(57)【要約】【課題】活性アミン基の存在下におけるＯ−カルバモイル化合物の製造方法の提供。【解決手段】式Ｉ｛式中、ｎは、０ないし５の整数を表わし；  Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、個々に、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、置換された又は未置換のアリール基及びアリールアルキル基［ここで、アリール基部分は、未置換であり得るか又は置換され得る。］からなる群から選択され；  Ｒ5及びＲ6は、個々に、水素原子、アルキル基又はアリールアルキル基［ここで、アリール基部分は、未置換であり得るか又は置換され得る。］からなる群から選択されるか；又は、  Ｒ1及びＲ5が、それらが結合する炭素原子及び窒素原子と一緒になって、４ないし１０員を有する非縮合又は縮合複素環を形成し得る。｝で表わされるＯ−カルバモイルアミノアルコールの製造方法であって、該方法は、式ＩＩ（式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、上記で定義した通りである。）で表わされるアミノアルコールとシアネート及び過剰量の酸を有機溶剤中で反応させることからなる方法【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2007508293.tif 000016
｛式中、
ｎは、０ないし５の整数を表わし；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、個々に、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、置換された又は未置換のアリール基及びアリールアルキル基［ここで、アリール基部分は、未置換であり得るか又は（Ｘ’）m（式中、ｍは、０ないし４の整数を表わし、Ｘ’は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される。）によって置換され得る。］からなる群から選択され；
Ｒ5及びＲ6は、個々に、水素原子、アルキル基及びアリールアルキル基［ここで、アリール基部分は、未置換であり得るか又は（Ｘ’）m（式中、ｍ及びＸ’は、上記で定義した通りである。）によって置換され得る。］からなる群から選択されるか；又は、
Ｒ1及びＲ5が、それらが結合する炭素原子及び窒素原子と一緒になって、４ないし１０員を有する非縮合又は縮合複素環を形成し得る。｝で表わされるＯ−カルバモイルアミノアルコールの製造方法であって、
該方法は、式ＩＩ
【化２】
2007508293.tif 000017
（式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、上記で定義した通りである。）で表わされるアミノアルコールとシアネート及び過剰量の酸を有機溶媒中で反応させることからなる方法。
【請求項２】
前記シアネートが、アルカリシアネート又はアルカリ土類シアネートである請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記シアネートが、シアン酸ナトリウム、シアン酸カリウム、シアン酸アンモニウム、シアン酸マグネシウム及びシアン酸カルシウムからなる群から選択される請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記酸が、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、ハロゲン化酢酸、アリールスルホン酸、アルキルスルホン酸及びハロゲン化アルキルスルホン酸からなる群から選択される請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記有機溶媒が、ハロゲン化アルカン溶媒、エーテル溶媒、ニトリル溶媒、芳香族溶媒及びそれらの混合物からなる群から選択される請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記シアネートがシアン酸ナトリウムであり、かつ前記酸がメタンスルホン酸である請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記有機溶媒が、ジクロロメタン又はアセトニトリルである請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記Ｏ−カルバモイルアミノアルコールが、式ＩＩＩ
【化３】
2007508293.tif 000018
（式中、Ｘ’、ｍ、Ｒ5及びＲ6は、請求項１で定義した通りである。）で表わされる請求項１記載の方法であって、
該方法は、式ＩＶ
【化４】
2007508293.tif 000019
（式中、Ｘ’、ｍ、Ｒ5及びＲ6は、請求項１で定義した通りである。）で表わされるアミノアルコールとシアネート及び過剰量の酸を有機溶媒中で反応させることからなる方法。
【請求項９】
前記Ｏ−カルバモイルアミノアルコールが、式Ｖ
【化５】
2007508293.tif 000020
（式中、Ｘ’、ｍ及びＲ6は、請求項１で定義した通りである。）で表わされる請求項１記載の方法であって、
該方法は、式ＶＩ
【化６】
2007508293.tif 000021
