(57)【要約】【課題】本発明は、一般式（Ｉ）の新規５員ヘテロアリール誘導体、該化合物の調製法、式（Ｉ）の１種または１種以上の化合物を含有する医薬組成物、とりわけ心臓血管障害および腎不全におけるレニン阻害剤としてのそれらの使用を提供する。【解決手段】本発明は、一般式（Ｉ）の新規な５員ヘテロアリール誘導体、該化合物の調製法、式（Ｉ）の化合物の１種または１種以上を含有する医薬組成物および特に心臓血管障害および腎不全におけるレニン阻害剤としてのそれらの使用により達成される。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの化合物
【化１】
2007509099.tif 000009
式中
ＹおよびＺは、互いに各々から独立して、水素、フッ素またはメチル基を表し、またはＹおよびＺは共にシクロプロピル環を形成することができる；
Ｘは、-ＣＨ２-ＣＨ(Ｋ)-ＣＨ２-；-ＣＨ２ＣＨ２-；-ＣＨ２ＯＣＨ２-；-ＣＨ２ＳＣＨ２-；-ＣＨ２ＳＯＣＨ２-；-ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２-；-ＣＯ-ＮＬ-ＣＨＲ６-；-ＣＨＲ６-ＮＬ-ＣＯ-を表し；
Ｗは、３位または４位がＶで置換された６員環の非ベンゼン縮合フェニル環またはヘテロアリール環を表し；
Ｖは、結合手；-(ＣＨ２)ｒ-；-Ａ-(ＣＨ２)ｓ-；-ＣＨ２-Ａ-(ＣＨ２)ｔ-；-(ＣＨ２)ｓ-Ａ-；-(ＣＨ２)２-Ａ-(ＣＨ２)ｕ-；-Ａ-(ＣＨ２)ｖ-Ｂ-；-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-；-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-ＣＨ２-；-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-；-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-；-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-；-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-ＣＨ２-ＣＨ２-；-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-ＣＨ２-；-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-；-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-；-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＯＣＨ３)-ＣＨ２-Ｏ；-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＣＨ３)-ＣＨ２-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＣＦ３)-ＣＨ２-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ２-Ｃ(ＣＨ３)２-ＣＨ２-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ２-Ｃ(ＣＨ３)２-Ｏ-；-Ｏ-Ｃ(ＣＨ３)２-ＣＨ２-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＣＨ３)-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ(ＣＨ３)-ＣＨ２-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ２-Ｃ(ＣＨ２ＣＨ２)-Ｏ-；-Ｏ-Ｃ(ＣＨ２ＣＨ２)-ＣＨ２-Ｏ-を表し；
ＡおよびＢは、独立して、-Ｏ-；-Ｓ-；-ＳＯ-；-ＳＯ２-を表し；
Ｕは、アリール；ヘテロアリールを表し；
Ｔは、-ＣＯＮＲ１-；-(ＣＨ２)ｐＯＣＯ-；-(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ１)ＣＯ-；-(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ１)ＳＯ２-；または-ＣＯＯ-を表し；
Ｑは、低級アルキレン；低級アルケニレンを表し；
Ｍは、アリール-Ｏ(ＣＨ２)ｖＲ５；ヘテロアリール-Ｏ(ＣＨ２)ｖＲ５；アリール-Ｏ(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)ｗＲ５；ヘテロアリール-(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)ｗＲ５を表し；
Ｌは、-Ｒ３；-ＣＯＲ３；-ＣＯＯＲ３；-ＣＯＮＲ２Ｒ３；-ＳＯ２Ｒ３；-ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３；-ＣＯＣＨ(アリール)２を表し；
Ｋは、-Ｈ；-ＣＨ２ＯＲ３；-ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３；-ＣＨ２ＮＲ２ＣＯＲ３；-ＣＨ２ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３；-ＣＯ２Ｒ３；-ＣＨ２ＯＣＯＮＲ２Ｒ３；-ＣＯＮＲ２Ｒ３；-ＣＨ２ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｒ３；-ＣＨ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３；-ＣＨ２ＳＲ３；-ＣＨ２ＳＯＲ３；-ＣＨ２ＳＯ２Ｒ３を表し；
Ｒ１は、水素；低級アルキル；低級アルケニル；低級アルキニル；シクロアルキル；アリール；シクロアルキル-低級アルキルを表し；
Ｒ２およびＲ２'は、独立して、水素；低級アルキル；低級アルケニル；シクロアルキル；シクロアルキル-低級アルキルを表し；
Ｒ３は、水素；低級アルキル；低級アルケニル；シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；シクロアルキル-低級アルキル；アリール-低級アルキル；ヘテロアリール-低級アルキル；ヘテロシクリル-低級アルキル；アリールオキシ-低級アルキル；ヘテロアリールオキシ-低級アルキルを表し、これらの基は、非置換でも、あるいはヒドロキシ、-ＯＣＯＲ２、-ＣＯＯＲ２、低級アルコキシ、シアノ、-ＣＯＮＲ２Ｒ２'、-ＣＯ-モルホリン-４-イル、-ＣＯ-((４-低級アルキル)ピペラジン-１-イル)、-ＮＨ(ＮＨ)ＮＨ２、-ＮＲ４Ｒ４'または低級アルキルでモノ-、ジ-またはトリ-置換されていてもよい、但し、炭素原子がｓｐ３-混成軌道の場合、この炭素原子は多くても１個のへテロ原子に結合していることを条件とする；
Ｒ４およびＲ４'は、独立して、水素；低級アルキル；シクロアルキル；シクロアルキル-低級アルキル；ヒドロキシ-低級アルキル；-ＣＯＯＲ２；-ＣＯＮＨ２を表し；
Ｒ５は、-ＯＨ、-ＯＣＯＲ２、-ＣＯＯＲ２、-ＮＲ２Ｒ２’、-ＯＣＯＮＲ２Ｒ２'、-ＮＣＯＮＲ２Ｒ２'、シアノ、-ＣＯＮＲ２Ｒ２'、ＳＯ３Ｈ、-ＳＯＮＲ２Ｒ２'、-ＣＯ-モルホリン-４-イル、-ＣＯ-((４-低級アルキル)ピペラジン-１-イル)、-ＮＨ(ＮＨ)ＮＨ２、-ＮＲ４Ｒ４'を表す、但し、炭素原子がｓｐ３-混成軌道の場合、この炭素原子は多くても１個のへテロ原子に結合していることを条件とする；
Ｒ６は、水素；低級アルキル；低級アルコキシを表し、これらの基は、非置換でも、あるいはヒドロキシ、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＯＨ、イミダゾイル、-ＮＨ２、-ＣＮ、-ＮＨ(ＮＨ)ＮＨ２でモノ置換されていてもよい；
ｐは、整数１、２、３または４であり；
ｒは、整数１、２、３、４、５、または６であり；
ｓは、整数１、２、３、４、または５であり；
ｔは、整数１、２、３、または４であり；
ｕは、整数１、２、または３であり；
ｖは、整数２、３、または４であり；
ｗは、整数１または２である；
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびそのメソ形。
【請求項２】
請求項１に基く一般式Ｉの化合物、但し、Ｚ、Ｙ、Ｗ、Ｖ、Ｕ、Ｔ、Ｑ、およびＭは一般式Ｉで定義したものと同義であり、Ｘは-ＣＨ２ＣＨ２-を表す。
【請求項３】
請求項１乃至２のいずれか一つに基く一般式Ｉの化合物、但し、Ｚ、Ｙ、Ｘ、Ｗ、Ｖ、Ｕ、Ｔ、Ｑ、およびＭは一般式Ｉで定義してものと同義であり、
Ｌは、Ｈ；-ＣＯＲ３''；-ＣＯＯＲ３''；-ＣＯＮＲ２''Ｒ３''を表し；
Ｒ２''およびＲ３''は、独立して低級アルキル；低級シクロアルキル-低級アルキルを表し、前記低級アルキルおよび低級シクロアルキル-低級アルキルは、非置換あるいはハロゲン、-ＣＮ、-ＯＨ、-ＯＣＯＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＯＨ、または-ＮＨ２でモノ置換されている、但し、炭素原子がｓｐ３-混成軌道の場合、この炭素原子は多くても１個のへテロ原子に結合していることを条件とする。
【請求項４】
請求項１乃至３のいずれか一つに基く一般式Ｉの化合物、但し、Ｚ、Ｙ、Ｘ、Ｗ、Ｖ、およびＵは、一般式Ｉで定義したものと同義であり、
Ｔは、-ＣＯＮＲ１-を表し；
Ｑは、メチレンを表し；
Ｍは、アリール-Ｏ(ＣＨ２)ｖＲ５；ヘテロアリール-Ｏ(ＣＨ２)ｖＲ５を表す。
【請求項５】
請求項１乃至４のいずれか一つに基く一般式Ｉの化合物、但し、Ｚ、Ｙ、Ｖ、Ｕ、Ｔ、Ｑ、およびＭは、一般式Ｉで定義したものと同義であり、
Ｗは、４-置換フェニルを表す。
【請求項６】
請求項１乃至５のいずれか一つに基く一般式Ｉの化合物、但し、Ｚ、Ｙ、Ｘ、Ｗ、Ｖ、Ｑ、Ｔ、およびＭは一般式Ｉで定義したものと同義であり、
Ｕは、モノ-、ジ-、またはトリ置換フェニルであり、該置換基はハロゲン；低級アルキルまたは低級アルコキシである。
【請求項７】
請求項１乃至６のいずれか一つに基く一般式Ｉの化合物、但し、ＺおよびＹは水素を表し；
Ｕは、ハロゲンまたはＣ１-Ｃ４-アルキルで独立して置換されたトリ置換フェニル環を表し；
Ｖは、-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-；-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ２-；-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ-；-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ-を表し；
Ｗは、４-位がＶで置換され、１-位がテトラヒドロ-ピリジン環の二重結合の炭素原子に結合しているフェニル環を表し；
Ｘは、-ＣＨ２-ＣＨ２-；-ＣＨ２-ＳＯ-ＣＨ２-；-ＣＨ２-ＳＯ２-ＣＨ２-；-ＣＨ２-Ｏ-ＣＨ２-を表し；
Ｔは、-ＣＯＮＲ１-を表し、Ｒ１はシクロアルキル基であり；
Ｑは、-ＣＨ２-を表し；
Ｍは、Ｃ１-Ｃ４-アルキルで置換された置換ピリジル-Ｏ(ＣＨ２)ｖＲ５基を表し、Ｒ５はヒドロキシル；-ＣＯＯＲ２であり、Ｒ２は水素またはＣ１-Ｃ４-アルキル；または-ＣＯＮＲ２Ｒ２’であり、Ｒ２およびＲ２’は、水素またはＣ１-Ｃ４-アルキルである。
【請求項８】
請求項１乃至７のいずれか一つに基く一般式Ｉの化合物、但し、
ＺおよびＹは水素を表し；
Ｕはハロゲンで独立して置換されたトリ置換フェニル環または２-位および６-位がクロロで、４-位がメチル基で置換されたフェニル環を表し；
Ｖは-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-；-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ-を表し；
Ｗは４-位がＶで置換され、１-位がテトラヒドロ-ピリジン環の二重結合の炭素原子に結合しているフェニル環を表し；
Ｘは-ＣＨ２-ＣＨ２-；-ＣＨ２-ＳＯ２-ＣＨ２-；-ＣＨ２-Ｏ-ＣＨ２-を表し；
Ｔは-ＣＯＮＲ１-を表し、Ｒ１はシクロプロピル基であり；
Ｑは-ＣＨ２-を表し；
Ｍはピリジニル-Ｏ(ＣＨ２)ｖＲ５基を表し、該ピリジニル環はメチル基で置換されており、Ｒ５はヒドロキシル；または-ＣＯＯＲ２を表し、Ｒ２は水素またはメチルであり；またはＲ５は-ＣＯＮＨ２であり、ｖは整数２または３である。
【請求項９】
下記のグループから選ばれる請求項１乃至８のいずれか一つに基く化合物：
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*,５Ｓ*)-３-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-８-アザ-ビシクロ[３.２.１]-２-オクテン-２-カルボン酸シクロプロピル-[２-(３-ヒドロキシプロポキシ)-３-メチルピリジン-４-イルメチル]アミド、
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*,５Ｓ*)-３-{４-[２-(２,６-ジクロロ-４-メチルフェノキシ)エトキシ]フェニル}-８-アザ-ビシクロ[３.２.１]-２-オクテン-２-カルボン酸シクロプロピル-[２-(３-ヒドロキシプロポキシ)-３-メチルピリジン-４-イルメチル]アミド、
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*,５Ｓ*)-7-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-３,３-ジオキソ-３λ６-チア-９-アザビシクロ[３.３.１]-６-ノネン-６-カルボン酸シクロプロピル-[２-(３-ヒドロキシプロポキシ)-３-メチルピリジン-４-イルメチル]アミド、
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*,５Ｓ*)-7-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-３-オキサ-９-アザビシクロ[３.３.１]-６-ノネン-６-カルボン酸シクロプロピル-[２-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチルピリジン-４-イルメチル]アミド、
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*,５Ｓ*)-３-(４-{[(３-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]-フェニル}-８-アザビシクロ[３.２.１]-２-オクテン-２-カルボニル)シクロプロピルアミノ]メチル}-３-メチル-ピリジン-２-イルオキシ)プロピオン酸、
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*,５Ｓ*)-３-(４-{[(３-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-８-アザビシクロ[３.２.１]-２-オクテン-２-カルボニル)シクロプロピルアミノ]メチル}-３-メチル-ピリジン-２-イルオキシ)プロピオン酸メチルエステル、および
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*,５Ｓ*)-３-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-８-アザ-ビシクロ[３.２.１]-２-オクテン-２-カルボン酸[２-(２-カルバモイルエトキシ)-３-メチル-ピリジン-４-イルメチル]シクロプロピルアミド。
【請求項１０】
一般式Iの化合物
【化２】
2007509099.tif 000010
式中
ＹおよびＺは、互いに各々から独立して水素、フッ素またはメチル基を表し、またはＹおよびＺは、共にシクロプロピル環を形成することができ、ｋが整数１を表す場合は、ＹおよびＺは両方とも水素を表す；
Ｘは、-(ＣＨ２)ｍ-Ｎ(Ｌ)-(ＣＨ２)ｍ-；-ＣＨ２-ＣＨ(Ｋ)-ＣＨ２-；-ＣＨ２ＣＨ２-；-ＣＨ２ＯＣＨ２-；-ＣＨ２ＳＣＨ２-；-ＣＨ２ＳＯＣＨ２-；-ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２-；-ＣＯ-ＮＬ-ＣＯ-；-ＣＯ-ＮＬ-ＣＨＲ６-；-ＣＨＲ６-ＮＬ-ＣＯ-を表し；
Ｗは、６員の、非ベンゼン縮合、フェニルまたは３位または４位がＶで置換されたヘテロアリール環を表す；
