(57)【要約】  難水溶性薬物の増強されたバイオアベイラビリティーならびに該薬物の調節された放出を提供する、腸溶性ポリマー外殻中に封入された脂質基材のコアを含むマイクロカプセルであって、ここに、一具体例において、遠心共押し出し過程によって製造されるマイクロカプセル。該脂質基材のコアは、十分な薬物可溶化を提供し、かつ、該腸溶性外殻材料と適合性である液体または固体（融点＜１００℃）の脂質性担体を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物体内の胃腸管の選択された領域に活性剤をデリバリーするためのマイクロカプセルであって、腸溶性ポリマー外殻中に封入される脂質基材のコアを含み、ここに、該脂質基材のコアは、液体または固体分子分散性マトリックスを形成する少なくとも１つの脂質性担体と該マトリックス内の１以上の難水溶性活性剤とを含み、その腸溶性ポリマー外殻が酸性環境下では無視できる程度の溶解性を示すところの、マイクロカプセル。
【請求項２】
１以上の難水溶性活性剤が脂質基材のコア中、該脂質基材のコアの全重量に基づいて約０．０１重量％〜約２０重量％の量で配合される請求項１記載のマイクロカプセル。
【請求項３】
脂質基材のコアがさらに、１以上の中鎖脂肪酸エステル、長鎖脂肪酸エステルおよびそのいずれかの組み合わせからなる群から選択されるエステルを含む請求項１記載のマイクロカプセル。
【請求項４】
中鎖脂肪酸エステルおよび長鎖脂肪酸エステルが該分子分散物の剛性を調節する能力を有する混合グリセリドである請求項３記載のマイクロカプセル。
【請求項５】
中鎖脂肪酸エステル、長鎖脂肪酸エステルおよびそのいずれかの組み合わせが脂質基材のコア中、該脂質基材のコアの全重量に基づいて約７５重量％〜約９９．９９重量％の量で配合される請求項３記載のマイクロカプセル。
【請求項６】
脂質基材のコアがさらに、１以上の脂質基材の界面活性剤を含む請求項１記載のマイクロカプセル。
【請求項７】
１以上の脂質基材の界面活性剤が脂質基材のコア中、該脂質基材のコアの全重量に基づいて約０重量％〜約２５重量％の量で配合される請求項６記載のマイクロカプセル。
【請求項８】
脂質基材のコアがさらに、１以上の可溶化促進剤を含む請求項１記載のマイクロカプセル。
【請求項９】
１以上の可溶化促進剤が脂質基材のコア中、該脂質基材のコアの全重量に基づいて約０．０１重量％〜約１０重量％の量で配合される請求項８記載のマイクロカプセル。
【請求項１０】
脂質基材のコアがマイクロカプセルの全重量に基づいて約１０重量％〜約８０重量％のペイロードを有する請求項１記載のマイクロカプセル。
【請求項１１】
腸溶性ポリマー外殻がセルロースアセテートフタレート、ヒドロプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、アルカリ溶解性アクリル酸コポリマー、ポリビニルアセテートフタレート、アルギン酸塩、またはその組み合わせからなる群から選択される１以上の材料から形成される請求項１記載のマイクロカプセル。
【請求項１２】
腸溶性ポリマー外殻がさらに、可塑剤、色素およびその組み合わせからなる群から選択される１以上の材料を含む請求項１記載のマイクロカプセル。
【請求項１３】
哺乳動物体内の胃腸管中の選択された領域にデリバリーするための活性剤の調製方法であって、
液体または固体分子分散性物質を１以上の難水溶性活性剤と共に有する脂質基材のコアを腸溶性ポリマー外殻中に封入する工程を含み、
ここに、該腸溶性ポリマー外殻は、酸性環境下で無視できる程度の溶解性を示し；および
ここに、１以上の難水溶性活性剤は、アルカリ性環境に曝されると、該マイクロカプセルから放出されるところの、方法。
【請求項１４】
脂質基材のコアが遠心共押し出しによって腸溶性ポリマー外殻中に封入される請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
ａ．脂質基材のコア材料を有する第１のロッドを押し出し、
ｂ．腸溶性ポリマー外殻材料を有する第２のロッドを第１のロッドと同心円状に共押し出しし、それにより、第２のロッドが第１のロッドを封入する混成ロッドを形成し、
ｃ．遠心力によって、混成ロッドを引き延ばし、腸溶性ポリマー外殻材料中に封入された脂質基材のコア材料を有する別々のマイクロカプセルに分離させる工程を含むマイクロカプセルの製造法。
【請求項１６】
さらに、別々のマイクロカプセルを酸性回収浴中に浸漬することによって腸溶性ポリマー外殻材料を硬化させる工程を含む請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
酸性回収浴が約ｐＨ１〜４である請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
酸性回収浴が約ｐＨ２〜３である請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
酸性回収浴が約２５℃より低い温度で維持されている請求項１８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、概して、脂質基材の処方を含有するマイクロカプセル、およびかかるマイクロカプセルの製造法に関する。より詳細には、本発明は、腸溶性ポリマー外殻中に封入された脂質基材の処方を有するマイクロカプセル、およびかかるマイクロカプセルの製造法に関する。
【０００２】
発明の背景
経口投与は、治療剤、特に、日常的な外来患者に服用される医薬の好ましい投与経路である。しばしば、化合物の多くの経口吸収は、不十分であり、それらは、溶解を促進するための、吸収の時間的経過を改変するための、または胃腸管の特定領域における吸収を標的とするためのデリバリー技術を用いて処方されなければならない。
【０００３】
