(57)【要約】  ３−アミノ−２−クロロピリジンを、塩酸水溶液の存在下で亜硝酸アルカリ金属と接触させて、ジアゾニウム塩を生成せしめ；続いて、ジアゾニウム塩を、銅の少なくとも約５０％が銅（ＩＩ）酸化状態である銅触媒の存在下で分解する２，３−ジクロロピリジンの製造方法が開示されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）３−アミノ−２−クロロピリジン２または３−アミノ−２−クロロピリジン２を含んでなる溶液を
【化１】
2007523065.tif 000015
塩酸と接触させて、３−アミノ−２−クロロピリジン塩酸塩を生成せしめる段階；
（２）３−アミノ−２−クロロピリジン塩酸塩を亜硝酸塩と接触させて、対応するジアゾニウムクロリド塩を生成せしめる段階；および
（３）対応するジアゾニウムクロリド塩を、銅の少なくとも約５０％が銅（ＩＩ）酸化状態である銅触媒の存在下で、場合により有機溶媒の存在下で、塩酸と接触させて、２，３−ジクロロピリジン１を生成せしめる段階
を含んでなる２，３−ジクロロピリジン１
【化２】
2007523065.tif 000016
の製造方法。
【請求項２】
亜硝酸塩が亜硝酸ナトリウムである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
銅の少なくとも約７５％が銅（ＩＩ）酸化状態である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
銅の少なくとも約９０％が銅（ＩＩ）酸化状態である請求項３に記載の方法。
【請求項５】
銅の少なくとも約９５％が銅（ＩＩ）酸化状態である請求項４に記載の方法。
【請求項６】
銅の少なくとも約９９％が銅（ＩＩ）酸化状態である請求項５に記載の方法。
【請求項７】
銅の１００％が銅（ＩＩ）酸化状態である請求項６に記載の方法。
【請求項８】
銅触媒が塩化銅（ＩＩ）または酸化銅（ＩＩ）を含んでなる請求項１に記載の方法。
【請求項９】
亜硝酸塩対３−アミノ−２−クロロピリジン２の公称モル比が約０．９５〜約２．０であり；銅の１００％が塩化銅（ＩＩ）または酸化銅（ＩＩ）である場合に塩化銅（ＩＩ）または酸化銅（ＩＩ）対３−アミノ−２−クロロピリジン２の公称モル比が約０．０５〜約２．０であり；段階（１）における塩酸対３−アミノ−２−クロロピリジン２の公称モル比が約３〜約１０であり；そして段階（３）における塩酸対３−アミノ−２−クロロピリジン２の公称モル比が約０〜約１０である請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
亜硝酸塩対３−アミノ−２−クロロピリジン２の公称モル比が約０．９５〜約１．１であり；銅触媒中の銅対３−アミノ−２−クロロピリジン２の公称モル比が約０．２〜約０．６であり；段階（１）における塩酸対３−アミノ−２−クロロピリジン２の公称モル比が約３〜約６であり；そして段階（３）における塩酸対３−アミノ−２−クロロピリジン２の公称モル比が約１〜約５である請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
段階（１）および（２）を約−１５〜約２０℃の範囲内の温度で実施し；そして段階（３）を約３０〜約９０℃の範囲内の温度で実施する請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
段階（１）および（２）を約−１０〜約１０℃の範囲内の温度で実施し；そして段階（３）を約５０〜約８０℃の範囲内の温度で実施する請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
（ａ）３−アミノピリジン３または３−アミノピリジン３を含んでなる溶液を
【化３】
2007523065.tif 000017
塩酸と接触させて、３−アミノピリジン塩酸塩を生成せしめる段階；
（ｂ）３−アミノピリジン塩酸塩を塩素化剤と接触させて、３−アミノ−２−クロロピリジン２を含んでなる溶液を生成せしめる段階；および
（ｃ）場合により、３−アミノ−２−クロロピリジン２を段階（ｂ）の溶液から単離する段階
を含んでなる方法によって、３−アミノ−２−クロロピリジン２または３−アミノ−２−クロロピリジン２を含んでなる溶液を製造する請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
塩素化剤が塩素、次亜塩素酸アルカリ金属塩または塩酸と過酸化水素との混合物である請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
塩素化剤が塩素または塩酸と過酸化水素との混合物である請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
段階（ａ）における塩酸対３−アミノピリジン３の公称モル比が約３〜約２０であり；そして塩素化剤対３−アミノピリジン３の公称モル比が約０．６〜約１．５である請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
段階（ａ）における塩酸対３−アミノピリジン３の公称モル比が約５〜約１５であり；そして段階（ａ）における塩素化剤対３−アミノピリジン３の公称モル比が約０．８〜約１．２である請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
段階（ａ）および（ｂ）を約０〜約６０℃の範囲内の温度で実施する請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
段階（ａ）および（ｂ）を約１０〜約３５℃の範囲内の温度で実施する請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
（ｉ）ニコチンアミド４を
【化４】
2007523065.tif 000018
強塩基およびハロゲン化剤と接触させて、Ｎ−ハロニコチンアミド塩を含んでなる混合物を生成せしめる段階；
（ｉｉ）段階（ｉ）で生成されたＮ−ハロニコチンアミド塩混合物を加熱した水と接触させて、水性混合物を生成せしめ、そして水性混合物を約６５〜約１００℃の範囲内の温度に保持して、３−アミノピリジン３を含んでなる溶液を生成せしめる段階；
（ｉｉｉ）ハロゲン化剤が塩素化剤以外である場合、３−アミノピリジン３を段階（ｉｉ）の溶液から単離する段階；および
（ｉｖ）ハロゲン化剤が塩素化剤である場合、場合により３−アミノピリジン３を段階（ｉｉ）の溶液から単離する段階
を含んでなる方法によって、３−アミノピリジン３または３−アミノピリジン３を含んでなる溶液を製造する請求項１３に記載の方法。
【請求項２１】
強塩基が水酸化アルカリ金属である請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
