(57)【要約】  非晶質ピメクロリマス、及び非晶質ピメクロリマスの調製方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末性及び非吸湿性から成る群から選択された性質により特徴づけられる非晶質ピメクロリマス（pimecrolimus）。
【請求項２】
前記非晶質ピメクロリマスが粉末である請求項１記載の非晶質ピメクロリマス。
【請求項３】
前記粉末非晶質ピメクロリマスが非吸湿性である請求項２記載の非晶質ピメクロリマス。
【請求項４】
粉末性及び非吸湿性非晶質ピメクロリマス。
【請求項５】
約２％（w/w）以下の水含有率を有する請求項１記載の非晶質ピメクロリマス。
【請求項６】
約1.5％（w/w）以下の水含有率を有する請求項５記載の非晶質ピメクロリマス。
【請求項７】
約１％（w/w）以下の水含有率を有する請求項６記載の非晶質ピメクロリマス。
【請求項８】
アセトン、メタノール、エタノール、トルエン、アセトニトリル、ジイソプロピル−エーテル及び酢酸エチルから成る群から選択された溶媒にピメクロリマスを溶解し、その溶液を、沈殿物を得るまで、減圧及び100℃以下の温度で維持されるチャンバー中に供給し、そして粉末を得るまで、前記沈殿物を粉砕することを含んで成る、早い蒸発工程により請求項１記載の粉末非晶質ピメクロリマスの調製方法。
【請求項９】
前記チャンバーが、約760mmHg以下の圧力及び約100℃以下の温度での少なくとも１つの入口を有する請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記入口がノズルである請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記溶媒が、約20％wt/wt以上の濃度を有する請求項８記載の方法。
【請求項１２】
前記溶媒が、約20〜約80％wt/wtの濃度を有する請求項11記載の方法。
【請求項１３】
前記溶媒が、約60〜約75％wt/wtの濃度を有する請求項12記載の方法。
【請求項１４】
前記溶媒が飽和溶液をもたらす請求項13記載の方法。
【請求項１５】
前記溶液が約10〜約50cm3/時/入口の流速を有する請求項８記載の方法。
【請求項１６】
粉末を得るために、非晶質ピメクロリマスの生成物又は得られる生成物を粉砕することを含んで成る、請求項１記載の粉末非晶質ピメクロリマスの調製方法。
【請求項１７】
溶媒中、ピメクロリマスの溶液を噴霧乾燥することを含んで成る、請求項１記載の粉末非晶質ピメクロリマスの調製方法。
【請求項１８】
前記溶媒が、アセトン、メタノール、エタノール、トルエン、アセトニトリル、ジイソプロピル−エーテル、及び酢酸エチルから成る群から選択される請求項17記載の方法。
【請求項１９】
前記溶液が、少なくとも約25％(w/w)の濃度を有する請求項17記載の方法。
【請求項２０】
前記溶液が、少なくとも約40％(w/w)の濃度を有する請求項19記載の方法。
【請求項２１】
前記溶液が、少なくとも約50％(w/w)の濃度を有する請求項20記載の方法。
【請求項２２】
前記溶液が、乾燥ガスを含む噴霧乾燥機中にポンプで注入される請求項17記載の方法。
【請求項２３】
前記溶液が、室温で噴霧乾燥機中にポンプで注入される請求項22記載の方法。
【請求項２４】
前記乾燥ガスが、不活性乾燥ガスである請求項22記載の方法。
【請求項２５】
前記噴霧乾燥機が、約100℃以下の入口温度を有する請求項22記載の方法。
【請求項２６】
前記噴霧乾燥機が、約50℃以下の入口温度を有する請求項25記載の方法。
【請求項２７】
極性有機溶媒中、ピメクロリマスの溶液と水とを組合し、続いて乾燥することを含んで成る、請求項１記載の粉末非晶質ピメクロリマスの調製方法。
【請求項２８】
前記極性有機溶媒が、水と混和性である、C1-C4ニトリル、C1-C4エーテル、C1-C4ケトン及びC1-C4アルコールから成る群から選択される請求項27記載の方法。
【請求項２９】
前記極性有機溶媒が、イソプロパノール、テトラヒドロフラン（THF）、アセトン及びメチル‐THFから成る群から選択される請求項28記載の方法。
【請求項３０】
前記ピメクロリマス溶液が、水中に滴下される請求項27記載の方法。
【請求項３１】
前記水の体積が、少なくとも約５倍、添加されるピメクロリマス溶液の体積よりも多い請求項27記載の方法。
【請求項３２】
前記水の体積が、少なくとも約10倍、添加されるピメクロリマス溶液の体積よりも多い請求項31記載の方法。
【請求項３３】
前記水の体積が、少なくとも約50倍、添加されるピメクロリマス溶液の体積よりも多い請求項32記載の方法。
【請求項３４】
前記水の体積が、少なくとも約100倍、添加されるピメクロリマス溶液の体積よりも多い請求項33記載の方法。
【請求項３５】
前記ピメクロリマス溶液が、室温で水に添加され、反応混合物が得られる請求項27記載の方法。
【請求項３６】
ピメクロリマス溶液及び水の反応混合物が、約５℃に冷却される請求項35記載の方法。
【請求項３７】
前記冷却された反応混合物が、約１時間、維持される請求項36記載の方法。
【請求項３８】
少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤と請求項１記載の非晶質ピメクロリマスとを組合すことにより調製される医薬組成物。
【請求項３９】
治療的有効量の請求項38記載の医薬製剤を、アトピー性皮膚炎又は他の炎症性疾患を有する患者に投与することを含んで成る、前記患者の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、非晶質ピメクロリマス（pimecrolimus）、及び非晶質ピメクロリマスの調製方法に関する。本発明は、粉末性及び非吸湿性から選択された性質により特徴づけられる非晶質ピメクロリマスを特に包含する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景：
ピメクロリマスは、ストレプトミセス（Streptomyces）の一定株により生成される、マクロラクタム天然生成物アスコマイシン由来の抗−炎症性化合物である。
【０００３】
【化１】
2007523069.tif 000002
【０００４】
