(57)【要約】  本発明は、ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニストおよびその使用方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
2007513182.tif 000013
［式中：
ｎは０または１であり；
Ｘが窒素または酸素である場合、Ｙは存在せず；
Ｙが窒素または酸素である場合、Ｘは存在せず；
Ｔは、スルホニル基（ＳＯ２）またはカルボニル基（ＣＯ）であり；
ＴがＣＯである場合、Ｘは酸素または窒素であり；
Ｚ−は、ハロ、ＣＦ３ＣＯＯ−、メシレート、トシレートまたはいずれかの他の医薬上許容されるカウンターイオンからなる群から選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ８分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル低級アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルケニル、非置換もしくは置換フェニルまたは非置換もしくは置換フェニルＣ１−Ｃ３低級アルキルからなる群から選択され；ここに、置換されている場合、基は、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ８分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル低級アルキル、フェニルおよびフェニルＣ１−Ｃ３低級アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上のラジカルにより置換されており；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ８分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル低級アルキル、非置換もしくは置換フェニルまたは非置換もしくは置換フェニルＣ１−Ｃ３低級アルキルからなる群から選択され；ここに、置換されている場合、基は、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ８分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキル低級アルキルおよびヘテロサイクル環からなる群から選択される１個またはそれ以上のラジカルにより置換されており；
Ｒ３は、非置換もしくは置換されている以下の基：フェニル、フェニルＣ１−Ｃ６低級アルキル、チオフェニル、チオフェニルＣ１−Ｃ６低級アルキル、フラニル、フラニルＣ１−Ｃ６低級アルキル、ピリジニル、ピリジニルＣ１−Ｃ６低級アルキル、イミダゾリル、イミダゾリルＣ１−Ｃ６低級アルキル、ナフチル、ナフチルＣ１−Ｃ６低級アルキル、キノリニル、キノリニルＣ１−Ｃ６低級アルキル、インドリル、インドリルＣ１−Ｃ６低級アルキル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオフェニルＣ１−Ｃ６低級アルキル、ベンゾフラニル、ベンゾフラニルＣ１−Ｃ６低級アルキル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾリルＣ１−Ｃ６低級アルキル、Ｃ１−Ｃ８分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６低級アルキル、またはＣ３−Ｃ８アルケニルからなる群から選択され；ここに、置換されている場合、基は、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、フェノキシ、フェニルＣ１−Ｃ３アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、ブチレンジオキシ、Ｃ１−Ｃ８分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル低級アルキル、フェニル、フェニルＣ１−Ｃ３低級アルキル、チオフェニル、チオフェニルＣ１−Ｃ３低級アルキル、フラニル、フラニルＣ１−Ｃ３低級アルキル、ピリジニル、ピリジニルＣ１−Ｃ３低級アルキル、ナフチル、ナフチルＣ１−Ｃ３低級アルキル、キノリニル、キノリニルＣ１−Ｃ３低級アルキル、インドリル、インドリルＣ１−Ｃ３低級アルキル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオフェニルＣ１−Ｃ３低級アルキル、ベンゾフラニル、ベンゾフラニルＣ１−Ｃ３低級アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ６、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮＨＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＧ、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｇ、ＯＣＯＲ６、ＯＣＯＮＨＲ６、ＮＨＣＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）ＣＯＲ６、ＮＨＣＯＯＲ６およびＮＨＣＯＮＨＲ６からなる群から選択される１個またはそれ以上のラジカルにより置換されており；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ８分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル低級アルキルからなる群から選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
ｎが０または１であり；
Ｘが窒素または酸素である場合、Ｙは存在せず；
Ｙが窒素または酸素である場合、Ｘは存在せず；
Ｔが、スルホニル基（ＳＯ２）またはカルボニル基（ＣＯ）であり；
ＴがＣＯである場合、Ｘは酸素または窒素であり；
Ｚ−が、ハロ、ＣＦ３ＣＯＯ−、メシレート、トシレート、またはいずれかの他の医薬上許容されるカウンターイオンからなる群から選択され；
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ８分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル低級アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルケニル、非置換もしくは置換フェニル、または非置換もしくは置換フェニルＣ１−Ｃ３低級アルキルからなる群から選択され；ここに、置換されている場合、基は、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ８分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル低級アルキル、フェニルおよびフェニルＣ１−Ｃ３低級アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上のラジカルにより置換されており；
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ８分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル低級アルキル、非置換もしくは置換フェニル、または非置換もしくは置換フェニルＣ１−Ｃ３低級アルキルからなる群から選択され；ここに、置換されている場合、基は、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ８分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキル低級アルキルおよびヘテロサイクル環からなる群から選択される１個またはそれ以上のラジカルにより置換されており；
Ｒ３が、非置換もしくは置換されている以下の基：フェニル、フェニルＣ１−Ｃ６低級アルキル、チオフェニル、チオフェニルＣ１−Ｃ６低級アルキル、フラニル、フラニルＣ１−Ｃ６低級アルキル、ピリジニル、ピリジニルＣ１−Ｃ６低級アルキル、イミダゾリル、イミダゾリルＣ１−Ｃ６低級アルキル、ナフチル、ナフチルＣ１−Ｃ６低級アルキル、キノリニル、キノリニルＣ１−Ｃ６低級アルキル、インドリル、インドリルＣ１−Ｃ６低級アルキル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオフェニルＣ１−Ｃ６低級アルキル、ベンゾフラニル、ベンゾフラニルＣ１−Ｃ６低級アルキル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾリルＣ１−Ｃ６低級アルキル、Ｃ１−Ｃ８分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６低級アルキル、またはＣ３−Ｃ８アルケニルからなる群から選択され；ここに、置換されている場合、基は、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、フェノキシ、フェニルＣ１−Ｃ３アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、ブチレンジオキシ、Ｃ１−Ｃ８分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル低級アルキル、フェニル、フェニルＣ１−Ｃ３低級アルキル、チオフェニル、チオフェニルＣ１−Ｃ３低級アルキル、フラニル、フラニルＣ１−Ｃ３低級アルキル、ピリジニル、ピリジニルＣ１−Ｃ３低級アルキル、ナフチル、ナフチルＣ１−Ｃ３低級アルキル、キノリニル、キノリニルＣ１−Ｃ３低級アルキル、インドリル、インドリルＣ１−Ｃ３低級アルキル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオフェニルＣ１−Ｃ３低級アルキル、ベンゾフラニル、ベンゾフラニルＣ１−Ｃ３低級アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ６、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮＨＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＧ、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｇ、ＯＣＯＲ６、ＯＣＯＮＨＲ６、ＮＨＣＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）ＣＯＲ６、ＮＨＣＯＯＲ６およびＮＨＣＯＮＨＲ６からなる群から選択される１個またはそれ以上のラジカルにより置換されており；
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ８分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル低級アルキルからなる群から選択される、
請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
ｎが０または１であり；
Ｘが窒素または酸素である場合、Ｙは存在せず；
Ｙが窒素または酸素である場合、Ｘは存在せず；
Ｔが、スルホニル基（ＳＯ２）またはカルボニル基（ＣＯ）であり；
ＴがＣＯである場合、Ｘは酸素または窒素であり；
Ｚ−が、ハロ、ＣＦ３ＣＯＯ−、メシレート、トシレート、またはいずれかの他の医薬上許容されるカウンターイオンからなる群から選択され；
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ８分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル低級アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルケニル、非置換もしくは置換フェニル、または非置換もしくは置換フェニルＣ１−Ｃ３低級アルキルからなる群から選択され；ここに、置換されている場合、基は、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ８分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル低級アルキル、フェニルおよびフェニルＣ１−Ｃ３低級アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上のラジカルにより置換されており；
