(57)【要約】  この発明は、呼吸器障害の治療に使用する医薬製品を開示するもので、チオトロピウムドライパウダー製剤の計量投薬が容器内に直接充填されかつシールされ、チオトロピウムドライパウダーの湿気の獲得、浸入を回避するドライで高バリヤーシールとして機能するようにしてある。チオトロピウム投薬はさらに吸入剤用に適合させてあり、かつ容器は噴霧時に投薬の有効性が湿気により影響されないよう気密である。さらにこの発明の態様において、吸入器の一例が示され、それはチオトロピウム投薬の耐湿容器で少なくとも一つがシールされ、不変の粉体投薬をもって投薬の噴霧がされるように受け入れられ、製品の期待される貯蔵寿命を越えるものである。【選択図】図３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ドライな、高度バリヤーシールが容器に施され；
前記容器の高度バリヤーシールで湿気の浸入を回避し、それにより粉体投薬の初期の微粉部分が保たれ、
容器内のドライパウダー投薬はドライパウダー吸入器による投与のために適合されてなることを特徴とする前記容器内に直接充填されたチオトロピウムのドライパウダー投薬からなる医薬製品。
【請求項２】
ドライな、高度バリヤーシールが容器に施され；
前記容器の高度バリヤーシールで湿気の浸入を回避し、それにより混合物投薬の初期の微粉部分が保たれ、
混合物投薬はドライパウダー吸入器による投与に適合され、
少なくとも一つの追加の活性調剤成分が、ステロイド吸入剤、ニコチンアミド誘導体、ベータアゴニスト（beta-agonists）、ベータミメチクス（beta-mimetics）、抗ヒスタミン剤、アデノシンA2Aレセプター、PDE4抑制剤、ドーパミンD2レセプターアゴニストから選ばれることを特徴とするチオトロピウムおよびこれと別にまたは共に少なくとも一つの追加の活性調剤成分を有し、そして任意的に賦形剤を含むドライパウダー医薬混合物投薬の形態にあるものを前記容器内に直接充填してなる医薬製品。
【請求項３】
ドライパウダー投薬の投与は持続性投薬を供給するドライパウダー吸入器による吸入にて遂行することを特徴とする請求項1または２記載の医薬製品。
【請求項４】
チオトロピウム剤は一またはそれ以上のチオトロピウムの生理的に許容される塩類のみからなること特徴とする請求項1または２記載の医薬製品。
【請求項５】
含まれている賦形剤は乳糖であることを特徴とする請求項1または２記載の医薬製品。
【請求項６】
成形またはフラットアルミニウムホイルで、任意にポリマーで積層してなるものがドライで、高バリヤーシールを構成することを特徴とする請求項1または２記載の医薬製品。
【請求項７】
高バリヤーシール特性を付与するために選ばれたポリマー材料で成形されたキャビテイが前記容器を構成することを特徴とする請求項1または２記載の医薬製品。
【請求項８】
高バリヤーシールを併せ有するポリマー材料で成形されたキャビティが前記容器を構成し、高バリヤーシール特性が付与されることを特徴とする請求項1または２記載の医薬製品。
【請求項９】
容器はドライパウダー吸入器の一部であることを特徴とする請求項1または２記載の医薬製品。
【請求項１０】
容器はドライパウダー吸入器内に嵌合装着される別個の部材であることを特徴とする請求項1または２記載の医薬製品。
【請求項１１】
容器は、ドライパウダー吸入器内に嵌合装着する一次部材と耐湿パッケージ内に前記一次部材を封入する二次部材からなる別個の部材であることを特徴とする請求項1または２記載の医薬製品。
【請求項１２】
組成物の初期の微粉部分が保たれるようドライの耐湿性パッケージまたはドライの高バリヤー性容器内に直接充填されシールされることを特徴とするチオトロピウムまたは生理学的に許容されるその塩および生理学的に許容される賦形剤で構成される医薬組成物。
【請求項１３】
ドライパウダーの投薬混合物は、組成物の初期の微粉部分（FPF）が保たれるようドライの耐湿性パッケージまたは高バリヤー性容器内に直接充填されシールされ、
少なくとも一つの活性調剤成分が、ステロイド吸入剤、ニコチンアミド誘導体、ベータ拮抗剤、ベータ・ミメチクス（beta-mimetics）、抗ヒスタミン剤、アデノシンA2Aレセプター、PDE4抑制剤、ドーパミンD2レセプター・アゴニスト物質のグループから選ばれることを特徴とする前記ドライパウダー投薬形態にあるチオトロピウムまたは生理学的に許容されるその塩からなり、そして別途または共に前記少なくとも一つの活性調剤成分を有しまた生理学的に許容される賦形剤が任意に含まれる医薬組成物。
【請求項１４】
ドライパウダー投薬混合物の投与が持続性投薬を供給するドライパウダー吸入器による吸入で遂行されることを特徴とする請求項１２または１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
チオトロピウムはその生理学的に許容される塩の一つのまたはそれ以上で構成されることを特徴とする請求項１２または１３記載の医薬組成物。
【請求項１６】