Ｖは、結合手；-(ＣＨ２)ｒ-；-Ａ-(ＣＨ２)ｓ-；-ＣＨ２-Ａ-(ＣＨ２)ｔ-；-(ＣＨ２)ｓ-Ａ-；-(ＣＨ２)２-Ａ-(ＣＨ２)ｕ-；-Ａ-(ＣＨ２)ｖ-Ｂ-；-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-；-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-ＣＨ２-；-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-；-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-；-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-；-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-ＣＨ２-ＣＨ２-；-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-ＣＨ２-；-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-；または-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-；-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＯＣＨ３)-ＣＨ２-Ｏ；-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＣＨ３)-ＣＨ２-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＣＦ３)-ＣＨ２-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ２-Ｃ(ＣＨ３)２-ＣＨ２-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ２-Ｃ(ＣＨ３)２-Ｏ-；-Ｏ-Ｃ(ＣＨ３)２-ＣＨ２-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＣＨ３)-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ(ＣＨ３)-ＣＨ２-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ２-Ｃ(ＣＨ２ＣＨ２)-Ｏ-；-Ｏ-Ｃ(ＣＨ２ＣＨ２)-ＣＨ２-Ｏ-を表し；
ＡおよびＢは、独立して-Ｏ-；-Ｓ-；-ＳＯ-；-ＳＯ２-を表し；
Ｕは、アリール；ヘテロアリールを表し；
Ｔは、-ＣＯＮＲ１-；-(ＣＨ２)ｐＯＣＯ-；-(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ１)ＣＯ-；-(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ１)ＳＯ２-；または-ＣＯＯ-を表し；
Ｑは、低級アルキレン；低級アルケニレンを表し；
Ｍは、アリール-Ｏ(ＣＨ２)ｖＲ５；ヘテロアリール-Ｏ(ＣＨ２)ｖＲ５；アリール-Ｏ(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)ｗＲ５；ヘテロアリール-(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)ｗＲ５を表し；
Ｌは、-Ｒ３；-ＣＯＲ３；-ＣＯＯＲ３；-ＣＯＮＲ２Ｒ３；-ＳＯ２Ｒ３；-ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３；-ＣＯＣＨ(アリール)２を表し；
Ｋは、-Ｈ；-ＣＨ２ＯＲ３；-ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３；-ＣＨ２ＮＲ２ＣＯＲ３；-ＣＨ２ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３；-ＣＯ２Ｒ３；-ＣＨ２ＯＣＯＮＲ２Ｒ３；-ＣＯＮＲ２Ｒ３；-ＣＨ２ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｒ３；-ＣＨ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３；-ＣＨ２ＳＲ３；-ＣＨ２ＳＯＲ３；-ＣＨ２ＳＯ２Ｒ３を表し；
Ｒ１は、水素；低級アルキル；低級アルケニル；低級アルキニル；シクロアルキル；アリール；シクロアルキル-低級アルキルを表し；
Ｒ２およびＲ２'は、独立して水素；低級アルキル；低級アルケニル；シクロアルキル；シクロアルキル-低級アルキルを表し；
Ｒ３は、水素；低級アルキル；低級アルケニル；シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；シクロアルキル-低級アルキル；アリール-低級アルキル；ヘテロアリール-低級アルキル；ヘテロシクリル-低級アルキル；アリールオキシ-低級アルキル；ヘテロアリールオキシ-低級アルキルを表し、これらの基は非置換でも、あるいはヒドロキシ、-ＯＣＯＲ２、-ＣＯＯＲ２、低級アルコキシ、シアノ、-ＣＯＮＲ２Ｒ２'、-ＣＯ-モルホリン-４-イル、-ＣＯ-((４-低級アルキル)ピペラジン-１-イル)、-ＮＨ(ＮＨ)ＮＨ２、-ＮＲ４Ｒ４'または低級アルキルでモノ-、ジ-またはトリ置換されていてもよい、但し、炭素原子がｓｐ３-混成軌道の場合、この炭素原子は多くても１個のへテロ原子に結合していることを条件とする；
Ｒ４およびＲ４'は、独立して水素；低級アルキル；シクロアルキル；シクロアルキル-低級アルキル；ヒドロキシ-低級アルキル；-ＣＯＯＲ２；-ＣＯＮＨ２を表し；
Ｒ５は、-ＯＨ、-ＯＣＯＲ２、-ＣＯＯＲ２、-ＮＲ２Ｒ２’、-ＯＣＯＮＲ２Ｒ２'、-ＮＣＯＮＲ２Ｒ２'、シアノ、-ＣＯＮＲ２Ｒ２'、ＳＯ３Ｈ、-ＳＯＮＲ２Ｒ２'、-ＣＯ-モルホリン-４-イル、-ＣＯ-((４-低級アルキル)ピペラジン-１-イル)、-ＮＨ(ＮＨ)ＮＨ２、-ＮＲ４Ｒ４'を表し、但し、炭素原子がｓｐ３-混成軌道の場合、この炭素原子は多くても１個のへテロ原子に結合していることを条件とする；
Ｒ６は、水素；低級アルキル；低級アルコキシを表し、但し、これらの基は非置換でも、あるいはヒドロキシ、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＯＨ、イミダゾイル、-ＮＨ２、-ＣＮ、-ＮＨ(ＮＨ)ＮＨ２でモノ置換されていてもよい；
ｋは、整数０または１であり；
ｍおよびｎは、整数０または１であり、但し、ｍが整数１を表す場合、ｎは整数０であり；ｎが整数１を表す場合、ｍは整数０であり；ｋが整数０を表す場合、ｎは整数０を表し；Ｘが-(ＣＨ２)ｍ-Ｎ(Ｌ)-(ＣＨ２)ｍ-を表さない場合、ｎは整数０を表す；
ｐは、整数１、２、３または４であり；
ｒは、整数１、２、３、４、５、または６であり；
ｓは、整数１、２、３、４、または５であり；
ｔは、整数１、２、３、または４であり；
ｕは、整数１、２、または３であり；
ｖは、整数２、３、または４であり；
ｗは、整数１または２である；
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびそのメソ形。
【請求項１１】
心臓血管症および腎臓症、高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、心不全、腎臓機能障害、腎または心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、腎不全、勃起障害、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、糖尿病合併症、血管または心臓外科手術後の合併症、再狭窄、臓器移植後の免疫反応抑制剤使用による合併症を含むレニン-アンギオテンシン系(ＲＡＳ)の調節不全に関連する疾患、およびＲＡＳに関連する既知のその他の疾患の治療または予防のための請求項１乃至１０のいずれか一つの化合物および通常の担体物質および補助剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、心不全、腎臓機能障害、腎または心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、腎不全、勃起障害、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、糖尿病合併症、血管または心臓外科手術後の合併症、再狭窄、臓器移植後の免疫反応抑制剤使用による合併症を含むＲＡＳに関連する疾患、およびＲＡＳに関連するその他の疾患の治療または予防のための方法であって、該方法は請求項１乃至１０のいずれか一つに基く化合物をヒトまたは動物に投与することからなる。
【請求項１３】
高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、心不全、腎臓機能障害、腎臓または心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、腎不全、勃起障害、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、糖尿病合併症、血管または心臓外科手術後の合併症、再狭窄、臓器移植後の免疫反応抑制剤使用による合併症を含むＲＡＳに関連する疾患およびＲＡＳに関連する既知のその他の疾患の治療または予防のために請求項１乃至１０のいずれか一つに基く化合物の使用。
【請求項１４】
請求項１０乃至１３のいずれか一つに記載した疾患の治療のために、ＡＣＥ阻害薬、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン受容体拮抗薬、血管拡張薬、カルシウム拮抗薬、カリウム活性化剤、利尿薬、交感神経遮断薬、β-アドレナリン拮抗薬、α-アドレナリン拮抗薬を含むその他の薬理学的に活性な化合物と組み合わせた請求項１乃至１０のいずれか一つの一種または一種以上の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）の新規５員ヘテロアリール誘導体に関する。本発明は、また該化合物の調製法、式（Ｉ）の１種または１種以上の化合物を含有する医薬組成物およびとりわけ心臓血管障害および腎不全におけるレニン阻害剤としてのそれらの使用を含む関連様相に関する。
【０００２】
レニン・アンギオテンシン系（ＲＡＳ）において、生理活性物質であるアンギオテンシンＩＩ（ＡｎｇＩＩ）が、２段階機構によって生成される。特異性の高い酵素であるレニンがアンギオテンシノーゲンを切断して、アンギオテンシンＩ（ＡｎｇＩ）とする。これがさらに、それほど特異的ではないアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によって処理されて、ＡｎｇＩＩになる。ＡｎｇＩＩは、ＡＴ１およびＡＴ２と呼ばれる少なくとも２つの受容体サブタイプに作用することが知られている。ＡＴ１は、ＡｎｇＩＩの既知の機能のほとんどを伝達するようであるが、ＡＴ２の役割はいまだ不明である。          
【０００３】
ＲＡＳの調節は、心臓血管疾患の治療における大きい進歩を意味している。ＡＣＥ阻害剤およびＡＴ１遮断剤は、高血圧の治療のためにすでに受入れられている（例えば、非特許文献１および２参照。）。さらに、ＡＣＥ阻害剤は、腎保護のために（非特許文献３および４参照）、うっ血性心不全の予防に（例えば、非特許文献５および６参照。）および心筋梗塞の予防に（例えば、非特許文献７参照。）使用されている。
【０００４】
レニン阻害剤開発の理論的根拠は、レニンの特異性である（例えば、非特許文献８参照。）。レニンに対して既知の唯一の基質が、アンギオテンシノーゲンであり、これはレニンによって（生理的条件下で）プロセシングを受けうるだけである。これに対し、ＡＣＥは、ＡｎｇＩ以外にブラジキニンをも切断でき、セリンプロテアーゼであるキマーゼによって代替されうる（例えば、非特許文献９参照。）。かくして、患者でのＡＣＥ阻害はブラジキニン蓄積に至らしめ、これが咳（５−２０％）ならびに致命的となる可能性のある血管神経性浮腫（０．１−０．２％）の原因となる（例えば、非特許文献１０参照。）。キマーゼはＡＣＥ阻害剤によって阻害されない。それゆえ、ＡＣＥ阻害剤処置患者において、ＡｎｇＩＩの生成がなお可能である。他方、ＡＴ１受容体の（例えばロサルタンによる）遮断は、ＡＴ１受容体の遮断によってその濃度が劇的に上昇したＡｎｇＩＩに他のＡＴ−受容体サブタイプ（例えば、ＡＴ２）を過剰暴露させることになる。要するに、レニン阻害剤は、ＲＡＳ遮断効果に関してや安全性の観点においてＡＣＥ阻害剤およびＡＴ１遮断剤と異なる薬学的プロフィールを示すことが期待される。
【０００５】
レニン阻害剤は、それらのペプチド擬似性のために経口活性が不十分であるので（例えば、非特許文献１１参照。）、それらを用いたきわめて限られた臨床経験（例えば、非特許文献１２および１３参照。）が得られているだけである。数種の化合物の臨床開発が、この問題ならびに製品の高価格のゆえに中止されている。４つのキラル中心をもつ１種の化合物のみが、臨床試験に入っている（例えば、非特許文献１４および１５参照。）。このように、経口で生体利用率がよく、活性が長期間にわたって続くレニン阻害剤が、要望される。最近、高いガラス器内活性を示す最初の非ペプチドレニン阻害剤が記載されている（例えば、非特許文献１６、特許文献１および非特許文献１７参照。）。しかしながら、これらの化合物の開発状況は不明である。
【０００６】
【非特許文献１】Ｗ・Ｈ・ベルケンハーゲル(Berkenhager)、Ｊ・Ｌ・リード(Reid)（編）：高血圧(Hypertension)、アムステルダム、エルセヴィア・サイエンス・パブリッシング・カンパニー(Elsevier Science Publishing Co)、１９９６、４８９−５１９のＢ・ウェーバー(Waeber)ら、「レニン・アンギオテンシン系：実験的およびヒトの高血圧における役割」
【非特許文献２】Ｍ・Ａ・ウェーバー(Weber)、アメリカン・ジャーナル・オブ・ハイパーテンション(Am. J. Hypertens.)、１９９２、５、２４７Ｓ
【非特許文献３】Ｍ・Ｅ・ローゼンベルク(Rosenberg)ら、キドニー・インタナショナル(Kidney International)、１９９４、４５、４０３
【非特許文献４】Ｊ・Ａ・ブライヤー(Breyer)ら、キドニー・インタナショナル、１９９４、４５、Ｓ１５６
【非特許文献５】Ｄ・Ｅ・ヴォーン(Vaughan)ら、カーディオヴァスキュラー・リサーチ(Cardiovasc. Res.)、１９９４、２８、１５９
【非特許文献６】Ｆ・フォウアド-タラジ(Fouad-Tarazi)ら、アメリカン・ジャーナル・オブ・メディシン(Am. J. Med.)、１９８８、８４（補遺３Ａ）、８３
【非特許文献７】Ｍ・Ａ・ファイファー(Pfeffer)ら、ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン(N. Eengl. J. Med.)、１９９２、３２７、６６９
【非特許文献８】Ｈ・Ｄ・クライネルト(Kleinert)、カーディオヴァスキュラー・ドラッグズ(Cardiovasc. Drugs)、１９９５、９、６４５
【非特許文献９】Ａ・フサイン(Husain)、ジャーナル・オブ・ハイパテンション（J. Hypertens.）、１９９３、１１、１１５５
【非特許文献１０】Ｚ・Ｈ・イズレイリ(Israili)ら、アナルズ・オブ・インターナル・メディシン(Annals of Internal Medicine)、１９９２，１１７，２３４
【非特許文献１１】Ｈ・Ｄ・クライネルト(Kleinert)、カーディオヴァスキュラー・ドラッグズ、１９９５，９，６４５
【非特許文献１２】Ｍ・アジジ(Azizi)ら、ジャーナル・オブ・ハイパテンション、１９９４，１２，４１９
【非特許文献１３】Ｊ・Ｍ・ニューテル(Neutel)ら、アメリカン・ハート(Am. Heart )、１９９１，１２２，１０９４
【非特許文献１４】Ｊ．ラフエル(Rahuel)ら、ケミストリー・アンド・バイオロジー(Chem. Biol.)、２０００、７、４９３
【非特許文献１５】Ｎ・Ｅ・ミーリー(Mealy)、ドラッグズ・オブ・ザ・フューチャー(Drugs of the Future)、２００１、２６、１１３９
【非特許文献１６】Ｃ・エフナー(Oefner)ら、ケミストリー・アンド・バイオロジー（Chem. Biol.)、１９９９、６，１２７
【特許文献１】国際公開第９７／０９３１１
【非特許文献１７】Ｈ・Ｐ・メルキ(Marki)ら、イル・ファルマコ(Il Farmaco)、２００１、５６，２１
【発明の開示】
【０００７】
本発明は、非ペプチド性で、低分子量のレニン阻害剤の同定・確認に関するものである。組織のレニン・キマーゼ系が活性化されて、腎、心臓および血管のリモデリング、アテローム性動脈硬化、および再狭窄などの病的に変化した局所機能に至らしめる可能性のある血圧調節の範囲を超えた適応症において活性な持続性の経口活性レニン阻害剤を記述する。      
【０００８】
本発明は、非ペプチド性レニン阻害剤を記載する。
【０００９】
特に、本発明は、一般式Ｉの新規な化合物に関する。
【化３】
2007509099.tif 000002
式中
ＹおよびＺは、独立して、水素、フッ素またはメチル基を表し、またはＹおよびＺは共にシクロプロピル環を形成することができる；
Ｘは、-ＣＨ２-ＣＨ(Ｋ)-ＣＨ２-；-ＣＨ２ＣＨ２-；-ＣＨ２ＯＣＨ２-；-ＣＨ２ＳＣＨ２-；-ＣＨ２ＳＯＣＨ２-；-ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２-；-ＣＯ-ＮＬ-ＣＨＲ６-；-ＣＨＲ６-ＮＬ-ＣＯ-を表し；
Ｗは、３位または４位がＶで置換された６員環の非ベンゼン縮合フェニル環またはヘテロアリール環を表し；
