(57)【要約】式（１）に示す一般構造を有する化合物又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物は、ＮＫ１レセプターにより媒介される疾患又は症状（例えば、嘔吐、うつ病、不安、及び咳を含む種々の生理的な障害、症状又は疾患）の処置に有用である。さらなる実施態様において、本発明は、処置が必要な患者においてＮＫ１レセプターが関与する状態又は疾患（すなわち、ＮＫ１レセプターが関係する疾患又は疾患の過程の一部にＮＫ１レセプターが関与する疾患）を処置するための方法に関する。2007532561.tif 000117
2007532561.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式１の化合物：
【化１】
2007532561.tif 000094
又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物であって、
Ａｒ１及びＡｒ２はそれぞれ独立して（Ｒ７）ｎ７−アリール−及び（Ｒ８）ｎ８−ヘテロアリール−からなる群より選択され；
Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ６）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ２）Ｒ６）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）Ｒ６）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ６）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、及び−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−からなる群より選択され；
Ｘは−（Ｃ（Ｒ６）２）ｎ３−Ａ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｎ４−であり、ここでｎ３とｎ４とは同じであり得るか、もしくは異なり得；
Ｙは−（Ｃ（Ｒ６）２）ｎ５−Ｂ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｎ６−であり、ここでｎ５とｎ６とは同じであり得るか、もしくは異なり得；
Ａは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２−、及び−Ｎ（Ｒ１４）−からなる群より選択され；
Ｂは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２−、及び−Ｎ（Ｒ１４）−からなる群より選択され；
ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、及びｎ８はそれぞれ独立して０〜３の整数であり；
ｎ７は０〜５の整数であり；
ｎ８は１〜３の整数であり；
ｎ９は０〜２の整数であり；
ｎ１０は１〜５の整数であり；
Ｚは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（＝ＮＲ６）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ６）−、及び−Ｃ（＝ＮＮ（Ｒ６）２）−からなる群より選択され；
Ｒ１及びＲ２は独立して、それぞれ１以上の置換基で置換され得ないか、もしくは置換され得る、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、及びヘテロシクロアルキルからなる群より選択されるか、又は
Ｒ１及びＲ２は、Ｇが−Ｏ−、−Ｓ−及び−Ｎ（Ｒ６）−からなる群より選択される条件で、式１においてそれらが結合されていることが示される炭素とともにカルボニル基を形成するか、又は
Ｒ１及びＲ２は、式１においてそれらが結合されていることが示される炭素とともに、１以上の置換基で置換されていないか、もしくは置換されているシクロアルキレン環を形成し、
ここで該アルキル、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルの１以上の置換基は、同じであり得るかもしくは異なり得、かつそれぞれ独立してハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ６、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、及び−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ６）２からなる群より選択され、
ここで該シクロアルキレン環の１以上の置換基は、同じであり得るかもしくは異なり得、かつそれぞれ独立してハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ６、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、及び−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ６）２からなる群より選択され；
Ｒ３及びＲ４は独立して、それぞれ１以上の置換基で置換され得ないか、もしくは置換され得る、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該１以上の置換基は、同じであり得るかもしくは異なり得、かつそれぞれ独立してハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ６、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、及び−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ６）２からなる群より選択され；
Ｒ５は、それぞれ１以上の置換基で置換され得ないか、もしくは置換され得る、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群より選択され、ここで該１以上の置換基は、同じであり得るかもしくは異なり得、かつそれぞれ独立してハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ６、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、及び−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ６）２からなる群より選択され；
Ｒ６は、それぞれ１以上の置換基で置換され得ないか、もしくは置換され得る、Ｈ、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該１以上の置換基は、同じであり得るかもしくは異なり得、かつ該置換基は独立してハロゲン、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシからなる群より選択され；
各Ｒ７はそれぞれ独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１２、及び（Ｒ１５）ｎ８−ヘテロアリール−からなる群より選択され；
各Ｒ８はそれぞれ独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、アルコキシ、シクロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＲ１２、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１１、−ＮＲ９ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、及び−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１２からなる群より選択され；
Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、及びベンジルからなる群より選択されるか；又は
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合されている窒素とともに、−Ｏ−、−Ｓ−及び−Ｎ（Ｒ１１）−からなる群より選択される０〜３のさらなるヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロアリール環を形成し；
Ｒ１１はＨ、アルキル、及びシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１２はアルキル、シクロアルキル、及び−ＣＦ３からなる群より選択され；
各Ｒ１３はそれぞれ独立して、ＤがＨである−（Ｃ（Ｒ１７）２）ｎ７−Ｄ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル−シクロアルキル、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１８、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１１（Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−シクロアルキル、（Ｒ７）ｎ７−アリール−、（Ｒ８）ｎ８−ヘテロアリール−、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ（＝ＮＯＲ１９）（Ｒ１８）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（ＯＲ１１）（Ｒ１８）（Ｒ１９）、必要に応じて、Ｒ２１及びＲ２２からなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているヘテロシクロアルケニル、
【化２】
2007532561.tif 000095
からなる群より選択され；
Ｒ１４はＨ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり；
Ｒ１５はＨ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、シクロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１２であり；
各Ｒ１７はそれぞれ独立してＨ又はアルキルであり；
Ｒ１８及びＲ１９はそれぞれ独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＣＨ２ＣＦ３、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択されるか；又は
Ｒ１８及びＲ１９は、それらが共に結合されている窒素原子とともに、必要に応じて−ＯＲ１１で置換されている４〜７員の飽和環又は不飽和環を形成し、ここで該環における炭素原子の一つは、必要に応じて−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ２０−からなる群より選択されるヘテロ原子で置換され；
Ｒ２０はＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヒドロキシアルキルであり；
Ｒ２１及びＲ２２は、それらが共に結合されている炭素原子とともに−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、シクロプロピル環、又は−Ｃ（ＮＲ２３）−を形成し；
Ｒ２３はＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＮＯ２、−ＣＮ、もしくはＯＲ１１であり；
Ｒ２４及びＲ２５はそれぞれ独立してＨ及びアルキルからなる群より選択されるか；又は
Ｒ２４及びＲ２５は、それらが共に結合されている炭素原子とともに−Ｃ（Ｏ）−もしくはシクロプロピル基を形成し；
Ｒ２６はＨ、−ＯＨもしくはアルキルであり；
Ｒ２７はＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、アリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ＳＯ２Ｒ２８、もしくは−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ１１）−ＳＯ２−Ｒ２８であり；
Ｒ２８はアルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、もしくは−ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２９はＨ、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、及びハロゲンからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｘ１は−ＮＲ２７−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、もしくは−ＣＲ１１Ｆ−であり；かつ
Ｘ２は−ＮＲ２０−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ２）Ｒ２８）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ２）ＮＨＲ１８）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、もしくは−ＣＲ１１Ｆ−である、
化合物又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで；
Ｒ１及びＲ２は独立してＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、及び−ＣＦ３からなる群より選択されるか；又は
Ｒ１及びＲ２は、式１においてそれらが結合されていることが示される炭素とともにカルボニル基を形成しているか；又は
Ｒ１及びＲ２は、式１においてそれらが結合されていることが示される炭素とともに（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン環を形成し；
Ｒ３及びＲ４はＨであり；
Ｒ５はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、及び−ＣＦ３からなる群より選択され；
ｎ１＋ｎ２は４以下であり；
Ｇは−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ１４）−であり；
Ｒ１４はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３であり；
Ａｒ１は非置換フェニル又は一置換フェニルであり；かつ
Ａｒ２は非置換フェニル、一置換フェニル又は二置換フェニルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒ１が一置換フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ２が二置換フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒ２が３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒ１がフェニルであり、かつＡｒ２が３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｇが−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が−ＣＨ３であり、かつＲ２はＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３及びＲ４の両方がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎ１が１又は２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ｎ２が０又は１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ｎ１及びｎ２がともに１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
ｎ１が１であり、かつｎ２が０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
ｎ１が２であり、かつｎ２が０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘが−Ｎ（Ｒ１４）−又は−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｙが−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１４）−、及び−Ｎ（Ｒ１４）ＣＨ２−からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｚが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
以下の式２〜８の一つにより表される、請求項１に記載の化合物であって：
【化３】
2007532561.tif 000096
【化４】
2007532561.tif 000097
式中、Ｒ１６はＨ、Ｆ、アルキルであるか、又は各Ｒ１６は、式５〜８においてそれらが結合されていることが示される一つ又は複数の環炭素原子とともにシクロアルキル環を規定する、化合物。
【請求項２０】
以下の式９〜１６の一つにより表される、請求項１に記載の化合物であって：
【化５】
2007532561.tif 000098
【化６】
2007532561.tif 000099
式中、Ｒ１６はＨ、Ｆ、アルキルであるか、又は各Ｒ１６は式１３〜１６においてそれらが結合されていることが示される一つ又は複数の環炭素原子とともにシクロアルキル環を規定する、化合物。
【請求項２１】
以下の式９により表される、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物。
【化７】
2007532561.tif 000100
【請求項２２】
以下の式１０により表される、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物。
【化８】
2007532561.tif 000101
【請求項２３】
以下の式１１により表される、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物。
【化９】
2007532561.tif 000102
【請求項２４】
以下の式１２により表される、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物。
【化１０】
2007532561.tif 000103
【請求項２５】
以下の式１３により表される、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物であって：
【化１１】
2007532561.tif 000104
式中、Ｒ１６はＨ、Ｆ、アルキルであるか、又は各Ｒ１６は、式１３においてそれらが結合されていることが示される環炭素原子とともにシクロアルキル環を規定する、化合物又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物。
【請求項２６】
以下の式１４により表される、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物であって：
【化１２】
2007532561.tif 000105
式中、Ｒ１６はＨ、Ｆ、アルキルであるか、又は各Ｒ１６は、式１４においてそれらが結合されていることが示される一つもしくは複数の環炭素原子とともにシクロアルキル環を規定する、化合物又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物。
【請求項２７】
以下の式１５により表される、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物であって：
【化１３】
2007532561.tif 000106
式中、Ｒ１６はＨ、Ｆ、アルキルであるか、又は各Ｒ１６は、式１５においてそれらが結合されていることが示される一つもしくは複数の環炭素原子とともにシクロアルキル環を規定する、化合物又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物。
【請求項２８】
以下の式１６により表される、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物であって：
【化１４】
2007532561.tif 000107
式中、Ｒ１６はＨ、Ｆ、アルキルであるか、又は各Ｒ１６は、式１６においてそれらが結合されていることが示される環炭素原子とともにシクロアルキル環を規定する、化合物又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物。
【請求項２９】
以下の式１７により表される、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物。
【化１５】
2007532561.tif 000108
【請求項３０】
以下の式の化合物からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物：
【化１６】
2007532561.tif 000109
【化１７】
2007532561.tif 000110
又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物。
【請求項３１】
以下の式により表される化合物：
【化１８】
2007532561.tif 000111
又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物。
【請求項３２】
以下の式により表される化合物：
【化１９】
2007532561.tif 000112
又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物。
【請求項３３】
以下の式により表される化合物
【化２０】
2007532561.tif 000113
又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物。
【請求項３４】
以下の式により表される化合物：
【化２１】
2007532561.tif 000114
又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物。
【請求項３５】
以下の式により表される化合物：
【化２２】
2007532561.tif 000115
又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物。
【請求項３６】
以下の式により表される化合物：
【化２３】
2007532561.tif 000116
又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物。
【請求項３７】
少なくとも一つの請求項１に記載の化合物又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物と、少なくとも一つの薬学的に受容可能な担体とを含む、薬学的組成物。
【請求項３８】
薬学的に受容可能な担体、少なくとも一つのセロトニン再取り込み阻害剤、及び少なくとも一つの請求項１に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項３９】
