(57)【要約】  本発明は、アミロイドーシス関連の少なくとも1つの疾患、障害および状態の処置に有用なアセチル2-ヒドロキシ-1,3-ジアミノスピロシクロヘキサン類およびその誘導体に関する。アミロイドーシスはA-ベータタンパク質の異常な沈着に関連する一群の疾患、障害および状態を表わす。
2007528404.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも1種類のアスパラギン酸プロテアーゼの阻害が有益となる少なくとも1つの状態を予防または治療する方法であって、
ホストに、療法有効量の少なくとも1種類の選択的な式（I）の化合物またはその少なくとも1種類の医薬的に許容できる塩を含む組成物を投与することを含む方法：
【化１】
2007528404.tif 000364
［式中：
R1は、
【化２】
2007528404.tif 000365
から選択され；
その際、
X、YおよびZは、独立して
-C（H）0-2-、
-O-、
-C（O）-、
-NH-、および
-N-
から選択され；
その際、（IIf）環の少なくとも1つの結合は二重結合であってもよく；
R50、R50aおよびR50bは、独立して
-H、
-ハロゲン、
-OH、
-SH、
-CN、
-C（O）-アルキル、
-NR7R8、
-NO2、
-S（O）0-2-アルキル、
-アルキル、
-アルコキシ、
-O-ベンジル（独立して-H、-OHおよびアルキルから選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）、
-C（O）-NR7R8、
-アルキルオキシ、
-アルコキシアルコキシアルコキシ、および
-シクロアルキル
から選択され；
その際、R50、R50aおよびR50b内のアルキル、アルコキシおよびシクロアルキル基は、独立してアルキル、ハロゲン、OH、-NR5R6、-CN、ハロアルコキシ、-NR7R8、およびアルコキシから選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく；
R5およびR6は、独立して-Hおよびアルキルから選択され；あるいは
R5およびR6およびそれらが結合している窒素は、5または6員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
R7およびR8は、独立して
-H、
-アルキル（独立して-OH、-NH2、およびハロゲンから選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）、
-シクロアルキル、および
-アルキル-O-アルキル
から選択され；
R2は、
【化３】
2007528404.tif 000366
であり；
Uは、-C（O）-、-C（=S）-、-S（O）0-2-、-C（=N-R21）-、-C（=N-OR21）-、-C（O）-NR20-、-C（O）-O-、-S（O）2-NR20-、および-S（O）2-O-から選択され；
U'は、-C（O）-、-C（=N-R21）-、-C（=N-OR21）-、-C（O）-NR20-、および-C（O）-O-から選択され；
Vは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-［C（R4）（R4’）］1-3-D、および-（T）0-1-RNから選択され；
V'は、-（T）0-1-RN’から選択され；
その際、VおよびV'に含まれるアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1個の独立して選択されるRB基で置換されていてもよく；
その際、VおよびV'に含まれるアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基の少なくとも1個の炭素は、-N-、-O-、-NH-、-C（O）-、-C（S）-、-C（=N-H）-、-C（=N-OH）-、-C（=N-アルキル）-、または-C（=N-O-アルキル）-で交換されていてもよく；
RBは、それぞれの場合、独立してハロゲン、-OH、-CF3、-OCF3、-O-アリール、-CN、-NR101R'101、アルキル、アルコキシ、-（CH2）0-4-（C（O））0-1-（O）0-1-アルキル、-C（O）-OH、-（CH2）0-3-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され；
その際、RBに含まれるアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル基は、独立して-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、-C1-C4ハロアルキル、-C1-C4ハロアルコキシ、ハロゲン、-OH、-CN、および-NR101R'101から選択される1または2個の基で置換されていてもよく；
R101およびR'101は、独立して-H、アルキル、-（C（O））0-1-（O）0-1-アルキル、-C（（O））0-1-OH、およびアリールから選択され；
R4およびR4’は、独立して水素、-OH、アルキル、-（CH2）0-3-シクロアルキル、-（CH2）0-3OH、フッ素、-CF3、-OCF3、-O-アリール、アルコキシ、-C3-C7シクロアルコキシ、アリール、およびヘテロアリールから選択され；あるいは
R4およびR4’は、それらが結合している炭素と一緒になって、3、4、5、6または7員炭素環式環を形成し；その際、環の1、2または3個の炭素はO、-N（H）-、-N（アルキル）-、-N（アリール）-、-C（O）-、または-S（O）0-2で交換されていてもよく；
Dは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され；その際、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは1または2個のRB基で置換されていてもよく；
Tは、-NR20-および-O-から選択され；
R20は、H、-CN、アルキル、ハロアルキル、およびシクロアルキルから選択され；
R21は、-H、アルキル、ハロアルキル、およびシクロアルキルから選択され；
RNは、-OH、-NH2、-NH（アルキル）、-NH（シクロアルキル）、-N（アルキル）（アルキル）、-N（アルキル）（シクロアルキル）、-N（シクロアルキル）（シクロアルキル）、-R'100、アルキル-R100、-（CRR'）0-6R100、-（CRR'）1-6-O-R'100、-（CRR'）1-6-S-R'100、-（CRR'）1-6-C（O）-R100、-（CRR'）1-6-SO2-R100、-（CRR'）1-6-NR100-R'100、-（CRR'）1-6-P（O）（O-アルキル）2、アルキル-O-アルキル-C（O）OH、および-CH（RE1）-（CH2）0-3-E1-E2-E3から選択され；
RN’は、-SO2R'100であり；
RおよびR'は、独立して水素、-C1-C10アルキル（独立してOHから選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）、-C1-C10アルキルアリール、および-C1-C10アルキルヘテロアリールから選択され；
R100およびR'100は、独立して
-アルコキシ、
-ヘテロシクロアルキル、
-アリール、
-ヘテロアリール、
-アリール-W-アリール、
-アリール-W-ヘテロアリール、
-アリール-W-ヘテロシクロアルキル、
-ヘテロアリール-W-アリール、
-ヘテロアリール-W-ヘテロアリール、
-ヘテロアリール-W-ヘテロシクロアルキル、
-ヘテロシクロアルキル-W-アリール、
-ヘテロシクロアルキル-W-ヘテロアリール、
-ヘテロシクロアルキル-W-ヘテロシクロアルキル、
-W-R102、
-CH［（CH2）0-2-O-R150］-（CH2）0-2-アリール、
-CH［（CH2）0-2-O-R150］-（CH2）0-2-ヘテロシクロアルキル、
-CH［（CH2）0-2-O-R150］-（CH2）0-2-ヘテロアリール、
-C1-C10アルキル（1、2または3個のR115基で置換されていてもよく；その際、アルキル基の1、2または3個の炭素は独立して-C（O）-および-NH-から選択される基で交換されていてもよい）、
-アルキル-O-アルキル（1、2または3個のR115基で置換されていてもよい）、
-アルキル-S-アルキル（1、2または3個のR115基で置換されていてもよい）、および
-シクロアルキル（1、2または3個のR115基で置換されていてもよい）
から選択され；
その際、R100およびR'100に含まれる環部分は、独立して-OR、-NO2、ハロゲン、-CN、-OCF3、-CF3、-（CH2）0-4-O-P（=O）（OR）（OR'）、-（CH2）0-4-C（O）-NR105R'105、-（CH2）0-4-O-（CH2）0-4-C（O）NR102R102'、-（CH2）0-4-C（O）-（C1-C12アルキル）、-（CH2）0-4-C（O）-（CH2）0-4-シクロアルキル、-（CH2）0-4-R110、-（CH2）0-4-R120、-（CH2）0-4-R130、-（CH2）0-4-C（O）-R110、-（CH2）0-4-C（O）-R120、-（CH2）0-4-C（O）-R130、-（CH2）0-4-C（O）-R140、-（CH2）0-4-C（O）-O-R150、-（CH2）0-4-SO2-NR105R'105、-（CH2）0-4-SO-（C1-C8アルキル）、-（CH2）0-4-SO2-（C1-C12アルキル）、-（CH2）0-4-SO2-（CH2）0-4-シクロアルキル、-（CH2）0-4-N（R150）-C（O）-O-R150、-（CH2）0-4-N（R150）-C（O）-N（R150）2、-（CH2）0-4-N（R150）-CS-N（R150）2、-（CH2）0-4-N（R150）-C（O）-R105、-（CH2）0-4-NR105R'105、-（CH2）0-4-R140、-（CH2）0-4-O-C（O）-（アルキル）、-（CH2）0-4-O-P（O）-（O-R110）2、-（CH2）0-4-O-C（O）-N（R150）2、-（CH2）0-4-O-CS-N（R150）2、-（CH2）0-4-O-（R150）、-（CH2）0-4-O-R150'-C（O）OH、-（CH2）0-4-S-（R150）、-（CH2）0-4-N（R150）-SO2-R105、-（CH2）0-4-シクロアルキル、および-（C1-C10）-アルキルから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよく；
RE1は、-H、-OH、-NH2、-NH-（CH2）0-3-RE2、-NHRE8、-NRE350C（O）RE5、-C1-C4アルキル-NHC（O）RE5、-（CH2）0-4RE8、-O-（C1-C4アルカノイル）、-C6-C10アリールオキシ（独立してハロゲン、-C1-C4アルキル、-CO2H、-C（O）-C1-C4アルコキシ、および-C1-C4アルコキシから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、アルコキシ、-アリール-（C1-C4アルコキシ）、-NRE350CO2RE351、-C1-C4アルキル-NRE350CO2RE351、-CN、-CF3、-CF2-CF3、-CoCH、-CH2-CH=CH2、-（CH2）1-4-RE2、-（CH2）1-4-NH-RE2、-O-（CH2）0-3-RE2、-S-（CH2）0-3-RE2、-（CH2）0-4-NHC（O）-（CH2）0-6-RE352、および-（CH2）0-4-（RE353）0-1-（CH2）0-4-RE354から選択され；
RE2は、-SO2-（C1-C8アルキル）、-SO-（C1-C8アルキル）、-S-（C1-C8アルキル）、-S-C（O）-アルキル、-SO2-NRE3RE4、-C（O）-C1-C2アルキル、および-C（O）-NRE4RE10から選択され；
RE3およびRE4は、独立して-H、-C1-C3アルキル、および-C3-C6シクロアルキルから選択され；
RE10は、アルキル、アリールアルキル、アルカノイルおよびアリールアルカノイルから選択され；
RE5は、シクロアルキル、アルキル（独立してハロゲン、-NRE6RE7、C1-C4アルコキシ、-C5-C6ヘテロシクロアルキル、-C5-C6ヘテロアリール、-C6-C10アリール、-C3-C7シクロアルキルC1-C4アルキル、-S-C1-C4アルキル、-SO2-C1-C4アルキル、-CO2H、-C（O）NRE6RE7、-CO2-C1-C4アルキル、および-C6-C10アリールオキシから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール（独立して-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、ハロゲン、-C1-C4ハロアルキル、および-OHから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、ヘテロシクロアルキル（独立して-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、ハロゲン、および-C2-C4アルカノイルから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、アリール（独立してハロゲン、-OH、-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、および-C1-C4ハロアルキルから選択される1、2、3または4個の基で置換されていてもよい）、および-NRE6RE7から選択され；
RE6およびRE7は、独立して-H、アルキル、アルカノイル、アリール、-SO2-C1-C4アルキル、およびアリール-C1-C4アルキルから選択され；
RE8は、-SO2-ヘテロアリール、-SO2-アリール、-SO2-ヘテロシクロアルキル、-SO2-C1-C10アルキル、-C（O）NHRE9、ヘテロシクロアルキル、-S-アルキル、および-S-C2-C4アルカノイルから選択され；
RE9は、H、アルキル、および-アリールC1-C4アルキルから選択され；
RE350は、Hおよびアルキルから選択され；
RE351は、アリール-（C1-C4アルキル）、アルキル（独立してハロゲン、-シアノ、-ヘテロアリール、-NRE6RE7、-C（O）NRE6RE7、-C3-C7シクロアルキル、および-C1-C4アルコキシから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、ヘテロシクロアルキル（独立して-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、ハロゲン、-C2-C4アルカノイル、-アリール-（C1-C4アルキル）、および-SO2-（C1-C4アルキル）から選択される1または2個の基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール（独立して-OH、-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、ハロゲン、-NH2、-NH（アルキル）、および-N（アルキル）（アルキル）から選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、ヘテロアリールアルキル（独立して-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、ハロゲン、-NH2、-NH（アルキル）、および-N（アルキル）（アルキル）から選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、アリール、ヘテロシクロアルキル、-C3-C8シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルから選択され；
その際、RE351に含まれるアリール、ヘテロシクロアルキル、-C3-C8シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキル基は、独立してハロゲン、-CN、-NO2、アルキル、アルコキシ、アルカノイル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、-C1-C6チオアルコキシ、-C1-C6チオアルコキシ-アルキル、およびアルコキシアルコキシから選択される1、2、3、4または5個の基で置換されていてもよく；
RE352は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、-S（O）0-2-アルキル、-CO2H、-C（O）NH2、-C（O）NH（アルキル）、-C（O）N（アルキル）（アルキル）、-CO2-アルキル、-NHS（O）0-2-アルキル、-N（アルキル）S（O）0-2-アルキル、-S（O）0-2-ヘテロアリール、-S（O）0-2-アリール、-NH（アリールアルキル）、-N（アルキル）（アリールアルキル）、チオアルコキシ、およびアルコキシから選択され；
その際、R352に含まれる各基は、独立してアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、-NO2、-CN、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルから選択される1、2、3、4または5個の基で置換されていてもよく；
RE353は、-O-、-C（O）-、-NH-、-N（アルキル）-、-NH-S（O）0-2-、-N（アルキル）-S（O）0-2-、-S（O）0-2-NH-、-S（O）0-2-N（アルキル）-、-NH-C（S）-、および-N（アルキル）-C（S）-から選択され；
RE354は、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、-CO2H、-CO2-アルキル、-C（O）NH（アルキル）、-C（O）N（アルキル）（アルキル）、-C（O）NH2、-C1-C8アルキル、-OH、アリールオキシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、-NH2、-NH（アルキル）、-N（アルキル）（アルキル）、および-アルキル-CO2-アルキルから選択され；
その際、RE354に含まれる各基は、独立してアルキル、アルコキシ、-CO2H、-CO2-アルキル、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、-NO2、-CN、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルから選択される1、2、3、4または5個の基で置換されていてもよく；
E1は、-NRE11-および-C1-C6アルキル-（C1-C4アルキルから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）から選択され；
RE11は-Hおよびアルキルから選択され；あるいはRE1とRE11は結合して-（CH2）1-4-を形成し；
E2は、結合、-SO2-、-SO-、-S-および-C（O）-から選択され；
E3は、-H、-C1-C4ハロアルキル、-C5-C6ヘテロシクロアルキル、-C6-C10アリール、-OH、-N（E3a）（E3b）、-C1-C10アルキル（独立してハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシおよびハロアルコキシから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、-C3-C8シクロアルキル（独立して-C1-C3アルキルおよびハロゲンから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、アルコキシ、アリール（独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CNおよび-NO2から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）、およびアリールアルキル（独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CNおよび-NO2から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）から選択され；
E3aおよびE3bは、独立して-H、-C1-C10アルキル（独立してハロゲン、-C1-C4アルコキシ、-C3-C8シクロアルキル、および-OHから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、-C2-C6アルキル、-C2-C6アルカノイル、-アリール、-SO2-C1-C4アルキル、-アリールC1-C4アルキル、および-C3-C8シクロアルキルC1-C4アルキルから選択され；あるいは
E3a、E3bおよびそれらが結合している窒素は、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルから選択される環を形成していてもよく；
その際、各環は、独立してアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルおよびハロゲンから選択される1、2、3または4個の基で置換されていてもよく；
Wは、-（CH2）0-4-、-O-、-S（O）0-2-、-N（R135）-、-CR（OH）-、および-C（O）-から選択され；
R102およびR102'は、独立して水素および-C1-C10アルキル（独立してハロゲン、アリール、および-R110から選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）から選択され；
R105およびR'105は、独立して
-H、
-R110、
-R120、
-シクロアルキル、
-（C1-C2アルキル）-シクロアルキル、
-（アルキル）-O-（C1-C3アルキル）、および
-アルキル（独立して-OH、アミン、およびハロゲンから選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）
から選択され；あるいは
R105およびR'105は、それらが結合している原子と一緒に、3、4、5、6または7員炭素環式環を形成し；その際、1つの員子は-O-、-S（O）0-2-、および-N（R135）-から選択されるヘテロ原子であってもよく；炭素環式環は1、2または3個のR140基で置換されていてもよく；炭素環式環の少なくとも1個の炭素は-C（O）-で交換されていてもよく；
R110は、アリール（1または2個のR125基で置換されていてもよい）であり；
R115は、それぞれの場合、独立してハロゲン、-OH、-C（O）-O-R102、-C1-C6チオアルコキシ、-C（O）-O-アリール、-NR105R'105、-SO2-（C1-C8アルキル）、-C（O）-R180、R180、-C（O）NR105R'105、-SO2NR105R'105、-NH-C（O）-（アルキル）、-NH-C（O）-OH、-NH-C（O）-OR、-NH-C（O）-O-アリール、-O-C（O）-（アルキル）、-O-C（O）-アミノ、-O-C（O）-モノアルキルアミノ、-O-C（O）-ジアルキルアミノ、-O-C（O）-アリール、-O-（アルキル）-C（O）-O-H、-NH-SO2-（アルキル）、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択され；
R120は、ヘテロアリール（1または2個のR125基で置換されていてもよい）であり；
R125は、それぞれの場合、独立してハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OH、-CN、-SO2-NH2、-SO2-NH-アルキル、-SO2-N（アルキル）2、-SO2-（C1-C4アルキル）、-C（O）-NH2、-C（O）-NH-アルキル、-C（O）-N（アルキル）2、アルキル（独立してC1-C3アルキル、ハロゲン、-OH、-SH、-CN、-CF3、-C1-C3アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、およびジアルキルアミノから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、およびアルコキシ（1、2または3個のハロゲンで置換されていてもよい）から選択され；
R130は、ヘテロシクロアルキル（1または2個のR125基で置換されていてもよい）であり；
R135は、独立してアルキル、シクロアルキル、-（CH2）0-2-（アリール）、-（CH2）0-2-（ヘテロアリール）、および-（CH2）0-2-（ヘテロシクロアルキル）から選択され；
R140は、それぞれの場合、独立してヘテロシクロアルキルから選択され、これは独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ-アルキル、モノアルキルアミノ-アルキル、ジアルキルアミノ-アルキル、および-C（O）Hから選択される1、2、3または4個の基で置換されていてもよく；
R150は、独立して
-H、
-シクロアルキル、
-（C1-C2アルキル）-シクロアルキル、
-R110、
-R120、および
-アルキル（独立して-OH、-NH2、-C1-C3アルコキシ、-R110、およびハロゲンから選択される1、2、3または4個の基で置換されていてもよい）
から選択され；
R150'は、独立して
-シクロアルキル、
-（C1-C3アルキル）-シクロアルキル、
-R110、
-R120、および
-アルキル（独立して-OH、-NH2、-C1-C3アルコキシ、-R110、およびハロゲンから選択される1、2、3または4個の基で置換されていてもよい）
から選択され；
R180は、独立して
-モルホリニル、
-チオモルホリニル、
-ピペラジニル、
-ピペリジニル、
-ホモモルホリニル、
-ホモチオモルホリニル、
-ホモチオモルホリニル S-オキシド、
-ホモチオモルホリニル S,S-ジオキシド、
-ピロリニル、および
-ピロリジニル
から選択され；
その際、各R180は、独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、モノアルキルアミノ-アルキル、ジアルキルアミノ-アルキル、および-C（O）から選択される1、2、3または4個の基で置換されていてもよく；
その際、R180の少なくとも1個の炭素は-C（O）-で交換されていてもよく；
RCは、式（IIIa）、（IIIb）、および（IIIc）：
【化４】
2007528404.tif 000367
から選択され；
その際、
A、BおよびCは、独立して
-CH2-、
-O-、
-C（O）-、
-S（O）0-2-、
-NH-、
-N（R200）-、
-N（CO）0-1R200-、および
-N（S（O2）アルキル）-
から選択され；
その際、（IIIa）、（IIIb）および（IIIc）はそれぞれ、独立してアルキル、アルコキシ、-OH、ハロゲン、-NH2、-NH（アルキル）、-N（アルキル）（アルキル）、-NH-C（O）-アルキル、および-NS（O2）-アルキルから選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく；
Rxは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および-Rxa-Rxbから選択され；
その際、RxaおよびRxbは、独立してアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され；
その際、RC内のアリールまたはヘテロアリール基はそれぞれ、独立してR200から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく；
その際、RC内のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはそれぞれ、独立してR210から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく；
その際、RC内のヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基の少なくとも1個の炭素は、独立して-NH-、-N-、-N（CO）0-1R215-、-N（CO）0-1R220-、-O-、-C（O）-、-S（O）0-2-、および-NS（O）0-2R200から選択される基で交換されていてもよく；
R200は、それぞれの場合、独立して
-アルキル（独立してR205から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）、
-OH、
-NO2、
-ハロゲン、
-CN、
-（CH2）0-4-C（O）H、
-（CO）0-1R215、
-（CO）0-1R220、
-（CH2）0-4-C（O）-NR220R225、
-（CH2）0-4-C（O）-NH（R215）、
-（CH2）0-4-C（O）-アルキル、
-（CH2）0-4-（CO）0-1-シクロアルキル、
-（CH2）0-4-（CO）0-1-ヘテロシクロアルキル、
-（CH2）0-4-（CO）0-1-アリール、
-（CH2）0-4-（CO）0-1-ヘテロアリール、
-（CH2）0-4-C（O）-O-R215、
-（CH2）0-4-SO2-NR220R225、
-（CH2）0-4-S（O）0-2-アルキル、
-（CH2）0-4-S（O）0-2-シクロアルキル、
-（CH2）0-4-N（HまたはR215）-C（O）-O-R215、
-（CH2）0-4-N（HまたはR215）-SO2-R220、
-（CH2）0-4-N（HまたはR215）-C（O）-N（R215）2、
-（CH2）0-4-N（HまたはR215）-C（O）-R220、
-（CH2）0-4-NR220R225、
-（CH2）0-4-O-C（O）-アルキル、
-（CH2）0-4-O-（R215）、
-（CH2）0-4-S-（R215）、
-（CH2）0-4-O-アルキル（少なくとも1個の-Fで置換されていてもよい）、および
-アダマンタン
から選択され；
その際、R200に含まれるアリールおよびヘテロアリール基はそれぞれ、独立してR205、R210、およびアルキル（独立してR205およびR210から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく；
その際、R200に含まれるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、独立してR210から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく；
R205は、それぞれの場合、独立して
-アルキル、
-ハロアルコキシ、
-（CH2）0-3-シクロアルキル、
-ハロゲン、
-（CH2）0-6-OH、
-O-アリール、
-OH、
-SH、
-（CH2）0-4-C（O）H、
-（CH2）0-6-CN、
-（CH2）0-6-C（O）-NR235R240、
-（CH2）0-6-C（O）-R235、
-（CH2）0-4-N（HまたはR215）-SO2-R235、
-CN、
-OCF3、
-CF3、
-アルコキシ、
-アルコキシカルボニル、および
-NR235R240
から選択され；
R210は、それぞれの場合、独立して
-OH、
-CN、
-（CH2）0-4-C（O）H、
-アルキル（独立してR205から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）、
-アルカノイル、
-ハロゲン、
-アルコキシ、
-ハロアルコキシ、
-NR220R225、
-シクロアルキル（独立してR205から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）、
-ヘテロシクロアルキル、
-ヘテロアリール、
-（CH2）0-4-NR235R240、
-（CH2）0-4-NR235（アルコキシ）、
-（CH2）0-4-S-（R215）、
-（CH2）0-6-OH、
-（CH2）0-6-CN、
-（CH2）0-4-NR235-C（O）H、
-（CH2）0-4-NR235-C（O）-（アルコキシ）、
-（CH2）0-4-NR235-C（O）-R240、
-C（O）-NHR215、
-C（O）-アルキル、
-S（O）2-NR235R240、
-C（O）-NR235R240、および
-S（O）2-アルキル
から選択され；
R215は、それぞれの場合、独立して
-アルキル、
-（CH2）0-2-アリール、
-（CH2）0-2-シクロアルキル、
-（CH2）0-2-ヘテロアリール、および
-（CH2）0-2-ヘテロシクロアルキル
から選択され；
その際、R215に含まれるアリール基は、独立してR205およびR210から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく；
その際、R215に含まれるヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、独立してR210から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく；
R220およびR225は、それぞれの場合、独立して
-H、
-アルキル、
-（CH2）0-4-C（O）H、
-アルキルヒドロキシ、
-アルコキシカルボニル、
-アルキルアミノ、
-S（O）2-アルキル、
-アルカノイル（少なくとも1個のハロゲンで置換されていてもよい）、
-C（O）-NH2、
-C（O）-NH（アルキル）、
-C（O）-N（アルキル）（アルキル）、
-ハロアルキル、
-（CH2）0-2-シクロアルキル、
-（アルキル）-O-（アルキル）、
-アリール、
-ヘテロアリール、および
-ヘテロシクロアルキル
から選択され；
その際、R220およびR225に含まれるアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、独立してR270から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく；
R270は、それぞれの場合、独立して
-R205、
-アルキル（独立してR205から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）、
-アリール、
-ハロゲン、
-アルコキシ、
-ハロアルコキシ、
-NR235R240、
-OH、
-CN、
-シクロアルキル（独立してR205から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）、
-C（O）-アルキル、
-S（O）2-NR235R240、
-C（O）-NR235R240、
-S（O）2-アルキル、および
-（CH2）0-4-C（O）H
から選択され；
R235およびR240は、それぞれの場合、独立して
-H、
-OH、
-CF3、
-OCH3、
-NH-CH3、
-N（CH3）2、
-（CH2）0-4-C（O）-（Hまたはアルキル）、
-アルキル、
-アルカノイル、
-SO2-アルキル、および
-アリール
から選択される］。
【請求項２】
Uは、-C（O）-、-C（S）-、-S（O）0-2-、-C（=NR21）-、-C（=N-OR21）-、-C（O）-NR20-、-C（O）-O-、-S（O）2-NR20-、および-S（O）2-O-から選択され；Vは-（T）0-1-RNであり；その際、R20、R21、T、およびRNは請求項1に定めたものである、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
U'は、-C（O）-、-C（=N-R21）-、-C（=N-OR21）-、-C（O）-NR20-、-C（O）-O-、-S（O）2-NR20-、および-S（O）2-O-から選択され；V'は-（T）0-1-RN’であり；その際、R20、R21、T、およびRN’は請求項1に定めたものである、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
Uは、-S（O）2-NR20-および-S（O）2-O-から選択され、その際、R20は請求項1に定めたものである、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
Uは、-C（O）-NR20-および-C（O）-O-から選択され、その際、R20は請求項1に定めたものである、請求項1に記載の方法。
【請求項６】
RNは
【化５】
2007528404.tif 000368
であり；
E1は、-NRE11-および-C1-C6アルキル-（C1-C4アルキルから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）から選択され；
RE1は-NH2であり、RE11は-Hおよびアルキルから選択され；あるいは
RE1とRE11は結合して-（CH2）1-4-を形成し；
E2は、結合、-SO2-、-SO-、-S-、および-C（O）-から選択され；
E3は、
-H、
-C1-C4ハロアルキル、
-C5-C6ヘテロシクロアルキル（独立してN、OおよびSから選択される少なくとも1個の基を含む）、
-OH、
-N（E3a）（E3b）、
-C1-C10アルキル（独立してハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシおよびハロアルコキシから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、
-C3-C8シクロアルキル（独立して-C1-C3アルキルおよびハロゲンから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、
-アルコキシ、
-アリール（独立してハロゲン、-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、-CNおよび-NO2から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）、および
-アリール-アルキル（独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CNおよび-NO2から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）
から選択され；
E3aおよびE3bは、独立して
-H、
-C1-C10アルキル（独立してハロゲン、-C1-C4アルコキシ、-C3-C8シクロアルキル、および-OHから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、
-C2-C6アルカノイル、
-アリール、
-SO2-C1-C4アルキル、
-アリールC1-C4アルキル、および
-C3-C8シクロアルキルC1-C4アルキル
から選択され；あるいは
E3a、E3bおよびそれらが結合している窒素は、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルから選択される環を形成していてもよく；その際、各環は、独立してアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルおよびハロゲンから選択される1、2、3または4個の基で置換されていてもよい、
請求項1に記載の方法。
【請求項７】
RNは、アルキル、-（CH2）0-2-アリール、-C2-C6アルキル、-C2-C6アルキル、-C3-C7シクロアルキル、および-（CH2）0-2-ヘテロアリールから選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項８】
Uは、-N（R20）-C（O）-および-O-C（O）-から選択され、その際、R20は請求項1に定めたものである、請求項1に記載の方法。
【請求項９】
Uは-C（O）-であり、Tは-N（R20）-または-O-であり、その際、R20は請求項1に定めたものである、請求項1に記載の方法。
【請求項１０】
Uは-C（O）-であり、Tは-Oである、請求項1に記載の方法。
【請求項１１】
Uは-C（O）-であり、Tは-NH-である、請求項1に記載の方法。
【請求項１２】
Uは-SO2-であり、Vは-T0-1-RNであり、その際、RNは請求項1に定めたものである、請求項1に記載の方法。
【請求項１３】
Uは、-C（O）-および-S（O）0-2-から選択され、Vは-［C（R4）（R4’）］1-3-Dであり、その際、R4、R4’、およびDは請求項1に定めたものである、請求項1に記載の方法。
【請求項１４】
Vは、-（CH2）1-3-アリールまたは-（CH2）1-3-ヘテロアリールであり；その際、各環は、独立してハロゲン、-OH、-OCF3、-O-フェニル、-CN、-NR101R'101、アルキル、アルコキシ、-（CH2）0-3（C3-C7シクロアルキル）、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択される1または2個の基で独立して置換されていてもよく；その際、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は、独立して-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、-C1-C4ハロアルキル、-C1-C4ハロアルコキシ、ハロゲン、-OH、-CN、および-NR101R'101から選択される1または2個の基で置換されていてもよく、その際、R101およびR'101は請求項1に定めたものである、請求項1に記載の方法。
【請求項１５】
Uは-C（O）-である、請求項1に記載の方法。
【請求項１６】
Uは、-C（O）-および-S（O）0-2-から選択され；Vはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され；その際、Vに含まれるアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1個の独立して選択されるRB基で置換されていてもよい、請求項1に記載の方法。
【請求項１７】
Vは、アリールおよびヘテロアリールから選択され；その際、各環は、独立してハロゲン、-OH、-OCF3、-O-フェニル、-CN、-NR101R'101、アルキル、アルコキシ、-（CH2）0-3（C3-C7シクロアルキル）、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択される1または2個の基で独立して置換されていてもよく；その際、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は、独立して-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、-C1-C4ハロアルキル、-C1-C4ハロアルコキシ、ハロゲン、-OH、-CN、および-NR101R'101から選択される1または2個の基で置換されていてもよく、その際、R101およびR'101は請求項1に定めたものである、請求項1に記載の方法。
【請求項１８】
R1は-CH2-フェニルであり、その際、フェニル環は独立してハロゲン、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、および-OHから選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい、請求項1に記載の方法。
【請求項１９】
式（I）の化合物が下記のものから選択される、請求項1に記載の方法：
2-（（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イルカルバモイル）メトキシ）酢酸、
4-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イルカルバモイル）-2,2-ジメチルブタン酸、
4-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピルカルバモイル］-酪酸、
N-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）-3-（N-メチルメタン-2-イルスルホンアミド）ベンズアミド、
N-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）-2-（メチルスルホンアミド）チアゾール-4-カルボキサミド、および
ペンタン二酸アミド［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アミド。
【請求項２０】
ホストが細胞である、請求項1に記載の方法。
【請求項２１】
ホストが動物である、請求項1に記載の方法。
【請求項２２】
ホストがヒトである、請求項1に記載の方法。
【請求項２３】
少なくとも1種類の式（I）の化合物を医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤と組み合わせて投与する、請求項1に記載の方法。
【請求項２４】
状態が、アルツハイマー病、ダウン症候群または21トリソミー（軽度認知障害（MCI）ダウン症候群を含む）、ダッチ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳溢血、アミロイドーシスによる慢性炎症、プリオン病（クロイツフェルト-ヤコブ病、ゲルストマン-シュトロイスラー症候群、クールースクラピー、および動物スクラピーを含む）、家族性アミロイド性多発神経障害、脳アミロイド血管障害、他の変性性認知症、パーキンソン病関連の認知症、進行性核上麻痺関連の認知症および皮質基底変性関連の認知症、広汎性レーヴィ体型のアルツハイマー病、ならびにパーキンソン症候群を伴う前頭側頭骨認知症（FTDS）から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項２５】
状態がアルツハイマー病である、請求項1に記載の方法。
【請求項２６】
状態が認知症である、請求項1に記載の方法。
【請求項２７】
（a）少なくとも1種類の式（I）の化合物：
【化６】
2007528404.tif 000369
またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項1に定めたものである）の少なくとも1つの剤形；
（b）式（I）の化合物を含む剤形をアミロイドーシス関連の少なくとも1つの障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示すパッケージインサート；および
（c）少なくとも1種類の式（I）の化合物の少なくとも1つの剤形を保存した少なくとも1つの容器
を含む製品。
【請求項２８】
アミロイドーシス関連の少なくとも1つの状態を処置するための包装された医薬組成物であって、
（a）有効量の、少なくとも1種類の式（I）の化合物：
【化７】
2007528404.tif 000370
またはその医薬的に許容できる少なくとも1種類の塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項1に定めたものである）を収容した容器；および
（b）その医薬組成物を使用するための指示
を含む医薬組成物。
【請求項２９】
（a）療法有効量の少なくとも1種類の式（I）の化合物：
【化８】
2007528404.tif 000371
またはその医薬的に許容できる少なくとも1種類の塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項1に定めたものである）；
（b）経口剤形をアミロイドーシス関連の少なくとも1つの障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示すパッケージインサート；および
（c）療法有効量の少なくとも1種類の式（I）の化合物の少なくとも1つの経口剤形を入れた少なくとも1つの容器
を含む製品。
【請求項３０】
（a）約2〜約1000 mgの用量の少なくとも1種類の式（I）の化合物：
【化９】
2007528404.tif 000372
またはその医薬的に許容できる少なくとも1種類の塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項1に定めたものである）の少なくとも1つの経口剤形；ならびに
（b）約2〜約1000 mgの用量の式（I）の化合物を含む経口剤形を、アミロイドーシス関連の少なくとも1つの障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示すパッケージインサート；および
（c）約2〜約1000 mgの用量の少なくとも1種類の式（I）の化合物の少なくとも1つの経口剤形を保存した少なくとも1つの容器
を含む製品。
【請求項３１】
（a）約2〜約1000 mgの用量の少なくとも1種類の式（I）の化合物：
【化１０】
2007528404.tif 000373
またはその医薬的に許容できる少なくとも1種類の塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項1に定めたものである）の少なくとも1つの経口剤形を
（b）少なくとも1種類の療法有効薬剤
と組み合わせたもの；ならびに
（c）約2〜約1000 mgの用量の式（I）の化合物を含む経口剤形を少なくとも1種類の療法有効薬剤と組み合わせたものを、アミロイドーシス関連の少なくとも1つの障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示すパッケージインサート；および
（d）約2〜約1000 mgの用量の少なくとも1種類の式（I）の化合物の少なくとも1つの剤形を少なくとも1種類の療法有効薬剤と組み合わせたものを保存した少なくとも1つの容器
を含む製品。
【請求項３２】
療法有効薬剤が、酸化防止薬、抗炎症薬、ガンマ-セクレターゼ阻害薬、神経栄養薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、スタチン類、A-ベータ、および抗A-ベータ抗体から選択される、請求項31に記載の製品。
【請求項３３】
（a）約0.2〜約50 mg/mLの用量の少なくとも1種類の式（I）の化合物：
【化１１】
2007528404.tif 000374
またはその医薬的に許容できる少なくとも1種類の塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項1に定めたものである）の少なくとも1つの非経口剤形；ならびに
（b）約0.2〜約50 mg/mLの用量の式（I）の化合物を含む非経口剤形を、アミロイドーシス関連の少なくとも1つの障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示すパッケージインサート；および
（c）約0.2〜約50 mg/mLの用量の少なくとも1種類の式（I）の化合物の少なくとも1つの非経口剤形を保存した少なくとも1つの容器
を含む製品。
【請求項３４】
（a）有効量の少なくとも1種類の式（I）の化合物：
【化１２】
2007528404.tif 000375
またはその医薬的に許容できる少なくとも1種類の塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項1に定めたものである）を活性および／または非活性医薬と組み合わせたものを含む医薬；
（b）有効量の少なくとも1種類の式（I）の化合物をアミロイドーシス関連の少なくとも1つの障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示すパッケージインサート；ならびに
（c）有効量の少なくとも1種類の式（I）の化合物を活性および／または非活性医薬と組み合わせたものを含む医薬を保存した容器
を含む製品。
【請求項３５】
（a）請求項1に記載の少なくとも1種類の化合物の少なくとも1つの剤形；および
（b）請求項1に記載の少なくとも1種類の化合物の少なくとも1つの剤形を保存した少なくとも1つの容器
を含むキット。
【請求項３６】
さらに、
（a）少なくとも1種類の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる少なくとも1種類の塩を含有する剤形の用量および曝露期間の情報を含み、かつ
（b）その剤形をアミロイドーシス関連の少なくとも1つの障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示す
パッケージインサートを含む、請求項35に記載のキット。
【請求項３７】
さらに、少なくとも1種類の療法有効薬剤を含む、請求項36に記載のキット。
【請求項３８】
療法有効薬剤が、酸化防止薬、抗炎症薬、ガンマ-セクレターゼ阻害薬、神経栄養薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、スタチン類、A-ベータ、および抗A-ベータ抗体から選択される、請求項37に記載のキット。
【請求項３９】
ベータ-セクレターゼ複合体の製造方法であって、複合体の製造に適切な条件下で、反応混合物中において、ベータ-セクレターゼを式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩に曝露することを含む方法。
【請求項４０】
アルツハイマー病の予防、遅延、停止または退行のための医薬を製造する方法であって、有効量の少なくとも1種類の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を医薬的に許容できるキャリヤーに添加することを含む方法。
【請求項４１】
ベータ-セクレターゼ阻害薬を選択する方法であって、少なくとも1種類の式（I）の化合物：
【化１３】
2007528404.tif 000376
またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項1に定めたものである）の、下記の少なくとも1つのベータ-セクレターゼサブサイト：S1、S1'およびS2'と相互作用する少なくとも1つの部分をターゲティングすることを含む方法。
【請求項４２】
少なくとも1種類のアスパラギン酸プロテアーゼの阻害が有益となる少なくとも1つの状態を予防または治療する方法であって、
ホストに、療法有効量の少なくとも1種類の式（I）の化合物：
【化１４】
2007528404.tif 000377
またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項1に定めたものである）を含む組成物を投与することを含み、その際、100 mg/kg以下の用量について阻害が少なくとも10％であることを含む方法。
【請求項４３】
式（I）の化合物：
【化１５】
2007528404.tif 000378
またはその医薬的に許容できる塩
［式中：
R1は、
【化１６】
2007528404.tif 000379
から選択され；
その際、
X、YおよびZは、独立して
-C（H）0-2-、
-O-、
-C（O）-、
-NH-、および
-N-
から選択され；
その際、（IIf）環の少なくとも1つの結合は二重結合であってもよく；
R50、R50aおよびR50bは、独立して
-H、
-ハロゲン、
-OH、
-SH、
-CN、
-C（O）-アルキル、
-NR7R8、
-NO2、
-S（O）0-2-アルキル、
-アルキル、
-アルコキシ、
-O-ベンジル（独立して-H、-OHおよびアルキルから選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）、
-C（O）-NR7R8、
-アルキルオキシ、
-アルコキシアルコキシアルコキシ、および
-シクロアルキル
から選択され；
その際、R50、R50aおよびR50b内のアルキル、アルコキシおよびシクロアルキル基は、独立してアルキル、ハロゲン、OH、-NR5R6、-CN、ハロアルコキシ、-NR7R8、およびアルコキシから選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく；
R5およびR6は、独立して-Hおよびアルキルから選択され；あるいは
R5およびR6およびそれらが結合している窒素は、5または6員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
R7およびR8は、独立して
-H、
-アルキル（独立して-OH、-NH2、およびハロゲンから選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）、
-シクロアルキル、および
-アルキル-O-アルキル
から選択され；
R2は、
【化１７】
2007528404.tif 000380
であり；
Uは、-C（O）-、-C（=S）-、-S（O）0-2-、-C（=N-R21）-、-C（=N-OR21）-、-C（O）-NR20-、-C（O）-O-、-S（O）2-NR20-、および-S（O）2-O-から選択され；
U'は、-C（O）-、-C（=N-R21）-、-C（=N-OR21）-、-C（O）-NR20-、および-C（O）-O-から選択され；
Vは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-［C（R4）（R4’）］1-3-D、および-（T）0-1-RNから選択され；
V'は、-（T）0-1-RN’から選択され；
その際、VおよびV'に含まれるアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1個の独立して選択されるRB基で置換されていてもよく；
その際、VおよびV'に含まれるアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基の少なくとも1個の炭素は、-C（O）-、-C（S）-、-C（=N-H）-、-C（=N-OH）-、-C（=N-アルキル）-、および-C（=N-O-アルキル）-、-（CO）0-1-（O）0-1-アルキル、および-（CO）0-1-OHで交換されていてもよく；
RBは、それぞれの場合、独立してハロゲン、-OH、-CF3、-OCF3、-O-アリール、-CN、-NR101R'101、アルキル、アルコキシ、-（CH2）0-4-（C（O））0-1-（O）0-1-アルキル、-C（O）-OH、-（CH2）0-3-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され；
その際、RBに含まれるアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル基は、独立して-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、-C1-C4ハロアルキル、-C1-C4ハロアルコキシ、ハロゲン、-OH、-CN、および-NR101R'101から選択される1または2個の基で置換されていてもよく；
R101およびR'101は、独立して-H、アルキル、-（C（O））0-1-（O）0-1-アルキル、-C（（O））0-1-OH、およびアリールから選択され；
R4およびR4’は、独立して水素、-OH、アルキル、-（CH2）0-3-シクロアルキル、-（CH2）0-3OH、フッ素、-CF3、-OCF3、-O-アリール、アルコキシ、-C3-C7シクロアルコキシ、アリール、およびヘテロアリールから選択され；あるいは
R4およびR4’は、それらが結合している炭素と一緒になって、3、4、5、6または7員炭素環式環を形成し；その際、環の1、2または3個の炭素はO、-N（H）-、-N（アルキル）-、-N（アリール）-、-C（O）-、または-S（O）0-2で交換されていてもよく；
Dは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され；その際、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは1または2個のRB基で置換されていてもよく；
Tは、-NR20-および-O-から選択され；
R20は、H、-CN、アルキル、ハロアルキル、およびシクロアルキルから選択され；
R21は、-H、アルキル、ハロアルキル、およびシクロアルキルから選択され；
RNは、-OH、-NH2、-NH（アルキル）、-NH（シクロアルキル）、-N（アルキル）（アルキル）、-N（アルキル）（シクロアルキル）、-N（シクロアルキル）（シクロアルキル）、-R'100、アルキル-R100、-（CRR'）0-6R100、-（CRR'）1-6-O-R'100、-（CRR'）1-6-S-R'100、-（CRR'）1-6-C（O）-R100、-（CRR'）1-6-SO2-R100、-（CRR'）1-6-NR100-R'100、-（CRR'）1-6-P（O）（O-アルキル）2、アルキル-O-アルキル-C（O）OH、および-CH（RE1）-（CH2）0-3-E1-E2-E3から選択され；
RN’は、-SO2R'100であり；
RおよびR'は、独立して水素、-C1-C10アルキル（独立してOHから選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）、-C1-C10アルキルアリール、および-C1-C10アルキルヘテロアリールから選択され；
R100およびR'100は、独立して
-アルコキシ、
-ヘテロシクロアルキル、
-アリール、
-ヘテロアリール、
-アリール-W-アリール、
-アリール-W-ヘテロアリール、
-アリール-W-ヘテロシクロアルキル、
-ヘテロアリール-W-アリール、
-ヘテロアリール-W-ヘテロアリール、
-ヘテロアリール-W-ヘテロシクロアルキル、
-ヘテロシクロアルキル-W-アリール、
-ヘテロシクロアルキル-W-ヘテロアリール、
-ヘテロシクロアルキル-W-ヘテロシクロアルキル、
-W-R102、
-CH［（CH2）0-2-O-R150］-（CH2）0-2-アリール、
-CH［（CH2）0-2-O-R150］-（CH2）0-2-ヘテロシクロアルキル、
-CH［（CH2）0-2-O-R150］-（CH2）0-2-ヘテロアリール、
-C1-C10アルキル（1、2または3個のR115基で置換されていてもよく；その際、アルキル基の1、2または3個の炭素は独立して-C（O）-および-NH-から選択される基で交換されていてもよい）、
-アルキル-O-アルキル（1、2または3個のR115基で置換されていてもよい）、
-アルキル-S-アルキル（1、2または3個のR115基で置換されていてもよい）、および
-シクロアルキル（1、2または3個のR115基で置換されていてもよい）
から選択され；
その際、R100およびR'100に含まれる環部分は、独立して-OR、-NO2、ハロゲン、-CN、-OCF3、-CF3、-（CH2）0-4-O-P（=O）（OR）（OR'）、-（CH2）0-4-C（O）-NR105R'105、-（CH2）0-4-O-（CH2）0-4-C（O）NR102R102'、-（CH2）0-4-C（O）-（C1-C12アルキル）、-（CH2）0-4-C（O）-（CH2）0-4-シクロアルキル、-（CH2）0-4-R110、-（CH2）0-4-R120、-（CH2）0-4-R130、-（CH2）0-4-C（O）-R110、-（CH2）0-4-C（O）-R120、-（CH2）0-4-C（O）-R130、-（CH2）0-4-C（O）-R140、-（CH2）0-4-C（O）-O-R150、-（CH2）0-4-SO2-NR105R'105、-（CH2）0-4-SO-（C1-C8アルキル）、-（CH2）0-4-SO2-（C1-C12アルキル）、-（CH2）0-4-SO2-（CH2）0-4-シクロアルキル、-（CH2）0-4-N（R150）-C（O）-O-R150、-（CH2）0-4-N（R150）-C（O）-N（R150）2、-（CH2）0-4-N（R150）-CS-N（R150）2、-（CH2）0-4-N（R150）-C（O）-R105、-（CH2）0-4-NR105R'105、-（CH2）0-4-R140、-（CH2）0-4-O-C（O）-（アルキル）、-（CH2）0-4-O-P（O）-（O-R110）2、-（CH2）0-4-O-C（O）-N（R150）2、-（CH2）0-4-O-CS-N（R150）2、-（CH2）0-4-O-（R150）、-（CH2）0-4-O-R150'-C（O）OH、-（CH2）0-4-S-（R150）、-（CH2）0-4-N（R150）-SO2-R105、-（CH2）0-4-シクロアルキル、および-（C1-C10）-アルキルから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよく；
RE1は、-H、-OH、-NH2、-NH-（CH2）0-3-RE2、-NHRE8、-NRE350C（O）RE5、-C1-C4アルキル-NHC（O）RE5、-（CH2）0-4RE8、-O-（C1-C4アルカノイル）、-C6-C10アリールオキシ（独立してハロゲン、-C1-C4アルキル、-CO2H、-C（O）-C1-C4アルコキシ、および-C1-C4アルコキシから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、アルコキシ、-アリール-（C1-C4アルコキシ）、-NRE350CO2RE351、-C1-C4アルキル-NRE350CO2RE351、-CN、-CF3、-CF2-CF3、-CoCH、-CH2-CH=CH2、-（CH2）1-4-RE2、-（CH2）1-4-NH-RE2、-O-（CH2）0-3-RE2、-S-（CH2）0-3-RE2、-（CH2）0-4-NHC（O）-（CH2）0-6-RE352、および-（CH2）0-4-（RE353）0-1-（CH2）0-4-RE354から選択され；
RE2は、-SO2-（C1-C8アルキル）、-SO-（C1-C8アルキル）、-S-（C1-C8アルキル）、-S-C（O）-アルキル、-SO2-NRE3RE4、-C（O）-C1-C2アルキル、および-C（O）-NRE4RE10から選択され；
RE3およびRE4は、独立して-H、-C1-C3アルキル、および-C3-C6シクロアルキルから選択され；
RE10は、アルキル、アリールアルキル、アルカノイルおよびアリールアルカノイルから選択され；
RE5は、シクロアルキル、アルキル（独立してハロゲン、-NRE6RE7、C1-C4アルコキシ、-C5-C6ヘテロシクロアルキル、-C5-C6ヘテロアリール、-C6-C10アリール、-C3-C7シクロアルキルC1-C4アルキル、-S-C1-C4アルキル、-SO2-C1-C4アルキル、-CO2H、-C（O）NRE6RE7、-CO2-C1-C4アルキル、および-C6-C10アリールオキシから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール（独立して-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、ハロゲン、-C1-C4ハロアルキル、および-OHから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、ヘテロシクロアルキル（独立して-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、ハロゲン、および-C2-C4アルカノイルから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、アリール（独立してハロゲン、-OH、-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、および-C1-C4ハロアルキルから選択される1、2、3または4個の基で置換されていてもよい）、および-NRE6RE7から選択され；
RE6およびRE7は、独立して-H、アルキル、アルカノイル、アリール、-SO2-C1-C4アルキル、およびアリール-C1-C4アルキルから選択され；
RE8は、-SO2-ヘテロアリール、-SO2-アリール、-SO2-ヘテロシクロアルキル、-SO2-C1-C10アルキル、-C（O）NHRE9、ヘテロシクロアルキル、-S-アルキル、および-S-C2-C4アルカノイルから選択され；
RE9は、H、アルキル、および-アリールC1-C4アルキルから選択され；
RE350は、Hおよびアルキルから選択され；
RE351は、アリール-（C1-C4アルキル）、アルキル（独立してハロゲン、-シアノ、-ヘテロアリール、-NRE6RE7、-C（O）NRE6RE7、-C3-C7シクロアルキル、および-C1-C4アルコキシから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、ヘテロシクロアルキル（独立して-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、ハロゲン、-C2-C4アルカノイル、-アリール-（C1-C4アルキル）、および-SO2-（C1-C4アルキル）から選択される1または2個の基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール（独立して-OH、-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、ハロゲン、-NH2、-NH（アルキル）、および-N（アルキル）（アルキル）から選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、ヘテロアリールアルキル（独立して-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、ハロゲン、-NH2、-NH（アルキル）、および-N（アルキル）（アルキル）から選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、アリール、ヘテロシクロアルキル、-C3-C8シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルから選択され；
その際、RE351に含まれるアリール、ヘテロシクロアルキル、-C3-C8シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキル基は、独立してハロゲン、-CN、-NO2、アルキル、アルコキシ、アルカノイル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、-C1-C6チオアルコキシ、-C1-C6チオアルコキシ-アルキル、およびアルコキシアルコキシから選択される1、2、3、4または5個の基で置換されていてもよく；
RE352は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、-S（O）0-2-アルキル、-CO2H、-C（O）NH2、-C（O）NH（アルキル）、-C（O）N（アルキル）（アルキル）、-CO2-アルキル、-NHS（O）0-2-アルキル、-N（アルキル）S（O）0-2-アルキル、-S（O）0-2-ヘテロアリール、-S（O）0-2-アリール、-NH（アリールアルキル）、-N（アルキル）（アリールアルキル）、チオアルコキシ、およびアルコキシから選択され；
その際、R352に含まれる各基は、独立してアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、-NO2、-CN、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルから選択される1、2、3、4または5個の基で置換されていてもよく；
RE353は、-O-、-C（O）-、-NH-、-N（アルキル）-、-NH-S（O）0-2-、-N（アルキル）-S（O）0-2-、-S（O）0-2-NH-、-S（O）0-2-N（アルキル）-、-NH-C（S）-、および-N（アルキル）-C（S）-から選択され；
RE354は、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、-CO2H、-CO2-アルキル、-C（O）NH（アルキル）、-C（O）N（アルキル）（アルキル）、-C（O）NH2、-C1-C8アルキル、-OH、アリールオキシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、-NH2、-NH（アルキル）、-N（アルキル）（アルキル）、および-アルキル-CO2-アルキルから選択され；
その際、RE354に含まれる各基は、独立してアルキル、アルコキシ、-CO2H、-CO2-アルキル、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、-NO2、-CN、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルから選択される1、2、3、4または5個の基で置換されていてもよく；
E1は、-NRE11-および-C1-C6アルキル-（C1-C4アルキルから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）から選択され；
RE11は-Hおよびアルキルから選択され；あるいはRE1とRE11は結合して-（CH2）1-4-を形成し；
E2は、結合、-SO2-、-SO-、-S-および-C（O）-から選択され；
E3は、-H、-C1-C4ハロアルキル、-C5-C6ヘテロシクロアルキル、-C6-C10アリール、-OH、-N（E3a）（E3b）、-C1-C10アルキル（独立してハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシおよびハロアルコキシから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、-C3-C8シクロアルキル（独立して-C1-C3アルキルおよびハロゲンから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、アルコキシ、アリール（独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CNおよび-NO2から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）、およびアリールアルキル（独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CNおよび-NO2から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）から選択され；
E3aおよびE3bは、独立して-H、-C1-C10アルキル（独立してハロゲン、-C1-C4アルコキシ、-C3-C8シクロアルキル、および-OHから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、-C2-C6アルキル、-C2-C6アルカノイル、-アリール、-SO2-C1-C4アルキル、-アリールC1-C4アルキル、および-C3-C8シクロアルキルC1-C4アルキルから選択され；あるいは
E3a、E3bおよびそれらが結合している窒素は、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルから選択される環を形成していてもよく；
その際、各環は、独立してアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルおよびハロゲンから選択される1、2、3または4個の基で置換されていてもよく；
Wは、-（CH2）0-4-、-O-、-S（O）0-2-、-N（R135）-、-CR（OH）-、および-C（O）-から選択され；
R102およびR102'は、独立して水素、および-C1-C10アルキル（独立してハロゲン、アリール、および-R110から選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）から選択され；
R105およびR'105は、独立して
-H、
-R110、
-R120、
-シクロアルキル、
-（C1-C2アルキル）-シクロアルキル、
-（アルキル）-O-（C1-C3アルキル）、および
-アルキル（独立して-OH、アミン、およびハロゲンから選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）
から選択され；あるいは
R105およびR'105は、それらが結合している原子と一緒に、3、4、5、6または7員炭素環式環を形成し；その際、1つの員子は-O-、-S（O）0-2-、および-N（R135）-から選択されるヘテロ原子であってもよく；炭素環式環は1、2または3個のR140基で置換されていてもよく；炭素環式環の少なくとも1個の炭素は-C（O）-で交換されていてもよく；
R110は、アリール（1または2個のR125基で置換されていてもよい）であり；
R115は、それぞれの場合、独立してハロゲン、-OH、-C（O）-O-R102、-C1-C6チオアルコキシ、-C（O）-O-アリール、-NR105R'105、-SO2-（C1-C8アルキル）、-C（O）-R180、R180、-C（O）NR105R'105、-SO2NR105R'105、-NH-C（O）-（アルキル）、-NH-C（O）-OH、-NH-C（O）-OR、-NH-C（O）-O-アリール、-O-C（O）-（アルキル）、-O-C（O）-アミノ、-O-C（O）-モノアルキルアミノ、-O-C（O）-ジアルキルアミノ、-O-C（O）-アリール、-O-（アルキル）-C（O）-O-H、-NH-SO2-（アルキル）、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択され；
R120は、ヘテロアリール（1または2個のR125基で置換されていてもよい）であり；
R125は、それぞれの場合、独立してハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OH、-CN、-SO2-NH2、-SO2-NH-アルキル、-SO2-N（アルキル）2、-SO2-（C1-C4アルキル）、-C（O）-NH2、-C（O）-NH-アルキル、-C（O）-N（アルキル）2、アルキル（独立してC1-C3アルキル、ハロゲン、-OH、-SH、-CN、-CF3、-C1-C3アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、およびジアルキルアミノから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、およびアルコキシ（1、2または3個のハロゲンで置換されていてもよい）から選択され；
R130は、ヘテロシクロアルキル（1または2個のR125基で置換されていてもよい）であり；
R135は、独立してアルキル、シクロアルキル、-（CH2）0-2-（アリール）、-（CH2）0-2-（ヘテロアリール）、および-（CH2）0-2-（ヘテロシクロアルキル）から選択され；
R140は、それぞれの場合、独立してヘテロシクロアルキルから選択され、これは独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ-アルキル、モノアルキルアミノ-アルキル、ジアルキルアミノ-アルキル、および-C（O）Hから選択される1、2、3または4個の基で置換されていてもよく；
R150は、独立して
-H、
-シクロアルキル、
-（C1-C2アルキル）-シクロアルキル、
-R110、
-R120、および
-アルキル（独立して-OH、-NH2、-C1-C3アルコキシ、-R110、およびハロゲンから選択される1、2、3または4個の基で置換されていてもよい）
から選択され；
R150'は、独立して
-シクロアルキル、
-（C1-C3アルキル）-シクロアルキル、
-R110、
-R120、および
-アルキル（独立して-OH、-NH2、-C1-C3アルコキシ、-R110、およびハロゲンから選択される1、2、3または4個の基で置換されていてもよい）
から選択され；
R180は、独立して
-モルホリニル、
-チオモルホリニル、
-ピペラジニル、
-ピペリジニル、
-ホモモルホリニル、
-ホモチオモルホリニル、
-ホモチオモルホリニル S-オキシド、
-ホモチオモルホリニル S,S-ジオキシド、
-ピロリニル、および
-ピロリジニル
から選択され；
その際、各R180は、独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、モノアルキルアミノ-アルキル、ジアルキルアミノ-アルキル、および-C（O）から選択される1、2、3または4個の基で置換されていてもよく；
その際、R180の少なくとも1個の炭素は-C（O）-で交換されていてもよく；
RCは、式（IIIa）、（IIIb）、および（IIIc）：
【化１８】
2007528404.tif 000381
から選択され；
その際、
A、BおよびCは、独立して
-CH2-、
-O-、
-C（O）-、
-S（O）0-2-、
-NH-、
-N（R200）-、
-N（CO）0-1R200-、および
-N（S（O2）アルキル）-
から選択され；
その際、（IIIa）、（IIIb）および（IIIc）はそれぞれ、独立してアルキル、アルコキシ、-OH、ハロゲン、-NH2、-NH（アルキル）、-N（アルキル）（アルキル）、-NH-C（O）-アルキル、および-NS（O2）-アルキルから選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく；
Rxは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および-Rxa-Rxbから選択され；
その際、RxaおよびRxbは、独立してアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され；
その際、RC内のアリールまたはヘテロアリール基はそれぞれ、独立してR200から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく；
その際、RC内のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはそれぞれ、独立してR210から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく；
その際、RC内のヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基の少なくとも1個の炭素は、独立して-NH-、-N-、-N（CO）0-1R215-、-N（CO）0-1R220-、-O-、-C（O）-、-S（O）0-2-、および-NS（O）0-2R200から選択される基で交換されていてもよく；
R200は、それぞれの場合、独立して
-アルキル（独立してR205から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）、
-OH、
-NO2、
-ハロゲン、
-CN、
-（CH2）0-4-C（O）H、
-（CO）0-1R215、
-（CO）0-1R220、
-（CH2）0-4-C（O）-NR220R225、
-（CH2）0-4-C（O）-NH（R215）、
-（CH2）0-4-C（O）-アルキル、
-（CH2）0-4-（CO）0-1-シクロアルキル、
-（CH2）0-4-（CO）0-1-ヘテロシクロアルキル、
-（CH2）0-4-（CO）0-1-アリール、
-（CH2）0-4-（CO）0-1-ヘテロアリール、
-（CH2）0-4-C（O）-O-R215、
-（CH2）0-4-SO2-NR220R225、
-（CH2）0-4-S（O）0-2-アルキル、
-（CH2）0-4-S（O）0-2-シクロアルキル、
-（CH2）0-4-N（HまたはR215）-C（O）-O-R215、
-（CH2）0-4-N（HまたはR215）-SO2-R220、
-（CH2）0-4-N（HまたはR215）-C（O）-N（R215）2、
-（CH2）0-4-N（HまたはR215）-C（O）-R220、
-（CH2）0-4-NR220R225、
-（CH2）0-4-O-C（O）-アルキル、
-（CH2）0-4-O-（R215）、
-（CH2）0-4-S-（R215）、
-（CH2）0-4-O-アルキル（少なくとも1個の-Fで置換されていてもよい）、および
-アダマンタン
から選択され；
その際、R200に含まれるアリールおよびヘテロアリール基はそれぞれ、独立してR205、R210、およびアルキル（独立してR205およびR210から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく；
その際、R200に含まれるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、独立してR210から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく；
R205は、それぞれの場合、独立して
-アルキル、
-ハロアルコキシ、
-（CH2）0-3-シクロアルキル、
-ハロゲン、
-（CH2）0-6-OH、
-O-アリール、
-OH、
-SH、
-（CH2）0-4-C（O）H、
-（CH2）0-6-CN、
-（CH2）0-6-C（O）-NR235R240、
-（CH2）0-6-C（O）-R235、
-（CH2）0-4-N（HまたはR215）-SO2-R235、
-CN、
-OCF3、
-CF3、
-アルコキシ、
-アルコキシカルボニル、および
-NR235R240
から選択され；
R210は、それぞれの場合、独立して
-OH、
-CN、
-（CH2）0-4-C（O）H、
-アルキル（独立してR205から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）、
-アルカノイル、
-ハロゲン、
-アルコキシ、
-ハロアルコキシ、
-NR220R225、
-シクロアルキル（独立してR205から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）、
-ヘテロシクロアルキル、
-ヘテロアリール、
-（CH2）0-4-NR235R240、
-（CH2）0-4-NR235（アルコキシ）、
-（CH2）0-4-S-（R215）、
-（CH2）0-6-OH、
-（CH2）0-6-CN、
-（CH2）0-4-NR235-C（O）H、
-（CH2）0-4-NR235-C（O）-（アルコキシ）、
-（CH2）0-4-NR235-C（O）-R240、
-C（O）-NHR215、
-C（O）-アルキル、
-S（O）2-NR235R240、
-C（O）-NR235R240、および
-S（O）2-アルキル
から選択され；
R215は、それぞれの場合、独立して
-アルキル、
-（CH2）0-2-アリール、
-（CH2）0-2-シクロアルキル、
-（CH2）0-2-ヘテロアリール、
-（CH2）0-2-ヘテロシクロアルキル、および
-CO2-CH2-アリール
から選択され；
その際、R215に含まれるアリール基は、独立してR205およびR210から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく；
その際、R215に含まれるヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、独立してR210から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく；
R220およびR225は、それぞれの場合、独立して
-H、
-アルキル、
-（CH2）0-4-C（O）H、