経口ドラッグデリバリーシステムは、２つのカテゴリー：放出を修飾したデリバリーシステムおよびバイオアベイラビリティーを増強したデリバリーシステムに分類することができる。ハイスループットスクリーニング法は、しばしば、不十分なバイオアベイラビリティーを有する不溶性候補薬物を同定するので、バイオアベイラビリティーを増強したデリバリーシステムは、最近、多くの注目を集めている。疎水性薬物の大部分は、胃腸液中での可溶性および溶解が制限されるので、胃腸管において容易に吸収されない。これらのバイオアベイラビリティーを増強したデリバリーシステムは、しばしば、脂質を基礎とする担体、好ましくは、自発的に乳化することのできる担体（自己乳化処方）中における難水溶性薬物の分子分散からなる。これらの担体は、薬物を迅速な吸収のために予め可溶化した形態でデリバリーすることができる。本明細書中に記載される自己乳化性の脂質基材の処方は、通常、ソフトおよびハードゼラチンカプセル中に封入される。いくつかの処方、例えば、ＳａｎｄｉｍｍｕｎＲ（登録商標）／ＮｅｏｒａｌＲ（サイクロスポリンマイクロエマルジョン）、ＮｏｒｖｉＲ（Ｒｉｔｎｏｖｉｒ）およびＦｏｒｔｏｖａｓｅＲ（Ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）が現在、市場にでている。
【０００４】
これらのバイオ増強（bioenhanced）処方の薬物放出速度を調節または制御すると、治療的にも、商業的にも、多くの重要な利益が提供されうる。放出修飾投与形態のＵＳＰ定義は、通常の投与形態によって提供されない治療目的または利便性目的を達成するように、時間、推移および／または場所という薬物放出特性が選択されたものである。
【０００５】
種々の化合物および処方のカプセル封入が当該分野において知られている。例えば、種々の外殻材料中における脂肪親和性コアのカプセル封入のための遠心押し出し法の簡単な記載は、米国特許第３，３１０，６１２号、第３，３８９，１９４号、第４，８８８，１４０号および第５，３４８，８０３号において提供される。しかしながら、遠心押し出しによるカプセル封入における有用性が以前に知られているこれらの外殻材料は、治療上活性な薬剤の放出を調節する能力に欠くことに注意することが重要である。ポリマー外殻中における水性コアの封入は、米国特許第５，３３０，８３５号において記載されている。生物分解性ポリマーからなる不溶性マイクロカプセルの腸溶性ポリマー中における封入における詳細は、米国特許第５，３８２，４３５号および第５，５０５，９７６号に記載されている。別の米国特許第５，２４６，６３６号は、多壁カプセルの製造法を記載している。
【０００６】
自己乳化性処方のソフトおよびハードゼラチンカプセル中における封入の成功は困難であり、適当な外殻材料の同定、望ましくない水の交換（外殻とコア間での）の妨害、許容される脆弱性および柔軟性の特定化の達成を包含する多くの因子に依存する。成功したとしても、かかるカプセル封入は、歴史的に、生産物の不十分なハンドリングクオリティー、冗長な製造工程、および最も重要なことには、放出プロフィールの調節不能などの不利益を有する生産物をもたらした。
【０００７】
遠心押し出しカプセル封入法は、現在、ゼラチン、アルギン酸塩または脂肪を外殻材料として用いる、香料、ビタミンなどを含有するカプセルの製造に使用されている。このような応用法では、典型的に、その中に含まれる活性成分の放出プロフィールの調節に注目していない。
【０００８】
したがって、これらの制限を克服することのできる外殻材料を用いて、難水溶性治療剤を含む脂質基材のコア処方（種々のＨＬＢ値を有する）をカプセル封入するための別の方法を評価することは、製造、性能、安定性およびコストの観点から望ましい。
【０００９】
発明の概要
本発明は、ポリマー外殻内に封入された脂質基材のコア処方を有するマイクロカプセルを提供する。該脂質性コアは、脂質性担体および少なくとも１つの難水溶性治療剤を含む。該脂質性担体は、十分な薬物可溶化を提供し、外殻材料と適合性の液体または固体（融点＜１００℃）形態である。
【００１０】
本発明における使用に適当な外殻材料は、治療活性剤の放出特性を調節することのできる材料、例えば、機能的ポリマーを包含する。本発明における使用に適当な機能的ポリマーは、腸溶性のフィルム形成ポリマーを包含する。かかる腸溶性ポリマーは、胃内で遭遇するのと同様な酸性環境（約ｐＨ１〜３）において溶解に抵抗することができるが、小腸のよりアルカリ性の環境（ｐＨ＞５）において迅速に溶解することができる良好なフィルム形成物質である。該腸溶性保護は、胃粘膜刺激を防ぐために、または酸性環境において不安定な薬物を保護するために、あるいは腸における局所滴デリバリーのために放出を遅らせるかまたは調節するために必要とされる。
【００１１】
本明細書に記載の脂質基材の処方は、遠心押し出し過程を用いてポリマー外殻中に封入されてマイクロカプセル（＜２ｍｍ）を製造する。該過程は、高い薬物負荷量で所望のサイズ範囲の粒子を製造するという点では、かなり簡単で粗野であり、様々な種類のコアおよび外殻材料を扱うという観点からすれば、操作の多様性を提供する。該過程は連続的であるので、最小限の開始および停止工程が存在し、そのことによって、標準的なバッチ操作と比べた場合、より大きな生産高をもたらす。共押し出し過程の別の利点は、カプセル形態に関係する。遠心押し出しは、カプセルが外殻によって取り囲まれた一滴のコア材料からなる真のコア／外殻形態を提供する。
【００１２】
発明の詳細な記載
本発明は、腸溶性ポリマー外殻内に封入された脂質基材の処方を含むマイクロカプセルに関する。本発明のマイクロカプセルを含む経口処方は、バイオアベイラビリティー増強と放出修飾という２つの利益を提供する。本発明は、また、マイクロカプセルの大量生産方法を提供する。本発明のマイクロカプセルは、別々のコア／外殻形態を有する。該マイクロカプセルは、酸性（ｐＨ＜３）環境において、無視できる程度の溶解しか示さず、また、よりアルカリ性（ｐＨ＞５）の環境において、迅速な薬物放出および溶解を示した。
【００１３】
脂質性コア処方