水酸化アルカリ金属が水酸化ナトリウムである請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ハロゲン化剤が塩素、臭素または次亜塩素酸ナトリウムである請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
強塩基対ニコチンアミド４の公称モル比が約１〜約５であり；そしてハロゲン化剤対ニコチンアミド４の公称モル比が約０．８〜約２．０である請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
ハロゲン化剤が塩素または臭素である場合、強塩基対ニコチンアミド４の公称モル比が約２〜約４であり；ハロゲン化剤が次亜塩素酸ナトリウムである場合、強塩基対ニコチンアミドの公称モル比４が約１〜約２であり；そしてハロゲン化剤対ニコチンアミドの公称モル比が約０．９〜約１．１である請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
段階（ｉ）を約−５〜約２０℃の範囲内の温度で実施する請求項２０に記載の方法。
【請求項２７】
段階（ｉ）を約０〜約１０℃の範囲内の温度で実施し；そして段階（ｉｉ）を約７０〜約９５℃の範囲内の温度で実施する請求項２６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
２，３−ジクロロピリジンの効率的および実際的な製造方法に対して必要性がある。２，３−ジクロロピリジンは、作物保護剤、薬剤、および他のファインケミカル品の製造に重要な原材料である。
【０００２】
非特許文献１には、銅粉末を触媒として使用したガッターマン（Ｇａｔｔｅｒｍａｎ）反応によって、３−アミノ−２−クロロピリジンから２，３−ジクロロピリジンを製造することが報告されている。しかし、報告された方法の有用性は、引用された低収率（約４５％）および限定された規模（約１ｇ）に厳しく限定されている。
【０００３】
【非特許文献１】Ｈ．Ｊ．ｄｅｎ  Ｈｅｒｔｏｇら、Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ、１９５０年、６９巻、６７３頁
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、
（１）３−アミノ−２−クロロピリジン２または３−アミノ−２−クロロピリジン２を含んでなる溶液を
【０００５】
【化１】
2007523065.tif 000002
【０００６】
塩酸と接触させて、３−アミノ−２−クロロピリジン塩酸塩を生成せしめる段階；
（２）３−アミノ−２−クロロピリジン塩酸塩を亜硝酸塩と接触させて、対応するジアゾニウムクロリド塩を生成せしめる段階；および
（３）対応するジアゾニウムクロリド塩を、銅の少なくとも約５０％が銅（ＩＩ）酸化状態である銅触媒の存在下で、場合により有機溶媒の存在下で、塩酸と接触させて、２，３−ジクロロピリジン１を生成せしめる段階
を含んでなる２，３−ジクロロピリジン１
【０００７】
【化２】
2007523065.tif 000003
【０００８】
の製造方法に関する。
【０００９】
本発明は、
（ａ）３−アミノピリジン３または３−アミノピリジン３を含んでなる溶液を
【００１０】
【化３】
2007523065.tif 000004
【００１１】
塩酸と接触させて、３−アミノピリジン塩酸塩を生成せしめる段階；
（ｂ）３−アミノピリジン塩酸塩を塩素化剤と接触させて、３−アミノ−２−クロロピリジン２を含んでなる溶液を生成せしめる段階；および
（ｃ）場合により、３−アミノ−２−クロロピリジン２を段階（ｂ）の溶液から単離する段階
を含んでなる方法によって３−アミノ−２−クロロピリジン２または３−アミノ−２−クロロピリジン２を含んでなる溶液を製造する、上記の２，３−ジクロロピリジン１の製造方法に関する。
【００１２】
本発明は、
（ｉ）ニコチンアミド４を
【００１３】
【化４】
2007523065.tif 000005
【００１４】
強塩基およびハロゲン化剤と接触させて、Ｎ−ハロニコチンアミド塩を含んでなる混合物を生成せしめる段階；
（ｉｉ）段階（ｉ）で生成されたＮ−ハロニコチンアミド塩混合物を加熱した水と接触させて、水性混合物を生成せしめ、そして水性混合物を約６５〜約１００℃の範囲内の温度に保持して、３−アミノピリジン３を含んでなる溶液を生成せしめる段階；
（ｉｉｉ）ハロゲン化剤が塩素化剤以外である場合、３−アミノピリジン３を段階（ｉｉ）の溶液から単離する段階；および
（ｉｖ）ハロゲン化剤が塩素化剤である場合、場合により３−アミノピリジン３を段階（ｉｉ）の溶液から単離する段階
を含んでなる方法によって３−アミノピリジン３または３−アミノピリジン３を含んでなる溶液を製造する、上記の２，３−ジクロロピリジン１の製造方法にも関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本明細書では、「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ（含んでなる）」、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含んでなっている）」、「ｉｎｃｌｕｄｅｓ（含む）」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含んでいる）」、「ｈａｓ（有する）」、「ｈａｖｉｎｇ（有している）」、「ｃｏｎｔａｉｎｓ（含有する）」または「ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ（含有している）」という用語、または他のいかなるその変形は、非排他的包含をカバーするものとする。例えば、一覧の構成要素を含んでなる、組成物、混合物、プロセス、方法、物品または装置は、必ずしもそれらの構成要素だけに限定されないが、明確に例示されていない、またはこのような組成物、混合物、プロセス、方法、物品もしくは装置に付随する他の構成要素が含まれ得る。さらに、別段の明記のない限り、「または」は、非排他的なまたはを指し、排他的なまたはを指していない。例えば、条件ＡまたはＢは、下記のいずれか１つを満たしている：Ａは真であり（または存在している）かつＢは偽である（または存在していない）；Ａは偽であり（または存在していない）かつＢは真である（または存在している）；ならびにＡとＢが共に真である（または存在している）。
【００１６】
また、本発明の構成要素または成分に先行する不定冠詞「ａ」および「ａｎ」は、構成要素または成分の事例（すなわち、出現）数について非制限的であるものとする。したがって、「ａ」または「ａｎ」は、１つまたは少なくとも１つを含むと読まれるべきであり、数が明らかに単数であることが意味されていない限り、単数形の構成要素または成分には、その複数も含まれる。
