(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：2007512286.tif 000027（式中：Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、シアノ、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルまたは−ＳＯ２Ｘ基を表す；Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロまたはシアノを表す；Ｘは、Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ３Ｒ４またはモルホリノである；Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルを表す）の化合物およびその医薬上許容される塩および溶媒和物から選択される１以上の化学物質を提供する。ただし、化合物｛８−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチル−アミンは除く。  式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩および溶媒和物は治療において、特に抗精神病薬として有用である。
2007512286.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007512286.tif 000026
［式中：
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、シアノ、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルまたは−ＳＯ２Ｘ基を表す；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロまたはシアノを表す；
Ｘは、Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ３Ｒ４またはモルホリノである；
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素またはＣ１−６アルキルを表す］
で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物から選択される１またはそれ以上の化学物質；ただし、化合物｛８−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチル−アミンは除く。
【請求項２】
｛８−［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチル−アミン；
｛８−［４−（４−シアノベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（２，４−ジクロロベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（３−トリフルオロメチルベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（４−エトキシベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（２−メトキシベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（３−フルオロベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（４−メタンスルホニルベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（３−メトキシ−４−トリフルオロメチルベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（３，５−ジフルオロベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（２，４−ジフルオロベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（２，５−ジフルオロベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（２−フルオロ−３−メチルベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（２−メチル−５−フルオロベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（３−メチル−４−フルオロベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（３，４−ジフルオロベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（３−メトキシベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（４−メトキシベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（２−メチルベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（３−メチルベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（４−メチルベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（２−クロロベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（３−クロロベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（４−クロロベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（２−フルオロベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（３−シアノベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（３，４−ジクロロベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（２−シアノベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（４−トリフルオロメトキシベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（３−トリフルオロメチル−５−フルオロベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（２−クロロ−４−シアノベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（２−フルオロ−４−シアノベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（４−トリフルオロメチル−２−フルオロベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（３−トリフルオロメチル−４−クロロベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（２−トリフルオロメチル−４−シアノベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；  
３−［（４−｛［８−（ジメチルアミノ）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］スルホニル｝フェニル）メチル］−５−フルオロベンゾニトリル；
２−［（４−｛［８−（ジメチルアミノ）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］スルホニル｝フェニル）メチル］−５−フルオロベンゾニトリル；
５−［（４−｛［８−（ジメチルアミノ）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］スルホニル｝フェニル）メチル］−２−フルオロベンゾニトリル；
４−［（４−｛［８−（ジメチルアミノ）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］スルホニル｝フェニル）メチル］−２−フルオロベンゾニトリル；
４−［（４−｛［８−（ジメチルアミノ）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］スルホニル｝フェニル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
５−［（４−｛［８−（ジメチルアミノ）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］スルホニル｝フェニル）メチル］−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリルおよび
Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−８−［（４−｛［４−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル］メチル｝フェニル）スルホニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−アミン、
ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物から選択される請求項１記載の１またはそれ以上の化学物質。
【請求項３】
請求項１または２に記載の１またはそれ以上の化学物質および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４】
治療において用いられる請求項１または２記載の１またはそれ以上の化学物質。
【請求項５】
精神障害の治療において用いられる請求項１または２記載の１またはそれ以上の化学物質。
【請求項６】
精神障害の治療用医薬の製造における請求項１または２記載の１またはそれ以上の化学物質の使用。
【請求項７】
ヒトを包含する哺乳動物における精神障害の治療法であって、有効量の請求項１または２記載の１またはそれ以上の化学物質をこれを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、新規化合物、これを含有する医薬組成物および治療における、特に抗精神病薬としての使用に関する。
【０００２】
（発明の開示）
本発明者らは、特に抗精神病薬として有用な新種のフェニルスルホニル化合物を見いだした。
式（Ｉ）の新規化合物は、所望のレセプターで高親和性を有し、良好なインビボ特性を示し、良好な薬物代謝および薬物動力学（ＤＭＰＫ）特性を示す。
本発明の第一の態様において、式（Ｉ）：
【化１】
2007512286.tif 000003
（式中：
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、シアノ、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルまたは−ＳＯ２Ｘ基を表す；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロまたはシアノを表す；
Ｘは、Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ３Ｒ４またはモルホリノを表す；
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素またはＣ１−６アルキルを表す）
の化合物およびその医薬上許容される塩および溶媒和物（ただし、化合物｛８−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチル−アミンは除く）から選択される１以上の化学物質が提供される。
【０００３】
本明細書において用いられる場合、「アルキル」なる用語は、指定された数の炭素原子を含有する直鎖または分岐炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１−６アルキルは、少なくとも１個、最高６個までの炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルキルを意味する。本明細書において用いられる「アルキル」の例には、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソブチル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよび１，１−ジメチルプロピルが含まれる。
【０００４】
本明細書において用いられる場合、「アルコキシ」なる用語は、指定された数の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルコキシ基を意味する。例えば、Ｃ１−６アルコキシは、少なくとも１個、最高６個までの炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルコキシ基を意味する。本明細書において用いられる「アルコキシ」の例には、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシ、２−メチルプロプ−１−オキシ、２−メチルプロプ−２−オキシ、ペントキシまたはヘキシルオキシが含まれる。
