(57)【要約】  式Ｉ：2007500130.tif 000107で表される化合物、さらにそれらの製造法を提供する。上記式中の可変基Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、８４及びＡｒは本明細書中で定義されている。このような化合物はインビボ又はインビトロにおいて、リガンドのＧＡＢＡＡ受容体への結合を変化させるために使用され、ヒト、ペット及び家畜における各種の中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療に特に有用である。本明細書で提供される化合物は単独で投与されるか、又は他のＣＮＳ作用薬の効果を増強するために他のＣＮＳ作用薬と併用投与される。医薬組成物及びこのような疾患を治療する方法、さらにＧＡＢＡＡ受容体を検出する（例えば、受容体の局在に関する研究）ためにこのようなリガンドを用いる方法も提供する。
2007500130.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化００１】
2007500130.tif 000100
[式中、
Ｚ１は、窒素又はＣＲ１であり；
Ｚ２は、窒素又はＣＲ２であり；そして
Ｚ３は、窒素又はＣＲ３であるが、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３のうちの１以上、２以下は窒素であり；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、（ａ）及び（ｂ）から、それぞれ独立して選ばれ；
（ａ）は、水素、ハロゲン、ニトロ及びシアノであり；及び
（ｂ）は、式：
【化００２】
2007500130.tif 000101
（式中、
Ｌは、結合又はＣ１−Ｃ８アルキレンであり；
Ｇは、結合、Ｎ（ＲＢ）、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）、Ｎ（ＲＢ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（ＲＢ）又はＮ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）ｍであり（ここに於いて、ｍは０、１又は２である）；そして
ＲＡ及びＲＢの各々は、
（ｉ）水素；及び
（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル並びにＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、（３から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ０−Ｃ２アルキル及び（５から１０員のヘテロアリール）Ｃ０−Ｃ２アルキル；からそれぞれ独立して選ばれる）で表される基であり；
Ｒ５は、
（ａ）水素、ハロゲン又はシアノ；又は
（ｂ）ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、フェニルＣ１−Ｃ４アルコキシ及び５から６員のヘテロアリールから、それぞれ独立して選ばれる０から５個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノであり；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して水素、メチル、エチル又はハロゲンであり；
Ｒ８は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル及びＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０、１又は２個の置換基であり；そして
Ａｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルカノン、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル、（３から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アミノアルキル、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノＣ０−Ｃ８アルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、フェニル、ナフチル又は５から１０員のヘテロアリールを示す]
で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ８が、０個の置換基又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル及びＣ１−Ｃ２アルコキシから選ばれる１個の置換基を示す、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項３】
Ａｒが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル及びＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０、１、２又は３個の置換基で置換されている、請求項１又は２に記載の化合物又は塩。
【請求項４】
Ａｒが、それぞれが０から４個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チエニル、ピリダジニル又はピリミジニルを示す、請求項１又は２に記載の化合物又は塩。
【請求項５】
Ａｒが、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル及びＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チエニル又はピリダジニルを示す、請求項４に記載の化合物又は塩。
【請求項６】
Ａｒが、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、シアノ及びＣ１−Ｃ２アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジン−２−イル、１，３−チアゾール−２−イル、チエン−２−イル又はピリダジン−３−イルを示す、請求項５に記載の化合物又は塩。
【請求項７】
Ａｒが、２，６−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、５−フルオロ−２−メチル−フェニル、ピリジン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−シアノ−ピリジン−２−イル、３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、３−メトキシ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−シアノ−ピリジン−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル又は６−メトキシ−ピリジン−２−イルを示す、請求項５に記載の化合物又は塩。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、
（ａ）水素、ハロゲン又はシアノ；及び
（ｂ）式：
【化００３】
2007500130.tif 000102
（式中、
（ｉ）Ｌは結合であり；
（ｉｉ）Ｇは結合、ＮＨ、Ｎ（ＲＢ）、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ又は（Ｃ＝Ｏ）であり；そして
（ｉｉｉ）ＲＡ及びＲＢは、（１）水素；及び（２）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル及びＣ１−Ｃ２アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、（３から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、フェニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル及びピラジニルである）で表される基から、
それぞれ独立して選ばれる、請求項１−７のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキサミド、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、フェニル及びピリジルから、それぞれ独立して選ばれる、請求項８に記載の化合物又は塩。
【請求項１０】
Ｒ１及びＲ４が、水素、メチル及びエチルから、それぞれ独立して選ばれる、請求項９に記載の化合物又は塩。
【請求項１１】
Ｚ１及びＺ３が窒素であり、そしてＺ２がＣＲ２である、請求項１−１０のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項１２】
Ｒ２が、水素、シアノ、カルボキサミド、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フェニル及びピリジルから選ばれる、請求項１１に記載の化合物又は塩。
【請求項１３】
Ｚ１が窒素であり、Ｚ２がＣＲ２であり、そしてＺ３がＣＲ３である、請求項１−１０のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項１４】
Ｒ２及びＲ３が、水素、シアノ、カルボキサミド、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニル、ピリジル、メチルカルボキシレート及びエチルカルボキシレートから、それぞれ独立して選ばれる、請求項１３に記載の化合物又は塩。
【請求項１５】
Ｚ１がＣＲ１であり、Ｚ２が窒素であり、そしてＺ３がＣＲ３である、請求項１−１０のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項１６】
Ｒ３が、水素又はメチルである、請求項１５に記載の化合物又は塩。
【請求項１７】
Ｚ１及びＺ２が窒素であり、そしてＺ３がＣＲ３である、請求項１−１０のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項１８】
Ｒ３が、水素、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、ピリジル又はカルボキサミドである、請求項１５に記載の化合物又は塩。
【請求項１９】
Ｒ６及びＲ７が、共に水素である、請求項１−１８のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項２０】
Ｒ５が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル及びフェニルＣ１−Ｃ２アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、又はモノ−又はジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノである、請求項１−１９のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項２１】
Ｒ５が、エチル、プロピル、ブチル、エトキシ又はメトキシメチルである、請求項２０に記載の化合物又は塩。
【請求項２２】
化合物が、式：
【化００４】
2007500130.tif 000103
（式中、
Ｒ２及びＲ３は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキサミド、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、フェニル及びピリジルから、それぞれ独立して選ばれ；
Ｒ４は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル及びフェニルＣ１−Ｃ２アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はモノ−又はジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノであり；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して水素、メチル、エチル又はハロゲンであり；
Ｒ８は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル及びＣ１−Ｃ２アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０又は１個の置換基を示し；そして
Ａｒは、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、シアノ及びＣ１−Ｃ２アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、フェニル、２−ピリジル、１，３−チアゾール−２−イル、２−チエニル又は３−ピリダジニルを示す）
で表される、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項２３】
化合物が、式：
【化００５】
2007500130.tif 000104
（式中、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキサミド、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、フェニル及びピリジルから選ばれ；
Ｒ４は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル及びフェニルＣ１−Ｃ２アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、又はモノ−又はジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノであり；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して水素、メチル、エチル又はハロゲンであり；
Ｒ８は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル及びＣ１−Ｃ２アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０又は１個の置換基を示し；そして、
Ａｒは、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、シアノ及びＣ１−Ｃ２アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、フェニル、２−ピリジル、１，３−チアゾール−２−イル、２−チエニル又は３−ピリダジニルを示す）
で表される、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項２４】
化合物が、式：
【化００６】
2007500130.tif 000105
（式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキサミド、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、フェニル及びピリジルから選ばれ；
Ｒ４は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル及びフェニルＣ１−Ｃ２アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、又はモノ−又はジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノであり；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して水素、メチル、エチル又はハロゲンであり；
Ｒ８は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル及びＣ１−Ｃ２アルコキシからそれぞれ独立して選ばれる０又は１個の置換基を示し；そして、
Ａｒは、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、シアノ及びＣ１−Ｃ２アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、フェニル、２−ピリジル、１，３−チアゾール−２−イル、２−チエニル又は３−ピリダジニルを示す）
で表される、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項２５】
化合物が、式：
【化００７】
2007500130.tif 000106
（式中、
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキサミド、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、フェニル及びピリジルから選ばれ；
Ｒ４は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル及びフェニルＣ１−Ｃ２アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、又はモノ−又はジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノであり；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して水素、メチル、エチル又はハロゲンであり；
Ｒ８は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル及びＣ１−Ｃ２アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０又は１個の置換基を示し；そして、
Ａｒは、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、シアノ及びＣ１−Ｃ２アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、フェニル、２−ピリジル、１，３−チアゾール−２−イル、２−チエニル又は３−ピリダジニルを示す）
で表される、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項２６】
化合物が、ＧＡＢＡＡ受容体結合試験に於いて、１マイクロモル以下のＫｉを示す、請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項２７】
化合物が、ＧＡＢＡＡ受容体結合試験に於いて、１００ナノモル以下のＫｉを示す、請求項２６に記載の化合物又は塩。
【請求項２８】
化合物が、ＧＡＢＡＡ受容体結合試験に於いて、１０ナノモル以下のＫｉを示す、請求項２７に記載の化合物又は塩。
【請求項２９】
請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物又は塩を、生理学的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなる、医薬組成物。
【請求項３０】
医薬組成物が、注射液、エアゾール、クリーム、ゲル、ピル、カプセル、シロップ又は経皮投与用パッチとして製剤化されている、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
不安神経症、うつ病、睡眠障害、注意力欠如障害又はアルツハイマー型認知症の治療が必要な患者に、請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物又は塩の治療有効量を、投与することを含有してなる、不安神経症、うつ病、睡眠障害、注意力欠如障害又はアルツハイマー型認知症の治療方法。
【請求項３２】
ＣＮＳ作用薬及び請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物又は塩を、患者に投与することを含有してなる、ＣＮＳ作用薬の治療効果を増強する方法。
【請求項３３】
請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物又は塩の治療有効量を、患者に投与することを含有してなる、患者の短期記憶を改善する方法。
【請求項３４】
細胞の電気生理を検出可能な程度に調節するのに十分な量で、請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物又は塩と、ＧＡＢＡＡ受容体を発現する細胞を接触させ、それによりＧＡＢＡＡ受容体のシグナル伝達活性を調節することを含有してなる、ＧＡＢＡＡ受容体のシグナル伝達活性を調節する方法。
【請求項３５】
細胞が組み換え技術によって異種のＧＡＢＡＡ受容体を発現し、そして細胞の電気生理の調節を細胞内記録又はパッチクランプ記録によって検出する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
（ａ）化合物がＧＡＢＡＡ受容体と結合することが可能な条件下で、請求項１に記載の化合物と、試料を接触させる；
（ｂ）ＧＡＢＡＡ受容体と結合しない化合物を除去する；そして
（ｃ）ＧＡＢＡＡ受容体と結合した化合物の量を検出する；
工程、及びそれにより、試料中のＧＡＢＡＡ受容体の有無を測定することを含有してなる、試料中のＧＡＢＡＡ受容体の有無を測定する方法。
【請求項３７】
結合した化合物の有無を、オートラジオグラフィーを用いて検出する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
（ａ）化合物がＧＡＢＡＡ受容体と結合することが可能な条件下で対照試料を、請求項１に記載のある濃度の標識された化合物及び請求項１に記載のある濃度の標識されていない化合物（ここに於いて、標識されていない化合物の濃度は、標識された化合物の濃度より大きい）と接触させる；
（ｂ）ＧＡＢＡＡ受容体と結合しない化合物を除去できる条件下で、対照試料を洗浄する；そして
（ｃ）洗浄後に残っている標識された化合物の量に対応するシグナルを、バックグラウンド結合量として検出する；
ことによって、バックグラウンドの結合を測定し、そして、
（ｄ）工程（ａ）の濃度で化合物を存在させ、工程（ａ）の条件下で接触させる、請求項１に記載の標識された化合物と、試験試料を接触させる；
（ｅ）工程（ｂ）で用いた条件下で、試験試料を洗浄する；
（ｆ）洗浄後に試験試料中に残っている標識された化合物の量に対応するシグナルを検出する；そして
（ｇ）工程（ｆ）で測定されたシグナルから、工程（ｃ）で測定されたシグナルを差し引く；
（ここに於いて、工程（ｇ）の差し引き後に正の値の量が残っていれば、試験試料中にＧＡＢＡＡ受容体が存在していることを示すものである）
ことによって、ＧＡＢＡＡの結合量を測定すること、
を含有してなる、試料中のＧＡＢＡＡ受容体の有無を測定する方法。
【請求項３９】
第１試料及び第２試料の洗浄後に残っている標識された化合物の量をオートラジオグラフィーを用いて検出する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
不安神経症、うつ病、睡眠障害、注意力欠如障害、アルツハイマー型認知症又は短期記憶喪失に罹っている患者の治療に用いるため、容器中の請求項２９に記載の医薬組成物、及びこの組成物を用いるための説明書を含有してなる、包装された医薬製剤。
【請求項４１】
不安神経症、うつ病、睡眠障害、注意力欠如障害、アルツハイマー型認知症及び短期記憶喪失から選ばれる疾患に罹っている患者を治療する医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物又は塩の使用。
【請求項４２】
化合物が、
７−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−８−プロピル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン；
７−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−２，３−ジメチル−８−プロピル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン；
２−エチル−７−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−８−プロピル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン；
７−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−８−プロピル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル；
７−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−８−プロピル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸エチル；
７−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−２−メチル−８−プロピル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン；
７−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−８−プロピル−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン；
８−プロピル−７−（２−ピリジン−２−イル−イミダゾール−１−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン；
８−プロピル−７−（２−ピリジン−２−イル−イミダゾール−１−イルメチル）−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン；
７−［２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾール−１−イルメチル］−８−プロピル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン；
７−［２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾール−１−イルメチル］−８−プロピル−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン；
７−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−８−プロピル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン；
７−［（ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−２−フェニル−８−プロピル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン；
７−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−５−メチル−８−プロピル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン；
７−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−８−プロピル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル；又は
７−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−８−プロピル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
である、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項４３】
化合物が、
７−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−２−メチル−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
７−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−２−メチル−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
７−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
７−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
１−｛７−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
７−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−８−プロピル−２−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
７−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−２−メトキシメチル−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
７−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−２−メトキシメチル−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
２−シクロブチル−７−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
８−プロピル−７−（２−ピリジン−２−イル−イミダゾール−１−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
７−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾール−１−イルメチル］−２−メチル−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
７−［２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
２−メチル−８−プロピル−７−（２−チアゾール−２−イル−イミダゾール−１−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
２−メチル−８−プロピル−７−（２−ピリジン−２−イル−イミダゾール−１−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
６−［１−（８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピリジン−２−オール；
７−［２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾール−１−イルメチル］−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
８−プロピル−７−（２−チオフェン−２−イル−イミダゾール−１−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
２−メチル−８−プロピル−７−（２−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
７−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾール−１−イルメチル］−８−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
７−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾール−１−イルメチル］−８−エチル−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
