(57)【要約】  本発明は、式Ｉ：2007530533.tif 000028の化合物、当該化合物の調製方法、肥満、精神異常、認識力障害、記憶障害、統合失調症、てんかん、および関連する状態、ならびに認知症、多発性硬化症、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病などの神経障害、ならびに疼痛関連障害の処置におけるそれらの使用、ならびにそれらを含む医薬組成物に関する。
2007530533.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007530533.tif 000023
［式中、Ｘは、フェニル、ナフチル、ピロリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリル、キナゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニルまたはベンズイミダゾリルを表し、
ここで、各々のＸは、１以上の、シアノ、ハロ、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、基ＣＯＮＲａＲｂ（ここで、ＲａおよびＲｂは、独立に、Ｃ１−３アルキル基を表す）、フェニル、フェノキシ、２−ピリジルまたは３−ピリジルにより置換されていてもよく、ここで、当該芳香族置換基（すなわち、フェニル、フェノキシ、２−ピリジルまたは３−ピリジル）は、フルオロ、クロロまたはシアノにより置換されていてもよく、または
Ｘは、ジフェニルメチルまたはジピリジニルメチル基（アリール基（複数でもよい）において、独立に、１以上の、シアノ、ハロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい）を表し、
Ｙは、ＯＣＨ２、ＳＣＨ２（ここで、当該ヘテロ原子がＸに連結する）、ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ=ＣＨであり、ここで、Ｙにおける各々の炭素は、１または２のメチル基および／または１または２フルオロにより置換されていてもよく、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−４アルキル基を表し、
Ａは（ＣＨ２）ｎを表し、ここでｎは０または１であり、Ｂは（ＣＨ２）ｍを表し、ここでｍは０または１であり、
Ｒ２はＨを表し、または、ＡおよびＢが同一でＣＨ２を表す場合、Ｒ２はＨまたはＦを表し、
Ｚは、フェニル、または、チエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルから選択されるヘテロ環基を表し、ここで、各々のＺは、１以上の、シアノ、ハロ、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基により置換されていてもよく、
Ｗは、フェニル、または、チエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルから選択されるヘテロ環基を表し、ここで、各々のＷは、１以上の、シアノ、ハロ、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基により置換されていてもよく、またはＷは、トリフルオロメチルスルホニルまたは２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソラン環（Ｗの２つの隣接する芳香族炭素原子と縮合する）により置換されていてもよい］
の化合物、またはその互変異性体、その光学異性体もしくはそのラセミ体、または医薬として許容なその塩、
［但し、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−｛１−［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミドを除く］。
【請求項２】
Ｘが、フェニルまたはピリジル基（１以上の、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより置換されている）を表し、またはＸが、ジフェニルメチルまたはジピリジニルメチル基（アリール基（複数でもよい）において、１以上の、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい）を表し、
Ｙが、ＯＣＨ２またはＳＣＨ２（ここで双方とも、ヘテロ原子がＸに連結する）、ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ=ＣＨであり、
Ｒ１が、水素またはメチルであり
Ａが（ＣＨ２）ｎを表し、ここでｎが０または１であり、Ｂが（ＣＨ２）ｍを表し、ここで、ｍが０または１であり、
Ｒ２がＨを表し、ＡおよびＢが同一でＣＨ２を表す場合、Ｒ２がＨまたはＦを表し、
Ｚが、フェニル、またはチエニル、フリル、ピロリルから選択されるヘテロ環基であり、ここで、各々のＺが、シアノ、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよく、
Ｗが、フェニル、またはチエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルから選択されるヘテロ環基を表し、ここで、各々のＷが、１以上の、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより、または１つのトリフルオロメチルスルホニルまたは１つの２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソラン環（Ｗの２つの隣接する芳香族炭素原子と縮合する）により置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
【請求項３】
Ｘが、ナフチル、またはキノリニル、イソキノリル、キナゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、またはベンズイミダゾリルから選択されるヘテロアリール環を表し、
ここで、各々のＸが、１以上の、シアノ、ハロ、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、または基ＣＯＮＲａＲｂ（ここで、ＲａおよびＲｂが、独立に、Ｃ１−３アルキル基を表す）により置換されていてもよく、
Ｙが、ＯＣＨ２またはＳＣＨ２（ここで、当該ヘテロ原子がＸに連結する）、ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ=ＣＨであり、
Ｒ１が、水素またはメチルであり、
Ａが（ＣＨ２）ｎを表し、ここでｎが０または１であり、Ｂが（ＣＨ２）ｍを表し、ここでｍが０または１であり、
Ｒ２がＨを表し、または、ＡおよびＢが同一でＣＨ２を表す場合、Ｒ２がＨまたはＦを表し、
Ｚが、フェニル、またはチエニル、フリル、ピロリルから選択されるヘテロ環基であり、ここで、各々のＺが、シアノ、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよく、
Ｗが、フェニル、またはチエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルから選択されるヘテロ環基を表し、ここで、各々のＷが、１以上の、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより、または１つのトリフルオロメチルスルホニルにより、または１つの２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソラン環（Ｗの２つの隣接する芳香族炭素原子と縮合する）により置換されていてもよい、請求項１または２に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
【請求項４】
Ｘが、フェニルまたはピリジル基（１以上のハロゲンにより置換されていてもよい）を表し、さらにフェニル、フェノキシ、２−ピリジルまたは３−ピリジル基により置換されており、ここで、当該置換基（すなわち、フェニル、フェノキシ、２−ピリジルまたは３−ピリジル）は、さらに１以上のフルオロ、クロロまたはシアノにより置換されていてもよく、
Ｙが、ＯＣＨ２またはＳＣＨ２（ここで、当該ヘテロ原子がＸに連結する）、ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ=ＣＨであり、
Ｒ１が、水素またはメチルであり、
Ａが（ＣＨ２）ｎを表し、ここで、ｎが０または１であり、Ｂが（ＣＨ２）ｍを表し、ここで、ｍが０または１であり、
Ｒ２がＨを表し、ＡおよびＢが同一でＣＨ２を表す場合、Ｒ２がＨまたはＦを表し、
Ｚが、フェニル、またはチエニル、フリル、ピロリルから選択されるヘテロ環基であり、ここで、各々のＺが、シアノ、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよく、
Ｗが、フェニル、またはチエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルから選択されるヘテロ環基を表し、ここで、各々のＷが、１以上の、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより、または１つのトリフルオロメチルスルホニルにより、または１つの２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソラン環（Ｗの２つの隣接する芳香族炭素原子と縮合する）により置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
【請求項５】
Ｘが、フェニル基（１以上の、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより置換されている）を表し、またはＸは、ジフェニルメチルまたはジピリジノメチル基（アリール基（複数でもよい）において、１以上の、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい）を表し、
Ｙが、ＯＣＨ２（ここで、ヘテロ原子がＸに連結する）であり、
Ｒ１が水素であり、
Ａが（ＣＨ２）ｎを表し、ここで、ｎが０または１であり、Ｂが（ＣＨ２）ｍを表し、ここで、ｍが０または１であり、
Ｒ２がＨを表し、ＡおよびＢが同一でＣＨ２を表す場合、Ｒ２がＨまたはＦを表し、
Ｚが、チエニル、フリルまたはピロリルであり、
Ｗが、フェニル、またはピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルから選択されるヘテロ環基を表し、ここで、各々のＷが、１以上の、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより、または１つのトリフルオロメチルスルホニルにより、または１つの２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソラン環（Ｗの２つの隣接する芳香族炭素原子と縮合する）により置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
【請求項６】
Ｘが、フェニル基（１以上の、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより置換されている）を表し、またはＸが、ジフェニルメチル基（当該フェニル基（複数でもよい）において、１以上の、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい）を表し、
Ｙが、ＯＣＨ２（ここで、ヘテロ原子がＸに連結する）であり、
Ｒ１が水素であり、
Ａが（ＣＨ２）ｎを表し、ここで、ｎが０または１であり、Ｂが（ＣＨ２）ｍを表し、ここで、ｍが０または１であり、
Ｒ２がＨを表し、または、ＡおよびＢが同一でＣＨ２を表す場合、Ｒ２がＨまたはＦを表し、
Ｚが、２，５−チエニル（ここで、２位が基Ｗに連結する）であり、
Ｗが、フェニル、またはピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルから選択されるヘテロ環基を表し、ここで、各々のＷが、１以上の、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより、または１つのトリフルオロメチルスルホニルにより、または１つの２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソラン環（Ｗの２つの隣接する芳香族炭素原子と縮合する）により置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
【請求項７】
Ｘが、フェニル基（１以上の、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより置換されている）を表し、またはＸが、ジフェニルメチル基（当該フェニル基（複数でもよい）において、１以上の、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい）を表し、
Ｙが、ＯＣＨ２（ここで、ヘテロ原子がＸに連結する）であり、
Ｒ１が水素であり、
Ａが（ＣＨ２）ｎを表し、ここで、ｎが０または１であり、Ｂが（ＣＨ２）ｍを表し、ここで、ｍが０または１であり、
Ｒ２がＨを表し、または、ＡおよびＢが同一でＣＨ２を表す場合、Ｒ２がＨまたはＦを表し、
Ｚが２，５−フリル（ここで、２位が基Ｗに連結する）であり、
Ｗが、フェニル、またはピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルから選択されるヘテロ環基を表し、ここで、各々のＷが、１以上の、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより、または１つのトリフルオロメチルスルホニルにより、または１つの２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソラン環（Ｗの２つの隣接する芳香族炭素原子と縮合する）により置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
【請求項８】
Ｘが、フェニル基（１以上の、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより置換されている）を表し、またはＸが、ジフェニルメチル基（当該フェニル基（複数でもよい）において、１以上の、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい）を表し、
Ｙが、ＯＣＨ２（ここで、ヘテロ原子がＸに連結する）であり、
Ｒ１が水素であり、
Ａが（ＣＨ２）ｎを表し、ここで、ｎが０または１であり、Ｂが（ＣＨ２）ｍを表し、ここで、ｍが０または１であり、
Ｒ２がＨを表し、または、ＡおよびＢが同一でＣＨ２を表す場合、Ｒ２が、ＨまたはＦを表し、
Ｚが、１，３−１Ｈ−ピロリル（ここで、ヘテロ原子がＷに連結する）であり、
Ｗが、フェニル、またはピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルから選択されるヘテロ環基を表し、ここで、各々のＷが、１以上の、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより、または１つのトリフルオロメチルスルホニルにより、または１つの２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソラン環（Ｗの２つの隣接する芳香族炭素原子と縮合する）により置換されていてもよい、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
【請求項９】
Ｚがピロリルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚが１，３−１Ｈ−ピロリル（ここで、ヘテロ原子がＷに連結する）である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｗがフェニルまたは２−ピリジル（１以上の、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメチルスルホニルにより置換されていてもよい）である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
ＹがＯＣＨ２である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
１以上の以下の化合物：
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−［１−［（１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル］アセトアミド
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−｛［１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド、
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド、
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−［１−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−｛［１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド、
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−［１−（４−ピリジン−２−イルベンジル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−｛［５−（４−クロロフェニル）−２−フリル］メチル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド、
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−｛１−［３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド、
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−［１−（３−ピリジン−２−イルベンジル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−｛［５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−フリル］メチル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド、
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−［１−（｛５−［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−チエニル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−（１−｛［１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）−２−（３−クロロフェノキシ）アセトアミド、
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
２−［（３−クロロフェニル）チオ］−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
２−（ピリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−Ｎ−［１−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
２−（３−シアノフェノキシ）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
２−（３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
２−（３−シアノフェノキシ）−Ｎ−［１−（｛５−［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−チエニル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
２−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−［１−（｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−フリル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−｛［１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド、
２−（３−シアノフェノキシ）−Ｎ−（１−｛［５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−フリル］メチル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド、
２−（３−シアノフェノキシ）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−｛［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド、
３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］プロパンアミド、
（２Ｅ）−３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アクリルアミド、
２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
２−（２，６−ジイソプロピルフェノキシ）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
２−（３−イソプロピルフェノキシ）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
２−（２−シアノフェノキシ）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
２−（イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
２−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−［１−（｛１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
２−（ビフェニル−３−イルオキシ）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］プロパンアミド、
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）アゼチジン−３−イル］アセトアミド
２−（ジフェニルメトキシ）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド、
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−｛１−［（１−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド、
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド、
から選択される化合物、または医薬として許容なその塩。
【請求項１４】
式Ｉａ
【化２】
2007530533.tif 000024
［式中、Ｘは、５〜１０員のアリール、またはピロリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリル、キナゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニルまたはベンズイミダゾリルから選択されるヘテロ環基を表し、
ここで、各々のＸは、１以上の、シアノ、ハロ、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、基ＣＯＮＲａＲｂ（ここで、ＲａおよびＲｂは、独立に、Ｃ１−３アルキル基を表す）、フェニル、フェノキシ、２−ピリジルまたは３−ピリジルにより置換されていてもよく、ここで、当該芳香族置換基（すなわち、フェニル、フェノキシ、２−ピリジルまたは３−ピリジル）は、フルオロ、クロロまたはシアノにより置換されていてもよく、
Ｙは、ＯＣＨ２、ＳＣＨ２（ここで双方とも、ヘテロ原子がＸに連結する）、ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ=ＣＨであり、ここで、Ｙにおける各々の炭素は、１または２のメチル基および／または１または２のフルオロにより置換されていてもよく、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−４アルキル基を表し、
Ｚは、フェニル、またはチエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルから選択されるヘテロ環基を表し、ここで、各々のＺは、１以上の、シアノ、ハロ、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基により置換されていてもよく、
Ｗは、フェニル、またはチエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルから選択されるヘテロ環基を表し、ここで、各々のＷは、１以上の、シアノ、ハロ、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基により置換されていてもよい］
の化合物、またはその互変異性体、その光学異性体もしくはそのラセミ体、または医薬として許容なその塩（但し、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−｛１−［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミドを除く）。
【請求項１５】
Ｘが、フェニルまたはピリジル基（１以上の、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより置換されている）を表し、
Ｙが、ＯＣＨ２またはＳＣＨ２（ここで双方とも、ヘテロ原子がＸに連結する）、ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ=ＣＨであり、
Ｒ１が水素またはメチルであり、
Ｚが、フェニル、またはチエニル、フリル、ピリジル、ピロリルから選択されるヘテロ環基であり、ここで、各々のＺが、シアノ、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい、
Ｗが、フェニル、またはチエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルから選択されるヘテロ環基を表し、ここで、各々のＷが、１以上の、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい、請求項１４に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
【請求項１６】
Ｘが、ナフチル、またはキノリニル、イソキノリル、キナゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、またはベンズイミダゾリルから選択されるヘテロ環ヘテロアリールを表し、
ここで、各々のＸが、１以上の、シアノ、ハロ、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、基ＣＯＮＲａＲｂ（ここで、ＲａおよびＲｂは、独立に、Ｃ１−３アルキル基を表す）により置換されていてもよく、
Ｙが、ＯＣＨ２またはＳＣＨ２（ここで双方とも、ヘテロ原子がＸに連結する）、ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ=ＣＨであり、
Ｒ１は、水素またはメチルであり、
Ｚが、フェニル、またはチエニル、フリル、ピリジル、ピロリルから選択されるヘテロ環基であり、ここで、各々のＺが、シアノ、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよく、
Ｗが、フェニル、またはチエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルから選択されるヘテロ環基を表し、ここで、各々のＷが、１以上の、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
【請求項１７】
Ｘが、フェニルまたはピリジル基（１以上のハロゲンにより置換されていてもよく、さらにフェニル、フェノキシ、２−ピリジルまたは３−ピリジル基により置換されている）を表し、ここで、当該置換基（すなわち、フェニル、フェノキシ、２−ピリジルまたは３−ピリジル）は、１以上のフルオロ、クロロまたはシアノによりさらに置換されていてもよく、
Ｙが、ＯＣＨ２またはＳＣＨ２（ここで双方とも、ヘテロ原子がＸに連結する）、ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ=ＣＨであり、
Ｒ１が、水素またはメチルであり、
Ｚが、フェニル、またはチエニル、フリル、ピリジル、ピロリルから選択されるヘテロ環基であり、ここで、各々のＺは、シアノ、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよく、
Ｗが、フェニル、またはチエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルから選択されるヘテロ環基を表し、ここで、各々のＷが、１以上の、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
【請求項１８】
Ｘが、フェニル基（１以上の、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより置換されている）を表し、
Ｙが、ＯＣＨ２（ここで、ヘテロ原子がＸに連結する）であり、
Ｒ１が水素であり、
Ｚが、チエニル、フリルまたはピロリルであり、
Ｗが、フェニル、またはピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルから選択されるヘテロ環基を表し、ここで、各々のＷが、１以上の、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
【請求項１９】
Ｘが、フェニル基（１以上の、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより置換されている）を表し、
Ｙが、ＯＣＨ２（ここで、ヘテロ原子がＸに連結する）であり、
Ｒ１が水素であり、
Ｚが、２，５−チエニル（ここで、２位が基Ｗに連結する）であり、
Ｗが、フェニル、またはピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルから選択されるヘテロ環基を表し、ここで、各々のＷは、１以上の、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
【請求項２０】
Ｘが、フェニル基（１以上の、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより置換されている）を表し、
Ｙが、ＯＣＨ２（ここで、ヘテロ原子がＸに連結する）であり、
Ｒ１が水素であり、
Ｚが、２，５−フリル（ここで、２位が基Ｗに連結する）であり、
Ｗが、フェニル、またはピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルから選択されるヘテロ環基を表し、ここで、各々のＷが、１以上の、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
【請求項２１】
Ｘが、フェニル基（１以上の、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより置換されている）を表し、
Ｙが、ＯＣＨ２（ここで、ヘテロ原子がＸに連結する）であり、
Ｒ１が水素であり、
Ｚが、１，３−１Ｈ−ピロリル（ここで、ヘテロ原子がＷに連結する）であり、
Ｗが、フェニル、またはピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルから選択されるヘテロ環基を表し、ここで、各々のＷが、１以上の、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
【請求項２２】
Ｚがピロリルである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｚが、１，３−１Ｈ−ピロリル（ここで、ヘテロ原子がＷに連結する）である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｗが、フェニルまたは２−ピリジル（１以上の、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい）である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
ＹがＯＣＨ２である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
医薬として使用される、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１〜２５のいずれか１項に記載の式Ｉまたは式Ｉａの化合物、および医薬として許容なアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬製剤。
【請求項２８】
肥満に関連する状態の処置または予防のための医薬の調製における、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の式Ｉまたは式Ｉａの化合物の使用。
【請求項２９】
肥満の処置において使用するためを含む、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
式Ｉまたは式Ｉａの化合物の調製方法であって、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させることを含む前記方法：
【化３】
2007530533.tif 000025
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ａ、Ｂ、Ｒ１およびＲ２  は既に定義したとおりである］。
【請求項３１】
式Ｉまたは式Ｉａの化合物の調製方法であって、式ＩＶの化合物を式Ｖの化合物と反応させることを含む前記方法：
【化４】
2007530533.tif 000026
［式中、Ｘ、Ｑ、Ｌ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ａ、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は既に定義したとおりである］。
【請求項３２】
式Ｉまたは式Ｉａの化合物の調製方法であって、式ＶＩの化合物を式ＶＩＩの化合物と反応させることを含む前記方法：
【化５】
2007530533.tif 000027
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｓ、Ｚ、Ｗ、Ａ、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は既に定義したとおりである］。
【請求項３３】
合成中間体として有用である、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶＩの以下の化合物：
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イルアセトアミド、
２−（３−シアノフェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イルアセトアミド、
２−（３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イルアセトアミド、
２−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イルアセトアミド、
Ｎ−ピペリジン−４−イル−２−（ピリジン−３−イルオキシ）アセトアミド、
Ｎ−ピペリジン−４−イル−２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］アセトアミド、
２−フェノキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イルアセトアミド、
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルアセトアミド、
２−［（３−クロロフェニル）チオ］−Ｎ−ピペリジン−４−イルアセトアミド、
１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド、
１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド、
４−（３−ホルミル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾニトリル、
２−クロロ−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−アミン  二塩酸塩、
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］カーバメート、
１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド、
２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−ピロリジン−３−イルアセトアミド、
１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド、
１−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド。
【請求項３４】
肥満、精神異常、不安神経症、不安−抑鬱障害、うつ病、躁鬱病、ＡＤＨＤ、認識力障害、記憶障害、統合失調症、てんかん、および関連する状態、ならびに神経障害、ならびに疼痛関連障害の処置方法であって、薬理学的有効量の請求項１〜２５のいずれか１項に記載された化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む前記処置方法。
【請求項３５】
