(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）：2007512332.tif 000171［式中、Ｑは、2007512332.tif 000172からなる群から選択され；- - は、結合を示し；Ｔは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ（ＣＮ）−であって；−Ｙ−は、2007512332.tif 000173からなる群から選択される］の置換ジアザインドールジカルボニルピペラジニル誘導体およびその組成物ならびにＨＩＶ感染治療のための使用を特徴とする。
2007512332.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007512332.tif 000151
［式中、
Ｑは、
【化２】
2007512332.tif 000152
からなる群から選択され；
Ｔは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ（ＣＮ）−であり；
Ｒ1は、水素またはメチルであり；
Ｒ3およびＲ5は、独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＲ8、ＸＲ9およびＢからなる群から選択され；
Ｒ2およびＲ4は、独立してＯであるか、または存在せず、但し、Ｒ2およびＲ4の一つのみがＯであり；
Ｒ6は、（ＣＨ2）nＨ（ｎが０〜１）であり；
- - は、炭素−炭素結合または存在しないことを示し；
−Ｙ−は、
【化３】
2007512332.tif 000153
からなる群から選択され；
Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13，Ｒ14，Ｒ15，Ｒ16およびＲ17は、それぞれ独立して、Ｈまたは（Ｃ1-6）アルキルであって；
該（Ｃ1-6）アルキルは、１〜３個の同一または異なったハロゲン、ＯＨまたはＣＮで適宜置換され；
Ｒ18は、Ｃ（Ｏ）−フェニル、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ピリジニル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、アザベンゾフリルおよびアザインドリルからなる群から選択される基であって；
該基は、メチル、−アミノ、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ2、メトキシ、ヒドロキシメチルおよびハロゲンからなる群から選択される１〜２個の置換基で適宜置換され；
Ｄは、水素、シアノ、Ｓ（Ｏ）2Ｒ24、ハロゲン、ＣＯＯＲ20、Ｃ（Ｏ）ＮＲ21Ｒ22、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
該フェニルまたはヘテロアリールは、独立して１〜３個の同一または異なったハロゲン、またはＦ（以下に記載）から選択される１〜３個の同一または異なった置換基で適宜置換され；
Ａは、フェニル、ピリジニル、フラニル、チエニル、イソキサゾールおよびオキサゾールからなる群から選択され；
該フェニル、ピリジニル、フラニル、チエニル、イソキサゾールまたはオキサゾールは、独立して１〜３個の同一または異なったハロゲン、またはＦから選択される１〜３個の同一または異なった置換基で適宜置換され；
Ｂは、（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ21Ｒ22、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2）2ＮＣ（Ｏ）ピラゾリル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
該（Ｃ1-6）アルキル、フェニルおよびヘテロアリールは、独立して１〜３個の同一または異なったハロゲン、またはＦから選択される１〜３個の同一または異なった置換基で適宜置換され；
ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリルおよびトリアゾリルからなる群から選択され；
Ｆは、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルケニル、フェニル、ピリジニル、ヒドロキシ、（Ｃ1-6）アルコキシ、ハロゲン、ベンジル、−ＮＲ23Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1-6）アルキル、−ＮＲ24Ｒ25、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ24Ｒ25、ＣＯＯＲ26、−ＣＯＲ27、および−ＣＯＮＲ24Ｒ25からなる群から選択され；
該（Ｃ1-6）アルキルまたはフェニルは、それぞれヒドロキシ、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ1-6）アルキル、ＣＦ3、ジメチルアミノまたは１〜３個の同一または異なったハロゲンで適宜置換され；
Ｒ8，Ｒ9およびＲ26は、それぞれ独立して水素および（Ｃ1-6）アルキルからなる群から選択され；
Ｘは、ＮＲ26、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｒ20，Ｒ21，Ｒ22，Ｒ23，Ｒ24およびＲ25は、独立して水素、（Ｃ1-6）アルキル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
該フェニルおよびヘテロアリールは、それぞれ独立して１〜３個の同一または異なったハロゲンまたはメチルで適宜置換され；
Ｒ27は、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、または３−ピラゾリルである］
のその医薬的に許容される塩を含む化合物。
【請求項２】
Ｔが、
【化４】
2007512332.tif 000154
である、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、水素であり；
- - が、炭素−炭素結合を示し；
Ｒ2およびＲ4が存在せず；
Ｄが、水素、シアノ、Ｓ（Ｏ）2Ｒ24、ハロゲン、ＣＯＯＲ20、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
該フェニルまたはヘテロアリールが、独立して１〜３個の同一または異なったハロゲン、または（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1-6）アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲ24Ｒ25、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ24Ｒ25、ＣＯＯＲ26および−ＣＯＮＲ24Ｒ25からなる群から選択される基で適宜置換され；
該（Ｃ1-6）アルキルが、１〜３個の同一または異なったハロゲンまたはヒドロキシで適宜置換され；
Ａが、フェニル、ピリジニル、フラニル、チエニル、イソキサゾールおよびオキサゾールからなる群から選択され；
該フェニル、ピリジニル、フラニル、チエニル、イソキサゾールまたはオキサゾールが、独立して１〜３個の同一または異なったハロゲン、または（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ1-4）アルケニル、（Ｃ1-3）アルコキシ、ハロゲンおよび−ＮＨ2からなる群から選択される基で適宜置換され；
該（Ｃ1-4）アルキルが、１〜３個の同一または異なったハロゲンで適宜置換される
請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｒ6が水素であって；
Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13，Ｒ14，Ｒ15，Ｒ16およびＲ17が、それぞれ独立してＨまたはメチルであり、但し、Ｒ10〜Ｒ17の最大二つがメチルである
請求項３の化合物。
【請求項５】
Ｑが、
（Ａ）
【化５】
2007512332.tif 000155
［式中、Ｒ3が、水素、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、−ＮＲ26Ｒ9またはハロゲンである］
（Ｂ）
【化６】
2007512332.tif 000156
［式中、Ｒ3が、水素、メトキシまたはハロゲンである］
および（Ｃ）
【化７】
2007512332.tif 000157
［式中、Ｒ3が、水素、メトキシまたはハロゲンである］
からなるグループ（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）から選択される基である
請求項４の化合物。
【請求項６】
Ｑのグループ（Ａ）が、
【化８】
2007512332.tif 000158
［式中、Ｒ3が水素である］
であって、
Ｑのグループ（Ｃ）が、
【化９】
2007512332.tif 000159
［式中、Ｒ5が水素である］
である
請求項５の化合物。
【請求項７】
Ｑが、グループ（Ａ）または（Ｂ）から選択され；
Ｒ5が、水素、ハロゲン、ヘテロアリール、フェニル、シアノ、メトキシ、ＣＯＯＲ8、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール、およびＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ3からなる群から選択され；
該Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール、フェニル、およびヘテロアリールが、独立して１〜３個の同一または異なったハロゲン、またはＦから選択される１〜３個の同一または異なった置換基で適宜置換される
請求項５の化合物。
【請求項８】
Ｒ5が、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3およびＣ（Ｏ）ＮＨヘテロアリールからなる群から選択され；
該Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリールが、１〜３個の同一または異なったハロゲン、またはＦから選択される１〜３個の同一または異なった置換基で適宜置換される
請求項７の化合物。
【請求項９】
Ｒ5が、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
該フェニルおよびヘテロアリールが、独立して１〜３個の同一または異なったハロゲン、またはＦから選択される１〜３個の同一または異なった置換基で適宜置換される
請求項７の化合物。
【請求項１０】
ヘテロアリールが、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾイル、ピラゾリル、テトラゾリルおよびトリアゾリルからなる群から選択され；
該ヘテロアリールが、独立して１〜３個の同一または異なったハロゲン、またはＦから選択される１〜３個の同一または異なった置換基で適宜置換される
請求項９の化合物。
【請求項１１】
Ｒ18が、−Ｃ（Ｏ）フェニルまたは−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールであり；
該ヘテロアリールが、ピリジニル、フラニルまたはチエニルであり；
ヘテロアリールが、独立してハロゲン、メチル、−アミノ、−ＮＨＭｅ、ＮＭｅ2およびヒドロキシメチルからなる群から選択される基で適宜置換される
請求項５の化合物。
【請求項１２】
−Ｗ−が、
【化１０】
2007512332.tif 000160
であり；
Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13，Ｒ14，Ｒ15，Ｒ16およびＲ17が、それぞれ独立して、Ｈまたはメチルであり、但し、一つを超えてメチルであることはなく；
Ｒ18が、Ｃ（Ｏ）−フェニルおよびＣ（Ｏ）−ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｃ（Ｏ）−フェニルまたは−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールのそれぞれが、１〜２個のメチル、−アミノ、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ2、メトキシ、ヒドロキシメチルまたはハロゲンで適宜置換される
請求項５の化合物。
【請求項１３】
−Ｗ−が、
【化１１】
2007512332.tif 000161
であり；
Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13，Ｒ14，Ｒ15，Ｒ16およびＲ17が、それぞれ独立してＨまたはメチルであり、但し、一つを超えてメチルであることはなく；
Ｒ18が、ピリジニル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、アザベンゾフリルおよびアザインドリルからなる群から選択され、それぞれメチル、−アミノ、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ2、メトキシ、ヒドロキシメチルおよびハロゲンからなる群から選択される１〜２個の置換基で適宜置換される
請求項５の化合物。
【請求項１４】
−Ｗ−が、
【化１２】
2007512332.tif 000162
であり；
Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13，Ｒ14，Ｒ15，Ｒ16およびＲ17が、それぞれ独立してＨまたはメチルであり、但し、一つはメチルであり；
Ｄが、水素、シアノ、Ｓ（Ｏ）2Ｒ24、ハロゲン、ＣＯＯＲ20、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
該フェニルまたはヘテロアリールが、独立して１〜３個の同一または異なったハロゲン、または（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1-6）アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲ24Ｒ25、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ24Ｒ25、ＣＯＯＲ26および−ＣＯＮＲ24Ｒ25からなる群から選択される１〜３個の同一または異なった置換基で適宜置換され；
該（Ｃ1-6）アルキルが、１〜３個の同一または異なったハロゲンまたはヒドロキシで適宜置換され、
Ａが、フェニル、ピリジニル、フラニル、チエニル、イソキサゾールおよびオキサゾールからなる群から選択され；
該フェニル、ピリジニル、フラニル、チエニル、イソキサゾールまたはオキサゾールが、独立して１〜３個の同一または異なったハロゲン、または（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ1-4）アルケニル、（Ｃ1-3）アルコキシ、ハロゲンおよび−ＮＨ2からなる群から選択される１〜３個の同一または異なった置換基で適宜置換され；
該（Ｃ1-4）アルキルが、１〜３個の同一または異なったハロゲンで適宜置換される
請求項５の化合物。
【請求項１５】
Ｑが、グループ（Ａ）から選択される、請求項７の化合物。
【請求項１６】
式：
【化１３】
2007512332.tif 000163
［式中、
Ｑが、
【化１４】
2007512332.tif 000164
からなる群から選択され；
Ｒ1が、水素またはメチルであり；
Ｒ3およびＲ5が、独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＲ8、ＸＲ9およびＢからなる群から選択され；
Ｒ2およびＲ4が、独立してＯであるか、または存在せず、但し、Ｒ2およびＲ4の一つのみがＯであり；
Ｒ6が、（ＣＨ2）nＨ（ｎは、０〜１）であり；
- - が、炭素−炭素結合を示すか、または存在せず；
−Ｙ−が、
【化１５】
2007512332.tif 000165
からなる群から選択され；
Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13，Ｒ14，Ｒ15，Ｒ16およびＲ17は、それぞれ独立してＨまたは（Ｃ1-6）アルキルであり；
該（Ｃ1-6）アルキルが、１〜３個の同一または異なったハロゲン、ＯＨまたはＣＮで適宜置換され；
Ｒ18が、Ｃ（Ｏ）−フェニル、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ピリジニル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、アザベンゾフリルおよびアザインドリルからなる群から選択される基であり；
該基が、メチル、−アミノ、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ2、メトキシ、ヒドロキシメチルおよびハロゲンからなる群から選択される１〜２個の置換基で適宜置換され；
Ｄが、水素、シアノ、Ｓ（Ｏ）2Ｒ24、ハロゲン、ＣＯＯＲ20、Ｃ（Ｏ）ＮＲ21Ｒ22、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
該フェニルまたはヘテロアリールが、独立して１〜３個の同一または異なったハロゲンまたはＦから選択される１〜３個の同一または異なった置換基で適宜置換され；
Ａが、フェニル、ピリジニル、フラニル、チエニル、イソキサゾールおよびオキサゾールからなる群から選択され；
該フェニル、ピリジニル、フラニル、チエニル、イソキサゾールまたはオキサゾールが、独立して１〜３個の同一または異なったハロゲンまたはＦから選択される１〜３個の同一または異なった置換基で適宜置換され；
Ｂが、（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ21Ｒ22、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
該（Ｃ1-6）アルキル、フェニルおよびヘテロアリールが、独立して１〜３個の同一または異なったハロゲンまたはＦから選択される１〜３個の同一または異なった置換基で適宜置換され；
ヘテロアリールが、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリルおよびトリアゾリルからなる群から選択され；
