(57)【要約】  本発明は式（I）の化合物に関する。2007512317.tif 000118
2007512317.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物：
【化１】
2007512317.tif 000117
その互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形
［式中：
R1は、RA、RB、RCおよびRDから選択される環式基であり、これらはそれぞれ１個以上のR7基で置換されていてもよく；
R2は、水素またはC1-C2アルキルであり；
R3およびR4は、それぞれ独立して、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニルまたはC3-C10シクロアルキルであって、これらはそれぞれ１個以上のR8基で置換されていてもよく、あるいはREであって、これは１個以上のR9基で置換されていてもよく、あるいは水素であり；
あるいは、-NR3R4はRFを形成し、これは１個以上のR10基で置換されていてもよく；
R5は、-Y-CONR15R16であり；
R6は、N1またはN2に結合することができ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C6アルケニルまたはC2-C6アルキニルであり、これらはそれぞれC1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、またはRJ、RK、RLおよびRMから選択される環式基で置換されていてもよく、あるいはR6はRN、C3-C7シクロアルキルまたはC3-C7ハロシクロアルキルであり、これらはそれぞれC1-C6アルコキシまたはC1-C6ハロアルコキシで置換されていてもよく、あるいはR6は水素であり；
R7は、ハロ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10ハロシクロアルキル、フェニル、OR12、OC(O)R12、NO2、NR12R13、NR12C(O)R13、NR12CO2R14、C(O)R12、CO2R12、CONR12R13またはCNであり；
R8は、ハロ、フェニル、C1-C6アルコキシフェニル、OR12、OC(O)R12、NO2、NR12R13、NR12C(O)R13、NR12CO2R14、C(O)R12、CO2R12、CONR12R13、CN、RGまたはRHであり、これらのうち最後の2つは１個以上のR9基で置換されていてもよく；
R9は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキルまたはCO2R12であり；
R10は、ハロ、C3-C10シクロアルキル、C3-C10ハロシクロアルキル、フェニル、OR12、OC(O)R12、NO2、NR12R13、NR12C(O)R13、NR12CO2R14、C(O)R12、CO2R13、CONR12R13、CN、オキソ、C1-C6アルキルまたはC1-C6ハロアルキルであり、これらのうち最後の2つはR11で置換されていてもよく；
R11は、フェニル、NR12R13またはNR12CO2R14であり；
R12およびR13は、それぞれ独立して、水素、C1-C6アルキルまたはC1-C6ハロアルキルであり；
R14は、C1-C6アルキルまたはC1-C6ハロアルキルであり；
R15およびR16は、それぞれ独立して下記のものから選択され：
水素、
C1-C6ハロアルキル、
下記のもので置換されていてもよいC1-C6アルキル：
R17、
-NR18R19、
-CO2R20、
-CONR21R22、
R23、または
下記のもので置換されていてもよいフェニル：
ハロ、
C1-C6アルキルもしくは
R17、
下記のもので置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル：
C1-C6アルキル、
R17または
-NR18R19、および
R23；
あるいは、NR15R16は3-〜8-員環を構成し、これは窒素、酸素および硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子をさらに含んでもよく、さらにR17、C1-C6ハロアルキル、-CO2R20、-CONR21R22、オキソ、またはC1-C6アルキル（R17で置換されていてもよい）で置換されていてもよく；
R17は、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6(ハロアルキル)オキシまたはC3-C7シクロアルキルオキシであり；
R18およびR19は、それぞれ独立して、水素およびC1-C6アルキルから選択され；
あるいは、-NR18R19はアゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環を構成し；
R20は、水素またはC1-C6アルキルであり；
R21およびR22は、それぞれ独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキルおよびC3-C7シクロアルキルから選択され；
あるいは、-NR21R22は3-〜8-員環を構成し、これは窒素、酸素および硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子をさらに含んでもよく；
R23は、飽和3-〜8-員環であり、これは窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、この環は１個以上のC1-C6アルキル基で置換されていてもよく、ただし、基R23はこの環の炭素原子への共有結合により母体分子に結合し；
RAおよびRJは、それぞれ独立して、C3-C10シクロアルキルまたはC3-C10シクロアルケニル基であり、これらはそれぞれ単環であってもよく、あるいは適切な環原子数がある場合は多環であってもよく、これらは下記のいずれかに縮合していてもよく：
（a）ベンゼン環、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される最高3個のヘテロ原子を含む5-または6-員ヘテロ芳香族環から選択される、単環式芳香族環、あるいは
（b）窒素、酸素および硫黄から選択される最高3個のヘテロ原子を含む5-、6-または7-員ヘテロ脂環式環；
RBおよびRKは、それぞれ独立して、フェニルまたはナフチル基であり、これらはそれぞれ下記のものに縮合していてもよく：
（a）C5-C7シクロアルキルまたはC5-C7シクロアルケニル環、
（b）窒素、酸素および硫黄から選択される最高3個のヘテロ原子を含む5-、6-または7-員ヘテロ脂環式環；あるいは
（c）窒素、酸素および硫黄から選択される最高3個のヘテロ原子を含む5-または6-員ヘテロ芳香族環；
RC、RLおよびRNは、それぞれ独立して、3〜10個の環原子を含む単環式の、または適切な環原子数がある場合は多環式の、飽和もしくは部分不飽和環系であり、それらの原子のうち少なくとも１つは窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、これらの環は、C5-C7シクロアルキルもしくはC5-C7シクロアルケニル基または下記のものから選択される単環式芳香族環に縮合していてもよく：ベンゼン環、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される最高3個のヘテロ原子を含む5-もしくは6-員ヘテロ芳香族環；
RDおよびRMは、それぞれ独立して、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される最高3個のヘテロ原子を含む5-または6-員ヘテロ芳香族環であり、この環はさらに下記のものに縮合していてもよく：
（a）窒素、酸素および硫黄から選択される最高3個のヘテロ原子を含む第２の5-または6-員ヘテロ芳香族環；
（b）C5-C7シクロアルキルまたはC5-C7シクロアルケニル環；
（c）窒素、酸素および硫黄から選択される最高3個のヘテロ原子を含む5-、6-または7-員ヘテロ脂環式環；あるいは
（d）ベンゼン環；
RE、RFおよびRGは、それぞれ独立して、3〜10個の環原子を含む単環式の、または適切な環原子数がある場合は多環式の、飽和環系であり、それらの原子のうち少なくとも１つは窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり；
RHは、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される最高3個のヘテロ原子を含む5-または6-員ヘテロ芳香族環であり；
Yは、共有結合、C1-C6アルキレニルまたはC3-C7シクロアルキレニルである］。
【請求項２】
R1はRAであり、これは１個以上のR7基で置換されていてもよく；
RAは、C3-C10シクロアルキル基であり、これは単環であってもよく、あるいは適切な環原子数がある場合は多環であってもよく、これらは下記のいずれかに縮合していてもよい：
（a）ベンゼン環、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される最高3個のヘテロ原子を含む5-または6-員ヘテロ芳香族環から選択される、単環式芳香族環、あるいは
（b）窒素、酸素および硫黄から選択される最高3個のヘテロ原子を含む5-、6-または7-員ヘテロ脂環式環；
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R1はRB、RCまたはRDであり、これらはそれぞれ１個以上のR7基で置換されていてもよく；
RBは、フェニルであり；
RCは、5〜7個の環原子を含む単環式飽和または部分不飽和環系であり、それらの原子のうち少なくとも１つは窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり；
RDは、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルであり；
R7は、フルオロ、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、プロポキシまたはCONHMeである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
R2は、水素またはメチルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
R3は、水素であるか、あるいはC1-C4アルキルであり、これは１個以上のR8基で置換されていてもよく、あるいはR3はアゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルであり、これらはそれぞれ１個以上のR9基で置換されていてもよく；
R8は、ヒドロキシ、メトキシ、メトキシフェニル、NH2、NHMe、NMe2、NHCO2tBu、NMeCO2tBu、CO2H、CONHMe、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピラゾリルであり、これらのうち最後の4つは１個以上のR9基で置換されていてもよく；
R9は、メチルまたはCO2tBuである、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
R4は、水素、メチルまたはエチルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
-NR3R4はRFを形成し、これは１個以上のR10基で置換されていてもよく；
RFは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル、ホモピペラジニル、2,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-2-イル、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル、1,4-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-4-イルおよび1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナ-4-イルから選択され；
R10は、ハロ、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシ、メトキシ、NH2、NHMe、NMe2、NHCO2tBu、CO2H、CO2tBu、オキソ、ベンジル、-CH2NH2、-CH2NHMe、CH2NMe2または-CH2NMeCO2tBuである、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
R15およびR16は、それぞれ独立して水素、C1-C6アルキル［R17、-NR18R19、-CO2R20、-CONR21R22、R23またはフェニル（ハロ、C1-C6アルキルまたはR17で置換されていてもよい）で置換されていてもよい］、C3-C7シクロアルキル、およびR23から選択され、あるいは、NR15R16は5-〜7-員環を構成し、これは窒素および酸素から選択される１個以上のヘテロ原子をさらに含んでもよく、さらにR17、-CO2R20、-CONR21R22、またはC1-C6アルキル（R17で置換されていてもよい）で置換されていてもよく；
R17は、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシまたはC3-C7シクロアルキルオキシであり；
R21およびR22は、それぞれ独立して、水素、C1-C6アルキル、およびC3-C7シクロアルキルから選択され、あるいは、-NR21R22は5-〜8-員環を構成し、これは窒素および酸素から選択される１個以上のヘテロ原子をさらに含んでもよく；
R23は、飽和5-〜7-員環であり、これは窒素および酸素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、この環は１個以上のC1-C6アルキル基で置換されていてもよい、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
R6はN1上にある、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
R6は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロポキシエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロピラニルまたはピリジニルメチルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
R1は、RA、RB、RCおよびRDから選択される環式基であり、これらはそれぞれ１個以上のR7基で置換されていてもよく；
R7は、ハロ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、OR12またはCONR12R13であり；
R8は、ハロ、フェニル、C1-C6アルコキシフェニル、OR12、NR12R13、NR12CO2R14、CO2R12、CONR12R13、RGまたはRHであり、これらのうち最後の2つは１個以上のR9基で置換されていてもよく；
RAは、単環式C5-C7シクロアルキル基であり；
RBは、フェニルであり；
RCは、5〜7個の環原子を含む単環式飽和環系であり、それらの原子のうち少なくとも１つは窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり；
RDは、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含み、さらに最高2個の窒素原子を環中に含んでもよい5-員ヘテロ芳香族環、または1、2もしくは3個の窒素原子を含む6-員ヘテロ芳香族環であり；
REは、1個の窒素原子を含めた3〜7個の環原子を含む単環式飽和環系であり；
RFは、3〜10個の環原子を含む単環式の、または適切な環原子数がある場合は多環式の、飽和環系であり、少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素および硫黄から選択される１個の他の原子を含んでもよく；
RGは、3〜7個の環原子を含む単環式飽和環系であり、それらの原子のうち少なくとも１つは窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり；
RHは、最高2個の窒素原子を含む5-または6-員ヘテロ芳香族環であり；
R3は、水素、１個以上のR8基で置換されていてもよいC1-C4アルキル、または１個以上のR9基で置換されていてもよいREであり；
R4は、水素、C1-C6アルキルまたはC1-C6ハロアルキルであり；
あるいは、-NR3R4はRFを形成し、これは１個以上のR10基で置換されていてもよく；
R6は、C1-C4アルキルまたはC1-C4ハロアルキルであり、これらはそれぞれC1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、またはRJ、RLおよびRMから選択される環式基で置換されていてもよく、あるいはR6はRNまたは水素であり；
RJは、シクロプロピルまたはシクロブチルであり；
RLおよびRNは、それぞれ独立して、5または6個の環原子を含む単環式飽和環系であり、それらの原子のうち少なくとも１つは窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり；
RNは、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含む5-または6-員ヘテロ芳香族環であり；
Yは、共有結合である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
下記のものから選択される、請求項１に記載の化合物：
1-(2-エトキシエチル)-N-エチル-5-(エチルアミノ)-7-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
5-(ジメチルアミノ)-1-(2-エトキシエチル)-N-メチル-7-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
5-(ジメチルアミノ)-1-(2-エトキシエチル)-N-(2-(メチルアミノ)エチル)-7-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
5-(ジメチルアミノ)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1-(2-エトキシエチル)-7-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
5-(ジメチルアミノ)-1-(2-エトキシエチル)-7-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-N-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
5-(ジメチルアミノ)-1-(2-エトキシエチル)-N-(2-メトキシエチル)-7-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(2R)-2-{[5-(ジメチルアミノ)-1-(2-エトキシエチル)-7-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボニル]アミノ}プロピオン酸、
3-{[5-(ジメチルアミノ)-1-(2-エトキシエチル)-7-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボニル]アミノ}プロピオン酸、
1-(2-エトキシエチル)-N-メチル-7-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
1-(2-エトキシエチル)-N-メチル-5-((3R)-3-メチルピペラジン-1-イル)-7-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
1-(2-エトキシエチル)-N-エチル-5-((3R)-3-メチルピペラジン-1-イル)-7-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
1-(2-エトキシエチル)-5-(エチルアミノ)-N-メチル-7-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
1-(2-エトキシエチル)-N-(2-メトキシエチル)-5-(メチルアミノ)-7-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
5-(ジメチルアミノ)-1-(2-エトキシエチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-7-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
1-(2-エトキシエチル)-5-(エチルアミノ)-N-(2-メトキシエチル)-7-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
1-(2-エトキシエチル)-5-(N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルアミノ)-N-メチル-7-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
1-(2-エトキシエチル)-5-((2-メトキシエチル)アミノ)-N-メチル-7-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(2-エトキシエチル)-N-メチル-5-((3R)-3-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、および
1-(2-エトキシエチル)-N-メチル-5-[N-メチル-N-((3S)-1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ]-7-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
ならびにその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容できる塩類、溶媒和物および多形。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（１）の化合物またはその医薬的に許容できる塩類、溶媒和物もしくは多形、および医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む、医薬組成物。
【請求項１４】
高血圧症（本態性高血圧症、肺高血圧症、続発性高血圧症、孤立性収縮期高血圧症、糖尿病関連高血圧症、アテローム硬化症関連高血圧症、および腎血管性高血圧症を含む）、うっ血性心不全、狭心症（安定狭心症、不安定狭心症および異型（プリンズメタル型）狭心症を含む）、卒中、冠動脈疾患、うっ血性心不全、血管開存性低下状態（たとえば経皮冠動脈形成術後）、末梢血管疾患、アテローム硬化症、硝酸誘発耐性、硝酸耐性、糖尿病、耐糖性障害、メタボリックシンドローム、肥満症、性的機能障害（雄性勃起障害、インポテンス、雌性性的刺激障害、陰核機能障害、雌性性欲活動低下性障害、雌性性交痛障害、雌性性的オルガスムス機能不全、および脊髄傷害による性的機能不全を含む）、早産、子癇前症、月経困難症、多嚢胞卵巣症候群、良性前立腺過形成、膀胱出口閉塞、失禁、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸不全、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、腸管運動性障害（過敏性腸症候群を含む）、川崎症候群、多発性硬化症、アルツハイマー病、乾癬、皮膚壊死、瘢痕形成、線維症、痛み（特に神経障害性疼痛）、癌、転移、脱毛症、ナットクラッカー食道、痔瘻および痔疾から選択される疾患または状態を処置する医薬として使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（１）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形。
【請求項１５】
疾患または状態が、本態性高血圧症、肺高血圧症、続発性高血圧症、孤立性収縮期高血圧症、糖尿病関連高血圧症、アテローム硬化症関連高血圧症、および腎血管性高血圧症から選択される、請求項１４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、サイクリックグアニレート一リン酸(cGMP)特異的ホスホジエステラーゼ5型の阻害薬（以下、PDE-5阻害薬と呼ぶ）であって高血圧症その他の障害の処置に有用な一連の新規な5,7-ジアミノピラゾロ[4,3-d]ピリミジン類、それらの製造方法、それらの製造に用いられる中間体、それらを含有する組成物、ならびにこれらの化合物および組成物の使用に関する。
【０００２】
i)高血圧症
血圧(BP)は、多数の血液動態パラメーターを個別にまたは組み合わせて定義される。収縮期血圧(SBP)は、心臓の収縮に伴って達するピーク動脈圧である。拡張期血圧は、心臓の弛緩に伴って達する最低動脈圧である。SBPとDBPの差を脈拍圧(PP)と定義する。
【０００３】
高血圧、すなわち高BPは、少なくとも140mmHgのSBPおよび／または少なくとも90mmHgのDBPと定義されている。この定義によれば、先進国における高血圧症の罹患率は成人集団の約20%であり、60歳以上では約60〜70%に増加する。ただし、これらの高血圧対象のうち有意割合は、非臨床状態で測定した場合には正常BPをもつ。この高齢者高血圧集団のほぼ60%は孤立性収縮期高血圧症(ISH)を伴う。すなわち彼らは高いSBPおよび正常DBPをもつ。高血圧症は、卒中、心筋梗塞、動脈細動、心不全、末梢血管疾患および腎障害のリスク増大と関連する(Fagard, RH; Am. J. Geriatric Cardiology 11(1), 23-28, 2002; Brown, MJ and Haycock, S; Drugs 59(Suppl 2), 1-12, 2000)。
【０００４】
高血圧症の病態生理は、なお議論が続けられている課題である。高血圧症が心拍出量と末梢血管抵抗の不均衡の結果であること、および大部分の高血圧症対象は心拍出量が異常であり、末梢抵抗が増大していることは一般に同意されているが、どのパラメーターが最初に変化するのか確実でない(Beevers, G et al.; BMJ 322, 912-916, 2001)。
【０００５】
利尿薬、アルファ-アドレナリン作動性アンタゴニスト、ベータ-アドレナリン作動性アンタゴニスト、カルシウムチャンネル遮断薬、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬およびアンギオテンシン受容体アンタゴニストを含めた多様な薬理カテゴリーの多数の薬物があるが、高血圧症の有効な処置に対する要望はなお満たされていない。
【０００６】
ii) PDE5阻害薬
血管内皮細胞は一酸化窒素(NO)を分泌する。これは血管平滑筋細胞に作用してグアニル酸シクラーゼを活性化し、サイクリックグアノシン一リン酸(cGMP)を蓄積させる。cGMPが蓄積すると筋肉が弛緩し、血管が拡張する。この拡張により血管抵抗が低下し、したがって血圧が降下する。
【０００７】
cGMPは、cGMP特異的ホスホジエステラーゼにより加水分解されてグアノシン5'-一リン酸(GMP)になることにより不活性化される。重要なホスホジエステラーゼのひとつがホスホジエステラーゼ5型(PDE5)と同定された。PDE5の阻害薬はcGMPの加水分解速度を低下させ、したがって一酸化窒素の作用を増強する。
【０００８】
PDE5阻害薬は、下記を含めた幾つかの化合物クラスにおいて報告されている：ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン類(たとえば国際特許出願公開WO 93/06104、WO 98/49166、WO 99/54333、WO 00/24745、WO 01/27112およびWO 01/27113)；ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン類(たとえば国際特許出願公開WO 93/07149)；ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン類(たとえば国際特許出願公開WO 01/18004)；キナゾリン-4-オン類(たとえば国際特許出願公開WO 93/12095)；ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-オン類(たとえば国際特許出願公開WO 94/05661)；プリン-6-オン類(たとえば国際特許出願公開WO 94/00453)；ヘキサヒドロピラジノ[2',1':6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン類(たとえば国際特許出願公開WO 95/19978)およびイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-オン類(たとえば国際特許出願公開WO 99/24433)。
