(57)【要約】  処置を必要とする対象における結核菌感染を処置する方法であって、該対象に有効量のカチオンで置換されたベンゾフラン化合物を投与することを含む方法。処置を必要とする対象におけるドノバン・リーシュマニア、ローデシア・トリパノソーマ、クルーズ・トリパノソーマ、および熱帯熱マラリア原虫のような原生動物病原体、およびカンジダ・アルビカンス、アスペルギルス・フミガーツフ、およびクリプトコッカス・ネオフォルマンスのような真菌病原体からの感染を含む、微生物感染の処置法であって、該対象に有効量のカチオンで置換されたベンゾフラン化合物を投与することを含む、方法。新規カチオンで置換されたベンゾフラン化合物の合成法および該新規化合物それら自体。【特許請求の範囲】
【請求項１】
処置を必要とする対象における微生物感染を処置する方法であって、該対象に有効量の式(Ｉ)：
【化１】
2007513175.tif 000051
ｎは１から８の整数であり；
ｐおよびｑは互いに独立して０から３の整数であり；
Ｘ１およびＸ２は互いに独立してＯ、Ｓ、およびＮＲ５から成る群から選択され、ここでＲ５はＨ、アルキル、アリール、アルコキシル、およびアリールオキシルから成る群から選択され；
Ｒ１およびＲ２は互いに独立してアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、およびアラルキルオキシルから成る群から選択され；そして
Ｒ３およびＲ４は互いに独立して：
【化２】
2007513175.tif 000052
(式中、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は互いに独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、およびアルコキシカルボニルから成る群から選択されるか；または
Ｒ６およびＲ７は一体となってＣ２−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、またはＣ２−Ｃ１０アルキレンである)
から成る群から選択される。〕
の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２】
微生物感染が結核菌感染、ドノバン・リーシュマニア感染、ローデシア・トリパノソーマ感染、クルーズ・トリパノソーマ感染、熱帯熱マラリア原虫感染、カンジダ・アルビカンス感染、アスペルギルス・フミガーツフ感染、およびクリプトコッカス・ネオフォルマンス感染から成る群から選択されるものである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｘ１およびＸ２が両方ともＯであり；
Ｘ１が環Ａの３'位および４'位の一箇所にあり；
Ｘ２が環Ｂの３”位および４”位の一箇所にあり；
ｎが３から６の整数であり；
Ｒ３およびＲ４が各々
【化３】
2007513175.tif 000053
であり；
Ｒ３が環Ｃの５位および６位の一箇所にあり；そして
Ｒ４が環Ｂの１”位および２”位の一箇所にある、
請求項１記載の方法。
【請求項４】
Ｘ１およびＸ２が両方ともＯであり；
Ｘ１が環Ａの３'位および４'位の一箇所にあり；
Ｘ２が環Ｂの３”位および４”位の一箇所にあり；
ｎが３から６の整数であり；
Ｒ３およびＲ４が各々
【化４】
2007513175.tif 000054
であり；
Ｒ３が環Ｃの５位および６位の一箇所にあり；そして
Ｒ４が環Ｂの１”位および２”位の一箇所にある、
請求項１記載の方法。
【請求項５】
Ｘ１およびＸ２が両方ともＯであり；
Ｘ１が環Ａの３'位および４'位の一箇所にあり；
Ｘ２が環Ｂの３”位および４”位の一箇所にあり；
ｎが３から６の整数であり；
Ｒ３およびＲ４が各々
【化５】
2007513175.tif 000055
であり；
Ｒ３が環Ｃの５位および６位の一箇所にあり；そして
Ｒ４が環Ｂの１”位および２”位の一箇所にある、
請求項１記載の方法。
【請求項６】
Ｘ１およびＸ２が両方ともＯであり；
Ｘ１が環Ａの３'位および４'位の一箇所にあり；
Ｘ２が環Ｂの３”位および４”位の一箇所にあり；
ｎが３から６の整数であり；
Ｒ３およびＲ４が各々
【化６】
2007513175.tif 000056
であり；
Ｒ３が環Ｃの５位および６位の一箇所にあり；そして
Ｒ４が環Ｂの１”位および２”位の一箇所にある、
請求項１記載の方法。
【請求項７】
Ｘ１およびＸ２が両方ともＯであり；
Ｘ１が環Ａの３'位および４'位の一箇所にあり；
Ｘ２が環Ｂの３”位および４”位の一箇所にあり；
ｎが３から６の整数であり；
Ｒ３およびＲ４が各々
【化７】
2007513175.tif 000057
であり；
Ｒ３が環Ｃの５位および６位の一箇所にあり；そして
Ｒ４が環Ｂの１”位および２”位の一箇所にある、
請求項１記載の方法。
【請求項８】
化合物が：
２−(３−(３−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
２−(３−(３−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
２−(２−(３−(３−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)プロポキシ)
フェニル)ベンゾフラン−５−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−(３−(４−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
２−(３−(４−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
２−(２−(３−(４−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−５−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−(３−(５−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
２−(３−(５−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
２−(２−(３−(５−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)ペンチルオキシ)
フェニル)ベンゾフラン−５−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−(３−(６−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
２−(３−(６−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
２−(２−(３−(６−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)
ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−５−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−(４−(３−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
２−(４−(３−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
２−(２−(４−(３−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)プロポキシ)
フェニル)ベンゾフラン−５−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−(４−(４−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
２−(４−(４−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
２−(２−(４−(４−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)
ベンゾフラン−５−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−(４−(５−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
２−(４−(５−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
２−(２−(４−(５−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)
ベンゾフラン−５−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−(４−(６−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
２−(４−(６−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
２−(２−(４−(６−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)
ベンゾフラン−５−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−(３−(３−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−６−カルボキサミジン；
２−(３−(３−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−６−カルボキサミジン；
２−(２−(３−(３−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)
ベンゾフラン−６−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−(３−(４−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−６−カルボキサミジン；
２−(３−(４−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−６−カルボキサミジン；
２−(２−(３−(４−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)
ベンゾフラン−６−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−(３−(５−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−６−カルボキサミジン；
２−(３−(５−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−６−カルボキサミジン；
２−(２−(３−(５−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)
ベンゾフラン−６−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−(３−(６−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−６−カルボキサミジン；
２−(３−(６−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−６−カルボキサミジン；
２−(２−(３−(６−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)
ベンゾフラン−６−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−(４−(３−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−６−カルボキサミジン；
２−(４−(３−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−６−カルボキサミジン；
２−(２−(４−(３−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)
ベンゾフラン−６−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−(４−(４−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−６−カルボキサミジン；
２−(４−(４−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−６−カルボキサミジン；
２−(２−(４−(４−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)
ベンゾフラン−６−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−(４−(５−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−６−カルボキサミジン；
２−(４−(５−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−６−カルボキサミジン；
２−(２−(４−(５−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)
ベンゾフラン−６−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−(４−(６−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−６−カルボキサミジン；
２−(４−(６−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−６−カルボキサミジン；
２−(２−(４−(６−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)
ベンゾフラン−６−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−(４−(３−(４−(Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)−Ｎ−ヒドロキシベンゾフラン−５−カルボキサミジン；および
２−(４−(５−(４−(Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)−Ｎ−ヒドロキシベンゾフラン−５−カルボキサミジン
から成る群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項９】
式(Ｉ)の化合物を薬学的に許容される塩の形で投与する、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
薬学的に許容される塩が塩酸塩である、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
処置を必要とする対象における微生物感染を処置する方法であって、該対象に有効量の式(II)：
【化８】
2007513175.tif 000058
〔式中、
ｐおよびｑは０から３の整数であり；
Ｒ１およびＲ２は互いに独立してアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、およびアラルキルオキシルから成る群から選択され；そして
Ｒ３およびＲ４は互いに独立して：
【化９】
2007513175.tif 000059
(式中、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は互いに独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、およびアルコキシカルボニルから成る群から選択されるか；または
Ｒ６およびＲ７は一体となってＣ２−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、またはＣ２−Ｃ１０アルキレンである)
から成る群から選択される。〕
の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１２】
微生物感染が結核菌感染、ドノバン・リーシュマニア感染、ローデシア・トリパノソーマ感染、クルーズ・トリパノソーマ感染、熱帯熱マラリア原虫感染、カンジダ・アルビカンス感染、アスペルギルス・フミガーツフ感染、およびクリプトコッカス・ネオフォルマンス感染から成る群から選択されるものである、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ３およびＲ４が各々
【化１０】
2007513175.tif 000060
であり；
Ｒ３が環Ｃの５位および６位の一箇所にあり；そして
Ｒ４が環Ａの３'位および４'位の一箇所にある、
請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ３およびＲ４が各々
【化１１】
2007513175.tif 000061
であり；
Ｒ３が環Ｃの５位および６位の一箇所にあり；そして
Ｒ４が環Ａの３'位および４'位の一箇所にある、
請求項１１記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ３およびＲ４が各々
【化１２】
2007513175.tif 000062
であり；
Ｒ３が環Ｃの５位および６位の一箇所にあり；そして
Ｒ４が環Ａの３'位および４'位の一箇所にある、
請求項１１記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ３およびＲ４が各々
【化１３】
2007513175.tif 000063
であり；
Ｒ３が環Ｃの５位および６位の一箇所にあり；そして
Ｒ４が環Ａの３'位および４'位の一箇所にある、
請求項１１記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ３およびＲ４が各々
【化１４】
2007513175.tif 000064
であり；
Ｒ３が環Ｃの５位および６位の一箇所にあり；そして
Ｒ４が環Ａの３'位および４'位の一箇所にある、
請求項１１記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ３およびＲ４が各々
【化１５】
2007513175.tif 000065
であり；
Ｒ３が環Ｃの５位および６位の一箇所にあり；
Ｒ４が環Ａの３'位および４'位の一箇所にあり；
ｐが１であり；
Ｒ１が−ＯＣＨ３であり；そして
Ｒ１が環Ｃの７位にある、
請求項１１記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ３およびＲ４が各々
【化１６】
2007513175.tif 000066
であり；
Ｒ３が環Ｃの５位および６位の一箇所にあり；
Ｒ４が環Ａの３'位および４'位の一箇所にあり；
ｐが１であり；
Ｒ１が−ＯＣＨ３であり；そして
Ｒ１が環Ｃの７位にある、
請求項１１記載の方法。
【請求項２０】
化合物が：
２−(４−カルバムイミドイルフェニル)ベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
２−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
２−(４−(５−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ベンゾフラン−２−イル)フェニル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−(３−カルバムイミドイルフェニル)ベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
２−(３−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
２−(３−(５−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ベンゾフラン−２−イル)フェニル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−(３−カルバムイミドイルフェニル)ベンゾフラン−６−カルボキサミジン；
２−(３−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−６−カルボキサミジン；
２−(３−(６−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ベンゾフラン−２−イル)フェニル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−(４−カルバムイミドイルフェニル)ベンゾフラン−６−カルボキサミジン；
２−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−６−カルボキサミジン；
２−(４−(６−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ベンゾフラン−２−イル)フェニル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−(４−カルバムイミドイルフェニル)−７−メトキシベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
２−(４−(５−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−７−メトキシベンゾフラン−２−イル)フェニル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−(４−(Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル)−Ｎ−ヒドロキシベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
２−(４−(Ｎ−メトキシカルバムイミドイル)フェニル)−Ｎ−メトキシベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
２−(３−(Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル)−Ｎ−ヒドロキシベンゾフラン−６−カルボキサミジン；および
２−(４−(Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル)−Ｎ−ヒドロキシベンゾフラン−６−カルボキサミジン
から成る群から選択される、請求項１１記載の方法。
【請求項２１】
式(II)の化合物を薬学的に許容される塩の形で投与する、請求項１１記載の方法。
【請求項２２】
薬学的に許容される塩が塩酸塩である、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
処置を必要とする対象における微生物感染を処置する方法であって、該対象に有効量の式(III)：
【化１７】
2007513175.tif 000067
〔式中、
ｎは１から８の整数であり；
ｐおよびｑは０から３の整数であり；
Ｒ１およびＲ２は互いに独立してアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、およびアラルキルオキシルから成る群から選択され；そして
Ｒ３およびＲ４は互いに独立して：
【化１８】
2007513175.tif 000068
(式中、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は互いに独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、およびアルコキシカルボニルから成る群から選択されるか；または
Ｒ６およびＲ７は一体となってＣ２−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、またはＣ２−Ｃ１０アルキレンである)
から成る群から選択される。〕
)。〕
の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２４】
微生物感染が結核菌感染、ドノバン・リーシュマニア感染、ローデシア・トリパノソーマ感染、クルーズ・トリパノソーマ感染、熱帯熱マラリア原虫感染、カンジダ・アルビカンス感染、アスペルギルス・フミガーツフ感染、およびクリプトコッカス・ネオフォルマンス感染から成る群から選択されるものである、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
ｎが１から５の整数であり；
Ｒ３およびＲ４が各々
【化１９】
2007513175.tif 000069
であり；
Ｒ３は、環Ｃの４位、５位および６位の一箇所にあり；そして
Ｒ４は、環Ｃ'の４'位、５'位および６'位の一箇所にある、
請求項２３記載の方法。
【請求項２６】
ｎが１から５の整数であり；
Ｒ３およびＲ４が各々
【化２０】
2007513175.tif 000070
であり；
Ｒ３は、環Ｃの４位、５位および６位の一箇所にあり；そして
Ｒ４は、環Ｃ'の４'位、５'位および６'位の一箇所にある、
請求項２３記載の方法。
【請求項２７】
ｎが１から５の整数であり；
Ｒ３およびＲ４が各々
【化２１】
2007513175.tif 000071
であり；
Ｒ３は、環Ｃの４位、５位および６位の一箇所にあり；そして
Ｒ４は、環Ｃ'の４'位、５'位および６'位の一箇所にある、
請求項２３記載の方法。
【請求項２８】
ｎが１から５の整数であり；
Ｒ３およびＲ４が各々
【化２２】
2007513175.tif 000072
であり；
Ｒ３は、環Ｃの４位、５位および６位の一箇所にあり；そして
Ｒ４は、環Ｃ'の４'位、５'位および６'位の一箇所にある、
請求項２３記載の方法。
【請求項２９】
ｎが１から５の整数であり；
Ｒ３およびＲ４が各々
【化２３】
2007513175.tif 000073
であり；
Ｒ３は、環Ｃの４位、５位および６位の一箇所にあり；そして
Ｒ４は、環Ｃ'の４'位、５'位および６'位の一箇所にある、
請求項２３記載の方法。
【請求項３０】
化合物が：
２−((４−アミジノベンゾフラン−２−イル)メチル)ベンゾフラン−４−カルボキサミジン；
２−((４−アミジノベンゾフラン−２−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−４−カルボキサミジン；
ビス(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ベンゾフラン−２−イル)メタン；
２−((５−アミジノベンゾフラン−２−イル)メチル)ベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
２−((５−アミジノベンゾフラン−２−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
ビス(５−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ベンゾフラン−２−イル)メタン；
ビス(６−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ベンゾフラン−２−イル)メタン；
２−(２−(５−アミジノベンゾフラン−２−イル)エチル)ベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
２−(２−(５−アミジノベンゾフラン−２−イル)エチル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
４,５−ジヒドロ−２−(２−(２−(５−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ベンゾフラン−２−イル)エチル)ベンゾフラン−５−イル)−１Ｈ−イミダゾール；
２−(２−(６−アミジノベンゾフラン−２−イル)エチル)ベンゾフラン−６−カルボキサミジン；
２−(２−(６−アミジノベンゾフラン−２−イル)エチル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−６−カルボキサミジン；
４,５−ジヒドロ−２−(２−(２−(６−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ベンゾフラン−２−イル)エチル)ベンゾフラン−６−イル)−１Ｈ−イミダゾール；
２−(３−(５−アミジノベンゾフラン−２−イル)プロピル)ベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
２−(３−(５−アミジノベンゾフラン−２−イル)プロピル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
４,５−ジヒドロ−２−(２−(３−(５−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ベンゾフラン−２−イル)プロピル)ベンゾフラン−５−イル)−１Ｈ−イミダゾール；
２−(３−(６−アミジノベンゾフラン−２−イル)プロピル)ベンゾフラン−６−カルボキサミジン；
２−(３−(６−アミジノベンゾフラン−２−イル)プロピル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−６−カルボキサミジン；
４,５−ジヒドロ−２−(２−(３−(６−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ベンゾフラン−２−イル)プロピル)ベンゾフラン−６−イル)−１Ｈ−イミダゾール；
２−(４−(５−アミジノベンゾフラン−２−イル)ブチル)ベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
２−(４−(５−アミジノベンゾフラン−２−イル)ブチル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
４,５−ジヒドロ−２−(２−(４−(５−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ベンゾフラン−２−イル)ブチル)ベンゾフラン−５−イル)−１Ｈ−イミダゾール；
２−(４−(６−アミジノベンゾフラン−２−イル)ブチル)ベンゾフラン−６−カルボキサミジン；
２−(４−(６−アミジノベンゾフラン−２−イル)ブチル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−６−カルボキサミジン；
４,５−ジヒドロ−２−(２−(４−(６−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ベンゾフラン−２−イル)ブチル)ベンゾフラン−６−イル)−１Ｈ−イミダゾール；
２−(５−(５−アミジノベンゾフラン−２−イル)ペンチル)ベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
２−(５−(５−アミジノベンゾフラン−２−イル)ペンチル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
４,５−ジヒドロ−２−(２−(５−(５−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ベンゾフラン−２−イル)ペンチル)ベンゾフラン−５−イル)−１Ｈ−イミダゾール；
２−(５−(６−アミジノベンゾフラン−２−イル)ペンチル)ベンゾフラン−６−カルボキサミジン；
２−(５−(６−アミジノベンゾフラン−２−イル)ペンチル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−６−カルボキサミジン；
４,５−ジヒドロ−２−(２−(５−(６−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ベンゾフラン−２−イル)ペンチル)ベンゾフラン−６−イル)−１Ｈ−イミダゾール；
２−(５−(６−(Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−２−イル)ペンチル)−Ｎ−ヒドロキシベンゾフラン−６−カルボキサミジン；
２−(３−(５−(Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−２−イル)プロピル)−Ｎ−ヒドロキシベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
２−(４−(５−(Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−２−イル)ブチル)−Ｎ−ヒドロキシベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
２−(５−(６−(Ｎ−メトキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−２−イル)ペンチル)−Ｎ−メトキシベンゾフラン−６−カルボキサミジン；
２−(３−(５−(Ｎ−メトキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−２−イル)プロピル)−Ｎ−メトキシベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
２−(４−(５−(Ｎ−メトキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−２−イル)ブチル)−Ｎ−メトキシベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
２−(２−(５−(Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−２−イル)エチル)−Ｎ−ヒドロキシベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
２−(２−(５−(Ｎ−メトキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−２−イル)エチル)−Ｎ−メトキシベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
２−(５−(５−(Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−２−イル)ペンチル)−Ｎ−ヒドロキシベンゾフラン−５−カルボキサミジン；および
２−(５−(５−(Ｎ−メトキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−２−イル)ペンチル)−Ｎ−メトキシベンゾフラン−５−カルボキサミジン
から成る群から選択される、請求項２３記載の方法。
【請求項３１】
式(III)の化合物を薬学的に許容される塩の形で投与する、請求項２３記載の方法。
【請求項３２】
薬学的に許容される塩が塩酸塩である、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
式(Ｉ)：
【化２４】
2007513175.tif 000074
〔式中、
ｎは１から８の整数であり；
ｐおよびｑは０から３の整数であり；
Ｘ１およびＸ２は互いに独立してＯ、Ｓ、およびＮＲ５から成る群から選択され、ここでＲ５はＨ、アルキル、アリール、アルコキシル、およびアリールオキシルから成る群から選択され；
Ｒ１およびＲ２は互いに独立してアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、およびアラルキルオキシルから成る群から選択され；そして
Ｒ３およびＲ４は互いに独立して：
【化２５】
2007513175.tif 000075
(式中、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は互いに独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、およびアルコキシカルボニルから成る群から選択されるか；または
Ｒ６およびＲ７は一体となってＣ２−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、またはＣ２−Ｃ１０アルキレンである)
から成る群から選択される。〕
の化合物。
【請求項３４】
Ｘ１およびＸ２が両方ともＯであり；
Ｘ１が環Ａの３'位および４'位の一箇所にあり；
Ｘ２が環Ｂの３”位および４”位の一箇所にあり；
ｎが３から６の整数であり；
Ｒ３およびＲ４が各々
【化２６】
2007513175.tif 000076
であり；
Ｒ３が環Ｃの５位および６位の一箇所にあり；そして
Ｒ４が環Ｂの１”位および２”位の一箇所にある、
請求項３３記載の化合物。
【請求項３５】
Ｘ１およびＸ２が両方ともＯであり；
Ｘ１が環Ａの３'位および４'位の一箇所にあり；
Ｘ２が環Ｂの３”位および４”位の一箇所にあり；
ｎが３から６の整数であり；
Ｒ３およびＲ４が各々
【化２７】
2007513175.tif 000077
であり；
Ｒ３が環Ｃの５位および６位の一箇所にあり；そして
Ｒ４が環Ｂの１”位および２”位の一箇所にある、
請求項３３記載の化合物。
【請求項３６】
Ｘ１およびＸ２が両方ともＯであり；
Ｘ１が環Ａの３'位および４'位の一箇所にあり；
Ｘ２が環Ｂの３”位および４”位の一箇所にあり；
ｎが３から６の整数であり；
Ｒ３およびＲ４が各々
【化２８】
2007513175.tif 000078
であり；
Ｒ３が環Ｃの５位および６位の一箇所にあり；そして
Ｒ４が環Ｂの１”位および２”位の一箇所にある、
請求項３３記載の化合物。
【請求項３７】
Ｘ１およびＸ２が両方ともＯであり；
Ｘ１が環Ａの３'位および４'位の一箇所にあり；
Ｘ２が環Ｂの３”位および４”位の一箇所にあり；
ｎが３から６の整数であり；
Ｒ３およびＲ４が各々
【化２９】
2007513175.tif 000079
であり；
Ｒ３が環Ｃの５位および６位の一箇所にあり；そして
Ｒ４が環Ｂの１”位および２”位の一箇所にある、
請求項３３記載の化合物。
【請求項３８】
Ｘ１およびＸ２が両方ともＯであり；
Ｘ１が環Ａの３'位および４'位の一箇所にあり；
Ｘ２が環Ｂの３”位および４”位の一箇所にあり；
ｎが３から６の整数であり；
Ｒ３およびＲ４が各々
【化３０】
2007513175.tif 000080
であり；
Ｒ３が環Ｃの５位および６位の一箇所にあり；そして
Ｒ４が環Ｂの１”位および２”位の一箇所にある、
請求項３３記載の化合物。
【請求項３９】
化合物が：
２−(３−(３−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
２−(３−(３−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
２−(２−(３−(３−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)プロポキシ)
フェニル)ベンゾフラン−５−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−(３−(４−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
２−(３−(４−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
２−(２−(３−(４−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−５−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−(３−(５−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
２−(３−(５−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
２−(２−(３−(５−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)
ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−５−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−(３−(６−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
２−(３−(６−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
２−(２−(３−(６−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)
ベンゾフラン−５−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−(４−(３−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
２−(４−(３−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
２−(２−(４−(３−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)
プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−５−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−(４−(４−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
２−(４−(４−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
２−(２−(４−(４−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)
ベンゾフラン−５−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−(４−(５−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
２−(４−(５−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
２−(２−(４−(５−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)
ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−５−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−(４−(６−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
２−(４−(６−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
２−(２−(４−(６−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)
ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−５−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−(３−(３−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−６−カルボキサミジン；
２−(３−(３−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−６−カルボキサミジン；
２−(２−(３−(３−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)
プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−６−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−(３−(４−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−６−カルボキサミジン；
２−(３−(４−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−６−カルボキサミジン；
２−(２−(３−(４−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−６−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−(３−(５−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−６−カルボキサミジン；
２−(３−(５−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−６−カルボキサミジン；
２−(２−(３−(５−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)
ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−６−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−(３−(６−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−６−カルボキサミジン；
２−(３−(６−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−６−カルボキサミジン；
２−(２−(３−(６−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)
ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−６−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−(４−(３−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−６−カルボキサミジン；
２−(４−(３−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−６−カルボキサミジン；
２−(２−(４−(３−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)
プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−６−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−(４−(４−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−６−カルボキサミジン；
２−(４−(４−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−６−カルボキサミジン；
２−(２−(４−(４−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−６−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−(４−(５−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−６−カルボキサミジン；
２−(４−(５−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−６−カルボキサミジン；
２−(２−(４−(５−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)
ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−６−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−(４−(６−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−６−カルボキサミジン；
２−(４−(６−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−６−カルボキサミジン；
２−(２−(４−(６−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)
ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−６−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−(４−(３−(４−(Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)−Ｎ−ヒドロキシベンゾフラン−５−カルボキサミジン；および
２−(４−(５−(４−(Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)−Ｎ−ヒドロキシベンゾフラン−５−カルボキサミジン
から成る群から選択される、請求項３３記載の化合物。
【請求項４０】
請求項３３記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
塩が塩酸塩である、請求項４０記載の薬学的に許容される塩。
【請求項４２】
式(II)：
【化３１】
2007513175.tif 000081
〔式中、
ｐおよびｑは０から３の整数であり；
Ｒ１およびＲ２は互いに独立してアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、およびアラルキルオキシルから成る群から選択され；そして
Ｒ３およびＲ４は互いに独立して：
【化３２】
2007513175.tif 000082
式中、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は互いに独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、およびアルコキシカルボニルから成る群から選択されるか；または
Ｒ６およびＲ７は一体となってＣ２−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、またはＣ２−Ｃ１０アルキレンである)
から成る群から選択される。〕
の化合物。
【請求項４３】
Ｒ３およびＲ４が各々
【化３３】
2007513175.tif 000083
であり；
Ｒ３が環Ｃの５位および６位の一箇所にあり；そして
Ｒ４が環Ａの３'位および４'位の一箇所にある、
請求項４２記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ３およびＲ４が各々
【化３４】
2007513175.tif 000084
であり；
Ｒ３が環Ｃの５位および６位の一箇所にあり；そして
Ｒ４が環Ａの３'位および４'位の一箇所にある、
請求項４２記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ３およびＲ４が各々
【化３５】
2007513175.tif 000085
であり；
Ｒ３が環Ｃの５位および６位の一箇所にあり；そして
Ｒ４が環Ａの３'位および４'位の一箇所にある、
請求項４２記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ３およびＲ４が各々
【化３６】
2007513175.tif 000086
であり；
Ｒ３が環Ｃの５位および６位の一箇所にあり；そして
Ｒ４が環Ａの３'位および４'位の一箇所にある、
請求項４２記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ３およびＲ４が各々
【化３７】
2007513175.tif 000087
であり；
Ｒ３が環Ｃの５位および６位の一箇所にあり；そして
Ｒ４が環Ａの３'位および４'位の一箇所にある、
請求項４２記載の化合物。
【請求項４８】
式中、
Ｒ３およびＲ４が各々
【化３８】
2007513175.tif 000088
であり；
Ｒ３が環Ｃの５位および６位の一箇所にあり；
Ｒ４が環Ａの３'位および４'位の一箇所にあり；
ｐが１であり；
Ｒ１が−ＯＣＨ３であり；そして
Ｒ１が環Ｃの７位にある、
請求項４２記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ３およびＲ４が各々
【化３９】
2007513175.tif 000089
であり；
Ｒ３が環Ｃの５位および６位の一箇所にあり；
Ｒ４が環Ａの３'位および４'位の一箇所にあり；
ｐが１であり；
Ｒ１が−ＯＣＨ３であり；そして
Ｒ１が環Ｃの７位にある、
請求項４２記載の化合物。
【請求項５０】
請求項４２記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項５１】
塩が塩酸塩である、請求項５０記載の薬学的に許容される塩。
【請求項５２】
式(III)：
【化４０】
2007513175.tif 000090
〔式中、
ｎは１から８の整数であり；
ｐおよびｑは０から３の整数であり；
Ｒ１およびＲ２は互いに独立してアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、およびアラルキルオキシルから成る群から選択され；そして
Ｒ３およびＲ４は互いに独立して：
【化４１】
2007513175.tif 000091
