(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：2007528887.tif 000154                      （Ｉ）［式中、Ｒ１は、Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよい−Ｃ３−７シクロアルキルを表し；Ｒ２は、−アリール、−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−アリール−Ｘ−Ｃ３−８シクロアルキル、−アリール−Ｘ−アリール、−アリール−Ｘ−ヘテロアリール、−アリール−Ｘ−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−Ｘ−Ｃ３−８シクロアルキル、−ヘテロアリール−Ｘ−アリール、−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−Ｘ−Ｃ３−８シクロアルキル、−ヘテロシクリル−Ｘ−アリール、−ヘテロシクリル−Ｘ−ヘテロアリールまたは−ヘテロシクリル−Ｘ−ヘテロシクリルを表し；Ｘは、結合、Ｏ、ＣＯ、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＯＣＨ２−、−ＣＯＣＨ２Ｏ−、−ＣＯＮＲ２ｂ−、−ＣＯＣＨ２ＮＲ２ｂＣＯ−、−ＣＳＮＨ−、ＳＯ２、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル−、−ＳＯ２Ｃ２−３アルケニル−、−ＣＯＣ２−３アルケニル、−ＣＯ−Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）−または−ＣＯ−Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）ＣＨ２−を表す］で示される、薬学的活性を有する新規ベンズアゼピン誘導体、それらの調製方法、それらを含有する組成物、ならびに神経学的および精神医学的障害の治療におけるそれらの使用に関する。
2007528887.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007528887.tif 000149
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよい−Ｃ３−７シクロアルキルを表し、
Ｒ２は、−アリール、−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−アリール−Ｘ−Ｃ３−８シクロアルキル、−アリール−Ｘ−アリール、−アリール−Ｘ−ヘテロアリール、−アリール−Ｘ−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−Ｘ−Ｃ３−８シクロアルキル、−ヘテロアリール−Ｘ−アリール、−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−Ｘ−Ｃ３−８シクロアルキル、−ヘテロシクリル−Ｘ−アリール、−ヘテロシクリル−Ｘ−ヘテロアリールまたは−ヘテロシクリル−Ｘ−ヘテロシクリルを表し、
Ｘは、結合、Ｏ、ＣＯ、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＯＣＨ２−、−ＣＯＣＨ２Ｏ−、−ＣＯＮＲ２ｂ−、−ＣＯＣＨ２ＮＲ２ｂＣＯ−、−ＣＳＮＨ−、ＳＯ２、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル−、−ＳＯ２Ｃ２−３アルケニル−、−ＣＯＣ２−３アルケニル、−ＣＯ−Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）−または−ＣＯ−Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）ＣＨ２−を表し、
Ｒ２ａは、水素またはＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ２ｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはＣ１−６アルキルアミドを表し、
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノまたはトリフルオロメチルを表し、
ｎは０、１または２であり、
ここで、Ｒ２中の前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、＝Ｏ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、スルホニル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−６アルキル、アリールオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミド、−Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＲ５、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＲ５、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドＣ１−６アルキル、アリールカルボキサミドＣ１−６アルキル、アロイル、アリールＣ１−６アルキル、アロイルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルカノイル、または基−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ３−８シクロアルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＣＯＲ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７または−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され、同一または異なってもよい１個または複数の置換基（例えば、１、２または３個）で置換されていてもよく（ここで、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキル−アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを表すか、−ＮＲ６Ｒ７が、含窒素ヘテロシクリル基を表してもよく、ここで、前記のＲ５、Ｒ６およびＲ７基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノ、＝Ｏまたはトリフルオロメチルからなる群から選択され、同一または異なってもよい１個または複数の置換基（例えば、１、２または３個）で置換されていてもよい）］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
式Ｅ１〜Ｅ２６２の化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項４】
治療で使用するための請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
神経学的疾患の治療に使用するための請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
神経学的疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１または請求項２に記載の化合物の使用。
【請求項７】
それを必要とする対象に対して有効量の請求項１もしくは請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、神経学的疾患の治療方法。
【請求項８】
請求項１もしくは請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含む、神経学的疾患の治療に使用するための医薬組成物。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の調製方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）：
【化２】
2007528887.tif 000150
［式中、Ｒ１、Ｒ３およびｎは、上記で定義した通りであり、Ｌ１は、ハロゲン原子（例えば臭素またはヨウ素）、または活性化されていてもよいヒドロキシル基（トリフレート基等）などの適当な脱離基を表す］
で示される化合物を、式：Ｒ２−Ｙの化合物［式中、Ｒ２は、Ｒ２について上記で定義した通りであり、Ｙは、水素を表すか、ボロン酸または有機金属基（亜鉛またはアルキル錫など）などの適当なカップリング剤を表す］と反応させること、あるいは
（ｂ）式（ＩＩＩ）：
【化３】
2007528887.tif 000151
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびｎは、上記で定義した通りである］
で示される化合物を、式：Ｒ１−Ｌ２の化合物［式中、Ｒ１は、上記で定義した通りであり、Ｌ２は、ハロゲン原子（例えば、臭素、ヨウ素またはトシレート）などの適当な脱離基を表す］
で示される化合物と反応させること、あるいは
（ｃ）上記で定義した式（ＩＩＩ）の化合物を、式：Ｒ１’＝Ｏのケトン［式中、Ｒ１’は、Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルである］と反応させること、あるいは
（ｄ）式（ＩＶ）：
【化４】
2007528887.tif 000152
［式中、Ｒ１、Ｒ３およびｎは、上記で定義した通りである］
で示される化合物を、クロロギ酸ベンジル基と、次いで、酪酸グリシドールと２工程法で反応させることを含めて、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ２は−ヘテロシクリルを表し、該ヘテロシクリルは、５位がヒドロキシメチル基で置換された１，３−オキサゾリジン−２−オン基であり、オキサゾリジン−２−オン基は、窒素原子を介してベンズアゼピン部分に結合している］を調製すること、あるいは
（ｅ）式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ２は、−アリール、−ヘテロアリール、−アリール−Ｘ−Ｃ３−８シクロアルキル、−アリール−Ｘ−アリール、−アリール−Ｘ−ヘテロアリール、−アリール−Ｘ−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−Ｘ−Ｃ３−８シクロアルキル、−ヘテロアリール−Ｘ−アリール、−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロシクリルを表す］の調製であって、式（ＸＩ）：
【化５】
2007528887.tif 000153
［式中、Ｒ１、Ｒ３およびｎは、上記で定義した通りであり、Ｚ１は、ボロン酸もしくはエステル、または有機金属基（亜鉛またはアルキル錫など）などの適当なカップリング基を表す］
で示される化合物を、式：Ｒ２’’−Ｌ１の化合物［式中、Ｌ１は、ハロゲン原子（例えば臭素またはヨウ素）または活性化されていてもよいヒドロキシル基（トリフレート基等）などの適当な脱離基を表し、Ｒ２’’は、基−アリール、−ヘテロアリール、−アリール−Ｘ−Ｃ３−８シクロアルキル、−アリール−Ｘ−アリール、−アリール−Ｘ−ヘテロアリール、−アリール−Ｘ−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−Ｘ−Ｃ３−８シクロアルキル、−ヘテロアリール−Ｘ−アリール、−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロシクリルを表す］と反応させることを含む、あるいは
（ｆ）保護された式（Ｉ）の化合物を脱保護すること、あるいは
（ｇ）式（Ｉ）の別の化合物から相互変換すること
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学的活性を有する新規ベンズアゼピン誘導体、それらの調製方法、それらを含有する組成物、ならびに神経学的および精神医学的障害の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
特開２００１−２２６２６９およびＷＯ００／２３４３７（武田薬品工業）には、肥満の治療に有用であることを特許請求している一連のベンズアゼピン誘導体が記載されている。ＤＥ２２０７４３０、ＵＳ４，２１０，７４９およびＦＲ２１７８７９（Ｐｅｎｎｗａｌｔ  Ｃｏｒｐ）ならびにＧＢ１２６８２４３（Ｗａｌｌａｃｅ  ａｎｄ  Ｔｉｅｒｍａｎ  Ｉｎｃ）には、すべて、麻薬（モルヒネまたはコデインなど）に対するアンタゴニストであり、さらに抗ヒスタミンおよび抗コリン薬であるとして特許請求している一連のベンズアゼピン誘導体が記載されている。ＷＯ０２／１４５１３（武田薬品工業）には、注意欠陥障害、ナルコレプシーまたは不安の治療に有用であることを特許請求している、ＧＰＲ１２活性を有する一連のベンズアゼピン誘導体が記載されている。ＷＯ０２／０２５３０（武田薬品工業）には、高血圧症、アテローム性動脈硬化症および心筋梗塞の治療に有用であることを特許請求している、ＧＰＲ１４アンタゴニストとしての一連のベンズアゼピン誘導体が記載されている。ＷＯ０１／０３６８０（Ｉｓｉｓ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ  Ｌｔｄ）には、糖尿病などの疾患抑制に加え、移植用細胞の調製における効果的な薬剤として特許請求されている一連のベンズアゼピン誘導体が記載されている。ＷＯ００／２１９５１（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ  ｐｌｃ）には、抗精神病薬として有用であることを特許請求している、ドーパミンＤ３受容体のモジュレーターとしての一連のテトラヒドロベンズアゼピン誘導体が開示されている。ＷＯ０１／８７８３４（武田薬品工業）には、肥満の治療に有用であることを特許請求している、ＭＣＨアンタゴニストとしての一連のベンズアゼピン誘導体が記載されている。ＷＯ０２／１５９３４（武田薬品工業）には、神経変性障害の治療に有用であることを特許請求している、ウロテンシンＩＩ受容体アンタゴニストとしての一連のベンズアゼピン誘導体が記載されている。ＷＯ０４／０１８４３２（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ）には、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとしての一連の置換アゼピンが記載されている。
【０００３】
ヒスタミンＨ３受容体は、哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）に主として発現し、若干の交感神経を除けば末梢組織での発現は微少である（Ｌｅｕｒｓらの論文（１９９８）、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９，１７７〜１８３）。選択的アゴニストまたはヒスタミンによるＨ３受容体の活性化は、ヒスタミン感作性およびコリン作用性ニューロンを含む種々の異なる神経集団からの神経伝達物質放出の阻害を引き起こす（Ｓｃｈｌｉｃｋｅｒらの論文（１９９４）、Ｆｕｎｄａｍ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８，１２８〜１３７）。さらに、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏでの研究により、Ｈ３アンタゴニストは、認知に関連する大脳皮質および海馬状隆起などの脳領域における神経伝達物質の放出を促進できることが判った（Ｏｎｏｄｅｒａらの論文（１９９８）、Ｔｈｅ  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｅｄ  Ｌｅｕｒｓ  ａｎｄ  Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ，ｐｐ２５５〜２６７，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂ．Ｖ．）。さらに、文献上幾つかの報告が、五択課題、物体認知、高架式十字迷路、新規課題の習得および受動認知を含むげっ歯動物モデルにおけるＨ３アンタゴニスト（例えば、チオペラミド、クロベンプロピット、シプロキシファンおよびＧＴ−２３３１）の認知強化特性を明らかにしている（Ｇｉｏｖａｎｎｉらの論文（１９９９）、Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１０４，１４７〜１５５）。これらのデータは、新規なＨ３アンタゴニストおよび／または今回のシリーズなどのインバースアゴニストが、アルツハイマー病および関連する神経変性障害などの神経学的疾患における認知欠陥の治療に有用である可能性があることを示唆している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、第１態様において、式（Ｉ）の化合物
【０００５】
【化１】
2007528887.tif 000003
および医薬上許容されるその塩、またはそれらの溶媒和物を提供し、
式中、
Ｒ１は、Ｃ１−３アルキルで所望により置換されていてもよい−Ｃ３−７シクロアルキルを表し、
Ｒ２は、−アリール、−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−アリール−Ｘ−Ｃ３−８シクロアルキル、−アリール−Ｘ−アリール、−アリール−Ｘ−ヘテロアリール、−アリール−Ｘ−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−Ｘ−Ｃ３−８シクロアルキル、−ヘテロアリール−Ｘ−アリール、−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−Ｘ−Ｃ３−８シクロアルキル、−ヘテロシクリル−Ｘ−アリール、ヘテロシクリル−Ｘ−ヘテロアリールまたはヘテロシクリル−Ｘ−ヘテロシクリルを表し、
Ｘは、結合、Ｏ、ＣＯ、−ＣＨ２Ｏ−、ＣＯＣＨ２−、−ＣＯＣＨ２Ｏ−、−ＣＯＮＲ２ｂ−、−ＣＯＣＨ２ＮＲ２ｂＣＯ−、−ＣＳＮＨ−、ＳＯ２、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ２−３アルケニル−、−ＣＯＣ２−３アルケニル−、−ＣＯ−Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）−または−ＣＯ−Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）ＣＨ２−を表し、
Ｒ２ａは、水素またはＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ２ｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはＣ１−６アルキルアミドを表し、
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノまたはトリフルオロメチルを表し、
ｎは、０、１または２であり、
ここで、Ｒ２中の前記のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、＝Ｏ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、スルホニル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−６アルキル、アリールオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミド、−Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＲ５、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＲ５、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドＣ１−６アルキル、アリールカルボキサミドＣ１−６アルキル、アロイル、アリールＣ１−６アルキル、アロイルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルカノイル、または基−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ３−８シクロアルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＣＯＲ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７または−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され、同一または異なってもよい１個または複数（例えば１、２または３個）の置換基で場合によっては置換されていてもよい（ここで、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキル−アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを表すか、−ＮＲ６Ｒ７が、含窒素ヘテロシクリル基を表してもよく、ここで、前記のＲ５、Ｒ６およびＲ７基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノ、＝Ｏまたはトリフルオロメチルからなる群から選択され、同一または異なってもよい１個または複数（例えば、１、２または３個）の置換基で場合によっては置換されていてもよい）。
【０００６】
本発明の一態様において、Ｒ２中のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基上に存在する置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、＝Ｏ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、スルホニル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−６アルキル、アリールオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミド、−Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＲ５、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＲ５、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドＣ１−６アルキル、アリールカルボキサミドＣ１−６アルキル、アロイル、アリールＣ１−６アルキル、アロイルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルカノイル、または基−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ３−８シクロアルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＣＯＲ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７または−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択される（ここで、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを表すか、−ＮＲ６Ｒ７が、含窒素ヘテロシクリル基を表してもよく、ここで、前記のＲ５、Ｒ６およびＲ７基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノ、＝Ｏまたはトリフルオロメチルからなる群から選択され、同一または異なってもよい１個または複数（例えば、１、２または３個）の置換基で場合によっては置換されていてもよい）。
【０００７】
本発明のさらなる態様において、Ｒ２中のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基上に存在する置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、＝Ｏ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、非置換アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、スルホニル、非置換アリールスルホニル、非置換アリールスルホニルオキシ、非置換アリールスルホニルＣ１−６アルキル、非置換アリールオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミド、−Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＲ５、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＲ５、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、非置換アリールスルホンアミド、非置換アリールカルボキサミド、非置換アリールスルホンアミドＣ１−６アルキル、非置換アリールカルボキサミドＣ１−６アルキル、非置換アリールカルボニルＣ１−６アルキル、または基−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ３−８シクロアルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＣＯＲ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７または−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択される（ここで、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキル−アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを表すか、−ＮＲ６Ｒ７が、含窒素ヘテロシクリル基を表してもよく、ここで、前記のＲ５、Ｒ６およびＲ７基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノ、＝Ｏまたはトリフルオロメチルからなる群から選択され、同一または異なってもよい１個または複数（例えば、１、２または３個）の置換基で場合によっては置換されていてもよい）。