【０００９】
それらは関連状態、たとえば狭心症の処置のための薬剤として示唆されているが、PDE5阻害薬はまだ高血圧症の処置のための薬剤としては適用されていない。PDE5阻害薬は雄性勃起機能不全の処置用としては知られている：たとえばシルデナフィル（sildenafil）、タダラフィル（tadalafil）およびバルデナフィル（vardenafil）。新規なPDE5阻害薬、特に改善された薬物動態特性および薬力学的特性をもつものが、なお求められている。本明細書に提供する化合物は、改善されたインビトロおよび／またはインビボ選択性ならびに長いインビボ半減期をもつ、有効なPDE5阻害薬である。
【００１０】
WO 02/00660およびWO 01/18004には、PDE-5阻害効果をもつピラゾロ[4,3-d]ピリミジン類が開示されており、これらは心血管系の障害を処置するために使用できる。
第１観点によれば、本発明は式（I）の化合物：
【００１１】
【化１】
2007512317.tif 000003
【００１２】
その互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形を提供する：
式中：
R1は、RA、RB、RCおよびRDから選択される環式基であり、これらはそれぞれ１個以上のR7基で置換されていてもよく；
R2は、水素またはC1-C2アルキルであり；
R3およびR4は、それぞれ独立して、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニルまたはC3-C10シクロアルキルであって、これらはそれぞれ１個以上のR8基で置換されていてもよく、あるいはREであって、これは１個以上のR9基で置換されていてもよく、あるいは水素であり；
あるいは、-NR3R4はRFを形成し、これは１個以上のR10基で置換されていてもよく；
R5は、-Y-CONR15R16であり；
R6は、N1またはN2に結合することができ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C6アルケニルまたはC2-C6アルキニルであり、これらはそれぞれC1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、またはRJ、RK、RLおよびRMから選択される環式基で置換されていてもよく、あるいはR6はRN、C3-C7シクロアルキルまたはC3-C7ハロシクロアルキルであり、これらはそれぞれC1-C6アルコキシまたはC1-C6ハロアルコキシで置換されていてもよく、あるいはR6は水素であり；
R7は、ハロ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10ハロシクロアルキル、フェニル、OR12、OC(O)R12、NO2、NR12R13、NR12C(O)R13、NR12CO2R14、C(O)R12、CO2R12、CONR12R13またはCNであり；
R8は、ハロ、フェニル、C1-C6アルコキシフェニル、OR12、OC(O)R12、NO2、NR12R13、NR12C(O)R13、NR12CO2R14、C(O)R12、CO2R12、CONR12R13、CN、RGまたはRHであり、これらのうち最後の2つは１個以上のR9基で置換されていてもよく；
R9は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキルまたはCO2R12であり；
R10は、ハロ、C3-C10シクロアルキル、C3-C10ハロシクロアルキル、フェニル、OR12、OC(O)R12、NO2、NR12R13、NR12C(O)R13、NR12CO2R14、C(O)R12、CO2R13、CONR12R13、CN、オキソ、C1-C6アルキルまたはC1-C6ハロアルキルであり、これらのうち最後の2つはR11で置換されていてもよく；
R11は、フェニル、NR12R13またはNR12CO2R14であり；
R12およびR13は、それぞれ独立して、水素、C1-C6アルキルまたはC1-C6ハロアルキルであり；
R14は、C1-C6アルキルまたはC1-C6ハロアルキルであり；
R15およびR16は、それぞれ独立して下記のものから選択され：
水素、
C1-C6ハロアルキル、
下記のもので置換されていてもよいC1-C6アルキル：
R17、
-NR18R19、
-CO2R20、
-CONR21R22、
R23または
下記のもので置換されていてもよいフェニル：
ハロ、
C1-C6アルキルもしくは
R17、
下記のもので置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル：
C1-C6アルキル、
R17もしくは
-NR18R19、および
R23；
あるいは、NR15R16は3-〜8-員環を構成し、これは窒素、酸素および硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子をさらに含んでもよく、さらにR17、C1-C6ハロアルキル、-CO2R20、-CONR21R22、オキソ、またはC1-C6アルキル（R17で置換されていてもよい）で置換されていてもよく；
R17は、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6(ハロアルキル)オキシまたはC3-C7シクロアルキルオキシであり；
R18およびR19は、それぞれ独立して、水素およびC1-C6アルキルから選択され；
あるいは、-NR18R19はアゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環を構成し；
R20は、水素またはC1-C6アルキルであり；
R21およびR22は、それぞれ独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキルおよびC3-C7シクロアルキルから選択され；
あるいは、-NR21R22は3-〜8-員環を構成し、これは窒素、酸素および硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子をさらに含んでもよく；
R23は、飽和3-〜8-員環であり、これは窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、この環は１個以上のC1-C6アルキル基で置換されていてもよく、ただし、基R23はこの環の炭素原子への共有結合により母体分子に結合し；
RAおよびRJは、それぞれ独立して、C3-C10シクロアルキルまたはC3-C10シクロアルケニル基であり、これらはそれぞれ単環であってもよく、あるいは適切な環原子数がある場合は多環であってもよく、これらは下記のいずれかに縮合していてもよく：
（a）ベンゼン環、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される最高3個のヘテロ原子を含む5-または6-員ヘテロ芳香族環から選択される、単環式芳香族環、あるいは
（b）窒素、酸素および硫黄から選択される最高3個のヘテロ原子を含む5-、6-または7-員ヘテロ脂環式環；
RBおよびRKは、それぞれ独立して、フェニルまたはナフチル基であり、これらはそれぞれ下記のものに縮合していてもよく：
（a）C5-C7シクロアルキルまたはC5-C7シクロアルケニル環、
（b）窒素、酸素および硫黄から選択される最高3個のヘテロ原子を含む5-、6-または7-員ヘテロ脂環式環；あるいは
（c）窒素、酸素および硫黄から選択される最高3個のヘテロ原子を含む5-または6-員ヘテロ芳香族環；
RC、RLおよびRNは、それぞれ独立して、3〜10個の環原子を含む単環式の、または適切な環原子数がある場合は多環式の、飽和もしくは部分不飽和環系であり、それらの原子のうち少なくとも１つは窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、これらの環は、C5-C7シクロアルキルもしくはC5-C7シクロアルケニル基または下記のものから選択される単環式芳香族環に縮合していてもよく：ベンゼン環、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される最高3個のヘテロ原子を含む5-もしくは6-員ヘテロ芳香族環；
RDおよびRMは、それぞれ独立して、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される最高3個のヘテロ原子を含む5-または6-員ヘテロ芳香族環であり、この環はさらに下記のものに縮合していてもよく：
（a）窒素、酸素および硫黄から選択される最高3個のヘテロ原子を含む第２の5-または6-員ヘテロ芳香族環；
（b）C5-C7シクロアルキルまたはC5-C7シクロアルケニル環；
（c）窒素、酸素および硫黄から選択される最高3個のヘテロ原子を含む5-、6-または7-員ヘテロ脂環式環；あるいは
（d）ベンゼン環；
RE、RFおよびRGは、それぞれ独立して、3〜10個の環原子を含む単環式の、または適切な環原子数がある場合は多環式の、飽和環系であり、それらの原子のうち少なくとも１つは窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり；
RHは、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される最高3個のヘテロ原子を含む5-または6-員ヘテロ芳香族環であり；
Yは、共有結合、C1-C6アルキレニルまたはC3-C7シクロアルキレニルである。
【００１３】
本明細書中で用いるアルキレニルは、アルキル-m,n-ジイル単位（mおよびnは同一または異なる）、たとえばメチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2CH2-)およびプロパン-1,2-ジイル(-CH(CH3)CH2-)を示す。
【００１４】
本明細書中で用いるシクロアルキレニルは、シクロアルキル-m,n-ジイル単位（mおよびnは同一または異なる）、たとえばシクロプロパン-1,1-ジイルおよびシクロプロパン-1,4-ジイルを示す。
【００１５】
別途指示しない限り、アルキルまたはアルコキシ基は直鎖または分枝鎖であってよく、1〜8個の炭素原子、好ましくは1〜6個の炭素原子、特に1〜4個の炭素原子を含む。アルキルの例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンチルおよびヘキシルが含まれる。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびn-ブトキシが含まれる。
【００１６】
別途指示しない限り、アルケニルまたはアルキニル基は直鎖または分枝鎖であってよく、2〜8個の炭素原子、好ましくは2〜6個の炭素原子、特に2〜4個の炭素原子を含み、最高3つの二重結合または三重結合を含むことができ、それらは共役していてもよい。アルケニルおよびアルキニル基の例には、ビニル、アリル、ブタジエニルおよびプロパルギルが含まれる。
【００１７】
別途指示しない限り、シクロアルキルまたはシクロアルコキシ基は3〜10個の環原子を含むことができ、単環式であってもよく、または適切な環原子数がある場合は多環式であってもよい。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびアダマンチルである。
【００１８】
別途指示しない限り、シクロアルケニル基は3〜10個の環原子を含むことができ、単環式であってもよく、または適切な環原子数がある場合は多環式であってもよく、最高3つの二重結合を含むことができる。シクロアルケニル基の例は、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルである。
【００１９】
アリールには、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよびフェナントレニルが含まれる。
別途指示しない限り、ヘテロ脂環式基は3〜10個の環原子を含み、それらの原子のうち最高4個は窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子であってよく、飽和または部分不飽和であってよい。ヘテロ脂環式基の例は、オキシラニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、スルホラニル、ジオキソラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、チアゾリニルおよびジアザパニルである。
【００２０】
別途指示しない限り、ヘテロアリール基は3〜10個の環原子を含み、それらの原子のうち最高4個は窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子であってよい。ヘテロアリール基の例は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラゾリル、トリアジニルである。さらに、用語ヘテロアリールには、縮合ヘテロアリール基、たとえばベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、オキサゾロピリジニル、ベンゾフラニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、フタルイミド、ベンゾフラニル、ベンゾジアゼピニル、インドリルおよびイソインドリルが含まれる。
【００２１】
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
ハロアルキルには、モノハロアルキル、ポリハロアルキルおよびペルハロアルキル、たとえば2-ブロモエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、クロロジフルオロメチルおよびトリクロロメチルが含まれる。ハロアルコキシには、モノハロアルコキシ、ポリハロアルコキシおよびペルハロアルコキシ、たとえば2-ブロモエトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、クロロジフルオロメトキシおよびトリクロロメトキシが含まれる。ハロシクロアルキルには、モノハロシクロアルキル、ポリハロシクロアルキルおよびペルハロシクロアルキルが含まれる。
【００２２】
別途指示しない限り、置換されたという用語は特定した１以上の基により置換されていることを意味する。基が別個の多数の基から選択される場合、選択した基は同一でも異なってもよい。
【００２３】
好ましい１態様において、R1はRAであり、これは１個以上のR7基で置換されていてもよく；
RAは、C3-C10シクロアルキル基であり、これは単環であってもよく、あるいは適切な環原子数がある場合は多環であってもよく、これらは下記のいずれかに縮合していてもよい：
（a）ベンゼン環、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される最高3個のヘテロ原子を含む5-または6-員ヘテロ芳香族環から選択される、単環式芳香族環、あるいは
（b）窒素、酸素および硫黄から選択される最高3個のヘテロ原子を含む5-、6-または7-員ヘテロ脂環式環。
【００２４】
好ましくは、RAは単環式C3-C8シクロアルキル基である。
より好ましくは、RAは単環式C5-C7シクロアルキル基である。
最も好ましくは、RAはシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００２５】
他の好ましい態様において、R1はRBであり、これは１個以上のR7基で置換されていてもよい。
好ましくは、RBはフェニルである。
【００２６】
他の好ましい態様において、R1はRCであり、これは１個以上のR7基で置換されていてもよい。
好ましくは、RCは3〜8個の環原子を含む単環式飽和または部分不飽和環系であり、それらの原子のうち少なくとも１つは窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である。
【００２７】
より好ましくは、RCは5〜7個の環原子を含む単環式飽和または部分不飽和環系であり、それらの原子のうち少なくとも１つは窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である。
【００２８】
最も好ましくは、RCは5〜7個の環原子を含む単環式飽和環系であり、それらの原子のうち少なくとも１つは窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である。
他の好ましい態様において、R1はRDであり、これは１個以上のR7基で置換されていてもよい。
【００２９】
好ましくは、RDは、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される最高3個のヘテロ原子を含む5-または6-員ヘテロ芳香族環である。
より好ましくは、RDは、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含み、さらに最高2個の窒素原子を環中に含んでもよい5-員ヘテロ芳香族環、または1、2もしくは3個の窒素原子を含む6-員ヘテロ芳香族環である。
【００３０】
より好ましくは、RDは、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルである。
【００３１】
より好ましくは、RDは、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルである。
好ましくは、R7は、ハロ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、OR12またはCONR12R13である。
【００３２】
より好ましくは、R7は、ハロ、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、ヒドロキシまたはCONH(C1-C3アルキル)である。
より好ましくは、R7は、フルオロ、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、プロポキシまたはCONHMeである。
【００３３】
好ましくは、R2は水素またはメチルである。
好ましくは、R2は水素である。
好ましくは、R3は、水素、C1-C6アルキル（１個以上のR8基で置換されていてもよい）、またはRE（１個以上のR9基で置換されていてもよい）であり；REは、3〜7個の環原子を含む単環式の、または適切な環原子数がある場合は多環式の、飽和環系であり、それらの原子のうち少なくとも１つは窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である。
【００３４】
より好ましくは、R3は、水素、C1-C4アルキル（１個以上のR8基で置換されていてもよい）、またはRE（１個以上のR9基で置換されていてもよい）であり；REは、3〜7個の環原子を含む単環式飽和環系であり、それらの原子のうち少なくとも１つは窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である。
【００３５】
好ましい１態様において、R3はREであり、これは１個以上のR9基で置換されていてもよく、REは、3〜7個の環原子を含み、１個の窒素原子を含む、単環式飽和環系である。
より好ましくは、REはアゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルである。
【００３６】
他の好ましい態様において、R3はC1-C4アルキルであり、これは１個以上のR8基で置換されていてもよく、R8は、ハロ、フェニル、C1-C6アルコキシフェニル、OR12、NR12R13、NR12CO2R14、CO2R12、CONR12R13、RGまたはRHであり、これらのうち最後の2つは１個以上のR9基で置換されていてもよい。
【００３７】
より好ましくは、R8は、ヒドロキシ、メトキシ、メトキシフェニル、NH2、NHMe、NMe2、NHCO2tBu、NMeCO2tBu、CO2H、CONHMe、RGまたはRHであり、これらのうち最後の2つは１個以上のR9基で置換されていてもよい。
【００３８】
好ましい１態様において、R８はRGであり、これは１個以上のR9基で置換されていてもよく、RGは、3〜7個の環原子を含む単環式飽和環系であり、それらの原子のうち少なくとも１つは窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である。
【００３９】
より好ましくは、RGは、3〜7個の環原子を含む単環式飽和環系であり、これは１個の窒素原子を含み、場合により１個の酸素原子を含んでもよい。
最も好ましくは、RGはピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルである。
【００４０】
好ましい１態様において、R８はRHであり、これは１個以上のR9基で置換されていてもよく、RHは、最高2個の窒素原子を含む5-または6-員ヘテロ芳香族環である。
より好ましくは、RHはピラゾリルである。
【００４１】
好ましくは、R9はメチルまたはCO2tBuである。
他の好ましい態様において、R3は水素またはC1-C4アルキルであり、これは１個以上のR8基で置換されていてもよく、あるいはR3はアゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルであり、これらはそれぞれ１個以上のR9基で置換されていてもよく、R8は、ヒドロキシ、メトキシ、メトキシフェニル、NH2、NHMe、NMe2、NHCO2tBu、NMeCO2tBu、CO2H、CONHMe、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピラゾリルであり、これらのうち最後の4つは１個以上のR9基で置換されていてもよく、R9はメチルまたはCO2tBuである。
【００４２】
好ましい１態様において、R4は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C6アルケニルまたはC2-C6アルキニルである。
より好ましくは、R4は、水素、C1-C6アルキルまたはC1-C6ハロアルキルである。
【００４３】
最も好ましくは、R4は、水素、メチルまたはエチルである。
他の好ましい態様において、-NR3R4はRFを形成し、これは１個以上のR10基で置換されていてもよく、RFは、3〜10個の環原子を含む単環式の、または適切な環原子数がある場合は多環式の、飽和環系であり、少なくとも１個の窒素原子を含み、場合により酸素および硫黄から選択される１個の他の原子を含んでもよい。
【００４４】
より好ましくは、RFは、3〜10個の環原子を含む単環式の、または適切な環原子数がある場合は多環式の、飽和環系であり、1または2個の窒素原子を含み、場合により酸素および硫黄から選択される１個の他の原子を含んでもよい。
【００４５】
最も好ましくは、RFは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル、ホモピペラジニル、2,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-2-イル、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル、1,4-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-4-イルおよび1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナ-4-イルから選択される。
【００４６】
好ましくは、R10は、ハロ、OR12、NR12R13、NR12CO2R14、CO2R13、オキソ、C1-C6アルキルまたはC1-C6ハロアルキルであり、これらのうち最後の2つはR11で置換されていてもよい。
【００４７】
最も好ましくは、R10は、ハロ、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシ、メトキシ、NH2、NHMe、NMe2、NHCO2tBu、CO2H、CO2tBu、オキソ、ベンジル、-CH2NH2、-CH2NHMe、CH2NMe2または-CH2NMeCO2tBuである。
【００４８】
好ましくは、R5は-CONR15R16、すなわち基-Y-CONR15R16においてYが共有結合である基である。好ましくは、R15およびR16はそれぞれ独立して、水素、C1-C6アルキル［R17、-NR18R19、-CO2R20、-CONR21R22、R23またはフェニル（ハロ、C1-C6アルキルまたはR17で置換されていてもよい）で置換されていてもよい］、C3-C7シクロアルキル、およびR23から選択され、あるいは、NR15R16は5-〜7-員環を構成し、これは窒素および酸素から選択される１個以上のヘテロ原子をさらに含んでもよく、さらにR17、-CO2R20、-CONR21R22、またはC1-C6アルキル（R17で置換されていてもよい）で置換されていてもよい。より好ましくは、R15およびR16はそれぞれ独立して、水素、およびR17または-NR18R19で置換されていてもよいC1-C6アルキルから選択される。
【００４９】
好ましくは、R17はヒドロキシ、C1-C6アルコキシまたはC3-C7シクロアルキルオキシである。
好ましくは、R21およびR22は、それぞれ独立して、水素、C1-C6アルキルおよびC3-C7シクロアルキルから選択され、あるいは、-NR21R22は5-〜8-員環を構成し、これは窒素および酸素から選択される１個以上のヘテロ原子をさらに含んでもよい。
【００５０】
好ましくは、R23は、飽和5-〜7-員環であり、これは窒素および酸素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、この環は１個以上のC1-C6アルキル基で置換されていてもよい。
【００５１】
好ましくは、R6はN1に位置して、式(IA)の化合物を与える：
【００５２】
【化２】
2007512317.tif 000004
【００５３】
本発明の他の態様において、R6はN2に位置して、式(IB)の化合物を与えることができる：
【００５４】
【化３】
2007512317.tif 000005
【００５５】
好ましくは、R6は、C1-C6アルキルまたはC1-C6ハロアルキルであり、これらはそれぞれC1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、またはRJ、RLおよびRMから選択される環式基で置換されていてもよく、あるいはR6はRNまたは水素であり；
RJは、C3-C7単環式シクロアルキル基であり；
RLおよびRNは、それぞれ独立して、4〜7個の環原子を含む単環式飽和または部分飽和環系であり、それらの原子のうち少なくとも１つは窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり；
RＭは、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される最高3個のヘテロ原子を含む5-または6-員ヘテロ芳香族環である。
【００５６】
より好ましくは、R6は、C1-C4アルキルまたはC1-C4ハロアルキルであり、これらはそれぞれC1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、またはRJ、RLおよびRMから選択される環式基で置換されていてもよく、あるいはR6はRNまたは水素であり；
RJは、シクロプロピルまたはシクロブチルであり；
RLおよびRNは、それぞれ独立して、5または6個の環原子を含む単環式飽和環系であり、それらの原子のうち少なくとも１つは窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり；
RＭは、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含む5-または6-員ヘテロ芳香族環である。
【００５７】
より好ましくは、R6は、C1-C4アルキルまたはC1-C4ハロアルキルであり、これらはそれぞれC1-C4アルコキシ、またはRJ、RLおよびRMから選択される環式基で置換されていてもよく、あるいはR6はRNまたは水素であり；
RJは、シクロプロピルまたはシクロブチルであり；
RLおよびRNは、それぞれ独立して、5または6個の環原子を含む単環式飽和環系であり、窒素、酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子を含み；
RＭは、１個の窒素原子を含む5-または6-員ヘテロ芳香族環である。
【００５８】
より好ましくは、R6は、C1-C4アルキルまたはC1-C4ハロアルキルであり、これらはそれぞれC1-C4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはピリジニルで置換されていてもよく、あるいはR6は水素またはテトラヒドロピラニルである。
【００５９】
最も好ましくは、R6は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロポキシエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロピラニルまたはピリジニルメチルである。
【００６０】
式（I）の化合物の好ましい態様は、前記の好ましい態様を１以上含むものである。
