(57)【要約】  呼吸器炎症、特に喘息およびＣＯＰＤの予防または治療を必要とする被験体における、かかる呼吸器炎症の予防および／または治療のための方法が記載され、当該方法はシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤をホスホジエステラーゼ４阻害剤と併用して投与することからなる。また、本発明に有用な治療組成物および医薬組成物、ならびにキットも記載される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
呼吸器炎症の予防または治療を必要とする患者にＣｏｘ−２阻害剤およびホスホジエステラーゼ４阻害剤を投与することからなる、患者における呼吸器炎症の治療および予防のための方法。
【請求項２】
Ｃｏｘ−２阻害剤が非ステロイド性抗炎症薬を含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｃｏｘ−２阻害剤がアセメタシン、アセチルサリチル酸、アルクロフェナック、アルミノプロフェン、アザプロパゾン、ベノリラート、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、トリサリチル酸コリンマグネシウム、クリダナク、クロピナク、ダプソン、ジクロフェナク、ジフルニサル、ドロキシカム、エトドラク、フェノプロフェン、フェンブフェン、フェンクロフェネク、フェンチアザク、フロクタフェニン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、（ｒ）−フルルビプロフェン、（ｓ）−フルルビプロフェン、フロフェナク、フェプラゾン、フルフェナム酸、フルプロフェン、イブフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、インドメサシン、インドプロフェン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラク、ミロプロフェン、ピロキシカム、メロキシカム、メフェナム、メフェナム酸、メクロフェナム酸、メクロフェン、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、オキサプロジン、オキシピナク、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ポドフィロトキシン誘導体、プログルメタシン、ピプロフェン、ピルプロフェン、プラポプロフェン、サリチル酸、サリチラート、スドキシカム、スプロフェン、スリンダク、テノキシカム、チアプロフェン酸、チオピナク、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トルメチン、ジドメタシン、ゾメピラク、２−フルオロ−ａ−メチル［１,１'−ビフェニル］−４−酢酸、４−（ニトロオキシ）ブチルエステル、およびそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物を含む、請求項２記載の方法。
【請求項４】
Ｃｏｘ−２阻害剤がＣｏｘ−２選択的阻害剤を含む、請求項１記載の方法。
【請求項５】
Ｃｏｘ−２選択的阻害剤がセレコキシブ、パレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブ、メロキシカム、ロフェコキシブ、ルミラコキシブ、ＲＳ  ５７０６７、Ｔ−６１４、ＢＭＳ−３４７０７０、ＪＴＥ−５２２、Ｓ−２４７４、ＳＶＴ−２０１６、ＣＴ−３、ＡＢＴ−９６３、ＳＣ−５８１２５、ニメスリド、フロスリド、ＮＳ−３９８、Ｌ−７４５３３７、ＲＷＪ−６３５５６、Ｌ−７８４５１２、ダルブフェロン、ＣＳ−５０２、ＬＡＳ−３４４７５、ＬＡＳ−３４５５５、Ｓ−３３５１６、ＳＤ−８３８１、ＭＫ−９６６，  Ｌ−７８３００３、Ｔ−６１４、Ｄ−１３７６、Ｌ−７４８７３１、ＣＧＰ−２８２３８、ＢＦ−３８９、ＧＲ−２５３０３５、それらのいずれかのプロドラッグ、およびそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物を含む、請求項４記載の方法。
【請求項６】
Ｃｏｘ−２選択的阻害剤がセレコキシブ、パレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブ、メロキシカム、ロフェコキシブ、ルミラコキシブ、それらのいずれかのプロドラッグ、およびそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物を含む、請求項４記載の方法。
【請求項７】
Ｃｏｘ−２選択的阻害剤がセレコキシブを含む、請求項４記載の方法。
【請求項８】
Ｃｏｘ−２選択的阻害剤がクロメンＣｏｘ−２選択的阻害剤を含む、請求項４記載の方法。
【請求項９】
クロメンＣｏｘ−２選択的阻害剤が以下：
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６−クロロ−７−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６−クロロ−７−（１,１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６−クロロ−８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフトピラン−３−カルボン酸、
７−（１,１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６−ブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６−トリフルオロメトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
５,７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
８−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
７,８−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６,８−ビス（ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
７−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６−クロロ−７−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６−クロロ−８−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６−クロロ−７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６,７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６,８−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフト［２,１−ｂ］ピラン−３−カルボン酸、
６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
８−クロロ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
８−クロロ−６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６−ブロモ−８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
８−ブロモ−６−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
８−ブロモ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
８−ブロモ−５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−
カルボン酸、
６−クロロ−８−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６−ブロモ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６−［（メチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６−［（４−モルホリノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６−［（１,１−ジメチルエチル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６−［（２−メチルプロピル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６−メチルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
８−クロロ−６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６−フェニルアセチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６,８−ジブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
８−クロロ−５,６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６,８−ジクロロ−（Ｓ）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６−ベンジルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６−［［Ｎ−（２−フリルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６−［［Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６−ヨード−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
７−（１,１−ジメチルエチル）−２−ペンタフルオロエチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸、
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
（Ｓ）−６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６−クロロ−７−（１,１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
（Ｓ）−６−クロロ−７−（１,１−ジメチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６−トリフルオロメトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
（Ｓ）−６−トリフルオロメトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−３−カルボン酸、
６−ホルミル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６−（ジフルオロメチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６,８−ジクロロ−７−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６,８−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
（Ｓ）−６,８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６−クロロ−１,２−ジヒドロ−２−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボン酸、
（Ｓ）−６−クロロ−１,２−ジヒドロ−２−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボン酸、
６,８−ジクロロ−１,２−ジヒドロ−２−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボン酸、
７−（１,１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸
６,７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
５,６−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
２,６−ビス（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
５,６,７−トリクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６,７,８−トリクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６−ヨード−１,２−ジヒドロ−２−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボン酸、
６−ブロモ−１,２−ジヒドロ−２−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボン酸、
６−クロロ−７−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸、
６,８−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸、および
それらの混合物
からなる群より選択される少なくとも１種の化合物を含む、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
クロメンＣｏｘ−２選択的阻害剤が以下：
（Ｓ）−６−クロロ−７−（１,１−ジメチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
（２Ｓ）−６,８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸、
（２Ｓ）−６−クロロ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸、
（２Ｓ）−８−エチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸、
（Ｓ）−６,８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
（２Ｓ）−６−クロロ−５,７−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロ
メン−３−カルボン酸、および
それらの混合物
からなる群より選択される少なくとも１種の化合物を含む、請求項８記載の方法。
【請求項１１】
ホスホジエステラーゼ４阻害剤がアミド、イミド、置換１,３,４−オキサジアゾール、置換スチレンのシアノ誘導体、置換スチレンのカルボキシ誘導体、置換フェネチルスルホン、ニトリル、スクシンイミドサイトカイン阻害剤、マレイミドサイトカイン阻害剤、ニコチンアミドベンゾ縮合−ヘテロシクリル誘導体、エーテル誘導体、ロフルミラスト、シロミラスト、エタゾラートヒドロクロリド、Ｒｏ  ２０−１７２４、ロリプラム、（Ｒ）−（−）−ロリプラム、（Ｓ）−（＋）−ロリプラム、ザルダベリン、Ｖ１１２９４Ａ、ＣＤＰ８４０、デンブフィリン、メソプラム、シパムフィリン、ＳＣＨ  ３５１５９１、ＳＣＨ  ３６５３５１、Ｌ−７９１,９４３、７−ベンジルアミノ−６−クロロ−２−ピペラジノ−プテリジン、ピクラミラスト、ＮＶＰ−ＡＢＥ１７１、４−（８−ベンゾ［１,２,５］オキサジアゾール−５−イル−［１,７］ナフチリジン−６−イル）−安息香酸、ＹＭ９７６、ＫＦ１９５１４、アロフィリン、ＸＴ−４４、Ｔ−４４０、アチゾラム、チベネラスト、ピクラミラスト、Ｄ−４４１８、Ｃｌ １０１８、Ｄ−２２８８８、およびそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物を含む、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
ホスホジエステラーゼ４阻害剤がアミド、イミド、置換１,３,４−オキサジアゾール、置換スチレンのシアノ誘導体、置換スチレンのカルボキシ誘導体、置換フェネチルスルホン、ニトリル、スクシンイミドサイトカイン阻害剤、マレイミドサイトカイン阻害剤、ニコチンアミドベンゾ縮合−ヘテロシクリル誘導体、エーテル誘導体、およびそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物を含む、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
ホスホジエステラーゼ４阻害剤がロフルミラスト、シロミラスト、エタゾラートヒドロクロリド、Ｒｏ ２０−１７２４、ロリプラム、（Ｒ）−（−）−ロリプラム、（Ｓ）−（＋）−ロリプラム、ザルダベリン、Ｖ１１２９４Ａ、ＣＤＰ８４０、デンブフィリン、メソプラム、シパムフィリン、ＳＣＨ  ３５１５９１、ＳＣＨ  ３６５３５１、Ｌ−７９１,９４３、７−ベンジルアミノ−６−クロロ−２−ピペラジノ−プテリジン、ピクラミラスト、ＮＶＰ−ＡＢＥ１７１、４−（８−ベンゾ［１,２,５］オキサジアゾール−５−イル−［１,７］ナフチリジン−６−イル）−安息香酸、ＹＭ９７６、ＫＦ１９５１４、アロフィリン、ＸＴ−４４、Ｔ−４４０、アチゾラム、チベネラスト、ピクラミラスト、Ｄ−４４１８、Ｃｌ  １０１８、Ｄ−２２８８８、およびそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物を含む、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
ホスホジエステラーゼ４阻害剤がロフルミラストを含む、請求項１記載の方法。
【請求項１５】
呼吸器炎症が喘息、慢性閉塞性気道疾患、肺炎、呼吸器合胞体ウイルス感染、気管支炎、細気管支炎、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、急性呼吸窮迫症候群、気管支肺異形成症、職業性呼吸器疾患、粒子にさらされること、胸膜炎、気腫および肺水腫からなる群より選択される疾患または障害と関連する、請求項１記載の方法。
【請求項１６】
少なくとも１種のＣｏｘ−２阻害剤および少なくとも１種のホスホジエステラーゼ４阻害剤を含む治療組成物。
【請求項１７】
単回投与量が、共に治療的量を含む量のＣｏｘ−２阻害剤およびホスホジエステラーゼ４阻害剤を含む、請求項１６記載の治療組成物。
【請求項１８】
Ｃｏｘ−２阻害剤が非ステロイド性抗炎症薬を含む、請求項１６記載の治療組成物。
【請求項１９】
Ｃｏｘ−２阻害剤がアセメタシン、アセチルサリチル酸、アルクロフェナック、アルミノプロフェン、アザプロパゾン、ベノリラート、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、トリサリチル酸コリンマグネシウム、クリダナク、クロピナク、ダプソン、ジクロフェナク、ジフルニサル、ドロキシカム、エトドラク、フェノプロフェン、フェンブフェン、フェンクロフェネク、フェンチアザク、フロクタフェニン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、（ｒ）−フルルビプロフェン、（ｓ）−フルルビプロフェン、フロフェナク、フェプラゾン、フルフェナム酸、フルプロフェン、イブフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、インドメサシン、インドプロフェン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラク、ミロプロフェン、ピロキシカム、メロキシカム、メフェナム、メフェナム酸、メクロフェナム酸、メクロフェン、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、オキサプロジン、オキシピナク、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ポドフィロトキシン誘導体、プログルメタシン、ピプロフェン、ピルプロフェン、プラポプロフェン、サリチル酸、サリチラート、スドキシカム、スプロフェン、スリンダク、テノキシカム、チアプロフェン酸、チオピナク、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トルメチン、ジドメタシン、ゾメピラク、２−フルオロ−ａ−メチル［１,１'−ビフェニル］−４−酢酸、４−（ニトロオキシ）ブチルエステル、およびそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物を含む、請求項１６記載の治療組成物。
【請求項２０】
Ｃｏｘ−２阻害剤がＣｏｘ−２選択的阻害剤を含む、請求項１６記載の治療組成物。
【請求項２１】
Ｃｏｘ−２選択的阻害剤がセレコキシブ、パレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブ、メロキシカム、ロフェコキシブ、ルミラコキシブ、ＲＳ  ５７０６７、Ｔ−６１４、ＢＭＳ−３４７０７０、ＪＴＥ−５２２、Ｓ−２４７４、ＳＶＴ−２０１６、ＣＴ−３、ＡＢＴ−９６３、ＳＣ−５８１２５、ニメスリド、フロスリド、ＮＳ−３９８、Ｌ−７４５３３７、ＲＷＪ−６３５５６、Ｌ−７８４５１２、ダルブフェロン、ＣＳ−５０２、ＬＡＳ−３４４７５、ＬＡＳ−３４５５５、Ｓ−３３５１６、ＳＤ−８３８１、ＭＫ−９６６、Ｌ−７８３００３、Ｔ−６１４、Ｄ−１３７６、Ｌ−７４８７３１、ＣＧＰ−２８２３８、ＢＦ−３８９、ＧＲ−２５３０３５、それらのいずれかのプロドラッグ、およびそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物を含む、請求項２０記載の治療組成物。
【請求項２２】
Ｃｏｘ−２選択的阻害剤がセレコキシブ、パレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブ、メロキシカム、ロフェコキシブ、ルミラコキシブ、それらのいずれかのプロドラッグ、およびそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物を含む、請求項２０記載の治療組成物。
【請求項２３】
Ｃｏｘ−２選択的阻害剤がセレコキシブを含む、請求項２０記載の治療組成物。
【請求項２４】
Ｃｏｘ−２選択的阻害剤がクロメンＣｏｘ−２選択的阻害剤を含む、請求項２０記載の治療組成物。
【請求項２５】
クロメンＣｏｘ−２選択的阻害剤が以下：
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６−クロロ−７−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６−クロロ−７−（１,１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６−クロロ−８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフトピラン−３−カルボン酸、
７−（１,１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６−ブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６−トリフルオロメトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
５,７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
８−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
７,８−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６,８−ビス（ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
７−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６−クロロ−７−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６−クロロ−８−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６−クロロ−７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６,７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６,８−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフト［２,１−ｂ］ピラン−３−カルボン酸、
６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
８−クロロ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
８−クロロ−６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６−ブロモ−８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
８−ブロモ−６−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
８−ブロモ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
８−ブロモ−５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６−クロロ−８−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６−ブロモ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６−［（メチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６−［（４−モルホリノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６−［（１,１−ジメチルエチル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６−［（２−メチルプロピル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６−メチルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
８−クロロ−６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６−フェニルアセチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６,８−ジブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
８−クロロ−５,６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６,８−ジクロロ−（Ｓ）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６−ベンジルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６−［［Ｎ−（２−フリルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６−［［Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６−ヨード−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
７−（１,１−ジメチルエチル）−２−ペンタフルオロエチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸、
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
（Ｓ）−６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６−クロロ−７−（１,１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
（Ｓ）−６−クロロ−７−（１,１−ジメチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６−トリフルオロメトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
（Ｓ）−６−トリフルオロメトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６−ホルミル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６−（ジフルオロメチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６,８−ジクロロ−７−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６,８−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
（Ｓ）−６,８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６−クロロ−１,２−ジヒドロ−２−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボン酸、
（Ｓ）−６−クロロ−１,２−ジヒドロ−２−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボン酸、
６,８−ジクロロ−１,２−ジヒドロ−２−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボン酸、
７−（１,１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸
６,７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
５,６−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
２,６−ビス（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
５,６,７−トリクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６,７,８−トリクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
６−ヨード−１,２−ジヒドロ−２−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボン酸、
６−ブロモ−１,２−ジヒドロ−２−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボン酸、
６−クロロ−７−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸、
６,８−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸、および
それらの混合物
からなる群より選択される少なくとも１種の化合物を含む、請求項２４記載の治療組成物。
【請求項２６】
クロメンＣｏｘ−２選択的阻害剤が以下：
（Ｓ）−６−クロロ−７−（１,１−ジメチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
（２Ｓ）−６,８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸、
（２Ｓ）−６−クロロ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸、
（２Ｓ）−８−エチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸、
（Ｓ）−６,８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
（２Ｓ）−６−クロロ−５,７−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸、および
それらの混合物
からなる群より選択される少なくとも１種の化合物を含む、請求項２４記載の治療組成物。
【請求項２７】
ホスホジエステラーゼ４阻害剤がアミド、イミド、置換１,３,４−オキサジアゾール、置換スチレンのシアノ誘導体、置換スチレンのカルボキシ誘導体、置換フェネチルスルホ
ン、ニトリル、スクシンイミドサイトカイン阻害剤、マレイミドサイトカイン阻害剤、ニコチンアミドベンゾ縮合−ヘテロシクリル誘導体、エーテル誘導体、およびそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物を含む、請求項１６記載の治療組成物。
【請求項２８】
ホスホジエステラーゼ４阻害剤がロフルミラスト、シロミラスト、エタゾラートヒドロクロリド、Ｒｏ  ２０−１７２４、ロリプラム、（Ｒ）−（−）−ロリプラム、（Ｓ）−（＋）−ロリプラム、ザルダベリン、Ｖ１１２９４Ａ、ＣＤＰ８４０、デンブフィリン、メソプラム、シパムフィリン、ＳＣＨ  ３５１５９１、ＳＣＨ  ３６５３５１、Ｌ−７９１,９４３、７−ベンジルアミノ−６−クロロ−２−ピペラジノ−プテリジン、ピクラミラスト、ＮＶＰ−ＡＢＥ１７１、４−（８−ベンゾ［１,２,５］オキサジアゾール−５−イル−［１,７］ナフチリジン−６−イル）−安息香酸、ＹＭ９７６、ＫＦ１９５１４、アロフィリン、ＸＴ−４４、Ｔ−４４０、アチゾラム、チベネラスト、ピクラミラスト、Ｄ−４４１８、Ｃｌ  １０１８、Ｄ−２２８８８、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１種の化合物を含む、請求項１６記載の治療組成物。
【請求項２９】
ホスホジエステラーゼ４阻害剤がロフルミラストを含む、請求項１６記載の治療組成物。
【請求項３０】
Ｃｏｘ−２阻害剤、ホスホジエステラーゼ４阻害剤、および製薬上許容される添加剤を含む医薬組成物。
【請求項３１】
呼吸器炎症の予防または治療のための治療的に有効な化合物の組み合わせを含む量で、Ｃｏｘ−２阻害剤を含有する第１の剤形およびホスホジエステラーゼ４阻害剤を含有する第２の剤形を含む、呼吸器炎症の予防または治療に適するキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、呼吸器炎症の治療および／または予防、より詳細には、呼吸器炎症の治療および／または予防を必要とする被験体における、２種の異なる酵素阻害剤の組み合わせを投与することによる、当該治療または予防に関する。
【背景技術】
【０００２】
呼吸器疾患および障害の広範囲が認知され、これらの多くがオーバーラップし、かつ相互作用する病因を有する。最も広範囲に及びかつ蔓延しているこれらの疾患のうちの２つは、喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD)である。
喘息は、種々の刺激性の刺激物に起因した、可逆性気道閉塞、気道炎症、および増大した気道反応性(気管支収縮が起こる)により特徴付けられる肺疾患である。The Merck Manual, 第17版, 第6節, 第68章、Chronic Obstructive Airway Disorders, Asthma (1999)。喘息における気道閉塞は、気道の平滑筋の痙攣、気道粘膜の水腫、増大した粘液分泌、および気道壁の細胞浸潤を含む要因の組み合わせから生じ得る。喘息の症状は、通常、全く突然の喘鳴エピソード、咳、および息切れから始まる。
【０００３】
米国において、推定1200万人の人々が喘息を患っている。1982年〜1992年の10年の期間の間に、喘息の有病数は1000人あたり34.7人から49.4人に増え、そして死亡率は40％増え、100万人あたり13.4人から18.8人に増えた。The Merck Manual of Diagnosis & Therapy, Beers & Brakow, 第17版, Published by Merck Research Labs, 第6節, 第68章、Chronic Obstructive Airway Disorders、COPD (1999)を参照。喘息は現在、子供の入院の主要原因である。
【０００４】
COPDは、息切れ、咳、喘鳴、痰発生の増加および時々の発熱を伴う、気流制限により特徴付けられる、慢性呼吸器障害である。同文献。多くの要因がCOPDを発症する危険に寄与し、これには大きい埃を吸うこと、大気汚染、栄養不足、子供の呼吸器感染症、慢性的な抑制されない喘息(chronic uncontrolled asthma)および遺伝さえも挙げられる。それにも関わらず、COPDのケースのほとんど90％は、長期の喫煙および／またはタバコの煙に受動的にさらされることにより引き起こされる。
【０００５】
タバコの煙は有毒で刺激性の物質を豊富に含む。時間をかけて、タバコの煙は肺の気管支および肺胞の壁の両方に炎症を生じさせる。肺胞において、煙に誘導された炎症細胞は、毛細管および気嚢を破壊し、永続的な肺損傷または気腫を生じる。さらに、タバコの煙は気道の炎症を誘導し、そして気道の通路の直径を減少させる腫れを生じさせる。気管支の炎症はまた、大量の粘液を生じさせる。気管支の腫れ、粘液産生の増加および気管支の筋痙攣は、気流の肺への流入および流出を遮断し；全てがCOPDをもたらし得る。
【０００６】
炎症は、喘息の特徴に対応し、そしてCOPDは種々の炎症細胞、特に喘息における、およびCOPDにおける好酸球、肥満細胞およびCD4+Ｔ−リンパ球、主に好中球だけでなく、マクロファージおよびCD8+Ｔリンパ球による呼吸器管の浸潤を生じる。Bundschuh, D.他, Pharm. Exper. Therap., 297：280-290(2001)を参照。これらの炎症細胞は、ヒスタミンおよびアラキドン酸代謝産物、例えばロイコトリエンおよびプロスタグランジン、サイトカイン、インターロイキンIL-1〜IL-12、α-、β-およびγ-インターフェロン、腫瘍壊死因子(TNF)およびプロテアーゼを含む種々のメディエーターを放出し、全ては最終的に、喘息およびCOPDの有害な症状および組織病理をもたらす。
【０００７】
酵素ホスホジエステラーゼ4 (PDE 4)は、これらの炎症細胞内に発現される主なホスホジエステラーゼである。代表的な炎症細胞型は好酸球、Ｔリンパ球、マクロファージ、好中球、樹状細胞、肥満細胞および構造細胞を含む。PDE 4の主な活性の一つは、シグナル伝達分子アデノシン環状3',5'-一リン酸(cAMP)の過剰な細胞内レベルを代謝させることである。
【０００８】
PDE 4は活性な細胞内cAMPのその不活性型への変換を引き起こす。cAMPは細胞外ホルモンおよびいくつかの神経伝達物質に反応して細胞中で産生されるユビキタスな第２のメッセンジャーである。cAMPは酵素アデニリルシクラーゼにより形成される。cAMPのレベルが上昇するにつれ、酵素タンパクキナーゼＡが活性化され、そして多数の細胞成分のリン酸化の引き金を引く。いくつかの炎症細胞成分のリン酸化は、下気道水腫を生じ、気道収縮の低下、炎症部位への細胞浸潤の低下、走化性の低下、細胞接着および増殖、スーパーオキシド生成の低下、および炎症メディエーター放出(例えば脂肪細胞、好中球および好塩基球の脱顆粒)の予防を生じる。Torphy, T.他, Am.J. Respir. Crit. Care Med., 157. 351-370 (1998)を参照し、かつNieman他の米国特許第6,288,118号を参照のこと。概して、より高いレベルの細胞内cAMPが喘息および炎症症状の改善を生じるが、一方、炎症細胞におけるcAMPのレベルの減少が、前述の炎症細胞メディエーターの放出の引き金を引き、喘息および炎症に特徴的な症状を生じる。例えばGiembycz, M.他, Drugs 59:193-212 (2000); Bundschuh, D.他, (2001), 前出を参照。
【０００９】
PDEの11の別個のクラスは、特有の触媒特性、基質特異性、および組織発現パターンの各々で同定された。Uckert, S.他, World J Urol, 19:14-22 (2001)を参照。非特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤は、２つ以上のPDEアイソフォームの活性をブロックすることができ、しばしば不都合な副作用を生じる。例えば非選択的PDE阻害剤テオフィリンと関連するいくつかの不都合な作用としては、低血圧、頻脈、頭痛および嘔吐が挙げられる。PDE酵素の異なるクラスの発見の過程で、特異的PDEアイソフォームに対する選択性を有する阻害剤が設計および合成された。特に重要なことは、PDE 4活性の選択的化学的阻害がcAMPの細胞内レベルを増加させ、免疫反応細胞による前炎症メディエーターの合成および放出の阻害をもたらすことを見出したことである。Torphy, T.他, (1998), 前出、ならびにDal Piaz,V.およびGiovannoni, M. P., Eur.J. Med. Chem., 35:463-480 (2000)を参照。
【００１０】
結果として、臨床医は、PDE 4活性を阻害し、よって喘息およびCOPDの炎症過程に対する有効性を有する化合物を積極的に調査している。例えばBamette, M., Progress in Drug Research (Jucker, E.,編), 第53章, Birkhauser Verlag, Vasel, Switzerland (1999); Giembycz, M.,Biochem Pharmacol., 43:2041-2051 (1992); Bundschuh, D.他(2001), 前出を参照。いくつかのPDE 4阻害剤は気管支収縮をリバースするかまたは予防すること、気道水腫(微小血管の漏洩)を制限すること、粘液分泌およびクリアランスを変更すること、気道の平滑筋を緩めること、前炎症メディエーターの分泌を低下させること、血管内皮細胞への白血球の接着をブロックすること、および酸素誘導フリーラジカルの生成をブロックすることにより、喘息患者に見られる気流閉塞を改善することが報告されている。Giembycz, M.他, (2000), 前出を参照のこと。
【００１１】
PDE 4阻害剤による治療の有益な結果があるが、これらの薬剤の多くは望ましくない神経系および胃腸の副作用と関連する。Martin、C.他, Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 365:284-289 (2002)を参照。抗鬱剤として最初に開発された「第１代」PDE 4阻害剤ロリプラムの臨床的使用は、胃酸分泌、吐き気および嘔吐の関連した増加により制限される。Torphy, T. J.およびUndem, B. J., Thorax, 46:512-523 (1991)を参照。改善された「第２代」PDE 4阻害剤、例えばシロミラスト(cilomilast)、リリミラスト(lirimilast)およびロフルミラスト(roflumilast)が開発され、そして高い抗炎症活性を維持するようである一方、特にこれらの副作用を部分的に克服したものと考えられる。Barnette, M.S.他. J. Pharmacol. Exp Ther., 284:420-426 (1998); Giembycz, M.A., Expert Opin. Investig. Drugs, 10:1361-1379 (2001); Sturton, G.およびFitzgerald, M.、Chest, 121:192S-196S (2002); Bundschuh他, 前出を参照。
【００１２】
多くの一般的な抗炎症剤、例えばアスピリンおよびイブプロフェンは、非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)の分類に該当する。多くの従来のNSAIDsは２種のシクロオキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼ−1(Cox-1)およびシクロオキシゲナーゼ−2(Cox-2)の阻害剤であることが、現在広く認識される。これらの２種の酵素は、プロスタグランジン合成の重要な開始工程-細胞膜における分子酸素のアラキドン酸への付加に関与する。Needleman, P.他, Annu. Rev. Biochem, 55:69-102 (1986)を参照。
【００１３】
Cox-1は構成的に活性であり、そして正常な腎臓機能、胃粘膜の保全、および血管ホメオスタシスに不可欠なハウスキーピング・プロスタグランジンの合成に関与する。Cox-2発現は炎症細胞におけるサイトカインおよび成長因子により誘導され、プロスタノイド、例えばプロスタグランジンE2の放出をもたらし、これは末梢性侵害受容器末端を高感度化させ、そして局在化した痛覚過敏、炎症および水腫を生じる。例えばSamad, T. A.他, Nature 410:471-5 (2001)を参照。多くの一般的なNSAIDsがCox-1およびCox-2の両方の活性をブロックすることによりプロスタグランジン合成を阻害することから、これらの薬物の長期投与と関連した副作用、例えば胃腸出血および潰瘍は、Cox-1のホメオスタシス機能を阻害することの結果であると考えられ、一方、Cox-2の阻害はそれらの鎮痛特性を説明する。
【００１４】
アラキドン酸代謝の領域への調査は、Cox-1の活性よりより大きい範囲に対してCox-2酵素を阻害する化合物の発見を得た。Cox-2選択的阻害剤は、炎症を予防または軽減する能力を含む利点を提供し、一方、Cox-1の阻害と関連した有害な副作用を回避すると考えられる。したがって、Cox-2選択的阻害剤は治療における、特に維持投与を必要とする治療における使用に大きな期待を示した。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
現在、喘息のため、およびある割合のCOPDケースのための最も重要な治療としては、コルチコステロイドの有効性、許容性および比較的早い作用の開始に起因して、経口的に吸入され、および経口的に摂取されるコルチコステロイドが挙げられる。Barnes, P.J., J.
