(57)【要約】  Ｐキラル性モノホスホランおよびビスホスホランを調製するための材料および方法を開示する。この方法は、立体選択的な環化を使用してホスホラン環を生成した後、ピラミッド反転によって様々なＰキラル性ホスホランに到達するものである。開示されるＰキラル性ホスホランは、ロジウムなどの遷移金属に結合させると、プレガバリンを含む、医薬としての価値ある化学的存在の不斉合成で触媒として使用することができる。    【化１】2007530657.tif 000047
2007530657.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式９
【化１】
2007530657.tif 000032
もしくは次式１０
【化２】
2007530657.tif 000033
の化合物またはその逆の鏡像体［式中、
Ｒは、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ハロ−Ｃ３〜８シクロアルキル、アルカノイル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、アリール、アリール−Ｃ１〜６アルキル、アリールオキシ、アリール−Ｃ１〜６アルコキシ、アリールオキシカルボニル、アリール−Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、またはカルボキシであり、アリールおよびＣ３〜８シクロアルキル部分はそれぞれ、独立に置換され、または無置換であり、
Ｘは、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルカンジイル、またはフェナ−１，２−ジイルであり、フェナ−１，２−ジイルは、置換され、または無置換である。］を製造する方法であって、
次式７
【化３】
2007530657.tif 000034
もしくは次式８
【化４】
2007530657.tif 000035
の化合物またはその逆の鏡像体［式中、ＲおよびＸは、式９および式１０で規定したとおりである。］をエピマー化して、それぞれ式９もしくは式１０の化合物またはその逆の鏡像体を得るステップを含む方法。
【請求項２】
次式６
【化５】
2007530657.tif 000036
の化合物［式６中、ｎは１または２であり、Ｘは、式９および式１０で規定したとおりである。］を第一の塩基で処理して、第一の中間体を生成するステップ、
第一の中間体と次式５
【化６】
2007530657.tif 000037
の化合物またはその逆の鏡像体とを反応させて、第二の中間体を得るステップ、ならびに
第二の中間体を第二の塩基で処理して、式７もしくは式８の化合物またはその逆の鏡像体を得るステップをさらに含み、式５のＲは、式９および式１０で規定したとおりであり、第一および第二の塩基は、同じまたは異なるものである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
次式７
【化７】
2007530657.tif 000038
もしくは次式８
【化８】
2007530657.tif 000039
の化合物またはその逆の鏡像体［式中、
Ｒは、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ハロ−Ｃ３〜８シクロアルキル、アルカノイル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、アリール、アリール−Ｃ１〜６アルキル、アリールオキシ、アリール−Ｃ１〜６アルコキシ、アリールオキシカルボニル、アリール−Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、またはカルボキシであり、アリールおよびＣ３〜８シクロアルキル部分はそれぞれ、独立に置換され、または無置換であり、
Ｘは、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルカンジイル、またはフェナ−１，２−ジイルであり、フェナ−１，２−ジイルは、置換され、または無置換である。］を製造する方法であって、
次式６
【化９】
2007530657.tif 000040
の化合物［式６中、ｎは１または２であり、Ｘは、式９および式１０で規定したとおりである。］を第一の塩基で処理して第一の中間体を生成するステップ、
第一の中間体と次式５
【化１０】
2007530657.tif 000041
の化合物またはその逆の鏡像体とを反応させて、第二の中間体を得るステップ、ならびに
第二の中間体を第二の塩基で処理して、式７もしくは式８の化合物またはその逆の鏡像体を得るステップを含み、式５のＲは、式７および式８で規定したとおりであり、第一および第二の塩基は、同じまたは異なるものである方法。
【請求項４】
Ｒが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、またはアリール−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｘが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜２アルカンジイル、またはフェナ−１，２−ジイルである、請求項１および３に記載の方法。
【請求項５】
Ｒが、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシメチル、またはベンジルであり、Ｘが、メチル、メチレン、エタンジイル、またはフェナ−１，２−ジイルである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
次式７
【化１１】
2007530657.tif 000042
もしくは次式８
【化１２】
2007530657.tif 000043
の化合物またはその逆の鏡像体
［式中、
Ｒは、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ハロ−Ｃ３〜８シクロアルキル、アルカノイル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、アリール、アリール−Ｃ１〜６アルキル、アリールオキシ、アリール−Ｃ１〜６アルコキシ、アリールオキシカルボニル、アリール−Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、またはカルボキシであり、アリールおよびＣ３〜８シクロアルキル部分はそれぞれ、独立に置換され、または無置換であり、
Ｘは、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルカンジイル、フェナ−１，２−ジイル、または置換フェナ−１，２−ジイルであり、但し、式７のＲはメチルでない。］、あるいはその錯体、塩、溶媒和化合物、または水和物。
【請求項７】
次式１１
【化１３】
2007530657.tif 000044
もしくは次式１２
【化１４】
2007530657.tif 000045
の化合物またはその逆の鏡像体
［式中、
Ｒは、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ハロ−Ｃ３〜８シクロアルキル、アルカノイル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、アリール、アリール−Ｃ１〜６アルキル、アリールオキシ、アリール−Ｃ１〜６アルコキシ、アリールオキシカルボニル、アリール−Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、またはカルボキシであり、アリールおよびＣ３〜８シクロアルキル部分はそれぞれ、独立に置換され、または無置換であり、
Ｘは、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルカンジイル、またはフェナ−１，２−ジイルであり、フェナ−１，２−ジイルは、置換され、または無置換であり、但し、式１１のＲはメチルでない。］、あるいはその錯体、塩、溶媒和化合物、または水和物。
【請求項８】
次式５
【化１５】
2007530657.tif 000046
の化合物またはその逆の鏡像体
［式中、Ｒは、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ハロ−Ｃ３〜８シクロアルキル、アルカノイル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、アリール、アリール−Ｃ１〜６アルキル、アリールオキシ、アリール−Ｃ１〜６アルコキシ、アリールオキシカルボニル、アリール−Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、またはカルボキシであり、アリールおよびＣ３〜８シクロアルキル部分はそれぞれ、独立に置換され、または無置換である。］、あるいはその錯体、塩、溶媒和化合物、または水和物。
【請求項９】
Ｒが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、またはアリール−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｘが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜２アルカンジイル、またはフェナ−１，２−ジイルである、請求項６、７、または８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒが、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシメチル、またはベンジルであり、Ｘが、メチル、メチレン、エタンジイル、またはフェナ−１，２−ジイルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
（４Ｓ）−４−ベンジル−１，３，２−ジオキサチエパン  ２，２−ジオキシド；
（４Ｒ）−４−メチル−１，３，２−ジオキサチエパン  ２，２−ジオキシド；
（４Ｓ）−４−（メトキシメチル）−１，３，２−ジオキサチエパン  ２，２−ジオキシド；
（１Ｒ，２Ｒ）−１−フェニル−２−ベンジルホスホラン；
（１Ｒ，２Ｒ）−１−フェニル−２−（メトキシメチル）ホスホラン；
１，２−ビス（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルホスホラノ）ベンゼン；
１，２−ビス（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルホスホラノ）ベンゼン；
１，２−ビス（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジルホスホラノ）エタン；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−フェニル−２−（メトキシメチル）ホスホラン；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−フェニル−２−ベンジルホスホラン；
１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルホスホラン−１−イル）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルホスホラン−１−イル）−ベンゼン；
１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルホスホラン−１−イル）−２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジルホスホラン−１−イル）−ベンゼン；
１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルホスホラン−１−イル）−２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジルホスホラン−１−イル）−エタン；
から選択される、請求項６、７、または８に記載の化合物、またはその逆の鏡像体、ならびにその錯体、塩、溶媒和化合物、または水和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｐキラル性ホスホラン配位子を調製するための材料および方法、ならびにプレガバリンなどの医薬として有用な化合物を調製するための、プロキラルオレフィンのエナンチオ選択的水素化を含む不斉合成でのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
不斉触媒反応はしばしば、少量のキラル触媒を使用して、大量のキラル標的分子を製造することができるので、鏡像体を多く含む化合物を合成するための最も効率のよい方法である。ここ２０年間で、鏡像体だけの化合物を製造する際に不斉触媒反応を鍵ステップとして使用する、６種を超える大量生産用の工業的方法が開発されており、これらの反応のための新しい不斉触媒の開発に多大な努力が向けられている。たとえば、Ｊ．Ｄ．Ｍｏｒｒｉｓｏｎ編「Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第５巻（１９８５年）；Ｂ．Ｂｏｓｎｉｃｈ編「Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ」（１９８６年）；Ｈ．Ｂｒｕｎｎｅｒ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ第６４５巻（１９８８年）；Ｒ．Ｎｏｙｏｒｉ＆Ｍ．Ｋｉｔａｍｕｒａ、Ｒ．Ｓｃｈｅｆｆｏｌｄ編「Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」第５巻：１１５ページ（１９８９年）；Ｗ．Ａ．Ｎｕｇｅｎｔら、Ｓｃｉｅｎｃｅ第２５９巻：４７９ページ（１９９３年）；Ｉ．Ｏｊｉｍａ編「Ｃａｔａｌｙｔｉｃ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（１９９３年）；Ｒ．Ｎｏｙｏｒｉ、Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９４年）を参照されたい。より最近の例については、「Ｓｐｅｃｉａｌ  Ｆｅａｔｕｒｅ  Ｓｅｃｔｉｏｎ：Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ第７巻（３）：３４１〜４４５ページ（２００３年）を参照されたい。
【０００３】
キラルホスフィン配位子は、所望の活性を有する鏡像体過剰な化合物を製造するための遷移金属を触媒とする新規な不斉反応の開発において重要な役割を果たしてきた。最初に成功を収めたエネアミド基質の不斉水素化の試みは、キラルビスホスフィンを遷移金属配位子として使用して、１９７０年代後期に実現されている。たとえば、Ｂ．Ｄ．Ｖｉｎｅｙａｒｄら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．第９９巻（１８）：５９４６〜５２ページ（１９７７年）；Ｗ．Ｓ．Ｋｎｏｗｌｅｓら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．第９７巻（９）：２５６７〜６８ページ（１９７５年）を参照されたい。これらの最初の報告が発表されて以来、不斉水素化および他のキラル触媒変換のための新しいキラルビスホスフィン配位子の合成に関する研究は絶えず発展してきた。Ｉ．Ｏｊｉｍａ編「Ｃａｔａｌｙｔｉｃ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（１９９３年）；Ｄ．Ｊ．Ａｇｅｒ編「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ」（１９９９年）を参照されたい。
【０００４】