-アルキルヒドロキシ、
-アルコキシカルボニル、
-アルキルアミノ、
-S（O）2-アルキル、
-アルカノイル（少なくとも1個のハロゲンで置換されていてもよい）、
-C（O）-NH2、
-C（O）-NH（アルキル）、
-C（O）-N（アルキル）（アルキル）、
-ハロアルキル、
-（CH2）0-2-シクロアルキル、
-（アルキル）-O-（アルキル）、
-アリール、
-ヘテロアリール、および
-ヘテロシクロアルキル
から選択され；
その際、R220およびR225に含まれるアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、独立してR270から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく；
R270は、それぞれの場合、独立して
-R205、
-アルキル（独立してR205から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）、
-アリール、
-ハロゲン、
-アルコキシ、
-ハロアルコキシ、
-NR235R240、
-OH、
-CN、
-シクロアルキル（独立してR205から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）、
-C（O）-アルキル、
-S（O）2-NR235R240、
-C（O）-NR235R240、
-S（O）2-アルキル、および
-（CH2）0-4-C（O）H
から選択され；
R235およびR240は、それぞれの場合、独立して-H、-OH、-CF3、-OCH3、-NH-CH3、-N（CH3）2、-（CH2）0-4-C（O）-（Hまたはアルキル）、アルキル、アルカノイル、-SO2-アルキル、および-アリールから選択される］。
【請求項４４】
式（I）の化合物：
【化１９】
2007528404.tif 000382
またはその医薬的に許容できる塩
［式中：R1およびRCは請求項43に定めたものであり；
R2は、
【化２０】
2007528404.tif 000383
であり；
Uは、-C（O）-、-C（=S）-、-S（O）0-2-、-C（=N-R21）-、-C（=N-OR21）-、-C（O）-NR20-、-C（O）-O-、-S（O）2-NR20-、および-S（O）2-O-から選択され；
Vは、シクロアルキル（少なくとも1個の独立して選択されるRB基で置換されていてもよい）であり；
その際、VおよびV'に含まれるシクロアルキル基の少なくとも1個の炭素は、-N-、-O-、-NH-、-C（O）-、-C（S）-、-C（=N-H）-、-C（=N-OH）-、-C（=N-アルキル）-、または-C（=N-O-アルキル）-で交換されていてもよく；
RBは、それぞれの場合、独立してハロゲン、-OH、-CF3、-OCF3、-O-アリール、-CN、-NR101R'101、アルキル、アルコキシ、-（CH2）0-4-（C（O））0-1-（O）0-1-アルキル、-C（O）-OH、-（CH2）0-3-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され；
その際、RBに含まれるアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル基は、独立して-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、-C1-C4ハロアルキル、-C1-C4ハロアルコキシ、ハロゲン、-OH、-CN、および-NR101R'101から選択される1または2個の基で置換されていてもよく；
R101およびR'101は、独立して-H、アルキル、-（C（O））0-1-（O）0-1-アルキル、-C（（O））0-1-OH、およびアリールから選択され；
R4およびR4’は、独立して水素、-OH、アルキル、-（CH2）0-3-シクロアルキル、-（CH2）0-3OH、フッ素、-CF3、-OCF3、-O-アリール、アルコキシ、-C3-C7シクロアルコキシ、アリール、およびヘテロアリールから選択され；あるいは
R4およびR4’は、それらが結合している炭素と一緒になって、3、4、5、6または7員炭素環式環を形成し；その際、環の1、2または3個の炭素はO、-N（H）-、-N（アルキル）-、-N（アリール）-、-C（O）-、または-S（O）0-2で交換されていてもよく；
Dは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され；その際、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは1または2個のRB基で置換されていてもよく；
Tは、-NR20-および-O-から選択され；
R20は、H、-CN、アルキル、ハロアルキル、およびシクロアルキルから選択され；
R21は、-H、アルキル、ハロアルキル、およびシクロアルキルから選択され；
RNは、-OH、-NH2、-NH（アルキル）、-NH（シクロアルキル）、-N（アルキル）（アルキル）、-N（アルキル）（シクロアルキル）、-N（シクロアルキル）（シクロアルキル）、-R'100、アルキル-R100、-（CRR'）0-6R100、-（CRR'）1-6-O-R'100、-（CRR'）1-6-S-R'100、-（CRR'）1-6-C（O）-R100、-（CRR'）1-6-SO2-R100、-（CRR'）1-6-NR100-R'100、-（CRR'）1-6-P（O）（O-アルキル）2、アルキル-O-アルキル-C（O）OH、および-CH（RE1）-（CH2）0-3-E1-E2-E3から選択され；
RN’は、-SO2R'100であり；
RおよびR'は、独立して水素、-C1-C10アルキル（独立してOHから選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）、-C1-C10アルキルアリール、および-C1-C10アルキルヘテロアリールから選択され；
R100およびR'100は、独立して
-アルコキシ、
-ヘテロシクロアルキル、
-アリール、
-ヘテロアリール、
-アリール-W-アリール、
-アリール-W-ヘテロアリール、
-アリール-W-ヘテロシクロアルキル、
-ヘテロアリール-W-アリール、
-ヘテロアリール-W-ヘテロアリール、
-ヘテロアリール-W-ヘテロシクロアルキル、
-ヘテロシクロアルキル-W-アリール、
-ヘテロシクロアルキル-W-ヘテロアリール、
-ヘテロシクロアルキル-W-ヘテロシクロアルキル、
-W-R102、
-CH［（CH2）0-2-O-R150］-（CH2）0-2-アリール、
-CH［（CH2）0-2-O-R150］-（CH2）0-2-ヘテロシクロアルキル、
-CH［（CH2）0-2-O-R150］-（CH2）0-2-ヘテロアリール、
-C1-C10アルキル（1、2または3個のR115基で置換されていてもよく；その際、アルキル基の1、2または3個の炭素は独立して-C（O）-および-NH-から選択される基で交換されていてもよい）、
-アルキル-O-アルキル（1、2または3個のR115基で置換されていてもよい）、
-アルキル-S-アルキル（1、2または3個のR115基で置換されていてもよい）、および
-シクロアルキル（1、2または3個のR115基で置換されていてもよい）
から選択され；
その際、R100およびR'100に含まれる環部分は、独立して-OR、-NO2、ハロゲン、-CN、-OCF3、-CF3、-（CH2）0-4-O-P（=O）（OR）（OR'）、-（CH2）0-4-C（O）-NR105R'105、-（CH2）0-4-O-（CH2）0-4-C（O）NR102R102'、-（CH2）0-4-C（O）-（C1-C12アルキル）、-（CH2）0-4-C（O）-（CH2）0-4-シクロアルキル、-（CH2）0-4-R110、-（CH2）0-4-R120、-（CH2）0-4-R130、-（CH2）0-4-C（O）-R110、-（CH2）0-4-C（O）-R120、-（CH2）0-4-C（O）-R130、-（CH2）0-4-C（O）-R140、-（CH2）0-4-C（O）-O-R150、-（CH2）0-4-SO2-NR105R'105、-（CH2）0-4-SO-（C1-C8アルキル）、-（CH2）0-4-SO2-（C1-C12アルキル）、-（CH2）0-4-SO2-（CH2）0-4-シクロアルキル、-（CH2）0-4-N（R150）-C（O）-O-R150、-（CH2）0-4-N（R150）-C（O）-N（R150）2、-（CH2）0-4-N（R150）-CS-N（R150）2、-（CH2）0-4-N（R150）-C（O）-R105、-（CH2）0-4-NR105R'105、-（CH2）0-4-R140、-（CH2）0-4-O-C（O）-（アルキル）、-（CH2）0-4-O-P（O）-（O-R110）2、-（CH2）0-4-O-C（O）-N（R150）2、-（CH2）0-4-O-CS-N（R150）2、-（CH2）0-4-O-（R150）、-（CH2）0-4-O-R150'-C（O）OH、-（CH2）0-4-S-（R150）、-（CH2）0-4-N（R150）-SO2-R105、-（CH2）0-4-シクロアルキル、および-（C1-C10）-アルキルから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよく；
RE1は、-H、-OH、-NH2、-NH-（CH2）0-3-RE2、-NHRE8、-NRE350C（O）RE5、-C1-C4アルキル-NHC（O）RE5、-（CH2）0-4RE8、-O-（C1-C4アルカノイル）、-C6-C10アリールオキシ（独立してハロゲン、-C1-C4アルキル、-CO2H、-C（O）-C1-C4アルコキシ、および-C1-C4アルコキシから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、アルコキシ、-アリール-（C1-C4アルコキシ）、-NRE350CO2RE351、-C1-C4アルキル-NRE350CO2RE351、-CN、-CF3、-CF2-CF3、-CoCH、-CH2-CH=CH2、-（CH2）1-4-RE2、-（CH2）1-4-NH-RE2、-O-（CH2）0-3-RE2、-S-（CH2）0-3-RE2、-（CH2）0-4-NHC（O）-（CH2）0-6-RE352、および-（CH2）0-4-（RE353）0-1-（CH2）0-4-RE354から選択され；
RE2は、-SO2-（C1-C8アルキル）、-SO-（C1-C8アルキル）、-S-（C1-C8アルキル）、-S-C（O）-アルキル、-SO2-NRE3RE4、-C（O）-C1-C2アルキル、および-C（O）-NRE4RE10から選択され；
RE3およびRE4は、独立して-H、-C1-C3アルキル、および-C3-C6シクロアルキルから選択され；
RE10は、アルキル、アリールアルキル、アルカノイルおよびアリールアルカノイルから選択され；
RE5は、シクロアルキル、アルキル（独立してハロゲン、-NRE6RE7、C1-C4アルコキシ、-C5-C6ヘテロシクロアルキル、-C5-C6ヘテロアリール、-C6-C10アリール、-C3-C7シクロアルキルC1-C4アルキル、-S-C1-C4アルキル、-SO2-C1-C4アルキル、-CO2H、-C（O）NRE6RE7、-CO2-C1-C4アルキル、および-C6-C10アリールオキシから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール（独立して-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、ハロゲン、-C1-C4ハロアルキル、および-OHから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、ヘテロシクロアルキル（独立して-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、ハロゲン、および-C2-C4アルカノイルから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、アリール（独立してハロゲン、-OH、-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、および-C1-C4ハロアルキルから選択される1、2、3または4個の基で置換されていてもよい）、および-NRE6RE7から選択され；
RE6およびRE7は、独立して-H、アルキル、アルカノイル、アリール、-SO2-C1-C4アルキル、およびアリール-C1-C4アルキルから選択され；
RE8は、-SO2-ヘテロアリール、-SO2-アリール、-SO2-ヘテロシクロアルキル、-SO2-C1-C10アルキル、-C（O）NHRE9、ヘテロシクロアルキル、-S-アルキル、および-S-C2-C4アルカノイルから選択され；
RE9は、H、アルキル、および-アリールC1-C4アルキルから選択され；
RE350は、Hおよびアルキルから選択され；
RE351は、アリール-（C1-C4アルキル）、アルキル（独立してハロゲン、-シアノ、-ヘテロアリール、-NRE6RE7、-C（O）NRE6RE7、-C3-C7シクロアルキル、および-C1-C4アルコキシから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、ヘテロシクロアルキル（独立して-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、ハロゲン、-C2-C4アルカノイル、-アリール-（C1-C4アルキル）、および-SO2-（C1-C4アルキル）から選択される1または2個の基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール（独立して-OH、-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、ハロゲン、-NH2、-NH（アルキル）、および-N（アルキル）（アルキル）から選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、ヘテロアリールアルキル（独立して-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、ハロゲン、-NH2、-NH（アルキル）、および-N（アルキル）（アルキル）から選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、アリール、ヘテロシクロアルキル、-C3-C8シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルから選択され；
その際、RE351に含まれるアリール、ヘテロシクロアルキル、-C3-C8シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキル基は、独立してハロゲン、-CN、-NO2、アルキル、アルコキシ、アルカノイル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、-C1-C6チオアルコキシ、-C1-C6チオアルコキシ-アルキル、およびアルコキシアルコキシから選択される1、2、3、4または5個の基で置換されていてもよく；
RE352は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、-S（O）0-2-アルキル、-CO2H、-C（O）NH2、-C（O）NH（アルキル）、-C（O）N（アルキル）（アルキル）、-CO2-アルキル、-NHS（O）0-2-アルキル、-N（アルキル）S（O）0-2-アルキル、-S（O）0-2-ヘテロアリール、-S（O）0-2-アリール、-NH（アリールアルキル）、-N（アルキル）（アリールアルキル）、チオアルコキシ、およびアルコキシから選択され；
その際、R352に含まれる各基は、独立してアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、-NO2、-CN、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルから選択される1、2、3、4または5個の基で置換されていてもよく；
RE353は、-O-、-C（O）-、-NH-、-N（アルキル）-、-NH-S（O）0-2-、-N（アルキル）-S（O）0-2-、-S（O）0-2-NH-、-S（O）0-2-N（アルキル）-、-NH-C（S）-、および-N（アルキル）-C（S）-から選択され；
RE354は、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、-CO2H、-CO2-アルキル、-C（O）NH（アルキル）、-C（O）N（アルキル）（アルキル）、-C（O）NH2、-C1-C8アルキル、-OH、アリールオキシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、-NH2、-NH（アルキル）、-N（アルキル）（アルキル）、および-アルキル-CO2-アルキルから選択され；
その際、RE354に含まれる各基は、独立してアルキル、アルコキシ、-CO2H、-CO2-アルキル、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、-NO2、-CN、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルから選択される1、2、3、4または5個の基で置換されていてもよく；
E1は、-NRE11-および-C1-C6アルキル-（C1-C4アルキルから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）から選択され；
RE11は-Hおよびアルキルから選択され；あるいはRE1とRE11は結合して-（CH2）1-4-を形成し；
E2は、結合、-SO2-、-SO-、-S-および-C（O）-から選択され；
E3は、-H、-C1-C4ハロアルキル、-C5-C6ヘテロシクロアルキル、-C6-C10アリール、-OH、-N（E3a）（E3b）、-C1-C10アルキル（独立してハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシおよびハロアルコキシから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、-C3-C8シクロアルキル（独立して-C1-C3アルキルおよびハロゲンから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、アルコキシ、アリール（独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CNおよび-NO2から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）、およびアリールアルキル（独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CNおよび-NO2から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）から選択され；
E3aおよびE3bは、独立して-H、-C1-C10アルキル（独立してハロゲン、-C1-C4アルコキシ、-C3-C8シクロアルキル、および-OHから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、-C2-C6アルキル、-C2-C6アルカノイル、-アリール、-SO2-C1-C4アルキル、-アリールC1-C4アルキル、および-C3-C8シクロアルキルC1-C4アルキルから選択され；あるいは
E3a、E3bおよびそれらが結合している窒素は、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルから選択される環を形成していてもよく；
その際、各環は、独立してアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルおよびハロゲンから選択される1、2、3または4個の基で置換されていてもよく；
Wは、-（CH2）0-4-、-O-、-S（O）0-2-、-N（R135）-、-CR（OH）-、および-C（O）-から選択され；
R102およびR102'は、独立して水素、および-C1-C10アルキル（独立してハロゲン、アリール、および-R110から選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）から選択され；
R105およびR'105は、独立して
-H、
-R110、
-R120、
-シクロアルキル、
-（C1-C2アルキル）-シクロアルキル、
-（アルキル）-O-（C1-C3アルキル）、および
-アルキル（独立して-OH、アミン、およびハロゲンから選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）
から選択され；あるいは
R105およびR'105は、それらが結合している原子と一緒に、3、4、5、6または7員炭素環式環を形成し；その際、1つの員子は-O-、-S（O）0-2-、および-N（R135）-から選択されるヘテロ原子であってもよく；炭素環式環は1、2または3個のR140基で置換されていてもよく；炭素環式環の少なくとも1個の炭素は-C（O）-で交換されていてもよく；
R110は、アリール（1または2個のR125基で置換されていてもよい）であり；
R115は、それぞれの場合、独立してハロゲン、-OH、-C（O）-O-R102、-C1-C6チオアルコキシ、-C（O）-O-アリール、-NR105R'105、-SO2-（C1-C8アルキル）、-C（O）-R180、R180、-C（O）NR105R'105、-SO2NR105R'105、-NH-C（O）-（アルキル）、-NH-C（O）-OH、-NH-C（O）-OR、-NH-C（O）-O-アリール、-O-C（O）-（アルキル）、-O-C（O）-アミノ、-O-C（O）-モノアルキルアミノ、-O-C（O）-ジアルキルアミノ、-O-C（O）-アリール、-O-（アルキル）-C（O）-O-H、-NH-SO2-（アルキル）、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択され；
R120は、ヘテロアリール（1または2個のR125基で置換されていてもよい）であり；
R125は、それぞれの場合、独立してハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OH、-CN、-SO2-NH2、-SO2-NH-アルキル、-SO2-N（アルキル）2、-SO2-（C1-C4アルキル）、-C（O）-NH2、-C（O）-NH-アルキル、-C（O）-N（アルキル）2、アルキル（独立してC1-C3アルキル、ハロゲン、-OH、-SH、-CN、-CF3、-C1-C3アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、およびジアルキルアミノから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、およびアルコキシ（1、2または3個のハロゲンで置換されていてもよい）から選択され；
R130は、ヘテロシクロアルキル（1または2個のR125基で置換されていてもよい）であり；
R135は、独立してアルキル、シクロアルキル、-（CH2）0-2-（アリール）、-（CH2）0-2-（ヘテロアリール）、および-（CH2）0-2-（ヘテロシクロアルキル）から選択され；
R140は、それぞれの場合、独立してヘテロシクロアルキルから選択され、これは独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ-アルキル、モノアルキルアミノ-アルキル、ジアルキルアミノ-アルキル、および-C（O）Hから選択される1、2、3または4個の基で置換されていてもよく；
R150は、独立して
-H、
-シクロアルキル、
-（C1-C2アルキル）-シクロアルキル、
-R110、
-R120、および
-アルキル（独立して-OH、-NH2、-C1-C3アルコキシ、-R110、およびハロゲンから選択される1、2、3または4個の基で置換されていてもよい）
から選択され；
R150'は、独立して
-シクロアルキル、
-（C1-C3アルキル）-シクロアルキル、
-R110、
-R120、および
-アルキル（独立して-OH、-NH2、-C1-C3アルコキシ、-R110、およびハロゲンから選択される1、2、3または4個の基で置換されていてもよい）
から選択され；
R180は、独立して
-モルホリニル、
-チオモルホリニル、
-ピペラジニル、
-ピペリジニル、
-ホモモルホリニル、
-ホモチオモルホリニル、
-ホモチオモルホリニル S-オキシド、
-ホモチオモルホリニル S,S-ジオキシド、
-ピロリニル、および
-ピロリジニル
から選択され；
その際、各R180は、独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、モノアルキルアミノ-アルキル、ジアルキルアミノ-アルキル、および-C（O）から選択される1、2、3または4個の基で置換されていてもよく；
その際、R180の少なくとも1個の炭素は-C（O）-で交換されていてもよい］。
【請求項４５】
式（I）の化合物：
【化２１】
2007528404.tif 000384
またはその医薬的に許容できる塩であって、下記のものから選択される式（I）の化合物：
シクロペンタ-1-エンカルボン酸［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アミド、
シクロプロパンカルボチオ酸［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アミド、
2-オキソ-イミダゾリジン-4-カルボン酸［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アミド、
3-アセチルアミノ-N-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-プロピオンアミド、
5-アセチルアミノ-ペンタン酸［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アミド、
1-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-3-（3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル）-尿素、
3-{3-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-ウレイド}-プロピオン酸エチルエステル、
2-{3-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-ウレイド}-3-メチル-酪酸エチルエステル、
2-{3-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-ウレイド}-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル、
N-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-4-スルファモイル-ブチルアミド、
1-メチル-シクロプロパンカルボン酸［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アミド、
（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イルカルバモイル）メチルカルバミン酸t-ブチル、
4,7,7-トリメチル-3-オキソ-2-オキサ-ビシクロ［2.2.1］ヘプタン-1-カルボン酸［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アミド、
{［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピルカルバモイル］-メチル}-ホスホン酸ジエチルエステル、
N-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-2-（2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル）-アセトアミド、
（E）-N-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）-3-（ピリジン-3-イル）アクリルアミド、
N-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）-2-オキソチアゾリジン-4-カルボキサミド、
3-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イルカルバモイル）アゼチジン-1-カルボン酸t-ブチル、
5-オキソ-トリシクロ［2.2.1.02,6］ヘプタン-3-カルボン酸［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アミド、
N-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド、
2-（（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イルカルバモイル）メトキシ）酢酸、
3-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イルカルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸、
4-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イルカルバモイル）-4-メチルペンタン酸メチル、
1-（2-アミノ-2-オキソエチル）-N-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）ピロリジン-2-カルボキサミド、
4-（t-ブトキシカルボニル）-5-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イルアミノ）-5-オキソペンタン酸t-ブチル、
1-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）尿素、
N-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）-3-オキソ-2-オキサ-ビシクロ［2.2.1］ヘプタン-1-カルボキサミド、
5-オキソ-ピロリジン-2-カルボン酸［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アミド、
2-（3-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）ウレイド）-4-（メチルチオ）ブタン酸エチル、および
N-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-2-（2-イミノ-イミダゾリジン-1-イル）-アセトアミド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引照
本出願は、35 U.S.C. § 119（e）のもとで、米国仮特許出願60/551,192、2004年3月9日出願、米国仮特許出願60/575,829、2004年6月2日出願、米国仮特許出願60/591,857、2004年7月29日出願、および米国仮特許出願60/622,589、2004年10月28日出願、に基づく優先権を主張する。
【０００２】
本発明の分野
本発明は、式（I）の新規化合物、およびアミロイドーシス関連の少なくとも1つの状態、障害または疾患を処置する方法に関する。
【０００３】
本発明の背景
アミロイドーシスは、アミロイドタンパク質の異常な沈着に関連する一群の状態、障害および疾患を表わす。たとえばアルツハイマー病は、脳におけるアミロイドタンパク質の異常な沈着により起きると考えられている。したがって、アミロイド-ベータペプチド、A-ベータまたはベータA4としても知られるこれらのアミロイドタンパク質の沈着は、アミロイド前駆体タンパク質（APP）のタンパク質分解性開裂の結果である。
【０００４】
タンパク質分解性開裂を受ける大部分のAPP分子は、アスパラギン酸プロテアーゼ（aspartyl protease）であるアルファ-セクレターゼにより開裂する。アルファ-セクレターゼはAPPをLys687とLeu688の間で開裂して、大きな可溶性フラグメントであるアルファ-sAPPを産生する。これは、ベータ-アミロイド斑を形成しない分泌型のAPPである。アルファ-セクレターゼ開裂経路はA-ベータの形成を妨げるので、アミロイドーシスを予防または治療するための別のターゲットを提供する。
【０００５】
しかし、若干のAPP分子はベータ-セクレターゼとして知られる異なるアスパラギン酸プロテアーゼにより開裂する；これは、文献中でBACE、BACE1、Asp2、およびメマプシン2（Memapsin2）とも呼ばれる。ベータ-セクレターゼはAPPをMet671の後で開裂して、C-末端フラグメントを形成する。たとえば、Sinha et al., Nature, (1999), 402:537-554、および公開PCT出願WO 00/17369を参照。APPがベータ-セクレターゼにより開裂した後、次いでさらに他のアスパラギン酸プロテアーゼであるガンマ-セクレターゼが、このフラグメントのC-末端をVal711またはIle713（APP膜貫通ドメイン内にある）で開裂して、A-ベータペプチドを産生する。このA-ベータペプチドが、次いでベータ-アミロイド斑を形成する可能性がある。APPフラグメントのタンパク質分解プロセシングの詳細な記述は、たとえばU.S.P. No. 5,441,870、5,721,130、および5,942,400中にある。
【０００６】
アミロイド性疾患であるアルツハイマー病は、脳における2つの主要な病理所見を特徴とする進行性変性疾患である：（1）神経原線維変化（neurofibrillary tangle）、および（2）ベータ-アミロイド（または神経突起）斑。アルツハイマー病発症の主因は、認知活動に関与する脳領域におけるA-ベータ沈着である。これらの領域には、たとえば海馬および大脳皮質が含まれる。A-ベータは、アルツハイマー病患者にみられるニューロン死と因果関係をもつ可能性のある神経毒である。たとえば、Selkoe, Neuron, 6 (1991) 487を参照。A-ベータペプチドはベータ-セクレターゼによるAPPプロセシングの結果として蓄積するので、アルツハイマー病の処置のためにはベータ-セクレターゼ活性を阻害することが望ましい。
【０００７】
脳におけるA-ベータの蓄積により認知症（痴呆症）を特徴とする障害も起きる；これには、脳血管、たとえば髄膜および実質の細動脈、小動脈、毛細血管および細静脈の壁における蓄積（血管性アミロイド血管障害として知られる）が含まれる。A-ベータは、アルツハイマー病を伴う個体と伴わない個体の両方の脳脊髄液中にもみられる場合がある。さらに、アルツハイマー病患者にみられるものと類似の神経原線維変化を、アルツハイマー病を伴わない個体にもみることができる。これに関して、脳脊髄液中のA-ベータ沈着および神経原線維変化によりアルツハイマー病症状を示す患者は、実際には他のある形態の認知症に罹患している可能性がある。たとえば、Seubert et al., Nature, 359 (1992) 325-327を参照。A-ベータ蓄積がアミロイド原性の斑を形成し、または血管性アミロイド血管障害を引き起こす、他の形態の認知症の例には、21トリソミー（ダウン症候群）、ダッチ（Dutch）型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳溢血（HCHWA-D）、および他の神経変性障害が含まれる。したがって、ベータ-セクレターゼの阻害はアルツハイマー病の処置だけでなく、アミロイドーシスに関連する他の状態の処置のためにも望ましい。
【０００８】
アミロイドーシスは卒中の病態生理にも関与することが示唆されている。脳アミロイド血管障害は、認知症、局所性神経症候群、または他の脳損傷の徴候を示す卒中患者の脳に共通の特徴である。たとえば、Corio et al., Neuropath Appl. Neurobiol., 22 (1996) 216-227を参照。これは、A-ベータの産生および沈着がアルツハイマー病、卒中、ならびにアミロイドーシス関連の他の疾患および状態の病因に関与する可能性があることを示唆する。したがってA-ベータ産生の阻害は、アルツハイマー病、卒中、ならびにアミロイドーシス関連の他の疾患および状態を処置するために望ましい。
【０００９】
現在、アルツハイマー病および他のアミロイドーシス関連状態の予防、進行の遅延、停止または退行に有効な処置は知られていない。したがって、アルツハイマー病を含めたアミロイドーシス関連状態を予防および治療しうる処置方法が緊急に求められている。
【００１０】
同様に、ベータ-セクレターゼ仲介によるAPP開裂を阻害する化合物を用いる処置方法が求められている。A-ベータ産生の有効な阻害薬である化合物および／またはA-ベータの沈着もしくは斑を減らすのに有効である化合物ならびにそれらを用いる処置方法、ならびにアミロイドーシス、すなわちA-ベータの沈着または斑を特徴とする疾患および状態に対処しうる処置方法も求められている。
【００１１】
有効な、生物学的利用能のある、および／またはベータ-セクレターゼに選択的な化合物を用いて、アミロイドーシス関連の状態を処置する方法も求められている。有効性、選択性および／または経口による生物学的利用能を増大させると、患者がより使いやすく、好ましい、より安全な、より安価な製品を得ることができる。
【００１２】
血液-脳関門を通過しうる特性をもつ化合物を用いてアミロイドーシス関連の状態を処置する方法も求められている。望ましい特性には、低い分子量および高いlog P（高いlog P＝高い親油性）が含まれる。
【００１３】
一般に、既知のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害薬は血液-脳関門を通過できないか、あるいは通過するのがきわめて困難である。これらの化合物は本明細書に記載する状態の処置には不適切である。したがって、血液-脳関門を容易に通過してベータ-セクレターゼを阻害しうる化合物を用いてアミロイドーシス関連の状態を処置する方法が求められている。
【００１４】
ベータ-セクレターゼ活性の阻害、APP開裂の阻害、A-ベータ産生の阻害、および／またはA-ベータの沈着もしくは斑の減少に適切な化合物を見いだす方法も求められている。
本発明は、新規化合物、およびアミロイドーシス関連の少なくとも1つの状態、障害または疾患を処置する方法に関する。本発明の1態様は、アミロイドーシス関連の少なくとも1つの状態、障害または疾患を処置する際に、少なくとも1種類の式（I）の化合物：
【００１５】
【化１】
2007528404.tif 000003
【００１６】
またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与する方法である。本発明の他の態様は、アルツハイマー病の予防、進行の遅延、停止または退行に有用な少なくとも1種類の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与することを含む処置方法に関する。
【００１７】
本発明の他の態様は、アミロイドーシス関連の少なくとも1つの状態、障害または疾患の治療または予防における、ベータ-セクレターゼ阻害薬である少なくとも1種類の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）の使用に関する。
【００１８】
本発明の他の態様は、改善された有効性、生物学的利用能、選択性、および血液-脳関門通過特性から選択される少なくとも1つの特性を示すベータ-セクレターゼ阻害薬である少なくとも1種類の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与することである。本発明はこれらの目的を達成し、さらに関連の利点をもたらす。
【００１９】
本発明の概要
本発明は、新規化合物、およびアミロイドーシス関連の少なくとも1つの状態、障害または疾患を処置する方法に関する。前記のように、アミロイドーシスはA-ベータタンパク質の異常な沈着に関連する一群の疾患、障害および状態を表わす。
【００２０】
本発明の1態様は、有用な医薬組成物をもたらす特性をもつ化合物を提供することである。これらの特性には、改善された有効性、生物学的利用能、選択性、および／または血液-脳関門通過特性が含まれる。それらは相関性をもつ可能性があるが、それらのうちいずれか1つを増大させても化合物および対応する処置方法に対する有益性に結び付く。たとえば、これらの特性のうちいずれか1つを増大させると、患者がより使いやすく、好ましい、より安全な、より安価な製品を得ることができる。
【００２１】
したがって、本発明の1態様は、式（I）の化合物
【００２２】
【化２】
2007528404.tif 000004
【００２３】
またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を提供することである。
本発明の他の態様は、少なくとも1種類のアスパラギン酸プロテアーゼの阻害が有益となる少なくとも1つの状態を予防または治療する方法であって、療法有効量の少なくとも1種類の式（I）の化合物
【００２４】
【化３】
2007528404.tif 000005
【００２５】
またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を含む組成物を投与することを含む方法である。
他の態様において本発明は、少なくとも1種類のアスパラギン酸プロテアーゼの阻害が有益となる少なくとも1つの状態を予防または治療する方法であって、ホストに療法有効量の少なくとも1種類の次式の化合物：
【００２６】
【化４】
2007528404.tif 000006
【００２７】
またはその医薬的に許容できる塩［式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものであり、R0は-CH（アルキル）-、-C（アルキル）2-、-CH（シクロアルキル）-、-C（アルキル）（シクロアルキル）-、および-C（シクロアルキル）2-から選択される］を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００２８】
他の態様において本発明は、アミロイドーシス関連の少なくとも1つの状態を予防または治療する方法であって、その必要がある患者に療法有効量の少なくとも1種類の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与し、その際、100 mg/kg以下の用量について阻害が少なくとも10％であることを含む方法を提供する。
【００２９】
他の態様において本発明は、アミロイドーシス関連の少なくとも1つの状態を予防または治療する方法であって、その必要がある患者に療法有効量の少なくとも1種類の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与し、その際、化合物が少なくとも10％のF値をもつことを含む方法を提供する。
【００３０】
他の態様において本発明は、アミロイドーシス関連の少なくとも1つの状態を予防または治療する方法であって、ホストに療法有効量の少なくとも1種類の式（I）の選択的ベータ-セクレターゼ阻害薬またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００３１】
他の態様において本発明は、ホストに有効量の少なくとも1種類の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与することにより、アルツハイマー病を予防または治療する方法を提供する。
【００３２】
他の態様において本発明は、ホストに有効量の少なくとも1種類の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与することにより、認知症を予防または治療する方法を提供する。
【００３３】
他の態様において本発明は、ホストにおいてベータ-セクレターゼ活性を阻害する方法であって、ホストに有効量の少なくとも1種類の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与することを含む方法を提供する。
【００３４】
他の態様において本発明は、細胞においてベータ-セクレターゼ活性を阻害する方法であって、細胞に有効量の少なくとも1種類の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与することを含む方法を提供する。
【００３５】
他の態様において本発明は、ホストにおいてベータ-セクレターゼ活性を阻害する方法であって、ホストに有効量の少なくとも1種類の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与し、その際ホストがヒトであることを含む方法を提供する。
【００３６】
他の態様において本発明は、患者においてベータ-セクレターゼ仲介によるアミロイド前駆体タンパク質の開裂に影響を及ぼす方法であって、療法有効量の少なくとも1種類の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与することを含む方法を提供する。
【００３７】
他の態様において本発明は、アミロイド前駆体タンパク質のMet596とAsp597（APP-695アミノ酸イソ型についての番号）の間の部位、またはそのイソ型もしくは変異体の対応する部位における開裂を阻害する方法であって、療法有効量の少なくとも1種類の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与することを含む方法を提供する。
【００３８】
他の態様において本発明は、A-ベータの産生を阻害する方法であって、患者に療法有効量の少なくとも1種類の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与することを含む方法を提供する。
【００３９】
他の態様において本発明は、A-ベータの沈着を予防または治療する方法であって、療法有効量の少なくとも1種類の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与することを含む方法を提供する。
【００４０】
他の態様において本発明は、A-ベータの沈着または斑を特徴とする疾患の予防、遅延、停止または退行のための方法であって、療法有効量の少なくとも1種類の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与することを含む方法を提供する。
【００４１】
他の態様において、A-ベータの沈着または斑はヒトの脳におけるものである。
他の態様において本発明は、その必要がある患者において少なくとも1種類のアスパラギン酸プロテアーゼの活性を阻害する方法であって、療法有効量の少なくとも1種類の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与することを含む方法を提供する。
【００４２】
他の態様において、少なくとも1種類のアスパラギン酸プロテアーゼはベータ-セクレターゼである。
他の態様において本発明は、阻害薬とベータ-セクレターゼを相互作用させる方法であって、その必要がある患者に療法有効量の少なくとも1種類の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与し、その際、この少なくとも1種類の化合物が少なくとも1つのサブサイト、たとえばS1、S1'またはS2'と相互作用することを含む方法を提供する。
【００４３】
他の態様において本発明は、（a）少なくとも1種類の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）の少なくとも1つの剤形、（b）式（I）の化合物を含む剤形をアミロイドーシス関連の少なくとも1つの障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示すパッケージインサート、および（c）少なくとも1種類の式（I）の化合物の少なくとも1つの剤形を保存した少なくとも1つの容器を含む、製品を提供する。
【００４４】
他の態様において本発明は、アミロイドーシス関連の少なくとも1つの状態を処置するための包装された医薬組成物であって、（a）有効量の少なくとも1種類の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を収容した容器、および（b）その医薬組成物を使用するための指示を含む、医薬組成物を提供する。
【００４５】
定義
以下の詳細な記述を含めた本明細書および特許請求の範囲の全体に、下記の定義を適用する。
【００４６】
本明細書および特許請求の範囲で使用する単数形は、その内容が明らかにそうでないことを示さない限り、複数の指示物を含むことを留意すべきである。たとえば”化合物”を含有する組成物という表現には、2種類以上の化合物の混合物が含まれる。用語”または”は、その内容が明らかにそうでないことを示さない限り、一般に”および／または”を含めた意味で用いられることを留意すべきである。
【００４７】
ある構造に複数の置換基が結合すると指示された場合、それらの置換基は同一でも異なってもよいことを理解すべきである。
APP、すなわちアミロイド前駆体タンパク質は、APPバリアント、変異体、およびイソ型を含めたいずれかのAPPポリペプチド、たとえばU.S.P. No. 5,766,846に開示されたものであると定義される。
【００４８】
ベータ-アミロイドペプチド（A-ベータペプチド）は、ベータ-セクレターゼ仲介によるAPP開裂から生成するいずれかのペプチドであると定義され、たとえばベータ-セクレターゼ開裂部位からアミノ酸39、40、41、42、および43にまで及ぶ、アミノ酸39、40、41、42、および43個のペプチドが含まれる。
【００４９】
ベータ-セクレターゼは、A-ベータのN-末端におけるAPP開裂を仲介するアスパラギン酸プロテアーゼである。ヒトベータ-セクレターゼは、たとえばWO 00/17369に記載されている。
【００５０】
本明細書中で用いる用語”複合体”は、阻害薬-酵素複合体を表わし、ここで阻害薬は本明細書に記載する式（I）の化合物であり、酵素はベータ-セクレターゼまたはそのフラグメントである。
【００５１】
本明細書中で用いる用語”ホスト”は、インビトロもしくはインビボの細胞もしくは組織、動物またはヒトを表わす。
用語”治療する”は、疾患または状態が少なくとも暫定診断されたホストに、式（I）の化合物または組成物を投与することを表わす。本発明の治療方法および化合物は、疾患または状態の進行を遅延、停止または退行させ、これによってより長い、および／またはより機能的な寿命をホストに与える。
【００５２】
用語”予防する”は、投与時点では疾患または状態を伴うと診断されいてないが、疾患もしくは状態を発現すると予想しうるホストまたは疾患もしくは状態のリスクが高いホストに、式（I）の化合物または組成物を投与することを表わす。本発明の処置方法および化合物は、疾患の症状の発現速度を低下させ、疾患もしくは状態の発症を遅延させ、疾患発現の進行を停止させ、またはホストが疾患もしくは状態を発現するのを完全に阻止することができる。予防には、年齢、家族歴、遺伝子もしくは染色体の異常、疾患もしくは状態に対する1以上の生物学的マーカー（たとえば、脳組織または体液中におけるAPPまたはAPP開裂産物の既知の遺伝子変異）の存在、および／または環境因子が原因で、疾患もしくは状態の素因をもつと考えられるホストに、本発明の少なくとも1種類の化合物または組成物を投与することも含まれる。
【００５３】
本明細書において用語”ハロゲン”は、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素を表わす。
本明細書において用語”アルキル”は、1〜20個の炭素原子をもつ直鎖または分枝鎖アルキル基を表わす。アルキル基は、少なくとも1つの二重結合および／または少なくとも1つの三重結合を含んでもよい。本明細書においてアルキルは、置換されていないか、あるいは1以上の位置において種々の基で置換されている。たとえばそれらのアルキル基は、独立してアルキル、アルコキシ、-C（O）H、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミド、アルカノイルアミノ、アミジノ、アルコキシカルボニルアミノ、N-アルキルアミジノ、N-アルキルアミド、N,N'-ジアルキルアミド、アラルコキシカルボニルアミノ、ハロゲン、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルなどから選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい。さらに、それらのアルキル内の少なくとも1個の炭素が、-C（O）-で交換されていてもよい。
【００５４】
アルキルの例には、メチル、エチル、エテニル、エチニル、プロピル、1-エチル-プロピル、プロペニル、プロピニル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、2-メチルブチル、3-メチル-ブチル、1-ブタ-3-エニル、ブチニル、ペンチル、2-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、3-メチルペンチル、1-ペンタ-3-エニル、1-ペンタ-4-エニル、ペンチン-2-イル、ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、1-ヘキサ-5-エニル、ホルミル、アセチル、アセチルアミノ、トリフルオロメチル、プロピオン酸エチルエステル、トリフルオロアセチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、1-ヒドロキシ-1-メチルエチル、2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル、1,1-ジメチル-プロピル、シアノ-ジメチル-メチル、プロピルアミノなどが含まれる。
【００５５】
1態様において、アルキルはsec-ブチル、イソブチル、エチニル、1-エチル-プロピル、ペンチル、3-メチル-ブチル、ペンタ-4-エニル、イソプロピル、t-ブチル、2-メチルブタンなどから選択できる。
【００５６】
他の態様において、アルキルはホルミル、アセチル、アセチルアミノ、トリフルオロメチル、プロピオン酸エチルエステル、トリフルオロアセチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、1-ヒドロキシ-1-メチルエチル、2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル、1,1-ジメチル-プロピル、シアノ-ジメチル-メチル、プロピルアミノなどから選択できる。
【００５７】
本発明において用語”アルコキシ”は、1〜20個の炭素原子をもつ直鎖または分枝鎖アルキル基（アルキル基は前記に定義したものである）が少なくとも1個の二価酸素原子を介して結合したもの、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、t-ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、アリルオキシ、2-（2-メトキシ-エトキシ）-エトキシ、ベンジルオキシ、3-メチルペントキシなどを表わす。
【００５８】
1態様において、アルコキシ基はアリルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、2-（2-メトキシ-エトキシ）-エトキシ、ベンジルオキシなどよりなる群から選択できる。
用語”-C（O）-アルキル”または”アルカノイル”は、アルキルカルボン酸、シクロアルキルカルボン酸、ヘテロシクロアルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アリールアルキルカルボン酸、ヘテロアリールカルボン酸、またはヘテロアリールアルキルカルボン酸から誘導されるアシル基を表わし、その例には、ホルミル、アセチル、2,2,2-トリフルオロアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、4-メチルバレリルなどが含まれる。
【００５９】
用語”シクロアルキル”は、置換されていてもよい1以上の3、4、5、6、7または8員環の炭素環式環系を表わし、これには9、10、11、12、13および14員の縮合環系が含まれ、これらはすべて飽和または部分不飽和であってよい。シクロアルキルは、単環、二環、三環などであってよい。本明細書中で用いる二環および三環は、縮合環系、たとえばアダマンチル、オクタヒドロインデニル、デカヒドロナフチルなど、置換された環系、たとえばシクロペンチルシクロヘキシル、およびスピロシクロアルキル、たとえばスピロ［2.5］オクタン、スピロ［4.5］デカン、1,4-ジオキサ-スピロ［4.5］デカンなどを共に含むものとする。シクロアルキルはベンゾ縮合環系であってもよく、これは本明細書にアリールの定義に関して定めるように置換されていてもよい。それらのシクロアルキル環系のいずれかに含まれる少なくとも1つの-CH2-基が、-C（O）-、-C（S）-、-C（=N-H）-、-C（=N-OH）-、-C（=N-アルキル）-（本明細書にアルキルの定義に関して定めるように置換されていてもよい）、または-C（=N-O-アルキル）-（本明細書にアルキルの定義に関して定めるように置換されていてもよい）で交換されていてもよい。
【００６０】
シクロアルキル基の他の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オクタヒドロナフチル、2,3-ジヒドロ-1H-インデニルなどが含まれる。
1態様において、シクロアルキルはシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンテニル、ビシクロ［2.2.1］ヘプチルなどから選択できる。
【００６１】
本明細書においてシクロアルキル基は、置換されていないか、あるいは少なくとも1つの位置において種々の基で置換されている。たとえばそれらのシクロアルキル基は、アルキル、アルコキシ、-C（O）H、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミド、アルカノイルアミノ、アミジノ、アルコキシカルボニルアミノ、N-アルキルアミジノ、N-アルキルアミド、N,N'-ジアルキルアミド、アラルコキシカルボニルアミノ、ハロゲン、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルなどで置換されていてもよい。
【００６２】
用語”シクロアルキルカルボニル”は、式シクロアルキル-C（O）-のアシル基（ここで用語”シクロアルキル”は前記に示した意味をもつ）、たとえばシクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、アダマンチルカルボニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフトイル、2-アセトアミド-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフトイル、1-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-ナフトイルなどを表わす。
【００６３】
用語”ヘテロシクロアルキル”、”複素環”または”ヘテロサイクリル”は、少なくとも1個の窒素、酸素または硫黄原子の環員子を含み、各環中に3〜8個の環員子をもつ単環、二環、または三環式の複素環式基を表わし、ヘテロシクロアルキル環系の少なくとも1つの環は、少なくとも1つの二重結合を含んでもよい。それらのいずれかのヘテロシクロアルキル環系に含まれる少なくとも1つの-CH2-基が、-C（O）-、-C（S）-、-C（N）-、-C（=N-H）-、-C（=N-OH）-、-C（=N-アルキル）-（本明細書にアルキルの定義に関して定めるように置換されていてもよい）、または-C（=N-O-アルキル）-（本明細書にアルキルの定義に関して定めるように置換されていてもよい）で交換されていてもよい。
【００６４】
本明細書中で用いる用語”二環式”および”三環式”は、縮合環系、たとえば2,3-ジヒドロ-1H-インドール、および置換された環系、たとえばビシクロヘキシルを、共に含むものとする。それらのいずれかのヘテロシクロアルキル環系に含まれる少なくとも1つの-CH2-基が、-C（O）-、-C（N）-または-C（S）-で交換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルには、スルホン、スルホキシド、第三級窒素環員子のN-オキシド、ならびに炭素環縮合およびベンゾ縮合した環系が含まれるものとし、その際ベンゾ縮合環系は本明細書にアリールの定義に関して定めるように置換されていてもよい。それらのヘテロシクロアルキル基は、1個以上の炭素原子においてハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノヒドロキシ、オキソ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アミジノ、N-アルキルアミジノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノなどで、および／または第二級窒素原子（すなわち-NH-）においてヒドロキシ、アルキル、アラルコキシカルボニル、アルカノイル、ヘテロアラルキル、フェニル、フェニルアルキルなどで置換されていてもよい。
【００６５】
ヘテロシクロアルキルの例には、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルS-オキシド、チオモルホリニル S,S-ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2,5-ジヒドロ-ピロリル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ホモピペリジニル、1,2-ジヒドロ-ピリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニル S,S-ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、1,4-ジオキサ-スピロ［4.5］デシル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル S-オキシド、テトラヒドロチエニル S,S-ジオキシド、ホモチオモルホリニル S-オキシド、2-オキソ-ピペリジニル、5-オキソ-ピロリジニル、2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジニル、6-オキソ-6H-ピラニル、1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-チオピラニル、1-アセチル-ピペリジニル、1-メタンスルホニルピペリジニル、1-エタンスルホニルピペリジニル、1-オキソ-ヘキサヒドロ-チオピラニル、1-（2,2,2-トリフルオロアセチル）-ピペリジニル、1-ホルミル-ピペリジニルなどが含まれる。
【００６６】
1態様において、ヘテロシクロアルキルはピロリジニル、2,5-ジヒドロ-ピロリル、ピペリジニル、1,2-ジヒドロ-ピリジニル、ピラニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、1,4-ジオキサ-スピロ［4.5］デシルなどから選択できる。
【００６７】
他の態様において、ヘテロシクロアルキルは2-オキソ-ピペリジニル、5-オキソ-ピロリジニル、2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジニル、6-オキソ-6H-ピラニル、1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-チオピラニル、1-アセチル-ピペリジニル、1-メタンスルホニルピペリジニル、1-エタンスルホニルピペリジニル、1-オキソ-ヘキサヒドロ-チオピラニル、1-（2,2,2-トリフルオロアセチル）-ピペリジニル、1-ホルミル-ピペリジニルなどから選択できる。
【００６８】
用語”アリール”は、単環（たとえばフェニル）または縮合多環（それらのうち少なくとも1つの環は芳香族である）をもつ芳香族炭素環式基を表わす。アリールは単環、二環、三環などであってよい。本明細書中で用いる二環および三環は、縮合環系、たとえばナフチルおよびβ-カルボリニル、ならびに置換された環系、たとえばビフェニル、フェニルピリジル、ジフェニルピペラジニル、テトラヒドロナフチルなどを共に含むものとする。本発明の好ましいアリール基は、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、フルオレニル、テトラリニルまたは6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ［a］シクロヘプテニルである。本明細書においてアリール基は、置換されていないか、あるいは1以上の位置において種々の基で置換されている。たとえばそれらのアリール基は、アルキル、アルコキシ、C（O）H、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミド、アルカノイルアミノ、アミジノ、アルコキシカルボニルアミノ、N-アルキルアミジノ、N-アルキルアミド、N,N'-ジアルキルアミド、アラルコキシカルボニルアミノ、ハロゲン、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルなどで置換されていてもよい。
【００６９】
アリール基の例は、フェニル、p-トリル、4-メトキシフェニル、4-（t-ブトキシ）フェニル、3-メチル-4-メトキシフェニル、4-CF3-フェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、3-ニトロフェニル、3-アミノフェニル、3-アセトアミドフェニル、4-アセトアミドフェニル、2-メチル-3-アセトアミドフェニル、2-メチル-3-アミノフェニル、3-メチル-4-アミノフェニル、2-アミノ-3-メチルフェニル、2,4-ジメチル-3-アミノフェニル、4-ヒドロキシフェニル、3-メチル-4-ヒドロキシフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、3-アミノ-1-ナフチル、2-メチル-3-アミノ-1-ナフチル、6-アミノ-2-ナフチル、4,6-ジメトキシ-2-ナフチル、ピペラジニルフェニルなどである。
【００７０】
アリール基の他の例には、下記のものが含まれる：3-t-ブチル-1-フルオロ-フェニル、1,3-ジフルオロ-フェニル、（1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル）-フェニル、1-フルオロ-3-（2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル）-フェニル、（1,1-ジメチル-プロピル）-フェニル、シクロブチル-フェニル、ピロリジン-2-イル-フェニル、（5-オキソ-ピロリジン-2-イル）-フェニル、（2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-イル）-フェニル、（1H-ピロール-2-イル）-フェニル、（シアノ-ジメチル-メチル）-フェニル、t-ブチル-フェニル、1-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル、1,3-ジフルオロ-4-プロピルアミノ-フェニル、1,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル、1,3-ジフルオロ-4-エチルアミノ-フェニル、3-イソプロピル-フェニル、（3H-［1,2,3］トリアゾール-4-イル）-フェニル、［1,2,3］トリアゾール-1-イル-フェニル、［1,2,4］チアジアゾール-3-イル-フェニル、［1,2,4］チアジアゾール-5-イル-フェニル、（4H-［1,2,4］トリアゾール-3-イル）-フェニル、［1,2,4］オキサジアゾール-3-イル-フェニル、イミダゾール-1-イル-フェニル、（3H-イミダゾール-4-イル）-フェニル、［1,2,4］トリアゾール-4-イル-フェニル、［1,2,4］オキサジアゾール-5-イル-フェニル、イソオキサゾール-3-イル-フェニル、（1-メチル-シクロプロピル）-フェニル、イソオキサゾール-4-イル-フェニル、イソオキサゾール-5-イル-フェニル、1-シアノ-2-t-ブチル-フェニル、1-トリフルオロメチル-2-t-ブチル-フェニル、1-クロロ-2-t-ブチル-フェニル、1-アセチル-2-t-ブチル-フェニル、1-t-ブチル-2-メチル-フェニル、1-t-ブチル-2-エチル-フェニル、1-シアノ-3-t-ブチル-フェニル、1-トリフルオロメチル-3-t-ブチル-フェニル、1-クロロ-3-t-ブチル-フェニル、1-アセチル-3-t-ブチル-フェニル、1-t-ブチル-3-メチル-フェニル、1-t-ブチル-3-エチル-フェニル、4-t-ブチル-1-イミダゾール-1-イル-フェニル、エチルフェニル、イソブチルフェニル、イソプロピルフェニル、3-アリルオキシ-1-フルオロ-フェニル、（2,2-ジメチル-プロピル）-フェニル、エチニルフェニル、1-フルオロ-3-ヘプチルオキシ-フェニル、1-フルオロ-3-［2-（2-メトキシ-エトキシ）-エトキシ］-フェニル、1-ベンジルオキシ-3-フルオロ-フェニル、1-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル、1-フルオロ-3-ヘキシルオキシ-フェニル、（4-メチル-チオフェン-2-イル）-フェニル、（5-アセチル-チオフェン-2-イル）-フェニル、フラン-3-イル-フェニル、チオフェン-3-イル-フェニル、（5-ホルミル-チオフェン-2-イル）-フェニル、（3-ホルミル-フラン-2-イル）-フェニル、アセチルアミノ-フェニル、トリフルオロメチルフェニル、sec-ブチル-フェニル、ペンチルフェニル、（3-メチル-ブチル）-フェニル、（1-エチル-プロピル）-フェニル、シクロペンチル-フェニル、3-ペンタ-4-エニル-フェニル、フェニルプロピオン酸エチルエステル、ピリジン-2-イル-フェニル、（3-メチル-ピリジン-2-イル）-フェニル、チアゾール-2-イル-フェニル、（3-メチル-チオフェン-2-イル）-フェニル、フルオロ-フェニル、アダマンタン-2-イル-フェニル、1,3-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル、シクロプロピル-フェニル、1-ブロモ-3-t-ブチル-フェニル、（3-ブロモ-［1,2,4］チアジアゾール-5-イル）-フェニル、（1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル）-フェニル、（3,5-ジメチル-3H-ピラゾール-4-イル）-フェニル、（3,6-ジメチル-ピラジン-2-イル）-��ェニル、（3-シアノ-ピラジン-2-イル）-フェニル、チアゾール-4-イル-フェニル、（4-シアノ-ピリジン-2-イル）-フェニル、ピラジン-2-イル-フェニル、（6-メチル-ピリダジン-3-イル）-フェニル、（2-シアノ-チオフェン-3-イル）-フェニル、（2-クロロ-チオフェン-3-イル）-フェニル、（5-アセチル-チオフェン-3-イル）-フェニル、シアノ-フェニルなど。
【００７１】
用語”ヘテロアリール”は、前記に定義した芳香族ヘテロシクロアルキル基を表わす。本明細書においてヘテロアリール基は、置換されていないか、あるいは少なくとも1つの位置において種々の基で置換されている。たとえばそれらのヘテロアリール基は、たとえばアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、C（O）H、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミド、アルカノイルアミノ、アミジノ、アルコキシカルボニルアミノ、N-アルキルアミジノ、N-アルキルアミド、N,N'-ジアルキルアミド、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アラルコキシカルボニルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルなどで置換されていてもよい。
【００７２】
ヘテロアリール基の例には、下記のものが含まれる：ピリジル、ピリミジル、フラニル、イミダゾリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラジニル、3-メチル-チエニル、4-メチル-チエニル、3-プロピル-チエニル、2-クロロ-チエニル、2-クロロ-4-エチル-チエニル、2-シアノ-チエニル、5-アセチル-チエニル、5-ホルミル-チエニル、3-ホルミル-フラニル、3-メチル-ピリジニル、3-ブロモ-［1,2,4］チアジアゾリル、1-メチル-1H-イミダゾール、3,5-ジメチル-3H-ピラゾリル、3,6-ジメチル-ピラジニル、3-シアノ-ピラジニル、4-t-ブチル-ピリジニル、4-シアノ-ピリジニル、6-メチル-ピリダジニル、2-t-ブチル-ピリミジニル、4-t-ブチル-ピリミジニル、6-t-ブチル-ピリミジニル、5-t-ブチル-ピリダジニル、6-t-ブチル-ピリダジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、ベータ-カルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル-N-オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリル N-オキシド、ピリミジニル N-オキシド、ピリダジニル N-オキシド、ピラジニル N-オキシド、キノリニル N-オキシド、インドリル N-オキシド、インドリニル N-オキシド、イソキノリル N-オキシド、キナゾリニル N-オキシド、キノキサリニル N-オキシド、フタラジニル N-オキシド、イミダゾリル N-オキシド、イソオキサゾリル N-オキシド、オキサゾリル N-オキシド、チアゾリル N-オキシド、インドリジニル N-オキシド、インダゾリル N-オキシド、ベンゾチアゾリル N-オキシド、ベンゾイミダゾリル N-オキシド、ピロリル N-オキシド、オキサジアゾリル N-オキシド、チアジアゾリル N-オキシド、トリアゾリル N-オキシド、テトラゾリル N-オキシド、ベンゾチオピラニル S-オキシド、ベンゾチオピラニル S,S-ジオキシド、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロベータカルボリンなど。
【００７３】
1態様において、ヘテロアリール基はピリジル、ピリミジル、フラニル、イミダゾリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラジニルなどから選択できる。
他の態様において、ヘテロアリール基は3-メチル-チエニル、4-メチル-チエニル、3-プロピル-チエニル、2-クロロ-チエニル、2-クロロ-4-エチル-チエニル、2-シアノ-チエニル、5-アセチル-チエニル、5-ホルミル-チエニル、3-ホルミル-フラニル、3-メチル-ピリジニル、3-ブロモ-［1,2,4］チアジアゾリル、1-メチル-1H-イミダゾール、3,5-ジメチル-3H-ピラゾリル、3,6-ジメチル-ピラジニル、3-シアノ-ピラジニル、4-t-ブチル-ピリジニル、4-シアノ-ピリジニル、6-メチル-ピリダジニル、2-t-ブチル-ピリミジニル、4-t-ブチル-ピリミジニル、6-t-ブチル-ピリミジニル、5-t-ブチル-ピリダジニル、6-t-ブチル-ピリダジニルなどから選択できる。
【００７４】
ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールの他の例は、Katritzky, A. R. et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry: The Structure, Reactions, Synthesis and Use of Heterocyclic Compounds, Vol. 1-8, ニューヨーク: Pergamon Press, 1984中にある。
【００７５】
用語”アラルコキシカルボニル”は、式アラルキル-O-C（O）-の基を表わし、ここで用語”アラルキル”はアリールおよびアルキルについての前記の定義に含まれる。アラルコキシカルボニル基の例には、ベンジルオキシカルボニル、4-メトキシフェニルメトキシカルボニルなどが含まれる。
【００７６】
用語”アリールオキシ”は、式-O-アリールの基を表わし、ここで用語アリールは前記に定義したものである。
用語”アラルカノイル”は、アリール置換されたアルカンカルボン酸から誘導されたアシル基、たとえばフェニルアセチル、3-フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、4-フェニルブチリル、（2-ナフチル）アセチル、4-クロロヒドロシンナモイル、4-アミノヒドロシンナモイル、4-メトキシヒドロシンナモイルなどを表わす。
【００７７】
用語”アロイル”は、アリールカルボン酸から誘導されたアシル基を表わし、”アリール”は前記に示した意味をもつ。それらのアロイル基の例には、置換および非置換ベンゾイルまたはナフトイル、たとえばベンゾイル、4-クロロベンゾイル、4-カルボキシベンゾイル、4-（ベンジルオキシカルボニル）ベンゾイル、1-ナフトイル、2-ナフトイル、6-カルボキシ-2-ナフトイル、6-（ベンジルオキシカルボニル）-2-ナフトイル、3-ベンジルオキシ-2-ナフトイル、3-ヒドロキシ-2-ナフトイル、3-（ベンジルオキシホルムアミド）-2-ナフトイルなどが含まれる。
【００７８】
用語”ハロアルキル”は、前記に定義した意味をもつアルキル基において1個以上の水素がハロゲンで交換されたものを表わす。それらのハロアルキル基の例には、クロロメチル、1-ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1,1-トリフルオロエチルなどが含まれる。
【００７９】
用語”エポキシド”は、架橋酸素を含む化合物または試薬を表わし、架橋された原子も直接的または間接的に相互に結合している。エポキシドの例には、エポキシアルキル（たとえばエチレンオキシドおよび1,2-エポキシブタン）、およびエポキシシクロアルキル（たとえば1,2-エポキシシクロヘキサン、1,2-エポキシ-1-メチルシクロヘキサン）などが含まれる。
【００８０】
用語”構造特性”は、化合物部分、化合物モチーフ、および化合物の一部を表わす。これらには、本明細書に定めるR基、配位子、付属基などが含まれるが、これらに限定されない。たとえば構造特性は、それらがファン-デル-ワールス相互作用を含めた分子間相互作用（たとえば静電相互作用、双極子相互作用、分散力、水素結合など）に関与する能力などの特性により定めることができるが、これらに限定されない。それらの特性は目的とする薬物動態特性を付与することができ、したがって目的効果をもたらし、これにより目標とする疾患または状態を予防または治療する、高い能力をもつことができる。
【００８１】
式（I）の化合物は、ベータ-セクレターゼの少なくとも1つのサブサイトとの阻害性相互作用に関与しうる構造部分をも含む。たとえば式（I）の化合物の部分は、S1、S1'およびS2'サブサイトのうち少なくとも1つと相互作用することができる。これらにおいて、S1は残基Leu30、Tyr71、Phe108、Ile110およびTrp115を含み、S1'は残基Tyr198、Ile226、Val227、Ser229およびThr231を含み、S2'は残基Ser35、Asn37、Pro70、Tyr71、Ile118およびArg128を含む。それらの化合物および処置方法は、目的効果をもたらし、これにより目標とする疾患または状態を予防または治療する、高い能力をもつことができる。
【００８２】
用語”医薬的に許容できる”は、組成、配合、安定性、患者による受入れおよび生物学的利用能に関して、患者にとっては薬理学的／毒物学的観点から、医薬製造者にとっては物理的／化学的観点から、許容できる特性および／または物質を表わす。
【００８３】
本明細書中で用いる用語”有効量”は、目的効果を達成するのに必要な、本明細書に定めるホストに投与する療法薬の量を表わす。
本明細書中で用いる用語”療法有効量”は、本発明組成物の投与により処置できる状態を治療または予防するためにホストに投与する療法薬の量を表わす。この量は、処置される疾患の少なくとも1つの症状を軽減もしくは退行させるのに十分な量、または疾患の1以上の臨床マーカーもしくは症状の発現を低下もしくは遅延させるのに十分な量である。
【００８４】
用語”療法有効薬剤”は、単独で、または他の療法有効薬剤と組み合わせて、本発明組成物の投与により処置できる状態を治療または予防するためにホストに投与される化合物または組成物を表わす。
【００８５】
用語”医薬的に許容できる塩”および”その塩類”は、本発明化合物の酸付加塩または塩基付加塩を表わす。医薬的に許容できる塩は、親化合物の活性を保持し、それを投与される対象に対し、それを投与する状況において、有害または目的外の作用を与えない塩である。医薬的に許容できる塩には、無機酸および有機酸の塩が共に含まれる。医薬的に許容できる塩には、たとえば下記の酸塩が含まれる：酢酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、炭酸水素、硫酸水素、酒石酸水素、酪酸、エデト酸カルシウム、カムシル酸、炭酸、クロロ安息香酸、クエン酸、エデト酸、エジシル酸、エストール酸、エシル、エシル酸、ギ酸、フマル酸、グルセプト酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキサミン酸、ヘキシルレゾルシン、ヒドラバミン、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硝酸、メチル硫酸、ムチン酸、ムコン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、p-ニトロメタンスルホン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、フタル酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、スルホン酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸、トルエンスルホン酸などの塩類。他の許容できる塩類は、たとえばStahl et al., Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH; 第1版（2002年6月15日）にある。
【００８６】
本発明の他の態様において、医薬的に許容できる塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、CH3-（CH2）0-4-COOH、HOOC-（CH2）0-4-COOH、HOOC-CH=CH-COOH、フェニル-COOHなどから選択される。
【００８７】
用語”単位剤形”は、ヒト対象または他の哺乳動物のためのユニタリー量として適切な物理的に分離した単位を表わし、各単位は目的とする療法効果を生じるように計算された予め定めた量の有効物質を適切な医薬ビヒクルと共に含有する。医薬組成物中の有効化合物の濃度は、有効化合物の吸収、不活性化および／または排出速度、投与計画、投与量、ならびに投与媒質および投与方法、ならびに当業者に既知の他の要因に依存するであろう。
【００８８】
用語”調節する”は、化合物が生物活性またはプロセスの機能特性を増強または阻害する活性を表わす。
用語”相互作用する”および”相互作用”は、化合物と他の化合物の結合および／または反応、たとえば阻害薬とベータ-セクレターゼの相互作用を表わす。相互作用には疎水性、親水性、親油性、疎油性、静電相互作用、ならびにファン-デル-ワールス相互作用（水素結合を含む）が含まれるが、これらに限定されない。
【００８９】
本明細書中で用いる用語”製品（article of manufacture）”は、前記の障害を診断、予防または治療するのに有用なもの、たとえばラベル付き容器を表わす。ラベルは多様な様式で製品に付属させることができる。たとえばラベルは容器上にあってもよく、あるいはラベルはパッケージインサートとして容器内にあってもよい。適切な容器には、たとえばブリスターパック、ボトル、バッグ、バイアル、注射器、試験管などが含まれる。容器は多様な材料、たとえばガラス、金属、プラスチック、ゴム、紙などから作製できる。容器は、本発明の化合物または組成物により処置できる状態を診断、予防または治療するのに有効な、本明細書記載の組成物を収容する。
【００９０】
製品は、バルク量またはより少量の本明細書に記載する組成物を収容することができる。容器上の、または容器に付属したラベルは、本発明組成物を特定の状態の診断、予防または治療に使用するための指示、投与量および投与方法に関する指示を提供することができる。ラベルはさらに、本発明組成物を1種類以上の療法有効薬剤と組み合わせて使用すべきであることを指示する場合があり、その際、療法有効薬剤は酸化防止薬、抗炎症薬、ガンマ-セクレターゼ阻害薬、神経栄養薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、スタチン類、A-ベータ、抗A-ベータ抗体、および／またはベータ-セクレターゼ複合体もしくはそのフラグメントから選択される。製品はさらに、療法有効薬剤または医薬的に許容できる緩衝剤、たとえばリン酸緩衝化生理食塩水、リンガー液および／またはデキストロース溶液を入れた、複数の容器を含むことができ、これを本明細書においてはキットとも呼ぶ。それはさらに、商業および利用者の立場から望ましい他のものを含むことができ、これには他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、注射針、注射器、および／または使用のための指示を備えたパッケージインサートを含めることができる。
【００９１】
式（I）の化合物、それらの組成物、およびそれらを使用する処置方法を、多数回量または1回量の容器に収めることができる。収容した化合物および／または組成物をキットとして提供することができ、これには場合により使用のために組み立てることができる成分部分が含まれる。たとえば凍結乾燥形の阻害薬化合物と適切な希釈剤を、使用前に組み合わせるための別個の成分として提供してもよい。キットは、阻害薬化合物、および共投与のための少なくとも1種類の追加療法薬を含むことができる。阻害薬と追加療法薬は別個の成分部分として提供できる。
