(57)【要約】  本発明はＧＡＢＡＢアンタゴニストとしてのホスフィン酸誘導体、それらの製造、医薬としてのそれらの使用、およびそれらを含む医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2007513088.tif 000007
〔式中、
Ｒは（Ｃ３−５）アルキル、ジ（Ｃ１−４）アルコキシメチル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキルまたは所望により、芳香環において、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシおよびハロから選択される１〜３個の基によって置換されていてよいベンジルであり、
Ｒ１は水素またはヒドロキシであり、
Ｒ２は式
【化２】
2007513088.tif 000008
［式中、Ｒａは（Ｃ１−４）アルコキシである］
の基であり、そして
Ｒ３は水素または（Ｃ１−４）アルキルである〕
の化合物、またはその塩。
【請求項２】
遊離塩基または塩形の、｛２−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−［（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−（シクロヘキシルメチル）−ホスフィン酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
遊離塩基または塩形の、請求項１に定義の式Ｉの化合物の製造方法であって、式ＩＩ
【化３】
2007513088.tif 000009
〔式中、ＲおよびＲ２は請求項１に定義のとおりであり、
Ｒ４はヒドロキシ保護基であり、
Ｒ５は水素または保護されたヒドロキシであり、そして
Ｒ６は請求項１に定義のＲ３またはアミノ保護基である〕
の化合物、またはその塩において、
ヒドロキシ保護基Ｒ４を水素により置換することによって、ヒドロキシ基を遊離させ、そして適当であるならば、ヒドロキシ基Ｒ１を保護されたヒドロキシ基Ｒ５から遊離させ、アミノ保護基Ｒ６を除去し、そして所望により、得られた化合物を式Ｉの異なる化合物へと変換し、異性体の混合物をその成分へと分離し、および／または塩を対応する遊離化合物へ、またはその逆へ、変換すること
を含んでなる方法。
【請求項４】
医薬として使用するための、遊離塩基または薬学的に許容される塩形の、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
遊離塩基または薬学的に許容される塩形の、請求項１または２に記載の化合物を、医薬担体または希釈剤と共に含んでなる医薬組成物。
【請求項６】
癲癇、脳不全、認知欠損、うつ病、統合失調症、または不安の処置用医薬の製造のための、遊離塩基または薬学的に許容される塩形の、請求項１または２に記載の化合物の使用。
【請求項７】
処置を必要とする対象における“小発作”型の癲癇、脳不全、うつ病および不安の処置法であって、当該対象に、治療上有効量の、遊離塩基または薬学的に許容される塩形の、請求項１または２に記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ＧＡＢＡＢアンタゴニストとしてのホスフィン酸誘導体、それらの製造、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
よりとりわけ、本発明は式Ｉ
【化１】
2007513088.tif 000002
〔式中、
Ｒは（Ｃ３−５）アルキル、ジ（Ｃ１−４）アルコキシメチル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキルまたは所望により、芳香環において、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシおよびハロから選択される１〜３個の基によって置換されていてよいベンジルであり、
Ｒ１は水素またはヒドロキシであり、
Ｒ２は式
【化２】
2007513088.tif 000003
［式中、Ｒａは（Ｃ１−４）アルコキシである］
の基であり、そして
Ｒ３は水素または（Ｃ１−４）アルキルである〕
の化合物、またはその塩を提供する。
【０００３】
それらの両性の性質のため、式Ｉの化合物は、酸付加塩および塩基との塩の両方を形成することができる。
【０００４】
不斉炭素原子の存在によって（たとえば、Ｒ１がヒドロキシであるとき）、式Ｉの化合物およびそれらの塩は、異性体の混合物、とりわけラセミ体の形態、または純粋な異性体、とりわけ光学対掌体の形態であり得る。
【０００５】
ハロはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【０００６】
さらなる局面において、本発明は式Ｉの化合物およびそれらの塩の製造方法であって、式ＩＩ
【化３】
2007513088.tif 000004
〔式中、ＲおよびＲ２は上記定義のとおりであり、
