(57)【要約】  本発明は、ラジウム標的、並びに加速陽子を用いて放射性核種を製造するためのラジウム標的の製造方法であって、少なくとも１のアルミニウム表面上において、226Ｒａイオン含有する少なくとも１の有機水溶液からラジウムを電着し、ここで当該アルミニウム表面が陰極として繋がれている、上記製造方法に関する。本発明に記載される226Ｒａ標的を用いて、例えば  癌の治療に用いられる放射免疫療法に使用できる225Ａｃ／213Ｂｉを、連続して、そして適正価格で充分な量を製造することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
加速陽子を用いた放射性核種の製造のためのラジウム標的の製造方法であって、
少なくとも１つのアルミニウム表面上において、ラジウムイオンを含有する少なくとも１つの有機水溶液からラジウム含有物質を電着することを特徴とし、ここで当該アルミニウム表面が陰極として接続されている、前記方法。
【請求項２】
１の226Ｒａ塩、特に硝酸塩の溶液を使用することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記陽子を、サイクロトロン又は直線加速器を用いて加速することを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記放射性核種225Ａｃを、サイクロトロンにおいて加速された陽子を用いて226Ｒａから製造することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記有機水溶液が、少なくとも１つの鉱酸及び少なくとも１つのアルコールを含有することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
硝酸を鉱酸として使用することを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
硝酸を０．０５モル濃度の溶液として使用することを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記アルコールが、直鎖及び分岐鎖Ｃ1〜Ｃ5アルキルアルコール；エタノール、プロパノール−１、プロパノール−２；アセトン、並びにそれらの混合物から成る群から選択されることを特徴とする、請求項５〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記有機水溶液がアンモニウムイオンを含有することを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
アルミニウム表面として、アルミニウム箔又はメッシュを使用することを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記アルミニウム箔又はメッシュが、少なくとも９９％の純度、及び０．０１ｍｍ〜０．０５ｍｍ、特に約０．０１５ｍｍの厚さを有することを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
少なくとも１つの白金陽極を、ラジウムの電着用の対電極として使用することを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記電着を、直流電圧１０〜６００Ｖ、特に約２００Ｖで、及び電流２０〜１０００ｍＡ、特に約６０ｍＡで、及び約４〜５のｐＨ値で行うことを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ラジウム電着を行うためのアルミニウム箔を、支持体、特にステンレス鋼製の支持体上に配置することを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記支持体が、電着の間回転することを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
225Ａｃ収量を増加させるために、得られたアルミニウム円板であって、好ましくはほぼ全表面をラジウムで被覆されている円板が、陽子線において使用される標的を作製するために折りたたまれることを特徴とする、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
円形状のアルミニウム円板を、当該円形状の円板の外縁において環状に被覆することを特徴とし、支持体及びアルミニウム箔又はメッシュを、ラジウムイオン含有有機水溶液に部分的に浸漬し、そして支持体及びアルミニウム箔を電着の間に回転させ、それによって、ラジウム含有物質での環状被覆が達成される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
陽子線において使用される標的の形成において、225Ａｃ収量を増加させるためにラジウムで環状に被覆された複数の得られたアルミニウム円板を積み重ねることを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記アルミニウム箔を、保存コイルから巻き戻して、ラジウムイオン含有有機水溶液を含むガルバニ電池に入れ、２つの陽極の間に配置し；
アルミニウムの両面にラジウム含有層を付着させるために、所定時間にわたってラジウム電着に付し；そして
当該ラジウム被覆アルミニウム箔又はメッシュをコイルに巻取る；
ことを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記アルミニウムコイルをロールを用いて加圧下で巻き取ることを特徴とする、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記ラジウム含有層を、特にＮＨ3を用いて、アルミニウム箔又はメッシュに固定することを特徴とする、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記アルミニウム箔又はメッシュ上のラジウム含有皮膜を、特にＩＲ照射を用いて乾燥させることを特徴とする、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