含有する賦形剤は乳糖であることを特徴とする請求項１２または１３記載の医薬組成物。
【請求項１７】
成形されたまたはフラットなアルミニウムホイルで、任意にポリマーで積層してなるもので、ドライで、耐湿性パッケージまたはドライで、高バリヤー性ジ容器を構成することを特徴とする請求項１２または１３記載の医薬組成物。
【請求項１８】
高バリヤーシール特性のポリマー材料で成形されたキャビテイがドライで、耐湿性パッケージまたはドライで、高バリヤー性容器を構成することを特徴とする請求項１２または１３記載の医薬組成物。
【請求項１９】
高バリヤーシール特性のポリマー材料で成形されたキャビテイがドライで、耐湿性パッケージまたはドライで、高バリヤー性容器を構成し、これによりパッケージまたは容器に高バリヤーシール特性を付与されることを特徴とする請求項１２または１３記載の医薬組成物。
【請求項２０】
ドライの、耐湿性パッケージまたはドライの、高バリヤー性容器は、ドライパウダー吸入器の一部を構成することを特徴とする請求項１２または１３記載の医薬組成物。
【請求項２１】
ドライの、耐湿性パッケージまたはドライの、高バリヤー性容器は、ドライパウダー吸入器嵌合装着用に適合する別個の部材であることを特徴とする請求項１２または１３記載の医薬組成物。
【請求項２２】
ドライの、耐湿性パッケージまたはドライの、高バリヤー性容器は、ドライパウダー吸入器嵌合装着用に適合する一次パッケージおよび前記一次パッケージを封入する二次耐湿性パッケージまたは容器にて構成される別個の部材であることを特徴とする請求項１２または１３記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
この発明は、耐湿性ドライ容器内に充填されたチオトロピウムの吸入投薬からなる医療製品に関し、特にチオトロピウム臭化物の計量ドライパウダー医療投薬をドライパウダー吸入器装置による投与に適合させたものである。
【０００２】
背景
喘息、慢性閉塞性疾患（COPD）は米国において3千万人以上に影響している。毎年10万人以上の死者は、これらが原因しているものと考えられる。気流を通した肺への障害は、これらルートの夫々で疾患に目立った特徴を有するが、治療に役立つ医療は概ね共通している。
【０００３】
慢性閉塞性疾患（COPD）は、閉塞性気管支炎および気腫を含む広範に及んだ閉塞性肺障害である。COPDの原因は完全には究明されていない。経験的には閉塞性肺障害気管支炎および気腫の最も大きな原因は喫煙によるものとされている。大気汚染および職場環境も役割を担うが特に喫煙と重なったときである。ある種の気腫原因は遺伝もあるが、アルフア１アンチ-トリプシン欠乏のためでもある。
【０００４】
経口吸入剤による喘息薬の投与は今日大変注目されており、それは作用の始まりが迅速でかつ予想でき、ユーザのためのコスト効果およびハイレベルの満足感を示す優位性からである。ドライパウダー吸入器（DPI）は他の吸入器に比べて投与具として特に興味深いものがあるが、それは彼らが述べる計画的投与範囲、すなわち一吸入で投与できる活性物の量の融通性によるからである。
【０００５】
抗コリン作用薬、例えばチオトロピウム特にチオトロピウム臭化物は気管支拡張薬である。これらの薬剤は即効性かつ持続性を有し、特にチオトロピウム臭化物は２４時間以上である。抗コリン作用薬は、平滑筋の迷走神経コリン作動性トーンを減少させるもので、COPD用の交換可能要素である。抗コリン作用薬は臨床テストにおいて僅かながら副作用を起すことが知られており、口もとの乾きおよび便秘は一般的な症状である。喘息とCOPDを正しく診断することは難しく、共に障害が共存するからである。少量で長時間投薬効果のある抗コリン作用薬で呼吸困難となっている一時的にまたは継続した気管支障害に苦しむ患者を治療することは有効であり、有害副作用の少ないチオトロピウム臭化物が好ましい。
【０００６】
チオトロピウム臭化物は、その高い効能と持続性により好ましい抗コリン作用薬である。しかし、チオトロピウムはドライパウダー形状に処方することが難しく、それは従来のDPIsを使用して投薬効果の点で満足できる遂行能力を提供しなければならないからである。投薬の効果はドライパウダー吸入器からの安定かつ高粉体投薬（FPD）の量的配分に依存する。FPDはドライパウダー吸入器からの呼吸に適した投薬であって、空気力学的粒子サイズが５μm以下である。このように、ドライ医薬パウダーの吸入投薬時、吸気において好ましくは５μm以下の空気力学的サイズで粒子の高粉体部分（FPF）量を得ることは重要である。大きな粒子（>５μm）の大半は気流の多くの分岐内への空気の流れに続かなくなり、薬剤は意図する効能が与えられずユーザにとって有害となることもある。ユーザに可能な限り正確な適用量をキープすること、また時間の経過後も安定した有効性を維持し、さらに服用する薬剤が通常の保管の間にも品質を低下させないことが重要である。例えば、ボエリンゲル  インゲルへイム（Boehringer  Ingelheim）KG（BI）は、Spiriva（登録商標）の所有者名によるチオトロピウム臭化物の市場である。Spiriva（登録商標）の吸入剤の最近の調査において我々は次のようなことが解ってきた。ゼラチンカプセルに包まれた投薬の吸入剤投与のためのBIによるSpiriva（登録商標）/HandiHaler（登録商標） システムは、実効性が乏しくまた使用において安定性の短いものであった。
