(57)【要約】  式(I)【化１】2007528395.tif 000338の化合物が開示され、これらは炎症プロセスに関係するサイトカインの生成を抑制し、こうして炎症を伴う疾患及び症状、例えば、慢性炎症性疾患を治療するのに有益である。また、これらの化合物の調製方法及びこれらの化合物を含む医薬組成物が開示される。
2007528395.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物又はその医薬上許される塩。
【化１】
2007528395.tif 000324
〔式中、
Ar1は下記の(i)、(ii)及び(iii)から選ばれ、
(i)R1、R2及びRxにより置換された炭素環、
(ii)
【化２】
2007528395.tif 000325
（式中、Ｅ又はＦの一方は窒素であり、かつ他方は炭素であり、R1はＥ又はＦに共有結合され、また窒素がN-R1である場合にはＥとＦの間の二重結合が存在しない）、
(iii)
【化３】
2007528395.tif 000326
（式中、ｃは環ｄ（これは必要によりオキソ(=O)基により置換されていてもよい5-7員複素環である）に縮合されたベンゾ環であり、１〜２個のＲ基は夫々独立にＨ又はC1-3アルキルである）、
R1は水素、NO2、-N(Rc)2、J-C(O)-N(Rc)-、J-S(O)m-N(Rc)-、C1-6アルキルS(O)m-から選ばれ、又は
R1はC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-5アルコキシルもしくはC3-7シクロアルコキシル、C1-5アルキルチオールもしくはC3-7シクロアルキルチオール、C1-5アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アシルオキシ、C1-5アシルアミノ、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、複素環、複素環C1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-6アルキル及びニトリルから選ばれ、上記の夫々が可能な場合に必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は必要により更にアルキルスルホニルアミノ、アミノカルボキシル、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ又はニトリルで置換されていてもよく、
R2は水素、ハロゲン、ニトリル、C1-5アルキルS(O)m-、アリールS(O)m、J-O-C(O)-O-、N(Rc)2-C(O)-(CH2)n-、C1-6アセチル、アロイル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-5シクロアルコキシ、C1-5アルキルC1-5アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-5アルキル、及びアミノ（必要によりC1-5アルキル、アリール又はアリールC1-5アルキルにより一置換又は二置換されていてもよい）から選ばれ、上記の夫々が可能な場合に必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は必要により更にC1-3アルキル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ又はニトリルで置換されていてもよく、
夫々のRxはC1-6アルキルもしくはC3-7シクロアルキル（夫々が必要によりC1-3アルキルにより置換されていてもよく、必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、C1-4アシル、アロイル、C1-4アルコキシ、C1-5アルキルS(O)m-（夫々が必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、C1-6アルコキシカルボニル、炭素環スルホニルから選ばれ、
夫々のRcは独立に水素又はC1-5アルキルであり、
式(I)の
【化４】
2007528395.tif 000327
中のＤ、Ａ及びＢは夫々独立にＮ又はCH（その水素原子は必要によりR6により置換されていてもよい）から選ばれ、
Hetは複素環又はヘテロアリール環であり、Hetは必要により１〜３個のR5により置換されていてもよく、
ｍは０、１又は２であり、
ＪはC1-10アルキル及びC3-7シクロアルキルから選ばれ、夫々が必要によりRbにより置換されていてもよく、
R3、R4、R6、R7及びR8は夫々独立に水素、ハロゲン、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルC1-5アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-5アルキル又はアミノ（必要によりC1-5アルキル、アリール又はアリールC1-5アルキルにより一置換又は二置換されていてもよい）から選ばれ、
R5はRa、-O-Ra、-S(O)m-Ra、-N(Ra)2、-C(O)-Ra、-NH(CR7R8)n-Ra、N(Ra)2-(CH2)1-2-(CR7R8)n-Ra、-O(CR7R8)n-Ra、-C(O)-O(CR7R8)n-Ra、-C(O)(CR7R8)n-Ra、-C(O)C(O)Ra、-C(O)C(O)ORa、-C(O)NHRa、又は-C(O)NH(CR7R8)n-であり、夫々が必要によりC1-3アルキル、ハロゲン又はヒドロキシにより置換されていてもよく、
ｎは1-5であり、又は
R5はアリール、ヘテロアリール又は複素環であり、夫々が必要によりRaにより置換されていてもよく、
Ra及びRbは夫々独立に水素、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、炭素環、炭素環C0-2アルキル、アリール、複素環、ヘテロアリール、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルチオ、アミノ、C1-5アルキルアミノ、C1-5ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールC1-5アルキルアミノ、ジアリールアミノ、C1-5アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アシルオキシ、C1-5アシルアミノから選ばれ、上記の夫々が必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又はRa及びRbはC1-5アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、-CF3、-CH2-CF3、ニトロ及びニトリルから選ばれ、Ra及びRbについての夫々の炭素環、複素環又はヘテロアリールは必要によりアミノ、C1-3アルキル、ハロゲン又はヒドロキシにより置換されていてもよく、かつ
ＸはＯ又はＳである〕
【請求項２】
式(I)の
【化５】
2007528395.tif 000328
Hetが
【化６】
2007528395.tif 000329
であり、
ＪがC1-10アルキル、アリール及びC3-7シクロアルキルから選ばれ、夫々が必要によりRbにより置換されていてもよく、
R2が独立に水素、J-O-C(O)-O-、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C1-6アセチル、アロイル、ハロゲン、メトキシカルボニル、フェニルスルホニル、C1-5アルキルS(O)m-及びC3-7シクロアルキル（必要によりC1-3アルキルにより置換されていてもよい）から選ばれ、夫々のR2が可能な場合に必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、
R1がＨ、C1-6アルキル、C1-5アルキルS(O)m-、J-S(O)m-N(Rc)-、C1-5アルコキシル、C1-5アルキルチオール、NH2-C(O)-(CH2)n-、(Rc)2NC1-6アルキル、C1-5アシルNH-、-NH2、-NO2、ヘテロアリール（ピラゾール、トリアゾール、イミダゾール及びテトラゾールから選ばれる）、及びニトリルから選ばれ、
環ｄが5-6員複素環であり、その結果、環ｃ及びｄが縮合して下記の環を形成し、
【化７】
2007528395.tif 000330
（式中、夫々のＲは独立にＨ又はC1-3である）
R3及びR4が夫々独立に水素、C1-3アルコキシ、C1-3アルキル及びハロゲンから選ばれ、
ｎが1-4であり、
Ra及びRbが夫々独立に水素、C1-6アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-8シクロアルキルC0-2アルキル、アリール、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルチオ、アミノ、C1-5アルキルアミノ、C1-5ジアルキルアミノ、アリールアミノ、C1-5アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アシルオキシ、C1-5アシルアミノ、アリールC1-5アルキルアミノ、C1-5アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、-CF3、-CH2-CF3、ニトロ、ニトリルから選ばれ、又は
Ra及びRbが複素環（ピロリジニル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、ジオキサラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラノン、1,3-ジオキサノン、1,4-ジオキサニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリミドニル、アジリジニル、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチレンスルホンから選ばれる）及びヘテロアリール（チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、インダゾリル、トリアゾリル、ピラゾロ〔3,4-b〕ピリミジニル、プリニル、ピロロ〔2,3-b〕ピリジニル、ピラゾロ〔3,4-b〕ピリジニル、ツベルシジニル、オキサゾ〔4,5-b〕ピリジニル及びイミダゾ〔4,5-b〕ピリジニルから選ばれる）から選ばれ、Ra及びRbについての夫々のアリール、複素環又はヘテロアリールが必要によりアミノ、C1-3アルキル、ハロゲン又はヒドロキシにより置換されていてもよく、かつ
ＸがＯである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ar1が(i)及び(ii)から選ばれ、
R5が
a)Ra、-O-Ra、-S(O)m-Ra、-N(Ra)2、N(Ra)2-(CH2)1-2-、-NH(CR7R8)n-Ra、-(CR7R8)n-Ra又は-O(CR7R8)n-Raであり、又は
R5が
b)-C(O)-Ra、-C(O)-O(CR7R8)n-Ra、-C(O)(CR7R8)n-Ra、-C(O)NHRa、-C(O)NH(CR7R8)n-、-C(O)C(O)Ra又は-C(O)C(O)ORaであり、
上記R5の夫々が必要によりC1-3アルキル、ハロゲン又はヒドロキシルにより置換されていてもよく、かつｎが1-3である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ar1が
【化８】
2007528395.tif 000331
であり、又は
Ar1がシクロブチル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル又はインデニルであり、夫々が１個のR1、１個のRx、及び１個のR2基で置換されており、
R1がニトリル、NO2、NH2、C1-3アシルNH-、J-S(O)m-N(Rc)-（式中、ＪはC1-10アルキルである）であり、又はR1が
【化９】
2007528395.tif 000332
であり、
R2が独立にC1-6アルキル、C1-6アルキルS(O)m-、C1-3アルコキシ及びC3-6シクロアルキル（必要によりC1-3アルキルにより置換されていてもよい）から選ばれ、夫々が必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、
R3及びR4が夫々独立に水素、C1-3アルキル、フルオロ及びクロロから選ばれ、
R6が水素及びアミノから選ばれ、
ｎが1-2であり、
Ra及びRbが夫々独立に水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキルC0-2アルキル、アリール、C1-5アルコキシ、アミノ、C1-5アルキルアミノ、C1-5ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールC1-5アルキルアミノ、C1-3アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アシルオキシ、C1-5アシルアミノ、C1-5スルホニルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、-CF3、-CH2-CF3、ニトロ、ニトリルから選ばれ、又は
Raがピロリジニル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリミドニル、アジリジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選ばれ、Ra及びRbについての夫々のアリール、複素環又はヘテロアリールが必要によりアミノ、C1-3アルキル、ハロゲン又はヒドロキシにより置換されていてもよい、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ar1が
【化１０】
2007528395.tif 000333
であり、
R1がJ-S(O)2-NH-（式中、ＪはC1-5アルキルである）であり、又は
R1がニトリル、NO2、NH2又はC1-3アシルNH-であり、
Rx=R2が夫々独立にC1-5アルキル、C1-5アルキルS(O)m-、C1-4アルコキシ及びC3-5シクロアルキル（必要によりC1-2アルキルにより置換されていてもよい）から選ばれ、夫々が必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、
R8が水素、メチル、エチル、CH2OH及びCH2OCH3である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Raが水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルC0-2アルキル、フェニル、C1-5アルコキシ、アミノ、C1-5アルキルアミノ、C1-5ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールC1-5アルキルアミノ、C1-3アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アシルオキシ、C1-5アシルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、-CF3、-CH2-CF3から選ばれ、又は
Raがモルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選ばれ、Raについての夫々のフェニル、複素環又はヘテロアリールが必要によりアミノ、C1-3アルキル、ハロゲン又はヒドロキシにより置換されていてもよい、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Raが水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、C1-5アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、アミノ、C1-5アルキルアミノ、C1-5ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールC1-5アルキルアミノ、C1-5アシルオキシ、C1-5アシルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、-CF3、-CH2-CF3から選ばれ、又は
Raがモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル及びピリジニルから選ばれ、Raについての夫々のフェニル、複素環又はヘテロアリールが必要によりアミノ、C1-3アルキル、ハロゲン又はヒドロキシにより置換されていてもよい、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
式(I)の
【化１１】
2007528395.tif 000334
Hetが
【化１２】
2007528395.tif 000335
R5がC1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、N(Ra)2(CH2)1-2-、ハロゲン、C1-3アルコキシ、ヒドロキシ、-N(Ra)2、-CF3、-CH2-CF3、アリール、-S(O)m-Ra、-NH(CR7R8)n-Ra又は-(CR7R8)n-N(Ra)2であり、夫々が必要によりC1-3アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより置換されていてもよく、又は
R5が-C(O)Ra、-C(O)C(O)Ra、-C(O)NHRaであり、
Raが水素、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリジニル、C1-5モノ又はジアルキルアミノ、アリールアミノ、C3-6シクロアルキル、C1-5アルキル及びC1-3アルコキシから選ばれ、Raについての夫々のフェニル又は複素環が必要によりアミノ、C1-3アルキル、ハロゲン又はヒドロキシルにより置換されていてもよい、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
【化１３】
2007528395.tif 000336
【化１４】
2007528395.tif 000337
請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
[2-(4-{1-[5-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステル
3-[4-(1-ベンジル-2-エチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド
3-[4-(1-シクロプロピル-5-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-[3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-4-メチル-ベンズアミド
3-[4-(1-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-[3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-4-メチル-ベンズアミド
3-[4-(1-tert-ブチル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-[3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-4-メチル-ベンズアミド
3-[4-(2-アセチル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド
3-[4-(2-ベンゼンスルホニル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド
3-[4-(2-ベンゾイル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド
3-[4-(2-ベンゾイル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-[3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-4-メチル-ベンズアミド
3-[4-(2-ベンジル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド
3-[4-(2-ベンジルオキシメチル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド
3-[4-(2-シクロブチル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-[3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-4-メチル-ベンズアミド
3-[4-(2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-[3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-4-メチル-ベンズアミド
3-[4-(2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-[5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル]-4-メチル-ベンズアミド
3-[4-(2-イソプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-[3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-4-メチル-ベンズアミド
3-[4-(2-tert-ブチル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-[3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-4-メチル-ベンズアミド
3-[4-(3-ベンジル-2-エチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド
3-[4-(3-tert-ブチル-2-シクロプロピル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド
3-[4-(3-tert-ブチル-2-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-[3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-4-メチル-ベンズアミド
3-[4-(3-tert-ブチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド
3-[4-(3-tert-ブチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-[3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-4-メチル-ベンズアミド
3-[4-(5-エチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-[3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-4-メチル-ベンズアミド
3-[4-(5-エチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-1-イル]-N-(2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド
3-[4-(5-エチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-1-イル]-N-(3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド
3-[4-(5-エチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-1-イル]-N-[3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-4-メチル-ベンズアミド
3-[4-(5-エチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-1-イル]-N-[3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-4-メチル-ベンズアミド
3-[4-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド
3-{4-[1-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド
3-{4-[2-(1-ベンジルオキシ-シクロプロピル)-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド
3-{4-[2-(2-ベンジルオキシ-1,1-ジメチル-エチル)-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド
3-{4-[2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド
3-{4-[2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド
3-{4-[2-(ヒドロキシ-フェニル-メチル)-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-N-[3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-4-メチル-ベンズアミド
3-{4-[5-(2-アミノ-エチル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド
4-(4-{1-[5-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-2-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
N-(5-tert-ブチル-2-メタンスルフィニル-フェニル)-3-[4-(2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メタンスルフィニル-フェニル)-3-[4-(5-エチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メタンスルフィニル-フェニル)-3-{4-[6-(シクロプロピルメチル-アミノ)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(5-エチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メチル-ピリジン-3-イル)-3-[4-(5-エチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メチル-ピリジン-3-イル)-3-{4-[6-(シクロプロピルメチル-アミノ)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-{[(2-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-アミノ]-メチル}-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-シアノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-シアノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(5-エチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-シアノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(シクロプロピルメチル-アミノ)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-フラン-3-イル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-ピリジン-3-イル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3,4-ジメチル-5-(4-ピリジン-3-イル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-((S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(1-シクロプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(1-シクロヘキシル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(1-シクロヘキシル-5-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(1-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(1-tert-ブチル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(1-シクロプロピル-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(1-シクロプロピル-5-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(1-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(1-シクロプロピル-5-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(1-シクロプロピル-5-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(1,2-ジエチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(1,5-ジイソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-エチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-イソプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-tert-ブチル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-シクロプロピル-3-イソプロピル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-ジメチルアミノ-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-メタンスルホニル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-メタンスルフィニル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-tert-ブチルスルファニル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-ヒドロキシメチル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-ホルミル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-シクロブチル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-ジメチルアミノ-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2,3-ジエチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2,3-ジヒドロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(3-シクロプロピル-2-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(3-イソプロピル-2-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(3-シクロプロピル-2-イソプロピル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(3-tert-ブチル-2-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(3-エチル-2-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(5-エチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(5-エチル-1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(5-エチル-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(5-シクロプロピル-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(5-イソプロピル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(5-シクロプロピル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(5-エチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(5,5-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-3-イル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-ジメチルアミノ-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-シクロプロピルアミノ-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(7,7-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[1-(4-メトキシ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[1-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[1-(1-tert-ブチル-ピペリジン-4-イル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[2-シクロプロピル-3-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-3H-イミダゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[2-(ヒドロキシ-フェニル-メチル)-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[2-(2,2-ジメチル-プロピオニル)-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[2-(1-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[2-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[2-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[2-(1-ヒドロキシ-シクロプロピル)-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[2-(1-ヒドロキシ-エチル)-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[2-(シクロプロピル-ヒドロキシ-メチル)-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2-ジメチルアミノ-エチル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(シクロプロピルメチル-アミノ)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(シクロプロピルメチル-アミノ)-5-メトキシ-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-フルオロ-4-メチル-5-(4-ピリジン-3-イル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-クロロ-3-(4-ピリジン-3-イル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-フルオロ-3-(4-ピリジン-3-イル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-[4-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-[4-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-[4-(2-メチル-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-イミダゾール-1-イル)-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-[4-(6-メチルアミノ-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-(4-チアゾール-5-イル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリミジン-5-イル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-[4-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-[4-(テトラヒドロ-フラン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-[4-(5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-[4-(4-メチル-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-[4-(3-メチル-2-フェニルスルファニル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-[4-(5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-1-イル]-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-{4-[5-メチル-1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-{4-[2-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-3H-イミダゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-[4-(5-メチル-1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-チアゾール-5-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-{4-[6-(2-メチルアミノ-エチル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-{4-[6-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-[4-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-[4-(3-メチル-2-ピリジン-4-イル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-[4-(5-メチル-1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-2-イル-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-[4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-[4-(3-メチル-2-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-{4-[5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-[4-(1-フェニル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-[4-(1-メチル-2-ピペラジン-1-イル-1H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-[4-(3-メチル-2-ピペラジン-1-イル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-[4-[スピロ(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-3-イル-5-シクロヘキサン)]-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-{4-[3-メチル-2-(1-メチル-シクロプロピル)-3H-イミダゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-[4-(3-メチル-2-モルホリン-4-イル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-[4-[スピロ(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-3-イル-5-(2'-メチル-シクロプロパン))]-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-[4-(3-メチル-2-メチルスルファニル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-{4-[3-メチル-2-(1-メチル-1-フェニル-エチル)-3H-イミダゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-{4-[3-メチル-2-(2-メチル-プロパン-2-スルホニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メチル-フェニル)-3-[4-(2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メチル-フェニル)-3-[4-(5-エチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-[3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-3-[4-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-[3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-4-メチル-3-[4-(5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ベンズアミド
N-[3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-4-メチル-3-{4-[3-メチル-2-(1-メチル-シクロプロピル)-3H-イミダゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-ベンズアミド
N-[3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-4-メチル-3-{4-[3-メチル-2-(1-メチル-1-フェニル-エチル)-3H-イミダゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-ベンズアミド及び
N-[5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル]-4-メチル-3-{4-[3-メチル-2-(1-メチル-シクロプロピル)-3H-イミダゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-ベンズアミド
から選ばれた化合物又はこれらの医薬上許される塩。
【請求項１１】
化合物が
3-[4-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メタンスルフィニル-フェニル)-3-{4-[6-(シクロプロピルメチル-アミノ)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メチル-ピリジン-3-イル)-3-{4-[6-(シクロプロピルメチル-アミノ)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-{[(2-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-アミノ]-メチル}-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-シアノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-〔6-(シクロプロピルメチル-アミノ)-ピリジン-3-イル〕-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-ピリジン-3-イル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3,4-ジメチル-5-(4-ピリジン-3-イル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-ジメチルアミノ-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-シクロプロピルアミノ-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(シクロプロピルメチル-アミノ)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(シクロプロピルメチル-アミノ)-5-メトキシ-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2-ジメチルアミノ-エチル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-フルオロ-4-メチル-5-(4-ピリジン-3-イル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-クロロ-3-(4-ピリジン-3-イル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-フルオロ-3-(4-ピリジン-3-イル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-[4-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-[4-(2-メチル-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-[4-(6-メチルアミノ-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリミジン-5-イル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-[4-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-[4-(4-メチル-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-{4-[6-(2-メチルアミノ-エチル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-{4-[6-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-ベンズアミド及び
N-[3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-3-[4-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
から選ばれる請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
