(57)【要約】【解決手段】  本発明は、｛２−［（８，９）−ジオキソ−２，６−ジアザ−ビシクロ［５．２．０］−ノン−１（７）−エン−２−イル］エチル｝ホスホン酸およびそのエステルの調製方法を提供する。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式ＩＶの化合物を調整する方法において、
【化１】
2007509857.tif 000025
ここで、Ｒ１およびＲ２は独立してＣ１−６のアルキル或いはＣ１−６のハロアルキルであり、
溶媒中において、化学式ＩＩの化合物を
【化２】
2007509857.tif 000026
化学式ＩＩＩの化合物と反応させる工程を有し、
【化３】
2007509857.tif 000027
ここで、Ｑ１およびＱ２は各々独立してＯＨ、ハロゲン或いはＯＸ１であって、Ｘ１はＣ１−６のアルキル、Ｃ１−６のハロアルキルまたはアリールである、方法。
【請求項２】
請求項１の方法であって、さらに、化学式Ｉの化合物を提供するために、
【化４】
2007509857.tif 000028
前記化学式ＩＶの化合物を加水分解する工程を有するものである。
【請求項３】
請求項１或いは請求項２の方法において、前記化学式ＩＩの化合物は、化学式Ｖ或いは化学式ＶＩの化合物を反応させることによって調製されるものであって、
【化５】
2007509857.tif 000029
ここで、Ｘは、１，３−ジアミノプロパンを伴う脱離基である。
【請求項４】
請求項３の方法において、前記化学式Ｖ或いは化学式ＶＩの化合物に対する前記１，３−ジアミノプロパンのモル比は少なくとも約２：１である。
【請求項５】
請求項３或いは請求項４の方法において、Ｘはハロである。
【請求項６】
請求項３〜５のいずれかの方法において、前記化学式ＩＩの化合物は、１，３−ジアミノプロパンを前記化学式Ｖの化合物と反応させることによって調製されるものである。
【請求項７】
請求項３〜５のいずれかの方法において、化学式ＩＩの化合物は、１，３−ジアミノプロパンを化学式ＶＩの化合物と反応させることによって調製されるものである。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１つの方法において、Ｒ１およびＲ２は各々独立してメチル、エチル、プロピル或いはブチルである。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１つの方法において、Ｒ１およびＲ２は同一である。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１つの方法において、Ｒ１およびＲ２は各々エチルである。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１つの方法において、Ｑ１およびＱ２は各々ハロゲンである。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか１つの方法において、Ｑ１およびＱ２は各々ＯＸ１であって、Ｘ１はＣ１−６のアルキルである。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれか１つの方法において、Ｑ１およびＱ２は各々ＯＸ１であって、Ｘ１はメチル、エチル、イソプロピル或いはｎ−ブチルである。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれか１つの方法において、Ｑ１およびＱ２は各々ＯＸ１であって、Ｘ１はハロアルキルである。
【請求項１５】
請求項１〜１０のいずれか１つの方法において、Ｑ１およびＱ２は各々ＯＸ１であって、Ｘ１はアリールである。
【請求項１６】
請求項１１〜１５いずれか１つの方法において、Ｑ１およびＱ２は同一である。
【請求項１７】
請求項１〜１０のいずれか１つの方法において、Ｑ１およびＱ２は各々ＯＨである。
【請求項１８】
請求項１〜１０のいずれか１つの方法において、Ｑ１およびＱ２は各々ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか１つの方法において、前記溶媒はＨＯＸ１である。
【請求項２０】
請求項１〜１８のいずれか１つの方法において、前記溶媒はメタノール或いはエタノールである。
【請求項２１】
請求項１〜１８のいずれか１つの方法において、前記溶媒はメタノールである。
【請求項２２】
請求項１〜３のいずれか１つの方法において、Ｒ１およびＲ２は各々独立してメチル或いはエチルであって、前記Ｑ１およびＱ２は各々ＯＸ１であって、ここでＸ１は独立してメチル、エチル、イソプロピル或いはｎ−ブチルであって、さらに前記溶媒はメタノール或いはエタノールである。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか１つの方法において、前記化学式ＩＩの化合物および前記化学式ＩＩＩの化合物は、実質的に等モル量で反応させるものである。
【請求項２４】
ａ）溶媒中において、Ｒ１およびＲ２は独立してＣ１−６のアルキル或いはＣ１−６のハロアルキルである化学式ＩＩの化合物を
【化６】
2007509857.tif 000030
Ｑ１およびＱ２は各々独立してＯＨ、ハロゲン或いはＯＸ１であって、Ｘ１はＣ１−６のアルキル、Ｃ１−６のハロアルキルまたはアリールである化学式ＩＩＩの化合物と反応させる工程であって、
【化７】
2007509857.tif 000031
前記反応は、化学式ＩＶの化合物を生成するのに効果的な時間および条件下においてなされるものであり、
【化８】
2007509857.tif 000032
さらに、前記溶媒は化学式ＨＯＸ１を有する、前記反応させる工程と、
ｂ）化学式Ｉの化合物を提供するために、前記化学式ＩＶの化合物を加水分解する工程と
【化９】
2007509857.tif 000033
を有する工程によって作られる生成物。
