(57)【要約】  ラセミ体、鏡像異性的に純粋、および鏡像異性的に混合したモダフィニルの共結晶および溶媒和物が形成され、そしていくつかの重要な物理特性が調節される。モダフィニルの溶解性、溶解、生物学的利用能、用量応答および安定性を調節して、製薬学的組成物中での有効性を改良し得る。
2007513867.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
モダフィニルおよび共結晶形成体を含んでなる共結晶組成物であって、共結晶形成体が室温で固体であり、かつ、モダフィニルと共結晶形成体が相互に水素結合している、上記の共結晶組成物。
【請求項２】
（ａ）共結晶形成体が表Ｉ若しくは表ＩＩの共結晶形成体から選択されるか；
（ｂ）共結晶形成体が、エーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、リン酸エステル、チオリン酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第一級アミン、第二級アミン、アンモニア、第三級アミン、ｓｐ２アミン、チオシアネート、シアナミド、オキシム、ニトリルジアゾ、有機ハロゲン化物、ニトロ、Ｓ−複素環、チオフェン、Ｎ−複素環、ピロール、Ｏ−複素環、フラン、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミダゾールおよびピリジンよりなる群から選択される最低１個の官能基を有するか；
（ｃ）共結晶の溶解性がモダフィニルに比較して増大されているか；
（ｄ）共結晶の用量応答がモダフィニルに比較して増大されているか；
（ｅ）共結晶の溶解がモダフィニルに比較して増大されているか；
（ｆ）共結晶の生物学的利用能がモダフィニルに比較して増大されているか；若しくは
（ｇ）共結晶の安定性がモダフィニルに比較して増大されている、
請求項１に記載の共結晶組成物。
【請求項３】
モダフィニル、共結晶形成体および第三の分子を含んでなる共結晶組成物であって、共結晶形成体が室温で固体であり、かつ、モダフィニルと第三の分子が相互に結合しており、さらに、共結晶形成体と第三の分子が相互に水素結合している、上記の共結組成物。
【請求項４】
（ａ）共結晶形成体が表Ｉ若しくは表ＩＩの共結晶形成体から選択されるか；
（ｂ）共結晶形成体が、エーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、リン酸エステル、チオリン酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第一級アミン、第二級アミン、アンモニア、第三級アミン、ｓｐ２アミン、チオシアネート、シアナミド、オキシム、ニトリルジアゾ、有機ハロゲン化物、ニトロ、Ｓ−複素環、チオフェン、Ｎ−複素環、ピロール、Ｏ−複素環、フラン、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミダゾールおよびピリジンよりなる群から選択される最低１個の官能基を有するか；若しくは
（ｃ）共結晶の溶解性がモダフィニルに比較して増大されているか；
（ｄ）共結晶の用量応答がモダフィニルに比較して増大されているか；
（ｅ）共結晶の溶解がモダフィニルに比較して増大されているか；
（ｆ）共結晶の生物学的利用能がモダフィニルに比較して増大されているか；または
（ｇ）共結晶の安定性がモダフィニルに比較して増大されている、
請求項３に記載の共結晶組成物。
【請求項５】
モダフィニルおよび第二のＡＰＩを含んでなる共結晶組成物であって、第二のＡＰＩが室温で液体若しくは固体のいずれかであり、かつ、モダフィニルおよび第二のＡＰＩが水素結合して一分子になっている、上記の共結晶組成物。
【請求項６】
（ａ）モダフィニルが第二のＡＰＩに水素結合されているか；
（ｂ）第二のＡＰＩが室温で液体であるか；
（ｃ）第二のＡＰＩが室温で固体であるか；
（ｄ）第二のＡＰＩが、エーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、
ケトン、チオケトン、硝酸エステル、リン酸エステル、チオリン酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第一級アミン、第二級アミン、アンモニア、第三級アミン、ｓｐ２アミン、チオシアネート、シアナミド、オキシム、ニトリル、ジアゾ、有機ハロゲン化物、ニトロ、Ｓ−複素環、チオフェン、Ｎ−複素環、ピロール、Ｏ−複素環、フラン、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミダゾールおよびピリジンよりなる群から選択される最低１個の官能基を有するか；
（ｅ）共結晶の溶解性がモダフィニルに比較して増大されているか；
（ｆ）共結晶の用量応答がモダフィニルに比較して増大されているか；
（ｇ）共結晶の溶解がモダフィニルに比較して増大されているか；
（ｈ）共結晶の生物学的利用能がモダフィニルに比較して増大されているか；若しくは
（ｉ）共結晶の安定性がモダフィニルに比較して増大されている、
請求項５に記載の共結晶組成物。
【請求項７】
（ａ）共結晶組成物が製薬学的共結晶組成物であるか；または
（ｂ）製薬学的に許容され得る希釈剤、賦形剤若しくは担体をさらに含んでなる、
請求項１に記載の共結晶組成物。
【請求項８】
モダフィニル、ならびに：マロン酸、グリコール酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、ゲンチジン酸、シュウ酸、ｌ−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、オロチン酸、グルタル酸、Ｌ−酒石酸、パルミチン酸、Ｌ−プロリン、サリチル酸、ラウリン酸、Ｌ−リンゴ酸およびマレイン酸よりなる群から選択される共結晶形成体を含んでなる共結晶。
【請求項９】
（ａ）共結晶が、２θ角によって表されるピークを含んでなる粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられ、
（ｉ）前記共結晶がモダフィニル：マロン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが５．０８、９．２８および１６．８１°のピークを含んでなるか；
（ｉｉ）前記共結晶がモダフィニル：マロン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１６．８１、１８．２７および１９．４５°のピークを含んでなるか；
（ｉｉｉ）前記共結晶がモダフィニル：マロン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが９．２８、１９．４５および２２．８３°のピークを含んでなるか；
（ｉｖ）前記共結晶がモダフィニル：マロン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが５．０８および９．２８°のピークを含んでなるか；
（ｖ）前記共結晶がモダフィニル：マロン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１６．８１および１９．４５°のピークを含んでなるか；
（ｖｉ）前記共結晶がモダフィニル：マロン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１８．２７および２２．８３°のピークを含んでなるか；
（ｖｉｉ）前記共結晶がモダフィニル：マロン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが５．０８°のピークを含んでなるか；
（ｖｉｉｉ）前記共結晶がモダフィニル：マロン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが９．２８°のピークを含んでなるか；若しくは
（ｉｘ）前記共結晶がモダフィニル：マロン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１６．８１°のピークを含んでなり；
（ｂ）共結晶がＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられ、前記共結晶がモダフィニル：マロン酸の共結晶であり、かつ前記ＤＳＣサーモグラムが約１１６℃における吸熱転移を含んでなり；または
（ｃ）共結晶がｃｍ−１によって表されるピークを含んでなるラマンスペクトルにより特徴付けられ、
（ｉ）前記共結晶がモダフィニル：マロン酸の共結晶であり、かつ前記ラマンスペクトルが１００４、６３３および２６５のピークを含んでなるか；
（ｉｉ）前記共結晶がモダフィニル：マロン酸の共結晶であり、かつ前記ラマンスペクトルが１０３２、１６０１および７６７のピークを含んでなるか；
（ｉｉｉ）前記共結晶がモダフィニル：マロン酸の共結晶であり、かつ前記ラマンスペクトルが１００４および６３３のピークを含んでなるか；
（ｉｖ）前記共結晶がモダフィニル：マロン酸の共結晶であり、かつ前記ラマンスペクトルが１１８３および７６７のピークを含んでなるか；若しくは
（ｖ）前記共結晶がモダフィニル：マロン酸の共結晶であり、かつ前記ラマンスペクトルが１６０１および７１８のピークを含んでなる、
請求項８に記載の共結晶。
【請求項１０】
共結晶が、２θ角によって表されるピークを含んでなる粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられ、
（ａ）前記共結晶がモダフィニル：グリコール酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが９．５１、１５．９７および２０．０３°のピークを含んでなるか；
（ｂ）前記共結晶がモダフィニル：グリコール酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１４．９１、１９．０１および２２．７５°のピークを含んでなるか；
（ｃ）前記共結晶がモダフィニル：グリコール酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１５．９７、２５．０３および２５．７１°のピークを含んでなるか；
（ｄ）前記共結晶がモダフィニル：グリコール酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが９．５１および１５．９７°のピークを含んでなるか；
（ｅ）前記共結晶がモダフィニル：グリコール酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが２０．０３および２５．０３°のピークを含んでなるか；
（ｆ）前記共結晶がモダフィニル：グリコール酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１５．９７および２５．０３°のピークを含んでなるか；
（ｇ）前記共結晶がモダフィニル：グリコール酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが９．５１°のピークを含んでなるか；
（ｈ）前記共結晶がモダフィニル：グリコール酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１５．９７°のピークを含んでなるか；若しくは
（ｉ）前記共結晶がモダフィニル：グリコール酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが２０．０３°のピークを含んでなる、
請求項８に記載の共結晶。
【請求項１１】
（ａ）共結晶が、２θ角によって表されるピークを含んでなる粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられ、
（ｉ）前記共結晶がモダフィニル：マレイン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが４．６９、６．１５および９．６１°のピークを含んでなるか；
（ｉｉ）前記共結晶がモダフィニル：マレイン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１０．２３、１９．９７および２１．８３°のピークを含んでなるか；
（ｉｉｉ）前記共結晶がモダフィニル：マレイン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが４．６９、１０．２３および２１．８３°のピークを含んでなるか；
（ｉｖ）前記共結晶がモダフィニル：マレイン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが４．６９および１９．９７°のピークを含んでなるか；
（ｖ）前記共結晶がモダフィニル：マレイン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが６．１５および９．６１°のピークを含んでなるか；
（ｖｉ）前記共結晶がモダフィニル：マレイン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが４．６９および６．１５°のピークを含んでなるか；
（ｖｉｉ）前記共結晶がモダフィニル：マレイン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが４．６９°のピークを含んでなるか；
（ｖｉｉｉ）前記共結晶がモダフィニル：マレイン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが９．６１°のピークを含んでなるか；若しくは
（ｘ）前記共結晶がモダフィニル：マレイン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１９．９７°のピークを含んでなり；または
（ｂ）該共結晶がＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられ、前記共結晶がモダフィニル：マレイン酸の共結晶であり、かつ前記ＤＳＣサーモグラムが約１６８℃での吸熱転移を含んでなる、
請求項８に記載の共結晶。
【請求項１２】
共結晶が、２θ角によって表されるピークを含んでなる粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられ、
（ａ）前記共結晶がモダフィニル：Ｌ−酒石酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが６．１０、１４．３３および２０．７１°のピークを含んでなるか；
（ｂ）前記共結晶がモダフィニル：Ｌ−酒石酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１６．９３、２０．１５および２２．４９°のピークを含んでなるか；
（ｃ）前記共結晶がモダフィニル：Ｌ−酒石酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１６．９３、２０．７１および２９．７２°のピークを含んでなるか；
（ｄ）前記共結晶がモダフィニル：Ｌ−酒石酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが６．１０および２０．１５°のピークを含んでなるか；
（ｅ）前記共結晶がモダフィニル：Ｌ−酒石酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１４．３３および２０．７１°のピークを含んでなるか；
（ｆ）前記共結晶がモダフィニル：Ｌ−酒石酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが７．３６および２５．０４°のピークを含んでなるか；
（ｇ）前記共結晶がモダフィニル：Ｌ−酒石酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが６．１０°のピークを含んでなるか；
（ｈ）前記共結晶がモダフィニル：Ｌ−酒石酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１６．９３°のピークを含んでなるか；若しくは
（ｉ）前記共結晶がモダフィニル：Ｌ−酒石酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが２０．７１°のピークを含んでなる、
請求項８に記載の共結晶。
【請求項１３】
共結晶が、２θ角によって表されるピークを含んでなる粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられ、
（ａ）前記共結晶がモダフィニル：クエン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが５．２９、７．２９および９．３１°のピークを含んでなるか；
（ｂ）前記共結晶がモダフィニル：クエン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１２．４１、１３．２９および１４．６１°のピークを含んでなるか；
（ｃ）前記共結晶がモダフィニル：クエン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１７．２９、１７．９７および２１．３７°のピークを含んでなるか；
（ｄ）前記共結晶がモダフィニル：クエン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが５．２９および１７．２９°のピークを含んでなるか；
（ｅ）前記共結晶がモダフィニル：クエン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが７．２９および９．３１°のピークを含んでなるか；
（ｆ）前記共結晶がモダフィニル：クエン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１２．４１および２１．３７°のピークを含んでなるか；
（ｇ）前記共結晶がモダフィニル：クエン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが５．２９°のピークを含んでなるか；
（ｈ）前記共結晶がモダフィニル：クエン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが７．２９°のピークを含んでなるか；若しくは
（ｉ）前記共結晶がモダフィニル：クエン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１２．４１°のピークを含んでなる、
請求項８に記載の共結晶。
【請求項１４】
（ａ）共結晶が、２θ角によって表されるピークを含んでなる粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられ、
（ｉ）前記共結晶がモダフィニル：コハク酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが５．４５、９．９３および１７．９９°のピークを含んでなるか；
（ｉｉ）前記共結晶がモダフィニル：コハク酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１９．９５、２１．９５および２５．０７°のピークを含んでなるか；
（ｉｉｉ）前記共結晶がモダフィニル：コハク酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが５．４５、１７．９９および２１．３５°のピークを含んでなるか；
（ｉｖ）前記共結晶がモダフィニル：コハク酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが５．４５および９．９３°のピークを含んでなるか；
（ｖ）前記共結晶がモダフィニル：コハク酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１７．９９および２１．９５°のピークを含んでなるか；
（ｖｉ）前記共結晶がモダフィニル：コハク酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが９．９３および１９．９５°のピークを含んでなるか；
（ｖｉｉ）前記共結晶がモダフィニル：コハク酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが５．４５°のピークを含んでなるか；
（ｖｉｉｉ）前記共結晶がモダフィニル：コハク酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが９．９３°のピークを含んでなるか；若しくは
（ｘｉ）前記共結晶がモダフィニル：コハク酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１７．９９°のピークを含んでなり；または
（ｂ）共結晶がＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられ、前記共結晶がモダフィニル：コハク酸の共結晶であり、かつ前記ＤＳＣサーモグラムが約１４９℃での吸熱転移を含んでなる、
請求項８に記載の共結晶。
【請求項１５】
共結晶が、２θ角によって表されるピークを含んでなる粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられ、
（ａ）前記共結晶がモダフィニル：ＤＬ−酒石酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが４．７５、９．５３および１５．８３°のピークを含んでなるか；
（ｂ）前記共結晶がモダフィニル：ＤＬ−酒石酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１７．６１、２０．２５および２２．５５°のピークを含んでなるか；
（ｃ）前記共結晶がモダフィニル：ＤＬ−酒石酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１０．０７、１７．６１および２１．５３°のピークを含んでなるか；
（ｄ）前記共結晶がモダフィニル：ＤＬ−酒石酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが４．７５および１５．８３°のピークを含んでなるか；
（ｅ）前記共結晶がモダフィニル：ＤＬ−酒石酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが９．５３および１７．６１°のピークを含んでなるか；
（ｆ）前記共結晶がモダフィニル：ＤＬ−酒石酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが２１．５３および２２．５５°のピークを含んでなるか；
（ｇ）前記共結晶がモダフィニル：ＤＬ−酒石酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが４．７５°のピークを含んでなるか；
（ｈ）前記共結晶がモダフィニル：ＤＬ−酒石酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが９．５３°のピークを含んでなるか；若しくは
（ｉ）前記共結晶がモダフィニル：ＤＬ−酒石酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１５．８３°のピークを含んでなる、
請求項８に記載の共結晶。
【請求項１６】
共結晶が、２θ角によって表されるピークを含んでなる粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられ、
（ａ）前記共結晶がモダフィニル：フマル酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが５．４５、９．９５および１８．０３°のピークを含んでなるか；
（ｂ）前記共結晶がモダフィニル：フマル酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１５．９３、１８．８１および２１．９５°のピークを含んでなるか；
（ｃ）前記共結晶がモダフィニル：フマル酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが９．９５、１９．９３および２３．０９°のピークを含んでなるか；
（ｄ）前記共結晶がモダフィニル：フマル酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが５．４５および９．９５°のピークを含んでなるか；
（ｅ）前記共結晶がモダフィニル：フマル酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが５．４５および１８．０３°のピークを含んでなるか；
（ｆ）前記共結晶がモダフィニル：フマル酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１５．９３および２１．９５°のピークを含んでなるか；
（ｇ）前記共結晶がモダフィニル：フマル酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが５．４５°のピークを含んでなるか；
（ｈ）前記共結晶がモダフィニル：フマル酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが９．９５°のピークを含んでなるか；
（ｉ）前記共結晶がモダフィニル：フマル酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１８．０３°のピークを含んでなる、
請求項８に記載の共結晶。
【請求項１７】
共結晶がモダフィニル：フマル酸の形態Ｉである、請求項１６に記載の共結晶。
【請求項１８】
共結晶が、２θ角によって表されるピークを含んでなる粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられ
（ａ）前記共結晶がモダフィニル：フマル酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが６．４７、８．５７および９．９９°のピークを含んでなるか；
（ｂ）前記共結晶がモダフィニル：フマル酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１３．８９、１４．５３および２０．７９°のピークを含んでなるか；
（ｃ）前記共結晶がモダフィニル：フマル酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１６．４５、１８．３９および２０．０５°のピークを含んでなるか；
（ｄ）前記共結晶がモダフィニル：フマル酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが６．４７および２０．７９°のピークを含んでなるか；
（ｅ）前記共結晶がモダフィニル：フマル酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが９．９９および１４．５３°のピークを含んでなるか；
（ｆ）前記共結晶がモダフィニル：フマル酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１３．８９および２０．０５°のピークを含んでなるか；
（ｇ）前記共結晶がモダフィニル：フマル酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが６．４７°のピークを含んでなるか；
（ｈ）前記共結晶がモダフィニル：フマル酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１３．８９°のピークを含んでなるか；若しくは
（ｉ）前記共結晶がモダフィニル：フマル酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが２０．７９°のピークを含んでなる、
請求項８に記載の共結晶。
【請求項１９】
共結晶がモダフィニル：フマル酸の形態ＩＩである、請求項１８に記載の共結晶。
【請求項２０】
共結晶が、２θ角によって表されるピークを含んでなる粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられ、
（ａ）前記共結晶がモダフィニル：ゲンチジン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが６．９６、１２．９２および１４．７６°のピークを含んでなるか；
（ｂ）前記共結晶がモダフィニル：ゲンチジン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１４．７６、１８．２６および２０．１０°のピークを含んでなるか；
（ｃ）前記共結晶がモダフィニル：ゲンチジン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが６．９６、１７．４０および２０．９４°のピークを含んでなるか；
（ｄ）前記共結晶がモダフィニル：ゲンチジン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが６．９６および１４．７６°のピークを含んでなるか；
（ｅ）前記共結晶がモダフィニル：ゲンチジン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１２．９２および１７．４０°のピークを含んでなるか；
（ｆ）前記共結晶がモダフィニル：ゲンチジン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが６．９６および１８．２６°のピークを含んでなるか；
（ｇ）前記共結晶がモダフィニル：ゲンチジン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが６．９６°のピークを含んでなるか；
（ｈ）前記共結晶がモダフィニル：ゲンチジン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１４．７６°のピークを含んでなるか；若しくは
（ｉ）前記共結晶がモダフィニル：ゲンチジン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１８．２６°のピークを含んでなる、
請求項８に記載の共結晶。
【請求項２１】
共結晶が、２θ角によって表されるピークを含んでなる粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられ、
（ａ）前記共結晶がモダフィニル：シュウ酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが５．９８、１７．５４および１９．６８°のピークを含んでなるか；
（ｂ）前記共結晶がモダフィニル：シュウ酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１３．６８、１４．８０および２１．１２°のピークを含んでなるか；
（ｃ）前記共結晶がモダフィニル：シュウ酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１７．５４、１９．６８および２１．８６°のピークを含んでなるか；
（ｄ）前記共結晶がモダフィニル：シュウ酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが５．９８および１９．６８°のピークを含んでなるか；
（ｅ）前記共結晶がモダフィニル：シュウ酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１３．６８および１４．８０°のピークを含んでなるか；
（ｆ）前記共結晶がモダフィニル：シュウ酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが５．９８および１７．５４°のピークを含んでなるか；
（ｇ）前記共結晶がモダフィニル：シュウ酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが５．９８°のピークを含んでなるか；
（ｈ）前記共結晶がモダフィニル：シュウ酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１９．６８°のピークを含んでなるか；若しくは
（ｉ）前記共結晶がモダフィニル：シュウ酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１７．５４°のピークを含んでなる、
請求項８に記載の共結晶。
【請求項２２】
共結晶が、２θ角によって表されるピークを含んでなる粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられ、
（ａ）前記共結晶がモダフィニル：１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが５．７２、７．１０および１４．１６°のピークを含んでなるか；
（ｂ）前記共結晶がモダフィニル：１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１１．４８、１５．６６および２０．２６°のピークを含んでなるか；
（ｃ）前記共結晶がモダフィニル：１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが５．７２、７．１０および２０．２６°のピークを含んでなる
か；
（ｄ）前記共結晶がモダフィニル：１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが５．７２および７．１０°のピークを含んでなるか；
（ｅ）前記共結晶がモダフィニル：１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１４．１６および２０．２６°のピークを含んでなるか；
（ｆ）前記共結晶がモダフィニル：１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが５．７２および１４．１６°のピークを含んでなるか；
（ｇ）前記共結晶がモダフィニル：１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが５．７２°のピークを含んでなるか；
（ｈ）前記共結晶がモダフィニル：１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが７．１０°のピークを含んでなるか；若しくは
（ｉ）前記共結晶がモダフィニル：１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１４．１６°のピークを含んでなる、
請求項８に記載の共結晶。
【請求項２３】
（ａ）共結晶が、２θ角によって表されるピークを含んでなる粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられ、
（ｉ）前記共結晶がモダフィニル：マロン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが５．０４、９．２６および１６．７３°のピークを含んでなるか；
（ｉｉ）前記共結晶がモダフィニル：マロン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１８．２３、１９．３７および２２．７４°のピークを含んでなるか；
（ｉｉｉ）前記共結晶がモダフィニル：マロン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが５．０４、１６．７３および１９．３７°のピークを含んでなるか；
（ｉｖ）前記共結晶がモダフィニル：マロン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが５．０４および９．２６°のピークを含んでなるか；
（ｖ）前記共結晶がモダフィニル：マロン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１６．７３および１９．３７°のピークを含んでなるか；
（ｖｉ）前記共結晶がモダフィニル：マロン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが９．２６および１８．２３°のピークを含んでなるか；
（ｖｉｉ）前記共結晶がモダフィニル：マロン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが５．０４°のピークを含んでなるか；
（ｖｉｉｉ）前記共結晶がモダフィニル：マロン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが９．２６°のピークを含んでなるか；若しくは
（ｉｘ）前記共結晶がモダフィニル：マロン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１９．３７°のピークを含んでなり；または
（ｂ）共結晶がＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられ、前記共結晶がモダフィニル：マロン産の共結晶であり、かつ前記ＤＳＣサーモグラムが約１１５℃における吸熱転移を含んでなる、
請求項８に記載の共結晶。
【請求項２４】
モダフィニルがＲ−（−）−モダフィニルである、請求項２３に記載の共結晶。
【請求項２５】
（ａ）共結晶が、２θ角によって表されるピークを含んでなる粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられ、
（ｉ）前記共結晶がモダフィニル：コハク酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが５．３６、９．８３および１７．８８°のピークを含んでなるか；
（ｉｉ）前記共結晶がモダフィニル：コハク酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１５．８０、１９．８７および２１．８５°のピークを含んでなるか；
（ｉｉｉ）前記共結晶がモダフィニル：コハク酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが５．３６、９．８３および２１．８５°のピークを含んでなるか；
（ｉｖ）前記共結晶がモダフィニル：コハク酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが５．３６および９．８３°のピークを含んでなるか；
（ｖ）前記共結晶がモダフィニル：コハク酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１７．８８および１９．８７°のピークを含んでなるか；
（ｖｉ）前記共結晶がモダフィニル：コハク酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが９．８３および１５．８０°のピークを含んでなるか；
（ｖｉｉ）前記共結晶がモダフィニル：コハク酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが５．３６°のピークを含んでなるか；
（ｖｉｉｉ）前記共結晶がモダフィニル：コハク酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが９．８３°のピークを含んでなるか；若しくは
（ｉｘ）前記共結晶がモダフィニル：コハク酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１７．８８°のピークを含んでなり；または
（ｂ）共結晶がＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられ、前記共結晶がモダフィニル：コハク酸の共結晶であり、かつ前記ＤＳＣサーモグラムが約１４５℃における吸熱転移を含んでなる、
請求項８に記載の共結晶。
【請求項２６】
モダフィニルがＲ−（−）−モダフィニルである、請求項２５に記載の共結晶。
【請求項２７】
（ａ）共結晶が、２θ角によって表されるピークを含んでなる粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられ、
（ｉ）前記共結晶がモダフィニル：クエン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが５．１８、７．２３および９．２３°のピークを含んでなるか；
（ｉｉ）前記共結晶がモダフィニル：クエン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１２．３２、１３．２３および１７．２５°のピークを含んでなるか；
（ｉｉｉ）前記共結晶がモダフィニル：クエン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが９．２３、１７．９２および２１．３０°のピークを含んでなるか；
（ｉｖ）前記共結晶がモダフィニル：クエン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが５．１８および９．２３°のピークを含んでなるか；
（ｖ）前記共結晶がモダフィニル：クエン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが７．２３および１３．２３°のピークを含んでなるか；
（ｖｉ）前記共結晶がモダフィニル：クエン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１７．２５および１７．９２°のピークを含んでなるか；
（ｖｉｉ）前記共結晶がモダフィニル：クエン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが５．１８°のピークを含んでなるか；
（ｖｉｉｉ）前記共結晶がモダフィニル：クエン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが７．２３°のピークを含んでなるか；若しくは
（ｉｘ）前記共結晶がモダフィニル：クエン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが９．２３°のピークを含んでなり；または
（ｂ）共結晶がＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられ、前記共結晶がモダフィニル：コハク酸の共結晶であり、かつ前記ＤＳＣサーモグラムが約８９℃における吸熱転移を含んでなる、