(式中、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は互いに独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、およびアルコキシカルボニルから成る群から選択されるか；または
Ｒ６およびＲ７は一体となってＣ２−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、またはＣ２−Ｃ１０アルキレンである)
から成る群から選択される。〕
の化合物。
【請求項５３】
ｎが１から５の整数であり；
Ｒ３およびＲ４が各々
【化４２】
2007513175.tif 000092
であり；
Ｒ３は、環Ｃの４位、５位および６位の一箇所にあり；そして
Ｒ４は、環Ｃ'の４'位、５'位および６'位の一箇所にある、
請求項５２記載の化合物。
【請求項５４】
ｎが１から５の整数であり；
Ｒ３およびＲ４が各々
【化４３】
2007513175.tif 000093
であり；
Ｒ３は、環Ｃの４位、５位および６位の一箇所にあり；そして
Ｒ４は、環Ｃ'の４'位、５'位および６'位の一箇所にある、
請求項５２記載の化合物。
【請求項５５】
ｎが１から５の整数であり；
Ｒ３およびＲ４が各々
【化４４】
2007513175.tif 000094
であり；
Ｒ３は、環Ｃの４位、５位および６位の一箇所にあり；そして
Ｒ４は、環Ｃ'の４'位、５'位および６'位の一箇所にある、
請求項５２記載の化合物。
【請求項５６】
ｎが１から５の整数であり；
Ｒ３およびＲ４が各々
【化４５】
2007513175.tif 000095
であり；
Ｒ３は、環Ｃの４位、５位および６位の一箇所にあり；そして
Ｒ４は、環Ｃ'の４'位、５'位および６'位の一箇所にある、
請求項５２記載の化合物。
【請求項５７】
ｎが１から５の整数であり；
Ｒ３およびＲ４が各々
【化４６】
2007513175.tif 000096
であり；
Ｒ３は、環Ｃの４位、５位および６位の一箇所にあり；そして
Ｒ４は、環Ｃ'の４'位、５'位および６'位の一箇所にある、
請求項５２記載の化合物。
【請求項５８】
化合物が：
２−((４−アミジノベンゾフラン−２−イル)メチル)ベンゾフラン−４−カルボキサミジン；
２−((４−アミジノベンゾフラン−２−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−４−カルボキサミジン；
ビス(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ベンゾフラン−２−イル)メタン；
２−((５−アミジノベンゾフラン−２−イル)メチル)ベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
２−((５−アミジノベンゾフラン−２−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
ビス(５−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ベンゾフラン−２−イル)メタン；
ビス(６−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ベンゾフラン−２−イル)メタン；
２−(２−(５−アミジノベンゾフラン−２−イル)エチル)ベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
２−(２−(５−アミジノベンゾフラン−２−イル)エチル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
４,５−ジヒドロ−２−(２−(２−(５−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ベンゾフラン−２−イル)エチル)ベンゾフラン−５−イル)−１Ｈ−イミダゾール；
２−(２−(６−アミジノベンゾフラン−２−イル)エチル)ベンゾフラン−６−カルボキサミジン；
２−(２−(６−アミジノベンゾフラン−２−イル)エチル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−６−カルボキサミジン；
４,５−ジヒドロ−２−(２−(２−(６−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ベンゾフラン−２−イル)エチル)ベンゾフラン−６−イル)−１Ｈ−イミダゾール；
２−(３−(５−アミジノベンゾフラン−２−イル)プロピル)ベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
２−(３−(５−アミジノベンゾフラン−２−イル)プロピル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
４,５−ジヒドロ−２−(２−(３−(５−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ベンゾフラン−２−イル)プロピル)ベンゾフラン−５−イル)−１Ｈ−イミダゾール；
２−(３−(６−アミジノベンゾフラン−２−イル)プロピル)ベンゾフラン−６−カルボキサミジン；
２−(３−(６−アミジノベンゾフラン−２−イル)プロピル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−６−カルボキサミジン；
４,５−ジヒドロ−２−(２−(３−(６−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ベンゾフラン−２−イル)プロピル)ベンゾフラン−６−イル)−１Ｈ−イミダゾール；
２−(４−(５−アミジノベンゾフラン−２−イル)ブチル)ベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
２−(４−(５−アミジノベンゾフラン−２−イル)ブチル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
４,５−ジヒドロ−２−(２−(４−(５−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ベンゾフラン−２−イル)ブチル)ベンゾフラン−５−イル)−１Ｈ−イミダゾール；
２−(４−(６−アミジノベンゾフラン−２−イル)ブチル)ベンゾフラン−６−カルボキサミジン；
２−(４−(６−アミジノベンゾフラン−２−イル)ブチル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−６−カルボキサミジン；
４,５−ジヒドロ−２−(２−(４−(６−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ベンゾフラン−２−イル)ブチル)ベンゾフラン−６−イル)−１Ｈ−イミダゾール；
２−(５−(５−アミジノベンゾフラン−２−イル)ペンチル)ベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
２−(５−(５−アミジノベンゾフラン−２−イル)ペンチル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
４,５−ジヒドロ−２−(２−(５−(５−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ベンゾフラン−２−イル)ペンチル)ベンゾフラン−５−イル)−１Ｈ−イミダゾール；
２−(５−(６−アミジノベンゾフラン−２−イル)ペンチル)ベンゾフラン−６−カルボキサミジン；
２−(５−(６−アミジノベンゾフラン−２−イル)ペンチル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−６−カルボキサミジン；
４,５−ジヒドロ−２−(２−(５−(６−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ベンゾフラン−２−イル)ペンチル)ベンゾフラン−６−イル)−１Ｈ−イミダゾール；
２−(５−(６−(Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−２−イル)ペンチル)−Ｎ−ヒドロキシベンゾフラン−６−カルボキサミジン；
２−(３−(５−(Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−２−イル)プロピル)−Ｎ−ヒドロキシベンゾフラン−５−カルボキサミジン；
２−(４−(５−(Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−２−イル)ブチル)−Ｎ−ヒドロキシベンゾフラン−５−カルボキサミジン；および
２−(５−(６−(Ｎ−メトキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−２−イル)ペンチル)−Ｎ−メトキシベンゾフラン−６−カルボキサミジン
から成る群から選択される、請求項５２記載の化合物。
【請求項５９】
請求項５２記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項６０】
塩が塩酸塩である、請求項５９記載の薬学的に許容される塩。
【請求項６１】
(ａ)式(Ｉ)の化合物；および
(ｂ)薬学的に許容される担体
を含む、医薬製剤。
【請求項６２】
(ａ)式(II)の化合物；および
(ｂ)薬学的に許容される担体
を含む、医薬製剤。
【請求項６３】
(ａ)式(III)の化合物；および
(ｂ)薬学的に許容される担体
を含む、医薬製剤。
【請求項６４】
式(Ｉ)：
【化４７】
2007513175.tif 000097
〔式中、
ｎは１から８の整数であり；
ｐおよびｑは０から３の整数であり；
Ｘ１およびＸ２は互いに独立してＯ、Ｓ、およびＮＲ５から成る群から選択され、ここでＲ５はＨ、アルキル、アリール、アルコキシル、およびアリールオキシルから成る群から選択され；
Ｒ１およびＲ２は互いに独立してアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、およびアラルキルオキシルから成る群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は互いに独立して：
【化４８】
2007513175.tif 000098
(式中、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は互いに独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、およびアルコキシカルボニルから成る群から選択されるか；または
Ｒ６およびＲ７は一体となってＣ２−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、またはＣ２−Ｃ１０アルキレンである)
から成る群から選択される。〕
の化合物の製造法であって：
(ａ)無水１,４−ジオキサンおよび無水アルキルアルコールを混合して、第一反応混合物を形成させ；
(ｂ)第一反応混合物を無水気体酸で飽和させて第二反応混合物を形成させ；
(ｃ)(シアノフェノキシ)アルコキシ)フェニル)ベンゾフランカルボニトリルを第二反応混合物に添加して、ジイミデートを形成させ；
(ｄ)ジイミデートを無水プロトン性溶媒に懸濁して第三反応混合物を形成させ；そして
(ｅ)第三反応混合物をアミンで飽和させて式(Ｉ)の化合物を形成させる
ことを含む、方法。
【請求項６５】
(シアノフェノキシ)アルコキシ)フェニル)ベンゾフランカルボニトリルを：
(ａ)ハロゲン化ヒドロキシベンゾニトリルおよびアルコキシベンゾニトリルと金属オキシドを無水非プロトン性溶媒中で根号して第一反応混合物を形成させ；
(ｂ)第一反応混合物を一定時間撹拌して(アルコキシフェニル)ベンゾフランカルボニトリルを形成させ；
(ｃ)(アルコキシフェニル)ベンゾフランカルボニトリルを融解させたピリジンヒドロクロライドに添加して(ヒドロキシフェニル)ベンゾフランカルボニトリルを形成させ；
(ｄ)(ヒドロキシフェニル)ベンゾフランカルボニトリルと炭酸塩を無水極性非プロトン性溶媒中で混合して第二反応混合物を形成させ；そして
(ｅ)ハロゲン化アルコキシベンゾニトリルを第二反応混合物に添加して(シアノフェノキシ)アルコキシ)フェニル)ベンゾフランカルボニトリルを形成させる
ことを含む方法により製造する、請求項６４記載の方法。
【請求項６６】
(シアノフェノキシ)アルコキシ)フェニル)ベンゾフランカルボニトリルを：
(ａ)ハロゲン化ヒドロキシベンゾエートおよびアルコキシベンゾニトリルと金属オキシドを無水非プロトン性溶媒中で混合して第一反応混合物を形成させ；
(ｂ)第一反応混合物を一定時間撹拌して(アルコキシフェニル)ベンゾフランカルボキシレートを形成させ；
(ｃ)無水ＮＨ３を無水非極性非プロトン性溶媒に一定時間通し、第二反応混合物を形成させ；
(ｄ)金属アルキルの非極性非プロトン性溶媒中の溶液を第二反応混合物に添加して第三反応混合物を形成させ；
(ｅ)ＮＨ３を第三反応混合物に一定時間通し、第四反応混合物を形成させ；
(ｆ)(アルコキシフェニル)ベンゾフランカルボキシレートを第四反応混合物に添加して(アルコキシフェニル)ベンゾフランカルボニトリルを形成させ；
(ｇ)(アルコキシフェニル)ベンゾフランカルボニトリルを融解させたピリジンヒドロクロライドに添加して(ヒドロキシフェニル)ベンゾフランカルボニトリルを形成させ；
(ｈ)(ヒドロキシフェニル)ベンゾフランカルボニトリルと炭酸塩を無水極性非プロトン性溶媒中で根号し、第五反応混合物を形成させ；そして
(ｉ)ハロゲン化アルコキシベンゾニトリルを第五反応混合物に添加して(シアノフェノキシ)アルコキシ)フェニル)ベンゾフランカルボニトリルを形成させる
ことを含む方法により製造する、請求項６４記載の方法。
【請求項６７】
式(II)：
【化４９】
2007513175.tif 000099
〔式中、
ｐおよびｑは０から３の整数であり；
Ｒ１およびＲ２は互いに独立してアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、およびアラルキルオキシルから成る群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は互いに独立して：
【化５０】
2007513175.tif 000100
(式中、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は互いに独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、およびアルコキシカルボニルから成る群から選択されるか；または
Ｒ６およびＲ７は一体となってＣ２−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、またはＣ２−Ｃ１０アルキレンである)
から成る群から選択される。〕
の製造法であって：
(ａ)無水１,４−ジオキサンおよび無水アルキルアルコールを混合して第一反応混合物を形成させ；
(ｂ)第一反応混合物を無水気体酸で飽和させて第二反応混合物を形成させ；
(ｃ)(シアノフェニル)ベンゾフランカルボニトリルを第二反応混合物に添加してジイミデートを形成させ；
(ｄ)ジイミデートを無水プロトン性溶媒に懸濁して第三反応混合物を形成させ；そして
(ｅ)第三反応混合物をアミンで飽和して式(II)の化合物を形成させる
ことを含む、方法。
【請求項６８】
(シアノフェニル)ベンゾフランカルボニトリルを：
(ａ)ハロゲン化ヒドロキシベンゾニトリルおよびアルキニルベンゾニトリルと金属オキシドを無水極性非プロトン性溶媒中で接触させて第一反応混合物を形成させ；そして
(ｂ)第一反応混合物を一定期間撹拌して(シアノフェニル)ベンゾフランカルボニトリルを形成させる
ことを含む方法により製造する、請求項６７記載の方法。
【請求項６９】
(シアノフェニル)ベンゾフランカルボニトリルを：
(ａ)ハロゲン化ヒドロキシベンゾエートおよびアルキニルベンゾエートと金属オキシドを無水極性非プロトン性溶媒中で接触させて第一反応混合物を形成させ；
(ｂ)第一反応混合物を一定時間撹拌して(アルキル−オキシカルボニルフェニル)ベンゾフランカルボキシレートを形成させ；
(ｃ)無水ＮＨ３を無水非極性非プロトン性溶媒に一定時間通し、第二反応混合物を形成させ；
(ｄ)金属アルキルの非極性非プロトン性溶媒中の溶液を第二反応混合物に添加して第三反応混合物を形成させ；
(ｅ)ＮＨ３を第三反応混合物に一定時間通し、第四反応混合物を形成させ；そして
(ｆ)(アルキル−オキシカルボニルフェニル)ベンゾフランカルボキシレートを第四反応混合物に添加して(シアノフェニル)ベンゾフランカルボニトリルを形成させる
ことを含む方法により製造する、請求項６７記載の方法。
【請求項７０】
(シアノフェニル)ベンゾフランカルボニトリルを：
(ａ)ハロゲン化ヒドロキシアルコキシベンズアルデヒドおよびアルキニルベンゾニトリルと金属オキシドを無水極性非プロトン性溶媒中で接触させて第一反応混合物を形成させ；
(ｂ)第一反応混合物を一定時間撹拌して((シアノフェニル)アルコキシ)ベンゾフランカルバルデヒドを形成させ；
(ｃ)((シアノフェニル)アルコキシ)ベンゾフランカルバルデヒドおよびヒドロキシルアミンを融解させたピリジンヒドロクロライドに添加してアルデヒドオキシムを形成させ；そして
(ｄ)ホルムアルデヒドオキシムを酸無水物溶液中で一定時間還流させて((シアノフェニル)アルコキシ)ベンゾフランカルボニトリルを形成させる
ことを含む方法により製造する、請求項６７記載の方法。
【請求項７１】
式(III)：
【化５１】
2007513175.tif 000101
〔式中、
ｎは１から８の整数であり；
ｐおよびｑは０から３の整数であり；
Ｒ１およびＲ２は互いに独立してアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、およびアラルキルオキシルから成る群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は互いに独立して：
【化５２】
2007513175.tif 000102
(式中、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は互いに独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、およびアルコキシカルボニルから成る群から選択されるか；または
Ｒ６およびＲ７は一体となってＣ２−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、またはＣ２−Ｃ１０アルキレンである)
から成る群から選択される。〕
の化合物の製造法であって：
(ａ)無水１,４−ジオキサンおよび無水アルキルアルコールを混合して第一反応混合物を形成させ；
(ｂ)第一反応混合物を無水気体酸で飽和させて第二反応混合物を形成させ；
(ｃ)ビス−ベンゾフランカルボジニトリルを第二反応混合物に添加してジイミデートを形成させ；
(ｄ)ジイミデートを無水プロトン性溶媒に懸濁して第三反応混合物を形成させ；そして
(ｅ)第三反応混合物をアミンで飽和させて式(III)の化合物を形成させる
ことを含む、方法。
【請求項７２】
ｎが３から８の整数であり、そしてビス−ベンゾフランカルボジニトリルを
(ａ)ハロゲン化アルキル−ヒドロキシベンゾエートおよびアルカジインと金属ハライドおよびアルキルグアニジンを触媒の存在下無水非プロトン性溶媒と接触させて第一反応混合物を形成させ；
(ｂ)第一反応混合物を一定時間撹拌してアルキル−((アルコキシカルボニル)ベンゾフラン−２−イル)アルキル)ベンゾフランカルボキシレートを形成させ；
(ｃ)無水ＮＨ３を無水非極性非プロトン性溶媒に一定時間通し、第二反応混合物を形成させ；
(ｄ)金属アルキルの非極性非プロトン性溶媒中の溶液を第二反応混合物に添加して第三反応混合物を形成させ；
(ｅ)ＮＨ３を第三反応混合物に一定時間通し、第四反応混合物を形成させ；そして
(ｆ)アルキル−((アルコキシカルボニル)ベンゾフラン−２−イル)アルキル)ベンゾフランカルボキシレートを第四反応混合物に添加して((シアノベンゾフラン−２−イル)アルキル)ベンゾフランカルボニトリルを形成させる
ことを含む方法により製造する、請求項７１記載の方法。
【請求項７３】
ｎが３から８の整数であり、そしてビス−ベンゾフランカルボジニトリルを
(ａ)ハロゲン化アルキル−ヒドロキシベンゾエートおよびアルカジインと金属オキシドを無水非プロトン性溶媒中で接触させて第一反応混合物を形成させ；
(ｂ)第一反応混合物を一定時間撹拌してアルキル−((アルコキシカルボニル)ベンゾフラン−２−イル)アルキル)ベンゾフランカルボキシレートを形成させ；
(ｃ)無水ＮＨ３を無水非極性非プロトン性溶媒に一定時間通し、第二反応混合物を形成させ；
(ｄ)金属アルキルの非極性非プロトン性溶媒中の溶液を第二反応混合物に添加して第三反応混合物を形成させ；
(ｅ)ＮＨ３を第三反応混合物に一定時間通し、第四反応混合物を形成させ；そして
(ｆ)アルキル−((アルコキシカルボニル)ベンゾフラン−２−イル)アルキル)ベンゾフランカルボキシレートを第四反応混合物に添加して((シアノベンゾフラン−２−イル)アルキル)ベンゾフランカルボニトリルを形成させる
ことを含む方法により製造する、請求項７１記載の方法。
【請求項７４】
ｎが１であり、そしてビス−ベンゾフランカルボジニトリルを：
(ａ)ハロゲン化ヒドロキシベンズアルデヒドとジハロゲン化ケトンおよび炭酸塩を非プロトン性溶媒中で接触させて第一反応混合物を形成させ；(ｂ)第一反応混合物を一定時間還流させてビス−ベンゾフランメタノンを形成させ；
(ｃ)金属ハライドを無水非極性非プロトン性溶媒に溶解して第二反応混合物を形成させ；
(ｄ)第二反応混合物を不活性ガス下金属ハイドライドの無水非極性非プロトン性溶媒中懸濁液に添加して第三反応混合物を形成させ；
(ｅ)ビス−ベンゾフランメタノンを第三反応混合物に添加して第四反応混合物を形成させ；
(ｆ)水性酸を第四反応混合物に添加してビス−ベンゾフランメタンを形成させ；
(ｇ)ビス−ベンゾフランメタンおよび金属シアニドを無水キノリン中で混合して第六反応混合物を形成させ；
(ｈ)第六反応混合物を一定時間還流させ；そして
(ｉ)第六反応混合物と水性酸溶液を接触させてビス−ベンゾフランメタンカルボジニトリルを形成させる
ことを含む方法により製造する、請求項７１記載の方法。
【請求項７５】
ｎが２であり、そしてビス−ベンゾフランカルボジニトリルを：
(ａ)ハロゲン化アルキル−ヒドロキシベンゾエート混合物とアルキニルアルコールを無水非プロトン性溶媒で混合して第一反応混合物を形成させ；
(ｂ)第一反応混合物と金属オキシドを無水非プロトン性溶媒中で接触させてアルキル−(ヒドロキシプロピル)ベンゾフランカルボキシレートを形成させ；
(ｃ)アルキル−(ヒドロキシプロピル)ベンゾフランカルボキシレートを塩化オキサリル、極性非プロトン性溶媒および無水ハロゲン化非プロトン性溶媒の混合物に添加して第二反応混合物を形成させ；
(ｄ)アルキルアミンを第二反応混合物に添加してアルキル−(ホルミルエチル)ベンゾフランカルボキシレートを形成させ；
(ｅ)アルキル−(ホルミルエチル)ベンゾフランカルボキシレートをジアルキル−ジアゾ−オキソプロピルホスホネートおよび炭酸塩の混合物と無水プロトン性溶媒中で添加してアルキル−(アルキニル)ベンゾフランカルボキシレートを形成させ；
(ｆ)アルキル−(アルキニル)ベンゾフランカルボキシレートをハロゲン化アルキル−ヒドロキシベンゾエートおよび金属オキシドの混合物に無水非プロトン性溶媒中で添加してアルキル−(アルコキシカルボニル)ベンゾフラン−２−イル)アルキル)ベンゾフランカルボキシレートを形成させ；
(ｇ)無水ＮＨ３を無水非極性非プロトン性溶媒に一定時間通し、第三反応混合物を形成させ；
(ｈ)金属アルキルの非極性非プロトン性溶媒中の溶液を第三反応混合物に添加して第四反応混合物を形成させ；
(ｉ)ＮＨ３を第四反応混合物に一定時間通し、第五反応混合物を形成させ；そして
(ｊ)アルキル−(アルコキシカルボニル)ベンゾフラン−２−イル)アルキル)ベンゾフランカルボキシレートを第五反応混合物に添加して((シアノベンゾフラン−２−イル)アルキル)ベンゾフランカルボニトリルを形成させる
ことを含む方法により製造する、請求項７１記載の方法。
【請求項７６】
式(Ｉ)、(II)および(III)のいずれかのビス−アミドキシム化合物の製造法であって：
(ａ)アルカリ金属アルコラートをＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌの無水極性非プロトン性溶媒中の溶液に添加して第一反応混合物を形成させ；
(ｂ)ベンゾフランカルボニトリルを第一反応混合物に添加して第二反応混合物を形成させ；
(ｃ)第二反応混合物を一定時間撹拌し；
(ｄ)第二反応混合物を氷水に注いで沈殿を形成させ；
(ｅ)沈殿を濾過し；
(ｆ)沈殿をプロトン性溶媒の混合物で洗浄し；
(ｇ)洗浄した沈殿を乾燥させ；そして
(ｈ)洗浄した沈殿を再結晶してビス−アミドキシムを形成させる
ことを含む、方法。
【請求項７７】
式(Ｉ)、(II)および(III)のいずれかのビス−アルキルアミドキシムの製造法であって：
(ａ)水性ヒドロキシド溶液を撹拌しているベンゾフランカルボキサミジンの極性非プロトン性溶媒中の溶液に添加して第一反応混合物を形成させ；
(ｂ)第一反応混合物を冷却し；
(ｃ)ジアルキルスルフェートを冷却した第一反応混合物に添加して第二反応混合物を形成させ；
(ｄ)第二反応混合物を一定時間撹拌し；
(ｅ)第二反応混合物をプロトン性溶媒で希釈して残渣を形成させ；
(ｆ)残渣を分離し；
(ｇ)残渣を精製し；そして
(ｈ)残渣を水性酸から再結晶してビス−アルキルアミドキシムを形成させる
ことを含む、方法。
【請求項７８】
式(III)のビス−アミドキシムの製造法であって：
(ａ)無水１,４−ジオキサンおよび無水アルキルアルコールを混合して第一反応混合物を形成させ；
(ｂ)第一反応混合物を無水気体酸で飽和させて第二反応混合物を形成させ；
(ｃ)ビス−ベンゾフランカルボジニトリルを第二反応混合物に添加してジイミデートを形成させ；そして
(ｄ)イミデートとヒドロキシルアミンをアルカリ金属アルコラートのプロトン性溶媒の溶液中で接触させて式(III)のビス−アミドキシムを形成させる
ことを含む、方法。
【請求項７９】
式(III)のビス−アミドキシムの製造法であって：
(ａ)無水１,４−ジオキサンおよび無水アルキルアルコールを混合して第一反応混合物を形成させ；
(ｂ)第一反応混合物を無水気体酸で飽和させて第二反応混合物を形成させ；
(ｃ)ベンゾフランカルボジニトリルを第二反応混合物に添加してイミデートを形成させ；そして
(ｄ)イミデートとアルキルヒドロキシルアミンをアルカリ金属アルコラートのプロトン性溶媒の溶液中で接触させて式(III)ビス−アルキルアミドキシムを形成させる
ことを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願との相互参照
本出願は２００３年１２月５日出願の米国特許仮出願番号６０／５２７,４９２の利益および優先権を主張し、その内容は引用によりその全体を本明細書に包含する。
【０００２】
技術分野
本明細書に開示の要旨は、カチオンで置換された化合物で微生物感染と戦う方法およびカチオンで置換された化合物の合成法に関する。より特に、本明細書に開示の要旨はカチオンで置換されたベンゾフランで微生物感染と戦う方法、カチオンで置換されたベンゾフランの合成法、および新規化合物それ自体に関する。
【０００３】
【表１】
2007513175.tif 000002
【０００４】
背景技術
免疫低下集団における微生物感染(例えば、ミコバクテリア、真菌、および原生動物感染)の発生は、この数年で著しく増加している。特に、カンジダ属、とりわけカンジダ・アルビカンスは、ヒト免疫不全ウイルス(ＨIV)に感染した患者の重大な病原体である。他の病原体、ニューモシスティス・カリニは、ＡＩＤＳを有する患者の死亡の主要原因の一つであると考えられている型の肺炎(ＰＣＰ)を引き起こす。さらに、ヒト・アフリカ・トリパノソーマ症(ＨＡＴ)は、６０００万を超える人々を脅かすものとして再出現している。現在３５０,０００から４５０,０００人が感染していると概算される。他の重篤でかつ生命を脅かす微生物感染は、結核菌、アスペルギルス属、クリプトスポリジウム・パルバム、ランブル鞭毛虫、プラスモジウム属、トキソプラズマ原虫、フサリウム・ソラニ、およびクリプトコッカス・ネオフォルマンスにより引き起こされる。
【０００５】
ジカチオン性分子の抗微生物特性は１９３０年代から研究されている。このタイプの化合物は、典型的にアミジン基をカチオン性基として利用し、そしてそれらのクリプトスポリジウム・パルバム、ランブル鞭毛虫、リーシュマニア属、プラスモジウム属、ニューモシスティス・カリニ、トキソプラズマ原虫、トリパノソーマ属、カンジダ・アルビカンス、アスペルギルス属およびクリプトコッカス・ネオフォルマンスを含む多くの病原体に対する活性が報告されている。例えば、King, H. et al., Ann. Trop. Med. Parasitol. 1938, 32, 177-192; Blagburn, B. L. et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1991, 35, 1520-1523; Bell, C. A. et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1991, 35, 1099-1107; Bell, C. A. et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1990, 34, 1381-1386; Kirk, R. et al., Ann. Trop. Med. Parastiol. 1940, 34, 181-197; Fulton, J. D. Ann. Trop. Med. Parasitol. 1940, 34, 53-66; Ivady, V. G. et al., Monatschr. Kinderheilkd. 1958, 106, 10-14; Boykin, D. W. et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 912-916; Boykin, D. W. et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 124-129; Francesconi, I. et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 2260-2265; Lindsay, D. S. et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1991, 35, 1914-1916; Lourie, E. M. et al., Ann. Trop. Med. Parasitol. 1939, 33, 289-304; Lourie, E. M. et al., Ann. Trop. Med. Parasitol. 1939, 33, 305-312; Das, B. P. et al., J. Med. Chem. 1976, 20, 531-536; Del Poeta, M. et al., J. Antimicrob. Chemother. 1999, 44, 223-228; Del Poeta, M. et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1998, 42, 2495-2502; Del Poeta, M. et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1998, 42, 2503-2510を参照のこと。
【０００６】
ジアミジンにより示される広範囲の活性にもかかわらず、この化学的範疇の化合物の１個のみ、ペンタミジンが重要な臨床的使用を経験している。ペンタミジンはアフリカ・トリパノソーマ症、アンチモン耐性リーシュマニア症、およびカリニ肺炎に対して臨床的に使用されている。例えば、Apted, F.I.C., Pharmacol. Ther. 1980, 11, 391-413; Bryceson, A. D. M. et al., Trans. Roy. Soc. Trop. Med. Hyg. 1985, 79, 705-714; Hughes, W.T. et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1974, 5, 289-293を参照のこと。
【０００７】
故に、上記に挙げた代表的病原体に対してであれ、他の病原体に対してであれ、望ましい抗微生物活性を有する付加的化合物のために改善の必要性が続いている。
【０００８】
発明の概要
ある態様において、本明細書に開示の要旨は処置を必要とする対象における結核菌感染を処置する方法であって、該対象に有効量の有効量の式(Ｉ)：
【化１】
2007513175.tif 000003
〔式中、
ｎは１から８の整数であり；
ｐおよびｑは０から３の整数であり；
Ｘ１およびＸ２は互いに独立してＯ、Ｓ、およびＮＲ５から成る群から選択され、ここでＲ５はＨ、アルキル、アリール、アルコキシル、およびアリールオキシルから成る群から選択され；
Ｒ１およびＲ２は互いに独立してアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、およびアラルキルオキシルから成る群から選択され；そして
Ｒ３およびＲ４は互いに独立して：
【化２】
2007513175.tif 000004
(式中、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は互いに独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、およびアルコキシカルボニルから成る群から選択されるか；または
Ｒ６およびＲ７は一体となってＣ２−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、またはＣ２−Ｃ１０アルキレンである)
から成る群から選択される。〕
の化合物を投与することを含む方法に関する。
【０００９】
ある態様において、本明細書に開示の要旨は処置を必要とする対象における結核菌感染を処置する方法であって、該対象に有効量の有効量の式(II)：
【化３】
2007513175.tif 000005
〔式中、
ｐおよびｑは０から３の整数であり；
Ｒ１およびＲ２は互いに独立してアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、およびアラルキルオキシルから成る群から選択され；そして
Ｒ３およびＲ４は互いに独立して：
【化４】
2007513175.tif 000006
(式中、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は互いに独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、およびアルコキシカルボニルから成る群から選択されるか；または
Ｒ６およびＲ７は一体となってＣ２−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、またはＣ２−Ｃ１０アルキレンである)
から成る群から選択される。〕
の化合物を投与することを含む、方法に関する。
【００１０】
ある態様において、本明細書に開示の要旨は処置を必要とする対象における結核菌感染を処置する方法であって、該対象に有効量の有効量の式(III)：
【化５】
2007513175.tif 000007
〔式中、
ｎは１から８の整数であり；
ｐおよびｑは０から３の整数であり；
Ｒ１およびＲ２は互いに独立してアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、およびアラルキルオキシルから成る群から選択され；そして
Ｒ３およびＲ４は互いに独立して：
【化６】
2007513175.tif 000008
(式中、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は互いに独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、およびアルコキシカルボニルから成る群から選択されるか；または
Ｒ６およびＲ７は一体となってＣ２−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、またはＣ２−Ｃ１０アルキレンである)
から成る群から選択される。〕
の化合物を投与することを含む、方法に関する。
【００１１】
ある態様において、本明細書に開示の要旨は、処置を必要とする対象におけるドノバン・リーシュマニア、ローデシア・トリパノソーマ、クルーズ・トリパノソーマおよび熱帯熱マラリア原虫のような原生動物病原体、ならびにカンジダ・アルビカンス、アスペルギルス・フミガーツフおよびクリプトコッカス・ネオフォルマンスのような真菌病原体の感染を含む微生物感染の処置法であって、該対象に有効量の式(Ｉ)、(II)および(III)のいずれかの化合物を投与することを含む、方法に関する。
【００１２】
ある態様において、本明細書に開示の要旨は式(Ｉ)、(II)および(III)の化合物に関する。
【００１３】
ある態様において、本明細書に開示の要旨は薬学的に許容される担体中に式(Ｉ)、(II)および(III)のいずれかの化合物を含む医薬製剤に関する。
【００１４】
ある態様において、本明細書に開示の要旨は式(Ｉ)、(II)および(III)のいずれかの化合物の製造法に関する。
【００１５】
ある態様において、本明細書に開示の要旨は、微生物感染処置用医薬の製造のための、上記の活性化合物(すなわち、式(Ｉ)の化合物、(II)、または(III))の使用に関する。
【００１６】
従って、ある態様において、本明細書に開示の要旨は微生物感染処置法を提供する。ある態様において、本明細書に開示の要旨は微生物感染の処置に有用な化合物を提供する。ある態様において、本明細書に開示の要旨は微生物感染の処置に使用するための医薬製剤を提供する。
【００１７】
本明細書に開示の要旨により全部または一部対処する本明細書に開示の要旨のある局面を上記しているが、他の局面は、記載が進むにつれ、下記に詳述の添付の実施例と共に考慮したとき、明らかとなるであろう。
【００１８】
詳細な記載
本明細書に開示の要旨を、ここで、代表的態様を示す下記実施例を参照して以下により詳細に記載する。本明細書に開示の要旨は、しかしながら異なる形態で具体化でき、ここに明示の態様に限定されると解釈してはならない。むしろ、これらの態様は、この記載を詳細かつ完全にするために提供し、そして当業者に態様の範囲を十分伝えるであろう。
【００１９】
特記されない限り、本明細書で使用する全ての技術的および科学的用語は、本明細書に開示の要旨が属する技術分野の当業者に一般的に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書に記載の全ての刊行物、特許明細書、特許および他の引用文献は、引用によりその全体を包含する。
【００２０】
明細書および特許請求の範囲を通して、記載の化学式または化学名は、全ての光学異性体および立体異性体、ならびにラセミ混合物を、このような異性体および混合物が存在するならば包含すべきである。
【００２１】
Ｉ.定義
本明細書で使用する用語「アルキル」は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、オクテニル、ブタジエニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、およびアレニル基を含む、Ｃ１−２０(両端を含む)、直線(すなわち、「直鎖」)、分枝鎖、または環状、飽和または少なくとも部分的におよびある場合は完全に不飽和(すなわち、アルケニルおよびアルキニル)の炭化水素鎖を意味する。「分枝鎖」は、メチル、エチルまたはプロピルのような低級アルキル基が直鎖アルキルに結合しているアルキル基を意味する。「低級アルキル」は、１個から約８個の炭素原子(すなわち、Ｃ１−８アルキル)、例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、または８個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。「高級アルキル」は、約１０個から約２０個の炭素原子、例えば、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、または２０個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。ある態様において、「アルキル」は、特に、Ｃ１−８直鎖アルキルを意味する。他の態様において、「アルキル」は、特に、Ｃ１−８分枝鎖アルキルを意味する。
【００２２】
アルキル基は、所望により同一または異なり得る１個またはそれ以上のアルキル置換基で置換されていてよい。用語「アルキル基置換基」は、アルキル、ハロ、アリールアミノ、アシル、ヒドロキシル、アリールオキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルオキシル、アラルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、オキソ、およびシクロアルキルを含むが、これらに限定されない。所望によりアルキル鎖に沿って、１個またはそれ以上の酸素、硫黄または置換もしくは非置換窒素原子(ここで、該窒素置換基は水素、低級アルキル(本明細書で「アルキルアミノアルキル」とも呼ぶ)、またはアリールである)が挿入されていてよい。
【００２３】
用語「アリール」は、本明細書で１個の芳香環、または互いに縮合した、共有結合した、またはメチレンもしくはエチレン基のような共通の基で架橋した複数の芳香環であり得る芳香族性置換基を意味する。共通の架橋記はまたベンゾフェノンにおけるようなカルボニルまたはジフェニルエーテルにおけるような酸素またはジフェニルアミンにおけるような窒素であり得る。用語「アリール」は特にヘテロ環式芳香族性化合物を含む。該芳香環(複数もある)はとりわけフェニル、ナフチル、ビフェニル、ジフェニルエーテル、ジフェニルアミンおよびベンゾフェノンを含む。具体的態様において、用語「アリール」は約５個から約１０個の炭素原子、例えば、５個、６個、７個、８個、９個、または１０個の炭素原子を含む環状芳香族性を意味し、そして５−および６−員炭化水素およびヘテロ環式芳香環を含む。
【００２４】
該アリール基は、同一または異なり得る１個またはそれ以上のアリール基置換基で置換されていてよく、ここで、「アリール基置換基」はアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、アラルキルオキシル、カルボキシル、アシル、ハロ、ニトロ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アシルオキシル、アシルアミノ、アロイルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールチオ、アルキルチオ、アルキレン、および−ＮＲ'Ｒ”(式中、Ｒ'およびＲ”は各々独立して水素、アルキル、アリールおよびアラルキルであり得る)を含む。
【００２５】
アリール基の具体例はシクロペンタジエニル、フェニル、フラン、チオフェン、ピロール、ピラン、ピリジン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、ピラゾール、ピラジン、トリアジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、インドール、カルバゾールなどを含むが、これらに限定されない。
【００２６】
アリール基中の結合を示す点線は、該結合が芳香環中の炭素原子数に、およびヘテロ環式芳香環の場合はヘテロ原子の性質に依存して、存在するかまたは存在しないことを示す。
【００２７】
芳香環またはヘテロ環式芳香環の記載した原子が「存在しない」として定義されたとき、記載の原子は直接結合で置換されている。
【００２８】
本明細書で使用する用語「置換アルキル」および「置換アリール」は、該アリールまたはアルキル基中の１個またはそれ以上の原子または官能基が、例えば、ハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルフェート、およびメルカプトを含む他の原子または官能基で置換されている、上記で定義のアルキルおよびアリール基を含む。
【００２９】
本明細書で使用する用語「アシル」は、カルボキシル基の−ＯＨが他の置換基で置換されている有機酸基(すなわち、ＲＣＯで示される通りであり、ここでＲは上記で定義のアルキルまたはアリール基である)を意味する。それ自体、用語「アシル」は、特にアリールアシル基を含む。アシル基の具体例はアセチルおよびベンゾイルを含む。
【００３０】
「環状」および「シクロアルキル」は、約３個から約１０個の炭素原子、例えば、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、または１０個の炭素原子の非芳香族性単環式または多環状環系を意味する。該シクロアルキル基は、所望により部分的に不飽和であり得る。該シクロアルキル基はまた所望により上記で定義のアルキル基置換基、オキソ、および／またはアルキレンで置換されていてよい。所望により、環状アルキル鎖に沿って、１個またはそれ以上の酸素、硫黄または置換または非置換窒素原子(ここで、窒素置換基は水素、低級アルキル、またはアリールである)が挿入されていてよく、故にヘテロ環式基を提供する。代表的単環式シクロアルキル環はシクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを含む。多環状シクロアルキル環はアダマンチル、オクタヒドロナフチル、デカリン、カンファー、カンファン、およびノルアダマンチルを含む。
【００３１】
「アルコキシル」または「アルコキシアルキル」は、アルキル−Ｏ−基(ここで、アルキルは上記の通りである)を意味する。本明細書で使用する用語「アルコキシル」は、例えば、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、イソプロポキシル、ブトキシル、ｔ−ブトキシル、およびペントキシルを含む、Ｃ１−２０(両端を含む)、直鎖、分枝鎖、または環状、飽和または不飽和オキソ−炭化水素鎖を意味する。
【００３２】
「アリールオキシル」はアリール−Ｏ−基(ここで、アリール基は上記の通りである)を意味する。本明細書で使用する用語「アリールオキシル」はフェニルオキシルまたはヘキシルオキシル、およびアルキル、ハロ、またはアルコキシル置換フェニルオキシルまたはヘキシルオキシルを意味し得る。
【００３３】
「アラルキル」は、アリール−アルキル−基(ここで、アリールおよびアルキルは上記の通りである)を意味する。アラルキル基の例は、ベンジル、フェニルエチル、およびナフチルメチルを含むが、これらに限定されない。
【００３４】
「アラルキルオキシル」はアラルキル−Ｏ−基(ここで、アラルキル基は上記の通りである)を意味する。アラルキルオキシル基の例はベンジルオキシルである。
【００３５】
「ジアルキルアミノ」は−ＮＲＲ'基(ここで、ＲおよびＲ'の各々は、独立して上記の通りのアルキル基である)を意味する。アルキルアミノ基の例は、エチルメチルアミノ、ジメチルアミノ、およびジエチルアミノを含むが、これらに限定されない。
【００３６】
「アルコキシカルボニル」はアルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。アルコキシカルボニル基の例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、およびｔ−ブチルオキシカルボニルを含むが、これらに限定されない。
【００３７】
「アリールオキシカルボニル」はアリール−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。アリールオキシカルボニル基の例は、フェノキシ−およびナフトキシ−カルボニルを含むが、これらに限定されない。
【００３８】
「アラルコキシカルボニル」はアラルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。アラルコキシカルボニル基の例はベンジルオキシカルボニルである。
【００３９】
「カルバモイル」はＨ２Ｎ−ＣＯ−基を意味する。
「アルキルカルバモイル」はＲ'ＲＮ−ＣＯ−基(ここで、ＲおよびＲ'の一方が水素であり、そしてＲおよびＲ'が上記の通りのアルキルである)を意味する。
【００４０】
「ジアルキルカルバモイル」は、Ｒ'ＲＮ−ＣＯ−基(ここで、ＲおよびＲ'の各々は、独立して上記の通りのアルキルである)を意味する。
「アシルオキシル」はアシル−Ｏ−基(ここで、アシルは上記の通りである)を意味する。
【００４１】
「アシルアミノ」はアシル−ＮＨ−基(ここで、アシルは上記の通りである)を意味する。
「アロイルアミノ」はアロイル−ＮＨ−基(ここで、アロイルは上記の通りである)を意味する。
【００４２】
「アルキレン」は、１個から約２０個の炭素原子、例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、または２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖２価脂肪族炭化水素基を意味する。該アルキレン基は直鎖、分枝鎖または環状であり得る。該アルキレン基はまた所望により不飽和であってよくおよび／または１個またはそれ以上の「アルキル基置換基」で置換されていてよい。所望によりアルキレン基に沿って１個またはそれ以上の酸素、硫黄または置換または非置換窒素原子(本明細書では「アルキルアミノアルキル」とも呼ぶ)(ここで、窒素置換基は上記の通りのアルキルである)が挿入していてよい。アルキレン基の例はメチレン(−ＣＨ２−)；エチレン(−ＣＨ２−ＣＨ２−)；プロピレン(−(ＣＨ２)３−)；シクロヘキシレン(−Ｃ６Ｈ１０−)；−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ−；−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−；−(ＣＨ２)ｑ−Ｎ(Ｒ)−(ＣＨ２)ｒ−(ここで、ｑおよびｒの各々は、独立して０から約２０の整数、例えば、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０であり、そしてＲは水素または低級アルキルである)；メチレンジオキシル(−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−)；およびエチレンジオキシル(−Ｏ−(ＣＨ２)２−Ｏ−)を含む。アルキレン基は約２個から約３個の炭素原子を有しでよき、さらに６−２０個の炭素を有してよい。
【００４３】
用語「アミノ」は−ＮＨ２基を意味する。
用語「カルボニル」は−(Ｃ＝Ｏ)−基を意味する。
用語「カルボキシル」は−ＣＯＯＨ基を意味する。
【００４４】
本明細書で使用する用語「ハロ」、「ハライド」、または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード基を意味する。
用語「ヒドロキシル」は−ＯＨ基を意味する。
用語「ヒドロキシアルキル」は−ＯＨ基で置換されたアルキル基を意味する。
【００４５】
用語「メルカプト」は−ＳＨ基を意味する。
用語「オキソ」は、炭素原子が酸素原子で置換されている、上記の化合物を意味する。
用語「ニトロ」は−ＮＯ２基を意味する。
用語「チオ」は、炭素または酸素原子が硫黄原子で置換されている、上記の化合物を意味する。
【００４６】
用語「スルフェート」は−ＳＯ４基を意味する。
用語「独立して選択される」を使用するとき、言及されている置換基(すなわち、Ｒ１およびＲ２のようなＲ基、または基ＸおよびＹ)が、同一または異なり得ることを意味する。例えば、Ｒ１およびＲ２の両方が置換アルキルあり得るか、またはＲ１が水素であり得、かつＲ２が置換アルキルであり得るなど。
【００４７】
記載の「Ｒ」、「Ｒ'」、「Ｘ」、「Ｙ」、「Ｙ'」、「Ａ」、「Ａ'」、「Ｂ」、「Ｌ」または「Ｚ」基は、特記されない限り、その名称を有する基に対応するとして当業者が認識する構造を一般に有する。説明の目的で、ある代表的「Ｒ」、「Ｘ」、「Ｙ」、および「Ａ」基は上記および下記の通りである。これらの定義は、本明細書のレビューにより、当業者に明白であろう定義を、補い、説明するが、除外しないことを意図する。
【００４８】
用語「還流」およびその文法的変形は、凝縮器が結合している(それにより凝縮器の内壁上への蒸気の凝集のために、液体の損失なく連続した沸騰を促進する)反応フラスコのような容器中での溶媒のような液体の沸騰を意味する。
【００４９】
用語「非プロトン性溶媒」は、プロトンを受容も提供もしない溶媒分子を意味する。典型的非プロトン性溶媒は、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、ブタノン、ブチロニトリル、四塩化炭素、クロロベンゼン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジメチルアセトアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、１,４−ジオキサン、酢酸エチル、エチレングリコールジメチルエーテル、ヘキサン、ｎ−メチルピロリドン、ピリジン、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、およびトルエンを含むが、これらに限定されない。ある非プロトン性溶媒は極性溶媒である。極性非プロトン性溶媒の例は、アセトン、アセトニトリル、ブタノン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびジメチルスルホキシドを含むが、これらに限定されない。ある非プロトン性溶媒は非極性溶媒である。非極性、非プロトン性溶媒の例は、ジエチルエーテル、ヘキサンのような脂肪族炭化水素、ベンゼンおよびトルエンのような芳香族性炭化水素、および四塩化炭素のような対称的ハロゲン化炭化水素を含むが、これらに限定されない。