【００９２】
キットは複数の容器を含むことができ、各容器は本発明化合物の少なくとも1つの単位剤形を収容する。容器を、好ましくは目的の投与方式に適合させる。これには、たとえば経口投与用の丸剤、錠剤、カプセル剤、散剤、ゲル剤もしくはゲルカプセル剤、持続放出カプセル剤、またはエリキシル剤、および／またはその組合わせなど、非経口投与用のデポー製剤、充填済み注射器、アンプル、バイアルなど、ならびに局所投与用のパッチ、医用パッド、クリーム剤などが含まれる。
【００９３】
用語”Cmax”は、ホストにおける化合物の最大血漿濃度を表わす。
用語”Tmax”は、ホストにおいて化合物の最大血漿濃度に達する時間を表わす。
用語”半減期”は、ホストにおいて化合物の濃度または量が与えられた濃度または量のちょうど半分に減少するのに必要な期間を表わす。
【００９４】
本発明の詳細な記述
本発明は、新規化合物、およびアミロイドーシス関連の状態、障害および疾患を処置する方法に関する。アミロイドーシスは、アミロイドタンパク質の異常な沈着に関連する一群の疾患、障害および状態を表わす。
【００９５】
本発明の1態様は、高い有効性をもつ式（I）の化合物を用いてアミロイドーシス関連の少なくとも1つの状態を予防または治療する方法を提供する。有効な化合物および処置方法は、目的効果をもたらし、これにより目標とする疾患または状態を予防または治療する、高い能力をもつものである。
【００９６】
したがって本発明の他の態様は、少なくとも1種類のアスパラギン酸プロテアーゼの阻害が有益となる少なくとも1つの状態を予防または治療する方法であって、ホストに療法有効量の少なくとも1種類の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を含む組成物を投与することを含む方法を提供することである：
【００９７】
【化５】
2007528404.tif 000007
【００９８】
式中：
R1は、
【００９９】
【化６】
2007528404.tif 000008
【０１００】
から選択され；
その際、
X、YおよびZは、独立して-C（H）0-2-、-O-、-C（O）-、-NH-、および-N-から選択され；
その際、（IIf）環の少なくとも1つの結合は二重結合であってもよく；
R50、R50aおよびR50bは、独立して-H、ハロゲン、-OH、-SH、-CN、-C（O）-アルキル、-NR7R8、-NO2、-S（O）0-2-アルキル、アルキル、アルコキシ、-O-ベンジル（独立して-H、-OHおよびアルキルから選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）、-C（O）-NR7R8、アルキルオキシ、アルコキシアルコキシアルコキシ、およびシクロアルキルから選択され；
その際、R50、R50aおよびR50b内のアルキル、アルコキシおよびシクロアルキル基は、独立してアルキル、ハロゲン、OH、NR5R6、CN、ハロアルコキシ、NR7R8、およびアルコキシから選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく；
R5およびR6は、独立して-Hおよびアルキルから選択され；あるいは
R5およびR6およびそれらが結合している窒素は、5または6員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
R7およびR8は、独立して-H、アルキル（独立して-OH、-NH2、およびハロゲンから選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）、-シクロアルキル、および-アルキル-O-アルキルから選択され；
R2は、
【０１０１】
【化７】
2007528404.tif 000009
【０１０２】
であり；
Uは、-C（O）-、-C（=S）-、-S（O）0-2-、-C（=N-R21）-、-C（=N-OR21）-、-C（O）-NR20-、-C（O）-O-、-S（O）2-NR20-、および-S（O）2-O-から選択され；
U'は、-C（O）-、-C（=N-R21）-、-C（=N-OR21）-、-C（O）-NR20-、および-C（O）-O-から選択され；
Vは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-［C（R4）（R4’）］1-3-D、および-（T）0-1-RNから選択され；
V'は、-（T）0-1-RN’から選択され；
その際、VおよびV'に含まれるアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1個の独立して選択されるRB基で置換されていてもよく；
その際、VおよびV'に含まれるアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基の少なくとも1個の炭素は、-N-、-O-、-NH-、-C（O）-、-C（S）-、-C（=N-H）-、-C（=N-OH）-、-C（=N-アルキル）-、または-C（=N-O-アルキル）-で交換されていてもよく；
RBは、それぞれの場合、独立してハロゲン、-OH、-CF3、-OCF3、-O-アリール、-CN、-NR101R'101、アルキル、アルコキシ、-（CH2）0-4-（C（O））0-1-（O）0-1-アルキル、-C（O）-OH、-（CH2）0-3-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され；
その際、RBに含まれるアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル基は、独立してC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、ハロゲン、-OH、-CN、および-NR101R'101から選択される1または2個の基で置換されていてもよく；
R101およびR'101は、独立してH、アルキル、-（C（O））0-1-（O）0-1-アルキル、-（C（O））0-1-OH、およびアリールから選択され；
R4およびR4’は、独立して水素、-OH、アルキル、（CH2）0-3-シクロアルキル、-（CH2）0-3OH、フッ素、-CF3、-OCF3、-O-アリール、アルコキシ、C3-C7シクロアルコキシ、アリール、およびヘテロアリールから選択され；あるいは
R4およびR4’は、それらが結合している炭素と一緒になって、3、4、5、6または7員炭素環式環を形成し；その際、環の1、2または3個の炭素は-O-、-N（H）-、-N（アルキル）-、-N（アリール）-、-C（O）-、または-S（O）0-2で交換されていてもよく；
Dは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され；その際、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは1または2個のRB基で置換されていてもよく；
Tは、-NR20-および-O-から選択され；
R20は、H、-CN、アルキル、ハロアルキル、およびシクロアルキルから選択され；
R21は、H、アルキル、ハロアルキル、およびシクロアルキルから選択され；
RNは、-OH、-NH2、-NH（アルキル）、-NH（シクロアルキル）、-N（アルキル）（アルキル）、-N（アルキル）（シクロアルキル）、-N（シクロアルキル）（シクロアルキル）、-R'100、アルキル-R100、-（CRR'）0-6R100、-（CRR'）1-6-O-R'100、-（CRR'）1-6-S-R'100、-（CRR'）1-6-C（O）-R100、-（CRR'）1-6-SO2-R100、-（CRR'）1-6-NR100-R'100、-（CRR'）1-6-P（O）（O-アルキル）2、アルキル-O-アルキル-C（O）OH、および-CH（RE1）-（CH2）0-3-E1-E2-E3から選択され；
RN’は、-SO2R'100であり；
RおよびR'は、独立して水素、C1-C10アルキル（独立してOHから選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）、C1-C10アルキルアリール、およびC1-C10アルキルヘテロアリールから選択され；
R100およびR'100は、独立して
アルコキシ、
ヘテロシクロアルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
-アリール-W-アリール、
-アリール-W-ヘテロアリール、
-アリール-W-ヘテロシクロアルキル、
-ヘテロアリール-W-アリール、
-ヘテロアリール-W-ヘテロアリール、
-ヘテロアリール-W-ヘテロシクロアルキル、
-ヘテロシクロアルキル-W-アリール、
-ヘテロシクロアルキル-W-ヘテロアリール、
-ヘテロシクロアルキル-W-ヘテロシクロアルキル、
-W-R102、
-CH［（CH2）0-2-O-R150］-（CH2）0-2-アリール、
-CH［（CH2）0-2-O-R150］-（CH2）0-2-ヘテロシクロアルキル、
-CH［（CH2）0-2-O-R150］-（CH2）0-2-ヘテロアリール、
-C1-C10アルキル（1、2または3個のR115基で置換されていてもよく；その際、アルキル基の1、2または3個の炭素は独立して-C（O）-および-NH-から選択される基で交換されていてもよい）、
-アルキル-O-アルキル（1、2または3個のR115基で置換されていてもよい）、
-アルキル-S-アルキル（1、2または3個のR115基で置換されていてもよい）、および
-シクロアルキル（1、2または3個のR115基で置換されていてもよい）
から選択され；
その際、R100およびR'100に含まれる環部分は、独立して-OR、-NO2、ハロゲン、-CN、-OCF3、-CF3、-（CH2）0-4-O-P（=O）（OR）（OR'）、-（CH2）0-4-C（O）-NR105R'105、-（CH2）0-4-O-（CH2）0-4-C（O）NR102R102'、-（CH2）0-4-C（O）-（C1-C12アルキル）、-（CH2）0-4-C（O）-（CH2）0-4-シクロアルキル、-（CH2）0-4-R110、-（CH2）0-4-R120、-（CH2）0-4-R130、-（CH2）0-4-C（O）-R110、-（CH2）0-4-C（O）-R120、-（CH2）0-4-C（O）-R130、-（CH2）0-4-C（O）-R140、-（CH2）0-4-C（O）-O-R150、-（CH2）0-4-SO2-NR105R'105、-（CH2）0-4-SO-（C1-C8アルキル）、-（CH2）0-4-SO2-（C1-C12アルキル）、-（CH2）0-4-SO2-（CH2）0-4-シクロアルキル、-（CH2）0-4-N（R150）-C（O）-O-R150、-（CH2）0-4-N（R150）-C（O）-N（R150）2、-（CH2）0-4-N（R150）-CS-N（R150）2、-（CH2）0-4-N（R150）-C（O）-R105、-（CH2）0-4-NR105R'105、-（CH2）0-4-R140、-（CH2）0-4-O-C（O）-（アルキル）、-（CH2）0-4-O-P（O）-（O-R110）2、-（CH2）0-4-O-C（O）-N（R150）2、-（CH2）0-4-O-CS-N（R150）2、-（CH2）0-4-O-（R150）、-（CH2）0-4-O-R150'-C（O）OH、-（CH2）0-4-S-（R150）、-（CH2）0-4-N（R150）-SO2-R105、-（CH2）0-4-シクロアルキル、および-（C1-C10）-アルキルから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよく；
RE1は、-H、-OH、-NH2、-NH-（CH2）0-3-RE2、-NHRE8、-NRE350C（O）RE5、-C1-C4アルキル-NHC（O）RE5、-（CH2）0-4RE8、-O-（C1-C4アルカノイル）、-C6-C10アリールオキシ（独立してハロゲン、-C1-C4アルキル、-CO2H、-C（O）-C1-C4アルコキシ、および-C1-C4アルコキシから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、アルコキシ、-アリール-（C1-C4アルコキシ）、-NRE350CO2RE351、-C1-C4アルキル-NRE350CO2RE351、-CN、-CF3、-CF2-CF3、-CoCH、-CH2-CH=CH2、-（CH2）1-4-RE2、-（CH2）1-4-NH-RE2、-O-（CH2）0-3-RE2、-S-（CH2）0-3-RE2、-（CH2）0-4-NHC（O）-（CH2）0-6-RE352、および-（CH2）0-4-（RE353）0-1-（CH2）0-4-RE354から選択され；
RE2は、-SO2-（C1-C8アルキル）、-SO-（C1-C8アルキル）、-S-（C1-C8アルキル）、-S-C（O）-アルキル、-SO2-NRE3RE4、-C（O）-C1-C2アルキル、および-C（O）-NRE4RE10から選択され；
RE3およびRE4は、独立して-H、-C1-C3アルキル、および-C3-C6シクロアルキルから選択され；
RE10は、アルキル、アリールアルキル、アルカノイルおよびアリールアルカノイルから選択され；
RE5は、シクロアルキル、アルキル（独立してハロゲン、-NRE6RE7、C1-C4アルコキシ、-C5-C6ヘテロシクロアルキル、-C5-C6ヘテロアリール、-C6-C10アリール、-C3-C7シクロアルキルC1-C4アルキル、-S-C1-C4アルキル、-SO2-C1-C4アルキル、-CO2H、-C（O）NRE6RE7、-CO2-C1-C4アルキル、および-C6-C10アリールオキシから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール（独立して-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、ハロゲン、-C1-C4ハロアルキル、および-OHから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、ヘテロシクロアルキル（独立して-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、ハロゲン、および-C2-C4アルカノイルから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、アリール（独立してハロゲン、-OH、-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、および-C1-C4ハロアルキルから選択される1、2、3または4個の基で置換されていてもよい）、および-NRE6RE7から選択され；
RE6およびRE7は、独立して-H、アルキル、アルカノイル、アリール、-SO2-C1-C4アルキル、およびアリール-C1-C4アルキルから選択され；
RE8は、-SO2-ヘテロアリール、-SO2-アリール、-SO2-ヘテロシクロアルキル、-SO2-C1-C10アルキル、-C（O）NHRE9、ヘテロシクロアルキル、-S-アルキル、および-S-C2-C4アルカノイルから選択され；
RE9は、H、アルキル、および-アリールC1-C4アルキルから選択され；
RE350は、Hおよびアルキルから選択され；
RE351は、アリール-（C1-C4アルキル）、アルキル（独立してハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、-NRE6RE7、-C（O）NRE6RE7、-C3-C7シクロアルキル、および-C1-C4アルコキシから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、ヘテロシクロアルキル（独立して-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、ハロゲン、-C2-C4アルカノイル、-アリール-（C1-C4アルキル）、および-SO2-（C1-C4アルキル）から選択される1または2個の基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール（独立して-OH、-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、ハロゲン、-NH2、-NH（アルキル）、および-N（アルキル）（アルキル）から選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、ヘテロアリールアルキル（独立して-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、ハロゲン、-NH2、-NH（アルキル）、および-N（アルキル）（アルキル）から選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、アリール、ヘテロシクロアルキル、-C3-C8シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルから選択され；
その際、RE351に含まれるアリール、ヘテロシクロアルキル、-C3-C8シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキル基は、独立してハロゲン、-CN、-NO2、アルキル、アルコキシ、アルカノイル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、-C1-C6チオアルコキシ、-C1-C6チオアルコキシ-アルキル、およびアルコキシアルコキシから選択される1、2、3、4または5個の基で置換されていてもよく；
RE352は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、-S（O）0-2-アルキル、-CO2H、-C（O）NH2、-C（O）NH（アルキル）、-C（O）N（アルキル）（アルキル）、-CO2-アルキル、-NHS（O）0-2-アルキル、-N（アルキル）S（O）0-2-アルキル、-S（O）0-2-ヘテロアリール、-S（O）0-2-アリール、-NH（アリールアルキル）、-N（アルキル）（アリールアルキル）、チオアルコキシ、およびアルコキシから選択され；
その際、R352に含まれる各基は、独立してアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、-NO2、-CN、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルから選択される1、2、3、4または5個の基で置換されていてもよく；
RE353は、-O-、-C（O）-、-NH-、-N（アルキル）-、-NH-S（O）0-2-、-N（アルキル）-S（O）0-2-、-S（O）0-2-NH-、-S（O）0-2-N（アルキル）-、-NH-C（S）-、および-N（アルキル）-C（S）-から選択され；
RE354は、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、-CO2H、-CO2-アルキル、-C（O）NH（アルキル）、-C（O）N（アルキル）（アルキル）、-C（O）NH2、-C1-C8アルキル、-OH、アリールオキシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、-NH2、-NH（アルキル）、-N（アルキル）（アルキル）、および-アルキル-CO2-アルキルから選択され；
その際、RE354に含まれる各基は、独立してアルキル、アルコキシ、-CO2H、-CO2-アルキル、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、-NO2、-CN、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルから選択される1、2、3、4または5個の基で置換されていてもよく；
E1は、-NRE11-および-C1-C6アルキル-（C1-C4アルキルから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）から選択され；
RE11は-Hおよびアルキルから選択され；あるいは
RE1とRE11は結合して-（CH2）1-4-を形成し；
E2は、結合、-SO2-、-SO-、-S-および-C（O）-から選択され；
E3は、-H、-C1-C4ハロアルキル、-C5-C6ヘテロシクロアルキル（独立してN、OおよびSから選択される少なくとも1個の基を含む）、-C6-C10アリール、-OH、-N（E3a）（E3b）、-C1-C10アルキル（独立してハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシおよびハロアルコキシから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、-C3-C8シクロアルキル（独立して-C1-C3アルキルおよびハロゲンから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、アルコキシ、アリール（独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CNおよび-NO2から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）、およびアリールアルキル（独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CNおよび-NO2から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）から選択され；
E3aおよびE3bは、独立して-H、-C1-C10アルキル（独立してハロゲン、-C1-C4アルコキシ、-C3-C8シクロアルキル、および-OHから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、-C2-C6アルキル、-C2-C6アルカノイル、アリール、-SO2-C1-C4アルキル、-アリールC1-C4アルキル、および-C3-C8シクロアルキルC1-C4アルキルから選択され；あるいは
E3a、E3bおよびそれらが結合している窒素は、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルから選択される環を形成し；
その際、各環は、独立してアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルおよびハロゲンから選択される1、2、3または4個の基で置換されていてもよく；
Wは、-（CH2）0-4-、-O-、-S（O）0-2-、-N（R135）-、-CR（OH）-、および-C（O）-から選択され；
R102およびR102'は、独立して水素、およびC1-C10アルキル（独立してハロゲン、アリール、および-R110から選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）から選択され；
R105およびR'105は、独立して-H、-R110、-R120、シクロアルキル、-（C1-C2アルキル）-シクロアルキル、-（アルキル）-O-（C1-C3アルキル）、および-アルキル（独立して-OH、アミン、およびハロゲンから選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）から選択され；あるいは
R105およびR'105は、それらが結合している原子と一緒に、3、4、5、6または7員炭素環式環を形成し；その際、1つの員子は-O-、-S（O）0-2-、および-N（R135）-から選択されるヘテロ原子であってもよく；炭素環式環は1、2または3個のR140基で置換されていてもよく；炭素環式環の少なくとも1個の炭素は-C（O）-で交換されていてもよく；
R110は、アリール（1または2個のR125基で置換されていてもよい）であり；
R115は、それぞれの場合、独立してハロゲン、-OH、-C（O）-O-R102、-C1-C6チオアルコキシ、-C（O）-O-アリール、-NR105R'105、-NR105R'105、-SO2-（C1-C8アルキル）、-C（O）-R180、R180、-C（O）NR105R'105、-SO2NR105R'105、-NH-C（O）-（アルキル）、-NH-C（O）-OH、-NH-C（O）-OR、-NH-C（O）-O-アリール、-O-C（O）-（アルキル）、-O-C（O）-アミノ、-O-C（O）-モノアルキルアミノ、-O-C（O）-ジアルキルアミノ、-O-C（O）-アリール、-O-（アルキル）-C（O）-O-H、-NH-SO2-（アルキル）、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択され；
R120は、ヘテロアリール（1または2個のR125基で置換されていてもよい）であり；
R125は、それぞれの場合、独立してハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OH、-CN、-SO2-NH2、-SO2-NH-アルキル、-SO2-N（アルキル）2、-SO2-（C1-C4アルキル）、-C（O）-NH2、-C（O）-NH-アルキル、-C（O）-N（アルキル）2、アルキル（独立してC1-C3アルキル、ハロゲン、-OH、-SH、-CN、-CF3、C1-C3アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、およびジアルキルアミノから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、およびアルコキシ（1、2または3個のハロゲンで置換されていてもよい）から選択され；
R130は、ヘテロシクロアルキル（1または2個のR125基で置換されていてもよい）であり；
R135は、独立してアルキル、シクロアルキル、-（CH2）0-2-（アリール）、-（CH2）0-2-（ヘテロアリール）、および-（CH2）0-2-（ヘテロシクロアルキル）から選択され；
R140は、それぞれの場合、独立してヘテロシクロアルキル（独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ-アルキル、モノアルキルアミノ-アルキル、ジアルキルアミノ-アルキル、および-C（O）Hから選択される1、2、3または4個の基で置換されていてもよい）から選択され；
R150は、独立して水素、シクロアルキル、-（C1-C2アルキル）-シクロアルキル、R110、R120、およびアルキル（独立して-OH、-NH2、C1-C3アルコキシ、R110、およびハロゲンから選択される1、2、3または4個の基で置換されていてもよい）から選択され；
R150'は、独立してシクロアルキル、-（C1-C3アルキル）-シクロアルキル、R110、R120、およびアルキル（独立して-OH、-NH2、C1-C3アルコキシ、R110、およびハロゲンから選択される1、2、3または4個の基で置換されていてもよい）から選択され；
R180は、独立してモルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニル S-オキシド、ホモチオモルホリニル S,S-ジオキシド、ピロリニル、およびピロリジニルから選択され；
その際、各R180は、独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、モノアルキルアミノ-アルキル、およびジアルキルアミノ-アルキル、および-C（O）から選択される1、2、3または4個の基で置換されていてもよく；その際、R180の少なくとも1個の炭素は-C（O）-で交換されていてもよく；
RCは、式（IIIa）、（IIIb）、および（IIIc）：
【０１０３】
【化８】
2007528404.tif 000010
【０１０４】
から選択され；
その際、
A、BおよびCは、独立して-CH2-、-O-、-C（O）-、-S（O）0-2-、-NH-、-N（R200）-、-N（CO）0-1R200-、および-N（S（O2）アルキル）-から選択され；
その際、（IIIa）、（IIIb）および（IIIc）はそれぞれ、独立してアルキル、アルコキシ、-OH、ハロゲン、-NH2、-NH（アルキル）、-N（アルキル）（アルキル）、-NH-C（O）-アルキル、および-NS（O2）-アルキルから選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく；
Rxは、-アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および-Rxa-Rxbから選択され；
その際、RxaおよびRxbは、独立して-アリール、-ヘテロアリール、-シクロアルキルおよび-ヘテロシクロアルキルから選択され；
その際、RC内のアリールまたはヘテロアリール基はそれぞれ、独立してR200から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく；
その際、RC内のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはそれぞれ、独立してR210から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく；
その際、RC内のヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基の少なくとも1個の炭素は、独立して-NH-、-N-、-N（CO）0-1R215-、-N（CO）0-1R220-、-O-、-C（O）-、-S（O）0-2-、および-NS（O）0-2R200から選択される基で交換されていてもよく；
R200は、それぞれの場合、独立してアルキル（独立してR205から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）、-OH、-NO2、ハロゲン、-CN、-（CH2）0-4-C（O）H、-（CO）0-1R215、-（CO）0-1R220、-（CH2）0-4-C（O）-NR220R225、-（CH2）0-4-C（O）-NH（R215）、-（CH2）0-4-C（O）-アルキル、-（CH2）0-4-（CO）0-1-シクロアルキル、-（CH2）0-4-（CO）0-1-ヘテロシクロアルキル、-（CH2）0-4-（CO）0-1-アリール、-（CH2）0-4-（CO）0-1-ヘテロアリール、-（CH2）0-4-C（O）-O-R215、-（CH2）0-4-SO2-NR220R225、-（CH2）0-4-S（O）0-2-アルキル、-（CH2）0-4-S（O）0-2-シクロアルキル、-（CH2）0-4-N（HまたはR215）-C（O）-O-R215、-（CH2）0-4-N（HまたはR215）-SO2-R220、-（CH2）0-4-N（HまたはR215）-C（O）-N（R215）2、-（CH2）0-4-N（HまたはR215）-C（O）-R220、-（CH2）0-4-NR220R225、-（CH2）0-4-O-C（O）-アルキル、-（CH2）0-4-O-（R215）、-（CH2）0-4-S-（R215）、-（CH2）0-4-C（O）H、-（CH2）0-4-O-アルキル（少なくとも1個の-Fで置換されていてもよい）、およびアダマンタンから選択され；
その際、R200に含まれるアリールおよびヘテロアリール基はそれぞれ、独立してR205、R210、およびアルキル（独立してR205およびR210から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく；
その際、R200に含まれるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、独立してR210から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく；
R205は、それぞれの場合、独立してアルキル、ハロアルコキシ、-（CH2）0-3-シクロアルキル、ハロゲン、-（CH2）0-6-OH、-O-アリール、-OH、-SH、-（CH2）0-4-C（O）H、-（CH2）0-6-CN、-（CH2）0-6-C（O）-NR235R240、-（CH2）0-6-C（O）-R235、-（CH2）0-4-N（HまたはR215）-SO2-R235、-CN、-OCF3、-CF3、アルコキシ、アルコキシカルボニル、および-NR235R240から選択され；
R210は、それぞれの場合、独立して-OH、-CN、-（CH2）0-4-C（O）H、アルキル（独立してR205から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）、アルカノイル、-S（O）2-アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、-NR220R225、シクロアルキル（独立してR205から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-（CH2）0-4-NR235R240、-（CH2）0-4-NR235（アルコキシ）、-（CH2）0-4-S-（R215）、-（CH2）0-6-OH、-（CH2）0-6-CN、-（CH2）0-4-NR235-C（O）H、-（CH2）0-4-NR235-C（O）-（アルコキシ）、-（CH2）0-4-NR235-C（O）-R240、-C（O）-NHR215、-C（O）-アルキル、-S（O）2-NR235R240、-C（O）-NR235R240、および-S（O）2-アルキルから選択され；
R215は、それぞれの場合、独立してアルキル、-（CH2）0-2-アリール、-（CH2）0-2-シクロアルキル、-（CH2）0-2-ヘテロアリール、-（CH2）0-2-ヘテロシクロアルキル、および-CO2-CH2-アリールから選択され；
その際、R215に含まれるアリール基は、独立してR205およびR210から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく；
その際、R215に含まれるヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、独立してR210から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく；
R220およびR225は、それぞれの場合、独立して-H、アルキル、-（CH2）0-4-C（O）H、アルキルヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、-S（O）2-アルキル、アルカノイル（少なくとも1個のハロゲンで置換されていてもよい）、-C（O）-NH2、-C（O）-NH（アルキル）、-C（O）-N（アルキル）（アルキル）、ハロアルキル、-（CH2）0-2-シクロアルキル、-（アルキル）-O-（アルキル）、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され；
その際、R220およびR225に含まれるアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、独立してR270から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく；
R270は、それぞれの場合、独立して-R205、アルキル（独立してR205から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）、アリール、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、-NR235R240、-OH、-CN、シクロアルキル（独立してR205から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）、-C（O）-アルキル、-S（O）2-NR235R240、-C（O）-NR235R240、-S（O）2-アルキル、および-（CH2）0-4-C（O）Hから選択され；
R235およびR240は、それぞれの場合、独立して-H、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH-CH3、-NH（CH3）2、-（CH2）0-4-C（O）（Hまたはアルキル）、アルキル、アルカノイル、-SO2-アルキル、およびアリールから選択される。
【０１０５】
1態様において、式（I）の化合物の-（CHR1）-基に対してアルファにあるヒドロキシは-NH2、-NH（R700）、-N（R700）（R700）、-SH、および-SR700で交換されていてもよく、これらにおいて-R700はアルキル（独立してR110、R115、R205、およびR210から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）である。
【０１０６】
他の態様において、Uは、-C（O）-、-C（S）-、-S（O）0-2-、-C（=NR21）-、-C（=N-OR21）-、-C（O）-NR20-、-C（O）-O-、-S（O）2-NR20-、および-S（O）2-O-から選択され；Vは-（T）0-1-RNである。
【０１０７】
他の態様において、U'は、-C（O）-、-C（=N-R21）-、-C（=N-OR21）-、-C（O）-NR20-、-C（O）-O-、-S（O）2-NR20-、および-S（O）2-O-から選択され；V'は-（T）0-1-RN’である。
【０１０８】
他の態様において、Uは、-S（O）2-NR20-および-S（O）2-O-から選択される。
他の態様において、Uは、-C（O）-NR20-および-C（O）-O-から選択される。
他の態様において、RNは
【０１０９】
【化９】
2007528404.tif 000011
【０１１０】
であり；
その際、
E1は、-NRE11-および-C1-C6アルキル-（C1-C4アルキルから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）から選択され；RE1は-NH2であり、RE11は-Hおよびアルキルから選択され；あるいはRE1とRE11は結合して-（CH2）1-4-を形成し；
E2は、結合、-SO2、-SO、-S、および-C（O）から選択され；
E3は、-H、-C1-C4ハロアルキル、-C5-C6ヘテロシクロアルキル（独立してN、OおよびSから選択される少なくとも1個の基を含む）、-OH、-N（E3a）（E3b）、-C1-C10アルキル（独立してハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシおよびハロアルコキシから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、-C3-C8シクロアルキル（独立して-C1-C3アルキルおよびハロゲンから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、アルコキシ、アリール（独立してハロゲン、-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、-CNおよび-NO2から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）、およびアリールC1-C4アルキル（独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CNおよび-NO2から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）から選択され；
E3aおよびE3bは、独立して-H、-C1-C10アルキル（独立してハロゲン、-C1-C4アルコキシ、-C3-C8シクロアルキル、および-OHから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、-C2-C6アルカノイル、アリール、-SO2-C1-C4アルキル、-アリールC1-C4アルキル、および-C3-C8シクロアルキルC1-C4アルキルから選択され；あるいは
E3a、E3bおよびそれらが結合している窒素は、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルから選択される環を形成していてもよく；その際、各環は、独立してアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルおよびハロゲンから選択される1、2、3または4個の基で置換されていてもよい。
【０１１１】
他の態様において、RNは、アルキル、-（CH2）0-2-アリール、-C2-C6アルキル、-C2-C6アルキル、-C3-C7シクロアルキル、および-（CH2）0-2-ヘテロアリールから選択される。
他の態様において、Uは、-N（R20）-C（O）-および-O-C（O）-から選択される。
【０１１２】
他の態様において、Uは-C（O）-であり、Tは-N（R20）-または-O-である。
他の態様において、Uは-C（O）-であり、Tは-Oである。
他の態様において、Uは-C（O）-であり、Tは-NH-である。
【０１１３】
他の態様において、Uは-SO2-であり、Vは-T0-1-RNである。
他の態様において、Uは、-C（O）-および-S（O）0-2-から選択され；Vは-［C（R4）（R4’）］1-3-Dである。
【０１１４】
他の態様において、Vは、-（CH2）1-3-アリールおよび-（CH2）1-3-ヘテロアリールから選択され；その際、各環は、独立してハロゲン、-OH、-OCF3、-O-フェニル、-CN、-NR101R'101、アルキル、アルコキシ、-（CH2）0-3（C3-C7シクロアルキル）、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択される1または2個の基で独立して置換されていてもよく；その際、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は、独立して-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、-C1-C4ハロアルキル、-C1-C4ハロアルコキシ、ハロゲン、-OH、-CN、および-NR101R'101から選択される1または2個の基で置換されていてもよい。
【０１１５】
他の態様において、Uは-C（O）-である。
他の態様において、Uは、-C（O）-および-S（O）0-2-から選択され；Vはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され；その際、Vに含まれるアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1個の独立して選択されるRB基で置換されていてもよい。
【０１１６】
他の態様において、Vは、アリールおよびヘテロアリールから選択され；その際、各環は、独立してハロゲン、-OH、-OCF3、-O-フェニル、-CN、-NR101R'101、アルキル、アルコキシ、-（CH2）0-3（C3-C7シクロアルキル）、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択される1または2個の基で独立して置換されていてもよく；その際、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は、独立して-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、-C1-C4ハロアルキル、-C1-C4ハロアルコキシ、ハロゲン、-OH、-CN、および-NR101R'101から選択される1または2個の基で置換されていてもよい。
【０１１７】
他の態様において、R1は-CH2-フェニルから選択され、その際、フェニル環は独立してハロゲン、-C1-C2アルキル、-C1-C2アルコキシ、および-OHから選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい。他の種々の態様において、R1は、3-アリルオキシ-5-フルオロ-ベンジル、3-ベンジルオキシ-5-フルオロ-ベンジル、4-ヒドロキシ-ベンジル、3-ヒドロキシ-ベンジル、3-プロピル-チオフェン-2-イル-メチル、3,5-ジフルオロ-2-プロピルアミノ-ベンジル、5-クロロ-チオフェン-2-イル-メチル、5-クロロ-3-エチル-チオフェン-2-イル-メチル、3,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-ベンジル、2-エチルアミノ-3,5-ジフルオロ-ベンジル、ピペリジン-4-イル-メチル、2-オキソ-ピペリジン-4-イル-メチル、2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル-メチル、5-ヒドロキシ-6-オキソ-6H-ピラン-2-イル-メチル、2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンズアミド、3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-ベンジル、3,5-ジフルオロ-ベンジル、3-フルオロ-4-ヒドロキシ-ベンジル、3-フルオロ-5-［2-（2-メトキシ-エトキシ）-エトキシ］-ベンジル、3-フルオロ-5-ヘプチルオキシ-ベンジル、3-フルオロ-5-ヘキシルオキシ-ベンジル、3-フルオロ-5-ヒドロキシ-ベンジル、3-フルオロ-ベンジルなどから選択される。
【０１１８】
他の態様において、R2は下記のものから選択される：グリオキシル酸、クロトン酸、ピルビン酸、酪酸、サルコシン、3-ヒドロキシ-プロピオン酸、メトキシ酢酸、クロロ酢酸、ペンタ-2,4-ジエン酸、ペンタ-4-イン酸、1-メチル-シクロプロパンカルボン酸、ペンタ-4-エン酸、シクロプロピル酢酸、シクロブタンカルボン酸、トランス-2-ペンテン酸、吉草酸、DL-2-エチルプロピオン酸、イソ吉草酸、2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオン酸、エトキシ酢酸、DL-2-ヒドロキシ-n-酪酸、フラン-3-カルボン酸、1H-ピラゾール-4-カルボン酸、1H-イミダゾール-4-カルボン酸、シクロペンタ-1-エンカルボン酸、4-メチル-ペンタ-2-エン酸、シクロペンタンカルボン酸、トランス-2-ヘキセン酸、2-オキソ-ペンタン酸、レブリン酸、テトラヒドロ-3-フルロン酸（テトラヒドロ-3-fluroic acid）、テトラヒドロフラン-2-カルボン酸、カプロン酸、t-ブチル酢酸、メチルマロン酸、2-ヒドロキシ-3-メチル-酪酸、安息香酸、2-クロロ-酪酸、ピコロン酸（picolonic acid）、ニコチン酸、イソニコチン酸、ピラジン-2-カルボン酸、3-メチル-フラン-2-カルボン酸、1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸、シクロペンタ-2-エニル-酢酸、5-メチル-イソオキサゾール-3-カルボン酸、チオフェン-3-カルボン酸、2-メチル-ヘキサ-2-エン酸、L-ピログルタミン酸、5-オキソ-ピロリジン-2-カルボン酸、D-ピログルタミン酸、N-メチルアレアミン酸（N-メチルaleamic acid）、チアゾール-5-カルボン酸、N-Me-Pro-OH、3-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸、イタコン酸、シトラコン酸、2-オキソ-イミダゾリジン-4-カルボン酸、4-メチル-2-オキソ-ペンタン酸、エナント酸、L-ヒドロキシプロリン、シス-4-ヒドロキシ-D-プロリン、6-アミノ-ヘキサン酸、オキサロ酢酸、コハク酸モノ-メチル、ブトキシ-酢酸、（S）-（-）-2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル酪酸、（2-メトキシ-エトキシ）-酢酸、フェニル酢酸、5-クロロ-ペンタン酸、アントラニル酸、アミノニコチン酸、3-ヒドロキシ-ピリジン-2-カルボン酸、2-ヒドロキシ-ニコチン酸、フラン-2-イル-オキソ-酢酸、5-ホルミル-フラン-2-カルボン酸、6-ヒドロキシ-ピリミジン-4-カルボン酸、3-フラン-2-イル-プロピオン酸、ノルボルナン-2-カルボン酸、1-シクロヘキセニル酢酸、3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸、ヘキサ-2,4-ジエン二酸、（2-オキソ-シクロペンチル）-酢酸、5-メチル-チオフェン-2-カルボン酸、チオフェン-2-酢酸、シクロヘキシル酢酸、シクロヘキサノン-2-カルボン酸メチル、（2-イミノ-イミダゾリジン-1-イル）-酢酸、4-アミノ-シクロヘキサンカルボン酸、2-メチレン-コハク酸 1-メチルエステル、トランス-ベータ-ヒドロムコン酸、オクタン酸、2-プロピル-ペンタン酸、4-アセチルアミノ-酪酸、2-オキソ-ペンタン二酸、N-カルバミル-アルファ-アミノイソ酪酸、4-シアノ-安息香酸、2-アセチルアミノ-3-ヒドロキシ-プロピオン酸など。
【０１１９】
他の態様において、RCは下記のものから選択される：4-（3-エチル-フェニル）-テトラヒドロ-ピラン、1-シクロヘキシル-3-エチル-ベンゼン、1-シクロヘキシル-3-イソブチル-ベンゼン、1-シクロヘキシル-3-イソプロピル-ベンゼン、1-シクロヘキシル-3-（2,2-ジメチル-プロピル）-ベンゼン、1-t-ブチル-3-シクロヘキシル-ベンゼン、1-シクロヘキシル-3-エチニル-ベンゼン、8-（3-イソプロピル-フェニル）-1,4-ジオキサ-スピロ［4.5］デカン、4-（3-イソプロピル-フェニル）-シクロヘキサノン、2-（3-シクロヘキシル-フェニル）-4-メチル-チオフェン、1-［5-（3-シクロヘキシル-フェニル）-チオフェン-2-イル］-エタノン、3-（3-シクロヘキシル-フェニル）-フラン、3-（3-シクロヘキシル-フェニル）-チオフェン、5-（3-シクロヘキシル-フェニル）-チオフェン-2-カルボアルデヒド、2-（3-シクロヘキシル-フェニル）-フラン-3-カルボアルデヒド、N-（3'-シクロヘキシル-ビフェニル-3-イル）-アセトアミド、4-（3-t-ブチル-フェニル）-テトラヒドロ-ピラン、1-シクロヘキシル-3-トリフルオロメチル-ベンゼン、1-sec-ブチル-3-シクロヘキシル-ベンゼン、1-シクロヘキシル-3-ペンチル-ベンゼン、1-シクロヘキシル-3-（3-メチル-ブチル）-ベンゼン、1-シクロヘキシル-3-（1-エチル-プロピル）-ベンゼン、1-シクロヘキシル-3-シクロペンチル-ベンゼン、1-シクロヘキシル-3-ペンタ-4-エニル-ベンゼン、3-（3-シクロヘキシル-フェニル）-プロピオン酸エチルエステル、2-（3-シクロヘキシル-フェニル）-ピリジン、2-（3-シクロヘキシル-フェニル）-3-メチル-ピリジン、2-（3-シクロヘキシル-フェニル）-チアゾール、2-（3-シクロヘキシル-フェニル）-3-メチル-チオフェン、1-シクロヘキシル-3-（2-フルオロ-ベンジル）-フェニレン、1-シクロヘキシル-3-（4-フルオロ-ベンジル）-フェニレン、2-（3-シクロヘキシル-フェニル）-アダマンタン、4-（3-イソプロピル-フェニル）-テトラヒドロ-チオピラン、4-（3-イソプロピル-フェニル）-テトラヒドロ-チオピラン 1,1-ジオキシド、1-［4-（3-イソプロピル-フェニル）-ピペリジン-1-イル］-エタノン、4-（3-イソプロピル-フェニル）-1-メタンスルホニル-ピペリジン、4-（3-イソプロピル-フェニル）-テトラヒドロ-チオピラン 1-オキシド、2,2,2-トリフルオロ-1-［4-（3-イソプロピル-フェニル）-ピペリジン-1-イル］-エタノン、4-（3-イソプロピル-フェニル）-ピペリジン-1-カルボアルデヒド、1-シクロヘキシル-3-シクロプロピル-ベンゼン、1-ブロモ-3-t-ブチル-5-シクロヘキシル-ベンゼン、4-（3-t-ブチル-フェニル）-1-メタンスルホニル-ピペリジン、4-（3-t-ブチル-フェニル）-1-エタンスルホニル-ピペリジン、3-ブロモ-5-（3-シクロヘキシル-フェニル）-［1,2,4］チアジアゾール、2-（3-シクロヘキシル-フェニル）-1-メチル-1H-イミダゾール、4-（3-シクロヘキシル-フェニル）-3,5-ジメチル-3H-ピラゾール、3-（3-シクロヘキシル-フェニル）-2,5-ジメチル-ピラジン、3-（3-シクロヘキシル-フェニル）-ピラジン-2-カルボニトリル、4-（3-シクロヘキシル-フェニル）-チアゾール、2-（3-シクロヘキシル-フェニル）-イソニコチノニトリル、2-（3-シクロヘキシル-フェニル）-ピラジン、3-（3-シクロヘキシル-フェニル）-6-メチル-ピリダジン、3-（3-シクロヘキシル-フェニル）-チオフェン-2-カルボニトリル、2-クロロ-3-（3-シクロヘキシル-フェニル）-チオフェン、1-［4-（3-シクロヘ���シル-フェニル）-チオフェン-2-イル］-エタノン、3-シクロヘキシル-ベンゾニトリルなど。
【０１２０】
他の態様において、Rxは下記のものから選択される：3-（1,1-ジメチル-プロピル）-フェニル、3-（1-エチル-プロピル）-フェニル、3-（1H-ピロール-2-イル）-フェニル、3-（1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル）-フェニル、3-（1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル）-フェニル、3-（1-メチル-シクロプロピル）-フェニル、3-（2,2-ジメチル-プロピル）-フェニル、3-（2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-イル）-フェニル、3-（2-クロロ-チオフェン-3-イル）-フェニル、3-（2-シアノ-チオフェン-3-イル）-フェニル、3-（2-フルオロ-ベンジル）-フェニル、3-（3,5-ジメチル-3H-ピラゾール-4-イル）-フェニル、3-（3,6-ジメチル-ピラジン-2-イル）-フェニル、3-（3-シアノ-ピラジン-2-イル）-フェニル、3-（3-ホルミル-フラン-2-イル）-フェニル、3-（3H-［1,2,3］トリアゾール-4-イル）-フェニル、3-（3H-イミダゾール-4-イル）-フェニル、3-（3-メチル-ブチル）-フェニル、3-（3-メチル-ピリジン-2-イル）-フェニル、3-（3-メチル-チオフェン-2-イル）-フェニル、3-（4-シアノ-ピリジン-2-イル）-フェニル、3-（4-フルオロ-ベンジル）-フェニル、3-（4H-［1,2,4］トリアゾール-3-イル）-フェニル、3-（4-メチル-チオフェン-2-イル）-フェニル、3-（5-アセチル-チオフェン-2-イル）-フェニル、3-（5-アセチル-チオフェン-3-イル）-フェニル、3-（5-ホルミル-チオフェン-2-イル）-フェニル、3-（5-オキソ-ピロリジン-2-イル）-フェニル、3-（6-メチル-ピリダジン-3-イル）-フェニル、3-（6-メチル-ピリジン-2-イル）-フェニル、3-（シアノ-ジメチル-メチル）-フェニル、3-［1-（2-t-ブチル-ピリミジン-4-イル）-シクロヘキシルアミノ、3-［1,2,3］トリアゾール-1-イル-フェニル、3-［1,2,4］オキサジアゾール-3-イル-フェニル、3-［1,2,4］オキサジアゾール-5-イル-フェニル、3-［1,2,4］チアジアゾール-3-イル-フェニル、3-［1,2,4］チアジアゾール-5-イル-フェニル、3-［1,2,4］トリアゾール-4-イル-フェニル、3-アセチル-5-t-ブチル-フェニル、3'-アセチルアミノ-ビフェニル-3-イル、3-アダマンタン-2-イル-フェニル、3-ブロモ-［1,2,4］チアジアゾール-5-イル）-フェニル、3-ブロモ-5-t-ブチル-フェニル、3-シアノ-フェニル、3-シクロブチル-フェニル、3-シクロペンチル-フェニル、3-シクロプロピル-フェニル、3-エチル-フェニル、3-エチニル-フェニル、3-フルオロ-5-（2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル）-フェニル、3-フラン-3-イル-フェニル、3-イミダゾール-1-イル-フェニル、3-イソブチル-フェニル、3-イソプロピル-フェニル、3-イソオキサゾール-3-イル-フェニル、3-イソオキサゾール-4-イル-フェニル、3-イソオキサゾール-5-イル-フェニル、3-ペンタ-4-エニル-フェニル、3-ペンチル-フェニル、3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル、3-ピラジン-2-イル-フェニル、3-ピリジン-2-イル-フェニル、3-ピロリジン-2-イル-フェニル、3-sec-ブチル-フェニル、3-t-ブチル-4-クロロ-フェニル、3-t-ブチル-4-シアノ-フェニル、3-t-ブチル-4-エチル-フェニル、3-t-ブチル-4-メチル-フェニル、3-t-ブチル-4-トリフルオロメチル-フェニル、3-t-ブチル-5-クロロ-フェニル、3-t-ブチル-5-シアノ-フェニル、3-t-ブチル-5-エチル-フェニル、3-t-ブチル-5-フルオロ-フェニル、3-t-ブチル-5-メチル-フェニル、3-t-ブチル-5-トリフルオロメチル-フェニル、3-t-ブチル-フェニル、3-チアゾール-2-イル-フェニル、3-チアゾール-4-イル-フェニル、3-チオフェン-3-イル-フェニル、3-トリフルオロ���チル-フェニル、4-アセチル-3-t-ブチル-フェニル、4-t-ブチル-ピリジン-2-イル、4-t-ブチル-ピリミジン-2-イル、5-t-ブチル-ピリダジン-3-イル、および6-t-ブチル-ピリダジン-4-イル、6-t-ブチル-ピリミジン-4-イルなど。
【０１２１】
式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の例には、下記のものが含まれる：3-アミノ-N-［3-［4-（3-t-ブチル-フェニル）-テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-ブチルアミド、［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-カルバミン酸シクロプロピルエステル、シクロブタンカルボン酸［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アミド、フラン-2-カルボン酸［3-［4-（3-t-ブチル-フェニル）-テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アミド、シクロペンタ-1-エンカルボン酸［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アミド、1-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-3-シクロプロピル-尿素、N-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-2-フェニル-アセトアミド、4-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピルカルバモイル］-ブタ-2-エン酸、5-アセチルアミノ-ペンタン酸［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アミド、N-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-2-（2-イミノ-イミダゾリジン-1-イル）-アセトアミド、3-メチル-イソオキサゾール-5-カルボン酸［3-［4-（3-t-ブチル-フェニル）-テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アミド、シクロプロパンカルボチオ酸［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アミド、N-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-ベンゼンスルホンアミド、2-ブトキシ-N-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド、1-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-3-フェニル-尿素、［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-カルバミン酸フェニルエステル、6-クロロ-ヘキサン酸［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アミド、2-オキソ-イミダゾリジン-4-カルボン酸［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アミド、N-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-2-（2-オキソ-シクロペンチル）-アセトアミド、N-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-3,3-ジメチル-ブチルアミド、4-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピルカルバモイル］-酪酸イソプロピルエステル、ヘキサン二酸アミド［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アミド、3-アセチルアミノ-N-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-プロピオンアミド、5-アセチルアミノ-ペンタン酸［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アミド、1-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-3-プロピル-尿素、1-t-ブチル-3-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-尿素、1-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-3-イソプロピル-尿素、1-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-3-（3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル）-尿素、ペンタン二酸アミド［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アミド、1-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-3-エチル-尿素、3-{3-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-ウレイド}-プロピオン酸エチルエステル、2-{3-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-ウレイド}-3-メチル-酪酸エチルエステル、2-{3-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-ウレイド}-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル、6-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピルカルバモイル］-ヘキサン酸メチルエステル、ペンタン二酸［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アミドメチルアミド、4-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピルカルバモイル］-酪酸メチルエステル、4-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピルカルバモイル］-酪酸、5-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピルカルバモイル］-ペンタン酸メチルエステル、5-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピルカルバモイル］-ペンタン酸、N-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-2-（1H-インドール-3-イル）-アセトアミド、N-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘ��シルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-4-スルファモイル-ブチルアミド、N-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-3-メチル-ブチルアミド、N-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-2-メチル-ブチルアミド、N-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-2,2-ジメチル-プロピオンアミド、ブタ-2-エン酸［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アミド、ペンタ-4-エン酸［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アミド、ヘキサ-3-エン酸［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アミド、4-メチル-ペンタ-2-エン酸［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アミド、ペンタ-4-イン酸［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アミド、1-メチル-シクロプロパンカルボン酸［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アミド、シクロペンタンカルボン酸［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アミド、フラン-3-カルボン酸［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アミド、テトラヒドロ-フラン-2-カルボン酸［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アミド、テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アミド、1H-イミダゾール-4-カルボン酸［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アミド、5-メチル-イソオキサゾール-3-カルボン酸［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アミド、5-オキソ-ピロリジン-2-カルボン酸［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アミド、N-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-ベンズアミド、ピリジン-2-カルボン酸［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アミド、N-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-ニコチンアミド、N-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-イソニコチンアミド、ピラジン-2-カルボン酸［3-［1-（3-t-ブチル-フェ��ル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アミド、（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イルカルバモイル）メチルカルバミン酸t-ブチル、4-（1-（3-（2-シアノプロパン-2-イル）フェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イルカルバミン酸t-ブチル、N-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-プロピオンアミド、N-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-ブチルアミド、N-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-2-シクロプロピル-アセトアミド、ペンタン酸［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アミド、ペンタ-2-エン酸［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アミド、N-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-2-エトキシ-アセトアミド、N-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-2-メトキシ-アセトアミド、チオフェン-2-カルボン酸［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アミド、チオフェン-3-カルボン酸［3-［1-（3-
t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アミド、N-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-2-ピリジン-3-イル-アセトアミド、N-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-2-ピリジン-4-イル-アセトアミド、4,7,7-トリメチル-3-オキソ-2-オキサ-ビシクロ［2.2.1］ヘプタン-1-カルボン酸［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アミド、ヘプタン二酸アミド［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アミド、N-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-2,2-ジフルオロ-アセトアミド、N-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-2-テトラゾール-1-イル-アセトアミド、{［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピルカルバモイル］-メチル}-ホスホン酸ジエチルエステル、N-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-2-（2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル）-アセトアミド、N-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-2-（2-メトキシ-エトキシ）-アセトアミド、N-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-2-（5-メチル-イソオキサゾール-3-イル）-アセトアミド、N-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-2-チオフェン-2-イル-アセトアミド、N-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-2-ヒドロキシ-2-フェニル-アセトアミド、N-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-2-ヒドロキシ-プロピオンアミド、N-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-3-メトキシ-プロピオンアミド、N-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-N',N'-ジメチル-スクシンアミド、3-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イルカルバモイル）プロパン酸メチル、N-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）-3-フェニルプロパンアミド、N-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）-3-（フラン-2-イル）プロパンアミド、（E）-N-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）-3-（ピリジン-3-イル）ア���リルアミド、N-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）-4-オキソ-4-（チオフェン-2-イル）ブタンアミド、N-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）-3-（ピリジン-3-イル）プロパンアミド、N-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）-2-ヒドロキシブタンアミド、N-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）-4-オキソ-4-フェニルブタンアミド、N-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド、N-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）-4-オキソペンタンアミド、N-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）-5-オキソ-5-フェニルペンタンアミド、N-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）-5-オキソヘキサンアミド、N-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）-6-オキソヘプタンアミド、N-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、N-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）チアゾール-5-カルボキサミド、N-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）-3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド、N-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）-2-オキソチアゾリジン-4-カルボキサミド、3-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イルカルバモイル）アゼチジン-1-カルボン酸t-ブチル、5-オキソ-トリシクロ［2.2.1.02,6］ヘプタン-3-カルボン酸［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アミド、4-（3-（t-ブトキシカルボニル）-4-（3,5-ジフルオロフェニル）-2-ヒドロキシブチルアミノ）-4-（3-t-ブチルフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル、N-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド、N-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）-1-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、N-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）-3-（1H-イミダゾール-5-イル）プロパンアミド、N-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）-2-アセトアミド-3-ヒドロキシプロパンアミド、N-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）-1-アセチルピロリジン-2-カルボキサミド、+N-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）-1H-テトラゾール-1-カルボキサミド、4-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イルカルバモイル）-2,2-ジメチルブタン酸、4-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピルカルバモイル］-アダマンタン-1-カルボン酸メチルエステル、N-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）-3-（ピリジン-4-イル）プロパンアミド、2-（（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イルカルバモイル）メトキシ）酢酸、3-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イルカルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸、4-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イルカルバモイル）-4-メチルペンタン酸メチル、2-（2-（（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）カルバモイル）ピロリジン-1-イル）酢酸メチル、1-（2-アミノ-2-オキソエチル）-N-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）ピロリジン-2-カルボキサミド、2-（2-（（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）カルバモイル）ピロリジン-1-イル）酢酸、4-（t-ブトキシカルボニル）-5-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イルアミノ）-5-オキソペンタン酸t-ブチル、4-（1-（4-ブロモ-3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イルカルバミン酸t-ブチル、1-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）尿素、4-（1-（3-t-ブチルフェニル）-4-メトキシシクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イルカルバミン酸t-ブチル、1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシ-4-（1-（3-（メチルチオ）フェニル）シクロヘキシルアミノ）ブタン-2-イルカルバミン酸t-ブチル、N-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）-3-オキソ-2-オキサ-ビシクロ［2.2.1］ヘプタン-1-カルボキサミド、5-オキソ-ピロリジン-2-カルボン酸［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アミド、1-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）-3-ヘキシル尿素、1-（4-（1-（3-t-ブ���ルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）-3-シクロヘキシル尿素、1-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）-3-シクロペンチル尿素、2-（3-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）ウレイド）-4-（メチルチオ）ブタン酸エチル、N-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）-2,2,2-トリフルオロアセトアミド、4-（1-（3-t-ブチル-5-フルオロフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イルカルバミン酸t-ブチル、（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）カルバミン酸、3-アセチル-1-ブチル-N-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）-1H-インドール-6-カルボキサミド、N-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）-3-（N-メチルメタン-2-イルスルホンアミド）ベンズアミド、N-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）-5-（メチルスルホニル）チオフェン-2-カルボキサミド、N-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）-2-（メチルスルホンアミド）チアゾール-4-カルボキサミド、N-（4-（
1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）-3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-スルホンアミド、N-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）メタンスルホンアミドなど。
【０１２２】
他の態様において、式（I）の化合物は下記のものから選択される：2-（（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イルカルバモイル）メトキシ）酢酸、4-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イルカルバモイル）-2,2-ジメチルブタン酸、4-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピルカルバモイル］-酪酸、N-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）-3-（N-メチルメタン-2-イルスルホンアミド）ベンズアミド、ペンタン二酸アミド［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アミド、N-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）-2-（メチルスルホンアミド）チアゾール-4-カルボキサミドなど。
【０１２３】
本発明の1態様は、式（I）の化合物：
【０１２４】
【化１０】
2007528404.tif 000012
【０１２５】
またはその医薬的に許容できる塩であり、その際、RおよびR'は独立して水素および-C1-C10アルキル（OHから選択される少なくとも1個の基で置換されている）から選択される。
他の態様において、RBは-CF3、-（CO））0-1-（O）0-1-アルキル、および-（CO）0-1-OHから選択される。
【０１２６】
他の態様において、RNはアルキル-R100、-NH2、-OH、-（CRR'）1-6-P（O）（O-アルキル）2、およびアルキル-O-アルキル-C（O）OHから選択される。
他の態様において、RNはアルキル-R100から選択され、その際、アルキルは少なくとも1つの二重結合または三重結合を含む。
【０１２７】
他の態様において、R4およびR4’は、独立して-OHから選択される。
他の態様において、R100およびR'100は、独立してアルコキシから選択される。
他の態様において、R101およびR'101は、独立して-（CO）0-1-（O）0-1-アルキルおよび-（CO）0-1-OHから選択される。
【０１２８】
他の態様において、R115は-NH-C（O）-（アルキル）である。
他の態様において、R200は-（CH2）0-4-C（O）-NH（R215）である。
他の態様において、R205は-（CH2）0-6-C（O）-R235、-（CH2）0-4-N（HまたはR215）-SO2-R235、-CN、および-OCF3から選択される。
【０１２９】
他の態様において、R210はヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-（CO）0-1R215、-（CO）0-1R220、-（CH2）0-4-NR235R240、-（CH2）0-4-NR235（アルコキシ）、-（CH2）0-4-S-（R215）、-（CH2）0-6-OH、-（CH2）0-6-CN、-（CH2）0-4-NR235-C（O）H、-（CH2）0-4-NR235-C（O）-（アルコキシ）、-（CH2）0-4-NR235-C（O）-R240、および-C（O）-NHR215から選択される。
【０１３０】
他の態様において、R235およびR240は、独立して-OH、-CF3、-OCH3、-NH-CH3、-N（CH3）2、-（CH2）0-4-C（O）-（Hまたはアルキル）から選択される。
他の態様において、A、BおよびCのうち少なくとも1つは-NH-および-N（R240）から選択される。
【０１３１】
他の態様において、Dはシクロアルキルである。
他の態様において、E1はC1-C4アルキルである。
他の態様において、Vはシクロアルキルである。
【０１３２】
他の態様において、VおよびV'に含まれるアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基の少なくとも1個の炭素は、-C（O）-、-C（S）-、-C（=N-H）-、-C（=N-OH）-、-C（=N-アルキル）-、および-C（=N-O-アルキル）-、-（CO）0-1-（O）0-1-アルキル、および-（CO）0-1-OHから選択される基で交換されていてもよい。
【０１３３】
