(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し：式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びｎは、説明中で式Ｉのために定義される。本発明は、更に化合物の調製のための方法及びその化合物の調製において使用される新しい中間体、その化合物を含有する医薬組成物、並びに胃腸性疾患の治療における化合物の使用にも関する。2007523183.tif 000036
2007523183.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
2007523183.tif 000030
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、Ｃ、ＣＲ５、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択され、ここにおいてＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５の少なくとも一つは、Ｎではなく；
Ｘ６は、結合及びＣＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
Ｘ７は、ＣＲ５又はＮであり；
Ｘ８は、結合、ＣＲ５Ｒ６、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２からなる群から選択され；
Ｘ９は、ＣＲ５又はＮであり；
Ｘ１０は、結合、ＣＲ５Ｒ６、（ＣＲ５Ｒ６）２、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ５からなる群から選択され；
Ｒ１は、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキルハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＯＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＣ２−６アルキニル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、ＯＣ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、ＯＣ０−６アルキルアリール、ＣＨＯ、（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ５、Ｏ（ＣＮ）ＯＲ５、Ｃ１−６アルキルＯＲ５、ＯＣ２−６アルキルＯＲ５、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｒ５、ＯＣ１−６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｃ０−６アルキルシアノ、ＯＣ２−６アルキルシアノ、Ｃ０−６アルキルＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＳＲ５、ＯＣ２−６アルキルＳＲ５、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、Ｃ０−６アルキルＳＯ２Ｒ５、ＯＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒ５、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＯＲ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＳＯ３Ｒ５並びにＣ、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択される原子を含有する５−又は６−員の環からなる群から選択され、ここにおいて前記環は、一つ又はそれより多いＡによって置換されていることができ；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキルハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＯＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＣ２−６アルキニル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、ＯＣ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、ＯＣ０−６アルキルアリール、ＣＨＯ、（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ５、Ｏ（ＣＮ）ＯＲ５、Ｃ１−６アルキルＯＲ５、ＯＣ２−６アルキルＯＲ５、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｒ５、ＯＣ１−６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｃ０−６アルキルシアノ、ＯＣ２−６アルキルシアノ、Ｃ０−６アルキルＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＳＲ５、ＯＣ２−６アルキルＳＲ５、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、Ｃ０−６アルキルＳＯ２Ｒ５、ＯＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒ５、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＯＲ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＳＯ３Ｒ５並びにＣ、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択される原子を含有する５−又は６−員の環からなる群から選択され、ここにおいて前記環は、一つ又はそれより多いＡによって置換されていることができ；
Ｒ３は、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択される原子を含有する５−又は６−員の環であり、ここにおいて前記環は、一つ又はそれより多いＡによって置換されていることができ；
Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキルハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＯＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＣ２−６アルキニル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、ＯＣ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、ＯＣ０−６アルキルアリール、ＣＨＯ、（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ５、Ｏ（ＣＮ）ＯＲ５、Ｃ１−６アルキルＯＲ５、ＯＣ２−６アルキルＯＲ５、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｒ５、ＯＣ１−６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｃ０−６アルキルシアノ、ＯＣ２−６アルキルシアノ、Ｃ０−６アルキルＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＳＲ５、ＯＣ２−６アルキルＳＲ５、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、Ｃ０−６アルキルＳＯ２Ｒ５、ＯＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒ５、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＯＲ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＳＯ３Ｒ５並びにＣ、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択される原子を含有する５−又は６−員の環からなる群から選択され、ここにおいて前記環は、一つ又はそれより多いＡによって置換されていることができ；
Ｒ５及びＲ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル及びアリールからなる群から独立に選択され；
Ａは、水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキルハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＯＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＣ２−６アルキニル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、ＯＣ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、ＯＣ０−６アルキルアリール、ＣＨＯ、（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ５、Ｏ（ＣＮ）ＯＲ５、Ｃ１−６アルキルＯＲ５、ＯＣ２−６アルキルＯＲ５、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｒ５、ＯＣ１−６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｃ０−６アルキルシアノ、ＯＣ２−６アルキルシアノ、Ｃ０−６アルキルＮＲ５Ｒ５、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５Ｒ８、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ８、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ８、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ８、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ８、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ８、Ｃ０−６アルキルＳＲ５、ＯＣ２−６アルキルＳＲ５、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、Ｃ０−６アルキルＳＯ２Ｒ５、ＯＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒ５、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ８、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ８、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ８、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ８、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ８、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ８、（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ８、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ８、ＮＲ５ＯＲ８、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ８、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ８、ＳＯ３Ｒ５並びにＣ、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択される原子を含有する５−又は６−員の環からなる群から選択され；
ｎは、０、１、２、３、又は４であり；
但し：
ａ）Ｘ２＝Ｘ４＝Ｘ５＝Ｎであり、そしてＸ８又はＸ１０のいずれかが結合である場合、Ｘ９は、Ｎではなく、
ｂ）Ｘ７がＮである場合、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５の少なくとも二つはＮではなく、
ｃ）Ｘ１及びＸ３は、Ｏではないことを条件とし；
そして、但し、化合物が：
８−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
８−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−３−チオフェン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
８−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
８−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン、
８−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３イルメチル］−３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン、
８−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン、
８−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−エチル｝−３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン、
８−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−３−フラン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン、
８−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチル｝−３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン、
３−ピリジン−４−イル−８−［１−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン、
（＋）−８−｛（１Ｓ）−１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル｝−３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン、
（−）−８−｛（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル｝−３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン、
３−［５−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−８−イル−メチル）［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］ベンゾニトリル、
３−｛５−［３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−８−イルメチル］［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝ベンゾニトリル、
３−｛５−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−８−イルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、
３−｛３−［（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ベンゾニトリル、
３−（３−｛［３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル、
３−｛５−［（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３イル｝ベンゾニトリル、及び
３−｛５−［３−（２−ヒドロキシ−ピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−８−イルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、
ではないことを条件とする］
の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又は水和物。
【請求項２】
前記化合物が、８−［５−（５−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−３−フラン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジンではないことを条件とする、請求項１に記載の化合物、
【請求項３】
Ｒ１が、ハロ、Ｃ１−６アルキルハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、又はＣ０−６アルキルシアノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、水素又はハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、フッ素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
以下の式ＩＩ：
【化２】
2007523183.tif 000031
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ７が、Ｎである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
以下の式ＩＩＩ：
【化３】
2007523183.tif 000032
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ３が、Ｃである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ３が、Ｎである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５を含有する前記環が、以下の式：
【化４】
2007523183.tif 000033
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
前記環が、以下の式：
【化５】
2007523183.tif 000034
からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ７が、Ｎである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘ８が、結合である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘ８が、Ｓである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘ９が、ＣＲ５である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘ１０が、ＮＲ５である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘ１０が、Ｏである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｘ１０が、ＣＲ５Ｒ６である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｘ１０が、（ＣＲ５Ｒ６）２である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘ１０が、結合である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘ９が、ＣＲ５である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘ１０が、結合である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｘ９が、Ｎである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、及びＸ１０を含有する前記縮合環が、以下の式：
【化６】
2007523183.tif 000035
からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２６】
７−［５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−３−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｂ］［１，３］チアジン、
９−｛［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝−３−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，３］ジアゼピン、
９−｛１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル｝−３−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，３］ジアゼピン、
７−｛［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝−３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール、
９−｛［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝−３−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，３］ジアゼピン、
８−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
８−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
９−｛［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，３］ジアゼピン、
９−｛［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝−３−（４−メトキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，３］ジアゼピン、
９−｛［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝−３−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，３］ジアゼピン、
９−｛［５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝−３−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，３］ジアゼピン、
９−｛［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，３］ジアゼピン、
９−｛［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝−３−（４−メトキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，３］ジアゼピン、及び
