(57)【要約】本発明は、式Ｉの化合物、2007508382.tif 000255Ｉまたは該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物またはその立体異性体に向けられる。これは、ペルオキシソ-ム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）によって仲介される疾患の治療または回避において有用である。これらの疾患としては、シンドロ-ムＸ、ＩＩ型糖尿病、高血糖症、高脂血症、肥満、凝結異常、高血圧、動脈硬化、およびシンドロ-ムＸおよび循環器疾患に関連する他の疾患がある。
2007508382.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉを有する化合物、該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物または立体異性体であって、
【化１】
2007508382.tif 000225
Ｉ
Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４およびＥ５はそれぞれ、ＣＨまたはＲ５を有する置換炭素、あるいは、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４およびＥ５のうち少なくとも１つは窒素であり、他はそれぞれ、ＣＨまたはＲ５を有する置換炭素であり、
Ａは、結合、ＣＨ２、（ＣＨ２）２、Ｏ、Ｓであり、あるいは、該ＡおよびＲ１または該ＡおよびＲ２は、該Ａが炭素である場合、共に３員または６員カルボシクリルであり、
Ｑは、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ６またはＲ６Ａであり、
ｎは、１、２、３、４、５または６であり
ｐは、１または２であり、
ｒは、１、２、３または４であり、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、独立しており、
水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＲ１およびＲ２は共に、３員または８員炭素環であり、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立しており、
水素、
ニトロ、
シアノ、
ヒドロキシル、
ハロ、
ハロアルキル、
ハロアルキルオキシ、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、または
Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル
であり、
Ｒ５は、
水素、
ニトロ、
シアノ、
ヒドロキシル、
ハロ、
ハロアルキル、
ハロアルキルオキシ、
アリ-ルオキシ、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
［Ｔ］-アリ-ル、
［Ｔ］-ヘテロアリ-ル、
［Ｔ］-ヘテロシクリル、
［Ｔ］-（ＣＨ２）ｎＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、
Ｃ（Ｏ）ｐＲ７、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ７、
ＳＲ７、
Ｓ（Ｏ）ｐＲ７または
ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、
であり
ここで、前記アリ-ル、前記アリ-ルオキシ、前記アルキル、前記ヘテロアリ-ル、前記ヘテロシクリルおよび前記シクロアルキルは、Ｒ８から独立して選択された１つ以上の置換基と必要に応じて置換され、
前記［Ｔ］は、、結合、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、ＮＲ７、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアミノアルキルであり、
Ｒ６Ａは、        カルボキサミド、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、テトラゾ-ル、
【化２】
2007508382.tif 000226
であり、
Ｒ７は、
水素、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
アリ-ル、
ヘテロアリ-ルまたは
ヘテロシクリル
であり、
ここで、前記アルキル、前記シクロアルキル、前記アリ-ル、前記ヘテロアリ-ルまたは前記ヘテロシクリルは、Ｒ８から独立して選択された１つ以上の置換基と必要に応じて置換され、
前記Ｒ８は、水素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリ-ルオキシ、オキソ、
アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである、
化合物。
【請求項２】
前記化合物は、式ＩＩを有し、
【化３】
2007508382.tif 000227
ＩＩ
Ａは、結合、ＣＨ２、（ＣＨ２）２、Ｏ、Ｓであり、あるいは、ＡおよびＲ１またはＡおよびＲ２は、Ａが炭素である場合、共に３員または６員カルボシクリルであり、
Ｑは、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ６またはＲ６Ａであり、
ｎは、１、２、３、４、５または６であり、
ｐは、１または２であり、
ｒは、１、２、３または４であり、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、独立しており、
水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＲ１およびＲ２は共に３員または８員炭素環であり、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立しており、
水素、
ニトロ、
シアノ、
ヒドロキシル、
ハロ、
ハロアルキル、
ハロアルキルオキシ、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、または
Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
であり、
Ｒ５は、
水素、
ニトロ、
シアノ、
ヒドロキシル、
ハロ、
ハロアルキル、
ハロアルキルオキシ、
アリ-ルオキシ、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
［Ｔ］-アリ-ル、
［Ｔ］-ヘテロアリ-ル、
［Ｔ］-ヘテロシクリル、
［Ｔ］-（ＣＨ２）ｎＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、
Ｃ（Ｏ）ｐＲ７、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ７、
ＳＲ７、
Ｓ（Ｏ）ｐＲ７または
ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、
であり、
ここで、前記アリ-ル、前記アリ-ルオキシ、前記アルキル、前記ヘテロアリ-ル、前記ヘテロシクリルおよび前記シクロアルキルは、Ｒ８から独立して選択された１つ以上の置換基と必要に応じて置換され、
前記［Ｔ］は、結合、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、ＮＲ７またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアミノアルキルであり、
Ｒ６Ａは、カルボキサミド、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、テトラゾ-ル、
【化４】
2007508382.tif 000228
であり、
Ｒ７は、
水素、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
アリ-ル、
ヘテロアリ-ルまたは
ヘテロシクリル
であり、
ここで、前記アルキル、前記シクロアルキル、前記アリ-ル、前記ヘテロアリ-ルまたは前記ヘテロシクリルは、Ｒ８から独立して選択された１つ以上の置換基と必要に応じて置換され、
前記Ｒ８は、水素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリ-ルオキシ、オキソ、
アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ３-Ｃ８シクロアルキルである、
請求項１に記載の化合物、該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物または立体異性体。
【請求項３】
前記化合物は、構造式ＩＩＩを有する、
【化５】
2007508382.tif 000229
ＩＩＩ
請求項２に記載の化合物、該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物または立体異性体。
【請求項４】
前記化合物は、構造式ＩＶを有し、
【化６】
2007508382.tif 000230
ＩＶ
Ａは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓであり、
［Ｔ］は、結合、Ｏ、Ｃ（Ｏ）またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ各独立しており、
水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルキルオキシであり、
Ｒ５およびＲ８はそれぞれ独立しており、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルキルオキシであり、
ｒは１または２である、請求項３に記載の化合物、該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物または立体異性体。
【請求項５】
前記化合物は、構造式Ｖを有し、
【化７】
2007508382.tif 000231
Ｖ
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立しており、水素、メチル、エチル、Ｂｒ、ＣｌまたはＦであり、
Ｒ５およびＲ８はそれぞれ独立しており、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、ＦまたはＣＦ３であり、
ｒは１または２である、請求項４に記載の化合物、該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物または立体異性体。
【請求項６】
前記化合物は、構造式ＶＩを有し、
【化８】
2007508382.tif 000232
ＶＩ
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立しており、水素、メチル、エチル、Ｂｒ、ＣｌまたはＦであり、
Ｒ５およびＲ８はそれぞれ独立しており、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、ＦまたはＣＦ３であり、
ｒは１または２である、請求項４に記載の化合物、該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物またはその立体異性体。
【請求項７】
前記化合物は、構造式ＶＩＩを有する、
【化９】
2007508382.tif 000233
ＶＩＩ
請求項６に記載の化合物、該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または水和物。
【請求項８】
前記化合物は、構造式ＶＩＩＩを有し、
【化１０】
2007508382.tif 000234
ＶＩＩＩ
請求項６に記載の化合物、該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物。
【請求項９】
前記化合物は、構造式ＩＸを有し、
【化１１】
2007508382.tif 000235
ＩＸ
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立しており、水素、メチル、エチル、Ｂｒ、ＣｌまたはＦであり、
Ｒ５およびＲ８はそれぞれ独立しており、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、ＦまたはＣＦ３であり、
ｒは１または２である、請求項４に記載の化合物、該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物または立体異性体。
【請求項１０】
前記化合物は、構造式Ｘを有し、
【化１２】
2007508382.tif 000236
Ｘ
【化１３】
2007508382.tif 000237
は、５員または６員ヘテロアリ-ルまたはヘテロシクリルであり、該ヘテロアリ-ルおよび該ヘテロシクリルは、Ｒ８から独立して選択された１つ以上の置換基と必要に応じて置換される、請求項２に記載の化合物、該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物または立体異性体。
【請求項１１】
前記ヘテロアリ-ルは、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジルまたはピリミジニルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物は、構造式ＸＩを有し、
【化１４】
2007508382.tif 000238
ＸＩ
［Ｔ］は、結合、Ｏ、Ｃ（Ｏ）またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立しており、水素、メチル、エチル、Ｂｒ、ＣｌまたはＦであり、
Ｒ５およびＲ８はそれぞれ独立しており、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、ＦまたはＣＦ３であり、
ｒは１または２である、請求項１０に記載の化合物、該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物または立体異性体。
。
【請求項１３】
前記化合物は、式ＸＩＩを有し、
【化１５】
2007508382.tif 000239
ＸＩＩ
請求項１に記載の化合物、該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物または立体異性体。
【請求項１４】
前記化合物は、式ＸＩＩＩを有し、
【化１６】
2007508382.tif 000240
ＸＩＩＩ
Ａは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓであり、
［Ｔ］は、結合、Ｏ、Ｃ（Ｏ）またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立しており、
水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルキルオキシであり、
Ｒ５およびＲ８はそれぞれ独立しており、
水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルキルオキシであり、
Ｒ６は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｒは１または２である、請求項１３に記載の化合物、該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物または立体異性体。
【請求項１５】
前記化合物は、式ＸＩＶを有し、
【化１７】
2007508382.tif 000241
ＸＩＶ
［Ｔ］は、結合、ＯまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立しており、水素、メチル、エチル、Ｂｒ、ＣｌまたはＦであり、
Ｒ５およびＲ８はそれぞれ独立しており、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、ＦまたはＣＦ３であり、
ｒは１または２である、請求項１４に記載の化合物、該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物または立体異性体。
【請求項１６】
以下の化合物からなる群から選択される化合物。
2007508382.tif 000242
2007508382.tif 000243
2007508382.tif 000244
2007508382.tif 000245
2007508382.tif 000246
2007508382.tif 000247
2007508382.tif 000248
2007508382.tif 000249
2007508382.tif 000250
2007508382.tif 000251
2007508382.tif 000252
【請求項１７】
前記化合物は、３-｛４-［３-（４-クロロ-２-フェノキシ-フェノキシ）-５-メチル-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸である、
【化１８】
2007508382.tif 000253
請求項１６に記載の化合物、該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または水和物。
【請求項１８】
前記化合物は、｛４-［３-（４-クロロ-２-フェノキシ-フェノキシ）-フェノキシ］-２-メチル-フェノキシ｝-酢酸である、
【化１９】
2007508382.tif 000254
請求項１６に記載の化合物、該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または水和物。
【請求項１９】
薬学的に受容可能なキャリアおよび請求項１〜１８の化合物、該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または水和物を含む薬物組成。
【請求項２０】
（１）請求項１〜１８の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物または立体異性体と、
（２）インスリン抵抗性改善薬、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチナイド、チアゾリジンジオン、α-グルコシダ-ゼ阻害剤、インスリン分泌促進物質、インスリン、抗高脂血症薬、血漿ＨＤＬを増加させる薬物、ＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スタチン、アクリルＣｏＡ、コレストロ-ル（ｃｈｏｌｅｓｔｒｏｌ）アシル基転移酵素阻害剤、抗肥満化合物、高コレステロ-ル症用薬、フィブラート、ビタミンおよびアスピリンからなる群から選択される第２の処理薬と、
（３）必要に応じて薬学的に受容可能なキャリアと、
を含む、薬物組成。
【請求項２１】
ペルオキシソ-ム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）を調節する方法であって、請求項１〜１８の化合物、該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または水和物と、前記レセプタとを接触させるステップを含む、方法。
【請求項２２】
前記ＰＰＡＲはアルファ（α）レセプタである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＰＰＡＲはガンマ（γ）レセプタである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＰＰＡＲはデルタ（δ）レセプタである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＰＰＡＲはガンマ／デルタ（γ／δ）レセプタである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＰＰＡＲはアルファ／ガンマ／デルタ（α／γ／δ）レセプタである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
ＰＰＡＲγによって仲介される哺乳類の疾患または状態を治療する方法であって、請求項１〜１８の化合物を有効量だけ投与するステップを含む、方法。
【請求項２８】
ＰＰＡＲδによって仲介される哺乳類の疾患または状態を治療する方法であって、請求項１〜１８の化合物を有効量だけ投与するステップを含む、方法。
【請求項２９】
ＰＰＡＲγ／δによって仲介される哺乳類の疾患または状態を治療する方法であって、請求項１〜１８の化合物を有効量だけ投与するステップを含む、方法。
【請求項３０】
ＰＰＡＲα／γ／δによって仲介される哺乳類の疾患または状態を治療する方法であって、請求項１〜１８の化合物を有効量だけ投与するステップを含む、方法。
【請求項３１】
哺乳類の血糖を低下させる方法であって、請求項１〜１８の化合物を有効量だけ投与するステップを含む、方法。
【請求項３２】
高血糖症、異常脂質血症、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、高トリグリセリド血症、シンドロ-ムＸ、インスリン抵抗、心不全、糖尿病異常脂質血症、高脂血症、高コレステロ-ル血症、高血圧、肥満、アノレキシア・ブリミア、拒食症、循環器疾患およびインスリン抵抗が要因となる他の疾患からなる群から選択される、哺乳類の疾患または状態を治療する方法であって、請求項１〜１８の化合物を有効量だけ投与するステップを含む、方法。
【請求項３３】
哺乳類の真性糖尿病を治療する方法であって、請求項１〜１８の化合物を治療上効果的な量だけ前記哺乳類に投与するステップを含む、方法。
【請求項３４】
哺乳類の循環器疾患を治療する方法であって、請求項１〜１８の化合物、該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物または立体異性体を治療上効果的な量だけ前記哺乳類に投与するステップを含む、方法。
【請求項３５】
哺乳類のシンドロ-ムＸを治療する方法であって、請求項１〜１８の化合物、該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物または立体異性体を治療上効果的な量だけ前記哺乳類に投与するステップを含む、方法。
【請求項３６】
高血糖症、異常脂質血症、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、高トリグリセリド血症、シンドロ-ムＸ、インスリン抵抗、心不全、糖尿病異常脂質血症、高脂血症、高コレステロ-ル血症、高血圧、肥満、アノレキシア・ブリミア、拒食症、循環器疾患およびインスリン抵抗が要素となる他の疾患からなる群から選択される、哺乳類の疾患または状態を治療する方法であって、有効量の請求項１〜１８の化合物および有効量の第２の処理薬を投与するステップを含み、前記第２の処理薬は、インスリン抵抗性改善薬、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチナイド、チアゾリジンジオン、α-グルコシダ-ゼ阻害剤、インスリン分泌促進物質、インスリン、抗高脂血症薬、血漿ＨＤＬを増加させる薬物、ＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スタチン、アクリルＣｏＡ、コレストロ-ル（ｃｈｏｌｅｓｔｒｏｌ）アシル基転移酵素阻害剤、抗肥満化合物、高コレステロ-ル症用薬、フィブラート、ビタミンおよびアスピリンからなる群から選択される、方法。
【請求項３７】
ＰＰＡＲによって調節される状態の治療のための薬物の製造のための、請求項１〜１８の化合物、該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物または立体異性体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ペルオキシソ-ム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニストの化合物に関する。より詳細には、本発明は、ＰＰＡＲモジュレータとしてのフェノキシエーテル誘導体に関する。このＰＰＡＲモジュレータとしてのフェノキシエーテル誘導体は、ＰＰＡＲアゴニストによって調節される疾患の治療および／または予防に有用である。
【背景技術】
【０００２】
ペルオキシソ-ム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、脂肪酸および脂肪酸代謝物によって活性化される核内受容体遺伝子族の員である。ＰＰＡＲは、核内受容体のサブセットに属する。このサブセットは、９シスレチノイン酸受容体（ＲＸＲ）を有するヘテロ二量体として機能する。ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδとして指定された３つの亜型が、ゼノパスからヒトにわたる種において発見されている。
【０００３】
ＰＰＡＲαは、肝臓中の主要亜型であり、ペルオキシソ-ム増殖剤がその多面的効果を及ぼすメカニズムの分析を容易化してきた。ＰＰＡＲαは、多数の中鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸によって活性化され、脂肪酸のβ酸化の刺激付与に関連する。ＰＰＡＲαはまた、ネズミおよびヒト中のフィブラートおよび脂肪酸の活性とも関連する。フィブリン酸誘導体（例えば、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、ベクロフィブラートおよびエトフィブラート）ならびにゲムフィブロジルは、血漿トリグリセリドの実質的低減と共に低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロ-ルの緩やかな低減を生成し、特に高トリグリセリド血症の治療に用いられる。
ＰＰＡＲγは、脂肪組織中の主要亜型であり、脂肪細胞分化プログラムの活性化に関連する。ＰＰＡＲγは、肝臓中のペルオキシソ-ム増殖への刺激付与には関連しない。ＰＰＡＲγには２種類の異性体（すなわち、ＰＰＡＲγ１およびＰＰＡＲγ２）がある。ＰＰＡＲγ１およびＰＰＡＲγ２の唯一の相違点は、ＰＰＡＲγ２は、アミノ末端において存在するさらに２８アミノ酸を含む点である。  ＰＰＡＲγレセプタのＤＮＡ配列について、ＥｌｂｒｅｃｈｔらによるＢＢＲＣ２２４；４３１-４３７（１９９６）に記載がある。ペルオキシソ-ム増殖剤（フィブラートおよび脂肪酸を含む）は、ＰＰＡＲの転写活性を活性化させるが、プロスタグランジンＪ２誘導体のみが、ＰＰＡＲγの天然リガンドとして識別され、これは、抗糖尿病薬チアゾリジンジオンを高いアフィニティで結合する。脂質および糖質の代謝におけるＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγの生理学的機能は、それぞれフィブラート薬およびグリタゾン薬のレセプタであったことが一旦認識された後、明らかになっていない。
【０００４】
ＰＰＡＲαレセプタおよびＰＰＡＲγレセプタは、真性糖尿病、循環器疾患、肥満、および消化器疾患（例えば、炎症性大腸炎）ならびに他の炎症関連疾患に関連してきた。このような炎症関連疾患には、アルツハイマ-病、クロ-ン病、関節リウマチ、乾癬、および虚血再かん流（ｒｅｐｒｏｆｕｓｉｏｎ）傷害が挙げられる（ただし、これらに限定されない）。
【０００５】
それとは対照的に、ＰＰＡＲδ（ＰＰＡＲβおよびＮＵＣ１とも呼ばれる）は、任意の公知のクラスの薬分子に対するレセプタとして報告されておらず、哺乳類生理におけるその役割は未定義のままである。ヒト核内受容体遺伝子ＰＰＡＲδ（ｈＰＰＡＲδ）は、ヒト骨肉腫細胞ｃＤＮＡライブラリからクロ-ニングされており、Ａ．Ｓｃｈｍｉｄｔらによるモルｃｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ（６：１６３４-１６４１（１９９２））に詳細が記載されている。
【０００６】
ブドウ糖をグリコ-ゲンに変換して筋肉細胞および肝臓細胞中に保存する哺乳類の能力が低下して発症する糖尿病は、血中のブドウ糖レベルを調節する哺乳類の能力が損なわれる疾患である。糖尿病が発生する原因は、Ｉ型糖尿病の場合、このブドウ糖保存能力の低減は、インスリン生成の低減に起因する。「ＩＩ型糖尿病」または「非インスリン依存型真性糖尿病」（ＮＩＤＤＭ）がこの形態の糖尿病であり、これは、主要インスリン感受性組織、筋肉、肝臓および脂肪組織中のブドウ糖および脂質代謝のインスリン刺激効果または調節効果に対する顕著な抵抗に起因する。このようなインスリン反応性に対する抵抗が有ると、筋肉のブドウ糖の取り込み、酸化および保存におけるインスリンの不十分な活性化、、ならびに脂肪組織中の脂肪分解および肝臓中のブドウ糖生成および分泌によって不適切なインスリン抑制が発生する。これらの細胞のインスリン感度が低下すると、身体は、異常に高いレベルのインスリンを生成することで補おうとし、その結果高インスリン血（ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｅｍｉａ）が発生する。高インスリン血（ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｅｍｉａ）は、高血圧および体重増加を引き起こす。インスリンは、インスリン感受性細胞による血中からのブドウ糖、アミノ酸およびトリグリセリドの細胞中への取り込みの促進に関連するため、インスリン不感性は、トリグリセリドおよびＬＤＬ（「悪玉」コレステロ-ルとして知られる）のレベル上昇を引き起こしす可能性があり、循環器疾患の危険因子となる。高インスリン血（ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｅｍｉａ）を含む様々な症状が高血圧、体重増加、トリグリセリド上昇およびＬＤＬ上昇と組み合わさると、シンドロ-ムＸとして公知の症状となる。
【０００７】
高脂血症は、血清脂質（例えば、コレステロ-ル、トリグリセリドおよびリン脂質）の異常増加を特徴とする状態である。これらの脂質は、血漿中の溶液中を自由に循環するのではなく、タンパク質と結合し、リポタンパク質と呼ばれる高分子複合体として運搬される。高脂血症の一形態として高コレステロ-ル血症があるが、これは、高いＬＤＬコレステロ-ルレベルを特徴とする。高コレステロ-ル血症の初期治療では、低脂肪および低コレステロ-ルによる食餌療法と運動の組み合わせが行われることが多い。薬物による診療行為が開始されるのは、食餌療法および運動だけではＬＤＬ低下の目的が果たせない場合である。ＬＤＬコレステロ-ルのレベル上昇を低下させ、ＨＤＬコレステロ-ルレベルを上昇させることが望ましい。一般的には、ＨＤＬのレベル上昇が冠状動脈性心臓病（ＣＨＤ）のリスクを低下させることが分かっている（ＧｏｒｄｏｎらによるＡｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．、６２、７０７〜７１４（１９７７）；ＳｔａｍｐｆｅｒらによるＮ．Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．、３２５、３７３〜３８１（１９９１）；およびＫａｎｎｅｌらによるＡｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄ．、９０、８５〜９１（１９７９）を参照）。ＨＤＬを増加させる薬物の一例としてニコチン酸があるが、ＨＤＬ上昇を達成するのに必要な量は、望ましくない作用（例えば、顔面紅潮）を引き起こす。
【０００８】
真性糖尿病の治療のために現在利用可能治療法は数種有るが、これらの治療は未だ十分でなく、また制限される。運動およびカロリ-摂取低減は糖尿病状態を改善させるものの、座ることの多いライフスタイルおよび過剰な食料摂取（特に、高脂肪食の摂取）のため、このようなアプロ-チを順守するのは難しいことが多い。そのため、病状が進行すると、低血糖性治療（例えば、スルホニル尿素（例えば、クロルプロパミド、トルブタミド、トラザミドおよびアセトヘキサミド）およびビグアニド（例えば、フェンホルミンおよびメトホルミン））が必要になることが多い。スルホニル尿素は、膵臓のβ細胞を刺激して、インスリン分泌量を増やすようにするものである。しかし、β細胞の反応は最終的には衰え、インスリン注射による治療が必要となる。さらに、スルホニル尿素治療およびインスリン注射の場合、低血糖性昏睡といった生死にかかわる副作用があり、これらの治療を用いる患者は、用量管理に気を付ける必要がある。
【０００９】
微小血管（ｍｉｃｒｏｖａｓｃｌｕｌａｒ）障害（ＤＣＣＴおよびＵＫＰＤＳ）が低減すると、糖尿病（Ｉ型およびＩ型Ｉ）の患者の血糖コントロ-ルを改善することが十分に立証されている。ＩＩ型糖尿病患者の適切な血糖コントロ-ルを長期的に保持するのは困難であるため、ＩＩ型糖尿病治療において、インスリン抵抗性改善薬の使用が増えている。また、ＰＰＡＲγアゴニストであるインスリン抵抗性改善薬を用いると、その血糖コントロ-ル作用を改善して、ＩＩ型糖尿病治療に有用である証拠も増えている。
【００１０】
ここ１０年間において、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）として公知のクラスの化合物（例えば、米国特許Ｎｏ．５，０８９，５１４；４，米国特許Ｎｏ．３４２，７７１；米国特許Ｎｏ．４，３６７，２３４；米国特許Ｎｏ．４，３４０，６０５；および米国特許Ｎｏ．５，３０６，７２６）が、インスリン感受性組織（例えば、骨格筋肉、肝臓および脂肪）のインスリン感受性を増加させることが分かっており、効果的な抗糖尿病薬として出現している。血中インスリン量ではなくインスリン感受性を増加させると、低血糖性昏睡の可能性が低減する。チアゾリジンジオンの場合、ＰＰＡＲγレセプタと結合することによってインスリン感受性は増加することが分かっているものの、この治療は、望ましくない副作用（例えば、体重増加、トログリタゾンの場合は肝臓毒性）も引き起こす。
【００１１】
最近、ＴＺＤではない化合物も報告されている。
【００１２】
Ａｄａｍｓら（ＷＯ９７／２８１１５、ＷＯ９７／２８１３５および米国特許Ｎｏ．５、８９５、０５１）は、抗肥満化合物および抗糖尿病化合物として有用なアセチルフェノ-ルを開示している。
【００１３】
Ｌｅｉｂｏｗｉｔｚら（ＷＯ９７／２８１４９）は、循環器疾患および関連状態の治療に有用な化合物としてＰＰＡＲδアゴニストを開示している。
【００１４】
Ｂｒｏｏｋｓら（ＷＯ０２／１００８１３）は、ＩＩ型糖尿病および他のＰＰＡＲによって仲介される疾患および状態の治療に有用なＰＰＡＲモジュレータの化合物を開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
上記を鑑みて、本発明の目的は、ＰＰＡＲレセプタを調節して、これらの疾患または状態の回避、治療および／または軽減を行いつつ、現行治療と関連する望ましくない副作用のうち１つ以上の低減および／または除去を行う新規な薬剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、構造式Ｉを有する新規なペルオキシソ-ム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニストの化合物に関する。
化合物、該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物または立体異性体は、式Ｉを有し、
【化１】
2007508382.tif 000003
Ｉ
Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４およびＥ５はそれぞれ、ＣＨまたはＲ５を有する置換炭素、あるいは、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４およびＥ５のうち少なくとも１つは窒素であり、他はそれぞれ、ＣＨまたはＲ５を有する置換炭素であり、
Ａは、結合、ＣＨ２、（ＣＨ２）２、Ｏ、Ｓであり、あるいは、該ＡおよびＲ１または該ＡおよびＲ２は、Ａが炭素である場合、共に３員または６員カルボシクリルであり、
Ｑは、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ６またはＲ６Ａであり、
ｎは、１、２、３、４、５または６であり
ｐは、１または２であり、
ｒは、１、２、３または４であり、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、独立しており、
水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＲ１およびＲ２は共に、３員または８員炭素環であり、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立しており、
水素、
ニトロ、
シアノ、
ヒドロキシル、
ハロ、
ハロアルキル、
ハロアルキルオキシ、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、または
Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル
であり、
Ｒ５は、
水素、
ニトロ、
シアノ、
ヒドロキシル、
ハロ、
ハロアルキル、
ハロアルキルオキシ、
アリ-ルオキシ、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
［Ｔ］-アリ-ル、
［Ｔ］-ヘテロアリ-ル、
［Ｔ］-ヘテロシクリル、
［Ｔ］-（ＣＨ２）ｎＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、
Ｃ（Ｏ）ｐＲ７、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ７、
ＳＲ７、
Ｓ（Ｏ）ｐＲ７または
ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７
であり、
ここで、前記アリ-ル、前記アリ-ルオキシ、前記アルキル、前記ヘテロアリ-ル、前記ヘテロシクリルおよび前記シクロアルキルは、Ｒ８から独立して選択された１つ以上の置換基と必要に応じて置換され、
前記［Ｔ］は、、結合、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、ＮＲ７、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアミノアルキルであり、
Ｒ６Ａは、カルボキサミド、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、テトラゾ-ル、
【化２】
2007508382.tif 000004
であり、
Ｒ７は、
水素、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
アリ-ル、
ヘテロアリ-ルまたは
ヘテロシクリル
であり、
ここで、前記アルキル、前記シクロアルキル、前記アリ-ル、前記ヘテロアリ-ルまたは前記ヘテロシクリルは、Ｒ８から独立して選択された１つ以上の置換基と必要に応じて置換され、
前記Ｒ８は、水素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリ-ルオキシ、オキソ、
アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。
【００１７】
本発明の化合物は、（高血糖症、異常脂質血症、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、高トリグリセリド血症、シンドロ-ムＸ、インスリン抵抗、心不全、糖尿病異常脂質血症、高脂血症、高コレステロ-ル血症、高血圧、肥満、アノレキシア・ブリミア、拒食症、循環器疾患およびインスリン抵抗を構成要素とする他の疾患）に関連する疾患または状態の治療および／または回避において有用である。
【００１８】
一実施形態において、本発明は、本発明の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはその水和物ならびに薬学的に受容可能なキャリアを含む薬物組成にも関する。本発明の範囲には、さらなる治療薬ならびに本発明の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはその水和物ならびに薬学的に受容可能なキャリアを含む薬物組成も含まれる。
【００１９】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物、および薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはその水和物とレセプタを接触させることによってＰＰＡＲを調節する方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明の化合物は、ペルオキシソ-ム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニストに向けられる。より詳細には、本発明の化合物は、ＰＰＡＲモジュレータとしてのフェノキシエーテル誘導体に向けられる。本発明の化合物は、ＰＰＡＲ-γ／δデュアルアゴニストに向けられる。本発明の化合物は、ＰＰＡＲによって調節される疾患の治療および／または回避において有用である。このような疾患としては、ＩＩ型糖尿病、高血糖症、異常脂質血症、Ｉ型糖尿病、高トリグリセリド血症、シンドロ-ムＸ、インスリン抵抗、心不全、糖尿病異常脂質血症、高脂血症、高コレステロ-ル血症、高血圧、肥満、アノレキシア・ブリミア、拒食症、循環器疾患および他の関連疾患がある。
【００２１】
本発明の一実施形態において、化合物、該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物または立体異性体は、式ＩＩを有し、
【化３】
2007508382.tif 000005
ＩＩ
Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４およびＥ５はそれぞれ、ＣＨまたはＲ５を有する置換炭素、あるいは、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４およびＥ５のうち少なくとも１つは窒素であり、他はそれぞれ、ＣＨまたはＲ５を有する置換炭素であり、
Ａは、結合、ＣＨ２、（ＣＨ２）２、Ｏ、Ｓであり、あるいは、ＡおよびＲ１またはＡおよびＲ２は、Ａが炭素である場合、共に３員または６員カルボシクリルであり、
Ｑは、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ６またはＲ６Ａであり、
ｎは、１、２、３、４、５または６であり
ｐは、１または２であり、
ｒは、１、２、３または４であり、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、独立しており、
水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＲ１およびＲ２は共に、３員または８員炭素環であり、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立しており、
水素、
ニトロ、
シアノ、
ヒドロキシル、