生理的な障害、症状又は疾患を処置する方法であって、
少なくとも一つの請求項１に記載の化合物又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物の有効量を、該処置を必要とする患者に投与する工程を包含し、
ここで、該生理的な障害、症状又は疾患が、呼吸器疾患、炎症性疾患、皮膚障害、眼科的障害、中枢神経系の状態、うつ病、不安、恐怖症、双極性障害、嗜癖、アルコール依存、精神作用物質の乱用（ｐｓｙｃｈｏａｃｔｉｖｅ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  ａｂｕｓｅ）、てんかん、侵害受容、精神病、精神分裂病、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連認知症、タウン病（Ｔｏｗｎｅ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、ストレス関連障害、強迫性障害、摂食障害、過食症（ｂｕｌｉｍｉａ）、神経性食欲不振、過食症（ｂｉｎｇｅ  ｅａｔｉｎｇ）、睡眠障害、躁病、月経前症候群、胃腸疾患、アテローム性動脈硬化症、繊維化障害（ｆｉｂｒｏｓｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、肥満、ＩＩ型糖尿病、疼痛に関連した障害、頭痛、神経障害性の疼痛、術後疼痛、慢性疼痛症状群、膀胱障害、尿生殖器障害、咳、嘔吐、及び悪心からなる群より選択される、方法。
【請求項４０】
少なくとも一つの請求項１に記載の化合物又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物の有効量と、他のＮＫ１レセプターアンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ドーパミンレセプターアゴニスト、セロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト、セロトニン５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニスト、ノシセプチンレセプターアゴニスト、グルココルチコイド類、及び多剤耐性プロテイン５の阻害剤からなる群より選択される少なくとも一つの活性成分の有効量とを投与する工程をさらに包含し、かつ
ここで、該生理的な障害、症状又は疾患が、呼吸器疾患、うつ病、不安、恐怖症、双極性障害、アルコール依存、精神作用物質の乱用、侵害受容、精神病、精神分裂病、ストレス関連障害、強迫性障害、過食症、神経性食欲不振、過食症、睡眠障害、躁病、月経前症候群、胃腸疾患、肥満、頭痛、神経障害性の疼痛、術後疼痛、慢性疼痛症状群、膀胱障害、尿生殖器障害、咳、嘔吐、及び悪心からなる群より選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
処置が必要な患者において嘔吐及び／又は悪心を処置する方法であって、少なくとも一つの請求項１に記載の化合物又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物の有効量を、少なくとも一つのセロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト及び／又は少なくとも一つのグルココルチコイドの有効量と組み合せて、該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項４２】
前記セロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニストがオンダンセトロンであり、かつ前記グルココルチコイドがデキサメタゾンである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記生理的な障害、症状又は疾患が嘔吐、うつ病、不安、又は咳である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４４】
前記生理的な障害、症状又は疾患がうつ病又は不安である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記生理的な障害、症状又は疾患が嘔吐である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
少なくとも一つの抗うつ剤及び／又は少なくとも一つの抗不安剤の有効量を前記患者に投与する工程をさらに包含する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
少なくとも一つの選択的セロトニン再取り込み阻害剤の有効量を前記患者に投与する工程をさらに包含し、かつ前記生理的な障害、症状又は疾患がうつ病である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４８】
処置が必要な患者において、ニューロキニン−１レセプター部位におけるサブスタンスＰの作用に対して拮抗するための方法、又は、少なくとも１つのニューロキニン−１レセプターを遮断するための方法であって、少なくとも一つの請求項１に記載の化合物又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物の有効量を該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項４９】
キットであって、該キットは：
一つの包装材内にある二つ以上の別々の容器を備え、それぞれの該容器は薬学的組成物を含み、
該包装材の第一の容器は、請求項１に記載の化合物並びに／又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物の有効量を薬学的に受容可能な担体中に含む第一の薬学的組成物を含み、
該包装材の第二の容器は、別の治療剤を薬学的に受容可能な担体中に含む第二の薬学的組成物を含み、かつ
該別の治療剤は、ＳＳＲＩ類、他の型のＮＫ１レセプターアンタゴニスト、プロスタノイド類、Ｈ１レセプターアンタゴニスト、α−アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、ドーパミンレセプターアゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、エンドセリンレセプターアンタゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、中性メタロエンドペプチダーゼ阻害剤、ＥＴＡアンタゴニスト、レニン阻害剤、セロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト、セロトニン５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニスト、ノシセプチンレセプターアゴニスト、グルココルチコイド類、ｒｈｏキナーゼ阻害剤、カリウムチャネルモジュレーター、及び多剤耐性プロテイン５の阻害剤からなる群より選択される、キット。
【請求項５０】
請求項３０に記載の精製された化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、新規なニューロキニン−１（ＮＫ１又はＮＫ−１）レセプターのアンタゴニスト、そのような化合物を含む薬学的組成物、及びそのような化合物を用いてＮＫ１レセプターが関与する疾患及び症状（例えば、嘔吐、うつ病、不安、及び咳を含む）を処置する処置方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
タキキニンは、ニューロキニンレセプターに対するペプチドリガンドである。ニューロキニンレセプター、例えばＮＫ１、ＮＫ２及びＮＫ３は、様々な生物学的プロセスに関与している。それらは、哺乳動物の神経系及び循環系に見出すことができ、さらに末梢組織にも見出すことができる。そのため、これらのタイプのレセプターを調節することが研究されており、それにより、哺乳動物の様々な病態を処置又は予防できる可能性がある。例えば、ＮＫ１レセプターは、微小血管の漏れ及び粘液の分泌に関与していることが報告されている。代表的な型のニューロキニンレセプターアンタゴニストと、それによって処置できる疾患としては、例えば、睡眠、疼痛、偏頭痛、嘔吐、侵害受容、及び炎症が挙げられる（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、非特許文献１、非特許文献２および非特許文献３を参照のこと）。
【０００３】
強力かつ選択的であり、かつ有益な治療特性及び薬理特性並びに良好な代謝安定性を有するＮＫ１アンタゴニストを提供することは有益である。さらに、副作用を最小限に抑えながら、種々の生理的な障害、症状及び疾患を処置するため有効なＮＫ１アンタゴニストを提供することは有益である。本発明はそのようなＮＫ１アンタゴニストを提供する。
【特許文献１】米国特許第６，３２９，４０１号明細書
【特許文献２】米国特許第５，７６０，０１８号明細書
【特許文献３】米国特許第５，６２０，９８９号明細書
【特許文献４】国際公開第９５／１９３４４パンフレット
【特許文献５】国際公開第９４／１３６３９パンフレット
【特許文献６】国際公開第９４／１０１６５パンフレット
【非特許文献１】Ｗｕら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２０００）５６，６２７９−６２９０
【非特許文献２】Ｒｏｍｂｏｕｔｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００３）５９，４７２１−４７３１
【非特許文献３】Ｒｏｇｉｅｒｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００１）５７，８９７１−８９８１
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
一実施態様において、本発明は以下の式１の化合物又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物に関し、
【０００５】
【化２４】
2007532561.tif 000003
ここで、Ａｒ１及びＡｒ２はそれぞれ独立して（Ｒ７）ｎ７−アリール−及び（Ｒ８）ｎ８−ヘテロアリール−からなる群より選択され；
Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ６）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ２）Ｒ６）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）Ｒ６）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ６）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、及び−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−からなる群より選択され；
Ｘは−（Ｃ（Ｒ６）２）ｎ３−Ａ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｎ４−であり（ここでｎ３とｎ４とは同じであり得るか又は異なり得）；
Ｙは−（Ｃ（Ｒ６）２）ｎ５−Ｂ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｎ６−であり（ここでｎ５とｎ６とは同じであり得るか又は異なり得）；
Ａは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２−、及び−Ｎ（Ｒ１４）−からなる群より選択され；
Ｂは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２−、及び−Ｎ（Ｒ１４）−からなる群より選択され；
ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、及びｎ８はそれぞれ独立して０〜３の整数であり；
ｎ７は０〜５の整数であり；
ｎ８は１〜３の整数であり；
ｎ９は０〜２の整数であり；
ｎ１０は１〜５の整数であり、
Ｚは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（＝ＮＲ６）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ６）−、及び−Ｃ（＝ＮＮ（Ｒ６）２）−からなる群より選択され；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、及びヘテロシクロアルキルからなる群より選択されるか（ここでこのアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルのそれぞれは１以上の置換基で置換され得ないか、又は置換され得、この１以上の置換基は、同じであり得るか又は異なり得、かつそれぞれ独立してハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ６、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、及び−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ６）２からなる群より選択される）；又は
Ｒ１及びＲ２は、式１においてそれらが結合されていることが示される炭素とともにカルボニル基を形成し（ただしこの場合、Ｇは−Ｏ−、−Ｓ−及び−Ｎ（Ｒ６）−からなる群より選択される）；又は
Ｒ１及びＲ２は、式１においてそれらが結合されていることが示される炭素とともにシクロアルキレン環を形成しており（ここでこのシクロアルキレン環は１以上の置換基で置換され得ないか、又は置換され得、この１以上の置換基は、同じであり得るか又は異なり得、かつそれぞれ独立してハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ６、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、及び−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ６）２からなる群より選択される）；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択され（ここでこのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールのそれぞれは、１以上の置換基で置換され得ないか、又は置換され得、この１以上の置換基は、同じであり得るか又は異なり得、かつそれぞれ独立してハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ６、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、及び−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ６）２からなる群より選択される）；
Ｒ５はＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群より選択され（ここでこのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていなくても置換されていてもよく、この１以上の置換基は、同じであり得るか又は異なり得、かつそれぞれ独立してハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ６、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、及び−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ６）２からなる群より選択される）；
Ｒ６はＨ、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択され（ここでこのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、置換されていなくても、独立して１以上の置換基で置換されていてもよく、この１以上の置換基は、同じであり得るか又は異なり得、かつこの置換基は独立してハロゲン、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシからなる群より選択される）；
各Ｒ７はそれぞれ独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１２、及び（Ｒ１５）ｎ８−ヘテロアリール−からなる群より選択され；
各Ｒ８はそれぞれ独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、アルコキシ、シクロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＲ１２、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１１、−ＮＲ９ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、及び−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１２からなる群より選択され；
Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、及びベンジルからなる群より選択されるか；又は
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合されている窒素とともに、−Ｏ−、−Ｓ−及び−Ｎ（Ｒ１１）−からなる群より選択される０〜３のさらなるヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロアリール環を形成し；
Ｒ１１はＨ、アルキル、及びシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１２はアルキル、シクロアルキル、及び−ＣＦ３からなる群より選択され；
各Ｒ１３はそれぞれ独立して−（Ｃ（Ｒ１７）２）ｎ７−Ｄ（ここでＤはＨである）、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル−シクロアルキル、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１８、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１１（Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−シクロアルキル、（Ｒ７）ｎ７−アリール−、（Ｒ８）ｎ８−ヘテロアリール−、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ（＝ＮＯＲ１９）（Ｒ１８）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（ＯＲ１１）（Ｒ１８）（Ｒ１９）、Ｒ２１及びＲ２２からなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいヘテロシクロアルケニル、
【０００６】
【化２５】
2007532561.tif 000004
からなる群より選択され；
Ｒ１４はＨ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり；
Ｒ１５はＨ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、シクロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１２であり；
各Ｒ１７はそれぞれ独立してＨ又はアルキルであり；
Ｒ１８及びＲ１９はそれぞれ独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＣＨ２ＣＦ３、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択されるか；又は
Ｒ１８及びＲ１９は、それらが共に結合されている窒素原子とともに、−ＯＲ１１で置換されていてもよい４〜７員の飽和環又は不飽和環を形成し（ここでこの環における炭素原子の一つは、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ２０−からなる群より選択されるヘテロ原子で置換されていてもよい）；
Ｒ２０はＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヒドロキシアルキルであり；
Ｒ２１及びＲ２２は、それらが共に結合されている炭素原子とともに−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、シクロプロピル環、又は−Ｃ（ＮＲ２３）−を形成し；
Ｒ２３はＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＮＯ２、−ＣＮ、又はＯＲ１１であり；
Ｒ２４及びＲ２５はそれぞれ独立してＨ及びアルキルからなる群より選択されるか；又は
Ｒ２４及びＲ２５は、それらが共に結合されている炭素原子とともに−Ｃ（Ｏ）−又はシクロプロピル基を形成し；
Ｒ２６はＨ、−ＯＨ又はアルキルであり；
Ｒ２７はＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、アリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ＳＯ２Ｒ２８、又は−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ１１）−ＳＯ２−Ｒ２８であり；
Ｒ２８はアルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、又は−ＣＨ２ＣＦ３であり；
Ｒ２９はＨ、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、及びハロゲンからなる群よりそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｘ１は−ＮＲ２７−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、又は−ＣＲ１１Ｆ−であり；かつ
Ｘ２は−ＮＲ２０−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ２）Ｒ２８）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ２）ＮＨＲ１８）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、又は−ＣＲ１１Ｆ−である。
【０００７】
式１の化合物の別の実施態様において、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、及び−ＣＦ３からなる群より選択されるか、又は
Ｒ１及びＲ２は、式１においてそれらが結合されていることが示される炭素とともにカルボニル基を形成するか、又は
Ｒ１及びＲ２は、式１においてそれらが結合されていることが示される炭素とともに（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン環を形成し、
Ｒ３及びＲ４はＨであり、
Ｒ５はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、及び−ＣＦ３からなる群より選択され、
Ｇは−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ１４）−であり、