医薬的に受容可能なこれらの塩、
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
活性成分としての治療的に有効な量の請求項１−２６のいずれか１項に記載の化合物、並びに一つ又はそれより多い医薬的に受容可能な希釈剤、賦形剤及び／又は不活性な担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項２８】
ｍＧｌｕＲ５に仲介される疾患の治療において使用するための、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
療法において使用するための、請求項１−２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
ｍＧｌｕＲ５に仲介される疾患の治療において使用するための、請求項１−２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
ｍＧｌｕＲ５に仲介される疾患の治療のための医薬の製造における、請求項１−２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３２】
治療的に有効な量の請求項１−２６のいずれか１項に記載の化合物を、哺乳動物に投与することを含んでなる、ｍＧｌｕＲ５に仲介される疾患の治療のための方法。
【請求項３３】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記疾患が、神経学的疾患である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記疾患が、精神医学的疾患である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記疾患が、慢性及び急性疼痛性疾患から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
前記疾患が、胃腸性疾患である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３８】
ｍＧｌｕＲ５受容体の活性化を阻害するための方法であって、前記受容体を含有する細胞を、有効な量の請求項１−２６のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は、新しい複素環式化合物、当該化合物を含有する医薬組成物及び代謝調節型グルタミン酸受容体に仲介される症状に関連する治療における当該化合物の使用に関する。本発明は、更に、当該化合物の調製のための方法及びその調製において使用される新しい中間体に関する。
【０００２】
グルタミン酸は、哺乳類の中枢神経系（ＣＮＳ）における主要な興奮性神経伝達物質である。グルタミン酸は、細胞表面の受容体に結合し、そしてそれによって細胞を活性化することによって、中枢神経にその効果を生じる。これらの受容体は、それによって受容体が細胞にシグナルを伝達する手段であり、そして薬理学的特性である、受容体タンパク質の構造的特徴に基づいて、主要な二つの群、イオンチャンネル型及び代謝調節型グルタミン酸受容体に分けられている。
【０００３】
代謝調節型グルタミン受容体（ｍＧｌｕＲ）は、グルタミン酸の結合に続いて、各種の細胞内二次メッセンジャー系を活性化するＧタンパク質に結合した受容体である。インタクトな哺乳類の神経細胞中のｍＧｌｕＲの活性化は、一つ又はそれより多い次の反応：ホスホリパーゼＣの活性化；ホスホイノシチド（ＰＩ）加水分解の増加；細胞内カルシウム放出；ホスホリパーゼＤの活性化；アデニルシクラーゼの活性化又は阻害；環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の形成の増加又は減少；グアニリルシクラーゼの活性化；環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の形成の増加；ホスホリパーゼＡ２の活性化；アラキドン酸放出の増加；並びに電位及びリガンド開口型イオンチャンネルの活性の増加又は減少、を誘発する。Ｓｃｈｏｅｐｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１４：１３（１９９３）、Ｓｃｈｏｅｐｐ，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．２４：４３９（１９９４）、Ｐｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３４：１（１９９５）、Ｂｏｒｄｉ  ａｎｄ  Ｕｇｏｌｉｎｉ，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．５９：５５（１９９９）。ｍＧｌｕＲ１ないしｍＧｌｕＲ８と呼ばれる八つの異なるｍＧｌｕＲのサブタイプが、分子クローニングによって同定されている。Ｎａｋａｎｉｓｈｉ，Ｎｅｕｒｏｎ  １３：１０３１（１９９４）、Ｐｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３４：１（１９９５）、Ｋｎｏｐｆｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：１４１７（１９９５）。更なる受容体の多様性は、ある種のｍＧｌｕＲの選択的にスプライスされた形態の発現により起こる。Ｐｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ  ８９：１０３３１（１９９２）、Ｍｉｎａｋａｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＢＢＲＣ  １９９：１１３６（１９９４）、Ｊｏｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１５：３９７０（１９９５）。
【０００４】
代謝調節型グルタミン酸受容体のサブタイプは、アミノ酸配列の相同性に基づいて三つのグループ、グループＩ、グループＩＩ、及びグループＩＩＩｍＧｌｕＲに細分することができ、二次メッセンジャー系は、受容体によって、そしてその薬理学的特質によって使用される。グループＩｍＧｌｕＲは、ｍＧｌｕＲ１、ｍＧｌｕＲ５及びこれらの選択的にスプライスされた変種を含んでなる。アゴニストのこれらの受容体への結合は、ホスホリパーゼＣの活性化及びその後の細胞内カルシウムの移動となる。
【０００５】
神経学的、精神医学的及び疼痛性疾患
グループＩｍＧｌｕＲの生理学的役割を解明する試みは、これらの受容体の活性化が、神経細胞の興奮を誘発することを示唆する。各種の研究は、グループＩｍＧｌｕＲアゴニストが、海馬、大脳皮質、小脳、及び視床、並びに他のＣＮＳ領域中の神経細胞への適用後、シナプス後性の興奮を生じることができることを証明している。証拠は、この興奮が、シナプス後性のｍＧｌｕＲの直接の活性化のためであることを示すが、しかしこれは、更にシナプス前性のｍＧｌｕＲの活性化が起こり、神経伝達性物質の増加した放出となることも示唆されている。Ｂａｓｋｙｓ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１５：９２（１９９２）、Ｓｃｈｏｅｐｐ，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．２４：４３９（１９９４）、Ｐｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３４：１（１９９５）、Ｗａｔｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１５：３３（１９９４）。
【０００６】
代謝調節型グルタミン酸受容体は、哺乳類のＣＮＳにおける多くの正常な過程に結び付けられている。ｍＧｌｕＲの活性化は、海馬の長期増強及び小脳の長期抑圧の誘導のために必要であることが示されている。Ｂａｓｈｉｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３６３：３４７（１９９３）、Ｂｏｒｔｏｌｏｔｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３６８：７４０（１９９４）、Ａｉｂａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  ７９：３６５（１９９４）、Ａｉｂａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  ７９：３７７（１９９４）。痛覚及び鎮痛におけるｍＧｌｕＲ活性化に対する役割も、更に証明されている。Ｍｅｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ  ４：８７９（１９９３）、Ｂｏｒｄｉ  ａｎｄ  Ｕｇｏｌｉｎｉ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．８７１：２２３（１９９９）。更に、ｍＧｌｕＲの活性化は、シナプス伝達、ニューロンの発育、アポトーシス性神経細胞死、シナプス可塑性、空間学習、嗅覚記憶、心臓活性の中枢制御、覚醒、運動制御及び内耳反射の制御を含む各種の他の正常な過程における調節的役割を演じていることが示唆されている。Ｎａｋａｎｉｓｈｉ，Ｎｅｕｒｏｎ  １３：１０３１（１９９４）、Ｐｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３４：１、Ｋｎｏｐｆｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：１４１７（１９９５）。
【０００７】
更に、グループＩの代謝調節型グルタミン酸受容体は、各種の急性及び慢性の病態生理学的過程並びにＣＮＳに影響する疾患において役割を演じることが示唆されている。これらは、脳卒中、頭部外傷、無酸素性及び虚血性傷害、低血糖症、癲癇、アルツハイマー病のような神経変性疾患、精神医学的疾患並びに疼痛を含む。Ｓｃｈｏｅｐｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１４：１３（１９９３）、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．５４：１３５（１９９４）、Ｈｏｌｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１７：３１（１９９４）、Ｐｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３４：１（１９９５）、Ｋｎｏｐｆｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：１４１７（１９９５）、Ｓｐｏｏｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２２：３３１（２００１）、Ｇａｓｐａｒｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２：４３（２００２）、Ｎｅｕｇｅｂａｕｅｒ  Ｐａｉｎ  ９８：１（２００２）。これらの症状の病態の多くは、ＣＮＳ神経細胞の過剰なグルタミン酸誘導の興奮によるものと考えられる。グループＩｍＧｌｕＲは、シナプス後機構及び向上されたシナプス前のグルタミン酸の放出による、グルタミン酸に仲介された神経細胞の興奮を増加するように見受けられるために、これらの活性化は、恐らく病態に寄与する。従って、グループＩのｍＧｌｕＲ受容体の選択的アンタゴニストは、ＣＮＳ神経細胞の過剰なグルタミン酸に誘導された興奮が根底にある全ての症状において、特に神経保護剤、鎮痛剤又は抗痙攣剤として治療的に利益のあるものであることができる。一般的に代謝調節型グルタミン酸受容体、特にグループＩの神経生理学的役割の解明における最近の進歩は、これらの受容体を、急性及び慢性の神経学的及び精神医学的疾患並びに慢性及び急性の疼痛性疾患の治療における有望な薬物標的として確立している。
【０００８】
胃腸性疾患
下部食道括約筋（ＬＥＳ）は、間欠的に弛緩する傾向がある。従って、胃からの流体は、機械的障碍がこのような時点で一時的に喪失するために、本明細書中で以後“逆流”と呼ばれる現象で食道に通過することができる。
【０００９】
胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）は、最も蔓延している上部胃腸管疾病である。現時点の薬物療法は、胃酸の分泌を減少すること、又は食道中の酸を中和することを目標としている。逆流の背後にある主要な機構は、弛緩性の下部食道括約筋によると考えられている。然しながら、例えば、Ｈｏｌｌｏｗａｙ  ＆  Ｄｅｎｔ（１９９０）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｎ．Ａｍｅｒ．１９，ｐｐ．５１７−５３５は、殆んどの逆流現象は、一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）、即ち、嚥下によって誘発されない弛緩中に起こることを示している。ＧＥＲＤを持つ患者における胃酸の分泌が、通常正常であることも更に示されている。
【００１０】
本発明による新規な化合物は、一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）の抑制のために、そして従って胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の治療のために有用である。
用語“ＴＬＥＳＲ”、一過性下部食道括約筋弛緩は、本明細書中で、Ｍｉｔｔａｌ，Ｒ．Ｋ．，Ｈｏｌｌｏｗａｙ，Ｒ．Ｈ．，Ｐｅｎａｇｉｎｉ，Ｒ．，Ｂｌａｃｋｓｈａｗ，Ｌ．Ａ．，Ｄｅｎｔ，Ｊ．，１９９５；Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｌｏｗｅｒ  ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  ｓｐｈｉｎｃｔｅｒ  ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １０９，ｐｐ．６０１−６１０に従って定義される。
【００１１】
用語“逆流”は、本明細書中で、そのような時点で機械的障碍が一時的に喪失されるために、胃から食道に通過することが可能な流体として定義される。
用語“ＧＥＲＤ”、胃食道逆流症は、本明細書中でｖａｎ  Ｈｅｅｒｗａｒｄｅｎ，Ｍ．Ａ．，Ｓｍｏｕｔ  Ａ．Ｊ．Ｐ．Ｍ．，２０００；Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  ｒｅｆｌｕｘ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｂａｉｌｌｉｅｒｅ’ｓ  Ｃｌｉｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１４，ｐｐ．７５９−７７４に従って定義される。
【００１２】
ｍＧｌｕＲサブタイプ、特にグループＩ受容体サブタイプに対して高い選択性を示すｍＧｌｕＲアゴニスト及びアンタゴニストの生理学的及び病態生理学的有意性は、新しいアゴニスト及びアンタゴニストに対する継続した必要性を正当化する。
【００１３】
発明の概要
本発明は、以下の式Ｉ：
【００１４】
【化１】
2007523183.tif 000003
【００１５】
の化合物に関する。
式Ｉにおいて、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、Ｃ、ＣＲ５、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択され、ここにおいてＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５の少なくとも一つは、Ｎではなく；Ｘ６は、結合及びＣＲ５Ｒ６からなる群から選択され；Ｘ７は、ＣＲ５又はＮであり；Ｘ８は、結合、ＣＲ５Ｒ６、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２からなる群から選択され；Ｘ９は、ＣＲ５又はＮであり；そしてＸ１０は、結合、ＣＲ５Ｒ６、（ＣＲ５Ｒ６）２、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ５からなる群から選択される。
【００１６】
Ｒ１は、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキルハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＯＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＣ２−６アルキニル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、ＯＣ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、ＯＣ０−６アルキルアリール、ＣＨＯ、（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ５、Ｏ（ＣＮ）ＯＲ５、Ｃ１−６アルキルＯＲ５、ＯＣ２−６アルキルＯＲ５、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｒ５、ＯＣ１−６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｃ０−６アルキルシアノ、ＯＣ２−６アルキルシアノ、Ｃ０−６アルキルＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＳＲ５、ＯＣ２−６アルキルＳＲ５、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、Ｃ０−６アルキルＳＯ２Ｒ５、ＯＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒ５、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＯＲ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＳＯ３Ｒ５並びにＣ、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択される原子を含有する５−又は６−員の環からなる群から選択され、ここにおいて前記環は、一つ又はそれより多い、以下で定義されるとおりのＡによって置換されていることができる。
【００１７】
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキルハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＯＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＣ２−６アルキニル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、ＯＣ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、ＯＣ０−６アルキルアリール、ＣＨＯ、（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ５、Ｏ（ＣＮ）ＯＲ５、Ｃ１−６アルキルＯＲ５、ＯＣ２−６アルキルＯＲ５、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｒ５、ＯＣ１−６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｃ０−６アルキルシアノ、ＯＣ２−６アルキルシアノ、Ｃ０−６アルキルＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＳＲ５、ＯＣ２−６アルキルＳＲ５、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、Ｃ０−６アルキルＳＯ２Ｒ５、ＯＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒ５、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＯＲ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＳＯ３Ｒ５並びにＣ、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択される原子を含有する５−又は６−員の環からなる群から選択され、ここにおいて前記環は、一つ又はそれより多いＡによって置換されていることができる。
【００１８】
Ｒ３は、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択される原子を含有する５−又は６−員の環であり、ここにおいて前記環は、一つ又はそれより多いＡによって置換されていることができる。
【００１９】
Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキルハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＯＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＣ２−６アルキニル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、ＯＣ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、ＯＣ０−６アルキルアリール、ＣＨＯ、（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ５、Ｏ（ＣＮ）ＯＲ５、Ｃ１−６アルキルＯＲ５、ＯＣ２−６アルキルＯＲ５、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｒ５、ＯＣ１−６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｃ０−６アルキルシアノ、ＯＣ２−６アルキルシアノ、Ｃ０−６アルキルＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＳＲ５、ＯＣ２−６アルキルＳＲ５、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、Ｃ０−６アルキルＳＯ２Ｒ５、ＯＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒ５、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＯＲ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＳＯ３Ｒ５並びにＣ、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択される原子を含有する５−又は６−員の環からなる群から選択され、ここにおいて前記環は、一つ又はそれより多いＡによって置換されていることができる。
【００２０】
Ｒ５及びＲ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル及びアリールからなる群から独立に選択される。