現在新しいキラル配位子および触媒への関心が高いのは、鏡像体を多く含み、または鏡像体だけの薬物の調製でこれらを使用するためである。そのような薬物の一つが、ＬＹＲＩＣＡ（登録商標）の医薬有効成分であるプレガバリン、すなわち（Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘキサン酸である。プレガバリンは、脳ニューロン活動の調節に関与する内在性の抑制性神経伝達物質γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）と同類である。プレガバリンは、Ｒ．Ｂ．Ｓｉｌｖｅｒｍａｎらの米国特許第５５６３１７５号に記載されているように、抗発作活性を示し、他の状態の中でも、疼痛、精神運動興奮薬に随伴する生理的状態、炎症、胃腸の損傷、アルコール症、不眠症、および躁病や双極性障害を含む様々な精神障害の治療に有用であると考えられている。それぞれ、Ｌ．Ｂｕｅｎｏらの米国特許第６２４２４８８号、Ｌ．Ｍａｇｎｕｓ＆Ｃ．Ａ．Ｓｅｇａｌの米国特許第６３２６３７４号、およびＬ．Ｓｉｎｇｈの米国特許第６００１８７６号；Ｈ．Ｃ．Ａｋｕｎｎｅらの米国特許第６１９４４５９号；Ｄ．Ｓｃｈｒｉｅｒらの米国特許第６３２９４２９号；Ｌ．Ｂｕｅｎｏらの米国特許第６１２７４１８号；Ｌ．Ｂｕｅｎｏらの米国特許第６４２６３６８号；Ｌ．Ｍａｇｎｕｓ＆Ｃ．Ａ．Ｓｅｇａｌの米国特許第６３０６９１０号；ならびにＡ．Ｃ．Ｐａｎｄｅの米国特許第６３５９００５号を参照されたい。これらの文献は、いかなる目的でもその全体を参照により本明細書に援用する。
【０００５】
最近の米国特許は、シアノ置換されたオレフィンの不斉水素化による（Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘキサン酸のキラルなシアノ前駆体の生成を経てプレガバリンおよび他のキラル化合物を製造する方法を記載している。Ｇ．Ｓ．Ｈｏｇｅ，ＩＩ＆Ｏ．Ｐ．Ｇｏｅｌの米国特許第６６０５７４５号（’７４５特許）を参照されたい。この文献は、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ  ＬＬＣに譲渡され、いかなる目的でもその全体を参照により本明細書に援用する。このシアノ前駆体は、その後還元されて、鏡像体に富むプレガバリンを高い収率で与える。’７４５特許によれば、この不斉水素化は、遷移金属（たとえば、ロジウム）に１，２−ビス（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルホスホラニル）エタン、すなわち、
【０００６】
【化１】
2007530657.tif 000003
などのＰキラル性ビホスホラン配位子が結合したものからなるキラル触媒を使用する。’７４５特許は、式１のエタンジイルなどのアルカンジイル以外にも、次式２
【０００７】
【化２】
2007530657.tif 000004
の化合物で示される置換型および無置換のフェナ−１，２−ジイルブリッジを含めて、リン原子を連結する他のブリッジを開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
’７４５特許は、Ｐキラル性ビホスホラン配位子を製造するための数多くの方法を開示している。一つの有用な方法は、次式３
【０００９】
【化３】
2007530657.tif 000005
の化合物をｓ−ＢｕＬｉなどの強塩基で処理して得られる式３の化合物のメチルアニオンを、ＣｕＣｌ２を促進剤として酸化カップリングさせるものである。この手法は、式１の化合物と類似したＰキラル性ビホスホランの調製には有用であるものの、式２によって例示される配位子にはそれほど有用でない。したがって、Ｐキラル性ビホスホランを調製するための一般技術を開発することが望ましいはずである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、ホスフィン前駆体（式６）の立体選択的閉環によるホスホラン環の生成を経てＰキラル性モノホスホラン（式９）およびビホスホラン（式１０）を調製するための材料および方法を提供する。ホスフィン部分のピラミッド反転によって、様々なＰキラル性ホスホランジアステレオ異性体への接近が可能になる。開示するＰキラル性ホスホランを、ロジウムなどの遷移金属に結合させると、プレガバリンを含む価値ある医薬用化学物質の不斉合成で触媒として使用することができる。
【００１１】
本発明の一態様では、次式９
【００１２】
【化４】
2007530657.tif 000006
もしくは次式１０
【００１３】
【化５】
2007530657.tif 000007
の化合物またはその逆の(opposite)鏡像体［式中、
Ｒは、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ハロ−Ｃ３〜８シクロアルキル、アルカノイル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、アリール、アリール−Ｃ１〜６アルキル、アリールオキシ、アリール−Ｃ１〜６アルコキシ、アリールオキシカルボニル、アリール−Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、またはカルボキシであり、アリールおよびＣ３〜８シクロアルキル部分はそれぞれ、独立に置換され、または無置換であり、
Ｘは、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルカンジイル、またはフェナ−１，２−ジイルであり、フェナ−１，２−ジイルは、置換され、または無置換である。］を製造する方法であって、
次式７
【００１４】
【化６】
2007530657.tif 000008
もしくは次式８
【００１５】
【化７】
2007530657.tif 000009
の化合物またはその逆の鏡像体［式中、ＲおよびＸは、式９および式１０で規定したとおりである。］をエピマー化して、それぞれ式９もしくは式１０の化合物またはその逆の鏡像体を得るステップを含む方法を提供する。
【００１６】
特許請求の範囲に記載の方法では、化合物のエピマー化は、通常、式７もしくは式８の化合物またはその逆の鏡像体を含む反応混合物の、約１００℃以上、かつ式７もしくは式８の化合物のおよその分解温度以下の温度、通常は約２５０℃での加熱を含む。これは、反応混合物を、約１００℃、１１０℃、１２０℃、１３０℃、１４０℃、１５０℃、１６０℃、１７０℃、１８０℃、１９０℃、２００℃、２１０℃、２２０℃、２３０℃、２４０℃、または２５０℃以上、かつ約１１０℃、１２０℃、１３０℃、１４０℃、１５０℃、１６０℃、１７０℃、１８０℃、１９０℃、２００℃、２１０℃、２２０℃、２３０℃、２４０℃、または２５０℃以下の温度で加熱することに相当する。場合によっては、化合物のエピマー化は、式７もしくは式８の化合物またはその逆の鏡像体を含む反応混合物の、約１４０℃以上かつ約２１０℃以下の温度、または約１９０℃以上かつ約２１０℃以下の温度での加熱を含む。
【００１７】
特許請求の範囲に記載の方法では、式７もしくは式８の化合物またはその逆の鏡像体のエピマー化は、一般に、酸素不在下で、または反応混合物が質量で約１％、０．１％、または０．０１％未満しか酸素を含有していないときに行う。
【００１８】
本発明の別の態様では、次式７
【００１９】
【化８】
2007530657.tif 000010
もしくは次式８
【００２０】
【化９】
2007530657.tif 000011
の化合物またはその逆の鏡像体［式中、ＲおよびＸは、式９および式１０で先に規定したとおりである。］を製造する方法であって、
（ａ）次式６
【００２１】
【化１０】
2007530657.tif 000012
の化合物［式中、ｎは１または２であり、Ｘは、式９および式１０で規定したとおりである。］を第一の塩基で処理して、第一の中間体を生成するステップ、
（ｂ）第一の中間体と、次式５
【００２２】
【化１１】
2007530657.tif 000013
の化合物またはその逆の鏡像体とを反応させて、第二の中間体を得るステップ、および
（ｃ）第二の中間体を第二の塩基で処理して、式７もしくは式８の化合物またはその逆の鏡像体を得るステップを含み、式５のＲは、式７および式８で規定したとおりであり、第一および第二の塩基は、同じまたは異なるものである方法を提供する。
【００２３】
式７から式１０の化合物の調製方法において、Ｒは、通常はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、またはアリール−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｘは、通常はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜２アルカンジイル、またはフェナ−１，２−ジイルである。すなわち、有用なＲには、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシメチル、またはベンジルが含まれ、有用なＸには、メチル、メチレン、エタンジイル、またはフェナ−１，２−ジイルが含まれる。
【００２４】
本発明の追加の態様では、次式７
【００２５】
【化１２】
2007530657.tif 000014
もしくは次式８
【００２６】
【化１３】
2007530657.tif 000015
の化合物またはその逆の鏡像体［式中、ＲおよびＸは、先に式９および式１０で規定したとおりであり、但し、式７のＲはメチルでない。］を提供する。
【００２７】
本発明の別の態様では、次式１１
【００２８】
【化１４】
2007530657.tif 000016
もしくは次式１２
【００２９】
【化１５】
2007530657.tif 000017
の化合物またはその逆の鏡像体［式中、ＲおよびＸは、先に式９および式１０で規定したとおりであり、但し、式１１のＲはメチルでない。］を提供する。
【００３０】
本発明の別の態様では、次式５
【００３１】
【化１６】
2007530657.tif 000018
の化合物またはその逆の鏡像体［式中、Ｒは、先に式９および式１０で規定したとおりである。］を提供する。
【００３２】
式５、ならびに式７、８、１１、および１２のそれぞれの化合物において、Ｒは、通常はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、またはアリール−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｘは、通常はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜２アルカンジイル、またはフェナ−１，２−ジイルである。式７および式１１の化合物に関して言えば、すなわち、有用なＲには、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシメチル、またはベンジルが含まれ、有用なＸには、メチル、メチレン、エタンジイル、またはフェナ−１，２−ジイルが含まれる。特に有用な化合物としては、
（４Ｓ）−４−ベンジル−１，３，２−ジオキサチエパン  ２，２−ジオキシド；
（４Ｒ）−４−メチル−１，３，２−ジオキサチエパン  ２，２−ジオキシド；
（４Ｓ）−４−（メトキシメチル）−１，３，２−ジオキサチエパン  ２，２−ジオキシド；
（１Ｒ，２Ｒ）−１−フェニル−２−ベンジルホスホラン；
（１Ｒ，２Ｒ）−１−フェニル−２−（メトキシメチル）ホスホラン；
１，２−ビス（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルホスホラノ）ベンゼン；
１，２−ビス（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルホスホラノ）ベンゼン；
１，２−ビス（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジルホスホラノ）エタン；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−フェニル−２−（メトキシメチル）ホスホラン；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−フェニル−２−ベンジルホスホラン；
１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルホスホラン−１−イル）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルホスホラン−１−イル）−ベンゼン；
１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルホスホラン−１−イル）−２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジルホスホラン−１−イル）−ベンゼン；
１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルホスホラン−１−イル）−２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジルホスホラン−１−イル）−エタン；
その逆の鏡像体、ならびに
その錯体、塩、溶媒和化合物、または水和物
が挙げられる。
【００３３】
本発明の範囲には、薬学的に許容されようがされまいが、式５、７、８、１１、および１２の化合物を含めて、特許請求の範囲に記載し、開示する化合物のすべての錯体、塩、溶媒和化合物、水和物、多形、エステル、アミド、およびプロドラッグが含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
規定および略語
別段の指摘がない限り、この開示は、以下に示す規定を使用する。規定および式のうちのあるものは、原子間の結合、または指定もしくは無指定の原子もしくは原子群への結合点を示すために、「−」（ダッシュ）を含む場合がある。他の規定および式は、それぞれ二重結合または三重結合を示すために、「＝」（等号）または「≡」（合同記号）を含む場合がある。
【００３５】
「置換された」基とは、原子価の必要条件を満たし、置換の結果として化学的に安定な化合物が生じるという条件で、１個または複数の水素原子が、１個または複数の水素でない基で入れ換えられているものである。
【００３６】
「アルキル」とは、一般に指定の数の炭素原子を有する直鎖状および分枝状の飽和炭化水素基を指す（すなわち、Ｃ１〜６アルキルとは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキル基を指す）。アルキル基の例には、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンタ−１−イル、ペンタ−２−イル、ペンタ−３−イル、３−メチルブタ−１−イル、３−メチルブタ−２−イル、２−メチルブタ−２−イル、２，２，２−トリメチルエタ−１−イル、ｎ−ヘキシルなどが含まれる。
【００３７】
「アルケニル」とは、１個または複数の不飽和炭素−炭素結合を有し、一般に指定の数の炭素原子を有する直鎖状および分枝状の炭化水素基を指す。アルケニル基の例には、限定するものでないが、エテニル、１−プロペン−１−イル、１−プロペン−２−イル、２−プロペン−１−イル、１−ブテン−１−イル、１−ブテン−２−イル、３−ブテン−１−イル、３−ブテン−２−イル、２−ブテン−１−イル、２−ブテン−２−イル、２−メチル−１−プロペン−１−イル、２−メチル−２−プロペン−１−イル、１，３−ブタジエン−１−イル、１，３−ブタジエン−２−イルなどが含まれる。
【００３８】
「アルキニル」とは、１個または複数の三重炭素−炭素結合を有し、一般に指定の数の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基を指す。アルキニル基の例には、その限りでないが、エチニル、１−プロピン−１−イル、２−プロピン−１−イル、１−ブチン−１−イル、３−ブチン−１−イル、３−ブチン−２−イル、２−ブチン−１−イルなどが含まれる。
【００３９】
「アルカンジイル」とは、一般に指定の数の炭素原子を有する二価の直鎖状および分枝状脂肪族炭化水素基を指す。例には、限定するものでないが、メチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイル、１，７−ヘプタンジイル、１，８−オクタンジイル、１，９−ノナンジイル、１，１０−デカンジイル、１，１１−ウンデカンジイル、１，１２−ドデカンジイルなどが含まれる。
【００４０】
「フェナ−１，２−ジイル」とは、近接した環上炭素原子を介して親基または基体に結合する二価のフェニル基を指す。
【００４１】
「アルカノイル」および「アルカノイルアミノ」とは、それぞれ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−およびアルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ここで、アルキルは先に規定したとおりである）を指し、一般に、カルボニル炭素を含めて指定の数の炭素原子を含む。アルカノイル基の例には、限定するものでないが、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイルなどが含まれる。