肥満、２型糖尿病、メタボリックシンドロームの治療および２型糖尿病の予防の方法であって、薬理学的有効量の請求項１〜２５のいずれか１項に記載された化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
発明の分野
本発明は、特定の式Ｉ〜Ｉｆの化合物、当該化合物の調製方法、肥満、精神および神経障害の処置におけるそれらの使用、およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明の背景
メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）は、１５年以上前に魚から最初に単離された環状ペプチドである。哺乳類において、ＭＣＨ遺伝子の発現は、不確帯の腹側面および視床下部外側野に局在する（Ｂｒｅｔｏｎら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、第４巻、第２７１〜２８４頁（１９９３年））。脳の後者の領域は、飲食などの行動の制御、覚醒および運動活動に関連する（Ｂａｋｅｒ，Ｂ．、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．第５巻、第１２０〜１２６頁（１９９４年）、第５巻、第３号、第１２０〜１２６頁（１９９４年））。哺乳類における生物学的活性は完全には明らかになっていないが、最近の研究により、ＭＣＨが摂食および体重増加を促進することが示されている（ＵＳ５，８４９，７０８）。よって、ＭＣＨおよびそのアゴニストは、拒食症、およびＡＩＤＳ、腎臓病、または化学療法に起因する体重減少の処置として提案されている。同様に、ＭＣＨのアンタゴニストは、肥満、ならびに病的過食および過剰体重により特徴づけられるその他の疾患の処置として有用である。ＭＣＨ投影は、脊髄、痛覚のプロセスにおいて重要な範囲を含む、脳全体で確認されており、このことは式Ｉの化合物のようなＭＣＨ１ｒを通して作用する薬剤は疼痛の処置において有用であろうことを示している。
【０００３】
ＭＣＨの２つの受容体（ＭＣＨ１ｒ（Ｓｈｉｍｏｍｕｒａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ  １９９９年８月１１日；第２６１巻（３）：第６２２〜６頁）およびＭＣＨ２ｒ（Ｈｉｌｏｌら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００１年６月８日；第２７６巻（２３）：第２０１２５〜９頁））はヒトにおいて同定されており、一方で、齧歯類には１つのみ（ＭＣＨ１ｒ）が存在する（Ｔａｎら、Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ２００２年６月；第７９巻（６）：第７８５−９２頁）。ＭＣＨ１ｒ欠損マウスにおいて、ＭＣＨに対する摂食反応の増加はなく、やせた表現系が観察され、この受容体がＭＣＨの摂食効果を媒介する原因であることが示唆されている（Ｍａｒｓｈら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、２００２年３月５日；第９９巻（５）：第３２４０−５頁）。さらに、ＭＣＨ受容体アンタゴニストは、ＭＣＨの摂食効果を遮断すること（Ｔａｋｅｋａｗａら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２年３月８日；第４３８巻（３）：第１２９−３５頁）、および食事誘導性の肥満ラットにおいて体重および脂肪過多症を抑制すること（Ｂｏｒｏｗｓｋｙら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．２００２年８月；第８巻（８）：第８２５−３０頁）が示されている。ＭＣＨ１ｒの分布および配列の保存は、ヒトおよび齧歯類におけるこの受容体の役割の類似性を示唆している。したがって、ＭＣｈ受容体アンタゴニストは、肥満、ならびに過食および過体重により特徴づけられるその他の疾患の処置として提案されている。
【０００４】
ＷＯ０３／１０６４５２は、ＭＣＨ−１ｒアンタゴニストであると主張されている特定の１−置換−４−（置換アミノ）ピペリジンを開示する。
ボストン（ＭＡ、ＵＳＡ）での第２２４回ＡＣＳミーティングの要約（Ｎｏ．３４３  Ｖｕ  Ｖ．Ｍａら）には、肥満の潜在的な処置のための以下の構造を有するＭＣＨ受容体アンタゴニストが紹介されている。
【０００５】
【化１】
2007530533.tif 000003
【０００６】
ＷＯ０１／１４３３３およびＧＢ２３７３１８６は、以下の式：
【０００７】
【化２】
2007530533.tif 000004
【０００８】
［式中、Ｚは、ＣＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）またはＣＲ４Ｒ５−Ｚ１であり；
Ｚ１は、Ｃ１−４アルキレン（ＣＨ２など）、Ｃ２−４アルケニレン（ＣＨ＝ＣＨなど）またはＣ（Ｏ）ＮＨであり；
Ｒ１は、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（メトキシまたはエトキシなど）、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ（メチルチオなど）、Ｃ３−７シクロアルキル（シクロプロピルなど）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル（メトキシカルボニルなど）およびフェニル（それ自体、１以上の、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（ＣＦ３など）、フェニル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（ベンジルなど）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、カルボキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい）から独立に選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基を表し；または
Ｒ１は、フェニル（それ自体、１以上の、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、カルボキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい）により置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルを表し；または
Ｒ１は、３〜１４員の飽和または不飽和環系を表し、当該環系はカルボニル基を形成する２までの環炭素原子を含んでいてもよく、さらに、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される４までの環ヘテロ原子を含んでいてもよく、当該環系は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリールＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロシクリルＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、カルボキシ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキシ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ）、Ｃ３−Ｃ６アルキニルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルカルボニルアミノ、ＳＯ３Ｈ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、Ｒ２５Ｃ（Ｏ）、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、アリールおよびヘテロシクリルから独立に選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；ここで、上記のアリールおよびヘテロシクリル部分は、１以上の、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、カルボキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよく；
ｍは、０または１であり；
Ｑは、酸素または硫黄原子または基ＮＲ９、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）またはＣＨ＝ＣＨを表し；
ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり、但しｎが０の場合、ｍは０であり；
Ｒ２およびＲ３の各々は、独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基を表し、または（ＣＲ２Ｒ３）ｎは、Ｃ１−Ｃ４アルキルにより置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルを表し；
Ｔは、基ＮＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０またはＣ（Ｏ）ＮＲ１０ＮＲ１１を表し；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、独立に、ＣＨ２、ＣＨＲ１２｛ここで、Ｒ１２の各々は、独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である｝またはＣ＝Ｏであり；または、それらがＣＨＲ１２の場合、Ｘ１およびＸ３もしくはＸ４、または、Ｘ２およびＸ３もしくはＸ４の当該Ｒ１２基は、一緒になって、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＯＣＨ２またはＣＨ２ＳＣＨ２である２または３原子鎖を形成し；但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の少なくとも２つは常にＣＨ２であり；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基を表し；
Ｒ６は、アリールまたはヘテロシクリルであり、これらの両方とも、１以上の、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリールＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロシクリルＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、カルボキシ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキシ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ）、Ｃ３−Ｃ６アルキニルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルカルボニル−アミノ、ＳＯ３Ｈ、−ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、Ｒ２６Ｃ（Ｏ）、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、アリールおよびヘテロシクリルにより置換されていてもよく；ここで、上記のアリールおよびヘテロシクリル部分は、１以上の、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、カルボキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよく；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）またはフェニル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり；および
Ｒ１５およびＲ２０は、独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはフェニルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２５およびＲ２６は、独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフェニル（１以上の、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、カルボキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい）である］
の化合物（但し、ＴがＣ（Ｏ）ＮＲ１０でありおよびＲ１が置換されていてもよいフェニルである場合、ｎは０ではない）、または医薬として許容なその塩、またはその溶媒和物、またはその塩の溶媒和物が、ケモカイン受容体活性の調節剤としての活性を有することを開示する。
【０００９】
化合物２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−｛１−［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−アセトアミドが、特に開示されている。したがって、これらの出願に実施例として開示されているすべての化合物は、本出願の化合物クレームから除外される。
【００１０】
この分野の既知の化合物と比べて、より強力で、より選択的で、生物利用能がより高く、副作用がより少ないＭＣＨ受容体アンタゴニストについて、満たされていない需要が存在する。
【００１１】
本発明の概要
本発明の目的は、肥満および関連する疾患、精神疾患、神経疾患および疼痛の処置において有用な化合物を提供することである。この目的は、ＭＣＨ受容体アンタゴニストとして使用するための式Ｉ〜Ｉｆの化合物を提供することにより達成された。
【００１２】
本発明の別の側面において、式Ｉ〜Ｉｆの化合物、および医薬として許容なアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬製剤が提供される。
本発明の更なる側面において、肥満に関連する状態の治療または予防のための医薬の調製における、式Ｉ〜Ｉｆの化合物の使用が提供される。
【００１３】
本発明のさらに別の側面において、肥満、精神疾患、不安神経症、不安−抑鬱症（ａｎｘｉｏ−ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、鬱病、躁鬱病、ＡＤＨＤ、認識力障害、記憶障害、統合失調症、てんかん、および関連する状態、および神経疾患および疼痛関連疾患を処置方法であって、薬理学的有効量の式Ｉ〜Ｉｆの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む前記方法が提供される。
【００１４】
本発明の別の側面において、式Ｉ〜Ｉｆの化合物の調製方法が提供される。
本発明の更なる側面において、肥満、２型糖尿病、メタボリックシンドロームの治療および２型糖尿病の予防の方法であって、薬理学的有効量の式Ｉ〜Ｉｆの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む前記方法が提供される。
【００１５】
本発明の化合物は、当該技術分野で知られている化合物と比較して、より強力で、より選択的で、ビボでより効果的で、毒性がより少なく、より長期間作用し、副作用がより少なく、より容易に吸収され、代謝がより少なくおよび／またはよりよい薬物動態学的特性を有しうる点、または、当該技術分野で知られている化合物を上回る、その他の有用な薬理学的または物理化学的特性を有しうる点において、優位性を有している。
【００１６】
発明の開示
本発明は、一般式Ｉ
【００１７】
【化３】
2007530533.tif 000005
【００１８】
［式中、Ｘは、フェニル、ナフチル、ピロリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリル、キナゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニルまたはベンズイミダゾリルを表し、
ここで、各々のＸは、１以上の、シアノ、ハロ、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、基ＣＯＮＲａＲｂ（ここで、ＲａおよびＲｂは、独立に、Ｃ１−３アルキル基を表す）、フェニル、フェノキシ、２−ピリジルまたは３−ピリジルにより置換されていてもよく、ここで当該芳香族置換基（すなわち、フェニル、フェノキシ、２−ピリジルまたは３−ピリジル）は、フルオロ、クロロまたはシアノにより置換されていてもよく、または
Ｘは、ジフェニルメチルまたはジピリジニルメチル基（アリール基（複数でもよい）において、独立に、１以上の、シアノ、ハロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい）を表し、
Ｙは、ＯＣＨ２、ＳＣＨ２（ここで、へテロ原子がＸに連結する）、ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ=ＣＨであり、ここで、Ｙにおける炭素の各々は、１または２のメチル基および／または１または２のフルオロにより置換されていてもよく、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−４アルキル基を表し、
Ａは（ＣＨ２）ｎを表し、ここでｎは０または１であり、およびＢは（ＣＨ２）ｍを表し、ここでｍは０または１であり、
Ｒ２はＨを表し、またはＡおよびＢが同一でＣＨ２を表す場合、Ｒ２はＨまたはＦを表し、
Ｚは、フェニル、または、チエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルから選択されるヘテロ環基を表し、ここで、各々のＺは、１以上の、シアノ、ハロ、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基により置換されていてもよく、
Ｗは、フェニル、またはチエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルから選択されるヘテロ環基を表し、ここで各々のＷは、１以上の、シアノ、ハロ、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基により置換されていてもよく、またはＷは、トリフルオロメチルスルホニルまたは２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソラン環（Ｗの２つの隣接する芳香族炭素原子と縮合する）により置換されていてもよい］
の化合物、ならびにその互変異性体、その光学異性体およびそのラセミ体、ならびに医薬として許容なその塩に関する（但し、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−｛１−［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミドを除く）。
【００１９】
式Ｉの化合物のＸ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｒ１およびＲ２のいくつかをさらに定義した特定の群を以下に示す。当該群の定義は、ここまでまたはこれ以降に定義される他の群の定義、請求項または態様のいずれにも、適宜使用されうることは理解されるであろう。
【００２０】
本発明の１つの態様において、Ｘは、フェニルまたはピリジル基（１以上の、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより置換されている）を表し、またはＸは、ジフェニルメチルまたはジピリジニルメチル基（アリール基（複数でもよい）において１以上の、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい）を表し、
Ｙは、ＯＣＨ２またはＳＣＨ２（ここで双方とも、ヘテロ原子がＸに連結する）、ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ=ＣＨであり、
Ｒ１は、水素またはメチルであり、
Ａは（ＣＨ２）ｎを表し、ここで、ｎは０または１であり、およびＢは（ＣＨ２）ｍを表し、ここで、ｍは０または１であり、
Ｒ２はＨを表し、またはＡおよびＢが同一でＣＨ２を表す場合、Ｒ２はＨまたはＦを表し、
Ｚは、フェニル、またはチエニル、フリル、ピロリルから選択されるヘテロ環基であり、ここで、各々のＺは、シアノ、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよく、
Ｗは、フェニル、またはチエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルから選択されるヘテロ環基を表し、ここで、各々のＷは、１以上の、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより、または１つのトリフルオロメチルスルホニルまたは１つの２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソラン環（Ｗの２つの隣接する芳香族炭素原子と縮合する）により置換されていてもよく、ならびに医薬として許容なその塩である。
【００２１】
本発明の別の態様において、Ｘは、ナフチル、キノリニル、イソキノリル、キナゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、またはベンズイミダゾリルを表し、
ここで、各々のＸは、１以上の、シアノ、ハロ、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、または基ＣＯＮＲａＲｂ（ここで、ＲａおよびＲｂは、独立に、Ｃ１−３アルキル基を表す）により置換されていてもよく、
Ｙは、ＯＣＨ２またはＳＣＨ２（ここで、当該ヘテロ原子がＸに連結する）、ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ=ＣＨであり、
Ｒ１は、水素またはメチルであり、
Ａは（ＣＨ２）ｎを表し、ここで、ｎは０または１であり、およびＢは（ＣＨ２）ｍを表し、ここで、ｍは０または１であり、
Ｒ２はＨを表し、または、ＡおよびＢが同一で、ＣＨ２を表す場合、Ｒ２はＨまたはＦを表し、
Ｚは、フェニル、またはチエニル、フリル、ピロリルから選択されるヘテロ環基であり、ここで、各々のＺは、シアノ、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよく、
Ｗは、フェニル、またはチエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルから選択されるヘテロ環基を表し、ここで、各々のＷは、１以上の、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより、１つのトリフルオロメチルスルホニルにより、または１つの２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソラン環（Ｗの２つの隣接する芳香族炭素原子と縮合する）により置換されていてもよく、ならびに医薬として許容なその塩である。
【００２２】
本発明のさらに別の態様において、Ｘは、フェニルまたはピリジル基（１以上のハロゲンにより置換されていてもよく、さらにフェニル、フェノキシ、２−ピリジルまたは３−ピリジル基により置換されており、ここで当該置換基（すなわち、フェニル、フェノキシ、２−ピリジルまたは３−ピリジル）は、１以上のフルオロ、クロロまたはシアノによりさらに置換されていてもよい）を表し、
Ｙは、ＯＣＨ２またはＳＣＨ２（ここで、当該ヘテロ原子がＸに連結し）、ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ=ＣＨであり、
Ｒ１は水素またはメチルであり、
Ａは（ＣＨ２）ｎを表し、ここで、ｎは０または１であり、およびＢは（ＣＨ２）ｍを表し、ここで、ｍは０または１であり、
Ｒ２はＨを表し、または、ＡおよびＢが同一でＣＨ２を表す場合、Ｒ２はＨまたはＦを表し、
Ｚは、フェニル、またはチエニル、フリル、ピロリルから選択されるヘテロ環基であり、ここで、各々のＺは、シアノ、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよく、
Ｗは、フェニル、またはチエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルから選択されるヘテロ環基を表し、ここで、各々のＷは、１以上の、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより、または１つのトリフルオロメチルスルホニルにより、または１つの２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソラン環（Ｗの２つの隣接する芳香族炭素原子と縮合する）により置換されていてもよく、ならびに医薬として許容なその塩である。
【００２３】
本発明の１つの態様において、Ｘは、フェニル基（１以上の、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより置換されている）を表し、またはＸは、ジフェニルメチルまたはジピリジニルメチル基（アリール基（複数でもよい）において、１以上の、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい）を表し、
Ｙは、ＯＣＨ２（ここで、ヘテロ原子がＸに連結する）であり、
Ｒ１は水素であり、
Ａは（ＣＨ２）ｎを表し、ここで、ｎは０または１であり、およびＢは（ＣＨ２）ｍを表し、ここで、ｍは０または１であり、
Ｒ２はＨを表し、または、ＡおよびＢが同一でＣＨ２を表す場合、Ｒ２はＨまたはＦを表し、
Ｚは、チエニル、フリルまたはピロリルであり、
Ｗは、フェニル、またはピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルから選択されるヘテロ環基を表し、ここで、各々のＷは、１以上の、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより、または１つのトリフルオロメチルスルホニルにより、または１つの２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソラン環（Ｗの２つの隣接する芳香族炭素原子と縮合する）により置換されていてもよく、ならびに医薬として許容なその塩である。
【００２４】
本発明の更なる態様において、Ｘは、フェニル基（１以上の、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより置換されている）を表し、またはＸは、ジフェニルメチル基（当該フェニル基（複数でもよい）において、１以上の、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい）を表し、
Ｙは、ＯＣＨ２（ここで、ヘテロ原子がＸに連結する）であり、
Ｒ１は水素であり、
Ａは（ＣＨ２）ｎを表し、ここで、ｎは０または１であり、およびＢは（ＣＨ２）ｍを表し、ここで、ｍは０または１であり、
Ｒ２はＨを表し、または、ＡおよびＢが同一でＣＨ２を表す場合、Ｒ２はＨまたはＦを表し、
Ｚは、２，５−チエニル（ここで、２位が基Ｗに連結する）であり、
Ｗは、フェニル、またはピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルから選択されるヘテロ環基を表し、ここで、各々のＷは、１以上の、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより、または１つのトリフルオロメチルスルホニルにより、または１つの２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソラン環（Ｗの２つの隣接する芳香族炭素原子と縮合する）により置換されていてもよく、ならびに医薬として許容なその塩である。
【００２５】
本発明の別の態様において、Ｘは、１以上の、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより置換されているフェニル基を表し、またはＸは、ジフェニルメチル基（１以上の、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより、当該フェニル基（複数でもよい）において置換されていてもよい）を表し、
Ｙは、ＯＣＨ２（ここで、ヘテロ原子がＸに連結する）であり、
Ｒ１は水素であり、
Ａは（ＣＨ２）ｎを表し、ここで、ｎは０または１であり、およびＢは（ＣＨ２）ｍを表し、ここで、ｍは０または１であり、
Ｒ２はＨを表し、または、ＡおよびＢが同一でＣＨ２を表す場合、Ｒ２はＨまたはＦを表し、
Ｚは、２，５−フリル（ここで、２位は基Ｗに連結する）であり、
Ｗは、フェニル、またはピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルから選択されるヘテロ環基を表し、ここで、各々のＷは、１以上の、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより、または１つのトリフルオロメチルスルホニルにより、または１つの２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソラン環（Ｗの２つの隣接する芳香族炭素原子と縮合する）により置換されていてもよく、ならびに医薬として許容なその塩である。
【００２６】
本発明のさらに別の態様において、Ｘは、フェニル基（１以上の、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより置換されている）を表し、またはＸは、ジフェニルメチル基（１以上の、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより当該フェニル基（複数でもよい）において置換されていてもよい）を表し、
ＹはＯＣＨ２（ここで、ヘテロ原子がＸに連結する）であり、
Ｒ１は水素であり、
Ａは（ＣＨ２）ｎを表し、ここで、ｎは０または１であり、およびＢは（ＣＨ２）ｍを表し、ここで、ｍは０または１であり、
Ｒ２はＨを表し、または、ＡおよびＢが同一でＣＨ２を表す場合、Ｒ２はＨまたはＦを表し、
Ｚは、１，３−１Ｈ−ピロリル（ここで、ヘテロ原子がＷに連結する）であり、
Ｗは、フェニル、またはピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルから選択されるヘテロ環基を表し、ここで、各々のＷは、１以上の、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより、または１つのトリフルオロメチルスルホニルにより、または１つの２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソラン環（Ｗの２つの隣接する芳香族炭素原子と縮合する）により置換されていてもよく、ならびに医薬として許容なその塩である。
【００２７】
式Ｉの化合物の１つの群において、Ｚはピロリルであり、化合物の別の群において、Ｚは１，３−１Ｈ−ピロリル（ここで、ヘテロ原子がＷに連結する）である。
式Ｉの化合物のさらに別の群において、ＹはＯＣＨ２である。
【００２８】
式Ｉの化合物の更なる群において、Ｗは、フェニルまたは２−ピリジル、（１以上の、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメチルスルホニルにより置換されていてもよい）である。
【００２９】
本発明はさらに、一般式Ｉａ：
【００３０】
【化４】
2007530533.tif 000006
【００３１】
［式中、Ｘは、５〜１０員アリール、またはピロリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリル、キナゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンズイミダゾリルから選択されるヘテロ環基を表し、
ここで、各々のＸは、１以上の、シアノ、ハロ、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、基ＣＯＮＲａＲｂ（ここで、ＲａおよびＲｂは、独立に、Ｃ１−３アルキル基を表す）、フェニル、フェノキシ、２−ピリジルまたは３−ピリジルにより置換されていてもよく、ここで、当該芳香族置換基（すなわち、フェニル、フェノキシ、２−ピリジルまたは３−ピリジル）は、フルオロ、クロロまたはシアノにより置換されていてもよく、
Ｙは、ＯＣＨ２、ＳＣＨ２（ここで双方とも、ヘテロ原子がＸに連結する）、ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ=ＣＨであり、ここで、Ｙにおける各々の炭素は、１〜２のメチル基および／または１〜２のフッ素により置換されていてもよく、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−４アルキル基を表し、
Ｚは、フェニル、またはチエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルから選択されるヘテロ環基を表し、ここで、各々のＺは、１以上の、シアノ、ハロ、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基により置換されていてもよく、
Ｗは、フェニル、またはチエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルから選択されるヘテロ環基を表し、ここで、各々のＷは、１以上の、シアノ、ハロ、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基により置換されていてもよい］
の化合物、ならびにその互変異性体、その光学異性体およびそのラセミ体、ならびに医薬として許容なその塩に関する（但し、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−｛１−［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミドを除く）。
【００３２】
式Ｉａの化合物のＸ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、およびＲ１のいくつかをさらに定義した特定の群を以下に示す。当該群の定義は、ここまでまたはこれ以降に定義される他の群の定義、請求項または態様のいずれにも、適宜使用されうることは理解されるであろう。
【００３３】
式Ｉａの化合物の特定の群において、Ｘは、フェニルまたはピリジル基（１以上の、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい）を表し、
Ｙは、ＯＣＨ２またはＳＣＨ２（ここで双方とも、ヘテロ原子がＸに連結する）、ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ=ＣＨであり、
Ｒ１は、水素またはメチルであり、
Ｚは、フェニル、またはチエニル、フリル、ピリジル、ピロリルから選択されるヘテロ環基であり、ここで、各々のＺは、シアノ、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよく、
Ｗは、フェニル、またはチエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルから選択されるヘテロ環基を表し、ここで、各々のＷは、１以上の、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよく、ならびに医薬として許容なその塩である。
【００３４】
式Ｉａの化合物の別の特定の群において、Ｘは、ナフチル、またはキノリニル、イソキノリル、キナゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、またはベンズイミダゾリルから選択されるヘテロアリール環を表し、
ここで、各々のＸは、１以上のシアノ、ハロ、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、基ＣＯＮＲａＲｂ（ここで、ＲａおよびＲｂは、独立に、Ｃ１−３アルキル基を表す）により置換されていてもよく、
Ｙは、ＯＣＨ２またはＳＣＨ２（ここで双方とも、ヘテロ原子がＸに連結する）、ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ=ＣＨであり、
Ｒ１は、水素またはメチルであり、
Ｚは、フェニル、またはチエニル、フリル、ピリジル、ピロリルから選択されるヘテロ環基であり、ここで、各々のＺは、シアノ、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよく、
Ｗは、フェニル、またはチエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルから選択されるヘテロ環基を表し、ここで、各々のＷは、１以上の、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよく、ならびに医薬として許容なその塩である。
【００３５】
式Ｉａの化合物のさらに別の群において、Ｘは、フェニルまたはピリジル基（１以上のハロゲンにより置換されていてもよく、およびフェニル、フェノキシ、２−ピリジルまたは３−ピリジル基により置換されている）を表し、ここで、当該置換基（すなわち、フェニル、フェノキシ、２−ピリジルまたは３−ピリジル）は、さらに１以上の、フルオロ、クロロまたはシアノにより置換されていてもよく、
Ｙは、ＯＣＨ２またはＳＣＨ２（ここで双方とも、ヘテロ原子がＸに連結する）、ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ=ＣＨであり、
Ｒ１は水素またはメチルであり、
Ｚは、フェニル、またはチエニル、フリル、ピリジル、ピロリルから選択されるヘテロ環基であり、ここで、各々のＺは、シアノ、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよく、
Ｗは、フェニル、またはチエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルから選択されるヘテロ環基を表し、ここで、各々のＷは、１以上の、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよく、ならびに医薬として許容なその塩である。
【００３６】
式Ｉａの化合物のさらに特定の群において、Ｘは、フェニル基（１以上の、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより置換されている）を表し、
Ｙは、好ましくはＯＣＨ２（ここで、ヘテロ原子がＸに連結する）であり、
Ｒ１は水素であり、
Ｚは、チエニル、フリルまたはピロリルであり、
Ｗは、フェニル、またはピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルから選択されるヘテロ環基を表し、ここで、各々のＷは、１以上の、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよく、ならびに医薬として許容なその塩である。
