(57)【要約】  本発明は、３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸塩（リセドロネート）の結晶形態の制御方法に関する。前記方法は、ｐＨ調整工程を用いて適切な水和物形態を誘導し、それによって、望ましくない水和物形態の不慮の核生成を抑える。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヘミ５水和物結晶形態の３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸塩の調製方法であって、前記方法が、
ａ）イソプロピルアルコールと水との混合剤中に、３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸及びｐＨを６とするのに十分な量の無機塩基を溶解させて、溶液を形成する工程、
ｂ）前記溶液を約５０℃〜約６０℃に加熱して、加熱溶液を形成する工程、
ｃ）前記加熱溶液を濾過して、濾液を形成する工程、
ｄ）温度を工程（ｂ）中で得られた程度に維持しながら、前記濾液のｐＨを無機酸を用いて４．７〜５までのｐＨ範囲に調整して、中和された溶液を形成する工程、
ｅ）前記中和された溶液を約２０℃〜約４０℃の温度まで冷却して、３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸塩の核生成スラリーを形成する工程、
ｆ）前記スラリーにイソプロピルアルコール及びｐＨを４．７〜５．２とするのに十分な無機酸を加えて、ヘミ５水和物結晶形態の３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸塩の熟成スラリーを形成する工程、及び
ｇ）３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸塩のヘミ５水和物を単離する工程を含む、方法。
【請求項２】
工程（ａ）中で水に対するイソプロピルアルコールの割合が０％〜３０％であり、好ましくは工程（ａ）中でイソプロピルアルコールと水の比率が１：６．７であり、より好ましくは工程（ａ）中でイソプロピルアルコールと水の比率が１：５．９〜１：９．１である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（ａ）中で前記無機塩基が、ＮａＯＨ、ＮａＯＣＨ3、及びＮａＯＣ（Ｏ）ＣＨ3から成る群より選択され、好ましくはＮａＯＨである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
工程（ｂ）中で前記温度が５２℃〜５８℃であり、好ましくは前記温度が５５℃である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
工程（ｃ）で形成される前記濾液が、工程（ｂ）で形成される加熱溶液と同じ温度を示す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
工程（ｄ）中で前記無機酸が、ＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4、及びＨ3ＰＯ4から成る群より選択され、好ましくは前記無機酸がＨＣｌである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
工程（ｅ）中で前記温度が２０℃〜４０℃であり、好ましくは前記温度が２０℃〜３０℃であり、より好ましくは前記温度が２５℃である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
工程（ｆ）中で前記無機酸が、ＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4、及びＨ3ＰＯ4から成る群より選択され、好ましくは前記無機酸がＨＣｌである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
工程（ｆ）中で前記熟成スラリーを形成するのに使用される前記イソプロピルアルコール及び無機酸が、混合剤として添加される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
工程（ｆ）中で添加される前記イソプロピルアルコールが、前記無機酸とは別個に添加される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記イソプロピルアルコール及び前記無機酸が、別個であるが同時に添加される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記イソプロピルアルコール及び無機酸が、交互に割り当てて添加される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