【請求項２５】
請求項２４の生成物であって、化学式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸから選択される少なくとも１つの化合物を有するものである。
【化１０】
2007509857.tif 000034
【請求項２６】
Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｃ１−６のアルキル或いはＣ１−６のハロアルキルである化学式ＩＶの化合物と、
【化１１】
2007509857.tif 000035
Ｘ１はＣ１−６のアルキル、Ｃ１−６のハロアルキルまたはアリールである、化学式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸから選択される少なくとも１つの化合物と
【化１２】
2007509857.tif 000036
を有する組成物。
【請求項２７】
請求項２６の組成物において、Ｘ１はエチルである
【請求項２８】
請求項２６或いは請求項２７の組成物において、Ｒ１およびＲ２はエチルである。
【請求項２９】
化学式Ｉの化合物と、
【化１３】
2007509857.tif 000037
Ｘ１はＣ１−６のアルキル、Ｃ１−６のハロアルキル或いはアリールである化学式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸから選択される少なくとも１つの化合物と
【化１４】
2007509857.tif 000038
を有する組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は２−［（８，９）−ジオキソ−２，６−ジアザ−ビシクロ［５．２．０］−ノン−１（７）−エン−２−イル］エチル｝ホスホン酸およびそのエステルの調製方法に関連する。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸といった興奮性アミノ酸は、重要な神経伝達物質であることが示されており(Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｒ．Ｌ．；Ｋｏｅｒｎｅｒ，Ｊ．Ｆ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１，２０５７)、それは脳虚血後の神経損傷を導く一連の事象に過度に関係している（Ｃｈｏｉ、Ｅ．Ｗ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９８８，１１，４６５）。興奮性のアミノ酸受容体の重要なサブタイプの１つはＮＭＤＡ受容体である。そして、それは選択的アゴニストＮ-メチル-Ｄアスパラギン酸（ＮＭＤＡ）によって定義される。選択的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト４−（３−ホスホノプロピル−２−ピペラジンカルボン酸（ＣＰＰ）による内在性アゴニスト作用の阻害は、スナネズミにおいて虚血性の脳損傷を防ぐことが示されている（Ｂｏａｓｔ，Ｃ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９８８，４４２，３４５）。また、ＮＭＤＡ-起因性発作は、マウスにおいて、ＣＰＰによって防御された（Ｌｅｈｍａｎｎ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９８７，２４０，７３７）。最終的に、ＣＰＰのような競合的なＮＭＤＡアンタゴニストは、ラットにおいてＭＰＴＰ（１−メチル−４-フェニール−１，２，３，６-テトラヒドロピリジン）によって誘発されたパーキンソン症候群のような症状を防ぐことが示された（Ｔｕｒｓｋｉ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  １９９１，３４９，４１４）。これらの理由から、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、てんかん、卒中（Ｅｎｇｅｌｓｅｎ，Ｂ．，Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃａｎｄ．１９８６，７４，３３７）、及びアルツハイマー病（Ｍａｒａｇｏｓ，Ｗ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９８７，１０，６５）およびパーキンソン病のような神経変性疾患の治療に適していると考えられている。近年、特定のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、痛みの治療のために用いられている。
【０００３】
競合的なＮＭＤＡ受容体アンタゴニストとして既知の化学的な実体は、様々なスペーサユニットによって分離されるα−アミノ−カルボン酸およびホスホン酸官能基を含んでいる。修飾されていない実施例は、２−アミノ−５−ホスホノ吉草酸（ＡＰ５）であり（Ｗａｔｋｉｎｓ，  Ｊ．Ｃ．;Ｅｖａｎｓ，Ｒ．Ｈ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．１９８１，２１，１６５）、飽和した炭素鎖を含むものである。構造的強剛性を増強する要素を含み、それ故に効能を含んでいるより複雑な実施例は、ＣＰＰ（上記参照）、シス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸（ＣＧＳ-１９７５５）（Ｌｅｈｍａｎ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９８８，２４６，６５）、及び（Ｅ）−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸（ＣＧＰ-３７８４９）（Ｓｃｈｍｕｔｚ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｂｓ．Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９８８，１４，８６４）を含む。｛２−［（８，９）−ジオキソ−２，６−ジアザ−ビシクロ［５．２．０］−ノン−１（７）−エン−２−イル］エチル｝ホスホン酸化合物はＮＭＤＡアンタゴニストであり、とりわけ、生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）でＮＭＤＡ誘導性致死を防ぎ、ＮＭＤＡアンタゴニストおよび興奮性のアミノ酸の過剰の放出を伴っている状況において抗痙攣剤および神経保護薬として有効である。本明細書に完全に組み込まれる米国特許第５，１６８，１０３号（本願明細書に引用したものとする）を参照。
