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペント-3-エン-2-オル
3-ブロモ-4-ニトロ-フタライド
5.37gの4-ニトロフタル酸(Tetrahedron Lett.(2001),42,pp.1647-50),8.04ｇのN-ブロモ琥珀酸イミド、および196mgの過酸化ベンゾイルを、80mlのベンゾトリフルオライド中で還流下加熱し、そしてその反応が完了するまで光に暴露する。それを水に添加しジクロロエタンにて抽出し、水にて数回洗浄し乾燥しそして溶媒を真空中にて取り除く。7.24gの3-ブロモ-4-ニトロ-フタライドが、固形物として得られる。
'H-NMR (CDCl3), δ(ppm) = 7.26 ( s,1H ), 7.88 ( t,1H ), 8.3 ( d,1H ), 8.56 ( d, 1H ).
【０１１６】
5-ニトロ-フタラジン-1-オン.
18.25gの硫酸ヒドラジンと14.88の炭酸ナトリウムとを、300mlのDMF中で100℃にて1時間攪拌する。次に100mlのDMF中で、7.24ｇの3-ブロモ-4-ニトロ-フタライドを添加し、そしてそれを100℃にてさらに4時間攪拌する。それを水に添加し酢酸エチルにて数回抽出し、そして有機相を水とブラインとで洗浄する。それを乾燥しそして溶媒を真空下で除去する。酢酸エチルから再結晶化の後、2.35ｇの5-ニトロフタラジン-1-オンが、固形物として得られる。
'H-NMR (DMSO), δ(ppｍ) = 8.05 ( t,1H ), 8.57-8.66 ( m,2H ), 8.73 ( s,1H ), 13.13 ( bs, 1H ).
【０１１７】
2-メチル-5-ニトロ-フタラジン-1-オン
1.6gの5-ニトロ-フタラジン-1-オンおよび2.31gの炭酸カリウムを、60mlのDMF中で室温にて10分間攪拌する。1.1mlのヨウ化メチルを添加しそしてそれを1昼夜攪拌する。それを水に加え酢酸エチルにて数回抽出し、そして有機相を水とブラインにて洗浄する。それを乾燥し、そして溶媒を真空下にて取り出す。1.57gの2-メチル-5-ニトロ-フタラジン-1-オンが、黄色の固形物として得られる。
'H-NMR (DMSO), δ(ppm) = 3.73 ( s, 3H ), 8.05 ( t,1H ), 8.62 ( d, 2H ). 8.75 ( s,1H ).
5-アミノ-2-メチルフタラジン-1-オン
【０１１８】
2-メチル-5-ニトロフタラジン-1-オン1.57g、および活性炭に付けたパラジウム130mgを、45mlの酢酸エチル中で懸濁し、そして通常の圧力下水素にて水素付加する。珪藻土を通しそれをろ過し、そして溶媒を真空下にて取り出す。1.26gの5-アミノ-2-メチルフタラジン-1-オンが、黄色の固形物として得られる。
'Fl-NMR (CDCl3), δ(ppm) = 3.81 ( s, 3H ), 7.0 ( d,1H ), 7.5 ( t,1H ), 7.8 ( d,1H ),8.16 ( s,1H ).
【０１１９】
2-｛4-フルオロ-α-[(2-メチルフタラジン-1-オン-5-イル)アミノ]-2-ヒドロキシベンジル｝- 1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペント-4-エン-2-オル、および
2-｛4-フルオロ-α-[(2-メチルフタラジン-1-オン-5-イル)アミノ]-2-ヒドロキシベンジル｝- 1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペント-3-エン-2-オル
実施例６と同様に、1.0gの4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンタナル、および560mgの5-アミノ-2-メチルフタラジン-1-オン-5-イル)アミノ]-2-ヒドロキシベンジル｝- 1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペント-4-エン-2-オンを、3.8mlの４エチルチタンと反応しイミンを形成する。
【０１２０】
BBr3により同様の再構成と、その後のHPLCのクロマトグラフにかけた後、主要化合物として110mgの2-｛4-フルオロ-α-[(2-メチルフタラジン-1-オン-5-イル)アミノ]-2-ヒドロキシベンジル｝- 1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペント-4-エン-2-オル、および２次的化合物とそての38mgの2-｛4-フルオロ-α-[(2-メチルフタラジン-1-オン-5-イル)アミノ]-2-ヒドロキシベンジル｝- 1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペント-3-エン-2-オルが得られる。
【０１２１】
主要化合物 : 'H-NMR (300 MHz, CD3OD) : δ = 1.79 ( s,3H ), 2.32 ( d,1H ),2.56 ( d, 1H ), 3.81( s, 3H ), 4.65 ( s,1H ), 4.81 ( s,1H ), 5.25 ( s,1H ), 6.50 ( dd,1H ), 6.57 ( d,1H ), 6.90 ( d,1H ), 7.36-7.55 ( m, 3H ), 8.52 ( s, 1H )、 
二次的化合物 : 'H-NMR (300 MHz, CD3OD) : S = 1.47 ( s, 3H ), 1.63 ( s.3H ), 3.81, ( s, 3H ), 5.29 ( s,1H ), 5.31 ( s,1H ), 6.48 ( dd,1H ), 6.54 ( dd, 1H ), 6.81 ( d, 1H ), 7.40- 7.55 ( m, 3H ), 8.54 ( s,1H ). 