Allergy Clin Immunol., 101:S427-33 (1998); Ducharme, F., BMJ, 324:1545-1552 (2002)を参照。しばしば、慢性的に重症の喘息を患う患者は、治療のためにコルチコステロイドの長期の処方に依存する。しかし、この様式の治療は、意図されない、そして望まない副作用を生じ得る。吸入されたコルチコステロイドについて、それらの副作用としては、口および喉の真菌感染症(鵞口瘡)、嗄声、咳、およびある場合には成長の遅延が挙げられる。喘息のより重篤なまたは慢性の様態について、経口摂取されたコルチコステロイドは、急性の重篤なエピソードを治療する短期のバースト治療として、または慣例の維持治療としてのいずれかで、処方される。経口的に処方されるステロイドは、特により高用量による、および長期治療の経過の間で、重篤な副作用を引き起こすことが公知である。コルチコステロイドに対する抵抗性は、維持治療に対して長期にわたると発症し得、したがって、ますますより高い投与量を要し、そして対応して副作用が増大し得る。コルチコステロイド治療の突然の中止は、元々の炎症症状の明らかな悪化(ステロイドリバウンド効果)を生じ得ることも認められている。
【００１６】
したがって、上記投薬計画と関連した副作用を回避するために、コルチコステロイドを投与することを要さない、呼吸器疾患、例えば喘息およびCOPDを治療する方法を開発する
ことが有用である。さらに、関連した胃腸の副作用を回避するため、治療プロトコールにおいて抗炎症剤を含むことにより、呼吸器疾患、例えば喘息およびCOPDを治療するために用いられるPDE 4阻害剤の投与量を減少させることが望まれる。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
したがって、手短に言えば、本発明は、呼吸器炎症の治療または予防を必要とする被験体における、呼吸器炎症の治療または予防のための新規な方法に関し、当該方法は、被験体にホスホジエステラーゼ4阻害剤をCox-2阻害剤と併用して投与することからなる。
【００１８】
本発明はまた、呼吸器炎症の予防または治療のための新規な治療組成物に関し、当該治療組成物は少なくとも１つのCox-2阻害剤および少なくとも１つのホスホジエステラーゼ4阻害剤を含有する。
本発明はまた、呼吸器炎症の予防または治療のための新規な医薬組成物に関し、医薬組成物は少なくとも１つのCox-2阻害剤、少なくとも１つのホスホジエステラーゼ4阻害剤および製薬上許容される添加剤を含有する。
本発明はまた、呼吸器炎症の予防または治療における使用に適当な新規なキットに関し、当該キットは、呼吸器炎症の予防または治療のための治療的に有効な化合物の組み合わせからなる量において、Cox-2阻害剤を含有する第１の剤形およびホスホジエステラーゼ4阻害剤を含有する第２の剤形を備える。
【００１９】
したがって、本発明により達成されることが見出されたいくつかの利点のうち、喘息およびCOPDと関連するような、呼吸器炎症の治療または予防を必要とする被験体における、当該予防または治療のための改善された方法および治療組成物の提供が認められる。本発明により達成される他の利点としては、急性呼吸器エピソード後の患者の気道反応を改善する方法および組成物が挙げられる。さらに、本発明は、投薬量を減少させるかまたは呼吸器炎症の従来の治療における望まない副作用を軽減する方法および組成物を提供する。最終的に、本発明は、単独の治療の公知の方法に抵抗性かまたは難治性とみなされる呼吸器疾患を治療する効果を改善する方法および組成物を提供する。
【００２０】
本発明にしたがって、呼吸器炎症が、Cox-2阻害剤を１つまたはそれ以上のホスホジエステラーゼ4阻害剤と併用して被験体に投与することにより、当該治療または予防を必要とする被験体において治療および／または予防され得ることを見出した。
【００２１】
好ましい実施形態において、ある量のCox-2阻害剤およびある量のホスホジエステラーゼ4阻害剤が被験体に投与され、ここで該量のCox-2阻害剤および該量のホスホジエステラーゼ4阻害剤は共に、治療的量を含む。
【００２２】
好ましい実施形態において、呼吸器炎症の予防または治療のためのホスホジエステラーゼ4阻害剤と併用したCox-2阻害剤の投与は、いずれかの薬剤単独の使用に基づいて予想される効果より、予期されない優れた効果を提供する。ホスホジエステラーゼ4阻害剤と併用したCox-2阻害剤の投与は呼吸器炎症を改善するために有効であり、そして好ましい実施形態において、現在の治療の特定の不都合を回避または低減させ得る。本発明の併用療法はまた、呼吸器疾患と関連した他の症状、例えば咳、鬱血、呼吸困難（dyspnea）、喘鳴、過度呼吸、呼吸困難（difficulty breathing）、気管支痙攣および気管支収縮の発症を、上記症状を患う被験体において予防するために有用である。本発明の併用療法は、例えば、命にかかわらない入院の死亡率または数を低減させるため、または慢性的な喫煙に起因し得るCOPDの発症を予防または遅らせるために有用である。Cox-2阻害剤およびホスホジエステラーゼ4阻害剤の併用療法はまた、別個の投薬量の必要とされる数を減らすために有用であり、したがって、患者のコンプライアンスを潜在的に改善する。
【００２３】
本明細書中に使用される場合、句「併用療法」、「同時投与」、「同時投与する」、「と一緒の投与」、「投与する」、「併用」、または「同時治療」は、ホスホジエステラーゼ4阻害剤と併用したCox-2阻害剤の使用を意味する場合、薬剤の併用の有益な効果を提供する投薬計画における連続的方法での各薬剤の投与を包含することを意図し、そして同様に実質的に同時の方法におけるこれらの薬剤の同時投与を包含することが意図される。したがって、Cox-2阻害剤およびホスホジエステラーゼ4阻害剤は１つの治療剤形において、例えば単一カプセル剤、錠剤、点眼剤、エアロゾル剤、もしくは注射において、または２つの別個の治療的剤形において、例えば別個のカプセル剤、錠剤、点眼剤、エアロゾル剤、もしくは注射剤において、投与され得る。
【００２４】
上記治療の連続的投与は、本発明の方法の薬物の各々の投与間隔が、比較的短い期間および比較的長い期間であることの両方を包含する。しかし、本発明の目的のために、第２の薬物は第１の薬物が被験体に対して有効な効果をまだ有する間に投与される。したがって、本発明は、一実施形態において、被験体におけるCox-2阻害剤およびホスホジエステラーゼ4阻害剤の組み合わせの同時の存在が、いずれかの薬剤単独の投与より予期しないより大きな有効性を有する事実を利用する。
【００２５】
好ましくは、２種の薬物のうち第２を、投与される第１の薬物の治療反応時間内に被験体に投与する。例えば、本発明は、Cox-2阻害剤があるレベルで被験体にまだ存在する一方、ホスホジエステラーゼ4阻害剤が被験体に投与される限り(これは当該レベルのホスホジエステラーゼ4阻害剤との併用において治療的に有効であり、そしてその逆もまた同様である)、Cox-2阻害剤の投与およびその後のホスホジエステラーゼ4阻害剤の投与を包含する。
【００２６】
一実施態様において、本発明は、呼吸器炎症の予防を必要とする被験体において、当該呼吸器炎症を予防する方法を包含し、当該方法は、Cox-2阻害剤およびホスホジエステラーゼ4阻害剤を被験体に投与することからなる。
本明細書中に用いられる場合、用語「予防」は、どんなにわずかでも、呼吸器炎症を発症する被験体の素因または危険をいくらかでも減少させることを意味する。予防の目的のために、被験体は任意の被験体であり、そして好ましくは呼吸器炎症を発症する危険があるか、または発症しやすい被験体である。
本明細書中に用いられる場合、両方とも本明細書中で交換可能に用いられる「かかりやすい」または「危険のある」被験体は、呼吸器炎症を発症する増大した可能性を有する任意の被験体を含む。当該被験体は遺伝的素因、食習慣、年齢等に起因した危険性があり得る。当該被験体はまた生理学的要素、例えば解剖学的および生化学的異常ならびに特定の自己免疫疾患に起因した危険性があり得る。
【００２７】
別の実施形態において、本発明は呼吸器炎症を、当該治療を必要とする被験体において治療する方法を包含し、当該方法はCox-2阻害剤およびホスホジエステラーゼ4阻害剤を被験体に投与することからなる。
用語「治療すること」または「治療する」は、一時的または永続的基盤のいずれかにおいて、症状を軽減し、症状の原因を排除するか、または症状の発症を変更するかまたは遅らせることを意味する。用語「治療」は、本明細書中に記載される疾患または障害のいずれかと関連した症状の軽減、または当該症状の原因の排除を含む。
【００２８】
治療の目的のための用語「被験体」は、任意の脊椎動物を含む。被験体は典型的には哺乳動物である。「哺乳動物」は、その用語が本明細書中で用いられる場合、哺乳動物として分類される任意の動物を意味し、それらとしてはヒト、家畜、および動物園、スポーツまたはペットにおける動物、例えばイヌ、ウマ、ネコ、ウシ等が挙げられる。好ましくは、哺乳動物はヒトである。「予防または治療を必要とする」被験体は、遺伝、生活様式、年齢、健康状態、事故、治療、病歴等またはその他により、疾患または障害に近接する危険があるか、またはそれらと近接する被験体である。本出願との関連で、当該疾患または障害は呼吸器炎症である。
【００２９】
本明細書中に用いられる場合、用語「呼吸器炎症」は、毛細血管拡張、血球浸潤、および水腫により特徴付けられ、そして有害薬剤および損傷した組織の排除を開始する機構として働く、気道または肺における任意の局所反応を意味する。この呼吸器炎症は、喘息、慢性閉塞性気道疾患、肺炎、呼吸器合胞体ウイルス感染、気管支炎、細気管支炎、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、急性呼吸窮迫症候群、気管支肺異形成症、職業性呼吸器疾患、粒子曝露(particulate exposure)、胸膜炎、気腫および肺水腫を含むがこれらに限定されない疾患または障害と関連し得る。
【００３０】
本発明の成分はCox-2阻害剤である。本明細書中で交換可能に用いられる得る用語「シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤」、または「Cox-2阻害剤」は、Cox-1酵素の阻害の程度にかかわらず、Cox-2酵素を阻害する化合物を包含し、そして上記化合物の製薬上許容される塩を含む。したがって、本発明の目的のために、化合物は、Cox-1酵素と等しいか、Cox-1酵素より大きい程度か、または小さい程度にCox-2酵素を阻害するかどうかにかかわらず、Cox-2阻害剤とみなされる。
【００３１】
本発明の一実施形態において、Cox-2阻害剤化合物は非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)であることが好ましい。したがって、本発明のCox-2阻害剤として働き得る好ましい物質としては非ステロイド性抗炎症薬化合物、その製薬上許容される塩、またはその純粋な(−)もしくは(＋)光学異性形が挙げられる。
【００３２】
本発明に有用なNSAID化合物の例としては、アセメタシン、アセチルサリチル酸、アルクロフェナック、アルミノプロフェン、アザプロパゾン、ベノリラート、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、トリサルチル酸コリンマグネシウム、クリダナク、クロピナク、ダプソン、ジクロフェナク、ジフルニサル、ドロキシカム、エトドラク、フェノプロフェン、フェンブフェン、フェンクロフェネク、フェンチアザク、フロクタフェニン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、（r）-フルルビプロフェン、（s）-フルルビプロフェン、フロフェナク、フェプラゾン、フルフェナム酸、フルプロフェン、イブフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、インドメサシン、インドプロフェン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラク、ミロプロフェン、ピロキシカム、メロキシカム、メフェナム、メフェナム酸、メクロフェナム酸、メクロフェン、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、オキサプロジン、オキシピナク、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ポドフィロトキシン誘導体、プログルメタシン、ピプロフェン、ピルプロフェン、プラポプロフェン、サリチル酸、サリチラート、スドキシカム、スプロフェン、スリンダク、テノキシカム、チアプロフェン酸、チオピナク、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トルメチン、ジドメタシン、ゾメピラク、および2-フルオロ-a-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-酢酸、4-(ニトロオキシ)ブチルエステルが挙げられる。
【００３３】
好ましい実施態様において、Cox-2阻害剤はCox-2選択的阻害剤である。用語「Cox-2選択的阻害剤」は、Cox-1酵素よりCox-2酵素を選択的に阻害する化合物を包含し、そしてまた製薬上許容される塩およびそれらの化合物のプロドラッグを含む。
【００３４】
実際には、Cox-2阻害剤の選択性は、試験が実施される条件および試験される阻害剤に依存して変化する。しかし、本明細書の目的のために、Cox-2阻害剤の選択性は、Cox-2の阻害に関するインビトロまたはインビボのIC50値で除した、Cox-1の阻害に関するインビトロまたはインビボのIC50値の比として測定され得る(Cox-1 IC50／Cox-2 IC50)。Cox-2選択的阻害剤は、Cox-2 IC50に対するCox-1 IC50の比が１より大きい任意の阻害剤である。好ましい実施態様において、この比は２より大きく、より好ましくは５より大きく、なおより好ましくは10より大きく、なおいっそう好ましくは50より大きく、およびより好ましくは100よりずっと大きい。
【００３５】
本明細書中に用いられる場合、用語「IC50」はシクロオキシゲナーゼ活性の50％阻害を得るために必要とされる化合物の濃度を意味する。本発明の好ましいCox-2選択的阻害剤は、約1μM未満の、より好ましくは約0.5μM未満の、およびさらにより好ましくは約0.2μM未満のCox-2 IC50を有する。
【００３６】
好ましいCox-2選択的阻害剤は、約1μMより大きい、およびより好ましくは20μMより大きいCox-1 IC50を有する。このような好ましい選択性は、一般的なNSAIDにより誘導される副作用の発生を減少させる能力を示し得る。
Cox-2-選択的阻害剤のプロドラッグとして作用する化合物もまた、本発明の範囲内に含まれる。本明細書中で使用される場合、Cox-2選択的阻害剤に関して、用語「プロドラッグ」は、被験体の生体内での代謝性のまたは単純な化学的プロセスにより、活性なCox-2選択的阻害剤に変換され得る化合物を意味する。Cox-2選択的阻害剤についてのプロドラッグの一つの例は、パレコキシブであり、これは三環系のCox-2選択的阻害剤バルデコキシブの治療的に有効なプロドラッグである。好ましいCox-2選択的阻害剤プロドラッグの例は、ナトリウムパレコキシブである。Cox-2阻害剤のプロドラッグのクラスは、米国特許第5,932,598号に記載される。
【００３７】
本発明のCox-2選択的阻害剤は、例えばCox-2選択的阻害剤メロキシカム、式B-1 (CAS登録番号71125-38-7)またはその製薬上許容される塩またはプロドラッグであり得る。
【化１】
2007509154.tif 000002
【００３８】
本発明の別の実施形態において、Cox-2選択的阻害剤はCox-2選択的阻害剤RS 57067、6-[[5-(4-クロロベンゾイル)-1,4-ジメチル-1H-ピロール-2-イル]メチル]-3(2H)-ピリダジノン、式B-2 (CAS登録番号179382-91-3)、またはその製薬上許容される塩もしくはプロドラッグであり得る。
【化２】
2007509154.tif 000003
【００３９】
本明細書中に用いられる場合、用語「アルキル」は、単独または「ハロアルキル」および「アルキルスルホニル」のような他の用語内において、１〜約20個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の基を包含する。低級アルキル基は、1〜約10個の炭素原子を有する。炭素原子の数はまた、例えば「C1-C5」と表すことができる。低級アルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル等が挙げられる。
【００４０】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含むという理由で、直鎖または分枝鎖の不飽和非環式炭化水素基を意味する。このアルケニル基は以下に定義されるような基で場合により置換され得る。適当なアルケニル基の例としては、プロペニル、2-クロロプロピレニル、ブテン-1-イル、イソブテニル、ペンテン-1-イル、2-メチルブテン-1-イル、3-メチルブテン-1-イル、ヘキセン-1-イル、3-ヒドロキシヘキセン-1-イル、ヘプテン-1-イル、オクテン-1-イル等が挙げられる。
【００４１】
用語「アルキニル」は、１つまたはそれ以上の三重結合を含むという理由で、直鎖または分枝鎖の不飽和非環式炭化水素基を意味し、このような基は、好ましくは２〜約６個の炭素原子、より好ましくは２〜約３個の炭素原子を含む。アルキニル基は場合により以下に記載されるような基で置換され得る。適当なアルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン-1-イル、ブチン-2-イル、ペンチン-1-イル、
ペンチン-2-イル、4-メトキシペンチン-2-イル、3-メチルブチン-1-イル、ヘキシル-1-イル、ヘキシン-2-イル、ヘキシン-3-イル、3,3-ジメチルブチン-1-イル基等が挙げられる。
【００４２】
用語「オキソ」は単一の二重結合酸素を意味する。
用語「ヒドリド」、「-H」、または「水素」は単一の水素原子(H)を示す。このヒドリド基は例えば酸素原子に結合し、ヒドロキシル基を形成し得るか、または２個のヒドリド基は炭素原子に結合し、メチレン(-CH2-)基を形成し得る。
用語「ハロ」はハロゲン、例えばフッ素、塩素および臭素またはヨウ素原子を意味する。用語「ハロアルキル」は、任意の１つまたはそれ以上のアルキル炭素原子が上記で定義されるハロで置換される基を包含する。具体的には、モノハロアルキル、ジハロアルキル、およびポリハロアルキル基が包含される。モノハロアルキル基は、例えばその基内にブロモ、クロロまたはフルオロ原子を有する。ジハロアルキル基は２個またはそれ以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有し得、そしてポリハロアルキル基は３個以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有し得る。
【００４３】
用語「ヒドロキシアルキル」は１〜約１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を包含し、このいずれか１つは１つまたはそれ以上のヒドロキシル基で置換され得る。
用語「アルコキシ」および「アルコキシアルキル」は各々１〜約１０個の炭素原子のアルキル部分を有する、直鎖または分枝鎖のオキシ含有基例えばメトキシ基を包含する。用語「アルコキシアルキル」はまた、アルキル基に結合された２個またはそれ以上のアルコキシ基を有するアルキル基も包含し、すなわちモノアルコキシアルキルおよびジアルコキシアルキル基を形成する。この「アルコキシ」または「アルコキシアルキル」基は、１つまたはそれ以上のハロ原子、例えばフルオロ、クロロまたはブロモでさらに置換され、「ハロアルコキシ」または「ハロアルコキシアルキル」基を提供し得る。「アルコキシ」基の例としては、メトキシ、ブトキシおよびトリフルオロメトキシが挙げられる。
【００４４】
用語「アリール」は、単独または他の用語と用いられようと、１、２または３個の環を含む炭素環式芳香族系を意味し、ここで上記環は懸垂法で一緒に結合させても、または縮合させてもよい。用語「アリール」は芳香族基、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダンおよびビフェニルを包含する。用語「ヘテロシクリル」は飽和または不飽和モノ−またはマルチ−炭素環を意味し、ここで１つまたはそれ以上の炭素原子はN、S、PまたはOにより置換される。これは以下：
【化３】
2007509154.tif 000004
（式中、Z、Z1、Z2またはZ3はC、S、P、O、またはNであり、但しZ、Z1、Z2またはZ3の一つは、炭素以外であるが、二重結合により別のZ原子に結合される場合、または別のOまたはS原子に結合される場合、OまたはSではない)
のような構造を含む。さらに、任意の置換は、各々がCである場合のみ、Z、Z1、Z2またはZ3に結合することが理解される。用語「複素環」はまた、完全飽和の環構造、例えばピペラジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキシラニル、アジリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、チアゾリゾニル等も含む。
【００４５】
用語「ヘテロアリール」は不飽和複素環式基を包含する。不飽和複素環式基の例としてはチエニル、ピリル、フリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラニルおよびテトラゾリルが挙げられる。用語はまた複素環式基がアリール基で縮合された基を包含する。上記縮合二環式基の例としてはベンゾフラン、ベンゾチオフェン等が挙げられる。
用語「スルホニル」は、単独で用いられようとまたはアルキルスルホニルのような他の用語と連結されようと、それぞれ二価基-SO2-を示す。「アルキルスルホニル」は、スル
ホニル基に結合されたアルキル基を包含し、ここでアルキルは上記のとおり定義される。用語「アリールスルホニル」はアリール基で置換されたスルホニル基を包含する。用語「アミノスルホニル」はアミン基で置換されたスルホニル基を示し、スルホンアミド(-SO2-NH2)を形成する。
【００４６】
用語「カルボキシ」または「カルボキシル」は、単独でまたは「カルボキシアルキル」のように他の用語と共に用いられようと、-CO2-Hを示す。用語「カルボキシアルキル」はアルキル基に結合された上記で定義されるカルボキシ基を有する基を包含する。用語「カルボニル」は、単独でまたは「アルキルカルボニル」のように他の用語と共に用いられようと、-(C=O)-を示す。用語「アルキルカルボニル」はアルキル基で置換されたカルボニル基を有する基を包含する。「アルキルカルボニル」基の例はCH3-(CO)-である。用語「アルコキシカルボニル」は酸素原子を介してカルボニル(C=O)基に結合された上記で定義されるアルコキシ基を含む基を意味する。このような「アルコキシカルボニル」基の例としては、(CH3)3-C-O-C=O)-および-(O=)C-OCH3が挙げられる。用語「アミノ」は、単独でまたは「アミノカルボニル」のように他の用語と共に用いられようと、-NH2を示す。
【００４７】
用語「ヘテロシクロアルキル」は複素環式置換アルキル基、例えばピリジルメチルおよびチエニルメチルを包含する。用語「アラルキル」、または「アリールアルキル」はアリール置換アルキル基、例えばベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチル、およびジフェニルエチルを包含する。用語ベンジルおよびフェニルメチルは交換可能である。用語「シクロアルキル」は3〜10個の炭素原子を有する基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを包含する。用語「シクロアルケニル」は3〜10個の炭素原子を有する不飽和基、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルを包含する。
用語「アルキルチオ」は２価の硫黄原子に結合された1〜10個の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキル基を含む基を包含する。「アルキルチオ」の例はメチルチオ、(CH3-S-)である。用語「アルキルスルフィニル」は、２価の-S(-O)-原子に結合された1〜10個の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキル基を含む基を包含する。用語「アシル」は、単独で
または「アシルアミノ」のような用語内で用いられようと、有機酸からのヒドロキシルの除去後の残基により得られる基を示す。
【００４８】
単独または「シアノアルキル」のような他の用語とのいずれかで用いられる用語「シアノ」は、C≡Nを意味する。用語「ニトロ」は-NO2を示す。
本発明の一実施態様において、Cox-2選択的阻害剤はクロメン／クロマン構造クラスであり、これは置換ベンゾチオピラン、ジヒドロキノリンまたはジヒドロナフタレンに加え、置換ベンゾピランまたは置換ベンゾピラン類似体を包含し、これは以下に示される一般式Ｉ、II、III、IV、ＶおよびVIのいずれか１つの構造を有し、そして非限定的な例として、表１に開示される構造、ならびにそのジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、互変異性体、塩、エステル、アミドおよびプロドラッグが挙げられる。
【００４９】
本発明のCox-2選択的阻害剤として働くベンゾピランとしては、米国特許第6,271,253号および同第6,492,390号に記載される置換ベンゾピラン誘導体が挙げられる。化合物の１つのこのようなクラスは、以下の式Ｉ：
【化４】
2007509154.tif 000005
［式中、
X1はO、S、CRcRbおよびNRaから選択され;
Raはヒドリド、C1-C3-アルキル、(場合により置換されたフェニル)-C1-C3-アルキル、アシルおよびカルボキシ-C1-C6-アルキルから選択され;
RbおよびRcの各々はヒドリド、C1-C3-アルキル、フェニル-C1-C3-アルキル、C1-C3-ペ
ルフルオロアルキル、クロロ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ-C1-C3-アルキルから独立して選択されるか；またはCRbRcは3-6員シクロアルキル環を形成し;
【００５０】
R1はカルボキシル、アミノカルボニル、C1-C6-アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびC1-C6-アルコキシカルボニルから選択され;
R2はヒドリド、フェニル、チエニル、C1-C6-アルキルおよびC2-C6-アルケニルから選択され;
R3はC1-C3-ペルフルオロアルキル、クロロ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ-C1-C3-アルキルから選択され;
R4は以下から独立して選択される１つまたはそれ以上の基であり:ヒドリド、ハロ、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、ハロ-C2-C6-アルキニル、アリール-C1-C3-アルキル、アリール-C2-C6-アルキニル、アリール-C2-C6-アルケニル、C1-C6-アルコキシ、メチレンジオキシ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルスルフィニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールオキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、アリール-C1-C6-アルキルオキシ、ヘテロアリール-C1-C6-アルキルオキシ、アリール-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-ハロアルキルチオ、C1-C6-ハロアルキルスルフィニル、C1-C6-ハロアルキルスルホニル、C1-C3-(ハロアルキル-C1-C3-ヒドロキシアルキル)、C1-C6-ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール-C1-C6-アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール-C1-C6-アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、C1-C6-アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アリール-C1-C6-アルキルアミノスルホニル、ヘテロアリール-C1-C6-アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、C1-C6-アルキルスルホニル、アリール-C1-C6-アルキルスルホニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、アリール-C1-C6-アルキルカルボニル、ヘテロアリール-C1-C6-アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、C1-C1-アルコキシカルボニル、ホルミル、C1-C6-ハロアルキルカルボニルおよびC1-C6-アルキルカルボニル；そして
【００５１】
Ａ環原子Ａ1、Ａ2、Ａ3およびＡ4は炭素および窒素から独立して選択され、但しA1、A2、A3およびA4の少なくとも２つは炭素であるか;
またはR4は環Ａと一緒になってナフチル、キノリル、イソキノリル、キノリジニル、キノキサリニルおよびジベンゾフリルから選択される基を形成する]
に示される一般式により定義されるか、またはその異性体もしくは製薬上許容される塩である。
【００５２】
本発明のCox-2選択的阻害剤として働き得るベンゾピラン誘導体の別のクラスとしては、式II：
【化５】
2007509154.tif 000006
［式中、
X2はO、S、CRcRbおよびNRaから選択され;
Raはヒドリド、C1-C3-アルキル、(場合により置換されたフェニル)-C1-C3-アルキル、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジルスルホニル、アシルおよびカルボキシ-C1-C6-アルキルから選択され；
RbおよびRcの各々はヒドリド、C1-C3-アルキル、フェニル-C1-C3-アルキル、C1-C3-ペルフルオロアルキル、クロロ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ-C1-C3-アルキルから独立して選択されるか；またはここでCRcRbはシクロプロピル環を形成し；
【００５３】
R5はカルボキシル、アミノカルボニル、C1-C6アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびC1-C6-アルコキシカルボニルから選択され；
R6はヒドリド、フェニル、チエニル、C2-C6-アルキニルおよびC2-C6-アルケニルから選択され；
R7はC1-C3-ペルフルオロアルキル、クロロ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ-C1-C3-アルキルから選択され；
R8は以下から独立して選択される１つまたはそれ以上の基であり：ヒドリド、ハロ、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、ハロ-C2-C6-アルキニル、アリール-C1-C3-アルキル、アリール-C2-C6-アルキニル、アリール-C2-C6-アルケニル、C1-C6-アルコキシ、メチレンジオキシ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルスルフィニル、-O(CF2)2O-、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールオキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、アリール-C1-C6-アルキルオキシ、ヘテロアリー
ル-C1-C6-アルキルオキシ、アリール-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-ハロアルキルチオ、C1-C6-ハロアルキルスルフィニル、C1-C6-ハロアルキルスルホニル、C1-C3-(ハロアルキル-C1-C3-ヒドロキシアルキル)、C1-C6-ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール-C1-C6-アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール-C1-C6-アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、C1-C6-アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アリール-C1-C6-アルキルアミノスルホニル、ヘテロアリール-C1-C6-アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、C1-C6-アルキルスルホニル、アリール-C1-C6-アルキルスルホニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、アリール-C1-C6-アルキルカルボニル、ヘテロアリール-C1-C6-アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ホルミル、C1-C6-ハロアルキルカルボニルおよびC1-C6-アルキルカルボニル;そして
Ｄ環原子D1、D2、D3およびD4は炭素および窒素から独立して選択され、但しD1、D2、D3およびD4の少なくとも２つは炭素であるか；または
環Ｄと一緒のR8はナフチル、キノリル、イソキノリル、キノリジニル、キノキサリニルおよびジベンゾフリルから選択される基を形成する］
の構造を有する化合物またはその異性体もしくは製薬上許容される塩が挙げられる。
【００５４】
本発明の実施に有用な他のベンゾピランCox-2選択的阻害剤は米国特許第6,034,256号および同第6,077,850号に記載される。これらの化合物の一般式は式III：
【化６】
2007509154.tif 000007
［式中、
X3はOもしくはSまたはNRaよりなる群から選択され;
Raはアルキルであり;
R9はHおよびアリールからなる群より選択され;
R10はカルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択され；
R11はハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリール(アルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選択される１つまたはそれ以上の基で場合により置換される)からなる群より選択され；そして
【００５５】
R12はH、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、およびアルキルカルボニルより選択される１つまたはそれ以上の基からなる群より選択されるか；または環Ｅと一緒のR12はナフチル基を形成する］
に示され、またはその異性体もしくは製薬上許容される塩であり;そしてそのジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、互変異性体、塩、エステル、アミドおよびプロドラッグを含む。
【００５６】
本発明においてCox-2選択的阻害剤として有用な化合物の関連したクラスは、以下の式IVおよびＶ：
【化７】
2007509154.tif 000008
［式中、
X4はOもしくはSまたはNRaから選択され;
Raはアルキルであり;
R13はカルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルから選択され；
R14はハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリール（場合によりアルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選択される１つまたはそれ以上の基で置換される）から選択され；そして
R15はヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、およびアルキルカルボニルから選択される１つまたはそれ以上の基であるか;
または環Ｇと一緒のR15はナフチル基を形成する］
により記載され、またはその異性体もしくは製薬上許容される塩である。
【００５７】
式Ｖは
【化８】
2007509154.tif 000009
［式中、
X5はOもしくはSまたはNRbからなる群より選択され；
Rbはアルキルであり;
R16はカルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択され；
R17はハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリールからなる
群より選択され、ここでハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、およびアリール各々はアルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルからなる群より独立して選択される１つまたはそれ以上の基で場合により置換され；そして
R18はヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、およびアルキルカルボニルからなる群より選択される１つまたはそれ以上の基であるか；または環Ａと一緒のR18はナフチル基を形成する)