該マイクロカプセルは、ポリマー外殻内に封入された脂質基材のコア材料を含む。該脂質性コアは、分散マトリックスを形成する脂質性担体、および少なくとも１つの難水溶性治療剤を含む。すなわち、本発明の脂質性コアは、難水溶性薬物の液体または固体分子分散物である。該分散マトリックスにおいて使用される脂質性担体の融点は、＜１００℃である。該脂質性担体は、薬物の融点よりはるかに低い温度で、十分な薬物可溶化を提供し、かつ、外殻材料と適合性である。該脂質性担体は、また、腸環境において、沈殿および／または凝集を伴わずに、バイオアベイラビリティーの改善を伴って、十分な薬物可溶化を提供する。さらに、該分散マトリックス中における脂質性担体のいくつかは、腸透過性を増加することによって、薬物バイオアベイラビリティーを増強することができる（例えば、Ｐ−ｇｐ阻害）。
【００１４】
該脂質性担体は、中鎖または長鎖脂肪酸エステルおよび脂質基材の界面活性剤を包含する。適当な脂質基材の界面活性剤および脂肪酸エステルは、難水溶性成分または薬物の融点よりも低い温度で該難水溶性成分または薬物が十分な溶解性を有するものである。脂質マトリックスに加えてもよい他の成分は、例えば、薬物溶解性を増加させるためのアジュバントを包含する。
【００１５】
脂質基材のエステル
脂質基材のエステルは、中鎖または長鎖脂肪酸エステル、例えば、十分な薬物溶解性および脂質分散マトリックスの剛性（rigidity）調節能を有する混合グリセリドである。これらの混合グリセリドは、適当な脂肪酸供給源から得られた食用油脂から由来する。適当な脂肪酸供給源は、いずれかの植物または動物供給源、例えば、限定するものではないが、綿実油、パーム油、豚脂、獣脂またはそのいずれかの組み合わせを包含する。脂質基材のコア中における脂肪酸エステルまたは混合グリセリドの濃度は、脂質性コアの全コア重量に基づいて、約７５％〜約９９．９９％である。一の具体例において、脂質性コア中における脂肪酸エステルまたは混合グリセリドの濃度は、脂質性コアの全重量に基づいて、約８０％〜約９５％である。
【００１６】
脂肪酸エステルは、室温で固体または液体のいずれかである中鎖および長鎖脂肪酸を包含する混合グリセリドである。本発明において使用されうる中鎖トリグリセリドは、例えば、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（ＣｒｏｄａｍｏｌＲＧＴＣ／Ｃ）、グリセリルトリカプリレート／カプレート（ＭｉｇｌｙｏｌＲ８１０および８１２）、ＮｅｏｂｅｅＲＭ５、コーン油、落花生油、グリセロールモノオレエート（ＰｅｃｏｌＲＦＣＣ）、ＬａｂｒａｆａｃＲＣＣ、またはそのいずれかの組み合わせを包含する。本発明において使用されうる長鎖トリグリセリドは、例えば、グリセロールモノステアレート（ＭｙｖｅｒｏｌＲ１８−０７、１８−８５、ＩｍｗｉｔｏｒＲ４９１）、グリセロールパルミトステアレート、またはそのいずれかの組み合わせを包含する。使用されうる他の混合グリセリドは、限定するものではないが、種々の供給源由来の完全に水素添加された植物油（ＳｔｅｒｏｔｅｘＲＫ、ＮＦおよびＨＭ）、部分的に水素添加された植物油（ＤｙｎａｓａｎＲＰ６０、ＳｏｆｔｉｓａｎＲ１５４、ＰａｒａｍｏｕｎｔＲＣ、ＤｕｒａｍｅｌＲなど）またはそのいずれかの組み合わせを包含する。
【００１７】
使用される混合グリセリドは、分散または溶解された薬物のための可溶化剤、乳化剤、および懸濁化剤として作用することができる。高分子量混合グリセリドは、また、コア中の硬化剤として作用することもでき、分散マトリックス中における化合物の分子移動を阻害し、かくして、貯蔵の間の該化合物の物理的および化学的安定性を改善することができる。本明細書中で使用される混合グリセリドの多くは、ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＴｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎによって共同出版されたｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（出典明示により、本明細書の一部とされる）において詳細に記載されている。
【００１８】
本発明の脂質性コアにおいて使用される適当な中鎖混合グリセリドは、限定するものではないが、Ｃｏｎｄｅａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，  Ｇｅｒｍａｎｙから市販されているＭｉｇｌｙｏｌＲ８１２または８１０、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｗｅｓｔ  Ｋｉｎｄｅｒｍａｃｋ  Ｒｏａｄ，  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから市販されているＰｅｃｏｌＲＦＣＣおよびＬａｂｒａｆａｃＲＣＣ、カプリン酸トリグリセリド（ＣｒｏｄａｍｏｌＲＧＴＣ／Ｃ）、ＮｅｏｂｅｅＲＭ５、コーン油および落花生油（Ｃｒｏｄａ，  Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから入手可能）またはそのいずれかの組み合わせを包含する。
【００１９】
適当な高分子量混合トリグリセリドは、限定するものではないが、グリセロールモノステアレート（ＧＭＳ）、グリセロールパルミトステアレート、水添植物油、またはそのいずれかの組み合わせを包含する。本発明の脂質性コアにおいて使用することができるＧＭＳの例は、ＭｙｖｅｒｏｌＲ１８−０７またはＩｍｗｉｔｏｒＲ４９１を包含する。ＭｙｖｅｒｏｌＲ１８−０７は、Ｑｕｅｓｔ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，  Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｅｓｔａｔｅｓ，  Ｉｌｌｉｎｏｉｓから市販されている食品等級のグリセロールモノステアレートである。ＩｍｗｉｔｏｒＲ４９１は、Ｓａｓｓｏｌ，  Ｇｅｒｍａｎｙから市販されている医薬等級のグリセロールモノステアレートである。これらの製品のいずれも、自由に流動する小さなマイクロビーズとして入手でき、平均分子量は約３５０であり、融点は５０℃〜７０℃である。
【００２０】