ピメクロリマスは、ストレプトミセス（Streptomyces）の一定株により生成されるマクロラクタム天然生成物アスコマイシン由来の抗−炎症性化合物である。ピメクロリマスは、商品名ELIDEL（商標）としてアメリカ合衆国において市販されており、そしてアトピー性皮膚炎の処理のために許可されている。ピメクロリマスの系統的名称は、（1R, 9S, 12S, 13R, 14S, 17R, 18E, 21S, 23S, 24R, 25S, 27R）−12−[(1E)−２−｛(1R, 3R, 4S)−４−クロロ−３−メトキシシクロヘキシル｝−１−メチルビニル]−17−エチル−１，14−ジヒドロキシ−23, 25−ジメトキシ−13, 19, 21, 27−テトラメチル−11, 28−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ[22. 3. 1.04,9]オクタコス−18−エン−２，３，10，16−テトラオンである。ピメクロリマスは、アスコマイシンの32−エピクロロ誘導体である。その実験式は、C43H68ClNO11であり、そしてその分子量は810.47である。
【０００５】
多くの医薬固形物は、異なった物理的形で存在することができる。多形現象はしばしば、結晶格子における分子の異なった配置及び/又は配座を有する２又はそれ以上の結晶相として存在する薬剤物質の能力として特徴づけられる。非晶質固体は、分子の不規則な配置から成り、そして区別できる結晶格子を有さない。
【０００６】
医薬固形物の多形体は、異なった物理的及び固体−状態化学（反応性）性質を有する。それらの多形体は、内部固体状態構造において異なり、そして従って、異なった化学的及び物理的性質、例えばパッキング、熱力学、分光、運動、界面及び機械性質を有する。それらの性質は、薬物製品性質/性能、例えば安定性、溶解性及び生物学的利用能に対する直接的な衝撃を有することができる。
【０００７】
薬剤物質の最も安定した多形体はしばしば、それが１つの多形体から他の多形体への転換のための最低の能力を有するので、配合物に使用される。他方では、転移性（最も安定した形以外の形）及び非晶形が、薬物製品の生物学的利用能を増強するために選択され得る。無秩序の固体塊状物である非晶形は、胃液に溶解する前、結晶構造を損なう必要はなく、そして従って、しばしば結晶形よりも高い生物学的利用能を有する。
【０００８】
非晶形が配合のために所望される場合でさえ、その調製又は産業規模がしばしば、問題になる。非晶形の活性医薬成分を調製するために使用される多くの方法は、産業規模生成のためには適切でない。Polymorphism in Pharmaceutical Sciences, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol. 95において、著者は、非晶形の調製のための種々の方法を調査し、そして溶融物の凝固、粒度の低減、噴霧乾燥、凍結乾燥、結晶構造からの溶媒の除去、pHの変化による酸及び塩基の沈殿、及び非晶形の活性医薬成分を得るために使用される他のそのような方法を列挙する。
【０００９】
しかしながら、それらの方法の多くは、産業規模では実際的ではない。例えば、溶融物の凝固により非晶質医薬成分を得るためには、活性医薬成分はその融点を越えて加熱されるべきであり、これは、特に活性医薬成分が高い融点を有する場合、高いエネルギーの消費を必要とする。さらに、高い温度は、活性医薬成分に化学的損傷を与える。
それらの工程のもう1つの工程、すなわち凍結乾燥は、大規模での実施においては非常に高価であり、そして一般的に、制限された能力を有する。さらに、有機溶媒を伴って凍結乾燥は、それが火災の危険性を提供するので、しばしば危険である。
【００１０】
Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed., Vol. II, pg. 1627によれば、噴霧乾燥は、液滴の蒸発及び乾燥を伴うために、高く分散された液体及び十分な量の熱空気を一緒にすることから成る。しかしながら、噴霧乾燥はしばしば、特別に高価な安定処理が取られない場合、水溶液に制限される。また、短い接触時間にかかわらず、出現する固形物の一定の所望しない物理的及び化学的特徴は、特定の場合、好ましくない。移動空気の結果として噴霧乾燥機に存在する乱流が、所望しない態様で生成物を変更する。噴霧乾燥技法の改良は、WO03/063821号及びWO03/063822号に開示される。
【００１１】
ヨーロッパ特許EP427680 B1は、非晶質ピメクロリマスの合成方法を開示する（例66a）。この方法は、無色の発泡性樹脂として非晶質ピメクロリマスを生成する。
アメリカ特許第6,423,722号は、ピメクロリマスの結晶形、例えばフォームA、フォームBを、等を開示する。アメリカ特許第6,423,722号はまた、ヨーロッパ特許第427680 B1号からの例66aを実施することにより、非晶質ピメクロリマスが得られることを包含する。
【００１２】
しかしながら、非吸湿及び/又は粉末性として特徴づけられる非晶質ピメクロリマスを調製するための方法の必要性がある。好ましくは、産業規模調製のために適切な技法及び装置を用いて、そのような非晶質ピメクロリマスを調製するための方法がまた必要である。本発明は、そのような方法を提供する。
【発明の開示】
【００１３】
要約：
１つの態様においては、本発明は、粉末性及び非吸湿性から成る群から選択された性質により特徴づけられる非晶質ピメクロリマスを提供する。好ましくは、前記非晶質ピメクロリマスは粉末である。より好ましくは、前記粉末非晶質ピメクロリマスは非吸湿性である。
もう１つの態様においては、本発明は、粉末性及び非吸湿性非晶質ピメクロリマスを提供する。
【００１４】
１つの態様においては、本発明は、アセトン、メタノール、エタノール、トルエン、アセトニトリル、ジイソプロピル−エーテル及び酢酸エチルから成る群から選択された溶媒にピメクロリマスを溶解し、その溶液を、沈殿物を得るまで、減圧及び100℃以下の温度で維持されるチャンバー中に供給し、そして粉末を得るまで、前記沈殿物を粉砕することを含んで成る、早い蒸発工程による粉末非晶質ピメクロリマスの調製方法を提供する。
【００１５】
もう１つの態様においては、本発明は、粉末を得るために、非晶質ピメクロリマスの生成物又は得られる生成物を粉砕することを含んで成る、粉末非晶質ピメクロリマスの調製方法を提供する。