Ｖは、結合手；-(ＣＨ２)ｒ-；-Ａ-(ＣＨ２)ｓ-；-ＣＨ２-Ａ-(ＣＨ２)ｔ-；-(ＣＨ２)ｓ-Ａ-；-(ＣＨ２)２-Ａ-(ＣＨ２)ｕ-；-Ａ-(ＣＨ２)ｖ-Ｂ-；-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-；-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-ＣＨ２-；-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-；-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-；-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-；-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-ＣＨ２-ＣＨ２-；-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-ＣＨ２-；-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-；-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-；-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＯＣＨ３)-ＣＨ２-Ｏ；-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＣＨ３)-ＣＨ２-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＣＦ３)-ＣＨ２-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ２-Ｃ(ＣＨ３)２-ＣＨ２-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ２-Ｃ(ＣＨ３)２-Ｏ-；-Ｏ-Ｃ(ＣＨ３)２-ＣＨ２-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＣＨ３)-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ(ＣＨ３)-ＣＨ２-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ２-Ｃ(ＣＨ２ＣＨ２)-Ｏ-；-Ｏ-Ｃ(ＣＨ２ＣＨ２)-ＣＨ２-Ｏ-を表し；
ＡおよびＢは、独立して、-Ｏ-；-Ｓ-；-ＳＯ-；-ＳＯ２-を表し；
Ｕは、アリール；ヘテロアリールを表し；
Ｔは、-ＣＯＮＲ１-；-(ＣＨ２)ｐＯＣＯ-；-(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ１)ＣＯ-；-(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ１)ＳＯ２-；または-ＣＯＯ-を表し；
Ｑは、低級アルキレン；低級アルケニレンを表し；
Ｍは、アリール-Ｏ(ＣＨ２)ｖＲ５；ヘテロアリール-Ｏ(ＣＨ２)ｖＲ５；アリール-Ｏ(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)ｗＲ５；ヘテロアリール-(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)ｗＲ５を表し；
Ｌは、-Ｒ３；-ＣＯＲ３；-ＣＯＯＲ３；-ＣＯＮＲ２Ｒ３；-ＳＯ２Ｒ３；-ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３；-ＣＯＣＨ(アリール)２を表し；
Ｋは、-Ｈ；-ＣＨ２ＯＲ３；-ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３；-ＣＨ２ＮＲ２ＣＯＲ３；-ＣＨ２ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３；-ＣＯ２Ｒ３；-ＣＨ２ＯＣＯＮＲ２Ｒ３；-ＣＯＮＲ２Ｒ３；-ＣＨ２ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｒ３；-ＣＨ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３；-ＣＨ２ＳＲ３；-ＣＨ２ＳＯＲ３；-ＣＨ２ＳＯ２Ｒ３を表し；
Ｒ１は、水素；低級アルキル；低級アルケニル；低級アルキニル；シクロアルキル；アリール；シクロアルキル-低級アルキルを表し；
Ｒ２およびＲ２'は、独立して、水素；低級アルキル；低級アルケニル；シクロアルキル；シクロアルキル-低級アルキルを表し；
Ｒ３は、水素；低級アルキル；低級アルケニル；シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；シクロアルキル-低級アルキル；アリール-低級アルキル；ヘテロアリール-低級アルキル；ヘテロシクリル-低級アルキル；アリールオキシ-低級アルキル；ヘテロアリールオキシ-低級アルキルを表し、これらの基は、非置換でも、あるいはヒドロキシ、-ＯＣＯＲ２、-ＣＯＯＲ２、低級アルコキシ、シアノ、-ＣＯＮＲ２Ｒ２'、-ＣＯ-モルホリン-４-イル、-ＣＯ-((４-低級アルキル)ピペラジン-１-イル)、-ＮＨ(ＮＨ)ＮＨ２、-ＮＲ４Ｒ４'または低級アルキルでモノ-、ジ-またはトリ-置換されていてもよく、但し、炭素原子がｓｐ３-混成軌道の場合、この炭素原子は多くても１個のへテロ原子に結合していることを条件とする；
Ｒ４およびＲ４'は、独立して、水素；低級アルキル；シクロアルキル；シクロアルキル-低級アルキル；ヒドロキシ-低級アルキル；-ＣＯＯＲ２；-ＣＯＮＨ２を表し；
Ｒ５は、-ＯＨ、-ＯＣＯＲ２、-ＣＯＯＲ２、-ＮＲ２Ｒ２’、-ＯＣＯＮＲ２Ｒ２'、-ＮＣＯＮＲ２Ｒ２'、シアノ、-ＣＯＮＲ２Ｒ２'、ＳＯ３Ｈ、-ＳＯＮＲ２Ｒ２'、-ＣＯ-モルホリン-４-イル、-ＣＯ-((４-低級アルキル)ピペラジン-１-イル)、-ＮＨ(ＮＨ)ＮＨ２、-ＮＲ４Ｒ４'を表す、但し、炭素原子がｓｐ３-混成軌道の場合、この炭素原子は多くても１個のへテロ原子に結合していることを条件とする；
Ｒ６は、水素；低級アルキル；低級アルコキシを表し、これらの基は、非置換でも、あるいはヒドロキシ、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＯＨ、イミダゾイル、-ＮＨ２、-ＣＮ、-ＮＨ(ＮＨ)ＮＨ２でモノ置換されていてもよい；
ｐは、整数１、２、３または４であり；
ｒは、整数１、２、３、４、５、または６であり；
ｓは、整数１、２、３、４、または５であり；
ｔは、整数１、２、３、または４であり；
ｕは、整数１、２、または３であり；
ｖは、整数２、３、または４であり；
ｗは、整数１または２である；
【００１０】
加えて、医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびそのメソ形も本発明に包含される。
【００１１】
一般式Ｉの定義において、もし他のところで述べられていないなら、用語の低級アルキルは、単独でまたは他の基と組み合わせて、１乃至７個、好ましくは１乃至４個の炭素原子をもつ飽和の直鎖および分岐鎖の基を意味し、これらはハロゲンによって任意に置換されうる。低級アルキル基の例はメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソ-プロピル、ｎ-ブチル、イソ-ブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルである。メチル、エチルおよびイソプロピル基が好ましい。
【００１２】
用語の低級アルコキシは、Ｒ-Ｏ基で示され、Ｒは低級アルキルである。低級アルコキシ基の例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ-プロポキシ、イソ-ブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシおよびｔｅｒｔ-ブトキシである。
【００１３】
用語の低級アルケニルは、単独であるいは他の基と一緒に、オレフィン結合を含み、２乃至７個、好ましくは２乃至４個の炭素原子からなる直鎖および分岐鎖基を意味し、このものはハロゲンで任意に置換されてもよい。低級アルケニルの例は、ビニル、プロペニルまたはブテニルである。  
【００１４】
用語の低級アルキニルは、単独でまたは他の基と一緒に、三重結合を含み、２乃至７個、好ましくは２乃至４個の炭素原子からなる直鎖および分岐鎖基を意味し、このものはハロゲンで任意に置換されてもよい。低級アルキニルの例は、エチニル、プロピニルまたはブチニルである。    
【００１５】
用語の低級アルキレンは、単独でまたは他の基と共に、１乃至７個、好ましくは１乃至４個の炭素原子の直鎖および分岐鎖の２価の基を意味し、これらはハロゲンで任意に置換されてもよい。低級アルキレンの例はメチレン、エチレン、プロピレンまたはブチレンである。本発明の別の具体例では、低級アルキレンはエチレン、プロピレンまたはブチレンを意味する。本発明の別の具体例では低級アルキレンはメチレンを意味する。
【００１６】
用語の低級アルケニレンは、単独でまたは他の基と共に、オレフィン結合を有し、２乃至７個、好ましくは２乃至７個の炭素原子からなる直鎖および分岐鎖の２価の基を意味し、これらはハロゲンで任意に置換されていてもよい。低級アルケニレンの例はビニレン、プロペニレンおよびブテニレンである。
【００１７】
用語の低級アルキレンジオキシは、低級アルキレンの各末端が酸素原子で置換されたものを意味する。低級アルキレンジオキシ基の例は、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシが好ましい。    
【００１８】
用語の低級アルキレンオキシは、低級アルキレンの１末端が酸素原子で置換されているものを意味する。低級アルキレンオキシ基の例はメチレンオキシ、エチレンオキシおよびプロピレンオキシが好ましい。
【００１９】
用語のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素または沃素を意味し、好ましくはフッ素、塩素および臭素である。  
【００２０】
用語のシクロアルキルは、単独でまたは組み合わせて、３乃至７個の炭素原子をもつ飽和環式炭素環系を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルであり、これらは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルケニレン、低級アルコキシ、低級アルキレンオキシ、低級アルキレンジオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＮＲ１Ｒ１'、-ＮＲ１ＣＯＲ１'、-ＮＲ１ＳＯ２Ｒ１'、ＣＯＮＲ１Ｒ１'、低級アルキルカルボニル、-ＣＯＯＲ１、-ＳＲ１、-ＳＯＲ１、-ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’（但し、Ｒ１は、水素；低級アルキル；低級アルケニル；低級アルキニル；シクロアルキル；アリール；シクロアルキル-低級アルキルを表す）により任意にモノ-または多置換されていてもよい。シクロプロピル基が好ましい基である。
【００２１】
用語のアリールは、単独であるいは組み合わせて、フェニル、ナフチルまたはインダニル基、好ましくはフェニル基を言い、これらは、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール環と５員または６員環を形成する低級アルケニレンまたは低級アルキレン、低級アルコキシ、低級アルキレンジオキシ、低級アルキレンオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-低級アルキル、ハロゲン、シアノ、-ＣＦ３-、-ＯＣＦ３-、-ＮＲ１Ｒ１’、-ＮＲ１Ｒ１’-低級アルキル、-ＮＲ１ＣＯＲ１’、-ＮＲ１ＳＯ２Ｒ１、-ＣＯＮＲ１Ｒ１’、-ＮＯ２、低級アルキルカルボニル、-ＣＯＯＲ１、-ＳＲ１、-ＳＯＲ１、-ＳＯ２Ｒ１、-ＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’、ベンジルオキシ（但し、Ｒ１’は上記に示した意味を有する）によって任意にモノ-または多置換されていてもよい。
【００２２】
置換基Ｕについて、 用語のアリールは、２-クロロ-３,６-ジフルオロフェニルまたは２,６-ジクロロ-４-メチルフェニルを意味する。
【００２３】
用語のアリールオキシはＡｒ-Ｏを言い、ここで、Ａｒはアリールである。低級アリールオキシ基の例はフェノキシである。
【００２４】
用語のヘテロシクリルは、単独でまたは組み合わせて、１個または２個の窒素、酸素または硫黄原子を含み、これらは同一または異なってもよく、飽和または不飽和（但し、芳香族でない）の５、６または７員環を意味する。これらは、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシおよびハロゲンで任意に置換されてもよい。窒素原子は、もし存在するなら、-ＣＯＯＲ２基で置換されてもよい。このような環の例は、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル
、１,４-ジオキサニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピロリル、イミダゾリジニル、ジヒドロピラゾリル、ピラゾリジニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルである。  
【００２５】
用語のヘテロアリールは、単独でまたは組み合わせて、１個乃至４個の窒素原子を含む６員芳香族環；１個乃至３個の窒素原子を含むベンゼン縮合６員芳香族環；１個の酸素、１個の窒素または１個の硫黄原子を含む５員芳香族環；１個の酸素、１個の窒素または１個の硫黄原子を含むベンゼン縮合５員芳香族環；１個の酸素および１個の窒素原子を含む５員芳香族環およびこれらのベンゼン縮合誘導体；硫黄および窒素または酸素原子を含む５員芳香族環およびこれらのベンゼン縮合誘導体；２個の窒素原子を含む５員芳香族環およびこれらのベンゼン縮合誘導体；３個の窒素原子を含む５員芳香族環およびこれらのベンゼン縮合誘導体、またはテトラゾリル環を意味する。このような環系の例は、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、トリアジニル、チアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、クマリニル、ベンゾチオフェニル、キナゾリニル、キノキサリニルである。これらの環は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキレンジオキシ、低級アルキレンオキシ、ヒドロキシ-低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＲ１Ｒ１'、-ＮＲ１Ｒ１'-低級アルキル、-Ｎ(Ｒ１)ＣＯＲ１、-Ｎ(Ｒ１)ＳＯ２Ｒ１、-ＣＯＮＲ１Ｒ１'、-ＮＯ２、低級アルキルカルボニル、-ＣＯＯＲ１、-ＳＲ１、-ＳＯＲ１、-ＳＯ２Ｒ１、-ＳＯ２ＮＲ１Ｒ１'、別のアリール、別のヘテロアリール、または別のヘテロシクリル等（但し、Ｒ１'は上記に記載した意味を有する）で適当に置換されていてもよい。
【００２６】
置換基Ｍについて、用語のヘテロアリールは、３-メチルピリジン-４-イルを意味する。
用語のヘテロアリールオキシはＨｅｔ-Ｏ基を言い、ここで、Ｈｅｔはヘテロアリール基である。
用語のシクロアルキル-低級アルキルは、上記で定義したシクロアルキル基が低級アルキル基で置換されたものを言う。
【００２７】
用語のアリール-低級アルキルは、上記で定義したアリール基が低級アルキル基で置換されたものを言う。
用語のヘテロアリール-低級アルキルは、上記で定義したヘテロアリール基が低級アルキル基で置換されたものを言う。
用語のヘテロシクリル-低級アルキルは、上記で定義したヘテロシクリル基が低級アルキル基で置換されたものを言う。
用語のアリールオキシ-低級アルキルは、上記で定義したＡｒ-Ｏ基が低級アルキル基で置換されたものを言う。
用語のヘテロアリールオキシ-低級アルキルは、上記で定義したＨｅｔ-Ｏ基が低級アルキル基で置換されたものを言う。
【００２８】
用語のヒドロキシ-低級アルキルは、上記で定義した低級アルキル基がヒドロキシル基で置換されたものを言う。
用語の低級アルキルカルボニルは低級アルキル-ＣＯ-基を言う。
用語のｓｐ３-混成とは、炭素原子について言い、この炭素原子はこの原子の周りに正方晶型に配置された４個の置換基に対して４個の結合を形成する。
【００２９】
用語の医薬品として許容し得る塩は、塩酸または臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、蟻酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸等で、生きている生体に対して非毒性である無機酸または有機酸、または式Ｉの化合物がアルカリまたはアルカリ土類塩基のような無機塩基とで事実上酸性である場合、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等、のいずれかを包含する。
【００３０】
一般式Ｉの化合物は２個またはそれ以上の不斉炭素原子を含有することができ、また光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマー混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体混合物、およびメソ形、および医薬品として許容し得るこれらの塩の形で調製してもよい。
本発明はこれらのすべての形を包含する。混合物はそれ自体既知の方法、すなわち、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣまたは結晶化により分離可能である。
【００３１】
一般式Ｉの好ましい化合物の別のグループは、Ｚ、Ｙ、Ｗ、Ｖ、Ｕ、Ｔ、Ｑ、およびＭが一般式Ｉで定義したものと同義であり、Ｘが-ＣＨ２ＣＨ２-を表す化合物である。
【００３２】
一般式Ｉの好ましい化合物の別のグループは、Ｚ、Ｙ、Ｘ、Ｗ、Ｖ、Ｕ、Ｔ、Ｑ、およびＭが一般式Ｉで定義してものと同義であり、