他の態様において、式（I）の化合物は下記のものから選択される：シクロペンタ-1-エンカルボン酸［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アミド、シクロプロパンカルボチオ酸［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アミド、2-オキソ-イミダゾリジン-4-カルボン酸［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アミド、3-アセチルアミノ-N-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-プロピオンアミド、5-アセチルアミノ-ペンタン酸［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アミド、1-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-3-（3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル）-尿素、3-{3-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-ウレイド}-プロピオン酸エチルエステル、2-{3-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-ウレイド}-3-メチル-酪酸エチルエステル、2-{3-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-ウレイド}-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル、N-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-4-スルファモイル-ブチルアミド、1-メチル-シクロプロパンカルボン酸［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アミド、（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イルカルバモイル）メチルカルバミン酸t-ブチル、4,7,7-トリメチル-3-オキソ-2-オキサ-ビシクロ［2.2.1］ヘプタン-1-カルボン酸［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アミド、{［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピルカルバモイル］-メチル}-ホスホン酸ジエチルエステル、N-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-2-（2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル）-アセトアミド、（E）-N-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）-3-（ピリジン-3-イル）アクリルアミド、N-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）-2-オキソチアゾリジン-4-カルボキサミド、3-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イルカルバモイル）アゼチジン-1-カルボン酸t-ブチル、5-オキソ-トリシクロ［2.2.1.02,6］ヘプタン-3-カルボン酸［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アミド、N-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド、2-（（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イルカルバモイル）メトキシ）酢酸、3-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イルカルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸、4-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イルカルバモイル）-4-メチルペンタン酸メチル、1-（2-アミノ-2-オキソエチル）-N-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）ピロリジン-2-カルボキサミド、4-（t-ブトキシカルボニル）-5-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イルアミノ）-5-オキソペンタン酸t-ブチル、1-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）尿素、N-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）-3-オキソ-2-オキサ-ビシクロ［2.2.1］ヘプタン-1-カルボキサミド、5-オキソ-ピロリジン-2-カルボン酸［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アミド、2-（3-（4-（1-（3-t-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）ウレイド）-4-（メチルチオ）ブタン酸エチル、N-［3-［1-（3-t-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-2-（2-イミノ-イミダゾリジン-1-イル）-アセトアミドなど。
【０１３４】
本発明は、それらのターゲット分子と相互作用するように設計された構造特性をもつ化合物を使用する処置方法を含む。それらの特性には、ベータ-セクレターゼの少なくとも1つのサブサイトと相互作用しうる少なくとも1つの部分が含まれる。それらの特性には、ターゲットとベータ-セクレターゼの少なくとも1つのサブサイトとの相互作用を増強しうる少なくとも1つの部分も含まれる。式（I）の化合物は効果的であることが好ましい。たとえば、式（I）の化合物は低用量の化合物を用いてベータ-セクレターゼのレベルを低下させることが好ましい。好ましくは、式（I）の化合物は約100 mg/kgの用量でA-ベータのレベルを少なくとも10％低下させる。式（I）の化合物は100 mg/kg未満の用量でA-ベータのレベルを少なくとも10％低下させることがより好ましい。式（I）の化合物は約100 mg/kgの用量でA-ベータのレベルを10％より大きく低下させることもより好ましい。式（I）の化合物は100 mg/kg未満の用量でA-ベータのレベルを10％より大きく低下させることが最も好ましい。
【０１３５】
他の態様において、ホストは細胞である。
他の態様において、ホストは動物である。
他の態様において、ホストはヒトである。
【０１３６】
他の態様において、少なくとも1種類の式（I）の化合物を医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤と組み合わせて投与する。
他の態様において、式（I）の化合物を含む医薬組成物は、下記を含めた多様な障害または状態の処置に使用できる：アルツハイマー病、ダウン症候群または21トリソミー（軽度認知障害（MCI）ダウン症候群を含む）、ダッチ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳溢血、アミロイドーシスによる慢性炎症、プリオン病（クロイツフェルト-ヤコブ病、ゲルストマン-シュトロイスラー症候群（Gerstmann-Straussler syndrome）、クールースクラピー、および動物スクラピーを含む）、家族性アミロイド性多発神経障害、脳アミロイド血管障害、他の変性性認知症（血管および変性に由来する混合型認知症を含む）、パーキンソン病関連の認知症、進行性核上麻痺関連の認知症および皮質基底変性関連の認知症、広汎性レーヴィ体型のアルツハイマー病、ならびにパーキンソン症候群を伴う前頭側頭骨認知症（FTDS）。
【０１３７】
他の態様において、その状態はアルツハイマー病である。
他の態様において、その状態は認知症である。
これらの疾患を治療または予防する際、本発明方法は患者にとって最良となるように、式（I）の化合物を個別に、または組み合わせて使用できる。
【０１３８】
前記の状態のいずれかを示している患者を処置する際、医師は式（I）の化合物を直ちに使用し、必要に応じて不定期間、投与を継続することができる。アルツハイマー病を伴うと診断されていないが、実質的にそのリスクがあると思われる患者を処置する際、医師は患者が初期のアルツハイマー前症状、たとえば加齢関連の記憶問題または認知問題を最初に示した時点で処置を開始することができる。さらに、アルツハイマー病および関連状態を予測させるAPOE4などの遺伝子マーカーまたは他の生物学的指標の検出により、アルツハイマー病発症のリスクがあると判定できる患者がある。これらの場合、患者がその疾患または状態の症状を伴わなくても、疾患発症の予防または遅延のために、症状の発現前に式（I）の化合物の投与を開始し、不定期間、投与を継続することができる。アミロイドーシス関連の他の疾患および状態、たとえば認知症を特徴とするものに、同様なプロトコルを施す。
【０１３９】
1態様において、アミロイドーシス関連の少なくとも1つの状態を予防または治療する方法は、ホストに療法有効量の少なくとも1種類の式（I）の化合物を含む組成物を投与することを含み、それは少なくとも1種類の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩と複合体形成したベータ-セクレターゼを含むことができる。
【０１４０】
本発明の1態様は、アルツハイマー病の発症を予防または治療する方法であって、患者に、療法有効量の少なくとも1種類の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することを含む方法を提供する。
【０１４１】
本発明の他の態様は、認知症の発症を予防または治療する方法であって、患者に、療法有効量の少なくとも1種類の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することを含む方法を提供する。
【０１４２】
本発明の他の態様は、ホストに有効量の少なくとも1種類の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することにより、アミロイドーシス関連の少なくとも1つの状態を予防または治療する方法を提供する。
【０１４３】
本発明の他の態様は、ホストに有効量の少なくとも1種類の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することにより、アルツハイマー病を予防または治療する方法を提供する。
【０１４４】
本発明の他の態様は、ホストに有効量の少なくとも1種類の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することにより、認知症を予防または治療する方法を提供する。
【０１４５】
本発明の他の態様は、細胞においてベータ-セクレターゼ活性を阻害する方法を提供する。この方法は、細胞に、有効量の少なくとも1種類の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することを含む。
【０１４６】
本発明の他の態様は、ホストにおいてベータ-セクレターゼ活性を阻害する方法を提供する。この方法は、ホストに、有効量の少なくとも1種類の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することを含む。
【０１４７】
本発明の他の態様は、ホストにおいてベータ-セクレターゼ活性を阻害する方法を提供する。この方法は、ホストに、有効量の少なくとも1種類の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することを含み、その際ホストはヒトである。
【０１４８】
本発明の他の態様は、患者においてベータ-セクレターゼ仲介によるアミロイド前駆体タンパク質の開裂に影響を及ぼす方法であって、療法有効量の少なくとも1種類の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することを含む方法を提供する。
【０１４９】
本発明の他の態様は、アミロイド前駆体タンパク質のMet596とAsp597（APP-695アミノ酸イソ型についての番号）の間の部位、またはそのイソ型もしくは変異体の対応する部位における開裂を阻害する方法であって、療法有効量の少なくとも1種類の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することを含む方法を提供する。
【０１５０】
本発明の他の態様は、アミロイド前駆体タンパク質またはその変異体のアミノ酸間に部位における開裂を阻害する方法であって、療法有効量の少なくとも1種類の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することを含み、その際、アミノ酸間の部位がMet652とAsp653（APP-751イソ型についての番号）の間、Met671とAsp672（APP-770イソ型についての番号）の間、APP-695スウェーデン変異体（Swedish Mutation）のLeu596とAsp597の間、APP-751スウェーデン変異体のLeu652とAsp653の間、またはAPP-770スウェーデン変異体のLeu671とAsp672の間に対応する方法を提供する。
【０１５１】
本発明の他の態様は、A-ベータの産生を阻害する方法であって、患者に療法有効量の少なくとも1種類の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することを含む方法を提供する。
【０１５２】
本発明の他の態様は、A-ベータの沈着を予防または治療する方法であって、療法有効量の少なくとも1種類の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することを含む方法を提供する。
【０１５３】
本発明の他の態様は、A-ベータの沈着または斑を特徴とする疾患の予防、遅延、停止または退行のための方法であって、療法有効量の少なくとも1種類の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することを含む方法を提供する。
【０１５４】
1態様において、A-ベータの沈着または斑はヒトの脳におけるものである。
他の態様において本発明は、ホストにおける病的形態のA-ベータに関連する状態の予防、遅延、停止または退行のための方法であって、その必要がある患者に有効量の少なくとも1種類の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することを含む方法を提供する。
【０１５５】
本発明の他の態様は、その必要がある患者において少なくとも1種類のアスパラギン酸プロテアーゼの活性を阻害する方法であって、療法有効量の少なくとも1種類の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１５６】
他の態様において、少なくとも1種類のアスパラギン酸プロテアーゼはベータ-セクレターゼである。
本発明の他の態様は、阻害薬とベータ-セクレターゼを相互作用させる方法であって、その必要がある患者に療法有効量の少なくとも1種類の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与し、その際、この少なくとも1種類の化合物が少なくとも1つのベータ-セクレターゼサブサイト、たとえばS1、S1'またはS2'と相互作用することを含む方法を提供する。
【０１５７】
本発明の他の態様は、目的効果の増大（たとえば脳への取込みの増大）のために薬物動態パラメーターが調整された式（I）の化合物を選択する方法を提供する。
本発明の他の態様は、最大効果が得られるようにCmax、Tmax、および／または半減期が調整された式（I）の化合物を選択する方法を提供する。
【０１５８】
本発明の他の態様は、患者においてある状態を処置する方法であって、療法有効量の少なくとも1種類の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、誘導体もしくは生物活性代謝産物（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１５９】
他の態様において、その状態はアルツハイマー病である。
他の態様において、その状態は認知症である。
本発明の他の態様において、式（I）の化合物は経口剤形で投与される。経口剤形は、患者に一般に1日1、2、3または4回投与される。本発明化合物を1日3回未満、より好ましくは1日1回または2回投与することが好ましい。いかなる経口剤形を用いるにしても、剤形は本発明化合物を胃の酸性環境から保護するように設計されることが好ましい。腸溶コーティング錠は当業者に周知である。さらに、酸性の胃から保護するためにそれぞれコーティングされた小球を充填したカプセル剤も、当業者に周知である。
【０１６０】
療法有効量には、たとえば経口投与約0.1〜約1,000 mg/日、非経口、舌下、鼻内、クモ膜下投与約0.2〜約100 mg/日、デポー剤投与および埋込み剤約0.5〜約50 mg/日、局所投与約0.5〜約200 mg/日、直腸投与約0.5〜約500 mg/日が含まれる。
【０１６１】
経口投与する場合、ベータ-セクレターゼ活性を阻害し、A-ベータ産生を阻害し、A-ベータ沈着を阻害し、またはアルツハイマー病を治療もしくは予防するのに療法有効な投与量は、約0.1〜約1,000 mg/日である。
【０１６２】
種々の態様において、療法有効量をたとえば丸剤、錠剤、カプセル剤、散剤、ゲル剤、もしくはエリキシル剤の形、および／またはその組合わせで投与することができる。患者をある投与量または投与方法から開始することができるが、患者の状態の変化に伴って用量または方法を経時的に変更しうることは理解されている。
【０１６３】
本発明の他の態様は、アミロイドーシス関連の少なくとも1つの障害、状態または疾患の予防、遅延、停止または退行のための医薬を処方する方法を提供する。この方法は、患者においてアミロイドーシス関連の少なくとも1つの障害、状態または疾患に伴う症状を確認し、少なくとも1種類の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）の少なくとも1つの剤形を患者に処方することを含む。
【０１６４】
本発明の他の態様は、（a）少なくとも1種類の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）の少なくとも1つの剤形、（b）式（I）の化合物を含む剤形をアミロイドーシス関連の少なくとも1つの障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示すパッケージインサート、および（c）少なくとも1種類の式（I）の化合物の少なくとも1つの剤形を保存した少なくとも1つの容器を含む、製品を提供する。
【０１６５】
本発明の他の態様は、アミロイドーシス関連の少なくとも1つの状態を処置するための包装された医薬組成物であって、（a）有効量の少なくとも1種類の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を収容した容器、および（b）その医薬組成物を使用するための指示を含む医薬組成物を提供する。
【０１６６】
本発明の他の態様は、（a）療法有効量の少なくとも1種類の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）、（b）経口剤形をアミロイドーシス関連の少なくとも1つの障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示すパッケージインサート；および（c）少なくとも1種類の式（I）の化合物の少なくとも1つの経口剤形を入れた少なくとも1つの容器を含む、製品を提供する。
【０１６７】
本発明の他の態様は、（a）約2〜約1000 mgの用量の少なくとも1種類の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）の少なくとも1つの経口剤形、ならびに（b）約2〜約1000 mgの用量の式（I）の化合物を含む経口剤形を、アミロイドーシス関連の少なくとも1つの障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示すパッケージインサート、および（c）約2〜約1000 mgの用量の少なくとも1種類の式（I）の化合物の少なくとも1つの経口剤形を保存した少なくとも1つの容器を含む、製品を提供する。
【０１６８】
本発明の他の態様は、（a）約2〜約1000 mgの用量の少なくとも1種類の式（I）の化合物の少なくとも1つの経口剤形を（b）少なくとも1種類の療法有効薬剤と組み合わせたもの、ならびに（c）約2〜約1000 mgの用量の式（I）の化合物を含む経口剤形を少なくとも1種類の療法有効薬剤と組み合わせたものを、アミロイドーシス関連の少なくとも1つの障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示すパッケージインサート、および（d）約2〜約1000 mgの用量の少なくとも1種類の式（I）の化合物を含む少なくとも1つの剤形を療法有効薬剤と組み合わせたものを保存した少なくとも1つの容器を含む、製品を提供する。
【０１６９】
本発明の他の態様は、（a）約0.2〜約50 mg/mLの用量の少なくとも1種類の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の少なくとも1つの非経口剤形、ならびに（b）約0.2〜約50 mg/mLの用量の式（I）の化合物を含む非経口剤形を、アミロイドーシス関連の少なくとも1つの障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示すパッケージインサート、および（c）約0.2〜約50 mg/mLの用量の少なくとも1種類の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の少なくとも1つの非経口剤形を保存した少なくとも1つの容器を含む、製品を提供する。
【０１７０】
本発明の他の態様は、（a）有効量の少なくとも1種類の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を活性および／または非活性医薬と組み合わせたものを含む医薬、（b）有効量の少なくとも1種類の式（I）の化合物をアミロイドーシス関連の少なくとも1つの障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示すパッケージインサート、ならびに（c）有効量の少なくとも1種類の式（I）の化合物を療法活性および／または非活性医薬と組み合わせたものを含む医薬を保存した容器を含む、製品を提供する。
【０１７１】
1態様において、療法有効薬剤は酸化防止薬、抗炎症薬、ガンマ-セクレターゼ阻害薬、向神経薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、スタチン類、A-ベータ、および／または抗A-ベータ抗体から選択される。
【０１７２】
本発明の他の態様は、（a）有効量の少なくとも1種類の式（I）の化合物：
【０１７３】
【化１１】
2007528404.tif 000013
【０１７４】
またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を活性および／または非活性医薬と組み合わせたものを含む医薬、（b）有効量の少なくとも1種類の式（I）の化合物をアミロイドーシス関連の少なくとも1つの障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示すパッケージインサート、ならびに（c）有効量の少なくとも1種類の式（I）の化合物を療法活性および／または非活性医薬と組み合わせたものを含む医薬を保存した容器を含む、製品を提供する。
【０１７５】
本発明の他の態様は、（a）請求項1に記載の少なくとも1種類の化合物の少なくとも1つの剤形；および（b）請求項1に記載の少なくとも1種類の化合物の少なくとも1つの剤形を保存した少なくとも1つの容器を含む、キットを提供する。
【０１７６】
1態様において、キットはさらに、（a）少なくとも1種類の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を含有する剤形の用量および曝露期間の情報を含み、かつ（b）その剤形をアミロイドーシス関連の少なくとも1つの障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示す、パッケージインサートを含む。
【０１７７】
他の態様において、キットはさらに少なくとも1種類の療法有効薬剤を含む。
キットの他の態様において、療法有効薬剤は酸化防止薬、抗炎症薬、ガンマ-セクレターゼ阻害薬、神経栄養薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、スタチン類、A-ベータ、および抗A-ベータ抗体から選択される。
【０１７８】
本発明の他の態様は、アミロイドーシス関連の少なくとも1つの状態を予防または治療する方法であって、ホストに、療法有効量の少なくとも1種類の式（I）の選択的ベータ-セクレターゼ阻害薬またはその医薬的に許容できる塩を含み、さらに少なくとも1種類の式（I）の化合物（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）またはその医薬的に許容できる塩と複合体形成したベータ-セクレターゼを含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０１７９】
本発明の他の態様は、ベータ-セクレターゼ複合体の製造方法であって、複合体の製造に適切な条件下で、反応混合物中において、ベータ-セクレターゼを式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩に曝露することを含む方法を提供する。
【０１８０】
本発明の他の態様は、アルツハイマー病の予防、遅延、停止または退行のための医薬を製造する方法であって、有効量の少なくとも1種類の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を医薬的に許容できるキャリヤーに添加することを含む方法を提供する。
【０１８１】
本発明の他の態様は、ベータ-セクレターゼ阻害薬を選択する方法であって、式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の、少なくとも1つのベータ-セクレターゼサブサイト、たとえばS1、S1'およびS2'（これらに限定されない）と相互作用する少なくとも1つの部分をターゲティングすることを含む方法を提供する。
【０１８２】
本明細書に記載する処置方法には、式（I）の化合物を経口、非経口（静脈内注射（IV）、筋肉内注射（IM）、デポー-IM、皮下注射（SCまたはSQ）、またはデポーSQによる）、舌下、鼻内（吸入）、クモ膜下、局所または直腸投与する方法が含まれる。当業者に既知の剤形が、式（I）の化合物の送達に適切である。
【０１８３】
前記の疾患を治療または予防する際には、療法有効量の式（I）の化合物を投与する。療法有効量は、当業者に既知のように、使用する個々の化合物および投与経路に応じて異なるであろう。
【０１８４】
本発明組成物は、好ましくは適切な医薬製剤として、たとえば経口投与のためには丸剤、錠剤、カプセル剤、散剤、ゲル剤、もしくはエリキシル剤の形、および／またはその組合わせとして、あるいは非経口投与のためには無菌の液剤または懸濁液剤として配合される。一般に、前記化合物を当業者に周知の技術および／または方法で医薬組成物中へ配合する。
【０１８５】
たとえば、療法有効量の式（I）の化合物もしくはその生理的に許容できる塩または混合物と、生理的に許容できるビヒクル、キャリヤー、結合剤、保存剤、安定剤、着香剤などを、許容された医薬業務に求められる、本明細書に定めた単位剤形として組み合わせる。それらの組成物または製剤中の有効物質の量は、指示した範囲の適切な用量が得られる量である。化合物濃度は、投与した際に、その化合物を投与する少なくとも1つの症状を軽減または改善する量を送達するのに有効なものである。たとえば、組成物を単位剤形中に配合し、各剤形は約2〜約1000 mgを含有することができる。
【０１８６】
有効成分を1回量で投与してもよく、あるいは時間間隔をおいて投与するためのより少ない多数回の用量に分割してもよい。厳密な用量および処置期間は処置される疾患または状態の関数であって、既知の試験プロトコルにより経験的に、またはインビボもしくはシンビトロ試験データからの推測により決定できることは、理解されている。軽減すべき状態の重症度に応じて濃度および用量値が異なる可能性もあることを留意すべきである。厳密な用量および処置方式は、個々の要件およびその組成物を投与する者もしくは投与を管理する者の専門的判断に従って経時的に調整できること、ならびに本明細書に設定した濃度範囲は例示にすぎず、本発明組成物の範囲または実施を限定するものではないことも、理解すべきである。個々の患者についての用量および／または処置方法は、たとえば患者の年齢、体重、性別、食事および／または健康状態、投与時間、ならびに／あるいは関連の薬物組合わせまたは相互作用にも依存する可能性がある。
【０１８７】
本発明の処置方法に用いる組成物を調製するためには、少なくとも1種類の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を医薬的に許容できる適切なキャリヤーと混合する。化合物を混合または添加すると、得られる混合物は溶液、懸濁液、エマルションなどになる可能性がある。リポソーム懸濁液も医薬的に許容できるキャリヤーとして適切な可能性がある。これらは当業者に既知の方法に従って調製できる。得られる混合物の形態は、意図する投与方式、および選択したキャリヤーまたはビヒクル中における化合物の溶解度を含めた、多数の要因に依存する。有効濃度は、処置される疾患、障害または状態の少なくとも1つの症状を軽減または改善するのに十分なものであり、経験的に判定できる。
【０１８８】
本明細書において提供する化合物の投与に適切な医薬用キャリヤーまたはビヒクルには、個々の投与様式に適切なことが当業者に知られているいずれかのキャリヤーが含まれる。さらに、有効物質を、目的とする作用を妨害しない他の有効物質、または目的とする作用を補足し、もしくは他の作用をもつ物質と混合してもよい。たとえば式（I）の化合物を組成物中の唯一の医薬有効成分として配合してもよく、あるいは他の有効成分と組み合わせてもよい。
【０１８９】
本発明化合物が不十分な溶解度を示す場合、可溶化法を採用できる。それらの方法は既知であり、たとえば補助溶剤（たとえばジメチルスルホキシド（DMSO））の使用、界面活性剤（たとえばTween（登録商標））の使用、および／または炭酸水素ナトリウム水溶液中への溶解を含む。本発明化合物の誘導体、たとえば塩類、代謝産物および／またはプロドラッグも、有効医薬組成物の配合に使用できる。それらの誘導体は、施す処置の薬物動態特性を改善することができる。
【０１９０】
キットは複数の容器を含むことができ、各容器は本発明化合物の少なくとも1つの単位剤形を収容する。容器を、好ましくは目的の投与方式に適合させる。これには、たとえば経口投与用の丸剤、錠剤、カプセル剤、散剤、ゲル剤もしくはゲルカプセル剤、持続放出カプセル剤、またはエリキシル剤、および／またはその組合わせなど、非経口投与用のデポー製剤、充填済み注射器、アンプル、バイアルなど、ならびに局所投与用のパッチ、医用パッド、クリーム剤などが含まれる。
【０１９１】
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、結合剤（たとえばトラガカントゴム、アラビアゴム、トウモロコシデンプン、ゼラチンなど）；ビヒクル（たとえば微結晶性セルロース、デンプン、乳糖など）；崩壊剤（たとえばアルギン酸、トウモロコシデンプンなど）；滑沢剤（たとえばステアリン酸マグネシウムなど）；流動促進剤（たとえばコロイド状二酸化ケイ素など）；甘味剤（たとえばショ糖、サッカリンなど）；着香剤（たとえばペパーミント、サリチル酸メチルなど）；または果実フレーバー；これらに類する性質をもつ化合物、および／またはその混合物を含有することができる。
【０１９２】
単位剤形がカプセル剤である場合、それは前記物質のほかに液体キャリヤー、たとえば脂肪油を含有することができる。さらに単位剤形は、単位剤形の物理的形状を改変する他の種々の物質、たとえば糖衣または他の腸溶物質を含有することができる。ある処置方法では、本発明化合物をエリキシル剤、懸濁液剤、シロップ剤、カシェ剤、チューインガムなどの成分として投与することもできる。シロップ剤は、有効化合物のほかに甘味剤としてのショ糖、着香剤、保存剤、色素および／または着色剤を含有してもよい。
【０１９３】
処置方法には、身体からの急速な排出に対して本発明化合物を保護する少なくとも1種類のキャリヤー、たとえば持効性の配合物またはコーティングを使用できる。そのようなキャリヤーには、制御放出配合物、たとえば埋込み剤もしくはマイクロカプセル封入した送達系など、または生分解性、生体適合性ポリマー、たとえばコラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリアンヒドリド、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸などが含まれる。そのような配合物の調製方法は当業者に既知である。
【０１９４】
本発明化合物を経口投与する場合、当業者に周知である経口投与のための通常の剤形で投与することができる。これらの剤形には、錠剤およびカプセル剤など通常の固体単位剤形、ならびに液剤、懸濁液剤およびエリキシル剤などの液体剤形が含まれる。固体剤形を用いる場合、それらは持続放出タイプのものであることが好ましく、これにより本発明化合物を1日1回または2回だけ投与すればよい。経口液体剤形を用いる場合、それらはそれぞれ約10〜約30 mLであることが好ましい。1日に複数回投与してもよい。
【０１９５】
処置方法には、本発明の有効物質と、目的とする作用を妨害しない他の活性もしくは非活性物質または目的とする作用を補足する物質との混合物も使用できる。
非経口、皮内、皮下または局所投与に用いる液剤または懸濁液剤は、無菌の希釈剤（たとえば注射用水、塩類溶液、固定油など）；天然植物油（たとえばゴマ油、ヤシ油、ラッカセイ油、綿実油など）；合成脂肪ビヒクル（たとえばオレイン酸エチル、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールなど、他の合成溶剤を含む）；抗微生物薬（たとえばベンジルアルコール、メチルパラベン類など）；酸化防止剤（たとえばアスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウムなど）；キレート化剤（たとえばエチレンジアミン四酢酸（EDTA）など）；緩衝剤（たとえば酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩など）；および／または張性を調整するための物質（たとえば塩化ナトリウム、デキストロースなど）；あるいはその混合物を含有することができる。
【０１９６】
非経口製剤は、アンプル、使い捨て注射器、またはガラス、プラスチックその他の適切な材料で作製した多数回用バイアルに収容することができる。必要に応じて緩衝剤、保存剤、酸化防止剤などを含有させることができる。
【０１９７】
静脈内投与する場合に適切なキャリヤーには、生理食塩水、リン酸緩衝化生理食塩水（PBS）、ならびに増粘剤および可溶化剤、たとえばブドウ糖、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールなどを含有する溶液、ならびにその混合物が含まれる。組織標的リポソームを含めたリポソーム懸濁液も、医薬的に許容できるキャリヤーとして適切である。これらは、たとえばUSP No. 4,522,811に記載される既知の方法に従って調製できる。
【０１９８】
処置方法には、ナノ結晶分散配合物中における本発明化合物の送達が含まれる。そのような配合物の調製は、たとえばUSP 5,145,684に記載されている。HIVプロテアーゼ阻害薬のナノ結晶分散物およびそれらの使用方法は、USP No. 6,045,829に記載されている。ナノ結晶配合物は一般に、医薬化合物のより大きな生物学的利用能をもたらす。
【０１９９】
処置方法には、本発明化合物の非経口投与、たとえばIV、IM、SCまたはデポー-SCによる投与が含まれる。非経口投与する場合、約0.2〜約50 mg/mLの療法有効量が好ましい。月1回または隔週1回の注射用としてデポーまたはIM配合物を用いる場合、好ましい用量は約0.2〜約50 mg/mLとすべきである。
【０２００】
処置方法には、舌下への本発明化合物の投与が含まれる。舌下投与する場合、本発明化合物を1日1〜4回、IM投与について前記に述べた量で投与すべきである。
処置方法には、鼻内への本発明化合物の投与が含まれる。この経路で投与する場合、適切な剤形は、当業者に既知の鼻内スプレー剤または乾燥粉末である。鼻内投与用の本発明化合物の用量は、IM投与について前記に述べた量である。
【０２０１】
処置方法には、クモ膜下への本発明化合物の投与が含まれる。この経路で投与する場合、適切な剤形は、当業者に既知の非経口剤形であってよい。クモ膜下投与用の本発明化合物の用量は、IM投与について前記に述べた量である。
【０２０２】
処置方法には、本発明化合物の局所投与が含まれる。この経路で投与する場合、適切な剤形はクリーム剤、軟膏剤またはパッチである。局所投与する場合、用量は約0.2〜約200 mg/日である。パッチにより送達できる量には限界があるので、2枚以上のパッチを用いてもよい。パッチの枚数およびサイズは重要ではない。重要なことは、当業者に既知のとおり、療法有効量の本発明化合物が送達されることである。本発明化合物を当業者に既知の坐剤により直腸投与することができる。坐剤により投与する場合、療法有効量は約0.2〜約500 mgである。
【０２０３】
処置方法には、当業者に既知の埋込み剤による本発明化合物の投与が含まれる。本発明化合物を埋込み剤により投与する場合、療法有効量はデポー投与について前記に述べた量である。
【０２０４】
本発明の具体的な化合物および／または目的とする剤形および媒質が与えられれば、適切な剤形および／または量を調製および投与する方法は当業者に自明であろう。
処置方法には、前記に挙げた状態を治療または予防するために、本発明化合物またはその医薬的に許容できる塩類を相互に、または他の療法薬と組み合わせて使用することが含まれる。そのような薬剤または方法には下記のものが含まれる：アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、たとえばタクリン（tacrine）（テトラヒドロアミノアクリジン、COGNEX（登録商標）として市販）、ドネペジル塩酸塩（donepezil hydrochloride）（Aricept（登録商標）として市販）およびリバスチグミン（rivastigmine）（Exelon（登録商標）として市販）；ガンマ-セクレターゼ阻害薬；抗炎症薬、たとえばシクロオキシゲナーゼII阻害薬；酸化防止薬、たとえばビタミンEまたはギンコリド（ginkolide）類；免疫学的方法、たとえばA-ベータペプチドによる免疫化または抗A-ベータペプチド抗体の投与；スタチン類；ならびに直接的または間接的な向神経薬、たとえばCerebrolysin（登録商標）、AIT-082 （Emilien, 2000, Arch. Neurol. 57:454）および他の向神経薬；ならびにベータ-セクレターゼまたはそのフラグメントとの複合体。
【０２０５】
さらにある処置方法には、本発明化合物をP-糖タンパク質（P-gp）の阻害薬とも併用する。P-gp阻害薬およびそれらの化合物の使用は当業者に既知である。たとえばCancer Research, 53, 4595-4602 (1993)、Clin. Cancer Res., 2, 7-12 (1996)、Cancer Research, 56, 4171-4179 (1996)、国際特許出願公開WO 99/64001およびWO 01/10387を参照。P-gp阻害薬の血中濃度は、P-gpが式（I）の化合物の脳血中濃度を低下させるのを阻害する効果を発揮する濃度とすべきである。このために、P-gp阻害薬および式（I）の化合物を同時に同一もしくは異なる投与経路で、または異なる時点で、投与することができる。式（I）の化合物が特定されれば、その処置方法にP-gp阻害薬の使用が望ましいかどうか、どのP-gp阻害薬を使用すべきか、またどのようにして適切な剤形を調製し、および／または適切な量を投与するかは、当業者に自明であろう。
【０２０６】
適切なP-gp阻害薬には、サイクロスポリンA、ベラパミル（verapamil）、タモキシフェン（tamoxifen）、キニジン（quinidine）、ビタミンE-TGPS、リトナビル（ritonavir）、メゲストロール酢酸塩（megestrol acetate）、プロゲステロン、ラパマイシン（rapamycin）、10,11-メタノジベンゾスベラン（10,11-metanodibenzosuberane）、フェノチアジン類、アクリジン誘導体、たとえばGF120918、FK506、VX-710、LY335979、PSC-833、GF-102,918、キノリン-3-カルボン酸（2-{4-［2-（6,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル）-エチル］フェニルカルバモイル}-4,5-ジメチルフェニル）-アミド（Xenova）、または他の化合物が含まれる。これらと同じ機能をもち、したがって同じ結果を達成する化合物は、同様に有用であると考えられる。
【０２０７】
P-gp阻害薬は、経口、非経口（IV、IM、デポー-IM、SQ、デポーSQによる）、局所、舌下、直腸、鼻内、クモ膜下、または埋込みにより投与することができる。
P-gp阻害薬の療法有効量は、1日約0.1〜約300 mg/kg、好ましくは1日約0.1〜約150 mg/kgである。患者をある用量から開始することができるが、患者の状態の変化に応じて用量を経時的に変更できることは理解されている。
【０２０８】
P-gp阻害薬を経口投与する場合、当業者に周知である経口投与のための通常の剤形で投与することができる。これらの剤形には、錠剤またはカプセル剤など通常の固体単位剤形、ならびに液剤、懸濁液剤またはエリキシル剤などの液体剤形が含まれる。固体剤形を用いる場合、それらは持続放出タイプのものであることが好ましく、これによりP-gp阻害薬を1日1回または2回だけ投与すればよい。経口剤形は、患者に1日1〜4回投与される。P-gp阻害薬を1日3回以下、より好ましくは1日1回または2回投与することが好ましい。したがって、P-gp阻害薬を固体剤形で投与することが好ましく、さらに固体剤形が1回または2回の投与でよい持続放出剤形であることが好ましい。使用する剤形は、胃の酸性環境からP-gp阻害薬を保護するように設計されることが好ましい。腸溶コーティング錠は当業者に周知である。さらに、酸性の胃から保護するようにそれぞれコーティングされた小球を充填したカプセル剤も当業者に周知である。
【０２０９】
さらに、P-gp阻害薬を非経口投与することができる。非経口投与する場合、それらをIV、IM、デポー-IM、SQ、またはデポーSQにより投与できる。
P-gp阻害薬を舌下投与することができる。舌下投与する場合、P-gp阻害薬を1日1〜4回、IM投与の場合と同じ量で投与すべきである。
【０２１０】
P-gp阻害薬を鼻内投与することができる。この投与経路で投与する場合、適切な剤形は、当業者に既知の鼻内スプレー剤または乾燥粉末である。鼻内投与用のP-gp阻害薬の用量は、IM投与の場合と同じである。
【０２１１】
P-gp阻害薬をクモ膜下投与することができる。この投与経路で投与する場合、適切な剤形は、当業者に既知の非経口剤形であってよい。
P-gp阻害薬を局所投与することができる。この投与経路で投与する場合、適切な剤形はクリーム剤、軟膏剤またはパッチである。P-gp阻害薬に必要な投与量のため、パッチが好ましい。しかし、パッチにより送達できる量には限界がある。したがって、2枚以上のパッチが必要な場合がある。パッチの枚数およびサイズは重要ではない；重要なことは、当業者に既知のとおり、療法有効量のP-gp阻害薬が送達されることである。
【０２１２】
P-gp阻害薬を坐剤または埋込み剤により直腸投与することができ、これらは両方とも当業者に既知である。
厳密な用量および投与頻度が、担当医に周知のとおり、投与される個々の本発明化合物、処置される個々の状態、処置される状態の重症度、個々の患者の年齢、体重もしくは全般的な身体状態、またはその個体が受けている他のいずれかの医療に依存することは、当業者に自明であろう。
【０２１３】
本発明の他の態様は、経口による高い生物学的利用能（高いF値）をもつ化合物を用いてアミロイドーシス関連の少なくとも1つの状態を予防または治療する方法を提供することである。
【０２１４】
したがって本発明の他の態様は、アミロイドーシス関連の少なくとも1つの状態を予防または治療する方法であって、ホストに療法有効量の少なくとも1種類の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与し、その際、化合物が少なくとも10％のF値をもつことを含む方法を提供することにも関する。
【０２１５】
他の態様において、ホストは動物である。他の態様において、ホストはヒトである。
他の態様において、F値は約20％を超える。さらに他の態様において、F値は約30％を超える。
【０２１６】
本発明の他の態様は、高度の選択性をもつ化合物を用いてアミロイドーシス関連の少なくとも1つの状態を予防または治療する方法を提供することである。
有望なベータ-セクレターゼ阻害薬の探索により、他のアスパラギン酸プロテアーゼ、たとえばカテプシンD （catD）、カテプシンE （catE）、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）プロテアーゼおよびレニンよりベータ-セクレターゼに対する高い選択性をもつ化合物が得られた。選択性は、ベータ-セクレターゼの阻害を他のアスパラギン酸プロテアーゼの阻害と比較した阻害（IC50）値の比として計算された。目的ターゲット（たとえばベータ-セクレターゼ）のIC50値（すなわち50％阻害に必要な濃度）が二次ターゲット（たとえばcatD）のIC50値より低い場合、化合物は選択的である。
【０２１７】
あるいは、目的ターゲット（たとえばベータ-セクレターゼ）に対する化合物の結合親和性が二次ターゲット（たとえばcatD）と対比して大きい場合、化合物は選択的である。
したがって、本発明の処置方法は、他のアスパラギン酸プロテアーゼ、たとえばcatD、catE、HIVプロテアーゼ、またはレニンより、ベータ-セクレターゼ阻害に対するIC50値が低い、またはベータ-セクレターゼに対する結合親和性が大きい、選択的な式（I）の化合物を投与することを含む。選択的化合物は、より高い目的効果−対−有害作用比をもたらし、処置方法をより安全にすることもできる。
【０２１８】
実施例1：例示的な式（I）の化合物
【０２１９】
【化１２−１】
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【０２２０】
【化１２−２】
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【０２２１】
【化１２−３】
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【０２２２】
【化１２−４】
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【０２２３】
【化１２−５】
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【０２２４】
【化１２−６】
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【０２２５】
【化１２−７】
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【０２２６】
【化１２−８】
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【０２２７】
【化１２−９】
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【０２２８】
【化１２−１０】
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【０２２９】
【化１２−１１】
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【０２３０】
【化１２−１２】
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【０２３１】
【化１２−１３】
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【０２３２】
【化１２−１４】
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【０２３３】
【化１２−１５】
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【０２３４】
【化１２−１６】
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【０２３５】
【化１２−１７】
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【０２３６】
【化１２−１８】
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【０２３７】
【化１２−１９】
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【０２３８】
【化１２−２０】
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【０２３９】
【化１２−２１】
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【０２４０】
【化１２−２２】
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【０２４１】
【化１２−２３】
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【０２４２】
【化１２−２４】
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【０２４３】
【化１２−２５】
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【０２４４】
【化１２−２６】
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【０２４５】
【化１２−２７】
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【化１２−２８】
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【０２４７】
【化１２−２９】
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【０２４８】
【化１２−３０】
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【０２４９】
【化１２−３１】
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【０２５０】
【化１２−３２】
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【０２５１】
【化１２−３３】
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【０２５２】
【化１２−３４】
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【０２５３】
【化１２−３５】
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【０２５４】
【化１２−３６】
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【０２５５】
【化１２−３７】
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【０２５６】
【化１２−３８】
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【０２５７】
【化１２−３９】
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【０２５８】
【化１２−４０】
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【０２５９】
【化１２−４１】
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【０２６０】
【化１２−４２】
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【０２６１】
【化１２−４３】
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【０２６２】
【化１２−４４】
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【０２６３】
【化１２−４５】
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【０２６４】
【化１２−４６】
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【０２６５】
【化１２−４７】
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【０２６６】
【化１２−４８】
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【０２６７】
【化１２−４９】
2007528404.tif 000062
【０２６８】
実験手順
本発明の化合物と治療の方法は、当業者により、該化合物の化学構造の知識に基づいて製造することができる。本発明の治療の方法に利用する化合物の製造の化学は、当業者に知られている。事実、本発明の治療の方法に利用する化合物を製造するための１より多い方法がある。当該技術分野には、製造の方法の具体的な例を見出すことができる。例えば、Zuccarello et al., J. Org. Chem. 1998, 63, 4898-4906；Benedetti et al., J. Org. Chem. 1997, 62, 9348-9353；Kang et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 5528-5531；Kempf et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 320-330；Lee et al., J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 1145-1155 と、そこで引用される参考文献；Chem. Pharm. Bull. (2000), 48(11), 1702-1710；J. Am. Chem. Soc. (1974), 96(8), 2463-72；Ind. J. Chem., §B: Organic Chemistry（Medicinal Chemistry (2003), 42B(4), 910-915 が含まれる）；及び J. Chem. Soc.§C: Organic (1971), (9), 1658-60 を参照のこと。また、米国特許第6,150,530号、5,892,052号、5,696,270号、及び5,362,912号と、そこで引用される参考文献も参照のこと。これらは、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２６９】
実施例2：1H, 13C NMR 及び質量分析法の手順
1H及び13C NMRスペクトルは、Varian 400MHz、Varian 300MHz、又はBruker 300MHz機器で入手した。質量分析法の試料分析は、電子スプレーイオン化(ESI)で実施した。
【０２７０】
実施例3：例示のHPLC手順
以下の方法では、様々な高速液体クロマトグラフィー(HPLC)手順を利用した：
方法[1]は、20％[B]:80％ [A]〜70％[B]:30％[A]勾配を1.75分で利用してから、2mL/分に固定する。ここで[A]=水中0.1％トリフルオロ酢酸;[B]=アセトニトリル中0.1％トリフルオロ酢酸、Phenomenex Luna C18 (2) 4.6 mm X 30 cm カラム、3ミクロンパッキング、210nm検出、35℃。
【０２７１】
方法[2]は、50％[B]:50％ [A]〜95％[B]:5％[A]勾配を2.5分で利用してから、2mL/分に固定する。ここで[A]=水中0.1％トリフルオロ酢酸;[B]=アセトニトリル中0.1％トリフルオロ酢酸、Phenomenex Luna C18 (2) 4.6 mm X 30 cm カラム、3ミクロンパッキング、210nm検出、35℃。
【０２７２】
方法[3]は、5％[B]:95％ [A]〜20％[B]:80％[A]勾配を2.5分で利用してから、2mL/分に固定する。ここで[A]=水中0.1％トリフルオロ酢酸;[B]=アセトニトリル中0.1％トリフルオロ酢酸、Phenomenex Luna C18 (2) 4.6 mm X 30 cm カラム、3ミクロンパッキング、210nm検出、35℃。
【０２７３】
方法[4]は、20％[B]:80％ [A]〜70％[B]:30％[A]勾配を2.33分で利用してから、1.5mL/分に固定する。ここで[A]=水中0.1％トリフルオロ酢酸;[B]=アセトニトリル中0.1％トリフルオロ酢酸、Phenomenex Luna C18 (2) 4.6 mm X 30 cm カラム、3ミクロンパッキング、210nm検出、35℃。
【０２７４】
方法[5]は、50％[B]:50％ [A]〜95％[B]:5％[A]勾配を3.33分で利用してから、1.5mL/分に固定する。ここで[A]=水中0.1％トリフルオロ酢酸;[B]=アセトニトリル中0.1％トリフルオロ酢酸、Phenomenex Luna C18 (2) 4.6 mm X 30 cm カラム、3ミクロンパッキング、210nm検出、35℃。
【０２７５】
方法[6]は、5％[B]:95％ [A]〜20％[B]:80％[A]勾配を3.33分で利用してから、1.5mL/分に固定する。ここで[A]=水中0.1％トリフルオロ酢酸;[B]=アセトニトリル中0.1％トリフルオロ酢酸、Phenomenex Luna C18 (2) 4.6 mm X 30 cm カラム、3ミクロンパッキング、210nm検出、35℃。
【０２７６】
方法[7]は、20％[B]:80％ [A]〜70％[B]:30％[A]勾配を1.75分で利用してから、2mL/分に固定する。ここで[A]=水中0.1％トリフルオロ酢酸;[B]=アセトニトリル中0.1％トリフルオロ酢酸、Phenomenex Luna C18 (2) 4.6 mm X 30 cm カラム、3ミクロンパッキング、210nm検出、35℃。
【０２７７】
方法[8]は、YMC ODS-AQ S-3 120 A 3.0 X 50 mmカートリッジを、0.01％ヘプタフルオロ酪酸(HFBA)及び1％イソプロパノール含有5％アセトニトリル/0.01％ HFBA含有水〜0.01％ HFBA及び1％イソプロパノール含有95％アセトニトリル/0.01％ HFBA含有水の5分にわたる標準勾配で利用する。
【０２７８】
実施例4：式(I)化合物の前駆体の製造
【０２７９】
【化１３】
2007528404.tif 000063
【０２８０】
上記及び下記に記載するように、本発明の1つの態様は、スキーム1において上記に示すように、化合物(4)を提供する。これらの化合物は、当業者に知られた方法によって、やはり当業者に知られている出発化合物より作製することができる。化合物(4)の製造に適した方法を上記のスキーム1に示す。
【０２８１】
アミン(1)を使用して、エポキシド(2)を開環して、保護化アミノアルコール(3)を得る。エポキシド(2)の開環に適した反応条件には、広範囲の一般的な不活性溶媒においてこの反応を行うことが含まれる。C1〜C6アルコール溶媒、具体的にはイソプロピルアルコールが好ましい。この反応は、約20〜25℃〜利用するアルコールのほぼ還流温度に及ぶ温度で行うことができる。この反応を行うのに好ましい温度範囲は、50℃と利用するアルコールの還流温度の間である。
【０２８２】
アミン保護基の除去について当業者に知られた手段によって、保護化アミノアルコール(3)を対応のアミンへ脱保護する。アミン保護基の除去に適した手段は、保護基の性質に依存する。当業者は、具体的な保護基の性質を知っているので、その除去にはどの試薬が好ましいのかがわかる。例えば、好ましい保護基のBocは、保護化した(3)をトリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(1/1)混合物に溶かすことによって除去することが好ましい。完了時に溶媒を減圧で除去して、対応のアミン(対応の塩、即ちトリフルオロ酢酸塩として)を得て、これをさらに精製せずに使用する。所望されるならば、アミンは、例えば再結晶のような、当業者によく知られた手段によってさらに精製してよい。さらに、非塩型が所望されるならば、それは、例えば、塩の穏和な塩基性条件での処理により遊離塩基アミンを製造することといった、当業者に知られた手段によって入手することができる。追加のBoc脱保護条件と他の保護基の脱保護条件については、T. W. Green and P. G. M. Wuts, 「有機化学の保護基(Protecting Groups in Organic Chemistry)」第3版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ(1999)に見出すことができる。
【０２８３】
次いで、上記アミンを好適に置換されたアミド形成試薬：Z-(CO)-Yと反応させて、当業者に知られた窒素アシル化の手段によって、カップリングしたアミド(4)を生成する。アミド形成剤：Z-(CO)-Yとアミンの反応の窒素アシル化条件は当業者によく知られていて、例えば、R. C. Larock「有機変換の総覧 (Comprehensive Organic Transformations)」VCH Publishers, 1989 p. 981, 979, 及び972 に見出すことができる。Yは、-OH(カルボン酸)又はハロゲン化物(ハロゲン化アシル)、好ましくは塩素、イミダゾール(アシルイミダゾール)、又は、混合無水物を生成するのに適した基を含む。
【０２８４】
実施例5：式(I)化合物の前駆体の代替製法
【０２８５】
【化１４】
2007528404.tif 000064
【０２８６】
化合物(I)を得るために反応基を変換するための代替アプローチは、共通の進行中間体(VI)を使用する。エポキシド(II)を1.5〜5当量の一級アミン：H2N-RC1(III)で、エタノール、イソプロパノール、又はsec-ブタノールのようなアルコール溶媒において処理して、エポキシドの開環をもたらす。ある態様において、この反応は、40℃〜還流の上昇温度で実施する。別の態様において、この反応は、イソプロパノールにおいて還流で実施する。次いで、アミノアルコール(IV)を脱保護する。
【０２８７】
RC1が、ヨウ化アリール、臭化アリール、トリフルオロメタンスルホン酸アリール、又はアリールボロン酸エステルのような不安定な官能基を含有し、遷移金属仲介性カップリングによりRCへ変換され得る場合、多様な類似体(I)を迅速に合成することが可能になる。そのような変換には、例えば、Suzuki(アリールボロン酸又はボロン酸エステルとハロゲン化アリール)、Negishi(アリール亜鉛とハロゲン化アリール又はビニル)、及びSonogashira(アリール亜鉛とハロゲン化アルキニル)のカップリングを含めてよい。カップリング反応に続いて、保護基：P2を当該技術分野で知られた方法で外して、化合物(I)を得る。
【０２８８】
実施例6: 前駆体置換アミンの製造
【０２８９】
【化１５】
2007528404.tif 000065
【０２９０】
一般に、前駆体アミンは、上記に示すように製造することができる。具体的な実施例を以下に記載する。
【０２９１】
実施例7：フルオロアセチルイミダゾールの製造
【０２９２】
【化１６】
2007528404.tif 000066
【０２９３】
25mLのCH2Cl2中1.2g(12ミリモル)のフルオロ酢酸ナトリウムのスラリーへ、フラスコを回しながら、1mL(12ミリモル)の濃HClを加える。茶さじ約1杯の無水硫酸マグネシウムをこのフラスコへ加えて、内容物を濾過し、濾紙を15mLのCH2Cl2で濯ぐ。合わせた濾液及び洗液をN2(g)下に置いて、1.3g(8ミリモル)のカルボニルジイミダゾールをこの撹拌混合物へ20分にわたり少量ずつ加える。40分後に取り出したアリコートのNMR分析は、反応がほぼ完了していることを示した。1時間後、茶さじ1杯の硫酸マグネシウムを加えて、この混合物をそのまま一晩撹拌する。これを濾過し、濃縮し、ほとんどのCH2Cl2,を除去して、1.6gの薄黄色いオイルを残す。NMRスペクトルは、CH2Cl2、フルオロ酢酸、イミダゾール、及びフルオロアセチルイミダゾールの存在を示す：1H NMR (CDCl3); δ 8.26 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.40 (d, J = 47 Hz, 2H)。積分法により、このオイルが28重量％のフルオロアセチルイミダゾール(0.45g, 3.5ミリモル, 44％)であることが明らかになる。このオイルをCH2Cl2で希釈して、0.2Mフルオロアセチルイミダゾールである溶液とする。
【０２９４】
実施例8：ピリジン誘導体の合成
【０２９５】
【化１７】
2007528404.tif 000067
【０２９６】
このニトリルは、Ornstein, P. L. et al. J. Med. Chem., 1991, 34, 90-97 の方法に本質的に従って導入した。粗生成物をシリカに通して濾過し(CH2Cl2溶出)、生成物を白い結晶性の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ 8.64 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H); MH+ (CI): 139.0 (35Cl)。
【０２９７】
実施例9：2-シアノ-4-イソプロピルピリジンの製造
【０２９８】
【化１８】
2007528404.tif 000068
【０２９９】
2-シアノ-4-イソプロピルピリジンは、Ornstein, P. L. et al. J. Med. Chem., 1991, 34, 90-97の方法に従って合成した：MH+ (CI):147.1。
【０３００】
実施例10：2-シアノ-4-tert-ブチルピリジンの製造
【０３０１】
【化１９】
2007528404.tif 000069
【０３０２】
2-シアノ-4-tert-ブチルピリジンは、Ornstein, P. L. et al. J. Med. Chem., 1991, 34, 90-97の方法に従って合成した：1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ 8.60 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 5.3, 1.9 Hz, 1H), 1.33 (s, 9H); MH+ (CI):161.1。
【０３０３】
実施例11：2-シアノ-6-ネオペンチルピリジンの製造
【０３０４】
【化２０】
2007528404.tif 000070
【０３０５】
2-シアノ-6-ネオペンチルピリジンは、Ornstein, P. L. et al. J. Med. Chem., 1991, 34, 90-97の方法に従って、2-ネオペンチルピリジンより合成した：20％ EtOAc/ヘキサンにおいてRf=0.62；MH+ (CI):175.1。
【０３０６】
実施例12：2-ブロモピリジンから2-ネオペンチルピリジンの製造
【０３０７】
【化２１】
2007528404.tif 000071
【０３０８】
塩化亜鉛ネオペンチルの溶液を Negishi, E.-I. et al. Tetrahedron Lett., 1983, 24, 3823-3824の方法に従って製造した。
この塩化亜鉛ネオペンチル懸濁液へ2-ブロモピリジン(Aldrich, 0.48mL, 5.0ミリモル)及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体(1：1)(Aldrich, 200mg, 0.25ミリモル)を加えた。生じる懸濁液を室温で21時間撹拌し、この時点で飽和塩化アンモニウム溶液(25mL)を加えた。この混合物を酢酸エチル(3X)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)させ、濾過して、減圧で濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶かして、1N HClで洗浄した。水層を分離し、10N NaOH(水溶液)で塩基性にして、CH2Cl2で抽出した。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)させ、濾過し、減圧で濃縮して、2-ネオペンチルピリジンをオイルとして得た：5％ MeOH/CH2Cl2においてRf=0.33。
【０３０９】
実施例13：2-シアノ-4-ネオペンチルピリジンの製造
【０３１０】
【化２２】
2007528404.tif 000072
【０３１１】
この変換は、Dai, C. and Fu, G. J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 2719-2724 の方法に従って実施した。粗製の残渣をシリカの小プラグを通した濾過により精製して(20％エーテル/ヘキサン溶出)、2-シアノ-4-ネオペンチルピリジンを得た：20％ Et2O/ヘキサンにおいてRf=0.25; MH+(CI)：175.1。
【０３１２】
実施例14：4-シアノ-2-ネオペンチルピリジンの製造
【０３１３】
【化２３】
2007528404.tif 000073
【０３１４】
実施例13に記載の2-シアノ-4-ネオペンチルピリジンの合成の方法を使用して、2-クロロ-4-シアノピリジン(Oakwood)を4-シアノ-2-ネオペンチルピリジンへ変換した：10％ EtOAc/ヘキサンにおいてRf=0.47；1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ 8.73 (dd, J = 4.9, 0.7 Hz, 1H), 7.55-7.40 (m, 2H), 2.75 (s, 2H), 0.96 (s, 9H); MH+ (CI)：175.1。
【０３１５】
実施例15：5-ブロモ-2-(1H-イミダゾール-1-イル)ベンゾニトリルの製造
【０３１６】
【化２４】
2007528404.tif 000074
【０３１７】
5-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル(2.5g, 12.2ミリモル)のDMSO(50mL)撹拌溶液へK2CO3(3.337g, 24.4ミリモル)を加え、1H-イミダゾール(996mg, 14.64ミリモル)の添加を続けた。この反応混合物を90℃まで一晩加熱して、水で希釈した。この反応混合物をEtOAC(x2)で抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して、2.97g(収率98％)のイミダゾリルベンゾニトリルをオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (CDCl3); δ 7.97 (m, 2H), 7.90 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.32 (s, 1H)。
【０３１８】
実施例16：5-(2,2-ジメチル-プロピル)-2-イミダゾール-1-イル-ベンゾニトリルの製造
【０３１９】
【化２５】
2007528404.tif 000075
【０３２０】
1Lフラスコに入れたRieke Zn懸濁液(250mL, 191ミリモル, 5g/100mL, THF Aldrichより)へヨウ化ネオペンチル(254mL, 191ミリモル)を室温で加えた。次いで、これを50℃まで3時間加熱した。この撹拌懸濁液へジクロロビス(トリ-o-トリルホスフィン)パラジウム(II)(5.0g, 6.4ミリモル)と5-ブロモ-2-(1H-イミダゾール-1-イル)ベンゾニトリル(16g, 64.5ミリモル)を少量ずつ50℃で加えた。この反応混合物を50〜60℃で17時間加熱した。
【０３２１】
この反応物を100mL 1N HClの添加により失活させてから、セライトに通して濾過して、分離させた。有機層を水(100mL)に続いて4x100mL 1N HClで洗浄した。酸性抽出物を合わせて、10N NaOHでpH12へ塩基性にした。生じる水性懸濁液を3x200mL EtOAcで抽出した。合わせた抽出物を100mL塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)させ、濾過して、真空で濃縮した。TLC(50-50％ EtOAc/ヘキサン)は、ほとんど純粋な所望の生成物と少量のベースライン材料を示した。この粗製材料(7g)をさらに生成せずに後続の工程へ導いた：MH+240.1。
【０３２２】
実施例17：2-(1H-イミダゾール-1-イル)-5-イソブチルベンゾニトリルの製造
【０３２３】
【化２６】
2007528404.tif 000076
【０３２４】
上記の化合物は、実施例15の方法に本質的に従って製造したが、反応混合物は、一晩撹拌するだけとした。生じる粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(50-100％ 酢酸エチル：ヘキサン)により精製して、生成物を濃褐色のオイルとして得た。1H NMR (CDCl3); δ 7.89 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 2.60 (d, J = 8 Hz, 2H), 1.93 (m, 1H), 0.97 (d, 6 H); ESI-MS [M+H+]+ = 226.03。
【０３２５】
実施例18：1-ブロモ-3-エチルベンゼンから1-(3-エチル-フェニル)-シクロヘキサノールの製造
【０３２６】
【化２７】
2007528404.tif 000077
【０３２７】
マグネシウムくず(1.35g, 55.53ミリモル)をN2(g)インレット下に一晩激しく撹拌して活性化した。このフラスコへヨウ素の結晶を少し加えてから、これを真空で火炎乾燥させた。この反応フラスコへ無水THF(3mL)に続いて1-ブロモ-3-エチルベンゼン(Avocado Chemicals, 2.0mL, 14.59ミリモル)を加えた。熱線銃で少しの間加熱した後で、反応を開始させた。これへTHF溶液(15mL)中の残りの1-ブロモ-3-エチルベンゼン(1.7mL, 12.43ミリモル)を加えた。この反応混合物を2時間還流させた。THF(8mL)溶液中のシクロヘキサノン(2.2mL, 21.22ミリモル)を1回で加えて、このフラスコを0℃へ冷やした。3.5時間後、この反応混合物を氷上のH2Oで失活させて、Et2OとH2Oの間に分画した。有機層を取り出して、1N HClで酸性にした。有機層を分離させ、乾燥(硫酸ナトリウム)させて、減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(100％ CHCl3)により精製して、所望されるアルコール(4.152g, 96％)を得た：質量スペクトル(CI)187.1 (M-16)。
【０３２８】
実施例19：1-(3-エチル-フェニル)-シクロヘキサノールから1-(1-アジド-シクロへキシル)-3-エチル-ベンゼンの製造
無水クロロホルム(45mL)中の1-(3-エチル-フェニル)-シクロヘキサノール(4.02g, 19.68 ミリモル)をN2(g)インレット下に0℃へ冷やした。アジ化ナトリウム(3.97g, 61.07ミリモル)に続いて、トリフルオロ酢酸 (7.8mL, 101.25ミリモル)を滴下した。この反応混合物を2時間還流させて、そのまま室温で一晩撹拌した。次いで、これをH2OとEt2Oの間に分画した。水層を除去して、この混合物をH2Oに続いて1.0N NH4OHで洗浄した。有機層を分離させ、乾燥(硫酸ナトリウム)させて、減圧で濃縮した。この粗生成物(3.30g, 73％)をさらに精製せずに使用した：質量スペクトル(CI) 187.1(M-42)。
【０３２９】
実施例20：1-(1-アジド-シクロへキシル)-3-エチル-ベンゼンから1-(3-エチル-フェニル)-シクロへキシルアミンの製造
【０３３０】
【化２８】
2007528404.tif 000078
【０３３１】
1-(1-アジド-シクロへキシル)-3-エチル-ベンゼン(1.94g, 8.39ミリモル)のEt2O(8mL)溶液を水素化アルミニウムリチウム(0.31g, 8.17ミリモル)のTHF(30mL)懸濁液へ滴下した。これをN2(g)インレット下に室温で3時間撹拌し、この時点で反応物を1.0N NaOHで失活させた。次いで、この反応混合物をEt2Oと1N HClの間に分画した。水層を採取し、2N NH4OHで塩基性にして、CHCl3で抽出した。有機層を分離させ、乾燥(硫酸ナトリウム)させ、濾過して、減圧で濃縮した。粗生成物をさらに精製せずに使用した：質量スペクトル (CI) 187.1 (M-16)。
【０３３２】
実施例21：1-(3-イソプロピルフェニル)シクロヘキサンアミン塩酸塩の製造
【０３３３】
【化２９】
2007528404.tif 000079
【０３３４】
工程1. 1-(3-イソプロピルフェニル)シクロヘキサノール(5)の製造
15mLの乾燥THF中1.2g(50ミリモル)のマグネシウムくずへ小さなヨウ素の結晶に続いて40μLのジブロモエタンを加える。この混合物を50℃の水浴に入れ、15mLの乾燥テトラヒドロフラン(THF)中の3-イソプロピルブロモベンゼン(5.0g, 25ミリモル)を20分にわたり滴下すると、この時間の間に浴温が70℃へ上昇する。この混合物を撹拌して、さらに40分間還流させる。この溶液を氷水浴に冷やして、10mLの乾燥THF中のシクロヘキサノン(2.0mL, 19ミリモル)を15分にわたり滴下する。氷浴を外して、この混合物をそのまま1時間にわたり周囲温度へ温める。この溶液を飽和NH4Cl水溶液へデカントして、残余のマグネシウムくずのエーテル洗液と合わせる。有機相をNH4Cl水溶液で2回以上洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮する。ヘプタン中10％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、2.7g(12ミリモル, 60％）の1-(3-イソプロピルフェニル)シクロヘキサノール(5)をオイルとして得る：1H NMR (CDCl3) δ 7.39 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 1.84-1.54 (m, 10H), 1.26 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０３３５】
工程2. 1-(3-イソプロピルフェニル）シクロヘキシルアジド(6)の製造
60mLのCH2Cl2中3.20g(14.7ミリモル)の1-(3-イソプロピルフェニル)シクロヘキサノール(5)へ窒素下に2.10g(32.3ミリモル)のアジ化ナトリウムを加える。この撹拌懸濁液を−5℃へ冷やして、トリフルオロ酢酸(9.0mL, 120ミリモル)の35mLのジクロロメタン溶液を1時間にわたり滴下する。生じる懸濁液を0℃でさらに1時間撹拌する。この冷たい、激しく撹拌された混合物へ10mLの水を滴下して、続いて10mLの水と10mLの濃水酸化アンモニウムの混合物を滴下する。30分後、この混合物を、350mLのヘプタン及び酢酸エチルの1:1混合物と100mLの水を含有する分液漏斗へ注ぐ。有機相を追加分量の水に続いて、連続的に、1N KH2PO4、水、及び塩水で洗浄する。次いで、それを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、3.6g(14.7ミリモル, 100％)の(6)を薄黄色いオイルとして得る：1H NMR (CDCl3) δ 7.3 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 5H), 1.3 (m, 1H), 1.26 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０３３６】
工程3. 1-(3-イソプロピルフェニル)シクロヘキサンアミン塩酸塩(7)の製造
200mLのエタノール中の1-(3-イソプロピルフェニル)シクロヘキシルアジド(6)(2.7g, 11ミリモル)へ20mLの氷酢酸と0.54gの10％パラジウム担持カーボンを加える。この混合物を真空にして、振り混ぜながら、16psiの水素下に2.5時間置く。この反応混合物を濾過し、触媒をエタノールで洗浄して、溶媒を真空で除去する。残渣をトルエンで薄めることによって、残余の酢酸を除去する。この酢酸塩を酢酸エチルに溶かして、1N NaOHを加える。有機相をより多くの1N NaOHに次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮する。残渣をエーテルに溶かして、エーテル性HCl（エーテル中の濃HCl、硫酸マグネシウム上で保存した）を加えて、白い固形物を得る。これを濾過し、エーテルで洗浄し、ジクロロメタン中の溶液として採取し、濃縮して、2.1g(8.3ミリモル、75％)の塩酸塩(7)を白い固形物として得る：1H NMR (CDCl3) δ 8.42 (br s, 3H), 7.43 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 2.92 (hept, J = 7 Hz, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.45-1.3 (m, 4H), 1.24 (d, J = 7 Hz, 6H); IR (拡散反射率) 2944, 2864, 2766, 2707, 2490, 2447, 2411, 2368, 2052, 1599, 1522, 1455, 1357, 796, 704 cm-1。MS (EI) m/z (相対強度) 217 (M+,26), 200 (13), 175 (18), 174 (99), 157 (15), 146 (23), 132 (56), 131 (11), 130 (16), 129 (18). HRMS (ESI) C15H23N+H1の計算値 218.1909, 実測値 218.1910。元素分析 C15H23N.HCl の計算値 : C, 70.98; H, 9.53; N, 5.52; Cl, 13.97.  実測値 : C, 70.98; H, 9.38; N, 5.49。
【０３３７】
実施例22：N-((1S,2R)-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{[1-(3-イソプロピルフェニル)シクロへキシル]アミノ}プロピル)アセトアミド塩酸塩の製造
【０３３８】
【化３０】
2007528404.tif 000080
【０３３９】
工程1. (1S,2R)-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{[1-(3-イソプロピルフェニル)シクロへキシル]アミノ}プロピルカルバミン酸tert-ブチル(9)の製造
1-(3-イソプロピルフェニル)シクロヘキサンアミン塩酸塩(7)(2.1g, 8.3ミリモル)を1N NaOH水溶液と酢酸エチルとともに振り混ぜる。層を分離させて、有機相をNaOH水溶液、次いで1N NaHCO3で連続的に洗浄する。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、定量的な収量(1.8g)の遊離アミンをオイルとして得る。[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-オキシラニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(8)（1.5g, 5.0ミリモル)を35mLのイソプロピルアルコール中の遊離アミンと合わせて、この混合物を窒素下に還流で5.5時間加熱する。この混合物を冷やして、真空で濃縮する。生じる残渣を250mLのエチルエーテルに溶かし、これを30mL分量の10％ HCl水溶液で4回洗浄して、過剰アミン(7)の多くを除去する。次いで、エーテル相を1N NaHCO3で2回、塩水で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮する。この濃縮物を、CH2Cl2中4％〜6％メタノール(2％ NH4OHを含有する)で溶出させるシリカゲルでクロマトグラフ処理し、1.98g(3.8ミリモル, 77％)の(9)を粘稠なオイルとして得る：1H NMR (CDCl3); δ 7.28-7.21 (m, 3 H), 7.09 (m, 1H), 6.69 (m, 2H), 6.62 (m, 1H), 4.68 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 2.93-2.86 (m, 2H), 2.67 (dd, J = 8, 14 Hz, 1H), 2.32 (m, 2H), 1.88 (m, 4H), 1.63-1.52 (m, 5H), 1.36 (s +m, 10H), 1.24 (d, J = 7 Hz, 6H); MS (CI) m/z 517.4 (MH+)。
【０３４０】