【００４２】
「アルコキシ」、「アルコキシアルキル」、「アルコキシカルボニル」、および「アルコキシカルボニルアミノ」とは、それぞれ、アルキル−Ｏ−、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、およびアルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（アルキルは上記で規定される）を指す。アルコキシ基の例には、限定するものでないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｓ−ペントキシなどが含まれる。
【００４３】
「アルキルアミノ」、「アルキルアミノカルボニル」、「ジアルキルアミノカルボニル」、「アルキルスルホニル」、「スルホニルアミノアルキル」、および「アルキルスルホニルアミノカルボニル」とは、それぞれ、アルキル−ＮＨ−、アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル２−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−、ＨＳ（Ｏ２）−ＮＨ−アルキル−、およびアルキル−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（アルキルは上記で規定される）を指す。
【００４４】
「アミノアルキル」および「シアノアルキル」とは、それぞれ、ＮＨ２−アルキルおよびＮ≡Ｃ−アルキル（アルキルは上記で規定される）を指す。
【００４５】
「シクロアルキル」とは、一般に、環を構成する指定の数の炭素原子を有する、飽和の単環式および二環式炭化水素環を指す（すなわち、Ｃ３〜７シクロアルキルとは、３、４、５、６、または７個の炭素原子を環員として有するシクロアルキル基を指す）。シクロアルキルは、その結合が原子価の必要条件を侵害しない限り、どの環上原子の箇所で親基または基体に結合していてもよい。同様に、シクロアルキル基は、その置換が原子価の必要条件を侵害しない限り、１種または複数の非水素置換基を含んでいてよい。有用な置換基には、限定するものでないが、先に規定したようなアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、およびアルカノイル、ならびにヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ハロゲン、およびアミノが含まれる。
【００４６】
単環式シクロアルキル基の例には、限定するものでないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。二環式シクロアルキル基の例には、限定するものでないが、ビシクロ［１．１．０］ブチル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［４．１．１］オクチル、ビシクロ［３．３．０］オクチル、ビシクロ［４．２．０］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．０］ノニル、ビシクロ［３．３．２］デシル、ビシクロ［４．２．２］デシル、ビシクロ［４．３．１］デシル、ビシクロ［４．４．０］デシル、ビシクロ［３．３．３］ウンデシル、ビシクロ［４．３．２］ウンデシル、ビシクロ［４．３．３］ドデシルなどが含まれる。
【００４７】
「シクロアルカノイル」とは、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−（シクロアルキルは上記で規定される）を指し、一般にカルボニル炭素を除く指定の数の炭素原子を含む。シクロアルカノイル基の例には、その限りでないが、シクロプロパノイル、シクロブタノイル、シクロペンタノイル、シクロヘキサノイル、シクロヘプタノイルなどが含まれる。
【００４８】
「ハロ」、「ハロゲン」、および「ハロゲノ」は、区別なく使用することができ、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。
【００４９】
「ハロアルキル」、「ハロシクロアルキル」、および「ハロアルカノイル」とは、それぞれ、１種または複数のハロゲン原子で置換されているアルキル基、シクロアルキル基、またはアルカノイル基を指し、アルキル、シクロアルキル、およびアルカノイルは、上で規定したとおりである。ハロアルキル基およびハロアルカノイル基の例には、限定するものでないが、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、ペンタフルオロプロピオニル、ペンタクロロプロピオニルなどが含まれる。
【００５０】
「ヒドロキシアルキル」および「オキソアルキル」とは、それぞれ、ＨＯ−アルキルおよびＯ＝アルキル（アルキルは上記で規定される）を指す。ヒドロキシアルキル基およびオキソアルキル基の例には、限定するものでないが、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、オキソメチル、オキソエチル、３−オキソプロピルなどが含まれる。
【００５１】
「アリール」および「アリーレン」とは、それぞれ一価および二価の芳香族基を指す。アリール基の例には、限定するものでないが、無置換でも、または１〜４個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、ビフェニル、ピレニル、アントラセニル、フルオレニルなどが含まれる。そのような置換基には、限定するものでないが、先に規定したようなアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、およびシクロアルカノイル、ならびにヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ハロゲンおよびアミノが含まれる。
【００５２】
「アリールアルキル」とは、アリール−アルキル（アリールおよびアルキルについては上記で規定）を指す。例には、限定するものでないが、ベンジル、フルオレニルメチルなどが含まれる。
【００５３】
「アリールアルカノイル」とは、アリール−アルカノイル（アリールおよびアルカノイルについては上記で規定）を指す。例には、限定するものでないが、ベンゾイル、フェニルエタノイル、フェニルプロパノイルなどが含まれる。
【００５４】
「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−を指し、アリールは上記で規定される。例には、限定するものでないが、フェノキシなどが含まれる。
【００５５】
「アリールオキシカルボニル」とは、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（アリールについては上記で規定）を指す。例には、限定するものでないが、フェノキシカルボニルなどが含まれる。
【００５６】
「アリールアルコキシ」とは、アリール−アルコキシ（アリールおよびアルコキシについては上記で規定）を指す。アリールアルコキシの例には、限定するものでないが、ベンジルオキシ、フルオレニルメトキシなどが含まれる。
【００５７】
「アリールアルコキシカルボニル」とは、アリール−アルコキシカルボニル（アリールおよびアルコキシカルボニルについては上記で規定）を指す。例には、限定するものでないが、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）などが含まれる。
【００５８】
「カルボキシ」とは、ＨＯＯＣ−を指す。
【００５９】
「複素環」および「ヘテロシクリル」とは、それぞれ５〜７個または７〜１１個の環員を有する飽和、部分的に不飽和、もしくは不飽和の単環式または二環式の環を指す。これらの基は、環員が炭素原子と、それぞれ独立に窒素、酸素、または硫黄である１〜４個のヘテロ原子とから構成されており、先に規定した単環式複素環のいずれかがベンゼン環に縮合している二環式の基をこれに含めることもできる。窒素および硫黄へテロ原子は、酸化されていてもよい。複素環式の環は、その結合が原子価の必要条件を侵害しない限り、どのヘテロ原子または炭素原子の箇所で親基または基体に結合していてもよい。同様に、その置換が原子価の必要条件を侵害しない限り、炭素環員または窒素環員のいずれかが非水素置換基を含んでいてもよい。有用な置換基には、限定するものでないが、先に規定したようなアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、およびシクロアルカノイル、ならびにヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ハロゲン、およびアミノが含まれる。
【００６０】
複素環の例には、限定するものでないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルが含まれる。
【００６１】
「ヘテロアリール」および「ヘテロアリーレン」とは、それぞれ、芳香族である、先に規定したような一価および二価の複素環基またはヘテロシクリル基を指す。ヘテロアリールおよびヘテロアリーレン基は、それぞれアリール基およびアリーレン基の一派である。
【００６２】
「Ｐキラル性」とは、立体中心である少なくとも１個のリン原子を有する分子を指す。
【００６３】
「ホスホラン環」とは、少なくとも１個の原子がリンである５員の環状構造を指す。
【００６４】
「脱離基」とは、置換反応、脱離反応、および付加−脱離反応を含む切断の過程の間に分子を離れる任意の基を指す。脱離基は、その基が、以前に脱離基と分子の間の結合として役立った一対の電子と共に脱離する離核性でもよいし、またはその基が、電子対をもたずに脱離する離電子性でもよい。離核性脱離基が脱離する能力は、その塩基強度に応じて決まり、最も強い塩基が最も弱い脱離基である。一般的な離核性脱離基には、（たとえば、ジアゾニウム塩からの）窒素；アルキルスルホナート（たとえば、メシラート）、フルオロアルキルスルホナート（たとえば、トリフラート、ヘキサフラート、ノナフラート、トレシラート）、およびアリールスルホナート（たとえば、トシラート、ブロシラート、ノシラート）を含むスルホナートが挙げられる。他には、炭酸塩、ハロゲン化物イオン、カルボン酸アニオン、フェノラートイオン、およびアルコキシドが含まれる。ＮＨ２−やＯＨ−などのある種の強めの塩基は、酸で処理してより良好な脱離基にすることができる。一般的な離電子性脱離基には、プロトン、ＣＯ２、および金属が含まれる。
【００６５】
「鏡像体過剰率」または「ｅｅ」とは、所与のサンプルについて、キラル化合物のラセミサンプルと比較した、一方の鏡像体の過剰度の尺度であり、百分率として表される。鏡像体過剰率は、１００×（ｅｒ−１）／（ｅｒ＋１）（ここで、「ｅｒ」は、豊富な方の鏡像体の豊富でない方の鏡像体に対する比である）と定められる。
【００６６】
「ジアステレオマー過剰率」または「ｄｅ」とは、所与のサンプルについて、等量のジアステレオマーを有するサンプルと比較した、一方のジアステレオマーの過剰度の尺度であり、百分率として表される。ジアステレオマー過剰率は、１００×（ｄｒ−１）／（ｄｒ＋１）（ここで、「ｄｒ」は、豊富な方のジアステレオマーの豊富でない方のジアステレオマーに対する比である）と定められる。
【００６７】
「立体選択的」、「鏡像体選択的」、「ジアステレオマー選択的」、およびその変形語は、一方の立体異性体、鏡像体、またはジアステレオ異性体を、それぞれ他方のものより多い量でもたらす所与の過程（たとえば、水素化）を指す。
【００６８】
「高レベルの立体選択性」、「高レベルのエナンチオ選択性」、「高レベルのジアステレオ選択性」、およびこれらの変形語は、所与の方法が、一方の立体異性体、鏡像体、またはジアステレオ異性体が過剰であり、生成物の少なくとも約９０％を占めている生成物をもたらすことを指す。鏡像体またはジアステレオマーの対では、高レベルのエナンチオ選択性またはジアステレオ選択性は、少なくとも約８０％のｅｅまたはｄｅに相当することになる。
【００６９】
「立体異性体を多く含む」、「鏡像体を多く含む」、「ジアステレオマーを多く含む」およびこれらの変形語は、それぞれ、一方の立体異性体、鏡像体、またはジアステレオマーが他方よりも多い化合物のサンプルを指す。多さの度合いは、生成物全体の％で計ることができ、あるいは鏡像体またはジアステレオマーの対については、ｅｅまたはｄｅで計ることができる。
【００７０】
「実質的に純粋な立体異性体」、「実質的に純粋な鏡像体」、「実質的に純粋なジアステレオマー」、およびこれらの変形語は、それぞれ、サンプルの少なくとも約９５％を占める立体異性体、鏡像体、またはジアステレオマーを含むサンプルを指す。鏡像体およびジアステレオマーの対では、実質的に純粋な鏡像体またはジアステレオマーは、ｅｅまたはｄｅが約９０％以上であるサンプルに相当することになる。
【００７１】
「純粋な立体異性体」、「純粋な鏡像体」、「純粋なジアステレオマー」、およびこれらの変形語は、それぞれ、サンプルの少なくとも約９９．５％を占める立体異性体、鏡像体、またはジアステレオマーを含むサンプルを指す。鏡像体およびジアステレオマーの対では、純粋な鏡像体または純粋なジアステレオマーは、ｅｅまたはｄｅが約９９％以上であるサンプルに相当することになる。
【００７２】
「逆の鏡像体」とは、重ね合わせることのできない基準分子の鏡像である分子を指し、基準分子のあらゆる立体中心を反転させることで得られる。たとえば、基準分子がＳの絶対立体化学配置を取っているなら、逆の鏡像体は、Ｒの絶対立体化学配置を取る。同様に、基準分子がＳ，Ｓの絶対立体化学配置を取っているなら、逆の鏡像体は、Ｒ，Ｒ立体化学配置を取る等々となる。
【００７３】
モノホスホラン環置換基の対に関して、「シス」とは、両方の置換基が環の同じ側面に位置している立体配置を指す。モノホスホラン環置換基の対に関して、「トランス」とは、置換基が環の対向する側面に位置している立体配置を指す。用語「シス／シス」、「シス／トランス」、および「トランス／トランス」とは、ビスホスホラン一分子内の各ホスホラン環の配置を指す。
【００７４】
「約」または「およそ」とは、測定できる変数と共に使用するとき、示した変数値、ならびに示した値の実験誤差の範囲内（たとえば、平均の９５％信頼区間内）、または示した値の１０パーセント範囲内のいずれか大きい方であるすべての変数値を指す。
【００７５】
「溶媒和化合物」とは、化合物（たとえば、プレガバリン）と、１種または複数の化学量論量または非化学量論量の溶媒分子（たとえば、エタノール）とを含む分子複合体を述べるものである。
【００７６】
「水和物」とは、化合物（たとえば、プレガバリン）と、化学量論量または非化学量論量の水とを含む溶媒和化合物を述べるものである。
【００７７】
「薬学的に許容できる錯体、塩、溶媒和化合物、または水和物」とは、確かな医学的判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などなしに患者の組織と接触させて使用するのに適し、妥当な利益／リスク比のものであり、さらにその目的の使用に有効である、特許請求の範囲に記載し、開示する化合物の錯体、酸もしくは塩基付加塩、溶媒和化合物、または水和物を指す。
【００７８】
「治療する」とは、その用語を適用する障害または状態を逆行させ、緩和し、その進行を阻止し、または予防すること、あるいはその障害または状態の１種または複数の症状を予防することを指す。
【００７９】
「治療」とは、直前で定義した「治療する」行為を指す。
【００８０】
表１は、本明細書中で使用することのある略語の網羅的でないリストを示すものである。
【００８１】
【表１−１】
2007530657.tif 000019
【００８２】
【表１−２】
2007530657.tif 000020
【００８３】
【表１−３】
2007530657.tif 000021
【００８４】
以下の反応スキームおよび実施例の一部では、ある種の化合物を、さもなければ反応性の部位で望ましくない化学反応を防ぐ保護基を使用して調製することができる。保護基を使用すると、溶解性を高め、または別の方法で化合物の物理的性質を変更することもできる。保護基戦略についての論述、保護基を挿入し除去するための材料および方法の記述、ならびにアミン、カルボン酸、アルコール、ケトン、アルデヒドなどを含む一般的な官能基に有用な保護基の収集については、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｗｕｔｓの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（１９９９年）ならびにＰ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ（２０００年）を参照されたい。これら文献の全体をいかなる目的でも参照により本明細書に援用する。
