(57)【要約】本発明は、新規骨代替組成物および使用方法に関する。本発明はさらに、骨の増強のためのこれらの新規骨代替組成物の使用および疾患状態の処置を包含する。本発明はまた、骨代替組成物と経皮送達デバイスを備えるキットを企図する。好ましい実施形態において、上記組成物は、硫酸カルシウム無水物、硫酸カルシウム二水和物およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。鉱物成分は、水性の環境で硬化し、この非水性成分は、水性の流体と置き換えられた場合に上記組成物を硬化させる水性置換特性を有する。骨を増強する方法およびキットがさらに提供される。
2007534449.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
組成物であって、
水性の環境で硬化する鉱物成分；および
水性の体液で置き換えられた場合に該組成物を硬化させる水性置換特性を有する非水性成分
を含む、組成物。
【請求項２】
前記組成物が放射線不透過剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記鉱物成分が、硫酸カルシウム、硫酸カルシウムα−半水化物、硫酸カルシウムβ−半水化物、硫酸カルシウム無水物、硫酸カルシウム二水和物、リン酸水素マグネシウム、リン酸三マグネシウム、リン酸水素二アンモニウム、硫酸二アンモニウム、リン酸水素二カリウム、ジヒドロキシリン酸カリウム、ジヒドロキシリン酸二ナトリウム、ジヒドロキシリン酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、酸化鉄、酸化カルシウム、リン酸カルシウム、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記鉱物成分が、硫酸カルシウム無水物と硫酸カルシウム二水和物とからなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記鉱物成分が、硫酸カルシウムα−半水化物もしくは硫酸カルシウムβ−半水化物と、硫酸カルシウム二水和物とからなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記鉱物成分が、硫酸カルシウム無水物と、硫酸カルシウムα−半水化物と硫酸カルシウム二水和物とからなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記非水性成分が、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グリセリン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、プロパンジオール、プロパノール、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）、Ｃ−コンドロイチン硫酸、デキストラン、デキストラン硫酸、キトサン、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸グリコール酸（ＰＬＧＡ）、ポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＬＬＡ）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記ＰＥＧが、流動性のセメントとして約２００の分子量（ＭＷ）を有し、非流動性のセメントとして約１５００の分子量を有する、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
組成物であって、
硫酸カルシウム無水物；
硫酸カルシウム二水和物；および
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）
を含む、組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、約０℃〜約５０℃の範囲の温度で安定である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記硫酸カルシウム無水物が粉末であり、前記硫酸カルシウム二水和物が少なくとも１つの種からなる、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、約１０重量パーセント〜約５０重量パーセントのＰＥＧを含み、約３０重量パーセント〜約８０重量パーセントの硫酸カルシウム無水物を含み、約０重量パーセント〜約６０重量パーセントの硫酸カルシウム二水和物を含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ＰＥＧが、インサイチュで水性の体液に置き換えられて、前記組成物が硬化する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１４】
前記硫酸カルシウム無水物が、硫酸カルシウムα−半水化物もしくは硫酸カルシウムβ−半水化物を含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物が、約２０重量パーセント〜約４０重量パーセントのＰＥＧを含み、約８０重量パーセント〜約６０重量パーセントの硫酸カルシウムα−半水化物もしくは硫酸カルシウムβ−半水化物を含み、約０重量パーセント〜約４０重量パーセントの硫酸カルシウム二水和物を含む、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
組成物であって、
硫酸カルシウム無水物；
硫酸カルシウムα−半水化物；
硫酸カルシウム二水和物；および
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）
を含む、組成物。
【請求項１７】
前記硫酸カルシウム二水和物が、約０重量パーセント〜約２５重量パーセントである、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
方法であって、
請求項１に記載の組成物を提供する工程；
該組成物を骨に送達する工程であって、ここで、前記非水性成分が水性の体液と置き換わり、それによって、該組成物が硬化して該骨と接触した硬化された骨代替材料が提供される、工程
を包含する、方法。
【請求項１９】
前記組成物が、使用前に予め混合される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記組成物がさらに、使用前に経皮送達デバイスに充填され、該デバイスを通じて送達される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
方法であって、
鉱物成分および水性置換特性を有する非水性成分を含む組成物を提供する工程；
拡張可能デバイスを骨に挿入する工程；
該拡張可能デバイスを拡張させて、該骨の中に腔または空隙を作る工程；
該組成物を送達デバイスを通じて該骨に送達する工程であって、ここで、該非水性成分が水性の体液で置き換えられ、それによって、該組成物が硬化して硬化された骨代替材料が提供される、工程
を包含する、方法。
【請求項２２】
キットであって、
経皮送達デバイス；および
請求項１に記載の組成物
を備える、キット。
【請求項２３】