【００３７】
式Ｉａの化合物の別の特定の群において、Ｘは、フェニル基（１以上の、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより置換されている）を表し、
Ｙは、ＯＣＨ２（ここで、ヘテロ原子がＸに連結する）であり、
Ｒ１は水素であり、
Ｚは、２，５−チエニル（ここで、２位が基Ｗに連結する）であり、
Ｗは、フェニル、またはピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルから選択されるヘテロ環基を表し、ここで、各々のＷは、１以上の、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよく、ならびに医薬として許容なその塩である。
【００３８】
式Ｉａの化合物のさらなる特定の群において、Ｘは、フェニル基（１以上の、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより置換されている）を表し、
Ｙは、ＯＣＨ２（ここで、ヘテロ原子がＸに連結する）であり、
Ｒ１は水素であり、
Ｚは、２，５−フリル（ここで、２位が基Ｗに連結する）であり、
Ｗは、フェニル、またはピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルから選択されるヘテロ環基を表し、ここで、各々のＷは、１以上の、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよく、ならびに医薬として許容なその塩である。
【００３９】
式Ｉａの化合物の別の特定の群において、Ｘは、フェニル基（１以上の、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより置換されている）を表し、
ＹはＯＣＨ２であり、
Ｒ１は水素であり、
Ｚは、１，３−１Ｈ−ピロリル（ここで、ヘテロ原子がＷに連結する）であり、
Ｗは、フェニル、またはピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルから選択されるヘテロ環基を表し、ここで、各々のＷは、１以上の、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよく、ならびに医薬として許容なその塩である。
【００４０】
式Ｉａの化合物の１つの群において、Ｚはピロリルであり、化合物の別の群において、Ｚは、１，３−１Ｈ−ピロリル（ここで、ヘテロ原子がＷに連結する）である。
式Ｉａの化合物のさらに別の群において、ＹはＯＣＨ２である。
【００４１】
式Ｉａの化合物のさらなる群において、Ｗは、フェニルまたは２−ピリジル（１以上の、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい）である。
【００４２】
本発明はさらに、一般式Ｉｂ
【００４３】
【化５】
2007530533.tif 000007
【００４４】
［式中、Ｘは、ジフェニルメチルまたはジピリジニルメチル基（独立に、当該アリール基（複数でもよい）において、１以上の、シアノ、ハロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい）を表し、
Ｙは、ＯＣＨ２、ＳＣＨ２（ここで双方とも、ヘテロ原子がＸに連結する）、ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ=ＣＨであり、ここで、Ｙにおける各々の炭素は、１または２のメチル基、および／または１または２のフルオロにより置換されていてもよく、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−４アルキル基を表し、
Ａは（ＣＨ２）ｎを表し、ここで、ｎは０または１であり、およびＢは（ＣＨ２）ｍを表し、ここで、ｍは０または１であり、
Ｒ２はＨを表し、または、ＡおよびＢが同一でＣＨ２を表す場合、Ｒ２はＨまたはＦを表し、
Ｚは、フェニル、またはチエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルから選択されるヘテロ環基を表し、ここで、各々のＺは、１以上の、シアノ、ハロ、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基により置換されていてもよく、
Ｗは、フェニル、またはチエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルから選択されるヘテロ環基を表し、ここで、各々のＷは、１以上の、シアノ、ハロ、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基により置換されていてもよく、またはＷは、トリフルオロメチルスルホニルまたは２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソラン環（Ｗの２つの隣接する芳香族炭素原子と縮合する）により置換されていてもよい］
の化合物、ならびにその互変異性体、その光学異性体およびそのラセミ体、ならびに医薬として許容なその塩に関する。
【００４５】
本発明はさらに、一般式Ｉｃ
【００４６】
【化６】
2007530533.tif 000008
【００４７】
［式中、Ｘは、フェニル、ナフチル、ピロリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリル、キナゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニルまたはベンズイミダゾリルを表し、
ここで、各々のＸは、１以上の、シアノ、ハロ、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、基ＣＯＮＲａＲｂ  （ここで、ＲａおよびＲｂは、独立に、Ｃ１−３アルキル基を表す）、フェニル、フェノキシ、２−ピリジルまたは３−ピリジルにより置換されていてもよく、ここで、当該芳香族置換基（すなわち、フェニル、フェノキシ、２−ピリジルまたは３−ピリジル）は、フルオロ、クロロまたはシアノにより置換されていてもよく、または
Ｘは、ジフェニルメチルまたはジピリジニルメチル基（アリール基（複数でもよい）において１以上の、シアノ、ハロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい）を表し、
Ｙは、ＯＣＨ２、ＳＣＨ２（ここで双方とも、ヘテロ原子がＸに連結する）、ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ=ＣＨであり、ここで、Ｙにおける各々の炭素原子は、１または２のメチル基および／または１または２のフルオロにより置換されていてもよく、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−４アルキル基を表し、
Ａは（ＣＨ２）ｎを表し、ここで、ｎは０であり、およびＢは（ＣＨ２）ｍを表し、ここで、ｍは０であり、
Ｒ２はＨを表し、
Ｚは、フェニル、またはチエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルから選択されるヘテロ環基を表し、ここで、各々のＺは、１以上の、シアノ、ハロ、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基により置換されていてもよく、
Ｗは、フェニル、またはチエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルから選択されるヘテロ環基を表し、ここで、各々のＷは、１以上の、シアノ、ハロ、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基により置換されていてもよく、またはＷは、トリフルオロメチルスルホニルまたは２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソラン環（Ｗの２つの隣接する芳香族炭素原子と縮合する）により置換されていてもよい］
の化合物、ならびにその互変異性体、その光学異性体およびそのラセミ体、ならびに医薬として許容なその塩に関する。
【００４８】
本発明はさらに、一般式Ｉｄ
【００４９】
【化７】
2007530533.tif 000009
【００５０】
［式中、Ｘは、フェニル、ナフチル、ピロリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリル、キナゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニルまたはベンズイミダゾリルを表し、
ここで、各々のＸは、１以上の、シアノ、ハロ、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、基ＣＯＮＲａＲｂ（ここで、ＲａおよびＲｂは、独立に、Ｃ１−３アルキル基を表す）、フェニル、フェノキシ、２−ピリジルまたは３−ピリジルにより置換されていてもよく、ここで、当該芳香族置換基（すなわち、フェニル、フェノキシ、２−ピリジルまたは３−ピリジル）は、フルオロ、クロロまたはシアノにより置換されていてもよく、または
Ｘは、ジフェニルメチルまたはジピリジノメチル基（アリール基（複数でもよい）において１以上の、シアノ、ハロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい）を表し、
Ｙは、ＯＣＨ２、ＳＣＨ２（ここで双方とも、ヘテロ原子がＸに連結する）、ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ=ＣＨであり、ここで、Ｙにおける各々の炭素は、１または２のメチル基および／または１または２のフルオロにより置換されていてもよく、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−４アルキル基を表し、
Ａは（ＣＨ２）ｎを表し、ここで、ｎは０であり、およびＢは（ＣＨ２）ｍを表し、ここで、ｍは１であり、またはその逆であり、
Ｒ２はＨを表し、
Ｚは、フェニル、またはチエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルから選択されるヘテロ環基を表し、ここで、各々のＺは、１以上の、シアノ、ハロ、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基により置換されていてもよく、
Ｗは、フェニル、またはチエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルから選択されるヘテロ環基を表し、ここで、各々のＷは、１以上の、シアノ、ハロ、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基により置換されていてもよく、またはＷは、トリフルオロメチルスルホニルまたは２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソラン環（Ｗの２つの隣接する芳香族炭素原子と縮合する）により置換されていてもよい］
の化合物、ならびにその互変異性体、その光学異性体およびそのラセミ体、ならびに医薬として許容なその塩に関する。
【００５１】
本発明はさらに、一般式Ｉｅ
【００５２】
【化８】
2007530533.tif 000010
【００５３】
［式中、Ｘは、フェニル、ナフチル、ピロリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリル、キナゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニルまたはベンズイミダゾリルを表し、
ここで、各々のＸは、１以上の、シアノ、ハロ、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、基ＣＯＮＲａＲｂ（ここで、ＲａおよびＲｂは、独立に、Ｃ１−３アルキル基を表す）、フェニル、フェノキシ、２−ピリジルまたは３−ピリジルにより置換されていてもよく、ここで、当該芳香族置換基（すなわち、フェニル、フェノキシ、２−ピリジルまたは３−ピリジル）は、フルオロ、クロロまたはシアノにより置換されていてもよく、または
Ｘは、ジフェニルメチルまたはジピリジニルメチル基（アリール基（複数でもよい）において１以上の、シアノ、ハロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい）を表し、
Ｙは、ＯＣＨ２、ＳＣＨ２（ここで双方とも、ヘテロ原子がＸに連結する）、ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ=ＣＨであり、ここで、Ｙにおける各々の炭素は、１または２のメチル基および／または１または２のフルオロにより置換されていてもよく、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−４アルキル基を表し、
ＡおよびＢは両方ともＣＨ２を表し、Ｒ２はＦを表し、
Ｚは、フェニル、またはチエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルから選択されるヘテロ環基を表し、ここで、各々のＺは、１以上の、シアノ、ハロ、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基により置換されていてもよく、
Ｗは、フェニルまたはチエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルから選択されるヘテロ環基を表し、ここで、各々のＷは、１以上の、シアノ、ハロ、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基により置換されていてもよく、またはＷは、トリフルオロメチルスルホニルまたは２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソラン環（Ｗの２つの隣接する芳香族炭素原子と縮合する）により置換されていてもよい］
の化合物、ならびにその互変異性体、その光学異性体およびそのラセミ体、ならびに医薬として許容なその塩に関する。
【００５４】
本発明はさらに、一般式Ｉｆ
【００５５】
【化９】
2007530533.tif 000011
【００５６】
［式中、Ｘは、フェニル、ナフチル、ピロリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリル、キナゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニルまたはベンズイミダゾリルを表し、
ここで、各々のＸは、１以上の、シアノ、ハロ、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、基ＣＯＮＲａＲｂ（ここで、ＲａおよびＲｂは、独立に、Ｃ１−３アルキル基を表す）、フェニル、フェノキシ、２−ピリジルまたは３−ピリジルにより置換されていてもよく、ここで、当該芳香族置換基（すなわち、フェニル、フェノキシ、２−ピリジルまたは３−ピリジル）は、フルオロ、クロロまたはシアノにより置換されていてもよく、または
Ｘは、ジフェニルメチルまたはジピリジニルメチル基（アリール基（複数でもよい）において１以上の、シアノ、ハロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい）を表し、
Ｙは、ＯＣＨ２、ＳＣＨ２（ここで双方とも、ヘテロ原子がＸに連結する）、ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ=ＣＨであり、ここで、Ｙにおける各々の炭素は、１または２のメチル基および／または１または２のフルオロにより置換されていてもよく、
Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル基を表し、
Ａは（ＣＨ２）ｎを表し、ここで、ｎは０または１であり、およびＢは（ＣＨ２）ｍを表し、ここで、ｍは、０または１であり、
Ｒ２はＨを表し、または、ＡおよびＢが同一でＣＨ２を表す場合、Ｒ２はＨまたはＦを表し、
Ｚは、フェニル、またはチエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルから選択されるヘテロ環基を表し、ここで、各々のＺは、１以上の、シアノ、ハロ、１以上のにより置換されていてもよいフルオロＣ１−４アルキル基、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基により置換されていてもよく、
Ｗは、フェニル、またはチエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルから選択されるヘテロ環基を表し、ここで、各々のＷは、トリフルオロメチルスルホニルまたは２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソラン環（Ｗの２つの隣接する芳香族炭素原子と縮合する）により置換されている］
の化合物、ならびにその互変異性体、その光学異性体およびそのラセミ体、ならびに医薬として許容なその塩を提供する。
【００５７】
用語「医薬として許容なその塩」は、医薬として許容な酸付加塩を意味する。式Ｉ〜Ｉｆの化合物の医薬として許容な好適な塩は、例えば、十分に塩基性の式Ｉ〜Ｉｆの化合物の酸付加塩、例えば、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸；シクロヘキシルスルファミン酸；リン酸；ジメチルリン酸；ｐ−トルエンスルホン酸；Ｌ−リジン；Ｌ−リジン塩酸塩；サッカリン酸；メタンスルホン酸；臭化水素酸；塩化水素酸；硫酸；１，２−エタンジスルホン酸；（＋／−）−カンファースルホン酸；エタンスルホン酸；硝酸；ｐ−キシレンスルホン酸；２−メシチレンスルホン酸；１，５−ナフタレンジスルホン酸；１−ナフタレンスルホン酸；２−ナフタレンスルホン酸；ベンゼンスルホン酸；マレイン酸；Ｄ−グルタミン酸；Ｌ−グルタミン酸；Ｄ，Ｌ−グルタミン酸；Ｌ−アルギニン；グリシン；サリチル酸；酒石酸；フマル酸；クエン酸；Ｌ−（−）−リンゴ酸；Ｄ，Ｌ−リンゴ酸およびＤ−グルコン酸などの、無機酸または有機酸を伴う酸付加塩である。
【００５８】
本明細書および添付の請求項を通して、示された化学式または名称は、すべてのその互変異性体、すべてのその立体および光学異性体およびそのラセミ体、ならびに当該異性体およびエナンチオマーが存在する場合、別々のエナンチオマーの異なる割合の混合物、ならびに医薬として許容なその塩を包含するものである。異性体は、慣用の技術、例えば、クロマトグラフィーまたは分別晶出を使用して分離されうる。当該エナンチオマーは、例えば、分別晶出、分割またはＨＰＬＣにより、ラセミ体の分離により単離されうる。当該ジアステレオマーは、例えば、分別晶出、ＨＰＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーにより、異性体混合物の分離により単離されうる。あるいは、当該立体異性体は、ラセミ化またはエピメリ化を生じさせないであろう条件下でのキラルな出発原料からの不斉合成により、またはキラルな試薬による誘導体化により製造されうる。すべての立体異性体は、本発明の範囲に含まれる。
【００５９】
以下の定義は、本明細書および添付の請求項を通じて適用されるものとする。
言及も指示もなければ、用語「アルキル」は、直鎖、分枝鎖または環状のアルキル基のいずれかを意味する。当該アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルが含まれる。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
【００６０】
言及も指示もなければ、用語「アルコキシ」は、基Ｏ−アルキル（ここで、アルキルは既に定義したとおりである）を意味する。
言及も指示もなければ、用語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味するものとする。
【００６１】
本発明の具体的な化合物には、１以上の以下の化合物が含まれる：
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−［１−［（１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド；
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド；
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−｛［１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−［１−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド；
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−｛［１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−［１−（４−ピリジン−２−イルベンジル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド；
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−｛［５−（４−クロロフェニル）−２−フリル］メチル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド；
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−｛１−［３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド；
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−［１−（３−ピリジン−２−イルベンジル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド；
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−｛［５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−フリル］メチル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−［１−（｛５−［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−チエニル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド；
Ｎ−（１−｛［１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）−２−（３−クロロフェノキシ）アセトアミド；
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド；
２−［（３−クロロフェニル）チオ］−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド；
２−（ピリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド；
２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド；
２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−Ｎ−［１−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド；
２−（３−シアノフェノキシ）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド；
２−（３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド；
２−（３−シアノフェノキシ）−Ｎ−［１−（｛５−［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−チエニル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド；
２−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド；
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−［１−（｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−フリル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド；
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−｛［１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
２−（３−シアノフェノキシ）−Ｎ−（１−｛［５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−フリル］メチル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
２−（３−シアノフェノキシ）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド；
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−｛［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］プロパンアミド；
（２Ｅ）−３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アクリルアミド；
２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド；
２−（２，６−ジイソプロピルフェノキシ）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド；
２−（３−イソプロピルフェノキシ）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド；
２−（２−シアノフェノキシ）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド；
２−（イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド；
２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド；
２−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド；
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−［１−（｛１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド；
２−（ビフェニル−３−イルオキシ）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］プロパンアミド；
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）アゼチジン−３−イル］アセトアミド；
２−（ジフェニルメトキシ）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド；
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド；
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド；
２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド；
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−｛１−［（１−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド；
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド
および医薬として許容なその塩。
【００６２】
調製方法
本発明の化合物は、以下の方法のいずれかにより、以下に概説するように調製されうる。しかし、本発明はこれらの方法に限定されず、当該化合物はまた、本技術分野の構造的に関連する化合物について記載されるように調製されうる。
【００６３】
式Ｉならびに式Ｉａ〜Ｉｆの化合物は、式ＩＩ
【００６４】
【化１０】
2007530533.tif 000012
【００６５】
［式中、Ｘ、ＹおよびＲ１、Ｒ２、ＡおよびＢは既に定義したとおりである］
の化合物を、式ＩＩＩ
【００６６】
【化１１】
2007530533.tif 000013
【００６７】
［式中、ＺおよびＷは既に定義したとおりである］
の化合物と反応させることにより調製されうる。
例えば、式ＩＩの化合物および式ＩＩＩの化合物は、０℃〜１５０℃の範囲、好ましくは２０℃〜８０℃の範囲の温度で、溶媒、例えばメタノール、ＤＣＭ、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦまたはジオキサンなどの存在下で、還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ポリマーに担持されていてもよい）またはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ポリマーに担持されていてもよい）の存在下で、一緒に反応させてもよい。場合によっては、触媒量の酸（例えば、酢酸など）を反応混合物に加えてもよい。
【００６８】
あるいは、式Ｉならびに式Ｉａ〜Ｉｆの化合物は、式ＩＶ
【００６９】
【化１２】
2007530533.tif 000014
【００７０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｂ、ＺおよびＷは既に定義したとおりであり、Ｌは、ハロまたはメタンスルホニルオキシなどの脱離基である］
の化合物を、式Ｖ
【００７１】
【化１３】
2007530533.tif 000015
【００７２】
［式中、Ｘは既に定義したとおりであり、Ｑはヒドロキシまたはメルカプト基を表す］
の化合物と反応させることにより調製されうる。
例えば、式ＩＶの化合物および式Ｖの化合物は、０℃〜１５０℃の範囲、好ましくは２０℃〜８０℃の範囲の温度で、溶媒、例えばアセトン、２−ブタノン、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＣＭまたは１，２−ジクロロエタンなどの存在下、好適な無機塩基または有機塩基、例えばＫＯｔＢｕ、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＮａＨの存在下、場合によっては触媒量のＫＩまたはＮａＩの存在下で、一緒に反応させてもよい。
【００７３】
あるいは、式Ｉの化合物は、式ＶＩ
【００７４】
【化１４】
2007530533.tif 000016
【００７５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｂ、ＺおよびＷは既に定義したとおりである］
の化合物を、式ＶＩＩ
【００７６】
【化１５】
2007530533.tif 000017
【００７７】
［式中、ＸおよびＹは既に定義したとおりであり、Ｓはヒドロキシ基または塩素原子である］
の化合物と反応させることにより調製されうる。
【００７８】
例えば、式ＶＩの化合物および式ＶＩＩの化合物（式中、Ｓはヒドロキシ基である）は、０℃〜１５０℃の範囲、好ましくは２０℃〜８０℃の範囲の温度で、溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＣＭ、ＤＣＭ／水（すなわち、二相系）またはＤＭＦなどの溶媒の存在下、場合によっては好適な無機塩基または有機塩基、例えばＤＩＰＥＡまたはＴＥＡ、および標準的なアミドカップリング試薬、例えばＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＥＤＣまたはＤＣＣ（後者２つはポリマーで担持されていてもよい）の存在下で、一緒に反応させてもよい。
【００７９】
あるいは、式Ｉならびに式Ｉａ〜Ｉｆの化合物は、式ＶＩＩ（式中、Ｓは塩素である）の化合物の、式ＶＩの化合物との、不活性な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＣＭ、ＣＨＣｌ３または１，２−ジクロロメタンなど）中の、好適な無機塩基または有機塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、Ｋ２ＣＯ３またはＮａＨＣＯ３など）の存在下での反応により入手されうる。
【００８０】
式ＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩ
【００８１】
【化１６】
2007530533.tif 000018
【００８２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｂは既に定義したとおりである］
の化合物の、式ＶＩＩの化合物との、例えば式ＶＩおよびＶＩＩの化合物の反応について既に記載した方法の１つを使用しての反応により調製されうる。
【００８３】
式ＩＩＩ（式中、Ｚは１，３−１Ｈ−ピロリル環である）の化合物は、式ＩＸの化合物の式Ｘ（式中、Ｗは既に定義したとおりである）の化合物との反応により調製されうる。
【００８４】
【化１７】
2007530533.tif 000019
【００８５】
例えば、式ＩＸの化合物および式Ｘの化合物は、酢酸中で２０℃〜９０℃の範囲の温度で一緒に反応させてもよい。
あるいは、式ＩＩＩの化合物は、式ＸＩ（式中、Ｚは既に定義したとおりであり、Ｔは臭素またはヨウ素である）の化合物の、式ＸＩＩ（式中、Ｗは既に定義したとおりである）の化合物との反応により調製されうる。
【００８６】
【化１８】
2007530533.tif 000020
【００８７】
例えば、式ＸＩの化合物およびＸＩＩの化合物は、例えば、Ｆｅｕｅｒｓｔｅｉｎ、Ｍら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ．Ｌｅｔｔ．第４２巻（３３）、第５６５９頁、２００１年に記載の方法を使用して、パラジウム触媒下で一緒に反応させてもよい。
【００８８】
あるいは、類似の合成的方法論を使用して、式ＩＩＩの化合物は、式ＸＩＩＩ（式中、Ｚは既に定義したとおりである）の化合物の、式ＸＩＶ（ＷおよびＴは既に定義したとおりである）の化合物との反応により調製されうる。
【００８９】
【化１９】
2007530533.tif 000021
【００９０】
式ＩＶの化合物は、例えば、式ＶＩおよびＶＩＩの化合物の反応について既に記載した方法の１つを使用しての、式ＶＩの化合物の式ＸＶの化合物（式中、ＬおよびＳは既に定義したとおりである）との反応により調製されうる。
【００９１】
【化２０】
2007530533.tif 000022
【００９２】
式ＶＩＩＩ（Ｒ２はフッ素原子である（およびＡおよびＢは両方ともＣＨ２を表す））の化合物は、例えば、ｖａｎ  Ｎｅｉｌ、Ｍ．Ｂ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９年、第４２巻、第２０８７〜２１０４頁に記載されているように、ピペリドンのシリルエノールエーテルのフッ素化（例えば、ＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲＴＭ試薬を使用する）から出発して、その後の、例えば、実験項において後述する様な、そうして形成するα−フルオロピペリドンの還元的アミノ化により調製されうる。
【００９３】
式Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩおよびＩＸ〜ＸＶの化合物は、購入により入手可能か、または当該技術分野の当業者に周知の方法により調製することができるかのいずれかである。
場合によっては、式ＶＩＩＩの環窒素は、式ＶＩＩの化合物との反応の前に保護されていてもよい。例えば、ベンジル、ｔ−Ｂｏｃ、またはＣｂｚ基などのアミン保護基が当該技術分野の当業者に知られている。
【００９４】
本発明の化合物は、慣用の技術を使用して反応混合物から単離されうる。立体異性体は、例えば、クロマトグラフィーまたは分別晶出などの慣用の技術を使用して分離されうる。エナンチオマーは、例えば、分別晶出、分割またはＨＰＬＣなどによりラセミ体の分離により単離されうる。ジアステレオマーは、例えば、分別晶出、ＨＰＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーにより、異性体混合物の分離により単離されうる。あるいは、立体異性体は、ラセミ化またはエピメリ化を生じさせないであろう条件下でのキラルな出発原料からの不斉合成により、またはキラルな試薬による誘導体化により製造されうる。
【００９５】
本発明の化合物を得るために、代替手段としてまたは場合によっては、より簡便な方法で、これまでの述べた個々の製法段階は異なる順番で行われてもよく、および／または個々の反応は全体の経路のおける異なる段階で行われてもよい（すなわち、化学変換は異なる中間体からこれまでに述べた特定の反応に関連する化合物へ行われてもよい）ことは当該技術分野の当業者により理解されるであろう。
【００９６】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶＩの特定の化合物は新規であり、有用な中間体として本発明の更なる側面としてクレームされる：
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イルアセトアミド；
２−（３−シアノフェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イルアセトアミド；
２−（３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イルアセトアミド；
２−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イルアセトアミド；
Ｎ−ピペリジン−４−イル−２−（ピリジン−３−イルオキシ）アセトアミド；
Ｎ−ピペリジン−４−イル−２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］アセトアミド；
２−フェノキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イルアセトアミド；
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルアセトアミド；
２−［（３−クロロフェニル）チオ］−Ｎ−ピペリジン−４−イルアセトアミド；