（式中、Ｘ’、ｍ及びＲ6は、請求項１で定義した通りである。）で表わされるアミノアルコールとシアネート及び過剰量の酸を有機溶媒中で反応させることからなる方法。
【請求項１０】
前記Ｏ−カルバモイルアミノアルコールが、式ＶＩＩ
【化７】
2007508293.tif 000022
で表わされる請求項１記載の方法であって、
該方法は、式ＶＩＩＩ
【化８】
2007508293.tif 000023
で表わされるＤ−フェニルアラニノールとシアネート及び過剰量の酸を有機溶媒中で反応させることからなる方法。
【請求項１１】
前記シアネートがシアン酸ナトリウム、シアン酸カリウム、シアン酸アンモニウム、シアン酸マグネシウム及びシアン酸カルシウムからなる群から選択され、前記酸が塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸及びトリフルオロメタンスルホン酸からなる群から選択され、前記有機溶媒がジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン及びそれらの混合物からなる群から選択される請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記シアネートがシアン酸ナトリウムであり、かつ前記酸がメタンスルホン酸である請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
前記有機溶媒がジクロロメタンである請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記Ｏ−カルバモイルアミノアルコールが、式ＩＸ
【化９】
2007508293.tif 000024
で表わされるＯ−カルバモイル−（Ｌ）−オキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンである請求項１記載の方法であって、
該方法は、式Ｘ
【化１０】
2007508293.tif 000025
で表わされる（Ｌ）−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンとシアネート及び過剰量の酸を有機溶媒中で反応させることからなる方法。
【請求項１５】
前記シアネートがシアン酸ナトリウム、シアン酸カリウム、シアン酸アンモニウム、シアン酸マグネシウム及びシアン酸カルシウムからなる群から選択され、前記酸が塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸及びトリフルオロメタンスルホン酸からなる群から選択され、前記有機溶媒がジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン及びそれらの混合物からなる群から選択される請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記シアネートがシアン酸ナトリウムであり、かつ前記酸がメタンスルホン酸である請求項１４記載の方法。
【請求項１７】
前記有機溶媒がジクロロメタンである請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
前記有機溶媒がアセトニトリルである請求項１６記載の方法。
【請求項１９】
前記Ｏ−カルバモイルアミノアルコールが、式ＸＩ
【化１１】
2007508293.tif 000026
で表わされるカルバミン酸２−（（４−フルオロベンゾイル）ピペリジニ−１−イル）−１−フェニルエチルエステルである請求項１記載の方法であって、
該方法は、式ＸＩＩ
【化１２】
2007508293.tif 000027
で表わされる２−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジニ−１−イル）−１−フェニルエタノールとシアネート及び過剰量の酸を有機溶媒中で反応させることからなる方法。
【請求項２０】
前記シアネートがシアン酸ナトリウム、シアン酸カリウム、シアン酸アンモニウム、シアン酸マグネシウム及びシアン酸カルシウムからなる群から選択され、前記酸が塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸及びトリフルオロメタンスルホン酸からなる群から選択され、前記有機溶媒がジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン及びそれらの混合物からなる群から選択される請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
前記シアネートがシアン酸ナトリウムであり、かつ前記酸がメタンスルホン酸である請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
前記有機溶媒がジクロロメタンである請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
前記酸の量が、請求項１記載の式ＩＩで表わされるアミノアルコール中の
アミン基の総数より約１ないし約１０モル当量多い請求項１記載の方法。
【請求項２４】
前記シアネートの請求項１記載の式ＩＩで表わされるアミノアルコールに対するモル比が約１ないし１０である請求項１記載の方法。