本明細書において用いられる場合、「ハロ」なる用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【０００５】
本明細書において用いられる場合、「溶媒和物」なる用語は、溶質（本発明においては、式（Ｉ）の化合物またはその塩）および溶媒により形成される様々な化学量論組成の複合体を意味する。本発明の目的に関するこのような溶媒は、溶質の生物学的活性を妨害しない。好適な溶媒の例としては、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。最も好ましくは、使用される溶媒は水であり、溶媒和物は、水和物になる。
【０００６】
医薬における使用に関して、式（Ｉ）の塩は医薬上許容されるものであるべきであると理解される。好適な医薬上許容される塩は、当業者には明らかであり、例えば、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、酢酸、フマル酸、グルタミン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸で形成される酸付加塩を包含する。塩の例には、塩酸塩、マレイン酸塩、トシル酸塩またはメシル酸塩あるいはその医薬上許容される誘導体が含まれる。他の生理学的に許容されない塩、例えば、シュウ酸塩を、例えば式（Ｉ）の化合物の単離において用いることができ、これは本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および水和物も本発明の範囲内に含まれる。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物のあるものは、１当量以上の酸と酸付加塩を形成することができる。本発明は、そのすべての可能な化学量論的および非化学量論的形態をその範囲内に含む。
式（Ｉ）の化合物のある塩は、立体異性体形態で存在することができる（例えば、１以上の不斉炭素原子を含有することができる）。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。本発明は、式（Ｉ）により表される化合物の塩の個々の異性体を対象とし、ここにおいて、１以上のキラル中心が転化される。同様に、式（Ｉ）の化合物の塩は、式において示される以外の互変異性形態において存在することができ、これらも本発明の範囲内に含まれる。
【０００８】
本明細書において用いられる「医薬上許容される誘導体」なる用語は、本発明の化合物の任意の医薬上許容される誘導体、例えば、エステルを意味し、これは哺乳動物、例えばヒトに投与されると、（直接または間接的に）かかる化合物またはその活性代謝物を提供することができる。このような誘導体は、当業者には実験をしなくても、Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、第５版、第１巻：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ（出典明示により本発明の一部として参照される）を参照することにより明らかである。
【０００９】
本発明のさらなる態様において、Ｒ１はＣ１−６アルキル、例えば、メチル（例えば、２−メチル、３−メチル、または４−メチル）；Ｃ１−６アルコキシ、例えば、メトキシ（例えば、２−メトキシ、３−メトキシまたは４−メトキシ）またはエトキシ（例えば、４−エトキシ）；トリフルオロメトキシ（例えば、３−トリフルオロメトキシまたは４−トリフルオロメトキシ）；ハロ、例えば、フルオロ（例えば、２−フルオロ、３−フルオロ、４−フルオロまたは５−フルオロ）またはクロロ（例えば、２−クロロ、３−クロロまたは４−クロロ）；トリフルオロメチル（例えば、２−トリフルオロメチル、３−トリフルオロメチル、４−トリフルオロメチルまたは５−トリフルオロメチル）；シアノ（例えば、２−シアノ、３−シアノまたは４−シアノ）；メタンスルホニル（例えば、４−メタンスルホニル）；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル［例えば、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）］；モルホリノスルホニル（例えば、４−モルホリノスルホニル）または５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル［例えば、４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］を表す。
【００１０】
本発明のもう一つ別の態様において、Ｒ２は、水素；ハロ、例えば、フルオロ（例えば、２−フルオロ、３−フルオロ、４−フルオロまたは５−フルオロ）またはクロロ（例えば、２−クロロまたは４−クロロ）；シアノ、例えば、２−シアノ、３−シアノまたは４−シアノ；Ｃ１−６アルキル、例えば、メチル（例えば、２−メチルまたは４−メチル）；またはＣ１−６アルコキシ、例えば、メトキシ（例えば、３−メトキシまたは４−メトキシ）を表す。
【００１１】
Ｒ２が水素である場合、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、例えば、メチル（例えば、２−メチル、３−メチルまたは４−メチル）；Ｃ１−６アルコキシ、例えば、メトキシ（例えば、２−メトキシ、３−メトキシまたは４−メトキシ）またはエトキシ（例えば、４−エトキシ）；トリフルオロメトキシ、例えば、３−トリフルオロメトキシまたは４−トリフルオロメトキシ；ハロ、例えば、フルオロ（例えば、２−フルオロまたは３−フルオロ）またはクロロ（例えば、２−クロロ、３−クロロまたは４−クロロ）；トリフルオロメチル、例えば、３−トリフルオロメチル；シアノ、例えば、２−シアノ、３−シアノまたは４−シアノ；メタンスルホニル、例えば、４−メタンスルホニル；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、例えば、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）；モルホリノスルホニル、例えば、４−モルホリノスルホニルまたは５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、例えば、４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）であってもよい。
【００１２】
前記のようにＲ２が水素以外である場合、Ｒ１およびＲ２置換基の組み合わせは、ジハロ、例えば、ジクロロ（例えば、２，４−ジクロロまたは３，４−ジクロロ）、ジフルオロ（例えば、２，４−ジフルオロ、２，５−ジフルオロ、３，４−ジフルオロまたは３，５−ジフルオロ）、ならびにクロロおよびフルオロ（例えば、２−クロロ−４−フルオロ、３−クロロ−４−フルオロまたは３−クロロ−５−フルオロ）；トリフルオロメチルおよびハロ、例えば、トリフルオロメチルおよびフルオロ（例えば、３−トリフルオロメチル−４−フルオロ、３−トリフルオロメチル−５−フルオロ、３−フルオロ−５−トリフルオロメチル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチル、２−トリフルオロメチル−４−フルオロ、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルまたは２−トリフルオロメチル−５−フルオロ）、またはトリフルオロメチルおよびクロロ（例えば、３−トリフルオロメチル−４−クロロ、２−クロロ−３−トリフルオロメチルまたは２−クロロ−５−トリフルオロメチル）；トリフルオロメチルおよびシアノ（例えば、２−トリフルオロメチル−４−シアノ）；ハロおよびＣ１−６アルキル、例えば、フルオロおよびメチル（例えば、２−フルオロ−３−メチル、３−フルオロ−４−メチル、２−メチル−５−フルオロまたは３−メチル−４−フルオロ）；シアノおよびハロ、例えば、シアノおよびフルオロ（例えば、２−フルオロ−４−シアノ、５−フルオロ−３−シアノ、４−フルオロ−２−シアノ、４−フルオロ−３−シアノまたは３−フルオロ−４−シアノ）、またはシアノおよびクロロ（例えば、２−クロロ−４−シアノ）；トリフルオロメチルおよびＣ１−６アルコキシ、例えば、トリフルオロメチルおよびメトキシ（例えば、３−メトキシ−４−トリフルオロメチル）；シアノおよびＣ１−６アルコキシ、例えば、シアノおよびメトキシ（例えば、３−シアノ−４−メトキシ）；またはトリフルオロメトキシおよびハロ、例えば、トリフルオロメトキシおよびフルオロ（例えば、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル）であってよい。
【００１３】
本発明のさらにもう一つの態様において、Ｒ１は２−メチル、３−メチル、４−メチル、２−メトキシ、３−メトキシ、４−メトキシ  ４−エトキシ、３−トリフルオロメトキシ、４−トリフルオロメトキシ、２−フルオロ、３−フルオロ、４−フルオロ、５−フルオロ、２−クロロ、３−クロロ、４−クロロ、２−トリフルオロメチル、３−トリフルオロメチル、４−トリフルオロメチル、５−トリフルオロメチル、２−シアノ、３−シアノ、４−シアノ、４−メタンスルホニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）、４−モルホリノスルホニルまたは４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）を表す。
【００１４】
本発明のもう一つ別の態様において、Ｒ２は、水素、２−フルオロ、３−フルオロ、４−フルオロ、５−フルオロ、２−クロロ、４−クロロ、２−シアノ、３−シアノ、４−シアノ、２−メチル、４−メチル、３−メトキシまたは４−メトキシを表す。
Ｒ２が水素である場合、Ｒ１は、２−メチル、３−メチル、４−メチル、２−メトキシ、３−メトキシ、４−メトキシ、４−エトキシ、３−トリフルオロメトキシ、４−トリフルオロメトキシ、  ２−フルオロ、３−フルオロ、２−クロロ、３−クロロ、４−クロロ、３−トリフルオロメチル、２−シアノ、３−シアノ、４−シアノ、４−メタンスルホニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）、４−モルホリノスルホニルまたは４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）である。
【００１５】
前述のようにＲ２が水素以外である場合、Ｒ１およびＲ２置換基の組み合わせは、２，４−ジクロロ、３，４−ジクロロ、２，４−ジフルオロ、２，５−ジフルオロ、３，４−ジフルオロ、３，５−ジフルオロ、３−トリフルオロメチル−４−フルオロ、３−トリフルオロメチル−５−フルオロ、３−フルオロ−５−トリフルオロメチル、３−トリフルオロメチル−４−クロロ、２−フルオロ−５−トリフルオロメチル、２−トリフルオロメチル−４−フルオロ、２−トリフルオロメチル−４−シアノ、２−フルオロ−４−トリフルオロメチル、２−クロロ−３−トリフルオロメチル、２−トリフルオロメチル−５−フルオロ、２−クロロ−５−トリフルオロメチル、２−クロロ−４−フルオロ、３−クロロ−４−フルオロ、２−フルオロ−３−メチル、３−フルオロ−４−メチル、２−メチル−５−フルオロ、３−メチル−４−フルオロ、３−クロロ−５−フルオロ、２−クロロ−４−シアノ、２−フルオロ−４−シアノ、３−メトキシ−４−トリフルオロメチル、５−フルオロ−３−シアノ、４−フルオロ−２−シアノ、４−フルオロ−３−シアノ、３−フルオロ−４−シアノ、３−シアノ−４−メトキシまたは３−フルオロ−４−トリフルオロメチルであってよい。
【００１６】
本発明のさらに別の態様において、前記の式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、メタンスルホニルまたは５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルを表す；
Ｒ２は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、シアノまたはメトキシを表す）
の化合物およびその医薬上許容される塩および溶媒和物から選択される１以上の化学物質が提供される。ただし、化合物｛８−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチル−アミンは除く。
本発明は、前記の特定の好ましい基の全ての組み合わせを対象とすると理解される。
【００１７】
本発明のさらに別の態様において、表１に記載されているものを包含する化合物、および以下に具体的な名称を挙げられ、制限なく：
｛８−［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチル−アミン；