１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド；
１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド；
４−（３−ホルミル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド；
１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−アミン  二塩酸塩；
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］カーバメート；
１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド；
２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−ピロリジン−３−イルアセトアミド；
１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド；
１−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド。
【００９７】
本発明の化合物は、慣用の技術を使用して反応混合物から単離されうる。本発明の化合物を得るために、代替手段としてまたは場合によっては、より簡便な方法で、これまでの述べた個々の製法段階は異なる順番で行われてもよく、および／または個々の反応は全体の経路における異なる段階で行われてもよい（すなわち、化学変換は異なる中間体からこれまでに述べた特定の反応に関連する化合物へ行われてもよい）ことは当該技術分野の当業者により理解されるであろう。「不活性な溶媒」との表現は、目的の生成物の収率に悪い影響を及ぼすように、出発物質、試薬、中間体または生成物と反応することはない溶媒を意味する。
【００９８】
医薬製剤
本発明の化合物は、経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下またはその他の注射方法、口腔内、直腸内、膣内、経皮および／または鼻腔の経路、および／または吸入により、遊離の塩基または医薬として許容な無機付加塩もしくは有機付加塩としての活性成分を含む医薬製剤として、医薬として許容な剤形で通常は投与されるであろう。疾患および処置される患者および投与経路に依存して、当該組成物は種々の薬量で投与されうる。
【００９９】
ヒトの治療的処置における本発明の化合物の好適な日薬量は、約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０１〜３ｍｇ／ｋｇ体重である。
経口製剤は、０．５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲、例えば１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇおよび２５０ｍｇの活性化合物の薬量を与える、当該技術分野の当業者に知られた方法により製剤されうる、錠剤またはカプセルが特に好ましい。
【０１００】
本発明の更なる側面によれば、医薬として許容なアジュバント、希釈剤および／または担体と混合された、本発明の化合物のいずれかまたは医薬として許容なその塩を含む医薬製剤が提供される。
【０１０１】
本発明の化合物はまた、肥満、精神障害、神経障害および疼痛に関連する疾患の処置において有用であるその他の治療剤と組み合わせてもよい。
薬理学的特性
式Ｉ〜Ｉｆの化合物は、肥満、精神異常、不安神経症、不安−抑鬱障害、うつ病、認識力障害、記憶障害、統合失調症、てんかん、および関連する状態などの精神疾患、ならびに認知症、多発性硬化症、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病などの神経障害の処置に有用である。当該化合物は、潜在的に、免疫障害、心臓血管障害、生殖障害および内分泌障害、および呼吸系および胃腸系に関連する疾患の処置に有用である。当該化合物はまた、潜在的に、たばこの使用停止、ニコチン依存症の処置、および／またはニコチン離脱症状の処置、ニコチン禁断症状の抑制および抗喫煙薬として有用である。当該化合物はまた、喫煙の停止に通常伴う体重の増加を排除しうる。当該化合物はまた、潜在的に、下痢の治療または予防のための薬剤として有用である。
【０１０２】
当該化合物はまた、限定はされないが、ニコチン、アルコール、コカイン、アンフェタミン、鎮静剤、ベンゾジアゼピンおよびバルビツレートなどの精神運動活性化剤を含む中毒性物質の禁断症状／再発の抑制のための薬剤として有用である。
【０１０３】
従って、乱用物質の禁断症状の抑制に活性であり、乱用物質により生じる交感神経反応速度を悪化させず、および好ましい薬力学的効果を有する化合物および処置方法の提供が切望されている。
【０１０４】
化合物はまた、潜在的に、限定はされないが、急性および慢性の侵害受容性炎症および神経障害性疼痛および偏頭痛を含む疼痛関連障害の処置のための薬剤として有用である。
別の側面において、本発明は医薬として使用される式Ｉ〜Ｉｆの化合物を提供する。
【０１０５】
更なる側面において、本発明は、肥満、精神異常、不安神経症、不安−抑鬱障害、うつ病、躁鬱病、ＡＤＨＤ、認識力障害、記憶障害、統合失調症、てんかん、および関連する状態などの精神疾患、ならびに認知症、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病などの神経障害、および限定はされないが、急性および慢性の侵害受容性炎症および神経障害性疼痛および偏頭痛を含む疼痛関連障害の治療または予防であって、薬理学的有効量の式Ｉ〜Ｉｆの化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む前記治療または予防のための医薬の製造における、式Ｉ〜Ｉｆの化合物の使用を提供する。
【０１０６】
さらに別の側面において、本発明は、肥満、精神異常、不安神経症、不安−抑鬱障害、うつ病、躁鬱病、ＡＤＨＤ、認識力障害、記憶障害、統合失調症、てんかん、および関連する状態などの精神疾患、ならびに認知症、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病などの神経障害、および限定はされないが、急性および慢性の侵害受容性炎症および神経障害性疼痛および偏頭痛を含む疼痛関連障害の処置方法であって、薬理学的有効量の式Ｉ〜Ｉｆの化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む前記処置方法を提供する。
【０１０７】
本発明の化合物は、例えば、食欲および体重の抑制、体重減少の維持およびリバウンドの防止による肥満の処置に特に好適である。本発明の化合物はまた、薬剤誘発性の体重増加、例えば、抗精神病薬（神経安定薬）処置により生じる体重の増加を予防またはくい止めるために使用されうる。本発明の化合物はまた、喫煙の停止に伴う体重増加を予防またはくい止めるために使用されうる。
【０１０８】
別の側面において、本発明は、肥満、２型糖尿病、メタボリックシンドロームの処置方法、および２型糖尿病の予防方法であって、薬理学的有効量の式Ｉ〜Ｉｆの化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む前記方法を提供する。
【０１０９】
組み合わせ治療
本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症の進展および進行に関連する疾患、例えば、高血圧、高脂質血症、異常脂質血症、糖尿病および肥満などの処置において有用である別の治療剤と組み合わせてもよい。例えば、本発明の化合物は、熱発生、脂肪分解、脂肪吸収、飽満、または腸運動に影響を与える化合物と組み合わせて使用してもよい。本発明の化合物は、ＬＤＬ：ＨＤＬの比を減少させる別の治療剤、またはＬＤＬ−コレステロールの循環レベルを減少させる薬剤と組み合わせてもよい。糖尿病の患者において、本発明の化合物はまた、微小血管障害に関連する合併症を処置するために使用される治療剤と組み合わせてもよい。
【０１１０】
本発明の化合物は、メタボリックシンドロームまたは２型糖尿病およびその関連する合併症の処置のためのその他の治療（これらには、ビグアニド薬、インスリン（合成インスリン類縁体）、経口血糖降下薬（これらは食後血糖調節薬およびα−グルコシダーゼ阻害薬に分けられる）およびＰＰＡＲ調節剤が含まれる）と一緒に使用してもよい。
【０１１１】
本発明の別の側面において、式Ｉ〜Ｉｆの化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグは、例えばテサグリタザルなどのＰＰＡＲ調節薬と一緒に投与してもよい。ＰＰＡＲ調節剤には、限定はされないが、ＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニスト、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグが含まれる。好適なＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニスト、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグは、当該技術分野において周知である。
【０１１２】
さらに、本発明の組み合わせは、スルホニルウレアと共に使用してもよい。本発明にはまた、コレステロール低下剤と組み合わせた本発明の化合物が含まれる。本出願においてコレステロール低下剤は、限定はされないが、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡリダクターゼ）の阻害剤を意味する。好適には、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤は、例えばロスバスタチンなどのスタチンである。
【０１１３】
本発明において、用語「コレステロール低下剤」には、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の化学修飾物、例えば、活性または不活性によらず、エステル、プロドラッグおよび代謝物などが含まれる。
【０１１４】
本発明にはまた、回腸胆汁酸輸送系の阻害剤（ＩＢＡＴ阻害剤）と組み合わせた本発明の化合物も含まれる。本発明にはまた、胆汁酸結合樹脂と組み合わせた本発明の化合物も含まれる。
【０１１５】
本発明のさらに別の側面によれば、組み合わせ処置であって、場合によっては、医薬として許容な希釈剤または担体を伴ってもよい、以下の薬剤：
ＣＥＴＰ（コレステリルエステル輸送タンパク質）阻害剤；
コレステロール吸収アンタゴニスト；
ＭＰＴ（ミクロソーム輸送タンパク質）阻害剤；
ニコチン酸誘導体（徐放性製剤および組み合わせ製剤を含む）；
フィトステロール化合物；
プロブコール；
例えば、オルリスタット（ＥＰ１２９，７４８）およびシブトラミン（ＧＢ２，１８４，１２２およびＵＳ４，９２９，６２９）などの抗肥満化合物；
例えば、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（例えば、リシノプリルおよびラミプリルなど）、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アドレナリンブロッカー、αアドレナリンブロッカー、βアドレナリンブロッカー（例えば、メトプロロールおよびコハク酸メトプロロールなど）、混合α／βアドレナリンブロッカー、アドレナリン作動薬、カルシウムチャネルブロッカー（例えば、フェロジピンなど）、ＡＴ−１受容体ブロッカー（例えば、カンデサルタンおよびカンデサルタンシレキセチル）、塩分排泄剤、利尿剤または血管拡張剤などの抗高血圧化合物；
例えば、リモナバントなどの、ＣＢ１アンタゴニストまたはインバースアゴニスト；
別のメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）アンタゴニスト；
ＰＤＫ阻害剤；または
例えば、ＬＸＲ、ＦＸＲ、ＲＸＲ、およびＲＯＲαなどの核受容体の調節剤；
ＳＳＲＩ；
セロトニンアンタゴニスト；
または、医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそのプロドラッグ
から選択される１以上の同時の、連続的なまたは別々の投与を伴う、場合によっては医薬として許容な希釈剤または担体を伴ってもよい、有効量の式Ｉ〜Ｉｆの化合物、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの、当該治療的処置を必要とするヒトなどの温血動物への投与を含む組み合わせ処置が提供される。
【０１１６】
従って、本発明の更なる特徴において、処置を必要とするヒトなどの温血動物における２型糖尿病およびその関連する合併症の処置方法であって、この組み合わせの項に記載された化合物の別の１つの分類の有効量の化合物、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそのプロドラッグの投与と同時に、連続的にまたは別々に、有効量の式Ｉ〜Ｉｆの化合物、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそのプロドラッグを当該動物に投与することを含む、前記方法が提供される。
【０１１７】
従って、本発明の更なる特徴において、処置を必要とするヒトなどの温血動物における高脂質血症状態の処置方法であって、この組み合わせの項に記載された化合物の別の１つの分類の有効量の化合物、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそのプロドラッグの投与と同時に、連続的にまたは別々に、有効量の式Ｉ〜Ｉｆの化合物、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそのプロドラッグを当該動物に投与することを含む、前記方法が提供される。
【０１１８】
本発明の更なる側面によれば、医薬として許容な希釈剤または担体と共に、式Ｉ〜Ｉｆの化合物、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそのプロドラッグ、およびこの組み合わせの項に記載された化合物の別の１つの分類の化合物、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそのプロドラッグを含む医薬組成物が提供される。
【０１１９】
本発明の更なる側面によれば、式Ｉ〜Ｉｆの化合物、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそのプロドラッグ、およびこの組み合わせの項に記載された化合物の別の１つの分類の化合物、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそのプロドラッグを含むキットが提供される。
【０１２０】
本発明の更なる側面によれば、
ａ）第１の単位剤形中の、式Ｉ〜Ｉｆの化合物、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそのプロドラッグ；
ｂ）第２の単位剤形中の、この組み合わせの項に記載された化合物の別の１つの分類の化合物、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそのプロドラッグ；および
ｃ）当該第１および第２の剤形を収容する容器手段；
を含むキットが提供される。
【０１２１】
本発明の更なる側面によれば、
ａ）第１の単位剤形中の、医薬として許容な希釈剤または担体を伴う、式Ｉ〜Ｉｆの化合物、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそのプロドラッグ；
ｂ）第２の単位剤形中の、この組み合わせの項に記載された化合物の別の１つの分類の化合物、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそのプロドラッグ；および
ｃ）当該第１および第２の剤形を収容する容器手段；
を含むキットが提供される。
【０１２２】
本発明の別の特徴によれば、ヒトなどの温血動物における、メタボリックシンドロームまたは２型糖尿病およびその関連する合併症の処置において使用する医薬の製造における、式Ｉ〜Ｉｆの化合物、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそのプロドラッグ、およびこの組み合わせの項に記載された化合物の別の１つの分類の化合物、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそのプロドラッグの使用が提供される
本発明の別の特徴によれば、ヒトなどの温血動物における、高脂質血症状態の処置において使用する医薬の製造における、式Ｉ〜Ｉｆの化合物、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそのプロドラッグ、およびこの組み合わせの項に記載された化合物の別の１つの分類の化合物、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそのプロドラッグの使用が提供される
本発明の更なる側面によれば、組み合わせ処置であって、場合によっては、医薬として許容な希釈剤または担体を伴ってもよい、有効量のこの組み合わせの項に記載された他のの化合物の１つ、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそのプロドラッグの同時の、連続的なまたは別々の投与を伴う、場合によっては医薬として許容な希釈剤または担体を伴ってもよい、有効量の式Ｉ〜Ｉｆの化合物、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの、当該治療的処置を必要とするヒトなどの温血動物への投与を含む組み合わせ処置が提供される。
【０１２３】
実験項
ここで本発明は、本発明を限定するものと解されるべきではない、以下の実施例によりより詳細に説明される。
【０１２４】
略語
ａｑ．              水性の、水溶液の
Ａｃ                アセチル
Ｂｕ                ブチル
ｔＢｏｃ            ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ              ベンジルオキシカルボニル
ＣＨＯ              チャイニーズハムスター卵巣（細胞）
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ          ジ−イソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ              ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ              Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＴＴ              ジチオトレイトール
ＥＤＣ．ＨＣｌ         １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＥＤＴＡ            エチレンジアミン四酢酸
ＥＬＳ              蒸発光錯乱
ＥＳＩ              エレクトロスプレーイオン化法
Ｅｔ                エチル
ＧＤＰ              グアノシン  ５’−ジホスフェート
ＨＡＴＵ               Ｏ−（アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロ−ホスフェート
ＨＥＫ              ヒト初期腎臓（細胞）
ＨＥＰＥＳ             Ｎ−２−ヒドロキシエチル  ピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸
ＨＰＬＣ            高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ                液体クロマトグラフィー
ＭＰ−ＢＨ（ＯＡｃ）３    ：トリアセトキシボロヒドリドに結合した多孔性ポリマー（Ａｒｇｏｎａｕｔから入手可能）
ＭＳ                質量分析
Ｐｏｌ−ＢＨ３ＣＮ  （ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（４．１〜４．３ｍｍｏｌＢＨ３ＣＮ／ｇの担持）
Ｐｏｌ−ＣＨＯ      ４−ベンジルオキシベンズアルデヒドポリスチレン  （〜２．６６ｍｍｏｌＣＨＯ／ｇ）
ＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲＴＭ試薬：１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）
ＴＢＴＵ                  Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム  テトラフルオロボレート
ＴＥＡ              トリエチルアミン
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ＴＬＣ              薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＣｌ          クロロ（トリメチル）シラン
Ｔｒｉｓ            トリスヒドロキシメチルアミノメタン
Ｔｗｅｅｎ          ポリオキシエチレン  ソルビタン  モノラウレート
ｔ                  ｔｅｒｔ
ｒｔ．              室温
ｓａｔ．            飽和した
ｂｒ                ブロード
ｂｓ                ブロードシングレット
ｄ                  ダブレット
ｄｄ                ダブルダブレット
ｍ                  マルチプレット
ｑ                  カルテット
ｓ                  シングレット
ｔ                  トリプレット
一般的実験手法
フラッシュカラムクロマトグラフィーには、ＭＥＲＣＫ順相シリカゲル６０Å（４０〜６３μｍ）、またはＦＬＡＳＨ  １２＋ＭまたはＦＬＡＳＨ  ２５＋Ｍまたは４０＋Ｍシリカカートリッジを備えたＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｐｉｏｎｅｅｒ（登録商標）ＨＰＦＣシステムを使用した。質量分析は、空気圧支援エレクトロスプレーインターフェース（ＬＣ−ＭＳ）を備えたＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ  ｓｉｎｇｌｅ  ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅにおいて測定した。
【０１２５】
ＨＰＬＣ分析は、Ｇｙｎｋｏｔｅｋ  ＵＶＤ  １７０Ｓ  ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を備えた、Ｇｙｎｋｏｔｅｋ  Ｐ５８０  ＨＰＧ、グラジエントポンプで行った。カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＲＰ−１８ｅ、４．６ｘ１００ｍｍ、移動相Ａ：アセトニトリル、移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡ（ａｑ）、流速：３ｍＬ／分、注入量：２０μＬ、検出：２５４および２７５ｎｍ。
【０１２６】
精製は、セミ分取ＨＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ｔｅｒｒａ（登録商標）Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  Ｃｏｌｕｍｎ、２５０ｍｍｘ５０ｍｍ（１０μｍ）を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−８Ａ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳＰＤ−１０Ａ  ＵＶ−ｖｉｓ．検出器、またはＫｒｏｍａｓｉｌ  １０μｍ  Ｃ８  ２５０ｍｍｘ２０ｍｍカラムを備えたＵＶ検出によるＷａｔｅｒｓ  Ｐｒｅｐ  ＬＣ  ２０００により、またはセミ分取ＨＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ（登録商標）１００ｍｍｘ１９ｍｍ  Ｃ１８  ５μｍカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−８Ａ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳＰＤ−１０Ａ  ＵＶ−ｖｉｓ．検出器により行った。
【０１２７】
自動ＨＰＬＣ精製は、ＵＶ、ＥＬＳおよびＭＳ検出およびＡｃｅ  Ｃ８  ５μ  １０ｃｍｘ２１，２  ｉｄカラムを備えたＷａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｌｙｎｘシステムを使用して行った。移動相は、Ａ：９５％ＣＨ３ＣＮおよびＢ：５％ＣＨ３ＣＮ＋９５％０，１Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃの１００％Ｂから１００％Ａへの１０分間でのグラジエントで２５ｍＬ／分の流速であった。
【０１２８】
１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、２９８Ｋで、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｐｌｕｓ４００ＭＨｚ、またはＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ  ５００ＭＨｚまたはＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｐｌｕｓ６００ＭＨｚまたはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ３００ＭＨｚまたはＶａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ２０００  ３００ＭＨｚで得た。ケミカルシフトは内部標準としての溶媒残存ピーク（ＣＤＣｌ３δＨ７．２６、δＣ７７．２；ＭｅＯＨ−ｄ４δＨ３．３１、δＣ４９．０；ＤＭＳＯ−ｄ６δＨ２．５０；δＣ３９．５ｐｐｍ）によるｐｐｍを示す。
【０１２９】
マイクロウエーブ加熱は、Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｕｐｐｓａｌａ、スウェーデン）のシングルノード加熱を使用して行った。
化学名（ＩＵＰＡＣ）は、ソフトウエアＡＣＤ／Ｎａｍｅバージョン６．００を使用して命名した。
【０１３０】
購入により入手可能か文献の手法により調製される出発物質の名前／リファレンス番号（ＣＡＳ  ｎｏ）
５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−フルアルデヒド、３０６９３５−９５−５；５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−フルアルデヒド、５６３００−６９−７；  ｔｅｒｔ−ブチル  ピペリジン−４−イルカーバメート、７３８７４−９５−０；３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１８６５５０−１３−０；３−（３−クロロフェニル）プロパン酸、２１６４０−４８−２；（２Ｅ）−３−（３−クロロフェニル）アクリル酸、１４４７３−９０−６；クロロ酢酸、７９−１１−８；３，５−ジフルオロフェノール、２７１３−３４−０；２−ヒドロキシベンゾニトリル、６１１−２０−１；イソキノリン−５−オール、２４３９−０４−５；２，６−ジイソプロピルフェノール、２０７８−５４−８；３−イソプロピルフェノール、６１８−４５−１；４−アミノベンゾトリフルオリド、４５５−１４−１；４−アミノ−ベンゾニトリル、８７３−７４−５；５−ホルミル−２−フリルボロン酸、２７３２９−７０−０；２−アミノ−５−クロロピリミジン、５４２８−８９−７；４−ピリジン−２−イルベンズアルデヒド、１２７４０６−５６−８；５−（４−クロロフェニル）−２−フルアルデヒド、３４０３５−０３−５；１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド、４３９０９４−１７−４；３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアルデヒド、１２９７４７−７７−９；３−ピリジン−２−イルベンズアルデヒド、８５５５３−５３−３；５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−フルアルデヒド、５６３００−６９−７；１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド、４７７８５０−１９−４；５−［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］チオフェン−２−カルバルデヒド、１７５２０２−９３−４；アニリン、６２−５３−３；１−ベンジルピペリジン−４−アミン、５０５４１−９３−０；クロロアセチルクロリド、７４−０４−９；２−クロロアニリン、９５−５１−２；３−クロロアニリン、１０８−４２−９；１−クロロエチル  クロロホルメート、５０８９３−５３−３；２−クロロフェノール、９５−５７−８；３−クロロフェノール、１０８−４３−０；２，５−ジメトキシ−３−テトラヒドロフランカルボキサルデヒド、５０６３４−０５−４；３−フルオロフェノール、３７２−２０−３；１０８−４３−０；３−ヒドロキシ−ベンゾニトリル、８７３−６２−１；５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン、７４７８４−７０−６；３−ヒドロキシピリジン、１０９−００−２；３−クロロチオフェノール、２０３７−３１−２；フェノール、１０８−９５−２；ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート、８７１２０−７２−７；３−（トリフルオロメトキシ）フェノール、８２７−９９−６；４−メトキシアニリン、１０４−９４−９；３−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン、１０６８７７−３３−２；３，４−ジフルオロフェノール、２７１３−３３−９；３−フェニルフェノール、５８０−５１−８；２−クロロ−５−ヒドロキシピリジン、４１２８８−９６−４；��−クロロフェノール、１０８−４３−０；２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸、８８２−０９−７；ｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート、７９０９９−０７−３；クロロ（トリメチル）シラン、７５−７７−４；（３−クロロフェノキシ）酢酸、５８８−３２−９；Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ試薬、１４０６８１−５５−６、クロロ酢酸、７９−１１−８；３−クロロフェノール、１０８−４３−０；３，４−ジフルオロ−フェノール、２７１３−３３−９；ｔｅｒｔ−ブチル  アゼチジル−３−イル  カーバメート、９１１８８−１３−５；４−（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン、４７３−２７−８；２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミン、１５４４−８５−０。
【０１３１】
中間体の調製
実施例Ａ
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イルアセトアミド
ｉ）Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−クロロアセトアミド
クロロアセチルクロリド（１．６８ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６５ｍＬ）中の１−ベンジルピペリジン−４−アミン（３．６５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下して加えた。混合物を２時間室温で攪拌し、その後追加のＤＣＭ（１００ｍＬ）を加えた。有機層をＮａＨＣＯ３（３ｘ１００ｍＬ、ａｑ．、ｓａｔ．）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して４．４３ｇ（８６％）の表題の化合物をオフホワイトの固体として得た。この物質は更なる精製なしで次の工程に使用した。
【０１３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１１（ｂｒｄ、１Ｈ）、７．２０−７．３５（ｍ、５Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｓ、２Ｈ）、２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．００、（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．３４−１．４８（ｍ、２Ｈ）。
【０１３３】
ＭＳ（ＥＳＩ）２６７（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｉｉ）Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（３−クロロフェノキシ）アセトアミド
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．２４ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の３−クロロフェノール（２．３３ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加え、透明な溶液が得られるまで混合物を室温で攪拌した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解したＮ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−クロロアセトアミド（４．３９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下して加え、混合物を４時間攪拌し、その後さらにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温で１時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物を濃縮した。水性の残渣をＥｔＯＡｃ（３ｘ７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を１Ｍ  ＮａＯＨ（７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９８：２）で溶出するシリカゲルで精製し、５．１５ｇ（８７％）の表題の化合物をオフホワイトの固体として得た。
【０１３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９６（ｂｒｄ、１Ｈ）、７．２２−７．３５（ｍ、６Ｈ）、６．９９−７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｓ、２Ｈ）、２．７４（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．５５（ｍ、２Ｈ）。
【０１３５】
ＭＳ（ＥＳＩ）３６０（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｉｉｉ）２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イルアセトアミド
１−クロロエチル  クロロホルメート（２．０４ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（７０ｍＬ）中のＮ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（３−クロロフェノキシ）アセトアミド（４．１ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、メタノール（７０ｍＬ）を加え、１７時間（一晩）加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）で希釈したＨＣｌに溶解し、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ７５ｍＬ）で抽出した。２Ｍ  ＮａＯＨで水層を塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を、最初にＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）で、その後１％ＴＥＡを含むＤＣＭ：ＭｅＯＨ（８：２）で、最後に１％ＴＥＡを含むＤＣＭ：ＭｅＯＨ（７：３）で溶出するシリカゲルで精製し、２．２５ｇ（７３％）の表題化合物を得た。
【０１３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９７（ｂｒｄ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、１Ｈ）、７．０２−７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｄｄ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、３．６６（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．２４−１．３９（ｍ、２Ｈ）。
【０１３７】
ＭＳ（ＥＳＩ）２６９（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａに記載した方法を使用して、実施例ＢおよびＤの化合物をＮ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−クロロアセトアミドおよび適当なフェノールから同様に調製した：
実施例Ｂ
２−（３−シアノフェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イルアセトアミド
粗生成物を、最初にＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）で、その後１％ＴＥＡを含むＤＣＭ：ＭｅＯＨ（８：２）で、最後に１％ＴＥＡを含むＤＣＭ：ＭｅＯＨ（７：３）で溶出するシリカゲルで精製し、表題の化合物を３４％の収率（２段階）で得た。