使用および方法を説明するための指示書をさらに備え、該方法は、前記組成物を提供する工程、および該組成物を骨に送達する工程であって、ここで、前記非水性成分が水性の体液に置き換えられ、それによって、該組成物が硬化して該骨と接触した硬化された骨代替材料が提供される、工程を包含する、請求項２２に記載のキット。
【請求項２４】
前記経皮送達デバイスが、指向性フローを可能にするための骨充填デバイス、シリンジ、ニードル、セメント銃、小径骨充填デバイス、および改良チップからなる群より選択される、請求項２２に記載のキット。
【請求項２５】
加熱デバイスまたは熱パックをさらに備える、請求項２４に記載のキット。
【請求項２６】
方法であって、
請求項２２に記載のキットを提供する工程であって、ここで、前記組成物は使える状態にある、工程；および
該組成物を骨に送達する工程であって、ここで、前記非水性成分が水性の体液に置き換えられ、それによって、該組成物が硬化して該骨に接触した硬化した骨代替材料が提供される、工程
を包含する、方法。
【請求項２７】
前記鉱物成分がリン酸カルシウムであり、前記非水性成分がポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２８】
前記鉱物成分がアルミン酸カルシウムであり、前記非水性成分がポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、請求項１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本出願は、２００４年４月２７日に出願された米国仮特許出願番号第６０／５６５，９８６号の利益を主張する。この全開示は、参考として本明細書に援用される。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、骨代替組成物および使用方法に関する。本発明はさらに、骨の増強のためのこれらの新規骨代替組成物の使用および疾患状態の処置を包含する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
ヒトの椎骨骨折（ｖｅｒｔｅｂｒａｌ  ｆｒａｃｔｕｒｅ）は、重大な罹患率および死亡率と関連する。特に、高齢者人口（特に、年配の女性（すなわち、５０歳以上の年齢））において骨粗鬆症の椎骨圧迫骨折（ＶＣＦ）の有病率が比較的高い。ＶＣＦはまた、長期間のステロイド治療中の患者、および多発性骨髄腫または脊椎に転移した癌を患う患者に共通である。これらの骨折の医学的処置としては、安静、矯正、および鎮痛薬が挙げられる。ＶＣＦはまた、外傷（例えば、自動車事故または落下）によって引き起こされ得る。外傷性骨折に対する医学的処置としては、ねじ、ロッドおよびプレートによる癒合および固定が挙げられ得る。
【０００４】
椎骨形成術（ｖｅｒｔｅｂｒｏｐｌａｓｔｙ）は、骨折したセグメントを固定し疼痛を軽減するために、骨セメントを骨折した椎体に注入する手順である。この手順は、もともとは、転移によって引き起こされた脊髄の病変を処置ために使用され、最近は、骨粗鬆症によって引き起こされる重篤な骨量の減少を処置するために使用されている（非特許文献１）。
【０００５】
経皮的椎骨形成術（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｖｅｒｔｅｂｒｏｐｌａｓｔｙ：ＰＶＰ）は、材料（例えば、ポリメチルメタクリレート）を骨折した椎体へ経皮注入して、安定性および疼痛の軽減を提供することからなる。実際に、生体力学試験により、ＰＶＰが椎体の強度および剛性を骨折前のレベルに回復させることが示されている。さらに、臨床的結果は、７０％〜９５％の患者におけるいくらかの即効性かつ持続性の疼痛軽減を示している。しかし、厄介な問題が存在し得、その厄介な問題としては、脊柱管または静脈系へのセメントの溢出が挙げられる。
【０００６】
後弯形成術（ｋｙｐｈｏｐｌａｓｔｙ）は、新しい技術であり、この後弯形成術は、拡張可能な本体を椎体に導入して、セメント注入のための腔を作りながらＶＣＦを縮小する。この技術は、持続性の椎体高修復および角変形矯正、ならびにセメントの溢出をより少なくするセメントの低圧送達の利点を有する。研究は、再吸収可能かつ新しい骨形成を可能にする注入可能な材料の開発へと続く。
【０００７】
椎骨形成術および後弯形成術は骨粗鬆症のＶＣＦの処置に有効であるが、機能へのより速いリターンおよびそれ以外の場合はこのような医学的処置のすべての形態を改善することを可能にし得る新しい材料および方法の継続的な必要性が存在する。
【０００８】
多くの骨セメントおよび充填剤は、使用直前に混合されなければならない２つの成分を含み、多くの場合、注入の直前または注入の間にシリンジ中で合わせられる。このような２成分材料を注入するための例示的なシリンジ系は、２００３年９月１０日に出願された共有に係る米国出願番号第１０／６６０，４６５号（この全開示は、参考として本明細書に援用される）に示されている。成分材料を使用直前に混合する必要性は、このような骨充填剤材料の適用を困難にし得る（例えば、特許文献１を参照のこと）。例えば、特定のプロトコルに従って成分を混合することは、注入前に誤り（例えば、タイミングの誤り、測定の誤りなど）をもたらし得る。さらに、混合を必要とする材料のワーカビリティーまたは取扱特性は、通常は、一旦材料が合わせられると極めて短い（例えば、３０分未満）。それゆえ、予め混合され、予め充填され、使える状態にあり、そして効力を喪失することなく伸ばされたワーカビリティーを示す、より単純かつ改良された形態の骨代替材料を提供する必要性が、当該分野において存在する。本発明は、この必要性に取り組む。
【特許文献１】米国特許第６，６５２，８８７号明細書
【非特許文献１】Ｅｃｋら，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊ．Ｏｒｔｈｏｐ．，２００２年３月，３１（３），ｐ．１２３−１２７
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
記載される組成物および方法は、骨代替組成物および使用方法を包含する。特に、上記組成物は、鉱物成分および非水性成分を含む。この鉱物成分は、水性の環境で硬化し、この非水性成分は、水性の流体（ａｑｕｅｏｕｓ  ｆｌｕｉｄ）と置き換えられた場合に上記組成物を硬化させる水性置換特性（ａｑｕｅｏｕｓ  ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ）を有する。骨を増強する方法およびキットがさらに提供される。
【００１０】
本発明は、その実施形態を例示する役割を果たす添付の図面と併せて読む場合に最も良く理解される。しかし、本発明はその図面に開示される特定の実施形態に限定されないことが理解される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
（発明の詳細な説明）