【００１７】
本発明の実施形態には、下記が含まれる：
実施形態Ａ．下記の段階を含んでなる２，３−ジクロロピリジン１の製造方法（方法Ａ）：
【００１８】
【化５】
2007523065.tif 000006
【００１９】
（１）３−アミノ−２−クロロピリジン２を含んでなる溶液を
【００２０】
【化６】
2007523065.tif 000007
【００２１】
塩酸を含んでなる第１の水溶液と接触させて、３−アミノ−２−クロロピリジン塩酸塩を生成せしめる段階；
（２）３−アミノ−２−クロロピリジン塩酸塩を亜硝酸塩を含んでなる水溶液と接触させて、ジアゾニウム塩を生成せしめる段階；および
（３）ジアゾニウム塩を、塩酸を含んでなる第２の水溶液の存在下で、場合により有機溶媒の存在下で、塩基銅（ＩＩ）を含んでなる水溶液と接触させて、２，３−ジクロロピリジン１を生成せしめる段階。
【００２２】
実施形態１．亜硝酸塩が亜硝酸ナトリウムである実施形態Ａの方法。
【００２３】
実施形態２．塩基銅（ＩＩ）が塩化銅（ＩＩ）または酸化銅（ＩＩ）である実施形態Ａの方法。
【００２４】
実施形態３．亜硝酸塩対３−アミノ−２−クロロピリジンの公称モル比が約０．９５〜約２．０であり；
塩基銅（ＩＩ）対３−アミノ−２−クロロピリジンの公称モル比が約０．０５〜約２．０であり；
第１の水溶液中の塩酸対３−アミノ−２−クロロピリジンの公称モル比が約３〜約１０であり；そして
第２の水溶液中の塩酸対３−アミノ−２−クロロピリジンの公称モル比が約０〜約１０である実施形態Ａの方法。
【００２５】
実施形態４．亜硝酸塩対３−アミノ−２−クロロピリジンの公称モル比が約０．９５〜約１．１であり；
塩基銅（ＩＩ）対３−アミノ−２−クロロピリジンの公称モル比が約０．２〜約０．６であり；
第１の水溶液中の塩酸対３−アミノ−２−クロロピリジンの公称モル比が約３〜約６であり；そして
第２の水溶液中の塩酸対３  アミノ−２−クロロピリジンの公称モル比が約１〜約５である実施形態３の方法。
【００２６】
実施形態５．段階（１）および（２）を約−１５〜約２０℃の範囲内の温度で実施し；そして
段階（３）を約３０〜約９０℃の範囲内の温度で実施する実施形態Ａの方法。
【００２７】
実施形態６．段階（１）および（２）の温度が約−１０〜約１０℃範囲内であり；そして
段階（３）の温度が約５０〜約８０℃範囲内である実施形態５の方法。
【００２８】
実施形態Ｂ．下記の段階を含んでなる２，３−ジクロロピリジン１の製造方法（方法Ｂ）：
（ａ）３−アミノピリジン３を含んでなる溶液を
【００２９】
【化７】
2007523065.tif 000008
【００３０】
塩酸水溶液および塩素化剤と接触させて、混合物を生成せしめる段階；
（ｂ）３−アミノ−２−クロロピリジン塩酸塩を含んでなる溶液を混合物から単離する段階；および
（ｃ）３−アミノ−２−クロロピリジン塩酸塩を含んでなる溶液を、上記に記載する２，３−ジクロロピリジンの実施形態Ａの製造方法で使用する段階。
【００３１】
実施形態ａ．塩素化剤が塩素、次亜塩素酸アルカリ金属塩、または塩酸と過酸化水素との混合物である実施形態Ｂの方法。
【００３２】
実施形態ｂ．塩素化剤が塩素、または過酸化水素と塩酸との混合物である実施形態ａの方法。
【００３３】
実施形態ｃ．塩酸対３−アミノピリジンの公称モル比が約３〜約２０であり；そして
塩素化剤対３−アミノピリジンの公称モル比が約０．６〜約１．５である実施形態Ｂの方法。
【００３４】
実施形態ｄ．塩酸対３−アミノピリジンの公称モル比が約５〜約１５であり；そして
塩素化剤対３−アミノピリジンの公称モル比が約０．８〜約１．２である実施形態ｃの方法。
【００３５】
実施形態ｅ．段階（ａ）を約０〜約６０℃の範囲内の温度で実施する実施形態Ｂの方法。
【００３６】
実施形態ｆ．段階（ａ）の温度が約１０〜約３５℃の範囲内である実施形態ｅの方法。
【００３７】
実施形態Ｃ．下記の段階を含んでなる２，３−ジクロロピリジン１の製造方法（方法Ｃ）：
（ｉ）ニコチンアミド４を
【００３８】
【化８】
2007523065.tif 000009
【００３９】
水溶液中において、約−５〜約２０℃の範囲内の温度で、強塩基およびハロゲン化剤と接触させて、Ｎ−ハロニコチンアミド塩を含んでなる混合物を生成せしめる段階；
（ｉｉ）段階（ｉ）で生成されたＮ−ハロニコチンアミド塩混合物を水と接触させ、そして得られた水性混合物を約６５〜約１００℃の範囲内の温度に保持する段階；
（ｉｉｉ）３−アミノピリジン塩酸塩を含んでなる溶液を段階（ｉｉ）の水性混合物から単離する段階；および
（ｉｖ）３−アミノピリジン塩酸塩を含んでなる溶液を、上記に記載する２，３−ジクロロピリジンの製造方法Ｂで使用する段階。
【００４０】
実施形態ｉ．強塩基が水酸化アルカリ金属である実施形態Ｃの方法。
【００４１】
実施形態ｉｉ．水酸化アルカリ金属が水酸化ナトリウムである実施形態ｉの方法。
【００４２】
実施形態ｉｉｉ．ハロゲン化剤が塩素、臭素または次亜塩素酸ナトリウムである実施形態Ｃの方法。
【００４３】
実施形態ｉｖ．強塩基対ニコチンアミドの公称モル比が約１〜約５であり；そして
ハロゲン化剤対ニコチンアミドの公称モル比が約０．８〜約２．０である実施形態Ｃの方法。
【００４４】
実施形態ｖ．ハロゲン化剤が塩素または臭素である場合、強塩基対ニコチンアミドの公称モル比が約２〜約４であり；
ハロゲン化剤が次亜塩素酸ナトリウムである場合、強塩基対ニコチンアミドの公称モル比が約１〜約２であり；そして
ハロゲン化剤対ニコチンアミドの公称モル比が約０．９〜約１．１である実施形態ｉｖの方法。
【００４５】
実施形態ｖｉ．段階（ｉ）の温度が約０〜約１０℃の範囲内であり；そして
段階（ｉｉ）の温度が約７０〜約９５℃の範囲内である実施形態ｖｉの方法。
【００４６】
実施形態Ｂ’．下記の段階を含んでなる２，３−ジクロロピリジン１の製造方法（方法Ｂ’）：
（ａ’）３−アミノピリジン３を含んでなる溶液を
【００４７】
【化９】
2007523065.tif 000010
【００４８】
塩酸水溶液および塩素化剤と接触させて、３−アミノ−２−クロロピリジン塩酸塩を含んでなる溶液を生成せしめる段階；
（ｂ’）場合により、３−アミノ−２−クロロピリジン２を段階（ａ’）の溶液から単離する段階；および
（ｃ’）段階（ａ’）の溶液または段階（ｂ’）の３−アミノ−２−クロロピリジン２を、２，３−ジクロロピリジン１の製造のための実施形態Ａで使用する段階。
【００４９】
実施形態Ｂ（方法Ｂ）をさらに記述する上記の実施形態ａ〜ｆは、実施形態Ｂ’（方法Ｂ’）の実施形態でもある。
【００５０】
実施形態Ｃ’．下記の段階を含んでなる２，３−ジクロロピリジン１の製造方法（方法Ｃ’）：
ｉ’）ニコチンアミド４を
【００５１】
【化１０】
