(57)【要約】  触媒として第三級ホスフィンハロゲン化物の遷移金属錯体を使用した、コデイン、モルヒネまたはそれらの類似体をヒドロコドン、ヒドロモルフォンまたはそれらの類似体に触媒的に変換する方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの第三級ホスフィンハロゲン化物の遷移金属錯体を使用して、式Ｉの化合物を式ＩＩの化合物に触媒的に変換することを含む方法であって、
【化１】
2007528837.tif 000005
（式中、R1はH、アルキル、アリールまたはアシルである）
該金属錯体が、式[M(PR23)nXm] p（式中、Mは第VIII族遷移金属であり、R2はアルキルまたはアリールであり、Xはハロゲン化物またはハロゲン化物化合物であり、ｎは１、２、３または４であり、ｐは少なくとも１であり、ｍは１または２である）の錯体である方法。
【請求項２】
R1がHまたはCH3である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
金属錯体が、式[Rh(PR23)nX] p（式中、R2はアルキルまたはアリールであり、Xはハロゲン化物またはハロゲン化物化合物であり、ｎは１、２または３であり、ｐは少なくとも１である）の錯体である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
金属錯体が、式[Rh(PR23 )nY] p（式中、ｎは１、２または３であり、ｐは少なくとも１であり、YはBF4、PF６、ClO4およびOCOCF3からなる群から選択される）の錯体である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
金属錯体が、式[RuX2(PR23 )n] p（式中、R2はアルキルまたはアリールであり、Xはハロゲン化物であり、ｎは１、２、３または４であり、ｐは少なくとも１である）の錯体である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
金属錯体が、式[RuYX(PR23)n] p（式中、R2はアルキルまたはアリールであり、そして式中ｎ＝３、ｐは少なくとも１であり、Y=HおよびX=Clである；または、ｎ＝３、ｐは少なくとも１であり、Y=HおよびX=Hである；またはｎ＝４、ｐは少なくとも１であり、X=H、Y=Hである；またはｎ＝２、３または４であり、X=YはCｌO4、CF3SO3、PF6およびBF4からなる群から選択される）の錯体である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
少なくとも１つの第三級ホスフィンハロゲン化物の遷移金属錯体の存在下で、コデインをヒドロコドンに変換することを含む、ヒドロコドンの製造方法であって、該金属錯体が、式[M(PR23)nXm] p（式中、Mは第VIII族遷移金属であり、R2はアルキルまたはアリールであり、Xはハロゲン化物またはハロゲン化物化合物であり、ｎは１、２、３または４であり、ｐは少なくとも１であり、ｍは１または２である）の錯体である方法。
【請求項８】
金属錯体が、式[Rh(PR23)nX] p（式中、R2はアルキルまたはアリールであり、Xはハロゲン化物またはハロゲン化物化合物であり、ｎは１、２または３であり、ｐは少なくとも１である）の錯体である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
金属錯体が、式[Rh(PR23)nY]p（式中、R2はアルキルまたはアリールであり、ｎは１、２または３であり、ｐは少なくとも１であり、そしてYはBF4、PF6、CｌO4およびOCOCF3からなる群から選択される）の錯体である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
金属錯体が、式[RuX2(PR23)n] p（式中、R2はアルキルまたはアリールであり、Xはハロゲン化物であり、ｎは１、２、３または４であり、ｐは少なくとも１である）の錯体である、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
金属錯体が、式[RuYX(PR23)n] p（式中、R2はアルキルまたはアリールであり、そして、式中ｎ＝３、ｐは少なくとも１であり、Y=HおよびX=Clである；またはｎ＝３、ｐは少なくとも１であり、Y=HおよびX=Hである；または、ｎ＝４、X=H、Y=Hである；またはｎ＝２、３または４、ｐは少なくとも１であり、およびX=YはClO4、CF3SO3、PF6およびBF4からなる群から選択される）の錯体である、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