【０１３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、コンフォマー混合物、＊はマイナーコンフォマーのピークを意味する）δ７．４３（ｔ、１Ｈ）、７．３３（ｂｒｄ、１Ｈ）、７．１３−７．２５（ｍ、２Ｈ）、６．４９（ｄｂｒ、１Ｈ）、６．３４＊（ｄｂｒ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．８９＊（ｍ、１Ｈ）、３．１２−３．２５（ｍ、３Ｈ）、２．８５−２．９５＊（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．０６−２．１６＊（ｍ、２Ｈ）、１．８８−２．０３（ｍ、２Ｈ），１．４２−１．５８（ｍ、２Ｈ）。
【０１３９】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、コンフォマー混合物、＊はマイナーコンフォマーのピークを意味する）δ１６６．４、１５７．３、１３０．９、１２６．１、１１９．６、１１９．５＊、１１８．４、１１８．３＊、１１３．８、６７．６、５３．５＊、５０．６＊、４６．９＊、４６．４、４５．０、３２．５、３２．２＊。
【０１４０】
ＭＳ（ＥＳＩ）２６０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｃ
２−（３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イルアセトアミド
粗生成物を、最初はＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）で、次に１％ＮＨ３（ａｑ．）を含むＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）で、最後に１％ＮＨ３（ａｑ．）を含むＤＣＭ：ＭｅＯＨ（８：２）で溶出するシリカゲルで精製し、全体で６１％の収率（２段階）で表題の化合物を得た。
【０１４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２７（ｍ、１Ｈ）、６．７８−６．６４（ｍ、３Ｈ）、６．４１（ｂｒｄ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｍ、４Ｈ）、１．４４−１．３１（ｍ、２Ｈ）。
【０１４２】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６６．９、１６３．７（ｄ、Ｊ＝２４７Ｈｚ）、１５８．４（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、１３０．８（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、１１０．３、１０９．２（ｄ、Ｊ＝２１Ｈｚ）、１０２．９（ｄ、Ｊ＝２６Ｈｚ）、６７．６、４６．７、４５．４、３３．３。
【０１４３】
ＭＳ（ＥＳＩ）２５３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｄ
２−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イルアセトアミド
粗生成物を、最初はＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）で、次に１％ＴＥＡを含むＤＣＭ：ＭｅＯＨ（８：２）で溶出するシリカゲルで精製して、全体で２４％の収率（２段階）で表題の化合物を得た。
【０１４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３７−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．２６（ｍ、１Ｈ）、６．９５−７．００（ｍ、２Ｈ）、６．８７−６．８９（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．６０（ｍ、３Ｈ）、３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．９２−２．０（ｍ、２Ｈ）。
【０１４５】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６７．５、１５２．８、１３０．６、１２８．３、１２３．３、１２３．２、１１４．４、６８．３、４４．３、４３．０、２８．６。
ＭＳ（ＥＳＩ）２６９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４６】
実施例Ｅ
Ｎ−ピペリジン−４−イル−２−（ピリジン−３−イルオキシ）アセトアミド
ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（クロロアセチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびクロロアセチルクロリド（３．１ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２雰囲気下室温で、出発物質が消費されたことがＴＬＣで示されるまで（２．５時間）撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、溶媒を除去した。残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）で溶出するシリカゲルで精製し、６ｇ（８７％）の表題化合物を得た。
【０１４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．４７（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８６−４．１６（ｍ、５Ｈ）、２．７９−２．９６（ｍ、２Ｈ）、１．８２−２．０（ｍ、２Ｈ）、１．２８−１．５３（ｍ、１１Ｈ）。
【０１４８】
ＭＳ（ＥＳＩ）２７７（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［（ピリジン−３−イルオキシ）アセチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−ヒドロキシピリジン（１．０３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（クロロアセチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下して加え、出発物質が消費されたことがＬＣ−ＭＳで示されるまで混合物を室温で撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解し、その後ＥｔＯＡｃ（３ｘ７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）で溶出するシリカゲルで精製し、１．０１ｇ（４２％）の表題化合物を得た。
【０１４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４１−８．２４（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．４３（ｂｒｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、４．１８−３．９５（ｍ、３Ｈ）、２．８７（ｍ、２Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．５０−１．３０（ｍ、２Ｈ）。
【０１５０】
ＭＳ（ＥＳＩ）３３６（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｉｉｉ）Ｎ−ピペリジン−４−イル−２−（ピリジン−３−イルオキシ）アセトアミド
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［（ピリジン−３−イルオキシ）アセチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、出発物質が消費されたことをＬＣ−ＭＳが示すまで、混合物を室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨ（２ｘ５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、有機層を乾固するまで濃縮した。水層をＤＣＭ（３ｘ８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。合わせた残渣をＤＣＭに溶解し、濾過して濃縮した。残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＥｔ３（９０：１０：１〜６０：４０：１のグラジエント）で溶出するシリカゲルで精製し、０．４６ｇ（６５％）の表題化合物を粘稠な油状物として得た。当該物質は、ＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏでの処理、その後のエバポレーションにより固化した。
【０１５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４）δ８．３２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．３５（ｍ、２Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｍ、２Ｈ）。
【０１５２】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４）δ１６９．４、１５６．１、１４３．２、１３８．９、１２５．８、１２３．５、６８．３、４７．９、４５．７、３２．７。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ２３６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５３】
実施例Ｅに記載した方法を使用して、実施例ＦおよびＧの化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（クロロアセチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートおよび適当なフェノールから同様に調製した。
【０１５４】
実施例Ｆ
Ｎ−ピペリジン−４−イル−２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］アセトアミド
全体収率（２段階）５６％。
【０１５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４）δ７．３３−７．４４（ｍ、１Ｈ）、６．８６−７．０３（ｍ、３Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、３．８１−３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．０１−３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．６０−２．７３（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．４０−１．５７（ｍ、２Ｈ）。
【０１５６】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４）δ１６９．７、１６０．４、１５１．４、１３１．８、１２１．９（ｑ、Ｊ＝２５５Ｈｚ）、１１４．９、１１４．４、１０９．４、６８．４、４８．０、４５．８、３２．９。
【０１５７】
ＭＳ（ＥＳＩ）３１９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｇ
２−フェノキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イルアセトアミド
全体収率（２段階）４５％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４）δ６．９１−７．０３（ｍ、３Ｈ）、７．２３−７．３４（ｍ、２Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、３．８１−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．０１−３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．６０−２．６９（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．４１−１．５５（ｍ、２Ｈ）。
【０１５８】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４）δ１７０．２、１５９．２、１３０．６、１２２．８、１１５．８、６８．２、４７．９、４５．８、３２．９。
ＭＳ（ＥＳＩ）２３５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５９】
実施例Ｈ
１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド
酢酸（１２０ｍＬ）中の２，５−ジメトキシ−３−テトラヒドロフランカルボキサルデヒド（８．０ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）の溶液に４−アミノベンゾトリフルオリド（８．０５ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）を加え、出発物質の消費がＨＰＬＣで示されるまで、窒素雰囲気下で混合物を加熱撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解し、２Ｍ  ＮａＯＨ（ａｑ）（１００ｍＬ）および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、乾固するまで濃縮した。残渣を、ＤＣＭおよび最後にＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９８：２）で溶出するＳｉＯ２で精製し、８．５６ｇ（７２％）の表題化合物（９４％純度、ＨＰＬＣ純度）を得た。
【０１６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｍ、１Ｈ）。
【０１６１】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１８５．５、１４２．２、１２９．４（ｑ、Ｊ＝３３Ｈｚ）、１２９．０、１２７．４（ｑ、Ｊ＝４Ｈｚ）、１２６．８、１２３．８（ｑ、Ｊ＝２７２Ｈｚ）、１２２．１、１２１．１、１１０．５。
【０１６２】
ＭＳ（ＥＳＩ）２４０（Ｍ＋１Ｈ＋）。
実施例Ｈに記載した方法を使用して、実施例Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、およびＯの化合物を、２，５−ジメトキシ−３−テトラヒドロフラン−カルボキサルデヒドおよび適当な芳香族アミンから同様に調製した。
【０１６３】
実施例Ｉ
１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド
ＭＳ（ＥＳＩ）２７２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６４】
実施例Ｊ
１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７８（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．６８−７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．６６（ｍ、１Ｈ）。
【０１６５】
ＭＳ（ＥＳＩ）２０６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｋ
１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．８５（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｍ、１Ｈ）。
【０１６６】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１８５．５、１４０．６、１３５．７、１３１．１、１２８．６、１２７．５、１２７．０、１２２．３、１２１．５、１１９．３、１１０．１。
【０１６７】
ＭＳ（ＥＳＩ）２０６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｌ
１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド
ＭＳ（ＥＳＩ）２４１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６８】
実施例Ｍ
１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド
ＭＳ（ＥＳＩ）２０２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６９】
実施例Ｎ
１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．９０（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、２Ｈ）、８．３６（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｍ、１Ｈ）。
【０１７０】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１８５．８、１５７．２、１５３．６、１２９．５、１２８．２、１２７．６、１２１．６、１１０．２。
実施例Ｏ
４−（３−ホルミル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ）、７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｍ、１Ｈ）。
【０１７１】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１８５．４、１３４．１、１２９．２、１２６．６、１２４．６、１２１．８、１２１．１、１１８．０、１１０．８。
ＭＳ（ＥＳＩ、直接注入）１９７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７２】
実施例Ｐ
１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド
酢酸（４０ｍＬ）中の２，５−ジメトキシ−３−テトラヒドロフランカルボキサルデヒド（２．２ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の溶液に３−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（２．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を加え、出発物質が消費されたことをＨＰＬＣが示すまで、混合物を窒素雰囲気下で６０°Ｃで加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（７０：３０）、最後にヘプタン：ＥｔＯＡｃ（６０：４０）で溶出するＳｉＯ２で精製した。関連するフラクションを合わせ、濃縮し、Ｅｔ２Ｏで処理し、濾過して、１．４８ｇ（５０％）の表題化合物を得た。
【０１７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．８９（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｍ、１Ｈ）。
【０１７４】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１８５．３、１４６．７（ｑ、Ｊ＝３６Ｈｚ）、１４２．４、１３８．０、１２９．６、１２９．０、１２６．５、１２２．０、１２１．７（ｑ、Ｊ＝３Ｈｚ）、１２１．２（ｑ、Ｊ＝２７４Ｈｚ）、１１１．３。
【０１７５】
ＭＳ（ＥＳＩ）２４１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｑ
２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−ピロリジン−３−イルアセトアミド
ｉ）３−（２−クロロ−アセチルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．８９ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．１９ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下でクロロアセチルクロリド（２．３０ｍＬ、２８．９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。出発物質の完全な変換をＨＰＬＣが示すまで、混合物を室温で撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）に再度溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ１００ｍＬ）水溶液、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾固するまで濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９７：３で溶出するＳｉＯ２カラムで精製し、２．３ｇ（３３％）の表題化合物を得た。
【０１７６】
ｉｉ）３−［２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３，４−ジフルオロフェノール（０．７７ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液にＫＯｔＢｕ（０．６６ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた暗赤色の溶液を室温で約１５分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−（２−クロロ−アセチルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＬＣ／ＭＣで完了を判断するまで４０℃で加熱した。混合物を室温まで放冷し、水（５０ｍＬ）を加え、混合物を約５０ｍＬまで濃縮しＴＨＦを除去した。水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、層を分離した。水層を追加のＥｔＯＨ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を１Ｍ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）、食塩水で洗浄し、最後にＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒のエバポレーションにより暗色の残渣を得て、それをＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９７：３で溶出するＳｉＯ２カラムで精製して、１．１６ｇ（６０％）の表題化合物を得た。
【０１７７】
ｉｉｉ）２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−ピロリジン−３−イルアセトアミド
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の３−［２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１６ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、混合物を室温で４５分間撹拌し、その後ＬＣ−ＭＳが生成物への完全な変換を示した。反応混合物を乾固するまで濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解した。有機層を２Ｍ  ＮａＯＨ（２ｘ５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し濃縮した。残渣を最初にＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ８：２で、その後２％ＮＨ３（ａｑ）を含むＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ８：２で溶出するＳｉＯ２カラムで精製した。関連するフラクションを乾固するまで濃縮し、ＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）に再度溶解し、５Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）と共に約１時間撹拌した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、乾固するまで濃縮して、０．５４ｇの表題化合物を油状物として得た。
【０１７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．１９（ｑ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｍ、１Ｈ）、２．７−３．１（ｍ、４Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．７０（ｍ、１Ｈ）。
【０１７９】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）２５７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｒ
１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド
酢酸（４０ｍＬ）中の２，５−ジメトキシ−３−テトラヒドロフランカルボキサルデヒド（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミン（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加え、出発物質を消費したことをＨＰＬＣが示すまで窒素雰囲気下で混合物を６０℃で加熱した。反応混合物を濃縮し残渣をヘプタン：ＥｔＯＡｃ（４：１）により溶出するＳｉＯ２で精製し、０．６４ｇ（４４％）の表題化合物を得た。
【０１８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．８５（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、３Ｈ）、７．００（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｍ、１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１８５．５、１４４．６、１４２．９、１３６．１、１３５．４、１３２．０、１２８．６、１２７．４、１２２．９、１１７．１、１１０．３、１１０．２、１０４．４。
【０１８１】
ＭＳ（ＥＳＩ）２５２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｓ
１−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド
酢酸（１５ｍＬ）中の２，５−ジメトキシ−３−テトラヒドロフランカルボキサルデヒド（０．７８ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）に４−（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン（１．０ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を加え、出発物質が消費されたことをＨＰＬＣが示すまで、混合物を窒素雰囲気下で６０℃で加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をヘプタン：ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出するＳｉＯ２により、その後ＥｔＯＡｃ／ヘプタンからの再結晶により精製し、０．５２ｇ（３９％）の表題化合物を得た。
【０１８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８３（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｍ、１Ｈ）、８．２８−８．１６（ｍ、４Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３０４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８３】
実施例
実施例１
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−｛１−［（１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イルアセトアミド（０．３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（０．２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（７ｍＬ）に溶解した。その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３７ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加え、出発物質が消費されたことをＬＣ−ＭＳが示すまで、混合物を室温で撹拌した。ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ、ａｑ．、ｓａｔ．）を加え、水層をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、濃縮した。残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９５：５）で溶出するシリカゲルにより精製し、０．１ｇ（２１％）の表題化合物を得た。
【０１８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４）δ７．３７−７．５０（ｍ、４Ｈ）、７．１８−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１２−１５（ｍ、２Ｈ）、６．９７−７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｄｄ、１Ｈ）、６．２８（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．６８（ｍ、２Ｈ）。
【０１８５】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４）δ１６９．８、１６０．０、１４１．８、１３６．０、１３１．７、１３０．７、１２６．５、１２２．８、１２１．８、１２０．８、１２０．３、１２０．２、１１６．５、１１４．５、１１４．３、１１３．１、６８．３、５５．９、５２．９、４７．８、３１．９。
【０１８６】
ＭＳ（ＥＳＩ）４２４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１に記載した合成方法を使用して、実施例２〜６の化合物を、２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イルアセトアミドおよび適当なアルデヒドから同様に調製した。
【０１８７】
実施例２
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド
ワークアップの後の残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９５：５）で溶出するシリカゲルで精製し、０．７ｇ（８３％）の表題化合物を粘稠な油状物として得た。当該物質を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃの混合物により摩砕し、その後でＥｔ２Ｏ処理した。固体物質の濾過により０．１６０ｇの表題化合物を白色の固体として得た。
【０１８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４）δ７．８１−７．７１（ｍ、４Ｈ）、７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、１Ｈ）、７．０５−６．９１（ｍ、３Ｈ）、６．５１（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）。
【０１８９】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４）δ１７０．２、１６０．０、１４３．９、１３５．９、１３１．７、１２８．９（ｑ、Ｊ＝３３Ｈｚ）、１２８．１（ｑ、Ｊ＝４Ｈｚ）、１２５．４（ｑ、Ｊ＝２７１Ｈｚ）、１２３．１、１２２．８、１２１．７、１２１．１、１１６．４、１１５．４、１１４．４、１１４．３、６８．２、５４．２、５１．６、４５．４、２９．５。
【０１９０】
ＭＳ（ＥＳＩ）４９２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−｛［１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド
ワークアップの後の残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９５：５）で溶出するシリカゲルで精製した。関連するフラクションを濃縮し、Ｅｔ２Ｏで摩砕し、乾燥して、０．２６ｇ（４８％）の表題化合物を得た。
【０１９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４）δ７．３２−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、６．９５−７．０６（ｍ、６Ｈ）、６．９１（ｄｄ、１Ｈ）、６．２５（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．６８（ｍ、２Ｈ）。
【０１９２】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４）δ１６９．９、１６０．０、１５９．１、１３６．０、１３５．６、１３１．７、１２２．８、１２２．５、１２１．２、１２０．６、１１６．５、１１５．８、１１４．３、１１２．６、６８．３、５６．０、５２．９、４７．９、３１．９。
【０１９３】
ＭＳ（ＥＳＩ）４５４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド
ワークアップの後の残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９５：５）で溶出するシリカゲルで精製し、０．２０ｇ（６４％）の表題化合物を得た。
【０１９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９７−７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．２９−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．００−７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．８９−６．９２（ｍ、３Ｈ）、６．１８（ｓｂｒ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｓ、２Ｈ）、２．８７（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．４８−１．５５（ｍ、２Ｈ）。
【０１９５】
ＭＳ（ＥＳＩ）４５８（Ｍ＋Ｈ＋）。  
実施例５
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−［１−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド
ワークアップの後の残渣を、最初にＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９８：２）、その後ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９５：５）で溶出するシリカゲルで精製し、濃縮し、Ｅｔ２Ｏで摩砕し、その後乾燥して、０．２９ｇ（６３％）の表題化合物を褐色固体として得た。
【０１９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｂｒｄ、１Ｈ）、６．９４（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．８１（ｍ、１Ｈ）、６．３４−６．４２（ｍ、２Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｓ、２Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．４８−１．６２（ｍ、２Ｈ）。
【０１９７】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６６．９、１５７．９、１５３．３、１４６．３（ｑ、Ｊ＝４Ｈｚ）、１３５．９（ｑ、Ｊ＝３Ｈｚ）、１３５．３、１３０．７、１２３．７（ｑ、Ｊ＝２７１Ｈｚ）、１２２．７（ｑ、Ｊ＝３３Ｈｚ）、１２２．６、１１８．６、１１７．６、１１５．６、１１４．０、１１２．９、１１０．４、６７．６、５５．２、５２．０、４６．３、３２．０。
【０１９８】
ＭＳ（ＥＳＩ）４９３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−｛［１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド
ワークアップの後の残渣を、最初にＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９８：２）、その後ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９５：５）で溶出するシリカゲルで精製し、濃縮し、Ｅｔ２Ｏで摩砕し、その後乾燥して、０．３０ｇ（７０％）の表題化合物をオフホワイトの半固体物質として得た。
【０１９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１４−７．３６（ｍ、５Ｈ）、６．９１−７．０２（ｍ、４Ｈ）、６．７９（ｍ、１Ｈ）、６．４２（ｂｒｄ、１Ｈ）、６．２８（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｓ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．４７−１．６０（ｍ、２Ｈ）。