【０００４】
ＮＭＤＡアンタゴニストの重要性を考えると、｛２−［（８，９）−ジオキソ−２，６−ジアザ−ビシクロ［５．２．０］−ノン−１（７）−エン−２−イル］エチル｝ホスホン酸の改善された合成経路が必要であることは明白である。本発明は、他と同じく、この重要な結果を目的とする。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は｛２−［（８，９）−ジオキソ−２，６−ジアザ−ビシクロ［５．２．０］−ノン−１（７）−エン−２−イル］エチル｝ホスホン酸の調製方法を提供する。さらにそれは化学式Ｉ、
【０００６】
【化１５】
2007509857.tif 000002
【０００７】
及び化学式ＩＶを有するそのエステルを含み、
【０００８】
【化１６】
2007509857.tif 000003
【０００９】
ここで、Ｒ１およびＲ２は独立してＣ１−６のアルキル或いはＣ１−６のハロアルキルである。
【００１０】
一部の実施形態において、前記方法は、溶媒中、化学式ＩＩの化合物を
【００１１】
【化１７】
2007509857.tif 000004
【００１２】
化学式ＩＩＩの化合物と反応させる工程を有し、
【００１３】
【化１８】
2007509857.tif 000005
【００１４】
ここにおいて、Ｑ１およびＱ２は各々独立して、ＯＨ、ハロゲン或いはＯＸ１であり、ここでＸ１Ｃ１−６のアルキル、Ｃ１−６のハロアルキルまたはアリールであり、
一部の実施形態において、前記溶媒は化学式ＨＯＸ１を有し、ここでＸ１は上記で定義されたものと同じものであるか、或いは異なり、
前記工程は、化学式ＩＶの前記化合物を生成するのに効果的な時間及び条件の下においてなされるもである。
【００１５】
一部の好適な実施形態において、Ｑ１およびＱ２は同一である。一部の実施形態において、Ｑ１およびＱ２が化学式ＯＸ１を有する場合、前記溶媒のＸ１部分はＱ１およびＱ２のＸ１部分と同じではない。
【００１６】
一部の実施形態において、前記方法は化学式Ｉの化合物を提供するために、前記化学式ＩＶの化合物を加水分解する工程をさらに有し、
【００１７】
【化１９】
2007509857.tif 000006
【００１８】
一部の実施形態において、化学式ＩＩの化合物は、化学式Ｖ或いは化学式ＶＩの化合物を反応させることによって調製され、
【００１９】
【化２０】
2007509857.tif 000007
【００２０】
ここにおいて、Ｘは１,３−ジアミノプロパンを伴う脱離基である。
【００２１】
開示された方法の一部の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は各々独立してメチル、エチル、プロピル（例えばｎ−プロピルまたはイソプロピル）またはブチル（例えばｎ−ブチル、ｔ−ブチル）である。開示された方法の一部の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、各々エチルである。更なる実施形態において、Ｒ１およびＲ２は同じである。更なる一部の実施形態において、前記溶媒はメタノール或いはエタノールである。一部の実施形態において、前記溶媒はメタノールである。
【００２２】
一部の実施形態において、Ｑ１およびＱ２は各々ＯＨである。更なる実施形態において、Ｑ１およびＱ２は各々ハロゲンである。なお更なる実施形態において、Ｑ１およびＱ２は各々ＯＸ１であり、ここで、Ｘ１はＣ１−６のアルキル、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル或いはｔ−ブチルである。
【００２３】
一部の好適な実施形態において、Ｑ１およびＱ２は、各々ＯＣＨ２ＣＨ３である。更なる好適な実施形態において、Ｑ１およびＱ２は各々ＯＣＨ２ＣＨ３であり、さらに前記溶媒はメタノールである。
【００２４】
前記方法の更なる一部の好適な実施形態において、Ｑ１およびＱ２は各々ＯＨであり、さらに前記溶媒はメタノールである。
【００２５】
更なる一部の実施形態において、各Ｑ１およびＱ２はそれぞれＯＸ１であり、Ｘ１はハロアルキルである。なお更なる実施形態において、各Ｑ１およびＱ２はそれぞれＯＸ１であり、ここでＸ１はアリールである。
【００２６】
一部の実施形態において、Ｑ１およびＱ２は同一であり、さらに他の実施形態において、Ｑ１およびＱ２は異なる。
【００２７】
一部の実施形態において、Ｑ１およびＱ２は各々ＯＸ１であり、ここで各Ｘ１は同じである。更なる一部の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は各々独立して、メチル、エチル、プロピル或いはブチルであり、前記Ｑ１及びＱ２は各々ＯＸ１であり、ここでＸ１は独立してメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル或いはｔ−ブチルであり、さらに前記溶媒はメタノール或いはエタノールである。なお更なる実施形態において、Ｒ１およびＲ２は各々独立してメチルまたはエチルであり、前記Ｑ１及びＱ２は各々ＯＸ１であり、ここでＸ１はエチルであり、前記溶媒はメタノールである。なお更なる実施形態において、Ｒ１およびＲ２は各々独立してメチル或いはエチルであり、前記Ｑ１およびＱ２は各々ＯＨであり、さらに前記溶媒はメタノール或いはエタノールである。