本発明は、骨代替組成物を提供し、この組成物は、骨充填剤、骨成分などを含む。本発明はさらに、骨の増強のための新規骨代替組成物の使用、ならびに骨減少症、骨粗鬆症および他の疾患状態（例えば、転移性疾患）、および自動車事故または落下に起因する外傷性骨折の処置に関する。本明細書中に記載される組成物および方法は、従来の組成物および方法を上回る多数の利点を提供する。１つの特定の利点は、骨代替組成物の流動一貫性であり、この利点は、この組成物を任意の骨の腔サイズに完全に適合することを可能にする。例えば、この組成物は、予め形成された材料または顆粒状の材料（これらは、部分的にのみ充填された骨の腔（例えば、穴、間隙などが残っている）を生じ得る）とは対照的に骨の腔の空間を完全に埋めることによってその空間を占める。別の利点は、この骨代替組成物が液体の流動性キャリアもしくは他の流動性キャリアと予め混合され得、使用前に長期間維持され得ることである。そのようなものとして、この材料は、任意の適切な骨充填デバイスに予め充填され得、効力を喪失することなく使用できる状態で維持され得る。さらに、別の利点は、エンドユーザに対する単一段階手順（ｓｉｎｇｌｅ  ｓｔｅｐ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）である。例えば、エンドユーザ（例えば、外科医、技術者、看護士など）は、予め充填された骨充填デバイスを使用することによって、骨代替組成物を患者の骨に送達し得る。滅菌パッケージされた予め充填された骨充填デバイスは、骨代替組成物を含み、この組成物は使用できる状態にあり、必要な場合にその骨充填デバイス内で組成物を加熱すること以外にさらなる準備なしに（例えば、混合することも充填することも必要とせずに）患者に即座に送達され得る。それゆえ、材料は、使用前に最小限の準備で、または準備をせずに欠陥のある骨または他の標的部位に送達され得る。
【００１２】
一実施形態は、水性の環境で硬化する鉱物成分と、水性の体液と置き換えられた場合にその組成物を硬化させる水性置換特性を有する非水性成分とを含む組成物を提供する。必要に応じて、インビトロまたはインビボでのこの鉱物成分の硬化をもたらすかまたは硬化を促進するために、任意の水性の流体がこの鉱物成分に別個に添加され得る。この組成物はさらに、放射線不透過剤（ｒａｄｉｏｐａｃｉｆｉｅｒ）を含み得る。この放射線不透過剤は、造影剤として機能し得る。
【００１３】
別の実施形態は、硫酸カルシウムとポリエチレングリコール（ＰＥＧ）または他の流体（すなわち、水を含まないが水溶性の流体）とを含む組成物を提供する。さらに、本発明は、リン酸カルシウムとＰＥＧとを含む組成物、およびアルミン酸カルシウムとＰＥＧとを含む組成物を提供する。これらの組成物は、室温で安定である。ＰＥＧは、これらの組成物を硬化させるためにインサイチュで水性の体液と置き換え可能である。
【００１４】
別の実施形態は、方法を提供し、この方法は、鉱物成分と水性置換特性を有する非水性成分とを含む組成物を提供する工程、およびこの組成物を骨に送達する工程であって、この非水性成分が水性の体液に置き換えられ、それによってこの組成物が硬化して骨に接触した硬化した骨代替材料が提供される工程、を包含する。必要に応じて、インビトロまたはインビボでの鉱物成分の硬化をもたらすかまたは硬化を促進するために、水性の流体が鉱物成分に別個に添加され得る。この組成物は、送達デバイス（例えば、経皮送達デバイス）に予め満たされても予め充填されてもよく、さらにこの経皮送達デバイスを通って送達され得る。経皮送達デバイスとしては、骨充填デバイス、指向性フロー（ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ  ｆｌｏｗ）を可能にする（例えば、サイドポート）ために改良されたチップなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１５】
さらに、別の実施形態は、方法を提供し、この方法は、鉱物成分と水性置換特性有する非水性成分とを含む組成物（例えば、骨代替組成物）を提供する工程、およびこの組成物を骨に送達する工程であって、この非水性成分（例えば、ＰＥＧ）は水性の体液に置き換えられ、それによってこの組成物が硬化されて骨に接触した硬化された骨代替材料が提供される工程、を包含する。このような方法は、骨の増強のために使用され得る。この組成物は、任意の骨（欠陥のある骨および／または椎体が挙げられる）に送達され得る。さらに、この組成物はまた、骨格系の骨の腔、骨の空隙、骨の間隙などに送達され得る。
【００１６】
さらに、別の実施形態は、方法を提供し、この方法は、鉱物成分と水性置換特性を有する非水性成分とを含む組成物を提供する工程、骨に拡張可能なデバイスを挿入する工程、およびこの組成物をその骨に送達する工程であって、この非水性成分が水性の体液と置き換えられ、それによってこの組成物が硬化して硬化した骨代替材料を提供する。この方法は、必要に応じて、ガイドピン、Ｋ型ワイヤ、ドリル、トレフィン、ニードルアセンブリ、カニューレ、スタイレット、トロカールまたは他の適切な装置によってその骨への通路を形成する工程を包含し得る。この方法は、必要に応じて、拡張可能なデバイスを拡張させて、骨の中に腔または隙を作る工程を包含し得る。この拡張可能なデバイスは、バルーン、機械的なジャッキなどであり得る。この方法は、必要に応じて、拡張可能なデバイスを骨から取り出すかまたはその拡張可能なデバイスを骨の中に残す工程を包含し得る。例えば、拡張可能デバイスは（例えば、コンテナ、移植物）は、組成物で満たされ得、このデバイスは骨に残され得る（例えば、拡張可能な足場またはステントのように留置型（ｌｅａｖｅ−ｂｅｈｉｎｄ）のインプラント）。この方法はまた、必要に応じて、経皮送達デバイスを骨にまたは骨の近くに挿入する工程を包含する。そのようなデバイスとしては、骨充填デバイス、シリンジ、ニードル、セメント銃、小径骨充填デバイス、指向性フローを可能にする（例えば、サイドポート）ために改良されたチップなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
別の実施形態は、キットを提供し、このキットは、送達デバイス（例えば、経皮送達デバイス）、および鉱物成分と水性置換特性を有する非水性成分とを含む組成物（例えば、骨代替組成物）を備える。この経皮送達デバイスは、上記組成物を骨または他の位置に送達するための組成物を備える。キットで提供される予め充填された経皮送達デバイスは、熱パックまたは他の加熱デバイスと一緒に送達され得る。上記キットはさらに、使用のための指示書を備え得、この指示書は、方法を記載し、この方法は、組成物を提供する工程、およびこの組成物を骨に送達する工程であって、水性置換特性を有する非水性成分が水性の体液に置き換えられ、それによってこの組成物が硬化してその骨に接触した硬化された骨代替材料が提供される工程、を包含する。
【００１８】
記載される方法はさらに、骨の増強のための方法を包含し、この方法は、経皮送達デバイスおよび鉱物成分と水性置換特性を有する非水性成分とを含む組成物（例えば、骨代替組成物）を備えるキットを提供する工程であって、この組成物は使用できる状態である、工程；ならびにこの組成物を骨に送達する工程であって、上記非水性成分が水性の体液に置き換えられ、それによって上記組成物が硬化して骨に接触した硬化された骨材料が提供される、工程を包含する。
【００１９】
（ａ）定義および一般的なパラメータ）
以下の定義は、本明細書中で本発明を記載するために使用される種々の用語の意味および範囲を示し、そして規定するために示される。
【００２０】