Ｒ４はヒドロキシ保護基であり、
Ｒ５は水素または保護されたヒドロキシであり、そして
Ｒ６は上記定義のＲ３またはアミノ保護基である〕
の化合物、またはその塩において、
ヒドロキシ保護基Ｒ４を水素により置換することによって、ヒドロキシ基を遊離させ、そして適当であるならば、ヒドロキシ基Ｒ１を保護されたヒドロキシ基Ｒ５から遊離させ、アミノ保護基Ｒ６を除去し、そして所望により、得られた化合物を式Ｉの異なる化合物へと変換し、異性体の混合物をその成分へと分離し、および／または塩を対応する遊離化合物へ、またはその逆へ、変換すること
を含んでなる方法を提供する。
【０００７】
好適なヒドロキシ保護基およびアミノ保護基は文献から既知である。また、ヒドロキシ基の遊離およびアミノ保護基の除去の工程は、常套の方法において行うことができる。
【０００８】
続く変換工程は、連続して、または同時に、自体公知の方法において行うことができる。
【０００９】
好ましくは、全てのヒドロキシ−およびアミノ保護基は、水素によって、一工程で、トリ−低級アルキルシリルハライド、たとえばトリメチルブロモシランで、または酸、好ましくはヒドロハロ酸、たとえば塩酸で、加水分解条件下で処理することによって、置換される。
【００１０】
式ＩＩの出発物質は、たとえば、慣例の方法で、式ＩＩＩ
【化４】
2007513088.tif 000005
〔式中、Ｒ、Ｒ４およびＲ５は上記定義のとおりであり、そしてＸはハロゲン、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素である〕
の化合物を、式ＩＶ
【化５】
2007513088.tif 000006
〔式中、Ｒ２およびＲ６は上記定義のとおりである〕
の化合物と反応させることによって製造することができる。
【００１１】
式ＩＩＩおよびＩＶの化合物は既知であるかまたは、既知の方法と類似の手段で製造することができる。
【００１２】
式Ｉの新規化合物およびそれらの薬学的に許容される塩（以後本発明の薬剤と称する）は、有用なＧＡＢＡＢ−アンタゴニスト特性を有する。とりわけ、それらはＧＡＢＡＢ−受容体への有効な結合を示し、そしてその受容体でのＧＡＢＡ（γ−アミノブチル酸）のアンタゴニストであることが立証される。
【００１３】
本発明の薬剤は、約１０−８Ｍ（モル／ｌ）およびそれ以上のＩＣ５０値で、ラットの大脳皮質膜中で相互作用する。バクロフェンのようなＧＡＢＡＢ−アゴニストとは対照的に、それらはラットの大脳皮質の部分において、アデニル酸シクラーゼのノルアドレナリンによる刺激を増強しないが、バクロフェンの作用に対するアンタゴニストとして作用する。バクロフェンに対する拮抗作用はまた、インビトロで、電気生理学的なモデル、たとえばペニシリン誘導“癲癇”海馬切片調製物において示され、ここで濃度６μＭのバクロフェンは錐体細胞の“癲癇様”放出を阻害する。本発明の薬剤は、約１０〜約１００μＭの濃度でバクロフェンのアンタゴニストとして作用する。インビボでは、前記拮抗作用は、ラットの大脳皮質におけるバクロフェンのイオン導入によって、および１０〜１００ｍｇ／ｋｇの用量のアンタゴニストの全身投与によって示される。約３０ｍｇ／ｋｇの用量では、バクロフェンの筋弛緩作用に対する拮抗作用が発生し、これは回転棒（Ｒｏｔａｒｏｄ）モデルにおいて測定される。
【００１４】
本発明の薬剤は、バクロフェンに対する拮抗作用を示すだけでなく、内因性ＧＡＢＡに対するアンタゴニストとしての独立した作用を示す。したがって、当該アンタゴニストは、抗うつ、抗不安および／または向知性的性質を特徴とする、常套の動態モデルにおいて活性である。式Ｉの化合物が、Ｐｏｒｓｏｌｔによる浮遊試験、Ｇｅｌｌｅｒ試験、試験前および試験後の状況での遅延受動回避試験（一回の試みに改変）、２室試験ならびに複雑迷路において、経口投与で活性であることが発見された。さらに、アカゲザルでの研究において、本能的行動、好奇心、社会的毛繕い行動の増加および不安症状の減少が観察された。
【００１５】
本発明の薬剤は、したがって、向知性、抗うつおよび抗不安剤として好適であり、そして脳不全、認知欠損、うつ病、とりわけ、情動性うつ病、アルツハイマー病、軽度の認知欠損、統合失調症、または認知障害に対して、たとえばアルツハイマー病、軽度の認知欠損、または統合失調症を有する患者における処置に有用である。
【００１６】
さらに、本発明の薬剤がインビボで抗欠神的性質を示すことを発見した。
【００１７】
これらの性質は、特定のラット種において、Ｖｅｒｇｎｅｓら（Neurosci. Lett. 33, 97-101 (1982)）に記載の欠神癲癇の動物モデルにおける自発的“棘徐波”放出に対するそれらの明白な阻害作用を基礎として、証明できる。本発明の薬剤は、したがって、“小発作”型の癲癇、自発的欠神癲癇、たとえば子供および若者における自発的欠神癲癇と、非典型的欠神、たとえばＬｅｎｎｏｘ−Ｇａｓｔａｕｔ症候群の欠神の両方、また、常套の“大発作”抗癲癇剤、たとえばフェニトイン、カルバマゼピンまたはＶｉｇａｂａｔｒｉｎ（登録商標）、同じまたは類似の活性プロファイルを有する抗癲癇剤での処置における望ましくない副作用として発生する欠神の処置のための、抗癲癇薬剤における有効成分として好適である。