【００８５】
さらに、以下のスキームよび実施例の一部では、有機化学分野の技術者に知られている酸化、還元などを含む一般的な反応の詳細を省略する場合がある。そのような反応の詳細は、Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（１９９９年）を含むいくつかの論文；Ｍ．Ｂ．ＳｍｉｔｈおよびＪ．Ｍａｒｃｈ、Ｍａｒｃｈの「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（第５版、２００１年）；ならびにＭｉｃｈａｅｌ  Ｂ．Ｓｍｉｔｈ他編の数巻よりなるシリーズ、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」（１９７４〜２００４年）の中で見ることができる。一般に、出発材料および試薬は、市販品として入手し、または文献の方法から得ることができる。
【００８６】
本発明は、上記式９および式１０によって表されるＰキラル性化合物を調製するための材料および方法を提供する。さらに、本発明は、式９および式１０によって表される化合物の逆の立体化学配置を有するＰキラル性化合物（すなわち、逆の鏡像体）を調製するための材料および方法を提供する。一般に、特に申し添え、またはそうでなく文脈から明らかでない限り、特定の立体化学配置を取っている化合物を示す式への言及は、その化合物の逆の鏡像体を含む。
【００８７】
有用な式９および式１０の化合物としては、Ｒが、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ハロ−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、アリール、またはアリール−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｘが、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルカンジイル、または置換されていても無置換でもよいフェナ−１，２−ジイルであるモノホスホランおよびビスホスホランが挙げられる。他の有用な式９および式１０の化合物としては、Ｒが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、アリール、またはアリール−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｘが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカンジイル、またはフェナ−１，２−ジイルであるモノホスホランおよびビスホスホランが挙げられる。特に有用な式９および式１０の化合物としては、Ｒが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、またはアリール−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｘが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜２アルカンジイル、またはフェナ−１，２−ジイルであるモノホスホランおよびビスホスホランが挙げられる。最後の化合物には、Ｒがメチル、エチル、イソプロピル、メトキシメチル、またはベンジルであり、Ｘがメチル、メチレン、エタンジイル、またはフェナ−１，２−ジイルである化合物が含まれる。
【００８８】
図１および図２は、式９および式１０のＰキラル性モノホスホランおよびビスホスホランを調製するためのスキームを示すものである。図１に示すスキームは、その後それぞれシスモノホスホラン（式７）またはシス／シスビスホスホラン（式８）を得るべく強塩基存在下でモノホスフィンまたはビスホスフィン（式６）と反応させる、キラルな環状硫酸エステル（式５）の調製方法を図示するものである。図１に示すように、キラルな１，４−ジオール（式４）を塩化チオニルと反応させて、（単離されていない）対応する１，４−ジオールの環状亜硫酸エステルを得、これをその後ＮａＩＯ４および触媒量のＲｕＣｌ３で酸化させて、式５の環状硫酸エステルを油状物または結晶性固体として得る。式４および式５のＲ置換基は、先に式９および式１０で規定したとおりであり、式４のキラルな１，４−ジオールは、Ｌ−グルタミン酸と（Ｓ）−２，３−エポキシプロピルベンゼンとから、既知の方法を使用して得ることができる。たとえば、Ｇ．Ｈｏｇｅ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．第１２５巻：１０２１９ページ（２００３年）；Ｃ．Ｈｅｒｄｅｉｓ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２３２巻（１９８６年）；Ｈ．Ｂｒｕｎｎｅｒ＆Ｈ．Ｌａｕｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第７０６巻（１９８９ページ）；Ｋ．Ｍｏｒｉ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ第３１巻：３０１１ページ（１９７５年）；Ｕ．Ｒａｖｉｄら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ第３４巻：１４４９ページ（１９７８年）；Ｈ．Ｎｅｍｏｔｏら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．第５０巻：２７６４ページ（１９８５年）；Ｘ．Ｃａｉら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ第３巻：７３ページ（１９９９年）を参照されたい。
【００８９】
上で述べ、図２のスキームで示すように、まず、モノホスフィン（式６、ｎ＝１）またはビスホスフィン（式６、ｎ＝２）と、ＭｅＬｉ、ｎ−ＢｕＬｉ、ＰｈＬｉ、ＬＤＡなどの、Ｐ−Ｈ結合を脱プロトン化することのできる第一の強塩基とを反応させて、式９および式１０のＰキラル性モノホスホランおよびビスホスホランを得る。得られるアニオンをキラルな環状硫酸エステル（式５）と反応させて、各リン原子上に炭素−リン結合を生成する。その後第二の強塩基（第一の強塩基と同じでも異なってもよい）で処理すると、各リン原子上に残っているプロトンが除去され、それによって第二の炭素−リン結合が得られ、硫酸基の置換によってシスモノホスホラン（式７）またはシス／シスビスホスホラン（式８）が生成する。この反応は、ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、ジメトキシエタンなどの有機溶媒中で、不活性雰囲気（たとえば、窒素またはアルゴン）のもと、約０℃と還流条件の間の温度で実施することができる。環化は、一般に周囲圧力で実施する。
【００９０】
図２に示す環化では、一般に、モノホスホラン（式７）のシス対トランス比、およびビスホスホラン（式８）のシス／シス対シス／トランス比が良好となる。実施例の項に記載するとおり、シスおよびシス／シスのジアステレオ異性体は、多くの場合、ホスフィンのボランもしくはスルフィド付加物を結晶化し、またはカラムクロマトグラフィーにかけることによって、シス異性体とトランス異性体の混合物およびシス／シス異性体とシス／トランス異性体の混合物から単離することができる。同じく実施例の項に記載するとおり、図２に示す方法では、トランス／トランス異性体が生成しないと思われる。
【００９１】
モノホスホラン（式７）およびビスホスホラン（式８）で認められるシスおよびシス／シスの立体化学は驚くべきものである。研究者らは最近、環化の際のシス立体選択性を報告してはいるものの、これらの研究での立体選択性の機序の解明は、環化前駆体中の多くのキラル置換基の存在によって困難となった。Ｅ．Ｖｅｄｅｊｓ＆Ｏ．Ｄａｕｇｕｌｉｓ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．第１２１巻：５８１３ページ（１９９９年）；Ｅ．Ｖｅｄｅｊｓ、Ｏ．Ｄａｕｇｕｌｉｓ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．第１２５巻：４１６６ページ（２００３年）を参照されたい。
【００９２】
図３は、Ｖｅｄｅｊｓ＆Ｄａｕｇｕｌｉｓの立体選択的環化（式１３および式１４）の機序を、図２に示す、提案するホスホラン生成のための立体選択的環化の機序と比較するものである。ＶｅｄｅｊｓおよびＤａｕｇｕｌｉｓは、式１３の非共有電子対「ａ」が硫酸基の置換に好都合であったという所見から、１，３相互作用があると信じている。得られる生成物（式１４）は、式１４のリン原子上のＡｒ（アリール）基が、縮合５員炭素酸環に対してシスであるので、図２に示すシスモノホスホラン（式７）およびシス／シスビスホスホラン（式８）に類似している。類推によって、発明者らの系の中間体は、おそらく式１５で表される。式１５では１，３相互作用がないことを考えると、非共有電子対「ａ」が最低エネルギーで硫酸基を置換しようとするのは、フェニル置換基と未知の最低エネルギー遷移状態のホスホラン環構造との立体相互作用のためであると考えられる。
【００９３】
図２に示すように、トランスモノホスホラン（式９）およびトランス／トランスビスホスホラン（式１０）は、対応するシスのモノホスホラン（式７）およびビスホスホラン（式８）から、エピマー化によって調製する。ピラミッド反転は、ホスフィンのみならず他の原子でもよく知られている現象である。たとえば、Ｈ．Ｈｏｍｍｅｒ＆Ｂ．Ｇｏｒｄｉｌｌｏ、Ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ，Ｓｕｌｆｕｒ，ａｎｄ  Ｓｉｌｉｃｏｎ第１７７巻：４６５ページ（２００２年）；Ｗ．Ｅｇａｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．第９２巻：１４４２ページ（１９７０年）；Ｓ．Ｅ．Ｃｒｅｍｅｒら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．第５５巻：５７９９ページ（１９６８年）を参照されたい。またＪ．Ｂ．Ｌａｍｂｅｒｔ、Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第６巻：１９ページ（１９７１年）；Ａ．Ｒａｕｋら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ第９巻：４００ページ（１９７０年）も参照されたい。しかし、この微妙な変換は、Ｐキラル性ホスフィンの実際の合成で十分に利用されていない。ピラミッド反転によるエピマー化は、原子効率および後処理の点から理想的な反応である。
【００９４】
図２に示すように、シスのモノホスホラン（式７）およびビスホスホラン（式８）は、式７または式８の化合物を、反応物および生成物の分解温度より低い温度に加熱することによってエピマー化して、それぞれトランスモノホスホラン（式９）およびトランス／トランスビスホスホラン（式１０）にすることができる。妥当な反応時間をかけて、エピマー化基質を約１００℃から２５０℃まで（２５０℃を含めて）の温度に加熱する。試薬および溶媒は、エピマー化の促進には必要でない。必須ではないが、エピマー化を酸素不在のもとで実施すると、酸化物の生成を最小限に抑えることができる。一般に、反応混合物より上のヘッドスペース中の酸素含有量を、質量で約１％より少なく保てば十分である。実施例で示すように、エピマー化の収率が１００％近くになる場合もある。
【００９５】
エピマー化生成物（式８および式９）が所望されるとき、ワンポット手順によって環化し、次いでエピマー化を行うと好都合である。環化反応の溶媒は、真空中で除去し、得られる残渣（大部分を占めるシスもしくはシス／シスホスホランと、硫酸塩とからなる混合物）を、窒素雰囲気中で、油浴に入れ溶媒なしで適温に加熱することができる。
【００９６】
特定の理論に拘泥するものでないが、エピマー化の機序は、図４に示すモノホスホラン（式１６）を使用して説明することができる。その機序には、それぞれの形態のホスホラン（式１６および式１８）と平衡状態にある、ｓｐ２リン原子（式１７）を特徴としてもつ遷移状態が関与していそうである。反応は、熱力学的により安定なトランスのホスホラン（式１８）の方へと進む。実施例で述べるように、ある種のビスホスホラン（式８、Ｒ＝Ｍｅ、Ｘ＝フェナ−１，２−ジイル、およびＲ＝Ｂｎ、Ｘ＝エタンジイル）およびモノホスホラン（式７、Ｒ＝Ｍｅ、Ｘ＝フェニル）は、不完全なエピマー化を受ける。これはおそらく、小さいメチル置換基の立体効果が少ないために、シス対トランス異性体のエネルギーが類似しているためである。さらに、ベンジル置換されたビスホスホラン（式８、Ｒ＝Ｂｎ、Ｘ＝エタンジイル）はおそらく、遷移状態にあるｓｐ２リン原子が、２個のホスホラン基を架橋するアリール基によって安定化されないのでエピマー化されにくい。
【００９７】
図５は、Ｐキラル性ビスホスホラン配位子（式２）とロジウムとからなるキラル触媒（式１９）を使用して、プレガバリンのキラル前駆体（式２１）を調製するスキームを示す。図５に示すように、このビスホスホラン配位子を、ＭｅＯＨ中で［Ｒｈ（ＣＯＤ）２］＋ＯＴｆ−と反応させて、カチオン性のロジウム錯体（式１９）に変換した。その後このロジウム錯体を、シアノ置換されたプロキラルオレフィン（式２０）の不斉水素化の触媒に使用して、キラル前駆体（式２１）を得たが、これは唯一の水素化生成物（９６％ｅｅ）であった。
【００９８】
一般に、本明細書全体で述べる化学的変換は、実質的に化学量論量の反応物を使用して実施することができるが、ある種の反応では１種または複数の反応物を過剰に使用することが有益な場合もある。また、本明細書全体で述べる反応の多くは、室温付近で実施することができるが、特定の反応には、反応動力学、収率などに応じてより高いまたはより低い温度の使用が必要となる場合もある。さらに、この開示での化学量論的範囲、温度範囲、ｐＨ範囲などへの言及はいずれも、示された端点を含む。
【００９９】
本明細書で開示する化合物のいずれかの所望の鏡像体を、伝統的な分割、キラルクロマトグラフィー、または再結晶によってさらに多くすることもできる。たとえば、立体中心を有する化合物を鏡像体だけの化合物（たとえば、酸または塩基）と反応させて、それぞれが単一の鏡像体からなる一対のジアステレオ異性体を得、これを、たとえば分別再結晶またはクロマトグラフィーによって分離する。その後所望の鏡像体を相応するジアステレオ異性体から再生する。さらに、所望の鏡像体はしばしば、それが十分な量（たとえば、通常は約８５％ｅｅを大幅に下回らない量、場合によっては約９０％ｅｅを大幅に下回らない量）で利用可能であるとき、適切な溶媒中で再結晶にかけてさらに多くすることができる。
【０１００】
この開示の中で記載する化合物の多くは、薬学的に許容できる塩を形成することができる。このような塩には、限定するものでないが、（二酸を含む）酸付加塩および塩基の塩が含まれる。薬学的に許容できる酸付加塩には、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸由来の非毒性の塩、ならびに脂肪族のモノおよびジカルボン酸、フェニル置換されたアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族のスルホン酸などの有機酸由来の非毒性の塩が含まれる。すなわち、そのような塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが含まれる。
【０１０１】
薬学的に許容できる塩基の塩には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属カチオンなどの金属カチオンを含む塩基に由来する非毒性の塩、およびアミンが含まれる。金属カチオンの適切な例としては、限定するものでないが、ナトリウムカチオン（Ｎａ＋）、カリウムカチオン（Ｋ＋）、マグネシウムカチオン（Ｍｇ２＋）、カルシウムカチオン（Ｃａ２＋）などが挙げられる。適切なアミンの例としては、限定するものでないが、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、およびプロカインが挙げられる。有用な酸付加塩および塩基の塩の論述については、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、６６Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１〜１９ページ（１９７７年）；またＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（２００２年）を参照されたい。