RhCl(P(C6H5)3)3または[Ru(P(C6H5)3)2Cl2]2の触媒を含む、少なくとも１つの触媒の存在下でコデインをヒドロコドンに変換することを含む、ヒドロコドンの製造方法。
【請求項１３】
少なくとも１つの第三級ホスフィンハロゲン化物の遷移金属錯体の存在下で、モルヒネをヒドロモルフォンに変換することを含むヒドロモルフォンの製造方法であって、該金属錯体が、式[M(PR23)nXm] p（式中、Mは第VIII族遷移金属であり、R2はアルキルまたはアリールであり、Xはハロゲン化物またはハロゲン化物化合物であり、ｎは１、２、３または４であり、ｐは少なくとも１であり、ｍは１または２である）の錯体である方法。
【請求項１４】
金属錯体が、式[Rh(PR23)nX] p（式中、R2はアルキルまたはアリールであり、Xはハロゲン化物またはハロゲン化化合物であり、ｎは１、２または３であり、ｐは少なくとも１である）の錯体である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
金属錯体が、式[Rh(PR23)nY] p（式中、R2はアルキルまたはアリールであり、ｎは１、２または３であり、ｐは少なくとも１であり、YはBF4、PF6、ClO4およびOCOCF3からなる群から選択される）の錯体である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
金属錯体が、式[RuX2(PR23)n] p（式中、R2はアルキルまたはアリールであり、Xはハロゲン化物であり、ｎは１、２、３または４であり、ｐは少なくとも１である）の錯体である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
金属錯体が、式[RuYX(PR23)n] p（式中、R2はアルキルまたはアリールであり、そして、式中ｎ＝３、Y=HおよびX=Clである；またはｎ＝３、Y=H、ｐは少なくとも１であり、X=Hである；またはｎ＝４、ｐは少なくとも１であり、X=H、Y=Hである；またはｎ＝２、３または４、ｐは少なくとも１であり、X=YはClO4、CF3SO3H、PF6およびBF4からなる群から選択される）の錯体である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
RhCl(P(C6H5)3)3または[Ru(P(C6H5)3)2Cl2]2の触媒を含む、少なくとも１つの触媒の存在下で、モルヒネをヒドロモルフォンに変換することを含む、ヒドロモルフォンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本願発明はヒドロコドン、ヒドロモルフォン、およびそれらの類似体の触媒的製造方法に関し、とりわけ、コデインおよびモルヒネをそれぞれヒドロコデインおよびヒドロモルフォンに触媒的に変換する方法に関する。
【０００２】
発明の背景
ヒドロコドンおよびヒドロモルフォンはコデインおよびモルヒネと同様の質を有するオピオイド鎮痛薬である。ヒドロコドンおよびヒドロモルフォンを製造する従来の方法は、典型的にはコデインおよびモルヒネからの２段階酸化／還元ルートを含む。残念ながら、これらの方法は費用がかかり、そして効率が悪い。効率を改善する試みとして、触媒法が使用されてきた。公知の方法には、金属、典型的には活性炭素上のRu、Rh、PdおよびPt、ならびに金属錯体の使用がある。これらの触媒の製造は困難で、収率が悪く、そして、生成物の単離がしばしば厄介である。
【０００３】
他の触媒的方法は、酸性媒体中の微粉化したプラチナまたはパラジウムの使用を含み、環境的に好ましくない。酵素的変換方法もまた試みられてきたが、上記で議論している触媒的方法と同様に、これらの方法は費用が高く、スケールアップが難しい。
【０００４】
したがって、スケールアップが容易で、工業的目的のために経済的な、改善された変換方法が必要とされている。
【０００５】
発明の要約
本願発明の一態様は、触媒として少なくとも１つの第三級ホスフィンハロゲン化物の遷移金属錯体を使用して、式Ｉの化合物を式ＩＩの化合物へ触媒的に変換する方法
【化１】
2007528837.tif 000002
（式中、Ｒ１はＨ、アルキル、アリールまたはアシルである）を提供する。
【０００６】
本願発明のもう一つの態様は、コデインまたはモルヒネからそれぞれヒドロコドンまたはヒドロモルフォンへ変換する一段階の方法を提供することである。
【０００７】
これらは本願発明の単なる例示的態様であって、本願発明に関する数えきれない態様の包括的リストとみなすべきでない。以下の開示を考慮に入れれば、これらのおよび他の態様は当業者にとって明らかになるであろう。
【０００８】
詳細な説明
式Ｉの化合物から式ＩＩの化合物への変換方法