｛８−［４−（４−シアノベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（２，４−ジクロロベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（３−トリフルオロメチルベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（４−エトキシベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（２−メトキシベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（３−フルオロベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（４−メタンスルホニルベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（３−メトキシ−４−トリフルオロメチルベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（３，５−ジフルオロベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（２，４−ジフルオロベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（２，５−ジフルオロベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（２−フルオロ−３−メチルベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（２−メチル−５−フルオロベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（３−メチル−４−フルオロベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（３，４−ジフルオロベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（３−メトキシベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（４−メトキシベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（２−メチルベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（３−メチルベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（４−メチルベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（２−クロロベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（３−クロロベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（４−クロロベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（２−フルオロベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（３−シアノベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（３，４−ジクロロベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（２−シアノベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（４−トリフルオロメトキシベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（３−トリフルオロメチル−５−フルオロベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（２−クロロ−４−シアノベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（２−フルオロ−４−シアノベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（４−トリフルオロメチル−２−フルオロベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（３−トリフルオロメチル−４−クロロベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（２−トリフルオロメチル−４−シアノベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；
｛８−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルベンジル）ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチルアミン；  
３−［（４−｛［８−（ジメチルアミノ）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］スルホニル｝フェニル）メチル］−５−フルオロベンゾニトリル；
２−［（４−｛［８−（ジメチルアミノ）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］スルホニル｝フェニル）メチル］−５−フルオロベンゾニトリル；
５−［（４−｛［８−（ジメチルアミノ）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］スルホニル｝フェニル）メチル］−２−フルオロベンゾニトリル；
４−［（４−｛［８−（ジメチルアミノ）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］スルホニル｝フェニル）メチル］−２−フルオロベンゾニトリル；
４−［（４−｛［８−（ジメチルアミノ）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］スルホニル｝フェニル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
５−［（４−｛［８−（ジメチルアミノ）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］スルホニル｝フェニル）メチル］−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリルまたは
Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−８−［（４−｛［４−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル］メチル｝フェニル）スルホニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−アミン，
およびその医薬上許容される塩および溶媒和物を含むものから選択される１以上の化学物質が提供される。
【００１８】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を調製するための一般的方法であって：
式（ＩＩ）
【化２】
2007512286.tif 000004
の化合物を式（ＩＩＩ）
【化３】
2007512286.tif 000005
（式中、Ｌは脱離基、例えば、ブロモであり、Ｙは有機亜鉛試薬、例えば、ＺｎＢｒまたはＺｎＣｌであり、Ｒ１およびＲ２は前記のとおりである）
の化合物と、適当なカップリング試薬、例えば、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）の存在下でカップリングさせ；その後、任意に前記プロセスに関して、
・式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換するか；または
・医薬上許容される塩または溶媒和物を形成することを含む方法も提供する。
【００１９】
前記の一般的な方法の一例は：
ＬがＢｒであり、ＹがＺｎＢｒであり、反応が不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）の存在下、所望により高温、例えば７０℃で都合よく行われる。
【００２０】
式（ＩＩ）の化合物は、好適な脱保護試薬、例えば、ジオキサン中塩酸を用いて、式（ＩＶ）
【化４】
2007512286.tif 000006
（式中、Ｌは脱離基、例えば、ブロモであり、Ｐは好適な保護基、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）である）の化合物を脱保護し、続いて例えば、ホルムアルデヒドおよび好適な還元剤、例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用いた還元的メチル化により、調製することができる。反応は、好適な溶媒、例えば、１，２−ジクロロエタン中で行うことができる。
【００２１】
式（ＩＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能な、例えば、４−シアノベンジル亜鉛ブロミド（Ｒｉｅｋｅ）であるか、または標準的方法を用いて、例えば、Ｋｎｏｃｈｅｌら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８、第５３巻、ｐ５７８９−５７９１により記載されている方法を用いて調製することができる。臭化ベンジル前駆体は、商業的に入手可能でなければ、標準的方法を用いて、例えば、Ｇｉｌｂｅｒｔら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  ２０００、第４３巻、ｐ１２０３−１２１４により記載されている方法を用いて、対応するトルエンの臭素化により調製することができる。
【００２２】
式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）
【化５】
2007512286.tif 000007
（式中、Ｌは脱離基、例えば、ブロモであり、Ｐは好適な保護基、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）である）の化合物をＳ−酸化剤、例えば、マグネシウムモノパーオキシフタレートヘキサヒドレート（Ａｌｄｒｉｃｈ）で酸化することにより調製することができる。反応は、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物中で行うことができる。
【００２３】
式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩ）
【化６】
2007512286.tif 000008
（式中、Ｌは脱離基、例えば、ブロモであり、Ｐは適当な保護基、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）である）の化合物を、還元的メチル化条件下、水性ホルムアルデヒドおよび適当な還元剤、例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドと反応させることにより調製することができる。反応は、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中、室温で行うことができる。
【００２４】
式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）
【化７】
2007512286.tif 000009
（式中、Ｌは脱離基、例えばブロモであり、Ｐは適当な保護基、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）である）の化合物を、適当な還元剤、例えば鉄を用い、酸、例えば酢酸の存在下で還元することにより調製することができる。反応は、適当な溶媒、例えば、エタノール中、高温、例えば１１０℃で行うことができる。
【００２５】
式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）
【化８】
2007512286.tif 000010
の化合物を式（ＩＸ）
【化９】
2007512286.tif 000011
（式中、Ｌは脱離基、例えば、ブロモであり、Ｐは適当な保護基、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）である）の化合物と反応させることにより調製することができる。ＯＨ官能基は、脱離基、例えば、トリフルオロメタンスルホネート基に変換することができる。ＯＨ官能基のトリフルオロメタンスルホネートへの変換は、トリフルオロメタンスルホニル化剤、例えば、トリフルオロメタンクロリドで、塩基、例えば、エチル−ジイソプロピルアミンの存在下で処理することにより行うことができる。構造式（ＶＩＩＩ）の化合物の構造式（ＩＸ）の化合物との反応は、適当な塩基、例えば、エチル−ジイソプロピルアミンの存在下、適当な溶媒、例えば、アセトニトリル中、室温で行うことができる。
【００２６】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（Ｘ）
【化１０】
2007512286.tif 000012
（式中、Ｐは適当な保護基、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）である）
の化合物を、適当な硝化剤、例えば、硝酸で硝化することにより調製することができる。反応は、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中、０℃で行うことができる。
【００２７】
式（ＩＸ）の化合物は商業的に入手可能であり、例えば、４−ブロモベンゼンチオール（Ａｌｄｒｉｃｈ）は文献の方法を用いて調製することができる。