工程（ｇ）中で単離される前記生成物が、濾過によって単離される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
工程（ｇ）中で単離される前記生成物が、前記溶媒のデカンテーションによって単離される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
工程（ｇ）中で単離される前記生成物が、遠心分離によって単離される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
任意の工程（ｃ）（ｉ）を有する請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法であって、前記工程が、
ｃ）（ｉ）前記濾液に３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸塩のヘミ５水和物の種結晶を加えることを含む、方法。
【請求項１７】
工程（ｆ）で形成される生成物が、板状結晶形態である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法であって、工程（ｅ）中で形成される前記核生成スラリーが、一水和物とヘミ５水和物との結晶形態の混合剤を含み、前記方法が、さらに、
ｅ）（ｉ）前記核生成スラリーを約２０℃〜約３０℃の温度に保持し、及び前記スラリーを、前記一水和物形態が前記ヘミ５水和物形態へ転化するまで前記温度に保持する工程、  ｅ）（ｉｉ）工程（ｅ）を繰り返す工程を含む、方法。
【請求項１９】
ヘミ５水和物結晶形態の３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸塩の調製方法であって、前記方法が、
ａ）イソプロピルアルコールと水との混合剤中に、３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸及びｐＨを６とするのに十分な量の無機塩基を溶解させて、溶液を形成する工程、
ｂ）前記溶液を約５０℃〜約６０℃に加熱して加熱溶液を形成する工程、
ｃ）前記加熱溶液を濾過して濾液を形成する工程、
ｄ）温度を工程（ｂ）中で得られる程度に維持しながら、前記濾液のｐＨを、無機酸を用いてｐＨ４．７〜５までの範囲に調整して、中和された溶液を形成する工程、
ｅ）前記中和された溶液を約２０℃〜約４０℃の温度まで冷却して、３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸塩の核生成スラリーを形成する工程、及び
ｆ）３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸塩のヘミ５水和物を単離する工程を含む、方法。
【請求項２０】
ヘミ５水和物結晶形態の３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸塩の調製方法であって、前記方法が、
ａ）イソプロピルアルコールと水との混合剤中に、３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸及びｐＨを６とするのに十分な量のＮａＯＨを溶解して、溶液を形成する工程、
ｂ）前記溶液を約５５℃に加熱して加熱溶液を形成する工程、
ｃ）温度を５５℃に維持しながら、前記加熱溶液を濾過して濾液を形成する工程、
ｄ）温度を５５℃に維持しながら、前記濾液のｐＨを、ＨＣｌを用いてｐＨ４．７〜５までの範囲に調整して、中和された溶液を形成する工程、
ｅ）前記中和された溶液を約２５℃まで冷却して、３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸塩の核生成スラリーを形成する工程、及び
ｆ）前記スラリーにイソプロピルアルコール及びｐＨを４．７〜５．２とするのに十分なＨＣｌを添加して、ヘミ５水和物結晶形態の３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸塩の熟成スラリーを形成する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸塩（リセドロネート）の結晶形態の制御方法に関する。前記方法は、ｐＨ調整工程を用いて適切な水和物形態を誘導し、それによって、望ましくない水和物形態の不慮の核生成を抑える。
【背景技術】
【０００２】