Ｒ１４はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３であり、
Ａｒ１は一置換フェニルであり、かつ
Ａｒ２は二置換フェニルである。
【０００８】
式１の化合物の別の実施態様において、Ａｒ１は一置換フェニルである。
【０００９】
式１の化合物の別の実施態様において、Ａｒ１はフェニルである。
【００１０】
式１の化合物の別の実施態様において、Ａｒ２は二置換フェニルである。
【００１１】
式１の化合物の別の実施態様において、Ａｒ２は３，５−二置換フェニルである。
【００１２】
式１の化合物の別の実施態様において、Ａｒ２は３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルである。
【００１３】
式１の化合物の別の実施態様において、Ａｒ１はフェニルであり、かつＡｒ２は３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルである。
【００１４】
式１の化合物の別の実施態様において、Ｇは−Ｏ−である。
【００１５】
式１の化合物の別の実施態様において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００１６】
式１の化合物の別の実施態様において、Ｒ１は−ＣＨ３であり、かつＲ２は−Ｈである。
【００１７】
式１の化合物の別の実施態様において、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一つはＨである。
【００１８】
式１の化合物の別の実施態様において、Ｒ３及びＲ４の両方がＨである。
【００１９】
式１の化合物の別の実施態様において、Ｒ５はＨである。
【００２０】
式１の化合物の別の実施態様において、ｎ１は１又は２である。
【００２１】
式１の化合物の別の実施態様において、ｎ２は０又は１である。
【００２２】
式１の化合物の別の実施態様において、ｎ１及びｎ２はともに１である。
【００２３】
式１の化合物の別の実施態様において、ｎ１は１であり、かつｎ２は０である。
【００２４】
式１の化合物の別の実施態様において、ｎ１は２であり、かつｎ２は０である。
【００２５】
式１の化合物の別の実施態様において、Ｘは−Ｎ（Ｒ６）−及び−Ｏ−からなる群より選択される。
【００２６】
式１の化合物の別の実施態様において、Ｘは−Ｎ（Ｒ６）−である。
【００２７】
式１の化合物の別の実施態様において、Ｘは−Ｏ−である。
【００２８】
式１の化合物の別の実施態様において、Ｙは−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）−、及び−Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２−からなる群より選択される。
【００２９】
式１の化合物の別の実施態様において、Ｙは−Ｎ（Ｒ６）−である。
【００３０】
式１の化合物の別の実施態様において、Ｙは−Ｏ−である。
【００３１】
式１の化合物の別の実施態様において、Ｙは−ＣＨ２−である。
【００３２】
式１の化合物の別の実施態様において、Ｙは−（ＣＨ２）２Ｏ−である。
【００３３】
式１の化合物の別の実施態様において、Ｙは−Ｏ（ＣＨ２）２−である。
【００３４】
式１の化合物の別の実施態様において、Ｙは−（ＣＨ２）２−である。
【００３５】
式１の化合物の別の実施態様において、Ｙは−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）−である。
【００３６】
式１の化合物の別の実施態様において、Ｙは−Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２−である。
【００３７】
式１の化合物の別の実施態様において、Ｚは−Ｃ（Ｏ）−である。
【００３８】
式１の化合物の別の実施態様において、Ｒ１３はＨである。
【００３９】
さらに別の実施態様において、式１の化合物は、式２：
【００４０】
【化２６】
2007532561.tif 000005
で表され得るか又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物であり得る。
【００４１】
さらに別の実施態様において、式１の化合物は、式３：
【００４２】
【化２７】
2007532561.tif 000006
で表され得るか又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物であり得る。
【００４３】
さらに別の実施態様において、式１の化合物は、式４：
【００４４】
【化２８】
2007532561.tif 000007
で表され得るか又はその薬学的に受容可能な塩若しくは溶媒和物であり得る。
【００４５】
さらに別の実施態様において、式１の化合物は式５：
【００４６】
【化２９】
2007532561.tif 000008
で表され得、式中、Ｒ１６はＨ、Ｆ、アルキルであるか、又は各Ｒ１６は、式５においてそれらが結合されていることが示される環炭素原子とともにシクロアルキル環を規定する。
【００４７】
さらに別の実施態様において、式１の化合物は式６：
【００４８】
【化３０】
2007532561.tif 000009
で表され得、式中、Ｒ１６はＨ、Ｆ、アルキルであるか、又は各Ｒ１６は、式６においてそれらが結合されていることが示される一つ又は複数の環炭素原子とともにシクロアルキル環を規定する。
【００４９】
さらに別の実施態様において、式１の化合物は式７：
【００５０】
【化３１】
2007532561.tif 000010
で表され得、式中、Ｒ１６はＨ、Ｆ、アルキルであるか、又は各Ｒ１６は式７においてそれらが結合されていることが示される一つ又は複数の環炭素原子とともにシクロアルキル環を規定する。
【００５１】
さらに別の実施態様において、式１の化合物は式８：
【００５２】
【化３２】
2007532561.tif 000011
で表され得、式中、Ｒ１６はＨ、Ｆ、アルキルであるか、又は各Ｒ１６は式８においてそれらが結合されていることが示される環炭素原子とともにシクロアルキル環を規定する。
【００５３】
さらに別の実施態様において、式１の化合物は式９：
【００５４】
【化３３】
2007532561.tif 000012
で表され得る。
【００５５】
さらに別の実施態様において、式１の化合物は式１０：
【００５６】
【化３４】
2007532561.tif 000013
で表され得る。
【００５７】
さらに別の実施態様において、式１の化合物は式１１：
【００５８】
【化３５】
2007532561.tif 000014
で表され得る。
【００５９】
さらに別の実施態様において、式１の化合物は式１２：
【００６０】
【化３６】
2007532561.tif 000015
で表され得る。
【００６１】
さらに別の実施態様において、式１の化合物は式１３：
【００６２】
【化３７】
2007532561.tif 000016
で表され得、式中、Ｒ１６はＨ、Ｆ、アルキルであるか、又は各Ｒ１６は式１３においてそれらが結合されていることが示される環炭素原子とともにシクロアルキル環を規定する。
【００６３】
さらに別の実施態様において、式１の化合物は式１４：
【００６４】
【化３８】
2007532561.tif 000017
で表され得、式中、Ｒ１６はＨ、Ｆ、アルキルであるか、又は各Ｒ１６は式１４においてそれらが結合されていることが示される一つ又は複数の環炭素原子とともにシクロアルキル環を規定する。
【００６５】
さらに別の実施態様において、式１の化合物は式１５：
【００６６】
【化３９】
2007532561.tif 000018
で表され得、式中、Ｒ１６はＨ、Ｆ、アルキルであるか、又は各Ｒ１６は式１５においてそれらが結合されていることが示される一つ又は複数の環炭素原子とともにシクロアルキル環を規定する。
【００６７】
さらに別の実施態様において、式１の化合物は式１６：
【００６８】
【化４０】
2007532561.tif 000019
で表され得、式中、Ｒ１６はＨ、Ｆ、アルキルであるか、又は各Ｒ１６は式１６においてそれらが結合されていることが示される環炭素原子とともにシクロアルキル環を規定する。
【００６９】
さらに別の実施態様において、式１の化合物は式１７：
【００７０】
【化４１】
2007532561.tif 000020
で表され得る。
【００７１】
さらに別の実施態様において、式１の化合物は以下：
【００７２】
【化４２】
2007532561.tif 000021
【００７３】
【化４３】
2007532561.tif 000022
の式の化合物から選択されるか又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物である。
【００７４】
さらに別の実施態様において、式１の化合物は以下：
【００７５】
【化４４】
2007532561.tif 000023
の式の化合物又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物である。
【００７６】
さらに別の実施態様において、式１の化合物は以下：
【００７７】
【化４５】
2007532561.tif 000024
の式の化合物又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物である。
【００７８】
さらに別の実施態様において、式１の化合物は以下：
【００７９】
【化４６】
2007532561.tif 000025
の式の化合物又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物である。
【００８０】
さらに別の実施態様において、式１の化合物は以下：
【００８１】
【化４７】
2007532561.tif 000026
の式の化合物又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物である。
【００８２】
さらに別の実施態様において、式１の化合物は以下：
【００８３】
【化４８】
2007532561.tif 000027
の式の化合物又はその薬学的に受容可能な塩若しくは溶媒和物である。
【００８４】
さらに別の実施態様において、式１の化合物は以下：
【００８５】
【化４９】
2007532561.tif 000028
の式の化合物又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物である。
【００８６】
さらに別の実施態様において、式１の化合物は以下：
【００８７】
【化５０】
2007532561.tif 000029
の式の化合物又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物である。
【００８８】
さらに別の実施態様において、式１の化合物は以下：
【００８９】
【化５１】
2007532561.tif 000030
の式の化合物又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物である。
【００９０】
さらに別の実施態様において、式１の化合物は以下：
【００９１】
【化５２】
2007532561.tif 000031
の式の化合物又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物である。
【００９２】
さらに別の実施態様において、式１の化合物は以下：
【００９３】
【化５３】
2007532561.tif 000032
の式の化合物又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物である。
【００９４】
さらに別の実施態様において、式１の化合物は以下：
【００９５】
【化５４】
2007532561.tif 000033
の式の化合物又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物である。
【００９６】
さらに別の実施態様において、式１の化合物は以下：
【００９７】
【化５５】
2007532561.tif 000034
の式の化合物又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物である。
【００９８】
さらに別の実施態様において、式１の化合物は以下：
【００９９】
【化５６】
2007532561.tif 000035
の式の化合物又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物である。
【０１００】
さらに別の実施態様において、式１の化合物は以下：
【０１０１】
【化５７】
2007532561.tif 000036
の式の化合物又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物である。
【０１０２】
さらに別の実施態様において、式１の化合物は以下：
【０１０３】
【化５８】
2007532561.tif 000037
の式の化合物又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物である。
【０１０４】
さらに別の実施態様において、式１の化合物は以下：
【０１０５】
【化５９】
2007532561.tif 000038
の式の化合物又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物である。
【０１０６】
さらなる実施態様において、本発明は、少なくとも一つの式１の化合物又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物の有効量と、少なくとも一つの薬学的に受容可能な担体とを含む薬学的組成物に関する。
【０１０７】
さらなる実施態様において、本発明は、一つの包装材内に二以上の容器を備えるキットであって、この包装材内の各容器が薬学的組成物を含むキットに関する。この包装材の少なくとも一つの容器は、薬学的に受容可能な担体中にある式１の化合物又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物の有効量を含み、かつこの包装材の少なくとも一つの他の容器は、薬学的に受容可能な担体中にある別の治療剤を含む。このキットの複数の薬学的組成物は、組み合せて使用することができる。
【０１０８】
さらなる実施態様において、本発明は、患者のＮＫ１レセプターに作用を及ぼすための方法に関し、この方法は、少なくとも一つの式１の化合物又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物の有効量をこの患者に投与する工程を包含する。
【０１０９】
さらなる実施態様において、本発明は、処置が必要な患者においてＮＫ１レセプターが関与する状態又は疾患（すなわち、ＮＫ１レセプターが関係する疾患又は疾患の過程の一部にＮＫ１レセプターが関与する疾患）を処置するための方法に関し、この方法は、少なくとも一つの式１の化合物又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物の有効量をこの患者に投与する工程を包含する。
【０１１０】
さらなる実施態様において、本発明は、処置が必要な患者において疾患（又は障害若しくは状態）を処置する方法に関し、この方法は、少なくとも一つの（例えば一つの）式１の化合物又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物の有効量をこの患者に投与する工程を包含し、この疾患は、（１）呼吸器疾患（例えば、慢性肺疾患、気管支炎、肺炎、ぜん息、アレルギー、咳、及び気管支痙攣）、（２）炎症性疾患（例えば、関節炎及び乾癬）、（３）皮膚障害（例えば、アトピー性皮膚炎及び接触皮膚炎）、（４）眼科的障害（例えば、網膜炎、高眼圧及び白内障）、（５）中枢神経系の状態、例えばうつ病（例えば、神経症性うつ病）、不安（例えば、一般的な不安、社会不安障害（ｓｏｃｉａｌ  ａｎｘｉｅｔｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、及びパニック不安障害（ｐａｎｉｃ  ａｎｘｉｅｔｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ））、恐怖症（例えば、社会恐怖）、及び双極性障害、（６）嗜癖（例えば、アルコール依存及び精神作用物質の乱用（ｐｓｙｃｈｏａｃｔｉｖｅ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  ａｂｕｓｅ））、（７）てんかん、（８）侵害受容、（９）精神病、（１０）精神分裂病、（１１）アルツハイマー病、（１２）ＡＩＤＳ関連認知症、（１３）タウン病（Ｔｏｗｎｅ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、（１４）ストレス関連障害（例えば、外傷後ストレス障害）、（１５）強迫性障害、（１６）摂食障害（例えば、過食症、神経性食欲不振、及び過食症）、（１７）睡眠障害、（１８）躁病、（１９）月経前症候群、（２０）胃腸疾患（例えば、過敏性腸症状群、クローン病、結腸炎、及び嘔吐）、（２１）アテローム性動脈硬化症、（２２）繊維化障害（ｆｉｂｒｏｓｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）（例えば、肺繊維化障害）、（２３）肥満、（２４）ＩＩ型糖尿病、（２５）疼痛に関連した障害（例えば、頭痛（例えば、偏頭痛）、神経障害性の疼痛、術後疼痛、及び慢性疼痛症状群）、（２６）膀胱及び尿生殖器の障害（例えば、間質性膀胱炎及び尿失禁）、（２７）嘔吐（例えば、化学療法により誘発される嘔吐（例えば、シスプラチン、ドキソルビシン、及びタキサンにより誘発される嘔吐）、放射線により誘発される嘔吐、乗り物酔い、エタノールにより誘発される嘔吐、並びに術後の悪心及び嘔吐）、並びに（２８）悪心からなる群より選択される。
【０１１１】
さらなる実施態様において、本発明は、処置が必要な患者において疾患（又は障害若しくは状態）を処置する方法に関し、この方法は、少なくとも一つの式１の化合物又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物の有効量をこの患者に投与する工程を包含し、この疾患は、呼吸器疾患（例えば咳）、うつ病、不安、恐怖症、双極性障害、アルコール依存、精神作用物質の乱用、侵害受容、精神病、精神分裂病、ストレス関連障害、強迫性障害、過食症、神経性食欲不振、過食症、睡眠障害、躁病、月経前症候群、胃腸疾患、肥満、疼痛に関連した障害（例えば、頭痛（例えば、偏頭痛）、神経障害性の疼痛、術後疼痛、及び慢性疼痛症状群）、膀胱障害、尿生殖器障害、嘔吐、及び悪心からなる群より選択される。
【０１１２】
さらなる実施態様において、また本発明は、処置が必要な患者において微小血管の漏れ又は粘液分泌が存在する疾患（又は障害若しくは状態）を処置する方法に関し、この方法は、少なくとも一つの式１の化合物又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物の有効量をこの患者に投与する工程を包含する。
【０１１３】
さらなる実施態様において、また本発明は、処置が必要な患者においてぜん息、嘔吐、悪心、うつ病、不安、咳、及び疼痛に関連した障害を処置する方法に関し、この方法は、少なくとも一つの式１の化合物又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物の有効量をこの患者に投与する工程を包含する。
【０１１４】
さらなる実施態様において、また本発明は、処置が必要な患者において嘔吐、うつ病、不安、及び咳を処置する方法に関し、この方法は、少なくとも一つの式１の化合物又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物の有効量をこの患者に投与する工程を包含する。
【０１１５】
さらなる実施態様において、また本発明は、処置が必要な患者においてニューロキニン−１レセプター部位におけるサブスタンスＰの作用に拮抗するための方法に関し、この方法は、少なくとも一つの式１の化合物又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物をこの患者に投与する工程を包含する。
【０１１６】
さらなる実施態様において、また本発明は、処置が必要な患者においてＮＫ１レセプターを遮断するための方法に関し、この方法は、少なくとも一つの式１の化合物又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物をこの患者に投与する工程を包含する。
【０１１７】
さらなる実施態様において、また本発明は、処置が必要な患者においてうつ病及び／又は不安を処置するための方法に関し、この方法は、一つ以上の式１の化合物又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物の有効量を、一つ以上の抗うつ剤及び／又は一つ以上の抗不安剤の有効量と組み合せてこの患者に投与する工程を包含する。
【０１１８】
さらなる実施態様において、また本発明は、処置が必要な患者においてＮＫ１レセプターが関与する疾患（又は障害若しくは状態）を処置する方法に関し、この方法は、一つ以上の式１の化合物又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物の有効量を、一つ以上の選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）の有効量と組み合せてこの患者に投与する工程を包含する。
【０１１９】
さらなる実施態様において、また本発明は、処置が必要な患者においてうつ病及び／又は不安を処置する方法に関し、この方法は、一つ以上の式１の化合物又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物の有効量を、一つ以上の選択的セロトニン再取り込み阻害剤の有効量と組み合せてこの患者に投与する工程を包含する。
【０１２０】
さらなる実施態様において、また本発明は、処置が必要な患者においてＮＫ１レセプターが関与する疾患（又は障害若しくは状態）を処置する方法に関し、この方法は、少なくとも一つの式１の化合物又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物の有効量を、他の種類のＮＫ１レセプターアンタゴニスト（例えば、本発明の式１に係るアンタゴニスト以外のＮＫ１レセプターアンタゴニスト）、プロスタノイド類、Ｈ１レセプターアンタゴニスト、α−アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、ドーパミンレセプターアゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、エンドセリンレセプターアンタゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、中性メタロエンドペプチダーゼ阻害剤、ＥＴＡアンタゴニスト、レニン阻害剤、セロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト（例えば、オンダンセトロン）、セロトニン５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニスト、ノシセプチンレセプターアゴニスト、グルココルチコイド類（例えば、デキサメタゾン）、ｒｈｏキナーゼ阻害剤、カリウムチャネルモジュレーター、及び多剤耐性プロテイン５の阻害剤からなる群より選択される少なくとも一つの治療剤と組み合せて、この患者に投与する工程を包含する。
【０１２１】