【００２８】
更なる一部の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は各々独立してメチル或いはエチルであり、前記Ｑ１およびＱ２は各々ハロゲン、好ましくは塩素であり、さらに前記溶媒はメタノール或いはエタノールである。
【００２９】
一部の実施形態において、Ｘはハロである。
【００３０】
更なる実施形態において、ＸはＣｌ或いはＢｒである。
【００３１】
一部の実施形態において、化学式Ｖ或いは化学式ＶＩの前記化合物に対する前記１，３−ジアミノプロパンのモル比は、少なくとも約２：１であり、好ましくは少なくとも約３：１であり、より好ましくは少なくとも約４：１であり、さらにより好ましくは少なくとも約５：１である。
【００３２】
一部の実施形態において、化学式ＩＩおよび化学ＩＩＩの化合物の前記反応は、約１０℃から前記溶媒の沸点以下の温度である約５０℃〜約７０℃、好ましくは約５５℃〜約６５℃、より好ましくは約６０℃の温度で実行される。
【００３３】
一部の実施形態において、化学式ＩＩの化合物は、１，３−ジアミノプロパンを化学式Ｖの化合物と反応させる工程によって調製され、化学式ＩＩの化合物は約５０％を超える収率で、好ましくは約６０％を超える収率で集められる。
【００３４】
一部の実施形態において、化学式Ｖの前記化合物および１，３−ジアミノプロパンの前記反応は、約１０℃〜約５０℃、好ましくは約１０℃〜約４０℃、より好ましくは約１５℃〜３５℃まで、さらにより好ましくは約２０℃〜約３０℃の温度で実行される。
【００３５】
一部の実施形態において、ここで化学式ＩＩの前記化合物は、１，３−ジアミノプロパンを化学式ＶＩの化合物と反応させる工程によって調製され、化学式ＩＩの前記化合物は約９５％を超える収率で、好ましくは約９８％を超える収率で収集される。
【００３６】
一部の実施形態において、化学式ＶＩの化合物および１，３−ジアミノプロパンの前記反応は、約１０℃〜約６０℃、好ましくは約１５℃〜約５０℃、より好ましくは約１５℃〜約４５℃、さらにより好ましくは約２０℃〜約４０℃の温度で実行される。
【００３７】
上述の方法各々の一部の実施形態において、化学式ＩＩの化合物および化学式ＩＩＩの化合物は実質的に等モル量で反応される。
【００３８】
本発明は更に、以下の工程：
ａ）溶媒中において、Ｒ１およびＲ２は、独立してＣ１−６のアルキル或いはＣ１−６のハロアルキルである、化学式ＩＩの化合物を、
【００３９】
【化２１】
2007509857.tif 000008
【００４０】
Ｑ１およびＱ２は、各々独立してＯＨ、ハロゲンまたはＯＸ１であり、Ｘ１はＣ１−６のアルキル、Ｃ１−６のハロアルキル或いはアリールである、化学式ＩＩＩの化合物と反応させる工程であって、
【００４１】
【化２２】
2007509857.tif 000009
【００４２】
さらに、前記溶媒は化学式ＨＯＸ１を有し、
前記反応は化学式ＩＶの化合物を生成するのに効果的な時間及び条件の下においてなされるものである、前記反応させる工程と、さらに、
【００４３】
【化２３】
2007509857.tif 000010
【００４４】
ｂ）化学式Ｉの化合物を提供するために、
【００４５】
【化２４】
2007509857.tif 000011
【００４６】
前記化学式ＩＶの化合物を加水分解する工程と
を有する工程によって作られる生成物を提供するものである。
【００４７】
一部の実施形態において、上記の生成物は化学式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ或いはＸおよびその任意の組み合わせから選択される少なくとも１つの化合物を有し、
【００４８】
【化２５】
2007509857.tif 000012
【００４９】
ここでＸ１はＣ１−６のアルキル、Ｃ１−６のハロアルキルまたはアリールである。好適な実施形態において、前記生成物は化学式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ或いはＸから選ばれる少なくとも１つの化合物を有する。好適な実施形態において、前記生成物は化学式ＩＸの化合物を約０．１重量％未満量、約０．０５重量％未満、或いは約０．０１重量％未満含む。
【００５０】
本発明は更に、化学式ＩＶ
【００５１】
【化２６】
2007509857.tif 000013
【００５２】
ここで、Ｒ１およびＲ２は各々独立して、Ｃ１−６のアルキル或いはＣ１−６ハロアルキルである、前記化学式ＩＶの化合物と、
Ｘ１はＣ１−６のアルキル、Ｃ１−６のハロアルキル或いはアリールである、化学式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸから選択される少なくとも１つの化合物と、から成る組成を提供する。一部の実施形態において、Ｘ１はエチルである。一部の実施形態において、Ｒ１およびＲ２はいずれもエチルである。
【００５３】
一部の実施形態において、本発明は、化学式Ｉの化合物と、Ｘ１はＣ１−６のアルキル、Ｃ１−６のハロアルキル或いはアリールである化学式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸから選択される少なくとも１つの化合物とを有する組成物を提供する。一部の実施形態において、化学式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸから選ばれる少なくとも１つの化合物は、化学式Ｉの化合物を約５０重量％未満量含む前記組成物中に存在する。更なる実施形態において、前記組成物は化学式ＶＩＩまたはＸの化合物を有する。さらに他の実施形態において、前記組成物は化学式ＶＩＩの化合物を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５４】