またはその異性体もしくは製薬上許容される塩である。
【００５８】
Cox-2選択的阻害剤はまた、式Ｖ（式中：
X5は酸素および硫黄からなる群より選択され；
R16はカルボキシル、低級アルキル、低級アラルキルおよび低級アルコキシカルボニルからなる群より選択され；
R17は低級ハロアルキル、低級シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択され；そして
R18はヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、5-員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、6-員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、5-員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、6-員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、低級アルキルスルホニル、場合により置換されたフェニル、低級アラルキルカルボニル、および低級アルキルカルボニルからなる群より選択される１つまたはそれ以上の基であるか；または環Ａと一緒のR18はナフチル基を形成する）
の化合物またはその異性体もしくは製薬上許容される塩であり得る。
【００５９】
Cox-2選択的阻害剤はまた式Ｖ（式中：
X5は酸素および硫黄からなる群より選択され；
R16はカルボキシルであり；
R17は低級ハロアルキルであり；そして
R18はヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、5-員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、6-員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、6-員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、場合により置換されたフェニル、低級アラルキルカルボニル、および低級アルキルカルボニルからなる群より選択される１つまたはそれ以上の基であるか；または環Ａと一緒のR18はナフチル基を形成する)
の化合物またはその異性体もしくは製薬上許容される塩であり得る。
【００６０】
Cox-2選択的阻害剤はまた、式Ｖ［式中：
X5は酸素および硫黄からなる群より選択され；
R16はカルボキシル、低級アルキル、低級アラルキルおよび低級アルコキシカルボニルからなる群より選択され；
R17はフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジク
ロロエチル、ジクロロプロピル、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメチルからなる群より選択され；そして
R18はヒドリド、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、tertブチルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、N-フェニルメチルアミノスルホニル、N-フェニルエチルアミノスルホニル、N-(2-フリルメチル)アミノスルホニル、ニトロ、N,N-ジメチルアミノスルホニル、アミノスルホニル、N-メチルアミノスルホニル、N-エチルスルホニル、2,2-ジメチルエチルアミノスルホニル、N,N-ジメチルアミノスルホニル、N-(2-メチルプロピル)アミノスルホニル、N-モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、2,2-ジメチルプロピルカルボニル、フェニルアセチルおよびフェニルからなる群より選択される１つまたはそれ以上の基であるか；または環Aと一緒のR18はナフチル基を形成する］
の化合物またはその異性体もしくは製薬上許容される塩であり得る。
【００６１】
Cox-2選択的阻害剤はまた、式Ｖ［式中：
X5は酸素および硫黄からなる群より選択され；
R16はカルボキシル、低級アルキル、低級アラルキルおよび低級アルコキシカルボニルからなる群より選択され；
R17はトリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルからなる群より選択され；そして
R18はヒドリド、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、N-フェニルメチルアミノスルホニル、N-フェニルエチルアミノスルホニル、N-(2-フリルメチル)アミノスルホニル、N,N-ジメチルアミノスルホニル、N-メチルアミノスルホニル、N-(2,2-ジメチルエチル)アミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、2-メチルプロピルアミノスルホニル、N-モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、およびフェニルからなる群より選択される１つまたはそれ以上の基であるか；または環Ａと一緒のR18はナフチル基を形成する］
の化合物またはその異性体もしくはプロドラッグであり得る。
【００６２】
本発明のCox-2選択的阻害剤はまた、式VI：
【化９】
2007509154.tif 000010
（式中:
X6はOおよびSからなる群より選択され；
R19は低級ハロアルキルであり；
R20はヒドリドおよびハロからなる群より選択され；
R21はヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルコキシ、低級アラルキルカルボニル、低級ジアルキルアミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級ヘテロアラルキルアミノスルホニル、5-員窒素含有ヘテロシクロスルホニルおよび6-員窒素含有ヘテロシクロスルホニルからなる群より選択され；
R22はヒドリド、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシ、およびアリールからなる群より選択され；そして
R23はヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、およびアリールからなる群より選択される）
の構造を有する化合物またはその異性体もしくはプロドラッグであり得る。
【００６３】
Cox-2選択的阻害剤はまた式VI（式中：
X6はOおよびSからなる群より選択され;
R19はトリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルからなる群より選択され；
R20はヒドリド、クロロ、およびフルオロからなる群より選択され;
R21はヒドリド、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、tert-ブチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ベンジルカルボニル、ジメチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、フェニルエチルアミノスルホニル、メチルプロピルアミノスルホニル、メチルスルホニル、およびモルホリノスルホニルからなる群より選択され;
R22はヒドリド、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、クロロ、メトキシ、ジエチルアミノ、およびフェニルからなる群より選択され；そして
R23はヒドリド、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、tert-ブチル、メトキシ、およびフェニルからなる群より選択される)
の構造を有する化合物またはその異性体もしくはプロドラッグであり得る。
【００６４】
【表１】
2007509154.tif 000011
【００６５】
【表２】
2007509154.tif 000012
【００６６】
【表３】
2007509154.tif 000013
【００６７】
好ましい実施態様において、クロメンCox-2阻害剤は(S)-6-クロロ-7-(1,1-ジメチルエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、(2S)-6,8-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸、(2S)-6-クロロ-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸、(2S)-8-エチル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸、(S)-6,8-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、(2S)-6-クロロ-5,7-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸、およびその混合物から選択される。
【００６８】
本発明の好ましい実施態様において、Cox-2阻害剤は式VII：
【化１０】
2007509154.tif 000014
（式中：
Z1は部分的不飽和または不飽和ヘテロシクリルおよび部分的不飽和または不飽和炭素環からなる群より選択され; 
R24はヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールからなる群より選択され、ここでR24はアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される１つまたはそれ以上の基で置換可能な位置において場合により置換され; 
R25はメチルまたはアミノからなる群より選択され；そして
R26はH、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N-アリールアミノカルボニル、N-アルキル-N-アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、N-アリールアミノ、N-アラルキルアミノ、N-アルキル-N-アラルキルアミノ、N-アルキル-N-アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N-アリールアミノアルキル、N-アラルキルアミノアルキル、N-アルキル-N-アラルキルアミノアルキル、N-アルキル-N-アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N-アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、N-アルキル-N-アリールアミノスルホニルより選択される基からなる群より選択される)
の一般構造により表される三環系Cox-2選択的阻害剤のクラスまたはそのプロドラッグから選択され得る。
【００６９】
本発明の好ましい実施態様において、上記式VIIより表されるCox-2選択的阻害剤は表２において例示される化合物の群から選択され、これらとしてはセレコキシブ(B-21)、バルデコキシブ(B-22)、デラコキシブ(B-23)、ロフェコキシブ(B-24)、エトリコキシブ(MK-663; B-25)、JTE-522 (B-26)、またはそのプロドラッグが挙げられる。
【００７０】
上記で議論されるCox-2選択的阻害剤の選択された例についての追加の情報は、以下:セレコキシブ(CAS RN 169590-42-5、C-2779、SC-58653、および米国特許第5,466,823号); デラコキシブ (CAS RN 169590-41-4); ロフェコキシブ(CAS RN 162011-90-7) ; 化合物B-24 (米国特許第5,840,924号)；化合物B-26 (WO 00/25779);およびエトリコキシブ(CAS RN
202409-33-4、MK-663、SC-86218、およびWO98/03484)として見出され得る。
【００７１】
【表４】
2007509154.tif 000015
【００７２】
【表５】
2007509154.tif 000016
【００７３】
本発明のより好ましい実施態様において、Cox-2選択的阻害剤はセレコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブからなる群より選択される。
好ましい実施態様において、B-27で示される構造を有し、かつ治療的有効量の三環系Cox-2選択的阻害剤バルデコキシブ、B-22(米国特許第号5,633,272を参照)のプロドラッグである、パレコキシブ(米国特許第5,932,598号を参照)は、本発明のCox-2阻害剤として有利に使用され得る。
【化１１】
2007509154.tif 000017
【００７４】
パレコキシブの好ましい形態はパレコキシブナトリウムである。
本発明に有用な別の三環系Cox-2選択的阻害剤は以下に示される式B-28を有する化合物ABT-963であり、これは国際公開番号WO 00/24719において以前に記載されている。
【化１２】
2007509154.tif 000018
【００７５】
本発明のさらに別の実施態様において、Cox-2阻害剤は式VIII：
【化１３】
2007509154.tif 000019
（式中：
R27はメチル、エチル、またはプロピルであり;
R28はクロロまたはフルオロであり;
R29は水素、フルオロ、またはメチルであり;
R30は水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシルであり;
R31は水素、フルオロ、またはメチルであり；そして
R32はクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチル、またはエチルであり、
但しR27がエチルであり、そしてR30がHである場合、R28、R29、R30およびR31は全てフルオロでない）
の一般構造により表されるフェニル酢酸誘導体Cox-2選択的阻害剤のクラスから選択され得る。
【００７６】
WO 99/11605に記載される例示的なフェニル酢酸誘導体Cox-2選択的阻害剤は式VIII
（式中：
R27はエチルであり;
R28およびR30はクロロであり;
R29およびR31は水素であり；そして
R32はメチルである)
に示される構造を有する化合物である。
【００７７】
別のフェニル酢酸誘導体Cox-2選択的阻害剤は式VIII
（式中：
R27はプロピルであり;
R28およびR30はクロロであり;
R29およびR31はメチルであり;そして
R32はエチルである）
に示される構造を有する化合物である。
【００７８】
WO 02/20090に開示される別のフェニル酢酸誘導体Cox-2選択的阻害剤は、式VIII
（式中：
R27はメチルであり;
R28はフルオロであり;
R32はクロロであり;そして
R29、R30およびR31は水素である）
において示される構造を有するCOX-189 (ルミラコキシブとも称される；CAS登録番号2209
91-20-8)として言及される化合物である。
本発明のCox-2選択的阻害剤として働き得る式VIIIに示されるのと同様の構造を有する化合物は、米国特許第6,451,858号、同第6,310,099号、同第6,291,523号、および同第5,958,978号に記載される。
【００７９】
本発明に用いられ得る他のCox-2選択的阻害剤は、式IXに示される一般構造を有し、ここで J基は炭素環または複素環である。好ましい実施態様は構造：
【化１４】
2007509154.tif 000020
（式中：
X7はOであり；Jは1-フェニルであり; R33は2-NHSO2CH3であり; R34は4-NO2であり; そしてR35基がない(ニメスリド)か、または
X7はOであり；Jは1-オキソ-インデン-5-イルであり; R33は2-Fであり；R34は4-Fであり；そしてR35は6-NHSO2CH3である(フロスリド)か；または
X7はOであり；Jはシクロヘキシルであり；R33は2-NHSO2CH3であり；R34は5-NO2であり；そしてR35基である(NS-398)か；または
X7はSであり；Jは1-オキソ-インデン-5-イルであり；R33は2-Fであり；R34は4-Fであり；そしてR35は6-N-SO2CH3・Na+である(L-745337)か；または
X7はSであり；Jはチオフェン-2-イルであり；R33は4-Fであり；R34基はなく；そしてR35は5-NHSO2CH3である(RWJ-63556)か；または
X7はOであり；Jは2-オキソ-5(R)-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエチル)フラン-(5H)-3-イルであり；R33は3-Fであり；R34は4-Fであり；そしてR35は4-(p-SO2CH3)C6H4である(L-784512))
を有する。
【００８０】
以下の式B-29に示される構造を有する、N-(2-シクロヘキシルオキシニトロフェニル)メタンスルホンアミド (CAS RN 123653-11-2)としても公知のCox-2選択的阻害剤 NS-398は、例えばYoshimi, N.他, Japanese J. Cancer Res., 90 (4):406-412 (1999)に記載されている。
【化１５】
2007509154.tif 000021
【００８１】
炎症のイヌモデルにおける、Cox-2選択的阻害剤、RWJ 63556の抗炎症活性の評価は、Kirchner他, J Pharmacol Exp Ther 282, 1094-1101 (1997)に記載されている。
【００８２】
本発明のCox-2選択的阻害剤として働き得る物質としては米国特許第6,180,651号に記載されるジアリールメチリデンフラン誘導体が挙げられる。このようなジアリールメチリデンフラン誘導体は以下の式Ｘ：
【化１６】
2007509154.tif 000022
（式中:
環ＴおよびＭは独立してフェニル基、ナフチル基、5〜6員を含みかつ1〜4個のヘテロ原子を保有する複素環から誘導された基または3〜7個の炭素原子を有する飽和炭化水素環であり; 
置換基Q1、Q2、L1またはL2の少なくと１つは-S(O)n-R基であり、ここでnは0、1または2に等しい整数であり、そしてRは1〜6個の炭素原子を有する低級アルキル基、1〜6個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基、または-SO2NH2基であり；
そしてパラ位に位置し、その他は独立して水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する低級アルキル基、トリフルオロメチル基、もしくは1〜6個の炭素原子を有する低級O-アルキル基であるか、またはQ1およびQ2、またはL1およびL2はメチレンジオキシ基であり;
そしてR36、R37、R38およびR39は独立して水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する低級アルキル基、1〜6個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基、またはフェニル、ナフチル、チエニル、フリルおよびピリジルからなる群より選択される芳香族基であるか；または
R36、R37もしくはR38、R39は酸素原子であるか；または
R36、R37もしくはR38、R39は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3〜7個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成する)
に示される一般式、またはその異性体もしくはプロドラッグを有する。
【００８３】
本発明のCox-2選択的阻害剤として働き得る特定のジアリールメチリデンフラン誘導体としては、例えば、N-(2-シクロヘキシルオキシニトロフェニル)メタンスルホンアミド、および(E)-4-[(4-メチルフェニル)(テトラヒドロ-2-オキソ-3-フラニリデン)メチル]ベンゼンスルホンアミドが挙げられる。
【００８４】
本発明に有用である他のCox-2選択的阻害剤としては、ダルブフェロン(Pfizer)、CS-502 (Sankyo)、LAS 34475(Almirall Profesfarma)、LAS 34555 (Almirall Profesfarma)、S-33516 (Servier)、SD 8381 (Pharmacia,米国特許第6,034,256号に記載)、BMS-347070 (Bristol Myers Squibb, 米国特許第6,180,651号に記載)、MK-966(Merck)、L-783003(Merck)、T-614 (Toyama)、D-1367 (Chiroscience)、L-748731 (Merck)、CT3 (Atlantic Pharmaceutical)、CGP-28238 (Novartis)、BF-389 (Biofor/Scherer)、GR-253035 (Glaxo Welcome)、6-ジオキソ-9H-プリン-8-イル-桂皮酸(Glaxo Welcome)、およびS-2474 (Shionogi)が挙げられる。
【００８５】
本発明のCox-2選択的阻害剤として作用し得る化合物としては、米国特許第6,395,724号に記載される１つまたはそれ以上のリンカーに共有結合された2〜10個のリガンドを含む複数結合化合物が挙げられる。
米国特許第6,077,868号に記載された共役リノール酸は、本発明においてCox-2選択的阻害剤として有用である。
【００８６】
本発明のCox-2選択的阻害剤として働き得る化合物としては、米国特許第5,994,381号および同第6,362,209号に記載される複素環式芳香族オキサゾール化合物が挙げられる。このような複素環式芳香族オキサゾール化合物は以下の式XI：
【化１７】
2007509154.tif 000023
（式中：
Z2は酸素原子であり;
R40およびR41の１つは式
【化１８】
2007509154.tif 000024
の基であり、式中：
R43は低級アルキル、アミノまたは低級アルキルアミンであり;そして
R44、R45、R46およびR47は同一または異なり、そして各々は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシルまたはアミノであり、但しR44、R45、R46およびR47の少なくとも１つは水素原子ではなく、そしてその他は場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換された複素環式基または場合により置換されたアリールであり;そして
R30は低級アルキルまたはハロゲン化低級アルキルである)
に示される式およびその製薬上許容される塩を有する。
【００８７】
本発明の方法および組成物に有用であるCox-2選択的阻害剤としては、米国特許第6,080,876号および同第6,133,292号に記載され、そして式XII：
【化１９】
2007509154.tif 000025
（式中：
Z3は直鎖または分枝鎖のC1-C6アルキル、直鎖または分枝鎖C1-C6アルコキシ、非置換、一−、二−または三−置換フェニルまたはナフチルからなる群より選択され、ここで置換基は水素、ハロ、C1-C3アルコキシ、CN、C1-C3フルオロアルキルC1-C3アルキル、および-CO2Hからなる群より選択され；
R48はNH2およびCH3からなる群より選択され、
R49は非置換またはC3-C6シクロアルキルで置換されたC1-C6アルキル、およびC3-C6シクロアルキルからなる群より選択され;
R50は非置換または１、２もしくは３個のフルオロ原子で置換されたC1-C6アルキル、およびC3-C6シクロアルキルからなる群より選択され;
但し、R49およびR50は同一でない)
により記載される化合物が挙げられる。
【００８８】
米国特許第6,596,736号、同第6,369,275号、同第6,127,545号、同第6,130,334号、同第6,204,387号、同第6,071,936号、同第6,001,843号および同第6,040,450号に記載され、そして本発明のCox-2選択的阻害剤として働き得るピリジンは、式XIII:
【化２０】
2007509154.tif 000026
［式中:
R51はCH3、NH2、NHC(O)CF3、およびNHCH3からなる群より選択され;
Z4は一−、二−もしくは三−置換フェニルまたはピリジニル(またはそのN-オキシド)であり、ここで置換基は水素、ハロ、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、CN、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、N3、-CO2R53、ヒドロキシル、-C(R54)(R55)-OH、-C1-C6アルキル-CO2-R56、C1-C6フルオロアルコキシからなる群より選択され；
R52はハロ、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、CN、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、N3、-CO2R57、ヒドロキシル、-C(R58)(R59)-OH、-C1-C6アルキル-CO2-R60、C1-C6フルオロアルコキシ、NO2、NR61R62、およびNHCOR63からなる群より選択され；
R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、およびR63は各々水素およびC1-C6アルキルからなる群より独立して選択されるか；
またはR54およびR55、R58およびR59、またはR61およびR62は、それらが結合する原子と一
緒になって、３、４、５、６または７個の原子の飽和単環式環を形成する]
により記載される一般式を有する。
【００８９】
本発明のCox-2選択的阻害剤として働き得る物質としては米国特許第6,340,694号に記載されるジアリールベンゾピラン誘導体が挙げられる。このようなジアリールベンゾピラン誘導体は以下の式XIV：
【化２１】
2007509154.tif 000027
［式中：
X8は酸素原子または硫黄原子であり;
R64およびR65は、互いに同一かまたは異なり、独立して水素原子、ハロゲン原子、C1-C6低級アルキル基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、ニトリル基、またはカルボキシル基であり；
R66は式：S(O)nR68の基であり、ここでnは0〜2の整数であり、R68は水素原子、C1-C6低級アルキル基、または式：NR69R70の基であり、ここでR69およびR70は、互いに同一かまたは異なり、独立して水素原子、またはC1-C6低級アルキル基であり；そして
【００９０】
R67はオキサゾリル、ベンゾ[b]チエニル、フラニル、チエニル、ナフチル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、ベンゾフラニル、ピラゾリル、C1-C6低級アルキル基で置換されたピラゾリル、インダニル、ピラジニル、または以下の構造：
【化２２】
2007509154.tif 000028
により表された置換基であり、
ここで：
R71〜R75は、互いに同一かまたは異なって、独立して水素原子、ハロゲン原子、C1-C6低級アルキル基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、ニトロ基、式：S(O)nR68の基、式：NR69R70の基、トリフルオロメトキシ基、ニトリル基、カルボキシル基、アセチル基、またはホルミル基であり、
ここでn、R68、R69およびR70は上記R66により定義される同じ意味を有し; そして
R76は水素原子、ハロゲン原子、C1-C6低級アルキル基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基、またはアセチル基である]
に示される一般式を有する。
【００９１】
本発明のCox-2選択的阻害剤として働き得る物質としては、米国特許第6,376,519号に記載される1-(4-スルファミルアリール)-3-置換-5-アリール-2-ピラゾリンが挙げられる。このような1-(4-スルファミルアリール)-3-置換-5-アリール-2-ピラゾリンは以下の式XV:
【化２３】
2007509154.tif 000029
［式中:
X9はC1-C6トリハロメチル、好ましくはトリフルオロメチル；C1-C6アルキル；および式XVI：
【化２４】
2007509154.tif 000030
（式中:
R77およびR78は水素、ハロゲン、好ましくは塩素、フッ素および臭素;ヒドロキシル；ニトロ；C1-C6アルキル、好ましくはC1-C3アルキル；C1-C6アルコキシ、好ましくはC1-C3アルコキシ；カルボキシ；C1-C6トリハロアルキル、好ましくはトリハロメチル、もっとも好ましくはトリフルオロメチル；およびシアノからなる群より独立して選択される）
の場合により置換されているかまたは二置換のフェニル基からなる群より選択され；
Z5は置換および非置換アリールからなる群より選択される］
に示される式を有する。
【００９２】
本発明のCox-2選択的阻害剤として有用な化合物は、米国特許第6,153,787号に記載される複素環を含む。このような複素環は以下の式XVIIおよびXVIII:
【化２５】
2007509154.tif 000031
（式中：
R79は一−、二−もしくは三−置換C1-C12アルキル、または一−もしくは非置換もしくは一−、二−もしくは三−置換の直鎖もしくは分枝鎖C2-C10アルケニル、または非置換もしくは一−、二−もしくは三−置換の直鎖もしくは分枝鎖C2-C10アルキニル、または非置換もしくは一−、二−もしくは三−置換のC3-C12シクロアルケニル、または非置換もしくは一−、二−もしくは三−置換のC5-Cl2シクロアルキニルであり、ここで置換基はF、Cl、Br、およびＩから選択されるハロ、OH、CF3、C3-C6シクロアルキル、＝O、ジオキソラン、CNからなる群より選択され；
R80はCH3、NH2、NHC(O)CF3、およびNHCH3からなる群より選択され；
R81およびR82は水素およびC1-C10アルキルからなる群より独立して選択されるか；
またはR81およびR82は、それらが結合される炭素と一緒になって、３、４、５、６または７個の原子の飽和単環式炭素環を形成する）
に示される一般式を有する。
【００９３】
式XVIIIは
【化２６】
2007509154.tif 000032
（式中、X10はフルオロまたはクロロである）
である。
【００９４】
本発明のCox-2選択的阻害剤として働き得る物質としては、米国特許第6,046,217号に記載される2,3,5−三置換ピリジンが挙げられる。このようなピリジンは以下の式XIX：
【化２７】
2007509154.tif 000033
（式中：
X11はO、S、および単結合からなる群より選択され；
nは０または１であり；
R83はCH3、NH2、およびNHC(O)CF3からなる群より選択され；
R84はハロ、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、CN、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、N3、-CO2R92、ヒドロキシル、-C(R93)(R94)-OH、-C1-C6アルキル-CO2-R95、C1-C6フルオロアルコキシ、NO2、NR96R97、およびNHCOR98からなる群より選択され;
R85〜R89は水素およびC1-C6アルキルからなる群より独立して選択されるか；
またはR85およびR89、またはR89およびR90は、それらが結合された原子と一緒になって、3、4、5、6または7個の原子の炭素環を形成するか、またはR85およびR87は合わせて単結合を形成する）
に示される一般式、またはその製薬上許容される塩を有する。
【００９５】
本発明のCox-2選択的阻害剤として有用な化合物は、米国特許第6,329,421号に記載されるジアリール二環式複素環を含む。このようなジアリール二環式複素環は以下の式XX:
【化２８】
2007509154.tif 000034
に示される一般式、およびその製薬上許容される塩を有し、
式中：
-A5=A6-A7=A8-は以下からなる群より選択され:
【００９６】
(a) -CH=CH-CH=CH-、
(b) -CH2-CH2-CH2-C(O)-、-CH2-CH2-C(O)-CH2-、-CH2-C(O)-CH2-CH2-、-C(O)-CH2-CH2-CH2、
(c) -CH2-CH2-C(O)-、-CH2-C(O)-CH2-、-C(O)-CH2-CH2-、
(d) -CH2-CH2-O-C(O)-、-CH2-O-C(O)-CH2-、-O-C(O)-CH2-CH2-、
(e) -CH2-CH2-C(O)-O-、-CH2-C(O)-OCH2-、-C(O)-O-CH2-CH2-、
(f) -C(R105)2-O-C(O)-、-C(O)-O-C(R105)2-、-O-C(O)-C(R105)2-、-C(R105)2-C(O)-O-
、
(g) -N=CH-CH=CH-、
(h) -CH=N-CH=CH-、
(i) -CH=CH-N=CH-、
(j) -CH=CH-CH=N-、
(k) -N=CH-CH=N-、
(l) -N=CH-N=CH-、
(m) -CH=N-CH=N-、
(n) -S-CH=N-、
(o) -S-N=CH-、
(p) -N=N-NH-、
(q) -CH=N-S-、および
(r) -N=CH-S-；
【００９７】
R99はS(O)2CH3、S(O)2NH2、S(O)2NHCOCF3、S(O)(NH)CH3、S(O)(NH)NH2、S(O)(NH)NHCOCF3、P(O)(CH3)OH、およびP(O)(CH3)NH2からなる群より選択され；
R100は以下からなる群より選択され：
(a) C1-C6アルキル、
(b) C3-C7シクロアルキル、
(c) 一−もしくは二−置換フェニルまたはナフチル、ここで置換基は以下からなる群より選択される：
(1) 水素、
(2) F、Cl-、Br、Iを含むハロ、
(3) C1-C6アルコキシ、
(4) C1-C6アルキルチオ、
(5) CN、
(6) CF3、
(7) C1-C6アルキル、
(8) N3、
(9) -CO2H、
(10) -CO2- C1-C4アルキル、
(11) -C(R103)(R104)-OH、
(12) -C(R103)(R104)-O-C1-C4アルキル、および
(13) -C1-C6アルキル-CO2-R106；
【００９８】
(d) 一−または二−置換ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは５個の原子の単環式芳香族環であり、該環はS、O、またはNである１個のヘテロ原子、および場合により１、２、または３個の追加のN原子を有するか；またはヘテロアリールは６個の原子の単環式環であり、該環はNである１個のヘテロ原子、および場合により１、２、３、または４個の追加のN原子を有するか；該置換基は以下からなる群より選択され：
(1) 水素、
(2) フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含むハロ、
(3) C1-C6アルキル、
(4) C1-C6アルコキシ、
(5) C1-C6アルキルチオ、
(6) CN、
(7) CF3、
(8) N3、
(9) -C-C(R103)(R104)-OH、および
(10) -C(R103)(R104)-O-C1-C4アルキル；
【００９９】
(e) (d)のベンゾ縮合アナログを含むベンゾヘテロアリール；
R101およびR102は-A5=A6-A7=A8-の任意の位置に存在する置換基であり、そして以下からなる群より独立して選択され:
(a) 水素、
(b) CF3、
(c) CN、
(d) C1-C6アルキル、
(e) -Q3、ここでQ3はQ4、CO2H、C(R103)(R104)OHである、
(f) -O-Q4、
(g) -S-Q4、および
(h) 場合により置換された：
(1) -C1-C5アルキル-Q3、
(2) -O-C1-C5アルキル-Q3、
(3) -S-C1-C5アルキル-Q3、
(4) -C1-C3アルキル-O-C1-3アルキル-Q3、
(5) -C1-C3アルキル-S-C1-3アルキル-Q3、
(6) -C1-C5アルキル-O-Q4、
(7) -C1-C5アルキル-S-Q4、
【０１００】
ここでアルキル鎖上の置換基および置換基はC1-C3アルキルであり、そしてQ3はQ4、CO2H、C(R103)(R104)OHであり、Q4はCO2-C1-C4アルキル、テトラゾリル-5-イル、またはC(R103)(R104)O-C1-C4アルキルであり；
R103、R104およびR105は各々、水素およびC1-C6アルキルからなる群より独立して選択されるか；または
R103およびR104はそれらが結合する炭素と一緒になって、３、４、５、６または７個の原子の飽和単環式炭素環を形成するか、または同じ炭素上の２個のR105基は３、４、５、６または７個の原子の飽和単環式炭素環を形成し；
R106は水素またはC1-C6アルキルであり；
R107は水素、C1-C6アルキルまたはアリールであり；
X7はO、S、NR107、CO、C(R107)2、C(R107)(OH)、-C(R107)＝C(R107)-；-C(R107)＝N-；または-N＝C(R107)-である。
【０１０１】
Cox-2選択的阻害剤として作用し得る化合物は5-アミノまたは置換アミノ1,2,3-トリアゾール化合物の塩を含み、これは米国特許第6,239,137号に記載されている。この塩は式XXI：
【化２９】
2007509154.tif 000035
［式中:
R108は:
【化３０】
2007509154.tif 000036
（式中:
pは0〜2であり; mは0〜4であり; そしてnは0〜5であり;