【００５０】
用語「プロトン性溶媒」は、酸素原子または窒素原子のような負に帯電した原子に結合した水素原子を含む溶媒分子を意味する。典型的プロトン性溶媒は、酢酸のようなカルボン酸、メタノールおよびエタノールのようなアルコール、アミン、アミド、および水を含むが、これらに限定されない。
【００５１】
用語「金属アルキル」は、一般式ＭＲｎ(ここで、Ｍは、アルミニウム、ホウ素、マグネシウム、亜鉛、ガリウム、インジウム、アンチモンおよび関連金属を含むが、これらに限定されない金属原子であり、Ｒは本明細書で定義のアルキル基であり、そしてｎは整数である)を有する化合物を意味する。代表的金属アルキルは、Ａｌ(ＣＨ３)３またはＡｌＭｅ３と略すトリメチルアルミニウムである。
【００５２】
用語「アルカリ金属アルコラート」は、一般式ＭａＯＲｎ(ここで、Ｍａはリチウム、ナトリウム、またはカリウムのようなアルカリ金属であり、Ｏは酸素であり、Ｒは上記で定義のアルキル基であり、そしてｎは整数である)を有する、アルコールのアルカリ金属誘導体を意味する。代表的アルカリ金属アルコラートは、ＮａＯＣＨ３またはＮａＯＭｅと略すナトリウムメタノラート、およびＫＯＣ(ＣＨ３)３と略すカリウムブトキシドを含むが、これらに限定されない。
【００５３】
用語「酸無水物」は、有機酸の無水物を意味し、酢酸無水物((ＣＨ３Ｃ＝Ｏ)２ＯまたはＡｃ２Ｏ)および安息香酸無水物((Ｃ６Ｈ５Ｃ＝Ｏ)２Ｏ)を含むが、これらに限定されない。
【００５４】
II. 微生物感染の処置法
微生物感染を有する対象を、本明細書に記載の方法により処置できる。これらの感染は、真菌、藻、原生動物、細菌、およびウイルスを含む微生物により引き起こされ得る。本明細書に開示の要旨で処置できる微生物感染は、結核菌、トリパノソーマ属(例えば、ローデシア・トリパノソーマおよびクルーズ・トリパノソーマ)、ニューモシスティス・カリニ、ランブル鞭毛虫、クリプトスポリジウム・パルバム、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・トロピカリス、ネズミチフス菌、熱帯熱マラリア原虫、ドノバン・リーシュマニア、およびブラジル・リーシュマニア(Leishmania mexicana amazonensis)により引き起こされる感染を含むが、これらに限定されない。本明細書に開示の要旨の方法は、それが該状態の発症、増殖または伝播を阻害し、該状態に罹患している、またはそれと接触する危険性のある対象の、状態の緩解、状態の治癒または一般的幸福を他の方法で改善する点で、これらの状態の処置に有用である。
【００５５】
微生物感染の処置法は、処置を必要とする対象に本明細書に記載の活性化合物を投与することを含む。上記で明示のこれらの活性化合物は、式(Ｉ)、(II)および(III)の化合物、それらの対応するプロドラッグ、ならびに該化合物およびプロドラッグの薬学的に許容される塩を含む。
【００５６】
本明細書で開示している方法の態様に関して、式(Ｉ)の化合物は下記の構造式を有すると定義される：
【化７】
2007513175.tif 000009
〔式中、
ｎは１から８の整数であり；
ｐおよびｑは０から３の整数であり；
Ｘ１およびＸ２は互いに独立してＯ、Ｓ、およびＮＲ５から成る群から選択され、ここでＲ５はＨ、アルキル、アリール、アルコキシル、およびアリールオキシルから成る群から選択され；
Ｒ１およびＲ２は互いに独立してアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、およびアラルキルオキシルから成る群から選択され；そして
Ｒ３およびＲ４は互いに独立して：
【化８】
2007513175.tif 000010
(式中、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は互いに独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、およびアルコキシカルボニルから成る群から選択されるか；または
Ｒ６およびＲ７は一体となってＣ２−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、またはＣ２−Ｃ１０アルキレンである)
から成る群から選択される。〕。
【００５７】
式(Ｉ)の化合物を含む本明細書に開示の方法のある態様において、Ｘ１およびＸ２が両方ともＯである。ある態様において、Ｘ１が環Ａの３'位および４'位の一箇所にありおよびＸ２が環Ｂの３”位および４”位の一箇所にある。ある態様において、ｎが３から６の整数である。
【００５８】
式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｒ３およびＲ４は：
【化９】
2007513175.tif 000011
から成る群から選択される。
【００５９】
ある態様において、Ｒ３が環Ｃ、例えば、ベンゾフラン環の５位および６位の一箇所にあり；そしてＲ４が環Ｂの１”位および２”位の一箇所にある。
【００６０】
特定の式(Ｉ)の化合物は：
２−(３−(３−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−５−カルボキサミジン(３２)；
２−(３−(３−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−５−カルボキサミジン(３３)；
２−(２−(３−(３−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−５−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール(３４)；
２−(３−(４−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−５−カルボキサミジン(３５)；
２−(３−(４−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−５−カルボキサミジン(３６)；
２−(２−(３−(４−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−５−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール(３７)；
２−(３−(５−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−５−カルボキサミジン(３８)；
２−(３−(５−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−５−カルボキサミジン(３９)；
２−(２−(３−(５−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−５−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール(４０)；
２−(３−(６−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−５−カルボキサミジン(４１)；
２−(３−(６−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−５−カルボキサミジン(４２)；
２−(２−(３−(６−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−５−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール(４３)；
２−(４−(３−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−５−カルボキサミジン(４４)；
２−(４−(３−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−５−カルボキサミジン(４５)；
２−(２−(４−(３−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−５−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール(４６)；
２−(４−(４−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−５−カルボキサミジン(４７)；
２−(４−(４−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−５−カルボキサミジン(４８)；
２−(２−(４−(４−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−５−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール(４９)；
２−(４−(５−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−５−カルボキサミジン(５０)；
２−(４−(５−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−５−カルボキサミジン(５１)；
２−(２−(４−(５−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−５−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール(５２)；
２−(４−(６−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−５−カルボキサミジン(５３)；
【００６１】
２−(４−(６−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−５−カルボキサミジン(５４)；
２−(２−(４−(６−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−５−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール(５５)；
２−(３−(３−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−６−カルボキサミジン(５６)；
２−(３−(３−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−６−カルボキサミジン(５７)；
２−(２−(３−(３−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−６−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール(５８)；
２−(３−(４−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−６−カルボキサミジン(５９)；
２−(３−(４−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−６−カルボキサミジン(６０)；
２−(２−(３−(４−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−６−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール(６１)；
２−(３−(５−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−６−カルボキサミジン(６２)；
２−(３−(５−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−６−カルボキサミジン(６３)；
２−(２−(３−(５−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−６−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール(６４)；
２−(３−(６−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−６−カルボキサミジン(６５)；
２−(３−(６−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−６−カルボキサミジン(６６)；
２−(２−(３−(６−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−６−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール(６７)；
２−(４−(３−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−６−カルボキサミジン(６８)；
２−(４−(３−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−６−カルボキサミジン(６９)；
２−(２−(４−(３−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−６−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール(７０)；
２−(４−(４−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−６−カルボキサミジン(７１)；
２−(４−(４−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−６−カルボキサミジン(７２)；
２−(２−(４−(４−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−６−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール(７３)；
【００６２】
２−(４−(５−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−６−カルボキサミジン(７４)；
２−(４−(５−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−６−カルボキサミジン(７５)；
２−(２−(４−(５−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−６−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール(７６)；
２−(４−(６−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−６−カルボキサミジン(７７)；
２−(４−(６−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−６−カルボキサミジン(７８)；
２−(２−(４−(６−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−６−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール(７９)；
２−(４−(３−(４−(Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)−Ｎ−ヒドロキシベンゾフラン−５−カルボキサミジン(１８２)；および
２−(４−(５−(４−(Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)−Ｎ−ヒドロキシベンゾフラン−５−カルボキサミジン(１８３)
を含むが、これらに限定されない。
【００６３】
本明細書で開示している方法の態様に関して、式(II)の化合物は下記の構造式を有すると定義される：
【化１０】
2007513175.tif 000012
〔式中、
ｐおよびｑは０から３の整数であり；
Ｒ１およびＲ２は互いに独立してアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、およびアラルキルオキシルから成る群から選択され；そして
Ｒ３およびＲ４は互いに独立して：
【化１１】
2007513175.tif 000013
(式中、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は互いに独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、およびアルコキシカルボニルから成る群から選択されるか；または
Ｒ６およびＲ７は一体となってＣ２−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、またはＣ２−Ｃ１０アルキレンである)
から成る群から選択される。〕。
【００６４】
式(II)の化合物を含む本明細書に開示の方法のある態様において、Ｒ３およびＲ４が：
【化１２】
2007513175.tif 000014
から成る群から選択される。
【００６５】
ある態様において、Ｒ３が環Ｃの５位および６位の一箇所にあり、そしてＲ４が環Ａの３'位および４'位の一箇所にある。ある態様において、ｐが１であり、そしてＲ１が−ＯＣＨ３である。ある態様において、Ｒ１が環Ｃの７位にある。
【００６６】
特定の式(II)の化合物は：
２−(４−カルバムイミドイルフェニル)ベンゾフラン−５−カルボキサミジン(１６３)；
２−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−５−カルボキサミジン(１６４)；
２−(４−(５−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ベンゾフラン−２−イル)フェニル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール(１６５)；
２−(３−カルバムイミドイルフェニル)ベンゾフラン−５−カルボキサミジン(１６６)；
２−(３−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−５−カルボキサミジン(１６７)；
２−(３−(５−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ベンゾフラン−２−イル)フェニル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール(１６８)；
２−(３−カルバムイミドイルフェニル)ベンゾフラン−６−カルボキサミジン(１６９)；
２−(３−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−６−カルボキサミジン(１７０)；
２−(３−(６−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ベンゾフラン−２−イル)フェニル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール(１７１)；
２−(４−カルバムイミドイルフェニル)ベンゾフラン−６−カルボキサミジン(１７２)；
２−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−６−カルボキサミジン(１７３)；
２−(４−(６−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ベンゾフラン−２−イル)フェニル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール(１７４)；
２−(４−カルバムイミドイルフェニル)−７−メトキシベンゾフラン−５−カルボキサミジン(１７５)；
２−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェニル)−Ｎ−イソプロピル−７−メトキシベンゾフラン−５−カルボキサミジン(１７６)；
２−(４−(５−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−７−メトキシベンゾフラン−２−イル)フェニル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール(１７７)；
２−(４−(Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル)−Ｎ−ヒドロキシベンゾフラン−５−カルボキサミジン(１７８)；
２−(４−(Ｎ−メトキシカルバムイミドイル)フェニル)−Ｎ−メトキシベンゾフラン−５−カルボキサミジン(１７９)；
２−(３−(Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル)−Ｎ−ヒドロキシベンゾフラン−６−カルボキサミジン(１８０)；および
２−(４−(Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル)−Ｎ−ヒドロキシベンゾフラン−６−カルボキサミジン(１８１)
を含むが、これらに限定されない。
【００６７】
本明細書で開示している方法の態様に関して、式(III)の化合物は下記の構造式を有すると定義される：
【化１３】
2007513175.tif 000015
〔式中、
ｎは１から８の整数であり；
ｐおよびｑは０から３の整数であり；
Ｒ１およびＲ２は互いに独立してアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、およびアラルキルオキシルから成る群から選択され；そして
Ｒ３およびＲ４は互いに独立して：
【化１４】
2007513175.tif 000016
(式中、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は互いに独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、およびアルコキシカルボニルから成る群から選択されるか；または
Ｒ６およびＲ７は一体となってＣ２−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、またはＣ２−Ｃ１０アルキレンである)
から成る群から選択される。〕。
【００６８】
式(III)の化合物を含む本明細書に開示の方法のある態様において、Ｒ３およびＲ４が：
【化１５】
2007513175.tif 000017
から成る群から選択される。
【００６９】
ある態様において、Ｒ３は環Ｃの４位、５位、および６位の一箇所にある。ある態様において、Ｒ４は、環Ｃの４'位、５'位および６'位の一箇所にある。ある態様において、ｎは１から５の整数である。
【００７０】
特定の式(III)の化合物は：
２−((４−アミジノベンゾフラン−２−イル)メチル)ベンゾフラン−４−カルボキサミジン(１)；
２−((４−アミジノベンゾフラン−２−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−４−カルボキサミジン(２)；
ビス(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ベンゾフラン−２−イル)メタン(３)；
２−((５−アミジノベンゾフラン−２−イル)メチル)ベンゾフラン−５−カルボキサミジン(４)；
２−((５−アミジノベンゾフラン−２−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−５−カルボキサミジン(５)；
ビス(５−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ベンゾフラン−２−イル)メタン(６)；
ビス(６−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ベンゾフラン−２−イル)メタン(７)；
２−(２−(５−アミジノベンゾフラン−２−イル)エチル)ベンゾフラン−５−カルボキサミジン(８)；
２−(２−(５−アミジノベンゾフラン−２−イル)エチル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−５−カルボキサミジン(９)；
４,５−ジヒドロ−２−(２−(２−(５−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ベンゾフラン−２−イル)エチル)ベンゾフラン−５−イル)−１Ｈ−イミダゾール(１０)；
２−(２−(６−アミジノベンゾフラン−２−イル)エチル)ベンゾフラン−６−カルボキサミジン(１１)；
２−(２−(６−アミジノベンゾフラン−２−イル)エチル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−６−カルボキサミジン(１２)；
４,５−ジヒドロ−２−(２−(２−(６−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ベンゾフラン−２−イル)エチル)ベンゾフラン−６−イル)−１Ｈ−イミダゾール(１３)；
２−(３−(５−アミジノベンゾフラン−２−イル)プロピル)ベンゾフラン−５−カルボキサミジン(１４)；
２−(３−(５−アミジノベンゾフラン−２−イル)プロピル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−５−カルボキサミジン(１５)；
４,５−ジヒドロ−２−(２−(３−(５−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ベンゾフラン−２−イル)プロピル)ベンゾフラン−５−イル)−１Ｈ−イミダゾール(１６)；
２−(３−(６−アミジノベンゾフラン−２−イル)プロピル)ベンゾフラン−６−カルボキサミジン(１７)；
２−(３−(６−アミジノベンゾフラン−２−イル)プロピル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−６−カルボキサミジン(１８)；
４,５−ジヒドロ−２−(２−(３−(６−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ベンゾフラン−２−イル)プロピル)ベンゾフラン−６−イル)−１Ｈ−イミダゾール(１９)；
２−(４−(５−アミジノベンゾフラン−２−イル)ブチル)ベンゾフラン−５−カルボキサミジン(２０)；
【００７１】
２−(４−(５−アミジノベンゾフラン−２−イル)ブチル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−５−カルボキサミジン(２１)；
４,５−ジヒドロ−２−(２−(４−(５−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ベンゾフラン−２−イル)ブチル)ベンゾフラン−５−イル)−１Ｈ−イミダゾール(２２)；
２−(４−(６−アミジノベンゾフラン−２−イル)ブチル)ベンゾフラン−６−カルボキサミジン(２３)；
２−(４−(６−アミジノベンゾフラン−２−イル)ブチル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−６−カルボキサミジン(２４)；
４,５−ジヒドロ−２−(２−(４−(６−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ベンゾフラン−２−イル)ブチル)ベンゾフラン−６−イル)−１Ｈ−イミダゾール(２５)；
２−(５−(５−アミジノベンゾフラン−２−イル)ペンチル)ベンゾフラン−５−カルボキサミジン(２６)；
２−(５−(５−アミジノベンゾフラン−２−イル)ペンチル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−５−カルボキサミジン(２７)；
４,５−ジヒドロ−２−(２−(５−(５−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ベンゾフラン−２−イル)ペンチル)ベンゾフラン−５−イル)−１Ｈ−イミダゾール(２８)；
２−(５−(６−アミジノベンゾフラン−２−イル)ペンチル)ベンゾフラン−６−カルボキサミジン(２９)；
２−(５−(６−アミジノベンゾフラン−２−イル)ペンチル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−６−カルボキサミジン(３０)；
４,５−ジヒドロ−２−(２−(５−(６−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ベンゾフラン−２−イル)ペンチル)ベンゾフラン−６−イル)−１Ｈ−イミダゾール(３１)；
２−(５−(６−(Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−２−イル)ペンチル)−Ｎ−ヒドロキシベンゾフラン−６−カルボキサミジン(１８４)；
２−(３−(５−(Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−２−イル)プロピル)−Ｎ−ヒドロキシベンゾフラン−５−カルボキサミジン(１８５)；
２−(４−(５−(Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−２−イル)ブチル)−Ｎ−ヒドロキシベンゾフラン−５−カルボキサミジン(１８６)；
２−(５−(６−(Ｎ−メトキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−２−イル)ペンチル)−Ｎ−メトキシベンゾフラン−６−カルボキサミジン(１８７)；
２−(３−(５−(Ｎ−メトキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−２−イル)プロピル)−Ｎ−メトキシベンゾフラン−５−カルボキサミジン(１８８)；
２−(４−(５−(Ｎ−メトキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−２−イル)ブチル)−Ｎ−メトキシベンゾフラン−５−カルボキサミジン(１８９)；
２−(２−(５−(Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−２−イル)エチル)−Ｎ−ヒドロキシベンゾフラン−５−カルボキサミジン(１９０)；
２−(２−(５−(Ｎ−メトキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−２−イル)エチル)−Ｎ−メトキシベンゾフラン−５−カルボキサミジン(１９１)；
２−(５−(５−(Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−２−イル)ペンチル)−Ｎ−ヒドロキシベンゾフラン−５−カルボキサミジン(１９２)；および
２−(５−(５−(Ｎ−メトキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−２−イル)ペンチル)−Ｎ−メトキシベンゾフラン−５−カルボキサミジン(１９３)
を含むが、これらに限定されない。
【００７２】
本明細書に開示の要旨で処置される対象は、その多くの態様において、望ましくはヒト対象であるが、本明細書に記載の方法は用語「対象」に含むと解釈される全ての脊椎動物種に対して有効である。本明細書に記載の方法は特に温血脊椎動物における感染症の処置および／または予防に有効である。故に、該方法は哺乳類および鳥類の処置に使用できる。
【００７３】
より特に、本明細書で提供されるのは、ヒトのような哺乳類、ならびに、絶滅危惧種のため重要な(アムールトラのような)、ヒトにとって経済的に重要な(ヒトが消費するために農家で飼育されている動物)および／または社会的に重要な(ペットとしてまたは動物園で飼育されている動物)哺乳動物、例えば、ヒト以外の肉食動物(ネコおよびイヌのような)、ブタ類(子ブタ(pig)、親ブタ(hog)およびイノシシ)、反芻動物(畜牛(cattles)、雄牛(oxes)、ヒツジ、キリン、シカ、ヤギ、バイソンおよびラクダ)およびウマの処置である。また提供されるのは、鳥類の処置であり、絶滅危惧種、動物園で飼育されている種類の鳥類、ならびに家禽、より具体的には飼い慣らされた家禽、すなわち、七面鳥、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、ホロホロ鳥などのような飼鳥類、ならびに、ヒトに経済的に重要である種類の鳥類の処置を含む。したがって、家畜ブタ類((子ブタ(pig)および親ブタ(hog))、反芻動物、ウマ、飼鳥類などを含むが、これらに限定されない家畜の処置が企図される。
【００７４】
III. 式(Ｉ−III)のカチオンで置換されたベンゾフランの一般的合成法
下記の合成法は、本明細書に開示の化合物の製造のための新規方法を示す。該方法は下記のスキームに概説され、かつ実施例に詳述される。新規化合物の記載および分析も本明細書に記載されている。
【００７５】
本明細書に開示の要旨のある態様において、式(Ｉ)の非対称的ベンゾフランジアミジンの合成法を記載する。本明細書に開示の要旨のある態様において、式(II)の２−アリールベンゾフラン含有ジカチオンの合成法を記載する。本明細書に開示の要旨のある態様において、式(III)のビス−ベンゾフランジアミジンの合成法を記載する。
【００７６】
Ａ. メチレン架橋基を有する式(III)のビス−ベンゾフランジアミジン(１−７)の一般的合成法
(ｉ)ビス−ベンゾフランメタノン(８２、８３)の合成法
ここでスキーム１を参照して、ビス−ベンゾフランメタノン(８２、８３)を：(ａ)適当な臭素化ヒドロキシベンズアルデヒド(８０、８１)を乾燥ブタノンに溶解して第一反応混合物を形成させ；(ｂ)第一反応混合物を３０分還流させ；(ｃ)第一反応混合物を冷却し；(ｄ)１,３−ジクロロアセトンの乾燥ブタノン溶液を第一反応混合物に添加して第二反応混合物を形成させ；(ｅ)第二反応混合物を４時間還流させ；(ｆ)第二反応混合物を冷却し；(ｇ)第二反応混合物を濾過し；(ｈ)第二反応混合物を濃縮して残渣を形成させ；そして(ｉ)残渣をＣＨＣｌ３から再結晶して所望のビス−ベンゾフランメタノン(８２、８３)を形成させることにより合成する。
【００７７】
(ii)ビス−ベンゾフランメタン(８４、８５)の合成法
再びスキーム１を参照して、ビス−ベンゾフランメタン(８４、８５)を：(ａ)アルミニウムクロライドを乾燥ジエチルエーテルに溶解して第一反応混合物を形成させ；(ｂ)第一反応混合物を不活性ガス下撹拌しているリチウムアルミニウムハイドライドの乾燥ジエチルエーテル中の懸濁液に添加して第二反応混合物を形成させ；(ｃ)適当なビス−ベンゾフランメタノン(８２、８３)を第二反応混合物に添加して第三反応混合物を形成させ；(ｄ)第三反応混合物を１時間撹拌し；(ｅ)水性ＨＣｌを第三反応混合物に添加して第四反応混合物を形成させ；(ｆ)第四反応混合物をジエチルエーテルで抽出してエーテル溶液を形成させ；(ｇ)エーテル溶液を乾燥させ；そして(ｈ)エーテル溶液を濃縮して所望のビス−ベンゾフランメタン(８４、８５)を形成させることにより合成する。
【００７８】
(iii)ビス−ベンゾフランメタンカルボジニトリル(８６、８７)の合成法
再びスキーム１を参照して、ビス−ベンゾフランメタンカルボジニトリル(８６、８７)を：(ａ)適当なビス−ベンゾフランメタン(８４、８５)およびＣｕＣＮを乾燥キノリン中で混合して第一反応混合物を形成させ；(ｂ)第一反応混合物を２時間還流させ；(ｃ)第一反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌに注いで溶液第二反応混合物を形成させ；(ｄ)第二反応混合物を１時間撹拌して沈殿を形成させ；(ｅ)沈殿を濾過し；(ｆ)沈殿を乾燥させ；(ｇ)沈殿をクロロベンゼンに懸濁させて第三反応混合物を形成し；(ｈ)第三反応混合物を１時間撹拌し；(ｉ)不溶性物質を分離して濾液を形成させ；(ｊ)濾液を濃縮して残渣を形成させ；そして(ｋ)残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して所望のビス−ベンゾフランメタンカルボジニトリル(８６、８７)を形成させることにより合成する。
【００７９】
(iv)メチレン架橋基を有する式(III)のビス−ベンゾフランジアミジン(１−７)の合成法
再びスキーム１を参照して、メチレン架橋基を有する式(III)のビス−ベンゾフランジアミジン(１−７)を適当なビス−ベンゾフランメタンカルボジニトリル(８６−８８)から：(ａ)乾燥１,４−ジオキサンおよび乾燥エタノールを混合して第一反応混合物を形成させ；(ｂ)第一反応混合物を無水ガス状ＨＣｌで飽和させて第二反応混合物を形成させ；(ｃ)適当なビス−ベンゾフランメタンカルボジニトリル(８６−８８)を第二反応混合物に添加して第三反応混合物を形成させ；(ｄ)第三反応混合物を乾燥エーテルで希釈してジイミデートを形成させ；(ｅ)ジイミデートを不活性ガス下に回収し；(ｆ)ジイミデートをジエチルエーテルで洗浄し；(ｇ)ジイミデートを乾燥させ；(ｈ)ジイミデートを乾燥エタノールに懸濁させて第四反応混合物を形成させ；(ｉ)第四反応混合物を適当なアミンで飽和させて第五反応混合物を形成させ；(ｊ)第五反応混合物をジエチルエーテルで希釈し；(ｋ)希釈した反応混合物を冷却して沈殿を形成させ；(ｌ)沈殿を回収し；(ｍ)沈殿をジエチルエーテルで洗浄し；(ｎ)沈殿を乾燥させ；そして(ｏ)沈殿を水性ＨＣｌから再結晶して所望のビス−ベンゾフランジアミジン(１−７)の二塩酸塩を形成させることにより合成する。
【００８０】
Ｂ. エチレン架橋基を有する式(III)のビス−ベンゾフランジアミジン(８−１３)の一般的合成法
(ｉ)ベンゾフランカルボキシレート(９５−１０２)の合成法
ここでスキーム２を参照して、メチル−(ヒドロキシプロピル)ベンゾフランカルボキシレート(９５−９６)を：(ａ)適当なメチル−ヒドロキシヨードベンゾエート(９３、９４と４−ペンチン−１−オールおよび酸化銅(Ｉ)を乾燥ピリジン中で混合して第一反応混合物を形成させ；(ｂ)第一反応混合物を一晩撹拌し；(ｃ)第一反応混合物を室温に冷却し；(ｄ)冷却した第一反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して第二反応混合物を形成させ；(ｅ)第二反応混合物を濾過し；(ｆ)第二反応混合物を濃縮して残渣を形成させ；(ｇ)残渣をＥｔＯＡｃに溶解して溶液を形成させ；(ｈ)溶液をＨＣｌで洗浄して洗浄溶液を形成させ；(ｉ)洗浄溶液を塩水で洗浄して第二洗浄溶液を形成させ；(ｊ)第二洗浄溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ；(ｋ)乾燥した第二洗浄溶液を濾過し；(ｌ)濾過した第二洗浄溶液を濃縮し；(ｍ)濃縮した第二洗浄溶液をカラムクロマトグラフィーで精製し；そして(ｎ)精製した第二洗浄溶液をヘキサン／ジエチルエーテルで再結晶して所望のメチル−(ヒドロキシプロピル)ベンゾフランカルボキシレート(９５、９６)を形成させることにより合成する。
【００８１】
再びスキーム２を参照して、メチル−(ホルミルエチル)ベンゾフランカルボキシレート(９７、９８)を：(ａ)塩化オキサリルのＣＨ２Ｃｌ２溶液をアルゴン下反応フラスコに入れて第一反応混合物を形成させ；(ｂ)第一反応混合物を−７０℃に冷却し；(ｃ)ＤＭＳＯおよび乾燥ＣＨ２Ｃｌ２の混合物を滴下して第二反応混合物を形成させ；(ｄ)適当なメチル−(ヒドロキシプロピル)ベンゾフランカルボキシレート(９５、９６)のＣＨ２Ｃｌ２溶液を添加して第三反応混合物を形成させ；(ｅ)第三反応混合物を−７０℃で６０分撹拌し；(ｆ)トリエチルアミンを第三反応混合物に−６０℃で滴下して第四反応混合物を形成させ；(ｇ)第四反応混合物を室温まで温め；(ｈ)水を第四反応混合物に添加して第五反応混合物を形成させ；(ｉ)第五反応混合物を撹拌し；(ｊ)第五反応混合物の有機層を分離して第一有機フラクションを形成させ；(ｋ)第五反応混合物の水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出して第二有機フラクションを形成させ；(ｌ)第一および第二有機フラクションを合わせて合一有機フラクションを形成させ；(ｍ)合一有機フラクションを２Ｍ  ＨＣｌで洗浄して洗浄合一有機フラクションを形成させ；(ｎ)洗浄合一有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥させて乾燥合一有機フラクションを形成させ；(ｏ)乾燥させた合一有機フラクションを濃縮して濃縮合一有機フラクションを形成させ；(ｐ)濃縮合一有機フラクションをカラムクロマトグラフィーで精製して精製合一有機フラクションを形成させ；そして(ｑ)精製合一有機フラクションをＥｔＯＡｃ／ヘキサンで再結晶して所望のメチル−(ホルミルエチル)ベンゾフランカルボキシレート(９７、９８)を形成させることにより合成する。
【００８２】
再びスキーム２を参照して、メチル−(ブト−３−イニル)ベンゾフランカルボキシレート(９９、１００)を：(ａ)ジメチル−１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホネートおよび乾燥メタノールを混合して第一反応混合物を形成させ；(ｂ)第一反応混合物をＫ２ＣＯ３の乾燥メタノール溶液に添加して第二反応混合物を形成させ；(ｃ)第二反応混合物を完全な変換が得られるまで撹拌させて；(ｄ)第二反応混合物を濃縮して残渣を形成させ；(ｅ)残渣をジエチルエーテルで希釈して希釈残渣を形成させ；(ｆ)希釈残渣を水で洗浄して洗浄残渣を形成させ；(ｇ)洗浄残渣をＣａＣｌ２で乾燥させて乾燥残渣を形成させて；(ｈ)溶媒を除去して残渣を形成させ；そして(ｉ)残渣をＥｔＯＡＣ／ヘキサンで再結晶させて適当なメチル−(ブト−３−イニル)ベンゾフランカルボキシレート(９９、１００)を形成させることにより合成する。
【００８３】
再びスキーム２を参照して、メチル−(メトキシカルボニル)ベンゾフラン−２−イル)エチル)ベンゾフランカルボキシレート(１０１、１０２)を：(ａ)適当なメチル−ヒドロキシヨードベンゾエート(９３、９４)と適当なメチル−(ブト−３−イニル)ベンゾフランカルボキシレート(９９、１００)および酸化銅(Ｉ)を乾燥ピリジン中で混合して第一反応混合物を形成させ；(ｂ)第一反応混合物を一晩撹拌し；(ｃ)第一反応混合物を室温に冷却し；(ｄ)冷却した第一反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して第二反応混合物を形成させ；(ｅ)第二反応混合物を濾過し；(ｆ)第二反応混合物を濃縮して残渣を形成させ；(ｇ)残渣をＥｔＯＡｃに溶解して溶液を形成させ；(ｈ)溶液をＨＣｌで洗浄して洗浄溶液を形成させ；(ｉ)洗浄溶液を塩水で洗浄して第二洗浄溶液を形成させ；(ｊ)第二洗浄溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ；(ｋ)乾燥した第二洗浄溶液を濾過し；(ｌ)濾過した第二洗浄溶液を濃縮し；(ｍ)濃縮した第二洗浄溶液をカラムクロマトグラフィーで精製し；そして(ｎ)精製した第二洗浄溶液をヘキサン／ジエチルエーテルで再結晶して所望のメチル−(メトキシカルボニル)ベンゾフラン−２−イル)エチル)ベンゾフランカルボキシレート(１０１、１０２)を形成させるにより合成する。
【００８４】
(ii)ビス−ベンゾフランカルボジニトリル(１０３、１０４)の合成法
再びスキーム２を参照して、((シアノベンゾフラン−２−イル)エチル)ベンゾフランカルボニトリル(１０３、１０４)を：(ａ)無水ＮＨ３を乾燥ｏ−キシレンに通して２０分、０℃でバブリングさせて第一反応混合物を形成させ；(ｂ)ＡｌＭｅ３のトルエン中の２.０Ｍ溶液を添加して第一反応混合物第二反応混合物を形成させ；(ｃ)ＮＨ３を第二反応混合物に２０分通して第三反応混合物を形成させ；(ｄ)第三反応混合物を室温で１時間撹拌し；(ｅ)適当なメチル−(メトキシカルボニル)ベンゾフラン−２−イル)エチル)ベンゾフランカルボキシレート(１０１、１０２)を第三反応混合物に添加して第四反応混合物を形成させ；(ｆ)第四反応混合物を室温に冷まし；(ｇ)第四反応混合物をＣＨＣｌ３で希釈して希釈第四反応混合物を形成させ；(ｈ)水を希釈第四反応混合物に激しく撹拌しながら滴下して第五反応混合物を形成させ；(ｉ)無機固体を第五反応混合物から濾取して有機濾液を形成させ；(ｊ)有機濾液を分離および濃縮して残渣を形成させ；そして(ｋ)残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して所望の((シアノベンゾフラン−２−イル)エチル)ベンゾフランカルボニトリル(１０３、１０４)を形成させることにより合成する。
【００８５】
(iii)エチレン架橋基を有する式(III)のビス−ベンゾフランジアミジン(８−１３)の合成法
再びスキーム２を参照して、エチレン架橋基を有する式(III)のビス−ベンゾフランジアミジン(８−１３)を適当なビス−ベンゾフランカルボジニトリル(１０３、１０４)から：(ａ)乾燥１,４−ジオキサンおよび乾燥エタノールを混合して第一反応混合物を形成させ；(ｂ)第一反応混合物を無水ガス状ＨＣｌで飽和させて第二反応混合物を形成させ；(ｃ)適当なビス−ベンゾフランカルボジニトリル(１０３、１０４)を第二反応混合物に添加して第三反応混合物を形成させ；(ｄ)第三反応混合物を乾燥エーテルで希釈してジイミデートを形成させ；(ｅ)ジイミデートを不活性ガス下に回収し；(ｆ)ジイミデートをジエチルエーテルで洗浄し；(ｇ)ジイミデートを乾燥させ；(ｈ)ジイミデートを乾燥エタノールに懸濁させて第四反応混合物を形成させ；(ｉ)第四反応混合物を適当なアミンで飽和させて第五反応混合物を形成させ；(ｊ)第五反応混合物をジエチルエーテルで希釈し；(ｋ)希釈した反応混合物を冷却して沈殿を形成させ；(ｌ)沈殿を回収し；(ｍ)沈殿をジエチルエーテルで洗浄し；(ｎ)沈殿を乾燥させ；そして(ｏ)沈殿を水性ＨＣｌから再結晶して所望のビス−ベンゾフランジアミジン(８−１３)の二塩酸塩を形成させることにより合成する。
【００８６】
Ｃ. −(ＣＨ２)−架橋基を有する式(III)のビス−ベンゾフランジアミジン(１４−３１)の一般的合成法
(ｉ)メチル−((メトキシカルボニル)ベンゾフラン−２−イル)アルキル)ベンゾフランカルボキシレート(１０５−１１０)の合成法
ここでスキーム３を参照して、メチル−((メトキシカルボニル)ベンゾフラン−２−イル)アルキル)ベンゾフランカルボキシレート(１０５−１１０)を：(ａ)適当なメチル−ヒドロキシヨードベンゾエート(９３、９４)と適当なアルカジイン、例えば、１,６−ヘプタジイン；１,７−オクタジイン；または１,８−ノナジイン、および酸化銅(Ｉ)を乾燥ピリジン中で混合して第一反応混合物を形成させるか、または適当なメチル−ヒドロキシヨードベンゾエート(９３、９４)と適当なアルカジイン、例えば、１,６−ヘプタジイン；１,７−オクタジイン；または１,８−ノナジインを、ＰｄＣｌ２(ＰＰＨ３)２、ＣｕＩおよび１,１,３,３−テトラメチルグアニジンと共にＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミド中で混合して第一反応混合物を形成させ；(ｂ)第一反応混合物を一晩撹拌し；(ｃ)第一反応混合物を室温に冷却し；(ｄ)冷却した第一反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して第二反応混合物を形成させ；(ｅ)第二反応混合物を濾過し；(ｆ)第二反応混合物を濃縮して残渣を形成させ；(ｇ)残渣をＥｔＯＡｃに溶解して溶液を形成させ；(ｈ)溶液をＨＣｌで洗浄して洗浄溶液を形成させ；(ｉ)洗浄溶液を塩水で洗浄して第二洗浄溶液を形成させ；(ｊ)第二洗浄溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ；(ｋ)乾燥した第二洗浄溶液を濾過し；(ｌ)濾過した第二洗浄溶液を濃縮し；(ｍ)濃縮した第二洗浄溶液をカラムクロマトグラフィーで精製し；そして(ｎ)精製した第二洗浄溶液をヘキサン／ジエチルエーテルで再結晶して所望のメチル−((メトキシカルボニル)ベンゾフラン−２−イル)アルキル)ベンゾフランカルボキシレート(１０５−１１０)を形成させることにより合成する。
【００８７】
(ii)((シアノベンゾフラン−２−イル)アルキル)ベンゾフランカルボニトリル(１１１−１１６)の合成法
再びスキーム３を参照して、((シアノベンゾフラン−２−イル)アルキル)ベンゾフランカルボニトリル(１１１−１１６)を：(ａ)無水ＮＨ３を乾燥ｏ−キシレンに通して２０分、０℃でバブリングして第一反応混合物を形成させ；(ｂ)ＡｌＭｅ３のトルエン中の２.０Ｍ溶液を第一反応混合物に添加して第二反応混合物を形成させ；(ｃ)ＮＨ３を第二反応混合物に２０分通して第三反応混合物を形成させ；(ｄ)第三反応混合物を室温で１時間撹拌し；(ｅ)適当なメチル−((メトキシカルボニル)ベンゾフラン−２−イル)アルキル)ベンゾフランカルボキシレート(１０５−１１０)を第三反応混合物に添加して第四反応混合物を形成させ；(ｆ)第四反応混合物を室温に冷まし；(ｇ)第四反応混合物をＣＨＣｌ３で希釈して希釈第四反応混合物を形成させ；(ｈ)水を希釈第四反応混合物に激しく撹拌しながら滴下して第五反応混合物を形成させ；(ｉ)第五反応混合物から無機固体を濾取して有機濾液を形成させ；(ｊ)有機濾液を分離および濃縮して残渣を形成させ；そして(ｋ)残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して所望の((シアノベンゾフラン−２−イル)アルキル)ベンゾフランカルボニトリル(１１１−１１６)を形成させることにより合成する。
【００８８】
(iii)−(ＣＨ２)−架橋基を有する式(III)のビス−ベンゾフランジアミジン(１４−３１)の合成法
再びスキーム３を参照して、−(ＣＨ２)−架橋基を有する式(III)のビス−ベンゾフランジアミジン(１４−３１)を適当なビス−ベンゾフランカルボジニトリル(１１１−１１６)から：(ａ)乾燥１,４−ジオキサンおよび乾燥エタノールを混合して第一反応混合物を形成させ；(ｂ)第一反応混合物を無水ガス状ＨＣｌで飽和させて第二反応混合物を形成させ；(ｃ)適当なビス−ベンゾフランカルボジニトリル(１１１−１１６)を第二反応混合物に添加して第三反応混合物を形成させ；(ｄ)第三反応混合物を乾燥エーテルで希釈してジイミデートを形成させ；(ｅ)ジイミデートを不活性ガス下に回収し；(ｆ)ジイミデートをジエチルエーテルで洗浄し；(ｇ)ジイミデートを乾燥させ；(ｈ)ジイミデートを乾燥エタノールに懸濁させて第四反応混合物を形成させ；(ｉ)第四反応混合物を適当なアミンで飽和させて第五反応混合物を形成させ；(ｊ)第五反応混合物をジエチルエーテルで希釈し；(ｋ)希釈した反応混合物を冷却して沈殿を形成させ；(ｌ)沈殿を回収し；(ｍ)沈殿をジエチルエーテルで洗浄し；(ｎ)沈殿を乾燥させ；そして(ｏ)沈殿を水性ＨＣｌから再結晶して所望のビス−ベンゾフランジアミジン(１４−３１)の二塩酸塩を形成させることにより合成する。
【００８９】
Ｄ. 式(Ｉ)の非対称的ベンゾフランジアミジン(３２−７９)の一般的合成法
(ｉ)(メトキシフェニル)ベンゾフランカルボニトリル(１２０、１２３、１２４)および(メトキシフェニル)ベンゾフランカルボキシレート(１２１、１２２)の合成法
ここでスキーム４を参照して、(メトキシフェニル)ベンゾフランカルボニトリル(１２０、１２３、１２４)および(メトキシフェニル)ベンゾフランカルボキシレート(１２１、１２２)を：(ａ)適当なヒドロキシ−ヨードベンゾエート(９４)または適当なヒドロキシ−ヨードベンゾニトリル(１１７)および適当なメトキシフェニルアセチレン(１１８、１１９)と酸化銅(Ｉ)を乾燥ピリジン中で混合して第一反応混合物を形成させ；(ｂ)第一反応混合物を一晩撹拌し；(ｃ)第一反応混合物を室温に冷却し；(ｄ)冷却した第一反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して第二反応混合物を形成させ；(ｅ)第二反応混合物を濾過し；(ｆ)第二反応混合物を濃縮して残渣を形成させ；(ｇ)残渣をＥｔＯＡｃに溶解して溶液を形成させ；(ｈ)溶液をＨＣｌで洗浄して洗浄溶液を形成させ；(ｉ)洗浄溶液を塩水で洗浄して第二洗浄溶液を形成させ；(ｊ)第二洗浄溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ；(ｋ)乾燥した第二洗浄溶液を濾過し；(ｌ)濾過した第二洗浄溶液を濃縮し；(ｍ)濃縮した第二洗浄溶液をカラムクロマトグラフィーで精製し；そして(ｎ)精製した第二洗浄溶液をヘキサン／ジエチルエーテルで再結晶して所望の(メトキシフェニル)ベンゾフランカルボニトリル(１２０)および(メトキシフェニル)ベンゾフランカルボキシレート(１２１、１２２)を形成させることにより合成する。
【００９０】
再びスキーム４を参照して、(メトキシフェニル)ベンゾフランカルボニトリル(１２３、１２４)を：(ａ)無水ＮＨ３を乾燥ｏ−キシレンに通して２０分、０℃でバブリングして第一反応混合物を形成させ；(ｂ)ＡｌＭｅ３のトルエン中の２.０Ｍ溶液を第一反応混合物に添加して第二反応混合物を形成させ；(ｃ)ＮＨ３を第二反応混合物に２０分通して第三反応混合物を形成させ；(ｄ)第三反応混合物を室温で１時間撹拌し；(ｅ)適当な(メトキシフェニル)ベンゾフランカルボキシレート(１２１、１２２)を第三反応混合物に添加して第四反応混合物を形成させ；(ｆ)第四反応混合物を室温に冷まし；(ｇ)第四反応混合物を室温に冷まし；(ｇ)第四反応混合物をＣＨＣｌ３で希釈して希釈第四反応混合物を形成させ；(ｈ)水を希釈第四反応混合物に激しく撹拌しながら滴下して第五反応混合物を形成させ；(ｉ)第五反応混合物から無機固体を濾取して有機濾液を形成させ；(ｊ)有機濾液を分離および濃縮して残渣を形成させ；そして(ｋ)残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して所望の(メトキシフェニル)ベンゾフランカルボニトリル(１２３、１２４)を形成させることにより合成する。
【００９１】
(ii)２−(ヒドロキシフェニル)ベンゾフランカルボニトリル(１２５、１２７、１２８)の合成法