本発明は、とりわけ、｛２−［（８，９）−ジオキソ−２，６−ジアザ−ビシクロ［５．２．０］−ノン−１（７）−エン−２−イル］エチル｝ホスホン酸およびそれらのエステルを調製する方法を提供する。本願明細書において開示される方法は、Ｎ−保護１，３−ジアミノシクロプロパンを用いずに、さらに還元剤を用いずに、対象化合物の調製が可能である。
【００５５】
一部の実施形態において、前記方法は、溶媒中において、化学式ＩＩの化合物を
【００５６】
【化２７】
2007509857.tif 000014
【００５７】
化学式ＩＩＩの化合物と反応させる工程を有し、
【００５８】
【化２８】
2007509857.tif 000015
【００５９】
ここで、
Ｒ１およびＲ２は、独立してＣ１−６のアルキル或いはＣ１−６のハロアルキルであり、
Ｑ１およびＱ２は各々独立して、ＯＨ、ハロゲン或いはＯＸ１であり、ここでＸ１はＣ１−６のアルキル、Ｃ１−６のハロアルキル或いはアリールであり、さらに前記溶媒は化学式ＨＯＸ１を有し、
前記工程は、化学式ＩＶの化合物を生成するのに効果的な時間及び条件の下においてなされるものである。
【００６０】
【化２９】
2007509857.tif 000016
【００６１】
本発明の一部の好適な実施例において、スクアリン酸の置換基Ｑ１およびＱ２は、同一である。更なる実施形態において、Ｑ１およびＱ２が前記化学式ＯＸ１を有するときに、好ましくは前記溶媒のＸ１部分はＱ１およびＱ２の前記Ｘ１部分と同じでない。
【００６２】
一部の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は各々独立してメチル、エチル、プロピル（例えばｎ−プロピル、イソプロピル）或いはブチル（例えばｎ−ブチル、ｔ−ブチル）である。一部の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は各々独立してメチル或いはエチルである。一部の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は各々独立してエチルである。
【００６３】
化学式ＩＩのＮ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸エステルと、スクアリン酸或いは化学式ＩＩＩのそれらのスクアリン酸誘導体との反応は、多種多様な溶媒を用いて実行されることができる。一部の好適な実施形態において、特に上述のような化学式ＨＯＸ１を有するアルコール溶媒が一般に好まれる。好適な溶媒の限定されない実施例は、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびブタノールを含む。一部の実施形態において、化学式ＩＩＩの化合物に対する溶媒の重量比は、約１０〜約５００、５０〜約５００、約１００〜約３００、約１５０〜約２５０、約１７５〜約２２５、或いは約２００である。
【００６４】
実質的に等モル量の各化合物を用いて（すなわち、反応混合物中の１つの化合物のわずか約５モル％の過剰を有する）、化学式ＩＩおよびＩＩＩの化合物の反応を実行することは一般的に好ましく、従ってより少量の出発物質を用いる利点を提供するものである。希釈反応条件を用いて化学式ＩＩおよびＩＩＩの化合物の反応を実行することもまた、一般的に好まれる。一部の実施形態において、前記反応は、全溶媒（ｍＬ）に対する試薬（化学式ＩＩおよびＩＩＩの化合物のグラム量）の比が約１：５０〜約１：１０００、約１：１００〜約１：５００、約１：１２０〜約１：２００、或いは約１：１４０の場合に実行される。
【００６５】
任意の特別な理論に捉われることを望むものではないが、本発明の方法は、Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸エステルの第一アミノ基のより高い反応性と、一部の実施形態において、異なる反応中心を有する混合スクアリン酸エステルの形成をもたらすアルコール溶媒を用いることと、の両方を利用することによって、望まない反応を最小限にすると考えられる。スクアリン酸Ｑ１および／またはＱ２基との交換に適している溶媒の使用は、化学式ＩＩＩのスクアリン酸エステル化合物の様々な使用を提供すること、および溶媒とＱ１或いはＱ２基の交換を通して、ｉｎ  ｓｉｔｕにおいて反応種を形成すること、という更なる利点を提供する。このように、化学式ＩＩＩのスクアリン酸エステル化合物は、Ｑ１およびＱ２の位置で様々な基を有することができ、ハロゲンと例えばアルコキシ、ハロアルコシキおよびアリールオキシ部分といった酸素脱離基とを含む。一部の好適な実施例において、前記脱離基Ｑ１／Ｑ２は、低級アルコキシ、特にエトキシ、イソプロポキシまたはブトキシである。
【００６６】
化学式ＩＩおよびＩＩＩの化合物の反応は、約１０℃から前記溶媒の沸点以下までの温度において実行されることが可能であり、約５０℃〜約７０℃、好ましくは約５５℃〜約６５℃、さらに好ましくは約６０℃で実行されることができる。
【００６７】
一部の実施形態において、化学式ＩＩおよびＩＩＩの化合物の前記反応は、余熱された溶媒を含んでいる容器に、化学式ＨＯＸ１の溶媒中の前記２つの化合物の溶液を同時に添加することによって実行され得る。前記反応生成物は、例えば、酢酸エチルなどの適切な溶媒からの再結晶化など、任意の適切な技術によって前記反応混合物から好収率および好純度で収集され得る。
【００６８】
一部の実施形態において、前記化学式ＩＩの化合物は、化学式Ｖのホスホン酸塩或いは化学式ＶＩのビニルホスホン酸塩の反応によって調製され、
【００６９】
【化３０】
2007509857.tif 000017
【００７０】