好ましくは、R1は、RA、RB、RCおよびRDから選択される環式基であり、これらはそれぞれ１個以上のR7基で置換されていてもよく；
R2は、水素またはC1-C2アルキルであり；
R3は、水素、C1-C4アルキル（１個以上のR8基で置換されていてもよい）、またはRE（１個以上のR9基で置換されていてもよい）であり；
R4は、水素、C1-C6アルキルまたはC1-C6ハロアルキルであり；
あるいは、-NR3R4はRFを形成し、これは１個以上のR10基で置換されていてもよく；
R6は、C1-C4アルキルまたはC1-C4ハロアルキルであり、これらはそれぞれC1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、またはRJ、RLおよびRMから選択される環式基で置換されていてもよく、あるいはR6はRNまたは水素であり；
R7は、ハロ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10ハロシクロアルキル、フェニル、OR12、OC(O)R12、NO2、NR12R13、NR12C(O)R13、NR12CO2R14、C(O)R12、CO2R12、CONR12R13またはCNであり；
R8は、ハロ、フェニル、C1-C6アルコキシフェニル、OR12、OC(O)R12、NO2、NR12R13、NR12C(O)R13、NR12CO2R14、C(O)R12、CO2R12、CONR12R13、CN、RGまたはRHであり、これらのうち最後の2つは１個以上のR9基で置換されていてもよく；
R9は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキルまたはCO2R12であり；
R10は、ハロ、C3-C10シクロアルキル、C3-C10ハロシクロアルキル、フェニル、OR12、OC(O)R12、NO2、NR12R13、NR12C(O)R13、NR12CO2R14、C(O)R12、CO2R13、CONR12R13、CN、オキソ、C1-C6アルキルまたはC1-C6ハロアルキルであり、これらのうち最後の2つはR11で置換されていてもよく；
R11は、フェニル、NR12R13またはNR12CO2R14であり；
R12およびR13は、それぞれ独立して、水素、C1-C6アルキルまたはC1-C6ハロアルキルであり；
R14は、C1-C6アルキルまたはC1-C6ハロアルキルであり；
RAは単環式C3-C8シクロアルキル基であり；
RBはフェニルであり；
RCは3〜8個の環原子を含む単環式飽和または部分不飽和環系であり、それらの原子のうち少なくとも１つは窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり；
RDは、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される最高3個のヘテロ原子を含む5-または6-員ヘテロ芳香族環であり；
REは、3〜7個の環原子を含む単環式飽和環系であり、それらの原子のうち少なくとも１つは窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり；
RFおよびRGは、それぞれ独立して、3〜10個の環原子を含む単環式の、または適切な環原子数がある場合は多環式の、飽和環系であり、それらの原子のうち少なくとも１つは窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり；
RHは、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される最高3個のヘテロ原子を含む5-または6-員ヘテロ芳香族環であり；
RJは、シクロプロピルまたはシクロブチルであり；
RLおよびRNは、それぞれ独立して、5または6個の環原子を含む単環式飽和環系であり、それらの原子のうち少なくとも１つは窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり；
RMは、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含む5-または6-員ヘテロ芳香族環であり；
Yは、共有結合である。
【００６１】
より好ましくは、R1は、RA、RB、RCおよびRDから選択される環式基であり、これらはそれぞれ１個以上のR7基で置換されていてもよく；
R2は、水素またはC1-C2アルキルであり；
R3は、水素、C1-C4アルキル（１個以上のR8基で置換されていてもよい）、またはRE（１個以上のR9基で置換されていてもよい）であり；
R4は、水素、C1-C6アルキルまたはC1-C6ハロアルキルであり；
あるいは、-NR3R4はRFを形成し、これは１個以上のR10基で置換されていてもよく；
R6は、C1-C4アルキルまたはC1-C4ハロアルキルであり、これらはそれぞれC1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、またはRJ、RLおよびRMから選択される環式基で置換されていてもよく、あるいはR6はRNまたは水素であり；
R7は、ハロ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、OR12またはCONR12R13であり；
R8は、ハロ、フェニル、C1-C6アルコキシフェニル、OR12、NR12R13、NR12CO2R14、CO2R12、CONR12R13、RGまたはRHであり、これらのうち最後の2つは１個以上のR9基で置換されていてもよく；
R9は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキルまたはCO2R12であり；
R10は、ハロ、C3-C10シクロアルキル、C3-C10ハロシクロアルキル、フェニル、OR12、OC(O)R12、NO2、NR12R13、NR12C(O)R13、NR12CO2R14、C(O)R12、CO2R13、CONR12R13、CN、オキソ、C1-C6アルキルまたはC1-C6ハロアルキルであり、これらのうち最後の2つはR11で置換されていてもよく；
R11は、フェニル、NR12R13またはNR12CO2R14であり；
R12およびR13は、それぞれ独立して、水素、C1-C6アルキルまたはC1-C6ハロアルキルであり；
R14は、C1-C6アルキルまたはC1-C6ハロアルキルであり；
R15およびR16はそれぞれ独立して、水素、C1-C6アルキル［R17、-NR18R19、-CO2R20、-CONR21R22、R23またはフェニル（ハロ、C1-C6アルキルまたはR17で置換されていてもよい）で置換されていてもよい］、C3-C7シクロアルキル、およびR23から選択され、あるいは、NR15R16は5-〜7-員環を構成し、これは窒素および酸素から選択される１個以上のヘテロ原子をさらに含んでもよく、さらにR17、-CO2R20、-CONR21R22、またはC1-C6アルキル（R17で置換されていてもよい）で置換されていてもよく；
R17はヒドロキシ、C1-C6アルコキシまたはC3-C7シクロアルキルオキシであり；
R21およびR22は、それぞれ独立して、水素、C1-C6アルキルおよびC3-C7シクロアルキルから選択され、あるいは、-NR21R22は5-〜8-員環を構成し、これは窒素および酸素から選択される１個以上のヘテロ原子をさらに含んでもよく；
R23は、飽和5-〜7-員環であり、これは窒素および酸素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、この環は１個以上のC1-C6アルキル基で置換されていてもよく；
RAは単環式C5-C7シクロアルキル基であり；
RBはフェニルであり；
RCは5〜7個の環原子を含む単環式飽和環系であり、それらの原子のうち少なくとも１つは窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり；
RDは、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含み、さらに最高2個の窒素原子を環中に含んでもよい5-員ヘテロ芳香族環、または1、2もしくは3個の窒素原子を含む6-員ヘテロ芳香族環であり；
REは、3〜7個の環原子を含み、１個の窒素原子を含む、単環式飽和環系であり；
RFは、3〜10個の環原子を含む単環式の、または適切な環原子数がある場合は多環式の、飽和環系であり、少なくとも１個の窒素原子を含み、場合により酸素および硫黄から選択される１個の他の原子を含んでもよく；
RGは、3〜7個の環原子を含む単環式飽和環系であり、それらの原子のうち少なくとも１つは窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり；
RHは、最高2個の窒素原子を含む5-または6-員ヘテロ芳香族環であり；
RLおよびRNは、それぞれ独立して、5または6個の環原子を含む単環式飽和環系であり、それらの原子のうち少なくとも１つは窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり；
RMは、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含む5-または6-員ヘテロ芳香族環であり；
Yは、共有結合である。
【００６２】
最も好ましい化合物は下記のものである：
1-(2-エトキシエチル)-N-エチル-5-(エチルアミノ)-7-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
5-(ジメチルアミノ)-1-(2-エトキシエチル)-N-メチル-7-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
5-(ジメチルアミノ)-1-(2-エトキシエチル)-N-(2-(メチルアミノ)エチル)-7-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
5-(ジメチルアミノ)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1-(2-エトキシエチル)-7-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
5-(ジメチルアミノ)-1-(2-エトキシエチル)-7-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-N-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
5-(ジメチルアミノ)-1-(2-エトキシエチル)-N-(2-メトキシエチル)-7-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(2R)-2-{[5-(ジメチルアミノ)-1-(2-エトキシエチル)-7-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボニル]アミノ}プロピオン酸、
3-{[5-(ジメチルアミノ)-1-(2-エトキシエチル)-7-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボニル]アミノ}プロピオン酸、
1-(2-エトキシエチル)-N-メチル-7-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
1-(2-エトキシエチル)-N-メチル-5-((3R)-3-メチルピペラジン-1-イル)-7-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
1-(2-エトキシエチル)-N-エチル-5-((3R)-3-メチルピペラジン-1-イル)-7-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
1-(2-エトキシエチル)-5-(エチルアミノ)-N-メチル-7-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
1-(2-エトキシエチル)-N-(2-メトキシエチル)-5-(メチルアミノ)-7-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
5-(ジメチルアミノ)-1-(2-エトキシエチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-7-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
1-(2-エトキシエチル)-5-(エチルアミノ)-N-(2-メトキシエチル)-7-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
1-(2-エトキシエチル)-5-(N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルアミノ)-N-メチル-7-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
1-(2-エトキシエチル)-5-((2-メトキシエチル)アミノ)-N-メチル-7-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(2-エトキシエチル)-N-メチル-5-((3R)-3-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、および
1-(2-エトキシエチル)-N-メチル-5-[N-メチル-N-((3S)-1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ]-7-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
ならびにその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容できる塩類、溶媒和物および多形。
【００６３】
式（I）の化合物の医薬的に許容できる塩類には、その酸付加塩および塩基塩が含まれる。
適切な酸付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成される。例には下記のものが含まれる：酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／クロリド、臭化水素酸塩／ブロミド、ヨウ化水素酸塩／ヨージド、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、2-ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロット酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩。
【００６４】
適切な塩基塩は、無毒性塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、塩素、ジエチルアミン、ジオラアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オーラミン、カリウム、ナトリウム、トロメチミンおよび亜鉛の塩が含まれる。
【００６５】
適切な塩類の概説については、”Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use”, Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, ドイツ, ワインハイム, 2002)を参照。
【００６６】
式（I）の化合物の医薬的に許容できる塩は、式（I）の化合物と目的の酸または塩基を適宜混和することによって容易に調製できる。塩は溶液から沈殿して濾過により採集することができ、あるいは溶媒の蒸発により回収できる。塩のイオン化度は完全イオン化からほぼ非イオン化まで異なる可能性がある。
【００６７】
本発明化合物は、非溶媒和形および溶媒和形の両方で存在する可能性がある。用語’溶媒和’は、本明細書において、本発明化合物と１種類以上の医薬的に許容できる溶媒分子、たとえばエタノールを含む分子複合体を表わすために用いられる。その溶媒が水である場合、用語’水和物’が用いられる。
【００６８】
本発明の範囲には、包接化合物（clathrate）、薬物-ホスト包接複合体（inclusion complex）が含まれる。これらにおいては、前記の溶媒和物と異なり、薬物とホストが化学量論的量または非化学量論的量で存在する。2種類以上の有機および／または無機成分を含有する薬物複合体も含まれ、これらは化学量論的量または非化学量論的量であってよい。得られた複合体は、イオン化、部分イオン化、または非イオン化のいずれの形であってもよい。そのような複合体の概説については、J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, Haleblian (1975年8月)を参照されたい。
【００６９】
以下において、式（I）の化合物という記載はすべて、その塩類、溶媒和物および複合体、ならびにその塩類の溶媒和物および複合体の記載を含む。
本発明化合物には、前記に定めた式（I）の化合物、後記に定めるその多形、プロドラッグおよび異性体（光学、幾何および互変異性体を含む）、ならびに同位体標識した式（I）の化合物が含まれる。
【００７０】
前記のように、本発明には前記に定めた式（I）の化合物のすべての多形が含まれる。
本発明の範囲には、式（I）の化合物のいわゆる’プロドラッグ’も含まれる。たとえば、式（I）の化合物のある種の誘導体はそれ自体ほとんどまたは全く薬理活性をもたず、体内または体表に投与すると、たとえば加水分解開裂により目的活性をもつ式（I）の化合物に変換される。そのような誘導体を’プロドラッグ’と呼ぶ。プロドラッグの使用についての情報はさらに’Pro-drugs as Novel Delivery Systems’, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella)、および’Bioreversible Carriers in Drug Design’, Pergamon Press, 1987 (編者E B Roche, American Pharmaceutical Association)にある。
【００７１】
本発明によるプロドラッグは、たとえば式（I）の化合物中に存在する適切な官能基を、’プロ部分’として当業者に既知の特定の部分で置換することにより製造できる：たとえば"Design of Prodrugs", H Bundgaard (Elsevier, 1985)に記載。
【００７２】
本発明によるプロドラッグの若干例には下記のものが含まれる：
(i)式（I）の化合物がカルボン酸官能基(-COOH)を含む場合、そのエステル；たとえばその水素を(C1-C8)アルキルで置換する；
(ii)式（I）の化合物がアルコール官能基(-OH)を含む場合、そのエステル；たとえばその水素を(C1-C6)アルカノイルオキシメチルで置換する；および
(iii)式（I）の化合物が第一級または第二級アミノ官能基(-NH2または-NHR、RはHではない)を含む場合、そのアミド、たとえばその一方または両方の水素を(C1-C10)アルカノイルで置換する。
【００７３】
上記の例および他のタイプのプロドラッグの例に従った置換基の他の例は、前記の参考文献にある。
さらに、特定の式（I）の化合物はそれ自体が他の式（I）の化合物のプロドラッグとして作用する場合がある。
【００７４】
１以上の不斉炭素原子を含む式（I）の化合物は、2以上の立体異性体として存在する可能性がある。式（I）の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合、幾何シス／トランス(またはZ/E)異性体が可能である。本発明化合物がたとえばケトもしくはオキシム基または芳香族部分を含む場合、互変異性（tautomeric isomerism ('tautomerism')）が起きる可能性がある。その結果、単一化合物が１より多いタイプの異性を示す場合がある。
【００７５】
本発明の範囲には、すべての立体異性体、幾何異性体および互変異性体の形の式（I）の化合物が含まれ、これには１より多いタイプの異性を示す化合物、およびその１以上の混合物が含まれる。対イオンが光学活性である酸付加塩もしくは塩基塩、たとえばD-乳酸塩もしくはL-リシン塩、またはラセミ体、たとえばDL-酒石酸塩もしくはDL-アルギニンも含まれる。
【００７６】
シス／トランス異性体は、当業者に周知の常法により、たとえばクロマトグラフィーおよび分別結晶化により分離できる。
個々の鏡像異性体の製造／分離のための常法には、適切な光学的に純粋な前駆物質からのキラル合成、またはたとえばキラル高速液体クロマトグラフィー（HPLC）によるラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）分割が含まれる。
【００７７】
あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆物質）を適切な光学活性化合物、たとえばアルコール類と反応させ、または式（I）の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含む場合は酸もしくは塩基、たとえば酒石酸もしくは1-フェニルエチルアミンと反応させることができる。得られたジアステレオマー混合物をクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により分離し、一方または両方のジアステレオ異性体を当業者に周知の手段で対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。
【００７８】
本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆物質）は、不斉樹脂上で炭化水素からなる移動相（一般にヘプタンまたはヘキサン；0〜50%、一般に2〜20%のイソプロパノール、および0〜5%のアルキルアミン、一般に0.1%のジエチルアミンを含有）を用いるクロマトグラフィー、一般にHPLCにより、鏡像異性体に富む形で得ることができる。溶出液を濃縮すると、富化した混合物が得られる。
【００７９】
立体異性体集合体は、当業者に既知の常法により分離できる−たとえば"Stereochemistry of Organic Compounds", E L Eliel (Wiley, ニューヨーク, 1994)を参照。
本発明には、同一原子番号をもつけれども自然界で通常みられる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数をもつ原子で１個以上の原子が置換された、医薬的に許容できる式（I）の同位体標識化合物がすべて含まれる。
【００８０】
本発明化合物に含有させるのに適切な同位体の例には、水素、たとえば2Hおよび3H、炭素、たとえば11C、13Cおよび14C、塩素、たとえば36Cl、フッ素、たとえば18F、ヨウ素、たとえば123Iおよび125I、窒素、たとえば13Nおよび15N、酸素、たとえば15O、17Oおよび18O、リン、たとえば32P、ならびに硫黄、たとえば35Sが含まれる。
【００８１】
特定の式（I）の同位体標識化合物、たとえば放射性同位体を含むものは、薬物および／または基質の組織分布試験に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち3H、および炭素-14、すなわち14Cは、それらを取り込ませやすく、かつ検出手段が容易であることから、この目的に一般に有用である。
【００８２】
より重い同位体、たとえばジュウテリウム、すなわち2Hによる置換は、代謝安定性がより大きいことから得られる特定の療法上の利点、たとえばインビボ半減期の延長または必要な投与量の減少をもたらす可能性があり、したがって状況によっては好ましい場合がある。
【００８３】
陽電子放出同位体、たとえば11C、18F、15Oおよび13Nは、基質の受容体占有を調べるための陽電子放出断層撮影(PET)試験に有用であろう。
式（I）の同位体標識化合物は、一般に、当業者に既知の常法により、または後記の実施例および製造例に記載のものと同様な方法により、従来用いられている非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて製造できる。
【００８４】
本発明による医薬的に許容できる溶媒和物には、結晶化溶媒を同位体置換したもの、たとえばD2O、d6-アセトン、d6-DMSOが含まれる。
医薬として使用するための本発明化合物は、結晶質または非晶質製剤として投与できる。それらは、たとえば沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥または蒸発乾燥などの方法で、固体プラグ、粉末またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波乾燥または高周波乾燥をこの目的に使用できる。
【００８５】
式（I）の化合物はPDE5の阻害薬である。したがって他の態様において本発明は、医薬としての、特にPDE5の阻害が有益な効果をもたらすことが既知であるか、またはそれを示すことができる状態の処置のための療法薬としての、式（I）の化合物、またはその互変異性体、塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００８６】
用語”処置”には、対症的、治癒的および予防的処置が含まれる。
本発明化合物による処置に適切な状態には、下記のものが含まれる：高血圧症（本態性高血圧症、肺高血圧症、続発性高血圧症、孤立性収縮期高血圧症、糖尿病関連高血圧症、アテローム硬化症関連高血圧症、および腎血管性高血圧症を含む）、うっ血性心不全、狭心症（安定狭心症、不安定狭心症および異型（プリンズメタル型）狭心症を含む）、卒中、冠動脈疾患、うっ血性心不全、血管開存性低下状態（たとえば経皮冠動脈形成術後）、末梢血管疾患、アテローム硬化症、硝酸誘発耐性、硝酸耐性、糖尿病、耐糖性障害、メタボリックシンドローム、肥満症、性的機能障害（雄性勃起障害、インポテンス、雌性性的刺激障害、陰核機能障害、雌性性欲活動低下性障害、雌性性交痛障害、雌性性的オルガスムス機能不全、および脊髄傷害による性的機能不全を含む）、早産、子癇前症、月経困難症、多嚢胞卵巣症候群、良性前立腺過形成、膀胱出口閉塞、失禁、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸不全、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、腸管運動性障害（過敏性腸症候群を含む）、川崎症候群、多発性硬化症、アルツハイマー病、乾癬、皮膚壊死、瘢痕形成、線維症、痛み（特に神経障害性疼痛）、癌、転移、脱毛症、ナットクラッカー食道、痔瘻および痔疾。
【００８７】
他の態様において本発明は、それらの状態の処置に用いる医薬の製造のための、式（I）の化合物、またはその互変異性体、塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
本発明化合物は単独で、または他の療法薬と組み合わせて使用できる。他の療法薬と組み合わせて使用する場合、これら2種類の薬剤の投与は同時または逐次であってよい。同時投与には、両薬剤を含む単一剤形を投与すること、および別個の剤形中の2種類の薬剤を実質的に同時に投与することが含まれる。逐次投与には、2種類の薬剤を異なる計画に従って投与することが含まれ、ただし処置を施す期間が重なる。式（I）の化合物と共投与できる適切な薬剤には、下記のものが含まれる：アスピリン、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト（たとえばロサルタン（losartan）、カンデサルタン（candesartan）、テルミサルタン（telmisartan）、バルサルタン（valsartan）、イルベサルタン（irbesartan）およびエプロサルタン（eprosartan））、カルシウムチャンネル遮断薬（たとえばアムロジピン（amlodipine））、ベータ遮断薬（すなわちベータアドレナリン受容体アンタゴニスト、たとえばソタロール（sotalol）、プロポラノロール（proporanolol）、チモロール（timolol）、アンテノロール（antenolol）、カルベジロール（carvedilol）およびメトプロロール（metoprolol））、CI1027、CCR5受容体アンタゴニスト、イミダゾリン類、sGCa（可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化物質）系の抗高血圧症薬、利尿薬（たとえばヒドロクロロチアジド（hydrochlorothiazide）、トルセミド（torsemide）、クロロチアジド（chlorothiazide）、クロルタリドン（chlorthalidone）およびアミロリド（amiloride））、アルファアドレナリンアンタゴニスト（たとえばドキサゾシン（doxazosin）、ACE（アンギオテンシン変換酵素）阻害薬（たとえばキナプリル（quinapril）、エナラプリル（enalapril）、ラミプリル（ramipril）およびリシノプリル（lisinopril））、アルドステロン受容体アンタゴニスト（たとえばエプレレノン（eplerenone）およびスピロノラクトン（spironolactone））、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、抗糖尿病薬（たとえばインスリン、スルホニル尿素類（たとえばグリブリド（glyburide）、グリピジド（glipizide）およびグリメピリド（glimepiride））、グリタゾン類（たとえばロシグリタゾン（rosiglitazone）およびピオグリタゾン（pioglitazone））およびメトホルミン（metformin））、コレステロール低下薬（たとえばアトルバスタチン（atorvastatin）、プラバスタチン（pravastatin）、ロバスタチン（lovastatin）、シンバスタチン（simvastatin）、クロフィブラート（clofibrate）およびロスバスタチン（rosuvastatin））、ならびにアルファ-2-デルタリガンド（たとえばガパペンチン（gabapentin）、プレガバリン（pregabalin）、[(1R,5R,6S)-6-(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-6-イル]酢酸、3-(1-アミノメチル-シクロヘキシルメチル)-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン、C-[1-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)-シクロヘプチル]-メチルアミン、(3S,4S)-(1-アミノメチル-3,4-ジメチル-シクロペンチル)-酢酸、(1a,3a,5a)-(3-アミノ-メチル-ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-イル)-酢酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-5-メチル-オクタン酸、(3S,5R)-3-アミノ-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5R)-3-アミノ-5-メチル-ノナン酸および(3S,5R)-3-アミノ-5-メチル-オクタン酸）。