８−エチル−７−［２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−イミダゾール−１−イルメチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
８−エチル−７−［２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−イミダゾール−１−イルメチル］−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
２−エチル−７−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
２−ジフルオロメチル−７−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
７−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−２−フェニル−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
７−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−２−イソプロピル−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
２−フルオロメチル−７−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
８−（２，２−ジフルオロ−エチル）−７−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
２−［１−（８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ニコチノニトリル；
６−［１−（８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル；
７−｛［２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−８−プロピル−２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
７−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−２−イソプロポキシ−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
７−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−２，５−ジメチル−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
２−エチル−７−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−５−メチル−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
２，８−ジエチル−７−［２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−イミダゾール−１−イルメチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
７−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−８−メトキシメチル−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
１−｛７−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル｝−プロパン−１−オール；
１−｛７−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル｝−プロパン−１−オール；
｛７−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル｝−メタノール；
７−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−２−メチル−８−プロペニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
７−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−８−プロピル−２−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
８−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−７−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
８−（２−ベンジルオキシ−エチル）−７−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
３−｛７−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル｝−プロパン−１−オール；
８−（２−フルオロ−エチル）−７−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
８−（３−クロロ−プロピル）−７−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
２−｛７−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル｝−エタノール；
８−（３−フルオロ−プロピル）−７−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
８−（３−フルオロ−プロピル）−７−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
８−エチル−７−｛［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
８−プロピル−７−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
２−｛１−８−（３−フルオロ−プロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ニコチノニトリル；
６−｛１−８−（３−フルオロ−プロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピリジン−２−カルボニトリル；
７−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸エチル；
７−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸アミド；
７−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
７−［４−クロロ−２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
２−｛メチレンアミノ−［１−（２−メチル−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−メチレン｝−ペンタ−３−エンニトリル
｛１−［１−８−エトキシ−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フルオロ−ペンタ−１，３−ジエニル｝−メチレン−アミン；
８−エチル−７−｛［２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
８−エトキシ−７−｛［２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
７−｛［２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−２−メトキシ−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
２−エトキシ−７−｛［２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
７−｛［２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−アミン；
２−（７−｛［２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル）−プロパン−２−オール；
２−（エトキシメチル）−７−｛［２−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
７−｛［２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸メチル
２−（７−｛［２−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル）−プロパン−２−オール；
６−（１−｛［２−（メトキシメチル）−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル；
７−｛［２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−８−プロピル−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
７−｛［２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−８−プロピル−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
２−クロロ−７−｛［２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
７−｛［２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−８−プロピル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
７−｛［２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−８−プロピル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
７−｛［２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−Ｎ，Ｎ，８−トリプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
６−（１−｛２−（エトキシメチル）−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル；
２−（エトキシメチル）−７−｛［２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
６−｛１−［（２−メチル−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピリジン−２−カルボニトリル；
７−｛［２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−２−（イソプロポキシメチル）−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
６−（１−｛［２−（イソプロポキシメチル）−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル；；
２−［シクロペンチルオキシ）メチル］−７−｛［２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
７−｛［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−２−メチル−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
３−｛１−［（８−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ベンゾニトリル；
８−エチル−７−｛［２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
８−エチル−７−｛［２−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
７−｛［２−（６−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−８−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
７−｛［２−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−８−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
７−｛［２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸；又は
６−｛１−［（８−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピリジン−２−カルボニトリル；
である、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項４４】
化合物が、
８−エチル−７−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾール−１−イルメチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
７−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−３−メチル−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
７−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
７−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−３−フェニル−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
３−ジフルオロメチル−７−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
７−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−３−メチル−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
７−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
７−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
１−｛７−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−３−イル｝−エタノール；
７−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−８−プロピル−３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
７−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−３−メトキシ−メチル−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
７−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−３−メトキシメチル−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
３−シクロブチル−７−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
８−プロピル−７−（２−（２−ピリジン−２−イル−イミダゾール−１−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
７−［２−（２、５−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾール−１−イルメチル］−３−メチル−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
７−［２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
３−メチル−８−プロピル−７−（２−（２−チアゾール−２−イル−イミダゾール−１−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
３−メチル−８−プロピル−７−（２−ピリジン−２−イル−イミダゾール−１−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
６−［１−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピリジン−２−オール；
７−［２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾール−１−イルメチル］−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
８−プロピル−７−（２−チオフェン−２−イル−イミダゾール−１−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
３−メチル−８−プロピル−７−（２−ピリダジン−３−イル−イミダゾール−１−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
７−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾール−１−イルメチル］−８−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
７−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾール−１−イルメチル］−８−エチル−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
８−エチル−７−［２−（５−フルオロ−フェニル）−イミダゾール−１−イルメチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
８−エチル−７−［２−（５−フルオロ−フェニル）−イミダゾール−１−イルメチル］−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
３−エチル−７−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
７−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−３，５−ジメチル−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
３−エチル−７−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−５−メチル−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
３，８−ジエチル−７−［２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−イミダゾール−１−イルメチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
７−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−８−メトキシメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
７−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−３−イソプロピル−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
１−｛７−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−８−イル｝−プロパン−１−オール；
１−｛７−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−８−イル｝−プロパン−１−オール；
｛７−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−３−イル｝−メタノール；
７−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−３−メチル−８−プロペニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
７−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−８−プロピル−３−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
７−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−８−メトキシメチル−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
３−｛７−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−８−イル｝−プロパン−１−オール；
８−（２−フルオロ−エチル）−７−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
２−｛７−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−８−イル｝−エタノール；
８−（３−フルオロ−プロピル）−７−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
８−（３−フルオロ−プロピル）−７−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
８−プロピル−７−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
２−｛１−［８−（３−フルオロ−プロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ニコチノニトリル；
６−｛１−［８−（３−フルオロ−プロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピリジン−２−カルボニトリル；
７−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル；
７−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−３−カルボン酸アミド；
７−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
７−［４−クロロ−２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；又は
２−｛メチレンアミノ−［１−（３−メチル−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−メチレン｝−ペンタ−３−エンニトリル；
である、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項４５】
化合物が、７−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−１−メチル−８−プロピル−イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン又は７−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−１−メチル−８−プロピル−イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジンである、請求項１に記載の化合物又は塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に、有用な薬理学的性質を有するイミダゾピリミジン及びトリアゾロピリミジンに関する。本発明は更にこのような化合物を含有してなる医薬組成物及び中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療におけるこのような化合物の使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ＧＡＢＡＡ受容体スーパーファミリーは、神経伝達物質であるγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）活性を主に阻害する、受容体の一種である。ＧＡＢＡは、均質ではないが広く哺乳動物の脳に分布しており、ＧＡＢＡＡ受容体と呼ばれる蛋白質複合体との相互作用によって、脳に於ける多くの作用を介在し、塩素伝達及び膜分極を変化させる。抗不安薬及び鎮静性のベンゾジアゼピンをはじめとする多くの薬剤もこの受容体に結合する。ＧＡＢＡＡ受容体はＧＡＢＡに応答して開き、塩素を細胞に導入する塩素チャンネルを有している。これは又、細胞膜電位の過分極によって神経活性の減弱をもたらすとも言える。
【０００３】
ＧＡＢＡＡ受容体は５つのタンパク質サブユニットからなっている。これらのＧＡＢＡＡ受容体サブユニットのｃＤＮＡの多くはクローン化され、そしてこれらの一次構造は決定されている。これらのサブユニットは４つの膜貫通らせんの塩基モチーフを共有しているが、これらは幾つかのグループに種分けするのに十分な配列多様性を有している。今日まで、少なくとも６つのα、３つのβ、３つのγ、１つのε、１つのδ及び２つのρサブユニットが同定されている。天然のＧＡＢＡＡ受容体は具体的に２つのαサブユニット、２つのβサブユニット及び１つのγサブユニットからなっている。主な天然の受容体の組み合わせは、α１β２γ２、α２β３γ２、α３β３γ２及びα５β３γ２であることを示唆する多くの証拠（メッセージの振り分け、ゲノムの局在化及び生化学研究の結果のようなもの）が挙げられている。
【０００４】
ＧＡＢＡＡ受容体のＧＡＢＡへの結合部位（受容体複合体あたり２箇所）はα及びβサブユニットからのアミノ酸によって形成されている。α及びβサブユニットからのアミノ酸は一緒になって、受容体あたり１つのベンゾジアゼピン部位を形成し、そこでベンゾジアゼピンはその薬理学的な活性を発揮する。更に、このＧＡＢＡＡ受容体は他の種類の薬剤の幾つかと相互作用を行う部位を含有している。これらは、ステロイド結合部位、ピクロトキシン部位及びバルビツール酸部位を含有している。ＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位は、他の種類の薬剤又はＧＡＢＡとの相互作用部位と重ならない、受容体複合体上の明確に異なった部位である。
【０００５】
古典的なアロステリック機構では、ベンゾジアゼピン部位への薬剤の結合は、ＧＡＢＡＡ受容体のＧＡＢＡへの親和性を変化させる。ＧＡＢＡのＧＡＢＡＡ受容体チャンネルを開口させる能力を増強させるベンゾジアゼピン及び関連の薬剤は、そのＧＡＢＡの能力増強の程度により、作動薬又は部分的作動薬として知られている。同じ部位を占有してＧＡＢＡの作用を負に調節する、β−カルボリン誘導体のようなその他の種類の薬剤は、逆作動薬と呼ばれている。同じ部位を占有してＧＡＢＡの活性に殆ど、又は全く影響を与えない化合物は、作動薬又は部分的作動薬の活性をブロックすることができるので、ＧＡＢＡＡ受容体拮抗薬と称される。
【０００６】
ベンゾジアゼピン部位で作用する薬剤の重要なアロステリック調節効果は早くから認められており、受容体サブタイプ別の活性分布は薬理学上の発見において最重要分野となっている。ベンゾジアゼピン部位で作用する作動薬は、抗不安、鎮静、抗痙攣及び催眠効果を示し、一方この部位で逆作動薬として作用する化合物は不安惹起、認識増強及び痙攣促進効果を発現する。
【０００７】
ベンゾジアゼピンは長期間医薬として使用されてきたが、これらの化合物は多くの望ましくない副作用を示すことがある。従って、ＧＡＢＡＡ受容体活性化及び／又は活性を調節するさらなる治療剤が当該分野に於いて望まれている。本発明はこの要望を充足し、そして更に関連する効果を提供するものである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は式Ｉのイミダゾピリミジン及びトリアゾロピリミジン、更にこのような化合物の薬学的に許容される塩を提供する。
【０００９】
【化００８】
2007500130.tif 000003
【００１０】
式中、
Ｚ１は、窒素又はＣＲ１であり；
Ｚ２は、窒素又 はＣＲ２であり；
Ｚ３は、窒素又 はＣＲ３であり；そして
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３のうちの１つ以上（ただし、２以下）は、窒素である。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、（ａ）及び（ｂ）から、それぞれ独立して選ばれる。
（ａ）は、水素、ハロゲン、ニトロ及びシアノであり；及び
（ｂ）は、式：
【００１１】
【化００９】
2007500130.tif 000004
【００１２】
（式中、、
Ｌは、結合又はＣ１−Ｃ８アルキレンであり；
Ｇは、結合、
【００１３】
【化０１０】
2007500130.tif 000005
【００１４】
（ここに於いて、ｍは０、１又は２である）であり；そして
ＲＡ及びＲＢの各々は、
（ｉ）水素；及び
（ｉｉ）それぞれが置換されていてもよく、そして好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、（３から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ０−Ｃ２アルキル及び（５から１０員のヘテロアリール）Ｃ０−Ｃ２アルキル；からそれぞれ独立して選ばれる）で表される基である。
Ｒ５は、
（ａ）水素、ハロゲン又はシアノ；又は
（ｂ）それぞれが置換されていてもよく、そして好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、フェニルＣ１−Ｃ４アルコキシ及び、５又は６員のヘテロアリールから、それぞれ独立して選ばれる０から５個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノである。
【００１５】
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して水素、メチル、エチル又はハロゲンである。
Ｒ８は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル及びＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０、１又は２個の置換基である。そして
Ａｒは、それぞれが置換されていてもよく、そして好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルカノン、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル、（３から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アミノアルキル、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ８アルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、フェニル、ナフチル又は５から１０員のヘテロアリールを示す。
