(57)【要約】  本発明は、式VIIIの６−［３−（ヘテロ）アリールオキシ−２−フルオロ−ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン化合物（式中、Ｒ2は、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｘは、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、又はそれらから容易に誘導される官能基であり、そしてＲ5は、Ｈ、ＣＯ2Ｒ5a又は式Ｃであり；Ｒ5aは、水素又はＣ1-6アルキルであり；Ｒ4cは、水素又はＣ1-6アルキルである）の製造方法を提供する。
2007532592.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式VIII：
【化１】
2007532592.tif 000058
（式中、Ｒ2は、アリール基又はヘテロアリール基であり、ここで該ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリジンＮ−オキシド、インドール、インドールＮ−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル、キノリン、キノリンＮ−オキシド及びピロリルよりなる群から選択され；そして該アリール及び該ヘテロアリールは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6スルホニル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノ、アミノアシル、アシル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ1-6Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ1-6Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ及びシアノよりなる群から独立に選択される０〜３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ5は、Ｈ、ＣＯ2Ｒ5a又は式Ｃ：
【化２】
2007532592.tif 000059
であり；
Ｒ5aは、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ4cは、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｘは、ハロゲンである）で表される化合物の製造方法であって、
ａ）式IIのアルカリ金属（ヘテロ）アリールオキシドを２，３，４−トリフルオロニトロベンゼンに接触させて、式IIIの３，４−ジフルオロ−２−（ヘテロ）アリールオキシニトロベンゼンを得る工程
【化３】
2007532592.tif 000060
（式中、Ｒ2は、前記の通りである）；
ｂ）前記式IIIの３，４−ジフルオロ−２−（ヘテロ）アリールオキシニトロベンゼンを、式IVの酢酸エステルのアルカリ金属塩と接触させて、式Ｖの２−フルオロ−３−フェノキシフェニル酢酸エステルを得る工程
【化４】
2007532592.tif 000061
（式中、Ｒ5は、Ｈ、ＣＯ2Ｒ5a又は式Ｃであり；Ｒ5aは、Ｃ1-6アルキルであり；Ｒ4cは、水素又はＣ1-6アルキルであり；Ｒ4aは、水素又はＣ1-6アルキルであり；Ｒ2は、前記の通りである）；
ｃ）Ｒ5がＣＯ2Ｒ5a又は式Ｃである場合は、式Ｖの化合物を加水分解し、得られたモノ−又はジ−カルボン酸を酸と接触させて、式VIの化合物を得る工程
【化５】
2007532592.tif 000062
（式中、Ｒ5は、ＣＯ2Ｒ5a又は式Ｃであり；
Ｒ5aは水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2及びＲ4cは、前記の通りである）；
ｄ）式VIの化合物を還元剤と接触させて式VIIのアミンを得る工程
【化６】
2007532592.tif 000063
（式中、Ｒ2及びＲ5は、前記の通りである）；
ｅ１）式VIIの化合物をジアゾ化アミンと接触させて式VIIａのジアゾニウム塩を得る工程
【化７】
2007532592.tif 000064
（式中、Ｒ2及びＲ5は、前記の通りである）、次に式VIIａのジアゾニウム塩を、塩化第一銅又は臭化第一銅と接触させて、式VIIIの化合物（式中、Ｘは、クロリド又はブロミドである）を得る工程、あるいは
ｅ２）テトラフルオロホウ酸塩又はテトラフルオロホウ酸の存在下で、式VIIの化合物をジアゾ化剤と接触させ、式VIIａのジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩（Ｘ-＝ＢＦ4-）を加熱して、式VIIIの化合物（式中、Ｘは、フッ素である）を得る工程；そして
ｆ）所望ならば、式VIII（式中、Ｘは、Ｂｒである）を、ジアルキル亜鉛、パラジウム化合物及びＤＩＢＡＬ−Ｈと接触させて、式VIIIａを得る工程
【化８】
2007532592.tif 000065
（式中、Ｒxは、Ｃ1-6アルキルである）
を含む方法。
【請求項２】
式Ｉ：
【化９】
2007532592.tif 000066
（式中、Ｒ1は、式Ａ又は式Ｂであり；
【化１０】
2007532592.tif 000067
Ｒ4aは、水素、Ｃ1-6アルキル、ｔ−ブチル又はベンジルであり；
Ｒ4bは、水素、−ＣＯ2Ｒ4a又は−ＣＮであり；
Ｒ4cは、水素又はＣ1-6アルキルであり；そして
Ｒ2は、請求項１記載の通りである）
で表される化合物の製造方法であって、
ａ）式IIのアルカリ金属（ヘテロ）アリールオキシドを、２，３，４−トリフルオロニトロベンゼンと接触させて、式IIIの３，４−ジフルオロ−２−（ヘテロ）アリールオキシニトロベンゼン化合物を得る工程
【化１１】
2007532592.tif 000068
ｂ）前記式IIIの３，４−ジフルオロ−２−（ヘテロ）アリールオキシニトロベンゼン化合物を、式IVの酢酸エステルのアルカリ金属塩とさらに接触させて、２−フルオロ−３−フェノキシフェニル酢酸エステルＶを得る工程
【化１２】
2007532592.tif 000069
（式中、Ｒ5は、Ｈ、ＣＯ2Ｒ5a又は式Ｃであり、
Ｒ5aは、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ4cは、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ4aは、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2は、請求項１記載の通りである）
を含む方法。
【請求項３】
Ｒ2が、クロロ、ブロモ又はシアノよりなる群から選択される０〜３個の置換基で場合により置換されているフェニル、インドール、ピリジニル又はピリジンＮ−オキシドである、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
工程ａ）を、有機溶媒中、−３０℃〜４０℃の温度で行う、請求項１又は２記載の方法。
【請求項５】
工程ｂ）を、有機溶媒、たとえば極性非プロトン性溶媒又はエーテル溶媒中、−２０℃〜４０℃の温度で行う、請求項１又は２記載の方法。
【請求項６】
有機溶媒が、エーテル溶媒、第二級又は第三級アルコールを含む、請求項４記載の方法。
【請求項７】
有機溶媒が、極性非プロトン性溶媒又はエーテル溶媒を含む、請求項５記載の方法。
【請求項８】
式III：
【化１３】
2007532592.tif 000070
（式中、Ｒ2は、請求項１記載の通りである）で表される化合物。
【請求項９】
式Ｖ：
【化１４】
2007532592.tif 000071
（式中、Ｒ2、Ｒ4a、Ｒ4c及びＲ5は、請求項１記載の通りである）で表される化合物。
【請求項１０】
式Ｘ：
【化１５】
2007532592.tif 000072
で表される化合物。
【請求項１１】
上記した通りの発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、６−（２−フルオロ−３−（ヘテロ）アリール−ベンジル）−４−アルキル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１；Ｒ4cは、アルキルである）及び６−（２−フルオロ−３−（ヘテロ）アリールオキシ−ベンジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン化合物（１；Ｒ4cは、水素である）の製造方法（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4c及びＲ6は、以下で定義する）に関する。本発明は、１の製造に有効な、式２（式中、Ｒ1は、ＣＨ2ＣＯ2Ｒ4a、ＣＨ（ＣＯ2Ｒ4a）ＣＯ2Ｒ4aである）又は３で表される化合物にも関する。２Ｈ−ピリダジン−３−オン化合物１は、ヒト免疫不全ウィルス（ＨIV）逆転写酵素を阻害し、ＨIVに感染した個体の治療に有効である。
【０００２】
【化１６】
2007532592.tif 000003
【０００３】
ピリダジノンは、多数の薬理学的に様々な化合物に導入されている。特に、ピリダジノン環を含有するチロキシン類縁体が報告されており、これらの類縁体はチロキシンの心臓刺激性の作用を伴わずに血漿コレステロールを下げることが報告された（A. H. Underwood et al. Nature 1986 324 (6096): 425-429; P. D. Leeson et al. J. Med Chem 1989 32(2): 320-326及びP. D. Leeson et al. EP 0188351）。造血ホスファターゼのＳＨ２ドメインに対して選択的なアンタゴニストであるオキソ−ピリダジニルメチル置換されたチロシンが報告されている（D. J. Dunnington, WO9624343、WO 9702023及びWO9702024）。WO2001085670(H. Shiohara et al.)には、循環器系統の疾患の処置に有効な関連するピリダジノンを含有するマロンアミド誘導体が開示されている。EP 810218(D. A. Allen et al.)には、シクロオキシゲナーゼ阻害剤であり、潜在的な抗炎症性又は鎮痛性の化合物である、ベンゾイル置換ベンジル−ピリダジノン化合物が開示されている。U. S. Ser. No. 60/457,144（J. P. Dunn et al.、参照により本明細書に全て組み入れられる）には、ＨIV逆転写酵素を阻害するのに有用なピリダジノン化合物が開示されている。
【０００４】
フェニル酢酸誘導体４（Ｒ＝ＣＯ2Ｒ4a）又はフェニルアセトニトリル４（Ｒ＝ＣＮ）の３，６−ジクロロピラジン（５a；M. M. Rodgers and J. P. English、米国特許第２,３７１,０８６号）を用いるアルキル化によって、ピリダジノン環を分子に導入することができる。エステル又はニトリル６（Ｒ＝ＣＮ又はＣＯＲ4a）の酸又は塩基触媒加水分解は、対応するカルボン酸を与え、これを所望ならば単離するか、又はインサイチュで酸触媒脱炭酸反応に付すことができる。クロロピリダジンを加水分解して、ピリダジノン７を得る。（P. D. Leeson and J. C. Emmett, J. Chem. Soc. Perkin I 1988 3085; D. A. Allen et al., EP 810218）。この方法は、両方の塩素−炭素結合が化学的に当価である５ａについては多くの場合満足できるが、非対称のジクロロピリダジノン、たとえば５ｂ（Ｒa＝アルキル）は、多くの場合、分離困難な位置異性体の混合物を生成する。代わりに、ピリダジノンは、４−オキソ−ブテン酸アミドと形式的に同等であり、適切に置換された４−オキソ−ブテン酸誘導体を、ヒドラジン水和物に作用させることにより、ピリダジノンに転化することができる。
【０００５】
【化１７】
2007532592.tif 000004
【０００６】
本発明の方法は、アルキル置換基により起きる位置異性体問題が、プロセスにおける初期の収斂的工程で、都合よく解決される、４−アルキルピリダジノン７（Ｒa＝アルキル）への好都合な代替ルートを提供する。本発明はさらに、ＨIV逆転写酵素阻害剤を製造するための有用な中間体である３−（ヘテロ）アリールオキシ−２−フルオロ−フェニル酢酸化合物への好都合なルートを提供する。さらに、本方法は、４個の連続するアリール炭素の位置特異的合成を可能にする。
【０００７】
本明細書で用いるフレーズ「a」又は「an」は、１つ以上のその要素を指し；たとえば、「a」又は「an」の化合物は、１種以上の化合物又は少なくとも１種の化合物を指す。このようなわけで、用語「a」（又は「an」）、「１つ以上」、及び「少なくとも１つの」は、本明細書で区別なく用いることができる。
【０００８】
一般に、本発明で用いる命名法は、AUTONOM（商標）v.4.0（IUPAC体系的な命名を生じさせるのためのBeilstein Institute コンピュータシステム）に基づいている。描写された構造とその構造に与えた名称の間に不一致がある場合、描写された構造がより重要と認められる。さらに、構造又は構造の一部の立体化学を、たとえば、太い線又は破線で示さない場合は、その構造又は構造の一部は、その全ての立体異性体を包含すると解釈される。
【０００９】