【００８８】
式（I）の化合物は単独で、または１種類以上の他の本発明化合物もしくは１種類以上の他の薬物（またはそのいずれかの組合わせ）と組み合わせて投与できる。一般に、それらを１種類以上の医薬的に許容できる賦形剤と一緒に配合物として投与する。用語”賦形剤”は、本明細書において本発明化合物以外の成分を表わすために用いられる。賦形剤の選択は、個々の投与様式、賦形剤が溶解度および安定性に及ぼす影響、ならびに剤形の性質などの要因に大幅に依存するであろう。
【００８９】
本発明化合物の送達に適切な医薬組成物およびそれらの調製方法は、当業者に自明であろう。そのような組成物およびそれらの調製方法は、たとえば’Remington's Pharmaceutical Sciences’, 第19版(Mack Publishing Company, 1995)にある。
【００９０】
本発明化合物は、経口投与することができる。経口投与は嚥下を伴い、したがって化合物は消化管に入る。あるいは口腔または舌下投与を採用することができ、これによれば化合物は口から直接血流に入る。
【００９１】
経口投与に適切な配合物には、固体配合物、たとえば錠剤、カプセル剤（粒子、液体または粉末を収容したもの）、トローチ剤（液体充填したものを含む）、咀しゃく剤、マルチ粒子およびナノ粒子、ゲル剤、固溶体、リポソーム剤、フィルム（粘着性のものを含む）、卵形錠剤、スプレー剤、ならびに液体配合物が含まれる。
【００９２】
液体配合物には、懸濁液剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。それらの配合物は軟または硬カプセルの充填物としても使用でき、一般にキャリヤー、たとえば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油、ならびに１種類以上の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体配合物は、サッシェからの固体を再構成することによっても調製できる。
【００９３】
本発明化合物は、即溶性、即時崩壊性の剤形でも使用できる：たとえばExpert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, Liang and Chen (2001)に記載のもの。
錠剤剤形については、用量に応じて薬物が剤形の1〜80重量％、より一般的には剤形の5〜60重量％を占めることができる。錠剤は、薬物のほか一般に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、グリコール酸デンプンナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（crospovidone）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、プレゲル化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般に、崩壊剤は剤形の1〜25重量％、好ましくは5〜20重量％を構成するであろう。
【００９４】
錠剤配合物に凝集性を与えるために、一般に結合剤が用いられる。適切な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖類、ポリエチレングリコール、天然および合成のゴム、ポリビニルピロリドン、プレゲル化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤は、希釈剤、たとえば乳糖（１水和物、噴霧乾燥１水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび二塩基性リン酸カルシウム2水和物を含有してもよい。
【００９５】
錠剤は、場合により界面活性剤、たとえばラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート80、ならびに流動促進剤、たとえば二酸化ケイ素およびタルクを含有してもよい。存在する場合には、界面活性剤は錠剤の0.2〜5重量％を構成し、流動促進剤は錠剤の0.2〜1重量％を構成する。
【００９６】
錠剤は一般に滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物をも含有する。滑沢剤は一般に錠剤の0.25〜10重量％、好ましくは0.5〜3重量％を構成する。
【００９７】
他の可能な成分には、酸化防止剤、着色剤、着香剤、保存剤および味覚隠蔽剤が含まれる。
例示錠剤は、最高約80%の薬物、約10〜約90重量％の結合剤、約0〜約85重量％の希釈剤、約2〜約10重量％の崩壊剤、および約0.25〜約10重量％の滑沢剤を含有する。
【００９８】
錠剤用ブレンドを直接圧縮して、またはローラーにより、錠剤を成形することができる。あるいは、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部を、錠剤成形前に湿式、乾式もしくは溶融造粒し、溶融凝固させ、または押し出してもよい。最終配合物は、１以上の層を含むことができ、コーティングしてもよく、またはコーティングしなくてもよく；カプセル封入することもできる。
【００９９】
錠剤の配合物は、”Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1”, H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, ニューヨーク州ニューヨーク, 1980 (ISBN 0-8247-6918-X)中に考察されている。
【０１００】
経口投与用の固体配合物を、即時放出性および／または改変放出性となるように配合することができる。改変放出配合物には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１０１】
本発明の目的に適切な改変放出配合物は、USP. No. 6,106,864に記載されている。他の適切な放出技術、たとえば高エネルギー分散液ならびに浸透圧粒子およびコーティング粒子についての詳細は、Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001)にある。制御放出を達成するためのチューインガムの使用がWO 00/35298に記載されている。
【０１０２】
本発明化合物は、血流中、筋肉内、または内部臓器内へ、直接投与することもできる。非経口投与に適切な手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下投与が含まれる。非経口投与に適切な器具には、注射針（マイクロニードルを含む）注射法、無針注射法および注入法が含まれる。
【０１０３】
非経口配合物は一般に水性液剤であり、賦形剤、たとえば塩類、炭水化物および緩衝剤（好ましくは3〜6のpHにする）を含有することができるが、ある用途には無菌の非水性液剤として、または適切なビヒクル、たとえば発熱物質を含有しない無菌水と組み合わせて使用するための乾燥剤形として配合するのが、より適切である。
【０１０４】
無菌条件下で、たとえば凍結乾燥による非経口配合物の調製は、当業者に周知の医薬標準法を用いて容易に実施できる。
非経口配合物の調製に用いる式（I）の化合物の溶解度は、適切な配合法を用いて、たとえば溶解促進剤を含有させることによって高めることができる。
【０１０５】
非経口投与用の配合物を、即時放出性および／または改変放出性となるように配合することができる。改変放出配合物には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。たとえば、有効化合物を改変放出する埋込みデポー剤として投与するために、本発明化合物を固体、半固体またはチキソトロピー液として配合することができる。そのような配合物の例には、薬物コーティングしたステントおよびPGLAマイクロスフェアが含まれる。
【０１０６】
本発明化合物を皮膚または粘膜に局所投与、すなわち皮膚投与または経皮投与することもできる。この目的のための一般的な配合物には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散粉剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム、皮膚パッチ、カシェ剤、埋込み剤、スポンジ、繊維、包帯およびマイクロエマルションが含まれる。リポソーム剤も使用できる。一般的なキャリヤーには、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが含まれる。透過促進剤を含有させてもよい−たとえばJ Pharm Sci, 88 (10), 955-958 , Finnin and Morgan (October 1999)を参照。
【０１０７】
他の局所投与手段には、エレクトロポレーション、イオントフォレーゼ、フォノフォレーゼ、ソノフォレーゼ、およびマイクロニードル注射または無針注射（たとえばPowderject（商標）、Bioject（商標）など）による送達が含まれる。
【０１０８】
局所投与用の配合物を、即時放出性および／または改変放出性となるように配合することができる。改変放出配合物には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１０９】
本発明化合物を、鼻腔内に、または吸入により、一般に乾燥散剤の形で（単独で、たとえば乳糖との乾燥ブレンド中の混合物として、またはたとえばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合成分粒子として）乾燥粉末吸入器から、またはエアゾルスプレー剤として加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは微細ミストを生成するために電気流体力学を利用したアトマイザー）、もしくはネブライザーから、適切な噴射剤、たとえば1,1,1,2-テトラフルオロエタンまたは1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパンを用いて、もしくは用いずに、投与することができる。鼻腔内使用のために、散剤は生体接着剤、たとえばキトサンまたはシクロデキストリンを含んでもよい。
【０１１０】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーには、本発明化合物（１種類以上）の液剤または懸濁液剤を収容し、これはたとえば有効成分、噴射剤の分散、可溶化または放出延長のための溶剤としてエタノール、水性エタノールまたは適切な他の物質を含み、場合により界面活性剤、たとえばトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸またはオリゴ乳酸を含む。
【０１１１】
乾燥粉末または懸濁配合物中に使用する前に、薬物を吸入による送達に適切なサイズ（一般に5ミクロン未満）に微細化する。これは、いずれか適切な粉砕法、たとえばナノ粒子形成のためのスパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、超臨界流体加工法により、高圧ホモジナイゼーションまたは噴霧乾燥により、実施できる。
【０１１２】
吸入器または注入器に使用するためのカプセル（たとえばゼラチンまたはHPMCで作製）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明化合物、適切な粉末基剤、たとえば乳糖またはデンプン、および性能改質剤、たとえばl-ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムの粉末ミックスを収容するように調製することができる。乳糖は無水または１水和物の形であってよく、後者が好ましい。他の適切な賦形剤には、デキストラン、ブドウ糖、マルトース、ソルビトール、キシリトール、果糖、ショ糖およびトレハメーロースが含まれる。
【０１１３】
微細ミストを生成するために電気流体力学を利用したアトマイザー内に使用するのに適切な液剤配合物は、１作動につき1μg〜10mgの本発明化合物を含有し、作動体積は1〜100μlであってよい。一般的な配合物は、式（I）の化合物、プロピレングリコール、無菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含むことができる。プロピレングリコールの代わりに使用できる他の溶剤には、グリセロールおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１１４】
適切な着香剤、たとえばメントールおよびレボメントール、または甘味剤、たとえばサッカリンまたはサッカリンナトリウムを、吸入／鼻腔内投与用の本発明配合物に添加してもよい。
【０１１５】
吸入／鼻腔内投与用の配合物は、たとえばポリ(DL-乳酸-co-グリコール酸) (PGLA)を用いて即時放出性および／または改変放出性となるように配合することができる。改変放出配合物には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１１６】
乾燥粉末吸入器およびエアゾル剤の場合、投与単位は計量された量を送達する弁により決定される。本発明による単位は、一般に約1μg〜20mgの式（I）の化合物を含有する計量された量、すなわち”一吹き”が投与されるように調整される。全１日量は一般に1μg〜80mgであり、これを１回量で、またはより普通にはその日全体にわたって分割した量で投与できる。
【０１１７】
本発明化合物を直腸または膣に、たとえば坐剤、ペッサリーまたは浣腸剤の形で投与してもよい。カカオ脂は伝統的な坐剤基剤であるが、各種の代替品を適宜使用できる。
直腸／膣投与用の配合物を、即時放出性および／または改変放出性となるように配合することができる。改変放出配合物には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１１８】
本発明化合物を、一般にpH調整した等張無菌塩類溶液中の微細懸濁液または溶液の滴剤の形で、眼または耳に直接投与することもできる。眼または耳への投与に適切な他の配合物には、軟膏剤、生物分解性（たとえば吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非-生物分解性（たとえばシリコーン）の埋込み剤、カシェ剤、レンズ、および粒子または小胞系、たとえばニオソームもしくはリポソームが含まれる。ポリマー、たとえば架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、たとえばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖類ポリマー、たとえばゲランゴムを、保存剤、たとえば塩化ベンザルコニウムと共に含有させることができる。それらの配合物をイオントフォレーゼにより送達することもできる。
【０１１９】
眼／耳投与用の配合物を、即時放出性および／または改変放出性となるように配合することができる。改変放出配合物には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１２０】
前記の投与方式に使用する本発明化合物の溶解度、溶解速度、味覚遮蔽、生物学的利用能および／または安定性を改善するために、本発明化合物を可溶性高分子物質、たとえばシクロデキストリンおよびその適切な誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーと組み合わせることができる。
【０１２１】
たとえば薬物-シクロデキストリン複合体は、大部分の剤形および投与経路全般に有効なことが認められている。包接複合体および非包接複合体を共に使用できる。薬物との直接複合体形成の代わりに、シクロデキストリンを補助添加剤として、すなわちキャリヤー、希釈剤または可溶化剤として使用できる。これらの目的に最も一般的に用いられるものは、アルファ-、ベータ-およびガンマ-シクロデキストリンであり、その例は国際特許出願WO 91/11172、WO 94/02518およびWO 98/55148中にある。
【０１２２】
たとえば特定の疾患または状態を処置するために有効化合物の組合わせを投与することが望ましい場合、2種類以上の医薬組成物（そのうち少なくとも１つは本発明による化合物を含有する）を、それらの組成物の共投与に適したキットの形で組み合わせることが好都合であろう。
【０１２３】
たとえば本発明のキットは、2以上の別個の医薬組成物（そのうち少なくとも１つは本発明による式の化合物を含有する）、およびそれらの組成物を別個に保持するための手段、たとえば容器、分割されたボトル、または分割されたホイルパケットを含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に慣用されるブリスターパックである。
【０１２４】
本発明のキットは、異なる剤形、たとえば経口剤形と非経口剤形の投与、異なる投与間隔での別個の組成物の投与、または別個の組成物の相互力価判定に特に適切である。コンプライアンスを補助するために、キットは一般に投与のための指示書を含み、かついわゆるメモリーエイドを備えている。
【０１２５】
ヒト患者への投与について、本発明化合物の全１日量は一般に0.1〜500mgであり、これはもちろん投与方式に依存する。たとえば経口投与には0.1〜500mgの全１日量が必要であるが、静脈内投与は0.01〜50mgを必要とするにすぎないという可能性がある。全１日量を１回量または分割量で投与できる。
【０１２６】
これらの投与量は約65〜70kgの体重をもつ平均的なヒト対象に基づく。体重がこの範囲外にある対象、たとえば乳児および高齢者のための投与量は、医師が容易に決定できるであろう。
【０１２７】
本発明化合物は多様な既知の方法で製造できる。下記の反応経路および以下において、別途記載しない限り、R1〜R6は第１観点に定めたものである。これらの方法は本発明の他の観点を形成する。
【０１２８】
a)式（I）の化合物は、反応経路１に示すように、対応する式(II)のモノクロリドからHNR3R4との反応により製造できる。
【０１２９】
【化４】
2007512317.tif 000006
【０１３０】
モノクロリド(II)およびアミンHNR3R4の、適切な双極性非プロトン溶媒中における溶液を、高められた温度で1〜24時間撹拌する。適切な溶媒には、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドおよびN-メチルピロリジノンが含まれる。場合により、過剰の第三級アミン、たとN-エチルジイソプロピルアミン、N-メチルモルホリンもしくはトリエチルアミン、および／またはフッ素源、たとえばフッ化セシウムもしくはフッ化テトラエチルアンモニウムを含有させてもよい。アミンHNR3R4または溶媒が揮発性である場合、時には閉鎖容器内において高められた圧力で反応を行う必要がある。
【０１３１】
好ましくは、前記のモノクロリドを3〜5当量のアミンHNR3R4および3〜5当量のN-エチルジイソプロピルアミンにより、ジメチルスルホキシドまたはN-メチルピロリジノン中、場合によりフッ化セシウムまたはフッ化テトラエチルアンモニウムの存在下に、80〜125℃で12〜18時間処理する。
【０１３２】
この反応の進行を成功させるためにHNR3R4中のいずれかの官能基、特に第一級または第二級アミン基を保護する必要がありうることは自明であろう。そのような場合、または（I）の構造中の他の部分に保護された官能基がある場合（たとえばR1またはR5中のアミン基）、この合成の最終工程は脱保護工程であろう。たとえば、BOC基で保護されたアミン基がある場合、酸（たとえばジオキサン中の塩化水素、またはトリフルオロ酢酸）による処理を用いる。ベンジルオキシカルボニルが好ましいアミン保護基である場合、脱保護工程は水素添加分解であってよい。同様に、エステルとして保護されたカルボン酸はいずれも、トリフルオロ酢酸処理（t-ブチルエステルについて）または水素添加分解（ベンジルエステルについて）など、適切な方法で脱保護できる。
【０１３３】
b)式(II)の化合物は、反応経路２に示すように、対応する式(III)の酸からHNR15R16との反応により製造できる。
【０１３４】
【化５】
2007512317.tif 000007
【０１３５】
酸(III)およびアミンHNR15R16の、適切な溶媒中における溶液を、場合により1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)(または1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(HOAT))、および第三級アミン塩基、たとえばトリエチルアミン、N-エチルジイソプロピルアミンまたは4-(ジメチルアミノ)ピリジンの存在下に、0℃と溶媒の沸点の間の温度で、縮合剤により処理する。適切な溶媒には、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、N-メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン、およびその混合物が含まれる。適切な縮合剤には、下記のものが含まれる：1,1'-カルボニルジイミダゾール、カルボジイミド、たとえばジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-1-エチルカルボジイミド(WSCDI)；ウロニウム塩、たとえばO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)；ホスホニウム塩、たとえば1-ベンゾトリアゾリルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)および1-ベンゾトリアゾリルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)；ジフェニルホスフィン酸クロリド(Dpp-Cl)およびビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(BOP-Cl)。
【０１３６】
あるいは、前記の酸を、たとえば塩化チオニルまたは塩化オキサリルで処理することによって、より反応性の高い誘導体、たとえば酸塩化物に変換してもよい。次いでこの反応性誘導体とアミンHNR15R16を、適切な溶媒中、第三級アミン塩基、たとえばトリエチルアミン、N-エチルジイソプロピルアミンまたは4-(ジメチルアミノ)ピリジンの存在下で反応させる。適切な溶媒には、ジクロロメタンおよびジメチルホルムアミドが含まれる。
【０１３７】
反応経路２および１の変換は、式(II)の中間体を単離せずに、連続的に実施することができる。たとえば式(III)の化合物をアミンHNR15R16により、室温で1,1'-カルボニルジイミダゾールの存在下に処理し、次いで第２のアミンHNR3R4を添加し、混合物を120℃に加熱して、式(I)の化合物を直接得ることができる。
【０１３８】
c)式(III)の化合物は、反応経路３に示すように、式(IV)においてRAがアルキル基（特にメチル、エチル、またはt-ブチル基）またはベンジル基である対応する化合物から製造することができる。
【０１３９】
【化６】
2007512317.tif 000008
【０１４０】
RAがメチルまたはエチルである場合、この変換は、式(IV)の化合物をアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化リチウム、ナトリウムまたはカリウムにより、適切な溶媒中、約10℃と溶媒の沸点の間の温度で処理することによって好都合に実施できる。適切な溶媒には、水、メタノール、エタノール、ならびに水とメタノール、エタノール、テトラヒドロフランおよびジオキサンの混合物が含まれる。RAがt-ブチルである場合、この変換は式(IV)の化合物を酸、たとえば塩化水素またはトリフルオロ酢酸により、適切な溶媒中、0℃と周囲温度の間の温度で処理することにより実施できる。適切な溶媒には、ジオキサンおよびジクロロメタンが含まれる。RAがベンジルである場合、この変換は、式(IV)の化合物を前記のアルカリ金属水酸化物で処理することによって、あるいは水素分子または適切な水素供与体、たとえばギ酸アンモニウムを用いて、遷移金属または遷移金属塩触媒、たとえばカーボン上パラジウムの存在下に、適切な溶媒、たとえばメタノール中で水素添加分解することによって好都合に実施できる。
【０１４１】
d)式(IV)の化合物は一般に、反応経路４に示すように、対応する式(V)のジクロリドからHNR1R2との反応により製造できる。
【０１４２】
【化７】
2007512317.tif 000009
【０１４３】
ジクロリド(V)、アミンHNR1R2、および過剰の第三級アミン、たとえばN-エチルジイソプロピルアミン、N-メチルモルホリンまたはトリエチルアミンの、適切な双極性溶媒中における溶液を、周囲温度または高められた温度で1〜24時間撹拌する。適切な溶媒には、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよびN-メチルピロリジノンが含まれる。この反応の進行を成功させるためにHNR1R2中のいずれかの官能基、特に第一級または第二級アミン基を保護する必要がありうることは自明であろう。好ましくは、前記のモノクロリドを3〜5当量のアミンHNR1R2および場合により3〜5当量のN-エチルジイソプロピルアミンにより、ジメチルスルホキシド中またはジメチルスルホキシドとN-メチルピロリジノンの混合物中、30〜90℃で1〜18時間処理する。
【０１４４】
あるいは、適切な溶媒中のアミンHNR1R2を、ブチルリチウムまたはナトリウムヘキサメチルジシラジドにより、低温で処理し、得られた溶液にジクロリドを添加する。適切な溶媒には、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびN-メチルピロリジノンが含まれる。
【０１４５】
特定の場合、特にYが共有結合であり、アミンHNR1R2が弱い求核性にすぎない場合、式(V)の化合物から式(IV)の化合物への直接変換により得られる結果は不満足であるので、より間接的な別法を採用できる。この経路を後記のz)において考察する。
【０１４６】
e)式(V)の化合物は、反応経路５に示すように、対応する式(VI)のピラゾロピリミジンジオンから製造できる。
【０１４７】
【化８】
2007512317.tif 000010
【０１４８】
上記のジオンを、大過剰の適切な塩素化剤、たとえばオキシ塩化リン(POCl3)またはフェニルホスホニルジクロリド(PhP(O)Cl2)により、第三級アミン、たとえばN-エチルジイソプロピルアミン、N-メチルモルホリン、トリエチルアミンまたはN,N-ジメチルアニリンの存在下に、高められた温度で8〜48時間処理する。場合によりジメチルホルムアミドを触媒として添加することができる。あるいは、前記ジオンをPOCl3またはPhP(O)Cl2により、適切な溶媒中、塩化テトラアルキルアンモニウム、たとえば塩化テトラエチルアンモニウムの存在下に、高められた温度で処理する。適切な溶媒には、アセトニトリルおよびプロピオニトリルが含まれる。好ましくは、前記ジオンを10〜30当量のPOCl3および3〜5当量の塩化テトラエチルアンモニウムにより、プロピオニトリル中で4〜18時間、還流下に処理する。
【０１４９】
f)式(VI)の化合物は、反応経路６に示すように、対応する式(VII)のアミノアミドから製造できる。