【００１６】
ある態様に於いて、そのような化合物とは、ＧＡＢＡＡ受容体の活性及び／又はＧＡＢＡＡ受容体が介在するシグナル伝達を調節する本明細書で提供されるＧＡＢＡＡ受容体調節剤である。ＧＡＢＡＡ受容体調節剤は、好ましくは、高親和性及び高選択性のＧＡＢＡＡ受容体リガンドであり、例えばヒトＧＡＢＡＡ受容体のように、ＧＡＢＡＡ受容体の作動薬、逆作動薬又は拮抗薬として作用するものである。このように、これらは多くのＣＮＳ疾患の治療に於いて有用である。
【００１７】
さらなる態様に於いて、本発明は上記の１つ又はそれ以上の化合物又は塩を薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と組み合わせて含有してなる、医薬組成物を提供する。容器中のこのような医薬組成物及び、不安神経症、うつ病、睡眠障害、注意力欠如障害、統合失調症又は短期記憶喪失又はアルツハイマー型認知症のような認識力障害に罹っている患者の治療にこの組成物を使用するための指示書からなる包装された医薬製剤も提供する。
【００１８】
他の態様に於いて、本発明は更に、治療を必要とする患者に上記のような化合物の治療有効量を投与することを含有してなる、不安神経症、うつ病、睡眠障害、注意力欠如障害、統合失調症又は認識力障害のような、いくつかのＣＮＳ疾患に罹っている患者を治療する方法を提供する。治療を必要とする患者に上記のような化合物の治療有効量を投与することを含有してなる、患者の短期記憶を改善する方法も提供する。ＣＮＳ疾患に罹っているヒト、飼いならされた愛玩動物（ペット）又は家畜を本発明の化合物で治療することも又本発明の範囲に属するものである。
【００１９】
別の態様に於いて、本発明はその他のＣＮＳ活性化合物の作用を増強する方法を提供する。これらの方法は患者に、治療有効量の式Ｉの化合物又は塩を、治療有効量の他のＣＮＳ活性化合物と併用して投与することを含有してなる。
【００２０】
本発明は更に、式Ｉの化合物を試料（例えば、組織切片）中のＧＡＢＡＡ受容体の局在化のためのプローブとしての使用することにも関する。ある態様に於いて、ＧＡＢＡＡ受容体はオートラジオグラフィーを用いて測定される。更に、本発明は、工程（ａ）試料を上記のような化合物と、当該化合物がＧＡＢＡＡ受容体と結合する条件下で、接触させ；（ｂ）ＧＡＢＡＡ受容体と結合しない化合物を除去し；そして（ｃ）ＧＡＢＡＡ受容体と結合した化合物を検出することを含有してなる、試料中のＧＡＢＡＡ受容体の有無を判定する方法を提供する。
【００２１】
さらなる他の態様に於いて、本発明は本明細書で開示されている化合物、その中間体も含めて、の調製方法を提供する。
本発明のこれら及び他の態様は、以下の詳細な説明を参照することにより、明らかにされるものである。
【００２２】
（発明の詳細な説明）
上記のように、本発明はイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン及び［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンを包含する、式Ｉのイミダゾピリミジン及びトリアゾロピリミジンを提供する。ある好ましい化合物はＧＡＢＡＡ受容体に、好ましくは高い選択性で、結合する。より好ましいこのような化合物は、更に脳機能の効果的な調節を提供する。特定の動作理論に関連させなくても、このような化合物とＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位との相互作用は、これら化合物の薬理学的効果をもたらすものと考えられる。このような化合物は、さまざまな状況でＧＡＢＡＡ受容体の局在化を決定又はＧＡＢＡＡ受容体活性を調節するために、インビトロ又はインビボで使用することができる。
【００２３】
（化学的な説明及び用語）
本明細書で提供される化合物は一般に、標準的な命名法を用いて記載されている。不斉中心を有する化合物について、（特に他の規定がなければ）全ての光学異性体及びこれらの混合物が範囲内であることを理解すべきである。特定の立体化学又は異性体が特に指示されていなければ、全てのキラル体（エナンチオマー及びジアステレオマー）及びラセミ形態を、更に全ての構造の幾何異性形態も意図している。オレフィンの幾何異性体、Ｃ＝Ｎの２重結合等は、本明細書に記載の化合物中に存在し、このような安定な異性体の全ては、本発明中に含まれていると意図されている。シス及びトランス幾何異性体も含まれていると意図されており、異性体の混合物として又は分離された異性体として単離してもよい。１つ以上の原子が同位元素（すなわち同じ原子番号を有するが、異なった質量数を有する原子）で置換された化合物も含まれていると意図されている。一般的な例として、これに限定されないが、水素の同位元素はトリチウム及び重水素を含み、炭素の同位元素は１１Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃを含む。
【００２４】
ある化合物は、可変基を含む一般式を用いて本明細書では記載されている。他に特定しない限り、このような式にあるそれぞれぞれの可変基は、他の可変基からそれぞれ独立して定義されており、１つの式で一回以上現れる可変基は、それぞれ独立して定義されている。従って、例えばある基が、０−２Ｒ＊で置換されていると記載されていると、この基は非置換又は２個以下のＲ＊基で置換されており、Ｒ＊はＲ＊の定義から、それぞれ独立して選ばれる。また、置換基及び／又は可変基の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物（すなわち、単離でき、特定化でき、そして生物活性を測定できる化合物）をもたらす場合だけ許される。
【００２５】
「薬学的に許容される塩」は、化合物の酸又は塩基の塩形態であり、この塩形態は過度な毒性又は発癌性なしに、及び好ましくは刺激、アレルギー反応、又はその他の問題もしくは合併症をもたらさずに、ヒト又は動物の組織に接触させて用いるのに適しているものである。このような塩は、アミンのような塩基残基の鉱酸及び有機酸塩を、またカルボン酸のような酸残基のアルカリ又は有機塩を包含する。具体的な薬学的に許容される塩は、これに限定されないが、塩酸、リン酸、臭化水素酸、リンゴ酸、グリコール酸、フマル酸、硫酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、硝酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ステアリン酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、パモン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、プロピオン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヨウ化水素酸、フェニル酢酸、酢酸のようなアルカノイル酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ｎは０−４である）等のような酸の塩を包含する。同様に、薬学的に許容されるカチオンは、これに限定されないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムを包含する。当業者は、本明細書で提供される化合物のためのさらなる薬学的に許容される塩が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，ｐ．１４１８（１９８５）に記載されているものを包含しているということを認識できるであろう。一般的に、薬学的に許容される酸又は塩基の塩は、塩基又は酸の部位を含んでいる親化合物からいくつかの慣用の化学的方法によって合成することができる。つまり、このような塩は、これの化合物の遊離酸又は塩基形態を水又は有機溶媒、又はこれらの混合物中で化学量論的な量の適当な塩又は酸と接触させることによって調製でき；一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水溶媒の使用が好ましい。
【００２６】
式Ｉの化合物の各々は、必要としないが、水和物、溶媒和物又は非共有錯体の形態とすることができる。更に、各種の結晶形及び多形体は本発明の範囲内である。式Ｉの化合物のプロドラッグも本明細書で提供される。
「プロドラッグ」は、本明細書で提供される化合物の構造的な要求を完全に充たしていないが、患者へ投与した後に、インビボで修飾されて、式Ｉ、又は本明細書で提供される他の式の化合物を生ずる化合物である。例えば、プロドラッグは本明細書で提供されるような化合物のアシル化誘導体であってよい。プロドラッグは、哺乳動物に投与すると、開裂してそれぞれ遊離のヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基を形成する、ヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基と任意の基とが結合している化合物を包含している。プロドラッグの例は、これに限定されないが、本明細書で提供される化合物中のアルコール及びアミン官能基の酢酸、ギ酸及び安息香酸の誘導体を包含する。本明細書で提供される化合物のプロドラッグは、化合物中の官能基を、修飾体がインビボで開裂して親化合物になるような方法で、修飾することによって調製することができる。
【００２７】
本明細書で用いられている「置換基」は、特定の分子中の原子に共有結合している分子の残基を示す。例えば、「環置換基」は、環員である原子（好ましくは炭素又は窒素原子）に共有結合しているハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基又は本明細書で述べられている他の基のような残基であってよい。「置換」という用語は、分子構造中の水素原子を上記の置換基で、指定された原子の原子価が過剰にならないように、かつ置換によって化学的に安定な化合物（すなわち、単離でき、特定化でき、生物活性を試験することができる化合物）が得られるように、置き換えることを示す。置換基がオキソ（すなわち、＝Ｏ）の場合は、原子上の２つの水素が置き換わる。芳香族部分がオキソ基で置換されるときは、芳香環が対応する部分飽和環に置き換わる。例えば、オキソで置換されたピリジル基はピロリドンである。
【００２８】
「置換されていてもよい」という語句は、ある基が非置換であるか又は、１つ以上の可能な位置、具体的には１、２、３、４又は５位が、１つ以上の本明細書で開示されているような適当な基で置換されていることを示している。置換されていてもよいは、「０からＸ個の置換基で置換されている」（ここに於いてＸは置換基の最大数である）という語句でも表される。
【００２９】
２つの文字又は符号の間にないダッシュ（「−」）は置換基の結合位置を示すために用いられている。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を介して結合している。
【００３０】
本明細書で用いられている「アルキル」は、分枝鎖と直鎖の飽和脂肪族炭化水素基（ここに於いて、特定のこのような基は、指示された数の炭素原子を有する）の両方を含むように意図されている。従って、本明細書で用いられているようなＣ１−Ｃ６アルキルは、１から６個の炭素原子を有するアルキル基を示している。「Ｃ０−Ｃ４アルキル」は、結合又はＣ１−Ｃ４アルキル基を示す。アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル及び３−メチルペンチルのような、１から８個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、１から６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及び１から４個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ４アルキル）を有する基を包含する。ある態様に於いて、好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル及び３−ペンチルである。「アミノアルキル」は、１つ以上の−ＮＨ２置換基で置換されている、ここで定義されているアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」は１つ以上の−ＯＨ置換基で置換されている、ここで定義されているアルキル基である。
【００３１】
「アルケニル」は、エテニル及びプロペニルのような、１つ以上の炭素−炭素２重結合を含有してなる直鎖又は分枝鎖の炭化水素を示す。アルケニル基は、エテニル、アリル又はイソプロペニルのような、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル及びＣ２−Ｃ４アルケニル基（これらの各々は、２から８、２から６又は２から４個の炭素原子を有している）を包含する。
【００３２】
「アルキニル」は、１つ以上の炭素−炭素３重結合を含有してなる直鎖又は分枝鎖の炭化水素を示す。アルキニル基はＣ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル及びＣ２−Ｃ４アルキニル基を包含し、これらの各々は、２から８、２から６又は２から４個の炭素原子を有している。アルキニル基は、例えばエチニル及びプロピニルのような基を包含する。
【００３３】
「アルコキシ」として本明細書で用いられている語は、酸素を介して結合している、上記のようなアルキル、アルケニル又はアルキニル基を意味する。アルコキシ基は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びＣ１−Ｃ４アルコキシ基を包含し、これらの各々は、１から６又は１から４個の炭素原子を有している。メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソシ、３−ヘキソキシ及び３−メチルペントキシが代表的なアルコキシ基である。同様に、「アルキルチオ」は、硫黄を介して結合している、上記のようなアルキル、アルケニル又はアルキニル基を意味する。
【００３４】
「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、アダマンチル、デカヒドロ−ナフタレニル、オクタヒドロ−インデニル、及びシクロヘキセニルのような上記のいずれかの部分飽和変異体のような、全ての環員原子が炭素である、飽和又は部分飽和の環状基である。このような基は、具体的に、３から約１０個の環員炭素原子を含有しており、ある態様に於いて、このような基は３から７個の炭素原子を有している（すなわち、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）。置換される場合には、どの環員炭素原子も指定されたどの置換基にも結合できる。
【００３５】
「（シクロアルキル）アルキル」という用語中の、「シクロアルキル」及び「アルキル」は上で定義したようなもので、結合の位置はアルキル基上である。これらのある基は（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルであり、ここではシクロアルキル基が直接結合又はＣ１−Ｃ４アルキルを介して結合している。この用語は、例えばシクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル及びシクロヘキシルエチルを包含する。同様に、「（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシを介して結合しているＣ３−Ｃ７シクロアルキル基を示す。
【００３６】
「アルカノイル」という用語は、カルボニルを介して結合している上で定義したアルキル基を示す。アルカノイル基は、それぞれ２から８個、２から６個又は２から４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル及びＣ２−Ｃ４アルカノイル基を包含する。「Ｃ１アルカノイル」は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈを示し、（Ｃ２−Ｃ８アルカノイルと共に）「Ｃ１−Ｃ８アルカノイル」という用語によって包括される。エタノイルはＣ２アルカノイルである。
【００３７】
本明細書で用いられているような「オキソ」という用語は、ケト（Ｃ＝Ｏ）基を示す。非芳香環の置換基であるオキソ基は、−ＣＨ２−から−Ｃ（＝Ｏ）への変換をもたらす。芳香環へのオキソ置換の導入が芳香性を破壊することは明らかであろう。
【００３８】
「アルカノン」は、炭素原子が直鎖又は分枝鎖にアルキル配列しているケトン基である。「Ｃ３−Ｃ８アルカノン」、「Ｃ３−Ｃ６アルカノン」及び「Ｃ３−Ｃ４アルカノン」は、それぞれ３から８個、６個又は４個の炭素原子を有するアルカノン基を示す。例を挙げると、Ｃ３アルカノン基は、構造：−ＣＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ３を有する。
【００３９】
同様に、「アルキルエーテル」は、炭素−炭素結合を介して結合している直鎖又は分枝鎖のエーテル置換基を示す。アルキルエーテル基は、それぞれ２から８個、６個又は４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル及びＣ２−Ｃ４アルキルエーテル基を包含する。例を挙げると、Ｃ２アルキルエーテル基は構造：−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３を有する。
【００４０】
「アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニルを介して結合しているアルコキシ基（すなわち、一般構造：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキルを有する基）を示す。アルコキシカルボニル基は、それぞれ２から８個、６個又は４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６及びＣ２−Ｃ４アルコキシカルボニル基を包含する。「Ｃ１アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨを示し、これは「Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル」の用語に含まれる。このような基は、アルキルカルボキシレート基としても示される。例えば、メチルカルボキシレートは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３を、エチルカルボキシレートは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３を示す。
「カルボキサミド」という用語は、アミド基（すなわち、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２）を示す。
【００４１】
「アルキルアミノ」は、一般構造：−ＮＨ−アルキル又は−Ｎ（アルキル）（アルキル）を有する、２級又は３級のアミン置換基を示し、ここに於いてアルキル基は同一でも異なってもよい。このような基は、例えば、アルキルの各々が同一でも異なってもよく、１から６個の炭素原子を含有している、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基を、更にモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基を包含する。アルキルアミノアルキルは、アルキル基を介して結合するアルキルアミノ基（すなわち、一般構造：−アルキル−ＮＨ−アルキル又は−アルキル−Ｎ−（アルキル）（アルキル）を有する基）を示す。このような基は、例えばモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノＣ１−Ｃ８アルキル（ここに於いて、アルキルの各々は同一でも異なってもよい）を包含する。「モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノＣ０−Ｃ８アルキル」は、直接結合又はＣ１−Ｃ８アルキル基を介して結合する、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ基を示す。以下は代表的なアルキルアミノアルキル基である。
【００４２】
【化０１１】
2007500130.tif 000006
【００４３】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。
「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン原子で置換された、分枝鎖又は直鎖のアルキル基（例えば、「Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル」は、１から８個の炭素原子を有し、「Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル」は、１から２個の炭素原子を有する）である。ハロアルキル基の例は、これに限定されないが、モノ−、ジ−又はトリ−フルオロメチル；モノ−、ジ−又はトリ−クロロメチル；モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−又はペンタ−フルオロエチル；及びモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−又はペンタ−クロロロエチルを包含する。代表的なハロアルキル基はトリフルオロメチル及びジフルオロメチルである。
「ハロアルコキシ」という用語は、酸素結合を介して結合した、上で定義したハロアルキル基を示す。「Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ」基は、１から８個の炭素原子を有する。
【００４４】
ここで用いられている「アリール」という用語は、芳香環に炭素のみを含有している芳香族基を表わす。このような芳香族基は更に炭素又は非炭素原子又は基で置換されていてもよい。一般的なアリール基は１から３個の分離、縮合、スピロ又は懸吊した環及び６から１８個の環員原子を含有し、環員として異種原子を含まない。好ましいアリール基は、フェニル、ナフチル（１−ナフチル及び２−ナフチルを含有する）及びビフェニルのような、６から１２員の基である。
アリールアルキル基は、アルキル基を介して結合するアリール基であり；アリールアルコキシ基はアルコキシ残基を介して結合するアリール基である。例えば、フェニルＣ１−Ｃ２アルコキシは、ベンジルオキシ又はフェニルエトキシ（フェネチルオキシとしても知られている）を示す。
【００４５】
「複素環」又は「複素環基」という用語は、環の各々に３から８個の原子、そして１つ以上の環に、それぞれ独立して選ばれる１から４個の異種原子（すなわち、酸素、硫黄又は窒素）を有する、１又は２個の環を有する飽和、部分飽和又は芳香族の基を示すために用いられている。この複素環は、環員の異種原子又は炭素原子を介して、安定な構造をもたらすように結合することができ、そして得られる化合物が安定になるなら、炭素又は窒素原子上で置換されていてもよい。窒素及び／又は硫黄の異種原子のいずれも、酸化されていてもよく、そして窒素原子のいずれも、４級化されていてもよい。
【００４６】
ある複素環は、５から７員の単環性の基及び７から１０員の２環性の基のような「ヘテロアリール」（すなわち、１から４個の異項原子（残余の環員原子が炭素原子）を有する１つ以上の芳香環からなる）である。ヘテロアリール基中のＳ及びＯの総数が、１を上回るときは、これらの複素原子は互いに隣接しない。好ましくは複素環基中のＳ及びＯ原子の総数は、１、２、又は３以下で、より好ましくは１又は２で、最も好ましくは１以下である。ヘテロアリール基の例は、ピリジル、インドリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、ピロリル、ピラゾリル及び５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを包含する。２環性のヘテロアリール基は、必要としないが、芳香環に加えて飽和の環を含有していてもよい（例えば、テトラヒドロキキノリニル又はテトラヒドロイソキノリニル基）。「５又は６員のヘテロアリール」は５又は６個の環員原子を有する単環性のヘテリアリールである。
【００４７】
他の複素環は、本明細書では「ヘテロシクロアルキル」（すなわち、飽和又は部分飽和の複素環）を意味する。ヘテロシクロアルキル基は、３から約８個の環員原子、更に典型的には３から７個（又は５から７個）の環員原子を有する。ヘテロシクロアルキル基の例では、モルホリニル、ピペラジニル及びピロリジニルが包含される。（３から６員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル基は、直接結合又はＣ１−Ｃ４アルキル基を介して結合している、３から６個の環員原子を有するヘテロシクロアルキル基である。ヘテロシクロアルキル基の例では、モルホリニル、ピペラジニル及びピロリジニル基が包含される。
【００４８】
「ＧＡＢＡＡ受容体」及び「ベンゾジアゼピン受容体」という用語は、ＧＡＢＡに検出可能な程度に結合し、そして塩素伝達性及び膜分極の変化に依存する用量で介在する蛋白質複合体を示す。天然由来の哺乳動物（特にヒト又はラット）のＧＡＢＡＡ受容体サブユニットからなる受容体が、たとえサブユニットが修飾されていても、その修飾が受容体のＧＡＢＡとの結合能力を実質的に阻害しない（すなわち、受容体のＧＡＢＡに対する結合親和性が５０％以上保持されている）ならば、一般的に好ましい。候補となるＧＡＢＡＡ受容体のＧＡＢＡに対する結合親和性は、本明細書で提供される標準リガンド結合試験を用いて評価できる。「ＧＡＢＡＡ受容体」という用語の範囲に入る種々のＧＡＢＡＡ受容体のサブタイプがあることは明らかなことである。これらのサブタイプには、α２β３γ２、α３β３γ２、α５β３γ２及びα１β２γ２受容体サブタイプが含まれるが、これらに限定されるものではない。ＧＡＢＡＡ受容体は、ラット大脳皮質調製物又はヒトＧＡＢＡＡ受容体を発現している細胞といった、多種の供給源から得ることができる。具体的なサブタイプは標準的な技術を用いて（例えば、本明細書に記載のように、目的のサブユニットをコードするｍＲＮＡを宿主細胞に導入することによって）容易に調製することができる。
【００４９】
ＧＡＢＡＡ受容体の「作動薬」は、ＧＡＢＡＡ受容体におけるＧＡＢＡの活性を増強させる化合物である。作動薬は又、ＧＡＢＡがＧＡＢＡＡ受容体に結合することをも増強させるが、それは必ずしも必要なことではない。ＧＡＢＡＡ作動薬として作用する化合物の能力は、実施例７で提供されている試験のような、電気生理学的試験を用いて測定することができる。
【００５０】
ＧＡＢＡＡ受容体の「逆作動薬」は、ＧＡＢＡＡ受容体におけるＧＡＢＡの活性を低下させる化合物である。逆作動薬は、ＧＡＢＡがＧＡＢＡＡ受容体に結合することも阻害するが、それは必ずしも必要なことではない。ＧＡＢＡが誘導するＧＡＢＡＡ受容体活性の低下は、実施例７で提供されている試験のような、電気生理学的試験を用いて測定することができる。
【００５１】
本明細書で用いられているようなＧＡＢＡＡ受容体の「拮抗薬」は、ＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位を占有するが、ＧＡＢＡＡ受容体におけるＧＡＢＡの活性に検出可能な活性低下を示さない化合物である。このような化合物は作動薬又は逆作動薬の作用を阻害することができる。ＧＡＢＡＡ受容体拮抗薬の活性は、実施例６に提供されている試験のような、適切なＧＡＢＡＡ受容体結合試験、及び本明細書の実施例７で提供されている電気生理学的試験のような、適切な機能試験を組み合わせて用いて測定することができる。
【００５２】
「ＧＡＢＡＡ受容体調節剤」とは、ＧＡＢＡＡ受容体作動薬、逆作動薬又は拮抗薬として作用する化合物であればよく、ある態様に於いては、このような調節剤が標準ＧＡＢＡＡ受容体放射性リガンド結合試験に於いて１マイクロモルより低い親和定数（Ｋｉ値）を、又は電気生理学的試験に於いて１マイクロモルより低いＥＣ５０を示す。他の態様に於いて、ＧＡＢＡＡ受容体調節剤は５００ｎＭ、２００ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ、１０ｎＭ又は５ｎＭより低い親和定数又はＥＣ５０を示す。
【００５３】
ＧＡＢＡＡ受容体におけるＫｉ値が１マイクロモルより低い、好ましくは１００ナノモルより低い又は１０ナノモルより低ければ、ＧＡＢＡＡ受容体調節剤は「高親和性」を有するとされる。ＧＡＢＡＡ受容体におけるＫｉ値を測定する代表的な試験は本明細書の実施例６に示されている。試験に用いる受容体サブタイプによってＫｉ値が変わることは明らかなことである。また、高親和性を示す化合物は「サブタイプ特異的」である（すなわち、一つのサブタイプに対するＫｉ値はもう一つのサブタイプに対するものより１０倍以上大きい）こともある。ＧＡＢＡＡ受容体の１つ以上のサブタイプに対するＫｉ値が上記の基準に合致するような化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体に対して高い親和性を有していると言える。
【００５４】
他の膜結合受容体（すなわち、ＧＡＢＡＡではない）に結合するＫｉ値の１０倍以下、好ましくは１００倍以下のＫｉ値でＧＡＢＡＡ受容体の１つ以上のサブタイプに結合するならば、ＧＡＢＡＡ受容体調節剤は「高い選択性」を有するとされる。特に、高親和性を示す化合物とは、以下の受容体：セロトニン、ドーパミン、ガラニン、ＶＲ１、Ｃ５ａ、ＭＣＨ、ＮＰＹ、ＣＲＦ、ブラジキニン及びタチキニン；に於いて、ＧＡＢＡＡ受容体よりも１０倍以上高いＫｉ値を有しているはずのものである。他の受容体に於けるＫｉ値を測定する試験は、市販の膜受容体結合試験（例えば、ＭＤＳ ＰＨＲＭＡ ＳＥＲＶＩＣＥＳ、Ｔｒｏｎｔｏ、Ｃａｎａｄａ 及び ＣＥＲＥＰ、Ｒｅｄｍｏｎｄ、ＷＡから入手できる結合試験）を用いて、標準的な結合試験の手順で実施することができる。
【００５５】
「ＣＮＳ疾患」とは、患者のＧＡＢＡＡ受容体調節の応答に関連する中枢神経系の病気又は疾患である。このような疾患には、不安障害（例えば、パニック障害、脅迫障害、広場恐怖症、対人恐怖症、特定恐怖症、気分変調、適応障害、分離不安、循環気質及び全般性不安障害）、ストレス障害（例えば、外傷後ストレス障害、予期神経症急性ストレス障害及び急性ストレス障害）、抑うつ障害（例えば、うつ病、非定型うつ病、躁うつ病及び躁うつ病のうつ状態期）、睡眠障害（例えば、一次性不眠、日周期睡眠障害、不定型睡眠障害、悪夢障害を含む睡眠時異常行動、睡眠恐怖障害、うつ病及び不安神経症、及び／又はその他の精神異常に次いで起こる睡眠障害、並びに物質誘発性睡眠障害）、認識力障害（例えば、認知障害、軽度の認知障害（ＭＣＩ）、加齢による認識衰退（ＡＲＣＤ）、統合失調症、外傷性脳障害、ダウン症候群、アルツハイマー病及びパーキンソン病のような神経変性疾患、並びに卒中）、エイズ関連認知症、うつ病、不安神経症又は精神病に関連する認知症、注意力欠如障害（例えば、注意力欠如障害及び注意力欠陥過活動性障害）、けいれん性疾患（例えば、てんかん）、ベンゾジアゼピンの過剰摂取並びに薬物及びアルコール依存症が含まれる。
【００５６】
「ＣＮＳ作用薬」とは、ＣＮＳ疾患を治療又は予防し、又は健康な患者における睡眠の導入又は延長のために用いる薬剤である。ＣＮＳ作用薬には、例えばＧＡＢＡＡ受容体調節剤、セロトニン受容体（例えば、５−ＨＴ１Ａ）の作動薬及び拮抗薬、及び選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩｓ）；ニューロキニン受容体拮抗薬；コルチコトロピン放出因子受容体（ＣＲＦ１）拮抗薬；メラトニン受容体作動薬；ニコチン作動薬；ムスカリン様作用薬；アセチルコリンエステラーゼ阻害薬及びドーパミン受容体作動薬が含まれる。
【００５７】
「治療的に有効な量」（又は用量）とは、患者に投与すると、患者に於いてその効果（例えば、ＣＮＳ疾患の１つ又はそれ以上の症状の減少又は睡眠に対する好ましい効果）が認識できる量である。このような量又は用量は、実施例６に記載されている試験を用いて測定されるように、インビトロでＧＡＢＡＡ受容体リガンドがＧＡＢＡＡ受容体と結合するのを阻害する十分な脳脊髄液中の化合物の濃度をもたらすものである。化合物の治療的に有効な量は、化合物の投与指示書によって、また併用される他のＣＮＳ作用薬によって決まることは明らかなことである。