Ａは、水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキルハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＯＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＣ２−６アルキニル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、ＯＣ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、ＯＣ０−６アルキルアリール、ＣＨＯ、（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ５、Ｏ（ＣＮ）ＯＲ５、Ｃ１−６アルキルＯＲ５、ＯＣ２−６アルキルＯＲ５、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｒ５、ＯＣ１−６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｃ０−６アルキルシアノ、ＯＣ２−６アルキルシアノ、Ｃ０−６アルキルＮＲ５Ｒ５、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５Ｒ８、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ８、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ８、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ８、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ８、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ８、Ｃ０−６アルキルＳＲ５、ＯＣ２−６アルキルＳＲ５、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、Ｃ０−６アルキルＳＯ２Ｒ５、ＯＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒ５、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ８、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ８、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ８、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ８、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ８、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ８、（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ８、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ８、ＮＲ５ＯＲ８、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ８、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ８、ＳＯ３Ｒ５並びにＣ、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択される原子を含有する５−又は６−員の環からなる群から選択される。
変化可能なｎは、０、１、２、３、又は４である。
【００２１】
本発明の更なる側面において、治療的に有効な量の式Ｉの化合物並びに医薬的に受容可能な希釈剤、賦形剤及び／又は不活性な担体を含んでなる医薬組成物が提供される。
本発明のなお更なる側面において、ｍＧｌｕＲ５受容体に仲介される疾患の治療における使用、並びに神経学的疾患、精神医学的疾患、胃腸性疾患及び疼痛性疾患の治療における使用のための式Ｉの化合物を含んでなる医薬組成物が提供される。
【００２２】
本発明のなお更なる側面において、療法、特にｍＧｌｕＲ５受容体に仲介される疾患の治療、並びに神経学的疾患、精神医学的疾患、胃腸性疾患及び疼痛性疾患の治療における使用のための式Ｉの化合物が提供される。
【００２３】
本発明の更なる側面は、肥満及び肥満に関連する症状の治療又は予防、並びに過剰な食物の摂取及び結果としての肥満並びにそれに伴う合併症の阻害による摂食性疾患を治療するための医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用である。
【００２４】
本発明のもう一つの側面において、式Ｉの化合物及びその調製において使用される中間体の調製のための方法が提供される。
本発明のこれらの及び他の側面は、本明細書中で以下に更に詳細に説明される。
【００２５】
好ましい態様の詳細な説明
本発明の目的は、代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）、特にｍＧｌｕＲ５受容体における活性を示す化合物を提供することである。
【００２６】
以下に列挙するものは、本明細書及び特許請求の範囲において本発明を説明するために使用される各種の用語の定義である。
疑義を回避するために、本明細書中で、一つの基が、‘本明細書中で先に定義された’、‘先に本明細書中で定義された’又は‘上記で定義された’によって形容された場合、前記の基が、最初に現れた、そして最も幅広い定義を、並びにその基に対する他の定義のそれぞれ及び総てを包含することは理解されるべきである。
【００２７】
疑義の回避のために、本明細書中で、‘Ｃ１−６’が、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する炭素基を意味することは理解されるべきである。同様に‘Ｃ１−３’は、１、２又は３個の炭素原子を有する炭素基を意味する。
【００２８】
下付き文字が整数０（ゼロ）である場合、下付き文字が指す基は、その基が非存在であることを示す。
本明細書において、他に記述しない限り、用語“アルキル”は、直鎖及び分枝鎖アルキル基の両方を含み、そして制約するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシル又はｉ−ヘキシル、ｔ−ヘキシルであることができる。用語Ｃ１−３アルキルは、１ないし３個の炭素原子を有し、そしてメチル、エチル、ｎ−プロピル又はｉ−プロピルであることができる。
【００２９】
本明細書において、他に記述しない限り、用語“シクロアルキル”は、所望により置換された飽和の環式炭化水素環系を指す。用語“Ｃ３−７シクロアルキル”は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルであることができる。
【００３０】
本明細書において、他に記述しない限り、用語“アルコキシ”は、直鎖又は分枝鎖アルコキシ基の両方を含む。Ｃ１−３アルコキシは、制約されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ又はｉ−プロポキシであることができる。
【００３１】
本明細書において、他に記述しない限り、用語“結合”は、飽和又は不飽和の結合であることができる。
本明細書において、他に記述しない限り、用語“ハロ”及び“ハロゲン”は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードであることができる。
【００３２】
本明細書において、他に記述しない限り、用語“アルキルハロ”は、上記で定義したとおりのハロで置換された、上記で定義したとおりのアルキル基を意味する。用語“Ｃ１−６アルキルハロ”は、制約されるものではないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル又はブロモプロピルを含むことができる。用語“ＯＣ１−６アルキルハロ”は、制約されるものではないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロエトキシ又はジフルオロエトキシを含むことができる。
【００３３】
本明細書において、他に記述しない限り、用語“アルケニル”は、直鎖及び分枝鎖のアルケニル基の両方を含む。用語“Ｃ２−６アルケニル”は、２ないし６個の炭素原子及び一つ又は二つの二重結合を有するアルケニル基を指し、そして制約されるものではないが、ビニル、アリル、プロペニル、ｉ−プロペニル、ブテニル、ｉ−ブテニル、クロチル、ペンテニル、ｉ−ペンテニル及びヘキセニルであることができる。
【００３４】
本明細書において、他に記述しない限り、用語“アルキニル”は、直鎖及び分枝鎖のアルキニル基の両方を含む。用語Ｃ２−６アルキニルは、２ないし６個の炭素原子及び一つ又は二つの三重結合を有し、そして制約されるものではないが、エチニル、プロパルギル、ブチニル、ｉ−ブチニル、ペンチニル、ｉ−ペンチニル及びヘキシニルであることができる。
【００３５】
本明細書において、他に記述しない限り、用語“アリール”は、所望により置換された単環式又は少なくとも一つの不飽和芳香族環を含有する二環式炭化水素環系を指す。用語“アリール”の例及び適した意義は、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インジル及びインデニルである。
【００３６】
本明細書において、他に記述しない限り、用語“ヘテロアリール”は、独立にＮ、Ｏ又はＳから選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含有する、所望により置換された単環式又は二環式の不飽和の環系を指す。“ヘテロアリール”の例は、制約されるものではないが、チオフェン、チエニル、ピリジル、チアゾリル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾロニル、オキサゾロニル、チアゾロニル、テトラゾリル及びチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、テトラヒドロトリアゾロピルジル、テトラヒドロトリアゾロピリミジニル、ベンゾフリル、インドリル、イソインドリル、ピリドニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イミダゾピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、ピリジル、イミダゾピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル並びにプリニルであることができる。
【００３７】
本明細書において、他に記述しない限り、用語“アルキルアリール”、“アルキルヘテロアリール”及び“アルキルシクロアルキル”は、アルキル基を経由してアリール、ヘテロアリール及びシクロアルキルに接続した置換基を指す。
【００３８】
本明細書において、他に記述しない限り、用語“ヘテロシクロアルキル”は、一つ又はそれより多い炭素原子がヘテロ原子で置き換えられた、所望により置換された飽和の環式炭化水素系を指す。用語“ヘテロシクロアルキル”は、制約されるものではないが、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピランを含む。
【００３９】
本明細書において、他に記述しない限り、用語“Ｃ、Ｎ、Ｏ若しくはＳから独立に選択される原子を含有する５−又は６−員の環”は、芳香族及び複素芳香族環、並びに飽和、部分的に飽和又は不飽和であることができる炭素環式及び複素環式環を含む。このような環の例は、制約されるものではないが、フリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、トリアゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル（ｐｉｐｅｒｉｄｏｎｙｌ）、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル及びシクロヘキセニルであることができる。
【００４０】
本明細書において、他に記述しない限り、用語“＝ＮＲ５”及び“＝ＮＯＲ５”は、Ｒ５置換基を保有するイミノ−及びオキシム−基を含み、そして制約されるものではないが、イミノアルキル、イミノヒドロキシ、イミノアルコキシ、アミジン、ヒドロキシアミジン及びアルコキシアミジンを含む基、又はその一部であることができる。
【００４１】
下付き文字が整数０（ゼロ）である場合、下付き文字が指す基は、その基が非存在であること、即ち、基の間に直接結合が存在することを示す。本明細書において、他に記述しない限り、用語“縮合環”は、２個の共通な原子を共有する二つの環を指す。
【００４２】
本明細書において、他に記述しない限り、用語“橋”は、一つ又はそれより多い原子、或いは環中の二つの離れた原子を接続する結合を含有し、このようにして二又は三環式系のいずれかを形成する分子の断片を意味する。
【００４３】
本発明の一つの態様は、以下の式Ｉ：
【００４４】
【化２】
2007523183.tif 000004
【００４５】
の化合物並びにその医薬的に受容可能な塩及び水和物に関する。
式Ｉにおいて、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、Ｃ、ＣＲ５、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択され、ここにおいてＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５の少なくとも一つは、Ｎではなく；Ｘ６は、結合及びＣＲ５Ｒ６からなる群から選択され；Ｘ７は、ＣＲ５又はＮ、好ましくはＮであり；Ｘ８は、結合、ＣＲ５Ｒ６、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２からなる群から選択される。好ましくは、Ｘ８は、結合、ＣＲ５Ｒ６、ＮＲ５、Ｏ、又はＳである。Ｘ９は、ＣＲ５又はＮであり、そしてＸ１０は、結合、ＣＲ５Ｒ６、（ＣＲ５Ｒ６）２、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ５からなる群から選択され、好ましくは結合、ＣＲ５Ｒ６、（ＣＲ５Ｒ６）２、Ｏ、又はＳである。  Ｒ１は、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキルハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＯＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＣ２−６アルキニル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、ＯＣ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、ＯＣ０−６アルキルアリール、ＣＨＯ、（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ５、Ｏ（ＣＮ）ＯＲ５、Ｃ１−６アルキルＯＲ５、ＯＣ２−６アルキルＯＲ５、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｒ５、ＯＣ１−６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｃ０−６アルキルシアノ、ＯＣ２−６アルキルシアノ、Ｃ０−６アルキルＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＳＲ５、ＯＣ２−６アルキルＳＲ５、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、Ｃ０−６アルキルＳＯ２Ｒ５、ＯＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒ５、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＯＲ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＳＯ３Ｒ５並びにＣ、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択される原子を含有する５−又は６−員の環からなる群から選択され、ここにおいて前記環は、一つ又はそれより多い以下で定義されるとおりのＡによって置換されていることができる。好ましくは、Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−６アルキルハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、又はＣ０−６アルキルシアノである。
【００４６】
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキルハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＯＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＣ２−６アルキニル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、ＯＣ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、ＯＣ０−６アルキルアリール、ＣＨＯ、（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ５、Ｏ（ＣＮ）ＯＲ５、Ｃ１−６アルキルＯＲ５、ＯＣ２−６アルキルＯＲ５、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｒ５、ＯＣ１−６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｃ０−６アルキルシアノ、ＯＣ２−６アルキルシアノ、Ｃ０−６アルキルＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＳＲ５、ＯＣ２−６アルキルＳＲ５、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、Ｃ０−６アルキルＳＯ２Ｒ５、ＯＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒ５、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＯＲ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＳＯ３Ｒ５並びにＣ、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択される原子を含有する５−又は６−員の環からなる群から選択され、ここにおいて前記環は、一つ又はそれより多いＡによって置換されていることができる。好ましくは、Ｒ２は、水素又はハロである。
【００４７】
Ｒ３は、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択される原子を含有する５−又は６−員の環であり、ここにおいて前記環は、一つ又はそれより多いＡによって置換されていることができる。好ましくは、Ｒ３は、６−員の環である。
【００４８】
Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキルハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＯＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＣ２−６アルキニル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、ＯＣ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、ＯＣ０−６アルキルアリール、ＣＨＯ、（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ５、Ｏ（ＣＮ）ＯＲ５、Ｃ１−６アルキルＯＲ５、ＯＣ２−６アルキルＯＲ５、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｒ５、ＯＣ１−６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｃ０−６アルキルシアノ、ＯＣ２−６アルキルシアノ、Ｃ０−６アルキルＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＳＲ５、ＯＣ２−６アルキルＳＲ５、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、Ｃ０−６アルキルＳＯ２Ｒ５、ＯＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒ５、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＯＲ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＳＯ３Ｒ５並びにＣ、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択される原子を含有する５−又は６−員の環からなる群から選択され、ここにおいて前記環は、一つ又はそれより多いＡによって置換されていることができる。Ｒ４は、水素でない場合、好ましくはＣ１−６アルキルハロ又はＣ１−６アルキルである。
【００４９】
Ｒ５及びＲ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル及びアリールからなる群から独立に選択される。好ましくは、Ｒ５及びＲ６は、水素及びＣ１−６アルキルから選択される。
【００５０】
Ａは、水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキルハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＯＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＣ２−６アルキニル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、ＯＣ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、ＯＣ０−６アルキルアリール、ＣＨＯ、（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ５、Ｏ（ＣＮ）ＯＲ５、Ｃ１−６アルキルＯＲ５、ＯＣ２−６アルキルＯＲ５、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｒ５、ＯＣ１−６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｃ０−６アルキルシアノ、ＯＣ２−６アルキルシアノ、Ｃ０−６アルキルＮＲ５Ｒ５、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５Ｒ８、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ８、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ８、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ８、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ８、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ８、Ｃ０−６アルキルＳＲ５、ＯＣ２−６アルキルＳＲ５、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、Ｃ０−６アルキルＳＯ２Ｒ５、ＯＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒ５、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ８、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ８、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ８、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ８、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ８、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ８、（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ８、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ８、ＮＲ５ＯＲ８、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ８、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ８、ＳＯ３Ｒ５並びにＣ、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択される原子を含有する５−又は６−員の環からなる群から選択される。Ａのために好ましい意義は、水素及びハロである。