請求項８に記載の共結晶。
【請求項２８】
モダフィニルがＲ−（−）−モダフィニルである、請求項２７に記載の共結晶。
【請求項２９】
共結晶が、２θ角によって表されるピークを含んでなる粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられ、
（ａ）前記共結晶がモダフィニル：１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが５．２７、８．８５および１０．６０°のピークを含んでなる
か；
（ｂ）前記共結晶がモダフィニル：１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１０．６０、１４．４７および２１．２０°のピークを含んでなるか；
（ｃ）前記共結晶がモダフィニル：１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが５．２７、１４．４７および２３．０３°のピークを含んでなるか；
（ｄ）前記共結晶がモダフィニル：１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが５．２７および８．８５°のピークを含んでなるか；
（ｅ）前記共結晶がモダフィニル：１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１０．６０および２３．０３°のピークを含んでなるか；
（ｆ）前記共結晶がモダフィニル：１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１４．４７および２１．２０°のピークを含んでなるか；
（ｇ）前記共結晶がモダフィニル：１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが５．２７°のピークを含んでなるか；
（ｈ）前記共結晶がモダフィニル：１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが８．８５°のピークを含んでなるか；若しくは
（ｉ）前記共結晶がモダフィニル：１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１４．４７°のピークを含んでなる、
請求項８に記載の共結晶。
【請求項３０】
モダフィニルがＲ−（−）−モダフィニルである、請求項２９に記載の共結晶。
【請求項３１】
共結晶が、２θ角によって表されるピークを含んでなる粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられ、
（ａ）前記共結晶がモダフィニル：ＤＬ−酒石酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが４．６７、１５．４１および１９．４６°のピークを含んでなるか；
（ｂ）前記共結晶がモダフィニル：ＤＬ−酒石酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１７．９７、１９．４６および２２．９１°のピークを含んでなるか；
（ｃ）前記共結晶がモダフィニル：ＤＬ−酒石酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが４．６７、２２．９１および２４．６３°のピークを含んでなるか；
（ｄ）前記共結晶がモダフィニル：ＤＬ−酒石酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが４．６７および１９．４６°のピークを含んでなるか；
（ｅ）前記共結晶がモダフィニル：ＤＬ−酒石酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１７．９７および２２．９１°のピークを含んでなるか；
（ｆ）前記共結晶がモダフィニル：ＤＬ−酒石酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１５．４１および２４．６３°のピークを含んでなるか；
（ｇ）前記共結晶がモダフィニル：ＤＬ−酒石酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが４．６７°のピークを含んでなるか；
（ｈ）前記共結晶がモダフィニル：ＤＬ−酒石酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１９．４６°のピークを含んでなるか；若しくは
（ｉ）前記共結晶がモダフィニル：ＤＬ−酒石酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが２２．９１°のピークを含んでなる、
請求項８に記載の共結晶。
【請求項３２】
モダフィニルがＲ−（−）−モダフィニルである、請求項３１に記載の共結晶。
【請求項３３】
共結晶が、２θ角によって表されるピークを含んでなる粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられ、
（ａ）前記共結晶がモダフィニル：オロチン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パター
ンが９．７７、１７．８５および２０．５２°のピークを含んでなるか；
（ｂ）前記共結晶がモダフィニル：オロチン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１７．８５、２４．０３および２６．８０°のピークを含んでなるか；
（ｃ）前記共結晶がモダフィニル：オロチン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが９．７７、２０．５２および２４．０３°のピークを含んでなるか；
（ｄ）前記共結晶がモダフィニル：オロチン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが９．７７および１７．８５°のピークを含んでなるか；
（ｅ）前記共結晶がモダフィニル：オロチン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１７．８５および２４．０３°のピークを含んでなるか；
（ｆ）前記共結晶がモダフィニル：オロチン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが９．７７および２６．８０°のピークを含んでなるか；
（ｇ）前記共結晶がモダフィニル：オロチン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが９．７７°のピークを含んでなるか；
（ｈ）前記共結晶がモダフィニル：オロチン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１７．８５°のピークを含んでなるか；若しくは
（ｉ）前記共結晶がモダフィニル：オロチン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが２４．０３°のピークを含んでなる、
請求項８に記載の共結晶。
【請求項３４】
モダフィニルがＲ−（−）−モダフィニルである、請求項３３に記載の共結晶。
【請求項３５】
溶媒和物の形態にあり、かつ２θ角によって表されるピークを含んでなる粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられ、
（ａ）前記形態がモダフィニルの酢酸溶媒和物であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが６．１７、９．６３および１９．９９°のピークを含んでなるか；
（ｂ）前記形態がモダフィニルの酢酸溶媒和物であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが６．１７および９．６３°のピークを含んでなるか；
（ｃ）前記形態がモダフィニルの酢酸溶媒和物であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１９．９９および２１．８３°のピークを含んでなるか；
（ｄ）前記形態がモダフィニルの酢酸溶媒和物であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが９．６３および１９．９９°のピークを含んでなるか；若しくは
（ｅ）前記形態がモダフィニルの酢酸溶媒和物であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが６．１７°のピークを含んでなる、
製薬学的組成物。
【請求項３６】
溶媒和物の形態にあり、かつ２θ角によって表されるピークを含んでなる粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられ、
（ａ）前記形態がモダフィニルのテトラヒドロフラン溶媒和物であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが６．９７、９．７９および１０．９７°のピークを含んでなるか；
（ｂ）前記形態がモダフィニルのテトラヒドロフラン溶媒和物であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１０．９７および２０．５９°のピークを含んでなるか；
（ｃ）前記形態がモダフィニルのテトラヒドロフラン溶媒和物であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが９．７９および１９．０３°のピークを含んでなるか；
（ｄ）前記形態がモダフィニルのテトラヒドロフラン溶媒和物であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが６．９７および１６．１９°のピークを含んでなるか；若しくは
（ｅ）前記形態がモダフィニルのテトラヒドロフラン溶媒和物であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが６．９７°のピークを含んでなる、
製薬学的組成物。
【請求項３７】
溶媒和物の形態にありかつ２θ角によって表されるピークを含んでなる粉末Ｘ線回折パ
ターンにより特徴付けられ、
（ａ）前記形態がモダフィニルの１，４−ジオキサン溶媒和物であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが６．９３、９．８５および１０．９７°のピークを含んでなるか；
（ｂ）前記形態がモダフィニルの１，４−ジオキサン溶媒和物であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが６．９３および２０．６５°のピークを含んでなるか；
（ｃ）前記形態がモダフィニルの１，４−ジオキサン溶媒和物であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１０．９７および１８．９７°のピークを含んでなるか；
（ｄ）前記形態がモダフィニルの１，４−ジオキサン溶媒和物であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１６．１９および２３．３３°のピークを含んでなるか；若しくは
（ｅ）前記形態がモダフィニルの１，４−ジオキサン溶媒和物であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが６．９３°のピークを含んでなる、
製薬学的組成物。
【請求項３８】
溶媒和物の形態にあり、かつ２θ角によって表されるピークを含んでなる粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられ、
（ａ）前記形態がモダフィニルのメタノール溶媒和物であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが６．１５、９．８９および２０．０７°のピークを含んでなるか；
（ｂ）前記形態がモダフィニルのメタノール溶媒和物であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが６．１５および９．８９°のピークを含んでなるか；
（ｃ）前記形態がモダフィニルのメタノール溶媒和物であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１２．２５および１７．９７°のピークを含んでなるか；
（ｄ）前記形態がモダフィニルのメタノール溶媒和物であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが２０．０７および２１．８５°のピークを含んでなるか；若しくは
（ｅ）前記形態がモダフィニルのメタノール溶媒和物であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが６．１５°のピークを含んでなる、
製薬学的組成物。
【請求項３９】
溶媒和物の形態にあり、かつ２θ角によって表されるピークを含んでなる粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられ、
（ａ）前記形態がモダフィニルのニトロメタン溶媒和物であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが６．１７、９．７７および２０．０７°のピークを含んでなるか；
（ｂ）前記形態がモダフィニルのニトロメタン溶媒和物であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１２．２９および１５．８９°のピークを含んでなるか；
（ｃ）前記形態がモダフィニルのニトロメタン溶媒和物であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが６．１７および２０．０７°のピークを含んでなるか；
（ｄ）前記形態がモダフィニルのニトロメタン溶媒和物であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが９．７７および２２．１７°のピークを含んでなるか；若しくは
（ｅ）前記形態がモダフィニルのニトロメタン溶媒和物であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが６．１７°のピークを含んでなる、
製薬学的組成物。
【請求項４０】
溶媒和物の形態にあり、かつ２θ角によって表されるピークを含んでなる粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられ、
（ａ）前記形態がモダフィニルのアセトン溶媒和物であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが６．１１、９．５３および１５．８１°のピークを含んでなるか；
（ｂ）前記形態がモダフィニルのアセトン溶媒和物であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが６．１１および９．５３°のピークを含んでなるか；
（ｃ）前記形態がモダフィニルのアセトン溶媒和物であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１５．８１および２０．０３°のピークを含んでなるか；
（ｄ）前記形態がモダフィニルのアセトン溶媒和物であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが
１８．１１および２１．６３°のピークを含んでなるか；若しくは
（ｅ）前記形態がモダフィニルのアセトン溶媒和物であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが６．１１°のピークを含んでなる、
製薬学的組成物。
【請求項４１】
共結晶形成体がカルボン酸である、請求項１に記載の共結晶。
【請求項４２】
共結晶形成体のカルボン酸官能基が、モダフィニルの第一級アミド若しくはＳ＝Ｏと水素結合により相互作用する、請求項４１に記載の共結晶。
【請求項４３】
共結晶形成体のカルボン酸官能基が、モダフィニルのアミド二量体の外面と水素結合により相互作用する、請求項４１に記載の共結晶。
【請求項４４】
共結晶形成体のカルボン酸官能基が、モダフィニルのアミド二量体およびＳ＝Ｏと水素結合により相互作用する、請求項４１に記載の共結晶。
【請求項４５】
共結晶形成体のカルボン酸官能基がモダフィニルの２個のアミド二量体と水素結合により相互作用する、請求項４１に記載の共結晶。
【請求項４６】
モダフィニルがＲ−（−）−モダフィニルである、請求項１に記載の共結晶。
【請求項４７】
モダフィニルがＳ−（＋）−モダフィニルである、請求項１に記載の共結晶。
【請求項４８】
モダフィニルがＲ−（−）−モダフィニルである、請求項８に記載の共結晶。
【請求項４９】
モダフィニルがＳ−（＋）−モダフィニルである、請求項８に記載の共結晶。
【請求項５０】
（ａ）モダフィニル、および室温で固体である共結晶形成体を提供すること；
（ｂ）モダフィニルおよび共結晶形成体が相互に水素結合している固相を形成するように、モダフィニルを共結晶形成体とともに結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共融解若しくは溶液中で接触させること；
（ｃ）それにより形成された共結晶を単離すること；ならびに
（ｄ）該共結晶を製薬学的組成物に組み込むこと
を含んでなる、モダフィニルおよび共結晶形成体を含んでなる製薬学的共結晶組成物の製造方法。
【請求項５１】
（ａ）共結晶形成体が表Ｉ若しくは表ＩＩの共結晶形成体から選択されるか；または
（ｂ）共結晶形成体が、エーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、リン酸エステル、チオリン酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第一級アミン、第二級アミン、アンモニア、第三級アミン、ｓｐ２アミン、チオシアネート、シアナミド、オキシム、ニトリルジアゾ、有機ハロゲン化物、ニトロ、Ｓ−複素環、チオフェン、Ｎ−複素環、ピロール、Ｏ−複素環、フラン、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミダゾールおよびピリジンよりなる群から選択される最低１個の官能基を有する、
請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
（ａ）モダフィニル、および室温で固体である共結晶形成体を提供すること；
（ｂ）モダフィニルおよび第三の分子が相互に結合し、かつさらに共結晶形成体および該第三の分子が相互に水素結合して固相を形成するように、モダフィニルを共結晶形成体と
ともに結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共融解若しくは溶液中で接触させること；
（ｃ）それにより形成された共結晶を単離すること；ならびに
（ｄ）該共結晶を製薬学的組成物に組み込むこと
を含んでなる、モダフィニル、共結晶形成体および第三の分子を含んでなる製薬学的共結晶組成物の製造方法。
【請求項５３】
（ａ）共結晶形成体が表Ｉ若しくは表ＩＩの共結晶形成体から選択されるか；または
（ｂ）共結晶形成体が、エーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、リン酸エステル、チオリン酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第一級アミン、第二級アミン、アンモニア、第三級アミン、ｓｐ２アミン、チオシアネート、シアナミド、オキシム、ニトリルジアゾ、有機ハロゲン化物、ニトロ、Ｓ−複素環、チオフェン、Ｎ−複素環、ピロール、Ｏ−複素環、フラン、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミダゾールおよびピリジンよりなる群から選択される最低１個の官能基を有する、
請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
（ａ）モダフィニル、および室温で液体若しくは固体のいずれかである第二のＡＰＩを提供すること；
（ｂ）モダフィニルおよび第二のＡＰＩが水素結合して一分子になる固相を形成するように、モダフィニルおよび第二のＡＰを結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共融解若しくは溶液中で接触させること；
（ｃ）それにより形成された共結晶を単離すること；ならびに
（ｄ）該共結晶を製薬学的組成物に組み込むこと
を含んでなる、モダフィニルおよび第二のＡＰＩを含んでなる製薬学的共結晶組成物の製造方法。
【請求項５５】
（ａ）モダフィニルが第二のＡＰＩに水素結合するか；
（ｂ）第二のＡＰＩが室温で液体であるか；
（ｃ）第二のＡＰＩが室温で固体であるか；若しくは
（ｄ）第二のＡＰＩが、エーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、リン酸エステル、チオリン酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第一級アミン、第二級アミン、アンモニア、第三級アミン、ｓｐ２アミン、チオシアネート、シアナミド、オキシム、ニトリル、ジアゾ、有機ハロゲン化物、ニトロ、Ｓ−複素環、チオフェン、Ｎ−複素環、ピロール、Ｏ−複素環、フラン、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミダゾールおよびピリジンよりなる群から選択される最低１個の官能基を有する、
請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
製薬学的に許容され得る希釈剤、賦形剤若しくは担体を組み込むことをさらに含んでなる、請求項５０に記載の方法。
【請求項５７】
（ａ）モダフィニルおよび共結晶形成体を提供すること；
（ｂ）固相を形成するように、モダフィニルを共結晶形成体とともに結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共融解若しくは溶液中で接触させること；ならびに
（ｃ）それにより形成された共結晶を単離すること；
を含んでなり、
ここで、共結晶形成体がマロン酸、ベンズアミド、マンデル酸、グリコール酸、フマル酸およびマレイン酸よりなる群から選択される、
モダフィニルおよび共結晶形成体を含んでなる共結晶の製造方法。
【請求項５８】
（ａ）モダフィニルおよび共結晶形成化合物の共結晶を形成するように、モダフィニルを共結晶形成化合物とともに結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共融解、若しくは溶液中で接触させること；
（ｂ）モダフィニルに比較して調節された溶解性を有する共結晶を単離すること；ならびに
（ｃ）調節された溶解性を有する共結晶を製薬学的組成物に組み込むこと
を含んでなる、製薬学的組成物中での使用のためのモダフィニルの溶解性の調節方法。
【請求項５９】
共結晶の溶解性がモダフィニルに比較して増大される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
（ａ）モダフィニルおよび共結晶形成化合物の共結晶を形成するように、モダフィニルを共結晶形成化合物とともに結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共融解若しくは溶液中で接触させること；
（ｂ）モダフィニルに比較して調節された用量応答を有する共結晶を単離すること；ならびに
（ｃ）調節された用量応答を有する共結晶を製薬学的組成物に組み込むこと
を含んでなる、製薬学的組成物中での使用のためのモダフィニルの用量応答の調節方法。
【請求項６１】
共結晶の用量応答がモダフィニルに比較して増大される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
（ａ）モダフィニルおよび共結晶形成化合物の共結晶を形成するように、モダフィニルを共結晶形成化合物とともに結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共融解、若しくは溶液中で接触させること；
（ｂ）モダフィニルに比較して調節された溶解を有する共結晶を単離すること；ならびに（ｃ）調節された溶解を有する共結晶を製薬学的組成物に組み込むこと
を含んでなる、製薬学的組成物での使用のためのモダフィニルの溶解の調節方法。
【請求項６３】
共結晶の溶解がモダフィニルに比較して増大されている、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
（ａ）モダフィニルおよび共結晶形成化合物の共結晶を形成するように、モダフィニルを共結晶形成化合物とともに結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共融解、若しくは溶液中で接触させること；
（ｂ）モダフィニルに比較して調節された生物学的利用能を有する共結晶を単離すること；ならびに
（ｃ）調節された生物学的利用能を有する共結晶を製薬学的組成物に組み込むこと
を含んでなる、製薬学的組成物中での使用のためのモダフィニルの生物学的利用能の調節方法。
【請求項６５】
共結晶の生物学的利用能がモダフィニルに比較して増大される、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
（ａ）モダフィニルおよび共結晶形成化合物の共結晶を形成するように、モダフィニルを共結晶形成化合物とともに結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共融解、若しくは溶液中で接触させること；
（ｂ）モダフィニルに比較して増大された安定性を有する共結晶を単離すること；ならびに
（ｃ）増大された安定性を有する共結晶を製薬学的組成物に組み込むこと
を含んでなる、製薬学的組成物中での使用のためのモダフィニルの安定性の増大方法。
【請求項６７】
（ａ）モダフィニルおよび共結晶形成化合物の共結晶を形成するように、モダフィニルを共結晶形成化合物とともに結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共融解、若しくは溶液中で接触させること；
（ｂ）モダフィニルに比較して異なる形態を有する共結晶を単離すること；ならびに
（ｃ）調節された形態を有する共結晶を製薬学的組成物に組み込むこと
を含んでなる、製薬学的組成物中での使用のためのモダフィニルの形態の調節方法。
【請求項６８】
モダフィニルの共結晶を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項６９】
製薬学的に許容され得る希釈剤、賦形剤若しくは担体をさらに含んでなる、請求項６８に記載の製薬学的組成物。
【請求項７０】
治療上有効な量のモダフィニルを含んでなる共結晶を被験体に投与することを含んでなる、ナルコレプシー、多発性硬化症関連の倦怠感、不妊症、摂食障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病、失禁、睡眠時無呼吸若しくはミオパシーに関連する過度の日中の眠気に苦しめられている被験体の処置方法。
【請求項７１】
被験体がヒト被験体である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
溶媒和物の形態にあり、かつ２θ角によって表されるピークを含んでなる粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられ、
（ａ）前記形態がＲ−（−）−モダフィニルのベンジルアルコール溶媒和物であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが７．７６、１８．５７および２１．５３°のピークを含んでなるか；
（ｂ）前記形態がＲ−（−）−モダフィニルのベンジルアルコール溶媒和物であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが５．７７および７．７６°のピークを含んでなるか；
（ｃ）前記形態がＲ−（−）−モダフィニルのベンジルアルコール溶媒和物であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１８．５７および２１．５３°のピークを含んでなるか；
（ｄ）前記形態がＲ−（−）−モダフィニルのベンジルアルコール溶媒和物であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１０．４８および２７．７３°のピークを含んでなるか；若しくは
（ｅ）前記形態がＲ−（−）−モダフィニルのベンジルアルコール溶媒和物であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが７．７６°のピークを含んでなる、
製薬学的組成物。
【請求項７３】
溶媒和物の形態にあり、かつ２θ角によって表されるピークを含んでなる粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられ、
（ａ）前記形態がＲ−（−）−モダフィニルのイソプロパノール溶媒和物であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが５．７６、７．７７および２１．５３°のピークを含んでなるか；（ｂ）前記形態がＲ−（−）−モダフィニルのイソプロパノール溶媒和物であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１０．４９および１８．５８°のピークを含んでなるか；
（ｃ）前記形態がＲ−（−）−モダフィニルのイソプロパノール溶媒和物であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが７．７７および１８．５８°のピークを含んでなるか；
（ｄ）前記形態がＲ−（−）−モダフィニルのイソプロパノール溶媒和物であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが５．７６および１５．７９°のピークを含んでなるか；若しくは
（ｅ）前記形態がＲ−（−）−モダフィニルのイソプロパノール溶媒和物であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが７．７７°のピークを含んでなる、
製薬学的組成物。
【請求項７４】
溶媒和物の形態にあり、かつ２θ角によって表されるピークを含んでなる粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられ、
（ａ）前記形態がＲ−（−）−モダフィニルのアセトニトリル溶媒和物であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが６．１７、８．１６および２１．８６°のピークを含んでなるか；
（ｂ）前記形態がＲ−（−）−モダフィニルのアセトニトリル溶媒和物であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが６．１７および１１．１９°のピークを含んでなるか；
（ｃ）前記形態がＲ−（−）−モダフィニルのアセトニトリル溶媒和物であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが８．１６および１０．１９°のピークを含んでなるか；
（ｄ）前記形態がＲ−（−）−モダフィニルのアセトニトリル溶媒和物であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが６．１７および８．１６°のピークを含んでなるか；若しくは
（ｅ）前記形態がＲ−（−）−モダフィニルのアセトニトリル溶媒和物であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが６．１７°のピークを含んでなる、
製薬学的組成物。
【請求項７５】
溶媒和物の形態にあり、かつ２θ角によって表されるピークを含んでなる粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられ、
（ａ）前記形態がＲ−（−）−モダフィニルのエタノール溶媒和物であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが６．１３、９．５９および２０．０５°のピークを含んでなるか；
（ｂ）前記形態がＲ−（−）−モダフィニルのエタノール溶媒和物であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１５．６９および２１．５５°のピークを含んでなるか；
（ｃ）前記形態がＲ−（−）−モダフィニルのエタノール溶媒和物であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが９．５９および２０．０５°のピークを含んでなるか；
（ｄ）前記形態がＲ−（−）−モダフィニルのエタノール溶媒和物であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが６．１３および１５．６９°のピークを含んでなるか；若しくは
（ｅ）前記形態がＲ−（−）−モダフィニルのエタノール溶媒和物であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが６．１３°のピークを含んでなる、
製薬学的組成物。
【請求項７６】
共結晶が、２θ角によって表されるピークを含んでなる粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられ、
（ａ）前記共結晶がモダフィニル：ゲンチジン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが７．０７、９．０７および１２．３１°のピークを含んでなるか；
（ｂ）前記共結晶がモダフィニル：ゲンチジン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが９．０７、１８．３９および２１．２７°のピークを含んでなるか；
（ｃ）前記共結晶がモダフィニル：ゲンチジン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１７．６３、２３．５７および２６．９３°のピークを含んでなるか；
（ｄ）前記共結晶がモダフィニル：ゲンチジン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが９．０７および１６．０３°のピークを含んでなるか；
（ｅ）前記共結晶がモダフィニル：ゲンチジン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが７．５１および２１．２７°のピークを含んでなるか；
（ｆ）前記共結晶がモダフィニル：ゲンチジン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが７．０７および７．５１°のピークを含んでなるか；
（ｇ）前記共結晶がモダフィニル：ゲンチジン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが９．０７°のピークを含んでなるか；
（ｈ）前記共結晶がモダフィニル：ゲンチジン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが７．０７°のピークを含んでなるか；
（ｉ）前記共結晶がモダフィニル：ゲンチジン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１６．０３°のピークを含んでなるか；
（ｊ）前記共結晶がモダフィニル：ゲンチジン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが７．０７、９．０７、１６．０３、１８．３９、２１．２７および２３．５７°の
ピークを含んでなるか；若しくは
（ｋ）前記共結晶がモダフィニル：ゲンチジン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが７．５１、１２．３１、１４．０９、１６．０３、１７．６３および２３．５７°のピークを含んでなる、
請求項８に記載の共結晶。
【請求項７７】
共結晶が、２θ角によって表されるピークを含んでなる粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられ、
（ａ）前記共結晶がモダフィニル：グルタル酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが９．７８、１８．９２および２１．３６°のピークを含んでなるか；
（ｂ）前記共結晶がモダフィニル：グルタル酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが２０．５０、２２．２５および２３．８７°のピークを含んでなるか；
（ｃ）前記共結晶がモダフィニル：グルタル酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが８．６７、１９．７４および２７．１６°のピークを含んでなるか；
（ｄ）前記共結晶がモダフィニル：グルタル酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが８．６７および１８．９２°のピークを含んでなるか；
（ｅ）前記共結晶がモダフィニル：グルタル酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが９．７８および２０．５０°のピークを含んでなるか；
（ｆ）前記共結晶がモダフィニル：グルタル酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが２１．３６および２３．８７°のピークを含んでなるか；
（ｇ）前記共結晶がモダフィニル：グルタル酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが２３．８７°のピークを含んでなるか；
（ｈ）前記共結晶がモダフィニル：グルタル酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが８．６７°のピークを含んでなるか；
（ｉ）前記共結晶がモダフィニル：グルタル酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが９．７８°のピークを含んでなるか；
（ｊ）前記共結晶がモダフィニル：グルタル酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが８．６７、９．７８、１８．９２、２０．５０および２３．８７°のピークを含んでなるか；若しくは
（ｋ）前記共結晶がモダフィニル：グルタル酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１８．９２、２０．５０、２１．３６、２２．２５および２３．８７°のピークを含んでなる、
請求項８に記載の共結晶。
【請求項７８】
共結晶が、２θ角によって表されるピークを含んでなる粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられ、
（ａ）前記共結晶がモダフィニル：クエン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが７．０６、９．１０および１７．９５°のピークを含んでなるか；
（ｂ）前記共結晶がモダフィニル：クエン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１２．４３、１３．１８および２０．８５°のピークを含んでなるか；
（ｃ）前記共結晶がモダフィニル：クエン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが５．２３、７．０６および９．１０°のピークを含んでなるか；
（ｄ）前記共結晶がモダフィニル：クエン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが５．２３および１２．４３°のピークを含んでなるか；
（ｅ）前記共結晶がモダフィニル：クエン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが９．１０および１７．９５°のピークを含んでなるか；
（ｆ）前記共結晶がモダフィニル：クエン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが９．１０および１２．４３°のピークを含んでなるか；
（ｇ）前記共結晶がモダフィニル：クエン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが７．０６°のピークを含んでなるか；
（ｈ）前記共結晶がモダフィニル：クエン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが９．１０°のピークを含んでなるか；
（ｉ）前記共結晶がモダフィニル：クエン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１７．９５°のピークを含んでなるか；
（ｊ）前記共結晶がモダフィニル：クエン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが７．０６、１２．４３、１３．１８、１７．９５および２０．８５°のピークを含んでなるか；若しくは
（ｋ）前記共結晶がモダフィニル：クエン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが７．０６、９．１０、１７．９５、２１．３９および２２．９６°のピークを含んでなる、
請求項８に記載の共結晶。
【請求項７９】
共結晶が、２θ角によって表されるピークを含んでなる粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられ、
（ａ）前記共結晶がモダフィニル：Ｌ−酒石酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが４．５６、１０．３３および１７．２９°のピークを含んでなるか；