2007523065.tif 000011
【００５２】
水溶液中において、約−５〜約２０℃の範囲内の温度で、強塩基およびハロゲン化剤と接触させて、Ｎ−ハロニコチンアミド塩を含んでなる混合物を生成せしめる段階；
（ｉｉ’）段階（ｉ’）で生成されたＮ−ハロニコチンアミド塩混合物を加熱した水と接触させて、水性混合物を生成せしめ、そして水性混合物を約６５〜約１００℃の範囲内の温度に保持して、３−アミノピリジン３を含んでなる溶液を生成せしめる段階；
（ｉｉｉ’）場合により、３−アミノピリジン３を段階（ｉｉ’）の水性混合物から単離する段階；および
（ｉｖ’）３−アミノ−２−クロロピリジン２の製造のための実施形態Ｂ’における段階（ｉｉ’）の溶液（ハロゲン化剤が塩素化剤である場合）、または段階（ｉｉｉ’）の３−アミノピリジン３を使用する段階。
【００５３】
実施形態Ｃ（方法Ｃ）をさらに記述する上記の実施形態ｉ〜ｖｉは、実施形態Ｃ’（方法Ｃ’）の実施形態でもある。
【００５４】
実施形態ＡＡ．亜硝酸塩が亜硝酸ナトリウムである〔課題を解決するための手段〕に記載のような２，３−ジクロロピリジン１の製造方法。
【００５５】
実施形態ＢＢ．銅の少なくとも約７５％が銅（ＩＩ）酸化状態である〔課題を解決するための手段〕に記載のような２，３−ジクロロピリジン１の製造方法。
【００５６】
実施形態ＣＣ．銅の少なくとも約９０％が銅（ＩＩ）酸化状態である実施形態ＢＢの方法。
【００５７】
実施形態ＤＤ．銅の少なくとも約９５％が銅（ＩＩ）酸化状態である実施形態ＣＣの方法。
【００５８】
実施形態ＥＥ．銅の少なくとも約９９％が銅（ＩＩ）酸化状態である実施形態ＤＤの方法。
【００５９】
実施形態ＦＦ．銅の１００％が銅（ＩＩ）酸化状態である実施形態ＥＥの方法。
【００６０】
実施形態ＧＧ．銅触媒が塩化銅（ＩＩ）または酸化銅（ＩＩ）を含んでなる、〔課題を解決するための手段〕に記載のような２，３−ジクロロピリジン１の製造方法。
【００６１】
実施形態ＨＨ．亜硝酸塩対３−アミノ−２−クロロピリジン２の公称モル比が約０．９５〜約２．０であり；銅の１００％が塩化銅（ＩＩ）または酸化銅（ＩＩ）である場合に塩化銅（ＩＩ）または酸化銅（ＩＩ）対３−アミノ−２−クロロピリジン２の公称モル比が約０．０５〜約２．０であり；段階（１）における塩酸対３−アミノ−２−クロロピリジン２の公称モル比が約３〜約１０であり；そして段階（３）における塩酸対３−アミノ−２−クロロピリジン２の公称モル比が約０〜約１０である実施形態ＧＧの方法。
【００６２】
実施形態ＩＩ．亜硝酸塩対３−アミノ−２−クロロピリジン２の公称モル比が約０．９５〜約１．１であり；銅触媒中の銅対３−アミノ−２−クロロピリジン２の公称モル比が約０．２〜約０．６であり；段階（１）における塩酸対３−アミノ−２−クロロピリジン２の公称モル比が約３〜約６であり；そして段階（３）における塩酸対３−アミノ−２−クロロピリジン２の公称モル比が約１〜約５である実施形態ＨＨの方法。
【００６３】
実施形態ＪＪ．段階（１）および（２）を約−１５〜約２０℃の範囲内の温度で実施し；そして段階（３）を約３０〜約９０℃の範囲内の温度で実施する、〔課題を解決するための手段〕に記載のような２，３−ジクロロピリジン１の製造方法。
【００６４】
実施形態ＫＫ：段階（１）および（２）を約−１０〜約１０℃の範囲内の温度で実施し；そして段階（３）を約５０〜約８０℃の範囲内の温度で実施する実施形態ＪＪの方法。
【００６５】
実施形態ＬＬ：塩素化剤が、塩素、次亜塩素酸アルカリ金属塩、または塩酸と過酸化水素との混合物である、〔課題を解決するための手段〕に記載のような２，３−ジクロロピリジン１の製造方法。
【００６６】
実施形態ＭＭ：塩素化剤が塩素、または塩酸と過酸化水素との混合物である実施形態ＬＬの方法。
【００６７】
実施形態ＮＮ：段階（ａ）における塩酸対３−アミノピリジン３の公称モル比が約３〜約２０であり；そして段階（ａ）における塩素化剤対３−アミノピリジン３の公称モル比が約０．６〜約１．５である、〔課題を解決するための手段〕に記載のような２，３−ジクロロピリジン１の製造方法。
【００６８】
実施形態ＯＯ：段階（ａ）における塩酸対３−アミノピリジン３の公称モル比が約５〜約１５であり；そして段階（ａ）における塩素化剤対３−アミノピリジン３の公称モル比が約０．８〜約１．２である実施形態ＮＮの方法。
【００６９】
実施形態ＰＰ：段階（ａ）および（ｂ）を約０〜約６０℃の範囲内の温度で実施する、〔課題を解決するための手段〕に記載のような２，３−ジクロロピリジン１の製造方法。
【００７０】
実施形態ＱＱ：段階（ａ）および（ｂ）を約１０〜約３５℃の範囲内の温度で実施する実施形態ＰＰの方法。
【００７１】
実施形態ＲＲ：強塩基が水酸化アルカリ金属である、〔課題を解決するための手段〕に記載のような２，３−ジクロロピリジン１の製造方法。
【００７２】
実施形態ＳＳ：水酸化アルカリ金属が水酸化ナトリウムである実施形態ＲＲの方法。
【００７３】
実施形態ＴＴ：ハロゲン化剤が塩素、臭素または次亜塩素酸ナトリウムである、〔課題を解決するための手段〕に記載のような２，３−ジクロロピリジン１の製造方法。
【００７４】
実施形態ＵＵ：強塩基対ニコチンアミド４の公称モル比が約１〜約５であり；そしてハロゲン化剤対ニコチンアミド４の公称モル比が約０．８〜約２．０である、〔課題を解決するための手段〕に記載のような２，３−ジクロロピリジン１の製造方法。
【００７５】
実施形態ＶＶ：ハロゲン化剤が塩素または臭素である場合、強塩基対ニコチンアミド４の公称モル比が約２〜約４であり；ハロゲン化剤が次亜塩素酸ナトリウムである場合、強塩基対ニコチンアミド４の公称モル比が約１〜約２であり；そしてハロゲン化剤対ニコチンアミド４の公称モル比が約０．９〜約１．１である、実施形態ＵＵの方法。
【００７６】
実施形態ＷＷ：段階（ｉ）を約−５〜約２０℃の範囲内の温度で実施する、〔課題を解決するための手段〕に記載のような２，３−ジクロロピリジン１の製造方法。
【００７７】
実施形態ＸＸ：段階（ｉ）を約０〜約１０℃の範囲内の温度で実施し；そして段階（ｉｉ）を約７０〜約９５℃の範囲内の温度で実施する実施形態ＷＷの方法。
【００７８】
本発明、例えばスキーム１に示すような方法Ａによれば、２，３−ジクロロピリジン１は、２−クロロ−３−アミノピリジン２のジアゾ化と、その後に続く塩基銅（ＩＩ）の存在下、すなわち銅の少なくとも約５０％が銅（ＩＩ）酸化状態である銅触媒の存在下におけるジアゾニウムクロリド塩の分解によって製造される。
【００７９】
【化１１】
2007523065.tif 000012
【００８０】