【請求項２５】
請求項１記載の式ＩＩで表わされるアミノアルコールの量と前記有機溶媒の量の質量体積比が約１：３ないし約１：１００の範囲内である請求項１記載の方法。
【請求項２６】
前記反応が、約−８０℃ないし約８０℃の範囲内の温度で行われる請求項１記載の方法。
【請求項２７】
前記反応が、約−１０℃ないし約６０℃の範囲内の温度で行われる請求項２５記載の方法。
【請求項２８】
請求項１記載の式Ｉで表わされるＯ−カルバモイルアミノアルコール及び請求項１記載の式ＩＩで表わされるアミノアルコールがラセミ体である請求項１記載の方法。
【請求項２９】
請求項１記載の式Ｉで表わされるＯ−カルバモイルアミノアルコール及び請求項１記載の式ＩＩで表わされるアミノアルコールが光学活性体である請求項１記載の方法。
【請求項３０】
請求項１記載の式Ｉで表わされるＯ−カルバモイルアミノアルコール及び請求項１記載の式ＩＩで表わされるアミノアルコールがＳ体である請求項１記載の方法。
【請求項３１】
請求項１記載の式Ｉで表わされるＯ−カルバモイルアミノアルコール及び請求項１記載の式ＩＩで表わされるアミノアルコールがＲ体である請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｏ−カルバモイルアミノアルコールの新規製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｏ−カルバモイルアミノアルコールは、医薬的に有用な新規化合物を含む。例えば、Ｏ−カルバモイル−（Ｄ）−フェニルアラニノール塩酸塩及びＯ−カルバモイル−（Ｌ）−３−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩が、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療のために、特に抗うつ剤として開発されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
アミン基はヒドロキシ基と比べて一般的に反応性が高いため、アミノアルコールのＯ−カルバモイル化生成物を合成する場合、カルバモイル化反応の前に、アミン部分を保護する必要がある。それ故、スキーム１に記載されるように、（１）保護、（２）カルバモイル化反応及び（３）脱保護の長い手順が、典型的には、転換のために必要とされる。
【０００４】
スキーム１に従った反応の例は、保護化Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノアルコールを形成するためのアミノアルコールとベンジルクロロホルメートの反応であり得る。該保護化アミノアルコールをホスゲンと反応させた後、アミンとの反応でカルバモイル化することにより、Ｏ−カルバモイル−Ｎ−保護化アミノアルコールが得られる。このＮ−保護化化合物の脱保護は、水素化によってなされる。
【化１】
2007508293.tif 000002
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、個々に、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアリールアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ’’は、水素原子、アルキル基又はアリールアルキル基からなる群から選択される。）。
この方法は、本発明に従って有益に単純化される。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の概要
本発明は、有機溶媒中でシアネート及び過剰量の酸を使用した単工程でのヒドロキシル基の化学選択的カルバモイル化によるＯ−カルバモイルアミノアルコールの新規製造方法を提供する。特に、本発明は、Ｏ−カルバモイルアミノアルコールの単工程製造における
シアン酸ナトリウム及びメタンスルホン酸の使用を含む。少規模な実験室での製造及び大規模な工業製造の双方が開示される。該方法は、特に、Ｏ−カルバモイル−Ｄ−フェニルアラニノール、Ｏ−カルバモイル−（Ｌ）−オキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン及びカルバミン酸２−（（４−フルオロベンゾイル）ピペリジニ−１−イル）−１−フェニルエチルエステルの製造において有益である。
【０００６】
発明の詳細な説明
本発明は、Ｏ−カルバモイルアミノアルコールの新規製造方法を提供する。該方法は、出発アミノアルコール中にカルバモイル部分を導入することにより、上記スキーム１で示した既知の方法よりも効率が良い。そのようなものとして、本発明は、スキーム２
【化２】
2007508293.tif 000003
［式中、
Ｘ及びＹは、個々に、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアリールアルキル基（ここで、アリール基部分は、未置換であり得るか又は下記で定義する（Ｘ’）mによって置換され得る。）からなる群から選択され；
Ｒ’及びＲ’ ’は、水素原子、アルキル基又はアリールアルキル基（ここで、アリール基部分は、未置換であり得るか又は下記で定義する（Ｘ’）mによって置換され得る。）からなる群から選択される。］で図解され得る。