本発明の固体分散物中において硬化剤として有用な適当なグリセロールパルミトステアレートは、限定するものではないが、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｗｅｓｔ  Ｋｉｎｄｅｒｍａｃｋ  Ｒｏａｄ，  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから市販されているＰｒｅｃｉｒｏｌＲＡＴＯ５を包含する。ＰｒｅｃｉｒｏｌＲＡＴＯ５は、かすかな匂いのある白色微小粉末として入手可能であり、融点は、５２℃〜５５℃である。
【００２１】
本発明の固体分散物中において硬化剤として有用な適当な水添植物油（混合グリセリド）は、限定するものではないが、ＳｔｅｒｏｔｅｘＲＨＭ、ＳｔｅｒｏｔｅｘＲＫ、ＳｔｅｒｏｔｅｘＲＮＦまたはその組み合わせ（Ａｂｉｔｅｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｊａｎｅｓｖｉｌｌｅ，  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎから市販されている）を包含する。水添植物油は、微小粉末、フレークまたはペレットとして入手可能である。該材料の色は、製造工程に依存する。一般に、該材料は白色〜黄色を帯びた白色であり、融点は、６０℃〜７０℃である。
【００２２】
本発明の脂質性マトリックスにおいて使用される適当な部分水添植物油（混合グリセリド）は、限定するものではないが、ＰａｒａｍｏｕｎｔＲＣ、ＤｕｒａｍｅｌＲ、ＤｙｎａｓａｎＲＰ６０、ＳｏｆｔｉｓａｎＲ１５４、またはそのいずれかの組み合わせ（Ａｂｉｔｅｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｊａｎｅｓｖｉｌｌｅ，  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎから半固体ワックス性材料として入手可能）を包含する。
【００２３】
脂質基材の界面活性剤
本明細書中で使用される脂質基材の界面活性剤は、そのＨＬＢ値によって同定され、ここに、ＨＬＢ値は、疎水性または親水性の尺度である。界面活性剤の濃度は、脂質性コアの全コア重量に基づいて、約０．１％〜約２５％である。一の具体例において、脂質性コア中に配合される界面活性剤の濃度は、脂質性コアの全重量に基づいて、約５％〜約２５％である。コア中における脂質性界面活性剤は、２つの重要な機能を有する。それは、脂肪親和性薬物の可溶化剤として働き、また、水性環境において沈殿した薬物粒子の乳化剤として働く。本発明の脂質性コア中における使用に適当な界面活性剤は、限定するものではないが、ポリグリコール化（polyglycolized）グリセリド（ＧｅｌｕｃｉｒｅＲ）、ビタミンＥトコフェロールポリエチレングリコールスクシネート（ビタミンＥ  ＴＰＧＳＲ）、ポリオキシエチレンひまし油誘導体（ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＲ）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（ＭｙｒｊＲ）、ソルビタン脂肪酸エステル（ＳｐａｎＲ）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ＴｗｅｅｎＲ）またはそのいずれかの組み合わせを包含する。特に好ましい界面活性剤は、１以上のグリセリド（ＧｅｌｕｃｉｒｅＲ）、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、またはその組み合わせを包含する。本発明のコアにおいて使用することができる付加的な脂質基材の界面活性剤は、ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓにおいて詳細に記載さている。
【００２４】
本発明の脂質性マトリックスにおいて脂質基材の界面活性剤として有用な適当なポリグリコール化グリセリドは、限定するものではないが、ラウロイルマクロゴグリセリドおよびステアロイルマクロゴグリセリド（各々、ＧｅｌｕｃｉｒｅＲ４４／１４およびＧｅｌｕｃｉｒｅＲ５０／１３、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｗｅｓｔ  Ｋｉｎｄｅｒｍａｃｋ  Ｒｏａｄ，  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙによって市販されている）またはその組み合わせを包含する。これらの界面活性剤は、ミセル、微細小胞または小滴を形成する水性媒体中に分散する。ラウロイルマクロゴグリセリドおよびステアロイルマクロゴグリセリドは、ＨＬＢ値が各々、約１４および約１３であり、融点が各々、約４４℃および約５５℃である半固体ワックス性材料、顆粒またはパスティール（pastille）として入手可能な消化性ＧＲＡＳ材料である。
【００２５】
ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（Ｅａｓｔｍａｎ，  Ｋｉｎｇｓｐｏｒｔ，  Ｔｅｎｎｅｓｓｅｅによって市販される）は、ｄ−α−トコフェリルスクシネートの酸性基のポリエチレングリコール１０００によるエステル化によって調製されたビタミンＥの水溶性誘導体である。それは、構造上、界面活性剤に類似する脂肪親和性および親水性という二重の性質を有し、可溶化剤、乳化剤および吸収促進剤（Ｐ−ｇｐ阻害）として作用することができる。ビタミンＥ  ＴＰＧＳは、約１５〜約１９という範囲の高いＨＬＢ値を有する。
【００２６】
本発明の脂質性マトリックスにおいて脂質基材の界面活性剤として使用するのに適当なポリオキシエチレンひまし油誘導体の例は、ポリオキシ３５ひまし油、ポリオキシ４０または６０水添ひまし油（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｍｏｕｎｔ  Ｏｌｉｖｅ，  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから、各々、商品名ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＲＥＬ、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＲＲＨ４０または６０として市販されている）またはそのいずれかの組み合わせを包含する。これらのポリオキシエチレンひまし油誘導体は、約１０〜約１７のＨＬＢ値を有する液体または固体のいずれかである。