ジアゾニウムクロリド塩は、３−アミノ−２−クロロピリジン２と亜硝酸を水溶液中、適切な温度で反応させることによって製造することができる。亜硝酸を亜硝酸塩および塩酸から現場生成することができる。亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、亜硝酸カルシウム、または任意の亜硝酸アルカリまたはアルカリ土類金属塩など様々な亜硝酸塩を使用することができる。適切な亜硝酸塩は、コストおよび入手のしやすさの理由により亜硝酸ナトリウムである。ジアゾニウム塩の製造方法についての参考文献は、エイチ・ゾリンジャー（Ｈ．Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ）、「アゾおよびジアゾ化学」、ワイリー・インターサイエンス、ニューヨーク、１９６１年（Ａｚｏ  ａｎｄ  Ｄｉａｚｏ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６１）；エス・パタイ（Ｓ  Ｐａｔａｉ）、「ジアゾニウムおよびジアゾ基の化学」、ワイリー、ニューヨーク、１９７８年（Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｉａｚｏｎｉｕｍ  ａｎｄ  Ｄｉａｚｏ  Ｇｒｏｕｐｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７８）、８、１１、および１４章；ならびにエイチ・ソーンダーズ（Ｈ．  Ｓａｕｎｄｅｒｓ）およびラール・エル・エム・アレン（Ｒ．Ｌ．Ｍ．  Ａｌｌｅｎ）、「芳香族ジアゾ化合物」、第３版、エドワード・アーノルド、ロンドン、１９８５年（Ａｒｏｍａｔｉｃ  Ｄｉａｚｏ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｄｗａｒｄ  Ａｒｎｏｌｄ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９８５）を参照のこと。本発明の方法の一実施形態では、３−アミノ−２−クロロピリジン２を含んでなる溶液を、塩酸を含んでなる第１の水溶液と接触させて、３−アミノ−２−クロロピリジン塩酸塩を生成せしめる。次いで、３−アミノ−２−クロロピリジン塩酸塩を亜硝酸塩を含んでなる水溶液と接触させて、ジアゾニウムクロリド塩を生成せしめる。３−アミノ−２−クロロピリジン塩酸塩のジアゾ化は、適切には水性亜硝酸ナトリウムを約１０％〜約３７％の塩酸水溶液中３−アミノ−２−クロロピリジン２の混合物に添加することによって実現される。例えば方法Ａに限定されないが、本方法のこれらの段階について追加の実施形態は、上記に記載されている。
【００８１】
ジアゾニウムクロリド塩を、塩酸および銅の少なくとも約５０％が銅（ＩＩ）酸化状態である銅触媒の存在下で分解して、２，３−ジクロロピリジン１を生成せしめる。追加の実施形態では、銅の少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％または１００％は、銅（ＩＩ）酸化状態である。銅触媒は、例えば酢酸銅（ＩＩ）、硝酸銅（ＩＩ）、硫酸銅（ＩＩ）、酸化銅（ＩＩ）（ＣｕＯ）または塩化銅（ＩＩ）（ＣｕＣｌ２）を含んでなることができるが、これらに限定されない。一実施形態では、銅触媒は、ＣｕＯおよび塩酸（ＨＣｌ）から現場生成された酸化銅（ＩＩ）（ＣｕＯ）、塩化銅（ＩＩ）（ＣｕＣｌ２）または塩化銅（ＩＩ）を含んでなる。他の実施形態では、銅の少なくとも７５％が塩化銅（ＩＩ）であり；銅の少なくとも９０％が塩化銅（ＩＩ）であり；銅の少なくとも９９％が塩化銅（ＩＩ）であり；銅の少なくとも９９％が塩化銅（ＩＩ）であり；銅の１００％が塩化銅（ＩＩ）であり；銅の少なくとも７５％が酸化銅（ＩＩ）であり；銅の少なくとも９０％が酸化銅（ＩＩ）であり；銅の少なくとも９５％が酸化銅（ＩＩ）であり；銅の少なくとも９９％が酸化銅（ＩＩ）であり；銅の１００％が酸化銅（ＩＩ）である。
【００８２】
分解は、水溶液中、すなわち約０〜約１０、約１〜約５モル当量（３−アミノ−２−クロロピリジン２に対して）の約１０％〜約３７％のＨＣｌ水溶液、および約０．０５〜約２、約０．２〜約０．６モル当量（３−アミノ−２−クロロピリジン２に対して）の銅触媒を含んでなる一相系中、約３０〜約９０℃の範囲内の温度で実施することができる。一実施形態では、分解温度は約５０〜約８０℃である。一相系の生成物である２，３−ジクロロ−ピリジン１は、反応混合物を周囲温度に放冷し、場合により塩基を添加して、反応混合物を中和し、続いて濾過することによって単離することができる。
【００８３】
分解は、適切な有機溶媒および一相系の水溶液を含んでなる二相系中でも実施することができる。二相系に適切な有機溶媒は、例えばテトラヒドロフラン、シクロヘキサン、酢酸エチル、ｎ−クロロブタン、トルエンまたはベンゼンとすることができるが、これらに限定されない。二相系の有機相と水相の体積比は、約１：１０〜約１０：１とすることができる。二相系の生成物である２，３−ジクロロピリジン１を、反応塊を水または水性塩基での希釈、相分離、および有機相の濃縮乾固によって単離することができる。生成物の２，３−ジクロロピリジン１は、相分離で得られた有機相から結晶化によって単離することもできる。結晶化は、有機溶液の部分濃縮、および場合によりヘプタンや水などの「逆溶媒」の添加により実現することができる。「逆溶媒」は、所望の生成物の溶液に添加した場合に、得られる混合物中の生成物の溶解性を低減する液体希釈液を意味する。したがって、溶媒が、ＤＭＦやエタノールなどの、アミドや低級アルコールなどの極性溶媒である場合、水は適切な逆溶媒とすることができる。一方、溶媒が、酢酸エチルやジクロロメタンなど、適度に非極性の溶媒である場合、適切な逆溶媒は、シクロヘキサンやヘプタンなど、非常に非極性すなわち炭化水素溶媒とすることができる。２，３−ジクロロ−ピリジン１（純度約９８％）の単離収率は、純３−アミノ−２−クロロピリジン２から出発して約９０〜９５％とすることができる。相分離で得られた水相は、塩基銅（ＩＩ）触媒および過剰な塩酸の再使用をするために場合により部分濃縮して、後続の分解回分に直接リサイクルすることができる。
【００８４】
スキーム２に示すような本発明、例えば方法Ｂまたは方法Ｂ’によれば、２，３−ジクロロピリジン１は、３−アミノピリジン３の塩素化、続いて上記例えば方法Ａに記載するような、得られた２−クロロ−３−アミノピリジン２中間体のジアゾ化、およびジアゾニウムクロリド塩の分解によって製造することができる。
【００８５】
【化１２】
2007523065.tif 000013
【００８６】