（ｂ）前記共結晶がモダフィニル：Ｌ−酒石酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１７．２９、１９．９１および２１．１３°のピークを含んでなるか；
（ｃ）前記共結晶がモダフィニル：Ｌ−酒石酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが４．５６、１４．４５および１９．９１°のピークを含んでなるか；
（ｄ）前記共結晶がモダフィニル：Ｌ−酒石酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが４．５６および１０．３３°のピークを含んでなるか；
（ｅ）前記共結晶がモダフィニル：Ｌ−酒石酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１７．２９および１９．９１°のピークを含んでなるか；
（ｆ）前記共結晶がモダフィニル：Ｌ−酒石酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１９．９１および２１．１３°のピークを含んでなるか；
（ｇ）前記共結晶がモダフィニル：Ｌ−酒石酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが４．５６°のピークを含んでなるか；
（ｈ）前記共結晶がモダフィニル：Ｌ−酒石酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１０．３３°のピークを含んでなるか；
（ｉ）前記共結晶がモダフィニル：Ｌ−酒石酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１９．９１°のピークを含んでなるか；若しくは
（ｊ）前記共結晶がモダフィニル：Ｌ−酒石酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが４．５６、１０．３３、１７．２９、１９．９１および２１．１３°のピークを含んでなる、
請求項８に記載の共結晶。
【請求項８０】
共結晶が、２θ角によって表されるピークを含んでなる粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられ、
（ａ）前記共結晶がモダフィニル：シュウ酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが５．９９、１４．７３および１７．３８°のピークを含んでなるか；
（ｂ）前記共結晶がモダフィニル：シュウ酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１７．３８、１８．６４および２８．８５°のピークを含んでなるか；
（ｃ）前記共結晶がモダフィニル：シュウ酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１４．７３、１８．６４および２５．６６°のピークを含んでなるか；
（ｄ）前記共結晶がモダフィニル：シュウ酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが５．９９および１４．７３°のピークを含んでなるか；
（ｅ）前記共結晶がモダフィニル：シュウ酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１７．３８および１８．６４°のピークを含んでなるか；
（ｆ）前記共結晶がモダフィニル：シュウ酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターン
が５．９９および２８．８５°のピークを含んでなるか；
（ｇ）前記共結晶がモダフィニル：シュウ酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが５．９９°のピークを含んでなるか；
（ｈ）前記共結晶がモダフィニル：シュウ酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１４．７３°のピークを含んでなるか；
（ｉ）前記共結晶がモダフィニル：シュウ酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが２８．８５°のピークを含んでなるか；若しくは
（ｊ）前記共結晶がモダフィニル：シュウ酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが５．９９、１４．７３、１７．３８、１８．６４および２８．８５°のピークを含んでなる、
請求項８に記載の共結晶。
【請求項８１】
共結晶が、２θ角によって表されるピークを含んでなる粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられ、
（ａ）前記共結晶がモダフィニル：パルミチン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが３．８０、６．５５および７．６６°のピークを含んでなるか；
（ｂ）前記共結晶がモダフィニル：パルミチン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１０．２４、１９．４８および２１．０９°のピークを含んでなるか；
（ｃ）前記共結晶がモダフィニル：パルミチン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが３．８０、１９．４８および２３．９９°のピークを含んでなるか；
（ｄ）前記共結晶がモダフィニル：パルミチン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが３．８０および６．５５°のピークを含んでなるか；
（ｅ）前記共結晶がモダフィニル：パルミチン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが６．５５および７．６６°のピークを含んでなるか；
（ｆ）前記共結晶がモダフィニル：パルミチン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１９．４８および２３．９９°のピークを含んでなるか；
（ｇ）前記共結晶がモダフィニル：パルミチン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが３．８０°のピークを含んでなるか；
（ｈ）前記共結晶がモダフィニル：パルミチン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが６．５５°のピークを含んでなるか；
（ｉ）前記共結晶がモダフィニル：パルミチン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが７．６６°のピークを含んでなるか；
（ｊ）前記共結晶がモダフィニル：パルミチン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが３．８０、７．６６、１０．２４および１９．４８°のピークを含んでなるか；若しくは
（ｋ）前記共結晶がモダフィニル：パルミチン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが３．８０、６．５５、７．６６、１０．２４、１９．４８および２３．９９°のピークを含んでなる、
請求項８に記載の共結晶。
【請求項８２】
共結晶が、２θ角によって表されるピークを含んでなる粉末Ｘ線回折パターンを特徴とし、
（ａ）前記共結晶がモダフィニル：Ｌ−プロリンの共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが６．５２、８．５３および１０．２５°のピークを含んでなるか；
（ｂ）前記共結晶がモダフィニル：Ｌ−プロリンの共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１９．０６、２２．７５および２５．０８°のピークを含んでなるか；
（ｃ）前記共結晶がモダフィニル：Ｌ−プロリンの共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが６．５２、１０．２５および１９．０６°のピークを含んでなるか；
（ｄ）前記共結晶がモダフィニル：Ｌ−プロリンの共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが６．５２および８．５３°のピークを含んでなるか；
（ｅ）前記共結晶がモダフィニル：Ｌ−プロリンの共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが６．５２および１０．２５°のピークを含んでなるか；
（ｆ）前記共結晶がモダフィニル：Ｌ−プロリンの共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１９．０６および２２．２９°のピークを含んでなるか；
（ｇ）前記共結晶がモダフィニル：Ｌ−プロリンの共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが６．５２°のピークを含んでなるか；
（ｈ）前記共結晶がモダフィニル：Ｌ−プロリンの共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが８．５３°のピークを含んでなるか；
（ｉ）前記共結晶がモダフィニル：Ｌ−プロリンの共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１９．０６°のピークを含んでなるか；
（ｊ）前記共結晶がモダフィニル：Ｌ−プロリンの共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが６．５２、１０．２５、１９．０６、２２．７５および２５．０８°のピークを含んでなるか；若しくは
（ｋ）前記共結晶がモダフィニル：Ｌ−プロリンの共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが８．５３、１０．２５、１９．０６、２２．２９および２５．０８°のピークを含んでなる、
請求項８に記載の共結晶。
【請求項８３】
共結晶が、２θ角によって表されるピークを含んでなる粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられ、
（ａ）前記共結晶がモダフィニル：サリチル酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが８．９２、１０．８５および１７．０７°のピークを含んでなるか；
（ｂ）前記共結晶がモダフィニル：サリチル酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１２．１８、２１．２４および２３．３２°のピークを含んでなるか；
（ｃ）前記共結晶がモダフィニル：サリチル酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが８．９２、１８．８１および２５．２２°のピークを含んでなるか；
（ｄ）前記共結晶がモダフィニル：サリチル酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが８．９２および１０．８５°のピークを含んでなるか；
（ｅ）前記共結晶がモダフィニル：サリチル酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１７．０７および２１．２４°のピークを含んでなるか；
（ｆ）前記共結晶がモダフィニル：サリチル酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが２３．３２および２５．２２°のピークを含んでなるか；
（ｇ）前記共結晶がモダフィニル：サリチル酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが８．９２°のピークを含んでなるか；
（ｈ）前記共結晶がモダフィニル：サリチル酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１０．８５°のピークを含んでなるか；
（ｉ）前記共結晶がモダフィニル：サリチル酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが２１．２４°のピークを含んでなるか；
（ｊ）前記共結晶がモダフィニル：サリチル酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが８．９２、１２．１８、１７．０７、２１．２４および２３．３２°のピークを含んでなるか；若しくは
（ｋ）前記共結晶がモダフィニル：サリチル酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１０．８５、１４．０４、２１．２４および２３．３２°のピークを含んでなる、
請求項８に記載の共結晶。
【請求項８４】
共結晶が、２θ角によって表されるピークを含んでなる粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられ、
（ａ）前記共結晶がモダフィニル：ラウリン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが３．１２、６．５５および１０．２４°のピークを含んでなるか；
（ｂ）前記共結晶がモダフィニル：ラウリン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パター
ンが６．５５、１３．９７および１７．６２°のピークを含んでなるか；
（ｃ）前記共結晶がモダフィニル：ラウリン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが３．１２、２１．３８および２３．８１°のピークを含んでなるか；
（ｄ）前記共結晶がモダフィニル：ラウリン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが３．１２および６．５５°のピークを含んでなるか；
（ｅ）前記共結晶がモダフィニル：ラウリン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１０．２４および１７．６２°のピークを含んでなるか；
（ｆ）前記共結晶がモダフィニル：ラウリン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが２１．３８および２３．８１°のピークを含んでなるか；
（ｇ）前記共結晶がモダフィニル：ラウリン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが３．１２°のピークを含んでなるか；
（ｈ）前記共結晶がモダフィニル：ラウリン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが６．５５°のピークを含んでなるか；
（ｉ）前記共結晶がモダフィニル：ラウリン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが２１．３８°のピークを含んでなるか；
（ｊ）前記共結晶がモダフィニル：ラウリン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが３．１２、１０．２４、１６．４０、１９．０２および２１．３８°のピークを含んでなるか；若しくは
（ｋ）前記共結晶がモダフィニル：ラウリン酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが３．１２、６．５５、１０．２４、２１．３８および２３．８１°のピークを含んでなる、
請求項８に記載の共結晶。
【請求項８５】
共結晶が、２θ角によって表されるピークを含んでなる粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられ、
（ａ）前記共結晶がモダフィニル：Ｌ−リンゴ酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが４．６２、９．３２および１９．３０°のピークを含んでなるか；
（ｂ）前記共結晶がモダフィニル：Ｌ−リンゴ酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが９．３２、１０．３２および２１．４８°のピークを含んでなるか；
（ｃ）前記共結晶がモダフィニル：Ｌ−リンゴ酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１９．３０、２１．４８および２４．２６°のピークを含んでなるか；
（ｄ）前記共結晶がモダフィニル：Ｌ−リンゴ酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが４．６２および９．３２°のピークを含んでなるか；
（ｅ）前記共結晶がモダフィニル：Ｌ−リンゴ酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが９．３２および１０．３２°のピークを含んでなるか；
（ｆ）前記共結晶がモダフィニル：Ｌ−リンゴ酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１９．３０および２１．４８°のピークを含んでなるか；
（ｇ）前記共結晶がモダフィニル：Ｌ−リンゴ酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが４．６２°のピークを含んでなるか；
（ｈ）前記共結晶がモダフィニル：Ｌ−リンゴ酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが９．３２°のピークを含んでなるか；
（ｉ）前記共結晶がモダフィニル：Ｌ−リンゴ酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが１９．３０°のピークを含んでなるか；
（ｊ）前記共結晶がモダフィニル：Ｌ−リンゴ酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが４．６２、１５．８３、１７．３８、１９．３０および２１．４８°のピークを含んでなるか；若しくは
（ｋ）前記共結晶がモダフィニル：Ｌ−リンゴ酸の共結晶であり、かつ前記Ｘ線回折パターンが９．３２、１０．３２、１７．３８、１９．３０、２１．４８および２４．２６°のピークを含んでなる、
請求項８に記載の共結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との関係
本出願は、２００３年３月３日出願の米国特許出願第１０／３７８，９５６号、２００３年４月１８日出願の米国仮出願第６０／４６３，９６２号、２００３年２月２８日出願の米国仮出願第６０／４５１，２１３号、および２００３年７月１１日出願の米国仮出願第６０／４８７，０６４号の利益を主張する、２００３年９月４日出願の特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ０３／２７７７２号の一部継続出願である。２００３年３月３日出願の前記米国特許出願第１０／３７８，９５６号は、２００２年３月１日出願の米国仮出願第６０／３６０，７６８号の利益を主張する。
【０００２】
本出願はまた、２００３年９月４日出願の第ＰＣＴ／ＵＳ０３／２７７７２号の利益を主張する２００３年９月１１日出願の米国特許出願第１０／６６０，２０２号の一部継続出願でもある。２００３年９月１１日出願の前記米国特許出願第１０／６６０，２０２号はまた、２００２年８月３０日出願の米国仮出願第６０／４０６，９７４号、２００２年５月１５日出願の米国仮出願第６０／３８０，２８８号、および２００２年２月１５日出願の米国仮出願第６０／３５６，７６４号の利益を主張する２００２年９月３日出願の米国特許出願第１０／２３２，５８９号の継続である２００２年１１月１８日出願の米国特許出願第１０／２９５，９９５号の分割である２００３年８月８日出願の米国特許出願第１０／６３７，８２９号の利益も主張する。２００３年９月１１日出願の前記米国特許出願第１０／６６０，２０２号はまた、２００３年４月１８日出願の米国仮出願第６０／４６３，９６２号、２００３年１月３１日出願の米国仮出願第６０／４４４，３１５号、２００３年１月１０日出願の米国仮出願第６０／４３９，２８２号、および２００２年５月３１日出願の米国仮出願第６０／３８４，１５２号の利益を主張する２００３年５月３０日出願の米国特許出願第１０／４４９，３０７号の一部継続出願でもある。２００３年９月１１日出願の前記米国特許出願第１０／６６０，２０２号はまた、２００３年６月２０日出願の米国特許出願第１０／６０１，０９２号の一部継続出願でもある。２００３年９月１１日出願の前記米国特許出願第１０／６６０，２０２号はまた、２００３年２月２８日出願の米国仮出願第６０／４５１，２１３号、２００３年４月１８日出願の米国仮出願第６０／４６３，９６２号および２００３年７月１１日出願の米国仮出願第６０／４８７，０６４号の利益も主張する。
【０００３】
本出願はまた、２００３年２月２８日出願の米国仮出願第６０／４５１，２１３号、２００３年７月１１日出願の米国仮出願第６０／４８７，０６４号、２００３年９月４日出願の特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ０３／２７７７２号、２００３年９月１１日出願の米国特許出願第１０／６６０，２０２号、２００３年３月３日出願の特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ０３／０６６６２号、２００３年１０月２日出願の米国仮出願第６０／５０８，２０８号、２００４年２月６日出願の米国仮出願第６０／５４２，７５２号、２００３年４月１８日出願の米国仮出願第６０／４６３，９６２号、２００３年５月３０日出願の米国特許出願第１０／４４９，３０７号、２００３年３月１８日出願の米国仮出願第６０／４５６，０２７号、２００３年６月２０日出願の米国特許出願第１０／６０１，０９２号、２００３年６月２０日出願の特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ０３／１９５７４号、および２００３年１２月２４日出願の特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ０３／４１２７３号の利益を主張する２００４年２月２６日出願の特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ０４／０６２８８号の一部継続出願でもある。
【０００４】
本出願はまた、２００３年１０月２日出願の米国仮出願第６０／５０８，２０８号、２００４年２月６日出願の米国仮出願第６０／５４２，７５２号、２００４年４月６日出願の米国仮出願第６０／５６０，４１１号、２００４年５月２１日出願の米国仮出願第６０
／５７３，４１２号、２００４年６月１２日出願の米国仮出願第６０／５７９，１７６号、２００４年６月２２日出願の米国仮出願第６０／５８１，９９２号、２００４年７月９日出願の米国仮出願第６０／５８６，７５２号、および２００４年７月１５日出願の米国仮出願第６０／５８８，２３６号の利益も主張する。
【０００５】
それらについて利益が主張される上の出願の全部は、そっくりそのまま引用することにより本明細書に組み込まれる。
発明の分野
本発明は、ＡＰＩを含有する組成物、こうしたＡＰＩを含んでなる製薬学的組成物、およびそれらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００６】
製薬学的組成物中の製薬学的有効成分（ＡＰＩ若しくはＡＰＩｓ（複数））は、多様な異なる形態で製造し得る。こうしたＡＰＩは、化学的誘導体、溶媒和物、水和物、共結晶若しくは塩を包含する多様な異なる化学的形態を有するように製造し得る。こうしたＡＰＩは異なる物理的形態を有するようにもまた製造し得る。例えば、ＡＰＩは、無定形であっても、異なる結晶多形を有しても、または多様な溶媒和若しくは水和状態で存在してもよい。ＡＰＩの形態を変動させることにより、その物理特性を変動させることが可能である。例えば、結晶多形は典型的には相互に異なる溶解性を有し、その結果、より熱動力学的に安定な多形は、より少なく熱動力学的に安定な多形よりもより低い溶解性である。製薬学的多形は、貯蔵寿命、生物学的利用能、形態、蒸気圧、密度、色および圧縮可能性のような特性もまた異なり得る。従って、ＡＰＩの結晶状態の変動は、その物理特性を調節するための多くの方法の一つである。
【０００７】
とりわけ経口製剤として改良された特性を有するこれらのＡＰＩの新たな形態を有することが有利であるとみられる。とりわけ、増大された水溶解性および安定性を包含する有意に改良された特性を表すＡＰＩの改良された形態を同定することが望ましい。さらに、加工性、すなわち製薬学的製剤の製造法を改良することが望ましい。例えば、ＡＰＩの針状結晶の形態若しくは傾向は、該ＡＰＩが他の物質と混合されている組成物中でさえ凝集を引き起こす可能性があり、その結果不均一な混合物が得られる。針状の形態は濾過の問題もまた生じさせ得る（例えば非特許文献１を参照されたい）。ＡＰＩを含有する製薬学的組成物の水中での溶解速度を増大させること、経口投与した組成物の生物学的利用能を増大させること、および治療効果により迅速な開始を提供することもまた望ましい。被験体に投与される場合に、その現在既知の形態の同等の量のＡＰＩと比較した場合により迅速にピーク血漿濃度に達し、より長時間持続する治療的血漿濃度およびより高い全体的曝露を有するＡＰＩの形態を有することもまた望ましい。
【０００８】
ナルコレプシーを伴う被験体を処置するのに使用されるＡＰＩ、モダフィニルは事実上水に不溶性である。モダフィニル（ＣＡＳ登録番号：６８６９３−１１−８）は、構造（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
2007513867.tif 000003
【００１０】
により表される。モダフィニルはキラルなＳ＝Ｏ基によりキラルな分子である。従って、モダフィニルは２種の異性体、すなわちＲ−（−）−モダフィニルおよびＳ−（＋）−モダフィニルとして存在する。とりわけ経口製剤として改良された特性を有するモダフィニルの新たな形態を有することが有利であるとみられる。とりわけ、有意に増大された水溶解性ならびに化学的および形態の双方の安定性を表す改良された形態のモダフィニルを同定することが望ましい。ＡＰＩを含有する製薬学的組成物の水中での溶解速度を増大させること、経口投与した組成物の生物学的利用能を増大させること、および治療効果のより迅速な開始を提供することもまた望ましい。被験体に投与される場合に、その現在既知の形態の同等の量のＡＰＩと比較した場合により迅速にピーク血漿濃度に達しかつ／または高用量でより長時間持続する血漿濃度およびよりより高い全体的曝露を有するＡＰＩの形態を有することもまた望ましい。
【非特許文献１】Ｍｉｒｍｅｈｒａｂｉら  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｖｏｌ．９３、Ｎｏ．７、ｐｐ．１６９２−１７００、２００４
【発明の開示】
【００１１】
［発明の要約］
今や、その多くが遊離の形態のＡＰＩに比較して異なる特性を有するモダフィニルの共結晶および溶媒和物を得ることができることが見出された。
【００１２】
従って、第一の局面において、本発明は、共結晶形成体が、エーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、リン酸エステル、チオリン酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第一級アミン、第二級アミン、アンモニア、第三級アミン、ｓｐ２アミン、チオシアネート、シアナミド、オキシム、ニトリル、ジアゾ、有機ハロゲン化物、ニトロ、Ｓ−複素環、チオフェン、Ｎ−複素環、ピロール、Ｏ−複素環、フラン、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミダゾール若しくはピリジンであるモダフィニルの共結晶を提供する。
【００１３】
本発明はさらに、モダフィニルの共結晶を含んでなる製薬学的組成物を提供する。典型的には、該製薬学的組成物は１種若しくはそれ以上の製薬学的に許容され得る担体、希釈剤若しくは賦形剤をさらに含んでなる。本発明の製薬学的組成物は下記でさらに詳細に記述される。
【００１４】
さらなる一局面において、本発明は：
（ａ）モダフィニルを提供すること；
（ｂ）共結晶形成体およびモダフィニルが共結晶を形成し得るようなモダフィニルの官能基と適合性の共結晶形成体を提供すること；
（ｃ）固相を形成するように、モダフィニルを共結晶形成体とともに結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共融解、若しくは溶液中で接触させること；ならびに
（ｄ）モダフィニルおよび共結晶形成体を含んでなる共結晶を単離すること
を含んでなる、モダフィニルの共結晶の製造方法を提供する。
【００１５】
一態様において、共結晶形成体は、エーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、リン酸エステル、チオリン酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第一級アミン、第二級アミン、アンモニア、第三級アミン、ｓｐ２アミン、チオシアネート、シアナミド、オキシム、ニトリル、ジアゾ、有機ハロゲン化物、ニトロ、Ｓ−複素環、チオフェン、Ｎ−複素環、ピロール、Ｏ−複素環、フラン、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミダゾール若しくはピリジンよりなる群から選択される最低１
個の官能基を有する。
【００１６】
限定されるものでないが共結晶、多形および溶媒和物を挙げることができる本発明の態様は、ラセミ体のモダフィニル、鏡像異性的に純粋なモダフィニル（すなわちＲ（−）−モダフィニル若しくはＳ−（＋）−モダフィニル）、または濃縮されたモダフィニル（例えば約５５と約９９パーセントとの間のｅｅ）を含み得る。同様に、共結晶形成体および溶媒分子（例えば溶媒和物中の）もまた、本発明の態様においてラセミ、鏡像異性的に純粋、若しくは濃縮された形態でも存在し得る。
【００１７】
さらなる一局面において、本発明は：
（ａ）モダフィニルを提供すること；
（ｂ）共結晶形成体およびモダフィニルが共結晶を形成し得るようなモダフィニルの官能基と適合性の共結晶形成体を提供すること；
（ｃ）固相を形成するように、モダフィニルを共結晶形成体とともに結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共融解、若しくは溶液中で接触させること；ならびに
（ｄ）モダフィニルおよび共結晶形成体を含んでなる共結晶を単離すること
を含んでなる、製薬学的組成物若しくは医薬品中での使用のための水、模擬胃液（ＳＧＦ）若しくは模擬腸液（ＳＩＦ）中でのモダフィニルの溶解性の増大方法を提供する。
【００１８】
さらなる一局面において、本発明は、より水溶解速度あるいは模擬胃液若しくは模擬腸液中または溶媒若しくは複数の溶媒中での溶解速度が増大される、
（ａ）モダフィニルを提供すること；
（ｂ）共結晶形成体およびモダフィニルが共結晶を形成し得るようなモダフィニルの官能基と適合性の共結晶形成体を提供すること；
（ｃ）固相を形成するように、モダフィニルを共結晶形成体とともに結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共融解、若しくは溶液中で接触させること；ならびに
（ｄ）モダフィニルおよび共結晶形成体を含んでなる共結晶を単離すること
を含んでなる、モダフィニルの溶解性の調節方法を提供する。
【００１９】
さらなる一局面において、本発明は、よりＡＵＣが増大するか、Ｔｍａｘまでの時間が短縮されるか、モダフィニルの濃度が１／２Ｔｍａｘより上である時間の長さが増大するか、若しくはＣｍａｘが増大する、
（ａ）モダフィニルを提供すること；
（ｂ）共結晶形成体およびモダフィニルが共結晶を形成し得るようなモダフィニルの官能基と適合性の共結晶形成体を提供すること；
（ｃ）固相を形成するように、モダフィニルを共結晶形成体とともに結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共融解、若しくは溶液中で接触させること；ならびに
（ｄ）モダフィニルおよび共結晶形成体を含んでなる共結晶を単離すること
を含んでなる、モダフィニルの生物学的利用能の調節方法を提供する。
【００２０】
さらなる一局面において、本発明は；
（ａ）モダフィニルを提供すること；
（ｂ）共結晶形成体およびモダフィニルが共結晶を形成し得るようなモダフィニルの官能基と適合性の共結晶形成体を提供すること；
（ｃ）固相を形成するように、モダフィニルを共結晶形成体とともに結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共融解、若しくは溶液中で接触させること；ならびに
（ｄ）モダフィニルおよび共結晶形成体を含んでなる共結晶を単離すること
を含んでなる、製薬学的組成物若しくは医薬品中での使用のためのモダフィニルの用量応答の調節方法を提供する。
【００２１】
なおさらなる一局面において、本発明は：
（ａ）モダフィニルを提供すること；
（ｂ）共結晶形成体およびモダフィニルが共結晶を形成し得るようなモダフィニルの官能基と適合性の共結晶形成体を提供すること；
（ｃ）固相を形成するように、モダフィニルを共結晶形成体とともに結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共融解、若しくは溶液中で接触させること；ならびに
（ｄ）モダフィニルおよび共結晶形成体を含んでなる共結晶を単離すること
を含んでなる、モダフィニルの安定性の改良（その遊離の形態のような参照形態に比較して）方法を提供する。
【００２２】
なおさらなる一局面において、本発明は：
（ａ）モダフィニルを提供すること；
（ｂ）共結晶形成体およびモダフィニルが共結晶を形成し得るようなモダフィニルの官能基と適合性の共結晶形成体を提供すること；
（ｃ）固相を形成するように、モダフィニルを共結晶形成体とともに結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共融解、若しくは溶液中で接触させること；ならびに
（ｄ）モダフィニルおよび共結晶形成体を含んでなる共結晶を単離すること
を含んでなる、モダフィニルの多形の改変方法を提供する。
【００２３】
なおさらなる一局面において、本発明は従って：
（ａ）（ｉ）モダフィニル、ならびに（ｉｉ）共結晶形成体およびモダフィニルが共結晶を形成し得るようなモダフィニルの官能基と適合性の共結晶形成体を提供すること；ならびに
（ｂ）モダフィニルおよび共結晶形成体の各組合せを、
（ｉ）固相を形成するように、モダフィニルを共結晶形成体とともに結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共融解、若しくは溶液中で接触させること；ならびに
（ｉｉ）モダフィニルおよび共結晶形成体を含んでなる共結晶を単離すること
を含んでなる手順にかけることにより、共結晶形成体を含むモダフィニルの共結晶についてスクリーニングすること
を含んでなる、共結晶化合物のスクリーニング方法を提供する。
【００２４】
代替の一態様は：
（ａ）（ｉ）モダフィニル、ならびに（ｉｉ）各共結晶形成体およびモダフィニルが共結晶を形成し得るようなモダフィニルの官能基と適合性の複数の異なる共結晶形成体を提供すること；ならびに
（ｂ）モダフィニルおよび共結晶形成体の各組合せを、
（ｉ）固相を形成するように、モダフィニルを共結晶形成体とともに結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共融解、若しくは溶液中で接触させること；ならびに
（ｉｉ）モダフィニルおよび共結晶形成体を含んでなる共結晶を単離すること
を含んでなる手順にかけることにより、共結晶形成体を含むモダフィニルの共結晶についてスクリーニングすること
を含んでなる、共結晶化合物のスクリーニング方法に引き付けられる。
【００２５】
さらなる一局面において、本発明は、前記共結晶がモダフィニルおよび共結晶形成体を含んでなる共結晶を含んでなる共結晶組成物を提供する。さらなる態様において、該共結晶は遊離の形態（水和物および溶媒和物を包含する）に比較して改良された特性を有する。さらなる態様において、該改良された特性は：増大された溶解性、増大された溶解、増大された生物学的利用能、増大された用量応答若しくは本明細書に記述される他の特性よりなる群から選択される。
【００２６】
別の態様において、本発明は、モダフィニル、ならびに：マロン酸、グリコール酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、ゲンチジン酸、シュウ酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、オロチン酸、グルタル酸、Ｌ−酒石酸、パルミチン酸、Ｌ−プロリン、サリチル酸、ラウリン酸、Ｌ−リンゴ酸およびマレイン酸よりなる群から選択される共結晶形成体を含んでなる共結晶を提供する。
【００２７】
さらなる態様において、本発明は、以下の共結晶、すなわちモダフィニル：マロン酸、モダフィニル：グリコール酸、モダフィニル：マレイン酸、モダフィニル：Ｌ−酒石酸、モダフィニル：クエン酸、モダフィニル：コハク酸、モダフィニル：ＤＬ−酒石酸、モダフィニル：フマル酸（形態Ｉ）、モダフィニル：フマル酸（形態ＩＩ）、モダフィニル：ゲンチジン酸、モダフィニル：シュウ酸、モダフィニル：１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、Ｒ−（−）−モダフィニル：マロン酸、Ｒ−（−）−モダフィニル：コハク酸、Ｒ−（−）−モダフィニル：クエン酸、Ｒ−（−）−モダフィニル：ＤＬ−酒石酸、Ｒ−（−）−モダフィニル：１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、Ｒ−（−）−モダフィニル：オロチン酸、Ｒ−（−）−モダフィニル：グルタル酸、Ｒ−（−）−モダフィニル：Ｌ−酒石酸、Ｒ−（−）−モダフィニル：パルミチン酸、Ｒ−（−）−モダフィニル：Ｌ−プロリン、Ｒ−（−）−モダフィニル：サリチル酸、Ｒ−（−）−モダフィニル：ラウリン酸、Ｒ−（−）−モダフィニル：Ｌ−リンゴ酸、およびＲ−（−）−モダフィニル：ゲンチジン酸を提供する。
【００２８】
別の態様において、本発明はラセミ体のモダフィニルの新規多形若しくは共結晶（形態ＶＩＩ）を提供する。
【００２９】
別の態様において、本発明は以下のモダフィニルの溶媒和物、すなわち酢酸、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メタノール、ニトロメタン、アセトン、ｏ−キシレン、ベンゼン、エタノール、ベンジルアルコール、イソプロパノール、アセトニトリルおよびトルエンを提供する。
【００３０】
本発明の方法は、それぞれ、それにより製造されるモダフィニルの共結晶が製薬学的組成物中に組み込まれるさらなる段階（１個若しくは複数）を含みうる。
【００３１】
別の態様において、製薬学的組成物は、ラセミ体のモダフィニル、Ｒ−（−）−モダフィニルおよびＳ−（＋）−モダフィニルの１種若しくはそれ以上の改変された放出プロファイルを含んでなる。該改変された放出プロファイルは、例えば二重放出プロファイルのような血漿濃度の２個若しくはそれ以上の極大を含み得る。
【００３２】
本発明はさらに、モダフィニルの共結晶を含んでなる医薬品およびそれの作成方法を提供する。典型的には、該医薬品は１種若しくはそれ以上の製薬学的に許容され得る担体、希釈剤若しくは賦形剤をさらに含んでなる。本発明の医薬品は下にさらに詳細に記述される。
【００３３】
本発明の方法は、それぞれ、それにより製造されるモダフィニルの共結晶が医薬品中に組み込まれるさらなる段階（１個若しくは複数）を含みうる。
【００３４】
本発明のさらなる一局面では、ナルコレプシー、多発性硬化症関連の倦怠感、不妊症、摂食障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病、失禁、睡眠時無呼吸若しくはミオパシーと関連する過度の昼間の眠気に苦しめられている被験体、好ましくはヒト被験体の処置方法が提供され、ここでモダフィニルが前記障害の有効な活性医薬品である。該方法は、治療上有効な量の、モダフィニル若しくはモダフィニルの多形を含んでなる共結晶若しくは溶媒和物を被験体に投与することを含んでなる。
［発明の詳細な記述］
モダフィニルの構造は１個の立体中心を包含し、そして従ってラセミ化合物、２種の純粋な異性体の一方、若しくはいずれかの比の２種の異性体対として存在し得る。ラセミ体のモダフィニルの化学名は（±）−２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］アセトアミドである。ラセミ体のモダフィニルの異性体対は、Ｒ−（−）−２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］アセトアミドすなわちＲ−（−）−モダフィニル、およびＳ−（＋）−２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］アセトアミドすなわちＳ−（＋）−モダフィニルである。
【００３５】
本明細書で使用されるところの、および別の様式で特定されない限り、「鏡像異性的に純粋な」という用語は、実質的に鏡像異性的に純粋である組成物を包含し、かつ、例えば約９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８若しくは９９パーセント以上若しくはそれに等しい鏡像異性過剰を伴う組成物を包含する。鏡像異性過剰は、鏡像異性体Ａのパーセント−鏡像異性体Ｂのパーセント、すなわち式：
ｅｅパーセント＝１００×（［Ｒ］−［Ｓ］／（［Ｒ］＋［Ｓ］）、式中ＲはＲ−（−）−モダフィニルのモルでありかつＳはＳ−（＋）−モダフィニルのモルである、
により定義される。
【００３６】
本明細書で使用されるところの「モダフィニル」という用語は、ラセミ化合物、Ｒ−およびＳ−異性体の他の混合物、ならびに単一の鏡像異性体を包含するが、しかし、ラセミ化合物、Ｒ−異性体、Ｓ−異性体若しくはＲ−およびＳ−双方の異性体のいずれかの混合物として具体的に示されうる。