再びスキーム４を参照して、２−(ヒドロキシフェニル)ベンゾフランカルボニトリル(１２５、１２７、１２８)を：(ａ)適当な(メトキシフェニル)ベンゾフランカルボニトリル(１２０、１２３、１２４)を融解させたピリジンヒドロクロライドに１６０−１８０℃で添加して第一反応混合物を形成させ；(ｂ)第一反応混合物を１８０℃で２.５時間撹拌し；(ｃ)第一反応混合物を冷却し；(ｄ)第一反応混合物を水および１Ｍ  ＨＣｌで希釈して希釈第一反応混合物を形成させ；(ｅ)希釈第一反応混合物を３０分撹拌して沈殿を形成させ；(ｆ)沈殿を分離し；(ｇ)沈殿を１Ｍ  ＨＣｌおよび水で洗浄し；(ｈ)洗浄した沈殿を乾燥させ残渣を形成させ；(ｉ)残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して精製残渣を形成させ；そして(ｊ)精製残渣を再結晶して所望の２−(ヒドロキシフェニル)ベンゾフランカルボニトリル(１２５、１２７、１２８)を形成させることにより合成する。
【００９２】
(iii)(４−シアノフェノキシ)アルコキシ)フェニル)ベンゾフランカルボニトリル(１３３−１４８)の合成法
ここでスキーム５を参照して、(４−シアノフェノキシ)アルコキシ)フェニル)ベンゾフランカルボニトリル(１３３−１４８)を：(ａ)適当な２−(ヒドロキシフェニル)ベンゾフランカルボニトリル(１２５−１２８)とＫ２ＣＯ３を乾燥ＤＭＦで撹拌して第一反応混合物を形成させ；(ｂ)第一反応混合物を６０℃に加熱し；(ｃ)適当な(ブロモアルコキシ)ベンゾニトリル(１２９−１３２)を第一反応混合物に添加して第二反応混合物を形成させ；(ｄ)第二反応混合物を８０−１００℃に一晩維持し；(ｅ)第二反応混合物を室温に冷却し；(ｆ)第二反応混合物を氷水に注ぎ、そして３０分撹拌して沈殿を形成させ；(ｇ)沈殿を濾過により分離し；(ｈ)分離した沈殿を水およびエタノールで洗浄し；(ｉ)洗浄した沈殿を乾燥させ；そして(ｊ)洗浄した沈殿をＤＭＦおよびエタノールの混合物から再結晶して所望の(４−シアノフェノキシ)アルコキシ)フェニル)ベンゾフランカルボニトリル(１３３−１４８)を形成させることにより合成する。
【００９３】
(iv)式(Ｉ)の非対称的ベンゾフランジアミジン(３２−７９)の合成法
ここでスキーム５を参照して、式(Ｉ)の非対称的ベンゾフランジアミジン(３２−７９)を適当なビス−ベンゾフランカルボジニトリルから：(ａ)乾燥１,４−ジオキサンおよび乾燥エタノールを混合して第一反応混合物を形成させ；(ｂ)第一反応混合物を無水ガス状ＨＣｌで飽和させて第二反応混合物を形成させ；(ｃ)適当な(４−シアノフェノキシ)アルコキシ)フェニル)ベンゾフランカルボニトリル(１３３−１４８)を第二反応混合物に添加して第三反応混合物を形成させ；(ｄ)第三反応混合物を乾燥エーテルで希釈してジイミデートを形成させ；(ｅ)ジイミデートを不活性ガス下に回収し；(ｆ)ジイミデートをジエチルエーテルで洗浄し；(ｇ)ジイミデートを乾燥させ；(ｈ)ジイミデートを乾燥エタノールに懸濁させて第四反応混合物を形成させ；(ｉ)第四反応混合物を適当なアミンで飽和させて第五反応混合物を形成させ；(ｊ)第五反応混合物をジエチルエーテルで希釈し；(ｋ)希釈した反応混合物を冷却して沈殿を形成させ；(ｌ)沈殿を回収し；(ｍ)沈殿をジエチルエーテルで洗浄し；(ｎ)沈殿を乾燥させ；そして(ｏ)沈殿を水性ＨＣｌから再結晶して所望の式(Ｉ)の非対称的ベンゾフランジアミジン(３２−７９)の二塩酸塩を形成させることにより合成する。
【００９４】
Ｅ. 式(II)の２−アリールベンゾフラン含有ジカチオン(１６３−１７７)の一般的合成法
(ｉ)(シアノフェニル)ベンゾフランカルボニトリル(１５１、１５２)、(メチル−オキシカルボニルフェニル)ベンゾフランカルボキシレート(１５５、１５６)、および((シアノフェニル)メトキシ)ベンゾフランカルバルデヒド(１６０)の合成法
ここでスキーム６を参照して、(シアノフェニル)ベンゾフランカルボニトリル(１５１、１５２)、(メチル−オキシカルボニルフェニル)ベンゾフランカルボキシレート(１５５、１５６)、および((シアノフェニル)メトキシ)ベンゾフランカルバルデヒド(１６０)を：(ａ)適当なヒドロキシ−ヨードベンゾエート(９４)、適当なヒドロキシ−ヨードベンゾニトリル(１１７)、または適当なヒドロキシメトキシヨードベンズアルデヒド(１５９)および適当なシアノフェニルアセチレン(１４９、１５０)または適当なエチニルベンゾエート(１５３、１５４)と酸化銅(Ｉ)を乾燥ピリジン中で混合して第一反応混合物を形成させ；(ｂ)第一反応混合物を一晩撹拌し；(ｃ)第一反応混合物を室温に冷却し；(ｄ)冷却した第一反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して第二反応混合物を形成させ；(ｅ)第二反応混合物を濾過し；(ｆ)第二反応混合物を濃縮して残渣を形成させ；(ｇ)残渣をＥｔＯＡｃに溶解して溶液を形成させ；(ｈ)溶液をＨＣｌで洗浄して洗浄溶液を形成させ；(ｉ)洗浄溶液を塩水で洗浄して第二洗浄溶液を形成させ；(ｊ)第二洗浄溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ；(ｋ)乾燥した第二洗浄溶液を濾過し；(ｌ)濾過した第二洗浄溶液を濃縮し；(ｍ)濃縮した第二洗浄溶液をカラムクロマトグラフィーで精製し；そして(ｎ)精製した第二洗浄溶液をヘキサン／ジエチルエーテルで再結晶して所望の(シアノフェニル)ベンゾフランカルボニトリル(１５１、１５２)、(メチル−オキシカルボニルフェニル)ベンゾフランカルボキシレート(１５５、１５６)、または((シアノフェニル)メトキシ)ベンゾフランカルバルデヒド(１６０)を形成させることにより合成する。
【００９５】
(ii)(シアノフェニル)ベンゾフランカルボニトリル(１５７、１５８)の合成法
再びスキーム６を参照して、(シアノフェニル)ベンゾフランカルボニトリル(１５７、１５８)を適当な(メチル−オキシカルボニルフェニル)ベンゾフランカルボキシレート(１５５、１５６)から：(ａ)無水ＮＨ３を乾燥ｏ−キシレンに通して２０分、０℃でバブリングして第一反応混合物を形成させ；(ｂ)ＡｌＭｅ３のトルエン中の２.０Ｍ溶液を第一反応混合物に添加して第二反応混合物を形成させ；(ｃ)ＮＨ３を第二反応混合物に２０分通して第三反応混合物を形成させ；(ｄ)第三反応混合物を室温で１時間撹拌し；(ｅ)適当な(メチル−オキシカルボニルフェニル)ベンゾフランカルボキシレート(１５５、１５６)を第三反応混合物に添加して第四反応混合物を形成させ；(ｆ)第四反応混合物を室温に冷まし；(ｇ)第四反応混合物を室温に冷まし；(ｇ)第四反応混合物をＣＨＣｌ３で希釈して希釈第四反応混合物を形成させ；(ｈ)水を希釈第四反応混合物に激しく撹拌しながら滴下して第五反応混合物を形成させ；(ｉ)第五反応混合物から無機固体を濾取して有機濾液を形成させ；(ｊ)有機濾液を分離および濃縮して残渣を形成させ；そして(ｋ)残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して所望の(シアノフェニル)ベンゾフランカルボニトリル(１５７、１５８)を形成させることにより合成する。
【００９６】
(iii)((シアノフェニル)メトキシ)ベンゾフランカルボニトリル(１６２)の合成法
再びスキーム６を参照して、((シアノフェニル)メトキシ)ベンゾフランカルボニトリル(１６２)を：(ａ)適当な((シアノフェニル)メトキシ)ベンゾフランカルバルデヒド(１６０)およびヒドロキシルアミンを融解させたピリジンヒドロクロライドに１６０−１８０℃で添加して第一反応混合物を形成させ；(ｂ)第一反応混合物を１８０℃で３時間撹拌し；(ｃ)第一反応混合物を冷却し；(ｄ)第一反応混合物を水および１Ｍ  ＨＣｌで希釈して希釈第一反応混合物を形成させ；(ｅ)希釈第一反応混合物を３０分撹拌して沈殿を形成させ；(ｆ)沈殿を分離し；(ｇ)沈殿を１Ｍ  ＨＣｌおよび水で洗浄し；(ｈ)洗浄した沈殿を乾燥させ残渣を形成させ；(ｉ)残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して精製残渣を形成させ；そして(ｊ)精製残渣を再結晶して適当なホルムアルデヒドオキシム(１６１)を形成させることにより合成する。該ホルムアルデヒドオキシム(１６１)を次いでＡＣ２Ｏの溶液に添加し、一晩還流して((シアノフェニル)メトキシ)ベンゾフランカルボニトリル(１６２)を形成させる。
【００９７】
(iv)式(II)の２−アリールベンゾフラン含有ジカチオン(１６３−１７７)の合成法
再びスキーム６を参照して、式(II)の２−アリールベンゾフラン含有ジカチオン(１６３−１７７)を適当な(シアノフェニル)ベンゾフランカルボニトリル(１５１、１５２、１５７、１５８、１６２)から：(ａ)乾燥１,４−ジオキサンおよび乾燥エタノールを混合して第一反応混合物を形成させ；(ｂ)第一反応混合物を無水ガス状ＨＣｌで飽和させて第二反応混合物を形成させ；(ｃ)適当な(シアノフェニル)ベンゾフランカルボニトリル(１５１、１５２、１５７、１５８、１６２)を第二反応混合物に添加して第三反応混合物を形成させ；(ｄ)第三反応混合物を乾燥エーテルで希釈してジイミデートを形成させ；(ｅ)ジイミデートを不活性ガス下に回収し；(ｆ)ジイミデートをジエチルエーテルで洗浄し；(ｇ)ジイミデートを乾燥させ；(ｈ)ジイミデートを乾燥エタノールに懸濁させて第四反応混合物を形成させ；(ｉ)第四反応混合物を適当なアミンで飽和させて第五反応混合物を形成させ；(ｊ)第五反応混合物をジエチルエーテルで希釈し；(ｋ)希釈した反応混合物を冷却して沈殿を形成させ；(ｌ)沈殿を回収し；(ｍ)沈殿をジエチルエーテルで洗浄し；(ｎ)沈殿を乾燥させ；そして(ｏ)沈殿を水性ＨＣｌから再結晶して所望の式(II)の２−アリールベンゾフラン含有ジカチオン(１６３−１７７)の二塩酸塩を形成させることにより合成する。
【００９８】
Ｆ. 式(Ｉ−III)のビス−アミドキシム(１７８、１８０、１８２、１８３、１８４−１８６)の一般的合成法
ここでスキーム７を参照して、ビス−アミドキシム(１７８、１８０、１８２、１８３、１８４−８６)を適当なベンゾフランカルボジニトリルから：(ａ)カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドをＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌの乾燥ＤＭＳＯ溶液に添加して第一反応混合物を形成させ；(ｂ)第一反応混合物を一定時間撹拌し；(ｃ)適当なベンゾフランカルボジニトリルを第一反応混合物に添加して第二反応混合物を形成させ；(ｄ)第二反応混合物を室温で４日間撹拌し；(ｅ)第二反応混合物を氷水に注ぎ、そして１時間撹拌して沈殿を形成させ；(ｆ)沈殿を濾過し；(ｇ)沈殿を水およびエタノールで洗浄し；(ｈ)洗浄した沈殿を乾燥させ；そして(ｉ)洗浄した沈殿をＤＭＦ−ＥｔＯＨ−水性ＨＣｌ混合物から再結晶して所望のビス−アミドキシム(１７８、１８０、１８２、１８３、１８４−８６)を形成させることにより合成する。
【００９９】
Ｇ. 式(Ｉ−III)のビス−メチルアミドキシム(１７９、１８１、１８７−１８９)の一般的合成法
再びスキーム７を参照して、ビス−メチルアミドキシム(１７９、１８１、１８７−１８９)を適当なベンゾフランカルボキサミジンから：(ａ)水性ＮａＯＨ溶液を撹拌している適当なベンゾフランカルボキサミジンのＤＭＳＯ溶液に添加して第一反応混合物を形成させ；(ｂ)第一反応混合物を冷却し；(ｃ)ジメチルスルフェートを冷却した第一反応混合物に添加して第二反応混合物を形成させ；(ｄ)第二反応混合物を０℃で４時間、次いで一晩、室温で撹拌し；(ｅ)第二反応混合物を水で希釈して残渣を形成させ；(ｆ)残渣を分離し；(ｇ)残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し；そして(ｈ)残渣を水性ＨＣｌから再結晶して所望のビス−メチルアミドキシム(１７９、１８１、１８７−１８９)を形成させることにより合成する。
【０１００】
Ｈ. ピンナー法を介した式(III)のビス−アミドキシム(１９０)およびビス−メチルアミドキシム(１９１、１９３)の合成法
再びスキーム７を参照して、ビス−アミドキシム(１９０)およびビス−メチルアミドキシム(１９１、１９３)を適当なベンゾフランカルボジニトリル(１０３、１１５)から：(ａ)新たに蒸留したエタノールおよび１,４−ジオキサンの混合物を無水ＨＣｌガスで０℃で飽和させて第一反応混合物を形成させ；(ｂ)適当なベンゾフランカルボジニトリル(１０３、１１５)を第一反応混合物に添加して第二反応混合物を形成させ；(ｃ)第二反応混合物を室温で２日間撹拌し；(ｄ)撹拌した第二反応混合物を無水ジエチルエーテルで希釈して希釈第二反応混合物を形成させ；(ｅ)希釈第二反応混合物を冷凍庫に３時間入れてイミデート沈殿を形成させ；(ｆ)イミデート沈殿を濾過してイミデート残渣を形成させ；(ｇ)イミデート残渣を乾燥させ；そして(ｈ)乾燥したイミデート残渣を２部に分けることにより合成する。
【０１０１】
該ビス−アミドキシム(１９０)およびビス−メチルアミドキシム(１９１、１９３)をイミデート残渣から、イミデート残渣とヒドロキシルアミンおよびメチルヒドロキシルアミンと、直ちに反応させて：(ａ)適当なヒドロキシルアミンヒドロクロライドをＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液に溶解して第一反応混合物を形成させ；(ｂ)粗イミデートを第一反応混合物に添加して第二反応混合物を形成させ；(ｃ)第二反応混合物を室温で２日間撹拌して反応生成物を形成させ；(ｄ)反応生成物を分取ＨＰＬＣで精製して；そして(ｅ)精製反応生成物をＨＣｌ塩に水性ＨＣｌで変換させて所望のビス−アミドキシム(１９０)およびビス−メチルアミドキシム(１９１、１９３)の塩を形成させることにより合成する。
【０１０２】
IV. 新規化合物
Ａ. 式(Ｉ)の化合物
本明細書に記載されているのは、式(Ｉ)：
【化１６】
2007513175.tif 000018
〔式中、
ｎは１から８の整数であり；
ｐおよびｑは０から３の整数であり；
Ｘ１およびＸ２は互いに独立してＯ、Ｓ、およびＮＲ５から成る群から選択され、ここでＲ５はＨ、アルキル、アリール、アルコキシル、およびアリールオキシルから成る群から選択され；
Ｒ１およびＲ２は互いに独立してアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、およびアラルキルオキシルから成る群から選択され；そして
Ｒ３およびＲ４は互いに独立して：
【化１７】
2007513175.tif 000019
(式中、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は互いに独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、およびアルコキシカルボニルから成る群から選択されるか；または
Ｒ６およびＲ７は一体となってＣ２−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、またはＣ２−Ｃ１０アルキレンである)
から成る群から選択される。〕
の化合物である。
【０１０３】
Ｂ. 式(II)の化合物
本明細書に記載されているのは、式(II)：
【化１８】
2007513175.tif 000020
〔式中、
ｐおよびｑは０から３の整数であり；
Ｒ１およびＲ２は互いに独立してアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、およびアラルキルオキシルから成る群から選択され；そして
Ｒ３およびＲ４は互いに独立して：
【化１９】
2007513175.tif 000021
(式中、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は互いに独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、およびアルコキシカルボニルから成る群から選択されるか；または
Ｒ６およびＲ７は一体となってＣ２−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、またはＣ２−Ｃ１０アルキレンである)
から成る群から選択される。〕
の化合物である。
【０１０４】
Ｃ. 式(III)の化合物
本明細書に記載されているのは、式(III)：
【化２０】
2007513175.tif 000022
〔式中、
ｎは１から８の整数であり；
ｐおよびｑは０から３の整数であり；
Ｒ１およびＲ２は互いに独立してアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、およびアラルキルオキシルから成る群から選択され；そして
Ｒ３およびＲ４は互いに独立して：
【化２１】
2007513175.tif 000023
(式中、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は互いに独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、およびアルコキシカルボニルから成る群から選択されるか；または
Ｒ６およびＲ７は一体となってＣ２−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、またはＣ２−Ｃ１０アルキレンである)
から成る群から選択される。〕
の化合物である。
【０１０５】
Ｄ. プロドラッグ
代表的態様において、本明細書に記載の化合物はプロドラッグである。プロドラッグは、レシピエントに投与すると、本明細書に開示の要旨の化合物またはその阻害活性代謝物もしくは残基を(直接的または間接的に)提供できる化合物を意味する。プロドラッグは、このような化合物を対象に投与したとき、本明細書に開示の要旨の化合物のバイオアベイラビリティーを増加でき(例えば、経口投与した化合物を直ぐに血中に吸収させることにより)または、例えば親化合物の代謝種に対応する生物学的区画(例えば、脳またはリンパ系)への送達を増加できる。実施例に提供される多くの化合物(例えば、化合物１７８−１９３)はプロドラッグである。
【０１０６】
Ｅ. 薬学的に許容される塩
さらに、本活性化合物は薬学的に許容される塩として投与できる。このような塩はグルコン酸塩、乳酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、硝酸塩、硫酸塩、および塩酸塩を含む。本明細書に記載の化合物の塩は、一般に、２当量の塩基性化合物と所望の酸を、溶液中で反応させることにより製造できる。反応完了後、該塩を溶液から、塩が不溶性の溶媒の適当量を添加することにより結晶化させる。具体的態様において、薬学的に許容される塩は塩酸塩である。
【０１０７】
Ｖ. 医薬製剤
式(Ｉ)、(II)および(III)の化合物、それらの薬学的に許容される塩、式(Ｉ)、(II)および(III)の化合物に対応するプロドラッグ、およびそれらの薬学的に許容される塩は、全て、本明細書で「活性化合物」と呼ぶ。前記活性化合物を含む医薬製剤もここで提供される。これらの医薬製剤は、本明細書に記載の活性化合物を、薬学的に許容される担体中に含む。医薬製剤は下記に詳述する通り経口、静脈内、またはエアロゾル投与用に製剤できる。また、本明細書に開示の要旨は、凍結乾燥されており、静脈内または筋肉内注射により、投与するための薬学的に許容される製剤を形成するために再構成できるこのような活性化合物を提供する。
【０１０８】
具体的活性化合物(その使用は本明細書に記載の態様の範囲内である)の治療的有効量は、化合物毎に、および患者毎に幾分異なり、そして患者の状態および送達経路に依存するであろう。一般的主張として、約０.１から約５０mg／kgが治療的効果を有し、全ての重量は、塩を用いる場合も含み活性化合物の重量に基づいて計算している。高用量での毒性の懸念は、静脈内投与量を約１０mg／kgまでのような低用量に制限し得て、全ての重量は、塩を用いる場合も含み活性化合物の重量に基づいて計算している。約１０mg／kgから約５０mg／kgまでの投与量を経口投与に用いることができる。典型的に、約０.５mg／kgから５mg／kgの投与量を筋肉内注射に用いることができる。ある態様において、投与量は１μmol／kgから５０μmol／kgである。ある態様において、投与量は静脈内または経口投与に化合物２２μmol／kgおよび３３μmol／kgである。治療期間は、通常１日１回を２〜３週間の期間またはその状態が本質的に制御できるである。少ない頻度で投与する低用量をを、感染の再発を予防するかまたは発生率を減少させるために予防的に使用できる。
【０１０９】
本発明の方法によって、本明細書に記載の薬学的活性化合物を固体または液体として経口的に投与でき、または溶液、懸濁液、またはエマルジョンとして筋肉内または静脈内投与できる。あるいは、本化合物または塩をまたリポソーム懸濁液として吸入、静脈内または筋肉内により投与できる。吸入により投与するとき、本活性化合物または塩は、約０.５から約５ミクロン、および好ましくは約１から約２ミクロンの粒子サイズを有する複数の固体粒子または液滴の形でなければならない。
【０１１０】
静脈内または筋肉内注射に適した医薬製剤は、ここで提供されるさらなる態様である。医薬製剤は、本明細書に記載の式(Ｉ)、(II)および(III)の化合物、本明細書に記載の通りのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩を、何らかの薬学的に許容される担体中に含む。溶液が望ましいとき、水溶性化合物または塩について、水が最適な担体である。水溶性化合物または塩に関して、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、またはそれらの混合物のような有機媒体が適し得る。後者の場合、有機媒体は相当量の水を含み得る。いずれの場合の溶液も、次いで当業者に既知の適当な方法で、そして典型的に０.２２ミクロンフィルターを通す濾過により滅菌できる。滅菌に続き、該溶液を発熱物質した(depyrogenated)ガラスバイアルのような適当な容器に分配できる。もちろん、この分配は好ましくは無菌法により行う。次いで滅菌栓をバイアルに入れ、そして、望むならば、バイアル内容物を凍結乾燥できる。
【０１１１】
式(Ｉ)、(II)および(III)の化合物またはそれらの塩もしくはプロドラッグに加えて、該医薬製剤はｐＨ調節剤のような他の添加剤を含み得る。特に、有用なｐＨ調節剤は塩酸のような酸、塩基または乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、またはグルコン酸ナトリウムのような緩衝剤を含む。さらに、該製剤は抗微生物防腐剤を含み得る。有用な抗微生物防腐剤はメチルパラベン、プロピルパラベン、およびベンジルアルコールを含む。該抗微生物防腐剤は、典型的に製剤を複数回投与のために設計されたバイアルに入れるときに用いる。本明細書に記載の医薬製剤は、当分野で既知の技術を使用して凍結乾燥できる。
【０１１２】
本明細書に開示の要旨のさらに別の局面において、密閉容器中の単位投与形態の、式(Ｉ)、(II)および(III)の化合物、またはそれらの塩を注射可能な、安定な、滅菌製剤を提供する。該化合物または塩は凍結乾燥形態で提供され、それは適当な薬学的に許容される担体で再構成が可能であり、その対象への注射に適当な液体製剤を形成する。単位投与形態は典型的に約１０mgから約１０グラムの該化合物または塩を含む。化合物または塩が実質的に水不溶性であるとき、生理学的に許容される乳化剤を、該化合物または塩を水性担体に乳化させるのに十分な量で用い得る。このような有用な乳化剤の一つはホスファチジルコリンである。
【０１１３】
水性塩基エマルジョンのような他の医薬製剤は、本明細書に記載の水不溶性化合物、またはそれらの塩から製造できる。このような場合、該製剤は、所望の量の化合物またはそれらの塩を乳化させるのに十分量の薬学的に許容される乳化剤を含むであろう。特に有用な乳化剤はホスファチジルコリン、およびレシチンを含む。
【０１１４】
本明細書で提供されるさらなる態様は、本明細書に記載の活性化合物のリポソーム製剤を含む。リポソーム懸濁液を形成させるための技術は当分野で既知である。該化合物が水溶性塩であるとき、慣用のリポソーム技術を使用して、それを脂質小胞に包含させ得る。このような場合、活性化合物の水溶性のために、該活性化合物は実質的に親水性中心またはリポソームのコア内に取り込まれる。用いる脂質層は、慣用の組成の何れかであり得、そしてコレステロールを含み得るかまたは無コレステロールであり得る。目的の活性化合物が水不溶性であるとき、また慣用のリポソーム形成技術を用いて、該塩は、リポソームの構造を形成する疎水性脂質層構造体内に実質的に取り込まれ得る。いずれの場合も、産生したリポソームは、標準的超音波処理および均質化技術の使用を介して、サイズを小さくできる。
【０１１５】
活性本明細書に記載の化合物を含む該リポソーム製剤は凍結乾燥物を産生するために凍結乾燥でき、それを水のような薬学的に許容される担体で再構成してリポソーム懸濁液を再生できる。
【０１１６】
エアロゾルとして吸入により投与するために適当な医薬製剤も提供される。これらの製剤は、本明細書に記載の所望の化合物もしくはそれらの塩の溶液または懸濁液、または該化合物もしくは塩の複数の固体粒子から成る。所望の製剤を小さいチャンバーに入れ、噴霧できる。噴霧は、圧縮空気により、または化合物または塩を含む複数の液滴または固体粒子を形成するための超音波エネルギーにより達成できる。該液滴または固体粒子は、約０.５から約１０ミクロン、より好ましくは約０.５から約５ミクロンの範囲の粒子サイズを有するべきである。該固体粒子は、固体化合物またはそれらの塩を微粉化のような当分野で既知の任意の適当な方法で処理することにより得る得ることができる。最も好ましくは、固体粒子または液滴のサイズは約１から約２ミクロンであろう。この点に関して、市販のネブライザーはこの目的を達成するのに利用可能でる。本化合物は、米国特許５,６２８,９８４(その内容をその全体を引用することにより本明細書に包含する)に明示の方法で吸入可能な粒子のエアロゾル懸濁液を介して投与できる。
【０１１７】
エアロゾルとしての投与に適当な該医薬製剤が液体の形であるとき、該製剤は、水溶性活性化合物を、水を含む担体中に含む。界面活性剤が存在でき、それは噴霧に付されたとき、所望のサイズ範囲内の液滴の形成をもたらすのに十分に製剤の界面張力を低下させる。
【０１１８】
示す通り、水溶性および水不溶性活性化合物の両方が提供される。本明細書で使用される用語「水溶性」は、水に約５０mg／mL、またはそれより多い用量で溶解できる全ての組成物を定義することを意味する。また、本明細書で使用される、用語「水不溶性」は約２０mg／mL未満の水への溶解度を有する全ての組成物を定義することを意味する。ある適用において水溶性化合物または塩が望ましいことがあり、一方で水不溶性化合物または塩が同様に望ましいことがある。
【０１１９】
実施例
下記実施例は本明細書に開示の要旨の形態を説明するために含む。下記実施例のある局面は、本明細書に開示の要旨の実施に際して上手くいくことが判明したまたはそれが意図される技術および方法の点で記載する。本明細書の開示および当分野の当業者の一般的レベルを鑑みて、当業者は、下記実施例が説明のためのみを意図し、多くの変化、修飾および別法が、本明細書に開示の要旨の範囲から逸脱することなく使用できることを認識できる。
【０１２０】
実施例１−８のための方法および材料
全ての市販化学物質および溶媒は試薬グレートであり、特記されない限りさらに精製することなく使用した。無水エタノールは使用直前にＭｇ上で蒸留した。反応を０.２５mmシリカゲルプレート(Whatman ＵＶ２５４シリカ)のＴＬＣでまたは、固定相としてZorbax SB C8  ４.６×７５mm  ３.５ミクロンカラムを備えたHewlett-Packard Series 1090を使用した分析的逆相ＨＰＬＣにより、モニターした。相Ａが１００％水中のギ酸(８０mM)、アンモニウムホルメート(２０mM)およびトリエチルアミン１５(ｍＭ)から成り、相Ｂが７５％アセトニトリルおよび２５％水中のギ酸(８０mM)、アンモニウムホルメート(２０mM)およびトリエチルアミン(１５mM)から成る、二溶媒系を使用した。本計画は、下記の通りの欄を用いた。方法Ａ：直線勾配０−３０％溶媒Ｂを６分、次いで３０−７５％の溶媒Ｂを４分、１分維持。方法Ｂ：直線勾配３０−７５％溶媒Ｂを１０分、２分維持。流速は１.５mL／分に維持した。カラムおよびフラッシュクロマトグラフィーは、Fisher Davisil(登録商標)６０Ａ(２００−４２５メッシュ)を使用して行った。融点はThomas Hoover(Uni-Melt)毛細管融点装置を使用して測定し、未補正である。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Varian Gemini2000 NMR分光計(３００MHz)上で記録し、内部標準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対するppm(δ)で報告する。特記されない限り、ＤＭＳＯ−ｄ６を溶媒として使用し、下記略語を使用する：一重線(ｓ)、二重線(ｄ)、二重二重線(ｄｄ)、三重線(ｔ)、多重線(ｍ)、幅広(ｂｒ)。結合定数(Ｊ値)はヘルツ(Ｈｚ)で示す。元素分析はAtlantic Microlab Inc.(Norcross, GA)から得て、特記されない限り理論値の０.４％以内である。低解像度マススペクトルを、エレクトロスプレーイオン化を使用してAligent 1100 MSで得た。化合物は、質量測定が、正しいモノアイソトピック質量のＭ＋Ｈに対して０.５pm以内であるとき、化学式と「一致」であると決定した。
【０１２１】
単位した最終化合物(１−７９)の純度は分析的逆相ＨＰＬＣで９５％より高く、１.５Ｍ  水性ＨＣｌ／ＥｔＯＨ混合物からの再結晶により達成された。必要であれば、分取逆相ＨＰＬＣを、ＰＳ−７０１フラクション回収機、溶媒ポンプＰＳ−２１５、ヘッドサイズ５０mL、UV-VIS ProStar 320 Detector(λ＝２５４nm)およびDynamax(登録商標)−６０Å(４１×２５０mm)分取カラムを備えた自動Varian ProStar Chromatography Workstation上で行った。用いた溶離剤は相Ａ：１００％水中のギ酸(４０mM)およびアンモニウムホルメート(１０mM)、および相Ｂ：７５％アセトニトリルおよび２５％水中のギ酸(４０mM)、アンモニウムホルメート(１０mM)であった。ランは下記の通り計画した。方法Ｃ：直線勾配０−１００％溶媒Ｂを３５分、５分維持。流速は一定の４０mL／分に保った。精製フラクションを蒸発乾固した。該残渣を水に溶解し、該溶液を−７８℃で凍結させ、VirTisBenchTop 2K凍結乾燥機で−５２℃および４５−７０ミリトールで２回凍結乾燥した。遊離塩基として、獲得したビス−アミジンをエタノールに溶解し、３Ｍ  水性ＨＣｌでＨＣｌ塩に変換した。
【０１２２】
全ての化学物質および溶媒はAldrich chemical Co.、Fisher Scientific、またはAcros organicsから購入した。
【０１２３】
実施例１
【化２２】
2007513175.tif 000024
スキーム１の試薬および条件：(ａ)１,３−ジクロロアセトン、Ｋ２ＣＯ３、２−ブタノン、還流、４時間；(ｂ)ＡｌＣｌ３、ＬｉＡｌＨ４、ＥｔＯＥｔ、ｒｔ、１時間、次いで２Ｎ  ＨＣｌ；(ｃ)ＣｕＣＮ、キノリン、還流、３時間；(ｄ)１,４−ジオキサン、ＥｔＯＨ、ＨＣｌ、１−３日間；(ｅ)適当なアミン、ＥｔＯＨ、１−４日間。
【０１２４】
実施例２
【化２３】
2007513175.tif 000025
スキーム２の試薬および条件：(ａ)ＮａＩ、ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、ＮａＯＣｌ  ａｑ(４％)、次いでＮａ２Ｓ２Ｏ３  ａｑ(１０％)；(ｂ)Ｈ２ＳＯ４、ＭｅＯＨ；(ｃ)４−ペンチン−１−オール、Ｃｕ２Ｏ、ピリジン、１００℃、１５時間；(ｄ)２Ｍ  塩化オキサリルｉｎ  ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＳＯ、ＣＨ２Ｃｌ２、−７０℃、１時間、次いでＮＥｔ３；(ｅ)ジメチル−１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホネート、Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ；(ｆ)９３または９４、Ｃｕ２Ｏ、ピリジン、１００℃、１５時間；(ｇ)Ｍｅ２ＡｌＮＨ２、ｏ−キシレン、８０−１００℃、３時間；(ｈ)１,４−ジオキサン、ＥｔＯＨ、ＨＣｌ、１−３日間；(ｉ)適当なアミン、ＥｔＯＨ、１−４日間。
【０１２５】
実施例３
【化２４】
2007513175.tif 000026
スキーム３の試薬および条件：(ａ)適当なアルカジイン、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２、ＣｕＩ、１,１,３,３−テトラメチルグアニジン、ＤＭＦ、ｒｔまたは８０℃、３−２４時間；(ｂ)適当なアルカジイン、Ｃｕ２Ｏ、ピリジン、１００℃、１５時間；(ｃ)Ｍｅ２ＡｌＮＨ２、ｏ−キシレン、８０−１００℃、３時間；(ｄ)１,４−ジオキサン、ＥｔＯＨ、ＨＣｌ、１−３日間；(ｅ)適当なアミン、ＥｔＯＨ、１−４日間。
【０１２６】
実施例４
【化２５】
2007513175.tif 000027
スキーム４の試薬および条件：(ａ)Ｃｕ２Ｏ、ピリジン、１００℃、一晩；(ｂ)Ｍｅ２ＡｌＮＨ２、ｏ−キシレン、１１０−１２０℃、３時間；(ｃ)Ｐｙ・ＨＣｌ、１７０−１８０℃、３時間。
【０１２７】
実施例５
【化２６】
2007513175.tif 000028
スキーム５の試薬および条件：(ａ)１２５−１２８、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、８０℃、一晩；(ｂ)１,４−ジオキサン、ＥｔＯＨ、ＨＣｌ(ガス)；(ｃ)適当なアミン、ＥｔＯＨ。
【０１２８】
実施例６
【化２７】
2007513175.tif 000029
スキーム６の試薬および条件：(ａ)Ｃｕ２Ｏ、ピリジン、１００℃、一晩；(ｂ)Ｍｅ２ＡｌＮＨ２、ｏ−キシレン、１１０−１２０℃、３時間；(ｃ)ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ、ピリジン、３時間；(ｄ)Ａｃ２Ｏ、還流、一晩；(ｅ)１,４−ジオキサン、ＥｔＯＨ、ＨＣｌ(ガス)；(ｆ)適当なアミン、ＥｔＯＨ。
【０１２９】
実施例７
【化２８】
2007513175.tif 000030
スキーム７の試薬および条件：(ａ)カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ、ＤＭＳＯ；(ｂ)ＤＭＳ、ＤＭＳＯ、１Ｍ水性ＮａＯＨ；(ｃ)１,４−ジオキサン、ＥｔＯＨ、ＨＣｌ；(ｄ)ＮＨ２ＯＨまたはＮＨ２ＯＭｅ、ＥｔＯＨ。
【０１３０】
ビスアミジン(１−７９)の一般的製造法。
２−((４−アミジノベンゾフラン−２−イル)メチル)ベンゾフラン−４−カルボキサミジンジヒドロクロライド(１)。代表的方法。ガス注入管、温度計、および乾燥管を備えた３首２５０mLフラスコ中の乾燥１,４−ジオキサン(４０mL)および乾燥ＥｔＯＨ(１０mL)の混合物をガス状ＨＣｌで０℃で飽和した。２−((４−シアノベンゾフラン−２−イル)メチル)ベンゾフラン−４−カルボニトリル(８６)(１.４２ｇ、４.８mmol)を一度に添加し、フラスコを密封し、混合物を室温で出発物質がＨＰＬＣでもはや検出されなくなるまで撹拌した(１日)。反応混合物を乾燥エーテルで希釈し、ジイミデートをアルゴン下濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させて２.１１ｇ(９６％)を得て、それを直ぐに適当なアミンと反応させた。
【０１３１】
該ジイミデート(０.７０ｇ、１.５mmol)をガス状アンモニアで飽和させた乾燥ＥｔＯＨ(１９mL)に懸濁した。密封した反応混合物を室温で撹拌した。反応の進行をＨＰＬＣでモニターした。４日後、反応混合物をジエチルエーテル(５０mL)で希釈し、冷凍庫中に一晩置いた。得られた沈殿を減圧濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させて０.４５ｇ(８９％)の粗物質を得て、それを１.５Ｍ  ＨＣｌから再結晶させて１を褐色固体として得た(０.１４ｇ、２１％)：ｍｐ  ３１０−３１１℃. 1H NMR(DMSO-d6)δ 9.44(s, 4H), 9.39(s, 4H), 7.91(d, J=8,2 Hz, 2H), 7.61(d, J=7.7 Hz, 2H), 7.50(dd, J=8.2, 7.7 Hz, 4H), 7.00(s, 2H), 4.65(s, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ４.６７分(９６.５８面積％)。分析値(Ｃ１９Ｈ１６Ｎ４Ｏ２・２.２ＨＣｌ・１.３Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１３２】
２−((４−アミジノベンゾフラン−２−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−４−カルボキサミジンジヒドロクロライド(２)。褐色固体(０.０６ｇ、８％)：ｍｐ  ２１０℃(分解)(ＨＣｌ／ＥｔＯＨ／ジエチルエーテル(１／１))。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.77(d, J=8,6 Hz, 2H), 9.55(s, 2H), 9.41(s, 2H), 7.87(d, J=7.7 Hz, 2H), 7.55(d, J=7.1 Hz, 2H), 7.48(dd, J=7.7, 7.1 Hz, 4H), 6.96(s, 2H), 4.66(s, 2H), 4.18(h, J=6.0 Hz, 2H), 1.31(d, J=6.0 Hz, 12H)。Ｍ／Ｚ  ４１７.２(遊離塩基のＭＨ＋)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ６.２９分(９６.３７面積％)。分析値(Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ２・２ＨＣｌ・１.５Ｈ２Ｏ・０.５Ｃ２Ｈ５ＯＨ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１３３】
ビス(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ベンゾフラン−２−イル)メタンジヒドロクロライド(３)。明黄色固体(０.４８ｇ、６９.６％)：ｍｐ  ３３３−３３５℃(１.５Ｍ  ＨＣｌ)。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.69(s, 4H), 7.98(d, J=8,2 Hz, 2H), 7.79(d, J=7.7 Hz, 2H), 7.52(dd, J=8.2, 7.7 Hz, 4H), 7.25(s, 2H), 4.67(s, 2H), 4.04(s, 8H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ４.６７分(９８.１９面積％)。分析値(Ｃ２３Ｈ２０Ｎ４Ｏ２・２ＨＣｌ・０.５Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１３４】
２−((５−アミジノベンゾフラン−２−イル)メチル)ベンゾフラン−５−カルボキサミジンジヒドロクロライド(４)。Dann, O.; Volz, G.; Demant, E.; Pfeifer, W.; Bergen, G.; Fick, H.; Walkenhorst, E.; Trypanocide Diamine mit vier Ringen in einem oder zwei Ringsystemen. Liebigs Ann. Chem. 1973, 1112-1140参照。黄色固体(０.１８ｇ、１８.８％)：ｍｐ  ２１２−２１４℃(文献値２０１−２０６℃)。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.40(s, 4H), 9.16(s, 4H), 8.15(d, J=1.6 Hz, 2H), 7.80(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.73(dd, J=8.8, 1.6 Hz, 2H), 7.02(s, 2H), 4.59(s, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ４.９３分(９５.３８面積％)。分析値(Ｃ１９Ｈ１６Ｎ４Ｏ２・２ＨＣｌ・０.６Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１３５】
２−((５−アミジノベンゾフラン−２−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−５−カルボキサミジンジヒドロクロライド(５)。白色固体(０.７５ｇ、６４.７％)：ｍｐ  ２３８−２４０℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.58(d, J=7.8 Hz, 2H), 9.44(s, 2H), 9.09(s, 2H), 8.03(d, J=1.6 Hz, 2H), 7.78(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.63(dd, J=8.8, 1.6 Hz, 2H), 7.00(s, 2H), 4.59(s, 2H), 4.08(h, J=6.0 Hz, 2H), 1.29(d, J=6.0 Hz, 12H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  １.４９分(９７.４５面積％)。分析値(Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ２・２ＨＣｌ・１.５Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１３６】
ビス(５−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ベンゾフラン−２−イル)メタンジヒドロクロライド(６)。明黄色固体(０.２７ｇ、２５％)：ｍｐ  ２３３−２３５℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.80(s, 4H), 8.38(s, 2H), 7.96(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.85(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.06(s, 2H), 4.60(s, 2H), 4.01(s, 8H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ５.８３分(９９.６３面積％)。分析値(Ｃ２３Ｈ２０Ｎ４Ｏ２・２ＨＣｌ・１.１Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１３７】
ビス(６−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ベンゾフラン−２−イル)メタンジヒドロクロライド(７)。明褐色固体(０.１３ｇ、５０％)：ｍｐ  ３４１−３４３℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.82(s, 4H), 8.40(s, 2H), 7.96(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.88(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.03(s, 2H), 4.66(s, 2H), 4.01(s, 8H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ５.８３分(１００.００面積％)。分析値(Ｃ２３Ｈ２０Ｎ４Ｏ２・２ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１３８】
２−(２−(５−アミジノベンゾフラン−２−イル)エチル)ベンゾフラン−５−カルボキサミジンジヒドロクロライド(８)。黄色固体(０.１７ｇ、３２％)：ｍｐ  ３５６℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.35(s, 4H), 9.10(s, 4H), 8.06(s, 2H), 7.77(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.68(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.87(s, 2H), 3.34(s, 4H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ５.８９分(１００.００面積％)。分析値(Ｃ２０Ｈ１８Ｎ４Ｏ２・２ＨＣｌ・１.３Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１３９】
２−(２−(５−アミジノベンゾフラン−２−イル)エチル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−５−カルボキサミジンジヒドロクロライド(９)。白色固体(０.１８ｇ、２９％)：ｍｐ  ３５０℃(分解)(１.５Ｍ  ＨＣｌ)。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.54(d, J=8.0 Hz, 2H), 9.41(s, 2H), 9.06(s, 2H), 7.95(d, J=1.6 Hz, 2H), 7.75(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.59(dd, J=8.8, 1.6 Hz, 2H), 6.85(s, 2H), 4.07(h, J=6.0 Hz, 2H), 3.34(s, 4H), 1.27(d, J=6.0 Hz, 12H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ５.４１分(１００.００面積％)。分析値(Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ２・２ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１４０】
４,５−ジヒドロ−２−(２−(２−(５−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ベンゾフラン−２−イル)エチル)ベンゾフラン−５−イル)−１Ｈ−イミダゾールジヒドロクロライド(１０)。明ベージュ色固体(０.２５ｇ、４２.１％)：ｍｐ  ３６６℃(分解)(１.５Ｍ  ＨＣｌ)。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.68(S, 4H), 8.29(s, 2H), 7.90(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.82(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.94(S, 2H), 4.04(s, 8H), 3.34(s, 4H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ４.６９分(１００.００面積％)。分析値(Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ２・２ＨＣｌ・１.７Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１４１】
２−(２−(６−アミジノベンゾフラン−２−イル)エチル)ベンゾフラン−６−カルボキサミジンジヒドロクロライド(１１)。Dann, O.; Char, H.; Griessmeier, H.; Synthesen biskationischer, trypanocider 1-Benofuran-Verbindungen. Liebigs Ann. Chem. 1982, 1836-1869参照。明黄色固体(０.１２ｇ、６０％)：ｍｐ  ３６２℃(分解)(１.５Ｍ  ＨＣｌ)。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.39(s, 4H), 9.15(s, 4H), 8.10(d, J=1.1 Hz, 2H), 7.77(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.69(dd, J=8.2, 1.1 Hz, 2H), 6.88(s, 2H), 3.34(s, 4H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ５.５３分(１００.００面積％)。分析値(Ｃ２０Ｈ１８Ｎ４Ｏ２・２ＨＣｌ・Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１４２】
２−(２−(６−アミジノベンゾフラン−２−イル)エチル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−６−カルボキサミジンジヒドロクロライド(１２)。明黄色固体(０.１３ｇ、５４.０％)：ｍｐ  ３４６℃(分解)(１.５Ｍ  ＨＣｌ)。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.58(d, J=8.2 Hz, 2H), 9.47(s, 2H), 9.11(s, 2H), 7.98(s, 2H), 7.75(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.58(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.86(s, 2H), 4.10(h, J=6.6 Hz, 2H), 3.34(s, 4H), 1.29(d, J=6.6 Hz, 12H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ７.５１分(１００.００面積％)。分析値(Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ２・２Ｃｌ・１.２Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１４３】
４,５−ジヒドロ−２−(２−(２−(６−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ベンゾフラン−２−イル)エチル)ベンゾフラン−６−イル)−１Ｈ−イミダゾールジヒドロクロライド(１３)。黄色固体(０.２１ｇ、８４％)(ＥｔＯＨ／ＤＭＳＯ／３Ｍ  ＨＣｌ)：ｍｐ＞３６０℃。1H NMR(DMSO-d6/D2O(2/1))δ 8.14(d, J=1.1 Hz, 2H), 7.82(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.75(dd, J=8.2, 1.1 Hz, 2H), 4.02(s, 8H), 3.38(s, 4H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ７.５１分(９６.８９面積％)。分析値(Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ２・１.９ＨＣｌ・Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１４４】
２−(３−(５−アミジノベンゾフラン−２−イル)プロピル)ベンゾフラン−５−カルボキサミジンジヒドロクロライド(１４)。白色固体(０.４７ｇ、７１.２％)：ｍｐ  １６８−１７０℃(１.５Ｍ  ＨＣｌ)。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.34(s, 4H), 9.06(s, 4H), 8.08(d, J=1.6 Hz, 2H), 7.87(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.69(dd, 8.8, 1.6 Hz, 2H), 6.88(s, 2H), 2.95(t, J=7.1 Hz, 4H), 2.17(p, J=7.1 Hz, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  １.３１分(１００.００面積％)。分析値(Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏ２・２ＨＣｌ・Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１４５】
２−(３−(５−アミジノベンゾフラン−２−イル)プロピル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−５−カルボキサミジンジヒドロクロライド(１５)。白色固体(０.４２ｇ、５３％)：ｍｐ  １９５−１９７℃(１.５Ｍ  ＨＣｌ)。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.58(d, J=7.9 Hz, 2H), 9.45(s, 2H), 9.13(s, 2H), 7.98(s, 2H), 7.74(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.60(d, 8.8 Hz, 2H), 6.86(s, 2H), 4.10(h, J=6.6 Hz, 2H), 2.95(t, J=7.1 Hz, 4H), 2.17(p, J=7.1 Hz, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  ２.５２分(１００.００面積％)。分析値(Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ２・２ＨＣｌ・Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１４６】