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ８分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル低級アルキル、非置換もしくは置換フェニル、または非置換もしくは置換フェニルＣ１−Ｃ３低級アルキルからなる群から選択され；ここに、置換されている場合、基は、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ８分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキル低級アルキルおよびヘテロサイクル環からなる群から選択される１個またはそれ以上のラジカルにより置換されており；
Ｒ３が、非置換もしくは置換されている以下の基：フェニル、フェニルＣ１−Ｃ６低級アルキル、チオフェニル、チオフェニルＣ１−Ｃ６低級アルキル、フラニル、フラニルＣ１−Ｃ６低級アルキル、ピリジニル、ピリジニルＣ１−Ｃ６低級アルキル、イミダゾリル、イミダゾリルＣ１−Ｃ６低級アルキル、ナフチル、ナフチルＣ１−Ｃ６低級アルキル、キノリニル、キノリニルＣ１−Ｃ６低級アルキル、インドリル、インドリルＣ１−Ｃ６低級アルキル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオフェニルＣ１−Ｃ６低級アルキル、ベンゾフラニル、ベンゾフラニルＣ１−Ｃ６低級アルキル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾリルＣ１−Ｃ６低級アルキル、Ｃ１−Ｃ８分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６低級アルキル、またはＣ３−Ｃ８アルケニルからなる群から選択され；ここに、置換されている場合、基は、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、フェノキシ、フェニルＣ１−Ｃ３アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、ブチレンジオキシ、Ｃ１−Ｃ８分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル低級アルキル、フェニル、フェニルＣ１−Ｃ３低級アルキル、チオフェニル、チオフェニルＣ１−Ｃ３低級アルキル、フラニル、フラニルＣ１−Ｃ３低級アルキル、ピリジニル、ピリジニルＣ１−Ｃ３低級アルキル、ナフチル、ナフチルＣ１−Ｃ３低級アルキル、キノリニル、キノリニルＣ１−Ｃ３低級アルキル、インドリル、インドリルＣ１−Ｃ３低級アルキル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオフェニルＣ１−Ｃ３低級アルキル、ベンゾフラニル、ベンゾフラニルＣ１−Ｃ３低級アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ６、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮＨＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＧ、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｇ、ＯＣＯＲ６、ＯＣＯＮＨＲ６、ＮＨＣＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）ＣＯＲ６、ＮＨＣＯＯＲ６およびＮＨＣＯＮＨＲ６からなる群から選択される１個またはそれ以上のラジカルにより置換されており；
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ８分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル低級アルキルからなる群から選択される、
請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−メチル−３−ピペリジニウムイル）−Ｎ−｛［（４−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−メチル−３−ピペリジニウムイル）−Ｎ−｛［（４−｛［（５−メチル−２−チエニル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−メチル−３−ピペリジニウムイル）−Ｎ−｛［（４−｛［（４−メチル−２−チエニル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−メチル−３−ピペリジニウムイル）−Ｎ−［（｛４−［（８−キノリニルスルホニル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−メチル−３−ピペリジニウムイル）−Ｎ−（｛［４−（｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝オキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−メチル−３−ピペリジニウムイル）−Ｎ−｛［（４−｛［（２−ブロモフェニル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−メチル−３−ピペリジニウムイル）−Ｎ−｛［（４−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−メチル−３−ピペリジニウムイル）−Ｎ−［（｛４−［（フェニルスルホニル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−メチル−３−ピペリジニウムイル）−Ｎ−｛［（４−｛［（５−ブロモ−２−チエニル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−メチル−３−ピペリジニウムイル）−Ｎ−［（｛４−［（３−チエニルスルホニル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−［（３Ｓ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１−メチル−３−ピペリジニウムイル］−Ｎ−｛［（４−｛［（２，５−ジメチル−３−チエニル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−［（３Ｓ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１−メチル−３−ピペリジニウムイル］−Ｎ−｛［（４−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−［（３Ｓ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１−メチル−３−ピペリジニウムイル］−Ｎ−｛［（４−｛［（５−メチル−２−チエニル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−［（３Ｓ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１−メチル−３−ピペリジニウムイル］−Ｎ−｛［（４−｛［（４−メチル−２−チエニル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−［（３Ｓ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１−メチル−３−ピペリジニウムイル］−Ｎ−｛［（４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−［（３Ｓ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１−メチル−３−ピペリジニウムイル］−Ｎ−［（｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−［（３Ｓ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１−メチル−３−ピペリジニウムイル］−Ｎ−［（｛４−［（プロピルスルホニル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−（｛［４−（｛［２−（アセチルアミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］スルホニル｝オキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１−メチル−３−ピペリジニウムイル］−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−［（３Ｓ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１−メチル−３−ピペリジニウムイル］−Ｎ−（｛［４−（｛［４−（フェニルスルホニル）−２−チエニル］スルホニル｝オキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−［（３Ｓ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１−メチル−３−ピペリジニウムイル］−Ｎ−｛［（４−｛［（５−クロロ−２，１，３−ベンゾキサジアゾール−４−イル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−［（３Ｓ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１−メチル−３−ピペリジニウムイル］−Ｎ−［（｛４−［（２−ナフタレンスルホニル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−［（３Ｓ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１−メチル−３−ピペリジニウムイル］−Ｎ−｛［（４−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−メチル−３−ピペリジニウムイル｝−Ｎ−｛［（４−｛［（５−メチル−２−チエニル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−メチル−３−ピペリジニウムイル｝−Ｎ−｛［（４−｛［（４−メチル−２−チエニル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−｛［（４−｛［（４−シアノフェニル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−メチル−３−ピペリジニウムイル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−メチル−３−ピペリジニウムイル｝−Ｎ−（｛［４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝オキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−メチル−３−ピペリジニウムイル｝−Ｎ−（｛［４−（｛［５−（３−イソキサゾリル）−２−チエニル］スルホニル｝オキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−メチル−３−ピペリジニウムイル｝−Ｎ−｛［（４−｛［（３−フルオロフェニル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−メチル−３−ピペリジニウムイル｝−Ｎ−｛［（４−｛［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−メチル−３−ピペリジニウムイル｝−Ｎ−｛［（４−｛［（５−メチル−４−イソキサゾリル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−｛［（４−