Ｆが、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルケニル、フェニル、ピリジニル、ヒドロキシ、（Ｃ1-6）アルコキシ、ハロゲン、ベンジル、−ＮＲ23Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1-6）アルキル、−ＮＲ24Ｒ25、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ24Ｒ25、ＣＯＯＲ26、−ＣＯＲ27、および−ＣＯＮＲ24Ｒ25からなる群から選択され；
該（Ｃ1-6）アルキルまたはフェニルが、それぞれヒドロキシ、（Ｃ1-6）アルコキシ、ジメチルアミノまたは１〜３個の同一または異なったハロゲンで適宜置換され；
Ｒ8，Ｒ9およびＲ26が、それぞれ独立して水素および（Ｃ1-6）アルキルからなる群から選択され；
Ｘが、ＮＲ26、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｒ20，Ｒ21，Ｒ22，Ｒ23，Ｒ24およびＲ25が、独立して水素、（Ｃ1-6）アルキル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
該フェニルおよびヘテロアリールが、それぞれ独立して１〜３個の同一または異なったハロゲンまたはメチルで適宜置換され；また
Ｒ27が、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニルまたは３−ピラゾリルである］
の医薬的に許容される塩を含む、請求項１の化合物。
【請求項１７】
Ｑが、
【化１６】
2007512332.tif 000166
であって；
Ｒ5が、水素、ハロゲン、シアノ、ＸＲ9、ヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2）2ＮＣ（Ｏ）ピラゾリル、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3からなる群から選択され；
該ヘテロアリールが、Ｆから選択される１個の置換基で適宜置換され；
ヘテロアリールが、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルからなる群から選択され；
−Ｙ−が、
【化１７】
2007512332.tif 000167
からなる群から選択され；
Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13，Ｒ14，Ｒ15，Ｒ16およびＲ17が、それぞれ水素であり；
Ａが、フェニルまたはピリジニルであり；
Ｒ18が、Ｃ（Ｏ）−フェニル、イソキノリルまたはキナゾリルであり；
Ｄが、シアノまたはオキサジアゾリルであり；
Ｆが、（Ｃ1-6）アルキル、フェニル、ピリジニル、（Ｃ1-2）アルコキシ、−ＣＯＯＲ26、−ＣＯＲ27および−ＣＯＮＲ24Ｒ25からなる群から選択され；
該フェニルが、メチル、メトキシ、フルオロ、またはトリフルオロメチルで適宜置換され；
Ｘが、Ｏからなる群から選択され；
Ｒ9が、（Ｃ1-2）アルキルであり；
Ｒ26が、水素、メチル、またはエチルであり；
Ｒ24およびＲ25が、独立して水素およびメチルからなる群から選択され；
Ｒ27が、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、または３−ピラゾリルである
請求項６の化合物。
【請求項１８】
Ｒ5が、１個のハロゲンまたはＦから選択される１個の置換基で適宜置換されたヘテロアリールであり；
−Ｙ−が、
【化１８】
2007512332.tif 000168
であり；
Ｒ18が、Ｃ（Ｏ）−フェニル、イソキノリルまたはキナゾリルであって；
Ｆが、（Ｃ1-6）アルキルである
請求項１７の化合物。
【請求項１９】
Ｒ18が、Ｃ（Ｏ）−フェニルである、請求項１８の化合物。
【請求項２０】
Ｒ18が、イソキノリルまたはキナゾリルである、請求項１８の化合物。
【請求項２１】
Ｒ5が、Ｆから選択される１個の置換基で適宜置換されたヘテロアリールであり；
ヘテロアリールが、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリルからなる群から選択され；
−Ｙ−が、
【化１９】
2007512332.tif 000169
である
請求項１７の化合物。
【請求項２２】
Ｑが、
【化２０】
2007512332.tif 000170
であり；
Ｒ5が、Ｆから選択される１個の置換基で適宜置換されたヘテロアリールであって；
ヘテロアリールが、ピラゾリルおよびトリアゾリルからなる群から選択される
請求項１７の化合物。
【請求項２３】
Ｆが、メチルおよび−ＣＯＮＲ24Ｒ25からなる群から選択され；
Ｒ24およびＲ25が、独立して水素およびメチルからなる群から選択される
請求項２２の化合物。
【請求項２４】
Ｆが、メチルである、請求項２３の化合物。
【請求項２５】
請求項１に記載の抗ウイルス作用の有効量の式Ｉの化合物もしくはその医薬的に許容される塩、および１またはそれ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項２６】
抗ウイルス作用の有効量の
（ａ）ＡＩＤＳ抗ウイルス剤；
（ｂ）抗感染症剤；
（ｃ）免疫賦活剤；および
（ｄ）ＨＩＶ侵入阻害剤
からなる群から選択されるＡＩＤＳ治療剤をさらに含む、請求項２５の医薬組成物。
【請求項２７】
請求項１に記載の抗ウイルス作用の有効量の式Ｉの化合物もしくはその医薬的に許容される塩、および１またはそれ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤を哺乳類に投与することを特徴とする、ＨＩＶウイルスで感染された哺乳類を治療する方法。
【請求項２８】
抗ウイルス作用の有効量のＡＩＤＳ抗ウイルス剤、感染症剤、免疫賦活剤、およびＨＩＶ侵入阻害剤からなる群から選択される、ＡＩＤＳ治療剤と組み合わせて、請求項１に記載の抗ウイルス作用の有効量の式Ｉの化合物もしくはその医薬的に許容される塩を哺乳類に投与することを特徴とする、請求項２７の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００３年１１月２６日に出願された米国仮出願番号第６０／５２５６２４号の優先権を主張する。
【０００２】
本発明の技術背景
（技術分野）
本発明は、薬物および生物が影響する性質を有する化合物、それらの医薬組成物および使用方法を提供する。特に、本発明は、独特の抗ウイルス活性を有する新規なジアザインドール誘導体に関する。より好ましくは、本発明は、ＨＩＶおよびＡＩＤＳの治療に有用な化合物に関する。
【０００３】
（背景技術）
ＨＩＶ−１（ヒト免疫不全ウイルス−１）感染は、２００２年の終わりには、世界中でおよそ４２００万人が関わる、いまだ主要な医療問題である。ＨＩＶおよびＡＩＤＳ(先天性免疫不全症候群）の件数は、急速に上昇している。２００２年に、〜５００万人の新規な感染が報告されて、３１０万人が、ＡＩＤＳにより死亡した。現在、ＨＩＶ治療に対する入手可能な薬剤は、１０個のヌクレオシド逆転写酵素（ＲＴ）阻害剤または認可された単剤併用（ジドブジンまたはＡＺＴ（またはレトロビル（登録商標））ジダノシン（またはヴァイデックス（登録商標））、スタブジン（またはゼリット（登録商標））、ラミブジン（または３ＴＣまたはエピビル（登録商標））、ザルシタビン（またはＤＤＣもしはハイビッド（登録商標））、コハク酸アバカビル（またはザイアジェン（登録商標））、テノホビルジイソプロキシルフマル酸塩（またはビリアード（登録商標））、コンビビル（登録商標）（−３ＴＣ＋ＡＺＴを含む）、トリジビル（登録商標）（アバカビル、ラミブジン、およびジドブジンを含む）およびエムトリバ（登録商標）（エムトリシタビン）；３個の非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤：ネビラピン（またはビラミューン（登録商標））、デラビルジン（またはレスクリプター（登録商標））およびエファビレンズ（またはサスティバ（登録商標））、９個のペプチド模倣プロテアーゼ阻害剤または認可された製剤：サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アムプレナビル、ロピナビル、カレトラ（登録商標）（ロピナビルおよびリトナビル）、アタザナビル（レヤタズ（登録商標））、ホスアンプレナビル（登録商標）およびウイルスｇｐ４１ Ｔ−２０（フゼオン（登録商標））を標的とする１個の融合阻害剤を含む。もし単独で使用するなら、それぞれこれらの薬剤は、一時的にウイルス複製だけを抑制することができる。しかしながら、併用で使用するとき、これらの薬剤は、ウイルス血症および疾病の進行に重大な効果を有する。実際に、ＡＩＤＳ患者における死亡率のかなりの減少は、併用治療の拡大適用の結果として、最近立証された。しかしながら、これらの見事な結果にかかわらず、患者の３０〜５０％が最終的に併用薬物治療に失敗する。ある細胞型（例えば、ほとんどのヌクレオシドアナログは、静止細胞中でリン酸化されない）における不十分な薬物の有効性、非適格、制限組織の浸透および薬物特異的制限は、感受性ウイルスの不完全な抑制の主な原因となりうる。さらに、突然変異の頻繁に起こる取り込みと組み合わせて、ＨＩＶ−１の高い複製速度および急激なターンオーバーは、最適な薬物濃度が存在するとき（Larder and Kemp; Gulick; Kuritzkes; Morris-Jones et al; Schinazi et al; Vacca and Condra; Flexner; Berkhout and Ren et al;（参照文献６−１４））、薬剤耐性変異株の出現および治療の失敗をもたらす。さらに、独特の耐性パターンを発現する新規な抗ＨＩＶ剤および好ましい薬物動態ならびに安全性プロファイルは、より多くの治療の選択を与えることが必要である。
【０００４】
現在市販されているＨＩＶ−１薬は、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤またはペプチド模倣プロテアーゼ阻害剤のどちらかで占有される。非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）は、ＨＩＶ感染の治療において、最近ますます重要な役割を得ている（Pedersen & Pedersen, 参照文献１５）。ＮＮＲＴＩの少なくとも３０個の異なったクラスが、文献に記載されて（De Clercq, 参照文献１６）、いくつかのＮＮＲＴＩが、臨床試験で評価されてきた。ジピリドジアゼピノン（ネビラピン）、ベンゾキサジノン（エファビレンズ）およびビス（ヘテロアリール）ピペラジン誘導体（デラビルジン）は、臨床使用のために認可された。しかしながら、ＮＮＲＴＩの開発および適用の主な妨げとなるものは、とりわけそれらの患者に単独投与するために、組織細胞培養液中および治療された個体中の両方で、耐性菌の急激な発生によって消費される。結果として、耐性の進行が低い傾向にあるＮＮＲＴＩの同定に相当な興味がある（Pedersen & Pedersen、参照文献１５）。非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤の最近の見解：新規な治療化合物およびＨＩＶ感染の治療方法に関する見通しが発表された（Buckheit、参照文献９９）。ＮＲＴＩおよびＮＮＲＴＩの両方に係る総説が発表された（De Clercq、参照文献１００）。ＨＩＶ薬の現在の状況の総説が刊行された（De Clercq、参照文献１０１）。
【０００５】
インドール−３−スルホン、ピペラジノインドール、ピラジノインドール、および５Ｈ−インドロ［３，２−ｂ］［１，５］ベンゾチアゼピン誘導体を含む、いくつかのインドール誘導体は、ＨＩＶ−１逆転写酵素阻害剤（Greenlee et al，参照文献１；Williams et al，参照文献２；Romero et al，参照文献３；Font et al，参照文献１７；Romero et al，参照文献１８；Young et al，参照文献１９；Genin et al，参照文献２０；Silvestri et al，参照文献２１）として報告されてきた。インドール ２−カルボキサミドは、細胞接着およびＨＩＶ感染（Boschelli et al，米国特許第５４２４３２９号、参照文献４）の阻害剤としても記載されてきた。３−置換インドールの天然物（セミコチリオジノール（Semicochliodinol）ＡおよびＢ、ジデメチルアステリキノンおよびイソコチリオジノール（isocochliodinol）は、ＨＩＶ−１プロテアーゼの阻害剤として公開された（Fredenhagen et al，参照文献２２）。
【０００６】
構造的に関連したアザインドールアミド誘導体は、以前に公開されている（Kato et al，参照文献２３（ａ）；Levacher et al，参照文献２３（ｂ）；Dompe Spa, WO-09504742，参照文献５（ａ）；スミスクラインビーチャムＰＬＣ，WO-09611929、参照文献５（ｂ）；シェーリング社，US-05023265，参照文献５（ｃ））。しかしながら、これらの構造は、オキソアセトアミド誘導体というよりはむしろ、モノアザインドール モノアミドである本明細書で請求される化合物と異なって、ウイルス感染、とりわけＨＩＶを治療するためのこれらの化合物の使用の記載はない。
【０００７】
ＨＩＶの治療のための新規薬剤は、逆転写酵素またはプロテアーゼを標的とする、上記の現在認可された薬剤に耐性を有するようになる患者の治療に必要である。これらの薬剤を得るための一つの取り組みは、ウイルスの新規で異なった標的を阻害する分子を見つけることである。活発な研究の最中にある阻害剤の一般的なクラスは、ＨＩＶ侵入阻害剤である。この一般的な分類は、ケモカインレセプター（ＣＣＲ５またはＣＸＣＲ４）阻害剤、ｇｐ４１ウイルスを標的とする融合阻害剤、およびウイルスエンベロープ、ｇｐ１２０、そのヒト細胞性標的であるＣＤ４の接着を妨害する阻害剤を含む、いくつかの標的を目的とする薬剤を含む。ウイルス侵入阻害剤の多くの総説または一般文献は、最近明らかとなり、選択された参照文献のいくつかは：
Chemokine receptor antagonists as HIV entry inhibitors.  Expert Opinion on Therapeutic Patents (2004), 14(2), 251-255.
Inhibitors of the entry of HIV into host cells.  Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F.  Current Opinion in Drug Discovery & Development (2003), 6(4), 451-461.
Virus entry as a target for anti-HIV intervention.  Este, Jose A.  Retrovirology Laboratory irsiCaixa, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Universitat Autonoma de Barcelona, Badalona, Spain.  Current Medicinal Chemistry (2003), 10(17), 1617-1632.
New antiretroviral agents.  Rachline, A.; Joly, V.  Service de Maladies Infectieuses et Tropicales A, Hopital Bichat-Claude Bernard, Paris, Fr. Antibiotiques (2003), 5(2), 77-82.
New antiretroviral drugs.  Gulick, R. M.  Cornell HIV Clinical Trials Unit, Division of International Medicine and Infectious Diseases, Weill Medical College of Cornell University, New York, NY, USA. Clinical Microbiology and Infection (2003), 9(3), 186-193.
Sensitivity of HIV-1 to entry inhibitors correlates with envelope/coreceptor affinity, receptor density, and fusion kinetics.  Reeves, Jacqueline D.; Gallo, Stephen A.; Ahmad, Navid; Miamidian, John L.; Harvey, Phoebe E.; Sharron, Matthew; Pohlmann, Stefan; Sfakianos, Jeffrey N.; Derdeyn, Cynthia A.; Blumenthal, Robert; Hunter, Eric; Doms, Robert W.  Department of Microbiology, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA.  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (2002), 99(25), 16249-16254.  CODEN: PNASA6 ISSN: 0027-8424.
Opportunities and challenges in targeting HIV entry.  Biscone, Mark J.; Pierson, Theodore C.; Doms, Robert W.  Department of Microbiology, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA.  Current Opinion in Pharmacology (2002), 2(5), 529-533.
HIV entry inhibitors in clinical development.  O'Hara, Bryan M.; Olson, William C.  Progenics Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY, USA.  Current Opinion in Pharmacology (2002), 2(5), 523-528.
