(57)【要約】【課題】アスベスト関連疾患または障害を治療、予防または管理する方法を開示する。【解決手段】具体的な実施態様は、免疫調節化合物または医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグを単独で、あるいは第２有効薬剤および／または化学療法、手術もしくは放射線療法と組み合わせて投与することを包含する。本発明の方法で使用するのに適した医薬組成物、単位剤形およびキットも開示する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アスベスト関連疾患または障害を治療、予防または管理する方法であって、そのような治療、予防または管理を必要とする患者に、治療上もしくは予防上有効な量の免疫調節化合物または医薬として許容し得るその塩、溶媒和物もしくは立体異性体を投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
前記疾患または障害が、中皮腫、石綿症、胸水、胸膜プラーク、胸膜石灰化、びまん性胸膜肥厚、円形無気肺または気管支癌である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
治療上または予防上有効な量の第２有効薬剤を患者に投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記第２有効薬剤が、抗癌剤、抗生物質、抗炎症剤、ステロイド、免疫調節剤、サイトカイン、免疫抑制剤またはそれらの組合せである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記第２有効薬剤が、下記のものである、請求項４に記載の方法：アントラサイクリン、白金、アルキル化剤、インターフェロン、オブリマーセン、シスプラチナム、シクロホスファミド、イリノテカン、トポテカン、テモゾロミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、メトトレキセート、タキソテール、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、リポソームダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール、パシリタキセル、ビンブラスチン、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−２、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロネート、ビアキシン、ブスルファン、プレドニゾン、ビスホスホネート、三酸化ヒ素、ビンクリスチン、ドキソルビシン、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ヒアルロニダーゼ、マイトマイシンＣ、メパクリン、チオテパ、テトラサイクリンまたはゲムシタビン。
【請求項６】
アスベスト関連疾患または障害を治療、予防または管理する方法であって、そのような治療、予防または管理を必要とする患者に、治療上もしくは予防上有効な量の免疫調節化合物または医薬として許容し得るその塩、溶媒和物もしくは立体異性体を、化学療法、光線力学療法、手術、放射線療法、遺伝子療法または免疫療法の前、最中または後に投与することを含む、前記方法。
【請求項７】
前記疾患または障害が、中皮腫、石綿症、胸水、胸膜プラーク、胸膜石灰化、びまん性胸膜肥厚、円形無気肺または気管支癌である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
患者に治療上または予防上有効な量の第２有効薬剤を投与することをさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記第２有効薬剤が、抗癌剤、抗生物質、抗炎症剤、ステロイド、免疫調節剤、サイトカイン、免疫抑制剤またはそれらの組合せである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記第２有効薬剤が、下記のものである、請求項９に記載の方法：アントラサイクリン、白金、アルキル化剤、インターフェロン、オブリマーセン、シスプラチナム、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、イリノテカン、トポテカン、テモゾロミド、メトトレキセート、タキソテール、イリノテカン、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、リポソームダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール、パシリタキセル、ビンブラスチン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロネート、ビアキシン、ブスルファン、プレドニゾン、ビスホスホネート、三酸化ヒ素、ビンクリスチン、ドキソルビシン、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ヒアルロニダーゼ、マイトマイシンＣ、メパクリン、チオテパ、テトラサイクリンまたはゲムシタビン。
【請求項１１】
前記免疫調節化合物の立体異性体が、エナンチオマー的に純粋である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記免疫調節化合物が、４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記免疫調節化合物がエナンチオマー的に純粋である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記免疫調節化合物が、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記免疫調節化合物がエナンチオマー的に純粋である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記免疫調節化合物が、式（Ｉ）の化合物である、請求項１に記載の方法：
【化１】
2007534632.tif 000028
（式中、ＸおよびＹの一方はＣ＝Ｏであり、ＸおよびＹの他方はＣ＝ＯまたはＣＨ２であり、かつＲ２は水素原子または低級アルキルである。）。
【請求項１７】
前記免疫調節化合物がエナンチオマー的に純粋である請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記免疫調節化合物が、式（ＩＩ）の化合物である、請求項１に記載の方法：
【化２】
2007534632.tif 000029
（式中、ＸおよびＹの一方はＣ＝Ｏであり、他方はＣＨ２またはＣ＝Ｏであり、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｓ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３’、Ｃ（Ｓ）ＮＲ３Ｒ３’または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、ベンジル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルであり、
Ｒ３およびＲ３’は独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、（Ｃ０〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５またはＣ（Ｏ）ＯＲ５、であり、
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリールであり、
Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリールまたは（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリールであり、
Ｒ６は、出現するごとに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリールまたは（Ｃ０〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５であり、あるいはＲ６基が結合してヘテロシクロアルキル基を形成し、
ｎは、０または１であり、かつ
＊は、キラル炭素中心を表す。）。
【請求項１９】
前記免疫調節化合物がエナンチオマー的に純粋である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記免疫調節化合物が、置換スチレンのシアノまたはカルボキシル誘導体、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリンまたは四置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリンである、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記免疫調節化合物がエナンチオマー的に純粋である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
免疫調節化合物または医薬として許容し得るその塩、溶媒和物もしくは立体異性体、およびアスベスト関連疾患または障害の症状を軽減または低減できる第２有効薬剤を含む、医薬組成物。
【請求項２３】
第２有効薬剤が、抗癌剤、抗生物質、抗炎症剤、ステロイド、サイトカイン、免疫調節剤、免疫抑制剤またはそれらの組合せである、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
第２有効薬剤が、下記のものである、請求項２２に記載の医薬組成物：アントラサイクリン、白金、アルキル化剤、インターフェロン、オブリマーセン、シスプラチナム、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、メトトレキセート、タキソテール、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、リポソームダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール、パシリタキセル、ビンブラスチン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロネート、ビアキシン、ブスルファン、プレドニゾン、ビスホスホネート、三酸化ヒ素、イリノテカン、トポテカン、テモゾロミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ヒアルロニダーゼ、マイトマイシンＣ、メパクリン、チオテパ、テトラサイクリンまたはゲムシタビン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(１．本発明の分野)
本発明は、アスベスト関連疾患または障害を治療、予防および管理する方法に関し、これは免疫調節化合物を単独でまたは既知の治療用物質と組み合わせて投与することを含む。本発明はまた、医薬組成物および投与方式に関する。特に、本発明は、アスベスト被毒に伴う疾患のための手術または放射性療法および／またはその他の標準的療法と合せた免疫調節化合物の使用を包含する。
【背景技術】
【０００２】
（２．本発明の背景）
（２．１  アスベスト関連疾患または障害）
世界で数百万の人々が、鉱石採掘またはアスベスト製品の製造および使用に際してアスベストに曝露された（D. R. Aberleの論文、Seminars in Roentgenology, 24(2): 118, 1991）。アスベストの多くの病理学的結果の発現に対する長い潜伏期間を考えると、アスベスト関連疾患は、しばらくの間、職業および環境性疾患の分野で優位を占めるであろう。良性のアスベスト関連疾患および障害には、石綿症、胸水、胸膜プラーク、びまん性胸膜肥厚、および円形無気肺が含まれる（C. A. Staplesの論文、Radiologic Clinics of North America, 30(6): 1191, 1992）。悪性のアスベスト関連疾患には、悪性胸水、胸膜または腹膜の中皮腫、および気管支癌腫が含まれる（Merck Index, 1999(17th ed.), 645および651）。
【０００３】
石綿症（間質性線維症）は、アスベスト繊維の吸入による滲出性肺線維症として定義される（C. A. Staplesの論文、Radiologic Clinics of North America, 30(6): 1195, 1992）。これは、職業関連肺傷害の主要原因である（Merck Index, 1999(17th ed.), 622）。石綿症は、特徴的には、１５〜２０年の潜伏期に続いて発症し、曝露が止んだ後でさえも疾患の進行を伴うが、胸膜プラークなしで発現するのは稀である（C. Peacockの論文、Clinical Radiology, 55: 425, 2000）。線維症は、まず、呼吸細気管支内またはその周囲に現われ、下葉肺の胸膜下部分で際立ち、中央に進行する（C. A. Staplesの論文、Radiologic Clinics of North America, 30(6): 1195, 1992）。石綿症は、乾性咳に加えて進行性呼吸困難の危険な開始を引き起こす可能性がある。肺癌の発生率は石綿症を有する喫煙者で増加し、用量−反応関係が認められている（Merck Index, 1999(17th ed.), 623）。
【０００４】
もう１つのアスベスト関連障害が胸水である。胸水は、アスベスト関連疾患の最初の症状発現であることが多い（C. A. Staplesの論文、Radiologic Clinics of North America, 30(6): 1192, 1992）。アスベストに曝露された人は、曝露から５〜２０年後に滲出性胸水を発症する可能性がある（Merck Index, 1999(17th ed.), 645、C. A. Staplesの論文、Radiologic Clinics of North America, 30(6): 1192, 1992、およびC. Peacockの論文、Clinical Radiology, 55: 427, 2000）。滲出は、短期間曝露の結果として起こることもあるが、約１０〜１５年の中期間曝露の結果として起こることがより多い。良性アスベスト関連胸水の臨床像は、無症候性患者から胸膜胸痛および発熱の急性症状発現を伴う患者まで様々である（同上、426）。機序は不明であるが、繊維が、肺から胸膜に移動し、炎症応答を誘発すると思われる。ほとんどの人で、滲出は、３〜４カ月後に消えるが、数年に渡って持続または再発する可能性がある（同上）。滲出が消散すると、多くはびまん性胸膜肥厚に進行する（同上）。
【０００５】
胸膜プラークは、典型的にはおおよそ２０〜３０年の潜伏期間を経て発生する、アスベスト曝露の一般的な症状発現である（C. A. Staplesの論文、Radiologic Clinics of North America, 30(6): 1191, 1992、およびC. Peacockの論文、Clinical Radiology, 55: 423, 2000）。組織学的に、胸膜プラークは、かご織模様(basket-weave pattern)を形成し、もっぱら壁側胸膜を包む非細胞コラーゲン束からなる（C. A. Staplesの論文、Radiologic Clinics of North America, 30(6): 1191, 1992）。肺胸膜を刺すアスベスト繊維の機械的効果によって生じると考える人もいるが、胸膜プラークの正確な病因論は不明瞭なままである（C. Peacockの論文、Clinical Radiology, 55: 425, 2000）。しかし、目下のところ、繊維は、リンパ経路を経由して壁側胸膜に移動し、そこで炎症応答を刺激すると考えられている（同上）。プラークは、曝露停止後でも時の経過とともに徐々に成長するが、それらは前癌状態とは考えられない（同上）。石灰化は、晩年、多くは曝露後３０〜４０年で発現する（同上、424、およびC. A. Staplesの論文、Radiologic Clinics of North America, 30(6): 1191, 1992）。胸膜疾患の重症度と石綿症の重症度の間には有意の相関関係があるが、胸膜プラークは、アスベスト関連疾患の任意のその他症状発現なしに、孤立して発現する傾向がある（C. Peacockの論文、Clinical Radiology, 55: 425, 2000）。
【０００６】
アスベスト曝露のもう１つの一般的な症状発現は、びまん性胸膜肥厚である（C. A. Staplesの論文、Radiologic Clinics of North America, 30(6): 1193, 1992）。通常、潜伏期間はおおよそ１５年である。肥厚は、ＴＢ胸膜炎、血胸症および膿胸に続いて認められる場合もあるので、びまん性胸膜肥厚は、アスベスト曝露に関して、胸膜プラークの存在よりも特殊性が低い（C. Peacockの論文、Clinical Radiology, 55: 427, 2000）。最も一般的な症状は呼吸困難である。病因論は明確でないが、肺胸膜リンパ管の炎症および線維症によるものと考えられ、実質組織線維症の拡大と考えられている（同上）。びまん性胸膜肥厚の進行は、プラーク形成と類似の時間経過を有する。肥厚は、石綿症に一般的に付随する所見であり、１０％の連合発生率が報告されている（同上）。
【０００７】
アスベスト曝露に関係したもう１つの疾患が、円形無気肺であり、それは、気管支および管の特徴的な引き込みを伴う胸膜肥厚直前の無気肺を指す（T. Wallaceの論文、Diagnostic Cytopathology, 8(6): 617, 1992、C. Peacockの論文、Clinical Radiology, 55: 429, 2000、およびC. A. Staplesの論文、Radiologic Clinics of North America, 30(6): 1193, 1992）。これは、折りたたみ肺、肺偽腫瘍、胸膜腫またはブレゾフスキー(Blesovsky)症候群としても知られている（同上）。滲出の存在は、隣接胸膜の陥入を生じさせる肺の折りたたみを伴う受動性無気肺を引き起こすと言われている（同上）。この過程は、滲出の消散により肺の再膨張を妨げ、円形無気肺を引き起こす束縛をもたらす（同上）。別な説明は、胸膜に対する傷害が、局部化された炎症および線維症を導き、それが、下にある肺の容量減少および座屈を生じさせるというものである（同上）。病変は複合的でかつ両側性であり得るが、小舌が、最も一般的な部位であり、中葉次いで下葉がそれに続く（同上）。
【０００８】
中皮腫は、通常、アスベストに対する職業性曝露に関係する悪性の胸膜または腹膜新生物である（Merck Index, 1999(17th ed.), 645）。アスベスト曝露と中皮腫発症の間の臨床的潜伏期間は、典型的には１５〜４０年である（同上、623、およびC. Peacockの論文、Clinical Radiology, 55: 427, 2000）。結果として、中皮腫患者の数は、アスベスト生産量の減少にも拘わらず上昇を続けてきた（JMW van Haarstらの論文、British Journal of Cancer, 86: 342, 2002）。一般的な症状は、胸痛、呼吸困難、咳、体重減少、虚弱および痰産生の増加である（Merck Index, 1999(17th ed.), 645）。腫瘍は、徐々に肺を包み、胸壁に侵入し、患者の約７５％に胸水を引き起こす（同上）。予後は悲観的であり、ラジアル(radial)手術、化学療法または放射線療法に対する応答に乏しい（同上）。
【０００９】