【０１５０】
【化９】
2007512317.tif 000011
【０１５１】
ピラジノカルボキサミド(VII)およびホスゲンまたはその均等物、たとえば1,1'-カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸トリクロロメチルまたは炭酸ビス(トリクロロメチル)の、適切な溶媒中における溶液を、周囲温度と溶媒の沸点の間の温度で、場合により高められた圧力下に2〜18時間撹拌する。適切な溶媒には、アセトニトリル、ジクロロメタンおよびジメチルホルムアミドが含まれる。好ましくは、前記ジオンと１当量のカルボニルジイミダゾールの、ジメチルホルムアミド中における溶液を、70〜90℃で18時間撹拌する。
【０１５２】
g)式(VII)の化合物は、反応経路７に示すように、対応する式(VIII)のニトロアミドから製造できる。
【０１５３】
【化１０】
2007512317.tif 000012
【０１５４】
ニトロ基の還元は、たとえば移動水素化もしくは接触水素化により、または溶解金属還元により実施できる。
移動水素化のためには、ニトロ基と適切な水素供与体、たとえばギ酸アンモニウムまたはシクロヘキセンを、極性溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、メタノールまたはエタノール中、遷移金属または遷移金属塩触媒、たとえばパラジウムまたは水酸化パラジウム(II)の存在下に、高められた温度および圧力で反応させる。
【０１５５】
接触水素化のためには、極性溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、メタノールまたはエタノール中における前記ニトロ化合物の溶液を、水素雰囲気下で遷移金属または遷移金属塩触媒、たとえばパラジウムまたは水酸化パラジウム(II)の存在下に、場合により高められた圧力で撹拌する。触媒は溶液（均一触媒）または懸濁液（不均一触媒）であってよい。
【０１５６】
溶解金属還元のためには、前記ニトロ化合物を、適切な反応性金属、たとえば亜鉛またはスズにより、酸、たとえば酢酸または塩酸の存在下で処理する。他の還元剤、たとえば塩化スズ(II)も使用できる。
【０１５７】
h)式(VIII)の化合物は、反応経路８に示すように、対応する式(IX)のニトロエステルから製造できる。
【０１５８】
【化１１】
2007512317.tif 000013
【０１５９】
式(IX)の化合物のメチルエステルを、前記のパートc)に記載したように塩基性条件下で加水分解することができる。あるYの態様については、RAの選択はアルカリ加水分解に抵抗性のエステルを形成するもの、たとえば分枝鎖アルキル基に限定されるであろう。次いで酸(X)を、適切な溶媒、たとえばジクロロメタン中の塩化オキサリルおよびジメチルホルムアミドで、または塩化チオニルで処理することにより、対応する酸塩化物(XI)に変換する。最後に、適切な溶媒、たとえばジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはジオキサン中における、この酸塩化物の溶液を、アンモニアガスまたはアンモニア水で処理すると、式(VIII)のアミドが得られる。
【０１６０】
反応経路8Aに示すように、Yが共有結合であり、RAがメチル基である態様(IXA)において、１当量の金属水酸化物を用いると、R6置換基に隣接するエステル基が化学選択的に加水分解される(Chambers, D et al., J. Org. Chem. 50, 4736-4738, 1985)。
【０１６１】
【化１２】
2007512317.tif 000014
【０１６２】
i)式(IXB)においてR6Aが水素以外のいずれかの基R6である化合物、すなわち式(IX)においてR6が水素以外のものである化合物は、反応経路９に示すように、対応する式(IXC)の化合物、すなわち式(IX)においてR6が水素である化合物から製造できる。
【０１６３】
【化１３】
2007512317.tif 000015
【０１６４】
式(IXC)の化合物を、塩基、たとえばアルカリ金属の炭酸塩もしくは炭酸水素塩、たとえば炭酸カリウムもしくは炭酸セシウム、または第三級アミン、たとえばトリエチルアミン、ジイソプロピルアミンもしくはピリジン、および適切なクロリド(R6A-Cl)、ブロミド(R6A-Br)、ヨージド(R6A-I)、メシラート(R6A-OSO2CH3)またはトシラート(R6A-OSO2Tol)により、適切な溶媒中、-70〜100℃の温度で処理する。適切な溶媒には、エーテル類、たとえばテトラヒドロフランおよびジオキサン、ジメチルホルムアミドならびにアセトニトリルが含まれる。より強い塩基、たとえば水素化ナトリウム、カリウムt-ブトキシド、およびナトリウムまたはカリウムヘキサメチルジシラジドも使用できる。あるいは、この変換はミツノブ反応を用いて行うことができ、この場合、式(IXC)の化合物および適切なアルコールR6A-OHの、適切な溶媒中における溶液を、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキル、たとえばアゾジカルボン酸ジエチルまたはアゾジカルボン酸ジイソプロピルで処理する。好ましい溶媒はテトラヒドロフランである。この反応は-10℃と周囲温度の間の温度で行われる。
【０１６５】
この反応によりN1-およびN2-アルキル生成物の混合物が得られる場合、これらを標準法により分離できる。
j)式(IXC)においてRAがメチルであり、Yが共有結合である化合物は、国際特許出願公開WO 00/24745(製造2, p.48を参照)に記載されている。他の式(IX)の化合物、特に式(IXC)の化合物は、反応経路１０に示すように、式(XII)のジ酸から2工程で製造できる。
【０１６６】
【化１４】
2007512317.tif 000016
【０１６７】
第１工程において、式(XII)の化合物を、ニトロ化剤、たとえば硝酸または硝酸と硫酸の混合物で処理して、式(XIII)の化合物を得る。第2工程においては、2つのカルボン酸基をエステル化する。RAがメチルである場合、これは１つの操作で簡便に達成される。RAがメチル以外である場合、2つのサブ工程が必要であり、2つの基をエステル化する順序はYおよびR6の性質に依存するであろう。エステルを形成するのに適切な条件は当技術分野で周知である。RAがメチルである場合、好ましい方法は、前記ジ酸を塩化チオニルで処理してビスクロリドを形成し、次いでこれをメタノールと反応させるものである。
【０１６８】
k)特定の式(XII)の化合物、特にYが共有結合であるものは市販されているか、あるいは文献に記載されている。市販されていない式(XII)の化合物は反応経路１１〜１３に示すように製造でき、これらにおいてRAは前記のパートj)に定めたものである。
【０１６９】
【化１５】
2007512317.tif 000017
【０１７０】
反応経路１１に示す方法は、ノル（Knorr）ピラゾール合成法である。式(XIV)の1,3-ジケトンをヒドラジンと反応させて式(XVA)のピラゾールを得るか、あるいは置換ヒドラジンR6A-NHNH2と反応させて式(XVB)のピラゾールを得る。
【０１７１】
式(XVB)のピラゾールは、前記のパートi)に記載した方法に従って、対応する式(XVA)のピラゾールのN-アルキル化により得ることもできる。前記のパートc)に記載したようにエステル基を加水分解すると、式(XII)の化合物が得られる。
【０１７２】
式(XIV)の化合物は、反応経路１２に示すように、対応する式(XVI)のメチルケトンから交差クライゼン（Claisen）縮合により製造できる。
【０１７３】
【化１６】
2007512317.tif 000018
【０１７４】
式(XVI)のメチルケトンとシュウ酸ジメチルを、適切な溶媒中で適切な塩基の存在下に反応させる。適切な溶媒には、エーテル類、たとえばテトラヒドロフランが含まれる。適切な塩基には、水素化ナトリウム、カリウムt-ブトキシドおよびリチウムジイソプロピルアミドが含まれる。あるいは、塩基としてナトリウムメトキシド、溶媒としてメタノールを用いてもよい。
【０１７５】
【化１７】
2007512317.tif 000019
【０１７６】
反応経路１３に示す方法は、ペヒマン（Pechmann）ピラゾール合成である。ジアゾ化合物とアセチレン類を結合させると、式(XVA)のピラゾールが得られる。Yが共有結合以外のものである場合、この方法の2つの変法を考慮できる。式(XVII)のアセチレンをジアゾ酢酸メチルと結合させ、あるいは式(XVIII)のジアゾ化合物をプロピオール酸メチルと結合させることができる。最初の反応生成物(XVA)を前記に従って以後に使用できる。
【０１７７】
前記のパートa)〜c)に記載した工程の代替法として、式(IV)の化合物を下記の方法で処理して、式(I)の化合物を得ることができる。
l)式(IV)のモノクロリドを、反応経路１４に示すように、式(XIX)のジアミンに変換できる。
【０１７８】
【化１８】
2007512317.tif 000020
【０１７９】
この変換は、前記のパートa)に記載した方法により実施できる。
m)式(XIX)のエステルを、反応経路１５に示すように、式(XX)の酸に変換できる。
【０１８０】
【化１９】
2007512317.tif 000021
【０１８１】
この変換は、前記のパートc)に記載した方法により実施できる。
n)式(XX)の酸を、反応経路１６に示すように、式(I)の化合物に変換できる。
【０１８２】
【化２０】
2007512317.tif 000022
【０１８３】
この変換は、前記のパートb)に記載した方法により実施できる。
o)式(I)の化合物のある態様において、基R6が前記の合成方法と適合しない場合がある。これらの場合の別法は、反応経路１７に示すように、R6を後段階で導入することである。
【０１８４】
【化２１】
2007512317.tif 000023
【０１８５】
式(IC)の化合物、すなわち式(I)においてR6が水素である化合物を、前記のパートj)に記載の方法でアルキル化することができる。この反応により一般にN1-アルキル化化合物(ID)とN2-異性体(IE)の混合物が得られるであろう。これらは常法により分離および精製できる。より反応性の高いアルキル化剤を用いると、N2位のアルキル化が促進される傾向がある。
【０１８６】
R6Aを導入するアルキル化反応をこの合成シーケンスの他の段階でも実施できることは自明であろう。
前記方法のほかに、一般式(III)および(IV)の特定の化合物は、さらに以下に示すように、ピラゾロピリミジンのC3位の置換基を操作することにより製造できる。化合物のC3-置換基の操作において考察した合成変換法を合成シーケンスの他のいずれの段階でも使用できることは自明であろう。
【０１８７】
p)式(IVA)の化合物、すなわち式(IV)においてYがCH2である化合物は、対応する式(IIIA)の化合物、すなわち式(III)においてYが共有結合である化合物から、１炭素相同化（one-carbon homologation）法、たとえば反応経路１８に示すアルント-エイスタルト（Arndt-Eistert）反応により製造できる。
【０１８８】
【化２２】
2007512317.tif 000024
【０１８９】
上記カルボン酸を反応性中間体、たとえば酸塩化物（塩化オキサリルとの反応による）または混合酸無水物（クロロギ酸イソブチルとの反応による）に変換する。この中間体をジアゾメタンと反応させて、α-ジアゾケトンを得る。これを酸化銀によりRA-OHの存在下で処理して、式(IVA)の相同化エステルを得る。
【０１９０】
q)式(IIIB)の化合物、すなわち式(III)においてYがCH2である化合物は、対応する式(XXI)のニトリルから、反応経路１９に示す方法により製造できる。
【０１９１】
【化２３】
2007512317.tif 000025
【０１９２】
上記ニトリルを水性鉱酸、たとえば塩酸で、場合により高められた温度において処理することにより、加水分解できる。
r)式(XXI)の化合物は、対応する式(XXII)のクロリドから、反応経路２０に示す方法により製造できる。
【０１９３】
【化２４】
2007512317.tif 000026
【０１９４】
上記クロリドを金属シアン化物、たとえばシアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムにより、適切な溶媒、たとえばジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドまたはエタノール中で処理する。
【０１９５】
s)式(XXII)の化合物は、対応する式(XXIII)のアルコールから、反応経路２１に示す方法により製造できる。
【０１９６】
【化２５】
2007512317.tif 000027
【０１９７】
上記アルコールを塩化チオニルで、またはトリフェニルホスフィンとN-クロロスクシンイミドもしくはテトラクロロメタンとの混合物で処理する。
t)式(XXIII)の化合物は、対応する式(IVB)のエステル、すなわち式(IV)においてYが共有結合である化合物から、または対応する式(IIIA)の酸から、反応経路２２に示す方法により製造できる。
【０１９８】
【化２６】
2007512317.tif 000028
【０１９９】
式(IIIA)の酸および式(IVB)のエステルを、水素化アルミニウムリチウムにより、適切な溶媒中、0℃と溶媒の沸点の間の温度で処理することによって、式(XXIII)のアルコールに還元できる。適切な溶媒には、エーテル類、たとえばテトラヒドロフランが含まれる。上記酸をクロロギ酸イソブチルおよび第三級アミン塩基で処理して混合酸無水物にし、続いて水素化ホウ素ナトリウムと反応させることにより還元することもできる。上記エステルを水素化ジイソブチルアルミニウムまたは水素化ホウ素リチウムで処理することにより還元することもできる。
【０２００】
u)式(IVC)の化合物、すなわち式(IV)においてYがCH2CH2である化合物は、対応する式(XXIV)のアクリル酸エステルから、反応経路２３に示す方法により製造できる。
【０２０１】
【化２７】
2007512317.tif 000029
【０２０２】
(XXIV)の炭素-炭素二重結合を還元して式(IVC)の化合物を得る反応は、水素分子を遷移金属触媒、たとえばパラジウム、白金またはニッケルの存在下で用いる接触水素化により実施できる。RAがベンジルである場合、二重結合のみが還元されるように、またはエステルの水素添加分解開裂により還元が行われてカルボン酸が得られるように、条件を選択できる。
【０２０３】
式(XXIV)のアクリラートをアルキル銅試薬で処理して、ピラゾロピリミジン環系に隣接した炭素原子にアルキル置換基が導入された式(IVC)の化合物の類似体を得ることもでき、あるいはスルホニウムイリドまたはカルベン均等物で処理して、2-(ピラゾロピリミジニル)-シクロプロパン-1-カルボキシラート誘導体を得ることもできる。
【０２０４】
v)式(XXIV)の化合物は、対応する式(XXV)のアルデヒドから、反応経路２４に示す方法により製造できる。
【０２０５】
【化２８】
2007512317.tif 000030
【０２０６】
式(XXV)のアルデヒドを、ウィティッヒ（Wittig）、ホーナー（Horner）またはワッズワース-ホーナー-エモンズ（Wadsworth-Horner-Emmons）反応のプロトコルに従って、リン試薬との反応により式(XXIV)のアクリル酸エステルに変換できる。この試薬は、トリフェニルホスホニウム塩Ph3P+CH2CO2RA.X-(Wittig)、ホスフィンオキシドPh2P(O)CH2CO2RA(Horner)、またはホスホナート(EtO)2P(O)CH2CO2RA(Wadsworth-Horner-Emmons)を、塩基、たとえばブチルリチウム、リチウムジアルキルアミドまたはアルカリ金属アルコキシドにより、適切な溶媒、たとえばテトラヒドロフラン中で処理することにより調製される。
【０２０７】
この方法はα-非置換アクリル酸エステルの製造に限定されない。アルキル置換リン試薬、たとえばPh3P+CH(R)CO2RA.X-、または均等なホスフィンオキシドもしくはホスホナート（Rがアルキルである）を用いると、対応するα-アルキルアクリラート誘導体が得られる。
【０２０８】
式(XXV)のアルデヒドから式(XXIV)のアクリル酸エステルへの変換は、Knoevenagel縮合法に従ってマロネート誘導体との反応により実施することもできる。
w)式(XXV)の化合物は、式(IVB)のエステルまたはより好ましくは対応する式(XXIII)のアルコールから、反応経路２５に示す方法により製造できる。
【０２０９】
【化２９】
2007512317.tif 000031
【０２１０】
式(IVB)のエステルの還元は、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL)を用いて適切な溶媒中、0℃より低い温度、好ましくは-60℃より低い温度で実施できる。適切な溶媒には、炭化水素、たとえばペンタン、ヘキサンおよびトルエン、エーテル類、たとえばテトラヒドロフラン、およびその混合物が含まれる。
【０２１１】
式(XXIII)のアルコールの酸化は、クロム(VI)試薬、たとえばクロロクロム酸ピリジニウム、高原子価ヨウ素試薬、たとえばデス-マーチン（Dess-Martin）ペルイオジナン（periodinane）、または過ルテニウム酸テトラ-n-プロピルアンモニウムとN-メチルモルホリン-N-オキシドの組合わせを用いて、適切な溶媒中、0℃と周囲温度の間の温度で実施できる。適切な溶媒にはジクロロメタンが含まれる。
【０２１２】
x)式(XXV)のアルデヒドを、反応経路２６に示すように、式(IVA)のエステルに変換できる。
【０２１３】
【化３０】
2007512317.tif 000032
【０２１４】
上記アルデヒドをメチルメチルメルカプトメチルスルホキシド(CH3SCH2S(O)CH3)およびトリトンBによりテトラヒドロフラン中で処理すると中間体(XXVI)が得られ、これを適切なアルコールRAOHおよび塩化アセチルで処理すると式(IVA)のエステルが得られる。この方法は、RAがメチルである場合に特に有用である。
【０２１５】
y)式(IVC)の化合物は、対応する式(XXII)のクロリドから、反応経路２７に示す方法により製造することもできる。
【０２１６】
【化３１】
2007512317.tif 000033
【０２１７】
式(XXII)のクロリドと、マロン酸ジアルキル(RAO2C)2CH2および塩基を、適切な溶媒中で反応させる。一般に、塩基はアルカリ金属アルコキシド、たとえばナトリウムエトキシドまたはカリウムt-ブトキシドであり、溶媒はアルコール類、たとえばエタノール、またはエーテル類、たとえばテトラヒドロフランである。好ましくは、塩基および溶媒は、マロネート試薬および中間体(XXVII)とのエステル交換が最小限に抑えられるように選択される。たとえば試薬がマロン酸ジエチルである場合、塩基は好ましくはナトリウムエトキシドであり、溶媒はエタノールである。次いで中間体(XXVII)を脱カルボキシル化して、生成物(IVC)を得る。これは、１当量のアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化ナトリウムを用いて選択的に加水分解し、続いて酸性化することにより、あるいは当技術分野で既知の他のいずれかの方法により実施できる。
【０２１８】
この方法は対称的マロネートに限定されない。たとえばマロン酸t-ブチルメチルを用いると、一方のRAがメチルであり、他方がt-ブチルである中間体(XXVII)が得られる。次いで適切な条件を選択することにより、RAがt-ブチルまたはメチルのいずれかである生成物(IVC)が得られるように、脱カルボキシル化を制御できる。
【０２１９】
この方法を、置換マロネート(RAO2C)2CHR（Rはアルキル基である）に拡張できる。これにより、RがRAO2C基に隣接した炭素原子上の置換基である(IVC)類似化合物が得られる。これらの化合物は、中間体(XXVII)をR-BrまたはR-Iにより、アルカリ金属アルコキシド塩基の存在下でアルキル化することによっても製造できる。
【０２２０】
z)前記のパートd)に述べたように、式(VA)の化合物、すなわち式(V)においてYが共有結合である化合物と、求核性の弱いアミンHNR1R2の反応は、高収率が得られないことがある。別経路を反応経路２８Ａおよび２８Ｂに示す。
【０２２１】
【化３２】
2007512317.tif 000034
【０２２２】
式(VA)のエステルを、前記のパートt)に記載した方法に従って式(XXVIII)のアルコールに還元できる。好ましい方法は、水素化ジイソブチルアルミニウムを用いた-20〜0℃の温度での還元である。次いでこの第一級アルコールを保護して式(XXIX)の化合物を得る；ここでPGはアルコール保護基である。好ましい保護基は、トリアルキルシリル基、特にt-ブチルジメチルシリル基である。次いで式(XXIX)の化合物を前記のパートd)に記載した方法に従ってアミンHNR1R2と反応させて、式(XXX)の化合物を得る。
【０２２３】
【化３３】
2007512317.tif 000035
【０２２４】
式(XXX)の化合物を適切な反応条件で脱保護して、式(XXXI)の第一級アルコールを得る。PGがトリアルキルシリル基である場合、それはフッ化物塩、たとえばフッ化テトラブチルアンモニウムで処理することにより除去できる。次いで前記のパートa)に記載した方法に従って-NR3R4基を導入して、式(XXXII)の化合物を得る。この第一級アルコールを前記のパートw)の記載に従って酸化して、式(XXXIII)のアルデヒドを得る。好ましい酸化剤はデス-マーチンのペルイオジナンである。最後に式(XXXIII)のアルデヒドを酸化して、式(XXA)の酸、すなわち式(XX)においてYが共有結合である化合物を得る。適切な酸化剤には、過マンガン酸カリウム、ジョーンズ試薬および塩化ナトリウムが含まれる。好ましい方法は、前記アルデヒドを塩化ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムおよび2-メチル-2-ブテンにより、t-ブタノール中、室温で約１時間処理することである。
【０２２５】
以下の化合物は、本発明の他の観点を形成する：
式(II)の化合物：
【０２２６】
【化３４】
2007512317.tif 000036
【０２２７】
式中のR1、R2、R5およびR6は、前記に定めたものである；
式(III)の化合物：
【０２２８】
【化３５】
2007512317.tif 000037
【０２２９】
式中のR1、R2、R6 およびYは、前記に定めたものである。
本発明をさらに、限定ではない下記の例により説明する。融点はGallenkamp融点測定装置によりガラス毛細管を用いて測定され、未補正である。別途指示しない限り、すべての反応を窒素雰囲気下で、市販の無水溶媒を用いて実施した。’0.88アンモニア’は、比重約0.88の市販アンモニア水溶液を表わす。薄層クロマトグラフィーはプレコーティングしたガラス支持Merckシリカゲル(60 F254)プレート上で実施され、シリカゲルカラムクロマトグラフィーは40〜63μmシリカゲル(Merckシリカゲル60)を用いて実施された。イオン交換クロマトグラフィーは、脱イオン水で予備洗浄した、明記したイオン交換樹脂を用いて実施された。プロトンNMRスペクトルはVarian Inova 300、Varian Inova 400、またはVarian Mercury 400分光計により、明記した溶媒中で測定された。NMRスペクトルには、溶媒ピークと異なると思われる交換不可能なプロトンのみを報告する。低分解能質量スペクトルはFisons Trio 1000によりサーモスプレープラスイオン化法で、またはFinnigan Navigatorによりエレクトロスプレープラスまたはマイナスイオン化法で記録された。高分解能質量スペクトルは、Bruker Apex II FT-MSによりエレクトロスプレープラスイオン化法で記録された。燃焼分析は、Exeter Analytical UK. Ltd.（ミドルセックス州アクスブリッジ）により実施された。旋光度は25℃でPerkin Elmer 341旋光計により、明記した溶媒および濃度を用いて測定された。(+)または(-)光学異性体と表記した化合物例は、適切な溶媒中で測定した場合の旋光度の符号に基づいて判定されたものである。
【０２３０】
略号、定義および解説
AcOH    酢酸
Amberlyst(登録商標)15    イオン交換樹脂、Aldrich Chemical Companyから入手
APCI    大気圧化学イオン化
Arbocel(商標)    濾材、ドイツ、J. Rettenmaier & Sohneから
atm    大気圧(1気圧 = 760トル = 101.3 kPa)
Biotage(商標)    英国BiotageからのFlash 75シリカゲルカートリッジを用いて実施するクロマトグラフィー
BOC    t-ブトキシカルボニル
br    幅広い
c    旋光度測定に用いた濃度：g/100 ml (1 mg/mlはc 0.10)
cat    触媒量
CBz    ベンジルオキシカルボニル
CDI    N,N'-カルボニルジイミダゾール
d    二重線
DCC    N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM    ジクロロメタン
dd    二重の二重線
DEAD    アゾジカルボン酸ジエチル
Degussa(登録商標)101    活性炭上10重量％パラジウム、Degussa タイプE101、Aldrich Chemical Companyから入手
Dess-Martinペルイオジナン    1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3(1H)-オン
Develosil Combi-RP C30 hplcカラム    Phenomenexにより販売 - Nomura Chemical Co.により製造。球状シリカ粒子(サイズ3μmまたは5μm)からなり、化学結合したC30鎖の表面をもつ。これらの粒子が内径2 cm、長さ25 cmの寸法のステンレス鋼カラムに充填されている
DIAD    アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIBAL    水素化ジイソブチルアルミニウム
DMAP    4-ジメチルアミノピリジン
DMF    N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO    ジメチルスルホキシド
Dowex(登録商標)    イオン交換樹脂、Aldrich Chemical Companyから
ee    鏡像異性体過剰率
Et3N    トリエチルアミン
EtOAc    酢酸エチル
EtOH    エタノール
HOAT    1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOBT    1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
HRMS    高分解能質量分析（エレクトロスプレーイオン化プラス走査）
ヒューニッヒ塩基    N-エチルジイソプロピルアミン
Hyflo(商標)    Hyflo supercel(登録商標)、Aldrich Chemical Companyから
KHMDS    カリウムビス(トリメチルシリル)アミド
liq    液体
LRMS    低分解能質量分析（エレクトロスプレーまたはサーモスプレープラスイオン化プラス走査）
LRMS(ES-)    低分解能質量分析（エレクトロスプレーマイナスイオン化マイナス走査）
m    多重線
m/z    質量スペクトルピーク
MCI(商標)ゲル    高多孔質ポリマー、CHP20P 75-150μm、三菱化学から
MeOH    メタノール
ムカイヤマ試薬    ヨウ化2-クロロ-1-メチルピリジニウム
NaHMDS    ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド
NMM    N-メチルモルホリン
NMO    4-メチルモルホリンN-オキシド
NMP    1-メチル-2-ピロリジノン
Phenomenex Luna C18 hplcカラム    Phenomenexにより販売。球状シリカ粒子(サイズ5μmまたは10μm)からなり、化学結合したC18鎖の表面をもつ。これらの粒子が内径2.1 cm、長さ25 cmの寸法のステンレス鋼カラムに充填されている
psi    ポンド／in2 (1 psi = 6.9 kPa)
PyBOP(登録商標)    ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
PyBrOP(登録商標)    ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
q    四重線
Rf    TLCにおける保持係数
s    一重線
Sep-Pak(登録商標)    逆相C18シリカゲルカートリッジ、Waters Corporation
t    三重線
TBDMS-Cl    t-ブチルジメチルクロロシラン
TFA    トリフルオロ酢酸
THF    テトラヒドロフラン
TLC    薄層クロマトグラフィー
TMS-Cl    クロロトリメチルシラン
WSCDI    1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
δ    化学シフト。