【０００７】
概要
この発明は呼吸器障害の治療に使用する医療製品を開示したもので、チオトロピウムドライパウダー製剤で構成され、湿気に対し高バリヤーシールとして作用する耐湿性ドライ容器内に直接充填され、シールされたものである。容器自体はその内部のチオトロピウムパウダーに影響する水分を放出するものではない。このように、容器はいかなる水分も投薬に対し放出するものではなく、そして外部から容器内への湿気の浸入も回避されるものである。
【０００８】
チオトロピウム投薬は吸入剤を意図しており、容器はドライかつタイトであるので噴霧時投薬の有効性は湿気により影響されない。
【０００９】
この発明の他の面においては吸入器のタイプが開示されるもので、それは例えばSpiriva（登録商標）のチオトロピウム投薬のドライ容器で少なくとも一つがシールされ、耐湿であり、製品の期待される貯蔵寿命を越え不変のFPDをもって投薬の噴霧がされる。
この発明のさらに他の面においては、チオトロピウムは少なくとも一種追加の薬理学的活性成分がミックスされまたは製剤されており、それは呼吸障害治療で使用される他の医薬類でチオトロピウムと化合させたものである。医薬化合物におけるチオトロピウムのこのような使用を含むこの発明では、シールされ、耐湿にされ、DPI内に装着されるドライ容器内に直接充填される。
【００１０】
ここに提供される医療製品は、独立請求項１、２および従属請求項３から11で表され、薬剤化合物は独立請求項1２、1３および従属請求項１4から２２に表されている。
発明の更なる目的および優位性は、以下の説明および添付の図面によってより理解されるであろう。
【００１１】
発明の詳細な説明
チオトロピウムは喘息、COPD治療の新規な抗コリン作用薬物質であるが、チオトロピウムは産業界では吸湿性のため安定使用の維持の問題を有することが知られている。このことはレポート“カレッジ  テラ  ベオーデリング  ヴァン  ジェニースミデレン  メデイスン  エバルエーション  ボード；パブリックアセスメントレポート”（“COLLEGE  TER  BEOORDELING  VAN  GENEESMIDELEN  MEDICINES  EVALUATION  BOARD;  PUBLIC  ASSESMENT  REPORT）; Spiriva  18μg、ハードカプセル内の吸入剤カプセル；  RVG  26191’（2002−0５−21）ページ６/28に製品開発に基づいて紹介されており、そしてSpiriva（登録商標）製品（９日）の安定使用が短い最終製品のブリスターパックによる脆さ、低RPD：約３μg’が報告されている。
【００１２】
チオトロピウムの吸入パウダーおよびその投与をする吸入器の使用を含む吸入剤キットの詳細は、国際公開WO  03/084502  A1にて知ることができる。チオトロピウム化合物の詳細、かかる化合物をベースにした医薬、化合物の使用および化合物調合のプロセスはヨーロッパ特許出願0418716B1にて知ることができる。
【００１３】
引用されたレポートで与えられた情報の観点から、テストプログラムは次の資料によるデバイスの成分に加えて製剤の供用に関するSpiriva（登録商標）製品の物理的安定性を掲げた。その資料は、フード、ドラッグ  アドミニストレーション  ガイダンス（Food  and  Drug  Administration（FDA））、ガイダンス  フォー  インダストリー（‘Guidance  for  Industry）；メタード  ドーヅ  インハラー（MDI）（Metered  Dose  Inhaler（MDI））およびドライ  パウダー  インハラー（DPI）ドラッグ  プロダクト（Dry  Powder  Inhaler（DPI）Drug  Products）；ケミストリー（Chemistry）、マニファクチュアリング（Manufacturing）およびコントロールス  ドキュメンテーション37/62ページ（Controls  Documentation’  page  37/62）ドラッグ  プロダクト  スタビリテイ  ライン  1209−1355（‘Drug  product  stability’lines  1209−1355）．ガイダンス  フォー  インダストリー；（‘Guidance  for  Industry；）スタビリテイ  テステイング  オブ  ドラッグ  サブスタンス  アンド  ドラッグ  プロダクト（Stability  Testing  of  Drug  Substances  and  Drug  Products）；ドラフト  ガイダンス  コンテナー/クローズュア  ページ35  アンド  36/110  ライン  112７−118７（DRAFT  GUIDANCE;B．