４,５−ジヒドロ−２−(２−(３−(５−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ベンゾフラン−２−イル)プロピル)ベンゾフラン−５−イル)−１Ｈ−イミダゾールジヒドロクロライド(１６)。白色固体(０.７２ｇ、９７％)：ｍｐ  ２０３−２０５℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.80(s, 4H), 8.32(d, J=1.6 Hz, 2H), 8.12(dd, J=8.8, 1.6 Hz, 2H), 7.78(d, 8.8 Hz, 2H), 6.88(s, 2H), 2.96(t, J=7.1 Hz, 4H), 2.19(p, J=7.1 Hz, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ７.２５分(１００.００面積％)。分析値(Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ２・２ＨＣｌ・１.２Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１４７】
２−(３−(６−アミジノベンゾフラン−２−イル)プロピル)ベンゾフラン−６−カルボキサミジンジヒドロクロライド(１７)。明黄色固体(０.５６ｇ、５３％)：ｍｐ＞３００℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.42(s, 4H), 9.21(s, 4H), 8.11(s, 2H), 7.85(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.65(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.85(s, 2H), 2.97(t, J=7.1 Hz, 4H), 2.18(p, J=7.1 Hz, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  １.１４分(１００.００面積％)。分析値(Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏ２・２ＨＣｌ・０.３Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１４８】
２−(３−(６−アミジノベンゾフラン−２−イル)プロピル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−６−カルボキサミジンジヒドロクロライド(１８)。白色固体(０.５２ｇ、４１％)：ｍｐ  ２８９−２９１℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.54(d, J=6.7 Hz, 2H), 9.42(s, 2H), 9.06(s, 2H), 7.97(s, 2H), 7.75(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.57(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.85(s, 2H), 4.08(h, J=6.04 Hz, 2H), 2.96(t, J=7.1 Hz, 4H), 2.20(p, J=7.1, 2H), 1.29(d, J=6.04 Hz, 12H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  ２.３３分(１００.００面積％)。分析値(Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ２・２ＨＣｌ・Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１４９】
４,５−ジヒドロ−２−(２−(３−(６−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ベンゾフラン−２−イル)プロピル)ベンゾフラン−６−イル)−１Ｈ−イミダゾールジヒドロクロライド(１９)。白色固体(０.６９ｇ、５９％)：ｍｐ＞３００℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.75(s, 4H), 8.31(s, 2H), 7.86(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.77(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.86(s, 2H), 4.02(s, 8H), 2.98(t, J=6.6 Hz, 4H), 2.20(p, J=6.6, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  １.４５分(１００.００面積％)。分析値(Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ２・２ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１５０】
２−(４−(５−アミジノベンゾフラン−２−イル)ブチル)ベンゾフラン−５−カルボキサミジンジヒドロクロライド(２０)。Dann, O.; Char, H.; Griessmeier, H.; Synthesen biskationischer, trypanocider 1-Benzofuran-Verbindungen. Liebigs Ann. Chem. 1982, 1836-1869参照。白色固体(０.１３ｇ、３８％)：ｍｐ  ３２５−３２７℃(分解)(文献値３３５℃(分解))(１.５Ｍ  ＨＣｌ)。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.34(s, 4H), 9.08(s, 2H), 8.08(d, J=1.6 Hz, 2H), 7.76(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.69(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 2H), 6.82(s, 2H), 2.91(br s, 2H), 1.81(br s, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  １.７５分(１００.００面積％)。分析値(Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ２・２ＨＣｌ・０.５Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１５１】
２−(４−(５−アミジノベンゾフラン−２−イル)ブチル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−５−カルボキサミジンジヒドロクロライド(２１)。白色固体(０.１７ｇ、４１％)：ｍｐ  ２８３−２８５℃(分解)(１.５Ｍ  ＨＣｌ)。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.56(d, J=8.2 Hz, 4H), 9.42(s, 2H), 9.09(s, 2H), 7.96(d, J=1.6 Hz, 2H), 7.73(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.59(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 2H), 6.80(s, 2H), 4.08(p, J=6.0 Hz, 2H), 2.91(br s, 2H), 1.81(br s, 2H), 1.29(d, J=6.0 Hz, 12H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  ３.０７分(９５.３０面積％)。分析値(Ｃ２８Ｈ３４Ｎ４Ｏ２・２ＨＣｌ・１.２Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１５２】
４,５−ジヒドロ−２−(２−(４−(５−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ベンゾフラン−２−イル)ブチル)ベンゾフラン−５−イル)−１Ｈ−イミダゾールジヒドロクロライド(２２)。白色固体(０.２５ｇ、６３％)：ｍｐ  ３２３−３２４℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.78(s, 4H), 8.33(d, J=1.6 Hz, 2H), 7.94(dd, J=8.8, 1.6 Hz, 2H), 7.78(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.84(s, 2H), 4.01(s, 8H), 2.91(br s, 2H), 1.81(br s, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ７.８２分(１００.００面積％)。分析値(Ｃ２６Ｈ２６Ｎ４Ｏ２・２ＨＣｌ・２.５Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１５３】
２−(４−(６−アミジノベンゾフラン−２−イル)ブチル)ベンゾフラン−６−カルボキサミジンジヒドロクロライド(２３)。白色固体(０.４５ｇ、７３％)：ｍｐ  ３２８−３３０℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.37(s, 4H), 9.14(s, 4H), 8.09(s, 2H), 7.76(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.65(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.81(s, 2H), 2.93(br s, 2H), 1.82(br s, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ７.１５分(１００.００面積％)。分析値(Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ２・２ＨＣｌ・１.５Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１５４】
２−(４−(６−アミジノベンゾフラン−２−イル)ブチル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−６−カルボキサミジンジヒドロクロライド(２４)。白色固体(０.３７ｇ、５１％)：ｍｐ  ２８２−２８３℃(分解)(１.５Ｍ  ＨＣｌ／ＥｔＯＨ／ジエチルエーテル). 1H NMR(DMSO-d6)δ 9.55(d, J=7.3 Hz, 2H), 9.44(s, 2H), 9.09(s, 2H), 7.98(s, 2H), 7.75(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.58(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.81(s, 2H), 4.08(h, J=6.0 Hz, 2H), 2.93(br s, 2H), 1.81(br s, 2H), 1.29(d, J=6.0 Hz, 12H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  ２.９２分(１００.００面積％)。分析値(Ｃ２８Ｈ３４Ｎ４Ｏ２・２ＨＣｌ・０.５Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１５５】
４,５−ジヒドロ−２−(２−(４−(６−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ベンゾフラン−２−イル)ブチル)ベンゾフラン−６−イル)−１Ｈ−イミダゾールジヒドロクロライド(２５)。白色固体(０.３７ｇ、５４％)：ｍｐ  ３４３−３４５℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.66(s, 4H), 8.28(s, 2H), 7.84(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.82(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.84(s, 2H), 4.02(s, 8H), 2.94(br s, 2H), 1.83(br s, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  １.９４分(１００.００面積％)。分析値(Ｃ２６Ｈ２６Ｎ４Ｏ２・２ＨＣｌ・０.７Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１５６】
２−(５−(５−アミジノベンゾフラン−２−イル)ペンチル)ベンゾフラン−５−カルボキサミジンジヒドロクロライド(２６)。白色固体(０.４０ｇ、６７)：ｍｐ  １５６−１５７℃(１.５Ｍ  水性ＨＣｌ)。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.36(s, 4H), 9.14(br s, 4H), 8.07(s, 2H), 7.88(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.62(dd, J=8.8, 1.6 Hz, 2H), 6.80(s, 2H), 2.84(t, J=7.7 Hz, 4H), 1.78(m, 4H), 1.45(m, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  ２.２９分(１００.００面積％)。分析値(Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ２・２ＨＣｌ・１.６Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１５７】
２−(５−(５−アミジノベンゾフラン−２−イル)ペンチル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−５−カルボキサミジンジヒドロクロライド(２７)。白色固体(０.２０ｇ、３２％)：ｍｐ  １９３−１９５℃(１.５Ｍ  ＨＣｌ)。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.58(d, J=7.0 Hz, 2H), 9.46(s, 2H), 9.16(s, 2H), 7.97(s, 2H), 7.72(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.59(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.79(s, 2H), 4.11(h, J=6.0 Hz, 2H), 2.85(t, J=6.6 Hz, 4H), 1.77(m, 4H), 1.45(p, J=5.5 Hz, 12H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ８.５７分(９７.６８面積％)。分析値(Ｃ２９Ｈ３６Ｎ４Ｏ２・２Ｃｌ・０.７Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１５８】
４,５−ジヒドロ−２−(２−(５−(５−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ベンゾフラン−２−イル)ペンチル)ベンゾフラン−５−イル)−１Ｈ−イミダゾールジヒドロクロライド(２８)。白色固体(０.２２ｇ、３７％)：ｍｐ  １５５−１５７℃(１.５Ｍ  ＨＣｌ). 1H NMR(DMSO-d6)δ 10.69(s, 4H), 8.28(d, J=1.6 Hz, 2H), 7.89(dd, J=8.8, 1.6 Hz, 2H), 7.70(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.82(s, 2H), 4.01(s, 8H), 2.85(t, J=7.1 Hz, 4H), 1.78(m, 4H), 1.46(m, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ８.２５分(１００.００面積％)。分析値(Ｃ２７Ｈ２８Ｎ４Ｏ２・２ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１５９】
２−(５−(６−アミジノベンゾフラン−２−イル)ペンチル)ベンゾフラン−６−カルボキサミジンジヒドロクロライド(２９)。白色固体(０.２５ｇ、２５.５％)：ｍｐ  ２４３−２４５℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.42(s, 4H), 9.21(s, 4H), 8.10(s, 2H), 7.76(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.65(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.79(s, 2H), 2.86(t, J=7.1 Hz, 4H), 1.78(m, 4H), 1.44(m, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  ２.０６分(９５.７５面積％)。分析値(Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ２・２ＨＣｌ・０.７Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１６０】
２−(５−(６−アミジノベンゾフラン−２−イル)ペンチル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−６−カルボキサミジンジヒドロクロライド(３０)。白色固体(０.４８ｇ、３９.７％)：ｍｐ  １９３−１９５℃(分解)(１.５Ｍ  ＨＣｌ、ｉ−ＰｒＯＨ)。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.55(d, J=7.0 Hz, 2H), 9.45(s, 2H), 9.10(s, 2H), 7.96(s, 2H), 7.73(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.57(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.79(s, 2H), 4.10(m, 2H), 2.86(m, 4H), 1.78(m, 4H), 1.46(m, 2H), 1,29(d, J=6.0 Hz, 12H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  ３.４７分(９６.７４面積％)。分析値(Ｃ２９Ｈ３６Ｎ４Ｏ２・２ＨＣｌ・１.３Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１６１】
４,５−ジヒドロ−２−(２−(５−(６−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ベンゾフラン−２−イル)ペンチル)ベンゾフラン−６−イル)−１Ｈ−イミダゾールジヒドロクロライド(３１)。白色固体(０.６２ｇ、４８.８％)：ｍｐ  ３０８−３１０℃(分解)(１.５Ｍ  ＨＣｌ、ｉ−ＰｒＯＨ)。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.74(s, 4H), 8.31(s, 2H), 7.86(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.78(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.81(s, 2H), 4.02(s, 8H), 2.87(t, J=7.14 Hz, 4H), 1.79(m, 4H), 1.45(m, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  ２.５４分(９６.４１面積％)。分析値(Ｃ２７Ｈ２８Ｎ４Ｏ２・２ＨＣｌ・１.５Ｈ２Ｏ・０.３ｉ−ＰｒＯＨ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１６２】
２−(３−(３−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−５−カルボキサミジンジヒドロクロライド(３２)。白色固体(０.２３ｇ、５１％)：ｍｐ  １７５−１７８℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.41(br s, 2H), 9.22(br s, 2H), 9.12(br s, 2H), 8.94(br s, 2H), 8.19(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.90(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.85(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.78(dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 7.57(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.55(m, 1H), 7.43(dd, J=7.8および7.8 Hz, 1H), 7.21(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.07(dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 4.36-4.16(m, 4H), 2.30-2.18(m, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ７.９１分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ３・２ＨＣｌ・１.４Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１６３】
２−(３−(３−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−５−カルボキサミジンジヒドロクロライド(３３)。白色固体(０.２４ｇ、４７％)：ｍｐ  ２０５−２０８℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.60(d, J=8.2 Hz, 1H), 9.44(br s, 1H), 9.38(d, J=8.4 Hz, 1H), 9.26(br s, 1H), 9.05(br s, 1H), 8.87(br s, 1H), 8.07(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.88(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.71(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.68(s, 1H), 7.67(dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.57(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.54(m, 1H), 7.47(dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.19(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.08(dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 4.35-4.20(m, 4H), 4.15-3.95(m, 2H), 2.35-2.15(m, 2H), 1.30(d, J=6.3 Hz, 6H), 1.26(d, J=6.3 Hz, 6H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ８.９６分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ３１Ｈ３６Ｎ４Ｏ３・２ＨＣｌ・１.５Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１６４】
２−(２−(３−(３−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)
ベンゾフラン−５−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールジヒドロクロライド(３４)。白色固体(０.１２ｇ、２５％)：ｍｐ  １９３−１９７℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.86(br s, 2H), 10.68(br s, 2H), 8.48(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.08(d, J=9.0 Hz, 2H), 8.04(dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.93(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.74(s, 1H), 7.57(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.56(m, 1H), 7.46(dd, J=8.4, 8.4 Hz, 1H), 7.24(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.07(dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 4.35-4.20(m, 4H), 4.03(s, 4H), 3.95(s, 4H), 2.35-2.20(m, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ８.３５分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ２９Ｈ２８Ｎ４Ｏ３・２ＨＣｌ・１.８Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１６５】
２−(３−(４−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−５−カルボキサミジンジヒドロクロライド(３５)。白色固体(０.１４ｇ、３２％)：ｍｐ  ２８４−２８６℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.49(br s, 2H), 9.28(br s, 4H), 9.09(br s, 2H), 8.23(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.89(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.88(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.80(dd, J=8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 7.57(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.53(m, 1H), 7.46(dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.18(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.05(dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 4.25-4.05(m, 4H), 2.05-1.85(m, 4H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ８.２８分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ２６Ｈ２６Ｎ４Ｏ３・２ＨＣｌ・０.４Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１６６】
２−(３−(４−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−５−カルボキサミジンジヒドロクロライド(３６)。白色固体(０.１２ｇ、２４％)：ｍｐ  ２０７−２１０℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.66(d, J=8.0 Hz, 1H), 9.54(br s, 1H), 9.43(d, J=8.0 Hz, 1H), 9.35(br s, 1H), 9.21(br s, 1H), 9.03(br s, 1H), 8.10(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.87(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.74(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.69(dd, J=8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 7.57(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.53(m, 1H), 7.46(dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.15(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.06(dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 4.25-4.10(m, 4H), 4.20-4.00(m, 2H), 2.05-1.85(m, 2H), 1.30(d, J=6.4 Hz, 6H), 1.26(d, J=6.4 Hz, 6H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ９.２７分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ３２Ｈ３８Ｎ４Ｏ３・２ＨＣｌ・０.６ＥｔＯＨ・１Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１６７】
２−(２−(３−(４−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)
ベンゾフラン−５−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールジヒドロクロライド(３７)。白色固体(０.１６ｇ、３３％)：ｍｐ  １９０−１９５℃. 1H NMR(DMSO-d6)δ 10.90(br s, 2H), 10.64(br s, 2H), 8.48(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.07(d, J=9.0 Hz, 2H), 8.05(dd, J=8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.93(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 7.57(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.53(m, 1H), 7.47(dd, J=7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.21(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.05(dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1H), 4.25-4.15(m, 4H), 4.03(s, 4H), 3.95(s, 4H), 2.05-1.85(m, 4H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ８.６４分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ３０Ｈ３０Ｎ４Ｏ３・２ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１６８】
２−(３−(５−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−５−カルボキサミジンジヒドロクロライド(３８)。白色固体(０.２４ｇ、２７％)：ｍｐ  １６５−１６８℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.40(br s, 2H), 9.19(br s, 2H), 9.09(br s, 2H), 8.92(br s, 2H), 8.18(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.89(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.82(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.77(dd, J=8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 7.56(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.52(m, 1H), 7.45(dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.17(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.04(dd, J=8.0, 1.8 Hz, 1H), 4.25-4.05(m, 4H), 2.00-1.85(m, 4H), 1.85-1.75(m, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ８.６２分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ２７Ｈ２８Ｎ４Ｏ３・２ＨＣｌ・１.９Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１６９】
２−(３−(５−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−５−カルボキサミジンジヒドロクロライド(３９)。白色固体(０.１２ｇ、２４％)：ｍｐ  ２２５−２２７℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.65(d, J=8.0 Hz, 1H), 9.53(br s, 1H), 9.42(d, J=8.0 Hz, 1H), 9.33(br s, 1H), 9.20(br s, 1H), 9.01(br s, 1H), 8.09(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.87(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.72(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.69(dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 7.56(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.52(m, 1H), 7.45(dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.14(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.04(dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 4.25-4.00(m, 6H), 1.95-1.80(m, 4H), 1.75-1.55(m, 2H), 1.30(d, J=6.4 Hz, 6H), 1.26(d, J=6.4 Hz, 6H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ９.５９分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ３３Ｈ４０Ｎ４Ｏ３・２ＨＣｌ・０.５Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１７０】
２−(２−(３−(５−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)
ベンゾフラン−５−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールジヒドロクロライド(４０)。黄色がかった固体(０.１２ｇ、１３％)：ｍｐ  １８０−１８２℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.91(br s, 2H), 10.66(br s, 2H), 8.49(br s, 1H), 8.07(d, J=8.9 Hz, 2H), 8.05(dd, J=8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.92(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 7.56(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.53(m, 1H), 7.42(dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.19(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.04(dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 4.25-4.05(m, 4H), 4.03(s, 4H), 3.95(s, 4H), 1.95-1.75(m, 4H), 1.70-1.55(m, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ８.９４分(９７.９２面積％)。分析値(Ｃ３１Ｈ３２Ｎ４Ｏ３・２ＨＣｌ・１.４Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１７１】
２−(３−(６−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−５−カルボキサミジンジヒドロクロライド(４１)。白色固体(０.１３ｇ、３０％)：ｍｐ  ２０８−２１０℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.47(br s, 2H), 9.26(br s, 4H), 9.05(br s, 2H), 8.21(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.89(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.85(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.79(dd, J=8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 7.56(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.52(m, 1H), 7.45(dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.16(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.04(dd, J=8.0, 1.8 Hz, 1H), 4.15-4.05(m, 4H), 1.90-1.75(m, 4H), 1.65-1.45(m, 4H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ８.９２分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ２８Ｈ３０Ｎ４Ｏ３・２ＨＣｌ・０.７Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１７２】
２−(３−(６−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−５−カルボキサミジンジヒドロクロライド(４２)。白色固体(０.１５ｇ、３１％)：ｍｐ  ２２４−２２７℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.66(d, J=8.0 Hz, 1H), 9.53(br s, 1H), 9.42(d, J=8.0 Hz, 1H), 9.34(br s, 1H), 9.21(br s, 1H), 9.02(br s, 1H), 8.09(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.87(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.72(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.69(dd, J=8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 7.56(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.52(m, 1H), 7.45(dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.14(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.04(dd, J=8.0, 1.8 Hz, 1H), 4.25-4.00(m, 6H), 1.85-1.70(m, 4H), 1.60-1.45(m, 4H), 1.30(d, J=6.4 Hz, 6H), 1.26(d, J=6.4 Hz, 6H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ９.９３分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ３４Ｈ４２Ｎ４Ｏ３・２ＨＣｌ・０.７Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１７３】
２−(２−(３−(６−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)
ベンゾフラン−５−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール(４３)。白色固体(０.１１ｇ、２３％)：ｍｐ  １７８−１８２℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.88(br s, 2H), 10.64(br s, 2H), 8.48(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.06(d, J=8.9 Hz, 2H), 8.05(dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.92(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.74(s, 1H), 7.56(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.53(m, 1H), 7.45(dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.18(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.04(dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 4.18-4.05(m, 4H), 4.03(s, 4H), 3.95(s, 4H), 1.85-1.70(m, 4H), 1.65-1.45(m, 4H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ９.３５分(９８.４４面積％)。分析値(Ｃ３２Ｈ３４Ｎ４Ｏ３・２ＨＣｌ・１.３Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１７４】
２−(４−(３−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−５−カルボキサミジンジヒドロクロライド(４４)。黄色がかった固体(０.２０ｇ、４９％)：ｍｐ  ２８７−２８９℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.40(br s, 2H), 9.23(br s, 2H)9.15(br s, 2H), 8.99(br s, 2H), 8.15(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.93(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.86(d, J=8.6 Hz, 3H), 7.74(dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.49(s, 1H), 7.20(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.13(d, J=8.6 Hz, 2H), 4.33-4.20(m, 4H), 2.30-2.20(m, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ７.７６分(９８.４８面積％)。分析値(Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ３・２ＨＣｌ・１Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１７５】
２−(４−(３−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−５−カルボキサミジンジヒドロクロライド(４５)。白色固体(０.２１ｇ、４４％)：ｍｐ  ３０１−３０２℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.60(d, J=8.8 Hz, 1H), 9.46(br s, 1H), 9.41(d, J=8.5 Hz, 1H), 9.30(br s, 1H), 9.11(br s, 1H), 8.96(br s, 1H), 8.03(br s, 1H), 7.92(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.83(d, J=8.5 Hz, 1H), 8.73(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.63(dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 7.18(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.14(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.30-4.20(m, 4H), 4.20-3.97(m, 2H), 1.30(d, J=6.3 Hz, 6H), 1.26(d, J=6.3 Hz, 6H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ８.８０分(９９.１７面積％)。分析値(Ｃ３１Ｈ３６Ｎ４Ｏ３・２ＨＣｌ・１Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１７６】
２−(２−(４−(３−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)
ベンゾフラン−５−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールジヒドロクロライド(４６)。白色固体(０.２４ｇ、５４％)：ｍｐ  ２６２−２６３℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.76(br s, 2H), 10.57(br s, 2H), 8.38(s, 1H), 8.04(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.96(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.93(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.90(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.53(s, 1H), 7.24(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.14(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.40-4.20(m, 4H), 4.03(s, 4H), 3.96(s, 4H), 2.30-2.20(m, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ８.１４分(９９.２４面積％)。分析値(Ｃ２９Ｈ２８Ｎ４Ｏ３・２ＨＣｌ・１.５ＥｔＯＨ・０.５Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１７７】
２−(４−(４−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−５−カルボキサミジンジヒドロクロライド(４７)。白色固体(０.２０ｇ、２３％)：ｍｐ  ３１０℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.40(br s, 2H), 9.23(br s, 2H), 9.14(br s, 2H), 8.98(br s, 2H), 8.15(s, 1H), 7.92(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.90-7.78(m, 3H), 7.74(dd, J=8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.49(s, 1H), 7.18(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.12(d, J=8.6 Hz, 2H), 4.36-4.10(m, 4H), 2.10-1.80(m, 4H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ８.１９分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ２６Ｈ２６Ｎ４Ｏ３・２ＨＣｌ・０.９Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１７８】