【０００８】
本発明の文脈において、−Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル基には、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基および−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル基が含まれる。
【０００９】
本発明のさらなる態様において、Ｘは、結合、Ｏ、ＣＯ、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＯＣＨ２−、−ＣＯＣＨ２Ｏ−、−ＣＯＮＲ２ｂ−、−ＣＯＣＨ２ＮＲ２ｂＣＯ−、ＳＯ２、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル−、−ＳＯ２Ｃ２−３アルケニル−、−ＣＯＣ２−３アルケニル−、−ＣＯ−Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）−または−ＣＯ−Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）ＣＨ２−を表す。
【００１０】
アルキル基は、単独でのまたは他の基の部分としてのいずれでも、直鎖または分枝鎖でよく、基アルコキシおよびアルカノイルも同様に解釈されるものとする。アルキル部分は、より好ましくは、Ｃ１−４アルキル、例えばメチルまたはエチルである。用語「ハロゲン」は、特記しない限り、本明細書中で、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される基を記述するのに使用される。
【００１１】
「アリール」の言及には、単環式炭素環芳香族環（例えば、フェニル）および二環式炭素環芳香族環（例えば、ナフチル）または炭素環ベンゾ縮合環（例えば、ジヒドロインデニルまたはテトラヒドロナフタレニルのように、フェニル環に縮合したＣ３−８シクロアルキル）への言及が含まれる。
【００１２】
用語「ヘテロシクリル」は、その脂肪族環が、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、４〜７員の飽和または部分不飽和の単環式脂肪族環、またはベンゼン環に縮合した４〜７員の飽和または部分不飽和の脂肪族環を意味する。このような単環の適当な例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジアゼパニル、アゼパニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピロリジノンおよびテトラヒドロ−オキサゼピニルが挙げられる。ベンゾ縮合ヘテロ脂肪族環の適当な例としては、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドール、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンゾキサジニル、ジヒドロベンゾジオキサジニル、ジヒドロジオキソリルおよびジヒドロクロメニルが挙げられる。
【００１３】
用語「ヘテロアリール」は、その単環式または二環式環が、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５〜７員の単環式芳香族または８〜１１員の縮合二環式芳香族環を意味する。このような単環式芳香族環の適当な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジルおよびテトラヒドロピラニルが挙げられる。このような縮合芳香族環の適当な例としては、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなどのベンゾ縮合芳香環が挙げられる。このような縮合ヘテロアリール環の適当な例としては、チエノピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、チエノピラゾリルおよびイミダゾチアゾリルが挙げられる。
【００１４】
一態様において、Ｒ１は、Ｃ１−３アルキル（例えば、メチル）基で所望により置換されていてもよい−Ｃ３−７シクロアルキル（例えば、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）を表す。
【００１５】
より特定の態様において、Ｒ１は、非置換のシクロブチルまたはシクロペンチル、特に、非置換のシクロブチルを表す。
【００１６】
一実施形態において、Ｒ２は、
１個または複数の、ハロゲン（例えば、フッ素）、シアノ、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、−ＣＯＮＲ６Ｒ７（例えば、−ＣＯＮ（Ｈ）（Ｍｅ））、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＯＮ（Ｈ）（Ｍｅ））または−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＲ５（例えば、−ＣＨ２−ＣＯＭｅ）基で所望により置換されていてもよい、−アリール（例えば、フェニル）、
１個または複数の−ＣＯＮＲ６Ｒ７基（例えば、−ＣＯＮ（Ｈ）（Ｍｅ））で所望により置換されていてもよい、−アリール−Ｘ−ヘテロアリール（例えば、−フェニル−Ｏ−ピリジニルまたは−フェニル−ＣＯＮＨ−ピリジニル）、
１個または複数のシアノ、−ＣＯ２Ｒ５（例えば、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２ＣＨ３）、−ＣＯＮＲ６Ｒ７（例えば、−ＣＯＮ（Ｈ）（Ｍｅ））またはアルキルアミドアルキル（例えばＣＨ２ＣＯＮ（Ｈ）Ｍｅ）基で所望により置換されていてもよい、−ヘテロアリール（例えば、−ピリジニル、−チアゾリルまたは−フラニル）、
−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロシクリル（例えば、−ピリジニル−ＣＯ−モルホリニル）、
１個または複数の−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７（例えば、−ＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）２）、スルホニル、ハロＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＦ３）、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例えば、−ＳＯ２Ｍｅまたは−ＳＯ２ＣＨ（Ｍｅ）２）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル（例えば、−ＣＯＣＨ２ＯＣＨ（Ｍｅ）２）、−ＣＯＲ５（例えば、−ＣＯ−ＣＨ２−Ｃ（Ｍｅ）３）、ＣＯ２Ｒ５（例えば、−ＣＯ２ＣＨ２フェニル）、＝Ｏまたはヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシメチル）基で所望により置換されていてもよい、−ヘテロシクリル（例えば、ピペラジニル、ピペリジニルまたはオキサゾリジニル）、
１個または複数のＣ１−６アルコキシ（例えば、−ＯＣ（ＣＨ３）３）基で所望により置換されていてもよい、−ヘテロシクリル−Ｘ−Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、−ピペラジニル−ＣＯ−シクロペンチル、−ピペラジニル−ＣＯ−シクロプロピルまたは−ピペラジニル−ＣＯ−シクロヘキシル）、
１個または複数のハロゲン（例えば、塩素、フッ素または臭素）、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、−ＣＨ（Ｍｅ）２または−Ｃ（Ｍｅ）３）、ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシまたは−ＯＣＨ（Ｍｅ）２）、ハロＣ１−６アルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）、−Ｒ５（例えば、場合によっては１個または複数のＣ１−６アルキル（例えば、メチル）基で所望により置換されていてもよい、フェニル、ピリジニル、フラニル、ピラゾリルまたはオキサジアゾリル）、−ＣＯＲ５（例えば、−ＣＯ−メチル、−ＣＯ−エチル、−ＣＯ−トリフルオロメチル、−ＣＯ−フェニルまたは−ＣＯ−ピペリジニル）、−ＣＯ２Ｒ５（例えば−ＣＯＯＨ）、アリールオキシ（例えば、−Ｏ−フェニル）、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例えば−ＳＯ２Ｍｅ）、−ＮＲ６Ｒ７（例えば−Ｎ（Ｍｅ）２）、−ＮＲ６ＣＯＲ７（例えば、−ＮＨＣＯＭｅ）基で所望により置換されていてもよい、−ヘテロシクリル−Ｘ−アリール（例えば、−ピペリジニル−ＣＯ−フェニル、−ピペラジニル−フェニル、−ピペラジニル−ＣＯ−フェニル、−ピペラジニル−ＳＯ２−フェニル、−ピペラジニル−ＣＯ−ナフチル、−ピペラジニル−ＳＯ２−ナフチル、−ピペラジニル−ＣＯＣＨ２−フェニル、−ピペラジニル−ＣＯＣＨ２−ナフチル、−ピペラジニル−ＣＯＣＨ２Ｏ−フェニル、−ピペラジニル−ＣＯＮＨ−フェニル、−ピペラジニル−ＣＯＣＨ２ＮＨＣＯ−フェニル、−ピペラジニル−ＳＯ２ＣＨ２−フェニル、−ピペラジニル−ＳＯ２（ＣＨ２）２−フェニル、−ピペラジニル−ＳＯ２（ＣＨ２）２−ナフチル、−ピペラジニル−ＳＯ２−ＣＨ＝ＣＨ−フェニル、−ピペラジニル−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−フェニル、−ピペラジニル−ＣＯ−ジヒドロインデニル、−ピペラジニル−ＣＯ−Ｃ（Ｈ）（Ｍｅ）−フェニル、−ピペラジニル−ＣＯ−ＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ３）−フェニル、−ピペラジニル−ＣＯ−ＣＨ（フェニル）−フェニル、−ピペラジニル−ＣＯ−Ｃ（Ｈ）（Ｅｔ）−ＣＨ２−フェニル、−オキサゾリジニル−ＣＨ２Ｏ−フェニル、−ピペリジニル−フェニル、−ピペリジニル−ＣＯＮＨ−フェニル、−ピペリジニル−ＣＳＮＨ−フェニルまたは−ピペラジニル−ＣＯ−ナフチル）、
１個または複数のＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたは−ＣＨ（Ｍｅ）２）または＝Ｏ基で所望により置換されていてもよい、−ヘテロシクリル−Ｘ−ヘテロシクリル（例えば、−ピペラジニル−ＣＯ−ピペリジニル、−ピペラジニル−ＣＯ−モルホリニル、−ピペラジニル−ＣＯ−テトラヒドロピラニル、−ピペラジニル−ＣＯ−ピロリジニル、−ピペラジニル−ＣＯ−ジヒドロクロメニル、−ピペラジニル−ＳＯ２−ジヒドロクロメニル、−ピペラジニル−ＣＯ−ジヒドロベンゾチオピラニル、−ピペラジニル−ＣＯ−ジヒドロベンゾフラニル、−ピペラジニル−ＳＯ２−ジヒドロベンゾフラニル、−ピペラジニル−ＳＯ２−ジヒドロベンゾキサジニル、−ピペラジニル−ＳＯ２−ジヒドロベンゾジオキシニル、−ピペラジニル−ＣＯＣＨ２−ジヒドロイソインドリル、−ピペラジニル−ＣＯＣＨ２−ジヒドロベンゾジオキソリル、−ピペラジニル−ＣＯＣＨ２−ピペリジニル、−ピペリジニル−ＣＯ−テトラヒドロピラニルまたは−ピペリジニル−ＣＯ−イソインドリル）、
１個または複数のハロゲン（例えば、塩素）、シアノ、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、ハロＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＦ３）、＝Ｏ、−Ｒ５（例えば、フェニル、イソキサゾリル、オキサゾリルまたはピリジニル）、−ＣＯ２Ｒ５（例えば−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３または−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３）、−ＮＲ６Ｒ７（例えば、ピロリジノン）、−ＣＯＮＲ６Ｒ７（例えば、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３）、アリールオキシ（例えば、−Ｏ−フェニル）、−ＮＲ６ＣＯＲ７（例えば、−ＮＨＣＯＭｅ）またはアリールＣ１−６アルキル（例えば−ＣＨ２−フェニル）基で所望により置換されていてもよい、−ヘテロシクリル−Ｘ−ヘテロアリール（例えば、−ピペラジニル−ＣＯ−ベンゾキサジアゾリル、−ピペラジニル−ＳＯ２−ベンゾキサジアゾリル、−ピペラジニル−ＣＯＣＨ２−チアゾリル、−ピペラジニル−ＣＯＣＨ２−チアゾリル、−ピペラジニル−ＣＯ−チエニル、−ピペラジニル−ＣＯＮＨ−チエニル、−ピペラジニル−ＣＯＣＨ２−チエニル、−ピペラジニル−ＳＯ２−チエニル、−ピペラジニル−ＣＯ−キノリニル、−ピペラジニル−ＣＯＣＨ２−キノリニル、−ピペラジニル−ＳＯ２−キノリニル、−ピペラジニル−ＣＯ−イソキノリニル、−ピペラジニル−ＳＯ２−イソキノリニル、−ピペラジニル−ＣＯ−イミダゾリル、−ピペラジニル−ＣＯＣＨ２−イミダゾリル、−ピペラジニル−ＳＯ２−イミダゾリル、−ピペラジニル−ＳＯ２−チアゾリル、−ピペラジニル−ＣＯ−ピラゾリル、−ピペラジニル−ＳＯ２−ピラゾリル、−ピペラジニル−ＣＯ−ベンゾチエニル、−ピペラジニル−ＳＯ２−ベンゾチエニル、−ピペラジニル−ＣＯＣＨ２−ベンゾチエニル、−ピペラジニル−ＳＯ２−チエノピリジニル、−ピペラジニル−ＣＯ−ベンゾフラニル、−ピペラジニル−ＣＯ−オキサジアゾリル、−ピペラジニル−ＣＯ−インダゾリル、−ピペラジニル−ＣＯ−ピラゾロピリミジニル、−ピペラジニル−ＣＯ−オキサゾリル、−ピペラジニル−ＣＯ−チエノピラゾリル、−ピペラジニル−ＣＯ−ピラゾロピリジニル、−ピペラジニル−ＣＯ−ベンゾチアゾリル、−ピペラジニル−ＣＯ−フラニル、−ピペラジニル−ＣＯ−インドリル、−ピペラジニル−ＣＯ−ピリジニル、−ピペラジニル−ＣＯＣＨ２−ピリジニル、−ピペラジニル−ＳＯ２−イミダゾチアゾリル、−ピペラジニル−ＣＯＣＨ２−イミダゾチアゾリル、−ピペラジニル−ＳＯ２−イソキサゾリル、−ピペラジニル−ＣＯ−イソキサゾリル、−ピペラジニル−ＳＯ２−ピリジニル、−ピペラジニル−ＳＯ２−ピリジニル、−ピペラジニル−ＳＯ２−ベンゾチアジアゾリル、−ピペリジニル−ＣＯ−ピリジニル、−ピペリジニル−ＣＯ−ピラジニル、−ピペリジニル−ＣＯ−ベンゾキサジアゾリル、−ピペリジニル−ＣＯ−チアゾリル、−ピペリジニル−ピリジニル、−ピペリジニル−ピラジニル、−ピペリジニル−ＣＯＮＨ−ピリジニル、−ピペリジニル−ＣＯ−キノキサリニルまたは−ピペリジニル−ＣＯ−ピラゾロピラミジニル）、
を表す。
【００１７】
Ｒ２が、置換されている含窒素ヘテロシクリル基である実施形態において、その含窒素へテロシクリル基（例えばピペリジニルまたはピペラジニル）は、典型的には、窒素原子において置換されている。
【００１８】
Ｒ２が、テトラヒドロベンズアゼピンに結合したヘテロシクリル基が１個または複数の窒素原子を含む（例えば、ピペリジニルまたはピペラジニル）、−ヘテロシクリル−Ｘ−アリール、−ヘテロシクリル−Ｘ−ヘテロシクリルまたは−ヘテロシクリル−Ｘ−ヘテロアリールを表す場合には、テトラヒドロベンズアゼピンに結合した該ヘテロシクリル基は、典型的には、窒素原子を介してＸに結合している。
【００１９】
より特定の実施形態において、Ｒ２は、
−ＣＯＮＲ６Ｒ７基（例えば、−ＣＯＮ（Ｈ）（Ｍｅ））で所望により置換されていてもよい、−アリール−Ｘ−ヘテロアリール（例えば、−フェニル−Ｏ−ピリジニル）、または
シアノ基で所望により置換されていてもよい、−ヘテロシクリル−Ｘ−アリール（例えば、−ピペリジニル−ＣＯ−フェニル）、
を表す。
【００２０】
最も特定の実施形態において、Ｒ２は、シアノ基で所望により置換されていてもよい、−ヘテロシクリル−Ｘ−アリール（例えば、−ピペリジニル−ＣＯ−フェニル）を表す。
【００２１】
一態様において、Ｘは、結合、Ｏ、ＣＯ、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＯＣＨ２−、−ＣＯＣＨ２Ｏ−、−ＣＯＮＲ２ｂ（例えば、−ＣＯＮＨ−）、−ＣＯＣＨ２ＮＲ２ｂＣＯ−（例えば−ＣＯＣＨ２ＮＨＣＯ−）、ＳＯ２、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル−（例えば、−ＳＯ２−ＣＨ２−または−ＳＯ２−（ＣＨ２）２−）、−ＳＯ２Ｃ２−３アルケニル−（例えば、−ＳＯ２−ＣＨ＝ＣＨ−）、−ＣＯＣ２−３アルケニル−（例えば、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−）、−ＣＯ−Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）−（例えば、−ＣＯ−Ｃ（Ｈ）（Ｍｅ）、−ＣＯ−Ｃ（Ｈ）（フェニル）または−ＣＯ−Ｃ（Ｈ）（ＮＨＣＯＭｅ））または−ＣＯ−Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）ＣＨ２−（例えば、−ＣＯ−Ｃ（Ｈ）（Ｅｔ）−ＣＨ２−）を表す。
【００２２】
より特定の態様において、Ｘは、結合、ＳＯ２、ＣＯまたはＯを、最も好ましくはＣＯを表す。
【００２３】
さらなる態様において、Ｒ２ａは水素を表し、Ｒ２ｂは、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、アリール（例えば、フェニル）またはＣ１−６アルキルアミド（例えば、−ＮＨＣＯＭｅ）を表す。
【００２４】
他の実施形態において、Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチルまたは−ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）３）、ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロシクリル（例えば、ピペリジニル）、ヘテロアリール（例えば、フラニル、ピリジニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル）を表し、これらは、１個または複数のＣ１−６アルキル（例えば、メチル）基で所望により置換されていてもよい。
【００２５】
さらなる態様において、Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素またはＣ１−６アルキル（例えば、メチル）を表す。
【００２６】
さらなる態様において、ｎは、０または１を、より好ましくは０を表す。
【００２７】
ｎが１を表す場合、Ｒ３は、好ましくは、ハロゲン（例えば、ヨウ素）原子またはシアノ基である。
【００２８】
本発明による化合物としては、後に示す実施例Ｅ１〜Ｅ２６２、またはその医薬上許容される塩が挙げられる。
【００２９】
本発明による一化合物には、６−｛［４−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）フェニル］オキシ｝−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキサミドまたは医薬上許容されるその塩が含まれる。
【００３０】
本発明によるもう１つの化合物は、４−｛［４−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝ベンゾニトリルまたは医薬上許容されるその塩である。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物は、従来からの医薬上許容される酸、例えば、マレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、硫酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸およびメタンスルホン酸などの酸と酸付加塩を形成できる。したがって、式（Ｉ）の化合物の塩、溶媒和物および水和物は、本発明の一態様を構成する。
【００３２】
式（Ｉ）に属する特定の化合物は、立体異性体の形態で存在できる。本発明は、それら化合物のすべての幾何および光学異性体、およびラセミ化合物を始めとするそれらの混合物を包含すると解されたい。また、互変異性体もまた本発明の一態様を構成する。
【００３３】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩の調製方法を提供し、該方法は、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物
【００３４】
【化２】
2007528887.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ３およびｎは、前記で定義した通りであり、Ｌ１は、ハロゲン原子（例えば臭素またはヨウ素）または場合によっては活性化されるヒドロキシル基（トリフレート基など）などの適当な脱離基である］を、式Ｒ２−Ｙの化合物［ここで、Ｒ２は、Ｒ２に対して前記で定義した通りであり、Ｙは、水素を表すか、ボロン酸または有機金属基（亜鉛またはアルキル錫など）などの適当なカップリング剤を表す］と反応させること、あるいは
（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物
【００３５】
【化３】
2007528887.tif 000005
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびｎは、前記で定義した通りである］を、式Ｒ１−Ｌ２の化合物［ここで、Ｒ１は、前記で定義した通りであり、Ｌ２は、ハロゲン原子（例えば、臭素、ヨウ素またはトシレート）などの適当な脱離基を表す］と反応させること、あるいは
（ｃ）前記で定義した通りの式（ＩＩＩ）の化合物を、式Ｒ１’＝Ｏのケトン［ここで、Ｒ１’は、Ｃ１−３アルキルで所望により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルである］と反応させること、あるいは
（ｄ）式（ＩＶ）の化合物
【００３６】
【化４】
2007528887.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ３およびｎは、前記で定義した通りである］をクロロギ酸ベンジル基、次いで、酪酸グリシドールと２工程法で反応させることを含めて、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ２は−ヘテロシクリルを表し、該ヘテロシクリルは、５位がヒドロキシメチル基で置換されている１，３−オキサゾリジン−２−オン基であり、該オキサゾリジン−２−オン基は、窒素原子を介してベンズアゼピン部分に結合している］を調製すること、あるいは
（ｅ）式（ＸＩ）の化合物
【００３７】
【化５】
2007528887.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ３およびｎは、前記で定義した通りであり、Ｚ１は、例えば、ボロン酸もしくはエステル、または有機金属基（亜鉛またはアルキル錫など）などの適当なカップリング基を表す］を、式Ｒ２’’−Ｌ１の化合物［ここで、Ｌ１は、ハロゲン原子（例えば臭素またはヨウ素）または場合によっては活性化されるヒドロキシル基（トリフレート基など）などの適当な脱離基を表し、Ｒ２’’は、基−アリール、−ヘテロアリール、−アリール−Ｘ−Ｃ３−８シクロアルキル、−アリール−Ｘ−アリール、−アリール−Ｘ−ヘテロアリール、−アリール−Ｘ−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−Ｘ−Ｃ３−８シクロアルキル、−ヘテロアリール−Ｘ−アリール、−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロシクリルを表す］と反応させることを含めて、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ２は、−アリール、−ヘテロアリール、−アリール−Ｘ−Ｃ３−８シクロアルキル、−アリール−Ｘ−アリール、−アリール−Ｘ−ヘテロアリール、−アリール−Ｘ−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−Ｘ−Ｃ３−８シクロアルキル、−ヘテロアリール−Ｘ−アリール、−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロシクリルを表す］を調製すること、あるいは
（ｆ）保護された式（Ｉ）の化合物を脱保護すること、あるいは
（ｇ）式（Ｉ）の別の化合物から相互変換することを含む。
【００３８】
式（ＩＩ）の化合物が、アリール求電子系を表す場合、すなわちＬ１がハロゲン原子（例えば臭素またはヨウ素）またはトリフレート基であり、Ｒ２−Ｙがボロン酸（またはエステル）である場合には、方法（ａ）は、典型的には、トルエンまたはＤＭＥなどの適切な溶媒中、炭酸ナトリウム水などの適切な塩基と共に、還流などの適切な温度で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどのパラジウム触媒を使用することを含む。
【００３９】
Ｒ２−Ｙが、アミン、例えばピペラジンである場合、方法（ａ）は、典型的には、ＤＭＥなどの適切な溶媒中、リン酸カリウムなどの適切な塩基と共に、還流などの適切な温度で、ｏ−ビフェニルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンなどの適切なリガンドと共に酢酸パラジウムなどのパラジウム触媒を使用することを含む。
【００４０】
方法（ｂ）は、典型的には、２−ブタノンなどの適切な溶媒中、場合によってはヨウ化カリウムなどの移動剤の存在下に、還流などの適切な温度で、炭酸カリウムなどの適当な塩基を使用することを含む。
【００４１】
方法（ｃ）は、典型的には、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、室温などの適当な温度で、場合によっては酢酸などの酸の存在下に、還元条件（水素化ホウ素、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムでの処理など）を利用することを含む。
【００４２】
方法（ｄ）の工程１は、アセトンなどの適切な溶媒中、炭酸水素ナトリウムなどの適当な塩基と共に、クロロギ酸ベンジルなどのクロロギ酸エステルを使用することを含む。方法（ｄ）の工程２には、工程１の生成物をＷＯ０２／０５９１１５に従って酪酸グリシドールと反応させることが含まれる。
【００４３】
