(57)【要約】  本発明は、医療用品へ生体適合性表面を提供する方法および組成物を提供する。特に、本発明は、生物活性物質を放出可能なヘパリン活性をもつ生体適合性被膜を提供し、前記被膜は、生体安定性ポリマー材料または生分解性ポリマー材料および光反応性基を用いて形成される。
2007530173.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヘパリン活性を１０ｍＵ／ｃｍ2以上有する生物活性物質放出被膜を有する医療用品であって、前記被膜が、
（ａ）生体安定性ポリマーまたは生分解性ポリマーおよび生物活性物質を含む第１の被膜層；ならびに
（ｂ）ヘパリンおよび光反応性基を含む第２の被膜層、
を含む、医療用品。
【請求項２】
前記生物活性物質放出被膜がヘパリン活性を２０ｍＵ／ｃｍ2以上有する、請求項１に記載の医療用品。
【請求項３】
前記生物活性物質が、マクロライド系抗生物質、免疫調節薬、および有糸分裂阻害剤から選択される、請求項１に記載の医療用品。
【請求項４】
前記マクロライド系抗生物質が、ラパマイシン、タクロリムス、ＡＢＴ−５７８、およびエベロリムスからなる群から選択される、請求項２に記載の医療用品。
【請求項５】
ビニルポリマーである生体安定性ポリマーを含む、請求項１に記載の医療用品。
【請求項６】
前記ビニルポリマーが、エチレンビニルアルコール共重合体である、請求項５に記載の医療用品。
【請求項７】
ポリ乳酸、ポリグリコール酸、およびその共重合体から選択される１種類の生分解性ポリマーを含む、請求項１に記載の医療用品。
【請求項８】
ヘパリンが、垂下した光反応性基を含む、請求項１に記載の医療用品。
【請求項９】
非水溶性架橋剤、ビニルピロリドンポリマー、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールスルホネート、脂肪族第四級アミン、脂肪族スルホネート、脂肪酸、デキストラン、デキストラン、デキストリン、およびシクロデキストリンからなる群から選択される１種類の成分をさらに含み、前記成分が垂下した光反応性基を有する、請求項１に記載の医療用品。
【請求項１０】
前記成分が垂下した光反応性基を有するビニルピロリドンポリマーを含む、請求項９に記載の医療用品。
【請求項１１】
前記成分が２個以上の垂下した光反応性基を有する１種類の非水溶性架橋剤を含む、請求項９に記載の医療用品。
【請求項１２】
管腔内の人工器官である、請求項１に記載の医療用品。
【請求項１３】
ステントである、請求項１２に記載の医療用品。
【請求項１４】
ヘパリン活性をもつ生分解性被膜を有する医療用品を形成するための方法であって、前記方法が、
（ａ）生体安定性ポリマーまたは生分解性ポリマーおよび生物活性物質を含む第１の被膜層を有する医療用品を準備する段階、ここで前記生物活性物質は３００ｎｍ未満の波長で光を最大限に吸収する；ならびに
（ｂ）ヘパリン、および３２０ｎｍ以上の波長で光を最大限に吸収する光反応性基を含む第２の被膜層を形成する段階、ここで形成は、１枚のフィルターを通して３３５ｎｍで測定して０．１２Ｊ／ｃｍ2〜０．９６Ｊ／ｃｍ2の範囲の量を照射する段階を含み、前記フィルターは、紫外線遮断フィルター、紫外線透過フィルター、帯域通過フィルター、および色フィルターからなる群から選択される、
を含む、方法。
【請求項１５】
第２の被膜層の形成が、前記フィルターを通して０．１２Ｊ／ｃｍ2〜０．７２Ｊ／ｃｍ2の範囲の量を照射することを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記フィルターが、３８０ｎｍ〜４７０ｎｍの範囲の中心波長を有する帯域通過フィルターである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記フィルターが、その最大透過率の２５％である、３２０ｎｍ〜３３０ｎｍの範囲の透過遮断率を有する紫外線遮断フィルターである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
第２の被膜層の形成が、第１の被膜層を有する医療用品をヘパリンおよび光反応性基からなる溶液中に浸漬する段階、ならびに医療用品を浸漬している間に溶液を照射する段階を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
第２の被膜層の形成が、ヘパリンおよび光反応性基を含む溶液を第１の被膜層上にスプレーする段階、ならびに溶液を照射する段階を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
形成の段階が、生物活性物質の１０％を超える量の分解をもたらさない、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
形成の段階が、生物活性物質の５％を超える量の分解をもたらさない、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ヘパリン活性をもつ被膜を有する医療用品であって、前記被膜が、
（ａ）ポリマーおよび生物活性物質を含む第１の被膜層、ここで前記生物活性物質は３００ｎｍ未満の波長で光を最大限に吸収する；ならびに
（ｂ）ヘパリンおよび光反応性基を含む第２の被膜層、ここで前記光反応性基は３２０ｎｍ以上の波長で光を最大限に吸収し、第２の被膜層は１枚のフィルターを通して３３５ｎｍで測定して０．１２Ｊ／ｃｍ2〜０．９６Ｊ／ｃｍ2の範囲の量を照射することにより形成され、前記フィルターは、紫外線遮断フィルター、紫外線透過フィルター、帯域通過フィルター、および色フィルターからなる群から選択される、
を含む、医療用品。
【請求項２３】
ヘパリン活性をもつ被膜を有する医療用品であって、前記被膜が、
（ａ）ビニルポリマー、および生物活性物質から選択されるポリマーを含む第１の被膜層；ならびに
（ｂ）ヘパリンおよび光反応性基を含む第２の被膜層
を含む、医療用品。
【請求項２４】
ヘパリン活性をもつ生分解性被膜を有する医療用品であって、前記被膜が、
（ａ）生分解性ポリマー；
（ｂ）生物活性物質；
（ｃ）垂下した光反応性基を有するヘパリン；ならびに
（ｄ）非水溶性架橋剤、ビニルピロリドンポリマー、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールスルホネート、脂肪族第四級アミン、脂肪族スルホネート、脂肪酸、デキストラン、デキストリン、およびシクロデキストリンからなる群から選択される成分、ここで、前記成分は垂下した光反応性基を有する、
を含む、医療用品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本非仮出願は、２００４年３月２６日出願の出願番号第６０／５５６，６３４号、表題「ＰＲＯＣＥＳＳ  ＡＮＤ  ＳＹＳＴＥＭＳ  ＦＯＲ  ＢＩＯＣＯＭＰＡＴＩＢＬＥ  ＳＵＲＦＡＣＥＳ」の自己保有仮出願の利益、ならびに２００４年５月３日出願の出願番号第６０／５６８，０２１号、表題「ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤ  ＦＯＲ  ＰＲＥＰＡＲＩＮＧ  ＢＩＯＣＯＭＰＡＴＩＢＬＥ  ＳＵＲＦＡＣＥＳ」の自己保有仮出願の利益を主張し、両出願は参照によりその全文を本明細書に組み込む。
【０００２】
本発明は、生体適合性表面の調製に関する。より詳細には、本発明は、生体適合性物質を医療用品の表面へ結合させることにより生体適合性表面を提供することに関する。
【背景技術】
【０００３】
近年、経皮的冠動脈インターベンションにおける薬剤溶出ステント（ＤＥＳ）の使用が多くの注目を集めている。ＤＥＳは、生物活性物質をそれらの環境（例えば、管腔壁または冠動脈）中に提示するか、または放出する医療装置である。一般的に言えば、生物活性物質は、表面修飾により医療装置の表面と結合され、埋め込まれ、ポリマー材料（マトリックス型）の中から放出されるか、あるいは担体（貯蔵型）により取り囲まれるかまたは担体を通じて放出され得る。このような適用において、ポリマー材料は生物学的に不活性のバリアとして至適に作用し、身体内でさらなる炎症を誘発しないものであるはずである。しかし、分子量、ポリマーの多孔性、高い割合で医療装置に露出している被膜、およびポリマー被膜の厚さが、医療装置への拒絶反応の一因となり得る。
【０００４】
向上した血液適合性は、臨床使用中に血液と接触する種々の医療装置に望まれる特徴である。医療装置の製造のために用いられる材料は、本質的に血液およびその成分と適合性があるのではなく、外来材料に対する血液の反応は攻撃的となり得、結果として表面に血栓（血餅）形成を誘導する。この異物応答は、今度は医療装置の機能を損なうかまたは無効にし、さらに最も重要なことには患者の健康を脅かすことがある。このような有害な異物応答を最小限に抑えるか、または回避するためには、ＤＥＳなどの医療装置の表面を修飾して生体適合性表面をもたらすことが望ましい場合が多い。
【０００５】
本明細書において、医療用品の表面は、生体に実質的に有益な効果をもつ生体の生体液および／または組織と接触して機能するまたは存在することが可能である場合に、「生体適合性である」と特徴付けられる。宿主生物の撹乱を低下させる目的において、長期にわたる生体適合性が望まれる。医療装置の表面の生体適合性を改良するための１つのアプローチは、抗血栓形成剤、抗再狭窄薬、細胞接着タンパク質、増殖因子などの種々の生体分子を該装置の表面に接着させることである。例えば、抗血栓形成剤は、凝固カスケードの一部としての物質の生成を低下させることができ、抗再狭窄薬は、該装置の周囲の攻撃的な瘢痕組織増殖の生成を低下させることができ、一方で細胞接着タンパク質は、該装置の周囲の内皮細胞の層の増殖に寄与することができる。
【０００６】
生体適合性医療装置表面によっていくつもの利益が提供され得る。例えば、このような表面は、患者の安全を向上させ、装置の性能を改善し、血液成分の付着を減少させ、血液凝固を防止し、装置表面に細胞片が付着しないようにし、かつ／または該装置の使用可能な耐用年数を延長することができる。
【０００７】
医療装置表面の生体適合性を向上させるために利用されている１つの生体分子がヘパリンである。ヘパリンは、先天的な凝固障害を治療するため、また外科手術およびインターベンションの手順の間の血液血餅の形成を抑えるための静脈の抗凝血薬として数十年間臨床的に用いられている医薬である。ヘパリン分子は、それらに特定の生物活性をもたらす独特の化学構造をもつ多糖類である。ヘパリンが医療装置材料の表面上に固定化されている場合に、ヘパリンはいくつかの方法で血液と接触している場合の材料の性能を向上させることができる。１）ヘパリンは、局部的な触媒活性をもたらしてフィブリンの形成に重要ないくつかの酵素を阻害することができる（トロンビンと結合する）。２）ヘパリンは、その多くが装置表面で望ましくない反応をもたらす血液タンパク質の吸着を減少させることができる。さらに３）ヘパリンは、血栓の主成分である血小板の付着および活性化を減少させることができる。
【０００８】
ヘパリン以外に、生体適合性を向上させるために医療装置にもたらされ得る他の生体分子としては、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）タンパク質またはこれらのタンパク質に由来するＥＣＭペプチドが挙げられる。適当なタンパク質またはペプチドで修飾された表面は、元の装置表面よりも異物と認知されにくく、特定の望ましい細胞型の付着および異常増殖を促進する。
【０００９】
しかし、生体適合性表面の調製は、困難であり得る。特に、生体適合性をＤＥＳなどの他の特性も有する装置にもたらそうとする場合にそうである。これらの被膜を形成するために使用される材料は、互いに本質的に混合可能ではなく、従って生体適合性特性と薬剤放出特性の双方を有する１つの被膜を形成することが困難となる。
【００１０】
さらに、被膜を形成するために用いられる処理は、一部の例では生物活性物質に損傷を与えることがあり得、従ってコーティングされた医療用品の全体的な有効性を低下させ得る。これは放射線照射を用いて被膜の全部または一部を形成する場合もそうである。照射源は、コーティング用組成物の成分を活性化して被膜を形成するために有用であり得るが、また特異性も欠き、従って被膜に存在する生物活性物質の分解をもたらすことがあり得る。
【００１１】
材料の中には組織と接触すると直ちに生物活性物質を放出するものがあるので、生物活性物質が有益な効果をもたらすために十分な時間存在していないという、生物活性物質の放出に関する問題もある。
【発明の開示】
【００１２】
本発明は、医療装置に生体適合性表面をもたらすための方法およびシステムに関する。
【００１３】
一態様では、本発明は、生体適合性物質と医療用品の表面を結合させる方法を提供し、該方法は以下の段階を含む。（ａ）ポリマー材料を医療用品の表面に施す段階、該ポリマー材料は１種類以上の生物活性物質を含む；および（ｂ）生体適合性物質とポリマー材料を結合させるのに十分な条件下で生体適合性物質をポリマー材料へ施す段階、ここで生体適合性物質のポリマー材料との結合は、ポリマー材料、生体適合性物質、またはポリマー材料と生体適合性材料の双方によって提供される光反応性基を活性化させることにより達成される。
【００１４】
別の態様では、本発明は、医療用品に生体適合性表面を調製する方法を提供し、その方法は以下の段階を含む。（ａ）表面を有する医療用品を準備する段階（その表面の少なくとも一部分は１種類以上の生物活性物質を含むポリマー材料と会合している）；および（ｂ）生体適合性物質と該ポリマー材料を結合させて医療用品上に生体適合性表面を形成する段階（生体適合性物質とポリマー材料との結合は、ポリマー材料、生体適合性物質、またはポリマー材料と生体適合性物質の双方によって提供される光反応性基、ならびに／またはこれらの材料とは無関係の光反応性基を活性化させることにより達成される）。
【００１５】
本発明のある態様では、ポリマー材料は生体安定性ポリマーである。生体安定性ポリマーは、生物活性物質に浸透性であって、生物活性物質はポリマー材料を通じて、かつポリマー材料からの拡散によって放出され得る。
【００１６】
生体安定性ポリマーは、生体安定性ビニルポリマーであり得る。本発明のある態様では、生体安定性ポリマーはビニルアルコールポリマー、例えばビニルアルコールなどのビニルモノマーの共重合体、およびエチレンなどの非極性モノマーである。例えば共重合体はポリ（エチレンビニルアルコール）であり得る。
【００１７】
別の態様では、生体安定性ポリマーはポリ（メタクリル酸ブチル）などのポリ（（メタ）アクリル酸アルキル）である。ポリ（（メタ）アクリル酸アルキル）は、１以上の他のポリマーと混合してよく、例えば、混合物はポリ（メタクリル酸ブチル）およびポリ（エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル）であり得る。
【００１８】
いくつかの実施形態では、医療用品の表面のポリマー材料は生分解性であり得る。例となる生分解性ポリマーとしては、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、および他の適した生分解性ポリマーが挙げられる。
【００１９】
また、被膜にＰａｒｙｌｅｎｅ（商標）などの他のポリマー材料を含めることもできる。
【００２０】
本発明によれば、医療用品の少なくとも一部の表面がポリマー材料でコーティングされる。いくつかの実施形態では、医療用品の全表面をポリマー材料でコーティングすることもできる。ポリマー材料を施された表面積量は、用いる医療装置、医療装置の用途、ポリマー材料と共に用いる生物活性物質などの要因によって決定することができる。
【００２１】
ポリマー材料は１種類以上の生物活性物質を含むのが好ましい。いくつかの実施形態では、ポリマー材料は２種類以上の生物活性物質を含むことができ、各々の生物活性物質は本発明の所望の治療用途に応じて独立して選択され得る。本発明のいくつかの好ましい生物活性物質としては、シロリムス（ラパマイシン）、ラパマイシンの類似体（「ラパログ（ｒａｐａｌｏｇｓ）」）、タクロリムス、ＡＢＴ−５７８、エベロリムス、パクリタキセル、およびタキサンが挙げられる。
【００２２】
本発明によれば、生体適合性物質はポリマー材料と結合して医療用品の生体適合性表面を提供する。いくつかの実施形態では、２種類以上の生体適合性物質がポリマー材料と結合している。本発明に関して提供される生体適合性物質の種類および数は、本発明の所望の用途および治療効果に基づいて決定することができる。
【００２３】
好ましい態様では、生体適合性層の生体適合性物質は生体適合性を有する親水性ポリマーであり、本明細書においては「生体適合性親水性ポリマー」と呼ぶ。親水性ポリマーは、血液適合性を有する、つまり、親水性ポリマーがコーティングされた表面付近での血栓形成など該装置の働きを損なうおそれのある事象を最小限に抑えることによって、血液成分との適合性を促進するのが好ましい。
【００２４】
