(57)【要約】本発明は、有効な量のＭＣ４Ｒアゴニストペプチドを患者に連続注入することを含む、患者における体重減少を誘発する方法を提供する。さらに、本発明は、有効な量のＭＣ４Ｒアゴニストペプチドを患者に連続注入することを含む、患者における肥満症治療の方法を提供する。さらにまた、本発明は、肥満治療用薬剤を製造するためのＭＣ４Ｒアゴニストペプチドの使用であって、薬剤は連続注入によって投与される使用を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の体重減少を誘発する方法であって、有効な量のＭＣ４Ｒアゴニストペプチドを必要とする患者に連続注入によって投与することを含む方法。
【請求項２】
患者の肥満症の治療方法であって、有効な量のＭＣ４Ｒアゴニストペプチドを必要とする患者に連続注入によって投与することを含む方法。
【請求項３】
該ＭＣ４Ｒアゴニストペプチドは、ポンプを使用して投与される請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
該ＭＣ４Ｒアゴニストペプチドは、デポーを使用して投与される請求項１または２記載の方法。
【請求項５】
該ＭＣ４Ｒアゴニストペプチドは、以下の式のペプチドおよびこれらの薬理学的に許容される塩である請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
2007530674.tif 000025
［式中、
Ｗは、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ｍｅｔ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｃｙａであるか、または非存在であり、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−４ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−４ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、Ｔｙｒ−βＡｒｇ−、Ａｃ−Ｔｙｒ−β−ｈＡｒｇ−、グルコノイル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ａｃ−ジアミノブチリル−、Ａｃ−ジアミノプロピオニル−、Ｎ−プロピオニル−、Ｎ−ブチリル−、Ｎ−バレリル−、Ｎ−メチル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ｎ−グルタリル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ｎ−スクシニル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ｒ６−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ａｒｇ−、Ｒ６−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルカルボニル、フェニルスルホニル、Ｃ８−Ｃ１４二環式アリールスルホニル、フェニル−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）−、Ｃ８−Ｃ１４二環式アリール（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）−、
【化１】
2007530674.tif 000026
であり、
式中
Ｒ２は、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１−４ＣＨ３、−ＮＨ−ＴｙｒＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｒ６ＳＯ２ＮＨ−、Ａｃ−Ｃｙａ−ＮＨ−、Ｔｙｒ−ＮＨ−、ＨＯ−（Ｃ６Ｈ５）−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、またはＣＨ３−（Ｃ６Ｈ５）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分枝アルキル、ＮＨ２−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｑ−、ＨＯ−ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨＮＨ（ＣＨ２）４−、Ｒ６（ＣＨ２）ｑ−、Ｒ６ＳＯ２ＮＨ−、Ｓｅｒ、Ｉｌｅ、
2007530674.tif 000027
であり、
ｑは、０、１、２、または３であり、
Ｒ６は、フェニルまたはＣ８−Ｃ１４二環式アリールであり、
ｍは、１または２であり、
ｎは、１、２、３、または４であり、
Ｒ９は、（ＣＨ２）ｐまたは（ＣＨ３）２Ｃ−であり、
ｐは、１または２であり、
Ｒ１０は、ＮＨ−であるか、または非存在であり、
Ｒ７は、５もしくは６員ヘテロアリールまたは任意にＲ４で置換された５もしくは６員ヘテロアリール環であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４直鎖状もしくは分枝のアルキル、フェニル、ベンジル、または（Ｃ６Ｈ５）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−であり、
Ｒ８は、フェニル、Ｘで任意に置換されたフェニル環、またはシクロヘキシルであり、
Ｘは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、メチル、またはメトキシであり、
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）または−ＣＨ２であり、
Ｒ５は、−ＮＨ２、−ＯＨ、グリシノール、ＮＨ２−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−、ＮＨ２−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−、ＨＯ−Ｓｅｒ−、ＨＯ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−、ＨＯ−Ｌｙｓ−、−Ｓｅｒアルコール、−Ｓｅｒ−Ｐｒｏアルコール、−Ｌｙｓ−Ｐｒｏアルコール、ＨＯＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、ＮＨ２−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−、ＮＨ２−Ｇｌｕ−、ＮＨ２ＣＨ２ＲＣＨ２ＮＨ−、ＲＨＮ−、またはＲがＣ１−Ｃ４直鎖状もしくは分枝のアルキルであるＲＯ−であり、および
Ｌは、−Ｓ−Ｓ−または−Ｓ−ＣＨ２−Ｓ−である。］
【請求項６】
該ＭＣ４Ｒアゴニストペプチドは、以下の式のペプチドおよびこれらの薬理学的に許容される塩である請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
2007530674.tif 000028
［式中、
Ｗは、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ｍｅｔ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｃｙａであるか、または非存在であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−４ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−４ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、Ｔｙｒ−βＡｒｇ−、Ａｃ−Ｔｙｒ−β−ｈＡｒｇ−、グルコノイル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ａｃ−ジアミノブチリル−、Ａｃ−ジアミノプロピオニル−、Ｎ−プロピオニル−、Ｎ−ブチリル−、Ｎ−バレリル−、Ｎ−メチル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ｎ−グルタリル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ｎ−スクシニル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ｒ６−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ａｒｇ−、Ｒ６−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルカルボニル、フェニルスルホニル、Ｃ８−Ｃ１４二環式アリールスルホニル、フェニル−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）−、Ｃ８−Ｃ１４二環式アリール（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）−、
【化２】
2007530674.tif 000029
であり、
式中
Ｒ２は、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１−４ＣＨ３、−ＮＨ−ＴｙｒＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｒ６ＳＯ２ＮＨ−、Ａｃ−Ｃｙａ−ＮＨ−、Ｔｙｒ−ＮＨ−、ＨＯ−（Ｃ６Ｈ５）−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、またはＣＨ３−（Ｃ６Ｈ５）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分枝アルキル、ＮＨ２−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｑ−、ＨＯ−ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨＮＨ（ＣＨ２）４−、Ｒ６（ＣＨ２）ｑ−、Ｒ６ＳＯ２ＮＨ−、Ｓｅｒ、Ｉｌｅ、
2007530674.tif 000030
であり、
ｑは、０、１、２、または３であり、
Ｒ６は、フェニルまたはＣ８−Ｃ１４二環式アリールであり、
ｍは、１または２であり、
ｐは、１または２であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４直鎖状もしくは分枝のアルキル、フェニル、ベンジル、または（Ｃ６Ｈ５）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−であり、
Ｘは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、メチル、またはメトキシであり、および
Ｒ５は、−ＮＨ２、−ＯＨ、グリシノール、ＮＨ２−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−、ＮＨ２−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ、ＨＯ−Ｓｅｒ−、ＨＯ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−、ＨＯ−Ｌｙｓ−、−Ｓｅｒアルコール、−Ｓｅｒ−Ｐｒｏアルコール、−Ｌｙｓ−Ｐｒｏアルコール、ＨＯＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、ＮＨ２−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−、ＮＨ２−Ｇｌｕ−、ＮＨ２ＣＨ２ＲＣＨ２ＮＨ−、ＲＨＮ−、またはＲがＣ１−Ｃ４直鎖状もしくは分枝のアルキルであるＲＯである。］
【請求項７】
該ＭＣ４Ｒアゴニストペプチドは、以下の式のペプチドおよびこれらの薬理学的に許容される塩である請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
2007530674.tif 000031
［式中、