連続的に行うことを特徴とする、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
不活性ガス雰囲気中で行うことを特徴とする、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
請求項１〜２４の少なくとも一項に記載される一の方法に従って得られることを特徴とする、ラジウム標的。
【請求項２６】
表面の少なくとも一部に、ラジウム含有物質、特に酸化ラジウム及び／又は過酸化ラジウム及び／又は水酸化ラジウムの層を有するアルミニウム箔を含有することを特徴とする、請求項２５に記載のラジウム標的。
【請求項２７】
前記ラジウム被覆アルミニウム箔が、折りたたみ形態、巻コイル、又はラジウム含有物質で被覆された単一の箔又はメッシュの積み重ねとして存在することを特徴とする、請求項２５又は２６に記載のラジウム標的。
【請求項２８】
ラジウムを、ナノグラム範囲〜グラム範囲で、酸化ラジウム及び／又は過酸化ラジウム及び／又は水酸化ラジウムの形態で含有することを特徴とする、請求項２５〜２７のいずれか一項に記載のラジウム標的。
【請求項２９】
約１ｎＣｉ〜１．５Ｃｉ、好ましくは５００ｍＣｉの226Ｒａの活性を示すことを特徴とする、請求項２５〜２９のいずれか一項に記載のラジウム標的。
【請求項３０】
アルミニウム円板の外縁において環状に形成されているのが好ましいラジウム被膜を有する円板形状のラジウム被覆アルミニウム箔又はメッシュとして存在することを特徴とする、請求項２５〜２９のいずれか一項に記載のラジウム標的。
【請求項３１】
アルミニウム製の単一ラジウム被覆円板の積み重ねとして存在することを特徴とし、該円板が、外縁において環状に被覆されているのが好ましい、請求項３０記載のラジウム標的。
【請求項３２】
折りたたみ形態で存在することを特徴とし、前記アルミニウム箔又はメッシュがラジウム含有物質でほぼ全表面を被覆されているのが好ましい請求項２５〜３１のいずれか一項に記載のラジウム標的。
【請求項３３】
長方形の形態、特に巻き取りコイルとして存在することを特徴とする、請求項２７記載のラジウム標的。
【請求項３４】
前記アルミニウム表面上のラジウム塩が、例えばバリウム塩のような担体物質をほぼ含有しないことを特徴とする、請求項２５〜３３のいずれか一項に記載のラジウム標的。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、請求項１の前文に記載される、加速陽子を用いて放射性核種を製造するためのラジウム標的の製造方法に関する。さらに、本発明は、請求項２５に記載されるラジウム標的に関する。
【０００２】
特に、本発明の標的は、放射性核種225Ａｃの製造に有用であり、当該放射性核種は、特にその娘核種213Ｂｉの形態で、核医学（腫瘍特異性抗体に結合）において癌治療の種々の臨床試験において、成功裏に使用されている。
【背景技術】
【０００３】
既に１９９３年に、α線放射体及びβ線放射体を使用する免疫療法用の放射性核種の選択基準が、ＧＥＥＲＬＩＮＧＳ（GEERLINGS,M.W.(1993):Int.J.Biol.Markers,8,180-186:「Radionuclides for radioimmunotherapy:criteria for selection」）によって初めて示され、それにより、比較しうる効果を達成する場合に、エネルギーの違いによって、適用されるα線放射体の放射能がβ線放射体の放射能より１０００分の１未満になりうることが分かった。
【０００４】
さらに、ＧＥＥＲＬＩＮＧＳ  １９９３の研究において、原理的に使用可能であるが相対的に入手困難であるか又は不安定性であるα線放射体：211Ａｔ、255Ｆｍ、212Ｂｉ／212Ｐｂ、224Ｒａ、233Ｒａを取り込む抗体複合体（antibody conjugate）と比較すると、α線放出放射性核種225Ａｃ及びその娘同位体213Ｂｉは、放射免疫療法の目的に極めて有望であることが分かった。
【０００５】
α線放射体を使用する放射免疫療法の確立についての基礎研究の１つが、GEERLINGS,M.W.,KASPERSEN,F.M.,APOSTOLIDIS,C.and VAN DER HOUT,R.(1993):Nuclear Medicine Communications 14,121-125,「The feasibility of 225Ac as a source of α-particles in radioimmunotherapy」に記載されている。それにおいて、229Ｔｈから生成される225Ａｃ、及び225Ａｃの娘同位体、即ち213Ｂｉが、α線放射体を使用する放射免疫療法用の同位元素として好適であることが記載されている。適応として、腫瘍特異性モノクローナル抗体をα線放射体の担体として使用する、悪性腫瘍の微小転移巣の治療及び癌治療が特に記載されている。
【０００６】
さらなる研究、KASPERSEN,F.M.,BOS,E.,DOORNMALEN,A.V.,GEERINGS,M.W.,APOSTOLIDIS,C.and MOLINET,R.(1995):Nuclear Medicine Communications,16,468-476:「Cytotoxicity of 213Bi-and 225Ac-immunoconjugates」は、ヒト類表皮腫瘍細胞系Ａ４３１を使用したインビトロ試験によって、213Ｂｉ及び225Ａｃの細胞障害効果を確認し定量している。
【０００７】
さらに、血液系の悪性疾患の治療に213Ｂｉを使用することも示唆している。
【０００８】
さらに、KASPERSEN et al.1995において、213Ｂｉ及び225Ａｃに好適なキレーターに、抗体を化学的に結合する方法も見出すことができる。例えば、ｐ−イソチオシアナトベンジル−ジエチレントリアミン−ペンタアセテート（ベンジル−ＤＴＰＡ）が特に好適であることが分かった。
【０００９】