【００３７】
本明細書で使用されるところの、および別の様式で特定されない限り、「ラセミ体共結晶」という用語は、モダフィニルの鏡像異性体、共結晶形成体若しくは双方の等モル混合物から構成される共結晶を指す。例えば、モダフィニルおよび立体異性でない共結晶形成体を含んでなる共結晶は、モダフィニルの鏡像異性体の等モル混合物が存在する場合にのみ「ラセミ体共結晶」である。同様に、モダフィニルおよび立体異性の共結晶形成体を含んでなる共結晶は、モダフィニルの鏡像異性体および共結晶形成体の鏡像異性体の等モル混合物が存在する場合にのみ「ラセミ体共結晶」である。
【００３８】
本明細書で使用されるところの、および別の様式で特定されない限り、「鏡像異性的に純粋な共結晶」という用語は、立体異性種の鏡像異性過剰が約９０パ―セントｅｅ（鏡像異性過剰）以上であるか若しくはそれに等しい、モダフィニルおよび立体異性若しくは立体異性でない共結晶形成体から構成される共結晶を指す。
【００３９】
本明細書で使用されるところの「共結晶」という用語は、とりわけ述べられる場合に該ＡＰＩが室温で液体でありうることを除き、構造、融点および融解熱のような特徴的な物理的特徴をそれぞれ含有する室温（２２℃）で２種若しくはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味している。本発明の共結晶は、モダフィニル若しくはその誘導体に水素結合した共結晶形成体を含んでなる。共結晶形成体は、モダフィニルに直接水素結合しても、若しくはモダフィニルに結合されている付加的な分子に水素結合してもよい。該付加的な分子はモダフィニルに水素結合しても若しくはモダフィニルにイオン結合してもよい。該付加的な分子は異なるＡＰＩでもあり得る。共結晶形成体をさらに含まないモダフィニル化合物の溶媒和物は本発明に従う共結晶でない。共結晶は、しかしながら結晶格子中に１個若しくはそれ以上の溶媒和物分子を包含しうる。すなわち、共結晶の溶媒和物、または溶媒若しくは室温で液体である化合物をさらに含んでなる共結晶は、本発明に従う共結晶であるが、しかし、モダフィニルおよび１種若しくはそれ以上の液体（室温で）のみから構成される結晶性物質は本発明の目的上共結晶でない。πスタッキング、ゲスト−ホスト複合体形成およびファンデルワールス相互作用を包含する他の分子認識様式
もまた存在しうる。上記に列挙された相互作用のうち、水素結合が、それにより部分の一方の水素結合供与体と他方の水素結合受容体との間に非共有結合が形成される共結晶の形成における主要な相互作用（および本発明の必要とされる相互作用）である。水素結合はいくつかの異なる分子間配置をもたらし得る。例えば、水素結合は二量体、直鎖若しくは環状構造の形成をもたらし得る。これらの配置は伸長された（二次元の）水素結合網状構造および隔離された三つ組元素をさらに包含し得る。代替の一態様は共結晶形成体が第二のＡＰＩである共結晶を提供する。別の態様において、共結晶形成体はＡＰＩでない。
【００４０】
本発明の目的上、共結晶の形態のモダフィニルの化学および物理特性を参照化合物（異なる形態のモダフィニルである）と比較しうる。参照化合物は遊離の形態、またはより具体的には遊離の形態の無水物若しくは水和物、またはより具体的には、例えば半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、五水和物；あるいは遊離の形態の溶媒和物として特定しうる。例えば、共結晶形成体と共結晶させた遊離の形態のモダフィニルの参照化合物は、遊離の形態のモダフィニルであり得る。参照化合物は結晶性若しくは無定形としても特定しうる。参照化合物は、特定された形態の参照化合物の既知の最も安定な多形としてもまた指定しうる。
【００４１】
共結晶形成体に対するモダフィニルの比は、本発明により化学量論的であっても若しくは非化学量論的であってもよい。１：１、１：１．５、１．５：１、１：２および２：１の比のモダフィニル：共結晶形成体のような制限しない例が許容され得る。加えて、結晶格子内に空隙を伴う共結晶が本発明に包含される。例えば、結晶格子内に約０．０１、０．１、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９若しくは２０パーセント若しくはそれ未満の空隙を伴う共結晶が本発明に包含される。該空隙は、結晶格子から欠けているモダフィニル分子若しくは欠けている共結晶形成体分子または双方により得る。
【００４２】
モダフィニルおよび選択された共結晶形成体に共結晶を形成させる場合に、生じる共結晶が、とりわけ：溶解性、溶解、生物学的利用能、安定性、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、加工性（圧縮可能性を包含する）、より長く持続する治療的血漿濃度などに関して、遊離の形態のモダフィニルに比較してモダフィニルの改良された特性をしばしば生じさせることが、驚くべきことに見出された。例えば、共結晶の形態のモダフィニルは、水中でのモダフィニルの低い溶解性によりとりわけ有利である。加えて、モダフィニルに付与される共結晶の特性もまた、モダフィニルの生物学的利用能が改良され得かつモダフィニルの血漿濃度および／若しくは血清濃度が改良され得るために有用である。これは経口投与可能な製剤にとってとりわけ有利である。さらに、モダフィニルの用量応答は、例えば、投与同等物あたりの生物学的活性を増大させることによりモダフィニルの最大の達成可能な応答を増大させかつ／若しくは効力を増大させることにより改良し得る。
【００４３】
従って、第一の局面において、本発明は、モダフィニルおよび共結晶形成体が結晶化条件下で溶液相からまたは例えば粉砕若しくは加熱により固体状態から共結晶することが可能であるような、モダフィニルおよび共結晶形成体の共結晶を含んでなる製薬学的組成物を提供する。別の局面において、エーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、リン酸エステル、チオリン酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第一級アミン、第二級アミン、アンモニア、第三級アミン、ｓｐ２アミン、チオシアネート、シアナミド、オキシム、ニトリル、ジアゾ、有機ハロゲン化物、ニトロ、Ｓ−複素環、チオフェン、Ｎ−複素環、ピロール、Ｏ−複素環、フラン、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミダゾールおよびピリジンよりなる群から選択される最低１種の官能基、またはモダフィニルおよび共結晶形成体が結晶化条件下で溶液相から共結晶することが可能であるような本明細書の表中の官能基を有する共結晶形成体。
【００４４】
別の態様において、過剰（１：１の共結晶について１モル等量以上）の共結晶形成体の使用を、化学量論的共結晶の形成を駆動するのに使用し得る。例えば、１：１、２：１若しくは１：２の化学量論を伴う共結晶は、所定の共結晶の化学量論的量の２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００倍若しくはそれ以上である量の共結晶形成体を添加することにより製造し得る。共結晶を形成するための共結晶形成体のこうした過剰の使用は、溶液中で、若しくはモダフィニルおよび共結晶形成体を粉砕して共結晶の形成を引き起こす場合に使用し得る。
【００４５】
本発明の別の態様において、モダフィニルの共結晶は、２種若しくはそれ以上の官能基間の好ましい相互作用を介して水素結合される共結晶形成体をさらに含んでなる。例えば、モダフィニルおよびマロン酸は、共結晶形成体のカルボン酸官能基のモダフィニルのスルホキシドおよびアミド官能基との相互作用により共結晶する。
【００４６】
本発明の別の態様において、該共結晶は、Ｒ２２（８）モチーフを伴う水素結合を介して二量体の第一級アミド構造を形成するモダフィニルを含んでなる。例えばＪ．Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ、Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｒｙｓｔａｌｓ、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、２００２、ｐｐ．５５−５９、若しくはＭ．Ｃ．Ｅｔｔｅｒ、Ａｃｃｔ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．、１９９０、２３、１２０、若しくはＭ．Ｃ．Ｅｔｔｅｒ、Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．、１９９１、９５、４６０１を参照されたい。こうした構造中で、ＮＨ２部分は例えば共結晶形成体若しくは付加的な（第三の）分子からの供与体若しくは受容体部分との水素結合にもまた関与し得、また、Ｃ＝Ｏ部分は共結晶形成体若しくは付加的な分子からの供与体部分との水素結合に関与し得る。さらなる一態様において、二量体の第一級アミド構造（２個のモダフィニル分子により形成される）は、１、２、３若しくは４個の水素結合供与体（１、２、３若しくは４個の共結晶形成体からの）をさらに含んでなる。さらなる一態様において、該二量体の第一級アミド構造は、１若しくは２個の水素結合受容体（１若しくは２個の共結晶形成体からの）をさらに含んでなる。さらなる一態様において、該二量体の第一級アミド構造は、水素結合の供与体および受容体の組合せをさらに含んでなる。例えば、該二量体の第一級アミド構造は、１個の水素結合供与体および１個の水素結合受容体、１個の水素結合供与体および２個の水素結合受容体、２個の水素結合供与体および１個の水素結合受容体、２個の水素結合供与体および２個の水素結合受容体、若しくは３個の水素結合供与体および１個の水素結合受容体をさらに含み得る。
【００４７】
本発明の共結晶は、モダフィニルおよび共結晶形成体が水素結合により一緒に結合される場合に形成される。πスタッキングおよびファンデルワールス相互作用を包含する他の非共有相互作用もまた存在しうる。
【００４８】
一態様において、共結晶形成体は表Ｉおよび表ＩＩの共結晶形成体から選択される。他の態様において、表Ｉの共結晶形成体はクラス１、クラス２若しくはクラス３の共結晶形成体として指定される（表Ｉの「クラス」と名付けられた欄を参照されたい）。表Ｉは複数の官能性を有する共結晶形成体について複数のｐＫａ値を列挙する。特定の１ｐＫａ値に対応する特定の官能基が当業者に容易に明らかである。
【００４９】
別の態様において、モダフィニルと相互作用する共結晶形成体の特定の官能基が指定される（例えば表Ｉの「官能性」および「分子構造」と名付けられた欄、ならびに、「共結晶形成体の官能基」と名付けられた表ＩＩの欄を参照されたい）。
【００５０】
別の態様において、共結晶は１種以上の共結晶形成体を含んでなる。例えば、２、３、４、５種若しくはそれ以上の共結晶形成体を、モダフィニルを含む共結晶に組み込み得る
。２種若しくはそれ以上の共結晶形成体およびＡＰＩを含んでなる共結晶が水素結合を介して一緒に結合される。一態様において、組み込まれた共結晶形成体はモダフィニル分子に水素結合する。別の態様において、共結晶形成体は、モダフィニル分子若しくは組み込まれた共結晶形成体のいずれかに水素結合する。
【００５１】
本発明の各方法において、モダフィニルを共結晶形成体と接触させる必要がある。これは、２種の固体を一緒に粉砕すること、または一方若しくは双方の成分を融解することおよびそれらを再結晶させることを必要としうる。これはまた、モダフィニルを可溶化することおよび共結晶形成体を添加すること、若しくは共結晶形成体を可溶化することおよびモダフィニルを添加することのいずれかも必要としうる。結晶化条件をモダフィニルおよび共結晶形成体に適用する。これは、ｐＨ若しくは温度のような溶液の特性を変えることを必要とすることがあり、そして、通常は、典型的には溶液を乾燥することによる溶媒の除去による溶質の濃縮を必要としうる。溶媒の除去は、結晶化を助長するように長い間に増大するモダフィニルおよび共結晶形成体双方の濃度をもたらす。例えば、蒸発、冷却若しくはアンチソルベントの添加を使用して共結晶を結晶化しうる。別の態様において、モダフィニルおよび共結晶形成体を含んでなるスラリーを使用して共結晶を形成させる。なんらかの結晶を含んでなる固相が一旦形成されれば、これを本明細書で記述されるとおり試験しうる。
【００５２】
こうした工程段階の結果として得られる共結晶は、常法により製薬学的組成物（若しくは医薬品）に容易に組み込みうる。製薬学的組成物および医薬品は全般として下でさらに詳細に論考され、また、製薬学的に許容され得る希釈剤、賦形剤若しくは担体をさらに含みうる。
【００５３】
さらなる一局面において、本発明は：
（ａ）モダフィニルを提供すること；
（ｂ）共結晶形成体およびモダフィニルが共結晶を形成し得るようなモダフィニルの官能基と適合性の共結晶形成体を提供すること；
（ｃ）固相を形成するように、モダフィニルを共結晶形成体とともに結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共融解、若しくは溶液中で接触させること；ならびに
（ｄ）モダフィニルおよび共結晶形成体を含んでなる共結晶を単離すること
を含んでなる、モダフィニルの共結晶の製造方法を提供する。
【００５４】
一態様において、共結晶形成体は、エーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、リン酸エステル、チオリン酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第一級アミン、第二級アミン、アンモニア、第三級アミン、ｓｐ２アミン、チオシアネート、シアナミド、オキシム、ニトリル、ジアゾ、有機ハロゲン化物、ニトロ、Ｓ−複素環、チオフェン、Ｎ−複素環、ピロール、Ｏ−複素環、フラン、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミダゾール若しくはピリジンよりなる群から選択される最低１個の官能基を有する。
【００５５】
さらなる一局面において、本発明は：
（ａ）モダフィニルを提供すること；
（ｂ）共結晶形成体およびモダフィニルが共結晶を形成し得るようなモダフィニルの官能基と適合性の共結晶形成体を提供すること；
（ｃ）モダフィニルを共結晶形成体とともに結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共融解若しくは溶液中で接触させること；
（ｄ）それにより形成された共結晶を単離すること；ならびに
（ｅ）該共結晶を製薬学的組成物若しくは医薬品に組み込むこと
を含んでなる、製薬学的組成物若しくは医薬品の製造方法を提供する。
【００５６】
別の態様において、共結晶の形成方法は、準安定形態のモダフィニル、共結晶形成体若しくは双方を包含する。準安定形態は、例えば、限定されるものでないがモダフィニル若しくは共結晶形成体の多形、溶媒和物若しくは水和物を挙げることができる。理論により束縛されない一方、準安定形態の組み込みは熱力学的駆動力を増大させることを介して共結晶の形成を助長しうる。
【００５７】
モダフィニルおよび共結晶形成体の共結晶の存在について固相をアッセイすることは、当該技術分野で既知の慣習的方法により実施しうる。例えば、粉末Ｘ線回折技術を使用して共結晶の存在を評価することは便宜的かつ慣例である。これは、真の共結晶が形成されたかどうかを確立するために、モダフィニル、結晶形成体および推定の共結晶の回折図を比較することにより影響を及ぼされうる。類似の様式で使用される他の技術は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、赤外分光法（ＩＲ）およびラマン分光法を包含する。単結晶Ｘ線回折が共結晶構造の同定においてとりわけ有用である。
【００５８】
さらなる一局面において、本発明は、従って：
（ａ）（ｉ）モダフィニル、ならびに（ｉｉ）共結晶形成体およびモダフィニルが共結晶を形成し得るようなモダフィニルの官能基と適合性の共結晶形成体を提供すること；ならびに
（ｂ）モダフィニルおよび共結晶形成体の各組合せを、
（ｉ）固相を形成するように、モダフィニルを共結晶形成体とともに結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共融解、若しくは溶液中で接触させること；ならびに
（ｉｉ）モダフィニルおよび共結晶形成体を含んでなる共結晶を単離すること
を含んでなる手順にかけることにより、共結晶形成体を含むモダフィニルの共結晶についてスクリーニングすること
を含んでなる、共結晶化合物のスクリーニング方法を提供する。
【００５９】
代替の一態様は：
（ａ）（ｉ）モダフィニル、ならびに（ｉｉ）共結晶形成体およびモダフィニルが共結晶を形成し得るようなモダフィニルの官能基と適合性の複数の異なる共結晶形成体を提供すること；ならびに
（ｂ）モダフィニルおよび共結晶形成体の各組合せを、
（ｉ）固相を形成するように、モダフィニルを共結晶形成体とともに結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共融解、若しくは溶液中で接触させること；ならびに
（ｉｉ）モダフィニルおよび共結晶形成体を含んでなる共結晶を単離すること
を含んでなる手順にかけることにより、共結晶形成体を含むモダフィニルの共結晶についてスクリーニングすること
を含んでなる、共結晶化合物のスクリーニング方法に引き付けられる。
【００６０】
本発明は、モダフィニルおよびカルボン酸共結晶形成体を含んでなる数種の共結晶を包含する。いくつかの例は、マロン酸、酒石酸（Ｌ−およびＤＬ−）、コハク酸、クエン酸、フマル酸、ゲンチジン酸、シュウ酸ならびに１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸を含んでなるモダフィニル共結晶を包含する。これらの例は、モノ、ジおよびトリカルボン酸共結晶形成体を表す。限定されるものでないがパルミチン酸、オロチン酸およびアジピン酸などを挙げることができるカルボン酸を包含する他の酸をモダフィニルとともに共結晶形成体として使用しうる。これらの共結晶形成体は１、２、３個若しくはそれ以上のカルボン酸官能基を含みうる。共結晶形成体は、限定されるものでないが尿素、サッカリンおよびカフェインを挙げることができる非カルボン酸分子もまた包含し得る。
【００６１】
別の態様において、共結晶はモダフィニルおよび共結晶形成体としてカルボン酸を含んでなる。別の態様において、カルボン酸共結晶形成体は１、２、３個若しくはそれ以上のカルボン酸官能基を有する。
【００６２】
数種の共結晶が、モダフィニルとカルボン酸共結晶形成体との間の１種若しくはそれ以上の特定の相互作用を表しうる。例えば、カルボン酸官能基は、モダフィニルの第一級アミドおよび／若しくはＳ＝Ｏ官能基と水素結合を介して相互作用し得る。別の態様において、共結晶形成体からのカルボン酸官能基は、モダフィニルの第一級アミド官能基若しくはＳ＝Ｏ官能基と水素結合を介して相互作用する。別の態様において、共結晶形成体からのカルボン酸官能基は、モダフィニルのアミド二量体の外面と水素結合を介して相互作用する。別の態様において、共結晶形成体からのカルボン酸官能基は、モダフィニルのアミド二量体およびＳ＝Ｏ官能基と水素結合を介して相互作用する。別の態様において、共結晶形成体からのカルボン酸官能基は、モダフィニルの２個のアミド二量体と水素結合を介して相互作用する。
【００６３】
本発明のモダフィニルおよび数種の共結晶形成体は１個若しくはそれ以上のキラル中心を有し、そして多様な立体異性配置で存在しうる。これらのキラル中心の結果として、本発明のモダフィニルおよび数種の共結晶形成体は、ラセミ化合物、鏡像異性体の混合物および個々の鏡像異性体、ならびにジアステレオマーおよびジアステレオマーの混合物として存在する。例えば、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−異性体、Ｒ−およびＳ−鏡像異性体、ならびに（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体を包含する全部のこうしたラセミ化合物、鏡像異性体およびジアステレオマーが、本発明の範囲内にある。本発明の共結晶は、モダフィニル若しくは共結晶形成体のいずれかまたは双方の異性体を包含し得る。モダフィニルおよび共結晶形成体の異性体は、限定されるものでないが鏡像異性体およびジアステレオマーのような立体異性体を挙げることができる。一態様において、共結晶はラセミ体のモダフィニルおよび／若しくは共結晶形成体を含み得る。別の態様において、共結晶は鏡像異性的に純粋なＲ−若しくはＳ−モダフィニルおよび／または共結晶形成体を含み得る。別の態様において、本発明の共結晶は、約１パーセント、２パーセント、３パーセント、４パーセント、５パーセント、１０パーセント、１５パーセント、２０パーセント、２５パーセント、３０パーセント、３５パーセント、４０パーセント、４５パーセント、５０パーセント、５５パーセント、６０パーセント、６５パーセント、７０パーセント、７５パーセント、８０パーセント、８５パーセント、９０パーセント、９５パーセント、９６パーセント、９７パーセント、９８パーセント、９９パーセント、９９パーセント以上若しくはいずれかの中間の値の鏡像異性的過剰を伴うモダフィニル若しくは共結晶形成体を含み得る。立体異性体の共結晶形成体のいくつかの制限しない例は酒石酸およびリンゴ酸を包含する。別の態様において、本発明の多形若しくは溶媒和物は、約１パーセント、２パーセント、３パーセント、４パーセント、５パーセント、１０パーセント、１５パーセント、２０パーセント、２５パーセント、３０パーセント、３５パーセント、４０パーセント、４５パーセント、５０パーセント、５５パーセント、６０パーセント、６５パーセント、７０パーセント、７５パーセント、８０パーセント、８５パーセント、９０パーセント、９５パーセント、９６パーセント、９７パーセント、９８パーセント、９９パーセント、９９パーセント以上若しくはいずれかの中間の値の鏡像異性的過剰を伴うモダフィニルを含み得る。
【００６４】
本発明の「濃縮された」モダフィニルは、約５、６、７、８、９若しくは１０重量パーセント以上若しくはそれに等しくかつ約９０、９１、９２、９３、９４若しくは９５重量パーセント未満若しくはそれに等しい量のモダフィニルのＲ−（−）−およびＳ−（＋）−双方の異性体を含んでなる。例えば、６７重量パーセントのＲ−（−）−モダフィニルおよび３３重量パーセントのＳ−（＋）−モダフィニルを含んでなる組成物は、濃縮されたモダフィニル組成物である。こうした一例において、組成物はラセミ体でも鏡像異性的
に純粋でもない。「濃縮されたＲ−（−）−モダフィニル」という用語は、５０パーセント以上のＲ−（−）−モダフィニルおよび５０パーセント未満のＳ−（＋）−モダフィニルを含むモダフィニルの組成物を記述するのに使用しうる。同様に、「濃縮されたＳ−（＋）−モダフィニル」という用語は、５０パーセント以上のＳ−（＋）−モダフィニルおよび５０パーセント未満のＲ−（−）−モダフィニルを含むモダフィニルの組成物を記述するのに使用しうる。
【００６５】
「Ｒ−（−）−モダフィニル」および「Ｓ−（＋）−モダフィニル」という用語は、濃縮されたモダフィニル、鏡像異性的に純粋なモダフィニル、若しくは実質的に鏡像異性的に純粋なモダフィニルを記述するのに使用し得るが、しかしまた、具体的には、濃縮されたモダフィニル、鏡像異性的に純粋なモダフィニル、および／若しくは実質的に鏡像異性的に純粋なモダフィニルを除外もしうる。
【００６６】
鏡像異性的に純粋なかつ／若しくは鏡像異性的に濃縮された成分（例えばモダフィニル若しくは共結晶形成体）を含んでなる共結晶、溶媒和物および多形は、ラセミ体成分を含んでなる対応する共結晶のものに関して調節されている化学および／若しくは物理特性を生じ得る。例えば、実施例１からのモダフィニル：マロン酸の共結晶はラセミ体のモダフィニルを含んでなる。鏡像異性的に純粋なＲ−（−）−モダフィニル：マロン酸が本発明の範囲に包含される。同様に、鏡像異性的に純粋なＳ−（＋）−モダフィニル：マロン酸が本発明の範囲に包含される。鏡像異性的に純粋な成分を含んでなる共結晶は、ラセミ体成分を含んでなる対応する共結晶に関して、例えば活性、生物学的利用能若しくは溶解性の調節を生じ得る。一例として、共結晶Ｒ−（−）−モダフィニル：マロン酸は、ラセミ体のモダフィニル：マロン酸の共結晶に比較して調節された特性を有し得る。
【００６７】
モダフィニルの多形および溶媒和物は、本発明のラセミ体のモダフィニル、鏡像異性的に純粋なモダフィニル、若しくはＲ−（−）−およびＳ−（＋）−モダフィニルのいかなる混合物を用いてもまた製造し得る。
【００６８】
別の態様において、本発明は、生物学的利用能がラセミ体共結晶に関して調節される、鏡像異性的に純粋なモダフィニルおよび／若しくは共結晶形成体を含む共結晶を含んでなる製薬学的組成物若しくは医薬品を包含する。別の態様において、本発明は、活性がラセミ体共結晶に関して調節される、鏡像異性的に純粋なモダフィニルおよび／若しくは共結晶形成体を含む共結晶を含んでなる製薬学的組成物若しくは医薬品を包含する。別の態様において、本発明は、溶解性がラセミ体共結晶に関して調節される、鏡像異性的に純粋なモダフィニルおよび／若しくは共結晶形成体を含む共結晶を含んでなる製薬学的組成物若しくは医薬品を包含する。
【００６９】
別の態様において、製薬学的組成物若しくは医薬品は、共結晶の形態のモダフィニルを微粉化若しくはナノサイズ粒子として含有するように処方し得る。より具体的には、別の態様は、純粋なモダフィニルの共結晶の形態への加工を、製薬学的投薬形態物への操作のための制御された粒子径の作成方法と結びつける。本態様は、限定されるものでないが粉砕、合金若しくは焼結（すなわち粉末混合物を加熱）することを挙げることができる技術を介して、２加工段階を単一段階に結合する。これらの工程の結合は、いくつかの場合で単離することが困難であり得る（例えば無定形、化学的若しくは物理的に不安定）製剤に必要とされるバルク薬物を単離かつ保存しなければならないという深刻な制限を克服する。
溶解性の調節
さらなる一局面において、本発明は：
（ａ）モダフィニルを提供すること；
（ｂ）共結晶形成体およびモダフィニルが共結晶を形成し得るようなモダフィニルの官能
基と適合性の共結晶形成体を提供すること；
（ｃ）固相を形成するように、モダフィニルを共結晶形成体とともに結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共融解、若しくは溶液中で接触させること；ならびに
（ｄ）モダフィニルおよび共結晶形成体を含んでなる共結晶を単離すること
を含んでなる、製薬学的組成物若しくは医薬品での使用のための、水、模擬胃液（ＳＧＦ）若しくは模擬腸液（ＳＩＦ）中でのモダフィニルの溶解性の増大方法を提供する。
【００７０】
一態様において、モダフィニルの溶解性は、水溶解性（ｍｇ／ｍＬ）が遊離の形態の最低１．１、１．２、１．３、１．５、２．０、５．０、１０．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０若しくは１００．０倍若しくはそれ以上だけ増大されるように調節される。モダフィニルの溶解性は、クロマトグラフィー（例えばＨＰＬＣ）、または、ＵＶ分光法、ＩＲ分光法、ラマン分光法、定量的質量分析若しくはガスクロマトグラフィーのような飽和溶液中のモダフィニルの量の分光学的測定のようないずれの慣習的手段によっても測定しうる。
【００７１】
別の態様において、本発明の共結晶、溶媒和物および多形を包含する組成物若しくは医薬品は、プロビジル［ＰＲＯＶＩＧＩＬ］（Ｒ）（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，Ｉｎｃ．）で見出されるような遊離の形態のモダフィニルと比較し得る。（米国再交付特許第ＲＥ３７，５１６号明細書を参照されたい）例えば、本発明の組成物若しくは医薬品の生物学的利用能をプロビジル（ＰＲＯＶＩＧＩＬ）のものと比較し得る。本発明の態様として、溶解性は、参照形態（例えば結晶若しくは無定形の遊離の形態、水和物または溶媒和物）の共結晶を作成することにより、２、３、４、５、７、１０、１５、２０、２５、５０、７５若しくは１００倍増大し得る。さらなる水溶解性は水よりもむしろ模擬胃液（ＳＧＦ）若しくは模擬腸液（ＳＩＦ）中で測定し得る。本発明のＳＧＦ（未希釈）は、１ｇ／ＬのＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００および２ｇ／ＬのＮａＣｌを水中で組み合わせること、および２０ｍＭ  ＨＣｌでｐＨを調節して最終ｐＨ＝１．７をもつ溶液を得ることにより作成する。ＳＩＦは、最終溶液のｐＨが７．５である０．６８％リン酸二水素カリウム、１％パンクレアチンおよび水酸化ナトリウムである。使用される溶媒のｐＨは、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５若しくは１２、または間の連続する値のいずれかのｐＨとしてもまた指定しうる。
【００７２】
態様の例は：参照形態を最低５倍上回って増大される３７℃および７．０のｐＨでの水溶解性を伴う共結晶組成物、参照形態を最低５倍上回って増大されるＳＧＦ中の溶解性を伴う共結晶組成物、参照形態を最低５倍上回って増大されるＳＩＦ中の溶解性を伴う共結晶組成物を包含する。
溶解性の調節
本発明の別の局面において、モダフィニルの溶解プロファイルが調節され、それにより水溶解速度、あるいは模擬胃液若しくは模擬腸液、または溶媒若しくは複数の溶媒中での溶解速度が増大される。溶解速度はＡＰＩ固体が溶解媒体中で溶解する速度である。吸収速度が溶解速度より速いＡＰＩ（例えばステロイド）について、吸収過程の律速段階はしばしば溶解速度である。吸収部位での制限された滞留時間のため、腸の吸収部位からそれらが除去される前に溶解されないＡＰＩは役に立たないとみなされる。従って、溶解速度は、ＡＰＩ（乏しく可溶性である）の性能に対し大きな影響を有する。この因子により、固体の投薬形態物中のＡＰＩの溶解速度は、ＡＰＩの製造工程で使用される重要な慣例の品質管理パラメータである。以下の等式は近似である、
溶解速度＝ＫＳ（Ｃｓ−Ｃ）
式中、Ｋは溶解速度定数であり、Ｓは表面積であり、Ｃｓは見かけの溶解度であり、そしてＣは該溶解媒体中でのＡＰＩの濃度である。
【００７３】
迅速なＡＰＩ吸収のためには、Ｃｓ−ＣはＣｓにほぼ等しい。
【００７４】
モダフィニルの溶解速度は当該技術分野で既知の慣習的手段により測定しうる。
【００７５】
参照形態（例えば遊離の形態）に比較しての共結晶の溶解速度の増大は、同一溶液中での参照形態（例えば遊離の形態）より１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０若しくは１００％、または２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、３５０、４００、５００、１０００、１０，０００若しくは１００，０００倍より大きいように指定しうる。溶解速度を測定する条件は上で論考されたと同一である。溶解の増大は、組成物が平衡溶解度に達する前に過飽和されたまま留まる時間によりさらに指定しうる。
【００７６】
さらなる一局面において、本発明は、それにより水溶解速度、あるいは模擬胃液若しくは模擬腸液、または溶媒若しくは複数の溶媒中での溶解速度が増大される、
（ａ）モダフィニルを提供すること；
（ｂ）共結晶形成体およびモダフィニルが共結晶を形成し得るようなモダフィニルの官能基と適合性の共結晶形成体を提供すること；
（ｃ）固相を形成するように、モダフィニルを共結晶形成体とともに結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共融解、若しくは溶液中で接触させること；ならびに
（ｄ）モダフィニルおよび共結晶形成体を含んでなる共結晶を単離すること
を含んでなる、モダフィニルの溶解の調節方法を提供する。
【００７７】
上の態様の例は：参照形態を最低５倍上回って増大される３７℃および７．０のｐＨでの水溶液中での溶解速度を伴う共結晶組成物、参照形態を最低５倍上回って増大されるＳＧＦ中の溶解速度を伴う共結晶組成物、参照形態を最低５倍上回って増大されるＳＩＦ中の溶解速度を伴う共結晶組成物を包含する。
生物学的利用能の調節
本発明の方法は、より大きな溶解性、溶解および生物学的利用能をもつ製薬学的モダフィニル製剤を作成するのに使用する。生物学的利用能は、ＡＵＣの増大、Ｔｍａｘまでの短縮された時間（ピーク血清濃度に達するための時間）、若しくは増大されたＣｍａｘを介して向上させ得る。本発明は、遊離の形態（参照形態）に比較した場合にモダフィニルのより高い血漿濃度をもたらし得る。
【００７８】
ＡＵＣは、ＡＰＩ投与後の時間に対するＡＰＩの血漿濃度（濃度の対数でない）のプロットの下の面積である。該面積は便宜的に「台形規則」により決定する。すなわち、データ点を直線区分により結び、横軸から各データ点まで垂線を引き、そしてそのように構築される三角形および台形の面積の総和を計算する。最後に測定された濃度（Ｃｎ、時間ｔｎにおいて）が０でない場合、ｔｎから無限時間までのＡＵＣはＣｎ／ｋｅｌにより推定される。
【００７９】
ＡＵＣはＡＰＩの生物学的利用能の推定およびＡＰＩの総クリアランス（ＣｌＴ）の推定においてとりわけ有用である。単回静脈内投与後は、一次排泄反応速度論に従う１コンパートメント系についてＡＵＣ＝Ｄ／ＣｌＴであり、式中、Ｄは用量であるか；あるいは、ＡＵＣ＝Ｃ０／ｋｅｌであり、式中ｋｅｌはＡＰＩの排泄速度定数である。静脈内以外の経路を用いると、ＡＵＣ＝Ｆ・Ｄ／ＣｌＴであり、式中ＦはＡＰＩの絶対的生物学的利用能である。
【００８０】
さらなる一局面において、本発明は、それによりＡＵＣが増大されるか、Ｔｍａｘまで
の時間が短縮されるか、モダフィニルの濃度が１／２Ｔｍａｘより上である時間の長さが増大されるか、若しくはＣｍａｘが増大される、
（ａ）モダフィニルを提供すること；
（ｂ）共結晶形成体およびモダフィニルが共結晶を形成し得るようなモダフィニルの官能基と適合性の共結晶形成体を提供すること；
（ｃ）固相を形成するように、モダフィニルを共結晶形成体とともに結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共融解、若しくは溶液中で接触させること；ならびに
（ｄ）モダフィニルおよび共結晶形成体を含んでなる共結晶を単離すること
を含んでなる、モダフィニルの生物学的利用能の調節方法を提供する。
【００８１】
上の態様の例は：参照形態に比較して最低５％増大されるＴｍａｘまでの時間を伴う共結晶組成物、参照形態を最低１０％上回って増大されるＴｍａｘまでの時間を伴う共結晶組成物、参照形態を最低１５％上回って増大されるＴｍａｘまでの時間を伴う共結晶組成物、参照形態を最低２０％上回って増大されるＴｍａｘまでの時間を伴う共結晶組成物、参照形態を最低２５％上回って増大されるＴｍａｘを伴う共結晶組成物、参照形態を最低３０％上回って増大されるＴｍａｘを伴う共結晶組成物、参照形態を最低３５％上回って増大されるＴｍａｘを伴う共結晶組成物、参照形態を最低４０％上回って増大されるＴｍａｘを伴う共結晶組成物、参照形態を最低５％上回って増大されるＡＵＣを伴う共結晶組成物、参照形態を最低１０％上回って増大されるＡＵＣを伴う共結晶組成物、参照形態を最低１５％上回って増大されるＡＵＣを伴う共結晶組成物、参照形態を最低２０％上回って増大されるＡＵＣを伴う共結晶組成物、参照形態を最低２５％上回って増大されるＡＵＣを伴う共結晶組成物、参照形態を最低３０％上回って増大されるＡＵＣを伴う共結晶組成物、参照形態を最低３５％上回って増大されるＡＵＣを伴う共結晶組成物、参照形態を最低４０％上回って増大されるＡＵＣを伴う共結晶組成物を包含する。参照形態が結晶であるか、参照形態が無定形であるか、若しくは参照形態がモダフィニルの無定形結晶である他の例を包含する。
用量応答の調節
さらなる一局面において、本発明は：
（ａ）モダフィニルを提供すること；
（ｂ）共結晶形成体およびモダフィニルが共結晶を形成し得るようなモダフィニルの官能基と適合性の共結晶形成体を提供すること；
（ｃ）固相を形成するように、モダフィニルを共結晶形成体とともに結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共融解、若しくは溶液中で接触させること；ならびに
（ｄ）モダフィニルおよび共結晶形成体を含んでなる共結晶を単離すること
を含んでなる、製薬学的組成物若しくは医薬品中での使用のためのモダフィニルの用量応答の調節方法を提供する。
【００８２】
用量応答は、応答の大きさと該応答を誘導する用量との間の量的関係であり、そして当該技術分野で既知の慣習的手段により測定しうる。ＡＰＩ−細胞系についての用量（独立変数として）に対する効果（従属変数として）に関する曲線が「用量応答曲線」である。典型的には、用量応答曲線は、与えられたＡＰＩ（ｍｇ／ｋｇ）の用量に対してプロットしたＡＰＩに対する測定された応答である。用量応答曲線はまた、与えられたＡＰＩの用量に対するＡＵＣの曲線でもあり得る。
【００８３】
本発明の一態様において、本発明の共結晶は、対応する参照化合物よりも増大された用量応答曲線若しくはより直線的な用量応答曲線を有する。
増大された安定性
なおさらなる一局面において、本発明は：
（ａ）モダフィニルを提供すること；
（ｂ）共結晶形成体およびモダフィニルが共結晶を形成し得るようなモダフィニルの官能
基と適合性の共結晶形成体を提供すること；
（ｃ）固相を形成するように、モダフィニルを共結晶形成体とともに結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共融解、若しくは溶液中で接触させること；ならびに
（ｄ）モダフィニルおよび共結晶形成体を含んでなる共結晶を単離すること
を含んでなる、（その遊離の形態のような参照形態に比較しての）モダフィニルの安定性の向上方法を提供する。
【００８４】
好ましい一態様において、モダフィニルの共結晶、溶媒和物およびモダフィニルを含んでなる製剤を包含する本発明の組成物は、製薬学的使用に適して安定である。好ましくは、本発明のモダフィニル若しくはその製剤は、３０℃で２年間保存される場合に０．２％未満のいずれか１種の分解物（ｄｅｇｒａｄａｎｔ）が形成されるように安定である。分解物という用語は本明細書で単一の型の化学反応の生成物（１種若しくは複数）を指す。例えば、１分子を２種の生成物に切断する加水分解事象が発生する場合、本発明の目的上、それは単一分解物とみなしうる。より好ましくは、４０℃で２年間保存される場合、０．２％未満のいずれか１種の分解物が形成される。あるいは、３０℃で３か月間保存される場合、０．２％若しくは０．１５％、または０．１％未満のいずれか１種の分解物が形成されるか、あるいは、４０℃で３か月間保存される場合、０．２％若しくは０．１５％、または０．１％未満のいずれか１種の分解物が形成される。さらに、あるいは、６０℃で４週間保存される場合、０．２％若しくは０．１５％、または０．１％未満のいずれか１種の分解物が形成される。相対湿度（ＲＨ）は周囲ＲＨ、７５％ＲＨ、若しくは１ないし９９％の間のいずれかの単一の整数のＲＨとして指定しうる。別の態様において、本発明の単一用量は、被験体への投与に際して０．５％、０．２％若しくは０．１％未満の分解物を含んでなる。
形態の調節
なおさらなる一局面において、本発明は：
（ａ）モダフィニルを提供すること；
（ｂ）共結晶形成体およびモダフィニルが共結晶を形成し得るようなモダフィニルの官能基と適合性の共結晶形成体を提供すること；
（ｃ）固相を形成するように、モダフィニルを共結晶形成体とともに結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共融解、若しくは溶液中で接触させること；ならびに
（ｄ）モダフィニルおよび共結晶形成体を含んでなる共結晶を単離すること
を含んでなる、モダフィニルの形態の改変方法を提供する。
【００８５】
一態様において、共結晶はモダフィニルおよび共結晶形成体を含んでなるか若しくはそれらよりなり、ここで、２者間の相互作用、例えば水素結合が、モダフィニルのアミノ基と表ＩＩＩの対応する相互作用する基との間で起こる。さらなる一態様において、共結晶は、モダフィニルおよび表Ｉ若しくはＩＩの共結晶形成体を含んでなる。本発明の一局面において、第一の分子上に水素結合受容体および第二の分子上に水素結合供与体を有する共結晶（ここで第一および第二の分子はそれぞれ共結晶形成体およびモダフィニルであるか、若しくはそれぞれモダフィニルおよび共結晶形成体であるかのいずれかである）のみが、本発明に包含される。
【００８６】
共結晶はその共結晶構造内に２種以上の化学的実体を含み得る。例えば、共結晶は溶媒分子、水分子、塩などをさらに含み得る。加えて、共結晶は、ＡＰＩおよび２種若しくはそれ以上の共結晶形成体、共結晶形成体および２種若しくはそれ以上のＡＰＩ、２種若しくはそれ以上のＡＰＩ、または２種若しくはそれ以上の共結晶形成体を含み得る。
【００８７】
本明細書で定義されるところの三元共結晶は、（ＡＰＩは室温で液体であってもよいことを除き）それぞれ室温で固体である、化学量論的比の３種の別個の化学的実体を含んでなる共結晶である。とりわけ、三元共結晶は、ＡＰＩ：共結晶形成体（１）：共結晶形成
体（２）のような３種の別個の化学的実体を含んでなり、ここで、成分の比は、限定されるものでないが１：１：１、２：１：１、２：１：２、２：１：０．５、２：２：１などを挙げることができる。三元共結晶はまた、限定されるものでないが、ＡＰＩ（１）：ＡＰＩ（２）：共結晶形成体、ＡＰＩ（１）：ＡＰＩ（２）：ＡＰＩ（３）、および共結晶形成体（１）：共結晶形成体（２）：共結晶形成体（３）を挙げることができる成分の他の組合せも含み得る。
【００８８】
別の態様において、本発明は、モダフィニル、ならびに：マロン酸、グリコール酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、ゲンチジン酸、シュウ酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、オロチン酸、グルタル酸、Ｌ−酒石酸、パルミチン酸、Ｌ−プロリン、サリチル酸、ラウリン酸、Ｌ−リンゴ酸およびマレイン酸よりなる群から選択される１種の共結晶形成体を含んでなる共結晶を提供する。
【００８９】