【００５８】
「患者」は本明細書で提供される化合物で治療される個体である。患者にはヒト、またペット及び家畜のような他の脊椎動物が含まれる。患者はＣＮＳ疾患に罹っているか又はこのような疾患に罹っていない（すなわち、治療とは予防の又は睡眠を誘導するためのものであってもよい）。
【００５９】
（イミダゾピリミジン及びトリアゾロピリミジン）
上記のように、本発明は式Ｉの化合物（可変基は上記のようである）を、またこのような化合物の薬学的に許容される塩を提供する。
【００６０】
【化０１２】
2007500130.tif 000007
【００６１】
本明細書で提供されるある化合物に於いて、Ｒ８が０個の置換基、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル及びＣ１−Ｃ２アルコキシから選ばれる１個の置換基を示す。
式Ｉのある化合物では、Ａｒがハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル及びＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０、１、２又は３個の置換基で置換されている。
【００６２】
ある態様に於いて、Ａｒは、各々が０から４個の上記のような置換基で置換されているか、又はクロロ、フルオロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル及びＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チエニル、ピリダジニル又はピリミジニルである。代表的なＡｒ基は、フェニル、ピリジル（例えば、ピリジン−２−イル）、チアゾリル（例えば、１，３−チアゾール−２−イル）、チエニル（例えば、チエン−２−イル）又はピリダジニル（例えば、ピリダジン−３−イル）を包含し、これらの各々は、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル及びＣ１−Ｃ２アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている；好ましくは各々が、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、シアノ及びＣ１−Ｃ２アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている。例えば、Ａｒ基は、これに限定されないが、２，６−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、５−フルオロ−２−メチル−フェニル、ピリジン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−シアノ−ピリジン−２−イル、３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、３−メトキシ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−シアノ−ピリジン−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル及び６−メトキシ−ピリジン−２−イルを包含する。
【００６３】
ある化合物に於いて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、（ａ）及び（ｂ）からそれぞれ独立して選ばれる。
（ａ）は、水素、ハロゲン又はシアノであり；及び
（ｂ）は、式：
【００６４】
【化０１３】
2007500130.tif 000008
【００６５】
（式中、
（ｉ）Ｌは結合であり；
（ｉｉ）Ｇは結合、ＮＨ、Ｎ（ＲＢ）、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ又は（Ｃ＝Ｏ）であり；そして
（ｉｉｉ）ＲＡ及びＲＢは、（１）水素；及び（２）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル及びＣ１−Ｃ２アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、（３から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、フェニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル及びピラジニルである）で表される基である。
【００６６】
例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、ある化合物に於いて、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキサミド、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、フェニル及びピリジルから、それぞれ独立して選ばれる。代表的なＲ１及びＲ４基は、水素、メチル及びエチルを包含する。代表的なＲ２基は、水素、シアノ、カルボキサミド、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フェニル及びピリジルを包含する。
【００６７】
式Ｉのある化合物に於いて、Ｒ５が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル及びフェニルＣ１−Ｃ２アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、又はモノ−又はジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノである。代表的なＲ５基はエチル、プロピル、ブチル、エトキシ及びメトキシメチルを包含する。
ある態様に於いて、Ｒ６及びＲ７が、共に水素である。
式Ｉのある化合物は、更に式ＩＩ（ここに於いて、Ｚ１は窒素、Ｚ２はＣＲ２そしてＺ３はＣＲ３である）を充たす。
【００６８】
【化０１４】
2007500130.tif 000009
【００６９】
あるこのような化合物に於いて、Ｒ２及びＲ３が、水素、シアノ、カルボキサミド、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニル、ピリジル、メチルカルボキシレート及びエチルカルボキシレートから、それぞれ独立して選ばれる。
他のこのような化合物に於いては；
Ｒ２及びＲ３が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキサミド、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、フェニル及びピリジルから、それぞれ独立して選ばれる。
Ｒ４が、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００７０】
Ｒ５が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル及びフェニルＣ１−Ｃ２アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、又はモノ−又はジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノである。
Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して水素、メチル、エチル又はハロゲンである。
Ｒ８が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル及びＣ１−Ｃ２アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０又は１個の置換基を示す。及び／又は
Ａｒは、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、シアノ及びＣ１−Ｃ２アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、フェニル、２−ピリジル、１，３−チアゾール−２−イル、２−チエニル又は３−ピリダジニルを示す。
式Ｉのある化合物は、更に式ＩＩＩ（ここに於いて、Ｚ１及びＺ３は窒素であり、そしてＺ２はＣＲ２である）を充たす。
【００７１】
【化０１５】
2007500130.tif 000010
【００７２】
このようなある化合物に於いて、Ｒ２が、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フェニル及びピリジルから選ばれる。
他のこのような化合物に於いて、
Ｒ２が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキサミド、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、フェニル及びピリジルから選ばれる。
Ｒ４が、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００７３】
Ｒ５が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル及びフェニルＣ１−Ｃ２アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、又はモノ−又はジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノである。
Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して水素、メチル、エチル又はハロゲンである。
Ｒ８が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル及びＣ１−Ｃ２アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０又は１個の置換基を示す。及び／又は、
Ａｒが、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、シアノ及びＣ１−Ｃ２アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、フェニル、２−ピリジル、１，３−チアゾール−２−イル、２−チエニル又は３−ピリダジニルを示す。
式Ｉのある化合物は、更に式ＩＶ（ここに於いて、Ｚ１はＣＲ１、Ｚ２は窒素、そしてＺ３はＣＲ３である）を充たす。
【００７４】
【化０１６】
2007500130.tif 000011
【００７５】
このようなある化合物に於いて、Ｒ３は水素又はメチルである。
他のこのような化合物に於いて、
Ｒ１が、水素、ハロゲン又はＣ１−Ｃ６アルキルである。
Ｒ３が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキサミド、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、フェニル及びピリジルから選ばれる。
Ｒ４が、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである。
Ｒ５が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル及びフェニルＣ１−Ｃ２アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、又はモノ−又はジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノである。
【００７６】
Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して水素、メチル、エチル又はハロゲンである。
Ｒ８が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル及びＣ１−Ｃ２アルコキシからそれぞれ独立して選ばれる０又は１個の置換基を示す。及び／又は、
Ａｒが、それぞれがフルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、シアノ及びＣ１−Ｃ２アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、フェニル、２−ピリジル、１，３−チアゾール−２−イル、２−チエニル又は３−ピリダジニルを示す。
式Ｉのある化合物は、更に式Ｖ（ここに於いて、Ｚ１及びＺ２は窒素であり、そしてＺ３はＣＲ３である）を充たす。
【００７７】
【化０１７】
2007500130.tif 000012
【００７８】
このようなある化合物に於いて、Ｒ３が、水素、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、ピリジル又はカルボキサミドである。
他のこのような化合物に於いて、
Ｒ３が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキサミド、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、フェニル及びピリジルから選ばれる。
Ｒ４が、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００７９】
Ｒ５が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル及びフェニルＣ１−Ｃ２アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、又はモノ−又はジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノである。
Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して水素、メチル、エチル又はハロゲンである。
Ｒ８が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル及びＣ１−Ｃ２アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０又は１個の置換基を示す。及び／又は
Ａｒが、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、シアノ及びＣ１−Ｃ２アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、フェニル、２−ピリジル、１，３−チアゾール−２−イル、２−チエニル又は３−ピリダジニルを示す。
【００８０】
本明細書で提供される化合物は、標準的なインビトロ受容体結合試験で測定されるように、リガンドのＧＡＢＡＡ受容体への結合を変化させる（調節する）。本明細書における「ＧＡＢＡＡ受容体リガンド結合試験」については、実施例６で提供されている標準のインビトロ受容体結合試験を参照するものとする。すなわち、競争試験は、ＧＡＢＡＡ受容体の調製液を（例えば、３Ｈ）標識したフルマゼニルのようなリガンド、及び標識していない試験化合物と共に培養して実施する。リガンドのＧＡＢＡＡ受容体への結合を検出可能に調節する化合物と共に培養すると、化合物を添加していない場合に結合した標識の量と比較して、ＧＡＢＡＡ受容体の調製液に結合する標識の量を増加又は減少させる。好ましくは、このような化合物はＧＡＢＡＡ受容体に於いて、１マイクロモルよりも低い、より好ましくは５００ｎＭ、１００ｎＭ、２０ｎＭ又は１０ｎＭよりも低いＫｉ値を示す。インビトロの結合性を測定するために使用されるＧＡＢＡＡ受容体は、多種の起源から、例えばラットの大脳皮質の調合液から又はヒトＧＡＢＡＡ受容体を発現する細胞から、得ることができる。
【００８１】
ある態様に於いて、好ましい化合物は、経口バイオアイベラビリティー（致死量以下、好ましくは薬学的に許容される経口用量、好ましくは２グラム以下、より好ましくは１グラム以下又は２００ｍｇ、で検出可能なインビボ効果をもたらす）、低毒性（好ましい化合物は治療有効量を患者に投与したときに非毒性である）、最小の副作用（好ましい化合物は治療有効量の化合物を患者に投与したとき、プラシーボと同程度の副作用を生ずる）、血清蛋白との低い結合性及び相応なインビトロ及びインビボ半減期（好ましい化合物は、１日４回（Ｑ．Ｉ．Ｄ．）投与用量、好ましくは１日３回（Ｔ．Ｉ．Ｄ．）投与用量、より好ましくは１日２回（Ｂ．Ｉ．Ｄ．）投与用量、そして最も好ましくは１日１回投与用量を容認するインビボ半減期を示す）を包含する、有利な薬理学的な性質を有している。補体活性部位への体内分布もまた望まれている（例えば、ＣＮＳ疾患の治療に用いる化合物は、血液脳関門を通過することが望ましいが、一方で、末梢性の疾患を治療するために用いられる化合物の脳内レベルは一般的に低い方が好ましい）。
【００８２】
当該技術分野で周知の通常の試験は、化合物のこれらの性質を評価し、特定の使用のための優れた化合物を同定するために用いられる。例えば、バイオアベイラビリティーを予測するために用いられる試験は、Ｃａｃｏ−２細胞単層のようなヒト腸細胞単層間の輸送試験を含む。ヒトにおける化合物の血液脳関門の通過は、化合物を投与（例えば、静脈内投与）した実験動物の脳内レベルから予測できる。血清蛋白結合性は、Ｏｒａｃｏｖａら（１９９６）Ｊｏｕｎａｌ ｏｆ Ｃｈｌｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｂ ６７７：１−２７に記載のような、アルブミン結合試験から予測できる。化合物の半減期は所要投与頻度に反比例する。化合物のインビトロ半減期はＫｕｈｎｚ ａｎｄ Ｇｉｅｓｃｈｅｎ（１９９８）Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ ２６：１１２０−２７ に記載されているようなミクロソーム半減期の試験から予測できる。
【００８３】
上述のように、本発明の好ましい化合物は非毒性である。一般に、本明細書で用いられている「非毒性」という用語は相対的に理解されるべきであり、米国食品医薬品局（「ＦＤＡ」）によって哺乳動物（好ましくはヒト）への投与が承認されたか又は、判定基準を保持していて、ＦＤＡによって哺乳動物（好ましくはヒト）への投与が承認される可能性のある幾つかの物質を意図している。更に、非常に好ましい非毒性の化合物は一般的に、最小治療有効量を投与した場合、又はインビトロでＧＡＢＡＡ受容体リガンドがＧＡＢＡＡ受容体に結合するのを阻害する十分な濃度で細胞に接触させた場合に、以下の判定基準（１）細胞のＡＴＰ生成を実質的に阻害しない；（２）心臓のＱＴ間隔を有意に延長しない；（３）実質的な肝肥大を引き起こさない；及び（４）肝酵素の実質的な放出を引き起こさない；の１つ又はそれ以上を充たすものである。
【００８４】
本発明で用いられる細胞のＡＴＰ生成を実質的に阻害しない化合物とは、実施例８に記載されているように試験すると、細胞ＡＴＰレベルを５０％を超えて減少させない化合物である。好ましくは、実施例８のように処理された細胞は非処理の細胞で検出されたＡＴＰレベルの８０％以上のＡＴＰレベルを示す。更に好ましい化合物は、化合物濃度が、化合物のＥＣ５０又はＩＣ５０の１０倍、１００倍又は１００倍以上の場合でも、細胞のＡＴＰ生成を実質的に阻害しないような化合物である。
【００８５】
心臓のＱＴ間隔を有意に延長しない化合物は、化合物のＥＣ５０又はＩＣ５０に等しい血清濃度を生ずる用量を投与したモルモット、ミニブタ又はイヌに於いて、心臓のＱＴ間隔（心電図記録法で測定された）を統計的有意に延長しない化合物である。ある好ましい態様に於いては、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、４０又は５０ｍｇ／ｋｇの非経口又は経口用量は心臓のＱＴ間隔の統計的に有意な延長をもたらさない。「統計学的に有意に」とは、スチューデントＴ検定のような統計的有意性の標準パラメーター試験を用いて測定した、対照との差異で表され、有意性のレベルがｐ＜０．１又はそれ以上、より好ましくはｐ＜０．０５であることを意味する。
【００８６】
実験用齧歯動物（例えば、マウス又はラット）に５〜１０日間毎日、化合物のＥＣ５０又はＩＣ５０に等しい血清濃度を生ずる用量を投与する治療を施しても、対応する対照に較べて肝臓の対体重比の増加が１００％に過ぎないものであれば、化合物は実質的な肝肥大をもたらさないと言える。更に極めて好ましい態様に於いては、このような用量は、対応する対照に較べて７５％を越える又は５０％を越える肝肥大をもたらさない。非齧歯動物（例えば、イヌ）を用いた場合は、対応するする治療を施していない対照に対して５０％を超える肝臓の対体重比の増加をもたらさない用量がよく、肝臓の対体重比の増加が、好ましくは２５％以下、より好ましくは１０％以下になる用量がよい。このような試験における好ましい用量には、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、４０又は５０ｍｇ／ｋｇの非経口又は経口投与が含まれる。
【００８７】
同様に、実験用齧歯動物に化合物のＥＣ５０又はＩＣ５０に等しい血清濃度を生ずる用量を投与しても、対応する偽治療を施した対照細胞と較べて３倍を超えて（好ましくは２倍以下）ＡＬＴ、ＬＤＨ又はＡＳＴの血清レベルを上昇させないなら、化合物は肝酵素の実質的な放出を促進しないと言える。非常に好ましい態様に於いては、このような用量は、これらの血清レベルを対応対照の７５％又は５０％を越えて上昇させない。また、インビトロ肝細胞試験に於いて、化合物のＥＣ５０又はＩＣ５０に等しい濃度（インビトロで肝細胞と接触させて培養する培養液又はその他のそのような溶液中の濃度）が、対応する偽治療を施した対照細胞の培養液中で見られるような基礎レベルを超えて、肝酵素を培養液中に検出可能な程放出させないなら、当該化合物は肝酵素の実質的な放出を促進しないと言える。更に極めて好ましい態様に於いては、化合物の濃度が、化合物のＥＣ５０又はＩＣ５０の２倍、５倍及び好ましくは１０倍であっても、培養液中に基礎レベルを超える検出可能な程の肝酵素の放出をもたらさない。
【００８８】
他の態様に於いて、ある好ましい化合物は、化合物のＥＣ５０又はＩＣ５０に等しい濃度で、ＣＹＰ１Ａ２活性、ＣＹＰ２Ａ６活性、ＣＹＰ２Ｃ９活性、ＣＹＰ２Ｃ１９活性、ＣＹＰ２Ｄ６活性、ＣＹＰ２Ｅ１活性又はＣＹＰ３Ａ４活性のような、ミクロソームチトクロームＰ４５０酵素活性を阻害又は誘発しない。
【００８９】
ある好ましい化合物は、化合物のＥＣ５０又はＩＣ５０と同じ濃度では、染色体異常誘発性又は突然変異誘発性ではない（例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞ビトロ小核試験、マウスリンパ腫試験、ヒトリンパ球染色体異常試験、げっ歯類骨髄小核試験、エームス試験などの標準試験を用いて測定すると）。他の態様に於いては、ある好ましい化合物は、このような濃度で姉妹染色分体交換（例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞に於いて）を誘発しない。
【００９０】
以下で更に詳細に考察されるように、本発明の化合物は検出を目的とする同位体標識又は放射性標識が可能である。このような化合物は、１つ又はそれ以上の原子が一般に天然の原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する同じ元素の原子で置き換わっていることを除けば、上記のものと同一である。本発明の化合物に取り込み可能な同位体の例には、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体が含まれる。更に、重水素（すなわち、２Ｈ）のような重同位体は、例えばインビボ半減期の増加又は必要用量の減少のような代謝安定性が高まることに起因するいくつかの治療効果をもたらすので、状況によっては好ましい。
【００９１】
上記のように、ラセミ体及び光学活性体のような、異なった立体異性体は本発明の範囲内である。ある態様に於いては、単一の立体異性体（すなわち、光学活性体）を得ることが望ましい。単一の立体異性体の標準的な製造方法は、不整合成及びラセミ体の光学分割を包含する。ラセミ体の光学分割は、分割剤の存在下での再結晶、又は例えばキラルＨＰＣＬカラムを用いる、クロマトグラフィーのような通常の方法によって実行することができる。
【００９２】
（医薬組成物）
本発明は、１つ又はそれ以上の本明細書で提供される化合物を、１つ以上の生理的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなる医薬組成物も提供する。このような化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体の調節が望まれる患者（例えば、記憶喪失の回復期における苦痛を伴った治療を受けている患者、又は不安神経症、うつ病、睡眠障害若しくは認識機能障害に罹っている患者）を治療するために使用することができる。医薬組成物は、例えば、水、緩衝液（例えば、中性に緩衝された食塩水又はリン酸緩衝食塩水）、エタノール、鉱物油、植物油、ジメチルスルホキシド、糖質（例えば、ブドウ糖、マンノース、蔗糖又はデキストラン）、マンニトール、タンパク質、アジュバント、グリシンのようなポリペプチド又はアミノ酸、抗酸化剤、ＥＤＴＡ又はグルタチオンのようなキレート剤及び／又は防腐剤を含有していてもよい。好ましい医薬組成物は、ヒト又はその他の動物（例えば、イヌ又はネコのようなペット）への経口投与用に製剤化される。必要により、追加のＣＮＳ活性薬のようなその他の活性成分を含有させてもよい。
【００９３】
医薬組成物は、例えば、局所、経口、経鼻、直腸内又は非経口投与を含む、適切な投与方法用に製剤化できる。本明細書で用いられている非経口という用語は皮下、皮内、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、脊髄内、頭蓋内、鞘内及び腹腔内注射を、また同様な注射又は輸液法も包含する。ある態様に於いては、経口使用に適する形態の組成物が好ましい。このような形態は、例えば、錠剤、トローチ、薬用キャンディー、水性又は油性懸濁液、分散性の粉末又は顆粒、乳剤、硬又は軟カプセル、又はシロップ又はエリキシルを包含する。さらなる他の態様に於いては、本発明の組成物は凍結乾燥剤として製剤化できる。
【００９４】
経口使用のための組成物は更に、魅力的かつ味の良い製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤及び保存剤のような成分を１つ又はそれ以上含有していても良い。錠剤は活性成分を、錠剤の製造に適切な生理的に許容される賦形剤と共に含有している。このような賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳酸、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）、顆粒化及び崩壊剤（例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸）、結合剤（例えば、澱粉、ゼラチン又はアラビアゴム）及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）を包含する。錠剤はコーティングされていないものであってもよいし又は胃腸管における崩壊及び吸収を遅らせて長期間に亘って除放作用を有するように公知の技術によってコーティングされているものであってもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンのような時間遅延物質を使用できる。
【００９５】
経口使用のための製剤は、活性成分を不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合した硬ゼラチンカプセル、又は活性成分を水又は油性媒体（例えば、ピーナッツオイル、流動パラフィン又はオリーブオイル）と混合した軟ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。
【００９６】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤を製造するのに適している１つ又はそれ以上の賦形剤と共に活性物質を含有している。このような賦形剤は、懸濁化剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム）；及び分散又は湿潤剤（レクチンのような天然のリン脂質、アルキレンオキシドとステアリン酸ポリオキシエチレンのような脂肪酸との縮合生成物、エチレンオキシドとヘプタデカエチレンオキシセタノールのような長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、エチレンオキシドと脂肪酸及びモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのようなヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンのようなヘキシトール無水物からから誘導される部分エステルとの縮合生成物）を包含する。水性懸濁剤は、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルのような１つ又はそれ以上の防腐剤、１つ又はそれ以上の着色剤、１つ又はそれ以上の着香剤、及び蔗糖又はサッカリンのような１つ又はそれ以上の甘味剤を含有していてもよい。
【００９７】
油性懸濁剤は、活性成分を植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブオイル、ごま油又はココナッツ油）又は流動パラフィンのよう鉱物油に懸濁させることによって製剤化できる。油性懸濁剤は蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含有することができる。味の良い経口用製剤を提供するために、１つ以上の甘味剤及び／又は着香剤を添加することができる。このような懸濁剤は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存することができる。
【００９８】
水を加えて水性懸濁剤を製造するのに適当な分散性の粉末又は顆粒は、活性成分を、分散又は湿潤剤、懸濁化剤及び１つ又はそれ以上の保存剤との混合剤とすることを提供する。適切な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤は既に上で述べたようなものである。甘味、着香及び着色剤を追加することも可能である。
【００９９】
医薬組成物は水中油型乳剤の形態としても製剤化できる。油層は植物油（例えば、オリーブオイル又はラッカセイ油）又は鉱物油（例えば、流動パラフィン）又はこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は、天然のゴム（例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム）、天然のリン脂質（例えば、大豆、レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル）、無水物（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）及び脂肪酸とヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）を包含する。乳剤は甘味剤及び／又は着香剤も含有していてもよい。
【０１００】
シロップ及びエリキシルはグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又は蔗糖のような甘味剤と製剤化できる。このような製剤は１つ以上の粘滑剤、保存剤、着香剤及び／又は着色剤も含有していてもよい。
【０１０１】
医薬組成物は無菌注射用の水溶液又は油性懸濁液として製造することができる。化合物は、使用する賦形剤及び濃度に応じて、賦形剤に懸濁させても溶解させてもよい。このような組成物は上記のような適切な分散、湿潤剤及び／又は懸濁剤を用いて公知の技術に従って製剤化することができる。許容される賦形剤及び溶媒のうち使用し得るものは、水、１，３−ブタンジオール、リンゲル液及び生理食塩液である。更に、無菌の不揮発性油を溶媒又は懸濁媒体として使用できる。この目的のために、合成モノ−又はジグリセライドを含む、幾つかの無菌の不揮発性油を使用することができる。更に、オレイン酸のような脂肪酸は注射用組成物の製造に於いて使用できると考えられ、局所麻酔剤、防腐剤及び／又は緩衝剤のようなアジュバントを賦形剤に溶解することができる。