【００５１】
変化可能なｎは、０、１、２、３、又は４である。好ましくは、ｎは、０、１、又は２である。
ａ）Ｘ２＝Ｘ４＝Ｘ５＝Ｎであり、そしてＸ８又はＸ１０のいずれかが結合である場合、Ｘ９は、Ｎではなく、ｂ）Ｘ７がＮである場合、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５の少なくとも二つはＮではなく、そしてｃ）Ｘ１及びＸ３は、Ｏではないことは理解される。
【００５２】
本発明が、以下の化合物：
８−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
８−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−３−チオフェン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
８−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
８−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン、
８−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３イルメチル］−３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン、
８−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン、
８−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−エチル｝−３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン、
８−［５−（５−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−３−フラン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン、
８−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エチル｝−３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン、
３−ピリジン−４−イル−８−［１−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン、
（＋）−８−｛（１Ｓ）−１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル｝−３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン、
（−）−８−｛（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル｝−３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン、
３−［５−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−８−イルメチル）［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］ベンゾニトリル、
３−｛５−［３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−８−イルメチル］［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝ベンゾニトリル、
３−｛５−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−８−イルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、
３−｛３−［（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ベンゾニトリル、
３−（３−｛［３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル、
３−｛５−［（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３イル｝ベンゾニトリル、及び
３−｛５−［３−（２−ヒドロキシ−ピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−８−イルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル
を包含しないことも更に理解される。
【００５３】
好ましい化合物のサブセットは、以下の式ＩＩ：
【００５４】
【化３】
2007523183.tif 000005
【００５５】
に対応する。
式ＩＩにおいて、構造的な可変基は、式Ｉにおいて定義したとおりである。これに関して、Ｘ７は、好ましくはＮである。
【００５６】
好ましい化合物のもう一つのサブセットは、以下の式ＩＩＩ：
【００５７】
【化４】
2007523183.tif 000006
【００５８】
に対応する。
式ＩＩＩにおいて、構造的な可変基は、式Ｉにおいて定義したとおりである。好ましくは、Ｘ３は、Ｃ又はＮである。
【００５９】
本発明の他の態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５を含有する環は、以下の式：
【００６０】
【化５】
2007523183.tif 000007
【００６１】
からなる群から選択される。
好ましくは、環は、以下の式：
【００６２】
【化６】
2007523183.tif 000008
【００６３】
のいずれかである。
これらの態様において、Ｘ７は、好ましくはＮであり、一方Ｘ８は、好ましくは結合である。化合物の一つのサブセットにおいて、Ｘ９は、ＣＲ５であり、そしてＸ１０は、ＮＲ５、Ｏ、ＣＲ５Ｒ６、又は（ＣＲ５Ｒ６）２である。
【００６４】
化合物のもう一つのサブセットにおいて、Ｘ８は、好ましくはＳである。この筋書きにおいて、Ｘ９は、好ましくはＣＲ５であり、一方Ｘ１０は、結合である。他の態様において、Ｘ９は、Ｎである。
【００６５】
本発明の他の態様において、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、及びＸ１０を含有する縮合環は、以下の式：
【００６６】
【化７】
2007523183.tif 000009
【００６７】
からなる群から選択される。
本発明のある他の態様は、以下の例示的化合物：
７−［５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−３−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｂ］［１，３］チアジン、
９−｛［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝−３−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，３］ジアゼピン、
９−｛１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル｝−３−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラ−ヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，３］ジアゼピン、
７−｛［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝−３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール、
９−｛［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝−３−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，３］ジアゼピン、
８−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
８−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
９−｛［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，３］ジアゼピン、
９−｛［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝−３−（４−メトキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，３］ジアゼピン、
９−｛［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝−３−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，３］ジアゼピン、
９−｛［５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝−３−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，３］ジアゼピン、
９−｛［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，３］ジアゼピン、及び
９−｛［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝−３−（４−メトキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，３］ジアゼピン、並びに
医薬的に受容可能なこれらの塩
によって表される。
【００６８】
本発明の態様は、式Ｉの化合物の塩の形態を含む。医薬組成物中で使用するための塩は、医薬的に受容可能な塩であるものであるが、しかし他の塩は、式Ｉの化合物の製造において有用であることができる。本発明の化合物の適した医薬的に受容可能な塩は、例えば、例えば無機又は有機酸の酸付加塩である。更に、本発明の化合物の適した医薬的に受容可能な塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又は有機塩基との塩である。
【００６９】
他の医薬的に受容可能な塩及びこれらの塩の調製の方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．）１９９０中に見出すことができる。
【００７０】
いくつかの式Ｉの化合物は、キラル中心及び／又は幾何異性中心（Ｅ−及びＺ−異性体）を有することができ、そして本発明が、総てのこのような光学、ジアステレオ異性及び幾何異性体を包含することは理解されることである。
【００７１】
本発明は、更に式Ｉの化合物のいずれもの、そして全ての互変異性の形態にも関する。
本発明は、更に式Ｉの化合物の水和物及び溶媒和物の形態に関する。
【００７２】
医薬組成物
本発明の一つの側面によれば、活性成分としての治療的に有効な量の式Ｉの化合物、或いは塩、溶媒和物又はその溶媒和された塩を、一つ又はそれより多い医薬的に受容可能な希釈剤、賦形剤及び／又は不活性な担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【００７３】
組成物は、例えば錠剤、丸薬、シロップ、粉末、顆粒又はカプセルとして経口投与のために、滅菌溶液、懸濁液又は乳液として非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内又は注入を含む）のために、例えば軟膏、貼布又はクリームとして局所投与としてのために、例えば座薬として直腸投与のために適した形態であることができる。
【００７４】
一般的に、上記の組成物は、慣用的な方法で、一つ又はそれより多い慣用的な賦形剤、医薬的に受容可能な希釈剤及び／又は不活性な担体を使用して調製することができる。
ヒトを含む哺乳動物の治療における式Ｉの化合物の適した日量は、経口投与において概略０．０１ないし２５０ｍｇ／ｋｇ体重、そして非経口投与において約０．００１ないし２５０ｍｇ／ｋｇ体重である。活性成分の典型的な日量は、広い範囲で変化し、そして関連する徴候、治療される病気の重度、投与の経路、患者の年齢、体重及び性別並びに使用される特定の化合物のような各種の因子に依存するものであり、そして医師によって決定されることができる。
【００７５】
医薬的使用
本発明による化合物が、個々の代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）サブタイプに対して高度な効力及び選択しを示すことが見出されている。従って、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５の興奮性の活性化に伴う症状の治療において、そしてｍＧｌｕＲ５の興奮性の活性化によって起こされる神経細胞の損傷を阻害するために有用であることが予想される。本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳動物においてｍＧｌｕＲ５の阻害効果を生じるために使用することができる。
【００７６】
ｍＧｌｕＲ５を含むｍＧｌｕＲグループＩ受容体は、中枢及び末梢神経系並びに他の組織中で高度に発現する。従って、本発明の化合物が、急性及び慢性の神経性及び精神医学的疾患、胃腸性疾患、並びに慢性及び急性の疼痛性疾患のようなｍＧｌｕＲ５に仲介される疾患の治療のためによく適していることが予想される。
【００７７】
本発明は、療法において使用するための、本明細書中で上記で定義されたとおりの式Ｉの化合物に関する。
本発明は、ｍＧｌｕＲ５に仲介される疾患の治療において使用するための、本明細書中で上記で定義したとおりの式Ｉの化合物に関する。
【００７８】
本発明は、アルツハイマー病  老人性認知症、ＡＩＤＳ誘発認知症、パーキンソン病、筋萎縮性（ａｍｙｌｏｔｒｏｐｉｃ）側索硬化症、ハンチントン舞踏病、偏頭痛、癲癇、統合失調症、鬱病、不安症、急性不安症、網膜症のような眼科疾患、糖尿病性網膜症、緑内障、耳鳴りのような聴覚神経障害性疾患、化学療法誘導神経障害、ヘルペス後神経痛及び三叉神経痛、寛容、依存性、脆弱Ｘ染色体、自閉症、精神遅滞、統合失調症並びにダウン症候群の治療において使用するための、本明細書中で上記で定義したとおりの式Ｉの化合物に関する。
【００７９】
本発明は、偏頭痛に関連する疼痛、炎症性疼痛、糖尿病性神経障害のような神経障害性疼痛疾患、関節炎及びリウマチ様疾病、腰痛、手術後疼痛、並びに急性扁桃炎、腎臓又は胆道疝痛、月経、偏頭痛及び痛風を含む各種の症状に伴う疼痛の治療において使用するための、本明細書中で上記で定義したとおりの式Ｉの化合物に関する。
【００８０】
本発明は、脳卒中、頭部外傷、無酸素性及び虚血性傷害、低血糖症、心臓血管性疾病及び癲癇の治療において使用するための、本明細書中で上記で定義したとおりの式Ｉの化合物に関する。
【００８１】
本発明の更なる側面は、肥満及び肥満に関連する症状の治療及び予防、並びに過剰な食物摂取及び結果としての肥満並びにそれに伴う合併症の阻害による摂食性疾患を治療するための医薬の製造のための式Ｉによる化合物の使用である。
【００８２】
本発明は、更にｍＧｌｕＲグループＩ受容体に仲介される疾患及び上記に列挙したいずれもの疾患の治療のための医薬の製造における、本明細書中で上記で定義したとおりの式Ｉの化合物の使用にも関する。
【００８３】
本発明の一つの態様は、胃腸性疾患の治療における式Ｉによる化合物の使用に関する。
本発明のもう一つの態様は、一過性下部食道括約筋弛緩の阻害、ＧＥＲＤの治療、Ｇ．Ｉ．逆流の予防、反芻症の治療、喘息の治療、喉頭炎の治療、肺炎の治療及び成長傷害の管理のための医薬の製造のための式Ｉによる化合物の使用に関する。
【００８４】
本発明の更なる態様は、機能的消化不良（ＦＤ）のような機能的胃腸疾患の治療又は予防のための医薬の製造のための式Ｉによる化合物の使用に関する。本発明のなおもう一つの側面は、便秘型ＩＢＳ、下痢型ＩＢＳ又は交替便通型ＩＢＳのような過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療及び予防のための医薬の製造のための式Ｉによる化合物の使用に関する。
【００８５】
本発明は、更にｍＧｌｕＲ５に仲介される疾患及び上記に列挙したいずれもの疾患の、前記症状に悩む又はその恐れがある患者に、有効な量の本明細書中で上記で定義したとおりの式Ｉの化合物を投与することを含んでなる治療の方法を提供する。
【００８６】
特定の疾患の療法的又は予防的治療のために必要な投与量は、治療される宿主、投与の経路及び治療される病気の重度によって必然的に変化するものである。
本明細書の記載において、用語“療法”及び“治療”は、特定の反対の指示がない限り、防止又は予防を含む。用語“治療的”及び“治療的に”は、それに従って解釈されるべきである。
【００８７】
本明細書において、他に記述しない限り、用語“アンタゴニスト”及び“阻害剤”は、リガンドによる反応の発現に導く伝達経路を、いずれかの手段によって部分的に又は完全に遮断する化合物を意味するものである。
【００８８】
用語“疾患”は、他に記述しない限り、代謝調節型グルタミン酸受容体活性に伴ういずれもの症状及び疾病を意味する。
【００８９】
非医薬的使用
治療的医薬におけるその使用に加えて、式Ｉの化合物、その塩又は水和物は、更に新しい治療剤のための研究の一部としての、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスのような実験動物における、ｍＧｌｕＲに関連する活性の阻害剤の効果の評価のための、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏの試験系の開発及び標準化における薬理学的道具としても有用である。
【００９０】
調製の方法
本発明のもう一つの側面は、式Ｉの化合物、或いはその塩又は水和物を調製するための方法を提供する。本発明の化合物の調製のための方法は、本明細書中で記載される。
【００９１】
以下のこのような方法の記載を通して、適した保護基が、有機合成の当業者によって容易に理解されるものである方法で、適宜に各種の反応物及び中間体に加えられ、そしてその後除去されるものであることは理解されるべきである。このような保護基を使用するための慣用的な方法、並びに適した保護基の例は、例えば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”,Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９９９）中に記載されている。化学的操作による一つの基又は置換基の別の基又は置換基への変換が、最終生成物に向かう合成経路のいずれもの中間体又は最終生成物に対して行うことができ、ここにおいて可能な変換の種類が、その段階の分子によって保有された他の官能基の、変換に使用される条件又は試薬に対する固有の不適合性によってのみ制約されることも更に理解されるべきである。このような固有の不適合性、並びに適当な変換及び合成工程を適した順序で行うことによって回避するための方法は、有機合成の当業者にとって容易に理解されるものである。変換の例は、以下に与えられ、そして記載された変換が、変換が例示された一般的基又は置換基のみに制約されないことは理解されるべきである。他の適した変換への言及及び説明は、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ−Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＨＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．（１９８９）中に与えられている。
【００９２】
他の適した反応への言及及び説明は、有機化学の教科書、例えば、“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ  ｅｄ．ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ（１９９２）又は、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｓｉｓ”，Ｓｍｉｔｈ，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，（１９９４）中に記載されている。
【００９３】
中間体及び最終生成物の精製の技術は、例えば、当業者にとって容易に理解されるものであるカラム又は回転プレートの普通の及び逆相クロマトグラフィー、再結晶、蒸留及び液−液又は固−液抽出を含む。置換基及び基の定義は、異なって定義された場合を除き、式Ｉのとおりである。用語“室温”及び“周囲温度”は、他に規定しない限り、１６ないし２５℃間の温度を意味するものである。
【００９４】
用語“還流”は、他に記述しない限り、使用された溶媒に対して、指名された溶媒の沸点又はそれより高い温度を意味するものである。
略語
ａｑ．                    水溶液
ａｔｍ                    大気
ＢＩＮＡＰ                ２，２’ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｂｏｃ、ＢＯＣ            ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＤＩ                    Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール
ｄｂａ                    ジベンジリデンアセトン
ＤＣＣ                    Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ                    ジクロロメタン
ＤＥＡ                    Ｎ，Ｎ−ジプロピルエチルアミン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ            水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＣ                    Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＭＡＰ                  Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン
ＤＭＦ                    ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                  ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＦ                  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＡ又はＥｔＯＡｃ        酢酸エチル
ＥＤＣ、ＥＤＣｌ          Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ                      エチル
Ｅｔ２Ｏ                  ジエチルエーテル
ＥｔＩ                    ヨードエタン
ＥｔＯＨ                  エタノール
Ｅｔ３Ｎ                  トリエチルアミン