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−メチル−３−ピペリジニウムイル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−｛［（４−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−メチル−３−ピペリジニウムイル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−メチル−３−ピペリジニウムイル｝−Ｎ−［（｛４−［（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝スルホニル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−メチル−３−ピペリジニウムイル｝−Ｎ−｛［（４−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−［（｛４−［（シクロヘキシルカルボニル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−メチル−３−ピペリジニウムイル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−［（３Ｓ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１−メチル−３−ピペリジニウムイル］−Ｎ−［（｛４−［（シクロヘキシルカルボニル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−メチル−３−ピペリジニウムイル｝−Ｎ−［（｛４−［（シクロヘキシルカルボニル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（３−クロロフェニル）メチル］−１−メチル−３−ピペリジニウムイル｝−Ｎ−［（｛４−［（シクロヘキシルカルボニル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−メチル−３−ピペリジニウムイル）−Ｎ−［（｛４−［（シクロヘキシルカルボニル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−１−メチル−３−ピペリジニウムイル｝−Ｎ−［（｛４−［（２−メチルプロパノイル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（３−クロロフェニル）メチル］−１−メチル−３−ピペリジニウムイル｝−Ｎ−［（｛４−［（２−メチルプロパノイル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−メチル−３−ピペリジニウムイル｝−Ｎ−［（｛４−［（２−メチルプロパノイル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−［（３Ｓ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１−メチル−３−ピペリジニウムイル］−Ｎ−｛［（４−｛［（１−メチルエチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−エチル−１−［（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−３−ピロリジニウムイル｝−Ｎ−｛［（４−｛［（１−メチルエチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート、
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−メチル−３−ピペリジニウムイル）−Ｎ−｛［（４−｛［（２，５−ジメチル−３−チエニル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−メチル−３−ピペリジニウムイル）−Ｎ−｛［（４−｛［（２，５−ジメチル−３−チエニル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−メチル−３−ピペリジニウムイル）−Ｎ−｛［（４−｛［（１−メチルエチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−［（３Ｓ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１−メチル−３−ピペリジニウムイル］−Ｎ−｛［（４−｛［（６−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−｛［（４−｛［（２，５−ジメチル−３−チエニル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−メチル−３−ピペリジニウムイル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−メチル−３−ピペリジニウムイル｝−Ｎ−｛［（４−｛［（１−メチルエチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−メチル−３−ピペリジニウムイル｝−Ｎ−｛［（４−｛［（１−メチルエチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−１−メチル−３−ピペリジニウムイル｝−Ｎ−｛［（４−｛［（１−メチルエチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート、
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含む、ムスカリン性アセチルコリン受容体介在疾患の治療用の医薬組成物。
【請求項７】
哺乳動物におけるアセチルコリンのその受容体への結合の阻害方法であって、安全かつ有効な量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項８】
アセチルコリンがその受容体に結合するムスカリン性アセチルコリン受容体介在疾患の治療方法であって、安全かつ有効な量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項９】
疾患が、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸閉塞、肺線維症、肺気腫およびアレルギー性鼻炎からなる群から選択される、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
投与が、口または鼻を介する吸入による、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
投与が、貯蔵乾燥粉末吸入器、複数回投与乾燥粉末吸入器または定量吸入器から選択される医薬ディスペンサーにより行われる、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
化合物がヒトに投与され、投与量１ｍｇに対して１２時間またはそれ以上の作用持続時間を有する、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
化合物が２４時間またはそれ以上の作用持続時間を有する、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
化合物が３６時間またはそれ以上の作用持続時間を有する、請求項１３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な記載】
【０００１】
発明の分野
本発明は、環状四級アンモニウム塩の新規誘導体、医薬組成物、その製造方法およびＭ３ムスカリン性アセチルコリン受容体介在疾患の治療におけるその使用に関する。
【０００２】
発明の背景
末梢および中枢神経系におけるコリン作動性ニューロンから放出されるアセチルコリンは、２つの主要なクラスのアセチルコリン受容体−ニコチンおよびムスカリン性アセチルコリン受容体との相互作用によって、多くの異なる生物学的プロセスに影響を及ぼす。ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲｓ）は、７回膜貫通ドメインを有するＧ−タンパク質結合型受容体のスーパーファミリーに属する。Ｍ１−Ｍ５と呼ばれるｍＡＣｈＲｓの５つのサブタイプが存在し、各々が別個の遺伝子の産物である。これら５つのサブタイプの各々は、独特の薬理学的特性を示す。ムスカリン性アセチルコリン受容体は、脊椎動物の器官に幅広く分布しており、これらの受容体は、阻害性および興奮性作用の両方の媒介となることができる。例えば、気道、膀胱および胃腸管に見られる平滑筋において、Ｍ３ ｍＡＣｈＲｓが収縮応答の媒介となる。参考に、Brown 1989 247 /idを参照のこと。
【０００３】
ムスカリン性アセチルコリン受容体機能不全は、種々の異なる病態生理学的状態において注目されている。例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）において、炎症性の状態が、肺平滑筋に分布する副交感神経における阻害性Ｍ２ムスカリン性アセチルコリン自己受容体機能の喪失を導き、その結果、迷走神経刺激後のアセチルコリン放出増加を引き起こす。該ｍＡＣｈＲ機能不全は、Ｍ３ ｍＡＣｈＲｓの刺激増加によって媒介される気道活動過多をもたらす｛Costello, Evans, et al. 1999 72 /id｝｛Minette, Lammers, et al. 1989 248 /id｝。同様に、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）における胃腸管の炎症は、Ｍ３ ｍＡＣｈＲ−媒介性運動過剰をもたらす｛Oprins, Meijer, et al. 2000 245 /id｝。膀胱収縮過多による失禁もまた、Ｍ３ ｍＡＣｈＲｓの刺激増加によって媒介されることが明らかとなった｛Hegde & Eglen 1999 251 /id｝。かくして、サブタイプ選択的ｍＡＣｈＲアンタゴニストの同定は、これらのｍＡＣｈＲ−媒介性疾患における療法として有用でありうる。
【０００４】
種々の病態の治療のための抗−ムスカリン性受容体療法の使用を支持する大きな証拠にもかかわらず、臨床上使用されている抗−ムスカリン性化合物は、比較的少数である。かくして、Ｍ３ ｍＡＣｈＲｓにて阻害をもたらすことができる新規な化合物に対する要望が依然としてある。Ｍ３ ｍＡＣｈＲｓの刺激増加に関連する状態、例えば、喘息、ＣＯＰＤ、ＩＢＤおよび尿失禁は、ｍＡＣｈＲ結合の阻害剤である化合物によって利益を得るであろう。
【０００５】
発明の概要
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2007513182.tif 000002
［式中：
ｎは０または１であり；
Ｘが窒素または酸素である場合、Ｙは存在せず；
Ｙが窒素または酸素である場合、Ｘは存在せず；
Ｔは、スルホニル基（ＳＯ２）またはカルボニル基（ＣＯ）であり；
ＴがＣＯである場合、Ｘは酸素または窒素であり；
Ｚ−は、ハロ、ＣＦ３ＣＯＯ−、メシレート、トシレートまたはいずれかの他の医薬上許容されるカウンターイオンからなる群から選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ８分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル低級アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルケニル、非置換もしくは置換フェニルまたは非置換もしくは置換フェニルＣ１−Ｃ３低級アルキルからなる群から選択され；ここに、置換されている場合、基は、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ８分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル低級アルキル、フェニルおよびフェニルＣ１−Ｃ３低級アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上のラジカルにより置換されており；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ８分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル低級アルキル、非置換もしくは置換フェニルまたは非置換もしくは置換フェニルＣ１−Ｃ３低級アルキルからなる群から選択され；ここに、置換されている場合、基は、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ８分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキル低級アルキルおよびヘテロサイクル環からなる群から選択される１個またはそれ以上のラジカルにより置換されており；