気管支癌腫とアスベスト曝露の間の因果関係は、十分に認められる（Merck Index, 1999(17th ed.), 651およびD. R. Aberleの論文、Seminars in Roentgenology, 24(2): 124, 1991）。職業性曝露レベルで曝露量応答を示す（同上）。アスベスト労働者における肺癌の相対的危険度は、紙巻タバコの喫煙との組合せで乗数的に増加し、アスベスト関連間質性疾患がそれと関係することが多い（同上）。肺癌は、アスベストに曝露された、間質性肺疾患を伴わない個体においても報告されている（同上）。
【００１０】
（２．２  従来の治療法）
アスベスト関連疾患または障害に対処するための基本的な戦略は、アスベスト使用の世界的な排除および安全な合成産物によるアスベストの置換を伴う、予防である。石綿症の治療が有効であるとは認識されていない。中皮腫は、治療することが極めて困難であり、その治療のための標準的療法は、今のところ存在しない（Kaiser LR.の論文、Semin Thorac Cardiovasc Surg, Oct., 9(4): 383-90, 1997）。化学療法、放射線療法、および手術の方法が、総合的生存率の向上が殆どないまま使用されてきたが、以上３種の治療を組み合わせた３種(trimodality)療法が、選ばれた患者の生存率を向上させることがわかった（同上）。
【００１１】
中皮腫を治療するのに使用される主な２つの手術介入は、胸膜切除術および胸膜外肺剥離術（ＥＰＰ）である。胸膜切除術は、通常、胸壁痛を和らげるための軽減処置であり、肺および壁側の胸膜を剥ぎ取ることによって再発性胸水を防止する（C. Turtonの論文、British Journal of Hospital Medicine, 23(3): 249, 1980）。ＥＰＰは、すべての全体疾患を除去するための、壁側および縦隔胸膜、肺、片側横隔膜、および同側心膜を一まとめにしての切除術である（Sugarbaker DJの論文、Ann Surg., 224(3): 288-94, 1996）。ＥＰＰは、縦隔リンパ節の関与がない第Ｉ期腫瘍に対して指示される。ＥＰＰは、かなりの病的状態を伴う技術的に大変な注意力を要する手術である。胸膜切除術およびＥＰＰの手術合併症には、肺炎、気管支胸腔瘻、気管支漏、膿胸、乳び胸、呼吸不全、心筋梗塞、鬱血性心不全、出血、心臓軸捻転、皮下気腫、腫瘍除去不完全、および声帯麻痺が含まれる（同上）。
【００１２】
放射線療法は、通常、手術に対して軽減的または付加的である（C. Turtonの論文、British Journal of Hospital Medicine, 23(3): 249, 1980）。近接照射療法、放射性同位元素の胸膜内埋込みは、胸膜空間に局部的に高用量の放射線を送達し、再発性胸水に対して使用される（同上）。術後放射線療法は、胸壁切開部位内での再発を防止できる。放射線療法の合併症には、悪心および嘔吐、放射線肝炎、食道炎、脊髄炎、心筋炎、および肺機能の悪化を伴う肺炎が含まれる。
【００１３】
光線力学療法は、外科的に処置された胸膜悪性腫瘍を有する患者の補助治療である（P. Baasの論文、Br. J. Cancer., 76(6): 819-26, 1997）。光で活性化される光感受性薬剤を、胸膜内に点滴し、特定波長の光で刺激して、腫瘍の壊死を引き起こす酸素フリーラジカルを生じさせる（同上）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
化学療法の比較は困難であったので、化学療法に対する応答は、期待を裏切るものであった。メパクリン、チオテパ、およびテトラサイクリンなどの抗生物質の胸膜内点滴が、時には好結果を与えることが報告されている（C. Turtonの論文、British Journal of Hospital Medicine, 23(3): 247, 1980）。ムスタチンを含む各種の細胞毒性薬剤が胸膜腔内に点滴されている（同上）。中皮腫の治療に際して今日使用される医薬には、ＧＭ−ＣＳＦ、ドキソルビシン、ジェムシタビン、シスプラチン、ビンブラスチン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ヒアルロニダーゼ、メトトレキサートおよびマイトマイシンが含まれる（JMW van Haarstらの論文、British Journal of Cancer, 86: 342-345, 2002）。しかし、患者が完全な苦痛の除去を得るのは稀である。化学療法は、２０％未満の応答を引き起こし、今までのところ、中皮腫を有する患者の生存向上を示していない（同上）。したがって、アスベスト曝露に関係した中皮腫およびその他の疾患を治療および管理する安全で有効な方法に対する必要性が依然として存在する。
【００１５】
（２．３  免疫調節化合物）
ＬＰＳに刺激されたＰＢＭＣによりＴＮＦ−α生成を阻害する可能性のあるそれらの能力のために選択された一群の化合物が研究されている（L． G． Corralらの論文、Ann. Rheum. Dis. 58 (Suppl I) 1107-1113 (1999))。ＩＭｉＤｓ（商標）(Celgene Corporation)または免疫調節薬と呼ばれるこれらの化合物は、強力なＴＮＦ−α阻害性を示すだけでなく、ＬＰＳで誘導された単球ＩＬ１βおよびＩＬ１２の産生の著しい抑制をも示す。免疫調節化合物によって、部分的であるがＬＰＳで誘導されたＩＬ６も阻害される。これらの化合物は、ＬＰＳで誘導されたＩＬ１０の強力な刺激剤である（同上）。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
（３．本発明の要旨）
本発明は、アスベスト関連疾患または障害を治療、予防および管理する方法を包含し、この方法は、それを必要とする患者に、治療上もしくは予防上有効な量の免疫調節化合物または医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグを投与することを含む。
【００１７】
本発明の別の実施態様は、アスベスト関連疾患または障害を治療または予防するのに典型的に使用される、その他の治療用物質と組み合わせた１以上の免疫調節化合物の使用を包含する。該その他の治療用物質は、例えば、これらだけに限定するものではないが、抗癌剤、抗生物質、抗炎症剤、サイトカイン、ステロイド、免疫調節剤、免疫抑制剤およびその他の既知の治療用物質を含む。
【００１８】
本発明のさらに別の実施態様は、アスベスト関連疾患または障害を治療、予防または管理するのに使用される、通常の療法と組み合わせた１以上の免疫調節化合物の使用を包含する。該療法は、例えば、これらだけに限定するものではないが、化学療法、手術、放射線療法および光線力学療法を含む。
【００１９】
本発明はさらに、アスベスト関連疾患または障害を治療、予防および／または管理における使用に適した医薬組成物、単位剤形およびキットを包含し、これらは、１以上複数の免疫調節化合物または医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグ、および１以上のさらなる有効薬剤を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
（４．本発明の詳細な説明）
本発明の第１の実施態様は、アスベスト関連疾患または障害を治療、予防または管理する方法を包含し、この方法は、それを必要とする患者に、治療上もしくは予防上有効な量の免疫調節化合物または医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグを投与することを含む。
【００２１】
本明細書で使用する、用語「アスベスト関連疾患、障害または症候群」、「アスベスト曝露に伴う疾患または障害」、および「アスベスト被毒に伴う疾患または障害」は、アスベストへの曝露またはアスベストによる被毒に伴うまたは関係した任意の疾患、障害、症候群または異常を意味する。これらの用語は良性および悪性疾患または障害を包含し、これらだけに限定するものではないが、中皮腫、石綿症、悪性胸水、良性滲出性滲出、胸膜プラーク、胸膜石灰化、びまん性胸膜肥厚、円形無気肺、線維性腫瘤および肺癌を包含する。具体的な実施態様では、これらの用語は肺癌を包含しない。具体的な実施態様では、アスベスト関連疾患、障害または症候群は、悪性中皮腫または悪性胸水中皮腫症候群を含まない。
【００２２】
本発明の別の実施態様は、アスベスト関連疾患または障害の治療、予防または管理に適し、免疫調節化合物または医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグ、および任意選択の担体を含む医薬組成物を包含する。
【００２３】
同様に本発明に包含されるのは、アスベスト関連疾患または障害の治療、予防または管理における使用に適し、免疫調節化合物または医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグ、および任意選択の担体を含む単位剤形である。
【００２４】
本発明の別の実施態様は、アスベスト関連疾患または障害の治療、予防または管理における使用に適し、免疫調節化合物または医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグを含む医薬組成物を含むキットを包含する。本発明はさらに、単位剤形を含むキットを包含する。
【００２５】
理論に制限されることなく、免疫調節化合物は、アスベスト関連疾患または障害の治療、予防または管理において、特定の第２有効薬剤と相補的または相乗的に作用できると思われる。したがって、本発明の一実施態様は、アスベスト関連疾患または障害を治療、予防および／または管理する方法を包含し、この方法は、それを必要とする患者に、治療上もしくは予防上有効な量の免疫調節化合物または医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグ、および治療上または予防上有効な量の第２有効薬剤を投与することを含む。
【００２６】
第２有効薬剤の例としては、これらだけに限定するものではないが、抗癌剤、抗生物質、抗炎症剤、ステロイド、サイトカイン、免疫調節剤、免疫抑制剤などの中皮種を治療または予防するのに使用する通常の治療用物質、およびアスベスト関連疾患または障害の症状を軽減または低減できるその他の治療用物質があり、これらは、例えばPhysician's Desk Reference, 2003に見出すことができる。
【００２７】
さらに、免疫調節化合物は、アスベスト関連疾患または障害の治療に使用する通常の治療剤の投与に伴う副作用を減少または除去することができ、それにより、より多量のこれらの通常の薬剤を患者に投与することを可能にし、かつ／または患者のコンプライアンスを高めると思われる。その結果、本発明の別の実施態様は、アスベスト関連疾患または障害に罹患した患者への第２有効薬剤の投与に伴う副作用を逆転、減少または回避する方法を包含し、この方法は、それを必要とする患者に治療上または予防上有効な量の免疫調節化合物または医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグを投与することを含む。
【００２８】
本発明はまた、免疫調節化合物または医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグ、および第２有効薬剤を含む医薬組成物、単位剤形およびキットを包含する。
【００２９】
本明細書の他の箇所で議論している通り、アスベスト関連疾患または障害の症状は、化学療法、手術、放射線療法、光線力学療法、免疫療法および／または遺伝子療法で治療することができる。理論に制限されることなく、そのような通常の療法と免疫調節化合物を併用することにより、アスベスト関連疾患または障害を非常に有効に治療できると思われる。したがって、本発明は、アスベスト関連疾患または障害を治療、予防および／または管理する方法を包含し、この方法は、患者（例えば、ヒト）に、免疫調節化合物または医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグを、化学療法、手術、放射線療法、光線力学療法、免疫療法、遺伝子療法および／またはその他の通常の非薬物ベースの療法の前、最中または後に投与することを含む。
【００３０】
（４．１  免疫調節化合物）
本発明の化合物は商業的に購入するかまたは本明細書中に開示している特許または特許公開中に記載している方法により調製するかいずれかとすることができる。さらに、光学的に純粋な化合物を不斉合成し、または公知の分割剤またはキラルカラム、ならびに他の標準的な合成有機化学技術を使用して分割することができる。本発明において使用する化合物には、ラセミ、立体異性的に富化したまたは立体異性的に純粋である免疫調節化合物、ならびに医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、立体異性体、およびプロドラッグを含むことができる。
【００３１】
本発明において使用する好ましい化合物は、約１，０００ｇ／モル未満の分子量を有する有機小分子であり、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチド、オリゴ糖または他の大分子ではない。
【００３２】
本明細書において使用する、用語「免疫調節化合物」および「ＩＭｉＤｓ（商標）」(Celgene Corporation)は、別段の指示がない限り、ＴＮＦ−α、ＬＰＳ誘発単球ＩＬ１βおよびＩＬ１２の生成を著しく阻害し、ＩＬ６の生成を部分的に阻害する有機小分子を包含する。特定の免疫調節化合物を下記において考察している。
【００３３】
ＴＮＦ−αは、急性炎症の間にマクロファージおよび単球により産生される炎症性サイトカインである。ＴＮＦ−αは、細胞内の多種多様な領域にわたるシグナル伝達事象の原因となる。理論に捉われることなく、本発明の免疫調節化合物が発現する生物学的作用の１つは、ＴＮＦ−αの合成の低減である。本発明の免疫調節化合物は、ＴＮＦ−α  ｍＲＮＡの分解を促進する。
【００３４】
さらに、理論に捉われることなく、本発明において使用する免疫調節化合物は、Ｔ細胞の強力な補助刺激剤となり、投与量依存的に細胞増殖を劇的に増加させることもできる。本発明の免疫調節化合物は、ＣＤ４＋Ｔ細胞サブセットよりもＣＤ８＋Ｔ細胞サブセットへのより大きな補助刺激効果を有することもできる。その上、この化合物は、好ましく抗炎症特性を有し、効率的にＴ細胞を補助刺激する。さらに、特定の理論に捉われることなく、本発明において使用する免疫調節化合物は、間接的にサイトカイン活性化によっても作用し、直接的にナチュラルキラー（「ＮＫ」）細胞にも作用することが可能であり、ＩＦＮ−γなどの、しかしそれに限定されない有益なサイトカインを産生するＮＫ細胞の能力を増進できる。
【００３５】
免疫調節化合物の具体的な例には、下記のものが含まれるが、それらに限定されない：米国特許第５，９２９，１１７号中に開示されているものなどの置換スチレンのシアノおよびカルボキシ誘導体；米国特許第５，８７４，４４８号および同第５，９５５，４７６号中に記載されているものなどの１−オキソ−２（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリン、および１，３−ジオキソ−２（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリン；米国特許第５，７９８，３６８号中に記載されている四置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン；以下のものに限定されないが、米国特許第５，６３５，５１７号、同第６，４７６，０５２号、同第６，５５５，５５４号、および同第６，４０３，６１３号中に開示されているものなどを含めた、１−オキソおよび１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン（例えばサリドマイドの４−メチル誘導体）；米国特許第６，３８０，２３９号中に記載されている、インドリン環の４−または５−位で置換された１−オキソおよび１，３−ジオキソインドリン（例えば４−（４−アミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−４−カルバモイルブタン酸）；米国特許第６，４５８，８１０号中に記載されている、２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシピペリジン−５−イルにより２−位で置換されたイソインドリン−１−オンおよびイソインドリン−１，３−ジオン（例えば２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシ−５−フルオロピペリジン−５−イル）−４−アミノイソインドリン−１−オン）；米国特許第５，６９８，５７９号、および同第５，８７７，２００号中に開示されている非ポリペプチド環状アミドの一クラス；米国特許第６，２８１，２３０号、および同第６，３１６，４７１号中に記載されているものなどのアミノサリドマイドならびにアミノサリドマイドの類似体、加水分解生成物、代謝生成物、誘導体、および前駆体、ならびに置換した２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）フタルイミドおよび置換した２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドール；ならびに２００１年１０月５日出願の米国特許出願第０９／９７２，４８７号、２００１年１２月２１日出願の米国特許出願第１０／０３２，２８６号、および国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ０１／５０，４０１号（国際公開第ＷＯ０２／０５９，１０６号）中に記載されているものなどのイソインドール−イミド化合物である。ここに特定したそれぞれの特許および特許出願の全体が、参照により本明細書に組み込まれている。免疫調節化合物にはサリドマイドは含まれない。
【００３６】
本発明の他の特定の免疫調節化合物には、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第５，６３５，５１７号に記載されている、ベンゾ環がアミノで置換された１−オキソおよび１，３ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリンが含まれるがそれらに限定されない。これらの化合物は、下記構造Ｉを有する：
【００３７】
【化１】
2007534632.tif 000002
【００３８】
（式中、ＸおよびＹの一方はＣ＝Ｏであり、ＸおよびＹの他方はＣ＝ＯまたはＣＨ２であり、Ｒ２は水素原子または低級アルキル、特にメチルである。）。具体的な免疫調節化合物には、下記のものが含まれるが、これらに限定されない：
１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン、
１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリン、
１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−６−アミノイソインドリン、
１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−７−アミノイソインドリン、
１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン、および
１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリン
である。
【００３９】
本発明の他の具体的な免疫調節化合物は、それぞれ参照により本明細書に組み込まれている米国特許第６，２８１，２３０号、同第６，３１６，４７１号、同第６，３３５，３４９号、および同第６，４７６，０５２号、ならびに国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９７／１３，３７５号（国際公開第ＷＯ９８／０３，５０２号）中に記載されているものなどの置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）フタルイミドおよび置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドールの一クラスに属する。代表的な化合物は、下記式である：