【００２７】
本発明において脂質基材の界面活性剤として有用なポリオキシエチレンステアレートは、非イオン性界面活性剤であり、例えば、ステアリン酸のポリエトキシル化誘導体および特に、商品名ＭｙｒｊＲの下、Ｕｎｉｑｅｍａ，  Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，  Ｄｅｌａｗａｒｅによって市販されているものを包含する。これらの界面活性剤は、典型的には、ワックス性固体またはペーストとして入手可能であり、ＨＬＢ値が約１０〜約１５であり、融点が２８℃〜５７℃の範囲である。
【００２８】
任意の可溶化促進剤
本発明の脂質基材のコアは、また、可溶化促進剤を有していてもよい。一般に、可溶化促進剤の濃度は、脂質性コアの全コア重量に基づいて、約０．０１％〜約１０％である。
【００２９】
本発明の脂質基材のコアに適当な例示的可溶化促進剤は、限定するものではないが、分子量１０００〜８０００を有する中分子量ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を包含する。一の具体例において、可溶化促進剤は、平均分子量２０００〜６０００のポリエチレングリコールである。本発明の脂質性コアにおける使用に適当なＰＥＧは、限定するものではないが、Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｄａｎｂｕｒｙ，  ＣＴから入手可能なＰＥＧ３３５０およびＰＥＧ６０００を包含する。
【００３０】
難水溶性薬物
薬物、特に、難水溶性薬物は、本発明の脂質基材のコア中に、全コア重量に基づいて約０．０１％〜約２０％配合される。一の具体例において、脂質性コア中に存在する難水溶性薬物の濃度は、脂質性コアの全重量の約１％〜約１０％である。また別の具体例において、難水溶性薬物は、脂質性コアの全重量の約１％〜約５％の量で脂質性コア中に配合される。難水溶性化合物の例は、２５℃で１００ｇ／ｍＬ未満の水溶性を有するものである。かかる化合物は、不十分な経口バイオアベイラビリティーを有し、脂肪親和性薬物、ビタミンおよびホルモンを包含する。これらの化合物は、なかでも、ステロイド、ステロイド類似物、非ステロイド性抗炎症剤、抗真菌剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗癌剤、降圧剤、抗酸化剤、抗癲癇剤、抗鬱剤、および非ペプチド性酵素阻害剤を包含する。
【００３１】
マイクロカプセルのペイロード（コア含量）は、カプセルの全重量（カプセル重量）に基づいて約１０％〜約８０％である。一の具体例において、マイクロカプセルのペイロードは、カプセル重量の約２０％〜約６０％である。該負荷は、所望の乾燥（溶媒除去後の）ペイロードを提供するプロセッシングの間の液状コアおよび外殻材料の供給速度を設定することによって調節される。
【００３２】
腸溶性ポリマー外殻処方
本発明の重要な態様は、マイクロカプセルの外殻を形成するために使用される腸溶性ポリマーである。本発明における使用に適当な腸溶性ポリマーは、胃内で遭遇するのと同様な酸性環境（すなわち、約ｐＨ１〜３）において溶解に抵抗することができるが、小腸のよりアルカリ性の環境（ｐＨ＞約５）において迅速に溶解することができる良好なフィルム形成物質である。
【００３３】
本発明において有用な腸溶性ポリマーの例は、限定するものではないが、セルロース誘導体、例えば、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ヒドロプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ−５０またはＨＰＭＣＰ−５５）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、アルカリ溶解性アクリル酸コポリマー（ＥｕｄｒａｇｉｔＲＬシリーズおよびＥｕｄｒａｇｉｔＲＳシリーズ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、アルギン酸塩、またはそのいずれかの組み合わせを包含する。所望の放出プロフィールにもよるが、マイクロカプセルからの放出を調節するために、これらの腸溶性ポリマーを不溶性（胃腸管において遭遇されるｐＨ条件下で）フィルム形成ポリマーと組み合わせる必要がある場合もある。これらの不溶性ポリマーは、膨潤可能である（ｐＨ＞約５で）か、または浸透可能である（ｐＨに無関係に）ことができる。浸透可能なアクリル酸コポリマーは、例えば、ＥｕｄｒａｇｉｔＲＲＳおよびＲＬを包含する。膨潤可能なアクリル酸コポリマーは、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥを包含する。浸透可能なセルロースベースのポリマーの例は、例えば、セルロースアセテート（ＣＡ）およびエチルセルロース（ＥＣ）を包含する。膨潤可能なセルロースベースのポリマーは、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＫｌｕｃｅｌＲ）およびメチルセルロース（ＭｅｔｈｏｃｅｌＲ）を包含する。腸溶性および非腸溶性ポリマーについては、ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓにおいてより詳細に記載される。
【００３４】
本明細書において使用されるセルロースベースの腸溶性ポリマーのｐＨ−溶解性は、フタレート含有量を変えることによって調節することができる。種々の置換度を有する種々の等級のＨＰＭＣＰが入手可能であり、例えば、ＨＰＭＣＰ−５０はｐＨ５以上で溶解し、一方、ＨＰＭＣＰ−５５はｐＨ５．５以上で溶解し、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）はｐＨ＞６で溶解する。これらの腸溶性ポリマーは、例えば、Ｓｈｉｎｅｔｓｕ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎから入手可能である。