Ｒ３は、非置換もしくは置換されている以下の基：フェニル、フェニルＣ１−Ｃ６低級アルキル、チオフェニル、チオフェニルＣ１−Ｃ６低級アルキル、フラニル、フラニルＣ１−Ｃ６低級アルキル、ピリジニル、ピリジニルＣ１−Ｃ６低級アルキル、イミダゾリル、イミダゾリルＣ１−Ｃ６低級アルキル、ナフチル、ナフチルＣ１−Ｃ６低級アルキル、キノリニル、キノリニルＣ１−Ｃ６低級アルキル、インドリル、インドリルＣ１−Ｃ６低級アルキル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオフェニルＣ１−Ｃ６低級アルキル、ベンゾフラニル、ベンゾフラニルＣ１−Ｃ６低級アルキル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾリルＣ１−Ｃ６低級アルキル、Ｃ１−Ｃ８分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６低級アルキル、またはＣ３−Ｃ８アルケニルからなる群から選択され；ここに、置換されている場合、基は、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、フェノキシ、フェニルＣ１−Ｃ３アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、ブチレンジオキシ、Ｃ１−Ｃ８分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル低級アルキル、フェニル、フェニルＣ１−Ｃ３低級アルキル、チオフェニル、チオフェニルＣ１−Ｃ３低級アルキル、フラニル、フラニルＣ１−Ｃ３低級アルキル、ピリジニル、ピリジニルＣ１−Ｃ３低級アルキル、ナフチル、ナフチルＣ１−Ｃ３低級アルキル、キノリニル、キノリニルＣ１−Ｃ３低級アルキル、インドリル、インドリルＣ１−Ｃ３低級アルキル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオフェニルＣ１−Ｃ３低級アルキル、ベンゾフラニル、ベンゾフラニルＣ１−Ｃ３低級アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ６、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮＨＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＧ、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｇ、ＯＣＯＲ６、ＯＣＯＮＨＲ６、ＮＨＣＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）ＣＯＲ６、ＮＨＣＯＯＲ６およびＮＨＣＯＮＨＲ６からなる群から選択される１個またはそれ以上のラジカルにより置換されており；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ８分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル低級アルキルからなる群から選択される］
で示される化合物に関する。
【０００６】
詳細な記載
本発明は、本発明の化合物のすべての水和物、溶媒和物、複合体およびプロドラッグを含む。プロドラッグは、インビボで式Ｉで示される活性親薬剤を放出する、すべての共有結合した化合物である。不斉中心または他の異性体中心の形態が本発明の化合物中に存在する場合、エナンチオマーまたはジアステレオマーを含む、かかる異性体のすべての形態は、本発明の範囲内に含まれる。不斉中心を含有する本発明の化合物は、ラセミ混合物、エナンチオマーに富む混合物として用いることができるか、あるいはラセミ混合物は、よく知られた方法を用いて分離することができ、別個のエナンチオマーを単独で用いることもできる。化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合、ｃｉｓ（Ｚ）およびｔｒａｎｓ（Ｅ）異性体の両方が、本発明の範囲内に含まれる。化合物が互変異性体で存在することができる場合、かかるケト−エノール互変異性体、個々の互変異性体形態も、平衡してまたは１の形態が主に存在したとしても、本発明の範囲内に含まれる。
【０００７】
式Ｉまたはその下位の式におけるいずれもの事象においてすべての置換基の意味は、特記しない限り、すべての他の事象におけるその意味または他の置換基の意味から独立する。
ペプチドおよび化学分野において用いられる略語および記号を、本発明の化合物を記載するのに用いる。一般的に、アミノ酸の略語は、Eur. J. Biochem., 158, 9 (1984)に記載のIUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclatureに従っている。
【０００８】
「Ｃ１−Ｃ８アルキル」および「Ｃ１−Ｃ６アルキル」なる用語は、本明細書で用いられる場合、１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖ラジカルを含む。この用語の例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。「低級アルキル」は、Ｃ１−Ｃ８アルキルとしての同様の意味を有する。
本明細書の「Ｃ１−Ｃ８アルコキシ」は、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３およびｔｈｅｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシおよびヘキソキシ等のような、直鎖および分枝鎖ラジカルを含む。
本明細書で用いられる場合、「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル」は、置換または非置換シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンおよびシクロヘキサン等を含む。
「ハロゲン」または「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを意味する。
【０００９】
式Ｉで示される好ましい化合物は：
ｎが０または１であり；
Ｘが窒素または酸素である場合、Ｙは存在せず；
Ｙが窒素または酸素である場合、Ｘは存在せず；
Ｔがスルホニル基ＳＯ２またはカルボニル基ＣＯであり；
Ｒ１がＣ１−Ｃ８分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル低級アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルケニル、または非置換もしくは置換フェニルＣ１−Ｃ３低級アルキルからなる群から選択され；ここに、置換されている場合、基は、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ８分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル低級アルキル、フェニルおよびフェニルＣ１−Ｃ３低級アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上のラジカルにより置換されているか；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、−（ＣＨ２）ｊ−または−（ＣＨ２）ｉ−フェニル−（ＣＨ２）ｉ−であり；ここに、ｊは、３〜８の整数であり；ｉは１〜３の整数であり；
Ｒ２が、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル低級アルキル、フェニル、フェニルＣ１−Ｃ３低級アルキル、フェニルカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ３が、非置換もしくは置換されている以下の基：フェニルＣ１−Ｃ６低級アルキル、チオフェニルＣ１−Ｃ６低級アルキル、フラニルＣ１−Ｃ６低級アルキル、ピリジニルＣ１−Ｃ６低級アルキル、イミダゾリルＣ１−Ｃ６低級アルキル、ナフチルＣ１−Ｃ６低級アルキル、キノリニルＣ１−Ｃ６低級アルキル、インドリルＣ１−Ｃ６低級アルキル、ベンゾチオフェニルＣ１−Ｃ６低級アルキル、ベンゾフラニルＣ１−Ｃ６低級アルキル、ベンゾイミダゾリルＣ１−Ｃ６低級アルキル、Ｃ１−Ｃ８分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６低級アルキル、またはＣ３−Ｃ８アルケニルからなる群から選択され；ここに、置換されている場合、基は、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、フェノキシ、フェニルＣ１−Ｃ３アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、ブチレンジオキシ、Ｃ１−Ｃ８分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル低級アルキル、フェニル、フェニルＣ１−Ｃ３低級アルキル、チオフェニル、チオフェニルＣ１−Ｃ３低級アルキル、フラニル、フラニルＣ１−Ｃ３低級アルキル、ピリジニル、ピリジニルＣ１−Ｃ３低級アルキル、ナフチル、ナフチルＣ１−Ｃ３低級アルキル、キノリニル、キノリニルＣ１−Ｃ３低級アルキル、インドリル、インドリルＣ１−Ｃ３低級アルキル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオフェニルＣ１−Ｃ３低級アルキル、ベンゾフラニル、ベンゾフラニルＣ１−Ｃ３低級アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ６、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮＨＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＧ、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｇ、ＯＣＯＲ６、ＯＣＯＮＨＲ６、ＮＨＣＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）ＣＯＲ６、ＮＨＣＯＯＲ６およびＮＨＣＯＮＨＲ６からなる群から選択される１個またはそれ以上のラジカルにより置換されており；
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ８分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル低級アルキル、またはフェニルＣ１−Ｃ３低級アルキルからなる群から選択される；
で示される化合物を含む。
【００１０】
さらにより好ましい化合物は：：
ｎが１であり；
Ｘが窒素または酸素であり、Ｙは存在せず；
Ｔがスルホニル基ＳＯ２であり；
Ｚ−が、Ｉ−、Ｂｒ−、Ｃｌ−、Ｆ−、ＣＦ３ＣＯＯ−、メシレート、トシレートまたはいずれかの他の医薬上許容されるカウンターイオンからなる群から選択され；