本明細書で用いる用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を含有し、非分岐状又は分岐状鎖で、飽和の、一価の炭化水素残基を意味する。用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐状鎖の炭化水素残基を意味する。本明細書で用いる「Ｃ1-10アルキル」は、１〜１０個の炭素で構成されるアルキルを指す。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルを含む低級アルキル基を含むが、これらに限定されない。
【００１０】
本明細書で用いる用語「アルケニル」は、２〜１０個の炭素原子を有し、１個又は２個の二重結合を有する非置換炭化水素鎖基を意味する。用語「低級アルケニル」は、１〜６個の炭素原子を含有し、かつ１個又は２個の二重結合を有する非置換炭化水素鎖基を意味する。本明細書で用いる「Ｃ2-10アルケニル」は、２〜１０個の炭素で構成されるアルケニルを指す。例は、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）又は２−ブテニル（クロチル）である。
【００１１】
本明細書で用いる用語「ハロアルキル」は、１、２、３個又はそれ以上の水素原子がハロゲンで置換された前記の非分岐状又は分岐状鎖アルキル基を意味する。例は、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−ヨードエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピル又は２，２，２−トリフルオロエチルである。
【００１２】
本明細書で用いる用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を含有する飽和炭素環、すなわちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを意味する。本明細書で用いる「Ｃ3-8シクロアルキル」は、炭素環が３〜８個の炭素で構成されるシクロアルキルを指す。
【００１３】
本明細書で用いる用語「アルコキシ基」は、−Ｏ−アルキル基（ここで、アルキルは、前記の通りである）、たとえばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ（これらの異性体を含む）を意味する。本明細書で用いる「低級アルコキシ」は、前記定義の「低級アルキル」基を有するアルコキシ基を意味する。本明細書で用いる「Ｃ1-10アルコキシ」は、アルキルがＣ1-10である−Ｏ−アルキルを指す。
【００１４】
用語「アルキルチオ」又は「チオアルキル」は、−Ｓ−アルキル基（ここで、アルキルは、前記の通りである）、たとえばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ヘキシルチオ（これらの異性体を含む）を意味する。本明細書で用いる「低級アルキルチオ」又は「低級チオアルキル」は、前記の「低級アルキル」基を有するアルキルチオ基を意味する。本明細書で用いる「Ｃ1-10アルキルチオ」は、アルキルがＣ1-10である−Ｓ−アルキルを指す。
【００１５】
本明細書で用いる用語「アルキルスルフィニル」及び「アリールスルフィニル」は、式−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、それぞれアルキル又はアリールであり、そしてアルキル及びアリールは、本明細書で定義の通りである）の基を意味する。
【００１６】
本明細書で用いる用語「アルキルスルホニル」及び「アリールスルホニル」は、式−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒの基（式中、Ｒは、それぞれアルキル又はアリールであり、そしてアルキル及びアリールは、本明細書で定義の通りである）を意味する。
【００１７】
本明細書で用いる用語「ハロアルコキシ」は、−Ｏ−（ハロアルキル）基（ここで、ハロアルキルは、本明細書で定義の通りである）を意味する。ハロアルコキシ基の例は、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、３−クロロプロピルオキシである。本明細書で用いる用語「ハロアルキルチオ」は、−Ｓ−（ハロアルキル）基を意味する。
【００１８】
本明細書で用いる用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
【００１９】
本明細書で用いる用語「アミノ」、「アルキルアミノ」及び「ジアルキルアミノ」は、−ＮＨ2、−ＮＨＲ及び−ＮＲ2をそれぞれ意味し、Ｒは、前記のアルキルである。ジアルキル部分で窒素に結合された２個のアルキル基は、同じでも異なっていてもよい。本明細書で用いる用語「アミノアルキル」、「アルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」は、ＮＨ2（ＣＨ2）n−、ＲＨＮ（ＣＨ2）n−、及びＲ2Ｎ（ＣＨ2）n−（式中、ｎは、１〜６であり、Ｒは、前記のアルキルである）をそれぞれ指す。本明細書で用いる「Ｃ1-10アルキルアミノ」は、−アミノアルキル（ここで、アルキルは、Ｃ1-10である）を指す。
【００２０】
本明細書で用いる用語「アシルアミノ」は、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、水素、本明細書で定義の低級アルキルである）の基を意味する。
【００２１】
本明細書で用いる用語「アシル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、水素又は本明細書で定義の低級アルキルである）の基を意味する。本明細書で用いる用語「アルキルカルボニル」は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義のアルキルである）の基を意味する。本明細書で用いる用語「アリールカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、アリール基である）の基を意味し；本明細書で用いる用語「ベンゾイル」はＲがフェニルである「アリールカルボニル」基である。
【００２２】
本明細書で用いる用語「アルコキシカルボニル」及び「アリールオキシカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒは、それぞれアルキル又はアリールであり、そしてアルキル及びアリールは、本明細書で定義の通りである）の基を意味する。
【００２３】
本明細書で用いる接頭語「カルバモイル」は、−ＣＯＮＨ2基を意味する。接頭語「Ｎ−アルキルカルバモイル」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル」は、−ＣＯＮＨＲ’又は−ＣＯＮＲ’Ｒ”基（式中、Ｒ’及びＲ”基は、独立に、本明細書で定義のアルキルである）をそれぞれ意味する。接頭語「Ｎ−アリールカルバモイル」は、−ＣＯＮＨＲ’基（式中Ｒ’は、本明細書で定義のアリール基である）を意味する。
【００２４】
用語「極性非プロトン性溶媒」は、有機溶媒、たとえばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン又はヘキサメチルホスホルアミドを意味する。
【００２５】
用語「エーテル溶媒」は、溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン及びジアルキルエーテル、たとえばジエチルエーテル及びメチルイソブチルエーテルを意味する。
【００２６】
本明細書で用いる用語「アリール」は、５〜１５個の炭素原子を含有し、１個の単独環、又は少なくとも１個の環が本質的に芳香族である１種以上の縮合環からなる、一価の芳香族炭素環基を意味し、特記しない限り、ヒドロキシ、チオ、シアノ、アルキル、アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル及びジアルキルアミノアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル及びジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから独立に選択される、１個以上、好ましくは１個又は３個の置換基で場合により置換されていてもよい。あるいはまた、アリール環の２個の隣接する原子は、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基で置換されていてもよい。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラキノリル、テトラヒドロナフチル、３，４−メチレンジオキシフェニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルなどを含むが、これらに限定されない。用語「（ヘテロ）アリール」は、環置換基がアリールでもヘテロアリール環でもよいことを示すのに用いる。
【００２７】
本明細書で用いる用語「ヘテロアリール」又は「複素芳香族」は、環当り４〜８個の原子を含有する芳香環を少なくとも１個有し、Ｎ、Ｏ、又はＳヘテロ原子１個以上が組み入れられ、残りの環原子は炭素であり、ヘテロアリール基の結合点は芳香環上にあるという認識である、５〜１２個の環原子の単環又は二環の基を意味する。当業者に周知のように、ヘテロアリール環は、全て炭素のものよりも芳香族性が低い。したがって、本発明の目的のために、ヘテロアリール基は、幾分かの芳香族性を有するだけの必要がある。ヘテロアリール部分の例は、５〜６個の環原子及び１〜３個のヘテロ原子を有する単環の芳香族複素環を含み、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル及びジアルキルアミノアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル及びカルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノから選択される、１個以上、好ましくは１個又は２個の置換基で場合により置換されていてもよいピリジニル、ピリダジノン、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾリン、チアジアゾール及びオキサジアキソリンを含むが、これらに限定されない。二環部分の例は、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール及びベンゾイソチアゾールを含むが、これらに限定されない。二環の部分は、いずれかの環が場合により置換されていてもよい。用語「（ヘテロ）アリール」は、環置換基がアリールでもヘテロアリール環でもよいことを示すのに用いる。
【００２８】
化学反応に言及する時、本明細書で用いる用語「処理」、「接触」又は「反応」は、示された及び／又は所望の生成物を得るための適切な条件下で、２種以上試薬を添加又は混合することを意味する。示された及び／又は所望の生成物を生成する反応が、必ずしも最初に加えた２種の試薬の組み合わせから直接に生じるとは限らず、すなわち、最終的に、示された及び／又は所望の生成物の形成を導く１種以上の中間体が混合物中に生成することを認識されたい。
【００２９】
本明細書で用いる用語「場合により」は、その後に記述した事態や状況が起こってもよいが起こる必要はないことを意味し、その記述は事態や状況が起こる例と起こらない例を含む。たとえば、「場合によりアルキル基でモノ又はジ置換されたアリール基」は、アルキルは存在してもよいが、存在する必要はないことを意味し、この記述は、アリール基がアルキル基でモノ又はジ置換された状況とアリール基がアルキル基で置換されていない状況とを含む。
【００３０】
用語「アルカリ金属」は、Ｉ族金属を指し、リチウム（Ｌｉ+）、ナトリウム（Ｎａ+）又はカリウム（Ｋ+）を含むが、これらに限定されない。これらのアルカリ金属を通常用いるが、他のカチオン、たとえばマグネシウム（Ｍｇ2+）も用いることができることが当業者に認識される。
【００３１】
略語
Ａｔｍ              雰囲気
Ｂｏｃ              ｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＣ2Ｏ            ジ−ｔ−ブチルピロカルボナート又はｂｏｃ無水物
Ｂｎ                ベンジル
Ｂｕ                ブチル
ｃｂｚ又はＺ        ベンジルオキシカルボニル
ＤＣＥ              １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ＤＥＩＰＡ          ジエチルイソプロピルアミン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ      水素化ジ−イソブチルアルミニウム
ＤＭＡ              Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ            ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ              Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｄｐｐｆ            １，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥｔＯＡｃ          酢酸エチル