さらにもう１つの態様においては、本発明は、噴霧乾燥による粉末非晶質ピメクロリマスの調製方法を提供する。
【００１６】
１つの態様においては、本発明は、極性有機溶媒中、ピメクロリマスの溶液と水とを組合し、続いて乾燥することを含んで成る、粉末非晶質ピメクロリマスの調製方法を提供する。
もう１つの態様においては、本発明は、治療的有効量の粉末非晶質ピメクロリマス及び医薬的に許容できる賦形剤又はキャリヤーを含んで成る医薬組成物を提供する。
もう１つの態様においては、本発明は、上記医薬製剤を、アトピー性皮膚炎を有する患者に投与する段階を含んで成る、前記患者の治療方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
発明の特定の記載：
本明細書において使用される場合、用語“生成物”又は“得られる生成物”とは、液体でも気体でもない物質を意味する。
本明細書において使用される場合、用語“非吸湿性”とは、室温で１週間、80％湿度に暴露される場合、約２％wt/wt以下の水、より好ましくは約1.5％wt/wt以下の水、最も好ましくは約１％wt/wt以下の水を含む化合物を意味する。
【００１８】
本明細書において使用される場合、用語“粉末”又は“粉末性”とは、流動化され得る、粒子又は顆粒の形での固体化合物を意味する。
本明細書において使用される場合、用語“噴霧乾燥”とは、液体混合物を、好ましくは噴霧により小さな液滴に分解し、そして混合物から溶媒を急速に除去することを包含する方法を広く意味する。典型的な噴霧乾燥においては、加熱された乾燥ガスにより提供され得る、液体からの溶媒の蒸発のための強い駆動力が存在する。噴霧乾燥方法及び装置は、Perry’s Chemical Engineer’s Handbook, pgs. 20-54〜20-57（Sixth Edition 1984）に記載されている。
【００１９】
単なる非制限的な例によれば、典型的な噴霧乾燥装置は、乾燥チャンバー、溶媒含有供給物を乾燥チャンバー中に噴霧するための噴霧機、噴霧された溶媒含有供給物から溶媒を除去するために乾燥チャンバー中に流れる加熱された乾燥の生成物のための出口、及び乾燥チャンバーの下流に位置する生成物収集装置を包含する。そのような装置の例は、Niro Models PSD-1, PSD-2及びPSD-4（Niro A/S, Soeborg, Denmark）を包含する。典型的には、生成物収集装置は、乾燥装置に連結されるサイクロンを包含する。サイクロンにおいては、噴霧乾燥の間に生成される粒子が乾燥ガス及び蒸発される溶媒から分離され、粒子の収集を可能にされる。フィルターがまた、噴霧乾燥により生成される粒子を分離し、そして収集するために使用され得る。本発明の方法は、上記のような乾燥装置の使用に制限されない。
【００２０】
本明細書において使用される場合、ピメクロリマスに関しての用語“非晶質”とは、PXRDに存在するピークの面積％として測定される場合、約５％以下、好ましくは約３％以下、及びより好ましくは約１％以下の結晶形を含むピメクロリマスを意味する。
本明細書において使用される場合、用語“真空”とは、約100mmHg以下、より好ましくは約50mmHg以下、及び最も好ましくは約30mmHg以下の減圧を意味する。
本明細書において使用される場合、用語“低められた圧力”とは、760mmHg以下の圧力又は1大気圧を意味する。
【００２１】
本明細において使用される場合、用語“治療的有効量”とは、疾病又は他の所望しない状態を処理するために患者に投与する場合、その疾病又は状態に対して有益な効果を有するのに十分である本発明の非晶質ピメクロリマスの量を意味する。“治療的有効量”とは、疾病又は状態及びその重症度、及び処理される患者の年齢、体重、等に依存して変化するであろう。所定の純粋なピメクロリマスの治療的有効量の決定は、当業者の範囲内であり、そして通常の実験のみを必要とする。
【００２２】
１つの態様においては、本発明は、粉末性及び非吸湿性から成る群から選択された性質により特徴づけられる非晶質ピメクロリマスを提供する。好ましくは、前記非晶質ピメクロリマスは粉末である。より好ましくは、前記粉末非晶質ピメクロリマスは非吸湿性である。
もう１つの態様においては、本発明は、粉末性及び非吸湿性非晶質ピメクロリマスを提供する。
【００２３】
本発明の非晶質ピメクロリマスのPXRDパターンは、図１に示されている。PXRDにおけるピークの不在は、本発明の非晶質ピメクロリマスが検出できる結晶材料を欠いていることを示す。図１に示されるPXDRは、約１〜５％の結晶形のピメクロリマスを検出する能力を有する。従って、試験される本発明の非晶質ピメクロリマスのサンプルは、約５％以下の結晶形のピメクロリマスを含んだ。
【００２４】
本発明の非晶質ピメクロリマスは、2934, 2826, 1743, 1718, 1700, 1653, 1457, 1380, 1284, 1197, 1173, 1101, 1039, 988, 937及び773cm-1でのピークによるFT-IR分光学により特徴づけられ得る。本発明の非晶質ピメクロリマスはさらに、2725, 1743, 1648, 1284, 1197, 1172, 1098, 1038, 987, 936, 771, 及び721cm-1でのピークによるFT-IR分光学により特徴づけられ得る。図2a及び2bは、本発明の非晶質ピメクロリマスのFT−IRスペクトルを示す。
【００２５】
図３は、本発明の非晶質ピメクロリマスの特徴的示差走査熱量法（DSC）を示す。100℃までの小さく且つ広い吸熱量は、少量の水の存在を示し、そして220℃以上の発熱量は分解を示す。鋭い吸熱量の不在は、結晶材料の不在を示す。熱力学分析（TGA）測定に基づけば、重量損失は１％であった。Karl Fisher分析による水含有率は、0.8％であった。非晶質ピメクロリマスの代表的なTGA曲線は、図４に提供されている。
【００２６】
粉末非晶質ピメクロリマスは、プレート−形状の粒子を有することができる。
本発明の非晶質ピメクロリマスの吸湿性は、異なった相対湿度値（RH）（0，40, 60及び80％）で１週間、貯蔵されたサンプルにおける水含有率を測定することにより試験された。
表１はその結果を示す。
【００２７】
【表１】
2007523069.tif 000003
【００２８】
約０〜約80％の相対湿度で貯蔵されたサンプルの水含有率は、約１％で変化しないままであった。これは、本発明の非晶質ピメクロリマスが非吸湿性であることを示す。