式（Ｘ）の化合物は、文献の方法、例えば、Ｈａｄｌｅｙら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．；２０００、１０、ｐ２５５３−２５５６により記載されている方法および特許ＥＰ２８５２８７において既に記載されている方法を用いることにより調製することができる。
【００２８】
本明細書において用いられる場合、「好適な保護基」なる用語は、有機化学に関する多くの標準的テキスト、例えば、‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’、Ｐ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ、Ｗｉｌｅｙ  １９８１に記載されている基を意味する。好適な保護基の例には、これに限定されないが、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）が含まれる。
【００２９】
本発明のさらなる態様において、前記定義の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
式（ＩＩ）
【化１１】
2007512286.tif 000013
の化合物を、式（ＩＩＩ）
【化１２】
2007512286.tif 000014
（式中、Ｌは脱離基であり、Ｙは有機亜鉛試薬であり、Ｒ１およびＲ２は前記のとおりである）の化合物と、好適なカップリング試薬の存在下でカップリングし；その後、所望により前記プロセスに関して：
・式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換するか；または
・医薬上許容される塩または溶媒和物を形成することによる方法が提供される。
【００３０】
ある式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩および溶媒和物は、ドーパミンレセプター、特にＤ３およびＤ２レセプターについて親和性を示すことが判明しており、このようなレセプターの調節を必要とする疾患状態、例えば、精神病の治療に有用である。式（Ｉ）の化合物の多くは、ドーパミンＤ２レセプターよりもＤ３レセプターについてより高い親和性を有することが判明している。現在入手可能な抗神経病剤（神経弛緩薬）の治療効果は、一般に、Ｄ２レセプターの遮断により発揮されると考えられているが；このメカニズムは、多くの神経弛緩薬に関連する望ましくないｅｐｓの原因でもあると考えられる。理論により拘束されることを望まないが、ドーパミンＤ３レセプターの遮断は、顕著な錐体外路副作用（ｅｐｓ）なしに有用な抗神経病効果をもたらすことが示唆されている（例えば、Ｓｏｋｏｌｏｆｆら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９０；３４７：１４６１５１；およびＳｃｈｗａｒｔｚら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、第１６巻、Ｎｏ．４、２９５−３１４、１９９３参照）。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩および溶媒和物は、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ６レセプターに関して拮抗物質親和性を有する。これらの性質は、抗精神病効果（例えば、認識機能障害に対する改善された効果）、錐体外路副作用（ｅｐｓ）が軽減された効果、および／または抗不安／抗うつ効果をもたらす。これらには、５−ＨＴ６レセプター遮断による認識症状の弱化（Ｒｅａｖｉｌｌ，Ｃ．およびＲｏｇｅｒｓ，Ｄ．Ｃ．、２００１、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ  ２、１０４−１０９参照）、ならびに５−ＨＴ２Ｃレセプター遮断により軽減された不安（例えば、Ｋｅｎｎｅｔｔら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９７  ４月〜５月；３６（４−５）：６０９−２０参照）、ｅｐｓに対する防御（Ｒｅａｖｉｌｌら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９９；１２６：５７２−５７４）および抗うつ効果（Ｂｒｉｓｔｏｗら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３９：２０００；１２２２−１２３６）が含まれるが、これに限定されない。
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩および溶媒和物は、すでに記載されていない他のレセプターに対しても親和性を示し、その結果、有用な抗神経病活性が得られる。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩および溶媒和物は、抗精神病薬として、例えば、統合失調症、統合失調性感情障害、統合失調症様障害、抑鬱、躁病、急性躁病、偏執症、妄想性障害の治療において用いられる。さらに、パーキンソン病において、特に、Ｌ−ＤＯＰＡおよびおそらくはドーパミン作用物質などの化合物と共に、長期使用でこれらの治療に関して受ける副作用を軽減するために、補助療法として有用である（例えば、Ｓｃｈｗａｒｔｚら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｒｅｖｉｅｗｓ、１９９８、２６、２３６−２４２参照）。Ｄ３レセプターの局在化から、化合物は、Ｄ３レセプターが関与することが示唆されている薬物濫用の治療においても有用性を有し得ることが予想される（例えば、Ｌｅｖａｎｔ、１９９７、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．、４９、２３１−２５２参照）。このような濫用剤としては、コカイン、エタノール、ニコチン、ベンゾジアゼピン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジンおよびフェンシクリジン様化合物、アヘン剤、例えば、大麻、ヘロイン、モルホリン、鎮静剤イプノティック、アンフェタミンまたはアンフェタミン関連薬、例えば、デキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミンまたはその組み合わせが挙げられる。前記化合物により治療され得る他の症状には、運動障害、例えば、パーキンソン病、神経弛緩薬により誘発されるパーキンソン症候群および遅発性ジスキネジー；抑鬱（この用語は、二極性抑鬱、単極性抑鬱、精神病性特徴、緊張性特徴、憂鬱特性、非定型特徴または分娩後発症を伴うか、または伴わない、単純または再発性大うつ病エピソード、季節性情緒障害および気分変調症、例えばこれらに限定されないが、心筋梗塞、糖尿病、堕胎または流産をはじめとする一般的医学症状から生じる鬱病を包含する）；不安障害（全般性不安および社会不安障害を包含する）；激昂；緊張；精神病患者における引きこもりまたは情緒的引きこもり；例えば、アルツハイマー病などの記憶障害をはじめとする認識障害；神経変性障害に関連する精神状態、例えば、アルツハイマー病；摂食障害（拒食症および過食症を包含する）；肥満；性的機能不全；睡眠障害（日周期リズム障害、睡眠異常、不眠症、睡眠時無呼吸およびナルコレプシーを包含する）；嘔吐；運動障害；強迫神経症；健忘症；攻撃；自閉症；めまい；認知症；日周期リズム障害；けいれん；てんかん；および胃運動障害、例えばＩＢＳが含まれる。
【００３３】
前記のような式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および溶媒和物は、精神障害の治療において有用である。
従って、さらに別の態様において、本発明は、治療において用いられる式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩および溶媒和物から選択される１以上の化学物質を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、ドーパミンレセプターの調節を必要とする状態の治療において用いられる式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩および溶媒和物から選択される１以上の化学物質を提供する。
【００３４】
さらに別の態様において、本発明は、精神障害の治療において用いられる式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩および溶媒和物から選択される１以上の化学物質を提供する。
さらにもう一つ別の態様において、本発明はドーパミンレセプターの調節を必要とする状態の治療用医薬の製造における式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩および溶媒和物から選択される１以上の化学物質の使用を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、精神障害の治療用医薬の製造における式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩および溶媒和物から選択される１以上の化学物質の使用を提供する。
【００３５】
さらにもう一つ別の態様において、本発明はドーパミンレセプターの調節を必要とする状態の治療法であって、これを必要とする哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩および溶媒和物から選択される１以上の化学物質を投与することを含む方法を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、精神障害の治療法であって、これを必要とする哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩および溶媒和物から選択される１以上の化学物質を投与することを含む方法を提供する。
【００３６】
本発明の文脈の中で、本明細書において用いられる表示を説明する用語は、ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第４版、ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ出版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／またはｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ、第１０版（ＩＣＤ−１０）において分類されている。本明細書において記載するさまざまなサブタイプの障害は、本発明の一部として含まれる。以下に列挙する疾患の後のかっこ内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードである。
【００３７】
本発明の文脈の中で、精神障害なる用語は次のものを包含する：
偏執タイプ（２９５．３０）、解体タイプ（２９５．１０）、緊張性タイプ（２０５．２０）、未分化タイプ（２９５．９０）および後遺症タイプ（２９５．６０）を包含する統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；二極性タイプおよび抑鬱タイプのサブタイプを包含する統合失調性感情障害（２９５．７０）；異常性欲タイプ、誇大妄想タイプ、嫉妬タイプ、追跡妄想タイプ、身体性タイプ、混合タイプおよび非特定タイプを包含する妄想障害（２９７．１）；簡単な精神障害（２９８．８）；共通精神障害（２９７．３）；一般的医学症状による精神障害、例えば、妄想および幻覚を伴うサブタイプ；薬物により誘発される精神障害、例えば、妄想を伴うサブタイプ（２９３．８１）および幻覚を伴うサブタイプ（２９３．８２）；ならびに他の方法で特定されていない精神障害（２９８．９）。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物およびその塩および溶媒和物は、以下の障害の治療においても用いられる：
大鬱病エピソード、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽躁病エピソードを包含する抑鬱および気分障害；大うつ病障害、気分変調障害（３００．４）、他の方法で特定されていない鬱病（３１１）を包含する抑鬱障害；二極性Ｉ障害、二極性ＩＩ障害（軽躁病エピソードを伴う再発性大うつ病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および他の方法で特定されていない二極性障害（２９６，８０）を包含する二極性障害；抑鬱特性、大うつ病様エピソード、躁病特性および混合特性を有するサブタイプを包含する一般的医学状態（２９３．８３）による気分障害を包含する他の気分障害、薬物により誘発される気分障害（抑鬱特性、躁病特性および混合特性を伴うサブタイプを包含する）および他の方法で特定されていない気分障害（２９６．９０）：
社会不安障害、パニック発作、広場恐怖症、パニック障害、パニック障害の履歴を伴わない広場恐怖症（３００．２２）、特定恐怖症（３００．２９）（動物タイプ、自然環境タイプ、血液−注射−傷害タイプ、状況タイプおよび他のタイプのサブタイプを包含する）、社会恐怖症（３００。２３）、強迫神経症（３００．３）、外傷後ストレス障害（３００．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般的医学状態による不安障害（２９３．８４）、薬物により誘発される不安障害および他の方法で特定されていない不安障害（３００．００）を包含する不安障害：