化合物が
3-[4-(2-ベンゾイル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド
3-[4-(2-ベンゾイル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-[3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-4-メチル-ベンズアミド
3-[4-(2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-[3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-4-メチル-ベンズアミド
3-[4-(2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-[5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル]-4-メチル-ベンズアミド
3-[4-(2-イソプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-[3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-4-メチル-ベンズアミド
3-[4-(2-tert-ブチル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-[3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-4-メチル-ベンズアミド
3-[4-(3-ベンジル-2-エチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド
3-[4-(3-エチル-2-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-[3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-4-メチル-ベンズアミド
3-[4-(3-tert-ブチル-2-シクロプロピル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド
3-[4-(3-tert-ブチル-2-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-[3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-4-メチル-ベンズアミド
3-[4-(3-tert-ブチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド
3-[4-(3-tert-ブチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-[3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-4-メチル-ベンズアミド
3-{4-[2-(2-ベンジルオキシ-1,1-ジメチル-エチル)-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド
3-{4-[2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド
3-{4-[2-(ヒドロキシ-フェニル-メチル)-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-N-[3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(1,5-ジイソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-イソプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-tert-ブチル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-シクロプロピル-3-イソプロピル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-メタンスルホニル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-メタンスルフィニル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2,3-ジエチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(3-シクロプロピル-2-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(3-イソプロピル-2-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(3-シクロプロピル-2-イソプロピル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(3-tert-ブチル-2-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(3-エチル-2-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(7,7-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[2-シクロプロピル-3-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-3H-イミダゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[2-(ヒドロキシ-フェニル-メチル)-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[2-(2,2-ジメチル-プロピオニル)-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[2-(1-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[2-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[2-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-[4-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-[4-(3-メチル-2-フェニルスルファニル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-{4-[2-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-3H-イミダゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-[4-(3-メチル-2-ピリジン-4-イル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-[4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-[4-(3-メチル-2-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-[4-(3-メチル-2-ピペラジン-1-イル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-[4-[スピロ(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-3-イル-5-シクロヘキサン)]-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-{4-[3-メチル-2-(1-メチル-シクロプロピル)-3H-イミダゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-[4-(3-メチル-2-モルホリン-4-イル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-[4-[スピロ(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-3-イル-5-(2'-メチル-シクロプロパン))]-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-[4-(3-メチル-2-メチルスルファニル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-{4-[3-メチル-2-(1-メチル-1-フェニル-エチル)-3H-イミダゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-ベンズアミド
N-〔3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル〕-4-メチル-3-{4-〔3-メチル-2-(1-メチル-シクロプロピル)-3H-イミダゾール-4-イル〕-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-〔4-(2-tert-ブチルスルファニル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル〕-1,2,3-トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-{4-[3-メチル-2-(2-メチル-プロパン-2-スルホニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-ベンズアミド
3-{4-〔2-(1-ベンジルオキシ-シクロプロピル)-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル〕-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-〔2-(1-ヒドロキシ-シクロプロピル)-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル〕-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
3-〔4-(2-ベンジル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル〕-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド
N-〔3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル〕-4-メチル-3-{4-〔3-メチル-2-(1-メチル-1-フェニル-エチル)-3H-イミダゾール-4-イル〕-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メチル-フェニル)-3-[4-(2-ヒドロキシメチル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[2-(1-ヒドロキシ-エチル)-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-〔4-(2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-〔4-(5,5-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ〔1,2-a〕イミダゾール-3-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-シアノ-2-メトキシ-フェニル)-3-〔4-(2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルフィニル-フェニル)-3-〔4-(2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メチル-フェニル)-3-〔4-(2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
N-[5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル]-4-メチル-3-{4-[3-メチル-2-(1-メチル-シクロプロピル)-3H-イミダゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-〔2-(シクロプロピル-ヒドロキシ-メチル)-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル〕-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
3-〔4-(2-アセチル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル〕-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-ホルミル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド及び
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2,3-ジヒドロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
から選ばれる請求項１０記載の化合物。
【請求項１３】
化合物が
[2-(4-{1-[5-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステル
3-[4-(1-シクロプロピル-5-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-[3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-4-メチル-ベンズアミド
3-[4-(1-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-[3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-4-メチル-ベンズアミド
3-[4-(1-tert-ブチル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-[3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-4-メチル-ベンズアミド
3-[4-(5-エチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-[3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-4-メチル-ベンズアミド
3-{4-[1-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド
3-{4-[5-(2-アミノ-エチル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド
4-(4-{1-[5-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-2-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(1-シクロヘキシル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(1-シクロヘキシル-5-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(1-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(1-シクロプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(1-tert-ブチル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(1-シクロプロピル-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(1-シクロプロピル-5-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(1-シクロプロピル-5-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(1-シクロプロピル-5-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(5-エチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(5-エチル-1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(5-エチル-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(5-シクロプロピル-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(5-イソプロピル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(5-シクロプロピル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[1-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[1-(4-メトキシ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[1-(1-tert-ブチル-ピペリジン-4-イル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-[4-(5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-{4-[5-メチル-1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-[4-(5-メチル-1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-[4-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-[4-(5-メチル-1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-{4-[5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-[4-(1-フェニル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ベンズアミド及び
N-[3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-4-メチル-3-〔4-(5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル〕-ベンズアミド
から選ばれる請求項１０記載の化合物。
【請求項１４】
化合物が
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-(4-チアゾール-5-イル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-ベンズアミド及び
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-チアゾール-5-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ベンズアミド
から選ばれる請求項１０記載の化合物。
【請求項１５】
化合物が
3-[4-(2-ベンジル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド
3-[4-(2-tert-ブチル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-[3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-4-メチル-ベンズアミド
3-[4-(3-エチル-2-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-[3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-4-メチル-ベンズアミド
3-[4-(3-tert-ブチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド
3-[4-(3-tert-ブチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-[3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-4-メチル-ベンズアミド
3-{4-[2-(ヒドロキシ-フェニル-メチル)-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-N-[3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(1,5-ジイソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-イソプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-tert-ブチル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-シクロプロピル-3-イソプロピル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-メタンスルホニル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-メタンスルフィニル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-tert-ブチルスルファニル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-ヒドロキシメチル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2,3-ジエチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(3-イソプロピル-2-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(3-エチル-2-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(7,7-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[2-(ヒドロキシ-フェニル-メチル)-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[2-(1-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[2-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[2-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[2-(1-ヒドロキシ-シクロプロピル)-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[2-(1-ヒドロキシ-エチル)-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[2-(シクロプロピル-ヒドロキシ-メチル)-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-[4-(3-メチル-2-フェニルスルファニル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-{4-[2-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-3H-イミダゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-[4-(3-メチル-2-ピリジン-4-イル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-〔4-(1-メチル-2-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル〕-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-[4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-[4-(3-メチル-2-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-[4-[スピロ(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-3-イル-5-(2'-メチル-シクロプロパン))]-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-{4-[3-メチル-2-(1-メチル-シクロプロピル)-3H-イミダゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-[4-(3-メチル-2-モルホリン-4-イル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-[4-[スピロ(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-3-イル-5-シクロヘキサン)]-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-[4-(3-メチル-2-メチルスルファニル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-{4-[3-メチル-2-(2-メチル-プロパン-2-スルホニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-ベンズアミド及び
N-[3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-4-メチル-3-{4-〔3-メチル-2-(1-メチル-シクロプロピル)-3H-イミダゾール-4-イル〕-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-ベンズアミド
から選ばれる請求項１０記載の化合物。
【請求項１６】
化合物が
3-[4-(1-シクロプロピル-5-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-[3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-4-メチル-ベンズアミド
3-[4-(5-エチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-[3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(1-シクロヘキシル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(1-シクロヘキシル-5-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(1-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(1-シクロプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(1-tert-ブチル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(1-シクロプロピル-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(1-シクロプロピル-5-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(5-エチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(5-エチル-1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(5-エチル-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(5-イソプロピル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[1-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-[4-(5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-1-イル]-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-{4-[5-メチル-1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-[4-(5-メチル-1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-{4-[5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-ベンズアミド及び
N-[3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-4-メチル-3-〔4-(5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル〕-ベンズアミド
から選ばれる請求項１０記載の化合物。
【請求項１７】
化合物が
3-[4-(2-ベンゼンスルホニル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド
3-[4-(5-エチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-1-イル]-N-(2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド
3-[4-(5-エチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-1-イル]-N-(3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド
3-[4-(5-エチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-1-イル]-N-[3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メタンスルフィニル-フェニル)-3-[4-(5-エチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(5-エチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メチル-ピリジン-3-イル)-3-[4-(5-エチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-シアノ-2-メトキシ-フェニル)-3-〔4-(5-エチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(1-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(5-エチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-イミダゾール-1-イル)-ベンズアミド
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-[4-(5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-1-イル]-ベンズアミド及び
N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メチル-フェニル)-3-[4-(5-エチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド
から選ばれる請求項１０記載の化合物。
【請求項１８】
医薬有効量の請求項１記載の化合物及び一種以上の医薬上許される担体及び／又はアジュバントを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１９】
患者に医薬有効量の請求項１記載の化合物を投与することを特徴とする癌疾患の治療方法。
【請求項２０】
骨関節炎、アテローム硬化症、接触皮膚炎、骨吸収疾患、再潅流障害、喘息、多発性硬化症、ギラン-バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、移植片対宿主病、全身エリテマトーデス、インスリン依存性真性糖尿病、慢性関節リウマチ、トキシックショック症候群、アルツハイマー病、糖尿病、炎症性腸疾患、急性及び慢性の痛み、卒中、心筋梗塞（単独又は血栓溶解治療後の）、熱損傷、成人呼吸困難症候群(ARDS)、トラウマに二次的な多発性臓器障害、急性腎炎、急性炎症成分による皮膚炎、急性化膿性脳膜炎、血液透析と関連する症候群、ロイコフェリシス、顆粒球輸注関連症候群、壊死性全腸炎、経皮経腔冠血管形成後の再狭窄、外傷性関節炎、敗血症、慢性閉塞性肺疾患並びに鬱血性心不全から選ばれた疾患又は症状の治療方法であって、前記方法が患者に医薬有効量の請求項１記載の化合物を投与することを特徴とする治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
出願データ
この出願は2004年３月９日に出願された米国仮特許出願第60/551,445号の利益を主張する。
本発明は式(I)の化合物に関する。
【化１】
2007528395.tif 000003
本発明の化合物は炎症プロセスに関係するサイトカインの生成を抑制し、こうして慢性炎症性疾患の如き炎症を伴う疾患及び症状を治療するのに有益である。また、本発明はこれらの化合物の調製方法及びこれらの化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍壊死因子(TNF)及びインターロイキン-1(IL-1)はサイトカイン媒介疾患に役割を果たす前炎症性(proinflammatory)サイトカインと集約して称される重要な生物学的実体である。これらは、幾つかのその他の関連分子とともに、感染性物質の免疫学的認識と関連する炎症応答を媒介する。炎症応答は病原感染を制限し、防除するのに重要な役割を果たす。
前炎症性サイトカインの上昇レベルはまた幾つかの自己免疫の疾患、例えば、トキシックショック症候群、慢性関節リウマチ、骨関節炎、糖尿病及び炎症性腸疾患と関連する（Dinarello, C.A.ら, 1984, Rev. Infect. Disease 6:51）。これらの疾患では、炎症の慢性上昇が観察される病態生理学の多くを悪化し、又は生じる。例えば、リウマチ様滑膜組織が軟骨及び骨の分解をもたらす炎症性細胞で侵食されるようになる（Koch, A.E.ら, 1995, J. Invest. Med. 43:28-38）。研究はサイトカインにより媒介された炎症変化が経皮経腔冠血管形成(PTCA)後の再狭窄を含む内皮細胞病因に関係し得ると示唆している（Tashiro, H.ら, 2001 Mar, Coron Artery Dis 12(2):107-13）。これらの疾患における潜在的薬物介入に重要かつ認められた治療アプローチは前炎症性サイトカイン、例えばTNF（その分泌された細胞を含まない形態でTNFαとも称される）及びIL-1βの減少である。幾つかの抗サイトカイン療法が現在臨床試験中である。効力が幾つかの自己免疫疾患でTNFαに対し誘導されるモノクローナル抗体で実証されていた（Heath, P.,“CDP571：操作されたヒトIgG4抗TNFα抗体”サイトカインアンタゴニストに関するIBC会議、フィラデルフィア、PA、1997年４月24-5日）。これらは慢性関節リウマチ、クローン病及び潰瘍性大腸炎の治療を含む（Rankin, E.C.C.ら, 1997, British J. Rheum. 35:334-342及びStack, W.A.ら, 1997, Lancet 349:521-524）。そのモノクローナル抗体は可溶性TNFα及び膜結合TNFの両方に結合することにより機能すると考えられる。
【０００３】
TNFαと相互作用する可溶性TNFα受容体が操作されていた。そのアプローチはTNFαに対し誘導されたモノクローナル抗体について上記されたアプローチと同様である。両方の物質が可溶性TNFαに結合し、こうしてその濃度を低下する。エンブレル（イムネックス、シアトル、WA）と称される、この構築物の一つのバージョンが最近慢性関節リウマチの治療についてのフェーズIII臨床試験で効力を示した（Browerら, 1997, Nature Biotechnology 15:1240）。TNFα受容体の別のバージョン、Ro 45-2081（ホフマン-ラロシェ社、ナットレイ、NJ）はアレルギー性肺炎症及び急性肺障害の種々の動物モデルで効力を示した。Ro 45-2081はＨ鎖IgG1遺伝子のヒンジ領域に融合された可溶性55 kDaヒトTNF受容体から構築された組換えキメラ分子であり、真核生物細胞中で発現される（Renzettiら, 1997, Inflamm. Res. 46:S143）。
IL-1は多数の疾患プロセスで免疫学的エフェクター分子としてかかわっていた。IL-1受容体アンタゴニスト(IL-1ra)がヒト臨床試験で試験されていた。効力が慢性関節リウマチの治療について示された（アントリル、アムゲン）。フェーズIIIヒト臨床試験では、IL-1raは敗血症性ショック症候群の患者で死亡率を低下した（Dinarello, 1995, Nutrution 11, 492）。骨関節炎は関節軟骨の分解を特徴とする遅い進行性の疾患である。IL-1が滑液及び骨関節の軟骨マトリックス中で検出される。IL-1のアンタゴニストが関節炎の種々の実験モデルで軟骨マトリックス成分の分解を減少すると示されていた（Chevalier, 1997, Biomed Pharmacother. 51, 58）。亜酸化窒素(NO)が心血管ホメオスタシス、神経伝達及び免疫機能の媒介物質である。最近、それが改骨成の変調に重要な効果を有すると示されていた。サイトカイン、例えば、IL-1及びTNFがNO生成の強力な刺激物質である。NOは造骨細胞系列及び破骨細胞系列の細胞に効果を有する骨中の重要な調節分子である（Evansら, 1996, J Bone Miner Res. 11, 300）。インスリン依存性真性糖尿病をもたらすβ-細胞分解の促進がIL-1への依存性を示す。この損傷の一部がプロスタグランジン及びトロンボキサンの如きその他のエフェクターにより媒介され得る。IL-1はシクロオキシゲナーゼII及び誘導亜酸化窒素シンセターゼ発現の両方のレベルを調節することによりこのプロセスに影響し得る（McDanielら, 1996, Proc Soc Exp Biol Med. 211, 24）。
【０００４】
サイトカイン生成のインヒビターは誘導シクロオキシゲナーゼ(COX-2)発現をブロックすると予想される。COX-2発現はサイトカインにより増大されると示されており、それは炎症の原因のシクロオキシゲナーゼのイソ型であると考えられる（M.K. O'Banionら, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 1992, 89, 4888）。それ故、IL-1の如きサイトカインのインヒビターは良く知られているNSAIDの如きCOXインヒビターで現在治療される障害に対し効力を示すと予想されるであろう。これらの障害として、急性及び慢性の痛みだけでなく、炎症の症候及び心血管疾患が挙げられる。
幾つかのサイトカインの上昇が活性炎症性腸疾患(IBD)中に実証されていた。腸のIL-1及びIL-1raの粘膜インバランスがIBDの患者に存在する。内因性IL-1raの不十分な生成がIBDの病因に寄与し得る（Cominelliら, 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10, 49）。アルツハイマー病はβ-アミロイドタンパク質付着、神経繊維タングル及び海馬領域中のコリン作用不全の存在を特徴とする。アルツハイマー病に見られる構造及び代謝の損傷はおそらくIL-1の持続上昇のためである（Holdenら, 1995, Med Hypotheses, 45, 559）。ヒト免疫不全ウイルス(HIV)の病因におけるIL-1の役割が同定されていた。IL-1raは急性炎症イベントだけでなく、HIV感染症の病態生理学における異なる疾患段階に明らかな関係を示した（Kreuzerら, 1997, Clin Exp Immunol. 109, 54）。IL-1及びTNFの両方が歯周病に関係している。歯周病と関連する分解プロセスはIL-1及びTNFの両方のディスレギュレーション(disregulation)のためであるかもしれない（Howells, 1995, Oral Dis. 1, 266）。
【０００５】
TNFα及びIL-1βの如き前炎症性サイトカインはまた敗血症性ショック並びに関連心肺機能不全、急性呼吸困難症候群(ARDS)及び多発性臓器不全の重要な媒介物質である。病院で敗血症を示す患者の研究では、相関関係がTNFαとIL-6のレベルと敗血症の合併症の間に見られた（Terreginoら, 2000, Ann. Emerg. Med., 35, 26）。TNFαはまたHIV感染症と関連する、悪液質及び筋肉分解と関係していた（Lahdivertaら, 1988, Amer. J. Med., 85, 289）。肥満は感染症、糖尿病及び心血管疾患の発生率増大と関連している。TNFα発現の異常が上記症状の夫々について観察されていた（Loffredaら, 1998, FASEB J. 12, 57）。TNFαの上昇レベルはその他の食事関連障害、例えば、食欲減退及び神経性異常空腹(bulimia nervosa)に関係することが提案されていた。病態生理学的類似が神経性食欲減退と癌悪液質の間に導かれる（Holdenら, 1996, Med Hypotheses 47, 423）。TNFα生成のインヒビター、HU-211が実験モデルで密閉脳障害の結果を改善すると示された（Shohamiら, 1997, J Neuroimmunol. 72, 169）。アテローム硬化症は炎症成分を有すると知られており、IL-1及びTNFの如きサイトカインがその疾患を促進すると示唆されていた。動物モデルでは、IL-1受容体アンタゴニストが脂肪縞形成を抑制すると示された（Elhageら, 1998, Circulation, 97, 242）。
【０００６】
TNFαレベルは慢性閉塞性肺疾患の患者の気道中で上昇され、それがこの疾患の病原に寄与し得る（M.A. Highamら, 2000, Eur. Respiratory J., 15, 281）。循環TNFαはまたこの疾患と関連する体重低下に寄与し得る（N. Takabatakeら, 2000, Amer. J. Resp.＆Crit. Care Med., 161 (4 Pt 1), 1179）。上昇したTNFαレベルはまた鬱血性心不全と関連することがわかり、そのレベルがその疾患の重度と相関関係付けられた（A.M. Feldmanら, 2000, J. Amer. College of Cardiology, 35, 537）。加えて、TNFαは肺（Borjessonら, 2000, Amer. J. Physiol., 278, L3-12）、腎臓（Lemayら, 2000, Transplantation, 69, 959）、及び神経系（Mitsuiら, 1999, Brain Res., 844, 192）の再潅流損傷に関係していた。
TNFαはまた強力な破骨細胞形成物質であり、骨吸収及び骨吸収を伴う疾患に関係する（Abu-Amerら, 2000, J. Biol. Chem., 275, 27307）。それはまた外傷性関節炎の患者の軟骨細胞中で高度に発現されることがわかった（Melchiorriら, 2000, Arthritis and Rheumatism, 41, 2165）。TNFαはまた腎炎の発生に重要な役割を果たすことが示されていた（Le Hirら, 1998, Laboratory Investigation, 78, 1625）。
誘導亜酸化窒素シンセターゼ(iNOS)の異常な発現は自然高血圧ラットの高血圧と関連していた（Chouら, 1998, Hypertension, 31, 643）。IL-1はiNOSの発現に役割を有し、それ故また、高血圧の病因に役割を有するかもしれない（Singhら, 1996, Amer. J. Hypertension, 9, 867）。
IL-1はまたIL-1ブロッカーで抑制し得るブドウ膜炎をラットで誘発することが示されていた（Xuanら, 1998, J. Ocular Pharmacol. and Ther., 14, 31）。IL-1、TNF及びGM-CSFを含むサイトカインは急性骨髄性白血病芽細胞の増殖を刺激することが示されていた（Bruserud, 1996, Leukemia Res. 20, 65）。IL-1は刺激物質接触皮膚炎及びアレルギー性接触皮膚炎の両方の発生に必須であることが示された。表皮感作はアレルゲンの表皮適用の前に抗IL-1モノクローナル抗体の投与により予防し得る（Mullerら, 1996, Am J Contact Dermat. 7, 177）。IL-1ノックアウトマウスから得られたデータはこのサイトカインについて重要な発熱の関与を示す（Klugerら, 1998, Clin Exp Pharmacol Physiol. 25, 141）。TNF、IL-1、IL-6及びIL-8を含む種々のサイトカインは発熱、倦怠、筋肉痛、頭痛、細胞性代謝異常及び多発性内分泌並びに酵素応答に定型化される急性期反応を開始する（Beisel, 1995, Am J Clin Nutr. 62, 813）。これらの炎症性サイトカインの生成は外傷又は病原性生物侵入の後に迅速に生じる。
【０００７】
その他の前炎症性サイトカインが種々の症状と相関関係付けられていた。IL-8は炎症又は損傷の部位への好中球のインフラックスと相関関係がある。IL-8に対するブロッキング抗体は急性炎症における好中球関連組織損傷におけるIL-8の役割を示していた（Haradaら, 1996, Molecular Medicine Today 2, 482）。それ故、IL-8生成のインヒビターは主として好中球により媒介される疾患、例えば、単独又は血栓溶解療法後の、卒中及び心筋梗塞、熱損傷、成人呼吸困難症候群(ARDS)、トラウマに二次的な多発性臓器損傷、急性腎炎、急性炎症性成分による皮膚病、急性化膿性脳膜炎又はその他の中枢神経系障害、血液透析、ロイコフェリシス(leukopherisis)、顆粒細胞移入関連症候群、及び壊死性全腸炎の治療に有益であり得る。
ライノウイルスは種々の前炎症性サイトカイン、主としてIL-8の生成を誘発し、これが急性鼻炎の如き症候性疾患をもたらす（Wintherら, 1998, Am J Rhinol. 12, 17）。
IL-8により影響されるその他の疾患として、心筋虚血及び再潅流、炎症性腸疾患並びに多くのその他の疾患が挙げられる。
前炎症性サイトカインIL-6は急性期応答と関係していた。IL-6は多発性ミエローマ及び関連プラズマ細胞悪液質を含む幾つかの腫瘍疾患で成長因子である（Treonら, 1998, Current Opinion in Hematology 5:42）。それはまた中枢神経系内の炎症の重要な媒介物質であることが示されていた。IL-6の上昇レベルがAIDS複合痴呆、アルツハイマー病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、CNSトラウマ並びにウイルス性及び細菌性の脳膜炎を含む幾つかの神経障害に見られる（Gruolら, 1997, Molecular Neurobiology 15:307）。IL-6はまた骨多孔症に重要な役割を果たす。マウスモデルでは、それが骨吸収に影響し、破骨細胞活性を誘発することが示されていた（Ershlerら, 1997, Development and Comparative Immunol. 21:487）。顕著なサイトカイン相違、例えば、IL-6レベルが正常な骨とパジェット病の患者からの骨の破骨細胞の間でin vivoで存在する（Millsら, 1997, Calcif Tissue Int. 61, 16）。幾つかのサイトカインが癌悪液質と関係することが示されていた。悪液質の主要パラメーターの重度が抗IL-6抗体又はIL-6受容体アンタゴニストによる処理により軽減し得る（Strassmannら, 1995, Cytokins Mol Ther. 1, 107）。幾つかの感染症、例えば、インフルエンザが症候形成及び宿主防御の両方における主要因子としてIL-6及びIFNαを示す（Haydenら, 1998, J Clin Invest. 101, 643）。IL-6の過剰発現が多発性ミエローマ、慢性関節リウマチ、キャスルマン病、乾癬及び閉経期後の骨多孔症を含む幾つかの疾患の病因に関係していた（Simpsonら, 1997, Protein Sci. 6, 929）。IL-6、及びTNFを含むサイトカインの生成を妨げる化合物がマウスで受動皮膚アナフィラキシーをブロックするのに有効であった（Scholzら, 1998, J. Med. Chem., 41, 1050）。