Resistance mutation in HIV entry inhibitors.  Hanna, Sheri L.; Yang, Chunfu; Owen, Sherry M.; Lal, Renu B.  HIV Immunology and Diagnostics Branch, Division of AIDS, STD, Atlanta, GA, USA. AIDS (London, United Kingdom) (2002), 16(12), 1603-1608.
HIV entry: are all receptors created equal?  Goldsmith, Mark A.; Doms, Robert W.  Genencor International, Inc., Palo Alto, CA, USA. Nature Immunology (2002), 3(8), 709-710. CODEN: NIAMCZ ISSN: 1529-2908.
Peptide and non-peptide HIV fusion inhibitors.  Jiang, Shibo; Zhao, Qian; Debnath, Asim K.  The New York Blood Center, Lindsley F. Kimball Research Institute, New York, NY, USA.  Current Pharmaceutical Design (2002), 8(8), 563-580.
がある。
【０００８】
最近の刊行物および開示のシリーズは、ｇｐ−１２０ウイルスを標的とし、宿主ＣＤ４へのウイルスの接着を防止する、ウイルス侵入阻害剤類の初期のメンバーである、ＢＭＳ−８０６と呼ばれる化合物を特徴付けて記載する。
A small molecule HIV-1 inhibitor that targets the HIV-1 envelope and inhibits CD4 receptor binding.  Lin, Pin-Fang; Blair, Wade; Wang, Tao; Spicer, Timothy; Guo, Qi; Zhou, Nannan; Gong, Yi-Fei; Wang, H. -G. Heidi; Rose, Ronald; Yamanaka, Gregory; Robinson, Brett; Li, Chang-Ben; Fridell, Robert; Deminie, Carol; Demers, Gwendeline; Yang, Zheng; Zadjura, Lisa; Meanwell, Nicholas; Colonno, Richard.  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (2003), 100(19), 11013-11018.  Biochemical and genetic characterizations of a novel human immunodeficiency virus type 1 inhibitor that blocks gp120-CD4 interactions.  Guo, Qi; Ho, Hsu-Tso; Dicker, Ira; Fan, Li; Zhou, Nannan; Friborg, Jacques; Wang, Tao; McAuliffe, Brian V.; Wang, Hwei-gene Heidi; Rose, Ronald E.; Fang, Hua; Scarnati, Helen T.; Langley, David R.; Meanwell, Nicholas A.; Abraham, Ralph; Colonno, Richard J.; Lin, Pin-fang. Journal of Virology (2003), 77(19), 10528-10536.
Method using small heterocyclic compounds for treating HIV infection by preventing interaction of CD4 and gp120.  Ho, Hsu-Tso; Dalterio, Richard A.; Guo, Qi; Lin, Pin-Fang. PCT Int. Appl. (2003), WO 2003072028A2.
Discovery of 4-benzoyl-1-[(4-methoxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)oxoacetyl]-2-(R)-methylpiperazine (BMS-378806): A Novel HIV-1 Attachment Inhibitor That Interferes with CD4-gp120 Interactions.  Wang, Tao; Zhang, Zhongxing; Wallace, Owen B.; Deshpande, Milind; Fang, Haiquan; Yang, Zheng; Zadjura, Lisa M.; Tweedie, Donald L.; Huang, Stella; Zhao, Fang; Ranadive, Sunanda; Robinson, Brett S.; Gong, Yi-Fei; Ricarrdi, Keith; Spicer, Timothy P.; Deminie, Carol; Rose, Ronald; Wang, Hwei-Gene Heidi; Blair, Wade S.; Shi, Pei-Yong; Lin, Pin-fang; Colonno, Richard J.; Meanwell, Nicholas A.  Journal of Medicinal Chemistry (2003), 46(20), 4236-4239.
【０００９】
インドール、アザインドールおよび他のオキソアミドを含む誘導体は、異なったＰＣＴおよび発行された米国特許出願で開示される（参照文献９３〜９５、１０６、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、および１１４）。これらの出願の中に、本発明で記載されるようなジアザインドール化合物を開示するものはない。分子のジアザインドール類の余分な窒素は、とりわけ好都合でアザインドールでは入手できない特異的な置換基と組み合わせて、特性の変化を提供する。ジアザインドール類は、アクセスが容易であって、それ故、低コストの処理で患者に提供するための可能性を提案する。Bernd NickelらのＰＣＴ国際特許出願のシリーズ（参照文献１０７ａ，ｂ，およびｃ）は、癌の治療のためのＮ−インドリルグリオキサミドを記載する。これらの化合物のいくつかは、Ｎ−ヘテロアリールまたはＮ−アリールピペラジンを含むが、他の位置での置換様式は、本発明の範囲外である。
【００１０】
Ｃ−３オキソアセチル基を持つ構造的に類似のジアザインドールは、以前にも開示されている（Hutchison et al，参照文献５（ｄ）；Resnyanskaya et al，参照文献２４（ａ）；Cook et al, 参照文献２４（ｂ））。しかしながら、これらの分子は、それらがピペラジンまたはピペリジン部分を含まない点において、請求するものと異なり抗ウイルス剤、とりわけＨＩＶに対するとして、これらの分子の使用の記載はしない。
【００１１】
これらの参照文献には、ＨＩＶ感染を阻害するための本発明の新規な化合物およびそれらの使用を公開するか、または示唆するために説明されうるものではない。
【００１２】
引用文献
特許文献
１．Greenlee, W.J.; Srinivasan, P.C.  Indole reverse transcriptase inhibitors. 米国特許第５１２４３２７号．
２．Williams, T.M.; Ciccarone, T.M.; Saari, W. S.; Wai, J.S.; Greenlee, W.J.; Balani, S.K.; Goldman, M.E.; Theohrides, A.D.  Indoles as inhibitors of HIV reverse transcriptase.  欧州特許第５３０９０７号．
３．Romero, D.L.; Thomas, R.C.; Preparation of substituted indoles as anti-AIDS pharmaceuticals.  PCT WO93/01181.
４．Boschelli, D.H.; Connor, D.T.; Unangst, P.C.  Indole-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion.  米国特許第５４２４３２９号．
５．（ａ）Mantovanini, M.; Melillo, G.; Daffonchio, L.  Tropyl 7-azaindol-3-ylcarboxyamides as antitussive agents.  PCT WO 95/04742 (Dompe Spa). （ｂ）Cassidy, F.; Hughes, I.; Rahman, S.; Hunter, D. J.  Bisheteroaryl-carbonyl and carboxamide derivatives with 5HT 2C/2B antagonists activity.  PCT WO 96/11929. （ｃ）Scherlock, M. H.; Tom, W. C.  Substituted 1H-pyrrolopyridine-3-carboxamides.  米国特許第５０２３２６５号． （ｄ）Hutchison, D. R.; Martinelli, M. J.; Wilson, T. M. Preparation or pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as sPLA2 inhibitors PCT WO 00/00201．
【００１３】
その他の刊行物
６．Larder, B.A.; Kemp, S.D.  Multiple mutations in the HIV-1 reverse transcriptase confer high-level resistance to zidovudine (AZT).  Science, 1989, 246,1155-1158.
７．Gulick, R.M.  Current antiretroviral therapy: An overview.  Quality of Life Research, 1997, 6, 471-474.
８．Kuritzkes, D.R.  HIV resistance to current therapies.  Antiviral Therapy, 1997, 2(Supplement3), 61-67.
９．Morris-Jones, S.; Moyle, G.; Easterbrook, P.J.  Antiretroviral therapies in HIV-1 infection.  Expert Opinion on Investigational Drugs, 1997, 6(8), 1049-1061.
１０．Schinazi, R.F.; Larder, B.A.; Mellors, J.W.  Mutations in retroviral genes associated with drug resistance.  International Antiviral News, 1997, 5,129-142.
１１．Vacca, J.P.; Condra, J.H.  Clinically effective HIV-1 protease inhibitors.  Drug Discovery Today, 1997, 2, 261-272.
１２．Flexner, D.  HIV-protease inhibitors.  Drug Therapy, 1998, 338, 1281-1292.
１３．Berkhout, B.  HIV-1 evolution under pressure of protease inhibitors: Climbing the stairs of viral fitness.  J. Biomed. Sci., 1999, 6, 298-305.
１４．Ren, S.; Lien, E. J.  Development of HIV protease inhibitors:  A survey.  Prog. Drug Res., 1998, 51, 1-31.
１５．Pedersen, O.S.; Pedersen, E.B.  Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: the NNRTI boom.  Antiviral Chem. Chemother. 1999, 10, 285-314.
１６．（ａ）De Clercq, E. The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV-1 infection.  Antiviral Research, 1998, 38, 153-179. （ｂ）De Clercq, E.  Perspectives of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV infection.  IL. Farmaco, 1999, 54, 26-45.
１７．Font, M.; Monge, A.; Cuartero, A.; Elorriaga, A.; Martinez-Irujo, J.J.; Alberdi, E.; Santiago, E.; Prieto, I.; Lasarte, J.J.; Sarobe, P. and Borras, F.  Indoles and pyrazino[4,5-b]indoles as nonnucleoside analog inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase.  Eur. J. Med. Chem., 1995, 30, 963-971.
１８．Romero, D.L.; Morge, R.A.; Genin, M.J.; Biles, C.; Busso, M,; Resnick, L.; Althaus, I.W.; Reusser, F.; Thomas, R.C and Tarpley, W.G.  Bis(heteroaryl)piperazine (BHAP) reverse transcriptase inhibitors:  structure-activity relationships of novel substituted indole analogues and the identification of 1-[(5-methanesulfonamide-1H-indol-2-yl)-carbonyl]-4-[3-[1-methylethyl)amino]-pyridinyl]piperazine momomethansulfonate (U-90152S), a second generation clinical candidate.  J. Med. Chem., 1993, 36, 1505-1508.
１９．Young, S.D.; Amblard, M.C.; Britcher, S.F.; Grey, V.E.; Tran, L.O.; Lumma, W.C.; Huff, J.R.; Schleif, W.A.; Emini, E.E.; O'Brien, J.A.; Pettibone, D.J.  2-Heterocyclic indole-3-sulfones as inhibitors of HIV-reverse transcriptase.  Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5, 491-496.
２０．Genin, M.J.; Poel, T.J.; Yagi, Y.; Biles, C.; Althaus, I.; Keiser, B.J.; Kopta, L.A.; Friis, J.M.; Reusser, F.; Adams, W.J.; Olmsted, R.A.; Voorman, R.L.; Thomas, R.C. and Romero, D.L.  Synthesis and bioactivity of novel bis(heteroaryl)piperazine (BHAP) reverse transcriptase inhibitors: structure-activity relationships and increased metabolic stability of novel substituted pyridine analogs.  J. Med. Chem., 1996, 39, 5267-5275.
２１．Silvestri, R.; Artico, M.; Bruno, B.; Massa, S.; Novellino, E.; Greco, G.; Marongiu, M.E.; Pani, A.; De Montis, A and La Colla, P.  Synthesis and biological evaluation of 5H-indolo[3,2-b][1,5]benzothiazepine derivatives, designed as conformationally constrained analogues of the human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase inhibitor L-737,126.  Antiviral Chem. Chemother.  1998, 9, 139-148.
２２．Fredenhagen, A.; Petersen, F.; Tintelnot-Blomley, M.; Rosel, J.; Mett, H and Hug, P. J.  Semicochliodinol A and B: Inhibitors of HIV-1 protease and EGF-R protein Tyrosine Kinase related to Asterriquinones produced by the fungus Chrysosporium nerdarium.  Antibiotics, 1997, 50, 395-401.
２３．（ａ）Kato, M.; Ito, K.; Nishino, S.; Yamakuni, H.; Takasugi, H.  New 5-HT3 (Serotonin-3) receptor antagonists. IV. Synthesis and structure-activity relationships of azabicycloalkaneacetamide derivatives.  Chem. Pharm. Bull., 1995, 43, 1351-1357. （ｂ）Levacher, V.; Benoit, R.; Duflos, J; Dupas, G.; Bourguignon, J.; Queguiner, G.  Broadening the scope of NADH models by using chiral and non chiral pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives. Tetrahedron, 1991, 47, 429-440.
２４．（ａ）Resnyanskaya, E. V.; Tverdokhlebov, A. V.; Volovenko, Y. M.; Shishkin, O. V.; Zubatyuk, R. I. A simple synthesis of 1-acyl-3-aryl-3H-pyrrolo[2',3',:4,5]pyrimido[6,1-b]benzothiazol-6-ium-2-olates: Betainic derivatives of a novel heterocyclic system.  Synthesis, 2002, 18, 2717-2724. （ｂ）Cook, P. D.; Castle, R. N. Pyrrolopyridazines. 1. Synthesis and reactivity of [2,3-d]pyridazine 5-oxides.  J. Het. Chem. 1973, 10(4), 551-557.
２５．Shadrina, L.P.; Dormidontov, Yu.P.; Ponomarev, V,G.; Lapkin, I.I.  Reactions of organomagnesium derivatives of 7-aza- and benzoindoles with diethyl oxalate and the reactivity of ethoxalylindoles.  Khim. Geterotsikl. Soedin., 1987, 1206-1209.
２６．Sycheva, T.V.; Rubtsov, N.M.; Sheinker, Yu.N.; Yakhontov, L.N.  Some reactions of 5-cyano-6-chloro-7-azaindoles and lactam-lactim tautomerism in 5-cyano-6-hydroxy-7-azaindolines.  Khim. Geterotsikl. Soedin., 1987, 100-106.
２７．（ａ）Desai, M.; Watthey, J.W.H.; Zuckerman, M.  A convenient preparation of 1-aroylpiperazines.  Org. Prep. Proced. Int., 1976, 8, 85-86. （ｂ）Adamczyk, M.; Fino, J.R.  Synthesis of procainamide metabolites.  N-acetyl desethylprocainamide and desethylprocainamide.  Org. Prep. Proced. Int. 1996, 28, 470-474. （ｃ）Rossen, K.; Weissman, S.A.; Sager, J.; Reamer, R.A.; Askin, D.; Volante, R.P.; Reider, P.J. Asymmetric Hydrogenation of tetrahydropyrazines:  Synthesis of (S)-piperazine 2-tert-butylcarboxamide, an intermediate in the preparation of the HIV protease inhibitor Indinavir.  Tetrahedron Lett., 1995, 36, 6419-6422. （ｄ）Wang, T.; Zhang, Z.; Meanwell, N.A.  Benzoylation of Dianions:  Preparation of mono-benzoylated Symmetric Secondary Diamines.  J. Org. Chem., 1999, 64, 7661-7662.