式（ＸＩ）の化合物がアリールボロン酸（またはエステル）を表し、Ｒ２’’−Ｌ１が求電子性アリールまたはヘテロアリール系、すなわちＬ１がハロゲン原子（例えば、臭素またはヨウ素）またはトリフレート基である場合、方法（ｅ）は、典型的には、トルエンなどの適切な溶媒中、還流などの適切な温度で、炭酸ナトリウム水などの適切な塩基と共に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどのパラジウム触媒を使用することを含む。
【００４４】
方法（ｆ）において、保護基およびそれらの除去手段の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１）中に見出すことができる。適当なアミン保護基には、スルホニル（例えば、トシル）、アシル（例えば、アセチル、２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル）およびアリールアルキル（例えば、ベンジル）が含まれ、これらの保護基は、適切なら、加水分解（例えば、ジオキサン中の塩酸、またはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸などの酸を使用する）によって、または還元的（例えば、酢酸中で亜鉛を用いるベンジル基の水素化分解または２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル基の還元的除去）に除去できる。保護基がベンジルオキシカルボニルである場合、この基は、適当な溶媒（例えば、エタノール：メタノール（１：１）またはエタノール）中、適当な温度（例えば、室温）および適当な水素圧（例えば、大気圧）で、パラジウム炭素などの適当な触媒を使用する水素化分解によって除去できる。他の適当なアミン保護基としては、塩基触媒加水分解で除去できるトリフルオロアセチル（−ＣＯＣＦ３）、または、酸触媒加水分解、例えばトリフルオロ酢酸を用いて除去できる、メリフィールド樹脂結合２，６−ジメトキシベンジル基（Ｅｌｌｍａｎリンカー）などの固相樹脂結合ベンジル基が挙げられる。
【００４５】
方法（ｇ）は、例えばエピマー化、酸化、還元、アルキル化、求核または求電子芳香族置換、エステル加水分解、アミド結合形成または遷移金属媒介カップリング反応など、従来からの相互変換法を利用して実施できる。相互変換法として有用な還元反応の例としては、水素の存在下で酸化白金などの触媒系を使用する、ピリジル基などのヘテロアリール基の、ヘテロシクリル基、例えば、ピペリジル基への変換が挙げられる。相互変換法として有用な遷移金属媒介カップリング反応の例としては、次のもの、すなわち、ハロゲン化アリールなどの有機求電子試薬と有機金属試薬、例えば、ボロン酸との間のパラジウム触媒カップリング反応（Ｓｕｚｕｋｉのクロス−カップリング反応）、ハロゲン化アリールなどの有機求電子試薬とアミンおよびアミドなどの求核試薬との間のパラジウム触媒アミノ化およびアミド化反応、有機求電子試薬（ハロゲン化アリールなど）とアミドなどの求核試薬との間の銅触媒アミド化反応、およびフェノールとボロン酸の間の銅媒介カップリング反応が挙げられる。
【００４６】
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、次のスキームに従って調製できる。
【００４７】
【化６】
2007528887.tif 000008
式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ＹおよびＬ１は、前記で定義した通りであり、Ｐ１は、適当な保護基（Ｂｏｃなど）を表す。
【００４８】
工程（ｉ）は、典型的には、脱保護反応を含み、例えば、Ｐ１がＢｏｃを表すなら、その脱保護反応は、式（Ｖ）の化合物と酸（例えば、塩酸／ジオキサン、またはトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン）との反応を含む。
【００４９】
工程（ｉｉ）は、前記の方法（ｃ）に記載したのと類似の方法で還元条件下に実施できる。
【００５０】
工程（ｉｉｉ）は、前記の方法（ａ）に記載したのと類似の方法で実施できる
【００５１】
工程（ｉｖ）は、典型的には、式（ＩＩＩ）の化合物を得るための脱保護反応を含み、上記の工程（ｉ）に記載したように実施できる。
【００５２】
式（ＩＶ）の化合物は、次のスキームに従って調製できる。
【００５３】
【化７】
2007528887.tif 000009
式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ３は、前記で定義した通りである。
【００５４】
工程（ｉ）は、前記の方法（ｃ）に記載したのと類似の方法で、還元条件下に実施できる。別法として、工程（ｉ）は、前記の方法（ｂ）に記載したのと類似の方法で、反応式（ＶＩＩＩ）の化合物を、Ｒ１−Ｌ２の化合物（ここで、Ｒ１は前に定義されており、Ｌ２はハロゲン原子（例えば、臭素ヨウ素またはトシレート）などの適当な脱離基を表す）と反応させることによって実施できる。
【００５５】
工程（ｉｉ）は、典型的には、メタノールおよびテトラヒドロフランなどの適当な溶媒の存在下、１０％パラジウム炭素を含む水素化反応を含む。
【００５６】
式（ＶＩＩ）の化合物は、次のスキームに従って調製することもできる。
【００５７】
【化８】
2007528887.tif 000010
式中、Ｒ２は、−アリール、−ヘテロアリール、−アリール−Ｘ−Ｃ３−８シクロアルキル、−アリール−Ｘ−アリール、−アリール−Ｘ−ヘテロアリール、−アリール−Ｘ−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−Ｘ−Ｃ３−８シクロアルキル、−ヘテロアリール−Ｘ−アリール、−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロシクリルを表し、Ｒ２’’、Ｒ３およびｎは、前記で定義した通りであり、Ｐ１は、適当な保護基（Ｂｏｃなど）を表し、Ｚ１は、ボロン酸エステルもしくはボロン酸または遷移金属媒介クロスカップリングに適した任意のその他の基を表す。
【００５８】
工程（ｉ）は、トルエンなどの適切な溶媒中、還流などの適切な温度で、炭酸ナトリウムなどの適切な塩基と共に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどのパラジウム触媒を使用して実施できる。
【００５９】
式（ＸＩ）の化合物は、次のスキームに従って調製できる。
【００６０】
【化９】
2007528887.tif 000011
式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ３およびｎは、前記で定義した通りであり、Ｐ１は、適当な保護基（Ｂｏｃなど）を表し、Ｚ１は、ボロン酸エステルまたは遷移金属媒介クロスカップリング反応に適した任意のその他の基を表す。
【００６１】
工程（ｉ）は、典型的には、脱保護反応を含み、例えば、Ｐ１がＢｏｃを表すなら、その脱保護反応は、式（Ｖ）の化合物と酸（例えば塩酸／ジオキサンまたはトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン）との反応を含む。
【００６２】
工程（ｉｉ）は、前記の方法（ｃ）に関して記載したのと類似の方法で還元条件下に実施できる。別法として、工程（ｉｉ）は、前記の方法（ｃ）に記載したのと類似の方法で、式（ＸＩＩ）の化合物を、式Ｒ１−Ｌ２の化合物［ここで、Ｒ１は前記で定義されており、Ｌ２はハロゲン原子（例えば、臭素、ヨウ素またはトシレート）などの適当な脱離基を表す］と反応させることによって実施できる。
【００６３】
式（Ｖ）の化合物は、ＷＯ０２／０４０４７１の説明３に記載の方法と類似の方法で調製できる。
【００６４】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、ＷＯ０３／０６８７５２に記載の方法と類似の方法で調製できる。
【００６５】
式（Ｘ）の化合物は、ＷＯ２００４０５６３６９Ａ１（実施例２６４、工程１）に記載の方法と類似の方法で調製できる。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、ヒスタミンＨ３受容体に対して親和性を有し、その受容体のアンタゴニストおよび／またはインバースアゴニストであり、アルツハイマー病、痴呆、加齢性記憶機能不全、軽度認知障害、認知欠陥、癲癇、ニューロパシー性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、卒中およびナルコレプシーを始めとする睡眠障害を含む神経学的疾患を；精神分裂症（特に精神分裂病による認知欠陥）、注意欠陥多動障害、鬱病および依存症を含む精神分裂病を；および肥満症、喘息、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、慢性閉塞性肺疾患および胃腸障害を含むその他の疾患を治療するのに使用できる可能性があると考えられる。
【００６７】
したがって、本発明は、上記疾患、特に、アルツハイマー病および関連神経変性障害などの疾患における認知機能障害の治療または予防での治療用物質として使用するための、式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩も提供する。
【００６８】
本発明は、さらに、患者に対して治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩を投与することを含む、ヒトを含む哺乳類における上記障害の治療または予防方法を提供する。
【００６９】
他の態様において、本発明は、上記障害の治療に使用するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩の使用を提供する。
【００７０】
治療に使用する場合、式（Ｉ）の化合物は、通常、標準的な医薬組成物に処方される。このような組成物は、標準的な方法を使用して調製できる。
【００７１】
したがって、本発明は、さらに、上記障害の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００７２】
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物は、他の治療用薬剤、例えば、ヒスタミンＨ１アンタゴニスト、またはアルツハイマー病の疾患緩和もしくは対症治療として有用であると言われている医薬と組み合わせて使用できる。このようなその他の治療用薬剤の適当な例は、５−ＨＴ６アンタゴニスト、Ｍ１ムスカリンアゴニスト、Ｍ２ムスカリンアンタゴニストまたはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤などの、コリン作用性伝達を変更することが知られている薬剤でよい。化合物を別の治療用薬剤と組み合わせて使用する場合には、該化合物を、なんらかの従来からの経路で逐次的または同時的に投与できる。
【００７４】
したがって、本発明は、さらなる態様において、さらなる治療用薬剤または薬剤群と一緒に式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその誘導体を含有する組合せを提供する。
【００７５】
上述の組合せは、便宜上、医薬処方物の形態での使用のために提供することが可能であり、したがって、医薬上許容される担体または賦形剤と共に上記で規定した組合せを含む医薬処方物は、本発明のさらなる態様を構成する。このような組合せ中の個々の成分は、別個にまたは組み合わせた医薬処方物の状態で逐次的にまたは同時的に投与できる。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその誘導体を、同一疾患状態に対して有効な第２の治療用薬剤と組み合わせて使用する場合、個々の化合物の投与量は、化合物を単独で用いる場合の投与量と異なってよい。適切な投与量は、当業者によって容易に知り得るであろう。
【００７７】
適切には周囲温度および大気圧下で混合することにより調製できる本発明の医薬組成物は、通常、経口、非経口または直腸投与用に構成され、それ自体、錠剤、カプセル剤、経口用液体製剤、粉末剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、再構成可能な粉末剤、注射可能もしくは注入可能溶液または懸濁液あるいは坐剤の形態でよい。一般に、経口投与が可能な組成物が好ましい。
【００７８】
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位剤形でよく、結合剤、増量剤、打錠用滑剤、崩壊剤および許容される湿潤剤などの従来からの賦形剤を含有できる。錠剤は、通常の製薬実務で周知の方法に従って被覆することができる。
【００７９】
経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態でよく、あるいは、使用前に水またはその他の適当なビヒクルで再構成するための乾燥物の形態でもよい。このような液体製剤は、懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含むことができる）、防腐剤、および所望なら従来からのフレーバーまたは着色剤などの従来からの添加剤を含有できる。
【００８０】
非経口投与の場合、液体単位剤形は、本発明の化合物または医薬上許容されるその塩および滅菌ビヒクルを利用して調製される。化合物は、採用するビヒクルおよび濃度に応じて、該ビヒクルに懸濁または溶解できる。溶液を調製するに際しては、化合物を、注射用に溶解し、滅菌濾過し、その後、適当なバイアル瓶またはアンプルに充填、密封することができる。有利には、局所麻酔剤、防腐剤および緩衝化剤などの添加剤をビヒクルに溶解する。安定性を高めるために、バイアル瓶に充填した後に、該組成物を冷凍し、真空下で水を除去する。非経口懸濁液は、化合物を、溶解する代わりにビヒクル中に懸濁すること、および濾過で滅菌を完遂できないことを除けば、実質的に同様の方法で調製される。化合物は、滅菌バイアル中で懸濁させる前に、エチレンオキシドに暴露することによって滅菌される。有利には、化合物の均質な分布を容易にするために組成物中に界面活性剤または湿潤剤を含める。
【００８１】
組成物は、投与方法に応じて、０．１重量％〜９９重量％、好ましくは、１０〜６０重量％の有効材料を含有する。上述の障害の治療に使用される化合物の投与量は、障害の重症度、患者の体重、およびその他類似の因子に伴って通常の仕方で変化する。しかし、一般的指針として、適当な単位投与量は、０．０５〜１０００ｍｇ、より適当には１．０〜２００ｍｇでよく、このような単位投与量は、１日１回を超えて、例えば、１日に２または３回投与できる。このような療法は、数週間または数ヶ月にわたって延長できる。
【００８２】
以下の説明および実施例により、本発明化合物の調製を例示する。
【００８３】
説明１
７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１）
【００８４】
【化１０】
2007528887.tif 000012
７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（ＰＣＴ  Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．（２００３）、５５ｐｐ．ＣＯＤＥＮ：ＰＩＸＸＤ２  ＷＯ２００３０６８７５２Ａ１；２５ｇ、９４．９３ミリモル）およびトリエチルアミン（２０ｍｌ、１４２ミリモル）の無水ジクロロメタン（２５０ｍｌ）溶液に、−２５℃でトリフルオロ酢酸無水物（１６ｍｌ、ｌ．９５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温に戻し、１６時間撹拌した。炭酸ナトリウム飽和溶液（２５０ｍｌ）を注意して添加し、混合物を１０分間激しく撹拌した。水相を分離し、ジクロロメタンで再抽出（２×１００ｍｌ）した。合わせた有機抽出物を、クエン酸（３Ｍ、２×２００ｍｌ）、続いて飽和炭酸水素ナトリウム（２×１００ｍｌ）、次いでブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、活性炭の存在下に無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗製物を、酢酸エチル：ペンタン（１：１０〜１：５）の混合液で溶離する、シリカでのクロマトグラフィーで精製し、表題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８５】
説明２
７−（４−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２）
【００８６】
【化１１】
2007528887.tif 000013
酢酸パラジウム（１．５ｇ、６．６ミリモル）、ｏ−ビフェニル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（４ｇ、１３．６ミリモル）およびリン酸カリウム（三塩基性、２９ｇ、１３６．５ミリモル）の無水ＤＭＥ（１リットル）溶液に、７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１）（３６ｇ、９１ミリモル）を添加した。混合物をアルゴンで３０分間パージし、次いで、１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル（Ａｌｄｒｉｃｈ、４５，６９２−６、２６ｇ、１１８ミリモル）を添加し、混合物をアルゴン下に８０℃で５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル（１リットル）を添加した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を、酢酸エチル：ペンタン（１：３）の混合液で溶離する、シリカでのクロマトグラフィーで精製し、表題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８７】
説明３
４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル（Ｄ３）
【００８８】
【化１２】
2007528887.tif 000014
７−（４−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２）（２４．８ｇ、５３．３ミリモル）のジクロロメタン溶液に、アルゴン下、０℃でトリフルオロ酢酸（１００ｍｌ、１．３３モル）を３０分かけて滴加した。混合物を６時間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させて乾固し、残留物を、０．８８０アンモニア：メタノール：ジクロロメタン（１：９：９０）の混合液で溶離する、シリカでのクロマトグラフィーで精製し、表題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８９】
説明４
４−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル（Ｄ４）
【００９０】
【化１３】
2007528887.tif 000015
４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル（Ｄ３）（１ｇ、２．７ミリモル）の氷酢酸（２．５％）含有ジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に、シクロブタノン（２８７ｍｇ、４．１ミリモル）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８７０ｍｇ、４．１ミリモル）を添加し、この混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を炭酸ナトリウム（２Ｍ、２００ｍｌ）とジクロロメタン（２×２００ｍｌ）の間に分配した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、溶媒を蒸発させた。残留物を、０．８８０アンモニア：メタノール：ジクロロメタン（０．５：４．５：９５）の混合液で溶離する、シリカでのクロマトグラフィーで精製し、表題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９１】
説明５
４−（３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル（Ｄ５）
【００９２】
【化１４】
2007528887.tif 000016
７−（４−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２）（４．２ｇ、９．１ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却し、その後、トリフルオロ酢酸（７．０ｍｌ、９０ミリモル）を徐々に添加した。この溶液を、室温で３時間撹拌し、真空で濃縮した。粗残留物をジクロロメタンと１０％炭酸水素ナトリウム溶液（ｐＨ＝１１）の間に分配した。有機溶液を、真空で濃縮し、１時間乾燥した（１ミリバール、２０℃）。ジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解した無水残留物に、シクロペンタノン（１．６１ｍｌ、１８．２ミリモル）および酢酸（０．５２ｍｌ、９．１ミリモル）を添加し、溶液を１時間撹拌し、その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．８６ｇ、１８．２ミリモル）を添加した。反応物を室温で２日間撹拌した。２Ｎ塩酸水溶液（４．５ｍｌ、９．１ミリモル）を０℃で徐々に添加し、続いて、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液をｐＨ〜９になるまで徐々に添加した。水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮した。表題生成物を、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）の混合液で溶離別するカラムクロマトグラフィーで精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．３７〜７．２９（５Ｈ，ｍ）、６．９８（１Ｈ，ｍ）、６．６９〜６．６４（２Ｈ，ｍ）、５．１６（２Ｈ，ｓ）、３．６６〜３．６３（４Ｈ，ｍ）、３．１０（４Ｈ，ｂｒｓ）、２．９１〜２．８５（５Ｈ，ｍ）、２．７２〜２．７０（４Ｈ，ｂｒｓ）、１．８６〜１．８２（２Ｈ，ｍ）、１．６７（２Ｈ，ｍ）、１．５５〜１．４５（４Ｈ，ｍ）。
【００９３】
説明６
３−シクロペンチル−７−（１−ピペラジニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｄ６）
【００９４】
【化１５】
2007528887.tif 000017
４−（３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル（Ｄ５）（２．２９ｇ、５．３ミリモル）を、エタノール：メタノール（１：１）の混合液（１００ｍｌ）に溶解した。パラジウム（０．５ｇ、１０％炭素ペースト）を添加し、反応混合物を水素下（大気圧）に室温で１２時間撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空で濃縮し、一夜乾燥（１ミリバール、２０℃）し、表題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３００［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）６．９８（１Ｈ，ｍ）、６．７０〜６．６５（２Ｈ，ｍ）、３．７３〜３．６７（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．１４〜３．１１（４Ｈ，ｍ）、３．０５〜３．０３（４Ｈ，ｍ）、２．９５〜２．９１（５Ｈ，ｍ）、２．８１〜２．７８（４Ｈ，ｂｒｓ）、１．９１〜１．８８（２Ｈ，ｍ）、１．７１〜１．６７（２Ｈ，ｍ）、１．５８〜１．５２（４Ｈ，ｍ）。
【００９５】
説明７
３−シクロブチル−７−（１−ピペラジニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｄ７）
【００９６】
【化１６】
2007528887.tif 000018
説明６に記載したのと類似の方法を用い、４−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル（Ｄ４）から表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９７】
説明８
４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｄ８）
【００９８】
【化１７】
2007528887.tif 000019
４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（４７０ｍｇ、２．１４ミリモル）、メチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ、４．３ｍｌ、４．３ミリモル）、ポリマー結合ジシクロヘキシルカルボジイミド樹脂（２．５ｇ、４．３ミリモル、１．７ミリモル／ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５８０ｍｇ、４．３ミリモル）およびジクロロメタン（１５ｍｌ）の混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を真空で除去した。生成物をメタノールに溶解し、ＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ、１０ｇ）に流し込み、メタノール、次いで、２Ｍアンモニア／メタノールの混合液で洗浄した。生成物を、０．５％（２Ｍアンモニア−メタノール／ジクロロメタン）を流すカラムクロマトグラフィーでさらに精製し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９９】
説明９
７−（１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ９）
【０１００】
【化１８】
2007528887.tif 000020