【０００８】
GM-CSFは幾つかの治療的疾患に関連する別の前炎症性サイトカインである。それは幹細胞の増殖及び分化に影響するだけでなく、急性及び慢性の炎症に関係する幾つかのその他の細胞を調節する。GM-CSFによる治療が焼けど傷治癒、皮膚移植消炎だけでなく、細胞静止薬及び放射線療法誘発粘膜炎を含む幾つかの症状に試みられていた（Masucci, 1996, Medical Oncology 13:149）。GM-CSFはまたAIDS療法に関連するマクロファージ系列の細胞中のヒト免疫不全ウイルス(HIV)の複製に役割を果たすことが明らかである（Croweら, 1997, Journal of Leukocyte Biology 62, 41）。気管支喘息は肺中の炎症プロセスを特徴とする。関係するサイトカインとして、中でもGM-CSFが挙げられる（Lee, 1998, J R Coll Physicians Lond 32, 56）。
【０００９】
インターフェロンγ(IFNγ)は幾つかの疾患に関係していた。それは移植片対宿主疾患の重要な組織病理学的特徴である増大されたコラーゲン付着と関連していた（Parkman, 1998, Curr Opin Hematol. 5, 22）。腎臓移植後に、患者が急性骨髄性白血病と診断された。末梢血サイトカインの回想的分析はGM-CSF及びIFNγの上昇レベルを明らかにした。これらの上昇レベルは末梢血白血球カウントの上昇と合致した（Burkeら, 1995, Leuk Lymphoma. 19, 173）。インスリン依存性糖尿病（型１）の発生はＴ細胞産生IFNγの膵島細胞中の蓄積と相関関係があり得る（Ablumunitsら, 1998, J Autoimmun. 11, 73）。IFNγはTNF、IL-2及びIL-6とともに多発性硬化症(MS)及びAIDS複合痴呆の如き疾患について中枢神経系中の病変の発生の前に殆どの末梢Ｔ細胞の活性化をもたらす（Martinoら, 1998, Ann Neurol. 43, 340）。アテローム硬化症病変は心筋梗塞及び脳梗塞をもたらし得る動脈の疾患をもたらす。多くの活性化された免疫細胞、主としてＴ細胞及びマクロファージがこれらの病変中に存在する。これらの細胞が多量の前炎症性サイトカイン、例えば、TNF、IL-1及びIFNγを生じる。これらのサイトカインはアポトーシス又はアテローム硬化症病変をもたらす周囲の血管平滑筋細胞のプログラムされた細胞死滅を促進することに関係すると考えられる（Geng, 1997, Heart Vessels Suppl 12, 76）。アレルギー性被験者はベスプラ・ベノム（Vespula venom）による抗原投与後にIFNγに特異性のmRNAを生じる（Bonayら, 1997, Clin Exp Immunol. 109, 342）。IFNγを含む、幾つかのサイトカインの発現は遅延型過敏症反応後に増加することが示され、こうしてアトピー性皮膚炎におけるIFNγの役割を示した（Szepietowskiら, 1997, Br J Dermatol. 137, 195）。組織病理学的研究及び免疫組織学的研究が致死性脳マラリアの症例で行なわれた。その他のサイトカインの中で上昇IFNγの証拠が観察され、この疾患における役割を示した（Udomsangpetchら, 1997, Am J Trop Med Hyg. 57, 501）。種々の感染性疾患の病原における遊離基種の重要性が証明されていた。亜酸化窒素合成経路がIFNγの如き前炎症性サイトカインの誘導により或る種のウイルスによる感染に応答して活性化される（Akaikeら, 1998, Proc Soc Exp Biol Med. 217, 64）。Ｂ型肝炎ウイルス(HBV)で慢性感染された、患者は肝硬変及び肝細胞性癌腫を発生し得る。ウイルス遺伝子発現及びHBVトランスジェニックマウス中の複製がIFNγ、TNF及びIL-2により媒介される転写後のメカニズムにより抑制し得る（Chisariら, 1995, Springer Semin Immunopathol. 17, 261）。IFNγはサイトカイン誘導骨吸収を選択的に抑制し得る。それは改骨成における重要な調節分子である亜酸化窒素(NO)の仲介によりこれを行なうことが明らかである。NOは慢性関節リウマチ、腫瘍関連骨溶解及び閉経期後の骨多孔症の如き疾患について骨疾患の媒介物質として関係し得る（Evansら, 1996, J Bone Miner Res. 11, 300）。遺伝子欠損マウスによる研究はIFNγのIL-12依存性生成が早期の寄生虫成長の調節に重要であることを実証していた。このプロセスは亜酸化窒素とは独立であるが、慢性感染症の防除はNO依存性であることが明らかである（Alexanderら, 1997, Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 352, 1355）。NOは重要な血管拡張薬であり、確かな証拠が心血管ショックにおけるその役割について存在する（Kilbournら, 1997, Dis Mon. 43, 277）。IFNγはおそらくTH1表現型のCD4+リンパ球の仲介によりクローン���及び炎症性腸疾患(IBD)の如き疾患における慢性腸炎症の進行に必要とされる（Sartor 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10 Suppl 2, 43）。血清IgEの上昇レベルは種々のアトピー性疾患、例えば、気管支喘息及びアトピー性皮膚炎と関連する。IFNγのレベルは血清IgEと負の相関関係があり、アトピー患者におけるIFNγの役割を示唆した（Teramotoら, 1998, Clin Exp Allergy 28, 74）。
【００１０】
WO 01/01986はTNF-αを抑制する能力を有すると主張されている特別な化合物を開示している。WO 01/01986に開示された或る化合物は下記の疾患を治療するのに有効であると示されている：HIV感染症と関連する痴呆、緑内障、視神経障害、視神経炎、網膜虚血、レーザー誘発視覚損傷、手術又はトラウマ誘発増殖性硝子体網膜症、脳虚血、低酸素虚血、低血糖症、ドモン酸被毒、酸素欠乏症、一酸化炭素もしくはマンガン又はシアン化物被毒、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳膜炎、多発性硬化症及びその他の脱髄疾患、筋萎縮性側索硬化症、頭部及び脊髄のトラウマ、発作、痙攣、オリーブ橋小脳萎縮、神経痛症候群、糖尿病性ニューロパシー、HIV関連ニューロパシー、MERRF症候群及びMELAS症候群、レーバー病、ウェルニッケ脳障害、レット症候群、ホモシスチン尿症、高プロリン血症、高ホモシステイン血症、非ケトン性高血糖、ヒドロキシブチルアミノ酸尿症、亜硫酸塩オキシダーゼ欠乏症、複合系疾患、鉛脳障害、トゥレット症候群、肝性脳障害、薬物常習、薬物トレランス、薬物依存症、鬱病、不安及び精神分裂。WO 02/32862はTNFαを含む前炎症性サイトカインのインヒビターが煙、例えば、シガレットの煙の吸入により生じた肺の急性及び慢性の炎症を治療するのに申し立てによると有益であることを開示している。TNFαアンタゴニストはまた子宮内膜症の治療に明らかに有益である（EP 1022027 A1を参照のこと）。インフリキシマブがまた、RAについての臨床試験で、ベーチェット病、ブドウ膜炎及び強直性脊椎炎を含む種々の炎症性疾患を治療するのに有益であると示されていた。膵臓炎がまた炎症媒介物質生成により調節し得る（J Surg Res 2000年５月15日90(2) 95-101; Shock 1998年９月10(3):160-75を参照のこと）。p38MAPキナーゼ経路がB.ブルグドルフェリ(burgdorferi)誘発炎症に役割を果たし、ライム(Lyme)疾患物質により誘導される炎症を治療するのに有益であり得る（Anguita, J.ら, The Journal of Immunology, 2002, 168:6352-6357）。
【００１１】
一種以上の上記炎症性サイトカインの放出を変調する化合物がこれらのサイトカインの放出と関連する疾患を治療するのに有益であり得る。例えば、WO 98/52558はサイトカイン媒介疾患を治療するのに有益であると示されているヘテロアリール尿素化合物を開示している。WO 99/23091は抗炎症薬として有益である尿素化合物の別のクラスを開示している。WO 99/32463はアリール尿素並びにサイトカイン疾患及びタンパク質分解酵素媒介疾患を治療する際のそれらの使用に関する。WO 00/41698はp38MAPキナーゼ疾患を治療するのに有益であると言われているアリール尿素を開示している。
p38 MAPキナーゼに対し活性な化合物がまたWO 03/068223に記載されたように種々の型の癌を治療するのに有益であり得る。
米国特許第5,162,360号明細書は高コレステロール血症及びアテローム硬化症を治療するのに有益であると記載されているN-置換アリール-N'-複素環置換尿素化合物を開示している。二置換アリール化合物及びヘテロアリール化合物がまた米国特許第6,080,763号、同第6,319,921号、同第6,297,381号及び同第6,358,945号に開示されている。これらの特許の化合物は坑サイトカイン活性を有すると主張され、それ故、炎症と関連する疾患を治療するのに有益である。
上記研究はサイトカイン生成の抑制がサイトカイン媒介疾患の治療に有益であるという原理を支持する。それ故、最適化された効力、薬物速度論及び安全性プロフィールでこれらの疾患を治療するための小分子インヒビターに対する要望が存する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
上記研究は小分子化合物によるサイトカイン生成の抑制が種々の症状の治療に有益であるという原理を支持する。
それ故、本発明の目的は式(I)の化合物を提供することである。
【化２】
2007528395.tif 000004
本発明の更なる目的は本発明の新規化合物を使用して、慢性炎症性疾患の如き炎症を伴うサイトカイン媒介疾患及び症状を治療するための方法を提供することである。
本発明の更なる目的は医薬組成物及び上記新規化合物の調製方法を提供することである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
最も広い一般実施態様において、式(I)の化合物又はこれらの医薬上許される塩、酸、エステルもしくは異性体が提供される。
【化３】
2007528395.tif 000005
式中、
Ar1は下記の(i)、(ii)及び(iii)から選ばれ、
(i)R1、R2及びRxにより置換された炭素環、
(ii)
【００１４】
【化４】
2007528395.tif 000006
（式中、Ｅ又はＦの一方は窒素であり、かつ他方は炭素であり、R1はＥ又はＦに共有結合され、また窒素がN-R1である場合にはＥとＦの間の二重結合が存在しない）、
(iii)
【００１５】
【化５】
2007528395.tif 000007
（式中、ｃは環ｄ（これは必要によりオキソ(=O)基により置換されていてもよい5-7員複素環である）に縮合されたベンゾ環であり、１〜２個のＲ基は夫々独立にＨ又はC1-3アルキルである）、
R1は水素、NO2、-N(Rc)2、J-C(O)-N(Rc)-、J-S(O)m-N(Rc)-、C1-6アルキルS(O)m-から選ばれ、又は
R1はC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-5アルコキシルもしくはC3-7シクロアルコキシル、C1-5アルキルチオールもしくはC3-7シクロアルキルチオール、C1-5アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アシルオキシ、C1-5アシルアミノ、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、複素環、複素環C1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-6アルキル及びニトリルから選ばれ、上記の夫々が可能な場合に必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は必要により更にアルキルスルホニルアミノ、アミノカルボキシル、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ又はニトリルで置換されていてもよく、
R2は水素、ハロゲン、ニトリル、C1-5アルキルS(O)m-、アリールS(O)m、J-O-C(O)-O-、N(Rc)2-C(O)-(CH2)n-、C1-6アセチル、アロイル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-5シクロアルコキシ、C1-5アルキルC1-5アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-5アルキル、及びアミノ（必要によりC1-5アルキル、アリール又はアリールC1-5アルキルにより一置換又は二置換されていてもよい）から選ばれ、上記の夫々が可能な場合に必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は必要により更にC1-3アルキル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ又はニトリルで置換されていてもよく、
夫々のRxはC1-6アルキルもしくはC3-7シクロアルキル（夫々が必要によりC1-3アルキルにより置換されていてもよく、必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、C1-4アシル、アロイル、C1-4アルコキシ、C1-5アルキルS(O)m-（夫々が必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、C1-6アルコキシカルボニル、炭素環スルホニルから選ばれ、
夫々のRcは独立に水素又はC1-5アルキルであり、
式(I)の
【００１６】
【化６】
2007528395.tif 000008
中のＤ、Ａ及びＢは夫々独立にＮ又はCH（その水素原子は必要によりR6により置換されていてもよい）から選ばれ、
Hetは複素環又はヘテロアリール環であり、Hetは必要により１〜３個のR5により置換されていてもよく、
ｍは０、１又は２であり、
ＪはC1-10アルキル及びC3-7シクロアルキルから選ばれ、夫々が必要によりRbにより置換されていてもよく、
R3、R4、R6、R7及びR8は夫々独立に水素、ハロゲン、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルC1-5アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-5アルキル又はアミノ（必要によりC1-5アルキル、アリール又はアリールC1-5アルキルにより一置換又は二置換されていてもよい）から選ばれ、
R5はRa、-O-Ra、-S(O)m-Ra、-N(Ra)2、-C(O)-Ra、-NH(CR7R8)n-Ra、N(Ra)2-(CH2)1-2-(CR7R8)n-Ra、-O(CR7R8)n-Ra、-C(O)-O(CR7R8)n-Ra、-C(O)(CR7R8)n-Ra、-C(O)C(O)Ra、-C(O)C(O)ORa、-C(O)NHRa、又は-C(O)NH(CR7R8)n-であり、夫々が必要によりC1-3アルキル、ハロゲン又はヒドロキシにより置換されていてもよく、
ｎは1-5であり、又は
R5はアリール、ヘテロアリール又は複素環であり、夫々が必要によりRaにより置換されていてもよく、
Ra及びRbは夫々独立に水素、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、炭素環、炭素環C0-2アルキル、アリール、複素環、ヘテロアリール、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルチオ、アミノ、C1-5アルキルアミノ、C1-5ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールC1-5アルキルアミノ、ジアリールアミノ、C1-5アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アシルオキシ、C1-5アシルアミノから選ばれ、上記の夫々が必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又はRa及びRbはC1-5アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、-CF3、-CH2-CF3、ニトロ及びニトリルから選ばれ、Ra及びRbについての夫々の炭素環、複素環又はヘテロアリールは必要によりアミノ、C1-3アルキル、ハロゲン又はヒドロキシにより置換されていてもよく、かつ
ＸはＯ又はＳである。
別の実施態様において、
式(I)の
【００１７】
【化７】
2007528395.tif 000009
Hetが
【００１８】
【化８】
2007528395.tif 000010
【００１９】
であり、
ＪがC1-10アルキル、アリール及びC3-7シクロアルキルから選ばれ、夫々が必要によりRbにより置換されていてもよく、
R2が独立に水素、J-O-C(O)-O-、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C1-6アセチル、アロイル、ハロゲン、メトキシカルボニル、フェニルスルホニル、C1-5アルキルS(O)m-及びC3-7シクロアルキル（必要によりC1-3アルキルにより置換されていてもよい）から選ばれ、夫々のR2が可能な場合に必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、
R1がＨ、C1-6アルキル、C1-5アルキルS(O)m-、J-S(O)m-N(Rc)-、C1-5アルコキシル、C1-5アルキルチオール、NH2-C(O)-(CH2)n-、(Rc)2NC1-6アルキル、C1-5アシルNH-、-NH2、-NO2、ヘテロアリール（ピラゾール、トリアゾール、イミダゾール及びテトラゾールから選ばれる）、及びニトリルから選ばれ、
環ｄが5-6員複素環であり、その結果、環ｃ及びｄが縮合して下記の環を形成し、
【００２０】
【化９】
2007528395.tif 000011
（式中、夫々のＲは独立にＨ又はC1-3である）
R3及びR4が夫々独立に水素、C1-3アルコキシ、C1-3アルキル及びハロゲンから選ばれ、
ｎが1-4であり、
Ra及びRbが夫々独立に水素、C1-6アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-8シクロアルキルC0-2アルキル、アリール、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルチオ、アミノ、C1-5アルキルアミノ、C1-5ジアルキルアミノ、アリールアミノ、C1-5アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アシルオキシ、C1-5アシルアミノ、アリールC1-5アルキルアミノ、C1-5アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、-CF3、-CH2-CF3、ニトロ、ニトリルから選ばれ、又は
Ra及びRbが複素環（ピロリジニル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、ジオキサラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラノン、1,3-ジオキサノン、1,4-ジオキサニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリミドニル、アジリジニル、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチレンスルホンから選ばれる）及びヘテロアリール（チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、インダゾリル、トリアゾリル、ピラゾロ〔3,4-b〕ピリミジニル、プリニル、ピロロ〔2,3-b〕ピリジニル、ピラゾロ〔3,4-b〕ピリジニル、ツベルシジニル、オキサゾ〔4,5-b〕ピリジニル及びイミダゾ〔4,5-b〕ピリジニルから選ばれる）から選ばれ、Ra及びRbについての夫々のアリール、複素環又はヘテロアリールが必要によりアミノ、C1-3アルキル、ハロゲン又はヒドロキシにより置換されていてもよく、かつ
ＸがＯである、上記式(I)の化合物が提供される。
【００２１】
更に別の実施態様において、
Ar1が(i)及び(ii)から選ばれ、
R5が
a)Ra、-O-Ra、-S(O)m-Ra、-N(Ra)2、N(Ra)2-(CH2)1-2-、-NH(CR7R8)n-Ra、-(CR7R8)n-Ra又は-O(CR7R8)n-Raであり、又は
R5が
b)-C(O)-Ra、-C(O)-O(CR7R8)n-Ra、-C(O)(CR7R8)n-Ra、-C(O)NHRa、-C(O)NH(CR7R8)n-、-C(O)C(O)Ra又は-C(O)C(O)ORaであり、
上記R5の夫々が必要によりC1-3アルキル、ハロゲン又はヒドロキシルにより置換されていてもよく、かつｎが1-3である、直前に記載された式(I)の化合物が提供される。
更に別の実施態様において、
Ar1が
【００２２】
【化１０】
2007528395.tif 000012
であり、又は
Ar1がシクロブチル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びインデニルであり、夫々が１個のR1、１個のRx、及び１個のR2基で置換されており、
R1がニトリル、NO2、NH2、C1-3アシルNH-、J-S(O)m-N(Rc)-（式中、ＪはC1-10アルキルである）であり、又はR1が
【００２３】
【化１１】
2007528395.tif 000013
であり、
R2が独立にC1-6アルキル、C1-6アルキルS(O)m-、C1-3アルコキシ及びC3-6シクロアルキル（必要によりC1-3アルキルにより置換されていてもよい）から選ばれ、夫々が必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、
R3及びR4が夫々独立に水素、C1-3アルキル、フルオロ及びクロロから選ばれ、
R6が水素及びアミノから選ばれ、
ｎが1-2であり、
Ra及びRbが夫々独立に水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキルC0-2アルキル、アリール、C1-5アルコキシ、アミノ、C1-5アルキルアミノ、C1-5ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールC1-5アルキルアミノ、C1-3アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アシルオキシ、C1-5アシルアミノ、C1-5スルホニルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、-CF3、-CH2-CF3、ニトロ、ニトリルから選ばれ、又は
Raがピロリジニル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリミドニル、アジリジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選ばれ、Ra及びRbについての夫々のアリール、複素環又はヘテロアリールが必要によりアミノ、C1-3アルキル、ハロゲン又はヒドロキシにより置換されていてもよい、直前に記載された式(I)の化合物が提供される。
更に別の実施態様において、
Ar1が
【００２４】
【化１２】
2007528395.tif 000014
であり、
R1がJ-S(O)2-NH-（式中、ＪはC1-5アルキルである）であり、又は
R1がニトリル、NO2、NH2又はC1-3アシルNH-であり、
Rx=R2が夫々独立にC1-5アルキル、C1-5アルキルS(O)m-、C1-4アルコキシ及びC3-5シクロアルキル（必要によりC1-2アルキルにより置換されていてもよい）から選ばれ、夫々が必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、
R8が水素、メチル、エチル、CH2OH及びCH2OCH3である、直前に記載された式(I)の化合物が提供される。
【００２５】
更に別の実施態様において、
Raが水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルC0-2アルキル、フェニル、C1-5アルコキシ、アミノ、C1-5アルキルアミノ、C1-5ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールC1-5アルキルアミノ、C1-3アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アシルオキシ、C1-5アシルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、-CF3、-CH2-CF3から選ばれ、又は
Raがモルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選ばれ、Raについての夫々のフェニル、複素環又はヘテロアリールが必要によりアミノ、C1-3アルキル、ハロゲン又はヒドロキシにより置換されていてもよい、直前に記載された式(I)の化合物が提供される。
更に別の実施態様において、
Raが水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、C1-5アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、アミノ、C1-5アルキルアミノ、C1-5ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールC1-5アルキルアミノ、C1-5アシルオキシ、C1-5アシルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、-CF3、-CH2-CF3から選ばれ、又は
Raがモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル及びピリジニルから選ばれ、Raについての夫々のフェニル、複素環又はヘテロアリールが必要によりアミノ、C1-3アルキル、ハロゲン又はヒドロキシにより置換されていてもよい、直前に記載された式(I)の化合物が提供される。
更に別の実施態様において、
式(I)の
【００２６】
【化１３】
2007528395.tif 000015
Hetが
【００２７】
【化１４】
2007528395.tif 000016
【００２８】
R5がC1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、N(Ra)2(CH2)1-2-、ハロゲン、C1-3アルコキシ、ヒドロキシ、-N(Ra)2、-CF3、-CH2-CF3、アリール、-S(O)m-Ra、-NH(CR7R8)n-Ra又は-(CR7R8)n-N(Ra)2であり、夫々が必要によりC1-3アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより置換されていてもよく、又は
R5が-C(O)Ra、-C(O)C(O)Ra、-C(O)NHRaであり、
Raが水素、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリジニル、C1-5モノ又はジアルキルアミノ、アリールアミノ、C3-6シクロアルキル、C1-5アルキル及びC1-3アルコキシから選ばれ、Raについての夫々のフェニル又は複素環が必要によりアミノ、C1-3アルキル、ハロゲン又はヒドロキシルにより置換されていてもよい、直前に記載された式(I)の化合物が提供される。
以下は
【００２９】
【化１５】
2007528395.tif 000017
と組み合わされたHetの好ましい実施態様であり、式(I)のAr1、Ｘ、R3、R4は先に示された最初の七つの実施態様のいずれか一つに定義されたとおりであり、
【００３０】
【化１６】
2007528395.tif 000018
【００３１】
【化１７】
2007528395.tif 000019
以下は一般スキーム及び下記の実施例に従ってつくられる本発明の代表的な化合物である。
【００３２】
【表１】
2007528395.tif 000020
【００３３】
【表２】
2007528395.tif 000021
【００３４】
【表３】
2007528395.tif 000022
【００３５】
【表４】
2007528395.tif 000023
【００３６】
【表５】
2007528395.tif 000024
【００３７】
【表６】
2007528395.tif 000025
【００３８】
【表７】
2007528395.tif 000026
【００３９】
【表８】
2007528395.tif 000027
【００４０】
【表９】
2007528395.tif 000028
【００４１】
【表１０】
2007528395.tif 000029
【００４２】
【表１１】
2007528395.tif 000030
【００４３】
【表１２】
2007528395.tif 000031
【００４４】
【表１３】
2007528395.tif 000032
【００４５】
【表１４】
2007528395.tif 000033
【００４６】
【表１５】
2007528395.tif 000034
【００４７】
【表１６】
2007528395.tif 000035
【００４８】
【表１７】
2007528395.tif 000036
【００４９】
【表１８】
2007528395.tif 000037
【００５０】
【表１９】
2007528395.tif 000038
【００５１】
【表２０】
2007528395.tif 000039
【００５２】
【表２１】
2007528395.tif 000040
【００５３】
【表２２】
2007528395.tif 000041
【００５４】
又はこれらの医薬上許される塩、酸、エステルもしくは異性体。
この出願に先に開示された全ての化合物において、命名法が構造と一致しない場合には、化合物が構造により特定されることが理解されるべきである。
坑サイトカイン活性を有する医薬組成物としての使用のための式(I)の化合物が本発明によれば特に重要である。
また、本発明はサイトカイン媒介疾患もしくは症状又は癌疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物を調製するための式(I)の化合物の使用に関する。
また、本発明は必要により通常の賦形剤及び／又は担体と合わされてもよい、式(I)の一種以上の化合物又はこれらの医薬上許される誘導体を活性物質として含む、医薬製剤に関する。
本発明はラセミ体及びラセミ体混合物、単一鏡像体、ジアステレオマー混合物並びに個々のジアステレオマーとして生じてもよい１個以上の不斉炭素原子を含む上記のあらゆる化合物の使用を含む。これらの化合物の全てのこのような異性体形態が本発明に明らかに含まれる。夫々の立体中心(stereogenic)炭素はＲ配置もしくはＳ配置、又はこれらの配置の組み合わせであってもよい。
“異性体”はラセミ体及びラセミ混合物、単一鏡像体、ジアステレオマー混合物並びに個々のジアステレオマーとして上記された化合物のいずれをも含むと理解されるべきである。これらの化合物の全てのこのような異性体形態が本発明に明らかに含まれる。
【００５５】
式(I)の化合物の幾つかは一種より多い互変異性体形態で存在し得る。本発明は全てのこのような互変異性体を使用する方法を含む。
本発明は一種以上の同位元素標識形態を含む上記のあらゆる化合物の使用を含む。本発明の組み合わせの活性薬剤の同位元素標識形態は前記活性薬剤の１個以上の原子が通常自然に見られる前記原子の原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する１個以上の原子により置換されたという事実以外は前記活性薬剤と同じである。容易に商業上入手でき、かつ良く確立された操作に従って本発明の組み合わせの活性薬剤にとり込まれる同位元素の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位元素、例えば、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、及び36Clが夫々挙げられる。上記同位元素及び／又はその他の原子のその他の同位元素の一つ以上を含む本発明の組み合わせの活性薬剤、そのプロドラッグ、又はこれらの医薬上許される塩が本発明の範囲内であることが意図されている。
この明細書に使用される全ての用語は、特にことわらない限り、当業界で知られているそれらの通常の意味で理解されるべきである。例えば、“C1-4アルコキシ”は末端酸素を含むC1-4アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシである。全てのアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は構造上可能な場合に、特に明記されない限り、分岐又は非分岐であると理解されるべきである。その他の更に特別な定義は以下のとおりである。
【００５６】
炭素環は３個から12個までの炭素原子を含む炭化水素環を含む。これらの炭素環は芳香族環系又は非芳香族環系であってもよい。非芳香族環系はモノ不飽和又はポリ不飽和であってもよい。好ましい炭素環として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロブタニル及びシクロブチルの如きシクロアルキルに関する或る種の用語は互換可能に使用されるべきである。
“複素環”という用語は安定な非芳香族4-8員（好ましくは、５員又は６員）単環式又は非芳香族8-11員二環式複素環基（これらは飽和又は不飽和であってもよい）を表す。夫々の複素環は炭素原子と窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１個以上、好ましくは１個から４個までのヘテロ原子からなる。複素環は環のいずれの原子により結合されてもよく、これが安定な構造の形成をもたらす。特にことわらない限り、複素環として、例えば、ピロリジニル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、ジオキサラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラノン、1,3-ジオキサノン、1,4-ジオキサニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリミドニル、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチルスルホンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
“ヘテロアリール”という用語は1-4個のヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ及びＳを含む芳香族5-8員単環式又は8-11員二環式環を意味すると理解されるべきである。特にことわらない限り、このようなヘテロアリールとして、アジリジニル、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、インダゾリル、トリアゾリル、ピラゾロ〔3,4-b〕ピリミジニル、プリニル、ピロロ〔2,3-b〕ピリジニル、ピラゾロ〔3,4-b〕ピリジニル、ツベルシジニル、オキサゾ〔4,5-b〕ピリジニル及びイミダゾ〔4,5-b〕ピリジニルが挙げられる。
本明細書に使用される“ヘテロ原子”という用語は炭素以外の原子、例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ及びＰを意味すると理解されるべきである。
全てのアルキル基又は炭素鎖中で、１個以上の炭素原子が必要によりヘテロ原子：Ｏ、Ｓ又はＮにより置換し得る。Ｎが置換されない場合、それはNHであることが理解されるべきであり、またヘテロ原子が分岐又は非分岐炭素鎖内の末端炭素原子又は内部炭素原子を置換してもよいことが理解されるべきである。このような基は本明細書に上記されたようにオキソの如き基により置換されてアルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソ（これらに限定されない）の如き定義をもたらし得る。
本明細書に使用される“アリール”という用語は本明細書に特定された芳香族炭素環又はヘテロアリールを意味すると理解されるべきである。アリール又はヘテロアリールの夫々は、特に明記されない限り、その部分又は完全水素化誘導体を含む。例えば、キノリニルはデカヒドロキノリニル及びテトラヒドロキノリニルを含んでもよく、ナフチルはその水素化誘導体、例えば、テトラヒドロナフチルを含んでもよい。本明細書に記載されたアリール化合物及びヘテロアリール化合物のその他の部分又は完全水素化誘導体は当業者に明らかであろう。
【００５８】
本明細書に使用される“窒素”及び“硫黄”は窒素及び硫黄のあらゆる酸化された形態並びにあらゆる塩基性窒素の四級化形態を含む。例えば、-S-C1-6アルキル基について、特に明記されない限り、これは-S(O)-C1-6アルキル及び-S(O)2-C1-6アルキルを含むと理解されるべきであり、同様に、-S-RaはRaがフェニルである場合にはフェニル-S(O)m-と表されてもよく、ｍは０、１又は２である。
本明細書に使用される“ハロゲン”という用語は臭素、塩素、フッ素又はヨウ素、好ましくはフッ素を意味すると理解されるべきである。定義“部分又は完全ハロゲン化された”、“部分又は完全フッ素化された”、“１個以上のハロゲン原子により置換された”は、例えば、１個以上の炭素原子についてのモノ、ジ又はトリハロ誘導体を含む。アルキルについて、非限定例は-CH2CHF2、-CF3等であろう。
本発明の化合物は当業者により認められるように“化学的に安定”であると意図されている化合物のみである。例えば、“ダングリング原子価”、又は“カルバニオン”を有する化合物は本明細書に開示された本発明の方法により意図されている化合物ではない。
本発明は式(I)の化合物の医薬上許される誘導体を含む。“医薬上許される誘導体”はあらゆる医薬上許される塩もしくはエステル、又は、患者への投与後に、本発明に有益な化合物を（直接又は間接に）与えることができるあらゆるその他の化合物、或いはその薬理学上活性な代謝産物もしくは薬理学上活性な残渣を表す。薬理学上活性な代謝産物は酵素により又は化学的に代謝し得る本発明のあらゆる化合物を意味すると理解されるべきである。これは、例えば、式(I)のヒドロキシル化誘導体化合物又は酸化された誘導体化合物を含む。
医薬上許される塩として、医薬上許される無機及び有機の酸及び塩基から誘導されたものが挙げられる。好適な酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-硫酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸の如きその他の酸は、それら自体では医薬上許されないが、化合物及びそれらの医薬上許される酸付加塩を得る際に中間体として有益な塩の調製に使用し得る。適当な塩基から誘導された塩として、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩及びN-(C1-C4アルキル)4+塩が挙げられる。
加えて、式(I)の化合物のプロドラッグの使用が本発明の範囲内である。プロドラッグとして、簡単な化学変換後に、本発明の化合物を生じるように変性されるこれらの化合物が挙げられる。簡単な化学変換として、加水分解、酸化及び還元が挙げられる。詳しくは、プロドラッグが患者に投与される場合、プロドラッグが先に開示された化合物に変換され、それにより所望の薬理学的効果を与え得る。
【００５９】
一般合成方法
更に、本発明は式(I)の化合物の製造方法を提供する。本発明の化合物は以下に示される一般方法及び実施例、並びに当業者に知られている方法により調製し得る。以下のスキームにおいて、特に明記されない限り、以下に示される式中のAr1、R1-R6及びＸは上記本発明の式(I)の定義中のこれらの基について定義された意味を有するべきである。以下の合成に使用される中間体は市販されており、又は当業者に知られている方法により容易に調製される。これに関して、米国特許第6,358,945号、米国特許出願第09/714,539号、同第09/834,797号、同第10/120,028号、同第10/143,322号及び同第10/147,675号、米国仮特許出願第60/567,693号、同第60/526,569号、同第60/570,284号が更に参考になるかもしれない。上記特許の夫々が参考としてそのまま含まれる。
反応進行が薄層クロマトグラフィー(TLC)の如き通常の方法により監視されてもよい。中間体及び生成物はカラムクロマトグラフィー、HPLC又は再結晶を含む、当業界で知られている方法により精製されてもよい。
以下の説明において、Ｑは以下に示されるように式Ｉのフェニル環とhetの間の環を表す。
【００６０】
【化１８】
2007528395.tif 000042
Ｑ＝トリアゾール（Ａ＝Ｂ＝Ｎ、Ｄ＝CH）を有する式(I)の化合物はスキームＩに示されるように調製されてもよい。アジド中間体IIをEtOHの如き好適な溶媒中で、必要によりCuSO4の如き銅塩とアスコルビン酸ナトリウムの如き適当な還元剤の存在下で、必要により加熱しながらヘテロアリールアセチレン中間体IIIと反応させてトリアゾール中間体IVを得る（Rostovtsev, V.V.ら, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2002, 41, 2596）。当業界で知られている通常のカップリング条件を使用して、IVのカルボン酸を所望のアニリンAr1NH2とカップリングして式(I)の所望の化合物又は前駆体（これは更に当業界で知られている方法により変性されて式(I)の所望の化合物を得てもよい）を得る。ヘテロアリールアセチレン中間体IIIは好適な触媒、例えば、(Ph3P)PdCl2、銅塩、例えば、CuI及び好適な塩基、例えば、Et3Nの存在下の中間体Ｖ（式中、ＸはＩ、Br、Cl又は-OSO2CF3である）とトリメチルシリルアセチレンVIの反応、続いてトリメチルシリル基を除去するためのテトラブチルアンモニウムブロミドとの反応により調製されてもよい。また、ヘテロアリールアルデヒドVIIをK2CO3の如き好適な塩基の存在下でジメチル2-オキソ-1-ジアゾプロピルホスフィネートと反応させて所望の中間体IIIを得てもよい。
スキームＩ
【００６１】
【化１９】
2007528395.tif 000043
【００６２】
反応の順序はスキームIIに示されるように逆にされてもよい。この操作を使用して、アミドカップリング工程を最初に中間体IIを用いて行なって中間体VIIIを得る。次いでこれに続いてヘテロアリールアセチレン中間体IIIと反応させて式(I)の所望の化合物を得る。
スキームII
【化２０】
2007528395.tif 000044
【００６３】
スキームＩに示されたヘテロアリールアルデヒドVIIは市販されており、又は当業界で知られている方法により市販の中間体から容易に調製されてもよい。例えば、スキームIIIに示されるように、ヘテロアリールアルデヒドは相当するエステルIXの直接の還元、例えば、ジイソブチルアンモニウム水素化物との反応により調製されてもよい。また、エステルIXを水素化リチウムアルミニウムの如き好適な還元剤による処理によりアルコールＸに還元してもよい。次いでそのアルコールをMnO2の如き好適な酸化剤による処理によりアルデヒドVIIに酸化することができる。好適なエステルXIは市販されており、市販のカルボン酸から調製されてもよく、又は当業界で知られている方法により調製されてもよい。加えて、多くのヘテロアリールアルデヒドがヘテロアリール部分の直接ホルミル化により調製されてもよい。例えば、必要により置換されていてもよいヘテロアリール部分XIをTHFの如き好適な溶媒中で、好ましくは約-78℃で冷却しながら、n-BuLiの如き好適な塩基で処理し、続いてジメチルホルムアミド(XII)の如きホルミル化剤で処理してヘテロアリールアルデヒドVIIを得る。
スキームIII
【００６４】
【化２１】
2007528395.tif 000045
Ｑ＝イミダゾール（Ｂ＝Ｎ；Ａ＝Ｄ＝CH）を有する式(I)の化合物はスキームIVに記載されるように調製されてもよい。アニリン中間体XIIIをヘテロアリールケトンXIVと反応させて（式中、Ｙは脱離基、例えば、Cl、Br又はＩである）、置換アニリンXVを得る。XVをチオシアネート塩、例えば、カリウムチオシアネートと反応させて2-メルカプトイミダゾール中間体XVIを得る。XVIをHNO3中でNaNO2で処理してイミダゾール中間体XVIIを得る。次いでXVIIを加水分解し、上記のように所望のアニリン中間体とカップリングして式(I)の所望の化合物を得てもよい。
スキームIV
【００６５】
【化２２】
2007528395.tif 000046
式(I)の化合物を得るのに使用し得る方法がスキームＶに示される。当業界で公知の反応を使用して、ハロゲン化中間体XVIII（式中、hal=Br、Ｉ又はCl）を誘導体化ヘテロアリール部分（M-Het）とカップリングさせてもよい。例えば、Ｍがトリアルキルスズ部分である場合、スチルカップリング（例えば、J.K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1986, 25, 508;総説について、V. Farinaら, Org. Reac., 1997, 50, 1を参照のこと）を行なってもよい。また、Ｍがボロン酸基である場合、スズキクロスカップリング反応（例えば、J. Hassanら, Chem. Rev., 2002, 102, 1359並びにN. Miyaura及びA. Suzuki, Chem. Rev., 1995, 95, 2457を参照のこと）を行なって所望の化合物を得てもよい。
更に特別な例がＱ＝ピラゾール（Ｘ＝Ｙ＝Ｎ；Ｗ＝Ｚ＝Ｃ）を有する式(I)の化合物の合成についてスキームＶに示される。この方法を使用して、フェニルヒドラジン中間体XIXをHClの如き酸の存在下でマロンジアルデヒド（ビスメチルアセタール）で処理してピラゾールXXを得る。例えば、臭素によるXXの処理によりハロゲン化してXXI（Hal=Br）を得る。XXIをPd(PPh3)4の如きパラジウム触媒の存在下でジオキサンの如き好適な溶媒中で約100℃で加熱しながらトリアルキルスタニルヘテロアリール中間体、例えば、トリブチルスタニルヘテロアリールXXIIで処理して、カップリングされた中間体XXIIIを得る。中間体XXIIIのエステルを加水分解し、得られるカルボン酸をスキームＩ及びIVに上記されたようにアニリン中間体とカップリングして式(I)の所望の化合物を得る。
スキームＶ
【００６６】
【化２３】
2007528395.tif 000047
【実施例】
【００６７】
合成実施例
略号
Boc         tert-ブチルオキシカルボニル
m-CPBA      m-クロロ-ペルオキシ安息香酸
CDI         カルボニルジイミダゾール
DIBAL-H     水素化ジイソブチルアルミニウム
DIPEA       N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP        4-ジメチルアミノピリジン
DMF         ジメチルホルムアミド
HATU        O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBt        1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
LHMDS       リチウムヘキサメチルジシラジド
MTBE        メチルtert-ブチルエーテル
NMP         N-メチル-2-ピロリジノン
PS          ポリスチレン
TBAF        テトラブチルアンモニウムフルオリド
TBD         1,5,7-トリアザビシクロ〔4.4.0〕デカ-5-エン
THF         テトラヒドロフラン
TMEDA       テトラメチルエチレンジアミン
TMS         トリメチルシリル
実施例１：n-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-〔4-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
【００６８】
【化２４】
2007528395.tif 000048
窒素雰囲気下の2-クロロ-5-ヨードピリジン（アルドリッチ；2.44g、10.2ミリモル）、(PPh3)2PdCl2（360mg、0.51ミリモル）及びCuI（97mg、0.51ミリモル）に、Et3Ｎ35mL及びMe3SiCCH1.00g（10.2ミリモル）を添加した。その淡緑色／褐色の懸濁液を窒素雰囲気下で６日間撹拌した。その混合物を濃縮し、得られる懸濁液を熱ヘキサン50mLとともに撹拌し、そのオレンジ色の溶液を不溶性物質から分離した。残っている残渣を熱ヘキサンでもう３回洗浄し、合わせた洗浄液を濃縮し、クロマトグラフィーにかけた。慎重な濃縮後に、2-クロロ-5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン1.4gをベージュ色の固体として得た。
THF（12mL）中のTBAFの1M溶液を2-クロロ-5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン500mg（2.38ミリモル）に添加し、その黒色の溶液を一夜撹拌した。その混合物を濃縮し、得られる残渣をEt2O 50mL中で１時間撹拌し、液体を固体からデカントした。この洗浄操作を２回繰り返し、合わせた洗浄液を濃縮し、クロマトグラフィーにかけて2-クロロ-5-エチニルピリジン240mgを無色の固体として得た。