２８．Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y.-H.; Fan, C.; Romoff, T.; Goodman, M.  3-(Diethoxyphosphoryloxy)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-one (DEPBT): A new coupling reagent with remarkable resistance to racemization. Organic Lett., 1999, 1, 91-93.
２９．Harada, N.; Kawaguchi, T.; Inoue, I.; Ohashi, M.; Oda, K.; Hashiyama, T.; Tsujihara, K.  Synthesis and antitumor activity of quaternary salts of 2-(2'-oxoalkoxy)-9-hydroxyellipticines.  Chem. Pharm. Bull., 1997, 45, 134-137.
３０．Schneller, S. W.; Luo, J.-K.  Synthesis of 4-amino-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (1,7-Dideazaadenine) and 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ol (1,7-Dideazahypoxanthine).  J. Org. Chem., 1980, 45, 4045-4048.
３１．Shiotani, S.; Tanigochi, K.  Furopyridines. XXII [1]. Elaboration of the C-substitutents alpha to the heteronitrogen atom of furo[2,3-b]-, -[3.2-b]-, -[2.3-c]- and -[3,2-c]pyridine.  J. Het. Chem., 1997, 34, 901-907.
３２．Minakata, S.; Komatsu, M.; Ohshiro, Y.  Regioselective functionalization of 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine via its N-oxide.  Synthesis, 1992, 661-663.
３３．Klemm, L. H.; Hartling, R.  Chemistry of thienopyridines. XXIV. Two transformations of thieno[2,3-b]pyridine 7-oxide (1).  J. Het. Chem., 1976, 13, 1197-1200.
３４．Antonini, I.; Claudi, F.; Cristalli, G.; Franchetti, P.; Crifantini, M.; Martelli, S.  Synthesis of 4-amino-1-β-D-ribofuranosyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (1-Deazatubercidin) as a potential antitumor agent.  J. Med. Chem., 1982, 25, 1258-1261.
３５．（ａ）Regnouf De Vains, J.B.; Papet, A.L.; Marsura, A.  New symmetric and unsymmetric polyfunctionalized 2,2'-bipyridines.  J. Het. Chem., 1994, 31, 1069-1077. （ｂ）Miura, Y.; Yoshida, M.; Hamana, M.  Synthesis of 2,3-fused quinolines from 3-substituted quinoline 1-oxides. Part II, Heterocycles, 1993, 36, 1005-1016. （ｃ）Profft, V.E.; Rolle, W. Uber  4-merkaptoverbindungendes 2-methylpyridins.  J. Prakt. Chem., 1960, 283 (11), 22-34.
３６．Nesi, R.; Giomi, D.; Turchi, S.; Tedeschi, P., Ponticelli, F.  A new one step synthetic approach to the isoxazolo[4,5-b]pyridine system.  Synth. Comm., 1992, 22, 2349-2355.
３７．（ａ）Walser, A.; Zenchoff, G.; Fryer, R.I.  Quinazolines and 1,4-benzodiazepines. 75. 7-Hydroxyaminobenzodiazepines and derivatives.  J. Med. Chem., 1976, 19, 1378-1381. （ｂ）Barker, G.; Ellis, G.P.  Benzopyrone.  Part I.  6-amino- and 6-hydroxy-2-subtituted chromones.  J. Chem. Soc., 1970, 2230-2233.
３８．Ayyangar, N.R.; Lahoti, R J.; Daniel, T.  An alternate synthesis of 3,4-diaminobenzophenone and mebendazole.  Org. Prep. Proced. Int., 1991, 23, 627-631.
３９．Mahadevan, I.; Rasmussen, M.  Ambident heterocyclic reactivity:  The alkylation of pyrrolopyridines (azaindoles, diazaindenes).  Tetrahedron, 1993, 49, 7337-7352.
４０．Chen, B.K.; Saksela, K.; Andino, R.; Baltimore, D.  Distinct modes of human immunodeficiency type 1 proviral latency revealed by superinfection of nonproductively infected cell lines with recombinant luciferase-encoding viruses.  J. Virol., 1994, 68, 654-660.
４１．Bodanszky, M.; Bodanszky, A. The Practice of Peptide Synthesis 2nd Ed., Springer-Verlag: Berlin Heidelberg, Germany, 1994.
４２．Albericio, F. et al. J. Org. Chem. 1998, 63, 9678.
４３．Knorr, R. et al. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927.
４４．（ａ）Jaszay Z. M. et al. Synth. Commun., 1998 28, 2761 および引用文献；（ｂ）Bernasconi, S. et al. Synthesis, 1980, 385.
４５．（ａ）Jaszay Z. M. et al. Synthesis, 1989, 745 および引用文献；（ｂ）Nicolaou, K. C. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 1669.
４６．Ooi, T. et al. Synlett. 1999, 729.
４７．Ford, R. E. et al. J. Med. Chem. 1986, 29, 538.
４８．（ａ）Yeung, K.-S. et al. Bristol-Myers Squibb Unpublished Results. （ｂ）Wang, W. et al. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2501.
４９．Brook, M. A. et al. Synthesis, 1983, 201.
５０．Yamazaki, N. et al. Tetrahedron Lett. 1972, 5047.
５１．Barry A. Bunin The Combinatorial Index 1998 Academic Press, San Diego / London pages 78-82.
５２．Richard C. Larock Comprehensive Organic Transormations 2nd Ed. 1999, John Wiley and Sons New York.
５３．M.D. Mullican et.al. J.Med. Chem. 1991, 34, 2186-2194.
５４．Protective groups in organic synthesis  3rd ed. / Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts. New York : Wiley, 1999.
５５．Katritzky, Alan R. Lagowski, Jeanne M.  The principles of heterocyclic Chemistry New York : Academic Press, 1968.
５６．Paquette, Leo A. Principles of modern heterocyclic chemistry New York: Benjamin.
５７．Katritzky, Alan R.; Rees, Charles W.; Comprehensive heterocyclic 
chemistry: the structure, reactions, synthesis, and uses of heterocyclic compounds 1st ed.Oxford (Oxfordshire); New York: Pergamon Press, 1984. 8 v.
５８．Katritzky, Alan R.；Handbook of heterocyclic 1st ed. Oxford (Oxfordshire); New York: Pergamon Press, 1985.
５９．Davies, David I  Aromatic Heterocyclic Oxford; New York: Oxford University Press, 1991.
６０．Ellis, G. P. Synthesis of fused Chichester [Sussex]; New York: Wiley, c1987-c1992. Chemistry of heterocyclic compounds; v.47.
６１．Joule, J. A Mills, K., Smith, G. F. Heterocyclic Chemistry, 3rd ed 
London; New York Chapman & Hall, 1995.
６２．Katritzky, Alan R., Rees, Charles W., Scriven, Eric F. V. Comprehensive heterocyclic chemistry II: a review of the literature 1982-1995.
６３．The structure, reactions, synthesis, and uses of heterocyclic compounds 1st ed. Oxford; New York: Pergamon, 1996. 11 v. in 12: ill.; 28 cm.
６４．Eicher, Theophil, Hauptmann, Siegfried. The chemistry of heterocycles : structure, reactions, syntheses, and applications Stuttgart; New York: G. Thieme, 1995.
６５．Grimmett, M. R. Imidazole and benzimidazole Synthesis London; San Diego: Academic Press, 1997.
６６．Advances in heterocyclic chemistry. Published in New York by Academic Press, starting in 1963-present.
６７．Gilchrist, T. L. (Thomas Lonsdale) Heterocyclic chemistry 3rd ed. Harlow, Essex: Longman, 1997, 414 p: ill.; 24 cm. 
６８．Farina, Vittorio; Roth, Gregory P.  Recent advances in the Stille reaction; Adv. Met.-Org. Chem. 1996, 5, 1-53.
６９．Farina, Vittorio; Krishnamurthy, Venkat; Scott, William J.  The Stille 
reaction ; Org. React. (N. Y.) (1997), 50, 1-652.
７０．Stille, J. K. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524.
７１．Norio Miyaura and Akiro Suzuki Chem Rev. 1995, 95, 2457.
７２．Home, D.A. Heterocycles 1994, 39, 139.
７３．Kamitori, Y. et.al. Heterocycles, 1994, 37(1), 153.
７４．Shawali, J. Heterocyclic Chem. 1976, 13, 989.
７５．ａ）Kende, A.S.et al. Org. Photochem. Synth. 1972, 1, 92. ｂ）Hankes, L.V.; Biochem. Prep. 1966, 11, 63. ｃ）Synth. Meth. 22, 837.
７６．Hulton et. al. Synth. Comm. 1979, 9, 789.
７７．Pattanayak, B.K. et.al. Indian J. Chem. 1978, 16, 1030.
７８．Chemische Berichte 1902, 35, 1545.
７９．Chemische Berichte Ibid 1911, 44, 493.
８０．Moubarak, I., Vessiere, R. Synthesis 1980, Vol. 1, 52-53.
８１．Ind J. Chem. 1973, 11, 1260.
８２．Roomi et.al. Can J. Chem. 1970, 48, 1689.
８３．Sorrel, T.N. J. Org. Chem. 1994, 59, 1589.
８４．Nitz, T.J. et. al. J. Org. Chem. 1994, 59, 5828-5832.
８５．Bowden, K. et.al. J. Chem. Soc. 1946, 953.
８６．Nitz, T.J. et. al. J. Org. Chem. 1994, 59, 5828-5832.
８７．Scholkopf et. al.  Angew. Int. Ed. Engl. 1971, 10(5), 333.
８８．（ａ）Behun, J. D.; Levine, R. J. Org. Chem. 1961, 26, 3379. （ｂ）Rossen, K.; Weissman, S.A.; Sager, J.; Reamer, R.A.; Askin, D.; Volante, R.P.; Reider, P.J.  Asymmetric Hydrogenation of tetrahydropyrazines:  Synthesis of (S)-piperazine 2-tert-butylcarboxamide, an intermediate in the preparation of the HIV protease inhibitor Indinavir.  Tetrahedron Lett., 1995, 36, 6419-6422. （ｃ）Jenneskens, L. W.; Mahy, J.; den Berg, E. M. M. de B.-v.; Van der Hoef, I.; Lugtenburg, J. Recl. Trav. Chim. Pays-Bas  1995, 114, 97.
８９．Wang, T.; Zhang, Z.; Meanwell, N.A.  Benzoylation of Dianions:  Preparation of mono-benzoylated Symmetric Secondary Diamines.  J. Org. Chem., 1999, 64, 7661-7662.
９０．（ａ）Adamczyk, M.; Fino, J.R.  Synthesis of procainamide metabolites.  N-acetyl desethylprocainamide and desethylprocainamide.  Org. Prep. Proced. Int.  1996, 28, 470-474. （ｂ）Wang, T.; Zhang, Z.; Meanwell, N.A.  Regioselective mono-benzoylation of Unsymmetrical Piperazines.  J. Org. Chem., in press.
９１．Masuzawa, K.; Kitagawa, M.; Uchida, H.  Bull Chem. Soc. Jpn. 1967, 40, 244-245.
９２．Furber, M.; Cooper, M. E.; Donald, D. K.  Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1351-1354.
９３．Blair, Wade S.; Deshpande, Milind; Fang, Haiquan; Lin, Pin-fang; Spicer, Timothy P.; Wallace, Owen B.; Wang, Hui; Wang, Tao; Zhang, Zhongxing; Yeung, Kap-sun. Preparation of antiviral indoleoxoacetyl piperazine derivatives US patent 6,469,006.  Preparation of antiviral indoleoxoacetyl piperazine derivatives. ２０００年５月２４日に出願し、２０００年１２月２１日に公開されたＰＣＴ国際出願(PCT/US00/14359), WO 0076521 A1.
９４．Wang, Tao; Wallace, Owen B.; Zhang, Zhongxing; Meanwell, Nicholas A.; Bender, John A. Antiviral azaindole derivatives.  U.S. patent 6,476,034 and Wang, Tao; Wallace, Owen B.; Zhang, Zhongxing; Meanwell, Nicholas A.; Bender, John A.  Preparation of antiviral azaindole derivatives.  ２００１年１月１９日に出願し、２００１年８月３０日に公開されたＰＣＴ国際出願(PCT/US01/02009), WO 0162255 A1.
９５．Wallace, Owen B.; Wang, Tao; Yeung, Kap-Sun; Pearce, Bradley C.; Meanwell, Nicholas A.; Qiu, Zhilei; Fang, Haiquan; Xue, Qiufen May; Yin, Zhiwei.  Composition and antiviral activity of substituted indoleoxoacetic piperazine derivatives. ２００１年６月２５日に出願した米国登録番号０９／８８８６８６（２００１年６月２６日に出願し、２００２年１月１７日に公開されたＰＣＴ国際出願(PCT/US01/20300), WO 0204440 A1に対応する）の一部継続出願である、米国特許第６５７３２６２号．
９６．J. L. Marco, S. T. Ingate, and P. M. Chinchon Tetrahedron 1999, 55, 7625-7644.
９７．C. Thomas, F. Orecher, and P.Gmeiner Synthesis 1998, 1491.
９８．M. P. Pavia, S. J. Lobbestael, C. P. Taylor, F. M. Hershenson, and D. W. Miskell.
９９．Buckheit, Robert W., Jr. Expert Opinion on Investigational Drugs  2001, 10(8), 1423-1442.
１００．Balzarini, J.; De Clercq, E..  Antiretroviral Therapy  2001, 31-62.
１０１．E. De clercq Journal of Clinical Virology, 2001, 22, 73-89.
１０２．Merour, Jean-Yves; Joseph, Benoit.  Curr. Org. Chem. (2001), 5(5), 471-506.