【００４０】
【化２】
2007534632.tif 000003
【００４１】
（式中、
ＸおよびＹの一方はＣ＝Ｏであり、ＸおよびＹの他方はＣ＝ＯまたはＣＨ２であり、
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のそれぞれは、他のものとは独立に、ハロ、炭素原子１から４個を有するアルキルまたは炭素原子１〜４個のアルコキシであり、あるいは（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の１つは−ＮＨＲ５であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４残余は水素原子であり、
Ｒ５は、水素原子または炭素原子１から８個を有するアルキルであり、
Ｒ６は、水素原子、炭素原子１から８個を有するアルキル、ベンジルまたはハロであり、
但し、ＸおよびＹがＣ＝Ｏであり、かつ（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のそれぞれがフルオロでありまたは（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の１つがアミノである場合、Ｒ６は水素原子以外のものである。）。
【００４２】
この種類を代表する化合物は、下記式である：
【００４３】
【化３】
2007534632.tif 000004
【００４４】
（式中、Ｒ１は水素原子またはメチルである。）。別個の実施態様において、本発明はこれらの化合物のエナンチオマー的に純粋な形態（例えば、光学的に純粋な（Ｒ）または（Ｓ）鏡像異性体）の使用を包含する。
【００４５】
本発明のさらに他の特定の免疫調節化合物は、それぞれ参照により本明細書に組み込まれている、米国特許出願公開第ＵＳ２００３／０，０９６，８４１号、および米国特許第２００３／０，０４５，５５２号、ならびに国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ０１／５０，４０１号（国際公開第ＷＯ０２／０５９，１０６号）中に開示されているイソインドール−イミドの種類に属する。代表的な化合物は、式ＩＩの化合物、ならびに医薬として許容し得るその塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、および立体異性体の混合物である：
【００４６】
【化４】
2007534632.tif 000005
【００４７】
式中、
ＸおよびＹの一方がＣ＝Ｏであり、その他方がＣＨ２またはＣ＝Ｏであり、
Ｒ１が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｓ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３’、Ｃ（Ｓ）ＮＲ３Ｒ３’または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５であり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、ベンジル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルであり、
Ｒ３およびＲ３’が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、（Ｃ０〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５またはＣ（Ｏ）ＯＲ５、であり、
Ｒ４が、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＲ５、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリールであり、
Ｒ５が、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリールまたは（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリールであり、
Ｒ６が、出現するごとに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリールまたは（Ｃ０〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５であり、あるいはＲ６基が結合してヘテロシクロアルキル基を形成し、
ｎが、０または１であり、
＊が、キラル炭素中心を表している。
【００４８】
具体的な式ＩＩの化合物において、ｎが０である場合、Ｒ１は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ３または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５であり、
Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ０〜Ｃ８）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５またはＣ（Ｏ）ＯＲ５であり、かつ他の変数は同一の定義を有する。
【００４９】
他の具体的な式ＩＩの化合物において、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
【００５０】
他の具体的な式ＩＩの化合物において、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはベンジルである。
【００５１】
他の具体的な式ＩＩの化合物において、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ベンジル、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または下記式のものである。
【００５２】
【化５】
2007534632.tif 000006
【００５３】
式ＩＩの化合物の他の実施態様において、Ｒ１は、下記式のものである：
【００５４】
【化６】
2007534632.tif 000007
【００５５】
（式中、Ｑは、ＯまたはＳであり、Ｒ’は出現するごとに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、ハロゲン、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、（Ｃ０〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５またはＣ（Ｏ）ＯＲ５、であり、あるいは隣接して現れているＲ７は一緒になって二環状アルキルまたはアリール環を形成することができる。）。
【００５６】
他の具体的な式ＩＩの化合物において、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
【００５７】
他の具体的な式ＩＩの化合物において、Ｒ３は、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリールまたは（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−ＯＲ５である。
【００５８】
他の具体的な式ＩＩの化合物において、ヘテロアリールは、ピリジル、フリルまたはチエニルである。
【００５９】
他の具体的な式ＩＩの化合物において、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４である。
【００６０】
他の具体的な式ＩＩの化合物において、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）のＨは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリールまたはベンジルで置き換えることができる。
【００６１】
この種類の化合物のさらなる例には、次のものが含まれるが、それらに限定されない：［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルメチル］−アミド；（２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（アミノメチル）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオン；Ｎ−（２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルメチル）−アセトアミド；Ｎ−｛（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル｝シクロプロピル−カルボキサミド；２−クロロ−Ｎ−｛（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル｝アセトアミド；Ｎ−（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）−３−ピリジルカルボキサミド；３−｛１−オキソ−４−（ベンジルアミノ）イソインドリン−２−イル｝ピペリジン−２，６−ジオン；２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−４−（ベンジルアミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；Ｎ−｛（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル｝プロパンアミド；Ｎ−｛（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル｝−３−ピリジルカルボキサミド；Ｎ−｛（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル｝ヘプタンアミド；Ｎ−｛（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル｝−２−フリルカルボキサミド；｛Ｎ−（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）カルバモイル｝メチル酢酸；Ｎ−（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）ペンタンアミド；Ｎ−（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）−２−チエニルカルボキサミド；Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル］メチル｝（ブチルアミノ）カルボキサミド；Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル］メチル｝（オクチルアミノ）カルボキサミド；およびＮ−｛［２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル］メチル｝（ベンジルアミノ）カルボキサミドである。
【００６２】
本発明のさらに他の特定の免疫調節化合物は、それぞれ参照により本明細書に組み込まれている米国特許出願公開第２００２／０，０４５，６４３号、国際公開第ＷＯ９８／５４，１７０号、および米国特許第６，３９５，７５４号中に開示されているイソインドール−イミドの種類に属する。代表的な化合物は、式ＩＩＩの化合物、ならびに医薬として許容し得るその塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、および立体異性体の混合物である：
【００６３】
【化７】
2007534632.tif 000008
【００６４】
式中、
ＸおよびＹの一方がＣ＝Ｏであり、その他方がＣＨ２またはＣ＝Ｏであり、
Ｒが、ＨまたはＣＨ２ＯＣＯＲ’であり、
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４のそれぞれが、他のものとは独立に、ハロ、炭素原子１から４個を有するアルキルまたは炭素原子１〜４個のアルコキシであり、あるいは（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の１つがニトロまたは−ＮＨＲ５であり、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の残余が水素原子であり、
Ｒ５が水素原子または炭素原子１から８個を有するアルキルであり、
Ｒ６が水素原子、炭素原子１から８個を有するアルキル、ベンゾ、クロロまたはフルオロであり、
Ｒ’が、Ｒ７−ＣＨＲ１０−Ｎ（Ｒ８Ｒ９）であり、
Ｒ７が、ｍ−フェニレンまたはｐ−フェニレン、あるいはｎが０〜４の値を有する−（ＣｎＨ２ｎ）−であり；それぞれのＲ８およびＲ９が、他のものから独立に、水素原子または炭素原子１から８個を有するアルキルであり、あるいはＲ８およびＲ９は一緒になってテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−（但し、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−である）であり、
Ｒ１０が、水素原子、炭素原子１から８個を有するアルキルまたはフェニルであり、
＊が、キラル炭素中心を表している。
【００６５】
他の代表的な化合物は、下記式の化合物である：
【００６６】
【化８】
2007534632.tif 000009
【００６７】
（式中、
ＸおよびＹの一方はＣ＝Ｏであり、その他方はＣ＝ＯまたはＣＨ２であり、
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４のそれぞれは、他のものとは独立に、ハロ、炭素原子１から４個を有するアルキルまたは炭素原子１〜４個のアルコキシであり、あるいは（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の１つは−ＮＨＲ５であり、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の残余は水素原子であり、
Ｒ５は、水素原子または炭素原子１から８個を有するアルキルであり、
Ｒ６は、水素原子、炭素原子１から８個を有するアルキル、ベンゾ、クロロまたはフルオロであり、
Ｒ７は、ｍ−フェニレンまたはｐ−フェニレン、あるいはｎが０〜４の値を有する−（ＣｎＨ２ｎ）−であり；それぞれのＲ８およびＲ９は、他のものから独立に、水素原子または炭素原子１から８個を有するアルキルであり、あるいはＲ８およびＲ９は一緒になってテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−（但し、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−である）であり、
Ｒ１０は、水素原子、炭素原子１から８個を有するアルキルまたはフェニルである。）。
【００６８】
他の代表的な化合物は、下記式の化合物である：
【００６９】
【化９】
2007534632.tif 000010
【００７０】
（式中、
ＸおよびＹの一方はＣ＝Ｏであり、ＸおよびＹの他方はＣ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４のそれぞれは、他のものとは独立に、ハロ、炭素原子１から４個を有するアルキルまたは炭素原子１〜４個のアルコキシであり、あるいは（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の１つはニトロまたは保護されたアミノであり、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の残余は水素原子であり、
Ｒ６は水素原子、炭素原子１から８個を有するアルキル、ベンゾ、クロロまたはフルオロである。）。
【００７１】
他の代表的な化合物は、下記式の化合物である：
【００７２】
【化１０】
2007534632.tif 000011
【００７３】
（式中、
ＸおよびＹの一方はＣ＝Ｏであり、ＸおよびＹの他方はＣ＝ＯまたはＣＨ２であり、
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のそれぞれは、他のものとは独立に、ハロ、炭素原子１から４個を有するアルキルまたは炭素原子１〜４個のアルコキシであり、あるいは（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の１つは−ＮＨＲ５であり、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の残余は水素原子であり、
Ｒ５は水素原子または炭素原子１から８個を有するアルキルまたはＣＯ−Ｒ７−ＣＨ（Ｒ１０）ＮＲ８Ｒ９（但し、それぞれのＲ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は本明細書において定義した通りである）であり、
Ｒ６は、炭素原子１から８個を有するアルキル、ベンゾ、クロロまたはフルオロである。）。
【００７４】
この化合物の特定の例は、下記式の化合物である：
【００７５】
【化１１】
2007534632.tif 000012
【００７６】
（式中、
ＸおよびＹの一方はＣ＝Ｏであり、ＸおよびＹの他方はＣ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｒ６は、水素原子、炭素原子１から８個を有するアルキル、ベンジル、クロロまたはフルオロであり、
Ｒ７はｍ−フェニレン、ｐ−フェニレンまたはｎが０〜４の値を有する−（ＣｎＨ２ｎ）−であり；それぞれのＲ８およびＲ９は、他のものから独立に、水素原子または炭素原子１から８個を有するアルキルであり、あるいはＲ８およびＲ９は一緒になってテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−（但し、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−である）であり、
Ｒ１０は、水素原子、炭素原子１から８個を有するアルキルまたはフェニルである。）。
【００７７】
本発明の好ましい免疫調節化合物は、４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル）−イソインドリン−１，３−ジオン、および３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンである。この化合物は、標準的合成方法を経て得ることができる（例えば、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第５，６３５，５１７号を参照されたい）。この化合物は、Celgene Corporation、ウォレン（Warren）、ニュージャージー州から入手可能である。４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル）−イソインドリン−１，３−ジオンは、下記の化学構造を有する。
【００７８】
【化１２】
2007534632.tif 000013
【００７９】
化合物、３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンは、下記の化学構造を有する。
【００８０】
【化１３】
2007534632.tif 000014
【００８１】