【０００７】
本発明に記載される方法が反応溶媒として有機溶媒系を使用し、独占的な生成物として、Ｏ−カルバモイル化種を選択的に生成することは、非常に驚くべきことである。酸性水溶液中でのアミノアルコールとシアネートの反応が、主生成物としてＮ−カルバモイル化生成物を生成することは注目すべきである。
【０００８】
本発明は、式Ｉ
【化３】
2007508293.tif 000004
｛式中、
ｎは、０ないし５の整数を表わし；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、個々に、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、置換された又は未置換のアリール基及びアリールアルキル基［ここで、アリール基部分は、未置換であり得るか又は（Ｘ’）m（式中、ｍは、０ないし４の整数を表わし、Ｘ’は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される。）によって置換され得る。］からなる群から選択され；
Ｒ5及びＲ6は、個々に、水素原子、アルキル基又はアリールアルキル基［ここで、アリ
ール基部分は、未置換であり得るか又は（Ｘ’）m（式中、ｍ及びＸ’は、上記で定義した通りである。）によって置換され得る。］からなる群から選択されるか；又は、
Ｒ1及びＲ5が、それらが結合する炭素原子及び窒素原子と一緒になって、４ないし１０員を有する非縮合又は縮合複素環を形成する。｝で表わされるＯ−カルバモイルアミノアルコールを製造するために特に有益な新規方法を提供する。
【０００９】
該方法は、式ＩＩ
【化４】
2007508293.tif 000005
（式中、Ｒ1ないしＲ6及びｎは、上記で定義した通りである。）で表わされるアミノアルコールとシアネート及び過剰量の酸を有機溶媒中で反応させることからなる。
【００１０】
一般構造式ＩＩで表わされる出発アミノアルコールは、キラル又はアキラルであり得る。本発明に記載される方法は、ラセミ体及び光学活性体の所望のＯ−カルバモイルアミノアルコールを製造するために使用され得る。
【００１１】
特定の反応条件は個々の出発アミノアルコールにより変化し得るが、本発明の製造方法の一般条件は下記の通りである。
【００１２】
本発明に従って、所望の反応の前に、過剰量の酸が、出発アルコール中に存在するアミン部分のプロトン化のために必要とされる。典型的には、酸の量は、式ＩＩで表わされる出発アミノアルコール中に存在するアミン基の総数と反応するために必要とされる量よりも約１ないし約１０モル当量多い。それ故、１つのアミン基が存在する場合、約２ないし約１１当量の酸が典型的には使用されるが、更なる当量の酸の存在は反応を妨げない。
【００１３】
本発明の方法において利用される酸は、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、ハロゲン化酢酸、アリールスルホン酸、アルキルスルホン酸及びハロゲン化アルキルスルホン酸等の有機又は無機酸であり得る。塩酸、ハロゲン化酢酸、アリールスルホン酸及びアルキルスルホン酸が、対象物の合成のために好ましい。特に好ましい酸は、塩酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸及びトリフルオロメタンスルホン酸を含む。
【００１４】
本発明は、シアネートを利用して、系中でシアン酸を生成する。典型的には、シアネートは、本発明における出発アミノアルコールの約１ないし約１０モル当量で使用される。本発明のために有用なシアネートは、シアン酸ナトリウム、シアン酸カリウム及びシアン酸アンモニウム等のアルカリ金属シアネート、シアン酸マグネシウム、シアン酸カルシウム等のアルカリ土類シアネート等を含むが、これらに制限されない。さもなければ、シアネートからシアン酸を生成するよりはむしろ、所望生成物も生成し得る精製シアン酸を使用し得る。
【００１５】
本発明に記載されるカルバメート化反応は、様々な有機溶媒中で行われ得る。ジクロロメタン等のハロゲン化アルカン、テトラヒドロフラン等のエーテル溶媒、アセトニトリル
等のニトリル溶媒及びトルエン等の芳香族溶媒又はこれらの混合物が、反応溶媒として使用され得る。好ましい溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン及びそれらの混合物からなる群から選択される。ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン及びアセトニトリルを含むハロゲン化アルカン及びニトリル溶媒が特に好ましい溶媒である。
【００１６】
式ＩＩで表わされるアミノアルコールの量と有機溶媒の量の質量体積比は、約１：３ないし約１：１００の範囲内である。例えば、１ｇのアミノアルコールが使用される場合、約３ないし約１００ｍＬの溶媒が、反応のために利用され得る。
【００１７】
対象物の反応は、使用する溶媒に依存して、約−８０℃ないし約８０℃の範囲内の温度で行われる。典型的には、反応は、約−１０℃ないし約６０℃の範囲内の温度で行われる。反応温度は、出発アミノアルコールに依存して、上記範囲内で変化し得る。
【００１８】