【化２】
2007528837.tif 000003
（式中、Ｒ１はＨ、アルキル、アリールまたはアシルである）が提供される。
【０００９】
本願発明の方法は、Ｒ１がメチルまたはＨ、つまり、それぞれコデインまたはモルヒネをそれぞれヒドロコドンまたはヒドロモルフォンの形成に導く場合に、特に有用である。
【００１０】
本願発明の遷移金属触媒は第三級ホスフィンハロゲン化物、[M(PR23)nXm]pの遷移金属錯体を含む（式中、Mは好ましくは第VIII族遷移金属、Ｒ２はアルキルまたはアリール、Ｘはハロゲン化物またはハロゲン化物化合物、ｎは１、２、３または４、およびｍは１または２である）。これらの錯体は重合することができ、したがって、ｐは少なくとも１である。好ましい金属はRh、Ru、PdおよびPtを含む。ハロゲン化物Xは、典型的にはClまたはBrである。ハロゲン化物化合物は、限定はされないが、BF４、PF6、ClO4、CF3SO3およびOCOCF3を含む。R２はアルキルまたはアリール基であり、好ましくはフェニルを伴う。これらの触媒の多くは商業的に入手可能であるか、当業界で知られているように、簡単に製造できる。
【００１１】
上記式Ｉおよび式ＩＩにおいて有用なアルキル基は、約１乃至約１０の炭素原子を有するアルキル基を含む。式Ｉおよび式ＩＩのアリール基はフェニルおよび置換されたフェニル基を含む。
【００１２】
本願発明の一実施態様において、遷移金属はRhであり、金属錯体は式[Rh(PR23)nX]p（式中、R２はアルキルまたはアリールであり、Xはハロゲン化物であり、ｎは１、２または３であり、ｐは少なくとも１である）、または式[Rh(PR23 )nY] p（式中、R２はアルキルまたはアリールであり、ｎは１、２または３であり、ｐは少なくとも１であり、Yはハロゲン化物化合物、好ましくはBF4、PF6、ClO4またはOCOCF3である）である。
【００１３】
もう一つの実施態様において、遷移金属はRuであり、金属錯体は式[RuX2(PR23 )n] p（式中、R２はアルキルまたはアリールであり、Xはハロゲン化物であり、ｎは１、２、３または４であり；そしてｐは少なくとも１である）、または式[RuYX(PR32)n] p（式中、R２はアルキルまたはアリールであり、そして式中、ｎ＝３、ｐは少なくとも１であり、Y=HおよびX=Clである；またはｎ＝３、Y=HおよびX=Hである；またはｎ＝４、X=HおよびY=Hである；またはｎ＝２、３または４、ｐは少なくとも１およびX=Y=ClO4、CF3SO3H、PF6またはBF4である）である。
【００１４】
本願発明のRu錯体を製造する好適な方法は、Ru塩、例えば、RuCl3XH2Oをアルコール中の過剰のトリフェニルホスフィンと還流し、錯体[Ru(P(C6H5)3)3Cl2]pを形成することを含む。
【００１５】
本願発明のRh錯体はまた、商業的に入手可能であるか、三塩化ロジウムをアルコール、典型的にはメタノールまたはエタノール中のトリフェニルホスフィンと還流することにより製造できる。
【００１６】
本発明の触媒的変換はさらにコデインまたはモルヒネの塩、例えば、塩酸コデインまたは塩酸モルヒネをそれぞれヒドロコドンまたはヒドロモルフォンに変換できるという更なる経済的利点を有する。
【００１７】
本願発明の反応は、あらゆる従来の方法で成し遂げられ得る。好適な方法は、式Ｉの反応物を反応容器中で適切な溶媒に溶解することを含む。適切な溶媒は、限定はされないが、アルコール、好ましくは第１級および第２級、低アルキルアルコールを含む。その後、反応容器を不活性な空気、典型的には窒素で洗い流す。触媒を添加し、そして反応混合物を変換が本質的に終了するまで、典型的には少なくとも約１時間、不活性な空気下で還流する。反応混合物を冷却し、生成物の結晶を集める。生成物は、当業界でよく知られているように、適切な溶媒中で再結晶することにより精製してもよいし、他の適切な従来よりある精製方法により精製してもよい。
【００１８】
別の実施態様において、好ましいRu錯体触媒が使用される場合には、第３級アミン、例えばトリエチルアミンを反応混合物に添加する。第３級アミンは副生成物、適切なRu触媒を利用する本願発明の反応における可能性のある副生成物である、主としてアルカロイドネオピン、の形成を抑制する。
【００１９】
他の別の実施態様では、アルカロイド化合物を触媒を形成する反応物質に添加し、触媒形成反応をアルカロイド存在下で起こす。触媒を形成し、続いて同じ反応容器で触媒的変換をすることにより、より反応の経済性が良くなる。
【実施例】
【００２０】
実施例１