さらなる態様において、本発明は、以下の共結晶、すなわち、モダフィニル：マロン酸、モダフィニル：グリコール酸、モダフィニル：マレイン酸、モダフィニル：Ｌ−酒石酸、モダフィニル：クエン酸、モダフィニル：コハク酸、モダフィニル：ＤＬ−酒石酸、モダフィニル：フマル酸（形態Ｉ）、モダフィニル：フマル酸（形態ＩＩ）、モダフィニル：ゲンチジン酸、モダフィニル：シュウ酸、モダフィニル：１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、Ｒ−（−）−モダフィニル：マロン酸、OLE_LINK1Ｒ−（−）−モダフィニル：OLE_LINK1コハク酸、Ｒ−（−）−モダフィニル：クエン酸、Ｒ−（−）−モダフィニル：ＤＬ−酒石酸、Ｒ−（−）−モダフィニル：１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、Ｒ−（−）−モダフィニル：オロチン酸、Ｒ−（−）−モダフィニル：グルタル酸、Ｒ−（−）−モダフィニル：Ｌ−酒石酸、Ｒ−（−）−モダフィニル：パルミチン酸、Ｒ−（−）−モダフィニル：Ｌ−プロリン、Ｒ−（−）−モダフィニル：サリチル酸、Ｒ−（−）−モダフィニル：ラウリン酸、Ｒ−（−）−モダフィニル：Ｌ−リンゴ酸およびＲ−（−）−モダフィニル：ゲンチジン酸を提供する。
【００９０】
別の態様において、本発明はラセミ体のモダフィニル（形態ＶＩＩ）の新規多形若しくは共結晶を提供する。
【００９１】
別の態様において、本発明は、以下のモダフィニルの溶媒和物、すなわち酢酸、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メタノール、ニトロメタン、アセトン、ｏ−キシレン、ベンゼンおよびトルエンを提供する。
【００９２】
製薬学的に許容され得る共結晶は制御放出若しくは遅延放出手段により投与し得る。制御放出性の製薬学的製品は、それらの非制御放出性の対照物により達成されるものを上回って薬物療法を改良するという共通の一目標を有する。理想的には、医学的処置における至適に設計された制御放出製剤の使用は、最少量の時間で状態を治癒若しくは制御するのに使用される最小限の薬物物質を特徴とする。制御放出製剤の利点は：１）延長された薬物活性；２）減少された投薬頻度；３）増大される患者コンプライアンス；４）より少ない総薬物の使用量；５）局所若しくは全身の副作用の低減；６）薬物蓄積の最小化；７）血中濃度の変動の低減；８）処置の有効性の向上；９）薬物活性の増強若しくは喪失の低減；および１０）疾患若しくは状態の制御速度の向上を包含する。（Ｋｉｍ，Ｃｈｅｒｎｇ−ｊｕ、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ  Ｄｅｓｉｇｎ、２  Ｔｅｃｈｎｏｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、ペンシルバニア州ランカスター：２０００）。
【００９３】
慣習的投薬形態物は一般に製剤からの迅速なすなわち即座の薬物放出を提供する。薬物の薬理学および薬物動態に依存して、慣習的投薬形態物の使用は、患者の血液および他の組織中での該薬物の濃度の広範な変動につながり得る。これらの変動は、投与頻度、作用
の開始、有効性の持続時間、治療的血中濃度の維持、毒性、副作用などのような多数のパラメータに影響し得る。有利には、制御放出製剤を使用して、薬物の作用の開始、作用の持続時間、治療濃度域内の血漿濃度およびピーク血中濃度を制御し得る。とりわけ、制御若しくは持続放出投薬形態物若しくは製剤を使用して、薬物を過小投与すること（すなわち最少治療濃度より下で行うこと）ならびに該薬物の毒性濃度を超えることの双方から起こりえる潜在的な有害効果および安全性の懸念を最小限にしつつ、薬物の最大の有効性が達成されることを確実にし得る。
【００９４】
大部分の制御放出製剤は、所望の治療効果を迅速に生じさせる量の薬物（有効成分）を最初に放出し、そして、長時間にわたってこの水準の治療若しくは予防効果を維持するために他の量の薬物を徐々にかつ継続的に放出するように設計される。この一定の薬物濃度を体内で維持するため、代謝されかつ身体から排泄されつつある薬物の量を置き換えることができる速度で薬物が投薬形態物から放出されなければならない。有効成分の制御放出は、限定されるものでないが、ｐＨ、イオン強度、浸透圧、温度、酵素、水、および他の生理学的条件若しくは化合物を挙げることができる多様な条件により刺激され得る。
【００９５】
多様な既知の制御若しくは持続放出投薬形態物、製剤および装置を、本発明の共結晶および組成物での使用に適合させ得る。例は、限定されるものでないが、米国特許第３，８４５，７７０号；同第３，９１６，８９９号；同第３，５３６，８０９号；同第３，５９８，１２３号；同第４，００８，７１９号；同第５，６７４，５３３号；同第５，０５９；５９５号；同第５，５９１，７６７号；同第５，１２０，５４８号；同第５，０７３，５４３号；同第５，６３９，４７６号；同第５，３５４，５５６号；同第５，７３３，５６６号；および同第６，３６５，１８５  Ｂ１号（それらのそれぞれは引用することにより本明細書に組み込まれる）に記述されるものを挙げることができる。これらの投薬形態物を使用して、例えば、変動する比率の所望の放出プロファイルを提供するために、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、浸透膜、浸透圧系（ＯＲＯＳ（Ｒ）（Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、米国カリフォルニア州マウンテンビュー）のような）、多層コーティング、微小粒子、リポソーム若しくはマイクロスフェア、またはそれらの組合せを使用して、１種若しくはそれ以上の有効成分の遅延若しくは制御放出を提供し得る。加えて、イオン交換物質を使用して、固定された吸着された共結晶を製造しかつ従って該薬物の制御送達を遂げ得る。特定の陰イオン交換体の例は、限定されるものでないがＤｕｏｌｉｔｅ（Ｒ）Ａ５６８およびＤｕｏｌｉｔｅ（Ｒ）Ａ１４３（Ｒｏｈｍ＆Ｈａａｓ、米国ペンシルバニア州スプリングハウス）を挙げることができる。
【００９６】
本発明の一態様は、製薬学的組成物、医薬品若しくは投薬形態物が制御放出のため処方されている、製薬学的に許容され得る共結晶、またはその溶媒和物、水和物、脱水物、無水物若しくは無定形の形態、および１種若しくはそれ以上の製薬学的に許容され得る賦形剤若しくは希釈剤を含んでなる単位投薬形態物を包含する。特定の投薬形態物は浸透圧薬物送達装置を利用する。
【００９７】
特定のかつ公知の一浸透圧薬物送達装置はＯＲＯＳ（Ｒ）（Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、米国カリフォルニア州マウンテンビュー）と称される。この技術は本発明の化合物および組成物の送達に容易に適合させ得る。該技術の多様な局面は、米国特許第６，３７５，９７８  Ｂ１号；同第６，３６８，６２６  Ｂ１号；同第６，３４２，２４９  Ｂ１号；同第６，３３３，０５０  Ｂ２号；同第６，２８７，２９５  Ｂ１号；同第６，２８３，９５３  Ｂ１号；同第６，２７０，７８７  Ｂ１号；同第６，２４５，３５７  Ｂ１号；および同第６，１３２，４２０号明細書（それらのそれぞれは引用することにより本明細書に組み込まれる）に開示されている。本発明の化合物および組成物を投与するのに使用し得るＯＲＯＳ（Ｒ）の特定の翻案は、限定されるものでないが、ＯＲＯＳ（Ｒ
）  Ｐｕｓｈ−ＰｕｌｌＴＭ、遅延型（Ｄｅｌａｙｅｄ）Ｐｕｓｈ−ＰｕｌｌＴＭ、多層（Ｍｕｌｔｉ−Ｌａｙｅｒ）Ｐｕｓｈ−ＰｕｌｌＴＭおよびＰｕｓｈ−ＳｔｉｃｋＴＭ装置を挙げることができ、それらの全部が公知である。例えばｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｌｚａ．ｃｏｍを参照されたい。本発明の化合物および組成物の制御経口送達に使用し得る付加的なＯＲＯＳ（Ｒ）装置は、ＯＲＯＳ（Ｒ）−ＣＴおよびＬ−ＯＲＯＳ（Ｒ）を包含する。上記；Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｔｉｍｅｓ、ｖｏｌ．ＩＩ、第ＩＩ号（Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）もまた参照されたい。
【００９８】
慣習的なＯＲＯＳ（Ｒ）経口投薬形態物は、薬物粉末（例えば共結晶）を硬錠剤に圧縮すること、セルロース誘導体で錠剤を被覆して半透膜を形成すること、およびその後コーティング中にドリルで穴を開けること（例えばレーザーを用いて）により作成する。Ｋｉｍ，Ｃｈｅｒｎｇ−ｊｕ、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ  Ｄｅｓｉｇｎ、２３１−２３８（Ｔｅｃｈｎｏｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、ペンシルバニア州ランカスター：２０００）。こうした投薬形態物の利点は、該薬物の送達速度が生理学的若しくは実験条件により影響されないことである。ｐＨ依存性の溶解性を伴う薬物でさえ、送達媒体のｐＨに関係なく一定速度で送達させ得る。しかし、これらの利点は投与後の投薬形態物内の浸透圧の形成により提供されるため、慣習的なＯＲＯＳ（Ｒ）薬物送達装置は低い水溶解性を伴う薬物を効果的に送達するのに使用し得ない。２３４の上記。本発明の共結晶はモダフィニルそれ自身より水中ではるかにより溶解性であり得るため、それらは患者への浸透圧に基づく送達に十分に適する。本発明は、しかしながら、慣習的な結晶性モダフィニル（例えば共結晶形成体を含まない純粋なモダフィニル）ならびにその異性体および異性体の混合物のＯＲＯＳ（Ｒ）投薬形態物への組み込みを包含する。
【００９９】
本発明の特定の一投薬形態物は：空洞を規定する壁（該壁は、その中に形成された若しくは形成可能な出口オリフィスを有しかつ該壁の少なくとも一部分が半透性である）；該出口オリフィスから離れかつ該壁の半透性部分と液体連絡にある空洞内に配置された膨張可能な層；出口オリフィスに隣接しかつ該膨張可能な層と直接若しくは間接的に接触する関係にある空洞内に配置された水分を含まないか若しくは実質的に水分を含まない状態の薬物層；および該壁の内表面と少なくとも空洞内に配置された薬物層の外表面との間に置かれた流動促進層を含んでなり、ここで薬物層は共結晶、またはその溶媒和物、水和物、脱水物、無水物若しくは無定形の形態を含んでなる。米国特許第６，３６８，６２６号明細書（その全体は引用することにより本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
【０１００】
本発明の別の特定の投薬形態物は：空洞を規定する壁（該壁は、その中に形成された若しくは形成可能な出口オリフィスを有しかつ該壁の少なくとも一部分が半透性である）；該出口オリフィスから離れかつ該壁の半透性部分と液体連絡にある空洞内に配置された膨張可能な層；出口オリフィスに隣接しかつ該膨張可能な層と直接若しくは間接的に接触する関係にある空洞内に配置された薬物層；多孔質粒子に吸収させた液体の有効成分の製剤（該多孔質粒子は該液体の有効成分の製剤の有意の滲出を伴わずに圧縮された薬物層を形成するのに十分な圧縮力に耐えるよう適合されている）を含んでなる薬物層を含んでなり、該投薬形態物は、場合によっては出口オリフィスと薬物層との間にプラセボ層を有し、ここで、該有効成分の製剤は、共結晶、またはその溶媒和物、水和物、脱水物、無水物若しくは無定形の形態を含んでなる。米国特許第６，３４２，２４９号明細書（その全体は引用することにより本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
【０１０１】
別の態様において、製薬学的組成物若しくは医薬品は、本発明の新規形態のモダフィニル（例えば共結晶）および遊離の形態のモダフィニルの混合物を含んでなる。本態様は例えば制御、持続（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ）若しくは持続（ｅｘｔｅｎｄｅｄ）放出投薬形態物として使用し得る。別の態様において、持続放出投薬形態物は遊離の形態のモダフィニ
ルおよび本発明の共結晶若しくは溶媒和物を含んでなる。こうした持続放出投薬形態物は、遊離の形態のモダフィニルのものより大きい生物学的利用能を有する形態のモダフィニル（例えばモダフィニル：マロン酸の共結晶）を含有する。加えて、こうした形態のＣｍａｘは遊離の形態のモダフィニルのものより大きいことができ、遊離の形態のモダフィニル単独よりも長い持続時間を伴う治療効果を助長する。
【０１０２】
別の態様において、製薬学的組成物若しくは医薬品は、ラセミ体のモダフィニル、Ｒ−（−）−モダフィニルおよびＳ−（＋）−モダフィニルの１種若しくはそれ以上の改変された放出プロファイルを含んでなる。改変された放出プロファイルは、例えば、二重放出プロファイルのような血漿濃度の２個若しくはそれ以上の極大を含み得る。こうした改変された放出プロファイルは、例えば午後の覚醒の喪失を経験する、本発明の組成物若しくは医薬品で処置される患者を補助しうる。投与後最低２、３、４、５若しくは６時間のＡＰＩの第二の「爆発」すなわち放出はこうした影響を克服するのを助けうる。別の態様において、投与直後に放出される小負荷用量、次いで後に続く２、３、４、５若しくは６時間にわたってほぼ０次の放出プロファイルを含んでなる製薬学的組成物若しくは医薬品を使用し得る。こうした組成物中で、ピーク血漿濃度はほぼ正午に達せられ得る。
【０１０３】
別の態様において、モダフィニルの改変された放出プロファイルを含んでなる製薬学的組成物若しくは医薬品は、Ｒ−（−）−モダフィニルおよびＳ−（＋）−モダフィニルを含み得、ここで、Ｒ−（−）−モダフィニルは血漿濃度の初期の増大（Ｒ−（−）−モダフィニルによる初期Ｃｍａｘ）を提供し、かつ、Ｓ−（＋）−モダフィニルは血漿濃度の遅延した増大（Ｓ−（＋）−モダフィニルによる後のＣｍａｘ）を提供する。Ｓ−（＋）−モダフィニルによるＣｍａｘの遅延した増大は、Ｒ−（−）−モダフィニルによる初期Ｃｍａｘの２、３、４、５、６時間もしくはそれ以上後であり得る。別の態様において、該遅延したＣｍａｘは初期Ｃｍａｘにほぼ等しい。別の態様において、該遅延したＣｍａｘは初期Ｃｍａｘより大きい。別の態様において、該遅延したＣｍａｘは初期Ｃｍａｘ未満である。別の態様において、該遅延したＣｍａｘは、Ｓ−（＋）−モダフィニルの代わりのラセミ体のモダフィニルによる。別の態様において、該遅延したＣｍａｘは、Ｓ−（＋）−モダフィニルの代わりのＲ−（−）−モダフィニルによる。別の態様において、該初期Ｃｍａｘは、Ｒ−（−）−モダフィニルの代わりのラセミ体のモダフィニルによる。別の態様において、該初期Ｃｍａｘは、Ｒ−（−）−モダフィニルの代わりのＳ−（＋）−モダフィニルによる。別の態様において、改変された放出プロファイルは、血漿濃度の３、４、５回若しくはそれ以上の「爆発」を有する。
【０１０４】
別の態様において、ラセミ体のモダフィニル、Ｒ−（−）−モダフィニル若しくはＳ−（＋）−モダフィニルの１種若しくはそれ以上が共結晶、溶媒和物、遊離の形態若しくはその多形の形態で存在するモダフィニルの改変された放出プロファイルを含んでなる製薬学的組成物若しくは医薬品。
【０１０５】
別の態様において、Ｒ−（−）−モダフィニルが経口製剤で使用される改変された放出プロファイルを含んでなる製薬学的組成物若しくは医薬品。こうした組成物は、モダフィニルのスルホンへの初回通過代謝を最小限にし得る。別の態様において、ラセミ体のモダフィニルが経口製剤で使用される、改変された放出プロファイルを含んでなる製薬学的組成物若しくは医薬品。別の態様において、Ｓ−（＋）−モダフィニルが経口製剤で使用される、改変された放出プロファイルを含んでなる製薬学的組成物若しくは医薬品。別の態様において、ラセミ体のモダフィニルおよびＲ−（−）−モダフィニルが経口製剤で使用される、改変された放出プロファイルを含んでなる製薬学的組成物若しくは医薬品。別の態様において、ラセミ体のモダフィニルおよびＳ−（＋）−モダフィニルが経口製剤で使用される、改変された放出プロファイルを含んでなる製薬学的組成物若しくは医薬品。別の態様において、Ｓ−（＋）−モダフィニルおよびＲ−（−）−モダフィニルが経口製剤
で使用される、改変された放出プロファイルを含んでなる製薬学的組成物若しくは医薬品。別の態様において、ラセミ体のモダフィニル、Ｓ−（＋）−モダフィニルおよびＲ−（−）−モダフィニルが経口製剤で使用される、改変された放出プロファイルを含んでなる製薬学的組成物若しくは医薬品。
【０１０６】
別の態様において、モダフィニルの改変された放出プロファイルを含んでなる製薬学的組成物若しくは医薬品は経皮投与される。こうした経皮（ＴＤ）送達は初回通過代謝を回避し得る。加えて、１日用量の一画分のみが皮膚を通って送達されて基礎全身レベルを生成し、覚醒効果を確実にするためにそれに経口治療が追加される、「丸剤および貼付剤（ｐｉｌｌ−ａｎｄ−ｐａｔｃｈ）」戦略を採用し得る。
【０１０７】
本発明の製薬学的組成物および医薬品で使用される賦形剤は、固体、半固体、液体若しくはそれらの組合せであり得る。好ましくは賦形剤は固体である。賦形剤を含有する本発明の組成物および医薬品は、賦形剤をＡＰＩすなわち治療薬と混合することを含んでなる薬学の既知の技術により製造し得る。本発明の製薬学的組成物若しくは医薬品は、投与単位あたりに所望の量のＡＰＩを含有し、かつ、経口投与に意図される場合には、例えば、錠剤、カプレット剤、丸剤、硬若しくは軟カプセル剤、トローチ剤、カシェ剤、分散可能な散剤、顆粒剤、懸濁剤、エリキシル剤、分散剤、液剤の形態、またはこうした投与に合理的に適合されるいずれかの他の形態にあり得る。非経口投与に意図される場合、それは例えば懸濁剤若しくは経皮貼付剤の形態にあり得る。直腸投与に意図される場合、それは例えば坐剤の形態にあり得る。錠剤若しくはカプセル剤のような、それぞれが予め決められた量のＡＰＩを含有する別個の投与単位である経口投薬形態物が現在好ましい。
【０１０８】
本発明の製薬学的組成物若しくは医薬品を製造するのに使用し得る賦形剤の制限しない例が後に続く。
【０１０９】
本発明の製薬学的組成物および医薬品は、場合によっては、賦形剤として１種若しくはそれ以上の製薬学的に許容され得る担体若しくは希釈剤を含んでなる。適する担体若しくは希釈剤は、具体的に説明して、限定されるものでないが、個別に若しくは組合せでのいずれかの、無水乳糖および乳糖一水和物を包含する乳糖；直接圧縮可能なデンプンおよび加水分解デンプン（例えばセルタブ［Ｃｅｌｔａｂ］ＴＭおよびエムデックス［Ｅｍｄｅｘ］ＴＭ）を包含するデンプン；マンニトール；ソルビトール；キシリトール；Ｄ−ブドウ糖（例えばセレロース［Ｃｅｒｅｌｏｓｅ］ＴＭ２０００）およびＤ−ブドウ糖一水和物；第二リン酸カルシウム二水和物；ショ糖に基づく希釈剤；粉砂糖；第一硫酸カルシウム一水和物；硫酸カルシウム二水和物；粒状乳酸カルシウム三水和物；デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）；イノシトール；加水分解穀類固形物（ｃｅｒｅａｌ  ｓｏｌｉｄ）；アミロース；結晶セルロース、α−および無定形セルロース（例えばレクセルＪ（ＲｅｘｃｅｌＪ））の食物等級の供給源、粉末セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を包含するセルロース；炭酸カルシウム；グリシン；ベントナイト；ブロックコポリマー；ポリビニルピロリドン；などを挙げることができる。こうした担体若しくは希釈剤は、存在する場合、合計で組成物の総重量の約５％ないし９９％、好ましくは約１０％ないし約８５％、およびより好ましくは約２０％ないし約８０％を構成する。選択される担体（１種若しくは複数）、希釈剤（１種若しくは複数）は、好ましくは適する流動特性、および錠剤が所望される場合は圧縮可能性を表す。
【０１１０】
個別に若しくは組合せのいずれかの乳糖、マンニトール、第二リン酸ナトリウムおよび結晶セルロース（とりわけ、アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）ＰＨ  １０１のようなアビセル（Ａｖｉｃｅｌ）ＰＨ結晶セルロース）が好ましい希釈剤である。これらの希釈剤はＡＰＩと化学的に適合性である。顆粒外の（ｅｘｔｒａｇｒａｎｕｌａｒ）結晶セルロース（す
なわち結晶セルロースが粒状組成物に添加される）を、硬度（錠剤について）および／若しくは崩壊時間を改良するのに使用し得る。乳糖、とりわけ乳糖一水和物がとりわけ好ましい。乳糖は、典型的には、ＡＰＩの適する放出速度、安定性、圧縮前の流動可能性および／若しくは乾燥特性を有する組成物を比較的低い希釈剤費用で提供する。それは、造粒の間の緻密化（湿式造粒を使用する場合）を補助する高密度の支持体を提供し、そして従って混和物の流動特性および錠剤特性を改良する。
【０１１１】
本発明の製薬学的組成物および医薬品は、場合によっては、とりわけ錠剤製剤のための賦形剤として１種若しくはそれ以上の製薬学的に許容され得る崩壊剤を含んでなる。適する崩壊剤は、限定されるものでないが、個別に若しくは組合せのいずれかの、デンプングリコール酸ナトリウム（例えばＰｅｎＷｅｓｔのエクスプロタブ［Ｅｘｐｌｏｔａｂ］ＴＭ）ならびにアルファ化トウモロコシデンプン（例えばＮａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｒｃｈ
ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙのナショナル［Ｎａｔｉｏｎａｌ］ＴＭ１５５１、ナショナル［Ｎａｔｉｏｎａｌ］ＴＭ１５５０およびコロコーン［Ｃｏｌｏｃｏｒｎ］ＴＭ１５５０）を包含するデンプン、粘土（例えばＲ．Ｔ．Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔのビーガム［Ｖｅｅｇｕｍ］ＴＭＨＶ）、精製セルロース、結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム（例えばＦＭＣのＡｃ−Ｄｉ−ＳｏｌＴＭ）のようなセルロース、アルギン酸塩、クロスポビドン、ならびにアガー、グアール、ローカストビーン、カラヤ、ペクチンおよびトラガカントガムのようなガムを挙げることができる。
【０１１２】
崩壊剤は、組成物の製造の間のいずれかの適する段階、とりわけ造粒の前、若しくは圧縮の前の滑沢段階の間に添加してよい。こうした崩壊剤は、存在する場合、合計で組成物の総重量の約０．２％ないし約３０％、好ましくは約０．２％ないし約１０％、およびより好ましくは約０．２％ないし約５％を構成する。
【０１１３】
クロスカルメロースナトリウムは錠剤若しくはカプセル剤の崩壊のための好ましい崩壊剤であり、そして、存在する場合、好ましくは、組成物の総重量の約０．２％ないし約１０％、より好ましくは約０．２％ないし約７％、およびなおより好ましくは約０．２％ないし約５％を構成する。クロスカルメロースナトリウムは、本発明の造粒された製薬学的組成物および医薬品に優れた顆粒内崩壊能力を与える。
【０１１４】
本発明の製薬学的組成物および医薬品は、場合によっては、とりわけ錠剤製剤のための賦形剤として１種若しくはそれ以上の製薬学的に許容され得る結合剤若しくは接着剤を含んでなる。こうした結合剤および接着剤は、好ましくは、大きさ設定、滑沢、圧縮および包装のような通常の加工操作を見込むがしかしなお錠剤が崩壊することおよび組成物が摂取に際して吸収されることを可能にするのに十分な凝集力を、打錠されている粉末に賦与する。こうした結合剤はまた、塩が一旦溶液中で溶解されれば、本発明のＡＰＩの結晶化若しくは再結晶も予防若しくは阻害しうる。適する結合剤および接着剤は、限定されるものでないが、個別に若しくは組合せのいずれかのアラビアゴム；トラガカント；ショ糖；ゼラチン；ブドウ糖；限定されるものでないがアルファ化デンプン（例えばナショナル［Ｎａｔｉｏｎａｌ］ＴＭ１５１１およびナショナル［Ｎａｔｉｏｎａｌ］ＴＭ１５００）のようなデンプン；限定されるものでないがメチルセルロースおよびカルメロースナトリウム（例えばタイロース［Ｔｙｌｏｓｅ］ＴＭ）を挙げることができるセルロース；アルギン酸およびアルギン酸の塩；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；ＰＥＧ；グアールガム；多糖酸；ベントナイト；ポビドン、例えばポビドンＫ−１５、Ｋ−３０およびＫ２９／３２；ポリメタクリレート；ＨＰＭＣ；ヒドロキシプロピルセルロース（例えばＡｑｕａｌｏｎのクルセル［Ｋｌｕｃｅｌ］ＴＭ）；ならびにエチルセルロース（例えばＤｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙのエトセル［Ｅｔｈｏｃｅｌ］ＴＭ）を挙げることができる。こうした結合剤および／若しくは接着剤は、存在する場合、合計で製薬学的組成
物若しくは医薬品の総重量の約０．５％ないし約２５％、好ましくは約０．７５％ないし約１５％、およびより好ましくは約１％ないし約１０％を構成する。
【０１１５】
結合剤の多くは、アミド、エステル、エーテル、アルコール若しくはケトン基を含んでなるポリマーであり、そして、であるから、好ましくは本発明の製薬学的組成物および医薬品に包含される。ポビドンＫ−３０のようなポリビニルピロリドンがとりわけ好ましい。ポリマー性結合剤は、変動する分子量、架橋度およびポリマーの等級を有し得る。ポリマー製結合剤は、エチレンオキサイドおよびプロピレンオキサイド単位の混合物を含有するブロックコポリマーのようなコポリマーでもまたあり得る。所定のポリマー中でのこれらの単位の比の変動は特性および性能に影響を及ぼす。ブロック単位の変動する組成を伴うブロックコポリマーの例は、ポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）１８８およびポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）２３７（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）である。
【０１１６】
本発明の製薬学的組成物および医薬品は、場合によっては、賦形剤として１種若しくはそれ以上の製薬学的に許容され得る湿潤剤を含んでなる。こうした湿潤剤は、好ましくは、ＡＰＩを水との緊密な会合（組成物の生物学的利用能を向上させると考えられる条件）に維持するよう選択する。
【０１１７】
本発明の製薬学的組成物および医薬品中の湿潤剤として使用し得る界面活性剤の制限しない例は、四級アンモニウム化合物、例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムおよび塩化セチルピリジニウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、例えばノノキシノール９、ノノキシノール１０およびオクトキシノール９、ポロキサマー（ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンブロックコポリマー）、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび油、例えばポリオキシエチレン（８）カプリル酸／カプリン酸モノおよびジグリセリド（例えばＧａｔｔｅｆｏｓｓｅのラブラソル［Ｌａｂｒａｓｏｌ］ＴＭ）、ポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油およびポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えばポリオキシエチレン（２０）セトステアリルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えばポリオキシエチレン（４０）ステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、例えばポリソルベート２０およびポリソルベート８０（例えばＩＣＩのＴｗｅｅｎＴＭ８０）、プロピレングリコール脂肪酸エステル、例えばプロピレングリコールラウレート（例えばＧａｔｔｅｆｏｓｓｅのラウログリコール［Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ］ＴＭ）、ラウリル硫酸ナトリウム、脂肪酸およびそれらの塩、例えばオレイン酸、オレイン酸ナトリウムおよびオレイン酸トリエタノールアミン、グリセリル脂肪酸エステル、例えばグリセリルモノステアレート、ソルビタンエステル、例えばソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテートおよびソルビタンモノステアレート、タイロキサポール、ならびにそれらの混合物を包含する。こうした湿潤剤は、存在する場合、合計で製薬学的組成物若しくは医薬品の総重量の約０．２５％ないし約１５％、好ましくは約０．４％ないし約１０％、およびより好ましくは約０．５％ないし約５％を構成する。
【０１１８】
陰イオン性界面活性剤である湿潤剤が好ましい。ラウリル硫酸ナトリウムはとりわけ好ましい湿潤剤である。ラウリル硫酸ナトリウムは、存在する場合、製薬学的組成物若しくは医薬品の総重量の約０．２５％ないし約７％、より好ましくは約０．４％ないし約４％、およびなおより好ましくは約０．５％ないし約２％を構成する。
【０１１９】
本発明の製薬学的組成物および医薬品は、場合によっては、賦形剤として１種若しくはそれ以上の製薬学的に許容され得る滑沢剤（付着防止剤および／若しくは流動促進剤を包含する）を含んでなる。適する滑沢剤は、限定されるものでないが、個別に若しくは組合せのいずれかの、グリセリルベハペート（例えばＧａｔｔｅｆｏｓｓｅのコンプリトール
［Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ］ＴＭ８８８）；ステアリン酸ならびにステアリン酸ナマグネシウム、カルシウムおよびナトリウムを包含するその塩；硬化植物油（例えばＡｂｉｔｅｃのステロテックス［Ｓｔｅｒｏｔｅｘ］ＴＭ）；コロイド状シリカ；タルク；蝋：ホウ酸；安息香酸ナトリウム；酢酸ナトリウム；フマル酸ナトリウム；塩化ナトリウム；ＤＬ−ロイシン；ＰＥＧ（例えばＤｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙのカーボワックス［Ｃａｒｂｏｗａｘ］ＴＭ４０００およびカーボワックス［Ｃａｒｂｏｗａｘ］ＴＭ６０００）；オレイン酸ナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム；ならびにラウリル硫酸マグネシウムを挙げることができる。こうした滑沢剤は、存在する場合、合計で製薬学的組成物若しくは医薬品の総重量の約０．１％ないし約１０％、好ましくは約０．２％ないし約８％、およびより好ましくは約０．２５％ないし約５％を構成する。
【０１２０】
ステアリン酸マグネシウムは、例えば錠剤製剤の圧縮の間の装置と造粒された混合物との間の摩擦を低下させるのに使用される好ましい滑沢剤である。
【０１２１】
適する付着防止剤は、限定されるものでないが、タルク、トウモロコシデンプン、ＤＬ−ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウムおよび金属ステアリン酸塩を挙げることができる。タルクは、例えば機器表面への製剤の付着を低下させかつまた混和物中の静電気を低下させるのにも使用される好ましい付着防止剤若しくは流動促進剤である。タルクは、存在する場合、製薬学的組成物若しくは医薬品の総重量の約０．１％ないし約１０％、より好ましくは約０．２５％ないし約５％、およびなおより好ましくは約０．５％ないし約２％を構成する。
【０１２２】
流動促進剤を使用して固体製剤の粉末の流動を促進し得る。適する流動促進剤は、限定されるものでないが、コロイド状二酸化ケイ素、デンプン、タルク、第三リン酸カルシウム、粉末状セルロースおよび三ケイ酸マグネシウムを挙げることができる。コロイド状二酸化ケイ素がとりわけ好ましい。
【０１２３】
着色剤、着香料および甘味料のような他の賦形剤が製薬学的技術分野で既知であり、そして本発明の製薬学的組成物および医薬品中で使用し得る。錠剤は、例えば腸溶コーティングで被覆し得るか、若しくは未被覆であり得る。本発明の組成物は例えば緩衝剤をさらに含み得る。
【０１２４】
場合によっては、１種若しくはそれ以上の発泡剤を、崩壊剤として、かつ／または本発明の製薬学的組成物および医薬品の官能特性を高めるために使用し得る。投薬形態物の崩壊を促進するために本発明の製薬学的組成物および医薬品中に存在する場合、１種若しくはそれ以上の発泡剤は、好ましくは、該製薬学的組成物若しくは医薬品の約３０％ないし約７５％、および好ましくは約４５％ないし約７０％、例えば約６０重量％の総量で存在する。
【０１２５】
本発明のとりわけ好ましい一態様により、投薬形態物の崩壊を促進するのに有効な量未満の量で固体の投薬形態物中に存在する発泡剤は、水性媒体中でのＡＰＩの改良された分散を提供する。理論により束縛されずに、発泡剤が投薬形態物から胃腸管中へのＡＰＩの分散を加速してそれにより吸収および治療効果の迅速な発生をさらに高めるのに有効であると考えられている。胃腸内分散を促進するがしかし崩壊を高めないように本発明の製薬学的組成物若しくは医薬品中に存在する場合、発泡剤は、好ましくは、該製薬学的組成物若しくは医薬品の約１％ないし約２０％、より好ましくは約２．５％ないし約１５％、およびなおより好ましくは約５％ないし約１０重量％の量で存在する。
【０１２６】
本明細書の「発泡剤」は、水との接触に際して一緒に若しくは個別に作用して気体を発生させる１種若しくはそれ以上の化合物を含んでなる剤である。発生される気体は一般に
酸素若しくは最も一般的には二酸化炭素である。好ましい発泡剤は、水の存在下で反応して二酸化炭素ガスを生成する酸および塩基を含んでなる。好ましくは、塩基はアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属炭酸塩若しくは重炭酸塩を含んでなり、また、酸は脂肪族カルボン酸を含んでなる。
【０１２７】
本発明で有用な発泡剤の成分としての適する塩基の制限しない例は、炭酸塩（例えば炭酸カルシウム）、重炭酸塩（例えば重炭酸ナトリウム）、セスキ炭酸塩およびそれらの混合物を包含する。炭酸カルシウムが好ましい塩基である。
【０１２８】
本発明で有用な発泡剤の成分としての適する酸および／若しくは固体の酸の制限しない例は、クエン酸、酒石酸（Ｄ−、Ｌ−若しくはＤ／Ｌ−酒石酸として）、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、こうした酸の酸無水物、こうした酸の酸塩、およびそれらの混合物を包含する。クエン酸が好ましい酸である。
【０１２９】
発砲剤が酸および塩基を含んでなる本発明の好ましい一態様において、塩基に対する酸の重量比は約１：１００ないし約１００：１、より好ましくは約１：５０ないし約５０：１、およびなおより好ましくは約１：１０ないし約１０：１である。発泡剤が酸および塩基を含んでなる本発明のさらなる好ましい一態様において、塩基に対する酸の比はほぼ化学量論的である。
【０１３０】
ＡＰＩの金属塩を可溶化する賦形剤は、典型的には、親水性および疎水性双方の領域を有するか、または、好ましくは両親媒性であるか若しくは両親媒性の領域を有する。１つの型の両親媒性若しくは部分的に両親媒性の賦形剤は両親媒性ポリマーを含んでなるか、若しくは両親媒性ポリマーである。特定の一両親媒性ポリマーは、一般にエチレングリコールおよび／若しくはプロピレングリコールサブユニットから構成されるポリアルキレングリコールである。こうしたポリアルキレングリコールは、カルボン酸、エステル、酸無水物若しくは他の適する部分によりそれらの末端でエステル化され得る。こうした賦形剤の例は、ポロキサマー（エチレングリコールおよびプロピレングリコールの対称性ブロックコポリマー；例えばポロキサマー２３７）、トコフェロールのポリアルキレングリコール化エステル（二若しくは多官能性カルボン酸から形成されるエステル；例えばｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール−１０００スクシネートを包含する）、ならびにマクロゴールグリセリド（油のアルコール分解、ならびにモノ、ジ、およびトリグリセリドならびにモノおよびジエステルの混合物を製造するためのポリアルキレングリコールのエステル化により形成される；例えばステアロイルマクロゴール−３２グリセリド）を包含する。こうした製薬学的組成物および医薬品は有利には経口投与される。
【０１３１】
本発明の製薬学的組成物および医薬品は、約１０％ないし約５０％、約２５％ないし約５０％、約３０％ないし約４５％、若しくは約３０％ないし約３５重量％のＡＰＩ；約１０％ないし約５０％、約２５％ないし約５０％、約３０％ないし約４５％、若しくは約３０％ないし約３５重量％の結晶化を阻害する賦形剤；および約５％ないし約５０％、約１０％ないし約４０％、約１５％ないし約３５％、若しくは約３０％ないし約３５重量％の結合剤を含み得る。一例において、ＡＰＩ対結晶化を阻害する賦形剤対結合剤の重量比は約１対１対１である。
【０１３２】
本発明の固体の投薬形態物は、本明細書に記述される方法に制限されないいずれの適する方法によっても製造し得る。
【０１３３】
具体的に説明する一方法は、（ａ）本発明の塩を１種若しくはそれ以上の賦形剤と混和して混和物を形成する段階、および（ｂ）混和物を打錠若しくは被包化してそれぞれ錠剤若しくはカプセル剤を形成する段階を含んでなる。
【０１３４】
好ましい一方法において、固体の投薬形態物は、（ａ）本発明のＡＰＩの塩を１種若しくはそれ以上の賦形剤と混和して混和物を形成する段階、（ｂ）混和物を造粒して顆粒を形成する段階、および（ｃ）混和物を打錠若しくは被包化してそれぞれ錠剤若しくはカプセル剤を形成する段階を含んでなる一方法により製造される。段階（ｂ）は当該技術分野で既知のいかなる乾式若しくは湿式造粒技術によっても達成し得るが、しかし好ましくは乾式造粒段階である。本発明の塩は、有利には、約１マイクロメートルないし約１００マイクロメートル、約５マイクロメートルないし約５０マイクロメートル、若しくは約１０マイクロメートルないし約２５マイクロメートルの粒子を形成するように造粒する。１種若しくはそれ以上の希釈剤、１種若しくはそれ以上の崩壊剤、および１種若しくはそれ以上の結合剤を好ましくは例えば混和段階で添加し得、湿潤剤を場合によっては例えば造粒段階で添加し得、そして１種若しくはそれ以上の崩壊剤を好ましくは造粒後しかし打錠若しくは被包化の前に添加する。滑沢剤は好ましくは打錠の前に添加する。混和および造粒は低若しくは高剪断力下で独立に実施し得る。ＡＰＩ含量が均一であり、容易に崩壊し、カプセル充填若しくは打錠の間に重量変動を確実に制御し得るように十分な容易さを伴い流動し、そして選択された装置でバッチを加工し得かつ個々の用量が指定されたカプセル若しくは錠剤型に適合するようなバルク中で十分に密である顆粒を形成する一方法が好ましく選択される。
【０１３５】
代替の一態様において、固体の投薬形態物は噴霧乾燥段階を包含する方法により製造し、ここで、ＡＰＩを１種若しくはそれ以上の噴霧可能な液体、好ましくは非プロトン性（例えば非水性若しくは非アルコール性）の噴霧可能な液体中に１種若しくはそれ以上の賦形剤とともに懸濁し、そしてその後温空気流上に迅速に噴霧乾燥する。
【０１３６】
上の具体的に説明する方法のいずれから生じる顆粒若しくは噴霧乾燥粉末も、錠剤を製造するために圧縮若しくは成型し得るか、またはカプセル剤を製造するために被包化し得る。当該技術分野で既知の慣習的打錠および被包化技術を使用し得る。コーティング錠が望ましい場合は、慣習的被覆技術が適する。
【０１３７】
本発明の錠剤組成物の賦形剤は、好ましくは、標準的崩壊アッセイにおいて約３０分未満、好ましくは約２５分若しくは未満、より好ましくは約２０分若しくは未満、およびなおより好ましくは約１５分若しくは未満の崩壊時間を提供するよう選択する。
【０１３８】
本発明の別の態様において、モダフィニルおよび付加的なＡＰＩを含んでなる製薬学的組成物若しくは医薬品を製造し得る。モダフィニルおよび付加的なＡＰＩは共結晶の形態にあり得るか、または、有効製薬学的成分の混合物若しくは組合せとして包含されうる。例えば、組成物はモダフィニルおよびカフェインを組合せとして含み得る。モダフィニルおよびカフェインを含んでなる組成物は、モダフィニルと同一の状態を処置するための治療薬として使用し得る。モダフィニルおよびカフェインを含んでなるこうした組成物中で、カフェインは溶解プロファイルに対する迅速な放出の特徴（モダフィニルに関して小さいＴｍａｘ）を生じ得る一方、モダフィニルは治療効果を投与後数時間存在させる。例えば、カフェインのＴｍａｘはモダフィニルのものの０．００１、０．０１、０．０５、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７若しくは０．８倍でありうる。併用療法は２種若しくはそれ以上のＡＰＩの同一製剤中での、または２種若しくはそれ以上の共投与される製剤中での投与を含んでなる。ＡＰＩは、同時に一緒に、若しくは個別に指定された間隔で投与し得る。
【０１３９】
モダフィニルの用途は当該技術分野で公知でありかつナルコレプシー、多発性硬化症関連の倦怠感、不妊症、摂食障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病、失禁、睡眠時無呼吸若しくはミオパシーの処置を包含する。別の態様において、本発明のモ
ダフィニル組成物のいずれか１種若しくはそれ以上を、上の状態の１種若しくはそれ以上の処置で使用しうる。本発明のモダフィニル組成物の投薬量および投与は、当該技術分野の慣例の方法を使用して決定し得るが、しかし一般に約５０と約７００ｍｇ／日の間にあることができる。
【０１４０】
別の態様において、本発明の組成物は注入を介して哺乳動物に投与し得る。注入は、限定されるものでないが静脈内、皮下および筋肉内注入を挙げることができる。別の態様において、本発明の組成物は治療効果の必要な哺乳動物への注入のため処方される。
実施例
【０１４１】
共結晶の一般的製造方法
ａ）クリスタルマックス［ＣｒｙｓｔａｌＭａｘ］（Ｒ）プラットフォームを使用するハイスループット結晶化
クリスタルマックス［ＣｒｙｓｔａｌＭａｘ］（Ｒ）は、ＡＰＩおよびＡＰＩ候補の多形、塩および共結晶の迅速な生成、同定および特徴付けが可能な、一連の自動化された統合型ハイスループットロボット式ステーションを含んでなる。ワークシート生成および組み合わせ混合物設計は、特許の設計ソフトウェアＡｒｃｈｉｔｅｃｔＴＭを使用して実施する。典型的には、ＡＰＩ若しくはＡＰＩ候補を有機溶媒からチュ―ブ中に分注しかつ窒素流下で乾燥する。塩および／若しくは共結晶形成体もまた同一の様式で分注かつ乾燥しうる。水および有機溶媒を、多チャンネル分注器を使用して組み合わせでチューブ中に分注しうる。９６チューブアレイの各チューブをその後、組み合わせ分注の１５秒以内に封止して溶媒の蒸発を回避する。該混合物をその後、７０℃に２時間加熱すること、次いで５℃まで１℃／分の冷却傾斜により過飽和にさせる。視覚的確認をその後実施して結晶および／若しくは固体物質を検出する。固体がチューブ中で一旦同定されれば、それを吸引および乾燥により単離する。ラマンスペクトルをその後、該固体で得、そして、スペクトルパターンのクラスター分類を、特許のソフトウェア（ＩｎｑｕｉｒｅＴＭ）を使用して実施する。