血液適合性親水性ポリマーは天然ポリマーであり得るか、または天然ポリマーに由来し得る。また、血液適合性親水性ポリマーは、帯電した基、例えばスルホン酸基を含み得る。いくつかの態様では、親水性ポリマーは多糖類である。本発明によれば、特に有用な多糖類は、ムコ多糖、例えばヘパリン、ヒアルロン酸、コンドロイチン、ケラタン、およびデルマタンから選択することができる。好ましい実施形態では、生体適合性ポリマーはヘパリンである。いくつかの好ましい実施形態では、生体適合性ポリマーは、ヘパリン、ヘパリン誘導体、ナトリウムヘパリン、および低分子量ヘパリンから選択される。本明細書において、「ヘパリン」とは、誘導体および異なる分子量のヘパリン製剤を含む、あらゆる形態のヘパリンを包含することを意味する。
【００２５】
本明細書に記載される本発明の方法によれば、優れたヘパリン活性を有し、生物活性物質を放出する被膜を形成できることが見出された。ヘパリン活性の決定の際は、アッセイを実施し、ヘパリン標品を用いて実施されたアッセイの結果と比較すればよい。
【００２６】
したがって、いくつかの態様では、本発明は、１０ｍＵ／ｃｍ2以上のヘパリン活性を有する生物活性物質放出被膜を有する医療用品を提供する。また、ヘパリン活性が１５ｍＵ／ｃｍ2以上、２０ｍＵ／ｃｍ2以上、２５ｍＵ／ｃｍ2以上、３０ｍＵ／ｃｍ2以上、３５ｍＵ／ｃｍ2以上、４０ｍＵ／ｃｍ2以上、４５ｍＵ／ｃｍ2以上、および５０ｍＵ／ｃｍ2以上の生物活性物質放出被膜も調製される。これらの被膜は、１種類の生体安定性ポリマーまたは生分解性ポリマーおよび１種類の生物活性物質を含む第１の被膜層、ならびにヘパリンおよび光反応性基を含む第２の被膜層を含み得る。
【００２７】
いくつかの実施形態では、生体適合性物質、例えばヘパリンは１個以上の光反応性基を含み、生体適合性物質とポリマー材料との結合は生体適合性物質の１個以上の光反応性基を活性化させることにより達成される。本発明の他の態様では、ポリマー材料は１個以上の光反応性基を含み、生体適合性物質とポリマー材料との結合はポリマー材料の１個以上の光反応性基を活性化させることにより達成される。
【００２８】
本発明のいくつかの実施形態では、１個以上の光反応性基の活性化に関連してフィルターが用いられる。いくつかの実施形態では、光反応性基を活性化させる範囲から選択される波長を有する光を与えることによって１個以上の光反応性基を活性化させ、ポリマー材料中の生物活性物質の不活性化を最小限にするためフィルターと併せて用いる。本明細書に記載されるフィルター処理された照射法の使用により、優れた生体適合性を有すると同時に分解による生物活性物質の有意な損失を防ぐ生物活性物質放出被膜が提供されることが見出された。
【００２９】
したがって、いくつかの実施形態では、フィルターを利用して医療用品の表面に生物活性物質を放出する生体適合性被膜を形成する。生体適合性被膜は１つ以上の被膜層を含むことができ、いくつかの態様では、ヘパリン活性を有する。被膜には、１種類のポリマーと１種類の生物活性物質を含む第１の被膜層を含めることができる。生物活性物質は、約３００ｎｍ未満で最大限に光を吸収し、一般には２００ｎｍ〜３００ｎｍの範囲で光を吸収する。またこの被膜は、ヘパリンなどの生体適合性物質と光反応性基を含む第２の被膜層も含む。光反応性基は、波長約３２０ｎｍ以上で、好ましくは３３０ｎｍ〜３４０ｎｍの範囲で最大限に光を吸収する。被膜は、３３５ｎｍで測定して約０．１２Ｊ／ｃｍ2〜約０．９６Ｊ／ｃｍ2の範囲の量でフィルターを経由して照射を加えることによって形成することができる。より好ましい範囲は約０．１２Ｊ／ｃｍ2〜約０．７２Ｊ／ｃｍ2である。用いられるフィルターは、紫外線遮断フィルター、紫外線透過フィルター、帯域通過フィルター、および色フィルターからなる群から選択され得る。適した帯域通過フィルターは３８０ｎｍ〜４７０ｎｍの範囲の中心波長を有し、適したＵＶ遮断フィルターは約３２０ｎｍ以上の範囲、好ましくは約３２０ｎｍ〜３３０ｎｍの範囲の遮断率を有する。
【００３０】
本発明のある態様では、補助成分を加えて生体適合性の生物活性物質放出被膜の形成を改善することができる。補助成分は、ポリマー材料、生物活性物質、生体適合性物質、またはそれらの組合せとの混合物の状態であってよい。所望により、補助成分は医療用品の表面の別個の被膜層中に存在してよい。
【００３１】
補助成分は、非水溶性架橋剤、ビニルピロリドンポリマー、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールスルホネート（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ｓｕｌｆｏｎａｔｅｓ）、脂肪族第四級アミン、脂肪族スルホネート、脂肪酸、デキストラン、デキストリン、およびシクロデキストリンから選択することができる。補助成分は垂下した光反応性基を有するのが好ましい。補助成分は、生体安定性ポリマー材料または生分解性ポリマー材料を含む被膜と併せて用いることができる。
【００３２】
補助成分の存在により、被膜、特に、例えば優れたヘパリン活性などの優れた生体適合性を有する生分解性被膜が形成されることが見出された。したがって  いくつかの態様では、本発明はヘパリン活性を持つ生分解性被膜を有する医療用品を提供し、被膜は生分解性ポリマー、生物活性物質、垂下した光反応性基を有するヘパリン、ならびに、非水溶性架橋剤、ビニルピロリドンポリマー、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールスルホネート、脂肪族第四級アミン、脂肪族スルホネート、脂肪酸、デキストラン、デキストリン、および、垂下した光反応性基を有する成分であるシクロデキストリンからなる群から選択される成分を含む。好ましくは、補助成分は非水溶性架橋剤または垂下した光反応性基を有するビニルピロリドンポリマーである。
【００３３】
いくつかの態様では、ポリマー材料への適用前に、補助成分を生体適合性物質、例えばヘパリンと前もって混合する。
【００３４】
他の態様では、生分解性ポリマー、垂下した光反応性基を有するヘパリン、および垂下した光反応性基を有する補助試薬を含むコーティング用組成物を配置することによって、被膜を形成できる。例えば、用品上に組成物を配置する前に１種類の架橋試薬または１種類のビニルピロリドンポリマーをポリマー材料および生体適合性物質と混合することができる。この組成物にも、被膜が分解される際に放出され得る生物活性物質を含めることができる。また、生物活性物質は別の被膜層、例えば生分解性ポリマーを含む層中に存在し得る。
【００３５】
さらに別の態様では、本発明の方法は、生体適合性物質を含む組成物を用品に施す前に補助成分を含む下塗り層を医療用品上に施す段階をさらに含む。下塗り用ポリマーは、フォトポリビニルピロリドン（ｐｈｏｔｏ−ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）および本明細書に記載の他の適した補助成分から選択することができる。
【００３６】
もう１つの実施形態では、本発明はヘパリン活性を持つ生分解性被膜を有する医療用品を提供し、被膜は生分解性ポリマー、生物活性物質、垂下した光反応性基を有するヘパリン、ならびに、非水溶性架橋剤、ビニルピロリドンポリマー、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールスルホネート、脂肪族第四級アミン、脂肪族スルホネート、脂肪酸、デキストラン、デキストリン、および、垂下した光反応性基を有する成分であるシクロデキストリンからなる群から選択される成分を含む。いくつかの実施形態では、被膜には２つ以上の被膜層を含むことができる。
【００３７】
光反応性基を有する成分は、垂下した光反応性基を有するヘパリンおよび生分解性ポリマーを含む被膜層ではない被膜層に存在し得る。一部の例では、生分解性ポリマーは２つ以上の被膜層に存在する。他の例では、生分解性ポリマーおよび生物活性物質は双方とも１つの被膜層に存在する。さらに他の例では、光反応性基、生分解性ポリマー、および光反応性基を有する成分を含むヘパリンが、１つの被膜層に存在する。さらに他の例では、光反応性基、生分解性ポリマー、光反応性基を有する成分、および生物活性物質を含むヘパリンが被膜層に存在する。
【００３８】
本明細書に記載される試薬の医療用品への適用は、任意の既知の適用技術を利用して達成することができる。例えば、いくつかの実施形態では、生体適合性物質を含む組成物を医療用品を組成物中に浸漬コーティングすること、および医療用品を組成物に浸漬している間に光反応性基を活性化させることによってポリマー材料へ適用する。他の例証となる実施形態では、生体適合性物質を含む組成物を溶媒との混和物の形で適用することができる。生体適合性物質を含む組成物は、生体適合性物質の溶媒中の混和物をスプレーコーティングすることによって適用することができる。溶媒は本明細書に記載されるような任意の適した溶媒、例えば、ＴＨＦであってよい。
【００３９】
いくつかの態様では、生体適合性物質からなる外塗り（「トップコート」）を最終的な、生体適合性物質を含有する医療用品へ適用することができる。外塗りは医療用品表面の一部または全体に施すことができる。
【００４０】
またさらなる態様では、本発明は、基材；基材上に配置されたポリマー材料（ポリマー材料は生物活性物質を含む）；およびポリマー材料、生体適合性を有する試薬、またはポリマー材料と生体適合性を有する試薬の双方によってもたらされる１個以上の光反応性基を介してポリマー材料と結合した生体適合性を有する試薬、を含む医療用品を提供する。いくつかの実施形態では、医療用品にさらにポリマー材料および生体適合性を有する試薬と結合した架橋剤を含めることができる。所望により、医療用品に結合したポリマー材料−生体適合性を有する試薬と結合した第２の生体適合性を有する試薬を含めることができる。生体適合性を有する試薬と第２の生体適合性を有する試薬は要求に応じて同一であっても異なっていてもよい。
【００４１】
本発明をここでさらに詳細に説明する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４２】
本明細書に記載される本発明の実施形態は、全てを網羅するものでもなければ、本発明を以下の詳細な説明に開示される正確な形態に限定するものでもない。むしろ、これらの実施形態は当業者が本発明の原則と実行を正しく認識し、理解することのできるように選択され、記載されている。
【００４３】
本発明は、医療用品上に生体適合性表面を調製するための方法を対象にしている。従って、生体適合性表面は、医療用品の生体に実質的に有益な効果をもつ生体の生体液および／または組織と接触して機能するまたは存在する能力を向上させる。好ましい実施形態では、生体適合性表面は１以上の利点、例えば患者の安全の向上、改良された装置性能、不要な血液成分の付着の減少、血液凝固の防止、細胞片が付着しない装置表面の維持、かつ／または該装置の使用可能な耐用年数の延長などをもたらすことができる。
【００４４】
本明細書に記載される方法は、表面に配置されたポリマー材料を含む医療用品の生体適合性表面の調製に特に適し、ポリマー材料は１種類以上の生物活性物質を含む。特定の波長は生物活性物質を不活性化し得るので、医療用品表面上のポリマー材料中に１種類以上の生物活性物質が存在すると、該装置表面を光照射に対して感受性にすることができる。
【００４５】
本発明は、埋め込み可能な医療用品へ生体適合性表面を提供するための方法に関する。埋め込み可能な医療用品は、例えば、患者への導入に適合させた構造を有するステントまたは人工グラフトであり得る。該装置は、薬物または医薬物質の移植部位に隣接する組織への送達のための、１種類以上の生物活性物質を含み得るポリマー材料でコーティングされるのが好ましい。本発明の考察を助長するため、その表面に薬物を含有するポリマーマトリックスを有するステントへ生体適合性被膜を提供するための本発明の使用が論じられる。このポリマーマトリックスは生分解性であるか生体安定性であるかのいずれかであり得る。生物活性物質を有する複数の生体安定性マトリックスを有するいくつかのステントも薬物溶出ステント、または「ＤＥＳ」と呼ばれる。これらの装置は長期間体内に存在するよう設計され、従って装置に対する有害な身体反応の危険性が増加するので、本発明の概念の使用はＤＥＳとの関連において選択されている。さらに、優れた装置を提供すると同時に危険性を低下させる点に関して、本発明の利点を明確に示すことができる。しかし、当然のことながら、本開示の方法は生体適合性物質の接着が望ましいどの医療用品にも適用可能であり、本明細書に記載される特定の医療用品表面に限定されない。
【００４６】
本発明は、それと会合している生物活性物質を有するポリマー材料を担持する医療装置へ、生体適合性表面を提供する方法を提供する。本発明は種々のバイオマテリアル表面を有する医療装置との関連において用いることができる。好ましいバイオマテリアルとしては、オリゴマー、ホモポリマー、および付加重合か縮合重合のいずれかから生じる共重合体を含む、合成ポリマーから形成されたものが挙げられる。適した付加重合体の例としては、限定されるものではないが、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸ヒドロキシエチル、アクリル酸ヒドロキシエチル、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸グリセリル、メタクリル酸グリセリル、メタクリルアミド、およびアクリルアミドから重合したものなどのアクリル類；エチレン、プロピレン、塩化ビニル、酢酸ビニル、ビニルピロリドン、および二フッ化ビニリデンなどのビニル類が挙げられる。縮合重合体の例としては、限定されるものではないが、ポリカプロラクタム、ポリラウリルラクタム、ポリヘキサメチレンアジパミド、およびポリヘキサメチレンドデカンジアミドなどのナイロン類、ならびにさらに、ポリウレタン類、ポリカーボネート類、ポリアミド類、ポリスルホン類、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリジメチルシロキサン類、およびポリエーテルケトンが挙げられる。
【００４７】
一部の天然材料も適したバイオマテリアルであり、骨、軟骨、皮膚および歯などのヒト組織；ならびに木、セルロース、圧縮炭素、およびゴムなどの他の有機物質が挙げられる。他の適したバイオマテリアルには金属とセラミックが挙げられる。金属としては、限定されるものではないが、チタン、ニチノール（Ｎｉｔｉｎｏｌ）、ステンレス鋼、タンタル、およびコバルトクロムが挙げられる。もう１つのクラスの金属としては、金、銀、銅、およびプラチナウリジウム（ｐｌａｔｉｎｕｍ  ｕｒｉｄｉｕｍ）などの貴金属類が挙げられる。金属の合金も同様にバイオマテリアルに適している。セラミックとしては、限定されるものではないが、窒化珪素、炭化珪素、ジルコニア、およびアルミナ、ならびにガラス、シリカ、およびサファイアが挙げられる。
【００４８】
セラミックと金属の組合せは別のクラスのバイオマテリアルである。別のクラスのバイオマテリアルは、本来、線維性または多孔性である。このようなバイオマテリアルの表面は、所望の場合はバイオマテリアルの表面特性を変えるために前処理する（例えば、Ｐａｒｙｌｅｎｅ（商標）コーティング用組成物を用いる）ことができる。
【００４９】
バイオマテリアルを用いて種々の埋め込み可能な装置を作製することができる。医療装置は、医学的症状の予防または治療のために一時的にまたは永久的に哺乳類へ導入されるどのような装置であってもよい。これらの装置としては、皮下に、経皮にまたは外科的に導入されて器官、組織、または器官の管腔、例えば心臓の動脈、静脈、心室または心房の内部に留置される任意の装置が挙げられる。
【００５０】
本発明の組成物を用いて、種々の埋め込み可能な装置、例えば：薬物送達血管ステント；他の血管内装置（例えば、グラフト、カテーテル、弁、人工心臓、心臓補助装置）；埋め込み可能な徐細動器；血液酸素付加装置；外科装置；組織関連材料；膜；細胞培養装置；クロマトグラフの支持材；バイオセンサー；水頭症用のシャント；創傷処理装置；内視鏡装置；感染制御装置；整形外科用装置；歯科用装置、泌尿器科用装置；人工肛門用バッグ取付け装置；眼科用装置；緑内障ドレーンシャント；人工器官；眼内レンズ；呼吸器用、末梢循環器系用、脊髄用、神経用、歯科用、耳鼻咽喉科用装置（例えば、耳の排膿管）；腎臓用装置；ならびに透析（例えば、チュービング、膜、グラフト）の表面をコーティングすることができる。
【００５１】