Container/Closure’pages  35  and  36/110  Lines  112７−118７）、FDAは次のように述べている：安定性のデータは、マーケテイング、販売促進または保管容積のために提案された直接の容器、蓋の各タイプの医薬製品のために明らかにされるべきである。薬剤と容器、蓋の相互作用の可能性およびは保管されている間医薬製品製剤内に抽出するものの潜在性は、容器/蓋の条件として影響を受けやすい、量的な使用にて検討した上で評価するべきであり、さらに活性薬剤物質の損失または容器/蓋組成、医薬の噴霧装置組成の相互作用による医薬製品の重要な賦形剤が安定性議定書の一部として一般に評価されている。このことは、これらの批評する薬剤製品組成の分析評価により成されるが、幅広い重要なパラメータ（例えば、ペーハー、保存性、有効性）と同じように成される。組成の過度のロスまたはパラメータの変更は、適応仕様に適合する薬剤製品の欠陥という結果になる。
【００１４】
FDA公開資料“ガイダンス  フォー  インダストリー；スタビリテイー  テステイングオブ  ドラッグ  サブスタンス  アンド  ドラッグ  プロダクト”（‘Guidance for Industry; Stability  Testing  of  Drug  Substances  and  Drug  Products’）によれば、拍車状態（40±２°/75±５RH）における３週間テストプログラムで、カプセル、ブリスターパックの場合によるSpiriva（登録商標）製品の容器類に対し、FPDのカプセル、ブリスター・パッケージのインパクトが掲げられ、テストされている。
【００１５】
テストの実施
近辺の薬局で得たバルクでのSpiriva（登録商標）パウダー製剤およびSpiriva（登録商標）カプセルがHandiHaler（登録商標）と共に研究室に紹介された。研究室は二つのアンダーセンキャスケードインパクター（Andersen  cascade  impactors）の使用でヨーロッパ薬局方（European  Pharmacopoeia（EP））および米国薬局方（US  Pharmacopoeia（USP））によるインビートルテストの遂行が掲げられた。総ての分析作業はフィジカルテスト  アンド  デターミネーション  フォー  エーロジル（Physical  Test  and  Determinations  for  Aerosols）での標準化した方法により遂行され、計量投与吸入器およびドライパウダー吸入器は最先端技術水準ハイ  パフォーマンス  リキッド  クロマトグラフィー  システム（HPLC）（High  Performance  Liquid  Chromatograph）を用いて薬局方（Pharmacopoeias）（例えばUSP  2002  <601>）において説明された。
Spiriva（登録商標）テスト
【００１６】
テストS1
バルクパウダーによるSpiriva（登録商標）製剤を使用しているHandiHaler（登録商標）の空気力学的微粉部分を計量かつ配分して相対湿度10％以下にて初期のカプセルに充填した。テストはHandiHaler（登録商標）を４kPaの圧力降下を繰り返して室温かつその実験室環境条件で実施した。
【００１７】
テストS2
市販のSpiriva（登録商標）製カプセルを使用しているHandiHaler（登録商標）の計量かつ配分した空気力学的微粉部分を付近の薬局にて購入した。テストはHandiHaler（登録商標）を４kPaの圧力降下を繰り返して室温かつその実験室環境条件で実施した。
【００１８】
テストS3
市販のSpiriva（登録商標）製カプセルを使用しているHandiHaler（登録商標）の計量かつ配分した空気力学的微粉部分の安定性テストの使用において付近の薬局にてその購入をした。ブリスター収納した５カプセルから一つを破棄し、残る4カプセルは40℃、75％相対湿度（Rh）のなかで４日間放置した。ブリスターを含んだ4カプセルは、テストが実施される前の２時間はイクジケータ（exicator）内に置かれた。テストはHandiHaler（登録商標）を４kPaの圧力降下を繰り返して室温かつその実験室環境条件で実施した。
【００１９】
テストS4
市販のSpiriva（登録商標）製カプセルを使用しているHandiHaler（登録商標）の計量かつ配分した空気力学的微粉部分の安定性テストの使用において付近の薬局にてその購入をした。ブリスター収納した５カプセルから一つを破棄し、残る4カプセルは40℃、75％相対湿度（Rh）のなかで13日間放置した。ブリスターを含んだ4カプセルは、テストが実施される前の２時間はイクジケータ内に置かれた。テストはHandiHaler（登録商標）を４kPaの圧力降下を繰り返して室温かつその実験室環境条件で実施した。
【００２０】
テストS5