【０１０２】
医薬組成物は坐薬（例えば、直腸内投与用）の形態としても製剤化できる。このような組成物は薬剤を、常温では固体であるが直腸の温度では液体であるので直腸内で溶けて薬剤を放出する、適切な非刺激性の賦形剤と混合することによって製造できる。適切な賦形剤は、例えば、ココアバター又はポリエチレグリコールを包含する。
【０１０３】
ヒト以外の動物に投与するために、この組成物を動物用の餌及び飲料水に添加することもできる。動物が食事と共に組成物の適当量を摂取できるよう便宜的に動物用飼料及び飲用水組成物を処方してもよい。また、この組成物を便宜的に飼料又は飲用水に添加するためのプレミックスとしてもよい。
【０１０４】
医薬組成物は徐放製剤（すなわち、投与後に化合物をゆっくり放出するカプセルのような製剤）として製剤化することができる。このような製剤は一般に、公知の技術で製造され、例えば、経口、経直腸又は皮下移植によって、又は目的の標的部位に移植することによって投与される。このような製剤に用いられる担体は生体適合性があり、生体分解性でもあり、好ましくは、この製剤は比較的一定のレベルで活性化合物を放出する。徐放製剤中に含有する化合物の量は例えば、移植部位、速度及び期待する放出時間、及び治療又は予防する疾患の性質によって決まる。
【０１０５】
本発明の化合物は一般に、上記のような治療有効量で医薬組成物中に存在している。１日に体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇから約１４０ｍｇの範囲の用量レベル（１日に患者当り０．５ｍｇから７ｇ）をもたらす組成物が好ましい。単回投与形態を製造するために担体物質と混合する活性成分の量は、治療する患者及び特定の投与方法によって変わる。用量単位形態は、一般に約１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分を含有している。しかしながら、それぞれの特定の患者に対する最適な用量は、使用する特定な化合物の活性；患者の年齢、体重、一般健康状態、性及び食生活；投与の時間及び経路；排泄率：薬剤の併用のような、同時進行中の治療；及び治療している特定の疾患のタイプ及び重症度によって決まるということは理解されたい。最適な用量は日常の検査、及び当該技術分野でよく知られている手順によって確立されるものである。
【０１０６】
医薬組成物は、不安神経症、うつ病、睡眠障害、注意力欠如障害又は短期記憶喪失又はアルツハイマー型認知症のような認識機能障害のようなＣＮＳ疾患を治療するために包装することができる。包装された医薬製剤は、治療有効量の本明細書に記載されている１つ以上の化合物を含有している容器及び含有している組成物はＣＮＳ疾患の治療に使用することを指示している使用説明書（例えば、ラベル）を包含している。
【０１０７】
（使用方法）
ある態様に於いて、本発明はＣＮＳ疾患の進展を阻害する方法を提供する。すなわち、本明細書で提供される治療方法は、現在の疾患を治療するために、又は検出できる程度のＣＮＳ疾患には罹っていない患者におけるこのような疾患の予防、重症度の減少、又は発症の遅延のために使用できる。ＣＮＳ疾患については以下により詳細に検討され、そして当該技術分野で確立された基準を用いて診断され、観察される。あるいは、また更に、本発明の化合物は健康な患者における短期記憶を増強するため又は睡眠を誘導するために、患者に投与してもよい。患者は、上記の用量及び治療方法を受けている、ヒト、飼い馴らされた動物（イヌのようなペット）及び家畜を包含する。
【０１０８】
投与回数は、使用する化合物及び治療又は予防する特定の疾患によって変化する。一般に、殆どの疾患の治療には、１日当り４回以下の用法が好ましい。催眠治療には、脳脊髄液の濃度がインビトロに於いてＧＡＢＡＡ受容体リガンドのＧＡＢＡＡ受容体への結合を阻害するのに十分な濃度に速やかに達する単回用量が望ましい。患者は一般的に、当該技術分野でよく知られている治療又は予防する症状に適した検査方法で、治療効果を観察される。
【０１０９】
好ましい態様に於いて、本発明の化合物はこのような治療が必要な患者を治療するために用いられる。一般に、このような患者は式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容される塩）の治療有効量で治療され；好ましい用量はＣＮＳ疾患の１つ又はそれ以上の症状を改変するのに十分な量である。α２β３γ２及びα３β３γ２受容体サブタイプの作動薬として作用する化合物は、パニック障害、脅迫障害及び全般性不安障害のような不安障害；外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害を含むストレス障害の治療に特に有用である。α２β３γ２及びα３β３γ２受容体サブタイプの作動薬として作用する化合物はまた、うつ又は躁うつ病、統合失調症及び睡眠障害の治療に於いて有用であり、又、加齢による認識衰退及びアルツハイマー病の治療に用いることができる。α５β３γ２受容体サブタイプ又はα１β２γ２及びα５β３γ２受容体サブタイプの逆作動薬として作用する化合物は、ダウン症候群からもたらされるもの、アルツハイマー病のような神経変性病、パーキンソン病及び卒中関連認知症を包含する認識力障害の治療に特に有用である。α５β３γ２受容体サブタイプの逆作動薬として作用する化合物は、記憶障害患者に於いて、記憶、特に短期記憶を増強することによる認識力障害の治療に特に有用であり；一方α５β３γ２受容体サブタイプの作動薬として作用する化合物は、記憶喪失の回復に特に有用である。α１β２γ２受容体サブタイプのの作動薬として作用する化合物は、睡眠障害及びてんかんのようなけいれん性疾患の治療に有用である。ベンゾジアゼピン部位の拮抗薬として作用する化合物はベンゾジアゼピン過剰投与効果を無効にするのに及び薬物及びアルコール依存症の治療に有用である。
【０１１０】
本明細書で提供される化合物及び組成物を用いて治療できるＣＮＳ疾患は、次のものを包含する。
うつ病、例えば、大うつ病、気分変調性障害、非定型うつ病、躁うつ病、躁うつ病のうつ状態。
不安神経症、例えば、全般性不安障害（ＧＡＤ）、広場恐怖症、パニック障害＋／−広場恐怖症、対人恐怖症、特定恐怖症、外傷後ストレス障害、脅迫障害（ＯＣＤ）、気分変調、気分障害及び不安を伴う適応障害、分離不安障害、予期神経症、急性ストレス障害、適応障害、循環気質。
【０１１１】
睡眠障害、例えば、一次性不眠、日周期睡眠障害、不定型睡眠障害、悪夢障害を含む睡眠時異常行動、睡眠恐怖障害、うつ病及び／又は不安神経症又は他の精神障害に続発する睡眠障害、及び物質誘発性睡眠障害。治療できる睡眠障害症状の代表的なものは、例えば、入眠困難、夜中の過剰覚醒、非常に早い目覚め及びすっきりしない目覚めを包含する。
【０１１２】
認識機能障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、中等度認識機能障害（ＭＣＩ）、加齢による認識衰退（ＡＲＣＤ）、卒中、外傷性脳損傷、エイズ関連認知症、並びにうつ病、不安神経症及び精神疾患（統合失調症及び幻覚障害を含む）関連の認知症。
注意力欠如障害、例えば、注意力欠如障害（ＡＤＤ）及び注意力欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）。
言語障害、例えば、運動性のチック、間代性のどもり、流ちょう性不全、言語ブロック、構音障害、ツレット症候群（Ｔｏｕｒｅｔｔｅ’ｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）及び痙攣性言語。
【０１１３】
本発明の化合物及び組成物は患者の短期記憶（作動記憶）を改善するためにも使用できる。短期記憶喪失を改善するための化合物の好ましい治療有効量は、数字暗記検査（forward digit span）及び連続暗記学習（serial rote learning）を含む、短期記憶機能の標準的な試験に於いて統計的に有意な改善をもたらすのに十分な量である。例えば、このような試験は患者の言葉や文字を思い出す能力を評価するように設計することができる。また、短期記憶機能を判断するために、より完全な神経物理学的な評価を用いてもよい。短期記憶を改善するために治療されている患者は、必要により、記憶障害と診断されているか又はこのような障害が進行しやすいと考えられている。
【０１１４】
別の態様に於いて、本発明は他のＣＮＳ作用薬の活性（又は治療効果）を増強する方法を提供する。このような方法は、本明細書で提供される化合物の治療有効量を、他のＣＮＳ作用薬の治療有効量と共に投与することを含有してなる。このような他のＣＮＳ作用薬は、これに限定されないが以下のものを包含する。不安神経症への、セレトニン受容体（例えば、５−ＨＴ１Ａ）作動薬及び拮抗薬；不安神経症及びうつ病への、ニューロキニン受容体拮抗薬又はコルチコトロピン放出因子受容体（ＣＲＦ１）拮抗薬；睡眠障害への、メラトニン受容体作動薬；及びアルツハイマー型認知症のような神経変性障害への、ニコチン酸作動薬、ムスカリン剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びドーパミン受容体作動薬。ある態様に於いて、本発明は選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩｓ）の抗うつ活性を、本発明のＧＡＢＡＡ作動化合物の治療有効量をＳＳＲＩと共に併用投与することによって、増強させる方法を提供する。他のＣＮＳ作用薬と併用投与するときの、化合物の治療有効量は、他のＣＮＳ作用薬のみで治療されている患者に比べて、患者の症状に検出可能な変化をもたらすのに十分な量である。
【０１１５】
本発明は、ＲＯ１５−１７８８又はＧＡＢＡのようなベンゾジアゼピン化合物（すなわち、ベンゾジアゼピン環構造からなる化合物）のＧＡＢＡＡ受容体への結合を阻害する方法にも関する。このような方法は、ＧＡＢＡＡ受容体を発現している細胞を、インビトロに於いてＧＡＢＡＡ受容体リガンドがＧＡＢＡＡ受容体に結合することを阻害するのに十分な濃度（実施例６に記載の試験で測定されるような）の本発明の化合物と接触させることを含む。この方法は、これに限定されないが、インビボにおける（例えば、インビトロに於いてベンゾジアゼピン化合物又はＧＡＢＡが、ＧＡＢＡＡ受容体に結合することを阻害するのに十分な脳脊髄液中の化合物の濃度をもたらすような量の、本発明のＧＡＢＡＡ受容体調節剤を投与されている患者における）ベンゾジアゼピン化合物がＧＡＢＡＡ受容体に結合することを阻害することを包含する。一態様に於いて、このような方法はベンゾジアゼピン剤の過投与を治療するのに有用である。ベンゾジアゼピン化合物がＧＡＢＡＡ受容体に結合するのを阻害する十分なＧＡＢＡＡ受容体調節剤の量は、実施例６に記載のようなＧＡＢＡＡ受容体結合試験により容易に測定可能である。
【０１１６】
別の態様に於いて本発明は、インビトロでの本発明のＧＡＢＡＡ受容体調節剤の多岐に亘る使用を提供する。例えば、このような化合物は、組織切片のような試料中のＧＡＢＡＡ受容体の検出及び局在化のプローブとして、受容体活性試験におけるポジティブコントロールとして、候補医薬がＧＡＢＡＡ受容体に結合する能力を測定するための標準品及び試薬として、又は陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）画像又は単光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）用の放射性追跡子として使用することができる。このような試験は対象生物に於いてＧＡＢＡＡ受容体を特定化するために使用することができる。このような化合物は薬剤がＧＡＢＡＡ受容体に結合する潜在能力を測定する際の標準品及び試薬としても有用である。
【０１１７】
試料中のＧＡＢＡＡ受容体の有無を判定する方法に於いて、試料をここで提供されるような化合物と、化合物がＧＡＢＡＡ受容体に結合することを許容する条件下で培養する。次いで、試料中のＧＡＢＡＡ受容体と結合した化合物の量を検出する。例えば、化合物を各種よく知られた何れかの方法で（例えば、本明細書に記載されているように、トリチウムのような放射性核種で放射性標識する）標識し、試料（これは例えば、培養細胞の調製物、組織調製物又はこの分画であってよい）と共に培養することができる。適切な培養時間は、長時間にわたって起こる結合レベルの測定によって一般的に決定できる。培養に続いて、結合しなかった化合物を除去して、結合した化合物を、用いた標識に適した幾つかの方法（例えば、放射性標識した化合物についてのオートラジオグラフィー又はシンチレーションカウント；発光基及び蛍光基の検出のために分光器を用いることができる）を用いて検出する。対照として、対応試料を放射性標識した化合物及び多量の標識していない化合物と同時に接触させ、標識された化合物及び標識されていない化合物のうち結合しなかった化合物を同様な方法で除去して、結合した標識を検出する。対照中よりも試験試料中に多量の検出可能な標識が見出されれば、試料中にＧＡＢＡＡ受容体が存在することを示すものである。培養細胞又は組織試料中のＧＡＢＡＡ受容体の受容体オートラジオグラフィー（受容体マッピング）を含む、検出試験は Ｋｕｈａｒ ｉｎ ｓｅｃｔｉｏｎｓ８．１．１ ｔｏ ８．１．９  ｏｆ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９８）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ  に記載のようにして行うことができる。
【０１１８】
例えば、本発明の化合物は細胞又は組織試料中のＧＡＢＡＡ受容体を検出するために用いることができる。これは、その１つ以上が実験試料として調製されており、また、その１つ以上が対照試料として調製されている、前もってＧＡＢＡＡ受容体調節剤と接触させていない対応する細胞又は組織試料を用いて実施することができる。実験試料は試料を（ＲＯ１５−１７８８がＧＡＢＡＡ受容体に細胞又は組織試料中で結合することを許容する条件下で）検出可能に標識されている式Ｉの化合物と接触させて調製される。対照の試料は、試料を、標識されている調節剤の濃度より大きいモル濃度で、標識されていない化合物と接触させること以外は、実験試料と同じ方法で調製される。
【０１１９】
次いで、実験及び対照試料を洗浄して結合しなかった検出可能に標識された化合物を除去する。残っている結合した検出可能に標識された化合物を測定して実験及び対照試料中の検出可能に標識された化合物の量を比較する。洗浄した対照試料中よりも、洗浄した実験試料中に多量の検出可能な標識が検出されれば、実験試料中にＧＡＢＡＡ受容体が存在することを示している。
【０１２０】
この方法で使用される検出可能に標識されたＧＡＢＡＡ受容体調節剤は、放射性の標識で、又は直接若しくは間接的に発光物質を用いた標識で標識することができる。この方法に於いて組織切片が用いられ、標識が放射性標識の場合は、結合した標識された化合物はオートラジオグラフィーで検出できる。
【０１２１】
本発明の化合物は、各種のよく知られた細胞培養及び細胞分離方法で使用できる。例えば、ＧＡＢＡＡ受容体を発現する細胞を固定化して培養液中でスクリーンし、試験し、及び成長させるために、組織培養プレート又は他の細胞培養支持体の内面に結合させることができる。このような結合は上記のような適切な技術、更にまた他の標準的な技術によって実施することができる。化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体を発現する細胞を選択するために、インビトロにおける細胞の同定及び選別を促進するためにも使用することができる。このような方法で用いられる化合物は本明細書に記載のように標識されていることが好ましい。好ましい態様は、フルオレッセンのような蛍光マーカ−に結合した化合物を細胞と接触させ、次いでこれを蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）によって分析するものである。
【０１２２】
他の態様に於いては、リガンドが受容体と結合するのに適している条件下で、ＧＡＢＡＡ受容体を本発明のＧＡＢＡＡ受容体調節剤と十分な量で接触させることを含有してなる、インビトロ又はインビボに於いてリガンドがＧＡＢＡＡ受容体に結合することを調節する方法が提供される。このＧＡＢＡＡ受容体は、培養液中、単離された細胞調製物の溶液中又は患者の体液中に存在していてもよい。好ましくは、このＧＡＢＡＡ受容体は哺乳動物の脳の中に存在している。一般に、受容体と接触させる化合物の量は、例えば実施例６に記載されているような結合試験に示されているように、リガンドがＧＡＢＡＡ受容体に結合するのを十分調節できるものでなければならない。
【０１２３】
フルマゼニル（Ｆｌｕｍａｚｅｎｉｌ）が受容体に結合するために適している条件下で、ＧＡＢＡＡ受容体を、インビトロ又はインビボのいずれかで、十分な量の上記化合物と接触させることによる、細胞のＧＡＢＡＡ受容体のシグナル伝達活性（特に塩素イオン伝導性）を変化させる方法も本明細書で提供される。このＧＡＢＡＡ受容体は、培養又は単離された細胞又は細胞膜調製物中又は患者中に溶液として存在していてもよく、そして化合物の量は、インビトロに於いてＧＡＢＡＡ受容体のシグナル伝達活性を変化させるのに十分な量でなければならない。ある態様に於いて、受容体と接触させる化合物の量又は濃度は、例えば実施例６に記載されているような結合試験に示されているように、インビトロにおけるフルマゼニルのＧＡＢＡＡ受容体への結合を調節するのに十分でなければならない。シグナル伝達活性の効果は、標準的な技術を用いて、細胞の電気生理学的な変化として検出できる。ＧＡＢＡＡ受容体のシグナル伝達活性を変化させるのに十分な化合物の量又は濃度は、実施例７に記載の試験のような、ＧＡＢＡＡ受容体のシグナル伝達試験によって決定することができる。インビボに於いてＧＡＢＡＡ受容体を発現する細胞は、神経細胞又は脳細胞であってよいが、これらに限定されるものではない。このような細胞は１つ又はそれ以上の本発明の化合物と、化合物を含有している体液との接触を介して、例えば脳脊髄液との接触を介して、接触させることができる。インビトロにおける細胞中のＧＡＢＡＡ受容体のシグナル伝達の変化は、ＧＡＢＡＡ受容体を発現している細胞をＧＡＢＡの存在下に本発明の化合物と接触させたときの、ＧＡＢＡＡ受容体を発現している細胞の電気生理学的な検出可能な変化から測定できる。
【０１２４】
細胞内記録又はパッチクランプ記録を細胞の電気生理学的な変化を定量するために用いることができる。本発明化合物を投与された動物の再現可能な行動の変化もまた、この動物のＧＡＢＡＡ受容体を発現している細胞に電気生理学的な変化が生じたことを示すものである。
【０１２５】
（化合物の調製）
本明細書で提供される化合物は一般的に、標準的な合成法を用いて調製できる。出発物質は、シグマ−アルドリッチ社［Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）］のような供給業者から購入できるか、本明細書に記載されているような方法で調製することできる。式Ｉ化合物の調製に適した代表的な方法は以下のスキームに概説されているが、これは本発明をその範囲及び精神に於いて、そこに示されている試薬及び条件に限定するものではない。当業者であれば、本発明に包含される化合物を製造するために、試薬及び条件を変えること及び追加の工程を用いることができることは認識されるところである。ある場合に於いて、反応性官能基の保護が望ましい変換を達成するために必要であろう。一般に、そのような保護基の必要性、またそのような基の付加及び除去に必要な条件も、有機合成技術分野の当業者には明白であろう。下記スキーム中の各可変基は、本明細書で述べられている化合物の記載に一致した基を示す。
以下のスキーム及び添付の実施例で用いられている略語は次のとおりである。
【０１２６】
（用いられている略語）
Ｂｕ                    ブチル
Ｂｕ３Ｓｎ              トリブチルスズ
ＣＤＣｌ３              重水素化クロロホルム
ＣＮＢｒ                ブロモシアン
δ                      ケミカルシフト
ＤＣＭ                  ジクロロメタン
ＤＭＥ                  エチレングリコールジメチルエーテル
ＤＭＦ                  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＰＰＦ                １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥｔＯＡｃ              酢酸エチル
ＥｔＯＨ                エタノール
Ｅｑ．                  当量
ＨＯＡｃ                酢酸
ＨＰＬＣ                高圧液体クロマトグラフィー
１Ｈ−ＮＭＲ            プロトン核磁気共鳴
Ｈｚ                    ヘルツ
ＬＣ／ＭＳ              液体クロマトグラフィー／質量分析
ＭｅＯＨ                メタノール
ＭＳ                    質量分析
Ｍ＋１                  質量＋１
ＮａＯＥｔ              ナトリウムエトキシド
ＮＭＰ                  １−メチル−２−ピロリジノン
ｎ−ＢｕＬｉ            ｎ−ブチルリチウム
Ｐｄ／Ｃ                パラジウム沈積炭素触媒
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４      テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ２（ｄｂａ）３      トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｈ３Ｐ（又はＰＰｈ３）トリフェニルホスフィン
Ｐｙ                    ピリジン
ＰＴＬＣ                プレパラティブ薄層クロマトグラフィー
ＴＨＦ                  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                  薄層クロマトグラフィー
（反応スキーム）
【０１２７】
【化０１８】
2007500130.tif 000013
【０１２８】
中間体、６−クロロピリジン化合物（１３）はスキーム１に示されているように、ブロモメチル化合物（５）又はクロロメチル化合物（９）から調製される。エステル（１）とアミジン（２）の縮合は、ＭｅＯＨ中で過剰のナトリウムメトキシドで処理することによって行われる。（３）をＰＯＣｌ３で処理するとクロロ−ピリミジン（４）が得られ、これをＨＯＡｃ中８５℃でＢｒ２で処理すると、ブロモメチルピリミジン（５）に変換することができる。同様に、エチルエステル（１０）とシュウ酸ジエチル（１１）の縮合は、ＥｔＯＨ中でナトリウムエトキシドで処理することによって容易に達成される。得られるジエステル（６）を還流ＥｔＯＨ中で、対応するアミジン（２）及び過剰のＫ２ＣＯ３と反応させると、ピリミジノン（７）が得られる。（７）の６−クロロ−ピリミジンエステル（８）への変換は、８５℃でＰＯＣｌ３で処理することによって達成される。化合物（８）は、ＮａＢＨ４還元、次いで塩化チオニル処理によってクロロメチルピリジン（９）に変換する。臭化物（５）又は塩化物（９）を次いで、ＤＭＦ中過剰のＫ２ＣＯ３の存在下でイミダゾール（１２）と反応させると、目的の化合物（１３）が得られる。
【０１２９】
【化０１９】
2007500130.tif 000014
【０１３０】
スキーム２は、化合物（１３）から式（１７）の化合物への合成を示す。（１３）をＤＭＦ中７０℃でＮａＮ３で１晩処理すると、対応する４−アジド−ピリミジン化合物（１４）が得られ、更に水素化することによってアミノ−ピリミジン（１５）に変換できる。最後に、化合物（１５）を、ＤＭＦ中で多種のα−ブロモ（クロロ）アルデヒド又はケトン（１６）と反応させると、目的のイミダゾール縮合ピリミジン化合物（１７）が得られる。
【０１３１】
【化０２０】
2007500130.tif 000015
【０１３２】
２−又は３−シアノ置換化合物は、スキーム３に示すように対応するエステルから調製される。エステル（１８）又は（１９）（スキーム２に従って調製）を、エタノール中で過剰のアンモニアで処理すると、アミド（２０）及び（２１）が得られ、更にピリジン中で過剰のＰＯＣｌ３で撹拌すると、シアノ化合物（２２）及び（２３）に変換できる。
【０１３３】
【化０２１】
2007500130.tif 000016
【０１３４】
スキーム４は、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（２７）の合成を示す。化合物（１３）をヒドラジンで処理すると、中間体（２４）が得られる。化合物（２４）の化合物（２７）への変換は、Ａ〜Ｅの条件下で中間体（２５）（非転移化合物、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン）、及びジムロート（Ｄｉｍｒｏｔｈ）転移によって中間体（２６）を経由し、達成される。Ｒ２の性質によって、多様な条件が用いられる。Ｒ２が非立体障害の脂肪族基の場合、条件Ａが適用され；Ｒ２がアリール基の場合、条件Ｂが適用され；そしてＲ２が立体障害の脂肪族基の場合に、条件Ｃが適用される。一方、条件Ｄでは、アミノ置換［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（２７：Ｒ２＝ＮＨ２）が得られ、条件Ｅを適用すると、ヒドロキシ置換［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（２７：Ｒ２＝ＯＨ）が得られる。これら全ての条件下で、転移反応が本質的に達成されて転移生成物（２７）が得られる。（２７）中のＲ２基は、実施例で説明されているように、必要であれば更に詳しく述べることができる。
【０１３５】
【化０２２】
2007500130.tif 000017
【０１３６】
非転移生成物、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン（２５）を合成するために、スキーム５に示されているように環化が達成されるように、より温和な条件が用いられる。従って、化合物（２５）は化合物（２４）から、置換基（Ｒ３、Ｒ４及びＲ５）の性質及び出発物質の入手可能性によって決まる、多様な条件（スキーム５の条件Ａ〜Ｃ）によって、調製される。一般に、ヒドラジン（２４）は、溶媒なしで対応するＲ３Ｃ（ＯＲ）３又は無水物の過剰量で処理される（条件Ａ及びＣ）。反応温度は、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の性質により、５０℃〜１００℃の範囲内である。Ｒ３＝Ｈの場合には、室温で５〜１０分間酢酸ジエトキシメチルによって達成される（条件Ｂ）。異なる置換基の１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン（２５）を合成する多くの条件は、以下の実施例で更に説明される。
【０１３７】
スキーム５に記載の環化試薬とヒドラジン（２４）の長時間処理は、１，２，４−トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（２７）も生成する（ジムロート転移により）。文献報告（Ｂｒｏｗｎ ａｎｄ Ｎａｇａｍａｔｓｕ（１９７７）Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．３０：２５１５；ａｎｄ Ｂｒｏｗｎ ａｎｄ Ｎａｇａｍａｔｓｕ（１９７８）Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．３１：２５０５ 及びそれらに引用されている引例）のように、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン（２５）の１，２，４−トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（２７）への転移は、酸又は塩基での処理を含む各種の条件により、及びＲ３Ｃ（ＯＲ）３との長時間処理によっても達成される。更に、スキーム４で示されているように、転移をもたらす他の条件は；（１）カルボン酸中で加熱する；（２）ヒドラジン（２４）をアルデヒドで処理し、次いで酢酸中で臭素と反応させる；（３）ヒドラジン（２４）を酸無水物でアシル化し、次いでＰＯＣｌ３で処理する；（４）ヒドラジン（２４）を臭化シアンと加熱する；及び（５）ヒドラジン（２４）をＮＭＰ中で尿素と加熱する；である。
【０１３８】
異性体生成物である、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン（２５）及び１，２，４−トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（２７）は、ＰＴＬＣ又はカラムクロマトグラフィーによって容易に分離できる。本明細書に記載されている１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン（２５）は、対応する異性体（２７）よりも極性が高い。本明細書に記載されている全ての１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン（２５）は、それらの １Ｈ ＮＭＲスペクトルによって容易に異性体（２７）と区別できる。本明細書に記載されている１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン（２５）の構造は更に、これらを室温で０．１ＮのＨＣｌと処理して対応する異性体（２７）に変換することによって確認される。
【０１３９】
【化０２３】
2007500130.tif 000018
【０１４０】
スキーム６は、イミダゾール縮合ピリミジン（３０）の合成を示している。中間体（１３）を、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２カップリング条件下で、トリブチルスズビニルエチルとカップリングし、次いで加水分解するとケトン（２８）が得られる。ケトン（２８）をホルムアミド及びギ酸で、次いでＰＯＣｌ３で処理すると環化して化合物（３０）が得られる。
【０１４１】
化合物は、１つ以上の原子が放射性同位元素である前駆物質を用いる合成を行うことにより放射性標識化できる。放射性同位元素の各々は、炭素（例えば、１４Ｃ）、水素（例えば、３Ｈ）、硫黄（例えば、３５Ｓ）又はヨウ素（例えば、１２５Ｉ）が好ましい。トリチウム標識化合物も、基質として該化合物を用いて、トリチウム化酢酸中での白金触媒交換反応、トリチウム化トリフルオロ酢酸中での酸触媒交換反応、又はトリチウムガスと不均一系触媒交換反応を介した触媒作用によって調製することができる。更に、ある前駆体は、トリチウムガスとトリチウム−ハロゲン交換反応、不飽和結合のトリチウムガス還元反応、又はトリチウム化ホウ素ナトリウムを用いる還元反応で、適した処理することができる。放射性標識化合物の調製は、放射性標識化プローブ化合物の受注合成を専門とする放射性同位体供給業者によって、容易に遂行できる。
【０１４２】
以下の実施例は、説明の目的で提供されているものであり、それによって本発明は何ら制限されるものではない。特に明記されない限り、全ての試薬及び溶媒は標準の商用等級であり、更に精製せずに使用した。本明細書に記載の出発物質及び中間体は一般に、市販品、市販の有機化合物化合物からの調製、又は公知の合成方法を用いての調製、によって得られる。
（実施例）
【０１４３】
以下の実施例に記載されている出発物質及び各種の中間体は、市販品、市販の有機化合物化合物からの調製、又は公知の合成方法を用いての調製、によって得られる。本発明の中間体を調製するのに適した方法の代表的な実施例をも、以下に説明されている。
【０１４４】
以下の実施例に於いて、化合物を特定するためのＬＣ−ＭＳ条件は次の通りである。
１．ＨＰＬＣ／ＭＳ分析機器：