【０１０２】
化合物の遊離塩基（または遊離の酸）と十分な量の所望の酸（または塩基）とを接触させて、非毒性の塩を生成することによって、薬学的に許容できる酸付加塩（または塩基の塩）を調製することができる。次いで、塩を、溶液から沈殿したならば濾過によって、または蒸発によって単離して、塩を回収することができる。酸付加塩と塩基（または塩基の塩と酸）とを接触させて、遊離塩基（または遊離の酸）を再生させることもできる。遊離塩基（または遊離の酸）とそのそれぞれの酸付加塩（または塩基の塩）のある種の物理的性質（たとえば、溶解性、結晶構造、吸湿性など）は異なる場合もあるが、化合物の遊離塩基と酸付加塩（またはその遊離の酸と塩基の塩）は、この開示の意図では、他のすべての点で同じものである。
【０１０３】
さらに、この開示のある種の化合物は、水和形態を含めて、非溶媒和形態として存在しても、または溶媒和形態として存在してもよい。薬学的に許容できる溶媒和化合物には、水和物、ならびに結晶化溶媒が同位体で置換されている、たとえば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯなどである溶媒和化合物が含まれる。一般に、この開示の意図では、水和形態を含む溶媒和形態は、非溶媒和形態と同じである。したがって、特に申し添えない限り、化合物の遊離塩基、遊離の酸、または非溶媒和形態への言及はすべて、対応する化合物の酸付加塩、塩基の塩、または溶媒和形態をも含む。
【０１０４】
開示する化合物は、少なくとも１個の原子が、原子番号が同じであるが、原子質量が自然界で通常見られる原子質量と異なっている原子で置換されている、薬学的に許容できるすべての同位体変形形態を含む。開示する化合物に含めるのに適する同位体の例としては、限定するものでないが、２Ｈや３Ｈなどの水素の同位体、１３Ｃや１４Ｃなどの炭素の同位体、１５Ｎなどの窒素の同位体、１７Ｏや１８Ｏなどの酸素の同位体、３１Ｐや３２Ｐなどのリンの同位体、３５Ｓなどの硫黄の同位体、１８Ｆなどのフッ素の同位体、および３６Ｃｌなどの塩素の同位体が挙げられる。同位体変形形態（たとえば、重水素２Ｈ）の使用は、より高い代謝安定性のために得られるある種の治療上の強み、たとえば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または投与必要量の削減をもたらし得る。さらに、開示する化合物のある種の同位体変形形態は、放射性同位体（たとえば、三重水素３Ｈまたは１４Ｃ）が組み込まれていてもよく、これが薬物および／または基質の組織分布調査で有用となり得る。
【実施例】
【０１０５】
以下の実施例は、例示的で非限定的なものであり、本発明の詳細な実施形態の典型である。
【０１０６】
一般法および材料
反応および操作はすべて、窒素中で標準の実験用ガラス器具の中で実施した。ロジウム錯体の再結晶および不斉水素化は、窒素で満たしたグローブボックスで実施した。ＴＨＦ（無水、９９．９％）、アセトニトリル（無水、９９．８％）、エーテル（無水、９９．８％）、メチルアルコール（無水、９９．８％）、およびジクロロメタン（無水、９９．８％）は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．から入手した。塩化チオニル（９９．５％）、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（９９．９８％）、過ヨウ素酸ナトリウム（９９％）、およびｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．から入手した。トリフルオロメタンスルホン酸ビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）（９９％）、１，２−ビス（ホスフィノ）ベンゼン（９８＋％）、１，２−ビス（ホスフィノ）エタン（９９％）、およびフェニルホスフィン（９９％）は、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から入手した。水素ガスは、Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｇａｓが供給するレクチャーボトルから使用した。水素化は、Ｋｉｍｂｌｅ／Ｋｏｎｔｅｓが供給するＧｒｉｆｆｉｎ−Ｗｏｒｄｅｎ圧力容器中で実施した。
【０１０７】
（実施例１）
（４Ｓ）−４−ベンジル−１，３，２−ジオキサチエパン２，２−ジオキシド（式５、Ｒ＝Ｂｎ）の調製
２５０ｍＬ容丸底フラスコ中のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に、（Ｓ）−５−フェニル−ペンタン−１，４−ジオール（式４、Ｒ＝Ｂｎ、８．９７ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）を溶解させ、次いでＮ２中に置き、０℃に冷却した。塩化チオニル（４．５４ｍＬ、６２．２ｍｍｏｌ）をシリンジで一度に加えた。発熱は認められなかった。反応液を室温に温め、３０分間攪拌した。気体ＨＣｌの溶液からの放出が認められた。この溶液は淡褐色であった。次いで、反応液を油浴に入れ、空気に触れた状態で１５時間還流させた。次いで、ロータリーエバポレーターでＣＨ２Ｃｌ２を除去した。淡褐色の残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）に溶解し直した。この溶液にＨ２Ｏ（３００ｍＬ）を加えた。得られる溶液を０℃に冷却し、空気中で攪拌した。ＲｕＣｌ３・ｘＨ２Ｏ（０．１１２ｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）を一度に加え、次いで、反応液が発熱しなくなったことが明白になるまで過ヨウ素酸ナトリウム（２１．３ｇ、９９．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応液を５時間攪拌し、その間反応液は淡褐色から黒色に変わった。この反応液を分液漏斗に移し、黒色の下層を分離した。次いで、水性の上層を、エチルエーテル（３００ｍＬ）での抽出にかけた。エーテル層を黒色の下層と合わせ、得られる溶液を、エチルエーテルで洗浄しながら短いシリカゲル充填物で濾過して、淡黄色の溶液を生成した。濾過はＲｕ塩を除去するのに必要であった。ロータリーエバポレーターで揮発性物質を除去すると、淡緑色の油状物が残った。油状物は、２０分間静置すると再び結晶化した。少量のエチルエーテルを加え、次いで結晶を収集し、ヘキサンで洗浄すると、白色の結晶生成物（４．８３ｇ）になった。（洗液の）ヘキサンを加えた後、母液中に第二の収穫物が生成し、追加の白色結晶（３．３０ｇ）が得られた。この白色の結晶生成物は、空気中で６ヶ月間以上安定であった。（結晶をＴＨＦに溶解し直した後の緑色固体の出現によって観察される）結晶生成物中に残っているルテニウム塩は、生成物をＴＨＦに溶解し直し、懸濁液を短いシリカゲル充填物で濾過し、濾液を再結晶にかけて除去することができる。収率：６７％；［α］２４Ｄ＝＋１６．０°（ｃ１．０，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．９７（ｍ，４Ｈ）２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．９１，７．０８Ｈｚ，１Ｈ）３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０３，６．２２Ｈｚ，１Ｈ）４．３４（ｍ，Ｊ＝１２．０８，３．４２，３．２９Ｈｚ，１Ｈ）４．４５（ｍ，Ｊ＝１１．８３，１１．８３，１．４６Ｈｚ，１Ｈ）４．８３（ｍ，１Ｈ）７．２２（ｍ，２Ｈ）７．２９（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２７．４１、３２．０２、４１．７９、７１．９１、８５．１９、１２７．４５、１２８．９５、１２９．７３、１３５．５７。元素分析：Ｃ１１Ｈ１４Ｏ４Ｓの計算値：Ｃ，５４．５３；Ｈ，５．８２。実測値：Ｃ，５４．６０；Ｈ，５．７７。
【０１０８】
（実施例２）
（４Ｒ）−４−メチル−１，３，２−ジオキサチエパン２，２−ジオキシド（式５、Ｒ＝Ｍｅ）の調製
標題化合物は、（Ｒ）−ペンタン−１，４−ジオールとＳＯＣｌ２とから、実施例１の手順に類似した方法を使用して調製した。得られる油状物をシリカゲルのクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて標題化合物を得た。収率：４８％；標準ｂｐ１１７．２℃；［α］２４Ｄ＝−６．１°（ｃ１．０，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４３（ｄ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ，３Ｈ）１．９４（ｍ，３Ｈ）２．１１（ｍ，１Ｈ）４．３５（ｍ，１Ｈ）４．４４（ｔｄ，Ｊ＝１１．９０，１．３４Ｈｚ，１Ｈ）４．７９（ｍ，Ｊ＝１５．１０，６．３０，６．３０，３．０５Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２１．６５、２７．４２、３４．６８、７２．０１、８２．０６；ＨＲＭＳ（ＥＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋  １６７．０３３７（（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｃ５Ｈ１１Ｏ４Ｓの正確な質量計算値：１６７．０３７８）。
【０１０９】
（実施例３）
（４Ｓ）−４−（メトキシメチル）−１，３，２−ジオキサチエパン２，２−ジオキシド（式５、Ｒ＝メトキシメチル）の調製
標題化合物は、（Ｓ）−５−メトキシ−ペンタン−１，４−ジオールとＳＯＣｌ２とから、実施例１の手順と類似した方法を使用して調製した。得られる油状物をシリカゲルのクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて標題化合物を得た。収率：５３％；［α］２４Ｄ＝−９．８°（ｃ１．０，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ２．００（ｍ，３Ｈ）２．１０（ｍ，１Ｈ）３．３９（ｄ，Ｊ＝２．６８Ｈｚ，３Ｈ）３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８６，４．７６Ｈｚ，１Ｈ）３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．７４，５．３７Ｈｚ，１Ｈ）４．３８（ｍ，１Ｈ）４．４６（ｔｄ，Ｊ＝１１．７１，１．４６Ｈｚ，１Ｈ）４．７１（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ２７．１４、２９．５０、５９．６１、７２．１２、７３．６５、８２．６１。元素分析：Ｃ６Ｈ１２Ｏ５Ｓの計算値：Ｃ，３６．７３；Ｈ，６．１６。実測値：Ｃ，３６．７４；Ｈ，６．０１。
【０１１０】
（実施例４）
（１Ｒ，２Ｒ）−１−フェニル−２−ベンジルホスホラン（式７、Ｒ＝Ｂｎ、Ｘ＝Ｐｈ）の調製
磁気攪拌子を装着した２５ｍＬ容丸底フラスコに、フェニルホスフィン（０．３００ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を加えた。このフラスコに、シリンジでＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を窒素中に置き、０℃に冷却した。この溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．０ｅｑ、２．５Ｍヘキサン溶液１．０ｍＬ）を加え、反応混合物を０℃で１時間攪拌した。反応溶液は、ホスフィンアニオンの生成を示す黄色であった。次いで、（４Ｓ）−４−ベンジル−１，３，２−ジオキサチエパン２，２−ジオキシドのＴＨＦ（５ｍＬ）溶液をシリンジで加えた。反応液を０℃で３０分間、次いで室温で３０分間攪拌した。反応液を再び０℃に冷却し、次いでｎ−ＢｕＬｉ（１．１５当量、ヘキサン中２．５Ｍ溶液１．２５ｍＬ）を５分間かけて滴下した。反応液を０℃で３０分間攪拌し、次いで室温に温め、４５分間攪拌した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で反応を失活させると、こってりとした白色の溶液が得られた。真空中で揮発性物質を除去し、次いで白色の油状固体をエチルエーテルで摩砕し、次いで濾過して硫酸塩を除去した。次いで、真空中で濾液中の溶媒を除去して、透明な油状物（６０３ｍｇ）を得た。収率：８２％；シス：トランス＝９．４：１；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ−７．０（ｓ）。
【０１１１】
（実施例５）
（１Ｒ，２Ｒ）−１−フェニル−２−ベンジルホスホランボラン（式２２）の調製
【０１１２】
【化１７】
2007530657.tif 000022
特徴付けの目的で、（１Ｒ，２Ｒ）−１−フェニル−２−ベンジルホスホラン（実施例４）をそのホスフィンボラン誘導体、すなわち（１Ｒ，２Ｒ）−１−フェニル−２−ベンジルホスホランボランに変換した。ホスホランを窒素中でＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、磁気攪拌子で攪拌した。この溶液にＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（１０．０Ｍ溶液０．２７３ｍＬ）をシリンジで加えた。反応液を３０分間攪拌し、次いで、ロータリーエバポレーターで揮発性物質を除去して、白色の固体を生成した。この白色固体を熱酢酸エチル（ヘキサン中１５％）から再結晶させて、白色の結晶（４４０ｍｇ）を生成した。収率：（４Ｓ）−４−ベンジル−１，３，２−ジオキサチエパン２，２−ジオキシドから６１％；［α］２０Ｄ＝−１．３°（ｃ１．０，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｍ，３Ｈ）１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．７９（ｍ，１Ｈ）、２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｍ，３Ｈ）、２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｍ，３Ｈ）、７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．７３（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２５．１３、２５．４６（ｄ，Ｊ＝３６．８５Ｈｚ）、３３．７３、３５．８２、４２．２４、１２６．５４、１２７．７４（ｄ，Ｊ＝４３．７６Ｈｚ）、１２８．６７（ｄ，Ｊ＝１８．４３Ｈｚ）、１２８．９２（ｄ，Ｊ＝９．２１Ｈｚ）、１２８．９６、１３１．７５（ｄ，Ｊ＝２．３０Ｈｚ）、１３３．２５（ｄ，Ｊ＝８．４５Ｈｚ）、１４０．０４（ｄ，Ｊ＝１０．７５Ｈｚ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３２．７６。元素分析：Ｃ１７Ｈ２２ＢＰの計算値：Ｃ，７６．１５；Ｈ，８．２７。実測値：Ｃ，７３．１６；Ｈ，８．２９。
【０１１３】
（実施例６）
（１Ｒ，２Ｓ）−１−フェニル−２−メチルホスホラン（式７、Ｒ＝Ｍｅ、Ｘ＝Ｐｈ）の調製
標題化合物は、（４Ｒ）−４−メチル−１，３，２−ジオキサチエパン２，２−ジオキシドとフェニルホスフィンとから、実施例４の手順と類似した方法を使用して調製した。収率：７２％；シス：トランス＝７．０：１；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ−５．８０（ｓ）。
【０１１４】
（実施例７）
（１Ｒ，２Ｓ）−１−フェニル−２−メチルホスホランボラン（式２３）の調製
【０１１５】
【化１８】