ハロ、
ハロアルキル、
ハロアルキルオキシ、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、または
Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル
であり、
Ｒ５は、
水素、
ニトロ、
シアノ、
ヒドロキシル、
ハロ、
ハロアルキル、
ハロアルキルオキシ、
アリ-ルオキシ、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
［Ｔ］-アリ-ル、
［Ｔ］-ヘテロアリ-ル、
［Ｔ］-ヘテロシクリル、
［Ｔ］-（ＣＨ２）ｎＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、
Ｃ（Ｏ）ｐＲ７、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ７、
ＳＲ７、
Ｓ（Ｏ）ｐＲ７または
ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７
であり、
ここで、前記アリ-ル、前記アリ-ルオキシ、前記アルキル、前記ヘテロアリ-ル、前記ヘテロシクリルおよび前記シクロアルキルは、Ｒ８から独立して選択された１つ以上の置換基と必要に応じて置換され、
前記［Ｔ］は、、結合、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、ＮＲ７、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアミノアルキルであり、
Ｒ６Ａは、カルボキサミド、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、テトラゾ-ル、
【化４】
2007508382.tif 000006
であり、
Ｒ７は、
水素、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
アリ-ル、
ヘテロアリ-ルまたは
ヘテロシクリル
であり、
ここで、前記アルキル、前記シクロアルキル、前記アリ-ル、前記ヘテロアリ-ルまたは前記ヘテロシクリルは、Ｒ８から独立して選択された１つ以上の置換基と必要に応じて置換され、
Ｒ８は、水素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリ-ルオキシ、オキソ、
アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。
【００２２】
本発明の好適な実施形態は、前記式Ｉを有する化合物Ｉ、該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物または立体異性体は、
【化５】
2007508382.tif 000007
ＩＩ
Ａは、結合、ＣＨ２、（ＣＨ２）２、Ｏ、Ｓであり、あるいは、ＡおよびＲ１またはＡおよびＲ２は、Ａが炭素である場合、共に３員または６員カルボシクリルであり、
Ｑは、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ６またはＲ６Ａであり、
ｎは、１、２、３、４、５または６であり、
ｐは、１または２であり、
ｒは、１、２、３または４であり、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、独立しており、
水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＲ１およびＲ２は共に３員または８員炭素環であり、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立しており、
水素、
ニトロ、
シアノ、
ヒドロキシル、
ハロ、
ハロアルキル、
ハロアルキルオキシ、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、または
Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル
であり、
Ｒ５は、
水素、
ニトロ、
シアノ、
ヒドロキシル、
ハロ、
ハロアルキル、
ハロアルキルオキシ、
アリ-ルオキシ、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
［Ｔ］-アリ-ル、
［Ｔ］-ヘテロアリ-ル、
［Ｔ］-ヘテロシクリル、
［Ｔ］-（ＣＨ２）ｎＣ３-Ｃ８シクロアルキル、
Ｃ（Ｏ）ｐＲ７、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ７、
ＳＲ７、
Ｓ（Ｏ）ｐＲ７または
ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７
であり、
ここで、前記アリ-ル、前記アリ-ルオキシ、前記アルキル、前記ヘテロアリ-ル、前記ヘテロシクリルおよび前記シクロアルキルは、Ｒ８から独立して選択された１つ以上の置換基と必要に応じて置換され、
前記［Ｔ］は、結合、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、ＮＲ７またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアミノアルキルであり、
Ｒ６Ａは、カルボキサミド、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、テトラゾ-ル、
【化６】
2007508382.tif 000008
であり、
Ｒ７は、
水素、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
アリ-ル、
ヘテロアリ-ルまたは
ヘテロシクリル
であり、
ここで、前記アルキル、前記シクロアルキル、前記アリ-ル、前記ヘテロアリ-ルまたは前記ヘテロシクリルは、Ｒ８から独立して選択された１つ以上の置換基と必要に応じて置換され、
Ｒ８は、水素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリ-ルオキシ、オキソ、
アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ３-Ｃ８シクロアルキルである。
【００２３】
本発明の別の好適な実施形態において、化合物、該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物または立体異性体は、構造式ＩＩＩを有する。
【化７】
2007508382.tif 000009
ＩＩＩ
【００２４】
本発明のさらに別の好適な実施形態において、化合物は、該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物または立体異性体は、構造式ＩＶを有し、
【化８】
2007508382.tif 000010
ＩＶ
Ａは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓであり、
［Ｔ］は、結合、Ｏ、Ｃ（Ｏ）またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ各独立しており、
水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルキルオキシであり、
Ｒ５およびＲ８はそれぞれ独立しており、
水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルキルオキシであり、
ｒは１または２である。
【００２５】
本発明のさらに別の好適な実施形態において、化合物、該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物または立体異性体は、構造式Ｖを有し、
【化９】
2007508382.tif 000011
Ｖ
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立しており、水素、メチル、エチル、Ｂｒ、ＣｌまたはＦであり、
Ｒ５およびＲ８はそれぞれ独立しており、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、ＦまたはＣＦ３であり、
ｒは１または２である。
【００２６】
本発明のさらに別の実施形態において、化合物は、該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物または立体異性体は、構造式ＶＩを有し、
【化１０】
2007508382.tif 000012
ＶＩ
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立しており、水素、メチル、エチル、Ｂｒ、ＣｌまたはＦであり、
Ｒ５およびＲ８はそれぞれ独立しており、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、ＦまたはＣＦ３であり、
ｒは１または２である。
【００２７】
本発明のさらに別の好適な実施形態において、前記化合物、該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または水和物は、構造式ＶＩＩを有する。
【化１１】
2007508382.tif 000013
ＶＩＩ
【００２８】
本発明のさらに別の好適な実施形態において、前記化合物は、該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または水和物を有する。
【化１２】
2007508382.tif 000014
ＶＩＩＩ
【００２９】
本発明のさらに別の好適な実施形態において、化合物は、該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物またはその立体異性体は、構造式ＩＸを有し、
【化１３】
2007508382.tif 000015
ＩＸ
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立しており、水素、メチル、エチル、Ｂｒ、ＣｌまたはＦであり、
Ｒ５およびＲ８はそれぞれ独立しており、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、ＦまたはＣＦ３であり、
ｒは１または２である。
【００３０】
本発明のさらに別の好適な実施形態において、化合物は、該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物または立体異性体は、構造式Ｘを有し、
【化１４】
2007508382.tif 000016
Ｘ
【化１５】
2007508382.tif 000017
は、５員または６員ヘテロアリ-ルまたはヘテロシクリルであり、該ヘテロアリ-ルおよび該ヘテロシクリルは、Ｒ８から独立して選択された１つ以上の置換基と必要に応じて置換される。
【００３１】
式Ｘを有する化合物において、前記ヘテロアリ-ルは、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジルまたはピリミジニルである。
【００３２】
本発明のさらに別の好適な実施形態において、化合物は、該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物または立体異性体は、構造式ＸＩ有し、
【化１６】
2007508382.tif 000018
ＸＩ
［Ｔ］は、結合、Ｏ、Ｃ（Ｏ）またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立しており、水素、メチル、エチル、Ｂｒ、ＣｌまたはＦであり、
Ｒ５およびＲ８はそれぞれ独立しており、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、ＦまたはＣＦ３であり、
ｒは１または２である。
【００３３】
本発明のさらに別の好適な実施形態において、化合物は、該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物または立体異性体は、式ＸＩＩを有する。
【化１７】
2007508382.tif 000019
ＸＩＩ
本発明のさらに別の好適な実施形態において、化合物は、該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物または立体異性体は式ＸＩＩＩを有する。
【化１８】
2007508382.tif 000020
ＸＩＩＩ
Ａは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓであり、
［Ｔ］は、結合、Ｏ、Ｃ（Ｏ）またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立しており、
水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルキルオキシであり、
Ｒ５およびＲ８はそれぞれ独立しており、
水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルキルオキシであり、
Ｒ６は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｒは１または２である。
【００３４】
本発明のさらに別の好適な実施形態において、前記化合物は、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物またはその立体異性体は、式ＸＩＶを有する。
【化１９】
2007508382.tif 000021
ＸＩＶ
［Ｔ］は、結合、ＯまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立しており、水素、メチル、エチル、Ｂｒ、ＣｌまたはＦであり、
Ｒ５およびＲ８はそれぞれ独立しており、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、ＦまたはＣＦ３であり、
ｒは１または２である。
【００３５】
本発明のさらにより好適な実施形態は、以下に列記する化合物である。
2007508382.tif 000022
【００３６】
2007508382.tif 000023
【００３７】
2007508382.tif 000024
【００３８】
2007508382.tif 000025
【００３９】
2007508382.tif 000026
【００４０】
2007508382.tif 000027
【００４１】
2007508382.tif 000028
【００４２】
2007508382.tif 000029
【００４３】
2007508382.tif 000030
【００４４】
2007508382.tif 000031
【００４５】
2007508382.tif 000032
【００４６】
本発明のさらにより好適な実施形態において、化合物、該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または水和物は、以下の構造を有する３-｛４-［３-（４-クロロ-２-フェノキシ-フェノキシ）-５-メチル-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸である。
【化２０】
2007508382.tif 000033
【００４７】
本発明のさらにより好適な実施形態において、化合物、該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはその水和物は、以下の構造を有する｛４-［３-（４-クロロ-２-フェノキシ-フェノキシ）-フェノキシ］-２-メチル-フェノキシ｝-酢酸である。
【化２１】
2007508382.tif 000034
【００４８】
本発明によってさらに包含されるのは、薬学的に受容可能なキャリアおよび本発明の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはその水和物を含む薬物組成である。
本発明によってさらに包含されるのは、（１）本発明の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物またはその立体異性体と、（２）インスリン抵抗性改善薬、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチナイド、チアゾリジンジオン、α-グルコシダ-ゼ阻害剤、インスリン分泌促進物質、インスリン、抗高脂血症薬、血漿ＨＤＬを増加させる薬物、ＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スタチン、アクリルＣｏＡ：コレストロ-ル（ｃｈｏｌｅｓｔｒｏｌ）アシル基転移酵素阻害剤、抗肥満化合物、高コレステロ-ル症用薬、フィブラート、ビタミンおよびアスピリンからなる群から選択される第２の処理薬と、（３）必要に応じて薬学的に受容可能なキャリアと、を含む、薬物組成である。
【００４９】
本発明によってさらに包含されるのは、ペルオキシソ-ム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）を調節する方法であって、本発明の化合物、該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または水和物と、前記レセプタとを接触させるステップを含む、方法である。
【００５０】
上述の方法において、前記ＰＰＡＲはアルファ（α）レセプタである。
【００５１】
上述の方法において、前記ＰＰＡＲはガンマ（γ）レセプタである。
【００５２】
上述の方法において、前記ＰＰＡＲはデルタ（δ）レセプタである。
【００５３】
上述の方法において、前記ＰＰＡＲはガンマ／デルタ（γ／δ）レセプタである。
【００５４】
上述の方法において、前記ＰＰＡＲはアルファ／ガンマ／デルタ（α／γ／δ）レセプタである。
【００５５】
本発明によってさらに包含されるのは、ＰＰＡＲγによって仲介される哺乳類の疾患または状態を治療する方法であって、本発明の化合物を有効量だけ投与するステップを含む、方法である。
【００５６】
本発明によってさらに包含されるのは、ＰＰＡＲδによって仲介される哺乳類の疾患または状態を治療する方法であって、本発明の化合物を有効量だけ投与するステップを含む、方法である。
【００５７】
本発明によってさらに包含されるのは、ＰＰＡＲγδによって仲介される哺乳類の疾患または状態を治療する方法であって、本発明の化合物を有効量だけ投与するステップを含む、方法である。
【００５８】
本発明によってさらに包含されるのは、ＰＰＡＲα／γ／δによって仲介される哺乳類の疾患または状態を治療する方法であって、本発明の化合物を有効量だけ投与するステップを含む、方法である。
【００５９】
本発明によってさらに包含されるのは、哺乳類の血糖を低下させる方法であって、本発明の化合物を有効量だけ投与するステップを含む、方法である。
【００６０】
本発明によってさらに包含されるのは、高血糖症、異常脂質血症、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、高トリグリセリド血症、シンドロ-ムＸ、インスリン抵抗、心不全、糖尿病異常脂質血症、高脂血症、高コレステロ-ル血症、高血圧、肥満、アノレキシア・ブリミア、拒食症、循環器疾患およびインスリン抵抗が構成要素となる他の疾患からなる群から選択される、哺乳類の疾患または状態を治療する方法であって、請求項１〜１８の化合物を有効量だけ投与するステップを含む、方法である。
【００６１】
本発明によってさらに包含されるのは、哺乳類の真性糖尿病を治療および／または回避する方法であって、本発明の化合物を治療上効果的な量だけ該哺乳類に投与するステップを含む、方法である。
【００６２】
本発明によってさらに包含されるのは、哺乳類の循環器疾患を治療および／または回避する方法であって、本発明の化合物、該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物または立体異性体を治療上効果的な量だけ該哺乳類に投与するステップを含む、方法である。
【００６３】
本発明によってさらに包含されるのは、哺乳類のシンドロ-ムＸを治療および／または回避する方法であって、本発明の化合物、該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物または立体異性体を治療上効果的な量だけ該哺乳類に投与するステップを含む、方法である。
【００６４】
本発明によってさらに包含されるのは、高血糖症、異常脂質血症、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、高トリグリセリド血症、シンドロ-ムＸ、インスリン抵抗、心不全、糖尿病異常脂質血症、高脂血症、高コレステロ-ル血症、高血圧、肥満、アノレキシア・ブリミア、拒食症、循環器疾患およびインスリン抵抗が要因となる他の疾患からなる群から選択される、哺乳類の疾患または状態を治療および／または予防する方法であって、有効量の本発明の化合物および有効量の第２の処理薬を投与するステップを含み、前記第２の処理薬は、インスリン抵抗性改善薬、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチナイド、チアゾリジンジオン、α-グルコシダ-ゼ阻害剤、インスリン分泌促進物質、インスリン、抗高脂血症薬、血漿ＨＤＬを増加させる薬物、ＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スタチン、アクリルＣｏＡ：コレストロ-ル（ｃｈｏｌｅｓｔｒｏｌ）アシル基転移酵素阻害剤、抗肥満化合物、高コレステロ-ル症用薬、フィブラート、ビタミンおよびアスピリンからなる群から選択される、方法である。
【００６５】
本発明によってさらに包含されるのは、ＰＰＡＲによって調節される状態の治療のための薬物の製造のための、請求項１〜１８の化合物、該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物または立体異性体の使用である。
【００６６】
本発明を説明する際に用いられる用語は、他に明記無き限り、以下の意味を有する。
【００６７】
「アルキル」という用語は、他に明記無き限り、直線形あるいは分岐または飽和構成の指定数の炭素原子のアルキル基を指す。「アルキル」の実施例を挙げると、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチルおよびｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソペンチルなどがある（ただし、これらに限定されない）。上記のように定義されたアルキルは、上記の実施形態において説明したような指定数の置換基と必要に応じて置換してもよい。
【００６８】
「アルコキシ」という用語は、酸素橋を通じて付加された指示された数の炭素原子のアルキル基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ-ブトキシ、ペントキシ）を示す。上記にて定義されたようなアルコキシは、上記の実施形態において説明したような指定数の置換基と必要に応じて置換してもよい。
【００６９】
「シクロアルキル」という用語は、３〜１２の炭素原子の１つ以上の環を含む飽和または部分飽和炭素環（より典型的には３〜８の炭素原子）を指す。シクロアルキルの実施例を挙げると、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル、など（ただし、これらに限定されない）。上記にて定義したようなシクロアルキルはまた、トライサイクル（例えば、アダマンチル）も含み得る。上記にて定義したようなシクロアルキルは、上記の実施形態において説明したような指定数の置換基と必要に応じて置換してもよい。
【００７０】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨ-ドを示す。
【００７１】
「ハロアルキル」という用語は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、これは、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌおよびＩから選択された１つ以上のハロ原子と置換される。ハロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル、ＣＨ２ＣＦ３などがある。
【００７２】
「ハロアルキルオキシ」という用語は、酸素橋（例えばＯＣＦ３）を通じて付加されたＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基を表す。上記にて定義したような「ハロアルキルオキシ」は、上記の実施形態において説明したような指定数の置換基と必要に応じて置換してもよい。
【００７３】
「アリ-ル」という用語は、炭素環芳香環系（例えば、フェニル）、溶融多環芳香環系（例えば、ナフチルおよびアントラセニル）および炭素環非芳香環系に溶融した芳香環系（例えば、１、２、３、４-テトラヒドロナフチル）を含む。上記にて定義したような「アリ-ル」は、上記の実施形態において説明したような指定数の置換基と必要に応じて置換してもよい。
【００７４】
「アリ-ルオキシ」という用語は、酸素橋を通じて付加されたアリ-ル基（例えば、フェノキシ（-Ｏ-フェニル））を含む。上記にて定義したような「アリ-ルオキシ」は、上記の実施形態において説明したような指定数の置換基と必要に応じて置換してもよい。
【００７５】
「アシル」という用語は、「アルキルＣ（＝Ｏ）-」基を含む。好適なアシル基としては、アルキル基が低アルキル基（例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであるものがある。
【００７６】
本明細書中において用いられるような「ヘテロアリ-ル」基という用語は、少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、窒素、硫黄または酸素）を有する芳香環系であり、５〜１４の炭素原子の単環式、二環式または三環式芳香環を含む。このような芳香環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択された１つ以上のヘテロ原子を含む。上記にて定義したようなヘテロアリ-ルはまた、本明細書中定義したような別のヘテロアリ-ルと溶融したヘテロアリ-ル、ヘテロアリ-ルと溶融したアリ-ル、ヘテロシクリルと溶融したまたはアリ-ルを含む。「ヘテロアリ-ル」は、上記の実施形態において説明したような指定数の置換基と必要に応じて置換してもよい。ヘテロアリ-ルの例を挙げると、フラニル、チエニル（「チオフェニル」とも呼ばれる）、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソオキサゾリル（ｉｓｏｏｘａｚｏｌｙｌ）、オキサゾイル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、ピリミジニルおよびプリニル、シンノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル（またはベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリン、イソオキサゾリル、イソキノリン１、４ベンゾジオキサン、または２、３-ジヒドロベンゾフラニルなどがある（ただし、これらに限定されない）。
【００７７】
「ヘテロシクリル」という用語は、Ｏ、ＮまたはＳから選択された１つ以上のヘテロ原子を含む非芳香環を指し、Ｏ、ＮまたはＳから選択された１つ以上のヘテロ原子を含む５〜１４の炭素原子の単環式、二環式または三環式環を含む。上記にて定義したような「ヘテロシクリル」は、上記の実施形態において説明したような指定数の置換基と必要に応じて置換してもよい。ヘテロシクリルの例を挙げると、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、およびチオモルホリンがある（ただし、これらに限定されない）。
【００７８】
「カルボシクリル」（または炭素環）」という用語は、飽和または部分飽和炭素環を指す。カルボシクリルの例を挙げると、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどがある（ただし、これらに限定されない）。
【００７９】
本明細書中で用いられるような「アリ-ルアルキル」は、１〜６の炭素原子を有するアルキル基によって化合物に結合されたアリ-ル置換基である。上記にて定義したような「アリ-ルアルキル」は、上記の実施形態において説明したような指定数の置換基と必要に応じて置換してもよい。
【００８０】
本明細書中で用いられるような「アミノアルキル」は、上記にて定義したような塩基性アミノ基（ＮＨ２）およびアルキル基の両方を含む。
【００８１】
本明細書中で用いられるようなＲ６Ａ（または酸バイオイソステレス（ａｃｉｄ  ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅｓ））を挙げると、カルボキサミド、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、テトラゾ-ルまたは以下の部分がある（ただし、これらに限定されない）。
【化２２】
2007508382.tif 000035
カルボキサミド、スルホンアミド、アシルスルホンアミドおよびテトラゾ-ルは、ハロアルキル、アリ-ル、ヘテロアリ-ル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択された１つ以上の適切な置換基と必要に応じて置換してもよい。ヘテロアルキル、アリ-ル、ヘテロアリ-ルおよびアルキルを、Ｒ８について提供されたリストから選択された１つ以上の置換基と必要に応じて置換してもよい。Ｒ６Ａ（または酸バイオイソステレス（ａｃｉｄ  ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅｓ））の例を挙げると、ヒドロキサム酸、アシルシアナミド、テトラゾ-ル、スルフィニラゾ-ル（ｓｕｌｆｉｎｙｌａｚｏｌｅ）、スルホニラゾ-ル（ｓｕｌｆｏｎｙｌａｚｏｌｅ）、３-ヒドロキシイソキサゾ-ル、ヒドロキシチアジアゾ-ル、スルホン酸およびアシルスルホンアミドがある（ただし、これらに限定されない）。
【００８２】
「活性成分」という用語は、総称的に式Ｉによって既述された化合物ならびにこのような化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグを意味する。
【００８３】
「薬学的に受容可能な」という用語は、キャリア、希釈剤、賦形剤および塩が当該組成のその他の成分と適合しなければならず、かつ、その受容者にとって有害ではなければならないことを意味する。本発明の薬物組成は、周知かつ容易に入手可能な成分を用いた当業界において公知の手順によって作製される。
【００８４】
「回避」とは、本明細書中に記載の疾患状態のうちのいずれかを受容者が被るかまたは発展させる可能性を低減させることを指す。
【００８５】
「治療」とは、疾患または状態を仲介し、そのさらなる進行を回避または軽減するか、または、当該疾患または状態と関連する症状を改善することを指す。
【００８６】
「薬学的に効果的な量」とは、本発明の化合物またはその塩、溶媒和物、水和物またはそのプロドラッグの量であって、組織、系または哺乳類の生物的または医学的反応を引き出す量を意味する。このような量は、疾患または状態の発展が予想される患者に対して予防的に投与することができる。このような量を患者に対して予防的に投与すると、仲介された状態の深刻度を回避または軽減するのにも効果的である。このような量は、ＰＰＡＲレセプタ（例えば、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ、ＰＰＡＲδまたはＰＰＡＲγ／δレセプタ）を調節して、疾患または状態を仲介するのに充分な量を含むことを意図する。ＰＰＡＲレセプタによって仲介される状態を挙げると、例えば、真性糖尿病、循環器疾患、シンドロ-ムＸ、肥満および消化器疾患がある。ＰＰＡＲレセプタの調節と関連するさらなる状態を挙げると、炎症関連状態（例えば、ＩＢＤ（炎症性大腸炎）、関節リウマチ、乾癬、アルツハイマ-病、Ｃｈｒｏｈｎ病および虚血再かん流傷害（ｉｓｃｈｅｍｉａ  ｒｅｐｒｏｆｕｓｉｏｎ  ｉｎｊｕｒｙ）（脳卒中および心筋梗塞（ｍｉｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ））がある。
【００８７】
「哺乳類」とは、分類学的クラスの哺乳類の一員である個々の動物である。このクラスの哺乳類を挙げると、ヒト、サル、チンパンジ-、ゴリラ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、イヌ、ネコ、マウス、ネズミなどがある。
【００８８】
ヒトへの投与が最も好適である。本発明の化合物および組成が投与されるヒトとは、医学的診療行為が無いと血中ブドウ糖レベルの管理が適切に行えず、かつ、ヒトの血中に内因性インスリンが存在している疾患または状態を持つヒトである。非インスリン依存真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）とは、通常よりも高いレベルにおいても血中のインスリンの存在が見られ、組織においてインスリン作用に対する抵抗が有るかまたは感受性に欠ける慢性疾患または状態である。
【００８９】
当業者であれば、本発明の化合物中に立体中心が存在することを認識する。そのため、本発明は、本発明によって請求される化合物（ラセミ化合物および光学活性異性体を含む）の全ての有り得る立体異性体および幾何異性体を含む。
【００９０】
本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心を含み、異なる光学活性形態において存在する。本発明の化合物が１つのキラル中心を含む場合、当該化合物は２つの鏡像異性形態中に存在し、本発明は、光学異性体ｓおよび光学異性体の混合物（例えば、ラセミ混合物）の両方を含む。最終生成物、中間体または出発物質の分解能は、当業界で公知の任意の適切な方法（例えば、結晶化によって分離され得るジアステレオ異性体塩の形成による方法；結晶化によって分離され得るジアステレオ異性体誘導体または錯体の形成、およびガス液体または液体クロマトグラフィ-；１つの光学異性体と、光学異性体特異試薬（例えば、酵素的エステル化）との選択反応；およびキラルな環境（例えば、キラル支持上の（例えば結合不斉リガンドとのまたはキラル溶媒の存在下のシリカ）におけるガス液体または液体クロマトグラフィ-）によって影響を受け得る。Ｓｔｅｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ（Ｍｃｇｒａｗ  Ｈｉｌｌ、１９６２）およびＴａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  （Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ）も参照されたい。上述した分離手順のうち１つを用いて所望の光学異性体を別の化学物質に変換する際、所望の鏡像異性形態を遊離させるさせるためのさらなるステップが必要となることが理解される。あるいは、光学活性試薬、基板、触媒または溶媒を用いた不斉合成によって、あるいは、不斉転換によって１つの光学異性体を他のものに転換することによって、特定の光学異性体を合成してもよい。
【００９１】
本発明の化合物が１つより多くの不斉置換基を有する場合、本発明の化合物は、ジアステレオ異性体形態中に存在し得る。ジアステレオ異性体対は、当業者にとって公知の方法（例えばクロマトグラフィ-または結晶化）によって分離させられ得、各対内の個々の光学異性体は、上述したように分離され得る。本発明は、式Ｉの化合物の各ジアステレオ異性体およびその混合物を含む。
【００９２】
特定の本発明の化合物は、分離され得る異なる安定した立体配座形態中に存在し得る。非対称単結合周囲の回転の制限に起因するねじり歪（例えば、立体障害または環ひずみに起因するもの）は、異なる配座異性体の分離を許容し得る。本発明は、式Ｉの化合物の各立体配座異性体およびその混合物を含む。
【００９３】
特定の本発明の化合物は両性イオン形態中に存在し得、本発明は、式Ｉの化合物の各両性イオン形態およびその混合物を含む。
【００９４】
特定の本発明の化合物およびその塩は、１つより多い結晶形態中に存在し得る。式Ｉの化合物の多形体は、本発明の一部を形成し、異なる状態（例えば、再結晶化のための異なる溶媒または異なる溶媒混合物の使用；異なる温度での結晶化；および結晶化時の超急速冷却から超緩徐冷却にわたる冷却の様々なモ-ド）下で、式Ｉの化合物の結晶化によって作製され得る。多形体はまた、式Ｉの化合物の加熱または溶融を行った後、漸進冷却または急速冷却を行うことにより、得られ得る。多形体の存在は、固体プロ-ブＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、示差走査熱量測定、粉末Ｘ線回折、または他の利用可能な技術によって判定され得る。
【００９５】
特定の本発明の化合物およびその塩は、１つより多い結晶形態（これは、各結晶形態およびその混合物を含む）中に存在し得る。
【００９６】
特定の本発明の化合物およびその塩は、溶媒和物の形態（例えば、水和物）中にも存在し得、よって、本発明は、各溶媒和物およびその混合物を含む。
【００９７】
「薬学的に受容可能な塩」とは、哺乳類に対して実質的に非毒性式Ｉの化合物の塩を指す。典型的な薬学的に受容可能な塩を挙げると、本発明の化合物と、無機物、有機酸（有機塩基または無機塩基）との反応によって作製された塩がある。このような塩は、塩基付加塩としてそれぞれ公知である。当該塩全体が薬学的に受容可能であり、かつ、当該対イオンが当該塩全体に対して望ましくない品質を貢献しなければ、本発明の任意の塩の一部を形成する特定の対イオンは重要な本質ではないことが認識されるべきである。
【００９８】
その酸性部分により、本発明の化合物は、薬学的に受容可能な塩基を有する塩を形成する。塩基付加塩の数例を挙げると、金属塩（例えば、アルミニウム）、アルカリ金属塩（例えば、リチウム、ナトリウムまたはカリウム）、およびアルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、または置換アンモニウム塩）がある。置換アンモニウム塩の例を挙げると、例えば、低アルキル基アミン（例えば、トリメチルアミンおよびトリエチルアミン）、ヒドロキシルアルキルアミン（例えば、２-ヒドロキシルエチルアミン、ビス-（２-ヒドロキシルエチル）-アミンまたはトリ-（２-ヒドロキシルエチル）-アミン）、シクロアルキルアミン（例えば、ビシクロヘキシルアミンまたはジベンジルピペリジン、Ｎ-ベンジルベータ-フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ、Ｎ’-ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ-ピペラジンメチルグルカミン）、ピリジン型の塩基（例えば、ピリジン、コリジン、キニ-ネまたはキノリン）、および塩基性アミノ酸の塩（例えば、リジンおよびアルギニン）がある。
【００９９】
無機塩基の例を挙げると、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどがある（ただし、これらに限定されない）。
【０１００】
本発明の化合物は、塩基性基と置換され、薬学的に受容可能な酸を有する塩として存在し得る。本発明は、このような塩を含む。このような塩の例を挙げると、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、アセテ-ト、クエン酸塩、フマル酸、酒石酸塩［例えば、（＋）-酒石酸塩、（）酒石酸塩またはラセミ混合物を含むその混合物］、コハク酸塩、安息香酸塩およびアミノ酸（例えば、グルタミン酸）を有する塩がある。これらの塩は、当業者にとって公知の方法によって作製され得る。
【０１０１】
特定の本発明の化合物およびその塩はまた、溶媒和物（例えば、水和物）の形態中に存在し得るため、本発明は、各溶媒和物およびその混合物を含む。
【０１０２】
本発明の化合物は、ＰＰＡＲとの結合および活性化を行い、ブドウ糖、インスリン、トリグリセリド、脂肪酸および／またはコレステロ-ルのうち１つ以上を低下させるため、高血糖症、異常脂質血症および詳細にはＩＩ型糖尿病ならびに他の疾患（例えば、シンドロ-ムＸ、Ｉ型糖尿病、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗、糖尿病異常脂質血症、高脂血症、高コレステロ-ル血症、心不全、凝結異常、高血圧、および循環器疾患（特に動脈硬化）の治療および／または回避に有用である。さらに、これらの化合物は、疾患（例えば、肥満、アノレキシア・ブリミアおよび拒食症）に罹患している対象者の食欲および食物摂取の規制に有用であると示される。
【０１０３】
また、本発明の化合物および組成は、インスリン感受性における治療急性疾患または一過性疾患（これは、手術、外傷、心筋梗塞など後に発生することがある）においても有用である。本発明の化合物および組成は、中性脂肪レベルの低下にも有用である。トリグリセリドレベルが上昇すると、当該上昇が遺伝子的素因または高脂肪食事に起因するものであれ、心臓疾患、脳卒中、ならびに循環系の疾患および疾患の進行の危険因子となる。通常のスキルを持つ医師であれば、本発明の化合物および組成の投与によって恩恵を受けるヒトを識別する方法を知る。
【０１０４】
本発明は、ヒトまたはヒト以外の哺乳類における高血糖症の治療および／または予防の方法をさらに提供する。この方法は、式Ｉの化合物の効果的な非毒性量またはその互変異性型および／またはその薬学的に受容可能な塩および／またはその薬学的に受容可能な溶媒和物を、それを必要とする高血糖のヒトまたはヒト以外の哺乳類に投与するステップを含む。
【０１０５】
本発明の化合物は、シンドロ-ムＸ、真性糖尿病および関連する内分泌腺疾患および心臓血管疾患およびヒトまたはヒト以外の動物の疾患の回避または治療の治療剤として有用である。
【０１０６】
本発明はまた、ＰＰＡＲγまたはＰＰＡＲδによって個別にまたは組み合わせで仲介される状態を治療するための薬物の製造のための上述したような式Ｉの化合物の使用に関する。
【０１０７】
治療上効果的な量の本発明の化合物は、シンドロ-ムＸ、糖尿病の治療、肥満治療、トリグリセリド（ｔｒｙｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）レベルの低下、高密度リポタンパク質の血漿レベル上昇、動脈硬化進行リスクの治療、回避または低減、および哺乳類（特にヒト）中の初回または後続アテロ-ム性疾患事例のリスクの回避または低減に有用な薬物の作製に使用可能である。一般的に、治療上効果的な量の式Ｉの本発明の化合物は典型的には、血中グルコ-スレベル（より詳細には患者のＨｂＡ１ｃ）をおよそ０．７％を低減させ、より典型的には、患者の中性脂肪レベルをおよそ２０％以上を低減させ、患者中の血清ＨＤＬレベルを増加させる。好適には、ＨＤＬレベルをおよそ３０％以上増加させることができる。
【０１０８】
さらに、効果な量の本発明の化合物と、抗高脂血症薬、血漿ＨＤＬを増加させる薬物、高コレステロ-ル症用薬、フィブラート、ビタミン、アスピリン、インスリン分泌促進物質、インスリンなどから選択された治療上効果的な量の１つ以上の活性物質とを共に用いて、上記治療に有用な薬物を作製することができる。