Ｅｔ2 Ｏ             ジエチルエーテル
Ｅｔ                エチル
ＥｔＯＨ            エタノール
ＨＰＬＣ            高速液体クロマトグラフィー
ＬｉＨＭＤＳ        リチウムヘキサメチルジシラザン
ＨＯＡｃ            酢酸
ｉ−Ｐｒ            イソプロピル
Ｍｅ                メチル
ＭｅＣＮ            アセトニトリル
ＭｅＯＨ            メタノール
ｍｐ                融点
ｍｓ                質量スペクトル
ＭＴＢＥ            メチルｔ−ブチルエーテル
ＮＭＰ              Ｎ−メチルピロリドン
Ｐｒ                プロピル
ｐｓｉ              ポンド毎平方インチ
ｐｙｒ              ピリジン
rt又はＲＴ          室温
ＴＥＡ又はＥｔ3Ｎ   トリエチルアミン
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ＴＬＣ              薄層クロマトグラフィー
ＴＭＨＤ            ２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−ジオン
ＴｓＯＨ            ｐ−トルエンスルホン酸一水和物
【００３２】
本発明は、６−（２−フルオロ−３−（ヘテロ）アリールオキシ−ベンジル）−４−アルキル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン化合物（８：Ｒ4c＝アルキル）及び６−（２−フルオロ−３−（ヘテロ）アリールオキシ−ベンジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン化合物（８：Ｒ4c＝水素）化合物（式中、Ｒ1及びＲ2は、請求項１記載の通りである）の製造方法を提供し、該化合物は、ピリダジノンの製造に有効な化学中間体である。本方法は、トリフルオロニトロベンゼン中のフッ素原子の不安定さを利用し、８（Ｘ＝ＮＯ2）のようにフッ素原子及びニトロ基を保持しながら、フェノキシ部分及びアルキルピリダジノン部分により生じる３個のフッ素原子の内２個の位置特異的置換をもたらす。ニトロ基は、アミンにさらに還元することができ、これをさらにハロゲン、アルキル又は他の置換基を４−位に導入するのに使用する。芳香族アミン置換基の種々の他の官能基への転化は周知であり、４−位に他の置換基を有する他のピリダジノン化合物の製造は本発明の範囲内に入る。ハロゲン、特にブロモ又はクロロ置換基を、ジアルキル亜鉛及びパラジウムの触媒作用により、対応する４−アルキル置換に転化することができる。
【００３３】
【化１８】
2007532592.tif 000005
【００３４】
フルオロニトロ芳香族化合物は、ソフトな求核剤による求核攻撃に著しく敏感なことが公知である。フッ素置換基は、一般に、他のハロゲン置換基よりも著しく不安定である。ハードな求核剤、たとえば水及び水酸化物はフルオリドを置換しそこなうが、ソフトな求核剤、たとえばフェノール類、イミダゾール、アミン、チオール及び一部のアミドは、室温でフッ素を容易に置換する（D. Boger et al., Biorg. Med. Chem. Lett. 2000 10: 1471-75; F. Terrier Nucleophilic Aromatic Displacement: The Influence of the Nitro Group VCH Publishers, New York, NY 1991）。
【００３５】
メタノール中でのナトリウムメトキシドを２，３，４−トリフルオロニトロベンゼンと反応させると、対応する２−及び４−モノメトキシ及び２，４−ジメトキシ誘導体の分離できない混合物を与えることが報告されている（P. M. O'Neill et al., J. Med. Chem. 1994 37: 1362-70）。アミン求核剤による２，４−ジフルオロニトロベンゼンのオルトフッ素の置換も報告されている(W. C. Lumma, Jr. et al., J. Med. Chem. 1981 24:93- 101)。
【００３６】
２，３，４−トリフルオロニトロベンゼン（Aldrich catalog No. 33,836-2）と３−クロロ−５−シアノフェノールとの反応は、２−フルオロ部分の位置特異的置換をもたらして９を与えた。本方法を３−クロロ−５−シアノフェノールを用いて例示したが、多数の置換フェノール類又はヒドロキシル置換複素芳香族化合物は入手が容易であり、使用して多数の他の抗ＨIV化合物を得ることができることを当業者には直ちに認識できよう。
【００３７】
置換反応を、エーテル（たとえばジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ及びジオキサン）及びアルコール（たとえば、イソプロパノール及びｓ−ブタノール）を含むが、これらにに限定されない種々の有機溶媒中で行うことができる。フルオロニトロベンゼンと反応しうる溶媒は、位置化学（regiochemical）制御の消失をもたらすおそれのある溶媒なので、溶媒として明らかに除外される。したがって、フッ素を置換しうる第一級アルコールを除いて、第二級及び第三級アルコールは許容できる溶媒である。熟練した化学者は、最小限の実験で許容できる溶媒を特定することができるであろう。フェノールを塩基で処理してフェノラート塩を得る。本方法では、任意のアルカリ金属塩を使用できるが、反応をリチウム、ナトリウム又はカリウム塩で行うのが好都合である。ナトリウムフェノラートは、フェノールを、ナトリウムｔ−ブトキシド又はナトリウムｔ−アミラートを用いて、それぞれｔ−ブタノール又はｔ−アミルアルコール中で処理することにより容易に得られる。ナトリウムアルコラートは、アルコールをナトリウム金属又は水素化ナトリウムで処理することにより製造することができる。カリウムフェノラートは、同様に製造することができる。あるいはまた、ＴＨＦ中で、フェノールをナトリウムアルコラートと合わせて、その塩を得ることができる。この反応は、約−３０℃〜約４０℃で、位置選択性の著しい低下を伴わずに行うことができる。典型的には、反応物質を低温で合わせて、最初の混合の後にＲＴに温めさせる。これらの条件下、芳香族求核置換は基質の２−位で高い位置選択性で進行する。
【００３８】
【化１９】
2007532592.tif 000006
【００３９】
ベンゼン環の４−位での炭素置換基の導入は、炭素求核剤を用いる２番目の後続する位置選択的芳香族求核置換により行った。適切な炭素求核剤は、カルボン酸誘導体又はマロン酸エステルの脱プロトン化により得る。カルボン酸エステル又はニトリルの脱プロトン化を、リチウム又はナトリウムアミド塩基、たとえばリチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザン、リチウムジエチルアミドを用いて行う。脱プロトン化は、ナトリウム若しくはカリウムアルコキシドを用いて、又は水素化カリウム若しくは水素化ナトリウムを用いて行うこともできる。脱プロトン化は、一般にエーテル溶媒又は極性非プロトン性溶媒中、約−７０℃〜約０℃の温度で行う。直接のピリダジノン導入は、９と（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−酢酸ｔ−ブチルエステル（１０）とを反応させることにより行う。有利なことに、９及び１０の縮合は、位置特異的に４−メチル化合物を与え、４−アルキル及び５−アルキルピリダジノン異性体の冗漫な分離が回避される。
【００４０】
（ヘテロ）アリール酢酸化合物、たとえば１０の使用が有利な場合があり、（ヘテロ）アリール部分の導入は、マロン酸エステルを使用する多段階プロセスにより行うことができることが当業者に分かる。ジアルキルマロナート及びバリエーション、たとえば混合ジエステルのアルキル化は、有機合成において基本的な工程であり、本方法に適用できる多数のバリエーションが記載されている（H. O. House, Modern Synthetic Reactions, 2 ed., W. A. Benjamin, 1972, New York NY, pp. 492-570 and 586-595; W. Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd ed., Cambridge University Press, Cambridge, UK, 1986, pp. 1-26）。たとえば、エチルｔ−ブチルマロナート（１２）は、９と効率よく反応して１３を得る。得られた３−（フェノキシフェニル）−置換マロナート１３はさらに、第２の脱プロトン化及びアルキル化で置換するか、又は加水分解及び脱炭酸反応により対応するフェニルアセタート（１４：Ｒ＝Ｈ）に転化することができる。フェニルアセタートは、たとえば、３，６−ジクロロピラジンと縮合して非置換６−クロロピリダジン（１５：Ｒ＝Ｃ4Ｈ2Ｎ2Ｃｌ）を得ることができ、これを順次、酸加水分解及び脱炭酸反応により、対応するピリダジノン（１５：Ｒ＝Ｃ4Ｈ3Ｎ2Ｏ）に転化することができる。工程のシーケンスにおいてかなりの幅が可能であり、全てのバリエーションは本発明の範囲内であると考えられる。
【００４１】
【化２０】
2007532592.tif 000007
【００４２】
本発明の１態様は、（ｉ）式VIII：
【００４３】
【化２１】
2007532592.tif 000008
【００４４】
（式中、Ｒ2は、アリール基又はヘテロアリール基であり、ここで該ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリジンＮ−オキシド、インドール、インドールＮ−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル、キノリン、キノリンＮ−オキシド及びピロリルよりなる群から選択され；そして該アリール及び該ヘテロアリールは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6スルホニル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノ、アミノアシル、アシル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ1-6Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ1-6Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ及びシアノよりなる群から独立に選択される０〜３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ5は、Ｈ、ＣＯ2Ｒ5a又は式Ｃ： 
【００４５】
【化２２】
2007532592.tif 000009
【００４６】
であり；
Ｒ5aは、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ4cは、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｘは、ハロゲンである）で表される化合物の製造方法であって、
ａ）式IIのアルカリ金属（ヘテロ）アリールオキシドを、２，３，４−トリフルオロニトロベンゼンと接触させて、式IIIの３，４−ジフルオロ−２−（ヘテロ）アリールオキシニトロベンゼンを得る工程
【００４７】
【化２３】
2007532592.tif 000010
【００４８】
（式中、Ｒ2は、前記の通りである）；
ｂ）上記式IIIの３，４−ジフルオロ−２−（ヘテロ）アリールオキシニトロベンゼンを、式IVの酢酸エステルのアルカリ金属塩と接触させて、式Ｖの２−フルオロ−３−フェノキシフェニル酢酸エステルを得る工程
【００４９】
【化２４】
2007532592.tif 000011
【００５０】
（式中、Ｒ5は、Ｈ、ＣＯ2Ｒ5a又は式Ｃであり；
Ｒ5aは、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ4cは、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ4aは、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2は、前記の通りである）；
ｃ）Ｒ5がＣＯ2Ｒ5a又は式Ｃである場合は、式Ｖの化合物を加水分解し、そして得られたモノ−又はジ−カルボン酸を酸と接触させて、式VIIの化合物を得る工程
【００５１】
【化２５】
2007532592.tif 000012
【００５２】
（式中、Ｒ5は、ＣＯ2Ｒ5a又は式Ｃであり；
Ｒ5aは、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2及びＲ4cは、前記の通りである）；
ｄ）式VIIの化合物を還元剤と接触させて、式VIIのアミンを得る工程
【００５３】
【化２６】
2007532592.tif 000013
【００５４】
（式中、Ｒ2及びＲ5は、前記の通りである）；
ｅ１）式VIIの化合物をジアゾ化アミンと接触させて、式VIIａのジアゾニウム塩を得る工程
【００５５】
【化２７】
2007532592.tif 000014
【００５６】
（式中、Ｒ2及びＲ5は、前記の通りである）、次に式VIIａのジアゾニウム塩を、塩化第一銅又は臭化第一銅と接触させて、式VIIIの化合物（式中、Ｘはクロリド又はブロミドである）を得る工程、あるいは
ｅ２）テトラフルオロホウ酸塩又はテトラフルオロホウ酸の存在下、式VIIの化合物をジアゾ化剤と接触させて、そして式VIIａのジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩（Ｘ-＝ＢＦ4-）を加熱して、式VIIIの化合物（式中、Ｘは、フッ素である）を得る工程；そして
ｆ）所望ならば、式VIII（ＸはＢｒである）をジアルキル亜鉛、パラジウム化合物及びＤＩＢＡＬ−Ｈと接触させて、式VIIIａ：
【００５７】
【化２８】
2007532592.tif 000015
【００５８】
（式中、Ｒxは、Ｃ1-6アルキルである）を得る工程
を含む方法である。
【００５９】
本発明の別の態様は、（ii）式Ｉ：
【００６０】
【化２９】
2007532592.tif 000016
【００６１】
（式中、Ｒ1は、式Ａ又は式Ｂであり；
【００６２】
【化３０】
2007532592.tif 000017
【００６３】
Ｒ4aは、水素、Ｃ1-6アルキル、ｔ−ブチル又はベンジルであり；Ｒ4bは、水素、−ＣＯ2Ｒ4a又は−ＣＮであり；Ｒ4cは、水素又はＣ1-6アルキルであり；そしてＲ2は、（ｉ）で定義の通りである）で表される化合物の製造方法であって、
ａ）式IIのアルカリ金属（ヘテロ）アリールオキシドを、２，３，４−トリフルオロニトロベンゼンと接触させて、式IIIの３，４−ジフルオロ−２−（ヘテロ）アリールオキシニトロベンゼン化合物を得る工程
【００６４】
【化３１】
2007532592.tif 000018
【００６５】
ｂ）式IIIの該３，４−ジフルオロ−２−（ヘテロ）アリールオキシニトロベンゼン化合物を、式IVの酢酸エステルのアルカリ金属塩とさらに接触させて、２−フルオロ−３−フェノキシフェニル酢酸エステルＶを得る工程
【００６６】
【化３２】
2007532592.tif 000019
【００６７】
（式中、Ｒ5は、Ｈ、ＣＯ2Ｒ5a又は式Ｃであり；
Ｒ5aは、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ4cは、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ4aは、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2は、（ｉ）で定義の通りである）；
を含む方法である。
【００６８】
（iii）Ｒ2が、クロロ、ブロモ又はシアノよりなる群から選択される０〜３個の置換基で場合により置換されているフェニル、インドール、ピリジニル又はピリジンＮ−オキシドである、（ｉ）又は（ii）記載の方法。
【００６９】
（iv）工程ａ）を有機溶媒中、−３０℃〜４０℃の温度で行う、（ｉ）又は（ii）記載の方法。
【００７０】
（ｖ）工程ｂ）を有機溶媒中、−２０℃〜４０℃の温度で行う、（ｉ）又は（ii）記載の方法。
【００７１】
（vi）有機溶媒がエーテル溶媒、第二級又は第三級アルコールを含む、（iv）記載の方法。
【００７２】
（vii）有機溶媒が極性非プロトン性溶媒又はエーテル溶媒を含む、（ｖ）記載の方法。
【００７３】
（viii）式III：
【化３３】
2007532592.tif 000020
【００７４】
（式中、Ｒ2は、（ｉ）で定義の通りである）で表される化合物。
【００７５】
（ix）式Ｖ：
【化３４】
2007532592.tif 000021
【００７６】
（式中、Ｒ2、Ｒ4a、Ｒ4c及びＲ5は、（ｉ）で定義の通りである）で表される化合物。
【００７７】
（ｘ）式Ｘ：
【化３５】
2007532592.tif 000022
【００７８】
で表される化合物。
【００７９】
本発明のさらなる別の態様では、
【００８０】
【化３６】
2007532592.tif 000023
【００８１】
式Ｉ（式中、Ｒ1は、Ａ又はＢであり；Ｒ2は、アリール基又はヘテロアリール基であり、ここで該ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリジンＮ−オキシド、インドール、インドールＮ−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル、キノリン、キノリンＮ−オキシド及びピロリルよりなる群から選択され；そして、該アリール基及び該ヘテロアリール基は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6スルホニル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノ、アミノアシル、アシル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ1-6Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ1-6Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ及びシアノよりなる群から独立に選択される０〜３個の置換基で場合により置換されており；Ｒ4aは、水素、Ｃ1-6アルキル、ｔ−ブチル又はベンジルであり；Ｒ4bは、水素又は−ＣＯ2Ｒ4aであり；Ｒ4cは、水素又はＣ1-6アルキルである）；
で表される化合物の製造方法であって、
（ａ）アルカリ金属（ヘテロ）アリールオキシドIIと、２，３，４−トリフルオロニトロベンゼンとを、第１溶媒中、約−３０℃〜約４０℃の温度で接触させて、３，４−ジフルオロ−２−（ヘテロ）アリールオキシニトロベンゼン化合物IIIを得る工程
【００８２】
【化３７】
2007532592.tif 000024
【００８３】
（ｂ）さらに、該３，４−ジフルオロ−２−（ヘテロ）アリールオキシニトロベンゼン化合物IIIと酢酸エステルIVのアルカリ金属塩（式中、Ｒ5は、ＣＯ2Ｒ5a又は式Ｃであり、そしてＲ5aは、各存在において独立に直鎖状又は分岐状Ｃ1-6アルキルである）とを、第２溶媒中、約−７８℃〜約４０℃の温度で接触させて、２−フルオロ−３−フェノキシフェニル酢酸エステルＶを得る工程
を含む製造方法が提供される。
【００８４】
適切な第１溶媒は、エーテル溶媒並びに第二級及び第三級アルコールを含むが、これらに限定されない。適切な塩基及び第２溶媒の選択は、反応物質により影響される。強塩基、たとえばアルカリ金属アミドの場合、第２溶媒は典型的には、極性非プロトン性溶媒又はエーテル溶媒である。ナトリウム又はカリウムアルコキシドを塩基として用いて、非プロトン性エーテル溶媒も使用することができる。アルカリ金属水素化物は、通常極性非プロトン性溶媒中で用いる。熟練化学者は、塩基及び溶媒の適切な組合せを容易に特定するだろう。
【００８５】
本発明の別の態様では、式Ｖで表される化合物（式中、Ｒ3は、３，５−ビス−ｔ−ブチルカルバモイル−フェニル又は３−クロロ−５−シアノフェニルである）の製造方法であって、（ｉ）ナトリウム３，５−ビス−ｔ−ブチルカルバモイル−フェノラート又はナトリウム３−クロロ−５−シアノ−フェノラートと、２，３，４−トリフルオロニトロベンゼンとを、第１溶媒中、約−３０℃〜約４０℃の温度で接触させて、３，４−ジフルオロ−２−（３，５−ビス−ｔ−ブチルカルバモイル−フェノキシ）ニトロベンゼン又は３，４−ジフルオロ−２−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）ニトロベンゼンを得ることを含む製造方法が提供される。
【００８６】
本発明の別の態様では、式Ｖ（式中、Ｒ3は、３，５−ジシアノ−フェニルである）で表される化合物の製造方法であって、さらに（ｉ）ナトリウム３，５−ビス−ｔ−ブチルカルバモイル−フェノラートと２，３，４−トリフルオロニトロベンゼンとを、適切な溶媒中、約−３０℃〜約４０℃の温度で接触させて、３，４−ジフルオロ−２−（３，５−ビス−ｔ−ブチルカルバモイル−フェノキシ）ニトロベンゼンを得る工程；（ii）３，４−ジフルオロ−２−（３，５−ビス−ｔ−ブチルカルバモイル−フェノキシ）ニトロベンゼンをオキシ塩化リン又は類似の脱水剤と接触させて、３，４−ジフルオロ−２−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）ニトロベンゼンＶを得る工程を含む方法が提供される。
【００８７】
本発明の別の態様では、式VIで表される化合物の製造方法であって、（ｉ）アルカリ金属（ヘテロ）アリールオキシドIIと２，３，４−トリフルオロニトロベンゼンとを、第１溶媒中、約−３０℃〜約４０℃の温度で接触させて、３，４−ジフルオロ−２−（ヘテロ）アリールオキシニトロベンゼン化合物IIIを得る工程；（ii）３，４−ジフルオロ−２−（ヘテロ）アリールオキシニトロベンゼン化合物IIIと酢酸エステルIVのアルカリ金属塩（式中、Ｒ5は、ＣＯ2Ｒ5a又は式Ｃであり、Ｒ5aは、各存在において独立に直鎖状又は分岐状Ｃ1-6アルキルである）とを、第２溶媒中、塩基を用いて、約−７８℃〜約４０℃の温度で接触させて、２−フルオロ−３−フェノキシフェニル酢酸エステルＶを得る工程；（iii）モノ−又はジ−エステルを加水分解し、そして得られたモノ−又はジ−酸を酸と接触させて、式VI（式中、Ｒ5は、ＣＯ2Ｒ4a又は式Ｃであり、Ｒ4a又はＲ4cは、水素又はＣ1-6アルキルであり；そして、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4bは、請求項１記載の通りである）を得る工程を含む製造方法が提供される。
【００８８】
【化３８】
2007532592.tif 000025
【００８９】
ニトロ基の他の置換基での置換を、ニトロ化合物VIの対応するアミンVIIへの還元を含む２工程プロセスにより行うことができる。ニトロ基のアミンへの還元は、周知であり、酸性溶媒中での無機還元剤、たとえば鉄、亜鉛及びスズ塩を用いて、又は接触水素化により行うことができる。芳香族ニトロ基の還元において使用することができる他の条件は、ＡｌＨ3−ＡｌＣｌ3、ヒドラジン、ＴｉＣｌ3、Ａｌ−ＮｉＣｌ2−ＴＨＦ、ギ酸及び硫化物たとえばＮａＨＳ、（ＮＨ4）2Ｓ又はポリスルフィドを含む。芳香族ニトロ化合物は、遷移金属触媒、たとえばＮｉＣｌ2又はＣｏＣｌ2の存在下、ＮａＢＨ4によりアミンに還元される（J. March, Advanced Organic Chemistry J. Wiley & Sons, New York, 1992 p1216-1217）。
【００９０】
塩化アリール及び臭化アリールは、対応するジアゾニウム塩から、ジアゾニウム塩を塩化第一銅又は臭化第一銅で処理することにより（サンドマイヤー反応）製造することができる。アリールジアゾニウム塩は、希鉱酸に溶解し約０°〜約１０℃に冷却したアミンを亜硝酸ナトリウム水溶液で処理することにより製造する。反応性のより低い弱塩基性アミンは、濃酸、たとえば濃Ｈ2ＳＯ4、又は濃Ｈ2ＳＯ4と氷酢酸又はリン酸との混合物を必要とする。ホウフッ化水素酸も有用なことが分かっている。代わりの方法は、有機溶媒、たとえば、氷酢酸、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＨＣＯＮＨ2、ＤＭＦ、アセトンその他の中で、亜硝酸エステル、たとえば、亜硝酸ブチル又は亜硝酸ペンチルを用いて行うことができる。他の非プロトン性溶媒中で使用することができる他のニトロソ化剤は、塩化ニトロシル、テトラフルオロホウ酸ニトロシルなどを含む（K. Schank Synthetic Applications of Diazonium Ions in The Chemistry of the Diazonium and Diazo Group, S. Patai(ed), Part 2, 1978 John Wiley & Son, New York, NY, pp.647-648.）。塩化アリール及び臭化アリールは、アリールジアゾニウム塩をＣｕＣｌ又はＣｕＢｒで処理することにより効率よく形成する。サンドマイヤー法の変法は、塩酸又は臭化水素酸の存在下で金属銅を用いる（ガッターマン反応）。２工程のジアゾ化／サンドマイヤーシーケンスの代わりの１工程法は、アミンを、亜硝酸ｔ−ブチルと塩化第一銅若しくは臭化第一銅とを用いて高温で処理すること（M. P. Doyle et al. J. Org. Chem. 1977 42: 2426）、又はｔ−ブチルチオニトラート（thionitrate）とハロゲン化第一銅とを用いて室温で処理すること（S. Oae et al. Bull. Chem. Soc. Japan 1980 53: 1065）を含む。フッ化アリールは、ジアゾニウム化合物からシーマン反応（H. Suschitzky Adv. Fluorine Chem. 1965 4: 1-30）によってアクセスできる。シーマン反応は、標準のプロトコルにより形成したジアゾニウム塩を、ＮａＢＦ4、ＨＢＦ4又はＮＨ4ＢＦ4を用いて処理して、ジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩を形成することにより行い、単離し、そして所望のフッ化アリールに窒素及びＢＦ3を放出しながら熱的に転化することができる。他のフッ化物塩、たとえばＰＦ6-、ＳｂＦ6-及びＡｓＦ6-も用いることができる。塩化アリール及び臭化アリールも、対応するテトラクロロホウ酸塩及びテトラブロモホウ酸塩を介してアクセスできる（G. Olah and W. S. Tolgyesi J. Org. Chem. 1961 26: 2053）。ヨウ化アリールは、ジアゾニウム塩をヨウ素で処理することにより製造する。