さらなる実施態様において、また本発明は、処置が必要な患者においてＮＫ１が関与する疾患（又は障害若しくは状態）を処置するための方法に関し、この方法は、式１の化合物又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物の有効量を、プロスタノイド類（例えばプロスタグランジンＥ１）、α−アドレナリン作用性アゴニスト（例えばフェントラミンメシレート）、ドーパミンレセプターアゴニスト（例えばアポモルフィン）、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（例えばロサルタン、イルベサルタン（ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）、バルサルタン、及びカンデサルタン）、ＥＴＡアンタゴニスト（例えばボセンタン（ｂｏｓｅｎｔａｎ）及びＡＢＴ−６２７）、セロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト（例えばオンダンセトロン）、及びグルココルチコイド類（例えばデキサメタゾン）からなる群より選択される少なくとも一つの治療剤と組み合せて、この患者に投与する工程を包含する。
【０１２２】
さらなる実施態様において、また本発明は、処置が必要な患者においてＮＫ１が関与する疾患（又は障害若しくは状態）を処置するための方法に関し、この方法は、少なくとも一つの式１の化合物又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物の有効量を、他の種類のＮＫ１レセプターアンタゴニスト、ＳＳＲＩ類、ドーパミンレセプターアゴニスト、セロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト、セロトニン５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニスト、ノシセプチンレセプターアゴニスト、グルココルチコイド類、及び多剤耐性プロテイン５の阻害剤からなる群より選択される少なくとも一つの治療剤の有効量と組み合せて、この患者に投与する工程を包含する。
【０１２３】
さらなる実施態様において、また本発明は、処置が必要な患者において嘔吐、悪心、及び／又は悪心を処置するための方法に関し、この方法は、少なくとも一つの式１の化合物又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物の有効量を、少なくとも一つのセロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト（例えば、オンダンセトロン）及び／又は少なくとも一つのグルココルチコイド（例えば、デキサメタゾン）の有効量と組み合せて、この患者に投与する工程を包含する。
【０１２４】
さらなる実施態様において、また本発明はキットに関し、このキットは、一つの包装材内にある別々の容器中に、ＮＫ１レセプターが関与する疾患（又は障害若しくは状態）を処置するのに組み合せて使用するための薬学的組成物を備え、ここで一つの容器は、式１の化合物又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物の有効量を薬学的に受容可能な担体中に含む薬学的組成物を含み、かつ別の容器は、ＳＳＲＩ類、他の型のＮＫ１レセプターアンタゴニスト、プロスタノイド類、Ｈ１レセプターアンタゴニスト、α−アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、ドーパミンレセプターアゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、エンドセリンレセプターアンタゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、中性メタロエンドペプチダーゼ阻害剤、ＥＴＡアンタゴニスト、レニン阻害剤、セロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト、セロトニン５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニスト、ノシセプチンレセプターアゴニスト、グルココルチコイド類、ｒｈｏキナーゼ阻害剤、カリウムチャネルモジュレーター、及び多剤耐性プロテイン５の阻害剤からなる群より選択される別の治療剤を薬学的に受容可能な担体中に含む薬学的組成物を含む。
【０１２５】
さらなる実施態様において、また本発明はキットに関し、このキットは、一つの包装材内にある別々の容器中に、うつ病及び／又は不安を処置するのに組み合せて使用するための薬学的組成物を備え、ここで一つの容器は、式１の化合物又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物の有効量を薬学的に受容可能な担体中に含む薬学的組成物を含み、かつ別の容器は、抗うつ剤を薬学的に受容可能な担体中に含む薬学的組成物を含み、かつ／又は別の容器は、抗不安剤を薬学的に受容可能な担体中に含む薬学的組成物を含む。
【０１２６】
さらなる実施態様において、また本発明はキットに関し、このキットは、一つの包装材内にある別々の容器中に、ＮＫ１レセプターが関与する疾患を処置するのに組み合せて使用するための薬学的組成物を備え、ここで一つの容器は、式１の化合物又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物の有効量を薬学的に受容可能な担体中に含む薬学的組成物を含み、かつ別の容器は、ＳＳＲＩを薬学的に受容可能な担体中に含む薬学的組成物を含む。
【０１２７】
さらなる実施態様において、また本発明はキットに関し、このキットは、一つの包装材内にある別々の容器中に、うつ病及び／又は不安を処置するのに組み合せて使用するための薬学的組成物を備え、ここで一つの容器は、式１の化合物又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物の有効量を薬学的に受容可能な担体中に含む薬学的組成物を含み、かつ別の容器は、ＳＳＲＩを薬学的に受容可能な担体中に含む薬学的組成物を含む。
【０１２８】
さらなる実施態様において、また本発明はキットに関し、このキットは、一つの包装材内にある別々の容器中に、嘔吐及び／又は悪心を処置するのに組み合せて使用するための薬学的組成物を備え、ここで一つの容器は、式１の化合物又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物の有効量を薬学的に受容可能な担体中に含む薬学的組成物を含み、かつ別の容器は、セロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニストを薬学的に受容可能な担体中に含む薬学的組成物を含み、かつ／又は別の容器は、グルココルチコイドを薬学的に受容可能な担体中に含む薬学的組成物を含む。
【０１２９】
さらなる実施態様において、また本発明はキットに関し、このキットは、一つの包装材内にある別々の容器中に、嘔吐及び／又は悪心を処置するのに組み合せて使用するための薬学的組成物を備え、ここで一つの容器は、式１の化合物又はその薬学的に受容可能な塩及び／若しくは溶媒和物の有効量を薬学的に受容可能な担体中に含む薬学的組成物を含み、かつ別の容器は、オンダンセトロンを含み、かつ／又は別の容器は、デキサメタゾンを含む。
【０１３０】
本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲より明らかになる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１３１】
（発明の詳細な説明）
他を指示しない限り、以下の定義が本明細書及び特許請求の範囲を通じて適用される。任意の変動要素が任意の部分において複数存在する場合、それぞれの存在についてのその定義は、それ以外のすべての存在の定義に左右されない。化学名、一般名、及び化学構造は、同じ構造を示すのに互いに置き換え可能に使用することができる。特に断らない限り、用語が単独で使用される場合または他の用語と組み合せて使用される場合にかかわらず、これらの定義は当てはまる。従って、「アルキル」の定義は、「アルキル」の場合に当てはまるほか、「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」などの「アルキル」の部分にも当てはまる。
【０１３２】
Ａｃはアセチルを意味する。
【０１３３】
Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニルを意味する。
【０１３４】
Ｂｕはブチルを意味する。
【０１３５】
ｔ−Ｂｕ又はＢｕｔは第三級ブチルを意味する。
【０１３６】
Ｃｂｚはカルボベンゾキシ（すなわちＰｈ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）を意味する。
【０１３７】
ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンを意味する。
【０１３８】
ＤＭＰＵはＮ，ＮＨ−ジメチルプロピレン尿素を意味する。
【０１３９】
ＤＰＰＡはジフェニルリン酸アジドを意味する。
【０１４０】
Ｅｔはエチルを意味する。
【０１４１】
ＨＯＴはｐ−トルエンスルホン酸を意味する。
【０１４２】
ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーを意味する。
【０１４３】
ＬｉＨＭＤＳはリチウムヘキサメチルジシラジドを意味する。
【０１４４】
Ｍｅはメチルを意味する。
【０１４５】
ＭＳは質量分析を意味する。
【０１４６】
Ｎｉ（Ｒａ）はラネーニッケルを意味する。
【０１４７】
ＯＤは光学濃度を意味する。
【０１４８】
Ｐｈはフェニルを意味する。
【０１４９】
ｉ−ＰＡ（又はＩＰＡ又はｉＰＡ）はイソプロピルを意味する。
【０１５０】
ＰＰＴＳはピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸を意味する。
【０１５１】
ＰＴＳＡはｐ−トルエンスルホン酸を意味する。
【０１５２】
ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味する。
【０１５３】
ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーを意味する。
【０１５４】
「患者」はヒト及び動物の両方を含む。
【０１５５】
「哺乳動物」はヒト及びその他の哺乳動物を意味する。
【０１５６】
丸かっこ及び／又は角かっこ内の化学式部分は側基を意味する。例えば、−Ｃ（Ｏ）−はカルボニル基（すなわち
【０１５７】
【化６０】
2007532561.tif 000039
）を指し、−Ｎ（アルキル）−はアルキル側基を有する二価のアミン基（すなわち
【０１５８】
【化６０Ａ】
2007532561.tif 000040
）を指し、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒ６］−は
【０１５９】
【化６０Ｂ】
2007532561.tif 000041
を指す。
【０１６０】
「アルキル」は脂肪族炭化水素基を意味し、それは直鎖又は分枝鎖であり得、約１〜約２０の炭素原子をその鎖中に含むことができる。好ましいアルキル基は約１〜約１２の炭素原子をその鎖中に含む。より好ましいアルキル基は約１〜約６の炭素原子をその鎖中に含む。分枝されたとは、１以上の低級アルキル基（例えばメチル、エチル又はプロピル）が直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖又は分枝鎖であり得る鎖中に約１〜約６の炭素原子を有する基を意味する。用語「置換アルキル」は、アルキル基が、同じであり得るか又は異なり得る１以上の置換基（各置換基はそれぞれ独立してハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシ、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より選択される）で置換されてもよいことを意味する。適当なアルキル基の具体例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、及びｔ−ブチルがあるがこれらに限定されるものではない。
【０１６１】
「アルケニル」は、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、それは、直鎖又は分枝鎖であり得、約２〜約１５の炭素原子をその鎖中に含むことができる。好ましいアルケニル基は約２〜約１２の炭素原子をその鎖中に有し、より好ましくは約２〜約６の炭素原子をその鎖中に有する。分枝されたとは、１以上の低級アルキル基（例えばメチル、エチル又はプロピル）が直鎖アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖又は分枝鎖であり得る鎖中に約２〜約６の炭素原子があることを意味する。用語「アルケニル」は置換アルケニルを含む。置換アルケニルは、アルケニル基が、同じであり得るか又は異なり得る１以上の置換基（各置換基はそれぞれ独立してハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシ、及び−Ｓ（アルキル）からなる群より選択される）で置換されてもよいことを意味する。適当なアルケニル基の具体例には、エテニル（すなわちビニル）、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニル、及びデセニルがあるがこれらに限定されるものではない。
【０１６２】
「アルキニル」は、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、それは、直鎖又は分枝鎖であり得、約２〜約１５の炭素原子をその鎖中に含むことができる。好ましいアルキニル基は約２〜約１２の炭素原子をその鎖中に有し、より好ましくは約２〜約４の炭素原子をその鎖中に有する。分枝されたとは、１以上の低級アルキル基（例えばメチル、エチル又はプロピル）が直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖又は分枝鎖であり得る鎖中に約２〜約６の炭素原子があることを意味する。適当なアルキニル基の具体例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、及び３−メチルブチニルがあるがこれらに限定されるものではない。用語「置換アルキニル」は、アルキニル基が、同じであり得るか又は異なり得る１以上の置換基（各置換基はそれぞれ独立してアルキル、アリール及びシクロアルキルからなる群より選択される）で置換されてもよいことを意味する。
【０１６３】
「アリール」は、約６〜約１４の炭素原子、好ましくは約６〜約１０の炭素原子を含む芳香族単環系又は芳香族多環系を意味する。アリール基は、必要に応じて、同じであり得るか又は異なり得かつここに定義されるような１以上の「環系置換基」で置換されていてもよい。適当なアリール基の具体例にはフェニル及びナフチルがあるがこれらに限定されるものではない。
【０１６４】
「ヘテロアリール」は、約５〜約１４の環原子、好ましくは約５〜約１０の環原子を含み、この環原子の１以上が炭素以外の元素（例えば窒素、酸素若しくは硫黄の単独又は組合せ）である芳香族単環系又は芳香族多環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、同じであり得るか又は異なり得かつここに定義されるような１以上の「環系置換基」で置換されていてもよい。ヘテロアリールの語根（ｒｏｏｔ  ｎａｍｅ）の前にある接頭辞アザ、オキサ、又はチアは、少なくとも窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子が、環原子としてそれぞれ存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて対応するＮ−オキシドに酸化され得る。適当なヘテロアリールの具体例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル、テトラゾリルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。また、用語「ヘテロアリール」は部分的に飽和のヘテロアリール部分（例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）も指す。
【０１６５】
「アラルキル」又は「アリールアルキル」は、アリール−アルキル−基（ここでアリール及びアルキルは上述したとおりである）を意味する。好ましいアラルキルは低級アルキル基を含む。適当なアラルキル基の具体例には、ベンジル、２−フェネチル、及びナフタレニルメチルが含まれるがこれらに限定されるものではない。その親部分への結合はアルキルを介する。
【０１６６】
「アルキルアリール」は、アルキル−アリール−基（ここでアルキル及びアリールは上述したとおりである）を意味する。好ましいアルキルアリールは低級アルキル基を含む。適当なアルキルアリール基の具体例にはトリルがあるがこれに限定されるものではない。その親部分への結合はアリールを介する。
【０１６７】
「シクロアルキル」は、約３〜約１０の炭素原子、好ましくは約５〜約１０の炭素原子を含む非芳香族単環系又は非芳香族多環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は約５〜約７の環原子を含む。シクロアルキルは、同じであり得るか又は異なり得かつここに定義されるような１以上の「環系置換基」で置換されていてもよい。適当な単環シクロアルキルの具体例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。適当な多環シクロアルキルの具体例には、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなど、さらには部分的飽和種（例えばインダニル、テトラヒドロナフチルなど）があるが、これらに限定されるものではない。
【０１６８】
「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。好ましいハロゲンはフッ素、塩素及び臭素である。「ハロゲン」置換された基又は「ハロ」置換された基（例えばハロアルキル基）は、１以上のフッ素原子、塩素原子、臭素原子、及び／又はヨウ素原子で置換された基を指す。
【０１６９】
「環系置換基」は、芳香族環系又は非芳香族環系に結合される置換基を意味し、それは、例えば、環系上の利用可能な水素と置き換わるものである。複数の環系置換基は、同じであり得るか又は異なり得、それぞれ独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−、及び−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２（ここでＹ１及びＹ２は、同じであり得るか又は異なり得かつそれぞれ独立して水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、及びアラルキルからなる群より選択されるものである）からなる群より選ばれ得る。また「環系置換基」は、環系の二つの隣り合う炭素原子に付いた二つの利用可能な水素（各炭素につき一つのＨ）と同時に置き換わる一つの部分も意味し得る。そのような部分の具体例は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などであり、それらは、例えば、次のような部分を形成する。
【０１７０】
【化６１】
2007532561.tif 000042
「ヘテロシクロアルキル」は、約３〜約１０の環原子、好ましくは約５〜約１０の環原子を含み、その環系における原子の１以上が炭素以外の元素（例えば窒素、酸素若しくは硫黄の単独又は組合せ）である非芳香族飽和単環系又は非芳香族飽和多環系を意味する。その環系には、隣り合う酸素原子及び／又は硫黄原子はない。好ましいヘテロシクロアルキルは約５〜約６の環原子を含む。ヘテロシクロアルキルの語根の前にある接頭辞アザ、オキサ又はチアは、少なくとも窒素原子、酸素原子又は硫黄原子がそれぞれ環原子として存在することを意味する。ヘテロシクロアルキル環における任意の−ＮＨは、保護された形態（例えば−Ｎ（Ｂｏｃ）基、−Ｎ（ＣＢｚ）基、−Ｎ（Ｔｏｓ）基など）で存在してもよい。そのような保護された官能基も本発明の一部とみなされる。ヘテロシクロアルキルは、必要に応じて、同じであり得るか又は異なり得かつここに定義されるような１以上の「環系置換基」で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルの窒素原子又は硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化され得る。適当な単環ヘテロシクロアルキル環の具体例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【０１７１】
なお、本発明のヘテロ原子含有環系では、Ｎ、Ｏ又はＳに隣接する炭素原子上にヒドロキシル基はなく、同様に、別のヘテロ原子に隣接する炭素上にＮ又はＳの基はないことが留意されるべきである。従って、例えば、以下：
【０１７２】
【化６２】
2007532561.tif 000043
の環において、２及び５と示される炭素に直接−ＯＨが結合されることはない。
【０１７３】
なお、例えば以下の部分のような互変異性型は、本発明の特定の実施態様において等価であるとみなされることが留意されるべきである。
【０１７４】
【化６３】
2007532561.tif 000044
「アルキニルアルキル」は、アルキニル−アルキル−基（ここでアルキニル及びアルキルは上述したとおりである）を意味する。好ましいアルキニルアルキルは低級アルキニル基及び低級アルキル基を含む。その親部分への結合はアルキルを介する。適当なアルキニルアルキル基の具体例にはプロパルギルメチルがあるがこれに限定されるものではない。
【０１７５】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル−基（ここでヘテロアリール及びアルキルは上述したとおりである）を意味する。好ましいヘテロアラルキルは低級アルキル基を含む。適当なアラルキル基の具体例にはピリジルメチル及びキノリン−３−イルメチルがあるがこれらに限定されるものではない。その親部分への結合はアルキルを介する。
【０１７６】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル−基（ここでアルキルは上記で定義したとおりである）を意味する。ヒドロキシアルキルの「アルキル」部分は低級アルキルが好ましい。適当なヒドロキシアルキル基の具体例にはヒドロキシメチル及び２−ヒドロキシエチルがあるがこれらに限定されるものではない。
【０１７７】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、又はシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基（その中の種々の基は上述したとおりである）を意味する。その親部分への結合はカルボニルを介する。好ましいアシルは低級アルキルを含む。適当なアシル基の具体例にはホルミル、アセチル及びプロパノイルがあるがこれらに限定されるものではない。
【０１７８】
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基（ここでアリール基は上述したとおりである）を意味する。その親部分への結合はカルボニルを介する。適当な基の具体例にはベンゾイル及び１−ナフトイルがあるがこれらに限定されるものではない。
【０１７９】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基（ここでアルキル基は上述したとおりである）を意味する。適当なアルコキシ基の具体例にはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、及びｎ−ブトキシがあるがこれらに限定されるものではない。その親部分への結合はエーテル酸素を介する。