【００１８】
上記について、適当な投与量は当然、たとえば使用される化合物、宿主、投与形態、および処置される状態の性質および重症度に依存して変化する。しかし、一般的に、動物における満足のいく結果は、約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重の１日用量で得られることが示される。大型哺乳動物、たとえばヒトにおいて、指示される１日用量は、便利には、たとえば４回までの分割された用量で、または徐放形態で投与される約５〜約５００ｍｇの範囲の本発明の薬剤である。
【００１９】
本発明の薬剤は、任意の常套の経路で、とりわけ、たとえば錠剤もしくはカプセル剤の形態で、経腸的に、好ましくは経口的に、またはたとえば注射溶液もしくは懸濁液の形態で、非経腸的に投与され得る。
【００２０】
上記のとおり、本発明はまた、たとえば脳不全、うつ病、不安および癲癇の処置用医薬として使用するための本発明の薬剤を提供する。
【００２１】
本発明はさらにまた、本発明の薬剤を、少なくとも１つの医薬担体または希釈剤と共に含んでなる医薬組成物を提供する。当該組成物を常套の方法で製造することができる。単位投与形態はたとえば、約０．２５〜約１５０、好ましくは０．２５〜約２５ｍｇの本発明の化合物を含む。
【００２２】
さらに本発明は、任意の上記状態、たとえば癲癇、脳不全、うつ病および不安の処置用医薬の製造のための本発明の薬剤の使用を提供する。
【００２３】
さらなる局面において本発明は、処置を必要とする対象における上記のいずれかの状態、たとえば“小発作”型の癲癇、脳不全、うつ病および不安の処置のための方法であって、かかる対象に治療上有効量の本発明の薬剤を投与することを含んでなる方法を提供する。
【００２４】
下記実施例は本発明を説明する。
【実施例】
【００２５】
実施例１：｛３−［（６−メトキシ−３−ピリジルメチル）−アミノ］−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル｝−（シクロヘキシル−メチル）−］ホスフィン酸
１リットルのエタノール中の１５．５ｇ（４０．３ｍｍｏｌｅ）のエチル｛３−［（６−メトキシ−３−ピリジルメチル）−アミノ］−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル｝−（シクロヘキシルメチル）−ホスフィネートの溶液を、８０６ｍＬの０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で処理し、そして還流温度へと、撹拌しながら、５時間加熱する。室温へと冷却後、エタノールを真空中で蒸発させる。８００ｍＬの０．１Ｎ塩酸を加えた後、当該水溶液を１回、２５０ｍＬのジクロロメタンで、そして２回、各々２５０ｍＬのジエチルエーテルで抽出する。水溶液を真空中で蒸発乾固し、そして熱ｎ−プロパノール中に溶解させる。塩化ナトリウムからの濾過後、溶液を再び蒸発させ、残さをメタノール中に溶解させ、そしてジエチルエーテル中の塩酸ガスの溶液で、ｐＨ１が達成されるまで処理する。溶媒の蒸発後、得られた｛３−［（６−メトキシ−３−ピリジルメチル）−アミノ］−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル｝−（シクロヘキシルメチル）−ホスフィン酸一塩酸塩を、イソプロパノールから、アセトンを滴下して加えて再結晶化させる。Mp 189-191 ℃。
７．９（２０ｍｍｏｌ）の上記塩酸塩を、６０ｍＬのメタノール中に溶解させ、そして３００ｍＬのプロピレンオキシドを、激しく撹拌しながらゆっくり加える。懸濁液を室温にて、２４時間撹拌し、そして生成物を濾過により集めて、乾燥の後に｛３−［（６−メトキシ−３−ピリジルメチル）−アミノ］−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル｝−（シクロヘキシルメチル）−ホスフィン酸（mp. 192-195 ℃）を得た。
1HNMR (360 MHz, D2O) δ 8.18 (d, J ＝ 2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J ＝ 7 および 2 Hz, 1H), 6.93 (d, J ＝ 7 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.30-4.13 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.25 および 3.4 (ABX, J ＝ 15 および 12 および 6 Hz, 2H), 1.90-1.67 (m, 4H, P-CH2), 1.67-1.50 (m, 4H), 1.50-1.37 (m, 2H), 1.29-0.90 (m, 5H).