【００９１】
本発明の別の態様では、式VIIで表される化合物の製造方法であって、（ｉ）アルカリ金属（ヘテロ）アリールオキシドIIと２，３，４−トリフルオロニトロベンゼンとを、第１溶媒中、約−３０℃〜約４０℃の温度で接触させて、３，４−ジフルオロ−２−（ヘテロ）アリールオキシニトロベンゼン化合物IIIを得る工程；（ii）３，４−ジフルオロ−２−（ヘテロ）アリールオキシニトロベンゼン化合物IIIと、酢酸エステルIVのアルカリ金属塩（式中、Ｒ5は、ＣＯ2Ｒ5a又は式Ｃであり、Ｒ5aは、各存在において独立に直鎖状又は分岐状Ｃ1-6アルキルである）とを、第２溶媒中、塩基を用いて、約−７０℃〜約４０℃の温度で接触させて、２−フルオロ−３−フェノキシフェニル酢酸エステルＶを得る工程；（iii）モノ−又はジ−エステルを加水分解し、得られたモノ−又はジ−酸を酸と接触させて、式VIを得る工程；（iv）VIを還元剤と接触させて、アミンVII（式中、Ｒ5は、ＣＯ2Ｒ4a又は式Ｃであり、Ｒ4a又はＲ4cは、水素又はＣ1-6アルキルであり；そして、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4は、請求項１の通りである）を得る工程を含む方法が提供される。
【００９２】
本発明の別の態様では、式VIII（Ｘ＝Ｃｌ又はＢｒ）で表される化合物の製造方法であって、（ｉ）アルカリ金属（ヘテロ）アリールオキシドIIと、２，３，４−トリフルオロニトロベンゼンとを、第１溶媒中、約−３０℃〜約４０℃の温度で接触させて、３，４−ジフルオロ−２−（ヘテロ）アリールオキシニトロベンゼン化合物IIIを得る工程；（ii）３，４−ジフルオロ−２−（ヘテロ）アリールオキシニトロベンゼン化合物IIIと、酢酸エステルIVのアルカリ金属塩（式中Ｒ5は、ＣＯ2Ｒ5a又は式Ｃであり、Ｒ5aは、各存在において独立に、直鎖状又は分岐状Ｃ1-6アルキルである）とを、非プロトン性溶媒中、塩基を用いて
【００９３】
【化３９】
2007532592.tif 000026
【００９４】
約−７０℃〜約４０℃の温度で接触させて、２−フルオロ−３−フェノキシフェニル酢酸エステルＶを得る工程；（iii）モノ−又はジ−エステルを加水分解し、得られたモノ−又はジ−酸を酸と接触させて、式VIを得る工程；（iv）式VIを還元剤と接触させて、アミンVIIを得る工程；（ｖ）アミンVIIをジアゾ化剤と接触させて、得られたジアゾニウム塩をハロゲン化第一銅と接触させて、式VIII（式中、Ｘは、クロロ又はブロモであり、Ｒ5は、ＣＯ2Ｒ4a又は式Ｃであり、Ｒ4a又はＲ4cは、水素又はＣ1-6アルキルであり、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4bは、請求項１記載の通りである）を得る工程を含む方法が提供される。
【００９５】
【化４０】
2007532592.tif 000027
【００９６】
本発明の別の態様では、式VIII（Ｘ＝Ｆ）で表される化合物の製造方法であって、（ｉ）アルカリ金属（ヘテロ）アリールオキシドIIと２，３，４−トリフルオロニトロベンゼンとを、第１溶媒中、約−３０℃〜約４０℃の温度で接触させて、３，４−ジフルオロ−２−（ヘテロ）アリールオキシニトロベンゼン化合物IIIを得る工程；（ii）３，４−ジフルオロ−２−（ヘテロ）アリールオキシニトロベンゼン化合物IIIと、酢酸エステルIVのアルカリ金属塩（式中Ｒ5は、ＣＯ2Ｒ5a又は式Ｃであり、Ｒ5aは、各存在において独立に、直鎖状又は分岐状Ｃ1-6アルキルである）とを、非プロトン性溶媒中、塩基を用いて、約−７０℃〜約４０℃の温度で接触させて、２−フルオロ−３−フェノキシフェニル酢酸エステルＶを得る工程；（iii）モノ−又はジ−エステルを加水分解し、得られたモノ−又はジ−酸を酸と接触させて、式VIを得る工程；（iv）式VIを還元剤と接触させて、アミンVIIを得る工程；（ｖ）アミンVIIとジアゾ化剤とを、テトラフルオロホウ酸塩又はテトラフルオロホウ酸の存在下で接触させて、ジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩を加熱して式VIII（式中、Ｘは、フッ素であり、Ｒ5は、ＣＯ2Ｒ4a又は式Ｃであり、Ｒ4a又はＲ4cは、水素又はＣ1-6アルキルであり、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4bは、請求項１記載の通りである）を得る工程を含む方法が提供される。
【００９７】
本発明の別の態様では式VIII（Ｘ＝アルキル）で表される化合物の製造方法であって、（ｉ）アルカリ金属（ヘテロ）アリールオキシドIIと２，３，４−トリフルオロニトロベンゼンとを、第１溶媒中、約−３０℃〜約４０℃の温度で接触させて、３，４−ジフルオロ−２−（ヘテロ）アリールオキシニトロベンゼン化合物IIIを得る工程；（ii）３，４−ジフルオロ−２−（ヘテロ）アリールオキシニトロベンゼン化合物IIIと酢酸エステルIVのアルカリ金属塩（式中、Ｒ5は、ＣＯ2Ｒ5a又は式Ｃであり、Ｒ5aは、各存在において独立に、直鎖状又は分岐状Ｃ1-6アルキルである）とを、非プロトン性溶媒中、塩基を用いて、約−７０℃〜約４０℃の温度で接触させて、２−フルオロ−３−フェノキシフェニル酢酸エステルＶを得る工程；（iii）モノ−又はジ−エステルを加水分解し、得られたモノ−又はジ−酸を酸と接触させて、式VIを得る工程；（iv）式VIを還元剤と接触させて、アミンVIIを得る工程；（ｖ）アミンVIIをジアゾ化剤と接触させて、ジアゾニウム塩をＣｕＢｒと接触させて、式VIII（式中、Ｘは、Ｂｒである）を得る工程；（vi）臭化アリールをジアルキル亜鉛Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2及びＤＩＢＡＬと接触させて、式VIII（Ｘ＝アルキル）（式中、Ｒ5は、ＣＯ2Ｒ4a又は式Ｃであり、Ｒ4a又はＲ4cは、水素又はＣ1-6アルキルであり、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4bは、請求項１記載の通りである）を得る工程を含む方法が提供される。
【００９８】
本発明の別の態様では、式III（式中、Ｒ3は、請求項１記載の通りである）で表される化合物が提供される。
【００９９】
本発明の別の態様では、式Ｖ（式中、Ｒ2、Ｒ4a、Ｒ4c及びＲ5は、請求項１記載の通りである）で表される化合物が提供される。
【０１００】
本発明の別の態様では、式Ｘで表される化合物が提供される。
【０１０１】
ピリダジノン１０は、ウィッティッヒ反応を利用して得た（J. W. Schulenberger and S. Archer, Organic Reactions, Wiley & Sons, New York 1965 vol. 14, chapter 1, pp. 1-51; J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th ed., John Wiley & Sons, New York, 1992, pp. 956-963を参照）。ホスホラン１６をシトラコン酸無水物１７と縮合させて、アルキリデンラクトン異性体混合物を生成し、これから主要な異性体１８を結晶化により単離することができた（Massy-Westropp, R. A. and Price, M. F., Aust. J. Chem. 1980, 33, 333-341）。式１８をヒドラジンで処理して（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−酢酸ｔ−ブチルエステル（１０）を得た。したがって、本発明は、合成シーケンスの初期に、容易にアクセスできる中間体で位置異性体の分離が可能な収斂的合成を提供する。
【０１０２】
【化４１】
2007532592.tif 000028
【０１０３】
以下に、当業者が本発明をより明確に理解し実施できるように、実施例を示す。これらは本発明の範囲を限定するものではなく、単に具体例で代表である。
【０１０４】
実施例１
５−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリル（２６）
【０１０５】
工程１  
【化４２】
2007532592.tif 000029
【０１０６】
２２Lの丸底フラスコに、３，５−ビス−ｔ−ブチルカルバモイル−フェノール（２０、３６０g、１．２３mol）及びＴＨＦ（１２．５L）を入れた。得られたスラリーを０℃に冷却し、カリウムｔ−ブトキシド（１．３５L、ＴＨＦ中１．０M、１．３５mol）を約３０分かけて滴下した。添加が完了した後、反応混合物を−３０〜−３５℃に冷却し、２，３，４−トリフルオロニトロベンゼン（２３９、１．３５mol）を約５分かけて滴下した。反応混合物を約−３０℃で１時間攪拌し、そこで冷却浴を取り去った。次に反応混合物を、周囲温度に暖めながら２０時間攪拌した。２０Lのエクストラクターボール（extractor ball）中で水（２．０L）及びブライン（１．０L）の混合物を加え、反応混合物を勢いよく攪拌した。水性相の除去に続いて、有機層をさらなるブライン（１．５L）で洗浄し、得られたＴＨＦ溶液を蒸留するために２２Lの丸底フラスコに移した。エクストラクターボールをＴＨＦ（５００mL）ですすいだ。蒸留によりＴＨＦ約１０Lを除去した後、イソプロピルアルコール（１１L）の添加を開始し、留出物約２３Lを集めるまで蒸留を続けた。残留容量が５Lでポット温度が８２℃となった時、水（２．０L）を滴下した。次に加熱をやめ、反応混合物を室温に冷ましながら一晩攪拌した。得られた固体を、３Lコースのフリット焼結ガラスのろ過漏斗を通してろ過した。ろ過ケークをＩＰＡ／Ｈ2Ｏ（１：１、２×６００mL）で洗浄し、真空オーブン中で乾燥し（７０℃、２５Torr）、Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブチル−５−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロ−フェノキシ）−イソフタルアミド（２１；４８８g、理論値の８８％）を得た。
【０１０７】
工程２
【化４３】
2007532592.tif 000030
【０１０８】
５Lの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブチル−５−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロ−フェノキシ）−イソフタルアミド（２１；５６４g）及びオキシ塩化リン１．３Lを入れた。混合物を９０℃〜１００℃に２時間加熱し、その後ＰＯＣｌ3の約１／２を蒸留により除去した。トルエン（１L）を加え、さらに液体を蒸留した。混合物を一晩冷まし、固体をろ過して粗生成物を得た。さらなる粗生成物を、さらなる濃縮、水（２L）での処理、得られた物質のろ過により得た。合わせた固体をＭｅＯＨ（０．７L）中で１〜３時間攪拌し、ろ過し、真空オーブン中、５０℃〜８０℃、２５Torrで窒素ブリードを伴って乾燥して式２２を３３９g（理論値の９０％）得た。
【０１０９】
工程３
【化４４】
2007532592.tif 000031
【０１１０】
５Lの三口丸底フラスコに、（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−酢酸ｔ−ブチルエステル（１０；２２３g、０．９９６mol）及びＴＨＦ（７００mL）を入れた。得られた溶液を０℃に冷却し、カリウムｔ−ブトキシド（１．２L、ＴＨＦ中１．６６M、１．９９mol）を約３０分かけて滴下した。反応混合物を−５５℃に冷却した後、ＴＨＦ（１．０L）中の５−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロ−フェノキシ）−イソフタロニトリル（２２；１５０g；０．４９８mol）の溶液を約１時間かけて滴下した。ＴＨＦ（５００mL）ですすいだ後、冷却浴を取り去り、反応混合物を、周囲温度に暖めながら１９時間攪拌した。次に反応混合物を１NのＨＣｌ（１．７５L）を添加することによりクエンチした。水層（２L、ｐＨ３〜４）を除去した後、有機相を水（１．０L）及びブライン（７５０mL）で洗浄した。得られたＴＨＦ溶液をセライト（登録商標）を通してろ過し、ろ過助剤をＴＨＦ（５００mL）で洗浄した。次に溶液を真空中で濃縮して暗色油状物を得て、これをＮＭＰ（８５０mL）に溶解し、約５０℃に温めた。水（４２５mL）を滴下した。濁った溶液をゆっくり攪拌し、種晶を入れ、０℃に冷却した。０℃で３０分攪拌した後、生成物をろ過した。次にろ過ケークをＭｅＯＨ（１００mL、２００mL）で洗浄し、真空オーブン（５０℃、２５Torr）中で乾燥して［３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル］−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−酢酸ｔ−ブチルエステル（２３、１５７g、理論値の６２％）を得た。