本発明の非吸湿性非晶質ピメクロリマスは、医薬組成物へのその使用に関して好都合である。これは、非晶質材料が一般的に吸湿性であることは良く知られているので、特に重要である。
【００２９】
１つの態様においては、本発明は、選択された溶媒にピメクロリマスを溶解し、その溶液を、沈殿物を得るまで、減圧及び100℃以下の温度で維持されるチャンバー中に供給し、そして粉末を得るまで、前記沈殿物を粉砕することを含んで成る早い蒸発工程による粉末非晶質ピメクロリマスの調製方法を提供する。好ましくは、溶媒は、C1-C4アルコール、C3-C7ケトン、C3-C7エステル、C5-C7直鎖又は環状飽和炭化水素、又はC2-C8エーテル、及びそれらの混合物から成る群から選択される。より好ましくは、溶媒は、メタノール、エタノール、アセトン、トルエン、アセトニトリル、酢酸エチル、ヘプタン、ヘキサン、ジエチルエーテル、メチルイソブチルエーテル、ジイソプロピル−エーテル及びそれらの混合物から成る群から選択される。最も好ましくは、溶媒は、メタノール及びアセトンから成る群から選択される。
【００３０】
本発明の早い蒸発工程は、ピメクロリマスが減圧下で適切な溶媒からの急速な蒸発により乾燥される場合、非晶質ピメクロリマスの急速な形成を可能にする。蒸発の主要駆動力は、温度/減圧の組合せであり、そして噴霧乾燥におけるような熱空気流ではない。Polymorphism in Pharmaceutical Sciences, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol. 95の著者は、非晶形を生成するために使用される場合、本発明の早い蒸発工程を列挙していない。
【００３１】
他の乾燥技法が実験規模、例えば約100g以上の規模のために適切ではあるが、本発明の早い蒸発工程は、産業規模、すなわち少なくとも約500g、より好ましくは少なくとも約1kg、及び最も好ましくは少なくとも約10kgのバッチでの非晶質ピメクロリマスの調製を可能にする。
【００３２】
ピメクロリマス溶液の濃度、溶媒タイプ、温度、真空レベル及び供給速度の組合せが設定され、ここで入口、例えばノズルから出るピメクロリマスは瞬時に沈殿する。他の結晶性材料もまた形成することができる。特定条件は変動することができる。しかしながら、一般的に、前記工程は、100℃以下の温度、減圧、及び約20％m/m以上の濃度を有し、そして/又は飽和点（固体溶質との平衡化である溶液）に濃縮された、溶媒中、ピメクロリマスの濃縮溶液、及び約10〜約50cm3/時/入口の流速で実施され得る。それらの組合せは、所定の条件、すなわち溶媒の蒸気圧以下での溶媒の蒸発を可能にすべきである。
【００３３】
前記技法を主に、水性及び有機溶媒のために適用できる。しかしながら、有機溶媒は一般的により揮発性であるので、有機溶媒が好ましくは使用される。好ましい溶媒は、上記のように比較的低い沸点を有する、容易に揮発する有機溶媒である。好ましくは、それらの技術的等級の溶媒は、約20体積％以下の水、より好ましくは約２体積％以下の水を含む。溶媒の沸点は好ましくは、室温で大気圧下で約100℃以下、より好ましくは約70℃以下である。
【００３４】
本発明の方法は、ピメクロリマスの濃縮された溶液により最適には行われる。典型的には約20％m/m以上、好ましくは約20％〜約80％m/m、より好ましくは約60％〜約75％のピメクロリマス濃度を有し、そして最も好ましくは飽和のピメクロリマス溶液が、減圧チャンバー中に、約100℃以下の濃度で、少なくとも１つの入口、好ましくはノズルを通して供給される。前記溶液は、ポンプ、もう１つのタンクからの圧力、乾燥チャンバーにおける減圧又は真空、注射器装置からの圧力、又は真空下でチャンバー中に導入される濃縮された溶液の早い蒸発を可能にするのに十分に小さい直径を有するいずれかの管により創造される、溶液源とチャンバーとの間の圧力差を用いて、チャンバー中に供給され得る。チャンバーは、所望する工程条件、例えば減圧を維持できる、いずれかの反応器、フラスコ又は容器であり得る。
【００３５】
本発明の早い蒸発方法においては、溶液は、乾燥チャンバーに滴下されるか又は連続的に添加される。当業者は、溶液の添加速度が、使用される溶媒、混合物の濃度及びチャンバーの高さに依存するであろうことを理解している。溶液の流速は、ノズルを通して供給される場合、ピメクロリマス溶液の濃度、圧力、温度及び溶液の性質に依存して、約10〜約50cm3/時/ノズル、（入口）の範囲である。
【００３６】
チャンバーにおける条件は、好ましくは、溶液の液滴がポップコーン粒がはじけるのに類似する態様でチャンバーにおいて実質的な瞬時に爆発する条件である。この凝固は好ましくは、溶液が入口又はノズルからチャンバー中に導入される場合、実質的に瞬時に生じ、そしていずれのさらなる作用、例えば撹拌を必要としない。実質的に瞬時の蒸発は、上部から供給される場合、チャンバーの底に溶液が接触する前、溶液から固体への相変化を提供する。チャンバーの側部又は底部から溶液を供給することが可能であることは、当業者により理解されるであろう。
【００３７】
溶液が乾燥チャンバーに達する場合、溶媒は実質的に瞬時に蒸発し、そして溶解されたピメクロリマスはスポンジ、すなわち固体発泡体、又はたぶん固形物のように沈殿する。スポンジ塊状物が一定の質量に達する場合、それは乾燥チャンバーの底に落ちる。他方では、固形物は、それがノズルから出るにつれて、落下することができる。
乾燥チャンバーにおけるノズルのための入口の数は、真空の許容能力に依存する。乾燥チャンバーからの蒸気の除去は、不活性ガス、好ましくは窒素の小さな流れにより促進され得る。固形物を分解し、粉末を形成するのに適切である乾燥装置は好ましくは、撹拌機を含む。
【００３８】
固形物の分解の後、乾燥は、残留溶媒濃度が必要とされるFDAレベルまで低下するまで、撹拌を伴って減圧下で続けられ得る。溶媒レベルは、溶媒のタイプに依存するが、しかし好ましくは、約5000ppm以下、より好ましくは約4000ppm以下及び最も好ましくは約3000ppm以下である。粉末は好ましくは、減圧、すなわち１大気圧以下、より好ましくは約100mmHg以下及び最も好ましくは約50mmHg以下の圧力下での撹拌の後、乾燥される。温度は好ましくは、約30℃〜約50℃、及びより好ましくは約35℃〜約45℃である。粉末は好ましくは、約１〜約10時間、乾燥される。