有用な装置の例としては、自己拡張型ステント（例えば、ニチロール製）、バルーン拡張型ステント（例えば、ステンレス鋼製）、分解性の冠動脈ステント、非分解性の冠動脈ステント、末梢冠動脈ステント、尿道カテーテル（例えば、表面を抗菌薬でコーティングしたもの）、陰茎インプラント、括約筋用装置、尿道用装置、膀胱用装置、腎臓用装置、血管インプラントおよびグラフト、静脈内カテーテル（例えば、抗血栓薬を用いて治療される）、小口径グラフト、人工の肺カテーテル、電気生理学カテーテル、吻合装置、椎間板、骨接合用ピン（ｂｏｎｅ  ｐｉｎｓ）、縫合用アンカー（ｓｕｔｕｒｅ  ａｎｃｈｏｒｓ）、止血性障壁（ｈｅｍｏｓｔａｔｉｃ  ｂａｒｒｉｅｒｓ）、鉗子、外科用ステープル／縫合針（ｓｕｔｕｒｅｓ）／ネジ／プレート／クリップ、心房中隔欠損症の閉鎖、心臓の鼓動管理のための電気刺激リード（例えば、ペースメーカーによる）、グルコースセンサー（長期および短期）、血圧およびステントグラフトカテーテル、血液酸素付加装置のチュービング、血液酸素付加装置の膜、血液バッグ、産児制限装置、乳房インプラント、）；良性前立腺肥大症および前立腺癌用インプラント、骨修復／増成装置、乳房インプラント、軟骨修復装置、整形外科用関節インプラント、整形外科の骨折修復、組織接着剤、組織シーラント、組織スキャフォールド、ＣＳＦシャント、歯科インプラント、歯牙破折修復装置、埋め込まれた薬物注入管、硝子体内薬物送達装置、神経再生路、腫瘍インプラント、電気刺激リード、疼痛管理インプラント、脊髄／整形外科修復装置、創傷被覆材、塞栓保護フィルター、腹部大動脈瘤グラフト、心臓弁（例えば、機械式、ポリマー製、組織、経皮的、カーボン、縫合カフ）、弁形成装置、僧帽弁修復装置、血管インターベンション装置、左心室補助装置、神経動脈瘤治療コイル、神経カテーテル、左心耳用フィルター、中心静脈留置カテーテル、血液透析装置、カテーテルカフ、吻合部閉鎖、血管留置カテーテル、心臓センサー、子宮出血パッチ、泌尿器科カテーテル／ステント／インプラント、体外診断薬、静脈瘤排除装置、ニューロパッチ（ｎｅｕｒｏｐａｔｃｈｅｓ）、大静脈フィルター、泌尿器用ダイアレーター（ｕｒｉｎａｒｙ  ｄｉａｌａｔｏｒｓ）、内視鏡手術組織摘出器、アテレクトミーカテーテル、血塊摘出カテーテル、ＰＴＡカテーテル、ＰＴＣＡカテーテル、スタイレット（血管および非血管）、冠動脈ガイドワイヤー、薬物注入カテーテル、食道ステント、補助循環系、血管造影カテーテル、移行用鞘およびダイアレーター（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｓｈｅａｔｈｓ  ａｎｄ  ｄｉａｌａｔｏｒｓ）、冠動脈および末梢ガイドワイヤー、血液透析カテーテル、神経血管バルーンカテーテル、鼓膜切開術減圧チューブ、脳脊髄液シャント、除細動器リード、経皮的閉鎖装置、排液管、胸腔吸引排液カテーテル、電気生理学カテーテル、卒中治療カテーテル、膿瘍排出カテーテル、胆汁排出産物、透析カテーテル、中心静脈留置カテーテル、および非経口栄養カテーテルが挙げられる。
【００５２】
この組成物は、水系、例えば体液と接触する状態となる装置に特に有用である。このような装置は、通常、装置表面とその水性環境との間の最初の接触を発端とする、長期間制御された方法での生物活性物質の放出に適したコーティング用組成物でコーティングされる。組合せた生物活性物質の局部送達を用いると、いくつもの医療装置を利用して多様な状態を治療できる可能性があり、または該装置の機能および／または寿命を向上させる可能性があることに注目することが重要である。基本的に、いかなる種類の医療装置も何らかの方法で該装置または生物活性物質の単一使用による治療を向上させる１種類以上の生物活性物質でコーティングしてよい。
【００５３】
本発明によれば、生体適合性物質を利用して医療装置へ生体適合性表面を提供する。生体適合性にする固体表面は、生理液に不溶性の合成または天然の物質であるのが望ましい。表面は、生体の組織および／または体液と接触して機能するよう意図される装置の１以上の表面である。
【００５４】
本発明のいくつかの実施形態によれば、ポリマー材料の被膜が医療用品の表面に提供される。ポリマーは、合成または天然に存在する、生体安定性または生分解性の有機または無機物質であり得る。ポリマー材料は種々のポリマー材料から選択できる。好ましくは、ポリマー材料は、所望の量の生物活性物質を組み込むため、および生物活性物質を保持して周囲の生理学的環境に十分に提示されるかまたは生物活性物質を放出して所望の溶出プロフィールをもたらすために選択され得る。例えば、生体安定性ポリマーは生物活性物質に対して浸透性であり得、生物活性物質はポリマー材料を通じて、またポリマー材料から拡散により放出される。
【００５５】
本発明のいくつかの態様では、生体安定性ポリマー材料は、生体安定性ビニルポリマーである。例えば、ポリマー材料は、ビニルアルコールモノマー単位を含むビニルポリマーであってよい。いくつかの態様では、ポリマー材料はビニルアルコールなどのビニルモノマーの共重合体、およびＥＶＯＨまたはＥＶＡＬとしても既知のエチレンビニルアルコール共重合体などの非極性モノマーである。特に有用なエチレンビニルアルコール共重合体はＩＰＡ−水の混合物に溶解することができる。生物活性物質を含むエチレンビニルアルコール共重合体被膜は、米国特許第６，７５９，０５４号に記載される方法に従って医療用品の表面に形成することができる。好ましいエチレンビニルアルコール共重合体はモル含有率約２７％〜約２９％のエチレンを有する。エチレンビニルアルコール共重合体は、例えば、Ｓｏａｒｕｓ  Ｌ．Ｌ．Ｃ．（Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ  Ｈｅｉｇｈｔｓ，ＩＬ）およびＥｖａｌｃａ（Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ  Ｈｅｉｇｈｔｓ，ＩＬ）を含む種々の供給元から市販されている。他のモノマー、例えば、ストリエン（ｓｔｒｙｅｎｅｓ）、プロピレンなどは、エチレンビニルアルコール共重合体の調製のために少量（例えば、約５％未満）加えることができる。
【００５６】
もう１つの実施形態では、ポリマー材料は、米国特許第６，２１４，９０１号（Ｃｈｕｄｚｉｋ  ｅｔ  ａｌ．）および米国特許公報第２００２／０１８８０３７  Ａ１号（Ｃｈｕｄｚｉｋ  ｅｔ  ａｌ．）に記載の組成物を含む（各特許は本発明の譲受人に譲渡されている）。該特許に記載されるように、組成物は第１のポリマー成分および第２のポリマー成分を含む、複数のポリマーを含む。ポリマー成分は混合に適し、単独でまたは既知の他のポリマーとの混和物の状態で用いる場合のポリマーと比較して、物理的特性（付着性、耐久性、柔軟性など）と生理活性放出特性との至適な組合せを提示する混合物がもたらされる。
【００５７】
この特定の実施形態による適した第１のポリマーの例としては、ポリ（アルキル（メタ）アクリレート）、特に、アルキル鎖長が２〜８炭素のもの、および分子量が５０キロダルトン（ｋＤ）〜９００ｋＤのものが挙げられる。好ましい第１のポリマーの例は、ポリｎ−ブチルメタクリレートである。このようなポリマーは、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ社から、分子量が約２００ダルトン〜約３２０，０００ダルトンの範囲のもの、ならびに種々の固有粘度、溶解度、および形状（例えば、結晶または粉末）のものが市販されている。
【００５８】
この実施形態による第２のポリマーは、特に第１のポリマー成分との混和物の状態で用いた場合に、類似特性の至適な組合せをもたらす。適した第２のポリマーの例は市販されており、酢酸ビニル濃度が約１％〜約５０％の範囲であり、ビーズ、ペレット、顆粒などの形状のポリ（エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル）が挙げられる。
【００５９】
好ましい実施形態では、組成物は、第１のポリマー成分として少なくとも１つのポリ（メタ）アクリル酸アルキル、および第２のポリマー成分としてポリ（エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル）を含む。ポリマー混合物は、ポリ（ブチル（メタ）アクリレート）（ｐＢＭＡ）とポリ（エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル）（ｐＥＶＡ）混合物を含むのが好ましい。このポリマーの混合物はポリマーの絶対濃度（組成物中の双方のポリマーを合わせた合計濃度）が約０．２５〜約７０重量％であり、有用であることが立証されている。さらに、このポリマー混合物は、コーティング溶液中の個別のポリマー濃度が約０．０５〜約７０重量％の範囲であり、有効であることが立証されている。好ましい一実施形態では、ポリマー混合物は、約１００ｋＤ〜９００ｋＤの範囲の分子量のポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）および約２４〜３６重量％の範囲の酢酸ビニル含有量のｐＥＶＡ共重合体を含む。別の好ましい実施形態では、ポリマー混合物は、約２００ｋＤ〜４００ｋＤの範囲の分子量のポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）および約３０〜３４重量％の範囲の酢酸ビニル含有量のｐＥＶＡ共重合体を含む。これらの実施形態によれば、コーティング用混合物中に溶解または懸濁した生物活性物質の濃度は最終のコーティング用組成物の重量を基にして約０．０１〜９０重量％の範囲である。
【００６０】
コーティング用組成物に含めることのできる他の有用なポリマーの混合物は、代理人整理番号９８９６．１６６．１の自己保有の米国特許、表題「ＣＯＡＴＩＮＧ  ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ  ＦＯＲ  ＢＩＯＡＣＴＩＶＥ  ＡＧＥＮＴＳ」に記載されている。これらのブレンドは、第１のポリマーと第２のポリマーを含む。第１のポリマーは、（ｉ）ポリ（アルキレン−ｃｏ−アルキル（メタ）アクリレート、（ｉｉ）他のアルキレンを含むエチレン共重合体、（ｉｉｉ）ポリブテン、（ｉｖ）ジオレフィン由来の非芳香族ポリマーおよび非芳香族共重合体、（ｖ）芳香族基を含有する共重合体、ならびに（ｖｉ）エピクロロヒドリンを含有するポリマーからなる群から選択され得る。第２のポリマーは、ポリ（アルキル（メタ）アクリレート）およびポリ（芳香族（メタ）アクリレート）からなる群から選択され得る。
【００６１】
被膜に含めることのできる他の有用なポリマーの混合物は、米国特許第２００４／００４７９１１号に記載されている。この公報は、ポリ（エチレン−ｃｏ−メタクリレート）と、ポリ（ビニルアルキレート）、ポリ（ビニルアルキルエーテル）、ポリ（ビニルアセタール）、ポリ（アルキルおよび／またはアリールメタクリレート）またはポリ（アルキルおよび／またはアリールアクリレート）からなる群から選択されるポリマーを含むポリマーブレンドを記載し、ｐＥＶＡは含まない。
【００６２】
また、ポリマー材料はスチレン共重合体、例えばポリ（スチレン−イソブチレン−スチレン）であってもよい。このようなポリ（スチレン−イソブチレン−スチレン）を含む被膜を有する医療装置の調製は、例えば、米国特許第６，６６９，９８０号に記載されている。
【００６３】
他の生体安定性ポリマー材料としては、限定されるものではないが、ポリウレタンのポリマー、ポリエチレン、ポリエチレンテラフタラート（ｔｅｒａｐｈｔｈａｌａｔｅｓ）、エチレン酢酸ビニル、シリコンおよびポリエチレンオキシドが挙げられる。
【００６４】
本明細書において、生分解性ポリマーは、種々の酵素、例えばヒト身体および生物体（細菌など）の正常な機能の中にある酵素、および／または水環境（単純な加水分解）中にある酵素によって分解されることが可能である。ひとたび分解されると、これらのポリマーは身体によって徐々に吸収されるかまたは排除される。
【００６５】
生分解性材料として研究されている合成ポリマーのクラスの例としては、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタン、ポリオルソエステル、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリイミノカーボネート、脂肪族カーボネート、ポリホスファゼン、ポリ無水物、およびその共重合体が挙げられる。埋め込み可能な医療装置との関連において用いることのできる生分解性材料の特定の例としては、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリジオキサノン、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ポリジオキサノン）、ポリ無水物、ポリ（グリコリド−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、およびポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）が挙げられる。これらのポリマーの他の生分解性ポリマーとのブレンドも使用できる。一般に、生物活性物質の放出は、これらのポリマーがインサイチューで溶解または分解する時に起こる。
【００６６】
生分解性ポリエーテルエステル共重合体を用いることができる。一般的に言えば、ポリエーテルエステル共重合体は、親水性ブロック（例えば、ポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール）と疎水性ブロック（例えば、ポリエチレンテレフタレート）を含む両親媒性のブロック共重合体である。ブロック共重合体の例としては、ポリ（エチレングリコール）に基づくブロックとポリ（ブチレンテレフタレート）に基づくブロック（ＰＥＧ／ＰＢＴポリマー）が挙げられる。これらの種類のマルチブロック共重合体の例は、例えば、米国特許第５，９８０，９４８号に記載されている。ＰＥＧ／ＰＢＴポリマーは、Ｏｃｔｏｐｌｕｓ  ＢＶ社からＰｏｌｙＡｃｔｉｖｅ（商標）の商標名で市販されている。
【００６７】
生分解性の、少なくとも２個の異なるエステル結合を含むセグメント化された分子建築を有する生分解性共重合体も使用できる。生分解性ポリマーはブロック共重合体（ＡＢまたはＡＢＡ型の）またはセグメント化された（マルチブロックまたはランダムブロックとしても既知）（ＡＢ）n型の共重合体であり得る。これらの共重合体は、エステル交換に対する感受性が大きく異なる共重合体において結合を形成する２つ（以上の）の環状エステルモノマーを用いて２段階（以上の段階）の開環共重合で形成される。これらのポリマーの例は、例えば、米国特許第５，２５２，７０１号（Ｊａｒｒｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｓｅｇｍｅｎｔｅｄ  Ａｂｓｏｒｂａｂｌｅ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ」）に記載されている。
【００６８】
他の適した生分解性ポリマー材料としては、リン含有結合を含む生分解性テレフタレート共重合体が挙げられる。ポリ（ホスフェート）、ポリ（ホスホネート）、およびポリ（ホスファイト）と呼ばれるリン酸エステル結合を有するポリマーが既知である。例えば、Ｐｅｎｃｚｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ  １７：「Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ−Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，」１０７７−１１３２（Ｈａｎｓ  Ｒ．Ｋｒｉｃｈｅｌｄｏｒｆ  ｅｄ．，１９９２）、ならびに米国特許第６，１５３，２１２号、同６，４８５，７３７号、同６，３２２，７９７号、同６，６００，０１０号、同６，４１９，７０９号参照。また、ホスファイトのリン酸エステル結合を含む生分解性テレフタレートポリエステルも使用できる。適したテレフタレートポリエステル−ポリホスファイト共重合体は、例えば、米国特許第６，４１９，７０９号（Ｍａｏ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｔｅｒｅｐｈｔｈａｌａｔｅ  Ｐｏｌｙｅｓｔｅｒ−Ｐｏｌｙ（Ｐｈｏｓｐｈｉｔｅ）Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ，Ａｒｔｉｃｌｅｓ，ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｓａｍｅ）に記載されている。また、ホスホネートのリン酸エステル結合を含む生分解性テレフタレートポリエステルも使用できる。適したテレフタレートポリエステル−ポリ（ホスホネート）は、例えば、米国特許第６，４８５，７３７号および同６，１５３，２１２号（Ｍａｏ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｔｅｒｅｐｈｔｈａｌａｔｅ  Ｐｏｌｙｅｓｔｅｒ−Ｐｏｌｙ（Ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ，Ａｒｔｉｃｌｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｓａｍｅ）に記載されている。ホスファートのリン酸エステル結合を含む生分解性テレフタレートポリエステルが使用できる。適したテレフタレートポリエステル−ポリ（ホスファート）共重合体は、例えば、米国特許第６，３２２，７９７号および同６，６００，０１０号（Ｍａｏ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｔｅｒｅｐｈｔｈａｌａｔｅ  Ｐｏｌｙｅｓｔｅｒ−Ｐｏｌｙ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ，Ａｒｔｉｃｌｅｓ、ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｍａｋｉｎｇ  ａｎｄ  Ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｓａｍｅ）に記載されている。
【００６９】