【００６９】
【化２５】
2007528395.tif 000049
水1mL及びEtOH2mL中の3-アジド-4-メチル安息香酸（US04/102492）308mg（1.75ミリモル）及び2-クロロ-5-エチニルピリジン240mg（1.75ミリモル）の懸濁液にEt3N243μL（1.75ミリモル）を添加した。この溶液に1Mのアスコルビン酸ナトリウム水溶液1.75mL続いてCuSO4の0.1Mの水溶液1.75mLを添加し、得られる黄色の懸濁液を２日間撹拌した。水（1.75mL）中の酢酸の1M溶液を追加の水2mLとともに添加した。その懸濁液を１時間撹拌し、次いで濾過し、水（2x2mL）及びヘキサン（2x10mL）で洗浄し、吸引下で乾燥させて3-〔4-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-安息香酸470mgを得た。
【００７０】
【化２６】
2007528395.tif 000050
3-〔4-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-安息香酸（470mg、1.49ミリモル）、N-(3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-メタン-スルホンアミド（WO 02/083628）（488mg、1.79ミリモル）、及びDIPEA0.87mL（5.0ミリモル）をDMF15mL中で合わせた。次いでHATU1.14g（2.99ミリモル）及びHOBt403mg（2.99ミリモル）を添加し、その暗褐色の溶液を室温で一夜撹拌した。次いでその混合物をEtOAcと水の間に分配した。層を分離し、有機部分を水（2x50mL）、食塩水（50mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィーにかけて95％の純度を有する標題化合物375mg（0.66ミリモル、44％）を得た。ESI MS m/z 569〔C27H29ClN6O4S+H〕+
実施例２：N-(5-tert-ブチル-2-メチル-ピリジン-3-イル)-3-{4-〔6-(シクロプロピルメチル-アミノ)-ピリジン-3-イル〕-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
【００７１】
【化２７】
2007528395.tif 000051
アミノメチルシクロプロパン1.64g（23.1ミリモル）中の2-クロロ-5-ヨードピリジン500mg（2.09ミリモル）の溶液をシールした管中で48時間にわたって100℃に加熱した。次いでその混合物を濃縮し、EtOAcに溶解し、水及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサンから再結晶してシクロプロピルメチル-(5-ヨード-ピリジン-2-イル)-アミン440mg（1.61ミリモル、77％）を得た。ESI MS m/z 275〔C9H11IN2+H〕+
【００７２】
【化２８】
2007528395.tif 000052
窒素雰囲気下のシクロプロピルメチル-(5-ヨード-ピリジン-2-イル)-アミン1.14g（4.16ミリモル）、(PPh3)2PdCl2 150mg（0.21ミリモル）及びCuI 40mg（0.21ミリモル）に、Et3N11mL及びMe3SiCCH0.59mL（8.3ミリモル）を添加した。その淡緑色／黄色の懸濁液を一夜撹拌し、濃縮し、次いでEtOAcと水の間に分配した。有機部分を水、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（ヘキサン中0-30％のEtOAc）にかけて赤褐色の固体を得た。残渣を還流ヘキサン10mLとともに撹拌した。その混合物を濾過し、固体を熱ヘキサン5mLで２回洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせ、濃縮してシクロプロピルメチル-(5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イル)-アミン855mgを黄色のふわふわした固体として得た。
THF7mL中のシクロプロピルメチル-(5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イル)-アミン855mg（3.50ミリモル）の０℃の溶液に、THF中の1MのTBAF 7.0mL（7.0ミリモル）を徐々に添加した。その混合物を２時間撹拌し、次いで水に注ぎ、Et2Oで抽出した。そのEt2Oを食塩水で洗浄した。洗浄液をEt2Oで１回抽出し、合わせた抽出液をCH2Cl2 10mLで希釈し、10分間放置した。次いでその溶液を分離した水からデカントし、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（ヘキサン中1-20％のEtOAc）にかけて2-(シクロプロピルメチル)アミノ-5-エチニルピリジン467mgを得た。
【００７３】
【化２９】
2007528395.tif 000053
3-アジド-4-メチル安息香酸（497mg、2.81ミリモル）をEtOH6.5mL中で懸濁させた。この混合物に、混合物が均一になるまで、4NのNaOHを添加し、続いて水0.7mL中の2-(シクロプロピルメチル)アミノ-5-エチニルピリジン（460mg、2.61ミリモル）及びアスコルビン酸ナトリウム529mg（2.67ミリモル）を添加した。0.1MのCuSO4溶液2.67mLを添加した際に、その混合物を迅速に撹拌した。黄色の沈殿が生成し、その混合物を14時間にわたって迅速に撹拌した。その混合物を水に注ぎ、HOAcで慎重に酸性にした。得られる沈殿を濾過し、水洗した。微細な黄色の粉末を単離した。この物質をMeOH1mL中で砕き、NH4OH5mLを添加した。得られる緑色の混合物を10分間撹拌し、次いで白色の沈殿が生成するまで（pH8-9）HOAcを慎重に添加した。沈殿を濾過し、水中１％のHOAc、次いで水及びヘキサンで洗浄して3-{4-〔6-(シクロプロピルメチル-アミノ)-ピリジン-3-イル〕-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-4-メチル-安息香酸607mg（1.74ミリモル；65％）を得た。
【００７４】
【化３０】
2007528395.tif 000054
実施例２を実施例１と同じ様式で3-{4-〔6-(シクロプロピルメチル-アミノ)-ピリジン-3-イル〕-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-4-メチル-安息香酸を5-tert-ブチル-2-メチル-ピリジン-3-イルアミン（米国仮特許出願第60/567,693号を参照のこと）とカップリングすることにより調製した。ESI MS m/z 496〔C29H33N7O+H〕+
実施例３：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-2-イル-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル)-ベンズアミド
【００７５】
【化３１】
2007528395.tif 000055
4-メチル-3-(4-ピリジン-2-イル-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル)-安息香酸を3-〔4-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-安息香酸（実施例１）と同じ様式で3-アジド-4-メチル安息香酸及び2-エチニルピリジン（アルドリッチ）から調製した。
【００７６】
【化３２】
2007528395.tif 000056
実施例３を実施例１と同じ様式で4-メチル-3-(4-ピリジン-2-イル-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル)-安息香酸をN-(3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-メタン-スルホンアミドとカップリングすることにより調製した。ESI MS m/z 533〔C27H30N6O4S+H〕+
実施例４：N-(5-tert-ブチル-3-シアノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-〔6-(シクロプロピルメチル-アミノ)-ピリジン-3-イル〕-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
【００７７】
【化３３】
2007528395.tif 000057
実施例４を実施例１と同じ様式で3-{4-〔6-(シクロプロピルメチル-アミノ)-ピリジン-3-イル〕-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-4-メトキシ-安息香酸を3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メチル-ベンゾニトリル（米国仮特許出願第60/567,693号を参照のこと）とカップリングすることにより調製した。ESI MS m/z 536〔C31H33N7O+H〕+
実施例５：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-フルオロ-3-(4-ピリジン-3-イル-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル)-ベンズアミド
【００７８】
【化３４】
2007528395.tif 000058
4-フルオロ-3-(4-ピリジン-3-イル-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル)-安息香酸を3-〔4-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-安息香酸（実施例１）と同じ様式で3-アジド-4-フルオロ安息香酸（US 04/102492）及び3-エチニルピリジン（アルドリッチ）から調製した。
【００７９】
【化３５】
2007528395.tif 000059
実施例５を実施例１と同じ様式で4-フルオロ-3-(4-ピリジン-3-イル-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル)-安息香酸をN-(3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-メタン-スルホンアミドとカップリングすることにより調製した。ESI MS m/z 539〔C26H27FN6O4S+H〕+
実施例６：N-(5-tert-ブチル-2-メタンスルフィニル-フェニル)-3-{4-〔6-(シクロプロピルメチル-アミノ)-ピリジン-3-イル〕-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
【００８０】
【化３６】
2007528395.tif 000060
実施例６を実施例１と同じ様式で3-{4-〔6-(シクロプロピルメチル-アミノ)-ピリジン-3-イル〕-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-4-メチル-安息香酸を5-tert-ブチル-2-メタンスルフィニル-フェニルアミン（米国仮特許出願第60/526,569号を参照のこと）とカップリングすることにより調製した。ESI MS m/z 543〔C30H34N6O2S+H〕+
実施例７：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-〔4-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-ベンズアミド
【００８１】
【化３７】
2007528395.tif 000061
フラスコに窒素雰囲気下で(CH3CN)2PdCl2 87mg（0.23ミリモル）及びCuI 36mg（0.19ミリモル）、続いてジオキサン5mL、t-BuP・HBF4 131mg（0.454ミリモル）、2-メチル-5-ブロモピリジン（フルカ）649mg（3.77ミリモル）、Me3SiCCH1.3mL（9.4ミリモル）、最後にi-Pr2NH0.64mL（4.5ミリモル）を添加した。その混合物を１時間撹拌し、セライトで濾過し、セライトをEtOAcで洗浄した。濾液を水及び食塩水で洗浄し、洗浄液をEtOAcで１回抽出した。合わせた抽出液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（CH2Cl2中0-2％のMeOH）にかけて2-メチル-5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン646mgを得た。
2-メチル-5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン654mg（3.45ミリモル）及びTHF中1MのTBAF8mLの混合物を２時間撹拌した。その混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（ヘキサン中の10-50％のEtOAc）にかけて2-メチル-5-エチニルピリジン301mgを得た。
【００８２】
【化３８】
2007528395.tif 000062
4-メチル-3-〔4-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-安息香酸を3-〔4-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-安息香酸（実施例１）と同じ様式で3-アジド-4-メチル安息香酸及び2-メチル-5-エチニルピリジンから調製した。
【００８３】
【化３９】
2007528395.tif 000063
実施例７を実施例１と同じ様式で4-メチル-3-〔4-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-安息香酸をN-(3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-メタン-スルホンアミドとカップリングすることにより調製した。ESI MS m/z 547〔C28H32N6O4S+H〕+
実施例８：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3,4-ジメチル-5-(4-ピリジン-3-イル-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル)-ベンズアミド
【００８４】
【化４０】
2007528395.tif 000064
3-アジド-4,5-ジメチル安息香酸（US04/102492）100mg（0.52ミリモル）、3-エチニルピリジン54mg（0.52ミリモル）、及びEtOH200μLの混合物をシールした管中で12時間にわたって120℃に加熱した。その混合物を冷却し、EtOH500μLで希釈した。その混合物を濾過し、固体をEtOH（3x0.5mL）で洗浄した。固体を乾燥させて3,4-ジメチル-5-(4-ピリジン-3-イル-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル)-安息香酸50mgを得た。
【００８５】
【化４１】
2007528395.tif 000065
実施例８を実施例１と同じ様式で3,4-ジメチル-5-(4-ピリジン-3-イル-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル)-安息香酸をN-(3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-メタン-スルホンアミドとカップリングすることにより調製した。ESI MS m/z 549〔C28H32N6O4S+H〕+
実施例９：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-〔4-(2-メチル-ピリジン-3-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-ベンズアミド
【００８６】
【化４２】
2007528395.tif 000066
CH2Cl2 50mL中の3-ヒドロキシ-2-メチルピリジン（2.00g、18.3ミリモル）及びN-フェニルトリフルイミド（6.55g、18.3ミリモル）の氷冷懸濁液に、Et3N2.70mL（19.4ミリモル）を滴下して添加した。得られる懸濁液を０℃で１時間そして室温で更に２時間撹拌した。次いでその混合物を1MのNaOH20mLで２回、半飽和K2CO3で１回、そして食塩水で１回洗浄した。抽出液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してトリフルオロ-メタンスルホン酸2-メチル-ピリジン-3-イルエステルを淡褐色の油として得た。ESI MS m/z 242〔C7H6F3NO3S+H〕+
【００８７】
【化４３】
2007528395.tif 000067
2-メチル-3-エチニルピリジンを2-クロロ-5-エチニル-ピリジン（実施例１）と同じ様式でトリフルオロ-メタンスルホン酸2-メチル-ピリジン-3-イルエステルから調製した。
【００８８】
【化４４】
2007528395.tif 000068
4-メチル-3-〔4-(2-メチル-ピリジン-3-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-安息香酸（4-メチル-3-〔5-(2-メチル-ピリジン-3-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-安息香酸との5:3混合物）を3,4-ジメチル-5-(4-ピリジン-3-イル-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル)-安息香酸（実施例８）と同じ様式で3-アジド-4-メチル安息香酸及び2-メチル-3-エチニルピリジンから調製した。
【００８９】
【化４５】
2007528395.tif 000069
実施例９を実施例１と同じ様式で4-メチル-3-〔4-(2-メチル-ピリジン-3-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-安息香酸（4-メチル-3-〔5-(2-メチル-ピリジン-3-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-安息香酸との5:3混合物）をN-(3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-メタン-スルホンアミドとカップリングすることにより調製した。分取HPLCを使用してN-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-〔4-(2-メチル-ピリジン-3-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-ベンズアミドをN-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-〔5-(2-メチル-ピリジン-3-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-ベンズアミドから分離した。ESI MS m/z 549〔C28H32N6O4S+H〕+
実施例10：N-(5-tert-ブチル-3-{〔(2-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-アミノ〕-メチル}-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル)-ベンズアミド
【００９０】
【化４６】
2007528395.tif 000070
4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル)-安息香酸を3-〔4-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-安息香酸（実施例１）と同じ様式で3-アジド-4-メチル安息香酸及び3-エチニルピリジン（アルドリッチ）から調製した。
【００９１】
【化４７】
2007528395.tif 000071
実施例10を実施例１と同じ様式で4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル)-安息香酸をN-(3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メトキシ-ベンジル)-N,N',N'-トリメチル-エタン-1,2-ジアミン（米国仮特許出願第60/526,569号を参照のこと）とカップリングすることにより調製した。ESI MS m/z 554〔C32H41N7O2-H〕-
実施例11：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-クロロ-3-(4-ピリジン-3-イル-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル)-ベンズアミド
【００９２】
【化４８】
2007528395.tif 000072
4-クロロ-3-(4-ピリジン-3-イル-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル)-安息香酸を3-〔4-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-安息香酸（実施例１）と同じ様式で3-アジド-4-クロロ安息香酸（US04/102492）及び3-エチニルピリジン（アルドリッチ）から調製した。
【００９３】
【化４９】
2007528395.tif 000073
実施例11を実施例１と同じ様式で4-クロロ-3-(4-ピリジン-3-イル-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル)-安息香酸をN-(3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-メタン-スルホンアミドとカップリングすることにより調製した。ESI MS m/z 555〔C26H27ClN6O4S+H〕+
実施例12：N-〔3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル〕-3-〔4-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
【００９４】
【化５０】
2007528395.tif 000074
5-エチニル-3-メトキシピリジンを2-クロロ-5-エチニル-ピリジン（実施例１）と同じ様式で5-ブロモ-3-メトキシピリジン（フロンティア）から調製した。
【００９５】
【化５１】
2007528395.tif 000075
3-〔4-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-安息香酸を3-〔4-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-安息香酸（実施例１）と同じ様式で3-アジド-4-メチル安息香酸及び5-エチニル-3-メトキシピリジンから調製した。
【００９６】
【化５２】
2007528395.tif 000076
実施例12を実施例１と同じ様式で3-〔4-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-安息香酸をN-〔3-アミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル〕-メタンスルホンアミド（US04/102492）とカップリングすることにより調製した。ESI MS m/z 563〔C28H30N6O5S+H〕+
実施例13：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-〔4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-ベンズアミド
【００９７】
【化５３】
2007528395.tif 000077
4-(5-エチニル-ピリジン-2-イルメチル)-モルホリンを2-メチル-5-エチニルピリジン（実施例７）と同じ様式で4-(5-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-モルホリン（米国特許第6,358,945号）から調製した。
【００９８】
【化５４】
2007528395.tif 000078
3-アジド-4-メチル-安息香酸87.5mg（0.494ミリモル）及び4-(5-エチニル-ピリジン-2-イルメチル)-モルホリン100mg（0.494ミリモル）の懸濁液をEtOH200μL中で懸濁させ、マイクロウェーブ反応器中で１時間にわたって140℃に加熱した。冷却後、その混合物を濃縮して4-メチル-3-〔4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル〕-安息香酸、及びそのトリアゾール異性体4-メチル-3-〔5-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル〕-安息香酸150mgを2:1の比で得た。
【００９９】
【化５５】
2007528395.tif 000079
実施例13を実施例１と同じ様式で4-メチル-3-〔4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル〕-安息香酸（4-メチル-3-〔5-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル〕-安息香酸と2:1）をN-(3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-メタン-スルホンアミドとカップリングすることにより調製した。クロマトグラフィーにかけてトリアゾール異性体を分離した。ESI MS m/z 635〔C32H39N7O5S+H〕+
実施例14：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル)-ベンズアミド
【０１００】
【化５６】
2007528395.tif 000080
4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-安息香酸（76.3mg、0.272ミリモル）をCH2Cl2 5mL、及びTHF1mL中で懸濁させ、塩化オキサリル0.04mL（0.4ミリモル）を添加した。次いで１滴のDMFを撹拌懸濁液に添加し、その混合物を２時間撹拌した。得られる濁った溶液を濃縮、乾燥させ、CH2Cl2中で懸濁させた。N-(3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-メタン-スルホンアミド（81mg、0.30ミリモル）を添加し、次いで2,6-ルチジン0.06mL（0.5ミリモル）を添加し、得られる溶液を一夜撹拌した。次いでその混合物を1MのNaHSO4、飽和NaHCO3、及び食塩水で洗浄した。有機部分をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（CH2Cl2中0-6.5％のMeOH）にかけ、純粋な画分のみを慎重に選んで、実施例14 80mg（0.15ミリモル、55％）を得た。ESI MS m/z 535〔C27H30N6O4S+H〕+
実施例15：3-〔4-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド
【０１０１】
【化５７】
2007528395.tif 000081
2-アミノ-4-ブロモピリジン（アルドリッチ；500mg、2.89ミリモル）、(PhCN)2PdCl2（66mg、0.17ミリモル）、(t-Bu)3P・BF4（101mg、0.345ミリモル）、及びCuI（28mg、0.15ミリモル）を窒素雰囲気下でジオキサン10mL、Me3SiCCH1.02mL（7.03ミリモル）及びi-Pr2NH0.49mL（3.5ミリモル）に添加した。その混合物を窒素雰囲気下で80℃に一夜加熱した。次いでその混合物をEtOAcで希釈し、セライトで濾過した。濾液をNH4Cl及び食塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。暗褐色の残渣をヘキサンから結晶化して2-アミノ-4-(トリメチルシリル)エチニルピリジン（157mg、1.88ミリモル、65％）を得た。ESI MS m/z 191〔C10H14N2Si+H〕+。上記トリメチルシリルアルキン（340mg、1.79ミリモル）を冷THF3.6mLに溶解し、THF中1.0MのTBAF3.6mLをその撹拌混合物に徐々に添加した。２時間後、その混合物を濃縮し、Et2Oと水の間に分配した。エーテル層を食塩水で洗浄し、洗浄液をEt2Oで１回抽出した。抽出液を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して2-アミノ-5-エチニルピリジン191mg（1.61ミリモル、91％）を得た。
【０１０２】
【化５８】
2007528395.tif 000082
3-アジド-4-メチル安息香酸（240mg、1.24ミリモル）をCH2Cl2 3mL及びTHF3mL中で懸濁させた。塩化オキサリル（0.14mL、1.5ミリモル）を添加し、続いてTHF中10％のDMF１滴を添加した。その混合物を１時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を乾燥CH2Cl2（5mL）に再度溶解し、N-(3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-メタン-スルホンアミド391mg（1.27ミリモル）を添加し、続いてDIPEA0.4mL（2.5ミリモル）を添加した。その混合物が均一になり、これを４時間撹拌し、次いで1MのNaHSO4及び飽和NaHCO3で洗浄した。洗浄液をCH2Cl2で１回抽出し、抽出液を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド516mg（93％）を黄褐色の粉末として得た。
【０１０３】
【化５９】
2007528395.tif 000083
EtOH2mL及び水2mL中の3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド310mg（0.719ミリモル）の撹拌懸濁液に、混合物が均一になるまで、4MのNaOHを滴下して添加した。水0.5mL中のアスコルビン酸ナトリウム142mg（0.719ミリモル）の溶液を添加し、続いてEtOH1mL中の2-アミノ-4-エチニルピリジン100mg（0.719ミリモル）を添加した。最後に0.1MのCuSO4 0.72mLを添加し、得られる混合物を14時間にわたって激しく撹拌した。次いでその混合物を水40mLで希釈し、沈殿が生成するまでHOAcを添加し、そのpHは約６であった。沈殿を濾過し、水及びヘキサンで洗浄した。固体をクロマトグラフィー（CH2Cl2中0-5％のMeOH/0.5％のNH4OH）にかけて標題化合物321mg（0.584ミリモル、81％）を得た。ESI MS m/z 548〔C27H31N7O4S-H〕-
実施例16：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-ピリジン-3-イル-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル)-ベンズアミド
【０１０４】
【化６０】
2007528395.tif 000084
3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-ベンズアミドを3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド（実施例15）と同じ様式で3-アジド安息香酸及びN-(3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-メタン-スルホンアミドから調製した。3-アジド安息香酸を3-アジド-4-メチル安息香酸と同じ様式で3-アミノ安息香酸から調製した。
【０１０５】
【化６１】
2007528395.tif 000085
実施例16を実施例15と同じ様式で3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-ベンズアミド及び3-エチニルピリジンから調製した。ESI MS m/z 521〔C26H28N6O4S+H〕+
実施例17：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル)-ベンズアミド
【０１０６】
【化６２】
2007528395.tif 000086
実施例17を実施例15と同じ様式で3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド及び4-エチニルピリジン塩酸塩（アルドリッチ）から調製した。ESI MS m/z 535〔C27H30N6O4S+H〕+
実施例18：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-〔4-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-ベンズアミド
【０１０７】
【化６３】
2007528395.tif 000087
実施例18を実施例15と同じ様式で3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド及び5-エチニル-1-メチル-1H-イミダゾール（アルドリッチ）から調製した。ESI MS m/z 538〔C26H31N7O4S+H〕+
実施例19：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-〔4-(6-メチルアミノ-ピリジン-3-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-ベンズアミド
【０１０８】
【化６４】
2007528395.tif 000088
1:1のHOAc及び水10mL中の2-メチルアミノピリジン（アルドリッチ；1.00g、9.25ミリモル）の溶液に、I2 2.35g（9.25ミリモル）を添加した。得られる褐色の溶液を８時間にわたって80℃に加熱した。室温に冷却した後、その混合物を飽和NaHCO3で中和し、Et2Oで抽出した。抽出液を水及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して(5-ヨード-ピリジン-2-イル)-メチル-アミン540mgを得た。
【０１０９】
【化６５】
2007528395.tif 000089
(5-エチニル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミンを2-クロロ-5-エチニル-ピリジン（実施例１）と同じ様式で(5-ヨード-ピリジン-2-イル)-メチル-アミンから調製した。
【０１１０】
【化６６】
2007528395.tif 000090
実施例19を実施例15と同じ様式で3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド及び(5-エチニル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミンから調製した。ESI MS m/z 564〔C28H33N7O4S+H〕+
実施例20：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-〔4-(4-メチル-ピリジン-3-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-ベンズアミド
【０１１１】
【化６７】
2007528395.tif 000091
3-エチニル-4-メチル-ピリジンを2-アミノ-3-エチニル-ピリジン（実施例15）と同じ様式で3-ブロモ-4-メチル-ピリジンから調製した。
【０１１２】
【化６８】
2007528395.tif 000092
実施例20を実施例15と同じ様式で3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド及び3-エチニル-4-メチル-ピリジンから調製した。ESI MS m/z 549〔C28H32N6O4S+H〕+
実施例21：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-フルオロ-4-メチル-5-(4-ピリジン-3-イル-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル)-ベンズアミド
【０１１３】
【化６９】
2007528395.tif 000093
3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-5-フルオロ-4-メチル-ベンズアミドを3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド（実施例15）と同じ様式で3-アジド-5-フルオロ-4-メチル安息香酸（US04/102492）及びN-(3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-メタン-スルホンアミドから調製した。
【０１１４】
【化７０】
2007528395.tif 000094
実施例21を実施例15と同じ様式で3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-5-フルオロ-4-メチル-ベンズアミド及び3-エチニル-ピリジンから調製した。ESI MS m/z 553〔C27H29FN6O4S+H〕+
実施例22：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-〔4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０１１５】
【化７１】
2007528395.tif 000095
5-エチニル-2-メトキシピリジンを2-クロロ-5-エチニル-ピリジン（実施例１）と同じ様式で5-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン（アルドリッチ）から調製した。
【０１１６】
【化７２】
2007528395.tif 000096
実施例22を実施例15と同じ様式で3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド及び5-エチニル-2-メトキシ-ピリジンから調製した。ESI MS m/z 565〔C28H32N6O5S+H〕+
実施例23：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-〔4-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０１１７】
【化７３】
2007528395.tif 000097
5-エチニル-3-メトキシピリジンを2-クロロ-5-エチニル-ピリジン（実施例１）と同じ様式で5-ブロモ-3-メトキシ-ピリジン（フロンティア）から調製した。
【０１１８】
【化７４】
2007528395.tif 000098
実施例23を実施例15と同じ様式で3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド及び5-エチニル-3-メトキシ-ピリジンから調製した。ESI MS m/z 565〔C28H32N6O5S+H〕+
実施例24：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-〔4-(6-ジメチルアミノ-ピリジン-3-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０１１９】
【化７５】
2007528395.tif 000099
DMF10mL中の2-アミノ-5-ヨードピリジン（1.00g、4.55ミリモル）の溶液に、60％のNaH545mg（13.6ミリモル）及びヨードメタン0.85mL（13.6ミリモル）を添加した。その混合物を14時間撹拌し、その混合物を1MのHOAcで中和した。その混合物をEt2Oで抽出し、抽出液を水及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ヘキサン中0-25％のEtOAc）にかけて(5-ヨード-ピリジン-2-イル)-ジメチル-アミン700mg（2.82ミリモル）を得た。
【０１２０】
【化７６】
2007528395.tif 000100
(5-エチニル-ピリジン-2-イル)-ジメチル-アミンを2-クロロ-5-エチニル-ピリジン（実施例１）と同じ様式で(5-ヨード-ピリジン-2-イル)-ジメチル-アミンから調製した。
【０１２１】
【化７７】
2007528395.tif 000101
実施例24を実施例15と同じ様式で3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド及び(5-エチニル-ピリジン-2-イル)-ジメチル-アミンから調製した。ESI MS m/z 578〔C29H35N7O4S+H〕+
実施例25：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-〔4-(3-メチル-2-メチルスルファニル-3H-イミダゾール-4-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-ベンズアミド
【０１２２】
【化７８】
2007528395.tif 000102
【０１２３】
MeCN8mL中の1,2-ジメチル-イソチオ尿素ヨウ化水素酸塩2.65g（11.4ミリモル）及び2-ブロモ-3-イソプロポキシ-プロペナール1.00g（10.4ミリモル）の混合物に、K2CO3 1.58g（11.4ミリモル）を添加した（Shilcrat, S.C.ら, J. Org. Chem., 1997, 62, 8449-8454）。その混合物を窒素雰囲気下で16時間にわたって35℃で撹拌し、水（20mL）を添加し、その混合物をCH2Cl2（200mL）で抽出した。抽出液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（ヘキサン中０→100％のEtOAc）にかけて3-メチル-2-メチルスルファニル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド1.09g及び1-メチル-2-メチルスルファニル-1H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド284mgを得た。
【０１２４】
【化７９】
2007528395.tif 000103
【０１２５】
MeOH15mL中の3-メチル-2-メチルスルファニル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド850mg（5.44ミリモル）及びジメチル2-オキソ-1-ジアゾプロピルホスフィネート1.34g（7.00ミリモル）の混合物に、K2CO3 1.52g（11.0ミリモル）を添加した。その混合物を室温で28時間撹拌した。その混合物を飽和K2CO3（10mL）で希釈し、CH2Cl2（3x75mL）で抽出した。合わせた抽出液をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（ヘキサン中０→100％のEtOAc）にかけて5-エチニル-1-メチル-2-メチルスルファニル-1H-イミダゾール（600mg、72％）を無色の液体として得た。
【０１２６】
【化８０】
2007528395.tif 000104
【０１２７】
実施例25を実施例15と同じ様式で3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド及び5-エチニル-1-メチル-2-メチルスルファニル-1H-イミダゾールから調製した。ESI MS m/z 584〔C27H33N7O4S+H〕+
実施例26：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-〔4-(6-シクロプロピルアミノ-ピリジン-3-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０１２８】
【化８１】
2007528395.tif 000105
【０１２９】
シクロプロピル-(5-エチニル-ピリジン-2-イル)-アミンを2-クロロ-5-エチニル-ピリジン（実施例１）と同じ様式でシクロプロピル-(5-ヨード-ピリジン-2-イル)-アミンから調製した。シクロプロピル-(5-ヨード-ピリジン-2-イル)-アミンをシクロプロピルメチル-(5-ヨード-ピリジン-2-イル)-アミン（実施例２）と同じ様式で2-クロロ-5-ヨード-ピリジン及びシクロプロピルアミンから調製した。
【０１３０】
【化８２】
2007528395.tif 000106
【０１３１】
実施例26を実施例15と同じ様式で3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド及びシクロプロピル-(5-エチニル-ピリジン-2-イル)-アミンから調製した。ESI MS m/z 590〔C30H35N7O4S+H〕+
実施例27：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-〔2-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル〕-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
【０１３２】
【化８３】
2007528395.tif 000107
【０１３３】
MeCN（5mL）中のエチルクロロホルメート（1.19mL、12.4ミリモル）を窒素雰囲気下でMeCN30mL中の5-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール（アルドリッチ）1.00g（6.21ミリモル）に滴下して添加した。その混合物を撹拌し、一夜にわたって室温に温めた。その混合物を濃縮し、残渣を2MのNaOH（100mL）で処理し、CH2Cl2（3x100mL）で抽出した。合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（ヘキサン中0-50％のEtOAc）にかけて5-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボン酸エチルエステルを黄色の油（800mg）として得た。
Et3N（10mL）及びTHF（10mL）中の5-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボン酸エチルエステル800mg（3.43ミリモル）の溶液に、CuI 33mg（0.17ミリモル）及びPd(PPh3)4 120mg（0.10ミリモル）を添加した。次いでトリメチルシリルアセチレン（0.48mL、3.4ミリモル）を添加し、その反応液を窒素雰囲気下で70℃で加熱した。12時間後に、その混合物を冷却し、セライトのパッドで濾過し、次いで濃縮し、クロマトグラフィー（ヘキサン中0-50％のEtOAc）にかけて1-メチル-5-トリメチルシラニルエチニル-1H-イミダゾール-2-カルボン酸エチルエステルを褐色の油（205mg）として得た。
【０１３４】
エーテル中の3MのMeMgBr 0.67mL（2.0ミリモル）の溶液を15分間にわたってTHF5mL中の1-メチル-5-トリメチルシラニルエチニル-1H-イミダゾール-2-カルボン酸エチルエステル200mg（0.80ミリモル）の０℃の撹拌溶液に添加した。その混合物を室温に温め、一夜撹拌した。水（20mL）を添加し、その混合物をEtOAc（3x100mL）で抽出した。合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（ヘキサン中10-100％のEtOAc）にかけて2-(1-メチル-5-トリメチルシラニルエチニル-1H-イミダゾール-2-イル)-プロパン-2-オールを黄色の油（110mg）として得た。
THF5mL中の2-(1-メチル-5-トリメチルシラニルエチニル-1H-イミダゾール-2-イル)-プロパン-2-オール（100mg、0.42ミリモル）に、THF中1MのTBAF（1.3mL、1.3ミリモル）を添加した。その反応液を室温で一夜撹拌し、次いで水50mLで希釈し、EtOAc（3x50mL）で抽出した。合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して2-(5-エチニル-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-プロパン-2-オール58mgを得た。
【０１３５】
【化８４】
2007528395.tif 000108
【０１３６】
実施例27を実施例15と同じ様式で3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド及び2-(5-エチニル-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-プロパン-2-オールから調製した。ESI MS m/z 596〔C29H37N7O5S+H〕+
実施例28：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-〔6-(シクロプロピルメチル-アミノ)-ピリジン-3-イル〕-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
【０１３７】
【化８５】
2007528395.tif 000109
【０１３８】