本発明に従った典型的な反応では、出発アミノアルコールを反応容器中に置き、その後、反応溶媒を添加する。その後の、使用するシアネート及び酸の添加順序は、典型的には、いかなる著しく異なる結果ももたらさない。好ましくは、試薬の添加工程は、約−１０℃ないし約５℃の範囲内の温度で行われる。
【００１９】
本発明の好ましい態様は、式ＩＩＩ
【化５】
2007508293.tif 000006
（式中、Ｘ’、ｍ、Ｒ5及びＲ6は、上記で定義した通りである。）で表わされるＯ−カルバモイルアミノアルコールの新規製造方法を提供する。
【００２０】
該方法は、式ＩＶ
【化６】
2007508293.tif 000007
（式中、Ｘ’、ｍ、Ｒ5及びＲ6は、上記で定義した通りである。）で表わされるアミノアルコールとシアン酸ナトリウム、シアン酸カリウム、シアン酸アンモニウム、シアン酸マグネシウム及びシアン酸カルシウムからなる群から選択されるシアネート及び過剰量の、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸及びトリフルオロメタンスルホン酸からなる群から選択される酸を、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチル
エーテル、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン及びそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒中で反応させることからなる。
【００２１】
本発明の他の好ましい態様は、式Ｖ
【化７】
2007508293.tif 000008
（式中、Ｘ’、ｍ及びＲ6は、上記で定義した通りである。）で表わされるＯ−カルバモイルアミノアルコールの新規製造方法を提供する。
【００２２】
該方法は、式ＶＩ
【化８】
2007508293.tif 000009
（式中、Ｘ’、ｍ及びＲ6は、上記で定義した通りである。）で表わされるアミノアルコールとシアン酸ナトリウム、シアン酸カリウム、シアン酸アンモニウム、シアン酸マグネシウム及びシアン酸カルシウムからなる群から選択されるシアネート及び過剰量の、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸及びトリフルオロメタンスルホン酸からなる群から選択される酸を、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン及びそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒中で反応させることからなる。
【００２３】
本発明の更なる他の好ましい態様は、式ＶＩＩ
【化９】
2007508293.tif 000010
で表わされるＯ−カルバモイル−Ｄ−フェニルアラニノールの新規製造方法であって、該方法は、式ＶＩＩＩ
【化１０】
2007508293.tif 000011
で表わされるＤ−フェニルアラニノールとシアン酸ナトリウム、シアン酸カリウム、シアン酸アンモニウム、シアン酸マグネシウム及びシアン酸カルシウムからなる群から選択されるシアネート及び過剰量の、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸及びトリフルオロメタンスルホン酸からなる群から選択される酸を、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン及びそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒中で反応させることからなる方法を提供する。
【００２４】
本発明の更なる他の好ましい態様は、式ＩＸ
【化１１】
2007508293.tif 000012
で表わされるＯ−カルバモイル−（Ｌ）−オキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの新規製造方法であって、該方法は、式Ｘ
【化１２】
2007508293.tif 000013
で表わされる（Ｌ）−３−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンとシアン酸ナトリウム、シアン酸カリウム、シアン酸アンモニウム、シアン酸マグネシウム及びシアン酸カルシウムからなる群から選択されるシアネート及び過剰量の、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸及びトリフルオロメタンスルホン酸からなる群から選択される酸を、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン及びそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒中で反応させることからなる方法を提供する。
【００２５】
また、本発明の更なる他の態様は、式ＸＩ
【化１３】
2007508293.tif 000014
で表わされるカルバミン酸２−（（４−フルオロベンゾイル）ピペリジニ−１−イル）−１−フェニルエチルエステルの新規製造方法であって、該方法は、式ＸＩＩ
【化１４】
2007508293.tif 000015