【０１８０】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基（ここでアリール基は上述したとおりである）を意味する。適当なアリールオキシ基の具体例にはフェノキシ及びナフトキシがあるがこれらに限定されるものではない。その親部分への結合はエーテル酸素を介する。
【０１８１】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル−Ｏ−基（ここでアラルキル基は上述したとおりである）を意味する。適当なアラルキルオキシ基の具体例にはベンジルオキシ及び１−ナフタレンメトキシ又は２−ナフタレンメトキシがあるがこれらに限定されるものではない。その親部分への結合はエーテル酸素を介する。
【０１８２】
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基（ここでアルキル基は上述したとおりである）を意味する。適当なアルキルチオ基の具体例にはメチルチオ及びエチルチオがあるがこれらに限定されるものではない。その親部分への結合は硫黄を介する。
【０１８３】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基（ここでアリール基は上述したとおりである）を意味する。適当なアリールチオ基の具体例にはフェニルチオ及びナフチルチオがあるがこれらに限定されるものではない。その親部分への結合は硫黄を介する。
【０１８４】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基（ここでアラルキル基は上述したとおりである）を意味する。適当なアラルキルチオ基の具体例にはベンジルチオがあるがこれに限定されるものではない。その親部分への結合は硫黄を介する。
【０１８５】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適当なアルコキシカルボニル基の具体例にはメトキシカルボニル及びエトキシカルボニルがあるがこれらに限定されるものではない。その親部分への結合はカルボニルを介する。
【０１８６】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアリールオキシカルボニル基の具体例にはフェノキシカルボニル及びナフトキシカルボニルがあるがこれらに限定されるものではない。その親部分への結合はカルボニルを介する。
【０１８７】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアラルコキシカルボニル基の具体例にはベンジルオキシカルボニルがあるがこれに限定されるものではない。その親部分への結合はカルボニルを介する。
【０１８８】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。その親部分への結合はスルホニルを介する。
【０１８９】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。その親部分への結合はスルホニルを介する。
【０１９０】
用語「置換された」は、特定の原子上にある１以上の水素が特定の基から選ばれたもので置き換えられること（ただし、既存の環境下におけるこの特定の原子の通常の価数を超えないものとし、かつこの置換は安定な化合物をもたらすものとする）を意味する。置換基及び／又は変動要素（ｖａｒｉａｂｌｅｓ）の組合せで可能なものは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合に限られる。「安定な化合物」又は「安定な構造」により、反応混合物から有用な純度までの分離に耐え、そして、有効な治療剤への処方に耐えるように、十分に堅牢である化合物が意味される。
【０１９１】
用語「必要に応じて置換された」は、特定の基、ラジカル又は部分で必要に応じて置換されることを意味する。
【０１９２】
化合物についての用語「単離された」又は「単離された形態の」は、合成プロセス若しくは天然源又はそれらの組合せから単離された後のこの化合物の物理的状態を指す。化合物についての用語「精製された」又は「精製された形態の」は、ここに記載された又は当業者によく知られた一つ又は複数の精製プロセスから得られた後のこの化合物の物理的状態を指し、それは、ここに記載された又は当業者によく知られた標準的な分析技術により特徴付け可能な十分な純度である。
【０１９３】
また、本明細書の本文、スキーム、実施例、及び表において価数が未充足であるヘテロ原子はいずれも、その価数を充足するよう一つ又は複数の水素原子を有するものとみなすことが留意されるべきである。
【０１９４】
環系（例えばシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール）が特に定義した範囲内で変わるいくつかの置換基で置換される場合、置換基の総数は、既存の条件下において通常可能な価数を超えることはないことが理解される。従って、例えば、「ｎ」個の置換基（ここで「ｎ」は０〜５の範囲にある）で置換されるフェニル環は、０〜５の置換基を有することができ、一方、「ｎ」個の置換基で置換されるピリジニル環は０〜４の範囲の数の置換基を有することが理解される。
【０１９５】
化合物の官能基が「保護されている」と表現されるとき、このことは、この化合物がある反応に供される場合にその保護される部位において望ましくない副反応を排除するようこの官能基が修飾された形態にあることを意味する。適当な保護基は、当業者に認識され、かつ、例えば、本明細書中に参考として援用される、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどの標準的な教科書を参照することにより認識される。
【０１９６】
任意の変動要素（例えばアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｒ２など）が任意の構成要素又は式１において複数存在する場合、各存在についてのその定義は、他のすべての存在におけるその定義に左右されない。
【０１９７】
本明細書で使用される用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む産物、さらには、特定の量の複数の特定の成分の組合せから直接的又は間接的に得られる任意の産物を包含することを意図する。
【０１９８】
「アルキルヘテロアリール」は、ヘテロアリール基を介して親部分に結合されるアルキル基を意味する。
【０１９９】
「アルキルスルフィニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。好ましい基は、このアルキル基が低級アルキルであるものである。その親部分への結合はスルフィニルを介する。
【０２００】
「アラルケニル」は、アリール−アルケニル−基（ここでアリール及びアルケニルは上述したとおりである）を意味する。好ましいアラルケニルは低級アルケニル基を含む。適当なアラルケニル基の具体例には２−フェネテニル及び２−ナフチレテニルがあるがこれらに限定されるものではない。その親部位への結合はアルケニルを介する。
【０２０１】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基（ここでアラルキル基は上述したとおりである）を意味する。適当なアラルキルチオ基の具体例にはベンジルチオがあるがこれに限定されるものではない。その親部分への結合は硫黄を介する。
【０２０２】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアリールオキシカルボニル基の具体例にはフェノキシカルボニル及びナフトキシカルボニルがあるがこれらに限定されるものではない。その親部分への結合はカルボニルを介する。
【０２０３】
「アリールスルフィニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。適当なアリールスルフィニル基の具体例にはフェニルスルフィニル及びナフチルスルフィニルがあるがこれらに限定されるものではない。その親部分への結合はスルフィニルを介する。
【０２０４】
カルバメート基は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル又はアリール）−基を意味し、また、尿素基は−Ｎ（アルキル又はアリール）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル又はアリール）−基を意味する。典型的なカルバメート基及び尿素基は以下のものを含むことができる。
【０２０５】
【化６４】
2007532561.tif 000045
「シクロアルケニル」は、約３〜約１０の炭素原子、好ましくは約５〜約１０の炭素原子を含み、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含む非芳香族単環系又は非芳香族多環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は約５〜約７の環原子を含む。シクロアルケニルは、必要に応じて、同じであり得るか又は異なり得かつ上記で定義したような１以上の「環系置換基」で置換されていてもよい。適当な単環シクロアルケニルの具体例にはシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。適当な多環シクロアルケニルの具体例にはノルボルニレニルがあるがこれに限定されるものではない。
【０２０６】
「シクロアルキルアミノ」は、窒素原子を介してその親部分に結合されるシクロアルキル基（ここで定義したとおり）を意味する。
【０２０７】
「シクロアルキルアミノカルボニル」は、カルボニル基に結合される窒素原子に付いた環式アルキル基を意味し、その全体は、置換アミドと称され得る。
【０２０８】
「ヘテロアルキル」は、ここで定義されるとおりのアルキルにおいてその原子の一つ以上が炭素以外の元素（例えば窒素、酸素、若しくは硫黄の単独又は組合せ）であるものを意味する。
【０２０９】
「ヘテロアラルケニル」は、ヘテロアリール−アルケニル−基（ここでヘテロアリール及びアルケニルは上述したとおりである）を意味する。好ましいヘテロアラルケニルは低級アルケニル基を含む。適当なヘテロアラルケニル基の具体例には２−（ピリド−３−イル）エテニル及び２−（キノリン−３−イル）エテニルがあるがこれらに限定されるものではない。その親部分への結合はアルケニルを介する。
【０２１０】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル−基（ここでヘテロアリール及びアルキルは上述したとおりである）を意味する。好ましいヘテロアラルキルは低級アルキル基を含む。適当なアラルキル基の具体例にはピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチル及びキノリン−３−イルメチルがあるがこれらに限定されるものではない。その親部分への結合はアルキルを介する。
【０２１１】
「ヘテロアラルキルチオ」は、ヘテロアリール−アルキル−Ｓ基を意味し、ここでこの基は硫黄を介してその親部分に結合される。
【０２１２】
「ヘテロアリールスルフィニル」は、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）−基を意味し、ここでヘテロアリールは本明細書で定義したとおりであり、このヘテロアリールスルフィニル基はスルフィニルを介してその親部分に結合される。
【０２１３】
「ヘテロアリールスルホニル」は、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味し、ここでヘテロアリールは本明細書で定義したとおりであり、このヘテロアリールスルホニル基はスルホニルを介してその親部分に結合される。
【０２１４】
「ヘテロアリールチオ」は、ヘテロアリール−Ｓ−基を意味し、ここでヘテロアリールは本明細書で定義したとおりであり、このヘテロアリールチオ基は硫黄を介してその親部分に結合される。
【０２１５】
「ヘテロシクロアルケニル」は、約３〜約１０の環原子、好ましくは約５〜約１０の環原子を含み、その環系における原子の一つ以上が炭素以外の元素（例えば、窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子の単独又は組合せ）であり、かつ少なくとも一つの炭素−炭素二重結合又は炭素−窒素二重結合を含む非芳香族単環系又は非芳香族多環系を意味する。その環系には、隣り合う酸素原子及び／又は硫黄原子はない。好ましいヘテロシクロアルケニル環は約５〜約６の環原子を含む。ヘテロシクロアルケニルの語根の前にある接頭辞アザ、オキサ、又はチアは、少なくとも窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子が、環原子としてそれぞれ存在することを意味する。ヘテロシクロアルケニルは、必要に応じて、１以上の環系置換基（ここで「環系置換基」は上記で定義したとおりである）で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルケニルの窒素原子又は硫黄原子は、必要に応じて対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、又はＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化され得る。適当な単環アザヘテロシクロアルケニル基の具体例には、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。適当なオキサヘテロシクロアルケニル基の具体例には、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。適当な多環オキサへテロシクロアルケニル基の具体例には７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニルがあるがこれに限定されるものではない。適当な単環チアヘテロシクロアルケニル環の具体例にはジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【０２１６】
「ヘテロ環式」は、以下に定義されるヘテロアリール基のほか、少なくとも一つのＯ原子、Ｓ原子及び／又はＮ原子を有する飽和環式有機基及び不飽和環式有機基を意味し、そのような原子は、一つの環又は二つの縮合された環（ここで各環は、５員環、６員環又は７員環であり、非局在π電子のない二重結合を有しても有しなくともよく、その環構造は２〜８、好ましくは３〜６の炭素原子を有する）からなる炭素環構造の中に挿入される（例えば、２−ピペリジニル若しくは３−ピペリジニル、２−ピペラジニル若しくは３−ピペラジニル、２−モルホリニル若しくは３−モルホリニル、又は２−チオモルホリニル若しくは３−チオモルホリニル）。
【０２１７】
「スルホンアミド」は、アミドを介して親部分に結合されるスルホニル基を意味する。
【０２１８】
当該分野でよく知られるとおり、特定の原子から描かれる結合でその末端に何も描かれていないものは、その結合を介してこの原子に結合されたメチル基を意味する。例えば、以下のとおりである。
【０２１９】
【化６５】
2007532561.tif 000046
【０２２０】
【化６６】
2007532561.tif 000047
本明細書及び添付の特許請求の範囲を通じて、価数が充足されていない任意の式、化合物、部分、又は化学的図は、その状況が結合を示していない限り、その価数を充足するよう水素原子を有するものとみなされることが留意されるべきである。
【０２２１】
用語「置換された」は、水素以外の特定の基による置換、あるいは、同じであり得るか又は異なり得、例えば、それぞれ独立して選ばれる１以上の基、部分又はラジカルによる置換を意味する。
【０２２２】
用語「必要に応じて置換された」は、水素以外の特定の基による必要に応じた置換、あるいは、同じであり得るか又は異なり得、例えば、それぞれ独立して選ばれる１以上の基、部分又はラジカルによる必要に応じた置換を意味する。
【０２２３】
化合物における部分（例えば置換基、基、又は環）の数に関し、他に定義されない限り、「一つ以上（１以上）」及び「少なくとも一つの」の句は、化学的に許される限りできるだけ多くの部分が存在し得ることを意味し、そのような部分の最大数の決定は、当業者の知識の範囲内に十分はいるものである。
【０２２４】
本明細書で使用される用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む産物、さらには、特定の量の特定の成分の組合せから直接的又は間接的に得られる任意の産物を包含することを意図する。
【０２２５】
結合としての波線
【０２２６】
【化６６Ａ】
2007532561.tif 000048
は、一般的に、可能な異性体（例えば、（Ｒ）−立体化学及び（Ｓ）−立体化学を含む）の混合物又は可能な異性体のいずれかを示す。例えば、以下の通りである。
【０２２７】
【化６７】
2007532561.tif 000049
構造において原子の空間的配置が明示されていない場合、その構造は、それぞれの可能な立体異性体の混合物又は任意のそれぞれの可能な立体異性体のいずれかを有し得る。
【０２２８】
例えば以下のような環系中に描かれる線は、表示される線（結合）が置換可能な環炭素原子のいずれにも結合できることを意味する。
【０２２９】
【化６８】
2007532561.tif 000050
なお、本明細書の本文、スキーム、実施例、構造式、及び任意の表において価数が未充足であるヘテロ原子はいずれも、その価数を充足するよう一つ又は複数の水素原子を有するものとみなすことが留意されるべきである。
【０２３０】
本発明の化合物のプロドラッグ及び溶媒和物もまた本明細書で意図される。本明細書で使用される用語「プロドラッグ」は、被験体に投与されるとき、代謝プロセス又は化学プロセスによる化学変換を受けて式１の化合物又はその塩及び／若しくは溶媒和物をもたらす薬剤の前駆体である化合物を意味する。プロドラッグの解説は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）Ｖｏｌｕｍｅ  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，及び、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに示されており、これらは共に本明細書中に参考として援用される。
【０２３１】
「溶媒和物」は、本発明の化合物と１以上の溶媒分子との物理的会合体を意味する。この物理的会合には、イオン結合及び共有結合（水素結合を含む）が様々な程度で関与している。特定の場合（例えば、１以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に組み込まれている場合）、溶媒和物は単離可能である。「溶媒和物」は、溶液相の溶媒和物及び単離可能な溶媒和物の両方を含む。適当な溶媒和物の具体例にはエタノール付加物（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）、メタノール付加物（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）などがあるがこれらに限定されるものではない。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０２３２】
「有効量」又は「治療有効量」は、適切な患者において、ニューロキニン−１レセプターに拮抗し、かつそれにより望ましい処置効果をもたらすのに有効である本発明の化合物又は組成物の量を表すことを意図するものである。
【０２３３】
式１の化合物が形成する塩も本発明の範囲内のものである。他に指示されない限り、式１の化合物への言及は、その塩への言及を含むものと解される。本明細書で使用される用語「塩（類）」は、無機酸及び／又は有機酸により形成される酸性塩、並びに無機塩基及び／又は有機塩基により形成される塩基性塩を意味する。さらに、式１の化合物が塩基性部分（例えばピリジン又はイミダゾールであるが、それらに限定されない）と酸性部分（例えばカルボン酸であるが、それに限定されない）の両方を含む場合、両性イオン（「分子内塩（ｉｎｎｅｒ  ｓａｌｔ）」）が形成され得、それも本明細書で使用される用語「塩（類）」に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理的に許容される）塩が好ましいが、それ以外の塩もまた有用である。式１の化合物の塩は、例えば、媒質（例えば、塩が沈澱する媒質又は水性媒質（その後凍結乾燥される））中、ある量（例えば当量）の酸又は塩基と式１の化合物とを反応させることにより、形成され得る。
【０２３４】
例示的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセリンリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば、本明細書に記述されるもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシラート（ｔｏｓｙｌａｔｅ）としても知られる）、ウンデカン酸塩などがある。
【０２３５】
例示的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、リチウム塩、及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩及びマグネシウム塩）、アルミニウム塩、亜鉛塩、有機塩基（例えば有機アミン類）との塩（例えばベンザチン（ｂｅｎｚａｔｈｉｎｅ）、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン類、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンにより形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン類、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド類、ｔ−ブチルアミン類、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、コリン、トロメタミン、及びアミノ酸（例えばアルギニン、リシンなど）との塩）がある。塩基性窒素含有基は、例えば以下の物質により四級化することができる：低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル、塩化エチル、臭化エチル、ヨウ化エチル、塩化プロピル、臭化プロピル、ヨウ化プロピル、及び塩化ブチル、臭化ブチル、ヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（例えば硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、及び硫酸ジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば塩化デシル、臭化デシル、ヨウ化デシル、塩化ラウリル、臭化ラウリル、ヨウ化ラウリル、塩化ミリスチル、臭化ミリスチル、ヨウ化ミリスチル、及び塩化ステアリル、臭化ステアリル、ヨウ化ステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば臭化ベンジル及び臭化フェネチル）など。塩基性（又は酸性）の医薬化合物から医薬上有用な塩を形成するのに一般に適するとみなされる酸（及び塩基）は、例えば、以下に解説されている：Ｓ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．そのウェブサイト上）；及びＰ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．），Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，（２００２）Ｉｎｔ’ｌ．Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐｐ．３３０−３３１（これらの各々は、本明細書中に参考として援用される）。
