(57)【要約】  キノキサリン化合物、組成物、それらの製造方法、そしてそれらを白血球動員の抑制、Ｈ４受容体の調節そして炎症、Ｈ４受容体媒介病および関連病の如き病気の治療で用いる方法。式（Ｉ）：【化１】2007507514.tif 000050［式中、Ｂは、他の員および置換基の割り当てから独立して、NまたはCR7であり、Yは、他の員および置換基の割り当てから独立して、O、SまたはNHであり、nは、員および置換基の割り当てから独立して、１または２である］。
2007507514.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ある被験体におけるＨ４受容体媒介病を治療または予防する薬剤組成物であって、式（Ｉ）：
【化１】
2007507514.tif 000040
［式中、
Bは、他の員および置換基の割り当てから独立して、NまたはCR7であり、
Yは、他の員および置換基の割り当てから独立して、O、SまたはNHであり、
nは、員および置換基の割り当てから独立して、１または２であり、
置換基R1-3およびR7は、各々、他の員および置換基の割り当てから独立して、H, F, Cl, Br, I、C1-4 アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ−、-C3-6シクロアルキル、-OC3-6シクロアルキル、 -OCH2Ph, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, ニトロ, -NRaRb, シアノ、フェニルであり、ここで、RaおよびRbは、各々、他の置換基の割り当てから独立して、H, C1-4アルキル, フェニル、ベンジルまたはフェネチルから選択され、そしてここで、前記R1-3, R7, RaおよびRbのいずれの中の如何なるフェニル、アルキルおよびシクロアルキル部分も、場合により、他の置換基の割り当てから独立して、C1-3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびC1-3アルコキシから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
R4およびR5は、各々、他の員および置換基の割り当てから独立して、HまたはC1-6アルキルであり、
R6は、他の員および置換基の割り当てから独立して、H, C1-6アルキル, C3-5アルケニル（sp2-炭素員がR6結合窒素員と直接には結合していない）、C3-5アルキニル（sp-炭素員がR6結合窒素員と直接には結合していない）、CH2CH2Oまたは-C1-4アルキル-O-C1-4アルキルであるか、
別法として、R6は、R5、R5結合炭素員およびR6結合窒素員と一緒になって５員、６員もしくは７員の複素環式環HetCyc1を形成していてもよく、ここで、前記環HetCyc1は、O, S, >NHまたは>NC1-6アルキルから選択される追加的ヘテロ原子を０または１個有し、そしてここで、前記環HetCyc1は、各々が他の置換基の割り当てから独立してC1-3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびC1-3アルコキシから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されている］
で表されるＨ４受容体調節薬、これの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体および薬学的に受け入れられる塩およびエステルの中の少なくとも１種をＨ４受容体媒介病の治療または予防に有効な治療的に有効な量で含んで成る薬剤組成物。
【請求項２】
ＢがＣＲ７である請求項１記載の組成物。
【請求項３】
ＹがＯである請求項１記載の組成物。
【請求項４】
ｎが１である請求項１記載の組成物。
【請求項５】
Ｒ1-3およびR7が各々他の員および置換基の割り当てから独立してH,-F,-Cl,-Br,-I, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｏシクロペンチル、−Ｏシクロヘキシル、-CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -CN
およびフェニルから成る群から選択される請求項１記載の組成物。
【請求項６】
R1-3およびR7が独立して水素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、クロロおよびフルオロから成る群から選択される請求項１記載の組成物。
【請求項７】
R1-3およびR7の中の１つまたは２つが水素ではない請求項１記載の組成物。
【請求項８】
R4およびR5が独立して 
a) H, および
b) -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, n-ブチル, i-ブチル, t-ブチル
から成る群から選択される請求項１記載の組成物。
【請求項９】
R4およびR5が独立してHまたは-CH3である請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
R6が
a) H,
b) CH2CH2OH, および
c) -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, n-ブチル, i-ブチル, t-ブチル, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2O-n-ブチル, -CH2CH2O-i-ブチルおよび -CH2CH2O-t-ブチル
から成る群から選択される請求項１記載の組成物。
【請求項１１】
R6がH, -CH3および-CH2CH3から成る群から選択される請求項１記載の組成物。
【請求項１２】
R6が隣接して位置するR5に加えてそれらが結合している炭素および窒素と一緒になってピロリジン−１，２−イル、ピラゾリジン−１，５−イル、ピペリジン−１，２−イル、ピペラジン−１，２−イル、モルホリン−４，５−イルおよびチオモルホリン−４，５−イルから成る群から選択される請求項１記載の組成物。
【請求項１３】
R6が隣接して位置するR5に加えてそれらが結合している炭素および窒素と一緒になってピロリジン−１，２−イルまたはピペリジン−１，２−イルである請求項１記載の組成物。
【請求項１４】
ある被験体における白血球動員を抑制する薬剤組成物であって、式（Ｉ）：
【化２】
2007507514.tif 000041
［式中、
Bは、他の員および置換基の割り当てから独立して、NまたはCR7であり、
Yは、他の員および置換基の割り当てから独立して、O、SまたはNHであり、
nは、員および置換基の割り当てから独立して、１または２であり、
置換基R1-3およびR7は、各々、他の員および置換基の割り当てから独立して、H, F, Cl, Br, I、C1-4 アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ−、-C3-6シクロアルキル、-OC3-6シクロアルキル、 -OCH2Ph, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, ニトロ, -NRaRb, シアノ、フェニルであり、ここで、RaおよびRbは、各々、他の置換基の割り当てから独立して、H, C1-4アルキル, フェニル、ベンジルまたはフェネチルから選択され、そしてここで、前記R1-3, R7, RaおよびRbのいずれの中の如何なるフェニル、アルキルおよびシクロアルキル部分も、場合により、他の置換基の割り当てから独立して、C1-3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびC1-3アルコキシから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
R4およびR5は、各々、他の員および置換基の割り当てから独立して、HまたはC1-6アルキルであり、
R6は、他の員および置換基の割り当てから独立して、H, C1-6アルキル, C3-5アルケニル（sp2-炭素員がR6結合窒素員と直接には結合していない）、C3-5アルキニル（sp-炭素員がR6結合窒素員と直接には結合していない）、CH2CH2Oまたは-C1-4アルキル-O-C1-4アルキルであるか、
別法として、R6は、R5、R5結合炭素員およびR6結合窒素員と一緒になって５員、６員もしくは７員の複素環式環HetCyc1を形成していてもよく、ここで、前記環HetCyc1は、O, S, >NHまたは>NC1-6アルキルから選択される追加的ヘテロ原子を０または１個有し、そしてここで、前記環HetCyc1は、各々が他の置換基の割り当てから独立してC1-3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびC1-3アルコキシから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されている］
で表される白血球動員抑制薬、これの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体および薬学的に受け入れられる塩およびエステルの中の少なくとも１種を被験体における白血球動員を抑制するに有効な治療的に有効な量で含んで成る薬剤組成物。
【請求項１５】
ＢがＣＲ７である請求項１４記載の組成物。
【請求項１６】
ＹがＯである請求項１４記載の組成物。
【請求項１７】
ｎが１である請求項１４記載の組成物。
【請求項１８】
Ｒ1-3およびR7が各々他の員および置換基の割り当てから独立してH,-F,-Cl,-Br,-I, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｏシクロペンチル、−Ｏシクロヘキシル、-CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -CN
およびフェニルから成る群から選択される請求項１４記載の組成物。
【請求項１９】
R1-3およびR7が独立して水素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、クロロおよびフルオロから成る群から選択される請求項１４記載の組成物。
【請求項２０】
R1-3およびR7の中の１つまたは２つが水素ではない請求項１４記載の組成物。
【請求項２１】
R4およびR5が独立して 
a) H, および
b) -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, n-ブチル, i-ブチル, t-ブチル
から成る群から選択される請求項１４記載の組成物。
【請求項２２】
R4およびR5が独立してHまたは-CH3である請求項１４記載の組成物。
【請求項２３】
R6が
a) H,
b) CH2CH2OH, および
c) -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, n-ブチル, i-ブチル, t-ブチル, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2O-n-ブチル, -CH2CH2O-i-ブチルおよび -CH2CH2O-t-ブチル
から成る群から選択される請求項１４記載の組成物。
【請求項２４】
R6がH, -CH3および-CH2CH3から成る群から選択される請求項１４記載の組成物。
【請求項２５】
R6が隣接して位置するR5に加えてそれらが結合している炭素および窒素と一緒になってピロリジン−１，２−イル、ピラゾリジン−１，５−イル、ピペリジン−１，２−イル、ピペラジン−１，２−イル、モルホリン−４，５−イルおよびチオモルホリン−４，５−イルから成る群から選択される請求項１４記載の組成物。
【請求項２６】
R6が隣接して位置するR5に加えてそれらが結合している炭素および窒素と一緒になってピロリジン−１，２−イルまたはピペリジン−１，２−イルである請求項１４記載の組成物。
【請求項２７】
抗炎症性組成物であって、式（Ｉ）：
【化３】
2007507514.tif 000042
［式中、
Bは、他の員および置換基の割り当てから独立して、NまたはCR7であり、
Yは、他の員および置換基の割り当てから独立して、O、SまたはNHであり、
nは、員および置換基の割り当てから独立して、１または２であり、
置換基R1-3およびR7は、各々、他の員および置換基の割り当てから独立して、H, F, Cl, Br, I、C1-4 アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキ
ルチオ−、-C3-6シクロアルキル、-OC3-6シクロアルキル、 -OCH2Ph, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, ニトロ, -NRaRb, シアノ、フェニルであり、ここで、RaおよびRbは、各々、他の置換基の割り当てから独立して、H, C1-4アルキル, フェニル、ベンジルまたはフェネチルから選択され、そしてここで、前記R1-3, R7, RaおよびRbのいずれの中の如何なるフェニル、アルキルおよびシクロアルキル部分も、場合により、他の置換基の割り当てから独立して、C1-3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびC1-3アルコキシから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
R4およびR5は、各々、他の員および置換基の割り当てから独立して、HまたはC1-6アルキルであり、
R6は、他の員および置換基の割り当てから独立して、H, C1-6アルキル, C3-5アルケニル（sp2-炭素員がR6結合窒素員と直接には結合していない）、C3-5アルキニル（sp-炭素員がR6結合窒素員と直接には結合していない）、CH2CH2Oまたは-C1-4アルキル-O-C1-4アルキルであるか、
別法として、R6は、R5、R5結合炭素員およびR6結合窒素員と一緒になって５員、６員もしくは７員の複素環式環HetCyc1を形成していてもよく、ここで、前記環HetCyc1は、O, S, >NHまたは>NC1-6アルキルから選択される追加的ヘテロ原子を０または１個有し、そしてここで、前記環HetCyc1は、各々が他の置換基の割り当てから独立してC1-3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびC1-3アルコキシから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されている］
で表される抗炎症性化合物、これの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体および薬学的に受け入れられる塩およびエステルの中の少なくとも１種を炎症を治療または予防するに有効な治療的に有効な量で含んで成る組成物。
【請求項２８】
ＢがＣＲ７である請求項２７記載の組成物。
【請求項２９】
ＹがＯである請求項２７記載の組成物。
【請求項３０】
ｎが１である請求項２７記載の組成物。
【請求項３１】
Ｒ1-3およびR7が各々他の員および置換基の割り当てから独立してH,-F,-Cl,-Br,-I, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｏシクロペンチル、−Ｏシクロヘキシル、-CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -CN
およびフェニルから成る群から選択される請求項２７記載の組成物。
【請求項３２】
R1-3およびR7が独立して水素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、クロロおよびフルオロから成る群から選択される請求項２７記載の組成物。
【請求項３３】
R1-3およびR7の中の１つまたは２つが水素ではない請求項２７記載の組成物。
【請求項３４】
R4およびR5が独立して 
a) H, および
b) -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, n-ブチル, i-ブチル, t-ブチル
から成る群から選択される請求項２７記載の組成物。
【請求項３５】
R4およびR5が独立してHまたは-CH3である請求項２７記載の組成物。
【請求項３６】
R6が
a) H,
b) CH2CH2OH, および
c) -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, n-ブチル, i-ブチル, t-ブチル, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2O-n-ブチル, -CH2CH2O-i-ブチルおよび -CH2CH2O-t-ブチル
から成る群から選択される請求項２７記載の組成物。
【請求項３７】
R6がH, -CH3および-CH2CH3から成る群から選択される請求項２７記載の組成物。
【請求項３８】
R6が隣接して位置するR5に加えてそれらが結合している炭素および窒素と一緒になってピロリジン−１，２−イル、ピラゾリジン−１，５−イル、ピペリジン−１，２−イル、ピペラジン−１，２−イル、モルホリン−４，５−イルおよびチオモルホリン−４，５−イルから成る群から選択される請求項２７記載の組成物。
【請求項３９】
R6が隣接して位置するR5に加えてそれらが結合している炭素および窒素と一緒になってピロリジン−１，２−イルまたはピペリジン−１，２−イルである請求項２７記載の組成物。
【請求項４０】
ある被験体における炎症を治療または予防する方法であって、炎症反応に関連して前記被験体に式（Ｉ）：
【化４】
2007507514.tif 000043
［式中、
Bは、他の員および置換基の割り当てから独立して、NまたはCR7であり、
Yは、他の員および置換基の割り当てから独立して、O、SまたはNHであり、
nは、員および置換基の割り当てから独立して、１または２であり、
置換基R1-3およびR7は、各々、他の員および置換基の割り当てから独立して、H, F, Cl, Br, I、C1-4 アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ−、-C3-6シクロアルキル、-OC3-6シクロアルキル、 -OCH2Ph, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, ニトロ, -NRaRb, シアノ、フェニルであり、ここで、RaおよびRbは、各々、他の置換基の割り当てから独立して、H, C1-4アルキル, フェニル、ベンジルまたはフェネチルから選択され、そしてここで、前記R1-3, R7, RaおよびRbのいずれの中の如何なるフェニル、アルキルおよびシクロアルキル部分も、場合により、他の置換基の割り当てから独立して、C1-3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびC1-3アルコキシから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
R4およびR5は、各々、他の員および置換基の割り当てから独立して、HまたはC1-6アルキルであり、
R6は、他の員および置換基の割り当てから独立して、H, C1-6アルキル, C3-5アルケニル（sp2-炭素員がR6結合窒素員と直接には結合していない）、C3-5アルキニル（sp-炭素員がR6結合窒素員と直接には結合していない）、CH2CH2Oまたは-C1-4アルキル-O-C1-4アルキルであるか、
別法として、R6は、R5、R5結合炭素員およびR6結合窒素員と一緒になって５員、６員もし
くは７員の複素環式環HetCyc1を形成していてもよく、ここで、前記環HetCyc1は、O, S, >NHまたは>NC1-6アルキルから選択される追加的ヘテロ原子を０または１個有し、そしてここで、前記環HetCyc1は、各々が他の置換基の割り当てから独立してC1-3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびC1-3アルコキシから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されている］
で表される抗炎症性化合物、これの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体および薬学的に受け入れられる塩およびエステルの中の少なくとも１種を治療的に有効な量で含んで成る薬剤組成物を投与することを含んで成る方法。
【請求項４１】
ＢがＣＲ７である請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
ＹがＯである請求項４０記載の方法。
【請求項４３】
ｎが１である請求項４０記載の方法。
【請求項４４】
Ｒ1-3およびR7が各々他の員および置換基の割り当てから独立してH,-F,-Cl,-Br,-I, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｏシクロペンチル、−Ｏシクロヘキシル、-CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -CN
およびフェニルから成る群から選択される請求項４０記載の方法。
【請求項４５】
R1-3およびR7が独立して水素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、クロロおよびフルオロから成る群から選択される請求項４０記載の方法。
【請求項４６】
R1-3およびR7の中の１つまたは２つが水素ではない請求項４０記載の方法。
【請求項４７】
R4およびR5が独立して 
a) H, および
b) -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, n-ブチル, i-ブチル, t-ブチル
から成る群から選択される請求項４０記載の方法。
【請求項４８】
R4およびR5が独立してHまたは-CH3である請求項４０記載の方法。
【請求項４９】
R6が
a) H,
b) CH2CH2OH, および
c) -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, n-ブチル, i-ブチル, t-ブチル, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2O-n-ブチル, -CH2CH2O-i-ブチルおよび -CH2CH2O-t-ブチル
から成る群から選択される請求項４０記載の方法。
【請求項５０】
R6がH, -CH3および-CH2CH3から成る群から選択される請求項４０記載の方法。
【請求項５１】
R6が隣接して位置するR5に加えてそれらが結合している炭素および窒素と一緒になってピロリジン−１，２−イル、ピラゾリジン−１，５−イル、ピペリジン−１，２−イル、ピペラジン−１，２−イル、モルホリン−４，５−イルおよびチオモルホリン−４，５−イルから成る群から選択される請求項４０記載の方法。
【請求項５２】
R6が隣接して位置するR5に加えてそれらが結合している炭素および窒素と一緒になって
ピロリジン−１，２−イルまたはピペリジン−１，２−イルである請求項４０記載の方法。
【請求項５３】
前記炎症反応が物理的刺激に対する反応である請求項４０記載の方法。
【請求項５４】
前記炎症反応が化学的刺激に対する反応である請求項４０記載の方法。
【請求項５５】
前記炎症反応が感染に対する反応である請求項４０記載の方法。
【請求項５６】
前記炎症反応が前記被験体に外来の物体が侵入することに対する反応である請求項４０記載の方法。
【請求項５７】
前記炎症反応が免疫刺激に対する反応である請求項４０記載の方法。
【請求項５８】
前記炎症反応が非免疫刺激に対する反応である請求項４０記載の方法。
【請求項５９】
前記炎症反応が下記の病気：アレルギー、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、多発性硬化症および炎症性腸疾患の中の少なくとも１つに対する反応である請求項４０記載の方法。
【請求項６０】
前記炎症性腸疾患がクローン病および潰瘍性大腸炎の中の少なくとも１つである請求項４１記載の方法。
【請求項６１】
前記炎症反応が乾癬、アレルギー性鼻炎、強皮症、自己免疫性甲状腺疾患、免疫媒介糖尿病および狼瘡の中の１つである請求項４０記載の方法。
【請求項６２】