【００３５】
使用されるセルロースエステル（例えば、セルロースアセテート）の浸透性は、置換度および置換基の鎖長に依存する。アセチル基での置換度を上げると、フィルム浸透性が減少する。セルロースアセテート（ＣＡ）は、Ｅａｓｔｍａｎ，  Ｋｉｎｇｓｐｏｒｔ，  ＴｅｎｎｅｓｓｅｅおよびＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙによって販売されている。エチルセルロース（ＥＣ）の浸透性は、エトキシル基でのセルロース基の置換度によって調節される。エトキシル基での置換度を上げると、ポリマーフィルムの浸透性が上がる。ＥＣは、商品名ＡｑｕａｃｏａｔＲ（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）およびＳｕｒｅｌｅａｓｅＲ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，  Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）の下で販売されている。
【００３６】
種々のアクリル酸コポリマー（ＥｕｄｒａｇｉｔＲシリーズ）は、そのｐＨ−溶解性および透水性を決定する化学構造におけるエステル置換に依存して、一連の物理化学的特性を提供する。ＥｕｄｒａｇｉｔＲポリマーは、Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ（Ｄｒａｍｓｔａｄｔ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）によって製造される。ポリビニルアセテートフタレート（ＳｕｒｅｔｅｒｉｃＲ）は、アクリル酸ベースのポリマーの代用として使用できる特別にブレンドされた組み合わせである。
【００３７】
任意の成分
溶媒除去（または乾燥）過程中のカプセル形成を促進するために、ポリマー溶液中におけるゲル化剤として、付加的なポリマーを腸溶性外殻処方中に配合してもよく、水溶性樹脂、例えば、アルギン酸塩、カラギーナン、ゼラチン、ポリ（エチレンオキシド）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、セルロース誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣＳ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＮａｔｒａｓｏｌＲ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはそのいずれかの組み合わせを包含する。好ましいゲル化剤は、カラギーナン、ゼラチン、アルギン酸塩およびポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）を包含する。本明細書においてゲル化剤として使用される１以上のポリマーは、チキソ性（thixotrophy）に基づくゲル網を形成する。
【００３８】
ポリマーフィルムの柔軟性を調節するために外殻溶液に加えられうる可塑剤は、限定するものではないが、グリセロール、ポリエチレングリコール、トリアセチン、ジエチルフタレート、セバシン酸ジブチル（dibutyl sebecate）、クエン酸のエステル類、またはそのいずれかの組み合わせを包含する。
【００３９】
さらに、マイクロカプセルに色を与えるために、色素、例えば、二酸化チタンおよびＦＤ＆Ｃレーキおよび染料を外殻溶液中に配合することができる。
【００４０】
製造方法
本発明の一の具体例において、マイクロカプセルは、遠心共押し出し過程によって調製される。遠心共押し出し装置は、概して、図１において、参照番号１０によって示される。遠心押し出し過程は、回転シリンダー１６の外周に配置された同心ノズル１２、１４を用いる液体共押し出し過程である。液状コア材料を、内側のオリフィス１８および外側のオリフィス２０を通してポンプ注入して、外殻材料２６によって取り囲まれたコア材料２４の共押し出しロッド２２を形成させる。矢印２８によって示されるように、装置が回転するにつれて、押し出しロッドは遠心力によって小滴に分解して、カプセル３０を形成する。
【００４１】
遠心共押し出し過程は、高いペイロードを有する所望のサイズ範囲においてマイクロカプセルを製造し、種々のコア組成および外殻組成を取り扱うという観点から、操作多様性を提供する。該過程は連続的であるので、最小限の開始および停止工程が存在し、そのことによって、標準的なバッチ操作と比べた場合、より大きな生産高をもたらす。さらに、遠心共押し出し過程は、カプセルが別々の外殻によって取り囲まれた一滴のコア材料からなる真のコア／外殻形態を提供する。該形態は、ミクロスフェアまたはミクロマトリックス形態と比べた場合、改善された安定性および放出プロフィールという点で利点を示す。該方法は、極性および非極性の両方の材料を液体、溶融または分散固体の形態で扱うことができる。最終用途にもよるが、種々の外殻組成を用いて、カプセルの放出特性を調節する方法を提供することができる。
【００４２】
一の具体例において、本発明のマイクロカプセルは、下記の方法によって調製されうる。最初に、脂質性担体を、その融点（固体の場合）よりも約１０℃〜約２０℃高温に、または液体の場合、十分高温に（好ましくは、６０℃〜８０℃）に加熱し、窒素ブランケット下、連続攪拌によって薬物を担体中に溶解する。担体中における活性材料の濃度は、脂質性コアの全重量に基づいて、約０．０１％〜約２０％、一の具体例において、約５％〜約１０％であってもよい。溶解または分散された薬物を有する脂質性コアの粘度は、コア材料がノズルから押し出されるときに小滴を形成するのに十分に低い。薬物／担体ブレンドの粘度は、約１〜約２０ポイズであってもよく、別の具体例において、約５〜約１０ポイズであってもよい。
【００４３】