【０２３６】
すべてのそのような酸性塩及び塩基性塩は、本発明の範囲内で薬学的に受容可能な塩であると意図され、また、すべての酸性塩及び塩基性塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形態と等価であるとみなす。
【０２３７】
式１の化合物並びにその塩、溶媒和物及びプロドラッグは、その互変異性型で（例えばアミド又はイミノエーテルとして）存在してもよい。すべてのそのような互変異性型は、本明細書において本発明の一部として考えられる。
【０２３８】
式１の化合物の多様な形態、並びにそれらの塩、溶媒和物及び／又はプロドラッグは、本発明に含まれることが意図される。
【０２３９】
本発明の化合物のすべての立体異性体（例えば幾何異性体、光学異性体など）（この化合物の塩、溶媒和物及びプロドラッグの立体異性体、並びにこのプロドラッグの塩及び溶媒和物の立体異性体を含む）、例えば、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得る立体異性体（例えばエナンチオマー形（不斉炭素が存在しない場合でも存在し得る）、回転異性体形、アトロプ異性体、及びジアステレオマー形を含む）は、本発明の範囲内であると解される。本発明の化合物のそれぞれの立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まないものであってもよいし、例えば、ラセミ体として、又は、他のすべての立体異性体若しくは他の選択された立体異性体と共に混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓに規定されるようなＳ又はＲの立体配置をとることができる。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体、又はプロドラッグの塩、溶媒和物及びプロドラッグに等しく当てはまることを意図している。「少なくとも一つの」例は１〜３、１〜２、又は１を含む。
【０２４０】
式１の化合物は、ＮＫ１レセプターの効果的なアンタゴニストであり、ＮＫ１レセプター部位においてその内因性アゴニスト（サブスタンスＰ）に影響を及ぼし、従って、このレセプターの活性により引き起こされる又は悪化させられる疾患、障害、又は状態を処置するのに有用であり得る。
【０２４１】
式１の化合物のインビトロ及びインビボのＮＫ１、ＮＫ２及びＮＫ３活性は、当該分野において知られる種々の手法（例えば、ＮＫ１アゴニストであるサブスタンスＰの活性を阻害するその能力についての試験）により決定され得る。ニューロキニンアゴニスト活性の阻害パーセントは、最大特異的結合（「ＭＳＢ」）のパーセントと１００％との差である。ＭＳＢのパーセントは、以下：
【０２４２】
【化６９】
2007532561.tif 000051
の等式（ここで「ｄｐｍ」は１分あたりの分解（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎｓ  ｐｅｒ  ｍｉｎｕｔｅ）を表す）により規定される。そして、結合の５０％阻害をもたらす化合物の濃度を用いて、Ｃｈａｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの方程式により阻害定数（「Ｋｉ」）を求める。
【０２４３】
インビボ活性は、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８１，１６４０−１６９５（１９９８）（この全体が本明細書中に参考として援用される）に記載されるようにアレチネズミのアゴニスト誘導フットタッピング（ｆｏｏｔ  ｔａｐｐｉｎｇ）の阻害により測定することができる。式１の化合物は、種々の程度のＮＫ１アンタゴニスト活性を示すことができることが認識される。例えば、特定の化合物は、他のものより強いＮＫ１アンタゴニスト活性を示すことができる。
【０２４４】
本発明の化合物は、（ｎＭでの）Ｋｉ値で測定されるように、ＮＫ１レセプターに対して強い親和性を示す。本発明の化合物についての活性（効力）は、そのＫｉ値を測定することにより決定される。Ｋｉ値が小さいほど、ＮＫ１レセプターに拮抗する化合物の活性はより高い。本発明の化合物は広い範囲の活性を示す。式１の化合物についてのＮＫ１平均Ｋｉ値は、一般的に０．０１ｎＭ〜約１０００ｎＭであり、好ましくは約０．０１ｎＭ〜約５００ｎＭであり、約０．０１ｎＭ〜約１００ｎＭの値はより好ましい。さらにより好ましい化合物は、ＮＫ１レセプターに対して０．０１ｎＭ〜約１０ｎＭの平均Ｋｉ値を有する。特に好ましい化合物は、０．０１ｎＭ〜約３ｎＭのＮＫ１平均Ｋｉ値を有する。さらに特に好ましい化合物は、０．０１ｎＭ〜約０．３ｎＭのＮＫ１平均Ｋｉ値を有する。化合物１ａ、４ａ、４ｂ、５ａ、６ａ、７、８、及び９ａ（下記実施例参照）はそれぞれ０．２３ｎＭ、０．６２ｎＭ、０．３２ｎＭ、０．２３ｎＭ、０．１４ｎＭ、０．３ｎＭ、０．３６ｎＭ、及び０．２８ｎＭのＫｉ値を有する。
【０２４５】
式１の化合物はいくつもの用途を有する。例えば、本発明の化合物は、哺乳動物（例えばヒト）におけるニューロキニンレセプター（特にＮＫ１レセプター）のアンタゴニストとして有用であり得る。かくして、式１の化合物は、処置が必要な患者において種々の哺乳動物（ヒト及び動物）の病状（生理学的な障害、症状、及び疾患）の１以上を処置又は予防するのに有用であり得、ここでこの病状は、（１）呼吸器疾患（例えば、慢性肺疾患、気管支炎、肺炎、ぜん息、アレルギー、咳、及び気管支痙攣）、（２）炎症性疾患（例えば、関節炎及び乾癬）、（３）皮膚障害（例えば、アトピー性皮膚炎及び接触皮膚炎）、（４）眼科的障害（例えば、網膜炎、高眼圧及び白内障）、（５）中枢神経系の状態、例えばうつ病（例えば、神経症性うつ病）、不安（例えば、一般的な不安、社会不安障害、及びパニック不安障害）、恐怖症（例えば、社会恐怖）、及び双極性障害、（６）嗜癖（例えば、アルコール依存及び精神作用物質の乱用）、（７）てんかん、（８）侵害受容、（９）精神病、（１０）精神分裂病、（１１）アルツハイマー病、（１２）ＡＩＤＳ関連認知症、（１３）タウン病、（１４）ストレス関連障害（例えば、外傷後ストレス障害）、（１５）強迫性障害、（１６）摂食障害（例えば、過食症、神経性食欲不振、及び過食症）、（１７）睡眠障害、（１８）躁病、（１９）月経前症候群、（２０）胃腸疾患（例えば、過敏性腸症状群、クローン病、結腸炎、及び嘔吐）、（２１）アテローム性動脈硬化症、（２２）繊維化障害（例えば、肺繊維化障害）、（２３）肥満、（２４）ＩＩ型糖尿病、（２５）疼痛に関連した障害（例えば、頭痛（例えば、偏頭痛）、神経障害性の疼痛、術後疼痛、及び慢性疼痛症状群）、（２６）膀胱及び尿生殖器の障害（例えば、間質性膀胱炎及び尿失禁）、（２７）嘔吐（例えば、化学療法により誘発される嘔吐（例えば、シスプラチン、ドキソルビシン、及びタキサンにより誘発される嘔吐）、放射線により誘発される嘔吐、乗り物酔い、エタノールにより誘発される嘔吐、並びに術後の悪心及び嘔吐）、並びに（２８）悪心からなる群より選択される。好ましくは、本発明の化合物は、処置が必要な患者において以下の哺乳動物（例えばヒト）の病状の一つを処置及び予防するのに有用であり得る：呼吸器疾患（例えば咳）、うつ病、不安、恐怖症、及び双極性障害、アルコール依存、精神作用物質の乱用、侵害受容、精神病、精神分裂病、ストレス関連障害、強迫性障害、過食症、神経性食欲不振及び過食症、睡眠障害、躁病、月経前症候群、胃腸疾患、肥満、疼痛に関連した障害、膀胱障害、尿生殖器障害、嘔吐、及び悪心。特に式１にしたがう化合物は、微小血管の漏れ及び粘液分泌に関連する病状を処置するのに有用である。従って、本発明の化合物は、ぜん息、嘔吐、悪心、うつ病、不安、咳、及び疼痛に関連した障害の処置及び予防に特に有用であり、特に、嘔吐、うつ病、不安、及び咳の処置及び予防により有用である。
【０２４６】
別の局面において、本発明は、式１により表される少なくとも一つの化合物（例えば１〜３の化合物、好ましくは１つの化合物）と少なくとも一つの薬学的に受容可能な賦形剤又は担体とを含む薬学的組成物に関する。また本発明は、哺乳動物（例えばヒト）の病状（例えば上記で列挙した病状）の処置にそのような薬学的組成物を使用することに関する。
【０２４７】
本発明の別の局面において、処置が必要な哺乳動物（すなわち患者、例えばヒト）において、ニューロキニン−１レセプター部位におけるサブスタンスＰの作用に拮抗するための方法、又は、一種以上のニューロキニン−１レセプターを遮断するための方法が提供され、この方法は、少なくとも一つの（例えば一つの）式１にしたがう化合物の有効量をこの哺乳動物に投与する工程を包含する。
【０２４８】
本発明の別の局面において、うつ病及び／又は不安を処置するため、本発明の一つ以上のＮＫ１レセプターアンタゴニストの有効量を、一つ以上の抗うつ剤及び／又は一つ以上の抗不安剤（例えばジェピロン、ジェピロン塩酸塩、ネファゾドン（ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ）、及びネファゾドン塩酸塩（例えば、Ｓｅｒｚｏｎｅ（登録商標））の有効量と組み合せることができる。米国特許第６，１１７，８５５号（２０００年）（この開示は本明細書中に参考として援用される）は、特定のＮＫ１レセプターアンタゴニストを抗うつ剤及び／又は抗不安剤とともに用いる併用療法によってうつ病又は不安を処置又は予防する方法を開示する。従って、哺乳動物、好ましくはヒトのうつ病及び／又は不安の病状を処置するため、抗うつ剤及び／又は抗不安剤（例えば米国特許第６，１１７，８５５号（２０００年）に開示されるもの）を一つ以上（例えば一つ）の式１の化合物と組み合せることができる。
【０２４９】
本発明のさらに別の局面において、種々の哺乳動物の病状（例えば上述したもの）を処置するため、本発明の一つ以上（例えば一つ）のＮＫ１レセプターアンタゴニストの有効量を、一つ以上（例えば一つ）の選択的セロトニン再取り込み阻害剤（「ＳＳＲＩ」）の有効量と組み合せることができる。ＳＳＲＩ類は、ニューロンにより放出されたセロトニンのシナプス前再蓄積を阻害することにより、シナプスによるセロトニンの利用能を改変する。米国特許第６，１６２，８０５号（２０００年）（この開示は本明細書中に参考として援用される）は、ＮＫ１レセプターアンタゴニストとＳＳＲＩとの併用療法により肥満を処置する方法を開示する。本発明の一つ以上の式１の化合物は、単一の薬学的組成物においてＳＳＲＩと組み合せることができ、あるいは、ＳＳＲＩと同時に、連続的に又は順番に投与することができる。この組合せは、肥満又は上記で特定した他のヒト及び動物の病状を処置又は予防するのに有用であり得る。特に、少なくとも一つの（例えば一つの）式１を有する化合物の有効量は、単独で又は少なくとも一つの（例えば一つの）選択的セロトニン再取り込み阻害剤の有効量とともに、うつ病及び／又は不安の処置及び予防に有用であり得る。
【０２５０】
ニューロンにより放出されたセロトニンのシナプス前再蓄積を阻害することによりシナプスによるセロトニンの利用能を改変する多くの化学物質が知られている。限定されることなく典型的なＳＳＲＩ類には以下のものがある：フルオキセチン、塩酸フルオキセチン（例えば、Ｐｒｏｚａｃ（登録商標））、フルボキサミン、マレイン酸フルボキサミン（例えば、Ｌｕｖｏｘ（登録商標））、パロキセチン、塩酸パロキセチン（例えばパキシル（Ｐａｘｉｌ（登録商標））、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、塩酸セルトラリン（例えば、Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、シタロプラム臭化水素酸塩（例えば、Ｃｅｌｅｘａ（商標））、デュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）、塩酸デュロキセチン、ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、及び塩酸ベンラファキシン（例えば、Ｅｆｆｅｘｏｒ（登録商標））。さらにＳＳＲＩ類には米国特許第６，１６２，８０５号（２０００年）に開示されるものがある。セロトニンの再取り込みを選択的に阻害するその能力を決定するために、他の化合物を容易に評価することができる。従って、本発明の一局面は、少なくとも一つの（例えば一つの）式１を有するＮＫ１レセプターアンタゴニスト、少なくとも一つの（例えば一つの）ＳＳＲＩ、及び少なくとも一つの薬学的に受容可能な賦形剤又は担体を含む薬学的組成物に関する。本発明の別の局面は、上記で特定した哺乳動物（例えばヒト）の病状を処置する方法に関し、この方法は、少なくとも一つの（例えば一つの）式１を有するＮＫ１レセプターアンタゴニストを、少なくとも一つの（例えば一つの）ＳＳＲＩ（例えば上述したものの一つ）と組み合せて、少なくとも一つの薬学的に受容可能な賦形剤又は担体とともに含む薬学的組成物の有効量を、そのような処置が必要な患者に投与する工程を包含する。
【０２５１】
好ましい局面において、本発明は、うつ病及び不安を処置する方法に関し、この方法は、少なくとも一つの（例えば一つの）式１を有するＮＫ１レセプターアンタゴニストの有効量を、少なくとも一つの（例えば一つの）ＳＳＲＩ（例えば上述したものの一つ）と組み合せて、そのような処置が必要な患者に投与する工程を包含する。そのような処置が必要な患者に投与するため本発明のＮＫ１レセプターアンタゴニストがＳＳＲＩと組み合わされる場合、その二つの有効成分は、同時に投与することができ、連続的に（一方の後、比較的短時間内にもう一方を）投与することができ、あるいは、順番に（最初に一方、その後、ある期間をおいてもう一方を）投与することができる。一般に、二つの有効成分を連続的に又は順番に投与する場合、本発明のＮＫ１レセプターアンタゴニストをＳＳＲＩの投与の前に投与することが好ましい。
【０２５２】
本発明の別の実施態様は、複数の疾患にかかっている患者を併用療法により処置することであり、この療法は、少なくとも一つの式１の化合物と、この患者がわずらっている複数の疾患の１以上を処置するのに使用される少なくとも一つの他の有効成分（例えば薬剤）とをそのような処置が必要な患者（例えば哺乳動物、好ましくはヒト）に投与する工程を包含する。式１の化合物及び他の有効成分は、同時に、連続的に及び／又は順番に投与することができる。式１の化合物及び他の有効成分は、任意の適当な剤形で別々に投与することができる。投与は、経口投与の剤形又は経皮パッチを用いて行うことが好ましい。式１の化合物及び他の有効成分を合せて処方し、一つの合せた剤形で投与することができる。
【０２５３】
かくして本発明の化合物は、単独でか、又は他の活性因子と組み合せて使用することができる。併用療法は、処置が必要な患者に二以上の有効成分を投与することを含む。上述したＮＫ１レセプターアンタゴニスト／ＳＳＲＩの併用療法のほかに、式１を有する化合物は、例えば以下のような他の活性因子の１以上と組み合せることができる：他の型のＮＫ１レセプターアンタゴニスト（例えば、上述したニューロキニンレセプターアンタゴニストの特許に開示されるもの）、プロスタノイド類、Ｈ１レセプターアンタゴニスト、α−アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、ドーパミンレセプターアゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、エンドセリンレセプターアンタゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、中性メタロエンドペプチダーゼ阻害剤、ＥＴＡアンタゴニスト、レニン阻害剤、セロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト（例えば、オンダンセトロン、塩酸オンダンセトロン（例えば、Ｚｏｌｆｒａｎ（登録商標）、パロノセトロン（ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ）、グラニセトロン、及び塩酸グラニセトロン（例えば、Ｋｙｔｒｉｌ（登録商標））、セロトニン５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニスト、ノシセプチンレセプターアゴニスト、グルココルチコイド類（例えば、デキサメタゾン）、ｒｈｏキナーゼ阻害剤、カリウムチャネルモジュレーター、及び／又は多剤耐性プロテイン５の阻害剤。
【０２５４】
本発明の化合物を用いる併用療法のために好ましい治療剤には以下のものがある：プロスタノイド類（例えばプロスタグランジンＥ１）、α−アドレナリン作用性アゴニスト（例えばフェントラミンメシレート）、ドーパミンレセプターアゴニスト（例えばアポモルフィン）、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（例えばロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、及びカンデサルタン）、ＥＴＡアンタゴニスト（例えばボセンタン及びＡＢＴ−６２７）、セロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト（例えばオンダンセトロン）、及びグルココルチコイド類（例えばデキサメタゾン）。本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物は、他の型のＮＫ１レセプターアンタゴニスト、ＳＳＲＩ類、ドーパミンレセプターアゴニスト、セロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト、セロトニン５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニスト、ノシセプチンレセプターアゴニスト、グルココルチコイド類、及び／又は多剤耐性プロテイン５の阻害剤と組み合せることができる。
【０２５５】
本発明のある好ましい実施態様は、処置が必要な患者の嘔吐及び／又は悪心を、併用療法を用いて処置する方法に関し、この方法は、少なくとも一つ（例えば一つ）の式１を有する化合物の有効量を、少なくとも一つ（例えば一つ）のセロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト（例えば、オンダンセトロン）及び／又は少なくとも一つ（例えば一つ）のグルココルチコイド（例えば、デキサメタゾン）の有効量と組み合せて、この患者に投与する工程を包含する。式１の化合物は経口又はＩＶにより投与することが好ましい。
【０２５６】
本発明の別の実施態様は、処置が必要な患者の生理学的な障害、症状又は疾患を処置するための方法に関し、この方法は、少なくとも一つの式１の化合物の有効量と、他の型のＮＫ１レセプターアンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ドーパミンレセプターアゴニスト、セロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト、セロトニン５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニスト、ノシセプチンレセプターアゴニスト、グルココルチコイド類、及び多剤耐性プロテイン５の阻害剤からなる群より選択される少なくとも一つの有効成分の有効量とを、この患者に投与する工程を包含し、この生理学的な障害、症状又は疾患は、呼吸器疾患、うつ病、不安、恐怖症、双極性障害、アルコール依存、精神作用物質の乱用、侵害受容、精神病、精神分裂病、ストレス関連障害、強迫性障害、過食症、神経性食欲不振、過食症、睡眠障害、躁病、月経前症候群、胃腸疾患、肥満、頭痛、神経障害性の疼痛、術後疼痛、慢性疼痛症状群、膀胱障害、尿生殖器障害、咳、嘔吐、及び悪心からなる群より選択される。
【０２５７】
本発明の別の局面はキットを提供し、このキットは、一つの包装材内にある別々の容器中に、ＮＫ１レセプターが関与する疾患を処置するのに組み合せて使用するための薬学的組成物を備え、ここで一つの容器は、式１の化合物の有効量を薬学的に受容可能な担体中に含む薬学的組成物を含み、かつ別の容器は、ＳＳＲＩ類、他の型のＮＫ１レセプターアンタゴニスト、プロスタノイド類、Ｈ１レセプターアンタゴニスト、α−アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、ドーパミンレセプターアゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、エンドセリンレセプターアンタゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、中性メタロエンドペプチダーゼ阻害剤、ＥＴＡアンタゴニスト、レニン阻害剤、セロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト、セロトニン５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニスト、ノシセプチンレセプターアゴニスト、グルココルチコイド類、ｒｈｏキナーゼ阻害剤、カリウムチャネルモジュレーター、及び多剤耐性プロテイン５の阻害剤からなる群より選択される別の治療剤を薬学的に受容可能な担体中に含む薬学的組成物を含む。
【０２５８】
本発明の別の局面はキットを提供し、このキットは、一つの包装材内にある別々の容器中に、うつ病及び／又は不安を処置するのに組み合せて使用するための薬学的組成物を備え、ここで一つの容器は、式１の化合物の有効量を薬学的に受容可能な担体中に含む薬学的組成物を含み、かつ別の容器は、抗うつ剤を薬学的に受容可能な担体中に含む薬学的組成物を含み、かつ／又は別の容器は、抗不安剤を薬学的に受容可能な担体中に含む薬学的組成物を含む。
【０２５９】
本発明の別の局面はキットを提供し、このキットは、一つの包装材内にある別々の容器中に、ＮＫ１レセプターが関与する疾患を処置するのに組み合せて使用するための薬学的組成物を備え、ここで一つの容器は、式１の化合物の有効量を薬学的に受容可能な担体中に含む薬学的組成物を含み、かつ別の容器は、ＳＳＲＩを薬学的に受容可能な担体中に含む薬学的組成物を含む。
【０２６０】
本発明の別の局面はキットを提供し、このキットは、一つの包装材内にある別々の容器中に、うつ病及び／又は不安を処置するのに組み合せて使用するための薬学的組成物を備え、ここで一つの容器は、式１の化合物の有効量を薬学的に受容可能な担体中に含む薬学的組成物を含み、かつ別の容器は、ＳＳＲＩを薬学的に受容可能な担体中に含む薬学的組成物を含む。
【０２６１】
本発明の別の局面はキットを提供し、このキットは、一つの包装材内にある別々の容器中に、嘔吐及び／又は悪心を処置するのに組み合せて使用するための薬学的組成物を備え、ここで一つの容器は、式１の化合物の有効量を薬学的に受容可能な担体中に含む薬学的組成物を含み、かつ別の容器は、セロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニストを薬学的に受容可能な担体中に含む薬学的組成物を含み、かつ／又は別の容器は、グルココルチコイドを薬学的に受容可能な担体中に含む薬学的組成物を含む。
【０２６２】
本発明の別の局面はキットを提供し、このキットは、一つの包装材内にある別々の容器中に、嘔吐及び／又は悪心を処置するのに組み合せて使用するための薬学的組成物を備え、ここで一つの容器は、式１の化合物の有効量を薬学的に受容可能な担体中に含む薬学的組成物を含み、かつ別の容器は、オンダンセトロンを含み、かつ／又は別の容器は、デキサメタゾンを含む。
【０２６３】