【０２００】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６６．８、１５７．８、１４１．５、１３５．２、１３５．１、１３０．５、１２５．３、１２２．８、１２２．３、１２０．１、１２０．６、１１９．０、１１８．３、１１７．９、１１５．５、１１２．８、１１２．４、６７．４、５５．２、５１．８、４６．２、３２．０。
【０２０１】
ＭＳ（ＥＳＩ）４５８（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−［１−（４−ピリジン−２−イルベンジル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イルアセトアミド（６０．０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）および４−ピリジン−２−イルベンズアルデヒド（４９．０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＤＣＭに溶解した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８５．０ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で約１２時間攪拌した。ＮＨ４Ａｃの飽和水溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。自動ＨＰＬＣ精製により、純粋な表題化合物を固体として得た（５０ｍｇ、５１％）。
【０２０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６５（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、２Ｈ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｍ，１Ｈ）、６．４０（ｄ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｔ、２Ｈ）、１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）。
【０２０３】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６７．０、１５８．０、１５７．５、１４９．８、１３９．６、１３８．５、１３６．９、１３５．４、１３０．８、１２９．６、１２７．０、１２２．６、１２２．２、１２０．６、１１５．７、１１３．０、６７．７、６２．８、５２．３、４６．５、３２．３。
【０２０４】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４３６．１、［Ｍ］−４３４．１
実施例７に記載した合成方法および精製方法を使用して、実施例８〜１３の化合物を、２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イルアセトアミドおよび適当なアルデヒドから同様に調製した。
【０２０５】
実施例８
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−｛［５−（４−クロロフェニル）−２−フリル］メチル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｔ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、１Ｈ）、６．９１（ｍ、１Ｈ）、６．７７（ｄｄ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、１Ｈ）、６．２６（ｄ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｔ、２Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｍ、２Ｈ）。
【０２０６】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６７．０、１５８．０、１５２．６、１５２．１、１３５．４、１３３．０、１３０．８、１２９．６、１２９．０、１２５．１、１２２．６、１１５．７、１１３．０、１１１．２、１０６．３、６７．７、５５．１、５１．９、４６．２、３２．２。
【０２０７】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４５９．１；［Ｍ］−４５７．０。
実施例９
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｔ、１Ｈ）、６．９６−７．０２（ｍ、３Ｈ）、６．９３（ｍ、１Ｈ）、６．７９（ｍ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、１Ｈ）、６．２８（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）。
【０２０８】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６７．１、１５８．０、１４６．８、１３９．３、１３５．４、１３０．８、１２２．６、１２２．０、１２２．５、１２１．５、１２１．３、１１９．６、１１９．３、１１５．７、１１３．１、１１２．８、６７．６、５４．８、５１．６、４６．２、３１．６。
【０２０９】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５０８．１；［Ｍ］−５０６．０。
実施例１０
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−｛１−［３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４０−７．１５（ｍ、５Ｈ）、７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｔ、１Ｈ）、６．８１（ｍ、１Ｈ）、６．３８（ｂｄ、１Ｈ）、６．３５（ｔ、２Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）。
【０２１０】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６７．０、１５８．０、１４１．０、１４０．６、１３５．５、１３０．８、１２９．６、１２６．３、１２２．７、１２１．０、１１９．５、１１９．４、１１５．８、１１３．０、１１０．６、６７．７、６２．９、５２．４、４６．５、３２．４。
【０２１１】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４２４．２；［Ｍ］−４２２．１。
実施例１１
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−［１−（３−ピリジン−２−イルベンジル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６７（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｔ、１Ｈ）、６．７８（ｄｄ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｍ、２Ｈ）。
【０２１２】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６７．０、１５８．０、１５７．７、１４９．９、１３９．６、１３９．２、１３６．９、１３５．５、１３０．８、１２９．９、１２８．９、１２７．９、１２６．０、１２２．６、１２２．３、１２０．９、１１５．７、１１３．０、６７．９、６３．２、５２．３、４６．５、３２．３。
【０２１３】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４３６．２；［Ｍ］−４３４．１。
実施例１２
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−｛［５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−フリル］メチル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｄ，１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、７．００（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｄｄ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、１Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）、２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｍ、２Ｈ）。
【０２１４】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６７．１、１５８．０、１５２．２、１４９．０、１３５．５、１３３．０、１３０．８、１３０．６、１２８．８、１２８．０、１２７．４、１２２．７、１１５．７、１１３．０、１１２．２、１１１．２、６７．７、５５．０、５２．０、４６．２、３２．２。
【０２１５】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４９５．０；［Ｍ］−４９２．９。
実施例１３
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−［１−（｛５−［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−チエニル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２４（ｄｄ、１Ｈ）、７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｍ、２Ｈ）、６．８０（ｄｄ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｍ、２Ｈ）。
【０２１６】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６７．１、１５８．０、１４５．６、１３８．８、１３５．５、１３０．８、１２９．１、１２７．５、１２６．３、１２２．７、１１５．７、１１３．０、１０４．８、６７．７、５７．３、５２．３、４６．３、３８．７、３２．３。
【０２１７】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５１３．１；［Ｍ］−５１１．０。
実施例１４
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−｛［１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド
ＭｅＯＨ（０．６７ｍＬ）に溶解した２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イルアセトアミド（５３．７ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解した１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（７５ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１ｍＬ）を、ポリマー担持シアノボロヒドリド（９３ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ／ｇ、Ｎｏｖａ  Ｂｉｏｃｈｅｍ）を入れた反応容器に加えた。混合物を、マイクロウェーブオーブンで１５分間１４０℃で加熱した。濾過した後に、ＰＳ−イソシアネート（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、Ａｒｇｏｎａｕｔ）およびＰＳ−トリスアミン（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、Ａｒｇｏｎａｕｔ）を加え、未反応物質を捕捉した。濾過、濃縮、自動ＨＰＬＣ精製により、表題の化合物を得た。
【０２１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｍ、３Ｈ）、６．９２−７．０４（ｍ、４Ｈ）、６．７９（ｄｄ、１Ｈ）、６．３４（ｍ、１Ｈ）；６．２７（ｄｄ、１Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｓ、２Ｈ）、２．８９（ｄ、２Ｈ）、２．１５（ｄｄ、２Ｈ）、１．９４（ｄ、２Ｈ）、１．５２（ｍ、２Ｈ）。
【０２１９】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５０２．５、５０４．５；［Ｍ］−５００．８、５０２．８。
実施例１５
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド
ｉ）Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド
クロロアセチルクロリド（１．１ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の１−ベンジル−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン（２．５ｇ、１２ｍｍｏｌ、Ｒｕｓｓｅｌｌ、Ｍ．Ｇ．Ｎ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、１９９９年、第４２巻、第４９８１頁に記載されたように調製した）の攪拌中の溶液に０℃で滴下して加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、その後追加のＤＣＭ（１００ｍＬ）を加え、有機層をＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ、ａｑ．、ｓａｔ．）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、３．４ｇ（定量的）の表題化合物を粘稠な淡黄色の油状物として得た。これを更なる精製なしに次の工程で使用した。
【０２２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、複雑な回転異性体混合物、＊は、マイナーな回転異性体のピークを意味する）δ７．２０−７．３８（ｍ、５Ｈ）、４．４０＊（ｓ、２Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．５８＊（ｍ、１Ｈ）、３．４８＊（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、２．８８（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、２．７２＊（ｓ、３Ｈ）、１．９５−２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．８４（ｍ、３Ｈ）、１．４３（ｍ、２Ｈ）。
【０２２１】
ＭＳ（ＥＳＩ）２８１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｉｉ）Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３−クロロフェノール（１．２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の溶液に少しづつ加え、透明な溶液が得られるまで混合物を攪拌した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解したＮ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド（１．５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を１．５時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を１Ｍ  ＮａＯＨ（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９５：５）で溶出するシリカゲルで精製し、２．０ｇ（定量的）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
【０２２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、複雑な回転異性体混合物、＊はマイナーな回転異性体のピークを意味する）δ７．２０−７．３６（ｍ、６Ｈ）、６．９５−７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｂｒｄ、１Ｈ）、４．９０＊（ｓ、２Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｍ、１Ｈ）、３．５５＊（ｍ、１Ｈ）、３．４７＊（ｓ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、２Ｈ）、２．８７（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、２．７２＊（ｓ、３Ｈ）、１．９３−２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．８４（ｍ、３Ｈ）、１．４２（ｍ、２Ｈ）。
【０２２３】
ＭＳ（ＥＳＩ）３７３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｉｉｉ）  ２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルアセトアミド
１−クロロエチル  クロロホルメート（１．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（３０ｍＬ）中のＮ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド（４．１ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を２．５時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、メタノール（３０ｍＬ）を加え、１時間加熱還流した（一晩）。反応混合物を濃縮し、残渣をで水（５０ｍＬ）で希釈したＨＣｌに溶解し、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。水層をＮａＯＨで塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を、最初はＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）で、次に１％ＮＨ３（ａｑ．）を含むＤＣＭ：ＭｅＯＨ（８：２）で、最後に１％ＴＥＡを含むＤＣＭ：ＭｅＯＨ（７：３）で溶出するシリカゲルで精製し、乾燥後、０．８２ｇ（６５％）の表題化合物を得た。
【０２２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４、複雑な回転異性体混合物、＊はマイナーな回転異性体のピークを意味する）δ７．２１−７．２９（ｍ、１Ｈ）、６．８６−７．０３（ｍ、３Ｈ）、４．８６＊（ｓ、２Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、３．８１＊（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、２．８６＊（ｓ、３Ｈ）、２．６１−２．７３（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．８６（ｍ、４Ｈ）。
【０２２５】
ＭＳ（ＥＳＩ）２８３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｉｖ）２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルアセトアミド（０．４０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）および１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（０．３４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（２０ｍＬ）に溶解した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間（一晩）攪拌した。ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ、ａｑ．、ｓａｔ．）を加え、水層をＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９８：２）で、つぎにＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９５：５）で溶出するシリカゲルで精製し、０．５６ｇ（７９％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
【０２２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４、複雑な回転異性体混合物、＊はマイナーな回転異性体のピークを意味する）δ７．７３（ｄ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、２Ｈ）、７．２０−７．３１（ｍ、３Ｈ）、６．９３−７．００（ｍ、２Ｈ）、６．８６−６．９１（ｍ、１Ｈ）、６．３６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．８４＊（ｓ、２Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｍ、１Ｈ）、３．７１＊（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、２．８６＊（ｓ、３Ｈ）、２．１０−２．２４（ｍ、２Ｈ）、１．５８−２．０３（ｍ、４Ｈ）。
【０２２７】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４、複雑な回転異性体混合物、＊はマイナーな回転異性体混合物のピークを意味する）δ１６９．９＊、１６９．８、１６０．５、１６０．０＊、１４４．５、１３６．０＊、１３５．９、１３１．６＊、１３１．５、１２８．０（ｑ、Ｊ＝４Ｈｚ）、１２８．０（ｑ、Ｊ＝３３Ｈｚ）、１２５．８（ｑ、Ｊ＝２７１Ｈｚ）、１２３．２、１２２．６＊、１２２．５、１２０．４、１２０．３、１２０．１、１２０．０＊、１１６．３、１１６．１＊、１１４．４、１１４．１＊、６８．１＊、６７．７、５５．７、５５．６＊、５３．４、５３．２、５２．９、３０．１、２９．１、２８．９、２８．１＊。
【０２２８】
ＭＳ（ＥＳＩ）５０６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１６
２−［（３−クロロフェニル）チオ］−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド
ｉ）Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−［（３−クロロフェニル）チオ］アセトアミド
カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−クロロチオフェノール（１．８ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加え、透明な溶液が得られるまで混合物を攪拌した。ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解したＮ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−クロロアセトアミド（３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を室温で一晩攪拌した。ＨＰＬＣにより、出発物質が消費されたことを確認した。エバポレーションにより溶媒を除去し、残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９５：５）で溶出するシリカゲルで精製し、２．３５ｇ（５７％）の表題化合物を得た。
【０２２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１０−７．２９（ｍ、９Ｈ）、６．５８（ｄｂｒ、１Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、２Ｈ）、２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）。
【０２３０】
ＭＳ（ＥＳＩ）３７５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｉｉ）２−［（３−クロロフェニル）チオ］−Ｎ−ピペリジン−４−イルアセトアミド
１−クロロエチル  クロロホルメート（１．１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（３０ｍＬ）中のＮ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−［（３−クロロフェニル）チオ］アセトアミド（１．９ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を最初に１時間室温で、次に１時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、メタノール（３０ｍＬ）を加え、１時間加熱還流し、その後室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をトルエンに溶解し、乾固するまで濃縮した。得られた残渣をＤＣＭで希釈し、５Ｍ  ＮａＯＨ（ａｑ．）で洗浄した。有機層を分離し、濃縮し、残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（８：２）で、次に０．５％ＮＨ３（２５％ａｑ．）を含むＤＣＭ：ＭｅＯＨ（８：２）で、その後純粋なＭｅＯＨで溶出するシリカゲルで精製し、０．３０ｇ（２１％）の表題化合物を得た。
【０２３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０９−７．３０（ｍ、４Ｈ）、６．５８（ｂｒｄ、１Ｈ）、３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．７６（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．１４−１．３４（ｍ、２Ｈ）。
【０２３２】
ＭＳ（ＥＳＩ）２８６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｉｉｉ）２−［（３−クロロフェニル）チオ］−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド
２−［（３−クロロフェニル）チオ］−Ｎ−ピペリジン−４−イルアセトアミド（０．３０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（０．２５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（７ｍＬ）に溶解した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間４５分室温で攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１１ｍＬ）を加え、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９５：５）で溶出するシリカゲルで精製し、０．２５ｇ（４７％）の表題化合物を得た。
【０２３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６１−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．１０−７．３０（ｍ、４Ｈ）、６．９９−７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．５８−６．６１（ｂｒｄ、１Ｈ）、６．３１（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、２Ｈ）、２．７５−２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．０９−２．２７（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．３６−１．５９（ｍ、２Ｈ）。
【０２３４】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１４３．１、１３６．７、１３５．２、１３０．４、１２８．０、１２７．４（ｑ、Ｊ＝３３Ｈｚ）、１２７．０（ｑ、Ｊ＝３Ｈｚ）、１２７．０、１２６．２、１２４．１（ｑ、Ｊ＝２７１Ｈｚ）、１２２．７、１１９．７、１１９．２、１１８．６、１１３．１、５５．２、５１．８、４６．７、３７．３、３１．７。
【０２３５】
ＭＳ（ＥＳＩ）５０８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１７
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−｛［１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イルアセトアミド（１ｅｑ、０．２７９ｍｍｏｌ）および４−（３−ホルミル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾニトリル（１．２  ｅｑ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、５〜１０分間攪拌した。ＭＰ−ＢＨ（ＯＡｃ）３（２．５ｍｅｑ）を加え、反応を周囲温度でさらに３時間攪拌した。反応を濾過し、ＤＣＭ（２ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ（１００／２／０．２）で溶出する９ｇまたは４０ｇＢｉｏｔａｇｅカートリッジのフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、白色泡状物として生成物を得た（８１ｍｇ、６５％）。
【０２３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６７（ｄ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、２Ｈ）、７．２２（ｔ、１Ｈ）、６．７７−７．０８（ｍ、５Ｈ）、６．３２−６．３８（ｍ、２Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｓ、２Ｈ）、２．８６（ｄ、２Ｈ）、２．１３（ｔ、２Ｈ）、１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）。
【０２３７】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６７．０、１５８．０、１４３．７、１３５．４、１３４．０、１３０．８、１２４．５、１２２．６、１１９．７、１１９．０、１１８．７、１１８．１、１１５．８、１１３．８、１１３．０、１０８．５、６７．７、５５．４、５２．２、４６．５、３２．３。
【０２３８】
ＭＳ（ＥＳＩ）４４９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１７の化合物の調製で使用した方法を、軽微な変更を伴って、実施例１８〜２６の化合物の合成で０．１〜１ｍｍｏｌスケールで使用した。
【０２３９】
実施例１８
２−（ピリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｄ、１Ｈ）、８．２６（ｄｄ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、２Ｈ）、７．１６−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．４３（ｄ、１Ｈ）、６．２９（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、３．８５−３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｓ、２Ｈ）、２．８７（ｄ、２Ｈ）、２．１２（ｔ、２Ｈ）、１．９３（ｄ、２Ｈ）、１．４７−１．５７（ｍ、２Ｈ）。
【０２４０】
ＭＳ（ＥＳＩ）４５９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１９
２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｄ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、２Ｈ）、７．３０（ｔ、１Ｈ）、７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．７８−６．８９（ｍ、３Ｈ）、６．３８（ｄ、１Ｈ）、６．３０（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、３．８５−３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｓ、２Ｈ）、２．８７（ｄ、２Ｈ）、２．１４（ｔ、２Ｈ）、１．９３（ｄ、２Ｈ）、１．４８−１．５７（ｍ、２Ｈ）。
【０２４１】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６６．８、１５８．３、１５０．４、１４３．２、１３０．８、１２６（ｑ、２５７）、１２．４（ｑ、Ｊ＝３３．８）、１２７．１（ｑ、Ｊ＝３．４）、１２４．４（ｑ、Ｊ＝２７０）、１２３．８、１１９．６、１１９．３、１１８．３、１１４．６、１１３．１、１１３．０、１０８．４、６７．８、５５．４、５２．２、４６．５、３２．３。
【０２４２】
ＭＳ（ＥＳＩ）５４２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２０
２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−Ｎ−［１−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６２（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３２−７．２９（ｍ、２Ｈ）、６．７７−６．８８（ｍ、３Ｈ）、６．３７（ｄ、１Ｈ）、６．３２（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、３．８５−３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｓ、２Ｈ）、２．８５（ｄ、２Ｈ）、２．１４（ｔ、２Ｈ）、１．９２（ｄ、２Ｈ）、１．４７−１．５６（ｍ、２Ｈ）。
【０２４３】
ＭＳ（ＥＳＩ）５４３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２１
２−（３−シアノフェノキシ）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．３５（ｍ、２Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、３．８６−３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、２．９０（ｄ、２Ｈ）、２．１８（ｔ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）。
【０２４４】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６６．４、１５７．４、１４３．２、１３１．０、１２７．４（ｑ、Ｊ＝３２．７）、１２７．１（ｑ、Ｊ＝３．６）、１２６．１，１２４．３（ｑ、Ｊ＝２７１）、１２３．６、１１９．７、１１９．６、１１９．２、１１８．５、１１８．４、１１３．９、１１３．１、６７．７、５５．４、５２．２、４６．６、３２．３。
【０２４５】
ＭＳ（ＥＳＩ）４８３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２２
２−（３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ），７．２５（ｄｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．６−６．８（ｍ、３Ｈ），６．４（ｂｒ．ｄ、１Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、３．８４−３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、２．９０（ｄ、２Ｈ）、２．１５（ｔ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ），１．５５（ｍ、２Ｈ）。
【０２４６】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６７．１、１６３．８（ｄ、Ｊ＝２４６）、１５８．６（ｄ、Ｊ＝１１．３）、１４３．２、１３０．８（ｄ、Ｊ＝１０．１）、１２７．４（ｑ、Ｊ＝３３．８）、１２７．１（ｑ、Ｊ＝３．４）、１２４．４（ｑ、Ｊ＝２７０）、１２３．７、１１９．７、１１９．２、１１８．４、１１３．１、１１０．４、１０９．３（ｄ、Ｊ＝２２．７）、１０３．１（ｄ、Ｊ＝２２．７）、６７．７、５５．４、５２．１、４６．５、３２．３。
【０２４７】
ＭＳ（ＥＳＩ）４７６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２３
２−（３−シアノフェノキシ）−Ｎ−［１−（｛５−［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−チエニル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、６．６（ｓ、１Ｈ）、６．３８（ｂｒ．ｄ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｓ、３Ｈ）、３．９０−３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、２．９０（ｄ、２Ｈ）、２．２５（ｔ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ），１．５５（ｍ、２Ｈ）。