【０１０９】
有利なことに、本発明の化合物またはその塩を含む組成は、用量単位形で提供され得、好適には約１〜約５００ｍｇを含む各用量単位で提供され得る。ことが理解される。投与されるべき化合物または本発明の化合物の量は、医師によって関連状況全てを鑑みて決定される。
【０１１０】
シンドロ-ムＸは、糖尿病前インスリン抵抗シンドロ-ムおよびその結果発生する合併症、インスリン抵抗、非インスリン依存糖尿病、異常脂質血症、高血糖症肥満、凝固障害、高血圧および糖尿病と関連する他の合併症を含む。本明細書中に記載の方法および治療は、上記を含み、以下のうち任意の１つまたは任意の組み合わせの治療および／または予防を包含する：糖尿病前インスリン抵抗シンドロ-ム、その結果発生する合併症、インスリン抵抗、ＩＩ型または非インスリン依存糖尿病、異常脂質血症、高血糖症、肥満および糖尿病（循環器疾患（特に動脈硬化）を含む）と関連付けられた合併症。
【０１１１】
上記組成は、本明細書中で詳述した一般的様態と同一の様態で調法および投与される。本発明の化合物は、所望の目標とする療法に応じて、単独または１つ以上のさらなる活性物質と組み合わせて効果的に使用され得る。併用療法は、本発明の化合物および１つ以上のさらなる活性物質を含む単一薬物用量組成の投与と、本発明の化合物および各活性物質のその独自の別個の薬物用量の投与とを含む。例えば、本発明の化合物またはその塩（ｏｒ  ｔｈｅｒｅｏｆ）およびインスリン分泌促進物質（例えば、ビグアニド、メグリチナイド、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、インスリンまたはα-グルコシド-ス阻害剤）は、単一経口用量組成（例えば、錠剤またはカプセル、または別個の経口用量で投与される各薬剤）と共に患者に投与することができる。別個の用量が用いられると、本発明の化合物および１つ以上のさらなる活性物質は、実質的に同時に（すなわち一斉に）または別個に時差をつけて（すなわち順次に）投与可能であり、併用療法は、これらの投薬計画全てを含むものとして理解される。
【０１１２】
動脈硬化の治療または回避の組み合わせの一例は、本発明の化合物またはその塩と、第２の活性治療薬（例えば、抗高脂血症薬、血漿ＨＤＬを増加させる薬物、高コレステロ-ル症用薬、フィブラート、ビタミン、アスピリン）のうち１つ以上との組み合わせ投与を含み得る。上記したように、本発明の化合物は、１つより多いさらなる活性物質と組み合わせて投与可能である。
【０１１３】
併用療法の別の例は、糖尿病および関連疾患の治療において見られ得、本発明の化合物またはその塩は、第２の活性治療剤（例えば、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチナイド、チアゾリジンジオン、α-グルコシダ-ゼ阻害剤、他のインスリン分泌促進物質、インスリンならびに動脈硬化治療のための上記の活性物質）と組み合わせて効果的に使用可能である。
【０１１４】
第２の治療薬の例を挙げると、インスリン抵抗性改善薬、ＰＰＡＲγアゴニスト、グリタゾン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ-５５５、ＢＲＬ４９６５３、ビグアニド、メトホルミン、フェンホルミン、インスリン、インスリンミネティックス、スルホニル尿素（ｓｕｆｏｎｙｌｕｒｅａ）、トルブタミド、グリピジド、アルファ-グルコシダ-ゼ阻害剤、アカルボ-ス、コレステロ-ル降下薬、ＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フラバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、他のスタチン、セクエストラート（ｓｅｑｕｅｓｔｒａｔｅ）、コレスチラミン、コレスチポ-ル、架橋デキストラン、ニコチニルアルコ-ル、ニコチン酸のジアルキルアミノアルキル誘導体：ニコチン酸塩、ＰＰＡＲαアゴニスト、フェノフィブリン酸誘導体、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベンザフィブラート、コレステロ-ル吸収の阻害剤、ベ-タシトステロ-ル、アクリルＣｏＡ：コレステロ-ルアシル基転移酵素阻害剤、メリナミド、プロブコ-ル、ＰＰＡＲδアゴニスト、抗肥満化合物、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチルアミン（ｐｈｅｎｔｉｒａｍｉｎｅ）、スルビットラミン（ｓｕｌｂｉｔｒａｍｉｎｅ）、オ-リスタット、神経ペプチドＹ５阻害剤、β３アドレナリン作動レセプタアゴニスト、および回腸胆汁酸トランスポ-タ阻害剤がある。
【０１１５】
本発明の化合物および薬学的に受容可能な塩、溶媒和物およびその水和物は、貴重な薬理特性を有し、治療上効果的な量の本発明の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩、そのエステルまたはそのプロドラッグを含む薬物組成と、１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤との組み合わせとにおいて使用可能である。賦形剤は、不活性物質（例えば、キャリア、希釈剤、溶加剤、着香料、甘味料、潤滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、湿潤剤、結合剤、崩壊剤、封入材料および他の従来のアジュバント（ただし、これらに限定されない））である。適切な賦形剤は、選択された投与経路に依存する。薬物組成は典型的には、約１〜約９９重量パ-セントの本発明の化合物である活性成分を含む。
【０１１６】
好適には、薬物調法は、単位用量形態に基づく。「単位用量形態」とは、ヒト対象者または他の哺乳類への投与に適した単位用量を含む物理的に別個の単位である。例えば、単位用量形態は、単一カプセルまたは単一錠剤、あるいは多数のカプセルまたは多数の錠剤であり得る。「単位用量」は、所定の数量の本発明の活性化合物であり、１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤と共に所望の治療効果が得られるように計算される。単位用量中の活性成分の数量は、特定の関連治療に従って、約０．１〜約１０００ミリグラム以上の範囲内で変更または調節され得る。
【０１１７】
本発明の化合物を用いた用量投薬計画は、医学または獣医の当業者によって、様々な要素（例えば、種、年齢、体重、性別、受容者の医学的状態、治療対象者の状態の深刻度、投与経路、受容者の代謝および排出機能レベル、用いられる投薬形態、用いられる特定の化合物およびその塩（ただし、これらに限定されない））を考慮して選択される。
【０１１８】
好適には、本発明の化合物は、毎回の１日量によって投与されてもよいし、あるいは、１日当たりの投与量を２、３以上に分割してもよい。送達が経皮的に行われる場合、投与は連続的に行われる。
【０１１９】
本発明の薬物組成の適切な投与経路を挙げると、例えば、経口、点眼、直腸、経粘膜または腸内投与；非経口送達（ボ-ラスまたは注入）（例えば、筋肉内、皮下、髄内注射、ならびに鞘内、直接心室内、静脈内、腹腔内、経鼻、または眼内注射）がある。本発明の化合物はまた、目標薬送達系（例えば、内皮細胞特異抗体でコ-トされたリポソ-ム）中で投与してもよい。
【０１２０】
経口投与の場合、本発明の化合物は、活性化合物と、当業界において周知の薬学的に受容可能なキャリアとを組み合わせることにより、容易に調法可能である。このようなキャリアにより、本発明の化合物を、治療対象患者による経口摂取用に、錠剤、丸薬、粉末、小袋、顆粒、糖衣錠、カプセル、液体、エリキシル剤、チンキ剤、ゲル、乳剤、シロップ、スラリ-、懸濁液などを調法することができる。経口用の薬物作製は、活性化合物を固体賦形剤と組み合わせ、得られた混合物を必要に応じて粉末状にし、所望であれば適切な助剤を付加した後この顆粒混合物を処理して、錠剤または糖衣錠コアを得ることにより、得ることができる。
【０１２１】
錠剤またはカプセルの形態で経口投与を行う場合、活性成分を以下の成分と組み合わせても良い：経口、非毒性、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、乳糖、でんぷん、蔗糖、ブドウ糖、メチルセルロ-ス、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニト-ル、ソルビト-ルなど（ただし、これらに限定されない））と、必要に応じて崩壊剤（例えば、架橋ポリビニルピロリドン、トウモロコシ、でんぷん、メチルセルロ-ス、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸（ただし、これらに限定されない））またはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）と、必要に応じて結合剤（例えば、ゼラチン、アカシア、天然糖、ベ-タ乳糖、コ-ンシロップ、天然ゴムおよび合成ゴム、アカシア、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロ-ス、ポリエチレングリコ-ル、ワックスなど（ただし、これらに限定されない））と、必要に応じて潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸：オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、タルク、など（ただし、これらに限定されない））。用量単位形がカプセルである場合、当該用量単位形は、上記種類の材料に加えて、液体キャリア（例えば、脂肪油）を含んでもよい。
【０１２２】
固体形態を挙げると、粉末、錠剤およびカプセルがある。固体キャリアは、１つ以上の物質であり得、着香料、潤滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤および封入材料としても機能し得る。
【０１２３】
粉末の場合、当該キャリアは、細粒固体であり、細粒活性成分を持つ混和材である。錠剤の場合、活性成分は、必要な結合特性を適切な比率で有するキャリアと混合させ、所望のの形状およびサイズに小型化される。
【０１２４】
他にも様々な材料が用量単位の物理的形態のコ-ティングまたは改変物として存在し得る。例えば、錠剤をセラック、糖またはその両方でコ-ティングしてもよい。シロップまたはエリキシル剤は、当該活性成分に加えて、甘味剤としての蔗糖、防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、染料および香味料（例えば、サクランボ味またはオレンジ味）を含んでもよい。
【０１２５】
無菌液体を挙げると、懸濁液、乳剤、シロップおよびエリキシル剤がある。活性成分は、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、無菌水、無菌有機溶媒、または無菌水および無菌有機溶媒双方の混合物）中に溶解、または懸濁させることができる。
【０１２６】
また、活性成分は、適切な有機溶媒（例えば、水溶性プロピレングリコ-ル）中に溶解させることもできる。細粒活性成分を水溶性でんぷんまたはナトリウムカルボキシメチルセルロ-ス溶液あるいは適切な油中に分散させることにより、他の組成も作製可能である。
【０１２７】
糖衣錠コアには、適切なコ-ティングを設ける。この目的のため、高濃度糖溶液が用いられ得、そのような溶液は、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポ-ルゲル、ポリエチレングリコ-ル、および／または二酸化チタン、ラッカ-溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を必要に応じて含んでもよい。活性化合物投与量の異なる組み合わせの識別または特徴付けのため、錠剤または糖衣錠コ-ティングに染料または顔料を付加してもよい。
【０１２８】
経口的に利用可能な薬物調製を挙げると、ゼラチン製の押し込み式カプセルおよびゼラチン製の可撓性密封カプセルならびに可塑剤（例えば、グリセロ-ルまたはソルビト-ル）がある。押し込み式カプセルは、混和材中の活性成分と共に以下を含んでもよい：溶加剤（例えば、乳糖）、結合剤（例えば、でんぷん）および／または潤滑剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）、必要に応じて安定剤。可撓性のカプセル中において、活性化合物を適切な液体（例えば、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコ-ル）中に溶解または懸濁させてもよい。
【０１２９】
経口投与用の調法は全て、このような投与に適した用量であるべきである。経口投与用に特に適切な組成としては、単位用量形態（例えば、錠剤およびカプセル）がある。
【０１３０】
非経口（ｐａｒｅｎｔａｌ）投与の場合、本発明の化合物またはその塩は、無菌水溶性または有機媒体と組み合わせて、注射用溶液または懸濁液と組み合わせることができる。注射用の調法は、単位用量形態（例えば、アンポラ-または多回投与容器）に防腐剤を付加した様態で存在し得る。組成は、油性ビヒクルまたは水溶性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳剤のような形態をとり得、調法剤（例えば、懸濁剤、安定剤および／または分散剤）を含み得る。注射用用途に適した薬物形態を挙げると、無菌注射用溶液または分散物の即時調製のための無菌水溶性溶液または分散粉末および無菌粉末がある。全ての場合において、その形態は、無菌でありかつ各注射可能性が得られる範囲内の流体でなければならない。その形態は、製造および保存下において安定し、かつ、いかなる汚損に対しても保存されなければならない。キャリアは、以下のようなものを含む溶媒または分散媒であればよい：例えば水（好適には、生理学的に適合する緩衝液（例えば、ハンクス溶液、リンガ-溶液、または生理食塩水緩衝液）、エタノ-ル、ポリオ-ル（例えば、グリセロ-ル、プロピレングリコ-ルおよび液体ポリエチレングリコ-ル）、プロピレングリコ-ルおよび液体ポリエチレングリコ-ル）、適切なその混合物、および植物性油脂がある。通常の保存および利用状態下において、これらの調製物は、微生物成長を回避するための防腐剤を含む。
【０１３１】
次に、このようにして作製された注射用溶液の投与を、静脈内、腹腔内、皮下的または筋肉内で行うが、ヒトの場合筋肉内投与が好適である。
【０１３２】
経粘膜的投与の場合、浸透対象障壁に適した浸透剤を調法時に用いる。このような浸透剤は、当業界において一般的に公知である。活性化合物の投与は、経鼻（例えば、液滴または噴霧）によって行うことも可能である。
【０１３３】
口腔投与の場合、組成物は、従来の方法で調法された錠剤またはトロ-チ剤の形態をとってもよい。
【０１３４】
吸入投与の場合、本発明による利用のための化合物をの送達を簡便に加圧パックまたはネブライザ-からの乾燥粉末吸入器またはエアゾ-ルスプレ-の形態で行われる。その場合、適切なスプレ-用高圧ガス（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、炭酸ガスまたは他の適切なガス）が用いられる。加圧エアロゾルの場合、定量送達のためのバルブを設けることにより、用量単位が決定され得る。吸入器またはインサフレ-タ（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）用のゼラチン製カプセルおよびゼラチン製カ-トリッジは、当該化合物の粉末混合物および適切な粉末ベ-ス（例えば、乳糖またはでんぷん）を含んで調法され得る。
【０１３５】
本発明の薬物組成は、公知の方法（例えば、従来の混合、溶解、粒状化、糖衣錠作製、微粒子状化、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥プロセス）によって製造可能である。
【０１３６】
本発明の組成を作製する際、その活性成分は通常、キャリアと混合されるか、キャリアで希釈されるか、または、キャリア（これは、カプセル、小袋、紙または他の容器の形態であり得る）中に封入される。キャリアが希釈剤として機能する場合、当該キャリアは、固体、凍結乾燥固体またはペ-スト、半固体、またはビヒクルとして機能する液体材料、あるいは、錠剤、丸薬、粉末、トロ-チ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳剤、溶液、シロップ、エアロゾル（固体または液体媒体中としてのもの）の形態、あるいは、例えば１０重量パ-セントまでの活性化合物を含む軟膏であり得る。本発明の化合物は好適には、投与前に調法される。
【０１３７】
結合および共トランスフェクションについての調査
【０１３８】
ＰＰＡＲγレセプタ、ＰＰＡＲαレセプタおよびＰＰＡＲδレセプタの調節における化合物のインビトロ効力を、以下に詳述する手順によって決定する。ＤＮＡ依存結合（ＡＢＣＤ結合）を、ＰＰＡＲレセプタによるシンチレ-ション近接アッセイ（ＳＰＡ）技術を用いて実施する。トリチウムでラベル付けされたＰＰＡＲαアゴニストおよびＰＰＡＲγアゴニストを、本発明の化合物の変位曲線およびＩＣ５０値を生成するための放射性リガンドとして用いる。共トランスフェクションアッセイは、ＣＶ-１細胞中で実施する。レポ-タプラスミドは、アシルＣｏＡオキシダ-ゼ（ＡＯＸ）ＰＰＲＥおよびルシフェラ-ゼレポ-タｃＤＮＡ上流のＴＫプロモ-タを含む。適切なＰＰＡＲおよびＲＸＲαが、ＣＭＶプロモ-タを含むプラスミドを用いて構成的に発現される。ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲβの場合、ＣＶ-１細胞中の内因性ＰＰＡＲγによる干渉が問題となっている。よって、このような干渉を除去するため、ＧＡＬ４キメラ系を用いる。このＧＡＬ４キメラ系中では、トランスフェクトＰＰＡＲのＤＮＡ結合ドメインがＧＡＬ４のそれと置換され、ＧＡＬ４応答エレメントをＡＯＸ  ＰＰＲＥの代わりに用いる。本発明の化合物のレセプタ活性化をＰＰＡＲαアゴニスト基準分子およびＰＰＡＲγアゴニスト基準分子と相対して決定して、有効性（パ-セント）を得る。濃度応答曲線に適合したコンピュ-タにより、ＥＣ５０値を決定する。典型的な濃度決定範囲は、１ｎＭ〜１０μＭである。ＰＰＡＲ以外のレセプタについての結合または共トランスフェクションの調査については、その特定のレセプタについて、適切なリガンド、レセプタ、レポ-タ構成物などを用いて類似のアッセイを実施する。いくつかの場合において、単一の高濃度アゴニスト（１０μＭ）を用いた。
【０１３９】
これらの調査を行って、様々な核転写ファクタ-（特にｈｕＰＰＡＲα（「ｈｕ」は「ヒト」を示す）、ｈｕＰＰＡＲγおよびｈｕＰＰＡＲδ）に対する本発明の化合物の結合および／または活性化能力を評価する。これらの調査により、本発明の化合物の有効性および選択性に関するインビトロデ-タが得られる。さらに、本発明の化合物についての結合デ-タおよび共トランスフェクションデ-タを、ｈｕＰＰＡＲαまたはｈｕＰＰＡＲγのいずれかの上で機能する基準化合物に関する対応デ-タと比較する。
【０１４０】
結合における濃度の典型的な範囲は、１ｎＭ〜１０μＭである。ＰＰＡＲα（ＩＣ５０α）およびＰＰＡＲγ（ＩＣ５０γ）の５０％の最大活性化を有効にするために必要な試験化合物の濃度を決定する。一般的に、本発明の化合物は、ＰＰＡＲアルファ、ガンマまたはデルタについて、約１ｎＭ〜約１０００ｎＭのＩＣ５０またはＥＣ５０を有する。
【０１４１】
ＨｕａｐｏＡＩトランスジェニックマウス中のトリグリセリドおよびコレステロ-ルレベルの評価
【０１４２】
年齢が５周〜６週のヒトａｐｏＡＩに対してトランスジェニックのマウス［Ｃ５７Ｂｌ／６-ｔｇｎ（ａｐｏａ１）１ｒｕｂ、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥ］を、ケ-ジ（１０”ｘ２０”ｘ８”、アスペンチップを埋設）１つに５匹ずつ収容する。ケ-ジには、食物（Ｐｕｒｉｎａ５００１）および水を備え、常時摂取可能とする。２週間の順応期間の後、個々の動物を耳切りによって認識し、重み付けされ、体重別にグル-プ分けされる。翌朝から、毎日、２０ゲ-ジで１.5”曲線状使い捨て給餌針を用いた強制経口投与を７日間マウスに行う。治療は、試験化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）、実薬対照薬（フェノフィブラート、１００ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル［１％カルボキシメチルセルロ-ス（ｗ／ｖ）／０．２５％Ｔｗｅｅｎ８０（ｗ／ｖ）；０．２ｍｌ／マウス］である。７日目に終了する前に、マウスの体重測定および投与を行う。投与の３時間後、イソフルレン（２〜４％）の吸入によって動物を麻酔し、心臓穿刺（０．７-１．０ｍｌ）を通じて血液を入手する。全ての血液を血清分離器チュ-ブ（バキュテイナ-ＳＳＴ）に移動させ、氷冷し、血塊させる。４℃での遠心分離の後に血清を得て、冷凍し、その後、インライン検出システムに連結された高速タンパク質液体クロマトグラフィ-（ＦＰＬＣ）を用いて、トリグリセリド、総コレステロ-ル、化合物レベルおよび血清リポタンパク質プロファイルの分析を行う。頸椎脱臼によって死亡させた後、肝臓脂肪体、心臓脂肪体および精巣上体脂肪体を切除および重量測定する。
【０１４３】
ビヒクルが投与された動物の平均トリグリセリド値は約６０〜８０ｍｇ／ｄｌであり、これは、実薬対照フェノフィブラート（平均低減３７％の３３〜５８ｍｇ／ｄｌ）によって低減している。ビヒクルが投与された動物の平均総血清コレステロ-ル値は約１４０〜１８０ｍｇ／ｄｌであり、これは、フェノフィブラート（平均上昇４１％の約１９０〜２８０ｍｇ／ｄｌ）によって増加している。ＦＰＬＣ分析を行うと、ビヒクル治療されたｈｕ  ａｐｏＡＩトランスジェニックマウスからプ-ルされた血清は、４７ｖ-ｓｅｃ〜６２ｖ-ｓｅｃの範囲の高密度リポタンパク質コレステロ-ル（ＨＤＬｃ）ピ-ク面積を有する。フェノフィブラートは、ＨＤＬｃ量を増加させる（平均パ-セント増加４８％の６８〜９６ｖ-ｓｅｃ）。パ-セントで評価した試験化合物は、曲線下の面積を増加させる。上記方法または実質的に同様の方法を用いて、代表的な本発明の化合物を試験する。
【０１４４】
ｄｂ／ｄｂマウス中のブドウ糖レベルの評価
【０１４５】
年齢が５週のオスの糖尿病の（ｄｂ／ｄｂ）マウス［Ｃ５７ＢｌＫｓ／ｊ-ｍ＋／＋Ｌｅｐｒ（ｄｂ）、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥ］またはリ-ン（ｌｅａｎ）同腹子（ｄｂ＋）を各ケ-ジ（１０”ｘ２０”ｘ８”、アスペンチップ埋設）に６匹ずつ収容する。ケ-ジには、食物（Ｐｕｒｉｎａ５０１５）および水を備え、常時摂取可能とする。２週間の順応期間の後、個々の動物を耳切りによって認識し、重み付けされ、尾静脈を介して出血させ、初期ブドウ糖レベルを決定する。各マウスをタオルに包み、外科用メスで尾先端を切断し、当該尾から血液を搾取して、ベンチ端部上でバランスをとったヘパリン化キャピラリチュ-ブチュ-ブ中に導入することにより、解放された動物から血液を収拾する（１００μｌ）。サンプルをゲル分離器（ＶＷＲ）を有するヘパリン化マイクロテイナ-中に注入し、氷上で保持する。４℃での遠心分離後血漿を入手し、その後すぐにブドウ糖を測定する。実験終了まで残留血漿を凍結し、全サンプル中でブドウ糖およびトリグリセリドをアッセイする。初期ブドウ糖レベルおよび体重別に動物をグル-プ分けする。翌朝から、毎日、２０ゲ-ジで１．５”曲線状使い捨て給餌針を用いた強制経口投与を７日間マウスに行う。治療は、試験化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）、実薬対照薬（３０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル［１％カルボキシメチルセルロ-ス（ｗ／ｖ）／０．２５％Ｔｗｅｅｎ８０（ｗ／ｖ）；０．３ｍｌ／マウス］である。７日目に、マウスを体重測定し、投与後約３時間出血させる（尾静脈）。第７回の投与量（すなわち、８日目）後２４時間経過後、動物を再度出血させる（尾静脈）。０日目、７日目および８日目において意識の有る動物から得たサンプルをブドウ糖についてアッセイする。２４時間出血させた後、動物を体重測定し、最終投与する。８日目の投与から３時間後、イソフルレン吸入によって動物を麻酔し、心臓穿刺を介して血液を得る（０．５〜０．７ｍｌ）。全ての血液を血清分離器チュ-ブに移動させ、氷冷し、血塊させる。４℃での遠心分離の後に血清を得て、冷凍し、その後、化合物レベルについて分析を行う。頸椎脱臼によって死亡させた後、肝臓脂肪体、心臓脂肪体および精巣上体脂肪体を切除および重量測定する。
【０１４６】
ビヒクルが投与された動物の平均トリグリセリド値は約１７０〜２３０ｍｇ／ｄｌであり、これは、実薬対照ＰＰＡＲγ（平均低減５０％の約７０〜１２０ｍｇ／ｄｌ）によって低減している。オスのｄｂ／ｄｂマウスは、高血糖性（７日目の治療における平均ブドウ糖は約６８０〜７３０ｍｇ／ｄｌ）であり、一方、リ-ン（ｌｅａｎ）動物の平均ブドウ糖レベルは約１９０〜２３０ｍｇ／ｄｌである。実薬対照薬による治療により、ブドウ糖が顕著に低下する（５６％の正規化への平均低減による約３５０〜５５０ｍｇ／ｄｌ）。
【０１４７】
市販試薬（Ｓｉｇｍａ＃３１５-５００）を用いた比色分析により、ブドウ糖を測定する。製造業者によれば、以下の公開物から手順を変更する（ＭｃＧｏｗａｎら、Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｍ、２０：４７０〜５（１９７４）およびＫｅｓｔｏｎ，Ａ、Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ  ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｇｌｕｃｏｓｅ、Ａｂｓｔｒａｃｔ  ｏｆ  ｐａｐｅｒｓ  １２９ｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ＡＣＳ、３１Ｃ（１９５６））。また、この手順変更は、最初にＴｒｉｎｄｅｒによって既述された呈色反応Ｔｒｉｎｄｅｒ（Ｔｒｉｎｄｅｒ、Ｐ．Ａｎｎ  Ｃｌｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍ、６：２４（１９６９））と連結された検体の各モルについての過酸化水素のモルの解放に応じて行われる。生成された染料の吸収度は、サンプル中の検体と線形的に関連する。９６ウェルフォ-マット用にアッセイをさらに変更する。標準（ブドウ糖、トリグリセリドおよび総コレステロ-ルそれぞれについてＳｉｇｍａ＃３３９-１１、Ｓｉｇｍａ＃１６-１１およびＳｉｇｍａ＃ＣＣ０５３４）、品質管理血漿（Ｓｉｇｍａ＃Ａ２０３４）、およびサンプル（２または５μｌ／ウェル）を、試薬２００μｌを用いて２回測定する。サンプルのさらなるアリコ-トを第３のウェルでピペット採取し、２００μｌの水中で希釈し、各標本にブランクを設ける。プレ-ト培養をプレ-トシェ-カ-上で室温（ブドウ糖、トリグリセリドおよび総コレステロ-ルそれぞれについて１８分間、１５分間、および１０分間）行い、吸収度読み取りをプレ-ト読取器上で５００ｎｍ（ブドウ糖および総コレステロ-ル）または５４０ｎｍ（トリグリセリド）で行う。サンプル吸収度を標準曲線と比較する（ブドウ糖、トリグリセリドおよび総コレステロ-ルそれぞれについて１００〜８００ｍｇ／ｄｌ、１０〜５００ｍｇ／ｄｌおよび１００-４００ｍｇ／ｄｌ）。品質管理サンプルの値は、予測された範囲内に一貫して存在し、サンプル変動係数は１０％未満である。実験からの全サンプルを同時にアッセイして、アッセイ内変動を最小化する。
【０１４８】
血清リポタンパク質を分離し、コレステロ-ルをインライン検出システムで定量化する。サンプルをＳｕｐｅｒｏｓｅ（登録商標）６ＨＲ（１０／３０サイズ排除カラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ））に付加し、リン酸塩緩衝生理食塩水ＥＤＴＡで０．５ｍｌ／分で溶出させる。コレステロ-ル試薬（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｃｈｏｌ／ＨＰ７０４０３６）をカラム流出物と０．１６ｍｌ／分でＴ接続を通じて混合する。この混合物を、３７℃水槽中に浸漬された１５ｍｘ０．５ｍｍのＩＤ織込（ｉｄ  ｋｎｉｔｔｅｄ）チュ-ビング反応装置中を通す。コレステロ-ルの存在下で生成された着色物のモニタリングを５０５ｎｍでの流れストリ-ムにおいて行い、モニタからのアナログ電圧をデジタル信号に変換し、収集および分析する。コレステロ-ル濃度変化に対応する電圧変化を経時的にプロットし、ＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＨＤＬの溶出に対応する曲線下の面積を計算する（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｔｕｒｂｏｃｈｒｏｍｅソフトウェア）。
【０１４９】
本発明の化合物は、以下のスキ-ムおよび実施例の手順に従って作製可能である。これらのスキ-ムおよび実施例は、本発明の化合物の作製をさらに詳細に説明し得る。しかし、これらのスキ-ムおよび実施例に示す化合物は、本発明として考えられる唯一の概念を形成するものとして解釈されるべきではない。
【０１５０】
本発明の化合物は一般的には、以下に記載する反応スキ-ム１〜５に従って作製され得る。反応は、様々な適切な結合状態（例えば、ウルマン結合条件、スズキ結合条件およびスチレ結合条件）下で実施可能であることが理解される。
【０１５１】
反応スキ-ム１
【化２３】
2007508382.tif 000036
【０１５２】
反応スキ-ム１に示すように、臭化アリ-ル１の処理を様々なフェノ-ル２でウルマン結合状態下で行って、結合中間体化合物３を得る。接触水素化状態下でベンジル基を３から除去して、フェノ-ル４を得る。化合物４のフッ化アリ-ル５での処理塩基性条件下で行うことにより、第２のフェノキシエーテル部分を導入する。後部（ｔａｉｌ）フェノキシ環（Ｔ-Ａｒ）上の最終置換基がウルマンまたはスズキ結合状態下で取り付けられ、最終酸化合物７を鹸化を介して得る。
【０１５３】
反応スキ-ム２
【化２４】
2007508382.tif 000037
【０１５４】
反応スキ-ム２に示すように、ハロゲン化アリ-ル８の様々なフェノ-ル２での処理をウルマン結合状態下で行って、結合中間体化合物９を得る。９のフェノ-ル１０での処理をウルマン状態下で行うことにより第２のフェノキシエーテル部分を導入し、その後、後続鹸化により酸化合物１１を得る。
【０１５５】
反応スキ-ム３
【化２５】
2007508382.tif 000038
【０１５６】
あるいは、酸化合物１１は、反応スキ-ム３に示すル-トを介して作製することもできる。ハロゲン化アリ-ル８の様々なフェノ-ル１０での処理をウルマン結合状態下で行って、結合中間体化合物１２を得る。ウルマン状態下でのフェノ-ル２での処理により、第２のフェノキシエーテル部分を導入する。後続鹸化により、酸化合物１１を得る。
【０１５７】
反応スキ-ム４
【化２６】
2007508382.tif 000039
【０１５８】
反応スキ-ム４に示すように、フェノ-ル１３をモノベンジル化して、化合物１４を得る。塩基性条件下でのフッ化アリ-ル１５での処理により、フェノキシエーテル部分を導入する。接触水素化状態下でのベンジル基の除去およびケイ皮酸エステル二重結合の低減により、中間体１７を得る。その後、中間体１７をフッ化アリ-ル５で処理して、化合物１８を得る。ウルマンまたはスズキ結合状態下で、後部（ｔａｉｌ）フェノキシ環（Ｔ-Ａｒ）上の最終置換基取り付け、後続鹸化によって酸化合物１９を得る。
【０１５９】
反応スキ-ム５
【化２７】
2007508382.tif 000040
【０１６０】
あるいは、反応スキ-ム５に示すル-トを介して化合物１９を作製することもできる。フェノ-ル１３のモノベンジル化を行って化合物１４を得る。その後、化合物１４をフッ化アリ-ル５で処理して、化合物２０を得る。ウルマンまたはスズキ状態下で、後部（ｔａｉｌ）フェニル環（Ｔ-Ａｒ）上の置換基を取り付けて、化合物２１を得る。その後、ベンジル基を接触水素化状態下で除去して、化合物２２を得る。塩基性条件下での化合物２２のフッ化アリ-ル１５による処理第２のフェノキシ部分を導入する。ケイ皮酸エステル１５中の二重結合を接触水素化を介して低減させ、後続鹸化により最終酸化合物１９を得る。
【０１６１】
これらのスキ-ムにおいて、以下の手順および実施例、様々な試薬記号および略語は以下の意味を有する。
ＣＡＮ：アセトニトリル
ＢＩＮＡＰ：２、２’-ビス（ジフェニルホスフィノ）-１、１’-ビナフチル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ：        ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４-ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ、Ｎ-ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ｅｑ（ｅｑｕｉｖ）：等価物（単数または複数）
ＥＳＩ-ＭＳ：電子スプレ-イオン質量分法
Ｅｔ：            エチル
ＥｔＯＡｃ：エチルアセテ-ト
ｈ：時間
ＨＯＡｃ：酢酸
ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィ-
ＨＲＭＳ：高分解能質量
ＬＲＭＳ：低分解能質量
Ｍｅ：メチル
Ｍｓ：メタンスルホニル
ＮＢＳ：Ｎ-ブロモスクシニミド
Ｐｈ：フェニル
Ｐｒ：プロピル
ｒｔ（ｒ．ｔ．）：室温
ＴＢＡＩ：テトラブチルアンモニウムヨウ化物
ＴＢＳ：ｔｅｒｔブチルジメチルシリル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄膜クロマトグラフィ-
【０１６２】
実施例１
｛４-［３-（４-クロロ-２-フェノキシ-フェノキシ）-フェノキシ］-２-メチル-フェニルスルファニル｝-酢酸
【化２８】
2007508382.tif 000041
【０１６３】
ステップＡ
１-（３-ブロモ-フェノキシ）-４-クロロ-２-フェノキシ-ベンゼン
【化２９】
2007508382.tif 000042
４-クロロ-２-フェノキシ-フェノ-ル（１．６５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、１-ブロモ-３-ヨ-ドベンゼン（６．３５ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（０．３７ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、２、２、６、６-テトラメチル-３、５-ヘプタンジオン（０．３４５ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２．９３ｇ、９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２０ｍＬ）中の溶液を１２０ｏＣまで加熱する。反応物を一晩撹拌し、室温まで冷却する。１Ｎ水溶性ＨＣＬで反応物を急冷し、エチルエーテルで抽出する。有機物を塩水で洗浄し、ナトリウム硫酸塩で乾燥し、フィルタリングし、溶媒を除去する。原料精製を５／１ヘキサン／エチルアセテ-トを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィ-によって行って、純粋生成物を溶出する。溶媒を除去して、１．１３ｇ（４０％）の所望の生成物を得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量をＣ１８Ｈ１２ＢｒＣｌＯ２３７４について計算して、３７５および３７７（Ｍ＋１およびＭ＋３、１００％）を発見した。
【０１６４】
ステップＢ
｛４-［３-（４-クロロ-２-フェノキシ-フェノキシ）-フェノキシ］-２-メチル-フェニルスルファニル｝-酢酸
１-（３-ブロモ-フェノキシ）-４-クロロ-２-フェノキシ-ベンゼン（０．１５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、（４-ヒドロキシル-２-メチル-フェニルスルファニル）-酢酸エチルエステル（９９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２、２、６、６-テトラメチル-３、５-ヘプタンジオン（０．０２ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１５６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３ｍＬ）中の溶液を１２０℃まで加熱する。反応物を一晩撹拌し、室温まで冷却する。１Ｎ水溶性ＨＣＬで反応物を急冷し、エチルエーテルで抽出する。有機物を塩水で洗浄し、ナトリウム硫酸塩で乾燥し、フィルタリングする。溶媒を除去して、原料エステル中間体を得る。中間体処理をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の５ＮＮａＯＨ（０．４ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）で行い、還流まで加熱する。反応物の還流での攪拌を２時間行い、その後反応物を冷却する。１Ｎ水溶性ＨＣＬで反応物を急冷し、ｐＨ＝４を得る。水溶性層をエチルエーテルで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、ナトリウム硫酸塩で乾燥し、フィルタリングする。溶媒を除去して、原料生成物を得る。原料精製をｐｒｅｐ  ＨＰＬＣによって行って、７８ｍｇ（４０％）の所望の生成物を得る。Ｃ２７Ｈ２１ＣｌＯ５Ｓ４９２について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、４９３および４９５（Ｍ＋１およびＭ＋３、１００％）を発見した。
【０１６５】
実施例２
２-｛４-［３-（４-クロロ-２-フェノキシ-フェノキシ）-フェノキシ］-フェノキシ｝-２-メチル-プロピオン酸
【化３０】
2007508382.tif 000043
【０１６６】
標記化合物を実施例１に従って作製し、２-（４-ヒドロキシル-フェノキシ）-２-メチル-プロピオン酸エチルエステルを用いることによりステップＢを行って、６３ｍｇ（３２％）を得る。Ｃ２８Ｈ２３ＣｌＯ６４９０について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、４９１および４９３（Ｍ＋１およびＭ＋３、１００％）を発見した。
【０１６７】
実施例３
２-｛４-［３-（４-クロロ-２-フェノキシ-フェノキシ）-フェノキシ］-２-メチル-フェノキシ｝-２-メチル-プロピオン酸
【化３１】
2007508382.tif 000044
【０１６８】
標記化合物を実施例１に従って作製し、２-（４-ヒドロキシル-２-メチル-フェノキシ）-２-メチル-プロピオン酸エチルエステルを用いることによりステップＢを行って、３３ｍｇ（１６％）を得る。Ｃ２９Ｈ２５ＣｌＯ６５０４について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、５０５および５０７（Ｍ＋１およびＭ＋３、１００％）を発見した。
【０１６９】
実施例４
｛４-［３-（４-クロロ-２-フェノキシ-フェノキシ）-フェノキシ］-２-メチル-フェノキシ｝-酢酸
【化３２】
2007508382.tif 000045
【０１７０】
標記化合物を実施例１に従って作製し、（４-ヒドロキシル-２-メチル-フェノキシ）-酢酸エチルエステルを用いることによりステップＢを行って、３０ｍｇ（１６％）を得る。Ｃ２７Ｈ２１ＣｌＯ６４７６について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ-）ｍ／ｚ質量を計算し、４７５および４７７（Ｍ-１およびＭ＋１、１００％）を発見した。
【０１７１】
実施例５
３-｛４-［３-（４-クロロ-２-フェノキシ-フェノキシ）-フェノキシ］-２-フルオロ-フェニル｝-プロピオン酸
【化３３】
2007508382.tif 000046
【０１７２】
標記化合物を実施例１に従って作製し、３-（２-フルオロ-４-ヒドロキシル-フェニル）-プロピオン酸エチルエステルを用いることによりステップＢを行って、９４ｍｇ（４９％）を得る。Ｃ２７Ｈ２０ＣｌＦＯ５４７８について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、４７９および４８１（Ｍ＋１およびＭ＋３、１００％）を発見した。
【０１７３】
実施例６
４-｛４-［３-（４-クロロ-２-フェノキシ-フェノキシ）-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-酪酸
【化３４】
2007508382.tif 000047
【０１７４】
標記化合物を実施例１に従って作製し、４-（４-ヒドロキシル-２-メチル-フェニル）-酪酸エチルエステルを用いることによりステップＢを行って、３５ｍｇ（１８％）を得る。Ｃ２９Ｈ２５ＣｌＯ５４８８について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、４８７および４８９（Ｍ-１およびＭ＋１、１００％）を発見した。  
【０１７５】
実施例７
３-｛４-［３-（４-クロロ-２-フェノキシ-フェノキシ）-フェノキシ］-２-エチル-フェニル｝-プロピオン酸
【化３５】
2007508382.tif 000048
【０１７６】
標記化合物を実施例１に従って作製し、３-（２-エチル-４-ヒドロキシル-フェニル）-プロピオン酸エチルエステルを用いることによりステップＢを行って、２８ｍｇ（１６％）を得る。Ｃ２９Ｈ２５ＣｌＯ５４８８について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、４８９および４９１（Ｍ＋１およびＭ＋３、１００％）を発見した。
【０１７７】
実施例８
３-｛４-［３-（２-ベンジル４-クロロ-フェノキシ）-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸
【化３６】
2007508382.tif 000049
【０１７８】