次に、腸溶性ポリマー外殻処方を水、水酸化ナトリウム、グリセリンおよび微量のＴｗｅｅｎＲ（ポリソルベート８０）を含む溶媒系に溶解する。溶媒系における水酸化ナトリウムの濃度は、約１重量％〜約１０重量％、一の具体例において、約２重量％〜約５重量％であってもよい。溶媒媒体中におけるグリセリンの濃度は、約１重量％〜約５重量％、一の具体例において、約１重量％〜約２重量％であってもよい。該溶液のｐＨは、約１０％の氷酢酸で約５．６に調整する。外殻溶液の固体含量（ポリマー濃度）は、そこに使用される種々のポリマーによって変化し、主に、その分子量に依存する。適当な固体含量は、該溶液の得られる粘性および「繊維質（stringiness）」によって決定される。すなわち、固体含量は、個々のカプセル間の過剰なテーリング（tailing）または連なり（stringing）を伴うことなく、押し出し流が小滴に分解することができるように調整される。該固体濃度（腸溶性ポリマーおよびゲル化剤の合わせた全濃度）は、外殻溶液の重量に基づいて、約１０％〜約３０％、一の具体例において、約１５％〜約２５％であってもよい。腸溶性外殻処方中におけるゲル化剤の濃度は、固体濃度の約０．５％〜約５％、一の具体例において、約１％〜約２％であってもよい。腸溶性外殻処方中における可塑剤の量は、外殻溶液の重量に基づいて、約１％〜約５％、一の具体例において、約２％〜約３％であってもよい。腸溶性外殻処方中における染料および色素の濃度は、外殻溶液の重量に基づいて、約１％〜約２％であってもよい。
【００４４】
再び図１を参照すると、マイクロカプセルを形成するために、次いで、コア材料を内側のオリフィス１８を通してポンプ注入し、外殻溶液を外側のオリフィス２０を通してポンプ注入する。コア材料の供給速度は、約１０〜約６０ｇ／分、一の具体例において、約４０〜約５０ｇ／分であってもよい。外殻溶液の供給速度は、約１０〜約４０ｇ／分、一の具体例において、約２０〜約３０ｇ／分であってもよい。コア材料および外殻溶液は、容積移送式ポンプ（示さず）を用いてポンプ注入して、供給速度を正確に調節する。ノズル１２および１４は、内径約０．０１０インチ（約０．０１５インチの外径に相当する）〜内径約０．０６０インチ（約０．０８０インチの外径に相当する）のサイズ範囲であることができる。当業者は、ノズルサイズの選択が標的とするマイクロカプセルのサイズに依存することを理解するであろう。
【００４５】
さらに、回転シリンダーヘッド１６の速度は、マイクロカプセルのサイズを調節するために変化され、高速であるほど、より小さなマイクロカプセル３０が得られる。回転シリンダーヘッド１６の速度は、約２００ｒｐｍ〜約２０００ｒｐｍであってもよく、より速い速度がより小さなマイクロカプセルの形成をもたらす。一の具体例において、回転速度は、約５００ｒｐｍ〜約１５００ｒｐｍである。供給速度は、カプセルのペイロードを調整するため、および生産速度を設定するために使用される。
【００４６】
カプセルは、ノズル１２、１４から液体状態で出現し、粉末回収システム、溶媒回収浴または同様の手段によって、迅速に硬化させる。硬化の次に、マイクロカプセルは、当該分野で知られたいずれかの手段、例えば、溶媒蒸発または回転式乾燥機を用いて乾燥させる。
【００４７】
一の具体例において、腸溶性被覆したマイクロカプセルを迅速に硬化させるために、溶媒回収浴が使用される。溶媒回収浴は、マイクロカプセルを浸漬させる酸性液体溶媒を含む。酸性環境における腸溶性被覆の不溶性のために、マイクロカプセルは「硬化」し、次いで、得られた溶媒／水溶液から分離する。溶媒回収浴は、水で２０％に希釈された氷酢酸および微量のＴｗｅｅｎＲ８０を含む。使用することのできる他の液体反応浴は、配合されたゲル化剤に依存するが、カルシウム塩溶液を包含する。液体浴の温度は、カプセル硬化を促進するために、２５℃より低温にしてもよい。また、液体浴は、カプセルの凝集または粘着を防ぐために、当該分野でよく知られた適当な攪拌機を用いて振盪させてもよい。酸性回収浴のｐＨは、約１〜約４、一の具体例において、約２〜約３であってもよい。次に、硬化したマイクロカプセルは、溶媒から容易に抜き取り、乾燥させる。
【００４８】
別の具体例において、粉末回収システムを用いて水を除去し、外殻を乾燥させてマイクロカプセルを製造する。特に、疎水性の修飾された食品デンプン（例えば、ＤＲＹ−ＦＬＯＲ、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｒｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手できる）を用いる粉末回収法を用いてマイクロカプセルを硬化させてもよい。本発明の回収システムにおける使用に適当な粉末は、保水力を有する。当該分野で既知の手段、例えば、粉末で予め被覆した平面上にマイクロカプセルを注ぐことによって、マイクロカプセルを該粉末と接触させる。該粉末は、カプセル表面を被覆し、該粉末中への吸収によって水が除去される。さらに、該粉末は、回収および乾燥過程の間、カプセルの相互接着を防ぐ。デンプンは、カプセル表面に薄い被覆を形成し、スクリーニングによってカプセルから分離され、外殻中の水分が除去される。
【００４９】
一の具体例において、次に、溶媒蒸発（示さず）によるマイクロカプセルの乾燥を行う。溶媒蒸発過程は、カプセル壁を乾燥させるのに十分な空気流および熱を提供することのできる大型乾燥機を含む。カプセル外殻中の水分含量は、外殻材料の重量に基づいて約１％〜約１０％、好ましくは、約２％〜約５％であってもよい。別法では、硬化したカプセルを溶媒媒体から分離し、回転式乾燥機または流動床法を用いて乾燥させて、過剰な溶媒を除去する。
【００５０】
上記の過程によって製造されたマイクロカプセルのサイズ範囲は、約２００μｍ〜約２０００μｍであってもよい。好ましいマイクロカプセルのサイズ範囲は、約５００μｍ〜約１０００μｍである。マイクロカプセルのペイロードは、マイクロカプセルの重量に基づいて約１０％〜約７０％であってもよく、一の具体例において、マイクロカプセルの重量に基づいて約４０％〜約６０％である。液状外殻およびコアの供給速度を調整することによって負荷を調節して、所望の（外殻溶媒の除去後）ペイロードを提供する。