本発明の別の局面はキットを提供し、このキットは、一つの包装材内にある別々の容器中に、ＮＫ１レセプターが関与する疾患を処置するのに組み合せて使用するための薬学的組成物を備え、ここで一つの容器は、式１の化合物の有効量を薬学的に受容可能な担体中に含む薬学的組成物を含み、かつ別の容器は、他の型のＮＫ１レセプターアンタゴニスト、ＳＳＲＩ類、ドーパミンレセプターアゴニスト、セロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト、セロトニン５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニスト、ノシセプチンレセプターアゴニスト、グルココルチコイド類、及び多剤耐性プロテイン５の阻害剤からなる群より選択される治療剤を薬学的に受容可能な担体中に含む薬学的組成物を含む。
【０２６４】
薬学的組成物は、約０．１重量％〜約９９．９重量％、約５重量％〜約９５重量％、又は約２０重量％〜約８０重量％の有効成分（式１の化合物）を含み得る。本発明により示される化合物から薬学的組成物を調製するため、不活性で薬学的に受容可能な担体は固体又は液体のいずれでもよい。固体の形態の調製物には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、及び坐剤が含まれる。散剤及び錠剤は、約５％〜約９５％の有効成分からなることができる。適当な固体の担体（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、又はラクトース）は当該分野において公知である。錠剤、散剤、カシェ剤、及びカプセル剤は、経口投与に適する固体の剤形として使用できる。薬学的に受容可能な担体の具体例及び種々の組成物のための製造方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（２０００），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ（本明細書中に参考として援用される）に示されている。
【０２６５】
液体の形態の調製物には、溶液、懸濁剤及び乳剤が含まれ、例えば、非経口注射のための水溶液又は水−プロピレングリコール溶液、あるいは、経口の溶液、懸濁剤及び乳剤に対し甘味料及び乳白剤を添加するための水溶液又は水−プロピレングリコール溶液が含まれる。また、液体の形態の調製物には、鼻腔内投与のための溶液も含まれる。
【０２６６】
吸入に適するエアゾール調製物は、溶液及び粉末形態の固体を含むことができ、それは、不活性な圧縮気体（例えば窒素）のような薬学的に受容可能な担体と組み合せることができる。
【０２６７】
固体の形態の調製物も含まれ、それは、経口投与又は非経口投与のいずれかのため、使用直前に液体の形態の調製物にされることを意図する。そのような液体の剤形には、溶液、懸濁剤、及び乳剤がある。
【０２６８】
また本発明の化合物は、経皮送達可能であり得る。その経皮組成物は、クリーム剤、ローション剤、エアゾール剤、及び／又は乳剤の形態をとることができ、また、当該分野においてその目的で通常行われているように、マトリックス型又は貯留型の経皮パッチ中に含めることができる。
【０２６９】
この化合物は経口投与されることが好ましい。
【０２７０】
薬学的調製物は単位剤形であることが好ましい。そのような剤形において、調製物は、適当な量の有効成分（例えば所望の目的を達成するための有効量）を含む適当なサイズの単位用量にさらに細かく分けることができる。
【０２７１】
調製物の単位用量中の活性化合物の量は、特定の用途により、約０．０１ｍｇ〜約４０００ｍｇ、好ましくは約０．０２ｍｇ〜約１０００ｍｇ、より好ましくは約０．３ｍｇ〜約５００ｍｇ、最も好ましくは約０．０４ｍｇ〜約２５０ｍｇで変えることができ又は調節することができる。
【０２７２】
実際に使用される投薬量は、患者の要求及び処置している状態の重症度に依存して変わり得る。特定の状況に対して適切な投薬レジメンを決定することは当該分野の範囲内のことである。便宜上必要に応じて、１日の全用量を分け、それぞれを１日間で投与することができる。
【０２７３】
本発明の化合物及び／又はその薬学的に受容可能な塩の投与量及び投与頻度は、患者の年齢、状態及び大きささらには処置している症状の重症度などの因子を考慮する担当臨床医の判断に応じて、調節される。経口投与のため典型的に推奨される１日の投薬レジメンは、約０．０２ｍｇ／日〜約２０００ｍｇ／日の範囲を２〜４回に分けて投与することである。
【０２７４】
本発明の薬学的組成物は、１日あたり約１回〜約５回投与することができ、あるいは、その代わりに連続点滴として投与することができる。そのような投与は長期処置又は短期処置として使用できる。
【０２７５】
調製物の単位用量中に選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）と組み合せるＮＫ１レセプターアンタゴニストの量は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇのＳＳＲＩに対し約１０ｍｇ〜約３００ｍｇのＮＫ１レセプターアンタゴニストであり得る。別の組合せにおいて、調製物の単位用量中にＳＳＲＩと組み合せるＮＫ１レセプターアンタゴニストの量は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇのＳＳＲＩに対し約５０ｍｇ〜約３００ｍｇのＮＫ１レセプターアンタゴニストであり得る。別の組合せにおいて、調製物の単位用量中にＳＳＲＩと組み合せるＮＫ１レセプターアンタゴニストの量は、約２０ｍｇ〜約５０ｍｇのＳＳＲＩに対し約５０ｍｇ〜約３００ｍｇのＮＫ１レセプターアンタゴニストであり得る。
【０２７６】
実際に使用される投薬量は、患者の要求及び処置している状態の重症度に応じて変わり得る。特定の状況に対して適切な投薬レジメンを決定することは当該分野の範囲内のことである。便宜上必要に応じて、１日の全用量を分け、それぞれを１日間で投与することができる。患者の状態が改善したら、必要に応じて、維持量の本発明の化合物、組成物又は組合せを投与してもよい。その後、投薬量若しくは投与頻度又はその両方を、症状の関数として、改善された状態が続くレベルまで減らしてもよい。症状が所望のレベルに軽減されたとき、処置を中止すべきである。しかし、疾患症状のあらゆる再発に対して長期的な観点から断続的な処置を患者が必要とする場合がある。
【０２７７】
任意の特定の患者に対する特定の投薬量及び処置レジメンは、種々の因子（使用する特定の化合物の活性、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別及び食事、投与期間、排せつ率、特定の薬剤の組合せ、処置している症状の重症度及び経過、処置している状態に対する患者の性向、並びに処置する医師の判断を含む）に応じて異なってくる。特定の状況に対して適切な投与レジメンを決定することは、当該分野の範囲内のことである。
【実施例】
【０２７８】
以下の調製物及び実施例によりここに開示する本発明が実証されるが、それらは、本開示の範囲を限定するものとして解釈されるものではない。代替的な機構経路及び類似構造は、当業者にとって明白であり得る。
【０２７９】
下記に示す化合物１〜４は、ＷＯ０３／０５１８４０に記載される方法により調製することができる（すなわち、それぞれ化合物２３、４６、４５、及び４２）。ＷＯ０３／０５１８４０は本明細書中に参考として援用される。
【０２８０】
【化７０】
2007532561.tif 000052
（調製実施例１）
【０２８１】
【化７１】
2007532561.tif 000053
化合物１（１３．１３ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を、４０ｍｌの無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｎ２雰囲気下に保持した。次いで（Ｒ）−ｔ−ブチルスルフィンアミド（３．０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を添加し、その後１３．７ｍＬのＴｉ（ｉＰｒＯ）４を添加した。得られた溶液を１８時間撹拌した。激しく撹拌しながら、１００ｍｌのＥｔＯＡｃ及び１００ｍｌの食塩水をこの溶液に添加した。得られた懸濁液を、セライト（すなわち珪藻土）のパッドでろ過し、このセライトを１００ｍＬのＥｔＯＡｃで３回洗浄した。合せたろ液を水層から分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して１０．９ｇ（７０％）の化合物５を淡黄色の油状物として得た。
【０２８２】
工程Ｂ：
【０２８３】
【化７２】
2007532561.tif 000054
Ｎ−（ジフェニルメチレン）グリシンエチルエステルを１５ｍｌのＴＨＦに溶解し、０℃においてＮ２雰囲気下に保持した。ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５．３ｍＬ）を添加し、そして得られた溶液を５分間撹拌した。次いで化合物５（１．１６ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の５ｍＬ無水ＴＨＦ溶液を、上記エノラート溶液に管を通じて添加した。０℃で１時間後、反応混合物を、１０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加することによりクエンチした。得られた有機相と水相とを分離し、水相を１０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合せ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、次いで食塩水溶液で洗浄した。次いで洗浄した有機相を乾燥し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製の後、３つの異性体（化合物６ａ、６ｂ及び６ｃ）を得た。
【０２８４】
工程Ｃ：
【０２８５】
【化７３】
2007532561.tif 000055
化合物６ａ（２３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）溶液を、２ＮのＨＣｌ溶液（２．５ｍＬ）で処理し、２３℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、そしてｐＨ１２が得られるまで２ＮのＮａＯＨ溶液を添加することにより、塩基性とした。得られた水相と有機相とを分離した。水相を、１０ｍｌのＥｔ２Ｏで３回抽出した。有機相を合せ、次いで無水Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、３ｍＬのＥｔＯＨと０．０５ｍＬの１，４−シクロヘキサジエンに溶解し、それに炭素担持Ｐｄ（１０％、１００ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を８０℃で１時間加熱した。この懸濁液をセライトでろ過し、濃縮した。得られた残渣を、２．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、それに０．５ｍＬのＤＩＥＡ及びトリホスゲン（３６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１時間撹拌し、次いで１０ｍＬのＥｔＯＡｃと１０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ溶液との間で分画した。得られた有機相をＮａＨＣＯ３溶液及び食塩水溶液で順に洗浄し、次いで乾燥、濃縮した。得られた濃縮物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、化合物７ａを生成物（エレクトロスプレーＭＳ  ［Ｍ＋１］＋４８７．１）として得た。
【０２８６】
同様の手順を用いて、化合物６ｂ及び化合物６ｃを、化合物７ｂ及び７ｃに変換した（エレクトロスプレーＭＳ  ［Ｍ＋１］＋化合物６ｂ：４８７；化合物６ｃ：４８７．１）。
【０２８７】
工程Ｄ：
【０２８８】
【化７４】
2007532561.tif 000056
化合物７ｂ（９０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液を、ＭｅＯＨ中３０％ＮａＯＭｅ０．２ｍＬで処理し、一晩撹拌した。反応混合物をジオキサン中４ＮのＨＣｌを４滴加えることによりクエンチし、次いで溶液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（シリカゲル、５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製し、化合物７ｄを得た。
【０２８９】
工程Ｅ：
【０２９０】
【化７５】
2007532561.tif 000057
ＬｉＡｌＨ４（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０．２６８ｍＬ）を、０℃でＡｌＣｌ３（固体）に添加し、混合物を１０分間撹拌した。次いで化合物７ａの１ｍＬのＴＨＦ溶液を、その混合物に管を通じて加えた。反応混合物を２３℃に温め、撹拌を５時間続けた。次いで混合物を１０ｍＬのＴＨＦで希釈した。次いで５ｍＬの酒石酸Ｎａ、Ｋ溶液を注意深く添加し、混合物を一晩撹拌した。得られた有機相と水相とを分離し、水相を１５ｍＬのＥｔＯＡｃで５回抽出した。有機相を合せ、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（シリカゲル、５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製し実施例１ａ（エレクトロスプレーＭＳ  ［Ｍ＋１］＋４８８．１）を得た。
【０２９１】
同様の手順を用いて化合物７ｂ〜７ｄを、例１ｂ〜１ｄに変換した（エレクトロスプレーＭＳ  ［Ｍ＋１］＋化合物１ｂ：４８８．１；化合物１ｃ：４８８．１；化合物１ｄ：４８８．１）。
【０２９２】
（調製実施例２）
【０２９３】
【化７６】
2007532561.tif 000058
化合物５（２．０ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、−７８℃で保持した。アリルＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、９．１ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を２３℃に一晩温めた。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。得られた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、化合物６を得た。
【０２９４】
工程Ｂ：
【０２９５】
【化７７】
2007532561.tif 000059
化合物６（４３０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、−７８℃に冷却した。オゾンをその溶液に２０分間吹込み、次いで窒素の気流を溶液が無色になるまで反応混合物に導入した。次いでその溶液を、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（４５７．３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌した。この溶液を濃縮し、得られた残渣を２ｍＬのトルエンに溶解させた。次いで、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムの結晶を約２つ添加し、溶液を８０℃で３０分間加熱した。溶液をシリカゲルカラムに通し、２％〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させ、化合物７を得た。
【０２９６】
工程Ｃ：
【０２９７】
【化７８】
2007532561.tif 000060
化合物７（１２０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＴＨＦに溶解し、０℃に冷却した。ＢＨ３−Ｍｅ２ＳのＴＨＦ溶液（２６４ｍＬ、２．０Ｍ溶液、０．５２８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を一晩２３℃で撹拌した。反応混合物を２ｍＬのＴＨＦで希釈し、その後２ｍＬの２Ｎ  ＮａＯＨ及び２ｍＬの３０％Ｈ２Ｏ２を添加してクエンチし、次いで６時間撹拌した。有機相と水相とを分離し、水相を１０ｍＬのＥｔ２Ｏで３回抽出した。合せた有機相を乾燥、濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（シリカゲル、２：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、生成物として化合物８を得た。
【０２９８】
工程Ｄ：
【０２９９】
【化７９】
2007532561.tif 000061
化合物８（３０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、０℃で保持した。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、０．５ｍＬ）を添加し、混合物を２３℃で２時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた残渣を２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、０℃に冷却した。次いでＤＩＥＡ（０．１ｍＬ）及びトリホスゲン（６．４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を２時間撹拌し、その後シリカゲルのパッドを通過させ、５０％ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶出液を濃縮し、得られた残渣を２ｍＬのＭｅＯＨに溶解させた。次いでＰｄ／Ｃ（炭素担持１０％Ｐｄ、４．６ｍｇ）及び０．５ｍＬの１，４−シクロヘキサジエンを添加した。得られた混合物を２０分間加熱し、次いでセライトのパッドでろ過し、濃縮し、分取ＴＬＣプレート（シリカゲル）に塗布し、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させて実施例２（エレクトロスプレーＭＳ  ［Ｍ＋１］＋４８９．１）を得た。
【０３００】
（調製実施例３）
【０３０１】
【化８０】
2007532561.tif 000062
化合物１（３．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を２７ｍＬのＴＨＦに溶解し、０℃で保持した。ＢＦ３−Ｅｔ２Ｏ（７５５μｌ、６．０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１０分間撹拌した。臭化ビニルマグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１６．２ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）をすみやかに添加し、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。有機相を分離し、乾燥し、そして濃縮した。得られた粗生成物を、１：１ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製し、化合物９ａおよび化合物９ｂの２つの異性体を得た。
【０３０２】
工程Ｂ：
【０３０３】
【化８１】
2007532561.tif 000063
化合物９ａ（３８０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を６．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、得られた溶液を０℃で保持した。次いでＣｌ３ＣＣ（Ｏ）ＮＣＯ（０．０９４ｍＬ、０．７８４ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を２時間撹拌した。Ｃｌ３ＣＣ（Ｏ）ＮＣＯ（０．０４５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）をさらに添加し、反応混合物を２３℃に温めた。１時間後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を９ｍＬのＭｅＯＨおよび１．５ｍＬのＨ２Ｏに溶解させた。次いで７５０ｍｇのＫ２ＣＯ３を添加し、混合物を２３℃で１時間撹拌した。次いで溶媒を除去し、混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分画した。水相を１０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。次いで合せた有機相を乾燥し、濃縮した。粗生成物のカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＥｔＯＡｃ）により化合物１０ａを得た。
【０３０４】
工程Ｃ：
【０３０５】
【化８２】
2007532561.tif 000064
化合物１０ａ（１４０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を１．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、−７８℃に冷却した。次いでオゾンをその溶液に吹き込んだ。溶液が淡青色になった後、溶液が無色になるまで窒素を導入した。反応混合物を１ｍＬのＭｅ２Ｓで処理し、２３℃まで温め、そして３時間撹拌した。次いで溶媒を除去した。得られた残渣を２ｍＬのトルエンに溶解させ、次いで５ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸を添加し、その溶液を６５〜７０℃に加熱し、その温度で一晩保持した。次いで反応混合物をシリカゲルカラムに通し、ＥｔＯＡｃで溶出させて化合物１１ａを得た。
【０３０６】
工程Ｄ：
【０３０７】
【化８３】
2007532561.tif 000065
化合物１１ａ（４７ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのＥｔＯＨに溶解した。Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（８ｍｇ、２０％Ｐｄ）を添加し、混合物を保持するフラスコに水素バルーンを取り付けた。水素化を一晩行った。次いで反応混合物をろ過し、分取ＴＬＣ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）により精製して、例３ａ（エレクトロスプレーＭＳ  ［Ｍ＋１］＋４７５．１）を得た。
【０３０８】
同様の手順を用いて化合物９ｂを例３ｂ（エレクトロスプレーＭＳ  ［Ｍ＋１］＋４７５．１）に変換した。
【０３０９】
（調製実施例４）
【０３１０】
【化８４】
2007532561.tif 000066
上記実施例３工程Ｂに示したと同様の手順に従い、化合物２を、対応するカルバメート化合物１２に変換した。
【０３１１】
工程Ｂ：
【０３１２】
【化８５】
2007532561.tif 000067
化合物１２（３００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を４．８ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次いでＰｈＩ（ＯＡｃ）２（２１６．５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（４２ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）及びＭｇＯ（４４．５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を４０〜４６℃で２４時間加熱し、次いでセライト５４５のパッドでろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、化合物１３を得た。
【０３１３】
工程Ｃ：
【０３１４】