[α]D ＝ -9.8° (c＝ 1.045、MeOH中), [α]365 ＝ -27.8° (c＝ 1.045、MeOH中)。
実測値C, 57.1; H, 8.3; N, 7.7; P, 8.7%
C17H29N2O4PはC, 57.29; H, 8.20; N 7.86; P 8.69%を必要とする。
【００２６】
出発物質を下記のとおりに製造する：
９０ｍＬの乾燥エタノール中の１８．４ｇ（６５ｍｍｏｌ）のエチル（３−クロロ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）（シクロ−ヘキシルメチル）ホスフィネート（W. Froestl et al., J. Med. Chem. 38, 3313 (1995)にしたがって製造）の溶液を、アルゴン下で、９０ｍＬの乾燥エタノール中の９ｇ（６５ｍｍｏｌ）の６−メトキシ−ピリジル−３−メタンアミン（H. S. Forrest and J. Walter, J. Chem. Soc. 1948, 1939にしたがって製造）の溶液で処理する。８．４ｇ（６５ｍｍｏｌ）のエチルジイソプロピルアミンを撹拌しながら滴下して加えた後、溶液を還流温度へと、１０日加熱し、室温へと冷却し、そして溶媒を蒸発させる。油状の残さをジクロロメタンと水の間で分離させ、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過する。溶媒を真空下で除去して、淡黄色油状物を得る。最初はジクロロメタン、続いて連続してジクロロメタン／メタノールの４９：１、１９：１および９：１混合物を使用した１ｋｇのシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、エチル｛３−［（６−メトキシ−３−ピリジルメチル）−アミノ］−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル｝（シクロヘキシルメチル）−ホスフィネートを油状の、ジアステレオマー異性体の１：１混合物として得る。
1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J ＝ 2 Hz, 2 × 1H), 7.54 (dd, J ＝ 7 および2 Hz, 2 × 1H), 6.70 (d, J ＝ 7 Hz, 2 × 1H), 4.19-4.10 (m, 1H, CHOHジアステレオマーの一方), 4.10-3.99 (m, 1H, CHOHジアステレオマーの一方および 2 × 2H, ArCH2N), 3.92 (s, 2 × 3H), 3.72 (q, J ＝ 7 Hz, 2 × 2H), 2.73-2.66 (m, 2 × 1H), 2.63-2.55 (m, 2 × 1H), 1.98 - 1.79 (m, 2 × 4H), 1.79-1.57 (m, 2 × 5H), 1.30 (t, J ＝ 7 Hz, 2 × 3H), 1.28-1.21 (m, 2 × 2H), 1.17-1.07 (m, 2 × 1H), 1.07-0.95 (m, 2 × 2H).
C19H34N2O4P (385.44)についてMS m/e 385 (M + H)+。
【００２７】
下記化合物を実施例１の方法と同様に製造することができる：
【００２８】
実施例２：｛３−［（２−メトキシ−４−ピリジルメチル）−アミノ］−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル｝−（シクロヘキシルメチル）−ホスフィン酸
Mp. 188-191℃ (メタノールから再結晶化)。
1HNMR (360 MHz, D2O) δ 8.15 (d, J ＝ 7 Hz, 1H), 7.08 (dd, J ＝ 7 および 1 Hz, 1H), 6.93 (d, J ＝ 1 Hz, 1H), 4.27-4.16 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.23 および 3.03 (ABX, J ＝ 15 および 12 および 6 Hz, 2H), 1.90-1.68 (m, 4H, P-CH2), 1.65-1.50 (m, 4H), 1.48-1.38  (m, 2H), 1.28-0.90 (m, 5H).