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ８分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル低級アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３が、非置換もしくは置換されている以下の基：フェニルＣ１−Ｃ６低級アルキル、チオフェニルＣ１−Ｃ６低級アルキル、フラニルＣ１−Ｃ６低級アルキル、ピリジニルＣ１−Ｃ６低級アルキル、イミダゾリルＣ１−Ｃ６低級アルキル、ナフチルＣ１−Ｃ６低級アルキル、キノリニルＣ１−Ｃ６低級アルキル、インドリルＣ１−Ｃ６低級アルキル、ベンゾチオフェニルＣ１−Ｃ６低級アルキル、ベンゾフラニルＣ１−Ｃ６低級アルキル、ベンゾイミダゾリルＣ１−Ｃ６低級アルキル、Ｃ１−Ｃ８分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６低級アルキル、またはＣ３−Ｃ８アルケニルからなる群から選択され；ここに、置換されている場合、基は、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、フェノキシ、フェニルＣ１−Ｃ３アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、ブチレンジオキシ、Ｃ１−Ｃ８分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル低級アルキル、フェニル、フェニルＣ１−Ｃ３低級アルキル、チオフェニル、チオフェニルＣ１−Ｃ３低級アルキル、フラニル、フラニルＣ１−Ｃ３低級アルキル、ピリジニル、ピリジニルＣ１−Ｃ３低級アルキル、ナフチル、ナフチルＣ１−Ｃ３低級アルキル、キノリニル、キノリニルＣ１−Ｃ３低級アルキル、インドリル、インドリルＣ１−Ｃ３低級アルキル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオフェニルＣ１−Ｃ３低級アルキル、ベンゾフラニル、ベンゾフラニルＣ１−Ｃ３低級アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ６、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮＨＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＧ、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｇ、ＯＣＯＲ６およびＮＨＣＯＲ６からなる群から選択される１個またはそれ以上のラジカルにより置換されており；
Ｒ２が、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル低級アルキル、フェニル、フェニルＣ１−Ｃ３低級アルキル、フェニルカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ８分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル低級アルキル、またはＣ３−Ｃ８アルケニルからなる群から選択されるか；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、−（ＣＨ２）ｊ−、または−（ＣＨ２）ｉ−フェニル−（ＣＨ２）ｉ−である、
で示される化合物を含む。
【００１１】
好ましい化合物は：
Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−メチル−３−ピペリジニウムイル）−Ｎ−｛［（４−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−メチル−３−ピペリジニウムイル）−Ｎ−｛［（４−｛［（５−メチル−２−チエニル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−メチル−３−ピペリジニウムイル）−Ｎ−｛［（４−｛［（４−メチル−２−チエニル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−メチル−３−ピペリジニウムイル）−Ｎ−［（｛４−［（８−キノリニルスルホニル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−メチル−３−ピペリジニウムイル）−Ｎ−（｛［４−（｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝オキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−メチル−３−ピペリジニウムイル）−Ｎ−｛［（４−｛［（２−ブロモフェニル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−メチル−３−ピペリジニウムイル）−Ｎ−｛［（４−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−メチル−３−ピペリジニウムイル）−Ｎ−［（｛４−［（フェニルスルホニル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−メチル−３−ピペリジニウムイル）−Ｎ−｛［（４−｛［（５−ブロモ−２−チエニル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−メチル−３−ピペリジニウムイル）−Ｎ−［（｛４−［（３−チエニルスルホニル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−［（３Ｓ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１−メチル−３−ピペリジニウムイル］−Ｎ−｛［（４−｛［（２，５−ジメチル−３−チエニル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−［（３Ｓ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１−メチル−３−ピペリジニウムイル］−Ｎ−｛［（４−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
【００１２】
Ｎ−［（３Ｓ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１−メチル−３−ピペリジニウムイル］−Ｎ−｛［（４−｛［（５−メチル−２−チエニル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−［（３Ｓ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１−メチル−３−ピペリジニウムイル］−Ｎ−｛［（４−｛［（４−メチル−２−チエニル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−［（３Ｓ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１−メチル−３−ピペリジニウムイル］−Ｎ−｛［（４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−［（３Ｓ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１−メチル−３−ピペリジニウムイル］−Ｎ−［（｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−［（３Ｓ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１−メチル−３−ピペリジニウムイル］−Ｎ−［（｛４−［（プロピルスルホニル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−（｛［４−（｛［２−（アセチルアミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］スルホニル｝オキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１−メチル−３−ピペリジニウムイル］−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−［（３Ｓ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１−メチル−３−ピペリジニウムイル］−Ｎ−（｛［４−（｛［４−（フェニルスルホニル）−２−チエニル］スルホニル｝オキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−［（３Ｓ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１−メチル−３−ピペリジニウムイル］−Ｎ−｛［（４−｛［（５−クロロ−２，１，３−ベンゾキサジアゾール−４−イル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−［（３Ｓ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１−メチル−３−ピペリジニウムイル］−Ｎ−［（｛４−［（２−ナフタレンスルホニル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−［（３Ｓ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１−メチル−３−ピペリジニウムイル］−Ｎ−｛［（４−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−メチル−３−ピペリジニウムイル｝−Ｎ−｛［（４−｛［（５−メチル−２−チエニル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−メチル−３−ピペリジニウムイル｝−Ｎ−｛［（４−｛［（４−メチル−２−チエニル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−｛［（４−｛［（４−シアノフェニル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−メチル−３−ピペリジニウムイル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
【００１３】
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−メチル−３−ピペリジニウムイル｝−Ｎ−（｛［４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝オキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−メチル−３−ピペリジニウムイル｝−Ｎ−（｛［４−（｛［５−（３−イソキサゾリル）−２−チエニル］スルホニル｝オキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−メチル−３−ピペリジニウムイル｝−Ｎ−｛［（４−｛［（３−フルオロフェニル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−メチル−３−ピペリジニウムイル｝−Ｎ−｛［（４−｛［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−メチル−３−ピペリジニウムイル｝−Ｎ−｛［（４−｛［（５−メチル−４−イソキサゾリル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−｛［（４−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−メチル−３−ピペリジニウムイル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−｛［（４−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−メチル−３−ピペリジニウムイル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−メチル−３−ピペリジニウムイル｝−Ｎ−［（｛４−［（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝スルホニル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−メチル−３−ピペリジニウムイル｝−Ｎ−｛［（４−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−［（｛４−［（シクロヘキシルカルボニル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−メチル−３−ピペリジニウムイル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−［（３Ｓ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１−メチル−３−ピペリジニウムイル］−Ｎ−［（｛４−［（シクロヘキシルカルボニル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−メチル−３−ピペリジニウムイル｝−Ｎ−［（｛４−［（シクロヘキシルカルボニル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（３−クロロフェニル）メチル］−１−メチル−３−ピペリジニウムイル｝−Ｎ−［（｛４−［（シクロヘキシルカルボニル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−メチル−３−ピペリジニウムイル）−Ｎ−［（｛４−［（シクロヘキシルカルボニル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−１−メチル−３−ピペリジニウムイル｝−Ｎ−［（｛４−［（２−メチルプロパノイル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（３−クロロフェニル）メチル］−１−メチル−３−ピペリジニウムイル｝−Ｎ−［（｛４−［（２−メチルプロパノイル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−メチル−３−ピペリジニウムイル｝−Ｎ−［（｛４−［（２−メチルプロパノイル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−［（３Ｓ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１−メチル−３−ピペリジニウムイル］−Ｎ−｛［（４−｛［（１−メチルエチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−エチル−１−［（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−３−ピロリジニウムイル｝−Ｎ−｛［（４−｛［（１−メチルエチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
または他のいずれもの医薬上許容される塩からなる群から選択される。
【００１４】
最も好ましい化合物は：
Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−メチル−３−ピペリジニウムイル）−Ｎ−｛［（４−｛［（２，５−ジメチル−３−チエニル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−メチル−３−ピペリジニウムイル）−Ｎ−｛［（４−｛［（２，５−ジメチル−３−チエニル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−メチル−３−ピペリジニウムイル）−Ｎ−｛［（４−｛［（１−メチルエチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−［（３Ｓ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１−メチル−３−ピペリジニウムイル］−Ｎ−｛［（４−｛［（６−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−｛［（４−｛［（２，５−ジメチル−３−チエニル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−メチル−３−ピペリジニウムイル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−メチル−３−ピペリジニウムイル｝−Ｎ−｛［（４−｛［（１−メチルエチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−メチル−３−ピペリジニウムイル｝−Ｎ−｛［（４−｛［（１−メチルエチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−１−メチル−３−ピペリジニウムイル｝−Ｎ−｛［（４−｛［（１−メチルエチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート、
または他のいずれもの医薬上許容される塩からなる群から選択される。
【００１５】
調製方法
調製
式（Ｉ）で示される化合物は、いくつかを下記スキームに説明する合成方法を用いて得ることができる。これらのスキームに与える合成法は、種々の異なるＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４を有する式（Ｉ）で示される化合物の製造に適当することができ、それらは、本明細書に説明される反応と一致するように、適当に保護された置換基を用いて反応させる。この場合、その後の脱保護により、一般に開示される性質の化合物が得られる。特性の化合物を用いていくつかのスキームを示すが、これは、単なる例示目的にすぎない。
【００１６】
調製１
樹脂結合アミン３を、２，６−ジメトキシ−４−ポリスチレンベンジルオキシ−ベンズアルデヒド（ＤＭＨＢ樹脂）を、Ｂｏｃ−保護ジアミン１から調製されるＮ−保護ジアミンＨＣｌ塩２で還元アルキル化することにより調製した（スキーム１）。３を、Ｆｍｏｃ−保護アミノ酸と反応させ、ついで、保護基を除去し、樹脂結合中間体４を得た。４−ヒドロキシルアニリンを樹脂結合中間体４とカップリングさせて、対応する樹脂結合尿素５を得、ついで、これを炭酸カリウムおよびチオフェノールで処理して、第２級アミンを得た。第２級アミンを、アルデヒドで還元アミノ化して、樹脂結合第３級アミン６を得た。ついで、アミン６を、一連のスルホニルクロライドと反応させて、対応する樹脂結合スルホニルエステル７を得、ハロゲン化アルキル（Ｒ４Ｚ）で処理して、対応する樹脂結合第４級アンモニウム塩を得た。樹脂結合第４級アンモニウム塩を、ジクロロメタン中の５０％のトリフルオロ酢酸で開裂させて、標的の化合物８を得た。
【００１７】
【化２】
2007513182.tif 000003
【００１８】
以下の実施例は本発明を説明するものであって、何ら限定するものではない：
実施例１
Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−メチル−３−ピペリジニウムイル）−Ｎ−｛［（４−｛［（２，５−ジメチル−３−チエニル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−チロシンアミドの調製
トリフルオロアセテート
ａ）３（Ｓ）−アミノ−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）ピロリジンＨＣｌ塩
２５０ｍＬの無水塩化メチレン中の３（Ｓ）−（−）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）ピロリジン（２０．１２ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、１３．１ｍＬ（１６２ｍｍｏｌ）の無水ピリジン、ついで、５．２ｇ（１１３．４ｍｍｏｌ）の２−ニトロベンゼンスルホニルクロライドをゆっくりと滴下した。混合物を１時間にわたって室温に加温し、１６時間室温で撹拌した。混合物を、３００ｍＬの１ＭのＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した後、有機層を分離し、５００ｍＬの１ＮのＨＣｌ水溶液で２回洗浄した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【００１９】
１４０ｍＬの無水ＭｅＯＨ中の上記残渣の混合物に、１３６ｍＬ（５４４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ溶液を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮し、さらに減圧オーブン中３５℃で２４時間で乾燥して、３（Ｓ）−アミノ−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）ピロリジンＨＣｌ塩を黄色固体として得た（３０．５ｇ、２工程で９２％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．６３（ｓ，３Ｈ），８．０８−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．９６−７．８３（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９６（ｍ，１Ｈ）。
【００２０】
ｂ）ＤＭＨＢ樹脂結合Ｏ−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（２−ニトロフェニル）スルホニル］−３−ピロリジニル｝−Ｌ−チロシンアミド
１５６ｍＬの無水１−メチル−２−ピロリジノン中１０％の酢酸中の７．２０ｇ（１０．３７ｍｍｏｌ、１．４４ｍｍｏｌ／ｇ）の２，６−ジメトキシ−４−ポリスチレンベンジルオキシ−ベンズアルデヒド（ＤＭＨＢ樹脂）の混合物に、９．５６ｇ（３１．１ｍｍｏｌ）の３（Ｓ）−アミノ−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）ピロリジンＨＣｌ塩および９．０３ｍＬ（５１．８４ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを加え、ついで、１１．０ｇ（５１．８４ｍｍｏｌ）のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加えた。得られた混合物を室温で７２時間振盪した後、樹脂をＤＭＦ（３×２５０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、３×２５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３×２５０ｍＬ）で洗浄した。得られた樹脂を、減圧オーブン中３５℃で２４時間乾燥した。元素分析Ｎ：４．１６、Ｓ：３．１２。
【００２１】
１５ｍＬの無水１−メチル−２−ピロリジノン中の８００ｍｇ（０．８６０ｍｍｏｌ、１．０７５ｍｍｏｌ／ｇ）の上記樹脂の混合物に、１．９８ｇ（４．３０ｍｍｏｌ）のＦｍｏｃ−Ｔｒｙ（ｔＢｕ）−ＯＨおよび１１７ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールを、ついで、０．８２ｍＬ（５．１６ｍｍｏｌ）の１，３−ジイソプロピルカルボジイミドを加えた。得られた混合物を室温で２４時間振盪した後、樹脂をＤＭＦ（３×２５ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１，３×２５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３×２５ｍＬ）で洗浄した。得られた樹脂を、減圧オーブン中３５℃で２４時間乾燥した。分析量の樹脂を、ジクロロエタン中の５０％のトリフルオロ酢酸で、２時間にわたって室温で開裂させた。得られた溶液を減圧下で濃縮した：ＭＳ（ＥＳＩ）６５７［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋。
【００２２】
上記樹脂（０．８６０ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬの無水１−メチル−２−ピロリジノン中２０％ピペリジン溶液で処理した。混合物を室温で１５分間振盪した後、溶液を吸引し、さらに１５ｍＬの無水１−メチル−２−ピロリジノン中２０％ピペリジン溶液を加えた。混合物を室温で１５分間振盪した。溶液を吸引し、樹脂を、ＤＭＦ（３×２５ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、３×２５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３×２５ｍＬ）で洗浄した。得られた樹脂を、減圧オーブン中３５℃で２４時間乾燥して、ＤＨＭＢ樹脂結合Ｏ−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（２−ニトロフェニル）スルホニル］−３−ピロリジニル｝−Ｌ−チロシンアミド（０．８６ｍｍｏｌ）を得た。分析量の樹脂を、ジクロロエタン中５０％トリフルオロ酢酸で、２時間にわたって室温で開裂させた。得られた溶液を減圧下で濃縮した：ＭＳ（ＥＳＩ）４３５［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋。