【０１１１】
工程４
【化４５】
2007532592.tif 000032
【０１１２】
式２３（７７１．１g）、メタンスルホン酸（１００mL）及びアセトニトリル（１．５L）のスラリーを、Ｎ2雰囲気下、７０℃に２時間加熱した。溶液は約５２℃で均質になり、固体沈殿が７０℃で３０分後に再形成した。反応混合物を水（３０８４mL）及びＩＰＡ（３０８４mL）で希釈し、得られた混合物を６３℃で１時間熟成させた。加熱を止め、得られた溶液をＲＴにゆっくり放冷した。固体の生成物をろ過により回収し、得られたろ過ケークをＨ2Ｏ：ＭｅＯＨ（１：１、５００mL）で３回洗浄し、真空オーブン中、８０℃で一晩乾燥し、式２４を得た（６０３．５g、理論値の９７．６％）。
【０１１３】
【化４６】
2007532592.tif 000033
【０１１４】
ＴＨＦ（３．２L）中の５−［２−フルオロ−３−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−６−ニトロ−フェノキシ］−イソフタロニトリル（２４；２００g、０．４９４mol）の懸濁液を、６６℃に温めて、固体を溶解させ、溶液をＲＴに冷ました。得られた溶液に、ＶＯ（ａｃａｃ）2（６．５４２g、２４．７mmol）及び５％の炭素担持パラジウム（硫化）（JM Catalyst # 11；１０．０g）を加え、得られた懸濁液を水素雰囲気下、ＲＴで一晩攪拌した。得られた懸濁液をろ過し、ロータリーエバポレータ中で溶媒を除去し（約２．７L）、固体沈殿を形成させ、ＩＰＡ（２．０L）を加えた。さらなる溶媒６００mLを蒸発により除去し、その後懸濁液を４０℃で５時間熟成させ、次にＲＴに冷ました。固体をろ過し、Ｈ2Ｏ：ＩＰＡ（１：１  v／v、約７００mL）で３回洗浄した。ろ液及び洗浄液を合わせ、濃縮してさらなる生成物２３．３gを得た。５−［６−アミノ−２−フルオロ−３−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリル（２５）を３７５．４g（理論値の９８％）得た。
【０１１５】
工程５
【化４７】
2007532592.tif 000034
【０１１６】
式２５（１５６g、０．４１６mol）及びＴＨＦ（３．７L）の懸濁液を、加熱還流してアミンを溶解させ、ＴＨＦ約２．３Lを溶液から蒸留した。ＢＦ3エーテラート（７８．３mL、８８．４８g、０．６２３mol）及びＴＨＦ２００mLの溶液を−１５℃に冷却した。アミン溶液を冷却した溶液に約１０分でポンプで入れた。次に反応混合物を−１５℃に１５分間維持した。亜硝酸ｔ−ブチル（５１．４３g、０．４９９mol）及びＴＨＦ（５０mL）の溶液を５分間かけて加えた。冷却浴を取り去り、混合物を温まるにまかせた。２．５時間後、ヘキサン２．２５Lを添加することにより反応をクエンチし、得られた固体を攪拌し、最後にろ過した。固体をヘキサン（４×５００mL）で洗浄し、得られた固体を真空オーブン中、３０℃で一晩乾燥してジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩１９８gを得た。
【０１１７】
ＣｕＣｌをＭｅＣＮ（６００mL）に懸濁させ、６５℃に加熱した。ＭｅＣＮ（９００mL）中の粗ジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩の懸濁液を、塩化第一銅溶液に１０分間かけてポンプで入れた。ポンプをＭｅＣＮ（３５０mL）で洗浄した。６５℃で１時間後、反応混合物を約４０℃に冷却し、３MのＨＣｌ（２．０L）を加え、その後シクロヘキサン（２．０L）を加え、１５分攪拌した。得られた沈殿をろ過し、水（２５０mL）及びＥｔＯＨ（２×４００mL）で洗浄して淡黄色固体を得て、これを真空オーブン中、５５℃で乾燥して式２６を得た（１３１．６g、理論値の８４．９％）。水性相をＤＣＭ（２．０L）で２回抽出し、有機相を蒸発し、得られた油状物のシリカゲルを用いるクロマトグラフィーにより、さらなる生成物１６gを得た。
【０１１８】
３−クロロ−５−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル及び３−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−フルオロ−ベンゾニトリルを、式２０を３−クロロ−５−シアノフェノール及び３−シアノ−５−フルオロフェノールにそれぞれに置き換え、ＰＯＣｌ3脱水（工程２）を省いたほかは、同様の方法で製造した。
【０１１９】
実施例２
（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−酢酸ｔ−ブチルエステル（１０）
【０１２０】
【化４８】
2007532592.tif 000035
【０１２１】
ＴＨＦ（１２L）中のホスホラン（１６；３．００８Kg；７．９９mol）の冷却（１２℃）溶液に、シトラコン酸無水物（１．３５Kg；１２．０４mol）を４時間かけて添加し、この間に温度は３５℃に上昇した。添加に続いて、ＴＨＦ約１０Lを蒸留により除去し、メタノール４Lで置き換えた。添加液体を蒸留により除去し、メタノールで置き換えた。合計１４．６Lを蒸留し、メタノール７Lを加えた。混合物に水１L及びシクロヘキサン６Lを加えた。シクロヘキサン層を分離し、下（メタノール−水）層をシクロヘキサンで繰り返し抽出した（それぞれシクロヘキサン約６Lで計１２回抽出）。シクロヘキサン画分を合わせ、ロータリーエバポレータで濃縮した。溶媒除去後、メタノール（１L）を加え、混合物をロータリーエバポレータでさらに濃縮した。得られた油状物をメタノール（２L）で処理し、−１２℃に３時間冷却した。ろ過した後、固体のケークをＭｅＯＨ（４００mL、０℃に冷却）で洗浄し、固体を真空デシケーター中で乾燥して、（４−エチル−５−オキソ−５Ｈ−フラン−２−イリデン）−酢酸ｔ−ブチルエステル（１８、９５０g、収率５６．６％）を得た。
【０１２２】
０℃より低温に冷却したＮＭＰ７．５L中のラクトン１８（２．６８Kg；１２．７７mol）の溶液に、内部温度を２０℃より低く維持しながら無水ヒドラジン４２０mLを加えた（当量のヒドラジン水和物も用いることができる）。添加が完了した後、反応混合物を１１０〜１４５℃に１〜５時間加熱した。反応混合物を冷却し、Ｈ2Ｏ（１１L）で希釈し、これが結晶性ピリダジノン１０の形成をもたらし、これをろ過し、水（２×２L）で洗浄し、乾燥して生成物を２．２３Kg（７７．９％）得た。
【０１２３】
実施例３
６−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−ベンジル］−４−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３１）
【０１２４】
工程１
【化４９】
2007532592.tif 000036
【０１２５】
窒素雰囲気下、固体のナトリウムｔ−ブトキシドを、無水ＴＨＦ（１４５mL）中の７−ヒドロキシインドール（１．２３g、９．２４mmol； Synthetic Communications 2003 33:507）氷冷溶液に加えた。混合物を１０分攪拌し、２，３，４−トリフルオロニトロベンゼン（１．０６mL、９．２４mmol）を滴下した。褐色の溶液を２時間攪拌し、次にＮＨ4Ｃｌの飽和の水溶液（１５０mL）に加えた。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出し、合わせた有機画分をＨ2Ｏ（１００mL）、ブライン（７５mL）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残存する油状物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（０％〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して式２７を２．２６g（８４％）得た。
【０１２６】
工程２
【化５０】
2007532592.tif 000037
【０１２７】
フェニルスルホニルクロリド（１．０５mL、８．１８mmol）、ＮａＯＨ粉末（４g）、及びＢｕ4ＮＨＳＯ4（４００mg）を、無水ＣＨ2Ｃｌ2（２５mL）中の式２７（２．２６g、７．７９mmol）の溶液に、逐次加えた。混合物を３時間攪拌し、次にセライト（登録商標）を通してろ過した。ろ液をＨ2Ｏ（２５mL）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残存する物質をＥｔＯＡｃから再結晶した。未精製のろ液を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（２５％〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、結晶した物質と合わせて式２８を２．０８g（６２％）得た。
【０１２８】
工程３
【化５１】
2007532592.tif 000038
【０１２９】
ナトリウムヘキサメチルジシラザン（ＴＨＦ中の１M溶液１５．５mL、１５．５mmol）の溶液を、無水ＴＨＦ（２５mL）中の式２８（２．０８g、４．８３mmol）及び式１０（１．１４g、５．０７mmol）の溶液に、窒素下、０℃でゆっくり加えた。反応混合物を３時間攪拌し、次にＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液（２００mL）に加えた。水性の混合物をＥｔＯＡｃ（３×７０mL）で抽出した。合わせた有機画分を次にブライン（５０mL）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発させて赤色油状物を得て、これを酢酸（１００mL）に溶解し、５時間加熱還流した。溶媒を除去し、残存する物質をＥｔＯＡｃ（１００mL）に溶解した。有機層をＨ2Ｏ（４０mL）、ブライン（２５mL）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（２０％〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して式２９（１．７９g、６９％）を、ＥｔＯＡｃにわずかに可溶性の固体として得た。
【０１３０】
工程４
【化５２】
2007532592.tif 000039
【０１３１】
ＥｔＯＨ（６０mL）及びＨ2Ｏ（１５mL）中のピリダジノン２９（１．７９g、３．３６mmol）、Ｆｅ粉末（８４５mg、１５．１２mmol）、及びＮＨ4Ｃｌ（８０９mg、１５．１２mmol）の混合物を、３時間加熱還流した。反応混合物をＲＴに冷まし、セライトを通してろ過した。ろ過ケークをＥｔＯＡｃ（１５０mL）で洗浄し、合わせた有機画分をブライン（７５mL）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発させて油状物を得た。この油状物をＣＨ2Ｃｌ2（１００mL）に溶解し、有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発させて式３０を得た（１．５０g、理論値の８８％）。
【０１３２】
工程５
【化５３】
2007532592.tif 000040
【０１３３】
アニリン３０（７００mg、１．３９mmol）及びＣｕＣｌ2（３８１mg、２．７７mmol）を、無水ＣＨ3ＣＮ（１４mL）に、窒素雰囲気下、懸濁させた。亜硝酸ｔ−ブチル（０．３３mL、２．７７mmol）を滴下し、反応混合物を６０℃に１時間温めた。溶液をＲＴに冷まし、５％のＨＣｌ水溶液（２０mL）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機画分をブライン（３０mL）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残存する固体をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（２０％〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して固体５００mgを得た。固体を無水ＴＨＦ（１０mL）に窒素下で溶解させ、ＴＢＡＦを滴下した（１．０Mの溶液５．７３mL、５．７３mmol）。溶液を１時間加熱還流し、次にＲＴに冷ました。混合物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液でクエンチし、水溶液をＣＨ2Ｃｌ2（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機画分をＨ2Ｏ（３０mL）、ブライン（３０mL）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残存する固体をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（１％〜３％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で繰り返し精製して式３１を得た（１３５mg、理論値の２５％）。
【０１３４】
実施例４
６−［３−（５−ブロモ−１−オキシ−ピリジン−３−イルオキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−ベンジル］−４−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４１）
【０１３５】