[α]D ＝ -9.2° (c＝ 1.025、MeOH中), [α]365 ＝ -25.8° (c＝ 1.025、MeOH中)。
実測値C, 57.4; H, 8.1; N, 8.1; P, 8.8%
C17H29N2O4PはC, 57.29; H, 8.20; N 7.86; P 8.69%を必要とする。
塩酸塩は１５９〜１６０℃で融解する（イソプロパノールから再結晶化）。
【００２９】
実施例３：｛３−［（６−メトキシ−３−ピリジルメチル）−アミノ］−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル｝−（ベンジル）−ホスフィン酸
Mp. 211-213℃ (メタノール／ジエチルエーテルから再結晶化)。
1HNMR (360 MHz, D2O) δ 8.12 (d, J ＝ 2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J ＝ 7 および 2 Hz, 1H), 7.40-7.22 (m, 5H), 6.96 (d, J ＝ 7 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.18-4.08 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.20 および 2.99 (ABX, J ＝ 15 および 12 および 6 Hz, 2H), 2.99 (d, J ＝ 18 Hz, 2H, P-CH2Ph), 1.92-1.67 (m, 2H, P-CH2).
[α]D ＝ -10.1° (c＝ 1.015、MeOH中); [α]365 ＝ -29.6° (c＝ 1.015、MeOH中); 
実測値C, 56.9; H, 6.5; N, 7.7; P, 8.7; H2O, 1.55%
C17H23N2O4P . 0.31 H2OはC, 57.37; H, 6.69; N, 7.87; P, 8.70%, H2O, 1.57%を必要とする。
【００３０】
実施例４：｛３−［（２−メトキシ−４−ピリジルメチル）−アミノ］−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル｝−（ベンジル）−ホスフィン酸
Mp. 192-195℃ (メタノール／ジエチルエーテルから再結晶化)。
1HNMR (360 MHz, D2O) δ 8.18 (d, J ＝ 7 Hz, 1H), 7.38-7.23 (m, 5H), 7.08 (dd, J ＝ 7 および 2 Hz, 1H), 6.94 (d, J ＝ 2Hz, 1H), 4.23-4.10 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.21 および 3.06 (ABX, J ＝ 15 および 12 および 6 Hz, 2H), 3.02  (d, J ＝ 18 Hz, 2H, PCH2Ph), 1.92-1.67 (m, 2H, P-CH2).
[α]D ＝ -8.5° (c＝ 1.005、MeOH中); [α]365 ＝ -26.4° (c＝ 1.005、MeOH中)。
実測値C, 58.4; H, 6.7; N, 7.8; P, 8.7%
C17H23N2O4PはC, 58.28; H, 6.62; N 8.00; P 8.84%を必要とする。
【００３１】
実施例５：｛３−［６−メトキシ−３−ピリジルメチル）−アミノ］−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル｝−（ジエトキシ−メチル）−ホスフィン酸
白色泡状物
1HNMR (360 MHz, D2O) δ 8.18 (d, J ＝ 2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J ＝ 7 および 2 Hz, 1H), 6.93 (d, J ＝ 7 Hz, 1H), 4.46 (d, J ＝ 2 Hz, 1H), 4.33-4.20 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.85-3.73 (m, 2H), 3.73-3.61 (m, 2H), 3.29 および 3.03 (dAB, J ＝ 12 および 2 Hz, 2H), 1.98-1.72 (m, 2H), 1.17 (t, J ＝ 7 Hz, 3H), 1.16 (t, J ＝ 7 Hz, 3H).
[α]D ＝ -10.3° (c＝ 1.05、MeOH中); [α]436 ＝ -18.8° (c＝ 1.05、MeOH中)。
実測値C, 46.1; H, 7.6; N, 7.0; P, 8.3; H2O, 6.9%
C15H27N2O6P . 1.49 H2OはC, 46.29; H, 7.76; N, 7.20; P, 7.96; H2O, 6.90%を必要とする。
【００３２】
実施例６：｛３−［２−メトキシ−４−ピリジルメチル）−アミノ］−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル｝−（ジエトキシ−メチル）−ホスフィン酸
白色泡状物
1HNMR (360 MHz, MeOD) δ 8.18 (d, J ＝ 7 Hz, 1H), 7.11 (dd, J ＝ 7 および 1 Hz, 1H), 6.97 (d, J ＝ 1Hz, 1H), 4.38 (d, J ＝ 2 Hz, 1H), 4.38-4.26 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.88-3.76 (m, 2H), 3.76-3.63 (m, 2H), 3.32 および 3.08 (dAB, J ＝ 12 および 2 Hz, 2H), 2.02-1.73 (m, 2H), 1.20 (t, J ＝ 7 Hz, 3H), 1.19 (t, J ＝ 7 Hz, 3H).