本発明の方法の一実施形態では、３−アミノピリジン３を含んでなる溶液を塩酸水溶液および塩素化剤と接触させて、混合物を生成せしめる。３−アミノピリジン３の塩素化は塩素、次亜塩素酸アルカリ金属（リチウム、ナトリウムまたはカリウムなど）、または塩酸と過酸化水素との混合物など、様々な適切な塩素化剤によって実現することができる。塩素化剤の実施形態も、上記に記載される。３−アミノ−２−クロロピリジン２は、３−アミノピリジン３を塩酸および過酸化水素と７０〜８０℃の温度で反応させることによって、３−アミノピリジン３から製造されることが知られている（オー・フォン・シック（Ｏ．ｖｏｎ  Ｓｃｈｉｃｋｈ）、エー・ビンツ（Ａ．Ｂｉｎｚ）、およびエー・シュルツ（Ａ．Ｓｃｈｕｌｔｚ）、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，）、１９３６年、６９巻、２５９３頁）。しかし、この方法は、比較的に高い反応温度のため、過剰塩素化（ｏｖｅｒ−ｃｈｌｏｒｉｎａｔｅｄ）生成物（例えば、３−アミノ−２，６−ジクロロピリジン）を提供しやすい。この方法は、ユエン（Ｙｕａｎ）ら（中国医薬工業雑誌（Ｚｈｏｎｇｇｕｏ  Ｙｉｙａｏ  Ｇｏｎｇｙｅ  Ｚａｚｈｉ）、２０００年、３１巻、４２０頁）により、１モル当量の１５重量％過酸化水素および濃ＨＣｌ水溶液（約３７重量％）を使用することによって最適化されて、反応温度が２０〜３０℃に下がり、過剰塩素化生成物の量が８重量％に低減した。
【００８７】
３−アミノ−２−クロロピリジン２は、遷移金属を触媒として使用する３−アミノピリジン３の塩素化によって、３−アミノピリジン３から製造されることも知られている（ブランク（Ｂｌａｎｋ）ら、米国特許第３，８３８，１３６号明細書）。この方法は、上記に記載するフォン・シック（ｖｏｎ  Ｓｃｈｉｃｋｈ）の方法より生産規模において良好な収率を提供するものの、危険物（塩素）が必要であり、生成物が比較的不純な形の固体（約８７重量％）として単離され、そして金属触媒が容易にはリサイクルできず、したがって潜在的な廃棄物処理問題を生じるという制限がある。副生物の３−アミノ−２，６−ジクロロピリジンからブランク（Ｂｌａｎｋ）らの方法によって製造された３−アミノ−２−クロロピリジン２の精製は、家野（Ｋ．Ｉｅｎｏ）の特開平９−２２７５２２号公報に記載されたものである。
【００８８】
本発明の一実施形態では、より選択的な塩素化方法を使用して、高活性過酸化水素（約２０〜約５０重量％）、濃ＨＣｌ、および低温（約１０〜約３５℃）を使用することによって、３−アミノピリジン３からより品質の高い３−アミノ−２−クロロピリジン２を生成する。この選択的塩素化方法は、高転換百分率の３−アミノピリジン３においても、過剰塩素化生成物（主に、３−アミノ−２，６−ジクロロピリジン）を最小限に抑えることができる。さらに、家野の方法の修正形態は、３−アミノ−２−クロロピリジン２を簡単に精製し、再結晶および濾過によらずに粗３−アミノ−２−クロロピリジン２をジアゾ化段階に継続することを可能にする。
【００８９】
上記に記載する選択的塩素化方法は、３−アミノピリジン３に対して約３〜約２０、約５〜約１５モル当量の濃塩酸水溶液、および３−アミノピリジン３に対して約０．６〜約１．５、約０．８〜約１．２モル当量の過酸化水素または塩素の存在下で実施することができる。塩酸の濃度は、約３０〜約３７重量％の範囲とすることができる。一実施形態では、塩素化段階において最適な反応速度および選択性を得るために、最大ＨＣｌ濃度を使用する。塩素化は、約３０〜約５０重量％過酸化水素水溶液を約０〜約６０℃の範囲内の温度で、３−アミノピリジン３と濃塩酸との混合物に１〜８時間かけて添加することによって実施することができる。あるいは、塩素化は、３−アミノピリジン３の転換率が＞９０％になるまで、塩素ガスを約０〜約３５℃の範囲内の温度で添加することによって実施することができる。一実施形態では、塩素化温度は、選択性および反応速度の理由により約１０〜約３５℃の範囲内である。３−アミノピリジン３の変換率＞９０％で、約７０〜約８０％の反応収率を得ることができる。
【００９０】
３−アミノ−２−クロロピリジン塩酸塩の粗溶液を混合物から単離するために、過剰塩素化副生物を変形家野方法によって除去する、すなわち反応混合物を水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは炭酸ナトリウムなどの無機塩基でｐＨ約０．３〜約１．０に部分中和した後、副生成物をジエチルエーテル、酢酸エチル、トルエン、ベンゼンまたはクロロブタンなどの非水混和性有機溶媒で選択的抽出することができる。次いで、水溶液をｐＨ約２〜約８にさらに中和した後、水溶液に残留している３−アミノ−２−クロロピリジン２を、同じ有機溶媒または別の適切な有機溶媒で抽出することができる。この手順は、未転換３−アミノピリジン３の大部分を水性廃棄物中に残しておくことができる。３−アミノ−２−クロロピリジン２を含む有機抽出物を塩酸水溶液で抽出することができ、その後、水性抽出物を上記に記載のようなジアゾ化反応で使用することができる。あるいは、有機抽出物を濃縮することができ、得られた粗３−アミノ−２−クロロピリジン２を、上記に記載するようにさらに２，３−ジクロロピリジン１に処理することができる。
【００９１】
スキーム３に示す通り、本発明の一実施形態は、中間体固体を単離する必要なしに２，３−ジクロロピリジン１を製造する効率的かつ連結方法、例えば方法Ｃまたは方法Ｃ’に関する。この方法は、ニコチンアミド４のホフマン（Ｈｏｆｍａｎｎ）転位を行って、３−アミノピリジン３を生成せしめ、３−アミノピリジン３を方法Ｂまたは方法Ｂ’の上記に記載するようなものなど適切な塩素化剤で選択的塩素化し、２−クロロ−３−アミノピリジン２のジアゾ化を行い、そしてジアゾニウムクロリド塩を方法Ａの上記に記載するようなものなど銅の少なくとも約５０％が銅（ＩＩ）酸化状態である銅触媒で分解するものである。
【００９２】
【化１３】
2007523065.tif 000014
【００９３】
ニコチンアミド４は、３−アミノ−２−クロロピリジン２および／または２，３−ジクロロピリジン１を製造するための、入手が容易でかつ費用効果の高い前駆体である。３−アミノピリジン３を生成せしめるためのニコチンアミド４のホフマン（Ｈｏｆｍａｎｎ）転位を、適切なハロゲン化剤および強塩基の存在下で実現することができる。適切なハロゲン化剤は、例えば塩素、臭素、次亜塩素酸、次亜臭素酸、次亜塩素酸アルカリ金属（リチウム、ナトリウムまたはカリウムなど）、次亜臭素酸アルカリ金属またはベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミドとすることができるが、これらに限定されない。一実施形態では、本発明のハロゲン化剤は、塩素、臭素または次亜塩素酸ナトリウムである。適切な強塩基は、水酸化ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない水酸化アルカリ金属、すなわち苛性アルカリとすることができる。ホフマン（Ｈｏｆｍａｎｎ）転位についての参考文献は、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９５０年、３０巻、３頁；米国特許第４，０８２，７４９号明細書；Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９８９年、３巻、４６３頁を参照のこと。ワイ・アフマド（Ｙ．Ａｈｍａｄ）およびディー・エイチ・ヘイ（Ｄ．Ｈ．Ｈｅｙ）（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５４年、４５１６頁）は、３−アミノピリジン３中間体を単離する必要なしに、ニコチンアミド４を３−アミノ−２−クロロピリジン２に転換する手順を記述している。