ここで、Ｘは１，３−ジアミノプロパンを伴う脱離基である。そのような実施形態において、二置換ジアミンの形成を最小限にするために過剰の１，３−ジアミノプロパンを使用することは有益である。従って、好適な実施形態において、前記化学式Ｖ或いは化学式ＶＩの化合物に対する１，３−ジアミノプロパンのモル比は少なくとも約２：１であり、好ましくは少なくとも約３：１であり、より好ましくは少なくとも約４：１であり、さらにより好ましくは少なくとも約５：１である。
【００７１】
前記化学式Ｖ或いはＶＩの化合物と１，３−ジアミノプロパンとの前記反応は、例えば約１０℃〜約６０℃、或いはそれ以上の広範囲にわたる温度で都合よく実行され得る。一部の実施形態において、化学式Ｖの化合物と１，３−ジアミノプロパンの反応は、約１０℃〜約５０℃、好ましくは約１０℃〜約４０℃、より好ましくは約１５℃〜約３５℃、さらにより好ましくは約２０℃〜約３０℃の温度で実行されること得る。他の一部の実施形態において、化学式ＶＩの化合物と１，３−ジアミノプロパンの反応は、約１０℃〜約６０℃、好ましくは約１５℃〜約５０℃、より好ましくは約１５℃〜約４５℃、さらにより好ましくは約２０℃〜約４０℃の温度で実行される。
【００７２】
一部の好適な実施形態において、化学式Ｖ或いはＶＩの化合物と１，３−ジアミノプロパンの反応は、限定されるものではないが好ましくはアルコール溶媒中において、１，３−ジアミノプロパンの溶液に、前記化学式Ｖ或いはＶＩの化合物を添加することによって実行される。本願明細書において記載されているように、適切な溶媒は前記化学式ＨＯＸ１を有するものを含む。好適な溶媒は、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールおよびブタノールといった低級アルコールを含み、メタノールが最も好適な溶媒である。一部の実施形態において、１，３−ジアミノプロパンに対する溶媒の重量比（例えば、ｇ／ｇ）は、約１０〜約５００、約２０〜約３００、約３０〜約２００、或いは約４０〜約１２５である。前記反応生成物は、例えばシリカゲルクロマトグラフィーなど、任意の適切な技術によって精製されることができる。
【００７３】
本発明の更なる観点によると、１若しくはそれ以上の化学式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、或いはＸの化合物、或いはそれらの任意の組み合わせの化合物は、
【００７４】
【化３１】
2007509857.tif 000018
【００７５】
前述の反応における副生成物として形成される得る。前記副生成物は、例えばＨＰＬＣまたはＬＣＭＳなどの常用の方法によって検出及び定量化されることができる。一部の実施形態において、本発明は化学式ＩＶ或いはＩの化合物と、化学式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ或いはＸのうち少なくとも１つの副生成物とから成る組成物を含む。一部の実施形態においてＸ１はエチルである。更なる実施形態において、化学式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ或いはＸの副生成物は、微量成分（例えば、約５０重量％未満）として、組成物中に存在する。一部の実施形態において、前記副生成物は前記組成物の全重量に基づいて約４０重量％未満、約３０重量％未満、約２０重量％未満、約２０重量％未満、約１０重量％未満、約５重量％未満、約２重量％未満、約１重量％未満、約０．５重量％未満、約０．１重量％未満、約０．０５重量％未満或いは約０．０１重量％未満組成物中に存在する。好適な実施形態において、ＨＯＸ１がメタノールである場合、前記化学式Ｉ或いはＩＶを含む組成物中において、前記化学式ＩＸの化合物は約０．１％未満量、好ましくは約０．０５％未満、或いはより好ましくは約０．０１％未満の量で存在する。他の実施形態において、ＨＯＸ１がエタノールである場合、前記化学式Ｉ或いはＩＶを含む組成物中において、前記生成物は化学式ＩＸの化合物を含む。
【００７６】
一部の実施形態において、化学式ＩＶの二環式リン酸エステル化合物を含む組成物に存在する化学式ＶＩＩ或いはＩＸのスクアリン酸副生成物は、前記化学式Ｉのリン酸を形成するために化学式ＩＶのリン酸塩エステル化合物の加水分解に適している反応条件下で、化学式Ｘのスクアリン酸を形成するために加水分解される得る。したがって、本発明は、化学式Ｉの化合物および化学式ＶＩＩ或いはＸの化合物を含んでいる組成物を含む。一部の実施形態において、化学式Ｉを含む組成物における化学式ＶＩＩ或いはＸの化合物の量は、全組成に基づく約５０重量％未満、約４０重量％未満、約３０重量％未満、約２０重量％未満、約１０重量％未満、約５重量％未満、約２重量％未満、約１重量％未満、約０．５重量％未満、約０．１重量％未満、約０．０５重量％未満或いは約０．０１重量％未満である。
【００７７】
本願明細書において用いられるように、前記「アルキル」或いは「アルキレン」という用語は、直鎖、分枝或いは環式である飽和炭化水素基を指すことを意味する。アルキル基の実施例は、例えばメチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えばｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えばｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル（例えばｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）およびその同類のものなど、１〜６の炭素原子のものを含む。「ハロアルキル」は１若しくはそれ以上のハロゲン原子によって置換されたアルキル基を指す。ハロアルキル基の実施例はＣＨＦ２およびＣＦ３を含む。
【００７８】