また、生分解性多価アルコールエステルも使用できる（米国特許第６，５９２，８９５号参照）。この特許は、多価アルコールをエステル化して、脂肪族ホモポリマーまたは共重合体ポリエステルを起源とするアシル部分をもたらすことによって作製される生分解性の星型ポリマーについて記載している。生分解性ポリマーは、米国特許第６，５８３，２１９号に記載されるものなど、架橋ポリマー構造をもつヒドロゲルを形成する疎水性成分と親水性成分を含有する３次元架橋ポリマーネットワークであり得る。疎水性成分は不飽和基の末端をもつ疎水性マクロマーであり、親水性ポリマーは不飽和基を導入する化合物と反応するヒドロキシ基を含有する多糖類である。成分は、フリーラジカル重合により１相の架橋ポリマーネットワーク構造へ転換可能である。またさらなる実施形態では、生分解性ポリマーは、αアミノ酸に基づくポリマーを含み得る（例えば米国特許第６，５０３，５３８号に記載のコポリエステルアミドエラストマーまたはコポリエステルウレタンなど）。
【００７０】
本明細書において、ヒドロゲルとは、水中で膨潤し、溶けずにその構造内にかなりの部分の水を保持する特性を示すポリマー材料である。ポリマーがヒドロゲルを含む場合、ヒドロゲルは生物活性物質を捕捉するかまたは生物活性物質を物理的に封入することができる。物理的なカプセル封入は、ヒドロゲルを膨潤させ、生物活性物質をヒドロゲルマトリックスへ導入することにより達成できる。通常、ヒドロゲルの膨潤率が高いと、薬物放出が速くなる。なおさらなる実施形態では、生物活性物質は、ヒドロゲルを形成しているポリマーと生物活性物質との共有結合を形成することにより、ヒドロゲルへ組み込むことができる。なおさらなる実施形態では、ヒドロゲルを形成するために用いるポリマー成分を生物活性物質と混合し、混合物を重合させることにより、従ってフリーラジカル重合の間に生物活性物質を組み込むことにより、生物活性物質をヒドロゲルへ組み込むことができる。
【００７１】
いくつかの実施形態では、ポリマー材料はＰａｒｙｌｅｎｅ（商標）またはＰａｒｙｌｅｎｅ（商標）誘導体を含む。「Ｐａｒｙｌｅｎｅ（商標）」は、気相重合によって作られる、既知のｐ−キシリレンに基づくポリマー群の一般名でもあり、該ポリマーの非置換形態の名前でもある。本明細書では後者の用法が採用されている。より詳細には、Ｐａｒｙｌｅｎｅ（商標）またはＰａｒｙｌｅｎｅ（商標）誘導体は、最初にｐ−キシリレンまたは適した誘導体を適当な温度で加熱して（例えば、約１００〜１５０℃）環状二量体ジ−ｐ−キシリレン（またはその誘導体）を形成することによって作製する。結果として得られる固体は純粋な形で分離することができ、次に適当な温度（例えば、約６９０℃）でクラックさせ、熱分解してｐ−キシリレン（または誘導体）のモノマー蒸気を発生させる。このモノマー蒸気を適した温度（例えば、３０℃未満）まで冷却し、所望の目的物上で、例えば、医療装置の表面で凝結させる。
【００７２】
示されるように、蒸着により適用可能なＰａｒｙｌｅｎｅ（商標）およびＰａｒｙｌｅｎｅ（商標）誘導体被膜は、種々の生物医学的使用で知られており、Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１００  Ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  Ｄｒｉｖｅ，Ｃｌｅａｒ  Ｌａｋｅ，Ｗｉｓ．５４００５）、Ｐａｒａ  Ｔｅｃｈ  Ｃｏａｔｉｎｇ，Ｉｎｃ．（３５  Ａｒｇｏｎａｕｔ，Ａｌｉｓｏ  Ｖｉｅｊｏ，Ｃａｌｉｆ．９２６５６）およびＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．（９  Ｌｉｎｎｅｌ  Ｃｉｒｃｌｅ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，Ｍａｓｓ．０１８２１−３９０２）を含む、種々の供給元から、または種々の供給元を通じて市販されている。
【００７３】
いくつかの実施形態では、ポリマー材料は１種類以上の生物活性物質を含み得る。生物活性物質は、生体安定性マトリックスが用いられる場合、または生分解性物質へ吸収される場合のポリマーの分解中に、粒子の溶解または拡散により放出され得る。あるいは、１種類以上の生物活性物質を、ポリマー材料から放出されることなく生理学的環境へ提示されることができる。例えば、生物活性物質（１種類以上）は、生物活性物質（１種類以上）がポリマー材料から生理学的環境へ放出されないように、ポリマー材料と共有結合することができる。
【００７４】
医療装置上のコーティング用組成物は、生物活性物質が隣接する組織または周囲組織へ提示されるかまたは局部的に放出されるようにポリマー材料へ組み込まれた１種類以上の生物活性物質を含み得る。放出されれば、生物活性物質は好ましくは徐々にまたは制御された放出方法で放出されて、所望の溶出プロフィールをもたらし治療効果を達成する。制御された放出方法での生物活性物質の放出は、より少量の生物活性物質がゼロ次溶出プロフィール法で長期間放出されることを可能にする。生物活性物質の放出速度は、さらに生物活性物質の疎水性などの要因に依存し得る（例えば、疎水性の高い生物活性物質ほど一般にポリマー材料からの放出速度が遅い）。あるいは、親水性の生物活性物質をより速い速度でポリマー材料から放出することもできる。したがって、治療部位に必要とされる生物活性物質の所望の濃度をより長期間維持するため、送達する生物活性物質によってポリマー組成物を変化させることができる。したがって、本開示の概説から明らかなように、医療装置は再狭窄の防止により有効であり、用いる生物活性物質の副作用を減らす生物活性物質の長期的効果を治療部位で提供することができる。
【００７５】
本明細書に記載の目的のため、「生物活性物質」に言及するが、単一の用語の使用により意図される生物活性物質の適用が制限されるものではなく、本明細書の教示を用いて多数の生物活性物質が提供され得ることが理解される。本明細書において、「生物活性物質」とは、生物組織の生理に作用する薬剤を指す。本発明に従う有用な生物活性物質としては、実質的には埋め込み部位への適用に対して所望の治療特性を有するのであればどのような物質も挙げられる。
【００７６】
本明細書において「生物活性物質」という語は、本発明のコーティング用組成物へ組み込まれ得る、生物学的に活性のある広範な材料または薬物を指す。組み込む生物活性物質は、製造中または生物活性物質の放出プロセス中にコーティング用組成物と化学的に相互作用しないのが好ましい。
【００７７】
次に、用語「生物活性物質」とは、限定されるものではないが、鳥類およびヒトをはじめとする哺乳類を含む動物へインビボで投与される場合に生物学的作用をもたらすペプチド、タンパク質、炭水化物、核酸、脂質、多糖類またはその組合せ、あるいは合成無機分子または合成有機分子を指す。限定されない例は、抗原、酵素、ホルモン、受容体、ペプチド、および遺伝子療法剤である。適した遺伝子療法剤の例としては、ａ）アンチセンスＤＮＡおよびアンチセンスＲＮＡを含む治療用核酸、ならびにｂ）プラスミドＤＮＡおよびウイルス断片を関連するプロモーターおよび賦形剤とともに含む、治療用遺伝子産物をコードする核酸、が挙げられる。組み込まれ得る他の分子の例としては、ヌクレオシド、ヌクレオチド、アンチセンス、ビタミン、無機化合物、およびステロイドが挙げられる。
【００７８】
この方法に従って調製されたコーティング用組成物を用いて、非ステロイド性抗炎症化合物、麻酔薬、化学療法薬、免疫毒素、免疫抑制剤、ステロイド、抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌薬、ステロイド系抗炎症薬、および抗凝血薬などの薬物を送達することができる。例えば、リドカインまたはテトラカインなどの疎水性の薬物を被膜中に含めることができ、その薬物は数時間かけて放出される。
【００７９】
本発明の被膜へ組み込むことのできる薬物のクラスとしては、限定されるものではないが、抗ＡＩＤＳ薬、抗癌薬、抗生物質、抗ウイルス薬、酵素阻害剤、神経毒、オピオイド、催眠薬、抗ヒスタミン薬、免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン）、トランキライザー、抗痙攣薬、筋弛緩薬および抗パーキンソン病薬、鎮痙薬および筋肉収縮薬、縮瞳薬および抗コリン作動性薬、免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン）、抗緑内障薬の溶質、抗寄生虫および／または抗原生動物薬の溶質、抗高血圧薬、鎮痛薬、解熱薬および抗炎症性薬（例えばＮＳＡＩＤ）、局所麻酔薬、眼科用薬、プロスタグランジン、抗うつ薬、抗精神病薬、抗催吐薬、造影剤、特異的標的化剤、神経伝達物質、タンパク質、および細胞応答調節剤が挙げられる。より完全な薬物のクラスのリストは、参照により本明細書に組み込まれるＰｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｗｉｒｋｓｔｏｆｆｅ，ｅｄ．Ａ．Ｖｏｎ  Ｋｌｅｅｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｊ．Ｅｎｇｅｌ，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｒｎｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ／Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８７に見出される。
【００８０】
抗生物質は当分野で認識されており、微生物の成長を阻害するかまたは微生物を死滅させる物質である。抗生物質は、合成によるかまたは微生物によって作出することができる。抗生物質の例としては、ペニシリン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、バンコマイシン、バシトラシン、カナマイシン、ネオマイシン、ゲンタマイシン、エリスロマイシン、およびセファロスポリン系のゲルダナマイシン、ならびにその類似体が挙げられる。セファロスポリンの例としては、セファロチン、セファピリン、セファゾリン、セファレキシン、セファラジン、セファドロキシル、セフマンドール、セフォキシチン、セファクロル、セフロキシム、セフォニシド、セフォラニド、セフォタキシム、モキサラクタム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、およびセフォペラゾンが挙げられる。
【００８１】
防腐剤は、当分野で、例えば微生物の活性を阻害するかまたは微生物を破壊することによって、通常、非特異的に微生物の成長または活動を防止するかまたは抑止させる物質として認識されている。防腐剤の例としては、スルファジアジン銀、クロルヘキシジン、グルタルアルデヒド、過酢酸、次亜塩素酸ナトリウム、フェノール、フェノール化合物、ヨードホール化合物、第四級アンモニウム化合物、および塩素化合物が挙げられる。
【００８２】
抗ウイルス薬は、ウイルスの複製を破壊することまたは抑制することの可能な物質である。抗ウイルス薬の例としては、α−メチル−Ｐ−アダマンタンメチルアミン、ヒドロキシ−エトキシメチルグアニン、アダマンタンアミン、５−ヨード−２’−デオキシウリジン、トリフルオロチミジン、インターフェロン、およびアデニンアラビノシドが挙げられる。
【００８３】
酵素阻害剤は、酵素反応を阻害する物質である。酵素阻害剤の例としては、塩化エドロホニウム、Ｎ−メチルフィゾスチグミン、臭化ネオスチグミン、硫酸フィゾスチグミン、塩酸タクリン、タクリン、１−ヒドロキシマレイン酸、ヨードツベルシジン、ｐ−ブロモテトラミソール、１０−（α−ジエチルアミノプロピオニル）−フェノチアジン塩酸塩、塩化カルミダゾリウム（ｃａｌｍｉｄａｚｏｌｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ヘミコリニウム−３，３，５−ジニトロカテコール、ジアシルグリセロールキナーゼ阻害剤Ｉ、ジアシルグリセロールキナーゼ阻害剤ＩＩ、３−フェニルプロパルギルアミン、Ｎ−モノメチル−Ｌ−アルギニンアセテート、カルビドパ、塩酸３−ヒドロキシベンジルヒドラジン、塩酸ヒドラジン、塩酸クロルギリン（ｃｌｏｒｇｙｌｉｎｅ  ＨＣｌ）、塩酸デプレニール、Ｌ（−），塩酸デプレニール、Ｄ（＋），塩酸ヒドロキシルアミン、リン酸イプロニアジド、６−ＭｅＯ−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド−インドール、ニアラミド、塩酸パルジリン、塩酸キナクリン、塩酸セミカルバジド、塩酸トラニルシプロミン、塩酸Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル−２，２−ジフェニル吉草酸、３−イソブチル−１−メチルキサンチン、塩酸パパベリン、インドメタシン、２−シクロオクチル−２−ヒドロキシエチルアミン塩酸塩、２，３−ジクロロ−α−メチルベンジルアミン（ＤＣＭＢ）、８，９−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン塩酸塩、ｐ−アミノグルテチミド、ｐ−アミノグルテチミド酒石酸塩、Ｒ（＋），ｐ−アミノグルテチミド酒石酸塩、Ｓ（−），３−ヨードチロシン、α−メチルチロシン、Ｌ（−），α−メチルチロシン、ＤＬ（−），セタゾールアミド（ｃｅｔａｚｏｌａｍｉｄｅ）、ジクロルフェンアミド、６−ヒドロキシ−２−ベンゾチアゾールスルホンアミド、およびアロプリノールが挙げられる。
【００８４】
解熱薬は、熱を軽減または低下させることの可能な物質である。抗炎症薬は、炎症に対抗すること、または炎症を抑制することの可能な物質である。このような薬剤の例としては、アスピリン（サリチル酸）、インドメタシン、インドメタシンナトリウム三水和物、サリチルアミド、ナプロキセン、コルヒチン、フェノプロフェン、スリンダック、ジフルニサル、ジクロフェナク、インドプロフェンおよびサリチルアミドナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｓａｌｉｃｙｌａｍｉｄｅ）が挙げられる。局所麻酔薬は、局部領域に麻酔効果を有する物質である。このような麻酔薬の例としては、プロカイン、リドカイン、テトラカインおよびジブカインが挙げられる。
【００８５】
造影剤は、所望の部位、例えば、腫瘍をインビボで画像化することの可能な薬剤である。造影剤の例としては、インビボで検知可能な標識を有する物質、例えば、蛍光標識に付着した抗体が挙げられる。抗体という用語は、抗体またはそのフラグメント全体を含む。
【００８６】
細胞応答調節剤は、血小板由来増殖因子（ｐＤＧＦ）などの走化性因子である。他の走化性因子としては、好中球活性化タンパク質、単球走化性タンパク質、マクロファージ炎症性タンパク質、ＳＩＳ（小型誘発分泌物（ｓｍａｌｌ  ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ｓｅｃｒｅｔｅｄ））、血小板因子、血小板基礎タンパク質（ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｂａｓｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ）、黒色腫増殖刺激活性、上皮成長因子、トランスフォーミング増殖因子（α）、線維芽細胞増殖因子、血小板由来内皮細胞増殖因子、インスリン様成長因子、神経成長因子、および骨成長因子／軟骨誘導因子（αおよびβ）が挙げられる。他の細胞応答調節剤は、インターロイキン１〜インターロイキン１０を含むインターロイキン、インターロイキン阻害剤またはインターロイキン受容体；α、βおよびγインターフェロン；エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、マクロファージコロニー刺激因子および顆粒球マクロファージコロニー刺激因子を含む造血因子；αおよびβ腫瘍壊死因子；β−１、β−２、β−３、インヒビン、アクティビン、およびこれらの任意のタンパク質の製造のためにコードされるＤＮＡを含むトランスフォーミング増殖因子（β）である。
【００８７】
無機塩、ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、および不活性の有機化合物などの添加剤を用いて、当業者に既知のように生物活性物質放出プロフィールを変更することができる。
【００８８】
本発明において有用な生理活性物質（例えば、医薬品）としては、実質的にはインプラント部位への適用に対して所望の治療特性を有するどのような治療薬も含む。これらの薬剤としては、トロンビン阻害剤、抗血栓形成剤、血小板溶解薬、線維素溶解薬、血管攣縮阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、血管拡張薬、抗高血圧薬、抗菌薬、抗生物質、表面糖タンパク質受容体の阻害剤、血小板凝集阻害薬、有糸分裂阻害剤（ａｎｔｉｍｉｔｏｔｉｃｓ）、微小管阻害剤、抗分泌薬、アクチン阻害剤、リモデリング阻害剤、アンチセンスヌクレオチド、代謝拮抗剤、抗増殖剤（抗血管新生剤を含む）、抗癌化学療法薬、抗炎症ステロイド剤または非ステロイド系抗炎症剤、免疫抑制剤、成長ホルモン遮断薬、増殖因子、ドーパミンアゴニスト、放射性治療薬、ペプチド、タンパク質、酵素、細胞外マトリックス成分、ＡＣＥ阻害剤、フリーラジカル捕捉剤、キレート剤、酸化防止剤、抗ポリメラーゼ、抗ウイルス薬、光線力学的療法剤、遺伝子療法剤、およびスタチン類（例えばロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、およびスーパースタチン）が挙げられる。