Ｗは、単結合、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ｍｅｔ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、またはＰｈｅであり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−４ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、Ｔｙｒ−βＡｒｇ、グルコノイル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ、Ａｃ−Ｄａｂ、Ａｃ−Ｄａｐ、Ｎ−スクシニル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ、Ｎ−プロピオニル、Ｎ−バレリル、Ｎ−グルタリル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ、Ｎ−ブチリル、
【化３】
2007530674.tif 000032
であり、
式中、
Ｒ２は、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１−４ＣＨ３、Ｔｙｒ、または−ＮＨ−Ｔｙｒ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４直鎖状または分枝アルキル、Ｓｅｒ、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、
2007530674.tif 000033
であり、
ｑは、０、１、２、または３であり、
ｍは、１または２であり、
ｐは、１または２であり、
Ｒ４は、−Ｈ、−ＣＨ３、または−（ＣＨ２）１−３（ＣＨ３）であり
Ｘは、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、メチル、またはメトキシであり、および
Ｒ５は、−ＮＨ２、−ＯＨ、グリシノール、−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−ＮＨ２、−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ＮＨ２、−Ｓｅｒ−ＯＨ、−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−ＯＨ、−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ＯＨ、−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−ＮＨ２、−ＧｌｕＮＨ２、−ＮＨＲ、または−ＯＲであり、式中Ｒは、ＣＨ３または−（ＣＨ２）１−３（ＣＨ３）である。]
【請求項８】
該ＭＣ４Ｒアゴニストペプチドは、シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＯＨ、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、または
Ａｃ−Ｄ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２である請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
該ＭＣ４Ｒアゴニストペプチドは、Ａｃ−Ｄ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２である請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
肥満治療用薬剤を製造するためのＭＣ４Ｒアゴニストペプチドの使用であって、該薬剤が連続注入によって投与される使用。
【請求項１１】
該薬剤が、ポンプを使用して投与される請求項１０記載の使用。
【請求項１２】
該薬剤が、デポーを使用して投与される請求項１０記載の使用。
【請求項１３】
該ＭＣ４Ｒアゴニストペプチドが、以下の式のペプチドおよびこれらの薬理学的に許容される塩である請求項１０〜１２のいずれかに記載の使用。
2007530674.tif 000034
［式中、
Ｗは、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ｍｅｔ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｃｙａであるか、または非存在であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−４ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−４ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、Ｔｙｒ−βＡｒｇ−、Ａｃ−Ｔｙｒ−β−ｈＡｒｇ−、グルコノイル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ａｃ−ジアミノブチリル−、Ａｃ−ジアミノプロピオニル−、Ｎ−プロピオニル−、Ｎ−ブチリル−、Ｎ−バレリル−、Ｎ−メチル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ｎ−グルタリル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ｎ−スクシニル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ｒ６−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ａｒｇ−、Ｒ６−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルカルボニル−、フェニルスルホニル、Ｃ８−Ｃ１４二環式アリールスルホニル、フェニル−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）−、Ｃ８−Ｃ１４二環式アリール（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）−、
【化４】
2007530674.tif 000035
であり、
式中
Ｒ２は、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１−４ＣＨ３、−ＮＨ−ＴｙｒＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｒ６ＳＯ２ＮＨ−、Ａｃ−Ｃｙａ−ＮＨ−、Ｔｙｒ−ＮＨ−、ＨＯ−（Ｃ６Ｈ５）−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、またはＣＨ３−（Ｃ６Ｈ５）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分枝アルキル、ＮＨ２−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｑ、ＨＯ−ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨＮＨ（ＣＨ２）４−、Ｒ６（ＣＨ２）ｑ−、Ｒ６ＳＯ２ＮＨ−、Ｓｅｒ、Ｉｌｅ、
2007530674.tif 000036
であり、
ｑは、０、１、２、または３であり、
Ｒ６は、フェニルまたはＣ８−Ｃ１４二環式アリールであり、
ｍは、１または２であり、
ｎは、１、２、３、または４であり、
Ｒ９は、（ＣＨ２）ｐまたは（ＣＨ３）２Ｃ−であり、
ｐは、１または２であり、
Ｒ１０は、ＮＨであるか、または非存在であり、
Ｒ７は、５もしくは６員ヘテロアリールまたは任意にＲ４で置換された５もしくは６員ヘテロアリール環であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４直鎖状もしくは分枝のアルキル、フェニル、ベンジル、または（Ｃ６Ｈ５）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−であり、
Ｒ８は、フェニル、Ｘで任意に置換されたフェニル環、またはシクロヘキシルであり、
Ｘは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、メチル、またはメトキシであり、
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）または−ＣＨ２であり、
Ｒ５は、−ＮＨ２、−ＯＨ、グリシノール、ＮＨ２−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−、ＮＨ２−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−、ＨＯ−Ｓｅｒ−、ＨＯ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−、ＨＯ−Ｌｙｓ−、−Ｓｅｒアルコール、−Ｓｅｒ−Ｐｒｏアルコール、−Ｌｙｓ−Ｐｒｏアルコール、ＨＯＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、ＮＨ２−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−、ＮＨ２−Ｇｌｕ−、ＮＨ２ＣＨ２ＲＣＨ２ＮＨ−、ＲＨＮ−、またはＲがＣ１−Ｃ４直鎖状もしくは分枝のアルキルであるＲＯ−であり、および
Ｌは、−Ｓ−Ｓ−または−Ｓ−ＣＨ２−Ｓである。]
【請求項１４】
該ＭＣ４Ｒアゴニストペプチドは、以下の式のペプチドおよびこれらの薬理学的に許容される塩である請求項１０〜１２のいずれか１項記載の使用。
2007530674.tif 000037
［式中、
Ｗは、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ｍｅｔ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｃｙａであるか、または非存在であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−４ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−４ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、Ｔｙｒ−βＡｒｇ−、Ａｃ−Ｔｙｒ−β−ｈＡｒｇ−、グルコノイル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ａｃ−ジアミノブチリル−、Ａｃ−ジアミノプロピオニル−、Ｎ−プロピオニル−、Ｎ−ブチリル−、Ｎ−バレリル−、Ｎ−メチル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ｎ−グルタリル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ｎ−スクシニル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ｒ６−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ａｒｇ−、Ｒ６−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルカルボニル、フェニルスルホニル、Ｃ８−Ｃ１４二環式アリールスルホニル、フェニル−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）−、Ｃ８−Ｃ１４二環式アリール（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）−、
【化５】
2007530674.tif 000038
であり、
式中
Ｒ２は、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１−４ＣＨ３、−ＮＨ−ＴｙｒＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｒ６ＳＯ２ＮＨ−、Ａｃ−Ｃｙａ−ＮＨ−、Ｔｙｒ−ＮＨ−、ＨＯ−（Ｃ６Ｈ５）−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、またはＣＨ３−（Ｃ６Ｈ５）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分枝アルキル、ＮＨ２−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｑ−、ＨＯ−ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨＮＨ（ＣＨ２）４−、Ｒ６（ＣＨ２）ｑ−、Ｒ６ＳＯ２ＮＨ−、Ｓｅｒ、Ｉｌｅ、
2007530674.tif 000039
であり、
ｑは、０、１、２、または３であり、
Ｒ６は、フェニルまたはＣ８−Ｃ１４二環式アリールであり、