分析は、Ｗａｔｅｒｓ ６００シリーズのポンプ（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ．，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）、Ｗａｔｅｒｓ  ９９６ ダイオード配列検出器、Ｇｉｌｓｏｎ ２１５オートサンプラー（Ｇｉｌｓｏｎ，Ｉｎｃ．Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ，ＷＩ）、及び Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ（登録商標）ＬＣＴ  Ｔｉｍｅ−ｏｆ−Ｆｌｉｇｈｔ エレクトロスプレーイオン化質量分析器を用いて行った。ＭａｓｓＬｙｎｘ（登録商標）のバージョン４．０ ソフトウェアを、ＯｐｅｎＬｙｎｘ Ｇｌｏｂａｌ Ｓｅｒｖｅｒ（登録商標）、ＯｐｅｎＬｙｎｘ（登録商標）及びＡｕｔｏｌｙｎｘ（登録商標）プロセッシングと共に、用いてデータを収集した。
【０１４５】
２．ＨＰＬＣ分析条件：
４．６ｘ５０ｍｍ、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（登録商標）ＳｐｅｅｄＲＯＤ ＲＰ−１８ｅカラム（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）；
ＵＶ１０ ｓｐｅｃｔｒａ／ｓｅｃ，２２０−３４０ｎｍ ｓｕｍｍｅｄ；
流速：６．０ｍＬ／ｍｉｎ；
注入量：１μＬ；
グラジエント条件：
流動相Ａ：９５％の水、５％のＭｅＯＨ（ＴＦＡを０．０５％含有）
流動相Ｂ：９５％のＭｅＯＨ、５％の水（ＴＦＡを０．０２５％含有）
グラジエント：０−０．５分間は、１０−１００％のＢ、
１．２分までは、１００％のＢで保持、
１．２１分時に、１０％のＢに戻し、
注入から注入のサイクル時間は、２．１５分とする。
【０１４６】
３．ＭＳ分析条件：
キャピラリー電圧：３．５ｋＶ
コーン電圧：３０Ｖ
デソルベーション及びイオン源温度：それぞれ３５０℃及び１２０℃
質量範囲：１８１−７５０
スキャン時間：０．２２秒
スキャン間ディレイ時間：０．０５分
【実施例１】
【０１４７】
イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジンの合成
Ａ．  ７-［２−（６−フルオロ−ピリミジン−２−イル）イミダゾール−１−イルメチル］−８−プロピル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（１０６）
【０１４８】
【化０２４】
2007500130.tif 000019
【０１４９】
工程１．  ５−プロピル−６−メチル−ピリジン−４−オン（１００）の調製
【０１５０】
【化０２５】
2007500130.tif 000020
【０１５１】
ＮａＯＭｅ（１．３０ｇ、２４ミリモル）を、撹拌下にホルムアミジン（１２ミリモル）のＭｅＯＨ（７５ｍｌ）溶液に室温で加える。混合物を１５分間撹拌する。２−アセチル−ペンタン酸メチル（１０ミリモル）を加えて、この混合物を室温で１晩撹拌する。酢酸（０．７２ｇ、１２ミリモル）を加えて、真空下で溶媒を除去する。残渣に水（３０ｍｌ）を加えて、２−ブタノン（３ｘ３０ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出液を食塩水（４０ｍｌ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、蒸発すると、黄色の固体（１００）が得られ、このものは更に精製せずに次の工程で使用する。
工程２．  ５−プロピル−４−クロロ−６−メチル−ピリミジン（１０１）の調製
【０１５２】
【化０２６】
2007500130.tif 000021
【０１５３】
１００（１０ミリモル）及びＰＯＣｌ３（２５ｍｌ）の混合物を８５℃で４時間加熱する。溶媒を真空下に除去して、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）を残渣に加える。水層のｐＨが７以上になるまで、ＮａＨＣＯ３水溶液を注意深く加える。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出液を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、蒸発する。残渣を６：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いるフラッシュカラムで精製すると、生成物（１０１）が淡黄色の油状物として得られる。
工程３．  ５−プロピル−６−ブロモメチル−４−クロロ−ピリミジン（１０２）の調製
【０１５４】
【化０２７】
2007500130.tif 000022
【０１５５】
Ｂｒ２（１．２８ｇ、８ミリモル）を８５℃に加熱した（１０１）のＨＯＡｃ（２０ｍｌ）溶液に撹拌下に滴下する。添加後、混合物を８５℃で１時間」撹拌する。真空下に溶媒を除去して、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）及びＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍｌ）を残渣に加える。層を分離して、有機層をＮａＳ２Ｏ３溶液（飽和、１５ｍｌ）、次いで食塩水（２０ｍｌ）で洗浄する。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、蒸発する。得られる黄色の油状物をフラッシュカラム（６：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製すると、生成物（１０２）が淡黄色の固体として得られる。
工程４．  ６−クロロ−４−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−５−プロピル−ピリミジン（１０３）の調製
【０１５６】
【化０２８】
2007500130.tif 000023
【０１５７】
６−フルオロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリミジンを、２００１年１２月１２日に出願されて、２００３年４月１０日にＵＳ２００３／００６９２５７として公開された、米国特許出願第１０／０３８，０６９号（この化合物の合成に関する教示のために、３１頁を参照として本明細書に取り入れる）の実施例１６に記載のように調製する。（１０２）又は５−プロピル−６−クロロメチル−４−クロロ−ピリミジン（それぞれ１ミリモル）、６−フルオロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリミジン（１６３ｍｇ、１ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（５５２ｍｇ、４ミリモル）のＤＭＦ（６ｍｌ）中の混合物を、室温で１晩撹拌する。溶媒を真空下で除去して、残渣にＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）を加える。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出液を食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、蒸発する。残渣をＭｅＯＨの５％ＣＨ２Ｃｌ２溶液を用いてＰＴＬＣ分離すると、生成物（１０３）が白色の固体として得られえる。
工程５．  ６−アジド−４−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−５−プロピル−ピリミジン（１０４）の調製
【０１５８】
【化０２９】
2007500130.tif 000024
【０１５９】
１０３（２．２５ミリモル）及びＮａＮ３（７３１ｍｇ、１１．２５ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液を、封管中で７０℃で１晩加熱する。溶媒を真空下で除去して、残渣に水（１０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加える。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出液を食塩水（１５ｍｌ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒を真空下で除去して、得られる黄色油状物（１０４）を更に精製せずに次の工程で使用する。
工程６．  ６−アミノ−４−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−５−プロピル−ピリミジン（１０５）の調製
【０１６０】
【化０３０】
2007500130.tif 000025
【０１６１】
Ｐｄ／Ｃ（１０％、１０ｍｇ）を１０４（２ミリモル）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）溶液に加える。混合物を３０ｐｓｉのＨ２雰囲気下で４時間撹拌する。触媒をろ過して除き、ろ液を真空下に蒸発する。得られる淡黄色の固体（１０５）を更に精製することなく次の工程で使用する。
工程７．７-［２−（６−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−８−プロピル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（１０６）の調製
【０１６２】
【化０３１】
2007500130.tif 000026
【０１６３】
１０５（１．２ミリモル）及びクロロアセトアルデヒド（１ｍＬ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を封管中で７０℃で１晩加熱する。溶媒を真空下で除去して、残渣にＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）を加える。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出液を食塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、蒸発する。残渣をＭｅＯＨの１０％ＣＨ２Ｃｌ２溶液を用いてＰＴＬＣ分離すると、標題化合物（１０６）が白色の固体として得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，１Ｈ），７．８３（ｑ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ），３．０７−３．１３  （ｍ，２Ｈ），１．６２−１．７２（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ）．
【０１６４】
Ｂ．追加のイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジンの合成
表１に示されている化合物を、スキーム１及び２で提供されている方法及び更に実施例１Ａで説明されている方法によって調製する。表１の全ての化合物は、実施例６のリガンド結合試験に於いて１マイクロモル以下のＫｉを示し、化合物１０６（上記）及び１１９、１２７及び１２９（下記）も同様な結果を示す。
【０１６５】
【表１】
2007500130.tif 000027
2007500130.tif 000028
【０１６６】
Ｃ．  ７-［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−５−メチル−８−プロピル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（１１９）
【０１６７】
【化０３２】
2007500130.tif 000029
【０１６８】
工程１．  ２−オキソ−３−プロピル−コハク酸ジエチル（１２０）の調製
【０１６９】
【化０３３】
2007500130.tif 000030
【０１７０】
室温で、ペンタン酸エチル（０．４モル）及びシュウ酸ジエチル（スキーム１の化合物１１）（７３．１ｇ、０．５モル）を、ＮａＯＥｔ（３２．７ｇ、０．４８モル）のＥｔＯＨ（２５０ｍｌ）溶液に加える。混合物を室温で３０分間撹拌して、ＥｔＯＨを留去する。次いで残渣を真空蒸留して精製すると、生成物（１２０）が無色の油状物として得られる。
工程２．  ２−メチル−５−プロピル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸エチルの調製
【０１７１】
【化０３４】
2007500130.tif 000031
【０１７２】
１２０（２０ミリモル）、アセトアミド塩酸（４０ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（６．９ｇ、５０ミリモル）のＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中の混合物を、７０℃で１晩加熱する。固体をろ過して、残渣を水（３０ｍｌ）に溶解する。酢酸を加えてｐＨ４に調製する。次いで混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ５０ｍｌ）で抽出して、合わせた抽出液を食塩水（１００ｍｌ）で洗浄する。この溶液を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、真空下で蒸発すると、淡黄色の固体（１２１）が得られ、このものは直接次の工程で使用する。
工程３．  ２−メチル−５−プロピル−６−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸エチル（１２２）の調製
【０１７３】
【化０３５】
2007500130.tif 000032
【０１７４】
１２１（１０ミリモル）及びＰＯＣｌ３（２５ｍｌ）の混合物を、８５℃で４時間加熱する。溶媒を真空下で除去して、残渣にＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）を加える。水層のｐＨが７以上になるまでＮａＨＣＯ３水溶液を注意深く加える。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出液を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、蒸発する。残渣を３：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いるフラッシュカラム精製すると、淡黄色の油状物として生成物（１２２）が得られる。
工程４．  ２−メチル−５−プロピル−４−クロロメチル−６−クロロ−ピリミジン（１２３）の調製
【０１７５】
【化０３６】
2007500130.tif 000033
【０１７６】
ＮａＢＨ４（９１ｍｇ、２．４ミリモル）を、０℃に冷却した１２２（０．４８ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液に添加して、混合物を室温で１晩撹拌する。溶媒を真空下で除去して、残渣にＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）を加える。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出液を食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、蒸発する。得られる淡色の油状物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に溶解して、塩化チオニル（１ｍｌ）を加える。混合物を室温で４時間撹拌する。次いで溶媒を除去する。残渣にＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）を加えて、ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍｌ）及び食塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、次いで（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、蒸発する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると生成物（１２３）が黄色味を帯びている油状物として得られる。
工程５．  ４−クロロ−６−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−２−メチル−５−プロピル−ピリミジン（１２４）の調製
【０１７７】
【化０３７】
2007500130.tif 000034
【０１７８】
１２３（1ミリモル）、上記のようにして調製した６−フルオロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリミジン（１６３ｍｇ、１ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（５５２ｍｇ、４ミリモル）のＤＭＦ（６ｍｌ）中の混合物を、室温で１晩撹拌する。溶媒を真空下で除去して、残渣にＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）を加える。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出液を食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、蒸発する。残渣をＭｅＯＨの５％ＣＨ２Ｃｌ２溶液を用いてＰＴＬＣ分離すると、生成物（１２４）が白色の固体として得られる。
工程６．  ４−アジド−６−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−２−メチル−５−プロピル−ピリミジン（１２５）の調製
【０１７９】
【化０３８】
2007500130.tif 000035
【０１８０】
１２４（２．２５ミリモル）及びＮａＮ３（７３１ｍｇ、１１．２５ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液を、封管中で７０℃で１晩加熱する。溶媒を真空下で除去して、残渣に水（１０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加える。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出液を食塩水（１５ｍｌ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒を真空下で除去して、得られる黄色の油状物を更に精製せずに、次の工程で使用する。
工程７．  ４−アミノ−６−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−２−メチル−５−プロピル−ピリミジン（１２６）の調製
【０１８１】
【化０３９】
2007500130.tif 000036
【０１８２】
Ｐｄ／Ｃ（１０％、１０ｍｇ）を、４−アジド−６−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−２−メチル−５−プロピル−ピリミジン（２ミリモル）（１２５）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）溶液に加えて、混合物を３０ｐｓｉのＨ２雰囲気下で４時間撹拌する。触媒をろ過して除き、ろ液を真空下で蒸発する。得られる淡黄色の固体（１２６）を更に精製せずに次の工程で使用する。
工程８．  ７-［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−５−メチル−８−プロピル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（１１９）の調製
【０１８３】
【化０４０】
2007500130.tif 000037
【０１８４】
１２６（１．２ミリモル）及びクロロアセトアルデヒド（１ｍＬ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を、封管中で７０℃で１晩加熱する。溶媒を真空下で除去して、残渣に水（１５ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）を加える。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出液を食塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、蒸発する。残渣をＭｅＯＨの１０％ＣＨ２Ｃｌ２溶液を用いてＰＴＬＣ分離すると、標題化合物（１１９）が白色の固体として得られる。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３５１．１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１０（ｄｄ，１Ｈ），７．８５（ｑ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ），６．０２（ｓ，２Ｈ），３．０１−３．０７  （ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．６０−１．６７（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）．
【０１８５】
Ｄ．  ７-［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−８−プロピル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（１２７）
【０１８６】
【化０４１】
2007500130.tif 000038
【０１８７】
工程１．  ７-［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−８−プロピル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸アミドの調製
【０１８８】
【化０４２】
2007500130.tif 000039
【０１８９】
封管中の７-［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−８−プロピル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸エチル（上記の１１０）（１ミリモル）のＥｔＯＨ（７ｍｌ）溶液に撹拌下、０℃で２０分間アンモニアガスを通す。この反応管を封印して、９０℃で２日間加熱する。溶媒を蒸発して、残渣（１２８）を更に精製せずに次の工程で直接使用する。
【０１９０】
工程２．  ７-［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−８−プロピル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（１２７）の調製
ＰＯＣｌ３（０．５ｍｌ）を１２８（０．７５ミリモル）のピリジン（３ｍｌ）溶液に加えて、混合物を室温で１晩撹拌する。溶媒を蒸発して、残渣をＰＴＬＣ（ＭｅＯＨの５％ＣＨ２Ｃｌ２溶液）精製すると、生成物（１２７）が得られる。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３６２．１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７７（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｑ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），３．１１−３．１７  （ｍ，２Ｈ），１．６７−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｔ，３Ｈ）．
【０１９１】
Ｅ．  ７-［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−８−プロピル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−カルボニトリル（１２９）
この化合物は、上記スキーム１及び３に記載され、更に実施例１Ｄで説明されているようにして合成される。
【０１９２】
【化０４３】
2007500130.tif 000040
【０１９３】
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３６２．１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，１Ｈ），７．８３（ｑ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ），６．０９（ｓ，２Ｈ），３．１７−３．２２  （ｍ，２Ｈ），１．６８−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｔ，３Ｈ）．
【実施例２】
【０１９４】
［１,２,４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンの合成
Ａ．  ７-［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−２−メチル−８−プロピル−［１,２,４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（１３０）
【０１９５】
【化０４４】
2007500130.tif 000041
【０１９６】
工程１．  ３−フルオロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリミジンの調製
【０１９７】
【化０４５】
2007500130.tif 000042
【０１９８】
３−フルオロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリミジンは、ある化合物の合成に於いて出発物質（例えば、上記の方法における６−フルオロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリミジンの代わりに）として用いられ、次のようにして調製される。すなわち、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍのヘキサン溶液、８６ｍＬ、１．０５当量）を、３−フルオロピリジン（２０ｇ、０．２０６モル）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジレンジアミン（３１．３ｍＬ、０．２０６モル）のエチルエーテル（３５０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、−７８℃で、９０分間かけて滴下する。混合物をこの温度で更に３時間撹拌する。無水ＤＭＦ（４５ｍＬ）を同じ温度で加える。混合物を１晩で室温まで温める。水（１７０ｍＬ）を加えて、有機層を分離する。水層をエーテル（３ｘ２００ｍＬ）、次いで酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を（ＭｇＳＯ４で）乾燥して、真空下で溶媒を蒸発する。粗製物をカラムクロマトグラフィー（２：１のヘキサン：エーテル）で精製すると、３−フルオロ−ピリジン−２−カルボアルデヒドが黄色味を帯びた油状物として得られる。
【０１９９】
グリオキサール（４０ｗ／ｗパーセントの水溶液、１６．０ｇ、０．１１０モル）及び水酸化アンモニウム（濃縮液、２９ｍＬ）を、３−フルオロ−ピリジン−２−カルボアルデヒド（１１．５ｇ、０．０９２ミリモル）のＭｅＯＨ（４５０ｍＬ）溶液に０℃で加える。混合物を１８時間かけて、徐々に室温まで温める。溶媒を除去する。残渣に水（１００ｍＬ）を加えて、混合物を塩化メチレン（５ｘ１５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を食塩水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、溶媒を除去する。粗製物をエチルエーテル（２００ｍＬ）で粉砕すると、３−フルオロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリミジンが固体として得られる。
工程２．  ｛６−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−５−プロピル−ピリミジン−４−イル｝−ヒドラジン（１３１）の調製
【０２００】
【化０４６】
2007500130.tif 000043
【０２０１】
４−クロロ−６−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−５−プロピル−ピリミジン（実施例１に記載のような内容で、５−プロピル−６−ブロモメチル−４−クロロ−ピリミジン及び３−フルオロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジンから調製される）（２．５ｇ、７．５ミリモル）及びヒドラジン１水和物（１．３７ｇ、２７．４ミリモル）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の混合物を、封管中で７０℃で１晩加熱する。溶媒を真空下で除去して、残渣を酢酸エチル及びエチルエーテルで粉砕する。ろ過すると、白色の固体（１３１）が得られ、これは更に精製せずに次の工程で使用する。
【０２０２】
工程３．７-［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−２−メチル−８−プロピル−［１,２,４］トリアゾロ［１，５−ｃ］−ピリミジン（１３０）の調製
１３１（２．５ｇ）の酢酸（２５ｍＬ）溶液を、封管中で１１０℃で１晩加熱する。過剰の酢酸を真空下で除去して、残渣にＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）及びジクロロメタン（１５０ｍＬ）を加える。有機層を分離して、水層をジクロロメタン（２ｘ４０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、溶媒を除去する。粗製生物（１３０）をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨの５％ジクロロメタン溶液）で分離する。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３５２．１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．０３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄｔ，１Ｈ），７．５３（ｔｄ，１Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｔ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．７０−１．５８（ｍ，２Ｈ），０．９５８（ｔ，３Ｈ）．
【０２０３】
Ｂ．  追加の［１,２,４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンの合成
表２に示されている化合物を、スキーム１及び４で提供されている方法及び更に実施例２Ａで説明されている方法によって調製する。表２の全ての化合物は、実施例６のリガンド結合試験に於いて１マイクロモル以下のＫｉを示し、化合物１３０（上記）及び１５５−１５８、１６７、１７１、１７３−１７７及び１８６−１８９（下記）も同様な結果を示す。
【０２０４】
【表２】
2007500130.tif 000044
2007500130.tif 000045
2007500130.tif 000046
【０２０５】
Ｃ．  ７-［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−２−フェニル−８−プロピル−［１,２,４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（１５５）