【０２４８】
ＭＳ（ＥＳＩ）５０４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２４
２−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．９５（ｔ、１Ｈ）、６．８−６．９（ｍ、２Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、３．８４−３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）、２．７８（ｄ、２Ｈ）、２．２５（ｔ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ），１．６０（ｍ、２Ｈ）。
【０２４９】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６６．９、１５３．０、１４３．２、１３０．６、１２８．３、１２７．４（ｑ、Ｊ＝３３．８）、１２７．１（ｑ、Ｊ＝３．６）、１２４．３（ｑ、Ｊ＝２７１），１２３．７、１２３．１、１２３．０、１１９．７、１１９．２、１１８．４、１１４．１、１１３．２、６８．２、５５．５、５２．０、４６．１、３２．３。
【０２５０】
ＭＳ（ＥＳＩ）４９２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２５
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−［１−（｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−フリル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．２１（ｍ、３Ｈ）、７．００（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｔ、１Ｈ）、６．７８（ｄｄ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、１Ｈ）、６．２７（ｄ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、３．８４−３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、２．８６（ｄ、２Ｈ）、２．２４（ｔ、２Ｈ）、１．９４（ｄ、２Ｈ）、１．４９−１．５８（ｍ、２Ｈ）。
【０２５１】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６７．０、１５８．０、１５２．４、１５２．３、１４８．３、１３５．５、１３０．８、１２９．９、１２５．２、１２２．６、１２１．４、１２０．６（ｑ、Ｊ＝２５８）、１１５．７、１１３．０、１１１．２、１０６．５、６７．７、５５．１、５１．９、４６．２、３２．２。
【０２５２】
ＭＳ（ＥＳＩ）５０９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２６
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−｛［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ），７．２（ｄｄ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、６．９０（ｔ、１Ｈ）、６．７７（ｄｄ、１Ｈ）、６．３６（ｂｒ．ｄ、１Ｈ）、６．２７（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、３．８４−３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．４（ｓ、２Ｈ）、２．８５（ｄ、２Ｈ）、２．１５（ｔ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）。
【０２５３】
ＭＳ（ＥＳＩ）４６０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２７
２−（３−シアノフェノキシ）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド
２−（３−シアノフェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イルアセトアミド（１ｅｑ、１．９３ｍｍｏｌ）および１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（１．２ｅｑ）をＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解し、１０分間攪拌した。その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．５ｅｑ）を加え、反応を１６時間攪拌した。反応混合物に１０％Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（３ｍｌ）を加え、振盪し、フェーズセパレーターを通して、１ｇ  ＳＣＸ−２カラムで濾過した。フェーズセパレーターをＤＣＭ（１ｍｌ）で洗浄し、ＳＣＸ−２をＤＣＭ（５ｍｌ）で洗浄した。生成物を当該カチオン交換樹脂から２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液（２．５ｍｌ）で放出し、濾液を回収し、減圧下で濃縮した。定組成のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ（１００：５：０．１）を使用するＢｉｏｔａｇｅ９ｇシリカカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーにより、不十分な純度の生成物を得た。当該化合物をさらに自動ＨＰＬＣ精製で精製することにより、当該化合物を一酢酸塩として得た（２３ｍｇ、２１％）。
【０２５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、１Ｈ）、７．１３−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、６．３２（ｍ、２Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、３．８４−３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）、２．８９（ｄ、２Ｈ）、２．２５（ｔ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．６０（ｍ、２Ｈ）。
【０２５５】
ＭＳ（ＥＳＩ）４９９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
この方法は、実施例２８の化合物の製造にも使用した。
実施例２８
２−（３−シアノフェノキシ）−Ｎ−（１−｛［５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−フリル］メチル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．４０−４５（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．１３−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、６．２８−６．３６（ｍ、２Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、３．８４−３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）、２．８５（ｄ、２Ｈ）、２．２５（ｔ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．６０（ｍ、２Ｈ）。
【０２５６】
ＭＳ（ＥＳＩ）４８４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２９
３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］プロパンアミド
ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル  ［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］−カーバメート
１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（４．０５４ｇ、１６．９５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ピペリジン−４−イルカーバメート（３．５６４ｇ、１７．８０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３５ｍＬ）に懸濁させた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７．１８４ｇ、３３．９０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ４０ｍＬ）で抽出し、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカカートリッジを使用しＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ（１００：０：０〜１００：５：０．１のグラジエント）で溶出するＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｐｉｏｎｅｅｒ（登録商標）ＨＰＦＳで精製し、６．１２ｇ（８５％）の表題化合物を白色固体として得た。
【０２５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４）δ７．７７（ｄ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、１Ｈ）、６．４８（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｓ、２Ｈ）、３．５５−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｄ、２Ｈ）、２．８４（ｔ、２Ｈ）、２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。
【０２５８】
ＭＳ（ＥＳＩ）４２４．３（Ｍ＋１Ｈ＋）。
ｉｉ）１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−アミン二塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル  ［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］カーバメート（６．１１９ｇ、１４．４５ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン溶液（３５ｍＬ）に溶解し、室温で１．５時間攪拌した。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を当該懸濁液に加え、１．５時間攪拌した。析出物を濾別し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で洗浄し、その後減圧下で一晩乾燥し、４．９８ｇ（８７％）の表題化合物をクリーム色の白色固体として得た。
【０２５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４）δ７．７７（ｍ、４Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）、３．６５−３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｔ、２Ｈ）、２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．９９−２．１０（ｍ、２Ｈ）。
【０２６０】
ＭＳ（ＥＳＩ）３２５．２（Ｍ＋１Ｈ＋）。
ｉｉｉ）３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］プロパンアミド
１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−アミン二塩酸塩（０．０５０ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）および３−（３−クロロフェニル）プロピオン酸（０．０２８ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．０７７ｍＬ、０．４４５ｍｍｏｌ）、次にＨＡＴＵ（０．０５８ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を１％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、シリカカートリッジを使用しＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ（１００：５：０．１）で溶出するＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｐｉｏｎｅｅｒ（登録商標）ＨＰＦＳで精製し、表題化合物を得た（５１ｍｇ、８３％）。
【０２６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４）δ７．７０（ｄ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、２Ｈ）、７．１９−７．２６（ｍ、４Ｈ）、７．０９−７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．３３（ｂｓ、１Ｈ）、３．５７−３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｓ、２Ｈ）、２．８５−２．９１（ｍ、４Ｈ）、２．４３（ｔ、２Ｈ）、２．１２（ｔ、２Ｈ）、１．７６（ｄ、２Ｈ）、１．３８−１．４７（ｍ、２Ｈ）。
【０２６２】
ＭＳ（ＥＳＩ）４９０．２（Ｍ＋１Ｈ＋）。
実施例３０
（２Ｅ）−３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アクリルアミド
１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−アミン二塩酸塩（０．０５０ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）および（２Ｅ）−３−（３−クロロフェニル）アクリル酸（０．０２８ｇ、０．１５３）をＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．０７７ｍＬ、０．４４５ｍｍｏｌ）、次にＨＡＴＵ（０．０５７ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、混合物を１％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、シリカカートリッジを使用しＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ（１００：５：０．１）で溶出するＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｐｉｏｎｅｅｒ（登録商標）ＨＰＦＳで精製し、表題化合物を固体として得た（５５ｍｇ、８９％）。
【０２６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４）δ７．７０（ｄ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、２Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４１−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、６．５９（ｄ、１Ｈ）、６．３４（ｔ、１Ｈ）、３．７４−３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、２．９９（ｄ、２Ｈ）、２．１９（ｔ、２Ｈ）、１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．６４（ｍ、２Ｈ）。
【０２６４】
ＭＳ（ＥＳＩ）４８８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３１
２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド
ｉ）２−クロロ−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）−ピペリジン−４−イル］アセトアミド
１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−アミン二塩酸塩（２．００ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（３．０７ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ：水（１：１、３０ｍＬ）中に懸濁させた。クロロ酢酸（０．７８８ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）およびＥＤＡＣ（１．６０ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、５分間攪拌した後に当該ＤＣＭ：水懸濁液に加え、２．５時間激しく攪拌した。クロロ酢酸（０．１００ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＥＤＡＣ（０．２１３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物をＤＣＭに溶解し、反応混合物に加えた。当該混合物を４時間激しく攪拌した。フェーズセパレーターで水層を除去し、ＤＣＭに溶解したクロロ酢酸（０．２１０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＥＤＡＣ（０．４２６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の別の混合物を有機層に加えた。混合物をさらに２時間攪拌し、濃縮し、シリカカートリッジを使用しＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ（１００：２：０．２）で溶出するＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｐｉｏｎｅｅｒ（登録商標）ＨＰＦＳで精製し、白色の固体として表題化合物を得た（１．５３ｇ、７６％）。
【０２６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４）δ７．７２（ｄ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．２７（ｍ、２Ｈ）、６．３５（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、３．６５−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、３．０（ｄ、２Ｈ）、２．１７（ｔ、２Ｈ）、１．８７（ｄ、２Ｈ）、１．５２−１．６２（ｍ、２Ｈ）。
【０２６６】
ＭＳ（ＥＳＩ）４００．１（Ｍ＋１Ｈ＋）。
ｉｉ）２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド
２−クロロ−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド（０．３５０ｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。３，５−ジフルオロフェノール（０．２２８ｇ、１．７５１ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１９６ｇ、１．７５１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、５分間攪拌し、ＴＨＦ中の２−クロロ−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミドの溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、再度濃縮し、シリカカートリッジを使用しＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ（１００：０：０〜１００：２：０．２のグラジエント）のグラジエントで溶出するＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｐｉｏｎｅｅｒ（登録商標）ＨＰＦＳで精製し、表題の化合物を白色固体として得た（２１８ｍｇ、５１％）。
【０２６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４）δ７．６７−７．６９（ｄ、２Ｈ）、７．５９−７．６１（ｄ、２Ｈ）、７．２２−７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．５７−６．６１（ｍ、２Ｈ）、６．４９−６．５５（ｍ、１Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、３．７２−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｓ、２Ｈ）、２．９４（ｄ、２Ｈ）、２．１０（ｔ、２Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．６４（ｍ、２Ｈ）。
【０２６８】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４）δ１６８．２、１６４．０（ｄｄ、Ｊ＝１６、２４６）、１６０．１（ｔ、Ｊ＝１６）、１４３．３、１２４．４（ｑ、Ｊ＝２７０）、１２６．８（ｑ、Ｊ＝３．９）、１２６．７（ｑ、Ｊ＝３２）、１２２．１、１１９．２、１１９．１、１１８．９、１１３．０、９８．６（ｄｄ、Ｊ＝３１．９）、９６．７（ｔ、Ｊ＝２７）、６７．４、５４．８、５１．８、４６．８、３０．９。
【０２６９】
ＭＳ（ＥＳＩ）４９４．１（Ｍ＋１Ｈ＋）。
実施例３２
２−（２，６−ジイソプロピルフェノキシ）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド
２−クロロ−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド（０．０７０ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。２，６−ジイソプロピルフェノール（０．０６２ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０３９ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、５分間攪拌した後に、反応混合物に加えた。反応混合物を５０℃で３０分間攪拌し、その後室温で一晩攪拌し、その後濃縮し、シリカカートリッジを使用しＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ（１００：０：０〜１００：２：０．２のグラジエント）のグラジエントで溶出するＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｐｉｏｎｅｅｒ（登録商標）ＨＰＦＳで精製し、表題化合物を白色の固体として得た（５９ｍｇ、６３％）。
【０２７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４）δ７．７０（ｄ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、２Ｈ）、７．１０（ｓ、３Ｈ）、６．３５（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、３．８３−３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、３．２０−３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｄ、２Ｈ）、２．１９（ｔ、２Ｈ）、１．９１（ｄ、２Ｈ）、１．６２−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．２０（ｄ、１２Ｈ）。
【０２７１】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４）δ１６９．２、１５２．５、１４３．４、１４１．５、１２６．９（ｑ、Ｊ＝３．７）、１２６．８（ｑ、Ｊ＝３２）、１２５．４、１２４．５（ｑ、Ｊ＝２７０）、１２４．２、１２２．１、１１９．３、１１９．１、１１８．８、１１３．０、７２．９、５４．７、５１．９、４６．５、３１．０、２６．６、２３．３。
【０２７２】
ＭＳ（ＥＳＩ）５４２．７（Ｍ＋１Ｈ＋）。
実施例３２に記載した方法を使用して、実施例３３の化合物を、２−クロロ−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）−ピペリジン−４−イル］アセトアミドおよび２−イソプロピルフェノールから同様に調製した。
【０２７３】
実施例３３
２−（３−イソプロピルフェノキシ）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４）δ７．７０（ｄ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、２Ｈ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、１Ｈ）、６．８４（ｍ、２Ｈ）、６．７３−６．７６（ｍ、１Ｈ）、６．３２（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、３．７４−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｓ、２Ｈ）、２．９３（ｄ、２Ｈ）、２．８０−２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｔ、２Ｈ）、１．８３（ｄ、２Ｈ）、１．５５−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．２０（ｄ、６Ｈ）。
【０２７４】
ＭＳ（ＥＳＩ）５００．６（Ｍ＋１Ｈ＋）。
実施例３４
２−（２−シアノフェノキシ）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド
２−クロロ−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド（０．０５０ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシベンゾニトリル（０．０２２ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（０．０３５ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０１０ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を２−ブタノン（５ｍＬ）に溶解し、混合物を一晩還流（７０℃）した。反応混合物を室温まで放冷し、その後濃縮し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、１％Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、シリカカートリッジを使用しＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ（１００：５：０．１）で溶出するＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｐｉｏｎｅｅｒ（登録商標）ＨＰＦＳで精製し、表題化合物を固体として得た（３７ｍｇ、６２％）。
【０２７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４）δ７．７０（ｄ、２Ｈ）、７．５８−７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．０７−７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．３４（ｍ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、３．７５−３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、２．９２（ｄ、２Ｈ）、２．２０（ｔ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．６２（ｍ、２Ｈ）。
【０２７６】
ＭＳ（ＥＳＩ）４８３．４（Ｍ＋１Ｈ＋）。
実施例３４に記載した方法を使用して、実施例３５の化合物を、２−クロロ−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）−ピペリジン−４−イル］アセトアミドおよびイソキノリン−５−オールから同様に調製した。
【０２７７】
実施例３５
２−（イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４）δ９．２（ｂｓ、１Ｈ）、８．４５（ｂｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、７．６６−７．７６（ｍ、５Ｈ）、７．５９（ｔ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ）、６．４０（ｍ、１Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、３．１６（ｄ、２Ｈ）、２．５１（ｔ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．７８（ｍ、２Ｈ）。
【０２７８】
ＭＳ（ＥＳＩ）５０９．２（Ｍ＋１Ｈ＋）。
実施例３６
２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド
３，４−ジフルオロフェノール（０．０５９ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０５１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。５分間撹拌後、この溶液を、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド（０．０９０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、実施例３１による）の溶液に加えた。反応混合物を５０℃で６時間撹拌し、その後濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ（１００：５：０．１）で溶出するシリカカートリッジを使用したＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｐｉｏｎｅｅｒ（登録商標）ＨＰＦＳによる精製により、表題化合物を固体として得た（０．０７７ｇ、７０％）。
【０２７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．０１−７．１１（ｍ、３Ｈ）、６．７４（ｍ、１Ｈ）、６．６０（ｍ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｓ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．９３（Ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｍ、２Ｈ）。
【０２８０】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６６．９、１５３．６（ｍ）、１５０．８（ｄｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、Ｊ＝２５０Ｈｚ）、１４６（ｄｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、Ｊ＝２４２．５Ｈｚ）、１４３．２、１２７．４（ｑ、Ｊ＝３２．９Ｈｚ）、１２７．１（ｑ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、１２４．２（ｑ、Ｊ＝２７３Ｈｚ）、１２３．７、１１９．７、１１９．２、１１８．４、１１７．８（ｄ、Ｊ＝２０．２Ｈｚ）、１１３、１１０．１（ｍ）、１０５．１（ｄ、Ｊ＝２０．６Ｈｚ）、６８．３、５５．４、５２．２、４６．６、３２．３。
【０２８１】
ＭＳ（ＥＳＩ）４９４．３（Ｍ＋１Ｈ＋）、ＭＳ（ＥＳＩ）４９２．０（Ｍ−１Ｈ＋）。
実施例３７
２−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド
２−クロロ−５−ヒドロキシピリジン（０．１６２ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１４０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。５分間撹拌後に、この溶液を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した２−クロロ−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド（０．２５０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、実施例３１による）の溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。この溶液を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ（１００：２：０．２〜１００：５：０．５のグラジエント）で溶出するシリカカートリッジを使用したＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｐｉｏｎｅｅｒ（登録商標）ＨＰＦＳ、その後のＨＰＬＣによる精製により精製し、表題化合物を白色固体として得た（０．１３６ｇ、４４％）。
【０２８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、４Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｂｓ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｂｓ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、３．４４−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｂｓ、２Ｈ）、２．８１（ｂｓ、２Ｈ）、１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｂｓ、２Ｈ）、１．３９（ｄｔ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２８３】
ＭＳ（ＥＳＩ）４９３．２（Ｍ＋１Ｈ＋）、ＭＳ（ＥＳＩ）４９１．４（Ｍ−１Ｈ＋）。
実施例３８
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−［１−（｛１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イルアセトアミド（０．１２０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、実施例Ａによる）および１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（０．１２９ｇ、０．５４ｍｍｏｌ、実施例Ｐ）を１６ｍＬバイアル中のＤＣＭ（７．５ｍＬ）に溶解し、１０分間撹拌した。その後、ＭＰ−ＢＨ（ＯＡｃ）３（０．５３１ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、バイアルをキャップで緩く蓋をして、反応を２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ（１００：２：０．２からのグラジエント）で溶出するシリカカートリッジを使用したＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｐｉｏｎｅｅｒ（登録商標）ＨＰＦＳにより精製し、ＭｅＣＮからのエバポレーション後に表題化合物を白色の固体として得た（０．１６７ｇ、７６％）。
【０２８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｂｓ、１Ｈ）、６．９１（ｂｓ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｂｓ、２Ｈ）、４．４３（ｂｓ、２Ｈ）、３．８８（ｂｓ、１Ｈ）、３．４３（ｓ、２Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）。
【０２８５】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６６．９、１５７．９、１４１．２、１３８．８、１３５．４、１３０．８、１２７．２、１２４．９、１２２．６、１２１．６、１１９．１、１１８．１、１１５．７、１１４．２、１１３．０、６７．８、５５．３、５２．２、４６．６、３２．２。
【０２８６】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４９３．１（Ｍ＋Ｈ＋）、ＭＳ（ＥＳＩ−）４９１．１（Ｍ−Ｈ＋）。
実施例３９
２−（ビフェニル−３−イルオキシ）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、酢酸塩