ｍは、１または２であり、
ｐは、１または２であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４直鎖状もしくは分枝のアルキル、フェニル、ベンジル、または（Ｃ６Ｈ５）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−であり、
Ｘは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、メチル、またはメトキシであり、および
Ｒ５は、−ＮＨ２、−ＯＨ、グリシノール、ＮＨ２−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−、ＮＨ２−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−、ＨＯ−Ｓｅｒ−、ＨＯ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−、ＨＯ−Ｌｙｓ−、−Ｓｅｒアルコール、−Ｓｅｒ−Ｐｒｏアルコール、−Ｌｙｓ−Ｐｒｏアルコール、ＨＯＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、ＮＨ２−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−、ＮＨ２−Ｇｌｕ−、ＮＨ２ＣＨ２ＲＣＨ２ＮＨ−、ＲＨＮ−、またはＲがＣ１−Ｃ４直鎖状もしくは分枝のアルキルであるＲＯ−である。］
【請求項１５】
該ＭＣ４Ｒアゴニストペプチドは、以下の式のペプチドおよびこれらの薬理学的に許容される塩である請求項１０〜１２のいずれか１項記載の使用。
2007530674.tif 000040
［式中、
Ｗは、単結合、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ｍｅｔ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、またはＰｈｅであり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−４ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、Ｔｙｒ−βＡｒｇ、グルコノイル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ、Ａｃ−Ｄａｂ、Ａｃ−Ｄａｐ、Ｎ−スクシニル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ、Ｎ−プロピオニル、Ｎ−バレリル、Ｎ−グルタリル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ、Ｎ−ブチリル、
【化６】
2007530674.tif 000041
であり、
式中、
Ｒ２は、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１−４ＣＨ３、Ｔｙｒ、または−ＮＨ−Ｔｙｒ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４直鎖状または分枝アルキル、Ｓｅｒ、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、
2007530674.tif 000042
であり、
ｑは、０、１、２、または３であり、
ｍは、１または２であり、
ｐは、１または２であり、
Ｒ４は、−Ｈ、−ＣＨ３、または−（ＣＨ２）１−３（ＣＨ３）であり
Ｘは、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、メチル、またはメトキシであり、および
Ｒ５は、−ＮＨ２、−ＯＨ、グリシノール、−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−ＮＨ２、−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ＮＨ２、−Ｓｅｒ−ＯＨ、−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−ＯＨ、−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ＯＨ、−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−ＮＨ２、−ＧｌｕＮＨ２、−ＮＨＲ、または−ＯＲであり、式中Ｒは、−ＣＨ３または−（ＣＨ２）１−３（ＣＨ３）である。]
【請求項１６】
該ＭＣ４Ｒアゴニストペプチドは、シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］  ＯＨ、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、または
Ａｃ−Ｄ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２である請求項１０〜１２のいずれか１項記載の使用。
【請求項１７】
該ＭＣ４Ｒアゴニストペプチドが、Ａｃ−Ｄ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２である請求項１０〜１２のいずれかに記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
メラノコルチン−４受容体（ＭＣ４Ｒ）は、Ｇタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）である。ＭＣ４Ｒは、これが内因性メラノコルチン刺激ホルモン（ＭＳＨ）および視床下部のアグーチ関連タンパク質ペプチド（ＡＧＲＰ）から受けるシグナルを媒介する。前者のペプチドは、視床下部の弓状核のニューロンによって産生されるプロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）前駆体タンパク質からプロセスされる。これらのペプチドは、ＭＣ４受容体に対する競合的完全アゴニストである。逆に、ＡＧＲＰは、同じ受容体の競合的アンタゴニストまたはインバースアゴニストのいずれかであることが報告されている。また、この内因性メッセンジャーは、視床下部のニューロンによって産生され、放出されるが、ＰＯＭＣを合成するものとは異なる。合わせると、メラノコルチン系は、エネルギー均衡を調節する、ニューロンの視床下部ネットワークの一部である。
【０００２】
ネガティブ・エネルギー均衡によって特徴づけられる生理学的状態の間に、ＡＧＲＰシグナリングが増強され、かつＰＯＭＣシグナリングが減少されることが提唱されてきた。さらに、これらの反応は、ネガティブ・エネルギー均衡を修正するのに関与すると考えられる。具体的には、ＡＧＲＰシグナリングは、ＭＳＨシグナリング以上に優位であり、交感神経系の活性の減少を経て食欲の増強およびエネルギー消費の減少を生じる。
【０００３】
肥満症の病因学および病態生理学は、鋭意研究の対象となっている。ＭＣ４ＲまたはＰＯＭＣ遺伝子の突然変異をもつ珍しい例の肥満個体および肥満齧歯類が存在する。また、ＡＧＲＰ導入遺伝子を過剰発現した肥満マウスが存在する。痩せた表現型を産生する過剰発現のＰＯＭＣの例は存在しない。これにより、ＭＣ４Ｒがそのアゴニストに連続的に曝露される間に除感作される可能性が高くなる。実際に、これらのアゴニストに慢性的に曝露されるによってダウンレギュレートされる多くの例のＧＰＣＲが存在する。
【０００４】
少なくとも１週間の、ＭＳＨアゴニスト・メラノタンＩＩ（ＭＴ−ＩＩ）の毎日の末梢投与により、齧歯類における体重増加が減少することから、ペプチドの末梢注射が、視床下部におけるＭＣ４受容体をトリガーすること、および痩せた表現型を実現することができることを示している。さらに、このような研究では、間欠投与後に脱感作を示さない。これらのペプチドは短い半減期を有し、かつ断続的に投与されるのみであり、受容体もまれに占有されるのみであるため、何らかのダウンレギュレーションまたは脱感作を防げなかったことが分かる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＭＣ４受容体を誘発し、受容体を占有させた状態にしながら、受容体のダウンレギュレーションまたは脱感作を伴わないように投与することができるアゴニストを見いだすことが必要とされる。この必要性を満たすことにより、体重減少を誘発し、肥満症（体に対して主要な衰弱効果を有する疾患）を克服する手段が提供される。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、有効な量のＭＣ４Ｒアゴニストペプチドを患者に連続注入することを含む、患者の体重減少を誘発する方法を提供する。さらに、本発明は、有効な量のＭＣ４Ｒアゴニストペプチドを患者に連続注入することを含む、患者の肥満症治療の方法を提供する。さらにまた、本発明は、肥満症治療用薬剤を製造するためのＭＣ４Ｒアゴニストペプチドの使用であって、薬剤は連続注入によって投与される使用を提供する。
【０００７】
本発明は、同じ質量のＭＣ４Ｒアゴニストペプチドが（１）毎日１回の皮下へのボーラス投与、または（２）連続皮下注入によって、２つの異なる方法を使用して患者に送達されるときに、ペプチドは、断続的よりも連続的に投与されたときにずっと有効であることを証明する。これらのデータは、ＭＣ４受容体を、ダウンレギュレーションまたは脱感作を伴わずにアゴニストにより連続的に占有することができることを示唆する。
【０００８】
そのうえ、低い注入速度、たとえば約２μｇ／ｈｒのＡｃ−Ｄ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２を皮下環境へ注入することは、ＡＧＲＰによる競合を克服する量で視床下部の受容体と首尾よく結合するペプチドの代謝および希釈を達成するために十分となる。
【０００９】
さらにまた、連続注入によるペプチドの送達により、ＭＣ４受容体は連続的に占有された状態となる。これは、ボーラス投与に関連する問題の解決において重要となる。たとえば、ＭＣ４Ｒアゴニストペプチドの半減期は短いため、ボーラス投与直後にはペプチドは分解し、占有するアンタゴニストまたはインバースアゴニストに対して受容体は開放した状態となる。アンタゴニストまたはインバースアゴニストによって占有されると、体重減少は誘発されない可能性があり、逆に、体重増加が誘発される可能性もある。しかしながら、ＭＣ４Ｒアゴニストペプチドの連続注入においては、受容体はアゴニストで占有された状態となる。さらに、ボーラス投与によって生じる勃起陰茎などの潜在的副作用を回避することができる。
【００１０】
本願明細書において開示および主張する本発明の目的に関して、以下に用語が定義される。
【００１１】
ＭＣ４Ｒアゴニストペプチドの「連続注入」は、長期間の間の患者に対するペプチドの制御された非経口的送達をいう。ペプチドの投与は、ポンプ、デポー、坐薬、ペッサール、経皮パッチまたはたとえば、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、脳内もしくは動脈内投与を使用するその他の局所的投与（頬側、舌下腺、スプレー、軟膏、クリーム、またはゲルなど）を介した送達によって達成してもよいが、これらに限定されるわけではない。
【００１２】
体内にＭＣ４Ｒアゴニストペプチドを送達するポンプは、患者の体内に移植してもよい。あるいは、患者は、カテーテル、針、またはいくつかのその他の結合手段を経て患者の体に付着された外部ポンプを着用してもよい。患者に薬剤を送達するために適したいずれのポンプを使用してもよい。例には、米国特許第６，６５９，９８２号に開示したものなどのポンプを含む。
【００１３】
デポーは、ＭＣ４Ｒアゴニストペプチドを含み、かつ時間とともにペプチドを送達する生体適合性ポリマー系である。例には、微粒子、マイクロカプセル、ナノ粒子、リポソーム、ヒドロゲル、またはその他の重合体インプラントを含む。デポーによるアゴニストの送達のための好ましい期間は、１週間、２週間、および１月の期間を含む。必要に応じて、ペプチドの連続送達のために、もう一つのデポーが患者に送達される。
【００１４】
また、ＭＣ４Ｒアゴニストペプチドの半減期が延長されるように操作することによっても、受容体に対するＭＣ４受容体アゴニストの連続送達が生じる。このような修飾は、アルブミン、抗体および抗原などの大きなタンパク質か、または脂肪酸、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）重合体、およびその他の薬剤を連結することによって半減期を増大し得る化学修飾との抱合を含む。