３-［４-（３-ブロモ-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸メチルエステル（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、２-ベンジル４-クロロ-フェノ-ル（６９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（１４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２、２、６、６-テトラメチル-３、５-ヘプタンジオン（０．０１ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１１３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３ｍＬ）中の溶液を１２０ｏＣまで加熱する。反応物を一晩撹拌し、室温まで冷却する。その後、反応物を一晩撹拌し、室温まで冷却する。その後、反応物を１Ｎ水溶性ＨＣｌで急冷し、エチルエーテルで抽出する。有機物を塩水で洗浄し、ナトリウム硫酸塩で乾燥し、フィルタリングする。溶媒を除去して、原料エステル中間体を得る。中間体処理をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の５ＮＮａＯＨ（０．４ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）で行って、還流まで加熱する。反応物の還流での攪拌を２時間行い、その後反応物を冷却する．１Ｎ水溶性ＨＣＬで反応物を急冷して、ｐＨ＝４を得る。水溶性層抽出をエチルエーテルで行う。有機層を塩水で洗浄し、ナトリウム硫酸塩で乾燥し、フィルタリングする。溶媒を除去して、原料生成物を得る。原料精製をｐｒｅｐ  ＨＰＬＣによって行って、６３ｍｇ（４７％）の所望の生成物を得る。Ｃ２９Ｈ２５ＣｌＯ４４７２について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算して、４７３および４７５（Ｍ＋１およびＭ＋３、１００％）を発見する。
【０１７９】
実施例９
３-｛４-［３-（２-ベンジル４-クロロ-フェノキシ）-５-メチル-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸
【化３７】
2007508382.tif 000050
【０１８０】
標記化合物の作製を実施例８に従って３-［４-（３-ブロモ-５-メチル-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸メチルエステルを用いることによって行って、６３ｍｇ（４８％）を得る。Ｃ３０Ｈ２７ＣｌＯ４４８６について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、４８７および４８９（Ｍ＋１およびＭ＋３、１００％）を発見する。
【０１８１】
実施例１０
３-｛４-［３-（２-ベンジル４-クロロ-フェノキシ）-５-フルオロ-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸
【化３８】
2007508382.tif 000051
【０１８２】
実施例８に従って３-［４-（３-ブロモ-５-フルオロ-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸メチルエステルを用いることにより標記化合物を作製して、５４ｍｇ（４１％）を得る。Ｃ２９Ｈ２４ＣｌＦＯ４４９０について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、４９１および４９３（Ｍ＋１およびＭ＋３、１００％）を発見する。
【０１８３】
実施例１１
３-｛４-［３-（４-クロロ-２-シクロヘキシルフェノキシ）-５-メチル-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸
【化３９】
2007508382.tif 000052
３-［４-（３-ブロモ-５-メチル-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸メチルエステル（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、４-クロロ-２-シクロヘキシルフェノ-ル（６３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（１３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２、２、６、６-テトラメチル-３、５-ヘプタンジオン（０．０１ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１０５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３ｍＬ）中の溶液を１２０ｏＣまで加熱する。反応物を一晩撹拌し、室温まで冷却する．．１Ｎ水溶性ＨＣＬで反応物を急冷し、エチルエーテルで抽出する．．有機層を塩水で洗浄し、ナトリウム硫酸塩で乾燥し、フィルタリングする。溶媒を除去して、原料エステル中間体を得る。この中間体の処理をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の５ＮＮａＯＨ（０．４ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）で行って、還流まで加熱する。反応物を還流において２時間攪拌し、その後冷却する。１Ｎ水溶性ＨＣＬで反応物を急冷して、ｐＨ＝４を得る。水溶性層抽出をエチルエーテルで行う。有機層を塩水で洗浄し、ナトリウム硫酸塩で乾燥し、フィルタリングする。溶媒を除去して、原料生成物を得る。この原料の精製をＨＰＬＣによって行って、４９ｍｇ（３８％）の所望の生成物を得る。Ｃ２９Ｈ３１ＣｌＯ４４７８について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、４７９および４８１（Ｍ＋１およびＭ＋３、１００％）を計算する。
【０１８４】
実施例１２
３-｛４-［３-（４-クロロ-２-シクロヘキシルフェノキシ）-５-フルオロ-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸
【化４０】
2007508382.tif 000053
【０１８５】
実施例８に従って３-［４-（３-ブロモ-５-フルオロ-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸メチルエステルを用いることにより標記化合物を作製して、２５ｍｇ（１９％）を得る。Ｃ２８Ｈ２８ＣｌＦＯ４４８２について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、４８３および４８５（Ｍ＋１およびＭ＋３、１００％）を発見する。
【０１８６】
実施例１３
３-｛４-［３-（４-クロロ-２-フェノキシ-フェノキシ）-４-フルオロ-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸
【化４１】
2007508382.tif 000054
【０１８７】
ステップＡ
３-［４-（３-ブロモ-４-フルオロ-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸メチルエステルおよび
３-［４-（５-ブロモ-２-フルオロ-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸メチルエステル
【化４２】
2007508382.tif 000055
３-（４-ヒドロキシル-２-メチル-フェニル）-プロピオン酸メチルエステル（１０ｇ、５２ｍｍｏｌ）、２、４-ジブロモフルオロベンゼン（１９．６ｇ、７７．２ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（２．５４ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）、２、２、６、６-テトラメチル-３、５-ヘプタンジオン（２．６５ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２０ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１５０ｍＬ）中の溶液を１２０ｏＣまで加熱する。反応物を一晩撹拌し、室温まで冷却する。その後、反応を水溶性ＨＣｌで急冷し、１Ｎエチルエーテルで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、ナトリウム硫酸塩で乾燥し、フィルタリングし、溶媒を除去する。原料精製を９／１ヘキサン／アセトンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィ-を行って、純粋生成物を溶出する。溶媒を除去して、４．３６ｇ（２３％）の２つの所望の生成物を得る．Ｃ１７Ｈ１６ＢｒＦＯ３３６６について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、３６７（Ｍ＋１、１００％）を発見した。
【０１８８】
ステップＢ
３-［４-（３-ブロモ-４-フルオロ-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸メチルエステル
【化４３】
2007508382.tif 000056
【０１８９】
ステップＡからの混合物（１．０ｇ）をｐｒｅｐ  ＨＰＬＣによって分離して、０．２９ｇ（２９％）の所望の生成物を得る。Ｃ１７Ｈ１６ＢｒＦＯ３３６６について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、３６７（Ｍ＋１、１００％）を発見する。
【０１９０】
ステップＣ
３-｛４-［３-（４-クロロ-２-フェノキシ-フェノキシ）-４-フルオロ-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸
３-［４-（３-ブロモ-４-フルオロ-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸メチルエステル（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、４-クロロ-２-フェノキシ-フェノ-ル（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（１３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２、２、６、６-テトラメチル-３、５-ヘプタンジオン（０．０１ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１０５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３ｍＬ）中の溶液を１２０ｏＣまで加熱する。反応物を一晩撹拌し、室温まで冷却する。その後、反応を水溶性ＨＣｌで急冷し、１Ｎエチルエーテルで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、ナトリウム硫酸塩で乾燥し、フィルタリングする。溶媒を除去して、原料エステル中間体を得る。中間体処理をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の５ＮＮａＯＨ（０．４ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）で行い、還流まで加熱する。反応物の還流での攪拌を２時間行い、その後反応物を冷却する。１Ｎ水溶性ＨＣＬで反応物を急冷して、ｐＨ＝４を得る。エチルエーテルで水溶性層を抽出する。有機層を塩水で洗浄し、ナトリウム硫酸塩で乾燥し、フィルタリングする。溶媒を除去して、原料生成物を得る。原料精製をｐｒｅｐ  ＨＰＬＣによって行って、１５ｍｇ（１１％）の所望の生成物を得る。Ｃ２８Ｈ２２ＣｌＦＯ５４９２について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、４９３および４９５（Ｍ＋１およびＭ＋３、１００％）を発見する。
【０１９１】
実施例１４
３-｛４-［３-（４-エチル-２-フェノキシ-フェノキシ）-４-フルオロ-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸
【化４４】
2007508382.tif 000057
標記化合物を実施例１３に従って作製し、４-エチル-２-フェノキシ-フェノ-ルを用いることによってステップＣを行って、２０ｍｇ（１５％）を得る。Ｃ３０Ｈ２７ＦＯ５４８６について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、４８７（Ｍ＋１、１００％）を発見する。
【０１９２】
実施例１５
３-｛４-［３-（４-イソプロピル２-フェノキシ-フェノキシ）-４-フルオロ-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸
【化４５】
2007508382.tif 000058
標記化合物を実施例１３に従って作製し、４-イソプロピル２-フェノキシ-フェノ-ルを用いることによってステップＣを行って、９ｍｇ（７％）を得る。Ｃ３１Ｈ２９ＦＯ５５００について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、５０１（Ｍ＋１、１００％）を得る。
【０１９３】
実施例１６
３-｛４-［３-（４-クロロ-２-フェノキシ-フェノキシ）-４-フルオロ-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸
【化４６】
2007508382.tif 000059
ステップＡ
３-［４-（５-ブロモ-２-フルオロ-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸メチルエステル
【化４７】
2007508382.tif 000060
【０１９４】
実施例１３のステップＡ（１．０ｇ）からの混合物をｐｒｅｐ  ＨＰＬＣによって分離して、０．１９５ｇ（２０％）の所望の生成物を得る。Ｃ１７Ｈ１６ＢｒＦＯ３３６６について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、３６７（Ｍ＋１、１００％）を発見した。
【０１９５】
ステップＢ
３-｛４-［３-（４-クロロ-２-フェノキシ-フェノキシ）-４-フルオロ-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸
【０１９６】
標記化合物を実施例１３に従って作製し、３-［４-（５-ブロモ-２-フルオロ-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸メチルエステルを用いることによりステップＣを行って、２．９ｍｇ（２％）を得る。Ｃ２８Ｈ２２ＣｌＦＯ５４９２について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、４９３および４９５（Ｍ＋１およびＭ＋３、１００％）を発見した。
【０１９７】
実施例１７
３-｛４-［５-（４-エチル-２-フェノキシ-フェノキシ）-２-フルオロ-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸
【化４８】
2007508382.tif 000061
【０１９８】
標記化合物を実施例１３に従って作製し、３-［４-（５-ブロモ-２-フルオロ-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸メチルエステルおよび４-エチル-２-フェノキシ-フェノ-ルを用いることによりステップＣを行って、１５ｍｇ（１１％）を得る。Ｃ３０Ｈ２７ＦＯ５４８６について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、４８７（Ｍ＋１、１００％）を発見した。
【０１９９】
実施例１８
３-｛４-［３-（４-クロロ-２-フェノキシ-フェノキシ）-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸
【化４９】
2007508382.tif 000062
【０２００】
ステップＡ
３-［４-（３-ブロモ-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸メチルエステル
【化５０】
2007508382.tif 000063
１-メチル-２-ピロリジノン（４０ｍＬ）中の３-（４-ヒドロキシル-２-メチル-フェニル）-プロピオン酸メチルエステル（４．０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）、１-ブロモ-３-ヨ-ドベンゼン（１７．４９ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．０５ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（１．０２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）および２、２、６、６-テトラメチル-３、５-ヘプタンジオン（０．９５ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下で１７時間１２０ｏＣまで加熱する。反応物を１ＮＨＣｌ（５０ｍＬ）で冷却および急冷する。その後、混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、水で抽出する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空で除去して、原料生成物を得る。この原料生成物は、シリカゲル上で吸収され、９／１ヘキサン／エチルアセテ-トを用いたフラッシュクロマトグラフィ-によって精製して、４．３０ｇ（６０％）の標記化合物を得る。Ｒｆ＝０．３３（４／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。Ｃ１７Ｈ１７Ｏ３Ｂｒ３４８について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、３４９および３５１（Ｍ＋１およびＭ＋３、１００％）を発見した。
【０２０１】
ステップＢ
３-｛４-［３-（４-クロロ-２-フェノキシ-フェノキシ）-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸メチルエステル
【化５１】
2007508382.tif 000064
１-メチル-２-ピロリジノン（５ｍＬ）中で３-［４-（３-ブロモ-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸メチルエステル（０．４７４ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、４-クロロ-２-フェノキシ-フェノ-ル（０．３０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．５３１ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（０．０６７ｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）および２、２、６、６-テトラメチル-３、５-ヘプタンジオン（０．０６３ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下で２０時間１２０ｏＣまで加熱する。反応物を１ＮＨＣｌ（２０ｍＬ）で冷却および急冷する。その後、混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、水で抽出する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空で除去して、原料生成物を得る。この原料生成物は、シリカゲル上で吸収され、９／１ヘキサン／エチルアセテ-トを用いたフラッシュクロマトグラフィ-によって精製されて、０．２２１ｇ（３３％）の標記化合物を得る。Ｒｆ＝０．２９（４／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。Ｃ２９Ｈ２５Ｏ５Ｃｌ４８８について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、４８９および３５１（Ｍ＋１およびＭ＋３、１００％）を発見した。
【０２０２】
ステップＣ
３-｛４-［３-（４-クロロ-２-フェノキシ-フェノキシ）-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸
３-｛４-［３-（４-クロロ-２-フェノキシ-フェノキシ）-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸メチルエステル（０．２２１、０．４５２ｍｍｏｌ）のメタノ-ル（７ｍＬ）中の溶液を５ＮＮａＯＨ（２ｍＬ）で処理し、鹸化が終了するまで還流まで加熱する。混合物を冷却し、溶媒を真空で除去して、残留物を得て、この残留物を１ＮＨＣｌで酸性化する。混合物を水で希釈し、エチルアセテ-トで抽出する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で溶媒を除去して、０．２３０ｇ（１００％）の標記化合物を得る。Ｃ２８Ｈ２３Ｏ５Ｃｌ４７４について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、４７５および４７７（Ｍ＋１およびＭ＋３、１００％）を発見した。
【０２０３】
実施例１９
３-｛４-［３-（２-ベンゾイル-４-エチル-フェノキシ）-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸
【化５２】
2007508382.tif 000065
３-［４-（３-ブロモ-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸メチルエステルの化合物を実施例１８のような（５-エチル-２-ヒドロキシル-フェニル）-フェニル-メタノンと反応させることによって標記化合物を作製して、０．２２０ｇ（５０％）を得る。Ｃ３１Ｈ２８Ｏ５４８１。２０１５について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ精密質量を計算して、４８１．２０３２（Ｍ＋１）を発見した。
【０２０４】
実施例２０
３-｛４-［３-（４-エチル-２-フェノキシ-フェノキシ）-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸
【化５３】
2007508382.tif 000066
３-［４-（３-ブロモ-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸メチルエステルの化合物を実施例１８のような４-エチル-２-フェノキシ-フェノ-ルと反応させることにより標記化合物を作製して、０．２００ｇ（３５％）を得る。Ｃ３０Ｈ２８Ｏ５４６８について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、４６９（Ｍ＋１、１００％）を発見した。
【０２０５】
実施例２１
３-｛４-［３-（２-ベンゾイル-４-クロロ-フェノキシ）-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸
【化５４】
2007508382.tif 000067
３-［４-（３-ブロモ-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸メチルエステルの化合物を実施例１８におけるような（５-クロロ-２-ヒドロキシル-フェニル）-フェニル-メタノンと反応させることによって標記化合物を作製して、０．０８０ｇを得る。Ｃ２９Ｈ２３Ｏ５Ｃｌ４８６について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算して、４８７および４８９（Ｍ＋１およびＭ＋３、１００％）を発見した。
【０２０６】
実施例２２
３-｛４-［３-（４-クロロ-フェノキシ）-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸
【化５５】
2007508382.tif 000068
３-［４-（３-ブロモ-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸メチルエステルの化合物を実施例１８のような４-クロロフェノ-ルと反応させることよって標記化合物を作製して、０．０１９ｇ（９％）を得る。Ｃ２２Ｈ１９Ｏ４Ｃｌ３８３．１０５０について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ精密質量を計算し、３８３．１０３３（Ｍ＋１）を発見した。
【０２０７】
実施例２３
３-｛４-［３-（４-エチル-フェノキシ）-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸
【化５６】
2007508382.tif 000069
３-［４-（３-ブロモ-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸メチルエステルの化合物を実施例１８のような４-エチルフェノ-ルと反応させることにより標記化合物を作製して、０．０２０ｇ（１４％）を作製する。Ｃ２４Ｈ２４Ｏ４３７７．１７５３について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ精密質量を計算し、３７７．１７４７を発見した。
【０２０８】
実施例２４
３-｛４-［３-（２-ベンゾイル-フェノキシ）-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸
【化５７】
2007508382.tif 000070
３-［４-（３-ブロモ-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸メチルエステルの化合物を実施例１８のような（２-ヒドロキシル-フェニル）-フェニル-メタノンと反応させることによって標記化合物を作製して、０．０２０ｇ（１４％）を得る。Ｃ２９Ｈ２４Ｏ５４５３．１７０２について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、４５３．１６９９を発見した。
【０２０９】
実施例２５
３-｛２-メチル-４-［３-（２-フェノキシ-フェノキシ）-フェノキシ］-フェニル｝-プロピオン酸
【化５８】
2007508382.tif 000071
３-［４-（３-ブロモ-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸メチルエステルの化合物を実施例１８のような２-フェノキシ-フェノ-ルと反応させることによって標記化合物を作製して、０．１０６ｇ（４２％）を得る。Ｃ２８Ｈ２４Ｏ５４４０について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、４４１（Ｍ＋１）を発見した。
【０２１０】
実施例２６
３-｛２-メチル-４-［３-（２-フェノキシ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-フェニル｝-プロピオン酸
【化５９】
2007508382.tif 000072
３-［４-（５-ブロモ-ピリジン-３-イルオキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸メチルエステルの化合物を実施例１８のような２-フェノキシ-４-トリフルオロメチル-フェノ-ルと反応させることによって標記化合物を得て、０．０８４ｇ（１５％）を得る。Ｃ２９Ｈ２３Ｏ５Ｆ３５０８について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ-）ｍ／ｚ質量を計算し、５０７（Ｍ-１）を発見した。
【０２１１】
実施例２７
３-｛４-［３-（４-クロロ-２-フェノキシ-フェノキシ）-５-フルオロ-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸
【化６０】
2007508382.tif 000073
【０２１２】
ステップＡ
３-［４-（３-ブロモ-５-フルオロ-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸メチルエステル
【化６１】
2007508382.tif 000074
１-メチル-２-ピロリジノン（４０ｍＬ）中で、３-（４-ヒドロキシル-２-メチル-フェニル）-プロピオン酸メチルエステル（４．０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）、１、３-ジブロモ-５-フルオロベンゼン（１５．７１ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．０５ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（１．０２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）および２、２、６、６-テトラメチル-３、５-ヘプタンジオン（０．９５ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下で７時間１２０ｏＣまで加熱する。反応物を１ＮＨＣｌ（４０ｍＬ）で冷却および急冷する。その後、混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、水で抽出する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空で除去して、原料生成物を得る。この原料生成物をシリカゲル上で吸収し、９／１ヘキサン／エチルアセテ-トを用いたフラッシュクロマトグラフィ-によって精製して、３．４３ｇ（４５％）の標記化合物を得る。Ｒｆ＝０．３８（４／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。Ｃ１７Ｈ１６Ｏ３ＢｒＦ３６６について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、３８４および３８６（Ｍ＋ＮＨ４、１００％）を発見した。
【０２１３】
ステップＢ
３-｛４-［３-（４-クロロ-２-フェノキシ-フェノキシ）-５-フルオロ-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸
３-［４-（３-ブロモ-５-フルオロ-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸メチルエステルの化合物を実施例１８のような４-クロロ-２-フェノキシ-フェノ-ルと反応させることによって標記化合物を作製して、０．１１８ｇ（２２％）を得る。Ｃ２８Ｈ２２Ｏ５ＣｌＦ４９２について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、４９３および４９５（Ｍ＋１およびＭ＋３）を発見した。
【０２１４】
実施例２８
３-｛４-［３-（４-エチル-２-フェノキシ-フェノキシ）-５-フルオロ-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸
【化６２】
2007508382.tif 000075
３-［４-（３-ブロモ-５-フルオロ-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸メチルエステルの化合物と実施例１８のような４-エチル-２-フェノキシ-フェノ-ルと反応させることによって標記化合物を作製して、０．１３９ｇ（５２％）を得る。Ｃ３０Ｈ２７Ｏ５Ｆ４８６について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ-）ｍ／ｚ質量を計算し、４８５（Ｍ-１）を発見した。
【０２１５】
実施例２９
３-｛４-［３-（２-ベンジル４-エチル-フェノキシ）-５-フルオロ-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸
【化６３】
2007508382.tif 000076
３-［４-（３-ブロモ-５-フルオロ-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸メチルエステルの化合物を実施例１８のような２-ベンジル４-エチル-フェノ-ルと反応させることによって標記化合物を作製して、０．０４０ｇ（１３％）を得る。Ｃ３１Ｈ２９Ｏ４Ｆ４８４について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、４８５（Ｍ＋１、１００％）を発見した。
【０２１６】
実施例３０
３-（４-｛３-［４-エチル-２-（１-フェニル-エチル）-フェノキシ］-５-フルオロ-フェノキシ｝-２-メチル-フェニル）-プロピオン酸
【化６４】
2007508382.tif 000077
３-［４-（３-ブロモ-５-フルオロ-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸メチルエステルの化合物を実施例１８のような４-エチル-２-（１-フェニル-エチル）-フェノ-ルと反応させることよって標記化合物を作製して、０．０７８ｇ（２９％）を得る。Ｃ３２Ｈ３１Ｏ４Ｆ４９８について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、４９９（Ｍ＋１、１００％）を発見した。
【０２１７】
実施例３１
３-（４-｛３-［４-エチル-２-（１-メチル-１-フェニル-エチル）-フェノキシ］-５-フルオロ-フェノキシ｝-２-メチル-フェニル）-プロピオン酸
【化６５】
2007508382.tif 000078
３-［４-（３-ブロモ-５-フルオロ-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸メチルエステルの化合物を実施例１８のような４-エチル-２-（１-メチル-１-フェニル-エチル）-フェノ-ルを反応させることによって標記化合物を作製して、０．０２７ｇ（１０％）を得る。Ｃ３３Ｈ３３Ｏ４Ｆ５１２について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、５１３（Ｍ＋１、１００％）を発見した。
【０２１８】
実施例３２
３-｛４-［３-（４-ブロモ-２-トリフルオロメトキシ-フェノキシ）-５-フルオロ-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸
【化６６】
2007508382.tif 000079
３-［４-（３-ブロモ-５-フルオロ-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸メチルエステルの化合物を実施例１８のような４-ブロモ-２-トリフルオロメトキシ-フェノ-ルと反応させることによって標記化合物を作製して、０．０１３ｇ（５％）を得る。Ｃ２３Ｈ１７Ｏ５Ｆ４Ｂｒ５２８について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、５２９（Ｍ＋１、１００％）を発見した。
【０２１９】
実施例３３
３-｛４-［３-（４-エチル-２-フェノキシ-フェノキシ）-５-フルオロ-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸
【化６７】
2007508382.tif 000080
３-［４-（３-ブロモ-５-フルオロ-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸メチルエステルの化合物を実施例１８のような４-エチル-２-フェノキシ-フェノ-ルと反応させることによって標記化合物を作製して、０．１３９ｇ（５２％）を得る。Ｃ３０Ｈ２７Ｏ５Ｆ４８７．１９２１について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、Ｃ３０Ｈ２７Ｏ５Ｆ４８７．１９２１について４８７．１９０６を発見した。
【０２２０】
実施例３４
３-｛４-［４-（４-クロロ-２-フェノキシ-フェノキシ）-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸
【化６８】
2007508382.tif 000081
【０２２１】
ステップＡ
３-［４-（４-ブロモ-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸メチルエステル
【化６９】
2007508382.tif 000082
【０２２２】
１-メチル-２-ピロリジノン（２０ｍＬ）中で、３-（４-ヒドロキシル-２-メチル-フェニル）-プロピオン酸メチルエステル（２．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、１-ブロモ-４-ヨ-ドベンゼン（８．７４ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．０３ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（０．５１ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）および２、２、６、６-テトラメチル-３、５-ヘプタンジオン（０．４７ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下で１時間１２０ｏＣまで加熱する。反応物を１ＮＨＣｌで冷却および急冷する。その後、混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、水で抽出する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空で除去して、原料生成物を得る。この原料生成物は、シリカゲル上で吸収され、９／１ヘキサン／エチルアセテ-トを用いたフラッシュクロマトグラフィ-によって精製され、１．５１ｇ（４２％）の標記化合物を得る。Ｒｆ＝０．３５（４／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）。
【０２２３】
ステップＢ
３-｛４-［４-（４-クロロ-２-フェノキシ-フェノキシ）-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸
３-［４-（４-ブロモ-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸メチルエステルの化合物を実施例１８のような４-クロロ-２-フェノキシ-フェノ-ルと反応させることによって標記化合物を作製して、０．１３３ｇ（１９％）を得る。Ｃ２８Ｈ２３Ｏ５Ｃｌ４７４について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ-）ｍ／ｚ質量を計算し、４７３および４７５（Ｍ-１、およびＭ＋１、１００％）を発見した。
【０２２４】
実施例３５
３-｛４-［２-（４-クロロ-２-フェノキシ-フェノキシ）-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸
【化７０】
2007508382.tif 000083
【０２２５】
ステップＡ
３-［４-（２-ブロモ-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸メチルエステル
【化７１】
2007508382.tif 000084
１-メチル-２-ピロリジノン（２０ｍＬ）中で、３-（４-ヒドロキシル-２-メチル-フェニル）-プロピオン酸メチルエステル（２．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、１-ブロモ-２-ヨ-ドベンゼン（８．７４ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．０３ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（０．５１ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）および２、２、６、６-テトラメチル-３、５-ヘプタンジオン（０．４７ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下で１０時間１２０ｏＣまで加熱する。反応物を１ＮＨＣｌで冷却および急冷する。その後、混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、水で抽出する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空で除去して、原料生成物を得る。この原料生成物は、シリカゲル上で吸収され、９／１ヘキサン／エチルアセテ-トを用いたフラッシュクロマトグラフィ-によって精製されて、１．０９ｇ（３０％）の標記化合物を得る。Ｒｆ＝０．３４（４／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）。
【０２２６】
ステップＢ
３-｛４-［２-（４-クロロ-２-フェノキシ-フェノキシ）-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸
３-［４-（２-ブロモ-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸メチルエステルの化合物を実施例１８のような４-クロロ-２-フェノキシ-フェノ-ルと反応させることによって標記化合物を作製して、０．０３９ｇ（８％）を得る。Ｃ２８Ｈ２３Ｏ５Ｃｌ４７４について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ-）ｍ／ｚ質量を計算し、４７３および４７５（Ｍ-１、およびＭ＋１）を発見した。
【０２２７】
実施例３６
３-｛４-［３-（４-クロロ-２-フェノキシ-フェノキシ）-５-メチル-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸
【化７２】
2007508382.tif 000085
【０２２８】
ステップＡ
３-［４-（３-ブロモ-５-メチル-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸メチルエステル
【化７３】
2007508382.tif 000086
【０２２９】
４０ｍＬの乾燥ＮＭＰ中で、１、３-ジブロモ-５-メチル-ベンゼン（１５ｇ、０．０６ｍｏｌ）、３-（４-ヒドロキシル-２-メチル-フェニル）-プロピオン酸メチルエステル（３．９ｇ、０．０２ｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（１ｇ、０．０１ｍｏｌ）、２、２、６、６-テトラメチル-ヘプタン-３、５-ジオン（０．９２ｇ、０．００５ｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７．８ｇ、０．０２４ｍｏｌ）の混合物を一晩１２０ｏＣまで加熱する。この混合物を室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、セリットパッドを通じてフィルタリングする。有機層を１ＮＨＣｌ、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタリングおよび濃縮する。原料材料の精製をクロマトグラフィ-（ヘキサン／アセトン＝２０：１）によって行って、標記化合物（５９％）を黄色油として得る。Ｒｆ＝０．２９（２０／１ヘキサン／アセトン）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）。