前記炎症反応が下記の病気：重症筋無力症、自己免疫性神経障害の中の少なくとも１つに対する反応である請求項４０記載の方法。
【請求項６３】
前記自己免疫性神経障害がギラン・バレー神経障害である請求項６２記載の方法。
【請求項６４】
前記炎症反応が自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、全身性血管炎の中の少なくとも１つに対する反応である請求項４０記載の方法。
【請求項６５】
前記全身性血管炎がヴェーゲナー肉芽腫症である請求項６４記載の方法。
【請求項６６】
前記炎症反応がベーチェット病、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、副腎の自己免疫病、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症の中の少なくとも１つに対する反応である請求項４０記載の方法。
【請求項６７】
前記脊椎関節症が強直性脊椎炎である請求項６６記載の方法。
【請求項６８】
前記炎症反応がシェーグレン症候群に対する反応である請求項４０記載の方法。
【請求項６９】
前記炎症反応が急性炎症である請求項４０記載の方法。
【請求項７０】
前記炎症反応がアレルギー性炎症である請求項４０記載の方法。
【請求項７１】
前記炎症反応が慢性炎症である請求項４０記載の方法。
【請求項７２】
ある被験体におけるＨ４受容体媒介病を治療または予防する方法であって、前記被験体に式（Ｉ）：
【化５】
2007507514.tif 000044
［式中、
Bは、他の員および置換基の割り当てから独立して、NまたはCR7であり、
Yは、他の員および置換基の割り当てから独立して、O、SまたはNHであり、
nは、員および置換基の割り当てから独立して、１または２であり、
置換基R1-3およびR7は、各々、他の員および置換基の割り当てから独立して、H, F, Cl, Br, I、C1-4 アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ−、-C3-6シクロアルキル、-OC3-6シクロアルキル、 -OCH2Ph, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, ニトロ, -NRaRb, シアノ、フェニルであり、ここで、RaおよびRbは、各々、他の置換基の割り当てから独立して、H, C1-4アルキル, フェニル、ベンジルまたはフェネチルから選択され、そしてここで、前記R1-3, R7, RaおよびRbのいずれの中の如何なるフェニル、アルキルおよびシクロアルキル部分も、場合により、他の置換基の割り当てから独立して、C1-3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびC1-3アルコキシから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
R4およびR5は、各々、他の員および置換基の割り当てから独立して、HまたはC1-6アルキルであり、
R6は、他の員および置換基の割り当てから独立して、H, C1-6アルキル, C3-5アルケニル（sp2-炭素員がR6結合窒素員と直接には結合していない）、C3-5アルキニル（sp-炭素員がR6結合窒素員と直接には結合していない）、CH2CH2Oまたは-C1-4アルキル-O-C1-4アルキルであるか、
別法として、R6は、R5、R5結合炭素員およびR6結合窒素員と一緒になって５員、６員もしくは７員の複素環式環HetCyc1を形成していてもよく、ここで、前記環HetCyc1は、O, S, >NHまたは>NC1-6アルキルから選択される追加的ヘテロ原子を０または１個有し、そしてここで、前記環HetCyc1は、各々が他の置換基の割り当てから独立してC1-3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびC1-3アルコキシから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されている］
で表されるＨ４受容体調節薬、これの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体および薬学的に受け入れられる塩およびエステルの中の少なくとも１種を治療的に有効な量で含んで成る薬剤組成物を投与することを含んで成る方法。
【請求項７３】
ＢがＣＲ７である請求項７２記載の方法。
【請求項７４】
ＹがＯである請求項７２記載の方法。
【請求項７５】
ｎが１である請求項７２記載の方法。
【請求項７６】
Ｒ1-3およびR7が各々他の員および置換基の割り当てから独立してH,-F,-Cl,-Br,-I, -C
H3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｏシクロペンチル、−Ｏシクロヘキシル、-CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -CN
およびフェニルから成る群から選択される請求項７２記載の方法。
【請求項７７】
R1-3およびR7が独立して水素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、クロロおよびフルオロから成る群から選択される請求項７２記載の方法。
【請求項７８】
R1-3およびR7の中の１つまたは２つが水素ではない請求項７２記載の方法。
【請求項７９】
R4およびR5が独立して 
a) H, および
b) -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, n-ブチル, i-ブチル, t-ブチル
から成る群から選択される請求項７２記載の方法。
【請求項８０】
R4およびR5が独立してHまたは-CH3である請求項７２記載の方法。
【請求項８１】
R6が
a) H,
b) CH2CH2OH, および
c) -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, n-ブチル, i-ブチル, t-ブチル, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2O-n-ブチル, -CH2CH2O-i-ブチルおよび -CH2CH2O-t-ブチル
から成る群から選択される請求項７２記載の方法。
【請求項８２】
R6がH, -CH3および-CH2CH3から成る群から選択される請求項７２記載の方法。
【請求項８３】
R6が隣接して位置するR5に加えてそれらが結合している炭素および窒素と一緒になってピロリジン−１，２−イル、ピラゾリジン−１，５−イル、ピペリジン−１，２−イル、ピペラジン−１，２−イル、モルホリン−４，５−イルおよびチオモルホリン−４，５−イルから成る群から選択される請求項７２記載の方法。
【請求項８４】
R6が隣接して位置するR5に加えてそれらが結合している炭素および窒素と一緒になってピロリジン−１，２−イルまたはピペリジン−１，２−イルである請求項７２記載の方法。
【請求項８５】
Ｈ４受容体を調節する方法であって、Ｈ４受容体を式（Ｉ）：
【化６】
2007507514.tif 000045
［式中、
Bは、他の員および置換基の割り当てから独立して、NまたはCR7であり、
Yは、他の員および置換基の割り当てから独立して、O、SまたはNHであり、
nは、員および置換基の割り当てから独立して、１または２であり、
置換基R1-3およびR7は、各々、他の員および置換基の割り当てから独立して、H, F, Cl, Br, I、C1-4 アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ−、-C3-6シクロアルキル、-OC3-6シクロアルキル、 -OCH2Ph, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, ニトロ, -NRaRb, シアノ、フェニルであり、ここで、RaおよびRbは、各々、他の置換基の割り当てから独立して、H, C1-4アルキル, フェニル、ベンジルまたはフェネチルから選択され、そしてここで、前記R1-3, R7, RaおよびRbのいずれの中の如何なるフェニル、アルキルおよびシクロアルキル部分も、場合により、他の置換基の割り当てから独立して、C1-3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびC1-3アルコキシから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
R4およびR5は、各々、他の員および置換基の割り当てから独立して、HまたはC1-6アルキルであり、
R6は、他の員および置換基の割り当てから独立して、H, C1-6アルキル, C3-5アルケニル（sp2-炭素員がR6結合窒素員と直接には結合していない）、C3-5アルキニル（sp-炭素員がR6結合窒素員と直接には結合していない）、CH2CH2Oまたは-C1-4アルキル-O-C1-4アルキルであるか、
別法として、R6は、R5、R5結合炭素員およびR6結合窒素員と一緒になって５員、６員もしくは７員の複素環式環HetCyc1を形成していてもよく、ここで、前記環HetCyc1は、O, S, >NHまたは>NC1-6アルキルから選択される追加的ヘテロ原子を０または１個有し、そしてここで、前記環HetCyc1は、各々が他の置換基の割り当てから独立してC1-3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびC1-3アルコキシから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されている］
で表される化合物、これの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体および薬学的に受け入れられる塩およびエステルの中の少なくとも１種を含んで成る調節薬と接触させることを含んで成る方法。
【請求項８６】
ＢがＣＲ７である請求項８５記載の方法。
【請求項８７】
ＹがＯである請求項８５記載の方法。
【請求項８８】
ｎが１である請求項８５記載の方法。
【請求項８９】
Ｒ1-3およびR7が各々他の員および置換基の割り当てから独立してH,-F,-Cl,-Br,-I, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｏシクロペンチル、−Ｏシクロヘキシル、-CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -CN
およびフェニルから成る群から選択される請求項８５記載の方法。
【請求項９０】
R1-3およびR7が独立して水素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、クロロおよびフルオロから成る群から選択される請求項８５記載の方法。
【請求項９１】
R1-3およびR7の中の１つまたは２つが水素ではない請求項８５記載の方法。
【請求項９２】
R4およびR5が独立して 
a) H, および
b) -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, n-ブチル, i-ブチル, t-ブチル
から成る群から選択される請求項８５記載の方法。
【請求項９３】
R4およびR5が独立してHまたは-CH3である請求項８５記載の方法。
【請求項９４】
R6が
a) H,
b) CH2CH2OH, および
c) -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, n-ブチル, i-ブチル, t-ブチル, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2O-n-ブチル, -CH2CH2O-i-ブチルおよび -CH2CH2O-t-ブチル
から成る群から選択される請求項８５記載の方法。
【請求項９５】
R6がH, -CH3および-CH2CH3から成る群から選択される請求項８５記載の方法。
【請求項９６】
R6が隣接して位置するR5に加えてそれらが結合している炭素および窒素と一緒になってピロリジン−１，２−イル、ピラゾリジン−１，５−イル、ピペリジン−１，２−イル、ピペラジン−１，２−イル、モルホリン−４，５−イルおよびチオモルホリン−４，５−イルから成る群から選択される請求項８５記載の方法。
【請求項９７】
R6が隣接して位置するR5に加えてそれらが結合している炭素および窒素と一緒になってピロリジン−１，２−イルまたはピペリジン−１，２−イルである請求項８５記載の方法。
【請求項９８】
前記調節薬が受容体拮抗薬である請求項８５記載の方法。
【請求項９９】
前記調節薬が受容体部分的作動薬である請求項８５記載の方法。
【請求項１００】
ある被験体における白血球動員を抑制する方法であって、前記被験体に式（Ｉ）：
【化７】
2007507514.tif 000046
［式中、
Bは、他の員および置換基の割り当てから独立して、NまたはCR7であり、
Yは、他の員および置換基の割り当てから独立して、O、SまたはNHであり、
nは、員および置換基の割り当てから独立して、１または２であり、
置換基R1-3およびR7は、各々、他の員および置換基の割り当てから独立して、H, F, Cl, Br, I、C1-4 アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ−、-C3-6シクロアルキル、-OC3-6シクロアルキル、 -OCH2Ph, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, ニトロ, -NRaRb, シアノ、フェニルであり、ここで、RaおよびRbは、各々、他の置換基の割り当てから独立して、H, C1-4アルキル, フェニル、ベンジルまたはフェネチルから選択され、そしてここで、前記R1-3, R7, RaおよびRbのいずれの中の如何なるフェニル、アルキルおよびシクロアルキル部分も、場合により、他の置換基の割り当てから独立して、C1-3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびC1-3アルコキシから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
R4およびR5は、各々、他の員および置換基の割り当てから独立して、HまたはC1-6アルキルであり、
R6は、他の員および置換基の割り当てから独立して、H, C1-6アルキル, C3-5アルケニル（sp2-炭素員がR6結合窒素員と直接には結合していない）、C3-5アルキニル（sp-炭素員がR6結合窒素員と直接には結合していない）、CH2CH2Oまたは-C1-4アルキル-O-C1-4アルキルであるか、
別法として、R6は、R5、R5結合炭素員およびR6結合窒素員と一緒になって５員、６員もしくは７員の複素環式環HetCyc1を形成していてもよく、ここで、前記環HetCyc1は、O, S, >NHまたは>NC1-6アルキルから選択される追加的ヘテロ原子を０または１個有し、そしてここで、前記環HetCyc1は、各々が他の置換基の割り当てから独立してC1-3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびC1-3アルコキシから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されている］
で表される白血球動員抑制薬、これの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体および薬学的に受け入れられる塩およびエステルの中の少なくとも１種を治療的に有効な量で含んで成る薬剤組成物を投与することを含んで成る方法。
【請求項１０１】
ＢがＣＲ７である請求項１００記載の方法。
【請求項１０２】
ＹがＯである請求項１００記載の方法。
【請求項１０３】
ｎが１である請求項１００記載の方法。
【請求項１０４】
Ｒ1-3およびR7が各々他の員および置換基の割り当てから独立してH,-F,-Cl,-Br,-I, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｏシクロペンチル、−Ｏシクロヘキシル、-CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -CN
およびフェニルから成る群から選択される請求項１００記載の方法。
【請求項１０５】
R1-3およびR7が独立して水素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、クロロおよびフルオロから成る群から選択される請求項１００記載の方法。
【請求項１０６】
R1-3およびR7の中の１つまたは２つが水素ではない請求項１００記載の方法。
【請求項１０７】
R4およびR5が独立して 
a) H, および
b) -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, n-ブチル, i-ブチル, t-ブチル
から成る群から選択される請求項１００記載の方法。
【請求項１０８】
R4およびR5が独立してHまたは-CH3である請求項１００記載の方法。
【請求項１０９】
R6が
a) H,
b) CH2CH2OH, および
c) -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, n-ブチル, i-ブチル, t-ブチル, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2O-n-ブチル, -CH2CH2O-i-ブチルおよび -CH2CH2O-t-ブチル
から成る群から選択される請求項１００記載の方法。
【請求項１１０】
R6がH, -CH3および-CH2CH3から成る群から選択される請求項１００記載の方法。
【請求項１１１】
R6が隣接して位置するR5に加えてそれらが結合している炭素および窒素と一緒になって
ピロリジン−１，２−イル、ピラゾリジン−１，５−イル、ピペリジン−１，２−イル、ピペラジン−１，２−イル、モルホリン−４，５−イルおよびチオモルホリン−４，５−イルから成る群から選択される請求項１００記載の方法。
【請求項１１２】
R6が隣接して位置するR5に加えてそれらが結合している炭素および窒素と一緒になってピロリジン−１，２−イルまたはピペリジン−１，２−イルである請求項１００記載の方法。
【請求項１１３】
キノキサリン化合物の製造方法であって、式（ＩＩＩ）で表されるジアミノ化合物と式（ＩＶ）で表されるエステルを反応
【化８】
2007507514.tif 000047
［ここで、
Ｂは、他の員および置換基の割り当てから独立して、NまたはCR7であり、
置換基R1-3およびR7は、各々、他の員および置換基の割り当てから独立して、H, F, Cl, Br, I、C1-4 アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ−、-C3-6シクロアルキル、-OC3-6シクロアルキル、 -OCH2Ph, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, ニトロ, -NRaRb, シアノ、フェニルであり、ここで、RaおよびRbは、各々、他の置換基の割り当てから独立して、H, C1-4アルキル, フェニル、ベンジルまたはフェネチルから選択され、そしてここで、前記R1-3, R7, RaおよびRbのいずれの中の如何なるフェニル、アルキルおよびシクロアルキル部分も、場合により、他の置換基の割り当てから独立して、C1-3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびC1-3アルコキシから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、そして
Ｒは、C1-6アルキルおよびベンジルの中の１つである］
させることを含んで成る方法。
【請求項１１４】
前記キノキサリン化合物が式（Ｉ）：
【化９】
2007507514.tif 000048
［式中、
Yは、他の員および置換基の割り当てから独立して、O、SまたはNHであり、
nは、他の員および置換基の割り当てから独立して、１または２であり、
R4およびR5は、各々、他の員および置換基の割り当てから独立して、HまたはC1-6アルキ
ルであり、
R6は、他の員および置換基の割り当てから独立して、H, C1-6アルキル, C3-5アルケニル（sp2-炭素員がR6結合窒素員と直接には結合していない）、C3-5アルキニル（sp-炭素員がR6結合窒素員と直接には結合していない）、CH2CH2Oまたは-C1-4アルキル-O-C1-4アルキルであるか、
別法として、R6は、R5、R5結合炭素員およびR6結合窒素員と一緒になって５員、６員もしくは７員の複素環式環HetCyc1を形成していてもよく、ここで、前記環HetCyc1は、O, S, >NHまたは>NC1-6アルキルから選択される追加的ヘテロ原子を０または１個有し、そしてここで、前記環HetCyc1は、各々が他の置換基の割り当てから独立してC1-3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびC1-3アルコキシから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されている］
で表される化合物の中の少なくとも１種である請求項１１３記載の方法。
【請求項１１５】
Ｒがメチルおよびエチルの中の一方である請求項１１３記載の方法。
【請求項１１６】
前記反応を少なくとも約４０℃の温度で実施する請求項１１３記載の方法。
【請求項１１７】
前記反応を約１００℃の温度で実施する請求項１１６記載の方法。
【請求項１１８】
前記反応を沸点が少なくとも約１００℃の溶媒中で実施する請求項１１３記載の方法。
【請求項１１９】
前記反応を好適にはトルエン中で実施する請求項１１３記載の方法。
【請求項１２０】
前記反応が更に反応媒体にルイス酸触媒もしくはプロトン酸触媒を混合することも含んで成る請求項１１３記載の方法。
【請求項１２１】
前記ルイス酸触媒がランタニドのトリフレートである請求項１２０記載の方法。
【請求項１２２】
前記ルイス酸触媒がイッテルビウムトリフレート、スカンジウムトリフレート、塩化亜鉛、銅トリフレートまたはこれらの混合物の中の１つである請求項１２０記載の方法。
【請求項１２３】
前記ルイス酸触媒がイッテルビウムトリフレートである請求項１２２記載の方法。
【請求項１２４】
前記プロトン酸触媒がｐ−トルエンスルホン酸である請求項１２０記載の方法。
【請求項１２５】
前記プロトン酸触媒をディーン−スターク条件下で用いる請求項１２４記載の方法。
【請求項１２６】
前記ジアミノ化合物と前記エステルの前記反応で生じた式（Ｖ）で表される化合物と式（ＶＩ）で表される第二級アミンの付加−脱離反応
【化１０】
2007507514.tif 000049
［ここで、Ｒは、式（ＶＩ）で表される化合物の中の基ＯＲが前記付加−脱離反応における適切な脱離基であるようなＲである］
を実施することも更に含んで成る請求項２０記載の方法。
【請求項１２７】
前記第二級アミンがピペラジン誘導体またはホモピペラジン誘導体である請求項１２６記載の方法。
【請求項１２８】
前記付加−脱離反応を少なくとも約４０℃の温度で実施する請求項１２６記載の方法。
【請求項１２９】
前記温度が少なくとも約１００℃である請求項１２８記載の方法。
【請求項１３０】
前記温度が約１７５℃の温度である請求項１２８記載の方法。
【請求項１３１】
前記付加−脱離反応の前記実施が更に触媒を反応媒体に混合することも含んで成る請求項１２６記載の方法。
【請求項１３２】