【００８９】
適した生物活性物質の他の例としては、シロリムス（ラパマイシン）、ラパマイシンの類似体（「ラパログ」）、タクロリムス、アボット（Ａｂｂｏｔｔ）社のＡＢＴ−５７８、エベロリムス、パクリタキセル、タキサン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ポシド（ｐｏｓｉｄｅ）、テニポシド、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、マイトマイシン、メクロレタミン、シクロホスファミドおよびその類似体、メルファラン、クロラムブシル、エチレンイミンおよびメチルメラミン、スルホン酸アルキル類ブスルファン、ニトロソウレア、カルムスチン（ＢＣＮＵ）および類似体、ストレプトゾシン、トラゼン−ダカルバジニン（ｔｒａｚｅｎｅｓ−ｄａｃａｒｂａｚｉｎｉｎｅ）、メトトレキサート、フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、２−クロロデオキシアデノシン、シスプラチン、カルボプラチン、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド、エストロゲン、ヘパリン、合成ヘパリン塩、組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキマブ、ブレベルディン（ｂｒｅｖｅｌｄｉｎ）、コルチゾール、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、６Ｕ−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダック、エトドラック、トルメチン、ジクロフェナク、ケトロラック、イブプロフェンおよび誘導体、メフェナム酸、メクロフェナム酸、ピロキシカム、テノキシカム、フェニールブタゾン、オキシフェンタトラゾン（ｏｘｙｐｈｅｎｔｈａｔｒａｚｏｎｅ）、ナブメトン、オーラノフィン、アウロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、シクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）；アンジオテンシン受容体拮抗薬；酸化窒素供与体；アンチセンスオリゴヌクレオチドおよびその組合せ；細胞周期阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに増殖因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤が挙げられる。
【００９０】
生物活性物質の包括的なリストは、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，Ｔｈｉｒｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．（２００１）に見出すことができる。生物活性物質はＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩから市販されている。
【００９１】
コーティング用混合物中に溶解されたまたは懸濁された生物活性物質の濃度は、最終コーティングされた組成物の重量を基にして約０．０１〜約９０重量％の範囲であり得る。
【００９２】
特定の生物活性物質、または生物活性物質の組合せは、１以上の以下の要因：制御された送達装置の適用、治療する医学的症状、予想治療持続期間、移植部位の特徴、利用する生物活性物質の数および種類、などに応じて選択することができる。
【００９３】
示されるように、いくつかの実施形態では、コーティングされた組成物またはコーティングされた層に生分解性ポリマーと１種類以上の生物活性物質を含めることができる。所望により、コーティングされた組成物またはコーティングされた層には生分解性ポリマーと本明細書に記載される他の成分を含めることができる。例えば、生分解性ポリマーを生体適合性物質と共に含む組成物を調製できる。この組成物を用いて、医療用品の表面から生分解性ポリマーが浸食される時に、被膜の表面から生体適合性物質が継続的に得られる生分解性被膜を形成することができる。いくつかの態様では、被膜が分解する時に生物活性物質の放出および継続的な生体適合性をもたらすことのできる１種類の生物活性物質が含まれる。好ましい実施形態では、生分解性被膜は、生分解性被膜の形成を向上させることのできる補助成分も含む。好ましい補助成分としては、ポリビニルピロリドンおよび非水溶性架橋剤が挙げられ、これらの成分も垂下した光反応性基を含む。補助成分は、生分解性ポリマーを含む混合物中に存在し得る、または異なる１つのコーティングされた層中に存在し得る。
【００９４】
好ましい被膜を得るために、溶媒、溶媒中に溶解した相補的なポリマーの組合せ、およびポリマー／溶媒の混合物中に溶解したかまたは分散した生物活性物質を含むコーティング用組成物を調製する。溶媒は、ポリマーが均一な溶液を形成するものであるのが好ましい。医薬品自体は溶媒に溶けるか、または溶媒中にくまなく分散するかのいずれかであってよい。適した溶媒としては、限定されるものではないが、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールおよびイソプロパノール）、アルカン類（例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化または非ハロゲン化アルカン）、アミド類（例えば、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジプロピルエーテルおよびジオキソラン）、ケトン類（例えば、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、芳香族化合物（例えば、トルエンおよびキシレン）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル）、ならびにエステル（例えば、酢酸エチルおよび酢酸ブチル）が挙げられる。ＴＨＦおよびクロロホルムは、種々のポリマーおよび生物活性物質へのその優れた溶解のため好ましい溶媒であることが示される。
【００９５】
本明細書に記載されるポリマー組成物のいずれもが医療用品の表面へ提供され、医療装置の最終の適用に応じて任意の数の所望の生物活性物質を含み得る。ポリマー材料の被膜（生物活性物質を含むまたは含まない）は、標準技術を用いて装置の全表面か、または装置表面の一部を覆うよう適用することができる。さらに、ポリマー材料は、ポリマーの単一の層として、またはポリマー材料からなる複数の層として提供され得る。一部の例ではポリマー材料を、生物活性物質を含まない１つの層として適用することができる。複数のポリマー層が表面に施される場合、所望の効果をもたらすように各個別のポリマーの層を選択することができる。従って、いくつかの実施形態では、ポリマー層の１つ以上が、他の層の１つ以上と異なるポリマー材料で構成されている。あるいは、各ポリマー層が同じポリマー材料から構成されている。さらに、種々の生物活性物質の複数の層を医療装置表面上に蒸着して、特定の生物活性物質が提示されるかまたは医療装置から一度に放出させることができ、各層にはポリマー材料によって隔てられる１種類以上の生物活性物質が存在し得る。
【００９６】
ポリマー材料のコーティングのための適用技術としては、例えば、浸漬、噴霧、などが挙げられる。特定の医療用品を用いる使用のためのポリマー組成物の適合性、および次には適用技術の適合性は、本明細書本文を読んだ当業者により評価され得る。
【００９７】
本発明は、医療用品上に生体適合性表面を調製するための方法を提供する。本発明によれば、生体適合性物質は医療装置表面の適合性（例えば、血液および周囲組織との）を向上させるように選択され得る。好ましい実施形態では、生体適合性物質は、医療装置表面と結合した場合に、血液を下に横たわる医療装置材料から保護するのに役立つ。適した生体適合性物質は、好ましくは血液成分が医療装置と付着し活性化する可能性を減少させ、従って血栓または塞栓（放出されて下流へ移動する血の塊）の形成を減少させる。
【００９８】
生体適合性物質は、本質的に医療用品の固体表面に付着してその医療用品の生体適合性を向上させる任意の生体分子であり得る。従って、ポリマー材料での使用に適した生物活性物質の説明は、生体適合性物質の選択にも有益である。
【００９９】
生体適合性物質は生体適合性ポリマーであり得、この生体適合性ポリマーは本質的に医療用品の生体適合性を向上させることのできる任意のポリマーであってよい。
【０１００】
抗血栓効果を有する生体適合性ポリマー（ペプチドおよびタンパク質を含む）の代表的な例としては、ヘパリン、ヘパリン誘導体、ナトリウムヘパリン、低分子量ヘパリン、ヒルジン、ポリリジン、アルガトロバン、血小板膜糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体抗体、血小板膜糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体抗体、組換え型ヒルジン、トロンビン阻害剤（Ｂｉｏｇｅｎ社から市販されているものなど）、コンドロイチン硫酸、修飾デキストラン、アルブミン、ストレプトキナーゼ、および組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ）が挙げられる。
【０１０１】
意図される他の生体適合性ポリマーとしては、フィブロネクチン、ラミニン、コラーゲン、エラスチン、ビトロネクチン、テネイシン、フィブリノゲン、トロンボスポンジン、オステオポンチン、フォンビルブランド因子、骨シアロタンパク質、およびその活性ドメイン、あるいはヒアルロン酸、キトサンまたはメチルセルロースなどの親水性ポリマーが挙げられる。
【０１０２】
本発明によれば、生体適合性組成物はまた、光反応性部分を含む。光反応性部分は、ヘパリンなどの生体適合性ポリマーから垂下し得る。あるいは、または加えて、光反応性部分は、コーティング用組成物中のポリマー材料から独立している。
【０１０３】
従って、一態様では、本発明は生体適合性物質と医療用品の表面とを結合させる方法を提供し、この方法は、ポリマー材料を医療用品の表面へ施す段階（ポリマー材料は１種類以上の生物活性物質を含む）；および生体適合性物質とポリマー材料とを結合させるのに十分な条件下で生体適合性物質をポリマー材料へ施す段階を含む。生体適合性物質のポリマー材料との結合は、ポリマー材料、生体適合性物質、またはポリマー材料と生体適合性材料の双方によりもたらされる光反応性基を活性化させることにより達成される。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、架橋剤を用いて生体適合性物質を表面と結合させることができる。例となる架橋剤は、米国特許第５，４１４，０７５号（Ｓｗａｎ  ｅｔ  ａｌ．）、および米国特許第２００３／０１６５６１３Ａ１号（Ｃｈａｐｐａ  ｅｔ  ａｌ．）に記載されている。また、米国特許第５，７１４，３６０号（Ｓｗａｎ  ｅｔ  ａｌ．）および５，６３７，４６０号（Ｓｗａｎ  ｅｔ  ａｌ．）も参照。
【０１０５】
これらの参考文献に記載される一実施形態では、架橋剤は、架橋剤と結合している１個の化学的な非ポリマー性のコア分子、１種類以上の第１の潜在的反応性基および１種類以上の第２の潜在的反応性基を含み得、第１および第２の潜在的反応性基の各々は、支持材表面の存在下で潜在的反応性基の活性化によって次のような形式で主鎖と結合される。
（ａ）第１の潜在的反応性基が支持材表面と共有結合可能であり、および
（ｂ）第１の潜在的反応性基と表面との結合の際に、第２の潜在的反応性基が、
（１）スペーサーか支持材表面のいずれかとの反応から制限され、
（２）不活性状態へ戻ることができ、そして
（３）不活性状態へ戻った場合に、その後再活性化することができる。
【０１０６】
これらの参考文献に記載のとおり、第１および第２の潜在的反応性基は同一または異なる種類のものであってよく、両者の区別は条件、および使用時に決定され得る。通常、第１の潜在的反応性基は（最初に存在するもののなかから）表面自体と付着するようになるものであると定義され、それは次に、結合せずに残り、ゆえに活性化可能な形態へ戻る第２の潜在的反応性基を定義するのに役立つ。これらの試薬は、参照特許および特許公報において移植用試薬としての使用について主に記載されているが、本発明によると、これらの試薬は架橋剤として役立つことが見出された。従って、第１の潜在的反応性基は医療装置の表面と結合するようになり、一方で第２の潜在的反応性基は本明細書に教示されるように生体適合性物質と結合するために利用され得る。
【０１０７】
いくつかの好ましい実施形態では、架橋試薬は、テトラキス（４−ベンゾイルベンジルエーテル）、ペンタエリトリトールのテトラキス（４−ベンゾイルベンゾエートエステル）、およびテトラフェニルメタンのアシル化誘導体から選択される。
【０１０８】
あるいは、架橋剤は、直接的にまたは間接的に架橋剤と結合した１個の非ポリマー性のコア分子、負に帯電した基を含む１以上の置換基、および２種類以上の潜在的反応性種を含み得、潜在的反応性種は別々の潜在的反応性基として提供される。このような実施形態では、潜在的反応性種は医療装置の表面との結合に適した１種類以上の第１の潜在的反応性種、および生体適合性物質との結合に適した１種類以上の第２の潜在的反応性（光反応性）種を含み得る。適したこの種の試薬は、例えば、出願者の国際特許出願第ＵＳ９９／２１２４７号に記載されている。
【０１０９】
このような一実施形態では、架橋剤は直接的にまたは間接的に架橋剤と結合した共役環状ジケトン、負に帯電した基を含む１以上の置換基を含み、ジケトンの各ケトン基はフリーラジカルを提供するために活性化され得る光反応性部分として働くよう適合されている。好ましくは、共役環状ジケトンは、置換および非置換ベンゾキノン、カンフロキノン（ｃａｍｐｈｒｏｑｕｉｎｏｎｅ）、ナフトキノン、およびアントラキノンから選択されるキノンである。
【０１１０】
このような試薬は一般に、直接的にまたは間接的に試薬と結合した非ポリマー性のコア分子、負に帯電した基を含む１以上の置換基、および２種類以上の潜在的反応性種を含み、潜在的反応性種は、個々の光反応性基として提供される。好ましい実施形態では、この実施形態の架橋剤は、４，５−ビス（４−ベンゾイルフェニルメチレンオキシ）ベンゼン−１，３−ジスルホン酸ジカリウム塩（ＤＢＤＳ）；２，５−ビス（４−ベンゾイルフェニルメチレンオキシ）ベンゼン−１，４−ジスルホン酸ジカリウム塩（ＤＢＨＱ）；ハイドロキノンモノスルホン酸誘導体、アントラキノンスルホン酸塩；およびカンファキノン誘導体の群から選択される。
【０１１１】
他の代替的な実施形態では、本発明の架橋試薬は、一般式：
Ｘ−Ｙ−Ｘ
式中、各Ｘは独立に潜在的反応性（例えば、光反応性）基を含有するラジカルであり、Ｙは１以上の帯電した基を含有するラジカルである、
の試薬の形で提供され得る。このような試薬は、例えば、米国特許第５，７１４，３６０号（Ｓｗａｎ  ｅｔ  ａｌ．）および米国特許第ＵＳ  ２００３／０１６５６１３号（Ｃｈａｐｐａ  ｅｔ  ａｌ．）に記載されている（各々は本発明の譲受人に譲渡されている）。
【０１１２】
この種類の試薬としては、１個以上の帯電した基、および所望により、式中で「Ｙ」と定義されるラジカルに含まれる、１個以上のさらなる潜在的反応性基が挙げられる。「帯電した」基は、この意味で用いられる場合、イオンの形で存在する基、つまり、使用の条件（例えば、ｐＨ）下で電荷を有する基を指す。帯電した基は、１つには、所望の水溶性を持つ化合物を提供するために存在する。
【０１１３】
好ましいＹ基は非ポリマー性であり、これはいかなる組合せのモノマー類の重合によっても形成されない。いくつかの態様では、非ポリマー剤が分子量を小さくする傾向があり、それは次にはそれらが通常単位質量あたりで高い濃度の潜在的反応性基を有するよう調製され得るので好ましい。次には、それらは通常同程度の潜在的反応性ポリマー剤よりも高いコーティング密度の潜在的反応性基をもたらすことができる。
【０１１４】
好ましい試薬中の帯電した基の種類および数は、少なくとも約０．１ｍｇ／ｍＬ、または少なくとも約０．５ｍｇ／ｍＬ、または少なくとも約１ｍｇ／ｍＬの水溶性（室温で、かつ至適なｐＨで）をもつ薬剤を提供するのに十分である。表面コーティング工程の性質を考えると、有用な架橋剤の被膜を表面に提供するために、少なくとも約０．１ｍｇ／ｍＬの架橋溶解性（ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｉｎｇ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）レベルが一般に適している。
【０１１５】
適した帯電した基の例としては、限定されるものではないが、有機酸の塩（例えばスルホン酸塩、ホスホン酸塩、およびカルボキシル基）、オニウム化合物（例えば第四級アンモニウム、スルホニウム、およびホスホニウム基）、およびプロトン化アミン、ならびにその組合せが挙げられる。第四級アンモニウム化合物以外の帯電した基を用いる薬剤の例は、米国特許第５，７１４，３６０号（Ｓｗａｎ  ｅｔ  ａｌ．）の表１の式Ｘに提供されている。