【００３９】
粉末は、従来の態様で、例えばチャンバーの底部に位置する出口を通して、撹拌下で乾燥機から排出され得る。弁は、粉末の排出のために開放され、そして重力の他に、追加の力が、排出を測定するために使用され得る。
【００４０】
好ましくは、本発明の早い蒸発方法に使用される供給システムは、約3mm以下、及びより好ましくは、約2mm以下のディストリビューター注射器/ノズル直径を有する。代表的なパイロット規模ディストリビューターが図８に示され、そして代表的な産業供給システムが図10に示される。ピメクロリマス溶液は好ましくは、約100℃以下、約20℃〜約80℃及びより好ましくは、約25℃〜約45℃の作業温度で、約760mmHg以下、好ましくは約100mmHg以下、より好ましくは約50mHg以下及び最も好ましくは約20mmHg以下の作業圧力を有するチャンバー中に連続して供給される。任意には、ピメクロリマス溶液は、撹拌機及び排出装置を備えた乾燥チャンバー中に、不活性ガス、例えば窒素ガスの流れにより供給される。滴下が可能であるが、産業規模への拡大は、注射器及び連続供給により促進される。
【００４１】
本発明の早い蒸発方法への使用のための単純な装置は、丸底フラスコ、及び前記フラスコの内部への隔壁を通しての入口、例えばノズル又は注射器を含んで成り、ここで前記フラスコは、図７に示されるように、真空にするために排気され得る。装置の入口は、ピメクロリマス溶液の導入を提供し、そして好ましくは、チャンバーの上部又は側部に位置するが、しかしまた、チャンバーの底部にでも位置することができる。図７に例示されるように、装置の左開口部は、真空発生を可能にするために閉じ込められている。左側の吸入口はまた、実質的に乾燥した環境を創造するために、不活性ガスの供給に使用され得る。注入のための位置の他に、装置は、真空ポンプへの出口、アスピレーター、又は真空にするための他の装置を有する。装置は任意には、ヒーター、排出機及び/又は撹拌機を含んで成る。
【００４２】
本発明の方法においては、チャンバーから固形物のサンプルが取られ、そして品質の確保のために試験され得る。例えば、前記方法が、PXRDによる面積％として、約５％以上の結晶材料を有するピメクロリマスをもたらし、そして５％以下の結晶度が所望される場合、前記方法は、条件、例えば温度、真空、流速、溶液濃度、溶媒、等を操作することにより変更され得る。高い純度の非晶質ピメクロリマスが所望する場合、約５％以上の結晶度を有するピメクロリマスは廃棄されるか、又は前記方法に再循環され得る。次に、約５％以下の結晶度を有するバッチが選択され得る。いくつかの場合、約3％以下又は約１％以下の結晶度が所望される。非晶質ピメクロリマスの存在は、PXRDパターンにおける欠失により、又はDSCサーモグラムにおける融点の欠失により検出され得る。PCRDパターンにおけるピーク下の面積が、ピメクロリマスにおける結晶度の程度を決定するために、及び所望には、ピメクロリマスが非晶質であるかどうかを決定するために使用され得る。
【００４３】
もう１つの態様においては、本発明は、粉末を得るために、非晶質ピメクロリマスの生成物又は得られる生成物を粉砕することを含んで成る、粉末非晶質ピメクロリマスの調製方法を提供する。任意には、粉砕は、乳棒を用いることにより行われる。
さらにもう１つの態様においては、本発明は、溶媒中、ピメクロリマスの溶液を噴霧乾燥することを含んで成る、粉末非晶質ピメクロリマスの調製方法を提供する。好ましくは、得られるピメクロリマスは、非吸湿性である。
【００４４】
好ましくは、ピメクロリマスは、アセトン、メタノール、エタノール、トルエン、アセトニトリル、ジイソプロピル−エーテル及び酢酸エチルから成る群から選択された溶媒に溶解される。好ましくは、前記溶液は、少なくとも約25％（w/w）、より好ましくは少なくとも約40％（w/w）、及び最も好ましくは少なくとも約50％（w/w）に濃縮される。溶液は、乾燥ガスを含む噴霧乾燥機中にポンプで送られる。好ましくは、溶液は室温で噴霧感想中にポンプで送られる。
【００４５】
好ましくは、乾燥ガスは不活性乾燥ガス、例えば窒素である。好ましくは、噴霧乾燥機は、約100℃以下、及びより好ましくは、約50℃の入口温度を有する。溶液が乾燥ガス中に導入される場合、溶媒は蒸発し、非晶質ピメクロリマスがもたらされる。代表的な噴霧乾燥機が図９に示される。蒸発された溶媒及び乾燥ガスは、噴霧乾燥機から除去され、そして得られる非晶質ピメクロリマスが回収される。本発明に従って噴霧乾燥ピメクロリマスから得られるPXRDパターンが図６及び11に示される。その示されるPXRDパターンは、いずれの結晶ピークも有さず、このことは、ピメクロリマスが非晶質であることを示す。
【００４６】
１つの態様においては、本発明は、極性有機溶媒中、ピメクロリマスの溶液と水とを組合し、続いて乾燥することを含んで成る、粉末非晶質ピメクロリマスの調製方法を提供する。好ましくは、得られるピメクロリマスは非吸湿性である。この方法は、産業規模の生成のために適切であり、そして通常の技術及び装置のみを必要とする。好ましくは、前記極性有機溶媒は、水と混和性である、C1-C4ニトリル、C1-C4エーテル、C1-C4ケトン及びC1-C4アルコールから成る群から選択される。より好ましくは、前記極性有機溶媒が、イソプロパノール、テトラヒドロフラン（THF）、アセトン及びメチル‐THFから成る群から選択される。好ましくは、ピメクロリマス溶液は水中に滴下される。
【００４７】
好ましくは、水の体積は、添加されるピメクロリマス溶液の体積よりも、通常少なくとも約５倍、より好ましくは少なくとも約10倍、より好ましくは少なくとも約50倍、及び最も好ましくは少なくとも約100倍、多い。好ましくは、ピメクロリマス溶液は、室温で水に添加され、そして次に形成される混合物が冷却される。好ましくは、混合物は約5℃に冷却される。好ましくは、冷却された混合物は約１時間、維持される。任意には、冷却された溶液は撹拌される。好ましくは、得られる非晶質ピメクロリマスは、濾過され、水により洗浄され、乾燥され、そして例えばPXRDにより、非晶質含有率について試験される。好ましくは、得られる非晶質ピメクロリマスは、流動性粉末の形で存在する。
【００４８】