で表わされる２−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジニ−１−イル）−１−フェニルエタノールとシアン酸ナトリウム、シアン酸カリウム、シアン酸アンモニウム、シアン酸マグネシウム及びシアン酸カルシウムからなる群から選択されるシアネート及び過剰量の、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸及びトリフルオロメタンスルホン酸からなる群から選択される酸を、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン及びそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒中で反応させることからなる方法を提供する。
【００２６】
式ＩないしＶＩに含まれる基の定義を以下に示す。
特に指示がない限りは、本願明細書で利用される用語‘‘アルキル基’’は、１ないし８個の炭素原子を有する直鎖又は枝分かれ鎖の炭化水素基を意味し、そして、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、第二ブチル基、イソブチル基、第三ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等を含むが、これらに制限されない。
【００２７】
用語‘‘ハロゲン原子’’は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を含み、フッ素原子及び塩素原子が好ましい。
【００２８】
用語‘‘アルコキシ基’’は、酸素原子によって分子の残りに結合されたアルキル基を言及する。これは、メトキシ基、エトキシ基及びプロポキシ基を含むが、これらに制限されない。
【００２９】
用語‘‘アルキルチオ基’’は、硫黄原子によって分子の残りに結合されたアルキル基を言及する。これは、メチルチオ基、エチルチオ基及びプロピルチオ基を含むが、これらに制限されない。
【００３０】
用語‘‘シクロアルキル基’’は、３ないし６個の炭素原子の環式基を言及する。好ま
しいシクロアルキル基は、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基である。
【００３１】
用語‘‘アリール基’’は、未置換であり得るか、又はメチル基又はエチル基等のアルキル基、メトキシ基又はエトキシ基等のアルコキシ基、メチルチオ基等のアルキルチオ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基及びトリフルオロメチル基から選択される基で置換され得る、フェニル基、ナフチル基等の芳香族炭化水素基を言及する。
【００３２】
用語‘‘アリールアルキル基’’は、アルキル基及びアリール基において上記で定義した通りである。該基は、ベンジル基を含むが、これに制限されない。
【００３３】
以下の実施例は、本発明の特定の態様を説明するためのものであり、本発明は、これらの特定の態様に制限されない。当業者ならば、本発明が添付した特許請求の範囲内に含まれ得る全ての代替案、変更案及び同等案を含むことを分かり得る。
【実施例】
【００３４】
実施例１．Ｏ−カルバモイル−（Ｄ）−フェニルアラニノールの製造
機械攪拌機、温度計及び２５０ｍＬ滴下漏斗を備えた乾燥２Ｌ三つ口丸底フラスコ中に、ジクロロメタン８３８ｍＬを添加し、その後、Ｄ−フェニルアラニノール（１００ｇ、０．６６ｍｏｌ）及びシアン酸ナトリウム（８５ｇ、０．９２ｍｏｌ）を添加した。混合物を氷浴中で攪拌した。滴下漏斗にメタンスルホン（２２２．３ｇ、２．３１ｍｏｌ）を添加し、そして、５℃以下の温度を維持するために、それをゆっくりと反応混合物へ添加した。添加が完了した後、反応混合物は粘性が高くなった。氷浴を取り除き、Ｄ−フェニルアラニノールがＴＬＣ分析によって検出されなくなるまで、反応混合物を攪拌した。氷８０ｇを反応混合物へ添加し、反応混合物を氷浴中で冷却し、ｐＨ紙を使用することによって測定した水相のｐＨが１０ないし１１になるまで、２０％水酸化ナトリウム水溶液を、５℃以下の温度を維持するような速度において添加した。混合物を分液漏斗に移し、有機相を分離した。水相をジクロロメタン５００ｍＬで２度抽出し、１つにまとめた有機相を、塩水（３５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（５０ｇ）上で一晩乾燥させた。濾過によって硫酸ナトリウムを除去した後、有機相を真空中で濃縮し、オイルとして、遊離塩基形態の所望の生成物、Ｏ−カルバモイル−（Ｄ）−フェニルアラニノールを１１５ｇ（８９％）得た。
Ｏ−カルバモイル−（Ｄ）−フェニルアラニノール塩酸塩を以下のように製造した。粗反応生成物、Ｏ−カルバモイル−（Ｄ）−フェニルアラニノール（１１５ｇ）をイソプロパノール１２０ｍＬ中に溶解し、機械攪拌機を備えた三つ口丸底フラスコへ移した。混合物を氷浴中で冷却し、滴下漏斗にイソプロパノール中飽和ＨＣｌ溶液１００Ｌ（６．５Ｍ）を添加した。５℃以下の温度を維持するために、ＨＣｌ溶液をゆっくりと遊離塩基溶液へ添加した。添加中、ＨＣｌ形態の所望の生成物の沈殿が観察された。添加が完了した後、混合物を更に１時間攪拌し、アセトン６６０ｍＬを添加した。混合物を、更に１時間攪拌し、白色沈殿を、濾過によって収集した。生成物を、氷冷イソプロパノール−アセトン（１／３、ｖ／ｖ）で十分に洗浄し、真空中で乾燥させた。生成物、Ｏ−カルバモイル−（Ｄ）−フェニルアラニノール塩酸塩の質量は１１０ｇ（７１．５％）であり、白色固体であった。