他のキレーター、即ちシクロヘキシル−ＤＴＰＡは、例えば以下に記載されている：NIKULA,T.K.,McDEVITT,M.R.,FINN,R.D.,WU,C.,KOZAK,R.W.,GARMESTANI,K.,BRECHBIEL,M.W.,CURCIO,M.J.,PIPPIN,C.G.,TIFFANY-JONES,L.,GEERLINGS,M.W.,Sr.,APOSTOLIDIS,C.,MOLINET,R.,GEERLINGS,M.W.,Jr.,GANSOW,O.A.UND SCHEINBERG,D.A.(1999):J Nucl Med,40,166-176:「Alpha-Emitting Bismuth Cyclohexylbenzyl DTPA Constructs of Recombinant Humanized Anti-CD33 Antibodies:Pharmacokinetics,Bioactivity,Toxicity and Chemistry」。
【００１０】
キレーター化学に関する概要は、例えば、以下に見出される：HASSFJELL,S.und BRECHBIEL,W.(2001):Chem.Rev.,101,2019-2036:「The Development of the α-Particle Emitting Radionuclides 212Bi and 213Bi,and Their Decay Chain Related Radionuclides,For Therapeutic Applicantions」。
【００１１】
一方、癌治療用の225Ａｃ及び213Ｂｉを使用した種々の放射免疫療法は、臨床試験の種々の相にある。
【００１２】
本発明の医学−臨床的重要性は、例えば２つの有望な治療法から理解することができる。
【００１３】
一方で、JURCIC,J.G.,LARSON,S.M.,SGOUROS,G.,McDEVITT,M.R.,FINN,R.D.,DIVGI,C.R.se,M.B.,HAMACHER,K.A.,DANGSHE,M.,HUMM,J.L.,BRECHBIEL,M.W.,MOLINET,R.,SCHEINBERG,D.A.(2002)in Blood,100,1233-1239は、ヒト医薬用に開発されたモノクローナル抗−ＣＤ３３−抗体の製剤、ＨｕＭ１９５に結合させた213Ｂｉを使用することによる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の患者の治療における意義深い成功を報告している。この試験は、腫瘍特異性細胞標的に輸送されるα線放射体を含む全身的放射免疫療法によってヒトが治療された最初の概念証明であった。
【００１４】
他方で、HUBER,R.,SEIDL,C.,SCHMID,E.,SEIDENSCHWANG,S.,BECKER,K.-F.,SCHUMACHER,C.,APOSTOLIDIS,C.,NIKULA,T.,KREMMER,E.,SCHWAIGER,M.and SENEKOWITSCH-SCHMIDTKE,R.(2003):Clinical Cancer Research(Suppl.)9,1s-6s:「Locoregional α-Radioimmunotherapy of Intraperitoneal Tumor Cell Dissemination Using a Tumor-specific Monoclonal Antibody」は、ｄ９−Ｅ−カドへリンを発現する胃癌患者における、骨髄毒性の低い213Ｂｉ−ｄ９ＭＡＢの治療有効性、及び局所療法の適用可能性を報告している。
【００１５】
これに関するさらなる試験結果及び部分的態様が以下に示されている：２００３年７月１８日にミュンヘンのLudwig-Maximilians-Universityに提出されたRoswitha HUBERの獣医学部論文:「Bewertung der lokoregionalen Radioimmuntherapie disseminierter Tumorzellen des diffusen Magenkarzinoms mit einem 213Bi gekoppelten tumorspezifischen Antikoerper im Mausmodell」（マウスモデルにおいて213Ｂｉ結合腫瘍特異性抗体を使用した、びまん性胃癌の播種性腫瘍細胞の局所放射免疫療法の評価）。
【００１６】
この論文は、Nuklearmedizinische Klinik and Poliklinik of the Technical University of Munich,the University hospital「Klinikum rechts der lsar」,dean:Prof.Dr.M.Schwaigerを元に作成された。この論文は、Prof.Dr.med.Dr.phil.Reingard Senekowitsch-Schmidtkeの監督下に作成され、Prof.Dr.med.vet.K.Tempel,Institute for Pharmacology,Toxicology and Pharmacy of the Faculty of Veterenary Medicine of the Ludwig-Maximilians-University of Munich,director:Prof.Dr.med.vet.R.Schulzを介して獣医学部に提出された。
【００１７】
ＨＵＢＥＲ  ２００３によれば、毎年、ドイツ人の１００，０００人中１８人が胃癌に罹る。日本では、１００，０００人中１２６人が罹患する。これは、日本だけで、１年に約１５６，０００人の発生率を意味する。中国、台湾及び韓国においても同様に、胃癌は、腫瘍の結果としての最も多い死因の１つである。腹腔における腫瘍細胞のびまん性拡張の結果である腹膜癌腫症と診断された場合、患者の平均余命は現在約１２ヶ月である。切除可能な胃癌（これは、まだ汎発せず、リンパ節に関して陰性診断結果を有する癌を意味する）の場合でも、無再発３年生存率は約４５％にすぎない。
【００１８】