コデイン50.00ｇを室温で、三つ口フラスコでメタノール200ml中に溶解した。当該フラスコに凝縮器および窒素を備え付けた。当該フラスコを一つの口を解放して窒素で5回洗い流した。触媒RhCl(P(C6H5)3)3  0.50ｇを当該溶液に加えた。その後、当該フラスコを窒素でさらに５回洗い流し、解放している口を閉めた。窒素下、反応混合物を攪拌し、4時間加熱還流し、その後30分間で0℃まで冷却した。その結果得られた結晶を濾過により取り除いた。集めた結晶を10mlの冷メタノール（5℃）で4回洗浄し、1時間空気中で乾燥し、淡黄色の結晶（41.50ｇ、収率83％）を得た。ろ液をポンプでひいて乾燥させ、6.14ｇの黄色固体を得た。固体残渣を還流メタノール40mlに溶解し、30分間で0℃まで冷却し、濾過した。集めた結晶を3mlの冷メタノール（5℃）で4回洗浄し、2時間空気乾燥して白色結晶3.41ｇ（6.8％）を得た。HPLC分析およびNMRスペクトルにより当該生成物が純粋なヒドロコドンであることを確認した。
【００２１】
実施例２
モルヒネ50.00ｇを凝縮器および窒素投入口および排出口を備え付けた三つ口フラスコで、メタノール500ml中に懸濁した。5分間窒素で還流した後、当該フラスコの一つの口を解放した。触媒、RhCl(P(C6H5)3)3  0.50ｇを容器に添加した。解放した口をストッパーで閉じた。反応混合物を窒素下で攪拌し、6時間加熱還流し、30分間で0℃まで冷却し、濾過した。集めた固体を冷メタノール（5℃）で4回洗浄し、空気中で20分間乾燥した。固体を減圧下（15mmHg）室温１時間で保持し、白色粉末（38.83ｇ、収率77.7％）を得た。ろ液を窒素下で溶液200mlだけが残るまで蒸留した。30分間で0℃まで冷却し、濾過し、白色粉末を得た。当該生成物を20mlずつ2回、そして10mlで1回、冷メタノール（5℃）で洗浄し、40分間空気中で乾燥して白色粉末生成物3.48ｇを得た。HPLC解析およびNMRスペクトルにより生成物が純粋なヒドロモルフォンであることを確認した。
【００２２】
実施例３
ルテニウム2量体をRuCl3xH2O  1ｇをEtOH（100ml）中のP(C6H5)3  3当量で一晩還流することにより製造した。その結果得た触媒、[Ru(P(C6H5)3)2Cl2] 2を濾過後黒色沈殿物として得、収率63%であった。
【００２３】
実施例４
トリエチルアミン存在下、MeOH中のコデインと実施例３の触媒を下記表で示された割合で反応させた。当該反応混合物をN2で５分間洗い流し、N2下加熱還流し、0℃まで冷却し濾過した。回収した結晶をMeOH  5mlで2回洗浄し、空気乾燥させて、白色結晶を得た。
【００２４】
【表１】
2007528837.tif 000004
【００２５】
実施例５
コデイン5.0ｇおよび0.117ｇの触媒Ru(P(C6H5)3)3Cl2を25mlEtOH中に溶解した。当該混合物を5分間窒素で洗い流す。2時間窒素で還流した後、反応混合物を0℃まで冷却し、濾過した。集めた結晶をそれぞれ5mlのMeOHで2回洗浄し空気中で1時間乾燥し白色結晶、70％収率のヒドロコドンを得た。
【００２６】
実施例６
モルヒネ1.0ｇおよび80mg[Ru(P(C6H5)3)2Cl2]2を10mlMeOH中に懸濁した。反応混合物を3分間N2で洗い流し、その後0.25mlトリエチルアミンを加え、当該混合物をさらに3分間N2で洗い流した。反応混合物を72時間N2下攪拌し、加熱還流した。その結果得られた固体はヒドロモルフォンであることが判明した。
【００２７】
実施例７
コデイン5.09ｇ、25.4mg RuCl3xH2Oおよび95.9mg P(C6H5)3を三つ口フラスコ中の25mlエタノールに加えた。当該フラスコを5分間N2で洗い流した。当該混合物を反応物が溶解するまで加熱し、その後窒素下で一晩還流した。その結果得られた溶液をそれぞれ5mlMeOHで2回洗浄し、空気乾燥して生成物3.31ｇを得た。解析によりヒドロコドンおよびRu触媒の存在が認められた。
【００２８】
実施例８
コデイン-HCl  1.1ｇおよび0.1ｇRuCl2(P(C6H5)3) 3をMeOH10ml中で攪拌し、5分間N2で洗い流した。当該反応混合物をN2下一晩還流し、室温に冷却して、減圧下乾燥し、ヒドロコドンを含む褐色固体1.16ｇを得た。
【００２９】
以上の記載より、当業者はコデインまたはモルヒネをそれぞれヒドロコドンまたはヒドロモルフォンに触媒的に変換する、経済的で効率的な方法が提供されることを十分理解する。
【００３０】
本願発明を詳細に記載したので、当業者は、本願発明の精神および適用範囲を逸脱しないで、本願発明の改変ができることを十分理解するであろう。したがって、本願発明の適用範囲が記載した特定の実施態様に限定されることは意図されてない。むしろ、添付の特許請求の範囲およびその均等なものが本願発明の適用範囲を定めることを意図している。
【国際調査報告】
2007528837.tif 000006
2007528837.tif 000007