C15H29N2O6P (363.36)についてMS m/e 363 (M + H)+。
[α]D ＝ -10.5° (c＝ 0.96、MeOH中); [α]436 ＝ -20.4° (c＝ 0.96、MeOH中)。
実測値C, 48.2; H, 7.5; N, 7.8; P, 8.4; H2O, 3.88%
C15H27N2O6P . 0.81 H2OはC, 47.79; H, 7.65; N 7.43; P 8.22; H2O,  3.87%を必要とする。
【００３３】
実施例７：｛２−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−［６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−（シクロヘキシルメチル）−ホスフィン酸
２００ｍＬの２Ｎ塩酸中の４．６ｇ（１２．９ｍｍｏｌ）の実施例１の化合物の溶液を、還流温度へと、撹拌しながら、２０時間加熱する。室温へと冷却後、溶液を２回、各１００ｍＬのジエチルエーテルで、１回、１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そして真空下で蒸発乾固する。メタノールから再結晶化後、ジエチルエーテルを滴下して加え、そしてメタノールから２回目の再結晶をして、｛２−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−［（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−（シクロヘキシルメチル）−ホスフィン酸塩酸塩（mp. 224-225 ℃）を得る。
1HNMR (500 MHz, D2O) δ 7.77 (dd, J ＝ 7 および 2 Hz, 1H), 7.72 (d, J ＝ 2 Hz, 1H), 6.68 (d, J ＝ 7 Hz, 1H), 4.33-4.25 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.27 および 3.08 (ABX, J ＝ 15 および 12 および 6 Hz, 2H), 2.06-1.97 (m, 1H, P-CH2), 1.95-1.86 (m, 1H, P-CH2), 1.81-1.73 (m, 2H), 1.73-1.54 (m, 6H), 1.30-1.18 (m, 2H), 1.18-1.1.7 (m, 1H), 1.07-0.96 (m, 2H).
[α]D ＝ -10.6° (c＝ 0.385、MeOH中), [α]365 ＝ -29.1° (c＝ 0.385、MeOH中)。
C16H26N2O4P (341.37) についてMS m/e 341.3 (M - H)+。
実測値C, 50.3; H, 7.5; Cl, 9.2; N, 7.6; P, 8.2; H2O, 1.28%
C16H27N2O4P . HCl . 0.27 H2OはC, 50.08; H, 7.50; Cl, 9.24; N 7.30; P 8.07; H2O 1.27%を必要とする。
【００３４】
下記化合物を実施例７の方法と同様に製造することができる：
【００３５】
実施例８：｛２−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−（シクロヘキシルメチル）−ホスフィン酸
塩酸塩は２１２〜２１５℃にて融解する（メタノールから再結晶化）。
1HNMR (360 MHz, D2O) δ 7.60 (d, J ＝ 7 Hz, 1H), 6.70 (d, J ＝ 2 Hz, 1H), 6.60 (dd, J ＝ 7 Hz および 2 Hz, 1H), 4.33-4.22 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.33 および 3.12 (ABX, J ＝ 15 および 12 および 6 Hz, 2H), 1.95-1.70 (m, 4H, P-CH2), 1.70-1.53 (m, 4H), 1.53-1.43 (m, 2H), 1.32-1.08 (m, 3H), 1.08-0.93 (m, 2H).
[α]D ＝ -9.7° (c＝ 0.205、MeOH中), [α]365 ＝ -27.8° (c＝ 0.205、MeOH中)。
実測値C, 50.2; H, 7.6; Cl, 9.1; N, 7.4; P, 8.0; H2O, 1.78%
C16H27N2O4P . HCl . 0.38 H2OはC, 49.83; H, 7.52; Cl, 9.19; N 7.26; P 8.03; H2O 1.77%を必要とする。
【００３６】
実施例９：｛２−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−［（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−（ベンジル）−ホスフィン酸
塩酸塩は２１９〜２２４℃にて融解する（メタノールから再結晶化）。
1HNMR (360 MHz, D2O) d 7.75 (dd, J ＝ 7 Hz および 2 Hz, 1H), 7.70 (d, J ＝ 2 Hz, 1H), 7.41-7.25 (m, 5H), 6.68 (d, J ＝ 7 Hz, 1H), 4.27-4.15 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.20 および 3.00 (ABX, J ＝ 15 および 12 および 6 Hz, 2H), 3.14 (d, J ＝ 18 Hz, 2H, PCH2Ph), 2.05-1.81 (m, 2H, P-CH2).