現在までに、化学療法における細胞増殖抑制物質（ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃａ）の適用が最も有望な治療法と考えられている。
【００１９】
しかし、その副作用は、免疫抑制、凝血異常、代謝性無酸素症、粘膜炎及び高尿酸血症から細胞増殖抑制物質誘発続発性腫瘍の危険性にまで及ぶ。この場合、特に影響を受けるのは、骨髄ならびに胃腸管及び口腔粘膜の上皮のような急速に増殖している組織である。
【００２０】
これに対して、放射免疫療法は、担体を介して細胞障害活性物質を結合させるために、腫瘍細胞系列によって発現される膜に位置するタンパク質構造物を使用する。ほとんどの場合、腫瘍細胞における結合分子の過剰発現が、放射免疫療法の中心をなす。腫瘍関連抗体用の標的分子は、生体の生理細胞中にもより低い程度で発現される。これは、放射線療法用の任意治療薬が、これらの細胞にも結合することを示唆する。
【００２１】
特に、急性又は慢性骨髄性白血病の治療において、本発明の趣旨は、好適なα線放射体、即ち、225Ａｃ、の製造に有効である。当該225Ａｃは、崩壊反応を介して、例えば腫瘍特異性抗体への結合を形成する。
【００２２】
213Ｂｉ原子は、213Ｐｏへのβ−崩壊を経て崩壊し、それは、崩壊する際に、８０μｍの距離内の組織において半減期４μｓで８．４ＭｅＶのα−崩壊エネルギーを放出し、それによって、その高い線エネルギー付与によってすぐ近くの細胞を効果的に殺す。
【００２３】
いわゆる移動局所適用は、最大治療成果及び最少毒性での、213Ｂｉ結合腫瘍特異性抗体の腫瘍抗原への迅速な結合を可能にする。
【００２４】
８０年代後半以降、α−線放射核種対213Ｂｉ／213Ｐｏが放射免疫療法に関して発見され、GEERLINGS 1993によってさらに調査された。しかし、標準参考書Schicha and Schober,1997「Nuklearmedizin-Basiswissen und Klinische Anwendung」（核医学−基礎知識及び臨床応用）において、次のように記載されている：「α線の線エネルギー付与は非常に大きいので、照射損傷の形成の可能性が、治療効果より大きい。このため、α線を放出する核種は核医学に適用されない・・・・」。
【００２５】
しかし、腫瘍特異性抗体と組み合わせたそのようなα線放射体の臨床応用において、全く反対のことが事実であることが分かった（JURCIC et al.2002参照）。従って、どの同位体を使用するのが最もよいか、どのようにして確実かつ継続的にそれを製造しうるかが問題になった。
【００２６】
１００を超える入手可能なα線放射体の大部分が、実用的理由によりインビボ適用から既に除外されている（ＧＥＥＲＬＩＮＧＳ  １９９３）。これらのα線放射体は、充分な化学的及び物理的純度、経済的使用可能性及び適切な半減期のような条件を満たす必要がある。半減期は、抗体への結合及び生物学的分配のために充分に長くなければならず、かつ、放射線への過剰暴露による不要なリスクを患者が受けないために充分に短くなければならない。
【００２７】
これらの基準を満たすわずかなα線放射体（ＧＥＥＲＬＩＮＧＳ  １９９３参照）の１つは、半減期４５．６分（213Ｂｉ）を有する核種対213Ｂｉ／213Ｐｏである（213Ｂｉ）。４４０Ｋｅｖを有する213Ｂｉの光子放出は、患者のインビボシンチスキャニング、ならびにα放射線カウンターを使用する容易な活性測定をも可能にする。
【００２８】
さらに、放射線防護において、放射線を容易に検出できることが重要である。さらに、例えば221Ｆｒ又は209Ｐｂのような、225Ａｃ／213Ｂｉの微量の他の娘核種も、新規測定法によって測定でき、品質管理と共に線量測定に含むこともできる。
【００２９】
一方、213Ｂｉは、例えばEP 0 752 709 B1及びEP 0 962 942 A1に記載される225Ａｃの生成を経て、特に、US 5,355,394に記載されるいわゆる「トリウム・カウ」（thorium cow）を経て、入手できる。しかし、前記の「トリウム・カウ」を経る製造は極めて高コストである。なぜなら、トリウム・カウが、数年にわたり226Ｒａに中性子照射し、それにより、最終的に数ある中から228Ｔｈと229Ｔｈの同位体混合物を集め、そこで229Ｔｈは225Ｒａを経て225Ａｃへと再度崩壊し、それが213Ｂｉに崩壊することから誘導されるためである。
【００３０】
このように、母−娘核種対225Ａｃ／213Ｂｉは原理的には入手可能であるが、それは適切な量で、連続的に、許容される価格で入手されるわけではない。しかし、冒頭に記載したように、ヒト化抗−ＣＤ３３モノクローナル抗体、ＨｕＭ１９５に結合させた225Ａｃ／213Ｂｉを使用した第一臨床試験は、骨髄性白血病に対して極めて成功している。213Ｂｉ−ＨｕＭ１９５を使用した最初の第Ｉ相臨床試験は、メモリアル・スローン・ケッタリング癌センター（ニューヨーク）（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center,New York）において白血病患者に関して行われ、優れた治療効果を示した（JURICIC et al.2002）。
【００３１】
サイクロトロン（１９３１年に最初に開発された）において、荷電粒子は、磁束線中でらせん軌道上を移動する。
【００３２】
特に、充分に高い電流を使用して、サイクロトロンの助けをかりて、陽子を加速させることができる。当該電流は、量的規模で同位体を生成する応用核物理学及び実験で使用できるような高速度を与えるため充分に高い。
【００３３】
EP 0 752 709 B1は、例えば、ラジウム−２２６からアクチニウム−２２５を生成する方法を開示し、該方法は、加速陽子を、サイクロトロンにおいて、ラジウム−２２６の標的に発射することによって行われ；該方法は、サイクロトンにおいて加速された陽子を、サイクロトロンにおいてラジウム−２２６の標的に発射することを特徴とし、それによって、２つの中性子を放出しながら、不安定な複合核（ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｎｕｃｌｅｕｓ）227Ａｃがアクチニウム−２２５に変換し（ｐ，２ｎ−反応）、それによって、待ち時間（その間、唯１つの中性子の放出によって同時に形成されたアクチニウム−２２６が、そのかなり短い半減期によりほぼ崩壊する）後に、アクチニウムを化学的に分離し、ほぼ排他的に純粋な同位体Ａｃ−２２５が得られる。