前記触媒がヒドロキシピリジンである請求項１３１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学的に活性のある新規な縮合複素環式化合物、より詳細にはキノキサリン化合物、そしてそれらをヒスタミンＨ４受容体が媒介する疾患および病気の治療または予防で用いる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンは最初はホルモンとして同定され（非特許文献１）、そしてそれからいろいろな生理学的過程で主要な役割を果たしていることが立証されたが、そのような役割には、Ｈ１受容体による炎症性「三重反応」（非特許文献２）、Ｈ２受容体による胃酸分泌（非特許文献３）およびＨ３受容体による中枢神経系の神経伝達物質放出（非特許文献４）が含まれる（論評に関しては非特許文献５を参照）。前記３種類のヒスタミン受容体サブタイプは全部がＧ蛋白質共役受容体のスーパーファミリーの員であることが立証された（非特許文献６、７、８）。ヒスタミンが示す追加的機能も報告されたが、しかしながら、それの受容体は同定されていない。例えば、ヒスタミンおよびＲ−α−メチルヒスタミンがヒト好酸球におけるカルシウム動員を活性化する可能性があることをＲａｉｂｌｅ他が１９９４年に立証した（非特許文献９）。そのような反応をＨ３受容体拮抗薬であるチオペラミドが阻止した。しかしながら、Ｒ−α−メチルヒスタミンが示す効力の方がヒスタミンが示すそれよりも有意に低く、このことは、公知Ｈ３受容体サブタイプが関与していることと一致しなかった。従って、Ｒａｉｂｌｅ他は、好酸球上にＨ１でもＨ２でもＨ３でもない新規なヒスタミン受容体が存在すると仮定した。極最近になって、いくつかのグループが４番目のヒスタミン受容体サブタイプであるＨ４受容体を同定かつ特徴付けた（非特許文献１０、１１、１２、１３、１４）。この受容体はアミノ酸数が３９０の７回膜貫通型Ｇ蛋白質共役受容体であり、それはヒスタミンＨ３受容体に約４０％の相同性を示す。Ｈ４受容体は、主に脳に存在するＨ３受容体とは対照的に、非特許文献１１（上を参照）および特許文献１５に報告されているように、とりわけ好酸球およびマスト細胞の中により高い濃度で発現する。このＨ４受容体は、優先的に免疫応答細胞上に発現することから、免疫反応中にヒスタミンが果たす調節機能に密に関係している。
【０００３】
ヒスタミンが免疫性および自己免疫性疾患に関連して示す生物学的活性は、アレルギー反応およびこれの有害な影響、例えば炎症などと密に関連している。免疫反応が現れるイベントには、物理的刺激（外傷を包含）、化学的刺激、感染および外来物体による侵入が含まれる。そのような炎症反応は痛み、体温上昇、発赤、発汗、機能低下またはこれらの組み合わせによって特徴づけられる。
【０００４】
マスト細胞脱顆粒（エキソサイトーシス）によってヒスタミンが放出されかつ炎症反応がもたらされるが、これは最初にヒスタミンが調節する膨疹および発赤反応で特徴づけ可能である。幅広く多様な免疫刺激（例えばアレルゲンまたは抗体）および非免疫（例えば化学的）刺激によってマスト細胞の活性化、動員および脱顆粒が引き起こされ得る。マスト細胞が活性化されるとアレルギー性（Ｈ１）炎症反応が始まり、それによって今度は他のエフェクター細胞の動員が引き起こされ、それらが更に炎症反応の一因になる。ヒスタミンＨ２受容体は胃酸分泌を調節しそしてヒスタミンＨ３受容体は中枢神経系における神経伝達物質の放出に影響を与える。
【０００５】
Ｈ４受容体を調節すると、炎症性メディエータの放出が制御されかつ白血球動員が抑制されることで、Ｈ４媒介疾患および病気（アレルギー反応の有害な影響、例えば炎症などを包含）の予防および／または治療を行うことが可能になる。本発明に従う化合物はＨ４受容体を調節する特性を有する。本発明に従う化合物は白血球の動員を抑制する特性を有する。本発明に従う化合物は抗炎症特性を有する。
【０００６】
炎症が主題の教科書の例には非特許文献１６、１７、１８および１９が含まれる。
【０００７】
炎症および炎症に関係した病気に関する背景および論文資料を下記の如き論文に見ることができる（非特許文献２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７）。
【０００８】
本明細書における炎症は、ヒスタミンの放出（これは少なくとも１種の刺激で引き起こ
される）の結果としてもたらされる反応を指す。そのような刺激の例は免疫刺激および非免疫刺激である。
【０００９】
炎症は多数の病気、例えばアレルギー、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を包含）、乾癬、アレルギー性鼻炎、強皮症、自己免疫性甲状腺疾患、免疫媒介（また１型としても知られる）糖尿病および狼瘡（これらは病気のある段階における炎症が過度であるか或は長期であることで特徴づけられる）などの中のいずれか１つが原因で起こる。炎症をもたらす他の自己免疫病には、重症筋無力症、自己免疫性神経障害、例えばギラン・バレー神経障害など、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、全身性血管炎、例えばヴェーゲナー肉芽腫症など、ベーチェット病、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎および精巣炎、副腎の自己免疫病、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、例えば強直性脊椎炎など、およびシェーグレン症候群が含まれる。炎症の発症および進展に関して、炎症疾患または炎症媒介疾患または病気には、これらに限定するものでないが、急性炎症、アレルギー性炎症および慢性炎症が含まれる。
【００１０】
引用した文献は引用することによって本明細書に組み入れられる。
【非特許文献１】G. BargerおよびH.H. Dale, J. Physiol. (London) 1910, 41:19-59
【非特許文献２】A.S.F. AshおよびH.O. Schild, Br. J. Pharmac. Chemother. 1966, 27:427-439
【非特許文献３】J.W. Black他, Nature 1972, 236:385-390
【非特許文献４】J.-M. Arrang他, Nature 1983, 302:832-837
【非特許文献５】S.J. Hill他, Pharmacol. Rev. 1997, 49(3):253-278
【非特許文献６】I. Gantz他, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1991, 88:429-433
【非特許文献７】T.W. Lovenberg他, Mol. Pharmacol. 1999, 55(6):1101-1107
【非特許文献８】M. Yamashita他, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1991, 88:11515-11519
【非特許文献９】D.G. Raible他, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994, 149:1506-1511
【非特許文献１０】T. Oda他, J. Biol. Chem. 2000, 275(47):36781-36786
【非特許文献１１】C. Liu他, Mol. Pharmacol. 2001, 59(3):420-426
【非特許文献１２】T. Nguyen他, Mol. Pharmacol. 2001, 59(3):427-433
【非特許文献１３】Y. Zhu他, Mol. Pharmacol. 2001, 59(3):434-441
【非特許文献１４】K.L. Morse他, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 296(3):1058-1066
【非特許文献１５】C.L. Hofstra他、J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 305(3):1212-1221
【非特許文献１６】J. I. GallinおよびR. Snyderman, Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates, 第３版, (Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 1999)
【非特許文献１７】V. Stvrtinova, J. JakubovskyおよびI. Hulin, “Inflammation and Fever”, Pathophysiology Principles of Diseases (Textbook for Medical Students, Academic Press, 1995)
【非特許文献１８】Cecil他, Textbook Of Medicine,第１８版(W.B. Saunders Company, 1988)
【非特許文献１９】Steadmans Medical Dictionary
【非特許文献２０】C. Nathan, Points of control in inflammation, Nature 2002, 420:846-852
【非特許文献２１】K.J. Tracey, The inflammatory reflex, Nature2002, 420:853-859
【非特許文献２２】L.M. CoussensおよびZ. Werb, Inflammation and cancer, Nature 2002, 420:860-867
【非特許文献２３】P. Libby, Inflammation in atherosclerosis, Nature2002, 420:868-874
【非特許文献２４】C. BenoistおよびD. Mathis, Mast cells in autoimmune disease, Nature 2002, 420:875-878
【非特許文献２５】H.L. WeinerおよびD.J. Selkoe, Inflammation and therapeutic vaccination in CNS diseases, Nature2002, 420:879-884
【非特許文献２６】J. Cohen, The immunopathogenesis of sepsis, Nature2002, 420:885-891
【非特許文献２７】D. Steinberg, Atherogenesis in perspective: Hypercholesterolemia and inflammation as partners in crime, Nature Medicine 2002, 8(11):1211-1217
【発明の開示】
【００１１】
発明の要約
本発明は、式（Ｉ）：
【００１２】
【化１】
2007507514.tif 000003
【００１３】
［式中、
Bは、他の員および置換基の割り当てから独立して、NまたはCR7であり、
Yは、他の員および置換基の割り当てから独立して、O、SまたはNHであり、
nは、員および置換基の割り当てから独立して、１または２であり、
置換基R1-3およびR7は、各々、他の員および置換基の割り当てから独立して、H, F, Cl, Br, I、C1-4 アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ−、-C3-6シクロアルキル、-OC3-6シクロアルキル、 -OCH2Ph, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, ニトロ, -NRaRb, シアノ、フェニルであり、ここで、RaおよびRbは、各々、他の置換基の割り当てから独立して、H, C1-4アルキル, フェニル、ベンジルまたはフェネチルから選択され、そしてここで、前記R1-3, R7, RaおよびRbのいずれの中の如何なるフェニル、アルキルおよびシクロアルキル部分も、場合により、他の置換基の割り当てから独
立して、C1-3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびC1-3アルコキシから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
R4およびR5は、各々、他の員および置換基の割り当てから独立して、HまたはC1-6アルキルであり、
R6は、他の員および置換基の割り当てから独立して、H, C1-6アルキル, C3-5アルケニル（sp2-炭素員がR6結合窒素員と直接には結合していない）、C3-5アルキニル（sp-炭素員がR6結合窒素員と直接には結合していない）、CH2CH2Oまたは-C1-4アルキル-O-C1-4アルキルであるか、
別法として、R6は、R5、R5結合炭素員およびR6結合窒素員と一緒になって５員、６員もしくは７員の複素環式環HetCyc1を形成していてもよく、ここで、前記環HetCyc1は、O, S, >NHまたは>NC1-6アルキルから選択される追加的ヘテロ原子を０または１個有し、そしてここで、前記環HetCyc1は、各々が他の置換基の割り当てから独立してC1-3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびC1-3アルコキシから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されている］
で表される化合物、これの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体または薬学的に受け入れられる塩またはエステルを特徴とする。
【００１４】
また、本分野の通常の技術者は、本発明に従う化合物は互変異性型としても存在し得ることを認識するであろう。これが当てはまる時、本明細書で１つの互変異性型を言及する場合、これはそのような互変異性型の中の少なくとも１つを言及することを意味し、そしてそのような互変異性型の全部が本発明の範囲内である。例えば式（Ｉ）で表される化合物は式（ＩＩ）：
【００１５】
【化２】
2007507514.tif 000004
【００１６】
で表される互変異性型として存在し得る。そのような式（ＩＩ）で表される化合物もまた本発明の範囲内に含まれる。
【００１７】
同様に、前記式（Ｉ）で表される化合物およびこれらの薬学的に受け入れられる塩およびエステルの異性体型も本発明の範囲内に含まれ、そのような異性体型の中の１つを本明細書で言及する場合、それはそのような異性体型の中の少なくとも１つを指すことを意味する。本技術分野の通常の技術を有する技術者は、本発明に従うある化合物は例えば単一の異性体型として存在し得るが他の化合物は位置異性体混合物の形態で存在し得ることを認識するであろう。
【００１８】
記述する説明および請求項の中のいずれかの部分で明確に述べるか否かに拘わらず、特に明記しない限り、本発明の文脈における各置換基および員の割り当ては他の如何なる員および置換基の割り当てからも独立していると理解する。置換基の用語に関する１番目の例として、置換基Ｓ１ｅｘａｍｐｌｅがＳ１およびＳ２の中の一方でありかつ置換基Ｓ２ｅｘａｍｐｌｅがＳ３およびＳ４の中の一方である場合、そのような割り当てはＳ１ｅｘａｍｐｌｅがＳ１でありそしてＳ２ｅｘａｍｐｌｅがＳ３である選択、Ｓ１ｅｘａｍｐｌｅがＳ１でありそしてＳ２ｅｘａｍｐｌｅがＳ４である選択、Ｓ１ｅｘａｍｐｌｅがＳ２でありそしてＳ２ｅｘａｍｐｌｅがＳ３である選択、Ｓ１ｅｘａｍｐｌｅがＳ２でありそしてＳ２ｅｘａｍｐｌｅがＳ４である選択、そしてそのような選択の中の１つ各々の相当する選択に従って与えられる本発明の態様を指す。従って、本明細書では、簡潔さの目的で、より短縮した用語「Ｓ１ｅｘａｍｐｌｅがＳ１およびＳ２の中の一方でありそしてＳ２ｅｘａｍｐｌｅがＳ３およびＳ４の中の一方である」を用いるが、制限するものでない
。置換基の用語に関する前記１番目の例（一般的形態で記述）は、本明細書に記述するいろいろな置換基Ｒの割り当てを例示することを意味する。本明細書の上に置換基に関して示した慣例は、適用可能な場合、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＷおよび指数ｎなどの員にも及ぶ。
【００１９】
その上、員または置換基のいずれかに２つ以上の割り当てを与える場合、本発明の態様は、その挙げた割り当ておよびこれらの相当物から成され得るいろいろな組分けを包含する。置換基の用語に関する２番目の例として、置換基ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１、Ｓ２およびＳ３の中の１つであることを本明細書に記述する場合、その記述は、ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１である本発明の態様、ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ２である本発明の態様、ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ３である本発明の態様、ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１およびＳ２の中の一方である本発明の態様、ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１およびＳ３の中の一方である本発明の態様、ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ２およびＳ３の中の一方である本発明の態様、ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１、Ｓ２およびＳ３の中の１つである本発明の態様、そしてＳｅｘａｍｐｌｅがそのような選択の中の１つ各々のいずれかの相当物である本発明の態様を指す。従って、本明細書では、簡潔さの目的で、より短縮した用語「ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１、Ｓ２およびＳ３の中の１つである」を用いるが、制限するものでない。置換基の用語に関する前記２番目の例（一般的形態で記述）は、本明細書に記述するいろいろな置換基Ｒの割り当てを例示することを意味する。この上に置換基に関して本明細書に示した慣例は、適用可能な場合、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＷおよび指数ｎなどの員にも及ぶ。
【００２０】
本明細書で用語「Ｃｉ−ｊ」（ｊ＞ｉ）をある種類の置換基に適用する場合、これは、ｉからｊ（ｉおよびｊを包含）の数の炭素員の各々および全員に関して実現する本発明の態様を指すことを意味する。例として、用語Ｃ１−３は、独立して、炭素員数が１の態様（Ｃ１）、炭素員数が２の態様（Ｃ２）および炭素員数が３の態様（Ｃ３）を指す。
【００２１】
置換基、化合物員または指数を指すいずれかの変数が２つ以上存在する時、その割り当ての全範囲を、そのような変数の他の如何なる存在に対する特定の割り当て１種または２種以上からも独立させて、各存在に適用することを意味する。
【００２２】
この上で割り当ておよび用語に対して行った解釈的考慮に従い、本明細書である組に対して行う明確な言及は、それが化学的に意味がある場合、特に明記しない限り、そのような組の態様を独立して言及すること、そして明確に言及した組のサブセットの可能な態様の各々および全員を言及することを意味すると理解する。
【００２３】
本発明は、また、ある被験体におけるＨ４受容体媒介病を治療または予防する薬剤組成物も特徴とし、これは、式（Ｉ）で表されるＨ４受容体調節薬、これの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体および薬学的に受け入れられる塩およびエステルの中の少なくとも１種をＨ４受容体媒介病を治療または予防するに治療的に有効な量で含んで成る。加うるに、本発明は、ある被験体における白血球動員を抑制する薬剤組成物も特徴とし、これは、式（Ｉ）で表される白血球動員抑制薬、これの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体および薬学的に受け入れられる塩およびエステルの中の少なくとも１種を被験体における白血球動員を抑制するに治療的に有効な量で含んで成る。本発明は、加うるに、式（Ｉ）で表される抗炎症性化合物、これの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体および薬学的に受け入れられる塩およびエステルの中の少なくとも１種を炎症を治療または予防するに治療的に有効な量で含んで成る抗炎症性組成物も特徴とする。
【００２４】
本発明は、ある被験体における炎症を治療または予防する方法を特徴とし、この方法は、炎症反応に関連して前記被験体に式（Ｉ）で表される抗炎症性化合物、これの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体および薬学的に受け入れられる塩およびエステルの中の少なくとも１種を治療的に有効な量で含んで成る薬剤組成物を投与することを含んで成る。本発明は、また、ある被験体におけるＨ４受容体媒介病を治療または予防する方法も特徴とし、この方法は、前記被験体に式（Ｉ）で表されるＨ４受容体調節薬、これの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体および薬学的に受け入れられる塩およびエステルの中の少なくとも１種を治療的に有効な量で含んで成る薬剤組成物を投与することを含んで成る。加うるに、本発明は、Ｈ４受容体を調節する方法も特徴とし、この方法は、Ｈ４受容体を式（Ｉ）で表される化合物、これの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体および
薬学的に受け入れられる塩およびエステルの中の少なくとも１種と接触させることを含んで成る。その上、本発明は、ある被験体における白血球動員を抑制する方法も特徴とし、この方法は、前記被験体に式（Ｉ）で表される白血球動員抑制薬、これの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体および薬学的に受け入れられる塩およびエステルの中の少なくとも１種を治療的に有効な量で含んで成る薬剤組成物を投与することを含んで成る。
【００２５】
本発明は、キノキサリン化合物、例えば式（Ｉ）で表される化合物、またはこれの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体または薬学的に受け入れられる塩もしくはエステルなどを製造する方法を特徴とし、この方法は、式（ＩＩＩ）で表されるジアミノ化合物と式（ＩＶ）で表されるエステルを反応させることを含んで成り、ここで、R1-3およびＢの意味は、本明細書の上に記述した通りであり、そしてＲは、C1-6アルキルおよびベンジルの中の１つである。式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）で表される化合物の構造は下記の如くである：
【００２６】
【化３】
2007507514.tif 000005
【００２７】
詳細な説明
本発明は、本明細書で定義する如き式（Ｉ）で表される化合物、式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物を含有させた薬剤組成物、使用方法（病気、例えばＨ４受容体が媒介する病気の治療および／または予防を包含）、そしてそのような化合物および薬剤組成物を製造する方法に向けたものである。
【００２８】
下記の用語を以下に定義し、かつ本開示全体に渡ってそれらを用いる。
【００２９】
「アルキル」は、基が生じるように水素が少なくとも１個取り除かれた直鎖および／または分枝炭化水素を包含する。アルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、１−メチルプロピル、ペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが含まれる。アルキルにシクロアルキルを包含させない。
【００３０】
「アルケニル」は、炭素−炭素二重結合（ｓｐ２）を少なくとも１個有する上述した如き直鎖および分枝炭化水素基を包含する。炭素員数を表す接頭辞で特に示さない限り、アルケニルにはエテニル（またはビニル）、プロペ−１−エニル、プロペ−２−エニル（またはアリル）、イソプロペニル（または１−メチルビニル）、ブテ−１−エニル、ブテ−２−エニル、ブタジエニル、ペンテニル、ヘキサ−２，４−ジエニルなどが含まれる。アルケニルにシクロアルケニルを包含させない。
【００３１】
「アルキニル」は、炭素−炭素三重結合（ｓｐ）を少なくとも１個有する上述した如き直鎖および分枝炭化水素基を包含する。炭素員数を表す接頭辞で特に示さない限り、アルキニルにはエチニル、プロピニル、ブチニルおよびペンチニルが含まれる。本明細書では、二重結合と三重結合を混合して有する炭化水素基、例えば２−ペンテニ−４−イニルなどはアルキニルとして分類分けする。
【００３２】