【０１２２】
実施例16および17. (-)-2-｛4-フルオロ-α-[(2-メチルフタラジン-1-オン-5-イル)アミノ]-2-ヒドロキシベンジル｝- 1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペント-3-エン-2-オル、および
(+)-2-｛4-フルオロ-α-[(2-メチルフタラジン-1-オン-5-イル)アミノ]-2-ヒドロキシベンジル｝- 1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペント-3-エン-2-オル
(+/-)-2-｛4-フルオロ-α-[(2-メチルフタラジン-1-オン-5-イル)アミノ]-2-ヒドロキシベンジル｝- 1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペント-3-エン-2-オルの分離
エナンチオマー混合物を、ヘキサン/エタノール(93:7,vvv)にてキラル担体物質上のクロマトグラフ(CHIRALPAK AD(商標) , DAICEL Company)によって分離する。
従ってえられた物が、
(-)-エナンチオマー： MS(EI) : M+ = 4.51,[α]D-169,8゜( ｃ = 1.0,CHCl3 )、および
(+)-エナンチオマー： MS(EI) : M+ = 4.51,[α]D-146.3゜( ｃ = 1.0,CHCl3 ).
【０１２３】
実施例18. 2-｛4-ブロモ-α-[(キノリン-2-オン-5-イル)アミノ]-2-ヒドロキシベンジル｝- 1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペント-4-エン-2-オル、および
2-｛4-ブロモ-α-[(キノリン-2-オン-5-イル)アミノ]-2-ヒドロキシベンジル｝- 1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペント-3-エン-2-オル
5-アミノキノリン-2(1H)-オン
反応が完了するまで4.5gの5-ニトロキノリン-2(1H)-オン(Chem.Pharm.Bull.(1981), 29,pp.651-56)を、常圧下にて触媒として活性炭に付けた45mgのパラジウムの存在下、200mlの酢酸エチルと500mlのメタノール中で、水素により水素付加する。珪藻土を通しろ過することにより触媒を取り除き、そして反応溶液を真空下蒸発乾燥により濃縮する。3.8gの表題の化合物が、黄色の固形物として得られる。
'H-NMR (DMSO) : δ = 5.85 ( bs, 2H ), 6.27 ( d,1H ), 6.33 ( d,1H ), 6.43 ( d,1H),7.10 ( t, 1H ), 8.07 ( d,1H ), 11.39 ( bs,1H ).
【０１２４】
実施例6と同様、800mgの4-(4-ブロモ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチル)ペンタナル、および348mgの5-アミノ-キノリン-2-オンを、2.5mlの４エチルチタンと反応させてイミンを形成する。BBr3にて同様に再構成し、そして次にシリカゲル上にクロマトグラフにかけた後、53mgの2-｛4-ブロモ-α-[(キノリン-2-オン-5-イル)アミノ]-2-ヒドロキシベンジル｝- 1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペント-4-エン-2-オル(画分 A)、および54gの2-｛4-ブロモ-α-[(キノリン-2-オン-5-イル)アミノ]-2-ヒドロキシベンジル｝- 1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペント-3-エン-2-オル(画分 B)が、得られる。
【０１２５】
画分A : ' H-NMR (300 MHz, CD3OD) : δ = 1.78 ( s, 3H ),2.31 ( d,1H ), 2,59( d,1H ), 4.67 ( s,1H ), 4.82 ( s.1H ), 5.26 ( s,1H ), 6.29 ( d,1H ), 6.55 ( d, lH ), 6.62 ( d,1H ),6.96 ( dd,1H ), 7.01 ( d,1H ), 7.22 ( t,1H ), 7.33 ( d,1H ), 8.21 ( d, lH ). 
画分B : 'H-NMR (300 MHz, CD3OD) : δ = 1.46 ( s,3H ), 1.62 ( s, 3H ), 5.28 ( s,1H ), 5.32 ( d, 1H ), 6.23 ( d,1H ), 6.55 ( d, 1H ), 6.60 ( d,1H ), 6.89 ( dd,1H ), 6.94 ( d, 1H ), 7.21 ( t,1H ), 7.32 ( d,1H ), 8.22 ( d,1H ). 