１０３．T. W. von Geldern et al. J. Med. Chem 1996, 39, 968.
１０４．M. Abdaoui et al. Tetrahedron 2000, 56, 2427.
１０５．W. J. Spillane et al. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1982, 3, 677.
１０６．Wang, Tao; Zhang, Zhongxing; Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F.; Yin, Zhiwei; Xue, Qiufen May. (USA). Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives.  米国特許出願公報（２００３）、２００３年１１月６日に公開された US 20030207910 A1 は、２００２年８月７日に出願された米国特許出願番号10/214,982であり、２００２年１月２日に出願された米国登録番号10/038,306の一部継続出願である（２００２年１月２日に出願し、２００２年８月１５日に公開されたＰＣＴ国際出願(PCT/US02/00455), WO 02/062423 A1 に対応する）
１０７．ａ）Nickel, Bernd; Szelenyi, Istvan; Schmidt, Jurgen; Emig, Peter; Reichert, Dietmar; Gunther, Eckhard; Brune, Kay.  Preparation of indolylglyoxylamides as antitumor agents. ＰＣＴ国際出願(1999), 47 pp. CODEN: PIXXD2 WO 9951224, ｂ）Emig, Peter; Bacher, Gerald; Reichert, Dietmar; Baasner, Silke; Aue, Beate; Nickel, Bernd; Guenther, Eckhard.  Preparation of N-(6-quinolinyl)-3-indolylglyoxylamides as antitumor agents. ＰＣＴ国際出願（２００２），4WO 2002010152A2, ｃ）Nickel, Bernd; Klenner, Thomas; Bacher, Gerald; Beckers, Thomas; Emig, Peter; Engel, Juergen; Bruyneel, Erik; Kamp, Guenter; Peters, Kirsten.  Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives comprising therapeutically valuable properties. ＰＣＴ国際出願（２００１）, WO 2001022954A2.
１０８．Wang, Tao; Wallace, Owen B.; Meanwell, Nicholas A.; Zhang, Zhongxing; Bender, John A.; Kadow, John F.; Yeung, Kap-Sun.  Preparation of indole, azaindole, and related heterocyclic piperazinecarboxamides for treatment of AIDS. ２００３年５月２２日に発行された米国特許出願 U.S.20030096825A1 に対応する、２００２年１０月３１日に公開されたＰＣＴ国際出願、WO2002085301A2．
１０９．Kadow, John F.; Xue, Qiufen May; Wang, Tao; Zhang, Zhongxing; Meanwell, Nicholas A.  Preparation of indole, azaindole and related heterocyclic pyrrolidine derivatives as antiviral agents. 米国特許公報 U.S.20030236277A1 に対応する、２００３年８月２１日に発行されたＰＣＴ国際出願 WO2003068221A1．
１１０．Wang, Tao; Wallace, Owen B.; Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F.; Zhang, Zhongxing; Yang, Zhong.  Preparation of piperazine derivatives as antiviral agents. ２００４年１月１５日に発行された米国特許出願 U.S. 20040009985A1 に対応する、ＰＣＴ国際出願(2003), WO2003092695A1．
１１１．Kadow, John F.; Regueiro-Ren, Alicia; Xue, Qiufen May.  Preparation of indolyl-, azaindolyl-, and related heterocyclic sulfonylureidopiperazines for treatment of HIV and AIDS. ２００４年１月８日に発行された米国特許出願 U.S. 20040006090A1 に対応する、ＰＣＴ国際出願（２００３）, WO2004000210A2．
１１２．Regueiro-Ren, Alicia; Xue, Qiufen May; Kadow, John F.; Taylor, Malcolm.  Preparation of indolyl-, azaindolyl-, and related heterocyclic ureido and thioureido piperazines for treatment of HIV and AIDS. ２００４年４月１日に発行された米国特許出願 U.S. 20040063746A1 に対応する、ＰＣＴ国際出願（２００４）, WO2004011425A2．
１１３．Wang, Tao; Zhang, Zhongxing; Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F.; Yin, Zhiwei; Xue, Qiufen May; Regueiro-Ren, Alicia; Matiskella, John D.; Ueda, Yasutsugu.  Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives. ２００４年６月１０日に発行された米国特許出願公報（２００４）,US2004110785A1．
１１４．Wang, Tao; Kadow, John F.; Meanwell, Nicholas A.; Yeung, Kap-Sun; Zhang, Zhongxing; Yin, Zhiwei; Qiu, Zhilei; Deon, Daniel H.; James, Clint A.; Ruediger, Edward H.; Bachand, Carol.  Preparation and pharmaceutical compositions of indole, azaindole and related heterocyclic 4-alkenyl piperidine amides.  ２００４年４月１日に発行され、ＰＣＴ国際出願（２００４）, WO2004/04337に対応する、米国特許出願公報（２００４），US20040063744A1．
【００１４】
（発明の概要）
本発明は、式Ｉの化合物、それらの医薬製剤、およびＨＩＶのようなウイルスに罹るか、または感染しやすい患者におけるそれらの使用を含む。その無毒の医薬的に許容される塩を含む式Ｉの化合物は、以下に記載されるとおりの式および意味を有する。
【００１５】
本発明は、有効な抗ウイルス剤、とりわけＨＩＶ阻害剤である、その医薬的に許容される塩を含む、式Ｉ：
【化１】
2007512332.tif 000003
［式中、
Ｑは、
【化２】
2007512332.tif 000004
からなる群から選択され；
Ｔは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ（ＣＮ）−であり；
Ｒ1は、水素またはメチルであり；
Ｒ3およびＲ5は、独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＲ8、ＸＲ9およびＢからなる群から選択され；
Ｒ2およびＲ4は、独立してＯまたは存在せず、但し、Ｒ2およびＲ4のうち一つだけが、Ｏであり；
Ｒ6は、（ＣＨ2）nＨ（ｎが、０〜１）であり；
- - は、炭素−炭素結合を示すか、または存在せず；
−Ｙ−は、
【化３】
2007512332.tif 000005
からなる群から選択され；
Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13，Ｒ14，Ｒ15，Ｒ16およびＲ17は、それぞれ独立してＨまたは（Ｃ1-6）アルキルであり；
該（Ｃ1-6）アルキルは、１〜３個の同一または異なったハロゲン、ＯＨまたはＣＮで適宜置換され；
Ｒ18は、Ｃ（Ｏ）−フェニル、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ピリジニル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、アザベンゾフリルおよびアザインドリルからなる群から選択される基であり；
該基は、メチル、−アミノ、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ2、メトキシ、ヒドロキシメチルおよびハロゲンからなる群から選択される１〜２個の置換基で適宜置換され；
Ｄは、水素、シアノ、Ｓ（Ｏ）2Ｒ24、ハロゲン、ＣＯＯＲ20、Ｃ（Ｏ）ＮＲ21Ｒ22、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
該フェニルまたはヘテロアリールが、独立して１〜３個の同一または異なったハロゲン、またはＦ（以下に記載）から選択される１〜３個の同一または異なった置換基で適宜置換され；
Ａは、フェニル、ピリジニル、フラニル、チエニル、イソキサゾールおよびオキサゾールからなる群から選択され；
該フェニル、ピリジニル、フラニル、チエニル、イソキサゾールまたはオキサゾールが、独立して１〜３個の同一または異なったハロゲン、またはＦから選択される１〜３個の同一または異なった置換基で適宜置換され；
Ｂは、（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ21Ｒ22、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2）2ＮＣ（Ｏ）ピラゾリル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
該（Ｃ1-6）アルキル、フェニルおよびヘテロアリールは、独立して１〜３個の同一または異なったハロゲン、またはＦから選択される１〜３個の同一または異なった置換基で適宜置換され；
ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリルおよびトリアゾリルからなる群から選択され；
Ｆは、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルケニル、フェニル、ピリジニル、ヒドロキシ、（Ｃ1-6）アルコキシ、ハロゲン、ベンジル、−ＮＲ23Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1-6）アルキル、−ＮＲ24Ｒ25、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ24Ｒ25、ＣＯＯＲ26、−ＣＯＲ27、および−ＣＯＮＲ24Ｒ25からなる群から選択され；
該（Ｃ1-6）アルキルまたはフェニルは、それぞれヒドロキシ、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ1-6）アルキル、ＣＦ3、ジメチルアミノまたは１〜３個の同一または異なったハロゲンで適宜置換され；
Ｒ8，Ｒ9およびＲ26は、それぞれ独立して水素および（Ｃ1-6）アルキルからなる群から選択され；
Ｘは、ＮＲ26、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24およびＲ25は、独立して水素、（Ｃ1-6）アルキル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
該フェニルおよびヘテロアリールは、それぞれ独立して１〜３個の同一または異なったハロゲンまたはメチルで適宜置換され；
Ｒ27は、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、または３−ピラゾリルである］
の化合物を含む。
【００１６】
好ましい態様として、Ｔが、
【化４】
2007512332.tif 000006
である化合物を含む。
【００１７】
本発明の他の好ましい態様は、
Ｒ1が、水素であり；
- - が、炭素−炭素結合を示し；
Ｒ2およびＲ4が、存在せず；
Ｄが、水素、シアノ、Ｓ（Ｏ）2Ｒ24、ハロゲン、ＣＯＯＲ20、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
該フェニルまたはヘテロアリールが、独立して１〜３個の同一または異なったハロゲンまたは（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1-6）アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲ24Ｒ25、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ24Ｒ25、ＣＯＯＲ26および−ＣＯＮＲ24Ｒ25からなる群から選択される基で適宜置換され；
該（Ｃ1-6）アルキルが、１〜３個の同一または異なったハロゲンまたはヒドロキシで適宜置換され；
Ａが、フェニル、ピリジニル、フラニル、チエニル、イソキサゾールおよびオキサゾールからなる群から選択され；
該フェニル、ピリジニル、フラニル、チエニル、イソキサゾールまたはオキサゾールは、独立して１〜３個の同一または異なったハロゲンまたは（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ1-4）アルケニル、（Ｃ1-3）アルコキシ、ハロゲンおよび−ＮＨ2からなる群から選択される基で適宜置換され；
該（Ｃ1-3）アルキルが、１〜３個の同一または異なったハロゲンで適宜置換される
その医薬的に許容される塩を含む、式Ｉの化合物である。
【００１８】
他の好ましい態様は、
Ｒ6が水素であって、
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17が、それぞれ独立してＨまたはメチルであり、但し、Ｒ10〜Ｒ17のうち最大二つがメチルである
化合物Ｉである。
【００１９】
本発明の他の好ましい態様は、
Ｑが、
（Ａ）
【化５】
2007512332.tif 000007
［式中、Ｒ3が水素、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、−ＮＲ26Ｒ9またはハロゲンである］
（Ｂ）
【化６】
2007512332.tif 000008
［式中、Ｒ3が水素、メトキシまたはハロゲンである］
および（Ｃ）
【化７】
2007512332.tif 000009
［式中、Ｒ3が水素、メトキシまたはハロゲンである］
からなるグループ（Ａ）、（Ｂ）、および（Ｃ）から選択される基である
その医薬的に許容される塩を含む、上記の式Ｉの化合物である。
【００２０】
本発明の他の好ましい態様は、
Ｑのグループ（Ａ）が、
（Ａ）
【化８】
2007512332.tif 000010
［Ｒ3が水素である］
であって、Ｑのグループ（Ｃ）が、
【化９】
2007512332.tif 000011
［式中、Ｒ5が水素である］
である、その医薬的に許容される塩を含む、上記の式Ｉの化合物である。
【００２１】
本発明の他の好ましい態様において、Ｑは、グループ（Ａ）または（Ｂ）から選択され、
Ｒ5が、水素、ハロゲン、ヘテロアリール、フェニル、シアノ、メトキシ、ＣＯＯＲ8、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール、およびＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ3からなる群から選択され；
該Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール、フェニル、およびヘテロアリールが、それぞれ独立して、１〜３個の同一または異なったハロゲン、またはＦから選択される１〜３個の同一または異なった置換基で適宜置換される。
【００２２】
他の好ましい態様は、化合物Ｉ：
［式中、
ヘテロアリールが、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾイル、ピラゾリル、テトラゾリルおよびトリアゾリルからなる群から選択され；
該ヘテロアリールは、独立して１〜３個の同一または異なったハロゲン、またはＦから選択される１〜３個の同一または異なった置換基で適宜置換され；
Ｒ18が、−Ｃ（Ｏ）フェニルまたは−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールであり；
該ヘテロアリールは、ピリジニル、フラニルまたはチエニルであり；
ヘテロアリールは、独立してハロゲン、メチル、−アミノ、−ＮＨＭｅ、ＮＭｅ2およびヒドロキシメチルからなる群から選択される基で適宜置換され；
−Ｗ−は、
【化１０】
2007512332.tif 000012
であり；
Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13，Ｒ14，Ｒ15，Ｒ16およびＲ17は、それぞれ独立してＨまたはメチルであり、但し、多くて一つはメチルである場合、；
Ｒ18は、Ｃ（Ｏ）−フェニルまたはＣ（Ｏ）−ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ（Ｏ）−フェニルまたは−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールのそれぞれが１〜２個のメチル、−アミノ、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ2、メトキシ、ヒドロキシメチルまたはハロゲン基で適宜置換されるか；または
Ｒ18は、ピリジル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、アザベンゾフリルおよびアザインドリルからなる群から選択され、それぞれが１〜２個のメチル、−アミノ、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ2、メトキシ、ヒドロキシメチルまたはハロゲン基で適宜置換されうる］
である。
【００２３】
他の好ましい態様として、
−Ｗ−は、
【化１１】
2007512332.tif 000013
からなる群から選択され；
Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13，Ｒ14，Ｒ15，Ｒ16およびＲ17は、それぞれ独立してＨまたはメチルであり、但し、一つを超えてメチルであることはなく；
Ｄは、水素、シアノ、Ｓ（Ｏ）2Ｒ24、ハロゲン、ＣＯＯＲ20、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、フェニル、またはヘテロアリールからなる群から選択され；
該フェニルまたはヘテロアリールは、独立して１〜３個の同一または異なったハロゲン、または（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1-6）アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲ24Ｒ25、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ24Ｒ25、ＣＯＯＲ26および−ＣＯＮＲ24Ｒ25からなる群から選択される１〜３個の同一または異なった置換基で適宜置換され；
該（Ｃ1-6）アルキルは、１〜３個の同一または異なったハロゲンまたはヒドロキシで適宜置換され；
Ａは、フェニル、ピリジニル、フラニル、チエニル、イソキサゾールおよびオキサゾールからなる群から選択され；
該フェニル、ピリジニル、フラニル、チエニル、イソキサゾールまたはオキサゾールは、独立して１〜３個の同一または異なったハロゲンまたは（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ1-4）アルケニル、（Ｃ1-3）アルコキシ、ハロゲンおよび−ＮＨ2からなる群から選択される１〜３個の同一または異なった置換基で適宜置換され；
該（Ｃ1-4）アルキルは、１〜３個の同一または異なったハロゲンで適宜置換される。
【００２４】
他の好ましい態様として、
Ｑが、グループ（Ａ）から選択される。
【００２５】
他の好ましい態様は、その医薬的に許容される塩を含む、式Ｉ：
【化１２】
2007512332.tif 000014
［式中、
Ｑは、
【化１３】
2007512332.tif 000015
からなる群から選択され；
Ｒ1は、水素またはメチルであり；
Ｒ3およびＲ5は、独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＲ8、ＸＲ9およびＢからなる群から選択され；
Ｒ2およびＲ4は、独立してＯまたは存在せず、但し、Ｒ2およびＲ4のうち一つのみがＯであり；
Ｒ6は、（ＣＨ2）nＨ（ｎが０〜１）であり；
- - は、炭素−炭素結合を示すか、または存在せず；
−Ｙ−は、
【化１４】
2007512332.tif 000016
からなる群から選択され；
Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13，Ｒ14，Ｒ15，Ｒ16およびＲ17は、それぞれ独立してＨまたは（Ｃ1-6）アルキルであり；
該（Ｃ1-6）アルキルは、１〜３個の同一または異なったハロゲン、ＯＨまたはＣＮで適宜置換され；
Ｒ18は、Ｃ（Ｏ）−フェニル、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ピリジニル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、アザベンゾフリルおよびアザインドリルからなる群から選択される基であり；
該基がメチル、−アミノ、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ2、メトキシ、ヒドロキシメチルおよびハロゲンからなる群から選択される１〜２個の置換基で適宜置換され；
Ｄは、水素、シアノ、Ｓ（Ｏ）2Ｒ24、ハロゲン、ＣＯＯＲ20、Ｃ（Ｏ）ＮＲ21Ｒ22、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
該フェニルまたはヘテロアリールは、独立して１〜３個の同一または異なったハロゲン、またはＦから選択される１〜３個の同一または異なった置換基で適宜置換され；
Ａは、フェニル、ピリジニル、フラニル、チエニル、イソキサゾールおよびオキサゾールからなる群から選択され；
該フェニル、ピリジニル、フラニル、チエニル、イソキサゾールまたはオキサゾールは、独立して１〜３個の同一または異なったハロゲン、またはＦから選択される１〜３個の同一または異なった置換基で適宜置換され；
Ｂは、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ21Ｒ22、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2）2ＮＣ（Ｏ）ピラゾリル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
該（Ｃ1-6）アルキル、フェニルおよびヘテロアリールは、独立して１〜３個の同一または異なったハロゲン、またはＦから選択される１〜３個の同一または異なった置換基で適宜置換され；
ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリルおよびトリアゾリルからなる群から選択され；
Ｆは、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルケニル、フェニル、ピリジニル、ヒドロキシ、（Ｃ1-6）アルコキシ、ハロゲン、ベンジル、−ＮＲ23Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1-6）アルキル、−ＮＲ24Ｒ25、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ24Ｒ25、ＣＯＯＲ26、−ＣＯＲ27、および−ＣＯＮＲ24Ｒ25からなる群から選択され；
該（Ｃ1-6）アルキルまたはフェニルが、それぞれヒドロキシ、（Ｃ1-6）アルコキシ、ジメチルアミノまたは１〜３個の同一または異なったハロゲンで適宜置換され；
Ｒ8，Ｒ9およびＲ26は、それぞれ独立して水素および（Ｃ1-6）アルキルからなる群から選択され；
Ｘが、ＮＲ26、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｒ20，Ｒ21，Ｒ22，Ｒ23，Ｒ24およびＲ25は、独立して水素、（Ｃ1-6）アルキル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
該フェニルおよびヘテロアリールが、それぞれ独立して１〜３個の同一または異なったハロゲンまたはメチルで適宜置換され；
Ｒ27は、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニルまたは３−ピラゾリルである］
の化合物である。
【００２６】
他の態様は、医薬的に許容される塩を含む、化合物Ｉ：
［式中、
Ｑが、
【化１５】
2007512332.tif 000017
であり；
Ｒ5は、水素、ハロゲン、シアノ、ＸＲ9、ヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2）2ＮＣ（Ｏ）ピラゾリル、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3からなる群から選択され；
該ヘテロアリールは、Ｆから選択される一個の置換基で適宜置換され；
ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルからなる群から選択され；
−Ｙ−は、
【化１６】
2007512332.tif 000018
からなる群から選択され；
Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13，Ｒ14，Ｒ15，Ｒ16およびＲ17は、それぞれ水素であり；
Ａは、フェニルまたはピリジニルであり；
Ｒ18は、Ｃ（Ｏ）−フェニル、イソキノリルまたはキナゾリルであり；
Ｄは、シアノまたはオキサジアゾリルであり；
Ｆは、（Ｃ1-6）アルキル、フェニル、ピリジニル、（Ｃ1-2）アルコキシ、−ＣＯＯＲ26、−ＣＯＲ27および−ＣＯＮＲ24Ｒ25からなる群から選択され；
該フェニルは、メチル、メトキシ、フルオロ、またはトリフルオロメチルから選択される１個の基で適宜置換され；
Ｘは、Ｏからなる群から選択され；
Ｒ9は、（Ｃ1-2）アルキルであり；
Ｒ26は、水素、メチル、またはエチルであり；
Ｒ24およびＲ25は、独立して水素およびメチルからなる群から選択され；
Ｒ27は、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、または３−ピラゾリルである］
である。
【００２７】
本発明の他の態様は、抗ウイルス作用の有効量の式Ｉの化合物もしくはその医薬的に許容される塩、および１またはそれ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤を哺乳類に投与することを特徴とするＨＩＶウイルスに感染された哺乳類を治療する方法であり、また、式Ｉの化合物は、適宜、抗ウイルス作用の有効量の（ａ）抗ＡＩＤＳウイルス剤；（ｂ）抗感染症剤；（ｃ）免疫賦活剤；および（ｄ）ＨＩＶ侵入阻害剤からなる群から選択されるＡＩＤＳ治療剤と組み合わせて投与することができる。
【００２８】
本発明の他の態様は、抗ウイルス作用の有効量の式Ｉの化合物もしくはその医薬的に許容される塩、および１またはそれ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤、もしくは希釈剤、ならびに適宜、抗ウイルス作用の有効量の（ａ）抗ＡＩＤＳウイルス剤；（ｂ）抗感染症剤；（ｃ）免疫賦活剤；および（ｄ）ＨＩＶ侵入阻害剤からなる群から選択されるＡＩＤＳ治療剤との組み合わせを含む、医薬組成物である。
【００２９】
（発明の詳細な説明）
本発明化合物は、不斉中心を有し、それ故、ジアステレオマーおよびエナンチオマーの混合物として生じるので、本発明は、式Ｉの化合物の個々のジアステレオおよびエナンチオ体に加えて、その混合物を含む。
【００３０】
（定義）
本明細書および請求項（とくに指示しない限り）において、用語「Ｃ1-6アルキル」とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、アミル、ヘキシル等のような直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。
【００３１】
「ハロゲン」とは、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素を意味する。
【００３２】
「アリール」基とは、完全に共役したπ電子系を有する、すべての炭素単環または縮環した多環（すなわち、炭素原子の隣接する対を共有する環）基を意味する。これに限らないが、アリール基の具体例は、フェニル、ナフタレニルおよびアントラセニルである。該アリール基は、置換されるか、または非置換であり得る。置換されるとき、置換基は、好ましくは１またはそれ以上のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリサイクリック、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロキシ、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメチル、ウレイド、アミノおよび−ＮＲxＲy（ＲxおよびＲyは、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、Ｃ−カルボキシ、スルホニル、トリハロメチル、および５または６員ヘテロアリサイクリック環からなる群から選択される）から選択される。
【００３３】
本明細書において、「ヘテロアリール」基とは、環内に窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の原子を有し、さらに完全に共役したπ電子系を有する単環または縮環（すなわち、原子の隣接する対を共有する環）基を意味する。指示しない限り、該ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基内で炭素または窒素原子のどちらかで結合されうる。用語「ヘテロアリール」は、そのようなＮ−オキシドが、当該技術分野で公知であるような化学的に実現可能なら、親ヘテロアリールのＮ−オキシドを含むことを意味することに注意すべきである。これに限らないが、ヘテロアリール基の具体例は、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、カルバゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、ジアジニル、ピラジン、トリアジニルトリアジン、テトラジニル、およびテトラゾリルである。置換されるとき、置換基は、好ましくは１またはそれ以上のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリサイクリック、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロキシ、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメチル、ウレイド、アミノ、および−ＮＲxＲy（ＲxおよびＲyは、上と同義である）から選択される。
【００３４】
本明細書において、「ヘテロアリサイクリック」基とは、環内に窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の原子を有する単環または縮環基を意味する。環は、結合の安定な配置を提供するものから選択され、存在しない成り立たない系を意味するものではない。該環は、１またはそれ以上の二重結合も有しうる。しかしながら、該環は、完全なπ電子共役系を有しない。これに限らないが、ヘテロアリサイクリック基の具体例は、アゼチジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、３−ピロリジン−１−イル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびテトラヒドロピラニルである。置換されるとき、置換基は、好ましくは１またはそれ以上のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリサイクリック、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｃ−チオアミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、シリル、グアニル、グアニジノ、ウレイド、ホスホリル、アミノおよび−ＮＲxＲy（ＲxおよびＲyは、上と同義である）から選択される。
【００３５】
「アルキル」基とは、直鎖および分枝鎖基を含む、飽和脂肪族炭化水素を意味する。好ましくは、該アルキル基は、１〜２０個の炭素原子（数的な範囲があるときはいつでも、例えば、「１〜２０」のように本明細書に記載し、この場合において、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子等、２０個の炭素原子を含むまでを含みうる基を意味する）を有する。より好ましくは、１〜１０個の炭素原子を有する中サイズのアルキルである。最も好ましくは、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキル。該アルキル基は、置換または非置換であり得る。置換されるとき、該置換基は、好ましくは１またはそれ以上のトリハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリサイクリック、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｃ−チオアミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、および結合した５または６員ヘテロアリサイクリック環から個別に選択される。
【００３６】