もう１つの態様においては、本発明は、治療的有効量の粉末非晶質ピメクロリマス及び医薬的に許容できる賦形剤又はキャリヤーを含んで成る医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物は好ましくは、１又は複数の賦形剤又はキャリヤーを含んで成る。賦形剤及びキャリヤーは、種々の目的のために製剤に添加される。
【００４９】
希釈剤は本発明の製剤に添加され得る。希釈剤は、固体医薬組成物の嵩を高め、そして前記組成物を含む医薬用量形を患者及び取り扱うケアー供与者を、より容易にすることができる。固体組成物のための希釈剤は、例えば微晶性セルロース（例えば、AVICEL（商標））、微小セルロース、ラクトース、スターチ、プレゲル化されたスターチ、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、第二リン酸カルシウム・二水和物、第三リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えば、EUDRAGIT（商標））、塩化カリウム、粉末化されたセルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール及びタルクを包含する。
【００５０】
投与量形、例えば錠剤に圧縮される固体医薬組成物は、圧縮の後、活性成分及び他の賦形剤を一緒に結合することための賦形剤を含むことができる。固体医薬組成物のための結合剤は、アカシア、アルギン酸、カルボマー（例えば、カルボポール）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、水素化された植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、KLUCEL（商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、METHOCEL（商標））、液体グルコース、珪酸アルミニウム・マグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（例えば、KOLLIDON（商標）, PLASDONE（商標））、プレゲル化されたスターチ、アルギン酸ナトリウム及びスターチを包含する。
【００５１】
患者の胃における圧縮された固体医薬組成物の溶解速度は、組成物への砕解剤の添加により高められ得る。砕解剤は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、AC−DI−SOL（商標）, PRIMELLOSE（商標））、コロイド状二酸化珪素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えば、KOLLIDON（商標）, POLYPLASDONE（商標））、グアーガム、珪酸アルミニウム・マグネシウム、メチルセルロース、微晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末化されたセルロース、プレゲル化されたスターチ、アルギ酸ナトリウム、ナトリウムスターチグリコレート（例えば、EXPLOTAB（商標））及びスタートを包含する。
【００５２】
潤滑剤は、圧縮されていない固体組成物の流動性を改良するために、及び投与量の精度を改良するために添加され得る。潤滑剤として機能することができる賦形剤は、コロイド状二酸化珪素、三珪酸マグネシウム、粉末化されたセルロース、スターチ、タルク及び第三リン酸カルシウムを包含する。
【００５３】
用量形、例えば錠剤が、粉末化された組成物の圧縮により製造される場合、その組成物は、パンチ及び染料からの圧縮にゆだねられる。パンチ及び染料からの圧縮にゆだねられる。いくつかの賦形剤及び活性成分は、ピット及び他の表面不規則性の生成物による獲得を引起すことができる、パンチ及び染料の表面への付着傾向を有する。滑剤は、付着性を低め、そして染料からの生成物の開放を容易にするために組成物に添加され得る。滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、グリセリルモノステアレート、グルセリルパルミトステアレート、水素化されたヒマシ油、水素化された植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク及びステアリン酸亜鉛を包含する。
【００５４】
風味剤及び風味増強剤は、用量形を、患者に対して口に合うようにする。本発明の組成物に含まれ得る、医薬生成物のための通常の風味剤及び風味増強剤は、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メンソール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール及び酒石酸を包含する。
固体及び液体組成物はまた、それらの外観を改良し、そして/又は生成物及び/又は生成物及び単位用量レベルの患者による同定を促進するために、いずれか医薬的に許容できる着色剤を用いて着色され得る。
【００５５】
本発明は、本発明の非晶質ピメクロリマスの物理的特徴（良好な流動性、非吸湿性、プレート−形状の粒子、等）が失われているピメクロリマスの真の溶液を包含するつもりではない。しかしながら、そのような溶液（例えば、液体医薬製剤にピメクロリマスを供給するための）を調製するためへの本発明の非晶質ピメクロリマスの使用は、本発明の意図内であると思われる。
【００５６】
本発明の非晶質ピメクロリマスを用いて調製される液体医薬組成物においては、ピメクロリマス及びいずれか他の固体賦形剤が液体キャリヤー、例えば水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール又はグリセリンに溶解されるか又は懸濁される。
【００５７】
液体医薬組成物は、液体キャリヤーに不溶性である活性成分又は他の賦形剤を、組生物を通して均等に分散するために乳化剤を含むことができる。本発明の流体組成物において有用である乳化剤は、例えばゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカント、コンドラス、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール及びセチルアルコールを包含する。
【００５８】