【００１５】
本発明に利用される「ＭＣ４Ｒアゴニストペプチド」は、ＭＣ４受容体に対して親和性を有する任意のアゴニストペプチドを含む。例には、以下の当技術分野において開示されたＭＣ４Ｒアゴニストを含むが、これらに限定されるわけではない：米国特許第５，６７４，８３９号；国際公開公報第０１／５２８８０号；国際公開公報第０３／００６６０４号；国際公開公報第００／３６１３６号；国際公開公報第０１／００２２４号；国際公開公報第０１／１３１１２号；国際公開公報第００／５８３６１号；米国特許第６，６１３，８７４号；国際公開公報第０２／２６７７４号；国際公開公報第９９／５４３５８号；国際公開公報第０１／７４８４４号；国際公開公報第０２／１８４３７号；国際公開公報第９８／２７１１３号；国際公開公報第０１／０５４０１号；米国特許第５，７３１，４０８号；および国際公開公報第０１／８５９３０号（これらは、本願明細書に参照により援用される）。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
もう一つの態様において、本発明に使用するＭＣ４Ｒアゴニストペプチドは、以下の構造式Ｉおよびこれらの薬理学的に許容される塩によって表される。
2007530674.tif 000002
式中、
Ｗは、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ｍｅｔ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｃｙａであるか、または非存在であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−４ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−４ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、Ｔｙｒ−βＡｒｇ−、Ａｃ−Ｔｙｒ−β−ｈＡｒｇ−、グルコノイル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ、Ａｃ−ジアミノブチリル−、Ａｃ−ジアミノプロピオニル−、Ｎ−プロピオニル−、Ｎ−ブチリル−、Ｎ−バレリル−、Ｎ−メチル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ｎ−グルタリル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ｎ−スクシニル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ｒ６−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ａｒｇ−、Ｒ６−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルカルボニル、フェニルスルホニル、Ｃ８−Ｃ１４二環式アリールスルホニル、フェニル−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）−、Ｃ８−Ｃ１４二環式アリール−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）−、
【化１】
2007530674.tif 000003
であり、
式中
Ｒ２は、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１−４ＣＨ３、−ＮＨ−ＴｙｒＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｒ６ＳＯ２ＮＨ−、Ａｃ−Ｃｙａ−ＮＨ−、Ｔｙｒ−ＮＨ−、ＨＯ−（Ｃ６Ｈ５）−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、またはＣＨ３−（Ｃ６Ｈ５）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分枝アルキル、ＮＨ２−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｑ−、ＨＯ−ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨＮＨ（ＣＨ２）４−、Ｒ６（ＣＨ２）ｑ−、Ｒ６ＳＯ２ＮＨ−、Ｓｅｒ、Ｉｌｅ、
2007530674.tif 000004
であり、
ｑは、０、１、２、または３であり、
Ｒ６は、フェニルまたはＣ８−Ｃ１４二環式アリールであり、
ｍは、１または２であり、
ｎは、１、２、３、または４であり、
Ｒ９は、（ＣＨ２）ｐまたは（ＣＨ３）２Ｃ−であり、
ｐは、１または２であり、
Ｒ１０は、ＮＨであるか、または非存在であり、
Ｒ７は、５もしくは６員ヘテロアリールまたは任意にＲ４で置換された５もしくは６員ヘテロアリール環であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４直鎖状もしくは分枝のアルキル、フェニル、ベンジル、または（Ｃ６Ｈ５）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−であり、
Ｒ８は、フェニル、Ｘで任意に置換されたフェニル環、またはシクロヘキシルであり、
Ｘは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、メチル、またはメトキシであり、
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）または−ＣＨ２であり、
Ｒ５は、−ＮＨ２、−ＯＨ、グリシノール、ＮＨ２−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−、ＮＨ２−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−、ＨＯ−Ｓｅｒ−、ＨＯ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−、ＨＯ−Ｌｙｓ−、−Ｓｅｒアルコール、−Ｓｅｒ−Ｐｒｏアルコール、−Ｌｙｓ−Ｐｒｏアルコール、ＨＯＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、ＮＨ２−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−、ＮＨ２−Ｇｌｕ−、ＮＨ２ＣＨ２ＲＣＨ２ＮＨ−、ＲＨＮ−、またはＲがＣ１−Ｃ４直鎖状もしくは分枝のアルキルであるＲＯ−であり、および
Ｌは、−Ｓ−Ｓ−または−Ｓ−ＣＨ２−Ｓ−である。
【００１７】
本発明において使用されるＭＣ４Ｒアゴニストペプチドの好ましい群は、以下の構造式ＩＩの化合物およびこれらの薬理学的に許容される塩を含む：
2007530674.tif 000005
式中、
Ｗは、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ｍｅｔ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｃｙａであるか、または非存在であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−４ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−４ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、Ｔｙｒ−βＡｒｇ−、Ａｃ−Ｔｙｒ−β−ｈＡｒｇ−、グルコノイル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ａｃ−ジアミノブチリル−、Ａｃ−ジアミノプロピオニル−、Ｎ−プロピオニル−、Ｎ−ブチリル−、Ｎ−バレリル−、Ｎ−メチル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ｎ−グルタリル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ｎ−スクシニル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ｒ６−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ａｒｇ−、Ｒ６−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルカルボニル、フェニルスルホニル、Ｃ８−Ｃ１４二環式アリールスルホニル、フェニル−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）−、Ｃ８−Ｃ１４二環式アリール−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）−、
【化２】
2007530674.tif 000006
であり、
式中
Ｒ２は、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１−４ＣＨ３、−ＮＨ−ＴｙｒＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｒ６ＳＯ２ＮＨ−、Ａｃ−Ｃｙａ−ＮＨ−、Ｔｙｒ−ＮＨ−、ＨＯ−（Ｃ６Ｈ５）−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、またはＣＨ３−（Ｃ６Ｈ５）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分枝アルキル、ＮＨ２−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｑ−、ＨＯ−ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨＮＨ（ＣＨ２）４−、Ｒ６（ＣＨ２）ｑ−、Ｒ６ＳＯ２ＮＨ−、Ｓｅｒ、Ｉｌｅ、
2007530674.tif 000007
であり、
ｑは、０、１、２、または３であり、
Ｒ６は、フェニルまたはＣ８−Ｃ１４二環式アリールであり、
ｍは、１または２であり、
ｐは、１または２であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４直鎖状もしくは分枝のアルキル、フェニル、ベンジル、または（Ｃ６Ｈ５）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−であり、
Ｘは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、メチル、またはメトキシであり、および
Ｒ５は、−ＮＨ２、−ＯＨ、グリシノール、ＮＨ２−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−、ＮＨ２−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ、ＨＯ−Ｓｅｒ−、ＨＯ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−、ＨＯ−Ｌｙｓ−、−Ｓｅｒアルコール、−Ｓｅｒ−Ｐｒｏアルコール、−Ｌｙｓ−Ｐｒｏアルコール、ＨＯＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、ＮＨ２−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−、ＮＨ２−Ｇｌｕ−、ＮＨ２ＣＨ２ＲＣＨ２ＮＨ−、ＲＨＮ−、またはＲがＣ１−Ｃ４直鎖状もしくは分枝のアルキルであるＲＯ−である。
【００１８】
本発明において使用されるもう一つの好ましい群のＭＣ４Ｒアゴニストペプチドは、ＷがＧｌｕであるか、または非存在であり、Ｒ４がＨまたはＣＨ３であり、ＸがＨ、Ｃｌ、Ｆ、またはＢｒであり、およびＲ５がＮＨ２またはＯＨである、構造式ＩＩの化合物である。
【００１９】
さらにもう一つの好ましい群のＭＣ４Ｒアゴニストペプチドは、ＷがＧｌｕであるか、または非存在であり、Ｒ１がＨ−、Ａｃ−、Ａｒｇ−、Ａｃ−Ａｒｇ−、またはＡｃ−Ｄ−Ａｒｇ−であり、ｍが１または２であり、ｐが１であり、およびＲ５がＮＨ２またはＯＨである、構造式ＩＩの化合物である。
【００２０】
本発明において使用される好ましい化合物は、Ｗは非存在であり、Ｒ１がＡｃ−であり、ｍが２であり、ｐが１であり、およびＲ５がＮＨ２である、構造式ＩＩのＭＣ４Ｒアゴニストペプチドである。
【００２１】
本発明において使用されるもう一つの好ましい化合物は、ＷがＧｌｕであり、Ｒ１がＡｃ−Ａｒｇ−であり、ｍが１であり、ｐが１であり、およびＲ５がＮＨ２である、構造式ＩＩのＭＣ４Ｒアゴニストペプチドである。