【０１２６】
実施例19. 4-クロロ-5-フルオロ-β-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-2-メトキシ-α-(2-メチル-2-プロペニル)-α-(トリフルオロメチル)ベンゼン エタノール
実施例6と同様、200mg(0.58mmol)の4-(4-クロロ-5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンタナル、および123mg(0.70mmol)の5-アミノ-7-フルオロ-2-メチルキナゾリンが、0.24ml(1.16mmol)の４エチルチタンと反応しイミンを形成する。BBr3にて同様に再構成し、そして次にシリカゲル上にクロマトグラフ(ヘキサン/酢酸エチル33%)にかけた後、51mgの表題の化合物が得られる。
'H-NMR (CDCl3) ; δ = 1.78 ( s. 3H ), 2.26 ( d, 1H ), 2.52 (d,1H ), 2.77 ( s, 3H ), 4.05 ( s, 3H ), 4.66 ( s,1H ), 4.82 ( s, t H ), 5.33 ( s,1H ). 6.22 ( dd,1H ), 6.73 ( dd,1H ), 7.22 ( d,1H ), 7.62 ( d,1H ), 9.55 ( s,1H ).
【０１２７】
実施例20および21. (-)-４-クロロ-5-フルオロ-β-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-α-(2-メチル-2-プロペニル)-2-メトキシ-α-(トリフルオロメチル)ベンゼン エタノール、および
(+)４-クロロ-5-フルオロ-β-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-α-(2-メチル-2-プロペニル)-2-メトキシ-α-(トリフルオロメチル)ベンゼン エタノール
(rac)-４-クロロ-5-フルオロ-β-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-α-(2-メチル-2-プロペニル)-2-メトキシ-α-(トリフルオロメチル)ベンゼン エタノールを、調製キラルHPLC (Chiralpak AD 20μM)により、エナンチオマーとして純粋な化合物に分割する、すなわち、
(-)-エナンチオマー : 分析器HPLC : Rt = 8.4 min (Chiralpak AD-H 5μ, 150x4.6 mm, 
ヘキサン/イソ-プロパノール 5%,流量として1 ml/min )、
(+)-エナンチオマー : 分析器HPLC : Rt = 10.1 min (Chiralpak AD-5μ, 150x4.6 mm,
ヘキサン/イソ-プロパノール5%, 流量として1 ml/min )
【０１２８】
実施例22. 3-クロロ-2-フルオロ-β-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-2-ヒドロキシ-α-(2-メチル-1-プロペニル)-α-(トリフルオロメチル)ベンゼン エタノール
312mg(0.622mmol)のイミン 4-(4-クロロ-3-フルオロ-2-メトキシフェニル)- 1,1,1-トリフルオロ-2-｛[7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イルイミノ]-メチル｝-4-メチル-ペンタン-2-オルが通常のように生成され、6.4mlのBBr3（1Mのジクロロメタン中で）にて混合し、そして室温にて2時間攪拌する。通常の処理とFlashmaster上ノクロマトグラフにかけた後、1.6mg(0.52%)の所望の化合物が得られる。
'H-NMR (CD3OD) : δ = 1.33 ( 3H) , 1.62 ( 3H ), 2.79 ( 3H ), 5.09 ( 1H ), 4.92 ( 1メタノールの水のピーク下にある),6.43 ( 1H ), 6.50-6.70 ( 2H ), 76.95 ( 1H ), 9.49 ( 1H ).
【０１２９】
実施例23および24. (-)-2-｛4-クロロ-α-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-2-メトキシベンジル｝- 1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペント-3-エン-2-オル、および
(+)-2-｛4-クロロ-α-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-2-メトキシベンジル｝- 1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペント-3-エン-2-オル
副生物として、実施例７からの(rac.) 2-｛4-クロロ-α-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-2-メトキシベンジル｝- 1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペント-3-エン-2-オルが、キラル調製HPLCの支援によりそのエナンチオマーに分離される。
カラム : Chiralpak  AD 10μ(250x20mm) ; 希釈物ヘキサン/7%のアイソクラチック 2-プロパノール；  流量 : 1.0ml/min ; 25℃.
(-）エナンチオマーが、保持時間(retention time) Rf = 10.35min ; 比遷光 : -278.3( c = 0.230;CHCl3).
(+)エナンチオマーが、保持時間(retention time) Rf = 15.41min.