実施例28を実施例15と同じ様式で3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド及びシクロプロピルメチル-(5-トリメチルシラニル-エチニル-ピリジン-2-イル)-アミンから調製した。ESI MS m/z 604〔C31H37N7O4S+H〕+
実施例29：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-〔4-(3-メチル-2-モルホリン-4-イル-3H-イミダゾール-4-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-ベンズアミド
【０１３９】
【化８６】
2007528395.tif 000110
【０１４０】
4-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-モルホリン（Nagarajan, K.ら, Indian J.Chem.Sect.B, 21, 10, 1982, 949-952）（1.02g、6.08ミリモル）を窒素雰囲気下で1,4-ジオキサン35mLに溶解した。その混合物を60℃に加熱し、ジクロロエタン10mL中のBr2 0.34mL（6.4ミリモル）の溶液を徐々に添加した。その混合物を１時間加熱し、次いで冷却した。その混合物を濃縮し、残渣を1NのNaOH6.5mLとEtOAc25mLの間に分配した。NaOH溶液をEtOAcでもう２回抽出し、抽出液をNaHCO3及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（CH2Cl2中0-4％のMeOH（0.5％のNH4OH））にかけて4-(5-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-モルホリン464mgを得た。
【０１４１】
【化８７】
2007528395.tif 000111
4-(5-エチニル-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-モルホリンを2-クロロ-5-エチニル-ピリジン（実施例１）と同じ様式で4-(5-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-モルホリンから調製した。
【０１４２】
【化８８】
2007528395.tif 000112
実施例29を実施例15と同じ様式で3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド及び4-(5-エチニル-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-モルホリンから調製した。ESI MS m/z 623〔C30H38N8O5S+H〕+
実施例30：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-〔2-(2,2-ジメチル-プロピオニル)-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル〕-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
【０１４３】
【化８９】
2007528395.tif 000113
1-(5-エチニル-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-2,2-ジメチル-プロパン-1-オンを1-メチル-5-エチニル-1H-イミダゾール-2-カルボン酸エチルエステル（実施例27）と同じ様式で5-ブロモ-1-メチルイミダゾール及び塩化ピバロイルから調製した。
【０１４４】
【化９０】
2007528395.tif 000114
実施例30を実施例15と同じ様式で3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド及び1-(5-エチニル-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-2,2-ジメチル-プロパン-1-オンから調製した。ESI MS m/z 622〔C31H39N7O5S+H〕+
実施例30：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-〔4-(2-tert-ブチルスルファニル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０１４５】
【化９１】
2007528395.tif 000115
ヘキサン中のn-BuLiの1.6M溶液（16.2ml、25.9ミリモル）を５分の経過で-78℃のTHF100mL中の1-メチル-1H-イミダゾール2.06g（25.9ミリモル）に添加した。30分間撹拌した後、t-ブチルジスルフィド5.00mL（25.9ミリモル）を添加し、反応液を室温に温め、30分間撹拌した。その溶液を-78℃に冷却し、n-BuLiの追加の16.2mL（25.9ミリモル）を５分間にわたって添加した。その混合物を１時間冷却して撹拌し、その時にI2 6.57g（25.9ミリモル）を添加した。その混合物を室温に温め、15分間撹拌した。飽和NaHSO3（20mL）を添加し、その混合物をエーテル（4x100mL）で抽出した。抽出液を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（ヘキサン中０→40％のEtOAc）にかけて2-tert-ブチルスルファニル-5-ヨード-1-メチル-1H-イミダゾールを黄褐色の半固体（421mg）として得た。
【０１４６】
【化９２】
2007528395.tif 000116
2-tert-ブチルスルファニル-5-ヨード-1-メチル-1H-イミダゾールを2-クロロ-5-エチニル-ピリジン（実施例１）と同じ様式で2-tert-ブチルスルファニル-5-ヨード-1-メチル-1H-イミダゾールから調製した。
【０１４７】
【化９３】
2007528395.tif 000117
実施例30を実施例15と同じ様式で3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド及び2-tert-ブチルスルファニル-5-エチニル-1-メチル-1H-イミダゾールから調製した。ESI MS m/z 626〔C30H39N7O4S2+H〕+
実施例32：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-〔6-(シクロプロピルメチル-アミノ)-5-メトキシ-ピリジン-3-イル〕-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
【０１４８】
【化９４】
2007528395.tif 000118
アミノメチルシクロプロパン13.3mL中の2-クロロ-3-メトキシピリジン（ランカスター）2.00g（13.9ミリモル）の混合物をシールした管中で４日間にわたって125℃で加熱した。次いでその混合物を室温に冷却し、Et2Oと水の間に分配した。水層をEt2Oで洗浄し、合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をCH2Cl2とともにシリカゲルのプラグに通して2-シクロプロピルメチルアミノ-3-メトキシピリジン1.25g（7.01ミリモル、50％）を得た。2:1のHOAc及び水7.5mL中の2-シクロプロピル-メチルアミノ-3-メトキシピリジン（430mg、2.41ミリモル）の混合物に、I2 612mg（2.41ミリモル）を添加した。その混合物を４時間にわたって100℃に加熱し、追加のI2 320mgを添加した。その混合物を２時間加熱し、次いで室温に冷却し、12時間撹拌した。飽和NaHCO3（20mL）及び水（20mL）を添加し、その懸濁液をEtOAcで抽出した。次いで抽出液を10％のNa2S2O3、水、及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（CH2Cl2中1-4％のMeOH）からの純粋な画分を濃縮して2-シクロプロピルメチルアミノ-3-メトキシ-5-ヨードピリジン145mgを得た。
【０１４９】
【化９５】
2007528395.tif 000119
窒素雰囲気下の2-シクロプロピルメチルアミノ-3-メトキシ-5-ヨードピリジン（145mg、0.477ミリモル）、(Ph3P)2PdCl2（17mg、0.024ミリモル）、及びCuI（5mg、0.02ミリモル）の混合物に、Et3N2mL及びMe3SiCCH 75μL（0.525ミリモル）を添加した。得られる緑色の懸濁液を50℃で30分間撹拌した。その混合物を室温に冷却し、EtOAcと水の間に分配した。有機抽出液を水洗し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（CH2Cl2中0-1％のMeOH）にかけて少量のPh3Pで汚染された2-シクロプロパンメチルアミノ-3-メトキシ-5-(トリメチルシリル)エチニルピリジン130mgを得た。
【０１５０】
【化９６】
2007528395.tif 000120
実施例32を実施例15と同じ様式で3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド及び2-シクロプロパンメチルアミノ-3-メトキシ-5-(トリメチルシリル)エチニルピリジンから調製した。ESI MS m/z 634〔C32H39N7O5S+H〕+
実施例33：3-{4-〔2-(ヒドロキシ-フェニル-メチル)-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル〕-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル}-N-〔3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０１５１】
【化９７】
2007528395.tif 000121
(5-エチニル-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-フェニル-メタノンを1-メチル-5-エチニル-1H-イミダゾール-2-カルボン酸エチルエステル（実施例27）と同じ様式で5-ブロモ-1-メチルイミダゾール及び塩化ベンゾイルから調製した。
【０１５２】
【化９８】
2007528395.tif 000122
MeOH1mL中の(5-エチニル-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-フェニル-メタノン200mg（0.951ミリモル）の溶液をMeOH5mL中のNaBH4 54mg（1.43ミリモル）の０℃の溶液に滴下して添加した。２時間撹拌した後、水10mLを添加し、その混合物をCH2Cl2（3x50mL）で抽出した。合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（ヘキサン中0-80％のEtOAc）にかけて(5-エチニル-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-フェニル-メタノールを白色の固体（75mg）として得た。
【０１５３】
【化９９】
2007528395.tif 000123
3-アジド-N-〔3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル〕-4-メチル-ベンズアミドを3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド（実施例15）と同じ様式で3-アジド-4-メチル安息香酸及びN-〔3-アミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル〕-メタンスルホンアミドから調製した。
【０１５４】
【化１００】
2007528395.tif 000124
実施例33を実施例15と同じ様式で3-アジド-N-〔3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル〕-4-メチル-ベンズアミド及び5-エチニル-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-フェニル-メタノールから調製した。ESI MS m/z 642〔C33H35N7O5S+H〕+
実施例34：3-〔4-(2-ベンゾイル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-N-〔3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０１５５】
【化１０１】
2007528395.tif 000125
実施例34を実施例15と同じ様式で(5-エチニル-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-フェニル-メタノン（実施例33）及び3-アジド-N-〔3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル〕-4-メチル-ベンズアミド（実施例33）から調製した。ESI MS m/z 640〔C33H33N7O5S+H〕+
実施例35：3-〔4-(2-ベンゾイル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-N-〔5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０１５６】
【化１０２】
2007528395.tif 000126
実施例35を実施例15と同じ様式で(5-エチニル-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-フェニル-メタノン（実施例33）及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 642〔C33H35N7O5S+H〕+
実施例36：3-〔4-(2-ベンゼンスルホニル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド
【０１５７】
【化１０３】
2007528395.tif 000127
1-メチルイミダゾール（4.0mL、50.3ミリモル）を窒素雰囲気下で乾燥THF（250mL）に溶解した。その溶液を-78℃に冷却し、n-BuLi（ヘキサン中2.5M、20.1mL、50.3ミリモル）を徐々に添加した。15分後に、フェニルジスルフィド（11.0g、50.3ミリモル）を添加し、その反応溶液を室温に温め、30分間撹拌した。次いでその反応溶液を-78℃に冷却し、n-BuLiの第二の部分（20.1mL、50.3ミリモル）を添加した。30分後に、ヨウ素（13.4g、50.3ミリモル）を添加した。その反応溶液を室温に温め、Et2O（400mL）及び1Mの重亜硫酸ナトリウム（250mL）を添加した。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過した。その溶液を濃縮し、ヘキサンを得られる沈殿に添加した。沈殿を真空濾過により集め、ヘキサンで洗浄し、真空で乾燥させて5-ヨード-1-メチル-2-フェニルスルファニル-1H-イミダゾール（4.0g、25％）を白色の固体として得た。ESI MS m/z 317〔C10H9IN2S+H〕+
5-ヨード-1-メチル-2-フェニルスルファニル-1H-イミダゾール（2.0g、6.3ミリモル）をCH2Cl2（50mL）に溶解した。m-CPBA（2.8g、12.6ミリモル）を添加し、その反応溶液を１時間撹拌し、その時間中に白色の沈殿が生成した。追加の部分のm-CPBA（1.0g）を添加し、その反応溶液を１時間撹拌した。飽和NaHCO3を添加し、層を分離した。水層をCH2Cl2で抽出し、合わせた抽出液を飽和NaHCO3及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を少量のCH2Cl2を含むMeOH（60mL）に溶解した。その混合物を均一になるまで沸騰させ、室温に冷却し、次いで氷中で冷却した。得られる針状体を真空濾過により集め、MeOH及びヘキサンで洗浄し、次いで真空で乾燥させてベンゼンスルホニル-5-ヨード-1-メチル-1H-イミダゾール（1.23g、56％）を白色の固体として得た。
【０１５８】
【化１０４】
2007528395.tif 000128
2-ベンゼンスルホニル-5-エチニル-1-メチル-1H-イミダゾールを2-クロロ-5-エチニルピリジン（実施例１）と同じ様式で2-ベンゼンスルホニル-5-ヨード-1-メチル-1H-イミダゾールから調製した。
【０１５９】
【化１０５】
2007528395.tif 000129
実施例36を実施例15と同じ様式で3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド及び2-ベンゼンスルホニル-5-エチニル-1-メチル-1H-イミダゾールから調製した。ESI MS m/z 678〔C32H35N7O6S+H〕+
実施例37：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-〔6-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-ピリジン-3-イル〕-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
【０１６０】
【化１０６】
2007528395.tif 000130
窒素雰囲気下で撹拌しているトルエン1.5mL中の実施例１（100mg、0.176ミリモル）、Pd2dba3（13mg、0.014ミリモル）、及びt-BuOK（68mg、0.70ミリモル）の懸濁液に、N,N-ジメチルアミノエチルアミン（31mg、0.35ミリモル）及び2,8,9-トリイソブチル-2,5,8,9-テトラアザ-1-ホスファビシクロ〔3.3.3〕ウンデカン（9.0mg、0.026ミリモル）を添加した。得られる懸濁液を14時間にわたって100℃に加熱した。次いでその反応溶液を室温に冷却し、EtOAcと水の間に分配した。層を分離し、有機部分を水で２回そして食塩水で１回洗浄した。その溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（CH2Cl2中2-7％のMeOH（0.5％のNH4OH））により単離した純粋な画分を合わせ、濃縮して実施例37 10mgを得た。ESI MS m/z 621〔C31H40N8O4S+H〕+
実施例38：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-〔4-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-ピラゾール-1-イル〕-ベンズアミド
【０１６１】
【化１０７】
2007528395.tif 000131
ブチルリチウム（3.75mL、9.40ミリモル）及びTMEDA（2.24mL、14.85ミリモル）をエタノール／ドライアイス／水浴中で-20℃でヘキサン（7mL）中で30分間撹拌した。1-メチルイミダゾール（0.5mL、6.27ミリモル）を添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。-20℃に冷却した後、Bu3SnCl（1.70mL、15.67ミリモル）を滴下して添加した。その反応溶液を-20℃で15分間次いで室温で一夜撹拌し、その後に1:1のEtOAc/水（20mL）で反応停止した。層を分離し、水層をEtOAc（3x）で抽出した。合わせた有機物を水洗し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（4:96のMeOH/EtOAc）にかけて1-メチル-5-トリブチルスタニル-1H-イミダゾール（0.486g）を得た。
EtOH（20mL）中の3-ヒドラジノ-4-メチル安息香酸（米国仮特許出願第60/570,284号を参照のこと）（1.0g、4.93ミリモル）、マロンアルデヒド（ビスメチレンアセテート）（0.82mL、4.93ミリモル）、及び濃HCl（1mL）の溶液を４時間にわたって加熱、還流した。室温に冷却した後、その反応溶液を氷水に注ぎ、2NのNaOHで中和し、CH2Cl2（3x）で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して4-メチル-3-ピラゾール-1-イル-安息香酸エチルエステル（536mg、47％）を黄色の油として得た。CHCl3（15mL）中のそのピラゾール（536mg、2.33ミリモル）及び臭素（0.167mL、3.26ミリモル）の溶液を4.5時間還流し、次いで冷却し、濃縮した。クロマトグラフィー（1:1のEtOAc/ヘキサン）にかけて3-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-4-メチル-安息香酸エチルエステル（0.739g、99％）を得た。そのブロモピラゾール（366mg、1.18ミリモル）をジオキサン（2mL）に溶解し、N2でフラッシした。1-メチル-5-トリブチルスタナニル-1H-イミダゾール（366mg、0.986ミリモル）をジオキサン（0.5mL）中で反応フラスコに添加し、次いでフラスコをN2でパージした。Pd(PPh3)4（85mg、0.074ミリモル）を添加した後、その反応溶液をシールした管中で100℃に加熱した。その反応混合物を30分間にわたって10％のKF溶液とともに撹拌し、次いでEtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAc（3x）で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。得られる残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（５％のMeOH/CH2Cl2）により精製して4-メチル-3-〔4-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-ピラゾール-1-イル〕-安息香酸エチルエステル（81mg、22％）を得た。
【０１６２】
THF（4mL）中のN-(3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-メタン-スルホンアミド（81mg、0.261ミリモル）の溶液を-78℃に冷却した浴中で撹拌し、n-BuLi（0.22mL、0.548ミリモル）を徐々に添加した。冷却浴を除去し、反応溶液を30分間撹拌した。次いでLHMDS（0.261ミリモル）を徐々に添加した。その懸濁液を０℃のTHF中の化合物4-メチル-3-〔4-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-ピラゾール-1-イル〕-安息香酸エチルエステル（81mg、0.261ミリモル）の撹拌溶液に滴下して移した。30分後に、冷MeOHを添加し、その混合物を飽和NH4ClとEtOAcの間に分配し、次いでEtOAc（3x）で抽出した。合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（１％のMeOH（５％のNH4OHを含む）/CH2Cl2→５％のMeOH（５％のNH4OHを含む）/CH2Cl2）にかけてN-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-〔4-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-ピラゾール-1-イル〕-ベンズアミド（47mg、33％）をオレンジ色のフォームとして得た。ESI MS m/z =537〔C27H32N6O4S+H〕+
実施例39：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-フラン-3-イル-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル)-4-メチル-ベンズアミド
【０１６３】
【化１０８】
2007528395.tif 000132
MeOH1.5mL中のフラン-3-カルボアルデヒド（アルドリッチ）96mg（0.20ミリモル）及びジメチル2-オキソ-1-ジアゾプロピルホスフィネート（46mg、0.24ミリモル）の溶液に、K2CO3 55.6mg（0.402ミリモル）を添加した。その混合物を４時間撹拌し、次いで3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド58mg（0.134ミリモル）を添加し、続いてMeOH更に1mL及び水0.2mL中のアスコルビン酸ナトリウム27mgを添加した。その混合物を激しく撹拌し、0.1MのCuSO4 0.13mL（0.013ミリモル）を添加した。ヘッドスペースをN2でパージし、容器を20時間にわたってシールした。次いでその混合物をEtOAcと1MのHClの間に分配し、抽出液を飽和NaHCO3及び食塩水で洗浄した。次いで抽出液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（ヘキサン中10-50％のEtOAc）にかけて実施例39 57mg（0.11ミリモル、81％）を得た。ESI MS m/z 524〔C26H29N5O5S+H〕+
実施例40：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-〔4-(テトラヒドロ-フラン-3-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-ベンズアミド
【０１６４】
【化１０９】
2007528395.tif 000133
実施例40を実施例39と同じ様式でテトラヒドロ-フラン-3-カルボアルデヒド（アルドリッチ）及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 528〔C26H33N5O5S+H〕+
実施例41：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-（4-ピリミジン-5-イル-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル）-ベンズアミド
【０１６５】
【化１１０】
2007528395.tif 000134
実施例41を実施例39と同じ様式でピリミジン-3-カルボアルデヒド（マトリックス）及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 536〔C26H29N7O4S+H〕+
実施例42：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-(4-チアゾール-5-イル-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル)-ベンズアミド
【０１６６】
【化１１１】
2007528395.tif 000135
実施例42を実施例39と同じ様式でチアゾール-5-カルボアルデヒド（マトリックス）及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 541〔C25H28N6O4S2+H〕+
実施例43：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-〔4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０１６７】
【化１１２】
2007528395.tif 000136
実施例43を実施例39と同じ様式で1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド（マトリックス）及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 552〔C27H33N7O4S+H〕+
実施例44：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-〔4-((S)-2,2-ジメチル-〔1,3〕ジオキソラン-4-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０１６８】
【化１１３】
2007528395.tif 000137
実施例44を実施例39と同じ様式で(S)-2,2-ジメチル-〔1,3〕ジオキソラン-4-カルボアルデヒド（マトリックス）及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 558〔C27H35N5O6S+H〕+
実施例45：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-〔4-(3-シクロプロピル-2-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０１６９】
【化１１４】
2007528395.tif 000138
エチルアセトイミデート塩酸塩（5.0g、40ミリモル）及びシクロプロピルアミン（2.3mL、40ミリモル）をEtOH45mLに溶解し、シールした加圧容器中で85℃に一夜加熱した。その混合物を冷却し、濃縮してN-シクロプロピル-アセトアミジン塩酸塩を粘稠な油として得た。N-シクロプロピル-アセトアミジン塩酸塩（1.00g、7.43ミリモル）及び2-ブロモ-3-イソプロポキシ-プロペナール（Shilcrat, S.C.ら, J. Org. Chem., 1997, 62, 8449-8454）（1.45g、7.50ミリモル）をCHCl3 13mL及び水1.6mLに溶解した。次いでK2CO3（1.5g、11ミリモル）を添加し、その混合物を一夜撹拌した。その反応溶液をCH2Cl2（60mL）と水（30mL）の間に分配した。層を分離し、水性部分をCH2Cl2（40mL）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（30mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて3-シクロプロピル-2-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド400mgを得た。
【０１７０】
【化１１５】
2007528395.tif 000139
実施例45を実施例39と同じ様式で3-シクロプロピル-2-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 578〔C29H35N7O4S+H〕+
実施例46：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-〔4-(2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０１７１】
【化１１６】
2007528395.tif 000140
Et2O 50mL中で、シクロプロピルカルボキサミド1.70g（20.0ミリモル）及びトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート2.9g（20ミリモル）を16時間撹拌した。得られる懸濁液を０℃に冷却し、エーテルをデカントした。固体を冷Et2O 20mLで洗浄し、残渣をN2の流れの下で乾燥させた。次いでEtOH10mLを添加し、続いてEtOH中33％のMeNH2 溶液2.5mLを添加した。その反応容器をシールし、80℃に一夜加熱した。その混合物を冷却し、濃縮してN-メチル-シクロプロパンカルボキシアミジンテトラフルオロボレート3.7gをガム状固体として得た。
MeCN4mL中のN-メチル-シクロプロパンカルボキシアミジンテトラフルオロボレート2.32g（12.5ミリモル）に、2-ブロモ-3-イソプロポキシ-プロペナール2.41g（12.5ミリモル）、K2CO3 5.1g（37ミリモル）、及び18-クラウン-6 0.17g（0.62ミリモル）を添加した。その混合物を室温で一夜撹拌し、次いで濃縮し、EtOAcに再度溶解した。水を添加して塩を溶解し、層を分離し、水相をEtOAcで２回抽出した。合わせた抽出液を少量の水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（ヘキサン中35-85％のEtOAc）にかけて2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド646mgを淡黄色の油として得た。
【０１７２】
【化１１７】
2007528395.tif 000141
実施例46を実施例39と同じ様式で2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 578〔C29H35N7O4S+H〕+
実施例47：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-〔4-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０１７３】
【化１１８】
2007528395.tif 000142
N-メチル-シクロプロパンカルボキシアミジンテトラフルオロボレート（0.19g、1.0ミリモル）及び2-ブロモ-3-イソプロポキシ-プロペナール（Shilcrat, S.C.ら, J. Org. Chem., 1997, 62, 8449-8454）（0.19g、1.0ミリモル）をCHCl3 1.3mL及び水0.16mLに溶解した。次いでK2CO3（0.45g、3.3ミリモル）を添加し、その混合物を一夜撹拌した。その反応溶液をCH2Cl2と水の間に分配した。層を分離し、水性部分をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて2-シクロプロピル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボアルデヒドと2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒドの1:1混合物0.15gを得た。
【０１７４】
【化１１９】
2007528395.tif 000143
実施例47を実施例39と同じ様式で2-シクロプロピル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド（2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒドとの1:1混合物として）及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。クロマトグラフィーにかけて実施例47を実施例46から分離した。ESI MS m/z 578〔C29H35N7O4S+H〕+
実施例48：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-〔4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ〔1,2-a〕ピリジン-3-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-ベンズアミド
【０１７５】
【化１２０】
2007528395.tif 000144
5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ〔1,2-a〕ピリジン-3-カルボアルデヒド（5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ〔1,2-a〕ピリジン-2-カルボアルデヒドとの2:1）をシクロプロピル-2-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド（実施例45）と同じ様式でピペリジン-2-イリデンアミン塩酸塩（アルドリッチ）及び2-ブロモ-3-イソプロポキシ-プロペナールから調製した。
【０１７６】
【化１２１】
2007528395.tif 000145
実施例48を実施例39と同じ様式で5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ〔1,2-a〕ピリジン-3-カルボアルデヒド及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 578〔C29H35N7O4S+H〕+
実施例49：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-〔4-(5-シクロプロピル-1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０１７７】
【化１２２】
2007528395.tif 000146
3-シクロプロピル-3-オキソ-プロピオン酸メチルエステル（1.25g、8.79ミリモル）をCHCl3 6.25mLに溶解し、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール1.17mL（8.79ミリモル）を添加した。その混合物をシールした容器中で60℃に一夜加熱した。次いでその混合物を冷却し、濃縮して2-シクロプロパンカルボニル-3-ジメチルアミノ-アクリル酸メチルエステル1.67gを得た。
EtOH10mL中で、2-シクロプロパンカルボニル-3-ジメチルアミノ-アクリル酸メチルエステル544mg（2.76ミリモル）、イソプロピルヒドラジン塩酸塩305mg（2.76ミリモル）、及び酢酸ナトリウム226mg（2.76ミリモル）を合わせた。その混合物を12時間にわたって60℃に加熱した。次いでその混合物を水とEtOAcの間に分配し、抽出液を食塩水で洗浄した。洗浄液をEtOAcでもう２回抽出し、抽出液を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して5-シクロプロピル-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メチルエステルと5-シクロプロピル-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-カルボアルデヒドの85:15の混合物442mgを得た。
【０１７８】
THF中の5-シクロプロピル-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メチルエステル（442mg、2.12ミリモル）の氷冷溶液に、CH2Cl2中1MのDIBAL-H8.48mLを徐々に添加した。２時間後に、EtOAc1mLを添加し、続いて非常に迅速に撹拌しながら飽和Na2SO4水溶液を添加した。10分間撹拌した後、得られるスラリーをそれが自由に撹拌するまでEtOAcで希釈し、MgSO4を添加した。得られる懸濁液を更に30分間撹拌し、次いでセライトで濾過した。フィルターケーキをEtOAcで洗浄し、合わせた濾液を濃縮して5-シクロプロピル-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-メタノール337mgを得た。
5-シクロプロピル-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-メタノール337mg（1.87ミリモル）の溶液に、活性化MnO2 813mg（9.35ミリモル）を添加した。そのスラリーを一夜撹拌し、次いでセライトで濾過し（CH2Cl2ですすぐ）、濾液を濃縮してオフホワイトの固体を得た。固体をヘキサンで洗浄して5-シクロプロピル-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド170mgを得た。
【０１７９】
【化１２３】
2007528395.tif 000147
実施例49を実施例39と同じ様式で5-シクロプロピル-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 606〔C31H39N7O4S+H〕+
実施例50：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-〔4-(1-シクロプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０１８０】
【化１２４】
2007528395.tif 000148
1-シクロプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒドを5-シクロプロピル-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド（実施例49）と同じ様式でエチルアセトアセテート及びシクロプロピルヒドラジンシュウ酸塩（Gever, G.及びHayes, K. J. Org. Chem, 1949, 14, 813-818）で調製した。
【０１８１】
【化１２５】
2007528395.tif 000149
実施例50を実施例39と同じ様式で1-シクロプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 578〔C29H35N7O4S+H〕+
実施例51：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-〔4-(2,3-ジエチル-3H-イミダゾール-4-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０１８２】
【化１２６】
2007528395.tif 000150
DMF2mL中の2-エチル-5-ホルミルイミダゾール（200mg、1.611ミリモル）に、EtI 0.132mL及びK2CO3 224mg（1.62ミリモル）を添加した。その混合物を12時間撹拌し、次いでそれを水に注ぎ、EtOAcで２回抽出した。有機抽出液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（CH2Cl2中0.5-2.0％のMeOH）にかけて1,2-ジエチル-5-ホルミル-1H-イミダゾール46mg（0.30ミリモル、19％）及び1,2-ジエチル-4-ホルミル-1H-イミダゾール106mg（0.69ミリモル、43％）を得た。
【０１８３】
【化１２７】
2007528395.tif 000151
実施例51を実施例39と同じ様式で1,2-ジエチル-5-ホルミル-1H-イミダゾール及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 580〔C29H37N7O4S+H〕+
実施例52：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-〔4-(1,2-ジエチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０１８４】
【化１２８】
2007528395.tif 000152
実施例52を実施例39と同じ様式で1,2-ジエチル-4-ホルミル-1H-イミダゾール（実施例51）及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 580〔C29H37N7O4S+H〕+
実施例53：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-〔4-(2-イソプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０１８５】
【化１２９】
2007528395.tif 000153
2-イソプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒドを2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド（実施例46）と同じ様式でイソブチルアミドから調製した。
【０１８６】
【化１３０】
2007528395.tif 000154
実施例53を実施例39と同じ様式で2-イソプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 580〔C29H37N7O4S+H〕+
実施例54：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-〔4-(3-イソプロピル-2-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０１８７】
【化１３１】
2007528395.tif 000155
3-イソプロピル-2-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒドを3-シクロプロピル-2-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド（実施例45）と同じ様式でエチルアセトイミデート塩酸塩及びイソプロピルアミンから調製した。
【０１８８】
【化１３２】
2007528395.tif 000156
実施例54を実施例39と同じ様式で3-イソプロピル-2-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 580〔C29H37N7O4S+H〕+
実施例55：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-〔4-(1-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０１８９】
【化１３３】
2007528395.tif 000157
1-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒドを5-シクロプロピル-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド（実施例49）と同じ様式でメチルアセトアセテート及びイソプロピルヒドラジン塩酸塩から調製した。
【０１９０】
【化１３４】
2007528395.tif 000158
実施例55を実施例39と同じ様式で1-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 580〔C29H37N7O4S+H〕+
実施例56：3-〔4-(3-tert-ブチル-3H-イミダゾール-4-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド
【０１９１】
【化１３５】
2007528395.tif 000159
3-tert-ブチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒドを3-シクロプロピル-2-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド（実施例45）と同じ様式でエチルホルムイミデート塩酸塩（アルドリッチ）及びtert-ブチルアミンから調製した。
【０１９２】
【化１３６】
2007528395.tif 000160
実施例56を実施例39と同じ様式で3-tert-ブチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 580〔C29H37N7O4S+H〕+
実施例57：3-{4-〔2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル〕-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル}-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド
実施例58：3-{4-〔2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル〕-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル}-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド
【０１９３】
【化１３７】
2007528395.tif 000161
MeCN15mLに、N-ベンジル-ピペラジン880mg（4.99ミリモル）及び1,2-ジメチル-イソチオ尿素ヨウ化水素酸塩1.16g（5.00ミリモル）を添加した。その混合物を一夜加熱、還流した。次いで、2-ブロモ-3-イソプロポキシ-プロペナール970mg（5.02ミリモル）及びK2CO3 2.07g（15.0ミリモル）、並びに18-クラウン-6 250mgを添加し、その混合物を一夜加熱、還流した。その混合物を冷却し、濃縮し、少量の水を含むEtOAcに溶解して塩を溶解した。水相をEtOAcで２回抽出し、合わせた有機物を水及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド250mg及び2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボアルデヒドを異性体の1:1混合物として得た。
【０１９４】
【化１３８】
2007528395.tif 000162
実施例57及び実施例58を実施例39と同じ様式で2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒドと2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボアルデヒドの混合物から調製した。異性体をクロマトグラフィー（0.5％のNH4OHを含むCH2Cl2中４％のEtOH）により分離した。
実施例57：ESI MS m/z 712〔C37H45N9O4S+H〕+
実施例58：ESI MS m/z 712〔C37H45N9O4S+H〕+
実施例59：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-〔4-(2-ジメチルアミノ-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
実施例60：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-〔4-(2-ジメチルアミノ-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０１９５】
【化１３９】
2007528395.tif 000163