Ｆｍｏｃ、ＦＭＯＣ        ９−フルオレニルメトキシカルボニル
ｈ                        時間（単数又は複数）
ＨＢＴＵ                  ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
Ｈｅｐ                    ヘプタン
Ｈｅｘ                    ヘキサン
ＨｅｔＡｒ                ヘテロアリール
ＨＯＢｔ                  Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ                  高速液体クロマトグラフィー
ＬＡＨ                    水素化アルミニウムリチウム
ＬＣＭＳ                  ＨＰＬＣ質量スペクトル
ＭＣＰＢＡ                ｍ−クロロ安息香酸
Ｍｅ                      メチル
ＭｅＣＮ                  アセトニトリル
ＭｅＩ                    ヨードメタン
ＭｅＭｇＣｌ              塩化メチルマグネシウム
ＭｅＯＨ                  メタノール
ｍｉｎ                    分
ＮａＯＡｃ                酢酸ナトリウム
ｎＢｕ                    ノルマルブチル
ｎＢｕＬｉ、ｎ−ＢｕＬｉ  １−ブチルリチウム
ＮＣＳ                    Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＭＲ                    核磁気共鳴
ｏ．ｎ．                  一晩
ＯＡｃ                    酢酸エステル
ＯＭｓ                    メシラート又はメタンスルホン酸エステル
ＯＴｓ                    トシラート、トルエンスルホン酸エステル又は４−メチルベンゼンスルホン酸エステル
ＰＰＴＳ                  ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム
ｐＴｓＯＨ                ｐ−トルエンスルホン酸
ＲＴ、ｒｔ、ｒ．ｔ．      室温
ｓａｔ．                  飽和
ＳＰＥ                    固相抽出
ＴＢＡＦ                  フッ化テトラブチルアンモニウム
ｔＢｕ、ｔ−Ｂｕ          ｔｅｒｔ−ブチル
ｔＢｕＯＨ、ｔ−ＢｕＯＨ  ｔｅｒｔ−ブタノール
ＴＥＡ                    トリエチルアミン
ＴＨＦ                    テトラヒドロフラン
【００９５】
中間体の調製
化合物、及びその調製が以下に与えられた非制約的合成経路をとおして対応する中間体は、式Ｉの化合物の更なる調製のために有用であるか又はそれに相当することができる。他の出発物質は、商業的に入手可能であるか又は文献中に記載されている方法によって調製することができるかのいずれかである。
【００９６】
【化８】
2007523183.tif 000010
【００９７】
［１，２，４］トリアゾールチオン及びアルキルスルホニル［１，２，４］トリアゾール
スキーム１ａに関して、アルキルスルホニル［１，２，４］トリアゾールは、対応する［１，２，４］トリアゾールチオンから、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、アセトン等中のＭｅＩ及びＥｔＩのような第一級ハロゲン化アルキル（アルキルはそれぞれＭｅ及びＥｔである）による、−３０ないし１００℃における、硫黄原子の最初のアルキル化、それに続く、例えば水及び酢酸の混合物中のＫＭｎＯ４、又はＤＣＭ中のＣＰＢＡを使用する、−２０ないし１２０℃における、又はいずれかの他の適した酸化剤を使用することによる硫黄原子の酸化によって調製することができる。
【００９８】
【化９】
2007523183.tif 000011
【００９９】
スキーム１ｂに関して、Ｒ’が、適宜に保護されていることができる又は保護されていないことができる適した側鎖である［１，２，４］トリアゾールチオンは、例えば、チオセミカルボアジドの、例えばピリジン中の酸塩化物、臭化物又はフッ化物（ＬＧはＣｌ、Ｂｒ又はＦである）、或いはＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ等中の本明細書中で以下に記載されるような標準的な活性化剤による処理によって活性化される酸（ＬＧはＯＨである）のようないずれもの適したアシル化剤を使用する、−２０ないし１２０℃におけるＮ−アシル化、それに続く最初に形成された非環式中間体のアシル化の条件下の、自発的な、或いはピリジン中で、又はＮａＨＣＯ３若しくはＮａ２ＣＯ３のような塩基の存在中で、ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ若しくはＤＭＦのような共溶媒を伴う又は伴わない水性溶媒中で、５０ないし１５０℃に加熱することによるかのいずれかによる閉環によって調製される。この非環式中間体は、更に適当なアシルヒドラジドを、適したイソチオシアン酸塩で、例えば２−プロパノール、ＤＣＭ、ＴＨＦ等中で、−２０ないし１２０℃で処理することによって形成することもできる。
【０１００】
［１，２，４］オキサジアゾール
【０１０１】
【化１０】
2007523183.tif 000012
【０１０２】
スキーム２に関して、Ｇ１、Ｇ２及びＧ３がスキーム２中に記載されているとおりに定義された複素環へのアルファ炭素を伴う［１，２，４］オキサジアゾールは、Ｇ１及びＧ２で置換されたアシルオキシイミドアミドの、ピリジン、ＤＭＦ、又はこれらの混合物を含有する水中のような溶媒中の、４０ないし１４０℃における環化によって形成され、また、別の方法として水性アルコール溶媒中の酢酸ナトリウムの存在中の、４０ないし１４０℃の温度における環化によって形成され、Ｇ１又はＧ２基の一つがキラルな立体中心を含有する場合、後者の方法が好ましい。アシルオキシイミドアミドは、脱離基ＬＧを保有する適当なアシル化剤による、Ｇ１で置換されたヒドロキシアミジンとのカップリングによって形成される。脱離基ＬＧは、クロロ、又は例えば対応する酸（ＬＧがＯＨである）の、本明細書中で以下に記載されるような標準的な活性化剤によるｉｎ  ｓｉｔｕの処理によって発生されるような、いずれもの他の適した脱離基であることができる。Ｇ１で置換されたヒドロキシアミジンは、対応するニトリルのヒドロキシルアミン遊離塩基、又はヒドロキシルアミン塩酸塩とのトリエチルアミン、ピリジン又は炭酸ナトリウムのような塩基の存在中の、エタノール、水又はピリジンのような溶媒中の、−２０ないし１２０℃の温度における反応によって形成される。
【０１０３】
環式アミノ［１，２，４］トリアゾール
【０１０４】
【化１１】
2007523183.tif 000013
【０１０５】
スキーム３に関して、Ｒが、式Ｉで定義したとおりのＸ６−Ｒ３である環式アミノ［１，２，４］トリアゾールは、環式カルボノ−２−オンヒドラゾン（例えばｎ＝３に対して１，３−ジアゼパン−２−オンヒドラゾン等）を、脱離基ＬＧを保有する適当なアシル化剤で、ＴＨＦ、ピリジン又はＤＭＦのような適した溶媒中で、−２０ないし１００℃で処理することによって得られる。反応は、最初開環中間体に導き、これはトリアゾール環を自然に形成するか、或いは慣用的な、又はマイクロ波補助の加熱によって、５０ないし２００℃で、例えばピリジン又はＤＭＦ中でそうするように行うことができるかのいずれかである。脱離基ＬＧは、クロロ、ブロモ又はフルオロ（ＬＧはＣｌ、Ｂｒ又はＦである）、対応する酸無水物（ＬＧはＯ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒである）、又は例えば対応する酸（ＬＧはＯＨである）の、本明細書中で先に記載したような標準的な活性化剤によるｉｎ  ｓｉｔｕ処理によって生成されるような、いずれもの他の適した脱離基であることができる。環式カルボノ−２−オンヒドラゾンは、Ｓ−アルキル（例えばＳ−Ｍｅ又はＳ−Ｅｔ）部分が、ピリジン、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ＴＨＦ等のような溶媒中の、−２０ないし１８０℃におけるヒドラジンによる処理において脱離基として作用する、イソチオ尿素から生成することができる。開環中間体は、更にイソチオ尿素のアシルヒドラジドによる、ヒドラジンによる反応のために記載したような同一の条件下の処理によって直接生成することもできる。環式イソチオ尿素は、商業的に入手可能であるか、又は当業者にとって既知のような標準的な方法によって調製される対応するチオ尿素の、例えばアセトン、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ＤＣＭ等中のＭｅＩ又はＥｔＩによる、−１００ないし１００℃におけるＳ−アルキル化によって得られる。
【０１０６】
炭素環式［１，２，４］トリアゾール
【０１０７】
【化１２】
2007523183.tif 000014
【０１０８】
スキーム４に関して、ＲがＨ又はアルキル（Ｍｅ、Ｅｔ）のいずれかであり、そしてＲ’が、式Ｉにおいて定義したとおりのＸ６−Ｒ３である炭素環式［１，２，４］トリアゾールは、環式ラクタムヒドラゾンを、適当なアシル化剤で処理して開鎖中間体に導き、そしてそれが自然に、又は本明細書中で先に記載したように加熱することによってトリアゾール環を形成することによって得られる。このような環式ラクタムヒドラゾンは、Ｏ−アルキル（アルキルはＭｅである）部分が、本明細書中で先に記載したようなヒドラジンによる処理において、脱離基として作用する環式エノールエーテルから生成される。このような開鎖中間体は、更にラクタムエノールエーテルの、本明細書中で先に記載したようなアシルヒドラジンによる処理によって直接形成することもできる。ラクタムエノールエーテルは、その対応するラクタムから、Ｍｅ３ＯＢＦ４又は硫酸ジメチルによる処理によって調製される［Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ；２４，１９９２，ｐｐ．１４７−１５８又はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．４２，２００１，ｐｐ．１７３−１７７６］。Ｒで置換されたラクタムは、商業的に入手可能であるか、又は、ｎ−ＢｕＬｉのような２当量の強塩基による処理、それに続くアルキルハロゲン化物、メシラート又はトリフラートのような１当量のアルキル化剤の添加による、ＴＨＦのような非プロトン性溶媒中のアルファ位のアルキル化によって［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６４，１９９９，ｐｐ．６０４１−６０４８］、或いは別の方法として、アルキル化のためのアニオンを生成するために１当量のみの塩基が必要である、Ｎ−保護されたラクタム、例えばトリメチルシリルバレロラクタム等によって［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６５，２０００，ｐｐ．２６８４−２６９５］調製することができる。アルキル化は、ラセミ生成物の形成となり、これは、その鏡像体的に純粋な形態に、ここで、又は合成経路の後の段階で、例えばキラルクロマトグラフィーによって分離することができる。
【０１０９】
２−アリール−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボアルデヒド
【０１１０】
【化１３】
2007523183.tif 000015
【０１１１】
スキーム５に関して、Ａｒが、式Ｉにおいて定義したとおりの５−Ｒ１，２−Ｒ２−フェニルである［１，２，３］トリアゾール−４−カルボアルデヒドは、アリールグルコーストリアゾールから、例えばジオキサン又はＴＨＦの水性混合物中の−２０ないし１２０℃での過ヨウ素酸を使用する酸化的開裂によって得ることができる。アリールグルコーストリアゾールは、中間体アリールグルコサゾンの、例えばジオキサン又はＴＨＦの水性混合物中の硫酸銅（ＩＩ）の存在中の、−２０ないし１２０℃における環化によって得ることができる。アリールグルコサゾンは、今度はアリールヒドラジンの、酢酸及び水中のフルクトースとの、−２０ないし１２０℃におけるカップリングによって製造される［Ｂｕｃｋｌｅｒ，Ｒ．；Ｈａｒｚｌｅｒ，Ｈ．；Ｋｕｒｃｈａｃｏｖａ，Ｅ．；Ｎｉｃｈｏｌｓ，Ｇ．；Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，Ｂ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；１９７８；２１（１２）；１２５４−１２６０、及びＲｉｅｂｓｏｍｅｒ，Ｊ．；Ｓｕｍｒｅｌｌ，Ｇ．；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．；１９４８；１３（６）；８０７−８１４］。
【０１１２】
イソオキサゾール−５−カルボン酸エステル
【０１１３】
【化１４】
2007523183.tif 000016
【０１１４】
スキーム６に関して、イソオキサゾールは、ジオキソ酪酸エステル誘導体の、ヒドロキシルアミン塩酸塩との、エタノール、２−プロパノール又はＤＭＦのような溶媒中の、４０ないし１４０℃の温度における反応及びｉｎ−ｓｉｔｕの環化によって形成される。ジオキソ酪酸エステルは、アセトフェノンのシュウ酸ジアルキル（アルキルは、例えばＭｅ又はＥｔである）との、水素化ナトリウムのような強塩基の存在中の、ＤＭＦ又はトルエンのような溶媒中の、−２０ないし１２０℃の温度における反応によって形成される。
【０１１５】
［１，３，４］オキサジアゾール
【０１１６】
【化１５】
2007523183.tif 000017
【０１１７】
スキーム７に関して、酸ヒドラジドから出発して、ＲがＨ又はアルキル（Ｍｅ、Ｅｔ）である脂肪酸塩化物誘導体との、ＴＨＦ、ＤＭＦ、トルエン等中の、所望によりトリエチルアミン又は炭酸塩のような塩基の存在中のカップリングは、アシルベンゾヒドラジド誘導体の形成に導き、これを、高温で、五酸化リンのような脱水剤の存在中で、トルエン又はＤＭＦ或いはこれらの混合物のような溶媒中で環化して、［１，３，４］オキサジアゾール生成物を得る。別の方法として、［１，３，４］オキサジアゾールは、酸ヒドラジドから、トリアルキルオルトエステルを未希釈で或いはトルエン又はキシレンのような溶媒中で使用して、高温で直接製造することができる。
【０１１８】
トリアゾールエーテル
【０１１９】
【化１６】
2007523183.tif 000018
【０１２０】
スキーム８に関して、Ｒが、Ｈ又はアルキル（Ｍｅ、Ｅｔ）であり、Ｒ’が、適宜に保護されているか又は保護されていないことができる適した側鎖であり、そしてＲ’’が、式Ｉにおいて定義したとおりのＸ６−Ｒ３である酸素で連結されたトリアゾールは、アルコールが、塩基性条件下でＯ−求核剤として作用する脱離基（ＬＧ）の求核的置換による結合形成によって調製することができる。塩基、例えばＮａＨ又はＣｓ２ＣＯ３が、０ないし８０℃の温度で、ＤＭＦ又はアセトニトリルのような非プロトン性の極性溶媒中で使用される。適した脱離基の例は、メタンスルホニル及びエタンスルホニルのようなアルキルスルホニル、並びにクロロのようなハロゲンである。
【０１２１】
アリールヒドラゾン及びアリールスルホニルヒドラゾン
【０１２２】
【化１７】
2007523183.tif 000019
【０１２３】
スキーム９に関して、アリールスルホニルヒドラゾンは、アルデヒド、例えばシンナムアルデヒド又はグリオキサル酸の、４−トルエンスルホニルヒドラジンのようなアリールスルホニルヒドラジン間の、適した溶媒、例えばメタノール、エタノール、ＤＭＦ又はジアルキルエーテル中の、０ないし１００℃間の温度における縮合によって、別の方法として、溶媒を伴わないマイクロ波照射下での縮合によって、調製される。同様に、アリールヒドラゾンは、アリールヒドラジンの、アルデヒドとの反応から形成することができる［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８０，２３，６３１−６３４；Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ  ｆｕｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ  ２００１，４０３−４０６；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，９５３−９７０；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７８，２１，１２５４−６０］。
【０１２４】
テトラゾールの形成
【０１２５】
【化１８】
2007523183.tif 000020
【０１２６】
スキーム１０ａに関して、Ｇが、オレフィン、カルボニル又はアリール基のような電子求引性基であるテトラゾールは、アリールスルホニルヒドラゾンへのジアゾニウム塩の１，３−双極子付加環化、それに続くテトラゾール環を生成するためのアリールスルホン酸の除去によって、ジアゾニウム塩を生成するために使用される水及びアルコール又はこれらの混合物のようなプロトン性溶媒、ピリジンのような塩基性非プロトン性溶媒、或いはこれらの溶媒のプロトン性溶媒との混合物中で調製することができる。［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，９５３−９７０］。ジアゾニウム塩は、今度は適当に置換されたアリール又はヘテロアリールアミンから、既知の方法を使用して、亜硝酸ナトリウム又は亜硝酸イソアミルのような亜硝酸源を使用する、塩酸又はテトラフルオロホウ酸のような適した酸源の存在中の、水のような溶媒中の、−１０℃ないし０℃間の温度におけるジアゾ化により入手可能である。
【０１２７】
テトラフルオロホウ酸塩のような、より可溶性ではない対イオンＸ−が使用される場合、このように形成されたジアゾニウム塩は、沈殿によって収集し、そしてその後の反応に非水性条件下で使用することができる。他の酸源を使用して形成された可溶性のジアゾニウム塩は、テトラフルオロホウ酸又はテトラフルオロホウ酸ナトリウムのような適した試薬の添加によって沈殿させることができる。
【０１２８】
【化１９】
2007523183.tif 000021
【０１２９】
スキーム１０ｂに関して、テトラゾールは、更にＧが、スキーム９及び１０中のように定義されるアリールヒドラゾンの、アリールアジドとの、エタノール又はピリジンのような適した溶媒中の反応から調製することもできる［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７８，２１，１２５４−６０］。アリールアジドは、例えばナトリウムアジドを、アリールジアゾニウム塩と共に使用することによって形成することができ、ジアゾニウム塩は、今度は先に記載したようにアリールアミン、例えばアニリン又は２，４，６−トリブロモアニリンから調製することができる。ヒドラゾンへの付加環化に続いてジアゾニウム塩へのアリールアミン前駆体を再生する脱離が起こるので、アリールアジドは窒素移動試薬と考えることができる。
【０１３０】
２−アリールテトラゾール５−カルボニルの調製
【０１３１】
【化２０】
2007523183.tif 000022
【０１３２】
典型的には、スキーム１０ａ及び１０ｂで言及したように、Ｇは、オレフィン又はカルボン酸或いは酸誘導体のような、式Ｉの化合物のＸ６部分に対する前駆体として使用することができる基である。スキーム１１に関して、Ｇが、例えばＲ’がＨであるシンナムアルデヒドから誘導されたアリールオレフィンである場合、オレフィン基は、ワン−ポット法でオゾンのような試薬を使用して直接開裂して、又は当業者にとって既知である四酸化オスミウムのようなジヒドロキシル化試薬を使用してジオールを経由し、続いてその後の酢酸鉛（ＩＶ）のような試薬を使用する開裂によってアルデヒドを得ることができる。Ｒ’がメチルであるα−メチルシンナムアルデヒドのような置換されたシンナムアルデヒドが使用された場合、オレフィンの開裂からケトンが得られるものである。［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，９５３−９７０］。
【０１３３】
官能基変換
【０１３４】
【化２１】
2007523183.tif 000023
【０１３５】
スキーム１２に関して、脂肪族アルコールは、例えば標準的な方法によって、例えばトリフェニルホスフィンのヨウ素、Ｎ−ブロモスクシンイミド又はＮ−クロロスクシンイミドのいずれかとの組合せの使用によって、或いは別の方法として、トリブロモホスフィン又は塩化チオニルによる処理によって対応するハロゲン化物に転換することができる。アルコールは、適当なスルホニルハロゲン化物又はスルホニル無水物を使用することによって、対応するスルホナートを得るために、アルコールといっしょの非求核性塩基の存在中でメシラート又はトシラートのような他の脱離基に変換することができる。塩化物又はスルホナートは、臭化物塩、例えばＬｉＢｒ、又はＬｉＩのようなヨウ化物塩による処理によって、対応する臭化物又はヨウ化物に転換することができる。アルコールを得るための更なる標準的な方法は、メチル又はエチルエステル、アルデヒド或いはケトンのような基を含有する対応するカルボニルの、ボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウムのような普通の還元剤、或いは例えばルテニウム又はイリジウムの錯体のような遷移金属触媒、或いは別の方法として、炭素上のパラジウムの存在中の水素を使用することによる還元を含む。ケトン及び第二アルコールは、カルボン酸エステル及びアルデヒドのそれぞれの、アルキル−グリニャール試薬又はアルキルリチウム試薬のような適当な炭素求核剤による標準的なプロトコルによる処理によって得ることができる。ヘテロ芳香族アルデヒドは、対応する第一アルコールから、酸化剤としてのＭｎＯ２の使用、又はＳｗｅｒｎ酸化のような当業者にとって既知の酸化法によって調製することができる。
【０１３６】
最終化合物の調製
最終化合物の調製の以下に記載される非制約的方法は図面によって例証及び例示され、そこでは、中間体の一般的な基又は他の構造的要素は、式Ｉのものに対応する。式Ｉのもの以外のいずれもの一般的な基又は構造的要素を含有する中間体を、この基又は要素が反応を妨げず、そしてこれが、当業者にとって既知の後の段階で、式Ｉの対応する基又は要素に化学的に転換することができることを条件に、例示された反応中で使用することができることは理解されることである。
【０１３７】
求核的分子間置換による
【０１３８】
【化２２】
2007523183.tif 000024
【０１３９】
スキーム１３に関して、Ｒ’’がＨ又はアルキル（Ｍｅ、Ｅｔ）であり、ＲがＨ又はアルキル（Ｍｅ、Ｅｔ）であり、そしてＲ’が、式Ｉにおいて定義したとおりであるＸ６−Ｒ３である式Ｉの化合物は、例えば、脱離基（ＬＧ）の求核置換による結合形成によって調製することができ、そこでは、求核原子が複素環式アミンのアミノ窒素原子、アルキル置換されたヘテロ芳香族環のアルファ炭素であることができる。複素環式アミンのアミノ窒素原子、及びアルキル置換されたヘテロ芳香族のアルファ炭素は、一般的に中性のプロトン化された形態において反応性ではなく、そして従って、好ましくは、ＬＤＡ、ＨＭＤＳ−アルカリ、或いはＴＨＦ、ジエチルエーテル又はトルエン中のｎ−ＢｕＬｉ、或いは例えばＤＭＦ中のＮａＨ、或いはアセトニトリル又は２−ブタノンのようなケトン中のＫ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３のような適した溶媒中の塩基による処理によって、ｉｎ  ｓｉｔｕで或いは脱離基を保有する適した求電子剤との−１００ないし１５０℃の温度における反応の直前のいずれかで、完全に又は部分的に更に求核性のアニオンの形態に転換される。脂肪族第二アミンの窒素原子は、一般的に対応する中性の形態中の脱離基を置換するために十分に求核性であるが、しかし好ましくはＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＴＥＡ、ＤＥＡ等のような塩基を加えて、アセトニトリル、ＤＭＦ又はＤＣＭのような溶媒中の０ないし１５０℃の反応を容易にする。炭素求核剤のための脱離基は、好ましくはブロモであり、窒素求核剤のために適した脱離基ＬＧの例は、クロロ、ブロモ、ＯＭｓ及びＯＴｓを含む。脱離基のヨードへのｉｎ  ｓｉｔｕでの置換を通して、脱離基の置換を容易にするために、所望により、触媒量又は化学量論量のＬｉＩのようなアルカリ金属ヨウ化物を反応中に存在させることができる。