薬物に関連する障害、例えば、薬物使用障害、例えば、薬物依存症、薬物渇望および薬物濫用；薬物により誘発される障害、例えば、薬物中毒、薬物離脱、薬物により誘発される譫妄、薬物により誘発される持続性認知症、薬物により誘発される持続性健忘症、薬物により誘発される精神障害、薬物により誘発される気分障害、薬物により誘発される不安障害、薬物により誘発される性的機能不全、薬物により誘発される睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）；アルコールに関連する障害、例えば、アルコール依存症（３０３．９０）、アルコール濫用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒譫妄、アルコール離脱譫妄、アルコールにより誘発される持続性認知症、アルコールにより誘発される持続性健忘症、アルコールにより誘発される精神障害、アルコールにより誘発される気分障害、アルコールにより誘発される不安障害、アルコールにより誘発される性的機能不全、アルコールにより誘発される睡眠障害および他の方法で特定されていないアルコールに関連する障害（２９１．９）；アンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害、例えば、アンフェタミン依存症（３０４．４０）、アンフェタミン濫用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒譫妄、アンフェタミンにより誘発される精神障害、アンフェタミンにより誘発される気分障害、アンフェタミンにより誘発される不安障害、アンフェタミンにより誘発される性的機能不全、アンフェタミンにより誘発される睡眠障害および他の方法で特定されていないアンフェタミンに関連する障害（２９２．９）；カフェインに関連する障害、例えば、カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェインにより誘発される不安障害、カフェインにより誘発される睡眠障害および他の方法で特定されていないカフェインに関連する障害（２９２．９）；大麻に関連する障害、例えば、大麻依存症（３０４．３０）、大麻濫用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒譫妄、大麻により誘発される精神障害、大麻により誘発される不安障害および他の方法で特定されていない大麻に関連する障害（２９２．９）；コカインに関連する障害、例えば、コカイン依存症（３０４．２０）、コカイン濫用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒譫妄、コカインにより誘発される精神障害、コカインにより誘発される気分障害、コカインにより誘発される不安障害、コカインにより誘発される性的機能不全、コカインにより誘発される睡眠障害および他の方法で特定されていないコカインに関連する障害（２９２．９）；幻覚剤に関連する障害、例えば、幻覚剤依存症（３０４．５０）、幻覚剤濫用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒譫妄、幻覚剤により誘発される精神障害、幻覚剤により誘発される気分障害、幻覚剤により誘発される不安障害および他の方法で特定されていない幻覚剤に関連する障害（２９２．２）；吸入薬に関連する障害、例えば、吸入剤依存症（３０４．６０）、吸入剤濫用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒譫妄、吸入剤により誘発される持続性認知症、吸入剤により誘発される精神障害、吸入剤により誘発される気分障害、吸入剤により誘発される不安障害および他の方法で特定されていない吸入剤に関連する障害（２９２．９）；ニコチンに関連する障害、例えば、ニコチン依存症（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および他の方法で特定されていないニコチンに関連する障害（２９２．９）；オピオイドに関連する障害、例えば、オピオイド依存症（３０４．００）、オピオイド濫用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒譫妄、オピオイドにより誘発される精神障害、オピオイドにより誘発される気分障害、オピオイドにより誘発される性的機能不全、オピオイドにより誘発される睡眠障害および他の方法で特定されていないオピオイドに関連する障害（２９２．９）；フェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害、例えば、フェンシクリジン依存症（３０４．６０）、フェンシクリジン濫用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒譫妄、フェンシクリジンにより誘発される精神障害、フェンシクリジンにより誘発される気分障害、フェンシクリジンにより誘発される不安障害および他の方法で特定されていないフェンシクリジンに関連する障害（２９２．９）；鎮静剤、睡眠薬、または抗不安薬に関連する障害、例えば、鎮静剤、睡眠薬、または抗不安薬依存症（３０４．１０）、鎮静剤、睡眠薬、または抗不安薬濫用（３０５．４０）、鎮静剤、睡眠薬、または抗不安薬中毒（２９２．８９）、鎮静剤、睡眠薬、または抗不安薬離脱（２９２．０）、鎮静剤、睡眠薬、または抗不安薬中毒譫妄、鎮静剤、睡眠薬、または抗不安薬離脱譫妄、鎮静剤、睡眠薬、または抗不安薬持続性認知症、鎮静剤、睡眠薬、または抗不安薬持続性健忘症、鎮静剤、睡眠薬、または抗不安薬により誘発される精神障害、鎮静剤、睡眠薬、または抗不安薬により誘発される気分障害、鎮静剤、睡眠薬、または抗不安薬により誘発される不安障害、鎮静剤、睡眠薬、または抗不安薬により誘発される性的機能不全、鎮静剤、睡眠薬、または抗不安薬により誘発される睡眠障害およびまたは他の方法で特定されていない鎮静剤、睡眠薬、抗不安薬に関連する障害（２９２．９）；各種薬物に関連する障害、例えば、各種薬物に対する依存症（３０４．８０）；および他の（または未知の）薬物に関連する障害、例えば、タンパク同化ステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素：
睡眠障害、例えば、一次性睡眠障害、例えば、睡眠異常、例えば、一次性不眠症（３０７．４２）、一次性睡眠過剰（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸に関連する睡眠障害（７８０．５９）、日周期リズム睡眠障害（３０７．４５）および他の方法で特定されていない睡眠異常（３０７．４７）；一次性睡眠障害、例えば、睡眠時異常行動、例えば、悪夢障害（３０７．４７）、睡眠恐怖障害（３０７．４６）、夢遊病（３０７．４６）および他の方法で特定されていない睡眠時異常行動（３０７．４７）；睡眠障害に関連する別の精神障害、例えば、不眠症に関連する別の精神障害（３０７．４２）および睡眠過剰に関連する別の精神障害（３０７．４４）；一般的医学状態による睡眠障害；および薬物により誘発される睡眠障害（不眠症タイプ、睡眠過剰タイプ、睡眠時異常行動タイプおよび混合タイプのサブタイプを包含する）：
摂食障害、例えば、拒食症（３０７．１）、例えば、制限タイプおよび過食／下痢タイプ；過食症（３０７．５１）、例えば、下痢タイプおよび非下痢タイプ；肥満；強迫摂食障害；および他の方法で特定されていない摂食障害（３０７．５０）：
自閉症（２９９．００）；注意欠陥／過活動性障害、例えば、注意欠陥／過活動性障害複合タイプ（３１４．０１）、主に不注意の注意欠陥／過活動性障害タイプ（３１４．００）、注意欠陥／多動性障害過活動性衝動タイプ（３１４．０１）および他の方法で特定されていない注意欠陥／過活動性障害（３１４．９）；多動性障害；破壊的行動障害、例えば、行為障害、例えば、幼児期発症タイプ（３２１．８１）、青年期発症タイプ（３１２．８２）および不特定発症（３１２．８９）のサブタイプ、反抗的行為障害（３１３．８１）および他の方法で特定されていない破壊的行動障害；およびチック障害、例えば、トゥーレット障害（３０７．２３）：
人格障害、例えば、妄想性人格障害（３０１．０）、統合失調症的人格障害（３０１．２０）、統合失調症性人格障害（３０１，２２）、反社会的人格障害（３０１．７）、境界性人格障害（３０１，８３）、ヒステリー性人格障害（３０１．５０）、ナルシズム性人格障害（３０１，８１）、回避的人格障害（３０１．８２）、依存性人格障害（３０１．６）、強迫人格障害（３０１．４）および他の方法で特定されていない人格障害（３０１．９）：
他の疾患、例えば、統合失調症、二極性障害、抑鬱、他の精神障害および認識低下を伴う精神状態、例えば、アルツハイマー病における認識力低下の治療を包含する認識力の向上：および
性的機能不全、例えば、性的欲求障害、例えば性的欲求低下障害（３０２．７１）、および性的嫌悪障害（３０２．７９）；性的興奮障害、例えば、女性の性的興奮障害（３０２．７２）および男性の勃起障害（３０２．７２）；オルガスム障害、例えば、女性のオルガスム障害（３０２．７３）、男性のオルガスム障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）；性的疼痛障害、例えば、性交疼痛症（３０２．７６）および膣痙（３０６．５１）；他の方法で特定されていない性的機能不全（３０２．７０）；性的倒錯、例えば、露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、フロタージュ性倒錯（３０２．８９）、小児性愛（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯性フェティシズム（３０２．３）、窃視症（３０２．８２）および他の方法で特定されていない性的倒錯（３０２．９）；性同一性障害、例えば、小児における性同一性障害（３０２．６）ならびに青年および成人における性同一性障害（３０２．８５）；ならびに他の方法で特定されていない性的障害（３０２．９）。
【００３９】
本明細書において記載される精神障害の様々な形態は全て本発明の一部として含まれる。
「治療」とは、関連する状態に適切である場合、予防を包含する。
当業者らには、本発明の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物は、１以上の他の治療剤、例えば、５ＨＴ３拮抗物質、セロトニン作用物質、ＮＫ−１拮抗物質、選択的セロトニン吸収阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再吸収阻害剤（ＳＮＲＩ）、セロトニン、ノルアドレナリンおよびノルエピネフリンの１以上の非選択的再吸収阻害剤、ＣＲＦ−１拮抗物質、三環式抗抑鬱剤、ドーパミン作用性抗抑鬱剤、Ｈ３拮抗物質、５ＨＴ１Ａ拮抗物質、５ＨＴ１Ｂ拮抗物質、５ＨＴ１Ｄ拮抗物質、５ＨＴ４部分作用物質、Ｄ１作用物質、Ｍ１作用物質、抗痙攣剤、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）および／またはシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤と合わせて有利に使用できることが理解されるであろう。
【００４０】
本発明の化合物と組み合わせて使用できる好適な５ＨＴ３拮抗物質としては、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロンおよびメトクロプラミドが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用できる好適なセロトニン作用物質としては、スマトリプタン、ラウオルシン、ヨヒンビンおよびメトクロプラミドが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用できる好適なＳＳＲＩとしては、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、インダルピン、セルトラリンおよびジメルジンが挙げられる。
【００４１】
本発明の化合物と組み合わせて使用できる好適なＳＮＲＩとしては、ベンラファキシンおよびレボキセチンが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用できる好適な三環式抗抑鬱剤としては、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用できる好適なドーパミン作用性抗抑鬱剤としては、ブプロピオンおよびアミンプチンが挙げられる。
【００４２】