【０２３０】
ステップＢ
３-｛４-［３-（４-クロロ-２-フェノキシ-フェノキシ）-５-メチル-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸
３-［４-（３-ブロモ-５-メチル-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸メチルエステルの化合物を実施例１８のような４-クロロ-２-フェノキシ-フェノ-ルと反応させることによって標記化合物を作製して、０．１１８ｇ（２２％）を得る。Ｃ２９Ｈ２５Ｏ５Ｃｌ４８９．１４６９について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ精密質量を計算し、４８９．１４５７を発見した。
【０２３１】
実施例３７
３-｛４-［３-（２-ベンゾイル-４-クロロ-フェノキシ）-５-メチル-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸
【化７４】
2007508382.tif 000087
３-［４-（３-ブロモ-５-メチル-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸メチルエステルの化合物を実施例１８のような（５-クロロ-２-ヒドロキシル-フェニル）-フェニル-メタノンと反応させることによって標記化合物を作製して、０．２４４ｇ（３８％）を得る。Ｃ３０Ｈ２５Ｏ５Ｃｌ５０１．１４６９について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ精密質量を計算し、５０１．１４７４を発見した。
【０２３２】
実施例３８
３-｛２-メチル-４-［３-メチル-５-（２-ピリジン-３-イル-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-フェニル｝-プロピオン酸
【化７５】
2007508382.tif 000088
【０２３３】
ステップＡ
４-フルオロ-２-メチル-ベンズアルデヒド
2007508382.tif 000089
【０２３４】
乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２-ブロモ-５-フルオロトルエン（１２．０ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）の-７８℃溶液を１．６Ｍのヘキサン溶液のｎ-ブチルリチウム（５９．５ｍＬ、９５．３ｍｍｏｌ）で処理し、その後、-７８℃でＮ２下で１５分間撹拌する。その後、混合物をＤＭＦ（２７．８ｇ、０．３８１ｍｏｌ）で処理し、室温まで加熱する。反応物の酸性化を１ＮＨＣｌで行い、反応物をＥｔ２Ｏで希釈し、水で抽出する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で溶媒を除去して、原料生成物を得る。この原料生成物をシリカゲル上で吸収させ、勾配が５／１〜３／１のヘキサン／エチルアセテ-トを用いたフラッシュクロマトグラフィ-によって精製して、６．２４ｇ（７１％）の標記化合物を得る。Ｒｆ＝０．４９（２／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）。
【０２３５】
ステップＢ
３-（４-フルオロ-２-メチル-フェニル）-アクリル酸エチルエステル
【化７６】
2007508382.tif 000090
４-フルオロ-２-メチル-ベンズアルデヒド（１．１６ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）、トリエチルホスホノアセテ-ト（２．２６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、および３２５メッシュ炭酸カリウム（３．４８ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の混合物をエタノ-ル（１５ｍＬ）中でＮ２下で５時間還流まで加熱する。反応物を冷却し、フィルタリングし、濾過液を１ＮＨＣｌで酸性化させる。その後、混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、水で抽出する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４、溶媒を真空で除去して、原料生成物を得る。この原料生成物をシリカゲル上で吸収させ、６／１ヘキサン／エチルアセテ-トを用いたフラッシュクロマトグラフィ-によって精製させ、１．２１ｇ（６９％）の標記化合物を得る。Ｒｆ＝０．５８（２／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。Ｃ１２Ｈ１３Ｏ２Ｆ２０８について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、２０９（Ｍ＋１、１００％）を発見した。
【０２３６】
ステップＣ
３-ベンジルオキシ-５-メチル-フェノ-ル
【化７７】
2007508382.tif 000091
オルシノ-ル（１０．０ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）および３２５メッシュ炭酸カリウム（１２．２５ｇ、８８．６ｍｍｏｌ）の０℃混合物をＤＭＦ（１００ｍＬ）中で臭化ベンジル（６．９１ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）で滴下方向に処理する。．その後、混合物を室温まで加熱し、Ｎ２下で２０時間撹拌する。反応物をフィルタリングし、濾過液の酸性化を１ＮＨＣｌで行う。その後この混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、水で抽出する．有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空で除去して、原料生成物を得る。この原料生成物をシリカゲル上で吸収させ、５／１ヘキサン／エチルアセテ-トを用いたフラッシュクロマトグラフィ-によって精製し、４．８８ｇ（５７％）の標記化合物を得る。Ｒｆ＝０．４０（２／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。Ｃ１４Ｈ１４Ｏ２２１４について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、２１５（Ｍ＋１、１００％）を発見した。
【０２３７】
ステップＤ
３-［４-（３-ベンジルオキシ-５-メチル-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-アクリル酸エチルエステル
【化７８】
2007508382.tif 000092
３-ベンジルオキシ-５-メチル-フェノ-ル（３．２４ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、３-（４-フルオロ-２-メチル-フェニル）-アクリル酸エチルエステル（３．１５ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）および３２５メッシュ炭酸カリウム（２．５１ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中で１３０℃まで加熱し、Ｎ２下で２０時間撹拌する。反応物を冷却し、１ＮＨＣｌ（３０ｍＬ）で酸性化させる。その後混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、水で抽出する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空で除去して、原料生成物を得る。この原料生成物をシリカゲル上で吸収させ、９／１ヘキサン／エチルアセテ-トを用いたフラッシュクロマトグラフィ-によって精製して、３．５６ｇ（５８％）の標記化合物を得る。Ｒｆ＝０．３９（４／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）．Ｃ２６Ｈ２６Ｏ４４０２について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、４０３（Ｍ＋１、１００％）を発見した。
【０２３８】
ステップＥ
３-［４-（３-ヒドロキシル-５-メチル-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸エチルエステル
【化７９】
2007508382.tif 000093
３-［４-（３-ベンジルオキシ-５-メチル-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-アクリル酸エチルエステル（３．５６ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１．７５ｇ）ｉｎエチルアセテ-ト（９０ｍＬ）の混合物をＮ２でパ-ジした後、Ｈ２でパ-ジし、水素バル-ン下で撹拌する。終了時、混合物をハイフロを通じてフィルタリングし、溶媒を真空で除去して、２．８３ｇ（１００％）の標記化合物を得る。Ｒｆ＝０．３５（２／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。Ｃ１９Ｈ２２Ｏ４３１４について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、３１５（Ｍ＋１、１００％）を発見した。
【０２３９】
ステップＦ
３-｛４-［３-（２-ブロモ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-５-メチル-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸エチルエステル
【化８０】
2007508382.tif 000094
３-［４-（３-ヒドロキシル-５-メチル-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸エチルエステル（２．８３ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）、３-ブロモ-４-フルオロベンゾトリフルオリド（２．１９ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）および３２５メッシュ炭酸カリウム（１．４９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥ＤＭＳＯ（３６ｍＬ）中で１００℃まで加熱し、Ｎ２下で５時間攪拌する。この反応物を冷却し、１ＮＨＣｌで酸性化させる。その後この混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、水で抽出する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で溶媒を除去して、原料生成物を得る。この原料生成物をシリカゲル上で吸収させ、９／１ヘキサン／エチルアセテ-トを用いたフラッシュクロマトグラフィ-によって精製し、３．４５ｇ（７１％）の標記化合物を得る。Ｒｆ＝０．５４（２／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。Ｃ２６Ｈ２４Ｏ４Ｆ３Ｂｒ５３６について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、５５４および５５６（Ｍ＋ＮＨ４、１００％）を発見した。
【０２４０】
ステップＧ
３-｛２-メチル-４-［３-メチル-５-（２-ピリジン-３-イル-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-フェニル｝-プロピオン酸エチルエステル
【化８１】
2007508382.tif 000095
３-｛４-［３-（２-ブロモ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-５-メチル-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸エチルエステル（０．１１２ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、ピリジン-３-ボロン酸（０．０７７ｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）、およびフッ化セシウム（０．１１１ｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥ＡＣＮ（７ｍＬ）中でＮ２でパ-ジした後、１、１’-ビス（ジフェニルホヒノ（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｐｈｉｎｏ））-塩化フェロセンパラジウム（ＩＩ）錯体でＤＣＭ（０．０３１ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を１００℃まで加熱し、Ｎ２下で５時間攪拌する。反応物を冷却し、原料混合物をシリカゲル上で吸収させ、２／１ヘキサン／エチルアセテ-トを用いたフラッシュクロマトグラフィ-によって精製して、０．０８９ｇ（７９％）の標記化合物を得る。Ｒｆ＝０．３３（１／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。Ｃ３１Ｈ２８Ｏ４ＮＦ３５３５について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、５３６（Ｍ＋１、１００％）を発見した。
【０２４１】
ステップＨ
３-｛２-メチル-４-［３-メチル-５-（２-ピリジン-３-イル-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-フェニル｝-プロピオン酸
３-｛２-メチル-４-［３-メチル-５-（２-ピリジン-３-イル-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-フェニル｝-プロピオン酸エチルエステル（０．０８９、０．１６６ｍｍｏｌ）のエタノ-ル（７ｍＬ）中の溶液を５ＮＮａＯＨ（２ｍＬ）で処理し、鹸化が終了するまで加熱する。混合物を冷却し、溶媒を真空で除去して、残留物を得る。この残留物を１ＮＨＣｌで中和する。混合物を水で希釈し、エチルアセテ-トで抽出する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空で除去して、０．０９３ｇ（１００％）の標記化合物を得る。Ｃ２９Ｈ２４Ｏ４Ｆ３Ｎ５０８．１７３６について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ精密質量を計算し、５０８．１７２４を発見した。
【０２４２】
実施例３９
３-｛２-メチル-４-［３-メチル-５-（２-ピリジン-２-イル-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-フェニル｝-プロピオン酸
【化８２】
2007508382.tif 000096
３-｛４-［３-（２-ブロモ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-５-メチル-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸エチルエステル（０．１５５ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）および２-トリブチルスタンニルピリジン（０．２１０ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥トルエン（８ｍＬ）中でＮ２でパ-ジした後、テトラキス（トリフェニルホスフィン（ｐｈｏｓｐｉｎｅ））パリウム（０）（０．０３３ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を付加する。反応物を１００℃まで加熱し、Ｎ２下で２０時間攪拌する。反応物を冷却し、溶媒を真空で除去して、原料３-｛２-メチル-４-［３-メチル-５-（２-ピリジン-２-イル-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-フェニル｝-プロピオン酸エチルエステルを得る。このエステルをエタノ-ル（８ｍＬ）中で溶解させ、５ＮＮａＯＨ（２ｍＬ）で処理し、鹸化が終了するまで還流まで加熱する。混合物を冷却し、溶媒を真空で除去して、残留物を得て、この残留物を１ＮＨＣｌで酸性化する。混合物を水で希釈し、エチルアセテ-トで抽出する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空で除去して、原料生成物を得る。この原料生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、０．０５６ｇ（３８％）の標記化合物を得る。Ｃ２９Ｈ２４ＮＯ４Ｆ３５０７について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、５０８（Ｍ＋１、１００％）を発見した。
【０２４３】
実施例４０
３-｛２-メチル-４-［３-メチル-５-（２-ピリジン-４-イル-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-フェニル｝-プロピオン酸
【化８３】
2007508382.tif 000097
３-｛４-［３-（２-ブロモ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-５-メチル-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸エチルエステルの化合物を実施例３８のような４-ピリジルボロン酸と反応させることにより標記化合物を作製して、０．０１１ｇ（９％）を得る。Ｃ２９Ｈ２４ＮＯ４Ｆ３５０７について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、５０８（Ｍ＋１、１００％）を発見した。
【０２４４】
実施例４１
３-｛２-メチル-４-［３-メチル-５-（５-トリフルオロメチル-ビフェニル２-イルオキシ）-フェノキシ］-フェニル｝-プロピオン酸
【化８４】
2007508382.tif 000098
３-｛４-［３-（２-ブロモ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-５-メチル-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸エチルエステルの化合物を実施例３８のようなフェニルボロン酸と反応させることにより標記化合物を作製して、０．０２４ｇ（２１％）を得る。Ｃ３０Ｈ２６Ｏ４Ｆ３５０７．１７８３について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ精密質量を計算し、５０７．１７９７を発見した。
【０２４５】
実施例４２
３-｛４-［３-（２’-アセチル５-トリフルオロメチル-ビフェニル２-イルオキシ）-５-メチル-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸
【化８５】
2007508382.tif 000099
３-｛４-［３-（２-ブロモ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-５-メチル-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸エチルエステルの化合物を実施例３８のような２-アセチルフェニルボロン酸と反応させることにより標記化合物を作製して、０．０３２ｇ（２８％）を得る。Ｃ３２Ｈ２８Ｏ５Ｆ３５４９．１８８８について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ精密質量を計算し、５４９．１８７０を発見した。
【０２４６】
実施例４３
３-｛４-［３-（４’-メタンスルホニル５-トリフルオロメチル-ビフェニル２-イルオキシ）-５-メチル-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸
【化８６】
2007508382.tif 000100
３-｛４-［３-（２-ブロモ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-５-メチル-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸エチルエステルの化合物を実施例３８のような４-（メチルスルホニル）フェニルボロン酸と反応させることにより標記化合物を作製して、０．０６２ｇ（４８％）を得る。Ｃ３１Ｈ２７Ｏ６ＳＦ３５８４について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、５８５（Ｍ＋１、１００％）を発見した。
【０２４７】
実施例４４
３-｛２-メチル-４-［３-メチル-５-（２’-トリフルオロメトキシ-５-トリフルオロメチル-ビフェニル２-イルオキシ）-フェノキシ］-フェニル｝-プロピオン酸
【化８７】
2007508382.tif 000101
３-｛４-［３-（２-ブロモ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-５-メチル-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸エチルエステルの化合物を実施例３８のような２-トリフルオロメトキシフェニルボロン酸と反応させることにより標記化合物を作製して、０．０５８ｇ（３９％）を得る。Ｃ３１Ｈ２５Ｏ５Ｆ６５９１．１６０６について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ精密質量を計算し、５９１．１６１９を発見した。
【０２４８】
実施例４５
３-｛２-メチル-４-［３-メチル-５-（２-フェノキシ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-フェニル｝-プロピオン酸
【化８８】
2007508382.tif 000102
【０２４９】
ステップＡ
３-｛２-メチル-４-［３-メチル-５-（２-フェノキシ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-フェニル｝-プロピオン酸エチルエステル
【化８９】
2007508382.tif 000103
３-｛４-［３-（２-ブロモ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-５-メチル-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸エチルエステル（０．３０９ｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）、フェノ-ル（０．１６３ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．５６ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（０．０２９ｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）および２、２、６、６-テトラメチル-３、５-ヘプタンジオン（０．０２７ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の混合物を１-メチル-２-ピロリジノン（１０ｍＬ）中でＮ２下で２０時間１２０℃まで加熱する。う。反応物を１ＮＨＣｌ（２０ｍＬ）で冷却および急冷する。その後混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、水で抽出する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空で除去して、原料生成物を得る。この原料生成物をシリカゲル上で吸収させて、９／１ヘキサン／エチルアセテ-トを用いたフラッシュクロマトグラフィ-によって精製して、０．１７３ｇ（４３％）の標記化合物を得る。Ｃ３２Ｈ２９Ｏ３５Ｆ３５５０についてＲｆ＝０．５５（４／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、５５１（Ｍ＋１、１００％）を発見した。
【０２５０】
ステップＢ
３-｛２-メチル-４-［３-メチル-５-（２-フェノキシ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-フェニル｝-プロピオン酸
【０２５１】
３-｛２-メチル-４-［３-メチル-５-（２-フェノキシ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-フェニル｝-プロピオン酸エチルエステル（０．１３７、０．２４９ｍｍｏｌ）のエタノ-ル（８ｍＬ）中の溶液を５ＮＮａＯＨ（２ｍＬ）で処理し、還流まで鹸化が終了するまで加熱する。混合物を冷却し、溶媒を真空で除去し、残留物を得て、この残留物を１ＮＨＣｌで酸性化する。混合物を水で希釈し、エチルアセテ-トで抽出する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空で除去して、０．１４３ｇ（１００％）の標記化合物を得る。Ｃ３０Ｈ２５Ｏ５Ｆ３５２３．１７３２について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ精密質量を計算し、５２３．１７２１を発見した。
【０２５２】
実施例４６
３-（２-メチル-４-｛３-メチル-５-［２-（ピリジン-２-イルオキシ）-４-トリフルオロメチル-フェノキシ］-フェノキシ｝-フェニル）-プロピオン酸
【化９０】
2007508382.tif 000104
３-｛４-［３-（２-ブロモ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-５-メチル-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸エチルエステルの化合物を実施例４５のような２-ヒドロキシルピリジンと反応させることにより標記化合物を作製して、０．０１５ｇ（１０％）を得る。Ｃ２９Ｈ２４ＮＯ５Ｆ３５２３について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、５２４（Ｍ＋１、１００％）を発見した。
【０２５３】
実施例４７
３-（２-メチル-４-｛３-メチル-５-［２-（２-オキソ-２Ｈ-ピリジン-１-イル）-４-トリフルオロメチル-フェノキシ］-フェノキシ｝-フェニル）-プロピオン酸
【化９１】
2007508382.tif 000105
３-｛４-［３-（２-ブロモ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-５-メチル-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸エチルエステルの化合物を実施例４５のような２-ヒドロキシルピリジンと反応させることにより標記化合物を作製して、０．０１０ｇ（８％）を得る。Ｃ２９Ｈ２４ＮＯ５Ｆ３５２３について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、５２４（Ｍ＋１、１００％）を発見した。
【０２５４】
実施例４８
３-（２-メチル-４-｛３-メチル-５-［２-（ピリジン-３-イルオキシ）-４-トリフルオロメチル-フェノキシ］-フェノキシ｝-フェニル）-プロピオン酸
【化９２】
2007508382.tif 000106
３-｛４-［３-（２-ブロモ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-５-メチル-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸エチルエステルの化合物を実施例４５のような３-ヒドロキシルピリジンと反応させることにより標記化合物を作製して、０．０４４ｇ（３１％）を得る。Ｃ２９Ｈ２４ＮＯ５Ｆ３５２４．１６８５について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ精密質量を計算し、５２４．１６８０を発見した。
【０２５５】
実施例４９
３-｛２-メチル-４-［３-メチル-５-（２-ｏ-トリルオキシ４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-フェニル｝-プロピオン酸
【化９３】
2007508382.tif 000107
３-｛４-［３-（２-ブロモ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-５-メチル-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸エチルエステルの化合物を実施例４５のようなｏ-クレゾ-ルと反応させることにより標記化合物を作製して、０．０３８ｇ（２５％）を得る。Ｃ３１Ｈ２７Ｏ５Ｆ３５３７．１８８８について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ精密質量を計算し、５３７．１８９３を発見した。
【０２５６】
実施例５０
３-｛２-メチル-４-［３-メチル-５-（２-ｍ-トリルオキシ４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-フェニル｝-プロピオン酸
【化９４】
2007508382.tif 000108
３-｛４-［３-（２-ブロモ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-５-メチル-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸エチルエステルの化合物を実施例４５のようなｍ-クレゾ-ルと反応させることにより標記化合物を作製し、０．０３０ｇ（２１％）を得る。Ｃ３１Ｈ２７Ｏ５Ｆ３５３７．１８８８について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ精密質量を計算し、５３７．１８７９を発見した。
【０２５７】
実施例５１
３-｛２-メチル-４-［３-メチル-５-（２-ｐ-トリルオキシ４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-フェニル｝-プロピオン酸
【化９５】
2007508382.tif 000109
３-｛４-［３-（２-ブロモ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-５-メチル-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸エチルエステルの化合物を実施例４５のようなｐ-クレゾ-ルと反応させることにより標記化合物を作製して、０．０３５ｇ（２５％）を得る。Ｃ３１Ｈ２７Ｏ５Ｆ３５３７．１８８８について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ精密質量を計算し、５３７．１８７４を発見した。
【０２５８】
実施例５２
３-（４-｛３-［２-（３、５-ジフルオロフェノキシ）-４-トリフルオロメチル-フェノキシ］-５-メチル-フェノキシ｝-２-メチル-フェニル）-プロピオン酸
【化９６】
2007508382.tif 000110
３-｛４-［３-（２-ブロモ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-５-メチル-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸エチルエステルの化合物を実施例４５のようなｐ-クレゾ-ルと反応させることにより標記化合物を作製して、０．００６ｇ（４％）を得る。Ｃ３０Ｈ２３Ｏ５Ｆ５５５８について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、５５９（Ｍ＋１、１００％）を発見した。
【０２５９】
実施例５３
３-｛４-［３-フルオロ-５-（２-フェノキシ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸
【化９７】
2007508382.tif 000111
【０２６０】
ステップＡ
３-フルオロ-５-メトキシ-フェノ-ル
【化９８】
2007508382.tif 000112
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の-７８℃溶液ｏｆ１-フルオロ-３、５-ジメトキシベンゼン（４．９８ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素（１２８ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）の１ＭＣＨ２Ｃｌ２溶液と処理し、混合物を０℃まで加熱し、Ｎ２下で攪拌する。終了時、混合物を氷水中に入れ、Ｅｔ２Ｏで抽出する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空で除去して、原料生成物を得る。この原料生成物をシリカゲル上で吸収させ、５／１〜１／１の勾配のヘキサン／エチルアセテ-トを用いたフラッシュクロマトグラフィ-によって精製して、２．４０ｇ（５３％）の標記化合物を得る。Ｒｆ＝０．４９（１／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。Ｃ７Ｈ７Ｏ２Ｆ１４２について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）。ＭＳ（ＥＳ-）ｍ／ｚ質量を計算し、１４１（Ｍ-１、１００％）を発見した。
【０２６１】
ステップＢ
４-（３-フルオロ-５-メトキシ-フェノキシ）-２-メチル-ベンズアルデヒド
【化９９】
2007508382.tif 000113
３-フルオロ-５-メトキシ-フェノ-ル（２．４０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の０℃溶液を６０％懸濁液のＮａＨ（０．７４ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）で処理した後、Ｎ２下で１５分間攪拌する。４-フルオロ-２-メチル-ベンズアルデヒド（２．３３ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液を滴下方向に付加し、混合物を６０℃まで４時間加熱する。混合物を冷却し、１ＮＨＣｌで酸性化させる。その後、混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、水で抽出する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空で除去して、原料生成物を得る。この原料生成物をシリカゲル上で吸収させ、６／１ヘキサン／エチルアセテ-トを用いたフラッシュクロマトグラフィ-で精製して、１．４０ｇ（３２％）の標記化合物を得る。Ｒｆ＝０．４１（２／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）．Ｃ１５Ｈ１３Ｏ３Ｆ２６０について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、２６１（Ｍ＋１、１００％）を発見した。
【０２６２】
ステップＣ
３-［４-（３-フルオロ-５-メトキシ-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-アクリル酸エチルエステル
【化１００】
2007508382.tif 000114
４-（３-フルオロ-５-メトキシ-フェノキシ）-２-メチル-ベンズアルデヒド（１．４０ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）、トリエチルホスホノアセテ-ト（１．４５ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）、および３２５メッシュ炭酸カリウム（２．２３ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の混合物をエタノ-ル（２０ｍＬ）中で還流までＮ２下で５時間加熱する。反応物を冷却し、フィルタリングし、濾過液を１ＮＨＣｌで酸性化する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で抽出する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空で除去して、原料生成物を得る。この原料生成物をシリカゲル上で吸収させ、９／１ヘキサン／エチルアセテ-トを用いたフラッシュクロマトグラフィ-によって精製して、０．９８ｇ（５５％）の標記化合物を得る。Ｃ１９Ｈ１９Ｏ４Ｆ３３０についてＲｆ＝０．４１（２／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、３３１（Ｍ＋１、１００％）を発見した。
【０２６３】
ステップＤ
３-［４-（３-フルオロ-５-メトキシ-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸エチルエステル
【化１０１】
2007508382.tif 000115
３-［４-（３-フルオロ-５-メトキシ-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-アクリル酸エチルエステル（０．９８ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５０ｇ）の混合物をエチルアセテ-ト（５０ｍＬ）中でＮ２でパ-ジした後、Ｈ２でパ-ジする。混合物を水素バル-ン下で３時間撹拌する。反応物をハイフロを通じてフィルタリングし、溶媒を真空で除去して、０．７１５ｇ（７３％）の標記化合物を得る。Ｃ１９Ｈ２１Ｏ４Ｆ３３２についてＲｆ＝０．５３（２／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、３３３（Ｍ＋１、１００％）を発見した。
【０２６４】
ステップＥ
３-［４-（３-フルオロ-５-ヒドロキシル-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸エチルエステル
【化１０２】
2007508382.tif 000116
３-［４-（３-フルオロ-５-メトキシ-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸エチルエステル（０．７１５ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の-７８℃溶液を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で１ＭＣＨ２Ｃｌ２溶液の三臭化ホウ素（６．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）で処理する。この混合物を０℃まで加熱し、Ｎ２下で１時間撹拌する。終了時、混合物を氷水中に注入し、Ｅｔ２Ｏで抽出する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空で除去して、原料生成物を得る。この原料生成物をシリカゲル上で吸収させ、ヘキサン／エチルアセテ-トに対する勾配が５／１〜１／１のフラッシュクロマトグラフィ-によって精製して、０．５５８ｇ（８１％）の標記化合物を得る。Ｒｆ＝０．３６（２／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）．Ｃ１８Ｈ１９Ｏ４Ｆ３１８についてＭＳ（ＥＳ-）ｍ／ｚ質量を計算し、３１７（Ｍ-１、１００％）を発見した。
【０２６５】
ステップＦ
３-｛４-［３-（２-ブロモ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-５-フルオロ-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸エチルエステル
【化１０３】
2007508382.tif 000117
３-［４-（３-フルオロ-５-ヒドロキシル-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸エチルエステル（０．５５７ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、３-ブロモ-４-フルオロベンゾトリフルオリド（０．４２５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）および３２５メッシュ炭酸カリウム（０．２９ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中で１００℃まで加熱し、Ｎ２下で２．５時間攪拌する。反応物を冷却し、１ＮＨＣｌで酸性化させる。その後、混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、水で抽出する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空で除去して、原料生成物を得る。この原料生成物をシリカゲル上で吸収させ、５／１ヘキサン／エチルアセテ-トを用いたフラッシュクロマトグラフィ-によって精製して、０．７３５ｇ（７８％）の標記化合物を得る。Ｃ２５Ｈ２１Ｏ４Ｆ４Ｂｒ５４０について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、５５８および５６０（Ｍ＋ＮＨ４、１００％）を発見した。
【０２６６】
ステップＧ
３-｛４-［３-フルオロ-５-（２-フェノキシ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸
３-｛４-［３-（２-ブロモ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-５-フルオロ-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸エチルエステルの化合物を実施例４５のようなフェノ-ルと反応させることにより標記化合物を作製して、０．０８０ｇ（２８％）を作製する。Ｃ２９Ｈ２２Ｏ５Ｆ４５２６について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、５２７（Ｍ＋１、１００％）を発見した。
【０２６７】
実施例５４
３-｛４-［３-フルオロ-５-（２-ピリジン-２-イル-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸
【化１０４】
2007508382.tif 000118