２−(４−(４−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−５−カルボキサミジンジヒドロクロライド(４８)。白色固体(０.２６ｇ、２５％)：ｍｐ  ３０５℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.60(d, J=8.8 Hz, 1H), 9.46(br s, 1H), 9.40(d, J=8.5 Hz, 1H), 9.29(br s, 1H), 9.10(br s, 1H), 8.94(br s, 1H), 8.03(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.91(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.83(d, J=8.5 Hz, 1H), 8.72(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.63(dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 7.15(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.12(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.25-3.95(m, 6H), 2.00-1.85(m, 4H), 1.30(d, J=6.4 Hz, 6H), 1.27(d, J=6.4 Hz, 6H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ９.２２分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ３２Ｈ３８Ｎ４Ｏ３・２ＨＣｌ・１.２Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１７９】
２−(２−(４−(４−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)
ベンゾフラン−５−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールジヒドロクロライド(４９)。白色固体(０.３９ｇ、４０％)：ｍｐ  ２９１−２９３℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.71(br s, 2H), 10.52(br s, 2H), 8.36(s, 1H), 8.01(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.96-7.85(m, 4H), 7.52(s, 1H), 7.21(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.10(d, J=8.4 Hz, 2H), 4.25-4.05(m, 4H), 4.03(s, 4H), 3.96(s, 4H), 1.98-1.84(m, 4H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ８.５４分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ３０Ｈ３０Ｎ４Ｏ３・２ＨＣｌ・１.５Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１８０】
２−(４−(５−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−５−カルボキサミジンジヒドロクロライド(５０)。白色固体(０.２３ｇ、３５％)：ｍｐ  ２９０℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.43(br s, 2H), 9.25(br s, 2H), 9.21(br s, 2H), 9.05(br s, 2H), 8.16(s, 1H), 7.90(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.86(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.75(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.16(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.10(d, J=8.6 Hz, 2H), 4.20-4.00(m, 4H), 1.92-1.70(m, 4H), 1.70-1.50(m, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  ３.１３分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ２７Ｈ２８Ｎ４Ｏ３・２ＨＣｌ・１.１Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１８１】
２−(４−(５−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−５−カルボキサミジンジヒドロクロライド(５１)。白色固体(０.１６ｇ、２１％)：ｍｐ  ２６０−２６３℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.59(d, J=8.8 Hz, 1H), 9.45(br s, 1H), 9.38(d, J=8.8 Hz, 1H), 9.28(br s, 1H), 9.09(br s, 1H), 8.93(br s, 1H), 8.03(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.91(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.83(d, J=8.5 Hz, 1H), 8.72(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.63(dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 7.14(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.11(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.15-3.95(m, 6H), 1.90-1.75(m, 4H), 1.70-1.50(m, 2H), 1.30(d, J=6.4 Hz, 6H), 1.26(d, J=6.4 Hz, 6H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  ４.６７分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ３３Ｈ４０Ｎ４Ｏ３・２ＨＣｌ・０.８Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１８２】
２−(２−(４−(５−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)
ベンゾフラン−５−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールジヒドロクロライド(５２)。白色固体(０.１９ｇ、２７％)：ｍｐ  ２５８−２６１℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.80(br s, 2H), 10.57(br s, 2H), 8.38(s, 1H), 8.03(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.96(dd, J=8.8, 1.3 Hz, 1H), 7.93-7.75(m, 3H), 7.51(s, 1H), 7.20(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.10(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.20-4.05(m, 4H), 4.02(s, 4H), 3.96(s, 4H), 1.90-1.75(m, 4H), 1.68-1.52(m, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ８.９２分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ３１Ｈ３２Ｎ４Ｏ３・２ＨＣｌ・２.１Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１８３】
２−(４−(６−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−５−カルボキサミジンジヒドロクロライド(５３)。白色固体(０.２７ｇ、３７％)：ｍｐ  ３１０−３１１℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.37(br s, 2H), 9.19(br s, 2H), 9.05(br s, 2H), 8.88(br s, 2H), 8.13(s, 1H), 7.91(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.90-7.75(m, 3H), 7.71(dd, J=8.8, 1.3 Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.15(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.09(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.15-3.95(m, 4H), 1.85-1.65(m, 4H), 1.60-1.40(m, 4H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ８.９０分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ２８Ｈ３０Ｎ４Ｏ３・２ＨＣｌ・０.２Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１８４】
２−(４−(６−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−５−カルボキサミジンジヒドロクロライド(５４)。白色固体(０.３０ｇ、３６％)：ｍｐ  ２８８−２９１℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.60(d, J=8.5 Hz, 1H), 9.47(br s, 1H), 9.39(d, J=8.3 Hz, 1H), 9.30(br s, 1H), 9.12(br s, 1H), 8.96(br s, 1H), 8.03(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.90(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.83(d, J=8.6 Hz, 1H), 8.71(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.63(dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 7.13(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.10(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.15-3.95(m, 6H), 1.85-1.65(m, 4H), 1.60-1.40(m, 4H), 1.30(d, J=6.4 Hz, 6H), 1.26(d, J=6.4 Hz, 6H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ９.９４分(９８.３３面積％)。分析値(Ｃ３４Ｈ４２Ｎ４Ｏ３・２ＨＣｌ・０.７Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１８５】
２−(２−(４−(６−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)
ベンゾフラン−５−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールジヒドロクロライド(５５)。白色固体(０.２９ｇ、３７％)：ｍｐ  ２７５−２７７℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.62(br s, 4H), 8.36(s, 1H), 8.02(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.96-7.85(m, 4H), 7.52(s, 1H), 7.20(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.10(d, J=8.6 Hz, 2H), 4.20-4.00(m, 4H), 4.03(s, 4H), 3.96(s, 4H), 1.90-1.70(m, 4H), 1.60-1.40(m, 4H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ９.２７分(９７.９２面積％)。分析値(Ｃ３２Ｈ３４Ｎ４Ｏ３・２ＨＣｌ・２.８Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１８６】
２−(３−(３−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−６−カルボキサミジンジヒドロクロライド(５６)。黄色がかった固体(０.１４ｇ、２４％)：ｍｐ  １９６−２００℃. 1H NMR(DMSO-d6)δ 9.31(br s, 8H), 8.22(s, 1H), 7.89(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.88(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.77(dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 7.58(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.55(m, 1H), 7.48(dd, J=8.2, 8.2 Hz, 1H), 7.21(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.09(dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 4.38-4.22(m, 4H), 2.36-2.20(m, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ７.９３分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ３・２ＨＣｌ・０.４ＥｔＯＨ・０.６Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１８７】
２−(３−(３−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−６−カルボキサミジンジヒドロクロライド(５７)。白色固体(０.２６ｇ、３８％)：ｍｐ  ２１３−２１７℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.69(d, J=8.2 Hz, 1H), 9.59(br s, 1H), 9.45(d, J=7.7 Hz, 1H), 9.37(br s, 1H), 9.27(br s, 1H)9.06(br s, 1H), 8.12(br s, 1H), 7.87(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.75(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.68(s, 1H), 7.66(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.60(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.55(m, 1H), 7.48(dd, J=8.2, 7.7 Hz, 1H), 7.19(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.09(dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 4.35-4.25(m, 4H), 4.20-4.00(m, 2H), 2.36-2.20(m, 2H), 1.31(d, J=6.6 Hz, 6H), 1.27(d, J=6.6 Hz, 6H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ８.９５分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ３１Ｈ３６Ｎ４Ｏ３・２ＨＣｌ・０.６Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１８８】
２−(２−(３−(３−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−６−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールジヒドロクロライド(５８)。白色固体(０.２８ｇ、４２％)：ｍｐ  ２０８−２１１℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.99(br s, 2H), 10.69(br s, 2H), 8.52(br s, 1H), 8.09(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.99(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.93(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 7.59(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.54(m, 1H), 7.47(dd, J=8.2, 7.7 Hz, 1H), 7.24(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.10(dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 4.35-4.20(m, 4H), 4.03(s, 4H), 3.95(s, 4H), 2.35-2.20(m, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ８.２３分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ２９Ｈ２８Ｎ４Ｏ３・２ＨＣｌ・１.８Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１８９】
２−(３−(４−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−６−カルボキサミジンジヒドロクロライド(５９)。白色固体(０.２８ｇ、６０％)：ｍｐ  ２７８−２８０℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.49(br s, 2H), 9.28(br s, 4H)9.07(br s, 2H), 8.23(br s, 1H), 7.89(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.87(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.77(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.57(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.53(m, 1H), 7.47(dd, J=8.2, 7.7 Hz, 1H), 7.18(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.08(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 4.25-4.10(m, 4H), 2.10-1.85(m, 4H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ８.２３分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ２６Ｈ２６Ｎ４Ｏ３・２ＨＣｌ・０.８Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１９０】
２−(３−(４−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−６−カルボキサミジンジヒドロクロライド(６０)。白色固体(０.２０ｇ、３７％)：ｍｐ  ２２８−２３０℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.38(br s, 6H), 8.11(br s, 1H), 7.87(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.73(d, J=9.3 Hz, 2H), 7.67(s, 1H), 7.66(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.57(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.53(m, 1H), 7.47(dd, J=8.2, 7.87 Hz, 1H), 7.16(d, J=9.3 Hz, 2H), 7.07(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 4.25-4.00(m, 6H), 2.05-1.85(m, 2H), 1.31(d, J=6.3 Hz, 6H), 1.26(d, J=6.3 Hz, 6H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ９.２３分(９８.９０面積％)。分析値(Ｃ３２Ｈ３８Ｎ４Ｏ３・２ＨＣｌ・０.５Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１９１】
２−(２−(３−(４−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)
ベンゾフラン−６−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールジヒドロクロライド(６１)。白色固体(０.３９ｇ、７６％)：ｍｐ  １９８−２００℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.97(br s, 2H), 10.67(br s, 2H), 8.51(br s, 1H), 8.08(d, J=9.0 Hz, 2H), 8.00(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.91(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 7.58(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.51(m, 1H), 7.47(dd, J=8.2, 7.7 Hz, 1H), 7.20(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.08(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 4.25-4.15(m, 4H), 4.03(s, 4H), 3.94(s, 4H), 2.05-1.85(m, 4H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ８.５５分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ３０Ｈ３０Ｎ４Ｏ３・２ＨＣｌ・０.８Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１９２】
２−(３−(５−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−６−カルボキサミジンジヒドロクロライド(６２)。白色固体(０.１７ｇ、２７％)：ｍｐ  １７８−１８２℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.48(br s, 2H), 9.26(br s, 4H), 9.04(br s, 2H), 8.22(br s, 1H), 7.88(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.85(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.77(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 7.57(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.53(m, 1H), 7.47(dd, J=8.2, 7.7 Hz, 1H), 7.17(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.06(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 4.20-4.05(m, 4H), 1.95-1.75(m, 4H), 1.70-1.55(m, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ８.５９分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ２７Ｈ２８Ｎ４Ｏ３・２ＨＣｌ・０.５  ＥｔＯＨ・０.４Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１９３】
２−(３−(５−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−６−カルボキサミジンジヒドロクロライド(６３)。白色固体(０.２６ｇ、３５％)：ｍｐ  ２５３−２５５℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.67(d, J=7.7 Hz, 1H), 9.57(br s, 1H), 9.43(d, J=8.2 Hz, 1H), 9.34(br s, 1H), 9.25(br s, 1H), 9.03(br s, 1H), 8.12(br s, 1H), 7.86(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.73(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.67(s, 1H), 7.65(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.56(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.52(br s, 1H), 7.46(dd, J=7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.14(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.06(dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 4.25-4.00(m, 6H), 1.95-1.75(m, 4H), 1.70-1.55(m, 2H), 1.31(d, J=6.3 Hz, 6H), 1.26(d, J=6.3 Hz, 6H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ９.５９分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ３３Ｈ４０Ｎ４Ｏ３・２ＨＣｌ・０.５Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１９４】
２−(２−(３−(５−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)
ベンゾフラン−６−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールジヒドロクロライド(６４)。白色固体(０.３０ｇ、４４％)：ｍｐ  １８８−１９０℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.66(br s, 2H), 10.42(br s, 2H), 8.37(br s, 1H), 7.96(d, J=9.3 Hz, 2H), 7.93(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.90(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 7.58(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.53(m, 1H), 7.47(dd, J=8.2, 8.2 Hz, 1H), 7.21(d, J=9.3 Hz, 2H), 7.07(dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 4.20-4.10(m, 4H), 4.04(s, 4H), 3.96(s, 4H), 1.95-1.75(m, 4H), 1.70-1.55(m, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ８.９５分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ３１Ｈ３２Ｎ４Ｏ３・２ＨＣｌ・０.７Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１９５】
２−(３−(６−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−６−カルボキサミジンジヒドロクロライド(６５)。白色固体(０.２０ｇ、３８％)：ｍｐ  ２６８−２７１℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.45(br s, 2H), 9.29(br s, 2H), 9.27(br s, 2H), 9.07(br s, 2H), 8.23(br s, 1H), 7.88(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.86(d, J=9.3 Hz, 2H), 7.77(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.57(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.52(m, 1H), 7.46(dd, J=8.2, 7.7 Hz, 1H), 7.16(d, J=9.3 Hz, 2H), 7.06(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 4.20-4.05(m, 4H), 1.95-1.75(m, 4H), 1.70-1.50(m, 4H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ８.８８分(９９.０５面積％)。分析値(Ｃ２８Ｈ３０Ｎ４Ｏ３・２ＨＣｌ・０.２Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１９６】
２−(３−(６−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−６−カルボキサミジンジヒドロクロライド(６６)。白色固体(０.１３ｇ、２１％)：ｍｐ  ２８３−２８５℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.37(br s, 1H), 9.53(br s, 6H), 8.11(br s, 1H), 7.86(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.72(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.67(s, 1H), 7.65(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.56(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.51(m, 1H), 7.46(dd, J=8.2, 7.7 Hz, 1H), 7.14(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.05(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 4.25-4.00(m, 6H), 1.90-1.70(m, 4H), 1.65-1.45(m, 4H), 1.30(d, J=6.4 Hz, 6H), 1.26(d, J=6.4 Hz, 6H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ９.９１分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ３４Ｈ４２Ｎ４Ｏ３・２ＨＣｌ・１Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１９７】
２−(２−(３−(６−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)
ベンゾフラン−６−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールジヒドロクロライド(６７)。白色固体(０.３１ｇ、５５％)：ｍｐ  １８２−１８６℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.77(br s, 4H), 8.49(br s, 1H), 8.05(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.98(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.91(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 7.57(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.52(m, 1H), 7.46(dd, J=8.2, 7.7 Hz, 1H), 7.18(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.06(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 4.20-4.05(m, 4H), 4.03(s, 4H), 3.95(s, 4H), 1.85-1.70(m, 4H), 1.65-1.45(m, 4H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ９.２６分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ３２Ｈ３４Ｎ４Ｏ３・２ＨＣｌ・１Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１９８】
２−(４−(３−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−６−カルボキサミジンジヒドロクロライド(６８)。白色固体(０.２４ｇ、４３％)：ｍｐ  ２９４−２９５℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.47(br s, 2H), 9.29(br s, 2H), 9.26(br s, 2H), 9.09(br s, 2H), 8.20(br s, 1H), 7.93(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.88(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.84(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.75(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 7.20(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.15(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.35-4.15(m, 4H), 2.35-2.15(m, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ７.８５分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ３・２ＨＣｌ・０.７Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０１９９】
２−(４−(３−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−６−カルボキサミジンジヒドロクロライド(６９)。白色固体(０.２５ｇ、２７％)：ｍｐ  ２６６−２７０℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.64(d, J=7.7 Hz, 1H), 9.54(br s, 1H), 9.45(d, J=8.2 Hz, 1H), 9.36(br s, 1H), 9.22(br s, 1H), 9.05(br s, 1H), 8.08(br s, 1H), 7.92(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.81(d, J=8.2 Hz, 1H), 8.75(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.63(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.46(s, 1H), 7.18(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.15(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.35-4.20(m, 4H), 4.20-4.00(m, 2H), 1.30(d, J=6.3 Hz, 6H), 1.26(d, J=6.3 Hz, 6H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ８.９２分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ３１Ｈ３６Ｎ４Ｏ３・２ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０２００】
２−(２−(４−(３−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)
ベンゾフラン−６−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールジヒドロクロライド(７０)。白色固体(０.３４ｇ、３８％)：ｍｐ  ２８３−２８４℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.91(br s, 2H), 10.67(br s, 2H), 8.47(br s, 1H), 8.08(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.97(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.95(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.86(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.49(s, 1H), 7.24(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.15(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.35-4.20(m, 4H), 4.02(s, 4H), 3.96(s, 4H), 2.35-2.20(m, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ８.２２分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ２９Ｈ２８Ｎ４Ｏ３・２ＨＣｌ・１Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０２０１】
２−(４−(４−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−６−カルボキサミジンジヒドロクロライド(７１)。白色固体(０.３７ｇ、６４％)：ｍｐ  ３２４−３２５℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.46(br s, 2H), 9.28(br s, 2H), 9.25(br s, 2H), 9.08(br s, 2H), 8.20(br s, 1H), 7.92(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.87(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.85(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.74(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 7.17(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.13(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.35-4.05(m, 4H), 2.10-1.80(m, 4H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ８.１６分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ２６Ｈ２６Ｎ４Ｏ３・２ＨＣｌ・０.２Ｅｔ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０２０２】
２−(４−(４−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−６−カルボキサミジンジヒドロクロライド(７２)。白色固体(０.２８ｇ、４２％)：ｍｐ  ２８０−２８３℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.63(d, J=7.7 Hz, 1H), 9.54(br s, 1H), 9.44(d, J=8.8 Hz, 1H), 9.36(br s, 1H), 9.22(br s, 1H), 9.05(br s, 1H), 8.08(br s, 1H), 7.92(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.82(d, J=8.2 Hz, 1H), 8.74(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.63(dd, J=8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.46(s, 1H), 7.15(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.13(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.30-3.95(m, 6H), 2.00-1.85(m, 4H), 1.31(d, J=6.4 Hz, 6H), 1.27(d, J=6.4 Hz, 6H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ９.２５分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ３２Ｈ３８Ｎ４Ｏ３・２ＨＣｌ・０.４  ＥｔＯＨ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０２０３】
２−(２−(４−(４−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)
ベンゾフラン−６−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールジヒドロクロライド(７３)。白色固体(０.４２ｇ、７０％)：ｍｐ  ３０６−３０７℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.67(br s, 2H), 10.45(br s, 2H), 8.36(s, 1H), 7.99(d, J=9.3 Hz, 2H), 7.94(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.88(br s, 2H), 7.49(s, 1H), 7.22(d, J=9.3 Hz, 2H), 7.13(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.25-4.10(m, 4H), 4.04(s, 4H), 3.97(s, 4H), 2.00-1.85(m, 4H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ８.５８分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ３０Ｈ３０Ｎ４Ｏ３・２ＨＣｌ・１Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０２０４】
２−(４−(５−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−６−カルボキサミジンジヒドロクロライド(７４)。白色固体(０.０６ｇ、１０％)：ｍｐ  ２８５℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.44(br s, 2H), 9.25(br s, 2H), 9.22(br s, 2H), 9.04(br s, 2H), 8.19(br s, 1H), 7.92(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.86(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.85(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.74(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.46(s, 1H), 7.16(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.12(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.20-4.00(m, 4H), 1.90-1.75(m, 4H), 1.70-1.50(m, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ８.５３分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ２７Ｈ２８Ｎ４Ｏ３・２ＨＣｌ・０.６ＥｔＯＨ・０.８Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０２０５】
２−(４−(５−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−６−カルボキサミジンジヒドロクロライド(７５)。白色固体(０.４３ｇ、６１％)：ｍｐ  ２５５−２５７℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.63(d, J=8.8 Hz, 1H), 9.54(br s, 1H), 9.44(d, J=8.8 Hz, 1H), 9.35(br s, 1H), 9.22(br s, 1H), 9.05(br s, 1H), 8.08(br s, 1H), 7.91(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.81(d, J=8.2 Hz, 1H), 8.73(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.63(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.45(s, 1H), 7.13(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.12(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.30-3.95(m, 6H), 1.90-1.75(m, 4H), 1.70-1.50(m, 2H), 1.31(d, J=6.3 Hz, 6H), 1.27(d, J=6.3 Hz, 6H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ９.５８分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ３３Ｈ４０Ｎ４Ｏ３・２ＨＣｌ・０.３Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０２０６】
２−(２−(４−(５−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)
ベンゾフラン−６−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールジヒドロクロライド(７６)。白色固体(０.４５ｇ、６９％)：ｍｐ  ２１２−２１５℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.59(br s, 2H), 10.38(br s, 2H), 8.31(br s, 1H), 7.95(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.94(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.88-7.85(m, 2H), 7.48(s, 1H), 7.21(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.10(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.20-4.05(m, 4H), 4.04(s, 4H), 3.97(s, 4H), 1.90-1.75(m, 4H), 1.70-1.50(m, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ８.９３分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ３１Ｈ３２Ｎ４Ｏ３・２ＨＣｌ・０.７Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０２０７】