工程2. (2R,3S)-3-アミノ-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-{[1-(3-イソプロピルフェニル)シクロへキシル] アミノ}ブタン-2-オール二塩酸塩(10)の製造
15mLのCH2Cl2中1.98g(3.8ミリモル)の(1S,2R)-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{[1-(3-イソプロピルフェニル)シクロへキシル]アミノ}プロピルカルバミン酸tert-ブチル(9)へ6.5mLのトリフルオロ酢酸を加える。この混合物を窒素雰囲気下に1時間撹拌してから、濃縮する。生じる残渣を酢酸エチルに取り、10％ Na2CO3で2回、1N NaHCO3で1回洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、1.6g(定量的)の薄黄色いオイル((10)の遊離塩基)を得て、これを概して特性決定せずに次の工程へ導く。この黄色いオイルは、エーテルに溶かして、エーテル性HClで処理して、エーテルでの摩砕の後で二塩酸塩(10)を白い固形物として得てもよい：1H NMR (CDCl3 + CD3OD滴); δ 7.55 (s, 1H), 7.45-7.15 (m, 3 H), 6.85 (m, 2H), 6.75 (m, 1H), 4.4 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.82 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.81 (dd, J = 8, 14 Hz, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.5 (水により不明瞭) 2.26 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.45-1.25 (m, 3H), 1.28 (d, J = 7 Hz, 6H); MS (CI) m/z 417.3 (MH+)。
【０３４１】
工程3. N-((1S,2R)-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{[1-(3-イソプロピルフェニル)シクロへキシル]アミノ}プロピル)アセトアミド塩酸塩(11)の製造
(2R,3S)-3-アミノ-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-{[1-(3-イソプロピルフェニル)シクロへキシル]アミノ}ブタン-2-オール二塩酸塩(10)の遊離塩基(1.6g, 3.8ミリモル)を窒素下に20mLのCH2Cl2に溶かして、0.87g(7.9ミリモル)のアセチルイミダゾールを撹拌しながら加える。15分後、30mLのメタノールに続いて15mLの1N NaOHを加えて、アミドとともに生成されるエステルを鹸化する。CH2Cl2を真空で除去して、この混合物を1N KH2PO4で中和する。生成物を酢酸エチルへ抽出して、有機相を水、1N NaHCO3、及び塩水で洗浄する。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮してオイルとし、これをCH2Cl2中5％〜7％メタノール(1％のNH4OHを含有する)で溶出させるシリカゲルでクロマトグラフ処理する。生成物含有分画をプールし、濃縮し、少量のエタノールに溶かし、乾燥エーテル中0.6N HClで酸性化する。この溶媒混合物からの濃縮により、ゲル様の材料を得る。これをエタノールと酢酸エチルに溶かし、濃縮して、1.65g(3.3ミリモル, 87％)のオフホワイトの固形物とする。この固形物を酢酸エチルで摩砕して、薄黄色い母液を除去して、塩酸塩(11)を白い固形物として残す。1H NMR (CDCl3 + CD3OD 滴); δ 7.44 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 6.70 (m, 2H), 6.62 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.0-2.94 (m, 2H), 2.64 (m, 4H), 2.36 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.84 (s, 3 H), 1.79 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.5-1.3 (m, 3 H), 1.27 (d, J = 7 Hz, 6H); IR (拡散反射率); 3343, 3254, 2958, 2937, 2866, 2497, 2442, 2377, 1660, 1628, 1598, 1553, 1460, 1116, cm-1。MS (EI) m/z (相対強度) 458 (M+, 7), 415 (20), 230 (35), 202 (18), 201 (99), 200 (26), 159 (35), 157 (32), 133 (41), 129 (28), 117 (17). HRMS (ESI) C27H36N2O2F2+H1の計算値：459.2823, 実測値 459.2837。元素分析：C27H36F2N2O2・HClの計算値：C, 65.51; H, 7.53; N, 5.66; Cl, 7.16; F, 7.68．実測値： C, 65.19; H, 7.70; N, 5.67.実測値; Cl, 7.08。
【０３４２】
実施例23：N-((1S,2R)-1-(3-(ヘキシルオキシ)-5-フルオロベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{[1-(3-イソプロピルフェニル)シクロへキシル]アミノ}プロピル)アセトアミド塩酸塩の製造
【０３４３】
【化３１】
2007528404.tif 000081
【０３４４】
工程 1. (1S,2R)-1-(3-(ベンジルオキシ)-5-フルオロベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{[1-(3-イソプロピルフェニル)シクロへキシル]アミノ}プロピルカルバミン酸tert-ブチル(13)の製造
実施例22の工程1に記載の手順に本質的に従って、1-(3-イソプロピルフェニル)シクロヘキサンアミン塩酸塩の遊離塩基(7)(3.9ミリモル)を20mLのイソプロピルアルコール中の(1S)-2-[3-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル]-1-[(2S)-オキシラン-2-イル]エチルカルバミン酸tert-ブチル(12)(0.80g, 2ミリモル)と還流で一晩反応させる。後処理と、CH2Cl2中4％メタノール(2％ NH4OHを含有する)で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーの後で、(13)を無色のシロップ(0.92g, 1.5ミリモル, 74％)として得る：MS(CI) m/z 605.5(MH+)。
【０３４５】
工程2. N-((1S,2R)-1-(3-(ベンジルオキシ)-5-フルオロベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{[1-(3-イソプロピルフェニル)シクロへキシル]アミノ}プロピル)アセトアミド塩酸塩(14)の製造
実施例22の工程2及び3の手順に本質的に従って、化合物(13)(0.92g, 1.5ミリモル)をトリフルオロ酢酸で脱保護して、過剰のアセチルイミダゾールと反応させる。これにアルカリ加水分解を続けて、後処理と、CH2Cl2中7％〜10％メタノール(1％ NH4OHを含有する)で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィー、及びHCl塩への変換の後で、0.75g(1.3ミリモル, 85％)の塩酸塩(14)を白い固形物として得る。1H NMR(CDCl3+CD3OD滴);δ 7.46-7.25 (m, 9 H), 6.26 (s, 1H), 6.53-6.47 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 2.98-2.89 (m, 2H), 2.68-2.62 (m, 4H), 2.3 (m, 1H, 水により不明瞭), 2.14 (m, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.5-1.3 (m, 3H), 1.26 (d, J = 7 Hz, 6H); MS (CI) m/z 547.5 (MH+)。
【０３４６】
工程3. N-((1S,2R)-1-(3-ヒドロキシ-5-フルオロベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{[1-(3-イソプロピルフェニル)シクロへキシル]アミノ}プロピル)アセトアミド塩酸塩(15)の製造
化合物(14)(0.70g, 1.2ミリモル)の70mLのエタノール溶液へ加圧ボトル(Parr bottle)において0.33gの10％パラジウム担持カーボンを加える。この混合物を20psiの水素下に置いて、21時間振り混ぜる。この混合物を濾過して、触媒をエタノールで洗浄する。真空での濃縮により無色のオイルを得て、これをエーテル性HClで処理して、定量的な収率の塩酸塩(15)を白い固形物として得る。1H NMR (CDCl3 + CD3OD滴); δ 7.44 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.31 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.63 (m, 4H), 2.44 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.5-1.3 (m, 3H), 1.26 (d, J = 7 Hz, 6H); MS (CI) m/z 457.4 (MH+)。
【０３４７】
工程4. N-((1S,2R)-1-(3-(ヘキシルオキシ)-5-フルオロベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{[1-(3-イソプロピルフェニル)シクロへキシル]アミノ}プロピル)アセトアミド塩酸塩(16)の製造
3mLのアセトン中0.40ミリモルのN-((1S,2R)-1-(3-ヒドロキシ-5-フルオロベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{[1-(3-イソプロピルフェニル)シクロへキシル]アミノ}プロピル)アセトアミド塩酸塩(15)へ0.29mL(2.1ミリモル)の1-ブロモヘキサンを加える。この混合物を加熱して還流させて、カリウムt-ブトキシドの1M THF溶液の0.6mL(0.6ミリモル)を加える。1.2時間後、この混合物を冷やして、1N KH2PO4水溶液と酢酸エチルを加える。有機相を1N NaHCO3で2回、塩水で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮する。CH2Cl2中7％〜9％メタノール(1％のNH4OHを含有する)で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、無色のオイルを得る。エーテル性HClでの処理により、147mg(0.25ミリモル, 64％)の塩酸塩(16)を白い固形物として得る。1H NMR (CDCl3 + CD3OD滴); δ 7.45 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.43 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.88 (m + t, J = 6.5 Hz, 3H), 2.93 (m, 2H), 2.63 (m, 4H), 2.38 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.75 (m, 4H), 1.59 (m, 1H), 1.43-1.32 (m, 10 H), 1.27 (d, J = 7 Hz, 6H), 0.90 (t, J = 7 Hz, 3H); MS (CI) m/z 541.5 (MH+)。
【０３４８】
実施例24：N-((1S,2R)-1-(3-フルオロ-4-ヒドロキシベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{[1-(3-イソプロピル フェニル)シクロへキシル] アミノ}プロピル)アセトアミド塩酸塩の製造
【０３４９】
【化３２】
2007528404.tif 000082
【０３５０】
工程 1. (1S,2R)-1-(3-フルオロ-4-(ベンジルオキシ)ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{[1-(3-イソプロピルフェニル)シクロへキシル]アミノ}プロピルカルバミン酸tert-ブチル(18)の製造
1-(3-イソプロピルフェニル)シクロヘキサンアミン塩酸塩の遊離塩基(7)(270mg, 1.24ミリモル)を、その塩の1N NaOHでの中和、酢酸エチルへの抽出、硫酸ナトリウムでの乾燥、及び濃縮によって、無色のオイルとして得る。これを10mLのCH2Cl2に溶かして、それへ(1S)-2-[4-(ベンジルオキシ)-3フルオロフェニル]-1-[(2S)-オキシラン-2-イル]エチルカルバミン酸tert-ブチル(17)(280mg, 0.73 ミリモル)と1.25gのシリカゲルを加える。溶媒を真空で除去して、シリカ上の反応体をそのまま周囲温度で3日間静置させる。生成物の混合物をCH2Cl2中10％メタノールでシリカより溶出させ、濃縮し、CH2Cl2中4％メタノール(2％ NH4OHを含有する)で溶出させるシリカゲルでフロマトグラフ処理して、(18)(238mg, 0.39ミリモル, 54％)を無色のオイルとして得る：1H NMR (CDCl3); δ 7.43-7.26 (m, 8 H), 7.12 (m, 1H), 6.94-6.84 (m, 3H), 5.09 (s, 2H), 4.64 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.80 (br, 1H), 3.31 (br, 1H), 2.92-2.83 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 2.37 (m, 2H), 2.0-1.95 (m, 4H), 1.67-1.50 (m, 5H), 1.35 (s+m, 10H), 1.25 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０３５１】
工程2. N-((1S,2R)-1-(3-フルオロ-4-(ベンジルオキシ)ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{[1-(3-イソプロピルフェニル)シクロへキシル]アミノ}プロピル)アセトアミド塩酸塩(19)の製造
実施例22の工程2及び3の手順に本質的に従って、上記の工程1で製造する化合物(18)(0.238g, 0.39ミリモル)をトリフルオロ酢酸で脱保護して、過剰のアセチルイミダゾールと反応させる。これにアルカリ加水分解を続けて、後処理と、CH2Cl2中7％〜10％メタノール(1％ NH4OHを含有する)で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィー、及びHCl塩への変換の後で、0.19g(0.32ミリモル, 75％)の塩酸塩(19)を白い固形物として得る。MS (CI) m/z 547.5 (MH+)。
【０３５２】
工程3. N-((1S,2R)-1-(3-フルオロ-4-ヒドロキシベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{[1-(3-イソプロピルフェニル)シクロへキシル]アミノ}プロピル)アセトアミド塩酸塩(20)の製造
実施例23, 工程3の手順に本質的に従って、工程2からの生成物、化合物(19)(0.19g, 0.32ミリモル)を、54mgの10％パラジウム担持カーボンの存在下に、20psiのH2下に3.5時間脱保護して、濾過、濃縮、及びエーテル性HClでの処理の後で、(20)(0.16g, 0.32ミリモル, 定量的)をクリーム色〜白色の固形物として得る。1H NMR (CDCl3 + CD3OD滴); δ 7.43-7.27 (m, 4H), 6.86-6.77 (m, 3H), 3.95 (br, 1H), 3.8 (br, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.6 (m, 4H), 2.4 (m, 1H), 2.06 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.8 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.5-1.3 (m, 3H), 1.27 (d, J = 7 Hz, 6H); IR (拡散反射率); 3251, 3113, 3087, 3061, 3053, 3028, 2956, 2941, 2865, 2810, 1645, 1596, 1520, 1446, 1294 cm-1.  MS (CI) m/z (相対強度) 457 (MH+, 99), 459 (5), 458 (25), 457 (99), 439 (3), 257 (7), 218 (5), 202 (3), 201 (9), 96 (4), 77 (3)。HRMS (ESI) C27H37N2O3F+H1の計算値 457.2866, 実測値 457.2855。元素分析：C27H37FN2O3・HCl・1.5H2Oの計算値：C, 62.35; H, 7.95; N, 5.39; 実測値： C, 62.63; H, 7.76; N, 5.47。
【０３５３】
実施例25：8-(3-イソプロピルフェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-アミン酢酸塩の製造
【０３５４】
【化３３】
2007528404.tif 000083
【０３５５】
工程1. 8-(3-イソプロピルフェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-アルコール(21)の製造
3-ブロモイソプロピルベンゼン(25ミリモル)の20mLの乾燥THF溶液を10mLの還流THF中1.22g(50ミリモル)のマグネシウムくずへ窒素下に20分にわたり滴下して、この混合物をさらに25分間還流させて、グリニャール試薬を生成する。このグリニャール溶液を冷やし、CuBr-ジメチルスルフィド錯体(0.52g, 2.5ミリモル)の乾燥THF懸濁液へカニューレにより−25℃で加える。この懸濁液を−25℃で20分間撹拌してから、1,4-シクロヘキサンジオン、モノエチレンケタール(3.9g, 25ミリモル)、及び15mLのTHF溶液を5分にわたり滴下する。この混合物をそのまま周囲温度へ徐々に温める。ヘプタン中20％〜30％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、無色のオイルとしてのアルコール(21)(5.6g, 20ミリモル, 80％)を得る。これを冷却すると、白い固形物へ結晶する：1H NMR (CDCl3) δ 7.39 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.0 (m, 4H), 2.91 (hept, J = 7 Hz, 1H), 2.15 (m, 4H), 1.82 (br d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.70 (br d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 7 Hz, 6H); MS (CI) m/z 259.2 (M-OH)。
【０３５６】
工程2. 8-(3-イソプロピルフェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-アジド(22)の製造
実施例21, 工程2に記載の手順に本質的に従って、8-(3-イソプロピルフェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-アルコール(21)(5.5g, 20ミリモル)を120mLのCH2Cl2中のアジ化ナトリウム(2.9g, 45ミリモル)及びトリフルオロ酢酸(TFA, 13mL, 170ミリモル)と0℃で反応させて、この反応物をTFAの滴下後そのまま2時間撹拌する。この反応物を18mLの濃NH4OHの滴下により失活させる。
【０３５７】
この混合物を水、酢酸エチル、及びヘプタンに取り、有機相を水で3回以上、塩水で1回洗浄する。この溶液を乾燥(硫酸ナトリウム)させ、濾過し、濃縮して、ヘプタン中3％アセトンで溶出させるシリカゲルでクロマトグラフ処理する。生成物含有分画の濃縮により、2.2g(7.3ミリモル, 36％)の(22)を無色のオイルとして得る：1H NMR (CDCl3) δ 7.33-7.26 (m, 3H), 7.17 (m, 1H), 3.98 (m, 4H), 2.92 (hept, J = 7 Hz, 1H), 2.2-2.12 (m, 2H), 2.07-1.95 (m, 4H), 1.72 (m, 2H), 1.26 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０３５８】
工程3. 8-(3-イソプロピルフェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-アミン酢酸塩(23)の製造
実施例21, 工程3に記載の手順に本質的に従って、200mLのエタノール中2.2g(7.3ミリモル)の8-(3-イソプロピルフェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-アジド(22)を0.7gの10％パラジウム担持カーボンの存在下に16psiの水素下で4.5時間還元する。濾過と、トルエン共沸物との溶媒の除去により白い固形物を得て、これをペンタンで摩砕して、2.14g(6.4ミリモル, 87％)の(23)を白い固形物として得る：1H NMR (CDCl3) δ 7.37-7.33 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.91 (br, 3H), 3.96 (m, 4H), 2.90 (hept., J = 7 Hz, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 2.0-1.85 (m, 4H), 1.63 (m, 2H), 1.25 (d, J = 7 Hz, 6H); MS (CI) m/z 259.2 (M-NH2)。
【０３５９】
実施例26：N-((1S,2R)-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{[1-(3-イソプロピルフェニル)シクロヘキサン-4-オン]アミノ}プロピル)アセトアミドの製造
【０３６０】
【化３４】
2007528404.tif 000084
【０３６１】
工程1. (1S,2R)-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{8-(3-イソプロピルフェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-アミノ}プロピルカルバミン酸tert-ブチル(24)の製造
実施例22の手順に本質的に従って、8-(3-イソプロピルフェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-アミン酢酸塩(23)(3.2ミリモル)を中和して、還流イソプロパノール(15mL)において[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-オキシラニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(8)(0.6g, 2.0ミリモル)と15.5時間反応させる。この反応混合物を濃縮し、CH2Cl2中4％メタノール(2％のNH4OHを含有する)で溶出させるシリカゲルでクロマトグラフ処理し、粗生成物を過剰の8-(3-イソプロピルフェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-アミンより分離させる。次いで、この粗生成物を、CH2Cl2中10％〜20％アセトンで溶出させるシリカゲルで再クロマトグラフ処理して、0.600g(1.04ミリモル, 52％)の(24)を無色のオイルとして得る：1H NMR (CDCl3); δ 7.27-7.20 (m, 3H), 7.09 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.69 (m, 2H), 6.63 (m, 1H), 4.64 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.95 (m, 4H), 3.72 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.69 (dd, J = 8.5, 14 Hz, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.99-1.86 (m, 4H), 1.63 (m, 2H), 1.35 (s, 9 H), 1.24 (d, J = 7 Hz, 6H); MS (CI) m/z 575.4 (MH+)。
【０３６２】
工程2. N-((1S,2R)-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{8-(3-イソプロピルフェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-アミノ}プロピル)アセトアミド(25)の製造
実施例22, 工程2及び3に記載の手順に本質的に従って、(1S,2R)-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{8-(3-イソプロピルフェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-アミノ}プロピルカルバミン酸tert-ブチル(24)(0.600g, 1.04ミリモル)を脱保護し、アセチル化し、鹸化して、CH2Cl2中の32.5％アセトン及び2.5％メタノールで溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーの後で、アセトアミド(25)(335mg, 0.65ミリモル, 62％)を、エチルエーテルからの濃縮によって、白い固形物として得る：1H NMR (CDCl3); δ 7.31-7.26 (m, 3H), 7.15 (m, 1H), 6.69-6.61 (m, 3H), 5.9 (br, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.95 (m, 4H), 3.48 (m, 1H), 2.92-2.83 (m, 2H), 2.73 (dd, J = 8.5, 14 Hz, 1H), 2.45-2.25 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 1.88 (s+m, 5H), 1.62 (m, 2H), 1.25 (d, J = 7 Hz, 6H); MS (CI) m/z 517.4 (MH+)。
【０３６３】
工程3. N-((1S,2R)-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{[1-(3-イソプロピルフェニル)シクロヘキサン-4-オン]アミノ}プロピル)アセトアミド(26)の製造
5mLのエタノールと5mLの水中のN-((1S,2R)-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{8-(3-イソプロピルフェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-アミノ}プロピル)アセトアミド(25)(255mg, 0.49ミリモル)へ6mLのトリフルオロ酢酸を加え、この混合物を窒素下に2時間還流させる。これを濃縮して、10％ Na2CO3水溶液と酢酸エチルに取る。有機相を10％ Na2CO3で2回以上、次いで塩水で洗浄する。これを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して無色のオイルとする。エチルエーテルからの真空での蒸発により、(26)(140mg, 0.30ミリモル, 60％)を白い固形物として得る。1H NMR (CDCl3); δ 7.35-7.18 (m, 4H), 6.71-6.64 (m, 3H), 5.65 (br, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.95-2.90 (m, 2H), 2.75 (dd, J = 8.5, 14 Hz, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.4-2.25 (m, 8 H), 1.87 (s, 3H), 1.25 (d, J = 7 Hz, 6H); MS (CI) m/z 473.4 (MH+)。メタノール溶媒中のLC-MSスペクトルは、ヘミケタール生成により小さなシグナルを505.4(MH+CH3OH)に示す。IR (拡散反射率); 3311, 2958, 1710, 1646, 1628, 1595, 1550, 1544, 1460, 1372, 1315, 1116, 983, 846, 707 cm-1。
【０３６４】
MS (EI) m/z (相対強度) 472 (M+, 6), 472 (6), 417 (5), 416 (33), 415 (99), 398 (8), 397 (30), 327 (11), 244 (9), 215 (13), 214 (6)。HRMS (ESI) C27H34N2O3F2+H1の計算値 473.2615, 実測値 473.2627。元素分析：C27H34F2N2O3+0.5H2Oの計算値：C, 67.34; H, 7.33; N, 5.82; 実測値 (平均)：C, 67.89; H, 7.32; N, 5.86。
【０３６５】
実施例27：(1S,2R)-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{[1-(3-イソプロピルフェニル)シクロへキシル] アミノ}プロピルホルムアミド塩酸塩の製造
【０３６６】
【化３５】
2007528404.tif 000085
【０３６７】
工程1. ホルミルイミダゾール(27)の製造
窒素下に撹拌するCH2Cl2中のギ酸(0.76mL, 20ミリモル, 96％)の溶液へ3.6g(22ミリモル)のカルボニルジイミダゾールを10分にわたり少量ずつ加えて、この混合物をそのまま一晩撹拌する。無水硫酸マグネシウムを加えて、数時間後、この混合物を濾過して、真空で濃縮して(註：ホルミルイミダゾールは揮発性であり、この操作は最高の回収のためには慎重にモニタリングすべきである)、0.7gの虹色の結晶を得る。NMRスペクトルは、ホルミルイミダゾール(27)の存在を示した：1H NMR (CDCl3); δ 9.15 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.20 (s, 1H)。この結晶は、イミダゾール(δ 7.71 (s,1H), 7.13 (s, 2H))も含有するので、相対ピーク強度と相対分子量を使用して、生成物中のホルミルイミダゾールの重量％を定量する。
【０３６８】
工程2. (1S,2R)-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{[1-(3-イソプロピルフェニル)シクロへキシル]アミノ}プロピルホルムアミド塩酸塩(28)の製造
(2R,3S)-3-アミノ-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-{[1-(3-イソプロピルフェニル)シクロへキシル]アミノ}ブタン-2-オール二塩酸塩(10)(209mg, 0.43ミリモル)の4mLのCH2Cl2溶液へ窒素下に125μL(0.9ミリモル)のトリエチルアミンを加える。この混合物へ75mgの工程1からの固形物(これは、NMRにより、63重量％のホルミルイミダゾール(47mg, 0.49ミリモル)を含有すると定量されている)を加えて、この溶液を20分間撹拌する。メタノール(5mL)に続いて2mLの1N NaOHを加える。この混合物を真空で濃縮し、1N KH2PO4と酢酸エチルで希釈する。有機相を1N NaHCO3と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮と、CH2Cl2中5％〜7.5％のメタノール(1％のNH4OHを含有する)で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、無色のオイルを得る。エーテルとエーテル性HClを加えて、このゲル様の沈殿をエタノールより、次いで酢酸エチルより真空で濃縮して、176mg(0.37ミリモル, 85％)の塩酸塩(28)を白い固形物として得る。1H NMR (CDCl3 + CD3OD滴); δ 7.86 (s, 1H), 7.39-7.28 (m, 4H), 6.67 (m, 2H), 6.60 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.08 (dd, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.7-2.5 (m, 4H), 2.37 (dd, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.6 (m, 1H), 1.45-1.3 (m, 3H), 1.25 (dd, J = 1, 7 Hz, 6H); MS (CI) m/z 445.3 (MH+)。
【０３６９】
実施例28：N-((1S,2R)-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{[1-(3-イソプロピルフェニル)シクロへキシル]アミノ}プロピル)-2-フルオロアセトアミド塩酸塩の製造
【０３７０】
【化３６】
2007528404.tif 000086
【０３７１】
工程1. フルオロアセチルイミダゾール(29)の製造。フルオロアセチルイミダゾール(29)は、実施例7に従って入手する。
【０３７２】
工程 2. N-((1S,2R)-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{[1-(3-イソプロピルフェニル)シクロへキシル]アミノ}プロピル)-2-フルオロアセトアミド塩酸塩 (30)の製造
(2R,3S)-3-アミノ-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-{[1-(3-イソプロピルフェニル)シクロへキシル] アミノ}ブタン-2-オール二塩酸塩(10)(0.64ミリモル)へ1N NaOHと酢酸エチルを加える。有機相をさらに1N NaOH、塩水で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、265mgの無色のオイルを得る。この遊離塩基を3mLのCH2Cl2に窒素下に溶かして、フルオロアセチルイミダゾール(29)の0.2M CH2Cl2溶液の3.2mL(0.64ミリモル)を加える。この混合物を5分間撹拌してから、1N KH2PO4水溶液と酢酸エチルを加える。有機相を1N KH2PO4、1N NaHCO3、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮する。CH2Cl2中5％メタノール(2％のNH4OHを含有する)で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、無色のオイルを得る。エーテルとエーテル性HClを加え、溶媒を真空で除去して、256mg(0.50ミリモル, 78％)の塩酸塩(30)を白い固形物として得る。1H NMR (CDCl3); δ 9.85 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 6.80 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.68 (m, 2H), 6.63 (m, 1H), 4.63 (d, J = 47 Hz, 2H), 4.16 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 2.98-2.93 (m, 2H), 2.77-2.64 (m, 4H), 2.35-2.2 (m, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.44-1.25 (m, 3H), 1.28 (d, J = 7 Hz, 6H); MS (CI) m/z 477.4 (MH+)。
【０３７３】
実施例29：N-((1S,2R)-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{[1-(3-イソプロピルフェニル) シクロへキシル] アミノ}プロピル)エタンチオアミド塩酸塩の製造
【０３７４】
【化３７】
2007528404.tif 000087
【０３７５】
工程1. チオアセチル-N-フタルイミド(32)の製造
チオアセトアミド(1.9g, 25ミリモル)を40mLのCH2Cl2に懸濁させて、窒素下の氷浴に冷やす。この混合物を撹拌しながら、フタロイルジクロリド(3.6mL, 25ミリモル)を10分にわたりシリンジよりゆっくり加える。この混合物は、一過的に澄明な橙色の溶液になり、最終的には沈殿を沈積する。40時間撹拌後、この混合物を真空で濃縮する。油状の珊瑚色の固形物をヘキサンで摩砕する。数分以内に、ヘキサン母液は沈殿を落とし、これを濾過して取り、0.2gの淡い珊瑚色の固形物を得る。1H NMR (CDCl3); δ 7.99 (m, 2H), 7.86 (m, 2H), 3.08 (s, 3H)。ヘキサンでの摩砕後に残る残留固形物をさらにエーテルで、次いでCH2Cl2で摩砕する。合わせた母液を濃縮して、約3gの赤い油状の固形物とし、これをヘプタン中10％〜20％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでクロマトグラフ処理する。この赤い分画は、先にヘキサンより沈殿した珊瑚色の固形物と同じTLC保持(Rf=0.32, ヘプタン中20％酢酸エチル)の生成物(珊瑚色の固形物へ濃縮した、0.77g)を含有した。全体回収は、0.97g, 4.7ミリモル, 19％である。
【０３７６】
工程2. N-((1S,2R)-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{[1-(3-イソプロピルフェニル)シクロへキシル]アミノ}プロピル)エタンチオアミド塩酸塩(32)の製造
(2R,3S)-3-アミノ-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-{[1-(3-イソプロピルフェニル)シクロへキシル]アミノ}ブタン-2-オール二塩酸塩(10)より製造し、3mLのCH2Cl2に窒素下に溶かして、氷浴で冷やした164mg(0.39ミリモル)の遊離塩基へ、固体チオアセチル-N-フタルイミド(31)(80mg, 0.39ミリモル)を加える。この混合物を20分間撹拌してから、3mLのメタノールと3mLの1N NaOHを加える。この混合物を酢酸エチルに取り、1N NaOHで2回、水で1回、そして塩水で1回洗浄する。これを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、CH2Cl2中4％メタノール(2％ NH4OHを含有する)で溶出させるシリカゲルでクロマトグラフ処理する。生成物含有分画を濃縮して無色のオイルとし、これをエーテルに溶かして、エーテル性HClで処理する。濃縮により、97mg(0.19ミリモル, 49％)の塩酸塩(32)を白い固形物として得る。1H NMR (CDCl3 + CD3OD滴); δ 7.42-7.37 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 6.73 (m, 2H), 6.62 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.11 (dd, J = 5, 14 Hz, 1H), 2.96 (hept, J = 7 Hz, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.65-2.4 (m, 4H, 溶媒により不明瞭), 2.38 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.44-1.35 (m, 3H), 1.28 (d, J = 7 Hz, 6H); MS (CI) m/z 475.3 (MH+)。
【０３７７】
実施例30：N-((1S,2R)-2-ヒドロキシ-1-(4-ヒドロキシベンジル)-3-{[1-(3-イソプロピルフェニル) シクロへキシル]アミノ}プロピル)アセトアミド塩酸塩の製造
【０３７８】
【化３８】
2007528404.tif 000088
【０３７９】
先の記載に類似した方法を使用して、(1S)-2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-[(2S)-オキシラン-2-イル]エチルカルバミン酸tert-ブチル(0.78ミリモル)をN-((1S,2R)-2-ヒドロキシ-1-(4-ヒドロキシベンジル)-3-{[1-(3-イソプロピルフェニル)シクロへキシル]アミノ}プロピル)アセトアミド塩酸塩(33)(70mg, 0.15ミリモル, 19％, 3工程)へ変換して、これを白い固形物として得る。1H NMR (CDCl3 + CD3OD滴); δ 7.49 (s, 1H), 7.39 (d, J = 4.6Hz, 2H), 7.28 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.97 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 2.96 (hept, J = 7 Hz, 1H), 2.83 (dd, 1H), 2.62 (m, 4H), 2.45 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.45-1.3 (m, 3H), 1.27 (d, J = 7 Hz, 6H); MS (CI) m/z 439.3 (MH+)。
【０３８０】
実施例31：N-((1S,2R)-1-[3-(アリルオキシ)-5-フルオロベンジル]-2-ヒドロキシ-3-{[1-(3-イソプロピルフェニル)シクロへキシル]アミノ}プロピル)アセトアミド塩酸塩の製造
【０３８１】
【化３９】
2007528404.tif 000089
【０３８２】
先の記載に類似した方法を使用して、(1S)-2-[3-(アリルオキシ)-5-フルオロフェニル]-1-[(2S)-オキシラン-2-イル]エチルカルバミン酸tert-ブチル(0.61ミリモル)を表題化合物(34)(0.31ミリモル, 51％, 3工程)へ変換して、これを白い固形物として得る。1H NMR (CDCl3 + CD3OD滴); δ 7.42-7.27 (m, 4H), 6.54 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.05-5.98 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.48 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.60 (m, 4H), 2.4 (m, 不明瞭, 1H), 2.1 (m, 2H), 1.81 (s+m, 5H), 1.6 (m, 1H), 1.45-1.3 (m, 3H), 1.27 (d, J = 7 Hz, 6H); MS (CI) m/z 497.4 (MH+)。
【０３８３】
実施例32：N-[(1S,2R)-2-ヒドロキシ-3-{[1-(3-イソプロピルフェニル)シクロへキシル]アミノ}-1-(チエン-2-イルメチル)プロピル]アセトアミド塩酸塩の製造
【０３８４】
【化４０】
2007528404.tif 000090
【０３８５】
先の記載に類似した方法を使用して、(1S)-1-[(2S)-オキシラン-2-イル]-2-チエン-2-イルエチルカルバミン酸tert-ブチル(0.92ミリモル)を表題化合物(35)(0.51ミリモル, 55％, 3工程)へ変換して、これを白い固形物として得る。1H NMR (CDCl3); δ 9.8 (br, 1H), 8.03 (br, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.0 (br, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.90 (d, J = 5 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.9 (v br, 1H), 2.96 (hept, J = 7 Hz, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.7-2.55 (m, 3H), 2.24 (m, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.8-1.7 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.45-1.3 (m, 3H), 1.28 (dd, J = 1.7, 7 Hz, 6H); MS (CI) m/z 429.3 (MH+)。
【０３８６】
実施例33：N-((1S,2R)-2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシベンジル)-3-{[1-(3-イソプロピルフェニル)シクロへキシル]アミノ}プロピル)アセトアミド塩酸塩の製造
【０３８７】
【化４１】
2007528404.tif 000091
【０３８８】
先の記載に類似した方法を使用して、(1S)-2-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-1-[(2S)-オキシラン-2-イル]エチルカルバミン酸tert-ブチル(1.0ミリモル)をN-((1S,2R)-2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシベンジル)-3-{[1-(3-イソプロピルフェニル)シクロへキシル]アミノ}プロピル)アセトアミド塩酸塩(36)(0.28ミリモル, 28％, 4工程)へ変換して、無色のガラス様の固形物として入手する。これは、砕いてベージュ色の粉末とすることができる：1H NMR (CDCl3 + CD3OD滴); δ 7.43 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.08 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.65 (m, 4H), 2.43 (m, 1H), 2.12-2 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.45-1.3 (m, 3H), 1.27 (d, J = 7 Hz, 6H); MS (CI) m/z 439.3 (MH+)。
【０３８９】
実施例34：N-((1S,2R)-1-(3-フルオロベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{[1-(3-イソプロピルフェニル)シクロへキシル] アミノ}プロピル)アセトアミド塩酸塩の製造
【０３９０】
【化４２】
2007528404.tif 000092
【０３９１】
先の記載に類似した方法を使用して、(1S)-2-(3-フルオロフェニル)-1-[(2S)-オキシラン-2-イル]エチルカルバミン酸tert-ブチル(0.82ミリモル)をN-((1S,2R)-1-(3-フルオロベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{[1-(3-イソプロピルフェニル)シクロへキシル]アミノ}プロピル)アセトアミド塩酸塩(37)(0.37ミリモル, 45％, 3工程)へ変換して、白い固形物として入手する。1H NMR (CDCl3 + CD3OD滴); δ 7.45 (s, 1H), 7.4-7.35 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.88 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.7-2.6 (m, 4H), 2.39 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.45-1.3 (m, 3H), 1.27 (d, J = 7 Hz, 6H); MS (CI) m/z 441.5 (MH+)。
【０３９２】
実施例35：N-((1S,2R)-1-(3-(ヘプチルオキシ)-5-フルオロベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{[1-(3-イソプロピルフェニル)シクロへキシル]アミノ}プロピル)アセトアミド塩酸塩の製造
【０３９３】
【化４３】
2007528404.tif 000093
【０３９４】
先の記載に類似した方法を使用して、N-((1S,2R)-1-(3-ヒドロキシ-5-フルオロベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{[1-(3-イソプロピルフェニル)シクロへキシル]アミノ}プロピル)アセトアミド塩酸塩(15)(0.4ミリモル)を1-ブロモヘプタンと反応させて、N-((1S,2R)-1-(3-(ヘプチルオキシ)-5-フルオロベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{[1-(3-イソプロピルフェニル) シクロへキシル]アミノ}プロピル)アセトアミド塩酸塩(38)(0.14ミリモル, 34％)を無色のガラス様の固形物として入手する。これは、砕いてオフホワイトの粉末とすることができる。1H NMR (CDCl3 + CD3OD滴); δ 7.49 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.88 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.96 (hept, J = 7 Hz, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.6 (3H 溶媒により不鮮明), 2.36 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.85-1.75 (m, 4H), 1.58 (m, 1H), 1.5-1.26 (m, 18 H), 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 3H); MS (CI) m/z 555.5 (MH+)。
【０３９５】
実施例36：N-((1S,2R)-1-(3-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)-5-フルオロベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{[1-(3-イソプロピルフェニル)シクロへキシル]アミノ}プロピル) アセトアミド塩酸塩の製造
【０３９６】
【化４４】
2007528404.tif 000094
【０３９７】
先の記載に類似した方法を使用して、化合物(15)(0.4ミリモル)を1-ブロモ-2-(2-メトキシエトキシ)エタンと反応させて、N-((1S,2R)-1-(3-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)-5-フルオロベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{[1-(3-イソプロピルフェニル)シクロへキシル]アミノ}プロピル)アセトアミド(塩酸塩)(39)(0.21ミリモル, 52％)を吸湿性の白い固形物徒として得る。1H NMR (CDCl3); δ 9.4 (br, 1H), 8.5 (br, 1H), 8.32 (br, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.47 (m, 2H), 4.34 (v br, 水 H), 4.1 (m, 4H), 3.83 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.96 (hept, J = 7 Hz, 1H), 2.8-2.6 (m, 5H), 2.4-2.2 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.6 (m, 1H), 1.5-1.3 (m, 3H), 1.27 (d, J = 7 Hz, 6H); MS (CI) m/z 559.5 (MH+)。
【０３９８】
実施例37：N-((1S,2R)-1-[3-(アリルオキシ)-5-フルオロベンジル]-3-{[(4R)-6-エチル-2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-1H-イソチオクロメン-4-イル]アミノ}-2-ヒドロキシプロピル)アセトアミドの製造
【０３９９】
【化４５】
2007528404.tif 000095
【０４００】
先の記載に類似した方法を使用して、(1S)-2-[3-(アリルオキシ)-5-フルオロフェニル]-1-[(2S)-オキシラン-2-イル]エチルカルバミン酸tert-ブチル(0.37ミリモル)と(4R)-6-エチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソチオクロメン-4-アミン2,2-ジオキシド(0.78ミリモル)を一緒に反応させ、(HCl塩を生成しないこと以外は)先の記載に類似した方法を使用して、生成物をN-((1S,2R)-1-[3-(アリルオキシ)-5-フルオロベンジル]-3-{[(4R)-6-エチル-2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-1H-イソチオクロメン-4-イル]アミノ}-2-ヒドロキシプロピル)アセトアミド(40)(0.16ミリモル, 43％)へさらに変換して、白い固形物として得る。1H NMR (CDCl3); δ 7.22-7.19 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 6.57 (m, 1H), 6.51 (m, 2H), 6.06-5.99 (m, 1H), 5.75 (br, 1H), 5.41 (d, J = 17 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.17 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.1 (m, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.36 (dd, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.67 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (CI) m/z 505.4 (MH+)。
【０４０１】
実施例38：3-(tert-ブチル)アニリンから1-tert-ブチル-3-ヨード-ベンゼンの製造
温度計付きの三つ首丸底フラスコにおいて氷／アセトン浴上で撹拌しながら、12N HClの冷溶液(24.5mL)へ3-(tert-ブチル)アニリン(Oakwood, 6.0g, 40.21ミリモル)をゆっくり加えた。この反応フラスコへ、温度を2℃未満に維持するような速度で、亜硝酸ナトリウムの2.9M溶液(16mL)を滴下漏斗より加えた。この溶液を30分間撹拌した後で、ヨウ化カリウムの4.2M溶液(100mL)を含有する反応フラスコへ加えた。この反応混合物を、室温へ温めながら、そのまま一晩撹拌した。次いで、この混合物をヘキサン/エーテル溶液(1:1)で抽出し、続いてH2O(2X)、0.2Nクエン酸(2X)、及び飽和NaClで洗浄した。有機相を分離し、乾燥(Na2SO4)させて、減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(100％ヘキサン)により精製して、所望されるヨード中間体(8.33g, 80％)を得た：1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.34 (s, 9H), 7.07 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 2.0 Hz, 1H)。
【０４０２】
実施例39：1-tert-ブチル-3-ヨード-ベンゼンから1-(3-tert-ブチル-フェニル)-シクロヘキサノールの製造
【０４０３】
【化４６】
2007528404.tif 000096
【０４０４】
無水THF(35mL)中の1-tert-ブチル-3-ヨード-ベンゼン(8.19g, 31.49ミリモル)を−78℃へ冷やした。1.7M tert-ブチルリチウムの溶液を加えて、この反応混合物をN2(g)インレット下にそのまま2時間撹拌した。シクロヘキサノンの無水THF(5mL)溶液を加えて、この反応混合物を1時間撹拌した後で、0℃浴へ1時間移して、室温まで1時間温めた。この反応物をH2Oで失活させて、エーテルで抽出した。有機層を分離し、乾燥(硫酸ナトリウム)させて、減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(100％ CHCl3)により精製して、所望されるアルコール(4.73g, 65％)を得た：質量スペクトル (CI) 215.2 (M-OH)。
【０４０５】
実施例40：1-(3-tert-ブチル-フェニル)-シクロヘキサノールから1-(1-アジド-シクロヘキシル)3-tert-ブチル-ベンゼンの製造
乾燥クロロホルム(75mL)中の1-(3-tert-ブチル-フェニル)-シクロヘキサノール(3.33g,14.34ミリモル)をN2(g)インレット下に0℃へ冷やした。アジ化ナトリウム(2.89g, 44.45ミリモル)を加え、トリフルオロ酢酸(5.5mL, 71.39ミリモル)の滴下を続けた。この反応混合物をそのまま室温で一晩撹拌してから、H2Oとエーテルの間に分画した。水層を除去して、この混合物をH2Oに続いて1.0N NH4OHで洗浄した。有機層を分離し、乾燥(硫酸ナトリウム)させて、減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(100％ヘキサン)により精製して、所望されるアジド(0.50g, 14％)を得た：質量スペクトル (CI) 215.2 (M-N3)。
【０４０６】
実施例41：1-(1-アジド-シクロヘキシル)3-tert-ブチル-ベンゼンから1-(3-tert-ブチル-フェニル)-シクロヘキシルアミンの製造
【０４０７】
【化４７】
2007528404.tif 000097
【０４０８】
エタノール(5mL)に溶かした1-(1-アジド-シクロヘキシル)-3-tert-ブチルベンゼンの溶液へ酢酸(0.5mL)と10％パラジウム担持カーボン(0.10g, 0.94ミリモル)を加えた。この反応混合物を水素発生器上に19psiで3.5時間置いてから、Celiteに通して濾過して、エタノールで濯いだ。濾液を採取して、減圧で濃縮した。次いで、これをEtOAcと1N NaOHの間に分画した。水層を除去して、この混合物をH2Oで洗浄した。有機層を分離し、乾燥(硫酸ナトリウム)させて、減圧で濃縮した。この粗生成物をさらに精製せずに使用した：質量スペクトル (CI) 215.2 (M-NH2)。
【０４０９】
実施例42：(1S,2R)-N-[3-[1-(3-tert-ブチル-フェニル)シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]アセトアミドの製造
【０４１０】
【化４８】
2007528404.tif 000098
【０４１１】
実施例22に記載の方法を使用して、実施例41からの生成物を上記の表題生成物へ変換した。質量スペクトル：(CI) 473.2 (M+H)。
【０４１２】
実施例43：1-(3-ブロモ-フェニル)-シクロへキシルアミンから1-(3-エチニルフェニル)シクロへキシルアミンの製造
【０４１３】
【化４９】
2007528404.tif 000099
【０４１４】
1-(3-ブロモ-フェニル)-シクロへキシルアミン(Pharmacia, 1.04g, 4.09ミリモル)を遊離塩基にしてから、トリエチルアミン(20mL, 143モル)に溶かした後で、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.119g, 0.170ミリモル)とヨウ化銅(0.040g, 0.211ミリモル)を加えた。この反応混合物を加熱して還流させ、この時点でトリメチルシリルアセチレン(0.85mL, 6.01ミリモル)をシリンジより加えた。3時間還流後、この反応混合物を室温へ冷やした後で、EtOAcと飽和NaHCO3(水溶液)の間に分画した。水相を採取して、EtOAc(3X)で抽出した。次いで、有機相を採取し、飽和NaCl(水溶液)で洗浄し、分離させ、乾燥(硫酸ナトリウム)させて、減圧で濃縮した。粗生成物をさらに精製せずに使用した。
【０４１５】
このトリメチルシリル中間体をメタノール(5mL)と1N KOH(6mL)に溶かして、室温で5.5時間撹拌した。次いで、この反応混合物をEtOAと飽和NaHCO3(水溶液)の間に分画した。有機層を分離させ、乾燥(硫酸ナトリウム)させて、減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(5％ MeOH, 94.5％ CHCl2, 0.5％ NH4OH)により精製して、所望されるアミン(0.35g, 31％)を得た：質量スペクトル (CI) 183.1 (M-16)。
【０４１６】
実施例44：(1S,2R)-N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-[1-(3-(エチニルフェニル)シクロへキシルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル}アセトアミドの製造
【０４１７】
【化５０】
2007528404.tif 000100
【０４１８】
実施例22に記載の方法を使用して、実施例43からの生成物を上記の表題生成物へ変換した。質量スペクトル分析：(CI) 441.2 (M+H)。
【０４１９】
実施例45：(1S,2R)-N-(1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-{1-[3-(2,2-ジメチル-プロピル)フェニル]シクロへキシルアミノ}-2-ヒドロキシプロピル)アセトアミドの製造
【０４２０】
【化５１】
2007528404.tif 000101
【０４２１】
所望される生成物は、本出願に記載の方法に類似した他の方法を使用して製造する。質量スペクトル：(CI) 487.2 (M+H), 509 (M+Na)。
シクロヘキシル部分を含む本発明の化合物は、以下に、そして実施例32〜35内に見出される一般スキームに従って合成することができる。
【０４２２】
【化５２】
2007528404.tif 000102
【０４２３】
実施例46：N-(1S, 2R)-(1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{1-[3-(4-メチル-チオフェン-2-イル)-フェニル]-シクロへキシルアミノ}-プロピル)-アセトアミド
【０４２４】
【化５３】
2007528404.tif 000103
【０４２５】
酢酸パラジウム (Pd(OAc)2)(0.82mg, 10モル重量％)とビフェニル2-イル-ジtert-ブチル-リン酸エステル(2.16mg, 20モル重量％)を反応容器(容器1)へ加えた。N-(1S,2R)-[3-[1-(3-ブロモ-フェニル)-シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド(0.09075mM)を別の容器(容器2)へ入れて、200mL DMEに溶かした。4-メチルチオフェン-2-ボロン酸とフッ化カリウム(KF)(3当量, 6.33mg)を別の反応容器へ加えて、200μL DMEに溶かした(容器3)。容器2及び3の溶媒を容器1へ窒素下に加えた。容器1を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応物を真空により濃縮した。次いで、この粗製材料を分取用HPLCにより精製した。生成物分画を採取して、真空により濃縮した。C29H34F2N2O2S のMS (ESI+) m/z 513.0 (M+H)+。
【０４２６】
実施例47：追加の化合物
実施例1のすべての化合物(例示の式(I)化合物)は、N-(1S,2R)-(1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{1-[3-(4-メチル-チオフェン-2-イル)-フェニル]-シクロへキシルアミノ}-プロピル)-アセトアミドを合成するのに使用するものと同じ手順に本質的に従って製造することができる；4-メチルチオフェン-2-ボロン酸を、当該技術分野で知られた他の試薬に置き換えてよい。
【０４２７】
実施例48：[3-[1-(3-ブロモ-フェニル)-シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【０４２８】
【化５４】
2007528404.tif 000104
【０４２９】
3-ブロモベンジルニトリルは、Kimeraより入手した。KOH粉末は、OxeChemより入手した。他の試薬は、Aldrich からのものであった。
【０４３０】
工程1：1-(3-ブロモフェニル)シクロヘキサンカルボニトリル
N2インレット、温度プローブ、滴下漏斗、及び機械撹拌子の付いた5Lの3つ首丸底フラスコへ3-ブロモベンジルニトリル(297g, 1.51モル, 1.0当量)とTHF(2.75L)を加えた。この澄明な溶液を氷浴により0〜5℃へ冷やした。KOtBu(374g, 3.33モル, 2.2当量)をグローブボックスの内側で秤量して200mL丸底フラスコへ入れて、先の冷えた澄明溶液へショットで加えた。第一ショット(71.1g)を30秒にわたり加えると、澄明から橙/褐色の溶液への色変化とともに、9℃の発熱をすぐに観測した。この溶液が5.1℃へ再び冷えるまで15分間待った後で、第二ショット(96.0g)を加えると、6.5℃の発熱を観測した。さらに15分後、第三ショット(100.4g)を加えると、5℃の発熱を観測した。さらに15分後、第四の最終ショット(106.5g)を加えると、3.8℃の発熱を観測した。この橙/茶褐色溶液を氷浴で30分間撹拌するとすぐに、溶液が濃厚になった。この橙/褐色の混合物へ、反応温度を15℃未満に維持するような速度で1,5-ジブロモペンタン(365.5g, 1.56モル, 1.05当量)を加えた。溶液から茶褐色スラリーへの反応変化と発熱は、添加の間、増加し続けるものである。この添加には、約2時間かかる。滴下漏斗をTHF(250mL)で濯いで、茶褐色のスラリーへ加えた。次いで、氷浴を外すと、スラリーは、中程度の撹拌の間に室温へ自動的に温まった。このスラリーの試料を1時間の撹拌後に引き出した。GCは、過剰の1,5-ジブロモペンタンと生成物だけで、完了を示した。次いで、この淡褐色のスラリーをセライトのパッドで濾過して、塩を除去した。ケークを、澄明になるまでTHF(約2L)で濯いだ。次いで、氷(約1Lの体積)を赤紫色の濾液へ加えて、室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物を濃縮してTHFを除去し、生じる二相性の茶褐色の混合物をEtOAcと飽和NaCl溶液で抽出した。橙色の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、EtOAcで濯いだ。次いで、橙色の濾液を濃縮乾固させて、赤いオイルを得た。EtOAc(100mL)を加えて、このオイルを再び溶かした。中速で撹拌しながら、ヘプタン(2L)を1〜2分にわたり加えると、赤紫色のオイルがフラスコの底と側面へ固着する。次いで、黄色い溶液を慎重にデカントして粘稠なオイルより離して、濃縮乾固させて、淡橙色のオイル(379.7g, 収率95％)を得た。淡橙色オイルのGCは、過剰の1,5-ジブロモペンタン(2.8面積％)、生成物(95.3面積％)、及び0.5面積％未満を有する他の7つのピーク(合計=1.9面積％)を示した。
【０４３１】
GC条件：15m DB5 0.25x0.25ミクロン；初期温度=75℃, 初期時間=5分, 速度=15℃/分, 最終温度=275℃, 最終時間=2分, 注入温度=275℃, 分離温度=250℃; 1,5-ジブロモペンタン(保持時間)=6.35分, 生成物(保持時間)=13.47分。
【０４３２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.62 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.26 (t, 1H), 2.14 (d, 2H), 1.74-1.88 (m, 6H), 1.26-1.29 (m, 2H)。13C NMR (100.6 MHz, CDCl3); δ 143.63, 130.98, 130.40, 128.73, 124.41, 122.94, 122.07, 44.14, 37.23, 24.82, 23.46。
【０４３３】
工程2：1-(3-ブロモフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
オーバーヘッド撹拌子とともに、上記の工程1からの生成物(380g, 1207ミリモル), KOH粉末(720g)、及びt-BuOH(2.5L)の混合物を環流で一晩加熱した。例えば, Hall, J. H., Gisler, M., J. Org. Chem. 1976, 41, 3769-3770 を参照のこと。GC分析により完了とみなされたならば、それを氷水で冷やし(ガラスへのショックを避けるためにゆっくり冷やし)、氷水(1500mL)で失活させた。次いで、この失活させた混合物をMTBE(3.5L+1.5L)で抽出した。MTBE層を濃縮して、黄色い固形物(390g)とした。
【０４３４】
GC条件：15m DB5 0.25x0.25ミクロン；初期温度=75℃, 初期時間=5分, 速度=15℃/分, 最終温度=275℃, 最終時間=2分, 注入温度=275℃, 分離温度=250℃; 生成物(保持時間)=15.3分。
【０４３５】
工程3：1-(3-ブロモフェニル)シクロヘキサンアミン塩酸塩
上記の工程2からの生成物(189g, 603ミリモル)を加温t-BuOH(1140mL)にほぼ35℃で懸濁させて、3N NaOH(570mL, 2.8当量)を加えた。この反応物を30℃へ冷やした。NaOCl(380mL, 13.6重量％, 1.4当量)を1分量で加えた。この反応混合物を26℃へ冷やすと、温まりはじめた。この混合物へ氷を直接加えて、温度を35℃未満に制御した。全部で300gの氷を使用した。熱の発生は15分後に止まった。この時点で、すべての固形物が溶けた。有機層を30分でアッセイすると、GCは、完了を示した。この混合物を1100mLのMTBEで抽出した。この有機層を同じスケールの併行操作の有機層と合わせ、濾過して、いくらかの白い沈殿 (尿素の副生成物らしい)を除去した。水層を300mLのMTBEで抽出した。合わせたMTBE層(約5L)を150mLの濃HCl(1.8モル)で処理し、4時間撹拌し、0℃へ冷やして、濾過した。白い固形物を50℃で乾燥させて、180g(52％)の材料の第一収穫物を得た。濾液をNaOHとNaHSO3で処理してpH>12とした。有機層を濃縮してオイルとした。このオイルを1LのMTBEに溶かし、75mLの濃HClで処理し、冷やし、濾過し、乾燥させて、140g(40％)の所望される生成物を得た。元素分析 C15H16BrN・HCl の計算値 : C, 49.59; H, 5.90; N, 4.82; Br, 27.49; Cl, 12.20; 実測値：  C, 50.34; H, 6.23; N, 4.70; HRMS C15H16BrN+ の計算値 253.0467, 実測値 253.0470。
【０４３６】
GC条件：15m DB5 0.25x0.25ミクロン；初期温度=75℃, 初期時間=5分, 速度=15℃/分, 最終温度=275℃, 最終時間=2分, 注入温度=275℃, 分離温度=250℃; 生成物の保持時間=12.9分。
【０４３７】
工程4：(1S,2R)-3-{[1-(3-ブロモフェニル)シクロへキシル]アミノ}-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシプロピルカルバミン酸tert-ブチル
上記の工程3からの生成物(90g, 310ミリモル, 1.5当量)を1000mLのMTBE/400mLの2N NaOHにおいて遊離塩基へ変換した。MTBE層を分離させ、塩水で洗浄した。水層を400mLのMTBEで再抽出した。合わせたMTBE層を濃縮して、遊離塩基(理論上、78.3g)を得た。
【０４３８】
61.7gのエポキシド(206ミリモル, 1当量, FW299.3)と上記の遊離塩基を(温)320mL t-BuOHに懸濁させた。マントルと温度/プローブを使用して、この撹拌混合物を5℃/時間勾配で80℃まで一晩加熱した。この混合物を、20℃の冷却器を用いて、回転蒸発(rotovap)で濃縮した。生じるオイルをMTBE(1N)に溶かし、1N HCl(200mL, 次いで100mLx5)で洗浄した(この工程から生成物を含めるためには、破壊を避けるために、この最初の洗浄で速やかに分離させる)。続いて、水層をMTBE(200mL)で再抽出した。MTBE層を1N NaOH(500mL)とともに30分間撹拌してから、分離させた。この層を塩水で洗浄してから、濃縮乾固させた。生成物をMTBE/ヘプタン(150/900mL)において再結晶させてから、0℃で濾過して、ヘプタン(150mLx2)で洗浄し、45℃で乾燥させて、95.3g(83.5％)を得た。
【０４３９】
HCl洗液(懸濁液)を50％ NaOH(約50g)で塩基性にして、MTBE(400mL+200mL) で抽出した。MTBE層を濃HCl(15mL)で処理した。生じる懸濁液を冷やして、濾過して、未反応の出発アミン、上記の工程3からの生成物、31.3g(52％)を得た。
【０４４０】
HPLC条件：Luna C18(2), 3ミクロン、分、80：20 MeOH中0.1％ TFA/水中0.1％ TFA; 10分、生成物の保持時間=2.0分。
【０４４１】
実施例49：置換尿素及びカルバメート尿素及びカルバメート
スキーム10は、式(I)の適切な化合物を製造するために本発明において使用する一般法を示す。反応は、いずれも4mLバイアルで行った。0.07ミリモルの出発アミンを各反応バイアルへ入れる。次いで、0.28ミリモル(4当量)のジイソプロピルエチルアミンを各バイアルに加える。次いで、それぞれ0.077ミリモル(1.1当量)のイソシアネート又はクロロホルメートをこの反応バイアルへ加える。最後に、出発試薬を1.5mLのジクロロメタンに溶かす。各反応は、室温で一晩実施した。各反応のLC/MS分析は、Thermo-Finnigan LCQ MSへ連結したThermo-Hypersil C18 50x3mm 5μカラムを利用する、Agilent 1100 HPLCにより実施した。各生成物の最終精製は、Phenomenex C18 60x21.2 mm 5μカラムを利用するVarian Pro Star 分取用HPLCにより実施した。
【０４４２】
【化５５】
2007528404.tif 000105
【０４４３】
あるいは、スキーム11は、式(I)の適切な化合物を製造するための一般法を示す。保護化アミンをホスゲン又はトリホスゲンのようなホスゲン同等物と反応させてイソシアネートを生成して、続いてこれを適切な求核試薬と反応させる。最終的に、保護基の除去と分取用HPLCによる精製によって、式(I)のアミンを得る。
【０４４４】
【化５６】
2007528404.tif 000106
【０４４５】
化合物(I)の一般合成を上記のスキームに示す。アミノ酸より誘導されて、当該技術分野で知られている(Luly, J. R. et al. J. Org. Chem. 1987, 52, 1487; Tucker, T. J. et al. J. Med. Chem. 1992, 35, 2525 を参照のこと)キラルエポキシド(II)を、エタノール、イソプロパノール、又はsec-ブタノールのようなアルコール性溶媒において1.5〜5当量の一級アミン、H2N-RCで処理して、エポキシドの開環をもたらす。好ましい態様は、この反応を40℃〜還流の上昇温度で実施することである。より好ましい態様は、この反応をイソプロパノールにおいて還流で実施することである。
【０４４６】
次いで、生じるアミノアルコールをキャッピング基、P2で保護した。tert-ブトキシカルボニル(Boc)又はベンジルオキシカルボニル(Cbz)のような適切な保護基を当該技術分野で知られた適切な無水物又は塩化カルバモイルでの処理により導入して、(III)型の化合物をもたらすことができる。P1から独立して直交的に(orthogonally)除去することができる保護基P2を選択することが好ましい。
【０４４７】
本化合物を製造するときにアミノ保護基を使用しても、もはや必要でない場合、当業者によく知られた方法によってそれを外す。そもそも、アミノ保護基は、当業者に知られるように、当業者によく知られた方法によって容易に除去可能でなければならない。好適なアミノ保護基には、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ホルミル、トリチル、アセチル、トリクロロアセチル、ジクロロアセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、ジフルオロアセチル、フルオロアセチル、4-フェニルベンジルオキシカルボニル、2-メチルベンジルオキシカルボニル、4-エトキシベンジルオキシカルボニル、4-フルオロベンジルオキシカルボニル、4-クロロベンジルオキシカルボニル、3-クロロベンジルオキシカルボニル、2-クロロベンジルオキシカルボニル、2,4-ジクロロベンジルオキシカルボニル、4-ブロモベンジルオキシカルボニル、3-ブロモベンジルオキシカルボニル、4-ニトロベンジルオキシカルボニル、4-シアノベンジルオキシカルボニル、1,1-ジフェニルエト-1-イルオキシカルボニル、1,1-ジフェニルプロプ-1-イルオキシカルボニル、2-フェニルプロプ-2-イルオキシカルボニル、2-(p-トルイル)プロプ-2-イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、1-メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、1-メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、2-メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、2-(4-トルイルスルホニル)エトキシカルボニル、2-(メチルスルホニル)エトキシカルボニル、2-(トリフェニルホスフィノ)エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、1-(トリメチルシリルメチル)プロプ-1-エニルオキシカルボニル、5-ベンゾイソオキサリルメトキシカルボニル、4-アセトキシベンジルオキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、2-エチニル-2-プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、4-(デシルオキシル)ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルイルオキシカルボニル、及び1-ピペリジルオキシカルボニル、9-フルオレニルメチルカーボネート、-CH-CH=CH2、フェニル-C(=N-)-H、等が含まれる。
【０４４８】
アミン保護基の除去に適した手段は、保護基の性質に依存する。当業者は、具体的な保護基の性質を知っているので、その除去にはどの試薬が好ましいのかがわかる。例えば、好ましい保護基のBocは、保護化材料をトリフルオロ酢酸/ジクロロメタン混合物に溶かすことによって除去することが好ましい。
【０４４９】
基：R2の付加は、R2の性質に依存して、当該技術分野で知られた多様な方法によって達成することができる。R2がアリールスルホニル基であれば、この変換は、塩化スルホニルの使用により達成することができる。R2=カルバモイルの場合は、塩化カルバモイル又は無水カルバモイルの使用により、最終化合物(I)が得られるだろう。R2=ウレタンの導入は、対応する塩化カルバミルでの処理により達成することができる。あるいは、三級アミン(トリエチルアミンのような)の存在下に、アミン(IV)をホスゲン又はホスゲン同等物(トリホスゲンのような)で処理してイソシアネートを生成してから、適切なアミンとの縮合によりウレタンを生成してもよい。次いで、当該技術分野で知られた方法により保護基P2を除去して、(I)を得る。R2=アミドの生成は、適切なカルボン酸の使用によって実施してよい。遊離アミンと所与のカルボン酸からのアミド結合の形成は、BOP試薬(ベンゾトリアゾリル-N-ヒドロキシtris(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩)(Castro, B. et al. Tetrahedron Lett. 1975, 1219)又はEDC(1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩)(Kimura, T. et al. Biopolymers 1981, 20, 1823)の使用といった、当該技術分野で知られた多様な方法によって実施してよい。R2=チオアミドの合成は、アミド化合物と、五硫化リン又はLawesson試薬(2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン-2,4-ジスルフィド)のような、当該技術分野で知られたイオウ導入剤より達成することができる。
【０４５０】
本発明の化合物は、幾何又は光学異性体、並びに互変異性体を含有してよい。従って、本発明には、すべての互変異性体と、Ｅ及びＺ幾何異性体のような純粋な幾何異性体、並びにそれらの混合物が含まれる。さらに、本発明には、純粋なエナンチオマー及びジアステレオマー、並びに、ラセミ混合物が含まれるそれらの混合物が含まれる。個別の幾何異性体、エナンチオマー、又はジアステレオマーは、当該技術分野で知られた方法によって、製造又は単離してよい。
【０４５１】
実施例50：フェナシル-2-ヒドロキシ-3-ジアミノアルカン及びベンズアミド-2-ヒドロキシ-3-ジアミノアルカン
本発明の化合物を製造するために使用し得る多様な方法の1つの例をスキーム12に示す。
【０４５２】
【化５７】
2007528404.tif 000107
【０４５３】
スキーム12の第一工程でのエポキシド開環は、20mL反応バイアルにおいて、二環式C末端部分に対して1：1モル比のエリスロエポキシドを用いて行った。次いで、このバイアルへ4当量のジイソプロピルエチルアミンを加えた。次に、10mLのイソプロパノールを加える。この反応物を80℃へ加熱して、そのまま4時間続ける。窒素流を使用して、イソプロパノールとジイソプロピルエチルアミンを溶かした。
【０４５４】
第二工程におけるBoc基の脱保護化は、出発材料の量に関して3当量のジオキサン中4N HClを使用することによって達成した。この反応は、室温で1時間行った。次いで、ジオキサンを窒素流の下で溶かした。
【０４５５】
第三工程での各反応は、4mLバイアル中で行った。0.07ミリモルの出発アミンを各反応バイアルへ入れた。次いで、0.14ミリモル(2当量)のトリエチルアミンを各バイアルに加えた。次いで、0.077ミリモル(1.1当量)のカルボン酸をこの反応バイアルへ加える。次いで、出発の試薬を1.5mLのDMFに溶かした。最後に、0.5mL DMFに溶かした0.077ミリモル(1.1当量)のHBTUを加える。各反応は、室温で一晩行った。各反応のLC/MS分析は、Thermo-Finnigan LCQ MSへ連結したThermo-Hypersil C18 50x3mm 5μカラムを利用する、Agilent 1100 HPLCにより実施した。各生成物の最終精製は、Phenomenex C18 60x21.2 mm 5μカラムを利用するVarian Pro Star 分取用HPLCにより実施した。
【０４５６】
【化５８】
2007528404.tif 000108
【０４５７】
スキーム13は、容易に入手可能な6-ヨード-クロマン-4-オール(61)を出発材料として使用する、化合物の製法を例示する（Synthesis, 1997, 23-25 を参照のこと）。当業者は、アルコール官能性の所望されるアミノ化合物(62)への変換についていくつかの方法があることを認められよう。スキーム13では、はじめに、アルコール(61)を塩化スルホニルメタンで活性化して、生じるメシレートをアジ化ナトリウム、NaN3で置換する。アルコールのアジドへの変換の代替法は、当業者によく知られている。引き続き、生じるアジドを、THF及び水の混合物中のトリメチルホスフィンを使用して還元する。当業者は、アジドの対応アミンへの還元についていくつかの方法があることを認められよう。例えば、Larock, R. C.「有機変換の総覧（Comprehensive Organic Transformations）」Wiley-VCH Publishers, 1999 を参照のこと。アジドのこの還元により、アミン(62)のエナンチオマーの混合物が生成される。このエナンチオマー混合物は、キラル塩の低温再結晶又はキラル分取用HPLCのような当業者に知られた手段によって、最も好ましくは、市販のキラルカラムを利用するHPLCによって分離することができる。