本願明細書において用いられる「アルケニル」は、１若しくはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基を指す。アルケニル基の実施例は、例えばエチニル、プロペニル、ブチニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニルおよびその同類のものなど、２〜６の炭素原子のものを含む。
【００７９】
本願明細書において用いられるように、「アルキニル」は１若しくはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基を指す。アルキニル基の実施例は、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびその同類のものなど、２〜６の炭素原子のものを含む。
【００８０】
本願明細書において用いられるように、「ハロ」或いは「ハロゲン」は、フルオロ、クロル、ブロモおよびヨードを指す。
【００８１】
本願明細書において用いられるように、「アルコキシ」は−Ｏ−アルキル基を指す。アルコキシ基の実施例は、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えばｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシ、およびその同類のものなど、１〜６の炭素原子のものを含む。
【００８２】
本願明細書において用いられるように、「アリール」は、例えばフェニール、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニルなど、単環式或いは多環式芳香族炭化水素を指す。一部の実施形態において、アリール基は６〜約２０までの炭素原子を有する。
【００８３】
本願明細書において用いられるように、「反応」という用語は、系の中に最初に導入されるいかなるものとも異なる化合物の生成がおこる化学変化ように所定の化学反応物が接合する工程を指す。
【００８４】
本願明細書において用いられるように、「脱離基」という用語は、化学反応の間、求核置換或いは脱離などによって、他の部分に選択的に置き換えられることができる部分を指す。一般的に脱離基は、求核置換或いは脱離によって除去される場合、陰イオン形において比較的安定している部分を含む。脱離基は、当業者に周知であり、たとえば、ハライド（例えば塩化物、臭化物およびヨウ化物）およびメシル酸、トシル酸、ブロシル酸、ノシル酸、トリフラートおよび同種のものなどのアルキル−およびアリールスルホン酸である。
【００８５】
本願明細書のさまざまな箇所で、本発明化合物の置換基は、グループにおいて或いは範囲において開示される。具体的には、本発明はそのようなグループ及び範囲のメンバーの各々およびあらゆるサブコンビネーションを含むことが意図される。例えば、「Ｃ１−６アルキル」という用語は、具体的には、独立してメチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ６アルキルを開示することが意図される。
【００８６】
本発明の方法の化合物は１若しくはそれ以上の不斉原子を含み得る場合、光学異性体（エナンチオマー）およびジアステレオマーが生じ、本発明の方法はこの種の光学異性体（エナンチオマー）およびジアステレオマー（幾何異性体）、ラセミ体および分離された鏡像異性的に純粋なＲおよびＳ立体異性体、ＲおよびＳの立体異性体の混合物およびそれらの薬学的に許容される塩を全て含む。光学異性体は、これらに限定されないが、ジアステレオマー塩形成、速度論的分割および不斉合成などを含む当業者にとって周知の標準手順によって純粋な形態で得られることができる。本発明は全ての可能な位置異性体およびそれらの混合物を含み、それはこれらに限定されないが、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーおよび高速液体クロマトグラフィーを含む、当業者にとって周知の標準の分離手順によって純粋な形態で得られることも理解される。
【００８７】
本願明細書において記載されている方法は、当業者に知られている任意の適切な方法によって測定されることができる。例えば、生成物構造は、例えば核磁気共鳴分光学（例えば１Ｈまたは１３Ｃ）赤外分光法、吸光分光分析（例えば、ＵＶ−可視）或いは質量分析などの分光学的手段、或いは高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）或いは薄層クロマトグラフィーなどのクロマトグラフ法によって測定されることができる。
【００８８】
本願明細書において記載されている工程の反応は、たとえば窒素または希ガスなどの不活性雰囲気の下で実行されることが好ましい。
【００８９】
明確するために別々の実施形態の本文中に記載されている本発明の一部の特徴は、単一の実施形態を組み合わせて提供されても良いことが理解される。逆に、簡潔にするために単一の実施形態の文中に記載されている本発明の様々な特徴は、別々に或いは任意の適切なサブコンビネーションにおいて提供されても良い。
【００９０】
本発明は、具体的な実施例の方法によって更に詳細に記載されている。以下の実施例は、実例の目的で提供され、いかなる方法でも本発明を制限することを意図するものではない。当業者は、本質的に同じ結果を生じる変更或いは修正が可能な様々な非重要なパラメータを容易に認識するであろう。
【実施例１】
【００９１】
１，３−ジアミノプロパンのＮ−アルキル化を経由したＮ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジエチルエステルの調製
【００９２】
【化３２】
2007509857.tif 000019
【００９３】