X13はO、S、SO、SO2、CO、CHCN、CH2またはC=NR113であり、ここでR113は水素、低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノまたはシアノであり；
R111およびR112は独立してハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルカノイル、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、低級カルボアルコキシ、トリフルオロメトキシ、アセトアミド、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、トリクロロビニル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル、またはトリフルオロメチルスルホニルである）
であり；
【０１０２】
R109はアミノ、モノまたはジ低級アルキルアミノ、アセトアミド、アセトイミド、ウレイド、ホルムアミド、またはグアニジノであり；そして
R110はカルバモイル、シアノ、カルバゾイル、アミジノまたはN-ヒドロキシカルバモイルであり；
ここで低級アルキル、低級アルキルを含む、低級アルコキシおよび低級アルカノイル基は１〜３個の炭素原子を含む］
の化合物のクラスである。
【０１０３】
米国特許第6,136,831号に記載されるようなピラゾール誘導体は本発明のCox-2選択的阻害剤として作用し得る。このようなピラゾール誘導体は以下の式XXII:
【化３１】
2007509154.tif 000037
（式中:
R114は水素またはハロゲンであり;
R115およびR1l6は各々独立して水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシルまたは低級アルカノイルオキシであり;
R117は低級ハロアルキルまたは低級アルキルであり;
X14は硫黄、酸素またはNHであり；そして
Z6は低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニルまたはスルファモイルである)
で示される式またはその製薬上許容される塩を有する。
【０１０４】
本発明のCox-2選択的阻害剤として働き得る物質はベンゾスルホンアミドの置換誘導体を含み、これは米国特許第6,297,282号に記載されている。このようなベンゾスルホンアミド誘導体は以下の式XXIII：
【化３２】
2007509154.tif 000038
［式中：
X15は酸素、硫黄またはNHを示し；
R118は、場合により不飽和のアルキルまたはアルキルオキシアルキル基(場合によりハロゲン、アルコキシ、オキソまたはシアノで一−または多置換または混合置換される)、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基(場合によりハロゲン、アルキル、CF3、シアノまたはアルコキシで一−または多置換または混合置換される)であり；
【０１０５】
R119およびR120は互いに独立して水素、場合によりポリフッ素化された(polyfluorised)アルキル基、アラルキル、アリールもしくはヘテロアリール基または基(CH2)n-X16を示すか；または
R119およびR120は、N-原子と一緒になって、3〜7-員の、１つまたはそれ以上のヘテロ原子N、OまたはSによる飽和、部分もしくは完全不飽和複素環を示し、これは場合によりオキソ、アルキル、アルキルアリールもしくはアリール基、または基(CH2)n-X16で置換され；
X16はハロゲン、NO2、-OR121、-COR121、-CO2R121、-OCO2R121、-CN、-CONR121OR122、-CONR121R122、-SR121、-S(O)R121、-S(O)2R121、-NR121R122、-NHC(O)R121、-NHS(O)2R121を示し；
nは0〜6の整数を示し;
R123は1〜10個のC-原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基、シクロアルキル基、アルキルカルボキシル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル基を示し、これは場合によりハロゲンもしくはアルコキシにより一−もしくは多置換もしくは混合置換されてよく；
R124はハロゲン、ヒドロキシル、１〜６個のC-原子を有する、直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アルコキシ、アシルオキシまたはアルキルオキシカルボニル基を示し、これは場合によりハロゲン、NO2、-OR121、-COR121、-CO2R121、-OCO2R121、-CN、-CONR121OR122、-CONR121R122、-SR121、-S(O)R121、-S(O)2R121、-NR121R122、-NHC(O)R121、-NHS(O)2R121またはポリフルオロアルキル基で一−もしくは多置換されてよく；
R121およびR122は互いに独立して水素、アルキル、アラルキルまたはアリールを示し；そして
mは0〜2の整数を示す］
で示される式およびその製薬上許容される塩を有する。
【０１０６】
本発明のCox-2選択的阻害剤として有用である化合物は、米国特許第5,474,995号および同第6,239,173号に記載されるフェニル複素環を含む。このようなフェニル複素環式化合
物は以下の式XXIV：
【化３３】
2007509154.tif 000039
に示される式またはその製薬上許容される塩を有し、
式中：
X17-Y1-Z7-は、サイドbが二重結合であり、そしてサイドaおよびcが単結合である場合、以下からなる群より選択され：
(a) -CH2CH2CH2-、
(b) -C(O)CH2CH2-、
(c) -CH2CH2C(O)-、
(d) -CR129(R129')-O-C(O)-、
(e) -C(O)-O-CR129(R129')-、
(f) -CH2-NR127-CH2-、
(g) -CR129(R129')-NR127-C(O)-、
(h) -CR128=CR128'-S-、
(i) -S-CR128=CR128'-、
(j) -S-N=CH-、
(k) -CH=N-S-、
(l) -N=CR128-O-、
(m) -O-CR128=N-、
(n) -N=CR128-NH-、
(o) -N=CR128-S-、および
(p) -S-CR128=N-、
(q) -C(O)-NR127-CR129(R129')-、
(r) -R127N-CH=CH-、但しR122は-S(O)2CH3でなく、
(s) -CH=CH-NR127-、但しR125は-S(O)2CH3でなく；そして
【０１０７】
X17-Y1-Z7-は、サイドaおよびcが二重結合であり、そしてサイドbが単結合である場合、以下からなる群より選択され:
(a) =CH-0-CH=、および
(b) =CH-NR127-CH=、
(c) =N-S-CH=、
(d) =CH-S-N=、
(e) =N-O-CH=、
(f) =CH-O-N=、
(g) =N-S-N=、
(h) =N-O-N=；
【０１０８】
R125は以下からなる群より選択され：
(a) S(O)2CH3、
(b) S(O)2NH2、
(c) S(O)2NHC(O)CF3、
(d) S(O)(NH)CH3、
(e) S(O)(NH)NH2、
(f) S(O)(NH)NHC(O)CF3、
(g) P(O)(CH3)OH、および
(h) P(O)(CH3)NH2；
【０１０９】
R126は以下からなる群より選択され
(a) C1-C6アルキル、
(b) C3、C4、C5、C6、およびC7、シクロアルキル、
(c) 一−、二−または三−置換フェニルまたはナフチル、ここで置換基は以下からなる群より選択される:
(1) 水素、
(2) ハロ、
(3) C1-C6アルコキシ、
(4) C1-C6アルキルチオ、
(5) CN、
(6) CF3、
(7) C1-C6アルキル、
(8) N3、
(9) -CO2H、
(10) -CO2-C1-C4アルキル、
(11) -C(R129)(R130)-OH、
(12) -C(R129)(R130)-O-C1-C4アルキル、および
(13) -C1-C6アルキル-CO2-R129;
【０１１０】
(d) 一−、二−または三−置換ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは５個の原子の単環式芳香族環であり、該環はS、O、またはNである１個のヘテロ原子、および場合により１、２、または３個の追加のN原子を有するか；またはヘテロアリールは６個の原子の単環式環であり、該環はNである１個のヘテロ原子、および場合により１、２、３、または４個の追加のN原子を有するか；該置換基は以下からなる群より選択され：
(1) 水素、
(2) フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含むハロ、
(3) C1-C6アルキル、
(4) C1-C6アルコキシ、
(5) C1-C6アルキルチオ、
(6) CN、
(7) CF3、
(8) N3、
(9) -C-C(R129)(R130)-OH、および
(10) -C(R129)(R130)-O-C1-C4アルキル；
(e) (d)のベンゾ縮合アナログを含むベンゾヘテロアリール；
【０１１１】
R127は以下からなる群より選択され:
(a) 水素、
(b) CF3、
(c) CN、
(d) C1-C6アルキル、
(e) ヒドロキシルC1-C6アルキル、
(f) -C(O)-C1-C6アルキル、
(g) 場合により置換された:
(1) -C1-C5アルキル-Q5、
(2) -C1-C5アルキル-O-C1-C3アルキル-Q5、
(3) -C1-C3アルキル-S-C1-C3アルキル-Q5、
(4) -C1-C5アルキル-O-Q5、または
(5) -C1-C5アルキル-S-Q5、
ここでアルキル上に置換基が存在し、そして置換基はC1-C3アルキルである；
(h) -Q5；
【０１１２】
R128およびR128'は各々独立して以下からなる群より選択され：
(a) 水素、
(b) CF3、
(c) CN、
(d) C1-C6アルキル、
(e) -Q5、
(f) -O-Q5;
(g) -S-Q5、および
(h) 場合により置換された:
(1) -C1-C5アルキル-Q5、
(2) -O-C1-C5アルキル-Q5、
(3) -S-C1-C5アルキル-Q5、
(4) -C1-C3アルキル-O-C1-C3アルキル-Q5、
(5) -C1-C3アルキル-S-C1-C3アルキル-Q5、
(6) -C1-C5アルキル-O-Q5、
(7) -C1-C5アルキル-S-Q5、
ここでアルキル上に置換基が存在し、そして置換基はC1-C3アルキルである、そして
【０１１３】
R129、R129'、R130、R131およびR132は各々独立して以下からなる群より選択されるか：
(a) 水素、
(b) C1-C6アルキル；
またはR129およびR130またはR13lおよびR132はそれらが結合する炭素と一緒になって、３、４、５、６または７個の原子の飽和単環式炭素環を形成し；
Q5はCO2H、CO2-C1-C4アルキル、テトラゾリル-5-イル、C(R131)(R132)(OH)、またはC(R131)(R132)(O-C1-C4アルキル)であり；
但しX-Y-Zが-S-CR128=CR128'である場合、そのときR128およびR128'はCF3以外である。
【０１１４】
米国特許第6,239,173号で開示される例示的なフェニル複素環は、3-フェニル-4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-(2H)-フラノンである。
米国特許第6,303,628号に記載される二環式カルボニルインドール化合物は、本発明のCox-2選択的阻害剤として有用である。このような二環式カルボニルインドール化合物は以下の式XXV:
【化３４】
2007509154.tif 000040
（式中：
A9はC1-C6アルキレンまたは-NR133-であり；
Z8はC(=L3)R134またはSO2R135であり；
Z9はCHまたはNであり；
Z10およびY2は-CH2-、O、Sおよび-N-R133から独立して選択され；
mは1、2または3であり;
qおよびrは独立して0、1または2であり;
X18はハロゲン、C1-C4アルキル、ハロ置換C1-C4アルキル、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、ハロ置換C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ-またはジ-(C1-C4アルキル)アミノおよびシアノから独立して選択され;
nはO、1、2、3または4であり；
L3は酸素または硫黄であり;
R133は水素またはC1-C4アルキルであり;
R134はヒドロキシル、C1-C6アルキル、ハロ置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロ置換C1-C6アルコキシ、C3-C7シクロアルコキシ、C1-C4アルキル(C3-C7シクロアルコキシ)、-NR136R137、C1-C4アルキルフェニル-O-またはフェニル-O-であり、該フェニルは場合により、ハロゲン、C1-C4アルキル、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシおよびニトロから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され；
R135はC1-C6アルキルまたはハロ置換C1-C6アルキルであり；そして
R136およびR137は水素、C1-6アルキルおよびハロ-置換C1-C6アルキルから独立して選択される）
に示される式またはその製薬上許容される塩を有する。
【０１１５】
本発明のCox-2選択的阻害剤として働き得る物質としては、米国特許第6,310,079号に記載されるベンゾイミダゾール化合物が挙げられる。このようなベンゾイミダゾール化合物は以下の式XXVI：
【化３５】
2007509154.tif 000041
で示される式またはその製薬上許容される塩を有し、
式中:
A10は
O、SおよびNから選択される１個のヘテロ原子を有し、そして場合により該へテロ原子に加えて１〜３個のN原子を含む5-員単環式芳香族環、または
１個のN原子を有し、そして場合により該N原子に加えて１〜４個のN原子を含む6-員単環式芳香族環
から選択されるヘテロアリールであり；そして
該ヘテロアリールはヘテロアリール環上の炭素原子を介して、ベンゾイミダゾール上の窒素原子に結合し；
X20は独立して以下から選択され：ハロ、C1-C4アルキル、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、ハロ置換C1-C4アルキル、ヒドロキシル置換C1-C4アルキル、(C1-C4アルコキシ)C1-C4アルキル、ハロ置換C1-C4アルコキシ、アミノ、N-(C1-C4アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-C4アルキル)アミノ、[N-(C1-C4アルキル)アミノ]C1-C4アルキル、[N,N-ジ(C1-C4アルキル)アミノ]C1-C4アルキル、N-(C1-C4アルカノイル)アミノ、N-(C1-C4アルキル)(C1-C4アルカノイル)アミノ、N-[(C1-C4アルキル)スルホニル]アミノ、N-[(ハロ置換C1-C4アルキル)スルホニル]アミノ、C1-C4アルカノイル、カルボキシ、(C1-C4アルコキシ)カルボニル、カルバモイル、[N-(C1-C4アルキル)アミノ]カルボニル、[N,N-ジ(C1-C4アルキル)アミノ]カルボニル、シアノ、ニトロ、メルカプト、(C1-C4アルキル)チオ、(C1-C4アルキル)スルフィニル、(C1-C4アルキル)スルホニル、アミノスルホニル、[N-(C1-C4アルキル)アミノ]スルホニルおよび[N,N-ジ(C1-C4アルキル)アミノ]スルホニル；
【０１１６】
X21は独立して以下からなる群より選択され：ハロ、C1-C4アルキル、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、ハロ置換C1-C4アルキル、ヒドロキシル置換C1-C4アルキル、(C1-C4アルコキシ)C1-C4アルキル、ハロ置換C1-C4アルコキシ、アミノ、N-(C1-C4アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-C4アルキル)アミノ、[N-(C1-C4アルキル)アミノ]C1-C4アルキル、[N,N-ジ(C1-C4アルキル)アミノ]C1-C4アルキル、N-(C1-C4アルカノイル)アミノ、N-(C1-C4アルキル)-N-(C1-C4アルカノイル)アミノ、N-[(C1-C4アルキル)スルホニル]アミノ、N-[(ハロ置換C1-C4アルキル)スルホニル]アミノ、C1-C4アルカノイル、カルボキシ、(C1-C4アルコキシ)ヒドロキシル、カルバモイル、[N-(C1-C4アルキル)アミノ]カルボニル、[N,N-ジ(C1-C4アルキル)アミノ]カルボニル、N-カルバモイルアミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、(C1-C4アルキル)チオ、(C1-C4アルキル)スルフィニル、(C1-C4アルキル)スルホニル、アミノスルホニル、[N-(C1-C4アルキル)アミノ]スルホニルおよび[N,N-ジ(C1-C4アルキル)アミノ]スルホニル；
【０１１７】
R138は以下から選択され：
水素；
１〜３個の置換基で場合により置換された直鎖または分枝鎖C1-C4アルキル、ここで該置換基はハロ、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、アミノ、N-(C1-C4アルキル)アミノおよびN,N-ジ(C1-C4アルキル)アミノから独立して選択される;
場合により１〜３個の置換基で置換されたC3-C8シクロアルキル、ここで該置換基はハロ、C1-C4アルキル、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、アミノ、N-(C1-C4アルキル)アミノおよびN,N-ジ(C1-C4アルキル)アミノから独立して選択される;
場合により１〜３個の置換基で置換されたC4-C8シクロアルケニル、ここで該置換基はハロ、C1-C4アルキル、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、アミノ、N-(C1-C4アルキル)アミノおよびN,N-ジ(C1-C4アルキル)アミノから独立して選択される;
場合により１〜３個の置換基で置換されたフェニル、ここで該置換基はハロ、C1-C4アルキル、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、ハロ置換C1-C4アルキル、ヒドロキシル置換C1-C4アルキル、(C1-C4アルコキシ)C1-C4アルキル、ハロ置換C1-C4アルコキシ、アミノ、N-(C1-C4アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-C4アルキル)アミノ、[N-(C1-C4アルキル)アミノ]C1-C4アルキル、[N,N-ジ(C1-C4アルキル)アミノ]C1-C4アルキル、N-(C1-C4アルカノイル)アミノ、N-[C1-C4アルキル)(C1-C4アルカノイル)]アミノ、N-[(C1-C4アルキル)スルホニル]
アミノ、N-[(ハロ置換C1-C4アルキル)スルホニル]アミノ、C1-C4アルカノイル、カルボキシ、(C1-C4アルコキシ)カルボニル、カルバモイル、[N-(C1-C4アルキル)アミノ]カルボニル、[N,N-ジ(C1-C4アルキル)アミノ]カルボニル、シアノ、ニトロ、メルカプト、(C1-C4アルキル)チオ、(C1-C4アルキル)スルフィニル、(C1-C4アルキル)スルホニル、アミノスルホニル、[N-(C1-C4アルキル)アミノ]スルホニルおよび[N,N-ジ(C1-C4アルキル)アミノ]スルホニルから独立して選択される；および
O、SおよびNから選択される１個のヘテロ原子を有し、そして場合により該へテロ原子に加え、１〜３個のN原子を含む5-員単環式芳香族環；または１個のN原子を有し、そして場合により該N原子に加え、１〜４個のN原子を含む6-員単環式芳香族環
から選択されるヘテロアリールであり；そして
該ヘテロアリールは場合によりX20から選択された１〜３個の置換基で置換され;
【０１１８】
R139およびR140は以下から独立して選択されるか：
水素;
ハロ;
C1-C4アルキル;
場合により１〜３個の置換基で置換されたフェニル、ここで該置換基はハロ、C1-C4アルキル、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、アミノ、N-(C1-C4アルキル)アミノおよびN,N-ジ(C1-C4アルキル)アミノから独立して選択される；
またはR138およびR139は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3-C7シクロアルキル環を形成し；
mは0、1、2、3、4または5であり；そして
nは0、1、2、3または4である。
【０１１９】
本発明のCox-2選択的阻害剤として使用され得る化合物は、米国特許第6,300,363号に記載されるインドール化合物を含む。このようなインドール化合物は以下の式XXVII：
【化３６】
2007509154.tif 000042
に示される式およびその製薬上許容される塩を有し、
式中:
L4は酸素または硫黄であり;
Y3は直接結合またはC1-C4アルキリデンであり;
Q6は以下であり:
(a)C1-C6アルキルまたはハロ置換C1-C6アルキル、該アルキルはヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、アミノおよびモノ−またはジ−(C1-C4アルキル)アミノから独立して選択される３個以下の置換基で場合により置換される、
(b)ヒドロキシル、C1-C4アルキルおよびC1-C4アルコキシから独立して選択される３個以下の置換基で場合により置換されたC3-C7シクロアルキル、
(c)フェニルまたはナフチル、該フェニルまたはナフチルは場合により、以下から独立して選択される４個以下の置換基で置換される：
(c-1) ハロ、C1-C4アルキル、ハロ置換C1-C4アルキル、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、ハロ置換C1-C4アルコキシ、S(O)mR143、SO2NH2、SO2N(C1-C4アルキル)2、アミノ、
モノ-またはジ-(C1-C4アルキル)アミノ、NHSO2R143、NHC(O)R143、CN、CO2H、CO2(C1-C4アルキル)、C1-C4アルキル-OH、C1-C4アルキル-OR143、CONH2、CONH(C1-C4アルキル)、CON(C1-C4アルキル)2および-O-Y-フェニル、該フェニルはハロ、C1-C4アルキル、CF3、ヒドロキシル、OR143、S(O)mR143、アミノ、モノ-またはジ-(C1-C4アルキル)アミノおよびCNから独立して選択される１または２個の置換基で場合により置換される;
【０１２０】
(d) ５個の原子の単環式芳香族基、該芳香族基はO、SおよびNから選択される１個のヘテロ原子を有し、そして場合により、該へテロ原子に加えて３個以下のN原子を含み、そして該芳香族基は以下から独立して選択される３個以下の置換基で置換される：
(d-1) ハロ、C1-C4アルキル、ハロ置換C1-C4アルキル、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、ハロ置換C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキル-OH、S(O)mR143、SO2NH2、SO2N(C1-C4アルキル)2、アミノ、モノ-またはジ-(C1-C4アルキル)アミノ、NHSO2R143、NHC(O)R143、CN、CO2H、CO2(C1-C4アルキル)、C1-C4アルキル-OR143、CONH2、CONH(C1-C4アルキル)、CON(C1-C4アルキル)2、フェニル、および一−、二−または三−置換フェニル、ここで該置換基はハロ、CF3、C1-C4アルキル、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、OCF3、SR143、SO2CH3、SO2NH2、アミノ、C1-C4アルキルアミノおよびNHSO2R143から独立して選択される;
【０１２１】
(e) ６個の原子の単環式芳香族基、該芳香族基はNである１個のヘテロ原子を有し、そして場合により該へテロ原子に加えて３個以下の原子を含み、そして該芳香族基は上記基(d-1)から独立して選択される３個以下の置換基で置換される;
R141は水素、またはヒドロキシル、OR143、ニトロ、アミノ、モノ-またはジ-(C1-C4アルキル)アミノ、CO2H、CO2(C1-C4アルキル)、CONH2、CONH(C1-C4アルキル)およびCON(C1-C4アルキル)2から独立して選択される置換基で場合により置換されたC1-C6アルキルであり；
【０１２２】
R142は以下であり:
(a) 水素、
(b) C1-C4アルキル、
(c) C(O)R145、
ここでR145は以下から選択される：
(c-1)C1-C22アルキルまたはC2-C22アルケニル、該アルキルまたはアルケニルは以下から独立して選択される４個以下の置換基で場合により置換される：
(c-1-1) ハロ、ヒドロキシル、OR143、S(O)mR143、ニトロ、アミノ、モノ-またはジ-(C1-C4アルキル)アミノ、NHSO2R143、CO2H、CO2(C1-C4アルキル)、CONH2、CONH(C1-C4アルキル)、CON(C1-C4アルキル)2、OC(O)R143、チエニル、ナフチルおよび以下の式の基：
【化３７】
2007509154.tif 000043
(c-2) C1-C22アルキルまたはC2-C22アルケニル、該アルキルまたはアルケニルは5〜45個のハロゲン原子で場合により置換される、
(c-3) -Y5-C3-C7シクロアルキルまたは-Y5-C3-C7シクロアルケニル、該シクロアルキルまたはシクロアルケニルは以下から独立して選択される３個以下の置換基で場合により置換される:
(c-3-1) C1-C4アルキル、ヒドロキシル、OR143、S(O)mR143、アミノ、モノ-またはジ-(C1-C4アルキル)アミノ、CONH2、CONH(C1-C4アルキル)およびCON(C1-C4アルキル)2、
(c-4) フェニルまたはナフチル、該フェニルまたはナフチルは以下から独立して選択される７個以下(好ましくは7個以下)の置換基で場合により置換される：
(c-4-1) ハロ、C1-C8アルキル、C1-C4アルキル-OH、ヒドロキシル、C1-C8アルコキシ、ハロ置換C1-C8アルキル、ハロ置換C1-C8アルコキシ、CN、ニトロ、S(O)mR143、SO2NH2、SO2NH(C1-C4アルキル)、SO2N(C1-C4アルキル)2、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジ-(C1-C4アルキル)アミノ、CONH2、CONHC(C1-C4アルキル)、CON(C1-C4アルキル)2、OC(O)R143、ならびにハロ、C1-C4アルキル、ヒドロキシル、COH3、CF3、OCF3、CN、ニトロ、アミノ、モノ-またはジ-(C1-C4アルキル)アミノ、CO2H、CO2(C1-C4アルキル)およびCONH2から独立して選択される３個以下の置換基で場合により置換されたフェニル、
(c-5) 上記(d)および(e)に定義される単環式芳香族基、該芳香族基は場合により、以下から独立して選択される３個以下の置換基で置換される:
(c-5-1) ハロ、C1-C8アルキル、C1-C4アルキル-OH、ヒドロキシル、C1-C8アルコキシ、CF3、OCF3、CN、ニトロ、S(O)mR143、アミノ、モノ-またはジ-(C1-C4アルキル)アミノ、CONH2、CONH(C1-C4アルキル)、CON(C1-C4アルキル)2、CO2HおよびCO2(C1-C4アルキル)、ならびに-Y-フェニル、該フェニルはハロゲン、C1-C4アルキル、ヒドロキシル、C1-C4
アルコキシ、CF3、OCF3、CN、ニトロ、S(O)mR143、アミノ、モノ-またはジ-(C1-C4アルキル)アミノ、CO2H、CO2(C1-C4アルキル)、CONH2、CONH(C1-C4アルキル)およびCON(C1-C4アルキル)2から独立して選択される３個以下の置換基で場合により置換される、
【０１２３】
(c-6) 以下の式：
【化３８】
2007509154.tif 000044
の基；
X22はハロ、C1-C4アルキル、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、ハロ置換C1-C4アルコキシ、S(O)mR143、アミノ、モノ-またはジ-(C1-C4アルキル)アミノ、NHSO2R143、ニトロ、ハロ置換C1-C4アルキル、CN、CO2H、CO2(C1-C4アルキル)、C1-C4アルキル-OH、C1-C4アルキルOR143、CONH2、CONH(C1-C4アルキル)またはCON(C1-C4アルキル)2であり；
【０１２４】
R143はC1-C4アルキルまたはハロ置換C1-C4アルキルであり；
mは0、1または2であり；nは0、1、2または3であり；pは1、2、3、4または5であり；qは2または3であり；
Z11は酸素、硫黄またはNR144であり；そして
R144は水素、C1-C6アルキル、ハロ置換C1-C4アルキルまたは-Y5-フェニルであり、該フェニルはハロ、C1-C4アルキル、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、S(O)mR143、アミノ、モノ-またはジ-(C1-C4アルキル)アミノ、CF3、OCF3、CNおよびニトロから独立して選択される２個以下の置換基で場合により置換され；
但し、X22が水素であり;
L4が酸素であり;
R141が水素であり;そして
R142がアセチルである場合、
式-Y5-Qの基はメチルまたはエチルでない。
【０１２５】
米国特許第6,077,869号に記載されるアリールフェニルヒドラジンは本発明のCox-2選択的阻害剤として働き得る。このようなアリールフェニルヒドラジンは以下の式XXVIII：
【化３９】
2007509154.tif 000045
（式中:
X23およびY6は水素、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、メトキシおよびメチルスルホニルから選択される)
に示される式またはその製薬上許容される塩を有する。
【０１２６】
本発明のCox-2選択的阻害剤として働き得る物質は、米国特許第6,140,515号に記載される2-アリールオキシ、4-アリールフラン-2-オンを含む。このような2-アリールオキシ、4-アリールフラン-2-オンは以下の式XXIX：
【化４０】
2007509154.tif 000046
（式中：
R146はSCH3、-S(O)2CH3および-S(O)2NH2からなる群より選択され；
R147はOR150、一もしくは二置換フェニルまたはピリジルからなる群より選択され、ここで該置換基はメチル、クロロおよびFからなる群より選択され；
R150は非置換または一もしくは二置換フェニルまたはピリジルであり、ここで該置換基はメチル、クロロおよびFからなる群より選択され；
R148はH、場合によりF、ClまたはBrの１〜３個の基で置換されるC1-C4アルキルであり；そして
R149はH、場合によりF、ClまたはBrの１〜３個の基で置換されたC1-C4アルキルであり、但しR148およびR149は同じではない)
に示される式またはその製薬上許容される塩を有する。
【０１２７】
本発明のCox-2選択的阻害剤として働き得る物質は、米国特許第5,994,379号に記載されるビスアリール化合物を含む。このようなビスアリール化合物は以下の式XXX：
【化４１】
2007509154.tif 000047
に示される式またはその製薬上許容される塩、エステルまたは互変異性体を含み、
式中：
Z13はCまたはNであり;
Z13がNである場合、R151はHを表すか、または存在しないか、または以下に記載されるR152と結合し：
Z13がCである場合、R151はHを表し、そしてR152は以下の特徴を有する部分であり：
【０１２８】
(a)  ０〜２個の二重結合を含む３〜４個の原子の直鎖であり、これはエネルギー的に安定なトランソイド立体配置を選択することができ、そして二重結合が存在する場合、結合はトランス立体配置であり、
(b) 脂肪親和性かまたは非−脂肪親和性のいずれかである、環Aに直接結合された原子以外、脂肪親和性であり、そして
(c) 約15度以内までの環Ａとのエネルギー的に安定な立体配置平面(configuration planar)で存在するか；
またはR151およびR152は組み合わされ、そして環Ａに縮合された5-または6-員芳香族または非芳香族環Ｄを表し、該環ＤはO、SおよびNから選択される0〜3個のヘテロ原子を含み；
該環Ｄは脂肪親和性または非脂肪親和性である、環Ａに直接結合された原子以外、脂肪親和性であり、そして該環Ｄは約15度以内までの環Ａとの利用可能なエネルギー的に安定な立体配置平面を有し；
該環Ｄは以下からなる群より選択される１個のRa基でさらに置換され:C1-C2アルキル、-OC1-C2アルキル、-NHC1-C2アルキル、-N(C1-C2アルキル)2、-C(O)C1-C2アルキル、-S-C1-C2アルキルおよび-C(S)C1-C2アルキル;
Y7はN、CHまたはC-OC1-C3アルキルを表し、そしてZ13がNである場合、Y7はまたカルボニル基を表すことができ；
R153はH、Br、ClまたはFを表し；そして
R154はHまたはCH3を表す。
【０１２９】
本発明のCox-2選択的阻害剤として有用な化合物は、米国特許第6,028,202号に記載される1,5-ジアリールピラゾールを含む。このような1,5-ジアリールピラゾールは以下の式XXXI：
【化４２】
2007509154.tif 000048
に示される式およびその製薬上許容される塩を有し、
式中：
R155、R156、R157、およびR158は水素、C1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ、フェニル、ハロ、ヒドロキシル、C1-C5アルキルスルホニル、C1-C5アルキルチオ、トリハロC1-C5アルキル、アミノ、ニトロおよび2-キノリニルメトキシからなる群より独立して選択され；
R159は水素、C1-C5アルキル、トリハロC1-C5アルキル、フェニル、置換フェニルであり、ここで該フェニル置換基はハロゲン、C1-C6アルコキシ、トリハロC1-C5アルキルもしくはニトロであるか、またはR159は5〜7個の環員のヘテロアリールであり、ここで該環員の少なくと１つは窒素、硫黄または酸素であり；
R160は水素、C1-C5アルキル、フェニルC1-C5アルキル、置換フェニルC1-C5アルキルで
あり、ここで該フェニル置換基はハロゲン、C1-C5アルコキシ、トリハロC1-C5アルキルもしくはニトロであるか、またはR160はC1-C5アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、置換フェノキシカルボニルであり、ここで該フェニル置換基はハロゲン、C1-C5アルコキシ、トリハロC1-C5アルキルまたはニトロであり；
【０１３０】
R161はC1-C10アルキル、置換C1-C10アルキルであり、ここで該置換基はハロゲン、トリハロC1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ、カルボキシ、C1-C5アルコキシカルボニル、アミノ、C1-C5アルキルアミノ、ジC1-C5アルキルアミノ、ジC1-C5アルキルアミノC1-C5アルキルアミノ、C1-C5アルキルアミノC1-C5アルキルアミノまたは4〜8環原子を含む複素環であり、ここで環原子のもう一つは窒素、酸素または硫黄であり、ここで該複素環は場合によりC1-C5アルキルで置換されてよく；またはR161はフェニル、置換フェニル(ここで該フェニル置換基はC1-C5アルキル、ハロゲン、C1-C5アルコキシ、トリハロC1-C5アルキルまたはニトロの１つまたはそれ以上である)であるか、またはR161は5〜7個の環原子を有するヘテロアリールであり、ここで１つまたはそれ以上の原子は窒素、酸素または硫黄、縮合ヘテロアリールであり、ここで１つまたはそれ以上の5〜7員芳香族環は該ヘテロアリールに縮合され；または
R161はNR163R164であり、ここでR163およびR164は水素およびC1-C5アルキルから独立して選択されるか、またはR163およびR164は表された窒素原子と一緒になって、5〜7環員のヘテロアリール環を形成してもよく、ここで該環員の１つまたはそれ以上は窒素、硫黄または酸素であり、ここで該ヘテロアリール環は場合によりC1-C5アルキルで置換され；R162は水素、C1-C5アルキル、ニトロ、アミノ、およびハロゲンである。
【０１３１】
本発明のCox-2選択的阻害剤として働き得る物質は、米国特許第6,040,320号に記載される2-置換イミダゾールを含む。このような2-置換イミダゾールは以下の式XXXII：
【化４３】
2007509154.tif 000049
に示される式およびその製薬上許容される塩を有し、
式中：
R164はフェニル、ヘテロアリール(ここで該ヘテロアリールは5〜6個の環原子を含む)または置換フェニル（ここで該置換基はC1-5アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルからなる群の１またはそれ以上のメンバーから独立して選択される）であり;
R165はフェニル、ヘテロアリール(ここで該ヘテロアリールは5〜6個の環原子を含む)、置換ヘテロアリール（ここで該置換基はC1-C5アルキルおよびハロゲンからなる群の１またはそれ以上のメンバーから選択される)；または置換フェニル(ここで該置換基はC1-C5アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルからなる群の１またはそれ以上のメンバーより独立して選択される）であり;
【０１３２】