ｂ）溶液からの結晶化
共結晶は、別々の成分を溶媒に溶解することおよび一方を他方に添加することにより得ることができる。その場合、共結晶は、溶媒混合物をゆっくりと蒸発させる際に沈殿若しくは結晶化しうる。共結晶は、２成分を同一溶媒若しくは溶媒の混合物に溶解することによってもまた得ることができる。共結晶は、２成分の飽和溶液に核を入れること、および共結晶の粉砕した混合物を用いて核を入れることによってもまた得ることができる。
ｃ）融解物（共融解）からの結晶化
共結晶は、２成分を一緒に融解（すなわち共融解）すること、および再結晶を生じさせることにより得ることができる。いくつかの場合には、貧溶媒（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ）を添加して結晶化を助長しうる。
ｄ）熱伝導顕微鏡法
共結晶は、より高融解成分をスライドガラス上で融解することおよびそれを再結晶させることにより得ることができる。第二の成分をその後融解し、そしてまた再結晶させる。共結晶は２種の元の成分の共晶帯の間の分離された相／帯として生じうる。
ｅ）混合および／若しくは粉砕
共結晶は２成分を固体状態で一緒に混合若しくは粉砕することにより得ることができる。例えば、実施例１２は、少量の適切な溶媒の添加を伴い微粉砕すること（湿式粉砕）により得られるモダフィニル：１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の共結晶の合成を記述する。同様に、実施例５は、少量の適切な溶媒の添加を伴いおよび伴わずの双方で微粉砕することにより得られるモダフィニル：クエン酸一水和物の共結晶の合成を記述する。一態様において、共結晶はモダフィニルを共結晶形成体とともに微粉砕若しくは粉砕することを介して製造する（乾式粉砕）。別の態様において、共結晶は、モダフィニル、共結晶形成体および少量の溶媒を微粉砕若しくは粉砕することを介して製造する（湿式粉砕）。
【０１４２】
別の態様において、共結晶は、溶媒の添加を伴い、溶媒の添加を伴わずに、若しくは双方で製造する。こうした共結晶工程で使用される溶媒は、限定されるものでないがアセトン、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ニトロメタン、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、プロピレングリコール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジエチルエーテル（エーテル）、ギ酸エチル、ヘキサン、アセトニトリル、ベンジルアルコール、水、若しくはアルコールを包含する別の有機溶媒を挙げることができる。
ｆ）共昇華
共結晶は、ＡＰＩおよび共結晶形成体の混合物を加熱、混合若しくは真空下に置くことのいずれかにより緊密な混合物として同一サンプルセル中で該混合物を共昇華させることにより得ることができる。共結晶は、ＡＰＩおよび共結晶形成体が単一のコールドフィンガーに接続された個別のサンプルセル（該サンプルセルのそれぞれは、コールドフィンガー上で２成分を共昇華させて所望の共結晶を形成させるために真空雰囲気下で同一の若しくは異なる温度で維持する）中に含有されるＫｎｅｕｄｓｅｎ装置を使用する共昇華によってもまた得ることができる。
分析方法
サンプルの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析は、Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ｆｏｒ  ＱＷ−Ｓｅｒｉｅｓ、バージョン１．０．０．７８、Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  リリース２．０（２００１  ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ−Ｗａｔｅｒ  ＬＬＣ）を使用するＱ１０００示差走査熱量計（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、米国デラウェア州ニューカッスル）を使用して実施した。加えて、使用した解析ソフトウェアは、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２０００  ｆｏｒ  Ｗｉｎｄｏｗｓ  ９５／９８／２０００／ＮＴ、バージョン３．１Ｅ；Ｂｕｉｌｄ  ３．１．０．４０（２００１  ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ−Ｗａｔｅｒ  ＬＬＣ）であった。
【０１４３】
ＤＳＣ分析について、使用したパージガスは乾燥窒素であり、参照物質は波形にした空のアルミニウム皿であり、そしてサンプルパージは５０ｍＬ／分であった。
【０１４４】
サンプルのＤＳＣ分析は、波形にした皿の蓋を伴うアルミニウム皿中にモダフィニルサンプルを入れることにより実施した。出発温度は典型的に２０℃であり、１０℃／分の加熱速度を伴い、そして終了温度は２００℃であった。全部の報告されたＤＳＣ転移は、別の方法で示されない限り、±２℃の誤差を伴うそれらのそれぞれのピークでの吸熱若しくは発熱転移の温度を表す。
【０１４５】
サンプルの熱重量分析（ＴＧＡ）は、Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ｆｏｒ  ＱＷ−Ｓｅｒｉｅｓ、バージョン１．０．０．７８、Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  リリース２．０（２００１  ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ−Ｗａｔｅｒ  ＬＬＣ）を使用するＱ５００熱重量分析計（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、米国デラウェア州ニューカッスル）を使用して実施した。加えて、使用した解析ソフトウェアは、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２０００  ｆｏｒ  Ｗｉｎｄｏｗｓ  ９５／９８／２０００／ＮＴ、バージョン３．１Ｅ；Ｂｕｉｌｄ  ３．１．０．４０（２００１  ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ−Ｗａｔｅｒ  ＬＬＣ）であった。
【０１４６】
ＴＧＡ実験について、使用したパージガスは乾燥窒素であり、天秤パージは４０ｍＬ／分のＮ２であり、そしてサンプルパージは６０ｍＬ／分のＮ２であった。
【０１４７】
ＴＧＡは、モダフィニルサンプルをアルミニウム皿に入れることによりサンプルで実施した。開始温度は典型的に２０℃であり、１０℃／分の加熱速度を伴い、そして終了温度は３００℃であった。
【０１４８】
サンプルの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンは、その制御ソフトウェアＲＩＮＴ  Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌソフトウェア、Ｒｉｇａｋｕ  Ｒａｐｉｄ／ＸＲＤ、バージョン１．０．０（１９９９  リガク）を使用するＤ／Ｍａｘ  Ｒａｐｉｄ，Ｃｏｎｔａｃｔ（リガク／ＭＳＣ、米国テキサス州ウッドランズ）を使用して得た。加えて、使用した解析ソフトウェアは、ＲＩＮＴ  Ｒａｐｉｄ表示ソフトウェア、バージョン１．１８（リガク／ＭＳＣ）ならびにＪＡＤＥ  ＸＲＤ  Ｐａｔｔｅｒｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ、バージョン５．０および６．０（（１９９５−２００２、Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｄａｔａ，Ｉｎｃ．）であった。
【０１４９】
ＰＸＲＤ分析について、取得パラメータは後に続くとおりであった。すなわち、Ｘ線源は１．５４０６ÅにＫ線を伴うＣｕであり；ｘ−ｙステージは手動であり；コリメータサイズは０．３ｍｍであり；毛細管（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｓｕｐｐｅｒ  Ｃｏｍｐａｎｙ、米国マサチューセッツ州ナティック）は直径０．３ｍｍであり；反射モードを使用し；Ｘ線管への電力は４６ｋＶであり；Ｘ線管への電流は４０ｍＡであり；ω軸は１°／分の速度で０〜５°の範囲で振動し；φ軸は２°／秒の速度で３６０°の角度で回転し；０．３ｍｍのコリメータ；収集時間は６０分であり；温度は室温であり；そしてヒーターは使用しなかった。サンプルはホウ素豊富なガラスキャピラリー中でＸ線源に提示した。
【０１５０】
加えて、解析パラメータは後に続くとおりであった。すなわち、積分２θ範囲は２〜６０°であり；積分χ範囲は０〜３６０°であり；χセグメントの数は１であり；使用したステップサイズは０．０２であり；積分ユーティリティー（ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  ｕｔｉｌｉｔｙ）はｃｙｌｉｎｔであり；正規化を使用し；暗計数は８であり；ω補正は１８０であり；そしてχおよびφ補正は０であった。
【０１５１】
ＰＸＲＤ回折図はＢｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｄ８  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ  Ｘ線回折計を介してもまた取得した。この機器は、ＧＡＤＤＳＴＭ（全領域回折検出装置（Ｇｅｎｅｒａｌ
Ａｒｅａ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ））、装置較正により１５．０５ｃｍの距離のＢｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  ＨＩ−ＳＴＡＲ領域検出計、銅Ｘ線源（Ｃｕ／Ｋα  １．５４０５６オングストローム）、自動化ｘ−ｙ−ｚステージ、および０．５ｍｍコリメータを装備した。サンプルをペレットの形態に圧縮しそしてｘ−ｙ−ｚステージに載せた。回折図は、サンプルが静止状態に留まった間に、周囲条件（２５℃）下、４０ｋＶおよび４０ｍＡの出力設定で反射モードで取得した。曝露時間を各サンプルについて変動させかつ明記した。得られた回折図を空間的再マッピング処置にかけて、領域検出計の幾何学的糸巻形歪曲を明らかにし、その後、χに沿って−１１８．８から−６．１８°までかつ２θ２．１〜３７°で０．０２°のステップサイズで、瓶正規化に設定した正規化を用いて積分した。
【０１５２】
ピーク強度はサンプルごとに例えば結晶の不純物により変動し得るため、回折図中のピークの相対強度は必ずしもＰＸＲＤパターンの制限ではない。さらに、各ピークの角度は約±０．１°、好ましくは±０．０５だけ変動し得る。全体のパターン若しくはパターンピークの大部分はまた、機器ごとおよびオペレータごとの較正、設定の差違および他の変動により約±０．１°ないし約±０．２°移動しうる。図、実施例および本明細書の別の場所の全部の報告されるＰＸＲＤピークは約±０．１°の２θの誤差を伴い報告される。
【０１５３】
表および図を包含する本明細書のＰＸＲＤデータについて、本発明の各組成物は、２θ角ピークのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５、いずれか６、いずれか７若しくはいずれか８またはそれ以上を特徴としうる。いずれか１、２、３、４、５若しくは６個のＤＳＣ転移もまた、本発明の組成物を特徴付けするのに使用し得る。ＰＸＲＤピークおよびＤＳＣ転移の多様な組み合わせもまた、組成物を特徴付けするの
に使用し得る。
【０１５４】
熱伝導（熱ステージ（ｈｏｔｓｔａｇｅ））顕微鏡法は、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＦＰ９０コントローラを装備したＺｅｉｓｓ  Ａｘｉｏｐｌａｎ  ２顕微鏡で完了した。使用した熱ステージはＭｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＦＰ８２ＨＴであった。全部の融点測定は、サンプルを顕微鏡スライドガラス上にかつカバーガラスで覆われて置くことにより完了した。初期温度は３０℃に設定し、そして温度を１０℃／分の速度で増大させた。融解は５倍の顕微鏡対物レンズにより観察した。
【０１５５】
ＨＰＬＣ法：（Ｄｏｎｏｖａｎら  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ２５：１９７−２０２から改変。
カラム：Ａｓｔｅｃ  Ｃｙｃｌｏｂｏｎｄ  Ｉ  ２０００  ＲＳＰ  ２５０×４．６ｍｍ（部品番号４１１１２１）
移動相Ａ：２０ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ３．０
Ｂ：７０：３０  移動相Ａ：アセトニトリル
流速：１．０ｍＬ／分（約１５００ＰＳＩ）
流量プログラム：勾配
分析時間：３５分
検出：２２５ｎｍでのＵＶ
注入量：１０マイクロリットル
カラム温度：３０±１℃
標準希釈液：９０：１０（ｖ／ｖ）移動相Ａ：アセトニトリル
針洗浄：アセトニトリル
パージ溶媒およびシール洗浄：９０：１０（ｖ／ｖ）水：アセトニトリル
移動相の調製法：
１．１Ｍ第一リン酸ナトリウムの調製：１２０ｇの第一リン酸ナトリウムを水に溶解しそして１０００ｍＬにする；濾過する。
２．移動相Ａ（２０ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ３．０）の調製：１リットルについて、２０ｍＬの１Ｍリン酸ナトリウムを水で１０００ｍＬに希釈する；リン酸でｐＨを３．０に調節する。
３．移動相Ｂ（７０：３０（ｖ／ｖ）２０ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ３．０：アセトニトリル）の調製：１リットルについて、７００ｍＬの移動相Ａおよび３００ｍＬのアセトニトリルを混合する。
サンプル調製：
１．サンプルを、２０マイクログラム／ｍＬの適切な濃度まで、９０：１０（ｖ／ｖ）２０ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ３．０：アセトニトリルに溶解する。
ラマン取得
サンプルは、それを処理したガラスバイアル中で放置したか、若しくはサンプルのアリコートをスライドガラスに移したかのいずれかであった。ガラスバイアル若しくはスライドガラスをサンプルチャンバーの適切な位置に置いた。測定は、７８５ｎｍのレーザー光源を取り付けたＡｌｍｅｇａＴＭ分散ラマン（ＡｌｍｅｇａＴＭ  Ｄｉｓｐｅｒｓｉｖｅ
Ｒａｍａｎ、Ｔｈｅｒｍｏ−Ｎｉｃｏｌｅｔ，５２２５  Ｖｅｒｏｎａ  Ｒｏａｄ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ  ５３７１１−４４９５）装置を使用して行った。サンプルは、１０倍出力の対物レンズ（別の方法で示されない限り）を伴う装置の顕微鏡部分を使用して人的に焦点にもたらし、従ってレーザーをサンプルの表面に向けた。スペクトルは表Ａに概説したパラメータを使用して取得した。（曝露時間および曝露の回数は変動しうる；パラメータに対する変更は各取得について示されるであろう。）
【０１５６】
【表１】
2007513867.tif 000004
【０１５７】
ＩＲ取得
ＩＲスペクトルは、ＮｅｘｕｓＴＭ  ４７０  ＦＴ−ＩＲ、Ｔｈｅｒｍｏ−Ｎｉｃｏｌｅｔ，５２２５  Ｖｅｒｏｎａ  Ｒｏａｄ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ  ５３７１１−４４９５を使用して得、そして制御および解析ソフトウェア：ＯＭＮＩＣ、バージョン６．０ａ、（Ｃ）Ｔｈｅｒｍｏ−Ｎｉｃｏｌｅｔ、１９９５−２００４を用いて解析した。
【０１５８】
共結晶のデータは表ＩＶおよび図に示す。
【実施例１】
【０１５９】
ラセミ体のモダフィニル：マロン酸の共結晶
酢酸（６００マイクロリットル）中にラセミ体のモダフィニル（１５０ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）を含有する溶液にマロン酸（１１４．９ｍｇ、１．１０４ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物をその後、全部の物質が溶解するまでホットプレート上６７℃で加熱した。溶液をその後窒素流下で乾燥して１：１  モダフィニル：マロン酸の共結晶を無色固形物として生じた。該固体物質をＰＸＲＤを使用して特徴付けした。該物質をその後窒素流下で一夜さらに乾燥して、マロン酸のわずかな過剰を伴う同一の物質を生じた。該無色固形物を、ＰＸＲＤ（Ｂｒｕｋｅｒ）、ＤＳＣ、ＴＧＡ、ＩＲおよびラマン分光法を使用して特徴付けした。モダフィニル：マロン酸（１：１）共結晶のＰＸＲＤデータを表ＩＶに列挙し、また、回折図を図１（収集／受領されたところのデータ）に示す。ＤＳＣは約１０６℃に吸熱転移を示し、そして該サーモグラムを図２に示す。ＴＧＡサーモグラムは図３に示す。図４Ａおよび４Ｂは、モダフィニル：マロン酸の共結晶のラマンスペクトルならびにそれぞれモダフィニル、マロン酸および共結晶の３個のラマンスペクトルを示す。図５Ａおよび５Ｂは、モダフィニル：マロン酸の共結晶のＩＲスペクトルならびにそれぞれモダフィニル、マロン酸および共結晶の３個のＩＲスペクトルを示す。該モダフィニル：マロン酸の共結晶は、限定されるものでないが５．００、９．１７、１０．０８、１６．８１、１８．２６、１９．４３、２１．３６、２１．９４、２２．７７、２４．４９、２５．６３、２６．３７および２８．４５°の２θを挙げることができる図１のピークのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５若しくはいずれか６またはそれ以上を特徴とし得る。
【０１６０】
モダフィニル：マロン酸の共結晶を、ＡＰＩおよび共結晶形成体を一緒に粉砕することによってもまた製造した。ラセミ体のモダフィニル（２．５０ｇ、０．００９ｍｏｌ）およびマロン酸（１．０１ｇ、０．００９７ｍｏｌ）を、大型の乳鉢および乳棒中で７日間にわたり混合した（マロン酸は第一日に作成した約１：１．０５の比で７日にわたり徐々
に添加し、そして、増分は次の７日間にわたり添加し、それは１：２のモダフィニル：マロン酸の比をもたらした）。該混合物を最初に４５分間、そしてより多くのマロン酸を添加した時ごとに２０分粉砕した。第７日に、共結晶および出発成分の混合物を、封止した２０ｍＬバイアル中８０℃で約３５分間加熱して、共結晶形成の完了を助長した。結果として生じる物質のＰＸＲＤ分析（Ｂｒｕｋｅｒ）を完了し、そして図６Ａに示す（受領されたところのデータ）。該モダフィニル：マロン酸の共結晶は、限定されるものでないが５．０８、９．２８、１６．８１、１８．２７、１９．４５、２１．３９、２１．９９、２２．８３、２３．５０、２４．５８、２５．１２および２８．４９℃の２θを挙げることができる図６Ａのピークのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５若しくはいずれか６またはそれ以上を特徴とし得る。該共結晶のＤＳＣサーモグラムを図６Ｂ（約１１６℃の吸熱転移）に示す。該モダフィニル：マロン酸の共結晶の単結晶のデータを取得しかつ下に報告する。図７はモダフィニル：マロン酸の充填図を示す。
【０１６１】
結晶データ：Ｃ１８Ｈ１９ＮＯ６Ｓ、Ｍ＝３７７．４０、単斜晶系Ｃ２／ｃ；ａ＝１８．７２８（８）オングストローム、ｂ＝５．４８０（２）オングストローム、ｃ＝３３．８９４（１３）オングストローム、α＝９０°、β＝９１．８６４（９）°、γ＝９０°、Ｔ＝１００（２）Ｋ、Ｚ＝８、Ｄｃ＝１．４４２Ｍｇ／ｍ３、Ｖ＝３４７７（２）立方オングスロトーム、λ＝０．７１０７３オングストローム、６４７５個の反射を測定、３３０７個が独特（Ｒｉｎｔ＝０．１５６７）。最終残差（ｆｉｎａｌ  ｒｅｓｉｄｕａｌｓ）は、Ｉ＞２σ（Ｉ）についてＲ１＝０．１５９８、ｗＲ２＝０．３３０１、および全３３０７データについてＲ１＝０．２５４４、ｗＲ２＝０．３７４０であった。
【０１６２】
他の方法もまた、モダフィニル：マロン酸の共結晶を製造するのに使用した。第三の製造法は、モダフィニル（３０ｍｇ、０．０００１ｍｏｌ）および過剰のマロン酸をステンレス鋼バイアルに入れることにより実施した。２０マイクロリットルのアセトンを該バイアルに添加した。該バイアルをその後グラインダー（ｇｒｉｎｄｅｒ）（ｗｉｇ−ｌ−ｂｕｇ、Ｂｒａｔｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１１５Ｖ／６０Ｈｚ）に入れ、そして該固体混合物を５分間微粉砕した。結果として生じる粉末をその後収集し、そしてＰＸＲＤおよびＤＳＣを使用して特徴付けした。モダフィニル：マロン酸の共結晶のなお別の製造法において、上の第三の製造法を溶媒の添加を伴わずに完了した。マロン酸を用いる上の方法の全部が、ＰＸＲＤおよびＤＳＣ分析を介して、同一の共結晶を生じることが示された。
【実施例２】
【０１６３】
ラセミ体のモダフィニル：グリコール酸の共結晶
ラセミ体のモダフィニル（１ｍｇ、０．００３７ｍｍｏｌ）およびグリコール酸（０．３０ｍｇ、０．００３７ｍｍｏｌ）をアセトン（４００マイクロリットル）に溶解した。該溶液を乾固まで蒸発させ、そして生じる固形物をＰＸＲＤ（リガク）を使用して特徴付けした。モダフィニル：グリコール酸の共結晶のＰＸＲＤデータを表ＩＶに列挙する。図８Ａおよび８Ｂを参照されたい。図８Ａはバックグラウンドノイズの減算後のＰＸＲＤ回析図を示す。図８Ｂは収集されたところの生ＰＸＲＤデータを示す。
【０１６４】
モダフィニル：グリコール酸の共結晶の代替の一製造方法もまた完了した。アセトンおよびメタノールの混合物（３：１、１００マイクロリットル）に溶解したモダフィニル（１ｍｇ、０．００３７ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（５０マイクロリットル）に溶解したグリコール酸（０．２８ｍｇ、０．００３７ｍｍｏｌ）を添加した。溶媒をその後、窒素流下で乾固まで蒸発させて２種の出発成分の混合物を生じた。アセトン（２００マイクロリットル）をその後該混合物に添加し、そしてそれを７０℃に加熱しかつ７０℃で２時間維持した。サンプルをその後５℃に冷却しかつその温度で１日間維持した。１日後、蓋をバイアルから取り外しかつ溶媒を乾固まで蒸発させて、モダフィニル：グリコール酸
の共結晶を無色固形物として生じた。該モダフィニル：グリコール酸の共結晶をＰＸＲＤにより特徴付けした。該モダフィニル：グリコール酸の共結晶は、限定されるものでないが９．５１、１４．９１、１５．９７、１９．０１、２０．０３、２１．５９、２２．７５、２５．０３および２５．７１°の２θを挙げることができる図８Ａのピークのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５若しくはいずれか６またはそれ以上を特徴とし得る。該モダフィニル：グリコール酸の共結晶は、同様に、限定されるものでないが９．５３、１４．９３、１５．９９、１９．０５、２０．０５、２１．６１、２２．７７および２５．０５°の２θを挙げることができる図８Ｂのピークのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５若しくはいずれか６またはそれ以上を特徴とし得る。
【実施例３】
【０１６５】
ラセミ体のモダフィニル：マレイン酸の共結晶
酢酸（６００マイクロリットル）中にモダフィニル（１５０ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）を含有する溶液にマレイン酸（３０．７ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物をその後、全部の物質が溶解するまでホットプレート上６７℃で加熱した。溶液をその後窒素流下で乾燥して澄明な無定形物質を生じた。該無定形物質を封止したバイアル中室温で保存した。２日後、固体物質が生じ始め、そして、そして収集し、そして図９Ａおよび９Ｂに示されるとおり、ＰＸＲＤ（リガク）を使用して、モダフィニル：マレイン酸の共結晶であることが特徴付けられた。図９Ａはバックグラウンドノイズの減算後のＰＸＲＤ回折図を示す。図９Ｂは生ＰＸＲＤデータを示す。該モダフィニル：マレイン酸の共結晶のＰＸＲＤデータを表ＩＶに列挙する。該モダフィニル：マレイン酸の共結晶は、限定されるものでないが４．６９、６．１５、９．６１、１０．２３、１５．６５、１６．５３、１７．１９、１８．０１、１９．９７、２１．８３および２２．４５°の２θを挙げることができる図９Ａのピークのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５若しくはいずれか６またはそれ以上を特徴とし得る。該モダフィニル：マレイン酸の共結晶は、同様に、限定されるものでないが４．６９、６．１７、９．６３、１０．２５、１５．６７、１６．５３、１７．２１、１８．０５、１９．９９、２１．８５および２２．４７°の２θを挙げることができる図９Ｂのピークいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５若しくはいずれか６またはそれ以上を特徴とし得る。
【実施例４】
【０１６６】
ラセミ体のモダフィニル：Ｌ−酒石酸の共結晶
メタノール（２ｍＬ）中のラセミ体のモダフィニル（１０．１２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の溶液にＬ−酒石酸（５．８３ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液をその後室温で放置して蒸発させ、澄明な粘性物質を生じた。該物質を流動窒素下で２日間さらに乾燥し、そしてその後バイアルに入れかつ蓋をした。６日後に少量の無色固形物が生じた。最初の固形物が見られた１日後に、残存する澄明な無定形の量のおよそ６０％が固体の形態に転化した。この物質のサンプルを図１０に示されるとおりＰＸＲＤ（Ｂｒｕｋｅｒ）により分析した。該モダフィニル：Ｌ−酒石酸の共結晶は、限定されるものでないが６．１０、７．３６、９．３８、１４．３３、１６．９３、１７．９８、１８．８１、２０．１５、２０．７１、２２．４９および２５．０４°の２θを挙げることができる図１０のピークのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５若しくはいずれか６またはそれ以上を特徴とし得る。
【実施例５】
【０１６７】
ラセミ体のモダフィニル：クエン酸の共結晶
ラセミ体のモダフィニル（２５．３ｍｇ、９３ｍｍｏｌ）およびクエン酸一水和物（２６．８ｍｇ、１２８ｍｍｏｌ）を一緒に３分間粉砕した。１ｍｇの生じる混合物をその後
アセトン（１００マイクロリットル）に溶解し、そして７０℃に加熱しかつその温度で２時間維持した。該溶液をその後５℃に冷却しかつその温度で２日間放置した。２日後に蓋をバイアルから取り外しそして一滴の水を添加した。溶媒をその後蒸発させてモダフィニル：クエン酸一水和物の共結晶を無色固形物として生じた。該モダフィニル：クエン酸一水和物の共結晶は、図１１Ａ（バックグラウンドを減算した）に示されるとおりＰＸＲＤ（リガク）により特徴付けした。該モダフィニル：クエン酸の共結晶は、限定されるものでないが５．２９、７．２９、９．３１、１２．４１、１３．２９、１７．２９、１７．９７、１８．７９、２１．３７および２３．０１°の２θを挙げることができる図１１Ａのピークのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５若しくはいずれか６またはそれ以上を特徴とし得る。
【０１６８】
他の方法もまた使用してモダフィニル：クエン酸一水和物の共結晶を製造した。第二の製造法は、モダフィニル（３０ｍｇ、０．０００１ｍｏｌ）および過剰のクエン酸一水和物をステンレス鋼バイアルに入れることにより実施した。２０マイクロリットルのアセトンを該バイアルに添加した。該バイアルをその後グラインダー（ｗｉｇ−ｌ−ｂｕｇ、Ｂｒａｔｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１１５Ｖ／６０Ｈｚ）に入れ、そして該固体混合物を５分間微粉砕した。結果として生じる粉末をその後収集し、そしてＰＸＲＤおよびＤＳＣを使用して特徴付けした。ＤＳＣサーモグラムを図１１Ｂに示す。モダフィニル：クエン酸一水和物の共結晶のなお別の製造法において、上の第二の製造法を、溶媒の添加を伴わずに完了した。クエン酸一水和物を用いる上の方法の全部が、ＰＸＲＤおよびＤＳＣ分析を介して同一の共結晶を生じることが示された。
【実施例６】
【０１６９】
ラセミ体のモダフィニル：コハク酸の共結晶
ラセミ体のモダフィニル（２５ｍｇ、９０ｍｍｏｌ）およびコハク酸（１０．６ｍｇ、９０ｍｍｏｌ）をガラスバイアルに入れかつメタノール（２０マイクロリットル）に溶解した。生じる溶液を７０℃で２時間加熱し、そしてその後５℃に冷却しかつその温度で２日間維持した。２日後に蓋をバイアルから取り外し、そして溶媒を６５℃で蒸発させて２：１  モダフィニル：コハク酸の共結晶を無色固形物として生じた。該共結晶は、１モルのコハク酸について２モルのモダフィニルを含んでなる２：１共結晶である。該モダフィニル：コハク酸共結晶は、図１２Ａ、１２Ｂおよび１３に示されるとおりＰＸＲＤ（リガク）およびＤＳＣにより特徴付けした。図１２Ａはバックグラウンドノイズの減算後のＰＸＲＤ回折図を示す。図１２Ｂは生ＰＸＲＤデータを示す。図１３はＤＳＣサーモグラムを示す。
【０１７０】
モダフィニル：コハク酸の共結晶の代替の一製造方法もまた完了した。丸底フラスコ中のラセミ体のモダフィニル（４９．７ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）およびコハク酸（２１．６ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）にメタノール（１．５ｍＬ）を添加した。該混合物をその後ホットプレート上６５℃で溶解した。上の製造法からのモダフィニル：コハク酸の共結晶の核結晶をその後該フラスコに添加した。メタノールをその後ロータリーエバポレーターおよび６５℃の温水浴を使用して蒸発させて、モダフィニル：コハク酸の共結晶を無色固形物として生じた。収集した固形物のＰＸＲＤ（リガク）はモダフィニル：コハク酸の共結晶の合成を確認する。該モダフィニル：コハク酸の共結晶は、限定されるものでないが５．４５、９．９３、１５．８５、１７．９７、１８．７３、１９．９５、２１．３３、２１．９３、２３．０１および２５．１１°の２θを挙げることができる図１２Ａのピークのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５若しくはいずれか６またはそれ以上を特徴とし得る。該モダフィニル：コハク酸の共結晶は、同様に、限定されるものでないが５．４５、９．９３、１５．８７、１７．９９、１８．７５、１９．９５、２１．９５、２３．０３および２５．０７°の２θを挙げることができる図１２Ｂのピークのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５若しくはい
ずれか６またはそれ以上を特徴とし得る。該モダフィニル：コハク酸の共結晶の単結晶のデータを取得しかつ下に報告する。図１４はモダフィニル：コハク酸の共結晶の充填図を示す。
【０１７１】
結晶データ：Ｃ１７Ｈ１８ＮＯ４Ｓ、三斜晶系Ｐ−１；ａ＝５．６７２（４）オングストローム、ｂ＝８．７１９（６）オングストローム、ｃ＝１６．１９１（１１）オングストローム、α＝９３．８０７（１４）°、β＝９６．４７１（１７）°、γ＝９２．５１３（１３）°、Ｔ＝１００（２）Ｋ、Ｚ＝２、Ｄｃ＝１．３９２Ｍｇ／ｍ３、Ｖ＝７９２．８（９）立方オングストローム、λ＝０．７１０７３オングストローム、２４４８個の反射を測定、１９６１個が独特（Ｒｉｎｔ＝０．０７４０）。最終残差は、Ｉ＞２σ（Ｉ）についてＲ１＝０．１００８、ｗＲ２＝０．２２８３、および全１９６１データについてＲ１＝０．１５９３、ｗＲ２＝０．２６１４であった。
【０１７２】
第三の方法もまた使用して、モダフィニル：コハク酸の共結晶を製造した。本方法は、モダフィニル（３０ｍｇ、０．０００１ｍｏｌ）および過剰のコハク酸をステンレス鋼のバイアルに入れることにより実施した。２０マイクロリットルのアセトンを該バイアルに添加した。該バイアルをその後グラインダー（ｗｉｇ−ｌ−ｂｕｇ、Ｂｒａｔｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１１５Ｖ／６０Ｈｚ）に入れ、そして固体混合物を５分間微粉砕した。結果として生じる粉末をその後収集しかつＰＸＲＤおよびＤＳＣを使用して特徴付けした。コハク酸を用いる上の方法の全部が、ＰＸＲＤおよびＤＳＣ分析を介して同一の共結晶を生じることが示された。
【実施例７】
【０１７３】
ラセミ体のモダフィニル：ＤＬ−酒石酸の共結晶
アセトン（１０ｍＬ）中のラセミ体のモダフィニル（１６２ｍｇ；０．５９１ｍｍｏｌ）およびＤＬ−酒石酸（４６２ｍｇ；３．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液を還流に１分間加熱した。溶解されないＤＬ−酒石酸は、懸濁液がなお熱い間に０．２マイクロメートルのＰＴＦＥフィルターを通して濾過分離した。残存する溶液を室温に、その後０°に１時間冷まさせた。１時間後に大きな無色結晶が観察された。母液をデカンテーションし、そして固形物を風乾させかつ図１５に示されるとおりＰＸＲＤ（リガク）により特徴付けした。該モダフィニル：ＤＬ−酒石酸の共結晶は、限定されるものでないが４．７５、９．５３、１０．０７、１５．８３、１７．６１、１９．３７、２０．２５、２１．５３、２２．５５および２３．７５°の２θ（収集されたところの）を挙げることができる図１５のピークのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５若しくはいずれか６またはそれ以上を特徴とし得る。
【実施例８】
【０１７４】
ラセミ体のモダフィニル：フマル酸の共結晶（形態Ｉ）
ラセミ体のモダフィニル（３０ｍｇ、０．０００１ｍｏｌ）およびフマル酸（２．３ｍｇ、０．０００２ｍｏｌ）をステンレス鋼のバイアルに入れた。２０マイクロリットルのアセトンを該バイアルに添加した。該バイアルをその後グラインダー（ｗｉｇ−ｌ−ｂｕｇ、Ｂｒａｔｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１１５Ｖ／６０Ｈｚ）に入れ、そして固体混合物を５分間微粉砕した。結果として生じる粉末をその後収集し、そして図１６に示されるとおりＰＸＲＤ（リガク）を使用してモダフィニル：フマル酸の共結晶（形態Ｉ）として特徴付けられた。該共結晶は、１モルのフマル酸について２モルのモダフィニルを含んでなる２：１共結晶である。該モダフィニル：フマル酸の共結晶（形態Ｉ）は、限定されるものでないが５．４５、９．９５、１０．９１、１５．９３、１８．０３、１８．８１、１９．９３、２０．２５、２１．３７、２１．９５、２３．０９および２５．０１°の２θ（収集されたところの）を挙げることができる図１６のピークのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５若しくはいずれか６またはそれ以上を特徴
とし得る。該モダフィニル：フマル酸の共結晶（形態Ｉ）の単結晶のデータを取得しかつ下に報告する。図１７は該モダフィニル：フマル酸の共結晶（形態Ｉ）の充填図を示す。
【０１７５】
結晶データ：Ｃ１７Ｈ１７ＮＯ４Ｓ、Ｍ＝３３１．３８、三斜晶系Ｐ−１；ａ＝５．７０００（１５）オングストローム、ｂ＝８．７３５（２）オングストローム、ｃ＝１６．２０４（４）オングストローム、α＝９３．９７２（６）°、β＝９７．０２４（６）°、γ＝９３．１１９（７）°、Ｔ＝１００（２）Ｋ、Ｚ＝２、Ｄｃ＝１．３８１Ｍｇ／ｍ３、Ｖ＝７９７．２（４）立方オングストローム、λ＝０．７１０７３オングストローム、４０４７個の反射を測定、２６１５個が独特（Ｒｉｎｔ＝０．０４７５）。最終残差は、Ｉ＞２σ（Ｉ）についてＲ１＝０．０７８４、ｗＲ２＝０．１５８４、および全２６１５データについてＲ１＝０．１１５４、ｗＲ２＝０．１８２１であった。
【実施例９】
【０１７６】
ラセミ体のモダフィニル：フマル酸の共結晶（形態ＩＩ）
ラセミ体のモダフィニル（３０ｍｇ、０．０００１ｍｏｌ）およびフマル酸（１．２ｍｇ、０．０００１ｍｏｌ）をステンレス鋼のバイアルに入れた。２０マイクロリットルのアセトンを該バイアルに添加した。該バイアルをその後グラインダー（ｗｉｇ−ｌ−ｂｕｇ、Ｂｒａｔｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１１５Ｖ／６０Ｈｚ）に入れ、そして固体混合物を５分間微粉砕した。結果として生じる粉末をその後収集し、そして図１８に示されるとおりＰＸＲＤ（リガク）を使用してモダフィニル：フマル酸の共結晶（形態ＩＩ）として特徴付けられた。該モダフィニル：フマル酸の共結晶（形態ＩＩ）は、限定されるものでないが６．４７、８．５７、９．９９、１３．８９、１４．５３、１６．４５、１７．１３、１７．５１、１８．３９、２０．０５、２０．７９、２５．９３および２７．９５°の２θ（収集されたところの）を挙げることができる図１８のピークのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５若しくはいずれか６またはそれ以上を特徴とし得る。
【実施例１０】
【０１７７】
ラセミ体のモダフィニル：ゲンチジン酸の共結晶
ラセミ体のモダフィニル（３０ｍｇ、０．０００１ｍｏｌ）およびゲンチジン酸（１．５ｍｇ、０．０００１ｍｏｌ）をステンレス鋼のバイアルに入れた。２０マイクロリットルのアセトンを該バイアルに添加した。該バイアルをその後グラインダー（ｗｉｇ−ｌ−ｂｕｇ、Ｂｒａｔｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１１５Ｖ／６０Ｈｚ）に入れ、そして固体混合物を５分間微粉砕した。結果として生じる粉末をその後収集し、そして図１９に示されるとおりＰＸＲＤ（リガク）を使用して特徴付けした。該モダフィニル：ゲンチジン酸の共結晶は、限定されるものでないが６．９６、１２．９２、１４．７６、１７．４０、１８．２６、２０．１０、２０．９４、２３．４６および２４．３６°の２θ（収集されたところの）を挙げることができる図１９のピークのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５若しくはいずれか６またはそれ以上を特徴とし得る。
【実施例１１】
【０１７８】
ラセミ体のモダフィニル：シュウ酸の共結晶
モダフィニル：シュウ酸の共結晶の一製造法を、ラセミ体のモダフィニル（３０ｍｇ、０．０００１ｍｏｌ）およびシュウ酸（１〜２ｍｇ、０．０００１〜０．０００２ｍｏｌ）をステンレス鋼のバイアルに入れることにより実施した。２０マイクロリットルのアセトンを該バイアルに添加した。該バイアルをその後グラインダー（ｗｉｇ−ｌ−ｂｕｇ、Ｂｒａｔｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１１５Ｖ／６０Ｈｚ）に入れ、そして固体混合物を５分間微粉砕した。結果として生じる粉末をその後収集し、そして図２０に示されるとおりＰＸＲＤ（Ｂｒｕｋｅｒ）を使用して特徴付けした。モダフィニル：シュウ酸の共結晶の別の製造法において、上の製造法を、溶媒の添加を伴わずに完了した。双方の方法
は、ＰＸＲＤ分析を介して、同一の共結晶を生じることが示された。該モダフィニル：シュウ酸の共結晶は、限定されるものでないが５．９８、１３．６８、１４．８０、１７．５４、１９．６８、２１．１２、２１．８６および２８．９０°の２θ（収集されたところの）を挙げることができる図２０のピークのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５若しくはいずれか６またはそれ以上を特徴とし得る。
【実施例１２】
【０１７９】
ラセミ体のモダフィニル：１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の共結晶
ラセミ体のモダフィニル（３０ｍｇ、０．０００１ｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（２１ｍｇ、０．０００１ｍｏｌ）をステンレス鋼のバイアルに入れた。２０マイクロリットルのアセトンを該バイアルに添加した。該バイアルをその後グラインダー（ｗｉｇ−ｌ−ｂｕｇ、Ｂｒａｔｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１１５Ｖ／６０Ｈｚ）に入れ、そして固体混合物を５分間微粉砕した。結果として生じる粉末をその後収集し、そして図２１に示されるとおりＰＸＲＤ（Ｂｒｕｋｅｒ）を使用して特徴付けした。モダフィニル：１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の共結晶は、限定されるものでないが５．７２、７．１０、１１．４８、１４．１６、１５．６６、１７．９２、１９．１８、２０．２６、２１．２８、２１．９４、２４．３８および２６．８６°の２θ（収集されたところの）を挙げることができる図２１のピークのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５若しくはいずれか６またはそれ以上により特徴付けし得る。１０．０５および２６．３６°２θのＰＸＲＤピークは過剰の共結晶形成体からでありうる。
【実施例１３】
【０１８０】
Ｒ−（−）−モダフィニル：マロン酸の共結晶