2-ジメチルアミノ-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド及び2-ジメチルアミノ-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボアルデヒドを2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド及び2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド（実施例57及び実施例58）と同じ様式で1,2-ジメチル-イソチオ尿素ヨウ化水素酸塩及びジメチルアミンから調製した。
【０１９６】
【化１４０】
2007528395.tif 000164
実施例59及び実施例60を実施例39と同じ様式で2-ジメチルアミノ-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド及び2-ジメチルアミノ-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボアルデヒドの混合物から調製した。異性体をクロマトグラフィー（0.5％のNH4OHを含むCH2Cl2中４％のEtOH）により分離した。
実施例59：ESI MS m/z 581〔C28H36N8O4S+H〕+
実施例60：ESI MS m/z 581〔C28H36N8O4S+H〕+
実施例61：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-〔4-(2,3-ジヒドロ-イミダゾ〔2,1-b〕チアゾール-5-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０１９７】
【化１４１】
2007528395.tif 000165
2,3-ジヒドロ-イミダゾ〔2,1-b〕チアゾール-5-カルボアルデヒドをシクロプロピル-2-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド（実施例45）と同じ様式で4,5-ジヒドロ-チアゾール-2-イルアミン及び2-ブロモ-3-イソプロポキシ-プロペナールから調製した。
【０１９８】
【化１４２】
2007528395.tif 000166
実施例61を実施例39と同じ様式で2,3-ジヒドロ-イミダゾ〔2,1-b〕チアゾール-5-カルボアルデヒド及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 582〔C27H31N7O4S2+H〕+
実施例62：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-〔4-(2-シクロブチル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０１９９】
【化１４３】
2007528395.tif 000167
2-シクロブチル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒドを2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド（実施例46）と同じ様式でシクロブタンカルボキサミドから調製し得る。
【０２００】
【化１４４】
2007528395.tif 000168
実施例62を実施例39と同じ様式で2-シクロブチル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製し得る。
実施例63：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-{4-〔3-メチル-2-(1-メチル-シクロプロピル)-3H-イミダゾール-4-イル〕-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル}-ベンズアミド
【０２０１】
【化１４５】
2007528395.tif 000169
3-メチル-2-(1-メチル-シクロプロピル)-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒドを2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド（実施例46）と同じ様式で1-メチル-シクロプロピルカルボキサミドから調製した。
【０２０２】
【化１４６】
2007528395.tif 000170
実施例63を実施例39と同じ様式で3-メチル-2-(1-メチル-シクロプロピル)-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 592〔C30H37N7O4S+H〕+
実施例64：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-〔4-(1-シクロプロピル-5-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０２０３】
【化１４７】
2007528395.tif 000171
1-シクロプロピル-5-エチル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒドを5-シクロプロピル-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド（実施例49）と同じ様式でエチル3-オキソペンタノエート及びシクロプロピルヒドラジンオキサレート（Gever, G.及びHayes, K. J. Org. Chem, 1949, 14, 813-818）で調製した。
【０２０４】
【化１４８】
2007528395.tif 000172
実施例64を実施例39と同じ様式で1-シクロプロピル-5-エチル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 592〔C30H37N7O4S+H〕+
実施例65：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-〔4-(5,5-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ〔1,2-a〕イミダゾール-3-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０２０５】
【化１４９】
2007528395.tif 000173
5,5-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ〔1,2-a〕イミダゾール-3-カルボアルデヒドをシクロプロピル-2-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド（実施例45）と同じ様式で5,5-ジメチル-ピロリジン-2-イリデンアミン（Buckleyら, J. Chem. Soc. 1947, 1507）及び2-ブロモ-3-イソプロポキシ-プロペナールから調製した。
【０２０６】
【化１５０】
2007528395.tif 000174
実施例65を実施例39と同じ様式で5,5-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ〔1,2-a〕イミダゾール-3-カルボアルデヒド及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 592〔C30H37N7O4S+H〕+
実施例66：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-〔4-(7,7-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ〔1,2-a〕イミダゾール-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０２０７】
【化１５１】
2007528395.tif 000175
7,7-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ〔1,2-a〕イミダゾール-3-カルボアルデヒドをシクロプロピル-2-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド（実施例45）と同じ様式で3,3-ジメチル-ピロリジン-2-オン（Reddy, P.A.ら, J. Med. Chem. 1996, 1898）及び2-ブロモ-3-イソプロポキシ-プロペナールから調製し得る。
【０２０８】
【化１５２】
2007528395.tif 000176
実施例66を実施例39と同じ様式で7,7-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ〔1,2-a〕イミダゾール-3-カルボアルデヒド及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製し得る。
実施例67：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-〔4-(2-tert-ブチル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０２０９】
【化１５３】
2007528395.tif 000177
2-tert-ブチル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒドをシクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド（実施例46）と同じ様式でトリメチルアセトアミドから調製した。
【０２１０】
【化１５４】
2007528395.tif 000178
実施例67を実施例39と同じ様式で2-tert-ブチル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 594〔C30H39N7O4S+H〕+
実施例68：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-〔4-(3-tert-ブチル-2-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-〔1,2,3〕-トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０２１１】
【化１５５】
2007528395.tif 000179
3-tert-ブチル-2-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒドを3-シクロプロピル-2-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド（実施例45）と同じ様式でエチルアセトイミデート塩酸塩及びtert-ブチルアミンから調製した。
【０２１２】
【化１５６】
2007528395.tif 000180
実施例68を実施例39と同じ様式で3-tert-ブチル-2-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 594〔C30H39N7O4S+H〕+
実施例69：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-〔4-(1-tert-ブチル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０２１３】
【化１５７】
2007528395.tif 000181
1-tert-ブチル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒドを5-シクロプロピル-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド（実施例49）と同じ様式でエチルアセトアセテート及びtert-ブチルヒドラジン塩酸塩で調製した。
【０２１４】
【化１５８】
2007528395.tif 000182
実施例69を実施例39と同じ様式で1-tert-ブチル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 594〔C30H39N7O4S+H〕+
実施例70：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-〔4-(5-エチル-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０２１５】
【化１５９】
2007528395.tif 000183
5-エチル-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒドを5-シクロプロピル-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド（実施例49）と同じ様式でエチル3-オキソペンタノエート及びイソプロピルヒドラジン塩酸塩で調製した。
【０２１６】
【化１６０】
2007528395.tif 000184
実施例70を実施例39と同じ様式で5-エチル-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 594〔C30H39N7O4S+H〕+
実施例71：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-〔4-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-ベンズアミド
【０２１７】
【化１６１】
2007528395.tif 000185
実施例71を実施例39と同じ様式で6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-カルボアルデヒド（マトリックス）及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 603〔C28H29F3N6O4S+H〕+
実施例72：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-〔4-〔スピロ(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ〔1,2-a〕イミダゾール-3-イル-5-(2'-メチル-シクロプロパン))〕-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-ベンズアミド
【０２１８】
【化１６２】
2007528395.tif 000186
スピロ〔6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ〔1,2-a〕イミダゾール-5-(2'-メチル-シクロプロパン)〕-3-カルボアルデヒドを2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド（実施例46）と同じ様式で1-メチル-4-アザ-スピロ〔2.4〕ヘプタン-5-オン（Bertus, P.; Szymoniak, J. SYNLETT, 2, 2003, 265-267）及び2-ブロモ-3-イソプロポキシ-プロペナールから調製した。
【０２１９】
【化１６３】
2007528395.tif 000187
実施例72を実施例39と同じ様式でスピロ〔6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ〔1,2-a〕イミダゾール-5-(2'-メチル-シクロプロパン)〕-3-カルボキシアルデヒド及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 604〔C31H37N7O4S+H〕+
実施例73：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-〔4-(3-シクロプロピル-2-イソプロピル-3H-イミダゾール-4-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０２２０】
【化１６４】
2007528395.tif 000188
3-シクロプロピル-2-イソプロピル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒドを2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド（実施例46）と同じ様式でイソブチルアミド及びシクロプロピルアミンから調製した。
【０２２１】
【化１６５】
2007528395.tif 000189
実施例73を実施例39と同じ様式で3-シクロプロピル-2-イソプロピル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 606〔C31H39N7O4S+H〕+
実施例74：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-〔4-(2-シクロプロピル-3-イソプロピル-3H-イミダゾール-4-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０２２２】
【化１６６】
2007528395.tif 000190
2-シクロプロピル-3-イソプロピル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒドを2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド（実施例46）と同じ様式でシクロプロパンカルボキサミド及びイソプロピルアミンから調製した。
【０２２３】
【化１６７】
2007528395.tif 000191
実施例74を実施例39と同じ様式で2-シクロプロピル-3-イソプロピル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 606〔C31H39N7O4S+H〕+
実施例75：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-〔4-(1-シクロプロピル-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０２２４】
【化１６８】
2007528395.tif 000192
1-シクロプロピル-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒドを5-シクロプロピル-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド（実施例49）と同じ様式でエチル4-メチル-3-オキソペンタノエート及びシクロプロピルヒドラジン塩酸塩から調製した。
【０２２５】
【化１６９】
2007528395.tif 000193
実施例75ベンズアミドを実施例39と同じ様式で1-シクロプロピル-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 606〔C31H39N7O4S+H〕+
実施例76：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-〔4-(1,5-ジイソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０２２６】
【化１７０】
2007528395.tif 000194
1,5-ジイソプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒドを5-シクロプロピル-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド（実施例49）と同じ様式でエチル4-メチル-3-オキソペンタノエート及びイソプロピルヒドラジン塩酸塩から調製した。
【０２２７】
【化１７１】
2007528395.tif 000195
実施例76を実施例39と同じ様式で1,5-ジイソプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 608〔C31H41N7O4S+H〕+
実施例77：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-〔4-(5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-ベンズアミド
【０２２８】
【化１７２】
2007528395.tif 000196
実施例77を実施例39と同じ様式で5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド（メイブリッジ）及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 614〔C32H35N7O4S+H〕+
実施例78：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-〔4-(3-メチル-2-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-ベンズアミド
【０２２９】
【化１７３】
2007528395.tif 000197
3-メチル-2-フェニル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒドを2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド（実施例46）と同じ様式でベンゼンカルボキサミドから調製した。
【０２３０】
【化１７４】
2007528395.tif 000198
実施例78を実施例39と同じ様式で3-メチル-2-フェニル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 614〔C32H35N7O4S+H〕+
実施例79：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-〔4-(3-メチル-2-ピリジン-4-イル-3H-イミダゾール-4-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-ベンズアミド
【０２３１】
【化１７５】
2007528395.tif 000199
3-メチル-2-ピリジン-4-イル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒドを2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド（実施例46）と同じ様式でピリジン-4-カルボキサミドから調製した。
【０２３２】
【化１７６】
2007528395.tif 000200
実施例79を実施例39と同じ様式で3-メチル-2-ピリジン-4-イル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 615〔C31H34N8O4S+H〕+
実施例80：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-〔4-(5-メチル-1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-ベンズアミド
【０２３３】
【化１７７】
2007528395.tif 000201
5-メチル-1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒドを5-シクロプロピル-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド（実施例49）と同じ様式でエチルアセトアセテート及び2-ピリジルヒドラジンから調製した。
【０２３４】
【化１７８】
2007528395.tif 000202
実施例80を実施例39と同じ様式で5-メチル-1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 615〔C31H34N8O4S+H〕+
実施例81：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-{4-〔2-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-3H-イミダゾール-4-イル〕-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル}-ベンズアミド
【０２３５】
【化１７９】
2007528395.tif 000203
2-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒドを3-シクロプロピル-2-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド（実施例45）と同じ様式でエチルアセトイミデート塩酸塩及び2,2,2-トリフルオロエチルアミンから調製した。
【０２３６】
【化１８０】
2007528395.tif 000204
実施例81を実施例39と同じ様式で2-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 620〔C28H32F3N7O4S+H〕+
実施例82：3-〔4-(3-tert-ブチル-2-シクロプロピル-3H-イミダゾール-4-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド
【０２３７】
【化１８１】
2007528395.tif 000205
3-tert-ブチル-シクロプロピル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒドを2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド（実施例46）と同じ様式でシクロプロピルカルボキサミド及びtert-ブチルアミンから調製した。
【０２３８】
【化１８２】
2007528395.tif 000206
実施例82ベンズアミドを実施例39と同じ様式で3-tert-ブチル-2-シクロプロピル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 620〔C32H41N7O4S+H〕+
実施例83：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-〔4-(1-シクロヘキシル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０２３９】
【化１８３】
2007528395.tif 000207
1-シクロヘキシル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒドを5-シクロプロピル-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド（実施例49）と同じ様式でエチルアセトアセテート及びシクロヘキシルヒドラジン（TCI）から調製した。
【０２４０】
【化１８４】
2007528395.tif 000208
実施例83を実施例39と同じ様式で1-シクロヘキシル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 620〔C32H41N7O4S+H〕+
実施例84：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-チアゾール-5-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-ベンズアミド
【０２４１】
【化１８５】
2007528395.tif 000209
実施例84を実施例39と同じ様式で2-モルホリン-4-イル-チアゾール-5-カルボアルデヒド（バイオネット）及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 626〔C29H35N7O5S2+H〕+
実施例85：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-〔4-(3-エチル-2-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-ベンズアミド
【０２４２】
【化１８６】
2007528395.tif 000210
3-エチル-2-フェニル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒドを2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド（実施例46）と同じ様式でベンゼンカルボキサミド及びエチルアミンから調製した。
【０２４３】
【化１８７】
2007528395.tif 000211
実施例85を実施例39と同じ様式で3-エチル-2-フェニル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 628〔C33H37N7O4S+H〕+
実施例86：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-〔4-(5-エチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０２４４】
【化１８８】
2007528395.tif 000212
5-エチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒドを5-シクロプロピル-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド（実施例49）と同じ様式でエチル3-オキソ-ペンタノエート及びフェニルヒドラジンから調製した。
【０２４５】
【化１８９】
2007528395.tif 000213
実施例86を実施例39と同じ様式で5-エチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 628〔C33H37N7O4S+H〕+
実施例87：3-〔4-(2-ベンジル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド
【０２４６】
【化１９０】
2007528395.tif 000214
3-ベンジル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒドを2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド（実施例46）と同じ様式で2-フェニル-アセトアミドから調製した。
【０２４７】
【化１９１】
2007528395.tif 000215
実施例87を実施例39と同じ様式で2-ベンジル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 628〔C33H37N7O4S+H〕+
実施例88：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-〔4-(5-エチル-1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０２４８】
【化１９２】
2007528395.tif 000216
5-エチル-1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒドを5-シクロプロピル-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド（実施例49）と同じ様式でエチル3-オキソ-ペンタノエート及び2-ピリジルヒドラジンから調製した。
【０２４９】
【化１９３】
2007528395.tif 000217
実施例88を実施例39と同じ様式で5-エチル-1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 629〔C32H36N8O4S+H〕+
実施例89：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-〔4-〔スピロ(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ〔1,2-a〕イミダゾール-3-イル-5-シクロヘキサン)〕-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-ベンズアミド
【０２５０】
【化１９４】
2007528395.tif 000218
スピロ〔6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ〔1,2-a〕イミダゾール-5-シクロヘキサン〕-3-カルボアルデヒドをシクロプロピル-2-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド（実施例45）と同じ様式で1-アザ-スピロ〔4.5〕デカ-2-イリデンアミン（Buckleyら, J. Chem. Soc. 1947, 1507）及び2-ブロモ-3-イソプロポキシ-プロペナールから調製した。
【０２５１】
【化１９５】
2007528395.tif 000219
実施例89を実施例39と同じ様式でスピロ〔6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ〔1,2-a〕イミダゾール-5-シクロヘキサン〕-3-カルボアルデヒド及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 592〔C30H37N7O4S+H〕+
実施例90：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-〔1-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル〕-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
【０２５２】
【化１９６】
2007528395.tif 000220
実施例90を実施例39と同じ様式で1-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド（メイブリッジ）及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 632〔C32H34FN7O4S+H〕+
実施例91：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-〔4-(1-シクロヘキシル-5-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０２５３】
【化１９７】
2007528395.tif 000221
1-シクロヘキシル-5-エチル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒドを5-シクロプロピル-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド（実施例49）と同じ様式でエチル3-オキソ-ペンタノエート及びシクロヘキシルヒドラジン（TCI）から調製した。
【０２５４】
【化１９８】
2007528395.tif 000222
実施例91を実施例39と同じ様式で1-シクロヘキシル-5-エチル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 634〔C33H43N7O4S+H〕+
実施例92：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-{4-〔5-メチル-1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル〕-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル}-ベンズアミド
【０２５５】
【化１９９】
2007528395.tif 000223
ヘキサン150mL中の1-メチル-ピリド-4-オン11.2g（99.0ミリモル）及びBoc-ヒドラジン13.0g（100ミリモル）の溶液を30分間還流した。その熱溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、冷却した。得られる結晶を単離し、Et2Oから再結晶してtert-ブチルN'-(1-メチル-ピペリジン-4-イリデン)-ヒドラジンカルボキシレート7.2gを白色の固体として得た。
THF（30mL）中の1Mのボランの溶液をtert-ブチルN'-(1-メチル-ピペリジン-4-イリデン)-ヒドラジンカルボキシレートの固体2.80g（12.3ミリモル）に添加した。その混合物を窒素雰囲気下で16時間撹拌し、その時に6MのHCl 40mLを慎重に添加した。その混合物を30分間にわたって60℃に加熱した。その混合物を真空で周囲温度で２日間にわたって濃縮した。石油エーテル（200mL）及び粉末NaOH（5g）を添加し、その混合物を30分間にわたって手動で撹拌した。その混合物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、慎重に濃縮して(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ヒドラジン1.3gを得た。
【０２５６】
【化２００】
2007528395.tif 000224
5-メチル-1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒドを5-シクロプロピル-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド（実施例49）と同じ様式でエチルアセトアセテート及び(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ヒドラジンから調製した。
【０２５７】
【化２０１】
2007528395.tif 000225
実施例92を実施例39と同じ様式で5-メチル-1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 635〔C32H42N8O4S+H〕+
実施例93：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-〔4-(5-シクロプロピル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０２５８】
【化２０２】
2007528395.tif 000226
5-シクロプロピル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒドを5-シクロプロピル-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド（実施例49）と同じ様式でメチル3-シクロプロピル-3-オキソ-プロピオネート及びフェニルヒドラジンから調製した。
【０２５９】
【化２０３】
2007528395.tif 000227
実施例93を実施例39と同じ様式で5-シクロプロピル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 640〔C34H37N7O4S+H〕+
実施例94：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-〔4-(1-シクロプロピル-5-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０２６０】
【化２０４】
2007528395.tif 000228
イソプロピルマグネシウムブロミドの溶液（Et2O中2M；36.5mL、73.0ミリモル）を窒素雰囲気下で０℃でTHF30mL中のマロン酸モノエチルエステル4.36mL（36.6ミリモル）に添加した。その反応溶液を０℃で30分間、室温で30分間、次いで40℃で30分間撹拌した。続いてその混合物を０℃に冷却し、イミダゾール-1-イル-ピリジン-2-イル-メタノン溶液（ピリジン-2-カルボン酸3.00g（24.3ミリモル）をTHF30mL中で12時間にわたってCDI 4.7g（29ミリモル）とともに撹拌することにより調製した）を徐々に添加した。その反応溶液を室温に温め、12時間撹拌した。次いでその混合物を氷冷1M H3PO4（150mL）に注いだ。固体NaHCO3をpHが７に達するまで混合物に添加した。その混合物をEtOAc（3x100mL）で抽出した。合わせた有機抽出液をNaHCO3（100mL）及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してエチル3-オキソ-3-ピリジン-2-イル-プロピオネート2.5gを油として得た。
【０２６１】
【化２０５】
2007528395.tif 000229
1-シクロプロピル-5-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒドを5-シクロプロピル-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド（実施例49）と同じ様式でエチル3-オキソ-3-ピリジン-2-イル-プロピオネート及びシクロプロピルヒドラジンオキサレートから調製した。
【０２６２】
【化２０６】
2007528395.tif 000230
実施例94を実施例39と同じ様式で1-シクロプロピル-5-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 641〔C33H36N8O4S+H〕+
実施例95：3-〔4-(3-ベンジル-2-エチル-3H-イミダゾール)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド
【０２６３】
【化２０７】
2007528395.tif 000231
3-ベンジル-2-エチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド及び1-ベンジル-2-エチル-1H-イミダゾール-4-カルボアルデヒドを1,2-ジエチル-5-ホルミルイミダゾール及び1,2-ジエチル-4-ホルミルイミダゾール（実施例51）と同じ様式で調製した。
【０２６４】
【化２０８】
2007528395.tif 000232
実施例95を実施例39と同じ様式で3-ベンジル-2-エチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 642〔C34H39N7O4S+H〕+
実施例96：3-〔4-(1-ベンジル-2-エチル-1H-イミダゾール-4-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド
【０２６５】
【化２０９】
2007528395.tif 000233
実施例96を実施例39と同じ様式で1-ベンジル-2-エチル-1H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド（実施例95）及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 642〔C34H39N7O4S+H〕+
実施例97：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-〔4-(5-イソプロピル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０２６６】
【化２１０】
2007528395.tif 000234
5-イソプロピル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒドを5-シクロプロピル-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド（実施例49）と同じ様式でエチル3-オキソ-3-メチル-ペンタノエート及びフェニルヒドラジンから調製した。
【０２６７】
【化２１１】
2007528395.tif 000235
実施例97を実施例39と同じ様式で5-イソプロピル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 642〔C34H39N7O4S+H〕+
実施例98：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-〔1-(4-メトキシ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル〕-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
【０２６８】
【化２１２】
2007528395.tif 000236
実施例98を実施例39と同じ様式で1-(4-メトキシ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド（メイブリッジ）及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 644〔C33H37N7O5S+H〕+
実施例99：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-〔2-シクロプロピル-3-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-3H-イミダゾール-4-イル〕-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
【０２６９】
【化２１３】
2007528395.tif 000237
2-シクロプロピル-3-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒドを2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド（実施例46）と同じ様式でシクロプロピルカルボキサミド及び2,2,2-トリフルオロエチルアミンから調製した。
【０２７０】
【化２１４】
2007528395.tif 000238
実施例99を実施例39と同じ様式で2-シクロプロピル-3-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 646〔C30H34F3N7O4S+H〕+
実施例100：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-〔4-(3-メチル-2-フェニルスルファニル-3H-イミダゾール-4-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-ベンズアミド
【０２７１】
【化２１５】
2007528395.tif 000239
1-メチル-2-チオフェニル-1H-イミダゾール（Ohta, S.ら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 40, 2681-2685）（500mg、2.63ミリモル）をTHF5mLに溶解し、-78℃に冷却し、次いでn-BuLi（ヘキサン中1.6Mの溶液3.29mL、5.26ミリモル）を滴下して添加した。その溶液を-78℃で15分間撹拌し、次いでTHF2mL中のDMF（1.02mL、13.1ミリモル）の溶液を滴下して添加した。10分間撹拌した後、その混合物を室温に温めた。１時間撹拌した後、その反応を飽和NH4Cl水溶液で停止し、EtOAc（30mL）及び水（20mL）で希釈した。層を分離し、有機部分を水（20mL）、食塩水（20mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（CH2Cl2中0-5％のMeOH）にかけて1-メチル-2-フェニルスルファニル-1H-イミダゾール-4-カルボキシアルデヒド458mg（2.10ミリモル、80％）を得た。
【０２７２】
【化２１６】
2007528395.tif 000240
実施例100を実施例39と同じ様式で1-メチル-2-フェニルスルファニル-1H-イミダゾール-4-カルボキシアルデヒド及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 646〔C32H35N7O4S2+H〕+
実施例101：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-{4-〔3-メチル-2-(1-メチル-1-フェニル-エチル)-3H-イミダゾール-4-イル〕-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル}-ベンズアミド
【０２７３】
【化２１７】
2007528395.tif 000241
3-メチル-2-(1-メチル-1-フェニル-エチル)-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒドを2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド（実施例46）と同じ様式で2-フェニル-イソブチルアミドから調製した。
【０２７４】
【化２１８】
2007528395.tif 000242
実施例101を実施例39と同じ様式で3-メチル-2-(1-メチル-1-フェニル-エチル)-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 656〔C35H41N7O4S+H〕+
実施例102：3-〔4-(2-ベンジルオキシメチル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド
【０２７５】
【化２１９】
2007528395.tif 000243
2-ベンジルオキシメチル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒドを2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド（実施例46）と同じ様式で2-ベンジルオキシ-アセトアミドから調製した。
【０２７６】
【化２２０】
2007528395.tif 000244
実施例102を実施例39と同じ様式で2-ベンジルオキシメチル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 658〔C34H39N7O5S+H〕+