用語「鉱物成分と水性置換特性を有する非水性成分を含む組成物」または「骨代替組成物」は、本明細書中で交換可能に使用され、骨格系の任意の骨（欠陥のある骨または椎体）および骨の腔、骨の空隙、骨の間隙などにおいて種々の程度まで天然の骨と置き換わることが可能な材料を指す。代表的な骨としては、椎体、長骨（例えば、大腿骨、脛骨、上腕骨、橈骨）、ならびに他の骨（例えば、踵骨および骨盤）が挙げられる。例えば、骨代替組成物は、その骨の構造的安定性および／または重量支持能力に対して内因性にしろ内因性でないにしろ、骨移植片、骨充填剤、骨成分、または任意の他の骨置換材料としての役割を果たし得る。骨代替組成物は、骨の増強の間に使用されても、任意の骨減少性の疾患状態または整形外科的な疾患状態（例えば、骨粗鬆症の椎骨圧迫骨折（ＶＣＦ）など）に対する処置として使用されてもよい。
【００２１】
用語「骨代替組成物を骨に送達する」とは、骨代替組成物を骨に、骨の中に、骨の近くに、骨の内側に、骨に隣接して、骨に近接して送達することなどを包含する。そのようなものとして、この骨代替組成物は、その骨の構造的安定性および／または重量支持能力に対して内因性にしろ内因性でないにしろ、骨移植片（例えば、骨の交換を提供するため）、骨充填剤（例えば、骨の腔、空隙もしくは間隙、または骨の表面上の裂を満たすため）、骨成分、あるいは任意の他の骨置換材料（例えば、１以上の骨を融合するため）としての役割を果たし得る。
【００２２】
用語「鉱物成分」とは、本明細書および特許請求の範囲において、骨代替組成物の主要成分として使用され得る物質、代表的には無機物質を意味する。本発明の鉱物成分は、特定の非水性環境において流動性を保持するが、水性の環境では硬化する。上記鉱物成分は、１以上の鉱塩であり得、この鉱塩としては、硫酸カルシウム、硫酸カルシウムα−半水化物、硫酸カルシウムβ−半水化物、硫酸カルシウム無水物およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。他の適切な鉱塩組成物は、リン酸水素マグネシウム、リン酸三マグネシウム、リン酸水素二アンモニウム、硫酸二アンモニウム、リン酸水素二カリウム、ジヒドロキシリン酸カリウム、ジヒドロキシリン酸二ナトリウム、およびジヒドロキシリン酸ナトリウムの混合物である。さらに他の適切な組成物は、二価の金属塩と組み合わせた酸化マグネシウム（例えば、炭酸マグネシウム（ＭｇＣＯ３））、ならびに二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）、酸化アルミニウム（Ａｌ２Ｏ３）、酸化鉄（Ｆｅ２Ｏ３）および酸化カルシウム（ＣａＯ）の組み合わせである。適切な組み合わせはさらに、反応を高めるためにアルミン酸ナトリウムと合わせられ得る。さらなる適切な鉱物成分は、リン酸カルシウム（例えば、リン酸３カルシウム、リン酸４カルシウム、およびリン酸２カルシウム）ならびにアルミン酸カルシウムである。好ましい鉱物成分は、硫酸ナトリウム（硫酸カルシウム無水物、硫酸カルシウムα−半水化物、硫酸カルシウムβ−半水化物、および硫酸カルシウム二水和物が挙げられる）である。別の好ましい組み合わせとしは、硫酸カルシウムα−半水化物と硫酸カルシウム二水和物とが挙げられる。なお別の好ましい組み合わせとしては、硫酸カルシウム無水物と硫酸カルシウムα−半水化物、および硫酸カルシウム無水物と硫酸カルシウム二水和物とが挙げられる。さらに別の好ましい組み合わせとしては、硫酸カルシウムβ−半水化物と硫酸カルシウム二水和物が挙げられる。
【００２３】
「水性置換特性を有する非水性成分」とは、比較的高い粘性を有し、本発明の鉱物成分（前出）のためのキャリアとしての役割を果たす液体、ゲル、スラリー、または他の物質を指す。特に、非水性成分は、鉱物成分を液体または他の流動性の形態中に可溶化または懸濁させて、骨における所望の標的部位または骨格系の空隙もしくは間隙への送達を可能にして、骨の治癒または隣接する骨組織の融合を生じ得る粘性増強剤である。この非水性成分はさらに、鉱物成分が非水性成分に存在する場合に、その鉱物成分の硬化を阻害するかもしくは妨げるように選択される。具体的には、鉱物成分の硬化は、非水性成分が水性の体液の侵入の間に希釈されて出ていくことが理由で生じ、ここで、この水は、無機鉱物成分と反応して硬化した組成物をもたらす。例示的な非水性成分としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリアルコール様グリセリンまたはポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、プロパンジオール、プロパノール、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）の群に由来する物質、コンドロイチン硫酸、デキストラン、デキストラン硫酸、キトサン、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、およびポリ乳酸グリコール酸（ＰＬＧＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。ＰＥＧは、分子量（ＭＷ）１００〜１０，０００の範囲であり得る。特に、６００を超えるＭＷを有するＰＥＧは、軟質な流動材料を生じるために、加熱前処理を必要とし得る。
【００２４】
用語「水性の体液」とは、本明細書中で使用される場合、生物体の体の内側もしくは外側に存在する水を含む任意の液体物質を意味する。この水性の体液は、生物体または生物体の組織から抽出、排泄、または分泌され得る。好ましくは、この水性の体液は、インサイチュで見出される。本発明に関連する水性の体液としては、水、血液、血清、血漿、尿、脳脊髄液、涙、および羊水が挙げられるが、これらに限定されない。上記水性の体液は、細胞を含んでいても含んでいなくてもよい。
【００２５】
用語「安定な（安定である）」とは、本明細書中で使用される場合、製造（滅菌）および貯蔵の間に、その一貫性、適用性および有効性の点からみて変化のない状態を保持する組成物を指す。そのような「安定な組成物」は、多様な方法（例えば、γ線照射、エチレンオキシド）を使用して滅菌され、その後、室温または制御された条件（例えば、冷蔵、加熱、真空など）下で、分解の兆候を示さない任意の適切な密閉容器中で保管され得る。その組成物が安定な状態を保持する温度範囲は、約−１０℃〜約６０℃の範囲である。例えば、組成物は、約０℃〜約５０℃の温度範囲で安定である。好ましくは、組成物は、約４℃〜約３７℃の周囲温度範囲で保管される。
【００２６】
本発明の文脈において、句「使用できる状態にある」とは、その組成物の送達を補助し得る任意の物理的デバイス以外にさらなる成分および／または混合する工程を必要とすることなく、（例えば、処置、改善、支持などのために）骨もしくは椎体または患者の体内の他の適切な部位に容易に送達され得る骨代替組成物を意味する。
【００２７】
（ｂ）骨代替組成物）