市販のSpiriva（登録商標）製カプセルを使用しているHandiHaler（登録商標）の計量かつ配分した空気力学的微粉部分の安定性テストの使用において付近の薬局にてその購入をした。ブリスター収納した５カプセルから一つを破棄し、残る4カプセルは40℃、75％相対湿度（Rh）のなかで21日間放置した。ブリスターを含んだ4カプセルは、テストが実施される前の２時間はイクジケータ内に置かれた。テストはHandiHaler（登録商標）を４kPaの圧力降下を繰り返して室温かつその実験室環境条件で実施した。
【００２１】
高バリヤーシール性テスト
テストHBS1
バルクパウダーによるSpiriva（登録商標）製剤を使用しているHandiHaler（登録商標）の空気力学的微粉部分の安定テストにおいて、計量かつ配分して高バリヤーシールとして機能するように作られた容器内に相対湿度10％以下の状態でその充填をした。この例ではアルカンジーゲンジャーマニー（Alcan  Singen  Germany）によるアルミニウムホイルであり、全く強固にシールされた。アルミニウム容器は２時間イクジケータ内に置かれ、その後にSpiriva（登録商標）製剤はアルミニウム容器から初期のカプセル内に相対湿度10％以下状態にて充填された。テストはそのHandiHaler（登録商標）を４kPaの圧力降下を繰り返して室温かつその実験室環境条件で実施した。
【００２２】
テストHBS2
バルクパウダーによるSpiriva（登録商標）製剤を使用しているHandiHaler（登録商標）の空気力学的微粉部分の安定テストにおいて、計量かつ配分して高バリヤーシールとして機能するように作られた容器内に相対湿度10％以下の状態でその充填をした。シールされたアルミニウム容器は40℃、相対湿度75％（Rh）で７日間気象室内に放置した。アルミニウム容器は、Spiriva（登録商標）パウダー製剤が相対湿度10％以下でアルミニウム容器から初期のカプセルに充填される前の２時間イクジケータ内に置かれた。テストはそのHandiHaler（登録商標）を４kPaの圧力降下を繰り返して室温かつその実験室環境条件で実施した。
【００２３】
テストHBS３
バルクパウダーによるSpiriva（登録商標）製剤を使用しているHandiHaler（登録商標）の空気力学的微粉部分の安定テストにおいて、計量かつ配分して高バリヤーシールとして機能するように作られた容器内に相対湿度10％以下の状態でその充填をした。シールされたアルミニウム容器は40℃、相対湿度75％（Rh）で14日間気象室内に放置した。アルミニウム容器は、Spiriva（登録商標）パウダー製剤が相対湿度10％以下でアルミニウム容器から初期のカプセルに充填される前の２時間イクジケータ内に置かれた。テストはそのHandiHaler（登録商標）を４kPaの圧力降下を繰り返して室温かつその実験室環境条件で実施した。
【００２４】
C-ハラーDPIテスト
テストは自身の吸入器評価のために安定性テストプログラム外でもなされており、それはC-ハラー（C-haler）と呼ばれ、チオトロピウム製剤を使用しているHandiHaler（登録商標）との比較である。C-ハラーカートリッジはアルカンジーゲンジャーマニー（Alcan  Singen  Germany）によるアルミニウムホイルで作られた高バリヤーシールが用いられ、その容器にはバルク状態のSpiriva（登録商標）パウダー製剤５mgで満たした。テストはそのC-ハラーを４kPaの圧力降下を繰り返して室温かつその実験室環境条件で実施した。アンダーセン衝撃テスト結果は、計量の投薬でかつFPDに変換しただけではなく配分させた投薬をベースに演算された。その結果はテーブル１に以下のように表した。
【００２５】
テストS１−５とHBS１−３の結果は図１プロットされている。Y軸は市販のSpiriva（登録商標）FPD’を％にて示した。これはHandiHaler（登録商標）によるFPDに関するもので、100％のところは薬局のフレッシュなサンプルによるFPDである。
【００２６】
テーブル１．吸引された粉体量（FPD）<％で５μm
2007513152.tif 000003
【００２７】
Spiriva（登録商標）で実施したテストの結論
このテストにおいて発見し、また結論付けられることは意外にもチオトロピウムは極端に湿気に敏感であり、呼吸器製品の多くに使用されているゼラチンカプセルへの一般的なパッケージングはFPDに相当に影響しているということである。この結果は、初期の粉体細片を保つためにはチオトロピウム製剤を耐湿高バリヤーシールして包みドライにすることが必要であることを示している。これらの発見の観点からは意外性はなく、また次のことが解ってきた。つまりチオトロピウム製剤はFPDの分解が回避されるべき使用期間は適切に保護されなければならないと云うことである。ゼラチンカプセルを無くすことは予想し難く、Spiriva（登録商標）製剤の効能上大きな影響が出る。
【００２８】