【００９４】
本発明の方法の一実施形態では、供給制御条件下で生成されたＮ−ハロニコチンアミド塩が関与する変形ホフマン（Ｈｏｆｍａｎｎ）転位を使用し、ニコチンアミド４に対して使用する強塩基のモル当量は、通常はこのような転位で使用されるものより高い可能性がある。変形ホフマン（Ｈｏｆｍａｎｎ）転位は、約０．８〜約２．０当量の約５〜約１５重量％ハロゲン化剤水溶液、および約１．０〜約５．０当量の約１０〜約５０％強塩基水溶液を、１０〜３０重量％ニコチンアミド水性混合物に約−５〜約２０℃の範囲内の温度で共供給し、そして反応混合物のｐＨを約１０超に保持することによって実施することができる。一実施形態では、温度が約０〜約１０℃の範囲内である。次いで、得られたＮ−ハロニコチンアミド塩溶液を、第２の反応器中の約１〜約１０体積の水に約０．５〜約３時間かけて添加し、得られた水性混合物を約６５〜約１００℃の範囲内の温度に保持する。一実施形態では、反応温度は、反応速度の理由により約７０〜約９５℃である。別の実施形態では、ハロゲン化剤が塩素または臭素の場合、ニコチンアミド４に対して約３〜約４当量の強塩基を使用して、副生成物のジ（３−ピリジル）ウレアの生成を最小限に抑える。さらに別の実施形態では、ハロゲン化剤が次亜塩素酸ナトリウムである場合、ニコチンアミド４に対して約１〜約２当量の強塩基を使用する。別の実施形態では、ニコチンアミド４に対して約０．９〜約１．１当量のハロゲン化剤を使用する。変形ホフマン（Ｈｏｆｍａｎｎ）転位は、非常に高い反応収率を提供することができる。３−アミノピリジン３を含んでなる得られた混合物は、酸でｐＨ約１〜約５に酸性化した後、方法Ｂまたは方法Ｂ’の上記に記載のような塩素化段階に進めることができる。最大ＨＣｌ濃度を必要とする３−アミノピリジン３の塩素化において最適な速度および選択性を得るために、酸性化された混合物を、約１０〜約３０重量％３−アミノピリジン３に濃縮し、次いで約７〜約１５当量のガス状ＨＣｌに添加する。一実施形態では、３−アミノピリジン３は、得られた水性混合物から、有機溶媒で抽出し、有機抽出物を濃縮して、粗３−アミノピリジン３を得、次いで結晶化によりさらに精製することによって単離することができる。単離された３−アミノピリジン３は、方法Ｂまたは方法Ｂ’の上記に記載のような塩素化段階で使用することができる。
【００９５】
先述の説明を使用する当業者は、本発明をその最も完全な程度に利用することができると考えられる。したがって、下記の実施例は、単に例示するものにすぎず、いかなる方式であろうとも開示を限定するものではないと解釈されるべきである。別段に指示されている場合以外、百分率は重量による。生成物のＨＰＬＣ定量は、ゾルバックスエクリプス（Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ）ＸＤＢ−Ｃ８（登録商標）プレパックドクロマトグラフィーカラム（カリフォルニア州パロアルトのアジレント・テクノロジーズ製逆相カラム（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ  ９４３０３））を使用して行った（粒径３μｍ、４．６ｍｍ×１５ｃｍ、溶離液１５−９５％  アセトニトリル／０．０５％  ＴＦＡ／水）。
【実施例】
【００９６】
実施例１
２，３−ジクロロピリジン１の製造
３００ｍＬの枝付きフラスコに、１２．８ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の市販３−アミノ−２−クロロピリジン２、３０ｍＬの水、および３０ｍＬの３７％ＨＣｌ水溶液を加えた。混合物を−８℃に冷却した（スラリーの形）後、７．０ｇ（０．１０ｍｏｌ）のＮａＮＯ２を１４ｍＬの水に溶かした溶液を、−７〜−３℃で３０分かけて添加した。橙色溶液が、添加の中間点近くに薄黄色懸濁液になった。添加した後、ジアゾニウムクロリド塩を含む混合物を、ジャケット付き滴下漏斗に０℃で移した。２０ｍＬの３７％ＨＣｌ水溶液、６０ｍＬのｎ−ＢｕＣｌ、および４．５ｇのＣｕＯが入っているフラスコに、窒素中、５５〜６２℃でジアゾニウムクロリド塩混合物を滴下した。
【００９７】
反応塊を１００ｍＬの水で希釈し、ｎ−ＢｕＣｌ層を分別し、水で洗浄し、濃縮乾固して、純度９８％の淡黄色固体の粗２，３−ジクロロピリジン１を１３．８ｇ（収率９２％）得た。
【００９８】
実施例２
過酸化水素を使用した３−アミノ−２−クロロピリジン２の製造
オーバーヘッド撹拌装置を備えた１Ｌのモルトン（Ｍｏｒｔｏｎ）フラスコ中の３００ｍＬの３７％ＨＣｌ水溶液に、３−アミノピリジン３（３０．０ｇ、０．３２モル）を約３０〜３５℃で添加した。混合物を約１０℃に冷却した後、２３ｇ（０．３４ｍｏｌ）の５０％過酸化水素を、約１０〜１２℃で２０分かけて添加した。混合物を約１０℃で２時間保持し、次いで放置して約１９℃になるまで２時間かけて温め、その温度でさらに４時間保持した。ＨＰＬＣ分析は、３−アミノピリジン３の転換率が約９０％であることを示した。反応混合物を１０℃に冷却した後、６ｇの亜硫酸ナトリウムを５０ｍＬの水に溶かした溶液を添加した。この混合物に、５０ｍＬのトルエン、および２００ｇ（２．５ｍｏｌ）の５０％水酸化ナトリウム水溶液を約２５〜３５℃で添加した。次いで、水を添加して、沈殿したＮａＣｌを溶解し、分液した。有機相を４５ｇの１０％ＨＣｌ水溶液で逆抽出して、トルエン抽出物中の３−アミノ−２−クロロピリジン２を回収し、これを元の水相に戻した。合わせた水相を５０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ３に中和し、トルエンで３回抽出した。トルエン抽出物を合わせて、３０ｍＬの飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、濃縮乾固し、純度９４％の粗３−アミノ−２−クロロピリジン２を３３ｇ（収率７６％）得た。生成物は、ＨＰＬＣアッセイにより、約３重量％の３−アミノ−２，６−ジクロロピリジンを含んでいた。
【００９９】
実施例３
塩素を使用した３−アミノ−２−クロロピリジン２の製造