２−(４−(６−(４−カルバムイミドイルフェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−６−カルボキサミジンジヒドロクロライド(７７)。白色固体(０.０６ｇ、１４％)：ｍｐ  ３１０−３１１℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.22(br s, 8H), 8.18(br s, 1H), 7.92(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.84(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.84(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.73(dd, J=8.2および1.6 Hz, 1H), 7.46(s, 1H), 7.16(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.11(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.20-3.95(m, 4H), 1.90-1.70(m, 4H), 1.65-1.45(m, 4H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ８.９０分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ２８Ｈ３０Ｎ４Ｏ３・２ＨＣｌ・０.７ＥｔＯＨ・０.６Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０２０８】
２−(４−(６−(４−(Ｎ−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−６−カルボキサミジンジヒドロクロライド(７８)。白色固体(０.２３ｇ、５４％)：ｍｐ  ２６４−２６８℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.61(d, J=8.5 Hz, 1H), 9.52(br s, 1H), 9.41(d, J=8.3 Hz, 1H), 9.33(br s, 1H), 9.18(br s, 1H), 9.00(br s, 1H), 8.07(br s, 1H), 7.91(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.82(d, J=8.2 Hz, 1H), 8.72(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.63(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.46(s, 1H), 7.13(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.12(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.25-4.00(m, 6H), 1.90-1.70(m, 4H), 1.65-1.40(m, 4H), 1.30(d, J=6.4 Hz, 6H), 1.26(d, J=6.4 Hz, 6H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ９.９０分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ３４Ｈ４２Ｎ４Ｏ３・２ＨＣｌ・０.３Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０２０９】
２−(２−(４−(６−(４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)
ベンゾフラン−６−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールジヒドロクロライド(７９)。白色固体(０.２６ｇ、６３％)：ｍｐ  ２６５−２６９℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.62(br s, 4H), 8.45(br s, 1H), 8.05(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.96(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.94(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.86(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.18(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.10(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.25-4.05(m, 4H), 4.02(s, 4H), 3.95(s, 4H), 1.90-1.70(m, 4H), 1.60-1.40(m, 4H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ９.２８分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ３２Ｈ３４Ｎ４Ｏ３・２ＨＣｌ・０.８Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０２１０】
ビス−ベンゾフランメタノン(８２、８３)の一般的合成法。
ビス(４−ブロモベンゾフラン−２−イル)メタノン(８２)。乾燥Ｋ２ＣＯ３(７ｇ、５０.１mmol)を２−ブロモ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド(８０)(６.５７ｇ、３２.３mmol)の乾燥ブタノン(３５mL)溶液に添加した。懸濁液を３０分還流し、室温に冷却した。１,３−ジクロロアセトン(３ｇ、２４.２３mmol)の５mLの乾燥ブタノン溶液を添加した。反応混合物を４時間還流し、冷却し、セライトのパッド(２cm)を通して濾過し、濃縮した。濃い残渣をＣＨＣｌ３から再結晶して、８２を褐色固体として得た(５.０５ｇ、７６％)：ｍｐ  ２２３−２２５℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.10(s, 2H), 7.92(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.70(d, J=7.7 Hz, 2H), 7.57(dd, J=8.2, 7.7 Hz, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  ９.８３分(１００.００面積％)。分析値(Ｃ１７Ｈ８Ｂｒ２Ｏ３)Ｃ、Ｈ、Ｂｒ。
【０２１１】
ビス(６−ブロモベンゾフラン−２−イル)メタノン(８３)。上記で８２について記載の方法に従い、８３を８１および１,３−ジクロロアセトンから暗黄色固体(２.１６ｇ、７６％)として製造した：ｍｐ  １７６−１７７℃(ＣＨ２Ｃｌ２)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.26(s, 2H), 8.17(br s, 2H), 7.87(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.61(dd, J=8.7, 1.6 Hz, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  ９.６２分(１００.００面積％)。分析値(Ｃ１７Ｈ８Ｂｒ２Ｏ３)Ｃ、Ｈ、Ｂｒ。
【０２１２】
ビス−ベンゾフランメタン(８４、８５)の一般的合成法。
ビス(４−ブロモベンゾフラン−２−イル)メタン(８４)。アルミニウムクロライド(４.８ｇ、１１.４３mmol)の乾燥ジエチルエーテル(７０mL)溶液をＡｒ下、撹拌しているリチウムアルミニウムハイドライド(０.９８ｇ、２５.７８mmol)の乾燥ジエチルエーテル(１００mL)懸濁液に滴下した。予め高真空下で乾燥させた８２(４.８ｇ、１１.４３mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、続いて２Ｍ  ＨＣｌ(１００mL)を注意深く添加し、ジエチルエーテル(２×１００mL)で抽出した。エーテル溶液をＣａＣｌ２で乾燥させ、濃縮して８４生成物を白色結晶として得た(３.８４ｇ、８３％)：ｍｐ  １４２−１４３℃(ジエチルエーテル)。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.60(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.47(d, J=7.7 Hz, 2H), 7.24(dd, J=8.2, 7.7 Hz, 2H), 6.80(s, 2H), 4.52(s, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  １０.６７分(１００.００面積％)。分析値(Ｃ１７Ｈ１０Ｂｒ２Ｏ３)Ｃ、Ｈ、Ｂｒ。
【０２１３】
ビス(６−ブロモベンゾフラン−２−イル)メタン(８５)。上記で８４について記載の方法に従い、８５を８３から白色結晶として製造した(１.４３ｇ、９９％)：ｍｐ  １４６−１４７℃(ジエチルエーテル)。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.85(br s, 2H), 7.55(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.39(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 2H), 6.82(s, 2H), 4.44(s, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  １０.４３分(１００.００面積％)。分析値(Ｃ１７Ｈ１０Ｂｒ２Ｏ３)Ｃ、Ｈ、Ｂｒ。
【０２１４】
ビス−ベンゾフランメタンカルボジニトリル(８６、８７)の一般的合成法。
２−((５−シアノベンゾフラン−２−イル)メチル)ベンゾフラン−５−カルボニトリル(８６)。ビス(６−ブロモベンゾフラン−２−イル)メタノン(８４)(３.５０ｇ、８.６２mmol)およびＣｕＣＮ(６.１２ｇ、６９.０mmol)の混合物を還流下乾燥キノリン(１０mL)中、２時間加熱した。熱い反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌ溶液に注ぎ、得られた混合物を５０−７０℃で１時間撹拌した。オリーブ色沈殿を濾取し、高真空下で乾燥させ、３００mL  クロロベンゼンに懸濁した。混合物を１時間室温で撹拌し、不溶性物質を分離し、濾液を濃縮した。濃い固体残渣(２ｇ、７８％)をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３)で精製して、所望の生成物を明黄色結晶として得た(１.６２ｇ、６３％)：ｍｐ  １７３−１７４℃(ＣＨＣｌ３)。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.96(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.77(d, J=7.7 Hz, 2H), 7.46(tt, J=8.2, 7.7 Hz, 2H), 7.09(s, 2H), 4.64(s, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  ７.９２分(１００.００面積％)。分析値(Ｃ１９Ｈ１０Ｎ２Ｏ２)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２１５】
２−((６−シアノベンゾフラン−２−イル)メチル)ベンゾフラン−６−カルボニトリル(８７)。上記で８６について記載の方法に従い、８７を８５から明黄色結晶として製造した(０.５５ｇ、５６％)：ｍｐ  ２０７−２０９℃(ＣＨＣｌ３)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.19(s, 2H), 7.80(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.66(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.00(s, 2H), 4.61(s, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  ７.９２分(９６.６０面積％)。分析値(Ｃ１９Ｈ１０Ｎ２Ｏ２・０.３Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２１６】
カストロ条件下のベンゾフランの一般的合成法。
メチル２−(３−ヒドロキシプロピル)ベンゾフラン−５−カルボキシレート(９５)。Fancelli D.; Fagnola, M. C.; Bedeschi, A. Solid phase Synthesis of 2-Substituted Benzofurans via the Palladium-catalysed Heteroannulation of acetylenes. Tetrahedron Letters 1997, 38, 2311-2314参照。メチル４−ヒドロキシ−３−ヨードベンゾエート(９３)(３５ｇ、１２５.９mmol)、４−ペンチン−１−オール(１１.００ｇ、１３０.７mmol)および酸化銅(Ｉ)(１２.６２ｇ、８８.２mmol)の混合物の乾燥ピリジン(１５０mL)溶液を１００−１２０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ(２００mL)で希釈し、セライトパッド(５cm)を通して濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ(３００mL)に溶解し、２Ｍ  ＨＣｌ(５０mL)、塩水(１００mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／１)、続く再結晶(ヘキサン／ジエチルエーテル、２／１)により９５を明黄色結晶として得た(１４.３９ｇ、４９％)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.20(s, 1H), 7.86(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.13(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.74(s, 1H), 4.59(b, 1H), 3.49(b, 2H), 3.86(s, 3H), 2.84(t, J=7.1 Hz, 2H), 1.85(m, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  ４.２０分(１００.００面積％)。
【０２１７】
メチル２−(３−ヒドロキシプロピル)ベンゾフラン−６−カルボキシレート(９６)。上記で９５について記載の方法に従い、９６を９４および４−ペンチン−１−オールから明黄色固体として得た(１０.８ｇ、６６％)：ｍｐ  ６３−６５℃(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.04(s, 1H), 7.83(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.65(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.74(s, 1H), 4.59(b, 1H), 3.87(s, 3H), 3.49(t, J=6.0 Hz, 2H), 2.86(t, J=7.7 Hz, 2H), 1.85(m, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  ４.１７分(９６.５４面積％)。分析値(Ｃ１３Ｈ１４Ｏ４・０.１Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ。
【０２１８】
メチル２−(２−ホルミルエチル)ベンゾフラン−５−カルボキシレート(９７)。塩化オキサリル(ＣＨ２Ｃｌ２中２Ｍ溶液、４０mL、８０mmol)をＡｒ下、添加用漏斗、入口温度計およびDrieriteを充填した乾燥管反応を備えたフラスコに入れ、−７０℃に冷却した。ＤＭＳＯ(１２.２mL、１７１.２mmol)および乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(３０mL)を滴下した。３０分後、９５(１４.３ｇ、６１mmol)のＣＨ２Ｃｌ２溶液をゆっくり添加し、混合物を−７０℃で６０分撹拌した。その後、トリエチルアミン(４５.２mL、４０５mmol)を−６０℃で滴下した。混合物を室温に温め、水(１００mL)を注意深く添加し、撹拌を１０分続けた。有機層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２(２×７５mL)で抽出した。合わせた有機物を２Ｍ  ＨＣｌ(３０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５／１)、続く再結晶(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／３)により、９７を明黄色結晶として得た(１２.９３ｇ、９１％)：ｍｐ。４８−４９℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.70(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.87(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.62(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.75(s, 1H), 3.87(s, 3H), 3.07(m, 2H), 2.96(m, 2H)。分析値(Ｃ１３Ｈ１２Ｏ４・０.１Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ。
【０２１９】
メチル２−(２−ホルミルエチル)ベンゾフラン−６−カルボキシレート(９８)。上記で９７について記載の方法に従い、９８を９６から明黄色固体として製造した(２.７８ｇ、８５％)：ｍｐ  ５７−５８℃(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.76(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.83(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.66(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.75(s, 1H), 3.87(s, 3H), 3.09(m, 2H), 2.95(m, 2H)。分析値(Ｃ１３Ｈ１２Ｏ４)Ｃ、Ｈ。
【０２２０】
メチル２−(ブト−３−イニル)ベンゾフラン−５−カルボキシレート(９９). Callant, P. D. H., L.; Vandewalle, M. An efficient preparation and the intramolecular cyclopropanation of a-diazo-b-ketophosphonates and a-diazophoshonoacetates. Synth. Commun. 1984, 14, 155-161参照。ジメチル−１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホネート(８.９ｇ、４６.４mmol)の乾燥メタノール(５０mL)溶液を、撹拌している９７(８.５ｇ、３６.６mmol)およびＫ２ＣＯ３(１０.２ｇ、７４mmol)の混合物の５００mLの乾燥メタノールに添加した。混合物を室温で完全な変換がＨＰＬＣ(２時間)で達成されるまで撹拌し、濃縮した。残渣をジエチルエーテル(５００mL)で希釈し、水(２×１００mL)で洗浄し、ＣａＣｌ２で乾燥させた。溶媒を除去し、続いて再結晶(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、９／１)して白色結晶を得た(７.６６ｇ、９２％)：ｍｐ  ５７−５８℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.23(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.88(dd, J=8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.63(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.82(s, 1H), 3.86(s, 3H), 3.00(t, J=7.1 Hz, 2H), 2.84(t, J=2.8 Hz, 1H), 2.63(td, J=7.1, 2.8 Hz, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  ６.７３分(１００.００面積％)。分析値(Ｃ１４Ｈ１２Ｏ３・０.２Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ。
【０２２１】
メチル２−(ブト−３−イニル)ベンゾフラン−６−カルボキシレート(１００)。上記で９９について記載の方法に従い、１００を９８から白色固体として製造した(０.４０ｇ、９８％)：ｍｐ  ６８−６９℃(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.05(d, J=1.1 Hz, 1H), 7.88(dd, J=8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.64(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.83(s, 1H), 3.87(s, 3H), 3.02(t, J=7.1 Hz, 2H), 2.86(t, J=2.8 Hz, 1H), 2.63(td, J=7.1, 2.8 Hz, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  ６.７１分(９７.６０面積％)。分析値(Ｃ１４Ｈ１２Ｏ３・０.１Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ。
【０２２２】
メチル２−(２−(５−(メトキシカルボニル)ベンゾフラン−２−イル)エチル)ベンゾフラン−５−カルボキシレート(１０１)。上記で９５について記載の方法に従い、１０１を９３および９９から白色固体として製造した(５.２４ｇ、４３％)：ｍｐ  １６５−１６７℃(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.20(s, 2H), 7.87(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.63(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.82(s, 2H), 3.86(s, 6H), 3.34(s, 4H)。分析値(Ｃ２２Ｈ１８Ｏ６・０.８Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ。
【０２２３】
メチル２−(２−(６−(メトキシカルボニル)ベンゾフラン−２−イル)エチル)ベンゾフラン−６−カルボキシレート(１０２)。上記で９５について記載の方法に従い、１０１を９４および１００から白色固体として製造した(０.６ｇ、２４％)：ｍｐ  １７５−１７７℃(ＣＨ２Ｃｌ２)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.04(b, 2H), 7.83(dd, J=8.2, 1.1 Hz, 2H), 7.65(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.83(s, 2H), 3.87(s, 6H), 3.33(s, 4H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  ９.１６分(１００.００面積％)。分析値(Ｃ２２Ｈ１８Ｏ６)Ｃ、Ｈ。
【０２２４】
ビス−ベンゾフランカルボジニトリル(１０３−１２４)の一般的合成法。
２−(２−(５−シアノベンゾフラン−２−イル)エチル)ベンゾフラン−５−カルボニトリル(１０３)。Dann, O.; Volz, G.; Demant, E.; Pfeifer, W.; Bergen, G.; Fick, H.; Walkenhorst, E.; Trypanocide Diamidine mit vier Ringen in einem oder zwei Ringsystemen. Liebigs Ann. Chem. 1973, 1112-1140参照。無水ＮＨ３を乾燥ｏ−キシレン(１００mL)に通して２０分、０℃でバブリングした。ＡｌＭｅ３のトルエン中の２.０Ｍ溶液(２７mL、５４mmol)を添加し、ＮＨ３を、混合物に２０分通し、次いで溶液を室温で１時間撹拌した。メチル２−(２−(５−(メトキシカルボニル)ベンゾフラン−２−イル)エチル)ベンゾフラン−５−カルボキシレート(１０１)(５.０ｇ、１３.２mmol)を一度に添加した。混合物を３時間、１００−１１０℃に保ち、室温に冷却し、ＣＨＣｌ３(２５０mL)で希釈し、水(１００mL)を激しく撹拌しながら滴下した。形成した無機固体を濾取した。有機濾液を分離し、濃縮して粗１０３(４.０ｇ、９７％)を得た。カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２)により、所望の生成物を明黄色結晶として得た(１.９６ｇ、４８％)：ｍｐ  ２４３−２４４℃(ＣＨ２Ｃｌ２)(文献値２４７.５−２５０℃；Dann, O.; Volz, G.; Demant, E.; Pfeifer, W.; Bergen, G.; Fick, H.; Walkenhorst, E.; Trypanocide Diamidine mit vier Ringen in einem oder zwei Ringsystemen. Liebigs Ann. Chem. 1973, 1112-1140)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.10(br s, 2H), 7.87(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.54(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 2H), 6.82(s, 2H), 3.31(s, 4H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  ８.１５分(１００.００面積％)。分析値(Ｃ２０Ｈ１２Ｎ２Ｏ２・０.６Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２２５】
２−(２−(６−シアノベンゾフラン−２−イル)エチル)ベンゾフラン−６−カルボニトリル(１０４)。上記で１０３について記載の方法に従い、１０４を１０２から明黄色固体として製造した(０.５６ｇ、２７％)：ｍｐ  ２６６−２６７℃(ＣＨ２Ｃｌ２)(文献値２７２−２７４℃；Dann, O.; Char, H.; Griessmeier, H.; Synthesen biskationischer, trypanocider 1-Benzofuran-Verbindungen. Liebigs Ann. Chem. 1982, 1836-1869)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.16(s, 2H), 7.75(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.63(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.88(s, 2H), 3.35(s, 4H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  ８.２６分(１００.００面積％)。分析値(Ｃ２０Ｈ１２Ｎ２Ｏ２・０.１Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２２６】
メチル−２−(３−(５−(メトキシカルボニル)ベンゾフラン−２−イル)プロピル)ベンゾフラン−５−カルボキシレート(１０５)。上記で９５について記載の方法に従い、１０５を９３および１,６−ヘプタジインから白色固体として製造した(６.４４ｇ、４０％)：ｍｐ  ８７−８８℃(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.17(d, J=1.6, 2H), 7.86(dd, J=8.8, 1.6 Hz, 2H), 7.61(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.79(s, 2H), 3.86(s, 6H), 2.92(t, J=7.1, 4H), 2.15(m, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  ９.６７分(１００.００面積％)。分析値(Ｃ２３Ｈ２０Ｏ６・０.５Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ。
【０２２７】
メチル−２−(３−(６−(メトキシカルボニル)ベンゾフラン−２−イル)プロピル)ベンゾフラン−６−カルボキシレート(１０６)。上記で９５について記載の方法に従い、１０６を９４および１,６−ヘプタジインから白色固体として製造した(６.１０ｇ、４４％)：ｍｐ  １００−１０１℃(ベンゼン／ヘキサン)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.17(s, 2H), 7.82(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.64(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.79(s, 2H), 3.87(s, 6H), 2.94(t, J=7.1, 4H), 2.17(m, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  ９.６３分(９３.００面積％)。分析値(Ｃ２３Ｈ２０Ｏ６)Ｃ、Ｈ。
【０２２８】
メチル２−(４−(５−(メトキシカルボニル)ベンゾフラン−２−イル)ブチル)ベンゾフラン−５−カルボキシレート(１０７)。上記で９５について記載の方法に従い、１０７を９３および１,７−オクタジインから白色固体として製造した(５.３５ｇ、６７％)：ｍｐ  １３０−１３１℃(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.19(d, J=1.1 Hz, 2H), 7.86(dd, J=8.8, 1.1 Hz, 2H), 7.61(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.75(s, 2H), 3.86(s, 6H), 2.88(b, 4H), 1.80(b, 4H)。分析値(Ｃ２４Ｈ２２Ｏ６・０.６Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ。
【０２２９】
メチル２−(４−(６−(メトキシカルボニル)ベンゾフラン−２−イル)ブチル)ベンゾフラン−６−カルボキシレート(１０８)。上記で９５について記載の方法に従い、１０８を９４および１,７−オクタジイン白色固体として製造した(３.２５ｇ、４５％)、ｍｐ  １３０−１３１℃(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.01(b, 2H), 7.83(dd, J=8.2, 1.1 Hz, 2H), 7.65(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.75(s, 2H), 3.86(s, 6H), 2.90(m, 4H), 1.80(m, 4H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  １０.１９分(１００.００面積％)。分析値(Ｃ２４Ｈ２２Ｏ６)Ｃ、Ｈ。
【０２３０】
メチル−２−(５−(５−(メトキシカルボニル)ベンゾフラン−２−イル)ペンチル)ベンゾフラン−５−カルボキシレート(１０９)。上記で９５について記載の方法に従い、１０９を９３および１,８−ノナジインから黄色固体として製造した(４.７８ｇ、５６％)、ｍｐ  ８３−８５℃(ＥｔＯＨ)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.16(d, J=1.6 Hz, 2H), 7.84(dd, J=8.8, 1.6 Hz, 2H), 7.59(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.71(s, 2H), 3.86(s, 6H), 2.81(t, J=7.1, 4H), 1.76(m, 4H), 1.43(m, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  １０.７９分(１００.００面積％)。分析値(Ｃ２５Ｈ２４Ｏ６)Ｃ、Ｈ。
【０２３１】
メチル−２−(５−(６−(メトキシカルボニル)ベンゾフラン−２−イル)ペンチル)ベンゾフラン−６−カルボキシレート(１１０)。上記で９５について記載の方法に従い、１１０を９４および１,８−ノナジインから黄色固体として製造した(６.２ｇ、５６％)：ｍｐ  ８３−８５℃(ＥｔＯＨ)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.01(s, 2H), 7.82(d, J=8.2, Hz, 2H), 7.62(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.73(s, 2H), 3.87(s, 6H), 2.84(t, J=7.1, 4H), 1.77(m, 4H), 1.45(m, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  １０.６３分(１００.００面積％)。分析値(Ｃ２５Ｈ２４Ｏ６)Ｃ、Ｈ。
【０２３２】
２−(３−(５−シアノベンゾフラン−２−イル)プロピル)ベンゾフラン−５−カルボニトリル(１１１)。上記で１０３について記載の方法に従い、１１１を１０５から白色固体として製造した(２.４７ｇ、４９％)：ｍｐ  １５３−１５４℃(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.07(d, J=1.6 Hz, 2H), 7.75(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.60(dd, J=8.8, 1.6 Hz, 2H), 6.79(s, 2H), 2.93(t, J=7.1 Hz, 4H), 2.15(p, J=7.1 Hz, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  ８.６９分(９６.０９面積％)。分析値(Ｃ２１Ｈ１４Ｎ２Ｏ２・０.２ＥｔＯＡｃ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２３３】
２−(３−(６−シアノベンゾフラン−２−イル)プロピル)ベンゾフラン−６−カルボニトリル(１１２)。上記で１０３について記載の方法に従い、１１２を１０６から白色固体として製造した(２.９２ｇ、５８％)：ｍｐ  １９９−２０１℃(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.11(s, 2H), 7.71(d, J=7.7 Hz, 2H), 7.60(d, J=7.7 Hz, 2H), 6.83(s, 2H), 2.95(t, J=7.7 Hz, 4H), 2.17(p, J=7.7 Hz, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  ８.６４分(１００.００面積％)。分析値(Ｃ２１Ｈ１４Ｎ２Ｏ２)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２３４】
２−(４−(５−シアノベンゾフラン−２−イル)ブチル)ベンゾフラン−５−カルボニトリル(１１３)。Dann, O.; Char, H.; Griessmeier, H.; Synthesen biskationischer, trypanocider 1-Benzofuran-Verbindungen. Liebigs Ann. Chem. 1982, 1836-1869参照。上記で１０３について記載の方法に従い、１１３を１０７から白色固体として製造した(１.４２ｇ、３３％)：ｍｐ  １８７−１８８℃(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)(文献値１９０−１９２℃)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.10(s, 2H), 7.73(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.69(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.76(s, 2H), 2.90(m, 4H), 1.80(m, 4H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  ９.４０分(１００.００面積％)。分析値(Ｃ２２Ｈ１６Ｎ２Ｏ２・０.３Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２３５】
２−(４−(６−シアノベンゾフラン−２−イル)ブチル)ベンゾフラン−６−カルボニトリル(１１４)。上記で１０３について記載の方法に従い、１１４を１０８から白色固体として製造した(０.４ｇ、１０.０％)：ｍｐ  ２１５−２１７℃(ＣＨＣｌ３)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.11(s, 2H), 7.75(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.55(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.80(s, 2H), 2.91(br s, 4H), 1.80(br s, 4H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  ９.３２分(１００.００面積％)。分析値(Ｃ２２Ｈ１６Ｎ２Ｏ２・０.４Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２３６】
２−(５−(５−シアノベンゾフラン−２−イル)ペンチル)ベンゾフラン−５−カルボニトリル(１１５)。上記で１０３について記載の方法に従い、１１５を１０９から白色固体として製造した(１.７ｇ、４２％)：ｍｐ  １３３−１３４℃(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.06(s, 2H), 7.68(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.64(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.71(s, 2H), 2.83(m, 4H), 1.77(m, 4H), 1.44(m, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  ９.９０分(１００.００面積％)。分析値(Ｃ２３Ｈ１８Ｎ２Ｏ２・０.１Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２３７】
２−(５−(６−シアノベンゾフラン−２−イル)ペンチル)ベンゾフラン−６−カルボニトリル(１１６)。上記で１０３について記載の方法に従い、１１６を１１０から白色固体として製造した(３.３ｇ、５０％)：ｍｐ  １０６−１０７℃(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.11(br s, 2H), 7.75(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.55(dd, J=8.2, 1.0 Hz, 2H), 6.79(s, 2H), 2.87(t, J=7.1 Hz, 4H), 1.78(m, 4H), 1.44(m, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  ９.８９分(９５.１４面積％)。分析値(Ｃ２３Ｈ１８Ｎ２Ｏ２)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２３８】
２−(３−メトキシフェニル)ベンゾフラン−５−カルボニトリル(１２０)。上記で９５について記載の方法に従い、１２０を１１７および１１８から白色固体として製造した(３.４５ｇ、８１％)：ｍｐ  １２９−１３１℃(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.24(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.86(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.77(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.61(s, 1H), 7.55(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.50(m, 1H), 7.46(dd, J=8.2, 7.7 Hz, 1H), 7.04(dd, J=8.2および2.1 Hz, 1H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  ７.８５分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ１６Ｈ１１ＮＯ２)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２３９】
メチル−２−(３−メトキシフェニル)ベンゾフラン−６−カルボキシレート(１２１)。上記で９５について記載の方法に従い、１２１を９４および１１８から白色固体として製造した(１６.１ｇ、８１％)：ｍｐ  １５０−１５２℃(ＥｔＯＡｃ). 1H NMR(DMSO-d6)δ 8.17(br s, 1H), 7.89(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.79(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 7.57(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.49(m, 1H), 7.47(dd, J=8.2, 7.7 Hz, 1H), 7.05(dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 3.89(s, 3H), 3.86(s, 3H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  ８.２６分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ１７Ｈ１４Ｏ４・０.１ＥｔＯＡｃ)Ｃ、Ｈ。
【０２４０】
メチル−２−(４−メトキシフェニル)ベンゾフラン−６−カルボキシレート(１２２)。上記で９５について記載の方法に従い、１２２を９４および１１９から白色固体として製造した(１１.６ｇ、７５％)：ｍｐ  １６３−１６４℃(ＥｔＯＡｃ)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.13(br s, 1H), 7.92(d, J=7.7 Hz, 2H), 7.86(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.73(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.41(s, 1H),.49(m, 1H), 7.10(d, J=7.7 Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 3.84(s, 3H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  ８.２５分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ１７Ｈ１４Ｏ４・０.１ＥｔＯＡｃ)Ｃ、Ｈ。
【０２４１】
２−(３−メトキシフェニル)ベンゾフラン−６−カルボニトリル(１２３)。上記で１０３について記載の方法に従い、１２３を１２１から白色固体として製造した(９.３１ｇ、６８％)：ｍｐ  １４８−１５０℃(ＣＨＣｌ３／ヘキサン)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.26(br s, 1H), 7.85(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.69(dd, J=8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.66(d, J=1.1 Hz, 1H), 7.56(ddd, J=7.7, 1.6, 1.1 Hz, 1H), 7.51(dd, J=2.2, 1.6 Hz, 1H), 7.47(dd, J=8.2, 7.7 Hz, 1H), 7.06(ddd, J=8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 3.86(s, 3H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  ７.７１分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ１６Ｈ１１ＮＯ２)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２４２】
２−(４−メトキシフェニル)ベンゾフラン−６−カルボニトリル(１２４)。上記で１０３について記載の方法に従い、１２４を１２２から白色固体として製造した(６.９３ｇ、６９％)：ｍｐ  １４１−１４２℃(ＥｔＯＡｃ)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.19(br s, 1H), 7.91(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.80(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.66(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.44(s, 1H), 7.11(d, J=8.8 Hz, 2H), 3.84(s, 3H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  ７.７６分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ１６Ｈ１１ＮＯ２)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２４３】
２−(ヒドロキシフェニル)ベンゾフランカルボニトリル(１２５、１２７,１２８)の一般的合成法。
２−(３−ヒドロキシフェニル)ベンゾフラン−５−カルボニトリル(１２５)。融解させたピリジンヒドロクロライド(１５.０ｇ)に１６０−１８０℃で２−(３−メトキシフェニル)ベンゾフラン−５−カルボニトリル(１２０)を一度に添加し、撹拌を１８０℃で２.５時間続けた。混合物を冷却し、水(１００mL)および１Ｍ  ＨＣｌ(５０mL)で希釈し、室温で３０分撹拌した。形成した沈殿を分離し、１Ｍ  ＨＣｌ(１５０mL)および水(１５０mL)で洗浄し、乾燥させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １／３)で精製し、続く再結晶により１２５を白色固体として製造した(１.５０ｇ、６９％)：ｍｐ  ２２２−２２４℃(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.78(d, J=1.1 Hz, 1H), 8.21(br s, 1H), 7.85(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.75(ddd, J=8.2, 1.6, 1.1 Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.40(dd, J=8.2, 1.1Hz, 1H), 7.33(dd, J=8.2, 7.7 Hz, 1H), 6.86(ddd, J=8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  ５.７０分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ１５Ｈ９ＮＯ２)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２４４】
２−(３−ヒドロキシフェニル)ベンゾフラン−６−カルボニトリル(１２７)。白色固体(６.７８ｇ、８０％)：ｍｐ  ２２５−２２７℃(ＥｔＯＡｃ)。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.82(s, 1H), 8.25(br s, 1H), 7.83(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.68(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.53(s, 1H), 7.42(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.40-7.30(m, 3H), 6.88(d, J=7.7 Hz, 1H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  ５.７７分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ１５Ｈ９ＮＯ２・０.１ＥｔＯＡｃ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２４５】
２−(４−ヒドロキシフェニル)ベンゾフラン−６−カルボニトリル(１２８)。白色固体(５.００ｇ、８０％)：ｍｐ  ２７２−２７４℃(ＥｔＯＨ). 1H NMR(DMSO-d6)δ 10.08(s, 1H), 8.18(br s, 1H), 7.80(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.78(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.64(dd, J=8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.35(s, 1H), 6.93(d, J=8.8 Hz, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  ５.７６分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ１５Ｈ９ＮＯ２)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２４６】
(４−シアノフェノキシ)アルコキシ)フェニル)ベンゾフラン−カルボニトリル(１３３−１４８)の一般的製造法。
２−(３−(３−(４−シアノフェノキシ)プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−５−カルボニトリル(１３３)。２−(３−ヒドロキシフェニル)−５−シアノベンゾフランｅ(１２５)(１.１７６ｇ、５mmol)およびＫ２ＣＯ３(０.８２９ｇ、６mmol)の混合物の乾燥ＤＭＦ(２５mL)溶液を６０℃まで加熱した。４−(３−ブロモプロポキシ)ベンゾニトリル(１２９)を一度に添加し、反応物を８０−１００℃で一晩維持した。混合物を室温に冷却し、氷水(１００mL)に注ぎ、３０分撹拌した。形成した沈殿を濾過により分離し、水(５０mL)およびエタノール(５０mL)で洗浄した。高真空下での乾燥、ＤＭＦおよびエタノールの混合物からの再結晶により、所望の生成物を白色固体として得た(１.６５ｇ、８４％)：ｍｐ  １５７−１５８℃(ＤＭＦ／ＥｔＯＨ)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.24(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.86(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.78(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.77(dd, J=8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.61(s, 1H), 7.55(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.52(m, 1H), 7.45(dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.16(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.07(dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 4.35-4.15(m, 4H), 2.30-2.15(m, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  ９.６３分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ２５Ｈ１８Ｎ２Ｏ３)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２４７】