実施されたテストが示すものは、ゼラチンカプセルの湿気含有量はHandiHaler（登録商標）のFPD約50％が減少し、それは投薬をカプセル内に充填した時点から商品が市場に出されたときまでの間である。Spiriva（登録商標）投薬を高バリヤーシール特性の材料で作られた容器に充填し、その後Spiriva（登録商標）投薬を初期の容器に移す前に充填された容器を40℃、相対湿度75％で貯蔵し、HandiHaler（登録商標）を用いて同様なテストを実施したが、それは長時間が経過した後の粉体投薬（FPD）内で検知できる変化が無い。ゼラチンカプセル内のSpiriva（登録商標）のFPDは、製品の使用期間の間にさらに減少し、さらにFPDは安定テストにおいて40℃、相対湿度75％で5日間の貯蔵の後にはさらに別に20％低下することが示されている。それは開放されたブリスターパッケージにおいて湿気バリヤーを破壊するためである。テーブル1は高バリヤー容器を使用しているC-ハーラを示し、計量の投薬をベースにしたFPDに関しHandiHaler（登録商標）よりも2.6倍高い実効性を示している。
【００２９】
技術の状態
Spiriva（登録商標）パウダー製剤の計量投薬は、ゼラチンカプセル内に充填され製造元サイトにある。
ゼラチンカプセルは投薬生成段階で重量で概ね１３-１４%の水分を含み、カプセルに充填された後水分含有量を押えるために特別な工程にて乾燥する。乾燥したカプセルの多くは共通のブリスター・パッケージ内に入れる。カプセル材料および生産工程の適切な技術状態についての詳細は、ドイツ特許出願DE101  26  924  A1にて検討されている。乾燥後カプセル材料内に留まる少量の水分はブリスターパッケージ内に囲われ、いくらかの水分は囲われた空気中に放散し、その相対湿度が高まる。パッケージ内の囲われた空気とゼラチンカプセルのつり合いでブリスターパッケージ内に相対湿度を起し、ドライパウダー吸入器のチオトロピウムパウダーのFPDに悪影響する。
【００３０】
注目すべきは、多種に亘る医薬のドライパウダー製剤の大多数は、カプセル材料内に封入された湿気または封入される空気の相対湿度における通常の保管変動にさほど影響されない。意外にもチオトロピウムは著しく異なっていることを調査結果は示している。チオトロピウムパウダーは僅かな湿気にも大きく影響され、棒状、壁表面状または塊状になりがちである。ある種のメカニズムによりFPDは時間の経過と共に減少する。カプセルは便利さとしてのSpiriva（登録商標）投薬の機械的なキャリヤーが使用されるものであり、湿気の解決にはカプセルを使用することなく、むしろ直接投薬を容器内に充填するもので、それはドライパッケージ材料にて形成され、高バリヤーシール特性を有し周囲の乾燥下、好ましくは10％Rh以下の相対湿度としたものである。
【００３１】
この発明はチオトロピウムパウダーの計量投薬し封入する容器に充填かつシールする、ドライで耐湿について開示するものであり、他には調合薬塩類、鏡像異性体、ラセミ化合物、水酸化合物、溶媒和化合物またはこれらの混合物、特に臭化チオトロピウムさらには賦形剤を封入することもできる。この明細書における“チオトロピウム”なる語は、調合薬塩類、鏡像異性体、ラセミ化合物、水酸化合物、溶媒和化合物またはこれらの混合物さらには何らかの目的のための賦形剤をさらに含んだ総ての活性形態の総称である。容器はドライでかつ湿気および他の有害物質に対し不浸透性高バリヤーシールされ、ドライパウダー吸引装置に挿入付加するかまたは容器を吸引装置の一部として付加しても良い。
【００３２】
“ドライ”の意味するところは、容器の壁は選ばれた材料で構成され、その壁、特に容器の内壁はFPDが減少するような投薬内のチオトロピウムパウダーに影響する湿気の放出を無くしたということである。必然的に重要となる容器の構成および材料として、ドイツ特許公開DE101 26  924  A1において提案されたこれらの間で選ばれるものではない。
【００３３】
“高バリヤーシール”の意味するところは、ドライパッケージ構成または材料、または材料の組合せである。高バリヤーシールは湿気に対し高バリヤーを呈しかつそれ自体のシールは`ドライ`であることが特徴で、充填パウダーにある量の湿気も出さない。高バリヤーシール例えば材料の一ないしそれ以上の層にてなされており、それはテクニカルポリマー、アルミニウムまたは他の金属、ガラス、シリコン酸化物等であって高バリヤーシールを構成している。
【００３４】
“高バリヤー容器”は機械的な構成であり例えばチオトロピウムの投薬を保護しかつ囲んでいる。高バリヤー容器はその壁を構成している高バリヤーシールを用いて形成している。
【００３５】
“直接充填”の意味するところは、チオトロピウムの計量投薬が高バリヤー容器に直接充填されることで、投薬を例えばゼラチンカプセルに最初に充填することなく高バリヤーシール材料にて形成された二次的パッケージ内の主要カプセル内に封入する。
【００３６】
チオトロピウムが充填される高バリヤー容器は、好ましくはアルミニウムホイルで薬剤製品に直接接触しても良くしてある。アルミニウムホイルは、アルミニウムホイルで積層されたテクニカルポリマーで構成され、その加工時にアルミニウムのクラックを回避するために適正な機械的特性をホイルに与えており、これらで適切な働きがなされるものとなる。形成された容器のシーリングは、純粋なアルミニウムの薄いカバーホイルまたは積層アルミニウム、ポリマーを用いて成される。容器とカバーホイルは幾つかの可能な方法の一つにより共にシールされる。その方法の例として：