磁気撹拌機および窒素注入口を備えている１００ｍＬの三つ口フラスコに、メタノール（５０ｍＬ）を加え、続けて１，３−ジアミノプロパン（３．３８ｇ、４６ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。前記反応は発熱性（２１．０〜３０．２℃）であった。１０分間攪拌した後、（２−ブロモエチル）ホスホン酸ジエチル（ＤＢＥＰ）（２．２４ｇ）を加えた。前記混合物を一晩攪拌した後（ＤＢＥＰの消失をＨＰＬＣで測定、０．６６％）５００ｍＬのフラスコに移して、シリカゲル（５．０ｇ）を添加して、前記混合物をロータリーエバポレーター（ｒｏｔｏｖａｐ）で濃縮した。前記検体は、短カラム（３０．０ｇのシリカゲル）にロードした後、１，３−ジアミノプロパンおよびジアルキル化生成物を除去するためにジクロロメタン／メタノール（９／１、１％のＥｔ３Ｎを含む）で溶出して、ジクロロメタン／メタノール（１／１、１％のＥｔ３Ｎを含む）で溶出し、無色の油としての所望の生成物を得た。（１．３３ｇ、ＤＢＥＰに対して６１％の収率、ＨＰＬＣ面積で純度９７．６％）。
【実施例２】
【００９４】
１，３−ジアミノプロパンのビニルホスホン酸ジエチルへの添加によるＮ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジエチルエステルの調製
【００９５】
【化３３】
2007509857.tif 000020
【００９６】
磁気撹拌機および窒素注入口を備えている５００ｍＬの三つ口フラスコに、メタノール（１５０ｍＬ）および１，３−ジアミノプロパン（１２．７ｇ、１５２ｍｍｏｌ、５．０の当量）を加えた（発熱性、２１．０℃〜４０．２℃）。前記反応混合物を１０分間攪拌した後、ビニルホスホン酸ジエチル（ＤＥＶＰ）（５．０ｇ）を加えた。前記混合物を一晩攪拌し、５００ｍＬのフラスコに移してメタノールを除去した。前記残渣は、短カラム（５０．０ｇのシリカゲル）にロードして、１０００ｍＬのジクロロメタン（１％Ｅｔ３Ｎを含む）、及び１０００ｍＬのジクロロメタン／メタノール（１／１、１％のＥｔ３Ｎ）で溶出した。前記溶媒をエバポレートして、無色の油として所望の生成物を得た（７．０８ｇ、ＤＥＶＰ対して９８％の収率、ＨＰＬＣ面積で純度８８％）。
【実施例３】
【００９７】
｛２−［（８，９）−ジオキソ−２，６−ジアザ−ビシクロ［５．２．０］−ノン−１（７）−エン−２−イル］エチル｝ホスホン酸ジエチルエステルの調製
【００９８】
【化３４】
2007509857.tif 000021
【００９９】
磁気撹拌機および窒素注入口を備えている５００ｍＬの三つ口フラスコに、メタノール（２５０ｍＬ）を加えて、前記内容物を６０℃に加熱した。スクアリン酸ジエチル（１．０４ｇ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解して、この溶液をシリンジに移した。同様に、Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−アミノエタンホスホン酸ジエチルエステル（１．４６ｇ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解して、シリンジに移した。前記２つの溶液は、シリンジポンプを通じて６時間以上の予熱したメタノール中に同時に添加した。前記混合物を一晩室温で攪拌し、大部分のメタノールを蒸発させて、酢酸エチル（５０ｍＬ）を残渣に添加した。氷浴で冷却した後、前記生成物をろ過した（１．０５ｇ、Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−アミノエタン ホスホン酸ジエチルエステルに対して５４％の収率）。
【０１００】
上記のプロトコールに実質的に従って行われた反応において、粗生成物は、標題化合物に加えて、微量成分として（ＬＣ／ＭＳによるピーク面積１４．６３％）以下の化学式を有するスクアリン酸化合物を含んでいた。
【０１０１】
【化３５】
2007509857.tif 000022
【０１０２】
メタノール溶媒をエタノールに置き換えたこと以外は上記のプロトコールに実質的に従って行われた反応において、粗生成物は、標題化合物に加えて、微量成分として（ＬＣ／ＭＳによるピーク面積１６．６２％）以下の化学式を有するスクアリン酸化合物を含んでいた。
【０１０３】
【化３６】
2007509857.tif 000023
【０１０４】
上記のプロトコールに実質的に従って行われた反応において、粗生成物は、標題化合物に加えて、微量成分として（ＬＣ／ＭＳによるピーク面積２７．７４％）化学式を有する二環式化合物を含んでいた。
【０１０５】
【化３７】
2007509857.tif 000024
【実施例４】
【０１０６】
｛２−［（８，９）−ジオキソ−２，６−ジアザ−ビシクロ［５．２．０］−ノン−１（７）−エン−イル］エチルホスホン酸
｛２−［（８，９）−ジオキソ−２，６−ジアザ−ビシクロ［５．２．０］−ノン−１（７）−エン−イル］エチル｝ホスホン酸を得るために、実施例３の｛２−［（８，９）−ジオキソ−２，６−ジアザ−ビシクロ［５．２．０］−ノン−１（７）−エン−２−イル］エチル｝ホスホン酸ジエチルエステルの加水分解は、米国特許第５，１６８，１０３号の実施例８において開示される手順に従ってブロモトリメチルシランを用いた反応によって、或いはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９７８，２８，２５２３の手順に従ってクロロトリメチルシラン／ＮａＩ／メタノールを用いた反応によって達成され得る。
【０１０７】
当業者が理解するように、多数の変化および修正は、本発明の精神から逸脱することなく、本発明の好適な実施形態に対してなされても良い。そのような変化はすべて本発明の範囲内になることが意図される。
【０１０８】
本特許書類において記載された特許、出願及び書籍を含む印刷した刊行物はそれぞれ、この参照により本明細書に完全に組み込まれることが意図される。
【国際調査報告】
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