３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸（リセドロネート）のようなビスホスホネート類は、骨やカルシウム代謝の病気の治療に使用するように提案されてきた。このような病気としては、骨粗鬆症、副甲状腺機能亢進症、悪性高カルシウム血症、溶骨性の骨疾患（ostolytic bone metastases）、進行性骨化性筋炎（myosistis ossifcans progressiva）、全身性石灰沈積症（calcinoisis universalis）、関節炎、神経炎、滑液包炎、腱炎及び他の炎症状態が挙げられる。パジェット病及び異所性骨化（heterotropic ossification）は、現在では、ＥＨＤＰ（エタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸）とリセドロネートの両方を用いて治療に成功している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
いくつかのビスホスホン酸及びその塩は、水和物を形成でき、リセドロネートナトリウムは３つ水和状態：一水和、ヘミ５水和及び無水状態をとることが、文献では公知である。一水和物形態と無水物形態を除外してヘミ５水和物形態を選択的に得る結晶化手段が望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸塩（リセドロネート）水和物形態を、溶媒を主体とする核生成工程よりもむしろｐＨ調整工程を利用する方法で選択的に制御することができるという意外な発見に関する。
【０００５】
本発明の方法は、
ａ）イソプロピルアルコールと水との混合剤中に、３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸及びｐＨを６とするのに十分な量の無機塩基を溶解させて、溶液を形成する工程、
ｂ）前記溶液を約５０℃〜約６０℃に加熱して、加熱溶液を形成する工程、
ｃ）前記加熱溶液を濾過して、濾液を形成する工程、
ｄ）温度を工程（ｂ）中で得られた程度に維持しながら、前記濾液のｐＨを無機酸により４．７〜５までのｐＨ範囲に調整して、中和された溶液を形成する工程、
ｅ）前記中和された溶液を約２０℃〜約４０℃の温度まで冷却して、３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸塩の核生成スラリーを形成する工程、
ｆ）前記スラリーにイソプロピルアルコール及びｐＨを４．７〜５．２とするのに十分な無機酸を加えて、ヘミ５水和物結晶形態の３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸塩の熟成スラリーを形成する工程、及び
ｇ）３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸塩ヘミ５水和物を単離する工程、を含む。
【０００６】
本発明の目的は、リセドロネートを所望の結晶形態に結晶化する方法であって、望ましくない一水和物結晶の不慮の又は偶発的な形成にも適応できる方法を提供することでもある。
【０００７】
前述及びその他の目的、特徴、ならびに利点は、以下の詳細な説明及び添付の「特許請求の範囲」を読めば当業者には明らかになろう。特に指定のない限り、本明細書の百分率、比率、及び割合は、すべて重量基準である。温度は、特に指定しない限り、全て摂氏（℃）である。引用されるすべての文献は、その関連部分において本明細書に参考として組み込まれるが、いずれの文献の引用も、本発明に関する先行技術であることを容認するものと解釈すべきではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明は、３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸塩の最終結晶形態を制御することができる方法に関する。３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸塩には複数の形態、とりわけ、ヘミ５水和物、一水和物及び無水（物）が存在し得る。本発明は、配合者に、単一の結晶形態を有する最終生成物の調製方法を提供する。
【０００９】
本方法では、所望の結晶形態の核生成を誘発するｐＨ調製工程の利用が、溶媒添加による誘導よりも先立って行われる。これにより、ヘミ５水和物結晶が望ましいときに一水和物結晶の不必要な形成を引き起こすことがある、３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸塩の結晶化系への化学的又は熱的衝撃の可能性が除去される。
その結果、本発明は、一水和物形態を除外してヘミ５水和物結晶形態を生成する方法に関する。
【００１０】
（方法）
本発明の方法は、いくつかの工程に加えて、必須ではないいくつかの任意工程も包含する。
【００１１】
工程（ａ）：
本発明の工程（ａ）は、イソプロピルアルコールと水との混合剤中に、３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸及びｐＨを６とするのに十分な量の無機塩基を溶解し、それによって溶液を形成する工程に関する。