【０２０６】
【化０４７】
2007500130.tif 000047
【０２０７】
｛６−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−５−プロピル−ピリミジン−４−イル｝−ヒドラジン（１３１）（６０ｍｇ、０．１８ミリモル）及びベンズアルデヒド（２１ｍｇ、０．２ミリモル）のＥｔＯＨ中の混合物を４時間還流する。溶媒を真空下で除去する。ＨＯＡｃ（２ｍＬ）を残渣に加え、次いで臭素（０．３ミリモル）をゆっくり加える。混合物を室温で１晩撹拌する。溶媒を真空下で除去して、残渣をＮａＨＣＯ３水溶液及びＤＣＭで処理する。有機層を分離して、水層をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を（ＭｇＳＯ４で）乾燥し、溶媒を除去して、粗製物をＰＴＬＣ（ＭｅＯＨの１０％ＤＣＭ溶液）で精製すると、白色の固体が得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９３（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，１Ｈ），７．７８−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．６３（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．３６（ｍ，３Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｑ，２Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｔ，３Ｈ）．
【０２０８】
Ｄ．  ７-［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−２−イソプロピル−８−プロピル−［１,２,４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（１５６）
【０２０９】
【化０４８】
2007500130.tif 000048
【０２１０】
イソ酪酸無水物（０．５ｍＬ）を１３１（４５ｍｇ）と塩化メチレン（１０ｍＬ）の混合物に加える。混合物を室温で１時間撹拌する。溶媒を除去すると、残渣（ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝３９８．１７）が得られる。この残渣をＰＯＣｌ３（１ｍＬ）に溶解して、混合物を８５℃で１時間加熱する。過剰のＰＯＣｌ３を除去する。残渣を塩化メチレンに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥して、ＭｅＯＨの５％塩化メチレン溶液を用いるＴＬＣで精製すると、標題の生成物（１５６）が得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０２（ｔ，３Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ），１．４３（ｄ，６Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．７１（ｐ，２Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．９３（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓｅｐ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．５７（ｓ，２Ｈ），７．２２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．８２（ｍ，２Ｈ），８．８２（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝３．３Ｈｚ），９．０４（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３８０．１７．
【０２１１】
Ｅ．  ２−フルオロメチル−７-［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−８−プロピル−［１,２,４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（１５７）
【０２１２】
【化０４９】
2007500130.tif 000049
【０２１３】
｛７-［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−８−プロピル−［１,２,４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル｝−メタノール（下記の化合物２２３）（３１ｍｇ、０．０８ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下室温で、三フッ化ビス（２−メトキシメチル）アミノ硫黄（０．２ｍＬ、５０％ＴＨＦ溶液）を加える。混合物を２時間撹拌して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）に注下する。ＣＯ２の発生が止まった後に、ジクロロメタンで抽出し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥し、ろ過して、真空下で蒸発する。５％のＭｅＯＨ／ジクロロメタンによるＰＴＬＣを行うと、純粋な生成物（１５７）が得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（３Ｈ、ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１．６７（２Ｈ、ｍ），２．９９（２Ｈ、ｍ），５．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３５．１Ｈｚ），５．８８（２Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．２２−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．３９（１Ｈ、ｓ），９．１３（１Ｈ，ｓ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３７０．２０．
【０２１４】
Ｆ．  ８−（２，２−ジフルオロ−エチル）−７-［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−２−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（１５８）
【０２１５】
【化０５０】
2007500130.tif 000050
【０２１６】
工程１．  ２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−３−オキソ−酪酸メチル（１５９）の調製
【０２１７】
【化０５１】
2007500130.tif 000051
【０２１８】
０℃のＮａＨ（２．０ｇ、６０％鉱物油懸濁液）のＤＭＥ（５０ｍＬ）懸濁液に、アセト酢酸メチル（５．８ｇ、５０ミリモル）のＤＭＥ（１０ｍＬ）溶液を滴下する。この溶液を室温で３０分間撹拌する。ＮａＩ（７．５ｇ）を１度に加えてから、ベンジルブロモメチルエーテル（１０．７５ｇ、５０ミリモル）を加える。混合物を７０〜８０℃で１晩撹拌する。形成された固体を除去した後、溶媒を除去する。残渣を４：１のヘキサン：酢酸エチルを用いるカラムで精製すると、無色の油状物（１５９）が得られる。
工程２．  ５−（２−ベンジルオキシ−エチル）−６−メチル−ピリミジン−４−オール（１６０）の調製
【０２１９】
【化０５２】
2007500130.tif 000052
【０２２０】
ＮａＯＭｅ（２．７５ｇ、５０ミリモル）を、酢酸ホルムアミジン（２５ミリモル）のＭｅＯＨ（７５ｍｌ）溶液に、撹拌下室温で加える。混合物を１５分間撹拌する。２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−３−オキソ−酪酸メチル（２０ミリモル）を加えて、混合物を室温で１晩撹拌する。酢酸（１．５ｇ、２０ミリモル）を加えて、溶媒を真空下で除去する。残渣に水（３０ｍｌ）を加えて、混合物を２−ブタノン（３ｘ３０ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出液を食塩水（４０ｍｌ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、蒸発すると、黄色の固体（１６０）が得られる。
工程３．  ５−（２−ベンジルオキシ−エチル）−４−クロロ−６−メチル−ピリミジン（１６１）の調製
【０２２１】
【化０５３】
2007500130.tif 000053
【０２２２】
１６０（４．１ｇ、１７ミリモル）及びＰＯＣｌ３（１０ｍｌ）の混合物を１００℃で３時間加熱する。真空下で溶媒を除去して、残渣にＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）を加える。水層のｐＨが７以上になるまでＮａＨＣＯ３水溶液を注意深く加える。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出液を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、溶媒を蒸発する。残渣をフラッシュカラム（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２）で精製すると、生成物（１６１）が淡黄色の油状物として得られる。
工程４．  酢酸２−（４−ブロモメチル−６−クロロ−ピリミジン−５−イル）−エチルエステル（１６２）及び５−（２−ベンジルオキシ−エチル）−４−ブロモメチル−６−クロロ−ピリミジン
【０２２３】
【化０５４】
2007500130.tif 000054
【０２２４】
Ｂｒ２（１．４８ｇ、８ミリモル）を、５−（２−ベンジルオキシ−エチル）−４−クロロ−６−メチル−ピリミジン（２．１ｇ、８ミリモル）のＨＯＡｃ（２０ｍｌ）溶液に、撹拌下８５℃で加える。添加後、混合物を８５℃で更に１時間撹拌する。溶媒を真空下で除去して、残渣にＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）及びＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍｌ）を加える。層を分離して、有機層をＮａ２ＳＯ３飽和溶液（１５ｍｌ）次いで食塩水（２０ｍｌ）で洗浄する。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、溶媒を蒸発する。得られる黄色の油状物をフラッシュカラム（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝６：１）で精製すると、淡黄色の固体の５−（２−ベンジルオキシ−エチル）−４−ブロモメチル−６−クロロ−ピリミジン及び酢酸２−（４−ブロモメチル）−６−クロロ−ピリミジン−５−イル）−エチルエステル（１６２）が得られる。
工程５．  酢酸２−｛４−クロロ−６−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−ピリミジン−５−イル｝−エチルエステル（１６３）の調製
【０２２５】
【化０５５】
2007500130.tif 000055
【０２２６】
１６２（８．４ミリモル）、３−フルオロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリミジン（上記）（１．３８ｇ、８．４ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１．１７ｇ、８．４ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中の混合物を室温で１晩撹拌する。この混合物にＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）を加える。有機層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出液を食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、溶媒を蒸発する。残渣をＰＴＬＣ分離（ＭｅＯＨの５％ＣＨ２Ｃｌ２溶液）すると、生成物（１６３）が白色の固体として得られる。
工程６．  ２−｛４−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−６−ヒドラジノ−ピリミジン−５−イル｝−エタノール（１６４）の調製
【０２２７】
【化０５６】
2007500130.tif 000056
【０２２８】
１６３（１．７２ｇ、４．６ミリモル）及びヒドラジン１水和物（０．９５ｇ、１９ミリモル）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の混合物を、７０℃で１晩加熱する。溶媒を真空下で除去して、残渣を酢酸エチル及びエチルエーテルで粉砕する。ろ過すると、生成物（１６４）が白色の固体として得られる。
工程７．  ２−｛７−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−２−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル｝−エタノールの調製
【０２２９】
【化０５７】
2007500130.tif 000057
【０２３０】
１６４の酢酸（１５ミリモル）懸濁液を、１００℃で１晩撹拌する。酢酸を真空下で除去して、残渣にＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）及びジクロロメタン（１５０ｍＬ）を加える。有機層を分離して、水層をジクロロメタン（２ｘ４０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、溶媒を除去する。粗生成物を１０％のＨＣｌと１時間撹拌する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥して、溶媒を除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨの５％ジクロロメタン溶液）で分離すると、生成物（１６５）が得られる。
工程８．  ｛７−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−２−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル｝−アセトアルデヒド（１６６）
【０２３１】
【化０５８】
2007500130.tif 000058
【０２３２】
デス・マーチン・ペルヨージナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）（１．５６ｇ、３．６７ミリモル）の塩化メチレン（８ｍＬ）溶液を、１６５（１．３ｇ、３．６７ミリモル）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に加える。２時間後、均一な反応混合物をエーテルで希釈する。混合物を１．３ＭのＮａＯＨ溶液で洗浄して、（ＭｇＳＯ４で）乾燥する。５％のＭｅＯＨ／塩化メチレンを用いるＴＬＣにかけると、生成物（１６６）が得られる。
工程９．  ８−（２，２−ジフルオロ−エチル）−７-［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−２−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（１５８）の調製
【０２３３】
【化０５９】
2007500130.tif 000059
【０２３４】
１６６（３０ｍｇ、０．０８５ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下０℃で、三フッ化ビス（２−メトキシメチル）アミノ硫黄（０．５ｍｌ、５０％のＴＨＦ溶液）を加える。混合物を６０℃で２時間加熱して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）に注ぐ。ＣＯ２の発生が止まった後、混合物をジクロロメタンで抽出し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥し、ろ過して、真空下で蒸発する。５％のＭｅＯＨ／ジクロロメタン中でＰＴＬＣを行うと、標題の生成物（１５８）が得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ：２．５９（３Ｈ、ｓ），１．６７（２Ｈ、ｍ），３．７２（２Ｈ、ｍ），５．８８（２Ｈ，ｓ），６．２５（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝４２．３，３．３．３Ｈｚ），７．２６−７．３（３Ｈ，ｍ），７．５４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ、ｓ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３７４．０７．
【０２３５】
Ｇ．  ２−［１−（８−プロピル−［１,２,４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ニコチノニトリル（１６７）
【０２３６】
【化０６０】
2007500130.tif 000060
【０２３７】
工程１．  ７−メチル−８−プロピル−［１,２,４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（１６８）の調製
【０２３８】
【化０６１】
2007500130.tif 000061
【０２３９】
４−クロロ−６−メチル−５−プロピル−ピリミジン（１０１）（５００ｍｇ、２．９３ミリモル）及びヒドラジン１水和物のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の混合物を、封管中で１００℃で１晩加熱する。冷却し、溶媒を除去して、残渣に水（１５ｍＬ）を加える。固体をろ過して、水（５ｍＬ）及びエーテル（１０ｍＬ）で洗浄する。次いでこの固体を酢酸（１０ｍＬ）中で、封管で１１０℃で１晩加熱する。過剰の酢酸を真空下で除去する。残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、次いで酢酸エチルで中和する。乾燥して、溶媒を除去すると、生成物（１６８）が得られる。
工程２．  ７−ブロモメチル−８−プロピル−［１,２,４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（１６９）の調製
【０２４０】
【化０６２】
2007500130.tif 000062
【０２４１】
１６８（５２３ｍｇ、２．７５ミリモル）及び臭素（１．１２ｇ、７ミリモル）の酢酸（１５ｍＬ）中の混合物を封管中で１１０℃で週末をかけて加熱する。溶媒を除去し、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和して、酢酸エチルで抽出する。乾燥し、溶媒を除去して、粗製物をＰＴＬＣ（１：１の酢酸エチル：ヘキサン）で精製すると、生成物（１６９）が得られる。
工程３．  ２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ニコチノニトリル（１７０）の調製
【０２４２】
【化０６３】
2007500130.tif 000063
【０２４３】
３−ブロモ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン（Ｃｌｅｗｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００１）：１５４９に記載のような内容で、３−ブロモ−ピリジン−２−カルボニトリルから調製される）（６７５ｍｇ、３ミリモル）、シアン化亜鉛（２２３ｍｇ、１．９ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３７ｍｇ、０．１５ミリモル）、ＤＰＰＦ（１６０ｍｇ、０．３ミリモル）及び水（０．２ｍＬ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の混合物を、アルゴンを用いて１５分間脱ガスする。次いで混合物を封管中で４０℃で１晩加熱する。溶媒を除去し、水（３０ｍＬ）を加えて、混合物を塩化メチレンで抽出する。（ＭｇＳＯ４で）乾燥し、溶媒を除去して、得られる固体をエーテル（５ｘ１０ｍＬ）で洗浄すると、生成物（１７０）が得られる。
工程４．  ２−［１−（８−プロピル−［１,２,４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ニコチノニトリル（１６７）の調製
【０２４４】
【化０６４】
2007500130.tif 000064
【０２４５】
１６９（５６ｍｇ、０．２２ミリモル）、１７０（４２ｍｇ、０．２５ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１３８ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の混合物を、室温で１晩撹拌する。溶媒を真空下で除去する。水（１０ｍＬ）を加えて、混合物を酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を乾燥して、溶媒を除去する。粗製物をＰＴＬＣ（ＭｅＯＨの５％塩化メチレン溶液）で精製すると、標題の生成物（１６７）が固体として得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ：９．１３（ｓ，１Ｈ），８．６４−８．６６（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．１０（（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），３．０２−３．０８（ｍ，２Ｈ）１．６６−１．７４（ｍ，２Ｈ）１．００（ｔ，３Ｈ）．
【０２４６】
Ｈ．  ６−［１−（８−プロピル−［１,２,４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル（１７１）
【０２４７】
【化０６５】
2007500130.tif 000065
【０２４８】
工程１．  ６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル（１７２）の調製
【０２４９】
【化０６６】
2007500130.tif 000066
【０２５０】
グリオキサール（４０ｗ／ｗ％の水溶液、２０ｍＬ）及び水酸化アンモニウム（濃縮液、４０ｍＬ）を、６−クロロ−ピリジンー２−カルボアルデヒド（０．１２７モル； Ｖａｃｈｅｒ ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：５０８０ に記載のような内容で、２−クロロ−６−メチル−ピリジンから調製される）のＭｅＯＨ（６２０ｍＬ）溶液に０℃で加える。混合物を１８時間かけて室温までゆっくり温める。溶媒を除去する。残渣に水（１２５ｍＬ）を加えて、混合物を塩化メチレン（５ｘ１５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を食塩水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、溶媒を除去する。粗生成物をエチルエーテル（２００ｍＬ）で粉砕すると、２−クロロ−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジンが固体として得られる。
【０２５１】
２−クロロ−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン（８００ｍｇ、４．４５ミリモル）、シアン化亜鉛（３１３ｍｇ、２．６８ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２２ｍｇ、０．１３３ミリモル）ＤＰＰＦ（１４４ｍｇ、０．２７ミリモル）及び水（０．１ｍＬ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を、アルゴンで１５分間脱ガスする。次いで混合物を封管中で４０℃で１晩加熱する。溶媒を除去し、水（３０ｍＬ）を加えて、混合物を塩化メチレンで抽出する。（ＭｇＳＯ４で）乾燥して、溶媒を除去する。カラムで分離すると、生成物（１７２）が得られる。
工程２．  ６−［１−（８−プロピル−［１,２,４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル（１７１）の調製
【０２５２】
【化０６７】
2007500130.tif 000067
【０２５３】
１６９（９７ｍｇ、０．３８ミリモル）、１７２（６４ｍｇ、０．３８ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１６０ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の混合物を、室温で１晩撹拌する。溶媒を真空下で除去する。水（１０ｍＬ）を加えて、混合物を酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を乾燥して、溶媒を除去する。粗製物をＰＴＬＣ（ＭｅＯＨの５％塩化メチレン溶液）で精製すると、標題生成物（１７１）が固体として得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ：９．１２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｑ、１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｔ，１Ｈ），７．５６（ｑ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），６．１１（ｓ，２Ｈ），３．１３−３．１９（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｔ，３Ｈ）．
【０２５４】
Ｉ．  ７−｛［２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−８−プロピル−２−ピロリジン−１−イル−［１,２,４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（１７３）
【０２５５】
【化０６８】
2007500130.tif 000068
【０２５６】
工程１．  ７−｛［２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−８−プロピル−［１,２,４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−アミン（１７４）の調製
【０２５７】
【化０６９】
2007500130.tif 000069
【０２５８】
１３１（２．４６ｇ、７．５２ミリモル）及びシアン化臭素（８７９ｍｇ、８．３ミリモル）のＥｔＯＨ（１８ｍｌ）溶液を、４時間還流する。溶媒を真空下で除去して、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）の間で分配する。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出液を食塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、蒸発する。得られる固体をエーテル（１０ｍｌ）で洗浄すると、淡黄色の固体（１７４）が得られる。
工程２．  ２−ブロモ−７−［２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル］−８−プロピル−［１,２,４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（１７５）の調製
【０２５９】
【化０７０】
2007500130.tif 000070
【０２６０】
０℃に冷却した１７４（７８８ｍｇ、２．２４ミリモル）のＨＢｒ水溶液（４８％、８ｍｌ）溶液を、ＮａＮＯ２（２３２ｍｇ、３．３６ミリモル）の水（２ｍｌ）溶液に滴下する。混合物を０℃で３０分間撹拌して、ＣｕＢｒ（４８２ｍｇ、３．３６ミリモル）を３回に分けて加える。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで２時間で室温まで温める。濃ＮＨ４ＯＨをｐＨが７以上になるまでこの溶液に滴下する。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍｌ）で抽出して、合わせた抽出液を食塩水（４ｍｌ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、蒸発する。得られる褐色の固体をエーテル（４ｍｌ）次いでヘキサン（６ｍｌ）で洗浄すると、（１７５）が淡褐色の固体として得られる。
工程３．  ７−｛［２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−８−プロピル−２−ピロリジン−１−イル−［１,２,４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（１７３）の調製
【０２６１】
【化０７１】
2007500130.tif 000071
【０２６２】
１７５（７７ｍｇ、０．１８５ミリモル）及びピロリジン（０．５ｍｌ）の混合物を室温で４時間撹拌する。溶媒を真空下で除去して、残渣を水（５ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）の間で分配する。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出液を食塩水（５ｍｌ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、蒸発する。残渣をＭｅＯＨの５％ＣＨ２Ｃｌ２溶液を用いるＰＴＬＣで分離すると、標題化合物（１７３）が白色の固体として得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：８．８４（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），３．５３−３．５７（ｍ，４Ｈ），２．８０−２．８４（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．０２（ｍ，４Ｈ），１．５８−１．６４（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４０７．１０．
【０２６３】
Ｊ．  ７−［２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル］−２−イソプロポキシ−８−プロピル−［１,２,４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（１７６）
【０２６４】
【化０７２】
2007500130.tif 000072
【０２６５】
工程１．  ７−［２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル］−８−プロピル−［１,２,４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−オール（１７７）の調製
【０２６６】
【化０７３】
2007500130.tif 000073
【０２６７】
１３１（３．２７ｇ、１０ミリモル）の無水ＮＭＰ（３．６ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で、尿素（１．６０ｇ、２６ミリモル）を加える。得られる混合物を１６０℃に加熱して、６時間撹拌する。冷却して、反応混合物を水（８０ｍＬ）中に注ぎ、塩酸でｐＨを７に調節して、溶液をジクロロメタン（５０ｍＬｘ４）で抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮すると、粗生成物（１７７）が油状物として得られ、これは直接次の工程で使用する。