R166は水素、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル、C1-C5アルコキシカルボニル、ア
リールオキシカルボニル、アリールC1-C5アルキルオキシカルボニル、アリールC1-C5アル
キル、フタルイミドC1-C5アルキル、アミノC1-C5アルキル、ジアミノC1-C5アルキル、ス
クシンイミドC1-C5アルキル、C1-C5アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1-C5アルキルカルボニルC1-C5アルキル、アリールオキシカルボニルC1-C5アルキル、ヘテロアリールC1-C5アルキル(ここで該ヘテロアリールは５〜６個の環原子を含む)、または置換アリールC1-C5アルキルであり、
ここで該アリール置換基はC1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ、ハロゲン、アミノ、C1-C5アルキルアミノ、およびC1-C5アルキルアミノからなる群の１またはそれ以上のメンバーより独立して選択され；
R167は(A11)n-(CH165)q-X24であり、ここで：
A11は硫黄またはカルボニルであり；
nは0または1であり；
qは0〜9であり；
【０１３３】
X24は以下からなる群より選択される：水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ビニル、エチニル、C1-C5アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C5アルコキシ、フェノキシ、フェニル、アリールC1-C5アルキル、アミノ、C1-C5アルキルアミノ、ニトリル、フタルイミド、アミド、フェニルカルボニル、C1-C5アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アリールC1-C5アルキルアミノカルボニル、C1-C5アルキルチオ、C1-C5アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、
置換スルホンアミド、
ここで該スルホニル置換基はC1-C5アルキル、フェニル、アラC1-C5アルキル、チエニル、フラニル、およびナフチルからなる群より選択される；
置換ビニル、
ここで該置換基はフッ素、臭素、塩素およびヨウ素からなる群の１またはそれ以上のメンバーより独立して選択される、
置換エチニル、
ここで置換基はフッ素, 臭素 塩素およびヨウ素からなる群の１またはそれ以上のメンバーより独立して選択される、
置換C1-C5アルキル、
ここで該置換基は1またはそれ以上のC1-C5アルコキシ、トリハロアルキル、フタルイミドおよびアミノからなる群より選択される、
置換フェニル、
ここで該フェニル置換基はC1-C5アルキル、ハロゲンおよびC1-C5アルコキシからなる群の１またはそれ以上のメンバーより独立して選択される、
置換フェノキシ、
ここで該フェニル置換基はC1-C5アルキル、ハロゲンおよびC1-C5アルコキシからなる群の１またはそれ以上のメンバーより独立して選択される、
置換C1-C5アルコキシ、
ここで該アルキル置換基はフタルイミドおよびアミノからなる群より選択され、
置換アリールC1-C5アルキル、
ここで該アルキル置換基はヒドロキシルである、
置換アリールC1-C5アルキル、
ここで該フェニル置換基はC1-C5アルキル、ハロゲンおよびC1-C5アルコキシからなる群の1またはそれ以上のメンバーより独立して選択される、
置換アミド、
ここで該カルボニル置換基はC1-C5アルキル、フェニル、アリールC1-C5アルキル、チエニル、フラニル、およびナフチルからなる群より選択される、
置換フェニルカルボニル、
ここで該フェニル置換基はC1-C5アルキル、ハロゲンおよびC1-C5アルコキシからなる群の1またはそれ以上のメンバーより独立して選択される、
置換C1-C5アルキルチオ、
ここで該アルキル置換基はヒドロキシルおよびフタルイミドからなる群より選択される、置換C1-C5アルキルスルホニル、
ここで該アルキル置換基はヒドロキシルおよびフタルイミドからなる群より選択される、置換フェニルスルホニル、
ここで該フェニル置換基は臭素、フッ素、塩素、C1-C5アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群の１またはそれ以上のメンバーより独立して選択される、
但し: 
【０１３４】
A11が硫黄であり、そしてX24が水素、C1-C5アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アリールC1-C5アルキルアミノカルボニル、C1-C5アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニル以外である場合、そのときqは１と等しいかまたは１より大きくなければならず；
A11が硫黄であり、そしてqが１である場合、そのときX24はC1-C2アルキルであってはならず；
A11がカルボニルであり、そしてqが０である場合、そのときX24はビニル、エチニル、C1-C5アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アリールC1-C5アルキルアミノカルボニル、C1-C5アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニルであってはならず；
A11がカルボニルであり、そしてqが0であり、そしてX24がHである場合、そのときR166は2-(トリメチルシリル)エトキシメチルではなく；
nが0であり、そしてqが0である場合、そのときX24は水素であってはならない。
【０１３５】
本発明のCox-2選択的阻害剤として働き得る物質は、米国特許第6,083,969号に記載される1,3-および2,3-ジアリールシクロアルカノおよびシクロアルケノピラゾールを含む。このような1,3-および2,3-ジアリールピラゾール化合物は以下の式XXXIIIおよびXXXIV：
【化４４】
2007509154.tif 000050
に示される一般式ならびにその製薬上許容される塩、エステルおよびプロドラッグ形態を有し、
式中：
R168およびR169は水素、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、トリフルオロ、-S(C1-C6)アルキル、-SO(C1-C6)アルキルおよび-SO2 (C1-C6)アルキルからなる群より独立して選択され；そして
該縮合部分Mは式：
【化４５】
2007509154.tif 000051
を有する場合により置換されたシクロヘキシルおよびシクロヘプチル基からなる群より選
択される基であり、
式中：
R170は水素、ハロゲン、ヒドロキシルおよびカルボニルからなる群より選択されるか；またはR170およびR171は一緒になって、-OCOCH2-、-ONH (CH3)COCH2-、-OCOCH=および-O-からなる群より選択される部分を形成し；
R171およびR172は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、アミノ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、=NOH、-NR174R175、-OCH3、-OCH2CH3、-OSO2NHCO2CH3、=CHCO2CH2CH3、-CH2CO2H、-CH2CO2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-CH2CON(CH3)2、-CH2CO2NHCH3、-CHCHCO2CH2CH3、-OCON(CH3)OH、-C(COCH3)2、ジ(C1-C6)アルキルおよびジ(C1-C6)アルコキシからなる群より独立して選択され；
【０１３６】
R173は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、アミノ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシおよび場合により置換されたカルボキシフェニルからなる群より選択され、ここでカルボキシフェニル基上の置換基はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、(C1-C6)ア
ルキルおよび(C1-C6)アルコキシからなる群より選択されるか；
またはR172およびR173は一緒なって、-O-および
【化４６】
2007509154.tif 000052
からなる群より選択される部分を形成し；
R174は水素、OH、-OCOCH3、-COCH3および(C1-C6)アルキルからなる群より選択され；そして
R175は水素、OH、-OCOCH3、-COCH3、(C1-C6)アルキル、-CONH2および-SO2CH3からなる群より選択され；
但し、
Mがシクロヘキシル基である場合、そのときR170〜R173は全て水素であることはない。
【０１３７】
米国特許第6,306,890号に記載される、インドールアルカノールから誘導されたエステルおよびインドールアルキルアミドから誘導された新規のアミドは、本発明のCox-2選択的阻害剤として働き得る。このような化合物は以下の式XXXV：
【化４７】
2007509154.tif 000053
に示される一般式を有し、
式中：
R176はC1-C6アルキル、C1-C6分枝鎖アルキル、C4-C8シクロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、分枝鎖C1-C6ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル置換C4-C8アリール、第一級、第二級もしくは第三級C1-C6アルキルアミノ、第一級、第二級もしくは第三級分枝鎖C1-C6アルキルアミノ、第一級、第二級もしくは第三級C4-C8アリールアミノ、C1-C6アルキルカルボン酸、分枝鎖C1-C6アルキルカルボン酸、C1-C6アルキルエステル、分枝鎖C1-C6アルキルエステル、C4-C8アリール、C4-C8アリールカルボン酸、C4-C8アリールエステル、C4-C8アリール置換C1-C6アルキル、環中にO、NもしくはSを有するC4-C8複素環式アルキルもしくはアリール、環中にO、NもしくはSを有するアルキル置換もしくはアリール置換C4-C8複素環式アルキルもしくはアリール、またはそのハロ置換バージョンであり、ここでハロはクロロ、ブロモ、フルオロまたはヨードであり；
R177はC1-C6アルキル、C1-C6分枝鎖アルキル、C4-C8シクロアルキル、C4-C8アリール、C4-C8アリール-置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6分枝鎖アルコキシ、C4-C8アリールオキシ、またはそのハロ置換バージョンであるか、またはR177はハロであり、ここでハロはクロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨードであり；
【０１３８】
R178は水素、C1-C6アルキルまたはC1-C6分枝鎖アルキルであり; 
R179はC1-C6アルキル、C4-C8アロイル、C4-C8アリール、環中にO、NもしくはSを有するC4-C8複素環式アルキルもしくはアリール、C4-C8アリール-置換C1-C6アルキル、環中にO、NもしくはSを有するアルキル-置換もしくはアリール-置換C4-C8複素環式アルキルもしくはアリール、アルキル置換C4-C8アロイル、またはアルキル-置換C4-C8アリール、またはそのハロ置換バージョン であり、ここでハロはクロロ、ブロモ、またはヨードであり；
nは1、2、3、または4であり；そして
X25はO、NH、またはN-R180であり、ここでR180はC1-C6またはC1-C6分枝鎖アルキルである。
【０１３９】
本発明のCox-2選択的阻害剤として働き得る物質は米国特許第6,307,047号に記載されるピリダジノン化合物を含む。このようなピリダジノン化合物は以下の式XXXVI：
【化４８】
2007509154.tif 000054
に示される式またはその製薬上許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグを有し、
式中：
X26はO、S、-NR185、-NORa、および-NNRbRcからなる群より選択され；
R185はアルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環式、および複素環式アルキルからなる群より選択され；
Ra、Rb、およびRcはアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルからなる群より独立して選択され；
R181は以下からなる群より選択され:アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシイミノアルコキシ、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキニル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリ
ールアルキル、アリールアルキニル、アリールハロアルキル、アリールヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アリールオキシハロアルキル、アリールオキシヒドロキシアルキル、アリールカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキリデンアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキニル、複素環式、複素環式アルコキシ、複素環式アルキル、複素環式オキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノアルコキシ、-(CH2)nC(O)R186、-(CH2)nCH(OH)R186、-(CH2)nC(NORd)R186、-(CH2)nCH(NORd)R186、-(CH2)nCH(NRdRe)R186、-R187R188、-(CH2)nC≡CR188、-(CH2)n[CH(CX26'3)]m(CH2)pR188、-(CH2)n(CX26'2)m(CH2)pR188、および-(CH2)n(CHX26')m(CH2)mR188；
R186は水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルキニル、複素環式、および複素環式アルキルからなる群より選択され;
R187はアルケニレン、アルキレン、ハロ−置換アルケニレン、およびハロ−置換アルキレンからなる群より選択され；
R188は水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、複素環式、および複素環式アルキルからなる群より選択され；
【０１４０】
RdおよびReは水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ハロアルキル、複素環式、および複素環式アルキルからなる群より独立して選択され；
X26'はハロゲンであり;
mは整数0〜5であり;
nは整数0〜10であり;
pは整数0〜10であり;
R182、R183およびR184は独立して以下からなる群より選択され:水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシイミノアルコキシ、アルコキシイミノアルキル、アルキル、アルキニル、アルキルカルボニルアルコキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキルカルボニルオキシアルコキシ、アミノカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキル、アリールアルキニル、カルボキシアルキルカルボニルオキシアルコキシ、シアノ、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキリデンアルキル、ハロアルケニルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、複素環式、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシイミノアルコキシ、ヒドロキシイミノアルキル、メルカプトアルコキシ、ニトロ、ホスホナトアルコキシ、Y8、およびZ14；
但し、R182、R183、またはR184の一つがZ14でなければならず、そしてさらに但し、R182、R183、またはR184の一つのみがZ14であり;
【０１４１】
Z14は以下:
【化４９】
2007509154.tif 000055
からなる群より選択され；
X27はS(O)2、S(O)(NR191)、S(O)、Se(O)2、P(O)(OR192)、およびP(O)(NR193R194)から
なる群より選択され；
X28は水素、アルケニル、アルキル、アルキニルおよびハロゲンからなる群より選択され；
R190はアルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキニル、アミノ、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、-NHNH2、および-NCHN(R191)R192からなる群より選択され；
R191、R192、R193、およびR194は水素、アルキル、およびシクロアルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR193およびR194はそれらが結合する窒素と一緒になって、O、S、およびNR188からなる群より選択される１または２個のヘテロ原子を含む3〜6員環を形成し;
Y8は-OR195、-SR195、-C(R197)(R198)R195、-C(O)R195、C(O)OR195、-N(R197)C(O)R195、-NC(R197)R195、および-N(R197)R195からなる群より選択され；
R195は水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオアルキル、アルキニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシアルキル、およびNR199R200からなる群より選択され；そして
R197、R198、R199、およびR200は水素、アルケニル、アルコキシ、アルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環式、および複素環式アルキルからなる群より独立して選択される。
【０１４２】
米国特許第6,004,948号に記載されるベンゾスルホンアミド誘導体は本発明のCox-2選択的阻害剤として有用である。このようなベンゾスルホンアミド誘導体は以下の式XXXVII：
【化５０】
2007509154.tif 000056
に示される式およびその製薬上許容される塩を有し、
式中:
A12は酸素、硫黄またはNHを示し；
R201は場合によりハロゲン、アルキル、CF3もしくはアルコキシにより一−もしくは多置換された、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基を示し;
【０１４３】
D5は式XXXVIIIまたはXXXIX：
【化５１】
2007509154.tif 000057
の基を示し;
R202およびR203は互いに独立して、水素、場合によりポリフッ素化されたアルキル基、アラルキル、アリールもしくはヘテロアリール基、または基(CH2)n-X29を示すか；または
R202およびR203はN原子と一緒になって、１またはそれ以上のヘテロ原子N、O、またはSを有する、3-〜7-員の、飽和、部分もしくは完全不飽和複素環を示し、これは場合によりオキソ、アルキル、アルキルアリールもしくはアリール基または基(CH2)n-X29で置換されてもよく、R202'は水素、場合によりポリフッ素化されたアルキル基、アラルキル、アリールもしくはヘテロアリール基または基(CH2)n-X29を示し、
ここで：
X29はハロゲン、NO2、-OR204、-COR204、-CO2R204、-OCO2R204、-CN、-CONR204OR205、-CONR204R205、-SR204、-S(O)R204、-S(O)2R204、-NR204R205、-NHC(O)R204、-NHS(O)2R204を示し；
Z15は-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CO-、-CO-CH2-、-NHCO-、-CONH-、-NHCH2-、-CH2NH-、-N=CH-、-NHCH-、-CH2-CH2-NH-、-CH=CH-、>N-R203、>C=O、>S(O)mを示し；
R204およびR205は互いに独立して、水素、アルキル、アラルキルまたはアリールを示し；
nは整数0〜6であり;
R206は直鎖または分枝鎖C1-C4アルキル基であり、これはハロゲンまたはアルコキシに
より場合により一−または多置換されてもよく、またはR206はCF3を示し；そして
mは整数0〜2を示し;
但し、R206がCF3を示す場合、A12はOを示さない。
【０１４４】
本発明のCox-2選択的阻害剤として働き得る物質は米国特許第6,583,321号に記載されるメタンスルホニル-ビフェニル誘導体を含む。このようなメタンスルホニル-ビフェニル誘導体は以下の式XXXX：
【化５２】
2007509154.tif 000058
［式中：
R207およびR208はそれぞれ、水素；
ハロゲンにより置換されているかもしくは置換されていないC1-C4-アルキル；
C3-C7-シクロアルキル；
１〜３個のエーテル結合および／もしくはアリール置換基を含むC1-C5-アルキル；
置換されているかもしくは置換されていないフェニル；
または窒素、硫黄、および酸素からなる群より選択される２つ以上のヘテロ原子を含む、置換されているかもしくは置換されていない5または6環−環化ヘテロアリール(ここでフェニルまたはヘテロアリールは水素、メチル、エチル、およびイソプロピルからなる群より選択される置換基により一−または多置換されてもよい)である］
に示される式を有する。
【０１４５】
米国特許第6,599,929号に記載される1H-インドール誘導体のようなCox-2選択的阻害剤は、本発明に有用である。このような1H-インドール誘導体は以下の式XXXXI：
【化５３】
2007509154.tif 000059
（式中: X30は-NHSO2R209であり、ここでR209は水素またはC1-C3-アルキルを表し；
Y9は水素、ハロゲンであるか、ハロゲン、NO2、NH2、OH、OMe、CO2H、またはCNにより置換されているかまたは置換されていないC1-C3-アルキルであり；そして
Q7はC=O、C=S、またはCH2である)
に示される式を有する。
【０１４６】
本発明のCox-2選択的阻害剤として有用である化合物は米国特許第6,436,967号および同第6,613,790号に記載されるCox-2阻害剤のプロドラッグを含む。Cox-2阻害剤のこのようなプロドラッグは以下の式XXXXII:
【化５４】
2007509154.tif 000060
に示される式またはその製薬上許容される塩を有し、
式中:
A13は部分的不飽和複素環式、ヘテロアリール、シクロアルケニルおよびアリールから選択される環置換基であり、ここでA13は非置換であるか、または以下から選択される１つまたはそれ以上の基で置換され：アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクロオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N-アリールアミノカルボニル、N-アルキル-N-アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、-アリールアミノ、N-アラルキルアミノ、N-アルキル-N-アラルキルアミノ、N-アルキル-N-アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N-アリールアミノアルキル、N-アラルキルアミノアルキル、N-アルキル-N-アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N-アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、およびN-アルキル-N-アリールアミノスルホニル；
【０１４７】
R210はヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリールから選択され、ここでR210は非置換であるか、またはアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシ、およびアルキルチオから選択される１つまたはそれ以上の基で置換され；
R211はヒドリドおよびアルコキシカルボニルアルキルから選択され；
R212はアルキル、カルボキシアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルカルボニル、アミノ酸残基、およびアルキルカルボニルアミノアルキルカルボニルから選択され；
但し、A13はテトラゾリウムまたはピリジニウムではなく；そしてさらに但し、R212がアルキルまたはカルボキシアルキルである場合、A13はインダノンではなく；さらに但し、R210が4-フルオロフェニルである場合、R211がヒドリドである場合、そしてR212がメチルまたはアシルである場合、A13はチエニルではなく；そして
R213はヒドリドである。
【０１４８】
本発明において有用である、米国特許第6,436,967号に開示されるCox-2阻害剤の置換スルホンアミドプロドラッグの具体的な非限定的例としては以下が挙げられる：
N-[[4-[3-(ジフルオロメチル)-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェニル]スルホニル]プロパンアミド;
N-[[4-[3-(ジフルオロメチル)-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェニル]スルホニル]ブタンアミド;
N-[[4-[1,5-ジメチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド;
N-[[4-(2-(3-ピリジニル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]スルホニル]アセトアミド;
N-[[4-[2-(5-メチルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド;
N-[[4-[2-(2-メチルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド;
N-[[4-[2-(5-メチルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]フェニル]スルホニル]ブタンアミド;
N-[[4-[2-(2-メチルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]フェニル]スルホニル]ブタンアミド;
N-[[4-[2-(3-クロロ-5-メチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド;
N-[[4-[3-(3-フルオロフェニル)-5-メチルイソオキサゾール-4-イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド;
2-メチル-N-[[4-(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]スルホニル]プロパンアミド;
【０１４９】
N-[[4-(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル]フェニル]スルホニル]プロパンアミド;
N-[[4-(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]スルホニル]ベンズアミド;
2,2-ジメチル-N-[[4-(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]スルホニル]プロパンアミド;
N-[[4-5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]スルホニル]ブタンアミド;
N-[[4-(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]スルホニル]ペンタンアミド;
N-[[4-(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]スルホニル]ヘキサンアミド;
3-メトキシ-N-[[4-(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]スルホニル]プロパンアミド;
2-エトキシ-N-[[4-(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]スルホニル]アセトアミド;
N-[[4-[5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド;
N-[[4-[5-(4-クロロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェニル]スルホニル]プロパンアミド;
N-[[4-[5-(4-クロロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェニル]スルホニル]ブタンアミド;
N-[[4-[5-(4-クロロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェニ
ル]スルホニル]アセトアミド;
N-[[4-[3-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-1,5-ジヒドロ-7-メトキシ-[2] ベンゾチオピラノ[4,3-c]ピラゾール-1-イル)フェニル]スルホニル]アセトアミド;
【０１５０】
N-[[4-[6-フルオロ-1,5-ジヒドロ-7-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)-[2] ベンゾチオピラノ[4,3-c] ピラゾール-1-イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド;
N-[[4-[3-(ジフルオロメチル)-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド;
N-[[4-(2-メチル-4-フェニルオキサゾール-5-イル)フェニル]スルホニル]アセトアミド;
メチル [[[4-(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]スルホニル]アミノ] オキソアセテート;
2-メトキシ-N-[[4-(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]スルホニル]アセトアミド;
N-[[4-[5-(ジフルオロメチル)-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル]フェニル]スルホニル]プロパンアミド;
N-[[4-[5-(ジフルオロメチル)-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル]フェニル]スルホニル]ブタンアミド;
N-[[4-(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]スルホニル]ホルムアミド;
1,1-ジメチルエチル-N-[[4-(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]スルホニル]カルバメート;
N-[[.sup. 4-(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]スルホニル]グリシン;
【０１５１】
2-アミノ-N-[[4-(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]スルホニル]アセトアミド;
2-(アセチルアミノ)-N-[[4-(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]スルホニル]アセトアミド;
メチル 4-[[[4-(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]スルホニル]アミノ]-4-オキソブタノエート;
メチル N-[[4-(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]スルホニル]カルバメート;
N-アセチル-N-[[4-(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]スルホニル]グリシン, エチルエステル;
N-[[4-(5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]スルホニル]アセトアミド;
メチル 3-[[[4-(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]スルホニル]アミノ]-3-オキソプロパノエート;
4-[5-(3-ブロモ-5-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-(トリフルオロメチル)オキサゾール-4-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
N-(1,1-ジメチルエチル)-4-(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-[5-(4-フルオロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
N-メチル-4-(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
N-[[4-[5-(ヒドロキシメチル)-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド;
【０１５２】
N-[4-[5-(アセトキシメチル)-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル]フェニル]スルホニ
ル]アセトアミド;
N-[[4-[2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロペンテン-1-イル)フェニル]スルホニル]アセトアミド;
4-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-1-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-[[4-(3,4-ジメチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル]フェニル]スルホニル]プロパンアミド;
N-[[4-[2-(2-メチルピリジン-3-イル)-4-トリフルオロメチルイミダゾール-1-イル]フェニル]スルホニル]プロパンアミド;
4-[2-(4-フルオロフェニル)シクロペンテン-1-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド；および
N-[[4-(3-フェニル-2,3-ジヒドロ-2-オキソフラン-4-イル)フェニル]スルホニル]プロパンアミド。
【０１５３】
米国特許第6,613,790号に開示されるそれらのプロドラッグは、式XXXXIIに上記で示される一般式を有し、式中：
A13はピラゾール基であり、当該基はアルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、オキソ、シアノ、イントロ、カルボキシル、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、およびアルキルアミノスルホニルからなる群より、各々存在する場合独立して選択される１つまたはそれ以上の基で、置換可能な位置において場合により置換され；
【０１５４】
R210はフェニル基であり、当該基はアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシ、およびアルキルチオからなる群より、各々存在する場合独立して選択される１つまたはそれ以上の基で、置換可能な位置において場合により置換され；
R211およびR212はヒドロキシアルキルおよびヒドリドからなる群より独立して選択されるが、R211およびR212の少なくとも１つはヒドリド以外であり；そして
R213はヒドリドおよびフルオロからなる群より選択される。
【０１５５】
本発明のCox-2阻害剤として有用な、米国特許第6,613,790号に開示されるプロドラッグ化合物の例としては、N-(2-ヒドロキシエチル)-4-[5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド、N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)-4-[5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド、またはその製薬上許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。
米国特許第6,583,321号に記載されるスルファモイルへテロアリールピラゾール化合物のようなCox-2選択的阻害剤は、本発明のCox-2阻害剤として働き得る。このようなスルファモイルへテロアリールピラゾール化合物は以下の式XXXXIII：