【化８６】
2007532561.tif 000068
化合物１３（１８５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＥｔＯＨに溶解した。その溶液に２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２５ｍｇ）を添加し、次いで反応容器に水素バルーンを取り付けることにより一晩水素化を行った。次いで反応混合物をろ過し、濃縮し、ＨＰＬＣ  ＯＤカラムを用いて１：９  ｉＰＡ：ヘキサンの溶離液により精製した。生成物である例４ａの最初の画分は８０．６分の保持時間を有し、次の異性体生成物である例４ｂは９３．１分の保持時間を有した（エレクトロスプレーＭＳ  ［Ｍ＋１］＋化合物４ａ：４８９．１、化合物４ｂ：４８９．１）。
【０３１５】
（調製実施例５）
【０３１６】
【化８７】
2007532561.tif 000069
化合物３（２０．０ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を３００ｍＬのＴＨＦに溶解し、−３０℃に冷却した。次いでＮＯ２ＢＦ４（９．５ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）を１回で加えた。その溶液を２３℃に温め、３時間撹拌した。次いで２００ｍＬの飽和ＨａＨＣＯ３溶液を添加し、混合物を３０分間撹拌した。次いで有機相と水相とを分離した。水相を３０ｍＬのＥｔ２Ｏで３回抽出した。合せた有機相を乾燥し、濃縮して化合物１４を得た。さらに精製することなくこれを使用した。
【０３１７】
工程Ｂ：
【０３１８】
【化８８】
2007532561.tif 000070
２５ｍＬのナシ型フラスコに、化合物１４（１．４ｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）、無水ＴＨＦ（９ｍＬ）、乾燥ＥｔＯＡｃ（０．４５ｍＬ、４．６０ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びＤＭＰＵ（０．７ｍＬ）を充填した。得られた茶色がかった溶液を−７８℃に冷却した。ＴＨＦ中ＬｉＨＭＤＳの１．０Ｍ溶液（４．６ｍＬ、４．６０ｍｍｏｌ、２．０当量）をフラスコにシリンジで滴下した。次いで溶液を−７８℃で２時間撹拌した。反応混合物を−７８℃において飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、次いで室温まで温めた。混合物をジエチルエーテルで希釈し、次いで有機相と水相とを分離した。水相をさらにジエチルエーテルで抽出した。合せた有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカカラム（１０％〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）で精製し、化合物１５ａ（２番目に溶出）（５６２ｍｇ、収率３５％）及び化合物１５ｂ（最初に溶出）（３００ｍｇ、収率１８．８％）を得た。
【０３１９】
工程Ｃ：
【０３２０】
【化８９】
2007532561.tif 000071
２５０ｍＬのＰａｒｒ振とう瓶に、化合物１５ａ（３００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を充填した。乾燥窒素ガスをこの反応混合物に吹き込んだ後、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（６３ｍｇ、２０重量％、０．０８８ｍｍｏｌ、０．２当量）と、ほぼ等容量のラネーＮｉとを添加した。次いで振とう瓶を水素雰囲気（６０ｐｓｉ）下で４８時間振とうした。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、次いでセライトを充填した漏斗に注意深く通した。そのセライトパッドを十分にＭｅＯＨで洗浄した。ろ液をＭｅＯＮａ（２５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．０５当量）で処理し、７０℃で３時間加熱した。ＴＬＣ分析（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、シリカゲル）により生成物が一つのみであることが分かった。混合物を濃縮乾固し、次いでジエチルエーテルに再溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで有機相と水相を分離した。水相をさらにジエチルエーテルで抽出した。合せた有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラム（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、例５ａ（１１２ｍｇ、収率５２％）（エレクトロスプレーＭＳ  ［Ｍ＋１］＋４８７．１）を得た。
【０３２１】
同様の手順を用いて化合物１５ｂを例５ｂ（エレクトロスプレーＭＳ  ［Ｍ＋１］＋４８７．１）に変換した
方法２：
工程Ａ：
【０３２２】
【化９０】
2007532561.tif 000072
−７８℃の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物１４（１４５ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）と（１Ｓ，２Ｒ）−酢酸２−（１’−メチル−１’−フェニル−エチル）−シクロヘキシルエステル（１２４ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）との混合物に、ＴＨＦ中ＬｉＨＭＤＳの１．０Ｍ溶液（０．４７６ｍＬ、０．４７６ｍｍｏｌ）を、シリンジにより滴下した。次いでその溶液を−７８℃で２時間撹拌した。反応混合物を−７８℃で飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、次いで室温まで温め、その後１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで有機相と水相とを分離した。水相をさらにＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗精製物を得た。粗生成物をシリカカラム（１０％〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）で精製して化合物１５ｃ（１３５ｍｇ、６５％）を得た。
【０３２３】
工程Ｂ：
【０３２４】
【化９１】
2007532561.tif 000073
１ｍＬのＨＯＡｃ中の化合物１５ｃ（５０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）に、Ｚｎ粉末（７７ｍｇ）を添加し、次いで混合物を１６時間撹拌した。混合物を１０ｍＬのＥｔ２Ｏで希釈し、５ｍＬのＨ２Ｏ、５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）及び５ｍＬの食塩水で洗浄した。有機相を乾燥、濃縮した。得られた残渣を２ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、次いでＮａＯＭｅ（５０ｍｇ）を添加し、その後１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、次いで５ｍＬのＥｔＯＡｃと５ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）との間で分画した。有機層をＮａＨＣＯ３（水溶液）及び食塩水で洗浄し、次いで濃縮した。１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる残渣の分取シリカゲルＴＬＣにより、化合物１５ｄ（エレクトロスプレーＭＳ  ［Ｍ＋１］＋６２１．１）を得た。
【０３２５】
工程Ｃ
【０３２６】
【化９２】
2007532561.tif 000074
実験例３工程Ｄの手順を用いて化合物１５ｄを水素化し、例５ａ（エレクトロスプレーＭＳ  ［Ｍ＋１］＋４８７．１）を得た。
【０３２７】
（調製実施例６）
【０３２８】
【化９３】
2007532561.tif 000075
２５ｍＬフラスコに、化合物１５ａ（２５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）及び乾燥ＴＨＦ（３．６ｍＬ）を充填した。この無色の溶液を０℃に冷却した。次いで１．０ＭのＬｉＡｌＨ４溶液（０．７２ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ、２．０当量）をシリンジでフラスコに滴下した。得られた混濁した溶液を、０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｐａｒｒ振とう機（６０ｐｓｉの水素）でラネーＮｉを水素化触媒として用いて１６時間水素化した。次いで反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、セライト含有漏斗を通した。ろ液を濃縮して、粗生成物（化合物１６）を得た。
【０３２９】
工程Ｂ：
【０３３０】
【化９４】
2007532561.tif 000076
粗化合物１６（５３ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解した。得られたほぼ無色の溶液を０℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（１２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。それを分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、シリカゲル）により精製し、化合物１７（１０ｍｇ、収率１８％）を得た。
【０３３１】
工程Ｃ：
【０３３２】
【化９５】
2007532561.tif 000077
実験例３工程Ｄの手順を用いて、化合物１７を水素化し、例６ａ（エレクトロスプレーＭＳ  ［Ｍ＋１］＋５１７．１）を得た。
【０３３３】
同様の手順を用いて、化合物１５ｂを例６ｂ（エレクトロスプレーＭＳ  ［Ｍ＋１］＋４８９．１）に変換した。
【０３３４】
（調製実験例７）
【０３３５】
【化９６】
2007532561.tif 000078
化合物１５ａ（１．２ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を、１４ｍＬのＨＯＡｃと０℃において混合した。Ｚｎ粉末（１．２ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、２３℃で一晩撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトのパッドでろ過した。ろ液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。濃縮したろ液を、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、次いでＥｔ３Ｎ（０．４ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（４３３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を一晩撹拌した。溶液をＥｔ２Ｏで希釈し、１ＮのＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、食塩水で洗浄し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、化合物１８を得た。
【０３３６】
工程Ｂ：
【０３３７】
【化９７】
2007532561.tif 000079
ＬｉＡｌＨ４（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を、化合物１８（５６０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に０℃で添加した。得られた反応混合物を０℃で３時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加することによってクエンチし、次いでＥｔ２Ｏで抽出した。有機相を分離し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して化合物１９を得た。
【０３３８】
工程Ｃ：
【０３３９】
【化９８】
2007532561.tif 000080
シアノメチレントリブチルホスフィン（１４０ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）を化合物１９（１００ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）に添加し、次いでアセトンシアノヒドリン（０．０２５ｍＬ、０．２７６ｍｍｏｌ）及び無水トルエン（０．６５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１００〜１０５℃で３時間加熱した。次いで混合物を濃縮し、得られた残渣を、２０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して化合物２０を得た。
【０３４０】
工程Ｄ：
【０３４１】
【化９９】
2007532561.tif 000081
次いで、工程Ｃで調製した化合物２０をガラスチューブにおいて２ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、その後ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）を添加した。チューブに封をし、６０〜６５℃で１６時間加熱した。次いでＮ２をこの溶液に１時間吹き込んだ。次いで溶液をＭｅＯＨ中ＮａＯＭｅ（２５％ｗ／ｗ、１ｍＬ）で処理し、６０〜６５℃において３時間加熱した。次いで溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分画した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機相を乾燥、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して化合物２１を得た。
【０３４２】
工程Ｅ：
【０３４３】
【化１００】
2007532561.tif 000082
実験例４工程Ｃの手順を用いて化合物２１を水素化し、例７（エレクトロスプレーＭＳ  ［Ｍ＋１］＋５０１．１）を得た。
【０３４４】
（調製実施例８）
【０３４５】
【化１０１】
2007532561.tif 000083
４ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）を５ｍＬのＭｅＯＨ溶液中の化合物１８（７５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）に添加し、４時間撹拌した。次いで溶液を濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分画した。次いで水相が１〜２のｐＨに酸性化されるまで、混合物を１０％ＨＣｌで処理した。有機相と水相とを分離し、水相を１０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。合せた有機相を乾燥、濃縮し、粗化合物２２を得た。
【０３４６】
工程Ｂ：
【０３４７】
【化１０２】
2007532561.tif 000084
上記粗化合物２２（２８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのトルエンに溶解し、次いでＥｔ３Ｎ（０．７６ｍＬ、５．４５ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（０．４７８ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で３時間加熱した。溶媒を除去し、得られた残渣を１０ｍＬのＴＨＦ及び１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液に溶解し、一晩撹拌した。有機相を水相から分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機相を濃縮して粗化合物２３を得た。
【０３４８】
工程Ｃ：
【０３４９】
【化１０３】
2007532561.tif 000085
粗化合物２３をジオキサン中５ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌで処理し、４時間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、得られた残渣を８ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、０℃に冷却し、その後ＤＩＥＡ（０．３３ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（５６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、２３℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶離させる分取ＴＬＣ（シリカゲル）を用いて残渣を精製し、化合物２４を得た。
【０３５０】
工程Ｄ：
【０３５１】
【化１０４】
2007532561.tif 000086
実験例４工程Ｃの手順を用いて化合物２４を水素化し、例８（エレクトロスプレーＭＳ  ［Ｍ＋１］＋５０２．１）を得た。
【０３５２】
（調製実施例９）
【０３５３】
【化１０５】
2007532561.tif 000087
トルエンスルホン酸一水和物（１４６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、１５０ｍＬのＥｔＯＨ中の化合物４（９．８３ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を８０℃で１６時間加熱した。次いで反応混合物を１ｍｌのＥｔ３Ｎで処理し、３０分間撹拌し、その後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル、２〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して化合物２５（５．６ｇ、収率６５％）を得た。
【０３５４】
工程Ｂ：
【０３５５】
【化１０６】
2007532561.tif 000088
−３５℃に保持したＴＨＦ８０ｍＬ中の化合物２５（４．６ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＯ２ＢＦ４（１．３ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を１回で添加した。５分間の撹拌後、反応混合物を２３℃まで温め、撹拌を１０分間続けた。次いで半飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）を添加し、その混合物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。合せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して化合物２６を得た。
【０３５６】
工程Ｃ：
【０３５７】
【化１０７】
2007532561.tif 000089
化合物２６（４．７ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）を８０ｍＬのＥｔＯＨに溶解し、次いでＮａＢＨ４（３０９ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で分画した。有機相を乾燥、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル、５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、化合物２７を得た。
【０３５８】
工程Ｄ：
【０３５９】
【化１０８】
2007532561.tif 000090
Ｚｎ粉末（０．７ｇ）を酢酸８ｍＬ中の化合物２７（５００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を一晩撹拌した。得られた懸濁液を２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトのパッドによりろ過した。セライトを３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。５０％ＮａＯＨを合せたろ液及び洗浄相に添加し、アルカリ度をｐＨ１１に調整した。次いで有機相を食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣を８ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。次いでＢｏｃ２Ｏ（１７８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１６０ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を２３℃で一晩撹拌した。得られた反応混合物を３０ｍＬのＥｔ２Ｏで希釈し、１０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ、１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３、及び１０ｍＬの食塩水で順に洗浄した。有機層を乾燥、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して化合物２８を得た。
【０３６０】
工程Ｅ：
【０３６１】
【化１０９】
2007532561.tif 000091
０℃に保持したＴＨＦ４ｍＬ中の化合物２８の溶液に、ＢＨ３−ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、２．１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２３℃に温め、一晩撹拌した。次いで反応混合物を１０ｍＬのＴＨＦで希釈し、０℃に冷却した。２ＮのＮａＯＨ（２５ｍＬ）を溶液に滴下し、次いで２５ｍＬの３０％Ｈ２Ｏ２を添加した。混合物を２３℃で４時間撹拌し、次いで２０ｍＬのＥｔ２Ｏで３回抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して化合物２９ａ及び化合物２９ｂを得た。
【０３６２】
工程Ｆ：
【０３６３】
【化１１０】
2007532561.tif 000092
実験例８工程Ｃの手順を用いて化合物２９ａを環化し、化合物３０ａを得た。
【０３６４】
工程Ｇ：
【０３６５】
【化１１１】
2007532561.tif 000093
実験例４工程Ｃの手順を用いて化合物３０ａを水素化し、例９ａ（エレクトロスプレーＭＳ  ［Ｍ＋１］＋４８９．１）を得た。
【０３６６】
同様の手順を用いて、化合物２９ｂを。例９ｂ（エレクトロスプレーＭＳ  ［Ｍ＋１］＋４８９．１）に変換した。
【０３６７】
上述した特定の実施態様とともに本発明を説明してきたが、それらの多くの代替手段、改変及びバリエーションが、当業者に明らかである。そのような代替手段、改変及びバリエーションのすべてが、本発明の精神及び範囲内にあると解釈される。
【国際調査報告】
2007532561.tif 000118
2007532561.tif 000119
2007532561.tif 000120