【０２３１】
以下の実施例は、式（I）の化合物の製造を示す：
製造例１
1-(2-エトキシエチル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸ジメチル
【０２３２】
【化３６】
2007512317.tif 000038
【０２３３】
炭酸カリウム(1.32g, 9.57mmol)および臭化2-エトキシエチル(1.18mL, 9.57mmol)を、4-ニトロ-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸ジメチル(EP 1241170, p.50, 製造10) (2g, 9.57mmol)の、N,N-ジメチルホルムアミド(35mL)中における溶液に添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残留物を酢酸エチル(200mL)と水(100mL)の間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上、100:0から70:30まで10%ずつ漸増するペンタン：酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物1.63gを得た；
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.07 (t, 3H), 3.41 (m, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.76 (t, 2H). MS APCI+ m/z 302 [MH]+。
【０２３４】
製造例２
1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸ジメチル
【０２３５】
【化３７】
2007512317.tif 000039
【０２３６】
4-ニトロ-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸ジメチル(EP 1241170, p.50, 製造10) (30g, 0.131mol)の、N,N-ジメチルホルムアミド(250mL)中における溶液を、炭酸セシウム(42.66g, 0.130mol)で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで硫酸ジメチル(12.39mL, 0.130mol)で処理した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで真空濃縮した。残留物をジクロロメタン(550mL)と水(550mL)の間で分配し、水相をジクロロメタン(2回，450mL)で洗浄した。有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮して、表題生成物を白色固体28.51gとして得た；
1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ: 3.83 (m, 6H), 4.12 (s, 3H). MS APCI+ m/z 244 [MH]+。
【０２３７】
製造例３
1-イソブチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸ジメチル
【０２３８】
【化３８】
2007512317.tif 000040
【０２３９】
4-ニトロ-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸ジメチル(EP 1241170, p.50, 製造10) (12.5g, 54.6mmol)、2-メチル-1-プロパノール(4.95g, 60mmol)およびトリフェニルホスフィン(15.72g, 60mmol)をテトラヒドロフラン(150mL)に溶解し、反応混合物を氷浴内で0℃に冷却した。反応混合物をアゾジカルボン酸ジイソプロピル(12.12g, 60mmol)で処理し、室温に戻し、次いで室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をペンタン：酢酸エチル3:1 (300mL)に溶解した。生成した固体を濾去し、有機層を分離し、シリカに吸着させた。これをシリカゲル上、ペンタン：酢酸エチル9:1で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物を得た；
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 0.93 (d, 6H), 2.26 (m, 1H), 3.93 (2xs, 6H), 4.41 (m, 2H). MS APCI+ m/z 286 [MH]+。
【０２４０】
製造例４
4-ニトロ-1-(2-プロポキシエチル)-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸ジメチル
【０２４１】
【化３９】
2007512317.tif 000041
【０２４２】
4-ニトロ-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸ジメチル(EP 1241170, p.50, 製造10) (15g, 60mmol)、2-プロポキシエタノール(8.2mL, 70mmol)およびトリフェニルホスフィン(18.9g, 70mmol)をテトラヒドロフラン(150mL)に溶解し、反応混合物を0℃に冷却した。反応混合物をアゾジカルボン酸ジイソプロピル(14.2mL, 70mmol)で処理し、反応混合物を0℃で3時間撹拌した後、室温に高めた。反応混合物を真空濃縮し、残留物をシリカゲル上、酢酸エチル：ペンタン15:85で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物を得た；
1H-NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 0.82 (t, 3H), 1.47 (m, 2H), 3.34 (t, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.91 (m, 6H), 4.76 (t, 2H). MS APCI+ m/z 316 [MH]+。
【０２４３】
製造例５
1-(2-エトキシエチル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸3-メチルエステル
【０２４４】
【化４０】
2007512317.tif 000042
【０２４５】
製造例１のジエステル(1.63g, 5.4mmol)を、水酸化カリウム(300mg, 5.9mmol)の、メタノール(20mL)中における溶液に添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残留物を水(100mL)に溶解し、エーテルで洗浄した。水相を2M塩酸で酸性にし、ジクロロメタン(3回，100mL)で抽出した。有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮して、表題生成物1.34gを得た；
1H-NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.07 (t, 3H), 3.47 (m, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.77 (t, 2H). MS APCI+ m/z 288 [MH]+。
【０２４６】
製造例６〜８
製造例５について記載したものと同様な方法で、適切なジエステルを用いて、下記の化合物を製造した。
【０２４７】
【表１】
2007512317.tif 000043
【０２４８】
製造例９
5-カルバモイル-1-(2-エトキシエチル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル
【０２４９】
【化４１】
2007512317.tif 000044
【０２５０】
塩化オキサリル(15.7mL, 190mmol)を、製造例５のカルボン酸(17.1g, 59.5mmol)の、ジクロロメタン(300mL)中における溶液に、間断なく添加した。次いでN,N-ジメチルホルムアミド(46μL, 6mmol)を添加し、反応混合物を2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をジクロロメタン(3回，200mL)から共沸させた。生成物をテトラヒドロフラン(300mL)に溶解し、氷冷し、0.88アンモニア(200mL)で処理し、室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残留物を水(200mL)と酢酸エチルの間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮すると粗生成物が得られ、これをエーテル中で摩砕処理して、表題生成物8.2gを得た；
1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ: 1.03 (t, 3H), 3.38 (m, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.36 (t, 2H), 8.30 (m, 1H), 8.46 (m, 1H). MS APCI+ m/z 287 [MH]+。
【０２５１】
製造例１０〜１２
製造例９について記載したものと同様な方法で、適切なカルボン酸を用いて、下記の化合物を製造した。
【０２５２】
【表２】
2007512317.tif 000045
【０２５３】
製造例１３
4-アミノ-5-カルバモイル-1-(2-エトキシエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル
【０２５４】
【化４２】
2007512317.tif 000046
【０２５５】
カーボン上水酸化パラジウム(II) (1g)を、製造例９のニトロ化合物(8.2g, 28.6mmol)の、メタノール(300mL)中における溶液に添加した。ギ酸アンモニウム(8.8g, 0.14mol)を少量ずつ20分間かけて反応混合物に添加し、次いで反応混合物を2時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、濾過して触媒を除去した。濾液を真空濃縮し、トルエンと共沸させて、表題生成物7.3gを得た；
1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ: 1.04 (t, 3H), 3.32 (m, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.49 (t, 2H), 5.12 (m, 2H), 7.50 (m, 2H). MS APCI+ m/z 257 [MH]+。
【０２５６】
製造例１４〜１６
製造例１３について記載したものと同様な方法で、適切なエステルを用いて、下記の化合物を製造した。
【０２５７】
【表３】
2007512317.tif 000047
【０２５８】
製造例１７
1-(2-エトキシエチル)-5,7-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボン酸メチル
【０２５９】
【化４３】
2007512317.tif 000048
【０２６０】
N,N'-カルボニルジイミダゾール(5.54g, 34.2mmol)を、製造例１３のアミド(7.3g, 28.5mol)の、N,N-ジメチルホルムアミド(250mL)中における溶液に添加し、反応混合物を室温で１時間、次いで90℃で18時間、撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、真空濃縮した。残留物をアセトン(200mL)中で音波処理し、真空濃縮して、表題生成物5.3gを得た；
1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ: 0.99 (t, 3H), 3.37 (m, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.64 (t, 2H). MS ES- m/z 281 [M-H]-。
【０２６１】
製造例１８〜２０
製造例１７について記載したものと同様な方法で、適切なエステルを用いて、下記の化合物を製造した。
【０２６２】
【表４】
2007512317.tif 000049
【０２６３】
製造例２１
5,7-ジクロロ-1-(2-エトキシエチル)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボン酸メチル
【０２６４】
【化４４】
2007512317.tif 000050
【０２６５】
オキシ塩化リン(6.5mL, 70mmol)および塩化テトラエチルアンモニウム(3.47g, 21mmol)を、製造例１７のジオン(1.97g, 7mmol)の、プロピオニトリル(28mL)中における溶液に添加し、反応混合物を4時間還流した。オキシ塩化リン(2.5mL)を追加し、次いで反応混合物を18時間還流した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をプロピオニトリル(50mL)およびオキシ塩化リン(6.5mL)に再溶解し、さらに18時間還流した。次いで反応混合物を真空濃縮し、残留物をジクロロメタン(300mL)と水(50mL)の間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をシリカ上、酢酸エチル：ペンタン0:100〜25:75で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物1.98gを得た；
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.03 (t, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.87 (t, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.98 (t, 2H). MS APCI+ m/z 319 [MH]+。
【０２６６】
製造例２２〜２４
製造例２１について記載したものと同様な方法で、適切なエステルを用いて、下記の化合物を製造した。
【０２６７】
【表５】
2007512317.tif 000051
【０２６８】
製造例２５
5-クロロ-1-(2-エトキシエチル)-7-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボン酸メチル
【０２６９】
【化４５】
2007512317.tif 000052
【０２７０】
2-アミノ-4-メチルピリジン(1.34g, 12.4mmol)を、製造例２１のジクロロ化合物(1.98, 6.2mmol)の、ジメチルスルホキシド(10mL)中における溶液に添加し、反応混合物を35℃で5時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(300mL)と水(500mL)の間で分配し、有機相を水(3回，100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をシリカ上、ジクロロメタン：アセトニトリル98:2で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を真空濃縮し、エーテル(50mL)で摩砕処理し、濾過し、固体を乾燥させて、表題生成物1.2gを得た
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.06 (t, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 4.00 (t, 2H), 4.06 (s, 3H), 5.05 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.50 (m, 1H). MS APCI+ m/z 391 [MH]+。
【０２７１】
製造例２６〜３１
製造例２５について記載したものと同様な方法で、適切なHNR1R2アミンおよびクロロ化合物を用いて、下記の化合物を製造した。
【０２７２】
【表６−１】
2007512317.tif 000053
【０２７３】
【表６−２】
2007512317.tif 000054
【０２７４】
製造例３１
5-クロロ-7-(シクロペンチルアミノ)-1-(2-エトキシエチル)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボン酸メチル
【０２７５】
【化４６】
2007512317.tif 000055
【０２７６】
シクロペンチルアミン(4.64mL, 47mmol)を、製造例２１のジクロロ化合物(3.0g, 9.4 mmol)の、ジメチルスルホキシド(8mL)中における氷冷溶液に滴加した。添加が終了すると、反応物を室温でさらに10分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、混合物を水(2回)で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲル上、酢酸エチル：ペンタンの溶離勾配(25:75〜50:50)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体2.3gとして得た
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.17 (t, 3H), 1.50 (m, 2H), 1.73 (m, 4H), 2.21(m, 2H), 3.56(q, 2H), 3.93(t, 2H), 4.04(s, 3H), 4.50(m, 1H), 4.70(t, 2H), 7.35(br, d, 1H). MS ES+ m/z 382 [MH]+。
【０２７７】
製造例３２
5-クロロ-7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(2-エトキシエチル)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボン酸メチル
【０２７８】
【化４７】
2007512317.tif 000056
【０２７９】
製造例２１のジクロロ化合物(2.50g, 7.84mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、この溶液を、シクロヘキシルアミン(4.48mL, 39.20mmol)の、テトラヒドロフラン(10mL)中における溶液により、氷浴内で冷却しながら滴加処理した。反応混合物を室温で15分間撹拌した。反応混合物を水(50mL)および酢酸エチル(50mL)で希釈し、１時間撹拌した。酢酸エチル層を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をエーテルで摩砕処理して、目的生成物2.25gを得た；
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.18 (t, 3H), 1.27 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.53-1.75 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.92 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.12 (m, 1H), 4.70 (t, 2H), 7.20 (d, 1H). MS ES+ m/z 382 [MH]+。
【０２８０】
製造例３３
5-クロロ-1-イソブチル-7-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボン酸
【０２８１】
【化４８】
2007512317.tif 000057
【０２８２】
製造例２６のエステル(1.00g, 2.67mmol)および1M水酸化ナトリウム水溶液(5.34mL, 5.34mmol)をジオキサン(25mL)に溶解し、反応混合物を窒素下に室温で4時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残留物を水(10mL)に溶解し、1Mクエン酸溶液で酸性にした。生成した沈殿を濾別し、55℃の真空オーブンで18時間乾燥させて、表題生成物を得た；
1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ: 0.83 (d, 6H), 2.21 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 4.65 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 8.08 (m, 1H). MS APCI+ m/z 361 [MH]+。
【０２８３】
製造例３４〜３８
製造例３３について記載したものと同様な方法で、適切なエステルを用いて、下記の化合物を製造した。
【０２８４】
【表７−１】
2007512317.tif 000058
【０２８５】
【表７−２】
2007512317.tif 000059
【０２８６】
製造例３９
5-クロロ-1-(2-エトキシエチル)-N-メチル-7-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボキサミド
【０２８７】
【化４９】
2007512317.tif 000060
【０２８８】
製造例３４のカルボン酸(753mg, 2.0mmol)を、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(297mg, 2.20mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(421mg, 2.2mmol)およびN-エチルジイソプロピルアミン(383μL, 2.2mmol)の、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中における溶液に添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。エタノール中の8Mメチルアミン溶液(380μL, 3.0mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をジクロロメタン(100mL)に装入し、水(100mL)、炭酸水素ナトリウム溶液(50mL)および1Mクエン酸溶液(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール100:0〜97:3で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物450mgを得た；
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.18 (t, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.96 (t 2H), 4.77 (t, 2H) 4.99 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.24 (s, 1H). MS APCI+ m/z 390 [MH]+。
【０２８９】
製造例４０
5-クロロ-1-イソブチル-N-メチル-7-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボキサミド
【０２９０】
【化５０】
2007512317.tif 000061
【０２９１】
製造例３３のカルボン酸(360mg, 1.0mmol)の、N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中における溶液を、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(149mg, 1.10mmol)、N-エチルジイソプロピルアミン(260μL, 1.5mmol)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(215mg, 1.10mmol)で処理し、反応混合物を室温で20分間撹拌した。エタノール中の8Mメチルアミン溶液(38μL, 1.10mmol)を添加し、反応混合物を室温で48時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチル(50mL)と水(50mL)の間で分配し、有機層を分離し、水(2回，50mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し、残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール100:0〜98:2で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物を黄色固体360mgとして得た；
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 回転異性体0.91 (2xd, 6H), 2.38+2.47 (2xs, 3H), 2.43 (m, 1H), 2.97+3.11 (2xd, 3H), 4.71+4.76 (2xm, 2H), 7.42-7.65 (m, 3H). MS APCI+ m/z 374 [MH]+。
【０２９２】
製造例４１
5-クロロ-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1-イソブチル-7-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボキサミド
【０２９３】
【化５１】
2007512317.tif 000062
【０２９４】
製造例４０について記載したものと同様な方法で、N,N-ジメチルエチレンジアミンおよび製造例３３の酸を用いて表題化合物を製造し、生成物を黄色固体として88%の収率で得た；
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 0.90 (d, 6H), 2.36-2.44 (m, 9H), 2.55 (m, 1H), 2.66 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 4.71 (m, 2H), 6.65 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 8.35 (m, 1H). MS APCI+ m/z 431 [MH]+。
【０２９５】
製造例４２
5-クロロ-1-(2-エトキシエチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-7-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボキサミド
【０２９６】
【化５２】
2007512317.tif 000063
【０２９７】
製造例４０について記載したものと同様な方法で、2-アミノエタノールおよび製造例３４の酸を用いて表題化合物を製造した；
1H-NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.10 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.51-3.64 (m, 4H), 3.77 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 4.90 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 8.12 (m, 1H) . MS APCI+ m/z 420 [MH]+。
【０２９８】
製造例４３
5-クロロ-1-(2-エトキシエチル)-N-(2-メトキシエチル)-7-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボキサミド
【０２９９】
【化５３】
2007512317.tif 000064
【０３００】
製造例４０について記載したものと同様な方法で、2-メトキシエチルアミンおよび製造例３４の酸を用いて表題化合物を製造した；
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.07 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.62 (m, 4H), 3.84 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 4.95 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 8.18 (m, 1H)。
【０３０１】
製造例４４
(2-{[5-クロロ-7-(シクロペンチルアミノ)-1-(2-エトキシエチル)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボニル]アミノ}エチル)カルバミン酸t-ブチル