本発明の化合物と組み合わせて使用できる好適な抗痙攣剤としては、ジバルプロエクス、カルバマゼピンおよびジアゼパムが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用できる好適なＮＳＡＩＤ剤としては、例えば、イブプロフェン、アスピリンおよびその活性な代謝サリチレートから選択される１以上の化学物質が挙げられる。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物と組み合わせて使用できる好適なＣＯＸ−２阻害剤としては、例えば、ロフェコキシブ（ＭｅｒｃｋからＶＩＯＸＸの商品名で入手可能、米国特許第５，４７４，９９５号）；セレコキシブ（ＰｆｉｚｅｒからＣＥＬＥＢＲＥＸの商品名で入手可能、米国特許第５，４６６，８２３号）；バルデコキシブ（ＰｆｉｚｅｒからＢＥＸＴＲＡの商品名で入手可能、米国特許第６，６３３，２７２号）；エトリコキシブ（ＭｅｒｃｋからＡＲＣＯＸＩＡの商品名で入手可能、米国特許第５，８６１，４１９号）；ルミラコキシブ（ＮｏｖａｒｔｉｓからＰＲＥＸＩＧＥの商品名で入手可能）；パラコキシブ（米国特許第５，９３２，５９８号）；Ｎｏｖａｒｔｉｓから得られるＣＯＸ−１８９；Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂから得られるＢＭＳ３４７０７０；Ｊａｐａｎ  Ｔａｂａｃｃｏから得られるチラコキシブ（ＪＴＥ５２２）；Ａｂｂｏｔｔから得られるＡＢＴ９６３；Ｓａｎｋｙｏから得られるＣＳ５０２；２−（４−エトキシフェニル）−３−（３−メタンスルホニルフェニル）−ピリダゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）および２−ブトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）が挙げられる。
【００４４】
組み合わせまたは組成物の化合物は、同時に（同一または異なる医薬処方のいずれかにおいて）、別々または連続して投与することができると理解される。
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩および溶媒和物は、他の典型的または非定型抗精神病薬との組み合わせにも好適であり、精神障害の改善された治療を提供する。式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩および溶媒和物の組み合わせ、使用および治療法に関する具体的な利点は、個々の成分に関して通常用いられるよりも少ない投与量で同等または改善された効力をもたらすことを含む。精神障害の陽性症状および／または陰性症状および／または認知的症状の改善された治療も見られる。本発明の組み合わせ、使用および治療法は、ある抗精神病薬（精神安定剤とも呼ばれる）に対して適切に反応しないか、またはある抗精神病薬に対して耐性である患者の治療において有効である。
【００４５】
本発明の併用療法は、好ましくは、付加的に投与される。付加的投与とは、独立した医薬組成物またはデバイスの同一延長上または重複した投与を意味する。２以上の治療薬のこのような治療的投与計画は、一般に当業者により、また本明細書において付加的投与と呼ばれ；アドオン（ａｄｄ−ｏｎ）治療的投与としても知られる。患者が、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物および少なくとも１種の抗精神病薬の、独立しているが、連続または重複した治療的投与を受けるありとあらゆる治療計画は、本発明の範囲内に含まれる。前記の併用治療投与の一具体例において、患者は典型的には、１以上の成分の治療的投与により一定期間安定化され、その後、別の成分の投与を受ける。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物は、少なくとも１種の抗精神病薬の投与を受ける患者に併用治療として投与することができるが、本発明の範囲には、少なくとも１種の抗精神病薬を、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の投与を受けている患者に併用投与することも含まれる。
【００４６】
本発明の併用療法は、同時に投与することもできる。同時投与とは、両成分を含むかまたは含有する単一の医薬組成物またはデバイスの形態において、あるいはそれぞれが成分の１つを含み、同時に投与される別個の組成物またはデバイスとして、個々の成分が一緒に投与される治療計画を意味する。このような同時組み合わせのための別個の成分の組み合わせは、キット・オブ・パート（ｋｉｔ−ｏｆ−ｐａｒｔｓ）の形態で提供することができる。
【００４７】
従って、さらに別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を、少なくとも１種の抗精神病薬の投与を受けている患者に付加的に投与することによる精神障害の治療法を提供する。さらに別の態様において、本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬の投与を受けている患者において精神障害を治療するために付加的治療投与される医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の使用を提供する。本発明はさらに、少なくとも１種の抗精神病薬の治療的投与を受けている患者において精神障害を治療するための付加的投与のために使用される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
【００４８】
さらに別の態様において、本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬を、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の治療的投与を受けている患者に付加的に投与することによる精神障害の治療法を提供する。さらに別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の治療的投与を受けている患者において精神障害を治療するために付加的投与される医薬の製造における、少なくとも１種の抗精神病薬の使用を提供する。本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および溶媒和物の治療的投与を受けている患者において精神障害を治療するために付加的投与される、少なくとも１種の抗精神病薬を提供する。
【００４９】
さらに別の態様において、本発明は、精神障害の治療法であって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を、少なくとも１種の抗精神病薬と組み合わせて同時投与することによる方法を提供する。本発明はさらに、精神障害の治療において同時に投与される医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および溶媒和物または少なくとも１種の抗精神病薬の組み合わせの使用を提供する。本発明はさらに、精神障害の治療において少なくとも１種の抗精神病薬と同時に投与される医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。本発明はさらに、精神障害の治療において少なくとも１種の抗精神病薬と同時に投与するために使用される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。本発明はさらに、精神障害の治療において式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩と同時投与される医薬の製造における少なくとも１種の抗精神病薬の使用を提供する。
【００５０】
さらに別の態様において、本発明は、精神障害の治療法であって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物および少なくとも１種の気分安定剤または抗躁病薬を含む医薬組成物の同時治療的投与による方法、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物および少なくとも１種の気分安定剤または抗躁病薬を含む医薬組成物、精神障害の治療用医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物または少なくとも１種の気分安定剤または抗躁病薬を含む医薬組成物の使用、ならびに精神障害の治療において用いられる、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物または少なくとも１種の気分安定剤または抗躁病薬を含む医薬組成物を提供する。
【００５１】
さらに別の態様において、本発明は、精神障害の治療において用いられるキット・オブ・パートであって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および溶媒和物を含む第一投与形態および１以上のさらなる投与形態であって、それぞれが同時に投与される抗精神病薬を含む投与形態を含むものを提供する。
【００５２】
本発明の文脈の中で、精神障害なる用語は、前記の障害、例えば、統合失調症、気分障害、不安障害、薬物関連障害、睡眠障害、摂食障害、自閉症、注意欠陥／過活動性障害、破壊的行動傷害、チック障害、人格障害、他の疾患における認識障害、性的機能不全、ジスキネジー障害、抑鬱、二極性障害、認識障害および強迫障害および本明細書において前述した障害の様々な形態のすべてを包含し、これらは本発明の一部をなす。
【００５３】
本発明において有用な抗精神病薬の例としては、これらに限定されないが、ブチロフェノン、例えば、ハロペリドール、ピモジド、およびドロペリドール；フェノチアジン、例えば、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、フルフェナジン、チフルプロマジン、プロクロペラジン、およびアセトフェナジン；チオキサンテン、例えば、チオチキセンおよびクロルプロチキセン；チエノベンゾジアゼピン；ジベンゾジアゼピン；ベンゾイソキサゾール；ジベンゾチアゼピン；イミダゾリジノン；ベンズイソチアゾリル−ピペラジン；トリアジン、例えば、ラモトリジン；ジベンゾキサゼピン、例えば、ロキサピン；ジヒドロインドロン、例えば、モリンドン；アリピプラゾール；および抗精神病活性を有するその誘導体が挙げられる。
【００５４】
本発明における使用に好適な、選択された抗精神病薬の商品名および供給業者の例は次のとおりである：クロザピン（商品名ＣＬＯＺＡＲＩＬでＭｙｌａｎ、Ｚｅｎｉｔｈ  Ｇｏｌｄｌｉｎｅ、ＵＤＬ、Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；オランザピン（商品名ＺＹＰＲＥＸＡでＬｉｌｌｙから入手可能；ジプラシドン（商品名ＧＥＯＤＯＮでＰｆｉｚｅｒから入手可能）；リスペリドン（商品名ＲＩＳＰＥＲＤＡＬでＪａｎｓｓｅｎから入手可能）；ケチアピンフマレート（商品名ＳＥＲＯＱＵＥＬでＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａから入手可能）；セルチンドール（商品名ＳＥＲＬＥＣＴで入手可能）；アミスルプライド（商品名ＳＯＬＩＯＮでＳａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏから入手可能）；ハロペリドール（商品名ＨＡＬＤＯＬでＯｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから入手可能）；ハロペリドールデカノエート（商品名ＨＡＬＤＯＬデカノエートで入手可能）；ハロペリドールラクテート（商品名ＨＡＬＤＯＬおよびＩＮＴＥＮＳＯＬで入手可能）；クロルプロマジン（商品名ＴＨＯＲＡＺＩＮＥでＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ（ＧＳＫ）から入手可能）；フルフェナジン（商品名ＰＲＯＬＩＸＩＮでＡｐｏｔｈｅｃｏｎ、Ｃｏｐｌｅｙ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ、Ｔｅｖａ、およびＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ、Ｐａｓａｄｅｎａから入手可能）；フルフェナジンデカノエート（商品名ＰＲＯＬＩＸＩＮデカノエートで入手可能）；フルフェナジンエナンテート（商品名ＰＲＯＬＩＸＩＮで入手可能）；フルフェナジンヒドロクロリド（商品名ＰＲＯＬＩＸＩＮで入手可能）；チオチキセン（商品名ＮＡＶＡＮＥでＰｆｉｚｅｒから入手可能）；チオチキセンヒドロクロリド（商品名ＮＡＶＡＮＥで入手可能）；トリフルオペラジン（１０−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−２−（トリフルオロメチル）フェノチアジンジヒドロクロリド、商品名ＳＴＥＬＡＺＩＮＥでＳｍｉｔｈＫｌｉｅｎ  Ｂｅｃｋｍａｎから入手可能；ペルフェナジン（商品名ＴＲＩＬＡＦＯＮでＳｃｈｅｒｉｎｇから入手可能）；ペルフェナジンおよびアミトリプチリンヒドロクロリド（商品名ＥＴＲＡＦＯＮ  ＴＲＩＬＡＦＯＮで入手可能）；チオリダジン（商品名ＭＥＬＬＡＲＩＬでＮｏｖａｒｔｉｓ、Ｒｏｘａｎｅ、ＨｉＴｅｃｈ、Ｔｅｖａ、およびＡｌｐｈａｒｍａから入手可能）；モリンドン（商品名ＭＯＢＡＮでＥｎｄｏから入手可能）；モリンドンヒドロクロリド（商品名ＭＯＢＡＮで入手可能）；ロキサピン（商品名ＬＯＸＩＴＡＮＥ登録商標でＷａｔｓｏｎから入手可能）；ロキサピンヒドロクロリド（商品名ＬＯＸＩＴＡＮＥで入手可能）；およびロキサピンスクシネート（商品名ＬＯＸＩＴＡＮＥで入手可能）。さらに、ベンペリドール（Ｇｌｉａｎｉｍｏｎ）、ペラジン（Ｔａｘｉｌａｎ）またはメルペロン（Ｅｕｎｅｒｐａｎ）を用いることができる。
【００５５】
他の好適な抗精神病薬には、プロマジン（商品名ＳＰＡＲＩＮＥで入手可能）、トリフルプロマジン（商品名ＶＥＳＰＲＩＮで入手可能）、クロルプロチキセン（商品名ＴＡＲＡＣＴＡＮで入手可能）、ドロペリドール（商品名ＩＮＡＰＳＩＮＥで入手可能）、アセトフェナジン（商品名ＴＩＮＤＡＬで入手可能）、プロクロルペラジン（商品名ＣＯＭＰＡＺＩＮＥで入手可能）、メトトリメプラジン（商品名ＮＯＺＩＮＡＮで入手可能）、ピポチアジン（商品名ＰＩＰＯＴＲＩＬで入手可能）、イロペリドン、ピモジドおよびフルペンチキソールが含まれる。