【００３４】
EP 0 752 709 B1の手順によって使用される226Ｒａ標的は、当該文献に詳しく記載されていない。
【００３５】
EP 0 962 942 A1も、サイクロンにおいて１０〜２０ＭｅＶのエネルギーに加速された陽子で226Ｒａを照射することによるＡｃ−２２５の製造法を開示している。
【００３６】
EP 0 962 942 A1の先行技術によれば、標的核種226ＲａをＲａＣｌ2の形態で使用する。ＲａＣｌ２は、例えば、濃ＨＣｌ又は炭酸ラジウム（ＲａＣＯ3）で析出することによって得られる。次に、これらのラジウム物質を、標的ペレットに圧縮する。陽子でラジウム塩を照射する前に、結晶水を放出させるためにペレットを約１５０℃に加熱し、その後銀カプセルに封入する。次に、カプセルをフレーム状支持体に載せ、水冷回路に接続する。標的自体が、窓を呈示し、窓は、陽子線が窓から標的に当たるように配置される。EP 0 962 942 A1によれば、標的は約１ｃｍ2の表面を有する。
【００３７】
EP 0 962 942 A1に記載の標的を使用して、アクチニウム−２２５の高収量を得ることが既に可能であるが、実際には、この標的構造は、ある条件下で陽子線により加熱されて、銀カプセルが裂け、それによって、標的を破壊し、周辺化合物を汚染しうることが分かった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３８】
その結果、本発明の目的は、EP 0 962 942 A1の先行技術に基づいて、加速陽子を用いて放射性核種を製造するための改良されたラジウム標的を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００３９】
方法に関して、上述の目的は、請求項１に記載の特徴によって達成できる。
【００４０】
ラジウム標的に関して、上述の目的は、請求項２５に記載の特徴によって達成できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４１】
本発明の中心をなすのは、加速陽子による放射性核種の製造のためのラジウム標的の製造方法であって、該方法において、ラジウムイオンを含有する少なくとも１つの有機水溶液のラジウム含有物質の電着を、陰極として接続されている少なくとも１つのアルミニウム表面で行う。
【００４２】
アセトンからのバリウム／ラジウム混合物からラジウムを、白金、金、銀、ニッケル又は銅製の陰極に薄層状に電着させることは、Haissinsky,M.J.,Chim.Phys.34,321(1937)「Electrolyse de sels de baryum et de radium dans I’acetone」から原理的に既知であるが、サイクロトロン又は直線加速器のような加速器の陽子線における放射性核種の変換用の標的として適用することについては記載されていない。
【００４３】
その他に、N.E.Whitehead,R.G.Ditchburn,W.J.McCabe,R.Van der Raaijiは、J.of Radioanalytical and Nuclear Chemistry,Articles,Vol.160,No.2(1992)477-485「Factors affecting the electrodeposition of RA-226」において、α−分光分析を行うための、ステンレス鋼円板における226Ｒａの電着（９０％イソプロピルアルコール又はエチルアルコールから、酸性環境下に、３５Ｖで、電流１００ｍＡを使用して、２０分間にわたって行う）を記載している。
【００４４】
本発明によって規定される標的は、そこにも記載されていない。
【００４５】
本発明によれば、226Ｒａ塩、特に硝酸塩の溶液を使用するのが好ましく、なぜなら、これらの塩は、アルコール水溶液、例えば７０〜９０％イソプロパノールに特によく溶解するからである。
【００４６】
しかし、226Ｒａ塩化物又は226Ｒａ炭酸塩も使用でき、これらは、電着のために、好ましくは電着を行う前に、ＨＮＯ3によって硝酸塩に変化される。
【００４７】
本発明によれば、サイクロトロン加速陽子又は直線加速陽子を用いて226Ｒａから放射性核種225Ａｃを製造することが好ましい。なぜなら、本発明の標的を用いて、癌及び転移の放射免疫療法のための放射免疫療法化合物、例えば、225Ａｃ標識抗体及び213Ｂｉ標識抗体、特にモノクローナル抗体の製造のために、アクチニウム−２２５を連続的に製造することが初めて可能になったからである。
【００４８】
これらの放射免疫化学法は、例えば、序文に記載したＨＵＢＥＲ，Ｍｕｅｎｃｈｅｎ  ２００３の論文に核化学的及び臨床的に概要が記載されている。
【００４９】
放射線治療効果は、アクチニウム−２２５の娘同位体、即ちビスマス−２１３及びそれから得られるポロニウム−２１３（これは、腫瘍の特異性の高さ及び局所に限定される照射のためα線放射体として特に好適である）によって本質的に生じる。
【００５０】
有機水溶液からの226Ｒａ物質の電着は、好ましくは、硝酸を鉱酸として使用する酸性環境において行われる。
【００５１】
これに関して、226Ｒａ含有物質の電着に正の影響を与えるために、硝酸の０．０５モル溶液が特に好適であることが分かった。
【００５２】
直鎖及び分岐鎖Ｃ1〜Ｃ5アルキルアルコール；エタノール、プロパノール−１、プロパノール−２、アセトンならびにそれらの混合物から成る群からアルコールを選択するのが好都合であることが分かった。
【００５３】
これらの有機溶媒の利点は、ラジウム塩がそれらに特によく溶解することである。一般に、水中の有機溶媒濃度７０〜９０％が最も良い結果を生じることも分かった。
【００５４】