【０３０２】
【化５４】
2007512317.tif 000065
【０３０３】
製造例３８の酸(353.8mg, 0.80mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(6mL)に懸濁し、溶液をN,N'-カルボニルジイミダゾール(208mg, 1.28mmol)で処理し、室温で１時間撹拌した。溶液を(2-アミノ-エチル)-カルバミン酸t-ブチルエステル(160.2mg, 1.28mmol)で処理し、反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解し、水(2回)およびブラインで洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲル上、酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物を無色の油として得た；
1H-NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.12 (t, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.62 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.55 (m, 4H), 3.89 (t, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.76 (t, 2H)。
【０３０４】
製造例４５〜４９
製造例４４について記載したものと同様な方法で、適切な酸およびNHR15R16アミンを用いて、下記の化合物を製造した。
【０３０５】
【表８−１】
2007512317.tif 000066
【０３０６】
【表８−２】
2007512317.tif 000067
【０３０７】
・製造例４７および４８は、カラムクロマトグラフィーにより精製しなかった；
・製造例４８および４９は、NHR15R16アミンを供給するためにエタノール中の8Mメチルアミン溶液を用いた。
【０３０８】
製造例５０
[5,7-ジクロロ-1-(2-エトキシエチル)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル]メタノール
【０３０９】
【化５５】
2007512317.tif 000068
【０３１０】
製造例２１のジクロロ化合物(2.4g, 7.52mmol)をテトラヒドロフラン(60mL)に溶解し、反応混合物を-78℃に冷却した。テトラヒドロフラン(20mL)中のDIBAL (37.6mL, 37.6 mmol)を10分間かけて滴加し、反応混合物を-78℃で10分間、次いで-10℃で１時間、撹拌した。反応混合物を-78℃に冷却し、塩化アンモニウム溶液(25mL)で反応停止し、室温に戻した。反応混合物をジクロロメタン(200mL)および水(100mL)で希釈し、溶液をArBOCel（登録商標）により濾過し、ジクロロメタン(3回，100mL)で十分に洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール99:1で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物1.67gを得た；
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.08 (t, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 4.90 (m, 2H), 5.10 (s, 2H). MS APCI+ m/z 291 [MH]+。
【０３１１】
製造例５１
3-(t-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-5,7-ジクロロ-1-(2-エトキシエチル)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン
【０３１２】
【化５６】
2007512317.tif 000069
【０３１３】
製造例５０のアルコール(1.32g, 4.53mmol)をジクロロメタン(25mL)に溶解し、溶液をイミダゾール(339mg, 4.98mmol)、次いでt-ブチルジメチルシリルクロリド(750mg, 4.98 mmol)で処理した。次いで反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(200mL)で希釈し、10%炭酸カリウム溶液(100mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール99:1で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物1.56gを得た；
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 0.00 (s, 6H), 0.78 (s, 9H), 0.93 (t, 3H), 3.29 (q, 2H), 3.71 (t, 2H), 4.72 (m, 2H), 4.94 (s, 2H). MS APCI+ m/z 405[MH]+。
【０３１４】
製造例５２
N-[3-(t-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-5-クロロ-1-(2-エトキシエチル)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル]ピリミジン-4-イルアミン
【０３１５】
【化５７】
2007512317.tif 000070
【０３１６】
ピリミジン-4-イルアミン(1.10g, 11.55mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、溶液をナトリウムヘキサメチルジシラジド(2.12g, 11.55mmol)で処理し、室温で20分間撹拌した。反応混合物を製造例５１のジクロロ化合物(1.56g, 3.85mmol)の、テトラヒドロフラン(10mL)中における溶液で処理し、反応混合物を室温で90分間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液(100mL)で反応停止し、ジクロロメタン(200mL)で抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール97:3で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物830mgを得た；
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 0.00 (s, 6H), 0.77 (s, 9H), 1.08 (t, 3H), 3.54 (q, 2H), 3.80(m, 2H), 4.63 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 8.33 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.77 (s, 1H). MS APCI+ m/z 464 [MH]+。
【０３１７】
製造例５３
N-[3-(t-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-5-クロロ-1-(2-エトキシエチル)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル]ピラジン-2-イルアミン
【０３１８】
【化５８】
2007512317.tif 000071
【０３１９】
製造例５２について記載したものと同様な方法で、アミノピラジンを用いて表題化合物を製造した；
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 0.18 (s, 6H), 0.93 (s, 9H), 1.21 (t, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 4.80 (m, 2H), 5.06 (m, 2H), 8.30 (m, 2H), 9.77 (m, 1H), 10.17 (m, 1H)。
【０３２０】
製造例５４
[5-クロロ-1-(2-エトキシエチル)-7-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル]メタノール
【０３２１】
【化５９】
2007512317.tif 000072
【０３２２】
製造例５２の保護されたアルコール(2.0g, 1.76mmol)をテトラヒドロフラン(40mL)に溶解し、溶液をテトラヒドロフラン中の1Mフッ化テトラブチルアンモニウム溶液(8.63 mL)で処理した。反応混合物を室温で90分間撹拌し、次いでさらにフッ化テトラブチルアンモニウム溶液(4.32mL)で処理し、さらに１時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、水相を酢酸エチル(3回，50mL)で抽出した。有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール99:1〜95:5で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物1.25gを得た；
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.26 (t, 3H), 3.70 (q, 2H), 3.97 (m, 2H), 4.76 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 8.51 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.99 (s, 1H). MS APCI+ m/z 350 [MH]+。
【０３２３】
製造例５５
[5-クロロ-1-(2-エトキシエチル)-7-(ピラジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル]メタノール
【０３２４】
【化６０】
2007512317.tif 000073
【０３２５】
製造例５４について記載したものと同様な方法で、製造例５３の保護されたアルコールを用いて表題化合物を製造した；
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.22 (t, 3H), 3.66 (m, 2H) 3.98 (m, 2H), 4.80 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 8.34 (m, 2H), 9.80 (m, 1H), 10.22 (m, 1H)。
【０３２６】
製造例５６
5-クロロ-1-(2-エトキシエチル)-7-(ピラジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボアルデヒド
【０３２７】
【化６１】
2007512317.tif 000074
【０３２８】
製造例５５のアルコール(251mg, 0.72mmol)をジクロロメタン(12mL)に溶解し、溶液を氷浴内で0℃に冷却した。Dess Martinペルイオジナン(456mg, 1.08mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水中のチオ硫酸ナトリウム飽和溶液(7.8mL)、次いで炭酸水素ナトリウム飽和溶液(7.8mL)およびエーテル(7.8mL)で処理した。反応混合物を室温で15分間撹拌し、有機相を分離し、水相をジクロロメタン(3回)で抽出した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール99:1で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物200mgを得た；
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.22 (t, 3H), 3.69 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 4.92 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.40 (m, 1H), 9.77 (m, 1H), 10.35 (m, 1H)。
【０３２９】
製造例５７
5-クロロ-1-(2-エトキシエチル)-7-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボアルデヒド
【０３３０】
【化６２】
2007512317.tif 000075
【０３３１】
製造例５６について記載したものと同様な方法で、製造例５４のアルコールを用いてこの化合物を製造した；
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.23 (t, 3H), 3.72 (m, 2H), 4.06 (t, 2H), 4.93 (m, 2H), 8.36 (m, 1H), 8.40 (m, 1H), 9.77 (m, 1H), 10.37 (m, 1H)。
【０３３２】
製造例５８
5-クロロ-1-(2-エトキシエチル)-7-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボン酸
【０３３３】
【化６３】
2007512317.tif 000076
【０３３４】
製造例５７のアルデヒド(220mg, 0.63mmol)をt-ブタノール(40mL)に溶解し、溶液をテトラヒドロフラン中2Mの2-メチル-2-ブテン溶液(44mL)で処理した。溶液を室温で撹拌し、次いで次亜塩素酸ナトリウム(683mg, 7.59mmol)およびオルトリン酸二水素ナトリウム(699mg, 5.82mmol)の、水(8mL)中における溶液で5分間、滴加処理した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。水(40mL)およびジクロロメタン(40mL)を反応混合物に添加し、相を分離した。水層をジクロロメタン(2回，40mL)で抽出し、次いで水層をpH 3の酸性にし、ジクロロメタン(2回，40mL)で再抽出した。これらの有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上、まずジクロロメタン：メタノール97:3、次いでジクロロメタン：メタノール：酢酸85:15:1で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物194mgを得た；
1H-NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.20 (t, 3H), 3.68 (m, 2H), 4.01 (t, 2H), 4.92 (t, 2H), 8.42 (m, 1H), 8.68 (m, 1H), 8.87 (m, 1H). MS APCI+ m/z 364 [MH]+。
【０３３５】
製造例５９
5-クロロ-1-(2-エトキシエチル)-7-(ピラジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボン酸
【０３３６】
【化６４】
2007512317.tif 000077
【０３３７】
製造例５８について記載したものと同様な方法で、製造例５６のアルデヒドを用いて表題化合物を製造した；
1H-NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.20 (m, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 4.96 (m, 2H), 8.36 (m, 1H), 8.42 (m, 1H), 9.60 (m, 1H). MS APCI+ m/z 364 [MH]+。
【０３３８】
製造例６０
(3S)-3-(t-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチル
【０３３９】
【化６５】
2007512317.tif 000078
【０３４０】
(3S)-3-(t-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン(1g, 5.37mmol)およびトリエチルアミン(1.38mL, 10.00mmol)をジクロロメタン(15mL)に溶解し、溶液を室温で10分間撹拌した。次いで溶液をジ炭酸ジt-ブチル(1.75g, 8.00mmol)で処理し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をシリカゲル上、ペンタン：酢酸エチル80:20で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物を白色固体1.25gとして得た；
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.39 (s, 18H), 1.81 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.62 (m, 1H). MS ES+ m/z 309 [MNa]+。
【０３４１】
製造例６１
(3R)-3-(t-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチル
【０３４２】
【化６６】
2007512317.tif 000079
【０３４３】
製造例６０について記載したものと同様な方法で、(3R)-3-(t-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジンを用いてこの化合物を製造した；
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.37 (s, 18H), 1.79 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.62 (m, 1H). MS ES+ m/z 309 [MNa]+。
【０３４４】
製造例６２
(3S)-N,1-ジメチル-3-ピロリジニルアミン
【０３４５】
【化６７】
2007512317.tif 000080
【０３４６】
水素化アルミニウムリチウム(17mL, 16.89mmol)の、テトラヒドロフラン(10mL)中における溶液を、製造例６０のピロリジン(600mg, 2.09mmol)の、テトラヒドロフラン(10mL)中における撹拌溶液に、0℃で滴加した。反応混合物を室温に高め、次いで5時間、加熱還流した。反応混合物を氷浴で0℃に冷却し、次いで硫酸ナトリウム溶液の添加により反応停止した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水相をさらに酢酸エチルで洗浄した。有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮して、表題生成物60mgを得た；
1H-NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 2.25-2.46 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.73-4.08 (m, 4H), . MS APCI+ m/z 115 [MH]+。
【０３４７】
製造例６３
(3R)-N,1-ジメチル-3-ピロリジニルアミン
【０３４８】
【化６８】
2007512317.tif 000081
【０３４９】
製造例６２について記載したものと同様な方法で、製造例６１のピロリジンを用いてこの化合物を製造した；
1H-NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 2.23-2.47 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.74-4.06 (m, 4H). MS APCI+ m/z 115 [MH]+。
【０３５０】
製造例６４
(3S)-(1-メチル-3-ピロリジニル)カルバミン酸t-ブチル
【０３５１】
【化６９】
2007512317.tif 000082
【０３５２】
(3S)-3-(t-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン(2.0g, 10.75mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解し、溶液を37%ホルムアルデヒド水溶液(3.5mL, 43mmol)で処理した。溶液を室温で30分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(4.53g, 21.1 mmol)で15分間かけて処理した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)で希釈し、2相を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮して、表題生成物を得た；
1H-NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.42 (s, 9H), 1.63 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 4.08 (m, 1H)。
【０３５３】
製造例６５
(3S)-1-メチル-3-ピロリジニルアミン塩酸塩
【０３５４】
【化７０】
2007512317.tif 000083
【０３５５】
製造例６４の生成物(2.13g, 10.65mmol)を、ジクロロメタン中の30%（容量）トリフルオロ酢酸混合物(100mL)に溶解し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をメタノール(50mL)に装入し、エーテル中の2M塩化水素(10mL)で処理した。溶液を真空濃縮し、メタノール(50mL)に再溶解し、さらにエーテル中の2M塩化水素(10mL)で処理した。溶液を真空濃縮し、残留物をエーテルで摩砕処理して、表題生成物を得た；
1H-NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 2.23 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 3.40-3.92 (m, 4H), 4.18 (m, 1H)。
【０３５６】
実施例１
1-(2-エトキシエチル)-N-エチル-5-(エチルアミノ)-7-(ピリジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボキサミド
【０３５７】
【化７１】
2007512317.tif 000084
【０３５８】
製造例３０のエステル(80mg, 0.21mmol)をジメチルスルホキシド(1mL)に溶解し、溶液をエチルアミン(530μL, 1.05mmol)およびN-エチルジイソプロピルアミン(180μL, 0.98 mmol)で処理した。反応混合物を120℃に18時間加熱し、次いでさらにエチルアミン(29μL, 0.53mmol)で処理した後、120℃にさらに2時間加熱した。反応混合物をジクロロメタン(100mL)に装入し、水(3回，150mL)で洗浄した。有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア100:0:0〜97:2:1で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物を黄色の油20mgとして得た；
1H-NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.07 (t, 3H), 1.27 (m, 6H), 3.41-3.60 (m, 6H), 3.90 (t, 2H), 4.81 (m, 2H), 7.06 (t, 1H), 7.78 (t, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.55 (d, 1H). MS APCI+ m/z 399 [MH]+。
【０３５９】
実施例２
N-メチル-5-(メチルアミノ)-7-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1-(2-プロポキシエチル)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボキサミド
【０３６０】
【化７２】
2007512317.tif 000085
【０３６１】
実施例１について記載したものと同様な方法で、エタノール中の8Mメチルアミン溶液および製造例２８のエステルを用いて表題化合物を製造した；
1H-NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 0.77 (t, 3H), 1.46 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.41 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 5.03 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 8.11 (m, 2H). MS ES+ m/z 399 [MH]+。
【０３６２】
実施例３
1-(2-エトキシエチル)-N-メチル-5-(メチルアミノ)-7-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボキサミド
【０３６３】
【化７３】
2007512317.tif 000086
【０３６４】
実施例１について記載したものと同様な方法で、エタノール中の8Mメチルアミン溶液および製造例２５のエステルを用いて表題化合物を製造した；
1H-NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.18 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.05(s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 4.77 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.27 (m, 1H). MS APCI+ m/z 385 [MH]+。
【０３６５】
実施例４
[1-(2-エトキシエチル)-7-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-5-(ピロリジン-1-イル)-3-(ピロリジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン
【０３６６】
【化７４】
2007512317.tif 000087
【０３６７】
製造例２５のエステル(100mg, 0.25mmol)を、N-エチルジイソプロピルアミン(220μL, 1.25mmol)、ピロリジン(60μL, 0.75mmol)およびジメチルスルホキシド(1mL)の混合物に溶解し、反応混合物を120℃に18時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をジクロロメタン(100mL)に装入し、水(3回，100mL)で洗浄した。有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール100:0〜90:10で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物を得た；
1H-NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.10 (t, 3H), 1.90-2.08 (m, 8H), 2.40 (s, 3H), 3.62 (m, 8H), 3.80 (t, 2H), 3.98 (t, 2H), 4.80 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.57 (s, 1H). MS APCI+ m/z 465 [MH]+。
【０３６８】
実施例５〜４９
実施例５〜４９の化合物は下記の一般法により製造された：
製造例34、35、36、58および59の適切なカルボン酸（1当量）を1-メチル-2-ピロリジノン(6mL mmol-1)に溶解し、溶液をN,N'-カルボニルジイミダゾール(1.1当量)およびN-エチルジイソプロピルアミン(1.1当量)で処理した。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで適切なHNR15R16アミン(1.1〜1.2当量)を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで適切なHNR3R4アミン(2.5〜3当量)を添加し、反応混合物を120℃で5時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をPhenomenex Luna（登録商標）C18 5μmカラム上、水中0.1%ジエチルアミン：アセトニトリル95:5〜5:95で溶離するHPLCにより、または実施例14、20、21、22、23、27、28、33、36、37、42、44、46および48の場合はシリカゲル上、溶離勾配ジクロロメタン：メタノール(100:0〜95:5)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物を得た。