「アルコキシ」は、アルキル基を分子の残りとつなげている末端の酸素を有する直鎖もしくは分枝アルキル基を包含する。アルコキシにはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシなどが含まれる。「アミノアルキル」、「チオアルキル」および「スルホニルアルキル」はアルコキシに類似しているが、アルコキシの末端酸素原子がそれぞれＮＨ（またはＮＲ）、ＳおよびＳＯ２に置き換わっている。
【００３３】
炭素員数を表す接頭辞で特に示さない限り、「シクロアルキル」にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが含まれる。
【００３４】
環構造の中の員数を表す接頭辞で特に示さない限り、「ヘテロシクリル」または「複素環」は、炭素原子を含有していてヘテロ原子が特に明記しない限りＮ、ＯおよびＳから選択される３員から８員の芳香、飽和もしくは部分飽和単環もしくは縮合環系である。ヘテロシクリルの例にはチアゾリル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、フラザニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、インドリニルおよびモルホリニルが含まれる。好適なヘテロシクリルまたは複素環式基には、例えばモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリジル、シクロヘキシルイミノ、シクロヘプチルイミノ、より好適にはピペリジルが含まれる。
【００３５】
「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含し、好適にはフルオロまたはクロロである。
【００３６】
標準的化学命名法と同様に、本明細書では、フェニル基は「フェニル」または「Ｐｈ」を指す。
【００３７】
「患者」または「被験体」は、関連した疾患または病気に関連して観察、実験、治療または予防を必要としている哺乳動物、例えば人および動物（例えば犬、猫、馬、ラット、兎、マウス、人以外の霊長類）などを包含する。そのような患者は好適には人である。
【００３８】
「組成物」は、指定材料を指定量（有効量を包含）で含んで成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせることで直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も包含する。
【００３９】
「治療的に有効な量」または「有効量」および文法的に関連した用語は、活性化合物または薬剤が研究者、獣医、医者または他の臨床医が求める生物学的もしくは医薬的反応（治療すべき病気または疾患の症状の軽減を包含）を組織系、動物または人に引き出す量を意味する。
【００４０】
頭文字の表
用語                              頭文字
テトラヒドロフラン                ＴＨＦ
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド      ＤＭＦ
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド      ＤＭＡ
ジメチルスルホキサイド            ＤＭＳＯ
ｔ−ブチルカルバモイル            ＢＯＣ
ウシ血清アルブミン                ＢＳＡ
高圧液クロ                        ＨＰＬＣ
薄層クロマトグラフィー            ＴＬＣ
【００４１】
本発明の特に好適な化合物には、Ｒ１−６、Ｂ、Ｙおよびｎが本明細書の上で定義した意味およびこれらの相当物または以下の割り当ておよびこれらの相当物の中の少なくとも１つのいずれかを有する式（Ｉ）で表されるキノキサリン化合物、またはこれの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体または薬学的に受け入れられる塩またはエステルが含まれる。本明細書で定義する定義、請求項または態様のいずれに関しても適宜下記の如き割り当てを用いることができる：
BがCR7である；
YがOである；
nが１である；
Ｒ1-3およびR7が各々他の員および置換基の割り当てから独立してH,-F,-Cl,-Br,-I, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｏシクロペンチル、−Ｏシクロヘキシル、-CF3, -OCF3, -SCF3
, -OH, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -CN
およびフェニルから成る群から選択される；
より好適には、R1-3およびR7が独立して水素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、クロロおよびフルオロから成る群から選択される［その上、R1-3およびR7の中の１つまたは２つが水素ではないのが最も好適である］；
R4およびR5が独立して 
a) H, および
b) -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, n-ブチル, i-ブチルおよびt-ブチル
から成る群から選択され；
より好適には、R4およびR5が独立してHまたは-CH3である；
R6が
a) H,
b) CH2CH2OH, および
c) -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, n-ブチル, i-ブチル, t-ブチル, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2O-n-ブチル, -CH2CH2O-i-ブチルおよび -CH2CH2O-t-ブチル
から成る群から選択され；
より好適には、R6がH, -CH3および-CH2CH3から成る群から選択される；
好適なR6が隣接して位置するR5に加えてそれらが結合している炭素および窒素と一緒になってピロリジン−１，２−イル、ピラゾリジン−１，５−イル、ピペリジン−１，２−イル、ピペラジン−１，２−イル、モルホリン−４，５−イルおよびチオモルホリン−４，５−イルの中の１つであり；
より好適なR6が隣接して位置するR5に加えてそれらが結合している炭素および窒素と一緒になってピロリジン−１，２−イルおよびピペリジン−１，２−イルの中の１つである；そして
前記置換基の割り当ての組み合わせ。
【００４２】
本明細書に示す化合物の数種はキラリティーを持ちそして／または幾何学的異性中心を持ち、例えばＥ−およびＺ−異性体などであると理解する。本発明は本発明の化合物を特徴付ける活性を有するそのような光学的異性体（立体異性体およびラセミ混合物を包含）、ジアステレオマーおよび幾何学的異性体の全部を包含する。加うるに、本明細書に示す特定の化合物は溶媒和形態ばかりでなく溶媒和していない形態でも存在し得る。本発明は本発明の化合物を特徴付ける活性を有するそのような溶媒和形態および非溶媒和形態の全部を包含すると理解する。また、ある種の分析技術で検出可能なように修飾を受けさせておいた本発明に従う化合物も本発明の範囲内である。そのような化合物の例は同位体標識化合物、例えば１８Ｆ同位体標識化合物などであり、それらは検出および／または画像形成技術、例えば陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）および単光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などでプローブとして使用可能である。そのような化合物の別の例は、反応速度研究で使用可能な同位体標識化合物、例えば重水素および／または三重水素標識化合物などである。
【００４３】
本明細書に示す置換および置換組み合わせは、これを明確に示すか否かに拘わらず、置換されている員の結合価に矛盾しない置換を指すと理解する。例えば、炭素員に適用する置換はＣの４結合価を指し、それを窒素員に適用する場合のそれはＮの３結合価を指し、そして電荷が正であることで通常特徴づけられる窒素員の場合のそれは４結合価を指す。結合価許容任意選択は本技術分野の通常の技術の一部である。
【００４４】
「それの薬学的に受け入れられる塩またはエステル」は、本発明の化合物の塩およびエステル形態（これらは薬剤師に明らかであろう）、即ち本発明の前記化合物の薬理学的特性に好ましい影響を与えるであろう無毒の塩およびエステル形態を指す。好ましい薬理学的特性を有する化合物、即ち充分な食味、吸収、分布、代謝および排泄をもたらすような薬理学的特性を有する無毒の化合物は薬剤師に明らかであろう。そのような選択にとってまた重要である他の要因（現実により実際的である）は、原料のコスト、結晶化の容易さ
、収率、安定性、吸湿性、および結果としてもたらされるバルク薬剤の流動性である。
【００４５】
そのような薬学的に受け入れられる塩を生じさせる時に用いることができる代表的な酸および塩基には下記が含まれる：
酢酸、２，２−ジクロロ乳酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−樟脳酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、ヒプリン酸（ｈｉｐｕｒｉｃ  ａｃｉｄ）、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、しゅう酸、パルミチン酸、パモ酸、燐酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、こはく酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびウンデシレン酸を包含する酸、およびアンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノル、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび水酸化亜鉛を包含する塩基。
【００４６】
例えばＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ他、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７、６６：１−１９（これは引用することによって本明細書に組み入れられる）を参照のこと。適切なエステルの例にはＣ１−７アルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、フェニル、置換フェニルおよびフェニルＣ１−６アルキル−エステルが含まれる。好適なエステルにはメチルエステルが含まれる。
【００４７】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグを本発明の範囲内に包含する。そのようなプロドラッグは、一般に、生体内で所望化合物に容易に変化し得る当該化合物の機能的誘導体であろう。従って、本発明の治療方法では、用語「投与する」に、記述したいろいろな疾患を具体的に開示した化合物または具体的には開示することができなかったが患者に投与した後に生体内で指定化合物に変化する化合物で治療することを包含させる。同様に、用語「化合物」を本発明の範囲内の化合物に適用する場合、これは式（Ｉ）で表される特定の化合物または投与後に具体的に開示した化合物にインビボで変化する化合物（即ちプロドラッグ）［このようなプロドラッグを本明細書に明確には開示しないかもしれないが］も包含する。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製に適した通常の手順が例えば「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５などに記述されている。
【００４８】
式（Ｉ）で表される化合物には、本明細書に示した定義およびこれらの相当物の組み合わせの中のいずれか１つを満足させる化合物が含まれる。
【００４９】
式Ｉで表される態様を実施例１−２３に記述する如く製造しかつそれらを下記から成る群から選択する：
実施例                          化合物
１  ８−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
２  ８−メチル−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
３  ８−ニトロ−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
４  ７，８−ジフルオロ−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；５  ８−メチル−３−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
６  ３−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
７  ３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−８−メチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
９  ６−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
１０  ７−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
１２  ３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
１３  ３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
１４  ６，７−ジクロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
１５  ６，７−ジクロロ−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；１６  ６，７−ジクロロ−３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
１７  ６，７−ジフルオロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
１９  ７−クロロ−６−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
２０  ６−クロロ−７−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
２１  ６−フルオロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
２２  ７，８−ジフルオロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；および
２３  ８−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００５０】
式Ｉで表される追加的態様をスキーム１および２そして実施例２４−２８に概略を示す合成方法に従って位置異性体の１：１の混合物である成分として製造しかつそれらを下記から成る群から選択する：
実施例                          化合物
２４  ３−ピペラジン−１−イル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
２４  ３−ピペラジン−１−イル−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
２５  ６−クロロ−７−フルオロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
２５  ７−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
２６  ７−クロロ−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
２６  ６−クロロ−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
２７  ６−クロロ−３−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
２７  ７−クロロ−３−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
２８  ３−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キ
ノキサリン−２−オン；および
２８  ３−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００５１】
キノキサリン化合物、例えば式（Ｉ）で表される化合物、またはこれの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体または薬学的に受け入れられる塩もしくはエステルなどを製造する方法の態様は、この上に示したように、式（ＩＩＩ）で表されるジアミノ化合物と式（ＩＶ）で表されるエステルを反応させることを含んで成るが、この態様には、下記の中の少なくとも１つを満足させる方法が含まれる：
R1-7、ＢおよびＹが本明細書の上で記述した意味およびこれらの相当物のいずれかを有する；
Ｒがメチルおよびエチルの中の一方である；
前記反応を少なくとも約４０℃の温度、ある態様では約１００℃の温度で実施する；
前記反応を沸点が少なくとも約１００℃の溶媒中で実施する；
前記反応を好適にはトルエン中で実施する；
前記反応が更に反応媒体にルイス酸触媒もしくはプロトン酸触媒を混合することも含んで成る［ランタニドのトリフレート（ｔｒｉｆｌａｔｅ）がルイス酸触媒の例である。いくつかの特定態様における前記ルイス酸触媒はイッテルビウムトリフレート、スカンジウムトリフレート、塩化亜鉛、銅トリフレートまたはこれらの混合物の中の１つであり、より具体的ないくつかの態様における前記ルイス酸触媒はイッテルビウムトリフレートであり、そして具体的ないくつかの態様における前記プロトン酸触媒はｐ−トルエンスルホン酸であり、これを好適にはディーン−スターク条件下で用いる］；
前記方法が更に前記ジアミノ化合物と前記エステルの前記反応で生じた式（Ｖ）で表される化合物と式（ＶＩ）で表される第二級アミンの付加−脱離反応を実施することを含んで成る［ここで、いくつかの態様では、Ｒを、式（ＶＩ）で表される化合物の中の基ＯＲが前記付加−脱離反応における適切な脱離基であるように選択し、そしてここで、いくつかの態様では、前記第二級アミンはピペラジン誘導体またはホモピペラジン誘導体である］；
前記付加−脱離反応を少なくとも約４０℃の温度、具体的ないくつかの態様では少なくとも約１００℃の温度、より具体的ないくつかの態様では約１７５℃の温度で実施する；および
前記付加−脱離反応の実施が更に触媒を反応媒体に混合することも含んで成り、より具体的ないくつかの態様では前記触媒はヒドロキシピリジンである。
【００５２】
式（Ｉ）で表されるＨ４受容体調節薬、これの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体および薬学的に受け入れられる塩およびエステルの中の少なくとも１種を治療的に有効な量で含んで成る、ある被験体におけるＨ４受容体媒介病を治療または予防する薬剤組成物の具体例は、更に、薬学的に受け入れられる担体も含有して成る。
【００５３】
式（Ｉ）で表される白血球動員抑制薬、これの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体および薬学的に受け入れられる塩およびエステルの中の少なくとも１種を治療的に有効な量で含んで成る、ある被験体における白血球動員を抑制する薬剤組成物の具体例は、更に、薬学的に受け入れられる担体も含有して成る。
【００５４】
式（Ｉ）で表される抗炎症性化合物、これの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体および薬学的に受け入れられる塩およびエステルの中の少なくとも１種を治療的に有効な量で含んで成る抗炎症性組成物の具体例は更に薬学的に受け入れられる担体も含有して成る。
【００５５】
炎症反応に関連して前記被験体に式（Ｉ）で表される抗炎症性化合物、これの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体および薬学的に受け入れられる塩およびエステルの中の少なくとも１種を治療的に有効な量で含んで成る薬剤組成物を投与することを含んで成る、ある被験体における炎症を治療または予防する方法の具体例には、前記炎症反応が下記の病気：炎症性疾患、アレルギー性疾患、皮膚疾患、自己免疫性疾患、リンパ系疾患、敏感肌および免疫不全疾患の中の少なくとも１つに対する反応である方法が含まれる。
【００５６】
炎症反応に関連して前記被験体に式（Ｉ）で表される抗炎症性化合物、これの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体および薬学的に受け入れられる塩およびエステルの中の少なくとも１種を治療的に有効な量で含んで成る薬剤組成物を投与することを含んで成る、ある被験体における炎症を治療または予防する方法の具体例には、前記炎症反応が化学療法に対する反応である方法が含まれる。
【００５７】
炎症反応に関連して前記被験体に式（Ｉ）で表される抗炎症性化合物、これの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体および薬学的に受け入れられる塩およびエステルの中の少なくとも１種を治療的に有効な量で含んで成る薬剤組成物を投与することを含んで成る、ある被験体における炎症を治療または予防する方法の具体例には、下記：前記炎症反応が物理的刺激に対する反応である；前記炎症反応が化学的刺激に対する反応である；前記炎症反応が感染に対する反応である；前記炎症反応が前記被験体に外来の物体が侵入することに対する反応である；前記炎症反応が免疫刺激に対する反応である；前記炎症反応が非免疫刺激に対する反応である；前記炎症反応が下記の病気：アレルギー、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、多発性硬化症および炎症性腸疾患（より具体的には、前記炎症性腸疾患はクローン病および潰瘍性大腸炎の中の少なくとも１つである）、乾癬、アレルギー性鼻炎、強皮症、自己免疫性甲状腺疾患、免疫媒介糖尿病および狼瘡の中の少なくとも１つに対する反応である；前記炎症反応が下記の病気：重症筋無力症、自己免疫性神経障害（より具体的には前記自己免疫性神経障害はギラン・バレー神経障害である）、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、全身性血管炎（より具体的には前記全身性血管炎はヴェーゲナー肉芽腫症である）、ベーチェット病、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、副腎の自己免疫病、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症（より具体的には前記脊椎関節症が強直性脊椎炎である）およびシェーグレン症候群の中の少なくとも１つに対する反応である；前記炎症反応が急性炎症である；前記炎症反応がアレルギー性炎症である；および前記炎症反応が慢性炎症である；の中の少なくとも１つを満たす方法が含まれる。本発明に従う炎症反応に「関連した」投与には、炎症が検出される前、炎症発症時および炎症発症後の中の少なくとも１つである時点で投与することが含まれる。
【００５８】
Ｈ４受容体を式（Ｉ）で表される化合物、これの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体および薬学的に受け入れられる塩およびエステルの中の少なくとも１種と接触させることを含んで成る、Ｈ４受容体を調節する方法の具体例には、下記：前記式（Ｉ）で表される化合物、これの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体および薬学的に受け入れられる塩およびエステルの中の少なくとも１種が受容体拮抗薬としてＨ４受容体を調節すること、および前記式（Ｉ）で表される化合物、これの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体および薬学的に受け入れられる塩およびエステルの中の少なくとも１種が受容体部分的作動薬としてＨ４受容体を調節することの中の少なくとも１つを満たす方法が含まれる。