２−(３−(４−(４−シアノフェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−５−カルボニトリル(１３４)。白色固体(１.５７ｇ、８１％)：ｍｐ  １３０−１３２℃(ＤＭＦ／ＥｔＯＨ)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.24(br s, 1H), 7.85(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.76(d, J=8.8 Hz, 3H), 7.60(s, 1H), 7.54(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.53(m, 1H), 7.47(dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.13(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.04(dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 4.25-4.00(m, 4H), 2.00-1.80(m, 4H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  １０.０４分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ２６Ｈ２０Ｎ２Ｏ３)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２４８】
２−(３−(５−(４−シアノフェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−５−カルボニトリル(１３５)。白色固体(３.２４ｇ、８５％)：ｍｐ  １４２−１４５℃(ＤＭＦ／ＥｔＯＨ)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.23(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.85(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.77(dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.76(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.61(s, 1H), 7.53(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.50(m, 1H), 7.44(dd, J=8.2, 7.7 Hz, 1H), 7.12(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.03(dd, J=7.7, 1.7 Hz, 1H), 4.20-3.95(m, 4H), 1.90-1.70(m, 4H), 1.70-1.50(m, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  １０.４６分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ２７Ｈ２２Ｎ２Ｏ３・０.１ＤＭＦ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２４９】
２−(３−(６−(４−シアノフェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−５−カルボニトリル(１３６)。白色固体(１.６５ｇ、７９％)：ｍｐ  １３４−１３６℃(ＤＭＦ／ＥｔＯＨ)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.24(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.85(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.77(dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.74(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.61(s, 1H), 7.53(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.49(m, 1H), 7.44(dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.10(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.02(dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 4.15-3.95(m, 4H), 1.85-1.65(m, 4H), 1.65-1.45(m, 4H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  １０.９０分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ２８Ｈ２４Ｎ２Ｏ３)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２５０】
２−(４−(３−(４−シアノフェノキシ)プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−５−カルボニトリル(１３７)。白色固体(３.６８ｇ、９３％)：ｍｐ  １８８−１８９℃(ＤＭＦ／ＥｔＯＨ)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.17(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.89(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.82(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.77(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.72(dd, J=8.2および1.6 Hz, 1H), 7.40(s, 1H), 7.14(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.12(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.30-4.15(m, 4H), 2.30-2.15(m, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  ９.６２分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ２５Ｈ１８Ｎ２Ｏ３)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２５１】
２−(４−(４−(４−シアノフェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−５−カルボニトリル(１３８)。白色固体(３.８８ｇ、８９％)：ｍｐ  １８６−１８８℃(ＤＭＦ／ＥｔＯＨ)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.18(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.89(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.82(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.77(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.73(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.40(s, 1H), 7.11(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.10(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.20-4.00(m, 4H), 2.00-1.80(m, 4H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  １０.０３分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ２６Ｈ２０Ｎ２Ｏ３・０.１ＤＭＦ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２５２】
２−(４−(５−(４−シアノフェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−５−カルボニトリル(１３９)。白色固体(４.２４ｇ、９４％)：ｍｐ  １６３−１６６℃(ＤＭＦ／ＥｔＯＨ)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.17(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.88(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.81(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.75(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.72(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.39(s, 1H), 7.10(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.09(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.15-4.00(m, 4H), 1.90-1.75(m, 4H), 1.70-1.50(m, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  １０.４８分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ２７Ｈ２２Ｎ２Ｏ３・０.１ＤＭＦ・０.２Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２５３】
２−(４−(６−(４−シアノフェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−５−カルボニトリル(１４０)。白色固体(４.３０ｇ、９３％)：ｍｐ  １４８−１５１℃(ＤＭＦ／ＥｔＯＨ)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.17(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.88(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.81(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.75(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.72(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.39(s, 1H), 7.10(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.09(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.15-3.95(m, 4H), 1.85-1.65(m, 4H), 1.60-1.40(m, 4H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  １０.９９分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ２８Ｈ２４Ｎ２Ｏ３・０.２ＤＭＦ・０.２Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２５４】
２−(３−(３−(４−シアノフェノキシ)プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−６−カルボニトリル(１４１)。白色固体(１.８９ｇ、７１％)：ｍｐ  １２８−１２９℃(ＤＭＦ／ＥｔＯＨ)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.24(br s, 1H), 7.85(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.77(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.69(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.56(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.52(br s, 1H), 7.46(dd, J=7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.16(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.07(dd, J=7.7, 1.7 Hz, 1H), 4.35-4.15(m, 4H), 2.30-2.10(m, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  ９.６１分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ２５Ｈ１８Ｎ２Ｏ３)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２５５】
２−(３−(４−(４−シアノフェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−６−カルボニトリル(１４２)。白色固体(１.８４ｇ、８１％)：ｍｐ  １２９−１３０℃(ＤＭＦ／ＥｔＯＨ)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.24(br s, 1H), 7.85(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.76(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.69(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.64(s, 1H), 7.55(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.50(br s, 1H), 7.46(dd, J=7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.13(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.07(dd, J=7.7, 1.7 Hz, 1H), 4.25-4.00(m, 4H), 2.00-1.80(m, 4H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  １０.０３分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ２６Ｈ２０Ｎ２Ｏ３・０.１ＤＭＦ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２５６】
２−(３−(５−(４−シアノフェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−６−カルボニトリル(１４３)。白色固体(１.８８ｇ、６５％)：ｍｐ  １３８−１４０℃(ＤＭＦ／ＥｔＯＨ)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.25(br s, 1H), 7.85(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.76(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.69(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.53(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.50(br s, 1H), 7.45(dd, J=7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.12(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.06(dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 4.20-3.95(m, 4H), 1.90-1.70(m, 4H), 1.70-1.50(m, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  １０.４４分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ２７Ｈ２２Ｎ２Ｏ３)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２５７】
２−(３−(６−(４−シアノフェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−６−カルボニトリル(１４４)。白色固体(２.１６ｇ、８９％)：ｍｐ  １２５−１２７℃(ＤＭＦ／ＥｔＯＨ)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.25(br s, 1H), 7.85(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.75(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.69(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.55(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.50(br s, 1H), 7.45(dd, J=7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.10(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.06(dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 4.15-3.95(m, 4H), 1.85-1.65(m, 4H), 1.65-1.45(m, 4H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  １０.８９分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ２８Ｈ２４Ｎ２Ｏ３・０.１ＤＭＦ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２５８】
２−(４−(３−(４−シアノフェノキシ)プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−６−カルボニトリル(１４５)。白色固体(１.８７ｇ、８６％)：ｍｐ  ２０８−２１０℃(ＤＭＦ／ＥｔＯＨ)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.20(br s, 1H), 7.91(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.80(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.78(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.66(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.45(s, 1H), 7.15(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.13(d, J=8.2 Hz, 2H), 4.35-4.15(m, 4H), 2.30-2.15(m, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  ９.６１分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ２５Ｈ１８Ｎ２Ｏ３)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２５９】
２−(４−(４−(４−シアノフェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−６−カルボニトリル(１４６)。白色固体(２.１４ｇ、９３％)：ｍｐ  １８７−１８９℃(ＤＭＦ／ＥｔＯＨ)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.20(br s, 1H), 7.90(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.80(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.77(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.65(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.45(s, 1H), 7.12(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.10(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.20-4.00(m, 4H), 2.00-1.80(m, 4H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  １０.０２分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ２６Ｈ２０Ｎ２Ｏ３)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２６０】
２−(４−(５−(４−シアノフェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−６−カルボニトリル(１４７)。白色固体(２.２７ｇ、９０％)：ｍｐ  １６５−１６７℃(ＤＭＦ／ＥｔＯＨ)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.20(br s, 1H), 7.90(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.80(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.76(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.65(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.44(s, 1H), 7.11(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.09(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.15-3.95(m, 4H), 1.90-1.75(m, 4H), 1.70-1.50(m, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  １０.４７分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ２７Ｈ２２Ｎ２Ｏ３)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２６１】
２−(４−(６−(４−シアノフェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−６−カルボニトリル(１４８)。白色固体(１.５１ｇ、８４％)：ｍｐ  １５９−１６０℃(ＤＭＦ／ＥｔＯＨ)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.20(br s, 1H), 7.89(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.79(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.76(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.66(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.44(s, 1H), 7.09(d, J=8.8 Hz, 4H), 4.15-3.95(m, 4H), 1.85-1.65(m, 4H), 1.60-1.40(m, 4H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  １０.９８分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ２８Ｈ２４Ｎ２Ｏ３)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２６２】
ビス−アミドキシム(１７８、１８０、１８２、１８３、１８４−１８６)の一般的製造法。
２−(４−(Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル)−Ｎ−ヒドロキシベンゾフラン−５−カルボキサミジン(１７８)。ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ(６.００ｇ、８６.３mmol)の乾燥ＤＭＳＯ(５０mL)溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(９.００ｇ、８０.２mmol)を添加し、混合物を３０分撹拌し、続いてジニトリル１５１(３.００ｇ、１２.３mmol)の乾燥ＤＭＳＯ(５０mL)溶液を添加した。反応混合物を室温で４日間撹拌し、氷水(２００mL)に注ぎ、１時間撹拌した。白色沈殿を濾取し、水(２００mL)およびエタノール(１００mL)で洗浄し、乾燥させ、ＤＭＦ−ＥｔＯＨ−ａｑ  ＨＣｌ混合物から再結晶して３.４６ｇ(７４％)を得た：ｍｐ  １８５℃(分解)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ４.２８分(９８.２２面積％)。分析値(Ｃ１６Ｈ１４Ｎ４Ｏ３・２ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０２６３】
２−(３−(Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル)−Ｎ−ヒドロキシベンゾフラン−６−カルボキサミジン(１８０)。白色固体(０.６８ｇ、７２％)：ｍｐ  ２１０℃(分解)(水性ＨＣｌ)。1H NMR(DMSO-d6)δ 11.29(br s, 2H), 9.40-8.50(br m, 4H), 8.38(s, 1H), 8.25(d, J=7.7 Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 7.92(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.83(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.74(d, J=7.6 Hz, 1H)7.64(dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ４.５５分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ１６Ｈ１４Ｎ４Ｏ３・２ＨＣｌ・１.２Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０２６４】
２−(４−(Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル)−Ｎ−ヒドロキシベンゾフラン−６−カルボキサミジン(１８１)白色固体(０.７８ｇ、８３％)：ｍｐ  ２１０℃(分解)(水性ＨＣｌ)。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.00-8.50(br m, 6H), 8.19(d, J=8.2 Hz, 2H), 8.15(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.94(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.88(s, 1H), 7.69(dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ４.３３分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ１６Ｈ１４Ｎ４Ｏ３・２ＨＣｌ・１.２Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０２６５】
２−(４−(３−(４−(Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)−Ｎ−ヒドロキシベンゾフラン−５−カルボキサミジン(１８２)。白色固体(２.３５ｇ、７６％)：ｍｐ  ２０４℃(分解)(水性ＨＣｌ)。1H NMR(DMSO-d6)δ 11.24(s, 1H), 11.14(s, 1H), 9.20(br, 4H), 8.04(s, 1H), 7.92(d, J=9.1 Hz, 2H), 7.84(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.73(d, J=9.1 Hz, 2H), 7.62(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 7.18(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.13(d, J=8.9 Hz, 2H), 4.25(m, 4H), 2.24(m, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ８.２６分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ５・２ＨＣｌ・０.５Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０２６６】
２−(４−(５−(４−(Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)−Ｎ−ヒドロキシベンゾフラン−５−カルボキサミジン(１８３)。白色固体(０.９２ｇ、７１％)：ｍｐ  ２０２℃(分解)(水性ＨＣｌ)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ９.０４分(９５.３８面積％)。分析値(Ｃ２７Ｈ２８Ｎ４Ｏ５・２ＨＣｌ・０.５Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０２６７】
２−(５−(６−(Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−２−イル)ペンチル)−Ｎ−ヒドロキシベンゾフラン−６−カルボキサミジン(１８４)。白色固体(１.１０ｇ、７１％)：ｍｐ  ２２０℃(分解)(水性ＨＣｌ−ＥｔＯＨ)。1H NMR(DMSO-d6)δ 11.19(s, 2H), 9.04(br, 4H), 7.95(s, 2H), 7.73(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.56(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.77(s, 2H), 2.86(t, J=7.1 Hz, 4H), 1.76(m, 4H), 1.45(m, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  ３.１１分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ４・２.１ＨＣｌ・０.２Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０２６８】
２−(３−(５−(Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−２−イル)プロピル)−Ｎ−ヒドロキシベンゾフラン−５−カルボキサミジン(１８５)。白色固体(０.５１ｇ、３５％)：ｍｐ  １４５−１４７℃(分解)(水性ＨＣｌ)。1H NMR(DMSO-d6)δ 11.26(s, 2H), 9.20(br, 6H), 7.99(d, J=1.6 Hz, 2H), 7.76(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.59(dd, J=8.8, 1.6 Hz, 2H), 6.87(s, 2H), 2.95(m, 4H), 2.17(m, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  １.６７分(９７.６０面積％)。分析値(Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏ４・２ＨＣｌ・１.５Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０２６９】
２−(４−(５−(Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−２−イル)ブチル)−Ｎ−ヒドロキシベンゾフラン−５−カルボキサミジン(１８６)。白色固体(０.９７ｇ、３４％)：ｍｐ  ２３１℃(分解)(水性ＨＣｌ)。1H NMR(DMSO-d6)δ 11.14(s, 2H), 9.01(br, 4H), 7.97(s, 2H), 7.73(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.57(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.80(s, 2H), 2.90(br, 4H), 1.81(br, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  ２.２７分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ４・２ＨＣｌ・０.５Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０２７０】
２−(５−(５−(Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−２−イル)ペンチル)−Ｎ−ヒドロキシベンゾフラン−５−カルボキサミジン(１９２)。白色固体(２.０３ｇ、７２％)：ｍｐ  １２０℃(分解)(水性ＨＣｌ、ＥｔＯＨ)。1H NMR(DMSO-d6)δ 11.29(s, 2H), 9.11(br, 4H), 7.99(s, 2H), 7.67(m, 4H), 6.81(s, 2H), 2.85(br, 4H), 1.78(br, 4H), 1.47(br, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  ２.８４分(９６.９５面積％)。分析値(Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ４・２ＨＣｌ・０.５Ｈ２Ｏ・０.５ＥｔＯＨ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０２７１】
ビス−メチルアミドキシム(１７９、１８１、１８７−１８９)の一般的合成法。
２−(４−(Ｎ−メトキシカルバムイミドイル)フェニル)−Ｎ−メトキシベンゾフラン−５−カルボキサミジン(１７９)。１Ｍ  水性ＮａＯＨ溶液(２０mL)を撹拌している１７８(１.７０ｇ、５.５mmol)のＤＭＳＯ(２０mL)溶液に添加した。混合物を冷却し、ジメチルスルフェート(１.５mL、１５.９mmol)を０℃で滴下した。混合物を０℃で４時間および次いで一晩、室温で撹拌し、水(１００mL)で希釈した。生成物を白色固体として分離し、カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ、ヘキサン)で精製し、水性ＨＣｌから再結晶して０.４ｇを得た(２２％)：ｍｐ  ２７０−２７１℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.96(s, 1H),7.94(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.80(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.64(s, 2H), 7.55(s, 2H), 6.16(br, 2H), 6.13(br, 2H), 3.77(s, 3H), 3.76(s, 3H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ９.４１分(１００.０面積％)。分析値(Ｃ１８Ｈ１８Ｎ４Ｏ３・２ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０２７２】
２−(５−(６−(Ｎ−メトキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−２−イル)ペンチル)−Ｎ−メトキシベンゾフラン−６−カルボキサミジン(１８７)。白色固体(０.３３ｇ、２５％)：ｍｐ  ２３０−２３１℃(分解)(水性ＨＣｌ、ＥｔＯＨ)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.36(br, 4H), 7.92(s, 2H), 7.67(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.57(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.73(s, 2H), 3.85(s, 6H), 2.85(t, J=7.1 Hz, 4H), 1.77(m, 4H), 1.44(m, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  ７.７１分(１００.００面積％)。分析値(Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ４・２ＨＣｌ・０.６Ｈ２Ｏ・０.３ＥｔＯＨ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０２７３】
２−(３−(５−(Ｎ−メトキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−２−イル)プロピル)−Ｎ−メトキシベンゾフラン−５−カルボキサミジン(１８８)。白色固体(０.１４ｇ、１１％)：ｍｐ  ８９−９０℃(分解)(水性ＨＣｌ)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.59(br, 4H), 7.97(s, 2H), 7.73(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.57(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.83(s, 2H), 3.85(s, 6H), 2.93(t, J=7.1 Hz, 4H), 2.16(m, 2H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  ６.０３分(９４.５２面積％)。分析値(Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ４・２.２ＨＣｌ・４Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０２７４】
２−(４−(５−(Ｎ−メトキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−２−イル)ブチル)−Ｎ−メトキシベンゾフラン−５−カルボキサミジン(１８９)。黄色固体(０.２０ｇ、２７％)：ｍｐ  ２４８−２５０℃(分解)(水性ＨＣｌ、ＥｔＯＨ)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.52(br, 4H), 7.96(s, 2H), 7.68(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.59(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.77(s, 2H), 3.85(s, 6H), 2.89(br, 4H), 1.81(br, 4H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  ６.７４分(９６.５２面積％)。分析値(Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ４・２ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０２７５】
ピンナー法を介したビス−アミドキシムおよびビス−メチルアミドキシム(１９０、１９１、１９３)の一般的製造法。
２−(２−(５−(Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−２−イル)エチル)−Ｎ−ヒドロキシベンゾフラン−５−カルボキサミジン(１９０)。新たに蒸留したエタノール(７mL)および１,４−ジオキサン(２０mL)の混合物を、乾燥ＨＣｌ(ガス)で０℃で飽和した。ジニトリル１０３(１.０５ｇ、３.３mmol)を添加し、反応混合物を室温で２日間撹拌し、乾燥ジエチルエーテル(７０mL)で蒸留し、冷凍庫に３時間入れた。形成した沈殿を濾取し、高真空下で３時間乾燥させて、２部に分け、直ぐにヒドロキシルアミンおよびメチルヒドロキシルアミンと反応させた。
【０２７６】
ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(１.０４ｇ、１５.０mmol)をＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅの０.５Ｍ溶液(３０mL)に溶解した。粗イミデート(０.７５ｇ、１.６mmol)を添加し、反応混合物を室温で２日間撹拌した。生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、そのＨＣｌ塩に１Ｍ  水性ＨＣｌで変換した。明黄色固体(０.１２ｇ、１７％)：ｍｐ  ２２５℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.07(br, 4H), 7.95(d, J=1.6 Hz, 2H), 7.75(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.57(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 2H), 6.85(s, 2H), 3.33(s, 4H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ４.７６分(１００.００面積％)。分析値(Ｃ２０Ｈ１８Ｎ４Ｏ４・２ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０２７７】
２−(２−(５−(Ｎ−メトキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−２−イル)エチル)−Ｎ−メトキシベンゾフラン−５−カルボキサミジン(１９１)。明黄色固体(０.０９ｇ、１２％)：ｍｐ  ２４５−２４６℃(分解)(水性ＨＣｌ)。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.93(d, J=1.6 Hz, 2H), 7.67(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.59(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 2H), 6.81(s, 2H), 3.33(s, 4H)。ＨＰＬＣ(方法Ａ)ｔＲ  ５.５５分(１００.００面積％)。分析値(Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ４・１.９ＨＣｌ・１.３Ｈ２Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０２７８】
２−(５−(５−(Ｎ−メトキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−２−イル)ペンチル)−Ｎ−メトキシベンゾフラン−５−カルボキサミジン(１９３)。白色固体(０.２１ｇ、２３％)：ｍｐ  １１８℃(分解)(水性ＨＣｌ、ＥｔＯＨ). 1H NMR(DMSO-d6)δ 8.9(br, 2H), 8.01(d, J=1.6 Hz, 2H), 7.72(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.64(dd, J=8.8, 1.6 Hz, 2H), 6.78(s, 2H), 3.87(s, 4H)。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)ｔＲ  ７.４８分(１００.００面積％)。分析値(Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ４・２ＨＣｌ・０.７Ｈ２Ｏ・０.１ＥｔＯＨ)Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
【０２７９】
実施例８
ここで表Ｉを参照して、アミジン含有ジカチオンの非対称的ベンゾフラン系統の３個の化合物が、ドノバン・リーシュマニア無鞭毛型純粋培養(axenic amastigotes)に対してペンタミジンよりも活性であることが判明した。ベンゾフラン系の５位にアミジン基を有し、かつＡ環の４'位とＢ環の４”位にジエーテル架橋基を有する化合物がこの系統で最も活性な分子であるように見える。これらの化合物のＪ７７４マクロファージに対する毒性プロファイルは、しかしながら、抗寄生虫活性と平行である。
【０２８０】
ここで表IIを参照して、非対称的ベンゾフランのイソプロピルアミジン系統のいくつかが、ドノバン・リーシュマニア無鞭毛型様生物に対してペンタミジンと同等の抗リーシュマニア活性であったが、これらの系統はアミジン含有非対称的ベンゾフランと同定の活性のものはなかった。アミジン系統と同様、Ａ環の４'位とＢ環の４”位にジエーテル架橋基を有する化合物が、この系統で最も活性な分子であるように見える。また、Ｊ７７４マクロファージと比較して、寄生虫に対する選択性はほとんど見られない。
【０２８１】
ここで表IIIを参照して、イミダゾリン含有非対称的ベンゾフラン７０はアミジン含有化合物の何れかと同程度に活性であり、Ｊ７７４マクロファージを超えて無鞭毛型純粋培養に中程度の選択性(５倍)を有する。他のイミダゾリン含有化合物の全てがリーシュマニアに対して１０倍少ない活性であり、Ａ環の４'位とＢ環の４”位にジエーテル架橋基を有しているものでさえもそうであった。この観察はアルキル鎖張が、イミダゾリン系統の抗リーシュマニア活性に重要な影響を有することを示唆する。
【０２８２】
ここで表IVを参照して、２−アリールベンゾフラン系統において、４'位にアミジン基を含むジカチオンが最も活性であり、イソプロピルアミジンおよびイミダゾリンはまた低い活性を示す。ベンゾフラン系の７位にメトキシ基を有する類似体は、高い抗リーシュマニア活性を有する。
【０２８３】
ここで表Ｖを参照して、ビス−ベンゾフラン１１および８は、ドノバン・リーシュマニア無鞭毛型純粋培養に対して現在まで試験したベンゾフラン含有ジカチオンの中で最も活性である。予備的構造活性試験は、これらの５,５'−および６,６'−置換化合物が４,４'−置換ビス−ベンゾフランよりも活性であることを示唆する。アミジンはまたイソプロピルアミジンまたはイミダゾリンよりも有効であるように見える。最も重要なことに、１１および８はリーシュマニアよりもマクロファージに毒性が少なく、哺乳類宿主細胞と比較して、寄生虫に各々４１倍および１４倍より活性である。
【０２８４】
【表２】
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【０２８５】
【表３】
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【０２８６】
【表４】
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【０２８７】
【表５】
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【０２８８】
【表６】
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【０２８９】
【表７】
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【表８】
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【表９】
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【０２９０】
【表１０】
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【表１１】
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【０２９１】
【表１２】
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【表１３】
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【０２９２】
【表１４】
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【表１５】
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【０２９３】
【表１６】
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【表１７】
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【０２９４】
【表１８】
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【０２９５】
【表１９】
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【表２０】
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【０２９６】
【表２１】
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【国際調査報告】
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