【００１２】
イソプロピルアルコールと水の相対量は、配合者が、その後のプロセス工程を成功させるように調整することができる。例えば、程度の差はあるが、イソプロピルアルコールは、工程（ａ）の間に溶液に溶解させて該溶液中で形成されるべき溶質（リセドロネート）の量に応じて使用できる。一実施形態では、結晶化される３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸１グラムに対し、水８．２グラム及びイソプロピルアルコール１．２３グラムを組み合わせて、前記溶質が添加される混合剤を形成する。別の実施形態では、リセドロネート１グラムにつき、水９．７グラム及びイソプロピルアルコール１．６２グラムを組み合わせる。
【００１３】
３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸が水性イソプロピルアルコール混合剤に添加された時点で、無機塩基が、溶液ｐＨを６とするのに十分な量で添加される。本発明の方法で使用するのに好適な無機塩基の非限定的な例としては、ＮａＯＨ、ＮａＯＣＨ3、及びＮａＯＣ（Ｏ）ＣＨ3が挙げられる。前記塩基は、水溶液として、イソプロピルアルコール／水中の溶液として、又は固体として、添加され得る。前記塩基は、用いられる設備又はイソプロピルアルコールと水との相対量に応じて、総量を一回で、分配して、又は連続して、添加され得る。ある繰り返しでは、工程（ａ）中で水に対するイソプロピルアルコールの割合は０％〜３０％の割合に調整されるが、別の繰り返しでは、０％〜１７％に調整される。
【００１４】
一つの実施形態では、１６．７重量％ＮａＯＨ水溶液２当量を、よく攪拌しながらイソプロピルアルコール／水中のリセドロネートの懸濁液に加える（イソプロピルアルコール１．１グラム対水６．７グラム−重量／重量比１：６．６）。本発明のもう一つの実施形態では、イソプロピルアルコール対水の比率は１：５．９であるが、別の実施形態は、水とイソプロピルアルコールとの比率を１：９．１とする。このようにして工程（ａ）で形成される前記溶液を、透明な液体が形成されるまで、攪拌するか、ないしは別の方法でかき混ぜる。また一方、無機塩基は、配合者が、前記方法に供給される過剰の水を考慮に入れるのであれば、いかなる濃度でも添加され得る。例えば、０．１Ｎ溶液は、過剰の水が考慮されるのであれば、５０重量／重量％溶液と同程度に好適である。
【００１５】
工程（ｂ）：
本発明の工程（ｂ）は、前記溶液を約５０℃〜約６０℃に加熱して、加熱溶液を形成することに関する。
【００１６】
一つの実施形態では、工程（ａ）で形成される前記溶液は、透明でかつ均質となるまで、５５℃に加熱される。とはいえ、６０℃以上の温度への加熱は、加熱が長期化しないならば、本発明の方法にはほとんど影響を及ぼすことがない。５５℃を超えるが６０℃未満の加熱が、本発明のいくつかの繰り返しで必要なことがある。別の実施形態は、前記溶液を５２℃〜５８℃の範囲に保持する。前記溶液を工程（ｅ）以降まで５５℃±５℃の温度に加熱して保持することは、当該方法の全体を通してリセドロネートが溶液中に残存することを保証するのに必要である。
【００１７】
前記溶液が前記の最終温度に保持される時間は、前記溶液が透明になる速度を前提とするが、それ（速度）自体は、１つ以上の要因、とりわけ、イソプロピルアルコール／水の溶液の相対組成、及び溶質濃度に依存することがある。
【００１８】
工程（ｃ）：
本発明の工程（ｃ）は、前記の加熱溶液を濾過して、濾液を形成することに関する。一つの実施形態では、濾過材は水で洗浄され、及び全ての濾液は、別の容器又は元の容器へ移す前に、工程（ｂ）の温度に維持される。前記加熱溶液の濾過が行われる速度は、該加熱溶液の温度が約５０℃を超えて維持されない限り、本発明の方法には影響を及ぼさない。２つ以上の濾過材を順次使用することができる。
【００１９】
本発明の方法は、任意の工程（ｃ）（ｉ）を更に含むことができ、該工程は以下の手段を含む：
ｃ）（ｉ）前記濾液に３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸塩ヘミ５水和物の種結晶を加えること。
【００２０】
この任意工程で利用される前記種結晶は、先立って単離されて特徴付けられたバッチから生成され得るか、又は工程（ｅ）の生成物を含む前記核生成溶液から都合よく生成され得る。
【００２１】
工程（ｄ）：
本発明の工程（ｄ）は、温度を工程（ｂ）中で得られた程度に維持しながら、前記濾液のｐＨを無機酸により４．７〜５までのｐＨ範囲に調整して、中和された溶液を形成することに関する。
【００２２】