マグネチック撹拌装置を備えた３００ｍＬの枝付きフラスコ中の９０ｍＬ（約１０８ｇ、１．０８ｍｏｌ）の濃ＨＣｌ水溶液（約３７％）に、３−アミノピリジン３（２１．０ｇ、０．２２３ｍｏｌ）を３０〜３５℃で添加した。混合物を１５℃に冷却し（粘度の高いスラリー）、塩素ガスを、１５〜２０℃で表面の真上に約１．５時間かけて散布した。ＨＰＬＣ分析は、３−アミノピリジン３の転換率が約９３％であることを示した。混合物を１０℃に冷却し、６ｇの亜硫酸ナトリウムを５０ｍＬの水に溶かした溶液を添加した。この混合物に、３０ｍＬのトルエンおよび８０ｇ（１．０ｍｏｌ）の５０％水酸化ナトリウム水溶液を約２５〜４０℃で添加した。次いで、水を添加して、沈殿したＮａＣｌを溶解し、分液した。水相を３０ｍＬのトルエンでもう１回抽出した。水相に、１０ｇの５０％ＮａＯＨを添加し、別の５０ｍＬのトルエンで抽出して、３−アミノ−２，６−ジクロロピリジンを除去した。合わせた有機相を４０ｍＬの０．２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で逆抽出して、トルエン抽出物中の３−アミノ−２−クロロピリジン２を除去し、これを元の水相に戻した。合わせた水相を１００ｍＬのトルエンで希釈し、約３５℃で、約２０ｇの５０％ＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨ３に中和した。水相を１回５０ｍＬのトルエンで２回抽出した。トルエン層を合わせ、２０ｍＬの飽和ＮａＣｌ水で洗浄した。溶液を濃縮乾固して、純度９８．６％の粗３−アミノ−２−クロロピリジン２を２１．４ｇ（収率７４％）を得た。これには、約１．４重量％の３−アミノ−２，６−ジクロロピリジンが含まれていた。
【０１００】
実施例４
ニコチンアミド４からの３−アミノ−２−クロロピリジン２の製造
２００ｍＬの枝付きフラスコに、１２．２ｇ（０．１００ｍｏｌ）のニコチンアミド４および６０ｍＬの水を加え、混合物を約５℃に冷却した。混合物に、次亜塩素酸ナトリウム（６３ｇ、１１．８重量％水溶液、０．１００ｍｏｌ）を０〜５℃で３０分かけて添加すると共に、１４ｇ（０．１７５ｍｏｌ）の５０％ＮａＯＨ水溶液を０〜５℃で３０分かけて添加して、Ｎ−クロロニコチンアミド溶液を生成せしめた。一方では、第２の（５００ｍＬ）に８０ｍＬの水を加え、８０℃に加熱した。次いで、第１のフラスコのＮ−クロロニコチンアミド溶液を、約７５〜８１℃に反応温度を保持しながら４０分かけて第２のフラスコに移した。第１のフラスコの残渣を２０ｍＬの水ですすぎ、残渣も第２のフラスコに移した。移動が完了した後、得られた溶液を８０℃で１５分間保持し、次いで４０℃に冷却した。溶液に、濃ＨＣｌ水溶液（３０ｇ、３７％、０．３０ｍｏｌ）を４０〜５０℃で慎重に添加し、約１６０ｍＬの水が回収されるまで混合物を減圧（約５０ｍｍＨｇ）濃縮した。混合物を１５℃に冷却し、無水ＨＣｌ（３５．２ｇ、約１ｍｏｌ）を１５〜２０℃で添加した。混合物をさらに１０℃に冷却し、１０．５ｇ（約０．１１ｍｏｌ）の３２％Ｈ２Ｏ２水溶液を１．５時間かけて添加した。周囲温度で２時間経過した後、追加の１ｇのＨ２Ｏ２を添加し、混合物をさらに３０分間保持した（転換率約９３％）。この混合物に、重亜硫酸ナトリウム（１０ｍＬ、３０％水溶液）、１００ｍＬの水、３０ｍＬのトルエン、および６７ｇの５０％ＮａＯＨ水溶液を１５〜２５℃で順次添加した。トルエン層を分別し、水層を３０ｍＬのトルエンで洗浄した。水層を４ｇの５０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ３に塩基性化し、生成物をトルエン、次いでジクロロメタンで部分抽出した。ｐＨ７に塩基性化した後、水相から追加の生成物を抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、得られた溶液をＮａＣｌ水で洗浄し、濃縮乾固して、純度９５％の３−アミノ−２−クロロピリジン２を１０．４ｇ（全収率７４％）得た。
【０１０１】
実施例５
ニコチンアミド４からの２，３−ジクロロピリジン１の製造
約０℃の２４．４ｇ（０．２００ｍｏｌ）のニコチンアミド４および１２０ｍＬの水の混合物に、次亜塩素酸ナトリウム（２３７ｇ、６．８９重量％水溶液、０．２２ｍｏｌ）を３０分かけて添加した。０℃で１５分間撹拌した後、ＮａＯＨ水溶液（３２ｇ、０．４０ｍｏｌ、５０重量％）を、混合物に０〜５℃で３０分かけて添加した。この得られた溶液を、２８０ｍＬの水に９０℃で３０分かけて加え、９０℃でさらに１時間撹拌した。濃ＨＣｌ水溶液（６０ｇ、３７重量％、０．２０ｍｏｌ）を、４０℃で４５分かけて添加し、混合物を終夜撹拌し、減圧濃縮して、水の大部分を除去した。次いで、混合物を濾過して、塩を除去し、１回８０ｍＬの９％ＨＣｌ水溶液で２回洗浄した。濾液を分析すると、これには約１６．１ｇの３−アミノピリジン３が含まれていることが示された（収率約８６％）。粗３−アミノピリジン３溶液に、無水ＨＣｌ（約８０ｇ、２．２ｍｏｌ）を０℃で添加した。過酸化水素（１７．６ｇ、４６％溶液、０．２４ｍｏｌ）を０〜５℃で２時間かけて添加し、混合物を１５〜２０℃でさらに３時間撹拌した。この混合物に、重亜硫酸ナトリウム水溶液（１２ｍＬ、３０％）、水（２００ｍＬ）、トルエン（５０ｍＬ）、およびＮａＯＨ水溶液（８２ｇ、１．０３ｍｏｌ、５０％）を約０〜２０℃で順次添加した。分液した。水層を１回５０ｍＬのトルエンで１０回洗浄して、過剰塩素化副生成物を除去し、次いで２０ｇの５０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１０に塩基性化した。塩基性化された水溶液を１回１００ｍＬのトルエンで４回抽出し、合わせたトルエン抽出物を１回４０ｍＬの１８重量％ＨＣｌ水溶液で２回洗浄した。得られたＨＣｌ水溶液抽出物をＨＰＬＣ分析すると、これには、約１５．３ｇ（０．１１９ｍｏｌ）の３−アミノ−２−クロロピリジン２が含まれていることが示された（３−アミノピリジン３からの収率約６９．７％、ニコチンアミド４からの収率６０％）。これらの抽出物を約−５℃に冷却し、８．３ｇの亜硝酸ナトリウム（０．１２ｍｏｌ）を１６．６ｍＬの水を溶かした溶液を、約−５〜０℃で３０分かけて添加した。得られた混合物を、塩化第二銅脱水物（１０．１４ｇ、０．０５９５ｍｏｌ）、濃ＨＣｌ水溶液（２４．３ｍＬ）、および１−クロロブタン（７２ｍＬ）を含む混合物に、窒素雰囲気中、約６０℃で１時間かけて加えた。６０℃でさらに３０分経過した後、混合物を周囲温度に冷却し、１２０ｍＬの水で希釈した。分液した。水層を１回７０ｍＬの１−クロロブタンで２回抽出した。合わせた抽出物は、約１４．７ｇの２，３−ジクロロピリジン１を含んでいることが判明した（３−アミノ−２−クロロピリジン２からの収率８３．６％、またはニコチンアミド４からの収率５０％）。
【国際調査報告】
2007523065.tif 000019
2007523065.tif 000020
2007523065.tif 000021