一実施形態は、骨代替組成物を提供し、この組成物は、水性の環境で硬化する鉱物成分および非水性の流動性成分を含み、この非水性成分は、水性の体液に置き換えられた場合にその組成物を硬化させる水性置換特性を有する。必要に応じて、インビトロまたはインビボでの鉱物成分の硬化をもたらすかまたは硬化を強めるために、水性の流体が上記鉱物成分に別個に添加され得る。上記骨代替組成物は、さらに放射線不透過剤を含み得、この放射線不透過剤は、造影剤として働き得る。例えば、ＤＥ  ２０２  １８６６８．７（参考として本明細書に援用される）に開示されるような放射線不透過剤である。鉱物成分としては、硫酸カルシウム、硫酸カルシウムα−半水化物、硫酸カルシウムβ−半水化物、硫酸カルシウム無水物、硫酸カルシウム二水和物、リン酸水素マグネシウム、リン酸三マグネシウム、リン酸水素２マグネシウム、硫酸二アンモニウム、リン酸水素二カリウム、ジヒドロキシリン酸カリウム、ジヒドロキシリン酸二ナトリウム、ジヒドロキシリン酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、酸化鉄、酸化カルシウム、リン酸カルシウム（例えば、リン酸３カルシウム、リン酸４カルシウムおよびリン酸２カルシウム）、ならびにアルミン酸カルシウムが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、上記鉱物成分は、硫酸カルシウムであり、この硫酸カルシウムとしてはさらに、硫酸カルシウム無水物および硫酸カルシウム二水和物が挙げられる。例えば、硫酸カルシウム無水物は、おそらく、硫酸カルシウム二水和物のうちの少なくとも１つの種と組み合わせられ、より好ましくは、硫酸カルシウム二水和物の複数の種と組み合わされる。別の好ましい実施形態において、上記鉱物成分は、硫酸カルシウムであり、この硫酸カルシウムとしてはさらに、硫酸カルシウムと組み合わされた硫酸カルシウムα−半水化物または硫酸カルシウムβ−半水化物が挙げられる。同様に、硫酸カルシウムα−半水化物または硫酸カルシウムβ−半水化物は、硫酸カルシウム二水和物のうちの少なくとも１つの種と組み合わされ得、より好ましくは、硫酸カルシウム二水和物の複数の種と組み合わされ得る。別の好ましい実施形態において、鉱物成分としては、硫酸ナトリウム無水物、硫酸ナトリウムα−半水化物および硫酸ナトリウム二水和物が挙げられる。別の実施形態において、鉱物成分は、リン酸ナトリウムまたはアルミン酸ナトリウムを含む。非水性成分としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グリセリン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、プロパンジオール、プロパノール、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）、Ｃ−コンドロイチン硫酸、デキストラン、デキストラン硫酸、キトサン、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸グリコール酸（ＰＬＧＡ）、ポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＬＬＡ）、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、非水性成分はＰＥＧ（例えば、ＭＷ  １００〜１０，０００）である。好ましくは、ＰＥＧは、約１００〜約２，５００の分子量を有する。より好ましくは、ＰＥＧは、約１５０〜約２，０００の分子量を有する。最も好ま���くは、ＰＥＧは、約２００〜約１，５００の分子量を有する。一実施形態において、流動性のＰＥＴＧは、より大きい粘性を有し、約１００〜約５００のＭＷを有する。例えば、好ましいＭＷは、流動性のセメントについては約２００である。別の実施形態において、非流動性のＰＥＧは、より小さい粘性を有し、約６００〜約１０，０００のＭＷを有する。例えば、好ましいＭＷは、非流動性のワックス状セメントについて約１５００である。
【００２８】
骨代替組成物（例えば、骨セメント）は、使用前に適切なデバイスに予め充填され得、それゆえ、この組成物は、取扱が容易になり、調製が迅速かつ簡便になる。関連する材料も手順の失敗も実際には存在しない。なぜならこの組成物が使用できる状態にあるからである。さらに、この組成物の粘性の一貫性は、すべての骨代替組成物が、送達＠プロッス￥骨（例えば、骨の腔、椎体など）に放出されることを確実にする。
【００２９】
骨代替組成物は、室温および他の制御条件（例えば、冷蔵、真空など）で安定である。無機硬化化合物に対するＰＥＧの比は、使用される化合物にしたがって変化し得る。一実施形態において、上記組成物は、約１０重量パーセント〜約５０重量パーセントのＰＥＧ、約３０重量パーセント〜約８０重量パーセントの硫酸カルシウム無水物、および約０重量パーセント〜約６０重量パーセントの硫酸カルシウム二水和物を含むが、これに限定されない。ここで、全重量パーセントの合計は１００である。別の実施形態において、上記組成物は、好ましくは、約２０重量パーセント〜約４０重量パーセントのＰＥＧ、約８０重量パーセント〜約６０重量パーセントの硫酸カルシウムα−半水化物もしくは硫酸カルシウムβ−半水化物、および約０重量パーセント〜約４０重量パーセントの硫酸カルシウム二水和物を含むが、これに限定されない。別の実施形態において、上記組成物は、好ましくは、約０重量パーセント〜約２５重量パーセントの硫酸カルシウム二水和物を含む任意の混合物中の、硫酸カルシウム無水物と硫酸カルシウムα−半水化物との混合物を含む。好ましい実施形態において、上記組成物は、ＰＥＧ、硫酸カルシウム無水物、硫酸カルシウムα−半水化物、および硫酸カルシウム二水和物を含む。特に、上記組成物は、ＰＥＧ、硫酸カルシウム無水物、硫酸カルシウムα−半水化物、および約０重量パーセント〜約２５重量パーセントの硫酸カルシウム二水和物を含み得る。好ましい実施形態において、上記組成物は、予め混合され、さらに使用前に適切なデバイスに予め充填され得る。さらに、本発明の組成物は、その組成物を硬化させるために、水性の体液を含み得る。ＰＥＧは、硫酸カルシウムの粒子が滑らかに流動することを可能にする生体適合性ポリマーである。ＰＥＧはまた、非常に水溶性である。この高い水溶性に起因して、水の添加は、無機ポリマーとの迅速な反応を可能にする。ＰＥＧが水または任意の体液と接触する場合、ＰＥＧは希釈されて出ていき、水または体液の侵入が硫酸カルシウムの硬化を引き起こす。骨代替組成物の典型的な硬化時間または結晶化時間は、約１５分〜約３６０分の範囲であり、より通常には、約１５分〜約２４０分の範囲であり、そして最も通常には、約１５分〜約１２０分の範囲である。
【００３０】
（ｃ）使用方法）
一実施形態は、方法を提供し、この方法は、鉱物成分（例えば、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、アルミン酸カルシウムなど）および水性置換特性を有する非水性成分（例えば、ＰＥＧ）を含む組成物を提供する工程、ならびにこの組成物を骨に送達する工程であって、この非水性成分が水性の体液に置き換えられ、それによってこの組成物は硬化して（例えば、骨の腔、椎体、欠陥のある骨などにおいて）硬化した骨代替材料が提供される工程、を包含する。この方法は、骨の増強に適している。必要に応じて、インビトロまたはインビボでの鉱物成分の硬化をもたらすかまたは硬化を促進するために、水性の流体が鉱物成分に別個に添加され得る。上記組成物は、送達デバイス（例えば、経皮送達デバイス）に予め満たされ得、さらにその送達デバイスを通って送達され得る。それゆえ、経皮送達デバイスは、組成物で予め充填され得る。経皮送達デバイスとしては、骨充填デバイス、シリンジ、ニードル、セメント銃、小径骨充填デバイス、指向性フローを可能にするように（例えば、サイドポート）改良されたチップなどが挙げられ得るが、これらに限定されない。そのような送達デバイスは、米国特許第６，２４１，７３４号、同第６，０４８，３４６号、同第６，６４１，５８７号、同第６，７１９，７６１号、および同第６，６４５，２１３号に記載されており、これらは、その全体が参考として本明細書に援用される。
【００３１】