【化５５】
2007509154.tif 000061
（式中：
R214はフリル、チアゾリルまたはオキサゾリルであり；
R215は水素、フルオロまたはエチルであり；そして
X31およびX32は独立して水素またはクロロである)
に示される式を有する。
【０１５６】
米国特許第6,555,563号に記載されるようなヘテロアリール置換アミジニルおよびイミダゾリル化合物は、本発明のCox-2選択的阻害剤として有用である。このようなヘテロアリール置換アミジニルおよびイミダゾリル化合物は以下の式XXXXIV：
【化５６】
2007509154.tif 000062
（式中：
Z16はOまたはSであり、
R216は場合により置換されたアリールであり、
R217は場合によりアミノスルホニルで置換されたアリールであり、そして
R218およびR219は共同で場合により置換された5-員環を形成する)
に示される式を有する。
【０１５７】
本発明のCox-2選択的阻害剤として働き得る物質は、米国特許第6,432,999号、同第6,512,121号、および同第6,515,014号に記載される置換ヒドロキサム酸誘導体を含む。これらの化合物はまた、リポキシゲナーゼ−5酵素の阻害剤として作用する。このような置換ヒドロキサム酸誘導体は以下の式XXXXVおよびXXXXVI:
【化５７】
2007509154.tif 000063
に示される一般式を有する。
【０１５８】
米国特許第6,432,999号に記載されるピラゾール置換ヒドロキサム酸誘導体は式XXXXVにおいて上記で示される式またはその製薬上許容される塩を有し、式中：
A14はピラゾリルであって、これはアシル、ハロ、ヒドロキシル、低級アルキル、低級ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級カルボキシアルキル、低級シアノアルキル、および低級ヒドロキシアルキルから選択される置換基で場合により置換され；
Y10は低級アルケニレンおよび低級アルキニレンから選択され;
R220は5-および6-員ヘテロシクロ、低級シクロアルキル、低級シクロアルケニル、ならびにフェニル、ビフェニルおよびナフチルから選択されるアリールより選択される置換基であり、ここでR220は低級アルキル、低級ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、ニトロ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルスルフィニル、ハロ、低級アルコキシおよび低級アルキルチオから選択される1つまたはそれ以上の置換基で、置換可能な位置において場合により置換され;
R221は低級アルキルおよびアミノから選択され；そして
R222はヒドリド、低級アルキル、フェニル、5-および6-員ヘテロシクロならびに低級シクロアルキルから選択される。
【０１５９】
米国特許第6,432,999号に記載されるピラゾール置換ヒドロキサム酸誘導体はまた、式XXXXVIにおいて上記で示される式またはその製薬上許容される塩を有してもよく、式中：
A15はピラゾリルであって、これはアシル、ハロ、ヒドロキシル、低級アルキル、低級ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級カルボキシアルキル、低級シアノアルキル、および低級ヒドロキシアルキルから選択される置換基で場合により置換され；
Y11は低級アルキレン、低級アルケニレンおよび低級アルキニレンから選択され；
R223は5-および6-員ヘテロシクロ、低級シクロアルキル、低級シクロアルケニル、ならびにフェニル、ビフェニルおよびナフチルから選択されるアリールより選択される置換基であり、ここでR223は低級アルキル、低級ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、ニトロ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルスルフィニル、ハロ、低級アルコキシおよび低級アルキルチオから選択される１つまたはそれ以上の置換基で、置換可能な位置において場合により置換され；
R224は低級アルキルおよびアミノから選択され；そして
R225はヒドリド、低級アルキルから選択される。
【０１６０】
米国特許第6,512,121号に記載されるヘテロシクロ置換ヒドロキサム酸誘導体は、式XXXXVにおいて上記で示される式またはその製薬上許容される塩を有し、式中：
A14はオキサゾリル、フリル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、シクロペンテニル、フェニル、およびピリジルから選択される環置換基であり；
ここでA14はアシル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級カルボキシアルキル、低級シアノアルキル、および低級ヒドロキシアルキルから選択される置換基で場合により置換され；
Y10は低級アルキレン、低級アルケニレン、および低級アルキニレンであり；
R220は5-および6-員ヘテロシクロ、低級シクロアルキル、低級シクロアルケニル、ならびにフェニル、ビフェニルおよびナフチルから選択されるアリールより選択される置換基であり、ここでR220は低級アルキル、低級ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、ニトロ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルスルフィニル、ハロ、低級アルコキシおよび低級アルキルチオから選択される1つまたはそれ以上の置換基で、置換可能な位置において場合により置換され；
R221は低級アルキルおよびアミノから選択され；そして
R222はヒドリド、低級アルキル、フェニル、5-および6-員ヘテロシクロおよび低級シクロアルキルから選択される。
【０１６１】
米国特許第6,512,121号に記載されるヘテロシクロ置換ヒドロキサム酸誘導体はまた、式XXXXVIにおいて上記で示される式またはその製薬上許容される塩を有してもよく、式中：
A15はオキサゾリル、フリル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル
、イソキサゾリル、シクロペンテニル、フェニル、およびピリジルから選択される環置換基であり；
ここでAはアシル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級カルボキシアルキル、低級シアノアルキル、および低級ヒドロキシアルキルから選択される置換基で場合により置換され；
Y11は低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルキニルから選択され；
R223は5-および6-員ヘテロシクロ、低級シクロアルキル、低級シクロアルケニル、ならびにフェニル、ビフェニルおよびナフチルから選択されるアリールより選択される置換基であり、ここでR223は低級アルキル、低級ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、ニトロ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルスルフィニル、ハロ、低級アルコキシ および低級アルキルチオから選択される１つまたはそれ以上の置換基で、置換可能な位置において場合により置換され；
R224は低級アルキルおよびアミノから選択され；そして
R225はヒドリドおよびアルキルから選択される。
【０１６２】
米国特許第6,515,014号に記載されるチオフェン置換ヒドロキサム酸誘導体は式XXXXVにおいて上記で示される式またはその製薬上許容される塩を有し、式中：
A14はチエニルであって、これはアシル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級カルボキシアルキル、低級シアノアルキル、および低級ヒドロキシアルキルから選択される置換基で場合により置換され；
Y10はエチレン、イソプロピレン、プロピレン、ブチレン、低級アルケニレン、および低級アルキニレンであり；
R220は5-および6-員ヘテロシクロ、低級シクロアルキル、低級シクロアルケニル、ならびにフェニル、ビフェニルおよびナフチルから選択されるアリールより選択される置換基であり、ここでR220は低級アルキル、低級ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、ニトロ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルスルフィニル、ハロ、低級アルコキシおよび低級アルキルチオから選択される１つまたはそれ以上の置換基で、置換可能な位置において場合により置換され；
R221は低級アルキルおよびアミノから選択され；そして
R222はヒドリド、低級アルキル、フェニル、5-および6-員ヘテロシクロならびに低級シクロアルキルから選択される。
【０１６３】
米国特許第6,515,014号に記載されるチオフェン置換ヒドロキサム酸誘導体はまた、式XXXXVにおいて上記で示される式またはその製薬上許容される塩を有してもよく、式中：
A15はチエニルであって、これはアシル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級カルボキシアルキル、低級シアノアルキル、および低級ヒドロキシアルキルから選択される置換基で場合により置換され；
Y11は低級アルキル、低級アルケニル および低級アルキニルから選択され；
R223は5-および6-員ヘテロシクロ、低級シクロアルキル、低級シクロアルケニル、ならびにフェニル、ビフェニルおよびナフチルから選択されるアリールより選択される置換基であり、ここでR223は低級アルキル、低級ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、ニトロ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルスルフィニル、ハロ、低級アルコキシおよび低級アルキルチオから選択される１つまたはそれ以上の置換基で、置換可能な位置において場合により置換され；
R224は低級アルキルおよびアミノから選択され；そして
R225はヒドリドおよびアルキルから選択される。
【０１６４】
本発明のCox-2選択的阻害剤として有用な化合物は、米国特許第6,498,166号に記載されるピラゾロピリジン化合物を含む。このようなピラゾロピリジン化合物は以下の式XXXXVII：
【化５８】
2007509154.tif 000064
［式中：
R226およびR227はH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、および１つまたは
それ以上のフッ素原子により置換されたC1-C6アルコキシより独立して選択され；
R228はハロゲン、CN、CONR230R231、CO2H、CO2C1-C6アルキル、またはNHSO2R230であり;
R229はC1-C6アルキルまたはNH2であり；そして
R225およびR225はH、C1-C6アルキル、フェニル、および１つまたはそれ以上の原子または基により置換されたフェニル(当該原子または基はハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、および1つまたはそれ以上のフッ素原子により置換されたC1-C6アルコキシからなる群より選択される)からなる群より独立して選択される]
に示される式またはその製薬上許容される塩、溶媒和化合物、エステル、または当該エステルの塩もしくは溶媒和物を有する。
【０１６５】
本発明のCox-2選択的阻害剤として有用な物質は、米国特許第6,492,416号に記載される4,5-ジアリール-3(2H)-フラノン誘導体を含む。このような4,5-ジアリール-3(2H)-フラノン誘導体は以下の式XXXXVIII：
【化５９】
2007509154.tif 000065
［式中：
X33はハロ、ヒドリド、またはアルキルを表し;
Y12はアルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルスルフィニル、(N-アシルアミノ)-スルホニル、(N-アルキルアミノ)スルホニル、またはアルキルチオを表し;
Z17は酸素または硫黄原子を表し;
R233およびR234は低級アルキル基から独立して選択され; 
そしてR232は5〜10個の原子の置換または非置換芳香族基を表す]
に示される式またはその製薬上許容される塩を有する。
【０１６６】
本発明に用いられ得るCox-2選択的阻害剤は、米国特許第6,492,416号に記載される2-フェニル-1,2-ベンゾイソセレナゾール-3(2H)-オン誘導体および2-フェニルカルボミル-フェニルセレニル誘導体を含む。このような2-フェニル-1,2-ベンゾイソセレナゾール-3(2H)-オン誘導体および2-フェニルカルボミル-フェニルセレニル誘導体は、以下の式XXXXIXまたはXXXXIX'：
【化６０】
2007509154.tif 000066
（式中:
R235は水素原子または1〜3個の炭素原子を有するアルキル基であり;
R236は水素原子、ヒドロキシル基、その硫黄原子によりセレニウム原子に結合される有機チオール基であるか、またはR235およびR236は単結合により互いに結合され;
R237は水素原子、ハロゲン原子、1〜3個の炭素原子を有するアルキル基、1〜3個の炭素原子を有するアルコキシル基、トリフルオロメチル基、またはニトロ基であり;
R238およびR239は互いに同一かまたは異なり、そして各々は水素原子、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシル基、トリフルオロメチル基であるか、またはR238およびR239は互いに結合してメチレンジオキシ基を形成する)
に示される式、その塩、またはその水和物を有する。
米国特許第6,465,509号に開示されるようなピロンもまた、本発明のCox-2阻害剤として有用である。これらのピロン化合物は以下の式XXXXX：
【化６１】
2007509154.tif 000067
に示される一般式を有し、
式中:
X34は以下からなる群より選択され:
(a) 単結合、
(b) --(CH2)m--、ここでmは1または2である、
(c) --C(O)--、
(d) --O--、
(e) --S--、および
(f) --N(R244)--;
R240は以下からなる群より選択され：
(a) C1-C10アルキル、これはヒドロキシ、ハロ、C1-C10アルコキシ、C1-C10アルキルチオ、およびCNからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換される、
(b) フェニルまたはナフチル、および
(c) ヘテロアリール、これは、S、OまたはNである１個のヘテロ原子および場合により1、2または3個の追加のN原子を有する５個の原子の単環式芳香族環；または
Nである１個のヘテロ原子および場合により１、２または３個の追加のN原子を有する、６個の原子の単環式芳香族環からなり、ここで上記基(b)および(c)は各々場合により、ハロ、C1-C10アルコキシ、C1-C10アルキルチオ、CN、C1-C10アルキル(これらは場合によりハロでその上限まで置換されている)、およびN3からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換される；
【０１６７】
R241は以下からなる群より選択され:
(a) 場合によりハロでその上限まで置換されたC1-C6アルキル、
(b) NH2、および
(c) 場合によりハロでその上限まで置換されたNHC(O)C1-C10アルキル；
R242およびR243は各々水素、ハロ、および場合によりハロでその上限まで置換されたC1-C6アルキルからなる群より独立して選択され；そして
R244は水素および場合によりハロでその上限まで置換されたC1-C6アルキルからなる群より選択される］。
【０１６８】
本発明のCox-2選択的阻害剤として有用なピロン化合物の例として以下が挙げられるが、これらに限定されない：
4-(4-メチルスルホニル)フェニル-3-フェニル-ピラン-2-オン、
3-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-4-(4-メチルスルホニル)フェニル-ピラン-2-オン、
3-(3-フルオロフェニル)-6-メチル-4-(4-メチルスルホニル)フェニル-ピラン-2-オン、
6-メチル-4-(4-メチルスルホニル)フェニル-3-フェニル-ピラン-2-オン、
6-ジフルオロメチル-4-(4-メチルスルホニル)フェニル-3-フェニル-ピラン-2-オン、
6-フルオロメチル-4-(4-メチルスルホニル)フェニル-3-フェニル-ピラン-2-オン、
6-メチル-4-(4-メチルスルホニル)フェニル-3-フェニルチオ-ピラン-2-オン、
6-メチル-4-(4-メチルスルホニル)フェニル-3-フェノキシ-ピラン-2-オン、
6-メチル-4-(4-メチルスルホニル)フェニル-3-ピリジン-3-イル-ピラン-2-オン、
3-イソプロピルチオ-6-メチル-4-(4-メチルスルホニル)フェニル-ピラン-2-オン、
4-(4-メチルスルホニル)フェニル)-3-フェニルチオ-6-トリフルオロメチル-ピラン-2-オン、
3-イソプロピルチオ-4-(4-メチルスルホニル)フェニル-6-トリフルオロメチル-ピラン-2-オン、
4-(4-メチルスルホニル)フェニル-3-フェニルチオ-6-(2,2,2,-トリフルオロエチル)-ピラン-2-オン、および
3-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-6-メチル-4-(4-メチルスルホニル)フェニル-ピラン-2-オン。
【０１６９】
有機合成されるかまたは植物源から精製された、米国公開出願番号2003/0165588に記載された遊離-B-環フラバノイドは、本発明のCox-2選択的阻害剤として有用である。このよ
うな遊離-B-環フラバノイドは式XXXXXI：
【化６２】
2007509154.tif 000068
［式中：
R246、R247、R248、R249およびR250は、--H、--OH、--SH、--OR、--SR、--NH2、--NHR245、--N(R245)2、--N(R245)3+X35-、炭素、酸素、窒素または硫黄、単一の糖のグリコシドまたは複数の糖の組み合わせ、例えばアルドペントース、メチル-アルドペントース、アルドヘキソース、ケトヘキソースおよびそれらの化学的誘導体からなる群より独立して選択され;ここでR245は１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基であり；
そしてX35はヒドロキシル、クロリド、ヨージド、サルフェート、ホスフェート、アセテート、フルオリド、およびカーボネートを含む製薬上許容される対アニオンの群から選択される)
に示される一般構造を有する。
【０１７０】
欧州特許出願番号EP 1312367に記載されるようなヘテロシクロ−アルキルスルホニルピラゾールは、本発明のCox-2選択的阻害剤として有用である。このようなヘテロシクロ−アルキルスルホニルピラゾールは以下の式XXXXXII：
【化６３】
2007509154.tif 000069
に示される一般式またはその製薬上許容される塩を有し、式中：
式(R255)-A-(SOmR254)の環は以下からなる群より選択され：
【化６４】
2007509154.tif 000070
mは0、1または2であり;
X35は>CR255または>Nであり;
【０１７１】
R251はH、NO2、CN、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-SO2-、(C6-C10)アリール-SO2-、H-(C=O)- 、(C1-C6)アルキル-(C=O)- 、(C1-C6)アルキル-)-(C=O)-、(C1-C6)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C9)ヘテロシクリル-(C=O)-、H2N-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、[(C6-C10)アリール]2-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]-[((C6-C10)アリール-N]-(C=O)-、HO-NH-(C=0)-、および(C1-C6)アルキル-O-NH-(C=O)-からなる群より選択される基であり；
【０１７２】
R252は以下からなる群より選択される基であり：H、-NO2、-CN、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、(C1-C9)ヘテロアリール、(C1-C9)ヘテロシクリル、(C1-C6)アルキル-O-、(C3-C7)シクロアルキル-O-、(C6-C10)アリール-O-、(C1-C9)ヘテロアリール-O-、(C6-C9)ヘテロシクリル-O-、H-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、(C3-C7)シクロアルキル-(C=O)-、(C6-C10)アリール-(C=O)-、(C1-C9)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C9)ヘテロシクリル-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、(C3-C7)シクロアルキル-O-(C=O)-、(C6-C10)アリール-O-(C=O)-、(C1-C9)ヘテロアリール-O-(C=O)-、(C1-C9)ヘテロシクリル-O-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、(C3-C7)シクロアルキル-(C=O)-O-、(C6-C10)アリール-(C=O)-O-、(C1-C9)ヘテロアリール-(C=O)-O-、(C1-C9)ヘテロシクリル-(C=O)-O-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C3-C7)シクロアルキル-(C=O)-NH-、(C6-C10)アリール-(C=O)-NH-、(C1-C9)ヘテロアリール-(C=O)-NH-、(C1-C9)ヘテロシクリル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-NH、[(C1-C6)アルキル]2-N-、(C3-C7)シクロアルキル-NH-、[(C3-C7)シクロアルキル]2-N-、[(C6-C10)アリール]-NH-、[(C6-C10)アリール]2-N-、[(C1-C6)アルキル]-[((C6-C10)アリール)-N]-、[(C1-C9)ヘテロアリール]-NH-、[(C1-C9)ヘテロアリール]2-N-、[(C1-C9)ヘテロシクリル]-NH-、[(C1-C9)ヘテロシクリル]2-N-、H2N-(C=O)-、HO-NH-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、[(C3-C7)シクロアルキル]-NH-(C=O)-、[(C3-C7)シクロアルキル]2-N-(C=O)-、[(C6-C10)アリール]-NH-(C=O)-、[(C6-C10アリール]2-N-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]-[((C6-C10)アリール)-N]-(C=O)-、[(C1-C9)ヘテロアリール]-NH-(C=O)-、[(C1-C9)ヘテロアリール]2-N-(O=
O)-、[(C1-C9)ヘテロシクリル]-NH-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-S-および場合により一個の-OH置換基でまたは１〜４個のフルオロ置換基で置換された(C1-C6)アルキル；
【０１７３】
R253は飽和(3-〜4-員)-ヘテロシクリル環基；または飽和、部分的飽和もしくは芳香族の(7-〜9-員)-ヘテロシクリル環基であり；
ここで該飽和(3-〜4-員)-ヘテロシクリル環基または該飽和、部分的飽和もしくは芳香族の(7-〜9-員)-ヘテロシクリル環基は-N=、-NH-、-O-、および-S-からなる群より独立して選択される1〜4個の環へテロ原子を場合により含んでよく;
ここで該飽和(3-〜4-員)- ヘテロシクリル環基;または該飽和、部分的飽和もしくは芳香族の(7-〜9-員)-ヘテロシクリル環基は、一つの環あたり１〜３個の置換基により任意の環炭素原子上で場合により置換されてよく、該置換基はハロ、-OH、-CN、-NO2、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、(C2-C9)へテロシクリル、(C1-C6)アルキル-O-、H-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、-NH2、(C1-C6)アルキル-NH-、[(C1-C6)アルキル]2-N-、(C3-C7)シクロアルキル-NH-、(C6-C10)アリール-NH-、[(C1-C6)アルキル]-[((C6-C10)アリール)-N-]-、(C1-C9)ヘテロアリール-NH-、H2N-(C=O)-[(C1-C6)アルキル]-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、[(C6-C10)アリール]-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]-[((C6-C10)アリール)-N]-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-NH-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-HN-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[(C1-C6)アルキル-N]-、-SH、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-(S=O)-、(C1-C6)アルキル-SO2-および1〜4個のフルオロ部分で場合により置換された(C1-C6)アルキルからなる群より独立して選択され；
【０１７４】
ここで該飽和(3-〜4-員)-ヘテロシクリル環基;または該飽和、部分的飽和もしくは芳香族の(7-〜9-員)-ヘテロシクリル環基はまた、一つの環あたり１〜３個の置換基により任意の環窒素原子上で場合により置換されてよく、該置換基は(C3-C7)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、(C2-C9)へテロシクリル、H-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N -(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、[(C6-C10)アリール]-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]-[((C6-C10)アリール)-N]-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-NH-(C=O)-、および１〜４個のフルオロ部分で場合により置換された(C1-C6)アルキルからなる群より独立して選択され；
【０１７５】
R254は１〜４個のフルオロ置換基で場合により置換された(C1-C6)アルキル基であり；そして
R255はH、ハロ、-OH、(C1-C6)アルキル-O-、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、-CN、H-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-、[(C1-C6)アルキル]2-N-、(C3-C7)シクロアルキル-NH-、(C6-C10)アリール-NH-、[(C1-C6)アルキル]-[((C6-C10)アリール)-N]-、(C1-C9)ヘテロアリール-NH-、H2N-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、(C6-C10)アリール-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]-[((C6-C10)アリール)-N]-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-NH-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-S-、および1〜4個のフルオロ置換基で場合により置換された(C1-C6)アルキルからなる群より選択される基である。
【０１７６】
米国特許第6,518,303号に記載されるような2-フェニルピラン-4-オン誘導体はまた、本発明のCox-2選択的阻害剤として有用である。このような2-フェニルピラン-4-オン誘導体は以下の式XXXXXIII：
【化６５】
2007509154.tif 000071
［式中：
R256はアルキルまたは-NR259R260基を表し、ここでR259およびR260は各々独立して水素原子またはアルキル基を表し;
R257はアルキル、C3-C7シクロアルキル、ナフチル、テトラヒドロナフチルもしくはインダニル基、またはフェニル基(これは非置換であるかまたは１つもしくはそれ以上のハロゲン原子もしくはアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、メチルチオ、アミノ、モノ-もしくはジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルもしくはヒドロキシカルボニル基により置換されてもよい)を表し；
R258はメチル、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、C3-C7シクロアルコキシメチル、ベンジルオキシメチル、ヒドロキシカルボニル、ニトリル、トリフルオロメチルもしくはジフルオロメチル基またはCH2--R261基を表し、ここでR261はアルキル基を表し；そして
X36は単結合、酸素原子、硫黄原子またはメチレン基を表す］
に示される一般式またはその製薬上許容される塩を有する。
【０１７７】
本発明に有用な2-フェニルピラン-4-オン誘導体の例としては以下が挙げられるが、これらに限定されるものではない：
3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-メタンスルホニルフェニル)-6-メチルピラン-4-オン、
3-(2-フルオロフェニル)-2-(4-メタンスルホニルフェニル)-6-メチルピラン-4-オン、
3-(4-クロロフェニル)-2-(4-メタンスルホニルフェニル)-6-メチルピラン-4-オン、
3-(4-ブロモフェニル)-2-(4-メチルスルホニルフェニル)-6-メチルピラン-4-オン、
3-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-(4-メタンスルホニルフェニル)-6-メチルピラン-4-オン、
3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(4-メタンスルホニルフェニル)-6-メチルピラン-4-オン、
3-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-2-(4-メタンスルホニルフェニル)-6-メチルピラン-4-オン、
2-(4-メタンスルホニルフェニル)-6-メチル-3-フェノキシピラン-4-オン、
【０１７８】
3-(4-フルオロフェノキシ)-2-(4-メタンスルホニルフェニル)-6-メチルピラン-4-オン、
3-(2-フルオロフェノキシ)-2-(メタンスルホニルフェニル)-6-メチルピラン-4-オン、
3-(4-クロロフェノキシ)-2-(メタンスルホニルフェニル)-6-メチルピラン-4-オン、
3-(2-クロロフェノキシ)-2-(メタンスルホニルフェニル)-6-メチルピラン-4-オン、
3-(4-ブロモフェノキシ)-2-(4-メタンスルホニルフェニル)-6-メチルピラン-4-オン、
2-(4-メタンスルホニルフェニル)-6-メチル-3-(4-メチルフェノキシ)ピラン-4-オン、
3-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-(4-メタンスルホニルフェニル)-6-メチルピラン-4-オン、
3-(2,5-ジフルオロフェノキシ)-2-(メタンスルホニルフェニル)-6-メチルピラン-4-オン、
3-(4-クロロフェニル)-2-(4-メタンスルホニルフェニル)-6-メトキシメチルピラン-4-オン、
3-(4-クロロフェニル)-6-ジフルオロメチル-2-(4-メタンスルホニルフェニル)ピラン-4-オン、
およびその製薬上許容される塩。
【０１７９】
本発明の方法および組成物に有用なCox-2選択的阻害剤は以下に記載される化合物を含
む：米国特許第6,472,416号(スルホニルフェニルピラゾール)；米国特許第6,451,794号(2,3-ジアリール-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン)；米国特許第6,169,188号、同第6,020,343号、および同第5,981,576号((メチルスルホニル)フェニルフラノン); 米国特許第6,222,048号(ジアリール-2-(5H)-フラノン); 米国特許第6,057,319号(3,4-ジアリール-2-ヒドロキシ-2,5-ジヒドロフラン); 米国特許第6,046,236号(炭素環式スルホンアミド); 米国特許第6,002,014号および同第5,945,539号(オキサゾール誘導体); および米国特許第6,359,182号および同第6,538,116号(C-ニトロソ化合物)。
【０１８０】
Cox-2選択的阻害剤として有用な具体的化合物の例としては以下が挙げられるが、これらに限定されるものではない:
a1) 8-アセチル-3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-メチルスルホニル)フェニル-イミダゾ(1,2-a)ピリジン;
a2) 5, 5-ジメチル-4-(4-メチルスルホニル)フェニル-3-フェニル-2-(5H)-フラノン;
a3) 5-(4-フルオロフェニル)-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール;
a4) 4-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-l-フェニル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール;
a5) 4-(5-(4-クロロフェニル)-3-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
a6) 4-(3,5-ビス (4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
a7) 4-(5-(4-クロロフェニル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
a8) 4-(3,5-ビス(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
a9) 4-(5-(4-クロロフェニル)-3-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
a10) 4-(5-(4-クロロフェニル)-3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
【０１８１】
b1) 4-(5-(4-クロロフェニル)-3-(5-クロロ-2-チエニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
b2) 4-(4-クロロ-3,5-ジフェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
b3) 4-(5-(4-クロロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
b4) 4-[5-フェニル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
b5) 4-[5-(4-フルオロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
b6) 4-[5-(4-メトキシフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
b7) 4-[5-(4-クロロフェニル)-3-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
b8) 4-[5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
b9) 4-[4-クロロ-5-(4-クロロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
b10) 4-(3-(ジフルオロメチル)-5-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
【０１８２】
c1) 4-[3-(ジフルオロメチル)-5-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
c2) 4-[3-(ジフルオロメチル)-5-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
c3) 4-[3-シアノ-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
c4) 4-[3-(ジフルオロメチル)-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