Ｌが、Ｈ；-ＣＯＲ３''；-ＣＯＯＲ３''；-ＣＯＮＲ２''Ｒ３''を表し；
ここで、Ｒ２''およびＲ３''は、独立して低級アルキル；低級シクロアルキル-低級アルキルを表し、前記低級アルキルおよび低級シクロアルキル-低級アルキル基は、非置換あるいはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、-ＯＣＯＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＯＨ、または-ＮＨ２でモノ置換されており、但し、炭素原子がｓｐ３-混成軌道の場合、この炭素原子は多くても１個のへテロ原子に結合していることを条件とする、化合物である。
【００３３】
一般式Ｉの好ましい化合物の別のグループは、Ｚ、Ｙ、Ｘ、Ｗ、Ｖ、およびＵが、一般式Ｉで定義したものと同義であり、
Ｔが、-ＣＯＮＲ１-を表し；
Ｑが、メチレンを表し；
Ｍが、アリール-Ｏ(ＣＨ２)ｖＲ５；ヘテロアリール-Ｏ(ＣＨ２)ｖＲ５を表す、化合物である。
【００３４】
一般式Ｉのまたさらに好ましい化合物は、Ｚ、Ｙ、Ｘ、Ｖ、Ｕ、Ｔ、Ｑ、およびＭが、一般式Ｉで定義したものと同義であり、
Ｗが、４-置換フェニルを表す化合物である。
【００３５】
一般式Ｉのまたさらに好ましい化合物は、Ｚ、Ｙ、Ｘ、Ｗ、Ｖ、Ｑ、Ｔ、およびＭが一般式Ｉで定義したものと同義であり、
Ｕが、モノ-、ジ-、またはトリ置換フェニルであり、該置換基がハロゲン；低級アルキルまたは低級アルコキシである化合物である。
【００３６】
一般式Ｉの最も好ましい化合物は、ＺおよびＹが水素を表し；
Ｕが、ハロゲンまたはＣ１-Ｃ４-アルキルで独立して置換されたトリ置換フェニル環を表し；
Ｖが、-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-；-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ２-；-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ-；-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ-を表し；
Ｗが、その４-位がＶで置換され、１-位がテトラヒドロ-ピリジン環の二重結合の炭素原子に結合しているフェニル環を表し；
Ｘが、-ＣＨ２-ＣＨ２-；-ＣＨ２-ＳＯ-ＣＨ２-；-ＣＨ２-ＳＯ２-ＣＨ２-；-ＣＨ２-Ｏ-ＣＨ２-を表し；
Ｔが、-ＣＯＮＲ１-を表し、Ｒ１はシクロアルキル基であり；
Ｑが、-ＣＨ２-を表し；
Ｍが、Ｃ１-Ｃ４-アルキルで置換された置換ピリジル-Ｏ(ＣＨ２)ｖＲ５基を表し、Ｒ５がヒドロキシル；-ＣＯＯＲ２であり、Ｒ２は水素またはＣ１-Ｃ４-アルキル；または-ＣＯＮＲ２Ｒ２’であり、Ｒ２およびＲ２’は、水素またはＣ１-Ｃ４-アルキルである化合物である。
【００３７】
一般式Ｉの別の最も好ましい化合物は、
ＺおよびＹが水素を表し；
Ｕがハロゲンで独立して置換されたトリ置換フェニル環または２-位および６-位がクロロで、４-位がメチル基で置換されたフェニル環を表し；
Ｖが-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-；-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ-を表し；
Ｗがその４-位がＶで置換され、１-位がテトラヒドロ-ピリジン環の二重結合の炭素原子に結合しているフェニル環を表し；
Ｘが-ＣＨ２-ＣＨ２-；-ＣＨ２-ＳＯ２-ＣＨ２-；-ＣＨ２-Ｏ-ＣＨ２-を表し；
Ｔが-ＣＯＮＲ１-を表し、Ｒ１がシクロプロピル基であり；
Ｑが-ＣＨ２-を表し；
Ｍがピリジニル-Ｏ(ＣＨ２)ｖＲ５基を表し、該ピリジニル環はメチル基で置換されており、Ｒ５はヒドロキシル；または-ＣＯＯＲ２を表し、Ｒ２は水素またはメチルであり；またはＲ５は-ＣＯＮＨ２であり、ｖは整数２または３である化合物である。
【００３８】
本発明の別の具体例では、ｐ は、整数１または２である。
本発明の別の具体例では、ｒ は、整数１、２、または ３である。
本発明の別の具体例では、ｓ は、整数１、２または３である。
本発明の別の具体例では、ｔ は、整数３である。
本発明の別の具体例では、ｕ は、整数１または２である。
本発明の別の具体例では、ｖ は、整数２または３である。
本発明の別の具体例では、ｗ は、整数１である。
本発明の別の具体例では、ｗ は、整数２である。
【００３９】
本発明の別の具体例では、 Ａ および Ｂ は独立して-Ｏ-を表す.
本発明の別の具体例では、置換基 Ｒ２ は、ＯＨまたはメチルを表す.
本発明の別の具体例では、置換基 Ｒ５ は、-ＯＨ、-ＣＯＯＲ２ または-ＣＯＮＲ２Ｒ２’ (但し、Ｒ２およびＲ２’は水素である)を表す.
【００４０】
一般式Ｉの特に好ましい化合物は下記のグループから選ばれる化合物である：
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*,５Ｓ*)-３-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-８-アザ-ビシクロ[３.２.１]-２-オクテン-２-カルボン酸シクロプロピル-[２-(３-ヒドロキシプロポキシ)-３-メチルピリジン-４-イルメチル]アミド、
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*,５Ｓ*)-３-{４-[２-(２,６-ジクロロ-４-メチルフェノキシ)エトキシ]フェニル}-８-アザ-ビシクロ[３.２.１]-２-オクテン-２-カルボン酸シクロプロピル-[２-(３-ヒドロキシプロポキシ)-３-メチルピリジン-４-イルメチル]アミド、
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*,５Ｓ*)-７-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-３,３-ジオキソ-３λ６-チア-９-アザビシクロ[３.３.１]-６-ノネン-６-カルボン酸シクロプロピル-[２-(３-ヒドロキシプロポキシ)-３-メチルピリジン-４-イルメチル]アミド、
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*,５Ｓ*)-７-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-３-オキサ-９-アザビシクロ[３.３.１]-６-ノネン-６-カルボン酸シクロプロピル-[２-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチルピリジン-４-イルメチル]アミド、
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*,５Ｓ*)-３-(４-{[(３-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]-フェニル}-８-アザビシクロ[３.２.１]-２-オクテン-２-カルボニル)シクロプロピルアミノ]メチル}-３-メチル-ピリジン-２-イルオキシ)プロピオン酸、
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*,５Ｓ*)-３-(４-{[(３-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-８-アザビシクロ[３.２.１]-２-オクテン-２-カルボニル)シクロプロピルアミノ]メチル}-３-メチル-ピリジン-２-イルオキシ)プロピオン酸メチルエステル、および
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*,５Ｓ*)-３-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-８-アザ-ビシクロ[３.２.１]-２-オクテン-２-カルボン酸[２-(２-カルバモイルエトキシ)-３-メチル-ピリジン-４-イルメチル]シクロプロピルアミド。
【００４１】
本発明の別の具体例は一般式Ｉの化合物である。
【化４】
2007509099.tif 000003
式中
ＹおよびＺは、互いに各々から独立して水素、フッ素またはメチル基を表し、またはＹおよびＺはこれらと共にシクロプロピル環を形成してもよく、ｋが整数１を表す場合は、ＹおよびＺが両方とも水素を表す；
Ｘは、-(ＣＨ２)ｍ-Ｎ(Ｌ)-(ＣＨ２)ｍ-；-ＣＨ２-ＣＨ(Ｋ)-ＣＨ２-；-ＣＨ２ＣＨ２-；-ＣＨ２ＯＣＨ２-；-ＣＨ２ＳＣＨ２-；-ＣＨ２ＳＯＣＨ２-；-ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２-；-ＣＯ-ＮＬ-ＣＯ-；-ＣＯ-ＮＬ-ＣＨＲ６-；-ＣＨＲ６-ＮＬ-ＣＯ-を表し；
Ｗは、６員の非ベンゼン縮合フェニル、あるいは３位または４位がＶで置換されたヘテロアリール環を表す；
Ｖは、結合手；-(ＣＨ２)ｒ-；-Ａ-(ＣＨ２)ｓ-；-ＣＨ２-Ａ-(ＣＨ２)ｔ-；-(ＣＨ２)ｓ-Ａ-；-(ＣＨ２)２-Ａ-(ＣＨ２)ｕ-；-Ａ-(ＣＨ２)ｖ-Ｂ-；-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-；-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-ＣＨ２-；-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-；-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-；-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-；-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-ＣＨ２-ＣＨ２-；-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-ＣＨ２-；-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-；または-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-；-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＯＣＨ３)-ＣＨ２-Ｏ；-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＣＨ３)-ＣＨ２-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＣＦ３)-ＣＨ２-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ２-Ｃ(ＣＨ３)２-ＣＨ２-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ２-Ｃ(ＣＨ３)２-Ｏ-；-Ｏ-Ｃ(ＣＨ３)２-ＣＨ２-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＣＨ３)-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ(ＣＨ３)-ＣＨ２-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ２-Ｃ(ＣＨ２ＣＨ２)-Ｏ-；-Ｏ-Ｃ(ＣＨ２ＣＨ２)-ＣＨ２-Ｏ-を表し；
ＡおよびＢは、独立して-Ｏ-；-Ｓ-；-ＳＯ-；-ＳＯ２-を表し；
Ｕは、アリール；ヘテロアリールを表し；
Ｔは、-ＣＯＮＲ１-；-(ＣＨ２)ｐＯＣＯ-；-(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ１)ＣＯ-；-(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ１)ＳＯ２-；または-ＣＯＯ-を表し；
Ｑは、低級アルキレン；低級アルケニレンを表し；
Ｍは、アリール-Ｏ(ＣＨ２)ｖＲ５；ヘテロアリール-Ｏ(ＣＨ２)ｖＲ５；アリール-Ｏ(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)ｗＲ５；ヘテロアリール-(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)ｗＲ５を表し；
Ｌは、-Ｒ３；-ＣＯＲ３；-ＣＯＯＲ３；-ＣＯＮＲ２Ｒ３；-ＳＯ２Ｒ３；-ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３；-ＣＯＣＨ(アリール)２を表し；
Ｋは、-Ｈ；-ＣＨ２ＯＲ３；-ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３；-ＣＨ２ＮＲ２ＣＯＲ３；-ＣＨ２ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３；-ＣＯ２Ｒ３；-ＣＨ２ＯＣＯＮＲ２Ｒ３；-ＣＯＮＲ２Ｒ３；-ＣＨ２ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｒ３；-ＣＨ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３；-ＣＨ２ＳＲ３；-ＣＨ２ＳＯＲ３；-ＣＨ２ＳＯ２Ｒ３を表し；
Ｒ１は、水素；低級アルキル；低級アルケニル；低級アルキニル；シクロアルキル；アリール；シクロアルキル-低級アルキルを表し；
Ｒ２およびＲ２'は、独立して水素；低級アルキル；低級アルケニル；シクロアルキル；シクロアルキル-低級アルキルを表し；
Ｒ３は、水素；低級アルキル；低級アルケニル；シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；シクロアルキル-低級アルキル；アリール-低級アルキル；ヘテロアリール-低級アルキル；ヘテロシクリル-低級アルキル；アリールオキシ-低級アルキル；ヘテロアリールオキシ-低級アルキルを表し、これらの基は非置換でも、あるいはヒドロキシ、-ＯＣＯＲ２、-ＣＯＯＲ２、低級アルコキシ、シアノ、-ＣＯＮＲ２Ｒ２'、-ＣＯ-モルホリン-４-イル、-ＣＯ-((４-低級アルキル)ピペラジン-１-イル)、-ＮＨ(ＮＨ)ＮＨ２、-ＮＲ４Ｒ４'または低級アルキルでモノ-、ジ-またはトリ置換されていてもよい、但し、炭素原子がｓｐ３-混成軌道の場合、この炭素原子は多くても１個のへテロ原子に結合していることを条件とする；
Ｒ４およびＲ４'は、独立して水素；低級アルキル；シクロアルキル；シクロアルキル-低級アルキル；ヒドロキシ-低級アルキル；-ＣＯＯＲ２；-ＣＯＮＨ２を表し；
Ｒ５は、-ＯＨ、-ＯＣＯＲ２、-ＣＯＯＲ２、-ＮＲ２Ｒ２’、-ＯＣＯＮＲ２Ｒ２'、-ＮＣＯＮＲ２Ｒ２'、シアノ、-ＣＯＮＲ２Ｒ２'、ＳＯ３Ｈ、-ＳＯＮＲ２Ｒ２'、-ＣＯ-モルホリン-４-イル、-ＣＯ-((４-低級アルキル)ピペラジン-１-イル)、-ＮＨ(ＮＨ)ＮＨ２、-ＮＲ４Ｒ４'を表し、但し、炭素原子がｓｐ３-混成軌道の場合、この炭素原子は多くても１個のへテロ原子に結合していることを条件とする；
Ｒ６は、水素；低級アルキル；低級アルコキシを表し、これらの基は非置換でも、あるいはヒドロキシ、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＯＨ、イミダゾイル、-ＮＨ２、-ＣＮ、-ＮＨ(ＮＨ)ＮＨ２でモノ置換されていてもよい；
ｋは、整数０または１であり；
ｍおよびｎは、整数０または１であり、但し、ｍが整数１を表す場合、ｎは整数０であり；ｎが整数１を表す場合、ｍは整数０であり；ｋが整数０を表す場合、ｎは整数０を表し；Ｘが-(ＣＨ２)ｍ-Ｎ(Ｌ)-(ＣＨ２)ｍ-を表さない場合、ｎは整数０を表す；
ｐは、整数１、２、３または４であり；
ｒは、整数１、２、３、４、５、または６であり；
ｓは、整数１、２、３、４、または５であり；
ｔは、整数１、２、３、または４であり；
ｕは、整数１、２、または３であり；
ｖは、整数２、３、または４であり；
ｗは、整数１または２である；
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびそのメソ形。
【００４２】
本発明は、高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、腎臓機能障害、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心臓肥大、心臓線維症、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎仙痛、腎症、血管障害および神経障害などの糖尿病合併症、緑内障、眼内圧上昇、アテローム性動脈硬化、血管形成術後の再狭窄、血管または心臓外科手術後の合併症、勃起障害、高アルドステロン症、肺線維症、強皮症、不安、認識力障害、免疫抑制剤使用による合併症に関連する疾患およびレニン-アンギオテンシン系に関連する既知のその他の疾患の治療および/または予防のための方法に関し、該方法は上記に定義した化合物をヒトまたは動物に投与することからなる。
【００４３】
別の実施態様では、本発明は、高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、腎臓機能障害、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心臓肥大、心臓線維症、心筋虚血、心筋症、腎症、血管障害および神経障害などの糖尿病合併症に関連する疾患の治療および/または予防のための方法に関する。
【００４４】