2007530657.tif 000023
特徴付けの目的で、（１Ｒ，２Ｓ）−１−フェニル−２−メチルホスホラン（実施例６）を実施例５の手順と同様にしてＢＨ３・Ｍｅ２Ｓと反応させて、そのホスフィンボラン誘導体、すなわち（１Ｒ，２Ｓ）−１−フェニル−２−メチルホスホランボランに変換した。得られるジアステレオ異性体を油状物として単離したが、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで分離できなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８４（ｍ，３Ｈ）０．８３（ｄｄ，Ｊ＝１４．４１，６．５９Ｈｚ，３Ｈ）１．５３（ｍ，１Ｈ）１．８５（ｍ，１Ｈ）２．１９（ｍ，５Ｈ）７．４８（ｍ，３Ｈ）７．６８（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４．０６、２５．０９（ｄ，Ｊ＝３６．０８Ｈｚ）、３４．６４、３５．０７（ｄ，Ｊ＝３６．０８Ｈｚ）、３６．１０、１２８．７９（ｍ，Ｊ＝９．２１Ｈｚ）、１３１．４８、１３３．０９（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３３．８４（ｍ）。ＨＲＭＳ（ＥＩ）：（Ｍ−ＢＨ３＋Ｈ）＋  １７９．１１３６（（Ｍ−ＢＨ３＋Ｈ）＋，Ｃ１１Ｈ１６Ｐの正確な質量計算値：１７９．０９９０）。
【０１１６】
（実施例８）
（１Ｒ，２Ｒ）−１−フェニル−２−（メトキシメチル）ホスホラン（式７、Ｒ＝メトキシメチル、Ｘ＝Ｐｈ）の調製
標題化合物は、（４Ｓ）−４−（メトキシメチル）−１，３，２−ジオキサチエパン２，２−ジオキシドとフェニルホスフィンとから、実施例４の手順と類似した方法を使用して調製した。収率：７０％；シス：トランス＝１６．５：１；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ−１０．７（ｓ）。
【０１１７】
（実施例９）
（１Ｒ，２Ｒ）−１−フェニル−２−（メトキシメチル）ホスホラン−スルフィド（式２４）の調製
【０１１８】
【化１９】
2007530657.tif 000024
特徴付けの目的で、（１Ｒ，２Ｒ）−１−フェニル−２−（メトキシメチル）ホスホランをそのホスフィンスルフィド誘導体、すなわち（１Ｒ，２Ｒ）−１−フェニル−２−（メトキシメチル）ホスホラン−スルフィドに変換した。環化手順からの粗製ホスホランをトルエンに溶解させ、次いで硫黄（（４Ｓ）−４−（メトキシメチル）−１，３，２−ジオキサチエパン２，２−ジオキシドに対して１．２５当量）を一度に加えた。反応液を５０℃に温め、窒素中で１２時間攪拌し、次いで真空中で揮発性物質を除去して、透明な油状物を生成した。この油状物をシリカゲルのクロマトグラフィー（３０％のヘキサン中酢酸エチル）にかけて、標題化合物を単一のジアステレオマーとして得た。収率：（４Ｓ）−４−（メトキシメチル）−１，３，２−ジオキサチエパン２，２−ジオキシドから３１％；ｂｐ  １７１．３℃；［α］２４Ｄ＝＋５６．２°（ｃ１．０，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６０（ｍ，１Ｈ）２．２３（ｍ，４Ｈ）２．６３（ｍ，２Ｈ）２．９７（ｍ，１Ｈ）２．９７（ｓ，３Ｈ）３．１２（ｍ，１Ｈ）７．４８（ｍ，３Ｈ）７．８６（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ２４．３２（ｄ，Ｊ＝４．６１Ｈｚ）、３０．９９（ｄ，Ｊ＝９．２１Ｈｚ）、３４．１６（ｄ，Ｊ＝５４．５１Ｈｚ）、５０．００（ｄ，Ｊ＝５２．２１Ｈｚ）、５８．６６、７１．２５（ｄ，Ｊ＝３．０７Ｈｚ）、１２８．５２（ｄ，Ｊ＝１１．５２Ｈｚ）、１２８．８８（ｄ，Ｊ＝１１．５２Ｈｚ）、１３０．２７（ｄ，Ｊ＝６７．５６Ｈｚ）、１３１．８２（ｄ，Ｊ＝９．９８Ｈｚ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ６０．７２（ｓ）。元素分析：Ｃ１２Ｈ２０ＢＯＰの計算値：Ｃ，５９．９８；Ｈ，７．１３。実測値：Ｃ，５９．９５；Ｈ，７．０７。
【０１１９】
（実施例１０）
１，２−ビス（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルホスホラノ）ベンゼン（式８、Ｒ＝Ｂｎ、Ｘ＝フェナ−１，２−ジイル）の調製
磁気攪拌子を装着した２５ｍＬ容丸底フラスコに、１，２−ビス（ホスフィノ）ベンゼン（０．３３０ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を加えた。このフラスコにシリンジでＴＨＦ（１５ｍＬ）を加え、反応液を窒素中に置き、０℃に冷却した。溶液にｎ−ＢｕＬｉ（１．０当量、２．５Ｍのヘキサン溶液１．９ｍＬ）を加え、反応液を０℃で１時間攪拌した。反応溶液は、ホスフィンアニオンの生成を示す黄色であった。次いで、（４Ｓ）−４−ベンジル−１，３，２−ジオキサチエパン２，２−ジオキシドのＴＨＦ（５ｍＬ）溶液をシリンジで加えた。反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で３０分間攪拌した。反応液を再び０℃に冷却し、次いでｎ−ＢｕＬｉ（２．３当量、２．５Ｍのヘキサン溶液２．１ｍＬ）を５分間かけて滴下した。反応液を０℃で３０分間攪拌し、次いで室温に温め、４５分間攪拌した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で反応を失活させて、こってりとした白色の溶液を生成した。真空中で揮発性物質を除去し、次いで白色の油状固体をエチルエーテルで摩砕し、次いで濾過して硫酸塩を除去した。次いで、真空中で濾液中の溶媒を除去して、標題化合物を透明な油状物（７８０ｍｇ）として生成した。収率：７８％；シス／シス：シス／トランス＝４．２：１。この生成物を１０：１の熱ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３から再結晶させると、純粋なシス／シスジアステレオマーを生成することができる（回収率６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｍ，４Ｈ）、１．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６８，１１．７２Ｈｚ，２Ｈ）、２．００（ｍ，６Ｈ）、２．４６（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．６８，３．６６Ｈｚ，２Ｈ）、６．９７（ｍ，４Ｈ）、７．０６（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｍ，４Ｈ）、７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２４．０７、２６．０９、３２．７０、３８．５９（ｔ，Ｊ＝３．８４Ｈｚ）、４２．６２（ｔ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ）、１２８．３２（ｍ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ）、１２８．４５、１２８．９２、１３１．６４（ｔ，Ｊ＝１．５４Ｈｚ）、１４２．５９（ｔ，Ｊ＝３．８４Ｈｚ）、１４３．９９；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１６．５３（ｓ）。
【０１２０】
（実施例１１）
１，２−ビス（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルホスホラノ）ベンゼン（式８、Ｒ＝Ｍｅ、Ｘ＝フェナ−１，２−ジイル）の調製
標題化合物は、（４Ｒ）−４−メチル−１，３，２−ジオキサチエパン２，２−ジオキシドと１，２−ビス（ホスフィノ）ベンゼンとから、実施例１０の手順と類似した方法を使用して調製した。収率：５２％；シス／シス：シス／トランス＝６．１：１；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ−１５．１（ｓ）。
【０１２１】
（実施例１２）
１，２−ビス（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルホスホラノスルフィド）−ベンゼン（式２５）の調製
【０１２２】
【化２０】
2007530657.tif 000025
特徴付けの目的で、１，２−ビス（（１Ｒ，２Ｓ）−２メチルホスホラノ）ベンゼンを実施例９の手順と同様にして硫黄（２．２当量）と反応させて、そのホスフィンスルフィド誘導体、すなわち１，２−ビス（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルホスホラノスルフィド）ベンゼンに変換した。得られる白色の固体を熱トルエンから再結晶させて、標題化合物を単一のジアステレオマーとして生成した。収率：（４Ｒ）−４−メチル−１，３，２−ジオキサチエパン２，２−ジオキシドから４４％；［α］２４Ｄ＝＋２．３°（ｃ１．０、ＣＨＣｌ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９８（ｄｄ，Ｊ＝１９．２９，７．５７Ｈｚ，６Ｈ）、１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｍ，４Ｈ）、２．４５（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｓ，４Ｈ）、７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１８．４７、２３．３０（ｔ，Ｊ＝３．８４Ｈｚ）、３３．１６、４２．６０（ｄ，Ｊ＝５２．９８Ｈｚ）、１３０．５０、１３２．９９（ｔ，Ｊ＝９．２１Ｈｚ）、１３５．９３（ｄｄ，Ｊ＝６６．０３，６．９１Ｈｚ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７１．８４（ｓ）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋  ３４３．０８８７（（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｃ１６Ｈ２５Ｐ２Ｓ２の正確な質量計算値：３４３．０８７３）。
【０１２３】
（実施例１３）
１，２−ビス（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジルホスホラノ）エタン（式８、Ｒ＝Ｂｎ、Ｘ＝エタンジイル）の調製
標題化合物は、（４Ｓ）−４−ベンジル−１，３，２−ジオキサチエパン２，２−ジオキシドと１，２−ビス−ホスファニル−エタンとから、実施例１０の手順と類似した方法を使用して調製した。収率：４９％；シス／シス：シス／トランス＝６．１：１；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１３．３（ｓ）。
【０１２４】
（実施例１４）
１，２−ビス（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジルホスホランボラン）−エタン（式２６）の調製
【０１２５】
【化２１】
2007530657.tif 000026
特徴付けの目的で、１，２−ビス（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジルホスホラノ）エタンを実施例５の手順と同様にしてＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（２当量）と反応させて、そのビス−ボラン誘導体、すなわち１，２−ビス（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジルホスホランボラン）エタンに変換した。生成物をイソプロパノールから再結晶させると、標題化合物が単一のジアステレオマーとして得られた。収率：３５％；［α］２４Ｄ＝−２５．３°（ｃ１．０，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．６９（ｍ，６Ｈ）、１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｍ，６Ｈ）、２．０１（ｍ，８Ｈ）、２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｍ，１０Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６．４６（ｄ，Ｊ＝２５．３４Ｈｚ）、２４．６４、２４．９６（ｄ，Ｊ＝３４．５５Ｈｚ）、３３．０５、３４．７０、４０．４８（ｄ，Ｊ＝３３．０１Ｈｚ）、１２６．８５、１２８．７９、１２８．８３、１３９．５１（ｄ，Ｊ＝９．９８Ｈｚ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３６．７８（ｓ）。元素分析：Ｃ２４Ｈ３８Ｂ２Ｐ２の計算値：Ｃ，７０．２９；Ｈ，９．３４。実測値：Ｃ，７０．１５；Ｈ，９．４５。
【０１２６】
（実施例１５〜２０）
トランスモノホスホラン（式９）およびトランス／トランスビスホスホラン（式１０）の調製
ワンポットの連続的な環化およびエピマー化。ＭｅＯＨを用いて実施例４、６、８、１０、１１、および１３の環化反応を失活させ、溶媒を除去した後、粗製シスモノホスホラン（式７）およびシス／シスビスホスホラン（式８）をそれぞれＮ２中に置き、油浴で８時間かけて１９０℃（実施例４、６、８、１０、および１１の環化生成物）、または２０時間かけて２０５℃（実施例１３の環化生成物）に加熱した。室温に冷却した後、バキュームアタッチメントをすばやくセプタムに取り替え、フラスコを直ちにＮ２中に置いた。エピマー化生成物を空気にさらす前に短時間冷却して、酸化を避けることに注意を払った。フラスコにシリンジでエチルエーテル（１５ｍＬ）を加え、ゼリー状のコンシステンシーを有する生成物を激しく摩砕した。Ｎ２中で、６インチの針を装着したシリンジを使用してエチルエーテルを収集し、０．２０ミクロンのＳＦＣＡシリンジフィルターで別の丸底フラスコへと濾過した。白色の固体がフラスコに残った（硫酸塩）。摩砕を２回繰り返した。エーテル抽出物を合わせ、真空ポンプを使用して溶媒を除去すると、油状生成物が得られた。一定分量の油状物の３１Ｐ  ＮＭＲは、以下に示す比率で、トランスおよびトランス／トランスが優勢な生成物への完全な変換を示した。
【０１２７】
（実施例１５）
（１Ｓ，２Ｓ）−１−フェニル−２−メチルホスホラン（式９、Ｒ＝Ｍｅ、Ｘ＝Ｐｈ）
標題化合物は、（１Ｒ，２Ｓ）−１−フェニル−２−メチルホスホラン（式７、Ｒ＝Ｍｅ、Ｘ＝Ｐｈ）をエピマー化して調製した。シス：トランス＝１：３．２；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２（ｓ）。
【０１２８】
（実施例１６）
（１Ｓ，２Ｒ）−１−フェニル−２−（メトキシメチル）ホスホラン（式９、Ｒ＝メトキシメチル、Ｘ＝Ｐｈ）
標題化合物は、（１Ｒ，２Ｒ）−１−フェニル−２−（メトキシメチル）ホスホラン（式７、Ｒ＝メトキシメチル、Ｘ＝Ｐｈ）をエピマー化して調製した。シス：トランス＝１：７．１；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−６．２（ｓ）。
【０１２９】
（実施例１７）
（１Ｓ，２Ｒ）−１−フェニル−２−ベンジルホスホラン（式９、Ｒ＝Ｂｎ、Ｘ＝Ｐｈ）
標題化合物は、（１Ｒ，２Ｒ）−１−フェニル−２−ベンジルホスホラン（式７、Ｒ＝Ｂｎ、Ｘ＝Ｐｈ）をエピマー化して調製した。トランス１００％；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−２．９（ｓ）。
【０１３０】
（実施例１８）
１，２−ビス（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルホスホラノ）ベンゼン（式１０、Ｒ＝Ｍｅ、Ｘ＝フェナ−１，２−ジイル）の調製
標題化合物は、１，２−ビス（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルホスホラノ）ベンゼン（式８、Ｒ＝Ｍｅ、Ｘ＝フェナ−１，２−ジイル）をエピマー化して調製した。シス／トランス：トランス／トランス＝１：４；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−６．２（ｓ）。
【０１３１】
（実施例１９）