【０１４０】
求核的分子内置換による
【０１４１】
【化２３】
2007523183.tif 000025
【０１４２】
スキーム１４に関して、ＲがＨ又はアルキル（Ｍｅ、Ｅｔ）であり、そしてＸがＳ又はＯのいずれかである式Ｉの化合物は、脱離基（ＬＧ）の求核置換による分子内結合形成によって調製することができ、そこでは、本明細書中で先に記載したように好ましい塩基が例えばＬＤＡ、ＨＭＤＳ−アルカリ、又はＮａＨである、分子間置換のために先に記載した条件下で、求核原子が、アルキル置換されたヘテロアロマートのアルファ炭素であることができる。
【０１４３】
縮合ピペラジン−トリアゾールの調製
【０１４４】
【化２４】
2007523183.tif 000026
【０１４５】
スキーム１５ａに関して、トリアゾロピペラジンは、最初、中間体ＩＩを得るためのＮ−保護によって、ピペラジノン誘導体から調製することができる。次いで中間体は、酸ＩＩＩに加水分解することができる。次いで対応する１，２，４−オキサジアゾールＩＶは、先に記載したように生成することができる。次いでトリアゾロピペラジン中間体ＶＩは、まずＩＶを、Ｍｅ３Ｏ＋ＢＦ４−又は硫酸ジメチルのような試薬で、環式イミドアートに転換し（参考文献：ａ）Ｓｈｅｕ，Ｊｅｎｎｌｉｎｅ；Ｓｍｉｔｈ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ．；Ｏｅｓｃｈｇｅｒ，Ｔｈｏｍａｓ  Ｒ．；Ｓａｔｃｈｅｌｌ，Ｊａｃｑｕｅｌｉｎｅ，；Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．；２４；２；１９９２；１４７−１５８；ｂ）Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ，Ｉａｎ  Ｓ．；Ｍａｔｌｉｎ，Ｓｔｅｐｈｅｎ  Ａ．；Ｍｅｔｅ，Ａｎｔｏｎｉｏ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．；４２；９；２００１；１７７３−１７７６）、次いでアルコキシ基を、アシルヒドラジド（又はスキーム４に記載したようにアシル化剤を伴うヒドラジン）によって置換し、続いてトリアゾール複素環を形成するために閉環縮合することによって得ることができる。これは、エタノール、トルエン、ＤＭＦ又はピリジン中で、通常の加熱又はマイクロ波照射を伴う熱的条件下で行うことができる（参考文献：Ｌａｗｓｏｎ，Ｅｄｗａｒｄ  Ｃ．；Ｈｏｅｋｓｔｒａ，Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｊ．；Ａｄｄｏ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｆ．；Ａｎｄｒａｄｅ−Ｇｏｒｄｏｎ，Ｐａｔｒｉｃｉａ；Ｄａｍｉａｎｏ，Ｂｒｕｃｅ  Ｐ．；Ｋａｕｆｆｍａｎ，Ｊａｃｋ  Ａ．；Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，Ｊｏｈｎ  Ａ．；Ｍａｒｙａｎｏｆｆ，Ｂｒｕｃｅ  Ｅ．；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．；ＥＮ；１１；１９；２００１；２６１９−２６２２）。次いで保護基を除去して、式Ａの化合物を得ることができる。次いで化合物Ａを、還元的アルキル化にかけて、式Ｂの化合物を得ることができる。別の方法として、式Ａ及びＢの化合物は、更に以下に示すようなスキーム１５ｂ：
【０１４６】
【化２５】
2007523183.tif 000027
【０１４７】
に例示する反応順によっても得られる。
本発明のイソオキサゾール化合物は、以下のスキーム１６：
【０１４８】
【化２６】
2007523183.tif 000028
【０１４９】
に示すように調製することができる。Ａ及びＢ基の一つは、式Ｉの化合物の置換されたフェニル基を表し、そして他方は二環式環系を表す；又は、Ａ及びＢは、これらの基の前駆体を表す。
【０１５０】
更なる詳細において、式１６ｅの化合物は、トルエンのような溶媒中、適した温度（０℃−１００℃）における、炭酸水素ナトリウム又はトリエチルアミンのような適した塩基を使用する塩基性条件での式１６ａ及び１６ｂの化合物間の１，３−双極子付加環化によって調製することができる。１６ａ型の化合物の合成は、以前に文献、例えばＫｉｍ，Ｊａｅ  Ｎｙｏｕｎｇ；Ｒｙｕ，Ｅｕｎｇ  Ｋ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９２），５７，６６４９−５０中に記載されている。１６ｂ型のアセチレンによる１，３−双極子付加環化は、更に１６ｃ型の置換されたニトロメタンを使用して、ＰｈＮＣＯのような求電子試薬による活性化によって、トリエチルアミンのような塩基の存在中で、高温（５０−１００℃）で行うこともできる。Ｌｉ，Ｃ−Ｓ．；Ｌａｃａｓｓｅ，Ｅ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（２００２）４３；３５６５−３５６８。１６ｃ型のいくつかの化合物は、商業的に入手可能であるか、又は当業者によって知られた標準的な方法によって合成することができる。
【０１５１】
別の方法として、水素化ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基を使用する塩基条件でのメチルケトン及びエステルのＣｌａｉｓｅｎ縮合によって入手可能である式１６ｄの化合物は、縮合及びヒドロキシルアミンを使用するその後の環化によって、例えば塩酸塩の形態の式１６ｅの化合物を、高温（６０−１２０℃）で得ることができる。
【０１５２】
両方の方法に対して、中間体の保護及び／又はその後の官能基の変換が、当業者によって認識されるものであるように、必要であることができることは理解される。エステル基の場合、これらの変換は、制約されるものではないが、次の三つの方法のいずれかを含む：ａ）ＬＡＨのような適した還元剤を使用するＴＨＦのような溶媒中での完全な還元。ｂ）ＤＩＢＡＬのような適した選択的還元剤を使用する部分的還元、それに続くアルキルハロゲン化物によるアルキル化。ｃ）アルキルマグネシウムハロゲン化物のようなアルキル金属試薬を使用する、トルエン又はＴＨＦのような溶媒中でのアルキル化、それに続く例えばメタノール中の水素化ホウ素ナトリウムによる還元。
【０１５３】
本発明は、ここに以下の非制約的実施例によって例示されるものである。
一般的方法
全ての出発物質は、商業的に入手可能であるか、又は以前に文献中に記載されている。１Ｈ及び１３ＣＮＭＲスペクトルは、１ＨＮＭＲのために３００、４００及び４００ＭＨｚでそれぞれ操作される、Ｂｒｕｋａｒ  ３００、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ４００又はＶａｒｉａｎ  ＋４００分光計のいずれかで、ＴＭＳ又は残留溶媒シグナルを対照として使用して、他に示さない限り溶媒としてのジューテリウム化クロロホルム中で記録した。総ての報告された化学シフトはデルタスケールのｐｐｍであり、そして表れるシグナルの微細な分裂は以下のように記録する（ｓ：一重線、ｂｒ  ｓ：幅広一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｍ：多重線）。分析用インライン液体クロマトグラフィー分離、それに続く質量スペクトル検出は、Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５（ＬＣ）及びＺＱ単一四重極質量分析器からなるＷａｔｅｒｓ  ＬＣＭＳで記録した。質量分光器は、正及び／又は負イオンモードで操作されるエレクトロスプレーイオン源を備えていた。イオンスプレー電圧は、±３ｋＶであり、そして質量分析器は、１００−７００のｍ／ｚで０．８秒のスキャン時間でスキャンした。Ｘ−Ｔｅｒｒａ  ＭＳ、Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ８、２．１×５０ｍｍ、３．５ｍｍのカラムに、１０ｍＭの酢酸アンモニウム（水溶液）、又は０．１％のＴＦＡ（水溶液）中の５から１００％へのアセトニトリルの直線勾配を適用した。
【０１５４】
分取用逆相クロマトグラフィーは、ダイオードアレー検出器を持つＧｉｌｓｏｎ自動分取用ＨＰＣＬで、カラムとしてＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ８、１９×３００ｍｍ、７ｍｍを使用して行った。
【０１５５】
クロマトトロン（ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ）による精製は、１、２、又は４ｍｍの被覆層を伴う、回転式シリカゲル／石膏（Ｍｅｒｃｋ、６０ＰＦ−２５４、硫酸カルシウムを伴う）被覆ガラス板で、ＴＣ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ７９２４Ｔクロマトトロンを使用して行った。
【０１５６】
生成物の精製は、更にＣｈｅｍ  Ｅｌｕｔ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  Ｃｏｌｕｍｎ（Ｖａｒｉａｎ，ｃａｔ  ＃１２１９−８００２）、Ｍｅｇａ  ＢＥ−ＳＩ（Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  Ｓｉｌｉｃａ）ＳＰＥ  Ｃｏｌｕｍｎ（Ｖａｒｉａｎ，ｃａｔ  ＃１２２５６０１８；１２２５６０２６；１２２５６０３４）使用して、又はシリカを充填したガラスカラム中のフラッシュクロマトグラフィーによっても行った。
【０１５７】
マイクロ波加熱は、２４５０ＭＨｚで連続した照射を生じるＳｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ  Ｓｉｎｇｌｅ−モードマイクロ波空洞共振器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＡＢ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）中で行った。
【０１５８】
中間体の調製
実施例１
［３−（２−チエニル）−５−チオキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］酢酸
イソプロパノール（５０ｍｌ）中の、メチル  Ｎ−（チオキソメチレン）グリシナート（２．０６ｇ）及びチオフェン−２−カルボヒドラジド（２．５７ｇ）を、７０℃で撹拌しながら１６時間加熱した。混合物を室温にさせ、そして形成された沈殿物を収集し、そして１．０ＭのＮａＨＣＯ３水溶液中の還流で２時間加熱した。室温までの冷却及び濃ＨＣｌ（水溶液）による酸性化後、生成物をＥＡ中に抽出し、これを食塩水で洗浄し、そして次いでＭｇＳＯ４で乾燥してから、乾燥状態まで濃縮して、粗製の表題化合物を得て、これを直接次の工程で使用した。
【０１５９】
実施例２
４−（２−ヒドロキシエチル）−５−（２−チエニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン
先の工程からの粗製の［３−（２−チエニル）−５−チオキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］酢酸の総てを、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解した。この溶液をＴＨＦ（８０ｍｌ）中のＬＡＨ（２ｇ）スラリーに０℃で滴下により撹拌しながら加えてから、２時間で室温にさせた。次いでｒ．ｍ．を飽和Ｎａ２ＳＯ４（水溶液）で０℃でクエンチし、そしてｐＨを３−４に調節してから、セライトで濾過した。ＴＨＦを濾液から濃縮によって除去し、そして生成物を残った水性混合物からＥＡで抽出した。次いでＥＡ相を食塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥してから、乾燥状態まで濃縮して、粗製物質を得て、これをＭｅＯＨから再結晶して、４８５ｍｇの表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１３．９４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），５．０９（ｔ，１Ｈ），４．１６（ｔ，２Ｈ），３．７６（ｑ，２Ｈ）。
【０１６０】
実施例３
２−［３−（｛［５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝チオ）−５−（２−チエニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］エタノール
４−（２−ヒドロキシエチル）−５−（２−チエニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（１０１ｍｇ）、５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（クロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール（１１６ｍｇ）、及び炭酸カリウム（８６ｍｇ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）及びＭｅＣＮ（１５ｍｌ）の混合物中、室温で３時間撹拌してから、乾燥状態まで濃縮し、そして残留物を水で、そして次いでＥｔＯＡｃで洗浄して、１２２ｍｇの表題化合物を、白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．０４（ｄｄ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），５．１６（ｔ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ），３．６４（ｑ，２Ｈ）。
【０１６１】
実施例４
メタンスルホン酸２−［３−（｛［５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝チオ）−５−（２−チエニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］エチル
２−［３−（｛［５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝チオ）−５−（２−チエニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］エタノールの、ＤＭＦ（１ｍｌ）及びピリジン（０．５ｍｌ）の混合物中の溶液に、塩化メタンスルホニル（２０μｌ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌してから、水（１０ｍｌ）上に注いだ。粗製の生成物を濾過して取出し、そしてシリカゲルのクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中の０−５％ＭｅＯＨを溶離剤として使用して精製して、４３ｍｇの表題化合物を得て、これを次の工程で直接使用した。
【０１６２】
実施例５
ａ）３−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，３］ジアゼピン
１，３−ジアゼパン−２−オンヒドラゾンヨウ化水素酸塩（１．００ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及び塩化イソニコチノイル塩酸塩（６９５ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器中で１６０℃で１０分間加熱した。反応混合物をＮａ２ＣＯ３飽和溶液中に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により、１．７４ｇの粗製の表題化合物を得て、これを直接次の工程で使用した。１ＨＮＭＲ：１．８９（ｓ，４Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），８．６６（ｄ，２Ｈ）。
【０１６３】
以下の化合物を、類似の方法で調製した：
ｂ）３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，３］ジアゼピン；１８０ｍｇ（２０％）黄褐色の固体；１ＨＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：１．８８−１．９９（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），５．７６（ｂｓ，１Ｈ）  ６．９５（ｍ，１  Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ）。
【０１６４】
ｃ）３−（４−メトキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，３］ジアゼピン；３００ｍｇ（３４％）白色の固体；１ＨＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：２．０３（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｍ，４Ｈ），５．３３（ｓ，３Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），７．８７（ｄ，２Ｈ）。
【０１６５】
実施例６
３−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，３］ジアゼピン
トリフルオロ酢酸無水物（０．２４ｍｌ、１．７１ｍｍｏｌ）を、１，３−ジアゼパン−２−オンヒドラゾンヨウ化水素酸塩のＤＣＭ（１０ｍｌ）中の溶液に加えた。反応混合物を２４時間室温で撹拌した。揮発性物質を除去し、そして残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中で２時間還流した。室温に冷却後、生成物を濾過によって収集し、水で洗浄し、そして乾燥して、１０１ｍｇ（３１％）の表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ：１．８５−１．９６（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ）。
【０１６６】
実施例７
１，３−ジアゼパン−２−オンヒドラゾンヨウ化水素酸塩
ヒドラジン水和物（０．４４ｍｌ、７．２３ｍｍｏｌ）を、２−（メチルチオ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１，３−ジアゼピンヨウ化水素酸塩（１．７９ｄ、６．５８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２ｍｌ）中の溶液に加えた。反応混合物を５時間還流し、そして室温に冷却した。Ｅｔ２Ｏを加え、そして生成物を濾過によって収集し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、そして真空下で乾燥して、１．４６ｇ（１００％）の粗製の表題化合物を得て、これを直接次の工程で使用した。
【０１６７】
実施例８
２−（メチルチオ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１，３−ジアゼピン
ヨウ化メチル（０．５５ｍｌ、１．１５ｍｍｏｌ）を、１，３−ジアゼパン−２−チオン（１．００ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）のアセトン（８ｍｌ）中の溶液に加えた。反応混合物を１５分間還流した。ＥｔＯＨを熱溶液に加えて、固体を溶解した。室温に冷却後、ｈｅｘ．を加え、そして沈殿物を濾過によって収集し、ｈｅｘ．で洗浄し、そして乾燥して、１．７９ｇ（８６％）の粗製の生成物を得て、これを直接次の工程で使用した。
【０１６８】
実施例９
３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール
Ｍｅ３ＯＢＦ４（２．６６ｇ、１８ｍｍｏｌ）を、２−ピロリジノンのＤＣＭ（１５０ｍｌ）中の溶液に加え、そして反応混合物を２４時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（４ｍｌ）中に溶解し、そしてイソニコチン酸ヒドラジド（１．３７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応器中で１時間１２０℃で加熱した。揮発性物質を除去し、そして粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー（２０：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、３１９ｍｇ（１１％）の表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ：２．８７（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ），４．２８（ｔ，２Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），８．７２（ｄ，２Ｈ）。
【０１６９】
実施例１０
３−（クロロメチル）−５−（３−クロロ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
工程Ａ．非環式中間体を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の、３−クロロ安息香酸（２．８２ｇ、１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（３．４６ｇ、１８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．７６ｇ、１８ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン（１．７５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）［Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９０７，４０，１６３９］から得た。工程Ｂ：環式化合物を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中で加熱し、そしてシリカゲルのＳＰＥクロマトグラフィーによって、ｈｅｘ．中の２％アセトンを使用して精製し、表題化合物（１．４６ｇ、２工程で３９％収率）を得た。１ＨＮＭＲ：８．１７（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ）。
【０１７０】
実施例１１
３−（ブロモメチル）−５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の、３−（クロロメチル）−５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（１．３８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）及びＬｉＢｒ（０．９０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下の還流で一晩加熱した。室温に冷却後、ＥＡを加え、そして有機相をＨ２Ｏ及び食塩水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発して、表題化合物（１．４０ｇ、８５％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋＋１）２７５。
【０１７１】
実施例１２
３−（１−クロロエチル）−５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