加圧と加熱下で加熱シーリングラッカーを使用；
材料を共に融着させるため加圧および加熱の使用；
接触材料を超音波融着させる。
【００３７】
純粋形態のチオトロピウムは非常に効能のある薬剤なため、通常は生理学的に無難な賦形剤を混ぜて投薬形成する前に例えば乳糖で薄められ、それは投薬形成または充填の適切な方法に適合させるため選ばれた比で成される。賦形剤と調合したチオトロピウムを含む吸入剤パウダー、パウダー生産方法、パウダーの使用およびパウダーカプセルに関する詳細は、国際公開WO  02/3038９  A1にて検討されている。
【００３８】
この発明のチオトロピウムのさらなる面にあっては、他の薬理学的活性成分の一またはそれ以上を調合または製剤化することであり、それは呼吸器障害の治療に使用される他の薬剤とチオトロピウムを化合させることである。チオトロピウムおよび他の薬剤と化合させたチオトロピウムのかかる使用を含むこの発明では、ドライで耐湿性高バリヤー容器内に保管されてシールされる。それはユーザが吸入剤を得るためにDPIの使用を意図したものである。薬物とチオトロピウムの組み合せの興味深い例でステロイド系吸入剤、ニコチンアミド誘導体、ベータアゴニスト（beta-agonists）、ベータミメチクス（beta-mimetics）  抗ヒスタミン剤、アデノシンA2Aレセプター、PDE4抑制剤、ドーパミンD2レセプターアゴニストがある。
【００３９】
この発明のチオトロピウムの製剤が直接充填されてシールされ、ドライでかつ高バリヤー容器はブリスターの外形にしてもよく、またそれは例えば平面状の投薬受けまたはアルミニウムホイルにて形成されたキャビテイ、ポリマー材料にてモールドされたキャビテイにて構成されるもので、湿気の浸入に対し高バリヤーホイルシールが使用され、例えばアルミニウムのまたはアルミニウムとポリマー材料との組み合せである。シールされ、ドライで高バリヤーの容器は、吸入器装置の一部で構成しても良くまたは投薬の投与のための吸入器に付加するよう別物としても良い。
【００４０】
単一吸入過程の間、投薬の長い噴霧を提供する吸入器は、チオトロピウムパウダー製剤、例えばSpiriva（登録商標）の噴霧用として適切な実施例を構成する。我々の公開US2003/0192539  A1で説明されているようなエアーラゾール（Air-razor）法は、吸入器に効果的に利用され、そしてユーザが噴霧する際には投薬が徐々にエアゾール化されていくものである。注目すべきは、投薬に長時間噴霧用吸入器の利用およびエアーラゾール（Air-razor）法の使用では、最高水準のHandiHaler（登録商標） の少なくとも２倍の大きさのFPDによるSpiriva（登録商標）製剤のチオトロピウムである。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】テスト結果Ｓ1からＳ５およびHBS1からHBS3をグラフにて表した図
【図２】投薬受け上に堆積されかつ高バリヤーでシールした投薬の第１の態様を上面および側面にて表した図
【図３】投薬受け上の高バリヤーでシールした投薬の第２の態様を上面および側面にて表した図
【図１】
2007513152.tif 000004
【図２】
2007513152.tif 000005
【図３】
2007513152.tif 000006
【手続補正書】
【提出日】平成17年5月1日(2005.5.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ドライで、高バリヤーシールにより容器を構成し；
任意にアルミニウムで構成される容器の高度バリヤーシールが湿気の有害量の浸入を回避し、それによりオチトロピウムパウダー投薬の初期の微粉部分が所定条件下で長時間保たれ、そして
容器内のドライパウダー投薬はドライパウダー吸入器による投与のために適合されてなることを特徴とする前記容器内に直接充填されてなるオチトロピウムのドライパウダー投薬からなる医薬製品。
【請求項２】
ドライで高バリヤーシールにより容器を構成し；
任意にアルミニウムで構成される容器の高バリヤーシールが湿気の有害量の浸入を回避し、それにより投薬混合物の初期の微粉部分が所定条件下で長時間保たれ、
混合物投薬はドライパウダー吸入器による投与のために適合され、
少なくとも一つの追加の活性調剤成分が、ステロイド吸入剤、ニコチンアミド誘導体、ベータアゴニスト（beta-agonists）、ベータミメチクス（beta-mimetics）、抗ヒスタミン剤、アデノシンA2Aレセプター、PDE4抑制剤、ドーパミンD2レセプターアゴニストの内から選ばれることを特徴とするドライパウダー医薬混合物投薬形態のオチトロピウムからなり、およびこれと別個にまたは共に少なくとも一つの追加の活性調剤成分を有し、任意に賦型剤を含むものを前記容器内に直接充填してなる医薬製品。