【００５１】
本発明の好ましい具体例を下記に例示する。しかしながら、下記の実施例は、何ら本発明の範囲を限定しようとするものではない。
【実施例】
【００５２】
実施例１
混合グリセリドおよび界面活性剤を含む脂質性コアおよびＨＰＭＣＰ−５５を含む腸溶性外殻を含有するマイクロカプセルを下記の組成およびプロセッシングパラメーターにしたがって調製した。
【００５３】
コア組成
2007517908.tif 000002
外殻組成
2007517908.tif 000003
注：ｐＨは１０％氷酢酸で５．６３に調整される。
＊  水は乾燥によって除去される。
プロセスパラメーター
ノズルの内訳
外殻オリフィス（外側）−１ｍｍ
コアオリフィス（内側）−０．５ｍｍ
供給速度（ｇ／分）
外殻（外側のオリフィス）−４３ｇ／分
コア（内側のオリフィス）−２２ｇ／分
回転速度（ＲＰＭ）
遠心ヘッド速度（ＲＰＭ）−９００ＲＰＭ
回収媒体
ＤＲＹ−ＦＬＯＲ修飾デンプンまたは水で２０％ｗ／ｗに希釈された氷酢酸および微量のＴｗｅｅｎＲ８０
【００５４】
実施例１のマイクロカプセルの光学顕微鏡写真を図２に示す。該マイクロカプセルは球形であり、マイクロカプセルの粒径は約５００μｍ〜約８００μｍであった。該マイクロカプセルのペイロードは、カプセル重量の約６０％であった。
【００５５】
実施例２
中鎖トリグリセリドおよび難水溶性薬物を含む脂質性コアおよびＨＰＭＣＰ−５５を含む腸溶性外殻を含有するマイクロカプセルを下記の組成およびプロセッシングパラメーターにしたがって調製した。得られたマイクロカプセルは、貧水溶性（＜５μｇ／ｍＬ）を有した。
【００５６】
コア組成
2007517908.tif 000004
外殻組成
2007517908.tif 000005
注：ｐＨは１０％氷酢酸で５．６３に調整される。
＊  水は乾燥によって除去される。
プロセスパラメーター
ノズルの内訳
外殻オリフィス（外側）−１ｍｍ
コアオリフィス（内側）−０．５ｍｍ
供給速度（ｇ／分）
外殻（外側のオリフィス）−４３ｇ／分
コア（内側のオリフィス）−２２ｇ／分
回転速度（ＲＰＭ）
遠心ヘッド速度（ＲＰＭ）−９００ＲＰＭ
回収媒体
ＤＲＹ−ＦＬＯＲ修飾デンプンまたは
水で２０％ｗ／ｗに希釈された氷酢酸および微量のＴｗｅｅｎＲ８０
【００５７】
実施例２に記載されるマイクロカプセルの光学顕微鏡写真およびＳＥＭ顕微鏡写真を図３および４に示す。該マイクロカプセルは球形であり、該マイクロカプセルの大部分は、約６００μｍ〜約８００μｍの大きさを有した。溶解研究は、イン・ビボでの放出および溶解特性をよりよく予測するために、胃腸管内で遭遇されるｐＨ条件および組成に関して、胃液を模倣した（０．１Ｎ ＨＣＬ，ｐＨ１．２，酵素添加なし）および腸液を模倣した（摂食時の状態，ｐＨ５．０）生理学的に適切な媒質中におけるマイクロカプセルについて行われた。
【００５８】
溶解研究は、ＵＳＰ  ＩＩＩ流入（flow-through）溶解装置（ＳＯＴＡＸ  ＣＥ  ７０）を用いて行われた。これらの研究において、予め決定した量のマイクロカプセル（４００ｍｇ）を流入セル（２２．６ｍｍセル）中に置いた。溶解媒質のセルを通過する流速（３７℃で）は、８ｍＬ／分に維持された。マイクロカプセルをまず、模擬胃液（ＳＧＦ）に３０分間曝露し、次いで、模擬腸液（ＳＩＦ）に１時間曝露した。予め決定した時間間隔で試料を収集し、ＨＰＬＣ法を用いて分析して、生理学的条件での２つの溶解媒質に曝露したときのマイクロカプセルの放出および溶解特性を決定した。
【００５９】
マイクロカプセルは、図５に示されるグラフにまとめられたように、酸性ｐＨの溶解媒質（ＳＧＦ）において、無視できる程度の放出を示した。該マイクロカプセルは、図５に示されるように、ｐＨおよび組成に関して腸液を模倣する溶解媒質（ＳＩＦ）において、迅速な放出および薬物可溶化を示した。ＳＧＦに曝露時のマイクロカプセルの光学顕微鏡写真は、図６に示されるように、カプセルの無欠性が維持されることを示した。
【００６０】
使用方法
本発明のマイクロカプセルは、カプセル外殻中に直接充填するか、または異なる活性剤を含有する顆粒とブレンドし、次いで、投与に適当なカプセル外殻中に充填することができる。
【００６１】
本発明は、その好ましい形態に特に言及して記載された。および添付の特許請求の範囲に定義されるような本発明の精神および範囲を逸脱することなく、変更および修飾を施しうることは、当業者に明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】図１は、本発明のマイクロカプセルを製造するための遠心カプセル封入装置の側面図である。
【図２】図２は、本発明の腸溶性ポリマー外殻中に封入された脂質基材の処方を有するマイクロカプセルの光学顕微鏡写真である。
【図３】図３は、本発明の腸溶性ポリマー外殻中に封入された脂質基材の処方を有するマイクロカプセルの別の光学顕微鏡写真である。
【図４】図４は、本発明の腸溶性ポリマー外殻中に封入された脂質基材の処方を有するＳＥＭ顕微鏡写真である。
【図５】図５は、酸性ｐＨ（模擬胃液）およびアルカリ性ｐＨ（模擬腸液）での溶解媒質中に置かれたとき、濃度 対 時間の関数として表したときの、腸溶性ポリマー外殻中に封入された脂質基材の処方を含む本発明のマイクロカプセルの放出特性を示すグラフである。
【図６】外殻材料の破壊を示さない模擬胃液に曝露された本発明のマイクロカプセルの光学顕微鏡写真である。
【図１】
2007517908.tif 000006
【図２】
2007517908.tif 000007
【図３】
2007517908.tif 000008
【図４】
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【図５】
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【図６】
2007517908.tif 000011
【国際調査報告】
2007517908.tif 000012
2007517908.tif 000013