【００５９】
活性薬剤、例えば式（Ｉ）で表される化合物などを２種以上投与する場合の治療的に有効な量は合同で有効な量であり得る。
【００６０】
本発明の具体例は、式（Ｉ）で表される化合物、これの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体の中の少なくとも１種と薬学的に受け入れられる担体を混合することで生じさせた薬剤組成物である。本発明の具体例は、式（Ｉ）で表される化合物、これの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体の中の少なくとも１種と薬学的に受け入れられる担体を混合することを含んで成る薬剤組成物製造方法である。
【００６１】
本発明の別の例は、式（Ｉ）で表される化合物、これの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体および薬学的に受け入れられる塩およびエステルの中の少なくとも１種を含んで成る組成物を本明細書に示す病気の中のいずれか１つ（そのような病気の中の１つは炎症である）を治療する薬剤を調製する時に用いる例である。本発明の別の例は、式（Ｉ）で表される化合物、これの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体および薬学的に受け入れられる塩およびエステルの中の少なくとも１種を含んで成る組成物を本明細書に示す
病気の中のいずれか１つ（そのような病気の中の１つは炎症である）を治療または予防する時に用いる例である。
【００６２】
本発明に従う化合物の製造は本分野の技術の範囲内の方法に従いそして／または本発明の方法、例えば以下に示すスキームおよび実施例に記述する方法などに従いかつマトリックスまたは組み合わせ方法を用いて実施可能である。本明細書に示すいろいろな化合物を得ようとする時、最終的に必要な置換基（適宜保護を受けさせるか或は受けさせない）を反応スキーム全体に渡って担持する出発材料を用いてもよい。出発材料は商業源から入手可能であるか或は本分野の技術者に公知の方法を用いて合成可能である。別法として、最終的に必要な置換基の代わりに反応スキーム全体に渡って担持可能でありかつ適宜必要な置換基に交換可能な適切な基を用いる必要があり得る。不斉中心を有する如何なる生成物も通常技術でそれの鏡像異性体に分離可能である。本分野の通常の技術者は本発明に従う化合物を製造しようとする時に本明細書に示す指針を修飾かつ採用することができるであろう。
【００６３】
本明細書に示す方法の具体例は、化学的に意味のある場合、１つ以上の段階、例えば加水分解、ハロゲン置換、保護および脱保護などを包含する。そのような段階は本明細書に示す教示および本分野の通常の技術に照らして実施可能である。
【００６４】
本発明の化合物調製方法のいずれかを実施している時、関係している分子のいずれかが有する敏感なまたは反応性基を保護する必要がありそして／またはその方が望ましい可能性がある。加うるに、本発明の化合物に保護基を用いた修飾を受けさせることも可能であり、そのような化合物も前駆体もプロドラッグもまた本発明の範囲内である。これは通常の保護基、例えばＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３、そしてＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１などに記述されている如き保護基を用いて達成可能である。そのような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。
【００６５】
本明細書では、式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法を記述する目的で、そのような化合物を「キノキサリン化合物」と呼ぶ。この用語に従い、「キノキサリン化合物」は、ＢがＮおよびＣＲ７の中のいずれか一方である式（Ｉ）で表される化合物およびまた式（Ｉ）で表される化合物を本明細書に記述する如くもたらし得る化合物（ＢがＮおよびＣＲ７の中のいずれか一方であるキノキサリン骨組みを有する）も指す。従って、本明細書の以下に示す反応スキームの中の化合物（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）もまたキノキサリン化合物と呼ぶ。
【００６６】
【化４】
2007507514.tif 000006
【００６７】
スキーム１を参照して、下記の注釈および追加事項を開示する。出発材料［ジアミノ化合物（ＩＩＩ）、エステル（ＩＶ）および第二級アミン（ＶＩ）を包含］は商業的に入手可能であるか或はそれらの合成は本分野の技術の範囲内である。
【００６８】
エステル（ＩＶ）中の基Ｒは数多くのＣ１−６アルキル基およびベンジル基の中のいずれであってもよい。そのような基の具体例は、好適には、化合物（Ｖ）中の基−ＯＲが化合物（Ｖ）と第二級アミン（ＶＩ）の付加−脱離反応に適切な脱離基であるように選択した前記置換基である。Ｒは好適にはメチルまたはエチルである。
【００６９】
スキーム１では、第二級アミン（ＶＩ）をピペラジンまたはホモピペラジン誘導体として示す。スキーム１中のＹがＳまたはＮＨの場合の式（Ｉ）で表される化合物は、化合物（ＩＸ）を生じさせるハロゲン置換段階そして本明細書の以下に記述するスキーム２に従って式（Ｉ）で表される化合物を生じさせる次の変換段階をスキーム１に補うことで得ることができる。
【００７０】
ジアミノ化合物、例えば式（ＩＩＩ）で表される化合物などとエステル、例えばエステル（ＩＶ）などの反応を好適には少なくとも約４０℃、より好適には約１００℃の温度で実施する。従って、そのような反応の反応媒体は好適には高沸点の溶媒または高沸点の溶媒混合物から生じさせた媒体である。そのような溶媒の例はトルエン、ジオキサン、キシレン、１，２−ジクロロエタンおよびこれらの混合物である。好適な溶媒はトルエンである。前記反応を好適にはルイス酸触媒、例えばイッテルビウムのトリフレート（Ｙｂ（ＯＴｆ）３）、スカンジウムのトリフレート（Ｓｃ（ＯＴｆ）３）、ＺｎＣｌ２およびＣｕ（ＯＴｆ）２などを用いて実施する。前記ルイス酸触媒は好適にはイッテルビウムのトリフレートである。別法として、この反応をプロトン酸触媒、例えばｐ−トルエンスルホン酸などを用い、好適にはディーンスターク（Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ）トラップを用いて実施する。
【００７１】
キノキサリン化合物（Ｖ）は第二級アミン、例えば化合物（ＶＩ）などと一緒に付加−脱離反応を起こして式（Ｉ）で表される化合物を生じる。この反応を好適にはそのような種類の反応に適した溶媒もしくは溶媒混合物中で実施する。そのような溶媒の例はトルエン、ジオキサン、ＴＨＦ、ベンゾトリフルオライド、ＤＭＦ、１，２−ジクロロエタンおよびこれらの混合物である。その上、前記反応を好適には少なくとも約４０℃の温度、より好適には少なくとも約１００℃の温度で実施する。従って、そのような反応に適した溶媒は好適には高沸点の溶媒もしくは高沸点の溶媒混合物である。好適な溶媒はトルエンである。他の態様では、反応媒体に触媒、例えばヒドロキシピリジン化合物などを入れる。
【００７２】
反応媒体をより高い温度に加熱しそして／または触媒を反応媒体に混合すると反応時間
が短くなる。本発明のある態様では、約１７５℃に及ぶ温度に加熱した。
【００７３】
【化５】
2007507514.tif 000007
【００７４】
スキーム２を参照して、下記の注釈および追加事項を開示する。出発材料は商業的に入手可能であるか或はそれらの合成は本分野の技術の範囲内である。
【００７５】
オクザレート誘導体（ＶＩＩ）と適切に置換されているジアミノ化合物（ＩＩＩ）の縮合反応でキノキサリン−ジオン化合物（ＶＩＩＩ）を得る。オクザレート（ＶＩＩ）は好適にはしゅう酸ジメチル、しゅう酸ジエチルまたは塩化オクザリルである。この反応を好適には約−２０℃から約１００℃の範囲の温度で実施する。
【００７６】
キノキサリン−ジオン化合物（ＶＩＩＩ）にハロゲン置換を受けさせることでＺがハロ、好適にはクロロを表すキノキサリン化合物（ＩＸ）を生じさせる。このハロゲン置換で使用可能なハロゲン化剤の例は塩化チオニル、臭化チオニルおよびオキシ塩化燐であり、前記ハロゲン置換を本技術分野で公知の条件下で実施する。
【００７７】
ハロゲン置換キノキサリン（ＩＸ）と適切に置換されているピペラジンもしくはホモピペラジン（ＶＩ）を公知の反応条件下で反応させた後、更にＨ２Ｙ（ここで、Ｙはこの上で定義した通りである）で処理することで式（Ｉ）で表される化合物を生じさせる。
【００７８】
本分野の通常の技術者が理解するであろうように、スキーム１および２に従う方法を用いて式（Ｉ）で表される化合物を単一の異性体型として生じさせることができるか或は式（Ｉ）で表される化合物を位置異性体混合物の形態で生じさせることができる。本明細書の以下に示す実施例８には、とりわけ、本明細書に記述する方法を式（Ｉ）で表される化合物が位置異性体混合物の形態で生じるように実施する例を示す。本明細書の以下に示す実施例１には、とりわけ、本明細書に記述する方法を式（Ｉ）で表される化合物が単一の異性体型として生じるように実施する例を示す。
【００７９】
本発明に従う化合物調製方法によって立体異性体の混合物がもたらされる場合、そのような異性体は通常技術、例えばジアステレオマー塩の生成、速度論的分割［これの変法、例えば動力学的分割、優先的結晶化、生体内変換、酵素による変換および調製用クロマトグラフィーを包含］などによる分割で分離可能である。そのような化合物はラセミ混合物の形態で調製可能であるか或は鏡像特異的合成または分割のいずれかを用いて個々の鏡像異性体を生じさせることも可能である。そのような化合物を標準技術、例えば光学活性酸、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などを用いて塩を生じさせることでジアステレオマー対を生じさせた後に分別結晶を行いそして遊離塩基を再生させることなどで、それらの成分である鏡像異性体に分割することができる。また、ジアステレオマーエステルまたはアミドを生じさせた後にクロマトグラフィーで分離しそしてキラリティーを持つ補助剤を除去することで、そのような化合物の分割を行うことも可能である。別法として、キラルＨＰＬＣカラムを用いて化合物の分離を行うことも可能である。
【００８０】
説明をより簡潔にする目的で、本明細書に示す量的表現のいくつかには用語「約」による制限を受けさせていない。用語「約」を明確に用いるか否かに拘わらず、本明細書に示す量は全てが所定の実際の値を指すことを意味しかつまた前記所定値の近似値（本分野の通常の技術を基にして妥当であると推測される）［実験および／または測定条件による前記所定値の近似値を包含］も指すことを意味すると理解する。
【００８１】
Ｈ４受容体が免疫細胞（ある種の白血球およびマスト細胞を包含）の中に発現することから、それは一連の免疫疾患および炎症疾患（例えばアレルギー性、慢性または急性炎症）に治療的媒介を行うに重要な標的になる。具体的には、Ｈ４受容体のリガンドはいろいろな哺乳動物病気状態の治療または予防で用いるに有用であると期待する。
【００８２】
従って、本発明に従い、開示する化合物がＨ４受容体の部分的作動薬であるか或は拮抗薬であるかに拘わらず、本組成物は以下に示す病気および疾患に関連した症状の改善、それらの治療および予防で用いるに有用である：炎症性疾患、アレルギー性疾患、皮膚疾患、自己免疫性疾患、リンパ系疾患および免疫不全疾患（本明細書の上により具体的に示した病気および疾患を包含）。この開示する化合物はまた化学療法におけるアジュバントとしても有用であるか或は敏感肌の治療で用いるにも有用であり得る。
【００８３】
本発明の面は、（ａ）式（Ｉ）で表される化合物、これの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体および薬学的に受け入れられる塩およびエステルの中の少なくとも１種（好適な化合物は本明細書に記述する如き化合物である）と薬学的に受け入れられる担体を含んで成る薬剤組成物、（ｂ）（１）式（Ｉ）で表される化合物、これの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体および薬学的に受け入れられる塩およびエステルの中の少なくとも１種または本明細書に記述する如き１種以上の好適な化合物と薬学的に受け入れられる担体を含んで成る薬剤組成物および（２）本明細書に示した病気の中のいずれか１つ、例えばＨ４媒介疾患または病気、より詳細には炎症を治療または予防する目的で前記組成物を投与するための使用説明書を含んで成る包装された薬剤を包含する。
【００８４】
本発明の具体例では、ある患者におけるＨ４媒介病を治療または予防する方法を提供し、この方法は、前記患者に式（Ｉ）で表される化合物、これの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体および薬学的に受け入れられる塩およびエステルの中の少なくとも１種および他の開示したか或は好適な化合物を含んで成る組成物を薬学的に有効な量で投与することを含んで成る。そのような病気にはＨ４受容体の作用が関与している。本発明は、例えば、ある患者におけるＨ４媒介病を治療する方法などを特徴とし、この方法は、前記患者に式（Ｉ）で表される化合物、これの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体および薬学的に受け入れられる塩およびエステルの中の少なくとも１種を含んで成る組成物を薬学的に有効なＨ４拮抗量で投与することを含んで成る。疾患の「治療」および文法的に関連した用語を本明細書で用いる場合、これはそれの原因および／または影響を無くすか或は他の様式で改善することを意味する。疾患またはイベントの発症の「抑制」および文法的に関連した用語、そして疾患または病気の「予防」および文法的に関連した用語の如き用語は、そのような発症を防止するか、遅らせるか或は起こり易さを低くすることを意味する。
【００８５】
拮抗薬が示す効果をまた逆作動薬でもたらすことも可能である。逆作動薬は、ある化合物が積極的に受容体が常時活動を示さないようにする特性を記述するものである。常時活動は、強制的にヒトＨ４受容体を過剰発現するようにした細胞を用いて識別可能である。常時活動の測定は、ｃＡＭＰ刺激剤、例えばホルスコリンなどで処理した後にｃＡＭＰ濃度を検査するか或はｃＡＭＰ濃度に敏感なレポーター遺伝子を測定することで実施可能である。Ｈ４受容体を過剰発現する細胞は、これをホルスコリンで処理すると、それを発現しない細胞に比べてｃＡＭＰ濃度が低いことが分かる。Ｈ４作動薬として機能する化合物は、Ｈ４を発現する細胞の中のホルスコリン刺激ｃＡＭＰ濃度を用量依存様式で低くする。Ｈ４逆作動薬として機能する化合物は、Ｈ４を発現する細胞の中のｃＡＭＰ濃度を用量依存様式で刺激して高くする。Ｈ４拮抗薬として機能する化合物は、Ｈ４作動薬で誘発させたｃＡＭＰ抑制を妨害するか或はＨ４逆作動薬で誘発させたｃＡＭＰ上昇を妨害する。
【００８６】
本発明のさらなる態様には、哺乳動物のヒスタミンＨ４受容体機能を抑制する化合物、
炎症または炎症反応をインビボまたはインビトロで抑制する化合物、哺乳動物のヒスタミンＨ４受容体蛋白質の発現を修飾する化合物、多形核白血球の活性化をインビボまたはインビトロで抑制する化合物または前記の組み合わせである開示した化合物、そしてその開示した化合物を用いることを含んで成る相当する治療、予防および診断方法が含まれる。
【００８７】
用語「単位投薬物」およびこれの文法的に相当する形態物を、本明細書では、人である患者および他の動物に単位投薬として用いるに適した物理的に個別の単位を指す目的で用い、各単位は、活性材料をこれが所望の薬理学的効果をもたらすように計算して前以て決めておいた薬理学的に有効な量で含有する。本発明の新規な単位投薬形態物の仕様は、活性材料の特徴で決まりかつそれに直接依存し、そして配合技術に固有の制限、例えば活性材料を人および他の動物に治療の目的で用いることができるか否かなどの制限に依存する。
【００８８】
本薬剤組成物の調製は通常の配合技術を用いかつ通常の薬学的賦形剤を用いて実施可能である。適切な単位投薬形態物の例は錠剤、カプセル、ピル、粉末、粉末小包、顆粒、ウエハースなど、いずれかの単位投薬形態物を複数に分離させた物ばかりでなく液状の溶液および懸濁液である。ある種の液状形態は水溶液である一方、液状形態の他の態様は非水性である。経口投薬形態物はエリキシル、シロップ、カプセル、錠剤などであり得る。固体状担体の例には、ピルまたは錠剤の製造で通常用いられる材料、例えばラクトース、澱粉、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、燐酸ジカルシウム、マンニトールなど、増粘剤、例えばトラガカントおよびメチルセルロースＵＳＰ、微細ＳｉＯ２、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウムなどが含まれる。経口用の典型的な液状賦形剤にはエタノール、グリセロール、水などが含まれる。必要に応じて、投薬形態物調製技術の通常の技術を有する技術者に公知の通常技術を用いて、あらゆる賦形剤を希釈剤（例えば炭酸ナトリウムおよびカルシウム、燐酸ナトリウムおよびカルシウム、およびラクトース）、崩壊剤（例えばコーンスターチおよびアルギン酸）、顆粒剤、滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルク）、結合剤（例えば澱粉およびゼラチン）、増粘剤（例えばパラフィン、ワックスおよび石油）、風味剤、着色剤、防腐剤などと混合してもよい。被膜を存在させてもよく、それには、例えばモノステアリン酸グリセリルおよび／またはジステアリン酸グリセリルが含まれる。経口用途用のカプセルには、活性材料が固体状希釈剤と混ざり合っている硬質ゼラチンカプセル、および活性材料が水または油、例えば落花生油、液状パラフィンまたはオリーブ油などと混ざり合っている軟質ゼラチンカプセルが含まれる。
【００８９】
非経口投薬形態物の調製は水または別の無菌担体を用いて実施可能である。非経口用溶液は個々の投薬量に再分割するに適した容器を用いて包装可能である。本発明の化合物を筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内で用いる場合、それを一般的にはｐＨおよび等張性が適切になるように緩衝剤を入れておいた無菌の水溶液もしくは懸濁液の状態で提供する。適切な水性媒体には、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウムが含まれる。水性懸濁液に懸濁剤、例えばセルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドンおよびトラガカントなど、および湿潤剤、例えばレシチンなどを入れてもよい。水性懸濁液に適切な防腐剤にはｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルおよびｎ−プロピルが含まれる。非経口製剤には、薬学的に受け入れられる水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液、乳液、およびそれらを生じさせるに適した無菌粉末が含まれる。担体の例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、植物油および注射可能有機エステル、例えばオレイン酸エチルなどが含まれる。被膜、例えばレシチンなど、界面活性剤などを用いるか或は適切な粒径が保持されるようにすることで流動性を維持することができる。固体状投薬形態用の担体には、（ａ）充填剤または増量剤、（ｂ）結合剤、（ｃ）保湿剤、（ｄ）崩壊剤、（ｅ）溶解遅延剤、（ｆ）吸収促進剤、（ｇ）吸着剤、（ｈ）滑剤、（ｉ）緩衝剤および（ｊ）噴射剤が含まれる。
【００９０】
組成物にまたアジュバント、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤など、抗菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールおよびソルビン酸など、等張剤、例えば糖または塩化ナトリウムなど、吸収を長引かせる作用剤、例えばモノステアリン酸アル
ミニウムおよびゼラチンなど、および吸収を速める作用剤などを含有させることも可能である。
【００９１】
生理学的に受け入れられる担体は本技術分野で良く知られている。液状担体の例は、本発明に従う化合物の溶液、乳液および分散液を生じさせる溶液である。適切な抗酸化剤、例えばメチルパラベンおよびプロピルパラベンなどを甘味剤と同様に固体状および／または液状組成物に存在させてもよい。
【００９２】
乳液組成物で典型的に用いられる適切な乳化剤を本発明に従う薬剤組成物に入れてもよい。そのような乳化剤は標準的出版物、例えばＨ．Ｐ．Ｆｉｅｄｌｅｒ、１９８９、Ｌｅｘｉｋｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ  ｆｕｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、Ｋｏｓｍｅｔｉｃ  ｕｎｄ  ａｇｒｅｎｚｅｎｄｅ  Ｇｅｂｉｅｔｅ、Ｃａｎｔｏｒ編集、Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ、ドイツおよびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｔｕｔｉｃａｌ
Ｅｘｃｉｐｅｎｔｓ、１９８６、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣおよびｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎ、ロンドン、ＵＫ（これらは引用することによって本明細書に組み入れられる）に記述されている。また、ゲル化剤を本発明に従う組成物に添加することも可能である。ポリアクリル酸誘導体、例えばカルボマーなどがゲル化剤の例であり、より特別には、いろいろな種類のカルボポール（ｃａｒｂｏｐｏｌ）を典型的には約０．２％から約２％の量で用いる。懸濁液はクリーム、軟膏（無水軟膏を包含）、油中水エマルジョン、水中油エマルジョン、エマルジョンゲルまたはゲルとして調製可能である。
【００９３】
本発明の化合物は経口および非経口経路（静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸、のう内、膣内、膀胱内、局所または局部投与を包含）および吸入（口腔または鼻腔、好適にはスプレーの形態）で投与可能であると考えている。本発明の化合物を経口で投与する場合、これを一般的には錠剤、カプセルの形態または溶液または懸濁液として提供する。他の投与方法には徐放製剤、例えば皮下移植片および皮膚パッチなどが含まれる。
【００９４】
本発明の化合物の有効量は通常方法を用いて確認可能である。所定の患者に必要な特定の投薬レベルは数多くの要因に依存し、そのような要因には、病気のひどさ、治療が必要な症状の種類、投与経路、患者の体重、年齢および一般的状態および他の薬剤の投与が含まれる。
【００９５】
一般的には、１日当たりの投薬量（単一の投薬としてか或は分割した投薬として投与するかに拘わらず）は１日当たり約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇ、より一般的には１日当たり１ｍｇから約５００ｍｇ、最も一般的には１日当たり１０ｍｇから約２００ｍｇの範囲であろうと考えている。典型的な投薬量（単位体重当たりの投薬量として表す）は約０．０００１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、特に約０．０１ｍｇ／ｋｇから約７ｍｇ／ｋｇ、最も特別には約０．１５ｍｇ／ｋｇから２．５ｍｇ／ｋｇであると予測する。
【００９６】