【０４５８】
生じるアミン(62)を使用して、エポキシド(63)を開環して、保護化(6-ヨード-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル)アミノプロピルカルバメート(64)を得る。エポキシド(63)の開環に適した反応条件には、広範囲の一般的な不活性溶媒においてこの反応を行うことが含まれる。C1〜C6アルコール溶媒が好ましく、イソプロピルアルコールが最も好ましい。この反応は、20〜25℃〜利用するアルコールの還流温度に及ぶ温度で行うことができる。この反応を行うのに好ましい温度範囲は、50℃と利用するアルコールの還流温度の間である。
【０４５９】
アミン保護基の除去について当業者に知られた手段によって、保護化ヨード-クロメン(64)を対応のアミンへ保護化する。アミン保護基の除去に適した手段は、保護基の性質に依存する。当業者は、具体的な保護基の性質を知っているので、その除去にはどの試薬が好ましいのかがわかる。例えば、好ましい保護基のBocは、保護化ヨード-クロマンをトリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(1/1)混合物に溶かすことによって除去することが好ましい。完了時に溶媒を減圧で除去して、対応のアミン（対応の塩、即ちトリフルオロ酢酸塩として）を得て、これをさらに精製せずに使用する。しかしながら、所望されるならば、アミンは、例えば再結晶のような、当業者によく知られた手段によってさらに精製してよい。さらに、非塩型が所望されるならば、それは、例えば、塩の穏和な塩基性条件での処理により遊離塩基アミンを製造することのような、当業者に知られた手段によって入手してもよい。追加のBoc脱保護条件と他の保護基の脱保護条件については、T. W. Green and P. G. M. Wuts 「有機化学の保護基（Protecting Groups in Organic Chemistry）」第3版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（1999）に見出すことができる。
【０４６０】
次いで、上記アミンを好適に置換されたアミド形成剤：Z-(CO)-Yと反応させて、当業者に知られた窒素アシル化の手段によって、カップリングしたアミド(65)を生成する。アミド形成剤：Z-(CO)-Yとアミンの反応の窒素アシル化条件は当業者によく知られていて、R. C. Larock「有機変換の総覧（Comprehensive Organic Transformations）」VCH Publishers, 1989 p. 981, 979, 及び972 に見出すことができる。Yは、-OH(カルボン酸)又はハロゲン化物(ハロゲン化アシル)、好ましくは塩素、イミダゾール(アシルイミダゾール)、又は、混合無水物を生成するのに適した基を含む。
【０４６１】
アシル化ヨード-クロメン(65)を、当業者に知られた条件を使用して、適切に官能化した有機金属R65Mとカップリングさせて、式66の化合物を得る。当業者は、様々なアルキル及びアリール基を芳香族ヨウ化物へカップリングさせる様々な方法があることを認められよう。例えば、L. S. Hegedus「複合有機分子の合成における遷移金属（Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules）」University Science, 1999 を参照のこと。
【０４６２】
【化５９】
2007528404.tif 000109
【０４６３】
スキーム14に示すように、式(78)のアミンは、適切に官能化された有機金属化合物を6-ヨード-クロマン-4-オール(71)又は適切に保護されたヨード-アミノクロマン(77)へカップリングすることによって製造することができる。この点から先の化学は、スキーム13について記載した一般法に従う。
【０４６４】
一般に、アミンの保護は、当業者に知られた方法によって適宜実施する。例えば、「有機合成の保護基（Protecting Groups in Organic Synthesis）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク州ニューヨーク(1981)、第7章；「有機化学の保護基（Protecting Groups in Organic Chemistry）」プレナム・プレス、ニューヨーク州ニューヨーク(1973)、第2章を参照のこと。アミノ保護基がもはや必要でない場合、当業者に知られた方法によってそれを外す。そもそも、アミノ保護基は容易に除去可能でなければならない。当業者には、多様な好適な方法論が知られている；T. W. Green and P. G. M. Wuts 「有機化学の保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、第3版(1999)も参照のこと。好適なアミノ保護基には、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ホルミル、トリチル、フタルイミド、トリクロロアセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨードアセチル、4-フェニルベンジルオキシカルボニル、2-メチルベンジルオキシカルボニル、4-エトキシベンジルオキシカルボニル、4-フルオロベンジルオキシカルボニル、4-クロロベンジルオキシカルボニル、3-クロロベンジルオキシカルボニル、2-クロロベンジルオキシカルボニル、2,4-ジクロロベンジルオキシカルボニル、4-ブロモベンジルオキシカルボニル、3-ブロモベンジルオキシカルボニル、4-ニトロベンジルオキシカルボニル、4-シアノベンジルオキシカルボニル、2-(4-キセニル)イソプロポキシカルボニル、1,1-ジフェニルエト-1-イルオキシカルボニル、1,1-ジフェニルプロプ-1-イルオキシカルボニル、2-フェニルプロプ-2-イルオキシカルボニル、2-(p-トルイル)プロプ-2-イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、1-メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、１−メチル−シクロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、2-(4-トルイルスルホニル)エトキシカルボニル、2-(メチルスルホニル)-エトキシカルボニル、2-(トリフェニルホスフィノ)エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、2-(トリメチルシリル)エトキシ-カルボニル、アリルオキシカルボニル、1-(トリメチルシリルメチル)プロプ-1-エニルオキシカルボニル、5-ベンゾイソオキサリルメトキシカルボニル、4-アセトキシベンジルオキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、2-エチニル-2-プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、4-(デシルオキシル)ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、1-ピペリジルオキシカルボニル、9-フルオレニルメチルカーボネート、-CH-CH=CH2、等が含まれる。
【０４６５】
ある態様において、保護基は、t-ブトキシカルボニル(Boc)及び/又はベンジルオキシカルボニル(CBZ)である。別の態様において、保護基はBocである。当業者は、Boc又はCBZ保護基を導入する好適な方法を認識して、さらに、「有機化学の保護基（Protecting Groups in Organic Chemistry）」をガイダンスに参照してよい。
【０４６６】
実施例51：[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-オキシラニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【０４６７】
【化６０】
2007528404.tif 000110
【０４６８】
(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)プロピオン酸メチルエステル。(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)プロピオン酸(138g, 458ミリモル)の溶液をTHF(1000mL)に溶かして、0℃へ冷やした。炭酸カリウム(69.6ｇ, 503.8ミリモル)を加え、硫酸ジメチル(45.5mL, 480.9ミリモル)の滴下を続けた。この反応物を氷浴より外して、そのまま室温で一晩撹拌した後で、HPLC分析は、出発材料の完全な消費を示した。この反応物を10％水酸化アンモニウム(150mL)の添加により失活させた。水層を除去して、酢酸エチル(500mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水(500mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、黄色い固形物を得た。この固形物をヘキサンより再結晶させて、生成物(140.3g, 445.0ミリモル, 97％)をオフホワイトの固形物として得た。
【０４６９】
(1S)-3-クロロ-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-オキソプロピルカルバミン酸tert-ブチル。ジイソプロピルアミン(26.3g, 260ミリモル)のTHF(200mL)溶液へn-BuLi(26mL, 260ミリモル)を−78℃で加えることによってLDAの溶液を調製した。添加が完了した後で、この反応物をそのまま0℃まで温めた。この淡黄色の溶液を、温度を−65℃未満に保ちながら、(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)プロピオン酸メチルエステル(40g, 127ミリモル)及びクロロヨ-ドメタン(11.1mL, 152ミリモル)の溶液へ滴下した。添加の後で、この溶液を−78℃で30分間撹拌した。内部温度を−62℃未満に保ちながら、n-BuLi(15mL, 150ミリモル)を滴下した。この反応物を−78℃で30分間撹拌してから、500mLの1N HClへ0℃で失活させた。生成物をEtOAc(500mL)へ抽出し、塩水(300mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。この生成物へオクタン(400mL)を加えて、生じる固形物を濾過により採取して、乾燥させた。オクタンを−78℃へ冷やしてから、オクタンが融けるまでそのまま温めた。生じる固形物を採取して、先に採取した固形物へ加えた。合わせた固形物の乾燥により、表題化合物(33.9g, 101.5ミリモル, 64.5％)をオフホワイトの固形物として得た。
【０４７０】
(1S,2S)-3-クロロ-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシプロピルカルバミン酸tert-ブチル。(1S)-3-クロロ-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-オキソプロピルカルバミン酸tert-ブチル(67.4g, 202ミリモル)の溶液をDCM(500mL)に溶かして、0℃へ冷やした。DCM(50mL)中のトリ(sec-ブトキシ)アルミニウム(54.7g, 222.1ミリモル, 1.1当量)を滴下した。0℃で2時間撹拌後、この反応は、HPLCによれば完了していた。この反応物を1N HCl(750mL)で失活させて、生成物を酢酸エチル(2ｘ400mL)へ抽出した。合わせた有機物を塩水(500mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、油状の黄色い固形物を得た。オクタン(300mL)を加えて、生じる固形物を濾過により採取して、オクタン(100mL)で洗浄した。一晩での乾燥により、白い固形物を得た。オクタン層を採取し、約100mLの容量へ濃縮してから、フリ-ザ-に週末の間入れて、表題化合物の第二収穫物(35g, 104ミリモル, 51％)を得た。
【０４７１】
(1S)-2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-[(2S)-オキシラニル]エチルカルバミン酸tert-ブチル。(1S,2S)-3-クロロ-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシプロピルカルバミン酸tert-ブチルのエタノ-ル(150mL)溶液を0℃へ冷やした。KOHのEtOH(25mL)溶液を加えた。この反応物を氷浴より外して、2時間撹拌した。この反応物を300mLの水で希釈して、氷浴へ入れた。生じる固形物を濾過により採取して、冷水(100mL)で洗浄した。一晩での乾燥により、オフホワイトの固形物(6.74g, 22.51ミリモル, 90％)を得た。
【０４７２】
実施例52：4-アミノ-6-(2,2-ジメチル-プロピル)-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸ベンジルエステル
【０４７３】
【化６１】
2007528404.tif 000111
【０４７４】
1-(2,2-ジメチル-プロピル)-4-ニトロ-ベンゼン及び1-(2,2-ジメチル-プロピル)-2-ニトロ-ベンゼン。開いたフラスコにおいて濃硫酸の撹拌溶液(13.8mL)へ0℃で濃HNO3(11.6mL)を滴下漏斗により滴下した。次いで、この硫酸／硝酸混合物を滴下漏斗へ移して、0℃で撹拌しながら、ネオペンチルベンゼン(17.2g, 116ミリモル)のニトロメタン(90mL)溶液へ滴下した。酸混合物の滴下の間に、温度は約3℃へ温まった。完全な添加の後で、9/1 ヘキサン/EtOAcでのTLCは、ニトロ化した材料が生成しはじめたことを示した。室温まで温めて一晩撹拌した後で、この反応物を400mLの氷水へ注ぎ、3x150mLのCH2Cl2で抽出した。合わせた有機物を1x400mLのH2O、2x400mLの飽和NaHCO3、及び1x400mLの塩水で洗浄した。この有機物を乾燥(硫酸マグネシウム)させ、濾過し、濃縮して黄色いオイルとしたが、これは位置異性体(regioisomers)の約1:1 混合物であるらしい。この粗製の混合物を後続の還元に使用した。
【０４７５】
4-(2,2-ジメチル-プロピル)-フェニルアミン。ニトロ化合物の混合物(22.4g, 116ミリモル)の300mLの95％ EtOH撹拌溶液へパールマン触媒(4g)を加えた。この懸濁液を水素ガスでの真空/パージサイクルに3回通してから、1気圧のH2下に一晩保った。9/1 ヘキサン/EtOAcでのTLCは、2つの新しい低位のrfスポットを示した。先のニトロ化合物は、完全に消費されていた。この反応物を95％ EtOHとともにGF/F濾紙に通して濾過して、濾液を濃縮した。この粗製材料を5/95 EtOAc/ヘキサンとともにBiotage 75Lカラム上へロードして、はじめに5/95 EtOAc/ヘキサン(4L)で、続いて1/9 EtOAc/ヘキサン(6L)で溶出させた。2つの位置異性体のアニリンをうまく分離させ、濃縮して、所望されない高位rfのアニリンを橙色のオイルとして、そして所望される低位rfのアニリン(8.7g, ネオペンチルベンゼンより46％)を黄褐色の固形物として得た。
【０４７６】
3-ブロモ-N-[4-(2,2-ジメチル-プロピル)-フェニル]-プロピオンアミド。アニリン(15.3g, 93.78ミリモル)のCH2Cl2(300mL)撹拌溶液へ窒素下に0℃でジメチルアニリン(12.5g, 103ミリモル)に続いてβ-ブロモプロピオニルクロリド(17.68g, 103ミリモル)を加えた。2時間後、この反応物をCH2Cl2で400mLへ希釈して、3x300mLの2N HCl、3x300mLの飽和NaHCO３、及び1x300mLの塩水で洗浄した。この有機物を乾燥(硫酸マグネシウム)させ、濾過し、濃縮して、白い固形物(27.5g, 98％)とした。
【０４７７】
1-[4-(2,2-ジメチル-プロピル)-フェニル]-アゼチジン-2-オン。DMFの撹拌溶液(115mL)へ窒素下に0℃で水素化ナトリウム(60％オイル分散液、4.61g, 115ミリモル)を加えた。次いで、β-ブロモアミド(27.5g, 92ミリモル)を270mL THF中のカニューレ注入により滴下した。ガスの発生が観察され、冷却浴はゆっくり融けさせて、反応物を室温で一晩撹拌した。次いで、この白い懸濁液をEtOAc(400mL)と塩水(300mL)の間に分画した。有機物を単離して、3x300mLの塩水で洗浄した。この有機物を乾燥(硫酸マグネシウム)させ、濾過し、濃縮して、オフホワイトの固形物(20g, 100％)とした。
【０４７８】
6-(2,2-ジメチル-プロピル)-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン。β-ラクタム(20.1g, 92.5ミリモル)の300mLジクロロエタン撹拌溶液へ窒素下に0℃でトリフル酸(27.76g, 185ミリモル)をシリンジにより滴下した。この反応物をそのまま室温へ温めて、4時間反応させた。その後、この反応混合物を1Lの迅速に撹拌した1:1のCH2Cl2：氷冷飽和NaHCO3へ注いだ。数分間撹拌後、有機物を単離して、水溶液を1x200mLのCH2Cl2で抽出した。合わせた有機物を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、濃縮して、黄色いオイル(20.1g, 100％)とした。
【０４７９】
6-(2,2-ジメチル-プロピル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸ベンジルエステル。テトラヒドロキノロン(20.1g, 92.5ミリモル)の300mL CH2Cl2撹拌溶液へ窒素下に0℃でDIEA(23.9g, 185ミリモル)をシリンジにより加え、続いてクロロギ酸ベンジル(23.7g, 139ミリモル)を滴下漏斗により滴下した。この反応物を室温へ一晩温めた。TLCは、出発材料のほぼ完全な消費を示した。この反応物を1Lの分離漏斗へ移して、3x300mLの2N HClと3x300mLの飽和NaHCO3で洗浄した。有機物を乾燥(硫酸マグネシウム)させ、濾過し、濃縮して茶褐色のオイルとして、これをBiotage 75Lカラム上へ直接ロードして、9/1 ヘキサン/EtOAcで溶出させた。生成物含有分画をプールし、濃縮して、静置時に固化する薄黄色のオイル(28.4g, 先のアニリンより87％)とした。
【０４８０】
6-(2,2-ジメチル-プロピル)-4-(R)-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸ベンジルエステル。上記ケトン(27.5g, 79ミリモル)の79mL THF撹拌溶液へ窒素下に−25℃(CCl4/ドライアイス浴)でCBS試薬(トルエン中1M, 7.9mL, 7.9ミリモル)を加え、内部温度を−20℃未満に保ちながら、95mL THFで希釈したボランジメチルスルフィド錯体(THF中2M, 39.5mL, 79ミリモル)の滴下漏斗による滴下を続けた。−25℃で1時間後、3/7 EtOAc/ヘキサンでのTLCは、新しい主要な低位rfスポットが優勢である、いくらかの残留の出発材料を示した。次いで、この反応物をそのまま室温へ温めて、一晩撹拌した。TLCは、この反応が完了したことを示した。反応物を0℃へ再冷却して、190mL MeOHの滴下漏斗による添加によって失活させた。冷却浴を外して室温で2時間撹拌後、この反応物を回転蒸発(rotovap)及び高真空により濃縮乾固させてから、4/1 ヘキサン/EtOAcとともにBiotage 75Mカラム上へロードして、溶出させた。生成物含有分画をプールし、濃縮して、静置時に固化する薄黄色いオイル(22.3g, 80ミリモル)とした。
【０４８１】
4-(S)-アジド-6-(2,2-ジメチル-プロピル)-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸ベンジルエステル。先のアルコール(22.3g, 63ミリモル)の126mLトルエン撹拌溶液へ窒素下に0℃でDPPA(20.84g, 75.7ミリモル)を薄めずにシリンジより加えた。次いで、DBU(11.53g, 75.7ミリモル)を100mLトルエン中で滴下漏斗により滴下した。完全な添加の後で、この反応物をそのまま室温へ温めて、一晩撹拌した。粗反応物は、4/1 ヘキサン/EtOAcでのTLCによれば良好に見えて、出発材料は完全に消費されて、明瞭な新しい高位rfスポットがあった。この反応物を回転蒸発により約100mLへ減少させてから、最少量のCH2Cl2とともにBiotage 75Mカラム上へロードして、5/95 EtOAc/ヘキサンで溶出させた。生成物含有分画をプールし、濃縮して、静置時に固化する澄明なオイル(22g, 92％)とした。
【０４８２】
4-(S)-アミノ-6-(2,2-ジメチル-プロピル)-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸ベンジルエステル。先のアジド(22g, 58ミリモル)の580mL THF撹拌溶液へ窒素下に室温でH2O(1.26g, 70ミリモル)を加えて、トリメチルホスフィン(トルエン中1M, 67mL, 67ミリモル)の滴下漏斗による滴下を続けた。完全な添加の後で、この反応物をそのまま一晩撹拌した。EtOAcでのTLCは、微量の出発アジドが大部分の材料とともにベースラインに残っていることを示した。この反応物をロータリーエバポレーションに続く高真空により黄色いオイルへ濃縮した。この粗製材料をEtOAcに溶かしてカラム上へロードしたが、沈殿が生成した。この沈殿を濾過して取ると、TLC上ではUV活性でないことを示し、酸化トリメチルホスフィンであると考えられたので、捨てた。粗生成物の濾液をEtOAcとともにBiotage 75Mカラム上へロードして、同じ溶媒で溶出させた。生成物含有分画をプールし、濃縮して、薄黄色いオイル(15.7g, 77％)とした。
【０４８３】
実施例53：1-(3-tert-ブチル-5-ヨード-フェニル)-シクロへキシルアミン
【０４８４】
【化６２】
2007528404.tif 000112
【０４８５】
ジクロロヨウ素酸ベンジルトリエチルアンモニウム。ICl(146.1g, 900ミリモル)の2LのDCM撹拌溶液へ1Lの水中のBnEt3NCl2(146.1g, 900ミリモル)を滴下漏斗より15分にわたり加えた。30分間撹拌後、層を分離させ、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧で濃縮した。残渣を最少量のDCMに取って、再びエーテルを3：1(DCM：エーテル)比で加えることによって、それを結晶させた。この材料を濾過し、エーテルで洗浄して、278g(収率79.3％)の黄色い結晶を得た。
【０４８６】
4-tert-ブチル-2,6-ジヨード-フェニルアミン。t-ブチルアニリン(22.4g, 150ミリモル)のDCM(2L)及びMeOH(1L)撹拌溶液へBnEt3NICl2(122.9g, 315ミリモル)と炭酸カルシウム(60g, 600ミリモル)を加えた。この反応物を40℃で一晩撹拌した。この反応物をセライトのベッドに通して濾過して、1/3の量まで濃縮した。有機相を5％ NaHSO3、飽和NaHCO3、水、及び塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、赤いオイルを得た。この材料を、石油エーテル中5％ EtOAcで溶出させるbiotage フラッシュ75カラムを使用して精製して、43g(収率71％)の濃褐色オイルを得た。
【０４８７】
1-tert-ブチル-3,5-ジヨード-ベンゼン。DMFの撹拌溶液(1.2mL)へ60℃で亜硝酸t-ブチル(216mg, 2.1ミリモル)に続き、600μLのDMF中の4-tert-ブチル-2,6-ジヨード-フェニルアミン(421mg, 1.05ミリモル)を滴下した。10分間撹拌後、この反応物をそのまま冷やし、酢酸エチル(50mL)と水(50mL)で希釈した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。この材料を、ヘキサンで溶出させるbiotage 40Sカートリッジを使用して精製して、260mg(収率64％)の澄明なオイルを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.86 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 1.3 Hz, 2H), 1.27 (s, 9H)。
【０４８８】
実施例54：2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[1-(3-tert-ブチル-5-ヨード-フェニル)-シクロへキシル]-アミド、及び2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸シクロへキシリデンアミド
【０４８９】
【化６３】
2007528404.tif 000113
【０４９０】
以下のスルフィンイミンは、Liu, G. et al. J. Org. Chem. 1999, 64, 1278-1284の方法に従って製造した。そのようなケトンへの有機リチウム及びグリニャール付加は、McMahon, J. P.; Ellman, J. A. Org. Lett. 2004, 6, 1645-1647 に記載されている。
【０４９１】
2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸シクロへキシリデンアミド。シクロヘキサノン(1.18g, 12ミリモル)の20mLのTHF撹拌溶液へ窒素下に室温でチタン(IV)エトキシド(4.79g,21ミリモル)に続いて2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸アミド(1.21g, 10ミリモル)を加えた。2時間後、この反応物を等量の飽和重炭酸塩溶液へ激しく撹拌しながら注いだ。生成した沈殿をGF/F濾紙に通す濾過により濾過して取り、EtOAcで濯いだ。濾液の層を分離させて、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)させ、濾過し、濃縮して黄色いオイルとした。この材料をヘキサン：EtOac(60：40)で溶出させるbiotage 40Mカートリッジにより精製して、1.25gの澄明なオイルを得た。
【０４９２】
2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[1-(3-tert-ブチル-5-ヨード-フェニル)-シクロへキシル]-アミド。1-tert-ブチル-3,5-ジヨード-ベンゼン(3.24g, 8.4ミリモル)の乾燥トルエン(11mL)冷却(−78℃)撹拌溶液へn-ブチルリチウム(2.33M溶液の3.6mL, 8.4ミリモル)を滴下した。この反応物を−78℃で1時間撹拌した。別のフラスコにおいて、2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸シクロへキシリデンアミド(805mg, 4.0ミリモル)を−78℃へ冷やしたトルエン(5mL)に取り、トリメチルアルミニウム(2.0Mヘキサン溶液の2.2mL, 4.4ミリモル)を加えた。これを20分間撹拌してから、フェニルリチウムへカニューレ注入により加えた。この反応物を−78℃で2時間撹拌してから、0℃で1時間撹拌した。この反応物を硫酸ナトリウム十水和物で失活させると、発泡が止まった。この反応物へ硫酸マグネシウムを加えて、30分間撹拌した。この反応物を濾過し、EtOAcで濯いで、シリカゲル上へ濃縮した。この材料を、ヘキサン：EtOac(60：40)で溶出させるbiotage 40Mカートリッジを使用して精製して、1.25g(収率68％)の粘稠な澄明オイルを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.61 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 3.58 (s, 1H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.22-2.12 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.84-1.70 (m, 1H), 1.68-1.34 (m, 5H), 1.29 (s, 9H), 1.14 (s, 9H)。
【０４９３】
実施例55：1-(3-tert-ブチル-5-ヨード-フェニル)-シクロへキシルアミンHCl塩
【０４９４】
【化６４】
2007528404.tif 000114
【０４９５】
1-(3-tert-ブチル-5-ヨード-フェニル)-シクロへキシルアミンHCl塩。2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[1-(3-tert-ブチル-5-ヨード-フェニル)-シクロへキシル]-アミド(1.25g, 2.7ミリモル)のMeOH(4mL)溶液へHCl(ジオキサン中4M溶液の2.7mL, 10.8ミリモル)を加えた。1時間撹拌後、この反応物を減圧で濃縮して、1.05g(収率98％)の白い固形物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 8.38 (s, 2H), 7.72 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.32-2.17 (m, 2H), 1.98-1.83 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 2H), 1.50-1.24 (m, 4H), 1.29 (s, 9H); LC 保持時間=3.15分; MS (ESI) 357.6 (MH+, 100)。
【０４９６】
実施例56：プロピオン酸3-(1-アミノ-シクロへキシル)-フェニルエステル
【０４９７】
【化６５】
2007528404.tif 000115
【０４９８】
3-ヨード-安息香酸エチルエステル。0℃氷浴中の250mL丸底フラスコへ3-ヨード安息香酸(10g, 40ミリモル)、EDCI(8.5g, 44ミリモル)、DCM(80mL)を加えて、そのまま10分間撹拌した。この撹拌溶液へDMAP(500mg, 4ミリモル)、エタノール(2.9mL)を加えて、そのまま一晩撹拌した。SM(出発材料)の消失をHPLCとTLCによりモニタリングした。反応混合物を1N HClで希釈し、EtOAcで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空で濃縮した。生成物を単離するのにカラムクロマトグラフィー(10：1 Hex/EtOAc)を必要とした。
【０４９９】
50mL丸底フラスコへ3-ヨード-安息香酸エチル(4.1g, 15ミリモル)、THF(28mL)を加えて、−20℃へ冷やした。塩化マグネシウムイソプロピル(7.5mL, 15ミリモル)を滴下して、この反応物を−20℃で2時間撹拌した。HPLCを使用して、出発材料の消失をモニタリングした。次いで、この反応混合物へ−78℃でtert-ブチルスルフィンアミド(2.0g, 10ミリモル)を加え、この反応物をそのまま室温へ温めて、一晩撹拌した。この反応物をH2O、EtOAcで後処理し、真空で乾燥させて、精製した(2：1 Hex/EtOAc)。
【０５００】
3-[1-(2-メチルプロパン-2-スルフィニルアミノ-シクロへキシル]-安息香酸エチル。50mL丸底フラスコへ上記tert-ブチルスルフィンイミン(933mg, 2.65ミリモル)、EtOH(13mL)及びHCl/ジオキサン(3.3mL)を加えて、そのまま室温で30分間撹拌した。出発材料の消失をHPLCによりモニタリングした。この反応物を濃縮し、生成物を乾燥させ、Et2O(2x)で濯ぎ、再び真空で乾燥させた。生成物は、白い固形物であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.65 (br s, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.27-2.16 (m, 2H), 2.16-2.07 (m, 2H), 1.86-1.72 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LC 保持時間=2.66分; MS (ESI) 231.0 (M-NH2+, 100)。
【０５０１】
実施例57：1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロへキシルアミン；一般的な無機中性成分のある化合物
【０５０２】
【化６６】
2007528404.tif 000116
【０５０３】
2-メチルプロパン-2-スルフィン酸[1-(3-メトキシフェニル)-シクロへキシル]-アミド。100mL丸底フラスコへ3-メトキシフェニルマグネシウムブロミド(19mL, 19ミリモル)とTHF(37mL)を加えて、−78℃へ冷やした。次いで、この混合物へtert-ブタンスルフィンアミド(2.6g, 13ミリモル)を加え、この反応物をそのまま室温へ温めて、一晩撹拌した。この反応物をH2O、EtOAcで後処理し、真空で乾燥させて、精製した(3：1 Hex/EtOAc)。
【０５０４】
1-(3-メトキシフェニル)-シクロへキシルアミン。50mL丸底フラスコへ上記tert-ブチルスルフィンイミン(1.16g, 3.75ミリモル)、MeOH(20mL)及びHCl/ジオキサン(5mL)を加えて、そのまま室温で30分間撹拌した。出発材料の消失をHPLCによりモニタリングした。この反応物を濃縮して固形物を得て、これを乾燥させ、Et2O(2x)で濯ぎ、再び真空で乾燥させた。MS(ESI) 189.0。
【０５０５】
実施例58：5-ブロモ-2-イミダゾール-1-イル-ベンゾニトリル
【０５０６】
【化６７】
2007528404.tif 000117
【０５０７】
5-ブロモ-2-イミダゾール-1-イル-ベンジニトリル。5-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル(50.0g, 250ミリモル)のDMF(300mL)撹拌溶液へK2CO3(69g, 500ミリモル)に次いで、イミダゾール(20.0g, 300ミリモル)を加えた。この反応混合物を90℃まで加熱して、一晩撹拌した。この反応混合物を水で希釈して、EtOAc(2x)で抽出した。有機層を水(1x)と塩水(1x)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。生じる固形物へヘキサンを加え、そのまま5分間撹拌してから濾過すると、白い固形物が残った。
【０５０８】
実施例59：4-(3-tert-ブチル-フェニル)-テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミン
【０５０９】
【化６８】
2007528404.tif 000118
【０５１０】
1-tert-ブチル-3-ヨード-ベンゼン。5mLのDCM中のTiCl4の冷却(−40℃)撹拌溶液(1.0M DCM溶液の11mL, 11ミリモル)へジメチル亜鉛(2Nトルエン溶液の5.5mL, 11ミリモル)を加えた。10分間撹拌後、ヨードアセトフェノン(1.23g, 5.0ミリモル)を加えた。2時間後、この反応物を0℃へ温めて、さらに1時間撹拌した。この反応物を氷上へ注ぎ、エーテルで抽出した。有機相を水と飽和NaHCO3で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧で乾燥させた。この材料を、kugelrohr(0.1mmで80℃)を使用して蒸留して、1.0g(収率76％)の澄明なオイルを得た。
【０５１１】
2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸(テトラヒドロ-ピラン-4-イリデン)-アミド。テトラヒドロ-ピラン-4-オン(1.2g, 12ミリモル)の20mL THF撹拌溶液へ窒素下に室温でチタン(IV)エトキシド(4.8g, 21ミリモル)に続き2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸アミド(1.29g, 10ミリモル)を加えた。この反応物を室温で3時間撹拌した。この反応物を20mLの飽和重炭酸ナトリウム中へ注いで速やかに撹拌することによって失活させた。生成した沈殿をGF/F濾紙に通した濾過により濾過して取り、EtOAcで濯いだ。水層をEtOAcで1回洗浄した。合わせた有機物を乾燥(硫酸マグネシウム)させ、濾過し、濃縮して、黄色いオイルとした。この材料を、ヘキサン：酢酸エチル(60:40)で溶出させるbiotage 40Mカートリッジを使用して精製して、1.25g(収率62％)の澄明なオイルを得た。
【０５１２】
実施例60：式(I)の化合物の(CHR1)基に対するα-ヒドロキシルのNH2置換
【０５１３】
【化６９】
2007528404.tif 000119
【０５１４】
実施例61：式(I)の化合物の(CHR1)基に対するα-ヒドロキシルのSH置換
【０５１５】
【化７０】
2007528404.tif 000120
【０５１６】
実施例62：5-(2,2-ジメチル-プロピル)-2-イミダゾール-1-イル-ベンジルアミンの代替製法
【０５１７】
【化７１】
2007528404.tif 000121
【０５１８】
ネオペンチル基の取込みは、市販の塩化マグネシウムネオペンチルより産生されるネオペンチル亜鉛種を用いたNegishiカップリングを使用して実施した。この in situ 産生されるネオペンチル亜鉛試薬は、Fu触媒を室温で使用すると、臭化アリールとの交差カップリング反応を受けた。フッ化アリールのイミダゾールでの置換が、加熱したDMF中で起きた。ニトリルの還元は、ラネー・Ni(ニッケル)で行った。この還元の間、アンモニアの代わりにBoc無水物を使用すると、有意な量の二量体を認めた。この反応は、200psiの水素、60℃で完了へ進行するすることがわかった。温度を20℃又は40℃のいずれかに下げたり、H2(g)の気圧を低下させたりすると、還元の速度が有意に低下した。生成物はオイルであったが、ジオキサン中の塩化水素で処理して、塩を自由浮遊性の固体として得た。
【０５１９】
工程1：5-ネオペンチル-2-フルオロ-ベンゾニトリルの製造
塩化亜鉛の溶液(50mL, ジエチルエーテル中1.0M, 50ミリモル)へ塩化マグネシウムネオペンチル(50mL, THF中1.0M, 50ミリモル)を0℃で滴下した。この添加の間に、発生するマグネシウム塩は、白い沈殿を生成した。この反応物を氷浴より外して、そのまま1時間撹拌してから、1-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル(5g, 25ミリモル)に続いてビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0.127g, 0.25ミリモル, 1％)を加えた。この反応物を還流させはじめて、氷浴へ戻した。1時間後、この反応物を200mLのジエチルエーテルで希釈し、1N HCl(2x100mL)、塩水(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、油状の固形物(4.3g, 22ミリモル, 90％)を得た。
【０５２０】
工程2：5-ネオペンチル-2-イミダゾール-1-イル-ベンゾニトリルの製造
5-ネオペンチル-2-フルオロ-ベンゾニトリル(4.3g, 22.5ミリモル)、イミダゾール(1.68g, 24.73ミリモル)、及び炭酸カリウム(6.25g, 44.97ミリモル)の溶液をDMF(50mL)において90℃で撹拌した。反応を4時間後に止めて後処理をしたが、LCMSとHNMRは、出発材料が残っていることを示した。この粗生成物を反応条件へ再び処して、一晩撹拌した。この反応物を酢酸エチル(100mL)で希釈して、水(2x75mL)と塩水(75mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、白い固形物(4.16g, 17.4ミリモル, 77％)を得た；MH+ 240.2。
【０５２１】
工程3：5-ネオペンチル-2-フルオロ-ベンジルアミンの製造
メタノール中アンモニア溶液（約7N, 350mL）中の5-ネオペンチル-2-イミダゾール-1-イル-ベンゾニトリル(10.00g, 41.79ミリモル)の溶液へラネー・ニッケルのスラリー(10mL)を加えた。この反応物を加圧ボンベ中に密封して、H2(200psi)下に置いてから、60℃まで加熱した。気圧が低下するときは、H2を加えて、気圧を200psiへ調整した。8時間後、この容器を冷やし、水素を除去して、反応物をN2(g)下に置いた。反応物を濾過し、メタノールで洗浄して、濃縮した。生じるオイルを48時間乾燥させた。このオイルを50mLのジエチルエーテルに溶かして、ジオキサン中4N HCl(32mL)を加えると、沈殿が生成することを引き起こした。この沈殿を濾過により採取し、ジエチルエーテル(100mL)と塩化メチレン(100mL)で洗浄した。高真空での乾燥により、白い固形物(12.1g, 38.3ミリモル, 92％)を得た；MH+ 244.2。
【０５２２】
実施例63：4-アミノ-6-(2,2-ジメチル-プロピル)-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸ベンジルエステル
【０５２３】
【化７２】
2007528404.tif 000122
【０５２４】
1-(2,2-ジメチル-プロピル)-4-ニトロ-ベンゼン及び1-(2,2-ジメチル-プロピル)-2-ニトロ-ベンゼン。開いたフラスコにおいて濃硫酸の撹拌溶液(13.8mL)へ0℃で濃HNO3(11.6mL)を滴下漏斗により滴下した。次いで、この硫酸/硝酸混合物を滴下漏斗へ移して、0℃で撹拌しながら、ネオペンチルベンゼン(17.2g, 116ミリモル)のニトロメタン(90mL)溶液へ滴下した。酸混合物の滴下の間に、温度は約3℃へ温まった。完全な添加の後で、9/1 ヘキサン/EtOAcでのTLCは、ニトロ化した材料が生成しはじめたことを示した。室温まで温めて一晩撹拌した後で、この反応物を400mLの氷水へ注ぎ、3x150mLのCH2Cl2で抽出した。合わせた有機物を1x400mLのH2O、2x400mLの飽和NaHCO3、及び1x400mLの塩水で洗浄した。この有機物を乾燥(硫酸マグネシウム)させ、濾過し、濃縮して黄色いオイルとした。この粗製の混合物を後続の還元に使用した。
【０５２５】
4-(2,2-ジメチル-プロピル)-フェニルアミン。ニトロ化合物の混合物(22.4g, 116ミリモル)の300mLの95％ EtOH撹拌溶液へパールマン触媒(4g)を加えた。この懸濁液を水素ガスでの真空/パージサイクルに3回通してから、1気圧のH2下に一晩保った。9/1 ヘキサン/EtOAcでのTLCは、2つの新しい低位のrfスポットを示した。先のニトロ化合物は、完全に消費されていた。この反応物を95％ EtOHとともにGF/F濾紙に通して濾過して、濾液を濃縮して、1H-NMR E10483_007_001に対応する材料とした。この粗製材料を5/95 EtOAc/ヘキサンとともにBiotage 75Lカラム上へロードして、はじめに5/95 EtOAc/ヘキサン(4リットル)で、続いて1/9 EtOAc/ヘキサン(6リットル)で溶出させた。2つの位置異性体のアニリンをうまく分離させ、濃縮して、所望されない高位rfのアニリンを橙色のオイルとして、そして所望される低位rfのアニリン(8.7g, ネオペンチルベンゼンより46％)を黄褐色の固形物として得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 6.91 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.38 (s, 2H), 0.87 (s, 9H); LC 保持時間=2.89分。
【０５２６】
3-ブロモ-N-[4-(2,2-ジメチル-プロピル)-フェニル]-プロピオンアミド。上記アニリン(15.3g, 93.78ミリモル)のCH2Cl2(300mL)撹拌溶液へ窒素下に0℃でジメチルアニリン(12.5g, 103ミリモル)に続いてβ-ブロモプロピオニルクロリド(17.68g, 103ミリモル)を加えた。2時間後、この反応物をCH2Cl2で400mLへ希釈して、3x300mLの2N HCl、3x300mLの飽和NaHCO３、及び1x300mLの塩水で洗浄した。この有機物を乾燥(硫酸マグネシウム)させ、濾過し、濃縮して、白い固形物(27.5g, 98％)とした; LC 保持時間=4.06分。
【０５２７】
1-[4-(2,2-ジメチル-プロピル)-フェニル]-アゼチジン-2-オン。DMFの撹拌溶液(115mL)へ窒素下に0℃で水素化ナトリウム(60％オイル分散液、4.61g, 115ミリモル)を加えた。次いで、β-ブロモアミド(27.5g, 92ミリモル)を270mL THF中のカニューレ注入により滴下した。ガスの発生が観察され、冷却浴はゆっくり融けさせて、反応物を室温で一晩撹拌した。次いで、この白い懸濁液をEtOAc(400mL)と塩水(300mL)の間に分画した。有機物を単離して、3x300mLの塩水で洗浄した。この有機物を乾燥(硫酸マグネシウム)させ、濾過し、濃縮して、オフホワイトの固形物(20g, 100％)とした。この粗生成物をそのまま次の反応に使用した。
【０５２８】
6-(2,2-ジメチル-プロピル)-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン。β-ラクタム(20.1g, 92.5ミリモル)の300mLジクロロエタン撹拌溶液へ窒素下に0℃でトリフル酸(27.76g, 185ミリモル)をシリンジにより滴下した。この反応物をそのまま室温へ温めた。HPLCは、反応が約4時間後に完了へ進行したことを示した。この反応物を1リットルの迅速に撹拌した1:1のCH2Cl2：氷冷飽和NaHCO3へ注いだ。数分間撹拌後、有機物を単離して、水溶液を1x200mLのCH2Cl2で抽出した。合わせた有機物を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、濃縮して、黄色いオイル(20.1g, 100％)とした；LC 保持時間=3.87分。
【０５２９】
6-(2,2-ジメチル-プロピル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸ベンジルエステル。テトラヒドロキノロン(20.1g, 92.5ミリモル)の300mL CH2Cl2撹拌溶液へ窒素下に0℃でDIEA(23.9g, 185ミリモル)をシリンジにより加え、続いてクロロギ酸ベンジル(23.7g, 139ミリモル)を滴下漏斗により滴下した。この反応物をそのまま室温へ一晩温めた。TLCは、出発材料のほぼ完全な消費を示した。この反応物を1Lの分離漏斗へ移して、3x300mLの2N HClと3x300mLの飽和NaHCO3で洗浄した。有機物を乾燥(硫酸マグネシウム)させ、濾過し、濃縮して茶褐色のオイルとして、これをBiotage 75Lカラム上へ直接ロードして、9/1 ヘキサン/EtOAcで溶出させた。生成物含有分画をプールし、濃縮して、静置時に固化する薄黄色のオイル(28.4g, 先のアニリンより87％)とした。
【０５３０】
6-(2,2-ジメチル-プロピル)-4-(R)-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸ベンジルエステル。上記ケトン(27.5g, 79ミリモル)の79mL THF撹拌溶液へ窒素下に−25℃(CCl4/ドライアイス浴)でCBS試薬(トルエン中1M, 7.9mL, 7.9ミリモル)を加え、内部温度を−20℃未満に保ちながら、95mL THFで希釈したボランジメチルスルフィド錯体(THF中2M, 39.5mL, 79ミリモル)の滴下漏斗による滴下を続けた。−25℃で1時間後、3/7 EtOAc/ヘキサンでのTLCは、新しい主要な低位rfスポットが優勢である、いくらかの残留の出発材料を示した。次いで、この反応物をそのまま室温へ温めて、一晩撹拌した。TLCは、この反応が完了したことを示した。反応物を0℃へ再冷却して、190mL MeOHの滴下漏斗による添加によって失活させた。冷却浴を外して室温で2時間撹拌後、この反応物を高真空により濃縮乾固させてから、4/1 ヘキサン/EtOAcとともにBiotage 75Mカラム上へロードして、溶出させた。生成物含有分画をプールし、濃縮して、静置時に固化する薄黄色いオイル(22.3g, 80％)とした；1H NMR (400 MHz, CDCl3);δ 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43-7.29 (m, 5H), 7.13 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 5.24 (AB q, J = 12.5 Hz, 2H), 4.75 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 4.19-4.09 (m, 1H), 3.68 (ddd, J = 13.3, 9.5, 4.0 Hz, 1H), 2.46 (s, 2H), 2.14-1.97 (m, 2H), 1.71 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 0.90 (s, 9H)。
【０５３１】
4-(S)-アジド-6-(2,2-ジメチル-プロピル)-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸ベンジルエステル。先のアルコール(22.3g, 63ミリモル)の126mLトルエン撹拌溶液へ窒素下に0℃でDPPA(20.84g, 75.7ミリモル)を薄めずにシリンジより加えた。次いで、DBU(11.53g, 75.7ミリモル)を100mLトルエン中で滴下漏斗により滴下した。完全な添加の後で、この反応物をそのまま室温へ温めて、一晩撹拌した。粗反応物は、4/1 ヘキサン/EtOAcでのTLCによれば良好に見えて、出発材料は完全に消費されて、明瞭な新しい高位rfスポットがあった。この反応物を回転蒸発により約100mLへ減少させてから、最少量のCH2Cl2とともにBiotage 75Mカラム上へロードして、5/95 EtOAc/ヘキサンで溶出させた。生成物含有分画をプールし、濃縮して、静置時に固化する澄明なオイル(22g, 92％)とした。
【０５３２】
4-(S)-アミノ-6-(2,2-ジメチル-プロピル)-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸ベンジルエステル。先のアジド(22g, 58ミリモル)の580mL THF撹拌溶液へ窒素下に室温でH2O(1.26g, 70ミリモル)を加えて、トリメチルホスフィン(トルエン中1M, 67mL, 67ミリモル)の滴下漏斗による滴下を続けた。完全な添加の後で、この反応物をそのまま一晩撹拌した。EtOAcでのTLCは、微量の出発アジドが大部分の材料とともにベースラインに残っていることを示した。この反応物をロータリーエバポレーションに続く高真空により黄色いオイルへ濃縮した。この粗製材料をEtOAcに溶かしてカラム上へロードしたが、沈殿が生成した。この沈殿を濾過して、捨てた。粗生成物の濾液をEtOAcとともにBiotage 75Mカラム上へロードして、同じ溶媒で溶出させた。生成物含有分画をプールし、濃縮して、薄黄色いオイル(15.7g, 77％)とした；1H NMR (400 MHz, CDCl3);δ 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43-7.28 (m, 5H), 7.09 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.24 (AB q, J = 12.5 Hz, 2H), 4.01-3.91 (m, 2H), 3.84-3.76 (m, 1H), 2.45 (s, 2H), 2.19-2.09 (m, 1H), 1.82-1.72 (m, 1H), 0.90 (s, 9H); LC 保持時間=3.18分。
【０５３３】
実施例64：1-(3-tert-ブチル-5-ヨード-フェニル)-シクロへキシルアミン
【０５３４】
【化７３】
2007528404.tif 000123
【０５３５】
ジクロロヨウ素酸ベンジルトリエチルアンモニウム。ICl(146.1g, 900ミリモル)の2LのDCM撹拌溶液へ1Lの水中のBnEt3NCl2(146.1g, 900ミリモル)を滴下漏斗より15分にわたり加えた。30分間撹拌後、層を分離させ、有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)させ、濾過して、減圧で濃縮した。残渣を最少量のDCMに取って、再びエーテルを3：1(DCM：エーテル)比で加えることによって、それを結晶させた。この材料を濾過し、エーテルで洗浄して、278g(収率79.3％)の黄色い結晶を得た。
【０５３６】
4-tert-ブチル-2,6-ジヨード-フェニルアミン。t-ブチルアニリン(22.4g, 150ミリモル)のDCM(2L)及びMeOH(1L)撹拌溶液へBnEt3NICl2(122.9g, 315ミリモル)と炭酸カルシウム(60g, 600ミリモル)を加えた。この反応物を40℃で一晩撹拌した。この反応物をセライトのベッドに通して濾過して、1/3の量まで濃縮した。有機相を5％ NaHSO3、飽和NaHCO3、水、及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)させ、濾過し、濃縮して、赤いオイルを得た。この材料を、石油エーテル中5％ EtOAcで溶出させるbiotage フラッシュ75カラムを使用して精製して、43g(収率71％)の濃褐色オイルを得た。
【０５３７】
1-tert-ブチル-3,5-ジヨード-ベンゼン。DMFの撹拌溶液(1.2mL)へ60℃で亜硝酸t-ブチル(216mg, 2.1ミリモル)に続き、600μLのDMF中の4-tert-ブチル-2,6-ジヨード-フェニルアミン(421mg, 1.05ミリモル)を滴下した。10分間撹拌後、この反応物をそのまま冷やし、酢酸エチル(50mL)と水(50mL)で希釈した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。この材料を、ヘキサンで溶出させるbiotage 40Sカートリッジを使用して精製して、260mg(収率64％)の澄明なオイルを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.86 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 1.3 Hz, 2H), 1.27 (s, 9H)。
【０５３８】
実施例65：2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[1-(3-tert-ブチル-5-ヨード-フェニル)-シクロへキシル]-アミド、及び2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸シクロへキシリデンアミド
【０５３９】
【化７４】
2007528404.tif 000124
【０５４０】
以下のスルフィンイミンは、Liu, G. et al. J. Org. Chem. 1999, 64, 1278-1284の方法に従って製造した。そのようなケトンへの有機リチウム及びグリニャール付加は、McMahon, J. P.; Ellman, J. A. Org. Lett. 2004, 6, 1645-1647 に記載されている。
【０５４１】
2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸シクロへキシリデンアミド。シクロヘキサノン(1.18g, 12ミリモル)の20mLのTHF撹拌溶液へ窒素下に室温でチタン(IV)エトキシド(4.79g, 21ミリモル)に続いて2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸アミド(1.21g, 10ミリモル)を加えた。2時間後、この反応物を等量の飽和重炭酸塩溶液へ激しく撹拌しながら注いだ。生成した沈殿をGF/F濾紙に通す濾過により濾過して取り、EtOAcで濯いだ。濾液の層を分離させて、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)させ、濾過し、濃縮して黄色いオイルとした。この材料をヘキサン：EtOac(60：40)で溶出させるbiotage 40Mカートリッジにより精製して、1.25gの澄明なオイルを得た。
【０５４２】
2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[1-(3-tert-ブチル-5-ヨード-フェニル)-シクロへキシル]-アミド。1-tert-ブチル-3,5-ジヨード-ベンゼン(3.24g, 8.4ミリモル)の乾燥トルエン(11mL)冷却(−78℃)撹拌溶液へn-ブチルリチウム(2.33M溶液の3.6mL, 8.4ミリモル)を滴下した。この反応物を−78℃で1時間撹拌した。別のフラスコにおいて、2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸シクロへキシリデンアミド(805mg, 4.0ミリモル)を−78℃へ冷やしたトルエン(5mL)に取り、トリメチルアルミニウム(2.0Mヘキサン溶液の2.2mL, 4.4ミリモル)を加えた。これを20分間撹拌してから、フェニルリチウムへカニューレ注入により加えた。この反応物を−78℃で2時間撹拌してから、0℃で1時間撹拌した。この反応物を硫酸ナトリウム十水和物で失活させた。この反応物へ硫酸マグネシウムを加えて、30分間撹拌した。この反応物を濾過し、EtOAcで濯いで、シリカゲル上へ濃縮した。この材料を、ヘキサン：EtOac(60：40)で溶出させるbiotage 40Mカートリッジを使用して精製して、1.25g(収率68％)の粘稠な澄明オイルを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.61 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 3.58 (s, 1H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.22-2.12 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.84-1.70 (m, 1H), 1.68-1.34 (m, 5H), 1.29 (s, 9H), 1.14 (s, 9H)。
【０５４３】
実施例66：1-(3-tert-ブチル-5-ヨード-フェニル)-シクロへキシルアミンHCl塩
【０５４４】
【化７５】
2007528404.tif 000125
【０５４５】
1-(3-tert-ブチル-5-ヨード-フェニル)-シクロへキシルアミンHCl塩。2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[1-(3-tert-ブチル-5-ヨード-フェニル)-シクロへキシル]-アミド(1.25g, 2.7ミリモル)のMeOH(4mL)溶液へHCl(ジオキサン中4M溶液の2.7mL, 10.8ミリモル)を加えた。1時間撹拌後、この反応物を減圧で濃縮して、1.05g(収率98％)の白い固形物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 8.38 (s, 2H), 7.72 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.32-2.17 (m, 2H), 1.98-1.83 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 2H), 1.50-1.24 (m, 4H), 1.29 (s, 9H); LC 保持時間=3.15分; MS (ESI) 357.6 (MH+, 100)。
【０５４６】
実施例67：プロピオン酸3-(1-アミノ-シクロへキシル)-フェニルエステル
【０５４７】
【化７６】
2007528404.tif 000126
【０５４８】
3-ヨード-安息香酸エチルエステル。0℃氷浴中の250mL丸底フラスコへ3-ヨード安息香酸(10g, 40ミリモル)、EDCI(8.5g, 44ミリモル)、DCM(80mL)を加えて、そのまま10分間撹拌した。この撹拌溶液へDMAP(500mg, 4ミリモル)、エタノール(2.9mL)を加えて、そのまま一晩撹拌した。SM(出発材料)の消失をHPLCとTLCによりモニタリングした。反応混合物を1N HClで希釈し、EtOAcで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空で濃縮した。生成物を単離するのにカラムクロマトグラフィー(10：1 Hex/EtOAc)を必要とした。
【０５４９】
50mL丸底フラスコへ3-ヨード-安息香酸エチル(4.1g, 15ミリモル)、THF(28mL)を加えて、−20℃へ冷やした。塩化マグネシウムイソプロピル(7.5mL, 15ミリモル)を滴下して、この反応物を−20℃で2時間撹拌した。HPLCを使用して、出発材料の消失をモニタリングした。次いで、この反応混合物へ−78℃でtert-ブチルスルフィンアミド(2.0g, 10ミリモル)を加え、この反応物をそのまま室温へ温めて、一晩撹拌した。この反応物をH2O、EtOAcで後処理し、真空で乾燥させて、精製した(2：1 Hex/EtOAc)。
【０５５０】
3-[1-(2-メチルプロパン-2-スルフィニルアミノ-シクロへキシル]-安息香酸エチル。50mL丸底フラスコへ上記tert-ブチルスルフィンイミン(933mg, 2.65ミリモル)、EtOH(13mL)及びHCl/ジオキサン(3.3mL)を加えて、そのまま室温で30分間撹拌した。出発材料の消失をHPLCによりモニタリングした。この反応物を濃縮し、生成物を乾燥させ、Et2O(2x)で濯ぎ、再び真空で乾燥させた。生成物は、白い固形物であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.65 (br s, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.27-2.16 (m, 2H), 2.16-2.07 (m, 2H), 1.86-1.72 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LC 保持時間=2.66分; MS (ESI) 231.0 (M-NH2+, 100)。
【０５５１】
実施例68：1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロへキシルアミン；一般的な無機中性成分のある化合物
【０５５２】
【化７７】
2007528404.tif 000127
【０５５３】
2-メチルプロパン-2-スルフィン酸[1-(3-メトキシフェニル)-シクロへキシル]-アミド。100mL丸底フラスコへ3-メトキシフェニルマグネシウムブロミド(19mL, 19ミリモル)とTHF(37mL)を加えて、−78℃へ冷やした。次いで、この混合物へtert-ブタンスルフィンアミド(2.6g, 13ミリモル)を加え、この反応物をそのまま室温へ温めて、一晩撹拌した。この反応物をH2O、EtOAcで後処理し、真空で乾燥させて、精製した(3：1 Hex/EtOAc); MS(ESI) 310.0。
【０５５４】
1-(3-メトキシフェニル)-シクロへキシルアミン。50mL丸底フラスコへ上記tert-ブチルスルフィンイミン(1.16g, 3.75ミリモル)、MeOH(20mL)、及びHCl/ジオキサン(5mL)を加えて、そのまま室温で30分間撹拌した。出発材料の消失をHPLCによりモニタリングした。この反応物を濃縮して固形物を得て、これを乾燥させ、Et2O(2x)で濯ぎ、再び真空で乾燥させた。MS(ESI) 189.0。
【０５５５】
実施例69：5-ブロモ-2-イミダゾール-1-イル-ベンゾニトリル
【０５５６】
【化７８】
2007528404.tif 000128
【０５５７】
5-ブロモ-2-イミダゾール-1-イル-ベンジニトリル。5-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル(50.0g, 250ミリモル)のDMF(300mL)撹拌溶液へK2CO3(69g, 500ミリモル)に次いで、イミダゾール(20.0g, 300ミリモル)を加えた。この反応混合物を90℃まで加熱して、一晩撹拌した。この反応混合物を水で希釈して、EtOAc(2x)で抽出した。有機層を水(1x)と塩水(1x)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。生じる固形物へヘキサンを加え、そのまま5分間撹拌してから濾過すると、白い固形物が残った。
【０５５８】
実施例70：4-(3-tert-ブチル-フェニル)-テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミン
【０５５９】
【化７９】
2007528404.tif 000129
【０５６０】
1-tert-ブチル-3-ヨード-ベンゼン。5mLのDCM中のTiCl4の冷却(−40℃)撹拌溶液(1.0M DCM溶液の11mL, 11ミリモル)へジメチル亜鉛(2Nトルエン溶液の5.5mL, 11ミリモル)を加えた。10分間撹拌後、ヨードアセトフェノン(1.23g, 5.0ミリモル)を加えた。2時間後、この反応物を0℃へ温めて、さらに1時間撹拌した。この反応物を氷上へ注ぎ、エーテルで抽出した。有機相を水と飽和NaHCO3で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧で乾燥させた。この材料を、kugelrohr(0.1mmで80℃)を使用して蒸留して、1.0g(収率76％)の澄明なオイルを得た。
【０５６１】
2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸(テトラヒドロ-ピラン-4-イリデン)-アミド。テトラヒドロ-ピラン-4-オン(1.2g, 12ミリモル)の20mL THF撹拌溶液へ窒素下に室温でチタン(IV)エトキシド(4.8g, 21ミリモル)に続き2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸アミド(1.29g, 10ミリモル)を加えた。この反応物を室温で3時間撹拌した。この反応物を20mLの飽和重炭酸ナトリウム中へ注いで速やかに撹拌することによって失活させた。生成した沈殿をGF/F濾紙に通して濾過して取り、EtOAcで濯いだ。水層をEtOAcで1回洗浄した。合わせた有機物を乾燥(硫酸マグネシウム)させ、濾過し、濃縮して、黄色いオイルとした。この材料を、ヘキサン：酢酸エチル(60:40)で溶出させるbiotage 40Mカートリッジを使用して精製して、1.25g(収率62％)の澄明なオイルを得た。
【０５６２】
実施例71：5-(2,2-ジメチル-プロピル)-2-イミダゾール-1-イル-ベンジルアミンの代替製法
【０５６３】
【化８０】
2007528404.tif 000130
【０５６４】
ネオペンチル基の取込みは、市販の塩化マグネシウムネオペンチルより産生されるネオペンチル亜鉛種を用いたNegishiカップリングを使用して実施した。この in situ 産生されるネオペンチル亜鉛試薬は、Fu触媒を室温で使用すると、臭化アリールとの交差カップリング反応を受けた。フッ化アリールのイミダゾールでの置換が、加熱したDMF中で起きた。ニトリルの還元は、ラネー・Niで行った。この還元の間、アンモニアの代わりにBoc無水物を使用すると、有意な量の二量体を認めた。この反応は、200psiの水素、60℃で完了へ進行するすることがわかった。温度を20℃又は40℃のいずれかに下げたり、H2(g)の気圧を低下させたりすると、還元の速度が有意に低下した。生成物はオイルであったが、ジオキサン中の塩化水素で処理して、塩を自由浮遊性の固体として得た。
【０５６５】
工程1：5-ネオペンチル-2-フルオロ-ベンゾニトリルの製造
塩化亜鉛の溶液(50mL, ジエチルエーテル中1.0M, 50ミリモル)へ塩化マグネシウムネオペンチル(50mL, THF中1.0M, 50ミリモル)を0℃で滴下した。この添加の間に、発生するマグネシウム塩は、白い沈殿を生成した。この反応物を氷浴より外して、そのまま1時間撹拌してから、1-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル(5g, 25ミリモル)に続いてビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0.127g, 0.25ミリモル, 1％)を加えた。この反応物を還流させはじめて、氷浴へ戻した。1時間後、この反応物を200mLのジエチルエーテルで希釈し、1N HCl(2x100mL)、塩水(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、油状の固形物(4.3g, 22ミリモル, 90％)を得た。
【０５６６】
工程2：5-ネオペンチル-2-イミダゾール-1-イル-ベンゾニトリルの製造
5-ネオペンチル-2-フルオロ-ベンゾニトリル(4.3g, 22.5ミリモル)、イミダゾール(1.68g, 24.73ミリモル)、及び炭酸カリウム(6.25g, 44.97ミリモル)の溶液をDMF(50mL)において90℃で撹拌した。反応を4時間後に止めて後処理をしたが、LCMSとHNMRは、出発材料が残っていることを示した。この粗生成物を反応条件へ再び処して、一晩撹拌した。この反応物を酢酸エチル(100mL)で希釈して、水(2x75mL)と塩水(75mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、白い固形物(4.16g, 17.4ミリモル, 77％)を得た；MH+ 240.2。
【０５６７】
工程3：5-ネオペンチル-2-フルオロ-ベンジルアミンの製造
メタノール中アンモニア溶液（約7N, 350mL）中の5-ネオペンチル-2-イミダゾール-1-イル-ベンゾニトリル(10.00g, 41.79ミリモル)の溶液へラネー・ニッケルのスラリー(10mL)を加えた。この反応物を加圧ボンベ中に密封して、H2(200psi)下に置いてから、60℃まで加熱した。気圧が低下するときは、H2を加えて、気圧を200psiへ調整した。8時間後、この容器を冷やし、水素を除去して、反応物をN2(g)下に置いた。反応物を濾過し、メタノールで洗浄して、濃縮した。生じるオイルを48時間乾燥させた。このオイルを50mLのジエチルエーテルに溶かして、ジオキサン中4N HCl(32mL)を加えると、沈殿が生成することを引き起こした。この沈殿を濾過により採取し、ジエチルエーテル(100mL)と塩化メチレン(100mL)で洗浄した。高真空での乾燥により、白い固形物(12.1g, 38.3ミリモル, 92％)を得た；MH+ 244.2。
【０５６８】
6-(2,2-ジメチル-プロピル)-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン。β-ラクタム(20.1g, 92.5ミリモル)の300mLジクロロエタン撹拌溶液へ窒素下に0℃でトリフル酸(27.76g, 185ミリモル)をシリンジにより滴下した。この反応物をそのまま室温へ温めた。HPLCは、この反応が4時間後に完了へ進行したことを示した。この反応混合物を1Lの迅速に撹拌した1:1のCH2Cl2：氷冷飽和NaHCO3へ注いだ。数分間撹拌後、有機物を単離して、水溶液を1x200mLのCH2Cl2で抽出した。合わせた有機物を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、濃縮して、黄色いオイル(20.1g, 100％)とした;LC保持時間=3.87分。
【０５６９】
実施例72：4-アミノ-4-(3-tert-ブチルフェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルの製造
【０５７０】
【化８１】
2007528404.tif 000131
【０５７１】
1-ベンジル-4-(3-tert-ブチルフェニル)-ピペリジン-4-オール。ブロモ-tert-ブチルベンゼン(4.62g, 21.68ミリモル)のTHF(50mL)溶液を−78℃へ冷やしてから、n-BuLi(2.5M, 9.1mL)を滴下した。この反応物を30分間撹拌してから、1-ベンジル-ピペリジン-4-オン(3.69g, 19.5ミリモル)のTHF(10mL)溶液を滴下した。−78℃で30分間撹拌後、この反応物を0℃へ温めてから、水(50mL)で失活させた。この反応物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、有機層を分離し、塩水(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮してオイル(6.94g, 21.5ミリモル)を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した；LC 保持時間=2.98分; MS(ESI) 306.2。
【０５７２】
N-[1-ベンジル-4-(3-tert-ブチルフェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-クロロアセトアミド。1-ベンジル-4-(3-tert-ブチルフェニル)-ピペリジン-4-オール(6.94g, 21.45ミリモル)及びクロロアセトニトリル(3.24g, 75.50ミリモル)へ酢酸(3.5mL)に次いで硫酸(3.5mL)を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、塩化アンモニウム(100mL)、水(50mL)、塩水(50mL)で洗浄してから、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。100％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって、オイル(2.75g, 6.89ミリモル)を得た；MS(ESI) 399.3。
【０５７３】
4-(3-tert-ブチルフェニル)-4-(2-クロロアセチルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル。N-[1-ベンジル-4-(3-tert-ブチルフェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-クロロアセトアミド(2.65g, 6.664ミリモル)のトルエン(20mL)溶液へクロロギ酸ベンジル(1.90mL, 7.00ミリモル)を加え、この反応物を80℃へ加熱した。この反応物を濃縮して、シリカゲル上へ置いて、ヘキサン/酢酸エチル(2:1)で溶出させた。オイル(2.82g, 6.37ミリモル)を単離した；MS(ESI) 442.9。
【０５７４】
4-アミノ-4-(3-tert-ブチルフェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル。10mLのエタノールと2mLの酢酸中の4-(3-tert-ブチルフェニル)-4-(2-クロロアセチルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(2.82g, 6.37ミリモル)及びチオ尿素(0.53g, 7.00ミリモル)の溶液を80℃まで一晩加熱した。この反応物を冷やし、酢酸エチル(50mL)で希釈し、1N NaOH(50mL)、塩水(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。5％ MeOH/DCMで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって、いくらかの生成物といくらかの混合分画を得た。この混合分画を、3％ MeOH/DCMで溶出させるシリカゲルでクロマトグラフ処理して、いくらかの生成物といくらかの混合分画を再び得た。最後に、この混合分画を、8％ MeOH/EtOAcで溶出させるシリカゲルでクロマトグラフ処理して、すべての不純物を除去した。純粋な生成物のバッチを合わせ、乾燥させて、無色のオイル(1.60g, 4.44ミリモル, 69％)を得た；LC 保持時間=3.15分；MS(ESI) 350.0。
【０５７５】
実施例73：4-(3-tert-ブチルフェニル)-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンの製造
【０５７６】
【化８２】
2007528404.tif 000132
【０５７７】
1-tert-ブチル-3-ヨード-ベンゼン。5mLのDCM中のTiCl4の冷却(−40℃)撹拌溶液(1.0M DCM溶液の11mL, 11ミリモル)へジメチル亜鉛(2Nトルエン溶液の5.5mL, 11ミリモル)を加えた。10分間撹拌後、ヨードアセトフェノン(1.23g, 5.0ミリモル)を加えた。2時間後、この反応物を0℃へ温めて、さらに1時間撹拌した。この反応物を氷上へ注ぎ、エーテルで抽出した。有機相を水と飽和NaHCO3で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧で乾燥させた。この材料を、kugelrohr(0.1mmで80℃)を使用して蒸留して、1.0g(収率76％)の澄明なオイルを得た；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.71 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.35 (app d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 1.29 (s, 9H)。
【０５７８】
2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸(テトラヒドロ-ピラン-4-イリデン)-アミド。テトラヒドロ-ピラン-4-オン(1.2g, 12ミリモル)の20mL THF撹拌溶液へ窒素下に室温でチタン(IV)エトキシド(4.8g, 21ミリモル)に続き2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸アミド(1.29g, 10ミリモル)を加えた。この反応物を室温で3時間撹拌した。この反応物を20mLの飽和重炭酸ナトリウム中へ速やかに撹拌しながら注ぐことによって失活させた。生成した沈殿をGF/F濾紙に通した濾過により濾過して取り、EtOAcで濯いだ。水層をEtOAcで1回洗浄した。合わせた有機物を乾燥(硫酸マグネシウム)させ、濾過し、濃縮して、黄色いオイルとした。この材料を、ヘキサン：酢酸エチル(60:40)で溶出させるbiotage 40Mカートリッジを使用して精製して、1.25g(収率62％)の澄明なオイルを得た。
【０５７９】
2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[4-(3-tert-ブチル-フェニル)-テトラヒドロ-ピラン-4-イル]-アミド。ヨードt-ブチルベンゼン(14g, 54.6ミリモル)を50mLのトルエンにN2下で取り、0℃へ冷やした。ブチルリチウム(34mL, ヘキサン中1.6M溶液)を15分にわたり滴下した。この反応物を0℃で3時間撹拌した。別のフラスコにおいて、先のイミン(5.28g, 26ミリモル)を30mLのトルエンに取り、−78℃へ冷やした。トリメチルアルミニウム(14.3mL, トルエン中2.0ミリモル溶液)を10分にわたり滴下した。このイミン溶液を10分間撹拌してから、フェニルリチウムへ30分にわたりカニューレ注入した。この反応物をそのまま室温へ温めて、4時間撹拌した。この反応物を硫酸ナトリウム十水和物で失活させると、発泡が止まった。この反応物へ硫酸マグネシウムを加えて、30分間撹拌した。この反応物を濾過し、EtOAcで濯いで、シリカゲル上へ濃縮した。この材料を、酢酸エチルで溶出させるbiotage 75Sカートリッジを使用して精製して、4.0g(収率45％)の所望される生成物を得た。
【０５８０】
4-(3-tert-ブチル-フェニル)-テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミン。2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[4-(3-tert-ブチル-フェニル)-テトラヒドロ-ピラン-4-イル]-アミド(3.7g, 11.0ミリモル)のエーテル(10mL)撹拌溶液へHCl(33mL, エーテル中1M溶液)を加えた。この反応物を30分間撹拌してから、減圧で濃縮した；LC 保持時間=2.07分；MS(ESI) 233.7。
【０５８１】
実施例74：8-(3-tert-ブチル-フェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イルアミンの製造
【０５８２】
【化８３】
2007528404.tif 000133
【０５８３】
2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イリデン)-アミド。1,4-シクロヘキサンジオンモノエチレンアセタール(10g, 64.05ミリモル)の130mL THF撹拌溶液へ窒素下に室温でチタン(IV)エトキシド(29.22g, 128.1ミリモル)に続き2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸アミド(7.39g, 61.0ミリモル)を加えた。この反応物を室温で3時間撹拌した。この反応物を、120mLの飽和重炭酸ナトリウムへ注ぎ、激しく撹拌することによって失活させた。生成した沈殿をGF/F濾紙に通す濾過により濾過して取り、EtOAcで濯いだ。水層をEtOAcで1回洗浄した。合わせた有機物を乾燥(硫酸マグネシウム)させ、濾過し、濃縮して黄色いオイルとした。この材料をヘキサン：酢酸エチル(60：40)で溶出させるbiotage 75Mを使用して精製して、9g(57％)の白い固形物を得た; 1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ 4.00 (s, 4H), 3.16-3.05 (m, 1H), 2.95-2.83 (m, 1H), 2.62 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.99-1.81 (m, 4H), 1.23 (s, 9H)。
【０５８４】
2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[8-(3-tert-ブチル-フェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イル]-アミド。ヨードt-ブチルベンゼン(38.4g, 148ミリモル)を200mLのトルエンにN2下に取り、0℃へ冷やした。ブチルリチウム(86.8mL, ヘキサン中1.7M溶液)を15分にわたり滴下した。この反応物を0℃で3時間撹拌した。別のフラスコにおいて、先のイミン(18.67g, 72ミリモル)を100mLのトルエンに取り、−78℃へ冷やした。トリメチルアルミニウム(37.8mL, トルエン中2.0ミリモル溶液)を10分にわたり滴下した。このイミン溶液を10分間撹拌してから、フェニルリチウムへ30分にわたりカニューレ注入した。この反応物をそのまま室温へ温めて、4時間撹拌した。この反応物を硫酸ナトリウム十水和物で失活させると、発泡が止まった。この反応物へ硫酸マグネシウムを加えて、30分間撹拌した。この反応物を濾過し、EtOAcで濯いで、シリカゲル上へ濃縮した。この材料を、酢酸エチルで溶出させるbiotage 75Mカートリッジを使用して精製して、10g(収率35％)の所望される生成物を得た;1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ 7.55 (s, 1H), 7.39-7.26 (m, 3H), 4.04-3.88 (m, 4H), 3.49 (s, 1H), 2.59-2.45 (m, 1H), 2.39-2.17 (m, 3H), 1.98-1.85 (m, 1H), 1.85-1.58 (m, 3H), 1.32 (s, 9H), 1.14 (s, 9H)。
【０５８５】
8-(3-tert-ブチル-フェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イルアミン。2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[8-(3-tert-ブチル-フェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イル]-アミド(10g, 25.4ミリモル)のエーテル(30mL)撹拌溶液へHCl(76.2mL, エーテル中1M溶液)を加えた。この反応物を30分間撹拌してから減圧で濃縮して、7.35gのHCl塩を得た;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 3H), 7.58 (s, 1H), 7.48-7.35 (m, 3H), 3.94-3.88 (m, 2H), 3.87-3.81 (m, 2H), 2.47-2.36 (m, 2H), 2.20-2.08 (m, 2H), 1.89-1.77 (m, 2H), 1.49-1.37 (m, 2H), 1.32 (s, 9H); LC保持時間=2.77分; MS(ESI) 289.8。
【０５８６】
実施例75：8-(3-ブロモ-フェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イルアミンの製造
【０５８７】
【化８４】
2007528404.tif 000134
【０５８８】