３-｛４-［３-（２-ブロモ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-５-フルオロ-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸エチルエステルの化合物を実施例３９のような２-トリブチルスタンニルピリジンと反応させることにより標記化合物を作製して、０．０８５ｇ（３６％）を得る。Ｃ２８Ｈ２１ＮＯ４Ｆ４５１２．１４８５について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ精密質量を計算し、５１２．１４８７を発見した。
【０２６８】
実施例５５
３-｛４-［３-フルオロ-５-（２-ピリジン-３-イル-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸
【化１０５】
2007508382.tif 000119
３-｛４-［３-（２-ブロモ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-５-フルオロ-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸エチルエステルの化合物を実施例３８のようなピリジン-３-ボロン酸と反応させることにより標記化合物を作製して、０．１１５ｇ（６６％）を得る。Ｃ２８Ｈ２１ＮＯ４Ｆ４５１１について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、５１２（Ｍ＋１、１００％）を発見した。
【０２６９】
実施例５６
３-｛４-［３-クロロ-５-（２-フェノキシ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸
【化１０６】
2007508382.tif 000120
３-｛４-［３-（２-ブロモ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-５-クロロ-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸エチルエステルの化合物を実施例５６に記載したように作製する。その後、この化合物を実施例４５のようなフェノ-ルと反応させて、０．０３３ｇ（１１％）の標記化合物を得る。Ｃ２９Ｈ２２Ｏ５Ｆ３Ｃｌ５４２について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、５６０および５６２（Ｍ＋ＮＨ４、１００％）を発見した。
【０２７０】
実施例５７
３-（４-｛３-クロロ-５-［２-（３-フルオロ-フェノキシ）-４-トリフルオロメチル-フェノキシ］-フェノキシ｝-２-メチル-フェニル）-プロピオン酸
【化１０７】
2007508382.tif 000121
３-｛４-［３-（２-ブロモ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-５-クロロ-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸エチルエステルの化合物を実施例４５のような３-フルオロフェノ-ルと反応させることにより標記化合物を作製して、０．０２５ｇ（２３％）を得る。Ｃ２９Ｈ２１Ｏ５Ｆ４Ｃｌ５６０について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、５７８および５８０（Ｍ＋ＮＨ４、１００％）を発見した。
【０２７１】
実施例５８
３-｛４-［３-クロロ-５-（２-ピリジン-２-イル-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸
【化１０８】
2007508382.tif 000122
３-｛４-［３-（２-ブロモ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-５-クロロ-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸エチルエステルの化合物を実施例３９のような２-トリブチルスタンニルピリジンと反応させることにより標記化合物を作製して、０．０５５ｇ（３２％）を得る。Ｃ２８Ｈ２１ＮＯ４Ｆ３Ｃｌ５２８．１１９０について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ精密質量を計算し、５２８．１１９４を発見した。
【０２７２】
実施例５９
３-｛４-［３-クロロ-５-（２-ピリジン-３-イル-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸
【化１０９】
2007508382.tif 000123
３-｛４-［３-（２-ブロモ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-５-クロロ-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸エチルエステルの化合物を実施例３８のようなピリジン-３-ボロン酸と反応させることにより標記化合物を作製して、０．０６７ｇ（６３％）を得る。Ｃ２８Ｈ２１ＮＯ４Ｆ３Ｃｌ５２８．１１９０について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ精密質量を計算し、５２８．１１８６を発見した。
【０２７３】
実施例６０
３-｛４-［３-（３’-アセチル５-トリフルオロメチル-ビフェニル２-イルオキシ）-５-メチル-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸
【化１１０】
2007508382.tif 000124
３-｛４-［３-（２-ブロモ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-５-メチル-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸エチルエステルの化合物を実施例３８のような３-アセチルフェニルボロン酸と反応させることにより０．１８６ｇ（７２％）の標記化合物を得る。Ｃ３２Ｈ２８Ｏ５Ｆ３５４９．１８８８について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ精密質量を計算し、５４９．１８８０を発見した。
【０２７４】
実施例６１
３-｛４-［３-（４’-アセチル５-トリフルオロメチル-ビフェニル２-イルオキシ）-５-メチル-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸
【化１１１】
2007508382.tif 000125
３-｛４-［３-（２-ブロモ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-５-メチル-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸エチルエステルの化合物を実施例３８のような４-アセチルフェニルボロン酸と反応させることにより、０．０５６ｇ（２６％）の標記化合物を得る。Ｃ３２Ｈ２８Ｏ５Ｆ３５４９．１８８８について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ精密質量を計算し、５４９．１８８８を発見した。
【０２７５】
実施例６２
３３-（４-｛３-［２-（３-フルオロ-フェノキシ）-４-トリフルオロメチル-フェノキシ］-５-メチル-フェノキシ｝-２-メチル-フェニル）-プロピオン酸
【化１１２】
2007508382.tif 000126
３-｛４-［３-（２-ブロモ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-５-メチル-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸エチルエステルの化合物を実施例４５のような３-フルオロフェノ-ルと反応させることにより、０．１０６ｇ（４０％）の標記化合物を得る。Ｃ３０Ｈ２５Ｏ５Ｆ４５４１．１６３８について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、５４１．１６２５を発見した。
【０２７６】
実施例６３
３-｛２-エチル-４-［３-メチル-５-（２-ｏ-トリルオキシ４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-フェニル｝-プロピオン酸
【化１１３】
2007508382.tif 000127
【０２７７】
ステップＡ
【化１１４】
2007508382.tif 000128
３-ベンジルオキシ-５-メチル-フェノ-ル（８．５０ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）、３-ブロモ-４-フルオロベンゾトリフルオリド（９．６４ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）および３２５メッシュ炭酸カリウム（６．５８ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中で１００℃まで加熱し、Ｎ２下で８時間撹拌する。この反応物を冷却し、１ＮＨＣｌで酸性化させる。その後、混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空で除去して、原料生成物を得る。この原料生成物をシリカゲル上で吸収させ、９／１ヘキサン／エチルアセテ-トを用いたフラッシュクロマトグラフィ-によって精製して、１４．１４ｇ（８１％）の生成物を得る。Ｒｆ＝０．５２（４／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）。
【０２７８】
ステップＢ
３-メチル-５-（２-ｏ-トリルオキシ４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノ-ル
【化１１５】
2007508382.tif 000129
ステップＡ（２３．２６ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）、ｏ-クレゾ-ル（１７．２６ｇ、０．１５９ｍｏｌ）、炭酸セシウム（５１．９９ｇ、０．１５９ｍｏｌ）、および２、２、６、６-テトラメチル-３、５-ヘプタンジオン（２．４５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の化合物を１-メチル-２-ピロリジノン（２３０ｍＬ）中でＮ２でパ-ジし、その後、塩化銅（Ｉ）（２．６３ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を付加する。反応混合物Ｎ２下で１２０℃まで１８時間加熱する。混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空で除去して、原料生成物を得る。この原料生成物をシリカゲル上で吸収させ、２５／１ヘキサン／エチルアセテ-トを用いたフラッシュクロマトグラフィ-によって精製して、２３．６９ｇ（９６％）の生成物の混合物として得る。これらの生成物はそのまま運搬された。
【０２７９】
上記にて得られた２３．６９ｇの混合物および１０％Ｐｄ／Ｃ（６．０ｇ）をエチルアセテ-ト（２００ｍＬ）中でＮ２でパ-ジし、その後Ｈ２でパ-ジし、混合物をＨ２バル-ン下で室温で撹拌する。反応終了時、混合物をハイフロを通じてフィルタリングし、溶媒を真空で除去して、原料生成物を得る。この原料生成物を９６／４ＣＨＣｌ３／メチルｔ-ブチルエーテルを用いたフラッシュクロマトグラフィ-によって精製して、６．７４ｇ（３５％）の標記化合物を得る。Ｒｆ＝０．５０（９／１ＣＨＣｌ３／メチルｔ-ブチルエーテル）。Ｃ２１Ｈ１７Ｆ３Ｏ３３７４について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、３７５（Ｍ＋１、１００％）を発見した。
【０２８０】
ステップＣ
３-｛２-エチル-４-［３-メチル-５-（２-ｏ-トリルオキシ４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-フェニル｝-アクリル酸エチルエステル
【化１１６】
2007508382.tif 000130
３-メチル-５-（２-ｏ-トリルオキシ４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノ-ル（３．２０ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）、３-（２-エチル-４-フルオロ-フェニル）-アクリル酸エチルエステル（１．９０ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）および３２５メッシュ炭酸カリウム（１．４２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、およびＭｇＳＯ４（１．０３ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＳＯ（３５ｍＬ）中で１３０℃まで加熱し、Ｎ２下で１７時間攪拌する。反応物を冷却し、１ＮＨＣｌで酸性化させる。その後、混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空で除去して、原料生成物を得る。この原料生成物をシリカゲル上で吸収させ、１６／１ヘキサン／エチルアセテ-トを用いたフラッシュクロマトグラフィ-によって精製して、１．８３ｇ（３７％）の標記化合物を得る。Ｒｆ＝０．３７（４／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。Ｃ３４Ｈ３１Ｆ３Ｏ５５７６について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、５７７（Ｍ＋１、１００％）を発見した。
【０２８１】
ステップＤ
３-｛２-エチル-４-［３-メチル-５-（２-ｏ-トリルオキシ４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-フェニル｝-プロピオン酸エチルエステル
【化１１７】
2007508382.tif 000131
３-｛２-エチル-４-［３-メチル-５-（２-ｏ-トリルオキシ４-トリフルオロメチル-フェノキシ）フェノキシ］-フェニル｝-アクリル酸エチルエステル（１．８３ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１．８０ｇ）の混合物をエチルアセテ-ト（１００ｍＬ）中でＮ２でパ-ジした後、Ｈ２でパ-ジし、その後、Ｈ２バル-ン下で室温で５時間攪拌する。混合物をハイフロを通じてフィルタリングすし、溶媒を真空で除去して、１．７７ｇ（９７％）の標記化合物を得る。Ｒｆ＝０．２２（９／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。Ｃ３４Ｈ３３Ｆ３Ｏ５５７８について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、５７９（Ｍ＋１、１００％）を発見した。
【０２８２】
ステップＥ
３-｛２-エチル-４-［３-メチル-５-（２-ｏ-トリルオキシ４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-フェニル｝-プロピオン酸
３-｛２-エチル-４-［３-メチル-５-（２-ｏ-トリルオキシ４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-フェニル｝-プロピオン酸エチルエステル（１．７７、３．０６ｍｍｏｌ）のエタノ-ル（１５ｍＬ）中の溶液を５ＮＮａＯＨ（３ｍＬ）で処理し、還流まで鹸化が終了するまで加熱する。混合物を冷却し、溶媒を真空で除去して、残留物を得て、この残留物を１ＮＨＣｌで酸性化する。混合物を水で希釈し、エチルアセテ-トで抽出する．有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空で除去して、１．５７ｇ（９３％）の標記化合物を得る。Ｃ３２Ｈ３０Ｏ５Ｃｌ５５１．２０４５について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ精密質量を計算し、５５１．２０５１を発見した。
【０２８３】
実施例６４
３-｛２-エチル-４-［３-メチル-５-（２-フェノキシ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-フェニル｝-プロピオン酸
【化１１８】
2007508382.tif 000132
実施例６３の手順および中間体を用いることにより標記化合物を作製する。Ｃ３１Ｈ２８Ｏ５Ｆ３５３７．１８８８について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ精密質量を計算し、５３７．１８７７を発見した。
【０２８４】
実施例６５
３-｛４-［３-（４-クロロ-２-フェノキシ-フェノキシ）-５-エチル-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸
【化１１９】
2007508382.tif 000133
【０２８５】
ステップＡ
１、３-ジブロモ-５-ビニルベンゼン
2007508382.tif 000134
メチルトリフェニル臭化ホスホニウム（２０．３０ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液をＮ２下で０℃まで冷却した後、固体カリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（６．３８ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）で少量ずつ処理する。その結果得られた黄色スラリ-を室温まで加熱し、３０俯瞰攪拌する。混合物を-７８℃まで冷却し、３、５-ジブロモベンズアルデヒド（１０．０ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液を滴下方向に付加する。反応物を室温まで加熱し、１時間攪拌する。混合物を１ＮＨＣｌ（５６ｍＬ）を含む氷水中に注入した後、Ｅｔ２Ｏで抽出する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空で除去して、原料生成物を得る。この原料生成物をシリカゲル上で吸収させ、１０／１ヘキサン／エチルアセテ-トを用いてフラッシュクロマトグラフィ-によって精製して、４．５６ｇ（４６％）の標記化合物を得る。Ｒｆ＝０．６４（４／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）。
【０２８６】
ステップＢ
１、３-ジブロモ-５-エチル-ベンゼン
【化１２０】
2007508382.tif 000135
１、３-ジブロモ-５-ビニルベンゼン（４．５５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２．０ｇ）の混合物をＴＨＦ（６０ｍＬ）中でＮ２でパ-ジし、その後Ｈ２でパ-ジし、混合物をＨ２バル-ン下で室温で５時間攪拌する。混合物をハイフロを通じてフィルタリングし、溶媒を真空で除去して、原料生成物を得る。この原料生成物をシリカゲル上で吸収させ、１５／１ヘキサン／エチルアセテ-トを用いたフラッシュクロマトグラフィ-によって精製して、３．３８ｇ（７４％）の標記化合物を得る。Ｒｆ＝０．６３（９／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）。
【０２８７】
ステップＣ
３-［４-（３-ブロモ-５-エチル-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸メチルエステル
【化１２１】
2007508382.tif 000136
１、３-ジブロモ-５-エチル-ベンゼンの化合物を実施例１８のような３-（４-ヒドロキシル-２-メチル-フェニル）-プロピオン酸メチルエステルと反応させて、０．８９８ｇ（５６％）の標記化合物を得る。Ｒｆ＝０.３２（４／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。Ｃ１９Ｈ２１Ｏ３Ｂｒ３７６について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、３７７および３７９（Ｍ＋１およびＭ＋３、１００％）を発見した。
【０２８８】
ステップＤ
３-｛４-［３-（４-クロロ-２-フェノキシ-フェノキシ）-５-エチル-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸
３-［４-（３-ブロモ-５-エチル-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸メチルエステルの化合物を実施例１８のような４-クロロ-２-フェノキシ-フェノ-ルと反応させて、鹸化後に０．２３７ｇ（３６％）の標記化合物を得る。Ｃ３０Ｈ２８Ｏ５Ｃｌ５０３。１６２５について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ精密質量を計算し、５０３．１６２５を発見した。
【０２８９】
実施例６６
３-（４-｛３-［２-（２-フルオロ-フェノキシ）-４-トリフルオロメチル-フェノキシ］-５-メチル-フェノキシ｝-２-メチル-フェニル）-プロピオン酸
【化１２２】
2007508382.tif 000137
【０２９０】
ステップＡ
２-（３-ベンジルオキシ-５-メチル-フェノキシ）-５-トリフルオロメチル-フェノ-ル
【化１２３】
2007508382.tif 000138
実施例６３の溶液、ステップＡ中間体（５．８９ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中で-７８℃まで冷却し、ｎ-ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液でヘキサン（１１．８ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）中で処理し、Ｎ２下で-７８℃で５分間撹拌する。トリメチルホウ酸（１．９６ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を滴下方向に付加し、混合物を０℃まで加熱し、２０分間攪拌する。混合物を滴下方向にＨ２Ｏ２（３．０５ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）の３０％水溶性溶液で処理し、０℃で１５分間攪拌し、室温まで加熱し、１時間攪拌する。反応物を１ＮＨＣｌで酸性化させ、エチルアセテ-トで希釈後、水で抽出し、水溶性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で飽和させる。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空で除去して、原料生成物を得る。この原料生成物をシリカゲル上で吸収させ、８／１ヘキサン／エチルアセテ-トを用いたフラッシュクロマトグラフィ-によって精製して、３．６８ｇ（７３％）の標記化合物を得る。Ｒｆ＝０．４９（２／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。Ｃ２１Ｈ１６Ｏ３Ｆ３３７３．１０５２について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＨＲＭＳ（ＥＳ-）ｍ／ｚ質量を計算し、３７３．１０３９を発見した。
【０２９１】
ステップＢ
【化１２４】
2007508382.tif 000139
２-（３-ベンジルオキシ-５-メチル-フェノキシ）-５-トリフルオロメチル-フェノ-ル（０．４２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、１-ブロモ-２-フルオロベンゼン（０．３９ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．４３９ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、および２、２、６、６-テトラメチル-３、５-ヘプタンジオン（０．０５２ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）および塩化銅（Ｉ）（０．０５６ｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン（８ｍＬ）中でＮ２下で還流まで１８時間加熱する。この反応物を冷却し、混合物を１ＮＨＣｌで酸性化させる。混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）溶媒を真空で除去して、原料生成物を得る。この原料生成物をシリカゲル上で吸収させ、１５／１ヘキサン／エチルアセテ-トを用いたフラッシュクロマトグラフィ-によって精製して、０．０９４ｇ（１８％）の標記化合物を得る。Ｃ２７Ｈ２０Ｏ３Ｆ４４６８について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、４６９（Ｍ＋１、１００％）を発見した。
【０２９２】
ステップＣ
３-（４-｛３-［２-（２-フルオロ-フェノキシ）-４-トリフルオロメチル-フェノキシ］-５-メチル-フェノキシ｝-２-メチル-フェニル）-プロピオン酸
ステップＢにおいて得られた化合物を実施例６３のような３-（４-フルオロ-２-メチル-フェニル）-アクリル酸エチルエステル（実施例２２）と反応させ、０．０７０ｇ（１９％）の標記化合物を得る。Ｃ３０Ｈ２４Ｏ５Ｆ５４０について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、５４１（Ｍ＋１、１００％）を発見した。
【０２９３】
実施例６７
３-｛４-［３-（４-クロロ-２-フェノキシ-フェノキシ）-２-メチル-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸
【化１２５】
2007508382.tif 000140
【０２９４】
ステップＡ
３-［４-（３-ブロモ-２-メチル-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸メチルエステル
【化１２６】
2007508382.tif 000141
３-（４-ヒドロキシル-２-メチル-フェニル）-プロピオン酸メチルエステル（２．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、２、６-ジブロモトルエン（７．７２ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．０３ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、および２、２、６、６-テトラメチル-３、５-ヘプタンジオン（０．４７ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の混合物を１-メチル-２-ピロリジノン（２０ｍＬ）中でＮ２でパ-ジした後、塩化銅（Ｉ）（０．５１ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を付加する。反応物をＮ２下で１２０℃まで１７時間加熱し、その後１ＮＨＣｌ（５０ｍＬ）冷却および急冷する。混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空で除去して、原料生成物を得る。この原料生成物をシリカゲル上で吸収させ、９／１ヘキサン／エチルアセテ-トを用いたフラッシュクロマトグラフィ-によって精製して、２．９２ｇ（７８％）の標記化合物を得る。Ｒｆ＝０．３５（４／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。Ｃ１８Ｈ１９Ｏ３Ｂｒ３６２について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、３６３および３６５（Ｍ＋１およびＭ＋３、１００％）を発見した。
【０２９５】
ステップＢ
３-｛４-［３-（４-クロロ-２-フェノキシ-フェノキシ）-２-メチル-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸
３-［４-（３-ブロモ-２-メチル-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸メチルエステルを実施例１８のような４-クロロ-２-フェノキシ-フェノ-ルを反応させて、０．０３１ｇ（９％）の標記化合物を得る。Ｃ２９Ｈ２５Ｏ５Ｃｌ４８８について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、４８９および４９１（Ｍ＋１およびＭ＋３、１００％）を発見した。
【０２９６】
実施例６８
３-｛４-［３-（２’-フルオロ-５-トリフルオロメチル-ビフェニル２-イルオキシ）-５-メチル-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸
【化１２７】
2007508382.tif 000142
３-｛４-［３-（２-ブロモ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-５-メチル-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸エチルエステルを実施例３８のような２-フルオロベンゼンボロン酸と反応させることにより表記（ｔｉｌｅ）化合物を作製して、０．２１６ｇ（８８％）を得る。Ｃ３０Ｈ２５Ｏ４Ｆ４５２５．１６８９について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ精密質量を計算し、５２５．１６７５を発見した。
【０２９７】
実施例６９
３-｛４-［３-（４-クロロ-２-フェノキシ-フェノキシ）-５-メチル-フェノキシ］-２-エチル-フェニル｝-プロピオン酸
【化１２８】
2007508382.tif 000143
【０２９８】
ステップＡ
【化１２９】
2007508382.tif 000144
４-クロロ-２-フェノキシ-フェノ-ル（６．４６ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）、３、５-ジブロモトルエン（２１．９５ｇ、８７．８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１．４５ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）、および２、２、６、６-テトラメチル-３、５-ヘプタンジオン（１．３５ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）の混合物を１-メチル-２-ピロリジノン（６５ｍＬ）中でＮ２でパ-ジし、塩化銅（Ｉ）（１．４５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を付加する。反応物をＮ２下で２０時間１２０℃まで加熱する。反応物を１ＮＨＣｌ（２０ｍＬ）で冷却および急冷する。その後、混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空で除去して、原料生成物を得る。この原料生成物をシリカゲル上で吸収させ、１００％ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィ-によって精製して、７．８４ｇ（６９％）の標記化合物を得る。Ｒｆ＝０．４９（９／１ヘキサン／エチルアセテ-ト）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）。
【０２９９】
ステップＢ
３-｛４-［３-（４-クロロ-２-フェノキシ-フェノキシ）-５-メチル-フェノキシ］-２-エチル-フェニル｝-プロピオン酸
【０３００】
ステップＡにおいて得られた化合物（０．３０ｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）、３-（２-エチル-４-ヒドロキシル-フェニル）-プロピオン酸エチルエステル（０．１７０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３０１ｇ、０．９２４ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（０．０３８ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）および２、２、６、６-テトラメチル-３、５-ヘプタンジオン（０．０３５ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）の混合物を１-メチル-２-ピロリジノン（６ｍＬ）中でＮ２下で１７時間１２０℃まで加熱する。この反応物を水溶性５ＮＮａＯＨ（３ｍＬ）で処理し、その後、室温まで冷却し、鹸化が終了するまで攪拌する。反応物を水溶性１ＮＨＣｌで酸性化させ、その結果得られた混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空で除去して、原料生成物を得る。この原料生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、０．０１４ｇ（４％）の標記化合物を得る。Ｃ３０Ｈ２７Ｏ５Ｃｌ５０２について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、５０３、および５０５（Ｍ＋１およびＭ＋３、１００％）を発見した。
【０３０１】
実施例７０
｛４-［３-（４-クロロ-２-フェノキシ-フェノキシ）-５-メチル-フェノキシ］-２-メチル-フェニルスルファニル｝-酢酸
【化１３０】
2007508382.tif 000145
実施例６９のステップＡの化合物を（４-ヒドロキシル-２-メチル-フェニルスルファニル）-酢酸エチルエステルと反応させることにより標記化合物を作製して、０．０３７ｇ（１１％）を得る。Ｃ２８Ｈ２３Ｏ５ＳＣｌ５０６について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、５０７および５０９（Ｍ＋１およびＭ＋３、１００％）を発見した。
【０３０２】
実施例７１
｛４-［３-（４-クロロ-２-フェノキシ-フェノキシ）-５-メチル-フェノキシ］-３-メチル-フェニル｝-酢酸
【化１３１】
2007508382.tif 000146
実施例６９のステップＡの化合物を（４-ヒドロキシル-３-メチル-フェニル）-酢酸メチルエステルと反応させることにより標記化合物を作製して、０．０１９ｇ（６％）を得る。Ｃ２８Ｈ２３Ｏ５Ｃｌ４７４について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、４７５および４７７（Ｍ＋１およびＭ＋３、１００％）を発見した。
【０３０３】
実施例７２
｛４-［３-（４-クロロ-２-フェノキシ-フェノキシ）-５-メチル-フェノキシ］-フェニル｝-酢酸
【化１３２】
2007508382.tif 000147
実施例６９のステップＡの化合物を（４-ヒドロキシル-フェニル）-酢酸メチルエステルと反応させることにより標記化合物を作製して、０．０３４ｇ（１０％）を得る。Ｃ２７Ｈ２１Ｏ５Ｃｌ４６０について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、４６１および４６３（Ｍ＋１およびＭ＋３、１００％）を発見する。
【０３０４】
実施例７３
３-｛３-［３-（４-クロロ-２-フェノキシ-フェノキシ）-５-メチル-フェノキシ］-フェニル｝-プロピオン酸
【化１３３】
2007508382.tif 000148
実施例６９のステップＡの化合物を３-（３-ヒドロキシル-フェニル）-プロピオン酸メチルエステルと反応させることにより標記化合物を作製して、０．０１１ｇ（４％）を得る。Ｃ２８Ｈ２３Ｏ５Ｃｌ４７４について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、４７５および４７５（Ｍ＋１およびＭ＋３、１００％）を発見した。
【０３０５】
実施例７４
｛３-［３-（４-クロロ-２-フェノキシ-フェノキシ）-５-メチル-フェノキシ］-フェニル｝-酢酸
【化１３４】
2007508382.tif 000149
実施例６９のステップＡの化合物を（３-ヒドロキシル-フェニル）-酢酸メチルエステルと反応させることにより標記化合物を作製して、０．０７０ｇ（２１％）を得る。Ｃ２７Ｈ２１Ｏ５Ｃｌ４６０について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、４６１および４６３（Ｍ＋１およびＭ＋３、１００％）を発見した。
【０３０６】
実施例７５
３-｛２-メチル-４-［２-メチル-５-（２-フェノキシ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-フェニル｝-プロピオン酸
【化１３５】
2007508382.tif 000150
【０３０７】
ステップＡ
３-｛４-［５-（２-ブロモ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-２-メチル-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸エチルエステル
【化１３６】
2007508382.tif 000151
３-［４-（５-ヒドロキシル-２-メチル-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸エチルエステル（実施例８４、ステップＤ）（０．４６ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、３-ブロモ-４-フルオロベンゾトリフルオリド（０．３５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）および３２５メッシュ炭酸カリウム（０．２１ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中で１００℃まで加熱し、Ｎ２下で６時間撹拌する。反応物を冷却し、１ＮＨＣｌで酸性化する。混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空で除去して、原料生成物を得る。この原料生成物をシリカゲル上で吸収させ、９／１ヘキサン／エチルアセテ-トを用いたフラッシュクロマトグラフィ-によって精製して、０．６３３ｇ（８１％）の標記化合物を得る。Ｃ２６Ｈ２４Ｏ４Ｆ３Ｂｒ５３６についてＲｆ＝０．３８（４／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、５５４および５５６（Ｍ＋ＮＨ４、１００％）を発見した。
【０３０８】
ステップＢ
３-｛２-メチル-４-［２-メチル-５-（２-フェノキシ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-フェニル｝-プロピオン酸
３-｛４-［５-（２-ブロモ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-２-メチル-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸エチルエステルを実施例４５のようなフェノ-ルと反応させて、０．１６８ｇ（３３％）の標記化合物を得る。Ｃ３０Ｈ２６Ｏ５Ｆ３５２３．１７３２について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ精密質量を計算し、５２３．１７３６を発見した。
【０３０９】
実施例７６
３-｛２-メチル-４-［４-メチル-３-（２-フェノキシ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-フェニル｝-プロピオン酸
【化１３７】
2007508382.tif 000152
【０３１０】
ステップＡ
３-｛４-［３-（２-ブロモ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-４-メチル-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸エチルエステル
【化１３８】
2007508382.tif 000153
３-［４-（３-ヒドロキシル-４-メチル-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸エチルエステル（実施例８２、ステップＪ）（１．０５ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、３-ブロモ-４-フルオロベンゾトリフルオリド（０．８１ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）および３２５メッシュ炭酸カリウム（０．５５ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中で１００℃まで加熱し、Ｎ２下で６時間攪拌する。反応物を冷却し、１ＮＨＣｌで酸性化する。混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空で除去して、原料生成物を得る。この原料生成物をシリカゲル上で吸収させ、９／１ヘキサン／エチルアセテ-トを用いたフラッシュクロマトグラフィ-によって精製して、１．５７ｇ（８８％）の標記化合物を得る。Ｃ２６Ｈ２４Ｏ４Ｆ３Ｂｒ５３６についてＲｆ＝０．３８（４／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、５５４および５５６（Ｍ＋ＮＨ４、１００％）を発見した。
【０３１１】
ステップＢ
３-｛２-メチル-４-［４-メチル-３-（２-フェノキシ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-フェニル｝-プロピオン酸
３-｛４-［３-（２-ブロモ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-４-メチル-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸エチルエステルの化合物を実施例４５のようなフェノ-ルと反応させて、０．２５６ｇ（５７％）の標記化合物を得る。Ｃ３０Ｈ２６Ｏ５Ｆ３５２３．１７３２について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ精密質量を計算し、５２３．１７４９を発見した。
【０３１２】
実施例７７
３-｛２-メチル-４-［３-メチル-５-（２-フェノキシ-３-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-フェニル｝-プロピオン酸
【化１３９】
2007508382.tif 000154
【０３１３】
ステップＡ
２-フルオロ-３-メトキシベンゾトリフルオリド
【化１４０】
2007508382.tif 000155