５滴のＤＭＦを、ＳＯＣｌ２（１５０ｍＬ）中の、１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エタノール（１２．３ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）に加え、そして反応物を７０℃で５時間加熱した。過剰のＳＯＣｌ２を蒸発し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｐから５：１のＨｅｐ−ＥＡへ）によって精製して、１２．４ｇ（９３％）の表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ：１．９６（ｄ，３Ｈ）５．２０（ｑ，１Ｈ）７．４６（ｔ，１Ｈ）７．５９（ｍ，１Ｈ）８．０４（ｍ，１Ｈ）８．１７（ｔ，１Ｈ）。
【０１７２】
実施例１３
メタンスルホン酸１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル
塩化メタンスルホニル（４０μｌ、０．４９ｍｍｏｌ）を、ＴＥＡ（９５μｌ、０．６７ｍｍｏｌ）及び１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エタノール（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中の混合物に加えた。１５分間の攪拌後、混合物を水及び食塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮し、そして表題化合物を１３５ｍｇの収量で得た。１ＨＮＭＲ：１．９（ｄ，３Ｈ），３．１（ｓ，３Ｈ），５．９（ｑ，１Ｈ），７．５（ｔ，１Ｈ），７．６（ｍ，１Ｈ），８．０（ｍ，１Ｈ），８．１（ｔ，１Ｈ）。
【０１７３】
実施例１４
１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エタノール
２７．２ｇの粗製のＮ’−［（３−クロロベンゾイル）オキシ］−２−ヒドロキシプロパンイミドアミドを、エタノール（２５０ｍＬ）中に溶解し、そして１時間還流し、続いて水（４０ｍＬ）中の１４．０ｇ（１７０ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウムを加えた。一晩還流し、室温に冷却し、そして水（２５０ｍＬ）を加えた後、混合物をその約１／２の体積に真空中で濃縮し、沈殿物を得て、これを濾過して取出し、そしてＥＡ／Ｈｅｐから再結晶して、６．４５ｇ（２５％）の表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ：８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），５．０４−５．１４（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｄ，１Ｈ），１．６７（ｄ，３Ｈ）。
【０１７４】
実施例１５
Ｎ’−［（３−クロロベンゾイル）オキシ］−２−ヒドロキシプロパンイミドアミド
６．４５ｇの粗製のＮ’，２−ジヒドロキシプロパンイミドアミドを、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２３．５ｍＬのＤＥＡと共に氷浴上で冷却した。このスラリーに、２１．９４ｇの３−クロロベンゾイルクロリドを加えた。混合物を室温に温め、そして２時間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）の添加、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液による洗浄及び水層の再抽出、有機層の混合及び濃縮後、それに続く真空中の乾燥により、２７．２４ｇの粗製の表題化合物を得て、これを直接次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：２４３。
【０１７５】
実施例１６
Ｎ’，２−ジヒドロキシプロパンイミドアミド
４４．２ｇ（０．６４ｍｏｌ）のヒドロキシルアミン塩酸塩及び２５．５ｇ（０．６４ｍｏｌ）の水酸化ナトリウムを、エタノール（５００ｍＬ）中に室温で溶解し、そして３時間撹拌した。濾過後、８．１１ｇ（０．１１ｍｏｌ）の２−ヒドロキシプロパンニトリルを濾液に加え、続いて４時間撹拌した。乾燥状態までの濃縮後、表題化合物を得て、これを直接次の工程で使用した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：８．８８（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），４．００（ｑ，１Ｈ），１．１９（ｄ，３Ｈ）。
【０１７６】
実施例１７
２−エトキシカルボニルメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリエチルアミン（９．０ｍＬ、６４．４ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の、（３−オキソ−ピペラジン−２−イル）−酢酸エチルエステル（４．０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）に室温で加え、そして一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして次いで残留物をジクロロメタンで希釈した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をヘキサンで摩砕し、濾過し、そして乾燥して、表題化合物（５．６６ｇ、９２％、白色の固体）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．２９（ｂｓ，１Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，３Ｈ），３．４０（ｍ，３Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）。
【０１７７】
実施例１８
２−カルボキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１Ｎの水酸化ナトリウム（１１．４ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）中の、２−エトキシカルボニルメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）に室温で加え、そして次いで２．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、２ＮのＨＣｌでｐＨを約２に酸性化し、そしてジクロロメタン（３回）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、表題化合物（１．８７ｇ、８３％、白色の泡状の固体）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．６８（ｂｓ，１Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０１７８】
実施例１９
２−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、２−カルボキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８７ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）、３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン（１．３６ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．０８ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１．５３ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３回）、飽和炭酸水素ナトリウム（２回）及び食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、そして次いで１３５℃で４時間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３回）及び食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。精製をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン：ジクロロメタン（１：１）を使用して行って、表題化合物（１．４８ｇ、５２％、白色の泡状の固体）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．０８（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｂｓ，９Ｈ）。
【０１７９】
実施例２０
６−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−５−メトキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（１６９．４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の、２−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）に、アルゴン下の室温で加え、そして次いで一晩撹拌した。反応混合物を塩基性アルミナのフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の３０％酢酸エチルを使用して直接精製して、表題化合物（２８４．６ｍｇ、６１％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．０９（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｍ，３Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｍ，９Ｈ）。
【０１８０】
実施例２１
８−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アルゴン下のメタノール（１０ｍＬ）中の、６−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−５−メトキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８４．６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及び４−メトキシ−安息香酸ヒドラジド（１１６．２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を、還流で３日間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして次いで水（３回）及び食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによる、ヘキサン中の４０−８５％酢酸エチルを使用する精製により、表題化合物（７２．５ｍｇ、２０％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．０７（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），６．０４（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｂｓ，９Ｈ）。
【０１８１】
実施例２２
［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−メタノール
ａ）４−（３−クロロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−酪酸エチルエステル：水素化ナトリウム（６０％の油中分散物、１．２４ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３２ｍｌ）中の３−クロロアセトフェノン（４．０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）及びシュウ酸ジエチル（４．５４ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で分割して加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、そして次いで８０℃で０．５時間加熱した。冷却後、混合物を３ＮのＨＣｌで処理し、そして次いで酢酸エチルで希釈した。有機層を水（３回）及び飽和食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。次いで得られた残留物をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の０−１０％酢酸エチルを使用して精製して、４−（３−クロロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−酪酸エチルエステル（４．４３ｇ、６７％、黄色の固体）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１５．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｍ，３Ｈ）。
【０１８２】
ｂ）５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル：４−（３−クロロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−酪酸エチルエステル（３．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（２．４６ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍｌ）中の溶液を、８０℃で４時間加熱した。冷却後、混合物を濾過し、そして冷メタノールで洗浄して、５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２．０ｇ、７１％、白色の固体）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ）。メチル及びエチルエステルの混合物（大部分がメチル）。
【０１８３】
ｃ）［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−メタノール；５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２．０ｇ、８．４）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、室温で水素化アルミニウムリチウム（３２０ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。１時間後、反応混合物を水でクエンチし、そして次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。次いで得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の１５−４０％酢酸エチルを使用して精製して、［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−メタノール（１．３２ｇ、７５％、黄色の固体）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｄ，２Ｈ），２．２３（ｔ，１Ｈ）。
【０１８４】
実施例２３
メタンスルホン酸５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチルエステル
トリエチルアミン（９６５ｍｇ、９．５ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（８２０ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）を、［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−メタノール（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の０℃の溶液に加えた。１時間後、反応混合物を冷飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、そして次いで有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、メタンスルホン酸５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチルエステル（１．４ｇ、１００％、明るい褐色の固体）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ）。
【０１８５】
実施例２４
５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール
非環式中間体を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、２−フルオロ−５−クロロ安息香酸（５５０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６６５ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４６９ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン（３７７ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）から調製した。オキサジアゾールへの環化を行うために、ＤＭＦ（１５ｍＬ）を中間体残留物に加え、そして混合物を１時間加熱した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の１０％酢酸エチルを使用して精製して、表題化合物（４３８ｍｇ、２工程で５６％収率、白色の固体）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．１６（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｓ，３Ｈ）。
【０１８６】
最終化合物の調製
実施例２５
７−［５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−３−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｂ］［１，３］チアジン
メタンスルホン酸２−［３−（｛［５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝チオ）−５−（２−チエニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］エチル（４３ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中の溶液に、水素化ナトリウム（１０ｍｇ）を、−７８℃で撹拌しながら加えた。混合物を室温にさせ、そして更に３時間攪拌してから、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）を加え、そしてシリカゲル上に濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーによる、７０：３０：２のＤＣＭ：ＥＡ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用する精製により、２．８ｍｇの表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ：８．０７（ｄｄ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ），７．１７−７．２３（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｄｄ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ）。
【０１８７】
実施例２６
ａ）９−｛［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝−３−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，３］ジアゼピン
ＮａＨ（６５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、３−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，３］ジアゼピン（５４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中の溶液に加えた。１０分後、３−（クロロメチル）−５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（６５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。攪拌を一晩継続し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、そして混合物をＥＡで抽出した。有機相を乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により、５６ｍｇ（５４％）の表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ：１．８９−２．０１（ｍ，４Ｈ），３．３３−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．９８（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），７．４２−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｍ，１Ｈ），８．７１（ｄ，２Ｈ）。
【０１８８】
以下の化合物を、類似の方法で調製した：
ｂ）９−｛［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，３］ジアゼピン；収量３１．８ｍｇ（６１％）黄色の固体；１ＨＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｂｒ，４Ｈ）。
【０１８９】
ｃ）９−｛［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝−３−（４−メトキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，３］ジアゼピン；収量１７．２ｍｇ（４５％）黄色の固体；
１ＨＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：７．５２（ｂｒ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，４Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，２Ｈ），２．０１（ｍ，４Ｈ）。
【０１９０】
ｄ）９−｛［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝−３−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，３］ジアゼピン；４７．４ｍｇ（６５％）黄色の固体；１ＨＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：８．７９（ｂｒ，２Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），１．９４（ｍ，４Ｈ）。
【０１９１】