【００２３】
ｃ）Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−メチル−３−ピペリジニウムイル）−Ｎ−｛［（４−｛［（２，５−ジメチル−３−チエニル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−チロシンアミド
２０ｍｌ無水テトラヒドロフラン中の１．１ｇ（９．２６ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシルアニリンの混合物に、１．８１ｇ（９．２６ｍｍｏｌ）４−ニトロベンゼンクロロホルメートを加えた。反応混合物を室温にて１時間半撹拌し、濃縮した。ジイソプロピルエチルアミン（５ｍＬ、３５．２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＨＢ樹脂結合Ｏ−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（２−ニトロフェニル）スルホニル］−３−ピロリジニル｝−Ｌ−チロシンアミド４（３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）を、反応混合物に加え、一晩振盪した。樹脂をＤＭＦ（３×１０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、３×１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。得られた尿素樹脂５を、減圧オーブン中３５℃で２４時間乾燥した。分析量の樹脂を、ジクロロメタン中５０％トリフルオロ酢酸で、２時間にわたって室温で開裂させた。得られた溶液を減圧下で濃縮した：ＭＳ（ＥＳＩ）５８４．４［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋。
【００２４】
６０ｍＬの１−メチル−２−ピロリジノン中の尿素樹脂５（２．４ｍｍｏｌ）の混合物に、２．５ｇ（１８ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３および０．９２ｍＬ（９ｍｍｏｌ）のＰｈＳＨを加えた。得られた混合物を室温で２時間振盪させた後、樹脂をＤＭＦ（３×１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３×１０ｍＬ）、ＤＭＦ（３×１０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、３×１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。得られた樹脂を減圧オーブン中３５℃で２４時間乾燥した。４０ｍＬの無水１−メチル−２−ピロリジノン中の１０％ＨＯＡｃ中の上記乾燥樹脂２級アミン１ｇ（０．８ｍｍｏｌ）の混合物に、９９７ｍｇ（６ｍｍｏｌ）の３，４−ビス（メチルオキシ）ベンズアルデヒドおよび１．２７２ｇ（６ｍｍｏｌ）のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加えた。得られた混合物を室温で７２時間振盪させた後、樹脂をＤＭＦ（３×１０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、３×１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。得られた樹脂６を、減圧オーブン中３５℃で２４時間乾燥した。分析量の樹脂を、ジクロロエタン中の５０％トリフルオロ酢酸で、２時間室温で開裂した。得られた溶液を減圧下で濃縮した：ＭＳ（ＥＳＩ）５５０［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋。
【００２５】
１０ｍＬの塩化メチレンおよびトリエチルアミン（０．５２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）中の樹脂−結合第３級アミン６（１００ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、２，５−ジメチル−３−チオフェンスルホニルクロライド（４２１．４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に加温し、一晩振盪させた。樹脂をＤＭＦ（３×１０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、３×１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で洗浄した。得られた樹脂を、減圧オーブン中３５℃で２４時間乾燥した。
【００２６】
３ｍＬの無水アセトニトリル中の上記乾燥樹脂（０．０８ｍｍｏｌ）の混合物に、１２０μＬ（１．９１８ｍｍｏｌ）のヨウドメタンを加えた。混合物を室温で１６時間振盪した後、樹脂をＤＭＦ（３×１０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、３×１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で洗浄した。得られた樹脂を減圧オーブン中３５℃で２４時間乾燥した。乾燥樹脂を、４ｍＬのジクロロエタン中５０％トリフルオロ酢酸で、２時間室温で処理した。開裂溶液を回収した後、樹脂を、さらに４ｍＬのジクロロエタン中５０％トリフルオロ酢酸で、１０分間室温で処理した。合した開裂溶液を、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｇｉｌｓｏｎセミ−分取ＨＰＬＣシステム（２０ｍｍＩＤのＹＭＣＯＤＳ−Ａ（Ｃ−１８）カラム５０ｍｍ、１０％Ｂ〜９０％Ｂ（３．２分）、１分保持、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸）で溶出する、２５ｍＬ／分でポンプする）により精製して、Ｎ−［（｛４−［（エチルオキシ）カルボニル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−１−メチル−３−ピロリジニウムイル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート（白色粉末、３２ｍｇ、６工程で５４％）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）７３７．４［Ｍ］＋。
【００２７】
２，５−ジメチル−３−チオフェンスルホニルクロライドを、適当なスルホニルクロライドに置き換え、および／または３，４−ビス（メチルオキシ）ベンズアルデヒドを適当なアルデヒドに置き換えて、実施例１に記載した方法と同様の方法で進めて、表１〜３に記載の化合物を調製した。
【表１】
2007513182.tif 000004
【００２８】
【表２】
2007513182.tif 000005
【００２９】
【表３】
2007513182.tif 000006
【００３０】
【表４】
2007513182.tif 000007
【００３１】
スルホニルクロライドを酸クロライドに置き換え、および／または３，４−ビス（メチルオキシ）ベンズアルデヒドを適当なアルデヒドに置き換えて、表４〜５に記載の化合物を、実施例１に記載した方法と同様の方法で進めて、表１〜３に記載の化合物を調製した。
【００３２】
【表５】
2007513182.tif 000008
【００３３】
【表６】
2007513182.tif 000009
【００３４】
調製２
４−ニトロベンゼンスルホニルクロライドを、イソプロピルアミンと反応させて、イソプロピルスルホニルアミド９を得た。９のニトロ基を、アミン１０にＳｎＣｌ２により変換した。アミンを、樹脂−結合アミン４とカップリングさせて、対応する樹脂−結合尿素１１を得た。続いて、尿素を、ベンゼンチオレートで処理して、第２級アミンを得、これを適当なアルデヒドを用いて還元アミノ化に付して、第３級アミン１２を得た。ついで、アミン１２を、ハロゲン化アルキルで処理して、対応する樹脂−結合第４級アンモニウム塩を得、これをジクロロメタン中５０％のトリフルオロ酢酸で開裂して、化合物１３を得た。
【００３５】
【化３】
2007513182.tif 000010
【００３６】
以下の実施例は本発明を説明するものであって、本発明を何ら限定するものではない：
実施例４９
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−１−メチル−３−ピペリジニウムイル｝−Ｎ−｛［（４−｛［（１−メチルエチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテートの調製
２０ｍＬのトルエン中の４−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（２０００ｍｇ、９．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、５０ｍＬのトルエン中のイソプロピルアミン（１０６７ｍｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応混合物を１時間８０℃で加熱し、室温に冷却した。水（２５ｍＬ）を加えた。水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）で溶出するシリカゲルパッドに付して、アミド（１８００ｍｇ、９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２４５［Ｍ＋Ｈ］＋
【００３７】
２００ｍＬのエチルアルコール中のイソプロピルアミド１４００ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）に、ＳｎＣｌ２（５４２０ｍｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。酢酸エチル１００ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）を加えた。Ｓｎ塩が３０分後沈殿し、これを濾過した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、アミン１０（１１００ｍｇ、９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２１５［Ｍ＋Ｈ］＋
【００３８】
３ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の１９６ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）の４−アミノ−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物に、１６９ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）４−ニトロベンゼンクロロホルメートを加えた。反応混合物を、室温にて１時間半撹拌し、濃縮した。ジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＨＢ樹脂結合Ｏ−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（２−ニトロフェニル）スルホニル］−３−ピロリジニル｝−Ｌ−チロシンアミド４（４００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を、反応混合物に加え、一晩振盪した。樹脂をＤＭＦ（３×１０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、３×１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。得られた尿素樹脂１１を、減圧オーブン中３５℃で２４時間乾燥した。分析量の樹脂を、ジクロロメタン中の５０％トリフルオロ酢酸で２時間室温で開裂した。得られた溶液を減圧下で濃縮した：（ＥＳＩ）６８９．６［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋。