c5) 4-[5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
c6) 4-[4-クロロ-5-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
c7) 4-[5-(4-クロロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
c8) 4-[5-(4-(N,N-ジメチルアミノ)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
c9) 5-(4-フルオロフェニル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[2.4]ヘプタ-5-エン;
c10) 4-[6-(4-フルオロフェニル)スピロ[2.4]ヘプタ-5-エン-5-イル]ベンゼンスルホンアミド;
【０１８３】
d1) 6-(4-フルオロフェニル)-7-[4-(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[3.4]オクタ-6-エン;
d2) 5-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[2.4]ヘプタ-5-エン;
d3) 4-[6-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)スピロ[2.4]ヘプタ-5-エン-5-イル]ベンゼンスルホンアミド;
d4) 5-(3,5-ジクロロ-4-メトキシフェニル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[2.4]ヘプタ-5-エン;
d5) 5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[2.4]ヘプタ-5-エン;
d6) 4-[6-(3,4-ジクロロフェニル)スピロ[2.4]ヘプタ-5-エン-5-イル]ベンゼンスルホンアミド;
d7) 2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メチルスルホニルフェニル)チアゾール;
d8) 2-(2-クロロフェニル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メチルスルホニルフェニル)チアゾール;
d9) 5-(4-フルオロフェニル)-4-(4-メチルスルホニルフェニル)-2-メチルチアゾール;
d10) 4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メチルスルホニルフェニル)-2-トリフルオロメチルチアゾール;
【０１８４】
e1) 4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メチルスルホニルフェニル)-2-(2-チエニル)チアゾ
ール;
e2) 4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メチルスルホニルフェニル)-2-ベンジルアミノチアゾール;
e3) 4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メチルスルホニルフェニル)-2-(1-プロピルアミノ)チアゾール;
e4) 2-[(3,5-ジクロロフェノキシ)メチル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]チアゾール;
e5) 5-(4-フルオロフェニル)-4-(4-メチルスルホニルフェニル)-2-トリフルオロメチルチアゾール;
e6) 1-メチルスルホニル-4-[1,1-ジメチル-4-(4-フルオロフェニル)シクロペンタ-2,4-ジエン-3-イルベンゼン;
e7) 4-[4-(4-フルオロフェニル)-1,1-ジメチルシクロペンタ-2,4-ジエン-3-イル]ベンゼンスルホンアミド;
e8) 5-(4-フルオロフェニル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[2.4] ヘプタ-4,6-ジエン;
e9) 4-[6-(4-フルオロフェニル)スピロ[2.4] ヘプタ-4,6-ジエン-5-イル]ベンゼンスルホンアミド;
e10) 6-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシ-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-ピリジン-3-カルボニトリル;
【０１８５】
f1) 2-ブロモ-6-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-ピリジン-3-カルボニトリル;
f2) 6-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-フェニル-ピリジン-3-カルボニトリル;
f3) 4-[2-(4-メチルピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
f4) 4-[2-(5-メチルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
f5) 4-[2-(2-メチルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
f6) 3-[1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]ピリジン;
f7) 2-[1-[4-(メチルスルホニル)フェニル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]ピリジン;
f8) 2-メチル-4-[1-[4-(メチルスルホニル)フェニル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]ピリジン;
f9) 2-メチル-6-[1-[4-(メチルスルホニル)フェニル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]ピリジン;
f10) 4-[2-(6-メチルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
【０１８６】
g1) 2-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール;
g2) 4-[2-(4-メチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
g3) 2-(4-クロロフェニル)-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-メチル-1H-イミダゾール;
g4) 2-(4-クロロフェニル)-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-フェニル-1H-イミダゾール;
g5) 2-(4-クロロフェニル)-4-(4-フルオロフェニル)-1-[4-(メチルスルホニル)フェニ
ル]-1H-イミダゾール;
g6) 2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール;
g7) 1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-フェニル-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール;
g8) 2-(4-メチルフェニル)-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール;
g9) 4-[2-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
g10) 2-(3-フルオロ-5-メチルフェニル)-l-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール;
【０１８７】
h1) 4-[2-(3-フルオロ-5-メチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
h2) 2-(3-メチルフェニル)-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール;
h3) 4-[2-(3-メチルフェニル)-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
h4) 1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-(3-クロロフェニル)-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール;
h5) 4-[2-(3-クロロフェニル)-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
h6) 4-[2-フェニル-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
h7) 4-[2-(4-メトキシ-3-クロロフェニル)-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
h8) 1-アリル-4-(4-フルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール;
h9) 4-[1-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド;
【０１８８】
i1) N-フェニル-[4-(4-フルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]アセトアミド;
i2) エチル[4-(4-フルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル] アセテート;
i3) 4-(4-フルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1-(2-フェニルエチル)-1H-ピラゾール;
i4) 2-(4-フルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1-(2-フェニルエチ
ル)-5-(トリフルオロメチル)ピラゾール;
i5) 1-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール;
i6) 5-(4-フルオロフェニル)-4-(4-メチルスルホニルフェニル)-2-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール;
i7) 4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-(2-チオフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール;
i8) 5-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシ-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン;
i9) 2-エトキシ-5-(4-フルオロフェニル)-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン;
i10) 5-(4-フルオロフェニル)-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-(2-プロピニルオ
キシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン;
【０１８９】
j1) 2-ブロモ-5-(4-フルオロフェニル)-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン;
j2) 4-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-4,5-ジフルオロフェニル]ベンゼンスルホンアミド;
j3) 1-(4-フルオロフェニル)-2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ベンゼン;
j4) 5-ジフルオロメチル-4-(4-メチルスルホニルフェニル)-3-フェニルイソオキサゾール;
j5) 4-[3-エチル-5-フェニルイソオキサゾール-4-イル]ベンゼンスルホンアミド;
j6) 4-[5-ジフルオロメチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル]ベンゼンスルホンアミド;
j7) 4-[5-ヒドロキシメチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル]ベンゼンスルホンアミド;
j8) 4-[5-メチル-3-フェニル-イソオキサゾール-4-イル]ベンゼンスルホンアミド;
j9) 1-[2-(4-フルオロフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスルホニル)ベンゼン;
j10) 1-[2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスルホニル)ベンゼン;
【０１９０】
k1) 1-[2-(4-クロロフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスルホニル)ベンゼン;
k2) 1-[2-(2,4-ジクロロフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスルホニル)ベンゼン;
k3) 1-[2-(4-トリフルオロメチルフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスルホニル)ベンゼン;
k4) 1-[2-(4-メチルチオフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスルホニル)ベンゼン;
k5) 1-[2-(4-フルオロフェニル)-4,4-ジメチルシクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスルホニル)ベンゼン;
k6) 4-[2-(4-フルオロフェニル)-4,4-ジメチルシクロペンテン-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
k7) 1-[2-(4-クロロフェニル)-4,4-ジメチルシクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスルホニル)ベンゼン;
k8) 4-[2-(4-クロロフェニル)-4,4-ジメチルシクロペンテン-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
k9) 4-[2-(4-フルオロフェニル)シクロペンテン-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
k10) 4-[2-(4-クロロフェニル)シクロペンテン-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
【０１９１】
l1) 1-[2-(4-メトキシフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスルホニル)ベンゼン;
l2) 1-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスルホニル)ベンゼン;
l3) 4-[2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)シクロペンテン-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
l4) 1-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスルホニル)ベンゼン;
l5) 4-[2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロペンテン-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
l6) 4-[2-(2-メチルピリジン-5-イル)シクロペンテン-1-イル]ベンゼンスルホンアミド
;
l7) エチル 2-[4-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]オキサゾール-2-イル]-2-ベンジル-アセテート ;
l8) 2-[4-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]オキサゾール-2-イル]酢酸;
l9) 2-(tert-ブチル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]オキサゾール;
l10) 4-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-フェニルオキサゾール;
【０１９２】
m1) 4-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]オキサゾール;および
m2) 4-[5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-トリフルオロメチル-4-オキサゾリル]ベンゼンスルホンアミド;
m3) 6-クロロ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
m4) 6-クロロ-7-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
m5) 8-(1-メチルエチル)-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
m6) 6-クロロ-7-(1,1-ジメチルエチル)-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
m7) 6-クロロ-8-(1-メチルエチル)-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
m8) 2-トリフルオロメチル-3H-ナフトピラン-3-カルボン酸;
m9) 7-(1,1-ジメチルエチル)-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
m10) 6-ブロモ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
【０１９３】
n1) 8-クロロ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
n2) 6-トリフルオロメトキシ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
n3) 5,7-ジクロロ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
n4) 8-フェニル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
n5) 7,8-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
n6) 6,8-ビス(ジメチルエチル)-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
n7) 7-(1-メチルエチル)-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
n8) 7-フェニル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
n9) 6-クロロ-7-エチル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
n10) 6-クロロ-8-エチル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
【０１９４】
o1) 6-クロロ-7-フェニル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
o2) 6,7-ジクロロ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
o3) 6,8-ジクロロ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
o4) 2-トリフルオロメチル-3H-ナフト[2,1-b]ピラン-3-カルボン酸;
o5) 6-クロロ-8-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
o6) 8-クロロ-6-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
o7) 8-クロロ-6-メトキシ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
o8) 6-ブロモ-8-クロロ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
o9) 8-ブロモ-6-フルオロ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
o10) 8-ブロモ-6-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸 ;
【０１９５】
p1) 8-ブロモ-5-フルオロ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
p2) 6-クロロ-8-フルオロ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
p3) 6-ブロモ-8-メトキシ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
p4) 6-[[(フェニルメチル)アミノ]スルホニル]-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
p5) 6-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
p6) 6-[(メチルアミノ)スルホニル]-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
p7) 6-[(4-モルホリノ)スルホニル]-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
p8) 6-[(1,1-ジメチルエチル)アミノスルホニル]-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
p9) 6-[(2-メチルプロピル)アミノスルホニル]-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
p10) 6-メチルスルホニル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
【０１９６】
q1) 8-クロロ-6-[[(フェニルメチル)アミノ]スルホニル]-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
q2) 6-フェニルアセチル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
q3) 6,8-ジブロモ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
q4) 8-クロロ-5,6-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
q5) 6,8-ジクロロ-(S)-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
q6) 6-ベンジルスルホニル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
q7) 6-[[N-(2-フリルメチル)アミノ]スルホニル]-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
q8) 6-[[N-(2-フェニルエチル)アミノ]スルホニル]-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
q9) 6-ヨード-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
q10) 7-(1,1-ジメチルエチル)-2-ペンタフルオロエチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
【０１９７】
r1) 5,5-ジメチル-3-(3-フルオロフェニル)-4-(4-メチル-スルホニル-2(5H)-フルラノン;
r2) 6-クロロ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾチオピラン-3-カルボン酸;
r3) 4-[5-(4-クロロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
r4) 4-[5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
r5) 4-[5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
r6) 3-[1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-2-イル]ピリジン;
r7) 2-メチル-5-[1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-2-イル]ピリジン;
r8) 4-[2-(5-メチルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
r9) 4-[5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル]ベンゼンスルホンアミド;
r10) 4-[5-ヒドロキシメチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル]ベンゼンスルホンアミド;
s1) [2-トリフルオロメチル-5-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-オキサゾリル]ベンゼンスルホンアミド;
s2) 4-[2-メチル-4-フェニル-5-オキサゾリル]ベンゼンスルホンアミド;もしくは
s3) 4-[5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル-2-トリフルオロメチル)-4-オキサゾリル]ベンゼンスルホンアミド;
またはその製薬上許容される塩もしくはプロドラッグ。
【０１９８】
本発明の方法および組成物に有用であるCox-2阻害剤は、Cox-2阻害剤が製薬上許容される限り、任意の供給源から提供され得る。同様に、本発明の組成物および方法に有用であるCox-2阻害剤は、例えば実施例１の記載に従って合成され得る。本発明の組成物および方法による使用に適当ないくつかのCox-2阻害剤は、例えばTalley他、米国特許第5,466,823号に記載される方法により合成され得る。Cox-2阻害剤はまた、天然の供給源から単離および精製され得る。Cox-2阻害剤は、医薬品における使用のための取引において慣習的である品質および純度を有するべきである。
【０１９９】
好ましいCox-2選択的阻害剤化合物は以下からなる群より選択される化合物である：セレコキシブ、パレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブ、メロキシカム、ロフェコキシブ、ルミラコキシブ、RS 57067、T-614、BMS-347070(Bristol Meyers
Squibb, 米国特許第6,180,651号)、JTE-522 (Japan Tabacco)、S-2474 (Shionogi)、SVT-2016、CT-3 (Atlantic Pharmaceutical)、ABT-963 (Abbott)、SC-58125 (GD Searle)、ニメスリド、フロスリド、NS-398 (Taisho Pharmaceutical)、L-745337(Merck)、RWJ-63556、L-784512(Merck)、ダルブフェロン(Pfizer)、CS-502 (Sankyo)、LAS-34475 (Almirall Prodesfarma)、LAS-34555 (Almirall Prodesfarma)、S-33516 (Servier)、SD-8381 (Pharmacia, 米国特許第6,0340,256号に記載)、MK-966(Merck)、L-783003 (Merck)、T-614 (Toyama)、D-1376 (Chiroscience)、L-748731 (Merck)、CGP-28238 (Novartis)、BF-389(Biofor/Scherer)、GR-253035 (Glaxo Welcome)、それらのいずれかのプロドラッグ、およびその混合物。
【０２００】
より好ましくは、Cox-2選択的阻害剤はセレコキシブ、パレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、ロフェコキシブ、それらのいずれかのプロドラッグ、およびその混合物からなる群より選択される。
【０２０１】
さらになおより好ましくは、Cox-2選択的阻害剤はセレコキシブである。
本発明の第２の成分はホスホジエステラーゼ4阻害剤である。本発明に有用であるホスホジエステラーゼ4阻害剤の例は、表３に示される。
【０２０２】
【表６】
2007509154.tif 000072
【０２０３】
【表７】
2007509154.tif 000073
【０２０４】
【表８】
2007509154.tif 000074
【０２０５】
【表９】
2007509154.tif 000075
【０２０６】
【表１０】
2007509154.tif 000076
【０２０７】
【表１１】
2007509154.tif 000077
【０２０８】
本発明のホスホジエステラーゼ4阻害剤は、好ましくは、ロフルミラスト、シロミラス
ト、エタゾラートヒドロクロリド、Ro 20-1724、ロリプラム、(R)-(-)-ロリプラム、(S)-(+)-ロリプラム、ザルダベリン、V11294A、CDP840、デンブフィリン、メソプラム、シパムフィリン、SCH 351591、SCH 365351、L-791,943、7-ベンジルアミノ-6-クロロ-2-ピペラジノ-プテリジン、ピクラミラスト、NVP-ABE171、4-(8-ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-5-イル-[1,7]ナフチリジン-6-イル)-安息香酸、YM976、KF19514、アロフィリン、XT-44、T-440、アチゾラム、チベネラスト、D-4418、Cl 1018、D-22888、およびその組み合わせからなる群より選択される。好ましい実施形態において、ホスホジエステラーゼ4阻害剤はロフルミラストである。
【０２０９】
有効量、すなわち用量の決定において、多数の因子が主治医により考慮され、これは使用される化合物の作用の効力および持続時間、治療される病気の性質および重篤度、ならびに治療される患者の性別、年齢、体重、全体的な健康状態および個々の反応性、ならびに他の関連する状況を含むが、これらに限定されるものではない
【０２１０】
本明細書中に用いられる場合、句「治療的量」、「治療的に有効な」、および「予防または治療に有効な」は、併用療法における使用のための各薬剤の量を認定するために意図され、併用療法は重篤な呼吸器炎症および各薬剤単独の治療を超える発病率の頻度の改善を達成する一方、典型的に代替療法と関連した有害な副作用の回避を達成する。呼吸器疾患症状または呼吸器疾患-関連合併症状は、どんなにわずかでも利点が得られれば、回復または改善されたと考えられる。
例えば、どんなにわずかでも、COPDのような呼吸器疾患を患う被験体における炎症、気管支痙攣、気管支収縮、息切れ、喘鳴、下肢の浮腫、腹水、湿性咳、喀血、またはチアノーゼの軽減は、回復症状と考えられる。
【０２１１】
呼吸器疾患症状および呼吸器疾患-関連合併症状の治療または予防における使用に必要とされるCox-2阻害剤およびホスホジエステラーゼ4阻害剤の量は、広範な制限内で変動し、そして各特定の場合の個々の要求に調節される。一般に、成体の投与に関し、適当な日用量が本明細書中に記載されるが、適宜、好ましいとして同定される制限を上回る。その日用量は、単回投与または分割投与として投与され得る。
【０２１２】
Cox-2阻害剤の適当な投与レベルは、一般的に、一日当たり約0.01 mg/kg〜約140 mg/kg被験体体重であり、これは単回または複数回投与で投与され得る。好ましくは、投与レベルは1日当たり約0.1 mg/kg〜約25 mg/kg；より好ましくは1日当たり約0.5 mg/kg〜約10 mg/kgである。
より大きい哺乳動物、例えばヒトにおいて、典型的に示される用量は経口的に、一日当たり約0.5 mg〜7グラムである。化合物は一日当たり数回、例えば一日当たり1〜4回、好ましくは一日当たり１回または２回の投薬計画で投与され得る。
【０２１３】
単一の剤形を製造するために担体物質と組み合わされ得るCox-2阻害剤の量は、治療される患者および投与の特定のモードにより変動する。例えば、ヒトへの経口投与に意図された製剤は、場合により適当かつ都合の良い量の担体物質と混合された活性薬剤0.5 mg〜7 gを含んでよく、これは合計組成物のうち約5〜約95％で変動し得る。Cox-2阻害剤の投薬単位形は、活性成分約1 mg〜約500 mgを一般的に含む。
【０２１４】
ホスホジエステラーゼ4阻害剤の投薬レベルは、必然的に、使用される特定のホスホジエステラーゼ4阻害剤に依存する。しかし、一般的に、ホスホジエステラーゼ4阻害剤の適当な投薬レベルは、通常、一日当たり約0.0001 mg/kg〜約200 mg/kg被験体体重であり、これは単回または複数回用量で投与され得る。好ましくは、投薬レベルは一日当たり約0.001 mg/kg〜約100 mg/kg；より好ましくは一日当たり約0.01 mg/kg〜約50 mg/kg;さらにより好ましくは約0.1 mg/kg〜約10 mg/kg被験体体重である。
【０２１５】
ヒトへの経口投与が意図されるホスホジエステラーゼ4阻害剤からなる併用療法は、場合により適当かつ都合の良い量の担体物質と混合された活性薬剤約10マイクログラム〜約10グラムを含んでよく、これは合計組成物のうち約5〜約95％で変動し得る。より好ましくは、ホスホジエステラーゼ4阻害剤は約0.1 mg〜約1グラムで投与される。さらにより好ましくは、ホスホジエステラーゼ4阻害剤約1 mg〜約750 mgで投与される。なおより好ましくは、ホスホジエステラーゼ4阻害剤は約100 mg〜約500 mgで投与される。
【０２１６】
ホスホジエステラーゼ4阻害剤と併用してCox-2阻害剤を投与するための正確な投薬量および投薬計画は、必ず、使用される化合物の効力および持続時間、治療される病気の性質および重篤度、ならびに治療される患者の性別、年齢、体重、全体的な健康状態および個々の反応性、ならびに他の関連する状況に依存する。投薬量はまた、Goodman & Goldman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第9版(1996), Appendix II, 第1707-1711頁の指導により決定され得ることを当業者は理解する。
【０２１７】
Cox-2阻害剤と併用したホスホジエステラーゼ4阻害剤の特定の投薬量の有効性は、呼吸器疾患の特定の症状の進行または予防に対する所定の投薬の効果をモニターすることによって決定される。
早期COPDは明らかな症状または徴候を示さないことがあることから、検体検査を用いて、気道閉塞の存在または程度を診断および／または追跡することができる。例えば、喘息およびCOPDの程度および重篤度は、肺呼吸流量および呼吸流速を測定することにより測定され得る。このような測定は、各治療の前後での、例えば、肺活量計、フローボリューム曲線、または呼吸流量により達成され得る。肺活量測定法の使用は、Cox-2阻害剤およびホスホジエステラーゼ4阻害剤の組み合わせ:の有効性を、肺炎症疾患を患う被験体への投与後に測定するための標準的試験であり得る。
【０２１８】
肺活量測定法は、患者が強制的に吸入するかまたは装置に吐き出す空気の数値を測定する医療試験である。肺活量測定法の目的は、換気機能を評価することである。肺活量計と呼ばれる装置を用いて、肺がどのくらい空気を保持することができるか、および呼吸器系が空気を肺の内外にどの程度移動できるかを測定する。流速の推定、または体積が時間の関数として変化する速度もまた、肺活量測定法により算出され得る。College of Physicians and Surgeons of Alberta,「Guidelines For Spirometry & Flow Volume Measurements」1998)を参照。
<www.cpsa.ab.ca/qoc/Guidelines%20for%20Spirometry%20&%20Flow%20Volume%20Measurements.doc>.