別の実施形態において、骨代替組成物は、シリンジによって骨に、または骨の近くに注入される。好ましくは、滅菌シリンジに組成物が予め充填される。シリンジは、適切な一貫性および流動性を達成するために、ＰＥＧと混合された硫酸カルシウム（例えば、予め混合された組成物）が予め充填され得る。驚くべきことに、シリンジ中の材料は、体温においてでさえ、高い粘性および粘着性状態のままである。材料の強い粘着性に起因して、その材料が体内に移された場合に、実際には溢出の危険性はなく、この組成物を骨代替物として使用するのに非常望ましいものにしている。好ましい実施形態において、骨代替組成物は、図１に示されるように骨充填デバイスを通して骨に送達される。骨充填デバイスは、予め充填された骨代替組成物を含むカニューレ（２）（例えば、チューブまたはノズル）、および材料をカニューレから発射するためにしようされる別個のプランジャ（１）を備える。キット（滅菌パッケージ内に使用のための指示書（ＩＦＵ）を備える複数の骨充填デバイスが挙げられ得る）は、首尾よく輸送または輸送され得る。キットの輸送の間、カニューレ内の予め混合された骨代替組成物を保護するために、キャップ（３）がカニューレ（２）の遠位端に見出される。第二のキャップ（示さず）（例えば、標準的なロッキングルアーキャップなど）が、カニューレ（２）の近位端にねじ止めされ、カニューレ（２）何の予め混合された骨代替組成物の完全性が維持される。骨充填デバイスは、使用のための指示書（５）に示されるように、本発明の方法に従って、カニューレ、チューブ、またはノズルを通して骨の欠陥位置もしくは他の位置に予め混合された骨代替組成物（高い粘性、中程度の粘性など）を送達するように適合される。キットおよび指示書は、使用前に滅菌パッケージ（６）中に任意の望ましい期間保管され得る。
【００３２】
低い粘性では、ペースト剤が、例えば、プランジャ、タンプまたはロッド（すなわち、中空のカニューレを塞ぐために使用される機器）を用いて、シリンジまたは骨充填デバイスの外に押し出され、この特定の力は、最大１００Ｎである。このようなものとして、多くて７０重量パーセントの無機反応物質がポリアルコール（ＰＥＧ）と混合される。高い粘性では、ペースト剤は、シリンジを通って流動せず、このペースト剤をシリンジまたは骨充填デバイスの外へ押し出すための力は、１００Ｎよりも非常に大きい。それゆえ、高い粘性では、７０重量パーセントよりも多い無機反応物質が水を含まない有機溶媒（例えば、ＰＥＧ）と混合される。さらに、高い粘性は、より大きい分子量（ＭＷ）（すなわち、６００よりも大きいＭＷ）のＰＥＧを用いることによって達成され得る。ペースト剤（例えば、６００よりも大きいＭＷを有するＰＥＧを含む）を適用するために、熱パックまたは他の過熱手段（例えば、マイクロ波照射、温水浴など）が、材料を流動性の状態にするために必要とされ、次いで、このペースト剤は、骨充填デバイス（図１に示されるような）、小径骨充填デバイス、シリンジ、ニードル、セメント銃、変動セメント銃、指向性フローを可能にするように（例えば、サイドポート）改良されたチップなどによって送達され得る。特に、加熱を混合物に簡単に適用した後、ＰＥＧはワックスのように融解し、流動する。カニューレは、骨に、または骨の近くに挿入され得、その結果、組成物が送達され得る。同様に、骨充填デバイスは、適切な一貫性および流動性を達成するために、ＰＥＧと混合された硫酸カルシウム（例えば、予め混合された組成物）で予め満たされ得る。任意の適切なデバイスにおけるように、骨充填デバイス中の材料は、体温においてでさえ、高い粘性の状態のままであり、骨代替組成物を溢出も喪失もすることなく、骨に容易に送達され得る。
【００３３】
別の実施形態は、方法を提供し、この方法は、鉱物成分および非水性組成物を含む組成物を提供する工程、およびこの組成物を送達デバイス（例えば、経皮送達デバイス）を通して骨に送達する工程であって、この非水性成分が水性の体液に置き換えられ、それによってこの組成物が硬化して硬化された骨代替材料が提供される工程、を包含する。このような方法は、骨の増強のために使用され得る。
【００３４】
別の実施形態は、一連の工程を包含する方法を提供する。切開が患者の体に形成され、骨または椎体が機器（例えば、ニードルアセンブリ、カニューレ、スタイレット、ガイドピン、Ｋ型ワイヤ、ドリル、トレフィン、トロカールまたは他の適切な機器）を用いて貫入される。次いで、処置されるべき骨の腔、空隙または通路を広げるために、骨の骨髄が、必要に応じて穿孔される。この次に、拡張可能なデバイス（例えば、バルーン）が続き、このデバイスは骨の腔に挿入され、拡張される。このバルーンの拡張は、処置されるべき皮質骨の内面に対して海綿骨を締め固めて、腔をさらに拡大させる。次いで、流動性の骨代替組成物が（例えば、シリンジ、骨充填デバイス、または他のデバイスを介して）骨の腔に導入され、硬化条件に設定することを可能にする。この後に、機器が取り外され、皮膚の切開がバンデージで覆われる。この方法の詳細な説明は、米国特許第５，１０８，４０４号および同第４，９６９，８８８号に提供されており、これらはその全体が参考として本明細書に援用される。あるいは、この方法は、留置型のインプラント（例えば、拡張可能な足場またはステント）で実行され得る。
【００３５】
骨に腔を作製するための方法としては、キューレットまたは骨刀、回転、刃、チゼルを用いて切断／スクラップすること、高周波、電気エネルギー、超音波、水流、熱エネルギー、クリオアブレーション、レーザーを用いること、および化学溶液が挙げられるが、これらに限定されない。このような方法は、本発明の骨代替組成物と組み合わせて使用され得る。
【００３６】
さらに別の実施形態は、骨の増強のための方法を提供し、この方法は、経皮送達デバイスおよび骨代替組成物を備えるキット（以下に記載される）を提供する工程であって、この組成物は使用できる状態にある、工程；ならびにこの組成物を骨（欠陥のある骨、骨の腔、椎体など）に送達する工程であって、非水性成分（例えば、ＰＥＧ）が水性の体液と置き換えられ、それによってこの組成物が硬化して骨と接触した硬化された骨代替材料が提供される。キットに提供される予め充填された送達デバイスは、熱パックまたは他の加熱デバイスと一緒に提供され得る。熱パックの活性化後、材料（すなわち、骨代替組成物）を備える送達デバイスが加熱され、容易な骨への導入のために組成物が流動性になる。
【００３７】
一般的には、６００よりも大きい分子量（ＭＷ）を有するＰＥＧは、もはや液体状態ではないが、室温でワックス様の一貫性を有する。より高い粘性の骨代替組成物において、ＰＥＧは、好ましくは、約６００〜約１０，０００のＭＷを有する。より好ましくは、ＰＥＧは、約８００〜約２，０００のＭＷを有する。最も好ましくは、ＰＥＧは、約１，０００〜約１，５００のＭＷを有する。ＰＥＧを予熱することは、組成物をペースト様の物質に液化し、それゆえ、その組成物をより流動性にする。製造中（すなわち、エンドユーザによって使用する前）に、送達デバイスは、硬化鉱物成分を６００よりも大きいＭＷを有する予熱したＰＥＧと混合して骨代替組成物を作製することによって、予め充填され得る。一旦ＰＥＧが冷却すると、組成物は送達デバイス中でより粘性になり、ワックス様の一貫性を達成する。この時点で、この組成物は、安定であり、貯蔵またはエンドユーザに配送できる状態である。次いで、エンドユーザは、患者を処置するためにこの組成物を即座に使用し得、いくつかの組成物は、ＰＥＧを液化するためにより高い温度を必要とする。ＰＥＧを液化するための温度は、約５０℃〜約９０℃の範囲であり得る。