【０１１６】
本発明に従って架橋剤を調製する際の使用に好ましい帯電した基は、第四級アンモニウム基である。本明細書において、用語「第四級アンモニウム」とは、水素原子がそれぞれラジカルで置換され、その結果正味の正電荷がラジカルに与えられるＮＨ4+の有機誘導体を指す。残りの対イオンは、適した任意の陰イオンの種類、例えば塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、または硫酸イオンによって供給され得る。
【０１１７】
好ましい実施形態では、２個以上の光反応性基がＹラジカルと結合したＸ基により提供され得る。この種類の好ましい試薬は、米国特許第２００３／０１６５６１３  Ａ１号に記載されている。
【０１１８】
なおさらなる実施形態では、架橋剤は、直接的にまたは間接的に架橋剤と結合した非ポリマー性のコア分子、正に帯電した基を含む１以上の置換基、および２種類以上の潜在的反応性種を含み得、潜在的反応性種は別々の潜在的反応性基として提供される。このような実施形態では、潜在的反応性種は医療装置の表面との結合に適した１種類以上の第１の潜在的反応性種、および生体適合性物質との結合に適した１種類以上の第２の潜在的反応性（光反応性）種を含み得る。好ましい一実施形態では、架橋剤はテトラメチルエチレンジアミン−ジＭＢＰ−第四級物を含む。
【０１１９】
模範的な架橋剤も、米国特許第６，６６９，９９４号（Ｓｗａｎ  ｅｔ  ａｌ．、本発明の譲受人に譲渡）に開示される。
【０１２０】
本明細書において「潜在的反応性基」とは、活性種生成を起こすために適用された外部のエネルギー源に応答し、その結果隣接する化学構造と共有結合する（引抜き可能な水素を介して）する化学基を指す。好ましい基は、そのような特性を保持する条件下の保存に十分安定している。例えば、米国特許第５，００２，５８２号（Ｇｕｉｒｅ  ｅｔ  ａｌ．）参照。潜在的反応性基は、電磁スペクトルの種々の部分に応答性であるということで選択でき、スペクトルの紫外スペクトルおよび可視スペクトル部分に応答性である（本明細書において「光反応性」と呼ばれる）ものが特に好ましい。
【０１２１】
光反応性種は、活性種生成を起こすために適用された特定の外部の紫外線または可視光源に応答し、その結果、例えば、同一または異なる分子によってもたらされる隣接する化学構造と共有結合する。光反応性種は、保存条件下でその共有結合を保持するが、適用された特定の外部の紫外線または可視光源により活性化すると他の分子と共有結合を形成する分子中の原子からなる群である。
【０１２２】
潜在的反応性（例えば、光反応性）種は、電磁エネルギーを吸収して、活性種、例えばフリーラジカルならびにニトレン、カルベン、および抽出された状態のケトン、を生成する。潜在的反応性種は、電磁スペクトルの種々の部分に応答性であるということで選択でき、スペクトルの紫外スペクトルおよび可視スペクトル部分に応答性である光反応性種が好ましく、本明細書において「光化学基（ｐｈｏｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｇｒｏｕｐ）」または「光基（ｐｈｏｔｏｇｒｏｕｐ）」と呼ばれる。
【０１２３】
潜在的反応性のアリールケトン中の潜在的反応性種、例えばアセトフェノン、ベンゾフェノン、アントラキノン、アントロン、およびアントロン様複素環（例えば、１０位に窒素、酸素、または硫黄を有するものなどのアントロンの複素環式類似体）、あるいはその置換誘導体（例えば、環置換誘導体）が好ましい。好ましいアリールケトンの例としては、アクリドン、キサントン、およびチオキサントンをはじめとするアントロンの複素環誘導体、ならびにそれらの置換誘導体が挙げられる。特に好ましいのはチオキサントン、および約３６０ｎｍを越える励起エネルギーを有するその誘導体である。
【０１２４】
このようなケトンの官能基は、それらが本明細書に記載される活性化／不活性化／再活性化サイクルを容易に受けることが可能であるので好ましい。ベンゾフェノンは、項間交差を受けて三重項状態となる一重項励起状態の最初の形成と同時に光化学励起が可能であるので特に好ましい潜在的反応性部分である。励起三重項状態は、水素原子の引抜き（例えば、支持材表面から）により炭素−水素結合へ入ることができ、従ってラジカル対を生成する。その後、ラジカル対が崩壊して新しい炭素−炭素結合が形成される。反応性結合（例えば、炭素−水素）が結合できない場合、紫外線に誘導されるベンゾフェノン基の励起は可逆性であり、分子はエネルギー源を除去されて基底状態のエネルギーレベルに戻る。ベンゾフェノンおよびアセトフェノンなどの光活性化可能なアリールケトンは、これらの基が水中で複数の再活性化を受けやすく、それ故コーティング効率が向上するので特に重要である。
【０１２５】
本明細書に記載される架橋剤を用いて、任意の適した表面を修飾することができる。架橋剤の潜在的反応性基が好ましい種類の潜在的反応性基（例えば、光反応性基）である場合、コーティングする支持材表面は、活性化された基と共有結合することのできる、適した引抜き可能な水素原子をもたらすのが好ましい。もう１つの実施形態では、表面を修飾して（例えば、適した試薬での前処理により）引抜き可能な水素原子を表面上にもたらす。
【０１２６】
架橋剤は、標的、例えばコーティングされた層または表面に疎水性相互作用により物理的に付着することができる。照明によって、光反応性基（例えば、ベンゾフェノン基）は層または表面で共有結合を形成する。残存する結合していない光反応性基の近傍に引抜き可能な水素原子が存在せず、照明源が除去された場合、励起状態のベンゾフェノンは基底状態エネルギーに戻る。これらの残存する基は、その後結合するべき生体適合性物質が存在し、処理された表面が他の照明の範囲に曝されると再活性化され得る。この方法は、光反応性架橋剤が第１の段階で適用されて医療装置に潜在的反応性表面を作成し、第２の段階で生体適合性物質が活性化された表面と結合する「２段階」アプローチとして記載され得る。
【０１２７】
光反応性基を有するポリマーの調製は、当分野で公知の種々の方法の中の任意の１方法により実施できる。光反応性基を有するポリマーは、最初にポリマー部分を調製することにより合成され得、その後ポリマー部分は光反応性基と結合し得る。例えば、一実施形態では、アクリルアミド、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸、およびＮ−（３−アミノプロピル）メタクリルアミドを反応させることによりフォトポリマーのポリマー部分が形成される。もう１つの実施形態では、１−ビニル−２−ピロリドンとＮ−（３−アミノプロピル）の共重合によりポリマー部分が調製される。この共重合体は、ショッテン・バウマン条件下で塩化アシル（例えば、４−ベンゾイルベンゾイルクロリド）で誘導体化されてフォト（ｐｈｏｔｏ）−ポリ（ビニルピロリドン）（「フォト−ＰＶＰ」とも呼ぶ）を形成する。つまり、塩化アシルは共重合体のＮ−（３−アミノプロピル）部分のアミノ基と反応する。アミドは、アリールケトンのポリマーとの結合の結果形成される。遊離された塩化水素は塩基水溶液で中和される。
【０１２８】
光誘導体化された（Ｐｈｏｔｏｄｅｒｉｖａｔｉｚｅｄ）多糖類、例えばヘパリン（「フォト−ヘパリン（ｐｈｏｔｏ−ｈｅｐａｒｉｎ）」）は、例えば、ジメチルスルホキシド／炭酸バッファー中でヘパリンとベンゾイル−ベンゾイル−イプシロン−アミノカプロイル−Ｎ−オキシスクシンイミドを反応させることによるフォト−ヘパリンの調製を記載する米国特許第５，５６３，０５６号（Ｓｗａｎ  ｅｔ  ａｌ．，実施例４参照）に記載される方法で当業者も同様に調製することができる。溶媒を蒸発させ、フォト−ヘパリンを水で透析し、凍結乾燥させ、次に水に溶解した。
【０１２９】
他の態様では、本発明は、生物活性物質を含有するポリマー材料を含む生体適合性表面を調製する方法を提供し、この方法は、生物活性物質の不活性化を引き起こす光の波長を示す情報を判断する段階、および得られた波長の情報を用いて光反応性物質と生物活性物質を含有するポリマー材料との結合のためのフィルターを選択する段階を含む。これらの実施形態によれば、生物活性物質の不活性化は、生物活性物質の治療上の有効性を減少させるかまたは取り除くのに十分な生物活性物質の分解を意味する。
【０１３０】
このような一実施形態では、例えば、その表面の少なくとも一部にポリマー材料を蒸着させた医療用品が提供され、このポリマー材料は生物活性物質を含む。これらの実施形態では、生物活性物質が光を最大限に吸収する波長を決定して、生物活性物質を分解するための光照射の可能性を評価する。例えば、生物活性物質が３００ｎｍ以下の範囲の波長の照射を受けると分解を受けると判断することができる。３００ｎｍ未満の波長照射で分解を受ける可能性のある例となる化合物としては、限定されるものではないが、シロリムス（ラパマイシン；Ａmax＝約２９０ｎｍ）、ラパマイシンの類似体（「ラパログ」）、タクロリムス、ＡＢＴ−５７８、エベロリムス、パクリタキセル（Ａmax＝約２３１ｎｍ）、およびタキサンが挙げられる。
【０１３１】
この情報は、本明細書に記載される光反応性物質（例えば、ＵＶスペクトルおよび可視スペクトル部分の活性化波長、例えば１００〜７００ｎｍ、または３００〜６００ｎｍ、または２００〜４００ｎｍ、または３００〜３４０ｎｍの範囲を有する）を活性化させる（例えば、活性種生成を起こし、結果として隣接する化学構造との共有結合を得る）ために十分な電磁エネルギーに関する情報と組み合わせて利用できる。エネルギーの量を所望のフィルターと併せて医療用品の表面へ適用すると光反応性基を介する被膜の形成を促進することができるが、被膜中の生物活性物質の最小限度の分解が引き起こされる。
【０１３２】
光反応性基を活性化させ被膜の形成を促進するのに十分な出力放射をもたらす光源が用いられる。活性化照射源を提供する適した光源、例えば、メタルハライドランプ、または他の適した電球を組み込むことができる。適した一光源は、Ｄｙｍａｘ  Ｂｌｕｅ  Ｗａｖｅ  Ｓｐｏｔ  Ｃｕｒｅ  Ｓｙｓｔｅｍであり、その出力スペクトルは図５に示される。
【０１３３】
いくつかの態様では、３３５ｎｍで測定して約０．１２Ｊ／ｃｍ2〜約０．９６Ｊ／ｃｍ2の範囲のエネルギー量が表面へ適用され、より好ましい範囲は約０．１２Ｊ／ｃｍ2〜約０．７２Ｊ／ｃｍ2である。被膜を形成する段階と併せて他の範囲を用いることもできる。種々の実施形態では、これらの範囲は下限約０．１２Ｊ／ｃｍ2、約０．１８Ｊ／ｃｍ2、または約０．３６Ｊ／ｃｍ2から上限約０．４５Ｊ／ｃｍ2、約０．５４Ｊ／ｃｍ2、約０．７２Ｊ／ｃｍ2、または約０．９６Ｊ／ｃｍ2であり得る。次に、組み合わせた情報を用いて光反応性種のポリマー材料への適用に適切な光フィルターを選択する。
【０１３４】
特定の生物活性物質が分解される時点のＵＶスペクトルに関する情報は、例えば、生物活性物質の供給者により、または生物活性物質を種々の光の波長にあてること、およびその後の生物活性物質の保持された活性を判断することにより得ることができる。
【０１３５】
一般に、フィルターは、そのフィルターを通過することが許される光の波長によって識別される。本発明に関連して用いられ得る、典型的な種類のフィルターとしては、紫外線遮断フィルター、紫外線透過フィルター、帯域通過フィルター、および色フィルターから選択されるフィルターが挙げられる。通常、紫外線遮断フィルターは、光線透過率が最大透過率の約２５％である、紫外線遮断率によって分類される。図１は種々の紫外線遮断フィルターの波長の範囲の遮断パーセントを示す。好ましい紫外線遮断フィルターは、約３２０ｎｍ以上で、また好ましくは、約３２０ｎｍ〜３３０ｎｍの範囲で最大透過率の２５％の遮断率を有する。
【０１３６】
通常、紫外線透過フィルターは、波長の透過率透過波長により分類される。つまり、ピークの左側の波長（短い波長）の透過率は通常、急激に低下する。図２は、種々の紫外線透過フィルターの波長の範囲での遮断パーセントを示す。好ましい紫外線透過フィルターは、ピーク波長が３２０ｎｍより大きい。
【０１３７】
一般に、色フィルターも、目に見えるように着色されたフィルターのガラス部分の存在により分類される。図３は種々の色フィルターの波長の範囲での遮断パーセントを示す。好ましい色フィルターとしては、３８０ｎｍ（紫色）および４４０ｎｍ（青色）フィルターが挙げられる。
【０１３８】
帯域通過フィルターに関しては、フィルターのための波長の範囲が特定されており、中心波長は通過が許されている波長の中間点である。つまり、中間点では、透過率はフィルターの通過が許されている最大透過率の約半分である。図４は種々の帯域通過フィルターの波長の範囲の遮断パーセントを示す。好ましい帯域通過フィルターは、フィルターの中心波長が約３８０ｎｍより上、好ましくは、約３８０〜約４７０ｎｍの範囲である。
【０１３９】
従って、帯域通過フィルター、例えば、エドモンド社製４０７ｎｍフィルターを用いる一実施形態では、その４０７ｎｍの中心波長で最大ＵＶ透過率を有するフィルターが選択され得る。そこからのどちらの方向からも、ＵＶ透過率は低下する。従って、３００ｎｍに関して、ＵＶ透過率はラパログの有意な分解を引き起こすのに十分ではない。このフィルターは、実施例に示されるように、光反応性試薬をラパマイシンまたはラパログを含有するポリマー材料と結合するために選択し、用いることができる。本発明のこの態様の他の模範的な実施形態は、実施例中に見出すことができる。
【０１４０】
本発明を、以下の限定されない実施例に関連してさらに説明する。
【実施例】
【０１４１】
以下の実施例に関して、以下の標準的な試薬および学名／命名法が採択されている。
【０１４２】
化合物Ｉ  ペンタエリトリトールの（テトラキス（４−ベンゾイルベンジルエーテル）（ＴＢＢＥ）
【化１】
2007530173.tif 000003
化合物ＩＩ（４，５−ビス−４−ベンゾイル−フェニルメチレンオキシ）ベンゼン−１，３−ジスルホン酸ジカリウム塩（ＤＢＤＳ）
【化２】
2007530173.tif 000004
化合物ＩＩＩ（テトラメチルエチレンジアミン−ジＭＢＰ−第四級物（ＴＥＭＥＤ−ＤＱ）
【化３】
2007530173.tif 000005
化合物ＩＶ（ＢＢＡ−ＥＡＣ−ヘパリン）
【化４】
2007530173.tif 000006
化合物Ｖ（フォト−ポリビニルピロリドン共重合体）（フォト−ＰＶＰ）
【化５】
2007530173.tif 000007
化合物ＶＩ（アセチル化ＰＶＰ−ＡＰＭＡ−ＢＢＡ）（アセチル化フォト−ＰＶＰ）
【化６】
2007530173.tif 000008
【０１４３】
全ての実施例に関して、ステント類の表面積は０．８７５７ｃｍ2であった。ステントの表面積をはじめ、医療装置の表面積は、直径、長さ、および医療装置全体の構造をもとに計算できる。また、医療装置の製造者から表面積を得ることもできる。
【０１４４】
Ｐａｒｙｌｅｎｅ（商標）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、またはエチレンビニルアルコール（ＥＶＡＬ）の被膜を有すると記載されるステント類は、既知のステントコーティング技術を用いてそれらの表面に物理的に接着された特定の被膜を有するステント類を含む。
【０１４５】
全ての実施例に関して、３３０〜３４０ｎｍで強度を測定するようフィルター処理した放射計（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｉｇｈｔ社）を用いてＵＶ強度を測定した。
【０１４６】
実施例では、次の標準技術を用いた。
【０１４７】
浸漬コーティング手順
コーティング溶液を、脱イオン水中、本明細書に記載される所望の濃度でフォト−ヘパリン（化合物ＩＶ）またはアセチル化フォト−ＰＶＰ（化合物ＶＩ）を溶解することにより調製した。ステントを試薬溶液に浸漬し、溶液中に５〜１０秒留置させ、その後Ｄｙｍａｘ  Ｂｌｕｅ  Ｗａｖｅ  Ｓｐｏｔ  Ｃｕｒｅ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｄｙｍａｘ社から市販されているライトシステム）を用いて６０秒間照射した。紫外線照射棒（ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ  ｗａｎｄ）を、波長範囲３３０〜３４０ｎｍでステントに約０．５〜２５ｍＷ／ｃｍ2を与える距離に置いた。６０秒の照射の間、ステントを手で緩やかに攪拌して表面が均一に光を浴びるようにした。次に、ステントをコーティング溶液から取り出した。ステントをコーティング溶液から取り出した後、ステントを脱イオン水ですすぎ、窒素ガスを吹き付けて溶液の大きな滴を除去し、その後溶媒が見えなくなるまで風乾させた（少なくとも２分間、一晩までの風乾）。
【０１４８】
スプレーコーティング手順
ヘパリン含有組成物をステントに蒸着するために、次のスプレーコーティング手順に従った。このコーティング手順は、ステントにフォト−ヘパリン組成物由来の所望の量の固体を施すために実施した。
【０１４９】