【０２１９】
肺活量測定法により測定する一般的なパラメーターとしては、強制肺活量(FVC)および努力呼気肺活量(FEV)が挙げられる。FVCは、強制的かつ急速に吐き出され得る、リットルで測定される空気の最大量である。FEV 1は、１秒の強制呼気で吐き出される空気の量である。喘息またはCOPDのような炎症疾患を患っていない被験体の正常なパラメーターは以下である：１回換気量−5〜7ミリリットル／キログラム体；予備呼気量−肺活量の25％; 深吸気量-肺活量の75％努力呼気肺活量−１秒後に肺活量の75％、２秒後に94％、および３秒後に97％。Healthatozcom, wellness, test & procedures, spirometry<http://www.healthtoz.com/atoz/TestProcedures/TPspirometry.html>.
【０２２０】
肺活量測定結果は百分率として表され、そして正常の予測値の80％未満である場合、異常と考えられる。異常な結果は、通常、COPDおよび慢性気管支炎のような閉塞性肺疾患、または肺線維症もしくは喘息のような拘束性肺疾患のある程度の存在を示す。例えば、異常に低いFEV 1/FVCは、患者の空気流が塞がされていることを意味する。COPDを有する場合、低いFEV 1はヒトが閉塞性肺疾患を有することを明らかにするだけでなく、閉塞がど
の程度ひどいかを測る。
【０２２１】
したがって、本発明の方法および組成物を用いて、治療の前後で呼吸器疾患に罹っている被験体における肺の空気流の肺気量測定比較は、当業者が治療方法の有効性を決定することができる類似点および相違点を明らかにする。
Cox-2阻害剤およびホスホジエステラーゼ4阻害剤の組み合わせは、本発明の範囲内にあると考えられる新規な治療組成物の形態で提供される。
【０２２２】
Cox-2阻害剤およびホスホジエステラーゼ4阻害剤の組み合わせは製薬上許容される担体または添加剤中に提供され、医薬組成物を形成し得る。製薬上許容される担体または添加剤の例としては、生理的食塩水、リンゲル溶液、リン酸溶液またはリン酸緩衝液、緩衝化生理的食塩水および当該分野で公知の他の担体が挙げられるが、これらに限定されない。医薬組成物はまた安定剤、酸化防止剤、着色料、および希釈剤を含んでよい。製薬上許容される担体および添加剤は、医薬化合物からの副作用が最小限に抑えられ、そして化合物の性能が治療が無効になるような程度まで打ち消されることも、または抑制されることもないように選択される。一実施形態において、Cox-2阻害剤およびホスホジエステラーゼ4阻害剤は、一つの医薬担体中で一緒に被験体に投与される。別の実施形態において、これらは別個に投与される。
【０２２３】
医薬組成物は、腸内に、非経口で、または局所に、例えば吸入により投与され得る。非経口投与としては、皮下、筋内、皮内、乳房内、静脈内、および当該分野で公知の他の投与方法が挙げられる。腸内投与としては、液剤、錠剤、徐放性カプセル剤、腸溶性カプセル剤、およびシロップ剤が挙げられる。投与される場合、医薬組成物は体温であるか、または体温に近い温度であり得る。
【０２２４】
Cox-2阻害剤およびホスホジエステラーゼ4阻害剤の組み合わせ、ならびにそれを含有する組成物はまた、滅菌の注射可能な水性または油性懸濁液の形態で、非経口的に、皮下、もしくは静脈内、もしくは筋肉内、もしくは胸骨内に、または注入技術によるいずれかで投与され得る。
【０２２５】
水性懸濁液の製造に適当な添加剤との混合物中に活性物質を含む水性懸濁液が、製造され得る。このような添加剤は懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドントラガカントゴムおよびアラビアゴムであり;分散剤または湿潤剤は天然に存在するホスファチド、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドの脂肪酸に由来する部分エステルおよびへキシトールとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドの脂肪酸に由来する部分エステルおよびへキシトール無水物との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。
【０２２６】
水性懸濁液はまた、１つもしくはそれ以上の保存料、例えば、エチルもしくはn-プロピルp-ヒドロキシベンゾエート、１つもしくはそれ以上の着色剤、１つもしくはそれ以上の香料添加剤、または１つもしくはそれ以上の甘味剤、例えばスクロースもしくはサッカリンを含んでよい。
【０２２７】
油性懸濁液は、ω-3脂肪酸、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油中に、または鉱油、例えば流動パラフィン中に活性成分を懸濁することにより、製剤化され得る。油性懸濁液は増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコ
ールを含んでもよい。
【０２２８】
滅菌注射可能製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液であってよい。使用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁化媒質として従来使用される。この目的のために、合成モノ-またはジグリセリドを含む任意の無菌不揮発性油が使用され得る。さらに、n-3ポリ不飽和脂肪酸が注射可能の製剤において使用を見出し得る。
【０２２９】
Cox-2阻害剤およびホスホジエステラーゼ4阻害剤を含む治療組成物は、ミストまたは他のエアロゾルまたは乾燥粉末として、送達のための呼吸器系への直接吸入により投与され得る。薬物または他の活性成分を被験体の肺に直接送達することは多数の利点を提供し、利点としては、薬物吸入のための広範な表面積の提供、局所薬物治療の場合の疾患部位への治療薬剤の直接送達、患者の腸管内での薬物分解の可能性の排除(経口投与と関連した危険)、および度重なる皮下注射の必要性の排除が挙げられる。さらに、エアロゾル吸入の手段による肺系への薬物の送達は、呼吸器の病気の治療のための標的化された局所投与に使用され得る。活性物質を含む液体粒子のエアロゾルは、任意の送達手段、例えば吸入器送達系によって生じさせることができる。ネブライザーは、活性成分の溶液または懸濁液を、圧縮ガス、典型的には空気または酸素の加速によるか、狭いベンチュリ・オリフィスに通すか、または超音波撹拌によるいずれかで、治療的エアロゾルミストに変換する市販の装置である。ネブライザーにおける使用のための適当な製剤は、液体担体中の活性成分からなる。この担体は典型的には水であり、そして最も好ましくは滅菌した発熱物質を含まない水、または希アルコール水溶液であり、好ましくは等張性にするが、例えば、塩化ナトリウムの添加により体液に対して高張性であってもよい。任意の添加剤は、製剤が滅菌されていない場合、保存料、例えばメチルヒドロキシベンゾエート、ならびに酸化防止剤、香料添加剤、揮発性油、緩衝化剤および界面活性剤を含み、これらは通常、医薬組成物の製造に使用される。
【０２３０】
活性物質からなる固形粒子のエアロゾルは、同様に、任意の固形粒子医薬エアロゾルジェネレーターにより製造され得る。被験体への固形粒子医薬を投与するためのエアロゾルジェネレーターは、上記で説明されるとおり、呼吸できる粒子を製造し、そしてヒトへの投与に適当な速度で、予め計量された用量の医薬を含む多量のエアロゾルを生じる。固形粒子エアロゾルジェネレーターの１つのタイプは吸入器である。吸入による投与に適当な製剤としては微粉砕された粉剤を含み、これは吸入器により送達されてもよいし、または鼻から吸う方法で鼻腔に入れてもよい。吸入器において、粉剤は典型的にはゼラチンまたはプラスチック製のカプセルまたはカートリッジに入れられ、これを原位置に突き刺すかまたは開放し、そして粉剤を、吸入によって装置を通って吸い込まれた空気により、または手動で操作されるポンプにより送達する。吸入器に使用される粉剤は、活性成分単独、または活性成分、ラクトースのような適当な粉末希釈剤および任意の界面活性剤からなる粉末ブレンドのいずれかからなる。
【０２３１】
エアロゾルジェネレーターの第２のタイプは計量式吸入器である。計量式吸入器は加圧型のエアロゾルディスペンサーであり、典型的には、液化高圧ガスにおいてCox-2阻害剤およびホスホジエステラーゼ4阻害剤の懸濁液または溶液製剤を含む。使用の際、計量式吸入器は計量された量を送達にするのに適合されたバルブを通して製剤を排出し、活性物質を含む微粒子スプレーを生じる。任意の高圧ガスがエアロゾル送達のために使用され得、クロロフルオロカーボン含有高圧ガスおよび非−クロロフルオロカーボン含有高圧ガスの両方が挙げられる。
【０２３２】
エアロゾルジェネレーターの別のタイプは流体力学的(EHD)エアロゾル生成装置であり
、これは他の装置または方法により生成されるエアロゾルよりサイズの均一な粒子を有する実質的に単一モードのエアロゾルを生成するよう調整可能な利点を有する。典型的なEHD装置は、エアロゾル化される液体の源と流体連通するスプレーノズル、少なくとも１つの放電極、放電極の電位に対して陰(または陽)電位においてスプレーノズルを維持するための第1の電源、およびスプレーノズルの電位に対して陽 (または陰)電位において放電極を維持するための第2の電源を含む。ほとんどのEHD装置は、液体に高い電界強度の領域に入る小滴を形成させることにより、エアロゾルを作成する。次いで、その電界はこれらの小滴に正味の電荷を与え、そしてこの正味の電荷は小滴の表面上に残る傾向がある。小滴の表面上の電荷の反発力は小滴における液体の表面張力に対して釣り合い、それによって小滴に公知の円錐様構造を形成させる。この円錐様構造の先端において、小滴の表面上に及ぼされる電気力は液体の表面張力に耐え、それによりおおよそ同じサイズの多くのより小さい小滴に分散する液体の流れを生成する。これらのより小さい小滴は、使用者が最終的に吸入するエアロゾルクラウドを構成するミストを形成する。
【０２３３】
経口(胃内)は併用療法のための投与の別の好ましい経路である。製薬上許容される担体は本発明の方法のための固形剤形において使用され得、固形剤形としては錠剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤が挙げられ、これはコーティングおよびシェルにより製造され得、例えば腸溶コーティングなどが当該分野で公知である。経口投与のための液体剤形は製薬上許容されるエマルジョン剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む。経口使用のために意図される組成物は、医薬組成物の製造について当該分野で公知の任意の方法に従って製造することができ、そしてこのような組成物は甘味剤、香料添加剤、着色剤および保存料からなる群より選択される１つまたはそれ以上の薬剤を含み、製薬上洗練されかつ口当たりのいい製剤を提供し得る。錠剤は活性成分を、錠剤の製造に適当である非毒性の製薬上許容された添加剤と混合されて含む。これらの添加剤は例えば不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム、造粒剤および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸、結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア、および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。錠剤はコーティングされていなくてもよいし、または錠剤は胃腸管での分解および吸収を遅らせ、それによってより長い期間にわたり継続した作用を与えるため、公知技術によりコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンのような時間遅延物質が用いられてもよい。
【０２３４】
経口的使用のための製剤はまた、活性成分が不活性の固形希釈剤例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されるハードゼラチンカプセルとして、または活性成分がそれ自体で提供されるか、または水もしく油性媒質、例えば落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合されるソフトゼラチンカプセルとして提供され得る。
甘味剤、例えば上記で示されたもの、および香料添加剤を口当たりのよい経口製剤を提供するために添加してよい。これらの組成物はアスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により保存され得る。
【０２３５】
水の添加による水性懸濁剤の製造に適当な分散性の粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および1つまたはそれ以上の保存料と混合して、活性成分を提供する。適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤はすでに上記で述べられたものにより例示される。追加の添加剤、例えば甘味剤、香料添加剤および着色剤もまた存在してよい。
【０２３６】
Cox-2阻害剤を単独またはホスホジエステラーゼ4阻害剤と組み合わせて含むシロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、ソルビトール、またはスクロースと共に製剤化され得る。このような製剤はまた、粘滑剤、保存剤および着香剤および着色剤を含んでよい。
口腔または「舌下」投与もまた本発明により包含され、これは本明細書中に示される化合物を含有するトローチ剤またはチュアブルガムを含む。この化合物は味の付いた基剤、通常スクロース、およびアカシアまたはトラガカントに入れることができ、そして錠剤は不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア中に化合物を含有する。
Cox-2阻害剤化合物およびホスホジエステラーゼ4阻害剤の投与の他の方法は、被験体の皮膚に直接医薬を放出する皮膚パッチを含む。
【０２３７】
局所的な送達系もまた本発明により包含され、そして軟膏剤、粉剤、スプレー剤、クリーム剤、ゼリー剤、洗眼剤、液剤または懸濁剤を含む。
本発明組成物の成分の溶解性は、組成物中の界面活性剤または他の適当な共溶媒により向上され得る。このような共溶媒はポリソルベート20、60、および80、ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン界面活性剤(例えばPluronic F-68、F-84およびP-103)、シクロデキストリン、または当業者に周知の他の薬剤を含む。典型的には、このような共溶媒は0.01質量％〜２質量％のレベルで使用される。
透過増強剤は、薬物が皮膚を通って拡散し、そして組織および血流に入る速度を増加させるための皮膚の活性薬剤に対する透過性を増加させるために用いられる薬剤である。したがって、本発明の一実施形態において、透過増強剤がCox-2阻害剤およびホスホジエステラーゼ4阻害剤の局所組成物に添加され得る。
【０２３８】
本発明の組成物を用いた使用に適当な透過増強剤の例としては以下が挙げられる: アルコール、例えばエタノールおよびイソプロパノール; ポリオール、例えばn-アルカノール、リモネン、テルペン、ジオキソラン、プロピレングリコール、エチレングリコール、他のグリコール、およびグリセロール；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド、メチルドデシルスルホキシド、ジメチルアセトアミド；エステル、例えばイソプロピルミリステート／パルミテート、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、およびカプリン酸／カプリル酸トリグリセリド；ケトン；アミド、例えばアセトアミド；オレエート、例えばトリオレイン；種々の界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム ; 種々のアルカン酸、例えばカプリル酸; ラクタム化合物、例えばアゾン；アルカノール、例えばオレイル・アルコール；ジアルキルアミノアセテート、およびその混合物。
【０２３９】
有効な製剤および投与手順に関する上記考慮は当該分野で周知であり、そして標準のテキストブックに記載されている。例えば以下を参照のこと: Gennaro, A. R.,Remington:The Science and Practice of Pharmacy, 第20版, (Lippincott, Williams and Wilkins), 2000; Hoover, John E.,Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania, 1975; Liberman他, Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N. Y., 1980; およびKibbe他, Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (第3版), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999。
【０２４０】
本発明はさらに上記治療方法を実施する使用に適当なキットを包含する。一実施形態において、キットは、呼吸器炎症の予防または治療のための治療的に有効な組み合わせからなる量で、上記で同定される形態の１つまたはそれ以上においてCox-2阻害剤を含有する第１の剤形およびホスホジエステラーゼ4阻害剤を含有する第2の剤形を備える。好ましくは、第１の剤形および第２の剤形は一緒になって、呼吸器疾患の予防または治療のために治療的に有効な量の化合物からなる。
【０２４１】
以下の実施例は本発明の実施形態を記載する。本明細書中において特許請求の範囲内にある他の実施形態は、本明細書の考慮または本明細書中に開示される本発明の実施から当業者に明らかである。実施例と共に本明細書は例示としてのみ考慮され、本発明の範囲お
よび精神は実施例に続く請求の範囲により示される。
【実施例】
【０２４２】
実施例１
この実施例はセレコキシブの製造を示す。
工程１: 1-(4-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブタン-1,3-ジオンの製造
米国特許第5,760,068号に提供される開示に従い、4'-メチルアセトフェノン(5.26 g, 39.2mmol)を、アルゴン下のメタノール25 mLに溶解し、そしてメタノール(25%)中のナトリウムメトキシド12 mL (52.5mmol)を添加する。この混合物を5分間撹拌し、そしてトリフルオロ酢酸エチル5.5 mL (46.2mmol)を添加した。24時間還流後、この混合物を室温に冷やし、そして濃縮した。10% HCl(100 mL)を添加し、そしてこの混合物を酢酸エチル4 x 75 mLで抽出した。この抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して褐色油状物8.47 g(94%)を得て、これを更に生成することなく次に用いた。
【０２４３】
工程２: 4-[5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミドの製造
無水エタノール75 mL中の工程1からのジオン(4.14 g, 18.0 mmol)に、4-スルホンアミドフェニルヒドラジンヒドロクロリド4.26 g (19.0 mmol)を添加した。この反応物をアルゴン下で24時間還流した。室温に冷まし、そして濾過した後、反応混合物を濃縮して橙色固体6.13 gを得た。この固体を塩化メチレン／ヘキサンから再結晶化し、淡黄色固体として生成物3.11 g (8.2 mmol, 46％)を得て、これは融点(mp)157〜159℃;およびC17H14N3O2SF3の算出された組成; C, 53.54 ; H, 3.70 ; N, 11.02を有する。分析により見出された組成は以下である: C, 53.17 ; H, 3.81 ; N, 10.90。
【０２４４】
実施例２
この実施例は3-シクロ-プロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシ-N-[3,5-ジ-クロロピリド-4-イル]-ベンズアミド (ロフルミラスト)の製造を示す。
米国特許第5,712,298号に提供される開示に従い、3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシ安息香酸6.0 gを、気体の放出が終わるまで、塩化チオニル19.6 gを含むトルエン40 ml中で加熱還流した。この溶液を真空下で蒸発乾固させ、そして残留物を乾燥テトラヒドロフラン約60 ml中に溶解した。この溶液を、撹拌および冷却しながら、乾燥テトラヒドロフラン60 ml中の4-アミノ-3,5-ジクロロピリジン4.9 gおよび水素化ナトリウム2.0 g (鉱油中80％濃度)から製造された懸濁液に、15〜20℃で滴下して添加した。一時間撹拌後、反応混合物を1 N塩酸でpH 2.0に酸性化した。トルエン／テトラヒドロフラン相を分離し、そして水相を酢酸エチルでさらに２回抽出した。 合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空蒸発させた。残留物をイソプロパノールから結晶化した。収率は158℃の融点を有する3-シクロ-プロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシ-N-[3,5-ジ-クロロピリド-4-イル]-ベンズアミド化合物5.8 g (理論値58.6％)である。
【０２４５】
実施例３
この実施例はセレコキシブおよびPDE 4阻害剤ロフルミラストを含む組成物の製造、およびその組み合わせを含む医薬組成物の製造を例示する。
セレコキシブは実施例１に記載されるように製造することができ、またはその代わりにPharmacia Corporation, Peapack, NJの商品名CELEBREX(R)の下、入手することができる。
ロフルミラスト(3-シクロ-プロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシ-N-[3,5-ジ-クロロピリド-4-イル]-ベンズアミド)は実施例２に記載されるように製造することができる。
【０２４６】
本発明の治療的組成物は、細かく粉末にされたロフルミラスト (5 mg, 実施例２におい
て製造される)およびセレコキシブ(25 mg, 実施例１において製造されるか、または商品
名CELEBREX(R)の下、Pharmacia Corporation, Peapack, NJから市販される)を、２種の化合物のいずれかを劣化させるほどの剪断力または温度を生じることのない粉末の混合用に適した実験用ミルまたは混合装置において混合することにより製造され得る。
【０２４７】
混合後、ロフルミラストおよびセレコキシブの組み合わせは、水またはエタノールのような適当な担体中に分散され得、そして製薬上許容されるクロロフルオロカーボン高圧ガスと合わされる。この組成物は250吸入エアロゾル化ヒト単一用量単位の製造に十分であり、各用量はロフルミラスト20μgおよびセレコキシブ100μgを含む。この用量は例えば計量式吸入器を用いて投与され得る。
【０２４８】
本明細書中に引用される全ての参考文献は、限定されることはないが全ての論文、刊行物、特許、特許出願、発表、テキスト、レポート、原稿、パンフレット、本、インターネット登録、雑誌記事、定期刊行物などが挙げられ、これらによりそれらの全体が本明細書中に参照により加入される。本明細書中の参考文献の議論は、ただそれらの著者による主張を要約することを意図し、そして任意の参考文献が先行技術を構成するすることを認めるものではない。出願人は引用文献の正確性および妥当性を争う権利を留保する。
上記を考慮して、本発明のいくつかの利点が得られ、そして他の有利な結果が得られることを見出す。
本発明の範囲から逸脱することなく、上記方法および組成物において種々の変更がなされることから、上記記載に含まれる全ての事項が例示としてであって、制限的意味でなく解釈されることが意図される。
【国際調査報告】
2007509154.tif 000078
2007509154.tif 000079