【００５６】
本発明のもう一つ別の態様において、好適な抗精神病薬には、オランザピン、リスペリドン、ケチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドンおよびオサネタントが含まれる。
医薬における使用に関して、本発明の化合物は通常、標準的医薬組成物として投与される。従って、本発明はさらに別の態様において、前述の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的（すなわち、生理学的）に許容される塩および医薬的（すなわち、生理学的）に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、前述の症状の任意のものの治療において使用できる。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物は、任意の都合のよい方法、例えば、経口、非経口（例えば、静脈内）、口腔、舌下、鼻、直腸または経皮投与により投与することができ、医薬組成物も適宜投与される。
経口投与された場合に活性である前述の式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、液体または固体、たとえば、シロップ、懸濁剤または乳剤、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方することができる。
【００５８】
液体処方は、一般に、化合物またはその医薬上許容される塩の適当な液体担体、例えば、水性溶媒、例えば水、エタノールまたはグリセリン、あるいは非水性溶媒、例えば、ポリエチレングリコールまたは油中の懸濁液または溶液からなる。処方は、懸濁化剤、保存料、香料または着色剤を含有することもできる。
錠剤の形態の組成物は、固体処方を調製するために通常用いられる任意の好適な医薬担体を用いて調製することができる。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、シュークロースおよびセルロースが挙げられる。
【００５９】
カプセルの形態の組成物は、通例のカプセル化手順を用いて調製することができる。例えば、標準的担体を用いて活性成分を含有するペレットを調製し、次いでハードゼラチンカプセル中に充填することができるか；あるいは、任意の好適な医薬担体、例えば、水性ゴム、セルロース、シリケートまたは油を用いて分散液または懸濁液を調製し、前記分散液または懸濁液を次いでソフトゼラチンカプセル中に充填することができる。
【００６０】
典型的な非経口組成物は、化合物またはその医薬上許容される塩の無菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油中溶液または懸濁液からなる。別法として、溶液を凍結乾燥し、次いで、投与直前に適当な溶媒で復元することができる。
【００６１】
経鼻投与用組成物は、エアゾル、滴剤、ゲルおよび散剤として都合よく処方することができる。エアゾル処方は、典型的には、活性物質の医薬上許容される水性または非水性溶媒中溶液または微細懸濁液を含み、通常、カートリッジまたは噴霧装置を用いて使用されるレフィルの形態を取ることができる、密封容器中、無菌形態において、単回投与または多剤投与量で提供される。別法として、密封容器を単一投薬装置、例えば、単回投与経鼻吸入器または容器の内容物を使い切ったら捨てることを意図された計量バルブを備えたエアゾルディスペンサーであってもよい。投与形態がエアゾルディスペンサーを含む場合、これは圧縮ガス、例えば圧縮空気または有機プロペラント、例えば、フルオロクロロヒドロカーボンであるプロペラントを含有する。エアゾル投与形態は、ポンプ−アトマイザーの形態をとることもできる。
【００６２】
口腔または舌下投与に好適な組成物としては、錠剤、ロゼンジおよびトローチが挙げられ、ここにおいて、活性成分は、担体、例えば、糖およびアカシア、トラガカント、またはゼラチンおよびグリセリンを用いて処方される。
直腸投与用組成物は、通常の坐剤基剤、例えばカカオ脂を含有する坐剤として都合よく処方される。
【００６３】
経皮投与に好適な組成物としては、軟膏、ゲルおよび貼付剤が挙げられる。
組成物は、好適には単位投与形態、例えば、錠剤、カプセルまたはアンプルである。
経口投与用の各投与単位は、遊離塩基換算で、１〜２５０ｍｇ（非経口投与に関しては、好ましくは０．１〜２５ｍｇ）の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含有する。
【００６４】
本発明の医薬上許容される化合物は、通常、例えば、遊離塩基換算で、１ｍｇから２５０ｍｇの間、例えば、１ｍｇから２５０ｍｇの間、例えば、２ｍｇから１００ｍｇの間、例えば、２から５０ｍｇの間の経口容量、あるいは０．１ｍｇから１００ｍｇの間、好ましくは０．１ｍｇから５０ｍｇの間、例えば、１から２５ｍｇの間の静脈内、皮下、または筋肉内用量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の一日量投与計画（例えば、成人患者について）で投与され、化合物は、１日につき１〜４回投与される。好適には、化合物は連続療法の期間、例えば、１週間またはそれ以上投与される。
本発明の化合物は治療的投与に承認された用量では有害な毒性効果は観察されない。
【００６５】
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピニウムマレエートまたはトシレートは、通常、一日投与計画（成人患者について）、例えば、遊離塩基換算で、１ｍｇから２５０ｍｇの間、例えば、１ｍｇから２５０ｍｇの間、例えば、２ｍｇから１００ｍｇの間、例えば２から５０ｍｇの間の経口用量、あるいは０．１ｍｇから１００ｍｇの間、例えば、０．１ｍｇから５０ｍｇの間、例えば１から２５ｍｇの間の静脈内、皮下、または筋肉内用量の７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピニウムを投与され、化合物は、１日につき１〜４回投与される。好適には、化合物は連続療法の期間、例えば１週間またはそれ以上投与される。
【００６６】
生物学的試験法
クローンされたドーパミン（例えば、Ｄ２およびＤ３）レセプターに関する結合実験
化合物が選択的にヒトＤ２／Ｄ３ドーパミンレセプターと結合する能力は、クローンされたレセプターに対するその結合を測定することにより証明することができる。ＣＨＯ細胞において発現されたヒトＤ２／Ｄ３レセプターに対する［１２４Ｉ］−ヨードサルプライド結合の置換に関する試験化合物の阻害定数（Ｋｉ）は、次のようにして決定した。細胞系は、細菌、真菌およびマイコプラズマ汚染が無いことが証明され、それぞれのストックを液体窒素中で凍結保存した。培養物を単層として、または標準的細胞培地中の懸濁液中で増殖させた。（単層から）削り落とすことにより、または（懸濁培養物から）遠心分離により細胞を回収し、リン酸塩緩衝塩溶液により２または３回洗浄し、続いて遠心分離により集めた。細胞ペレットを−８０℃で凍結保存した。均質化し、続いて高速遠心分離することにより粗細胞膜を調製し、放射性リガンド結合により、得られたクローンされたレセプターのキャラクタライゼーションを行った。
【００６７】
ＣＨＯ細胞膜の調製：細胞ペレットを室温で穏やかに解凍し、約２０体積の氷冷された抽出緩衝液：５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５０ｍＭ  Ｔｒｉｚｍａプリセット結晶（ｐＨ７．４＠３７℃）、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＫＣｌおよび１２０ｍＭ  ＮａＣｌ中に再懸濁させた。Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘをフルスピードで１５秒間使用して、懸濁液を均質化した。ホモジネートを１８０００ｒｐｍで１５分間、４℃でＳｏｒｖａｌ  ＲＣ５Ｃ遠心分離器で遠心分離した。上清を捨て、ホモジネートを抽出緩衝液中に再懸濁させ、次いで遠心分離を繰り返した。最終ペレットを５０ｍＭのＴｒｉｚｍａプリセット結晶（ｐＨ７．４、３７℃）中に再懸濁させ、１ｍＬアリコートチューブ中、−８０℃で貯蔵した（Ｄ２＝３．０Ｅ＋０８細胞、Ｄ３＝７．０Ｅ＋０７細胞およびＤ４＝１．０Ｅ＋０８細胞）。ＢＣＡプロトコルおよびウシ血清アルブミンを標準として用いてタンパク質含量を測定した（Ｓｍｉｔｈ、Ｐ．Ｋ．ら、Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｕｓｉｎｇ  ｂｉｃｉｎｃｈｏｎｉｎｉｃ  ａｃｉｄ．Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１５０、７６−８５（１９８５））。
【００６８】
結合実験：粗２／Ｄ３細胞膜を、０．０３ｎＭ［１２５Ｉ］−ヨードスルプライド（〜２０００Ｃｉ／ミリモル；Ａｍｅｒｓｈａｍ，Ｕ．Ｋ．）、および５０ｍＭ  Ｔｒｉｚｍａプリセット結晶（ｐＨ７．４、＠３７℃）、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．３％（ｗ・ｖ）ウシ血清アルブミンを含有する緩衝液中試験化合物とともにインキュベートした。合計体積は０．２ｍＬであり、水浴中３７℃で４０分間インキュベートした。インキュベーション後、サンプルをＧＦ／Ｂ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ上で、Ｃａｎｂｅｒｒａ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅを用いて濾過し、氷冷された５０ｍＭ  Ｔｒｉｚｍａプリセット結晶（ｐＨ７．４、＠３７℃）で４回洗浄した。フィルター上の放射能を、Ｃａｎｂｅｒｒａ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターを用いて測定した。非特異性結合を、１０μＭ  ＳＫＦ−１０２１６１（ＹＭ−０９１５１）で規定した。競合曲線に関して、競合する冷薬剤の１０連続ｌｏｇ濃度を使用した（希釈範囲：１０μＭ〜１０ｐＭ）。エクセルにおいて変曲、反復曲線適合プログラムを用いて競合曲線を分析した。結果をｐＫｉ値として表し、ここにおいて、
ｐＫｉ＝−ｌｏｇ１０［Ｋｉ］
である。
【００６９】
例示された化合物は、ドーパミンＤ３レセプターで６．８〜８．３の範囲内のｐＫｉ値を有する。
例示された化合物は、ドーパミンＤ２レセプターで６．７〜７．９の範囲内のｐＫｉ値を有する。
【００７０】
クローンされた５−ＨＴ６レセプターに関する結合実験
化合物は、ＷＯ９８／２７０８１に概要を記載された手順に従って試験することができる。例示された化合物は、セロトニン５−ＨＴ６レセプターで７．６〜８．８の範囲内のｐＫｉ値を有する。
【００７１】
クローンされた５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃレセプターに関する結合実験
化合物は、ＷＯ９４／０４５３３に概要を記載された手順に従って試験することができる。例示された化合物は、セロトニン５−ＨＴ２Ｃレセプターで７．１〜８．４の範囲内のｐＫｉ値、セロトニン５−ＨＴ２Ａレセプターで８．１〜９．２の範囲内のｐＫｉ値を有する。
本発明を以下の非制限的実施例によりさらに説明する。
【００７２】
説明１
７−ヒドロキシ８−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１）
【化１３】
2007512286.tif 000015
約２５℃の内部反応温度を維持するために氷浴上で撹拌しながら、７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｇ、０．３８モル）のジクロロメタン（５００ｍｌ）中溶液に、６９％硝酸（２５ｍｌ）を滴下した。酸の添加が完了したら、冷却を除去し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を分液漏斗に移し、水（２ｘ５００ｍｌ）、次に食塩水／水（２５０／２５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を相分離漏斗に通し、次いで真空中で濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィーにより精製し、０〜１５％ヘキサン中酢酸エチルで溶出して、若干黄色がかった固体として所望の生成物を得た（６１．５ｇ、５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）１．４８（ｓ、９Ｈ）、２．８６−２．９３（ｍ、４Ｈ）、３．５３−３．５９（ｍ、４Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、１０．５０（ｓ、１Ｈ）。
【００７３】
説明２
７−ニトロ−８−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ２）
【化１４】
2007512286.tif 000016