さらに、226Ｒａ塩の有機水溶液にアンモニウムイオンを添加することも好都合であり、なぜなら、ラジウム含有物質の付着後に、アルミニウム表面に形成されたラジウム酸化物／水酸化物及び／又は過酸化物の皮膜が、アンモニウムイオンによって、それぞれ安定化されるか又は固定されるからである。
【００５５】
本発明によれば、本発明の目的のために少なくとも９９％の純度及び、例えば厚さ約０．０１ｍｍ〜０．０５ｍｍ、特に好ましくは約０．０１５ｍｍのアルミニウム箔を、アルミニウム表面として使用するのが好ましい。その利点は、アルミニウム箔が種々の大きさ及び厚さで工業的に入手可能であり、従って、容易に入手できしかも比較的安価な支持材料として使用できることである。
【００５６】
防蝕及び／又は不活性であることにより、本方法の実施において、対電極としての白金電極が、ラジウムの電着に最も良い結果を生じることが分かった。
【００５７】
本発明の方法は、直流電圧約１０〜６００Ｖ、特に約２００Ｖ、及び電流約２０〜１０００ｍＡ、特に約６０ｍＡ、及びｐＨ値約４〜５又は約１１で行うのが好ましく、なぜなら、この数値において、アルミニウム表面上に226Ｒａ物質の最も均一な層が得られるからである。
【００５８】
支持体における226Ｒａの電着を実施するために、アルミニウム箔を配置することは本発明の好ましい実施態様であり、その場合、ステンレス鋼製の支持体が特に好ましい。その利点は、アルミニウム箔を、導電性ステンレス鋼支持体上に陰極として容易に接続できることである。
【００５９】
当然、電気的に不活性な支持体、例えばプラスチック製の支持体、を使用することもでき、その場合、アルミニウム箔は、接続された電極を介して陰極として接続される。
【００６０】
本発明によれば、電着の間に支持体を回転させることが好ましく、なぜなら、そうすることによって、特により厚い被覆厚さで、所望のラジウム同位体による均一被覆が得られるからである。
【００６１】
一方で、これらの手段により、基本的に円形のアルミニウム円板を、ほぼ全表面において、ラジウム含有物質で被覆することができる。
【００６２】
他方で、円形の円板の外縁だけを、環状に、ラジウム含有物質で被覆することもできる。
【００６３】
この方法において、支持体及びアルミニウム箔がラジウムイオンを含有する有機水溶液に部分的に浸かり、電着の間に支持体及びアルミニウム箔が回転し、それによって、ラジウム含有物質での環状被覆が得られる。
【００６４】
照射窓の大きさにより、標的自体に小さい被覆幅が必要とされるだけなので、環状被覆で充分であり、従って、方法の容易かつ安全な実施という利点を合わせ持ち、同時に、陽子核反応の最適収量が得られる。
【００６５】
陽子照射の収量を増加させるために、ほぼ全表面をラジウムで被覆されたアルミニウム円板を、陽子線において使用される標的の形成のために繰り返し折りたたむ。
【００６６】
この簡単な方法は、照射窓の所定標的形状での収量の増加を可能にする。
【００６７】
しかし、陽子線において使用される標的を形成する現在好まれている方法は、この場合も陽子照射の有効断面を増加させるために、ラジウムで環状に被覆された多数の得られた円板を積み重ねることである。
【００６８】
種々の試験において、このように積み重ねた標的円板を使用して本発明の方法を実施した場合に、225Ａｃ収量に関して、及び被覆アルミニウム円板の使用における汚染保護に関して、最も良い結果が得られることが分かった。
【００６９】
代替方法は、
ラジウムイオン含有有機水溶液を含有するガルバニ電池において、供給コイルのアルミニウム箔を巻出して、２つの陽極の間に配置し；
当該アルミニウム箔を所定時間にわたってラジウムの電着に付して、アルミニウムの両面にラジウム含有層を付着させ；
ラジウム被覆アルミニウム箔をコイルに巻取る
工程を含む。
【００７０】
好ましくは、ロールを使用して加圧下でアルミニウムコイルを巻取る。
【００７１】
本発明のこの実施態様において、両面被覆によって得られた付着226Ｒａ含有物質の高表面密度は、積み重ねたアルミニウム箔と比較して、相対的に高度な手順努力によってのみ得られる。
【００７２】
アルミニウム箔に付着226Ｒａ含有皮膜を固定することは好都合であり、なぜなら、この方法によって、該皮膜は、特に緊密にかつ高耐摩耗性で、アルミニウム表面に付着するからである。好ましい固定剤はＮＨ3であり、これを電着が終了する約１分前にめっき液に添加してもよい。
【００７３】
さらなる向上のために、アルミニウム箔上のラジウム含有皮膜を、特にＩＲ照射によって、脱水する。これは、加速陽子による核変換において、標的が実質的に水を含有せず、従って、蒸気生成（これは、標的カプセルにおいて望ましくない圧力を生じ、層に亀裂を生じることによって標的システム全体を重度に妨害しうる）の危険性がほぼ避けられるという利点を有する。
【００７４】
本発明の方法を連続的に実施できれば極めて有利であり、なぜなら、それによって、工業的又は半工業的工程において、より多量の226Ｒａ標的を、治療用の放射免疫抗体の連続生産用に製造することができ、少なくとも短期間保存することができる。
【００７５】
さらに、不活性気体雰囲気において全手順を実施するのが好ましい。これによって、酸素を原因とする酸化過程による付着過程への好ましくない影響が回避される。
【００７６】
必要であれば、ラジウム含有物質の電着に使用されるアルミニウム箔を、通常法によって付加的に表面活性化してもよい。
【００７７】
次に、所望の225Ａｃを得るために、本発明の方法によって得られたラジウム標的を、サイクロトロン又は直線加速器における充分なエネルギー、例えば約１０〜２５ＭｅＶ、より好ましくは約１８〜２３ＭｅＶでの陽子照射に付してもよい。
【００７８】
放射性核種自体の製造に関して、EP 0 752 709 B1及びEP 0 962 942 A1の開示が参照され、これらは本明細書に援用される。
【００７９】
このようにして得た225Ａｃを、例えば、放射免疫療法用の抗体に結合させる。このようなカップリング法は当業者に周知であり、例えば、KASPERSEN et al.1995及びHUBER,2003に見出すことができる。
【００８０】