【０３６９】
【表９−１】
2007512317.tif 000088
【０３７０】
【表９−２】
2007512317.tif 000089
【０３７１】
【表９−３】
2007512317.tif 000090
【０３７２】
【表９−４】
2007512317.tif 000091
【０３７３】
【表９−５】
2007512317.tif 000092
【０３７４】
【表９−６】
2007512317.tif 000093
【０３７５】
【表９−７】
2007512317.tif 000094
【０３７６】
【表９−８】
2007512317.tif 000095
【０３７７】
【表９−９】
2007512317.tif 000096
【０３７８】
【表９−１０】
2007512317.tif 000097
【０３７９】
実施例５〜４９についての注釈
・実施例5、6、7、14、26、27、28、29、30、33、36、42および43は、HNR15R16および／またはHNR3R4アミンを供給するためにエタノール中の8Mメチルアミン溶液を用いた；
・実施例27および29は、HNR3R4アミンとしてピペラジン-1-カルボン酸t-ブチルを用いた；
・実施例18および43は、HNR15R16アミンとしてピペラジン-1-カルボン酸t-ブチルを用いた；
・実施例7、12、34、35、39および41は、HNR15R16アミンとして4-アミノピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルを用いた；
・実施例9、13、15、24、25、40および49は、HNR15R16アミンとして(2-アミノエチル)-カルバミン酸t-ブチルを用いた；
・実施例5、10および16は、HNR15R16アミンとしてN-(2-アミノエチル)-N-メチルカルバミン酸t-ブチルを用いた；
・実施例20は、HNR15R16アミンとしてグリシンt-ブチルエステルを用いた；
・実施例21は、HNR15R16アミンとしてL-アラニンt-ブチルエステル(Chem. Pharm. Bull., 1978, 26 (3), 803-808)を用いた；
・実施例22は、HNR15R16アミンとしてD-アラニンt-ブチルエステル(Chem. Pharm. Bull., 1978, 26 (3), 803-808)を用いた；
・実施例23は、HNR15R16アミンとしてβ-アラニンt-ブチルエステル(ChemBioChem, 2001,2, 171-179, 化合物9)を用いた；
＊  カラムクロマトグラフィーの前に、これらの例をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸溶液(0.5mL)で処理し、室温で6時間撹拌し、真空濃縮した。次いで残留物を前記に従ってシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０３８０】
実施例５０
1-(2-エトキシエチル)-5-(エチルアミノ)-N-メチル-7-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボキサミド
【０３８１】
【化７５】
2007512317.tif 000098
【０３８２】
製造例３４のカルボン酸(50mg, 0.13mmol)を1-メチル-2-ピロリジノン(1mL)に溶解し、溶液をN,N'-カルボニルジイミダゾール(24mg, 0.15mmol)およびN-エチルジイソプロピルアミン(25μL, 0.15mmol)で処理した。次いで溶液を室温で45分間撹拌した後、エタノール中の8Mメチルアミン溶液(19μL)で処理し、室温で１時間撹拌した。エチルアミン(20.25mg, 0.45mmol)および追加N-エチルジイソプロピルアミン(25μL, 0.15mmol)を添加し、反応混合物を120℃に18時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をPhenomenex Luna（登録商標）C18 5μmカラム上、水中0.1%ジエチルアミン：アセトニトリル90:10〜5:95で溶離するHPLCにより精製して、表題生成物を得た；
1H-NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.08 (t, 3H), 1.29 (t, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.94 (t, 2H), 4.79 (t, 2H), 6.95 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.43 (s, 1H). MS ES+ m/z 399 [MH]+。
【０３８３】
実施例５１
7-(シクロペンチルアミノ)-5-(ジメチルアミノ)-1-(2-エトキシエチル)-N-(2-(メチルアミノ)エチル)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボキサミド
【０３８４】
【化７６】
2007512317.tif 000099
【０３８５】
製造例３８のカルボン酸(70mg, 0.2mmol)の、ジメチルスルホキシド(2mL)中における懸濁液を、N,N'-カルボニルジイミダゾール(35.6mg, 0.22mmol)およびN-エチルジイソプロピルアミン(38μL, 0.22mmol)で処理し、ReactiVial（商標）内に１時間密閉した。その後、N-(2-アミノエチル)-N-メチルカルバミン酸t-ブチル(58μl, 0.32mmol)および追加N,N'-カルボニルジイミダゾール(18mg, 0.11mmol)を添加し、１時間、撹拌を続けた。反応混合物をジクロロメタン(30mL)に溶解し、水(2回，20mL)、次いで飽和ブライン(20mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させると無色の油が得られた。得られた油をジメチルスルホキシド(2mL)に溶解し、N-エチルジイソプロピルアミン(104μL, 0.6mmol)およびエタノール中の5.6 Mジメチルアミン溶液(107.2μL, 0.6mmol)で処理した後、ReactiVial（商標）内に密閉し、120℃に16時間加熱した。反応混合物を再びジクロロメタン(30mL)で希釈し、水(2回，20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮すると、無色の油が得られた。得られた油をジクロロメタン(1mL)に再溶解し、トリフルオロ酢酸(1mL)で処理した後、室温で2時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、得られた油をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア90:10:1で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体を得た；
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.10 (t, 3H), 1.51 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 3.07 (m, 2H), 3.21 (s, 6H), 3.47 (q, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.85 (m, 2H), 4.36 (1, 2H), 4.62 (m, 2H) 6.74 (m, 1H), 9.03 (m, 1H). MS APCI+ m/z 419 [MH]+。
【０３８６】
実施例５２
7-(シクロペンチルアミノ)-1-(2-エトキシエチル)-5-(エチルアミノ)-N-(2-(メチルアミノ)エチル)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボキサミド
【０３８７】
【化７７】
2007512317.tif 000100
【０３８８】
実施例５１について記載したものと同様な方法で、N-(2-アミノエチル)-N-メチルカルバミン酸t-ブチルおよびエチルアミンを用いて表題化合物を製造した；
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.13 (t, 3H), 1.24 (t, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.87 ( t, 2H), 3.42 (q, 2H), 3.53 (q, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.86 (t, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.62 (t, 2H). MS APCI+ m/z 419 [MH]+。
【０３８９】
実施例５３
7-(シクロペンチルアミノ)-1-(2-エトキシエチル)-5-(N-エチル-N-メチルアミノ)-N-(2-(メチルアミノ)エチル)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボキサミド
【０３９０】
【化７８】
2007512317.tif 000101
【０３９１】
実施例５１について記載したものと同様な方法で、N-(2-アミノエチル)-N-メチルカルバミン酸t-ブチルおよびN-エチル-メチルアミンを用いて表題化合物を製造した；
1H-NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.13 (t, 3H), 1.19 (t, 3H), 1.60-1.71 (m, 4H), 1.80 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.85 (t, 2H) 3.17 (s, 3H), 3.53 (m, 4H), 3.63 (t, 2H), 3.72 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 4.63 (t, 2H). MS APCI+ m/z 433 [MH]+。
【０３９２】
実施例５４
7-(シクロペンチルアミノ)-1-(2-エトキシエチル)-N-エチル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボキサミド
【０３９３】
【化７９】
2007512317.tif 000102
【０３９４】
実施例５１について記載したものと同様な方法で、エチルアミンおよびピペラジン-1-カルボン酸t-ブチルを用いて表題化合物を製造した；
1H-NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.11 (t, 3H), 1.27 (t, 3H), 1.66 (m, 4H), 1.80 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.93 (m, 4H) 3.53 (m, 2H), 3.81 (m, 4H) 3.85 (m, 2H), 4.41 (m, 1H), 4.63 (m, 2H). MS ES+ m/z 431 [MH]+。
【０３９５】
実施例５５
1-(2-エトキシエチル)-N-イソプロピル-5-(N-イソプロピル-N-メチルアミノ)-N-メチル-7-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボキサミド
【０３９６】
【化８０】
2007512317.tif 000103
【０３９７】
製造例３４のカルボン酸(440mg, 1.17mmol)およびイソプロピルメチルアミン(1.21mL, 11.67mmol)をジメチルスルホキシド(50mL)に溶解し、反応混合物を120℃に12時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、残留物を炭酸ナトリウム溶液(1mL)に装入し、真空濃縮した。残留物を塩化アンモニウム溶液(2mL)で処理し、真空濃縮した。残留物をアセトン(5回，30mL)で摩砕処理し、真空濃縮した。残留物をシリカゲル上、水：メタノール90:10〜0:100で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。粗生成物をジクロロメタン(2回，100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮して、表題生成物を得た；
1H-NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.10 (m, 3H), 1.30 (m, 12H), 2.40 (s, 3H), 3.03 (m, 5H), 3.30 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.90 (t, 2H), 4.78 (m, 2H), 6.97 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.35 (s, 1H). MS APCI+ m/z 469 [MH]+。
【０３９８】
実施例５６〜６４
実施例５６〜６４の化合物は下記の一般法により製造された：
製造例39、40、41、42および43の適切なアミド(70mg, 0.18mmol)をジメチルスルホキシド(1.4mL)に溶解し、N-エチルジイソプロピルアミン(0.16mL, 0.9mmol)および適切なHNR3R4アミン(0.92mmol)で処理した。反応混合物を100℃に18時間加熱した後、放冷し、水(3回，25mL)およびジクロロメタン(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール100:0〜95:5で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た；
【０３９９】
【表１０−１】
2007512317.tif 000104
【０４００】
【表１０−２】
2007512317.tif 000105
【０４０１】
実施例５６−エタノール中の8Mメチルアミン溶液を用いてHNR3R4アミンを得た。
実施例６５
7-(シクロペンチルアミノ)-5-(ジメチルアミノ)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1-(2-エトキシエチル)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボキサミド
【０４０２】
【化８１】
2007512317.tif 000106
【０４０３】
製造例４６のアミド(55mg, 0.13mmol)およびジメチルアミン(エタノール中の5.6M溶液) (93μl, 0.52mmol)の、ジメチルスルホキシド(2mL)中における溶液を、ReactiVial（商標）内に密閉し、120℃に一夜加熱した。反応混合物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、水(2回，15mL)、次いでブライン(15mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮すると無色の油が得られ、これは放置すると結晶化した。この固体をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア97:3:0.25 で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体を得た；
1H-NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.13 (t, 3H), 1.59 - 1.72 (m, 4H), 1.80 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.60 (t, 2H), 3.21 (s, 6H), 3.52 (m, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.86 (t, 2H), 4.44 (m, 1H), 4.62 (t, 2H). MS APCI+ m/z 433 [MH]+。
【０４０４】
実施例６６〜７１
実施例６５について記載したものと同様な方法で、適切なHNR3R4アミン、ならびに製造例46、47、48および49の適切なクロロ化合物を用いて、下記の化合物を製造した。
【０４０５】
【表１１−１】
2007512317.tif 000107
【０４０６】
【表１１−２】
2007512317.tif 000108
【０４０７】
実施例６８および７１は、N-エチルジイソプロピルアミン(0.39mmol)をもジメチルスルホキシド溶液に添加した。
実施例７２
7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(2-エトキシエチル)-N-メチル-5-[N-メチル-N-((3S)-1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ]-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボキサミド
【０４０８】
【化８２】
2007512317.tif 000109
【０４０９】
製造例４９のアミド(100mg, 0.26mmol)、製造例６２のアミン(246mg, 1.30mmol)、N-エチルジイソプロピルアミン(450μL, 2.58mmol)およびフッ化テトラエチルアンモニウム(39mg, 0.26mmol)を1-メチル-2-ピロリジノン(1.5mL)に溶解し、反応混合物を180℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残留物を水とジクロロメタンの間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア98:2:0.25 で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物を白色固体15mgとして得た；
1H-NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.11 (t, 3H), 1.22-1.32 (m, 5H), 1.75 (m, 3H), 2.13 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.57-2.91 (m, 4H), 3.05 (m, 6H), 3.56 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 4.60 (m, 2H), 5.56 (m, 1H). MS APCI+ m/z 459 [MH]+。
【０４１０】
実施例７３
1-(2-エトキシエチル)-N-メチル-5-[N-メチル-N-((3S)-1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ]-7-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボキサミド
【０４１１】
【化８３】
2007512317.tif 000110
【０４１２】
実施例７２について記載したものと同様な方法で、製造例３９のアミドおよび製造例６３のアミンを用いて表題化合物を製造した；
1H-NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.11(t, 3H), 1.90-2.90(m, 12H), 3.05(s, 3H), 3.18(s, 3H), 3.60(q, 2H), 3.93(t, 2H), 4.79(t, 2H), 5.54(m, 1H), 6.96(d, 1H), 8.17(d, 1H), 8.24(m, 1H). MS APCI+ m/z 468 [MH]+。
【０４１３】
実施例７４
1-(2-エトキシエチル)-N-メチル-5-((3S)-1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ-7-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボキサミド
【０４１４】
【化８４】
2007512317.tif 000111
【０４１５】
実施例７２について記載したものと同様な方法で、製造例３９のアミドおよび製造例６５のアミンを用いて表題化合物を製造した；
1H-NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.08 (t, 3H), 1.96 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.62 (m, 3H), 3.79 (m, 1H), 3.89 (m, 3H), 4.77 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.44 (m, 1H). MS APCI+ m/z 454 [MH]+。
【０４１６】
実施例７５
7-(シクロペンチルアミノ)-5-(ジメチルアミノ)-1-(2-エトキシエチル)-N-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボキサミド
【０４１７】
【化８５】
2007512317.tif 000112
【０４１８】
製造例４５のアミド(60mg, 0.11mmol)およびジメチルアミン(エタノール中5.6M) (80.4μL, 0.45mmol)の、ジメチルスルホキシド(2mL)中における溶液を、密閉ReactiVial（商標）内で120℃に4時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水(2回)およびブライン(2回)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮すると、黄色の油が得られた。これをジクロロメタン(2mL)およびトリフルオロ酢酸(2mL)に溶解した後、室温で2時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、ジクロロメタンに再溶解し、炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、得られた油をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール98:2〜95:5〜90:10:1で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物を得た；
1H-NMR (CD3OD 400MHz) δ: 1.13 (t, 3H), 1.64 (m, 6H), 1.79 (m, 2H), 2.16 (m, 4H), 2.87 (t, 2H), 3.19 (s, 8H), 3.53 (m, 2H), 3.86 (t, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.63 (t, 2H). MS APCI+ m/z 445 [MH]+。
【０４１９】
実施例７６〜８２
実施例７５について記載したものと同様な方法で、適切なHNR3R4アミン、ならびに製造例44、45、47および48の適切なクロロ化合物を用いて、下記の化合物を製造した。
【０４２０】
【表１２−１】
2007512317.tif 000113
【０４２１】
【表１２−２】
2007512317.tif 000114
【０４２２】
実施例８１および８２は、ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチルをHNR3R4アミンとして用いた。
実施例８３
1-イソブチル-N-メチル-7-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボキサミド
【０４２３】
【化８６】
2007512317.tif 000115
【０４２４】
実施例６４の化合物(20mg, 0.04mmol)を、トリフルオロ酢酸(500μL)およびジクロロメタン(5mL)の混合物に溶解し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残留物を酢酸エチル(10mL)と2M炭酸ナトリウム溶液(10mL)の間で分配した。水相を酢酸エチル(10mL)で抽出し、有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア95:5:0〜95:5:0.5で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物10mgを得た；
1H-NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 0.92(d, 6H), 2.29(m, 1H), 2.40(s, 3H), 2.95(m, 4H), 3.04(s, 3H), 3.81(m, 4H), 4.51(m, 2H), 6.97(m, 1H), 7.38(m, 1H), 8.16(d, 1H). MS APCI+ m/z 424 [MH]+。
【０４２５】
アッセイ
本発明化合物は、サイクリックグアニレート一リン酸(cGMP)特異的ホスホジエステラーゼ5型阻害薬（PDE-5阻害薬）である。本発明に従って使用するのに好ましい化合物は、有効かつ選択的なPDE5阻害薬である。サイクリックグアノシン3',5'-一リン酸(cGMP)ホスホジエステラーゼおよびサイクリックアデノシン3',5'-一リン酸(cAMP)ホスホジエステラーゼに対するインビトロPDE阻害活性は、それらのIC50値（酵素活性を50%阻害するのに必要な化合物濃度）を測定することにより判定できる。
【０４２６】
必要なPDE酵素は、ヒト陰茎海綿体、ヒトおよびウサギ血小板、ヒト心室、ヒト骨格筋、ならびにウシ網膜を含めた多様な供給源から、本質的にThompson, WJ et al.; Biochemistry 18(23), 5228-5237, 1979の方法をBallard SA et al.; J. Urology 159(6), 2164-2171, 1998の記載に従って改変したものにより単離できる。特にcGMP-特異的PDE5およびcGMP-阻害型cAMP PDE3は、ヒト陰茎海綿体組織、ヒト血小板またはウサギ血小板から得ることができる；cGMP-刺激型PDE2は、ヒト陰茎海綿体から；カルシウム／カルモジュリン(Ca/CAM)依存型PDE1はヒト心室から；cAMP特異的PDE4はヒト骨格筋から；光受容器PDE6はウシ網膜から得られた。ホスホジエステラーゼ7〜11は、SF9細胞にトランスフェクションした全長ヒト組換えクローンから生成できる。
【０４２７】
アッセイは、Thompson WJ and Appleman MM; Biochemistry 10(2),311-316, 1971の”バッチ”法を本質的にBallard SA et al.; J. Urology 159(6), 2164-2171, 1998の記載に従って改変したものにより、あるいは[3H]-標識AMP/GMPの直接検出のためのシンチレーション近接アッセイを用いてAmersham plcが製品コードTRKQ7090/7100に記載したプロトコルの変法により実施できる。要約すると、シンチレーション近接アッセイについては、固定量の酵素を、IC50がほぼKiとなるような変動濃度の阻害薬および低濃度の基質（cGMPまたはcAMP、非標識：[3H]-標識の比率3:1、約1/3 Km以下の濃度）の存在下でアッセイすることにより、PDE阻害薬の効果を調べた。アッセイ緩衝液[20mM Tris-HCl pH 7.4, 5mM MgCl2, 1mg/mlウシ血清アルブミン]で最終アッセイ体積を100μlに調整した。酵素により反応を開始し、＜30%の基質代謝回転率が得られるまで30℃で30〜60分間インキュベートし、50μlのケイ酸イットリウムSPAビーズ(PDE9および11については、3mMの非標識サイクリックヌクレオチドをそれぞれ含有する)で停止した。プレートを再シールし、20分間振とうした後、暗所で30分間ビーズを沈降させ、次いでTopCountプレート読取り器(Packard, コネチカット州メリディン)で計数した。放射能単位を非阻害対照(100%)に対する活性％に換算し、阻害薬濃度に対してプロットし、’Fit Curve’マイクロソフト、エクセル(Microsoft Excel)エクステンションを用いて阻害薬IC50値を求めた。
【０４２８】
本発明化合物はすべて、PDE-5に対して10,000nM未満の活性をもつ。代表的な好ましい化合物についてのIC50値を次表に挙げる。
【０４２９】
【表１３】
2007512317.tif 000116
【国際調査報告】
2007512317.tif 000119
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