実施例103：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-〔4-(1-フェニル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-ベンズアミド
【０２７７】
【化２２１】
2007528395.tif 000245
1-フェニル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒドを5-シクロプロピル-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド（実施例49）と同じ様式で1-フェニル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル（メイブリッジ）から調製した。
【０２７８】
【化２２２】
2007528395.tif 000246
実施例103を実施例39と同じ様式で1-フェニル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 668〔C32H32F3N7O4S+H〕+
実施例104：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-〔1-(1-tert-ブチル-ピペリジン-4-イル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル〕-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
【０２７９】
【化２２３】
2007528395.tif 000247
アセトン500mL中の1-メチル-ピペリド-4-オン45.0g（398ミリモル）に、MeI 60.0g（423ミリモル）を１時間にわたって滴下して添加した。その混合物を３時間撹拌し、０℃に冷却し、濾過した。固体を冷アセトンで洗浄し、乾燥させて1,1-ジメチル-4-オキソ-ピペリジニウムヨージドを淡黄色の固体（95.3g）として得た。
水50mL及びtert-ブチルアミン90mL（860ミリモル）中の1,1-ジメチル-4-オキソ-ピペリジニウムヨージド64.5g（253ミリモル）の懸濁液を15分間撹拌し、その時にMeOH中40％のトリトンＢ1.0mLを添加した。その混合物を窒素雰囲気下で２時間還流し、次いでそれをEt2O（4x100mL）で抽出した。水相を水20mL中のNaOH20gで塩基性にし、次いでそれを更にEt2O（4x100mL）で抽出した。合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留油を石油エーテル1.5Lで振とうし、これをデカントし、濃縮した。残渣を真空で蒸留して1-tert-ブチル-ピペリド-4-オン1.8gを得た。
ヘキサン10mL中の1-tert-ブチル-ピペリド-4-オン1.8g（11.6ミリモル）に、ヘキサン75mL中のBoc-ヒドラジン（1.59g、12.0ミリモル）を添加した。その混合物を30分間還流し、MgSO4で熱時乾燥させ、熱時濾過し、次いで濃縮してN'-(1-tert-ブチル-ピペリジン-4-イリデン)-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチル3.0gを得た。
THF中の1Mのボラン溶液（28.7mL、28.7ミリモル）をN'-(1-tert-ブチル-ピペリジン-4-イリデン)-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステルに添加した。その混合物を16時間撹拌し、次いで6MのHCl 40mLを添加した。その混合物を30分間にわたって60℃に加熱した。その混合物を濃縮し、石油エーテル200mLを添加し、続いて粉末NaOH（5g）を添加した。そのスラリーを30分間にわたって手動で撹拌し、次いでその混合物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して(1-tert-ブチル-ピペリジン-4-イル)-ヒドラジン1.21gを得た。
【０２８０】
【化２２４】
2007528395.tif 000248
1-(1-tert-ブチル-ピペリジン-4-イル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒドを5-シクロプロピル-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド（実施例49）と同じ様式でエチルアセトアセテート及び(1-tert-ブチル-ピペリジン-4-イル)-ヒドラジンから調製した。
【０２８１】
【化２２５】
2007528395.tif 000249
実施例104を実施例39と同じ様式で1-(1-tert-ブチル-ピペリジン-4-イル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 677〔C35H48N8O4S+H〕+
実施例105：3-{4-〔2-(1-ベンジルオキシ-シクロプロピル)-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル〕-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル}-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド
【０２８２】
【化２２６】
2007528395.tif 000250
THF24mL中の1-ヒドロキシ-シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（アクロス；1.00g、8.61ミリモル）を10分間にわたってNaH（鉱油中60％）516mg（12.9ミリモル）とともに撹拌した。次いで臭化ベンジル（1.13mL、9.37ミリモル）及びBu4I（0.32g、0.85ミリモル）を添加し、その混合物を一夜撹拌した。その混合物をEtOAcで希釈し、飽和NH4Clで洗浄した。洗浄液をEtOAcで１回抽出し、合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（ヘキサン中0-50％のEtOAc）にかけて1-ベンジルオキシ-シクロプロパンカルボン酸メチルエステル774mg（3.75ミリモル）を得、これを1:1のEtOH/THF14mLに溶解した。水酸化ナトリウム（1M、5.63mL）を添加し、その混合物を４時間撹拌した。濃縮後、水5mLを添加し、その溶液をEt2Oで１回抽出した。次いで水層をHClでpH3に調節し、その懸濁液をEtOAcで２回抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して1-ベンジルオキシ-シクロプロパンカルボン酸723mgを得た。CH2Cl2 10mL中の上記の酸（3.76ミリモル）にCH2Cl2中2Mの塩化オキサリル2.82mL（5.64ミリモル）及び１滴のDMFを添加した。15分間撹拌した後、その混合物を濃縮し、MTBE4mL及びCH2Cl2 0.15mLに再度溶解し、０℃に冷却した。水酸化アンモニウム（水中28％、0.78mL）を添加し、その混合物を15分間撹拌し、その時に飽和NaHCO3 1mLを添加した。その混合物をEtOAcで２回抽出し、抽出液を合わせ、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して1-ベンジルオキシ-シクロプロパンカルボン酸アミド550mgを黄色の油として得た。
【０２８３】
【化２２７】
2007528395.tif 000251
2-(1-ベンジルオキシ-シクロプロピル)-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒドを2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド（実施例46）と同じ様式で1-ベンジルオキシ-シクロプロパンカルボン酸アミドから調製した。
【０２８４】
【化２２８】
2007528395.tif 000252
実施例105を実施例39と同じ様式で2-(1-ベンジルオキシ-シクロプロピル)-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 684〔C36H41N7O5S+H〕+
実施例106：3-{4-〔2-(2-ベンジルオキシ-1,1-ジメチル-エチル)-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル〕-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル}-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド
【０２８５】
【化２２９】
2007528395.tif 000253
０℃のTHF40mL中の3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピオン酸メチルエステル（3.00g、22.7ミリモル）を20分間にわたって鉱油中60％のNaH1.0g（25ミリモル）で処理した。臭化ベンジル（2.97mL、25.0ミリモル）を10分間にわたって滴下して添加した。その混合物を一夜撹拌し、水30mLを添加し、その混合物をEtOAc（3x100mL）で抽出した。合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をEtOH40mLに溶解し、2MのNaOH28mLを添加し、その混合物を12時間にわたって80℃に加熱した。その混合物を冷却し、2MのHClで中和し、EtOAc（3x100mL）で抽出した。合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（ヘキサン中10-100％のEtOAc）にかけて3-ベンジルオキシ-2,2-ジメチル-プロピオン酸2.4gを得た。
クロロホルム80mL中の3-ベンジルオキシ-2,2-ジメチル-プロピオン酸2.4g（11.4ミリモル）及びEt3N1.65mL（11.5ミリモル）の０℃の溶液に、エチルクロロホルメート1.04mL（11.5ミリモル）を添加した。15分間撹拌した後、NH3ガスをその溶液に５分間通した。得られる懸濁液を氷浴から除去し、一夜撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し、ほぼ乾燥させた。得られる残渣をベンゼン／ヘキサン（16mL/40mL）混合物から結晶化して3-ベンジルオキシ-2,2-ジメチル-プロピオンアミド2.3gを得た。
【０２８６】
【化２３０】
2007528395.tif 000254
2-(2-ベンジルオキシ-1,1-ジメチル-エチル)-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒドを2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド（実施例46）と同じ様式で3-ベンジルオキシ-2,2-ジメチル-プロピオンアミドから調製した。
【０２８７】
【化２３１】
2007528395.tif 000255
実施例106を実施例39と同じ様式で2-(2-ベンジルオキシ-1,1-ジメチル-エチル)-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 700〔C37H45N7O5S+H〕+
実施例107：3-{4〔1-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル〕-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル}-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド
【０２８８】
【化２３２】
2007528395.tif 000256
1-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒドを5-シクロプロピル-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド（実施例49）と同じ様式でエチルアセトアセテート及び(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-ヒドラジンから調製した。(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-ヒドラジンを(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ヒドラジン（実施例92）と同じ様式で1-ベンジル-ピペリジン-4-オンから調製した。
【０２８９】
【化２３３】
2007528395.tif 000257
実施例107を実施例39と同じ様式で1-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 711〔C38H46N8O4S+H〕+
実施例108：4-(4-{1-〔5-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-イル}-2-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【０２９０】
【化２３４】
2007528395.tif 000258
N-Boc-4-(2-エトキシカルボニル-アセチル)-ピペリジンをエチル3-オキソ-3-ピリジン-2-イル-プロピオネート（実施例94）と同じ様式でN-Boc-ピペリジン-4-カルボン酸から調製した。
【０２９１】
【化２３５】
2007528395.tif 000259
N-Boc-4-(2-シクロプロピル-4-エトキシカルボニル-2H-ピラゾール-3-イル)-ピペリジンを5-シクロプロピル-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル（実施例49）と同じ様式でN-Boc-4-(2-エトキシカルボニル-アセチル)-ピペリジン及びシクロプロピルヒドラジンオキサレートから調製した。
2MのNaOHの溶液1.71mL（3.42ミリモル）をEtOH15mL中のN-Boc-4-(2-シクロプロピル-4-エトキシカルボニル-2H-ピラゾール-3-イル)-ピペリジン0.540g（1.49ミリモル）に添加した。60℃で18時間撹拌した後、その溶液を濃縮し、EtOAc100mL及び５％のHCl 10mLに溶解した。抽出液を食塩水50mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（ヘキサン中0-100％のEtOAc）にかけてN-Boc-4-(4-カルボキシ-2-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル)-ピペリジン330mgを白色の粉末として得た。
上記の酸（300mg、0.894ミリモル）をTHF5mLに溶解した。この溶液に、THF中1Mのボラン3.58mL（3.58ミリモル）を添加した。５時間撹拌した後、その混合物を５％のHCl 15mLに注いだ。その溶液をEtOAc 200mLで抽出し、抽出液を飽和NaHCO3及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（ヘキサン中10-100％のEtOAc）にかけてN-Boc-4-(2-シクロプロピル-4-ヒドロキシメチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ピペリジン120mgを得た。このアルコール（100mg、0.31ミリモル）をTHF10mL中で活性化MnO2 270mg（3.1ミリモル）とともに一夜撹拌した。その混合物を濾過し、濃縮してN-Boc-4-(2-シクロプロピル-4-ホルミル-2H-ピラゾール-3-イル)-ピペリジン70mgを得た。
【０２９２】
【化２３６】
2007528395.tif 000260
実施例108を実施例39と同じ様式でN-Boc-4-(2-シクロプロピル-4-ホルミル-2H-ピラゾール-3-イル)-ピペリジン及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 747〔C38H50N8O6S+H〕+
実施例109：〔〔2-(4-{1-〔5-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-イル}-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-エチル〕-カルバミン酸ベンジルエステル
【０２９３】
【化２３７】
2007528395.tif 000261
エチル5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-オキソ-ペンタノエートをエチル3-オキソ-3-ピリジン-2-イル-プロピオネート（実施例94）と同じ様式でN-Cbz-β-アラニンから調製した。
【０２９４】
【化２３８】
2007528395.tif 000262
〔2-(4-ホルミル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-エチル〕-カルバミン酸ベンジルエステルをN-Boc-4-(2-シクロプロピル-4-ホルミル-2H-ピラゾール-3-イル)-ピペリジン（実施例108）と同じ様式でエチル5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-オキソ-ペンタノエートから調製した。
【０２９５】
【化２３９】
2007528395.tif 000263
実施例109を実施例39と同じ様式で〔2-(4-ホルミル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-エチル〕-カルバミン酸ベンジルエステル及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 777〔C41H44N8O6S+H〕+
実施例110：N-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-〔4-(2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０２９６】
【化２４０】
2007528395.tif 000264
3-アジド-N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドを3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド（実施例15）と同じ様式で3-アジド-4-メチル安息香酸（US04/102492）及び5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニルアミンから調製した。
【０２９７】
【化２４１】
2007528395.tif 000265
実施例110を実施例39と同じ様式で2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド（実施例46）及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 485〔C28H32N6O2+H〕+
実施例111：N-(5-tert-ブチル-3-シアノ-2-メトキシ-フェニル)-3-〔4-(2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０２９８】
【化２４２】
2007528395.tif 000266
3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-シアノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドを3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド（実施例15）と同じ様式で3-アジド-4-メチル安息香酸（US04/102492）及び3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メトキシ-ベンゾニトリルから調製した。
【０２９９】
【化２４３】
2007528395.tif 000267
実施例111を実施例39と同じ様式で2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド（実施例46）及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-シアノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 510〔C29H31N7O2+H〕+
実施例112：N-(5-tert-ブチル-2-メタンスルフィニル-フェニル)-3-〔4-(2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０３００】
【化２４４】
2007528395.tif 000268
3-アジド-N-(5-tert-ブチル-2-メタンスルフィニル-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドを3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド（実施例15）と同じ様式で3-アジド-4-メチル安息香酸（US04/102492）及び5-tert-ブチル-2-メタンスルフィニル-フェニルアミンから調製した。
【０３０１】
【化２４５】
2007528395.tif 000269
実施例112を実施例39と同じ様式で2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド（実施例46）及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-2-メタンスルフィニル-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 517〔C28H32N6O2S+H〕+
実施例113：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メチル-フェニル)-3-〔4-(2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０３０２】
【化２４６】
2007528395.tif 000270
3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドを3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド（実施例15）と同じ様式で3-アジド-4-メチル安息香酸（US04/102492）及びN-(3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-メタンスルホンアミドから調製した。
【０３０３】
【化２４７】
2007528395.tif 000271
実施例113を実施例39と同じ様式で2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド（実施例46）及び3-アジド-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メチル-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドから調製した。ESI MS m/z 562〔C29H35N7O3S+H〕+
実施例114：N-〔3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル〕-4-メチル-3-〔4-(5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-ベンズアミド
【０３０４】
【化２４８】
2007528395.tif 000272
実施例114を実施例39と同じ様式で5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド（メイブリッジ）及び3-アジド-N-〔3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル〕-4-メチル-ベンズアミド（実施例33）から調製した。ESI MS m/z 612〔C32H33N7O4S+H〕+
実施例115：3-〔4-(3-tert-ブチル-3H-イミダゾール-4-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-N-〔3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０３０５】
【化２４９】
2007528395.tif 000273
実施例115を実施例39と同じ様式で3-tert-ブチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド（実施例56）及び3-アジド-N-〔3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル〕-4-メチル-ベンズアミド（実施例33）から調製した。ESI MS m/z 578〔C29H35N7O4S+H〕+
実施例116：3-〔4-(1-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-N-〔3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０３０６】
【化２５０】
2007528395.tif 000274
実施例116を実施例39と同じ様式で1-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド（実施例55）及び3-アジド-N-〔3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル〕-4-メチル-ベンズアミド（実施例33）から調製した。ESI MS m/z 578〔C29H35N7O4S+H〕+
実施例117：3-〔4-(2-イソプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-N-〔3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０３０７】
【化２５１】
2007528395.tif 000275
実施例117を実施例39と同じ様式で2-イソプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド（実施例53）及び3-アジド-N-〔3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル〕-4-メチル-ベンズアミド（実施例33）から調製した。ESI MS m/z 578〔C29H35N7O4S+H〕+
実施例118：3-〔4-(2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-N-〔3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０３０８】
【化２５２】
2007528395.tif 000276
実施例118を実施例39と同じ様式で2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド（実施例46）及び3-アジド-N-〔3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル〕-4-メチル-ベンズアミド（実施例33）から調製した。ESI MS m/z 576〔C29H33N7O4S+H〕+
実施例119：3-〔4-(2-シクロブチル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-N-〔3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０３０９】
【化２５３】
2007528395.tif 000277
実施例119を実施例39と同じ様式で2-シクロブチル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド及び3-アジド-N-〔3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル〕-4-メチル-ベンズアミド（実施例33）から調製し得る。
実施例120：N-〔3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル〕-4-メチル-3-{4-〔3-メチル-2-(1-メチル-シクロプロピル)-3H-イミダゾール-4-イル〕-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル}-ベンズアミド
【０３１０】
【化２５４】
2007528395.tif 000278
実施例120を実施例39と同じ様式で3-メチル-2-(1-メチル-シクロプロピル)-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド（実施例63）及び3-アジド-N-〔3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル〕-4-メチル-ベンズアミド（実施例33）から調製した。ESI MS m/z 590〔C30H35N7O4S+H〕+
実施例121：3-〔4-(1-シクロプロピル-5-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-N-〔3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０３１１】
【化２５５】
2007528395.tif 000279
実施例121を実施例39と同じ様式で1-シクロプロピル-5-エチル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド（実施例64）及び3-アジド-N-〔3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル〕-4-メチル-ベンズアミド（実施例33）から調製した。ESI MS m/z 590〔C30H35N7O4S+H〕+
実施例122：3-〔4-(1-tert-ブチル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-N-〔3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０３１２】
【化２５６】
2007528395.tif 000280
実施例122を実施例39と同じ様式で1-tert-ブチル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド（実施例69）及び3-アジド-N-〔3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル〕-4-メチル-ベンズアミド（実施例33）から調製した。ESI MS m/z 592〔C30H37N7O4S+H〕+
実施例123：3-〔4-(3-tert-ブチル-2-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-N-〔3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０３１３】
【化２５７】
2007528395.tif 000281
実施例123を実施例39と同じ様式で3-tert-ブチル-2-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド（実施例68）及び3-アジド-N-〔3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル〕-4-メチル-ベンズアミド（実施例33）から調製した。ESI MS m/z 592〔C30H37N7O4S+H〕+
実施例124：3-〔4-(2-tert-ブチル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-N-〔3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０３１４】
【化２５８】
2007528395.tif 000282
実施例124を実施例39と同じ様式で2-tert-ブチル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド（実施例67）及び3-アジド-N-〔3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル〕-4-メチル-ベンズアミド（実施例33）から調製した。ESI MS m/z 592〔C30H37N7O4S+H〕+
実施例125：3-〔4-(5-エチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-N-〔3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０３１５】
【化２５９】
2007528395.tif 000283
実施例125を実施例39と同じ様式で5-エチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド（実施例86）及び3-アジド-N-〔3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル〕-4-メチル-ベンズアミド（実施例33）から調製した。ESI MS m/z 626〔C33H35N7O4S+H〕+
実施例126：3-〔4-(3-エチル-2-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-N-〔3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０３１６】
【化２６０】
2007528395.tif 000284
実施例126を実施例39と同じ様式で3-エチル-2-フェニル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド（実施例85）及び3-アジド-N-〔3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル〕-4-メチル-ベンズアミド（実施例33）から調製した。ESI MS m/z 626〔C33H35N7O4S+H〕+
実施例127：N-〔3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル〕-4-メチル-3-{4-〔3-メチル-2-(1-メチル-1-フェニル-エチル)-3H-イミダゾール-4-イル〕-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル}-ベンズアミド
【０３１７】
【化２６１】
2007528395.tif 000285
実施例127を実施例39と同じ様式で3-メチル-2-(1-メチル-1-フェニル-エチル)-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド（実施例101）及び3-アジド-N-〔3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル〕-4-メチル-ベンズアミド（実施例33）から調製した。ESI MS m/z 655〔C35H39N7O4S+H〕+
実施例128：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-〔4-(2-ヒドロキシメチル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０３１８】
【化２６２】
2007528395.tif 000286
ギ酸0.1mL（1.2ミリモル）を含むMeOH20mL中の実施例102 386mg（0.587ミリモル）、ギ酸アンモニウム185mg（2.94ミリモル）、Pd/C40mgの混合物を室温で12時間撹拌した。その混合物をセライトにより濾過し、濃縮して実施例128 280mgを得た。ESI MS m/z 568〔C27H33N7O5S+H〕+
実施例129：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-〔4-(2-ホルミル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０３１９】
【化２６３】
2007528395.tif 000287
実施例128（400mg、0.705ミリモル）をTHF（20mL）に溶解し、活性化MnO2 308mgを添加した。その反応溶液を12時間撹拌し、次いでセライトにより濾過し、濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、水及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（ヘキサン中10-100％のEtOAc）にかけて実施例129 200mgを得た。ESI MS m/z 567〔C27H31N7O5S+H〕+
実施例130：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-〔2-(1-ヒドロキシ-エチル)-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル〕-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
【０３２０】
【化２６４】
2007528395.tif 000288
THF10mL中の実施例129 45mg（0.080ミリモル）の０℃の溶液に、Et2O中3MのMeMgBr0.11mL（0.32ミリモル）を徐々に添加した。その混合物を一夜撹拌しながら室温に温めた。10％のHCl溶液を添加し、その混合物をEtOAc（3x50mL）で抽出し、合わせた有機物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（CH2Cl2中0-10％のMeOH）にかけて実施例129（45mg）を得た。ESI MS m/z 582〔C28H35N7O5S〕+
実施例131：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-〔2-(シクロプロピル-ヒドロキシ-メチル)-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル〕-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
【０３２１】
【化２６５】
2007528395.tif 000289
THF5mL中の実施例129 50mg（0.088ミリモル）の０℃の溶液に、シクロプロピルマグネシウムブロミド（THF中0.5M）0.88mL（0.44ミリモル）を徐々に添加した。その混合物を一夜撹拌しながら室温に温めた。水（50mL）を添加し、その混合物をEtOAc（3x50mL）で抽出し、合わせた有機物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（CH2Cl2中0-10％のMeOH）にかけて実施例131（15mg）を得た。ESI MS m/z 609〔C30H37N7O5S+H〕+
実施例132：3-〔4-(2-アセチル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル〕-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド
【０３２２】
【化２６６】
2007528395.tif 000290
THF5mL中の実施例130 15mg（0.026ミリモル）に、活性化MnO2 7.6mg（0.13ミリモル）を添加した。その反応溶液を一夜撹拌し、次いでセライトにより濾過し、濃縮して実施例132 10mgを得た。ESI MS m/z 580〔C28H33N7O5S+H〕+
実施例133：3-〔4-(2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル〕-N-〔5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０３２３】
【化２６７】
2007528395.tif 000291
TMSCHCN2（1.0M）の溶液をMeCN63mL及びMeOH7mL中の(4-ヒドロキシ-3,5-ジニトロ-フェニル)-酢酸4.28g（17.3ミリモル）に添加した。２時間後、酢酸0.8mLを添加した。更に30分間撹拌した後、その溶液を濃縮し、飽和NaHCO3とEtOAcの間に分配した。有機部分を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して(4-メトキシ-3,5-ジニトロ-フェニル)-酢酸メチルエステル（3.22g）を得た。
ヨウ化メチル（3.36mL、54.0ミリモル）を０℃のDMF40mL中の(4-メトキシ-3,5-ジニトロ-フェニル)-酢酸メチルエステル3.65g（13.5ミリモル）に添加した。水素化ナトリウム（60％；1.62g、40.5ミリモル）を少しずつ慎重に添加した。その混合物を室温に温め、次いでそれを水で希釈し、EtOAcで抽出した。水層をEtOAcで２回抽出し、抽出液を水及び食塩水で洗浄した。抽出液を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の油を得た。ヘキサンを添加し、フラスコのまわりを渦を巻かせ、デカントした。この操作を２回繰り返し、得られる残渣を真空で乾燥させて2-(4-メトキシ-3,5-ジニトロ-フェニル)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル2.96gを得た。
THF30mL中の2-(4-メトキシ-3,5-ジニトロ-フェニル)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル1.30g（4.35ミリモル）の０℃の溶液に、CH2Cl2中1.0MのDIBAL17mL（17ミリモル）を滴下して添加した。更に４時間撹拌した後、MeOH2mL及び飽和Na2SO4（2mL）を徐々に添加した。得られる懸濁液を20分間にわたって迅速に撹拌し、次いでEtOAc40mL、続いてMgSO4を添加した。次いで得られる混合物を室温で更に30分間撹拌した。その混合物をセライトにより濾過し、フィルターケーキをEtOAcで洗浄した。濾液を濃縮して2-(4-メトキシ-3,5-ジニトロ-フェニル)-2-メチル-プロパン-1-オール580mgを得た。
【０３２４】
2-(4-メトキシ-3,5-ジニトロ-フェニル)-2-メチル-プロパン-1-オールをCH2Cl2 5mLに溶解した。無水酢酸、続いてDMAPを添加した。その混合物を一夜撹拌し、次いでCH2Cl2 15mL中で希釈し、1MのNaSO4、飽和NaHCO3、及び食塩水で洗浄した。次いでそのCH2Cl2溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して酢酸2-(4-メトキシ-3,5-ジニトロ-フェニル)-2-メチル-プロピルエステル（628mg）を褐色の油として得た。
酢酸2-(4-メトキシ-3,5-ジニトロ-フェニル)-2-メチル-プロピルエステル（625mg、2.00ミリモル）をMeOH10mLに溶解した。酢酸エチル（10mL）、ギ酸アンモニウム（1.26g、20.0ミリモル）、及びPd/C（56mg）を添加し、その混合物を40℃に一夜加熱した。次いでその混合物をセライトにより濾過し、飽和NaHCO3とEtOAcの間に分配した。EtOAc抽出液を食塩水で洗浄した。洗浄液をEtOAcでもう１回抽出した。抽出液を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して酢酸2-(3,5-ジアミノ-4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-プロピルエステル500mgを得た。
MTBE10mL中の酢酸2-(3,5-ジアミノ-4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-プロピルエステル500mg（1.99ミリモル）の溶液に、メタンスルホニルクロリド0.16mL（2.0ミリモル）及びDIPEA0.35mL（2.0ミリモル）を添加した。その混合物を一夜撹拌し、次いで飽和NH4Cl、飽和NaHCO3、及び食塩水で洗浄した。エーテル層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（CH2Cl2中0-2.5％のMeOH（0.05％のNH4OH））にかけて2-(3-アミノ-5-メタンスルホニルアミノ-4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-プロピルエステル265mgを得た。
塩化オキサリル（0.11mL、1.3ミリモル）を1:1のCH2Cl2/THF5mL中の3-アジド-4-メチル安息香酸148mg（0.84ミリモル）の撹拌懸濁液に添加し、続いてTHF中10％のDMF１滴を添加した。１時間撹拌した後、今均一の混合物を濃縮して暗色の油を得た。その酸クロリドをCH2Cl2 5mLに溶解し、酢酸2-(3-アミノ-5-メタンスルホニルアミノ-4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-プロピルエステル185mg（0.56ミリモル）を2,6-ルチジン0.2mL（1.7ミリモル）とともに添加した。その混合物を一夜撹拌し、次いでCH2Cl210mLで希釈し、1MのNaHSO4（2x）、飽和NaHCO3、及び食塩水で洗浄した。有機部分をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して酢酸2-〔3-(3-アジド-4-メチル-ベンゾイルアミノ)-5-メタンスルホニルアミノ-4-メトキシ-フェニル〕-2-メチル-プロピルエステル（238mg）を得た。
【０３２５】
【化２６８】
2007528395.tif 000292
EtOH1mL中の酢酸2-〔3-(3-アジド-4-メチル-ベンゾイルアミノ)-5-メタンスルホニルアミノ-4-メトキシ-フェニル〕-2-メチル-プロピルエステル49mg（0.10ミリモル）の撹拌溶液に、固体が溶解するまで4NのNaOHを滴下して添加した。2-シクロプロピル-5-エチニル-1-メチル-1H-イミダゾール（125mg、0.855ミリモル）を添加し、続いて水中のアスコルビン酸ナトリウム20mg（0.1ミリモル）を添加した。その混合物を窒素雰囲気下で撹拌し、CuSO4（0.1M；0.1mL、0.010ミリモル）を添加した。その懸濁液を一夜撹拌し、次いで半飽和NH4Clで希釈し、EtOAcで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、洗浄液をEtOAcでもう１回抽出した。抽出液を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（CH2Cl2中0-4％のMeOH（0.5％のNH4OH））にかけてわずかに青色-緑色の色を有する所望の生成物を得た。次いで生成物をEtOAcに再度溶解し、数滴のNH4OHを添加したNH4Clで再度洗浄した。水層が青色になり、有機層をNH4Cl/NH4OHでもう１回、食塩水で１回洗浄した。次いで有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して実施例133（83mg）を得た。ESI MS m/z 594〔C29H35N7O5S+H〕+
実施例134：N-〔5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-1-エチル)-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル〕-4-メチル-3-{4-〔3-メチル-2-(1-メチル-シクロプロピル)-3H-イミダゾール-4-イル〕-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-ベンズアミド
【０３２６】
【化２６９】
2007528395.tif 000293
実施例134を3-〔4-(2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル〕-N-〔5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル〕-4-メチル-ベンズアミド（実施例133）と同じ様式で1.5当量の5-エチニル-1-メチル-2-(1-メチル-シクロプロピル)-1H-イミダゾールで調製した。ESI MS m/z 608〔C30H37N7O5S+H〕+
実施例135：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-〔4-(5-メチル-1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル〕-ベンズアミド
【０３２７】
【化２７０】
2007528395.tif 000294
実施例107（210mg、0.30ミリモル）及び10％のPd/C（65mg）をMeOH6mL中でギ酸アンモニウム1gとともに８時間撹拌した。次いでその混合物をセライトにより濾過し、濃縮した。得られる残渣を水（5mL）とEtOAc（100mL）の間に分配した。食塩水（20mL）及び飽和NaHCO3を添加し、有機層を分離し、水層をEtOAc（2x25mL）で抽出した。抽出液を合わせ、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して実施例135（125mg、68％）を得た。ESI MS m/z 621〔C31H40N8O4S+H〕+