別の実施態様では、本発明は、上記疾患の治療と同様にレニン-アンギオテンシン系の調節不全に関連する疾患の治療および/または予防のための方法に関する。
【００４５】
本発明は、また、上記疾患の治療および/または予防のための薬剤調製のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００４６】
本発明のさらなる側面は、一般式（Ｉ）に基く少なくとも１種の化合物と薬学的に許容できる担体物質または補助剤を含有する医薬組成物に関する。この医薬組成物は、上記疾患の治療および/または予防のための薬剤の調製と同様に上記疾患の治療または予防に用いることができる。
【００４７】
式（Ｉ）の誘導体または上記医薬組成物は、また、ＡＣＥ阻害薬、中性エンドペプチダーゼ抑制剤、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン受容体拮抗薬、血管拡張薬、カルシウム拮抗薬、カリウム活性化剤、利尿薬、交感神経遮断薬、β-アドレナリン拮抗薬、α-アドレナリン拮抗薬を含むその他の薬理学的に活性な化合物と組み合わせて、または上記疾患の予防または治療に有益なその他の薬剤と組み合わせても使用できる。
【００４８】
好ましい具体例では、この用量は一日当り２ｍｇ〜１０００ｍｇである。
特に好ましい具体例では、この用量は一日当り１ｍｇ〜５００ｍｇである。
もっと好ましい具体例では、この用量は一日当り５ｍｇ〜２００ｍｇである。
【００４９】
上記一般式（Ｉ）によって含まれる活性成分をもたらすあらゆる形のプロドラッグは本発明に含まれる。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物および医薬品として許容可能な同化合物の酸付加塩を、例えば式（Ｉ）の少なくとも一つの化合物および薬学的に許容可能な不活性な担体物質または補助剤を含む医薬組成物の形で薬剤として使用できる。これらの医薬組成物は、経腸投与、非経口投与、あるいは局所投与に用いることができる。これらは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤等の形で経口的に、坐薬等の形で直腸から、注射液や輸液の形で非経口的に、あるいは軟膏、クリームまたはオイル等の形で局所的に投与（塗布）できる。      
【００５１】
医薬品の製造は、説明している式（Ｉ）の化合物および医薬品として許容可能な同化合物の酸付加塩を、任意で他の治療的に有用な物質と組合わせて、当該技術に熟練した者によく知られている方法で、適切で、無毒性で、不活性な治療的に適合性のある固形または液体のキャリアー物質とともに、もし必要な場合は、通常の製薬補助剤を加えて、製剤形態にして、達成できる。      
【００５２】
適しているキャリアー物質としては、無機キャリアー物質だけではなく、有機キャリアー物質もある。したがって、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬ゼラチンカプセルのキャリアー物質として、ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を用いることができる。軟ゼラチンカプセルに適したキャリアー物質には、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固形ポリオールおよび液体ポリオールがある（ただし、軟ゼラチンカプセルでは、活性成分の性質によってはキャリアーが不要の場合がある）。液剤およびシロップの製造に適したキャリアー物質は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖などである。注射液に適するキャリアー物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロールおよび植物油などである。坐薬に適した適当なキャリアー物質は、例えば、天然油および硬化油、ワックス、脂肪および半固形または液体ポリオールである。局所用製剤に適したキャリアー物質は、グリセリド、半合成グリセリドおよび合成グリセリド、硬化油、液体ワックス、液体パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコールおよびセルロース誘導体である。
【００５３】
製薬補助剤として考慮対象となるのは、通常の安定剤、保存料、湿潤剤および乳化剤、コンシステンシー改善剤、フレーバー改善剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤、マスキング剤および酸化防止剤である。      
【００５４】
式（Ｉ）の化合物の用量は、コントロールの対象となる疾患、患者の年齢および個人的な条件、投与方法に応じて幅広い範囲内で変化し、もちろん、個々の具体的な事例の個別要件に合わせることになる。
【００５５】
本発明の別の側面は、一般式（Ｉ）の誘導体を含む医薬組成物の調製のための方法に関する。当該方法に基いて、一般式（Ｉ）の一つまたは複数の活性成分をそれ自体既知の方法により不活性な賦形剤と混合する。
【００５６】
一般式（Ｉ）の化合物は、以下に記載される方法、実施例に記載する方法または類似方法によって製造できる。
【００５７】
前駆体の調製:
前駆体は主要な中間体および/または構成要素として調製される化合物であり、同時実行化学でのさらなる転換に適する。ここに適用可能な化学のほとんどは、特許出願ＷＯ０３/０９３２６７およびＷＯ０４/００２９５７にすでに記載されている。
【００５８】
スキーム１に図示されるように、既知の化合物Ａは、対応するトリフラートＢ誘導体にすることができる。Ｘ１は一般式（Ｉ）に定義した置換基Ｘの前駆体を表す。置換基Ｘ１は都合のよいとき何時でも合成のいかなる段階でも置換基Ｘに変換できる。根岸カップリング（または遷移金属によって触媒された任意のその他のカップリング）はタイプＣの化合物をもたらす。ここで、Ｒa は、一般式（Ｉ）で定義した置換基Ｕ-Ｖの前駆体を表す。Ｒa は、基本的な化学操作を用いてＵ-Ｖ に容易に変換できる。保護基の操作後 (→タイプ Ｄの化合物)、 Ｗ-Ｖ-Ｕリンカーの調整は、例えば脱保護および光延反応によって可能であり、タイプＥの化合物をもたらす。このエステルを加水分解するとタイプＦのカルボン酸をもたらし、次いで、アミドカップリングすると例えばタイプＧの化合物をもたらす。Ｂｏｃ保護基を除去し、アルキル化またはアシル化するとタイプＨの前駆体をもたらす。
【００５９】
スキーム １
【化５】
2007509099.tif 000004
【００６０】
ブロモアリール成分は、スキーム２に記載したとおりに調製できる。光延カップリング (→タイプＪの化合物)またはアルコールと塩化（臭化）ベンジルとのアルキル化(→ タイプＫの化合物)は、しばしば、最も便利な方法である。誘導体ＬおよびＭは、１-(３-クロロプロポキシメチル)-２-メトキシベンゼン(Vieira E.ら, Bioorg. Med. Chem. Letters, １９９９, ９, １３９７)または３-(５-ブロモピリジン-２-イルオキシ)プロパン-１-オール(特許出願 ＷＯ ９８/３９３２８)からこれらの方法に基いて１段階で調製される。ウイリアムソン合成のようなエーテルまたはチオエーテルのその他の調製方法もまた用いることができる(例えばJ. March, 「最新有機化学（Advanced Organic Chemistry）」, ３版, ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（John Wiley and sons）, １９８５年参照)。
【００６１】
スキーム２
【化６】
2007509099.tif 000005
【００６２】
第二アミン類の調製
第二アミン類は、例えばスキーム３に記載した方法で調製できる。ピリジン誘導体Ｎは、 市場で入手できる２-クロロ-イソニコチノイルクロリドから調製できる。この誘導体の３-位を例えばＢｕＬｉで脱プロトン化し、続いて適当な求電子試薬を用いてアルキル化するとタイプＯの誘導体をもたらす。なおＲｄ は、この化学反応によって導入されることができる適当な置換基を表し、この置換基は後で一般式Ｉに記載したと同じ所望の置換基に変換できる。このアミドをＤＩＢＡＬでアルデヒドに還元するとタイプＰの化合物をもたらし、次いで還元アミノ化するとタイプＱのアミンをもたらす。なお、Ｒ１ は上記で定義した置換基を表す。最後に、塩素原子をタイプＨＯ(ＣＨ２)ｖＲ５のアルコール（Ｒ５ はまだ保護されていてもよい。）で置換するとタイプＲのアミンをもたらす。タイプ ＨＯ(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)ＷＲ５ のアルコールは同一の方法で導入できる。
【００６３】
スキーム３
【化７】
2007509099.tif 000006
【００６４】
フェニル誘導体の場合、タイプＳの化合物から始めるのがよい、なおＰＧ’は、適当な保護基である。Ｎ-メチルアニリンによりアミドカップリング するとタイプ Ｔの誘導体をもたらし、 次いで脱保護するとタイプＵの誘導体をもたらす。光延反応経由で、または対応するハロゲン化アルキルからエーテル結合を形成し、タイプＶの化合物をもたらす。還元するとタイプＷのアルデヒドをもたらし、次いで還元アミノ化してタイプＸのアミンをもたらす。 タイプＨＯ(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)ＷＲ５ のアルコールは同様の方法で導入することができる。
【００６５】
スキーム４
【化８】
2007509099.tif 000007
【００６６】
最終化合物の調製
上記で調製した前駆体から、同時実行化学手法を使って最終化合物を調製できる。特定の実施例については実験の部を参照せよ。
タイプＨのジアザビシクロノネンは、標準的手法（スキーム５）を用いて脱保護することができる。分取ＨＰＬＣによる精製は対応するＴＦＡ塩またはギ酸塩を与える。
【００６７】
スキーム５
【化９】
2007509099.tif 000008
【００６８】
下記の実施例は、本発明をさらに詳細に説明するのに役立つ。しかしながら、これらの実施例は、いかなる態様においても本発明の範囲を限定する意図ではない。
【００６９】
実施例
略記
ＡＣＥ      アンギオテンシン変換酵素
Ａｎｇ      アンギオテンシン
ａｑ.       水性の、水を含む
Ｂｏｃ      ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル
ＢＳＡ      ウシ血清アルブミン
Ｂｕ        ブチル
ＢｕＬｉ    ｎ-ブチルリチウム
ｃｏｎｃ．  濃縮、濃縮した、
ＤＩＢＡＬ  ジイソブチルアルミニウムハイドライド
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ    ４-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ      Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ・ＨＣｌ エチル-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩
ＥＩＡ      酵素免疫測定法
Ｅｔ        エチル
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＦＣ        フラッシュ・クロマトグラフィー
ＨＯＢｔ    ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭｅＯＨ    メタノール
ｏｒｇ.     有機的な、有機の
ＰＧ        保護基
ＲＡＳ      レニン・アンジオテンシン系
ｒｔ        室温
ｓａｔ．    飽和、飽和の
ｓｏｌ．    溶液、水溶液、水剤
ＴＢＡＦ    テトラ-ｎ-ブチルフッ化アンモニウム
ＴＢＤＭＳ ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル
ＴＥＭＰＯ ２,２,６,６-テトラメチルピリジン-１-オキシル
Ｔｆ       トリフルオロメチルスルホニル
ＴＦＡ     トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ     テトラヒドロフラン
【００７０】
前駆体の調製
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-８-メチル-３-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-８-アザビシクロ-[３.２.１]-２-オクテン-２-カルボン酸メチルエステル(Ｂ１)
ＴＨＦ (３５ ｍＬ) 中の化合物８-メチル-３-オキソ-８-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-２-カルボン酸メチルエステル(Majewski, M., Lazny, R., J. Org. Chem., １９９５, ６０, ５８２５, １.８１ ｇ, ９.１２ ｍｍｏｌ)の溶液を０ ℃に冷却し、ＮａＨ (鉱油中に約６０％, ４３５ ｍｇ, 約１０.０ ｍｍｏｌ)を添加した。気体の発生が観察された。２０分後に、Ｔｆ２ＮＰｈ(３.８６ ｇ, １０.８ ｍｍｏｌ)を添加した。１０分遅れて、氷浴を取り除いた。この溶液を一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで稀釈し、塩水(１×)で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。ＦＣで精製して表題化合物(２.３７ ｇ, ７８％)を得た。
【００７１】
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-９-メチル-７-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-３-チア-９-アザ-ビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-６-カルボン酸メチルエステル(Ｂ２)
ＬＤＡの溶液をジイソプロピルアミン(５.８ ｍＬ, ４１.２ ｍｍｏｌ)、ＢｕＬｉ(ヘキサン中に１.６ Ｍ, ２６.２ ｍＬ, ４２.０ ｍｍｏｌ)およびＴＨＦ(６０ ｍＬ)から調製した。この溶液を-７８℃に冷却し、ＴＨＦ(７０ ｍＬ)中の９-メチル-３-チア-９-アザビシクロ[３.３.１]ノナン-７-オン(Jerchel, D; et al.; Justus Liebigs Ann. Chem., １９５７, ６０７, １２６; Zirkle, C. L.; et al.; J. Org. Chem., １９６１, ２６, ３９５, ６.４２ ｇ, ３７.５ ｍｍｏｌ)の溶液を３分にわたって滴下した。この反応混合物を-７８℃で３時間撹拌し、次いでシアノギ酸メチル(３.８７ ｍＬ, ４８.９ ｍｍｏｌ)を添加した。この反応混合物を-７８℃で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏ/ＴＨＦ(１:１, ７０ ｍＬ)中のＡｇＮＯ３(９.１２ ｇ, ５３.７ ｍｍｏｌ)の溶液を添加した。１０分後に、Ｈ２Ｏ(３５ ｍＬ)およびＡｃＯＨ(３５ ｍＬ)を添加し、この反応混合物を放置して室温にまで温めた。アンモニアク(水中に２５％, １２０ ｍＬ)を添加した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２(２×)で抽出した。一緒に合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＦＣで精製して中間体のメチルエステル(７.５９ ｇ, ８８％)を得た。
【００７２】
ＴＨＦ(１０ ｍＬ)中のビシクロノナノン前生成物(５５０ ｍｇ, ２.４０ ｍｍｏｌ)の溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ(鉱油中に約６０％, １４４ ｍｇ, 約３.６０ ｍｍｏｌ)を添加した。気体の発生が観察された。２０分後に、Ｔｆ２ＮＰｈ(１.１１ ｇ, ３.１２ ｍｍｏｌ)を添加した。１０分遅れて、氷浴を取り除いた。この溶液を一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで稀釈し塩水(１×)で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。ＦＣで精製して油状の表題化合物(６６７, ７７％)を得た。
【００７３】
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-９-メチル-７-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-３-オキサ-９-アザ-ビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-６-カルボン酸メチルエステル(Ｂ３)
シクロヘキサン(１６ ｍＬ)中のＮａＨ(０.９１ ｇ, 油中に６０％, ２１ ｍｍｏｌ)および炭酸ジメチル(２.１８ ｇ, ２４ ｍｍｏｌ)の混合物を窒素下６０℃で加熱した。９-メチル-７-オキソ-３-オキサ-９-アザビシクロ[３.３.１]ノナン(Jerchel, D; et al.; Justus Liebigs Ann. Chem., １９５７, ６０７, １２６; Zirkle, C. L.; et al.; J. Org. Chem., １９６１, ２６, ３９５, １.５５ ｇ, １０.０ ｍｍｏｌ)を添加し、この混合物を還流温度で２時間撹拌した。この混合物を放置して室温にまで冷却し、氷と水を添加して、相を分離し、有機相を水(１×)で洗浄した。一緒に合わせた抽出物の水溶液をＮＨ４Ｃｌで飽和し、ＣＨＣｌ３で逆抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＦＣで精製して中間体のメチルエステル(１.０２ ｇ, ４８％)を得た。