【０１３０】
実施例25および26. (-)-2-｛4-フルオロ-α-[(2-メチルフタラジン-１-オン-5-イル)アミノ]-2-ヒドロキシベンジル｝- 1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペント-4-エン-2-オル、および
(+)-2-｛4-フルオロ-α-[(2-メチルフタラジン-１-オン-5-イル)アミノ]-2-ヒドロキシベンジル｝- 1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペント-4-エン-2-オル、
(+/-)2-｛4-フルオロ-α-[(2-メチルフタラジン-１-オン-5-イル)アミノ]-2-ヒドロキシベンジル｝- 1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペント-4-エン-2-オルの分離。
このエナンチオマー混合物を、キラル担体物質(CHIRALPAK AD(商標),DAICEL Company)上でヘキサン/エタノール(93:7,vvv)にてクロマトグラフにより分離する。
従って得られた物が、
(-)-エナンチオマー : MS(EI) : M+ = 451,[α]D-224.3゜( c = 1.0,CHCl3)、および
(+)-エナンチオマー : MS(EI) : M+ = 451,[α]D+207.6( c = 1.0,CHCl3).
【０１３１】
実施例27. 2-｛4-クロロ-α-[(フタラジン-1-オン-5-イル)アミノ]-2-メトキシベンジル｝- 1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペント-4-エン-2-オル、および
2-｛4-クロロ-α-[(フタラジン-1-オン-5-イル)アミノ]-2-メトキシベンジル｝- 1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペント-３-エン-2-オル、
5-アミノ-フタラジン-1-オン
980mgの5-ニトロ-フタラジン-1-オン(実施例6)、および活性炭に付けた100mgのパラジウムを、50mlの酢酸エチル、および1mlのトリエチルアミン中にて懸濁し、そして水素にて常圧下水素化する。それを珪藻土に通しろ過し、そして溶媒を真空中にて除去する。粗生成物として、830mgの5-アミノフタラジンが、固形物として得られる。
'H-NMR (DMSO),δ(ppm) = 6.26 ( bs, 2H ),7.00 ( d,1H ), 7.32 ( d,1H ),7.44 ( t,1H ), 8.48 ( s, lH ), 12.35 ( bs, 1H ). 
【０１３２】
実施例6と同様、500mgの4-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンタナル、および250mgの5-アミノ-フタラジン-1-オンを、1.8mlの４エチルチタンと反応させてイミンを形成する。BBr3にて同様に再構成し、そして次にシリカゲル上クロマトグラフにかけ、38mgの2-｛4-クロロ-α-[(フタラジン-1-オン-5-イル)アミノ]-2-メトキシベンジル｝- 1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペント-4-エン-2-オル(画分A)、および47mgの2-｛4-クロロ-α-[(フタラジン-1-オン-5-イル)アミノ]-2-メトキシベンジル｝- 1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペント-３-エン-2-オル(画分B)が得られる。
画分A : 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) : δ= 1.80 ( s, 3H ), 2.27 ( d,1H ), 2.52 ( d,1H ), 4.04 ( s, 3H ), 4.67 ( s,1H ), 4.84 ( s,1H ), 5.35 ( s,1H ). 6.80( d,1H ), 6.97 ( dd,1H ),7.11 ( d,1H ), 7.47-7.63 ( m, 3H ), 8.55 ( s, 1H ). 
画分B : 'H-NMR (300 MHz, CD3OD) : δ= 1.3 7 ( s, 3H ), 1.62 ( s, 3H ), 3.98 ( s, 3H ), 5.25 ( s,1H ), 5.32 ( s,1H ), 6.70(d, 1H ), 6.91 ( dd, 1H ), 7.04( d, 1H ), 7.44- 7.62 ( m,3H ), 8.57 ( s,1H ).
【０１３３】
実施例28. 5-｛[4-クロロ-5-フルオロ-2-メトキシ-α-(2-メチル-1-プロペニル) -α-(トリフルオロメチル)ベンゼン エタノール-β-イル]アミノ｝-2-メチルフタラジン-1-オン
実施例６と同様、260mg(0.76mmol)の4-(4-クロロ-5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンタナル、および160mg(0.91mmol)の5-アミノ-2-メチル-フタラジン-1-オンを、0.3ml(1.5mmol)の４エチルチタンと反応させてイミンを形成する。BBr3にて同様に再構成し、そして次にシリカゲル上クロマトグラフ(ヘキサン/酢酸エチル0-50%)にかける。70mgの表題の化合物が得られる。
'H-NMR (CDCl3) ; δ = 1.64 ( s, 3H ), 1.67 ( s, 3H ), 3.84 ( s, 3H ), 3.92 ( s, 3H ), 5.20 ( s,1H ), 5.24 ( br,1H ), 5.69 ( br,1H ), 6.46 ( d, I H ), 6.89 ( d,1H ), 7.22 ( d,1H ), 7.35 ( t, 1H ),7.63 ( d,1H ), 8.19 ( s,1H ).
【国際調査報告】
2007508269.tif 000010
2007508269.tif 000011
2007508269.tif 000012
2007508269.tif 000013
2007508269.tif 000014
2007508269.tif 000015