実施例136：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-〔4-(3-メチル-2-ピペラジン-1-イル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル〕-ベンズアミド
【０３２８】
【化２７１】
2007528395.tif 000295
MeOH10mL中の実施例57（100mg、0.14ミリモル）及びPd(OH)2 40mgの混合物を水素雰囲気下で72時間撹拌した。その混合物をセライトにより濾過し、濃縮して実施例136を得た。ESI MS m/z 622〔C30H39N9O4S+H〕+
実施例137：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-〔4-(1-メチル-2-ピペラジン-1-イル-1H-イミダゾール-4-イル)-〔1,2,3〕-トリアゾール-1-イル〕-ベンズアミド
【０３２９】
【化２７２】
2007528395.tif 000296
実施例137を実施例136と同じ様式で実施例58から調製した。ESI MS m/z 622〔C30H39N9O4S+H〕+
実施例138：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-〔2-(1-ヒドロキシ-シクロプロピル)-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル〕-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
【０３３０】
【化２７３】
2007528395.tif 000297
EtOH2mL中の実施例105 190mg（0.28ミリモル）の溶液を水素雰囲気下で3.5時間にわたってPd/C30mgとともに撹拌した。濃HCl（0.027mL、0.33ミリモル）をその混合物に添加し、温度を40℃に温め、その混合物を一夜撹拌した。その混合物を冷却し、セライトにより濾過した。フィルターケーキをCH2Cl2で洗浄し、合わせた濾液を飽和NaHCO3及び食塩水で洗浄した。有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して実施例138（130mg）を得た。ESI MS m/z 594〔C29H35N7O4S+H〕+
実施例139：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-〔4-(2-エチル-3H-イミダゾール-4-イル)-〔1,2,3〕-トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド塩酸塩
【０３３１】
【化２７４】
2007528395.tif 000298
実施例96（120mg、0.187ミリモル）をMeOH15mL、４滴の濃HCl、及びPd/C25mgとともに撹拌した。次いでその混合物を水素雰囲気下で50℃で20時間撹拌した。その混合物をケイソウ土により濾過し、濃縮した。残渣をMeOH/Et2Oから結晶化して実施例138 93mg（0.16ミリモル、85％）を塩酸塩として得た。ESI MS m/z 552〔C27H33N7O4S+H〕+
実施例139：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-〔4-(2-メタンスルホニル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０３３２】
【化２７５】
2007528395.tif 000299
MeOH（10mL）中の実施例25（250mg、0.43ミリモル）に、水10mL中のオキソン790mg（2.6ミリモル）を添加した。その混合物を16時間撹拌し、その後にCHCl3（10mL）とNH4OH3mLを含む水（10mL）の間に分配した。その混合物をクロロホルム（3x60mL）で抽出し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（ヘキサン中25→100％のEtOAc）にかけて実施例139（216mg）を得た。ESI MS m/z 616〔C27H33N7O6S2+H〕+
実施例140：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-{4-〔3-メチル-2-(2-メチル-プロパン-2-スルホニル)-3H-イミダゾール-4-イル〕-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-ベンズアミド
【０３３３】
【化２７６】
2007528395.tif 000300
実施例140を実施例139と同じ様式で実施例30から調製した。ESI MS m/z 658〔C30H39N7O6S2+H〕+
実施例141：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-〔4-(2-メタンスルフィニル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０３３４】
【化２７７】
2007528395.tif 000301
MeOH（10mL）中の実施例25（410mg、0.69ミリモル）に、水10mL中のオキソン370mg（1.2ミリモル）を添加した。その混合物を０℃で22時間撹拌し、その後にCHCl3（10mL）とNH4OH3mLを含む水（10mL）の間に分配した。その混合物をクロロホルム（3x60mL）で抽出し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（ヘキサン中85→100％のEtOAc）にかけて実施例141（360mg）を得た。ESI MS m/z 601〔C27H33N7O5S2+H〕+
実施例142：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-〔2-(ヒドロキシ-フェニル-メチル)-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル〕-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
【０３３５】
【化２７８】
2007528395.tif 000302
EtOH2mL中の実施例35 30mg（0.047ミリモル）の溶液に、NaBH4 7mg（0.18ミリモル）を添加した。２時間撹拌した後、水2mLを添加し、その混合物をCH2Cl2（3x20mL）で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して実施例142 17mgを得た。ESI MS m/z 645〔C33H37N7O5S+H〕+
実施例143：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-〔2-(1-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル〕-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
【０３３６】
【化２７９】
2007528395.tif 000303
実施例143を実施例142と同じ様式で実施例30から調製した。ESI MS m/z 624〔C31H41N7O5S+H〕+
実施例144：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-〔4-(1-シクロプロピル-5-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０３３７】
【化２８０】
2007528395.tif 000304
MeOH2mL中の実施例108（50mg、0.067ミリモル）の溶液に、2MのHCl（5mL）を添加した。その混合物を12時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、得られる残渣をCH2Cl2（50mL）に溶解し、飽和NaHCO3（50mL）、食塩水（50mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。その混合物を濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（10:1のCH2Cl2：１％のEt3Nを含むMeOH）にかけて実施例144（10mg）を得た。ESI MS m/z 647〔C33H42N8O4S+H〕+
実施例145：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-〔2-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル〕-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
【０３３８】
【化２８１】
2007528395.tif 000305
実施例106（250mg、0.36ミリモル）及びPd/C（５％）50mgを水素雰囲気下でMeOH10mL中で12時間撹拌した。その混合物をセライトのパッドにより濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（ヘキサン中10-100％のEtOAc）にかけて実施例145（15mg）を得た。ESI MS m/z 610〔C30H39N7O5S+H〕+
実施例146：3-{4-〔5-(2-アミノ-エチル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル〕-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド
【０３３９】
【化２８２】
2007528395.tif 000306
MeOH（40mL）中の実施例109 800mg（1.03ミリモル）の溶液に、NH4CO2 3.6g及びPd/C150mgを添加した。その混合物を室温で３時間撹拌し、セライトにより濾過し、濃縮した。得られる残渣をEtOAc（250mL）に吸収させ、水（10mL）、飽和NaHCO3（50mL）及び食塩水（20mL）の溶液で洗浄した。有機層を食塩水（50mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して実施例146（1.01ミリモル）655mgを得た。ESI MS m/z 643〔C33H38N8O4S+H〕+
実施例147：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-〔5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル〕-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
【０３４０】
【化２８３】
2007528395.tif 000307
実施例146（250mg、0.389ミリモル）をMeOH10mLに溶解した。ホルマリン（37％のホルムアルデヒド水溶液0.6mL）及びPd/C200mgを添加した。その混合物を１気圧の水素のもとに48時間撹拌し、セライトにより濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（CH2Cl2；0.5％のNH4OH中０→10％のMeOH）により精製して実施例147（120mg）を得た。ESI MS m/z 671〔C35H42N8O4S+H〕+
実施例148：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-{4-〔5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル〕-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-ベンズアミド
【０３４１】
【化２８４】
2007528395.tif 000308
実施例146（270mg、0.42ミリモル）をDMF8mLに溶解し、続いて2,6-ルチジン0.25mL（2.1ミリモル）及び1-ブロモ-2-(2-ブロモ-エトキシ)-エタン600mg（2.3ミリモル）を溶解した。その混合物を80℃で12時間撹拌し、次いでEtOAc（300mL）に溶解し、飽和NaHCO3、水、及び食塩水で洗浄した。有機部分をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（CH2Cl2；0.5％のNH4OH中０→10％のMeOH）にかけて実施例148（52mg）を得た。ESI MS m/z 713〔C37H44N8O5S+H〕+
実施例149：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-〔4-(5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-1-イル〕-ベンズアミド
【０３４２】
【化２８５】
2007528395.tif 000309
EtOH6mL中の2-ブロモ-1-(5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-エタノン（829mg、2.97ミリモル）及び3-アミノ-4-メチル安息香酸メチルエステルの溶液を75℃で６時間撹拌した。その混合物を冷却し、得られる沈殿を濾過し、冷EtOHで洗浄して4-メチル-3-〔2-(5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-エチルアミノ〕-安息香酸メチルエステル564mg（1.55ミリモル、52％）を白色の粉末として得た。
HOAc4mL中の4-メチル-3-〔2-(5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-エチルアミノ〕-安息香酸メチルエステル380mg（1.05ミリモル）及びKSCN203mg（2.09ミリモル）の懸濁液を100℃で４時間撹拌し、その時に沈殿が生成した。その混合物を室温に冷却し、濾過し、冷MeOHで洗浄して3-〔2-メルカプト-4-(5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-1-イル〕-4-メチル-安息香酸メチルエステル283mg（0.70ミリモル、67％）を得た。ESI MS m/z 405〔C22H20N4O2S+H〕+
20％のHNO3 1mLにHNO2 28mgを添加した。次いでこの混合物を15分間にわたって迅速に撹拌しているHOAc5mL中に懸濁された3-〔2-メルカプト-4-(5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-1-イル〕-4-メチル-安息香酸メチルエステル（280mg、0.69ミリモル）に添加した。更に５分間撹拌した後、その溶液を氷冷水に注いだ。そのpHをNaHCO3で約７に調節し、その混合物をEtOAcで抽出した。抽出液を食塩水で１回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られる残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中5-60％）にかけて4-メチル-3-〔4-(5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-1-イル〕-安息香酸メチルエステル210mg（0.56ミリモル、82％）を得た。ESI MS m/z 373〔C22H20N4O2+H〕+
-78℃のTHF4mL中のN-(3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-メタン-スルホンアミド119mg（0.32ミリモル）に、ヘキサン中1.6Mのn-BuLi0.42mL（0.67ミリモル）を徐々に添加した。冷浴を除去し、その混合物を30分間撹拌し、THF中1MのLHMDS0.34mL（0.34ミリモル）を得られる紫色の溶液に添加した。THFを必要に応じて添加して撹拌を促進し、その紫色の懸濁液を０℃のTHF2mL中の4-メチル-3-〔4-(5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-1-イル〕-安息香酸メチルエステルの迅速に撹拌している溶液にシリンジにより徐々に移した。20分後、冷MeOHを添加し、その溶液を半飽和NH4ClとEtOAcの間に分配した。次いでEtOAc層を食塩水で洗浄した。洗浄液をEtOAcで１回抽出し、抽出液を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（CH2Cl2中0-3.5％のMeOH（５％のNH4OHを含む））にかけて実施例149を得た。ESI MS m/z 613〔C33H36N6O4S+H〕+
実施例150：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-〔4-(1-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０３４３】
【化２８６】
2007528395.tif 000310
実施例150を実施例149と同じ様式で2-トシルオキシ-1-(5-メチル-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-エタノン（Singh, S.P.ら, J. Indian Chem. Soc., 1997, 74, 940-942）から調製した。ESI MS m/z 579〔C30H38N6O4S+H〕+
実施例151：3-〔4-(5-エチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-1-イル〕-N-〔3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０３４４】
【化２８７】
2007528395.tif 000311
窒素雰囲気下の無水THF（100mL）中の5-エチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド（実施例86）7.55g（37.7ミリモル）の０℃の溶液に、５分間にわたってEt2O中3.0MのMeMgBr15.7mL（47.1ミリモル）を添加した。その混合物を室温に温め、16時間撹拌し、次いで５％のNH4Cl 25mLを添加し、その混合物をCH2Cl2（70mL）で抽出し、抽出液を飽和NaCl（15mL）で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して1-(5-エチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-エタノール（7.91g）を得た。ESI MS m/z 217〔C13H16N2O+H〕+
THF100mL中の1-(5-エチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-エタノール7.9g（36.5ミリモル）の溶液を23時間にわたって室温で活性化MnO2 24gとともに撹拌した。その混合物をセライトにより濾過し、濃縮して1-(5-エチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-エタノン（7.71g）を得た。ESI MS m/z 215〔C13H14N2O+H〕+
HOAc（30mL）中の1-(5-エチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-エタノン5.40g（25.3ミリモル）の溶液に、HOAc（30mL）中のHBrを添加した。臭素（1.42mL、27.7ミリモル）を滴下して添加し、その混合物を室温で45分間撹拌し、氷水（500mL）に注いだ。その液体をデカントし、残っている残渣を水洗し、次いでCH2Cl2（500mL）に溶解し、飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して2-ブロモ-1-(5-エチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-エタノン7.20gを得た。
EtOH（30mL）中の2-ブロモ-1-(5-エチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-エタノン7.20g（24.6ミリモル）及び3-アミノ-4-メチル安息香酸メチルエステル8.52g（51.6ミリモル）の溶液を16時間にわたって75℃に加熱した。その溶液を冷却し、室温で６時間放置した。固体を濾過し、冷EtOHで洗浄して3-〔2-(5-エチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-エチルアミン〕-4-メチル-安息香酸メチルエステルを白色の粉末（3.75g）として得た。ESI MS m/z 378〔C22H23N3O3+H〕+
【０３４５】
HOAc25mL中の3-〔2-(5-エチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-エチルアミン〕-4-メチル-安息香酸メチルエステル3.75g（9.94ミリモル）及びKSCN2.9g（30ミリモル）の懸濁液を100℃で４時間撹拌した。その混合物を一夜冷却し、その後に濾過し、冷MeOHで洗浄した。固体を乾燥させて3-〔4-(5-エチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メルカプト-イミダゾール-1-イル〕-4-メチル-安息香酸メチルエステル2.65gをオフホワイトの固体として得た。ESI MS m/z 419〔C23H22N4O2S+H〕+
上記チオイミダゾール（2.65g、6.33ミリモル）をHOAc5mL及び水0.63mL中で懸濁させ、35℃に加熱した。過酸化水素（2.36g、20.8ミリモル）を15分間にわたって添加した。40℃で35分間加熱した後、その混合物を25℃に冷却し、10％のNa2SO3（1mL）で反応停止した。15分後、濃NH4OH（20mL）を添加し、得られるガム状のオレンジ色の固体を水洗し、次いでEtOAcに溶解し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（ヘキサン中10→80％のEtOAc）にかけた。所望の画分をDCM中でPS-TBD樹脂及び脱色炭とともに撹拌し、セライトにより濾過し、濃縮して3-〔4-(5-エチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-1-イル〕-4-メチル-安息香酸メチルエステル1.85gを得た。ESI MS m/z 387〔C23H22N4O2+H〕+
窒素雰囲気下のTHF5mL中のN-〔3-アミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル〕-メタンスルホンアミド70mg（0.25ミリモル）の溶液に、LHMDS（1.0M）1.04mLを添加した。その混合物を室温で15分間にわたって撹拌し、その時にTHF5mL中の3-〔4-(5-エチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-1-イル〕-4-メチル-安息香酸メチルエステル（100mg、0.026ミリモル）の溶液を添加した。45分間撹拌した後、飽和NaHCO3 10mLを添加した。その混合物をCH2Cl2（100mL）で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（ヘキサン中30→100％のEtOAc）にかけて実施例151（69mg）を得た。ESI MS m/z 625〔C34H36N6O4S+H〕+
実施例152：N-(5-tert-ブチル-2-メチル-ピリジン-3-イル)-3-〔4-(5-エチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０３４６】
【化２８８】
2007528395.tif 000312
実施例152を実施例151と同じ様式で5-tert-ブチル-2-メチル-ピリジン-3-イルアミン（米国仮特許出願第60/567,693号を参照のこと）及び3-〔4-(5-エチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-1-イル〕-4-メチル-安息香酸メチルエステル（実施例151）から調製した。ESI MS m/z 519〔C32H34N6O+H〕+
実施例153：N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-〔4-(5-エチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０３４７】
【化２８９】
2007528395.tif 000313
実施例153を実施例151と同じ様式で5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニルアミン及び3-〔4-(5-エチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-1-イル〕-4-メチル-安息香酸メチルエステル（実施例151）から調製した。ESI MS m/z 534〔C33H35N5O2+H〕+
実施例154：3-〔4-(5-エチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-1-イル〕-N-(2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド
【０３４８】
【化２９０】
2007528395.tif 000314
実施例154を実施例151と同じ様式で2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニルアミン及び3-〔4-(5-エチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-1-イル〕-4-メチル-安息香酸メチルエステル（実施例151）から調製した。ESI MS m/z 546〔C30H26F3N5O2+H〕+
実施例155：N-(5-tert-ブチル-3-シアノ-2-メトキシ-フェニル)-3-〔4-(5-エチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０３４９】
【化２９１】
2007528395.tif 000315
実施例155を実施例151と同じ様式で3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メトキシ-ベンゾニトリル及び3-〔4-(5-エチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-1-イル〕-4-メチル-安息香酸メチルエステル（実施例151）から調製した。ESI MS m/z 559〔C34H34N6O2+H〕+
実施例156：N-(5-tert-ブチル-2-メタンスルフィニル-フェニル)-3-〔4-(5-エチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０３５０】
【化２９２】
2007528395.tif 000316
実施例156を実施例151と同じ様式で5-tert-ブチル-2-メタンスルフィニル-フェニルアミン及び3-〔4-(5-エチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-1-イル〕-4-メチル-安息香酸メチルエステル（実施例151）から調製した。ESI MS m/z 566〔C33H35N5O2S+H〕+
実施例157：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メチル-フェニル)-3-〔4-(5-エチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０３５１】
【化２９３】
2007528395.tif 000317
実施例157を実施例151と同じ様式でN-(3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-メタンスルホンアミド及び3-〔4-(5-エチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-1-イル〕-4-メチル-安息香酸メチルエステル（実施例151）から調製した。ESI MS m/z 611〔C34H38N6O3S+H〕+
実施例158：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-〔4-(5-エチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンズアミド
【０３５２】
【化２９４】
2007528395.tif 000318
実施例158を実施例151と同じ様式でN-(3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド及び3-〔4-(5-エチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-1-イル〕-4-メチル-安息香酸メチルエステル（実施例151）から調製した。ESI MS m/z 627〔C34H38N6O4S+H〕+
実施例159：3-〔4-(5-エチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-1-イル〕-N-(3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド
【０３５３】
【化２９５】
2007528395.tif 000319
実施例159を実施例151と同じ様式でN-(3-アミノ-2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-メタンスルホンアミド及び3-〔4-(5-エチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-1-イル〕-4-メチル-安息香酸メチルエステル（実施例151）から調製した。ESI MS m/z 639〔C31H29F3N6O4S+H〕+
実施例160：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-イミダゾール-1-イル)-ベンズアミド
【０３５４】
【化２９６】
2007528395.tif 000320
EtOH2mL中の2-ブロモ-1-ピリジン-3-イル-エタノン臭化水素酸塩（Barlin, G.B.ら, Australian J. Chem, 1989, 1735）（500mg、1.78ミリモル）の溶液に、3-アミノ-4-メチル-安息香酸メチルエステル（ランカスター；294mg、1.78ミリモル）及びNaHCO3（750mg、8.9ミリモル）を添加し、その混合物を２時間撹拌した。次いでその混合物を濾過し、MeOHで洗浄し、次いで濾液を小容積に濃縮し、EtOAcに溶解した。EtOAcスラリーを水及び食塩水で洗浄し、洗浄液をEtOAcでもう１回抽出した。合わせた有機部分をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（ジクロロメタン中0-5％のMeOH）にかけて4-メチル-3-(2-オキソ-2-ピリジン-3-イル-エチルアミノ)-安息香酸メチルエステル84.5mgを得た。
HOAc1.5mL中の4-メチル-3-(2-オキソ-2-ピリジン-3-イル-エチルアミノ)-安息香酸メチルエステル（84.5mg、0.297ミリモル）及びKSCN（58mg、0.59ミリモル）の混合物を２時間にわたって100℃に加熱した。次いでその混合物を水に注ぎ、NaOHで慎重にpH8にした。その混合物を直ちにEtOAcで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄した。洗浄液をEtOAcでもう１回抽出し、合わせた抽出液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して3-(2-メルカプト-4-ピリジン-3-イル-イミダゾール-1-イル)-4-メチル-安息香酸メチルエステル（90mg、0.28ミリモル、93％）を得た。ESI MS m/z 326〔C17H15N3O2S+H〕+
【０３５５】
水1.8mL中の3-(2-メルカプト-4-ピリジン-3-イル-イミダゾール-1-イル)-4-メチル-安息香酸メチルエステル85mg（0.261ミリモル）の懸濁液に、濃HNO3 0.68mL及びNaNO2 2mgを添加した。２時間後、その混合物を０℃に冷却し、pHが約10に達するまで4NのNaOHを添加した。その混合物を30分間撹拌し、次いでpHが約６に達するまでHOAcを添加した。得られる沈殿を濾過し、水洗し、乾燥させて4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-イミダゾール-1-イル)-安息香酸16mg（0.057ミリモル、22％）を得た。
4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-イミダゾール-1-イル)-安息香酸（15mg、0.054ミリモル）、N-(3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-メタン-スルホンアミド（29mg、0.11ミリモル）、及びHATU（49mg、0.11ミリモル）をDMF1mLに溶解し、その混合物を０℃に冷却した。次いでジイソプロピルエチルアミン（19μL、0.11ミリモル）を添加し、冷浴を除去し、混合物を一夜撹拌した。次いでその混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機部分をNaHCO3及び食塩水で洗浄し、洗浄液をEtOAcで１回抽出した。抽出液を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（CH2Cl2中0-6.5％のMeOH/0.5％のNH4OH）にかけて実施例160 23mg（0.043ミリモル、80％）を得た。ESI MS m/z 534〔C28H31N5O4S+H〕+
実施例161：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-{4-〔6-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ピリジン-3-イル〕-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-ベンズアミド
【０３５６】
【化２９７】
2007528395.tif 000321
実施例１（500mg、0.88ミリモル）、Ph3As（27mg、0.088ミリモル）、及びCsF（295mg、1.93ミリモル）をNMP（2.5mL）中で合わせ、凍結-ポンプ-解凍方法により脱気した。2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノール（二三の結晶）、Pd2(dba)3（20mg、0.022ミリモル）、及びトリブチルビニルスズ（310μL、1.06ミリモル）を添加し、その反応溶液を70℃で一夜加熱した。追加のPh3As（27mg、0.088ミリモル）及びPd2(dba)3（20mg、0.022ミリモル）を添加し、その反応溶液を70℃で一夜加熱した。水及びEtOAcを添加し、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。生成物、N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-〔4-(6-ビニル-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル〕-ベンズアミドを精製しないで次の工程に使用した。ESI MS m/z 561〔C29H32N6O4S+H〕+
上記の不純なビニルピリジン（300mg）をEtOH（5mL）に溶解した。モルホリン（120μL）及びHOAc（３滴）を添加し、その混合物をシールした管中で50℃で一夜加熱した。その反応溶液を蒸発させ、クロマトグラフィー（３％の水酸化アンモニウム、10％のMeOH、20％のクロロホルム、67％のEtOAc）にかけ、生成物を含む画分を蒸発させた。残渣を半分取HPLCにより更に精製して実施例161（21mg）を得た。ESI MS m/z 648〔C33H41N7O5S+H〕+
実施例162：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-{4-〔6-(2-メチルアミノ-エチル)-ピリジン-3-イル〕-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル}-ベンズアミド
【０３５７】
【化２９８】
2007528395.tif 000322
実施例162を実施例151と同じ様式でN-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-〔4-(6-ビニル-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル〕-ベンズアミド（実施例151）及びメチルアミンから調製した。ESI MS m/z 592〔C30H37N7O4S+H〕+
実施例163：N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-〔6-(2-ジメチルアミノ-エチル)-ピリジン-3-イル〕-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル}-4-メチル-ベンズアミド
【０３５８】
【化２９９】
2007528395.tif 000323
実施例163を実施例151と同じ様式でN-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-〔4-(6-ビニル-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル〕-ベンズアミド（実施例151）及びジメチルアミンから調製した。ESI MS m/z 606〔C31H39N7O4S+H〕+
使用の方法
本発明によれば、式(I)の化合物の新規使用方法が提供される。本明細書に開示された化合物は細胞からの炎症性サイトカイン生成を有効にブロックする。サイトカイン生成の抑制は過剰のサイトカイン生成と関連する種々のサイトカイン媒介疾患又は症状、例えば、炎症を伴う疾患及び病的状態を予防し、治療するのに魅力的な手段である。こうして、化合物は下記の症状及び疾患を含む、背景技術の節に記載された疾患及び症状の治療に有益である：
骨関節炎、アテローム硬化症、接触皮膚炎、骨吸収疾患、再潅流障害、喘息、多発性硬化症、ギラン-バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、移植片対宿主病、全身エリテマトーデス及びインスリン依存性真性糖尿病、慢性関節リウマチ、トキシックショック症候群、アルツハイマー病、糖尿病、炎症性腸疾患、急性及び慢性の痛みだけでなく、炎症の症候及び心血管疾患、卒中、心筋梗塞（単独又は血栓溶解治療後の）、熱損傷、成人呼吸困難症候群(ARDS)、トラウマに二次的な多発性臓器障害、急性腎炎、急性炎症成分による皮膚炎、急性化膿性脳膜炎又はその他の中枢神経系障害、血液透析と関連する症候群、ロイコフェリシス(leukopherisis)、顆粒球輸注関連症候群、及び壊死性全腸炎、経皮経腔冠血管形成後の再狭窄を含む合併症、外傷性関節炎、敗血症、慢性閉塞性肺疾患並びに鬱血性心不全。本発明の化合物はまた米国仮特許出願第60/403,422号に記載されたような血液凝固阻止薬又は血栓溶解治療薬（そしてこのような治療に関連する疾患又は症状）に有益であり得る。
【０３５９】
本発明の化合物はまたp38 Mapキナーゼインヒビターである。活性が当業界で知られている方法を使用することにより実証し得る。例えば、Branger J.ら, (2002) J. Immunol. 168: 4070-4077を参照のこと。背景技術に開示されたように、本発明の化合物は、それ故、炎症性疾患に加えて、癌疾患を治療するのに有益であろう。これらの疾患として、充実性腫瘍、例えば、乳癌、呼吸道の癌、脳の癌、生殖器の癌、消化道の癌、尿道の癌、眼の癌、肝臓癌、皮膚癌、頭部及び首部の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌及びそれらの遠位転移が挙げられるが、これらに限定されない。これらの障害としてまた、リンパ種、肉腫、及び白血病が挙げられる。
乳癌の例として、侵食腺管癌、侵食小葉癌、in situ腺管癌、及びin situ小葉癌が挙げられるが、これらに限定されない。
呼吸道の癌の例として、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌だけでなく、気管支腺腫及び胸膜肺芽腫並びに中皮腫が挙げられるが、これらに限定されない。
脳の癌の例として、脳幹、眼及び眼下のグリオーム、小脳及び大脳の星状細胞腫、髄芽細胞腫、上衣細胞腫だけでなく、下垂体、神経外胚葉及び松果体の腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。
末梢神経系腫瘍の例として、神経芽細胞腫、神経節神経芽細胞腫、及び末梢神経鞘腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。
内分泌系及び外分泌系の腫瘍の例として、甲状腺癌、副腎皮質癌、褐色細胞腫、及び類癌腫が挙げられるが、これらに限定されない。
男性生殖器の腫瘍として、前立腺癌及び精巣癌が挙げられるが、これらに限定されない。
女性の生殖器の腫瘍として、子宮内膜、子宮頸部、卵巣、膣、及び外陰部の癌だけでなく、子宮の肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。
消化道の腫瘍として、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸、及び唾液腺の癌が挙げられるが、これらに限定されない。
尿道の腫瘍として、膀胱、陰茎、腎臓、腎盤、尿管、及び尿道の癌が挙げられるが、これらに限定されない。
眼の癌として、眼内メラノーマ及び網膜芽細胞腫が挙げられるが、これらに限定されない。
肝臓癌の例として、肝細胞癌（繊維層変異体を含み、又は含まない肝臓細胞癌）、肝芽細胞腫、胆管癌（肝臓内胆管癌）、及び混合肝細胞胆管癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３６０】
皮膚癌として、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性メラノーマ、メルケル細胞皮膚癌、及び非メラノーマ皮膚癌が挙げられるが、これらに限定されない。
頭部及び首部の癌として、喉頭／下咽頭／鼻咽頭／口咽頭の癌、及び唇の癌並びに口腔癌が挙げられるが、これらに限定されない。
リンパ腫として、AIDS関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、及び中枢神経系のリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。
肉腫として、軟組織の肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性繊維性組織球腫、リンパ肉腫、血管肉腫、及び黄紋筋肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。白血病として、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、及びヘアリー・セル白血病が挙げられるが、これらに限定されない。
プラズマ細胞悪液質として、多発性ミエローマ、及びワルデンストレームマクログロブリン血症が挙げられるが、これらに限定されない。
これらの障害は男性で良く特性決定されていたが、またその他の哺乳類で同様の病因で存在し、本発明の医薬組成物により治療し得る。
【０３６１】
治療上の使用について、化合物はあらゆる通常の様式であらゆる通常の投薬形態で投与されてもよい。投与の経路として、静脈内、筋肉内、皮下、滑液包内、注入、舌下、経皮、経口、局所又は吸入が挙げられるが、これらに限定されない。投与の好ましい様式は経口及び静脈内である。
化合物は単独で投与されてもよく、又はインヒビターの安定性を高め、或る実施態様においてそれらを含む医薬組成物の投与を促進し、増大された溶解又は分散を与え、抑制活性を増大し、補助治療を与える等のアジュバント（その他の活性成分を含む）と組み合わせて投与されてもよい。有利には、このような組み合わせ治療薬は低用量の通常の治療薬を利用し、こうしてこれらの薬剤が単一治療薬として使用される場合に誘発される可能な毒性及び不利な副作用を避ける。上記化合物は単一医薬組成物へと通常の治療薬又はその他のアジュバントと物理的に合わされてもよい。これに関して、Cappolaらの米国特許出願第09/902,822号、PCT/US01/21860及び米国特許出願第10/214,782号（夫々参考として本明細書にそのまま含まれる）が参考にし得る。有利には、化合物はその後に単一投薬形態で一緒に投与されてもよい。或る実施態様において、化合物のこのような組み合わせを含む医薬組成物は少なくとも約５％（w/w）、更に好ましくは少なくとも約20％の式(I)の化合物又はその組み合わせを含む。本発明の化合物の最適％（w/w）は変化してもよく、当業者の範囲内である。また、化合物は別々に（逐次又は平行に）投与されてもよい。別々の投薬は投薬養生法の一層大きい融通性を可能にする。
上記のように、本明細書に記載された化合物の投薬形態は医薬上許される担体及び当業者に知られているアジュバントを含む。これらの担体及びアジュバントとして、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝剤物質、水、塩又は電解質及びセルロースをベースとする物質が挙げられる。好ましい投薬形態として、錠剤、カプセル、カプレット、液体、溶液、懸濁液、エマルション、ロゼンジ、シロップ、再生可能な粉末、顆粒、座薬及び経皮パッチが挙げられる。このような投薬形態の調製方法が知られている（例えば、H.C. Ansel及びN.G. Popovish,“医薬投薬形態及び薬物送出系”, 第５編, Lea and Febiger (1990)を参照のこと）。投薬レベル及び要件は当業界で良く認められており、特別な患者に適した利用可能な方法及び技術から当業者により選ばれてもよい。或る実施態様において、投薬レベルは70kgの患者について約1-1000mg/投薬の範囲である。毎日１回の投薬が充分であるかもしれないが、毎日５回までの投薬が施されてもよい。経口投薬について、2000mg/日までが必要とされるかもしれない。これに関して、米国仮特許出願第60/339,249号がまた参考にし得る。当業者が認めるように、一層低いか、又は高い用量が特別な因子に応じて必要とされるかもしれない。例えば、特別な用量及び治療養生法は患者の全般の健康プロフィール、患者の障害の重度及び経過又はその気質、及び治療医師の判断の如き因子に依存するであろう。
【０３６２】
生物学的アッセイ
THP細胞中のTNF生成の抑制
サイトカイン生成の抑制はリポ多糖刺激THP細胞中のTNFαの抑制を測定することにより観察し得る（例えば、W. Prichettら, 1995, J. Inflammation, 45, 97を参照のこと）。全ての細胞及び試薬を、追加のL-グルタミン（合計：4mM）、ペニシリン及びストレプトマイシン（夫々50単位/ml）及びウシ胎児血清（FBS、３％）（ギブコ、全て最終濃度）を補給した、フェノールレッド及びL-グルタミンを含むRPMI 1640中で希釈した。アッセイを無菌条件下で行なった；試験化合物製剤のみが非無菌であった。初期の原液をDMSO中でつくり、続いてRPMI1640中で所望の最終アッセイ濃度より２倍高くまで希釈した。集密THP.1細胞（2x106細胞/ml、最終濃度；アメリカン・タイプ・カルチャー社、ロックビル、MD）を、125μlの試験化合物（２倍濃縮）又はDMSOビヒクル（対照、ブランク）を含む96ウェルのポリプロピレン丸底培養プレート（コスター3790、無菌）に添加した。DMSO濃度は最終0.2％を越えなかった。リポ多糖（LPS；最終１μg/ml；シガL-2630（E.coli血清型0111.B4から）；-80℃でエンドトキシンスクリーニングした蒸留水中の1mg/mlの原液として貯蔵した）による刺激の前に、細胞混合物を30分間にわたって37℃で５％のCO2でプレインキュベートした。ブランク（未刺激）はH2Oビヒクルを受けた；最終インキュベーション容積は250μlであった。一夜のインキュベーション（18-24時間）は上記のように進行した。プレートを５分間にわたって室温で1600rpm(400xg)で遠心分離することによりアッセイを終了した。上澄みをきれいな96ウェルプレートに移し、-80℃で貯蔵し、その後に市販のELISAキット（バイオソース#KHC3015、カマリロ、CA）によりヒトTNFαについて分析した。データを非線形回帰（ヒル式）により分析してSASソフトウェア・システム（SASインスティチュート社、キャリー、NC）を使用して用量応答曲線を作成した。計算IC50値は最高のTNFα生成の50％減少を生じた試験化合物の濃度である。
好ましい化合物はこのアッセイで１μM未満のIC50を有する。
【０３６３】
その他のサイトカインの抑制
末梢血単球、適当な刺激物質、及び特別なサイトカイン用の市販のELISAキットを使用する同様の方法（又はラジオイムノアッセイの如きその他の検出方法）により、IL-1β、GM-CSF、IL-6及びIL-8の抑制を好ましい化合物について実証し得る（例えば、J.C. Leeら, 1988, Int. J. Immunopharmacol., 10, 835を参照のこと）。
特許、特許刊行物及び文献引用を含むこの出願に引用された全ての文献が参考として本明細書にそのまま含まれる。
【国際調査報告】
2007528395.tif 000339
2007528395.tif 000340
2007528395.tif 000341
2007528395.tif 000342