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸フェニルメチル（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、４１（２０００），３７０５）（５５０ｍｇ、１．６ミリモル）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６７ｍｇ、１０ミリモル）および炭酸カリウム（６３０ｍｇ、４．６ミリモル）の混合物を、脱気したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）に懸濁した。次いで、７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１）（ＰＣＴ  Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．（２００２）、ＷＯ２００２０４０４７１Ａ２）（６０１ｍｇ、１．５ミリモル）を添加し、混合物を８０℃で一夜加熱した。粗混合物をセライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、濃縮した。残留物を、ペンタンから２０％酢酸エチル／ペンタンまでのグラジエントで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０１】
説明１０
４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸フェニルメチル（Ｄ１０）
【０１０２】
【化１９】
2007528887.tif 000021
７−（１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ９）（４８０ｍｇ、０．９７ミリモル）を、０℃でジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）で処理した。溶液を室温で１時間撹拌し、真空で濃縮し、ジクロロメタンと共蒸発させた。残留物を、ＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  Ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ、１０ｇ）に流し込み、メタノール、次いで、２Ｍアンモニア／メタノールで洗浄した。複数のフラクションを含む生成物を、固体になるまで真空で濃縮し、その固体は、さらに精製しないで次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０３】
説明１１
４−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸フェニルメチル（Ｄ１１）
【０１０４】
【化２０】
2007528887.tif 000022
４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸フェニルメチル（Ｄ１０）（２８０ｍｇ、０．８ミリモル）およびシクロブタノン（０．１２ｍｌ、１．５ミリモル）からなる溶液を、２．５％酢酸／メタノール中、室温で３０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ポリスチリル（メチル）トリメチルアンモニウム（３７５ｍｇ、４ミリモル／ｇ装填、１．５ミリモル）を添加し、溶液を室温で一夜撹拌した。メタノールで洗浄し、２Ｍアンモニア／メタノールで生成物を溶離するＳＣＸ（Ｖａｒｉａｎ  Ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ、１０ｇ）に、反応混合物を直接載せた。複数のフラクションを含む生成物を真空で濃縮し、残留物を、ジクロロメタンから０．８８０アンモニア：エタノール：ジクロロメタン（１：９：９０）までのグラジエントで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０５】
説明１２
３−シクロブチル−７−（４−ピペリジニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｄ１２）
【０１０６】
【化２１】
2007528887.tif 000023
４−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸フェニルメチル（Ｄ１１）（１５０ｍｇ、０．３６ミリモル）のエタノール（１０ｍｌ）溶液を、１０％パラジウム／炭素（５０ｍｇ）上、大気圧で４８時間水素化した。触媒を、濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を真空で濃縮して表題化合物を得た。次の工程では、この化合物をさらに精製しないで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０７】
説明１３
４−ヨード−Ｎ−３−ピリジニルベンズアミド（Ｄ１３）
【０１０８】
【化２２】
2007528887.tif 000024
３−アミノピリジン（０．１２ｇ、１．３ミリモル）およびトリエチルアミン（０．３１ｍｌ、２．３ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中で０℃まで冷却し、４−ヨードベンゾイルクロリド（０．２５ｇ、０．９４ミリモル）で処理した。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、その後、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中で粉砕し、濾過して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１）
【０１０９】
３−［４−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１−ピペラジニル］ベンゾニトリル（Ｅ１）
【０１１０】
【化２３】
2007528887.tif 000025
３−シクロブチル−７−（１−ピペラジニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｄ７）（１１１．３ｍｇ、０．３９ミリモル）、３−ブロモベンゾニトリル（７０．６ｍｇ、０．３９ミリモル）、炭酸セシウム（１７８ｍｇ、０．５５ミリモル）、酢酸パラジウム（４ｍｇ、０．０１８ミリモル）および（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）（１５ｍｇ、０．０２７ミリモル）を２ｍｌの無水トルエン中で混合した。反応混合物を、マイクロ波中、１４０℃で２５分間加熱した。酢酸エチルを添加し、セライトを通して混合物を濾過し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空で濃縮した。粗残留物を、０．８８０アンモニア：メタノール：ジクロロメタン（０．５：４．５：９５）の混合液で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製し、表題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２〜３）（Ｅ２〜３）
【０１１１】
実施例２〜３は、実施例１に記載したのと類似の方法を用い、３−シクロブチル−７−（１−ピペラジニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｄ７）および適切なベンゾニトリルから調製した（表を参照のこと）。
【０１１２】
【表１】
2007528887.tif 000026
（実施例４）
【０１１３】
７−｛４−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−１−ピペラジニル｝−３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ４）
【０１１４】
【化２４】
2007528887.tif 000027
２−クロロフェニル安息香酸（７５ｍｇ、０．４８ミリモル）、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール（６５ｍｇ、０．４８ミリモル）およびＮ−シクロヘキシルカルボジイミドＮ’−メチルポリスチレン（１．８ミリモル／ｇ）（４７０ｍｇ、０．８ミリモル）の混合物を、ジクロロメタン中、室温で２０分間撹拌した。３−シクロブチル−７−（１−ピペラジニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｄ７）（１１４ｍｇ、０．４ミリモル）を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。メタノールで洗浄し、２Ｍアンモニア／メタノールで塩基性成分を溶離する、ＳＣＸ（Ｖａｒｉａｎ  Ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ、５ｇ）に反応混合物を直接載せた。複数のフラクションを含む生成物を、真空で濃縮し、ジクロロメタンから１０％２Ｍアンモニア／メタノールまでのグラジエントで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５）
【０１１５】
３−シクロブチル−７−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）−１−ピペラジニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ５）
【０１１６】
【化２５】
2007528887.tif 000028
実施例５は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸を使用し、実施例４に類似の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６）
【０１１７】
４−｛［４−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝ベンゾニトリル（Ｅ６）
【０１１８】
【化２６】
2007528887.tif 000029
３−シクロブチル−７−（１−ピペラジニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｄ７）（５７ｍｇ、０．２ミリモル）およびポリマー結合トリエチルアミン（３．２ミリモル／ｇ、６２５ｍｇ、２ミリモル）の混合物をジクロロメタン（５ｍｌ）に懸濁した。混合物を、４−シアノベンゾイルクロリド（８０ｍｇ、０．４８ミリモル）で処理し、室温で一夜撹拌した。樹脂を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、ジクロロメタンから０．８８０アンモニア：エタノール：ジクロロメタン（１：９：９０）までのグラジエントで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７〜９）（Ｅ７〜９）
【０１１９】
次の実施例は、３−シクロブチル−７−（１−ピペラジニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｄ７）および適切なスルホニルまたは酸クロリドを使用し、実施例６に類似の方法で調製した。
【０１２０】
【表２】
2007528887.tif 000030
（実施例１０）
【０１２１】
４−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−Ｎ−フェニル−１−ピペラジンカルボキサミド（Ｅ１０）
【０１２２】
【化２７】
2007528887.tif 000031
−１０℃に冷却した無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｌ、１．１４ミリモル）からなる溶液に、トリホスゲン（６７．５ｍｇ、０．２３ミリモル）を添加した。−１０℃で５分間撹拌した後、３−シクロブチル−７−（１−ピペラジニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｄ７）（１３０ｍｇ、０．４６ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液およびジイソプロアミン（０．２ｍｌ、１．１４ミリモル）を滴加し、室温で３０分間撹拌した。この時間の後、無水テトラヒドロフラン（４ｍｌ）と共にアニリンを徐々に添加した。反応混合物をアルゴン下、室温で一夜撹拌したままにした。混合物を酢酸で酸性化し、ＳＣＸイオン交換樹脂カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ、１０ｇ）に流し込み、メタノール、続いて、０．８８０アンモニア：メタノール（１：９）の混合液で洗浄した。合わせた塩基性フラクションを、真空で濃縮し、得られた残留物を、０．８８０アンモニア：メタノール：ジクロロメタン（０．２５：２．２５：９７．５）の混合液で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製し、表題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１１〜１４）（Ｅ１１〜１４）
【０１２３】
実施例１１〜１４は、実施例１０に記載したのと類似の方法を用い、３−シクロブチル−７−（１−ピペラジニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｄ７）および表に示した適切なアニリンから調製した。
【０１２４】
【表３】
2007528887.tif 000032
（実施例１５）
【０１２５】
１−（４−｛［４−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（Ｅ１５）
【０１２６】
【化２８】
2007528887.tif 000033
４−（トリフルオロアセチル）安息香酸（１０５ｍｇ、０．４８ミリモル）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミドＮ’−メチルポリスチレン（５６５ｍｇ、０．９６ミリモル）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２９ｍｇ、０．９６ミリモル）の混合物を、無水ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中、アルゴン下に室温で３０分間撹拌した。３−シクロブチル−７−（１−ピペラジニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｄ７）（１１４ｍｇ、０．４ミリモル）の無水ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液を添加し、反応混合物を室温で１日間撹拌したままにした。混合物を、ＳＣＸイオン交換カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ、１０ｇ）に流し込み、メタノール、次いで、０．８８０アンモニア：メタノール（１：９）の混合液で洗浄した。合わせた塩基性フラクションを真空で濃縮し、得られた残留物を、０．８８０アンモニア：メタノール：ジクロロメタン（０．２５：２．２５：９７．５）の混合液で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製し、表題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１６）
【０１２７】
１−（４−｛［４−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝フェニル）−１−プロパノン（Ｅ１６）
【０１２８】
【化２９】
2007528887.tif 000034
表題化合物は、実施例１５の調製について記載したのと同様の方法を用い、４−プロパノイル安息香酸および３−シクロブチル−７−（１−ピペラジニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｄ７）から調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１７）
【０１２９】
３−シクロブチル−７−（４−｛［４−（３−ピリジニル）フェニル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ１７）
【０１３０】
【化３０】
2007528887.tif 000035
ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１７３ｍｇ、０．４６ミリモル）および４−（３−ピリジニル）安息香酸（９１．６ｍｇ、０．４６ミリモル）の混合物を、無水ジメチルホルムアルデヒド（５ｍｌ）中、室温で３０分間撹拌した。次いで、３−シクロブチル−７−（１−ピペラジニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｄ７）（１０８．５ｍｇ、０．３８ミリモル）の無水ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を添加し、続いて、モルホリノメチルポリスチレンＨＬ（２６５ｍｇ、１．１４ミリモル）を添加した。反応混合物を、アルゴン下、室温で一夜撹拌し、次いで、ＳＣＸイオン交換カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ、１０ｇ）に流し込み、メタノール、続いて、０．８８０アンモニア：メタノール（１：９）の混合液で洗浄した。合わせた塩基性フラクションを真空で濃縮し、得られた残留物を、０．８８０アンモニア：メタノール：ジクロロメタン（０．５：４．５：９５）の混合液で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製し、表題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１８）
【０１３１】
３−シクロブチル−７−｛４−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−１−ピペラジニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ１８）
【０１３２】
【化３１】
2007528887.tif 000036
表題化合物は、実施例１１の調製について記載したのと同様の方法を用い、２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（Ｕ．Ｓ．（１９６６），５ｐｐ．ＣＯＤＥＮ：ＵＳＸＸＡＭ  ＵＳ３２８２９２７）および３−シクロブチル−７−（１−ピペラジニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｄ７）から調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１９）
【０１３３】
３−シクロペンチル−７−｛４−［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−１−ピペラジニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ１９）
【０１３４】
【化３２】
2007528887.tif 000037
３−シクロペンチル−７−（１−ピペラジニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｄ６）（０．０２ｇ、０．０７ミリモル）をジクロロメタン（０．５ｍｌ）に溶解し、その後、３，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（０．０１３ｍｌ、０．０８ミリモル）を添加し、続いて、モルホリノメチルポリスチレン樹脂（４．３ミリモル／ｇ、５０ｍｇ、０．２２ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１２時間振盪した。捕捉用ＭＰ−イソシアネート樹脂（３ミリモル／ｇ、５０ｍｇ）およびＡｒｇｏｐｏｒｅ−Ｔｒｉｓａｍｉｎｅ樹脂（２．５０ミリモル／ｇ、５０ｍｇ）を添加し、混合物を１日間振盪した。樹脂を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を真空で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ５０８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．８７（１Ｈ，ｓ）、７．６４〜７．５９（２Ｈ，ｍ）、６．９８（１Ｈ，ｄ）、６．６３〜６．６０（２Ｈ，ｍ）、３．２０（６Ｈ，ｂｒｓ）、２．８８（５Ｈ，ｍ）、２．７１（４Ｈ，ｂｒｓ）、１．８６（４Ｈ，ｍ）、１．６８（２Ｈ，ｍ）、１．５３（４Ｈ，ｍ）。
（実施例２０〜９０）
【０１３５】
実施例２０〜９０（Ｅ２０〜９０）は、実施例１９について記載したのと類似の方法を用い、３−シクロペンチル−７−（１−ピペラジニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｄ６）および表に示した適切なスルホニルクロリドから調製した。
【０１３６】
【表４−１】
2007528887.tif 000038
【表４−２】
2007528887.tif 000039
【表４−３】
2007528887.tif 000040
【表４−４】
2007528887.tif 000041
【表４−５】
2007528887.tif 000042
【表４−６】
2007528887.tif 000043
【表４−７】
2007528887.tif 000044
【表４−８】
2007528887.tif 000045
【表４−９】
2007528887.tif 000046
【表４−１０】
2007528887.tif 000047
（実施例９１）
【０１３７】
４−｛［４−（３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝ベンゾニトリル（Ｅ９１）
【０１３８】
【化３３】
2007528887.tif 000048
４−シアノ安息香酸（１８ｍｇ、０．０７ミリモル）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２２．７ｍｇ、０．０６ミリモル）を添加した。反応物を４０分間撹拌し、その後、３−シクロペンチル−７−（１−ピペラジニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｄ６）（１４．９ｍｇ、０．０５ミリモル）を添加し、続いて、モルホリノメチル−ポリスチレン樹脂（４．３ミリモル／ｇ、３４．８ｍｇ、０．１５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１２時間振盪した。ＭＰ−カーボネート樹脂（２．８ミリモル／ｇ、０．１８ｇ、０．５ミリモル）を添加し、反応物を１日間振盪した。樹脂を濾過し、ジクロロメタンで３回洗浄し、濾液溶液をＳＣＸイオン交換カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ、５００ｍｇ）に流し込んだ。カートリッジを、メタノール、次いで、２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。溶媒を真空で除去し、粗残留物を、ジクロロメタン、次いで酢酸エチル、次いでメタノールで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して、表題生成物（Ｅ９１）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４２９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．７３（２Ｈ，ｄ）、７．５４（２Ｈ，ｄ）、７．０１（１Ｈ，ｄ）、６．７０〜６．６５（２Ｈ，ｍ）、３．９２（２Ｈ，ｂｒｓ）、３．６２〜３．４７（２Ｈ，ｍ）、３．２２〜３．０８（４Ｈ，ｍ）、２．９１（５Ｈ，ｍ）、２．７２（４Ｈ，ｍ）、１．８７（２Ｈ，ｍ）、１．６７（２Ｈ，．ｍ）、１．５６〜１．４７（４Ｈ，ｍ）。
（実施例９２〜１９０）（Ｅ９２〜１９０）
【０１３９】
実施例９２〜１９０は、実施例９１（Ｅ９１）について記載したのと類似の方法を用い、３−シクロペンチル−７−（１−ピペラジニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｄ６）および表に示した通りの適切なカルボン酸から調製した。実施例１６１〜１９０（Ｅ１６１〜Ｅ１９０）では、ＳＣＸイオン交換カートリッジから表題化合物を回収した後のさらなる精製は不要であった。二次精製は、実施例９２〜９３（Ｅ９２〜Ｅ９３）に対しては、ジクロロメタン、次いで酢酸エチル、次いでメタノールで溶離するカラムクロマトグラフィーで、あるいは実施例９４〜１６０（Ｅ９５〜Ｅ１６０）に対しては、質量分析計結合高速液体クロマトグラフィー（ＳＵＰＥＬＣＯＳＩＬ（商標）ＡＢＺ＋ＰＬＵＳ  １２μＭカラム、溶離液：アセトニトリル：水＋０．１％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸）で実施した。
【０１４０】
【表５−１】
2007528887.tif 000049
【表５−２】
2007528887.tif 000050
【表５−３】
2007528887.tif 000051
【表５−４】
2007528887.tif 000052
【表５−５】
2007528887.tif 000053
【表５−６】
2007528887.tif 000054
【表５−７】
2007528887.tif 000055
【表５−８】
2007528887.tif 000056
【表５−９】
2007528887.tif 000057
【表５−１０】
2007528887.tif 000058
【表５−１１】
2007528887.tif 000059
【表５−１２】
2007528887.tif 000060
【表５−１３】
2007528887.tif 000061
【表５−１４】
2007528887.tif 000062
【表５−１５】
2007528887.tif 000063
（実施例１９１）
【０１４１】
４−（３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−Ｎ−２−チエニル−１−ピペラジンカルボキサミド（Ｅ１９１）
【０１４２】
【化３４】
2007528887.tif 000064