2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[8-(3-ブロモ-フェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イル]-アミド。3-ブロモ-1-ヨードベンゼン(1.63mL, 13ミリモル)をTHF(30mL)中に含有するフラスコにおいて−40℃で塩化マグネシウムイソプロピル(6.4mL, 13ミリモル)を滴下した。2時間撹拌後、次いでこの反応物を−78℃へ冷やし、ケタールイミン(2.2g, 8.5ミリモル)を加えた。この反応物をそのまま室温へ温めて、一晩撹拌した。この反応物をHClで失活させ、EtOAcで希釈してから、塩水、硫酸マグネシウムで洗浄し、真空で乾燥させて、赤味がかったオイルを得た。この材料を、シリカゲルクロマトグラフィー(1：1 Hex/EtOAc)を使用して精製して、15％の収量を得た；MS(ESI)296.9；1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ 7.64 (s, 1H), 7.47 (app d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (app d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.01-3.91 (m, 4H), 3.52 (s, 1H), 2.49-2.38 (m, 1H), 2.29-2.18 (m, 3H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.84-1.58 (m, 3H), 1.17 (s, 9H)。
【０５８９】
8-(3-ブロモ-フェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イルアミン。出発材料へHCl/エーテルを加えて、そのまま室温で2時間撹拌した。次いで、この反応物を10分間音波処理し、濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、白い固形物を得た；LC保持時間=2.48分; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (app t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.01-3.96 (m, 2H), 3.96-3.91 (m, 2H), 2.64-2.54 (m, 2H), 2.20 (ddd, J = 14.1, 11.1, 3.9 Hz, 2H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.56 (dt, J = 13.8, 3.5 Hz, 2H)。
【０５９０】
実施例76：1-[3-(1,1-ジメチル-2-トリイソプロピルシラニルオキシエチル)-フェニル]-シクロへキシルアミンの製造
【０５９１】
【化８５】
2007528404.tif 000135
【０５９２】
(3-ヨードフェニル)-酢酸メチルエステル。0℃氷浴中の125mL丸底フラスコへ3-ヨード安息香酸(5.0g, 23ミリモル)、EDCI(5.0g, 26ミリモル)、DCM(50mL)を加えて、そのまま10分間撹拌した。この撹拌溶液へDMAP(0.3mg, 2.3ミリモル)とメタノール(1.1mL)を加えて、この反応物をそのまま一晩撹拌した。SMの消失をHPLCによりモニタリングした。反応混合物をDCMで希釈し、1N HClで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空で濃縮した。生成物(4.56g, 87％)を単離するのに、カラムクロマトグラフィー(10：1 Hex/EtOAc)を必要とした；LC保持時間=3.77分。
【０５９３】
2-(3-ヨードフェニル)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル。500mL丸底フラスコへ窒素の雰囲気下に(3-ヨードフェニル)-酢酸メチルエステル(4.56g, 16.5ミリモル)、ヨードメタン(2.3mL, 36ミリモル)、乾燥THF(165mL)を加えてそのまま撹拌して、−78℃へ冷やした。この冷却反応物へカリウムt-ブトキシド(36mL, 36ミリモル)を加えて、そのまま2時間撹拌した。この反応混合物を1M HClで希釈し、EtOAcで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空で濃縮した。生成物(4.74g, 96％)を単離するのに、カラムクロマトグラフィー(5％ EtOAc/Hex)を必要とした；LC保持時間=4.25分。
【０５９４】
2-(3-ヨードフェニル)-2-メチル-プロパン-1-オール。500mL丸底フラスコへ2-(3-ヨードフェニル)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル(4.7g, 27ミリモル)、THF(275mL)、ホウ水素化リチウム(20mL, 1.5当量)を加えて、そのまま80℃で2日間撹拌した。この反応物をHCl、EtOAc、塩水で後処理し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空で濃縮した。生成物(4.19, 97％)を残存する出発材料より分離するには、フラッシュクロマトグラフィー(10：1 Hex/EtOAc)を必要とした; LC保持時間=3.66分。
【０５９５】
[2-(3-ヨードフェニル)-2-メチル-プロポキシ]-トリイソプロピルシラン。50mL丸底フラスコへ0℃でDIEA(1.9mL, 11ミリモル)、TIPSトリフレート(2.2mL, 8ミリモル)を加えて、そのまま10分間撹拌した。この撹拌溶液へDCM(15mL)中の2-(3-ヨードフェニル)-2-メチル-プロパン-1-オール(2.0g, 7ミリモル)を加えた。この反応は、30分後に完了した。この反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空で乾燥させた。次いで、生成物を、100％ヘキサンを使用するフラッシュカラムに通して精製した(3.05, 98％)。
【０５９６】
2-メチルプロパン-2-スルフィン酸{1-[3-(1,1-ジメチル-2-トリイソプロピルシラニルオキシエチル)-フェニル]-シクロへキシル}-アミド。50mL丸底フラスコへ0℃で[2-(3-ヨードフェニル)-2-メチル-プロポキシ]-トリイソプロピルシラン(3.05g, 7ミリモル)、n-ブチルリチウム(4.4mL, 7ミリモル)、乾燥トルエン(10mL)を加えて、そのまま室温へ1時間温めた。1時間後、別のフラスコにおいて−78℃でアリールイミン(1.3g, 6ミリモル)、トルエン(5mL)、トリメチルアルミニウム(3.35mL, 6.7ミリモル)を加えて、30分間撹拌した。これを30分間撹拌している間、この金属交換反応した分子種を−78℃へ冷やして、そのまま30分間撹拌した。次いで、このイミン混合物をカニューレ注入によりフェニルリチウムへ加えた。この反応物をそのまま室温へ温めて、2時間撹拌した。この反応物を硫酸ナトリウム十水和物で失活させると、発泡が止んだ。この反応物へ硫酸マグネシウムを加えて、30分間撹拌した。この反応物を濾過し、EtOAcで濯いで、濃縮した。次いで、生成物を精製(5：1 Hex/EtOAc)して、澄明な粘稠オイル(1.2g, 33.5％)を得た; MS (ESI) 530.3。
【０５９７】
1-[3-(1,1-ジメチル-2-トリイソプロピルシラニルオキシエチル)-フェニル]-シクロへキシルアミン。2-メチルプロパン-2-スルフィン酸{1-[3-(1,1-ジメチル-2-トリイソプロピルシラニルオキシエチル)-フェニル]-シクロへキシル}-アミド(1.2g, 2.4ミリモル)へHCl/エーテルを加えて、そのまま室温で2時間撹拌した。この反応物を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、白い固形物(1.03g)を得た；LC保持時間=4.18分; MS (ESI) 403.8。
【０５９８】
実施例77：ヘテロアリール類似体の製造
【０５９９】
【化８６】
2007528404.tif 000136
【０６００】
50mg(約0.1ミリモル)のN-[3-[1-(3-ブロモ-フェニル)-シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド(1)の1mLのジオキサン溶液へネオペンチルグリコラート二ホウ素(0.12ミリモル)、酢酸カリウム(0.4ミリモル)、及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(0.003ミリモル)の1mLのジオキサン溶液を窒素下に加える。この反応物を90℃で15時間撹拌する。次いで、この反応混合物を濃縮して、3-{1-[3-アセチルアミノ-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ブチルアミノ]-シクロへキシル}-フェニルボロン酸(2)を分取用HPLCにより単離する。
【０６０１】
4mL反応バイアルにおいて、化合物(2)(33mg, 0.07ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.007ミリモル)、及び0.15mLの2M Na2CO3水溶液を1mL DMEに溶かす。窒素下に、ハロゲン化物(0.1ミリモル)の1mL DME溶液をこの反応混合物へ加える。次いで、この反応物を95℃で15時間撹拌する。次いで、この粗製の反応混合物を濾過して、あらゆる固体の粒子を除く。次いで、この反応混合物を濃縮して、生成物(3)を分取用HPLCにより単離する。LC/MS分析は、方法[1]を利用して行う。
【０６０２】
実施例78：ヘテロアリール類似体の製造
【０６０３】
【化８７】
2007528404.tif 000137
【０６０４】
25mg(0.04ミリモル)のN-[3-[1-(3-ブロモ-フェニル)-4-オキソ-シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド(4)を1mL DMEに溶かして、4mL反応バイアルに入れる。この反応混合物へ、窒素下に、1mL DMEに溶かしたボロン酸(0.06ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.006ミリモル)、及び0.125mLの2M Na2CO3水溶液の溶液を加える。次いで、この反応物を95℃で15時間撹拌する。次いで、この反応混合物を濃縮する。
【０６０５】
次いで、先の反応からの生成物(5)(0.048ミリモル)を1mLエタノールに溶かして4mL反応バイアルに入れる。このバイアルにメトキシルアミン塩酸塩(0.23ミリモル)と酢酸ナトリウム(0.13ミリモル)を加える。次いで、この反応物を室温で2.5時間撹拌する。次いで、この反応混合物を濃縮して、生成物(6)を分取用HPLCにより単離する。LC/MS分析は、方法[1]を利用して行う。
【０６０６】
実施例79：N-末端ヘテロアリール類似体の製造
【０６０７】
【化８８】
2007528404.tif 000138
【０６０８】
塩化ヘテロアリールより。1mLの2-エトキシ-エタノールに溶かした44mg(0.1ミリモル)の3-アミノ-1-[1-(3-tert-ブチル-フェニル)-シクロへキシルアミノ]-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-ブタン-2-オール(7)を4mL反応バイアルに入れる。この反応バイアルへ塩化ヘテロアリール(0.1ミリモル)及びジイソプロピルエチルアミン(0.4ミリモル)の1mLの2-エトキシ-エタノール溶液を加える。次いで、この反応物を室温で15時間撹拌する。次いで、この反応混合物を濃縮して、生成物(8)を分取用HPLCにより単離する。
【０６０９】
ヘテロアリールチオールより。0.5mLのエチレングリコールに溶かした44mg(0.1ミリモル)の(7)を4mL反応バイアルに入れる。この反応バイアルへヘテロアリールチオール(0.2ミリモル)及びジイソプロピルエチルアミン(0.4ミリモル)の0.5mLエチレングリコール溶液を加える。この反応物を125℃で60時間撹拌する。次いで、この反応混合物を濃縮して、生成物(8)を分取用HPLCにより単離する。
【０６１０】
ヨウ化ヘテロアリールより。0.5mL DMSOに溶かした44mg(0.1ミリモル)の(7)を4mL反応バイアルへ入れる。この反応バイアルへヨウ化ヘテロアリール(0.15ミリモル)、ヨウ化銅(0.005ミリモル)、及び水酸化カリウム水溶液(0.5ミリモル)の1mL DMSO溶液を加える。この反応物を90℃で15時間撹拌する。次いで、この粗製の反応混合物を濾過して、あらゆる固体の粒子を除く。次いで、この反応混合物を濃縮して、生成物(8)を分取用HPLCにより単離する。LC/MS分析は、方法[1]を利用して行う。
【０６１１】
実施例80：N-[3-[1-(4-tert-ブチル-フェニル)-シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド(3)の製造
【０６１２】
【化８９】
2007528404.tif 000139
【０６１３】
工程1：1-(4-イソプロピル-フェニル)-シクロへキシルアミン塩酸塩(1)の製造。2つのオーブン乾燥させた丸底フラスコを、窒素を30分にわたり充満させることによって室温へ冷やした。1つの丸底フラスコを−78℃へ冷やした。この丸底フラスコへ14mLトルエンに溶かした1-tert-ブチル-4-ヨード-ベンゼン(2.73g, 10.43ミリモル)を加えた。次いで、n-BuLi(ヘキサン中2.5M)(0.67g, 10.43ミリモル)を30分にわたり滴下した。この反応物を−78℃で1時間撹拌した。第二の丸底フラスコを−78℃へ冷やした。この丸底フラスコへ6.25mLトルエンに溶かした2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸シクロへキシリデンアミド(1.0g, 4.97ミリモル)、AlMe3(2.0Mトルエン)(0.39g, 5.46ミリモル)を加えた。第二の丸底フラスコ中の反応物を20分間撹拌した。次いで、第二の丸底フラスコ中の反応混合物をカニューレにより第一の丸底フラスコへ加えた。次いで、この反応物を−78℃で2時間、そして0℃で1時間撹拌した。この反応物をNa2SO4・6H2Oで失活させると、発泡が止まった。硫酸マグネシウムを加えて、この反応物を30分間撹拌した。次いで、この反応物を濾過し、EtOAcで濯ぎ、減圧で濃縮した。粗製の材料を、ヘキサン中30％ EtOAcで溶出させるシリカゲルで精製した。このカラムより、0.26gを回収した。この純生成物を1.1mL MeOHと0.77mL HCl(4Mジオキサン)に溶かした。この反応物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を減圧で濃縮して、化合物(1)のHCl塩(0.211gのHCl塩)を得た。MS m/z 215.1 (M-NH2); 保持時間：1.546, 方法：[1]。
【０６１４】
工程2：[3-[1-(4-tert-ブチル-フェニル)-シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(2)の製造。化合物(1)を1mL MeOHに溶かして、丸底フラスコへ加えた。pHがほぼ10になるまで、2M NaOHを加えた。この反応混合物をCH2Cl2で6回濯いだ。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して、0.16gの生成物を得た。次いで、この生成物を1.0mLイソプロピルアルコールに溶かして、[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-オキシラニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.22g, 0.72ミリモル)を含有する密封管へ加えた。この反応物を80℃まで一晩加熱した。この反応物を減圧により濃縮して、0.36gの化合物(2)を得た。MS m/z 531.3; 保持時間：2.361, 方法 [1]。
【０６１５】
工程3：N-[3-[1-(4-tert-ブチル-フェニル)-シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド(3)の製造。化合物(2)を1mL(1：1)トリフルオロ酢酸(TFA)及びCH2Cl2に溶かした。この反応物を室温で2時間撹拌し、減圧で濃縮して、0.298gの生成物を得た。この化合物を4mL CH2Cl2とN-メチルモルホリン(NMM)(0.32g, 3.12ミリモル)に溶かした。この反応物を0℃で撹拌した。この反応混合物へ酢酸(0.046g, 0.76ミリモル)をゆっくり加えて、この混合物を0℃で5分間撹拌した。次いで、1-ヒドロキシルベンゾトリアゾール水和物(HOBt)(0.10g, 0.76ミリモル)と1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC・HCl)(0.15g, 0.76ミリモル)を連続的に加えた。この反応物を室温で2時間撹拌した。CH2Cl2を減圧により除去して、残渣をEtOAcに溶かした。有機層を飽和NaHCO3で3回、塩水で1回濯いだ。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧で濃縮した。化合物(3)(17mg)を分取用HPLCにより精製した。
【０６１６】
1H NMR (CD3OD); δ 7.60-7.53 (m, 4H), 6.81-6.77 (m, 3H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.55-3.49 (m, 1H), 3.21-3.16 (m, 1H), 2.75 (s, 1H), 2.7 (s, 1H), 2.65-2.64 (bs, 2H), 2.56-2.48 (m, 1H), 1.98-1.82 (m, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.63 (bs, 1H), 1.41-1.38 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.30-1.25 (m, 2H)．MS m/z 473.2; 保持時間：1.906, 方法[1]。
【０６１７】
実施例81：N-[3-[1-(3-tert-ブチル-5-ヨード-フェニル)-シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド(7)の製造
【０６１８】
【化９０】
2007528404.tif 000140
【０６１９】
工程1：[3-[1-(3-tert-ブチル-5-ヨード-フェニル)-シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(5)の製造。2.0g(5.08ミリモル)の1-(3-tert-ブチル-5-ヨード-フェニル)-シクロへキシルアミン塩酸塩と2mLのMeOHを丸底フラスコへ加えた。2M NaOHを使用して、pHをほぼ10へ高めた。この反応混合物をCH2Cl2で6回濯ぎ、合わせた有機層を減圧で濃縮した。残渣(1.61g, 4.51ミリモル)と[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-オキシラニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.35g, 4.51ミリモル)を4mLのイソプロピルアルコールとともに密封管へ加えた。この反応物を80℃で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧で濃縮して、1.55gの化合物(5)を得た。MS m/z 657.1; 保持時間：2.368, 方法[1]。
【０６２０】
工程2：3-アミノ-1-[1-(3-tert-ブチル-5-ヨード-フェニル)-シクロへキシルアミノ]-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-ブタン-2-オール(6)の製造。化合物(5)(1.55g, 2.36ミリモル)をTFA及びCH2Cl2の(1：1)溶液に溶かした。この反応物を室温で2時間撹拌し、減圧で濃縮して、1.27gの化合物(6)を得た。MS m/z 557.1;保持時間：1.853, 方法[1]。
【０６２１】
工程3：N-[3-[1-(3-tert-ブチル-5-ヨード-フェニル)-シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド(7)の製造。化合物(6)(1.27g, 2.28ミリモル)を20mL CH2Cl2とNMM(1.03g, 10.27ミリモル)に溶かした。この反応物を0℃へ冷やして、撹拌した。この反応混合物へ酢酸(0.15g, 2.51ミリモル)をゆっくり加えて、0℃で5分間撹拌した。次いで、この丸底フラスコへHOBt(0.34g, 2.51ミリモル)とEDC・HCl(0.48g, 2.51ミリモル)を加えた。この反応物を室温で2時間撹拌した。CH2Cl2を減圧で除去して、粗生成物をEtOAcに溶かした。有機層を飽和NaHCO3で3回、塩水で1回濯いだ。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して、化合物(7)を得た。最終化合物(13.0mg)を分取用HPLCにより精製した。
【０６２２】
1H NMR (CD3OD); δ 7.85 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.82 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 3.87-3.83 (m, 1H), 3.56-3.52 (m, 1H), 3.25-3.19 (m, 1H), 2.71-2.48 (m, 4H), 2.01-1.89 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.61 (bs, 1H), 1.47-1.39 (m, 2H), 1.35-1.26 (m, 2H), 1.34 (s, 9H)。MS m/z 598.2; 保持時間：2.100, 方法[1]。
【０６２３】
実施例82：N-[3-[1-(3-アセチル-5-tert-ブチル-フェニル)-シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド(8)
【０６２４】
【化９１】
2007528404.tif 000141
【０６２５】
工程1：N-[3-[1-(3-アセチル-5-tert-ブチル-フェニル)-シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド(8) の手順。ブチルビニルエーテル(0.009g, 0.090ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(Pd(OAc)2)(0.0002g, 0.0011ミリモル)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(DPPP)(0.001g, 0.0024ミリモル)、及び炭酸カリウム(K2CO3)(0.0056g, 0.043ミリモル)入りの密封管へ化合物(7)(0.025g, 0.36ミリモル)を加えた。この密封管へ90μLのDMFと11μL H2Oを加えた。この反応物を80℃まで2日間加熱した。この反応混合物を珪藻土のプラグに通して処理して、分取用HPLCにより精製した(25.0mg)。
【０６２６】
1H NMR (CD3OD); δ 8.12-8.11 (bs, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92-7.91 (bs, 1H), 6.81-6.75 (m, 3H), 3.86-3.83 (m, 2H), 3.56-3.53 (m, 1H), 3.23-3.18 (m, 1H), 2.75-2.69 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.66-2.63 (m, 4H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.86-1.78 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.62 (bs, 1H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)．MS m/z 515.2; 保持時間：1.842, 方法[1]。
【０６２７】
実施例83：N-[3-[1-(3-アミノ-5-tert-ブチル-フェニル)-シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド(9)
【０６２８】
【化９２】
2007528404.tif 000142
【０６２９】
工程1：N-[3-[1-(3-アミノ-5-tert-ブチル-フェニル)-シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド(9)の手順。(Tetrahedron Letters; 42; 2001; 3251-3254 より採用)。密封管中1mLのエチレングリコールへ化合物(7)(0.05g, 0.084ミリモル)を加えた。この密封管へ酸化銅(I)(Cu2O)を加えた。この密封管にセプタム(septum)で蓋をした。次いで、この反応混合物を0℃へ冷やした。この反応混合物へアンモニア(NH3)を30分間泡立てて入れた。次いで、この反応混合物を室温へ温めて、室温で1回、セプタムを速やかに外して、ネジふたを加えた。次いで、この反応混合物を80℃まで一晩加熱した。次いで、この反応物を分取用HPLCで操作して、エチレングリコールを除去して、化合物(9)(21.0mg)を精製した。
【０６３０】
1H NMR (CD3OD); δ 3.32-3.30 (bs, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.82-6.78 (m, 3H), 3.85-3.82 (m, 1H), 3.62-3.59 (m, 1H), 3.23-3.17 (m, 1H), 2.68-2.66 (m, 4H), 2.60-2.51 (m, 1H), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.68-1.52 (m, 1H), 1.45-1.43 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.32 (m, 2H)．MS m/z 488.2; 保持時間：1.447, 方法[1]。
【０６３１】
実施例84：N-[3-[8-(3-ブロモ-フェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド(14)の手順
【０６３２】
【化９３】
2007528404.tif 000143
【０６３３】
工程1：2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イリデン)-アミド(10)の手順。オーブン乾燥させた丸底フラスコを、窒素ガスを30分にわたり充満させることによって室温へ冷やした。この丸底フラスコへ1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-オン(1.35g, 8.66ミリモル)(12mL THFに溶かした)、2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸アミド(1.0g, 8.25ミリモル)(THFに溶かした)、及びチタン(IV)エトキシド(3.77g, 16.50ミリモル)を加えた。この反応物を室温で4時間撹拌した。この混合物へ15mL飽和NaHCO3を加えて、濾過とEtOAc濯ぎを続けた。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して、0.98gの化合物(10)を得た。MS m/z 260.1; 保持時間：0.754, 方法[1]。
【０６３４】
工程2：8-(3-ブロモ-フェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イルアミン塩酸塩(11)の手順。2つのオーブン乾燥させた丸底フラスコを、窒素を充満させることによって室温へ冷やした。この丸底フラスコ中の1-ブロモ-3-ヨード-ベンゼン(2.02g, 7.14ミリモル)の3.2mLトルエン撹拌溶液へn-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M)(0.46g, 7.14ミリモル)を0℃で滴下した。この反応物を0℃〜室温で2時間にわたり撹拌した。別の丸底フラスコを−78℃へ冷やし、この第二の丸底フラスコへ化合物(10)(0.98g(推定純度90％), 3.4ミリモル)とAlMe3(0.269g, 3.74ミリモル)を加えて、10分間撹拌した。第二の丸底フラスコの内容物をカニューレにより第一の丸底フラスコへ加えた。合わせた材料を0℃にして、そのまま3時間にわたり室温へ達せしめた。次いで、この反応物をNa2SO4・6H2Oで失活させると、発泡が止まった。この反応混合物へ硫酸マグネシウムを加えた。次いで、この反応混合物を濾過して、減圧で濃縮した。この反応物より1.6gの粗製材料を得た。シリカゲルでのカラム(50％ EtOAc：ヘキサン)により、0.29gの純粋な材料を得た。この純材料を0.69mL ジオキサン中4M HClで処理して、室温で1時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧に置いた。0.23gの化合物(11)を回収した。MS m/z 295.0(M-NH2);保持時間：0.979, 方法[1]。
【０６３５】
工程3：[3-[8-(3-ブロモ-フェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(12)の手順。実施例3, 工程1と同じ手順を使用した。MS m/z 611.1; 保持時間：1.919, 方法[1]。
【０６３６】
工程4：N-[3-[1-(3-ブロモ-フェニル)-4-オキソ-シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド(13)の手順。実施例81, 工程1と同じ手順を使用した。MS m/z 611.1; 保持時間：1.919,方法[1]。
【０６３７】
工程5：N-[3-[8-(3-ブロモ-フェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド(14)の手順。丸底フラスコへ化合物(13)(0.4g, 0.78ミリモル)、p-トルエンスルホン酸一水和物(TsOH)(0.16g, 0.84ミリモル)、ポリ(エチレングリコール)(8.9g, 143.4ミリモル)、及び25mLベンゼンを加えた。この反応物を100℃まで30分間加熱した。ベンゼンを減圧で除去して、新鮮なベンゼンを加えた。出発材料が存在しなくなるまで、これを繰り返した。反応が完了したならば、これを飽和NaHCO3で処理して、CH2Cl2で抽出した。有機層を塩水で洗浄して、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して、0.4gの化合物(14)を得た。MS m/z 553.1; 保持時間：1.523, 方法[1]。
【０６３８】
実施例85：N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[8-(3-ピラゾール-1-イル-フェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イルアミノ]-プロピル}-アセトアミド(15)
【０６３９】
【化９４】
2007528404.tif 000144
【０６４０】
工程1：N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[8-(3-ピラゾール-1-イル-フェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イルアミノ]-プロピル}-アセトアミド(15)。丸底フラスコへ化合物(14)(0.4g, 0.72ミリモル)、ピラゾール(0.059g, 0.87ミリモル)、及び炭酸セシウム(0.47g, 1.45ミリモル)を加えた。ヨウ化銅(I)(0.014g, 0.072ミリモル)とtrans-1,2-ジアミノシクロヘキサン(0.0082g, 0.072ミリモル)をいずれも窒素ボックス中の別々のバイアルに秤量した。trans-1,2-ジアミノシクロヘキサンへジグリム(diglyme)を加えた。次いで、この混合物を、ヨウ化銅(I)を含有するバイアルへ移してから、これを丸底フラスコへ移した。次いで、この反応混合物を130℃まで4日間加熱した。この粗製材料を分取用HPLCにより精製した(13.0mg)。
【０６４１】
1H NMR (CD3OD); δ 7.87 (s, 1H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, 1H), 6.82-6.79 (m, 3H), 4.00-3.87 (m, 4H), 3.57-3.54 (m, 1H), 3.23-3.17 (m, 1H), 2.83-2.65 (m, 3H), 2.58-2.53 (m, 1H), 2.27-2.19 (m, 2H), 1.87 (s, 2H), 1.80 (s, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.51-1.29 (m, 4H)．MS m/z 541.2; 保持時間：1.412, 方法[1]。
【０６４２】
実施例86：N-[3-[1-(3-tert-ブチル-5-メチル-フェニル)-シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミドの製造
【０６４３】
【化９５】
2007528404.tif 000145
【０６４４】
工程1：1-tert-ブチル-3-ヨード-5-メチル-ベンゼン(2)の製造。3-ヨードトルエン(Aldrich, 6.41mL, 50ミリモル)及びtert-BuCl(8mL, 72.5ミリモル)の撹拌、氷冷混合物へ塩化アルミニウム(0.2g)を慎重に1〜2分にわたり加えた。撹拌を全部で15分間続けた。この混合物を水へ注ぎ、CH2Cl2で抽出した。有機層をNa2S2O5で洗浄し、乾燥させて、濃縮した。
【０６４５】
0.03mmHgでの蒸留により、いくらかのSM(34〜38℃)と大部分の生成物(2)(56〜63℃)を無色のオイルとして得た。収量：7.55g(55％)。1H NMR (CDCl3); δ 7.54 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.31 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3); δ 21.2, 31.5, 34.6, 94.6, 125.6, 131.6, 135.1, 138.0, 139.7。
【０６４６】
工程2：1-(3-tert-ブチル-5-メチル-フェニル)-シクロヘキサノール(3)の製造。500mL丸底フラスコへ窒素下に乾燥THF(100mL)に続き、1-tert-ブチル-3-ヨード-5-メチル-ベンゼン(2; 7.54g, 27.52ミリモル, 1当量)の20mLの乾燥THF溶液を加えた。−78℃へ冷却後、tert-BuLi(32.4mL, ペンタン中1.7M溶液, 2当量)を加えて、−78℃で15分間撹拌し続けた。0℃へ30分間温めた。再び−78℃へ冷やして、シクロヘキサノン(2.43g, 24.8ミリモル, 0.9当量)の乾燥THF(20mL)溶液を加えた。−78℃で45分間撹拌し続けてから、水で失活させて、エーテルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して無色のオイル(6.45g)とし、これを精製せずに次の工程に使用した。1H NMR (CDCl3); δ  7.22 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.90-1.65 (m, 10H), 1.34 (s, 9H); m/z 269.2 (M+Na), 229.2 (M-OH); 保持時間=2.104, 方法[2]。
【０６４７】
工程3：1-(1-アジド-シクロへキシル)-3-tert-ブチル-5-メチル-ベンゼン(4)の製造。粗製のアルコール(3)(6.45g, 26.2ミリモル, 1当量)をCH2Cl2(45mL)に溶かして、アジ化ナトリウム(5.1g, 78.6ミリモル, 3当量)を加えた。この混合物を速やかに撹拌し、その間にトリフルオロ酢酸(6.1mL, 78.6ミリモル, 3当量)のジクロロメタン溶液を室温で40分にわたり滴下した。1時間後、TLC(20％ EtOAc/ヘキサン)は、出発材料のないことを示した。この反応物を水(100mL)の添加により失活させた。層を分離させて、水層をCH2Cl2(3x50mL)で抽出した。合わせた有機相を3N NH4OH(2x40mL)と塩水で洗浄し、乾燥させて、濃縮した。(4)の粗収量は、5.6g(79％)であった。1H NMR (CDCl3); δ 7.08 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.75-1.6 (m, 6H), 1.34 (s, 9H); m/z 244.2 (M-N3); 保持時間=3.039, 方法[2]。
【０６４８】
工程4：1-(3-tert-ブチル-5-メチル-フェニル)-シクロへキシルアミン(5)の製造。THF(35mL)溶液としての粗製アジド(4)(5.0g, 18.5ミリモル, 1当量)を、水素化アルミニウムリチウム(2.8g, 74ミリモル, 4当量)のTHF(75mL)スラリーへ氷浴中で15分にわたり滴下した。添加の完了時に、氷浴を外して、この混合物をそのまま室温へ温めた。これを室温で1時間撹拌してから、加熱して1時間還流させた。次いで、この混合物を氷浴に冷やし、EtOAc(6mL)、水(2.2mL)、15％ NaOH水溶液(2.2mL)、及び水(6.5mL)を、各添加の間に5分間撹拌しながら、連続して慎重に加えた。次いで、この失活させた混合物を3時間撹拌した。このアルミン酸塩を濾過により取り出して、THFとエーテルで洗浄した。濾液を乾燥させ、濃縮して、遊離アミンを得た。この遊離塩基を20mLのヘキサン/エーテル(1：1)に取り、ジオキサン中4N HCl(5mL)を慎重に加えた。生じる白い沈殿を濾過により採取し、エーテルで洗浄し、真空で乾燥させて、3.25g(HCl塩として63％)の(5)を得た。1H NMR (CDCl3); δ 7.10 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.74-1.60 (m, 10H), 1.35 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3); 21.8, 22.5, 25.8, 31.4, 34.7, 39.4, 53.8, 119.1, 123.0, 124.0, 137.1, 149.5, 150.9; m/z 245.8 (MH+); 保持時間=1.820, 方法[1]。
【０６４９】
工程5：[3-[1-(3-tert-ブチル-5-メチル-フェニル)-シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(6)の製造。Boc保護化アミン(6)は、実施例22, 工程1の方法に従って、収率79％で製造した；m/z 545.0(MH+); 保持時間=2.492, 方法[1]。
【０６５０】
工程6及び7：N-[3-[1-(3-tert-ブチル-5-メチル-フェニル)-シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミドの製造。Boc保護化アミン(6)をジオキサン中4N HClで処理して、遊離アミン(7)を定量的に得て、次いでこれを、上記に記載の標準手順を使用して、N-アセチル化した。所望される生成物をHPLCにより精製して、NMRにより特性決定した：1H NMR (CDCl3); δ 7.39 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.13 (s,1H), 6.74 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.65 (m, 1H), 5.95 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 2.75-2.40 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.1-1.97 (m, 4H), 1.87 (s, 3H), 1.78 (m, 6H), 1.32 (s, 9H); m/z 486.9 (MH+); 保持時間=2.165, 方法[1]。
【０６５１】
実施例87：N-[3-[4-(3-tert-ブチル-フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド(1a)及びN-[3-[4-(3-tert-ブチル-フェニル)-1-(2-シアノ-エチル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド(1b)の製造
【０６５２】
【化９６】
2007528404.tif 000146
【０６５３】
N-[3-[4-(3-tert-ブチル-フェニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド(0.12g, 0.25ミリモル)を撹拌して、6mLの無水EtOH中の2-ブロモエタノール(0.017mL, 0.25ミリモル)及び無水Na2CO3(0.10g)とともに、50℃へ加熱した。生じる混合物をN2下に2時間還流させた。EtOHを蒸発させ、残渣をCH2Cl2に溶かして、塩水で洗浄した。乾燥させた有機相を蒸発させ、HPLCにより精製して、純粋なアルコール(1a)(0.07g)を得た。1H NMR (CDCl3); δ 7.74 (bs, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.49-7.40 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.64-6.60 (m,3H), 6.35-6.28 (m, 1H), 4.10-3.80 (m, 4H), 3.75-3-62 (m, 2H), 3.10-2.85 (m, 6H), 2.81-2.70 (m, 2H), 2.67-2.60 (m, 2H), 2.55-2.42 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.76 (bs, 1H), 1.25 (s, 9H); m/z 518.3 (MH+); 保持時間 1.309, 方法[1]。
【０６５４】
ピペリジンN-[3-[4-(3-tert-ブチル-フェニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド(0.06g, 0.12ミリモル)及びトリエチルアミン(0.5mL)のメタノール(3mL)溶液へアクリロニトリル(0.2mL)を室温で加えて、この混合物を4時間撹拌した。溶媒と過剰のアクリロニトリルを蒸発させ、HPLCにより精製して、ニトリル(1b)を得た; m/z 527.3(MH+); 保持時間 1.408, 方法[1]。
【０６５５】
実施例88：N-[3-[1-(3-tert-ブチル-フェニル)-4-メトキシアミノ-シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミドの製造
【０６５６】
【化９７】
2007528404.tif 000147
【０６５７】
N-[3-[1-(3-tert-ブチル-フェニル)-4-メトキシイミノ-シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド(0.075g, 0.145ミリモル)のメタノール(0.4mL)溶液へシアノホウ水素化ナトリウム(0.025g, 0.340ミリモル)と触媒量のメチルオレンジを加えた。12N HClの溶液を滴下すると、反応混合物が黄色から赤色になった。この反応物をN2(g)インレット下に室温で一晩撹拌した後で、飽和NaHCO3(水溶液)で失活させた。生成物をCHCl3に続いてCHCl3/iPA(3：1)溶液で抽出した。有機相を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)させて、減圧で濃縮した。残渣を、方法[7]を使用するHPLCクロマトグラフィーにより精製して、分離した異性体のトリフルオロ酢酸塩を得た。MS (CI)：518.3 (M+H)。保持時間 1.415 及び 1.559。参考文献：Journal of Fluorine Chemistry, 59, 1992, 157-162。
【０６５８】
実施例89：N-((2S,3R)-4-(1-(3-tert-ブチルフェニル)-4-(メトキシアミノ)シクロへキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミドの製造
【０６５９】
【化９８】
2007528404.tif 000148
【０６６０】
N-((2S,3R)-4-(1-(3-tert-ブチルフェニル)-4-(メトキシアミノ)シクロへキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミドメトキシルアミンをCH2Cl2中の標準条件下でアセチル化した。ケトン、N-((2S,3R)-4-(1-(3-tert-ブチルフェニル)-4-オキソシクロへキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミドをそのメトキシルオキシムへ変換してから、シアノホウ水素化ナトリウムを用いた酸性条件下で還元した。実施例87を参照のこと。
【０６６１】
実施例90：N-(4-(1-(3-tert-ブチルフェニル)-4-N-ヒドロキシアセトアミドシクロへキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミドの製造
【０６６２】
【化９９】
2007528404.tif 000149
【０６６３】
N-((2S,3R)-4-(1-(3-tert-ブチルフェニル)-4-(ヒドロキシアミノ)シクロへキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミドヒドロキシルアミン類似体を、CH2Cl2中のN,N-ジアセチル-O-メチルヒドロキシルアミンを用いた標準条件下でアセチル化して、N-(4-(1-(3-tert-ブチルフェニル)-4-N-ヒドロキシアセトアミドシクロへキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミドを得た。HPLC精製を使用して、最も極性のあるジアステレオマーを単離した。
【０６６４】
実施例91：N-[3-[1-(3-tert-ブチル-フェニル)-4-ヒドロキシアミノ-シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド
【０６６５】
【化１００】
2007528404.tif 000150
【０６６６】
N-[3-[1-(3-tert-ブチル-フェニル)-4-ヒドロキシイミノ-シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド(0.138g, 0.275ミリモル)のメタノール(1mL)溶液へシアノホウ水素化ナトリウム(0.039g, 0.493ミリモル)と12N HClを滴下して、この反応物を酸性にした。この反応混合物をN2(g)インレット下に室温で一晩撹拌した後で、飽和NaHCO3(水溶液)で失活させた。生成物をCHCl3に続いてCHCl3/iPA(3：1)溶液で抽出した。有機相を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)させて、減圧で濃縮した。残渣を、方法[7]を使用するHPLCクロマトグラフィーにより精製して、分離した異性体のトリフルオロ酢酸塩を得た。MS(CI)：504.2(M+H)。保持時間：1.361 及び 1.448。
【０６６７】
実施例92：N-((2S,3R)-4-(1-(3-tert-ブチルフェニル)-4-(メトキシ(メチル)アミノ)シクロへキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミドの製造
【０６６８】
【化１０１】
2007528404.tif 000151
【０６６９】
N-((2S,3R)-4-(1-(3-tert-ブチルフェニル)-4-(ヒドロキシアミノ)シクロへキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミドのホルムアルデヒド水溶液、アセトニトリル、及びシアノホウ水素化ナトリウムとの反応により、N-((2S,3R)-4-(1-(3-tert-ブチルフェニル)-4-(メトキシ(メチル)アミノ)シクロへキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミドを得た。例えば、 
Cerri, A. et al., J. Med. Chem.;
2000; 43
(12); 2332-2349 を参照のこと。
【０６７０】
実施例93：N-[3-[4-(アミノ)-1-(3-tert-ブチル-フェニル)-シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド
【０６７１】
【化１０２】
2007528404.tif 000152
【０６７２】
N-[3-[1-(3-tert-ブチル-フェニル)-4-ヒドロキシアミノ-シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド(0.050g, 0.099ミリモル)のエタノール(0.3mL)溶液へ触媒量の10重量％パラジウム担持カーボン(0.72g)と氷酢酸(0.05mL)を加えた。この反応混合物を水素発生器上に50psiで5時間置いてから、セライトに通して濾過した。この反応混合物を飽和NaHCO3(水溶液)とEtOAcの間に分画した。有機層を分離させ、乾燥(硫酸ナトリウム)させ、減圧で濃縮した。残渣を、方法[7]を使用するHPLCクロマトグラフィーにより精製して、分離させた異性体のトリフルオロ酢酸塩を得た。MS(CI)：488.2(M+H)。保持時間：1.305 及び 1.413。
【０６７３】
実施例94：N-[3-[1-(3-tert-ブチル-フェニル)-4-メチルアミノ-シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド
【０６７４】
【化１０３】
2007528404.tif 000153
【０６７５】
メチルアミンの2.0M THF溶液(0.4mL, 1.365ミリモル)中のN-[3-[1-(3-tert-ブチル-フェニル)-4-オキソ-シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド(0.155g, 0.319ミリモル)の溶液へチタン(IV)イソプロポキシド(0.2mL, 0.4ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で0.5時間撹拌した後で、触媒量の10重量％パラジウム担持カーボン(0.16g)を加えて、水素発生器上に20psiで一晩置いた。この反応物をセライトのパッドに通して濾過して、EtOAcで濯いだ。濾液を採取して、1N NaOHに続き飽和NaCl(水溶液)で洗浄した。有機層を分離させ、乾燥(硫酸ナトリウム)させて、減圧で濃縮した。残渣を、方法[7]を使用するHPLCクロマトグラフィーにより精製して、分離させた異性体のトリフルオロ酢酸塩を得た。MS(CI)：502.3(M+H)。保持時間：1.318 及び 1.425。参考文献：Alexakis, A. et. Al. Tet. Lett. 45, 2004, 1449-1451。
【０６７６】
実施例95：N-[3-[1-(3-tert-ブチル-フェニル)-4-シアノ-シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド
【０６７７】
【化１０４】
2007528404.tif 000154
【０６７８】
N-[3-[1-(3-tert-ブチル-フェニル)-4-オキソ-シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド(0.098g, 0.201モル)のエチレングリコールジメチルエーテル(0.7mL)及び無水エタノール(0.02mL)冷却懸濁液へトシルメチルイソシアニド(0.066g, 0.338ミリモル)とカリウムtert-ブトキシド(0.057g, 0.508ミリモル)を加えた。この反応混合物を、N2(g)インレット下に4時間撹拌しながら室温へ温めてから、H2OとCHCl3の間に分画した。有機層を分離させ、乾燥(硫酸ナトリウム)させて、減圧で濃縮した。残渣を、方法[7]を使用するHPLCクロマトグラフィーにより精製して、9.3mgのトリフルオロ酢酸塩を得た。MS(CI)：498.2(M+H)。保持時間：1.833分。参考文献：Becker, D.P & Flynn, D.L. Synthesis, 1992, 1080。
【０６７９】
実施例96：N-((2S,3R)-4-(1-(3-tert-ブチルフェニル)-4-ホルムアミドシクロへキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミドの製造
【０６８０】
【化１０５】
2007528404.tif 000155
【０６８１】
N-((2S,3R)-4-(4-アミノ-1-(3-tert-ブチルフェニル)シクロへキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミドのギ酸及び無水酢酸を用いたホルミル化より、N-((2S,3R)-4-(1-(3-tert-ブチルフェニル)-4-ホルムアミドシクロへキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミドを製造した。例えば、Harnden, M. R., et al., J. Med. Chem.; 1990; 33(1); 187-196 を参照のこと。
【０６８２】
実施例97：N-[3-[4-アセチルアミノ-1-(3-tert-ブチル-フェニル)-シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミドの製造
【０６８３】
【化１０６】
2007528404.tif 000156
【０６８４】
N-((2S,3R)-4-(4-アミノ-1-(3-tert-ブチルフェニル)シクロへキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミドのCH2Cl2中N, N-ジアセチル-O-メチルヒドロキシルアミンを用いたアセチル化より、N-[3-[4-アセチルアミノ-1-(3-tert-ブチル-フェニル)-シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミドを合成した。
【０６８５】
実施例98：カルバメート及びスルホンアミド類似体の製造
【０６８６】
【化１０７】
2007528404.tif 000157
【０６８７】
カルバメート(4-((2R,3S)-3-アセトアミド-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシブチルアミノ)-4-(3-tert-ブチルフェニル)シクロへキシルカルバミン酸メチル)とスルホンアミド(N-((2S,3R)-4-(1-(3-tert-ブチルフェニル)-4-(メチルスルホンアミド)シクロへキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド)の類似体は、いずれも、N-((2S,3R)-4-(4-アミノ-1-(3-tert-ブチルフェニル)シクロへキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミドより、トリエチルアミンの存在下にそれぞれクロロギ酸メチルと塩化スルホニルメタンを用いて合成した。
【０６８８】
実施例99：1-(4-(3-アセトアミド-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシブチルアミノ)-4-(3-tert-ブチルフェニル)シクロへキシル)-3-メチル尿素の製造
【０６８９】
【化１０８】
2007528404.tif 000158
【０６９０】
尿素化合物(例えば、1-(4-(3-アセトアミド-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシブチルアミノ)-4-(3-tert-ブチルフェニル)シクロへキシル)-3-メチル尿素)は、N-((2S,3R)-4-(4-アミノ-1-(3-tert-ブチルフェニル)シクロへキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミドより、塩基の存在下でのトリホスゲンでの処理に続く、メチルアミンの付加により合成した。例えば、Tao, B. et al., Synthesis; 2000; 10; 1449-1453 を参照のこと。
【０６９１】
実施例100：N-((2S,3R)-4-(1-(3-tert-ブチルフェニル)-4-(2-ヒドロキシエチル)シクロへキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミドの製造
【０６９２】
【化１０９】
2007528404.tif 000159
【０６９３】
エチルアルコール誘導体、N-((2S,3R)-4-(1-(3-tert-ブチルフェニル)-4-(2-ヒドロキシエチル)シクロへキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミドは、2つの工程で製造した。初めに、2-(4-((2R,3S)-3-アセトアミド-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシブチルアミノ)-4-(3-tert-ブチルフェニル)シクロへキシリデン)酢酸メチルを水素化アルミニウムリチウムで還元してN-((2S,3R)-4-(1-(3-tert-ブチルフェニル)-4-(2-ヒドロキシエチリデン)シクロへキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミドとし、続いてこのオレフィンの水素化条件下での還元により、N-((2S,3R)-4-(1-(3-tert-ブチルフェニル)-4-(2-ヒドロキシエチル)シクロへキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミドを得た。
【０６９４】
実施例101：1-(3-tert-ブチルフェニル)-4-オキソシクロへキシルカルバミン酸tert-ブチルの変換
【０６９５】
【化１１０】
2007528404.tif 000160
【０６９６】
1-(3-tert-ブチルフェニル)-4-オキソシクロへキシルカルバミン酸tert-ブチルを、2,6-ジtert-ブチル-4-メチルピリジン及び無水トリフル酸での処理により、トリフル酸ビニルへ変換した。例えば、William, S.J. et al., Org. Syn.; 1983; Coll. Vol. 8; 97-103 を参照のこと。
【０６９７】
実施例102：N-連結化合物
【０６９８】
【化１１１】
2007528404.tif 000161
【０６９９】
上記のN-連結化合物は、Boc保護化ケトンアミンより入手し、これをアルコールへ還元してから、CDIの存在下にイミダゾールへ変換することができる。例えば、Njar, V.C.O.; Synthesis; 2000; 14; 2019-2028 を参照のこと。同様の化学を利用して、トリアゾールを入手することができる。
【０７００】
実施例103：N-((2S,3R)-4-(1-(3-tert-ブチルフェニル)-4-ヒドロキシ-4-(チアゾール-2-イル)シクロへキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミドの製造
【０７０１】
【化１１２】
2007528404.tif 000162
【０７０２】
N-((2S,3R)-4-(1-(3-tert-ブチルフェニル)-4-ヒドロキシ-4-(チアゾール-2-イル)シクロへキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミドは、本明細書に記載されて当業者に知られた方法に従って、N-((2S,3R)-4-(1-(3-tert-ブチルフェニル)-4-ヒドロキシシクロへキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミドより製造する。
【０７０３】
実施例104：4-メチルスルファニルシクロヘキサノン(5)の合成
【０７０４】
【化１１３】
2007528404.tif 000163
【０７０５】
1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-オン(1)から1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-オール(2)。1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-オン(Aldrich, 10.0g, 64.0ミリモル)の無水メタノール(250mL)溶液へ0℃で固体ホウ水素化ナトリウム(4.6g, 121ミリモル)を加えた。次いで、この反応混合物をそのまま室温へ1時間にわたり温めると、この時点でTLC分析は、反応完了を示した。水(60mL)を加えて、メタノールを減圧で除去した。この水性残渣を酢酸エチル(200mL)と飽和塩水溶液(50mL)の間に分画した。層を分離させ、水層を追加の酢酸エチル(200mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)させ、濾過し、減圧で濃縮して、粗製アルコール(2)(9.3g, 92％)を得た：Rf = 0.2 (CH2Cl2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.95 (s, 4H), 3.85-3.75 (m, 1H), 2.00-1.75 (m, 4H), 1.75-1.50 (m, 4H)。
【０７０６】
1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-オール(2)から8-メチルスルファニル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン(4)。参考文献：J. Org. Chem. 1986, 51, 2386-2388。1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-オール(17)(8.6g, 54ミリモル)のクロロホルム(54mL)溶液へ0℃でピリジン(13.2mL, 163ミリモル)を加えた。この撹拌溶液へp-トルエンスルホニルクロリド(20.7g, 108ミリモル)を少量ずつ加えた。これを0℃で7時間撹拌して、この時点で、この混合物をジエチルエーテル(150mL)と水(50mL)の間に分画した。有機層を3N HCl(50mL)、飽和重炭酸ナトリウム(50mL)、及び水(50mL)で洗浄した。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)させ、濾過し、減圧で濃縮して、p-トルエンスルホン酸が混在した粗製のトルエン-4-スルホン酸1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イルエステルを結晶性の固形物として得た：Rf = 0.31 (CH2Cl2)。
【０７０７】
エタノール(25mL)中の粗製トルエン-4-スルホン酸1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イルエステル(18g)をナトリウムチオメトキシド(12.1g, 173ミリモル)の乾燥メタノール(75mL)溶液へ加えた。この混合物を80℃まで4時間加熱した。この混合物を酢酸エチル(100mL)と水(100mL)の間に分画した。水層を追加の酢酸エチル(100mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧で濃縮した。残渣をCH2Cl2(75mL)と飽和NaHCO3(100mL)の間に分画した。水層を追加のCH2Cl2(50mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)させ、濾過し、減圧で濃縮して、粗製の8-メチルスルファニル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン(6.6g, 2工程で77％)を得た：Rf = 0.45 (CH2Cl2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.94 (s, 4H), 3.67-3.53 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.90-1.50 (m, 6H)。
【０７０８】
8-メチルスルファニル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン(4)から4-メチルスルファニル-シクロヘキサノン(5)。8-メチルスルファニル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン(6.6g, 35ミリモル)を水(75mL)中のp-トルエンスルホン酸(6.65g, 35ミリモル)と合わせて、加熱して5時間還流させて、引き続き、そのまま室温で一晩撹拌した。この水性の反応混合物をEt2O(3X100mL)で抽出した。合わせた有機層を3N HCl(2X25mL)、飽和NaHCO3(2X25mL)、及び水(2X25mL)で連続的に洗浄した。次いで、この有機物を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過して、減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2溶出)により精製して、4-メチルスルファニル-シクロヘキサノン(3.0g, 60％)を得た：Rf = 0.21 (3：1 CH2Cl2/ヘキサン); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.01-2.98 (m, 1H), 2.52-2.38 (m, 2H), 2.35-2.22 (m, 2H), 2.22-2.08 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.88-1.72 (m, 2H)。
【０７０９】
【化１１４】
2007528404.tif 000164
【０７１０】
4-メチルスルファニル-シクロヘキサノンから1-(3-tert-ブチル-フェニル)-4-メチルスルファニル-シクロヘキシルアミン。第一の工程で1-ブロモ-3-tert-ブチル-ベンゼンを使用すること以外は、実施例21に記載されるやり方で、4-メチルスルファニル-シクロヘキサノンを1-(3-tert-ブチル-フェニル)-4-メチルスルファニル-シクロヘキシルアミンへ変換した。
【０７１１】
実施例105：1-(3-tert-ブチル-フェニル)-4-メチルスルファニル-シクロへキシルアミンからN-[3-[1-(3-tert-ブチル-フェニル)-4-メチルスルファニル-シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミドの製造
【０７１２】
【化１１５】
2007528404.tif 000165
【０７１３】
実施例22に記載の手順に従って、1-(3-tert-ブチル-フェニル)-4-メチルスルファニル-シクロへキシルアミンよりN-[3-[1-(3-tert-ブチル-フェニル)-4-ヒドロキシメチル-シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミドを合成して、(1S,2R)-N-[3-[1-(3-tert-ブチル-フェニル)-4-メチルスルファニル-シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミドを2つの異性体の混合物として得て、これをフラッシュクロマトグラフィーにより分離させて、それぞれをHPLCによりさらに精製して、それぞれをトリフルオロ酢酸塩として得た：
異性体1：Rf=0.47(EtOAc); 保持時間(分)=1.943, 方法[1]; 1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ 7.64 (s, 1H), 7.50-7.28 (m, 3H), 6.75-6.55 (m, 4H), 4.10-3.90 (m, 1H), 3.82-3.70 (m, 1H), 2.97 (dd, J = 15, 3 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 2.75-2.55 (m, 2H), 2.55-2.42 (m, 2H), 2.42-2.25 (m, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.31 (s, 9H); MS (ESI) 519.2;
異性体2：Rf=0.15(EtOAc); 保持時間(分)=1.948, 方法[1]; 1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ 7.59 (s, 1H), 7.50-7.26 (m, 3H), 6.75-6.55 (m, 3H), 6.11 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.12-3.98 (m, 1H), 3.73-3.60 (m, 1H), 2.97 (dd, J = 12, 3 Hz, 1H), 2.90-2.60 (m, 4H), 2.50-2.00 (m, 8H), 2.05 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.32 (s, 9H); MS (ESI) 519.2。
【０７１４】
実施例106：1-(4-ブロモ-3-tert-ブチル-フェニル)-シクロへキシルアミンの製造
【０７１５】
【化１１６】
2007528404.tif 000166
【０７１６】
2-ブロモ-1-tert-ブチル-4-ニトロ-ベンゼン。1-tert-ブチル-4-ニトロ-ベンゼン(21.0g, 179.216ミリモル)を100mL濃硫酸と11mLの水に溶かした。硫酸銀(20.1g, 117.18ミリモル)を加えて、臭素の滴下を続けた。3時間後、この反応物を希亜硫酸ナトリウム(100mL)へ注いだ。生成物を酢酸エチル(100mL)へ抽出し、塩水(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、黄色い固形物(27.0g, 89％)を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.57 (s, 9H)。
【０７１７】
3-ブロモ-4-tert-ブチル-フェニルアミン。2-ブロモ-1-tert-ブチル-4-ニトロ-ベンゼン(5.00g, 19.37ミリモル)及び二塩化スズ二水和物(21.86g, 96.86ミリモル)のエタノール(50mL)溶液を70℃まで3時間加熱した。この反応物を冷やし、1N水酸化ナトリウム(50mL)へ注ぎ、5N水酸化ナトリウムでpHを5へ調整した。生じる固形物を濾過により除去し、酢酸エチル(50mL)で洗浄した。水層を酢酸エチル(100mL)で抽出し、塩水(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。はじめにヘキサン/酢酸エチル 10：1で、続いてヘキサン/酢酸エチル 3：1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物(3.53g, 80％)を褐色がかったオイルとして得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H)。
【０７１８】
5-ブロモ-4-tert-ブチル-2-ヨード-フェニルアミン。80mLのDCMと25mLのメタノール中の3-ブロモ-4-tert-ブチル-フェニルアミン(5.00g, 21.92ミリモル)の溶液へ炭酸カルシウム(4.39g, 43.83ミリモル)に続いてヨウ素化試薬(8.55g, 21.92ミリモル)を加えた。この反応物を室温で3時間撹拌し、水100mLで失活させて、生成物を酢酸エチル(100mL)へ抽出した。有機層を塩水(75mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。25％酢酸エチル/ヘキサンで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物(4.50g, 12.7ミリモル, 58％)をオイルとして得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.61 (s, 1H), 6.99 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 1.44 (s, 9H); MS(ESI) 356.3。
【０７１９】
1-ブロモ-2-tert-ブチル-4-ヨード-ベンゼン。亜硝酸tert-ブチル(2.56g, 24.86ミリモル)の溶液を30mLのDMFに溶かして、60℃まで加熱した。5-ブロモ-4-tert-ブチル-2-ヨード-フェニルアミン(4.40g, 12.4ミリモル)を10mLのDMFに溶かして、滴下漏斗より20分にわたり滴下した。滴下後、この反応物を60℃で30分間撹拌してから、室温へ冷やした。この反応物をシリカゲル上へロードして、生成物を100％ヘキサンで溶出させてオイル(3.51g, 10.4ミリモル, 83％)を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3);δ 7.70 (d, J =2.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 6.7, 2.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H)。
【０７２０】
1-(4-ブロモ-3-tert-ブチル-フェニル)-シクロヘキサノール。1-ブロモ-2-tert-ブチル-4-ヨード-ベンゼン(3.51g, 10.4ミリモル)のTHF(10mL)溶液へ0℃で塩化マグネシウムイソプロピル(6.2mL)を加え、1時間撹拌後、この反応物を−78℃へ冷やして、シクロヘキサノン(1.61mL, 15.53ミリモル)を加えた。この反応物を−78℃で1時間撹拌してから、そのまま室温へ温めた。この反応物を1N HCl(50mL)の添加により失活させて、生成物を酢酸エチル(75mL)へ抽出した。有機層を塩水(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。5％酢酸エチル/ヘキサン〜40％酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物(2.02g, 6.49ミリモル, 63％)をオイルとして得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.62 (d, J =2.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 1.84-1.60 (m, 8H), 1.52 (s, 9H), 1.37-1.24 (m, 2H)。
【０７２１】
1-(4-ブロモ-3-tert-ブチル-フェニル)-シクロへキシルアミン。1-(4-ブロモ-3-tert-ブチル-フェニル)-シクロヘキサノール(2.02g, 6.49ミリモル)のジクロロメタン(20mL)溶液へアジ化ナトリウム(1.27g, 19.47ミリモル)を加えて、生じる懸濁液を0℃へ冷やした。10mLのジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸(2.20g, 19.47ミリモル)を20分にわたり滴下した。この反応物を氷浴から外して、3時間撹拌した。この反応物を飽和重炭酸ナトリウム(50mL)の添加により慎重に失活させて、生成物をジクロロメタン(100mL)へ抽出した。有機層を塩水(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、オイルを得た。このテトラヒドロフラン(20mL)中のオイルへ水(0.23, 12.98ミリモル)に続いてトリメチルホスフィン(0.73mL, 7.14ミリモル)を加えた。この反応物を70℃まで加熱した。1時間後、追加の1mLの水を加えて、撹拌を70℃で一晩続けた。この反応物を冷やし、濃縮して、この粗製材料を1％メタノール/酢酸エチル〜10％メタノール/酢酸エチルの勾配で溶出させるシリカゲルでクロマトグラフ処理した。生成物を5mLのエーテルに溶かして、1N HCl/エーテル(13mL)を加えた。生じる固形物を濾過により冷やし、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、白い固形物(1.77g, 5.10ミリモル, 2工程で79％)を得た：1H NMR (400 MHz, MeOD-d4); δ 7.73 (d, J =8.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 2.48 (dd, J = 11.6, 3.8 Hz, 2H), 1.93 (td, J = 11.8, 3.4 Hz, 2H), 1.83-1.70 (m, 2H), 1.66-1.37 (m, 4H), 1.55 (s, 9H); MS (ESI) 309.7 (79Br)。
【０７２２】
実施例107：3-アミノ-3-(3-tert-ブチル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルの製造
【０７２３】
【化１１７】
2007528404.tif 000167
【０７２４】
1-ベンジル-3-(3-tert-ブチル-フェニル)-ピペリジン-3-オール。ヨードt-ブチルベンゼン(2.46g, 9.44ミリモル)を10mLのTHFに取り、N2下に置き、−78℃へ冷やした。t-ブチルリチウム(11.06mL, 1.7M溶液, 18.8ミリモル)を5分にわたり滴下した。この反応物をそのまま1時間撹拌した。1-ベンジル-ピペリジン-3-オン(1.5g, 8.0ミリモル)を加えて、この反応物を3時間撹拌して、室温へ温めた。この反応物を水で失活させ、エーテルで抽出した。エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧で濃縮した。この材料を、ヘキサン：酢酸エチル(70：30)で溶出させるbiotage 40Mを使用して精製して、1.4g(収率54％)の澄明なオイルを得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.57 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.36-7.22 (m, 8H), 3.95 (s, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.91 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.34 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.10-1.90 (m, 3H), 1.85-1.62 (m, 4H), 1.32 (s, 9H)。
【０７２５】
N-[1-ベンジル-3-(3-tert-ブチル-フェニル)-ピペリジン-3-イル]-2-クロロ-アセトアミド。1-ベンジル-3-(3-tert-ブチル-フェニル)-ピペリジン-3-オール(517 mg, 1.6 ミリモル)とクロロアセトニトリル(241mg, 3.2ミリモル)へ300μLのAcOHを加えた。この混合物を窒素下に置いて、0℃へ冷やした。温度を10℃未満に保ちながら、硫酸(300μL)を滴下した。この反応物を12時間撹拌して、室温へ温めた。この反応物を酢酸エチル(75mL)と10％炭酸ナトリウム水溶液(75mL)で希釈した。層を分離させて、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧で濃縮した。この材料を、ヘキサン：酢酸エチル(70：30)で溶出させるbiotage 40Sを使用して精製して、247mg(収率40％)の澄明なオイルを得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.73 (s, 1H), 7.37-7.20 (m, 7H), 7.12 (dt, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.56 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.91 (dt, J = 12.8, 4.6 Hz, 1H), 1.85-1.65 (m, 2H), 1.29 (s, 9H)。
【０７２６】
3-(3-tert-ブチル-フェニル)-3-(2-クロロ-アセチルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル。N-[1-ベンジル-3-(3-tert-ブチル-フェニル)-ピペリジン-3-イル]-2-クロロ-アセトアミド(247mg, 0.620ミリモル)のトルエン(2mL)撹拌溶液へクロロギ酸ベンジル(177μL, 1.24ミリモル)を加えた。この反応物を80℃まで加熱して、4時間撹拌た。追加の2当量を加えて、この反応物を室温で3日間撹拌した。この反応物を酢酸エチル(50mL)と10％炭酸ナトリウム水溶液(50mL)で希釈した。層を分離させ、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧で濃縮した。この材料を、ヘキサン：酢酸エチル(70：30)で溶出させるbiotage 12iカートリッジを使用して精製して、240mg(84収率％)の澄明なオイルを得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.45-7.22 (m, 9H), 5.23 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.44-4.30 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 3.95-3.80 (m, 2H), 3.20-3.00 (m, 1H), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.10-1.90 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 2H), 1.30 (s, 9H)。
【０７２７】
3-アミノ-3-(3-tert-ブチル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル。3-(3-tert-ブチル-フェニル)-3-(2-クロロ-アセチルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(239mg, 0.540ミリモル)をエタノール(1mL)に取り、AcOH(200μL)に続いてチオ尿素(50mg, 0.648ミリモル)を添加した。この反応物を80℃まで加熱して、12時間撹拌した。この反応物を酢酸エチル(50mL)と10％炭酸ナトリウム水溶液(50mL)で希釈した。層を分離させ、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧で濃縮した。この材料を、酢酸エチル：メタノール(92：8)で溶出させるbiotage 12iカートリッジを使用して精製して、166mg(収率84％)の澄明なオイルを得た：保持時間(分)=1.71, 方法[1]; MS(ESI) 367.4 (31), 350.4 (100)。
【０７２８】
実施例108：実施例、N-[3-[1-(3-tert-ブチル-フェニル)-4-メトキシ-シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミドの製造
【０７２９】
【化１１８】
2007528404.tif 000168
【０７３０】
4-メトキシシクロヘキサノンから1-(3-tert-ブチル-フェニル)-4-メトキシ-シクロへキシルアミン。4-メトキシシクロヘキサノンを、Kaiho, T. et al. J. Med. Chem. 1989, 32, 351-357 に記載の手順に従って合成した。第一工程において1-ブロモ-3-tert-ブチル-ベンゼンを使用すること以外は実施例21に記載のやり方で、このケトンを1-(3-tert-ブチル-フェニル)-4-メトキシ-シクロヘキシルアミンへ変換して、異性体の1：1混合物を得た：保持時間(分)=1.33及び1.42(ジアステレオマー), 方法 [1], MS(ESI) 213.2 (M-NH2); MS(ESI) 213.2 (M-NH2)。
【０７３１】
【化１１９】
2007528404.tif 000169
【０７３２】
1-(3-tert-ブチル-フェニル)-4-メトキシ-シクロへキシルアミンから(1S,2R)-N-[3-[1-(3-tert-ブチル-フェニル)-4-メトキシ-シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド。実施例22に記載の手順に従って、上記アミンをN-[3-[1-(3-tert-ブチル-フェニル)-4-メトキシ-シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミドへ変換して、(1S,2R)-N-[3-[1-(3-tert-ブチル-フェニル)-4-メトキシ-シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミドを2つの異性体の混合物として得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(100％ EtOAc〜15％ MeOH/EtOAc勾配)により分離させて、それぞれをHPLCによりさらに精製した：