他の実施態様において、本発明の特定の免疫調節化合物は、共に参照により本明細書に組み込まれている２００３年９月４日出願の米国仮出願第６０／４９９７２３号および２００４年９月３日出願の対応する米国本出願中に開示されている形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、およびＨなどの３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの多形相を包含する。例えば、３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの形態Ａは、非水溶媒系から得ることができる非溶媒和性の結晶性物質である。形態Ａは、２θ約８、１４．５、１６、１７．５、２０．５、２４、および２６度に有意なピークを含む粉末Ｘ線回折図形を有し、示差走査熱量計融点極大約２７０℃を有する。形態Ａは、弱吸湿性または非吸湿性であり、これまで見出されている３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの最も熱力学的に安定な無水多形であるように見える。
【００８２】
３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの形態Ｂは、ヘキサン、トルエン、および水を含めた、しかしそれらに限定されない種々の溶媒系から得ることができる半水和物性の結晶性物質である。形態Ｂは、２θ約１６、１８、２２、および２７度に有意なピークを含む粉末Ｘ線回折図形を有し、ＤＳＣ曲線から約１４６、および２６８℃の吸熱を有し、これはホットステージ顕微鏡試験により脱水および融解と識別される。相互変換性の検討により、形態Ｂは、水性溶媒系内で形態Ｅに変換され、アセトンおよび他の無水系内で他の形態に変換されることが示される。
【００８３】
３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの形態Ｃは、アセトンなどの、しかしそれらに限定されない溶媒から得ることができる半溶媒和した結晶性物質である。形態Ｃは、２θ約１５．５、および２５度に有意なピークを含む粉末Ｘ線回折図形を有し、示差走査熱量計融点極大約２６９℃を有する。形態Ｃは、約８５％ＲＨ未満では吸湿性ではないが、より高い相対湿度では形態Ｂに変換することができる。
【００８４】
３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの形態Ｄは、アセトニトリルおよび水の混合物から調製される結晶性の、溶媒和した多形である。形態Ｄは、２θ約２７、および２８度に有意なピークを含む粉末Ｘ線回折図形を有し、示差走査熱量計融点極大約２７０℃を有する。形態Ｄは、弱吸湿性または非吸湿性のいずれかであるが、より高い相対湿度で応力を加えると通常は形態Ｂに変換される。
【００８５】
３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの形態Ｅは、水中で３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンをスラリとすることにより、約９：１の比率のアセトン:水を有する溶媒系内で３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンをゆっくり蒸発させることにより、得ることができる二水和物性の結晶性物質である。形態Ｅは、２θ約２０、２４．５、および２９度に有意なピークを含む粉末Ｘ線回折図形を有し、示差走査熱量計融点極大約２６９℃を有する。形態Ｅは、アセトン溶媒系内で形態Ｃに、ＴＨＦ溶媒系内で形態Ｇに変換することができる。水性溶媒系内で形態Ｅは最も安定な形態であるように見える。形態Ｅについて行った脱溶媒和試験では、約１２５℃に約５分間加熱すると、形態Ｅを形態Ｂに変換することができる。約１７５℃に約５分間加熱すると、形態Ｂを形態Ｆに変換することができる。
【００８６】
３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの形態Ｆは、形態Ｅの脱水から得ることができる非溶媒和性の結晶性物質である。形態Ｆは、２θ約１９、１９．５、および２５度に有意なピークを含む粉末Ｘ線回折図形を有し、示差走査熱量計融点極大約２６９℃を有する。
【００８７】
３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの形態Ｇは、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの、しかしそれらに限定されない溶媒中で形態ＢおよびＥをスラリ化することからから得ることができる非溶媒和性の結晶性物質である。形態Ｇは、２θ約２１、２３、および２４．５度に有意なピークを含む粉末Ｘ線回折図形を有し、示差走査熱量計融点極大約２６７℃を有する。
【００８８】
３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの形態Ｈは、形態Ｅを相対湿度０％に曝露することにより得ることができる部分水和（約０．２５モル）性の結晶性物質である。形態Ｈは、２θ約１５、２６、および３１度に有意なピークを含む粉末Ｘ線回折図形を有し、示差走査熱量計融点極大約２６９℃を有する。
【００８９】
本発明の他の特定の免疫調節化合物には、それぞれ参照により本明細書に組み込まれている米国特許第５，８７４，４４８号および同第５，９５５，４７６号に記載されている１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリン、および１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリンが含まれるが、それらに限定されない。代表的な化合物は、下記式の化合物である：
【００９０】
【化１４】
2007534632.tif 000015
【００９１】
（式中、Ｙは酸素またはＨ２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のそれぞれは、他のものとは独立に、水素原子、ハロ、炭素原子１から４個を有するアルキル、炭素原子１〜４個のアルコキシまたはアミノである。）。
【００９２】
本発明の他の特定の免疫調節化合物には、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第５，７９８，３６８号中に記載されている四置換した２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリンが含まれるが、それらに限定されない。代表的な化合物は、下記式の化合物である：
【００９３】
【化１５】
2007534632.tif 000016
【００９４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のそれぞれは、他のものとは独立に、ハロ、炭素原子１から４個を有するアルキルまたは炭素原子１〜４個のアルコキシである。）。
【００９５】
本発明の他の特定の免疫調節化合物には、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第６，４０３，６１３号中に開示されている１−オキソおよび１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリンが含まれるが、それらに限定されない。代表的な化合物は、下記式の化合物である：
【００９６】
【化１６】
2007534632.tif 000017
【００９７】
（式中、
Ｙは、酸素またはＨ２であり、
第１のＲ１およびＲ２は、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノまたはカルバモイルであり、第２のＲ１およびＲ２は、第１のものから独立に、水素原子、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノまたはカルバモイルであり、
Ｒ３は水素原子、アルキルまたはベンジルである。）。
【００９８】
この化合物の特定の例は、下記式の化合物である：
【００９９】
【化１７】
2007534632.tif 000018
【０１００】
（式中、第１のＲ１およびＲ２は、ハロ、炭素原子１から４個を有するアルキル、炭素原子１〜４個のアルコキシ、ジアルキルアミノ（但し、それぞれのアルキルは炭素原子１〜４個のものである）、シアノまたはカルバモイルであり、
第２のＲ１およびＲ２は、第１のものから独立に、水素原子、ハロ、炭素原子１から４個を有するアルキル、炭素原子１〜４個のアルコキシ、アルキルアミノ（但し、アルキルは炭素原子１〜４個のものである）、ジアルキルアミノ（但し、それぞれのアルキルは炭素原子１〜４個のものである）、シアノまたはカルバモイルであり、
Ｒ３は水素原子、炭素原子１から４個を有するアルキルまたはベンジルである。）。特定の例には１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリンが含まれるが、それらに限定されない。
【０１０１】
他の代表的な化合物は、下記式の化合物である：
【０１０２】
【化１８】
2007534632.tif 000019
【０１０３】
（式中、第１のＲ１およびＲ２は、ハロ、炭素原子１から４個を有するアルキル、炭素原子１〜４個のアルコキシ、ジアルキルアミノ（但し、それぞれのアルキルは炭素原子１〜４個のものである）、シアノまたはカルバモイルであり、
第２のＲ１およびＲ２は、第１のものから独立に、水素原子、ハロ、炭素原子１から４個を有するアルキル、炭素原子１〜４個のアルコキシ、アルキルアミノ（但し、アルキルは炭素原子１〜４個のものである）、ジアルキルアミノ（但し、それぞれのアルキルは炭素原子１〜４個のものである）、シアノまたはカルバモイルであり、
Ｒ３は水素原子、炭素原子１から４個を有するアルキルまたはベンジルである。）。
【０１０４】
具体的な例には、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第６，４０３，６１３号中に開示されている１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリンおよびその鏡像異性体が含まれるが、それらに限定されない。
【０１０５】
本発明の他の特定の免疫調節化合物には、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第６，３８０，２３９号、および同時係属の２００４年７月２８日出願の米国出願第１０／９００，２７０号中に記載されている、インドリン環の４−または５−位で置換された１−オキソおよび１，３−ジオキソインドリンが含まれるが、それらに限定されない。代表的な化合物は、下記式の化合物、及びその塩である：
【０１０６】
【化１９】
2007534632.tif 000020
【０１０７】
（式中、Ｃ＊と表示した炭素原子はキラル中心を構成し（ｎが０ではなく、かつＲ１がＲ２と同一ではない場合）、Ｘ１およびＸ２の一方はアミノ、ニトロ、炭素１〜６個を有するアルキルまたはＮＨ−Ｚであり、他方のＸ１またはＸ２は水素原子であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ他方から独立に、ヒドロキシまたはＮＨ−Ｚであり、Ｒ３は水素原子、炭素１〜６個を有するアルキル、ハロまたはハロアルキルであり、Ｚは水素原子、アリール、炭素１〜６個を有するアルキル、ホルミルまたは炭素１〜６個のアシルであり、ｎは値０、１または２を有し、但し、Ｘ１がアミノでありかつｎが１または２である場合、Ｒ１およびＲ２は共にヒドロキシではない。）。
【０１０８】
さらなる代表的な化合物は、下記式の化合物である：
【０１０９】
【化２０】
2007534632.tif 000021
【０１１０】
（式中、Ｃ＊と表示した炭素原子は、ｎが０ではなく、かつＲ１がＲ２ではない場合、キラリティの中心を構成し、Ｘ１およびＸ２の一方はアミノ、ニトロ、炭素１〜６個を有するアルキルまたはＮＨ−Ｚであり、他方のＸ１またはＸ２は水素原子であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ他方から独立に、ヒドロキシまたはＮＨ−Ｚであり、Ｒ３は炭素１〜６個を有するアルキル、ハロまたは水素原子であり、Ｚは水素原子、アリール、炭素１〜６個を有するアルキルまたはアシルであり、ｎは値０、１または２を有する。）。
【０１１１】
特定の例には、それぞれ下記の構造を有する２−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−カルバモイル−酪酸、および４−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−カルバモイル−酪酸、ならびに医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、プロドラッグ、および立体異性体が含まれるがそれらに限定されない：
【０１１２】
【化２１】
2007534632.tif 000022
【０１１３】
他の代表的な化合物は、下記式の化合物、及びその塩である：
【０１１４】
【化２２】
2007534632.tif 000023
【０１１５】
（式中、Ｃ＊と表示した炭素原子はキラル中心を構成し（ｎが０ではなく、かつＲ１がＲ２ではない場合）、Ｘ１およびＸ２の一方はアミノ、ニトロ、炭素１〜６個を有するアルキルまたはＮＨ−Ｚであり、他方のＸ１またはＸ２は水素原子であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ他方から独立に、ヒドロキシまたはＮＨ−Ｚであり、Ｒ３は炭素１〜６個を有するアルキル、ハロまたは水素原子であり、Ｚは水素原子、アリールまたは炭素１〜６個を有するアルキルもしくはアシルであり、ｎは値０、１または２を有する。）。
【０１１６】
特定の例には、それぞれ下記の構造を有する４−カルバモイル−４−｛４−［（フラン−２−イル−メチル）−アミノ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−酪酸、および４−カルバモイル−２−｛４−［（フラン−２−イル−メチル）−アミノ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−酪酸、２−｛４−［（フラン−２−イル−メチル）−アミノ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−４−フェニルカルバモイル−酪酸、および２−｛４−［（フラン−２−イル−メチル）−アミノ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−ペンタンジオ酸、ならびに医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、プロドラッグ、および立体異性体が含まれるがそれらに限定されない：
【０１１７】
【化２３】
2007534632.tif 000024
【０１１８】
この化合物の他の特定の例は、下記式の化合物である：
【０１１９】
【化２４】
2007534632.tif 000025
【０１２０】
（式中、Ｘ１およびＸ２の一方はニトロまたはＮＨ−Ｚであり、他方のＸ１またはＸ２は水素原子であり、
それぞれのＲ１およびＲ２は、他方から独立に、ヒドロキシまたはＮＨ−Ｚであり、
Ｒ３は、炭素１〜６個を有するアルキル、ハロまたは水素原子であり、
Ｚは水素原子、フェニル、炭素１〜６個のアシルまたは炭素１〜６個を有するアルキルであり、
ｎは０、１または２の値を有し、
但し、Ｘ１およびＸ２の一方がアミノであり、かつｎが１または２である場合、Ｒ１およびＲ２はヒドロキシ以外のものであり、
−ＣＯＲ１および−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ２が異なる場合、Ｃ＊と表示した炭素原子はキラリティの中心を構成する。）。他の代表的な化合物は、下記式の化合物である：
【０１２１】
【化２５】
2007534632.tif 000026
【０１２２】
（式中、Ｘ１およびＸ２の一方は炭素１〜６個を有するアルキルであり、
それぞれのＲ１およびＲ２は、他方から独立に、ヒドロキシまたはＮＨ−Ｚであり、
Ｒ３は、炭素１〜６個を有するアルキル、ハロまたは水素原子であり、
Ｚは水素原子、フェニル、炭素１〜６個のアシルまたは炭素１〜６個を有するアルキルであり、
ｎは０、１または２の値を有し、
−ＣＯＲ１および−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ２が異なる場合、Ｃ＊と表示した炭素原子はキラリティの中心を構成する。）。
【０１２３】
さらに他の本発明の特定の免疫調節化合物には、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第６，４５８，８１０号中に記載されている、２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシピペリジン−５−イルにより２−位で置換されたイソインドリン−１−オンおよびイソインドリン−１，３−ジオンが含まれるが、それらに限定されない。代表的な化合物は、下記式の化合物である：
【０１２４】
【化２６】
2007534632.tif 000027
【０１２５】
（式中、
＊と表示した炭素原子はキラル中心を構成し、
Ｘは−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２−であり、
Ｒ１は、炭素原子１から８個を有するアルキルまたは−ＮＨＲ３であり、
Ｒ２は、水素原子、炭素原子１から８個を有するアルキルまたはハロゲンであり、
また、
Ｒ３は水素原子であり；
炭素原子１から８個を有する非置換アルキル、または炭素原子１から８個を有するアルコキシ、ハロ、アミノ、もしくは炭素原子１から４個を有するアルキルアミノで置換された、炭素原子１から８個を有するアルキル；
炭素原子３〜１８個のシクロアルキル；
非置換フェニル、または炭素原子１から８個を有するアルキル、炭素原子１から８個を有するアルコキシ、ハロ、アミノ、もしくは炭素原子１から４個を有するアルキルアミノで置換されたフェニル；
非置換ベンジル、あるいは炭素原子１から８個を有するアルキル、炭素原子１から８個を有するアルコキシ、ハロ、アミノ、もしくは炭素原子１から４個を有するアルキルアミノまたは−ＣＯＲ４（但し、Ｒ４は水素原子）で置換されたベンジル；
炭素原子１から８個を有する非置換アルキル、または炭素原子１から８個を有するアルコキシ、ハロ、アミノ、もしくは炭素原子１から４個を有するアルキルアミノで置換された、炭素原子１から８個を有するアルキル；
炭素原子３〜１８個を有するシクロアルキル；
非置換フェニル、または炭素原子１から８個を有するアルキル、炭素原子１から８個を有するアルコキシ、ハロ、アミノ、もしくは炭素原子１から４個を有するアルキルアミノで置換されたフェニル；あるいは
非置換ベンジル、あるいは炭素原子１から８個を有するアルキル、炭素原子１から８個を有するアルコキシ、ハロ、アミノ、もしくは炭素原子１から４個を有するアルキルアミノで置換されたベンジルである。）。
【０１２６】
本発明の化合物は、市販されているか、本明細書で開示した特許または特許公報に記載の方法にしたがって調製できる。さらに、光学的に純粋な化合物は、既知の分割剤またはキラルカラムならびにその他の標準的な合成有機化学技術を使用して、不斉合成または分割することができる。
【０１２７】
本発明で使用され、かつ別段の記載がない限り、用語「医薬として許容し得る塩」は、その用語が言及する化合物の非毒性の酸付加塩および塩基付加塩を包含する。許容される非毒性の酸付加塩としては、当技術分野で知られた有機および無機の酸または塩基から誘導されたものがあり、これらには、例えば、塩酸、臭化水素原子酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、エンボン酸、エナント酸などがある。
【０１２８】
性質が酸性の化合物は、種々の医薬として許容し得る塩基と塩を形成することが可能である。そのような酸性化合物の医薬として許容し得る塩基付加塩を調製するのに使用できる塩基は、非毒性の塩基付加塩、すなわち、薬理学的に許容し得るカチオンを含有する塩、例えば、これらだけに限定するものではないが、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にカルシウム、マグネシウム、ナトリウムまたはカリウム塩を形成するものである。適切な有機塩基としては、これらだけに限定するものではないが、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルマイン（Ｎ−メチルグルカミン）、リジンおよびプロカインがある。