ｅ）９−｛［５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝−３−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，３］ジアゼピン；２８ｍｇ（３３％）白色の固体；１ＨＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：１．９０−２．０１（ｍ，４Ｈ），３．３７−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．９９８（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ），７．４９−７．５９（ｍ，３Ｈ），８．１１（ｑ，１Ｈ），８．７６（ｑ，２Ｈ）。
【０１９２】
ｆ）９−｛［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，３］ジアゼピン；１０ｍｇ（１０％）白色の固体；１ＨＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：１．８９−２．０１（ｍ，４Ｈ），３．３８−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．９８（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），６．８５−６．９５（ｍ，１Ｈ）７．０８−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｍ，１Ｈ）。
【０１９３】
ｇ）９−｛［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝−３−（４−メトキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，３］ジアゼピン；８ｍｇ（６％）黄褐色の固体；１ＨＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：１．６４（ｂｓ，４Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，５Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ）７．２６（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ）。
【０１９４】
実施例２７
９−｛１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル｝−３−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，３］ジアゼピン
表題化合物を、９−｛［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝−３−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，３］ジアゼピンと類似に、メタンスルホン酸１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル（１８６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、３−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，３］ジアゼピン（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）から調製して、８．１ｍｇ（４％）の表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ：１．８３（ｄ，３Ｈ），１．８６−１．９５（ｍ，４Ｈ），３．１６−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．０７（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｑ，１Ｈ），７．４１−７．５２（ｍ，３  Ｈ），７．５２−７．５８（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），８．７３（ｍ，２Ｈ）。
【０１９５】
実施例２８
７−｛［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝−３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール
ｎＢｕＬｉ（２．５Ｍ、ｈｅｘ．、６００μｌ）を、３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール（２５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３ｍｌ）の０℃の溶液に加えた。１０分後、反応混合物を−７８℃に冷却し、そしてＴＨＦ（１０ｍｌ）中の、３−（ブロモメチル）−５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（４００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で３０分間撹拌した後、撹拌を０℃で、室温に達するまで一晩継続した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、そして混合物をＥＡで抽出した。有機相を水及び食塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）、それに続く分取用ＨＰＬＣにより、６．５ｍｇ（１％）の表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ：２．７２（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ），８．７４（ｍ，２Ｈ）。
【０１９６】
実施例２９
９−｛［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝−３−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，３］ジアゼピン
表題化合物を、９−｛［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝−３−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，３］ジアゼピンと類似に、３−（クロロメチル）−５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（８９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，３］ジアゼピン（７３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から調製した。カラムクロマトグラフィー（１：１のｈｅｐ．／ＥＡ）により、８５ｍｇ（６１％）の表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ：１．８８（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．９８−４．０７（ｍ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｍ，１Ｈ）。
【０１９７】
実施例３０
８−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を、８−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７２．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中の０℃の溶液に加えた。次いで反応混合物をジクロロメタンで希釈した、１５分後、反応物を室温に温め、そして更に１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。精製をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の８５−９０％酢酸エチルから、ジクロロメタン中のメタノール中の２％アンモニアを使用して行い、続いてジエチルエーテルで摩砕して、表題化合物（４０．６ｍｇ、６９％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．１０（ｍ，１Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１９８】
実施例３１
８−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
ギ酸（０．１ｍＬ）、ホルムアルデヒド（水中の３７重量％溶液、０．１ｍＬ）及び水素化シアノホウ素ナトリウム（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、０．１ｍＬ）を、８−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（３０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）のメタノール（０．８ｍＬ）中の室温の溶液に加えた。３０分間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、そして次いでクロロホルム（４回）で抽出し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによる、ヘキサン中の５０％酢酸エチル、酢酸エチル、及びジクロロメタン中のメタノール中の４％の２Ｍのアンモニアを使用した精製により、表題化合物（２３．８ｍｇ、７７％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）。
【０１９９】
薬理学
本発明の化合物の薬理学的特性は、機能的活性のための標準的なアッセイを使用して分析することができる。グルタミン酸受容体アッセイの例は、例えばＡｒａｍｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ  ８：７５７（１９９２）、Ｔａｎａｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ  ８：１６９（１９９２）、Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １５：６１０３（１９９５）、Ｂａｌａｚｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ６９：１５１（１９９７）中に記載されているように当技術において周知である。これらの刊行物中に記載されている方法は、本明細書中に参考文献として援用される。都合よくは、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５を発現している細胞中の細胞内カルシウム［Ｃａ＋２］ｉの移動を測定するアッセイによって研究することができる。
【０２００】
ＦＬＩＰＲ分析のために、ＷＯ９７／０５２５２中に記載されているようなヒトｍＧｌｕＲ５ｄを発現している細胞を、コラーゲンで被覆された黒色の側面を持つ透明底の９６ウェルプレートに播種し、そして［Ｃａ＋２］ｉの移動の分析を、播種の２４時間後に行った。
【０２０１】
ＦＬＩＰＲ実験は、０．８００Ｗのレーザー設定及び０．４秒のＣＣＤカメラのシャッター速度を使用して行った。それぞれのＦＬＩＰＲ実験は、細胞プレートのそれぞれのウェル中に存在する１６０μｌの緩衝液で開始された。それぞれの化合物の添加後、蛍光シグナルを、１秒間隔で５０回、続いて５秒間隔で３サンプルを取得した。反応を、サンプル取得時間内の反応のピーク高さとして測定した。
【０２０２】
ＥＣ５０及びＩＣ５０の決定は、二重に行われた８点の濃度反応曲線（ＣＲＣ）から得られたデータから行った。アゴニストＣＲＣを、プレートに対して観察された最大の反応に対する全ての反応を測定することによって作成した。アゴニスト挑戦（agonist challenge）のアンタゴニスト遮断を、同一プレートの１４の対照ウェル中のアゴニスト挑戦の平均反応に対して正規化した。
【０２０３】
本発明者等は、ＷＯ９７／０５２５２に記載されているようなｍＧｌｕＲ５ｄに対する第２の機能アッセイを、イノシトールリン酸（ＩＰ３）代謝回転に基づいて確認した。ＩＰ３の蓄積は、受容体に仲介されるホスホリパーゼＣの代謝回転の指数として測定される。ヒトｍＧｌｕＲ５ｄ受容体を安定に発現しているＧＨＥＫ細胞を、［３Ｈ］ミオイノシトールと共に一晩インキュベートし、ＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水中で３回洗浄し、そして１０ｍＭのＬｉＣｌと共に１０分間プレインキュベートした。化合物（アゴニスト）を加え、そして３０分間３７℃でインキュベートした。アンタゴニスト活性を試験化合物を１５分間プレインキュベートし、次いでグルタミン酸（８０μＭ）又はＤＨＰＧ（３０μＭ）の存在中で３０分間インキュベートすることによって決定した。反応を過塩素酸（５％）の添加によって停止した。試料を収集し、そして中和し、そしてイノシトールリン酸を重力供給式イオン交換カラムを使用して分離した。
【０２０４】
本発明の化合物を試験するための詳細なプロトコルは、以下のアッセイ中で提供される。
【０２０５】
グループＩ受容体アンタゴニスト活性のアッセイ
ＦＬＩＰＲ分析のために、ＷＯ９７／０５２５２に記載されているようなヒトｍＧｌｕ５Ｒｄを発現している細胞を、コラーゲンで被覆した黒色側面を持つ透明底の９６ウェルプレートに播種し、そして［Ｃａ＋２］ｉ移動の分析を、播種後２４時間に行った。９６ウェルプレート中の細胞培養物に、０．０１％のプルロニック中の蛍光カルシウム指示薬ｆｌｕｏ−３（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇｏｎ）のアセトキシメチルエステルの形態の４μＭの溶液を添加した。総てのアッセイを、１２７ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＭｇＣｌ２、０．７ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、２ｍＭのＣａＣｌ２、０．４２２ｍｇ／ｍｌのＮａＨＣＯ３、２．４ｍｇ／ｍｌのＨＥＰＥＳ、１．８ｍｇ／ｍｌのグルコース及び１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ画分ＩＶを含有する緩衝液（ｐＨ７．４）中で行った。
【０２０６】
ＦＬＩＰＲ実験を、０．８００Ｗのレーザー設定及び０．４秒のＣＣＤカメラのシャッター速度を使用して、それぞれ４８８ｎｍ及び５６２ｎｍの励起及び放射波長で行った。それぞれのＦＬＩＰＲ実験を、細胞プレートのそれぞれのウェル中に存在する１６０μｌの緩衝液で開始した。アンタゴニストプレートから４０μｌを添加し、続いてアゴニストプレートから５０μｌを添加した。それぞれの添加後、蛍光シグナルを、１秒間隔で５０回、続いて５秒間隔で３サンプルを取得した。反応を、サンプル取得時間内の反応のピーク高さとして測定した。
【０２０７】
ＥＣ５０／ＩＣ５０の決定は、二重に行われた８点の濃度反応曲線（ＣＲＣ）から得られたデータから行った。アゴニストＣＲＣを、プレートに対して観察された最大の反応に対する総ての反応を測定することによって作成した。アゴニスト挑戦のアンタゴニスト遮断を、同一プレートの１４の対照ウェル中のアゴニスト挑戦の平均反応に対して正規化した。
【０２０８】
インタクトな全細胞中のイノシトールリン酸代謝回転の測定
ヒトｍＧｌｕＲ５ｄ受容体を安定に発現しているＧＨＥＫ細胞を、２４ウェルのポリ−Ｌ−リシンで被覆したプレートの１μＣｉ／ウェルの［３Ｈ］ミオイノシトールを含有する培地中に４０×１０４／ウェルで播種した。細胞を一晩（１６時間）インキュベートし、次いで３回洗浄し、そして１時間３７℃の、１単位／ｍｌのグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ及び２ｍＭのピルビン酸で補充されたＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水（１４６ｍＭのＮａＣｌ、４．２ｍＭのＫＣｌ、０．５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％のグルコース、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中でインキュベートした。細胞を、ＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水で１回洗浄し、そして１０ｍＭのＬｉＣｌを含有するＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水中で１０分間プレインキュベートした。化合物（アゴニスト）を加え、そして３７℃で３０分間インキュベートした。アンタゴニスト活性を、試験化合物を１５分間プレインキュベートし、次いでグルタミン酸（８０μＭ）又はＤＨＰＧ（３０μＭ）の存在中で３０分間インキュベートすることによって決定した。反応を、４℃で少なくとも３０分間のインキュベーションを伴う、氷上での０．５ｍｌの過塩素酸（５％）の添加によって停止した。試料を１５ｍｌのＦａｌｃｏｎ試験管中に収集し、そしてイノシトールリン酸を、以下に記載するようにＤｏｗｅｘカラムを使用して分離した。
【０２０９】
重力供給式イオン交換カラムを使用するイノシトールリン酸のためのアッセイ
イオン交換カラムの調製
イオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ  ＡＧ１−Ｘ８ギ酸型、２００−４００メッシュ、ＢＩＯＲＡＤ）を、３回蒸留水で洗浄し、そして４℃で保存した。１．６ｍｌの樹脂をそれぞれのカラムに入れ、そして３ｍｌのｐＨ７．４の２．５ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．５ｍＭのＥＤＴＡで洗浄した。
【０２１０】
ａ）試料の処理
試料を１５ｍｌのＦａｌｃｏｎ試験管中に収集し、そして０．３７５ＭのＨＥＰＥＳ、０．７５ＭのＫＯＨで中和した。４ｍｌのＨＥＰＥＳ／ＥＤＴＡ（２．５／０．５ｍＭ、ｐＨ７．４）を加えて、過塩素酸カリウムを沈澱させた。上清を調製したＤｏｗｅｘカラムに加えた。
【０２１１】
ｂ）イノシトールリン酸の分離
グリセロホスファチジルイノシトールを、８ｍｌの３０ｍＭのギ酸アンモニウムで溶出する。全イノシトールリン酸を、８ｍｌの７００ｍＭのギ酸アンモニウム／１００ｍＭのギ酸で溶出し、そして溶離液をシンチレーションバイアル中に収集する。８ｍｌのシンチラントと混合された溶離液をカウントする。
【０２１２】
本発明の一つの側面は、ｍＧｌｕＲ５の活性化を阻害するための、前記受容体を含有する細胞を有効な量の式Ｉの化合物で処理することを含んでなる方法に関する。
【０２１３】
ｔｌｅｓｒに対して活性な化合物のためのスクリーニング
パブロフスリング（Pavlov sling）に立つように訓練された、両方の性別の成犬のラブラドルレトリバーを使用する。粘膜−皮膚食道瘻造形術を形成し、そしてイヌを完全に回復させてから、いずれもの実験を行う。
【０２１４】
運動性の測定
簡単には、水の自由な供給を伴う約１７時間の絶食後、多腔スリーブ／側孔アセンブリー（Ｄｅｎｔｓｌｅｅｖｅ，Ａｄｅｌａｉｄ，Ｓｏｕｔｈ  Ａｕｓｔｒａｌｉａ）を、食道瘻造形術を通して導入して、胃、下部食道括約筋（ＬＥＳ）及び食道の圧力を測定する。アセンブリーを、低コンプライアンスマノメーター式潅流ポンプ（Ｄｅｎｔｓｌｅｅｖｅ，Ａｄｅｌａｉｄｅ，Ｓｏｕｔｈ  Ａｕｓｔｒａｌｉａ）を使用して水で潅流する。空気で潅流する管を嚥下を測定するために口腔の方向に通し、そしてアンチモン電極が、ＬＥＳの３ｃｍ上でｐＨを測定する。総てのシグナルは増幅され、そしてパーソナルコンピューターに１０Ｈｚで取得される。
【０２１５】
絶食を伴わない胃／ＬＥＳ第ＩＩＩ期運動活性の基線の測定が得られた時点で、プラセボ（０．９％ＮａＣｌ）又は試験化合物を、前足静脈中に静脈内的に投与（ｉ．ｖ．、０．５ｍｌ／ｋｇ）する。ｉ．ｖ．投与の１０分後、栄養食（１０％のペプトン。５％のＤ−グルコース、５％のイントラリピッド、ｐＨ３．０）を、アセンブリーの中心管孔を通して、１００ｍｌ／分で３０ｍｌ／ｋｇの最終体積まで胃に注入する。栄養食の注入に続いて、１０±１ｍｍＨｇの胃内圧力が得られるまで、５００ｍｌ／分の流速で空気注入する。次いで圧力を、更なる空気注入又は胃からの空気放出のために、注入ポンプを使用して実験の間中この水準で維持する。栄養食注入の開始から空気注入の終了までの実験時間は、４５分である。この方法は、ＴＬＥＳＲを誘発する信頼できる手段として確認されている。
【０２１６】
ＴＬＥＳＲは、＞１ｍｍＨｇ／秒の速度の下部食道括約筋圧力の減少（胃内圧力に対して）として定義される。弛緩は、その開始の＜２秒前に咽頭シグナルで先行されてはならず、この場合弛緩は、嚥下誘導として区分される。ＬＥＳ及び胃間の圧力差は、２ｍｍＨｇより少なく、そして完全な弛緩の時間は、１秒より長くなければならない。
【０２１７】
略語
ａｔｍ        大気
Ａｑ          水溶液
ＢＯＣ        ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＳＡ        ウシ血清アルブミン
ｎＢｕ        ノルマルブチル
ＣＣＤ        電荷結合素子
ＭＣＰＢＡ    メタ−クロロペルオキシ安息香酸
ＣＲＣ        濃度反応曲線
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＤＥＡＤ      アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＨＰＧ      ３，５−ジヒドロキシフェニルグリシン
ＤＭＡＰ      ４（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＡ          酢酸エチル
ＥＤＣ        １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＤＴＡ      エチレンジアミン四酢酸
ＦＬＩＰＲ    蛍光イメージングプレートリーダー
ＧＨＥＫ      ＧＬＡＳＴ含有ヒト胚腎臓
ＧＬＡＳＴ    グルタミン酸／アスパラギン酸トランスポーター
ｈ．          時間
ＨＢＴＵ      テトラフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ＨＥＰＥＳ    ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（緩衝液）
ｈｅｐ        ヘプタン
ｈｅｘ        ヘキサン
ＩＰ３        イノシトール三リン酸
ＬＡＨ        水素化アルミニウムリチウム
Ｎｏｖｏｚｙｍｅ４３５（登録商標）  ポリマー支持Ｃａｎｄｉｄａ  Ａｎｔａｒｉｔｉｃａ  Ｌｉｐａｓｅ（Ｎｏｖｏｚｙｍｅｓ，Ｂａｇｓｖａｅｒｄ，Ｄｅｎｍａｒｋ）
ｏ．ｎ．      一晩
ＰＣＣ        クロロクロム酸ピリジニウム
ＰＰＴＳ      ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム
ｐｅｒｐ      分取用
ｒ．ｔ．      室温
ｓａｔ．      飽和
ＴＢＡＦ      フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ｐＴｓＯＨ    ｐ−トルエンスルホン酸
【０２１８】
結果
先に記載したアッセイにおいて測定されたような典型的なＩＣ５０値は、１０μＭ又はそれより少ない。本発明の一つの側面において、ＩＣ５０は、２μＭより低い。本発明のもう一つの側面において、ＩＣ５０は、０．２μＭより低い。本発明の更なる側面において、ＩＣ５０は、０．０５μＭより低い。
【０２１９】
個々の化合物に対するＩＣ５０値の例を、以下に与える：
【０２２０】
【表１】
2007523183.tif 000029
【国際調査報告】
2007523183.tif 000037
2007523183.tif 000038