予想される経口投薬量の範囲には、１−４回に分けて投与するとして、１日当たり約０．０１から５００ｍｇ／ｋｇ、より好適には約０．０５から約１００ｍｇ／ｋｇが含まれる。本発明のある種の化合物は１日当たり約０．０５から約５０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で経口投与可能である一方、他の化合物は１日当たり０．０５から約２０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与可能である。阻害剤を輸液する時の用量は、約１．０から約１．０ｘ１０４μｇ／（ｋｇ・分）の範囲であり得、輸液の期間は数分から数日間であり得、前記阻害剤を薬学的担体と混合しておく。本発明の化合物を局所的に投与する場合、それを薬学的担体と一緒に賦形剤に対する薬剤の濃度が約０．１から約１０％になるように混合してもよい。カプセル、錠剤または他の製剤（例えば液体および膜被覆錠剤）は０．５から２００ｍｇ、例えば１、３、５、１０、１５、２５、３５、５０ｍｇ、６０ｍｇおよび１００ｍｇの範囲であってもよく、それを開示した方法に従って投与してもよい。１日当たりの投薬量は正常な体重の成人当たり例えば１０ｍｇから５０００ｍｇの範囲であると考えている。
［実施例］
【００９７】
一般的実験手順：
ＢｒｕｋｅｒモデルＤＰＸ４００（４００ＭＨｚ）またはＤＰＸ５００（５００ＭＨｚ）のいずれかの分光計を用いてＮＭＲスペクトルを得た。以下に示す１Ｈ  ＮＭＲデータのフォーマットは下記である：テトラメチルシラン標準場の下方の化学シフト（ｐｐｍ）［多重度、結合定数Ｊ（Ｈｚ）、積分］。
【００９８】
エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）が用いられているＡｇｉｌｅｎｔシリーズの１１００ＭＳＤを示すように正モードまたは負モードのいずれかで用いることで質量スペクトルを得た。分子式に関して「計算した質量」は当該化合物のモノアイソトピック質量である。
【実施例１】
【００９９】
【化６】
2007507514.tif 000008
【０１００】
８−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
方法Ａ
一般的手順１：
Ａ：  ３−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
２，３−ジアミノトルエン(2.00 g, 16.4ミリモル)とトリメトキシ酢酸メチルエステル
(5.37 g, 37.7 ミリモル)とイッテルビウムトリフレート (1.0 g, 1.64 ミリモル)をトルエン (50 mL)に入れることで生じさせた混合物を密封管内で１００℃に１４時間加熱した。この反応混合物を冷却した後、沈澱物を真空濾過で集めた。その沈澱物をトルエン (2 x 50 mL)で洗浄した後、真空下で乾燥させることで３−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オンを1.5 g (48%)得て、これをさらなる精製無しに用いた。MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C10H10N2O2, 190.2; m/z 測定値： 191.1 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3): 11.34 (br s, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13-7.10 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 2.59 (s, 3H).
一般的手順２：
Ｂ．  ８−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
３−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン (50 mg, 0.26 ミリモル)をトルエン(2 mL)に入れて密封管に入れ、これにＮ−メチルピペラジン (0.88 mL, 0.71 ミリモル)および２−ヒドロキシピリジン (~5 mg)を加えた。この混合物を１２０℃に１２時間加熱した。その溶液を冷却した後、溶媒を真空下で除去した。その粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー (0-10% MeOH/ジクロロメタン(DCM))で精製することで表題の化合物を43 mg (59%)得た。MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C14H18N4O, 258.3; m/z 測定値： 259.2 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3): 10.42 (br s, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15-7.12 (m, 1H), 7.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.07-4.00 (m, 4H), 2.60-2.57 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).  13C NMR (400 MHz, CDCl3): 153.8, 151.1, 133.5, 127.6, 126.9, 124.4, 124.1, 123.0, 55.6, 47.0, 47.0, 16.9.
方法Ｂ
一般的手順３：
８−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オ
ン
３−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン (50 mg, 0.26 ミリモル)とＮ−メチルピペラジン(0.88 mL, 0.71 ミリモル)と触媒量の２−ヒドロキシピリジンをトルエン (2 mL)に入れることで生じさせた混合物をEmrysTM Synthesizer (Personal Chemistry)を用いたマイクロ波照射下で１７０℃に１０分間加熱した。溶媒を真空下で除去した後、その粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー (0-10% MeOH/DCM)で精製することで表題の化合物を50 mg (68%)得た。MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C14H18N4O, 258.3; m/z 測定値： 259.2 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3): 10.42 (br s, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15-7.12 (m, 1H), 7.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.07-4.00 (m, 4H), 2.60-2.57 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).  13C NMR (400 MHz, CDCl3): 153.8, 151.1, 133.5, 127.6, 126.9, 124.4, 124.1, 123.0, 55.6, 47.0, 47.0, 16.9.
【実施例２】
【０１０１】
【化７】
2007507514.tif 000009
【０１０２】
８−メチル−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
３−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン (50 mg, 0.26 ミリモル)およびピペラジン(113 mg, 1.32 ミリモル)を用い、一般的手順２に記述したようにして反応を実施した。精製を行うことで表題の化合物を23 mg (46%)得た。MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C13H16N4O, 244.3; m/z 測定値： 245.2 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3): 9.5 (br s, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15-7.12 (m,
1H), 7.05 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.98-3.95 (m, 4H), 3.08-3.02 (m, 4H), 2.42 (s, 3H).
【実施例３】
【０１０３】
【化８】
2007507514.tif 000010
【０１０４】
８−ニトロ−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
Ａ．  ３−メトキシ−８−ニトロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
３−ニトロ−１，２−フェニレンジアミン (2.0 g, 13.1 ミリモル)を用い、一般的手順１に記述したようにして反応を実施した。その反応混合物を室温になるまで冷却した後、真空下で濃縮し、そしてさらなる精製無しに用いた。MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C9H7N3O4, 221.0; m/z 測定値： 222.1 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H).
Ｂ．  ８−ニトロ−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
３−メトキシ−８−ニトロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン(100 mg, 0.45 ミリモル)およびピペラジン(155 mg, 1.80 ミリモル)を用い、一般的手順２に記述したようにして反応を実施した。シリカゲルクロマトグラフィー (0-5% MeOH/DCM)による精製で表題の化合物を21 mg (17%)得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.10-4.08 (m, 4H), 3.03-3.00 (m, 4H).
【実施例４】
【０１０５】
【化９】
2007507514.tif 000011
【０１０６】
７，８−ジフルオロ−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
Ａ．  ７，８−ジフルオロ−３−メトキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
３，４−トリフルオロメチル−１，２−フェニレンジアミン (680 mg, 4.68 ミリモル)を用い、一般的手順１に記述したようにして反応を実施した。その反応混合物を室温になるまで冷却した後、真空下で濃縮して、さらなる精製無しに用いた。MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C10H7F2N2O, 211.0; m/z 測定値： 212.3 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3): 12.72 (br s, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 4.00 (s, 3H).
Ｂ．  ７，８−ジフルオロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
７，８−ジフルオロ−３−メトキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン(100 mg, 0.47ミリモル)およびピペラジン(163 mg, 1.88 ミリモル)を用い、一般的手順２に記述したようにして反応を実施した。シリカゲルクロマトグラフィー (0-5% MeOH/DCM)による精製で表題の化合物を30 mg (25%)得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.23-7.19 (m, 1H), 7.02-6.95 (m, 1H), 3.96-3.94 (m, 4H), 3.04-3.00 (m, 4H).
【実施例５】
【０１０７】
【化１０】
2007507514.tif 000012
【０１０８】
８−メチル−３−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
３−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン(50 mg, 0.26ミリモル)および２−メチルピペラジン(132 mg, 1.32 ミリモル)を用い、一般的手順２に記述したようにして反応を実施した。逆相クロマトグラフィー (C18; 10-90% MeOH/MeCN)による精製で生成物をＴＦＡ塩として得て、NaHCO3を用いてそれを遊離塩基にすることで表題の化合物を27 mg (42%)得た。MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C14H18N4O
, 258.3; m/z 測定値： 259.2 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3): 9.5 (br s, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H), 7.06 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.81-4.78 (m, 2H), 3.03-3.00 (m, 4H), 2.66-2.63 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz,
3H).
【実施例６】
【０１０９】
【化１１】
2007507514.tif 000013
【０１１０】
３−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
Ａ．  ３−メトキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
１，２−フェニレンジアミン (2.0g, 18.5 ミリモル)を用い、一般的手順１に記述したようにして反応を実施した。その反応混合物を室温になるまで冷却した後、真空下で濃縮して、さらなる精製無しに用いた。MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C9H8N2O2, 176.0; m/z 測定値： 177.1 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.72 (br s, 1H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.31-7.21 (m, 2H), 3.95 (s, 3H).
Ｂ．  ３−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
３−メトキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン(100 mg, 0.56ミリモル)およびピペラジン(226 mg, 2.22 ミリモル)を用い、一般的手順２に記述したようにして反応を実施した。シリカゲルクロマトグラフィー (0-5% MeOH/DCM) による精製で表題の化合物を50 mg (36%)得た。MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C13H16N4O, 244.1; m/z 測定値： 245.2 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.05 (br s, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.21-7.08 (m, 3H), 4.81-4.79 (m, 2H), 3.35-3.02 (m, 4H), 2.56-2.53 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【実施例７】
【０１１１】
【化１２】
2007507514.tif 000014
【０１１２】
３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−８−メチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
３−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン(50 mg, 0.26ミリモル)およびＮ−ヒドロキシエチルピペラジン(0.16 mL, 1.32 ミリモル)を用い、一般的手順２に記述したようにして反応を実施した。逆相クロマトグラフィー (C18; 10-90% MeOH/MeCN,
1% TFA)による精製で生成物をＴＦＡ塩として得て、NaHCO3を用いてそれを遊離塩基にすることで表題の化合物を10 mg (13%)得た。MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C15H20N4O2, 288.3; m/z 測定値： 289.2 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3):
9.7 (br s, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 7.06 (d, J = 7.3 H
z, 1H), 4.03-4.00 (m, 4H), 3.68-3.65 (m, 2H), 2.88-2.70 (m, 6H), 2.43 (s, 3H).
【実施例８】
【０１１３】
【化１３】
2007507514.tif 000015
【０１１４】
６−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オンおよび７−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
方法Ａ
Ａ．  ６−クロロ−３−メトキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オンおよび７−クロロ−３−メトキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
４−クロロ−１，２−フェニレンジアミン (500 mg, 3.50ミリモル)、トリメトキシ−酢酸メチルエステル (862 mg, 5.25ミリモル)およびイッテルビウムトリフレート (43 mg, 0.07 ミリモル)を用い、一般的手順１に記述したようにして反応を実施した。沈澱物を集めた後、クロロホルム(20 mL)に溶解させた。その溶液を炭で脱色し、濾過した後、真空下で濃縮することで生成物を位置異性体が１：１の混合物として1.4 g (48%)得た。MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C9H7ClN2O2, 210.0; m/z 測定値： 211.1 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.59-7.54 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.8, 2.3, 1H), 7.26-7.22 (m, 3H), 4.07-4.00 (m, 6H). 前記混合物をシリカゲルクロマトグラフィー (20-50% 酢酸エチル／ヘキサン)で精製することで６−クロロ−３−メトキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オンを１００ｍｇおよび７−クロロ−３−メトキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オンを１５０ｍｇ得た。６−クロロ−３−メトキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 11.45 (br s, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.27-7.24 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 4.16-4.13 (m, 3H).７−クロロ−３−メトキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 11.40 (br s, 1H), 7.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.34-7.32 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.27-7.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.15-4.13 (m, 3H).
Ｂ．  ６−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オンおよび７−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
６−クロロ−３−メトキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オンと７−クロロ−３−メトキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オンの混合物 (全体で100 mg, 0.48 ミリモル)およびＮ−メチルピペラジン (0.27 mL, 2.38 ミリモル) を用い、一般的手順２に記述したようにして反応を実施した。逆相クロマトグラフィー (C18; 10-90% MeOH/MeCN, 1% TFA)による精製で生成物をＴＦＡ塩として得て、NaHCO3を用いてそれを遊離塩基にすることで表題の位置異性体が１：１の混合物を30 mg (23%)得た。MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C13H15ClN4O, 278.1; m/z 測定値： 279.1 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3): 11.12 (br s, 2H), 7.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18-7.13 (m, 2H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.09-4.04 (m, 8H), 2.58-2.55 (m, 8H), 2.36 (s, 6H).
方法Ｂ
一般的手順４：
Ａ．  ２，３，６−トリクロロ−キノキサリン
６−クロロ−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン (500 mg, 2.54 ミリモル)とオキシ塩化燐 (3 mL)の混合物をDMF (~0.1 mL)で処理した後、この反応混合物を還流に１６時間加熱した。この溶液を室温になるまで冷却した後、氷の上に注意深く注いだ。結果として生じた固体を集め、水 (2 x 20 mL)で洗浄した後、真空下で乾燥させることで２，３，６−トリクロロ−キノキサリンを510 mg (86%)得て、これをさらなる精製無しに用いた。MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C8H3Cl3N2, 233.9; m/z 測定値： 235.2 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.03 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.77-7.74 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 2H).