工程２．  ７−｛［２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−２−イソプロポキシ−８−プロピル−［１,２,４］−トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（１７６）の調製
【０２６８】
【化０７４】
2007500130.tif 000074
【０２６９】
化合物（１７７）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に無水炭酸カリウム（２当量）及び２−ヨードプロパン（２当量）を加える。得られる混合物を６０℃で１晩撹拌する。反応混合物を冷却して水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、混合物をジクロロメタンで抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥する。有機溶液を濃縮して、ＰＴＬＣで精製すると、生成物（１７６）が粘着性の油状物として得られる。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：３９６．３
【０２７０】
Ｋ．  追加の［１,２,４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンの合成
表３に示されている化合物は、上記に説明されたようにして合成される。
【０２７１】
【表３】
2007500130.tif 000075
【実施例３】
【０２７２】
［１,２,４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジンの合成
Ａ．  ７−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イル−メチル］−３−メチル−８−プロピル−［１,２,４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン（１８６）
【０２７３】
【化０７５】
2007500130.tif 000076
【０２７４】
１３１（６２０ｍｇ、０．７ミリモル）及び無水酢酸（２ｍＬ）の懸濁液を、１１０℃で１時間撹拌する。ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を加える、有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２ｘ１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、溶媒を除去する。粗生成物をＰＴＬＣ（メタノールの５％ジクロロメタン溶液）で分離すると、（１８６）が得られる。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３５２．１８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），７．２３−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｔ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），１．６２−１．７４（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ）．
【０２７５】
Ｂ．  ７−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−８−プロピル−［１,２,４］トリアゾロ［４，３−ｃ］−ピリミジン（１８７）
【０２７６】
【化０７６】
2007500130.tif 000077
【０２７７】
１３１（３０ｍｇ、０．０９ミリモル）及び酢酸ジエトキシメチル（１ｍＬ）の懸濁液を、室温で１０分間撹拌する。ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を加える。有機層を分離して、水層をジクロロメタン（２ｘ１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、溶媒を除去する。粗生成物をＰＴＬＣ（メタノールの１０％ジクロロメタン溶液）で分離すると、（１８７）が得られる。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３３８．１５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８７（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），７．２３−７．３４（ｍ，３Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｔ，２Ｈ），１．６６−１．７６（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ）．
【０２７８】
Ｃ．  ７−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−３−フェニル−８−プロピル−［１,２,４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン（１８８）
【０２７９】
【化０７７】
2007500130.tif 000078
【０２８０】
１３１（０．５ｇ、１．５ミリモル）及びトリメチル−オルトベンジオエート（２ｍＬ）の懸濁液を、１１０℃で２時間撹拌する。ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を加える。有機層を分離して、水層をジクロロメタン（２ｘ１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、溶媒を除去する。粗生成物をＰＴＬＣ（２：１のアセトン：酢酸エチル）で分離すると、（１８８）が得られる。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４１４．１５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９３（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），７．７９−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．３４（ｍ，３Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｔ，２Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｔ，３Ｈ）．
【０２８１】
Ｄ．  ３−ジフルオロメチル−７−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−８−プロピル−［１,２,４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン（１８９）
【０２８２】
【化０７８】
2007500130.tif 000079
【０２８３】
１３１（２３０ｍｇ、０．７ミリモル）及び無水ジフルオロ酢酸（２ｍＬ）の懸濁液を、５０℃で１時間撹拌する。ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を加える。有機層を分離して、水層をジクロロメタン（２ｘ１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、溶媒を除去する。粗生成物をＰＴＬＣ（１２：１の酢酸エチル：アセトン）で分離すると、（１８９）が得られる。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３８８．１３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９５（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．０２−７．３７（ｍ，４Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｔ，２Ｈ），１．６２−１．７３（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ）．
【０２８４】
Ｅ．  ８−エチル−７−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾール−１−イルメチル］−［１,２,４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン（１９０）
１９０を上記で説明されたように合成する。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３７３．３４
【０２８５】
【化０７９】
2007500130.tif 000080
【０２８６】
Ｆ．  追加の［１,２,４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジンの合成
表４に示されている化合物は、上記で説明されたように、そして実施例３Ａ〜Ｄに例示されたようにして合成される。
【０２８７】
【表４】
2007500130.tif 000081
2007500130.tif 000082
2007500130.tif 000083
【実施例４】
【０２８８】
イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジンの合成
Ａ．  ７−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−１−メチル−８−プロピル−イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン（２１３）
【０２８９】
【化０８０】
2007500130.tif 000084
【０２９０】
工程１．  １−｛６−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−５−プロピル−ピリミジン−４−イル｝−エタノン（２１４）の調製
【０２９１】
【化０８１】
2007500130.tif 000085
【０２９２】
トリブチルスズビニルエチルエーテル（０．２７ｇ）及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（３０ｍｇ）を、４−クロロ−６−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）イミダゾール−１−イルメチル］−５−プロピル−ピリミジン（１０３）（０．１６８ｇ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に加える。混合物を１０分間脱ガスし、次いで１１０℃で１晩加熱する。溶媒を真空下で除去すると、粗生成物（ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３６８．１３）が得られる。上記の粗生成物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解する。６ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えて、混合物を室温で３時間撹拌する。溶媒を除去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和して、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を乾燥して、溶媒を除去すると、粗生成物が得られる。これをＭｅＯＨの５％ジクロロメタン溶液を用いるＴＬＣで精製すると、生成物（２１４）が得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）１．０１（ｔ，３Ｈ、J=７．５Ｈｚ），１．６７（ｐ，２Ｈ，J=７．２Ｈｚ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｔ，２Ｈ、Ｊ=７．５Ｈｚ），６．０５（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０，２．７Ｈｚ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．９０（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３４０．１４．
工程２．  Ｎ−（１−｛６−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−５−プロピル−ピリミジン−４−イル｝−エチル）−ホルムアミド（２１５）の調製
【０２９３】
【化０８２】
2007500130.tif 000086
【０２９４】
２１４（０．１ｇ）及びギ酸（０．１ｍＬ）を、２ｍＬのホルムアミドに１６０〜１８０℃で加える。混合物を１６０〜１８０℃で更に３時間撹拌する。この間に、追加のギ酸（０．２ｍＬ）を加える。混合物を室温まで冷却して、水（１０ｍＬ）に注ぐ。溶液を濃水酸化ナトリウムでｐＨ１１以上のアルカリ性にする。溶液を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥して、溶媒を除去すると、粗生成物が得られる。ＭｅＯＨの１０％塩化メチレン溶液を用いるＰＴＬＣで分離すると、標題の生成物（２１５）が得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）１．０６（ｔ，３Ｈ、J=７．５Ｈｚ），１．４３（ｄ，３Ｈ，J=５．１Ｈｚ），１．５５−１．７２（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．９５（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｐ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），６．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），６．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，２．１Ｈｚ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０，２．１Ｈｚ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３６９．１３．
工程３．  ７−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−１−メチル−８−プロピル−イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン（２１３）の調製
【０２９５】
【化０８３】
2007500130.tif 000087
【０２９６】
２１５（２０ｍｇ）及びＰＯＣｌ３（２ｍＬ）の混合物を３時間還流する。過剰のＰＯＣｌ３を除去する。酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及び食塩水（５ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を蒸発した後、残渣をＭｅＯＨの５％ジクロロメタン溶液を用いるＰＴＬＣで精製すと、標題の生成物（２１３）が得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）０．９９（ｔ，３Ｈ、J=７．５Ｈｚ），１．５５（ｐ，２Ｈ，J=７．２Ｈｚ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ，J=７．５Ｈｚ），５．９２（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，３Ｈｚ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．５７（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３５１．１２
【０２９７】
Ｂ．  ７−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−１−メチル−８−プロピル−イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン（２１６）
【０２９８】
【化０８４】
2007500130.tif 000088
【０２９９】
１Ｈ−ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）０．９４（ｔ，３Ｈ、J=７．５Ｈｚ），１．４８（ｐ，２Ｈ，J=７．２Ｈｚ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ，J=７．５Ｈｚ），５．６１（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），８．５４（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３５１．１４
【実施例５】
【０３００】
追加のイミダゾピリミジン及びトリアゾロピリミジン
以下の表５及び６に示されている化合物は、上記のスキーム及び前記の実施例で説明されている方法によって合成される。ある場合に於いて、化合物を製造するために当業者にとって公知の官能基変換の追加工程を用いている。「Ｋｉ」と表示されている欄の星印「＊」は、この化合物が実施例６に示されているリガンド結合試験に於いて、１マイクロモル以下のＫ１を示すことを表している。上記化合物２１３及び２１６も、１マイクロモル以下のＫ１値を示す。示されているＬＣＭＳの値は、上記に記載されたようにして得られた値で、Ｍ＋１として示される。
【０３０１】
【表５】
2007500130.tif 000089
2007500130.tif 000090
2007500130.tif 000091
2007500130.tif 000092
2007500130.tif 000093
2007500130.tif 000094
2007500130.tif 000095
【０３０２】
【表６】
2007500130.tif 000096
2007500130.tif 000097
2007500130.tif 000098
2007500130.tif 000099
【実施例６】
【０３０３】
（リガンド結合試験）
Ａ．精製ラット大脳皮質膜
精製ラット大脳皮質膜は手順１又は手順２に準じて調製される。
手順１：
凍結したラットの大脳皮質をＰＯＬＹＴＲＯＮホモジナイザー（セッティング５で３０秒）を用いて、氷冷した５０ｍＭのトリス７．４（皮質１ｇ／５０ｍｌ緩衝液）中でホモジナイズする。この懸濁液を遠心分離管に注ぎ、次いでＳＳ３４ローター（４８，０００×ｇ）中、２０，０００ｒｐｍで１５分間遠心分離する。上澄液を捨てて、沈殿物を同じ緩衝液及び遠心分離速度で２回洗浄する。最終沈殿物を蓋付き遠心分離管中、−８０℃で保存する。使用前に、この洗浄したラット大脳皮質膜を解凍して、氷冷した５０ｍＭのトリス７．４（冷凍皮質の重量６．７ｍｇ／ｍｌ緩衝液）中に再懸濁する。
【０３０４】
手順２：
ラット大脳皮質組織を細かく砕いて、２５倍量（ｗ／ｖ）の緩衝液Ａ（０．０５Ｍのトリス塩酸緩衝液、４℃でｐＨ７．４）中でホモジナイズする。この組織ホモジネートを冷却（４℃）しながら、２０，０００×ｇで２０分間遠心分離する。上澄液をデカントし、沈殿物を同量の緩衝液中で再度ホモジナイズして、２０，０００×ｇで再度遠心分離する。この遠心分離工程での上澄液をデカントして、沈殿物を−２０℃で一晩保存する。この沈殿物を解凍し、２５倍量の緩衝液Ａ（最初のｗｔ／ｖｏｌ）に再度懸濁して、２０，０００×ｇで遠心分離し、上澄液をデカントする。この洗浄工程をもう一回繰り返す。最後にこの沈殿物を５０倍量の緩衝液Ａに再懸濁する。
【０３０５】
Ｂ．放射性リガンド結合試験
本発明の化合物のＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位への親和性を、実質的にＴｈｏｍａｓ ａｎｄ Ｔａｌｌｍａｎ（Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．（１９８１）１５６：９８３８−９８４２、及びＪ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（１９８３）３：４３３−４４０）によって記載されている結合試験を用いて評価する。手順１で調製した膜を方法１に従って試験して、手順２で調製した膜を方法２に従って試験する。
【０３０６】
方法１：
培養は、１．２ｍｇの膜／ウェルで行う。１８０μＬの膜懸濁液、２０μＬの３Ｈ−Ｒｏ１５−１７８８（３Ｈ−Ｆｌｕｍａｚｅｎｉｌ；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）及びＤＭＳＯ中の２μＬの試験化合物又は対照（総量２０２μＬ）を含有する重複試料を４℃で６０分間培養する。培養は、トムテックろ過連結管（Ｈａｍｄｅｎ，ＣＴ）上で、未処理の１０２×２５８ｍｍフィルターマットでの、迅速なろ過によって終結して、フィルターを氷令した５０ｍＭトリス７．４で３回洗浄する。このフィルターを風乾して、ワラック１２０５ベータプレート液体シンチュレーションカウンター（Ｗａｌｌａｃ １２０５ Ｂｅｔａｐｌａｔｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｃｏｕｎｔｅｒ）でカウントする。非特異的結合（対照）は、３Ｈ−ＲＯ１５−１７８８を１０−６Ｍの４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［４−（２−プロピルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アミドと置き換えて算定する。総特異的結合の阻害百分率（総特異的結合＝総量−非特異的結合）を化合物の各々について計算する。
【０３０７】
方法２：
培養物は１００μＬの組織ホモジネート、１００μＬの放射性リガンド（０．５ｎＭの３Ｈ−ＲＯ１５−１７８８、特異活性：８０Ｃｉ／ミリモル）及び試験化合物又は対照（下記参照）を含有し、総容量を緩衝液Ａで５００μＬにする。４℃で３０分間培養を行い、次いでＷｈａｔｍａｎ ＧＦＢフィルターで迅速にろ過して遊離のものと結合したリガンドを分離する。フィルターを新しい緩衝液Ａで２回洗浄して、液体シンチレーションカウンターでカウントする。非特異的結合（対照）は、３Ｈ−ＲＯ１５−１７８８を１０μＭのジアゼパン（Ｒｅｓａｅｃｈ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ）と置き換えて算定する。データを３回集め、平均して、総特異的結合の阻害百分率（総特異的結合＝総量−非特異的結合）を化合物の各々について計算する。
【０３０８】
分析：
競争結合曲線は、１０−１２又は１０−１１Ｍから１０−５Ｍの範囲の試験化合物濃度の間の１１個迄のポイント（例えば、７ポイント）で得られる。ＩＣ５０及びヒル係数（「ｎＨ」）は、ＳＩＧＭＡＰＬＯＴソフトウェアー（ＳＰＳＳ Ｉｎｃ．，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ）を用い、置換結合データを適合して算定する。Ｋｉ値は、チェン−プラソフ（Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ）の公式（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２２：３０９９−３１０８）：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／Ｋｄ）を用いて計算する。ここに於いて、ＩＣ５０は最大３Ｈ−Ｒｏ１５−１７８８結合の１／２に置き換わる化合物の濃度としてＳＩＧＭＡＰＬＯＴによって算定され、［Ｌ］は目的物を標識化するのに用いた３Ｈ−Ｒｏ１５−１７８８の濃度であり、そしてＫｄは、前もって１．０ｎＭになるように測定してある３Ｈ−Ｒｏ１５−１７８８の結合解離定数である。本発明の好ましい化合物は１００ｎＭより低いＫｉ値を示し、本発明のより好ましい化合物は１０ｎＭより低いＫｉ値を示す。
【実施例７】
【０３０９】
（電気生理学）
以下の試験は、本発明の化合物が、細胞の電気的な性質を変化させるか、そしてそれがＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位に於いて作動薬、拮抗薬又は逆作動薬として作用するかを評価するために用いられる。
【０３１０】
試験は、実質的にＷｈｉｔｅ ａｎｄ Ｇｕｒｌｅｙ（ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ ６：１３１３−１３１６，１９９５）及びＷｈｉｔｅ，Ｇｕｒｌｅｙ，Ｈａｒｔｎｅｔｔ，Ｓｔｉｒｌｉｎｇ ａｎｄ Ｇｒｅｇｏｒｙ（Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｃｈａｎｎｅｌｓ ３：１−５，１９９５）に記載されている方法に準じて実施する。電気生理学的な記録は、−７０ｍＶの電位を保持している膜で、２電極間の電圧固定法（two electrode voltage-clamp technique）を用いて行われる。アフリカツメガエル卵母細胞を酵素的に単離し、α、β及びγサブユニットを、それぞれ４：１：４の比で混合した非ポリアデニル化ＲＮＡを注入する。Ｗｈｉｔｅらの文献に記載の、α、β及びγサブユニットの９つの組み合わせのうち、好ましい組み合わせは、α１β２γ２、α２β３γ２、α３β３γ２及びα５β３γ２である。それぞれの組み合わせ中の好ましい全サブユニットｃＲＮＡはヒトのクローンであるか又はラットのクローンである。これらクローン化サブユニットのそれぞれはＧＥＮＥＢＡＮＫに記載されている。例えば、ヒトα１はＧＥＮＥＢＡＮＫ受託番号Ｘ１４７６６；ヒトα２はＧＥＮＥＢＡＮＫ受託番号Ａ２８１００；ヒトα３はＧＥＮＥＢＡＮＫ受託番号Ａ２８１０２；ヒトα５はＧＥＮＥＢＡＮＫ受託番号Ａ２８１０４；ヒトβ２はＧＥＮＥＢＡＮＫ受託番号Ｍ８２９１９；ヒトβ３はＧＥＮＥＢＡＮＫ受託番号Ｚ２０１３６；ヒトγ２はＧＥＮＥＢＡＮＫ受託番号Ｘ１５３７６；ラットα１はＧＥＮＥＢＡＮＫ受託番号Ｌ０８４９０；ラットα２はＧＥＮＥＢＡＮＫ受託番号Ｌ０８４９１；ラットα３はＧＥＮＥＢＡＮＫ受託番号Ｌ０８４９２；ラットα５はＧＥＮＥＢＡＮＫ受託番号Ｌ０８４９４；ラットβ２はＧＥＮＥＢＡＮＫ受託番号Ｘ１５４６７；ラットβ３はＧＥＮＥＢＡＮＫ受託番号Ｘ１５４６８；そしてラットγ２はＧＥＮＥＢＡＮＫ受託番号Ｌ０８４９７である。それぞれのサブユニットの組み合わせに対して、１μモルのＧＡＢＡを適用すると、１０ｎＡ以上の電流増幅をもたらすようなメッセージがそれぞれの構成サブユニットに挿入されている。
【０３１１】
化合物は、ＧＡＢＡによる最大誘発電流の１０％以下を誘発するＧＡＢＡ濃度（例えば、１μモル〜９μモル）について評価する。濃度／効果の関係を評価するために、評価される化合物（試験化合物）の濃度を上げながら、それぞれの卵母細胞に接触させる。試験化合物の効果は電流増幅の変化百分率、１００＊（（Ｉｃ／Ｉ）−１）、として算出する。ここに於いて、Ｉｃは試験化合物の存在下で観察されたＧＡＢＡによって誘発される電流増幅であり、Ｉは、試験化合物の非存在下で観察されたＧＡＢＡによって誘発される電流増幅である。
【０３１２】
試験化合物のベンゾジアゼピン部位に対する特異性を、濃度／効果曲線の完成後に算出する。卵母細胞を洗浄して先に適用した試験化合物を十分に除去した後、この卵母細胞をＧＡＢＡ＋１μＭのＲＯ１５−１７８８と接触させ、次いでＧＡＢＡ＋１μＭのＲＯ１５−１７８８＋試験化合物に接触させる。化合物添加による変化百分率を上記のように算出する。ＲＯ１５−１７８の存在下で観察された変化百分率を、１μＭのＲＯ１５−１７８８の非存在下で観察された電流増幅の変化百分率から差し引く。これらの正味の値は、標準的な方法による平均効果及びＥＣ５０値を算出するために使用される。平均効果及びＥＣ５０値を算出するために、濃度／効果データを細胞間で平均化して、ロジスティック方程式にあてはめる。
【実施例８】
【０３１３】
（ＭＤＣＫ毒性試験）
この実施例は、Ｍａｄｉｎ  Ｄａｒｂｙイヌ腎（ＭＤＣＫ）細胞の細胞毒性試験を用いる化合物の毒性評価を説明している。
１μｌの試験化合物を透明底９６ウェルプレート（ＰＡＣＫＡＲＤ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）の各ウェルに試験に於ける最終濃度が１０マイクロモル、１００マイクロモルもしくは２００マイクロモルになるように添加する。試験化合物を含まない溶媒を対照のウェルに加える。
【０３１４】
ＭＤＣＫ細胞、ＡＴＣＣ番号ＣＣＬ−３４（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ；Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）は、ＡＴＣＣ製品情報紙の指示に従って無菌条件下に保つ。集密になったＭＤＣＫ細胞をトリプシン処理し、採取し、そして温めた（３７℃）培地（ＶＩＴＡＣＥＬＬイーグル最小必須培地、ＡＴＣＣカタログ番号３０−２００３）で細胞０．１×１０６個／ｍｌの濃度に希釈する。細胞を含まない１００μｌの温培地を含む標準曲線用の対照である５個のウェルを除いた各ウェルに、希釈した細胞１００μｌを添加する。プレートを、その後、９５％Ｏ２、５％ＣＯ２雰囲気下３７℃で、一定に振盪させながら２時間培養する。培養後に、５０μＬの哺乳動物細胞溶解溶液をウェルごとに添加し、ウェルをＰＡＣＫＡＲＤ  ＴＯＰＳＥＡＬ粘着シールで覆い、そしてプレートを適切な振盪機上でおよそ７００ｒｐｍで２分間振盪させる。
【０３１５】
毒性を引き起こす化合物は未処理の細胞に比べて、ＡＴＰの産生を減少させる。処理及び未処理のＭＤＣＫ細胞中のＡＴＰ産生を測定するために、一般に、ＰＡＣＫＡＲＤ（Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）ＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍ発光ＡＴＰ検出キット、製品番号６０１６９４１を、製造業者の説明書に従って使用する。ＰＡＣＫＡＲＤ ＡＴＰ ＬＩＴＥ−Ｍ試薬を室温に平衡化させる。平衡化した時点で、凍結乾燥した基質溶液を５．５ｍｌの基質緩衝液（キット中の）中で解凍する。凍結乾燥したＡＴＰ標準溶液を脱イオン水中で解凍して１０ｍＭのストックとする。５個の対照ウェルについては、連続的に希釈したＰＡＣＫＡＲＤ標準液１０μｌを、それぞれの標準曲線用の対照ウェルに、各ウェルの最終濃度が順次２００ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ及び１２．５ｎＭになるように添加する。ＰＡＣＫＡＲＤ基質溶液（５０μＬ）を全てのウェルに添加し、次いでこれを覆い、プレートを適切な振盪機上でおよそ７００ｒｐｍで２分間振盪する。白色のＰＡＣＫＡＲＤ粘着シールを各プレートの底部に付け、フォイルでプレートを包んで暗所に１０分置くことにより試料を暗順応させる。その後、発光カウンター（例えばＰＡＣＫＡＲＤ  ＴＯＰＣＯＵＮＴマイクロプレートシンチレーション及び発光カウンター又はＴＥＣＡＮ  ＳＰＥＣＴＲＡＦＬＵＯＲ  ＰＬＵＳ）を使用して、２２℃で発光を測定して、標準曲線からＡＴＰレベルを算出する。試験化合物で処理した細胞中のＡＴＰレベルを、未処理の細胞について測定したレベルと比較する。１０μＭの好ましい試験化合物で処理した細胞は、未処理細胞の８０％以上、好ましくは９０％以上のＡＴＰレベルを示す。１００μＭ濃度の試験化合物を使用する場合、好ましい試験化合物で処理した細胞は、未処理細胞で検出されたＡＴＰレベルの５０％以上、好ましくは８０％以上のＡＴＰレベルを示す。
【国際調査報告】
2007500130.tif 000108
2007500130.tif 000109
2007500130.tif 000110
2007500130.tif 000111