２-フルオロ-３-（トリフルオロメチル）-フェノ-ル（４．８７ｇ、２７．０４ｍｍｏｌ）およびヨ-ドメタン（４．６０ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）の混合物をアセトン（５０ｍＬ）中で０℃まで冷却した後、３２５メッシュ炭酸カリウム（４．４８ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を付加する。反応物を室温まで加熱し、Ｎ２下で１７時間攪拌する。反応物をフィルタリングして固体を除去し、濾過液を１ＮＨＣｌで酸性化する。混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空で除去して、４．７６ｇ（９１％）の２-フルオロ-３-メトキシベンゾトリフルオリドを得る。この２-フルオロ-３-メトキシベンゾトリフルオリドを精製無しに用いる。Ｒｆ＝０．３５（４／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）。
【０３１４】
ステップＢ
２-フェノキシ-３-トリフルオロメチル-フェノ-ル
【化１４１】
2007508382.tif 000156
２-フルオロ-３-メトキシベンゾトリフルオリド（４．７６ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）、フェノ-ル（２．３０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）および３２５メッシュ炭酸カリウム（４．０７ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中で１３０℃まで加熱し、Ｎ２下で１７時間攪拌する。反応物をフィルタリングして固体を除去し、濾過液を１ＮＨＣｌで酸性化させる。その後、混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空で除去して、原料生成物を得る。この原料生成物をシリカゲル上で吸収させ、１２／１ヘキサン／エチルアセテ-トを用いたフラッシュクロマトグラフィ-によって精製して、３．４７ｇ（５３％）の２-フェノキシ-３-トリフルオロメチル-アニソ-ル（Ｒｆ＝０．３０（４／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を得る。これを出発２-フルオロ-１-メトキシ-３-トリフルオロメチル-ベンゼンで汚染する。
【０３１５】
原料２-フェノキシ-３-トリフルオロメチル-アニソ-ル（３．４７ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の-７８℃溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）中でＢＢｒ３（１２．９９ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を０℃まで加熱し、Ｎ２下で１．５時間攪拌する。反応物を氷水中に注入した後、Ｅｔ２Ｏで抽出する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空で除去して、原料材料を得る。この原料材料をシリカゲル上で吸収させ、９６／４クロロホルム／メチルｔｅｒｔ-ブチルエーテルでカラム注入しして、１．５１ｇ（２４％）の２-フェノキシ-３-トリフルオロメチル-フェノ-ルを得る。Ｒｆ＝０．３４（９６／４クロロホルム／メチルｔｅｒｔ-ブチルエーテル）。Ｃ１３Ｈ９Ｏ２Ｆ３２５４について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ-＋）ｍ／ｚ質量を計算し、２５３（Ｍ＋１、１００％）を発見した。
【０３１６】
ステップＣ
３-｛２-メチル-４-［３-メチル-５-（２-フェノキシ-３-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-フェニル｝-プロピオン酸
【０３１７】
２-フェノキシ-３-トリフルオロメチル-フェノ-ルを実施例１８のような３-［４-（３-ブロモ-５-メチル-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸メチルエステルと反応させて、０．１２５ｇ（１７％）の標記化合物を得る。Ｃ３０Ｈ２５Ｏ５Ｆ３５２２について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、５２３（Ｍ＋１、１００％）を発見した。
【０３１８】
実施例７８
３-｛２-メチル-４-［３-メチル-５-（２-フェノキシ-５-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-フェニル｝-プロピオン酸
【化１４２】
2007508382.tif 000157
【０３１９】
ステップＡ
２-フェノキシ-５-トリフルオロメチル-フェノ-ル
【化１４３】
2007508382.tif 000158
４-フルオロ-３-メトキシベンゾトリフルオリド（５．２６ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）、フェノ-ル（２．７１ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）および３２５メッシュ炭酸カリウム（４．７９ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中で１３０℃まで加熱し、Ｎ２下で１７時間攪拌する。反応物をフィルタリングし、濾過液を１ＮＨＣｌで酸性化させる。混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空で除去して、原料生成物を得る。この原料生成物をシリカゲル上で吸収させ、１５／１ヘキサン／エチルアセテ-トを用いたフラッシュクロマトグラフィ-によって精製して、３．７９ｇ（４９％）の標記化合物（Ｒｆ＝０．４７（４／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を得る。これを、出発４-フルオロ-３-メトキシベンゾトリフルオリドで汚染する。
【０３２０】
原料２-フェノキシ-５-トリフルオロメチル-アニソ-ル（３．７９ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の-７８℃溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３８ｍＬ）中でＢＢｒ３（１４．０４ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）で処理し、０℃まで加熱する。混合物をＮ２下で１．５時間攪拌し、氷水中に注入し、Ｅｔ２Ｏで抽出する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空で除去して、原料材料を得る。この原料材料をシリカゲル上で吸収させ、６／１ヘキサン／エチルアセテ-トでカラム注入して、１．２９ｇ（１８％）の標記化合物を得る。Ｃ１３Ｈ９Ｏ２Ｆ３２５４について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ-＋）ｍ／ｚ質量を計算し、２５３（Ｍ＋１、１００％）を発見した。
【０３２１】
ステップＢ
３-｛２-メチル-４-［３-メチル-５-（２-フェノキシ-５-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-フェニル｝-プロピオン酸
【０３２２】
２-フェノキシ-５-トリフルオロメチル-フェノ-ルの化合物を実施例１８のような３-［４-（３-ブロモ-５-メチル-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸メチルエステルと反応させて、０．２６２ｇ（３４％）の標記化合物を得る。Ｃ３０Ｈ２５Ｏ５Ｆ３５２２について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、５２３（Ｍ＋１、１００％）を発見した。
【０３２３】
実施例７９
３-｛２-メチル-４-［３-メチル-５-（３-フェノキシ-５-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イルオキシ）-フェノキシ］-フェニル｝-プロピオン酸
【化１４４】
2007508382.tif 000159
【０３２４】
標記化合物の作製を実施例８に従って３-フェノキシ-５-トリフルオロメチル-ピリジン-２-ｏｌおよび３-［４-（３-ブロモ-５-メチル-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸メチルエステルを用いることにより行って、３２ｍｇ（６％）を得る。Ｃ２９Ｈ２４Ｏ５ＮＦ３５２３について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、５２４（Ｍ＋１、１００％）を発見した。
【０３２５】
実施例８０
３-｛２-メチル-４-［３-メチル-５-（２-オキソ-３-フェノキシ-５-トリフルオロメチル-２Ｈ-ピリジン-１-イル）-フェノキシ］-フェニル｝-プロピオン酸
【化１４５】
2007508382.tif 000160
【０３２６】
実施例８に従って３-フェノキシ-５-トリフルオロメチル-ピリジン-２-ｏｌおよび３-［４-（３-ブロモ-５-メチル-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸メチルエステルを用いることにより標記化合物を作製して、３７ｍｇ（７％）を得る。Ｃ２９Ｈ２４Ｏ５ＮＦ３５２３について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、５２４（Ｍ＋１、１００％）を発見した。
【０３２７】
実施例８１
３-｛２-メチル-４-［３-（２-フェノキシ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-フェニル｝-プロピオン酸
【化１４６】
2007508382.tif 000161
【０３２８】
ステップＡ
３-ベンジルオキシ-１-ブロモベンゼン
【化１４７】
2007508382.tif 000162
３-ブロモフェノ-ル（１０．０ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）および３２５メッシュ炭酸カリウム（８．７９ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（１００ｍＬ）中で臭化ベンジル（９．８９ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）で滴下方向に処理した後、Ｎ２下で２０時間攪拌する。反応物ををフィルタリングし、濾過液を１ＮＨＣｌで酸性化する。その後、混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空で除去して、原料生成物を得る。この原料生成物をシリカゲル上で吸収させ、１０／１ヘキサン／エチルアセテ-トを用いたフラッシュクロマトグラフィ-によって精製して、１４．５５ｇ（９６％）の表記化合物を得る。Ｒｆ＝０．８６（４／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）。
【０３２９】
ステップＢ
３-［４-（３-ベンジルオキシ-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸メチルエステル
【化１４８】
2007508382.tif 000163
３-ベンジルオキシ-１-ブロモベンゼン（１４．５３ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）、３-（４-ヒドロキシル-２-メチル-フェニル）-プロピオン酸メチルエステル（１０．７２ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２１．５９ｇ、６６．３ｍｍｏｌ）、および２、２、６、６-テトラメチル-３、５-ヘプタンジオン（２．５４ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の混合物を１-メチル-２-ピロリジノン（１００ｍＬ）中でＮ２でパ-ジした後、塩化銅（Ｉ）（２．７３ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を付加する。反応混合物をＮ２下で１２０℃まで１８時間加熱する。その後、混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空で除去して、原料生成物を得る。この原料生成物をシリカゲル上で吸収させ、勾配が１９／１〜９／１のヘキサン／エチルアセテ-トを用いたフラッシュクロマトグラフィ-によって精製して、１０．５４ｇ（５１％）の標記化合物を得る。Ｒｆ＝０．５３（１００％ヘキサン）。Ｃ２４Ｈ２４Ｏ４３７６について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、３７７（Ｍ＋１、１００％）を発見した。
【０３３０】
ステップＣ  ３-［４-（３-ヒドロキシル-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸メチルエステル
【化１４９】
2007508382.tif 000164
３-［４-（３-ベンジルオキシ-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸メチルエステル（１０．５４ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｇ）ｉｎエチルアセテ-ト（１５０ｍＬ）の混合物をＮ２でパ-ジ後、Ｈ２でパ-ジする。混合物を水素バル-ン下で攪拌する。終了時、混合物をハイフロを通じてフィルタリングし、溶媒を真空で除去して、８．１８ｇ（１００％）の標記化合物を得る。Ｒｆ＝０．５９（４／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。Ｃ１７Ｈ１８Ｏ４２８６について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、２８７（Ｍ＋１、１００％）を発見した。
【０３３１】
ステップＤ
３-｛４-［３-（２-ブロモ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸メチルエステル
【化１５０】
2007508382.tif 000165
３-［４-（３-ヒドロキシル-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸メチルエステル（８．１８ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）、３-ブロモ-４-フルオロベンゾトリフルオリド（６．８０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）および３２５メッシュ炭酸カリウム（４．６４ｇ、３３．６８ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥ＤＭＳＯ（８０ｍＬ）中で１００℃まで加熱し、Ｎ２下で６時間撹拌する。反応物を冷却し、１ＮＨＣｌで酸性化する。混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空で除去して、原料生成物を得る。この原料生成物をシリカゲル上で吸収させ、１５／１ヘキサン／エチルアセテ-トを用いたフラッシュクロマトグラフィ-により精製して、１１．７４ｇ（８１％）の標記化合物を得る。Ｒｆ＝０．７６（９／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）．Ｃ２４Ｈ２０Ｏ４Ｆ３Ｂｒ５０９について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、５２６および５２８（Ｍ＋ＮＨ４、１００％）を発見した。
【０３３２】
ステップＥ
３-｛２-メチル-４-［３-（２-フェノキシ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-フェニル｝-プロピオン酸
３-｛４-［３-（２-ブロモ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸メチルエステルの化合物を実施例４５のようなｏ-クレゾ-ルと反応させることにより標記化合物を作製して、０．２２９ｇ（２１％）を得る。Ｃ３０Ｈ２５Ｏ５Ｆ３５２２について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、５２３（Ｍ＋１、１００％）を発見した。
【０３３３】
実施例８２
３-［４-（３-ヒドロキシル-４-メチル-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸エチルエステル
【化１５１】
2007508382.tif 000166
【０３３４】
ステップＡ
【化１５２】
2007508382.tif 000167
ＮａＯＨ（７８ｇ、１９５０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（４００ｍＬ）中の溶液を、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）の混合物中の４-フルオロフェノ-ル（５０ｇ、４４６．４３ｍｍｏｌ）の溶液に付加する。この混合物を７０℃まで加熱した後、ＣＨＣｌ３（１１０ｍＬ）を滴下方向に付加し（付加ファネル、約２ｈ）、混合物をこの温度で一晩（およそ１６ｈ）攪拌する。室温になるまで放置し、ＨＣｌ（３Ｍ）で酸性化する。反応物を塩水およびＣＨ２Ｃｌ２に分配し、有機層を乾燥させ、フィルタリングおよび濃縮する。原料残留物に対してＳｉＯ２（３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でのフラッシュクロマトグラフを行い、１３．６の標記化合物（２２％、白色固体）を得る。
【０３３５】
ステップＢ
【化１５３】
2007508382.tif 000168
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＭｅＭｇＢｒ（１０ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中の３Ｍ溶液）を-７８℃に冷却されたアルデヒド溶液（２ｇ、１４．２８５ｍｍｏｌ）に付加する。混合物を室温になるまで放置し、３０分間攪拌し、塩水中に注入する。これを希釈ＨＣｌで酸性化させ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を乾燥させ、フィルタリングし、濃縮して、原料残留物を得る。この原料残留物をＳｉＯ２（１０-１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフィ-によって精製して、２．１ｇの付加生成物（９４％、無色油）を得る。
【０３３６】
ステップＣ
【化１５４】
2007508382.tif 000169
Ｐｄ／Ｃ（１．２ｇ、活性炭上の１０％Ｐｄ、１．１２８ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルフェノ-ル（１１．６ｇ、７４．３５ｍｍｏｌ）の混合物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中でＨ２雰囲気（バル-ン）下で７時間撹拌する。混合物をセリット（ＥｔＯＡｃ洗浄）を通じてフィルタリングし、ロ-タリ-エバボレ-タ中で溶媒を除去する。原料残留物に対してＳｉＯ２（１０-１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフを行って、１０．２５ｇの２-エチル-４-フルオロフェノ-ル（９９％、無色油）を得る。
【０３３７】
ステップＤ
【化１５５】
2007508382.tif 000170
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１３．４ｍＬ、７９．６５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のエチルフルオロフェノ-ル（１０．２ｇ、７２．８５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２０ｍＬ、１４３．３８ｍｍｏｌ）の-７８℃冷却溶液に付加する。混合物を室温まで放置し、塩水中に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機層をＨＣｌ（３％）および塩水で洗浄し、乾燥、フィルタリングおよび濃縮して、原料残留物を得る。この原料残留物をＳｉＯ２（３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフにかけて、１３．９ｇの所望のトリフレ-ト（７０％、無色油）を得る。
【０３３８】
ステップＥ
【化１５６】
2007508382.tif 000171
アクリル酸エチル（２５ｍＬ、２７７．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２５ｍＬ、１４３．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（２ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）およびエチルフルオロトリフレ-ト（１０ｇ、３６．７６４ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（６０ｍＬ）中で９５度まで加熱し、この温度で７０時間攪拌する。この混合物を室温まで放置し、セリットを介してフィルタリングし（ＥｔＯＡｃ洗浄）、ＥｔＯＡｃおよび塩水に分配する。有機層をＨＣｌ（３％）で洗浄し、乾燥し、フィルタリングし、濃縮して、原料残留物を得る。この原料残留物をＳｉＯ２（１％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフにかけて、４．６ｇの標記化合物を得て、３．５ｇの未反応出発トリフレ-ト（５６％、無色油）を得る。
【０３３９】
ステップＦ
【化１５７】
2007508382.tif 000172
４-ブロモ-３-メチルフルオロベンゼン（８ｇ、４２．３２ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（１２ｍＬ、１３３．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９６０ｍｇ、４．２７６ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ-ｔｏｌ）３（２．５６ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２ｍＬ、６８．８９ｍｍｏｌ）の混合物をＥｔＣＮ（１００ｍＬ）中で９５℃まで加熱し、この温度で７時間攪拌する。反応物を室温まで放置し、セリットを介してフィルタリングし、ＥｔＯＡｃおよびＨＣｌ（３％）に分配する。有機層を乾燥させ、フィルタリングし、濃縮して、原料残留物を得る。この原料残留物をＳｉＯ２（２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフにかけて、８．１ｇのＨｅｃｋ生成物（９２％、無色油）を得る。
【０３４０】
ステップＧ
【化１５８】
2007508382.tif 000173
ＥｔＯＨ（７５ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（活性化Ｃ、０．９４ｍｍｏｌ上の１ｇ、１０％Ｐｄ）およびアルデヒド（３．９ｇ、２５．６５８ｍｍｏｌ）の混合物と、氷ＡｃＯＨ（１５ｍＬ）とを室温でＨ２雰囲気（６０ｐｓｉ）で一晩（およそ１４ｈ）攪拌する。混合物をセリットを通じてフィルタリングし、ロ-タリ-エバボレ-タ中で溶媒を除去する。原料残留物をＳｉＯ２（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフィ-によって精製して、３．１４ｇの４-メチル-３-メトキシフェノ-ル（８９％、無色油）を得る。
【０３４１】
ステップＨ
【化１５９】
2007508382.tif 000174
Ｋ２ＣＯ３（３ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）をフェノ-ル（２．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）溶液およびＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中のフッ化物（３．６ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）に付加する。混合物を１４０℃まで加熱し、この温度で一晩（およそ１６ｈ）攪拌する。混合物を室温で放置し、ＥｔＯＡｃおよびＨＣｌ（３％）に分配する。有機層を乾燥させ、フィルタリングし、濃縮して、原料残留物を得る。この原料残留物をＳｉＯ２（２-３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフにかけ、２．４２ｇの結合生成物（５１％、無色油）を得る。
【０３４２】
ステップＩ
【化１６０】
2007508382.tif 000175
Ｐｄ／Ｃ（活性化Ｃ、０．４７ｍｍｏｌ上の５００ｍｇ、１０％Ｐｄ）および不飽和エステル（２．３ｇ、７．０５５ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（３５ｍＬ）の混合物を室温でＨ２雰囲気（バル-ン）下で１時間攪拌する。反応をセリットを通じてフィルタリングし、溶媒をロ-タリ-エバボレ-タ中で除去する。原料残留物をＳｉＯ２（４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフにかけて、２．１ｇの飽和エステル（９１％、無色油）を得る。
【０３４３】
ステップＪ
【化１６１】
2007508382.tif 000176
ＢＢｒ３（８ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ溶液）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のメトキシフェノ-ルエーテル（２．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の-７８℃冷却溶液に付加し、混合物を室温で放置する。１５分間後、これを塩水中に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機層をＮａＨＣＯ３（ｓａｔ）およびＨ２Ｏで洗浄した後、乾燥、フィルタリングおよび濃縮する。その結果得られた原料残留物をＳｉＯ２（５-７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフにかけて、１．１５ｇの標記化合物（６０％、白色固体）を得る。
【０３４４】
実施例８３
３-（４-フルオロ-２-メチル-フェニル）-アクリル酸エチルエステル
【化１６２】
2007508382.tif 000177
１-ブロモ-４-フルオロ-２-メチル-ベンゼン（５．００ｇ、２６．４５ｍｍｏｌ）、パラジウムアセテ-ト（０．５９ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、ｔｒｉ-ｏ-トリルホスフィン（１．６１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１３．８ｍＬ、７９．３５ｍｍｏｌ）およびアクリル酸エチル（３．３４ｍＬ、１０５．８０ｍｍｏｌ）の混合物をプロピオニトリル（１０６ｍＬ）中で窒素下で９０℃で一晩攪拌する。混合物をセリットを通じてフィルタリングし（ｉｓ  ｅｄ  ｏｆｆ）、エチルアセテ-トで洗浄する。混合物を減圧下で濃縮し、ヘキサン：エチルアセテ-ト１０：１で溶出することによってフラッシュクロマトグラフィ-によって精製して、標記化合物（５．５０ｇ、９９％）を得る。Ｒｆ＝０．４９（ヘキサン：エチルアセテ-ト５：１）．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．３３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、４．２６（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、６．８８-６．９１（ｍ、２Ｈ）、７．４８-７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ）。
【０３４５】
実施例８４
３-［４-（５-ヒドロキシル-２-メチル-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸エチルエステル
【化１６３】
2007508382.tif 000178
【０３４６】
ステップＡ
５-メトキシ-２-メチル-フェノ-ル
【化１６４】
2007508382.tif 000179
炭素（１０％）（３．５０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）下の２-ヒドロキシル-４-メトキシ-ベンズアルデヒド（５．００ｇ、３２．８６ｍｍｏｌ）およびパラジウムのエタノ-ル（３２ｍＬ）および酢酸（３ｍＬ）中の溶液を６０ｐｓｉの水素下で攪拌する。一晩攪拌後、混合物をセリットを通じてフィルタリングし、メタノ-ルで洗浄する。混合物を減圧下で濃縮し、ヘキサン：エチルアセテ-ト２：１で溶出することによるフラッシュクロマトグラフィ-によって精製して、標記化合物（３．９６ｇ、８７％）を得る。Ｒｆ＝０．５８（ヘキサン：エチルアセテ-ト２：１）。δ１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：２．１８（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、６．４２（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
【０３４７】
ステップＢ
３-［４-（５-メトキシ-２-メチル-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-アクリル酸エチルエステル
【化１６５】
2007508382.tif 000180
５-メトキシ-２-メチル-フェノ-ル（１．４６ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）、３-（４-フルオロ-２-メチル-フェニル）-アクリル酸エチルエステル（１．００ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３３ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）の化合物をジメチルスルホキシド（１２ｍＬ）中で窒素下で溶解させ、混合物を１４０℃で一晩攪拌する。ＨＣｌ１０％を付加し、混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機層を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタリングする。その後、溶媒を真空で蒸発させる。ヘキサン：エチルアセテ-ト１０：１による溶出によるフラッシュクロマトグラフィ-によって精製して、標記化合物（０．７４ｇ、４７％）を得る。Ｒｆ＝０．４４（ヘキサン：エチルアセテ-ト５：１）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．３４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、４．２６（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、６．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ）、６．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．６６-６．７３（ｍ、３Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）。
【０３４８】
ステップＣ
３-［４-（５-メトキシ-２-メチル-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸エチルエステル
【化１６６】
2007508382.tif 000181
３-［４-（５-メトキシ-２-メチル-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-アクリル酸エチルエステル（１．１８ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）および炭素下のパラジウム（１０％）（０．３９ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のエタノ-ル（２０ｍＬ）および酢酸（２ｍＬ）中の溶液を１ａｔｍの水素下で攪拌する。一晩攪拌後、混合物をセリットを通じてフィルタリングし、メタノ-ルで洗浄する。混合物を減圧下で濃縮し、ヘキサン：エチルアセテ-ト５：１による溶出によるフラッシュクロマトグラフィ-によって精製して、標記化合物（１．０２ｇ、８５％）を得る。Ｒｆ＝０．４２（ヘキサン：エチルアセテ-ト５：１）．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．９０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、４．１７（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、６．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．６２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８、８．５Ｈｚ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４、８．１Ｈｚ）、６．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
【０３４９】
ステップＤ
３-［４-（５-ヒドロキシル-２-メチル-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸エチルエステル
３-［４-（５-メトキシ-２-メチル-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸エチルエステル（１．０２ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の化合物を窒素下で７８℃でＤＣＭ（１５ｍＬ）中で溶解させ、ＢＢｒ３（１Ｍ、ＣＨ２Ｃｌ２）（４．６４ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）を付加する。混合物を同温度で１０分間攪拌し、槽を除去する。混合物を２時間攪拌し、水を付加する。混合物をＮａＯＨ（１０％）によってｐＨ＝７まで中和する。．混合物をＤＣＭで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタリングし、その後溶媒を真空で蒸発させｄる。ヘキサン：エチルアセテ-ト５：１による溶出によるフラッシュクロマトグラフィ-による精製を行って、標記化合物（０．４８ｇ、５０％）を得る。Ｒｆ＝０．１３（ヘキサン：エチルアセテ-ト５：１）．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．５７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．８９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．１５（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．５８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４、８．１Ｈｚ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４、８．３Ｈｚ）、６．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
【０３５０】
実施例８５
３-（４-｛３-［４-クロロ-２-（２-フルオロ-フェノキシ）-フェノキシ］-フェノキシ｝-２-メチル-フェニル）-プロピオン酸
【化１６７】
2007508382.tif 000182
【０３５１】
ステップＡ
３-［４-（３-ブロモ-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸メチルエステル
【化１６８】
2007508382.tif 000183
３-（４-ヒドロキシル-２-メチル-フェニル）-プロピオン酸メチルエステル（５．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）、１-ブロモ-３-ヨ-ドベンゼン（２１．９ｇ、７７ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（１．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）、２、２、６、６-テトラメチル-３、５-ヘプタンジオン（１．３ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１２．７ｇ、３９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１００ｍＬ）中の溶液を１２０℃まで加熱する。反応物を一晩攪拌し、その後室温まで冷却させる。その後反応物を１Ｎ水溶性塩酸で急冷し、エチルエーテルで抽出する。有機物を塩水で洗浄し、ナトリウム硫酸塩上で乾燥させ、フィルタリングし、溶媒を除去する。原料を９／１ヘキサン／エチルアセテ-トを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィ-によって精製して、純粋生成物を溶出する。溶媒を除去して、約７．８６ｇ（８７％）の所望の生成物を得る。Ｃ１７Ｈ１７ＢｒＯ３３４８について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、３４９（Ｍ＋１、１００％）を発見した。
【０３５２】
ステップＢ
４-クロロ-２-（２-フルオロ-フェノキシ）-ベンズアルデヒド
【化１６９】
2007508382.tif 000184
４-クロロ-２-フルオロベンズアルデヒド（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）および２-フルオロフェノ-ル（０．７８ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）の溶液を炭酸カリウム（１．０４ｇ、７．６ｍｍｏｌ）で処理する。反応物を１００℃まで加熱し、一晩攪拌する。反応物を室温まで冷却し、１Ｎ水溶性塩酸でｐＨ＝６まで急冷する。水溶液をジエチルエーテルで抽出する。有機物を塩水で洗浄し、ナトリウム硫酸塩上で乾燥させ、フィルタリングし、溶媒を除去する。４：１ヘキサン：アセトンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィ-によって原料を精製して、純粋生成物を溶出する。溶媒を除去して、約０．８ｇ（５１％）の生成物を得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、ＴＬＣ（１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）Ｒｆ＝０．８。
【０３５３】
ステップＣ
４-クロロ-２-（２-フルオロ-フェノキシ）-フェノ-ル
【化１７０】
2007508382.tif 000185
４-クロロ-２-（２-フルオロ-フェノキシ）-ベンズアルデヒド（０．８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）中の溶液をｍ-ＣＰＢＡ（２．７５ｇ、１６ｍｍｏｌ）で処理する。反応物を還流まで加熱し、約２時間攪拌する。反応物を室温まで冷却し、１０％水溶性ＮａＨＳＯ４で急冷する。水溶液をジエチルエーテルで抽出する。有機物を塩水で洗浄し、ナトリウム硫酸塩上で乾燥させ、溶媒を除去する。原料をメタノ-ル（２０ｍＬ）中で希釈し、炭酸カリウム（１．３２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）で処理する。反応物を室温で３０分間攪拌する。反応物をフィルタリングし、溶媒を除去する。４：１ヘキサン：アセトンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィ-によって原料を精製して、純粋生成物を溶出する。溶媒を除去して、約０．６４ｇ（８４％）の生成物を得る。Ｃ１２Ｈ８ＣｌＦＯ２２３８について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）．ＭＳ（ＥＳ-）ｍ／ｚ質量を計算し、２３７（Ｍ-１、１００％）を発見した。
【０３５４】
ステップＤ
３-（４-｛３-［４-クロロ-２-（２-フルオロ-フェノキシ）-フェノキシ］-フェノキシ｝-２-メチル-フェニル）-プロピオン酸メチルエステル
【化１７１】
2007508382.tif 000186
３-［４-（３-ブロモ-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸メチルエステル（０．６６ｇ、２ｍｍｏｌ）、４-クロロ-２-（２-フルオロ-フェノキシ）-フェノ-ル（０．３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（０．０６ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、２、２、６、６-テトラメチル-３、５-ヘプタンジオン（０．０６ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．８２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）中の溶液を１２０℃まで加熱する。反応物を一晩攪拌した後、室温まで冷却する。その後、反応物を１Ｎ水溶性塩酸で急冷し、エチルエーテルで抽出する。有機物を塩水で洗浄し、ナトリウム硫酸塩上で乾燥させ、フィルタリングし、溶媒を除去する。９／１ヘキサン／エチルアセテ-トを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィ-によって原料を精製して、純粋生成物を溶出する。溶媒を除去して、約０．０７２ｇ（１１％）の所望の生成物を得る。Ｃ２９Ｈ２４ＣｌＦＯ５５０６について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、５２４（Ｍ＋ＮＨ４、１００％）を発見した。