１，２−ビス（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジルホスホラノ）ベンゼン（式８、Ｒ＝Ｂｎ、Ｘ＝フェナ−１，２−ジイル）の調製
標題化合物は、１，２−ビス（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルホスホラノ）ベンゼン（式８、Ｒ＝Ｂｎ、Ｘ＝フェナ−１，２−ジイル）をエピマー化して調製した。トランス／トランス１００％；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−８．１（ｓ）。
【０１３２】
（実施例２０）
１，２−ビス（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルホスホラノ）エタン（式１０、Ｒ＝Ｂｎ、Ｘ＝エタンジイル）の調製
標題化合物は、１，２−ビス（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジルホスホラノ）エタン（式８、Ｒ＝Ｂｎ、Ｘ＝エタンジイル）をエピマー化して調製した。シス／トランス：トランス／トランス＝１：２．３。４％のシス／シス異性体がエピマー化されないままであった。
【０１３３】
（実施例２１）
（１Ｓ，２Ｓ）−１−フェニル−２−メチルホスホランボラン（式２７）の調製
【０１３４】
【化２２】
2007530657.tif 000027
特徴付けの目的で、実施例５の手順と類似した方法を使用して、（１Ｓ，２Ｓ）−１−フェニル−２−メチルホスホランをそのボラン誘導体、すなわち（１Ｓ，２Ｓ）−１−フェニル−２−メチルホスホランボランに変換した。得られるジアステレオ異性体を油状物として単離したが、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーでは分離できなかった。収率：（４Ｒ）−４−メチル−１，３，２−ジオキサチエパン２，２−ジオキシドから７２％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８３（ｍ，３Ｈ）、１．２７（ｄｄ，Ｊ＝１６．３６，７．０８Ｈｚ，３Ｈ）、１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．８６（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｍ，５Ｈ）、７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．６８（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４．４０（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ）、２６．１８、２６．９４（ｄ，Ｊ＝３８．３９Ｈｚ）、３５．２８（ｄ，Ｊ＝３５．３２Ｈｚ）、３６．２９（ｄ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ）、１２９．０３（ｄ，Ｊ＝９．９８Ｈｚ）、１３１．４８、１３１．７３（ｄ，Ｊ＝２４．５７Ｈｚ）、１３１．６７（ｄ，Ｊ＝９．２１Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）：（Ｍ−ＢＨ３＋Ｈ）＋  １７９．１１３６（（Ｍ−ＢＨ３＋Ｈ）＋，Ｃ１１Ｈ１６Ｐの正確な質量計算値：１７９．０９９０）。
【０１３５】
（実施例２２）
（１Ｓ，２Ｒ）−１−フェニル−２−（メトキシメチル）ホスホラン−スルフィド（式２８）の調製
【０１３６】
【化２３】
2007530657.tif 000028
特徴付けの目的で、実施例９の手順と類似した方法を使用して、（１Ｓ，２Ｒ）−１−フェニル−２−（メトキシメチル）ホスホランをそのホスフィンスルフィド誘導体、すなわち（１Ｓ，２Ｒ）−１−フェニル−２−（メトキシメチル）ホスホラン−スルフィドに変換した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（３０％のヘキサン中酢酸エチル）にかけると、単一のジアステレオマーとしての透明な油状物が得られた。収率：（４Ｓ）−４−（メトキシメチル）−１，３，２−ジオキサチエパン２，２−ジオキシドから３１％；ｂｐ  １５５．６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．８４（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｍ，３Ｈ）、２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．６３（ｍ，１Ｈ）、３．２９（ｓ，２Ｈ）、３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．８６（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２５．１１（ｄ，Ｊ＝３．８４Ｈｚ）、３０．４１（ｄ，Ｊ＝９．９８Ｈｚ）、３６．８４（ｄ，Ｊ＝５５．２８Ｈｚ）、４３．３３（ｄ，Ｊ＝５２．９８Ｈｚ）、５９．２０、７１．８４（ｄ，Ｊ＝４．６１Ｈｚ）、１２８．８８（ｄ，Ｊ＝１１．５２Ｈｚ）、１３０．５９（ｄ，Ｊ＝１０．７５Ｈｚ）、１３１．６９（ｄ，Ｊ＝３．０７Ｈｚ）、１３３．９５（ｄ，Ｊ＝７１．４０Ｈｚ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６０．６９（ｓ）。元素分析：Ｃ１２Ｈ２０ＢＯＰの計算値：Ｃ，５９．９８；Ｈ，７．１３。実測値：Ｃ，５９．３２ｌ；Ｈ，６．８５。
【０１３７】
（実施例２３）
（１Ｓ，２Ｒ）−１−フェニル−２−ベンジルホスホラン−ボラン（式２９）の調製
【０１３８】
【化２４】
2007530657.tif 000029
特徴付けの目的で、実施例５の手順と類似した方法を使用して、（１Ｓ，２Ｒ）−１−フェニル−２−ベンジルホスホランをそのボラン誘導体、すなわち（１Ｓ，２Ｒ）−１−フェニル−２−ベンジルホスホランボランに変換した。生成物を固体として単離し、これを酢酸エチル（ヘキサン中１５％）から再結晶させて、標題ジアステレオマーを得た。収率：６１％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０２（ｍ，３Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．８０（ｍ，１Ｈ）、２．１４（ｍ，４Ｈ）、２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｍ，１Ｈ）、３．１２（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｍ，５Ｈ）、７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．６４（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２６．００、２７．０２（ｄ，Ｊ＝３９．１６Ｈｚ）、３３．５１（ｄ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ）、３５．４６（ｄ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ）、４２．９６（ｄ，Ｊ＝３３．０１Ｈｚ）、１２６．４４、１２８．５７、１２８．９８、１２９．０９、１３１．３５（ｄ，Ｊ＝２．３０Ｈｚ）、１４０．６２（ｄ，Ｊ＝１２．２８Ｈｚ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３４．０２（ｓ）。
【０１３９】
（実施例２４）
１，２−ビス（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルホスホランスルフィド）−ベンゼン（式３０）の調製
【０１４０】
【化２５】
2007530657.tif 000030
特徴付けの目的で、１，２−ビス（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルホスホラノ）ベンゼンを実施例９の手順と同様にして硫黄（２．２５当量）と反応させて、そのホスフィンスルフィド誘導体、すなわち１，２−ビス（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルホスホランスルフィド）ベンゼンに変換した。得られる白色の固体を酢酸エチル（ヘキサン中７０％）から再結晶させて、標題化合物を単一のジアステレオマーとして得た。収率：（４Ｒ）−４−メチル−１，３，２−ジオキサチエパン２，２−ジオキシドから２１％；［α］２０Ｄ＝−１７９．２°（ｃ１．０，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５４（ｄｄ，Ｊ＝１７．９５，６．７２Ｈｚ，６Ｈ）、１．６５（ｍ，４Ｈ）、２．１４（ｍ，４Ｈ）、２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｍ，２Ｈ）、４．４５（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｍ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５．３９、２４．３０、３４．０８、３７．１１（ｄ，Ｊ＝５０．６７Ｈｚ）、３８．８８（ｄ，Ｊ＝５４．５１Ｈｚ）、１３１．２１（ｄｔ，Ｊ＝８．６４，４．６１，４．４１Ｈｚ）、１３２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．３７Ｈｚ）、１３９．６０（ｄｄ，Ｊ＝６６．４１，８．０６Ｈｚ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６７．３９（ｓ）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋  ３４３．０８６６（（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｃ１６Ｈ２５Ｐ２Ｓ２の正確な質量計算値：３４３．０８７３）。
【０１４１】
（実施例２５）
１，２−ビス（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジルホスホラノボラン）ベンゼン（式３１）の調製
【０１４２】
【化２６】
2007530657.tif 000031
特徴付けの目的で、１，２−ビス（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジルホスホラノ）ベンゼンを実施例５の手順と同様にしてＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（２当量）と反応させて、そのビス−ボラン誘導体、すなわち１，２−ビス（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジルホスホラノボラン）ベンゼンに変換した。生成物をＴＨＦから再結晶させると、標題化合物が白色の結晶として得られた。収率：（４Ｓ）−４−ベンジル−１，３，２−ジオキサチエパン２，２−ジオキシドから単一のジアステレオマーとして４４％；［α］２０Ｄ＝−９９．４°（ｃ１．１，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０２（ｍ，６Ｈ）、１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．９４（ｓ，２Ｈ）、２．１２（ｍ，４Ｈ）、２．７０（ｓ，２Ｈ）、２．９２（ｓ，２Ｈ）、３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．５２（ｓ，２Ｈ）、７．２７（ｓ，１０Ｈ）、７．４９（ｓ，２Ｈ）、７．６３（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２５．７２、２７．８０（ｄ，Ｊ＝３３．７８Ｈｚ）、３２．９４（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ）、３７．０６（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ）、４４．８０（ｄ，Ｊ＝３３．７８Ｈｚ）、１２６．７９、１２８．９５（ｄ，Ｊ＝９．９８Ｈｚ）、１３０．３７（ｄ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ）、１３３．１９、１３６．８５（ｄ，Ｊ＝６．１４Ｈｚ）、１３７．２４（ｄ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ）、１４０．４３（ｄ，Ｊ＝１３．８２Ｈｚ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４２．７４（ｓ）。元素分析：Ｃ２８Ｈ３８Ｂ２Ｐ２の計算値：Ｃ，７３．４０；Ｈ，８．３６。実測値：Ｃ，７３．３６；Ｈ，８．６１。
【０１４３】
（実施例２６）
［Ｒｈ（１，２−ビス（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジルホスホラノ）ベンゼン）−（ＣＯＤ）］＋ＯＴｆ−（式１９）の調製
１，２−ビス（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジルホスホラノ）ベンゼン（２００ｍｇ、０．４６５ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、攪拌しながら［Ｒｈ（ＣＯＤ）２］＋ＯＴｆ−（２１１ｍｇ、０．４５１ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に滴下した。金属溶液が濃赤色から橙色に変わった。反応液を４５分間攪拌し、次いで真空中で揮発性物質を除去した。残っている橙色のペーストをエーテルおよびヘキサンで洗浄して、皮殻質の橙色固体を生成した。生成物を最小限のＴＨＦに溶解させた。少量のヘキサンを加えると、直ちに僅かな赤色結晶が得られた。再結晶媒質を２時間静置し、次いでピペットで溶媒を除去した。橙色の結晶をヘキサンで３回洗浄し、真空中で結晶を乾燥させた（２２４ｍｇ）。収率：６１％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，４Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｍ，４Ｈ，）２．５４（ｍ，８Ｈ）、２．８７（ｍ，４Ｈ）、３．１４（ｍ，２Ｈ）、５．３１（ｄ，Ｊ＝１０２．３３Ｈｚ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ）、６．９７（ｍ，６Ｈ）、７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４．０６、１４．４０（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ）、２５．０９（ｄ，Ｊ＝３６．０８Ｈｚ）、２６．１８、２６．９４（ｄ，Ｊ＝３８．３９Ｈｚ）、３５．０８（ｄ，Ｊ＝３６．０８Ｈｚ）、３５．２７（ｄ，Ｊ＝３５．３２Ｈｚ）、３６．１１、３６．２９（ｄ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ）、１２８．７９（ｄ，Ｊ＝９．２１Ｈｚ）、１２９．０４（ｄ，Ｊ＝９．９８Ｈｚ）、１３１．２７（ｄ，Ｊ＝２．３０Ｈｚ）、１３１．６１（ｄ，Ｊ＝４６．０７Ｈｚ）、１３１．４９（ｄ，Ｊ＝２．３０Ｈｚ）、１３１．６７（ｄ，Ｊ＝９．２１Ｈｚ）、１３３．０９（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６３．０５（ｄ，Ｊ＝１４８．３３Ｈｚ）。
【０１４４】
環化およびエピマー化から得られるホスホランの異性体比率の決定
モノホスホラン（式７および式９）のシス：トランス比は、そのそれぞれの３１Ｐ  ＮＭＲシグナルを統合して測定した。シス／シス：シス／トランス比は、環化反応後の遊離ビスホスホラン（式８）または対応するスルフィドもしくはボラン付加物（たとえば、式２５および２６）の３１Ｐ  ＮＭＲシグナルを統合して測定した。同様に、シス／トランス：トランス／トランス比は、エピマー化反応後の遊離ビスホスホラン（式１０）または対応するスルフィドもしくはボラン付加物（たとえば、式３０〜３１）の３１Ｐ  ＮＭＲシグナルを統合して測定した。シス／シスおよびトランス／トランスの環化およびエピマー化反応生成物では単離および特徴付けを行ったが、シス／トランス誘導体では行わなかった。しかし、シス／トランス誘導体は、結合定数の等しい２つの３１Ｐ  ＮＭＲシグナルを注視することによって、３１Ｐ  ＮＭＲスペクトルで容易に同定される。