ＴＨＦ(１００ ｍＬ)中の上記生成物(４.６７ ｇ, ２１.９ ｍｍｏｌ)の溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ(鉱油中に約６０％, １.１３ ｇ,約２６ ｍｍｏｌ)を添加した。気体の発生が観察された。２０分後に、Ｔｆ２ＮＰｈ(１０.０ ｇ, ２８ ｍｍｏｌ)を添加した。１０分遅れて、氷浴を取り除いた。この溶液を一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで稀釈し、塩水(１×)で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４、で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。ＦＣで精製して油状の表題化合物(６.１１ ｇ, ８１％)を得た。
【００７４】
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-３-{４-[３-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]フェニル}-８-メチル-８-アザビシクロ[３.２.１]-２-オクテン-２-カルボン酸メチルエステル(Ｃ１)
ＴＨＦ(２５０ ｍＬ)中の[３-(４-ブロモフェニル)プロポキシ]-tert-ブチルジメチルシラン(Kiesewetter D. O., Tetrahedron Asymmetry, １９９３, ４, ２１８３, １６.４７ ｇ, ５０.０ ｍｍｏｌ)の溶液を-７８℃に冷却した。ＢｕＬｉ(ヘキサン中に１.６Ｍ, ３１.０ ｍＬ, ５０.０ ｍｍｏｌ)を添加した。３０分後に、ＺｎＣｌ２(ＴＨＦ中に１Ｍ, ５２ ｍＬ、 ５２ ｍｍｏｌ、１５０℃で一晩乾燥させたＺｎＣｌ２およびＴＨＦから調製)を添加した。この混合物を放置して室温にまで温めた。ＴＨＦ(２０ ｍＬ)中のビニルトリフラートＢ１(７.９０ ｇ、 ２４.０ ｍｍｏｌ)を添加し、次にＰｄ(ＰＰｈ３)４ (５００ ｍｇ、 ０.４３ ｍｍｏｌ)を添加した。この混合物を還流温度で９０分加熱し、１ＭのＨＣｌ水溶液(１ ｍＬ)を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃで稀釈し１ＭのＮａＯＨ水溶液(１×)で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し濾過し溶媒を減圧下で除去した。残留物をＦＣで精製して表題化合物(８.４４ ｇ、 ８２％)を得た。
【００７５】
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*、 ５Ｓ*)-３-{４-[２-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)エトキシ]フェニル}-８-メチル-８-アザビシクロ[３.２.１]-２-オクテン-２-カルボン酸メチルエステル(Ｃ２)
ＴＨＦ(４５０ ｍＬ)中の[２-(４-ブロモフェノキシ)エトキシ]-tert-ブチルジメチルシラン(特許出願Ｏ０３/０９３２６７、 ２６.２ ｇ, ７９.０ ｍｍｏｌ)の溶液を-７８℃に冷却した。ＢｕＬｉ(ヘキサン中に１.６Ｍ, ４９.４ ｍＬ, ７９.０ ｍｍｏｌ)を添加した。３０分後に、ＺｎＣｌ２(ＴＨＦ中に１Ｍ, ８５.３ ｍＬ, ８５.３ ｍｍｏｌ, １５０℃で一晩乾燥させたＺｎＣｌ２とＴＨＦから調製)を添加した。この混合物を放置して室温にまで温めた。ＴＨＦ(５０ ｍＬ)中のビニルトリフラートＢ１(１４.５ ｇ, ４４.０ ｍｍｏｌ)を添加し、次いでＰｄ(ＰＰｈ３)４(９１３ ｍｇ, ０.７８ ｍｍｏｌ)を添加した。この混合物を４０℃で３０分加熱し、１ＭのＨＣｌ水溶液(１ ｍＬ)を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃで稀釈し１ＭのＮａＯＨ水溶液(１×)で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＦＣ(ＭｅＯＨ/ＣＨ２Ｃｌ２ ２:９８→４:９６→１０:９０→１５:８５)で精製して表題生成物(１３.６ ｇ, ７１％)を得た。
【００７６】
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-７-{４-[３-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]フェニル}-９-メチル-３-チア-９-アザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-６-カルボン酸メチルエステル(Ｃ３)
ＴＨＦ(２０ ｍＬ)中の[３-(４-ブロモフェニル)プロポキシ]-tert-ブチルジメチルシラン(Kiesewetter D. O., Tetrahedron Asymmetry, １９９３, ４, ２１８３, １.５２ ｇ, ４.６１ ｍｍｏｌ)の溶液を-７８℃に冷却した。ＢｕＬｉ(ヘキサン中に１.６Ｍ, ２.８８ ｍＬ, ４.６１ ｍｍｏｌ)を添加した。３０分後に、ＺｎＣｌ２(ＴＨＦ中に１Ｍ, ５.００ ｍＬ, ５.００ ｍｍｏｌ, １５０℃で一晩乾燥させたＺｎＣｌ２ およびＴＨＦから調製)を添加した。この混合物を放置して室温にまで温めた。ＴＨＦ(２０ ｍＬ)中のビニルトリフラートＢ２(６６７ ｍｇ, １.８５ ｍｍｏｌ)を添加し、次いでＰｄ(ＰＰｈ３)４(１０７ ｍｇ, ０.０９３ ｍｍｏｌ)を添加した。この混合物を５０℃で３０分加熱し、１ＭのＨＣｌ水溶液(１ ｍＬ)を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃで稀釈し、１ＭのＮａＯＨ水溶液(１×)で洗浄した。有機抽出物ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＦＣで精製して表題生成物(８１８ ｍｇ, ９６％)を得た。
【００７７】
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-７-{４-[３-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]フェニル}-９-メチル-３-オキサ-９-アザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-６-カルボン酸メチルエステル(Ｃ４)
ＴＨＦ(２００ ｍＬ)中の[３-(４-ブロモフェニル)プロポキシ]-tert-ブチルジメチルシラン(Kiesewetter D. O., Tetrahedron Asymmetry, １９９３, ４, ２１８３, ９.８８ ｇ, ３０.０ ｍｍｏｌ)の溶液を-７８℃に冷却した。ＢｕＬｉ(ヘキサン中に１.６Ｍ, １８.７ ｍＬ, ３０.０ ｍｍｏｌ)を添加した。３０分後に、ＺｎＣｌ２(ＴＨＦ中に１Ｍ, ３０ ｍＬ, ３０ ｍｍｏｌ, １５０℃で一晩乾燥させたＺｎＣｌ２とＴＨＦから調製)を添加した。この混合物を放置して室温にまで温めた。ＴＨＦ(３０ ｍＬ)中のビニルトリフラートＢ３(５.８７ ｇ, １７.０ ｍｍｏｌ)を添加し、次いでＰｄ(ＰＰｈ３)４(３９０ ｍｇ, ０.３４ ｍｍｏｌ)を添加した。この混合物を４０℃にまで３０分間加熱し、１ＭのＨＣｌ水溶液(１ ｍＬ)を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃで稀釈し、１ＭのＮａＯＨ水溶液(１×)で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＦＣで精製し表題生成物(５.８７ ｇ, ７７％)を得た。
【００７８】
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-３-[４-(３-ヒドロキシプロピル)フェニル]-８-アザビシクロ[３.２.１]-２-オクテン-２,８-ジカルボン酸８-tert-ブチルエステル２-メチルエステル(Ｄ１)
クロロギ酸１-クロロエチル(７.９８ ｇ, ５６.０ ｍｍｏｌ)を１,２-ジクロロエタン(１２０ ｍＬ)中のビシクロオクテンＣ１(８.０７ ｇ, １８.８ ｍｍｏｌ)の溶液に添加した。この溶液を還流温度にまで加熱した。４時間後に、この反応混合物を放置して室温にまで冷却し、それから溶媒を減圧下で除去した。ＭｅＯＨ(１００ ｍＬ)を添加した。 この混合物を７５℃で３０分撹拌し、それらか溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃで稀釈し、１ＭのＮａＯＨ水溶液(２×)で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２(５０ ｍＬ)中に溶解させ、 ＤＩＰＥＡ(４.７０ ｇ, ３６.０ ｍｍｏｌ)を添加し、この混合物を０℃に冷却した。Ｂｏｃ２Ｏ(４.６５ ｇ, ２１.０ ｍｍｏｌ)を添加し、この混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温で２時間撹拌した。この混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液(１×)とＮａＨＣＯ３飽和水溶液(１×)で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＦＣで精製して表題化合物(４.８１ ｇ, ６４％)を得た。
【００７９】
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-３-[４-(２-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-８-アザビシクロ[３.２.１]-２-オクテン-２,８-ジカルボン酸８-tert-ブチルエステル２-メチルエステル(Ｄ２)
クロロギ酸１-クロロエチル(３４.５ ｍＬ, ３１６ ｍｍｏｌ)およびＮａＨＣＯ３(２９.２ ｇ, ３４８ ｍｍｏｌ)を１,２-ジクロロエタン(２７０ ｍＬ)中のビシクロオクテンＣ２(１３.６ ｇ, ３１.６ ｍｍｏｌ)の溶液に添加した。この溶液を還流温度にまで加熱した。９０分後に、この反応混合物を放置して室温にまで冷却し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を高真空下で乾燥した。ＭｅＯＨ(２００ ｍＬ)を添加した。この混合物を７５℃で３０分間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２で稀釈し、１０％のＮａ２ＣＯ３水溶液(２×)で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を高真空下で乾燥させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２(２７０ ｍＬ)に溶解させ、ＤＩＰＥＡ(２１.６ ｍＬ, １２６ ｍｍｏｌ)を添加し、この混合物を０℃にまで冷却した。Ｂｏｃ２Ｏ(７.６０ ｇ, ３４.８ ｍｍｏｌ)を添加し、この混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。この混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液(１×)、次いでＮａＨＣＯ３飽和水溶液(１×)で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＦＣ(ＥｔＯＡｃ/ヘプタン１:８→１:４→３:７→１:１→７:３→ＥｔＯＡｃ)で精製して表題化合物(５.６６ｇ, ４４％)を得た。
【００８０】
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-７-[４-(３-ヒドロキシプロピル)フェニル]-３-チア-９-アザビシクロ[３.３.１]-ノン-６-エン-６,９-ジカルボン酸９-tert-ブチルエステル６-メチルエステル(Ｄ３)
クロロギ酸１-クロロエチル(１.９３ ｍＬ, １７.７ ｍｍｏｌ)を１,２-ジクロロエタン(２０ ｍＬ)中のビシクロノネンＣ３(８１８ ｍｇ, １.７７ ｍｍｏｌ)およびＮａＨＣＯ３(１.４９ ｇ, １７.７ ｍｍｏｌ)の溶液に添加した。この溶液を還流温度に加熱した。３時間後に、この反応混合物を放置して室温にまで冷却し、濾過し、溶媒を減圧下で完全に除去した。ＭｅＯＨ(２０ ｍＬ)を添加し、混合物を６０℃で２０分間撹拌した。この混合物を放置して室温にまで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２(２０ ｍＬ)に溶解させ、ＤＩＰＥＡ(１.８２ ｍＬ, １０.６ ｍｍｏｌ)を添加し、この混合物を０℃に冷却した。Ｂｏｃ２Ｏ(１.１６ ｇ, ５.３１ ｍｍｏｌ)を添加し、この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で３０分間撹拌した。この混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液(１×)、さらにＮａＨＣＯ３飽和水溶液(１×)で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、それから溶媒を減圧下で除去した。残留物をＦＣで精製して表題化合物(５８６ ｍｇ, ７６％)を得た。
【００８１】
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-７-[４-(２-ヒドロキシプロピル)フェニル]-３,３-ジオキソ-３λ６-チア-９-アザ-ビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-６,９-ジカルボン酸９-tert-ブチルエステル６-メチルエステル(Ｄ４)
ＣＨ２Ｃｌ２(１５ ｍＬ)中の化合物Ｄ３(５８６ ｍｇ, １.３５ ｍｍｏｌ)の溶液を０℃に冷却し、３-クロロ過安息香酸(７０％, ３５９ ｍｇ, ２.９７ ｍｍｏｌ)を添加した。 この混合物を室温で２時間撹拌し、３-クロロ過安息香酸(７０％, ３５９ ｍｇ, ２.９７ ｍｍｏｌ)を再び添加した。この混合物を２時間再び撹拌し、多量のＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。この混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液(１×)で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、それから溶媒を減圧下で除去した。残留物をＦＣで精製して表題化合物(５７８ ｍｇ, ９２％)を得た。
【００８２】
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-７-[４-(３-ヒドロキシプロピル)フェニル]-３-オキサ-９-アザビシクロ[３.３.１]-ノン-６-エン-６,９-ジカルボン酸９-tert-ブチルエステル６-メチルエステル(Ｄ５)
クロロギ酸１-クロロエチル(５.９０ ｇ, ４１ ｍｍｏｌ)を１,２-ジクロロエタン(７５ ｍＬ)中のビシクロノネンＣ４(５.７２ ｇ, １２.８ ｍｍｏｌ)の溶液に添加した。この溶液を還流温度に加熱した。４時間後に、反応混合物を放置して室温にまで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＭｅＯＨ(５０ ｍＬ)で稀釈し、それからこの混合物を２０分間室温で撹拌し、次に４５分間８０℃で撹拌した。この溶媒を減圧下で除去し、残留物をＣＨＣｌ３で希釈した。この混合物を１ＭのＮａＯＨ水溶液(１×)および塩水(１×)で洗浄した。一緒にした抽出物水溶液をＣＨＣｌ３(２×)で逆抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、それから溶媒を減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２(６０ ｍＬ)に溶かし、ＤＩＰＥＡ(３.１８ ｇ, ２４.６ ｍｍｏｌ)を添加し、そしてこの混合物を０℃に冷却した。Ｂｏｃ２Ｏ(３.１４ ｇ, １４.４ ｍｍｏｌ)を添加し、この混合物を０℃で１時間撹拌し、次に室温で２時間撹拌した。この混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液(１×)、さらにＮａＨＣＯ３の飽和水溶液(１×)で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＦＣで精製して表題化合物(４.１７ ｇ, ７８％)を得た。
【００８３】
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-３-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-８-アザビシクロ[３.２.１]-２-オクテン-２,８-ジカルボン酸８-tert-ブチルエステル２-メチルエステル(E１)