【００３９】
４ｍＬの１−メチル−２−ピロリジノン中の尿素樹脂１１（０．３２ｍｍｏｌ）の混合物に、３３２ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３および０．１２ｍＬ（１．６ｍｍｏｌ）のＰｈＳＨを加えた。得られた混合物を、室温で２時間振盪し、樹脂をＤＭＦ（３×１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３×１０ｍＬ）、ＤＭＦ（３×１０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、３×１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。得られた樹脂減圧オーブン中３５℃で２４時間乾燥した。得られた溶液を減圧下で濃縮した：ＭＳ（ＥＳＩ）５０４．４［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋。
【００４０】
４ｍＬの無水１−メチル−２−ピロリジノン中１０％ＨＯＡｃ中の上記乾燥樹脂第２級アミン（０．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、２９２．８ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）の３−ヒドロキシルベンズアルデヒドおよび５０８．８ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した後、樹脂をＤＭＦ（３×１０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、３×１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。得られた樹脂１２を減圧オーブン中３５℃で２４時間乾燥した。分析量の樹脂を、ジクロロメタン中の５０％トリフルオロ酢酸で２時間室温で開裂した。得られた溶液を減圧下で濃縮した：ＭＳ（ＥＳＩ）６１０．４［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋。
【００４１】
４ｍＬの無水アセトニトリル中の樹脂−結合第３級アミン１２（０．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、７４μＬ（１．２ｍｍｏｌ）のヨウドメタンを加えた。混合物を室温で１６時間振盪した後、樹脂をＤＭＦ（３×１０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、３×１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で洗浄した。得られた樹脂を減圧オーブン中３５℃で２４時間乾燥した。乾燥樹脂を、４ｍＬのジクロロエタン中５０％トリフルオロ酢酸で、室温で２時間処理した。開裂溶液を回収した後、樹脂をさらに４ｍＬのジクロロエタン中５０％トリフルオロ酢酸で、室温で１０分間処理した。合した開裂溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、Ｇｉｌｓｏｎセミ分取ＨＰＬＣシステム（ＹＭＣＯＤＳ−Ａ（Ｃ−１８）カラム５０ｍｍ、２０ｍｍＩＤ、３．２分で１０％Ｂ〜９０％Ｂ、１分保持、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸）で溶出する、２５ｍＬ／分でポンプする）により精製して、Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−１−メチル−３−ピペリジニウムイル｝−Ｎ−｛［（４−｛［（１−メチルエチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート（白色粉末、５０ｍｇ、５段階で５０％）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）６２４［Ｍ］＋。
【００４２】
３−ヒドロキシルベンズアルデヒドを１，３−ベンゾジオキソール−５−カルバルデヒドに置き換えて、実施例４９に記載の方法と類似の方法で進めて、表６に記載の化合物を調製した。
【００４３】
【表７】
2007513182.tif 000011
【００４４】
１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−ピペリジニルカルバメートを、１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−ピリジニルカルバメートに置き換え、および／または、３，４−ビス（メチルオキシ）ベンズアルデヒドを３−ヒドロキシルベンズアルデヒドに、ヨウ化メチルをヨウ化エチルに置き換えて第４級アンモニウム塩を得て、実施例１に記載の方法と類似の方法で進めて、表７に記載の化合物を調製した。
【００４５】
【表８】
2007513182.tif 000012
【００４６】
生物学的実施例
本発明のＭ３ ｍＡＣｈＲにおける化合物の阻害効果は、下記のイン・ビトロおよびイン・ビボアッセイによって決定される。
【００４７】
カルシウム動員による受容体活性化の阻害の分析
1)384-ウェルFLIPRアッセイ
ヒトＭ３ムスカリン性アセチルコリン受容体を安定に発現するＣＨＯ（チャイニーズハムスター、卵巣）細胞株を、１０％のＦＢＳ、２ｍＭのグルタミンおよび２００μｇ／ｍｌのＧ４１８を加えたＤＭＥＭ中で培養する。酵素的またはイオンキレート化法のいずれかを利用するアッセイに備えて、管理およびプレート用の細胞を剥離する。ＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダー）アッセイ前日に、細胞を剥離し、再懸濁し、カウントし、次いで、５０μｌ容量で、３８４ウェルあたり２０，０００細胞を与えるように蒔く。アッセイプレートはブラッククリアーボトムプレート、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎカタログ番号３５ ３９６２である。組織培養インキュベーター中で、蒔いた細胞を一晩３７℃でインキュベーションした次の日に、アッセイを行う。アッセイを行うために、培地を吸引し、次いで、１×アッセイバッファー（１４５ｍＭのＮａＣｌ、２．５ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのグルコース、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１．２ｍＭのＭｇＣｌ２、２．５ｍＭのＣａＣｌ２、２．５ｍＭのプロベネシド）（ｐＨ７．４）を用いて細胞を洗浄する。次いで、５０μｌのＦｌｕｏ−３色素（アッセイバッファー中、４μＭ）と一緒に、細胞を６０〜９０分間、３７℃でインキュベーションする。カルシウム感受性色素により、細胞は、細胞内カルシウム貯蔵からのカルシウムの放出を介するリガンドに応答する、蛍光における増大を示すことが可能である。アッセイバッファーを用いて細胞を洗浄し、次いで、５０μｌのアッセイバッファー中に再懸濁して、その後、実験に用いる。試験化合物およびアンタゴニストを２５μｌ容量で加え、次いで、プレートを３７℃で５〜３０分間インキュベーションする。次いで、今度は、アゴニスト攻撃、アセチルコリンを用いて、各ウェルに二度目の添加を行う。それを、ＦＬＩＰＲ装置に、２５μｌ容量で加える。蛍光単位における変化により、カルシウム応答を測定する。阻害剤／アンタゴニストの活性を測定するために、アセチルコリンリガンドをＥＣ８０濃度で加え、次いで、用量反応希釈曲線を用いて、アンタゴニストのＩＣ５０を測定することができる。Ｍ３について用いる対照アンタゴニストはアトロピンである。
【００４８】
２）９６−ウェルＦＬＩＰＲアッセイ
ＣＨＯ細胞に発現されたｍＡＣｈＲｓの刺激を、以前に記載されたように、受容体活性化カルシウム動員をモニターすることによって分析した。Ｍ３ ｍＡＣｈＲｓを安定に発現しているＣＨＯ細胞を９６ウェル黒壁／透明底プレート中に置いた。１８〜２４時間後、培地を吸引し、１００μｌの負荷培地（アール塩、０．１％ＲＩＡ−等級ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ ＭＯ）および４μＭのＦｌｕｏ−３−アセトキシメチルエステル蛍光インジケーター色素（Ｆｌｕｏ−３ ＡＭ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を含有するＥＭＥＭ）で置換し、３７℃で１時間インキュベートした。次いで、該色素含有培地を吸引し、新しい培地（Ｆｌｕｏ−３ ＡＭを含有しない）で置換し、細胞を３７℃で１０分間インキュベートした。次いで、細胞を３回洗浄し、１００μｌのアッセイバッファー（０．１％ゼラチン（Ｓｉｇｍａ）、１２０ｍＭのＮａＣｌ、４．６ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、２５ｍＭのＮａＨＣＯ３、１．０ｍＭのＣａＣｌ２、１．１ｍＭのＭｇＣｌ２、１１ｍＭのグルコース、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４））中、３７℃で１０分間インキュベートした。５０μｌの化合物（該アッセイ中、最終で１×１０−１１−１×１０−５Ｍ）を加え、プレートを３７℃で１０分間インキュベートした。次いで、プレートを、色素負荷された細胞が６ワットアルゴンレーザーからの励起光（４８８ｎｍ）に曝露される蛍光強度プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）中に置いた。０．１％ＢＳＡを含有するバッファー中で調製された５０μｌのアセチルコリン（０．１−１０ｎＭ最終）を５０μｌ／秒の速度で添加することによって、細胞を活性化した。細胞質カルシウム濃度の変化としてモニターされるカルシウム動員は、５６６ｎｍ発光強度の変化として測定された。発光強度の変化は、直接、細胞質カルシウムレベルに関係する。全９６ウェル由来の発光した蛍光は、冷却ＣＣＤカメラを用いて同時に測定される。毎秒、データポイントを集める。次いで、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭソフトウェアを用いて、該データをプロットおよび分析した。
【００４９】
メタコリン誘導性気管支収縮
メタコリンに対する気道応答は、覚醒非拘束ＢａｌｂＣマウス（各群ｎ＝６）におて決定された。気圧プレスチモグラフィーを用いて、メタコリンでの気管支攻撃の間に起こる気道抵抗の変化に相関することが示されている小休止の増加（enhanced pause）（Ｐｅｎｈ）を測定した（測定単位なし）。マウスを５０μｌのビヒクル（１０％ＤＭＳＯ）中における５０μｌの化合物（０．００３−１０μｇ／マウス）の鼻腔内投与によって前処理し、次いで、プレスチモグラフィーチャンバー中に置いた。該チャンバー中では一度、該マウスを１０分間平衡化した後、５分間、ベースラインＰｅｎｈ測定を行った。次いで、マウスをメタコリンのエーロゾル（１０ｍｇ／ｍｌ）で２分間攻撃した。Ｐｅｎｈは、メタコリンエーロゾルの開始時に始めて、その後５分間続けて、７分間連続的に記録した。各マウスのデータは、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭソフトウェアを用いることによって、分析およびプロットした。
【００５０】
本明細書中に引用した、特許、特許出願を含む全ての刊行物は、出典明示によりその全てを本明細書に組み入れる。
【００５１】
上記記載は、その好ましい実施態様を含む本発明を十分に開示している。本明細書中、特に開示された実施態様の修正および変更は、添付の特許請求の範囲内にある。さらなる記載がなくとも、前記記載を用いて、当業者は本発明を最大限に利用できると考えられる。従って、本明細書の実施例は、単なる例示と解釈されるべきであり、本発明の範囲を決して限定するものではない。独占的な特性または特権が主張される本発明の実施態様は、添付の特許請求の範囲のとおり定義される。
【国際調査報告】
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