【０１４５】
環化およびエピマー化された生成物の相対および絶対立体化学の割当て
すべてのシス（式７）およびシス／シス（式８）生成物は、そのビス−スルフィド誘導体（式２５）の結晶構造によって立証された、１，２−ビス（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルホスホラノ）ベンゼンの相対および絶対立体化学からの類推によって割り当てた。すべてのトランスおよびトランス／トランス生成物は、そのボラン誘導体（式２９）の結晶構造によって立証された、（１Ｓ，２Ｒ）−１−フェニル−２−ベンジルホスホランの相対および絶対立体化学からの類推によって割り当てた。
【０１４６】
本明細書および添付の特許請求の範囲では、「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」などの単数形の冠詞は、文脈からそうでないことが明らかに示唆されない限り、１つの対象を指すこともあり、または複数の対象を指すこともあることを留意されたい。したがって、たとえば、「ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ」を含む組成物は、単一の化合物を含むこともあり、または２種以上の化合物を含むこともある。
【０１４７】
上の記述は、限定的なものでなく例示的なものであることを理解されたい。上の記述を読めば、当業者に多くの実施形態が明らかとなろう。したがって、本発明の範囲は、上の記述によって決まるべきでなく、それよりも添付の特許請求の範囲に加え、その特許請求の範囲が与えられる同等物の全範囲によって決まらなければならない。特許、特許出願、および刊行物を含む、すべての論文および参考文献の開示は、その全体をいかなる目的であろうとも参照により本明細書に援用する。
【図面の簡単な説明】
【０１４８】
【図１】キラルな４置換−［１，３，２］ジオキサチエパン２，２−ジオキシド（環状硫酸エステル、式５）を調製するためのスキームを示す図である。
【図２】トランスモノホスホラン（式９）およびトランス／トランスビスホスホラン（式１０）を調製するためのスキームを示す図である。
【図３】Ｖｅｄｅｊｓ＆Ｄａｕｇｕｌｉｓの立体選択的環化の機序を、図２に示すホスホラン生成のための提案する立体選択的環化の機序と比較する図である。
【図４】シスモノホスホラン（式７）をトランスモノホスホラン（式９）にエピマー化するためのピラミッド反転の機序を示す図である。
【図５】Ｐキラル性ビスホスホラン配位子（式２）とロジウムとからなるキラル触媒（式１９）を使用してプレガバリンのキラル前駆体（式２１）を調製するためのスキームを示す。
【図１】
2007530657.tif 000048
【図２】
2007530657.tif 000049
【図３】
2007530657.tif 000050
【図４】
2007530657.tif 000051
【図５】
2007530657.tif 000052
【手続補正書】
【提出日】平成18年1月31日(2006.1.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式９
【化１】
2007530657.tif 000053
もしくは次式１０
【化２】
2007530657.tif 000054
の化合物またはその逆の鏡像体［式中、
Ｒは、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ハロ−Ｃ３〜８シクロアルキル、アルカノイル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、アリール、アリール−Ｃ１〜６アルキル、アリールオキシ、アリール−Ｃ１〜６アルコキシ、アリールオキシカルボニル、アリール−Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、またはカルボキシであり、アリールおよびＣ３〜８シクロアルキル部分はそれぞれ、独立に置換され、または無置換であり、
Ｘは、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルカンジイル、またはフェナ−１，２−ジイルであり、フェナ−１，２−ジイルは、置換され、または無置換である。］を製造する方法であって、
次式７
【化３】
2007530657.tif 000055
もしくは次式８
【化４】
2007530657.tif 000056
の化合物またはその逆の鏡像体［式中、ＲおよびＸは、式９および式１０で規定したとおりである。］をエピマー化して、それぞれ式９もしくは式１０の化合物またはその逆の鏡像体を得るステップを含む方法。
【請求項２】
次式６
【化５】
2007530657.tif 000057
の化合物［式６中、ｎは１または２であり、Ｘは、式９および式１０で規定したとおりである。］を第一の塩基で処理して、第一の中間体を生成するステップ、
第一の中間体と次式５
【化６】
2007530657.tif 000058
の化合物またはその逆の鏡像体とを反応させて、第二の中間体を得るステップ、ならびに
第二の中間体を第二の塩基で処理して、式７もしくは式８の化合物またはその逆の鏡像体を得るステップをさらに含み、式５のＲは、式９および式１０で規定したとおりであり、第一および第二の塩基は、同じまたは異なるものである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
次式７
【化７】
2007530657.tif 000059
もしくは次式８
【化８】
2007530657.tif 000060
の化合物またはその逆の鏡像体［式中、
Ｒは、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ハロ−Ｃ３〜８シクロアルキル、アルカノイル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、アリール、アリール−Ｃ１〜６アルキル、アリールオキシ、アリール−Ｃ１〜６アルコキシ、アリールオキシカルボニル、アリール−Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、またはカルボキシであり、アリールおよびＣ３〜８シクロアルキル部分はそれぞれ、独立に置換され、または無置換であり、
Ｘは、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルカンジイル、またはフェナ−１，２−ジイルであり、フェナ−１，２−ジイルは、置換され、または無置換である。］を製造する方法であって、
次式６
【化９】
2007530657.tif 000061
の化合物［式中、ｎは１または２であり、Ｘは、式９および式１０で規定したとおりである。］を第一の塩基で処理して第一の中間体を生成するステップ、
第一の中間体と次式５
【化１０】
2007530657.tif 000062
の化合物またはその逆の鏡像体とを反応させて、第二の中間体を得るステップ、ならびに
第二の中間体を第二の塩基で処理して、式７もしくは式８の化合物またはその逆の鏡像体を得るステップを含み、式５のＲは、式７および式８で規定したとおりであり、第一および第二の塩基は、同じまたは異なるものである方法。
【請求項４】
Ｒが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、またはアリール−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｘが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜２アルカンジイル、またはフェナ−１，２−ジイルである、請求項１および３に記載の方法。
【請求項５】
Ｒが、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシメチル、またはベンジルであり、Ｘが、メチル、メチレン、エタンジイル、またはフェナ−１，２−ジイルである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
次式７
【化１１】
2007530657.tif 000063
もしくは次式８
【化１２】
2007530657.tif 000064
の化合物またはその逆の鏡像体
［式中、Ｒは、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシメチル、またはベンジルであり、Ｘは、メチル、メチレン、エタンジイル、またはフェナ−１，２−ジイルであり、但し、式７のＲはメチルでない。］、あるいはその錯体、塩、溶媒和化合物、または水和物。
【請求項７】
次式１１
【化１３】
2007530657.tif 000065
もしくは次式１２
【化１４】
2007530657.tif 000066
の化合物またはその逆の鏡像体
［式中、Ｒは、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシメチル、またはベンジルであり、Ｘは、メチル、メチレン、エタンジイル、またはフェナ−１，２−ジイルであり、但し、式１１のＲはメチルでない。］、あるいはその錯体、塩、溶媒和化合物、または水和物。
【請求項８】
次式５
【化１５】
2007530657.tif 000067
の化合物［式中、Ｒは、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシメチル、またはベンジルである。］、あるいはその錯体、塩、溶媒和化合物、または水和物。
【請求項９】
（４Ｓ）−４−ベンジル−１，３，２−ジオキサチエパン  ２，２−ジオキシド；
（４Ｒ）−４−メチル−１，３，２−ジオキサチエパン  ２，２−ジオキシド；
（４Ｓ）−４−（メトキシメチル）−１，３，２−ジオキサチエパン  ２，２−ジオキシド；
（１Ｒ，２Ｒ）−１−フェニル−２−ベンジルホスホラン；
（１Ｒ，２Ｒ）−１−フェニル−２−（メトキシメチル）ホスホラン；
１，２−ビス（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルホスホラノ）ベンゼン；
１，２−ビス（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルホスホラノ）ベンゼン；
１，２−ビス（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジルホスホラノ）エタン；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−フェニル−２−（メトキシメチル）ホスホラン；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−フェニル−２−ベンジルホスホラン；
１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルホスホラン−１−イル）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルホスホラン−１−イル）−ベンゼン；
１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルホスホラン−１−イル）−２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジルホスホラン−１−イル）−ベンゼン；
１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルホスホラン−１−イル）−２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジルホスホラン−１−イル）−エタン；
から選択される、請求項６、７、または８に記載の化合物、またはその逆の鏡像体、ならびにその錯体、塩、溶媒和化合物、または水和物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
現在新しいキラル配位子および触媒への関心が高いのは、鏡像体を多く含み、または鏡像体だけの薬物の調製でこれらを使用するためである。そのような薬物の一つが、ＬＹＲＩＣＡ（登録商標）の医薬有効成分であるプレガバリン、すなわち（Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘキサン酸である。プレガバリンは、脳ニューロン活動の調節に関与する内在性の抑制性神経伝達物質γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）と同類である。プレガバリンは、Ｒ．Ｂ．Ｓｉｌｖｅｒｍａｎらの米国特許第５５６３１７５号に記載されているように、抗発作活性を示し、他の状態の中でも、疼痛、精神運動興奮薬に随伴する生理的状態、炎症、胃腸の損傷、アルコール症、不眠症、および躁病や双極性障害を含む様々な精神障害の治療に有用であると考えられている。それぞれ、Ｌ．Ｂｕｅｎｏらの米国特許第６２４２４８８号、Ｌ．Ｍａｇｎｕｓ＆Ｃ．Ａ．Ｓｅｇａｌの米国特許第６３２６３７４号、およびＬ．Ｓｉｎｇｈの米国特許第６００１８７６号；Ｈ．Ｃ．Ａｋｕｎｎｅらの米国特許第６１９４４５９号；Ｄ．Ｓｃｈｒｉｅｒらの米国特許第６３２９４２９号；Ｌ．Ｂｕｅｎｏらの米国特許第６１２７４１８号；Ｌ．Ｂｕｅｎｏらの米国特許第６４２６３６８号；Ｌ．Ｍａｇｎｕｓ＆Ｃ．Ａ．Ｓｅｇａｌの米国特許第６３０６９１０号；ならびにＡ．Ｃ．Ｐａｎｄｅの米国特許第６３５９００５号を参照されたい。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
最近の米国特許は、シアノ置換されたオレフィンの不斉水素化による（Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘキサン酸のキラルなシアノ前駆体の生成を経てプレガバリンおよび他のキラル化合物を製造する方法を記載している。Ｇ．Ｓ．Ｈｏｇｅ，ＩＩ＆Ｏ．Ｐ．Ｇｏｅｌの米国特許第６６０５７４５号（’７４５特許）を参照されたい。この文献は、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ  ＬＬＣに譲渡される。このシアノ前駆体は、その後還元されて、鏡像体に富むプレガバリンを高い収率で与える。’７４５特許によれば、この不斉水素化は、遷移金属（たとえば、ロジウム）に１，２−ビス（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルホスホラニル）エタン、すなわち、
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８４】
以下の反応スキームおよび実施例の一部では、ある種の化合物を、さもなければ反応性の部位で望ましくない化学反応を防ぐ保護基を使用して調製することができる。保護基を使用すると、溶解性を高め、または別の方法で化合物の物理的性質を変更することもできる。保護基戦略についての論述、保護基を挿入し除去するための材料および方法の記述、ならびにアミン、カルボン酸、アルコール、ケトン、アルデヒドなどを含む一般的な官能基に有用な保護基の収集については、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｗｕｔｓの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（１９９９年）ならびにＰ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ（２０００年）を参照されたい。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４７】
上の記述は、限定的なものでなく例示的なものである。上の記述を読めば、当業者に多くの実施形態が明らかとなろう。したがって、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって決まらなければならない。
【国際調査報告】
2007530657.tif 000068
2007530657.tif 000069
2007530657.tif 000070