「シクロアルキル」基とは、１またはそれ以上の環が完全に共役したπ電子系を持たないすべてが炭素の単環または縮環（すなわち、炭素原子の共有および隣接する対である環）基を意味する。これに限らないが、シクロアルキル基の具体例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプタトリエンおよびアダマンタンである。シクロアルキル基は、置換または非置換でありうる。置換されるとき、該置換基は、好ましくは１またはそれ以上のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリサイクリック、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｃ−チオアミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、シリル、グアニル、グアニジノ、ウレイド、ホスホリル、アミノおよび−ＮＲxＲy（ＲxおよびＲyは上と同義である）から個別に選択される。
【００３７】
「アルケニル」基とは、少なくとも二つの炭素原子および少なくとも一つの炭素−炭素二重結合からなる本明細書で定義されるアルキル基を意味する。
【００３８】
「アルキニル」基とは、少なくとも二つの炭素原子および少なくとも一つの炭素−炭素三重結合からなる本明細書で定義されるアルキル基を意味する。
【００３９】
「ヒドロキシ」基とは、−ＯＨ基を意味する。
【００４０】
「アルコキシ」基とは、本明細書で定義される−Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−シクロアルキル基の両方を意味する。
【００４１】
「アリールオキシ」基とは、本明細書で定義される−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリール基の両方を意味する。
【００４２】
「ヘテロアリールオキシ」基とは、本明細書で定義されるヘテロアリールを有するヘテロアリール−Ｏ−基を意味する。
【００４３】
「ヘテロアリシクロキシ」基とは、本明細書で定義されるヘテロアリサイクリックを有するヘテロアリサイクリック−Ｏ−基を意味する。
【００４４】
「チオヒドロキシ」基とは、−ＳＨ基を意味する。
【００４５】
「チオアルコキシ」基とは、本明細書で定義されるＳ−アルキルおよび−Ｓ−シクロアルキル基の両方を意味する。
【００４６】
「チオアリールオキシ」基とは、本明細書で定義される−Ｓ−アリールおよび−Ｓ−ヘテロアリール基の両方を意味する。
【００４７】
「チオヘテロアリールオキシ」基とは、本明細書で定義されるヘテロアリールを有するヘテロアリール−Ｓ−基を意味する。
【００４８】
「チオヘテロアリシクロキシ」基とは、本明細書で定義されるヘテロアリサイクリックを有するヘテロアリサイクリック−Ｓ−基を意味する。
【００４９】
「カルボニル」基とは、Ｒ”が、それぞれ本明細書で定義される水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環の炭素原子を介して結合される）およびヘテロアリサイクリック（環の炭素原子を介して結合される）からなる群から選択される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ”基を意味する。
【００５０】
「アルデヒド」基とは、Ｒ”が水素であるカルボニル基を意味する。
【００５１】
「チオカルボニル」基とは、本明細書で定義されるＲ”を有する−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ”基を意味する。
【００５２】
「ケト」基とは、Ｃ＝Ｏの片側または両側の炭素がアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールもしくはヘテロアリサイクリック基の炭素であり得る−ＣＣ（＝Ｏ）Ｃ−基を意味する。
【００５３】
「トリハロメタンカルボニル」基とは、ＺがハロゲンであるＺ3ＣＣ（＝Ｏ）−基を意味する。
【００５４】
「Ｃ−カルボキシ」基とは、本明細書で定義されるＲ”を有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ”基を意味する。
【００５５】
「Ｏ−カルボキシ」基とは、本明細書で定義されるＲ”を有するＲ”Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−基を意味する。
【００５６】
「カルボン酸」基とは、Ｒ”が水素であるＣ−カルボキシ基を意味する。
【００５７】
「トリハロメチル」基とは、本明細書で定義されるＺがハロゲン基である−ＣＺ3基を意味する。
【００５８】
「トリハロメタンスルホニル」基とは、上と同義であるＺを有するＺ3ＣＳ（＝Ｏ）2−基を意味する。
【００５９】
「トリハロメタンスルホンアミド」基とは、本明細書で定義されるＺおよびＲxを有するＺ3ＣＳ（＝Ｏ）2ＮＲx−基を意味する。
【００６０】
「スルフィニル」基とは、本明細書で定義されるＲ”を有する−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ”基であり、さらに結合のみ、すなわち−Ｓ（Ｏ）−を意味する。
【００６１】
「スルホニル」基とは、本明細書で定義されるＲ”を有する−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ”基であり、さらに結合のみとして、すなわち−Ｓ（Ｏ）2−を意味する。
【００６２】
「Ｓ−スルホンアミド」基とは、本明細書で定義されるＲxおよびＲyを有する−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲxＲyを意味する。
【００６３】
「Ｎ−スルホンアミド」基とは、本明細書で定義されるＲxを有するＲ”Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲx−基を意味する。
【００６４】
「Ｏ−カルバミル」基とは、本明細書で定義される−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲxＲyを意味する。
【００６５】
「Ｎ−カルバミル」基とは、本明細書で定義されるＲxおよびＲyを有する、ＲxＯＣ（＝Ｏ）ＮＲy基を意味する。
【００６６】
「Ｏ−チオカルバミル」基とは、本明細書で定義されるＲxおよびＲyを有する、−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲxＲy基を意味する。
【００６７】
「Ｎ−チオカルバミル」基とは、本明細書で定義されるＲxおよびＲyを有する、ＲxＯＣ（＝Ｓ）ＮＲy−基を意味する。
【００６８】
「アミノ」基とは、−ＮＨ2基を意味する。
【００６９】
「Ｃ−アミド」基とは、本明細書で定義されるＲxおよびＲyを有する、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲxＲy基を意味する。
【００７０】
「Ｃ−チオアミド」基とは、本明細書で定義されるＲxおよびＲyを有する、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲxＲy基を意味する。
【００７１】
「Ｎ−アミド」基とは、本明細書で定義されるＲxおよびＲyを有する、ＲxＣ（＝Ｏ）ＮＲy−基を意味する。
【００７２】
「ウレイド」基とは、本明細書で定義されるＲxおよびＲyを有する、−ＮＲxＣ（＝Ｏ）ＮＲyＲy2基（Ｒy2は、ＲxおよびＲyと同様に定義される）を意味する。
【００７３】
「チオウレイド」基とは、本明細書で定義されるＲxおよびＲyを有する−ＮＲxＣ（＝Ｓ）ＮＲyＲy2基（Ｒy2は、ＲxおよびＲyと同様に定義される）を意味する。
【００７４】
「グアニジノ」基とは、本明細書で定義されるＲx、ＲyおよびＲy2を有する−ＲxＮＣ（＝Ｎ）ＮＲyＲy2基を意味する。
【００７５】
「グアニル」基とは、本明細書で定義されるＲxおよびＲyを有する、ＲxＲyＮＣ（＝Ｎ）−基を意味する。
【００７６】
「シアノ」基とは、−ＣＮ基を意味する。
【００７７】
「シリル」基とは、本明細書で定義されるＲ”を有する、−Ｓｉ（Ｒ”）3を意味する。
【００７８】
「ホスホリル」基とは、本明細書で定義されるＲxを有する、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲx）2を意味する。
【００７９】
「ヒドラジノ」基とは、本明細書で定義されるＲx、ＲyおよびＲy2を有する、−ＮＲxＮＲyＲy2基を意味する。
【００８０】
二つの隣接するＲ基のいずれかは、さらにそれらのＲ基を最初に有する環に縮合する、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロ環を形成するように結合しうる。
【００８１】
ヘテロアリール系における窒素原子は、「ヘテロアリール環の二重結合の関与」を可能にし、これは５員環ヘテロアリール基を含む二つの互変異性構造における二重結合の形成を意味することが、当該技術分野で公知である。これは、当該技術分野の化学者によって十分理解されるとおり窒素が置換できるかどうかを指示する。本発明の開示および請求は、化学結合の公知の一般原理に基づいている。該請求は、文献に基づいて、不安定または存在できないことが公知である構造を含まないことが理解される。
【００８２】
本明細書で開示される化合物の生理的に許容される塩およびプロドラッグは、本発明の範囲内である。本明細書および請求項において、用語「医薬的に許容される塩」とは、無毒の塩基付加塩を含むことを意味する。適当な塩は、例えば、これに限らないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、スルフィン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ソルビン酸、アコニチン酸、サリチル酸、フタル酸等のような有機および無機酸から生じるものを含む。本明細書において、用語「医薬的に許容される塩」とは、例えば、アンモニウム、アルカリ金属塩、とりわけ、ナトリウムまたはカリウム、アルカリ土類金属塩、とりわけ、カルシウムまたはマグネシウムのようなカウンターイオンを有するカルボキシレートのような酸基の塩、および低級アルキルアミンアミン（メチルアミン、エチルアミン、シクロヘキシルアミン等）または置換された低級アルキルアミン（例えば、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンまたはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンのようなヒドロキシル置換されたアルキルアミン）、またはピペリジンまたはモルホリンのような塩基のような適当な有機塩基を有する塩を含むことも意味する。
【００８３】
本発明の方法において、用語「抗ウイルス作用の有効量」とは、有意義な患者の利益、すなわち、ＨＩＶ感染の阻害によって特徴づけられる急性症状の治癒を示すために充分な方法の各活性成分の全量を意味する。単独で投与される個別の活性成分を適用するとき、用語は、その成分単独を意味する。併用に適用するとき、用語は、組み合わせて、連続的に、または同時に投与されるかのどれかで治療効果を生じる活性成分の組み合わせた量を意味する。本明細書および請求項において、用語「治療する、治療すること、治療」とは、ＨＩＶ感染に関連する疾病を予防または回復することを意味する。
【００８４】
本発明は、ＡＩＤＳの治療において、１またはそれ以上の有用な薬剤を有する化合物の組合せも提供する。例えば、本発明化合物は、以下の表のようなＡＩＤＳ抗ウイルス、免疫賦活剤、抗感染症、またはワクチンの有効量と組み合わせて、曝露前および／または曝露後の期間のどちらかで有効に投与され得る。
【表１】
2007512332.tif 000019
【表２】
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【表３】
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【表４】
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【表５】
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【表６】
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【００８５】
さらに、本明細書の本発明化合物は、ＨＩＶ侵入阻害剤と呼ばれるＡＩＤＳを治療する薬剤の他のクラスと組み合わせて使用され得る。そのようなＨＩＶ侵入阻害剤の具体例は、文献：DRUGS OF THE FUTURE 1999, 24(12), pp.1355-1362；CELL, Vol.9, pp.243-246, Oct. 29, 1999；およびDRUG DISCOVERY TODAY, Vol.5, No.5, May 2000, pp.183-194 および Inhibitors of the entry of HIV into host cells. Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F. Current Opinion in Drug Discovery & Development (2003), 6(4), 451-461. に記載される。具体的には、該化合物は、ＣＣＲ５またはＣＸＣＲ４共レセプターのどちらかで目的とされる他の接着阻害剤、融合阻害剤、およびケモカインレセプターアンタゴニストと組み合わせて用いられうる。
【００８６】
本発明化合物とＡＩＤＳ抗ウイルス剤、免疫賦活剤、抗感染症、ＨＩＶ侵入阻害剤またはワクチンとの組合せの範囲は、上記の表のリストに限定されないが、おおむねＡＩＤＳの治療に有用な医薬組成物のいずれかと組み合わせを含むことが理解される。
【００８７】
好ましい組合せは、本発明化合物およびＨＩＶプロテアーゼ阻害剤および／またはＨＩＶ逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤との同時または交互の治療である。組合せにおける任意の４つの成分は、ＡＺＴ、３ＴＣ、ｄｄＣまたはｄｄＩのようなＨＩＶ逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤である。ＨＩＶプロテアーゼの好ましい阻害剤は、レイアタッツ（登録商標）（Reyataz）（活性成分：アタザナビル）である。具体的に、３００〜６００ｍｇの投与量は、１日に１度投与される。これは、リトナビル（５０〜５００ｍｇ）の低用量で共投与され得る。他の好ましいＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、カレトラ（登録商標）（Kaletra）である。他の有用なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１−（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−ピリジルメチル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）ピペラジニル））ペンタンアミド エタノレートの硫酸塩であるインジナビルであり、米国第５４１３９９９号によって合成される。インジナビルは、一般的に、１日に３回、８００ｍｇの投与量で投与される。他の好ましいプロテアーゼ阻害剤は、ネルフィナビルおよびリトナビルである。他の好ましいＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、６００または１２００ｍｇ ｔｉｄの投与量で投与されるサキナビルである。好ましいＨＩＶ逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤は、エファビレンズを含む。ｄｄＣ、ｄｄＩおよびＡＺＴの製造は、欧州特許第０４８４０７１号にも記載される。これらの組合せは、ＨＩＶの蔓延および感染度を制限する予期しない効果を有しうる。好ましい組合せは、下記の（１）インジナビルとエファビレンズ、および適宜、ＡＺＴおよび／または３ＴＣおよび／またはｄｄＩおよび／またはｄｄＣ；（２）インジナビル、およびＡＺＴおよび／またはｄｄＩおよび／またはｄｄＣおよび／または３ＴＣのいずれか、特に、インジナビルおよびＡＺＴおよび３ＴＣ；（３）スタブジンおよび３ＴＣおよび／またはジドブジン；（４）ジドブジンおよびラミブジンおよび１４１Ｗ９４および１５９２Ｕ８９；（５）ジドブジンおよびラミブジンとの組合せを含む。
【００８８】
そのような組合せにおいて、本発明化合物および他の活性剤は、分割するか、または併せて投与され得る。さらに、一要素の投与は、他の薬剤の投与前、併用または投与後であり得る。
【００８９】
（略語）
当業者に周知の通常の略語のほとんどである下記の略語は、発明および実施例の記載によって使用される。使用される略語のいくつかは、以下の通りである：
ｈ  ＝  時間
ｒ．ｔ．  ＝  室温
ｍｏｌ  ＝  モル
ｍｍｏｌ  ＝  ミリモル
ｇ  ＝  グラム
ｍｇ  ＝  ミリグラム
ｍＬ  ＝  ミリリットル
ＴＦＡ  ＝  トリフルオロ酢酸
ＤＣＥ  ＝  １，２−ジクロロエタン
ＣＨ2Ｃｌ2  ＝  ジクロロメタン
ＴＰＡＰ  ＝  過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム
ＴＨＦ  ＝  テトラヒドロフラン
ＤＥＰＢＴ  ＝  ３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン-４（３Ｈ）−オン
ＤＭＡＰ  ＝  ４−ジメチルアミノピリジン
Ｐ−ＥＤＣ  ＝  ポリマー担持 １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＥＤＣ  ＝  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＤＭＦ  ＝  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ヒュニッヒ塩基（Hunig's Base）  ＝  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＭＣＰＢＡ  ＝  メタ−クロロ過安息香酸
アザインドール（azaindole）  ＝  １Ｈ−ピロロピリジン