３−シクロペンチル−７−（１−ピペラジニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｄ６）（１２ｍｇ、０．０４ミリモル）を、アルゴン下で無水ジクロロメタン（０．５ｍｌ）に溶解し、２−イソシアナトチオフェン（６ｍｇ、０．０５ミリモル）を添加した。この溶液を室温で１２時間撹拌した。Ａｒｇｏｐｏｒｅ−ｔｒｉｓａｍｉｎｅ樹脂（４．１７ミリモル／ｇ、０．１ｇ、０．４ミリモル）を添加し、反応混合物を１２時間撹拌した。樹脂を濾過し、ジクロロメタンで数回洗浄し、濾液を真空で濃縮して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．２５（１Ｈ，ｓ）、７．０１（１Ｈ，ｄ）、６．９９〜６．７９（２Ｈ，ｍ）、６．７０〜６．６５（２Ｈ，ｍ）、６．５７〜６．５５（１Ｈ，ｄ）、３．６５〜３．６３（４Ｈ，ｍ）、３．１９〜３．１６（４Ｈ，ｍ）、２．９０〜２．８２（５Ｈ，ｍ）、２．７０〜２．６６（４Ｈ，ｍ）、１．８６〜１．８３（２Ｈ，ｍ）、１．６８〜１．６５（２Ｈ，．ｍ）、１．５５〜１．４５（４Ｈ，ｍ）。
（実施例１９２）
【０１４３】
４−｛［４−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝ベンゾニトリル（Ｅ１９２）
【０１４４】
【化３５】
2007528887.tif 000065
３−シクロブチル−７−（４−ピペリジニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｄ１２）（１００ｍｇ、０．３５ミリモル）およびポリマー結合トリエチルアミン（５４７ｍｇ、１．７５ミリモル）の混合物をジクロロメタン（５ｍｌ）に懸濁した。混合物を４−シアノベンゾイルクロリド（７０ｍｇ、０．４２ミリモル）で処理し、室温で一夜撹拌した。樹脂を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、ジクロロエタンから０．８８０アンモニア：エタノール：ジクロロメタン（１：９：９０）までのグラジエントで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１９３）
【０１４５】
４−（｛［（５Ｒ）−３−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝オキシ）ベンゾニトリル（Ｅ１９３）
【０１４６】
【化３６】
2007528887.tif 000066
【０１４７】
工程１：３−シクロブチル−７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
【０１４８】
【化３７】
2007528887.tif 000067
７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（ＷＯ０３／０６８７５２）（５．８ｇ、３０．２ミリモル）の無水ジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液を、シクロブタノン（３．４ｍｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで処理し、周囲温度で１時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和溶液およびジクロロメタンを添加し、層を分離した。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶液、水および飽和ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
工程２：３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−アミン
【０１５０】
【化３８】
2007528887.tif 000068
３−シクロブチル−７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ１９３、工程１の生成物）（６．８ｇ、２７．６ミリモル）のメタノール（６０ｍｌ）＋テトラヒドロフラン（９０ｍｌ）溶液を、１０％パラジウム／炭素ペーストの存在下で一夜水素添加した。珪藻土を通して触媒を濾過した後、濾液を真空で濃縮して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５１】
工程３：（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）カルバミン酸フェニルメチル
【０１５２】
【化３９】
2007528887.tif 000069
３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−アミン（Ｅ１９３、工程２の生成物）（１．０ｇ、４．６ミリモル）のアセトン（２０ｍｌ）＋水（５ｍｌ）溶液を、炭酸水素ナトリウム（１．１ｇ、１２．７ミリモル）およびクロロギ酸ベンジル（０．７８ｍｌ、５．５ミリモル）で処理し、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮した。残留物を、０：１〜１：４のメタノール／酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
工程４：（５Ｒ）−３−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−１，３、−オキサゾリジン−２−オン
【０１５４】
【化４０】
2007528887.tif 000070
表題化合物は、ＷＯ０２／０５９１１５に記載の方法を用い、（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）カルバミン酸フェニルメチル（Ｅ１９３、工程３の生成物）から調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５５】
工程５：メタンスルホン酸［（５Ｒ）−３−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３、−オキサゾリジン−５−イル］メチル
【０１５６】
【化４１】
2007528887.tif 000071
（５Ｒ）−３−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−１，３、−オキサゾリジン−２−オン（Ｅ１９３、工程４の生成物）（０．４０ｇ、１．４ミリモル）の無水ジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を、トリエチルアミン（０．１９ｍｌ、１．４ミリモル）、続いて、メタンスルホニルクロリド（０．１１ｍｌ、１．４ミリモル）で処理し、周囲温度で１．５時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
工程６：４−（｛［（５Ｒ）−３−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３、−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝オキシ）ベンゾニトリル
【０１５８】
【化４２】
2007528887.tif 000072
４−シアノフェノール（０．０５８ｇ、０．４９ミリモル）の無水ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を６０％水素化ナトリウム／ミネラルオイル（０．０２ｇ、０．５１ミリモル）で処理し、周囲温度で０．５時間撹拌した。メタンスルホン酸［（５Ｒ）−３−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３、−オキサゾリジン−５−イル］メチル（Ｅ１９３、工程５の生成物）（０．２ｇ、０．５１ミリモル）を添加し、混合物を１００℃で１８時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物をＳＣＸイオン交換カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ）に流し込み、メタノール、次いで、２Ｍ  ０．８８０アンモニア／メタノールで洗浄した。塩基性フラクションを真空で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１：０〜９：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１９４）
【０１５９】
４−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）ベンゾニトリル（Ｅ１９４）
【０１６０】
【化４３】
2007528887.tif 000073
【０１６１】
工程１：７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【０１６２】
【化４４】
2007528887.tif 000074
７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２０００），１０（２２），２５５３〜２５５５）（２５０ｍｇ、０．６３ミリモル）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビス−１，３，２−ジオキサボロラン（１７６ｍｇ、０．７０ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１４ｍｇ、０．０２ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１１ｍｇ、０．０２ミリモル）および酢酸カリウム（１８６ｍｇ、２．００ミリモル）の混合物を、ジオキサン（５ｍｌ）中、マイクロ波反応器中２００Ｗで、１４０℃で６００秒間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水（×３）、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（１：４）を流すカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２７４［Ｍ＋Ｈ−１００］＋（カルボン酸エステル基の脱離）。
【０１６３】
工程２：７−（４−シアノフェニル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【０１６４】
【化４５】
2007528887.tif 000075
７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｅ１９４、工程１の生成物）（１８０ｍｇ、０．４８ミリモル）、４−ブロモベンゾニトリル（９７ｍｇ、０．５３ミリモル）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１７ｍｇ、０．０１５ミリモル）、炭酸ナトリウム（１０２ｍｇ、０．９７ミリモル）および１，２−ジメトキシエタン／水／エタノール７：３：１（５ｍｌ）を、マイクロ波反応器中２００Ｗ、１６０℃で９００秒間加熱した。混合物を、酢酸エチルで希釈し、水（×３）、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（１：４）を流すカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２４９［Ｍ＋Ｈ−１００］＋（カルボン酸エステル基の脱離）。
【０１６５】
工程３：４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）ベンゾニトリル
【０１６６】
【化４６】
2007528887.tif 000076
７−（４−シアノフェニル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｅ１９４、工程２の生成物）（２０３ｍｇ、０．５８ミリモル）をジオキサン（３ｍｌ）に溶解し、４Ｍ塩酸／ジオキサン（５ｍｌ）を添加した。反応物を室温で２４時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧で除去し、生成物をメタノールに溶解し、ＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ、５ｇ）に流し込み、メタノール、次いで、２Ｍアンモニア／メタノール混合液で洗浄した。塩基性フラクションを合わせ、溶媒を真空で除去して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
工程４：４−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）ベンゾニトリル
【０１６８】
【化４７】
2007528887.tif 000077
４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）ベンゾニトリル（Ｅ１９４、工程３の生成物）（８５ｍｇ、０．３４ミリモル）、シクロブタノン（０．０５ｍｌ、０．６８ミリモル）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４５ｍｇ、０．６８ミリモル）、４Åモレキュラーシーブ（５０ｍｇ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を真空で除去した。生成物をメタノールに溶解し、ＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ、５ｇ）に流し込み、メタノール、次いで、２Ｍアンモニア／メタノール混合物で洗浄した。塩基性フラクションを合わせ、溶媒を真空で除去して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１９５）
【０１６９】
４−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｅ１９５）
【０１７０】
【化４８】
2007528887.tif 000078
実施例１９５は、実施例１９４（工程２〜４）に記載したのと類似の方法を用い、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（実施例Ｅ１９４、工程１の生成物）および４−ブロモ−Ｎ−メチルベンズアミド（ＷＯ０３／０６８７４９Ａ１）から調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１９６）
【０１７１】
１−［４−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）フェニル］−２−プロパノン
【０１７２】
【化４９】
2007528887.tif 000079
【０１７３】
工程１：トリフルオロメタンスルホン酸３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル
【０１７４】
【化５０】
2007528887.tif 000080
工程１は、実施例１９４の工程３〜４に記載したのと類似の方法を用い、７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１）を使用して実施し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
工程２：３−シクロブチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
【０１７６】
【化５１】
2007528887.tif 000081
工程２は、実施例１９４の工程１に記載したのと類似の方法を用い、トリフルオロメタンスルホン酸３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル（Ｅ１９６、工程１の生成物）を使用して実施し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
工程３：１−［４−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）フェニル］−２−プロパノン
【０１７８】
【化５２】
2007528887.tif 000082
工程３は、実施例１９４の工程２に記載したのと類似の方法を用い、３−シクロブチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ１９６、工程２の生成物）（１３５ｍｇ、０．４１ミリモル）および１−（４−ブロモフェニル）−２−プロパノン（９７ｍｇ、０．４５ミリモル）を使用して実施し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１９７）
【０１７９】
２−［４−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｅ１９７）
【０１８０】
【化５３】
2007528887.tif 000083
【０１８１】
工程１：７−｛４−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］フェニル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【０１８２】
【化５４】
2007528887.tif 000084
７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（実施例Ｅ１９４、工程１の生成物）（３７９ｍｇ、１．０２ミリモル）、２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９６６），２２（９），２９９５〜９）（２５５ｍｇ、１．１８ミリモル）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（３５ｍｇ、０．０３０ミリモル）、炭酸ナトリウム（３．３ｍｌ、２Ｍ）および１，２−ジメトキシエタン（１０ｍｌ）を８０℃で１６時間加熱した。混合物を、酢酸エチルで希釈し、水（×３）、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。残留物を、０〜１０％の２Ｍアンモニア−メタノール／ジクロロメタンを流すカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２９５［Ｍ＋Ｈ−１００］＋（カルボン酸エステル基の脱離）。
【０１８３】
工程２：２−［４−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド
【０１８４】
【化５５】
2007528887.tif 000085
工程２は、実施例１９４の工程３〜４に記載したのと類似の方法を用い、７−｛４−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］フェニル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｅ１９７、工程１の生成物）を使用して実施し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１９８）
【０１８５】
６−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキサミド（Ｅ１９８）
【０１８６】
【化５６】
2007528887.tif 000086
【０１８７】
工程１：７−｛５−［（メチルオキシ）カルボニル］−２−ピリジニル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【０１８８】
【化５７】
2007528887.tif 000087
工程１は、実施例１９７の工程１に記載したのと類似の方法を用い、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（実施例Ｅ１９４、工程１の生成物）（８８８ｍｇ、２．３８ミリモル）および６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸メチル（４４９ｍｇ、２．６２ミリモル）を使用して実施した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ３  δ９．２６（１Ｈ（ｓ）ＣＨ−Ａｒ）、δ８．３４（１Ｈ（ｄ）ＣＨ−Ａｒ）、δ７．８６（１Ｈ（ｓ）ＣＨ−Ａｒ）、δ７．８０（２Ｈ（ｄ）ＣＨ−Ａｒ）、δ９７．２３（１Ｈ（ｓ）ＣＨ−Ａｒ）、δ３．９７（３Ｈ（ｓ）ＣＨ３）、δ３．５９（４Ｈ（ｍ）２×ＣＨ２）、δ３．００（４Ｈ（ｍ）２×ＣＨ２）、δ１．４９（９Ｈ（ｓ）３×ＣＨ３）。
【０１８９】
工程２：６−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−３−ピリジンカルボン酸メチル
【化５８】
2007528887.tif 000088
７−｛５−［（メチルオキシ）カルボニル］−２−ピリジニル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｅ１９８、工程１の生成物）（４９５ｍｇ、１．１８ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、混合物を０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸を徐々に添加し、混合物を室温まで温め、３０分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を、メタノールに溶解し、次いで、ＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ、１０ｇ）に流し込み、メタノール、次いで、２Ｍアンモニア／メタノール混合液で洗浄した。塩基性フラクションを合わせ、溶媒を真空で除去して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
工程３：６−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−３−ピリジンカルボン酸メチル
【０１９１】
【化５９】
2007528887.tif 000089
工程３は、実施例１９４の工程４に記載したのと類似の方法を用い、６−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−３−ピリジンカルボン酸メチル（Ｅ１９８、工程２の生成物）を使用して実施した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
工程４：６−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−３−ピリジンカルボン酸
【０１９３】
【化６０】
2007528887.tif 000090
６−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−３−ピリジンカルボン酸メチル（Ｅ１９８、工程３の生成物）（３０６ｍｇ、０．９１ミリモル）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム（３６ｍｇ、５ｍｌの水に溶解）を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をエーテルと共沸蒸留して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
工程５：６−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキサミド
【０１９５】
【化６１】
2007528887.tif 000091
６−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−３−ピリジンカルボン酸（Ｅ１９８、工程４の生成物）（１８０ｍｇ、０．５６ミリモル）、メチルアミン（２Ｍテトラヒドロフラン溶液、２．７ｍｌ）ＨＡＴＵ（２０６ｍｇ、０．６７ミリモル）、トリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．３４ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をメタノールに溶解した。それをＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ、１０ｇ）に流し込み、エタノール、次いで、２Ｍアンモニア／メタノール混合液で洗浄した。塩基性フラクションを集め、生成物を、０〜１０％の２Ｍアンモニア−メタノール液／ジクロロメタンを流すカラムクロマトグラフィーでさらに精製して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１９９）
【０１９６】
３−シクロブチル−７−［５−（４−モルホリニルカルボニル）−２−ピリジニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ１９９）
【０１９７】
【化６２】
2007528887.tif 000092
実施例１９９は、実施例１９８の工程５に記載したのと類似の方法を用い、６−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−３−ピリジンカルボン酸（実施例Ｅ１９８、工程４の生成物）およびモルホリンから調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２００）
【０１９８】
３−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｅ２００）
【０１９９】
【化６３】
2007528887.tif 000093
【０２００】
工程１：７−｛３−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【０２０１】
【化６４】
2007528887.tif 000094
工程１は、実施例１９７の工程１に記載したのと類似の方法を用い、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（実施例Ｅ１９４、工程１の生成物）（３００ｍｇ、０．８０ミリモル）および３−ブロモ−Ｎ−メチルベンズアミド（１８９ｍｇ、０．８８ミリモル）を使用して実施した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ３  δ７．９８（１Ｈ（ｓ）ＣＨ−Ａｒ）、δ７．７０（２Ｈ（ｍ）ＣＨ−Ａｒ）、δ７．４９（１Ｈ（ｔ）ＣＨ−Ａｒ）、δ７．３７（２Ｈ（ｍ）ＣＨ−Ａｒ）、δ７．２１（１Ｈ（ｓ）ＣＨ−Ａｒ）、δ６．２１（１Ｈ（ｓ）Ｎ−Ｈ）、δ３．５６（４Ｈ（ｍ）２×ＣＨ２）、δ３．０５（３Ｈ（ｄ）ＣＨ３）、δ２．９５（４Ｈ（ｍ）２×ＣＨ２）、δ１．４９（９Ｈ（ｓ）３×ＣＨ３）。
【０２０２】
工程２：３−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【０２０３】
【化６５】