ｐＨ範囲を調製するのに使用できる無機酸の非限定的な例としては、ＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4、及びＨ3ＰＯ4が挙げられる。一つの実施形態では、１２Ｎ  ＨＣｌ（本明細書において前述の工程（ａ）で使用される無機塩基１当量につき０．３５当量）を、攪拌される溶液の液面より下の位置で添加する。所望量の酸が添加された時点で、配合者は、前記溶液が均質になるまで、又は安定したｐＨが得られるまで、攪拌を続けることができる。一つの実施形態では、前記溶液は、工程（ｂ）で得られる温度で３０分間攪拌される。
【００２３】
しかしながら、配合者は、溶媒の相対組成（イソプロピルアルコール／水の比率）、又は前記溶液の中和が所望のヘミ５水和物結晶形態の核生成を開始するような溶質の濃度を調整すれば、中和された溶液を、十分な時間、保持して攪拌する必要がないことがある。
【００２４】
工程（ｅ）：
本発明の工程（ｅ）は、前記の中和された溶液を約２０℃〜約３０℃の温度まで冷却して、３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸塩の核生成スラリーを形成することに関する。この工程中に、結晶が熟成して、結晶再生の大部分が行われる。
【００２５】
工程（ｄ）で得た、中和された溶液は、ヘミ５水和物の一様な形成をもたらす任意の速度で冷却されてよい。本発明の一実施形態では、前記溶液は、前記核生成スラリーが所望の結晶の形成を確実にするために攪拌されている間に、２．５時間かけて２５℃の温度まで直線的に冷却される。しかしながら、前記溶液を冷却する速度は、工程（ａ）中で液相の組成及び溶質の濃度に応じて、配合者によって調節することができる。
【００２６】
別の実施形態では、工程（ｅ）中で前記最終温度は２０℃〜４０℃であるが、また別の実施形態では、２０℃〜３０℃の範囲への冷却を用いて所望の結晶形態の完全な熟成を確実にする。
【００２７】
本発明は、不必要な一水和物結晶が存在すれば、飽和した核生成溶液が、工程（ｂ）の温度と工程（ｅ）の望ましい最終温度との間の温度に再加熱又は保持され得るという事実を利用し、それによって以下の任意工程（ｅ）（ｉ）及び（ｅ）（ｉｉ）を提供するものであって、該工程は、
ｅ）（ｉ）前記の核生成スラリーを約２０℃〜約３０℃の温度に保持し、及び該スラリーを、一水和物形態がヘミ５水和物形態へ転化するまで前記温度に保持する手順、
ｅ）（ｉｉ）工程（ｅ）を繰り返す手順、を含む。
【００２８】
これらの任意工程は、望ましくない一水和物結晶の形成を引き起こす不測の環境のために必要であることがあるため、配合者は、工程（ｅ）の１つ以上の条件、とりわけ、冷却速度又は最終温度を変更してもよい。
【００２９】
工程（ｆ）：
本発明の工程（ｆ）は、工程（ｅ）で得られる前記核生成スラリーにイソプロピルアルコール及びｐＨを４．７〜５．２とするのに十分な無機酸を添加して、ヘミ５水和物結晶形態の３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸塩の熟成スラリーを形成することに関する。前記熟成スラリーは、工程（ａ）で当該方法に加えられたリセドロネートの大部分を含む。
【００３０】
イソプロピルアルコールは、ｐＨを所望の範囲に調整する前に、前記核形成スラリーに添加される。一つの実施形態では、存在する水の重量の０．２５倍の量のイソプロピルアルコールを十分に攪拌しながら添加し、その後、３０分間かき混ぜる。
【００３１】
イソプロピルアルコールの最終アリコートを添加したときにｐＨ範囲を調整するのに使用できる無機酸の非限定的な例としては、ＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4、及びＨ3ＰＯ4が挙げられる。所望の量の酸を添加し終えると、配合者は、結晶化が完了するまで攪拌を継続することができる。
【００３２】
最終的な核生成スラリーのｐＨ範囲が所望の最終範囲よりも低い場合、無機塩基を用いてｐＨを所望の範囲に調整することができる。好適な無機塩基には、本明細書において工程（ａ）で前述したものが包含される。
【００３３】
工程（ｆ）を行うことができるいくつかの繰り返しがある。例えば、第１の繰り返しでは、前記熟成スラリーを形成するのに用いられるイソプロピルアルコール及び無機酸が混合剤として添加される。この混合剤は、前記核生成スラリー中の液体の位置より上又は下に添加され得る。別法としては、イソプロピルアルコールを、前記無機酸とは別個に、完全に又は交互の様式で、添加することができる。
【００３４】
工程（ｇ）：
本発明の工程（ｇ）は、３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸塩ヘミ５水和物を単離することに関する。この工程は、本明細書において上述の工程で使用される装備と適合性のある様式で遂行できる。
【００３５】