【０３５５】
ステップＥ
３-（４-｛３-［４-クロロ-２-（２-フルオロ-フェノキシ）-フェノキシ］-フェノキシ｝-２-メチル-フェニル）-プロピオン酸
３-（４-｛３-［４-クロロ-２-（２-フルオロ-フェノキシ）-フェノキシ］-フェノキシ｝-２-メチル-フェニル）-プロピオン酸メチルエステル（７２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液を５Ｎ水溶性水酸化ナトリウム（０．３ｍＬ）を処理する。反応物を還流まで加熱し、２時間攪拌する。反応物を室温まで冷却し、１Ｎ水溶性ＨＣｌをｐＨ＝４まで急冷する。水溶液をジエチルエーテルで抽出する。有機物を塩水で洗浄し、ナトリウム硫酸塩で乾燥し、フィルタリングする。溶媒を除去して、約６０ｍｇ（８７％）の生成物を得る。Ｃ２８Ｈ２２ＣｌＦＯ５５０６について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、５２４（Ｍ＋ＮＨ４、１００％）を発見した。
【０３５６】
実施例８６
３-（４-｛３-［４-クロロ-２-（２-ｏ-トリルオキシフェノキシ）-フェノキシ］-フェノキシ｝-２-メチル-フェニル）-プロピオン酸
【化１７２】
2007508382.tif 000187
【０３５７】
ステップＡ
４-クロロ-２-ｏ-トリルオキシベンズアルデヒド
【化１７３】
2007508382.tif 000188
実施例８５において記載した手順のｏ-クレゾ-ルを用いることによるステップＢに従って標記化合物を作製する。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、ＴＬＣ（１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）Ｒｆ＝０．８。
【０３５８】
ステップＢ
４-クロロ-２-ｏ-トリルオキシフェノ-ル
【化１７４】
2007508382.tif 000189
実施例８５に記載の手順の４-クロロ-２-ｏ-トリルオキシベンズアルデヒドを用いることによるステップＣに従って、標記化合物を作製する。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）。Ｃ１３Ｈ１１ＣｌＯ２２３４についてＭＳ（ＥＳ-）ｍ／ｚ質量を計算し、２３３（Ｍ-１、１００％）を発見した。
ステップＣ
３-｛４-［３-（４-クロロ-２-ｏ-トリルオキシフェノキシ）-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸メチルエステル
【化１７５】
2007508382.tif 000190
実施例８５に記載の手順の４-クロロ-２-ｏ-トリルオキシフェノ-ルを用いることによるステップＤに従って、標記化合物を作製する。Ｃ３０Ｈ２７ＣｌＯ５５０２について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、５２０（Ｍ＋ＮＨ４、１００％）を発見した。
【０３５９】
ステップＥ
３-（４-｛３-［４-クロロ-２-（２-ｏ-トリルオキシフェノキシ）-フェノキシ］-フェノキシ｝-２-メチル-フェニル）-プロピオン酸
実施例８５に記載の手順の３-｛４-［３-（４-クロロ-２-ｏ-トリルオキシフェノキシ）-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸メチルエステルを用いることによるステップＥに従って、標記化合物を作製する。Ｃ２９Ｈ２５ＣｌＯ５５０６について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、５２４（Ｍ＋ＮＨ４、１００％）を発見した。
【０３６０】
実施例８７
３-｛２-メチル-４-［３-メチル-５-（３-フェノキシ-５-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イルオキシ）-フェノキシ］-フェニル｝-プロピオン酸
【化１７６】
2007508382.tif 000191
実施例８５に従って３-フェノキシ-５-トリフルオロメチル-ピリジン-２-ｏｌおよび３-［４-（３-ブロモ-５-メチル-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸メチルエステルを用いることにより標記化合物を作製して、約３２ｍｇ（６％）を得る。Ｃ２９Ｈ２４Ｏ５ＮＦ３５２３について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、５２４（Ｍ＋１、１００％）を発見した。
【０３６１】
実施例８８
３-｛２-メチル-４-［３-メチル-５-（２-フェノキシ-３-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-フェニル｝-プロピオン酸
【化１７７】
2007508382.tif 000192
実施例８５に従って２-フェノキシ-３-トリフルオロメチル-フェノ-ルおよび３-［４-（３-ブロモ-５-メチル-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸メチルエステルを用いることにより標記化合物を作製して、約５７ｍｇ（１０％）を得る。Ｃ３０Ｈ２５Ｏ５Ｆ３５２２について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、５２３（Ｍ＋１、１００％）を発見した。
【０３６２】
実施例８９
３-｛２-メチル-４-［３-（２-ｏ-トリルオキシ４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-フェニル｝-プロピオン酸
【化１７８】
2007508382.tif 000193
【０３６３】
ステップＡ
３-ベンジルオキシ-１-ブロモベンゼン
【化１７９】
2007508382.tif 000194
３-ブロモフェノ-ル（１０．０ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）および３２５メッシュ炭酸カリウム（８．７９ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（１００ｍＬ）中で臭化ベンジル（９．８９ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）で滴下方向に処理し、その後、Ｎ２下で２０時間室温で攪拌する。反応物をフィルタリングし、濾過液を１ＮＨＣｌで酸性化する。その後、混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空で除去して、原料生成物を得る。この原料生成物をシリカゲル上で吸収させ、１０／１ヘキサン／エチルアセテ-トを用いたフラッシュクロマトグラフィ-によって精製して、約１４．５５ｇ（９６％）の標記化合物を得る。Ｒｆ＝０．８６（４／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）。
【０３６４】
ステップＢ
３-［４-（３-ベンジルオキシ-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸メチルエステル
【化１８０】
2007508382.tif 000195
３-ベンジルオキシ-１-ブロモベンゼン（１４．５３ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）、３-（４-ヒドロキシル-２-メチル-フェニル）-プロピオン酸メチルエステル（１０．７２ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）炭酸セシウム（２１．５９ｇ、６６．３ｍｍｏｌ）、および２、２、６、６-テトラメチル-３、５-ヘプタンジオン（２．５４ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の混合物を１-メチル-２-ピロリジノン（１００ｍＬ）中でＮ２でパ-ジした後、塩化銅（Ｉ）（２．７３ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を付加する。この反応混合物をＮ２下で１２０℃まで１８時間加熱する。混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空で除去して、原料生成物を得る。この原料生成物をシリカゲル上で吸収させ、勾配が１９／１ｔｏ９／１ヘキサン／エチルアセテ-トであるフラッシュクロマトグラフィ-によって精製して、約１０．５４ｇ（５１％）の標記化合物を得る。Ｒｆ＝０．５３（１００％ヘキサン）。Ｃ２４Ｈ２４Ｏ４３７６について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、３７７（Ｍ＋１、１００％）を発見した。
【０３６５】
ステップＣ
３-［４-（３-ヒドロキシル-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸メチルエステル
【化１８１】
2007508382.tif 000196
３-［４-（３-ベンジルオキシ-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸メチルエステル（１０．５４ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｇ）の混合物をエチルアセテ-ト（１５０ｍＬ）中でＮ２でパ-ジした後、Ｈ２でパ-ジし、その後この混合物を水素バル-ン下で攪拌する。反応終了時、混合物をハイフロを通じてフィルタリングし、溶媒を真空で除去して、約８．１８ｇ（１００％）の標記化合物を得る。Ｒｆ＝０．５９（４／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。Ｃ１７Ｈ１８Ｏ４２８６について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、２８７（Ｍ＋１、１００％）を発見した。
【０３６６】
ステップＤ
３-｛４-［３-（２-ブロモ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸メチルエステル：
【化１８２】
2007508382.tif 000197
３-［４-（３-ヒドロキシル-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸メチルエステル（８．１８ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）、３-ブロモ-４-フルオロベンゾトリフルオリド（６．８０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）および３２５メッシュ炭酸カリウム（４．６４ｇ、３３．６８ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥ＤＭＳＯ（８０ｍＬ）中で１００℃まで加熱し、Ｎ２下で６時間攪拌する。反応物を冷却し、１ＮＨＣｌで酸性化する。その後、混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空で除去して、原料生成物を得る。この原料生成物をシリカゲル上で吸収させ、１５／１ヘキサン／エチルアセテ-トを用いたフラッシュクロマトグラフィ-によって精製して、約１１．７４ｇ（８１％）の標記化合物を得る。Ｒｆ＝０．７６（９／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。Ｃ２４Ｈ２０Ｏ４Ｆ３Ｂｒ５０９について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、５２６および５２８（Ｍ＋ＮＨ４、１００％）を発見した。
【０３６７】
ステップＥ
実施例３８に従ってｏ-クレゾ-ルおよび３-｛４-［３-（２-ブロモ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸メチルエステルを用いることによって標記化合物を作製し、約２２９ｍｇ（２１％）を得る。Ｃ３０Ｈ２５Ｏ５Ｆ３５２２について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、５２３（Ｍ＋１、１００％）を発見した。
【０３６８】
実施例９０
３-｛２-メチル-４-［３-（２-ピリジン-２-イル-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-フェニル｝-プロピオン酸
【化１８３】
2007508382.tif 000198
実施例８９に従って２-トリブチルスタンニルピリジンおよび３-｛４-［３-（２-ブロモ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸メチルエステルを用いることによって標記化合物の作製して、約２９ｍｇ（１４％）を得る。Ｃ２８Ｈ２２ＮＯ４Ｆ３４９３について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、４９４（Ｍ＋１、１００％）を発見した。
【０３６９】
実施例９１
３-｛２-メチル-４-［３-（２-ピリジン-３-イル-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-フェニル｝-プロピオン酸
【化１８４】
2007508382.tif 000199
実施例８９に従って３-ピリジルボロン酸および３-｛４-［３-（２-ブロモ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸メチルエステルを用いることにより標記化合物を作製して、約２７７ｍｇ（８８％）を得る。Ｃ２８Ｈ２２ＮＯ４Ｆ３４９３について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、４９４（Ｍ＋１、１００％）を発見した。
【０３７０】
実施例９２
３-｛２-メチル-４-［３-（２-フェノキシ-５-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-フェニル｝-プロピオン酸
【化１８５】
2007508382.tif 000200
実施例８５に従って２-フェノキシ-５-トリフルオロメチル-フェノ-ルおよび３-［４-（３-ブロモ-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸メチルエステルを用いることにより標記化合物を作製して、約３５ｍｇ（１１％）を得る。Ｃ２９Ｈ２３Ｏ５Ｆ３５０８について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、５０９（Ｍ＋１、１００％）を発見した。
【０３７１】
実施例９３
３-｛２-メチル-４-［３-（２-フェノキシ-３-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-フェニル｝-プロピオン酸
【化１８６】
2007508382.tif 000201
実施例８５に従って２-フェノキシ-３-トリフルオロメチル-フェノ-ルおよび３-［４-（３-ブロモ-フェノキシ）-２-メチル-フェニル］-プロピオン酸メチルエステルを用いることにより標記化合物を作製して、約１１ｍｇ（６％）を得る。Ｃ２９Ｈ２３Ｏ５Ｆ３５０８について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、５０９（Ｍ＋１、１００％）を発見した。
【０３７２】
実施例９４
３-｛２-メチル-４-［３-（５-トリフルオロメチル-ビフェニル２-イルオキシ）-フェノキシ］-フェニル｝-プロピオン酸
【化１８７】
2007508382.tif 000202
実施例８９に従ってフェニルボロン酸および３-｛４-［３-（２-ブロモ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸メチルエステルを用いることにより標記化合物を作製して、約７４ｍｇ（４９％）を得る。Ｃ２９Ｈ２３Ｏ４Ｆ３４９２について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、Ｃ２９Ｈ２３Ｏ４Ｆ３４９２について４９３（Ｍ＋１、１００％）を発見した。
【０３７３】
実施例９５
３-｛４-［３-（２’-フルオロ-５-トリフルオロメチル-ビフェニル２-イルオキシ）-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸
【化１８８】
2007508382.tif 000203
実施例８９に従って２-フルオロフェニルボロン酸および３-｛４-［３-（２-ブロモ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸メチルエステルを用いることによって標記化合物を作製して、約１３２ｍｇ（６８％）を得る。Ｃ２９Ｈ２２Ｏ４Ｆ４５１０について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、５１１（Ｍ＋１、１００％）を発見した。
【０３７４】
実施例９６
３-｛２-メチル-４-［３-（２’-トリフルオロメトキシ-５-トリフルオロメチル-ビフェニル２-イルオキシ）-フェノキシ］-フェニル｝-プロピオン酸
【化１８９】
2007508382.tif 000204
実施例８９に従って２-トリフルオロメトキシフェニルボロン酸および３-｛４-［３-（２-ブロモ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸メチルエステルを用いることにより標記化合物を作製して、約９４ｍｇ（５８％）を得る。Ｃ３０Ｈ２２Ｏ５Ｆ６５７６について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、５７７（Ｍ＋１、１００％）を発見した。
【０３７５】
実施例９７
３-｛４-［３-（２’-メトキシ-５-トリフルオロメチル-ビフェニル２-イルオキシ）-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸
【化１９０】
2007508382.tif 000205
実施例８９に従って２-メトキシフェニルボロン酸および３-｛４-［３-（２-ブロモ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸メチルエステルを用いることにより標記化合物を作製して、約１０２ｍｇ（６４％）を得る。Ｃ３０Ｈ２５Ｏ５Ｆ３５２２について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、５２３（Ｍ＋１、１００％）を発見した。
【０３７６】
実施例９８
３-｛４-［３-（５、２’-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル２-イルオキシ）-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸
【化１９１】
2007508382.tif 000206
実施例８９に従って２-トリフルオロメチルフェニルボロン酸および３-｛４-［３-（２-ブロモ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸メチルエステルを用いることによって標記化合物を作製して、約１０８ｍｇ（６８％）を得る。Ｃ３０Ｈ２２Ｏ４Ｆ６５６０について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、５６１（Ｍ＋１、１００％）を発見した。
【０３７７】
実施例９９
３-｛４-［３-（２’-クロロ-５-トリフルオロメチル-ビフェニル２-イルオキシ）-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸
【化１９２】
2007508382.tif 000207
実施例８９に従って２-クロロフェニルボロン酸および３-｛４-［３-（２-ブロモ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸メチルエステルを用いることにより標記化合物を作製して、約１２２ｍｇ（６６％）を得る。Ｃ２９Ｈ２２Ｏ４Ｆ３Ｃｌ５２６について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、５２７および５２９（Ｍ＋１およびＭ＋３、１００％）を発見した。
【０３７８】
実施例１００
３-｛４-［３-（４’-フルオロ-５-トリフルオロメチル-ビフェニル２-イルオキシ）-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸
【化１９３】
2007508382.tif 000208
実施例８９に従って４-フルオロフェニルボロン酸および３-｛４-［３-（２-ブロモ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸メチルエステルを用いることにより標記化合物を作製して、約１２９ｍｇ（６０％）を得る。Ｃ２９Ｈ２２Ｏ４Ｆ４５１０について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、５１１（Ｍ＋１、１００％）を発見した。
【０３７９】
実施例１０１
３-｛４-［３-（５、４’-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル２-イルオキシ）-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸
【化１９４】
2007508382.tif 000209
実施例８９に従って４-トリフルオロメチルフェニルボロン酸および３-｛４-［３-（２-ブロモ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸メチルエステルを用いることにより標記化合物を作製して、約９９ｍｇ（６２％）を得る。Ｃ３０Ｈ２２Ｏ４Ｆ６５６０について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、５６１（Ｍ＋１、１００％）を発見した。
【０３８０】
実施例１０２
３-｛４-［３-（３’-フルオロ-５-トリフルオロメチル-ビフェニル２-イルオキシ）-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸
【化１９５】
2007508382.tif 000210
実施例８９に従って４-トリフルオロメチルフェニルボロン酸および３-｛４-［３-（２-ブロモ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸メチルエステルを用いることにより標記化合物を作製して、約１１５ｍｇ（６４％）を得る。Ｃ２９Ｈ２２Ｏ４Ｆ４５１０について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、５１１（Ｍ＋１、１００％）を発見した。
【０３８１】
実施例１０３
３-｛４-［３-（５、３’-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル２-イルオキシ）-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸
【化１９６】
2007508382.tif 000211
実施例８９に従って３-トリフルオロメチルフェニルボロン酸および３-｛４-［３-（２-ブロモ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸メチルエステルを用いることにより標記化合物を作製して、約１１２ｍｇ（６３％）を得る。Ｃ３０Ｈ２２Ｏ４Ｆ６５６０について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、５６１（Ｍ＋１、１００％）を発見した。
【０３８２】
実施例１０４
３-｛２-メチル-４-［４-メチル-３-（２-ピリミジン-５-イル-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-フェニル｝-プロピオン酸
【化１９７】
2007508382.tif 000212
実施例８９に従って-５-ボロン酸および３-｛４-［３-（２-ブロモ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-５-クロロ-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸エチルエステルを用いることにより標記化合物を作製して、約６６ｍｇ（６９％）を得る。Ｃ２８Ｈ２３Ｏ４Ｆ３Ｎ２５０８について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、５０９（Ｍ＋１、１００％）を発見した。
【０３８３】
実施例１０５
３-｛４-［３-クロロ-５-（２-ピリミジン-５-イル-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸
【化１９８】
2007508382.tif 000213
実施例８９に従ってピリミジン-５-ボロン酸および３-｛４-［３-（２-ブロモ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-５-クロロ-フェノキシ］-２-メチル-フェニル｝-プロピオン酸エチルエステルを用いることにより標記化合物を作製して、約３１ｍｇ（２２％）を得る。Ｃ２７Ｈ２０Ｏ４Ｆ３Ｎ２Ｃｌ５２８について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、５２９（Ｍ＋１、１００％）を発見した。
【０３８４】
実施例１０６
｛２-メチル-４-［３-メチル-５-（２-フェノキシ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-フェノキシ｝-酢酸
【化１９９】
2007508382.tif 000214
【０３８５】
ステップＡ
（４-ブロモ-２-メチル-フェノキシ）-酢酸エチルエステル
【化２００】
2007508382.tif 000215
４-ブロモ-２-メチルフェノ-ル（１０．０ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）および３２５メッシュ炭酸カリウム（１１．０８ｇ、８０．２ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（１００ｍＬ）中でブロモエチルアセテ-ト（１０．７１ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）で滴下方向に処理し、その後、Ｎ２下で室温で２０時間撹拌する。反応をフィルタリングし、濾過液を１ＮＨＣｌで酸性化する。その後、混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空で除去して、原料生成物を得る。この原料生成物をシリカゲル上で吸収させ、５／１ヘキサン／エチルアセテ-トを用いたフラッシュクロマトグラフィ-によって精製して、約１５．０１ｇ（１００％）の標記化合物を得る。Ｒｆ＝０．３３（４／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）。
【０３８６】
ステップＢ
３-メチル-５-（２-フェノキシ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノ-ル
【化２０１】
2007508382.tif 000216
実施例６３のステップＡの中間体（７．０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、フェノ-ル（３．０ｇ、３２．０ｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０．４３ｇ、３２．０ｍｏｌ）、および２、２、６、６-テトラメチル-３、５-ヘプタンジオン（０．７４ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を１-メチル-２-ピロリジノン（７０ｍＬ）中でＮ２でパ-ジし、その後、塩化銅（Ｉ）（０．７９ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）を付加する。反応混合物をＮ２下で２０時間１２０℃まで加熱する。混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空で除去して、原料生成物を得る。この原料生成物をシリカゲル上で吸収させ、１４／１ヘキサン／エチルアセテ-トを用いることによるフラッシュクロマトグラフィ-によって精製して、５．３０ｇ（７４％）生成物を得る。Ｒｆ＝０．４８（４／１ヘキサン／エチルアセテ-ト）。
上記にて得られた混合物を５．３０ｇおよび１０％Ｐｄ／Ｃ（２．５０ｇ）をエチルアセテ-ト（１５０ｍＬ）中でＮ２でパ-ジし、その後Ｈ２でパ-ジし、混合物をＨ２バル-ン下で室温で撹拌する。反応終了時、混合物をハイフロを通じてフィルタリングし、溶媒を真空で除去して、原料生成物を得る。この原料生成物を５／１ヘキサン／エチルアセテ-トを用いたフラッシュクロマトグラフィ-によって精製して、３．８３ｇ（９０％）の標記化合物を得る。Ｒｆ＝０．２８（４／１ヘキサン／エチルアセテ-ト）．Ｃ２０Ｈ１５Ｆ３Ｏ３３６０について１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、３５９（Ｍ-１、１００％）を発見する。
【０３８７】
ステップＣ
中間体の３-メチル-５-（２-フェノキシ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノ-ル（０．４９ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）および（４-ブロモ-２-メチル-フェノキシ）-酢酸エチルエステル（０．３７ｇ、１．３６ｍｏｌ）を炭酸セシウム（０．５３ｇ、１．６３ｍｏｌ）と組み合わせ、２、２、６、６-テトラメチル-３、５-ヘプタンジオン（０．０６３ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）を１-メチル-２-ピロリジノン（１０ｍＬ）中でＮ２でパ-ジした後、塩化銅（Ｉ）（０．０６７ｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）を付加する。反応混合物をＮ２下で２０時間１２０℃まで加熱する。混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空で除去して、原料生成物を得る。この原料生成物をシリカゲル上で吸収させ、９／１ヘキサン／エチルアセテ-トを用いたフラッシュクロマトグラフィ-によって精製して、０．０９４ｇ（１３％）｛２-メチル-４-［３-メチル-５-（２-フェノキシ-４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシ］-フェノキシ｝-酢酸エチルエステルを得る。これをエタノ-ルおよび５ＮＮａＯＨで鹸化して、０．０７２ｇ（８１％）１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）を得る。Ｃ２９Ｈ２３Ｏ６Ｆ３５２４についてＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ質量を計算し、５２５（Ｍ＋１、１００％）を発見した。
【０３８８】
実施例１０７
【化２０２】
2007508382.tif 000217
【０３８９】
ステップＡ
【化２０３】
2007508382.tif 000218
１２Ｌフラスコに、加熱マントル、空気撹拌器、コンデンサ、付加ファネル（付加ファネル）および耐火石材バルブを用いたＮ２入口／出口を備えつける。このフラスコを窒素で全体をパ-ジした後、２-ブロモ-５-フルオロトルエン（５００．０ｇ、２．６５モル）、ＤＭＦ（１１００ｍＬ）、アクリル酸エチル（２７８．３ｇ、２．７８モル）、およびＮ、Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（ＥＤＩＰＡ）（３５９．３ｇ、２．７８モル）を注入して、溶液を形成する。ｔｒｉ-ｏ-トリルホスフィン（４８．７ｇ、０．１６モル）およびパラジウム（ＩＩ）アセテ-ト（１７．８ｇ、０．０８モル）を付加して、茶色がかったオレンジ色の懸濁液を形成する。懸濁液を約１１５〜１２０℃まで加熱した後、反応物をＧＣによってモニタリングする。およそ４時間後、約＜１％出発物質が残り、反応が終了したものとみなされる。反応物を室温まで冷却した後、飽和水曜ＮＨ４Ｃｌ溶液（１．５Ｌ）およびＥｔＯＡｃ（３．０Ｌ）を付加して、二相性溶液を形成する。この溶液を分離ファネルに移動させ、層を分割する。ＥｔＯＡｃ（３．０Ｌ）で水溶性層を抽出した後、組み合わされた有機層を１０％水溶性ＮＨ４Ｃｌ溶液（２ｘ１．０Ｌ）で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタリングする。濾過液を油状まで濃縮して、原料生成物（６７２ｇ）を得る。ク-ゲルロ-ル蒸留（ｂｐ＝１１０-１２００Ｃ＠１．０ｍｍＨｇ）による精製により、化合物Ａ（５０７．８ｇ、９２．２％）が透明な淡黄色油として得られた。１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．５６-７．４８（ｍ、１Ｈ）、６．９４-６．８４（ｍ、２Ｈ）、６．２９（ｄ、１Ｈ）、４．２６（ｑ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．３３１（ｔ、３Ｈ）。
【０３９０】
ステップＢ
【化２０４】
2007508382.tif 000219
ＤＭＳＯ（２５０ｍＬ）中のオルシノ-ル（２５．５４ｇ、０．２０ｍｏｌ）の溶液に対し、５ＮＮａＯＨ溶液（６４ｍＬ）を付加する。混合物を９０℃で１５時間攪拌した後、３-ブロモ-４-フルオロ-ベンゾトリフルオリド（２５．０ｇ、０．１０ｍｏｌ）を滴下方向に１０分間付加する。この混合物を９０℃で１．５時間攪拌し、室温まで冷却し、水（３００ｍＬ）で希釈し、ヘキサン（３×２００ｍＬ）で抽出する。水溶性層を、等容積の２つの部分に分割する。．１つの部分をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出する。組み合わせられたＥｔＯＡｃ層を５ＮＨＣｌ（１５０ｍＬ）および塩水（１５０ｍＬ）でで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、１５．３ｇ（６７％）の所望の生成物を得る。
【０３９１】
窒素パ-ジ下で、上記手順から得られた化合物、ＣＨ３ＣＮ（８．６体積）、３２５メッシュＫ２ＣＯ３（３等量）を組み合わせ、攪拌し、その後、ＣＨ３ＣＮ（１．４体積）中の臭化ベンジル（１．０２等量）を溶液にゆっくりと付加する。反応物を還流（８２ｏＣ）まで加熱し、ＴＬＣを介してトレ-スする。反応終了時、反応内容を冷却およびフィルタリングする。濾過ケ-キを５体積のＣＨ３ＣＮで洗浄し、濾過液を濃縮して、油を得る。
【０３９２】
ステップＣ
【化２０５】
2007508382.tif 000220
Ｎ２雰囲気を持つ１２Ｌフラスコに対し、ステップＣから得られた化合物（４６４ｇ、１．０６ｍｏｌ）、ｏ-クレゾ-ル（２２９．６ｇ、２．１２ｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６９０．７ｇ、２．１２ｍｏｌ）および３Ｌエチレングリコ-ルジエチルエーテルを付加する。液面下で発泡するＮ２で混合物を室温で１時間攪拌する。ＣｕＣｌ（２６．２４ｇ、０．２６５ｍｏｌ）を付加した後、テトラメチルヘプタンジオン（ＴＨＭＤ）（１９．５３ｇ、０．１０６ｍｏｌ）を付加する。混合物を１２０℃で１８時間加熱する。反応進行をＧＣによってモニタリングする。約３．５ＬＭＴＢＥを付加し、固体をフィルタリングし、１ＬＭＴＢＥでリンスする。濾過液を５ＬＨ２Ｏで希釈し、１０分間攪拌し、有機層を分離する。水溶性層を２．５ＬのＭＴＢＥで洗浄する。組み合わされた有機層を２×２Ｌの濃縮（ｃｏｎｃ．）ＮＨ４ＯＨ、２Ｌ２．５ＮＮａＯＨ、飽和（ｓａｔ．）ＮＨ４Ｃｌ、で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４上で２０分間乾燥し、フィルタリングし、５５℃槽で蒸発する。約５１７ｇ（１０４．８％原料収率）の濃茶色の油が収集される。
約３．５ｋｇのシリカをガラス漏斗上で乾燥パックした後、１５％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタンで処理する。油を２５０ｍＬＣＨ２Ｃｌ２中で溶解させる。約１Ｌのヘプタンを付加し、カラム上に積載した後、以下のようにして溶出させる：１５％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン、１〜９個に切断し、２Ｌ；１０-１２３．５Ｌ；２０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタンを１３〜１５個に切断し、３．５Ｌ。切断片４〜１１個を収集し、濃縮して、約４４７．１ｇの生成物を得る。この生成物を次ステップにおいて用いる。
【０３９３】
ステップＤ
【化２０６】
2007508382.tif 000221
１０％Ｐｄ／Ｃ（５４．５ｇ）およびａｂｓ．ＥｔＯＨ（０．４Ｌ）のスラリ-をオ-トクレ-ブ反応装置（Ｔ８６Ａ）に注入した後、ａｂｓ．ＥｔＯＨ（２．０Ｌ）中のステップＣ（３０３．１ｇ）から得られた化合物の溶液を注入する。この溶液をＨ２（４０ｐｓｉ）下で２時間撹拌する。反応物をフィルタリングし、ａｂｓ．ＥｔＯＨ（１．２Ｌ）で洗浄する。濾過液を油状になるまで濃縮した後、ク-ゲルロ-ル蒸留によって精製する。低沸点不純物を除去して（ｂｐ＝１７５-１８０℃＠１．０ｍｍＨｇ）、生成物を濃い琥珀油として得る。１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ７．３８-７．００（ｍ、６Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、２Ｈ）、６．２５（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）。
【０３９４】
ステップＥ（ａ）
【化２０７】
2007508382.tif 000222
５Ｌフラスコに、加熱マントル、空気撹拌器、コンデンサ、付加ファネル（付加ファネル）、および耐火石材バルブを用いたＮ２入口／出口を備えつける。このフラスコを窒素で全体をパ-ジした後、ステップＤからの化合物（２０６．０ｇ、０．５５０モル）、ＤＭＡＣ（２．００Ｌ）、および分子篩（８２．４ｇ）を注入した後、ＣＳ２ＣＯ３（３１３．８ｇ）を注入する。この反応物を１５分間攪拌し、ステップＡから得られた化合物（１３７．４ｇ、０．６６０モル）を混合物に付加する。混合物を約１３０℃まで加熱する。約４８時間後、反応を終了し、混合物を室温まで冷却する。ＭＴＢＥ（３．０Ｌ）を混合物に付加した後、内容物をハイフロを通じてフィルタリングする。ＭＴＢＥ（２ｘ０．５０Ｌ）で濾過ケ-キを洗浄後、濾過液を分離ファネルに移動させた後、１Ｎ水溶性ＨＣｌ（２．８Ｌ）を付加する。二相性溶液を分離し、最上ＭＴＢＥ層をＤ．Ｉ．Ｈ２Ｏで洗浄する。最下層１ＮＨＣｌ溶液をＭＴＢＥ（２．０Ｌ）で再度抽出し、ＭＴＢＥをＤ．Ｉ．Ｈ２Ｏ（１．０Ｌ）で洗浄する。ＭＴＢＥ層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタリングして、乾燥剤を除去する。濾過液を濃縮して、原料エステル化合物を油（３３０．０ｇ、１０６．６％）として提供する。
【０３９５】
ステップＥ（ｂ）
【化２０８】
2007508382.tif 000223
１２Ｌ反応フラスコに、加熱マントル、空気撹拌器、コンデンサ、付加ファネル（付加ファネル）、耐火石材バルブを用いたＮ２入口／出口を備え付ける。このフラスコを窒素で全体をパ-ジした後、ステップＥ（ａ）から得られた化合物（３３０．０ｇ、０．０．６１７モル）、ＥｔＯＨ（３．８５Ｌ）、および２．５ＮＮａＯＨ（０．８８Ｌ）を注入する。混合物を約６５℃まで約１時間加熱する。溶液をＢｕｃｈｉフラスコに移動させ、濃縮して、濃いスラリ-を得る。Ｄ．Ｉ．Ｈ２Ｏ（２．７５Ｌ）を付加して微細固体を形態した後、約ｐＨ＝１が得られるまで１Ｎの水溶性ＨＣｌ（２．９３Ｌ）を付加する。溶液をＭＴＢＥ（６．０Ｌ）で抽出し、ＭＴＢＥ層を水溶性飽和ＮａＣｌ（１．４Ｌ）および１Ｎ水溶性ＨＣｌ（０．３７Ｌ）で洗浄する。ＭＴＢＥ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した後、乾燥剤を濾過し、濾過液を濃縮して、原料酸化合物（３１７ｇ）を得る。原料酸化合物をアセトニトリル（ＡＣＮ）（１５体積、４．７５Ｌ）中で６５℃で溶解させた後、室温まで一晩ゆっくり冷却する。混合物をフィルタリングし、ＡＣＮ（０．５０Ｌ）で洗浄し、最終生成物（２１４．２ｇ）がオフホワイト色固体として得られるまで乾燥させる。１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１２．４２（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、７．２０-７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．１０-７．００（ｍ、１Ｈ）、６．９０-６．８４（ｍ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、２Ｈ）、６．６０（ｄ、２Ｈ）、６．４５-６．２８（ｍ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）。
【０３９６】
ステップＦ
【化２０９】
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３ガロンオ-トクレ-ブ（Ｔ８５）に対し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５．２ｇ）、エチルアルコ-ル（４．５６Ｌ）、およびステップＥ（ｂ）から得られた化合物（３０４．３ｇ、０．５６９モル）を４０ｐｓｉのＨ２圧力下で注入する。混合物を室温で１時間攪拌する。混合物をフィルタリングして、パラジウムを除去する。透明濾過液を濃縮して、最終酸化合物（２９６．３ｇ、９７．０％）を濃い油として得る。１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ７．３６-７．００（ｍ、７Ｈ）、６．８６-６．７０（ｍ、３Ｈ）、６．５６-６．３６（ｍ、３Ｈ）、２．９２（ｔ、２Ｈ）、２．６２（ｔ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）。
【国際調査報告】
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