一般的手順５：
Ｂ．  ２，６−ジクロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノキサリンおよび３，６−ジクロロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノキサリン
２，３，６−トリクロロ−キノキサリン (100 mg, 0.43 ミリモル)を DMF (3 mL)に入れることで生じさせた溶液にＮ−メチルピペラジン (0.47 mL, 0.43 ミリモル)を加えた。この反応混合物を１２時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで２，６−ジクロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノキサリンを４７ｍｇおよび３，６−ジクロロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノキサリンを２８ｍｇ得た。２，６−ジクロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノキサリン: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46-7.43 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 2H), 3.63-3.62 (m, 4H), 2.64-2.61 (m, 4H), 2.38 (s, 3H).  ３，６−ジクロロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノキサリン: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59-7.56 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 2H), 3.63-3.61 (m, 4H), 2.64-2.62 (m, 4H), 2.39 (s, 3H).
一般的手順６：
Ｃ．  ６−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オンおよび７−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
２，６−ジクロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノキサリンと３，６−ジクロロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノキサリンが１：１の混合物 (全体で50 mg, 0.17 ミリモル)をTHF (2 mL)に溶解させた後、1 M LiOH (1 mL)を加えた。この溶液を還流に１６時間加熱した。この反応混合物を水 (5 mL)とクロロホルム (5 mL)の間で分離させた。その有機相を乾燥させた後、溶媒を蒸発させることで表題の位置異性体が１：１の混合物を20 mg (43%)得た。  MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C13H15ClN4O, 278.1; m/z 測定値： 279.1 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3): 11.12 (br s, 2H), 7.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18-7.13 (m, 2H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.09-4.04 (m, 8H), 2.58-2.55 (m, 8H), 2.36 (s, 6H).
【実施例９】
【０１１５】
【化１４】
2007507514.tif 000016
【０１１６】
６−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
２，６−ジクロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノキサリン (63 m
g, 0.21 ミリモル）を用い、一般的手順６に記述したようにして反応を実施することで表題の化合物を51%の収率で得た(30 mg).  MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C13H15ClN4O, 278.1; m/z 測定値： 279.1 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.21 (br s, 1H), 7.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.20-7.17 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.94-3.91 (m, 4H), 2.42-2.40 (m, 4H), 2.21 (s, 3H).
【実施例１０】
【０１１７】
【化１５】
2007507514.tif 000017
【０１１８】
７−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
３，６−ジクロロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノキサリン (20 mg, 0.07 ミリモル）を用い、一般的手順６に記述したようにして反応を実施することで表題の化合物を34%の収率で得た(7 mg).  MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C13H15ClN4O, 278.1; m/z 測定値： 279.1 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3): 9.88 (br s, 1H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.17-7.14 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.04-4.02 (m, 4H), 2.58-2.55 (m, 4H), 2.35 (s, 3H).
【実施例１１】
【０１１９】
【化１６】
2007507514.tif 000018
【０１２０】
３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オンおよび３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
Ａ．  ３−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オンおよび３−メトキシ−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
４−トリフルオロメチル−１，２−フェニレンジアミン (2.00 g, 11.35ミリモル)を用い、一般的手順１に記述したようにして反応を実施した。その反応混合物を冷却した後、真空下で濃縮し、その粗残留物を酢酸エチルに溶解させた。その溶液をシリカゲルの詰め物に通した後、濃縮することで生成物を位置異性体が１：１の混合物として1.5 g (54%)得た。MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C10H7F3N2O2, 244.1; m/z 測定値： 245.1 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3): 12.21 (br s, 2H), 7.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62-7.53 (m, 3H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.21-4.18 (m, 6H). 前記１：１の混合物の一部をシリカゲルクロマトグラフィー にかけて20-50% THF/ヘキサンで溶離させて精製することで３−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オンを５００ｍｇおよび３−メトキシ−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オンを２００ｍｇ得た。３−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 12.43 (br s, 1H), 7.94 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.60-7.58 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.17-4.15 (m, 3H).３−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 12.18 (br s, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.55-7.53 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H).
Ｂ．  ３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オンおよび３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
３−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オンと３−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オンが１：１の混合物 (全体で96 mg, 0.37 ミリモル) を用い、一般的手順３に記述したようにして反応を実施した。逆相クロマトグラフィー (C18; 10-90% MeOH/MeCN, 1% TFA)による精製で生成物をＴＦＡ塩として得て、NaHCO3を用いてそれを遊離塩基にすることで表題の位置異性体が１：１の混合物を60 mg (56%)得た。MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C14H15F3N4O, 312.2; m/z 測定値： 313.1 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.35 (br s,
2H), 7.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.50-7.40 (m, 4H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.00-3.95 (m, 8H), 2.43-2.40 (m, 8H), 2.20 (s, 3H).
【実施例１２】
【０１２１】
【化１７】
2007507514.tif 000019
【０１２２】
３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
３−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン(100 mg, 0.41ミリモル)を用い、一般的手順３に記述したようにして反応を実施した。逆相クロマトグラフィー (C18; 10-90% MeOH/MeCN, 1% TFA)による精製で生成物をＴＦＡ塩として得て、NaHCO3を用いてそれを遊離塩基にすることで表題の化合物を70 mg (55%)得た。MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C14H15F3N4O, 312.2; m/z 測定値： 313.1
[M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3): 11.34 (br s, 2H), 7.79 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.43-7.41 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.13-4.10 (m, 4H), 2.61-2.59 (m, 4H), 2.37 (s, 3H).
【実施例１３】
【０１２３】
【化１８】
2007507514.tif 000020
【０１２４】
３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
３−メトキシ−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン(100 mg, 0.41ミリモル)を用い、一般的手順３に記述したようにして反応を実施した。逆相クロマトグ
ラフィー (C18; 10-90% MeOH/MeCN, 1% TFA)による精製で生成物をＴＦＡ塩として得て、NaHCO3を用いてそれを遊離塩基にすることで表題の化合物を70 mg (55%)得た。MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C14H15F3N4O, 312.2; m/z 測定値： 313.1
[M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3): 10.55 (br s, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45-7.46 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.18-4.15 (m, 4H), 2.60-2.57 (m, 4H), 2.36 (s, 3H).
【実施例１４】
【０１２５】
【化１９】
2007507514.tif 000021
【０１２６】
６，７−ジクロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
方法Ａ
Ａ．  ６，７−ジクロロ−３−メトキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
４，５−ジクロロ−１，２−フェニレンジアミン (300 mg, 1.69 ミリモル)を用い、一般的手順１に記述したようにして反応を実施した。沈澱物を真空濾過で集めた後、さらなる精製無しに用いた(150 mg, 36%)。  MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C9H6Cl2N2O2, 243.9; m/z 測定値： 245.0 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.71 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.95 (s, 3H).  13C NMR (400 MHz, DMSO-d6): 156.5, 150.3, 130.7, 130.5, 128.8, 127.3, 125.2, 116.2, 54.8.
Ｂ．  ６，７−ジクロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
６，７−ジクロロ−３−メトキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン (292 mg, 1.19 ミリモル)を用い、一般的手順２に記述したようにして反応を実施した。シリカゲルクロマトグラフィー(0-5% MeOH/ DCM)による精製で表題の化合物を180 mg (49%)得た。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C13H14Cl2N4O, 312.1; m/z 測定値： 313.1 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3): 9.98 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.01-3.98 (m, 4H), 2.43-2.39 (m, 4H), 2.20 (s, 3H).  13C NMR (400 MHz, CDCl3): 153.0, 151.4, 132.9, 128.5, 128.3, 127.5, 126.8, 115.6, 55.3, 46.6, 46.1, 30.0.
方法Ｂ
Ａ．  ２，６，７−トリクロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノキサリン
市販の２，３，６，７−テトラクロロ−キノキサリン (1.00 g, 3.76 ミリモル)およびＮ−メチルピペラジン(0.43 mL, 3.95 ミリモル)を用い、一般的手順５に記述したようにして反応を実施した。シリカゲルクロマトグラフィー (4% MeOH/DCM)による精製で２，６，７−トリクロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノキサリンを1.1 g (89%)得た。MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C13H13Cl3N4, 330.0;
m/z 測定値： 331.1 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.95 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 3.65-3.62 (m, 4H), 2.65-2.62 (m, 4H), 2.38 (s, 3H). 
Ｂ．  ６，７−ジクロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
２，６，７−トリクロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノキサリン
(100 mg, 0.30 ミリモル)および 3 M KOH (1 mL)を用い、一般的手順６に記述したようにして反応を実施することで表題の化合物を60 mg (64%)得た。MS (エレクトロスプレー)
: 下記として計算した質量： C13H14Cl2N4O, 312.1; m/z 測定値： 313.1 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3): 9.98 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.02-3.99 (m, 4H), 2.43-2.40 (m, 4H), 2.20 (s, 3H). 13C NMR (400 MHz, CDCl3): 153.0, 151.4, 132.9, 128.5, 128.3, 127.5, 126.8, 115.6, 55.3, 46.6, 46.1, 30.0.
【実施例１５】
【０１２７】
【化２０】
2007507514.tif 000022
【０１２８】
６，７−ジクロロ−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
６，７−ジクロロ−３−メトキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン (100 mg, 0.41ミリモル)およびピペラジン(177 mg, 2.05 ミリモル)を用い、一般的手順３に記述したようにして反応を実施した。逆相クロマトグラフィー (C18; 10-90% MeOH/MeCN, 1% TFA)による精製で生成物をＴＦＡ塩として得て、NaHCO3を用いてそれを遊離塩基にすることで表題の化合物を25 mg (16%)得た。MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C12H12Cl2N4O, 298.0; m/z 測定値： 299.1 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.58 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.05-4.02 (m, 4H), 3.06-3.03 (m, 4H). 13C NMR (500 MHz, CDCl3): 153.4, 151.1, 133.3, 128.2, 128.0, 127.9, 127.0, 115.5, 48.5, 46.7, 30.1.
【実施例１６】
【０１２９】
【化２１】
2007507514.tif 000023
【０１３０】
６，７−ジクロロ−３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
Ａ．  ２，６，７−トリクロロ−３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−キノキサリン
市販の２，３，６，７−テトラクロロ−キノキサリン (100 mg, 0.38 ミリモル)およびＮ−メチル−ホモメチルピペラジン(0.05 mL, 0.38 ミリモル)を用い、一般的手順５に記述したようにして反応を実施した。シリカゲルクロマトグラフィー (4% MeOH/DCM)による精製で２，６，７−トリクロロ−３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−キノキサリンを25 g (19%)得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.90 (s, 1H), 7.83 (s,
1H), 3.92-3.83 (m, 4H), 2.87-2.85 (m, 2H), 2.68-2.65 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.13-2.10 (m, 2H).
Ｂ．  ６，７−ジクロロ−３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
２，６，７−トリクロロ−３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−キノキサリン (25 mg, 0.07 ミリモル)および 3 M KOH (1 mL)を用い、一般的手順６に記述したようにして反応を実施することで表題の化合物を10 mg (42%)得た。1H NMR (400 MHz
, CDCl3): 7.51 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.10-4.02 (m, 4H), 2.86-2.84 (m, 2H), 2.63-2.60 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.09-2.07 (m, 2H). 
【実施例１７】
【０１３１】
【化２２】
2007507514.tif 000024
【０１３２】
６，７−ジフルオロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
Ａ．  ６，７−ジフルオロ−３−メトキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
４，５−ジフルオロ−１，２−フェニレンジアミン (1.00 mg, 6.90 ミリモル)を用い、一般的手順１に記述したようにして反応を実施した。沈澱物を真空濾過で集めた後、さらなる精製無しに用いた (1.44 g, 98%)。  MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C9H6F2N2O2, 212.2; m/z 測定値： 213.1 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.43 (br s, 1H), 7.63-7.58 (dd, J = 11.1, 8.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 11.1, 8.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H). 
Ｂ．   ６，７−ジフルオロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−メトキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン (200 mg, 0.94 ミリモル)を用い、一般的手順２に記述したようにして反応を実施した。シリカゲルクロマトグラフィー (0-5% MeOH/DCM)による精製で表題の化合物を180 mg (49%)得た。MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C13H14F2N4O, 280.3; m/z 測定値： 281.2 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.31-7.26 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 10.6, 7.8 Hz, 1H), 4.03-4.00 (m, 4H), 2.59-2.56 (m, 4H), 2.35 (s, 3H). 
【実施例１８】
【０１３３】
【化２３】
2007507514.tif 000025
【０１３４】
７−クロロ−６−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オンおよび６−クロロ−７−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
Ａ．  ７−クロロ−３−メトキシ−６−メチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オンおよび６−クロロ−３−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
４−クロロ−５−メチル−１，２−フェニレンジアミン (200 mg, 1.28ミリモル)を用い、一般的手順１に記述したようにして反応を実施した。その溶液を室温になるまで冷却した後、真空下で濃縮し、そしてさらなる精製無しに用いた。  MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C10H9ClN2O2, 224.0; m/z 測定値： 225.1 [M+H]+. 
Ｂ．  ７−クロロ−６−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オンおよび６−クロロ−７−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
６−クロロ−３−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オンと７−クロロ−３−メトキシ−６−メチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オンの粗混合物 (全体で1.28 ミリモル) を用い、一般的手順２に記述したようにして反応を実施した。シリカゲルクロマトグラフィー (0-5% MeOH/DCM)による精製で表題の位置異性体が１：１の混合物を30 mg (8%)得た。MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C14H17ClN4O, 292.1; m/z 測定値： 293.1 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3): 10.17 (br s, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.10-4.07 (m, 4H), 2.68-2.66 (m, 4H), 2.42-2.38 (s, 6H). 
【実施例１９】
【０１３５】
【化２４】
2007507514.tif 000026
【０１３６】
７−クロロ−６−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
Ａ．  ２，３，６−トリクロロ−７−メチル−キノキサリン
６−クロロ−７−メチル−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン (1.30 g, 6.19 ミリモル)を用い、一般的手順４に従って反応を実施した。その結果として得た固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させることで２，３，６−トリクロロ−７−メチル−キノキサリンを700 mg (46%)得た。MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C14H16Cl2N4, 245.8; m/z 測定値： 246.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.03 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 2.61 (s, 3H).
Ｂ．  ２，６−ジクロロ−７−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノキサリンおよび２，７−ジクロロ−６−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノキサリン
２，３，６−トリクロロ−７−メチル−キノキサリン (500 mg, 2.04 ミリモル)を用い、一般的手順５に従って反応を実施した。シリカゲルクロマトグラフィー (2:1のヘキサン/THF)を用いた精製で２，６−ジクロロ−７−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノキサリンを１０５ｍｇおよび２，７−ジクロロ−６−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノキサリンを１３４ｍｇ得た。２，６−ジクロロ−７−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノキサリン: MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C14H16Cl2N4, 310.1; m/z 測定値： 311.2
[M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.85 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 3.59-3.56 (m, 4H), 2.64-2.62 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).  ２，７−ジクロロ−６−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノキサリン: MS (エレクトロスプレー):
下記として計算した質量： C14H16Cl2N4, 310.1; m/z 測定値： 311.2 [M+H]+.  1H NMR
(400 MHz, CDCl3): 7.86 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 3.61-3.58 (m, 4H), 2.64-2.60 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
Ｃ．  ７−クロロ−６−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
２，７−ジクロロ−６−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノキサリン (50 mg, 0.16 ミリモル)を用い、一般的手順６に従って反応を実施した。有機抽出液から溶媒を蒸発させることで表題の化合物を10 mg (21%)得た。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C14H17ClN4O, 292.1; m/z 測定値： 293.3 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.05 (br s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.90-3.
87 (m, 4H), 2.43-2.42 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
【実施例２０】
【０１３７】
【化２５】
2007507514.tif 000027
【０１３８】
６−クロロ−７−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
２，６−ジクロロ−７−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノキサリン (126 mg, 0.41 ミリモル)を用い、一般的手順６に従って反応を実施した。有機抽出液から溶媒を蒸発させることで表題の化合物を85 mg (67%)得た。  MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C14H17ClN4O, 292.1; m/z 測定値： 293.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.17 (br s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.90-3.87 (m, 4H), 2.42-2.40 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
【実施例２１】
【０１３９】
【化２６】
2007507514.tif 000028
【０１４０】
６−フルオロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
Ａ．  ６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン
４−フルオロ−１，２−フェニレンジアミン (1.00 g, 7.92 ミリモル)をしゅう酸ジエチル(6 mL)と一緒にして１３０℃に１６時間加熱した。沈澱物を真空濾過で集めた後、ヘキサン(2 x 20 mL)で洗浄した。その粗生成物を空気中で乾燥させた後、さらなる精製無しに用いた (1.32 g, 92%)。  MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C8H5FN2O2, 180.0; m/z 測定値： 181.2 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.17-7.13 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 2H).
Ｂ．  ２，３−ジクロロ−６−フルオロ−キノキサリン
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン (1.30 g, 7.22 ミリモル)を用い、一般的手順４に従って反応を実施した。その結果として得た固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させることで２，３−ジクロロ−６−フルオロ−キノキサリンを500 mg (32%)得た。MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C8H3Cl2FN4, 216.0; m/z 測定値： 217.1 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.07-8.03 (dd, J = 9.4, 5.3 Hz, 1H), 7.69-7.66 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.60-7.51 (m, 1H).
Ｃ．  ２−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノキサリン
２，３−ジクロロ−６−フルオロ−キノキサリン (240 mg, 1.11 ミリモル)、Ｎ−メチルピペラジン (0.12 mL, 1.11 ミリモル)を用い、一般的手順５に従う反応をDCM (2 mL)
中で実施した。シリカゲルクロマトグラフィー (10-30% THF/ヘキサン)による精製で生成物を200 mg (65%)得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.88-7.84 (dd, J = 9.1, 5.8 Hz, 1H), 7.46-7.43 (dd, J = 9.4, 2.8 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H).