2007528887.tif 000095
工程２は、実施例９８の工程２〜３に記載したのと類似の方法を用い、７−｛３−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｅ２００、工程１の生成物）を使用して実施した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２０１〜２０４）（Ｅ２０１〜２０４）
【０２０４】
実施例２０１〜２０４は、実施例２００の工程１〜２に記載したのと類似の方法を用い、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（実施例Ｅ１９４、工程１の生成物）および下表に示す適切なハライドを使用して調製した。
【０２０５】
【表６】
2007528887.tif 000096
（実施例２０５）
【０２０６】
６−｛［４−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）フェニル］オキシ｝−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキサミド
【０２０７】
【化６６】
2007528887.tif 000097
【０２０８】
工程１：７−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化６７】
2007528887.tif 000098
工程１は、実施例１９７の工程１に記載したのと類似の方法を用い、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（実施例Ｅ１９４、工程１の生成物）（１ｇ、２．６８ミリモル）および４−ブロモフェノール（５５６ｍｇ、３．２１ミリモル）を使用して実施し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３４０［Ｍ＋Ｈ−１００］＋。
【０２０９】
工程２：７−［４−（｛５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−ピリジニル｝オキシ）フェニル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【０２１０】
【化６８】
2007528887.tif 000099
７−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｅ２０５、工程１の生成物）（１２０ｍｇ、０．３５ミリモル）をジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却した。次いで、水素化ナトリウム（２５ｍｇ、１．０６ミリモル）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、６−クロロ−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキサミド（ＰＣＴ  Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．（２００２），ＷＯ２００２０４６１８６）（１８１ｍｇ、１．０６ミリモル）を添加し、混合物を１２０℃で４８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、氷／水上に注ぎ、ジクロロメタン中に抽出（×３）し、水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。生成物を、５〜２０％酢酸エチル／ヘキサンを流すカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３７４［Ｍ＋Ｈ−１００］＋（カルボン酸エステル基の脱離）。
【０２１１】
工程３：６−｛［４−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）フェニル］オキシ｝−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキサミド
【０２１２】
【化６９】
2007528887.tif 000100
工程３は、実施例１９８の工程２〜３に記載したのと類似の方法を用い、７−［４−（｛５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−ピリジニル｝オキシ）フェニル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｅ２０５、工程２の生成物）を使用して実施し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２０６）
【０２１３】
３−シクロブチル−７−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）−４−ピペリジニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ２０６）
【０２１４】
【化７０】
2007528887.tif 000101
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（６２ｍｇ、０．４８ミリモル）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミドＮ’−メチルポリスチレン（２８２ｍｇ、０．４ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６５ｍｇ、０．４８ミリモル）の混合物を、無水ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中でアルゴン下に、室温で６０分間撹拌した。３−シクロブチル−７−（４−ピペリジニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｄ１２）（６９ｍｇ、０．２４ミリモル）の無水ジメチルホルムアミド溶液を添加し、反応混合物を、室温で１日間撹拌したままにした。混合物をＳＣＸイオン交換カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ、５ｇ）に流し込み、メタノール、次いで、２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。合わせた塩基性フラクションを真空で濃縮し、得られた残留物を、２Ｍアンモニア／メタノールとジクロロメタン（１〜２％）の混合液で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２０７〜２２０）（Ｅ２０７〜２２０）
【０２１５】
実施例２０７〜２２０（Ｅ２０７〜Ｅ２２０）は、実施例２０６（Ｅ２０６）に記載したのと類似の方法を用い、３−シクロブチル−７−（４−ピペリジニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｄ１２）および表に示した適切なカルボン酸を使用して調製した。
【０２１６】
【表７−１】
2007528887.tif 000102
【表７−２】
2007528887.tif 000103
（実施例２２１）
【０２１７】
３−シクロブチル−７−［１−（６−メチル−３−ピリジニル）−４−ピペリジニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３ベンズアゼピン（Ｅ２２１）
【０２１８】
【化７１】
2007528887.tif 000104
３−シクロブチル−７−（４−ピペリジニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｄ１２）（１４１ｍｇ、０．５０ミリモル）、５−ブロモ−２−メチルピリジン（１０９ｍｇ、０．６３ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３４ｍｇ、０．９８ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２６ｍｇ、０．０４ミリモル）および２’−（ジシクロヘキシルホスファニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ビフェニルアミン（３２ｍｇ、０．１１ミリモル）を４ｍｌの無水１，４ジオキサン中で混合した。反応混合物を、マイクロ波中、１２０℃で１０分間加熱した。混合物をＳＣＸイオン交換カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ、５ｇ）に流し込み、メタノール、次いで、２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。合わせた塩基性フラクションを真空で濃縮し、得られた残留物を、２Ｍアンモニア／メタノールとジクロロメタン（４％）の混合液で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して黄色固体を得た。これをジエチルエーテルと共に粉砕して表題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２２２）
【０２１９】
３−シクロブチル−７−｛１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−４−ピペリジニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ２２２）
【０２２０】
【化７２】
2007528887.tif 000105
表題化合物は、実施例２２１の調製に関して記載したと同様の方法を用い、３−シクロブチル−７−（４−ピペリジニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｄ１２）および５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンから調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２２３）
【０２２１】
３−［４−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１−ピペリジニル］ベンゾニトリル（Ｅ２２３）
【０２２２】
【化７３】
2007528887.tif 000106
３−シクロブチル−７−（４−ピペリジニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｄ１２）（１６０ｍｇ、０．５６ミリモル）、３−ブロモベンゾニトリル（１０８ｍｇ、０．５９ミリモル）、炭酸セシウム（２５５ｍｇ、０．７９ミリモル）、酢酸パラジウム（７ｍｇ、０．０３ミリモル）および（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）（２６ｍｇ、０．０４ミリモル）を、２．５ｍｌのトルエン中で混合した。反応混合物を、マイクロ波中、１４０℃で６０分間加熱した。酢酸エチルを添加し、混合物を、セライトを通して濾過し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物を、２Ｍアンモニア／メタノールとジクロロメタン（１〜２％）の混合液で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して表題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２２４）
【０２２３】
４−［４−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１−ピペリジニル］ベンゾニトリル（Ｅ２２４）
【０２２４】
【化７４】
2007528887.tif 000107
３−シクロブチル−７−（４−ピペリジニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｄ１２）（１４３ｍｇ、０．５０ミリモル）、４−ブロモベンゾニトリル（１０９ｍｇ、０．６０ミリモル）、炭酸セシウム（２４９ｍｇ、０．７６ミリモル）、酢酸パラジウム（１２ｍｇ、０．０５ミリモル）および（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）（２６ｍｇ、０．０４ミリモル）を、１．５ｍｌのトルエン＋１ｍｌのアセトニトリル中で混合した。反応混合物を、マイクロ波中、１４０℃で１２０分間加熱した。混合物を、セライトを通して濾過し、ＳＣＸイオン交換カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ、５ｇ）に流し込み、メタノール、次いで、２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。合わせた塩基性フラクションを真空で濃縮し、得られた残留物を、２Ｍアンモニア／メタノールとジクロロメタン（３〜５％）の混合液で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して表題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２２５）
【０２２５】
６−［４−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１−ピペリジニル］−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキサミド（Ｅ２２５）
【０２２６】
【化７５】
2007528887.tif 000108
３−シクロブチル−７−（４−ピペリジニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｄ１２）（１００ｍｇ、０．３５ミリモル）、６−クロロ−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキサミド（ＰＣＴ  Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．（２００２），ＷＯ２００２０４６１８６）（７２ｍｇ、０．４２ミリモル）および炭酸カリウム（１０７ｍｇ、０．７７ミリモル）を２ｍｌの１−メチル−２−ピロリジノン中で混合した。反応混合物を、マイクロ波中、２１０℃で３０分間加熱した。混合物を、ＳＣＸイオン交換カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ、５ｇ）に流し込み、メタノール、次いで、２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。合わせた塩基性フラクションを真空で濃縮し、得られた残留物を、２Ｍアンモニア／メタノールとジクロロメタン（１〜３％）の混合液で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して表題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２２６）
【０２２７】
５−［４−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１−ピペリジニル］−Ｎ−メチル−２−ピラジンカルボキサミド（Ｅ２２６）
【０２２８】
【化７６】
2007528887.tif 000109
【０２２９】
工程１：５−［４−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１−ピペリジニル］−２−ピラジンカルボン酸メチル
【０２３０】
【化７７】
2007528887.tif 000110
３−シクロブチル−７−（４−ピペリジニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｄ１２）（１８０ｍｇ、０．６３ミリモル）、５−クロロ−２−ピラジンカルボン酸メチル（２２２ｍｇ、１．２７ミリモル）および炭酸カリウム（１８３ｍｇ、１．２７ミリモル）を５．５ｍｌの１−メチル−２−ピロリジノン中で混合した。反応混合物を、マイクロ波中、２１０℃で３０分間加熱した。混合物を、ＳＣＸイオン交換カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ、１０ｇ）に流し込み、メタノール、次いで、２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。合わせた塩基性フラクションを真空で濃縮し、得られた残留物を、２Ｍアンモニア／メタノールとジクロロメタン（０〜２％）の混合液で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して表題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
工程２：５−［４−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１−ピペリジニル］−２−ピラジンカルボン酸
【０２３２】
【化７８】
2007528887.tif 000111
５−［４−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１−ピペリジニル］−２−ピラジンカルボン酸メチル（Ｅ２２６、工程１の生成物）（１６７ｍｇ、０．４０ミリモル）のジクロロメタン（２．５ｍｌ）溶液を濃ＨＣｌ（２．５ｍｌ）で処理し、得られた２相混合物を、マイクロ波中、１００℃で６０分間加熱した。混合物を、真空で濃縮し、トルエンおよびジクロロメタンと共沸して粗生成物を得た。次の工程では、この生成物をそのまま使用した。
【０２３３】
工程３：５−［４−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１−ピペリジニル］−２−ピラジンカルボニルクロリド
【０２３４】
【化７９】
2007528887.tif 000112
５−［４−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１−ピペリジニル］−２−ピラジンカルボン酸（Ｅ２２６、工程２の生成物）（１６１ｍｇ、０．４０ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）懸濁液を、オキサリルクロリド（０．１５ｍｌ、１．７５ミリモル）、続いて、ジメチルホルムアミド（１滴）で処理した。得られた澄明溶液を室温で１時間撹拌したままにした。次いで、混合物を真空で濃縮し、次の段階にそのまま使用した。
【０２３５】
工程４：５−［４−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１−ピペリジニル］−Ｎ−メチル−２−ピラジンカルボキサミド
【０２３６】
【化８０】
2007528887.tif 000113
５−［４−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１−ピペリジニル］−２−ピラジンカルボニルクロリド（Ｅ２２６、工程３の生成物）（１６９ｍｇ、０．３９７ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、０℃で、２Ｍメチルアミン／ＴＨＦ溶液（４ｍｌ、７．９４ミリモル）を滴加した。混合物を、０℃で１５分間、次いで、室温で１８時間撹拌したままにした。次いで、混合物を、真空で濃縮し、２Ｍアンモニア／メタノールおよびジクロロメタン（２％）の混合物で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製した。酢酸エチルで再結晶して表題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２２７）
【０２３７】
５−［４−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１−ピペリジニル］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド（Ｅ２２７）
【０２３８】
【化８１】
2007528887.tif 000114
【０２３９】
工程１：５−［４−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１−ピペリジニル］−２−ピリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【０２４０】
【化８２】
2007528887.tif 000115
３−シクロブチル−７−（４−ピペリジニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（２８５ｍｇ、１．０ミリモル）（Ｄ１２）、５−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（３５１ｍｇ、１．３ミリモル）、トリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（２３ｍｇ、０．０２ミリモル）、炭酸セシウム（４８２ｍｇ、１．５ミリモル）および「Ｘａｎｔｐｈｏｓ」（５１ｍｇ、０．１ミリモル）の混合物を、１，４−ジオキサン（８ｍｌ）中、１８時間還流加熱した。混合物を、セライトを通して濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を、９７−３のジクロロメタン−２Ｍアンモニア／メタノールで溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
工程２：５−［４−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１−ピペリジニル］−２−ピリジンカルボン酸
【０２４２】
【化８３】
2007528887.tif 000116
５−［４−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１−ピペリジニル］−２−ピリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｅ２２７、工程１の生成物）（６５０ｍｇ、１．４ミリモル）をトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）＋水（２ｍｌ）に溶解し、室温で５時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させて除去し、黄色オイルとして表題化合物を得た。次の工程では、この化合物を粗製のまま使用した。
【０２４３】
工程３：５−［４−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１−ピペリジニル］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド
【０２４４】
【化８４】
2007528887.tif 000117
５−［４−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１−ピペリジニル］−２−ピリジンカルボン酸（Ｅ２２７、工程２の生成物）（３２０ｍｇ、０．７９ミリモル）および１，１’−（オキソメタンジイル）ビス−１Ｈ−イミダゾール（４００ｍｇ、２．５ミリモル）の混合物を、無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中、室温で３時間撹拌した。２Ｍメチルアミン／テトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ、２０ミリモル）を添加し、混合物を４０℃で１８時間加熱した。これを水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を蒸発させた。残留物を、メタノール、次いで、２Ｍアンモニア／メタノールで溶離するＳＣＸイオン交換カートリッジで精製し、クリーム色粉末として表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２２８）
【０２４５】
１−｛６−［４−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１−ピペリジニル］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノン（Ｅ２２８）
【０２４６】
【化８５】
2007528887.tif 000118
【０２４７】
工程１：３−シクロブチル−７−［１−（５−ヨード−２−ピリジニル）−４−ピペリジニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
【０２４８】
【化８６】
2007528887.tif 000119
３−シクロブチル−７−（４−ピペリジニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｄ１２）（７９ｍｇ、０．２８ミリモル）、２−クロロ−５−ヨードピリジン（１０７ｍｇ、０．４４ミリモル）および炭酸カリウム（１１９ｍｇ、０．８７ミリモル）の混合物を、Ｎ−メチルピロリジノン（４ｍｌ）中、マイクロ波反応器の中で、１００℃（高吸収）で３０分間、次いで１８０℃で６０分間加熱した。混合物を、メタノール、次いで、２Ｍアンモニア／メタノールで溶離するＳＣＸイオン交換カートリッジで精製した。塩基性フラクションを合わせ、溶媒を蒸発させた。残留物を、９８−２のジクロロメタン−２Ｍアンモニア／メタノールで溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
工程２：１−｛６−［４−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１−ピペリジニル］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノン
【０２５０】
【化８７】
2007528887.tif 000120
３−シクロブチル−７−［１−（５−ヨード−２−ピリジニル）−４−ピペリジニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ２２８、工程１の生成物）（７５ｍｇ、０．１５ミリモル）、２−ピロリジノン（０．０４ｍｌ、０．５２ミリモル）、炭酸カリウム（７９ｍｇ、０．１５ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（１８ｍｇ、０．０９ミリモル）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン（０．０２ｍｌ、０．１８ミリモル）の混合物を、１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中、マイクロ波反応器の中で、１４０℃（高吸収）で２０分間加熱した。混合物を、メタノール、次いで、２Ｍアンモニア／メタノールで溶離するＳＣＸイオン交換カートリッジで精製した。塩基性フラクションを合わせ、溶媒を蒸発させた。残留物を、９７−３のジクロロメタン−２Ｍアンモニア／メタノールで溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２２９）