リセドロネート結晶を単離するための一つの手段は、重力によるか又は真空を用いた、濾過によるものである。しかしながら、配合者は、そうしないで、濾液をデカンテーションして最終生成物をもたらすことを望んでもよい。
【００３６】
本発明の方法は、溶質飽和溶液のｐＨを調整することによって、核生成及び結晶形態を制御することに関し、そのため、イソプロピルアルコールの添加は、安定化された系に衝撃を与えず、かつ一水和物結晶の望ましくない形成を引き起こさない様式で行われなければならない。これに加えて、工程（ｂ）で利用される温度未満に制御冷却することは、所望のヘミ５水和物結晶の制御された成長を確実にする。
【００３７】
本発明の一実施形態は、
ａ）イソプロピルアルコールと水との混合剤中に、３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸及びｐＨを６とするのに十分な量のＮａＯＨを溶解させて、溶液を形成する工程、
ｂ）前記溶液を約５５℃に加熱して、加熱溶液を形成する工程、
ｃ）温度を５５℃に維持しながら、前記の加熱溶液を濾過して濾液を形成する工程、
ｄ）温度を５５℃に維持しながら、前記濾液のｐＨを、ＨＣｌを用いてｐＨ４．７〜５までの範囲に調整して、中和された溶液を形成する工程、
ｅ）前記中和された溶液を約２５℃まで冷却して、３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸塩の核生成スラリーを形成する工程、及び
ｆ）前記スラリーにイソプロピルアルコール及びｐＨを４．７〜５．２とするのに十分なＨＣｌを添加して、ヘミ５水和物結晶形態の３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸塩の熟成スラリーを形成する工程、を含む。
【００３８】
以降は、本発明の方法の非限定的な例である。
【００３９】
ａ）第１の容器に水（１６４０ｍＬ）及びイソプロピルアルコール（２４６ｇ）を入れる。前記溶液を攪拌して、３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸（リセドロネート）（２００ｇ）を加える。攪拌しながら、１６．７％ＮａＯＨ水溶液（３１８．１ｇ、２．０当量、１．３２８モル）を添加する。
ｂ）次いで、前記溶液を５５℃に加熱して、全ての溶質が溶解するまで５５±５℃の温度に保持する。
ｃ）その後、前記溶液を濾過して、５５±５℃の温度に予備加熱した第２の容器に移し入れる。濾過材を、水（８０ｇ）で洗浄する。
ｄ）約５５℃の温度を維持しながら、１２Ｎ  ＨＣｌ（３８．７ｍＬ、０．７当量、０．４６５モル）を添加して、ｐＨを４．７〜５．０とする。前記溶液を３０分間攪拌する。
ｅ）次いで、前記溶液を、２．５時間かけて２５℃までゆっくりと冷却し、リセドロネートの核生成スラリーを形成する。
ｆ）イソプロピルアルコール（４１０ｇ）を前記核生成スラリーに添加して、内容物を３０分間攪拌した後、十分なＨＣｌを添加してｐＨを４．７〜５．２とする。
ｇ）更に１時間攪拌した後、形成したリセドロネートの結晶を濾過により回収する。
【００４０】
本発明の追加的な実施形態は、より高純度のものがより低収率で得られる方法に関し、当該実施形態は、
ａ）イソプロピルアルコールと水との混合剤中に、３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸及びｐＨを６とするのに十分な量の無機塩基を溶解させて、溶液を形成する工程、
ｂ）前記溶液を約５０℃〜約６０℃に加熱して、加熱溶液を形成する工程、
ｃ）前記加熱溶液を濾過して濾液を形成する工程、
ｄ）温度を工程（ｂ）中で得られた程度に維持しながら、前記濾液のｐＨを、無機酸を用いてｐＨ４．７〜５までの範囲に調整して、中和された溶液を形成する工程、
ｅ）前記中和された溶液を約２０℃〜約４０℃の温度まで冷却して、３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸塩の核生成スラリーを形成する工程、及び
ｆ）３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸塩ヘミ５水和物を単離する工程、を含む。
【００４１】
「発明を実施するための最良の形態」で引用したすべての文献は、関連部分において本明細書に参考として組み込まれているが、どの文献の引用も、それが本発明に関する先行技術であるとの容認と解釈されるべきではない。
本発明の特定の実施形態を例示し記載したが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく他の様々な変更及び修正を実施できることが、当業者には自明であろう。したがって、本発明の範囲内にあるそのようなすべての変更及び修正を添付した「特許請求の範囲」で扱うものとする。
【国際調査報告】
2007500189.tif 000002
2007500189.tif 000003