３−フェニルフェノール（０．０２１ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０１４ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。５分間撹拌後に、この溶液を、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した２−クロロ−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド（０．０２５ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、実施例３１による）に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｇ／１００ｍＬ）で洗浄した。ＨＰＬＣによる精製により表題化合物を得た（０．００９ｇ、２３％）。
【０２８７】
ＭＳ（ＥＳＩ）５３４．４（Ｍ＋１Ｈ＋）、ＭＳ（ＥＳＩ）５３２．４（Ｍ−１Ｈ＋）。
実施例４０
２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］プロパンアミド、酢酸塩
１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−アミン二塩酸塩（０．０２５ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、実施例２９による）および２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸（０．０１６ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２９ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を撹拌中の溶液に加えた。ＨＡＴＵ（０．０２９ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を得た（０．０２０ｇ、５６％）。
【０２８８】
ＭＳ（ＥＳＩ）５２０．３（Ｍ＋１Ｈ＋）、ＭＳ（ＥＳＩ）５１８．６（Ｍ−１Ｈ＋）。
実施例４１
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）アゼチジン−３−イル］アセトアミド
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル  ［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）アゼチジン−３−イル］カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル  アゼチジン−３−イルカーバメート（２００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（１．２ｅｑ）を１６ｍＬバイアル中のＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解／懸濁させ、１０分間撹拌した。その後、ＭＰ−ＢＨ（ＯＡｃ）３（２．５ｅｑ）を加え、バイアルにキャップで緩く蓋をし、反応を３時間放置した。反応を濾過し、ＤＣＭ（２ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下濃縮し、褐色の油状物を得た。定組成のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ（１００：３：０．２）を使用するＢｉｏｔａｇｅ４０ｇカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより、生成物を白色固体として得た（３３４ｍｇ、７３％）。
【０２８９】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）３９６．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＭＳ（ＥＳＩ−）３９４．０６（Ｍ−Ｈ＋）。
ｂ）２−クロロ−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）アゼチジン−３−イル］アセトアミド
ｔｅｒｔ−ブチル  ［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）アゼチジン−３−イル］カーバメート（３３４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）に４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。得られた溶液／析出物にエーテル（５０ｍＬ）を加え、さらなる析出を生じさせた。濾過およびエーテル（１００ｍＬ）での洗浄により、白色の固体を得た。減圧下での乾燥後に固体をＤＣＭ（５ｍＬ）に懸濁させ、１０％Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）で振盪した。有機層をＤＣＭ（５ｍＬ）で洗浄しながらフェーズセパレーターで分離した。合わせたＤＣＭフラクションに、あらかじめ用意したＤＣＭ（５ｍＬ）中のクロロ酢酸（１．２ｅｑ）およびＥＤＣ．ＨＣｌ（１．２ｅｑ）の溶液を加えた。反応を２時間撹拌し、減圧下濃縮し、油状物の残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ（１００／２／０．２）を使用する４０ｇＢｉｏｔａｇｅカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固体を得た（１９３ｍｇ、６２％）。ＨＰＬＣ純度９８％。
【０２９０】
ｃ）２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ａｚｅｔｉｄｉｎ−３−イル］アセトアミド
乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した３−クロロフェノール（２ｅｑ）にｔｅｒｔ−ブトキシド（２ｅｑ）を加え、５分間攪拌した。今度は、これを８０℃に加熱したＴＨＦ（４ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）アゼチジン−３−イル］アセトアミド（１４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解した。
【０２９１】
定組成のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ（１００：１：０．１）を使用するＢｉｏｔａｇｅ９ｇカラムでのフラッシュクロマトグラフィーを行い、エーテルからのエバポレーションの後に表題化合物を白色固体として得た（１５９ｍｇ、９１％）。
【０２９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．１（ｔ、２Ｈ）、３．５（ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｔ、２Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、４．６（ｔｔ、１Ｈ）、６．３（ｓ、１Ｈ）、６．８（ｄｄ、１Ｈ）、６．９５−７．０５（ｍ、５Ｈ）、７．２（ｔ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、２Ｈ）。
【０２９３】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６７．４、１５８．０、１４３．２、１３５．４、１３０．８、１２７．４（ｑ、Ｊ＝３３）、１２７．１（ｑ、Ｊ＝３．３），１２４．３（ｑ、Ｊ＝２７１）、１２２．９、１２２．６、１１９．８、１１９．５、１１７．６、１１５．８、１１３．０、１１２．１、６７．６、６１．４、５５．９、４０．８。
【０２９４】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６４．０５（Ｍ＋Ｈ＋）；ＭＳ（ＥＳＩ−）：４６２．００（Ｍ−Ｈ＋）。
実施例４２
２−（ジフェニルメトキシ）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド
２−クロロ−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド（０．０７５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。ジフェニルメタノール（０．０６９ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０４２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、５分間攪拌し、それをＴＨＦ中の２−クロロ−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミドの溶液に加えた。５０℃で１２時間攪拌し、濃縮し、シリカカートリッジを使用しｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ（１００：５：０．１）のグラジエントで溶出するＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｐｉｏｎｅｅｒ（登録商標）ＨＰＦＳで精製し、０．０５９ｇ（５８％）の表題化合物を得た。
【０２９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．７０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．６１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．３３−７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．２７−７．３３（ｍ、４Ｈ）、７．２０−７．２６（ｍ、４Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、５．４７（ｓ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、３．６８−３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｓ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｍ、２Ｈ）。
【０２９６】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１７０．４、１４３．４、１４１．５、１２８．４、１２７．７、１２７．４（ｑ、Ｊ＝２８．５Ｈｚ）、１２６．９、１２６．８（ｑ、Ｊ＝３．３Ｈｚ）、１２４．４（ｑ、Ｊ＝２７０Ｈｚ）、１２２．１、１１９．２、１１９．１、１１８．９、１１３．０、８４．４、６８．２、５４．７、５１．６、４６．３、３０．９．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５４８．５（Ｍ＋１Ｈ＋）、ＭＳ（ＥＳＩ−）５４６．２（Ｍ−１Ｈ＋）。
【０２９７】
実施例４３
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミドおよび２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（トリメチルシリル）オキシ］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（５ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＣｌ（１．２ｅｑ）、ＴＥＡ（２．４ｅｑ、精製直後）を加え、混合物をＮ２下８０℃で１８時間攪拌した。混合物をヘキサン（１００ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：９）を使用するカラムクロマトグラフィーにより無色の油状物として生成物を得た。
【０２９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．２（ｓ、９Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、２．１（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、３．５（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、４．７（ｓ、１Ｈ）。
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（３−クロロフェノキシ）アセチル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（３−クロロフェノキシ）アセチル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
乾燥ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（トリメチルシリル）オキシ］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３．４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ試薬（１．１ｅｑ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に注ぎ、５０ｍＬの１％ＮａＨＣＯ３（ａｑ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２０〜１００％グラジエント）を使用するＢｉｏｔａｇｅカラム（４０ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより、フッ素化中間体を黄色油状物として得た（１．６ｇ、７．４ｍｍｏｌ）。当該油状物をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、これに酢酸アンモニウム（７ｅｑ）を加え、室温で２時間攪拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｅｑ）を加え、反応をさらに４時間攪拌した。反応混合物を乾固するまで濃縮し、１％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）から酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で有機物を抽出した。当該酢酸エチルを食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。得られたアミノ誘導体をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、そこに予め用意した（３−クロロフェノキシ）酢酸（１ｅｑ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１ｅｑ）の溶液を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を０．１Ｍ  ＫＨＳＯ４（ａｑ）（５０ｍＬ）で振盪し、フェースセパレーターで濾過し、減圧下濃縮した。得られた油状物を、ＥｔＯＡＣ／ヘプタン  １０〜５０％のグラジエントによるＨｏｒｉｚｏｎ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０ｇカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィーに付した。ジアステレオ異性体を分離し、早く溶出する方がトランス相対異性体であり、白色の固体として得た（３１０ｍｇ、１１％）。
【０２９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４５（ｓ、９Ｈ）、４．５（ｓ、２Ｈ）、２．２−２．６（ｍ、１Ｈ）、２．１（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｍ、２Ｈ）、３．８−４．６（ｍ、４Ｈ）、６．６（ｄ、１Ｈ）、６．８（ｄ、１Ｈ）、６．９（ｓ、１Ｈ）、７．０（ｄ、１Ｈ）、７．２（ｔ、１Ｈ）。
【０３００】
ｃ）２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミドおよび２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（３−クロロフェノキシ）アセチル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（３−クロロフェノキシ）アセチル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（１０ｍＬ）に溶解し、室温で２時間攪拌し、減圧下溶媒を除去した。
【０３０１】
得られた油状物、ＤＩＰＥＡ（２ｅｑ）および１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（１．２ｅｑ）を１６ｍＬバイアル中のＤＣＭ（７．５ｍＬ）に溶解し、１０分間攪拌した。ＭＰ−ＢＨ（ＯＡｃ）３（３ｅｑ）を加え、バイアルにキャップで緩く蓋をし、反応を室温で３時間攪拌した。反応を濾過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下濃縮し、黄色油状物を得た。
【０３０２】
ＥｔＯＡＣに対して５４０ｍＬのＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ（１００：５：０．５）の１０〜１００％グラジエントを使用するＢｉｏｔａｇｅ９ｇカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより、生成物を無色の油状物として得た（１４６ｍｇ、６８％）。
【０３０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６（ｍ、１Ｈ）、２．０−２．２（ｍ、３Ｈ）、２．８（ｂｒ．ｄ．、１Ｈ）、３．３（ｄｔ、１Ｈ）、３．４−３．６（ｍ、２Ｈ）、４．０−４．１（ｍ、１Ｈ）、４．３−４．６（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、６．３（ｓ、１Ｈ）、６．５（ｄ、１Ｈ）、６．８（ｄｄ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、７．０（ｍ、２Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｔ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、２Ｈ）。
【０３０４】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６７．９、１５８．１、１４３．２、１３５．５、１３０．８、１２７．４（ｑ、Ｊ＝３３．３）、１２７．１（ｑ、Ｊ＝３．３），１２４．３（ｑ、Ｊ＝２７０）、１２３．１、１２２．７、１１９．８、１１９．４、１１８．４、１１５．９、１１３．１、１１２．９、９０．４（ｄ、Ｊ＝１８５）、６７．８、５５．４、５６．２（ｄ、Ｊ＝２６）、５４．７、５１．６（ｄ、Ｊ＝１６）、５１．４、３０．１（ｄ、Ｊ＝７）。
【０３０５】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１０．１３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＭＳ（ＥＳＩ−）：５０８．０９（Ｍ−Ｈ＋）。
実施例４４
２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド
２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−ピロリジン−３−イルアセトアミド（０．０７５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（０．０８４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＭＰ−トリアセトキシボロヒドリド（０．３５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（４ｍＬ）に溶解し、４時間攪拌した。水（２ｍＬ）を加え、フェーズセパレーターで分離した。濃縮し、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ（１００：２：０．２）で溶出するシリカカートリッジを使用するＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｐｉｏｎｅｅｒ（登録商標）ＨＰＦＳでの精製により、表題化合物を得た（０．１２０ｇ（８５％））。
【０３０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．４２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．００−７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．７４（ｍ、１Ｈ）、６．５９（ｍ、１Ｈ）、６．２９（ｓ、１Ｈ）、４．５４（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、３．５４（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．５７−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．７０（ｍ、１Ｈ）。
【０３０７】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６６．９、１５３．６（ｍ）、１５０．７（ｄｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、Ｊ＝２４９．１Ｈｚ）、１４６（ｄｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、Ｊ＝２４３．８Ｈｚ）、１４３．２、１２７．４（ｑ、Ｊ＝３０．７Ｈｚ）、１２７．０（ｑ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）  １２４．３、１２４．３（ｑ、Ｊ＝２７０．９Ｈｚ）、１１９．７、１１９．３、１１７．９、１１７．７（ｄ、Ｊ＝１９．２Ｈｚ）、１１２．７、１１０．１（ｍ）、１０５．０（ｄ、Ｊ＝２０．３Ｈｚ）、６８．２、６０．７、５２．９、５２．２、４８．５、３２．７。
【０３０８】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４８０．７（Ｍ＋１Ｈ＋）、ＭＳ（ＥＳＩ−）４７８．３（Ｍ−１Ｈ＋）。
実施例４４の化合物のエナンチオマーは、４０℃でＥｔＯＨ／ＴＥＡ（１００／０．１）を移動相として用いるＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳカラム（２５０ｘ２０ｍｍＩ．Ｄ．）での複数注入（２４ｍｇ／２ｍｌのＥｔＯＨ中）により分離した。ｅ．ｅ．分析は、周囲温度で２２５ｎｍで検出するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳカラム（４．６ｘ２５０ｍｍＩ．Ｄ．）で行った。．
実施例４４ａ
（＋）  ２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド
溶出物１、３５ｍｇ（７２％）９９．８％ｅ．ｅ．、［α］Ｄ２０＝＋８．１（ｃ  １．０、ＣＨ３ＣＮ）。
【０３０９】
実施例４４ｂ
（−）  ２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド
溶出物２、３７ｍｇ（７７％）９９．１％ｅ．ｅ．、［α］Ｄ２０＝−８．３（ｃ  １．０、ＣＨ３ＣＮ）。
【０３１０】
実施例４５
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−｛１−［（１−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イルアセトアミド（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および１−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（１．２ｅｑ）をＤＣＭ（７．５ｍＬ）に溶解し、１０分間攪拌した。ＭＰ−ＢＨ（ＯＡｃ）３（２．５ｍｅｑ）を加え、反応をさらに２時間周囲温度で攪拌した。反応を濾過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１、４ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下濃縮した。ＥｔＯＡｃに対して５４０ｍＬのＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ（１００／５／０．５）１０〜１００％のグラジエントで溶出する９ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジでのフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、生成物を油状物として得た（８５ｍｇ、６５％、９５％純度）。
【０３１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｄ、２Ｈ）、７．６（ｄ、２Ｈ）、７．２（ｔ、１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）、７．０（ｄ、１Ｈ）、６．９（ｓ、１Ｈ）、６．８（ｓ、１Ｈ）、６．４（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、３．９（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、２Ｈ）、２．８５（ｄ、２Ｈ）、２．１１（ｔ、２Ｈ）、１．９（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）。
【０３１２】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６７．０、１５８．０、１４６．７、１３５．５、１３３．１、１３０．８、１２６．４、１２５．５、１２２．６、１１９．６、１１９．２、１１８．４、１１８．１、１１５．８、１１４．６、１１３．０、６７．７、５５．３、５２．２、４６．５、３２．３。
【０３１３】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５５６．５（Ｍ＋Ｈ＋）；ＭＳ（ＥＳＩ−）：５５４．１（Ｍ−Ｈ＋）。
実施例４６
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イルアセトアミド（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（１．２ｅｑ）をＤＣＭ（７．５ｍＬ）に溶解し、１０分間攪拌した。ＭＰ−ＢＨ（ＯＡｃ）３（２．５ｍｅｑ）を加え、反応をさらに２時間周囲温度で攪拌した。反応を濾過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１、４ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃに対して５４０ｍＬのＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ（１００／５／０．５）１０〜１００％のグラジエントで溶出する９ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジでのフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、生成物を白色の固体として得た（８２ｍｇ、７１％、９８％純度）。
【０３１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２（ｔ、１Ｈ）、７．１（ｍ，３Ｈ）、７．０（ｄ、１Ｈ）、６．９（ｍ、３Ｈ）、６．８（ｄ、１Ｈ）、６．４（ｄ、１Ｈ）、６．３（ｓ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、３．９（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、２Ｈ）、２．８５（ｄ、２Ｈ）、２．１１（ｔ、２Ｈ）、１．９（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）。
【０３１５】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６７．０、１５８．０、１４４．５、１４１．６、１３７．４、１３５．４、１３２．０（ｔ、Ｊ＝２６０）、１３０．８、１２３．０、１２２．６、１１９．８、１１９．１、１１５．７、１１５．６、１１３．０、１１２．５、１１０．０、１０３．３、６７．７、５５．４、５２．１、４６．５、３２．３
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５６．５（Ｍ＋Ｈ＋）；ＭＳ（ＥＳＩ−）：５５４．１（Ｍ−Ｈ＋）。
【０３１６】
薬理学的特性
ＭＣＨ１受容体放射性リガンド結合
ヒトメラニン凝集ホルモン受容体１（ＭＣＨ１ｒ）を発現したＣＨＯ−Ｋ１細胞から調製した膜においてアッセイを行った。ウェル毎の最終的反応容積が２００μＬである９６穴プレートフォーマットにおいてアッセイを行った。結合バッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０５％ウシ血清アルブミン）で希釈した６μｇの膜タンパク質を各ウェルに含ませ、放射性リガンド１２５Ｉ−ＭＣＨ（ＩＭ３４４  Ａｍｅｒｓｈａｍ）をウェル毎に１００００ｃｐｍ（ｃｏｕｎｔｓ  ｐｅｒ  ｍｉｎｕｔｅ）を与えるように加えた。各ウェルに、ＤＭＳＯ中に調製した適当な濃度の競争的アンタゴニスト（２μＬ）を加え、３０℃で６０分間放置した。１μＭ  ＭＣＨ（メラニン凝集ホルモン、Ｈ−１４８２  Ｂａｃｈｅｍ）によるインキュベーション後の残存量として、非特異的結合を決定した。Ｍｉｃｒｏ９６  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｓｋａｔｒｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ノルウェー）を使用してＧＦ／Ａフィルターに反応を移すことにより反応を終結させた。フィルターをアッセイバッファーで洗浄した。フィルターに保持される放射性リガンドを１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  ＴＲＩＬＵＸ（Ｗａｌｌａｃ、フィンランド）を使用して定量した。
【０３１７】
非特異的結合は決定される全ての値から控除した。最大結合は、非特異的結合として決定される値の控除後の全ての競争剤の不存在下で決定されるものであった。種々の濃度における化合物の結合は以下の等式に従ってプロットされ：
ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））
そして、ＩＣ５０が算出された。ここで、
Ａは、曲線のプラトーの底、すなわち、最終的な最小ｙ値（ｔｈｅ  ｆｉｎａｌ  ｍｉｎｉｍｕｍ  ｙ  ｖａｌｕｅ）である。
【０３１８】
Ｂは、曲線のプラトーの頂上、すなわち、最終的な最大ｙ値（ｔｈｅ  ｆｉｎａｌ  ｍａｘｉｍｕｍ  ｙ  ｖａｌｕｅ）である。
Ｃは、曲線の中間地点のｘ値である。これは、Ａ＋Ｂ＝１００の場合のｌｏｇＥＣ５０値を表す。
【０３１９】
Ｄは傾斜因子を表す。ｘは当初知られたｘ値である。ｙは当初知られたｙ値である。ここで例示される化合物は、上述のヒトＭＣＨｒ結合アッセイにおいて１μＭ未満のＩＣ５０を有した。好ましい化合物は０．３μＭの活性を有する。例えば、以下の実施例の化合物について以下のＩＣ５０が得られた。
【０３２０】
実施例３、０．１６７μＭ
実施例８、０．１０５μＭ
実施例２９、０．０６６μＭ
実施例４１、０．０３９μＭ
実施例４４、０．０２７μＭ
アッセイはまた、ラットメラニン凝集ホルモン受容体１（ＭＣＨ１ｒ）を安定的に発現したＨＥＫ２９３細胞から調製した膜においても行われうる（Ｌｅｍｂｏら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．第１巻、第２６７〜２７１頁）。ウェル毎の最終的反応容積が２００μＬである９６穴プレートフォーマットにおいてアッセイを行った。結合バッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０５％ウシ血清アルブミン）で希釈した６μｇの膜タンパク質を各ウェルに含ませ、放射性リガンド１２５Ｉ−ＭＣＨ（ＩＭ３４４  Ａｍｅｒｓｈａｍ）をウェル毎に１００００ｃｐｍ（ｃｏｕｎｔｓ  ｐｅｒ  ｍｉｎｕｔｅ）を与えるように加えた。各ウェルに、ＤＭＳＯ中に調製した適当な濃度の競争的アンタゴニスト（２μＬ）を加え、室温で６０分間放置した。１μＭ  ＭＣＨ（メラニン凝集ホルモン、Ｈ−１４８２  Ｂａｃｈｅｍ）によるインキュベーション後の残存量として、非特異的結合を決定した。Ｍｉｃｒｏ９６  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｓｋａｔｒｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ノルウェー）を使用してＧＦ／Ａフィルターに反応を移すことにより反応を終結させた。フィルターをアッセイバッファーで洗浄した。フィルターに保持される放射性リガンドを１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  ＴＲＩＬＵＸ（Ｗａｌｌａｃ、フィンランド）を使用して定量した。
【０３２１】
ＭＣＨ１機能アッセイ
組み替えｈＭＣＨｒ（５．４４ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質；Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ）を発現させた膜を、アッセイの前にアッセイバッファー（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、２００μＭ  ＤＴＴ、２０μＭ  ＧＤＰ（Ｓｉｇｍａ）、０．１μｇ／ｍｌ  ＢＳＡを含む、ｐＨ７．４）中に調製した。２００μＬのアッセイ量中の６μｇ／ウェルの膜およびＤＭＳＯ中に調製した適当な濃度の化合物を使用してアッセイを行った。０．０５６ｎＭ  ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（比放射能＞１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ａｍｅｒｓｈａｍ）およびＥＤ８０濃度（各膜および各ＭＣＨバッチ毎に決定）のＭＣＨを添加することにより反応を開始した。２０μＭの非放射性標識化ＧＴＰγＳを使用して非特異的結合を決定した。プレートを３０℃で４５分間インキュベーションした。Ｍｉｃｒｏ９６  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｓｋａｔｒｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用し、予め洗浄バッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ７．４）に浸したＧＦ／Ｂフィルターマットを使用しての濾過により、遊離および結合したＧＴＰγＳを分離し、その後５０℃でフィルターを乾燥させ、１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  ＴＲＩＬＵＸ（Ｗａｌｌａｃ）を使用して計測した。
【０３２２】
３回行った実験についてデータは平均±ＳＤである。アンタゴニストのＩＣ５０値は、Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅを使用しての濃度応答曲線の非線形回帰分析を使用して決定した。例えば、以下の実施例の化合物について以下のＩＣ５０値が得られた。
【０３２３】
実施例３、０．０４５μＭ  
実施例８、０．１１１μＭ
実施例２９、０．０６６μＭ
ラットにおける薬力学的効果
雄のＷｉｓｔａｒ−Ｈａｎｏｖｅｒラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、３００〜３５０グラム）を、個々に、温度（２０〜２２℃）および湿度（４０〜６０％）に制御された室内で、１２：１２時間の明暗光周期（０６：００に点灯）を伴う慣用のケージ（Ｍａｋｒｏｌｏｎ  ＩＩＩ）内の住居に順応させた。瓶からＲ−３  ｌａｂ  ｃｈｏｗ（Ｌａｃｔａｎｉｎ、Ｖａｄｓｔｅｎａ、スウェーデン）および水道水を自由に与えた。実験前の日の１６：００に動物を計量し、食物（水以外）を取り除いた。実験日の０８：００に動物を計量し、化合物（ｉ．ｐ．アモルフォスナノ粒子製剤、５ｍＬ／ｋｇ）および賦形剤（ｖｅｈｉｃｌｅ、化合物製剤に依存する３〜１０％ＤＭＡ）を投与した。動物をそれらの住居に戻し、計量した食物を得ることを可能にした。その後、この食物を、１、２、４、６および２４時間後に再計量し、食物消費量を当初の食物重量との差から計算した。例えば、実施例３４の化合物（１６．７μｍｏｌ／ｋｇ）は０〜４時間の時間間隔の間に２０％の食物摂取を抑制した。
【０３２４】
さらに、２４時間の時点で動物を計量し、処置期間での体重の変化を算出した。本発明の化合物は、２４時間観察期間において体重の増加を有意に抑制した。
マウスにおける薬力学的効果
雌Ｃ５７Ｂｌ６マウス（１９〜２１ｇ）を、通常の実験室用の餌（Ｒ−３  Ｌａｃｔａｎｉｎ、Ｖａｄｓｔｅｎａ、スウェーデン）から作られる「味気ないペースト」、またはオートミール、バター、砂糖、ココアパウダー、ココアバターおよびピーナッツバターを含む同程度の稠度の「おいしいペースト」を自由に摂食可能にして、単独で７日間飼育した。実験日の前日に食物を１２時間取り除いた。実験日の９：００に動物を計量し、化合物（ｉ．ｐ．、アモルフォスナノ粒子製剤、１０ｍＬ／ｋｇ）または（ｖｅｈｉｃｌｅ、化合物製剤に依存する０．１％Ｔｗｅｅｎまたは＜５％ＤＭＡ）を投与した。動物をそれらの住居の檻に戻し、計量した、味気ないペーストおよびおいしいペーストの両方を得ることを可能にした。その後、この食物を、２、４および６時間後に再計量し、各々のタイプの食物消費量を当初の食物重量との差から計算した。投与後２４時間でさらに動物を計量し、処置期間を経ての体重の変化を計算した。
【０３２５】
本発明の化合物は食物摂取の有意な減少を引き起こし、その効果は「おいしいペースト」の食物の摂取の減少においてより際だっていた。本発明の化合物はまた、２４時間の観察期間にかけての体重の増加を有意に抑制した。
【国際調査報告】
2007530533.tif 000029
2007530533.tif 000030
2007530533.tif 000031
2007530533.tif 000032