Ｄ．  ６−フルオロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
２，６−ジクロロ−７−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノキサリン(40 mg, 0.14 ミリモル)を用い、一般的手順６に従って反応を実施した。有機抽出液から溶媒を蒸発させることで粗生成物を３０ｍｇ得て、それを調製用薄層クロマトグラフィーで更に精製することで表題の化合物を10 mg (27%)得た。  MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C13H15FN4O, 262.3; m/z 測定値： 263.3 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.58 (br s, 1H), 7.21-7.18 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 7.04-7.00 (dd, J = 9.1, 5.8 Hz, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 4.13-4.10 (m, 4H), 2.59-2.56 (m, 4H), 2.36 (s, 3H).
【実施例２２】
【０１４１】
【化２７】
2007507514.tif 000029
【０１４２】
７，８−ジフルオロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
Ａ．  ７，８−ジフルオロ−３−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
３，４−トリフルオロメチル−１，２−フェニレンジアミン (680 mg, 4.68 ミリモル)を用い、一般的手順１に記述したようにして反応を実施した。その溶液を室温になるまで冷却した後、真空下で濃縮し、そしてさらなる精製無しに用いた。  MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C10H7F2N2O, 211.0; m/z 測定値： 212.3 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3): 12.72 (br s, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 4.00 (s, 3H).
Ｂ．  ７，８−ジフルオロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
７，８−ジフルオロ−３−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン (100 mg, 0.47 ミリモル)を用い、一般的手順２に記述したようにして反応を実施した。シリカゲルクロマトグラフィー (0-5% MeOH/DCM)による精製で表題の化合物を40 mg (31%)得た。MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C13H14F2N4O, 280.1; m/z 測定値： 281.3 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3): 9.45 (br s, 2H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 4.04-4.02 (m, 4H), 2.58-2.55 (m, 4H), 2.35 (s, 3H).
【実施例２３】
【０１４３】
【化２８】
2007507514.tif 000030
【０１４４】
８−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
Ａ．  ８−クロロ−３−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノキサリン−２−
オン
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−１，２−フェニレンジアミン (2.0 mg, 9.50 ミリモル)を用い、一般的手順１に記述したようにして反応を実施した。その反応混合物を室温になるまで冷却した後、濾過で沈澱物を１．５ｇ集めて、精製無しに用いた。  MS
(エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C10H6ClF3N2O2, 278.0; m/z 測定値： 279.0 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.81 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 4.11 (s, 3H).
Ｂ．  ８−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
８−クロロ−３−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
(165 mg, 0.59 ミリモル) を用い、一般的手順２に記述したようにして反応を実施した。シリカゲルクロマトグラフィー (0-5% MeOH/DCM)による精製で表題の化合物を150 mg (73%)得た。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C14H14ClF3N4O, 346.1; m/z 測定値： 347.2 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.93 (br s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.15-4.12 (m, 4H), 2.56-2.53 (m, 4H), 2.30 (s, 3H).
【実施例２４】
【０１４５】
【化２９】
2007507514.tif 000031
【０１４６】
３−ピペラジン−１−イル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オンおよび３−ピペラジン−１−イル−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
３−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オンと３−メトキシ−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オンが１：１の混合物 (全体で100 mg, 0.41 ミリモル)およびピペラジン (176 mg, 2.05 ミリモル) を用い、一般的手順３に記述したようにして反応を実施した。逆相クロマトグラフィー (C18; 10-90% MeOH/MeCN, 1% TFA)による精製で表題の位置異性体が１：１の混合物である生成物をTFA 塩(10 mg, 8%)として得た。MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C13H13F3N4O, 298.2; m/z 測定値： 299.1 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, アセトン-d6): 7.57-7.55 (m, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 4H), 4.30-4.26 (m, 4H), 3.41-3.38 (m, 4H).
以下の実施例２５−２８に示す位置異性体混合物の調製を適切な出発材料を用いて一般的手順１および２に従うことで実施した。当該混合物を逆相クロマトグラフィー(C18; 10-90% MeOH/MeCN, 1% TFA)で精製することで生成物をＴＦＡ塩として得た。ＮＭＲスペクトルは全部実施例１１に示すように位置異性体が１：１の混合物であることと一致していた。適切なキノキサリン−ジオンを用いて一般的手順４−６に従うことで個々の位置異性体を調製することができる。
【実施例２５】
【０１４７】
【化３０】
2007507514.tif 000032
【０１４８】
６−クロロ−７−フルオロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オンおよび７−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C13H14ClFN4O, 296.1; m/z 測定値： 297.2 [M+H]+ (観察したピークは１つ). 
【実施例２６】
【０１４９】
【化３１】
2007507514.tif 000033
【０１５０】
７−クロロ−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オンおよび６−クロロ−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C12H13ClN4O, 264.0; m/z 測定値： 265.0 [M+H]+ (観察したピークは１つ).
【実施例２７】
【０１５１】
【化３２】
2007507514.tif 000034
【０１５２】
６−クロロ−３−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オンおよび７−クロロ−３−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C13H15ClN4O, 278.1; m/z 測定値： 279.1 [M+H]+ (観察したピークは１つ).
【実施例２８】
【０１５３】
【化３３】
2007507514.tif 000035
【０１５４】
３−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オンおよび３−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C14H15F3N4O, 312.1; m/z 測定値： 313.2 [M+H]+ (観察したピークは１つ)。
生物学的実施例
組換え型ヒトヒスタミンＨ４受容体を用いた結合検定
ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞またはＣＯＳ７細胞にｐＨ４Ｒによる一時的トランスフェクション
を受けさせた後、１５０ｃｍ２の組織培養皿の中で増殖させた。細胞を食塩水溶液で洗浄し、細胞かき取り具でかき取った後、遠心分離（１０００ｒｐｍ、５分間）で集めた。前記細胞沈澱物を２０ｍＭのトリス−ＨＣｌに入れ、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ組織ホモジナイザーを高速で用いて１０秒間均一にすることを通して、細胞膜を調製した。ホモジネートを１０００ｒｐｍの遠心分離に４℃で５分間かけた。次に、その上澄み液を集めた後、２０，０００ｘｇの遠心分離に４℃で２５分間かけた。最終的沈澱物を５０ｍＭのトリス−ＨＣｌに入れて再懸濁させた。細胞膜を３Ｈ−ヒスタミン（５−７０ｎＭ）と一緒に過剰量のヒスタミン（１００００ｎＭ）の存在有り無しでインキュベートした。インキュベーションを室温で４５分間実施した。Ｗｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｃフィルターを用いた迅速濾過で膜を収穫した後、氷冷５０ｍＭのトリスＨＣｌで４回洗浄した。その後、フィルターを乾燥させ、シンチラントと混合した後、放射能の計数を実施した。ヒトヒスタミンＨ４受容体を発現するＳＫ−Ｎ−ＭＣまたはＣＯＳ７細胞を用い、上述した反応物をいろいろな濃度の阻害剤または試験化合物の存在下でインキュベートすることで、他の化合物が示す結合親和性そしてそれらが結合している３Ｈ−リガンドを追い出す能力を有するか否かを測定した。３Ｈ−ヒスタミンを用いた競合結合検定でＫｉ値を実験的に測定したＫＤ値が５ｎＭでリガンドの濃度が５ｎＭであることを基にしてY.-C. ChengおよびW.H. Prusoff (Biochem. Pharmacol. 1973, 22(23):3099-3108):  Ki = (IC50)/(1 + ([L]/(KD))に従って計算した。データを表１に示す。
【０１５５】
【表１】
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【０１５６】
マスト細胞走化性検定
マスト細胞が粘膜上皮に蓄積することがアレルギー性鼻炎および喘息の良く知られた特徴である。加うるに、いろいろな炎症病でマスト細胞の数が多くなることも知られている。それのいくつかはマスト細胞が炎症部位に走化することが原因で起こる。そのような特定媒介物への走化をインビトロで模擬することができる。孔径が８μｍのトランスウエル（Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ）（Ｃｏｓｔａｒ、ケンブリッジ、ＭＡ）を室温で１００ｎｇ／ｍＬのヒトフィブロネクチン（Ｓｉｇｍａ）（１００μＬ）で２時間覆った。フィブロネクチンを除去した後、その下部のチャンバにＢＳＡが５％のＲＰＭＩ（６００μＬ）を１０μＭのヒスタミンの存在下で加えた。いろいろなヒスタミン受容体（ＨＲ）拮抗薬を試験する目的で、上部および下部のチャンバに試験化合物の溶液を１０μＭおよび／または１μＭ加えた。上部のチャンバにマスト細胞（２ｘ１０５個／穴）を加えた。そのプレートを３７℃で３時間インキュベートした。トランスウエルを取り出した後、下部のチャンバに入っている細胞の数をフローサイトメーターで６０秒間数えた。
【０１５７】
【表２】
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【０１５８】
Ｈ４発現の細胞型分布
ＲＮｅａｓｙキット(Qiagen, Valencia, CA)を用い、この製造業者の説明書に従って、ＲＮＡをいろいろな細胞から調製した。ＲＮｅａｓｙキット (Qiagen, Valencia, CA)を用いて、精製したヒト細胞から全ＲＮＡを抽出した後、ＲＴ反応キット (Invitrogen)を用い、この製造業者の説明書に従うことで、それを逆転写させてｃＤＮＡを生じさせた。ヒトＨ４受容体特異的プライマーである5’-ATGCCAGATACTAATAGCACAおよび5’-CAGTCGGTCAGTATCTTCTを用いたＲＴ−ＰＣＲでH4受容体のＲＮＡを検出した。Ｈ４受容体の増幅させたＰＣＲ帯は1170 bpである。
結果
ＲＴ−ＰＣＲの結果は、Ｈ４受容体がマスト細胞、樹状細胞、好塩基球および好酸球上に発現することを示している。そのような肯定的な結果は公開された文献（例えば背景章に示したOda他, Nguyen他およびMorse他）と一致している。感染した組織にマスト細胞および好酸球が蓄積することは、アレルギー性鼻炎および喘息の主な特徴の１つである。Ｈ４受容体の発現がそのような細胞型に見られたことから、Ｈ４受容体信号伝達がヒスタミンに反応して起こすマスト細胞および好酸球の侵入を媒介している可能性がある。下記の表にＲＴ−ＰＣＲによるＨ４発現の細胞型分布を報告する。
【０１５９】
【表３】
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【０１６０】
ヒスタミンＨ４受容体拮抗薬による好酸球形状変化の抑制
好酸球がアレルギー反応部位に蓄積することはアレルギー性鼻炎および喘息の良く知られた特徴である。この例は、ヒスタミンＨ４受容体拮抗薬がヒスタミンに反応してヒト好酸球が起こす形状変化反応を阻止し得ることを示している。形状変化は好酸球の走化に先行して起こる細胞特徴である。
方法
Ｆｉｃｏｌｌ勾配を用いてヒト顆粒球をヒト血液から単離した。５−１０ＸのＱｉａｇｅｎ溶解用緩衝液を用いて赤血球を室温で５−７分間溶解させた。顆粒球を収穫した後、ＦＡＣＳ緩衝液で１回洗浄した。これらの細胞を反応用緩衝液に２ｘ１０６個の細胞／ｍＬの密度で再懸濁させた。特定のヒスタミン受容体拮抗薬による阻害を試験する目的で、９０μＬの前記細胞懸濁液（〜２ｘ１０５個の細胞）をいろいろな試験化合物溶液の１つ（１０μＭ）と一緒にインキュベートした。３０分後、いろいろな濃度のヒスタミンの中の１つを１１μＬ加えた。１０分後、細胞を氷に移しそして氷冷固着用緩衝液（２％のホルムアルデヒド）を２５０μＬ用いて１分間固着させた。ゲート自己蛍光フォーワード散乱検定（ｇａｔｅｄ  ａｕｔｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｆｏｒｗａｒｄ  ｓｃａｔｔｅｒ  ａｓｓａｙ）（ＧＡＦＳ）(S.A. Bryan et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med.
2002, 165(12):1602-1609)を用いて形状の変化を量化した。
結果−ヒスタミンがＨ４受容体による好酸球形状変化を媒介
好酸球が起こす形状の変化は、走化に先行して起こる細胞骨格の変化が原因で生じ、従
って、走化性の尺度である。以下の表に示すデータは、ヒスタミンが好酸球の形状変化を用量依存様式で誘発することを示している。ヒスタミン受容体（ＨＲ）拮抗薬を用いてどのヒスタミン受容体が形状変化の一因になっているかを選別した。ヒスタミンＨ１受容体に特異的な拮抗薬（ジフェンヒドラミン）またはＨ２受容体に特異的な拮抗薬（ラナチジン）はヒスタミンが誘発する形状変化を変えなかった。しかしながら、二重Ｈ３／Ｈ４拮抗薬（チオペラミド）および特定のヒスタミンＨ４受容体拮抗薬［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、Ｋｉ＝５ｎＭ］はヒスタミンが誘発した好酸球の形状変化をそれぞれ１．５および０．２７μＭのＩＣ５０で抑制した。
【０１６１】
【表４】
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【０１６２】
ヒスタミンＨ４受容体拮抗薬による好酸球走化性の抑制
好酸球がアレルギー反応部位に蓄積することはアレルギー性鼻炎および喘息の良く知られた特徴である。標準的方法を用いて好酸球をヒト血液から精製する。孔径が５μｍのトランスウエル (Costar, Cambridge, MA)を用い、これを１００ｎｇ／ｍＬのヒトフィブロネクチン（Ｓｉｇｍａ）（１００μＬ）で被覆して、走化性検定を室温で２時間実施する。フィブロネクチンを除去した後、下部のチャンバにＢＳＡが５％のＲＰＭＩ（６００μＬ）をヒスタミンの存在（１．２５−２０μＭの範囲）下で加える。いろいろなヒスタミン受容体拮抗薬を試験する目的で、上部および下部のチャンバに試験化合物を１０μＭ加えてもよい。好酸球を上部チャンバに加える一方でヒスタミンまたは走化性因子を下方のチャンバに入れる。プレートを３７℃で３時間インキュベートする。トランスウエルを取り出した後、下部チャンバに入っている細胞の数をフローサイトメーターで６０秒間数えてもよいか、或はＧｉｅｍｓａ染色で量化してもよい。
マウスにザイモサンで誘発させた腹膜炎をヒスタミンＨ４受容体拮抗薬で抑制
ヒスタミンＨ４受容体拮抗薬がザイモサン（これはサッカロマイセスセロヴィシエの細胞壁に存在する不溶な多糖成分である）で誘発させた腹膜炎を阻止し得ることを立証した。それはマウスに腹膜炎を誘発させる目的で通常用いられ、マスト細胞依存様式で作用すると思われる。そのようなモデルを用いて本発明の化合物に試験を受けさせることでそれらを抗炎症薬として用いることができることを立証することができる。時間０の時にマウ
スに化合物またはＰＢＳをｓ．ｃ．またはｐ．ｏ．のいずれかで投与する。１５分後の各マウスに１ｍｇのザイモサンＡ（Ｓｉｇｍａ）をｉ．ｐ．で与える。４時間後にマウスを屠殺した後、腹腔をＥＤＴＡ含有量が３ｍＭのＰＢＳを３ｍＬ用いて洗浄する。その洗浄液を一定分量（１００μＬ）で取り出しそしてＴｕｒｋ溶液（３％の酢酸に結晶バイオレットを０．０１％入れた）で１：１０に希釈することを通して、移動した白血球の数を測定する。次に、そのサンプルを渦巻き撹拌した後、Ｎｅｕｂａｕｅｒ血球計算板にその染色細胞溶液を１０μＬ入れる。光顕微鏡（Ｏ（ｌｙｍｐｕｓ  Ｂ０６１）を用いて示差細胞計数を実施する。多形核白血球（ＰＭＮ；＞９５％好中球）の色特徴および核と細胞質の外観を考慮するとそれらを容易に識別することができる。ザイモサンによる処理を行うと好中球の数が上昇するが、これは炎症反応に典型的である。Ｈ４受容体拮抗薬による処理を行うと前記上昇が阻止される。
喘息およびアレルギー性鼻炎の動物モデルにおけるＨ４受容体拮抗薬によるマスト細胞走化性の抑制
動物モデルを用いた試験でマスト細胞がアレルギー性炎症に反応して蓄積しそしてそれがＨ４受容体拮抗薬によって阻止され得るか否かを観察する。そのようなモデルを用いて本発明の化合物に試験を受けさせることでそれらをアレルギー性鼻炎または喘息用治療薬として用いることができることを立証することができる。マウスにオボアルブミン／ミョウバン（０．２ｍｌのＡｌ（ＯＨ）３中１０μｇ；２％）を０日および１４日目に腹腔内注入することによる感作を受けさせる。２１日目から２３日目にマウスにＰＢＳまたはオボアルブミンによるチャレンジを受けさせ、そして最後のチャレンジを２４日目に受けさせてから２４時間後に屠殺する。気管の断片を取り出した後、ホルマリンに入れて固着させる。気管をパラフィンに埋め込みそして縦方向に切断した後、トルイジンブルーを用いてマスト細胞を染色する。別法として、気管をＯＣＴに入れて凍結させて凍結状態で切断を行い、そしてＩｇＥ染色でマスト細胞を識別する。マスト細胞を各気管断片内の場所に応じて粘膜下または上皮下として量化する。アレルゲンと接触すると上皮下のマスト細胞の数が多くなり、そしてこの影響はＨ４受容体拮抗薬によって阻止されるはずである。
【０１６３】
本発明の特徴および利点は本分野の通常の技術者に明らかであろう。本分野の通常の技術者は本開示（要約、詳細な説明、背景、実施例および請求項を包含）を基にしていろいろな条件および使用に対して修飾および適応を行うことができるであろう。本明細書に記述した出版物は引用することによって全体が本明細書に組み入れられる。そのような他の態様もまた本発明の範囲内である。
【国際調査報告】
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