【００３５】
実施例２．Ｏ−カルバモイル−（Ｄ）−３，４−ジクロロフェニルアラニノールの製造
機械攪拌機、温度計及び２５０ｍＬ滴下漏斗を備えた乾燥２Ｌ三つ口丸底フラスコ中に、ジクロロメタン７５ｍＬを添加し、その後、（Ｄ）−３，４−ジクロロフェニルアラニノール（４．００ｇ、０．０１８ｍｏｌ）及びシアン酸ナトリウム（１．８７ｇ、０．０２７ｍｏｌ）を添加した。混合物を氷浴中で攪拌した。滴下漏斗にメタンスルホン（４．３７ｇ、０．０４５ｍｏｌ）を添加し、そして、５℃以下の温度を維持するために、それをゆっくりと反応混合物へ添加した。添加が完了した後、反応混合物は粘性が高くなった
。氷浴を取り除き、（Ｄ）−３，４−ジクロロフェニルアラニノールがＴＬＣ分析によって検出されなくなるまで、反応混合物を攪拌した。水相のｐＨが９ないし１０になるまで、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を、５℃以下の温度を維持するような速度において、反応混合物へ添加した。混合物を分液漏斗に移し、有機相を分離した。水相をジクロロメタン２５ｍＬで２度抽出し、１つにまとめた有機相を、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（５ｇ）上で一晩乾燥させた。濾過によって硫酸ナトリウムを除去した後、有機相を真空中で濃縮し、オイルとして、遊離塩基形態の所望の生成物、Ｏ−カルバモイル−（Ｄ）−３，４−ジクロロフェニルアラニノールを４．３８ｇ（９１％）得た。
Ｏ−カルバモイル−（Ｄ）−３，４−ジクロロフェニルアラニノール塩酸塩を以下のように製造した。粗反応生成物、Ｏ−カルバモイル−（Ｄ）−３，４−ジクロロフェニルアラニノール（３．２７ｇ）をテトラヒドロフラン１０ｍＬ中に溶解し、機械攪拌機を備えた三つ口丸底フラスコへ移した。混合物を氷浴中で冷却し、滴下漏斗にエチルエーテル中１Ｎ  ＨＣｌ溶液１３．７ｍＬ（０．０１３７Ｍ）を添加した。５℃以下の温度を維持するために、ＨＣｌ溶液をゆっくりと遊離塩基溶液へ添加した。添加中、ＨＣｌ形態の所望の生成物の沈殿が観察された。白色沈殿を、濾過によって収集した。生成物を、エチルエーテルで十分に洗浄し、真空中で乾燥させた。生成物、Ｏ−カルバモイル−（Ｄ）−３，４−ジクロロフェニルアラニノール塩酸塩の質量は３．６８ｇ（９９％）であり、白色固体であった。
【００３６】
実施例３．Ｏ−カルバモイル−（Ｌ）−３−オキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造
（Ｌ）−３−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１９４ｇ）をジクロロメタン（１．５Ｌ）中に懸濁させ、混合物を氷浴中で冷却した。５℃以下の反応温度を維持するために、混合物にシアン酸ナトリウム（１００．４ｇ）を添加し、その後、メタンスルホン酸（２７７．４ｍＬ）を滴下添加した。添加は約２時間かかった。反応が完了するまで、反応混合物を室温で攪拌した。脱イオン水１．５Ｌを反応混合物に添加した。水相を単離し、氷浴中で冷却した。水相のｐＨを、２０％水酸化ナトリウム水溶液を添加することによって、１０ないし１１に調整した。混合物を氷浴中で約１時間冷却し、生成物を濾過し、脱イオン水１００ｍＬで２度洗浄した。生成物を真空下で乾燥させ、所望の生成物を２２１．６ｇ（９０．４％）得た。
【００３７】
実施例４．Ｏ−カルバモイル−（Ｄ）−フェニルアラニノールの大規模製造
Ｄ−フェニルアラニノール１８．０ｋｇ及びジクロロメタン４７７．４ｋｇを、窒素でガスシールした３００ガロンのガラス内張反応器（プファウドラー，Ｒ−０１型）中に添加した。溶液を４．８℃まで冷却した。その後、シアン酸ナトリウム（１０．８ｋｇ）を添加した。５℃以下の温度に維持する間に、この混合物にメタンスルホン酸（３９．０ｋｇ）を２時間４２分かけてゆっくりと添加した。添加が完了した後、混合物を、２時間３分かけて２２．４℃まで温め、室温で１６時間５０分攪拌した。該時間において、試料に、ＨＰＬＣによる分析のための品質試験を受けさせたところ、Ｄ−フェニルアラニノールの量は１．０％未満であった。反応器の内容物を４．１℃まで冷却し、反応器の内容物を５℃未満で維持する間に、ｐＨを１．４から１０．５に上げるために、（水１０８Ｌ中に水酸化ナトリウム１２．０ｋｇを溶解することによって製造した）１０％水酸化ナトリウム溶液１００Ｌを添加した。２つの層を分離した。上部の水層を、更に、ジクロロメタンで２度抽出し（それぞれ、１３３．４ｋｇ）、３つの有機層を１つにまとめた。ジクロロメタンを含む生成物を（水１０８Ｌ中に水酸化ナトリウム１．２ｋｇを溶解することによって製造した）１％水酸化ナトリウム溶液１００Ｌで洗浄し、ＨＰＬＣで分析した。遅く溶離する不純物の量は、０．３％未満であった。有機層を、（水５０Ｌ中に塩化ナトリウム５ｋｇを溶解することによって製造した）１０％塩水溶液５０Ｌで洗浄し、その後、水（５０Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（１９ｋｇ）を添加することによって乾燥させ、混合物を１８時間放置した。硫酸ナトリウムを、４５ｃｍナッチ漏斗（Ｎｕｔｃｈ  ｆ
ｕｎｎｅｌ）（バクスター濾紙等級  ６１５−２０）上で真空濾過によって除去した。濾過ケークをジクロロメタン（２５ｋｇ）で洗浄し、濾液を、回転エバポレーター上で２５−３０℃において、約１００Ｌまで濃縮した。材料をガラストレイへ移し、恒量に達するまで、真空オーブン中で４００℃で乾燥させた。
【００３８】
実施例５．Ｏ−カルバモイル−（Ｌ）−３−オキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの大規模製造
アセトニトリル（２３６ｋｇ）及びＴＨＩＣ−アルコール（１５ｋｇ）を、３００ガロンの反応器に添加した。反応混合物を５℃未満まで冷却し、メタンスルホン酸（３９．９ｋｇ）及びシアン酸ナトリウム（１７．８ｋｇ）を添加した。反応混合物を約２０℃まで温め、この温度において約２時間維持した。反応が完了したことを確認するため、反応混合物のＨＰＬＣ分析を行った。反応混合物をトルエン（１０４ｋｇ）で希釈し、５℃未満まで１時間冷却した。固体を濾過によって単離し、そのケークをトルエン約３０Ｌで洗浄した。湿潤ケークを、水１５０Ｌ中濃ＨＣｌ  １０．１ｋｇを含む１００ガロンの反応器へ添加した。工程内のＨＰＬＣ分析は、反応混合物が１％以上の不純物を含まないことを示した。反応混合物を濾過し、特定の物質を除去した。その後、上部のトルエン層を除去し、処分した。水層を５℃未満まで冷却し、ｐＨを、２０％水酸化ナトリウム水溶液を注意深く添加することによって、１０．５に調整した。混合物を１時間攪拌し、その後、固体を濾過によって収集した。湿潤ケークを、水（５０Ｌ）でスラリー洗浄し、再濾過した。生成物を４０℃において真空中で乾燥させ、生成物を１４．７９ｋｇ得、ＨＰＬＣ分析によって、該生成物の純度は９８．７７％であることが分かった。
【００３９】
実施例６．カルバミン酸２−（（４−フルオロベンゾイル）ピペリジニ−１−イル）−１−フェニルエチルエステルの大規模製造
ジクロロメタン（２１０．１ｋｇ）及び２−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジニ−１−イル）−１−フェニルエタノール（１５．９ｋｇ）を１００ガロンの反応器に添加した。混合物を１００ｒｐｍにおいて攪拌し、５℃±５℃まで冷却した。温度を１０℃以下に維持する間に、メタンスルホン酸（９．４ｋｇ）を２０分かけて溶液に添加した。攪拌を５℃±５℃において１時間続けた。温度を１０℃以下に維持する間に、シアン酸ナトリウムを５分間おきに５度添加した（合計６．４ｋｇ）。反応混合物を、この温度で３０分間攪拌し、その後、２５℃±５℃において一晩攪拌した。ある時点において、温度上昇に依存して、反応混合物の温度は、一時的に３０．７℃まで上昇した。更なるシアン酸ナトリウム０．７ｋｇ及びメタンスルホン酸１．１ｋｇを反応混合物へ添加し、２５℃±５℃において一晩攪拌した。工程内のＨＰＬＣ試験は、反応が完了していないこと（＜５％  出発材料）を示した。そのため、更なるシアン酸ナトリウム（１．３ｋｇ）及びメタンスルホン酸（２．６ｋｇ）を反応器へ添加し、引続き８時間攪拌した。この時点において、反応混合物は、出発材料を３．２％しか含まないことを示した。固体を濾過によって収集した。濾過ケークをジクロロメタンで２度洗浄した（２３．０ｋｇ、２２．５ｋｇ）。湿潤ケークを窒素雰囲気下で一晩維持した。粗生成物を、脱イオン水１４０Ｌを含む１００ガロンの反応器へ再度添加した。混合物を、９０ｒｐｍにおいて攪拌し、５℃±５℃まで冷却した。温度を１０℃以下に維持する間に、５０％水酸化ナトリウム溶液（７．６ｋｇ）を反応器へ添加した。混合物を、この温度において１時間攪拌し、その後、固体を濾過によって単離した。濾過ケークを、脱イオン水４９Ｌで洗浄した。固体をヘプタン５２．５ｋｇ含む反応器へ再度添加した。混合物を１５分間攪拌し、その後、固体を濾過によって単離した。固体をヘプタン（２．３ｋｇ）で洗浄し、その後、２５℃において真空中（２７ｍｍ）で一晩乾燥させた。
乾燥物質（１６．８ｋｇ）を、ジクロロメタン４６４．１ｋｇ含む反応器へ再度添加した。混合物を、１時間、還流（４０℃）で加熱した。スラリーを、３４℃±５℃まで冷却し、クノ濾過器（Ｃｕｎｏ  Ｆｉｌｔｅｒ）を通してきれいな反応器中に入れた。濾過器は、中温（３１℃）ジクロロメタンで２度（それぞれ、２２．３ｋｇ）すすいだ。１つに
まとめた濾液を、約２４０Ｌまで、体積を減少させた。スラリーを、３℃±５℃まで２時間冷却し、その後、固体を濾過によって収集した。濾過ケークをジクロロメタン２９．５ｋｇで洗浄した。固体を、回転コーン乾燥機（ｒｏｔａｒｙ  ｃｏｎｅ  ｄｒｉｅｒ）を用いて、２８℃において真空中で、４６．５時間乾燥させた。得られた生成物の質量は、１２．２ｋｇであり、６７．９％の収率を示した。
【００４０】
上記した本発明の範囲から外れることなく、本発明の実施における多様な他の態様及び変更は、当業者には明白であり、容易になされ得る。従って、添付された特許請求範囲は、上記した詳細な説明に制限されず、むしろ、本発明に関する当業者によって同一なものとみなされ得る全ての特徴及び態様を含む本発明が有する特許可能な全ての特徴を含むと理解される。
【国際調査報告】
2007508293.tif 000028
2007508293.tif 000029