【００２２】
本発明において使用されるもう一つの好ましい化合物は、Ｗは非存在であり、Ｒ１がＨであり、ｍが２であり、ｐが１であり、およびＲ５がＮＨ２である、構造式ＩＩのＭＣ４Ｒアゴニストペプチドである。
【００２３】
本発明において使用されるもう一つの好ましい化合物は、Ｗは非存在であり、Ｒ１がＡｒｇ−であり、ｍが２であり、ｐが１であり、およびＲ５がＯＨである、構造式ＩＩのＭＣ４Ｒアゴニストペプチドである。
【００２４】
本発明において使用される最も好ましい化合物は、ＷがＧｌｕであり、Ｒ１がＡｃ−Ｄ−Ａｒｇ−であり、ｍが１であり、ｐが１であり、およびＲ５がＮＨ２である、構造式ＩＩのＭＣ４Ｒアゴニストペプチドである。
【００２５】
本発明において使用されるＭＣ４Ｒアゴニストペプチドの代わりの好ましい群は、以下の構造式ＩＩＩおよびこれらの薬理学的に許容される塩によって表される。
2007530674.tif 000008
式中、
Ｗは、単結合、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ｍｅｔ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、またはＰｈｅであり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−４ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、Ｔｙｒ−βＡｒｇ、グルコノイル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ、Ａｃ−Ｄａｂ、Ａｃ−Ｄａｐ、Ｎ−スクシニル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ、Ｎ−プロピオニル、Ｎ−バレリル、Ｎ−グルタリル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ、Ｎ−ブチリル、
【化３】
2007530674.tif 000009
であり、
式中、
Ｒ２は、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１−４ＣＨ３、Ｔｙｒ、または−ＮＨ−Ｔｙｒ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４直鎖状または分枝アルキル、Ｓｅｒ、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、
2007530674.tif 000010
であり、
ｑは、０、１、２、または３であり、
ｍは、１または２であり、
ｐは、１または２であり、
Ｒ４は、−Ｈ、−ＣＨ３、または−（ＣＨ２）１−３（ＣＨ３）であり
Ｘは、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、メチル、またはメトキシであり、および
Ｒ５は、−ＮＨ２、−ＯＨ、グリシノール、−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−ＮＨ２、−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ＮＨ２、−Ｓｅｒ−ＯＨ、−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−ＯＨ、−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ＯＨ、−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−ＮＨ２、−Ｇｌｕ−ＮＨ２、−ＮＨＲ、または−ＯＲであり、式中Ｒは、−ＣＨ３または−（ＣＨ２）１−３（ＣＨ３）である。
【００２６】
本発明において使用されるＭＣ４Ｒアゴニストペプチドは、以下の表に一覧を記載した化合物を含むが、これらに限定されるわけではない。
【００２７】
表１：本発明内の特定化合物
【表１】
2007530674.tif 000011
【表２】
2007530674.tif 000012
【表３】
2007530674.tif 000013
【表４】
2007530674.tif 000014
【表５】
2007530674.tif 000015
【表６】
2007530674.tif 000016
【００２８】
本発明において使用される好ましい群は、化合物番号４８、５２、１３２、１３７、および１５５を有するＭＣ４Ｒアゴニストペプチドを含む。より好ましくは、化合物番号５２および１３７からなる群である。本発明において使用されるより好ましい化合物は、化合物番号１３７であり、ＭＣ４Ｒアゴニストペプチドとして、名称Ａｃ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２によって示される。本発明において使用される最も好ましい化合物は、化合物番号５２であり、ＭＣ４Ｒアゴニストペプチドとして、名称Ａｃ−Ｄ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２によって示される。
【００２９】
本願明細書に使用される「Ｃ１−Ｃ４直鎖状または分枝のアルキル」とは、完全に飽和した、かつ非置換である、１〜４炭素原子を有する直鎖または分枝の炭化水素を意味する。「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」は、３〜７炭素原子を有する飽和した、非置換の炭化水素環をいう。「Ｃ１−Ｃ４直鎖または分枝のヘテロアルキル」は、完全に飽和され、かつ非置換であり、また少なくとも１つの「ヘテロ原子」を含む、１〜４炭素原子を有する直鎖または分枝の炭化水素をいう。「ヘテロ原子」は、窒素、酸素、または硫黄である。「Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１つの「ヘテロ原子」を含む３〜７炭素原子を有する飽和した、非置換の炭化水素環をいう。Ｃ１−Ｃ４直鎖または分枝のアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分枝のヘテロアルキル、およびＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、カルボニル、スルホニル、またはスルホンアミドなどの別の官能基に対する置換基の属を記載するための、属の修飾因子として使用してもよい。たとえば、「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルカルボニル」は、カルボニル基に結合された３〜７炭素原子を有する飽和した、非置換の炭化水素環の属をいう。
【００３０】
「Ｃ８−Ｃ１４二環式アリール」は、ナフタレンなどの、８〜１４炭素原子を有する、２つまたは３つの共に融合された炭化水素環をいう。Ｃ８−Ｃ１４二環式アリール環系は、少なくとも１つの芳香環を有する。「５または６員のヘテロアリール」は、５または６原子を有する単環式の芳香環であって、その中の１〜４原子がヘテロ原子である芳香環をいう。「８〜１４員の二環式ヘテロアリール」環は、８〜１４原子、少なくとも１つの芳香環、および１〜４ヘテロ原子を有する、２つまたは３つの共に融合された炭化水素環をいう。
【００３１】
フェニル、ベンジル、ベンゾイル、Ｃ８−Ｃ１４二環式アリール、５または６員のヘテロアリール、または８〜１４員の二環式ヘテロアリールは、非置換であっても、またはＣ１−Ｃ４直鎖もしくは分枝のアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、メトキシ、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、もしくはベンジルオキシメチルで置換されていてもよい。さらにまた、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、Ｃ８−Ｃ１４二環式アリール、５または６員のヘテロアリール、および８〜１４員の二環式ヘテロアリールは、カルボニル、スルホニル、またはスルホンアミドなどの別の官能基に対する置換基の属を記載するための、属の修飾因子として使用してもよい。たとえば、「Ｃ８−Ｃ１４二環式アリールスルホニル」は、スルホニル基に結合された８〜１４炭素原子を有する二環式アリール環の属をいう。
【００３２】
修飾されたアミノ酸は、アミノ酸とそれに対する修飾の周りの括弧によって示される（たとえば、（４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ）は、フェニルアラニンのＤ異性体上の４−クロロ修飾である）。構造式Ｉ、構造式ＩＩ、および構造式ＩＩＩに示された部分に関して、一文字命名は、定義されたとおりであり、これらの文字に対応する一文字アミノ酸をいうのではない。
【００３３】
上述の３文字略語の前の文字「Ｄ」（たとえば「Ｄ−Ｐｈｅ」）は、アミノ酸のＤ型を意味する。一文字略語がアミノ酸に使用されるときは、「ｄ」は、アミノ酸のＤ型を命名するための文字に先行する（たとえば、ｄＦ＝Ｄ−Ｐｈｅ）。
【００３４】
「アミノアルコール」は、Ｃ末端のカルボニル基をメチル基に還元させることによって修飾されたアミノ酸である。アミノアルコールは、一般命名法「Ｘａａアルコール」によって意味され、式中、Ｘａａは、カルボニル基が除去された特定のアミノ酸である。例示のために、「Ｓｅｒアルコール」は、Ｈ２Ｎ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−ＣＯＯＨのＳｅｒアミノ酸構造に対して、構造Ｈ２Ｎ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨを有する。
【００３５】
本願明細書に使用される「単結合」は、特定された位置にアミノ酸を含まない構造をいう。一方の側のその位置に隣接したカルボニルと他方の側のその位置に隣接したアミンとが互いにペプチド結合を形成するように、アミノ酸がその位置に無いことを示すために使用される。
【００３６】
「＊」は、ＤおよびＬ−異性体が可能である。
【００３７】
「Ａｃ」は、アセチル（すなわち−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）をいう。
【００３８】
「Ｏｒｎ」は、オルニチンをいう。
【００３９】
「ｈＣｙｓ」は、ホモシステインをいう。
【００４０】
「ｈＡｒｇ」は、ホモアルギニンをいう。
【００４１】
「Ｌｙｓ」（ｉｐｒ）は、リジン（Ｎ−イソプロピル）をいう。
【００４２】
「Ｃｉｔ」は、シトルリンをいう。
【００４３】
「ｎＬｅｕ」は、ノルロイシンをいう。
【００４４】
「Ｍｅ」は、メチルをいう。
【００４５】
「ＯＭｅ」は、メトキシをいう。
【００４６】
「Ｃｙａ」は、システイン酸をいう。
【００４７】
「Ｄａｐ」は、ジアミノプロピオニルをいう。
【００４８】
「Ｄａｂ」は、ジアミノブチリルをいう。
【００４９】
「薬理学的に許容される塩」は、実質的に哺乳類に対して毒性がない、構造式Ｉ、構造式ＩＩ、または構造式ＩＩＩの化合物の塩をいう。典型的な薬理学的に許容される塩は、塩がミネラルもしくは有機酸または有機塩基もしくは無機塩基と本発明の化合物の反応によって調製されたものを含む。このような塩は、それぞれ酸付加塩および塩基付加塩として公知である。塩が全体として薬理学的に許容される限り、および対イオンが全体として塩に望まれない品質に寄与しない限り、本発明の任意の塩の部分を形成する特定の対イオンは重要な性質がないないことが、認識されるはずである。
【００５０】
薬理学的「酸付加塩」は、Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, editors James Swarbrick and James C. Boylan, Vol. 13 (1996), 「Preservation of Pharmaceutical Products to Salt Forms of Drugs and Absorption.」に記載されているものなどの、薬理学的酸と式Ｉの化合物の遊離塩基形成反応によって形成される塩である。具体的塩形態には、酢酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、４−クロロベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ｄ−グルコン酸塩、ｄ−グルクロン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ｄｌ−乳酸塩、マレイン酸塩、ｄ−リンゴ酸塩、ｌ−リンゴ酸塩、マロン酸塩、ｄ−マンデル酸塩、ｌ−マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、１，５−ナフタレンジスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、リン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、ｄ−酒石酸塩、ｌ−酒石酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩を含むが、これらに限定されるわけではない。