部品を、米国特許第１０／２５６，３４９号（「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｏａｔｉｎｇ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ，」Ｃｈａｐｐａ  ｅｔ  ａｌ．，２００２年９月２７日出願）に記載のようなローラーシステム上に置いた。この装置の回転装置には、ステントを保持するのに適した１対のローラーが含まれ、この対は、実質的に互いに平行に配置され、隙間のある第１のローラーと第２のローラーを有する。スプレーノズルを、隙間に向けてコーティング材料のスプレーを発するように作動可能なように配置した。また、装置がローラー対上に置かれていない場合は、大部分のスプレーが隙間を通過するように配置した。使用する時に、ヘパリン含有組成物をスプレーノズルから装置へ蒸着させ、該装置に蒸着しなかったスプレーの大部分は隙間を通過した。次にヘパリン含有組成物を続いて適用するため、このステントをローラーの回転で回して該装置の異なる部分に位置を合わせた。０．０３ｍｌ／分〜０．２ｍｌ／分の範囲の速度で被膜をステントに適用した。用いたスプレーノズルは、超音波ノズル、例えばＳｏｎｏｔｅｋ社から市販されているもの（超音波のスプレー塗装機）および米国特許第１０／２５６，３４９号に記載されているものであった。コーティングのパラメータは以下の通りであった。スプレーノズルは、５０〜１５０ｍｍ／秒の速度でステント上を移動した。スプレーヘッドは、示されるように１０〜１２０回ステント上を通過した（記載される「通過」の数は、２通過が１サイクルに等しい）。合計の通過回数は、ステントあたりの最終コーティング重量が７０〜１５０ｍｇとなるよう選択された。また、ステントをスプレーコーティング処理の間、表面に均一な被膜を施すために十分な回数回転させた（一般に、１回のコーティング適用につきステントを最低２循環回転させた）。スプレーコーティングは低湿度環境で適用された（湿度２０％未満）。コーティング溶液はスプレーノズルから１〜３ｐｓｉの範囲の圧力で供給された。
【０１５０】
コーティングしたヘパリンの質
一般に、記載されるコーティング技術を用いて、被膜中約１００μｇ量のヘパリンをステントに適用した。
【０１５１】
ヘパリン活性アッセイ
ヘパリンの抗血栓活性は、その凝固カスケードに関与することが既知であるプロテアーゼであるトロンビン阻害による。ヘパリンは最初にアンチトロンビンＩＩＩ（ＡＴＩＩＩ）と結合することによってトロンビン活性を阻害する。次にヘパリン／ＡＴＩＩＩ複合体はトロンビンと結合し、トロンビンを不活化させ、その後ヘパリンは放出されて別のＡＴＩＩＩと結合できる。固定化したヘパリンによるトロンビンの阻害についてのアッセイを、トロンビンによる発色性ペプチド基材の切断を測定することにより実施した。
【０１５２】
ヘパリン活性アッセイを実施する前に、コーティングされたステントを一晩（１２〜１８時間）洗浄してコーティングされた任意のステントから非結合物質を除去した。コーティングされたステントを、オービタルシェーカーで約３７℃の温度にて脱イオン水またはＰＢＳ中で洗浄した（緩い攪拌に設定）。
【０１５３】
各アッセイは、０．８５ｍｇのＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）、１０ｍＵのヒトトロンビン（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）、１００ｍＵ／ｍＬのＡＴＩＩＩ（Ｂａｘｔｅｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｉｌｌ．）、および０．１７μモルの発色性トロンビン基質Ｓ−２２３８（Ｋａｂｉ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ，Ｏｈｉｏ）を含む１ｍＬのＰＢＳ中で実施した。このアッセイ溶液を、コーティングされていないステントもしくはヘパリンコーティングされたステント（膜でのヘパリン活性を評価するため）か、標準濃度のヘパリン（吸光度に対するヘパリン含量の標準曲線を生成するため）のいずれかに添加した。標準曲線のために添加したヘパリンの量は２．５ｍＵ〜２５ｍＵの範囲であった。３７℃で２時間のインキュベーションの後、トロンビンによるＳ−２２３８の切断により生じた、４０５ｎｍの吸光度で測定された色彩を、分光光度計で読み取った。吸光度はトロンビンの活性と直接関係があり、従って、逆に、溶液中のヘパリンまたは基材表面に固定化されているヘパリンにより誘導されたＡＴＩＩＩの活性化量に関係がある。膜で生じた吸光度値を添加した既知量のヘパリンで生じた吸光度値と比較することによって、表面に結合したヘパリンの活性を算出した。
【０１５４】
市販のヘパリン調製物は、一般にＵＳＰ単位に較正され、１単位は１．０ｍＬのヒツジクエン酸血漿の０．２ｍＬの１０ｇ／Ｌ  ＣａＣｌ2の添加後１時間の凝固を抑制する量として定義されている（Ｍａｊｅｒｕｓ  ＰＷ，ｅｔ  ａｌ．Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ，ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｌｉｃ，ａｎｄ  ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ  ｄｒｕｇｓ．Ｉｎ：Ｈａｒｄｍａｎ  ＪＧ，Ｌｉｍｂｒｉｄ  ＬＥ，ｅｄｓ．，Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｂａｓｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，９ｔｈ  ｅｄ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，１９９６：１３４１−６参照）。市販のヘパリン調製物は、一般に調製物のヘパリン活性を含む。本明細書に記載されるヘパリンコーティングのヘパリン活性を測定するため、上記のアッセイを実施し、上記定義のヘパリン活性をもとに市販のヘパリン調製物から生じた標準と比較してよい。
【０１５５】
対照
Ｐａｒｙｌｅｎｅ（商標）の被膜を含有する金属製ステントを、フォト−ヘパリンの溶液に浸漬し、上記の浸漬コーティングおよびスプレーコーティング手順を用いてコーティングした。適用した下地塗り用溶液は水中、フォト−ヘパリン２５ｍｇ／ｍＬであった。適用したスプレーコート溶液は水中、５０ｍｇ／ｍＬであった。平均ヘパリン活性は３１ｍＵ／ｃｍ2であった。
【０１５６】
エチレンビニルアルコールと薬物の被膜を含有するステントを、上記の浸漬コーティングおよびスプレーコーティング手順を用いてフォト−ヘパリンでコーティングした。スプレー後の照射の間、ステントを、オリエル社製３２４ｎｍフィルターを通じて照射した。１次コーティング（浸漬コーティング手順により適用）は水中、フォト−ヘパリン２５ｍｇ／ｍＬであり、外塗り（スプレーコーティング手順により適用）は水中フォト−ヘパリン５０ｍｇ／ｍＬであった。平均ヘパリン活性は３２ｍＵ／ｃｍ2であった。
【０１５７】
実施例１
ラパマイシン類似体（本実施例において「ラパログ」とよぶ）を含有する、エチレンビニルアルコール（Ｅ／ＶＡＬ）をコーティングされた層を有するステントを、フォト−ヘパリンコーティングの基材として用いた。エチレンビニルアルコール（Ｅ／ＶＡＬ）被膜を有するステントを調製するための方法は、米国特許第６，７５９，０５４号に記載されている。以下のような変更を含む浸漬コーティングおよびスプレーコーティングを用いてこれらの（Ｅ／ＶＡＬ）／ラパログコーティングされたステント上にフォト−ヘパリン層を形成した。
【０１５８】
全てのサンプルに関して、第１のフォト−ヘパリンコーティングされた層を、水中、フォト−ヘパリン２５ｍｇ／ｍＬにステントを浸漬することによる浸漬コーティングによって（Ｅ／ＶＡＬ）／ラパログ層の上に形成した。照射は、ステントを溶液に浸漬している間に行った。浸漬中の照射時間は表１に示される。
【０１５９】
第２のフォト−ヘパリン層を、水中、５０ｍｇ／ｍＬの濃度でのスプレーコーティングによりフォト−ヘパリンを適用することによって形成した。次に、ステントを表１に示されるＵＶフィルターを用いて一定時間照射した。ＵＶ強度を３３５ｎｍで測定した。ＵＶ強度の合計がステントに適用された。
【０１６０】
サンプル１−Ｆ（１）および１−Ｆ（２）に関して、浸漬の間の溶液中での留置時間を５分に延ばしたが、この浸漬の間の照射は表に示される通りである。
【表１】
2007530173.tif 000009
【０１６１】
この結果から、コーティング物質を照射する際のフィルターの利用によりフォト−ヘパリンとの結合が向上し、従って高いヘパリン活性を可能にしたことが明らかとなった。特定の波長範囲で光での照射に感受性の高い１種類以上の薬物を含む１種類の基礎となるポリマー材料層（Ｅ／ＶＡＬなど）を有する装置と組み合わせて使用する際に重要であると思われる、多様なフィルターを利用した。
【０１６２】
サンプル１−Ｆ（１）および１−Ｆ（２）に関して、溶液中の留置時間および照射時間が長いほど、またヘパリンとＥＶＡＬとを結合させるために適用した光の強度が高いほど、ポリマー材料に含有するラパログの損失／分解が多いという結果になった（約５０％の損失／分解）。
【０１６３】
通常、薬物分解の量は、照射量が０．９６Ｊ／ｃｍ2に近い場合に増加する。
【０１６４】
サンプル１−Ｂに関して、短い留置時間に加えて短い照射時間、および３２４ｎｍフィルターの結果、ポリマー材料に含有するラパログの分解は少なかった（５％未満の分解）。
【０１６５】
サンプル１−Ｃに関して、エドモンド社製４０７ｎｍフィルターの使用、および低いＵＶ強度の結果、ポリマー材料に含有するラパログの分解は少なかった（５％未満の分解）。
【０１６６】
実施例２
ラパマイシン類似体（実施例１に記載のラパマイシン類似体と同じ）を含有するポリ乳酸（ｐＬＡ）でコーティングされた層を有するステントを、フォト−ヘパリンコーティングのための基材として用いた。以下のような変更を含む浸漬コーティングおよびスプレーコーティングを用いて、これらのｐＬＡ／ラパログコーティングされたステント上にフォト−ヘパリン層を形成した。
【０１６７】
全てのサンプルに関して、第１のフォト−ヘパリンコーティングされた層を、水中、フォト−ヘパリン２５ｍｇ／ｍＬにステントを浸漬することによる浸漬コーティングによってｐＬＡ／ラパログ層の上に形成した。照射は、ステントを溶液に浸漬している間に行った。浸漬中の照射時間は表２に示される。
【０１６８】
第２のフォト−ヘパリン層を、水中、５０ｍｇ／ｍＬの濃度でのスプレーコーティングによりフォト−ヘパリンを適用することによって形成した。次に、ステントを表２に示されるＵＶフィルターを用いて一定時間照射した。
【表２】
2007530173.tif 000010
【０１６９】
これらの結果は、本実施例中で注目されるコーティング条件であるｐＬＡ／ラパログ層を利用すると容易にヘパリンと結合しなかった、従ってこれらは低いヘパリン活性を有することを実証する（（Ｅ／ＶＡＬ）／ラパログ層を有するステントを用いる実施例１のヘパリン活性と比較）。
【０１７０】
実施例３
実施例２に記載のラパマイシン類似体を含有するポリ乳酸（ｐＬＡ）でコーティングされた層を有するステントを、フォト−ヘパリンコーティングのための基材として用いた。以下のような変更を含む浸漬コーティングおよびスプレーコーティングを用いて、これらのｐＬＡ／ラパログコーティングされたステント上にフォト−ＰＶＰ層、次にフォト−ヘパリン層をそれぞれ形成した。
【０１７１】
全てのサンプルに関して、第１のフォト−ＰＶＰコーティングされた層を、水中、フォト−ＰＶＰ５ｍｇ／ｍＬにステントを浸漬することによる浸漬コーティングによってｐＬＡ／ラパログ層の上に形成した。照射は、ステントを溶液に浸漬している間に行った。浸漬中の照射時間は表２に示される。溶液中での照射後、ステントを取り出し、風乾させた。
【０１７２】
サンプル３−Ａ（１）および３−Ａ（１）に関して、水中、５０ｍｇ／ｍＬの濃度のフォト−ヘパリンを用いるスプレーコーティングによって上記のようにフォト−ヘパリンを適用した。サンプル３−Ｂに関して、ヘパリンをＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（９２／８）中４ｍｇ／ｍＬのフォト−ヘパリンの濃度で部品へスプレーした。次に、次のスプレー後条件下でステントを照射した。
【表３】
2007530173.tif 000011
【０１７３】
これらの結果は、ヘパリンを装置へ適用する前に光反応性ポリマーを下塗りすることにより、有意にヘパリン結合を向上させたことを示す。従って、光反応性ポリマー（光反応性ポリビニルピロリドン）の下塗り層を含む装置に関して高いヘパリン活性が見出される。
【０１７４】
実施例４
実施例２に記載のラパマイシン類似体を含有するポリ乳酸（ｐＬＡ）でコーティングされた層を有するステントを、フォト−ヘパリンコーティングのための基材として用いた。ＴＨＦ／水の種々の溶液中に光反応性ヘパリンを準備し、ｐＬＡ／ラパログステント上にスプレーコーティングまたは浸漬コーティングした。
【０１７５】
フォト−ヘパリンコーティング溶液を、サンプルＤ−４を除くステント上にスプレーコーティングした。このスプレーコーティングにおいて、ステントをフォト−ヘパリンの溶液（水中２５ｍｇ／ｍＬ）に浸漬し、次にフォト−ヘパリン（下の表に示される濃度）をスプレーし、その後下に示される条件下でスプレー後照射を行った。全てのステントに、スプレー後照射用にエドモンド４０７ｎｍフィルターを用い、全てのサンプルのＵＶ強度は１〜１．３ｍＷ／ｃｍ2であった。
【表４】
2007530173.tif 000012
【０１７６】
これらの結果は、ＴＨＦ／水溶媒系を用いても、コーティング用組成物のヘパリン活性の保持が向上しなかったことを示した。しかし、溶媒中のＴＨＦ濃度の増加は、ＰＬＡコーティングされたステント上のヘパリンコーティングを向上させた（サンプル番号４−Iおよび４−Ｊ参照）。
【０１７７】
実施例５
実施例１に記載される（Ｅ／ＶＡＬ）／ラパログ層を有するステントを、フォト−ヘパリンコーティングの基材として用いた。種々の濃度の光反応性ヘパリンを、ＴＨＦ／水の種々の溶液中に準備し、（Ｅ／ＶＡＬ）／ラパログステント上にスプレーコーティングした。
【０１７８】
コーティング条件を表５に詳述する。全てのステントに、スプレー後照射用にエドモンド４０７ｎｍフィルターを用い、全てのサンプルのＵＶ強度は１〜１．３ｍＷ／ｃｍ2であった。
【表５】
2007530173.tif 000013
【０１７９】
これらの結果は、（Ｅ／ＶＡＬ）コーティングとともにＴＨＦを含有する溶媒中の光反応性ヘパリンを用いると、ヘパリン活性の保持が有意に向上したことを示した。さらに、単一コーティングの適用（これらのサンプルへスプレーコーティングを１回適用）においてヘパリン結合の向上が見られた。
【０１８０】
実施例６
実施例２に記載されるｐＬＡ／ラパログのコーティング層を有するステントを、フォト−ヘパリンとｐＬＡの混合物を含むコーティング用組成物の基材として用いた。
【０１８１】
ＴＨＦ／水中ＰＬＡおよびフォト−ヘパリンを含有するコーティング用組成物（下表に示される種々の濃度）を調製し、スプレーコーティングにより組成物をステント上にコーティングした。コーティング用組成物に用いたＰＬＡは、ＰＬＡ／ＰＧＡ共重合体の５０重量％であった。ＰＬＡ／フォト−ヘパリンコーティング用組成物の適用後、全てのステントを、エドモンド４０７ｎｍフィルターを通じて６０秒間照射し、全てのサンプルのＵＶ強度は１〜１．３ｍＷ／ｃｍ2の範囲であった。いくつかのサンプルに関して、ＰＬＡ／フォト−ヘパリンコーティングされたステントを風乾させた後、ＴＨＦ／水中のフォト−ヘパリンによる外塗り（表６に示される種々の濃度）をステント上にスプレーした。フォト−ヘパリンによる外塗りは、スプレーコーティングおよび次の適用を用いて適用し、ＰＬＡ／フォト−ヘパリンコーティングに示したものと同じ強度の光およびエドモンドフィルターを用いてステントを照射した。
【表６】
2007530173.tif 000014
【０１８２】
これらの結果は、ポリ乳酸をヘパリンと前もって混合しても、ヘパリンと、表面上にＰＬＡの被膜を含有する装置との結合が向上しなかったことを示した。
【０１８３】
実施例７
ヘパリン結合を向上させ、生分解性表面にヘパリン活性を与えるため、実施例６の方法を、ＰＬＡ／フォト−ヘパリン組成物を配置する前にフォト−ヘパリンをＰＬＡ／ラパログ層上に蒸着することを除いて繰り返した。
【０１８４】
以下のサンプルに関して、ＰＬＡ／ラパログ層を有するステントを、浸漬コーティングを用いて最初にフォト−ヘパリンでコーティングし（１）、浸漬の間に６０秒間照射した。フォト−ヘパリンコーティングの後、ステントをＴＨＦ／水（表７に示される種々の濃度）中のＰＬＡ／フォト−ヘパリン組成物でスプレーコーティングし（２；表７に示される種々の濃度）、その後６０秒間スプレー後照射を行った。最終のコーティングはフォト−ヘパリンでのスプレーコーティングであった（３）。全ての照射は、エドモンド４０７ｎｍフィルターを通じて実施し、ＵＶ強度は１〜１．３ｍＷ／ｃｍ2の範囲であった。照射時間は２×６０秒であった（合計＝１２０秒）。
【表７】
2007530173.tif 000015
【０１８５】
これらの結果は、ヘパリンとＰＬＡとを前もって混合しても、ヘパリンと基材（表面上にＰＬＡを含有するステント）との結合は向上しなかったことを示した。さらに、ＰＬＡ／化合物ＩＶプレミックスを複数回適用しても、ヘパリン結合は向上しなかった。