【０１２９】
本明細書において使用する、かつ別段の指示がない限りにおける、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物またはその塩であって、非共有結合的分子間力によって結合している化学量論的もしくは非化学量論的量の溶媒がさらに含まれる化合物またはその塩を意味する。この溶媒が水である場合、この溶媒和物は水和物である。
【０１３０】
本発明で使用され、かつ別段の記載がない限り、用語「プロドラッグ」は、加水分解、酸化または別の方法で生物学的条件（インビトロまたはインビボ）下で反応して化合物を提供することができる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例としては、これらだけに限定するものではないが、生加水分解可能な部分、例えば、生加水分解可能なアミド、生加水分解可能なエステル、生加水分解可能なカルバメート、生加水分解可能なカルボネート、生加水分解可能なウレイドおよび生加水分解可能なホスフェート類似体を含む本発明の免疫調節化合物の誘導体がある。プロドラッグのその他の例としては、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯまたは−ＯＮＯ２部分を含む本発明の免疫調節化合物の誘導体がある。プロドラッグは、よく知られた方法、例えば、1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed. 1995)およびDesign of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985)に記載のものを使用して典型的には調製できる。
【０１３１】
本発明で使用され、かつ別段の記載がない限り、用語「生加水分解可能なアミド」、「生加水分解可能なエステル」、「生加水分解可能なカルバメート」、「生加水分解可能なカルボネート」、「生加水分解可能なウレイド」および「生加水分解可能なホスフェート」は、１）化合物の生物学的活性は妨げないが、その化合物にインビボで有利な性質、例えば、取込み、作用の持続時間もしくは作用の発現与えることができるかまたは２）生物学的に不活性であるが、インビボで生物学的に活性な化合物に変換されるかのいずれかである化合物の、それぞれアミド、エステル、カルバメート、カルボネート、ウレイドまたはホスフェートを意味する。生加水分解可能なエステルの例としては、これらだけに限定するものではないが、低級アルキルエステル、低級アシルオキシアルキルエステル（例えば、アセトキシルメチル、アセトキシエチル、アミノカルボニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチルおよびピバロイルオキシエチルエステル）、ラクトニルエステル（例えば、フタリジルおよびチオフタリジルエステル）、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル（例えば、メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチルおよびイソプロポキシカルボニルオキシエチルエステル）、アルコキシアルキルエステル、コリンエステルおよびアシルアミノアルキルエステル（例えば、アセトアミドメチルエステル）がある。生加水分解可能なアミドの例としては、これらだけに限定するものではないが、低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミドおよびアルキルアミノアルキルカルボニルアミドがある。生加水分解可能なカルバメートの例としては、これらだけに限定するものではないが、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環アミンおよび複素芳香族アミンおよびポリエーテルアミンがある。
【０１３２】
本明細書において使用する、かつ別段の指示がない限りにおける、用語「立体異性体」は、本発明のすべてのエナンチオマー的に／立体異性的に純粋な化合物、およびエナンチオマー的に／立体異性的に富化した化合物を包含する。
【０１３３】
本明細書において使用する、かつ別段の指示がない限りにおける、用語「立体異性的に純粋な」または「エナンチオマー的に純粋な」は、化合物が一方の立体異性体を含み、かつその対になる立体異性体または鏡像異性体が実質的に除かれていることを意味する。例えば、化合物が８０％、９０％または９５％以上の一方の立体異性体を含有し、かつ２０％、１０％または５％以下の対になる立体異性体を含有する場合、その化合物は立体異性的にまたはエナンチオマー的に純粋である。ある場合に、本発明の化合物が、特定のキラル中心に関して約８０％以上ｅｅ（鏡像異性体が余分にある）、好ましくは特定のキラル中心に関して９０％以上ｅｅ、より好ましくは特定のキラル中心に関して９５％ｅｅである場合は、その化合物はキラル中心に関して光学的に活性であるまたは立体異性的に／エナンチオマー的に純粋である（すなわち、実質的にＲ形または実質的にＳ形）とみなされる。
【０１３４】
本明細書において使用する、かつ別段の指示がない限りにおける、用語「立体異性的に富化した」または「エナンチオマー的に富化した」は、本発明の化合物の立体異性体のラセミ混合物、ならびに他の混合物を包含する（例えばＲ／Ｓ＝３０／７０、３５／６５、４０／６０、４５／５５、５５／４５、６０／４０、６５／３５、および７０／３０）。本発明の種々の免疫調節化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含有し、かつ鏡像異性体のラセミ混合物またはジアステレオマーの混合物として存在することができる。本発明は、立体異性的に純粋な形態のこのような化合物の使用、ならびにこれらの形態を混合したものの使用を包含する。例えば、本発明の方法および組成物において、本発明の特定の免疫調節化合物の、鏡像異性体の等量または等量でない量を含む混合物を使用できる。これらの異性体は、キラルカラムまたはキラル分割剤などの標準的技術を使用して不斉合成または分割できる。例えばJacques, J.らの論文、Enantiomer, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981)、Wilen, S. H.らの論文、Tetrahedron 33: 2725 (1977)、Eliel, E. L.の論文、Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)、およびWilen, S. H.の論文、Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)を参照されたい。
【０１３５】
示した構造とその構造に与えられた名称との間に矛盾がある場合、示した構造がより重要であることに留意されたい。さらに、構造の立体化学または構造の一部が、例えば太い線または破線で示されていない場合、その構造またはその構造の一部は、その立体異性体をすべて包含するものと解釈される。
【０１３６】
（４．２  第２有効薬剤）
本発明の方法および組成物において、免疫調節化合物と一緒に第２有効薬剤を使用することができる。ある種の組合せが、アスベスト関連疾患または障害の治療において相乗的に作用すると考えられる。免疫調節化合物が作用して、ある種の第２有効薬剤に伴う副作用を軽減することもでき、いくつかの第２有効薬剤を使用して、免疫調節化合物に伴う副作用を軽減することができる。
【０１３７】
本発明の方法および組成物において、免疫調節化合物または医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグと一緒に、１以上の第２有効薬剤を使用することができる。第２有効薬剤は大分子（例えばタンパク質）または小分子（例えば合成無機、有機金属、もしくは有機分子）とすることができる。
【０１３８】
大型分子有効薬剤の例は、天然に存在するまたは人工的に作られたタンパク質などの生体分子である。特定のタンパク質には、ＧＭ−ＣＳＦなどのサイトカイン、ＩＬ−２（組換えＩＬ−ＩＩ（「ｒＩＬ２」）、およびカナリア痘ＩＬ−２を含む）、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、およびＩＬ−１８などのインターロイキン、ならびにインターフェロンアルファ（interferon  alfa）−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンベータ−Ｉａ、およびインターフェロンガンマ−Ｉｂなどのインターフェロンが含まれるがそれらに限定されない。
【０１３９】
本発明の一実施態様において、大型分子有効薬剤は免疫調節化合物の投与に伴う副作用を軽減し、なくしまたは予防する。疾患または障害を治療しはじめるに応じて、副作用には嗜眠、傾眠、吐き気、嘔吐、胃腸不快感、下痢、および血管炎が含まれる恐れがあり、しかしそれらに限定されない。
【０１４０】
小型分子である第２有効薬剤を使用して、免疫調節化合物の投与に伴う副作用を軽減することもできる。いくつかの大分子と同様に、多くのものは、免疫調節化合物と一緒に（例えば免疫調節化合物の前に、後にまたは同時に）投与する場合、相乗効果をもたらすと考えられる。小分子の第２有効薬剤の例には、抗癌剤、抗生物質、抗炎症剤、およびステロイドが含まれるが、それらに限定されない。
【０１４１】
抗癌剤の例には、それに限定はしないが、下記のものが含まれる：アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼデパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタマイド、塩酸ビサントレン、ジメシル酸ビスナフィド、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナールナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、セレコキシブ（ＣＯＸ−２阻害剤）、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、メシル酸クリスナトール、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、メシル酸デザグアニン、ジアジクオン、ドセタキセル、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノロン、デュアゾマイシン、エダトレキサート、塩酸エフロルニチン、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロメート、エピプロピジン、塩酸エピルビシン、エルブロゾール、塩酸エソルビシン、エストラムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルオロシタビン、フォスキドン、フォストリエシンナトリウム、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、塩酸イダルビシン、イホスファミド、イルモフォシン、イプロプラチン、イリノテカン、塩酸イリノテカン、酢酸ランレオチド、レトロゾール、酢酸リュープロリド、塩酸リアロゾール、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、塩酸ロソキサントロン、マソプロコール、マイタンシン、塩酸メクロルエタミン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、マイトカルシン、マイトクロミン、マイトギリン、マイトマルシン、マイトマイシン、マイトスパー、ミトタン、塩酸ミトキサントロン、マイコフェノール酸、ノコダゾール、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、パクリタキセル、ペグアスパルガーゼ、ペンタムスチン、ペリオマイシン、ペンタムスチン、硫酸ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、塩酸ピロキサントロン、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、塩酸プロカルバジン、プロマイシン、塩酸プロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、サフィンゴール、塩酸サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン、スパルフォセートナトリウム、スパルソマイシン、塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェナー、タリソマイシン、テコガランナトリウム、タキソテール、テガファー、塩酸テロキサントロン、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、クエン酸トレミフェン、酢酸トレストロン、リン酸トリシリビン、トリメトレキサート、グルクロン酸トリメトレキサート、トリプトレリン、塩酸ツブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシネート、硫酸ビンリューロシン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、および塩酸ゾルビシンである。
【０１４２】
その他の抗癌剤には、それに限定はしないが、下記のものが含まれる：２０−エピ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、５−エチニルウラシル、アビラテロン、アクラルビシン、アシルフルベン、アデシペノール、アドゼレシン、アルデスロイキン、ＡＬＬ−ＴＫ拮抗薬、アルトレタミン、アンバムスチン、アミドックス、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラホリド、血管新生阻害剤、アンタゴニストＤ、アンタゴニストＧ、アンタレリックス、抗背方化形態形成タンパク質−１、抗アンドロゲン前立腺癌腫剤、抗エストロゲン剤、抗新生物剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アフィジコリングリシネート、アポトーシス遺伝子モジュレーター、アポトーシス調節剤、アプリン酸、ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ、アルギニンデアミナーゼ、アスラクリン、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン１、アキシナスタチン２、アキシナスタチン３、アザセトロン、アザトキシン、アザチロシン、バッカチンＩＩＩ誘導体、バラノール、バチマスタット、ＢＣＲ／ＡＢＬ拮抗剤、ベンゾクロリン類、ベンゾイルスタウロスポリン、β−ラクタム誘導体、β−アレチン、ベータクラマイシンＢ、ベツリン酸、ｂＦＧＦ阻害剤、ビカルタミド、ビサントレン、ビスアジリジニルスペルミン、ビスナフィド、ビストラテンＡ、ビゼレシン、ブレフレート、ブロピリミン、ブドチタン、ブチオニンスルホキシミン、カルシポトリオール、カルホスチンＣ、カンプトテシン誘導体、カペシタビン、カルボキサミド−アミノ−トリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３、ＣＡＲＮ７００、軟骨由来阻害剤、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）、カスタノスペルミン、セクロピンＢ、セトロレリックス、クロリン（chlorins）、クロロキノキサリンスルホンアミド、シサプロスト、シス−ポルフィリン、クラドリビン、クロミフェン類似体、クロトリマゾール、コリスマイシンＡ、コリスマイシンＢ、コンブレタスタチンＡ４、コンブレタスタチン類似体、コナゲニン、クラムベシジン８１６、クリスナトール、クリプトフィシン８、クリプトフィシンＡ誘導体、クラシンＡ、シクロペンタアントラキノン類、シクロプラタム、シペマイシン、シタラビンオクホスファート、細胞溶解因子、サイトスタチン、ダクリキシマブ、デシタビン、デヒドロジデムニンＢ、デスロレリン、デキサメタゾン、デキシホスファミド、デクスラゾキサン、デクスベラパミル、ジアジクオン、ジデムニンＢ、ジドックス、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ−５−アザシチジン、９−ジヒドロタキソール、ジオキサマイシン、ジフェニルスピロムスチン、ドセタキセル、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、デュオカルマイシンＳＡ、エブセレン、エコムスチン、エデルフォシン、エドレコロマブ、エフロニチン、エレメン、エミテフール、エピルビシン、エプリステリド、エストラムスチン類似体、エストロゲン作用薬、エストロゲン拮抗薬、エタニダゾール、リン酸エトポシド、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグ���スチム、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアステロン、フルダラビン、塩酸フルオロダウノルニシン、フォルフェニメックス、フォルメスタン、フォストリエシン、フォテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレリックス、ゼラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム、ヘレグリン、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、イドキシフェン、イドラマントン、イルモフォシン、イロマスタット、イマチニブ（例えば、Gleevec（登録商標））、イミキモド、免疫刺激ペプチド、インスリン様増殖因子−１受容体阻害剤、インターフェロン作用薬、インターフェロン類、インターロイキン類、イオベソグアン、ヨードドキソルビシン、４−イポメアノール、イロプラクト、イルソグラジン、イソベンガゾール、イソホモハリコンドリンＢ、イタセトロン、ジャスプラキノリド、カハラリドＦ、三酢酸ラメラリン−Ｎ、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レプトルスタチン、レトロゾール、白血病阻害因子、白血球α−インターフェロン、リュープロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン、リュープロレリン、レバミソール、リアロゾール、直鎖ポリアミン類似体、親油性二糖ペプチド、親油性白金化合物、リッソクリナミド７、ロバプラチン、ロンブリシン、ロメトレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン、ロキソリビン、ルルトテカン、ルテチウムテキサフィリン、リソフィリン、溶菌ペプチド、マイタンシン、マンノスタチンＡ、マリマスタット、マソプロコール、マスピン、マトリリシン阻害剤、マトリックスメタロプロティナーゼ阻害剤、メノガリル、メルバロン、メテレリン、メチオニナーゼ、メトクロプラミド、ＭＩＦ阻害剤、ミフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスチム、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン類似体、ミトナフィド、マイトトキシン繊維芽細胞増殖因子−サポリン、ミトキサントロン、モファロテン、モルグラモスチム、エルビタックス、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン、モノホスホリルリピドＡ＋マイコバクテリウム細胞壁ｓｋ、モピダモール、マスタード系抗癌剤、ミカペルオキシドＢ、マイコバクテリア細胞壁抽出物、ミリアポロン、Ｎ−アセチルジナリン、Ｎ−置換ベンズアミド類、ナファレリン、ナグレスチップ、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナパビン、ナフテルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、ニルタミド、ニサマイシン、一酸化窒素モジュレーター、ニトロキシド抗酸化剤、ニトルリン、オブリマーセン（Genasense（登録商標））、Ｏ６−ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オンダンセトロン、オンダンセトロン、オラシン、経口サイトカイン誘発剤、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オキサウノマイシン、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、パクリタキセル誘導体、パラウアミン、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペグアスパルガーゼ、ペルデシン、多硫酸ペントサンナトリウム、ペントスタチン、���ントロゾール、ペルフルブロン、ペルホスファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、フェニルアセテート、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニール、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、ピリトレキシム、プラセチンＡ、プラセチンＢ、プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤、白金錯体、白金化合物、白金−トリアミン錯体、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プロピルビス−アクリドン、プロスタグランジンＪ２、プロテアソーム阻害剤、プロテインＡをベースにした免疫モジュレーター、プロテインキナーゼＣ阻害剤、プロテインキナーゼＣ阻害剤（微細藻類）、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、プルプリン類、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビン−ポリオキシエチレン複合体、ｒａｆ拮抗薬、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ阻害剤、ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤、脱メチル化レテリプチン、エチドロン酸レニウムＲｅ１８６、リゾキシン、リボザイム、ＲＩＩレチナミド、ロヒツキン、ロムルチド、ロキニメックス、ルビギノンＢ１、ルボキシル、サフィンゴール、サイントピン、ＳａｒＣＮＵ、サルコフィトールＡ、サルグラモスチム、Ｓｄｉ１模擬体、セムスチン、老化由来阻害剤１、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害剤、シゾフィラン、ソブゾキサン、ナトリウムボロカプテート、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロール、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン、スパルフォシン酸、スピカマイシンＤ、スピロムスチン、スプレノペンチン、スポンジスタチン１、スクアアラミン、スチピアミド、ストロメリシン阻害剤、スルフィノシン、過活性血管作用性腸ペプチド拮抗薬、スラジスタ、スラミン、スワインソニン、タリムスチン、タモキシフェンメチオジド、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガファー、テルラピリリウム、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン、タリブラスチン、チオコラリン、トロンボポイエチン、トロンボポイエチン模擬体、チマルファシン、チモポエチン受容体作用薬、チモトリナン、甲状腺刺激ホルモン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、二塩化チタノセン、トプセンチン、トレミフェン、翻訳阻害剤、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン、トリメトレキサート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチン類、ＵＢＣ阻害剤、ウベニメックス、尿生殖洞由来増殖抑制因子、ウロキナーゼ受容体拮抗薬、バプレオチド、バリオリンＢ、ベラレソール、ベラミン、ベルジン類、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン、ビタキシン、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコルブ、およびジノスタチンスチマラマーである。
【０１４３】
特定の第２有効薬剤には、それに限定はしないが、下記のものが含まれる：アントラサイクリン、白金、アルキル化剤、オブリマーセン（Genasense（登録商標））、ゲムシタビン、シスプラチナム、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、メトトレキサート、タキソテール、イリノテカン、トポテカン、テモゾロミド、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、リポソームダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール、パシリタキセル、ビンブラスチン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロネート、ビアキシン、ブスルファン、プレドニゾン、ビスホスホネート、三酸化砒素、ビンクリスチン、ドキソルビシン（Doxil（登録商標））、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ヒアルロニダーゼ、メパクリン、チオテパ、テトラサイクリン、サリドマイドおよびマイトマイシンＣである。
【０１４４】
（４．３  治療および管理の方法）
本発明の方法は、種々のタイプのアスベスト関連疾患または障害を治療し、予防し、かつ／または管理する方法を包含する。別段の指示がない限り、本明細書において使用する用語「治療する」は、アスベスト関連疾患または障害の症状が始まった後の免疫調節化合物または他の追加的な有効薬剤の投与を意味するが、一方「予防する」は、特に中皮種または他のアスベスト関連障害の危険のある患者に対する、症状が始まる以前における投与を意味する。用語「予防する」には、特定の疾患または障害の症状を抑制しまたは避けることが含まれる。アスベスト関連疾患または障害の症状には、呼吸困難、横隔膜の閉塞、胸膜の放射線透過性シート状エンケースメント（encasement）、胸水、胸膜肥厚、胸囲減少、胸部不快、胸痛、疲れ易さ、発熱、発汗、および体重減少が含まれるが、それらに限定されない。アスベスト関連疾患または障害の危険がある患者の例には、作業場所においてアスベストに曝露されていた者、ならびに作業者の衣類に付着したアスベストに曝露されたその家族が含まれるがそれらに限定されない。アスベスト関連疾患または障害の家族歴を有する患者もまた、予防の優先される候補者である。
【０１４５】
本明細書において使用する、かつ別段の指示がない限りにおける、用語「アスベスト関連疾患または障害を管理する」は、この疾患または障害に罹ったことがある患者においてこの疾患または障害の再発を防止すること、かつ／あるいはこれらの疾患または障害に罹ったことがある患者が緩解したままでいる期間を延長することを包含する。
【０１４６】
本発明に包含される方法は、アスベスト関連疾患または障害に罹っているまたは罹る可能性がある患者（例えばヒト）に、免疫調節化合物または医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグを投与することを含む。
【０１４７】
理論に捉われることなく、本発明の化合物は、以前からアスベストに曝露されている人がアスベスト関連疾患または障害を発症することを阻止するために、予防的に投与することができると考えられる。この予防方法は、まず第１にアスベスト関連疾患または障害の発症を実際に防止することができる。したがって、本発明はアスベスト関連疾患または障害の危険がある人におけるアスベスト関連疾患または障害を予防する方法であって、それを必要とする人達に有効な量の免疫調節化合物または医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。
【０１４８】
理論に捉われることなく、本発明の化合物はサイトカイン（例えばＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、およびＩＬ１２）の生成に影響を与えることができるので、診断された後に、この化合物がアスベスト関連疾患または障害の拡大を抑制することができるとも考えられる。
【０１４９】
本発明は、悪性中皮種、石綿症、悪性胸水、良性胸水、胸膜プラーク、胸膜石灰化、びまん性胸膜肥厚、円形無気肺、および気管支癌腫を含めた、しかしそれらに限定されない、種々の期および特定のタイプの疾患を持つ患者におけるアスベスト関連疾患または障害を治療し、予防し、かつ管理する方法を包含する。本発明は、以前にアスベスト関連疾患または障害を治療しているが十分に反応がなかったもしくは無反応であった患者、ならびにこの疾患または障害を以前に治療していない患者を治療する方法をさらに包含する。患者は不均一な臨床徴候および異なった臨床結果を有するので、患者に施される治療は彼／彼女の予後に応じて異なっていてよい。熟練した臨床家であれば、個々の患者を治療するのに有効に使用することができる特定の第２薬剤、および理学療法のタイプを、不適当な実験を行わずに容易に決定することが可能であろう。
【０１５０】
本発明の一実施態様において、免疫調節化合物は、１日当たり約０．１０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、１日当たり約１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、１日当たり約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、１日当たり約１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、１日当たり約５ｍｇ〜約１５０ｍｇまたは１日当たり約１０ｍｇ〜約５０ｍｇの量で経口的にかつ１回のまたは分割した１日量で投与する。特定の実施態様において、４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオン（Actimid（商標））を、１日当たり約０．１〜約１ｍｇまたは別法として１日おきに約０．１〜約５ｍｇ、の量で投与する。好ましい実施態様において、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（Ｒｅｖｉｍｉｄ（商標））を、１日当たり約１〜約２５ｍｇまたはより多い投与量、一般に１日おきに１日量の約１．５〜２．５倍の量で投与する。
【０１５１】
特定の実施態様において、アスベスト関連疾患を予防する方法は、アスベストに曝露されていることを認めている人達に３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを、１日当たり約１、２．５、５または１０ｍｇの量で２分割投与量として投与することを含む。予防方式の特定の実施態様において、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを、１日当たり約５ｍｇの量で投与する。
【０１５２】
患者を管理するに当たって治療は、患者の全体的反応に応じて１回投与量または分割した投与量のいずれかとして、より低い投与量、おそらく１日当たり約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ、で開始し、必要な場合に約１ｍｇ〜約１，０００ｍｇまで増加させるべきである。
【０１５３】
（４．３．１  第２有効薬剤との併用療法）
本発明の特定の方法は、第２有効薬剤と併用して免疫調節化合物または医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグを投与することを含む。第２有効薬剤の例は本明細書に開示されている（例えば第４．２節を参照されたい）。
【０１５４】
患者への免疫調節化合物および第２有効薬剤の投与は、同一のもしくは異なった投与経路により同時にまたは逐次的に行うことができる。特定の有効薬剤に使用する特定の投与経路の好適性は、有効薬剤それ自体（例えば、その有効薬剤が血流に入る前に分解することなく、経口投与することができるかどうか）、および治療される疾患に応じて決まるであろう。免疫調節化合物の好ましい投与経路は、経口経路である。本発明の第２有効薬剤の好ましい投与経路は、例えばPhysicians' Desk Reference 2003中において、当分野における通常の熟練者に知られている投与経路である。
【０１５５】
第２有効薬剤の特定な量は、使用する特定の薬剤と、治療されまたは管理される疾患または障害のタイプ、重篤度、および期と、患者に一緒に投与される免疫調節化合物、および場合によっての追加的な有効薬剤の量とによって決まるであろう。
【０１５６】
一実施態様において、第２有効薬剤は、下記のものである：アントラサイクリン、白金、アルキル化剤、オブリマーセン（Genasense（登録商標））、シスプラチナム、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキセート、タキソテール、イリノテカン、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソームダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール、パシリタキセル、ビンブラスチン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロネート、ビアキシン、ブスルファン、プレドニゾン、ビスホスホネート、三酸化ヒ素、ビンクリスチン、ドキソルビシン（Doxil（登録商標））、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ヒアルロニダーゼ、マイトマイシンＣ、メパクリン、チオテパ、テトラサイクリン、およびゲムシタビンである。
【０１５７】
特定の実施態様において、悪性中皮種または悪性胸水中皮種症候群を有する患者に対し、ビノレルビンを併用して免疫調節化合物を投与する。
【０１５８】
他の実施態様において、シクロホスファミド／アドリアマイシン／シスプラチン、シスプラチン／メトトレキセート／ビンブラスチン、シスプラチン／ゲムシタビン、シスプラチン／アドリアマイシン／マイトマイシンＣ、ブレオマイシン／胸膜内ヒアルロニダーゼ／、シスプラチン／アドリアマイシン、シスプラチン／ビンブラスチン／マイトマイシンＣ、ゲムシタビン／イリノテカン、カルボプラチン／タキソテールまたはカルボプラチン／パシリタキセルを併用して、免疫調節化合物を投与する。
【０１５９】
（４．３．２  従来の療法と合せた使用）
化学療法、放射線療法、光線力学療法、および手術の標準的方法が、中皮種を治療または管理するのに使用されている（Kaiser LR.の論文、Semin Thorac Cardiovasc Surg. Oct; 9 (4): 383-90, 1997）。患者の胸膜空間中への単純ヘルペスウイルスサイミジンキナーゼ（herpes simplex virus thymidine kinase）（ＨＳＶｔｋ）遺伝子を含有する組換えアデノウイルス（adenovirus）（ｒＡＤ）の腫瘍内遺伝子移動を使用して、中皮種を有する患者にターゲテッドサイトカインおよび遺伝子療法を用いる腔内的手法が試みられている（同上およびSterman DHの論文、Hematol Oncol Clin North Am. Jun; 12 (3): 553-68, 1998）。
【０１６０】
本発明のある実施態様は、アスベスト関連疾患または障害を治療し、かつ管理する方法であって、疾患または障害を治療または管理するのに現在使用されている化学療法、手術、光線力学療法、放射線療法、遺伝子療法、免疫療法または他の非薬物系療法を含めた、しかしそれらに限定されない従来の療法と共に（例えば従来の療法の前に、従来の療法中にまたは後に）免疫調節化合物または医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。免疫調節化合物と従来の療法との併用は、ある種の患者において予想外に有効である独特の治療方式をもたらすことができる。
【０１６１】
本明細書の他の場所で考察しているように、本発明は、化学療法、光線力学療法、手術、放射線療法、遺伝子療法、および免疫療法を含めた、しかしそれらに限定されない従来の療法に伴う副作用または所望されない影響を軽減、治療、かつ／または予防する方法を包含する。従来の療法に伴う副作用の発症前、発症中または発症後に免疫調節化合物および他の有効薬剤を投与することができる。この方法により治療しまたは予防することができる、化学療法および放射線療法関連の副作用の例には、初発および遅発症下痢および鼓腸などの、しかしそれらに限定されない胃腸毒性、悪心、嘔吐、食欲不振、白血球減少、貧血、好中球減少、無力症、腹部痙攣、発熱、疼痛、体重減少、脱水、脱毛、呼吸困難、不眠、眩暈、粘膜炎、口内乾燥、および腎不全が含まれるが、それらに限定されない。
【０１６２】
一実施態様において、免疫調節化合物は、経口的にかつ毎日単独でまたは本明細書において開示している第２の有効薬剤（例えば第４．２節を参照されたい）と併用して、従来の療法の使用前に、使用中にまたは使用後に１日当たり約０．１０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、１日当たり約１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、１日当たり約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、１日当たり約１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、１日当たり約５ｍｇ〜約１５０ｍｇまたは１日当たり約１０ｍｇ〜約５０ｍｇの量で投与する。この方法の特定の実施態様において、以前放射線療法で治療した中皮種患者に免疫調節化合物、およびドキセタキソールを投与する。
【０１６３】
この方法の一実施態様において、３種療法と併用して、アスベスト関連疾患または障害を有する患者に免疫調節化合物を投与する。３種療法は、手術、化学療法、および放射線療法という３つの標準的な方策を併用することを包含する。この方法の一実施態様において、胸膜外肺切除に続いて免疫調節化合物を使用した化学療法、および放射線療法を併用する。３様式治療の他の実施態様において、シクロホスファミド／アドリアマイシン／シスプラチン、カルボプラチン／パクリタキセルまたはシスプラチン／メトトレキセート／ビンブラスチンの組合せを含めた種々の化学療法方式と併用して、免疫調節化合物を投与する。
【０１６４】
（４．３．３  サイクリング療法）