【００５１】
薬理学的「塩基付加塩」は、Encyclopedia of Pharmaceutical Technology、前記に記載されているものなどの、薬理学的塩基と式Ｉの化合物の遊離酸形成反応によって形成される塩である。具体的塩形態には、カルシウム塩、ジエタノールアミン塩、ジエチルアミン塩、エチレンジアミン塩、リジン塩、マグネシウム塩、ピペラジン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、およびトロメタミン（Ｔｒｉｓ、Ｔｒｉｚｍａ）塩を含むが、これらに限定されるわけではない。
【００５２】
「活性成分」という用語は、構造式Ｉ、構造式ＩＩ、および構造式ＩＩＩによって一般的に記載されているＭＣ４Ｒアゴニストペプチド、並びにこのような化合物の塩を意味する。
【００５３】
「薬理学的に許容される」という用語は、担体、希釈剤、賦形剤、および塩が、組成物のその他の成分に適合性でなければならず、かつこれらのレシピエントに臨床的に有害ではないことを意味する。本発明の医薬組成物は、周知かつ容易に利用できる成分を使用して、当技術分野において公知の手順によって調製される。
【００５４】
「アゴニスト」という用語は、ＭＣ４受容体に対して親和性を有し、ＭＣ４受容体を含む細胞、組織、および生物体の体重減少と関連する測定可能な生物活性を生じるいずれの分子をも含む。これと同様の方法で、「インバースアゴニスト」は、ＭＣ４受容体に対して親和性を有し、ＭＣ４受容体を含む細胞の固有活性の減少を生じ、かつＭＣ４受容体を含む細胞、組織、および生物体の体重増加と関連するいずれの分子をも含む。「アンタゴニスト」という用語は、ＭＣ４受容体の生物活性を部分的もしくは完全に遮断する、阻害する、または中和するいずれの分子をも含む。このような活性を測定するアッセイ法は、当技術分野において周知である。
【００５５】
「体重減少」という用語は、患者の質量の何らかの減少を含む。体重減少は、患者による質量全体の減少または、あるいは、患者による体脂肪量の減少を含んでいてもよい。
【００５６】
「肥満症」という用語は、肥満または肥胖症とも呼ばれ、体脂肪の過剰な蓄積であり、通常、体が使用するよりも多くのカロリー消費によって生じる。次いで、過剰なカロリーは、脂肪または脂肪組織として貯蔵される。適度であるならば、特に筋肉質の、または大きな骨の固体では、過体重が必ずしも肥満症であるというわけではない。しかし、一般に、体重が、最適を超えて２０パーセント以上では、肥満症と関連する傾向がある。
【００５７】
「被検体」または「患者」は、哺乳類、好ましくはヒトである。それにもかかわらず、イヌおよびネコなどのコンパニオン・アニマル、ラット、マウス、サル、およびモルモットなどの実験動物、並びにウシ、ヒツジ、ブタ、およびウマなどの家畜を含むその他の哺乳類が、被検体または患者であってもよい。
【００５８】
「有効な量のＭＣ４Ｒアゴニストペプチドを必要とする患者」という用語は、主張される病的状態もしくはこれらの続発症に罹患している患者か、または医用診断によって定まる、すなわち主治医によって定まるそのリスクが認識された患者のいずれかである。
【００５９】
本願明細書に使用される「治療すること」、「治療」および「療法」という用語は、疾患、状態、または障害と戦う目的のための患者の対応および介護をいう。治療することは、症候もしくは合併症の発症を予防して、症候もしくは合併症を軽減する、または疾患、状態もしくは障害を排除するためのＭＣ４Ｒアゴニストペプチドの投与を含む。従って、肥満症治療には、有効な量のＭＣ４Ｒアゴニストペプチドを必要とする患者における摂食の阻害、体重増加の阻害、および体重減少を誘発することを含む。
【００６０】
治療は、治療的療法、予防的療法および防止的療法を含んでいてもよい。「防止的療法」の例は、ターゲットされる病的状態または障害の予防または軽減である。治療を必要とするものは、すでに障害をもつもの、並びに障害を有しやすいもの、または障害が予防されているものを含む。
【００６１】
「治療上有効な量」は、体重減少を誘発するために必要なＭＣ４Ｒアゴニストペプチドの最小量である。また、被検体に投与されるペプチドの「有効な量」は、疾患または状態の型および重症度、並びに健康、年齢、性、体重および薬物に対する寛容性被検体の一般的な特徴に依存する。レシピエント患者の医師は、関連した環境を考慮して投与する治療用量を決定する必要がある。
【００６２】
治療上有効な量は、疾患または状態の発症に感受性であると考えられる患者に対して予防的に投与することができる。また、このような量は、予防的に患者に投与したときに、媒介される状態の重症度を防げるか、または軽減するのに有効であることができる。本発明の化合物を利用する投与計画は、投与の経路、レシピエントの従来の病歴、治療される病的状態または症候、治療される状態／症候の重症度、並びにレシピエント患者の年齢および性を含む（しかし、これらに限定されるわけではない）種々の要因を考慮して、医学的または獣医学的技術の当業者によって選択される。しかし、投与される治療用量は、関連した環境に照らして主治医によって決定されることが理解される。
【００６３】
一般に、本発明の化合物の有効な最小１日量は、約０．０１ｍｇを上回る。典型的には、有効な最大１日量は、約１０００ｍｇを上回らない。より好ましくは、有効な最小１日量は、約０．０５ｍｇ〜５０ｍｇ間、より好ましくは０．１ｍｇ〜１０ｍｇの間である。最も好ましくは、本発明におけるＭＣ４Ｒアゴニストペプチドの有効な最小１日量は、約２μｇ／ｋｇを上回り、かつ約２０μｇ／ｋｇを上回らない。正確な用量は、「用量を調整する」の医学技術における標準的実務方法に従って決定してもよく、すなわち、レシピエントには、最初に低用量の化合物を投与して、所望の治療効果が観察されるまで段階的に用量を増大する。所望の用量は、１回用量、または適切な間隔で投与される分割量として提示してもよい。
【００６４】
本発明に使用されるペプチドは、化学的に合成してもよい。このような合成のための方法は、当技術分野において周知である。
【実施例】
【００６５】
実施例１：ＭＣ４Ｒアゴニストペプチドの連続注入対毎日の皮下注射の比較
この種の実験のためには、２つの溶液を調製する。最初に、５ｍＬ  ５０％のデキストロース溶液（Ｂｉｏｍｅｄａ）を４５ｍＬの注射用滅菌水に希釈することによって５％のデキストロース溶液を調製する。このデキストロース溶液は、後に「媒体」と称する。第二に、皮下に投与されるＭＣ４Ｒアゴニストペプチド（「Ｐ１」）の保存液は、１．７５ｍｇのＰ１を２ｍＬの媒体に溶解することによって調製する。次いで、この保存液を、その媒体を使用して０．０８８ｍｇ／ｍＬに希釈する。この溶液は、後にＰ１ｓｃ溶液と称する。Ｐ１ｓｃ溶液および媒体は、両方とも３日ごとに新たに調製し、実験の全体にわたって無菌の蓋を被せたバイアル中で４℃にて貯蔵する。ＭＣ４Ｒアゴニストペプチドの別々の溶液を１１．１ｍｇのＰ１を３ｍＬの媒体に溶解することによって［３．７ｍｇ／ｍＬ］、浸透ポンプを使用して連続注入するために調製する。この溶液は、後のＰ１ｐ溶液と称する。１０個のＡＬＺＥＴ（登録商標）ミニ浸透ポンプ（実験動物に材料を連続的に送達する移植可能なインフュージョンポンプ；モデル２００２、０．５μＬ／時間で１４日繰り出す）には、無菌技術を使用して２００μＬ  Ｐ１ｐ（ｎ＝５）または媒体（ｎ＝５）溶液を充填して、ラットへの移植に備えて３７℃にて無菌０．９％塩類溶液中で一晩準備刺激させる。
【００６６】
２０匹のラットをこの実験のために選択してある。１０匹のラットを簡単にイソフロラン（３％、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）で麻酔する。それぞれの麻酔ラットには、無菌技術を使用してＡＬＺＥＴ（登録商標）ポンプを移植する。ラットを５匹のラットの４群に分ける（２群はポンプを含み、２群はポンプなし）。実験試料は、以下の通りにラットに投与する：
【００６７】
2007530674.tif 000017
【００６８】
それぞれのラットを最初に計量し、ＱＮＭＲ（定量的核磁気共鳴）を使用して、それぞれの動物について、体組成の測定を行う。体重は、１４日間毎日測定し、体重の蓄積の変化を算出する。体組成は、研究終了後に再び測定する。
【００６９】
上記した手順などを使用して、下記の表２、３および４に示した結果が達成され得る。
【００７０】
2007530674.tif 000018
【００７１】
2007530674.tif 000019
【００７２】
2007530674.tif 000020
【００７３】
加えて、それぞれの動物の摂食（動物が一日に食べる食品の質量）を１４日の実験の間、毎日測定する。この研究の結果を下記の表５に示す。
【００７４】
2007530674.tif 000021
【００７５】
ラットにおけるＰ１の連続皮下注入により、毎日１回、等量のＰ１［０．０４４ｍｇ／ｋｇ］をボーラス投与することによって有効性が改善した。媒体処置群および毎日１回投薬したラットにおいて、Ｐ１を注入したラットにおける持続的な体重減少が有意に増進する。また、ペプチドを連続注入したラットの体脂肪量減少について、毎日の投薬においては有効性の改善が見られるが、注入した群と毎日投薬した群との間には有意的な差は生じなかった。
【００７６】
上記したものなどの実験は、その他のＭＣ４Ｒアゴニストに対して、および異なる時間の間行ってもよい。たとえば、別のペプチド（「Ｐ２」）を投与する７日研究を行ってもよい。皮下投与されるＭＣ４Ｒペプチドの保存液は、２ｍｇのＰ２を２ｍＬの媒体に溶解することによって調製する。次いで、この保存液を、媒体を使用して０．１ｍｇ／ｍＬに希釈する。この溶液は、後にＰ２ｓｃ溶液と称する。Ｐ２ｓｃ溶液および媒体は、両方とも３日ごとに新たに調製し、実験の全体にわたって無菌の蓋を被せたバイアル中で４℃にて貯蔵する。Ｐ２  ＭＣ４Ｒペプチドの第二の溶液は、５ｍｇのＰ２を２．４ｍＬの上記で調製した媒体に溶解することによって調製する。この溶液は、後にＰ２ｐ溶液と称する。１０個のＡＬＺＥＴ（登録商標）ミニ浸透ポンプ（モデル２００１、１．０μＬ／時間で７日繰り出す）には、無菌技術を使用して２００μＬ  Ｐ２（ｎ＝４）または媒体（ｎ＝４）溶液を充填して、ラットへの移植に備えて３７℃にて無菌０．９％塩類溶液中で一晩準備刺激させる。
【００７７】
１６匹のラットをこの実験のために選択してある。１０匹のラットを簡単にイソフロラン（上記で調製した）で麻酔する。それぞれの麻酔ラットには、無菌技術を使用してＡＬＺＥＴ（登録商標）ポンプを移植する。ラットを４匹のラットの４群に分ける（２群はポンプを含み、２群はポンプなし）。実験試料は、以下の通りにラットに投与する：
【００７８】
2007530674.tif 000022
【００７９】
体重は７日間毎日測定し、体重の蓄積の変化を算出する。
【００８０】
上記した手順などを使用して、下記の表７に示した結果が達成され得る。
【００８１】
2007530674.tif 000023
【００８２】
加えて、それぞれの動物の摂食（動物が一日に食べる食品の質量）を７日の実験の間、毎日測定する。この研究の結果を下記の表８に示す。
【００８３】
2007530674.tif 000024
【００８４】
ラットにおけるＰ２の連続皮下注入は、Ｐ１研究の結果を支持する。毎日１回、等量のＰ２［０．０５ｍｇ／ｋｇ］をボーラス投与することによって有効性が改善した。媒体処置群および１日１回投薬したラットにおいて、Ｐ２を注入したラットにおける持続的な体重減少が有意に増進する。
【配列表】
2007530674000001.xml
【手続補正書】
【提出日】平成18年12月20日(2006.12.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
肥満治療用薬剤を製造するためのＭＣ４Ｒアゴニストペプチドの使用であって、該薬剤が連続注入によって投与される使用。
【請求項２】
該薬剤は、ポンプを使用して投与される請求項１記載の使用。
【請求項３】
該薬剤は、デポーを使用して投与される請求項１記載の使用。