Ｄ１（６１．５ｇ、０．２０モル）およびトリエチルアミン（４１．２ｍｌ、０．３０モル）のアセトン（１０００ｍｌ）中溶液に、０℃で、トリフルオロメタンスルホニルクロリド（３２ｍｌ、０．３０モル）を撹拌しながら滴下した。添加が完了したら、冷却を除去し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留固体をジクロロメタン（５００ｍｌ）中に溶解させ、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（５００ｍｌ）で洗浄した。有機層を相分離漏斗に通し、次いで真空中で濃縮して、８８ｇ（１００％）の標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）１．４８（ｓ、９Ｈ）、２．９３−３．０３（ｍ、４Ｈ）、３．５９−３．６３（ｍ、４Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）。
【００７４】
説明３
７−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）−８−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ３）
【化１５】
2007512286.tif 000017
Ｄ２（８８．０ｇ、０．２０モル）および４−ブロモベンゼンチオール（７５．６ｇ、０．４０モル）のアセトニトリル（９００ｍｌ）中溶液に、０℃で、エチル−ジイソプロピルアミン（９１ｍｌ、０．５２モル）を撹拌しながら滴下した。添加完了後、冷却を除去し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をトルエン（１５００ｍｌ）で希釈し、分液漏斗に移し、１Ｍ  ＨＣｌ（３０００ｍｌ）、水（５００ｍｌ）、次いで食塩水（２００ｍｌ）で洗浄した。有機相を真空中で濃縮し、残留固体をエタノール（５００ｍｌ）中で磨砕し、次いで濾過し、残留物をエタノールでよく洗浄した。得られた黄色固体を真空中、５０℃で乾燥した。８３．１ｇ（８７％）の標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）１．４６（ｓ、９Ｈ）、２．７０−２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．８９−２．９３（ｍ、２Ｈ）、３．４５−３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．５２−３．５６（ｍ、２Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、７．４１−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．６３（ｍ、２Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）。
【００７５】
説明４
７−アミノ−８−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ４）
【化１６】
2007512286.tif 000018
Ｄ３（８３．１ｇ、０．１７モル）および酢酸（２００ｍｌ）のエタノール（１０００ｍｌ）中溶液に、鉄フィリング（４５．４ｇ）を添加した。黄色混合物を撹拌しながら１１０℃で５時間加熱した。冷却し、得られた暗色混合物を酢酸エチル（５００ｍｌ）および水（５００ｍｌ）で希釈し、濾過して、鉄残留物を除去し、次いで分液漏斗に移した。相を分離し、有機相をさらに水、飽和水性重炭酸ナトリウム（１０００ｍｌ）、次いで食塩水（５００ｍｌ）で洗浄し、次いで相分離カラムに通し、真空中で濃縮して、８３．０ｇ（１００％）の標記化合物を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）１．４８（ｓ、９Ｈ）、２．７５−２．８３（ｍ、４Ｈ）、３．４８−３．５７（ｍ、４Ｈ）、４．１３−４．１５（ｍ、２Ｈ）、６．８９−６．９５（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．２５−７．３４（ｍ、２Ｈ）。
【００７６】
説明５
（４−ブロモ−フェニルスルファニル）−ジメチルアミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ジメチル−エチルエステル（Ｄ５）
【化１７】
2007512286.tif 000019
Ｄ４（８３ｇ、０．１８モル）、酢酸（５０ｍｌ）およびホルムアルデヒド（５０ｍｌ、３７％ｗ／ｗ水性溶液）のジクロロメタン（７５０ｍｌ）中混合物を室温で１５分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２００ｇ）を数回に分けて２時間かけて添加し、次いで混合物をさらに１時間室温で撹拌した。慎重に飽和水性重炭酸ナトリウムを添加することにより得られた混合物を中和し、混合物を分液漏斗に移し、分離した。有機層を相分離カラムに通し、次いで真空中で濃縮して、８８ｇ（９９％）の標記化合物を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）１．４７（ｓ、９Ｈ）、２．６８−２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｓ、６Ｈ）、２．８２−２．８７（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．５１−３．５７（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、７．１６−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．３８−７．４４（ｍ、２Ｈ）。
【００７７】
説明６
（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−ジメチルアミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ジメチル−エチルエステル（Ｄ６）
【化１８】
2007512286.tif 000020
０℃で撹拌されたマグネシウムモノパーオキシフタレートヘキサヒドレート（３５０．０ｇ  純度８０％、０．５５モル）のジクロロメタン（５００ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）中懸濁液に、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中Ｄ５（８８．０  ｇ、０．１８モル）を１５分かけて添加した。添加が完了したら、冷却を除去し、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を慎重に飽和水性亜硫酸ナトリウム溶液で、ヨウ素−デンプン紙が酸化物について陰性を示すまで急冷した。混合物を分液漏斗に移し、水（１０００ｍｌ）で希釈し、生成物をジクロロメタンで抽出した（２ｘ５００ｍｌ）。合した有機相を食塩水で洗浄し、次いで相分離カラムに通し、真空中で濃縮して、７９．４ｇ（８５％）の標記化合物を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）１．４７（ｓ、９Ｈ）、２．４１（ｓ、６Ｈ）、２．８１−２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．９３−２．９８（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．６１（ｍ、４Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、７．５２−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．７１−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）。
【００７８】
説明７
［８−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］−ジメチル−アミン（Ｄ７）
【化１９】
2007512286.tif 000021
Ｄ６（７９．４ｇ、０．１５モル）のエタノール（２００ｍｌ）中撹拌溶液に、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン（４００ｍｌ）中溶液を添加し、混合物を４０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、得られた粘着性ゴム状物質をエーテルで磨砕し、エーテルをデカントして、過剰のＨＣｌを除去した。易流動性灰白色固体に１，２−ジクロロエタン（７００ｍｌ）およびホルムアルデヒド（１００ｍｌ、３７％  ｗ／ｗ水性溶液）を添加し、混合物を２０分間室温で撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７５．０ｇ）を数回に分けて４５分かけて添加した。添加が完了したら、混合物をジクロロメタン（５００ｍｌ）で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム（１０００ｍｌ）で慎重に洗浄した。有機相を相分離カラムに通し、真空中で濃縮し、得られたゴム状物質をシリカクロマトグラフィーにより精製し、０〜３％ジクロロメタン中メタノールで溶出して、５３．４ｇ（８１％）の標記化合物を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、６Ｈ）、２．５４−２．６２（ｍ、４Ｈ）、２．９０−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．９７−３．０１（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、７．５４−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．７３−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）。
【００７９】
実施例１
｛８−［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ジメチル−アミン（Ｅ１）
【化２０】
2007512286.tif 000022
オーブン乾燥された三口フラスコに、切断した亜鉛箔（０．３０ｇ、４．６ミリモル）をアルゴン雰囲気下で添加し、続いて無水テトラヒドロフラン（１ｍｌ）および１，２−ジブロモブタン（２０μｌ）を添加した。ホットエアガンを用いて混合物を還流まで１分間加熱し、次いで室温に冷却した。この手順をさらに２回繰り返し、亜鉛箔が暗色になり、その後、クロロトリメチルシラン（２０μｌ）を室温で添加した。１５分間室温で撹拌後、混合物を０℃に冷却し、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルブロミド（１．０ｇ、３．９ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）中溶液を４０分かけて添加した。混合物を次いで室温に暖め、２時間室温で撹拌した。溶液を室温で、Ｄ７（２００ｍｇ、０．４７ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２７．０ｍｇ、０．０２ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）中混合物に添加し、亜鉛箔が残った。得られた混合物を７０℃で２時間撹拌し、次いで冷却し、ＳＣＸカートリッジにかけ、メタノール、次いで５％メタノール中アンモニアで溶出した。５％メタノール中アンモニアフラクションを合し、真空中で濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィーにより精製し、０〜５％ジクロロメタン中メタノールで溶出して、１７０ｍｇ（７０％）の標記化合物を灰白色固体として得た。ＭＨ＋  ５２１。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）２．３５（ｓ、６Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．５４−２．６２（ｍ、４Ｈ）、２．８９−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．９７−３．０１（ｍ、２Ｈ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）、６．９６−７．０１（ｍ、２Ｈ）、７．１４−７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．８２８−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）。
【００８０】
実施例２−５５
実施例２〜５５は、実施例１と同様の手順を用い、適当な臭化ベンジルを用いて調製した。生成物を遊離塩基または一塩酸塩のいずれかとして単離した。すべての１Ｈ  ＮＭＲは示される構造と一致する。
以下の表において列挙する全ての化合物は前記の式（Ｉ）の化合物と関連する。
【化２１】
2007512286.tif 000023
【００８１】
【表１】
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【００８２】
【表２】
2007512286.tif 000025
【００８３】
これに限定されないが、本明細書において記載される特許および特許出願は、それぞれの開示が具体的滑個別的に記載されているかのように、出典明示により本発明の一部として参照される。
【国際調査報告】
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