工程１
【化５４】
2007532592.tif 000041
【０１３６】
ＤＭＦ（２００mL）中の３，５−ジブロモピリジン（３２、２０g、８４．４mmol）の溶液を、窒素雰囲気下、ＲＴで攪拌し、ナトリウムメトキシド２１．３mL（メタノール中２５重量％、９２．８mmol）をゆっくり加えた。反応混合物をＮ2下７０℃で一晩攪拌した。反応をＲＴに冷まし、水（２００mL）でクエンチし、Ｅｔ2Ｏ（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮した。粗３−ブロモ−５−メトキシピリジン（３３、１４．８g、理論値の９３％）をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：１０）の後、無色の油状物を得た。
【０１３７】
工程２
【化５５】
2007532592.tif 000042
【０１３８】
３−ブロモ−５−メトキシピリジン（３３；１８．８g、０．１mol）、ＨＢｒ（８０mL、４８％）及び氷酢酸（６０mL）の溶液を、１２０℃で一晩攪拌した。臭化水素酸（６０mL、４８％）をゆっくり加えて蒸発した溶媒の代わりとし、１２０℃で一晩攪拌した。反応混合物をＲＴに冷まし、次いで氷に注いだ。ＰＨを６NのＮａＯＨを添加することにより約６に調整し、次に、ＥｔＯＡｃ（２×２００mL）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2（１５０mL）中で攪拌し、得られた沈殿をろ過した。生成物をＣＨ2Ｃｌ2で洗浄して３−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン（３４；１５．２g、理論値の８７．４％）を白色固体として得た。
【０１３９】
工程３
【化５６】
2007532592.tif 000043
【０１４０】
無水ＴＨＦ（４０mL）中の３−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン（３４、７．４g、４２．５mmol）の溶液を、Ａｒ雰囲気下、０℃で攪拌し、カリウムｔ−ブトキシド（４６．８mL、ＴＨＦ中の１M溶液）をゆっくり加えた。０℃で１時間後、ＴＨＦ１５mL中の２，３，４−トリフルオロニトロベンゼン（７．９１g、４４．６mmol）を極めてゆっくり加えた。反応混合物をＲＴで２時間攪拌し、水（８０mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×８０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：１５）で精製して、３５（１１g、７８％）を淡い橙色の油状物として得た。
【０１４１】
工程４
【化５７】
2007532592.tif 000044
【０１４２】
無水ＴＨＦ（３０mL）中の（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−酢酸ｔ−ブチルエステル（１０、７．１g、３１．７mmol）及び３５（Hg、３３．３mmol）の溶液を、Ａｒ雰囲気下、−７８℃で攪拌し、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０M溶液）１１２mLを極めてゆっくり加えた。反応混合物を低温槽（ドライアイス／ＩＰＡ）中で３時間、次いで氷浴中で２時間攪拌した。反応をＮａＨＳＯ4・Ｈ2Ｏの溶液（５重量％）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮した。生成物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：２〜２：１）で単離して式３６を黄色固体として得た（１０．２g、収率６０％）。
【０１４３】
工程５
【化５８】
2007532592.tif 000045
【０１４４】
ＨＯＡｃ（１２０mL）中の式３６（１０．２g、１９．１mmol）の溶液を、窒素雰囲気下、一晩加熱還流した。これをＲＴに冷まし、真空中でＨＯＡｃを蒸発させた。ＮａＨＣＯ3飽和溶液（７０mL）を加え、水性の混合物をＥｔＯＡｃ（２x８０mL）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：２〜２：１）で単離して、式３７を淡黄色固体として得た（４．６g、理論値の５５．３％）：ｍｓ（Ｍ＋Ｈ）+＝４３６
【０１４５】
工程６
【化５９】
2007532592.tif 000046
【０１４６】
無水ＴＨＦ（３０mL）中の式３７（１．８g、４．４mmol）、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート（１．１６g、５．３mmol）、及び４−ジメチルアミノピリジン（０．２g）の溶液を、Ａｒ雰囲気下に保ち、ＲＴで一晩攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０mL）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮した。生成物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（１：１０〜２：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で単離して、式３８を白色固体化合物として得た（０．８５g；理論値の３８％）。
【０１４７】
【化６０】
2007532592.tif 000047
【０１４８】
工程７
無水ＥｔＯＨ（６０mL）中の式３８（４g；９．１９mmol）の溶液に、水（１０mL）に溶解したＮＨ4Ｃｌ（０．９８４g、１８．４０mmol）を加えた。反応が均質になるまで得られた混合物を６０℃で加熱した。次に、Ｆｅ（０）（０．７７g、１３．７８mmol）を加えて、混合物を６０℃で６時間激しく攪拌した。還元が完結した時、熱い反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを通してろ過し、その後熱いＥｔＯＡｃで洗浄した。得られたろ液を冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を水及びブラインで逐次洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、揮発性溶媒を真空中で除去して淡い橙色の油状物を得て、これをヘキサンから再結晶して式３９を得た（１．８g、理論値の４８．３％）。
【０１４９】
工程８
【化６１】
2007532592.tif 000048
【０１５０】
アニリン３９（０．８５g、１．６９mmol）及びＣｕＣｌ2（５７５mg、３．３７mmol）を、無水ＣＨ3ＣＮ（２０mL）に、窒素雰囲気下、懸濁させた。亜硝酸ｔ−ブチル（０．３４８g、３．３７mmol）を滴下し、反応混合物を６０℃に１時間温めた。溶液をＲＴに冷まし、５％のＨＣｌ水溶液（２０mL）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機画分をブライン（３０mL）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残存する固体を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（２０％〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して固体５００mgを得た。固体を無水ＤＭＥ（１０mL）に溶解させ、ＴＦＡ（１mL）を加えた。溶液をＲＴで１時間攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液でクエンチし、水溶液をＣＨ2Ｃｌ2（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機画分をＨ2Ｏ（３０mL）、ブライン（３０mL）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残存する固体をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（１％〜３％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で繰り返し精製して式４０を得た（２９０mg；理論値の４９．９％；ｍｐ１８４．９〜１８８℃、ｍｓ［Ｍ＋Ｈ］+＝４２４）。
【０１５１】
工程９
【化６２】
2007532592.tif 000049
【０１５２】
無水クロロホルム（１０mL）中のピリジン４０（０．２g、０．４７mmol）及びＭＣＰＢＡ（０．０９g、０．５２mmol）の溶液を、還流させながら６時間加熱した。反応混合物をＲＴに冷まし、０．０５NのＮａＯＨ（５mL）で希釈し、クロロホルム（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2  ０．１〜１：１０）で精製して、６−［３−（５−ブロモ−１−オキシ−ピリジン−３−イルオキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−ベンジル］−４−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１−２５７、６０mg；理論値の３２％）を白色固体として得た。ｍｐ１９７．９〜１９８．９℃、ｍｓ（Ｍ＋Ｈ）+＝４４０
【０１５３】
実施例５
工程１
【化６３】
2007532592.tif 000050
【０１５４】
２５０mLの丸底フラスコに、３，５−ジクロロベンゾニトリル（４２；７．３１g；３４．９０mmol）を入れ、アルゴン雰囲気下に保ち、ＤＭＦ（７０mL）を加えた。フラスコを０℃に冷却し、ナトリウムメトキシド粉末（１．８８g；３４．９０mmol）を２分割して１５分あけて加えた。均質の混合物を室温まで温まるにまかせ、２４時間攪拌した。溶液を０℃に冷却し、１０％のＨＣｌ水溶液（２０mL）を、添加漏斗を介して滴下し、その後、反応をＲＴに温めた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を水及びブラインで逐次洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、揮発性溶媒を真空中で除去した。得られた固体をヘキサンから再結晶して３−クロロ−５−メトキシベンゾニトリル（４３、４．２g、７２％）を得た。
【０１５５】
２５０mLの丸底フラスコに、式４３（４．２g、２５．０５mmol）を入れ、２，４，６−コリジン（６０mL）を加えた。混合物を、アルゴン雰囲気下、溶液が均質になるまで攪拌した。無水リチウムヨウ化物（１０．０６g、７５．１８mmol）を加え、混合物を１７５℃に３時間加熱した。反応混合物をＲＴに冷まし、１０％のＨＣｌとＥｔＯＡｃとの間で分配した。ＥｔＯＡｃ相を１０％のＨＣｌ及びブラインで逐次洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、真空中で蒸発させて油状物を得て、これをヘキサンから結晶して３−クロロ−５−ヒドロキシベンゾニトリル（４４、３．５g、理論値の９１％）を得た。
【０１５６】
工程２
【化６４】
2007532592.tif 000051
【０１５７】
３−クロロ−５−ヒドロキシベンゾニトリル（４４；３．５g；２２．８０mmol）及び乾燥ＴＨＦ（５０mL）のアルゴン雰囲気下に保った氷冷溶液に、ナトリウムｔ−ブトキシド（２．２g、２２．８０mmol）を２分割して１５分あけて加えた。反応混合物を混合物が均質になるまで攪拌した。氷冷した溶液に、２，３，４−トリフルオロニトロベンゼン（４．０g；２２．８０mmol）を３０分かけて滴下した。反応を０℃で３時間攪拌し、次にＲＴに温めさせた。反応を０℃に冷却し、１０％のＨＣｌを、添加漏斗を介して添加することよりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を１０％のＨＣｌ及びブラインで逐次洗浄した。ＥｔＯＡｃを乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過及び揮発性溶媒を真空中で除去して黄色油状物を得て、これをヘキサンから結晶して式４５を得た（６．３g、理論値の８９％）。
【０１５８】
工程３
【化６５】
2007532592.tif 000052
【０１５９】
ｔ−ブチルエチルマロナート（３．８g、２０．２８mmol）及び乾燥ＮＭＰのアルゴン雰囲気下に保った氷冷溶液に、ＮａＨ（１．２g、４８．６７mmol、鉱油中６０％）を４５分間かけて加えた。反応をさらに３０分攪拌し、その後式４５（６．３g、２０．２８mmol）を滴下し、得られた溶液を４時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＨＳＯ4飽和溶液を滴下することによりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水及びブラインで逐次洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、揮発性溶媒を真空中で除去して式４６を紫色油状物として得て、これをそれ以上精製せずに使用した。
【０１６０】
工程４
【化６６】
2007532592.tif 000053
【０１６１】