トリブチルホスフィン(１.６１ ｍＬ, ７.２ ｍｍｏｌ)をトルエン(２５ ｍＬ)中のビシクロオクテンＤ１(１.０４ ｇ, ２.５９ ｍｍｏｌ)、２-クロロ-３,６-トリフルオロフェノール(８３３ ｍｇ, ５.１０ ｍｍｏｌ)およびアゾジカルボキシルジピペリジド(１.２９ ｇ, ５.１０ ｍｍｏｌ)の溶液に添加した。この混合物を還流温度に２時間加熱し、放置して室温にまで冷却した。溶媒を減圧下で除去した。ＦＣで精製して表題化合物(１.１１ ｇ, ７８％)を得た。
【００８４】
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-３-{４-[２-(２,６-ジクロロ-４-メチルフェノキシ)エトキシ]フェニル}-８-アザビシクロ[３.２.１]-２-オクテン-２,８-ジカルボン酸８-tert-ブチルエステル２-メチルエステル(Ｅ２)
ＰＢｕ３(１２.１ ｍＬ, ４２ ｍｍｏｌ)をトルエン(１２０ ｍＬ)中の化合物Ｄ２(５.５６ ｇ, １４.０ ｍｍｏｌ)、２,６-ジクロロ-ｐ-クレゾール(３.７１ ｇ, ２１.０ ｍｍｏｌ)およびアゾジカルボキシルジピペリジド(５.３０ ｇ, ２１.０ ｍｍｏｌ)の溶液に添加した。この混合物を還流温度に１時間加熱した。この混合物を放置して室温にまで冷却し、それから溶媒を減圧下で部分的に除去した。残留物をＥｔＯＡｃで稀釈した。この混合物を１ＭのＮａＯＨ水溶液(２×)で洗浄し、有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＦＣ(ＥｔＯＡｃ/ヘプタン １:９→２:８→３:７)で精製して、表題化合物(５.９５ ｇ, ７６％)を得た。
【００８５】
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-７-{４-[２-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-３,３-ジオキソ-３λ６-チア-９-アザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-６,９-ジカルボン酸９-tert-ブチルエステル６-メチルエステル(Ｅ３)
トリブチルホスフィン(８５％, １.０８ ｍＬ, ３.７２ ｍｍｏｌ)をトルエン(１０ ｍＬ)中のビシクロノネンＤ４(５７８ ｍｇ, １.２４ ｍｍｏｌ)、２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノール(４０７ ｍｇ, ２.４８ ｍｍｏｌ)およびアゾジカルボキシルジピペリジド(６２６ ｍｇ, ２.４８ ｍｍｏｌ)の溶液に添加した。この混合物を還流温度に２時間加熱し、それから放置して室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去した。ＦＣで精製して表題化合物(６６８ ｍｇ, ８８％)を得た。
【００８６】
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-７-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-３-オキサ-９-アザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-６,９-ジカルボン酸９-tert-ブチルエステル６-メチルエステル(Ｅ４)
トリブチルホスフィン(７.０５ ｇ, ３０.０ ｍｍｏｌ)をトルエン(８０ ｍＬ)中のビシクロノネンＤ５(４.０４ ｇ, ９.７ ｍｍｏｌ)、２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノール(２.８９ ｇ, １７.５ ｍｍｏｌ)およびアゾジカルボキシルジピペリジド(７.０５ ｇ, ３０.０ ｍｍｏｌ)の溶液に添加した。この混合物を還流温度に２時間撹拌し、それから放置して室温にまで冷却した。溶媒を減圧下で除去した。ＦＣで精製して表題化合物(４.６０ ｇ, ８４％)を得た。
【００８７】
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-３-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-８-アザビシクロ[３.２.１]-２-オクテン-２,８-ジカルボン酸８-tert-ブチルエステル(Ｆ１)
ビシクロオクテンＥ１(２.４２ ｇ, ４.４０ ｍｍｏｌ)をＥｔＯＨ(５０ ｍＬ)に溶解させた。１ＭのＮａＯＨ水溶液(４０ ｍＬ)を添加し、この混合物を８０℃に加熱した。この溶液を８０℃で５時間撹拌し、次いで放置して室温にまで冷却させた。１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ=１-２の酸性にした後、この混合物をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＦＣで精製して表題化合物(２.４８ ｇ, 定量的収量)を得た。
【００８８】
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-３-{４-[２-(２,６-ジクロロ-４-メチルフェノキシ)エトキシ]フェニル}-８-アザビシクロ[３.２.１]-２-オクテン-２,８-ジカルボン酸８-tert-ブチルエステル(Ｆ２)
ＥｔＯＨ(１２０ ｍＬ)中の化合物Ｅ２(５.９５ ｇ, １０.６ ｍｍｏｌ)の溶液を７０℃に加熱した。１ＭのＮａＯＨ水溶液(９５ ｍＬ)を添加し、この混合物を７０℃で撹拌した。４時間後に、この混合物を放置して室温にまで冷却した。溶媒を減圧下で部分的に除去した。残留物をＥｔＯＡｃで稀釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液を加えてｐＨ１にした。複数の相を振って分離させた。水性相をＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を高真空下で乾燥させて表題の粗化合物(５.８８ ｇ, 定量的収量)を得た。
【００８９】
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-７-{４-[２-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-３,３-ジオキソ-３λ６-チア-９-アザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-６,９-ジカルボン酸９-tert-ブチルエステル(Ｆ３)
ビシクロノネンＥ３(６６８ ｍｇ, １.０９ ｍｍｏｌ)をＥｔＯＨ(７ ｍＬ)中に溶かした。１ＭのＮａＯＨ水溶液(３ ｍＬ)を添加しこの混合物を８０℃に加熱した。この溶液を５時間８０℃で撹拌し、次に放置して室温にまで冷却させた。１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ=１-２の酸性にした後この混合物をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をさらに精製せずに用いた(６２４ ｍｇ, ９６％)。
【００９０】
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-７-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-３-オキサ-９-アザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-６,９-ジカルボン酸９-tert-ブチルエステル(Ｆ４)
ビシクロノネンＥ４(４.６０ ｇ, ２５ ｍｍｏｌ)をＥｔＯＨ(２００ ｍＬ)中に溶かした。１ＭのＮａＯＨ水溶液(２００ ｍＬ)を添加しこの混合物を８０℃に加熱した。この溶液を５時間８０℃で撹拌し、次に放置して室温にまで冷却させた。１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ=１-２の酸性にした後、この混合物をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＦＣで精製して表題化合物(４.５０ｇ, 定量的収量)を得た。
【００９１】
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-２-({２-[３-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロポキシ]-３-メチル-ピリジン-４-イルメチル}シクロプロピルカルバモイル)-３-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロ-フェノキシ)プロピル]フェニル}-８-アザビシクロ[３.２.１]-２-オクテン-８-カルボン酸tert-ブチルエステル(Ｇ１)
ＣＨ２Ｃｌ２(６０ ｍＬ)中の化合物Ｆ１(３.４５ ｇ, ６.４６ ｍｍｏｌ)の溶液にアミンＲ(２.２６ ｇ, ６.４６ ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(１９７ ｍｇ, １.６２ ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(４.４２ ｍＬ, ２５.８ ｍｍｏｌ)、ＨＯＢｔ(１.３０ ｇ, ９.６９ ｍｍｏｌ)、およびＥＤＣ.ＨＣｌ(３.０９ ｇ, １６.２ ｍｍｏｌ)を添加した。この混合物を室温で一晩中撹拌した。ＥＤＣ.ＨＣｌ(２.００ ｇ, １.００ ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(３.５０ ｍＬ, ２０.４ ｍｍｏｌ)を添加した。この混合物を室温で３日間撹拌した。アミンＲ(２.００ ｇ, ５.７１ ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ.ＨＣｌ(２.００ ｇ, １.０１ ｍｍｏｌ)、およびＨＯＢｔ(１.００ ｇ, ７.４０ mol)を添加した。２日後(全体で６日)にこの混合物を多量のＣＨ２Ｃｌ２で稀釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液(３×)、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液(１×)で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＦＣ(ＥｔＯＡｃ/ヘプタン １:４→３:７→２:４)で精製して表題化合物(３.４３ ｇ, ６１％)を得た。
【００９２】
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-２-({２-[３-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロポキシ]-３-メチル-ピリジン-４-イルメチル}シクロプロピルカルバモイル)-３-{４-[２-(２,６-ジクロロ-４-メチル-フェノキシ)エトキシ]フェニル}-８-アザビシクロ[３.２.１]-２-オクテン-８-カルボン酸tert-ブチルエステル(Ｇ２)
ＣＨ２Ｃｌ２(６０ ｍＬ)中の化合物Ｆ２(３.５０ ｇ, ６.３８ ｍｍｏｌ)の溶液にアミンＲ(２.２８ ｇ, ６.３８ ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(１９５ ｍｇ, １.６０ ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(４.２６ ｍＬ, ２５.５ ｍｍｏｌ)、ＨＯＢｔ(１.２９ ｇ, ９.５７ ｍｍｏｌ)、およびＥＤＣ.ＨＣｌ(３.０６ ｇ, １６.０ ｍｍｏｌ)を添加した。この混合物を室温で一晩中撹拌した。ＥＤＣ.ＨＣｌ(２.００ ｇ, １.０１ ｍｍｏｌ)、およびＤＩＰＥＡ(３.５０ ｍＬ, ２１.０ ｍｍｏｌ)を添加した。この混合物を室温で３日間撹拌した。アミンＲ(２.００ ｇ, ５.６０ ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ.ＨＣｌ(２.００ ｇ, １.０１ ｍｍｏｌ)、およびＨＯＢｔ(１.００ ｇ, ７.４０ ｍｍｏｌ)を添加した。２日(全部で６日)後にこの混合物を多量のＣＨ２Ｃｌ２で稀釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液(３×)およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液(１×)で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＦＣ(ＥｔＯＡｃ/ヘプタン １:４→３:７→２:４)で精製して表題化合物(２.９５ ｇ., ５２％)を得た。
【００９３】
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-６-({２-[３-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロポキシ]-３-メチル-ピリジン-４-イルメチル}シクロプロピルカルバモイル)-７-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロ-フェノキシ)プロピル]フェニル}-３,３-ジオキソ-３λ６-チア-９-アザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-９-カルボン酸tert-ブチルエステル(Ｇ３)
ＣＨ２Ｃｌ２(５０ ｍＬ)中の化合物Ｆ３(２.２３ ｇ, ３.７２ ｍｍｏｌ)の溶液にアミンＲ(１.９６ ｇ, ５.５９ ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(１１４ ｍｇ, ０.９３ ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(２.２５ ｍＬ, １４.９ ｍｍｏｌ)、ＨＯＢｔ(７５７ ｍｇ, ５.５９ ｍｍｏｌ)、およびＥＤＣ.ＨＣｌ(１.７９ ｇ, ９.３２ ｍｍｏｌ)を添加した。この混合物を室温で一晩中撹拌した。ＥＤＣ.ＨＣｌ(７１６ ｍｇ, ３.７２ ｍｍｏｌ)を添加した。２日(全部で３日)後にこの混合物を多量のＣＨ２Ｃｌ２で稀釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液(３×)、およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液(１×)で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＦＣ(ＭｅＯＨ/ＣＨ２Ｃｌ２ １:９９→２:９８→３:９７→４:９６→５:９５→１:９)で精製して表題化合物(２.１６ ｇ., ６２％)を得た。
【００９４】
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-６-({２-[３-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロポキシ]-３-メチル-ピリジン-４-イルメチル}シクロプロピルカルバモイル)-７-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロ-フェノキシ)プロピル]フェニル}-３-オキサ-９-アザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-９-カルボン酸tert-ブチルエステル(Ｇ４)
ＣＨ２Ｃｌ２(５０ ｍＬ)中の化合物Ｆ４(２.０５ ｇ, ３.７２ ｍｍｏｌ)の溶液にアミンＲ(１.９６ ｇ, ５.５９ ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(１１４ ｍｇ, ０.９３ ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(２.２５ ｍＬ, １４.９ ｍｍｏｌ)、ＨＯＢｔ(７５７ ｍｇ, ５.５９ ｍｍｏｌ)、およびＥＤＣ.ＨＣｌ(１.７９ ｇ, ９.３２ ｍｍｏｌ)を添加した。この混合物を室温で一晩中撹拌した。ＥＤＣ.ＨＣｌ(７１６ ｍｇ, ３.７２ ｍｍｏｌ)を添加した。２日(全部で３日)後にこの混合物を多量のＣＨ２Ｃｌ２で稀釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液(３×)、およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液(１×)で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＦＣ(ＭｅＯＨ/ＣＨ２Ｃｌ２ １:９９→２:９８→３:９７→４:９６→５:９５)で精製して表題化合物(３.００ ｇ., ９１％)を得た。
【００９５】
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-３-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-２-{シクロプロピル-[２-(３-ヒドロキシプロポキシ)-３-メチル-ピリジン-４-イルメチル]-カルバモイル}-８-アザビシクロ[３.２.１]-２-オクテン-８-カルボン酸tert-ブチルエステル(Ｇ５)
ＣＨ２Ｃｌ２(５ ｍＬ)中の実施例１(１.１９ ｇ, １.８２ ｍｍｏｌ)の溶液に０℃でＤＩＰＥＡ(０.８０ ｍＬ, ４.５６ ｍｍｏｌ)およびＢｏｃ２Ｏ(０.６１ ｇ ２.７４ ｍｍｏｌ)を添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し減圧下で濃縮した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液(５ ｍＬ)を添加し、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２(３×)で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＦＣ(ＥｔＯＡｃ/ヘプタン=１:１)で精製して表題化合物(１.０９ ｇ, ８０％)を得た。
【００９６】
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-２-{[２-(２-カルボキシエトキシ)-３-メチルピリジン-４-イルメチル]シクロ-プロピルカルバモイル}-３-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-８-アザビシクロ[３.２.１]-２-オクテン-８-カルボン酸tert-ブチルエステル(Ｇ６)
ＴＥＭＰＯ(０.４ ｍｇ)を含有するＣＨ２Ｃｌ２(５ ｍｌ)中の化合物Ｇ５(４００ ｍｇ, ０.５３ ｍｍｏｌ)の溶液にＫＢｒ(６.４ ｍｇ)およびＢｕ４ＮＣｌ(７.８ ｍｇ)を含有するＮａＨＣＯ３飽和水溶液(０.２２ ｍＬ)を添加した。この混合物を０℃に冷却し、ＮａＯＣｌ(２Ｍ, １.２ ｍｌ)、ＮａＨＣＯ３(０.５６ ｍＬ)および塩水(１.２ ｍＬ)の溶液を４５分にわたって滴下した。２つの層を分離した。水性の抽出物を濃ＨＣｌ水溶液で酸性にし、ＣＨ２Ｃｌ２(３×)で抽出した。一緒にした有機抽出物をＮａ２SO４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＦＣ(ＭｅＯＨ/ＣＨ２Ｃｌ２ １:９)で精製して表題化合物(１５４ ｍｇ, ３８％)を得た。
【００９７】
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-３-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-２-{シクロプロピル-[２-(２-メトキシカルボニルエトキシ)-３-メチルピリジン-４-イルメチル]-カルバモイル}-８-アザビシクロ[３.２.１]-２-オクテン-８-カルボン酸tert-ブチルエステル(Ｇ７)
ＭｅＯＨ(５ ｍＬ)中の化合物Ｇ６(１１０ ｍｇ ０.１４ ｍｍｏｌ)およびＤｏｗｅｘ ５ＯＨ+ (０.１３ ｇ)の溶液を室温で２４ 時間撹拌した。濾過後にこの反応混合物を減圧下で濃縮し、粗表題生成物を精製することなく次の工程に用いた(７０ ｍｇ, ６４％)。
【００９８】
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-２-{[２-(２-カルバモイルエトキシ)-３-メチルピリジン-４-イルメチル]-シクロプロピルカルバモイル}-３-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]-フェニル}-８-アザビシクロ[３.２.１]-２-オクテン-８-カルボン酸tert-ブチルエステル(Ｇ８)
ＣＨ２Ｃｌ２(５ ｍｌ)中の化合物Ｇ６(７０ ｍｇ; ０.０９ ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ.ＨＣｌ(４４.６ ｍｇ, ０.２２８ ｍｍｏｌ)およびＮＨ３水溶液(２５％, ０.１０ ｍｌ)の溶液を室温で２４時間撹拌した。二層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２(１×)で抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＦＣ(ＭｅＯＨ/ＣＨ２Ｃｌ２ ９:１)で精製し表題化合物(５４ ｍｇ, ７９％)を得た。
【００９９】
２-クロロ-Ｎ-フェニルイソニコチンアミド(Ｎ)
１,２-ジクロロエタン(１００ ｍＬ)中の２-クロロ-イソニコチノイルクロリド(Anderson, W. K., Dean, D. C., Endo, T., J. Med. Chem., １９９０, ３３, １６６７, １０ ｇ, ５６.８ ｍｍｏｌ)の溶液に１,２-ジクロロエタン(１０ ｍｌ)中のアニリン(５.７０ ｍＬ, ６２.５ ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(１０.２ ｍｌ, ５９.６ ｍｍｏｌ)の溶液を０℃で約３０分間にわたって添加した。反応物を０℃で約３０分間撹拌し、続いて９５℃で１時間撹拌した。水(３０ ｍＬ)を室温で添加し、この混合物を濾取した。濾液をＣＨ２Ｃｌ２(２００ ｍＬ)で抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＭｅＯＨ/水 １:１０(１１０ ｍＬ)から結晶化して、表題化合物(１２.１２ ｇ, ９２％)を得た。ＬＣ-ＭＳ: ＲＴ = ０.８７ ｍｉｎ; ＥＳ+ = ２３３.１。
【０１００】
２-クロロ-３-Ｎ-ジメチル-Ｎ-フェニルイソニコチンアミド (Ｏ)
ＴＨＦ(９０ ｍＬ)中の化合物Ｎ(８.７９ｇ, ３７.８ ｍｍｏｌ)の溶液にＢｕＬｉ(ヘキサン中に１.６Ｍ, ５２ ｍＬ, ８３.２ ｍｍｏｌ)を-７８℃で添加した。 ３０分後にMeI (７.７０ ｍＬ, １２４ ｍｍｏｌ)を同一温度で滴下した。この混合物を-７８℃で１時間撹拌し、３３℃にまで温めた。この混合物を３３℃で３０分撹拌した。１０％のＮＨ４ＯＨ水溶液を室温で滴下し、この混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。ＦＣで精製して表題化合物(８.６７ ｇ, ８８％)を得た。ＬＣ-ＭＳ:ＲＴ=０.８５ ｍｉｎ; ＥＳ+ =２６１.２。
【０１０１】
２-クロロ-３-メチルピリジン-４-カルバルデヒド(P)
ＣＨ２Ｃｌ２(１９０ ｍＬ)中のピリジン誘導体Ｏ(９.５８ ｇ, ３６.７ ｍｍｏｌ)の溶液に-７８℃でＤＩＢＡＬ(ＣＨ２Ｃｌ２中に１Ｍ, ５５.１ ｍＬ, ５５.１ ｍｍｏｌ)を添加し、この混合物を-７８℃で１.５時間撹拌した。水(２０ ｍｌ)中の酒石酸一ナトリウム一カリウム塩飽和水溶液を添加し、この混合物を放置して室温にまで温めた。水を添加し、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機抽出物ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＦＣで精製して表題化合物(４.４ ｇ, ７７％)を得た。ＬＣ-ＭＳ:ＲＴ=０.７６ ｍｉｎ; ＥＳ+=１５６.１。
【０１０２】
(２-クロロ-３-メチルピリジン-４-イルメチル)-シクロプロピルアミン(Ｑ)
ＭｅＯＨ(６５ ｍＬ)中のアルデヒドＰ(４.７０ ｇ, ３０.２ ｍｍｏｌ)およびシクロプロピルアミン(４.２０ ｍｌ, ６０.４ ｍｍｏｌ)の溶液を室温で４時間撹拌した。ＮａＢＨ４ (１.５５ ｇ, ３９.２ ｍｍｏｌ)を添加し、この混合物を室温で１２時間撹拌した。 水、続いて１ＭのＮａＯＨ水溶液を添加し、それから溶媒を減圧下で部分的に除去した。水相をＣＨ２Ｃｌ２(２×)で抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をＦＣで精製して表題化合物(４.６６ ｇ, ７９％)を得た。ＬＣ-ＭＳ:ＲＴ=０.４３ ｍｉｎ; ＥＳ+=１９７.１。
【０１０３】
{２-[３-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロポキシ]-３-メチルピリジン-４-イルメチル}-シクロプロピルアミン(Ｒ)
ジオキサン(５ ｍｌ)中のアミンＱ(１.２４ ｇ, ６.３０ ｍｍｏｌ)および２-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-１-プロパノール(４０３ ｍｇ, １０.１ ｍｍｏｌ)の溶液を１１５℃で１２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、水を添加し、この混合物をＥｔ２Ｏ(２×)で抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をＦＣで精製して表題化合物(１９２ ｍｇ, ９％)を得た。ＬＣ-ＭＳ:ＲＴ=０.８４ ｍｉｎ;ＥＳ+=３５１.４。
【０１０４】
最終化合物の調製
実施例 １
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-３-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-８-アザビシクロ[３.２.１]-２-オクテン-２-カルボン酸シクロプロピル-[２-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチルピリジン-４-イルメチル]アミド
ＣＨ２Ｃｌ２(３５ ｍＬ)中の化合物Ｇ１(３.４３ ｇ, ３.９５ ｍｍｏｌ)の溶液を０℃に冷却した。ＨＣｌ/ジオキサン(４Ｍ, ３５ ｍＬ)を添加した。１５分後に氷浴を取り除き、この混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下ですばやく除去し、残留物を高真空下で１５分間乾燥した。次いで残留物をＣＨ２Ｃｌ２で稀釈し、１ＭのＮａＯＨ水溶液(１×)で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＦＣ(ＭｅＯＨ/ＣＨ２Ｃｌ２ ５％→１０％→１５％→２０％)で精製し表題化合物(１.２５ ｇ, ４８％)を得た。
【０１０５】
実施例 ２
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-３-{４-[２-(２,６-ジクロロ-４-メチルフェノキシ)エトキシ]フェニル}-８-アザビシクロ[３.２.１]-２-オクテン-２-カルボン酸シクロプロピル-[２-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチルピリジン-４-イルメチル]アミド
ＣＨ２Ｃｌ２(３０ ｍＬ)中の化合物Ｇ２(２.９５ ｇ, ３.３４ ｍｍｏｌ)の溶液を０℃に冷却した。ＨＣｌ/ジオキサン(４Ｍ, ３０ ｍＬ)を添加した。１５分後に氷浴を取り除き、この混合物を１時間室温で撹拌した。溶媒を減圧下で速やかに除去し、残留物を高真空下で１５分乾燥した。次いでこの残留物をＣＨ２Ｃｌ２で稀釈し、１ＭのＮａＯＨ水溶液(１×)で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＦＣ(ＭｅＯＨ/ＣＨ２Ｃｌ２ ５％→１０％→１５％→２０％)で精製して表題化合物(１.３２ ｇ, ５９％)を得た。
【０１０６】
実施例 ３
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-７-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-３,３-ジオキソ-３λ６-チア-９-アザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-６-カルボン酸シクロプロピル-[２-(３-ヒドロキシプロポキシ)-３-メチルピリジン-４-イルメチル]アミド
ＣＨ２Ｃｌ２(２５ ｍＬ)中の化合物Ｇ３(２.１６ ｇ, ２.３２ ｍｍｏｌ)の溶液を０℃に冷却した。ＨＣｌ/ジオキサン(４Ｍ, ２５ ｍＬ)を添加した。１５分後に氷浴を取り除き、この混合物を１時間室温で撹拌した。溶媒を減圧下ですばやく除去し、残留物を高真空下で１５分間乾燥した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２で稀釈し、１ＭのＮａＯＨ水溶液(１×)で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＦＣ(ＭｅＯＨ/ＣＨ２Ｃｌ２ ６％→８％→１０％→１５％→２０％→３０％)で精製して表題化合物(７４０ ｍｇ, ４４％)を得た。
【０１０７】
実施例 ４
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-７-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-３-オキサ-９-アザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-６-カルボン酸シクロプロピル-[２-(３-ヒドロキシプロポキシ)-３-メチルピリジン-４-イルメチル]アミド
ＣＨ２Ｃｌ２(２５ ｍＬ)中の化合物Ｇ４(２.１６ ｇ, ２.３２ ｍｍｏｌ)の溶液を０℃に冷却した。ＨＣｌ/ジオキサン(４Ｍ, ２５ ｍＬ)を添加した。１５分後に氷浴を取り除き混合物を１時間室温で撹拌した。溶媒を減圧下ですばやく除去し残留物を高真空下で１５分間乾燥した。次いで残留物をＣＨ２Ｃｌ２で稀釈し１ＭのＮａＯＨ水溶液(１×)で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＦＣ(ＭｅＯＨ/ＣＨ２Ｃｌ２ ６％→８％→１０％→１５％→２０％→３０％)で精製して表題化合物(１.０６ ｇ, ６８％)を得た。
【０１０８】
実施例 ５
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-３-(４-{[(３-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]-フェニル}-８-アザビシクロ[３.２.１]-２-オクテン-２-カルボニル)シクロプロピルアミノ]メチル}-３-メチル-ピリジン-２-イルオキシ)プロピオン酸
ＨＣｌ/Ｅｔ２Ｏ(２Ｍ, ２ ｍＬ)中の化合物Ｇ６(７０ ｍｇ)の溶液を窒素下室温で一晩中撹拌した。この反応物を濃縮しＨＰＬＣで精製した(９.９ ｍｇ , １５ ％)。
【０１０９】
実施例 ６
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-３-(４-{[(３-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]-フェニル}-８-アザビシクロ[３.２.１]-２-オクテン-２-カルボニル)シクロプロピルアミノ]メチル}-３-メチルピリジン-２-イルオキシ)プロピオン酸メチルエステル
化合物Ｇ７(７０ ｍｇ)の溶液を窒素下ＨＣｌ/Ｅｔ２Ｏ(２Ｍ, ２ ｍＬ)中室温で一晩中撹拌した。反応物混合物を濃縮し、ＨＰＬＣで精製した(１３.３ ｍｇ, ２０ ％)。
【０１１０】
実施例 ７
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-３-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-８-アザビシクロ[３.２.１]-２-オクテン-２-カルボン酸[２-(２-カルバモイルエトキシ)-３-メチルピリジン-４-イルメチル]シクロプロピルアミド
化合物Ｇ８(５０ ｍｇ)の溶液を窒素下ＨＣｌ/Ｅｔ２Ｏ(２Ｍ, ２ ｍＬ)中室温で一晩中撹拌した。この反応物を濃縮した。ＨＰＬＣで精製して表題化合物(３５ ｍｇ, ７６ ％)を得た。
【０１１１】
一般式Ｉの化合物およびそれらの塩の活性を決定するために次の試験法を実施した。
ガラス器内酵素アッセイ：
本発明の化合物によるヒト組換えレニンの阻害
ガラス器内酵素アッセイを、３８４ウエルのポリプロピレン製プレート（ヌンク社）を用いて実施した。アッセイ用緩衝液は、１ｍＭのＥＤＴＡと０．１％のＢＳＡを含有する１０ｍＭのＰＢＳ（ギブコＢＲＬ社）からなっていた。培養物は、各ウエル当り５０μＬの酵素含有混合物および２．５μＬのレニン阻害剤のＤＭＳＯ溶液からなっていた。酵素含有混合物を４℃で予備混合した。それは次の成分からなる：
・ヒト組換えレニン（０．１６ｎｇ／ｍＬ）
・合成ヒトアンギオテンシン（１−１４）（０．５μＭ）
・ヒドロキシキノリン硫酸塩（１ｍＭ）。
次に、それらの混合物を３７℃で３時間インキュベートした。        
【０１１２】
酵素活性およびその阻害率を求めるために、３８４ウエルのプレート（ヌンク）での酵素免疫アッセイ（ＥＩＡ）によって、蓄積ＡｎｇＩを検出した。５μＬの培養物または標準を、事前にＡｎｇＩとウシ血清アルブミンとの共有結合複合体（ＡｎｇＩ−ＢＳＡ）でコーティングした免疫プレートに移した。０．０１％のトゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）２０を含有する上記アッセイ緩衝液中のＡｎｇＩ抗体溶液７５μＬを加え、４℃で一夜一次インキュベーションを行った。プレートを０．０１％トゥイーン２０含有ＰＢＳで３回洗い、次に、抗ウサギペルオキシダーゼ結合抗体（ＷＡ９３４、アマーシャム社）とともに室温で２時間インキュベートした。プレートを３回洗浄後、ペルオキシダーゼ基質ＡＢＴＳ（２，２’−アジノ-ジ‐（３−エチルベンズチアゾリンスルホネート）を加え、プレートを室温で６０分間インキュベートした。０．１Ｍクエン酸（ｐＨ４．３）で反応を停止させたのち、マイクロプレートリーダーを用い、４０５ｎｍでプレートを評価した。各濃度点について阻害百分率を計算し、酵素活性を５０％阻害するレニン阻害濃度（ＩＣ５０）を求めた。試験したすべての化合物のＩＣ５０値は、１０μＭ未満である。
【０１１３】
阻害の実施例:
実施例 １: ０.２５ ｎＭ
実施例 ２: ０.１８ ｎＭ
実施例 ３: ５.５１ ｎＭ
実施例 ４: ０.５５ ｎＭ
実施例 ５: ３.０ ｎＭ
実施例 ６: ６.７ ｎＭ
実施例 ７: ３.０ ｎＭ
【国際調査報告】
2007509099.tif 000011
2007509099.tif 000012
2007509099.tif 000013