ある実施態様において、患者に対し周期的に免疫調節化合物を投与する。サイクリング療法は、ある期間の免疫調節化合物の投与と、引続きある期間の休薬と、この逐次的投与を繰り返すこととを包含する。サイクリング療法は、１以上の療法への耐性の発現を軽減させ、この療法の１つにおける副作用を回避しもしくは軽減させ、かつ／またはこの治療の有効性を向上させる。したがって本発明の特定の一実施態様において、約１週間または２週間の休薬期間と共に、４〜６週間の周期で免疫調節化合物を１日当たり１回のもしくは分割した投与量として投与する。典型的には、その間患者に組合せ治療を行うサイクル数は約１〜約２４サイクル、より典型的には約２〜約１６サイクル、より一層典型的には約４〜約６サイクルであろう。本発明によりさらに、投与サイクルの頻度、回数、および長さを増加させることが可能になる。すなわち、本発明の特定の実施態様は、免疫調節化合物を投与するだけの場合に典型的であるサイクルを超えるサイクルでの免疫調節化合物の投与を包含する。本発明の他の実施態様では、第２有効薬剤を投与していない患者にも投与限界となる毒性を通常はもたらすであろうサイクル数を超えたサイクルで、免疫調節化合物を投与する。
【０１６５】
一実施態様では、４〜６週間サイクルとして、約０．１〜約１５０ｍｇ／ｄの投与量で３〜４週間毎日かつ連続して免疫調節化合物を投与し、続いて１〜２週間中断する。
【０１６６】
本発明の他の実施態様では、免疫調節化合物の投与を第２有効薬剤の３０〜６０分前に行いながら、４〜６週間サイクルの間、免疫調節化合物および第２有効薬剤を経口投与する。
【０１６７】
他の実施態様では、２８日サイクルの第１日に１００ｍｇ／ｍ２の量のシスプラチンと一緒に免疫調節化合物を、第１日、第８日、および第１５日に１０００ｍｇ／ｍ２の量で静脈注射するゲムシタビンと一緒に免疫調節化合物を、６サイクルの間投与する。
【０１６８】
（４．４  医薬組成物および単位剤形）
医薬組成物は個々の、単位剤形の製剤として使用することができる。本発明の医薬組成物および剤形は免疫調節化合物または医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグを含む。本発明の医薬組成物および剤形は、１以上のビヒクルをさらに含むことができる。
【０１６９】
本発明の医薬組成物および剤形は、１以上の追加的な有効成分を含むこともできる。したがって、本発明の医薬組成物および剤形は、本明細書において開示している有効薬剤（例えば免疫調節化合物または医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグ、および第２有効薬剤）を含む。場合によっての追加的な有効薬剤の例は、本明細書に開示されている（例えば第４．２節を参照されたい）。
【０１７０】
本発明の単位剤形は、患者への経口、粘膜（例えば鼻、舌下、膣、頬側または直腸）または非経口（例えば皮下、静脈内、大量瞬時注入、筋肉内または動脈内）投与、あるいは経皮的投与に適している。剤形の例には、錠剤、キャプレット（caplet）、軟質弾性ゼラチンカプセルなどのカプセル剤、カシェ剤、トローチ、ロゼンジ、分散液、座薬、粉末、エーロゾル（例えば鼻スプレーまたは吸入器）、ゲル；懸濁液（例えば水性もしくは非水性液体懸濁液、水中油型エマルションまたは油中水型エマルション）、溶液、およびエリキシルを含めた経口または粘膜投与に適した液体剤形；患者への非経口投与に適した液体剤形；ならびに再構成して患者への非経口投与に適した液体剤形を提供することができる無菌固体（例えば結晶質もしくは非晶質固体）が含まれるが、それらに限定されない。
【０１７１】
本発明の剤形の組成、形状、およびタイプは、それらの用途に応じて通常変化するであろう。例えば疾患の急性期治療に使用する剤形は、同一疾患の慢性期治療に使用する剤形よりも多量の、それが含む１以上の有効薬剤を含有してよい。同様に、非経口剤形は、、同一疾患の治療に使用する経口剤形よりも少量の、それが含む１以上の有効薬剤を含有してよい。本発明が包含する特定の剤形を互いに変化させるこれらおよび他の方法は、当分野の技術者には容易に明らかになるものであろう。例えばRemington's Pharmaceutical Sciences、18th ed.、Mack Publishing, Easton PA (1990)を参照されたい。
【０１７２】
典型的な医薬組成物および剤形は、１以上のビヒクルを含む。適切なビヒクルは、薬剤学の分野の技術者によく知られており、適切なビヒクルの非限定的な例を本明細書において提供している。医薬組成物または剤形中に組み込むのに特定のビヒクルが適しているかどうかは、この剤形を患者に投与する方法を含めた、しかしそれに限定されない当技術分野においてよく知られている様々な因子によって決まる。例えば錠剤などの経口剤形は、非経口剤形に使用するには適合しないビヒクルを含有できる。特定のビヒクルの適合性は、剤形中の特定の有効成分によっても決まるであろう。例えば、いくつかの有効成分の分解が、ラクトース（lactose）などのいくつかのビヒクルによってまたは水にさらした場合、促進される恐れがある。第一級もしくは第二級アミンを含む有効成分は、特にこのような分解促進を受けやすい。したがって、本発明は、ラクトース、他の単糖または二糖を、含んでいてもほとんど含有しない医薬組成物および剤形を包含する。本明細書において使用する用語「ラクトースのない」は、ラクトースの存在量が、有ったとしても、有効成分の分解速度を実質的に増加させるには不十分であることを意味する。
【０１７３】
本発明のラクトースのない組成物は、当技術分野でよく知られ、例えばアメリカ薬局方(U.S. Pharmacopeia) (USP) 25-NF20 (2002)中に記載されているビヒクルを含むことができる。一般に、ラクトースのない組成物は、薬学上相容性のある、かつ医薬として許容し得る量で有効成分、結合剤／充填剤、および滑剤を含む。ラクトースのない好ましい剤形は、有効成分、微結晶セルロース、アルファ化デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１７４】
水がいくつかの化合物の分解を促進する恐れがあるので、本発明はさらに、有効成分を含む無水の医薬組成物および剤形を包含する。例えば、時間経過における製剤の貯蔵期限または安定性などの特性を測定するために、長期貯蔵をシミュレートする手段として水の添加（例えば５％）が薬学分野で広く許容されている。例えばJens T. Carstensenの論文 (Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, 379-80)を参照されたい。実際に水および熱がいくつかの化合物の分解を促進する。したがって、湿気および／または湿度は、製剤の製造、取扱い、包装、貯蔵、出荷、および使用の間ごく普通に見られるものなので、製剤への水の影響は極めて重要である可能性がある。
【０１７５】
本発明の無水医薬組成物および剤形は、無水のまたは水分含有の低い成分、および低湿気または低湿度条件を用い、調製することができる。製造、包装、および／または貯蔵の間、湿気および／または湿度と実質的に接触することが予想される場合、ラクトースと、少なくとも１種の第一級もしくは第二級アミンを含む有効成分とを含む医薬組成物および剤形は、無水であることが好ましい。
【０１７６】
無水医薬組成物は、その無水特性が保持されるように調製しかつ貯蔵すべきである。したがって適切な製剤用キット内に包み込むことができるような、水への曝露を防止することが知られている材料を使用して、無水組成物を包装することが好ましい。適切な包装の例には、気密シール箔、プラスチック、単位投与量容器（例えばバイアル）、ブリスターパック、およびストリップパックが含まれるが、それらに限定されない。
【０１７７】
本発明はさらに、有効成分が分解する速度を低下させる１以上の化合物を含む医薬組成物および剤形を包含する。本明細書において「安定剤」と呼ぶこのような化合物には、アスコルビン酸などの酸化防止剤、ｐＨ緩衝剤または塩緩衝剤が含まれるが、それらに限定されない。
【０１７８】
ビヒクルの量およびタイプと同様に、剤形中の有効成分の量および特定のタイプは、患者に投与される経路などのしかしそれらに限定されない因子に応じて異なっていてよい。しかし、本発明の典型的な剤形は、約１〜約１，０００ｍｇの量で免疫調節化合物または医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグを含む。典型的な剤形は、約０．１、１、２．５、５、７．５、１０、１２．５、１５、１７．５、２０、２５、５０、１００、１５０または２００ｍｇの量で免疫調節化合物または医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグを含む。特定の実施態様において、好ましい剤形は４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオン（Actimid（商標））を、約１、２．５、５、１０、２５または５０ｍｇの量で含む。特定の実施態様において、好ましい剤形は３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（Revimid（商標））を、約１、２．５、５、１０、２５または５０ｍｇの量で含む。典型的な剤形は、約１〜約３，５００ｍｇ、約５〜約２，５００ｍｇ、約１０〜約５００ｍｇまたは約２５〜約２５０ｍｇの量で第２有効薬剤を含む。もちろん、第２有効薬剤の特定の量は、使用する特定の薬剤と、治療または管理している疾患または障害のタイプと、免疫調節化合物および現在患者に投与している場合によっての追加的有効薬剤とに応じて決まるであろう。
【０１７９】
（４．４．１  経口用剤形）
経口投与に適する本発明の医薬組成物は、錠剤（例えば咀嚼錠）、キャプレット、カプセル剤、および液体（例えば香味シロップ剤）などの、しかしそれらに限定されない個別的剤形として提供することができる。このような剤形は、所定量の有効薬剤を含有し、当分野の技術者によく知られている薬剤学の方法によって調製できる。一般にRemington's Pharmaceutical Sciences、18th ed.、Mack Publishing, Easton PA (1990)を参照されたい。
【０１８０】
本発明の典型的な経口用剤形は、従来の薬剤学的配合技術により有効成分を、少なくとも１種のビヒクルと緊密に混和して混ぜ合わせることにより調製する。ビヒクルは、投与のために所望される製剤の形態に応じて広く様々な形態を取ることができる。例えば、経口用液体またはエーロゾル剤形での使用に適したビヒクルには、水、グリコール、油、アルコール、芳香剤、保存剤、および着色剤が含まれるが、それらに限定されない。固体経口用剤形（例えば粉末、錠剤、カプセル剤、およびキャプレット）での使用に適したビヒクルには、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤、および崩壊剤が含まれるが、それらに限定されない。
【０１８１】
それらが投与しやすいため錠剤およびカプセル剤は、最も有利な経口用剤形を代表し、その場合固体ビヒクルを使用する。所望される場合、錠剤は標準的水性または非水系技術により被覆することができる。このような剤形は任意の薬剤学の方法により調製することができる。一般に医薬組成物および剤形は、有効成分を液体担体、微粉砕固体担体またはその両方と均質かつ緊密に混和するステップと、次いで必要な場合この生成物を所望の提供物に成形するステップとによって調製する。
【０１８２】
例えば、錠剤は圧縮または成形により調製することができる。圧縮錠剤は、場合によってビヒクルと混合した、粉末または顆粒などの易流動性の形の有効成分を、適切な機械内で圧縮するステップにより調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を、適切な機械内で成形するステップにより製造することができる。
【０１８３】
本発明の経口用剤形において使用することができるビヒクルの例には、結合剤、充填剤、崩壊剤、および滑剤が含まれるが、それらに限定されない。医薬組成物および剤形における使用に適した結合剤には、コーンスターチ、バレイショデンプンまたは他のデンプン、ゼラチン、アラビアゴムなどの天然および合成ガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末トラガカント、グアールガム、セルロースおよびその誘導体（例えばエチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば２２０８、２９０６、２９１０番）、微結晶セルロース、ならびにそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。
【０１８４】
適切な形態の微結晶セルロースには、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL  RC-581、AVICEL-PH-105として販売されている物質（FMC Corporation、American Viscose Division, Avicel Sales、マーカスフック（Marcus Hook）、ペンシルバニア州、から入手できる）、およびそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。特定の結合剤は、AVICEL  RC-581として販売される微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物である。適切な無水または低水分ビヒクルもしくは添加剤にはAVICEL-PH-103（商標）およびStarch  1500  LMが含まれる。
【０１８５】
本明細書において開示される医薬組成物および剤形において使用するのに適した充填剤の例には、タルク、炭酸カルシウム（例えば顆粒および粉末）、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプンが含まれるが、それらに限定されない。本発明の医薬組成物における結合剤または充填剤は、この医薬組成物または剤形の約５０〜約９９重量パーセントで典型的に存在する。
【０１８６】
水性環境に曝露されると崩壊する錠剤をもたらすため、本発明の組成物において崩壊剤を使用する。多すぎる崩壊剤を含有する錠剤は貯蔵中に崩壊する恐れがあるが、一方少なすぎる崩壊剤を含有するものは所望の速度でまたは所望の条件下で崩壊しない恐れがある。したがって、多すぎも少なすぎもせず，有効成分の放出を不都合に変更することのない十分な量の崩壊剤を使用して、本発明の固体経口用剤形を形成すべきである。崩壊剤の量は、製剤のタイプに基づいて変動し、当分野の技術者には容易に見分けがつく。典型的な医薬組成物は、約０．５〜約１５重量パーセントの崩壊剤、好ましくは約１〜約５重量パーセントの崩壊剤を含む。
【０１８７】
本発明の医薬組成物および剤形において使用することができる崩壊剤には、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、バレイショまたはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ガム、およびそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。
【０１８８】
本発明の医薬組成物および剤形において使用することができる滑剤には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽質鉱油、グリセリン、ソルビトール、マニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素原子化植物油（例えばラッカセイ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、ならびにそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。追加的な滑剤には、例えばサイロイドシリカゲル（メリーランド州、ボルチモア（Baltimore）のW.R.Grace Co.により製造されるAEROSIL200）、合成シリカ凝固エーロゾル（テキサス州、プラノ（Plano）のDegussa Co.により販売）、CAB-O-SIL（マサチューセッツ州、ボストン（Boston）のCabot Co.により販売される熱分解法二酸化ケイ素）、およびそれらの混合物が含まれる。使用するとしても、滑剤は、それらを組み込む医薬組成物または剤形の約１重量パーセント未満の量で典型的に使用される。
【０１８９】
本発明の好ましい固体経口用剤形は、免疫調節化合物、無水ラクトース、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド状無水シリカ、およびゼラチンを含む。
【０１９０】
（４．４．２  遅延放出剤形）
本発明の有効な薬剤は、当分野の通常の技術者によく知られている制御された放出手段によってまたは送達デバイスによって、投与することができる。例には、それぞれ参照により本明細書に組み込まれている米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９号、同第３，５３６，８０９号、同第３，５９８，１２３号、および同第４，００８，７１９号、同第５，６７４，５３３号、同第５，０５９，５９５号、同第５，５９１，７６７号、同第５，１２０，５４８号、同第５，０７３，５４３号、同第５，６３９，４７６号、同第５，３５４，５５６号、ならびに同第５，７３３，５６６号中に記載されているものが含まれるが、それらに限定されない。種々の割合で所望の放出プロファイルを提供する、例えばヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透系、多層コーティング、マイクロ粒子、リポソーム、ミクロスフェアまたはそれらの組合せを使用すると、このような剤形を用い、１以上の有効成分の遅いまたは制御された放出をもたらすことができる。本発明の有効成分について使用するために、本明細書に記載されているものを含めて、当分野の通常の技術者に知られている適切な制御放出製剤を容易に選択することができる。したがって、本発明は、制御された放出に適応させた錠剤、カプセル剤、ジェルキャップ（gelcap）、およびキャプレットなどの、しかしそれらに限定されない、経口投与に適した単位剤形を包含する。
【０１９１】
すべての制御放出医薬品は、非制御放出医薬品により達成されるものと比べて、薬物療法を改良するという共通の目標を有する。理想的には、医学的治療における最適に設計された制御放出製剤の使用は、最少の薬物を使用して、最小の時間量で、病態を治療または管理することを特徴とする。制御放出製剤の利点には、薬物有効性の延長、投与頻度の減少、および患者の遵守性の向上が含まれる。さらに、制御放出製剤を使用して、作用の開始時間または薬物の血中濃度などの他の特性に影響を及ぼすことができ、したがって副作用（例えば有害作用）の発生に影響を及ぼすことができる。
【０１９２】
大部分の制御放出製剤は、最初に、所望の治療効果を速やかに生じる量の薬物（有効成分）を放出し、このレベルの治療または予防効果を、延長された期間にわたって維持する他の量の薬物を漸次かつ連続して放出するように設計している。体内においてこの一定の薬物濃度を維持するためには、代謝され、体から排泄された薬物量を補充する速度で、この剤形から薬物を放出しなければならない。有効成分の制御された放出は、ｐＨ、温度、酵素、水または他の生理学的状態、あるいは化合物を含めた、しかしそれらに限定されない種々の条件によって、誘発することができる。
【０１９３】
（４．４．３  非経口用剤形）
非経口用剤形は、皮下、静脈内（大量瞬時注入を含む）、筋肉内、および動脈内を含めた、しかしこれらに限定されない種々の経路により、患者に投与することができる。非経口用剤形の投与は、典型的に、汚染物質に対する患者の自然的な防御をバイパスしているので、この投与は無菌であることまたは患者に投与する前に無菌化することが可能であるのが好ましい。非経口用剤形の例には、すぐに注射できる溶液、注射のため医薬として許容し得るビヒクル中にすぐに溶解または懸濁できる乾燥製品、すぐに注射できる懸濁液、およびエマルションが含まれるが、それらに限定されない。