異性体1：保持時間(分)=1.84, 方法[1]; 1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ 7.57 (s, 1H), 7.50-7.25 (m, 3H), 7.02 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 6 Hz, 2H), 6.60 (dt, J = 9, 2 Hz, 1H), 6.42 (br s, 1H), 3.80-3.60 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.85 (dd, J = 15, 6 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 15, 9 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 6 Hz, 1H), 2.32-2.10 (m, 3H), 2.00-1.75 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.70-1.40 (m, 2H), 1.31 (s, 9H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3);δ 171.2, 171.0, 162.9 (dd, J = 246.7, 12.9 Hz, 2C), 152.2, 142.2 (t, J = 9.1 Hz, 1C), 128.6, 125.4, 124.1, 124.0, 112.0 (dd, J = 17.1, 7.4 Hz, 2C), 101.9 (t, J = 25.9 Hz, 1C), 74.9, 70.0, 60.4, 57.9, 55.4, 53.2, 44.5, 35.7, 34.9, 31.2, 29.8, 29.3, 26.6, 26.1, 22.8, 21.0, 14.1; MS (ESI) 503.2。
【０７３３】
異性体2：保持時間(分)=1.78, 方法[1]; 1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ 7.43 (s, 1H), 7.40-7.10 (m, 2H), 7.02 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.70-6.45 (m, 3H), 3.45-3.20 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.63 (dd, J = 15, 6 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 15, 9 Hz, 1H), 2.45-2.20 (m, 4H), 1.97 (s, 1.5H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.78 (s, 1.5H), 1.72-1.60 (m, 2H), 1.60-1.40 (m, 2H), 1.27 (s, 9H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3); δ 171.1, 170.6, 162.7 (dd, J = 246.7, 12.9 Hz, 2C), 151.1, 142.1 (t, J = 9.1 Hz, 1C), 128.0, 123.7, 123.6, 123.4, 111.7 (dd, J = 17.1, 7.4 Hz, 2C), 101.6 (t, J = 25.9 Hz, 1C), 70.1, 60.2, 57.9, 55.4, 53.4, 43.6, 36.1, 34.6, 31.9, 31.6, 31.2, 26.6, 22.8, 20.8, 13.9; MS (ESI) 503.2。
【０７３４】
実施例109：実施例、N-(4-(1-(3-tert-ブチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)シクロへキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド
【０７３５】
【化１２０】
2007528404.tif 000170
【０７３６】
4-トリフルオロメチル-シクロヘキサノンから1-(3-tert-ブチル-フェニル)-4-トリフルオロメチル-シクロへキシルアミン。4-トリフルオロメチルシクロヘキサノン(Matrix Scientific)を実施例21に記載の方法によって表題アミンへ変換した。保持時間(分)=1.64及び1.69(ジアステレオマー), 方法 [1]; 1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ 7.55 (s, 0.5H), 7.47 (s, 0.5H), 7.40-7.20 (m, 3H), 2.54 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.15 (br s, 2H), 2.00-1.80 (m, 4H), 1.75-1.50 (m, 4H), 1.34 (s, 9H); MS(ESI) 283.1 (M-NH2)。
【０７３７】
【化１２１】
2007528404.tif 000171
【０７３８】
1-(3-tert-ブチル-フェニル)-4-トリフルオロメチル-シクロへキシルアミンからN-[3-[1-(3-tert-ブチル-フェニル)-4-トリフルオロメチル-シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシプロピル]-アセトアミド。中間体アミンより、実施例22に記載の経路により表題化合物を合成した。ジアステレオマーをフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン溶出)により分離させて、HPLCによりさらに精製して、それぞれをトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０７３９】
異性体1：Rf=0.66(4：1 EtOAc/ヘキサン); 保持時間(分)=2.017, 方法[1]; 1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ 7.42 (s, 1H), 7.40-7.20 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 1H), 6.75-6.55 (m, 3H), 5.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.22-4.02 (m, 1H), 3.37 (q, J = 3.5 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 13.5, 4.5 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 13.5, 8.1 Hz, 1H), 2.30-2.00 (m, 4H), 1.88 (s, 3H), 1.85-1.50 (m, 7H), 1.32 (s, 9H); MS (ESI) 541.2。
【０７４０】
異性体2：Rf=0.11(4：1 EtOAc/ヘキサン); 保持時間(分)=2.005, 方法[1]; 1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ 8.05 (br s, 1H), 7.35-7.20 (m, 2H), 7.20-7.12 (m, 1H), 6.72-6.55 (m, 3H), 5.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.15-3.90 (m, 1H), 3.30-3.10 (m, 1H), 2.82 (dd, J = 13.5, 5.1 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 13.5, 8.1 Hz, 1H), 2.65-2.50 (m, 2H), 2.40-2.00 (m, 5H), 1.85 (s, 3H), 1.75-1.40 (m, 4H), 1.32 (s, 9H); MS (ESI) 541.2.  13C NMR (75 MHz, MeOD-d4) δ 172.3, 164.4 (dd, J = 246.7, 13.1 Hz, 2C), 162.1, 154.3, 144.1 (t, J = 9.1 Hz, 1C), 133.6, 130.6, 128.0, 126.4, 126.0, 112.8 (dd, J = 17.1, 7.4 Hz, 2C), 102.7 (t, J = 25.9 Hz, 1C), 70.5, 64.6, 54.7, 46.2, 36.8, 36.0, 33.2, 31.7, 31.5, 22.5, 22.3。
【０７４１】
実施例110：実施例、N-[3-[1-(6-tert-ブチル-ピリミジン-4-イル)-シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミドの合成
【０７４２】
【化１２２】
2007528404.tif 000172
【０７４３】
6-tert-ブチル-2-メルカプト-ピリミジン-4-オールから1-(6-tert-ブチル-ピリミジン-4-イル)-シクロへキシルアミン6-tert-ブチル-ピリミジン-4-オールの合成。J. Med. Chem. 2002, 45, 1918-1929 より採用した手順。J. Am. Chem. Soc. 1945, 67, 2197 に記載の手順に従って合成した6-tert-ブチル-2-メルカプト-ピリミジン-4-オール(1.0 g, 5.4ミリモル)を沸騰EtOH(30mL)に溶かした。この混合物へラネー・Ni 2800スラリー(Aldrich)を滴下して、出発材料が完全に消費されたことをTLCにより決定した(3時間にわたり、ほぼ5mLのスラリー)。この混合物を珪藻土に通して濾過して、EtOH(50mL)で洗浄した。濾液を減圧で濃縮して、794mg(96％)の所望される生成物を得た：Rf=0.13(1：1 EtOAc/ヘキサン); 1H NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ 8.14 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 1.29 (s, 9H)。
【０７４４】
6-tert-ブチル-ピリミジン-4-オールから4-ブロモ-6-tert-ブチル-ピリミジン。Kim, J. T. Org. Lett. 2002, 4, 4697-4699 より採用した手順。6-tert-ブチル-ピリミジン-4-オール(5.2g, 34ミリモル)及びN,N-ジメチルアニリン(1.25g, 10ミリモル)の無水ベンゼン(150mL)溶液へオキシ臭化リン(14.9g, 51.9ミリモル)を加えた。次いで、この混合物を加熱して3時間還流させた。次いで、この反応混合物をそのまま室温へ冷やして、飽和Na2CO3(200mL)を加えた。層を分離させて、水層をEtOAc(300mL)でさらに抽出した。合わせた有機層を洗浄(飽和NaCl)し、乾燥(硫酸ナトリウム)させ、濾過して、減圧で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0〜20％ EtOAc/ヘキサン勾配溶出)により、純生成物(3g, 40％)を得た：Rf=0.84(1：4 EtOAc/ヘキサン); 1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ 8.82 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H)。
【０７４５】
4-ブロモ-6-tert-ブチル-ピリミジンから1-(6-tert-ブチル-ピリミジン-4-イル)-シクロへキシルアミン。このシクロへキシルアミンは、実施例59に記載の方法に従って、Liu, G. et al. J. Org. Chem. 1999, 64, 1278-1284の方法に従って製造した2-メチルプロパン-2-スルフィン酸シクロへキシリデンアミドを使用して、先の臭化アリールより合成した：保持時間(分)=1.48, 方法 [1]; MS (ESI) 234.2。
【０７４６】
【化１２３】
2007528404.tif 000173
【０７４７】
1-(6-tert-ブチル-ピリミジン-4-イル)-シクロへキシルアミンからN-[3-[1-(6-tert-ブチル-ピリミジン-4-イル)-シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]アセトアミド。この化合物は、実施例22に記載の方法に従って中間体アミンより合成し、(1S, 2R)-N-[3-[1-(6-tert-ブチル-ピリミジン-4-イル)-シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]アセトアミドを得て、これをHPLCにより精製して、トリフルオロ酢酸塩を得た：保持時間(分)=1.67, 方法[1]; 1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ 9.20 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 2H), 6.67 (dt, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.20-4.05 (m, 1H), 3.85-3.70 (m, 1H), 3.12 (dd, J = 14.7, 4.5 Hz, 1H), 2.90-2.70 (m, 1H), 2.63 (dd, J = 12.4, 6.2 Hz, 1H), 2.55-2.30 (m, 1H), 2.25-1.75 (m, 8H), 1.92 (s, 3H), 1.39 (s, 9H); MS (ESI) 475.2。
【０７４８】
実施例111：N-[3-[1-(3-tert-ブチル-フェニル)-4-オキソ-シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシル-プロピル]-アセトアミドの製造
【０７４９】
【化１２４】
2007528404.tif 000174
【０７５０】
本化合物は、実施例25の方法に従って合成した8-(3-tert-ブチル-フェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イルアミンを使用すること以外は実施例26の手順に従って合成した。HPLC精製により、トリフルオロ酢酸塩を得た：保持時間(分)=1.63, 方法 [1]; 1H NMR (300 MHz, CDCl3)： δ 7.70 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.38 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.06-4.02 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 2.96 (d, J = 4 Hz, 1H), 2.79-2.67 (m, 3H), 2.55-2.53 (m, 5H), 2.32- 2.28 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.33 (s, 9H); 13C NMR (75MHz, CDCl3); δ 170.2, 163.7 (dd, J = 246.7, 13.1 Hz, 2C), 151.3, 143.1, 141.6, 128.1, 123.9, 122.9, 122.6, 112.01 (dd, J = 16.7, 12.2 Hz, 2C), 102.0 (t, J = 25.4 Hz, 1C), 71.1, 65.7, 56.4, 52.4, 43.8, 37.1, 37.0, 36.1, 35.4, 35.3, 34.7, 31.2, 23.0, 15.0; MS (ESI) 487.2 (M+H), 509.2 (M+Na)。
【０７５１】
実施例112：N-[3-4-アセチルアミノ-1-(3-tert-ブチル-フェニル)-シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミドの製造
【０７５２】
【化１２５】
2007528404.tif 000175
【０７５３】
N-[3-[4-アミノ-1-(3-tert-ブチル-フェニル)-シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシル-プロピル]-アセトアミド(0.218 g, 0.433 ミリモル)の無水CH2Cl2(3mL)溶液へN,N-ジアセチル-O-メチルヒドロキシルアミン(0.03mL, 0.256ミリモル)を加えた。この反応混合物をN2(g)インレット下に室温で一晩撹拌した後で、H2Oで失活させた。この混合物をCH2Cl2で抽出してから、有機層を採取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成物をHPLCにより精製し、加水分解して、元の化合物を得た：保持時間(分)=1.57, 方法[1]; 1H NMR (300 MHz, CD3OD); δ 7.60 (s, 1H), 7.39 (ブロード s, 3H), 6.77 (d, J = 7 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 2 Hz, 1H), 3.92-3.77 (m, 3H), 3.57-3.47 (m, 2H), 3.06 (d, J = 14 Hz, 1H), 2.73-2.69 (m, 2H), 2.63-2.37 (m, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.34 (s, 9H); MS (ESI) 530.5 (M+H)。
【０７５４】
実施例113：N-[3-[1-(3-tert-ブチル-フェニル)-4-シアノメチレン-シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミドの製造
【０７５５】
【化１２６】
2007528404.tif 000176
【０７５６】
(シアノメチル)ホスホン酸ジエチル(0.05 mL, 0.309ミリモル)の無水THF(0.7 mL)溶液へ水素化ナトリウムの鉱油中60％分散液(0.008g, 0.20ミリモル)を加えた。N2(g)インレット下に室温で撹拌する間に、激しいガスの発生を観察した。1.5時間後、この反応フラスコへN-[3-[1-(3-tert-ブチル-フェニル)-4-オキソ-シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシル-プロピル]-アセトアミド(0.119g, 0.123ミリモル)の無水THF(0.5mL)溶液を加えた。この混合物をそのまま一晩撹拌した。この反応物をH2Oで失活させて、CH2Cl2で抽出した。有機層を採取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成物をHPLCにより精製して、トリフルオロ酢酸塩を得た：保持時間(分)=1.81, 方法[1]; MS (ESI) 510.2 (M+H)。
【０７５７】
実施例114：[4-[3-アセチルアミノ-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ブチルアミノ]-4-(3-tert-ブチル-フェニル)-シクロへキシリデン]-酢酸メチルエステルの製造
【０７５８】
【化１２７】
2007528404.tif 000177
【０７５９】
ジエチルホスホノ酢酸メチル(0.20mL, 1.102ミリモル)の無水THF(1mL)溶液へ水素化ナトリウムの鉱油中60％分散液(0.008g, 0.20ミリモル)を加えた。N2(g)インレット下に室温で撹拌する間に、激しいガスの発生を観察した。2時間後、この反応フラスコへN-[3-[1-(3-tert-ブチル-フェニル)-4-オキソ-シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシル-プロピル]-アセトアミド(0.291g, 0.598ミリモル)の無水THF(1mL)溶液を加えた。この混合物をそのまま2日間撹拌した。この反応物をH2Oで失活させて、CH2Cl2で抽出した。有機層を採取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成物をCH2CH2中5％ MeOHで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、0.085g(0.157ミリモル，26％)の生成物を得た。HPLC精製により、所望される生成物を得た：保持時間(分)=1.87, 方法[1];; 1H NMR (300 MHz, CD3OD); δ 7.56 (s, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.24-7.26 (m, 2H), 6.70 (d, J = 7 Hz, 3H), 3.80-3.78 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.36-3.33 (m, 1H), 2.83-2.77 (m, 3H), 2.51 (t, 1H), 2.30 (d, J = 4 Hz, 1H), 2.24 (d, J = 10 Hz, 1H), 2.16-2.07 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 7H), 1.71 (s, 3H), 1.33 (s, 9H); MS (ESI) 543.2 (M+H)。
【０７６０】
実施例115：N-[3-[1-(3-tert-ブチル-フェニル)-4-(3-メチル-ウレイド)-シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミドの製造
【０７６１】
【化１２８】
2007528404.tif 000178
【０７６２】
Synthesis, 2000, 10, 1449-1453 より採用した手順。トリホスゲン(0.036 g, 0.121ミリモル)の無水THF(4mL)溶液へN-[3-[4-アミノ-1-(3-tert-ブチル-フェニル)-シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシル-プロピル]-アセトアミド(0.121g, 0.248 ミリモル)及びトリエチルアミン(0.08 mL, 0.574ミリモル)の無水THF(1mL)溶液を加えた。この混合物をN2(g)インレット下にそのまま室温で1時間撹拌した。この反応フラスコへメチルアミン(0.22mL, 0.44ミリモル)及びトリエチルアミン(0.035mL, 0.251ミリモル)の無水THF 2.0M溶液(1mL)を加えて、1時間撹拌した。この混合物を濃縮し、HPLCにより精製して、ジアステレオマーを得た：
異性体1：保持時間(分)=1.58, 方法 [1]; 1H NMR (300 MHz, CD3OD); δ 7.50 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.74 (t, 1H), 3.95-3.89 (m, 1H), 3.64-3.63 (m, 1H), 3.41-3.33 (m, 1H), 2.98 (d, J = 14 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.54-2.46 (m, 3H), 2.35-2.22 (m, 2H), 1.90-1.86 (m, 2H), 1.77-1.72 (m, 5H), 1.32 (s, 9H); MS (ESI) 545.3 (M+H)。
【０７６３】
異性体2：保持時間(分)=1.63, 方法 [1]; 1H NMR (300 MHz, CD3OD); δ 7.52 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.81 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.77 (t, 1H), 4.13-4.07 (m, 1H), 3.48-3.43 (m, 2H), 3.08 (d, J = 14 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.59 (t, 1H), 2.28-2.19 (m, 2H), 2.06-1.99 (m, 2H), 1.91-1.79 (m, 9H), 1.75 (s, 9H); MS (ESI) 545.3 (M+H)。
【０７６４】
実施例116：N-[3-[1-(3-tert-ブチル-フェニル)-4-メタンスルホニルアミノ-シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミドの製造
【０７６５】
【化１２９】
2007528404.tif 000179
【０７６６】
N-[3-[4-アミノ-1-(3-tert-ブチル-フェニル)-シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシル-プロピル]-アセトアミド(0.106g, 0.217ミリモル)の無水CH2Cl2(1mL)溶液へトリエチルアミン(0.03mL, 0.215ミリモル)を加えた。この反応混合物を0℃へ冷やした後で、塩化スルホニルメタン(0.02mL, 0.257ミリモル)を添加してから、そのままN2(g)インレット下に一晩撹拌した。完了時に、この反応物をH2Oで失活させ、EtOAcで抽出し、続いて飽和NaCl(水溶液)で洗浄した。有機層を採取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成物をHPLCにより精製して、ジアステレオマーを得た：保持時間(分)=1.62, 方法[1]; MS (ESI) 566.2 (M+H) 及び、保持時間(分)=1.73, 方法[1]; 1H NMR (300 MHz, CD3OD); δ 7.52 (s, 1H), 7.24 (s, 3H), 6.80 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.78-6.70 (m, 1H), 4.11-4.05 (m, 1H), 3.46-3.42 (m, 1H), 3.08 (d, J = 14 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.28-2.19 (m, 2H), 2.04-2.03 (m, 2H), 1.88-1.79 (m, 6H), 1.76 (s, 3H), 1.32 (s, 9H); MS (ESI) 566.2 (M+H)。
【０７６７】
実施例117：N-[3-[1-(3-tert-ブチル-フェニル)-4-ホルミルアミノ-シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミドの製造
【０７６８】
【化１３０】
2007528404.tif 000180
【０７６９】
J. Med. Chem. 1990, 33(1), 187-196 より採用した手順。0℃へ冷やした、N-[3-[4-アミノ-1-(3-tert-ブチル-フェニル)-シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシル-プロピル]-アセトアミド(0.100g, 0.205ミリモル)のギ酸(0.37mL, 8.70ミリモル)溶液へ無水酢酸(0.11mL, 1.166ミリモル)を加えた。この反応混合物を、室温まで一晩温めながら、N2(g)インレット下に一晩撹拌した。LC/MS結果は、この反応が50％完了していることを示した。故に、次いでこの反応混合物を追加当量の無水酢酸(0.11mL, 1.166ミリモル)及びギ酸(0.37mL, 8.70ミリモル)に処して、N2(g)インレット下に、冷却器付きの油浴に45℃で一晩入れた。反応溶媒を真空で除去した。粗生成物をCHCl3に溶かし、H2Oに続いて飽和NaCl(水溶液)で洗浄した。有機層を採取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。HPLCによる精製により、所望される化合物を得た：保持時間(分)=1.64, 方法[1]; 1H NMR (300 MHz, CD3OD); δ 7.52 (s, 1H), 7.24 (d, J = 6 Hz, 3H), 6.80-6.71 (m, 3H), 4.10-4.06 (m, 1H), 3.46-3.32 (m, 1H), 3.07 (d, J = 10 Hz, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.28-2.23 (m, 2H), 2.04-2.03 (m, 2H), 1.88-1.79 (m, 5H), 1.76 (d, J = 6Hz, 4H), 1.32 (d, J = 5Hz, 9H); MS (ESI) 516.2 (M+H)。
【０７７０】
実施例118：2-[4-[3-アセチルアミノ-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ブチルアミノ]-4-(3-tert-ブチル-フェニル)-シクロへキシリデン]-N,N-ジメチル-アセトアミドの製造
【０７７１】
【化１３１】
2007528404.tif 000181
【０７７２】
(N,N-ジメチルカルバモイルメチル)ホスホン酸ジオクチル(0.05g, 0.128ミリモル)の無水THF(1mL)溶液へ水素化ナトリウムの鉱油中60％分散液(0.026g, 0.65ミリモル)を加えた。N2(g)インレット下に室温で撹拌する間に、激しいガスの発生を観察した。3.5時間後、この反応フラスコへN-[3-[1-(3-tert-ブチル-フェニル)-4-オキソ-シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシル-プロピル]-アセトアミド(0.041g, 0.084ミリモル)の無水THF(1mL)溶液を加えた。この混合物をそのまま一晩撹拌した。この反応物をH2Oで失活させて、CH2Cl2で抽出した。有機層を採取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。HPLC精製により、元の化合物を得た：保持時間(分)=1.83, 方法[1]; 1H NMR (300 MHz, CD3OD); δ 7.53 (s, 1H), δ 7.24 (m, 1H), 7.22 (d, J = 4 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8 Hz, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.84 (s, 2H), 2.79 (d, J = 15 Hz, 1H), 2.49 (t, 1H), 2.32-2.22 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.85 (m, 6H), 1.64 (s, 3H), 1.29 (s, 9H); MS (ESI) 556.3 (M+H)。
【０７７３】
実施例119：[4-[3-アセチルアミノ-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ブチルアミノ]-4-(3-tert-ブチル-フェニル)-シクロへキシル]-カルバミン酸メチルエステルの製造
【０７７４】
【化１３２】
2007528404.tif 000182
【０７７５】
N-[3-[4-アミノ-1-(3-tert-ブチル-フェニル)-シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシル-プロピル]-アセトアミド(0.097g, 0.199ミリモル)の無水CH2Cl2(1mL)溶液へトリエチルアミン(0.03mL, 0.215ミリモル)を加えた。この反応混合物を0℃へ冷やした後で、クロロギ酸メチル(0.0154mL, 0.199ミリモル)を添加してから、そのままN2(g)インレット下に一晩撹拌した。完了時に、この反応物をH2Oで失活させ、EtOAcで抽出し、続いて飽和NaCl(水溶液)で洗浄した。有機層を採取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成物をHPLCにより精製して、2つのジアステレオマーを得た：
異性体1：保持時間(分)=1.73, 方法[1]; 1H NMR (300 MHz, CD3OD); δ 7.47 (s, 1H), 7.25 (s, 3H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 3H), 3.89-3.87 (m, 1H), 3.54-3.51 (m, 4H), 2.93 (d, J = 14 Hz, 1H), 2.51-2.43 (m, 3H), 2.30-2.15 (m, 2H), 1.91-1.79 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 5H), 1.29 (s, 9H); MS (ESI) 546.3 (M+H)。
【０７７６】
異性体2：保持時間(分)=1.79, 方法[1]; 1H NMR (300 MHz, CD3OD); δ 7.50 (s, 1H), 7.22 (s, 3H), 6.77 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.72 (t, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.41-3.35 (m, 2H), 3.04 (d, J = 14 Hz, 1H), 2.58-2.49 (m, 1H), 2.29-2.16 (m, 2H), 2.06-2.01 (m, 2H), 1.87-1.63 (m, 8H), 1.29 (s, 9H); MS (ESI) 546.3 (M+H)。
【０７７７】
実施例120：N-[3-[4-(アセチル-ヒドロキシ-アミノ)-1-(3-tert-ブチル-フェニル)-シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミドの製造
【０７７８】
【化１３３】
2007528404.tif 000183
【０７７９】
N-[3-[1-(3-tert-ブチル-フェニル)-4-ヒドロキシアミノ-シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド(0.218g, 0.433ミリモル)の無水CH2Cl2(3mL)溶液へN,N-ジアセチル-O-メチルヒドロキシルアミン(0.06 mL, 0.512ミリモル)を加えた。この反応混合物をN2(g)インレット下に室温で一晩撹拌した後で、H2Oで失活させた。この混合物をCH2Cl2で抽出してから、有機層を採取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成物をHPLCにより精製して、トリフルオロ酢酸塩を得た：保持時間(分)=1.603, 方法[1]; 1H NMR (300 MHz, CD3OD); δ 7.65 (s, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.47 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.77-6.73 (m, 3H), 4.46-4.44 (m, 1H), 3.85-3.77 (m, 1H), 3.48-3.54 (m, 1H), 3.17 (d, J = 14 Hz, 1H), 2.91-2.87 (m, 2H), 2.62 (ブロード s, 2H), 2.54 (t, 1H), 2.08-1.92 (m, 5H), 1.73-1.62 (m, 5 H), 1.58-1.54 (m, 1H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) 546.4 (M+H)。
【０７８０】
実施例121：1-(3-tert-ブチル-5-フルオロ-フェニル)-シクロへキシルアミン塩酸塩の製造
【０７８１】
【化１３４】
2007528404.tif 000184
【０７８２】
(4-tert-ブチル-2-フルオロ-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル：カルバメート(12.2グラム, 72ミリモル)の144mLジクロロメタン撹拌溶液へ0℃で乾燥管下に三塩化アルミニウム(28.85グラム, 216ミリモル)を慎重に少量ずつ固形物として加えた(いくらかの発熱)。この懸濁液を約5分間0℃へ再び冷やしてから、イソブロモブタン(39.22mL, 360ミリモル)を、還流を避ける速度でシリンジにより慎重に加えた。この反応物を5分間撹拌した。HPLCは、この時点でほぼ完全な変換を示す(保持時間(分)=3.60, 方法[8])。この反応物を迅速に撹拌する氷水(500mL)へ慎重に注いで、400mL CH2Cl2で希釈した。この混合物を約5分間撹拌して、層を分離させた。この有機物を2x100mLのH2O、1x200mLの飽和NaHCO3、及び1x100mLの塩水で洗浄した。この有機物を乾燥(硫酸マグネシウム)させ、濾過し、濃縮して茶褐色のオイルとし、これを粗製のまま次の反応に使用した。
【０７８３】
4-tert-ブチル-2-フルオロ-フェニルアミン：上記粗製カルバメート(18.4g, 81.7ミリモル)の163mL MeOH撹拌溶液へ室温で窒素下に2N NaOH(81.7mL, 163.4ミリモル)を加えた。この反応物を75℃へ温めて、一晩撹拌した。40mLの2N NaOHを加えて、この反応物を再び75℃で一晩撹拌した。HPLCは、この反応の完了を示した(保持時間=3.59, 3.65, 方法[8])。この反応物を室温へ冷やして、ほとんどのMeOHを回転蒸発により除去した。残余の水性混合物を氷上で冷やして、濃HClでpH=8へ中和した。次いで、この溶液を2x100mLのCH2Cl2で抽出し、有機物を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)させ、濾過し、濃縮して茶褐色のオイルとし、これをそのままヨウ化工程へ導いた。
【０７８４】
4-tert-ブチル-2-フルオロ-6-ヨード-フェニルアミン：上記粗製アニリン(12.8g, 76.54ミリモル)の240mL CH2Cl2及び80mL MeOH撹拌溶液へ室温で窒素下に炭酸カルシウム(15.32グラム, 153.1ミリモル)に続いて、ヨウ化試薬、ヨード二塩化ベンジルトリメチルアンモニウム(67.28g, 153.1ミリモル)を加えた。この反応をそのまま室温で一晩進行させた。HPLCは、出発材料の完全な消費と新たな後半溶出ピークを示した。この反応物をCH2Cl2で500mLへ希釈して、迅速に撹拌しながら氷冷10％ NaHSO3へ注いだ。層を分離させ、有機層を1x500mLの10％ NaHSO3、1x500mLのH2O、及び1x500mLの飽和NaHCO3で洗浄した。この有機物を乾燥(硫酸マグネシウム)させ、濾過し、濃縮して茶褐色のオイルとし、これをCH2Cl2に希釈して、シリカゲル上へ吸着させた。回転蒸発と徹底した高真空乾燥の後で、このシリカを、Biotage 75Sカラムと連結したZIFモジュールへロードして、はじめは純粋なヘキサンで、次いで98/2 ヘキサン/Et2Oで溶出させた。生成物を単離し、濃縮して茶褐色のオイル(11.72グラム, 3工程で52％)とした：保持時間(分)=4.45, 方法 [8]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (s, 1H), 7.00 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 1.25 (s, 9H)。
【０７８５】
1-tert-ブチル-3-フルオロ-5-ヨード-ベンゼン：亜硝酸t-ブチル(7.13mL, 60ミリモル)の80mL DMF撹拌溶液へ60℃で窒素下にヨードアニリン(11.72グラム, 40ミリモル)の80mL DMF溶液をカニューレ注入により滴下した。反応物がガスを発生し始めた。完全な添加の後で、この反応物を1時間撹拌してから、室温へ冷やした。HPLCは、出発材料の完全な消費と新たな後半溶出ピークを示した。この反応物を1L EtOAcで希釈して、4x800mLのH2O、次いで1x800mLの塩水で洗浄した。この有機物を乾燥(硫酸マグネシウム)させ、濾過し、濃縮して茶褐色のオイルとして、これをヘキサンとともにBiotage 65カラムへロードして、同じ溶媒で溶出させた。生成物含有分画をプールして、約100mLへ部分濃縮した。合わせた分画の溶液を1x100mLの10％ NaHSO3、1x100mLのH2O、及び1x100mLのNaHCO3で洗浄した。この澄明な有機物を乾燥(硫酸マグネシウム)させ、濾過し、濃縮して澄明なオイル(6.8グラム, 61％)とした：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.04 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.26 (s, 9H)。
【０７８６】
1-(3-tert-ブチル-5-フルオロ-フェニル)-シクロヘキサノール：ヨードベンゼン誘導体(2.3g, 8.27ミリモル)の16mL THF撹拌溶液へ−78℃で窒素下にn-BuLi(ヘキサン中2.5M, 3.31mL, 8.27ミリモル)をシリンジにより滴下した。2時間後、シクロヘキサノン(1.03mL, 9.92ミリモル)の8mL THF溶液を−78℃でカニューレ注入により滴下した。1時間後、4/1 ヘキサン/EtOAcのTLCは、主要スポットをrf=0.4に示す。この反応物を50mL飽和NH4Clへ注いでから、この溶液を3x50mLのEtOAcで抽出した。合わせた有機物を乾燥(硫酸マグネシウム)させ、濾過して、濃縮した。この粗生成物をヘキサンとともにBiotage 40Mカラムへロードして、4/96 EtOAc/ヘキサンで溶出させた。生成物含有分画をプールし、濃縮して澄明なオイルとした。これをフリーザーに一晩保存すると、固化した(1.3g, 63％)：Rf=0.2(9：1 ヘキサン：EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (s, 1H), 7.01 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.86-1.56 (m, 10H), 1.31 (s, 9H)。
【０７８７】
1-(1-アジド-シクロヘキシル)-3-tert-ブチル-5-フルオロ-ベンゼン：上記三級アルコール(1.3g, 5.2ミリモル)の11mL CH2Cl2撹拌溶液へ0℃で窒素下にアジ化ナトリウム(1.01g, 15.6ミリモル)を固体として加えた。次いで、TFA(1.2mL,15.6ミリモル)の5mL CH2Cl2溶液をシリンジにより滴下した。直ちに、固形物が沈殿し始めた。冷却浴を外して、1時間後、9/1 ヘキサン/EtOAcのTLCは、出発材料のほぼ完全な消費を示した。この反応をそのまま一晩進行させた。この反応物をCH2Cl2(50mL)とH2O(50mL)の間に分画して、有機物を2x50mLの3N NH4OHと1x50mLの塩水で洗浄した。この有機物を乾燥(硫酸マグネシウム)させ、濾過し、濃縮して黄色いオイルとした。この材料を粗製のまま以下の Staudinger 還元へ導いた。
【０７８８】
1-(3-tert-ブチル-5-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシルアミン塩酸塩：上記アジド(800mg, 2.9ミリモル)の9mL 95％ EtOH撹拌溶液へ室温でパールマン触媒を加えた。この懸濁液を水素ガスでの真空/パージサイクルに3回通してから、1気圧の水素下に保った。2時間後、反応は、9/1 EtOAc/MeOHのTLCによれば完了しているように見えた。この懸濁液を95％ EtOHとともにGF/F濾紙に通して濾過し、濾液を濃縮して粗製オイルとした。このオイルをEtOAcとともにBiotage 40Mカートリッジ上へロードして、Horizonシステムで、EtOAc〜EtOAc中10％ MeOHの勾配で溶出させた。生成物含有分画をプールし、濃縮して澄明なオイル(540mg, 75％)とした。この遊離塩基を5mL Et2Oに溶かし、0℃へ冷やして、Et2O中1M HCl(2当量)で処理した。白い沈殿が生成し、これを濾過して取り、ヘキサンで濯ぎ、高真空で乾燥させた：保持時間(分)=2.73, 方法[8]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.28-7.20 (m, 2H), 2.32-2.20 (m, 2H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.79-1.65 (m, 2H), 1.50-1.27 (m, 4H), 1.30 (s, 9H); MS (ESI) 249.8。
【０７８９】
実施例122：(1S, 2R)-N-[3-[1-(3-tert-ブチル-5-フルオロ-フェニル)-シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミドの製造
【０７９０】
【化１３５】
2007528404.tif 000185
【０７９１】
表題化合物は、実施例22に記載の方法を使用して、1-(3-tert-ブチル-5-フルオロ-フェニル)-シクロへキシルアミンより合成した：保持時間(分)=2.06, 方法[1]; 1H NMR (300 MHz, MeOD-d4); δ 7.48 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.23 (tt, J = 12.5, 1.9 Hz, 2H), 6.85-6.70 (m, 3H), 3.95-3.80 (m, 1H), 3.65-3.50 (m, 1H), 3.20 (dd, J = 14.2, 3.1 Hz, 1H), 2.75-2.55 (m, 3H), 2.53 (dd, J = 14.2, 11.1 Hz, 1H), 2.20-1.70 (m, 5H), 1.83 (s, 3H), 1.70-1.55 (m, 1H), 1.50-1.20 (m, 3H), 1.35 (s, 9H); 13C NMR (75 MHz, MeOD-d4) δ 174.3, 164.8 (d, J = 244.9 Hz, 1C), 164.4 (dd, J = 246.9, 13.1 Hz, 2C), 162.0 (d, J = 13.1 Hz, 1C), 157.0 (d, J = 6.7 Hz, 1C), 144.2 (t, J = 9.3 Hz, 1C), 138.1 (d, J = 7.0 Hz, 1C), 122.0, 114.6 (d, J = 21.9 Hz, 1C), 113.4 (d, J = 23.5 Hz, 1C), 112.8 (dd, J = 17.1, 7.7 Hz, 2C), 102.7 (t, J = 25.8 Hz, 1C), 70.4, 65.2, 54.6, 46.0, 36.8, 36.2, 35.2, 33.3, 31.5, 26.0, 23.2, 22.3; MS (ESI) 491.2。
【０７９２】
実施例123：4-アミノ-4-(3-tert-ブチル-フェニル)-シクロヘキサノンの製造
【０７９３】
【化１３６】
2007528404.tif 000186
【０７９４】
このアミンは、実施例26の工程3に記載の方法に従って、8-(3-tert-ブチル-フェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イルアミンより合成した：保持時間(分)=1.34, 方法 [4]; MS (ESI) 229.1 (100), 246.1 (40)。
【０７９５】
実施例124：1-(3-tert-ブチル-フェニル)-4,4-ジフルオロシクロへキシルアミンの製造
【０７９６】
【化１３７】
2007528404.tif 000187
【０７９７】
4-アミノ-4-(3-tert-ブチル-フェニル)-シクロヘキサノン(200mg, 0.82ミリモル)へビス(2-メトキシエチル)アミノ-イオウトリフルオリド(360mg, 1.6ミリモル)及びエタノール(12μL)のCH2Cl2(1mL)溶液を加えた。これを室温で一晩撹拌した。この反応混合物を飽和NaHCO3(5mL)で失活させて、EtOAc(2X5mL)で抽出した。この有機抽出物を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過して、減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(10％ MeOH/CH2Cl2溶出)により精製して、20mg(9％)の材料をオイルとして得た：Rf=0.33(10％MeOH/CH2Cl2); 保持時間(分)=1.51, 方法[1]; MS (ESI) 251.1。
【０７９８】
実施例125：(1S, 2R)-N-[3-[1-(3-tert-ブチル-フェニル)-4,4-ジフルオロシクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミドの製造
【０７９９】
【化１３８】
2007528404.tif 000188
【０８００】
表題化合物は、実施例22に記載の方法に従って、1-(3-tert-ブチル-フェニル)-4,4-ジフルオロシクロへキシルアミンより合成した。HPLC精製により、2.6mgの白い粉末をトリフルオロ酢酸塩として得た：保持時間(分)=1.85, 方法 [1]; MS (ESI) 509.2。
【０８０１】
実施例126：3-アミノ-3-(3-tert-ブチル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルから3-[3-アセチルアミノ-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ブチルアミノ]-3-(3-tert-ブチル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルの製造
【０８０２】
【化１３９】
2007528404.tif 000189
【０８０３】
表題化合物は、実施例22に記載の手順に従って、3-アミノ-3-(3-tert-ブチル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルより製造して、3-[3-アセチルアミノ-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ブチルアミノ]-3-(3-tert-ブチル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルを2つのジアステレオマーの混合物として得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(50％ EtOAc/ヘキサン〜1％ MeOH/EtOAc)により分離させた。この混合物をHPLCによりさらに精製して、3-[3-アセチルアミノ-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ブチルアミノ]-3-(3-tert-ブチル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルを黄色い固形物として得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3);δ 7.62-7.20 (m, 9H), 6.80-6.57 (m, 3H), 6.24 (b s, 1H), 5.82 (b d, J = 9 Hz, 1H), 5.22-5.08 (m, 2H), 4.32-4.18 (m, 1H), 4.14-3.71 (m, 5H), 3.62-3.45 (m, 2H), 2.57-1.86 (m, 6H), 1.88 (s, 3H), 1.31 (s, 9H); 75 MHz 13C NMR (CDCl3); δ 172.4, 172.0, 165.0, 164.8, 161.6, 161.5, 161.5, 153.4, 153.2, 136.3, 129.4, 128.4, 128.8, 128.6, 128.5, 128.4, 128,2, 127.0, 124.4, 124.2, 123.6, 112.4, 112.1, 102 (t, J = 25.1 Hz), 77.4, 68.2, 68.0, 62.5, 62.2, 52.6, 52.2, 43.9, 35.4, 35.2, 31.4, 23.1, 21.0 ppm; 方法 [1], MS (M+1) = 608; 保持時間(分)=2.20。
【０８０４】
実施例127：3-[3-アセチルアミノ-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ブチルアミノ]-3-(3-tert-ブチル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルの製造
【０８０５】
【化１４０】
2007528404.tif 000190
【０８０６】
3-[3-アセチルアミノ-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ブチルアミノ]-3-(3-tert-ブチル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(400mg, 0.66ミリモル)のMeOH(3mL)及びHOAc(300μL)撹拌溶液へ10％パラジウム-カーボン(50mg)を加えた。生じる混合物を水素の大気圧下に室温で2日間撹拌した。次いで、この混合物をCeliteのプラグに通して濾過した。このCeliteプラグを10％ MeOH/EtOAcで数回洗浄した。濾液を減圧で濃縮して粗製混合物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーに処した。100％ EtOAc及び2％ NH4OH/10％ MeOH/EtOAcでの溶出により、N-[3-[3-(3-tert-ブチル-フェニル)-ピペリジン-3-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド(N-H生成物)とN-[3-[3-(3-tert-ブチル-フェニル)-1-メチル-ピペリジン-3-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド(N-Me生成物)を分離不能な混合物(3：1)として得た。次いで、この混合物をHPLCによりさらに精製した。
【０８０７】
N-[3-[3-(3-tert-ブチル-フェニル)-ピペリジン-3-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド(N-H生成物)の分析データ; 方法[1], LCMS(M+1)=474; 保持時間(分)=1.45。
【０８０８】
N-[3-[3-(3-tert-ブチル-フェニル)-1-メチル-ピペリジン-3-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド(N-Me生成物)の分析データ：300 MHz 1H NMR (CDCl3);δ 7.58-7.32 (m, 3H), 7.20-7.14 (m, 1H), 6.83-6.82 (m, 3H), 6.41 (b d, J = 17 Hz, 1H), 4.39-4.02 (m, 6H), 3.86-3.77 (m, 1H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.55 (b s, 1H), 3.08-2.92 (m, 1H), 2.88 及び 2.86 (s, s, 3H), 2.83-2.73 (m, 1H), 2.66-2.34 (m, 4H), 1.83 及び 1.79 (s, s, 3H), 1.31 及び 1.30 (s, s, 9H); 75 MHz 13C NMR (CDCl3); δ 164.9, 164.8, 161.5, 153.5, 153.3, 129.5, 127.1, 126.9, 122.9, 122.7, 112.5, 112.1, 102.7, 102.3, 102.2, 77.4, 70.2, 61.0, 60.2, 54.8, 52.8, 52.7, 52.5, 46.7, 46.6, 44.9, 44.9, 36.2, 35.8, 35.3, 35.2, 31.4, 31.4, 23.2, 22.9, 19.4, 19.1 ppm; 方法[1], LCMS (M+1)=488; 保持時間(分)=1.57。
【０８０９】
実施例128：3-[3-アセチルアミノ-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ブチルアミノ]-3-(3-tert-ブチル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルから3-[3-アセチルアミノ-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ブチルアミノ]-3-(3-tert-ブチル-フェニル)-ピペリジン-1--カルボン酸メチルエステル
【０８１０】
【化１４１】
2007528404.tif 000191
【０８１１】
3-[3-アセチルアミノ-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ブチルアミノ]-3-(3-tert-ブチル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(670mg, 1.10ミリモル)のEtOAc(2mL)及びHOAc(2mL)撹拌溶液へ10％パラジウム-カーボン(50mg)を加えた。生じる混合物を水素の大気圧下に室温で2日間撹拌した。次いで、この混合物をCeliteのプラグに通して濾過した。このCeliteプラグを10％ MeOH/EtOAcで数回洗浄した。濾液を減圧で濃縮して粗製混合物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーに処した。100％ EtOAc及び2％ NH4OH/10％ MeOH/EtOAcでの溶出により、所望されるアミン(400mg, 収率77％)を得た。
【０８１２】
N-[3-[3-(3-tert-ブチル-フェニル)-ピペリジン-3-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド(48mg, 0.1ミリモル)のCH2Cl2(1mL)撹拌溶液へピリジン、DMAP(2結晶)、及びクロロギ酸メチル(25mg, 0.2ミリモル)を連続的に加えた。生じる混合物をそのまま室温一晩反応させた。この反応物を飽和NaHCO3(5mL)溶液で失活させて、EtOAc(2x20mL)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過した。合わせた有機層を減圧で蒸発させた。この粗製混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。50％ EtOAc/ヘキサン、100％ EtOAc、及び3％ MeOH/EtOAcでの溶出により、3-[3-アセチルアミノ-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ブチルアミノ]-3-(3-tert-ブチル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸メチルエステル(30mg)を得た：300 MHz 1H NMR (CDCl3); δ 7.53-7.21 (m, 4H), 6.76-6.62 (m, 3H), 6.01 (b s, 1H) 4.18-4.02 (m, 2H), 4.01-3.82 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.42-3.32 (m, 2H), 3.10-2.93 (m, 2H), 2.72-2.70 (m, 2H), 2.46-2.12 (m, 2H), 2.10-1.76 (m, 4H), 1.91 (s, 3H), 1.33 及び 1.32 (s, s, 9H); 75 MHz 13C NMR (CDCl3); δ 164.9, 164.7, 161.6, 161.4, 151.7, 128.4, 124.4, 124.5, 124.3, 123.4, 112.5, 112.3, 112.2, 112.1, 112.0, 102.2 (t, J = 23.5 Hz), 77.4, 71.3, 71.0, 56.7, 53.0, 52.8, 44.4, 43.8, 36.2, 35.0, 31.6, 29.9, 29.6, 23.4 ppm; 方法[1], LCMS (M+1) 531; 保持時間(分)=1.86。
【０８１３】
実施例129：N-[3-[1-アセチル-3-(3-tert-ブチル-フェニル)-ピペリジン-3-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミドの製造
【０８１４】
【化１４２】
2007528404.tif 000192
【０８１５】
上記に記載の手順に従って、遊離アミンをN-[3-[1-アセチル-3-(3-tert-ブチル-フェニル)-ピペリジン-3-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミドへ変換した。N-[3-[1-アセチル-3-(3-tert-ブチル-フェニル)-ピペリジン-3-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミドの分析データ：300MHz 1H NMR (CDCl3); δ 7.74-7.24 (m, 4H), 6.81-6.62 (m, 3H), 5.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 13 Hz, 1H), 4.63-4.52 (m, 1H), 4.24-4.08 (m, 1H), 4.05-3.65 (m, 3H), 3.61-3.07 (m, 6H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.80-2.56 (m, 2H), 2.20 及び 2.06 (s, s, 3H), 1.90-1.84 (s, s, 3H), 1.32 (s, 9H); 75 MHz 13C NMR (CDCl3); δ 173.1, 172.1, 171.7, 171.5, 165.0, 162.3, 161.8, 161.7, 161.5, 153.6, 153.4, 141.6, 141.0, 135.4, 134.2, 129.5, 129.3, 127.2, 123.8, 123.7, 123.5, 123.0, 112.5, 112.2, 112.2, 102.8, 102.4, 77.5, 70.0, 68.8, 62.8, 62.4, 52.9, 51.7, 47.0, 46.6, 45.6, 44.9, 36.4, 35.3, 35.3, 35.2, 33.9, 31.4, 31.6, 23.0, 22.9, 21.7, 21.1 ppm; 方法[1], LCMS (M + 1) 516; 保持時間(分)=1.76。
【０８１６】
実施例130：N-[3-[3-(3-tert-ブチル-フェニル)-1-メタンスルホニル-ピペリジン-3-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミドの製造
【０８１７】
【化１４３】
2007528404.tif 000193
【０８１８】
N-[3-[3-(3-tert-ブチル-フェニル)-1-メタンスルホニル-ピペリジン-3-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミドの分析データ：300 MHz 1H NMR (CDCl3); δ 7.61-7.21 (m, 4H), 6.72-6.53 (m, 3H), 5.95 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.26-4.01 (m, 2H), 3.85-3.60 (m, 4H), 3.48-3.36 (m, 2H), 3.20-3.0 (m, 2H), 2.90-2.72 (m, 3H), 2.85 及び 2.80 (s, s, 3H), 2.41-1.82 (m, 6H), 2.18 (s, 3H), 1.95 及び 1.87 (s, s, 3H), 1.33 及び 1.32 (s, s, 9H); 75 MHz 13C NMR (CDCl3); δ 170.8, 170.7, 164.9, 164.7, 161.6, 161.4, 151.9, 151.8, 142.2, 128.5, 125.0, 124.7, 123.6, 123.5, 123.6, 123.5, 123.5, 112.5, 112.4, 112.3, 112.2, 112.0, 102.6, 102.2, 102.2, 101.9, 77.4, 71.5, 71.0, 56.7, 54.7, 54.3, 53.1, 52.8, 46.5, 43.91, 43.4, 36.5, 36.2, 35.5, 35.1, 34.7, 33.9, 33.3, 31.8, 31.6, 23.5, 23.4, 22.9, 21.3 ppm; 方法[1], LCMS (M+1) 552; 保持時間(分)=1.82(分)。
【０８１９】
実施例131：N-[3-[3-(3-tert-ブチル-フェニル)-1-(3-フェニル-プロピオニル)-ピペリジン-3-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミドの製造
【０８２０】
【化１４４】
2007528404.tif 000194
【０８２１】
N-[3-[3-(3-tert-ブチル-フェニル)-1-(3-フェニル-プロピオニル)-ピペリジン-3-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミドの分析データ：300 MHz 1H NMR (CDCl3); δ 7.61-7.22 (m, 9H), 6.72-6.64 (m, 3H), 5.85-5.68 (m, 1H), 4.67-4.41 (m, 1H), 4.24-4.05 (m, 1H), 3.81-3.60 (m, 1H), 3.51-3.21 (m, 2H), 3.20-3.08 (m, 1H), 2.93-2.62 (m, 8H), 2.61-2.09 (m, 5H), 1.94 及び 1.90 (s, s, 3H), 1.34 及び 1.33 (s, s, 9H); 方法[1], LCMS (M+1)=606; 保持時間(分)=2.1。
【０８２２】
実施例132：3-[3-アセチルアミノ-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ブチルアミノ]-3-(3-tert-ブチル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸アミドの製造
【０８２３】
【化１４５】
2007528404.tif 000195
【０８２４】
上記アミン(35mg, 0.074ミリモル)のTHF/H2O(それぞれ0.6mL)撹拌溶液へピリジン、酢酸(それぞれ2滴)、及びNaOCN(240mg, 3.7ミリモル)を加えた。生じる混合物をそのまま24時間反応させた。次いで、この混合物をCH2Cl2(10mL)と飽和NaHCO3溶液(10mL)で失活させた。層を分離させて、水層をEtOAc(2x10mL)で抽出した。この層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、減圧で濃縮した。この粗製混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。100％ EtOAc、3％ MeOH/EtOAc、及び10％ MeOH/EtOAcでの溶出により、3-[3-アセチルアミノ-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ブチルアミノ]-3-(3-tert-ブチル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸アミドを得た。この生成物を、HPLCを使用してさらに精製した。この尿素化合物の分析データ：300 MHz 1H NMR (CDCl3); δ 7.74-7.32 (m, 4H), 6.62-6.57 (m, 3H), 4.60 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.41-4.31 (m, 1H), 4.20-3.61 (m, 4H), 3.30-2.44 (m, 6H), 2.25-1.96 (m, 2H), 1.83 及び 1.76 (s, s, 3H), 1.33 及び 1.31 (s, s, 9H); 75 MHz 13 C NMR (CDCl3); δ 171.6, 172.3, 164.8, 164.7, 162.8, 162.3, 161.5, 161.4, 160.2, 160.0, 153.6, 153.5, 141.8, 141.2, 134.5, 134.2, 129.6, 129.5, 127.6, 127.4, 123.6, 123.5, 123.44, 123.4, 123.4, 112.6, 112.4, 112.3, 112.2, 112.1, 102.4, 102.3, 102.2, 77.5, 69.3, 68.7, 62.6, 62.4, 52.5, 51.5, 47.2, 46.7, 43.7, 43.5, 36.1, 35.6, 35.3, 35.3, 31.3, 31.3, 30.1, 29.2, 23.0, 22.9, 19.7 ppm; 方法[1], LCMS (M+1) 517; 保持時間(分)=1.69。
【０８２５】
このジアステレオマーの混合物をHPLCによりさらに精製した：
異性体1：方法 [1], LCMS (M+1) = 517; 保持時間(分)=1.673。
異性体2：方法 [1], LCMS (M+1) = 517; 保持時間(分)=1.666。
【０８２６】
実施例133：N-[3-[3-(3-tert-ブチル-フェニル)-1-ヒドロキシ-ピペリジン-3-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミドの製造
【０８２７】
【化１４６】
2007528404.tif 000196
【０８２８】
THF(1mL)中の上記アミン(75mg, 0.158ミリモル)及びNaHPO4(114mg, 0.80ミリモル)の撹拌混合物へTHF(0.2mL)中のジベンゾイルペルオキシド(45mg, 0.182ミリモル)を滴下した。15時間の撹拌後、生じる混合物を濾過して、固形物を50mLのCH2Cl2で洗浄した。次いで、有機層を減圧で濃縮した。次いで、不溶性の材料を10％ NaHCO3とCH2Cl2(それぞれ20mL)に溶かした。層を分離させて、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧で濃縮した。この粗製混合物をさらに精製せずにそのまま次の工程へ導いた。方法[1], LCMS (M+1)=594; 保持時間(分)=2.24。
【０８２９】
N-OBzのTHF(1mL)撹拌溶液へヒドラジン(200μL)を室温で滴下した。15時間の撹拌後、この混合物を減圧で濃縮した。この粗製混合物をシリカクロマトグラフィーにより精製した。50％EtOAc/ヘキサン、80％ EtOAc/ヘキサン、100％ EtOAc、及び5％MeOH/EtOAcでの溶出により、N-[3-[3-(3-tert-ブチル-フェニル)-1-ヒドロキシ-ピペリジン-3-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミドを得て、これをHPLCによりさらに精製した。このヒドロキシアミンの分析データ：300 MHz 1H NMR (CDCl3); δ 7.61-7.22 (m, 4H), 6.78-6.61 (m, 3H), 4.18-3.88 (m, 2H), 3.82-3.65 (m, 1H), 3.54 (b s, 1H), 3.21-2.79 (m, 2H), 2.76-2.46 (m, 5H), 2.19 (b s, 1H), 2.14-1.86 (m, 4H), 1.85 (s, 3H), 1.33 及び 1.32 (s, s, 9H); 方法 [1], LCMS (M+1)=490; 保持時間(分)=1.77。
【０８３０】
実施例134：N-[3-[3-(3-tert-ブチル-フェニル)-1-(ピペリジン-1-カルボニル)-ピペリジン-3-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミドの製造
【０８３１】
【化１４７】
2007528404.tif 000197
【０８３２】
上記アミン(35mg, 0.74ミリモル)のCH2Cl2(1mL)撹拌溶液へEt3Nと1-ピペリジンカルボニルクロリド(20mg, 1.4ミリモル)を加えた。生じる混合物をそのまま室温で一晩反応させた。次いで、この反応混合物を飽和NaHCO3溶液で失活させた。層を分離させて、水層をCH2Cl2(2x10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧で濃縮した。この粗製混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してから、HPLCによりさらに精製した。N-[3-[3-(3-tert-ブチル-フェニル)-1-(ピペリジン-1-カルボニル)-ピペリジン-3-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミドの分析データ：300 MHz 1H NMR (CDCl3); δ 7.82 (b s, 1H), 7.66-7.23 (m, 4H), 6.67-6.63 (m, 3H), 4.25 (b d, J = 14 Hz, 1H), 4.0-3.82 (m, 2H), 3.62-3.42 (m, 2H), 3.40-2.96 (m, 9H), 2.93-2.54 (m, 4H), 2.32-1.94 (m, 2H), 1.87 及び 1.79 (s, s, 3H), 1.74-1.54 (m, 6H), 1.32 及び 1.32 (s, s, 9H); 75 MHz 13C NMR 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慧楮⁣桃浥獩牴覼胣銂苣ꒂ菣뎃苣ꮁ迥ꞅ臣ꚁ苣蒁胣ં䐼噉邀볯鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁賥袐觧꾁胣뺹뷤袏臣覅귥낕胦鎽苣銺ꓥ낕胦鎽臣鞁臣ꮐ鳦鞁臣袂臣芀뻥ꎁ臣膀鳦몙飦ꮁ臣膀臣릁臣꺁뫤覤闧Ꞁ뷤ꢁ胣ꖼ迥뎁볯뺹뷤낕胦鎽臣袂臣ꪁ듧讲臣뺹뷤낕胦鎽臣鶁苣覂臣랷郥ꦉ臣ꮐ臣貂苣芀臣覂臣膀鳦몙飦ꮁ臣膀듧讲臣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃胣뢂苣릂菣것苣麃菣膀迥뎁袏臣膀菣뮂菣랷郥ꦉ臣ꮐ臣貂苣鶁苣覂臣랷郥ꦉ臣ꮐ臣貂苣芀胥ꖈ臣뺹뷤낕胦鎽胣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃胣袏臣뢂苣릂菣것苣麃菣꾁胣设臣낁胣궂菣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣膀苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃苣붣胩馁苣鎁臣膀苣ꊂ苣것菣ꪂ菣벃苣蚈鯩鞁臣讁苣뢂苣릂菣것苣麃菣銂苣誃菣膃苣麃菣뢁ꓥ鮏臣讂臣ꢁ臣ꮐ臣貂苣膀뷥궥胨ꮁ鿧覂苣龁雦閳臣袂臣ꚁ胣붣胩袏臣颍鯩鞁臣袂臣芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 螌껥꺁ꯧ鎽賥ꚭ臣芁苣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣膀믤꺁苣誃菣膃苣麃菣膀苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃胣뺹뷤낕胦鎽胣袏臣銺ꓥ낕胦鎽臣꺁ꦃ苣龃럦袐觧貁郥뺁苣讂랷郥ꦉ臣ꮐ臣貂臣袂臣芀ꗥ뺁臣蒁藦颧臣誁臣ꚁ胣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣膀藥讞髧ꮁ臣膀臣貂苣꺁럦袐觧ꮁ臣蒁臣뢂苣릂菣것苣麃菣誏臣⾳迥꾁苣誃菣膃苣麃菣貁냥ꪁ臣ꢁ苣㖂薼臩낉臣颭鳥馁苣芀ꗥ뺁臣辁臣膀鳦몙飦꺁賥袐觧꾁胣鎁苣覂臣랷郥ꦉ臣誁臣ꚁ苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃迥뎁袏臣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃臣醰臣辁臣节〸볯躁觥ꞁ귥ꢜ臣讂胣袂苣붥臣鞁臣꾁胣肉鳦閁苣讂ꯧ鎽賥ꚭ臣芁苣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣膀苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃迥뎁袏臣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃臣醰臣辁臣节〹볯躁觥ꞁ귥ꢜ臣讂胣ꪁ臣袂苣붥臣鞁臣꾁胣肉鳦閁苣讂ꯧ鎽賥ꚭ臣芁苣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣膀苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃迥뎁袏臣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃臣醰臣辁臣节㤹볯躁觥ꞁ귥ꢜ臣讂胣붥臣鞁臣꾁胣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣膀趽臣貀趀藩꺽苣覜臣讂胣뺁臣붥臣鞁臣꺁臣膀趽臣貀趀藩꺽苣覜臣讂賥袐觧ꞁ臣讂胣肜苣붥臣鞁臣꺁臣膀胣ㆌⱓ刲胣超뷧銂鳦馁苣隌郥ꦉ臣芁苣芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔷㠲〴⸴楴≦㈾〰㔷㠲〴⸴楴쉦゠〰㔳㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖��醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 馁臣ꚁ臣隌郥ꦉ郥꾁胣䆁瑵乯浯볯䆈呕浏瑡捩丠䵏湥汣瑡牵骼蟨開釥趐돦覼菣벃苣ꞃ菣㊳ㄮ胣䆁䑃丠浡灥潲邃菣뢂菣뎃⸵㤰胣䎁敨摭慲⁷汕牴袼菣벃苣ꞃ菣㚳〮胣㢁〮胣㢁〮膀迥뎁⸹覼苣뾽铧鞁臣鲽裦鞁臣讁胣袏臣鶁苣覂苣誂듦龔臣鮁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 込䤨꺁臣辁臣讁臣隌郥ꦉ臣ꊂ菣뎃臣芁苣膀藩ꢁ迥鲿臣龁ꃥ袐臣膀臣꺁臣뺁ꇥ銂铧邈臣讂胣뮌雨蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ貁胣뺯뿥꺁苣龃菣袂苣节胣袂苣뒰뫦Ꞁ胣覮껥蒚胣誏臣込迥꾁뗧뚙胦ꞁ臣讂賥袐觧銂铧邈臣讂臣ꞁ胣붥臣鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设㈳骼铧ꦉ귥蒚껥붖뻤㲋牢ਾ†諥螎胣貵迥邃苣ꪂ苣馃苣ꦃ菣ꪃ菣ꎂ胣뢁諦Ꞁ胣뺁臣꾁ꇨ늶뎄뗦辀臣ꦁ臣릉胦銂胣鎽ꗦ薀臣ꊗ鿧꺁諦鎡臣袂臣ꊂ菣뮂苣ꮁ苣誂ꧨꆾ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣鶁臣颧臣릉胦銂뇦骮臣讂臣膂臣设ꓧ蒚臣ꊂ菣뮂苣꾁胣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 䄠偐裥궖臣뮘껥㲳牢ਾ†鳦몙飦꺁蟥꺽雦閳臣袂臣隌郥ꦉ臣膀偁㙐㔹苣ꒂ苣閃苣벃菣뺁臣꾁臣꺁ꓥ낕뷤ꮁ雩鞁臣ꪕ迥颻臣鞁臣䶟瑥㤵ꢁ獁㕰㘹臣꺁雩膀臣龁臣䆯偐㔷뺁臣꾁偁㝐〷귧꺁裥꺁苣ꒂ苣閃苣벃菣뺁臣꾁臣貂苣꺁ꓥ낕뷤꺁꿥鲿臣讂菩趽볯鲀菣벃苣뮂苣것苣벃苣ꢃ뷤鶀臣벑臣貂苣鎁臣节臣讂볯ꞁ臣䆮偐臣螈雦銂飩뎮臣讂胣骤闦꺁郧隫臣颭鳥馁苣貁胣캁ⶲ苣꾂菣뾂菣벂듦Ꞁ臣뮘껥꾁胣䆁츭꺁铧邈苣뮘껥馁苣ꢁ胨袁苣貂臣蒁苣芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 뮘껥뮴胦꾁胣颧胣ꪁ飩뎮苣莃苣ꒂ臣肸臣ꞁꓧ閁苣膀臣貂臣袂苣캊ⶲ苣꾂菣뾂菣벂藩ꂴ臣颭鳥许臣䆧偐鿥ꪳ臣螈雦貁胣캁ⶲ苣꾂菣뾂菣벂裥궖菩趽臣꺁裥궖臣骀룥꾁跥蚈臣龔臣讂鷦뚻룤ꞁ胣뮘껥Ꞁ賥袐觧꺁귥ꢜ룤ꮁ臣ꎧ黦閁苣讂胣麝蟥꺽꿥ꞅ臣龁臣趸듦Ꞁ꿥ꞅ臣钯볨鞁臣뒠郥꺁닎뮂苣것苣벃苣螈雦ꢃ뷤ꞁ臣䆮偐裥궖臣鮸냥貁胣뮘껥뮴胦ꢁ鯧ꊖ臣ꚁ臣讂胣込볯䦈볯꺁賥袐觧꺁諥螎苣몤臣龁苣ꮁ뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂苣莃苣ꒂ돧꾁韦ꖟ臣芁苣芀믤ꢡ髧ꪁ苣莃苣ꒂ돧꾁胣ꖻ룤꺁껥붖뻤꺁믤ꮁ胣设臣낁胣喁匮릉꣨㖱㤬㈴㐬〰胣㖁㜬㐴㌬㘴臣誁臣ꚁ꣨覼臣貂臣蒁苣芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 츠ⶲ苣꾂菣뾂菣벂臣떅듧뮴胦誁苣뎁ⵁ닎臣龔裦꾁胣ꦤ蓧꺁胣覤闧鞁臣膀臣袂臣込臣龁臣袐裦꺁偁몟돨膀ꓥ뚄臣膀ꓥ낕臣龁胣誁苣뎁볯뺁臣꾁郥邈臣떅듧膀臣袂臣랅뷤蒚臣ꚇ뷧릖돦ꮁ臣蒁臣ꦈ铧閁苣讂賥袐觧銂뷤ꢔ臣ꚁ胣榁⁮楶牴뺁臣꾁湩瘠癩ꮁ臣ꎧ黦馁苣鎁臣貁臣趁苣芀꟨邞臣꾁胣ꦤ蓧꺁胣��覤闧鞁臣膀臣袂臣込臣龁臣袐裦꺁偁誁苣뎁藩ꂴ苣몙迧馁苣견꺁듧麃臣袂臣견꺁듧麃胣ꦤ蓧꺁偁誁苣뎁藩ꂴ苣몙迧馁苣開觧ꊃ菣ꮃ臣ꊖ뿤鞁臣节苣辁胣뺁臣꾁鿥ꪳ臣떅듧銂駧뺏臣讂菣ꦃ菣릂苣Ꞃ菣莃苣開觧ꊃ菣ꮃ苣ꦈ铧馁苣鎁臣貁臣趁苣芀藩ꂴ듦Ꞁ臣鲤蟥꾁胣醰臣辁臣节ꒁ臣螈雦龔裦ꦉ苣ꎧ黦馁苣鎁臣ꮁ苣誂ꇨ蚁臣ꢁ臣ꞁ臣膀臣ꢁ臣낁胣ꒂ菣躃苣莃苣ꒂ胣趛藥ꊂ菣뮂苣뺁臣꾁駧늉苣莃苣ꒂ胣䢁䱐膀臣龁臣鶁臣隻臣鲤蟥讉껦ꮁ苣誂ꇨ蚁臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣뮘껥Ꞁ賥袐觧꾁胣뺯藧ꢁ꿦莼臣ꚁ胣龔裦閁苣讂닎뮂苣것苣벃苣螈雦龔裦ꦉ蟩銂룦醰臣鮁苣鎁臣貁臣趁苣节臣ꢁ臣ꚁ뇦骮臣讂胣鎁臣ꞁ胣趏뿥뮳臣蒁臣膀飩뎮胦隌郥ꦉ臣麝귥ꢜ룤ꮁ臣蒁臣膀닎뮂苣것苣벃苣銪믤Ꞁ裥궖臣뎦꿥閁苣膀臣鞁臣겸껥閁苣讂胣ં䐼噉邀볯鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†諥螎臣膀꣦蒚뗧钹臣ꒁ臣ꚁ臣ꪄ藥Ꞁ苣趏飦馁苣芀臣ꢁ臣낁胣릊軧Ꞁ菣벃苣꺁胥讁苣꾁胣螤闦꺁볯馁臣辂臣㊡꣧꺁볯蒵맧ꮁ꿥馁苣隌郥ꦉ臣鲽铧銂꿦莼臣讂臣ꢁ臣袂苣膀꣦蒚뗧钹臣ꒁ臣ꚁ臣隌郥ꦉ臣ꪄ藥Ꞁ臣ꊖ臣讂菦놠臣鞾苣貂苣芀臣ꢁ臣낁胣䒁癯祥攠⁴污Ⱞ䨠‮敎牵捯敨業瑳祲‬〲㄰‬㘷ㄺ㌷ㄭㄸ苣芏藧芀諥螎臣膀賥袐觧貁藥鎽髧ꪁ뗧钹苣馨髧隌臣膀臣鞁臣肉鳦꺁뗧鲞볯龁臣袁臣膀蟨誺髧ꪁ苣꺁볯銂铧邈臣讂菨鮊苣趏飦馁苣芀鳦릊臣蒵裦ꦉ臣袂臣뺯뿥馁苣ꚇ뷧릖돦貁胣ꊂ菣궃苣覃菣랂苣ꢁ雩ꎀ臣讂韧뚊臣袂臣뺖苦銂뫤늘臣뺁臣꾁蟥꺽臣讂臣膂臣薿ꛨꢁ臣貂苣芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣覜諥ꪁ賥袐觧꾁胣뺯藧ꢁ꿦莼臣ꚁ胣龔裦閁苣讂ⵁ닎蟩銂룦醰臣鮁苣鎁臣貁臣趁苣节臣ꞁ臣讂胣鎁臣ꞁ胣隌郥ꦉ臣麝귥ꢜ룤ꮁ臣蒁臣膀닎뮂苣것苣벃苣銪믤Ꞁ裥궖臣뎦꿥閁苣鶁臣ꚁ룦骮臣貂苣芀諥螎臣鲤蟥꾁胣䆁츭것菣ꮃ苣ꎧ黦馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣龁臣袁臣膀苣ꂃ菣ꊂ菣뮂苣膀鯨覅苣莃苣ꒂ臣龁臣몙觨ꊂ菣뮂苣膀偈䍌胣뺁臣꾁臣꺁믤꺁ꓦ몇触떮臣袂苣膀ꇨ蚁臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣込볯䦈볯꺁賥袐觧꺁諥螎臣膀볥袼覼臣隌郥ꦉ臣ꚇ뷧鞁臣蒵맧ꢁ鷩ꚇ뷧꺁뗧钹臣ꊖ臣ꚁ胣䆁츭莿뫥ꮁ꿥鲿臣讂볯뮘껥ꢁ臣ꚁ뇦骮臣龁胣ં䐼噉邀볯鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†닎뮂苣것苣벃苣㲼牢ਾ†꟦薀臣ꊽ藦꺁닎뮂苣것苣벃苣떅듧貁鿧覂苣ꚁ臣誂胣ꦈ铧꾏菨ꞁ臣誂胣鶁臣ꚁ藩ꂴ듦Ꞁ臣袂臣떅듧뮴胦꺁飩뎮苣ꊂ菣뮂苣馁苣龁苣ꮁ鳦ꢔ臣芁苣芀臣貂苣ꮁ臣膀ꓥ뚄黥膀뗧鮏臣讞胣鶁臣ꚁ郥邈黥꺁藩ꂴ臣ꮐ臣貂苣��菣袃닎뮂苣것苣벃苣꾁胣캁ꢃ뷤䆍偐裥궖藩ꂴ볯䊈䍁覼胣䊁䍁ㅅ胣䆁灳膀臣袂臣ꆃ菣鞃苣뎃볯消浥灡楳覼ꢁ臣ꚁ鿧覂苣ꚁ臣誂胣鶁臣ꚁ臣ꢁ臣낁胣喁匮릉꣨㖱㜬㐴㌬㘴胣鶁臣ꚁ藥讖臣貂臣傟呃觧놨蟥颡佗㤠⼸㈲㤵膀佗〠⼰㌰ㄸ膀佗〠⼱㌲㌵膀臣袂臣垳⁏〰ㄯ㌷㤶臣誁臣ꚁ胣ꚸ臣ꮁ裥財雦꺌볯䢈獵慳湩攠⁴污Ⱞㄠ㤹ⰹ䴠汯‮敃汬‮丠略潲捳⹩‬㐱㐺㤱㐭㜲볯嚛獡慳⁲瑥愠⹬‬㤱㤹‬捓敩据ⱥ㈠㘸㜺㔳㜭ㄴ볯妛湡攠⁴污Ⱞㄠ㤹ⰹ丠瑡牵ⱥ㐠㈰㔺㌳㔭㜳볯厛湩慨攠⁴污Ⱞㄠ㤹ⰹ丠瑡牵ⱥ㐠㨰㌵ⴷ㐵鮼臣袂臣䲳湩攠⁴污Ⱞ㈠〰ⰰ倠潲散摥湩獧丠瑡⹬䄠慣⹤匠楣湥散⁳单ⱁ㤠㨷㐱㘵ㄭ㘴覼臣誁臣ꚁ觧Ꞁ뇦骮臣貂臣芀郥邈黥꺁藩ꂴ臣膀臣ꢁ臣낁胣垁⁏㠹㈯㔲㜹臣袂臣垳⁏〰ㄯ㌷㤶臣节꣨覼臣貂臣蒁苣芀닎뮂苣것苣벃苣꾁胣銃菣뎄뗧钹臣覂諦몇臣鶁臣ꚁ닧붣臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣膀臣鞁臣龁臣袁臣蒵迦袁藩ꂴ苣몙迧馁苣몓매開觧내菨覭臣내菨ꮁ臣蒁臣龔裦閁臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†偁몟돨㲪牢ਾ†偁꺁닎뮂苣것苣벃苣ⶼꫥ讻胦螈雦꺁飩뎮苣몤臣ꊂ菣뮂苣꾁胣䮁湡⁧瑥愠⹬‬㤱㜸‬慎畴敲‬㈳㨵㌷ⴳꮁ꣨覼臣貂苣㚋㔹苣龃菣뢅臣鲀귦뢸胢ꊂ苣붂苣ꒂ菣膀楋慴畧档⁩瑥‮污Ⱞㄠ㠹ⰱ丠瑡牵ⱥ㌠ㄳ㔺〳㔭㈳臣風볨閁苣讂㜷ꊂ菣躃藩꺁苣ꒂ苣뾂苣鞃胣誁苣뎁苣Ꚃ苣벃菣뎃ꓥ낕볯厈敷楤桳䴠瑵瑡潩鮼䵋㜶ⴰ丱覼볯䆈偐匭覼胣궃菣覃菣覤闧袼潌摮湯䴠瑵瑡潩鮼㝖㜱䘶볯膀臣袂臣鶁臣隻臣节臣ꪁ臣꺁ꓥ낕뷤銂郥肂胣ꊗ鿧꺁黥꺁偁꺁臣骁苣銂裥ꢔ臣ꚁ苣袂臣芀臣ꢁ臣낁胣ꊗ鿧꺁ꓥ낕뷤銂菣鎃菣벃臣龁苣꺁臣鞁臣膀⹕⹓觧놨ⰵ㘷ⰶ㐸誁苣뎁慈摲ⱹㄠ㤹ⰲ丠瑡牵⁥敇敮⹴ㄠ㈺㌳㈭㐳苣芏藧芀裥꺁鳦ꢔ臣몟돨ꮁ臣膀臣ꢁ臣낁胣垁⁏〰ㄯ㌷㤶臣誁臣ꚁ雩몤臣貂臣貺ꇥ몟苣龃菣뢅뿤뺣胣䆁偐䬭膀닎뮂苣것苣벃苣螈雦ꢃ뷤銂郥覜臣讂偁꺁雦螉臣袂臣袐裦骃菣膃菣膀蟩龔黥袼呗볯뺁臣꾁臣ꢁ臣낁胣喁匮릉꣨㖱㤬㈴㐬〰臣袂臣垳⁏〰〯㠳㤱臣誁臣ꚁ꣨覼臣貂苣颧臣覤闧讞볯龁臣袁臣厰覼臣ꮐ臣貂苣芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 䄠偐鿥ꪳ臣膀偁꺁닎뮂苣것苣벃苣螈雦ꢃ뷤袼䵋䐭뺁臣꾁䱎䐭覼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