Ｒ−（−）−モダフィニル：マロン酸の共結晶は、Ｒ−（−）−モダフィニル（２９．７ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、８２パーセントＲ−異性体）をマロン酸（１１．９ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）とともに粉砕することにより製造した。粉砕した混合物をその後８０℃に１０分間加熱した。該粉末を、それぞれ図２２および２３に示されるとおりＰＸＲＤ（Ｂｒｕｋｅｒ）およびＤＳＣにより分析した。ＰＸＲＤパターンは共結晶が作成されたことを確認し、かつ、ラセミ体のモダフィニル：マロン酸の共結晶のＰＸＲＤパターンに対する多く類似点を示す。Ｒ−（−）−モダフィニル：マロン酸の共結晶は、限定されるものでないが５．０４、９．２６、１６．７３、１８．２３、１９．３７、２１．９０、２２．７４、２４．４４および２５．６７°の２θ（収集されたところのデータ）を挙げることができる図２２のピークのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５若しくはいずれか６またはそれ以上を特徴とし得る。ＤＳＣは、１１２．９Ｊ／ｇの融解熱を伴う１１１．５〜１１４．７℃の融解範囲を示した。
【実施例１４】
【０１８１】
Ｒ−（−）−モダフィニル：コハク酸の共結晶
Ｒ−（−）−モダフィニル：コハク酸の共結晶は、Ｒ−（−）−モダフィニル（３０．９ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、８２．２パーセントＲ−異性体）をコハク酸（１４．８ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）とともに粉砕することにより製造した。粉砕した混合物をその後１４５℃に５分間加熱した。該粉末はそれぞれ図２４および２５に示されるとおりＰＸＲＤ（Ｂｒｕｋｅｒ）およびＤＳＣにより分析した。ＰＸＲＤパターンは共結晶が作成されたことを確認し、かつ、溶液から作成したラセミ体のモダフィニル：コハク酸の共結晶のＰＸＲＤパターンに対する多くの類似性を示す。Ｒ−（−）−モダフィニル：コハク酸の共結晶は、限定されるものでないが５．３６、９．８３、１５．８０、１７．８８、１８．７０、１９．８７、２１．２１、２１．８５および２５．９６°の２θ（収集されたところのデータ）を挙げることができる図２４のピークのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５若しくはいずれか６またはそれ以上を特徴とし得る。ＤＳＣは、１４０．７Ｊ／ｇの融解熱を伴う１４３．３〜１４５．２℃の融解範囲を示した
。
【実施例１５】
【０１８２】
Ｒ−（−）−モダフィニル：クエン酸の共結晶
Ｒ−（−）−モダフィニル：クエン酸の共結晶は、Ｒ−（−）−モダフィニル（３０．０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、８２．２パーセントＲ−異性体）をクエン酸一水和物（２７．１ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）とともに粉砕することにより製造した。該粉末を、それぞれ図２６および２７に示されるとおりＰＸＲＤ（Ｂｒｕｋｅｒ）およびＤＳＣにより分析した。ＰＸＲＤパターンは共結晶が作成されたことを確認し、かつ、ラセミ体のモダフィニル：クエン酸の共結晶のＰＸＲＤパターンに対する多くの類似性を示す。Ｒ−（−）−モダフィニル：クエン酸の共結晶は、限定されるものでないが５．１８、７．２３、９．２３、１２．３２、１３．２３、１７．２５、１７．９２、１８．７６、２０．２５、２１．３０および２３．７１°の２θ（収集されたところのデータ）を挙げることができる図２６のピークのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５若しくはいずれか６またはそれ以上を特徴とし得る。ＤＳＣは、３９．８Ｊ／ｇの融解熱を伴う８３．５〜８９．０℃の融解範囲を示した。
【実施例１６】
【０１８３】
Ｒ−（−）−モダフィニル：ＤＬ−酒石酸の共結晶
Ｒ−（−）−モダフィニル：ＤＬ−酒石酸の共結晶はジクロロメタンからのハイスループット結晶化実験から見出された。バイアルはＲ−（−）−モダフィニル（９８パーセント以上Ｒ−異性体）およびＤＬ−酒石酸の１：２混合物を含有した。該共結晶はまた、ニトロメタン中のＲ−（−）−モダフィニル（９８パーセント以上Ｒ−異性体）およびＤＬ−酒石酸の１：１混合物からも見出された。固体物質を収集し、そしてそれぞれ図２８および２９に示されるとおりＰＸＲＤ（Ｂｒｕｋｅｒ）およびＤＳＣを使用して特徴付けした。Ｒ−（−）−モダフィニル：ＤＬ−酒石酸の共結晶は、限定されるものでないが４．６７、１５．４１、１７．９７、１９．４６、２０．５０、２２．９１および２４．６３°の２θ（収集されたところの）を挙げることができる図２８のピークのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５若しくはいずれか６またはそれ以上を特徴とし得る。吸熱転移が約１０７、１５２および１８７℃に存在した。
【実施例１７】
【０１８４】
Ｒ−（−）−モダフィニル：１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の共結晶
Ｒ（−）−モダフィニル（９８．６ｍｇ；０．３６１ｍｍｏｌ、９８パーセント以上Ｒ−異性体）および１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（７１．２ｍｇ；０．３７８ｍｍｏｌ）の固体混合物にｏ−キシレン（４．５ｍＬ）を添加した。該混合物を、双方の固形物が溶解する１分間未満、還流まで加熱した。該溶液をその後、固体が結晶する室温にゆっくりと冷却した。固体を濾過を介して収集しかつ風乾した。該粉末を図３０に示されるとおりＰＸＲＤ（Ｂｒｕｋｅｒ）を使用して特徴付けした。同一の物質を、上の手順を使用してベンゼン、トルエンおよびアセトンから製造した。Ｒ−（−）−モダフィニル：１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の共結晶は、限定されるものでないが５．２７、８．８５、１０．６０、１２．１１、１４．４７、１７．８０、１８．８０、２１．２０、２３．０３および２５．６１°の２θ（収集されたところの）を挙げることができる図３０のピークのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５若しくはいずれか６またはそれ以上を特徴とし得る。
【０１８５】
Ｒ−（−）−モダフィニル：１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の共結晶はまた、ニトロメタン中にＲ−（−）−モダフィニル（９８パーセント以上Ｒ−異性体）および１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の１：１混合物を含有するバイアルからのハイスループット結晶化実験からも得た。固体物質を収集し、そしてそれぞれ図３１および３２に示されるとお
りＤＳＣおよびＰＸＲＤ（Ｂｒｕｋｅｒ）を使用して特徴付けした。Ｒ−（−）−モダフィニル：１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の共結晶は、限定されるものでないが５．３４、８．９９、１０．６８、１２．１５、１４．５１、２１．２８、２３．１４および２４．５０°の２θ（収集されたところの）を挙げることができる図３２のピークのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５若しくはいずれか６またはそれ以上を特徴とし得る。ＤＳＣは約１１８および１７９℃に吸熱転移を示す。
【実施例１８】
【０１８６】
Ｒ−（−）−モダフィニル：オロチン酸の共結晶
Ｒ−（−）−モダフィニル：オロチン酸の共結晶は、アセトン（１００マイクロリットル）中にＲ−（−）−モダフィニル（１ｍｇ、０．００３６ｍｍｏｌ、９８パーセント以上Ｒ−異性体）およびオロチン酸（１．１４ｍｇ、０．００７３ｍｍｏｌ）を含有するバイアルからのハイスループット結晶化実験から得た。得られた固体物質をそれぞれ図３３および３４に示されるとおりＰＸＲＤ（Ｂｒｕｋｅｒ）およびＤＳＣを使用して特徴付けした。該Ｒ−（−）−モダフィニル：オロチン酸の共結晶は、限定されるものでないが９．７７、１７．８５、２０．５２、２０．９５、２４．０３および２６．８０°の２θ（収集されたところの）を挙げることができる図３３のピークのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５若しくはいずれか６またはそれ以上を特徴とし得る。１４．６１および２８．６０のＰＸＲＤピークは過剰の共結晶形成体に対応しうる。吸熱転移が約１１６、１３０および１６９℃に存在した。
【０１８７】
【表２】
2007513867.tif 000005
【実施例１９】
【０１８８】
ラセミ体のモダフィニルの酢酸溶媒和物
ラセミ体のモダフィニル（１２．９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）に酢酸（４０マイクロ
リットル）を添加した。該混合物を５０℃で加熱して固形物を完全に溶解した。該溶液を室温に冷まさせ、そして一夜放置し、これは沈殿物を生じなかった。該溶液をその後、沈殿物が観察されるまで流動窒素下で蒸発させた。生じる固形物を流動窒素下でさらに乾燥させた。該生成物の特徴付けは、それぞれ図３５〜３８に示されるとおりＰＸＲＤ（リガク）、ＴＧＡ、ＤＳＣおよびラマン分光法を介して達成した。モダフィニルの酢酸溶媒和物の代替の一製造方法もまた完了した。モダフィニルの酢酸溶媒和物のサンプルを、ラセミ体のモダフィニル（１２．９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を酢酸（４０マイクロリットル）に溶解すること、および６５℃で３０分間インキュベートして溶解すること、その後２５℃に冷却して一夜インキュベートすることにより製造した。該サンプルをその後およそ１／３の容量まで蒸発させた。サンプルの遠心分離後に迅速な核生成および結晶の成長が観察された。追加の２０マイクロリットルの酢酸をその後添加した。サンプルを結晶の部分的溶解が観察されるまで５０℃で加熱した。サンプルをその後、結晶の成長を誘発する試みにおいて１時間にわたって室温に、その後３時間５℃に冷却した。サンプルをその後窒素ガス下で乾燥した。結晶の迅速な出現が観察された。モダフィニルの酢酸溶媒和物は、限定されるものでないが６．１７、９．６３、１５．６９、１７．９７、１９．９９および２１．８３°の２θ（収集されたところのデータ）を挙げることができる図３５のピークのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５若しくはいずれか６またはそれ以上を特徴とし得る。
【実施例２０】
【０１８９】
ラセミ体のモダフィニルのテトラヒドロフラン溶媒和物
モダフィニルのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶媒和物は、ラセミ体のモダフィニル（１０．４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中に入れることにより製造した。該粉末はＴＨＦに完全に溶解せず、そして長い微細な針状結晶に一夜転化し、それを収集しかつ図３９に示されるとおりＰＸＲＤ（リガク）により分析した。モダフィニルのテトラヒドロフラン溶媒和物は、限定されるものでないが６．９７、９．７９、１０．９７、１６．１９、１９．０３、１９．７１、２０．５９、２２．２５および２５．１３°の２θ（収集されたところのデータ）を挙げることができる図３９のピークのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５若しくはいずれか６またはそれ以上を特徴とし得る。
【実施例２１】
【０１９０】
ラセミ体のモダフィニルの１，４−ジオキサン溶媒和物
ラセミ体のモダフィニル（１１．６ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を添加した。該混合物をその後一夜放置し、そして長い微細な針状結晶に転化し、それを収集しかつ図４０に示されるとおりＰＸＲＤ（リガク）により分析した。モダフィニルの１，４−ジオキサン溶媒和物は、限定されるものでないが６．９３、９．８５、１０．９７、１６．１９、１８．９７、１９．６１、２０．３３、２０．６５および２２．０７°の２θ（収集されたところのデータ）を挙げることができる図４０のピークのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５若しくはいずれか６またはそれ以上を特徴とし得る。ＰＸＲＤパターンはまた、機器誤作動の結果でありかつ除去し得なかったいくつかのスパイクも含有する。
【実施例２２】
【０１９１】
ラセミ体のモダフィニルのメタノール溶媒和物
モダフィニルのメタノール溶媒和物は、メタノール中３０ｍｇ／ｍＬのラセミ体のモダフィニルの溶液２ｍＬを流動窒素下で一夜蒸発させることにより得られる。メタノール溶媒和物はそれぞれ図４１、４２および４３に示されるとおりＰＸＲＤ（リガク）、ＴＧＡおよびＤＳＣにより特徴付けした。モダフィニルのメタノール溶媒和物は、限定されるものでないが６．１５、９．８９、１２．２５、１５．６９、１７．９７、２０．０７、２
１．８５および２２．７３°の２θ（収集されたところのデータ）を挙げることができる図４１のピークのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５若しくはいずれか６またはそれ以上を特徴とし得る。
【実施例２３】
【０１９２】
ラセミ体のモダフィニルのニトロメタン溶媒和物
ラセミ体のモダフィニル（１２．９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にニトロメタン（１ｍＬ）を添加した。完全に溶解しなかった混合物を一夜放置し、そして大型の矩形の結晶に転化した。該固体を収集しかつ図４４に示されるとおりＰＸＲＤ（リガク）により分析した。モダフィニルのニトロメタン溶媒和物は、限定されるものでないが６．１７、９．７７、１５．８９、１８．１１、２０．０７、２２．１７、２２．９１、２５．３１および２５．８３°の２θ（収集されたところのデータ）を挙げることができる図４４のピークのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５若しくはいずれか６またはそれ以上を特徴とし得る。
【実施例２４】
【０１９３】
ラセミ体のモダフィニルのアセトン溶媒和物
アセトン（３ｍＬ）中にラセミ体のモダフィニル（３００ｍｇ、０．００１ｍｏｌ）およびグルタル酸（１５０ｍｇ、０．００１ｍｏｌ）を含有する溶液を、全部の固体物質を溶解するためにそれが沸騰するまで加熱した。固体が一旦溶解すれば、溶液を５℃のアルミニウムブロック上に載せた。５℃での１５分の静置後に結晶がバイアルの底部で生じ始めた。該溶液をその後デカンテーションし、そして単結晶を収集しかつ図４５に示されるとおりＰＸＲＤ（リガク）を使用して分析した。該結晶はモダフィニルのアセトン溶媒和物であると決定された。モダフィニルのアセトン溶媒和物は、限定されるものでないが６．１１、９．５３、１５．８１、１８．１１、２０．０３、２１．６３、２２．４５、２５．２３、２５．６５、２８．８５、３０．２３および３２．９３°の２θ（収集されたところの）を挙げることができる図４５のピークのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５若しくはいずれか６またはそれ以上を特徴とし得る。該アセトン溶媒和物はまた、アジピン酸、ラクトビオン酸、マレイン酸およびグリコール酸を包含する数種の他の共結晶形成体を用いて上の手順に従っても得ることができる。
【実施例２５】
【０１９４】
ラセミ体のモダフィニル（１ｍｇ、０．００３７ｍｍｏｌ）およびマンデル酸（０．５５ｍｇ、０．００３７ｍｍｏｌ）をアセトン（４００マイクロリットル）に溶解した。該溶液を乾固まで蒸発させ、そして生じる固形物を図４６に示されるとおりＰＸＲＤ（リガク）を使用して特徴付けした。得られた固形物はモダフィニルのアセトン溶媒和物および別の生成物の混合物である。該形態は、限定されるものでないが６．１１、９．５３、１５．７７、１８．０３、２０．０１および２１．６１°の２θ（バックグラウンドを除去した）を挙げることができる図４６のピークのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５若しくはいずれか６またはそれ以上を特徴とし得る。６．７５、１０．３１、１４．７７および２３．２７を包含する他のピークはモダフィニルの多形に対応するとみられる。
【実施例２６】
【０１９５】
ラセミ体のモダフィニル（１ｍｇ、０．００３７ｍｍｏｌ）およびフマル酸（０．４２ｍｇ、０．００３７ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（４００マイクロリットル）に溶解した。該溶液を乾固まで蒸発させ、そして生じる固形物を図４７に示されるとおりＰＸＲＤ（リガク）を使用して特徴付けした。得られた固形物はモダフィニルの溶媒和物でありうる。該形態は、限定されるものでないが５．８７、８．９５、１２．４９、１３．９９、１８．１９、１９．９９、２１．５７および２５．０１°の２θ（バックグラウン
ドを除去した）を挙げることができる図４７のピークのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５若しくはいずれか６またはそれ以上を特徴とし得る。
【実施例２７】
【０１９６】
ラセミ体のモダフィニルの新規形態
ラセミ体のモダフィニルを、２０ｍＬの１５：５  アセトン／メタノール混合物中に５０ｍｇのモダフィニルを含有するストック溶液から分注した。該溶液をその後、窒素流下で乾固まで蒸発させた。安息香酸をアセトン溶液から分注し、そして該混合物を再度乾固まで蒸発させた。２００マイクロリットルのイソプロピルアルコール若しくはメタノールをその後添加し、そしてバイアルに蓋をした。室温で１日静置した後に蓋を取り外しかつ溶媒を蒸発させた。ＰＸＲＤ（リガク）を図４８に示されるとおり該サンプルで実施した。多形若しくは共結晶であるとみられるラセミ体のモダフィニルの新規形態を形態ＶＩＩと称する。形態ＶＩＩは、限定されるものでないが５．４７、９．９９、１５．７３、１７．８５、１８．７７、２０．０５、２１．２３、２２．０５、２４．１５および２５．１３°の２θ（収集されたところのデータ）を挙げることができる図４８のピークのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５若しくはいずれか６またはそれ以上を特徴とし得る。
【実施例２８】
【０１９７】
イヌにおけるラセミ体のモダフィニル：マロン酸の共結晶の薬物動態試験
ラセミ体のモダフィニル：マロン酸の教結晶（実施例１から）を、薬物動態試験でイヌに投与した。約１６マイクロメートルの粒子径中央値をもつモダフィニル：マロン酸の共結晶の粒子を該試験で投与した。参照として、約２マイクロメートルの粒子径中央値をもつ微粉化モダフィニルもまた該試験で投与した。モダフィニル：マロン酸の共結晶のＡＵＣは、純粋なモダフィニルのものより４０ないし６０パーセントより大きいことが決定された。こうしたより高い生物学的利用能は、本発明の一態様による重要な薬物動態パラメータの調節を具体的に説明する。動物試験の間に測定した重要な薬物動態パラメータの集積を表Ｖに包含する。
【０１９８】
【表３】
2007513867.tif 000006
【実施例２９】
【０１９９】
ラセミ体のモダフィニル：マロン酸の共結晶の固体状態での安定性
ラセミ体のモダフィニル：マロン酸の共結晶の安定性を、数週間にわたり多様な温度および相対湿度で測定した。分解は、２０若しくは４０℃で起こることが見出されなかった。６０℃で、１日あたり約０．１４パーセントの分解が単純な指数モデルに基づき決定された。８０℃で、１日あたり約８パーセントの分解が測定された。
【０２００】
モダフィニル：マロン酸の共結晶の安定性を、２６週間にわたり多様な温度および相対湿度でもまた測定した。図４９および５０は：２５℃、６０％ＲＨ；４０℃、７５パーセントＲＨ；４０℃、周囲ＲＨ；６０℃、周囲ＲＨ；８０℃、周囲ＲＨ；および−２０℃を包含する多様な条件で保存したサンプルのＨＰＬＣ対時間（週）を介して測定したところの不純物面積％を示す。これらのデータは、該化合物が４０℃若しくはそれより下で最低
２６週間保存した場合に安定であることを示す。図５１は、数種の温度およびＲＨレベルについてのモダフィニル：マロン酸の共結晶の初期および２６週齢サンプルのＰＸＲＤパターンを比較する。
【実施例３０】
【０２０１】
ラセミ体のモダフィニル：マロン酸の共結晶の製剤
ラセミ体のモダフィニル：マロン酸の共結晶の製剤を、乳糖を使用して完成させた。２種の混合物、すなわちモダフィニルおよび乳糖の一方、ならびにモダフィニル：マロン酸の共結晶および乳糖の第二のものを一緒に乳鉢および乳棒で粉砕した。該混合物はモダフィニル対乳糖の１：１重量比を標的とした。モダフィニルおよび乳糖の混合物では、９０１．２ｍｇのモダフィニルおよび９０１．６ｍｇの乳糖を一緒に粉砕した。モダフィニル：マロン酸の共結晶および乳糖の混合物中では、１２２１．６ｍｇの共結晶および８７１．４ｍｇの乳糖を一緒に粉砕した。生じる粉末をＰＸＲＤおよびＤＳＣにより分析した。該混合物のＰＸＲＤパターンおよびＤＳＣサーモグラムは、双方の個々の成分との比較に際して事実上変化を示さなかった。共結晶混合物のＤＳＣは、７５．９Ｊ／ｇの融解熱を伴う１１３．６℃の共結晶融解ピークのみを示した。この融解熱は共結晶単独について見出されたもの（１２７．５Ｊ／ｇ）の５９．５％である。この結果は混合物中の共結晶の５８．４％の重量比と一致する。モダフィニルおよび乳糖の混合物のＤＳＣは１６５．７℃の融点を有した。これはモダフィニルの測定された融点（１６８．７℃）よりわずかにより低い。該混合物の融解熱（５９．３Ｊ／ｇ）はモダフィニル単独のもの（１２６．６Ｊ／ｇ）の４６．９％であり、これは５０％の推定値と一致する。
【０２０２】
モダフィニル：マロン酸の共結晶および純粋なモダフィニルの双方のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解をカプセル中で試験した。ゼラチンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）双方のカプセルを該溶解試験で使用した。カプセルは乳糖を含みおよび含まずに処方した。全製剤はカプセル中への輸送前に乳鉢および乳棒で粉砕した。カプセルの溶解は０．０１Ｍ  ＨＣｌ中で試験した（図５２を参照されたい）。
０．０１Ｎ  ＨＣｌ中、ゼラチンカプセル中の篩過しかつ粉砕した物質を使用：
モダフィニルおよびモダフィニル：マロン酸の共結晶に３８マイクロメートルの篩を通過させた。ゼラチンカプセル（サイズ０、Ｂ＆Ｂ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ロット番号１５−０１２０２）に、２００．０ｍｇの篩過したモダフィニル、２８０．４ｍｇの篩過したモダフィニル：マロン酸の共結晶、２００．２ｍｇの粉砕したモダフィニル、若しくは２８０．３ｍｇの粉砕したモダフィニル：マロン酸の共結晶を充填した。溶解試験は、３７℃に設定したＶＫ７５０Ｄヒーター／循環装置を伴うＶａｎｋｅｌ  ＶＫ  ７０００  Ｂｅｎｃｈｓａｖｅｒ溶解試験装置中で実施した。０分に、９００ｍＬの０．０１Ｍ  ＨＣｌを含有する容器中にカプセルを落下させ、そしてパドルにより攪拌した。
【０２０３】
吸光度の示度を、以下の時間点すなわち０、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０および６０分にＣａｒｙ  ５０分光光度計（２６０ｎｍに設定した波長）を使用して測定した。吸光度値を標準のものと比較し、そして溶液のモダフィニル濃度を計算した。
０．０１Ｎ  ＨＣｌ中、乳糖を含むおよび含まないゼラチン若しくはＨＰＭＣカプセル中の粉砕した物質を使用：
モダフィニルおよびモダフィニル：マロン酸の共結晶を同等量の乳糖（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ、ロットＱＶ０４６０）とおよそ５分間混合した。ゼラチンカプセル（サイズ０、Ｂ＆Ｂ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ロット番号１５−０１２０２）に、４００．２ｍｇのモダフィニルおよび乳糖（およそ２００ｍｇのモダフィニル）若しくは５６０．１ｍｇのモダフィニル：マロン酸の共結晶および乳糖（およそ２００ｍｇのモダフィニル）を充填した。ＨＰＭＣカプセル（サイズ０、シオノギ、ロット番号Ａ３１２Ａ６）に、３９９．９ｍｇのモダフィニルおよび乳糖、５６０．９ｍｇのモダフィニル：マロン酸の共結
晶および乳糖、１９９．９ｍｇのモダフィニル、若しくは２８０．５ｍｇのモダフィニル：マロン酸の共結晶を充填した。溶解試験を上述されたとおり実施した。
【実施例３１】
【０２０４】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解
図５３は、模擬胃液（ＳＧＦ）および模擬腸液（ＳＩＦ）中での微粉化したラセミ体のモダフィニル：マロン酸の共結晶および微粉化したモダフィニルのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解データを示す。双方のサンプルを乳糖と混和しかつＨＰＭＣカプセルに充填した。共結晶は、遊離の形態のモダフィニルが放出するよりも迅速にＳＧＦおよびＳＩＦ双方中で溶液中にモダフィニルを放出した。図５４は、乳糖と混和したモダフィニル：マロン酸の共結晶を充填したＨＰＭＣカプセルの溶解およびプロビジル（ＰＲＯＶＩＧＩＬ）錠の溶解を比較する。図５５はモダフィニル：マロン酸の共結晶の動的蒸気収着（ＤＶＳ）等温プロットを示す。このプロットは、２６℃で最低４０パーセントＲＨまで、認識可能な水の吸着を示さない。
【実施例３２】
【０２０５】
ｉｎ  ｖｉｖｏ試験
薬物動態試験を、乳糖とともに処方したラセミ体のモダフィニル：マロン酸およびプロビジル（ＰＲＯＶＩＧＩＬ）錠（２００ｍｇ）双方を使用してイヌで完了した。７個のカプセルに、４７６．２４±２ｍｇまでモダフィニル：マロン酸の共結晶および乳糖を充填した（それぞれ２００ｍｇのモダフィニルを含有する）。図５６は、該共結晶製剤が増大されたＣｍａｘおよび増大された生物学的利用能を有することを示す。数種の重要な薬物動態パラメータを表ＶＩに記述する。表ＶＩ中で、「Ｃｍａｘ」は最大血漿濃度であり、「ＡＵＣ（ｉｎｆ）」は外挿した曲線下面積であり、「ｔ１／２」は、投与で開始する血漿濃度をＣｍａｘレベルの半分まで減少させるための時間の量であり、「Ｔｍａｘ」は投与からの最大血漿濃度までの時間であり、「ＣＬ」はモダフィニルの消失速度であり、そして「Ｆ％」は生物学的利用能パーセントである。
【０２０６】
【表４】
2007513867.tif 000007
【実施例３３】
【０２０７】
Ｒ−（−）−モダフィニル：ゲンチジン酸の共結晶
Ｒ−（−）−モダフィニル（５０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、９８パーセント以上のＲ−異性体）およびゲンチジン酸（２８．２ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）をステンレス鋼バイアルに入れた。１０マイクロリットルのアセトンを該バイアルに添加した。該バイアルをその後グラインダー（ｗｉｇ−ｌ−ｂｕｇ、Ｂｒａｔｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１１５Ｖ／６０Ｈｚ）に入れ、そして固体混合物を５分間微粉砕した。結果として生じる粉末をその後収集し、そして図５７に示されるとおりＰＸＲＤ（リガク）を使用して特徴付けした。Ｒ−（−）−モダフィニル：ゲンチジン酸の共結晶は、限定されるものでないが７．０７、９．０７、１２．３１、１３．０３、１４．０９、１８．９３、１９．８３
および２１．２７°の２θ（収集されたところの）を挙げることができる図５７のピークのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５若しくはいずれか６またはそれ以上を特徴とし得る。７．５１、１６．０３、１７．６３、１８．３９、２３．５７、２６．９３および２８．８５°の２θの他のＰＸＲＤピークは過剰の共結晶形成体に対応する。
【実施例３４】
【０２０８】
ラセミ体のモダフィニルのチャンネル溶媒和物（ｃｈａｎｎｅｌ  ｓｏｌｖａｔｅ）
モダフィニルのチャンネル溶媒和物が予期されずに発見された。チャンネル溶媒和物は、６０℃のホットプレート上で溶解した、アセトン（３．１５ｍＬ）中のラセミ体のモダフィニル（９７．９ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（６８．８ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）の溶液から作成した。該溶液をその後、流動窒素下で熱時に１．６ｍＬの総容量まで蒸発させた。一旦冷却されれば、該溶液に粉砕したラセミ体のモダフィニル：１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の共結晶の核を入れた。単結晶が得られ、そして単一ｘ線分析を使用して特徴付けした。単結晶のｘ線パラメータ：Ｐ２（１）／ｎ、ａ＝１２．７３７（３）オングストローム、ｂ＝５．５９４５（１１）オングストローム、ｃ＝２２．３９２（５）オングストローム、α＝９０°、β＝１０４．１４０（４）°、γ＝９０°、Ｖ＝１５４７．３（５）立方オングストローム、Ｚ＝２。図５８および５９はモダフィニルのアセトンチャンネル溶媒和物の充填図を示す。該充填図は、チャンネル構造内の多様な位置をもつアセトンを示す。酢酸エチルチャンネル溶媒和物もまた、アセトンの代わりに酢酸エチルを使用して上の方法に従って製造した。
【実施例３５】
【０２０９】
ラセミ体のモダフィニルのｏ−キシレン半溶媒和物（ｈｅｍｉｓｏｌｖａｔｅ）
ｏ−キシレンの半溶媒和物は、ｏ−キシレン（４．５ｍＬ）中のラセミ体のモダフィニル（４９．６ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（６８．３ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）の１：２溶液を調製することにより形成した。該混合物を全部の固体が溶解するまで旋回を伴いホットプレート上で加熱した。該溶液をその後封止したバイアル中で放置して結晶化させた。生じる粉末を遠心分離フィルターに収集し、そして図６０に示されるとおりＰＸＲＤ（Ｂｒｕｋｅｒ）により分析した。ラマン分光法（図６１）、ＴＧＡ（図６２）およびＤＳＣ（図６３）もまた使用して該半溶媒和物を分析かつ特徴付けした。該ｏ−キシレン溶媒和物は、限定されるものでないが５．３１、６．５３、６．９６、１０．６８、１４．２０、１７．６４、１９．９３、２５．６９および２６．７９°の２θを挙げることができる図６０のピークのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５若しくはいずれか６またはそれ以上を特徴とし得る。該ｏ−キシレン溶媒和物は、限定されるものでないが１６４１、１４０７、１３７９、１２１１、１０２４および７２１ｃｍ−１を挙げることができる図６１（中央のスペクトル）のピークのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５若しくはいずれか６またはそれ以上を特徴とし得る。
【実施例３６】
【０２１０】
ラセミ体のモダフィニルのベンゼン半溶媒和物
ベンゼン半溶媒和物は、ベンゼン（１．８ｍＬ）中でラセミ体のモダフィニル（５０．６ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（７０．１ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）の１：２溶液を調製することにより形成した。該混合物を全部の固体が溶解するまで旋回を伴いホットプレート上で加熱した。該溶液をその後封止したバイアル中で放置して結晶化させた。生じる粉末を遠心分離フィルターに収集し、そして図６４に示されるとおりＰＸＲＤ（Ｂｒｕｋｅｒ）により分析した。ラマン分光法（図６５）、ＴＧＡ（図６６）およびＤＳＣ（図６７）もまた使用して該半溶媒和物を分析かつ特徴付けした。該ベンゼン溶媒和物は、限定されるものでないが５．８２、６．０９、８．１
１、１０．２８、１２．０６、１３．２８、１４．７３、１７．０３、１９．１１、１９．９３、２１．２３、２５．３８および２６．４３°の２θを挙げることができる図６４のピークのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５若しくはいずれか６またはそれ以上を特徴とし得る。該ベンゼン溶媒和物は、限定されるものでないが１６３７、１６００、１４０９、１３８０、１２１４、１０２５、９９８および７２１ｃｍ−１を挙げることができる図６５（中央のスペクトル）のピークのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５若しくはいずれか６またはそれ以上を特徴とし得る。
【実施例３７】
【０２１１】
ラセミ体のモダフィニルのトルエン半溶媒和物
トルエン半溶媒和物は、トルエン（１ｍＬ）中でラセミ体のモダフィニル（３７．３ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（５１．３ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）の１：２溶液を作成することにより形成した。該混合物を全部の固体が溶解するまで旋回を伴いホットプレート上で加熱した。該溶液をその後封止したバイアル中で放置して結晶化させた。生じる粉末を遠心分離フィルターに収集し、そして図６８に示されるとおりＰＸＲＤ（Ｂｒｕｋｅｒ）により分析した。ラマン分光法（図６９）、ＴＧＡ（図７０）およびＤＳＣ（図７１）もまた使用して該半溶媒和物を分析かつ特徴付けした。該トルエン溶媒和物は、限定されるものでないが５．３０、５．９６、１０．６５、１２．９０、１４．５１、１７．６０および１８．１５°の２θを挙げることができる図６８のピークのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５若しくはいずれか６またはそれ以上を特徴とし得る。該トルエン溶媒和物は、限定されるものでないが１６４０、１５８１、１４０８、１３８０、１２０９、１０２４、１００１および７２２ｃｍ−１を挙げることができる図６９（中央のスペクトル）のピークのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５若しくはいずれか６またはそれ以上を特徴とし得る。
【実施例３８】
【０２１２】
モダフィニルの異性体の薬物動態
Ｒ−（−）−モダフィニルの単回静脈内投与のイヌ薬物動態試験（Ｎ＝６）を完了した。投与された製剤中のＲ−（−）−モダフィニルの純度は約８０パーセントであった。この製剤を、また同一のイヌに交差デザインで静脈内経路により投与したラセミ体のモダフィニルの製剤と比較した。結果を表ＶＩＩに報告する。表ＶＩＩ中で、「Ｃｍａｘ」は最大血漿濃度であり、「ＡＵＣ（ｉｎｆ）」は外挿した曲線下面積であり、「ｔ１／２」は投与で開始する血漿濃度をＣｍａｘレベルの半分まで減少させるための時間の量であり、「Ｖｄ」は分布体積であり、そして「ＣＬ」はモダフィニルの消失速度である。
【０２１３】
【表５】
2007513867.tif 000008
【０２１４】
これらの結果は、静脈内投与後のＲ−（−）−モダフィニルおよびラセミ体のモダフィ
ニルの薬物動態の間に有意の差違が存在しないことを示唆する。
【０２１５】
これらの結果は、経口経路により投与される場合の異性体の薬物動態と対照的である（米国特許第４，９２７，８５５号明細書（そっくりそのまま引用することにより本明細書に組み込まれる）を参照されたい）。前記試験において、４匹のイヌに、３０ｍｇ／ｋｇの経口用量のＲ−（−）−モダフィニル（４０−９８２）、Ｓ−（＋）−モダフィニル（４０−９８３）若しくはラセミ体のモダフィニル（４０−４７６）のいずれかを投与した。ＡＵＣ値を、双方の形態（４０−４７６）、および用量投与後２から９時間まで測定したスルホン代謝物の血漿濃度から計算した。表ＶＩＩＩは該薬物動態データを示す。
【０２１６】
【表６】
2007513867.tif 000009
【０２１７】
これらの結果は、不活性のスルホン代謝物の形成の差違に至り従ってＲ−（−）−モダフィニルとして投与した場合にＡＰＩに対するより大きな曝露をもたらす、モダフィニルの双方の異性体の代謝の顕著な差違を示唆する。静脈内および経口経路の間で観察される異なるプロファイルは、スルホン代謝物の形成が、腸および肝レベルの双方に存在するチトクロームＣＹＰ３Ａ４により主として触媒される、また、Ｓ−（＋）−モダフィニルに対するＣＹＰ３Ａ４の親和性がＲ−（−）−モダフィニルに対する親和性より高い（立体選択的代謝）という事実により説明され得る。これは、Ｓ−（＋）−モダフィニルでのより迅速な代謝物形成をもたらし得、それはＡＰＩへの曝露を低下させ得る。
【実施例３９】
【０２１８】
Ｒ−（−）−モダフィニルのエタノール溶媒和物
エタノール（３ｍＬ）中にＲ−（−）−モダフィニル（１００ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ、８５．４パーセントＲ−異性体）およびラセミ体のモダフィニル（４０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を含有する溶液を調製した。該混合物を、固形物全体を溶解するために還流に加熱し、そしてその後室温（２５℃）に冷却した。室温で１５分間止めた後に、該溶液を５℃に一夜置いた。固体の沈殿物が１日後に観察され、そして収集し、乾燥しかつＰＸＲＤおよびＴＧＡ（図７２および７３）を使用して特徴付けした。該固形物はＲ−（−）−モダフィニルのエタノール溶媒和物であることが決定された。
【０２１９】
Ｒ−（−）−モダフィニルのエタノール溶媒和物は、限定されるものでないが６．１３、９．５９、１５．６９、１７．９７、２０．０５、２１．５５、２２．３５、２５．７７および２９．０７°の２θ（リガクＰＸＲＤ、収集されたところのデータ）を挙げることができる図７２のピークのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５若しくはいずれか６またはそれ以上を特徴とし得る。
【０２２０】
図７３で特徴付けされるＲ−（−）−モダフィニルのエタノール溶媒和物のＴＧＡは、約２５と約１４０℃との間で約５．４パーセントの重量減少を示した。
【実施例４０】
【０２２１】
Ｒ−（−）−モダフィニルのベンジルアルコール溶媒和物
Ｒ−（−）−モダフィニル（１００ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）をベンジルアルコール
（４０マイクロリットル）とともに５分間微粉砕した。微粉砕した粉末をその後ＰＸＲＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡ（図７４、７５および７６）により分析した。該粉末はＲ−（−）−モダフィニルのベンジルアルコール溶媒和物であることが決定された。
【０２２２】
Ｒ−（−）−モダフィニルのベンジルアルコール溶媒和物は、限定されるものでないが５．７７、７．７６、１０．４８、１５．７８、１７．８０、１８．５７、２１．５３、２２．９７および２７．７３°の２θ（Ｂｒｕｋｅｒ  ＰＸＲＤ、収集されたところのデータ）を挙げることができる図７４のピークのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５若しくはいずれか６またはそれ以上を特徴とし得る。
【０２２３】
図７５で特徴付けされるＲ−（−）−モダフィニルのベンジルアルコール溶媒和物のＤＳＣは、約８３℃に吸熱転移を示した。
【０２２４】
図７６で特徴付けされるＲ−（−）−モダフィニルのベンジルアルコール溶媒和物のＴＧＡは、約２５と約１２５℃との間で約２８．５パーセントの重量減少を示した。
【実施例４１】
【０２２５】
Ｒ−（−）−モダフィニルのイソプロパノ―ル溶媒和物
Ｒ−（−）−モダフィニルをイソプロパノール中で一夜スラリーにした。該液体を遠心分離フィルターに濾過し、その後５℃で流動窒素ガス下に乾燥した。生じる固形物を、ＰＸＲＤを介して分析した。
【０２２６】
Ｒ−（−）−モダフィニルのイソプロパノール溶媒和物は、限定されるものでないが５．７６、７．７７、１０．４９、１５．７９、１８．５８、２１．５３、２５．７６および２７．７４°の２θ（Ｂｒｕｋｅｒ  ＰＸＲＤ、収集されたところのデータ）を挙げることができる図７７のピークのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５若しくはいずれか６またはそれ以上を特徴とし得る。
【実施例４２】
【０２２７】
Ｒ−（−）−モダフィニルのアセトニトリル溶媒和物
１００ｍｇのＲ−（−）−モダフィニルをアセトニトリル中で２日間スラリーにした。固形物を懸濁液から濾過しかつＰＸＲＤにより分析した。
【０２２８】
Ｒ−（−）−モダフィニルのアセトニトリル溶媒和物は、限定されるものでないが５．２９、６．１７、８．１６、１０．１９、１１．１９および２１．８６°の２θ（Ｂｒｕｋｅｒ  ＰＸＲＤ、収集されたところのデータ）を挙げることができる図７８のピークのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれ４、いずれか５若しくはいずれか６またはそれ以上を特徴とし得る。
【実施例４３】
【０２２９】
Ｒ−（−）−モダフィニル：グルタル酸の共結晶
Ｒ−（−）−モダフィニル（２０ないし３０ｍｇ、９８パーセント以上のＲ−異性体）およびグルタル酸（１５〜２０ｍｇ）を、一滴のベンジルアルコールの存在下で一緒に粉砕した。
【０２３０】
結果として生じる固形物をＰＸＲＤにより特徴付けし（図７９を参照されたい）、そして共結晶を含みうる。該Ｒ−（−）−モダフィニル：グルタル酸の共結晶は、限定されるものでないが４．３０、８．６７、９．７８、１７．９９、１８．９２、１９．７４、２０．５０、２１．３６、２２．２５、２３．８７、２７．１６、２９．２４および３２．４６°の２θ（Ｂｒｕｋｅｒ  ＰＸＲＤ、収集されたところのデータ）を挙げることがで