【請求項４】
該ＭＣ４Ｒアゴニストペプチドが以下の化合物からなる群から選択される請求項１〜３のいずれかに記載の使用：
Ａｃ−Ｃｙａ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−シクロ［Ｃｙｓ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｎ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｎ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＯＨ、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｎ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＯＭｅ、
Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ｎ−メチル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｍｅｔ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｍｅｔ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｃｙａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｄ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｃｙａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｃｙａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−（４−Ｆ−Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−（４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−（４−Ｂｒ−Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−（１−Ｍｅ−Ｈｉｓ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ＮＨ２、
Ａｃ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−ＮＨ２、
Ｎ−プロピオニル−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ｎ−ブチリル−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ｎ−バレリル−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
３−グアニジノプロピオニル−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
４−グアニジノブチリル−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
５−グアニジノバレリル−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−ジアミノプロピオニル−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−ジアミノブチリル−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＯＨ、
Ｄ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｄ Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＯＨ、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−（４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−（１−Ｍｅ−Ｈｉｓ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｄ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｄ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＯＨ、
Ａｃ−ｈＡｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｃｉｔ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｃｉｔ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−（１−Ｍｅ−Ｈｉｓ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｌｅｕ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｌｙｓ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｌｙｓ（ｉｐｒ）−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−ｎＬｅｕ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−ｎＬｅｕ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｏｒｎ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｖａｌ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ｎ−（２−ナフタレンスルホニル）−Ｄ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ｎ−（２−ナフタレンスルホニルアミノ−４−オキソ−ブチリル）−Ｄ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニル−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
３−（４−メチルベンゾイル）プロピオニル−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＯＨ、
Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ−（ＣＨ２）６−ＮＨ２、
Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−Ｇｌｕ−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＯＨ、
Ｎ−スクシニル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ｎ−グルタリル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ｎ−グルタリル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＯＨ、
グルコノイル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］アルコール、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｄ Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−（１−Ｍｅ−Ｈｉｓ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−（１−Ｍｅ−Ｄ−Ｈｉｓ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−（４−Ｆ−Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−（１−Ｍｅ−Ｈｉｓ）−（４−Ｆ−Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−（１−Ｍｅ−Ｄ−Ｈｉｓ）−（４−Ｆ−Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−（４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−（１−Ｍｅ−Ｈｉｓ）−（４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−（１−Ｍｅ−Ｄ−Ｈｉｓ）−（４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−（４−Ｂｒ−Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−（１−Ｍｅ−Ｈｉｓ）−（４−Ｂｒ−Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−（１−Ｍｅ−Ｄ−Ｈｉｓ）−（４−Ｂｒ−Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−（４−Ｍｅ−Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−（４−ＯＭｅ−Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−（１−Ｍｅ−Ｈｉｓ）−（４−ＯＭｅ−Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−（１−Ｍｅ−Ｄ−Ｈｉｓ）−（４−ＯＭｅ−Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−（３−Ｍｅ−Ｈｉｓ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−（５−Ｍｅ−Ｈｉｓ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−（５−Ｍｅ−Ｄ−Ｈｉｓ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−（１−ベンジル−Ｈｉｓ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−（１−ベンジル−Ｄ−Ｈｉｓ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−（１−Ｂｏｍ−Ｈｉｓ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−（１−ピラゾリル−Ａｌａ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−Ａｌａ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−Ｄ−Ａｌａ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−（２−ピラジン−Ａｌａ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−（β−（１，２，４−トリアゾール−３−イル））−Ａｌａ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−（β−（１，２，４−トリアゾール−３−イル））−Ｄ−Ａｌａ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−（β−（（１−ベンジル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル））−Ａｌａ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−（β−（（１−ベンジル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル））−Ｄ−Ａｌａ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−（β−（２−フリル）−Ａｌａ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−（β−（チエン−２−イル）−Ａｌａ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−（β−（１，３−チアゾール−４−イル）−Ａｌａ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−（β−（ピリジン−４−イル）−Ａｌａ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−グリシノール、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−２−（２−アミノエトキシ）エタノール