【請求項３】
ドライパウダー投薬の投与は持続性投薬を供給するドライパウダー吸入器による吸入にて遂行することを特徴とする請求項1または２記載の医薬製品。
【請求項４】
オチトロピウム剤は一またはそれ以上のオチトロピウムの生理学的に許容される塩類のみで構成すること特徴とする請求項1または２記載の医薬製品。
【請求項５】
含まれている賦形剤は乳糖であることを特徴とする請求項1または２記載の医薬製品。
【請求項６】
成形またはフラットアルミニウムホイルで、任意にポリマーで積層してなるものがドライで、高バリヤーシールを構成することを特徴とする請求項1または２記載の医薬製品。
【請求項７】
高バリヤーシール特性を付与するために選ばれたポリマー材料で成形されたキャビテイが前記容器を構成することを特徴とする請求項1または２記載の医薬製品。
【請求項８】
高バリヤーシールを併せ有するポリマー材料で成形されたキャビティが前記容器を構成し、高バリヤーシール特性が付与されることを特徴とする請求項1または２記載の医薬製品。
【請求項９】
容器はドライパウダー吸入器の一部であることを特徴とする請求項1または２記載の医薬製品。
【請求項１０】
容器はドライパウダー吸入器内に嵌合装着される別個の部材であることを特徴とする請求項1または２記載の医薬製品。
【請求項１１】
容器は、ドライパウダー吸入器内に嵌合装着する一次部材と耐湿パッケージ内に前記一次部材を封入する二次部材からなる別個の部材であることを特徴とする請求項1または２記載の医薬製品。
【請求項１２】
所定条件下で長時間組成物の初期の微粉部分が保たれるように、組成物が任意にアルミニウムで構成されるドライの耐湿性パッケージまたは高バリヤー性容器内に直接充填されシールされることを特徴とするオチトロピウムまたは生理学的に許容されるその塩類と生理学的に許容される賦形剤からなる医薬組成物。
【請求項１３】
ドライパウダーの投薬混合物は、組成物の初期の微粉部分（FPF）が所定条件下で長時間保たれるように任意にアルミニウムで構成されるドライの耐湿性パッケージまたは高バリヤー性容器内に直接充填しシールされ、
少なくとも一つの活性医薬成分がステロイド吸入剤、ニコチンアミド誘導体、ベータ拮抗剤、ベータミメチクス（beta-mimetics）、抗ヒスタミン剤、アデノシンA2Aレセプター、PDE4抑制剤、ドーパミンD2レセプターアゴニスト物質のグループから選ばれることを特徴とするドライパウダー投薬の形態のオチトロピウムまたは生理学的に許容されるその塩類および別個にまたは共にする少なくとも一つの活性調剤成分を有し、任意に含まれる生理学的に許容される賦形剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項１４】
ドライパウダー投薬混合物の投与が持続性投薬を供給するドライパウダー吸入器による吸入で遂行されることを特徴とする請求項１２または１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
オチトロピウムはオチトロピウムの生理学的に許容される塩類の一つのまたはそれ以上からなることを特徴とする請求項１２または１３記載の医薬組成物。
【請求項１６】
含有する賦形剤は乳糖であることを特徴とする請求項１２または１３記載の医薬組成物。
【請求項１７】
成形されたまたはフラットなアルミニウムホイルで、任意にポリマーで積層してなるもので、ドライで、耐湿性パッケージまたはドライで、高バリヤー性ジ容器を構成することを特徴とする請求項１２または１３記載の医薬組成物。
【請求項１８】
高バリヤーシール特性のポリマー材料で成形されたキャビテイがドライで、耐湿性パッケージまたはドライで、高バリヤー性容器を構成することを特徴とする請求項１２または１３記載の医薬組成物。
【請求項１９】
高バリヤーシール特性のポリマー材料で成形されたキャビテイがドライで、耐湿性パッケージまたはドライで、高バリヤー性容器を構成し、これによりパッケージまたは容器に高バリヤーシール特性を付与されることを特徴とする請求項１２または１３記載の医薬組成物。
【請求項２０】
ドライの、耐湿性パッケージまたはドライの、高バリヤー性容器は、ドライパウダー吸入器の一部を構成することを特徴とする請求項１２または１３記載の医薬組成物。
【請求項２１】
ドライの、耐湿性パッケージまたはドライの、高バリヤー性容器は、ドライパウダー吸入器嵌合装着用に適合する別個の部材であることを特徴とする請求項１２または１３記載の医薬組成物。
【請求項２２】
ドライの、耐湿性パッケージまたはドライの、高バリヤー性容器は、ドライパウダー吸入器嵌合装着用に適合する一次パッケージおよび前記一次パッケージを封入する二次耐湿性パッケージまたは容器にて構成される別個の部材であることを特徴とする請求項１２または１３記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2007513152.tif 000007
2007513152.tif 000008