【０２５１】
３−シクロブチル−７−（４−ピリジニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ２２９）
【０２５２】
【化８８】
2007528887.tif 000121
【０２５３】
工程１：７−（４−ピリジニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【０２５４】
【化８９】
2007528887.tif 000122
テトラキストリフェニルホスフィノパラジウム（０）（３７５ｍｇ、０．３３ミリモル）を、ジメトキシエタン（４０ｍｌ）＋１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（４ｍｌ）中の７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１）（１．２９ｇ、３．２５ミリモル）と４−ピリジニルボロン酸（０．６ｇ、５．０ミリモル）の混合物に添加した。得られた混合物を、３時間還流加熱し、室温まで冷却させた。混合物を真空で蒸発させ、残留物を、１−１のペンタン−酢酸エチルで溶離するシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、無色の結晶性固体として表題化合物を得た（０．６２ｇ、５９％）。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
工程２：７−（４−ピリジニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
【０２５６】
【化９０】
2007528887.tif 000123
７−（４−ピリジニル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｅ２２９、工程１の生成物）（１．１５ｇ、３．５４ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を、４Ｍ塩酸／ジオキサン溶液（１０ｍｌ）に滴加した。得られた混合物を、室温で１時間撹拌し、酢酸エチルで希釈した。得られた固体を濾過して集め、水に溶解した。２Ｍ水酸化ナトリウム溶液を添加してｐＨを１２に調整し、酢酸エチルで混合物を抽出した。抽出物を合わせ、乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を蒸発させて無色の粉末を得た（０．５２ｇ、６６％）。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ２２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
工程３：３−シクロブチル−７−（４−ピリジニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
【０２５８】
【化９１】
2007528887.tif 000124
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３８ｇ、１．８ミリモル）を、ジクロロメタン（３ｍｌ）中の、７−（４−ピリジニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ２２９、工程２の生成物）（０．２ｇ、０．９ミリモル）およびシクロブタノン（０．３３ｍｌ、１．８ミリモル）の混合物に添加し、混合物を３日間撹拌した。混合物を、メタノールで希釈し、メタノール、次いで、２Ｍアンモニア／メタノールで溶離するＳＣＸイオンカートリッジで精製した。塩基性フラクションを合わせ、溶媒を蒸発させ、残留物を、９７−３のジクロロメタン−２Ｍアンモニア／メタノールで溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィーで精製し、無色の結晶性固体として表題化合物を得た（０．２ｇ、８０％）。
ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ２７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２３０）
【０２５９】
６−［４−（３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１−ピペリジニル］−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキサミド（Ｅ２３０）
【０２６０】
【化９２】
2007528887.tif 000125
【０２６１】
工程１：３−シクロペンチル−７−（４−ピリジニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
【０２６２】
【化９３】
2007528887.tif 000126
７−（４−ピリジニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（３．７４ｇ、１６．７ミリモル）（Ｅ２２９、工程２の生成物）、シクロペンタノン（２．９５ｍｌ、３３．３ミリモル）、モレキュラーシーブ（４Å、８００ｍｇ）および５％酢酸／ジクロロメタン溶液（１２０ｍｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７．０ｇ、３３．３ミリモル）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を、メタノールで希釈し、ＳＣＸイオン交換樹脂カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ、１０ｇ）に流し込み、メタノール、次いで、２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。合わせた塩基性フラクションを真空で濃縮し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
工程２：３−シクロペンチル−７−（４−ピぺリジニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
【０２６４】
【化９４】
2007528887.tif 000127
３−シクロペンチル−７−（４−ピリジニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ２３０、工程１の生成物）（４．８ｇ、１６．４ミリモル）を、エタノール：酢酸（１０：１）の混合液（１９８ｍｌ）に溶解した。酸化白金（４８０ｍｇ）を添加し、反応混合物を、水素下（５０ｐｓｉ）に５０℃で２４時間加熱した。次いで、混合物を真空で濃縮し、ＳＣＸイオン交換樹脂カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ、１０ｇ）に流し込み、メタノール、次いで、２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。合わせた塩基性フラクションを真空で濃縮し、２Ｍアンモニア／メタノールおよびジクロロメタン（５〜１０％）の混合液で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
工程３：６−［４−（３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１−ピペリジニル］−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキサミド
【０２６６】
【化９５】
2007528887.tif 000128
３−シクロペンチル−７−（４−ピぺリジニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ２３０、工程２の生成物）（１１２ｍｇ、０．３８ミリモル）、６−クロロ−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキサミド（ＰＣＴ  Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．（２００２），ＷＯ２００２０４６１８６）（８４ｍｇ、０．４９ミリモル）、および炭酸カリウム（１１６ｍｇ、０．８３ミリモル）を２ｍｌの１−メチル−２−ピロリジノン中で混合した。反応混合物を、マイクロ波中、２１０℃で３０分間加熱した。混合物を、ＳＣＸイオン交換樹脂カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ、１０ｇ）に流し込み、メタノール、次いで、２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。合わせた塩基性フラクションを真空で濃縮し、得られた残留物を、２Ｍアンモニア／メタノールおよびジクロロメタン（１〜３％）の混合液で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製し、表題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２３１）
【０２６７】
３−シクロペンチル−７−｛１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−４−ピペリジニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ２３１）
【０２６８】
【化９６】
2007528887.tif 000129
３−シクロペンチル−７−（４−ピペリジニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ２３０、工程２の生成物）（０．１ｇ、０．３３ミリモル）、２−トリフルオロメチル−５−ブロモピリジン（８３ｍｇ、０．３７ミリモル）、トリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（１３ｍｇ、０．０２ミリモル）、２’−（ジシクロヘキシルホスファニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ビフェニルアミン（２０ｍｇ、０．０６ミリモル）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６３ｍｇ、０．６６ミリモル）を、ジオキサン（３ｍｌ）中、マイクロ波反応器の中で、１２０℃で５分間加熱した。粗混合物を、メタノール、次いで、２Ｍアンモニア／メタノールで溶離するＳＣＸイオン交換カートリッジで精製した。塩基性フラクションを蒸発濃縮し、残留物を、９５−５のジクロロメタン−２Ｍアンモニア／メタノールで溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として表題化合物を得た（４６ｍｇ、３１％）。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２３２）
【０２６９】
５−［４−（３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１−ピペリジニル］−２−ピラジンカルボン酸メチル（Ｅ２３２）
【０２７０】
【化９７】
2007528887.tif 000130
３−シクロペンチル−７−（４−ピペリジニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ２３０、工程２の生成物）（０．５ｇ、１．６８リモル）、炭酸カリウム（０．４６ｇ、３．３５ミリモル）および５−クロロ−２−ピラジンカルボン酸メチル（０．５８ｇ、３．３５ミリモル）の混合物を、ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中、９０℃で３時間加熱した。粗混合物を、メタノール、次いで、２Ｍアンモニア／メタノールで溶離するＳＣＸイオン交換カートリッジで精製した。塩基性フラクションを、蒸発濃縮し、残留物を、９５−５のジクロロメタン−２Ｍアンモニア／メタノールで溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として表題化合物を得た（０．５５ｇ、７５％）。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２３３）
【０２７１】
５−［４−（３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１−ピペリジニル］−Ｎ−メチル−２−ピラジンカルボキサミド（Ｅ２３３）
【０２７２】
【化９８】
2007528887.tif 000131
【０２７３】
工程１：５−［４−（３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１−ピペリジニル］−２−ピラジンカルボン酸
【０２７４】
【化９９】
2007528887.tif 000132
５−［４−（３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１−ピペリジニル］−２−ピラジンカルボン酸メチル（Ｅ２３２）（１００ｍｇ、０．２３ミリモル）のメタノール（５ｍｌ）溶液を、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１ｍｌ）で処理し、９０分間還流加熱した。混合物を、２Ｍ塩酸を用いて酸性とし、メタノール、次いで２Ｍアンモニア／メタノールで溶離するＳＣＸイオン交換カラムで精製した。塩基性フラクションを、蒸発濃縮し、黄色固体として表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
工程２：５−［４−（３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１−ピペリジニル］−Ｎ−メチルー２−ピラジンカルボキサミド
【０２７６】
【化１００】
2007528887.tif 000133
５−［４−（３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１−ピペリジニル］−２−ピラジンカルボン酸（Ｅ２３３、工程１の生成物）（１００ｍｇ、０．２４ミリモル）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液を、Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３９ｍｇ、０．２４ミリモル）で処理し、室温で１８時間撹拌した。この混合物を、２Ｍメチルアミン／テトラヒドロフラン（０．２４ｍｌ、０．４８ミリモル）で処理し、室温で１８時間撹拌した。混合物を、メタノール、次いで、２Ｍアンモニア／メタノールで溶離するＳＣＸイオン交換カラムで精製した。塩基性フラクションを蒸発濃縮し、無色固体として表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例Ｅ２３４）
【０２７７】
４−（｛４−［３−（２−メチルシクロペンチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］−１−ピペリジニル｝カルボニル）ベンゾニトリル（Ｅ２３４）
【０２７８】
【化１０１】
2007528887.tif 000134
【０２７９】
工程１：７−（４−ピペリジニル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【０２８０】
【化１０２】
2007528887.tif 000135
７−（１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ９）（２．０９ｇ、４．５２ミリモル）をエタノール（１４０ｍｌ）に溶解した。パラジウム炭素（７２０ｍｇ、１０％パラジウム／炭素ペースト）を添加し、反応混合物を、水素（５０ｐｓｉ）下に４０℃で２４時間加熱した。次いで、混合物を、セライトを通して濾過し、真空で濃縮した。得られたオイルをジクロロメタンに再溶解し、３回溶媒を蒸発させ、次いで、ジエチルエーテルに再溶解し、２回溶媒を蒸発させ、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
工程２：７−｛１−［（４−シアノフェニル）カルボニル］−４−ピペリジニル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【０２８２】
【化１０３】
2007528887.tif 000136
４−シアノ安息香酸（１．３９ｇ、４．６６ミリモル）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミドＮ’−メチルポリスチレン（４．４８ｇ、９．３２ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．２５ｇ、９．３２ミリモル）の混合物を、無水ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中、アルゴン下に室温で６０分間撹拌した。７−（４−ピペリジニル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｅ２３４、工程１の生成物）（１．５４ｇ、４．６６ミリモル）の無水ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を添加し、反応混合物を、室温で３時間撹拌したままにした。混合物を、濾過し、水（６０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（４×６０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２×６０ｍｌ）で、そしてブライン（２×６０ｍｌ）で洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮した。得られた残留物を、（２０〜５０％）酢酸エチル／ペンタン混合液で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製し、表題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３６０［Ｍ−ＢＯＣ］＋。
【０２８３】
工程３：４−｛［４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝ベンゾニトリル
【０２８４】
【化１０４】
2007528887.tif 000137
７−｛１−［（４−シアノフェニル）カルボニル］−４−ピペリジニル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｅ２３４、工程２の生成物）（１．６１ｇ、３．５１ミリモル）を、０℃でジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）で処理した。溶液を、室温で５時間撹拌し、真空で濃縮し、ジクロロメタンと共蒸発させた。残留物をジクロロメタンに再溶解し、０．８８０アンモニア（１０ｍｌ）を添加した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（４×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、水（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮して黄色オイルを得た。このオイルをジエチルエーテルと共蒸発させて表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
工程４：４−（｛４−［３−（２−メチルシクロペンチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］−１−ピペリジニル｝カルボニル）ベンゾニトリル
【０２８６】
【化１０５】
2007528887.tif 000138
４−｛［４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝ベンゾニトリル（Ｅ２３４、工程３の生成物）（１６０ｍｇ、０．４５ミリモル）を無水ジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、２−メチルシクロペンタノン（０．１ｍｌ、０．９３ミリモル）で、続いて、酢酸（３ｍｌ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌したままにした。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５０ｍｇ、１．３２ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を、メタノールで希釈し、ＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ、５ｇ）に流し込み、メタノール、次いで、２Ｍアンモニア／メタノールで洗浄した。塩基性フラクションを合わせ、溶媒を真空で除去した。得られた残留物を、メタノールとジクロロエタン（０〜１０％）の混合液で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製し、表題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２３５〜２３６）（Ｅ２３５〜Ｅ２３６）
【０２８７】
実施例２３５〜２３６は、実施例２３４の工程４に記載したのと類似の方法を用い、４−｛［４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝ベンゾニトリル（Ｅ２３４、工程３の生成物）および下表に示す適切なケトンから調製した。
【０２８８】
【表８】
2007528887.tif 000139
（実施例２３７）
【０２８９】
Ｎ−（４−シアノフェニル）−４−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１−ピペリジンカルボキサミド（Ｅ２３７）
【０２９０】
【化１０６】
2007528887.tif 000140
４−アミノベンゾニトリル（０．０５９ｇ、０．５０ミリモル）の無水ジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を、２０％ホスゲン／トルエン溶液（０．３６ｍｌ、０．７５ミリモル）に添加し、この混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を、ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．２５ミリモル）で、次いで、ジクロロメタン（１ｍｌ）中の３−シクロブチル−７−（４−ピペリジニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｄ１２）（０．０７ｇ、０．２５ミリモル）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、その後、これをメタノールで希釈し、ＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ）に流し込み、メタノール、次いで、２Ｍアンモニア／メタノールの混合液で洗浄した。塩基性フラクションを合わせ、溶媒を真空で除去した。残留物を、ジクロロメタンから６％（２Ｍ０．８８０アンモニア／メタノール）／ジクロロメタンまでのグラジエントで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２３８）
【０２９１】
Ｎ−（４−シアノフェニル）−４−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１−ピペリジンカルボチオアミド（Ｅ２３８）
【０２９２】
【化１０７】
2007528887.tif 000141
３−シクロブチル−７−（４−ピペリジニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３ベンズアゼピン（Ｄ１２）（０．１５ｇ、０．５２ミリモル）および４−イソチオシアナトベンゾニトリル（０．１３ｇ、０．８ミリモル）を、無水ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中、室温で３時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、ＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ）に流し込み、メタノール、次いで、２Ｍアンモニア／メタノールの混合液で洗浄した。塩基性フラクションを合わせ、溶媒を真空で除去し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２３９）
【０２９３】
３−シクロブチル−７−［４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１−ピペラジニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ２３９）
【０２９４】
【化１０８】
2007528887.tif 000142
３−シクロブチル−７−（１−ピペラジニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｄ７）（１０ｍｇ、０．０４ミリモル）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、１−ナフタレンカルボン酸（７ｍｇ、０．０４ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（７μｌ、０．０４ミリモル）で処理した。次いで、反応混合物を、アミノプロピルのカートリッジを通過させ、そして逆相クロマトグラフィーを用いて精製し、表題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２４０）
【０２９５】
４−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジンカルボキサミド（Ｅ２４０）
【０２９６】
【化１０９】
2007528887.tif 000143
ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍｌ、０．８６ミリモル）の無水ＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を０℃まで冷却し、トリホスゲン（０．０５２ｇ、０．１８ミリモル）で処理した。混合物を、５分間撹拌し、３−シクロブチル−７−（１−ピペラジニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｄ７）（０．１０ｇ、０．３６ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍｌ、０．８６ミリモル）からなる溶液で、滴下処理した。２０分間撹拌した後、４−フルオロアニリン（０．０３４ｍｌ、０．３５ミリモル）を滴加し、混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを添加し、続いて、セライトを通して濾過した。濾液を、水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮した。残留物を、メタノールに溶解し、ＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ）に流し込み、水、次いで、２Ｍアンモニア／メタノールの混合液で洗浄した。塩基性フラクションを合わせ、溶媒を真空で除去した。残留物を、ジクロロメタンと共に粉砕し、得られた固体を、濾過、乾燥して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２４１〜２４４）
【０２９７】
実施例２４１〜２４４は、実施例２４０に記載したのと類似の方法を用い、３−シクロブチル−７−（４−ピペリジニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｄ１２）および表に示した適切なアミンから調製した。
【０２９８】
【表９】
2007528887.tif 000144
（実施例２４５）
【０２９９】
４−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−Ｎ−３−ピリジニルベンズアミド（Ｅ２４５）
【０３００】
【化１１０】
2007528887.tif 000145
【０３０１】
工程１：７−｛４−［（３−ピリジニルアミノ）カルボニル］フェニル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【０３０２】
【化１１１】
2007528887.tif 000146
ジメトキシエタン（７ｍｌ）＋２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（０．２３ｍｌ）中の４−ヨード−Ｎ−３−ピリジニルベンズアミド（Ｄ１３）（０．０８６ｇ、０．３２ミリモル）を７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｅ１９４の工程１）（０．１０ｇ、０．２７ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィンパラジウム（０））（０．００９ｇ、０．００８ミリモル）で処理し、８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチルと水の間に分配させ、酢酸エチル層を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮した。残留物を、ジクロロメタンから１０％（２Ｍ０．８８０アンモニア／メタノール）／ジクロロメタンまでのグラジエントで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３４４［Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
工程２：Ｎ−３−ピリジニル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）ベンズアミド
【０３０４】
【化１１２】
2007528887.tif 000147
７−｛４−［（３−ピリジニルアミノ）カルボニル］フェニル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｅ２４５、工程１の生成物）（０．０５９ｇ、０．１３ミリモル）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を、０℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を滴加して処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、溶媒を真空で除去し、残留物をメタノールに溶解し、ＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ）に流し込み、メタノール、次いで、２Ｍアンモニア／メタノールで洗浄した。塩基性フラクションを合わせ、溶媒を真空で除去した。残留物を、ジクロロメタンから５％（２Ｍ０．８８０アンモニア／メタノール）／ジクロロメタンまでのグラジエントで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０５】
工程３：４−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−Ｎ−３−ピリジニルベンズアミド
【０３０６】
【化１１３】
2007528887.tif 000148
Ｎ−３−ピリジニル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）ベンズアミド（Ｅ２４５、工程２の生成物）（０．０３１ｇ、０．０９０ミリモル）のジクロロメタン（３ｍｌ）＋氷酢酸（０．１５ｍｌ）溶液を、シクロブタノン（０．０２ｍｌ、０．１８ミリモル）および４Åモレキュラーシーブ（５０ｍｇ）で処理し、室温で１０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３８ｇ、０．１８ミリモル）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、メタノールで希釈し、ＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ）に流し込み、メタノール、次いで、２Ｍアンモニア／メタノールで洗浄した。塩基性フラクションを合わせ、溶媒を真空で除去し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２４６）
【０３０７】
４−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル（Ｅ２４６）
Ｅ２４６の調製は、説明４に記載している。
（実施例２４７）
【０３０８】
４−（３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル（Ｅ２４７）
Ｅ２４７の調製は、説明５に記載している。
（実施例２４８）
【０３０９】
３−シクロペンチル−７−（１−ピペラジニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ２４８）
Ｅ２４８の調製は、説明６に記載している。
（実施例２４９）
【０３１０】
３−シクロブチル−７−（１−ピペラジニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ２４９）
Ｅ２４９の調製は、説明７に記載している。
（実施例２５０）
【０３１１】
４−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸フェニルメチル（Ｅ２５０）
Ｅ２５０の調製は、説明１１に記載している。
（実施例２５１）
【０３１２】
３−シクロブチル−７−（４−ピペリジニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ２５１）
Ｅ２５１の調製は、説明１２に記載している。
（実施例２５２）
【０３１３】
６−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−３−ピリジンカルボン酸メチル（Ｅ２５２）
Ｅ２５２の調製は、実施例１９８の工程３に記載している。
（実施例２５３）
【０３１４】
６−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−３−ピリジンカルボン酸（Ｅ２５３）
Ｅ２５３の調製は、実施例１９８の工程４に記載している。
（実施例２５４）
【０３１５】
５−［４−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ピペリジニル］−２−ピラジンカルボン酸メチル（Ｅ２５４）
Ｅ２５４の調製は、実施例２２６の工程１に記載している。
（実施例２５５）
【０３１６】
５−［４−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１−ピペリジニル］−２−ピラジンカルボン酸（Ｅ２５５）
Ｅ２５５の調製は、実施例２２６の工程２に記載している。
（実施例２５６）
【０３１７】
５−［４−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１−ピペリジニル］−２−ピリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｅ２５６）
Ｅ２５６の調製は、実施例２２７の工程１に記載している。
（実施例２５７）
【０３１８】
５−［４−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１−ピペリジニル］−２−ピリジンカルボン酸（Ｅ２５７）
Ｅ２５７の調製は、実施例２２７の工程２に記載している。
（実施例２５８）
【０３１９】
３−シクロブチル−７−［１−（５−ヨード−２−ピリジニル）−４−ピペリジニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ２５８）
Ｅ２５８の調製は、実施例２２８の工程１に記載している。
（実施例２５９）
【０３２０】
３−シクロペンチル−７−（４−ピリジニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ２５９）
Ｅ２５９の調製は、実施例２３０の工程１に記載している。
（実施例２６０）
【０３２１】
３−シクロペンチル−７−（４−ピペリジニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ２６０）
Ｅ２６０の調製は、実施例２３０の工程２に記載している。
（実施例２６１）
【０３２２】
５−［４−（３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１−ピペリジニル］−２−ピラジンカルボン酸（Ｅ２６１）
Ｅ２６１の調製は、実施例２３３の工程１に記載している。
（実施例２６２）
【０３２３】
（５Ｒ）−３−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｅ２６２）
Ｅ２６２の調製は、実施例１９３の工程４に記載している。
【０３２４】
省略形
ＳＣＸ：強カチオン交換
【０３２５】
生物学的データ
ヒスタミンＨ３受容体を含む膜調製物は、次の手順に従って調製できる。
【０３２６】
（ｉ）ヒスタミンＨ３細胞系の生成
ヒトのヒスタミンＨ３遺伝子をコードしているＤＮＡ（Ｈｕｖａｒ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５５（６），１１０１〜１１０７）を、ホールディングベクター、ｐＣＤＮＡ３．１  ＴＯＰＯ（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）中にクローン化し、このベクターから、プラスミドＤＮＡを酵素ＢａｍＨ１およびＮｏｔ−１で制限消化することによりそのｃＤＮＡを単離し、同一酵素で消化した誘導発現ベクターｐＧｅｎｅ（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）に連結させた。ＧｅｎｅＳｗｉｔｃｈ（商標）システム（導入遺伝子の発現を、誘導物質の不在下で停止させ、誘導物質の存在下で開始させるシステム）を、米国特許第５，３６４，７９１号、５，８７４，５３４号、および５，９３５，９３４号に記載の通りに実施した。連結したＤＮＡを、コンピテントＤＨ５α  Ｅ．ｃｏｌｉ  宿主細菌細胞に形質転換し、Ｚｅｏｃｉｎ（商標）（ｐＧｅｎｅおよびｐＳｗｉｔｃｈに存在するｓｈ  ｂｌｅ遺伝子を発現する細胞の選択を可能にする抗生物質）を含むＬｕｒｉａ  Ｂｒｏｔｈ（ＬＢ）寒天に５０μｇ／ｍｌで接種した。再連結したプラスミドを含むコロニーを、制限分析によって同定した。哺乳動物細胞中にトランスフェクトするためのＤＮＡは、ｐＧｅｎｅＨ３プラスミドを含む宿主細菌の培養物（２５０ｍｌ）から調製し、ＤＮＡ調製キット（Ｑｉａｇｅｎ  Ｍｉｄｉ−Ｐｒｅｐ）を使用して製造業者（Ｑｉａｇｅｎ）の指針の通りに単離した。ｐＳｗｉｔｃｈ調整プラスミド（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）で事前にトランスフェクトしたＣＨＯ  Ｋ１細胞を、使用する２４時間前に、１０％ｖ／ｖの透析ウシ胎児血清、Ｌ−グルタミン、およびハイグロマイシン（１００μｇ／ｍｌ）で補足したＨａｍｓ  Ｆ１２（ＧＩＢＣＯＢＲＬ，Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）培地を含む完全培地中の、Ｔ７５フラスコ当たり２×１０６細胞で接種した。プラスミドＤＮＡを、リポフェクタミンを使用し、製造業者（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）の指針に従って細胞にトランスフェクトした。トランスフェクションの４８時間後、細胞を、５００μｇ／ｍｌのＺｅｏｃｉｎ（商標）で補足した完全培地に接種した。
選択の１０〜１４日後、培地に、１０ｎＭのＭｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）を添加して、受容体の発現を誘発した。誘発の１８時間後、細胞を、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ、１：５０００、ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）を用いてフラスコから引き離し、続いて、リン酸塩緩衝化生理食塩水（ｐＨ７．４）で数回洗浄し、最小必須培地（ＭＥＭ）を含有し、フェノールレッドを含まず、Ｅａｒｌｅｓ塩および３％のＦｏｅｔａｌ  Ｃｌｏｎｅ  ｌｌ（Ｈｙｃｌｏｎｅ）で補足したソーティング培地に再懸濁した。約１×１０７の細胞を、ヒスタミンＨ３受容体のＮ−末端領域に対して高められたウサギのポリクローナル抗体（４ａ）で染色することによって受容体の発現を調べ、氷上で６０分間インキュベートし、続いて、ソーティング培地で２回洗浄した。Ａｌｅｘａ  ４８８蛍光マーカー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）と結合した、ヤギの抗ウサギ抗体と氷上で６０分間、細胞をインキュベートすることによって、受容体結合抗体を検出した。ソーティング培地で２回さらに洗浄した後、細胞を５０μｍのＦｉｌｃｏｎ（商標）（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で濾過し、次いで、自動細胞捕集装置を備えたＦＡＣＳ  Ｖａｎｔａｇｅ  ＳＥ  フローサイトメーターで分析した。対照細胞は、同様の方法で処理した非誘発細胞である。ポジティブで染色された細胞を、５００μｇ／ｍｌのＺｅｏｃｉｎ（商標）を含有する完全培地を入れた９６穴プレートに単一の細胞として区分けし、拡張させ、その後、抗体およびリガンド結合研究により受容体発現を再分析した。膜調製のために、１つのクローン３Ｈ３を選択した。
【０３２７】
（ｉｉ）培養細胞からの膜調製
実験計画のすべての工程は、事前に冷却した試薬を用い、４℃で実施する。細胞ペレットを、１０倍容量のホモジェネート化用緩衝液［１０−６Ｍのロイペプチン（アセチル−ロイシル−ロイシル−アルギナール、Ｓｉｇｍａ  Ｌ２８８４）、２５μｇ／ｍｌのバシトラシン（Ｓｉｇｍａ  Ｂ０１２５）、１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）および２×１０−６ＭペプスタインＡ（ｐｅｐｓｔａｉｎ  Ａ）（Ｓｉｇｍａ）で補足した、５０ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ、ＫＯＨでｐＨ７．４）］中に再懸濁する。次いで、細胞を、１リットルのガラス製ワーリングブレンダー中での２×１５秒のバーストによりホモジェネート化し、続いて、５００×ｇで２０分間遠心分離する。次いで、上清液を、４８，０００×ｇで３０分間回転した。このペレットを、５分間ボルテックスし、続いて、Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザー（１０〜１５ストローク）でホモジェネート化することによって、ホモジェネート化用緩衝液（最初の細胞ペレットの４倍容量）中に再懸濁する。この時点で、調製物を、ポリプロピレンチューブに小分けし、−８０℃で貯蔵する。
【０３２８】
次の手順に従って、ヒスタミンＨ１細胞系を生成できる。
（ｉｉｉ）ヒスタミンＨ１細胞系の生成
文献［Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９４，２０１（２），８９４］に記載の周知方法を用いて、ヒトのＨ１受容体をクローンした。文献［Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６，１１７（６），１０７１］に記載の周知方法に従って、ヒトのＨ１受容体を安定的に発現しているチャイニーズハムスターの卵巣細胞を生成させた。
【０３２９】
次のアッセイ法に従って、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの生物学的活性について本発明の化合物を試験できる。
（Ｉ）ヒスタミンＨ３機能的アンタゴニストアッセイ（Ａ法）
堅牢な白色３８４穴プレート中のアッセイされる各化合物に対して、
（ａ）１０％ＤＭＳＯで必要な濃度まで希釈した試験化合物５μｌ（または、対照として１０％ＤＭＳＯ５μｌ）
（ｂ）３０μｌのビーズ／膜／ＧＤＰ混合物［これは、小麦胚芽凝集素ポリスチレンＬｅａｄＳｅｅｋｅｒ（登録商標）（ＷＧＡ  ＰＳＬＳ）シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズを膜（上記方法論に従って調製）と混合すること、ウェル当たり５μｇのタンパク質および０．２５ｍｇのビーズを含有する３０μｌの最終容量となるように、アッセイ緩衝液（２０ｍＭ  Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）＋１００ｍＭ  ＮａＣｌ＋１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４  ＮａＯＨ）で希釈すること、プレートに添加する直前にローラー上、４℃で３０分間インキュベートすること、グアノシン５’ジホスフェート（ＧＤＰ）（Ｓｉｇｍａ、アッセイ緩衝液で希釈）を１０μＭの最終濃度で添加することによって調製した］を添加した。次いで、プレートを、シェーカー上、室温で３０分間インキュベートし、続いて、
（ｃ）１５μｌの０．３８ｎＭ［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（Ａｍｅｒｓｈａｍ、放射能濃度＝３７ＭＢｑ／ｍｌ、比活性１１６０Ｃｉ／ミリモル）、ヒスタミン（ＥＣ８０であるヒスタミンの最終アッセイ濃度をもたらす濃度の）を添加した。
２〜６時間後、プレートを１５００ｒｐｍで５分間遠心し、６１３／５５フィルターを用いたＶｉｅｗＬｕｘカウンターにより５分間／プレートでカウントした。４−パラメータ論理方程式を用いてデータを解析した。基礎活性は、最小、すなわち、ヒスタミンをウェルに添加しない場合を採用した。
【０３３０】
（ＩＩ）ヒスタミンＨ３機能的アンタゴニストアッセイ（Ｂ法）
堅牢な白色３８４穴プレート中のアッセイされる各化合物に対して、
（ａ）ＤＭＳＯで必要な濃度まで希釈した試験化合物０．５μｌ（または、対照として０．５μｌのＤＭＳＯ）
（ｂ）３０μｌのビーズ／膜／ＧＤＰ混合物［これは、小麦胚芽凝集素ポリスチレンＬｅａｄＳｅｅｋｅｒ（登録商標）（ＷＧＡ  ＰＳＬＳ）シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズを膜（上記方法論に従って調製）と混合すること、ウェル当たり５μｇのタンパク質および０．２５ｍｇのビーズを含有する３０μｌの最終容量となるように、アッセイ緩衝液（２０ｍＭ  Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）＋１００ｍＭ  ＮａＣｌ＋１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４  ＮａＯＨ）で希釈すること、プレートに添加する直前にローラー上、室温で６０分間インキュベートすること、グアノシン５’ジホスフェート（ＧＤＰ）（Ｓｉｇｍａ、アッセイ緩衝液で希釈）を１０μＭの最終濃度で添加することによって調製した］、
（ｃ）１５μｌの０．３８ｎＭ［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（Ａｍｅｒｓｈａｍ、放射能濃度＝３７ＭＢｑ／ｍｌ、比活性１１６０Ｃｉ／ミリモル）、ヒスタミン（ＥＣ８０であるヒスタミンの最終アッセイ濃度をもたらす濃度の）を添加した。
２〜６時間後、プレートを１５００ｒｐｍで５分間遠心し、６１３／５５フィルターを用いたＶｉｅｗＬｕｘカウンターにより、５分間／プレートでカウントした。４−パラメータ論理方程式を用いてデータを解析した。基礎活性は、最小、すなわち、ヒスタミンをウェルに添加しない場合を採用した。
【０３３１】
（ＩＩＩ）ヒスタミンＨ１機能的アンタゴニストアッセイ
ヒスタミンＨ１細胞系を、非被覆で壁が黒色で底が透明な３８４穴ウェル組織培養プレート中で、１０％透析ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号１２４８０−０２１）および２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号２５０３０−０２４）で補足したα−最小必須培地（Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号２２５６１−０２１）に接種し、一夜、５％ＣＯ２下、３７℃に保持した。
【０３３２】
過剰な培地を各ウェルから除去して１０μｌを残した。各ウェルに対して、３０μｌのローディング染料［２５０μＭブリリアントブラック、タイロード緩衝液＋プロベネシド（１４５ｍＭ  ＮａＣｌ、２．５ｍＭ  ＫＣｌ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  Ｄ−グルコース、１．２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、２．５ｍＭプロベネシド、１．０Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ７．４に調整）で希釈した２μＭ  Ｆｌｕｏ−４］を添加し、プレートを５％ＣＯ２下、３７℃で６０分間インキュベートした。
【０３３３】
タイロード緩衝液＋プロベネシドで必要な濃度に希釈した１０μｌの試験化合物（または、対照としてタイロード緩衝液＋プロベネシドの１０μｌ）を各ウェルに添加し、プレートを５％ＣＯ２下、３７℃で３０分間インキュベートした。次いで、プレートをＦＬＩＰＲ（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，ＵＫ）中に入れ、Ｓｕｌｌｉｖａｎらが発表している方法（Ｌａｍｂｅｒｔ  ＤＧ（ｅｄ．）の「Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ」Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，１９９９，１２５〜１３６）で細胞の蛍光（λｅｘ＝４８８ｎｍ、λＥＭ＝５４０ｎｍ）を、ＥＣ８０であるヒスタミン最終アッセイ濃度をもたらす濃度の１０μｌヒスタミン添加の前後でモニターした。
【０３３４】
機能的拮抗は、ＦＬＩＰＲ（商標）装置（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で測定した場合、ヒスタミンで誘発される蛍光の増加の抑制によって示される。標準的な薬理数学的解析を使用して、濃度効果曲線から機能的親和性が決定される。
【０３３５】
結果
実施例Ｅ１、Ｅ３〜９、Ｅ１１〜４７、Ｅ４９〜５１、Ｅ５３〜５６、Ｅ５８〜１９３、Ｅ１９５〜２１９、Ｅ２２２〜２３１およびＥ２３３〜２４５の化合物を、ヒスタミンＨ３の機能的アンタゴニストアッセイ（Ａ法）で試験した。これらの化合物は、６．５ｐＫｂを超える拮抗作用を示した。より詳細には、実施例Ｅ１、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ６〜８、Ｅ１１〜１８、Ｅ２９、Ｅ４３、Ｅ８１、Ｅ８７、Ｅ９１、Ｅ９６、Ｅ９８、Ｅ１００、Ｅ１０５、Ｅ１０８、Ｅ１１１、Ｅ１１５、Ｅ１２０〜１２１、Ｅ１２８、Ｅ１３６、Ｅ１４０〜１４２、Ｅ１４４、Ｅ１４７、Ｅ１６０〜１６１、Ｅ１６５〜１６６、Ｅ１６９、Ｅ１７１、Ｅ１７８、Ｅ１８０、Ｅ１８４、Ｅ１９２、Ｅ２０５〜２１９、Ｅ２２２〜２２９、Ｅ２３３〜２３４、Ｅ２３６〜２３８、Ｅ２４０およびＥ２４２〜２４５は、９．０ｐＫｂを超える拮抗作用を示した。
【０３３６】
実施例Ｅ２０７、Ｅ２２０およびＥ２２１の化合物を、ヒスタミンＨ３機能的アンタゴニストアッセイ（Ｂ法）で試験した。これらの化合物は、８．５ｐＫｂを超える拮抗作用を示した。
【０３３７】
実施例Ｅ１、Ｅ３〜９、Ｅ１１〜４７、Ｅ４９〜５１、Ｅ５３〜９７、Ｅ１０２、Ｅ１０５、Ｅ１０７、Ｅ１１０、Ｅ１１５、Ｅ１２０、Ｅ１２９、Ｅ１３１、Ｅ１３４、Ｅ１４２、Ｅ１５５、Ｅ１９１〜１９２、Ｅ１９５、Ｅ１９７〜１９９、Ｅ２０１、Ｅ２０４〜２３１およびＥ２３３〜２４５は、ヒスタミンＨ１機能的アンタゴニストアッセイで試験され、６．３ｐＫｂに満たない拮抗作用を示した。
【国際調査報告】
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