液体医薬組成物はまた、生成物の口内感触を改良し、そして/又は胃腸管の内層を被覆するために粘度増強剤を含むことができる。そのような剤は、アカシア、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム又はナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチングアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレンカーボネート、プロピレングリコールアルギネート、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムスターチグリコレート、スターチトラガカント及びキサントガムを包含する。
【００５９】
甘味剤、例えばソルビトール、サッカリン、ナトリウムサッカリン、スクロース、アスパータム、フルクトース、マンニトール、及び転化糖が、味覚を改良するために添加され得る。
保存剤及びキレート化剤、例えばアルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化されたヒドロキシルトルエン、ブチル化されたヒドロキシアニソール、及びエチレンジアミン四酢酸が、貯蔵安定性を改良するために摂取のための安全レベルで添加され得る。
【００６０】
液体組成物はまた、緩衝液、例えばグルコン酸、乳酸、クエン酸又は酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、又は酢酸ナトリウムを含むことができる。賦形剤の選択及び使用される量は、この分野における標準の方法及び基準研究の経験及び考慮に基づいて配合科学者により容易に決定され得る。
【００６１】
本発明の固体組成物は、粉末、顆粒、凝集体及び圧縮組成物を包含する。用量は、経口、頬、直腸、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内）、吸入及び眼投与のために適切な用量である。いずれかの所定の場合における最も適切な投与は、処理される病状の性質及び重症度に依存するが、本発明の最も好ましい経路は経口である。その用量は、単位用量形で便利には提供され、そして医薬業界において良く知られているいずれかの方法により調製され得る。
【００６２】
用量形は、固体用量形、例えば錠剤、粉末、カプセル、坐剤、サケット、トローチ及びロゼンジ、並びに液体シロップ、懸濁液及びエリキシルを包含する。投与量形はまた、クリーム及び軟膏を包含する。特に、約１％（w/w）の本発明の非晶質ピメクロリマスを含むクリームが好ましい。そのようなクリームにおいては、使用される賦形剤は、好ましくはベンジルアルコール、エチルアルコール、クエン酸、モノ−及びジ−グリセリド、オレイルアルコール、プロピレングリコール、ナトリウムセトステアリルスルフェート、水酸化ナトリウム、ステアリルアルコール、トリグリセリド及び/又は水である。
【００６３】
本発明の経口投与量形は好ましくは、約10mg〜約160mg、より好ましくは約20mg〜約80mg、及び最も好ましくは20, 40, 60及び80mgの投与量を有する経口カプセルの形で存在する。毎日の投与量は、１日当たり1, 2又はそれ以上のカプセルを包含することができる。
本発明の用量は、組成物、好ましくは本発明の粉末化された又は顆粒化された固体組成物を含むカプセル（ハード又はソフトシェルのいずれか）であり得る。シェルは、ゼラチンから製造され、そして任意には、可塑剤、例えばグリセリン及びソルビトール、及び不透明剤又は着色剤を含む。
【００６４】
錠剤化又はカプセル充填のための組成物は、湿式顆粒化により調製され得る。湿式顆粒化においては、粉末形での活性成分及び賦形剤のいくらか又はすべてが、ブレンドされ、そして次に、液体、典型的には粉末の顆粒への凝集を引起す水の存在下で、さらに混合される。顆粒はスクリーンされ、そして/又は微粉砕され、乾燥され、そして次に、所望する粒度にスクリーンされ、そして/又は微粉砕される。次に顆粒は錠剤化されるか、又は他の賦形剤、例えば滑剤及び/又は潤滑剤が、錠剤化の前、添加され得る。
【００６５】
錠剤組成物は、便利には、ドライブレンドにより調製され得る。例えば、活性剤及び賦形剤のブレンドされた組成物が、スラグ又はシートに圧縮され、そして次に、圧縮された顆粒に微粉砕される。続いて、圧縮された顆粒が錠剤に圧縮され得る。
【００６６】
乾燥顆粒化に変わるものとして、ブレンドされた組成物は、直接的圧縮技法を用いて、圧縮された用量形に直接的に圧縮され得る。直接的な圧縮は、顆粒を有さないより均等な錠剤を生成する。直接的な圧縮錠剤化のために特に適切である賦形剤は、微晶性セルロース、噴霧乾燥されたラクトース、リン酸二カルシウム・二水和物及びコロイド状シリカを包含する。直接的圧縮錠剤化におけるそれらの及び他の賦形剤の正しい使用は、当業者、特に直接的に圧縮錠剤化の配合専門家に知られている。
【００６７】
本発明のカプセル充填は、錠剤化に関して記載された前述のブレンド及び顆粒のいずれかを含んで成るが、しかしながら、それらは最終錠剤化段階にゆだねられない。
活性成分及び賦形剤は、当業界において知られている方法に従って、組成物及び用量形に配合され得る。
【００６８】
本発明の組成物は、わずかな形のピメクロリマスとして非晶質ピメクロリマスを含むことが好ましいが、それは必要ではない。本発明の非晶質ピメクロリマスは、他の形のピメクロリマス（例えば、結晶形）との混合物として医薬製剤又は組成物に使用され得る。しかしながら、本発明の医薬製剤又は組成物は好ましくは、その製剤又は組成物における合計量のピメクロリマスに基づいて、25〜100重量％、特に50〜100重量％の本発明の非晶質ピメクロリマスを含む。好ましくは本発明の非晶質ピメクロリマスのそのような量は、75〜100重量％、特に90〜100重量％である。95〜100重量％の量が非常に好ましい。
【００６９】
本発明のもう１つの態様は、治療的有効量の本発明の医薬製剤を、アトピー性皮膚炎又は他の炎症性疾患を有する患者に投与することを含んで成る、前記患者の処理方法である。
一定の好ましい態様に関して本発明を記載して来たが、他の態様が本明細書の考慮から当業者に明らかに成るであろう。本発明はさらに、本発明の組成物の調製及びその使用方法を詳細に記載する次の例により定義される。材料及び方法に関する多くの修飾が本発明の範囲内で行われ得ることは、当業者に明らかであろう。