特に、送達デバイスの周囲への熱パック（または他の加熱形態）の適用は、ＰＥＧを加熱し、ＰＥＧのワックス様の一貫性を再度より流動性の液化した状態に変化させ、その後、この材料は、次いで、送達デバイスの外へ押し出され得る。注意すべきことに、この組成物は、加熱機構に起因してより低い粘性状態に変化し、それによって、送達デバイスから骨もしくは椎体への各材料の容易な押出を可能にする。一旦送達されると、その材料は、体温で粘性の高い状態に戻り、次いで、インビボで硬化する。具体的には、無機材料の硬化は、水性の体液中の水の侵入の間にポリマー（例えば、ＰＥＧ）が希釈されて出ていくことが理由で生じ、この水は無機鉱物成分と反応して硬化した組成物をもたらす。特に、水の侵入およびポリマーの希釈は同時に起こる。鉱物成分と組み合わされる非水性成分としてより大きい分子量のＰＥＧに関するこの例において、流動特性および硬化特性は、ＰＥＧの温度依存性の粘性、ＰＥＧの水溶解度、および鉱物成分の水性硬化に依存する。体温を超える加熱の際、組成物は流動性であり、骨の腔に送達され得、ここで、この組成物は、この腔の配置に適合する。体温まで冷却する際、ＰＥＧは、ワックス様の一貫性へと固くなり、それによって、腔に対する天然の配置を維持する。
その後、ＰＥＧが水性の体液と接触し、希釈されて出ていき、それゆえ、鉱物成分の硬化を生じて最終的な硬化した結晶状態になる。水溶解度が大きい粘性の高いポリマーを、無機反応性充填剤または代替物と組み合わせることが好ましい。無機反応性充填剤または代替物（例えば、硫酸カルシウムなど）は、ポリマーの溶解後に水または他の体液と反応する。そのようなものとして、迅速に反応する化合物が良好な結果を達成する。上記組成物の注意すべき１つの利点は、この組成物が体内で比較的素早く冷却され、それによって短期間内でその組成物の固くかつワックス様の一貫性に戻るということである。これは、骨に即座の支持を提供し、骨の機械的強度を増大させる。
【００３８】
（ｄ）骨代替組成物を使用するキット）
一実施形態において、キットが提供される。このキットは、経皮送達デバイスのような送達デバイス、ならびに鉱物成分および非水性成分を含む骨代替組成物を備える。好ましい実施形態において、組成物は、硫酸カルシウム無水物、硫酸カルシウム二水和物、および非水性成分を含む。別の好ましい実施形態において、組成物は、硫酸カルシウムα−半水化物もしくは硫酸カルシウムβ−半水化物、硫酸カルシウム二水和物、および非水性成分を含む。別の好ましい実施形態において、組成物は、硫酸カルシウム無水物、硫酸カルシウムα−半水化物、硫酸カルシウム二水和物、および非水性成分を含む。別の実施形態において、組成物は、硫酸カルシウムおよびＰＥＧ、ならびにアルミン酸カルシウムおよびＰＥＧを含む。非水性成分としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グリセリン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、プロパンジオール、プロパノール、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）、Ｃ−コンドロイチン硫酸、デキストラン、デキストラン硫酸、キトサン、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸グリコール酸（ＰＬＧＡ）、ポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＬＬＡ）、およびこれらの組み合わせが挙げられ得るが、これらに限定されない。キットはさらに、使用のための指示書を備え得る。特に、この指示書は、方法を示し得、この方法は、組成物を提供する工程、およびこの組成物を骨に送達する工程であって、非水性成分が水性の体液に置き換えられ、それによってこの組成物が硬化されて骨に接触した硬化された骨代替材料が提供される工程、を包含する。キットに提供される経皮送達デバイスは、骨代替組成物で予め充填され得、熱パックまたは他の加熱デバイス（前出）と一緒に送達され得る。好ましい実施形態において、送達デバイスは、滅菌パッケージされ得る。送達デバイスは、骨充填デバイス、シリンジ、ニードル、セメント銃、小径骨充填デバイス、指向性フローを可能にするために（例えば、サイドポート）改良されたチップなどであり得る。別の好ましい実施形態において、提供されるキットは、使用できる状態にある骨代替組成物を備え得る。
【００３９】
別の実施形態において、キットは、骨の腔または椎体に組成物を注入するために組成物が充填されたシリンジを備える。例示的なキットは、予め混合された骨代替組成物で予め充填されたシリンジ、使用のための指示書（ＩＦＵ）、および滅菌パッケージを備える。このシリンジは、使用のための指示書に示されるように、本発明の方法に従って、予め混合された骨代替組成物をニードルまたはカニューレを通って骨または他の位置に送達するように適合される。パッケージは、任意の従来の医療用デバイスパッケージ（例えば、箱、ポーチ、チューブなど）であり得る。シリンジは、好ましくは、そのシリンジがさらに滅菌せずに使用され得るように、パッケージ内で滅菌状態で維持される。必要に応じて、熱パックがキットに備えられ得る。
【００４０】
好ましい実施形態において、キットは、骨の腔または椎体に組成物を送達するために組成物で充填された骨充填デバイスを備える。骨代替組成物で予め充填された骨充填デバイスを備えるこの例示的なキット（４）が、図１に示される。この骨充填デバイスは、ツーピースの機器（すなわち、アセンブリ）であり得る。そのようなものとして、この骨充填デバイスは、予め充填された骨代替組成物を含むカニューレ（２）（例えば、チューブまたはノズル）、および材料をカニューレから発射するために使用される別個のプランジャ（１）を備える。１つの型の骨充填デバイスは、発射されるべき材料の種々の異なる粘度範囲に対して使用され得る。必要に応じて、異なるサイズの送達カニューレが、粘度範囲に依存して使用され得る（例えば、粘性の高い組成物に対して特定の骨充填デバイス、そして中程度の粘性を有する組成物に対して特定の骨充填デバイス）。滅菌パッケージ内に使用のための指示書（ＩＦＵ）を備える骨充填デバイスを備えるキットは、首尾よく輸送または郵送され得る。キットの輸送中に、カニューレ内の予め充填された骨代替組成物を保護するために、キャップ（３）がカニューレ（２）の遠位端に見出される。さらに、このデバイスはまた、カニューレの近位端にねじ止めされる標準的なロッキングルアーキャップを備える（示さず）。それゆえ、輸送中に、カニューレは、両端にキャップをして骨代替組成物で充填され、滅菌パッケージ（６）内の別個プランジャ（１）および本発明に従う使用のための指示書（ＩＦＵ）（５）と一緒にパッケージされる。さらに、複数の予め充填されたもしくは予め満たされたカニューレ（２）（示さず）がキットに提供され得る。各々のカニューレ（２）は、特定の量の予め充填された骨代替組成物（すなわち、約１．５ｃｃ）を保持し、椎体の１つの腔を満たすためにおよそ６つの予め充填された骨充填デバイスが１つのキットで輸送され得る。腔の容積は、椎体のサイズおよび拡張可能な本体の拡張がどれほど達成されるかに依存して変わり得る。カニューレ（２）およびプランジャ（１）の遠位端に取り付けられたハンドルは、指のグリップおよびデバイスを通して材料を発射することを補助する（図１を参照のこと）。骨充填デバイスは、使用のための指示書（５）に示されるように、本発明の方法にしたがって予め混合された骨代替組成物（高い粘性、中程度の粘性など）をカニューレ、チューブ、またはノズルを通して骨または他の位置に送達するように適合される。キットおよび使用のための指示書は、使用前に滅菌パッケージ（６）に任意の望ましい期間保管され得る。このパッケージ（６）は、任意の従来の医療用デバイスパッケージ（例えば、箱、ポーチ、チューブなど）であり得る。骨充填デバイスは、好ましくは、このデバイスがさらに滅菌することなく使用され得るように、パッケージ内で滅菌状態で維持される。必要に応じて、熱パックがキットに備えられ得る。