【０１８６】
実施例８
同時照射によるスプレーコーティングの効果を次のように観察した。ＰＬＡ／ラパログの被膜を有するステントを、水中フォト−ヘパリンでスプレーコーティングした（スプレーコーティングによる種々の適用は次の通り；複数回コーティングされたステントに関して、各適用後に、ステントを脱イオン水ですすぎ、窒素ガスを吹き付け、その後少なくとも５分間風乾した）。スプレーコーティングの間、ステントに種々のＵＶ強度（下記の通り）でエドモンド４０７ｎｍフィルターを通じて光を照射した（但しフィルターを使用しなかったサンプル番号８−Ｄは除く）。サンプル８−Ｅに関して、ステントを風乾させた後、フォト−ヘパリンの外塗りをステント上にスプレーした。このサンプルに関して、外塗りを適用した後にステントを照射した。
【表８】
2007530173.tif 000016
【０１８７】
これらの結果は、ＵＶ強度を増加させると、ヘパリンと基材との結合が向上することを示した。したがって、ヘパリンの結合の間にフィルターの使用をなくすことを望むならば、代わりに高いＵＶ強度を用いることもできる。また、これらの結果は、フォト−ヘパリンの外塗りを用いてもこのセットの他のサンプルと比較してヘパリン結合を向上させなかったことを示した。
【０１８８】
実施例９
コーティング中に（コーティングはフォト−ヘパリンも含む）架橋剤または光反応性ポリマーを利用する効果を、次のように観察した。実施例２に記載のｐＬＡ／ラパログでコーティングされた層を有するステントを基材として用いた。
【０１８９】
種々の組成物を調製し、ＰＬＡ／ラパログ層上にコーティングした。これらの組成物には以下のものが含まれた。
非水溶性フォト−架橋剤（ＴＢＢＥ；化合物Ｉ）
水溶性フォト−架橋剤およびフォト−ヘパリンの混合物。
水溶性フォト−架橋剤、フォト−ヘパリン、およびＰＬＡの混合物
水溶性フォト−架橋剤およびＰＬＡの混合物
水溶性フォト−架橋剤（ＤＢＤＳ；化合物ＩＩ）
水溶性フォト−架橋剤（ＴＥＭＥＤ−ＤＱ；化合物ＩＩＩ）
これらの組成物をコーティングした後、フォト−ヘパリン組成物をそれらの上にコーティングした。
【０１９０】
光反応性基を有する１種類の架橋剤、または１種類の光反応性ポリマー（下に示すとおり多様）を含有するプレミクスチャーを調製した。プレミックスを、ステント上にスプレーコーティングした。いくつかのステントを、下に示すように光で照射した（エドモンド４０７ｎｍフィルター、１〜１．３ｍＷ／ｃｍ2、秒）。他のステントに関して、化合物ＩＶの外塗りをステント上にスプレーコーティングし、その後、エドモンド４０７ｎｍフィルターを用いて、６０秒間、ＵＶ強度１〜１．３ｍＷ／ｃｍ2で照射した。全ての外塗り用組成物に関して、化合物ＩＶの濃度はＴＨＦ／水（９２／８）中４ｍｇ／ｍＬであり、その後照射した（エドモンド４０７ｎｍフィルター、１〜１．３ｍＷ／ｃｍ2、秒）。
【表９】
2007530173.tif 000017
【０１９１】
これらの結果は、上記のように、架橋剤を利用することおよび／またはプレミックスを調製することにより、ヘパリン結合の向上を実現できることを示した。
【図面の簡単な説明】
【０１９２】
【図１】種々の紫外線遮断フィルターの波長のスペクトルの透過率を示すグラフである。
【図２】種々の紫外線透過フィルターの波長のスペクトルの透過率を示すグラフである。
【図３】種々の色フィルターの波長のスペクトルの透過率を示すグラフである。
【図４】種々の帯域通過フィルターの波長のスペクトルの透過率を示すグラフである。
【図５】ＵＶ硬化系のメタルハライド「Ｄ」（鉄）ランプの出力スペクトルである。
【図１】
2007530173.tif 000018
【図２】
2007530173.tif 000019
【図３】
2007530173.tif 000020
【図４】
2007530173.tif 000021
【図５】
2007530173.tif 000022
【手続補正書】
【提出日】平成17年11月9日(2005.11.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヘパリン活性を１０ｍＵ／ｃｍ2以上有する生物活性物質放出被膜を有する医療用品であって、前記被膜が、
（ａ）生体安定性ポリマーまたは生分解性ポリマーおよび生物活性物質を含む第１の被膜層；ならびに
（ｂ）ヘパリンおよび光反応性基を含む第２の被膜層、
を含む、医療用品。
【請求項２】
前記生物活性物質放出被膜がヘパリン活性を２０ｍＵ／ｃｍ2以上有する、請求項１に記載の医療用品。
【請求項３】
前記生物活性物質が、マクロライド系抗生物質、免疫調節薬、および有糸分裂阻害剤から選択される、請求項１に記載の医療用品。
【請求項４】
前記マクロライド系抗生物質が、ラパマイシン、タクロリムス、ＡＢＴ−５７８、およびエベロリムスからなる群から選択される、請求項２に記載の医療用品。
【請求項５】
ビニルポリマーである生体安定性ポリマーを含む、請求項１に記載の医療用品。
【請求項６】
前記ビニルポリマーが、エチレンビニルアルコール共重合体である、請求項５に記載の医療用品。
【請求項７】
ポリ乳酸、ポリグリコール酸、およびその共重合体から選択される１種類の生分解性ポリマーを含む、請求項１に記載の医療用品。
【請求項８】
ヘパリンが、垂下した光反応性基を含む、請求項１に記載の医療用品。
【請求項９】
非水溶性架橋剤、ビニルピロリドンポリマー、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールスルホネート、脂肪族第四級アミン、脂肪族スルホネート、脂肪酸、デキストラン、デキストラン、デキストリン、およびシクロデキストリンからなる群から選択される１種類の成分をさらに含み、前記成分が垂下した光反応性基を有する、請求項１に記載の医療用品。
【請求項１０】
前記成分が垂下した光反応性基を有するビニルピロリドンポリマーを含む、請求項９に記載の医療用品。
【請求項１１】
前記成分が２個以上の垂下した光反応性基を有する１種類の非水溶性架橋剤を含む、請求項９に記載の医療用品。
【請求項１２】
管腔内の人工器官である、請求項１に記載の医療用品。
【請求項１３】
ステントである、請求項１２に記載の医療用品。
【請求項１４】
ヘパリン活性をもつ生分解性被膜を有する医療用品を形成するための方法であって、前記方法が、
（ａ）生体安定性ポリマーまたは生分解性ポリマーおよび生物活性物質を含む第１の被膜層を有する医療用品を準備する段階、ここで前記生物活性物質は３００ｎｍ未満の波長で光を最大限に吸収する；ならびに
（ｂ）ヘパリン、および３２０ｎｍ以上の波長で光を最大限に吸収する光反応性基を含む第２の被膜層を形成する段階、形成は、１枚のフィルターを通して３３５ｎｍで測定して０．１２Ｊ／ｃｍ2〜０．９６Ｊ／ｃｍ2の範囲の量を照射する段階を含み、前記フィルターは、紫外線遮断フィルター、紫外線透過フィルター、帯域通過フィルター、および色フィルターからなる群から選択される、
を含む、方法。
【請求項１５】
第２の被膜層の形成が、前記フィルターを通して０．１２Ｊ／ｃｍ2〜０．７２Ｊ／ｃｍ2の範囲の量を照射する段階を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記フィルターが、３８０ｎｍ〜４７０ｎｍの範囲の中心波長を有する帯域通過フィルターである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記フィルターが、その最大透過率の２５％である、３２０ｎｍ〜３３０ｎｍの範囲の透過遮断率を有する紫外線遮断フィルターである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
第２の被膜層の形成が、第１の被膜層を有する医療用品をヘパリンおよび光反応性基からなる溶液中に浸漬する段階、ならびに医療用品を浸漬している間に溶液を照射する段階を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
第２の被膜層の形成が、ヘパリンおよび光反応性基を含む溶液を第１の被膜層上にスプレーする段階、ならびに溶液を照射する段階を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
形成の段階が、生物活性物質の１０％を超える量の分解をもたらさない、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
形成の段階が、生物活性物質の５％を超える量の分解をもたらさない、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
（ａ）ポリマーおよび生物活性物質を含む第１の被膜層、ここで前記生物活性物質は３００ｎｍ未満の波長で光を最大限に吸収する；ならびに
（ｂ）生体適合性物質および光反応性基を含む第２の被膜層、ここで前記光反応性基は３２０ｎｍ以上の波長で光を最大限に吸収し、第２の被膜層は１枚のフィルターを通して３３５ｎｍで測定して０．１２Ｊ／ｃｍ2〜０．９６Ｊ／ｃｍ2の範囲の量を照射することにより形成され、前記フィルターは、紫外線遮断フィルター、紫外線透過フィルター、帯域通過フィルター、および色フィルターからなる群から選択される、
を含む、生体適合性の生物活性物質放出被膜を有する医療用品。
【請求項２３】
（ａ）ビニルポリマー、および生物活性物質から選択されるポリマーを含む第１の被膜層；ならびに
（ｂ）生体適合性物質および光反応性基を含む第２の被膜層、
を含む、ヘパリン活性を有する生物活性物質放出被膜を有する医療用品。
【請求項２４】
（ａ）生分解性ポリマー；
（ｂ）生物活性物質；
（ｃ）垂下した光反応性基を有するヘパリン；ならびに
（ｄ）非水溶性架橋剤、ビニルピロリドンポリマー、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールスルホネート、脂肪族第四級アミン、脂肪族スルホネート、脂肪酸、デキストラン、デキストリン、およびシクロデキストリンからなる群から選択される成分、ここで前記成分は垂下した光反応性基を有する、
を含む、生体適合性の生物活性物質放出生分解性被膜を有する医療用品。
【手続補正書】
【提出日】平成18年11月30日(2006.11.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヘパリン活性を１０ｍＵ／ｃｍ2以上有する生物活性物質放出被膜を有する医療用品であって、前記被膜が、
（ａ）生体安定性ポリマーまたは生分解性ポリマーおよび生物活性物質を含む第１の被膜層；ならびに
（ｂ）ヘパリンおよび光反応性基を含む第２の被膜層、
を含む、医療用品。
【請求項２】
前記生物活性物質放出被膜がヘパリン活性を２０ｍＵ／ｃｍ2以上有する、請求項１に記載の医療用品。
【請求項３】
前記生物活性物質が、マクロライド系抗生物質、免疫調節薬、および有糸分裂阻害剤から選択される、請求項１に記載の医療用品。
【請求項４】
前記マクロライド系抗生物質が、ラパマイシン、タクロリムス、ＡＢＴ−５７８、およびエベロリムスからなる群から選択される、請求項２に記載の医療用品。
【請求項５】
ビニルポリマーである生体安定性ポリマーを含む、請求項１に記載の医療用品。
【請求項６】
前記ビニルポリマーが、エチレンビニルアルコール共重合体である、請求項５に記載の医療用品。
【請求項７】
ポリ乳酸、ポリグリコール酸、およびその共重合体から選択される１種類の生分解性ポリマーを含む、請求項１に記載の医療用品。
【請求項８】
ヘパリンが、垂下した光反応性基を含む、請求項１に記載の医療用品。
【請求項９】
非水溶性架橋剤、ビニルピロリドンポリマー、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールスルホネート、脂肪族第四級アミン、脂肪族スルホネート、脂肪酸、デキストラン、デキストリン、およびシクロデキストリンからなる群から選択される１種類の成分をさらに含み、前記成分が垂下した光反応性基を有する、請求項１に記載の医療用品。
【請求項１０】
前記成分が垂下した光反応性基を有するビニルピロリドンポリマーを含む、請求項９に記載の医療用品。
【請求項１１】
前記成分が２個以上の垂下した光反応性基を有する１種類の非水溶性架橋剤を含む、請求項９に記載の医療用品。
【請求項１２】
管腔内の人工器官である、請求項１に記載の医療用品。
【請求項１３】
ステントである、請求項１２に記載の医療用品。
【請求項１４】
生体適合性の生物活性物質放出被膜を有する医療用品を形成する方法であって、前記方法が、
（ａ）生体安定性ポリマーまたは生分解性ポリマーおよび生物活性物質を含む第１の被膜層を有する医療用品を準備する段階、ここで前記生物活性物質は３００ｎｍ未満の波長で光を最大限に吸収する；ならびに
（ｂ）生体適合性物質、および３２０ｎｍ以上の波長で光を最大限に吸収する光反応性基を含む第２の被膜層を形成する段階、ここで形成は、１枚のフィルターを通して３３５ｎｍで測定して０．１２Ｊ／ｃｍ2〜０．９６Ｊ／ｃｍ2の範囲の量を照射する段階を含み、前記フィルターは、紫外線遮断フィルター、紫外線透過フィルター、帯域通過フィルター、および色フィルターからなる群から選択される、
を含む、方法。
【請求項１５】
前記生体適合性物質が、多糖またはポリペプチドを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記多糖が、ヘパリン、ヒアルロン酸、コンドロイチン、ケラタン、およびデルマタンからなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記ポリペプチドが、フィブロネクチン、ラミニン、コラーゲン、エラスチン、ビトロネクチン、テナシン、フィブリノゲン、トロンボスポンジン、オステオポンチン、フォンビルブランド因子、骨シアロタンパク質、およびその活性ドメインからなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
第２の被膜層の形成が、前記フィルターを通して０．１２Ｊ／ｃｍ2〜０．７２Ｊ／ｃｍ2の範囲の量を照射することを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記フィルターが、３８０ｎｍ〜４７０ｎｍの範囲の中心波長を有する帯域通過フィルターである、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
前記フィルターが、その最大透過率の２５％である、３２０ｎｍ〜３３０ｎｍの範囲の透過遮断率を有する紫外線遮断フィルターである、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
第２の被膜層の形成が、第１の被膜層を有する医療用品を生物活性物質および光反応性基からなる溶液中に浸漬する段階、ならびに医療用品を浸漬している間に溶液を照射する段階を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項２２】
第２の被膜層の形成が、生物活性物質および光反応性基を含む溶液を第１の被膜層上にスプレーする段階、ならびに溶液を照射する段階を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項２３】
形成の段階が、生物活性物質の１０％を超える量の分解をもたらさない、請求項１４に記載の方法。
【請求項２４】
形成の段階が、生物活性物質の５％を超える量の分解をもたらさない、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
（ａ）ポリマーおよび生物活性物質を含む第１の被膜層、ここで前記生物活性物質は３００ｎｍ未満の波長で光を最大限に吸収する；ならびに
（ｂ）生体適合性物質および光反応性基を含む第２の被膜層、ここで前記光反応性基は３２０ｎｍ以上の波長で光を最大限に吸収し、第２の被膜層は１枚のフィルターを通して３３５ｎｍで測定して０．１２Ｊ／ｃｍ2〜０．９６Ｊ／ｃｍ2の範囲の量を照射することにより形成され、前記フィルターは、紫外線遮断フィルター、紫外線透過フィルター、帯域通過フィルター、および色フィルターからなる群から選択される、
を含む、生体適合性の生物活性物質放出被膜を有する医療用品。
【請求項２６】
（ａ）ビニルポリマー、および生物活性物質から選択されるポリマーを含む第１の被膜層；ならびに
（ｂ）生体適合性物質および光反応性基を含む第２の被膜層、
を含む、生体適合性の生物活性物質放出被膜を有する医療用品。
【請求項２７】
（ａ）生分解性ポリマー；
（ｂ）生物活性物質；
（ｃ）垂下した光反応性基を有する生体適合性物質；ならびに
（ｄ）非水溶性架橋剤、ビニルピロリドンポリマー、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールスルホネート、脂肪族第四級アミン、脂肪族スルホネート、脂肪酸、デキストラン、デキストリン、およびシクロデキストリンからなる群から選択される成分、ここで前記成分は垂下した光反応性基を有する、
を含む、生体適合性の生物活性物質放出生分解性被膜を有する医療用品。
【国際調査報告】
2007530173.tif 000023
2007530173.tif 000024
2007530173.tif 000025