本発明の典型的ラジウム標的は、アルミニウム箔の形態を有し、これは、１つの面に、ラジウム含有物質、特に酸化ラジウム及び／又は過酸化ラジウム及び／又は水酸化ラジウムから形成された層を少なくとも含有する。
【００８１】
本発明の好ましい実施態様は、ラジウム被覆アルミニウム箔が、折りたたみ形態、巻コイル、又はラジウム含有物質で被覆された単一箔の積み重ねとして存在するラジウム標的である。
【００８２】
該実施態様において、ラジウム含有層のラジウム含有量は、酸化及び／又は過酸化及び／又は水酸化ラジウムの形態において、ナノグラム範囲〜グラム範囲である。
【００８３】
本発明の目的に特に好ましいのは、約１ｎＣｉ〜１．５Ｃｉ、好ましくは５００ｍＣｉの226Ｒａの活性を示すラジウム標的である。
【００８４】
さらに、円板形状のラジウム標的を形成するのが好ましく、その場合、該標的は、アルミニウム円板の外縁に環状に形成されているのが好ましいラジウム被膜を有する、円板形状のラジウム被覆アルミニウム箔として存在する。
【００８５】
本発明の特に好ましいラジウム標的は、アルミニウム製の環状ラジウム被覆円板の積み重ねとして存在する標的である。
【００８６】
又は、アルミニウム箔がラジウム含有物質でほぼ表面全体を被覆されている場合、ラジウム標的は、折りたたみ形態、特に数回の折りたたみ形態で存在しうる。
【００８７】
標的形態の他の可能性は、長方形の箔として形成し、コイルに巻き取ることである。それによって、比較的多量の標的箔を保存でき、「家庭用アルミニウム箔」の使用と同様に、必要量の箔を分離することができる。
【００８８】
一方、寸法を加速器の条件に適合させた場合に、箔自体を標的として、巻コイルを使用することもできる。
【００８９】
又は、Ａｌメッシュ標的をＲａの担体として使用することもできる。
【００９０】
Ａｌメッシュ標的は、電着の間に達成できる収量において利点を有する。Ａｌメッシュ円板を、電着工程における陰極として、及び標的におけるＲａの担体として導入した場合、円板当たりの、付着しうるＲａの量を増加させることができる。例えば、Ａｌ箔円板において、Ｒａの付着量（Ｂａを使用したミリグラムレベル及びＲａ−２２６を使用したマイクログラムレベルで行った実験）は、１０ｍｇ未満（１つ円板の縁において２〜３ｍｍ）であったが、メッシュ円板の場合、Ｒａの量は約７０ｍｇであった（付着物の厚さ及び他のパラメーターに依存し、より厚い付着物はメッシュによく付着しなかった）。従って、標的カップに導入すべきＲａ／Ａｌメッシュ円板の数は、Ａｌ箔円板の使用によって必要とされる１０以上から５又は６に減少した。Ａｌ箔の収量と比較したＡｌメッシュにおける電着のより高い収量は、メッシュのより大きい表面積に関係している。より多くのＲａがＡｌに電着するということは、陽子線がより高い確率でＲａに当たり、Ａｌにおいて多くの損失が生じないことも確実にする。
【００９１】
Ａｌメッシュの寸法は、例えば以下のような寸法であってよい：
公称間隔：  約０．１１ｍｍ
ワイヤ直径：  約０．１ｍｍ
全孔面積：  ２７ｍｍ2
【００９２】
Ａｌメッシュの使用による改善は、工程の自動化も助長する。
【００９３】
好ましくは、Ｇｏｏｄ  Ｆｅｌｌｏｗによって提供される９９％純度Ａｌを使用する。当該機関でメッシュにおいて実施した中性子活性化の結果を以下に示す。
【００９４】
ｋｏ−ＩＮＡＡによって測定したＡｌメッシュにおける不純物を表１に示す。
【００９５】
【表１】
2007508531.tif 000002
【００９６】
Ａｌ箔標的の場合、数百マイクロＣｉのＲａ／Ａｌメッシュ円板標的の処理から得た結果は、Ａｌメッシュ（Ａｌ円板標的用に開発）からのＲａ及びＡｃの選択的抽出も行いうることが示された。標的の溶解の間に既に、Ａｃから大部分のＡｌ及び不純物を分離することができる。
【００９７】
本発明のラジウム標的の特に有利な点は、それらのラジウム含有被覆において、本質的に純粋なラジウム物質を示すことである。これにより、ラジウム含有物質を均質化するために、先行技術の一般的なラジウム標的、即ち序文で述べた標的ペレットに添加しなければならなかった担体又は希釈剤、例えばバリウム塩を、標的が含有しないようにすることができる。バリウム化合物のような担体物質を使用せずに実施できることによって、例えばバリウム核からのような競争核反応が不可能であるので、生成された225Ａｃの化学的分離及び精製がかなり容易になり、照射の収量が最適化される。
【００９８】
本発明は、「及び」のつながり又は「又は」のつながりに関係なく、開示されている全ての特徴の全ての組合せをさらに含む。
【００９９】
他の利点及び特徴は、以下の実施例の記載から理解することができる。
【実施例】
【０１００】
実施例１：固定アルミニウム円板を陰極として使用した付着
226Ｒａ標的の製造のために、厚さ０．０１５ｍｍ、直径約５ｃｍ、最低９９％の純度のアルミニウムからアルミニウム円板を打ち抜き、ステンレス鋼支持体に固定させる。支持体は、アルミニウム箔の取り扱いを容易にし、電着後取り外され、その後に標的自体へのラジウム被覆箔が配置される。
【０１０１】
アルミニウム箔の電着のために、硝酸ラジウム−２２６の溶液を使用し、その場合、特に塩化２２６−ラジウム又は炭酸２２６−ラジウムは、吸着される前に予め、約０．０５Ｍ  ＨＮＯ3中で対応する硝酸塩へ変換される。
【０１０２】
次に、アルミニウム箔が固定されているステンレス鋼支持体の重量を量り、アルミニウム箔の正味重量を測定する。
【０１０３】
イソプロパノール１５０ｍＬ（１５ｃｍ以下の直径を有するアルミニウム箔の電着用）又は１０〜１１ｍＬ（２ｃｍ以下の直径を有するアルミニウム箔円板用）を、電着セルに入れる。
【０１０４】
次に、必要量のラジウム−２２６溶液を電気分解セルに充填し、１〜２ｍＬの０．０５Ｍ  ＨＮＯ3を添加する。ラジウム溶液及び０．０５Ｍ  ＨＮＯ3の全容量は、直径２ｃｍ以下のアルミニウム箔円板を使用する場合は約２ｍＬを超えるべきでなく、直径１５ｃｍ以下のアルミニウム箔円板を使用する場合は２０ｍＬ以下にすべきである。高ラジウム濃度を使用した場合、白色沈殿物が形成しうる。これが生じた場合、沈殿物が溶解するまで、０．０５Ｍ  ＨＮＯ3をさらに添加する。析出メッキ溶液のｐＨ値は、好ましくは４〜５である。