【００４１】
（ｅ）実施例）
以下の特定の実施例は、本発明を例示することが意図され、特許請求の範囲の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【実施例】
【００４２】
（実施例１）
１４ｇのＣａＳＯ４−半水化物および０．５ｇのＣａＳＯ４−二水和物を、スパチュラで４．４ｇのＰＥＧ４００と混合した。このペーストを、シリンジに移した。次いで、このペーストを、非常に多孔性のポリウレタンスポンジに形成された数個の直径６ｍｍ×高さ１２ｍｍの円柱状の腔に移して、モールドを作製した。このモールドを、食塩水に３７℃で２４時間浸した。次いで、この円柱状の試験標本をＺＷＩＣＫ材料試験機で１ｍｍ／分のクロスヘッド速度で圧縮した。得られた標本の圧縮強度を、約９．２７ＭＰａであると決定した。
【００４３】
（実施例２）
６２．５％のＴＣＰ、１２．５％のリン酸ヒドロキシル２ナトリウム（ＮａＨＰＯ４）、１２．５％のリン酸ヒドロキシル２アンモニウムおよび１２．５％のＭｇ３（ＰＯ４）２の１２．８９ｇの粉末混合物を、５．８１ｇのグリセロールに添加することによってペーストを生成した。このペーストは、３７℃に保った温食塩水中でのインキュベーションの間に硬化した。
【００４４】
（実施例３）
実施例２の粉末混合物の８．７ｇを７ｇの加熱したＰＥＧ１５００と混合することによってペーストを生成した。このペーストは、３７℃に保った温食塩水中でのインキュベーションの間に硬化した。
【００４５】
（実施例４）
５７重量パーセント（ｗｔ％）のＭｇ３（ＰＯ４）２と４３重量パーセントとから作製した粉末を５．４０ｇのＰＥＧ４００と混合することによってペーストを生成した。粉末をＰＥＧと混合する前に、この粉末を混合し、プラネタリーボールミルで粉にした。このペーストをシリンジに移した。次いで、このペーストを非常に多孔性のポリウレタンスポンジに形成された数個の直径６ｍｍ×高さ１２ｍｍの円柱状の腔に移して、モールドを作製した。このモールドを、食塩水に３７℃で１８時間浸した。次いで、この円柱状の試験標本をＺＷＩＣＫ材料試験機で１ｍｍ／分のクロスヘッド速度で圧縮した。得られた標本の圧縮強度を、５．８６±０．３４ＭＰａであると決定した。
【００４６】
（実施例５）
以下の組成の粉末混合物（３５ｇのＡｌ２Ｏ３  ＋  １４ｇのＣａＯ  ＋  １１ｇのＳｉＯ２  ＋  ２０ｇのハイドロキシアパタイト  ＋  ４ｇのＣａＣｌ２）を混合し、プラネタリーボールミルで４００ＲＰＭにて１５分間粉にした。ペーストを得るために、１４．２０ｇの挽き粉末を６．７０ｇのＰＥＧ４００に混合した。このペーストを、シリンジに移した。次いで、このペーストを非常に多孔性のポリウレタンスポンジに形成された数個の直径６ｍｍ×高さ１２ｍｍの円柱状の腔に移して、モールドを作製した。このモールドを、食塩水に３７℃で７２時間浸した。次いで、この円柱状の試験標本をＺＷＩＣＫ材料試験機で１ｍｍ／分のクロスヘッド速度で圧縮した。得られた標本の圧縮強度を、１１．７７±１．０８ＭＰａであると決定した。
【００４７】
（実施例６）
実施例５の粉末混合物の１７ｇ（ここで、この配合物中の２９ｇのハイドロキシアパタイトを、硫酸カルシウムα−半水化物で置き換えた）を、５．６０ｇのＰＥＧ４００と混合した。このペーストを、シリンジに移した。次いで、このペーストを非常に多孔性のポリウレタンスポンジに形成された数個の直径６ｍｍ×高さ１２ｍｍの円柱状の腔に移して、モールドを作製した。このモールドを、食塩水に３７℃で７２時間浸した。次いで、この円柱状の試験標本をＺＷＩＣＫ材料試験機で１ｍｍ／分のクロスヘッド速度で圧縮した。得られた標本の圧縮強度を、２３．０４±２．５１ＭＰａであると決定した。
【００４８】
（実施例７）
以下（３５ｇのＡｌ２Ｏ３、１４ｇのＣａＯ、１ｇのＳｉＯ２、２０ｇのＣａＴｉＯ３、および０．０７ｇのＬｉＣｌ）を含む粉末混合物を調製した。この粉末混合物をプラネタリーボールミルで２５０ＲＰＭにて１５分間粉にした。得られた粉末のうちの８．８６ｇを３ｇのグリセロールと混合した。得られたペーストを、シリンジに移した。次いで、このペーストを非常に多孔性のポリウレタンスポンジに形成された数個の直径６ｍｍ×高さ１２ｍｍの円柱状の腔に移して、モールドを作製した。このモールドを、食塩水に３７℃で７２時間浸した。次いで、この円柱状の試験標本をＺＷＩＣＫ材料試験機で１ｍｍ／分のクロスヘッド速度で圧縮した。得られた標本の圧縮強度を、３３．４１±１０．２２ＭＰａであると決定した。
【００４９】
特に実施例４、実施例５および実施例６の粉末組成物の放射線不透過性を増強するために、以下のうちのいずれかを０％〜２０％の重量比で混合し得る：
Ｂｅｎｉｔｏｉｔ  ＝  ＢａＴｉ［Ｓｉ３Ｏ９］
Ｂａｒｙｓｉｌｉｔ  ＝  Ｐｂ３［Ｓｉ３Ｏ９］
Ｔｈｏｒｔｖｅｉｔｉｔ  ＝  Ｓｃ２［Ｓｉ３Ｏ９］
Ｐｈｅｎａｋｉｔ  ＝  Ｂｅ２［ＳｉＯ４］
Ｗｉｌｌｅｍｉｔ  ＝  Ｚｎ２［ＳｉＯ４］
Ｏｌｉｖｉｎ  ＝  （Ｍｇ，Ｆｅ）２［ＳｉＯ４］
Ｚｉｒｋｏｎ  ＝  Ｚｒ［ＳｉＯ４］
Ｈｅｍｉｍｏｒｐｈｉｔ  ＝  Ｚｎ４［Ｓｉ２Ｏ７］・Ｈ２Ｏ
放射線不透過剤。
【００５０】
本発明の種々の改変およびバリエーションは、本発明の範囲および精神から逸脱することなく当業者に明らかである。本発明は、特定の好ましい実施形態に関して記載されてきたが、本発明は特許請求されるようにこのような特定の実施形態に過度に限定されないことが理解されるべきである。実際に、当業者に明らかである本発明の実施するために記載された形態の種々の改変は、特許請求の範囲内にあることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】図１は、キット（４）を示す。このキットは、予め混合された骨代替組成物が充填された骨充填デバイスを備え、ここで、この骨充填デバイスは、カニューレ（２）内のプランジャ（１）を備える。示されるように、このプランジャは、カニューレ内にほぼ完全に係合されており、それゆえ、使用中にこのデバイスがどのようにみえるかの正確な描写を提供する。骨充填デバイスはさらに、キャップ（３）（例えば、保護キャップ）を備える。この骨充填デバイスは、使用のための指示書（５）に記載されるように、本発明の方法に従って予め充填された骨代替組成物がカニューレ（２）を通って骨の欠陥位置または他の位置へ送達されるように適合される。このキットおよび指示書は、滅菌したパッケージ（６）中に格納され得るかまたはそのパッケージで送られ得る。
【図１】
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【国際調査報告】
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