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−Ｓｅｒ  アルコール、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ−（ＣＨ２）６−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−Ｇｌｕ−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ  アルコール、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ  アルコール、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｃｉｔ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｃｉｔ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−（１−Ｍｅ−Ｈｉｓ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−ｈＡｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−（１−β−ｈＡｒｇ）−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ｎ−スクシニル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＯＨ
シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＯＨ、
シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−（４−Ｆ−Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−（４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＯＨ、
Ａｃ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−（４−Ｆ−Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−（４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ｎ−シクロプロパンカルボニル−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ｎ−シクロブタンカルボニル−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ｎ−シクロペンタンカルボニル−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ｎ−ヘキサノイル−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ｎ−ベンゾイル−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
４−フェニルブチリル−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
３−グアニジノプロピオニル−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
５−グアニジノバレリル−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ｎ−フェニルスルホニル−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ｎ−（２−ナフタレンスルホニル）−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ｎ−（４−フェニルスルホンアミド−４−オキソ−ブチリル）−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ｄ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＯＨ、
Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−（１−Ｍｅ−Ｈｉｓ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−（１−Ｍｅ−Ｄ−Ｈｉｓ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−ｎＬｅｕ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
フェニルスルホニル−Ｇｌｙ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＯＨ、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＯＨ、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−（β−シクロヘキシル−Ｄ−Ａｌａ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ペイシラミン］−ＮＨ２、
Ａｃ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−（４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ペイシラミン］−ＮＨ２、
Ｎ−ヘキサノイル−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ペイシラミン］−ＮＨ２、
Ｎ−シクロペンタンカルボニル−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ペイシラミン］−ＮＨ２、
Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ペイシラミン］−ＮＨ２、
Ｎ−ベンゾイル−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ペイシラミン］−ＮＨ２、
４−フェニルブチリル−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ペイシラミン］−ＮＨ２、
Ｎ−フェニルスルホニル−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ペイシラミン］−ＮＨ２、
（４−ベンゼンスルホンアミド）ブチリル−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ペイシラミン］−ＮＨ２、
Ａｃ−ｎＬｅｕ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ペイシラミン］−ＮＨ２、
Ｎ−フェニルスルホニル−Ｇｌｙ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ペイシラミン］−ＮＨ２、
シクロ［３−チオプロピオニル−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ｈＣｙｓ］−ＮＨ２、
シクロ［Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ｈＣｙｓ］−ＮＨ２、
シクロ［Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−（４−Ｆ−Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ｈＣｙｓ］−ＮＨ２、
シクロ［Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−（４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ｈＣｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ｈＣｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−（４−Ｆ−Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ｈＣｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−（４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ｈＣｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ｈＣｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−（４−Ｆ−Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ｈＣｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−（４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ｈＣｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ｈＣｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−（４−Ｆ−Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ｈＣｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−（４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ｈＣｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ｈＣｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ｈＣｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ｈＣｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ｈＣｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ｈＣｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ｈＣｙｓ］−ＮＨ２、
Ａｃ−シクロ（Ｓ−ＣＨ２−Ｓ）［Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２。
【請求項５】
該ＭＣ４ＲアゴニストペプチドがＡｃ−Ｄ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２である請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
【手続補正書】
【提出日】平成19年3月30日(2007.3.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】変更
【補正の内容】
【配列表】
2007530674000001.app
【国際調査報告】
2007530674.tif 000162
2007530674.tif 000163
2007530674.tif 000164
2007530674.tif 000165
2007530674.tif 000166