【実施例】
【００７０】
実験：
X−線粉末回折データは、固体状態検出器を備えたSCINTAG（商標） 粉末X−線回折計モデルXTRA（商標）を用いて、既知方法により得られる。1.5418Åの銅放射線が使用され得る。丸形ゼロバックグラウンド石英プレートを備えた丸型アルミニウムサンプルホルダー（直径25mm及び深さ0.5mmの穴を有する）が使用された。当業界において知られているX−線回折計の分解能は、２〜40°2θの範囲である。DSC、TGA及びFT-IR測定が、当業界において良く知られている方法により実施される。
【００７１】
例１：早い蒸発による非晶質ピメクロリマスの調製：
粗ピメクロリマスのサンプル2gを、20mlのアセトンに溶解した。その溶液を、木炭（CECA CXV）により処理し、そして1.5ml（57m/v％）の体積に蒸発した。その溶液を、注射針（0.6mmの内径）を通してフラスコ中に、10〜20mバールの真空下で注入し、水浴により50℃で加熱した。ピメクロリマスは瞬時凝固し、そしてフラスコの底から集められた。固体発泡形のピメクロリマスを、真空下でフラスコに、さらに１時間、維持した。次に、圧力を平等にし、そして固形物を収穫し、そして粉砕した。ピメクロリマス粉末を、50℃で一晩、真空オーブンにおいて乾燥した。非晶質ピメクロリマスの収量は、1.39g（69.5％）であった。PXRD分析は、生成物が純粋な非晶質ピメクロリマスであることを示した。残留溶媒を、GCにより分析し、そして10ppmでのアセトンであることを見出した。
【００７２】
例２：早い蒸発による非晶質ピメクロリマスの調製：
例１の実験方法を続けた。但し、酢酸エチルが溶媒として使用され、Norit SX1が活性炭として使用され、そして生成物が60℃で真空オーブンにおいて乾燥された。ピメクロリマスの収量は1.49g（74.5％）であった。PXRDは、生成物が純粋な非晶質ピメクロリマスであることを示した。残留酢酸エチルをGCにより分析し、そして4640ppmであることを見出した。
【００７３】
例３：沈殿による非晶質ピメクロリマスの調製：
ピメクロリマスのサンプル17.9gを、40.3mlのイソプロパノールに溶解した。その溶液を、室温で1790mlの水に、少しずつ、すなわち滴下した。その混合物を、5℃に１時間、冷却し、そしてその温度で１時間、撹拌した。生成物を濾過し、そして水により洗浄した。生成物を、減圧下で60℃で一晩、乾燥した。PXRDは、生成物が非晶質ピメクロリマスであることを示した。
【００７４】
例４：沈殿による非晶質ピメクロリマスの調製：
ピメクロリマスのサンプル２gを、４mlのTHFに溶解した。その溶液を、室温で200mlの水に、少しずつ、すなわち滴下した。その混合物を、5℃に１時間、冷却し、そしてその温度で１時間、撹拌した。生成物を濾過し、そして水により洗浄した。生成物を、減圧下で60℃で一晩、乾燥し、そして非晶質であることを見出した。
【００７５】
例５：粉砕による粉末非晶質ピメクロリマスの調製：
粘着性発泡性ピメクロリマスのサンプル200mgを、乳棒を用いて30秒間、アゲート乳鉢において軽く粉砕した。得られるピメクロリマスは、粉末であった。
【００７６】
例６：噴霧乾燥による非晶質ピメクロリマスの調製：
ピメクロリマスのトルエン溶液17.1gを、Buchi Mini Spray-dryer B-290により噴霧乾燥した。51±４％（w/w）の濃度を有するピメクロリマスのトルエン溶液を、50℃の入口温度で乾燥ガスとして窒素を含む噴霧乾燥機械中に室温でポンプにより送った。蒸発された溶媒及び窒素は、36〜37℃で噴霧乾燥機を出、2.8gのピメクロリマスをもたらした。ピメクロリマスをPXRDにより分析し、いずれの結晶ピークを有さないPXRDパターンをもたらし、これは、ピメクロリマスが非晶質であることを示す。
【００７７】
例７：沈殿による非晶質ピメクロリマスの調製：
19.5gの精製されたピメクロリマス（無色の樹脂）を、217mlのアセトンに40℃で溶解し、そして濃縮した。残渣：38.76g。残渣を、6mlの蒸留水により撹拌しながら希釈した。最終的に、1mlのアセトンを添加した。この溶液を、効果的に撹拌された、2Lの急冷された蒸留水にゆっくりと添加した。添加の完結後、懸濁液を0℃で20分間、撹拌した。次に、固形物を濾過し、そして真空オーブンにおいて一晩、45℃で乾燥した。生成物：黄色の固形物15.65g。非晶質（XRD, DSC）。
【００７８】
例８：粉砕による非晶質ピメクロリマスの調製：
粉砕の方法：200mgのピメクロリマスサンプルを、乳棒を用いて、アゲート乳鉢において30秒間、軽く粉砕した。
本明細書に開示される発明は、上記に言及される目的を満たすために十分に考慮されることは明らかであるが、多くの修飾及び態様が当量者により考案され得ることが理解されるであろう。従って、本発明は、本発明の範囲内で、そのようなすべての修飾及び態様を包含する。
【図面の簡単な説明】
【００７９】
【図１】図１は、粉砕により生成される非晶質ピメクロリマスのPXRDパターンを示す。
【図２ａ】図2aは、KBrペレット中、非晶質ピメクロリマスのFT−IRスペクトルを示す。
【図２ｂ】図２ｂは、鉱油中、非晶質ピメクロリマスのFT−IRスペクトルを示す。
【図３】図３は、非晶質ピメクロリマスのDSC曲線を示す。
【図４】図４は、非晶質ピメクロリマスのTGA曲線を示す。
【図５】図５は、非晶質ピメクロリマスの不規則なプレート−形状粒子を示す。
【００８０】
【図６】図６は、噴霧乾燥により生成される非晶質ピメクロリマスのPXRDパターンを示す。
【図７】図７は、早い蒸発による瞬時乾燥のための実験用構成の例を示す。
【図８】図８は、パイロット規模におけるディストリビューターの例を示す。
【図９】図９は、産業用ドライヤーの例を示す。
【図１０】図10は、スポンジ状物として沈殿された固形物を形成する、早い蒸発のための産業用供給システムの例を示す。
【図１１】図11は、噴霧乾燥されたピメクロリマスのPXRDパターンを示す。
【図１】
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【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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