[α]D ＝ -13.1° (c＝ 0.275、MeOH中), [α]365 ＝ -40.4° (c＝ 0.275、MeOH中)。
実測値C, 49.8; H, 6.2; Cl, 10.4; N, 7.4; P, 8.2; H2O, 2.08%
C16H21N2O4P . HCl . 0.44 H2OはC, 50.48; H, 6.06; Cl, 9.31; N 7.36; P 8.14; H2O 2.08%を必要とする。
【００３７】
実施例１０：｛２−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−（ベンジル）−ホスフィン酸
塩酸塩は２２６〜２２８℃にて融解する（メタノール／アセトン／ジエチルエーテルから再結晶化）。
1HNMR (360 MHz, D2O) δ 7.61 (d, J ＝ 7 Hz, 1H), 7.42-7.27 (m, 5H), 6.68 (d, J ＝ 2 Hz, 1H), 6.58 (dd, J ＝ 7 Hz および 2 Hz, 1H), 4.32-4.20 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.25 および 3.08 (ABX, J ＝ 15 および 12 および 6 Hz, 2H), 3.16  (d, J ＝ 18 Hz, 2H, PCH2Ph), 2.05-1.82 (m, 2H, P-CH2).
C16H22N2O4P (337.32)についてMS m/e 337 (M + H)+。
[α]D ＝ -13.6° (c＝ 0.205、MeOH中), [α]365 ＝ -36.6° (c＝ 0.205、MeOH中)。
実測値C, 51.1; H, 6.1; Cl, 9.4; N, 7.3; P, 8.3%.
C16H21N2O4P . HClは、C, 51.55; H, 5.95; Cl, 9.51; N 7.51; P 8.31%を必要とする。
【手続補正書】
【提出日】平成18年6月27日(2006.6.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2007513088.tif 000010
〔式中、
Ｒは（Ｃ３−５）アルキル、ジ（Ｃ１−４）アルコキシメチル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキルまたは所望により、芳香環において、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシおよびハロから選択される１〜３個の基によって置換されていてよいベンジルであり、
Ｒ１は水素またはヒドロキシであり、
Ｒ２は式
【化２】
2007513088.tif 000011
［式中、Ｒａは（Ｃ１−４）アルコキシである］
の基であり、そして
Ｒ３は水素または（Ｃ１−４）アルキルである〕
の化合物、またはその塩。
【請求項２】
遊離塩基または塩形の、請求項１に定義の式Ｉの化合物の製造方法であって、式ＩＩ
【化３】
2007513088.tif 000012
〔式中、ＲおよびＲ２は請求項１に定義のとおりであり、
Ｒ４はヒドロキシ保護基であり、
Ｒ５は水素または保護されたヒドロキシであり、そして
Ｒ６は請求項１に定義のＲ３またはアミノ保護基である〕
の化合物、またはその塩において、
ヒドロキシ保護基Ｒ４を水素により置換することによって、ヒドロキシ基を遊離させ、そして適当であるならば、ヒドロキシ基Ｒ１を保護されたヒドロキシ基Ｒ５から遊離させ、アミノ保護基Ｒ６を除去し、そして所望により、得られた化合物を式Ｉの異なる化合物へと変換し、異性体の混合物をその成分へと分離し、および／または塩を対応する遊離化合物へ、またはその逆へ、変換すること
を含んでなる方法。
【請求項３】
医薬として使用するための、遊離塩基または薬学的に許容される塩形の、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
遊離塩基または薬学的に許容される塩形の、請求項１に記載の化合物を、医薬担体または希釈剤と共に含んでなる医薬組成物。
【請求項５】
癲癇、脳不全、認知欠損、うつ病、統合失調症、または不安の処置用医薬の製造のための、遊離塩基または薬学的に許容される塩形の、請求項１に記載の化合物の使用。
【国際調査報告】
2007513088.tif 000013
2007513088.tif 000014
2007513088.tif 000015