きる図７９のピークのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５若しくはいずれか６またはそれ以上を特徴とし得る。
【０２３１】
湿式粉砕はまたアセトンおよび水とともにも使用し、その双方が共結晶の形成をもたらした。
【実施例４４】
【０２３２】
Ｒ−（−）−モダフィニル：クエン酸の共結晶
Ｒ−（−）−モダフィニル（２０ないし３０ｍｇ、９８パーセント以上のＲ−異性体）およびクエン酸一水和物（１５〜２０ｍｇ）を、一滴のベンジルアルコールの存在下で一緒に粉砕した。
【０２３３】
結果として生じる固形物をＰＸＲＤにより特徴付けし（図８０を参照されたい）、そして共結晶を含みうる。該Ｒ−（−）−モダフィニル：クエン酸の共結晶は、限定されるものでないが５．２３、７．０６、９．１０、１２．４３、１３．１８、１４．３７、１７．３４、１７．９５、２０．８５、２１．３９、２２．０３、２２．９６、２３．５４および２４．９３°の２θ（Ｂｒｕｋｅｒ  ＰＸＲＤ、収集されたところのデータ）を挙げることができる図８０のピークのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５若しくはいずれか６またはそれ以上を特徴とし得る。
【０２３４】
湿式粉砕はまたアセトンとともにも使用し、それは共結晶の形成をもたらした。
【実施例４５】
【０２３５】
Ｒ−（−）−モダフィニル：Ｌ−酒石酸の共結晶
Ｒ−（−）−モダフィニル（２０ないし３０ｍｇ、９８パーセント以上のＲ−異性体）およびＬ−酒石酸（１５〜２０ｍｇ）を、一滴のベンジルアルコールの存在下で一緒に粉砕した。
【０２３６】
結果として生じる固形物をＰＸＲＤにより特徴付けし（図８１を参照されたい）、そして共結晶を含みうる。該Ｒ−（−）−モダフィニル：Ｌ−酒石酸の共結晶は、限定されるものでないが４．５６、１０．３３、１４．４５、１７．２９、１９．９１、２１．１３、２３．１０、２４．１０および２６．７６°の２θ（Ｂｒｕｋｅｒ  ＰＸＲＤ、収集されたところのデータ）を挙げることができる図８１のピークのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５若しくはいずれか６またはそれ以上を特徴とし得る。
【０２３７】
湿式粉砕はまたアセトンおよび水とともにも使用し、その双方は共結晶の形成をもたらした。
【実施例４６】
【０２３８】
Ｒ−（−）−モダフィニル：シュウ酸の共結晶
Ｒ−（−）−モダフィニル（２０ないし３０ｍｇ、９８パーセント以上のＲ−異性体）およびシュウ酸（１５〜２０ｍｇ）を、一滴のベンジルアルコールの存在下で一緒に粉砕した。
【０２３９】
結果として生じる固形物をＰＸＲＤにより特徴付けし（図８２Ａおよび８２Ｂを参照されたい）、そして１種若しくはそれ以上の共結晶を含みうる。Ｒ−（−）−モダフィニル：シュウ酸（形態Ｉ）の共結晶は、限定されるものでないが５．９９、１４．７３、１６．５９、１７．３８、１８．６４、２５．６６および２８．８５°の２θ（Ｂｒｕｋｅｒ
ＰＸＲＤ、収集されたところのデータ）を挙げることができる図８２Ａのピークのいず
れか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５若しくはいずれか６またはそれ以上を特徴とし得る。Ｒ−（−）−モダフィニル：シュウ酸（形態ＩＩ）の共結晶は、限定されるものでないが５．６６、１４．７６、１７．２０、１７．６３、１９．６０、２４．９０および２８．８４°の２θ（Ｂｒｕｋｅｒ  ＰＸＲＤ、収集されたところのデータ）を挙げることができる図８２Ｂのピークのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５若しくはいずれか６またはそれ以上を特徴とし得る。
【０２４０】
湿式粉砕はまたアセトンおよび水とともにも使用し、その双方は共結晶の形成をもたらした。
【実施例４７】
【０２４１】
Ｒ−（−）−モダフィニル：パルミチン酸の共結晶
Ｒ−（−）−モダフィニル（２０ないし３０ｍｇ、９８パーセント以上のＲ−異性体）およびパルミチン酸（１５〜２０ｍｇ）を、一滴のベンジルアルコールの存在下で一緒に粉砕した。
【０２４２】
結果として生じる固形物をＰＸＲＤにより特徴付けし（図８３を参照されたい）、そして共結晶を含みうる。該Ｒ−（−）−モダフィニル：パルミチン酸の共結晶は、限定されるものでないが３．８０、６．５５、７．６６、１０．２４、１１．４９、１９．４８、２１．０９、２１．７４、２２．２０、２２．９７および２３．９９°の２θ（Ｂｒｕｋｅｒ  ＰＸＲＤ、収集されたところのデータ）を挙げることができる図８３のピークのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５若しくはいずれか６またはそれ以上を特徴とし得る。
【実施例４８】
【０２４３】
Ｒ−（−）−モダフィニル：Ｌ−プロリンの共結晶
Ｒ−（−）−モダフィニル（２０ないし３０ｍｇ、９８パーセント以上のＲ−異性体）およびＬ−プロリン（１５〜２０ｍｇ）を、一滴のベンジルアルコールの存在下で一緒に粉砕した。
【０２４４】
結果として生じる固形物をＰＸＲＤにより特徴付けし（図８４を参照されたい）、そして共結晶を含みうる。該Ｒ−（−）−モダフィニル：Ｌ−プロリンの共結晶は、限定されるものでないが６．５２、８．５３、１０．２５、１４．６９、１９．０６、１９．７１、２０．７５、２２．２９、２２．７５、２５．０８および２６．２７°の２θ（Ｂｒｕｋｅｒ  ＰＸＲＤ、収集されたところのデータ）を挙げることができる図８４のピークのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５若しくはいずれか６またはそれ以上を特徴とし得る。
【０２４５】
湿式粉砕はまたアセトンおよびメタノールとともにも使用し、その双方は共結晶の形成をもたらした。
【実施例４９】
【０２４６】
Ｒ−（−）−モダフィニル：サリチル酸の共結晶
Ｒ−（−）−モダフィニル（２０ないし３０ｍｇ、９８パーセント以上のＲ−異性体）およびサリチル酸（１５〜２０ｍｇ）を、一滴のベンジルアルコールの存在下で一緒に粉砕した。
【０２４７】
結果として生じる固形物をＰＸＲＤにより特徴付けし（図８５を参照されたい）、そして共結晶を含みうる。該Ｒ−（−）−モダフィニル：サリチル酸の共結晶は、限定されるものでないが８．９２、１０．８５、１２．１８、１４．０４、１７．０７、１７．５９
、１８．８１、２１．２４、２３．３２、２５．２２および２８．５９°の２θ（Ｂｒｕｋｅｒ  ＰＸＲＤ、収集されたところのデータ）を挙げることができる図８５のピークのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５若しくはいずれか６またはそれ以上を特徴とし得る。
【実施例５０】
【０２４８】
Ｒ−（−）−モダフィニル：ラウリン酸の共結晶
Ｒ−（−）−モダフィニル（２０ないし３０ｍｇ、９８パーセント以上のＲ−異性体）およびラウリン酸（１５〜２０ｍｇ）を、一滴のベンジルアルコールの存在下で一緒に粉砕した。
【０２４９】
結果として生じる固形物をＰＸＲＤにより特徴付けし（図８６を参照されたい）、そして共結晶を含みうる。該Ｒ−（−）−モダフィニル：ラウリン酸の共結晶は、限定されるものでないが３．１２、６．５５、１０．２４、１３．９７、１６．４０、１７．６２、１９．０２、２０．０５、２１．３８、２２．２４、２３．８１および２５．９６°の２θ（Ｂｒｕｋｅｒ  ＰＸＲＤ、収集されたところのデータ）を挙げることができる図８６のピークのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５若しくはいずれか６またはそれ以上を特徴とし得る。
【０２５０】
湿式粉砕はまたアセトンおよびメタノールとともにも使用し、その双方は共結晶の形成をもたらした。
【実施例５１】
【０２５１】
Ｒ−（−）−モダフィニル：Ｌ−リンゴ酸の共結晶
Ｒ−（−）−モダフィニル（２０ないし３０ｍｇ、９８パーセント以上のＲ−異性体）およびＬ−リンゴ酸（１５〜２０ｍｇ）を、一滴のアセトンの存在下で一緒に粉砕した。
【０２５２】
結果として生じる固形物をＰＸＲＤにより特徴付けし（図８７を参照されたい）、そして共結晶を含みうる。該Ｒ−（−）−モダフィニル：Ｌ−リンゴ酸の共結晶は、限定されるものでないが４．６２、９．３２、１０．３２、１５．８３、１６．７１、１７．３８、１９．３０、１９．９３、２１．４８、２３．０７、２４．２６および２７．２５°の２θ（Ｂｒｕｋｅｒ  ＰＸＲＤ、収集されたところのデータ）を挙げることができる図８７のピークのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５若しくはいずれか６またはそれ以上を特徴とし得る。
【実施例５２】
【０２５３】
ベンズヒドロールからのベンズフドリルチオ酢酸の製造
室温（約２２℃）のトリフルオロ酢酸（３００ｍＬ）中のベンズヒドロール（１００ｇ、０．５４２ｍｏｌ）の溶液にチオグリコール酸（５０ｇ、０．５４２ｍｏｌ）を２０分にわたり一滴ずつ添加した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。該反応は１時間以内に完了し、その時点で水（１０００ｍＬ）を反応混合物にゆっくりと添加して生成物を沈殿させた。生じる沈殿物を濾過し、水で洗浄しかつ高真空下で一夜乾燥して、ベンズヒドリルチオ酢酸（１３９．３ｇ、９９．３％）を淡黄色固形物として生じた。（Ｐｒｉｓｉｎｚａｎｏ，Ｔ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍ．、２００４、１５、１０５３−１０５８を参照されたい）
【実施例５３】
【０２５４】
ブロモジフェニルメタンからのベンズフドリルチオ酢酸の製造（ワンポット手順）
水（２００ｍＬ）中のチオ尿素（３０．４ｇ、０．３９９ｍｏｌ）の溶液に、４２℃でブロモジフェニルメタン（９８．８ｇ、０．３９９ｍｏｌ）を添加した。該混合物を１０
分間徐々に還流まで加熱した。該反応混合物をその後５０℃に冷却し、そして５Ｎ  ＮａＯＨ（２００ｍＬ）をその後添加した。該反応混合物をその後還流（１０１〜１０２℃）に３０分間加熱し、そしてその後６０℃に冷却した。この反応混合物に、水（１５０ｍＬ）中のクロロ酢酸（５３．４ｇ、０．５６５ｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２２．２ｇ）の溶液を４５分にわたりゆっくりと添加した。該反応混合物を別の３０分間攪拌した。該反応をその後室温に冷却し、そしてｔ−ブチルメチルエーテル（２００ｍｌ）で洗浄していかなる非カルボン酸不純物も除去した。水層を濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）を使用して酸性化（ｐＨ２．０）した。生じる沈殿物を濾過し、水（２×２００ｍＬ）およびヘプタン（２００ｍＬ）で洗浄しかつ風乾させて、ベンズヒドリルチオ酢酸（１１６．８ｇ、１００％）を無色固形物として生じた。（米国特許第４，０６６，６８６号明細書を参照されたい）
【実施例５４】
【０２５５】
ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸を使用するベンズヒドロールからのベンズフドリルチオ酢酸の製造
ジクロロメタン（３００ｍＬ）中のベンズヒドロール（９０ｇ、０．４８８ｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（９０ｍＬ）の溶液に、ジクロロメタン（６０ｍＬ）中のチオグリコール酸（４０ｇ、０．４８８ｍｏｌ）を２０分にわたり一滴ずつ添加した。該反応は１時間で完了した。溶媒を真空中で除去して粗固形物を生じ、これを高真空下で一夜乾燥した。該固形物を２Ｎ  ＮａＯＨ（１．０Ｌ）で処理し、そしてｔ−ブチルメチルエーテル（２００ｍｌ）で洗浄して非カルボン酸不純物を除去した。水性溶液をその後濃ＨＣｌで酸性化しそして生じる沈殿物を収集し、水で洗浄しかつ乾燥して、ベンズヒドリルチオ酢酸（１２８．５ｇ）を無色固形物として生じた。
【実施例５５】
【０２５６】
ベンズフドリルチオ酢酸からのベンズヒドリルスルフィニル酢酸の製造
メタノール（２５０ｍＬ）中のベンズヒドリルチオ酢酸（６３．７ｇ、０．２４６ｍｏｌ）の懸濁液に、イソプロピルアルコール（６５ｍＬ）中の濃Ｈ２ＳＯ４（１．６ｍＬ）の溶液を室温（約２２℃）で添加した。この懸濁液に、水中３０％Ｈ２Ｏ２（６５ｍＬ）を２５分にわたり一滴ずつ添加した。反応をＴＬＣによりモニターし、そして２時間以内で完了した。該溶液を水（７００ｍＬ）中ＮａＨＳＯ３（１２５ｍｇ）の溶液で希釈した。生じる沈殿物を濾過し、水、その後メタノール：水（１：１）で洗浄しかつ乾燥してベンズヒドリルスルフィニル酢酸（４７．６ｇ）を生じた。１Ｈ−ＮＭＲは、所望の生成物が約１０パーセントの出発原料および数種の不純物と一緒に得られたことを示した。該化合物をエタノール（１００ｍＬ）とともに摩砕し、濾過しかつ乾燥して、純粋なベンズヒドリルスルフィニル酢酸（３３．４ｇ、４９．４％）を無色固形物として生じた。（Ｐｒｉｓｉｎｚａｎｏ，Ｔ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍ．、２００４、１５、１０５３−１０５８を参照されたい）
【実施例５６】
【０２５７】
ベンズフドリルチオ酢酸の酸化
機械的攪拌子、２Ｌの滴下ロート、窒素入り口および内部温度探蝕子を装備した５０Ｌ三頚丸底フラスコに、ベンズヒドリルチオ酢酸（３．５ｋｇ、１３．５４ｍｏｌ）、メタノール（１４Ｌ）およびイソプロピルアルコール（６．５Ｌ）中のＨ２ＳＯ４（７２ｇ）溶液を充填した。この混合物に、温度を３０℃より下に維持しつつ水中３０％Ｈ２Ｏ２溶液（３．７５Ｌ）を８０分にわたり一滴ずつ添加した。反応混合物を７時間さらに攪拌し、それは結晶性固形物の形成をもたらした。該反応はＴＬＣおよびＨＰＬＣを使用してモニターした。生じる固形物を濾過しかつ水（４．０Ｌ）で洗浄して、ベンズヒドリルスルフィニル酢酸（２．５ｋｇ）を無色固形物として生じた。過酸化物をＮａＨＳＯ３溶液でクエンチした。
【実施例５７】
【０２５８】
Ｓ−（−）−α−メチルベンジルアミンを使用するベンズヒドリルスルフィニル酢酸の分割
８０℃の水（３００ｍＬ）中の（±）−ベンズヒドリルスルフィニル酢酸（６２．４ｇ、０．２２７ｍｏｌ）の溶液にＳ−（−）−α−メチルベンジルアミン（３０ｍＬ、０．２３６ｍｏｌ）を添加し、そして還流（１０１〜１０２℃）で１０分間攪拌した。該溶液を４０℃に徐々に冷却し、そして生じる沈殿物を濾過し、水で洗浄しかつ乾燥して無色固形物（７１．４ｇ）を生じた。塩を水（５００ｍｌ）中で再結晶して別の無色固形物（５３．５ｇ）を生じた。塩をその後水（２００ｍＬ）に懸濁し、濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）で酸性化しかつ１０分間攪拌した。生じる懸濁液を濾過しかつ水で洗浄して、Ｒ−（−）−ベンズヒドリルスルフィニル酢酸（２１．５ｇ）を無色固形物として生じた。ＨＰＬＣにより決定されるところのキラル純度は＞９９．９％ｅｅであった。（米国特許第４，９２７，８５５号明細書を参照されたい）
【実施例５８】
【０２５９】
Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールを使用するＲ−（−）−モダフィニルを生じるためのＲ−（−）−ベンズヒドリルスルフィニル酢酸のアミド化
機械的攪拌子、窒素入り口および内部温度探蝕子を装備した５０Ｌ三頚丸底フラスコに、Ｒ−（−）−ベンズヒドリルスルフィニル酢酸（１．３２ｋｇ、４．８１ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（７．０Ｌ）を充填した。このスラリーに、テトラヒドロフラン（７Ｌ）中のＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１．２１５ｋｇ、７．４９ｍｏｌ）を添加し、これは澄明な溶液を生じた。該溶液をその後３０分間攪拌し、そしてＮＨ３ガス（１９１ｇ、２．５等量）をその後、反応混合物を通して３．５時間泡立たせた。その時間の後に、揮発性物質を真空中で除去して粗固形物を生じ、これをｔ−ブチルメチルエーテル中２０％メタノール溶液（７．０Ｌ）とともに一夜摩砕した。該固体物質をその後収集し、そしてエタノールおよびｔ−ブチルメチルエーテルの１：１混合物（３Ｌ）中での該固形物の還流によりさらに精製した。該反応をその後室温に冷却し、そして固体物質を濾過しかつ乾燥して、Ｒ−（−）−モダフィニル（５０１ｇ、９９．６％の化学純度および１００％ｅｅ）を無色固形物として生じた。
【実施例５９】
【０２６０】
Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を使用する活性化を介するラセミ体のモダフィニルの製造
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の（±）−ベンズヒドリルスルフィニル酢酸（１０．０ｇ、０．０３６ｍｏｌ）の懸濁液にＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（７．１ｇ、０．０４３ｍｏｌ）を添加して澄明な溶液を生じた。該溶液を１０分間攪拌し、そして沈殿物がＣＯ２の発生に際して生じた。ＮＨ３ガスをその後、反応混合物を通して１０分間泡立たせて、反応温度を１６から３３℃まで上昇させた。該反応混合物をその後水で希釈しかつ酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水、塩水で洗浄しかつＮａ２ＳＯ４で乾燥した。有機層をその後真空中で濃縮して粗モダフィニル（１１．５ｇ）を生じた。６０％水性メタノールからの再結晶は純粋なモダフィニル（６．０ｇ）を無色固形物として生じた。
【実施例６０】
【０２６１】
ベンズヒドロールからの（±）−モダフィニルの合成
ジクロロメタン（１２０ｍｌ）中のベンズヒドロール（３０ｇ、０．１６２ｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）の溶液に、ジクロロメタン（３０ｍｌ）中のチオグリコール酸メチル（０．１７８ｍｏｌ）の溶液を２０分にわたり一滴ずつ添加した。該反応を室温で１時間攪拌し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液をゆっくりと添加した。有機層を分離しかつ真空中で濃縮して、粗ベンズヒドリルチオアセテート（３８．２ｇ、８９％）を
生じた。
【０２６２】
メタノール（２００ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（０．２９ｍｏｌ、２．０等量）およびＮＨ４ＯＨ（３００ｍｌ）の溶液に、温度を２０℃より下に維持してメタノール（５０ｍｌ）中のベンズヒドリルチオアセテート（３８．２ｇ、０．１４５ｍｏｌ）の溶液を添加した。該反応を１時間攪拌しかつ水（１００ｍｌ）で希釈して沈殿物の形成をもたらした。該沈殿物を収集し、水で洗浄しかつ乾燥して、ベンズヒドリルチオアセトアミド（３１ｇ）を無色固形物として生じた。
【０２６３】
ラセミ体のモダフィニルは、Ｒ−（−）−モダフィニルの製造においてベンズヒドリルチオ酢酸の酸化で使用した同一の方法に従い、Ｈ２Ｏ２を使用するベンズヒドリルチオアセトアミドの酸化から得た。
【表７】
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【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【表１１】
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【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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【表１７】
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【表１８】
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【表１９】
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【表２０】
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【表２１】
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【表２２】
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【表２３】
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【表２４】
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【表２５】
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【表２６】
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【表２７】
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【表２８】
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【表２９】
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【表３０】
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【表３１】
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【表３２】
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【表３３】
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【表３４】
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【表３５】
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【表３６】
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【表３７】
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【表３８】
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【表３９】
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【表４０】
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【表４１】
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【表４２】
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【表４３】
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【表４４】
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【表４５】
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【表４６】
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【表４７】
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【表４８】
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【表４９】
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【表５０】
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【表５１】
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【表５２】
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【表５３】
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【表５４】
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【表５５】
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【表５６】
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【表５７】
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【表５８】
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【表５９】
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【表６０】
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【表６１】
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【表６２】
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【表６３】
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【表６４】
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【表６５】
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【表６６】
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【表６７】
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【表６８】
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【表６９】
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【表７０】
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【表７１】
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【表７２】
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【表７３】
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【表７４】
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【表７５】
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【表７６】
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【表７７】
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【表７８】
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【表７９】
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【表８０】
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【表８１】
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【表８２】
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【表８３】
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【表８４】
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【表８５】
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【表８６】
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【表８７】
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【図面の簡単な説明】
【０２６４】
【図１】モダフィニルおよびマロン酸を含んでなる共結晶のＰＸＲＤ回折図。
【図２】モダフィニルおよびマロン酸を含んでなる共結晶のＤＳＣサーモグラム。
【図３】モダフィニルおよびマロン酸を含んでなる共結晶のＴＧＡサーモグラム。
【図４Ａ−４Ｂ】モダフィニルおよびマロン酸を含んでなる共結晶のラマンスペクトル（図４Ａ）、ならびにモダフィニル（下のスペクトル）、マロン酸（中央のスペクトル）ならびにモダフィニルおよびマロン酸を含んでなる共結晶（上のスペクトル）の３個のラマンスペクトル（図４Ｂ）。
【図５Ａ−５Ｂ】モダフィニルおよびマロン酸を含んでなる共結晶の赤外スペクトル（図５Ａ）、ならびにモダフィニル（上のスペクトル）、マロン酸（中央のスペクトル）ならびにモダフィニルおよびマロン酸を含んでなる共結晶（下のスペクトル）の３個の赤外スペクトル（図５Ｂ）。
【図６Ａ】モダフィニルおよびマロン酸を含んでなる共結晶のＰＸＲＤ回折図。
【図６Ｂ】モダフィニルおよびマロン酸を含んでなる共結晶（粉砕から）のＤＳＣサーモグラム。
【図７】モダフィニル：マロン酸の共結晶の充填図。
【図８Ａ−８Ｂ】それぞれバックグラウンドを除去したおよび収集されたところの、モダフィニルおよびグリコール酸を含んでなる共結晶のＰＸＲＤ回折図。
【図９Ａ−９Ｂ】それぞれバックグラウンドを除去したおよび収集されたところの、モダフィニルおよびマレイン酸を含んでなる共結晶のＰＸＲＤ回折図。
【図１０】モダフィニルおよびＬ−酒石酸を含んでなる共結晶のＰＸＲＤ回折図。
【図１１Ａ】モダフィニルおよびクエン酸を含んでなる共結晶のＰＸＲＤ回折図。
【図１１Ｂ】モダフィニルおよびクエン酸を含んでなる共結晶のＤＳＣサーモグラム。
【図１２Ａ−１２Ｂ】それぞれバックグラウンドを除去たおよび収集されたところの、モダフィニルおよびコハク酸を含んでなる共結晶のＰＸＲＤ回折図。
【図１３】モダフィニルおよびコハク酸を含んでなる共結晶のＤＳＣサーモグラム。
【図１４】モダフィニルおよびコハク酸を含んでなる共結晶の充填図。
【図１５】モダフィニルおよびＤＬ−酒石酸を含んでなる共結晶のＰＸＲＤ回折図。
【図１６】モダフィニルおよびフマル酸を含んでなる共結晶（形態Ｉ）のＰＸＲＤ回折図。
【図１７】モダフィニルおよびフマル酸を含んでなる共結晶（形態Ｉ）の充填図。
【図１８】モダフィニルおよびフマル酸を含んでなる共結晶（形態ＩＩ）のＰＸＲＤ回折図。
【図１９】モダフィニルおよびゲンチジン酸を含んでなる共結晶のＰＸＲＤ回折図。
【図２０】モダフィニルおよびシュウ酸を含んでなる共結晶のＰＸＲＤ回折図。
【図２１】モダフィニルおよび１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸を含んでなる共結晶のＰＸＲＤ回折図。
【図２２】Ｒ（−）−モダフィニルおよびマロン酸を含んでなる共結晶のＰＸＲＤ回折図。
【図２３】Ｒ−（−）−モダフィニルおよびマロン酸を含んでなる共結晶のＤＳＣサーモグラム。
【図２４】Ｒ−（−）−モダフィニルおよびコハク酸を含んでなる共結晶のＰＸＲＤ回折図。
【図２５】Ｒ−（−）−モダフィニルおよびコハク酸を含んでなる共結晶のＤＳＣサーモグラム。
【図２６】Ｒ（−）−モダフィニルおよびクエン酸を含んでなる共結晶のＰＸＲＤ回折図。
【図２７】Ｒ−（−）−モダフィニルおよびクエン酸を含んでなる共結晶のＤＳＣサーモグラム。
【図２８】Ｒ−（−）−モダフィニルおよびＤＬ−酒石酸を含んでなる共結晶のＰＸＲＤ回折図。
【図２９】Ｒ−（−）−モダフィニルおよびＤＬ−酒石酸を含んでなる共結晶のＤＳＣサーモグラム。
【図３０】Ｒ−（−）−モダフィニルおよび１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸を含んでなる共結晶のＰＸＲＤ回折図。
【図３１】Ｒ−（−）−モダフィニルおよび１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸を含んでなる共結晶のＤＳＣサーモグラム。
【図３２】ハイスループット実験から得られたＲ−（−）−モダフィニルおよび１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸を含んでなる共結晶のＰＸＲＤ回折図。
【図３３】Ｒ−（−）−モダフィニルおよびオロチン酸を含んでなる共結晶のＰＸＲＤ回折図。
【図３４】Ｒ−（−）−モダフィニルおよびオロチン酸を含んでなる共結晶のＤＳＣサーモグラム。
【図３５】モダフィニルおよび酢酸を含んでなる溶媒和物のＰＸＲＤ回折図。
【図３６】モダフィニルおよび酢酸を含んでなる溶媒和物のＴＧＡサーモグラム。
【図３７】モダフィニルおよび酢酸を含んでなる溶媒和物のＤＳＣサーモグラム。
【図３８】モダフィニルおよび酢酸を含んでなる溶媒和物のラマンスペクトル。
【図３９】モダフィニルおよびテトラヒドロフランを含んでなる溶媒和物のＰＸＲＤ回折図。
【図４０】モダフィニルおよび１，４−ジオキサンを含んでなる溶媒和物のＰＸＲＤ回折図。
【図４１】モダフィニルおよびメタノールを含んでなる溶媒和物のＰＸＲＤ回折図。
【図４２】モダフィニルおよびメタノールを含んでなる溶媒和物のＴＧＡサーモグラム。
【図４３】モダフィニルおよびメタノールを含んでなる溶媒和物のＤＳＣサーモグラム。
【図４４】モダフィニルおよびニトロメタンを含んでなる溶媒和物のＰＸＲＤ回折図。
【図４５】モダフィニルおよびアセトンを含んでなる溶媒和物のＰＸＲＤ回折図。
【図４６】モダフィニルおよびアセトンを含んでなる可能な溶媒和物のＰＸＲＤ回折図。
【図４７】モダフィニルおよび１，２−ジクロロエタンを含んでなる可能な溶媒和物のＰＸＲＤ回折図。
【図４８】モダフィニルの多形（形態ＶＩＩ）のＰＸＲＤ回折図。
【図４９】２６週間にわたるモダフィニル：マロン酸の共結晶の安定性プロット。
【図５０】２６週間にわたるモダフィニル：マロン酸の共結晶の安定性プロットの拡大図。
【図５１】数種の環境条件を耐え抜いた後のモダフィニル：マロン酸の共結晶のＰＸＲＤ回折図の比較。
【図５２】遊離の形態のモダフィニルおよびモダフィニル：マロン酸の数種の製剤の溶解プロファイル。
【図５３】モダフィニル：マロン酸の共結晶のＳＧＦおよびＳＩＦ中でのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロファイル。
【図５４】モダフィニル：マロン酸の共結晶のＨＣｌ中でのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロファイル。
【図５５】モダフィニル：マロン酸の共結晶のＤＶＳプロット。
【図５６】イヌにおけるモダフィニル：マロン酸の共結晶の薬物動態。
【図５７】Ｒ−（−）−モダフィニルおよびゲンチジン酸を含んでなる共結晶のＰＸＲＤ回折図。
【図５８】モダフィニルのアセトンチャンネル溶媒和物の充填図。
【図５９】モダフィニルのアセトンチャンネル溶媒和物の付加的な充填図。
【図６０】ｏ−キシレン溶媒和物のＰＸＲＤ回折図。
【図６１】ｏ−キシレン溶媒和物のラマンスペクトル（中央のスペクトル）。
【図６２】ｏ−キシレン溶媒和物のＴＧＡサーモグラム。
【図６３】ｏ−キシレン溶媒和物のＤＳＣサーモグラム。
【図６４】ベンゼン溶媒和物のＰＸＲＤ回折図。
【図６５】ベンゼン溶媒和物のラマンスペクトル（中央のスペクトル）。
【図６６】ベンゼン溶媒和物のＴＧＡサーモグラム。
【図６７】ベンゼン溶媒和物のＤＳＣサーモグラム。
【図６８】トルエン溶媒和物のＰＸＲＤ回折図。
【図６９】トルエン溶媒和物のラマンスペクトル（中央のスペクトル）。
【図７０】トルエン溶媒和物のＴＧＡサーモグラム。
【図７１】トルエン溶媒和物のＤＳＣサーモグラム。
【図７２】Ｒ−（−）−モダフィニルのエタノール溶媒和物のＰＸＲＤ回折図。
【図７３】Ｒ−（−）−モダフィニルのエタノール溶媒和物のＴＧＡサーモグラム。
【図７４】Ｒ−（−）−モダフィニルのベンジルアルコール溶媒和物のＰＸＲＤ回折図。
【図７５】Ｒ−（−）−モダフィニルのベンジルアルコール溶媒和物のＤＳＣサーモグラム。
【図７６】Ｒ−（−）−モダフィニルのベンジルアルコール溶媒和物のＴＧＡサーモグラム。
【図７７】Ｒ−（−）−モダフィニルのイソプロパノール溶媒和物のＰＸＲＤ回折図。
【図７８】Ｒ−（−）−モダフィニルのアセトニトリル溶媒和物のＰＸＲＤ回折図。
【図７９】Ｒ−（−）−モダフィニル：グルタル酸の共結晶のＰＸＲＤ回折図。
【図８０】Ｒ−（−）−モダフィニル：クエン酸の共結晶のＰＸＲＤ回折図。
【図８１】Ｒ−（−）−モダフィニル：Ｌ−酒石酸の共結晶のＰＸＲＤ回折図。
【図８２Ａ−８２Ｂ】Ｒ−（−）−モダフィニル：シュウ酸の共結晶のＰＸＲＤ回折図。
【図８３】Ｒ−（−）−モダフィニル：パルミチン酸の共結晶のＰＸＲＤ回折図。
【図８４】Ｒ−（−）−モダフィニル：Ｌ−プロリンの共結晶のＰＸＲＤ回折図。
【図８５】Ｒ−（−）−モダフィニル：サリチル酸の共結晶のＰＸＲＤ回折図。
【図８６】Ｒ−（−）−モダフィニル：ラウリン酸の共結晶のＰＸＲＤ回折図。
【図８７】Ｒ−（−）−モダフィニル：Ｌ−リンゴ酸の共結晶のＰＸＲＤ回折図。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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【図６１】
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【図６２】
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【図６３】
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【図６４】
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【図６５】
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【図６６】
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【図６７】
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【図６８】
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【図６９】
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【図７０】
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【図７１】
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【図７２】
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【図７３】
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【図７４】
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【図７５】
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【図７６】
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【図７７】
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【図７８】
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【図７９】
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【図８０】
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【図８１】
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【図８２Ａ】
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【図８２Ｂ】
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【図８３】
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【図８４】
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【図８５】
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【図８６】
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【図８７】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５３】
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【国際調査報告】
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