【０１９４】
本発明の非経口用剤形を提供するために使用することができる適切なビヒクルは、当分野の技術者によく知られている。例には、ＵＳＰ注射用水；塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖および塩化ナトリウム注射液、ならびに乳糖加リンゲル液などの、しかしそれらに限定されない水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールなどの水混和性ビヒクル；ならびにトウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジルなどの非水系ビヒクルが含まれるが、それらに限定されない。
【０１９５】
本明細書において開示している１以上の有効成分の溶解性を増加させる化合物も、本発明の非経口用剤形中に混和することができる。例えば、免疫調節化合物およびその誘導体の溶解性を増加させるために、シクロデキストリンおよびその誘導体を使用することができる。例えば、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第５，１３４，１２７号を参照されたい。
【０１９６】
（４．４．４  局所および粘膜用剤形）
本発明の局所および粘膜用剤形には、スプレー、エーロゾル、溶液、エマルション、懸濁液または当分野の技術者に知られている他の形態が含まれるが、それらに限定されない。例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990)、およびIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)を参照されたい。口腔内の粘膜組織を治療するのに適した剤形は、含嗽剤または口腔ゲルとして製剤することができる。
【０１９７】
本発明が包含する局所および粘膜用剤形を提供する適切なビヒクル（例えば担体および希釈剤）、および使用することができる他の物質は薬学分野における技術者によく知られており、所与の医薬組成物または剤形を適用する特定の組織によって決まる。その事実に留意して、典型的なビヒクルには、無毒性でありかつ医薬として許容し得る、溶液、エマルションまたはゲルを形成する水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、およびそれらの混合物が含まれるがそれらに限定されない。所望される場合、保湿剤または湿潤剤も医薬組成物および剤形に添加することができる。このような追加的成分の例は、当技術分野においてよく知られている。例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990)を参照されたい。
【０１９８】
１以上の有効成分の送達を向上させるため、医薬組成物および剤形のｐＨも調節できる。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度または張度を調節して、送達性を向上させることができる。医薬組成物および剤形にステアリン酸塩などの化合物を添加して、送達性を向上させるように１以上の有効成分の親水性または親油性を有利に変えることもできる。この点に関して、ステアリン酸塩はこの製剤向けの脂質ビヒクルとして、乳化剤または界面活性剤として、送達促進剤または浸透促進剤として役割を果すことができる。この有効成分の種々の塩、水和物または溶媒和物を使用して、得られた組成物の性状をさらに調節することができる。
【０１９９】
（４．５  キット）
典型的には、本発明の有効成分は同時にまたは同一の投与経路により、患者に投与しないことが好ましい。したがって本発明は、医療従事者が使用する場合、患者への適正な量の有効成分の投与を簡単化することができるキットを包含する。
【０２００】
本発明の典型的なキットは、免疫調節化合物または医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは包接化合物の剤形を含む。本発明が包含するキットは、追加的な有効薬剤またはそれらの組合せをさらに含むことができる。追加的な有効薬剤の例には、本明細書において考察している抗癌剤、抗生物質、抗炎症剤、ステロイド、免疫調節剤、サイトカイン、免疫抑制剤または他の治療用物質が含まれるがそれらに限定されない（例えば第４．２節を参照されたい）。
【０２０１】
本発明のキットは、有効薬剤を投与するのに使用するデバイスをさらに備えることができる。このようなデバイスの例には注射器、点滴バッグ、貼剤、および吸入器が含まれるがそれらに限定されない。
【０２０２】
本発明のキットは、１以上の有効成分を投与するのに使用することができる、医薬として許容し得るビヒクルをさらに含むことができる。例えば、有効成分を非経口投与向けに再構成しなければならない固体形態で提供する場合、このキットは、その中に有効成分を溶解して、非経口投与に適した微粒子のない無菌溶液を生成させることができる適切なビヒクルのシール容器を備えることができる。医薬として許容し得るビヒクルの例には、ＵＳＰ注射用水；塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖および塩化ナトリウム注射液、ならびに乳糖加リンゲル液などの、しかしそれらに限定されない水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールなどの水混和性ビヒクル；ならびにトウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジルなどの非水系ビヒクルが含まれるが、それらに限定されない。
【実施例】
【０２０３】
（５．実施例）
下記の研究は、その範囲を限定することなく本発明を例証するものである。
【０２０４】
（５．１  薬理学的研究）
免疫調節化合物により典型的に発現される生物学的効果の１つは、ＴＮＦ−αの合成の減少である。特定の免疫調節化合物は、ＴＮＦ−α  ｍＲＮＡの分解を促進する。ＴＮＦ−αは、アスベスト関連疾患において病理学的役割を果す恐れがある。
【０２０５】
特定の実施態様において、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン、４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンによる、ヒトＰＢＭＣおよびヒト全血のＬＰＳ刺激に従ったＴＮＦ−α生成の阻害を、インビトロで研究した。ヒトＰＢＭＣおよびヒト全血のＬＰＳ刺激に従ったＴＮＦ−αの生成阻害についての４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンのＩＣ５０は、それぞれ〜２４ｎＭ（６．５５ｎｇ／ｍＬ）および〜２５ｎＭ（６．８３ｎｇ／ｍＬ）であった。ヒトＰＢＭＣおよびヒト全血のＬＰＳ刺激に従ったＴＮＦ−αの生成阻害についての３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンのＩＣ５０は、それぞれ〜１００ｎＭ（２５．９ｎｇ／ｍＬ）および〜４８０ｎＭ（１０３．６ｎｇ／ｍＬ）であった。これに反してサリドマイドは、ＰＢＭＣのＬＰＳ刺激に従ったＴＮＦ−αの生成阻害について〜１９４μＭ（５０．１μｇ／ｍＬ）のＩＣ５０を有していた。インビトロの研究では、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンまたは４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンについての薬理学的活性プロファイルはサリドマイドに類似しているが、サリドマイドよりも５０〜２，０００倍効力があることを示唆している。
【０２０６】
さらに、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンまたは４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンは、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）活性化による一次誘発に従いＴ細胞の増殖を刺激する点において、サリドマイドよりも約５０〜１００倍効力があることが示されている。これらの化合物はまた、ＰＢＭＣ（ＩＬ２）またはＴ細胞（ＩＦＮ−γ）のＴＣＲ活性化に従うＩＬ２およびＩＦＮ−γ生成を増大させる点でも、サリドマイドよりも約５０〜１００倍効力がある。さらに、これらの化合物は、ＰＢＭＣによる炎症誘発性サイトカインＴＮＦ−α、ＩＬ１β、およびＩＬ６の、ＬＰＳ刺激による生成の投与量依存的阻害を示すが、一方これらの化合物は抗炎症サイトカインＩＬ１０の生成を増加させる。
【０２０７】
（５．２  中皮種患者における臨床的試験）
石綿症、悪性中皮腫または悪性胸水中皮腫症候群を有する患者において、１日当たり約１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約５００ｍｇまたは約１ｍｇ〜約１〜約２５０ｍｇの量における免疫調節化合物の投与による臨床試験を実施している。特定の実施態様において、患者に、約１ｍｇ〜約１５０ｍｇ／日の３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを単独でまたはビノレルビンと併用して投与する。臨床的効果のある患者には、治療を続けることを許容している。
【０２０８】
他の臨床的試験は、従来の療法に反応していない切除不能のまたは再発した中皮腫患者において、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを使用して実施している。一実施態様において、患者に対し約１ｍｇ〜約１５０ｍｇ／日の量で、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを投与している。連続経口毎日投与として１０ｍｇによる治療が十分許容されている。免疫調節化合物で治療した中皮腫または石綿症患者についての試験は、この疾患においてこの薬物が治療的利益を有することを示唆している。
【０２０９】
本明細書において記述している本発明の実施態様は、本発明の範囲から抜き取ったものに過ぎない。本発明の全範囲は、添付する特許請求の範囲を参照して、より良好に理解される。
【手続補正書】
【提出日】平成19年8月7日(2007.8.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
免疫調節化合物または医薬として許容し得るその塩、溶媒和物もしくは立体異性体を含む、アスベスト関連疾患または障害の治療用もしくは予防用医薬組成物。
【請求項２】
前記疾患または障害が、中皮腫、石綿症、胸水、胸膜プラーク、胸膜石灰化、びまん性胸膜肥厚、円形無気肺または気管支癌である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
第２活性剤をさらに含む、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記第２活性剤が、抗癌剤、抗生物質、抗炎症剤、ステロイド、免疫調節剤、サイトカイン、免疫抑制剤またはそれらの組合せである、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記第２活性剤が、下記のものである、請求項４記載の医薬組成物：アントラサイクリン、白金、アルキル化剤、インターフェロン、オブリマーセン、シスプラチナム、シクロホスファミド、イリノテカン、トポテカン、テモゾロミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、メトトレキセート、タキソテール、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、リポソームダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール、パシリタキセル、ビンブラスチン、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−２、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロネート、ビアキシン、ブスルファン、プレドニゾン、ビスホスホネート、三酸化ヒ素、ビンクリスチン、ドキソルビシン、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ヒアルロニダーゼ、マイトマイシンＣ、メパクリン、チオテパ、テトラサイクリンまたはゲムシタビン。
【請求項６】
免疫調節化合物または医薬として許容し得るその塩、溶媒和物もしくは立体異性体を含む、アスベスト関連疾患または障害の治療用もしくは予防用医薬組成物であって、化学療法、光線力学療法、手術、放射線療法、遺伝子療法または免疫療法の前、最中もしくは後に投与される、前記医薬組成物。
【請求項７】
前記疾患または障害が、中皮腫、石綿症、胸水、胸膜プラーク、胸膜石灰化、びまん性胸膜肥厚、円形無気肺または気管支癌である、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
第２活性剤をさらに含む、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記第２活性剤が、抗癌剤、抗生物質、抗炎症剤、ステロイド、免疫調節剤、サイトカイン、免疫抑制剤またはそれらの組合せである、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記第２活性剤が、下記のものである、請求項９記載の医薬組成物：アントラサイクリン、白金、アルキル化剤、インターフェロン、オブリマーセン、シスプラチナム、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、イリノテカン、トポテカン、テモゾロミド、メトトレキセート、タキソテール、イリノテカン、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、リポソームダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール、パシリタキセル、ビンブラスチン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロネート、ビアキシン、ブスルファン、プレドニゾン、ビスホスホネート、三酸化ヒ素、ビンクリスチン、ドキソルビシン、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ヒアルロニダーゼ、マイトマイシンＣ、メパクリン、チオテパ、テトラサイクリンまたはゲムシタビン。
【請求項１１】
前記免疫調節化合物の立体異性体が、エナンチオマー的に純粋である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記免疫調節化合物が、４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記免疫調節化合物がエナンチオマー的に純粋である、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記免疫調節化合物が、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記免疫調節化合物がエナンチオマー的に純粋である、請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記免疫調節化合物が、式（Ｉ）の化合物である、請求項１記載の医薬組成物：
【化１】
2007534632.tif 000030
（式中、ＸおよびＹの一方はＣ＝Ｏであり、ＸおよびＹの他方はＣ＝ＯまたはＣＨ２であり、かつＲ２は水素原子または低級アルキルである。）。
【請求項１７】
前記免疫調節化合物がエナンチオマー的に純粋である請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記免疫調節化合物が、式（ＩＩ）の化合物である、請求項１記載の医薬組成物：
【化２】
2007534632.tif 000031
（式中、ＸおよびＹの一方はＣ＝Ｏであり、他方はＣＨ２またはＣ＝Ｏであり、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｓ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３’、Ｃ（Ｓ）ＮＲ３Ｒ３’または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、ベンジル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルであり、
Ｒ３およびＲ３’は独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、（Ｃ０〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５またはＣ（Ｏ）ＯＲ５、であり、
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリールであり、
Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリールまたは（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリールであり、
Ｒ６は、出現するごとに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリールまたは（Ｃ０〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５であり、あるいはＲ６基が結合してヘテロシクロアルキル基を形成し、
ｎは、０または１であり、かつ
＊は、キラル炭素中心を表す。）。
【請求項１９】
前記免疫調節化合物がエナンチオマー的に純粋である、請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記免疫調節化合物が、置換スチレンのシアノまたはカルボキシル誘導体、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリンまたは四置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリンである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記免疫調節化合物がエナンチオマー的に純粋である、請求項２０記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
理論に制限されることなく、免疫調節化合物は、アスベスト関連疾患または障害の治療、予防または管理において、特定の第２活性剤と相補的または相乗的に作用できると思われる。したがって、本発明の一実施態様は、アスベスト関連疾患または障害を治療、予防および／または管理する方法を包含し、この方法は、それを必要とする患者に、治療上もしくは予防上有効な量の免疫調節化合物または医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグ、および治療上または予防上有効な量の第２活性剤を投与することを含む。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
第２活性剤の例としては、これらだけに限定するものではないが、抗癌剤、抗生物質、抗炎症剤、ステロイド、サイトカイン、免疫調節剤、免疫抑制剤などの中皮種を治療または予防するのに使用する通常の治療用物質、およびアスベスト関連疾患または障害の症状を軽減または低減できるその他の治療用物質があり、これらは、例えばPhysician's Desk Reference, 2003に見出すことができる