【０１０５】
メッキ溶液からの226Ｒａ含有物質の電着のために、電流を約６０ｍＡに調節し、約２００Ｖの電圧をかけ、数分間監視し、必要であれば再調節する。
【０１０６】
実施例２：回転アルミニウム円板を陰極として使用した付着
好ましい実施態様において、アルミニウム箔をその上に固定させたステンレス鋼支持体を、実施例１の電気メッキ溶液に約５ｍｍ浸漬し、白金陽極（Ｐｔ−コンダクター又はＰｔ−ネット）をアルミニウム／ステンレス鋼陰極から約１ｃｍ以内に配置し、ステンレス鋼担体を、その上に配置したアルミニウム箔と共に、モーター駆動によって回転させる。メッキ溶液からの226Ｒａ含有物質の電着のために、電流を約６０ｍＡに調節し、約２００Ｖの電圧をかけ、数分間監視し、必要であれば再調節する。
【０１０７】
さらに、被覆されるアルミニウム円板の浸漬の深さ、又は溶液の液面高さをそれぞれ、被覆中に一定のレベルに維持する。
【０１０８】
次に、６０ｍＡで約２０〜３０分間、電着を行う。２０〜３０分後の電圧の減少は、電着の終了を示す。
【０１０９】
電圧が変化しなくなったときに、約０．５又は１ｍＬのアンモニア溶液をセルに添加し、１分間の待機時間後に、得られたラジウム含有皮膜が固定される。通常、直径２ｃｍまでのアルミニウム箔における電着において、量的電着は約２０〜４０分を要し、直径１５ｃｍまでのアルミニウム箔における電着は約２〜３時間を要する。実施例において製造した直径約５．５ｃｍのＡｌ標的円板は、ラジウム電着に約１時間を要する。
【０１１０】
226Ｒａ溶液の電着が終了した後、メッキ溶液を注ぎ出し、支持体をイソプロパノール２〜３ｍＬで濯ぎ、セルを取り外し、アルミニウム箔をイソプロパノール約１〜２ｍＬでさらに濯ぐ。
【０１１１】
その後、226Ｒａ被覆アルミニウム箔をその上に配置した支持体を、ラジウム含有被覆を無水にするために、重量が一定に維持されるまで赤外線ランプ乾燥した。
【０１１２】
その後、固定され被覆されたアルミニウム箔を有するステンレス鋼支持体の重量を量り、被覆アルミニウム箔の正味質量を測定する。次に、226Ｒａ含有層の測定質量から、収量を求める。
【０１１３】
重量を量る代わりに、電着の収量を監視する他の方法は、高分解γ−分光計を使用して、226Ｒａのγ−活性を測定することである。
【０１１４】
次に、ステンレス鋼支持体とアルミニウム箔とを互いに分離させる。
【０１１５】
ラジウム化合物で被覆された乾燥アルミニウム箔を、新しいアルミニウム箔で注意深く覆い、活性層を有するアルミニウム箔がそれで固定されるアルミニウム箔の末端をカットして、標的自体におけるアルミニウムの量を最小限にする。
【０１１６】
サイクロトロンの陽子線におけるラジウム標的として使用するために、ラジウム含有物質で環状に被覆された本実施例１５によって製造された多くの円板形アルミニウム箔を、いわゆる標的カップ内に積み重ねる。
【０１１７】
折りたたまれたラジウム標的の製造のために、この実施例の場合、１つの表面全体が226Ｒａで被覆された１以上のアルミニウム箔を、ラジウム含有皮膜が完全に覆われるように、もう１つのアルミニウム箔で覆う。次に、アルミニウム箔を、約２ｍｍのストライプが得られるまで数回折りたたむ。その後、ラジウム含有物質、特に酸化ラジウムの層を含有する折りたたまれたアルミニウム箔を、サイクロトロン又は直線加速器における陽子照射用の標的に配置する。
【０１１８】
本発明の方法によって、種々の226Ｒａ量を有する種々の厚さのアルミニウム箔上に、極めて有効な226Ｒａ標的を得ることができる。
【０１１９】
本発明の方法は、特に、アルミニウム−226Ｒａ標的上に極めて均質な皮膜を付着させることを可能にする。これは、特に、サイクロトロンにおける標的の照射に特に重要であり、なぜなら、それによってラジウムの原子核が陽子流動に均一に暴露されるからである。
【０１２０】
226Ｒａの支持体としてアルミニウムを使用することは、サイクロトロンにおける照射、及びそれに続く照射標的の放射化学処理に関して、種々の利点を有する。アルミニウムの利点は、アルミニウムの核物理的及び化学的特性に見出される。
【０１２１】
核特性：アルミニウムは唯一の安定同位体を有する。アルミニウムから形成された放射化生成物は、極めて短寿命である。アルミニウムにおける短寿命にすぎない放射性核種の形成は、Ａｃ−２２５の放射化学精製を容易にし、照射後の標的の冷却時間を減少させる。アルミニウムにおける陽子のエネルギーの損失は極めて少ないので、陽子エネルギーを実質的に減少させずに、いくつかのアルミニウム薄膜を使用することができる。
【０１２２】
物理的特性：アルミニウムは、高い熱伝導性及び電導性を有する軽金属である。アルミニウムは取り扱いが容易であり、必要とされる形状に容易に適合させることができる。
【０１２３】
化学的特性：アルミニウムは、鉱酸に容易に溶解することができ、得られたアクチニウムから容易に分離することができる。アルミニウム箔は、高い化学純度及び適正価格で入手できる。
【０１２４】
酸化物又は過酸化物としての226Ｒａの付着は、ラジウム高含有量、特に、１ｃｍ2につき付着物質７０％を超える含有量を有する層を得ることを可能にする。本発明の全ての指示に従った場合、電着収量は高い。
【０１２５】
実際に、高付着性を有する約４３〜５ｇ／ｃｍ2の226Ｒａをアルミニウム箔に付着できることが分かった。
【０１２６】
本発明は、標的製造法の最終的な自動化を促進する。この態様は、放射線安全確保及び方法の連続性に極めて重要である。
【０１２７】
226Ｒａの基材としての、折り畳まれたアルミニウム層の使用は、サンプル処理を容易にする。なぜなら、照射後に、これらの箔を、それらの機械的結着性をゆるめずに、標的支持体から容易に取り外すことができるからである。これは、他の場合には防止できないと考えられる複合ライン（compounding line）における物質損失及び放射能汚染を防止する。
【国際調査報告】
2007508531.tif 000003
2007508531.tif 000004
2007508531.tif 000005