前の工程からの粗混合エステル４６（８．９g；１８．６０mmol）を、ＤＣＭ（１００mL）に溶解し、ＴＦＡ５０mLを加え、溶液を６０℃に２４時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3を攪拌した反応混合物に滴下した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ3、水及びブラインで逐次洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、そして揮発性溶媒を真空中で除去した。得られた暗色油状物をヘキサンから結晶して式４７を得た（６．５g、理論値の９２％）。
【０１６２】
工程５
【化６７】
2007532592.tif 000054
【０１６３】
式４７（６．５g；１７．２０mmol）及び無水ＥｔＯＨ（１００mL）の溶液に、水（２０mL）に溶解したＮＨ4Ｃｌ（１．８４g、３４．３９mmol）を加えた。反応が均質になるまで得られた混合物を６０℃で加熱した。次に、Ｆｅ（０）（１．４４g、２５．８０mmol）を加えて、混合物を６０℃で６時間勢いよく攪拌した。還元が完結した時、熱い反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、その後熱いＥｔＯＡｃで洗浄した。得られたろ液を冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を水及びブラインで逐次洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、揮発性溶媒を真空中で除去して淡い橙色の油状物を得て、これををヘキサンから結晶して式４８を得た（５．０g、理論値の８３％）。
【０１６４】
５−ブロモ置換基の導入
【０１６５】
【化６８】
2007532592.tif 000055
【０１６６】
１５０mLの三口丸底フラスコに、ＭｅＣＮ（５０mL）、ＣｕＢｒ（２．８g、１２．６１mmol）及び亜硝酸ｔ−ブチル（１．４g、１３．７６mmol）を入れ、脱ガスし、Ａｒ雰囲気下に保ち、７０℃に加熱した。混合物に、ＭｅＣＮ（２０mL）に溶解した式４８（４．０g、１１．４７mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を７０℃で４時間攪拌し、次に０℃に冷却した。反応を１０％のＨＣｌ（３０mL）を添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を逐次１０％ＨＣｌ及びブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、揮発性溶媒を真空中で除去して黒色油状物を得て、これをシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ９５：５）で精製して式４９を得た（２．５g、理論値の５２．８％）。
【０１６７】
５−メチル置換基の導入
【０１６８】
【化６９】
2007532592.tif 000056
【０１６９】
ＴＨＦ（１５mL）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（０．０９g、０．１２１mmol）の脱ガスした氷冷溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．０１２mmol；トルエン中１M）を加えた。反応混合物をＲＴまで温まるにまかせた。式４９（１．０g、２．４２mmol）の溶液、次にジメチル亜鉛（ＴＨＦ中１M、４．２４０mmol）を加えた。反応を６５℃に４時間加熱し、ＲＴに冷まし、ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮＨ4Ｃｌ及びブラインで逐次洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、揮発性溶媒を真空中で除去して暗褐色の油状物を得て、それをシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ９５：５）で精製して式５０を得た（０．５０g、理論値の５９％）。
【０１７０】
５−エチル置換基の導入
【０１７１】
【化７０】
2007532592.tif 000057
【０１７２】
ジメチル亜鉛をジエチル亜鉛に置き換えたほかは、５０と同じ方法により５１を製造した。生成物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ９５：５）で精製して、式４９を得た（０．６５g、理論値の７４％）。
【０１７３】
式４９、５０又は５１へのピリダジノンの導入は、U.S. Ser. No. 10/807,993 (J. P. Dunn et al., U.S. Publication 20040198736)に記載されているように、フェニル酢酸の脱プロトン化、及び３，６−ジクロロピラジンとの縮合によって行う。
【０１７４】
特定の態様で、あるいは開示した作用を行うための手段、又は開示した結果を達成するための方法若しくはプロセスの点から示された、前述の説明又は特許請求の範囲に開示されている特徴を、本発明の実現のために、別個に、又はこのような特徴を任意に組み合わせて、その種々の形態で適切に使用することができる。
【０１７５】
以上、実例及び例示として、明確化及び理解を目的として、本発明をいくらか詳細に述べた。特許請求の範囲内で改変及び変更を行うことができることが、当業者には明らかである。したがって、前述の記載は、説明を意図するものであって、限定を意図するものではないことが分かる。したがって、本発明の範囲は、前述の説明の関係で決定されず、代わりに、特許請求の範囲との均等の全範囲とともに、特許請求の範囲との関連で決定される。
【０１７６】
本発明で引用した全ての特許、特許出願及び刊行物は、それぞれ個々の特許、特許出願又は刊行物が個々に表すのと同じ範囲で、全ての目的において、それらの全部が参照により本明細書に組み入れられる。
【手続補正書】
【提出日】平成18年12月14日(2006.12.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式VIII：
【化１】
2007532592.tif 000073
（式中、Ｒ2は、アリール基又はヘテロアリール基であり、ここで該ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリジンＮ−オキシド、インドール、インドールＮ−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル、キノリン、キノリンＮ−オキシド及びピロリルよりなる群から選択され；そして該アリール及び該ヘテロアリールは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6スルホニル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノ、アミノアシル、アシル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ1-6Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ1-6Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ及びシアノよりなる群から独立に選択される０〜３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ5は、Ｈ、ＣＯ2Ｒ5a又は式Ｃ：
【化２】
2007532592.tif 000074
であり；
Ｒ5aは、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ4cは、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｘは、ハロゲンである）で表される化合物の製造方法であって、
ａ）式IIのアルカリ金属（ヘテロ）アリールオキシドを２，３，４−トリフルオロニトロベンゼンに接触させて、式IIIの３，４−ジフルオロ−２−（ヘテロ）アリールオキシニトロベンゼンを得る工程
【化３】
2007532592.tif 000075
（式中、Ｒ2は、前記の通りである）；
ｂ）前記式IIIの３，４−ジフルオロ−２−（ヘテロ）アリールオキシニトロベンゼンを、式IVの酢酸エステルのアルカリ金属塩と接触させて、式Ｖの２−フルオロ−３−フェノキシフェニル酢酸エステルを得る工程
【化４】
2007532592.tif 000076
（式中、Ｒ5は、Ｈ、ＣＯ2Ｒ5a又は式Ｃであり；Ｒ5aは、Ｃ1-6アルキルであり；Ｒ4cは、水素又はＣ1-6アルキルであり；Ｒ4aは、水素又はＣ1-6アルキルであり；Ｒ2は、前記の通りである）；
ｃ）Ｒ5がＣＯ2Ｒ5a又は式Ｃである場合は、式Ｖの化合物を加水分解し、得られたモノ−又はジ−カルボン酸を酸と接触させて、式VIの化合物を得る工程
【化５】
2007532592.tif 000077
（式中、Ｒ5は、ＣＯ2Ｒ5a又は式Ｃであり；
Ｒ5aは水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2及びＲ4cは、前記の通りである）；
ｄ）式VIの化合物を還元剤と接触させて式VIIのアミンを得る工程
【化６】
2007532592.tif 000078
（式中、Ｒ2及びＲ5は、前記の通りである）；
ｅ１）式VIIの化合物をジアゾ化アミンと接触させて式VIIａのジアゾニウム塩を得る工程
【化７】
2007532592.tif 000079
（式中、Ｒ2及びＲ5は、前記の通りである）、次に式VIIａのジアゾニウム塩を、塩化第一銅又は臭化第一銅と接触させて、式VIIIの化合物（式中、Ｘは、クロリド又はブロミドである）を得る工程、あるいは
ｅ２）テトラフルオロホウ酸塩又はテトラフルオロホウ酸の存在下で、式VIIの化合物をジアゾ化剤と接触させ、式VIIａのジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩（Ｘ-＝ＢＦ4-）を加熱して、式VIIIの化合物（式中、Ｘは、フッ素である）を得る工程；そして
ｆ）所望ならば、式VIII（式中、Ｘは、Ｂｒである）を、ジアルキル亜鉛、パラジウム化合物及びＤＩＢＡＬ−Ｈと接触させて、式VIIIａを得る工程
【化８】
2007532592.tif 000080
（式中、Ｒxは、Ｃ1-6アルキルである）
を含む方法。
【請求項２】
式Ｉ：
【化９】
2007532592.tif 000081
（式中、Ｒ1は、式Ａ又は式Ｂであり；
【化１０】
2007532592.tif 000082
Ｒ4aは、水素、Ｃ1-6アルキル、ｔ−ブチル又はベンジルであり；
Ｒ4bは、水素、−ＣＯ2Ｒ4a又は−ＣＮであり；
Ｒ4cは、水素又はＣ1-6アルキルであり；そして
Ｒ2は、請求項１記載の通りである）
で表される化合物の製造方法であって、
ａ）式IIのアルカリ金属（ヘテロ）アリールオキシドを、２，３，４−トリフルオロニトロベンゼンと接触させて、式IIIの３，４−ジフルオロ−２−（ヘテロ）アリールオキシニトロベンゼン化合物を得る工程
【化１１】
2007532592.tif 000083
ｂ）前記式IIIの３，４−ジフルオロ−２−（ヘテロ）アリールオキシニトロベンゼン化合物を、式IVの酢酸エステルのアルカリ金属塩とさらに接触させて、２−フルオロ−３−フェノキシフェニル酢酸エステルＶを得る工程
【化１２】
2007532592.tif 000084
（式中、Ｒ5は、Ｈ、ＣＯ2Ｒ5a又は式Ｃであり、
Ｒ5aは、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ4cは、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ4aは、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2は、請求項１記載の通りである）
を含む方法。
【請求項３】
Ｒ2が、クロロ、ブロモ又はシアノよりなる群から選択される０〜３個の置換基で場合により置換されているフェニル、インドール、ピリジニル又はピリジンＮ−オキシドである、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
工程ａ）を、有機溶媒中、−３０℃〜４０℃の温度で行う、請求項１又は２記載の方法。
【請求項５】
工程ｂ）を、有機溶媒、たとえば極性非プロトン性溶媒又はエーテル溶媒中、−２０℃〜４０℃の温度で行う、請求項１又は２記載の方法。
【請求項６】
有機溶媒が、エーテル溶媒、第二級又は第三級アルコールを含む、請求項４記載の方法。
【請求項７】
有機溶媒が、極性非プロトン性溶媒又はエーテル溶媒を含む、請求項５記載の方法。
【請求項８】
式III：
【化１３】
2007532592.tif 000085
（式中、Ｒ2は、請求項１記載の通りである）で表される化合物。
【請求項９】
式Ｖ：
【化１４】
2007532592.tif 000086
（式中、Ｒ2、Ｒ4a、Ｒ4c及びＲ5は、請求項１記載の通りである）で表される化合物。
【請求項１０】
式Ｘ：
【化１５】
2007532592.tif 000087
で表される化合物。
【国際調査報告】
2007532592.tif 000088
2007532592.tif 000089