４−アザインドール（4-azaindole）  ＝  １Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
５−アザインドール（5-azaindole）  ＝  １Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
６−アザインドール（6-azaindole）  ＝  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
７−アザインドール（7-azaindole）  ＝  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
４，６−アザインドール（4,6-diazaindole）  ＝  ５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
５，６−アザインドール（5,6-diazaindole）  ＝  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン
５，７−アザインドール（5,7-diazaindole）  ＝  ７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
ＰＭＢ  ＝  ４−メトキシベンジル
ＤＤＱ  ＝  ２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
ＯＴｆ  ＝  トリフルオロメタンスルホンオキシ
ＮＭＭ  ＝  ４−メチルモルホリン
ＰＩＰ−ＣＯＰｈ  ＝  １−ベンゾイルピペラジン
ＮａＨＭＤＳ  ＝  ナトリウム ヘキサメチルジシラジド
ＥＤＡＣ  ＝  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＴＭＳ  ＝  トリメチルシリル
ＤＣＭ  ＝  ジクロロメタン
ＤＣＥ  ＝  ジクロロエタン
ＭｅＯＨ  ＝  メタノール
ＴＨＦ  ＝  テトラヒドロフラン
ＥｔＯＡｃ  ＝  酢酸エチル
ＬＤＡ  ＝  リチウム ジイソプロピルアミド
ＴＭＰ−Ｌｉ  ＝  ２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルリチウム
ＤＭＥ  ＝  ジメトキシエタン
ＤＩＢＡＬＨ  ＝  ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＨＯＢＴ  ＝  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＣＢＺ  ＝  ベンジルオキシカルボニル
ＰＣＣ  ＝  ピリジニウム クロロクロメート
【００９０】
（化学）
本発明は、式Ｉの化合物、それらの医薬製剤、およびＨＩＶ感染に苦しむか、または感染しやすい患者のそれらの使用を含む。式Ｉの化合物は、その医薬的に許容される塩を含む。
【００９１】
類縁体を含む置換ジアザインドールオキソ酢酸およびピペリジンの合成手順および抗ＨＩＶ−１活性は、以下に記載する。
【００９２】
スキームＡは、本発明化合物を製造する好適な方法の一つを記載する。ステップＡで示される本方法において、３成分に付加されるカルボキシエステルも有する官能基化されたジアザインドールは、Ｙで官能基化されたアセトニトリルアニオンと縮合して、本発明のαシアノケトンの具体例を提供する。ステップＢで示される、これらの化合物の酸化は、さらに本発明化合物を与える。
【化１７】
2007512332.tif 000025
【００９３】
ステップＡ．スキームＡからカルボン酸エステル中間体 Ｚ−ＣＯ2Ｒまたはより好ましい酸クロリド体 Ｚ−ＣＯ2Ｃｌは、塩基性条件下で、シアノメチル中間体 ＹＣＨ2ＣＮと縮合し、α−シアノケト中間体 ＺＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＮ）Ｙを形成する。該塩基は、ＴＨＦ中、室温でＫＨＭＤＳが頻繁に用いられるが、ＮａＨＭＤＳのような他のアミド塩基も用いられる。使用される具体的な溶媒は、ＴＨＦであるが、ＤＭＦは、難溶性分子に対して使用され得る。具体的には、酸クロリド体 Ｚ−ＣＯ2Ｃｌとの反応は、ＴＨＦが溶媒であるとき、ドライアイスアセトンの冷却浴（〜−７８℃）に浸し、ＤＭＦが溶媒であるとき、アセトニトリル／アセトン冷却浴（〜−４２℃）に浸した反応フラスコで実施したが、−７８℃〜５０℃の間の温度が適当な場合において用いられる。該反応液を１時間から１日攪拌した。具体的には、ＴＬＣまたはＬＣもしくはＬＣ／ＭＳで完了したと判断するとき、反応を冷却した温度に維持し、酸化剤をステップＢで記載される反応液に直接加えた。また、該反応液を室温にさせて、もし必要ならば、さらに反応させ、次いでクエンチするか、またはすぐに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。次いで、該混合液をＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮し、該α−シアノケト中間体 ＺＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＮ）Ｙを分取用ＨＰＬＣで精製した。同じ反応を反応剤として、エステル体 Ｚ−ＣＯ2Ｒで実施したとき、アルキル化反応は進行し、次いで、通常さらなる反応のために、室温まで昇温させた。具体的には、Ｒは、メチルまたはエチルもしくは理想的には幾分少ない他の低級アルキル基がよい。フェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、またはワインレッブエステル（Ｒ＝−ＮＨ2ＯＭｅ）も使用されうる。上述の通り、反応において、カルボン酸エステル中間体 Ｚ−ＣＯ2Ｒは、標準の縮合条件下では望むより反応性が低く、それらは、酸クロリド体 Ｚ−ＣＯＣｌ（Ｒ＝ＨをＣｌに変換したＯＲ）に最初に変換することによって活性化されうる。これが現在のところ、本発明のジアザインドールエステルの好適な方法である。Ｚ−ＣＯ2Ｒ−からの酸クロリド体の調製は、エステルの最初の加水分解によって類似のカルボン酸体 Ｚ−ＣＯ2Ｈへ導く。具体的な手順は、該エステル体をＴＨＦおよび水中で、ＬｉＯＨと１００℃にて６時間から２日間攪拌し、該粗混合液を濃縮し、水からカルボン酸を再結晶することを含む。次いで、該カルボン酸体 Ｚ−ＣＯ2Ｈを溶解するか、またはより一般的にはジクロロメタン中でスラリーとして懸濁し、塩化オキサリルおよび触媒量のＤＭＦと４〜２４時間、通常は終夜攪拌する。該溶媒を減圧除去し、該酸クロリド体を直接用いた。可能な代替の溶媒は、ベンゼンまたはトルエンである。カルボン酸から酸クロリドへの変換するための可能な代替方法は、ベンゼン中、１００℃で２〜６時間、触媒量のＤＭＦ存在下で塩化チオニルと該酸との反応を引き起こし、続いて、減圧濃縮することにより、酸クロリド体 Ｚ−ＣＯ2Ｃｌを得る。上述の通り、該酸クロリド体 Ｚ−ＣＯ2Ｃｌが、式Ｉのジアザインドール化合物の調製のための実施するステップＡにおいて、好適な反応剤である。または、該酸は、アルキル化反応においても、有用であることがわかっている酸無水物���と変換され得る。
【００９４】
ステップＢ
ステップＢを達成するための好適な方法は、α−シアノケト中間体 ＺＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＮ）Ｙを、式Ｉの化合物を調製するための式Ｉのジカルボニル化合物またはケトアミド中間体への変換がステップＡに記載の完了した反応液を含む反応フラスコに、１〜２０当量、最も好ましくは５当量の市販品として入手可能な希酢酸水溶液中の３２％過酢酸溶液を加えることである。該反応は、具体的には同温で攪拌し、アルキル化反応を１時間実施（酸クロリド体とのＴＨＦ中でのステップＡの反応は、〜−７８℃で、ＤＭＦ中でステップＡの反応は、〜−４２℃）し、次いで、もしその温度で完了しないなら、室温まで昇温させた。次いで、該反応混合物をさらに反応させるか、またはすぐに飽和塩化アンモニウム水溶液およびＥｔＯＡｃで希釈するかのどちらかである。沈殿する比較的不溶な酸生成物は、生じた沈殿をオキソアセチル生成物 ＺＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｙとして、濾過によって単離した。可溶な有機酸生成物のために、該酸を有機層に抽出し、層を分離した。該有機層を減圧濃縮し、該生成物を分取用ＨＰＬＣによって精製した。もし単離可能なら、α−シアノケト中間体 ＺＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＮ）Ｙは、ｍＣＰＢＡ、ＮａＯＣｌ（ブリーチ)、過酢酸、または過酸化ニッケルを含む、多様な酸化剤を用いるオキソアセチル生成物 ＺＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｙへと酸化することができる。具体的な手順において、酢酸中過酢酸の溶液をα−シアノケト中間体 ＺＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＮ）ＹのＴＨＦ溶液に加え、該反応液を室温〜−７０℃で３０分〜２時間攪拌した。次いで、該反応混合物を飽和塩化アンモニウムおよびＥｔＯＡｃで希釈し、生じた沈殿を濾過により、オキソアセチル生成物 ＺＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｙとして単離した。ステップＡおよびステップＢは、α−シアノケト中間体 ＺＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＮ）Ｙを単離することなく、ステップＡの完了後、反応容器に直接酸化剤を加えることによって、ワンポット反応で併せることができる。
【００９５】
スキームＢは、スキームＡで用いられるシアノメチルピペラジンまたはピペリジンアナログを調製するための具体的な方法を記載する。これらの最初のスキームで記載される化学のための二つの一般的な参考文献は、Takahashi, K.; Shibasaki, K.; Ogura, K.; Iida, H.; Chem Lett. 1983, 859 または Yang; Z.; Zhang, Z.; Meanwell, N. A.; Kadow, J. F.; Wang, T.; Org. Lett. 2002, 4, 1103.である。
【化１８】
2007512332.tif 000026
【００９６】
ステップＣ
官能基化されたピペラジンまたはピペリジンの二級アミンは、シアノメチルピペラジンまたはピペリジンアナログを得るために、塩基性条件下でハロアセトニトリルとアルキル化され得る。具体的な手順において、Ｎ−ベンゾイルピペラジンをクロロアセトニトリルおよびＴＥＡのＴＨＦ溶液に加え、室温で２〜５日間攪拌した。生じた沈殿を濾過で除去し、濾液を減圧濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、シアノメチル中間体 ＹＣＨ2ＣＮを得た。ハロアセトニトリルとのアルキル化は、４−メチルモルホリンまたはジイソプロピルエチルアミンのような代替的な塩基でも実施可能である。
【００９７】
スキームＡで使用されるジアザインドールカルボン酸エステル縮合パートナー Ｚ−Ｃ（Ｏ）ＯＲは、以下のスキームで示すとおり調製されうる：
４，６−ジアザインドールを調製する、好ましい一方法は、スキームＣに示される。
【化１９】
2007512332.tif 000027
【００９８】
ステップＤ
（アルコキシメチレン）シアノアセテートとアミノマロネートの反応は、塩基性条件下で、２，４−ジカルボン酸エステル−３−アミノピロールを得ることが公知である。スキームＣで示されるとおり、ステップＤは、アミノマロネートと２−アルコキシ １−シアノアクリレートをナトリウムエトキシドのような塩基存在下で実施する。典型的な具体例は、Elliot, A. J.; Montgomery, J. A., and Walsh, D. A. Tetrahedron Lett, 1996, 37(25), 4339-4340.を参照されたい。具体的な手順および条件は、実験の部に記載される。
【００９９】
ステップＥ
ステップＤから生じる３−アミノピロール ２−カルボン酸エステルは、ホルムアミド、ジアルキルアセタールホルムアミド、ニトリルおよびホルムアミジンを含む、多くの試薬を用いて、所望の７−ヒドロキシル−４，６−ジアザインドールに環化することができる。具体的な手順において、３−アミノピロール−２，４−ジカルボン酸ジエチルエステルおよび酢酸ホルミジンを、ＥｔＯＨ中で１〜３日間、加熱還流した。該反応溶液を熱時濾過し、生成物を通常、冷却下で結晶化し、次いで、ジエチルエーテルでリンスした。
【０１００】
ステップＦ
次いで、３−カルボン酸エステル ７−ヒドロキシル−４，６−ジアザインドールをＰＯＣｌ3またはＳＯＣｌ2のようなクロロ化試薬で処理することにより、７−クロロアナログに変換する。具体的な反応手順において、３−エチルエステル−７−ヒドロキシル−４，６−ジアザインドールおよびＰＯＣｌ3を併せて、１０５℃で３〜５時間加熱し、室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。生成する沈殿を濾過によって回収し、７−クロロ−４，６−ジアザインドールであることを示した。または、より大きな反応性が、さらなる官能基化およびステップＧを実行するために必要なら、対応する７−ブロモ−４，６−ジアザインドールは、上記のクロロ化試薬をＰＯＢｒ3に換えることによって調製されうる。
【０１０１】
ステップＧ
７−クロロ−４，６−ジアザインドールは、必要とするＲ5置換基を形成することができる、必要とするＲ5置換基または中間体を形成するために多様な求核剤に置き換えることができる。これらは、シアニド、アルコキシド、アミン、アルコールおよび種々の金属種（キュプレート、リチエート、ジンケートおよびグリニャール試薬）を含む。具体的な手順として、ＥｔＯＨ中、３−エチルエステル−７−クロロ−４，６−ジアザインドールおよび３−メチルピラゾールを１００℃〜１４０℃で２０分〜１時間加熱した。該反応液を冷却後、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーまたは分取用ＨＰＬＣによって精製した。このステップは、最初のカップリング後、実施し、酸化ステップ（ステップＡおよびＢ）は、３−エチルエステル−７−クロロ−４，６−ジアザインドール中間体で実施した。シアノ部分を導入し、酸、エステル、アミド、イミデート、またはヘテロ芳香環に変換した。具体的なアミドのカップリング方法は、酸からアミドを調製するために使用され得る。該ハロゲン部分は、本発明化合物を確認するまで行い、次いで、さらにステップＧに記載の条件は、さらに本発明化合物を調製するために頻繁に使用されることにも注意すべきである。
【０１０２】
別法として、７−クロロまたは７−ブロモ−４，６−ジアザインドールを、それぞれスティレまたは鈴木法により、ヘテロアリールスタンナンまたはボロン酸エステルにカップリングされ得る。銅触媒置換反応のような他の金属触媒方法は、Ｎで結合したヘテロ芳香環またはヘテロアリサイクリック誘導体を調製するためにも使用され得る。一般に、塩素、臭素、ヨウ素、トリフレートまたはホスホネートを含む置換ジアザインドールは、置換ジアザインドールを得るためにボロン酸（鈴木タイプ反応）またはスタンナンとカップリング反応を引き起こす。スタンナンおよびボロン酸は、標準的な文献の方法を用いるか、または本出願の実験の部に記載されるとおりに調製される。ビニルブロミド、クロリド、トリフレート、またはホスホネートは、金属触媒カップリングにより、式Ｗ−Ｈの化合物を得る。スティレまたは鈴木カップリングは、特に有用である。参照の詳細な考察およびこの種の金属触媒カップリング反応の最良条件は、本出願の後に記載され、考察は、これらの反応のタイプが、どのようにジアザインドールを官能基化するために使用され得るかという記載と組み合わせる。さらに、本出願のどこかにその全体を引用する出願は、インドールおよびアザインドールに付加するための置換基からヘテロアリールを調製するための方法を含む。この方法は、ジアザインドールにも適用される。
【０１０３】
５，６−ジアザインドール体 ＱＣＯＯＲを調製するための一つの可能な方法は、スキームＤに示される。
【化２０】
2007512332.tif 000028
スキームＤ
【０１０４】
ステップＨ
ＴＭＳイソシアニドをジアルキルアセチレンジカルボキシレートの存在下で、酸フルオリドと反応し、置換ピロールを生成する。代表的な具体例は、Livinghouse, T.; Smith, R.; J. Chem. Soc, Chem. Commun 1983, 5, 210. を参照されたい。具体的な方法において、トリメチルシリルメチルイソシアニド（メチルイソシアニドのリチウム化から、続いて、ＴＭＳＣｌでシリル化によって生成する）は、アリール酸フルオリドおよびジメチルアセチレンジカルボキシレートをトルエン中、８０℃で攪拌した。標準的な後処理の後、Ｒ1が水素であり、Ｒ5がアリールである官能基化されたピロールを確認した。
【０１０５】
ステップＩ
加熱還流したケトジエステルピロールおよびヒドラジン二塩酸塩のエタノール混合液は、所望の４−ヒドロキシル−５，６−ジアザインドールの生成を生じる。別法として、ケトジエステルピロール、ヒドラジン水和物および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸をトルエンまたはベンゼン中で、ディーンスタークトラップ存在下で脱水により加熱還流して、所望の４−ヒドロキシル−５，６−ジアザインドールを生成する。
【０１０６】
ステップＪ、ステップＫおよびステップＬ
４−ヒドロキシル−５，６−ジアザインドール中間体は、Ｒ3がヒドロキシル基の直接的な官能基化またはヒドロキシル基の脱離基（ハロゲンまたはトリフレート）への変換によって修飾し、続いて求核置換または金属（ＰｄまたはＣｕ）触媒カップリングによって修飾される中間体へと変換され得る。これらのステップは、最初のカップリング後に行い、酸化ステップ（ステップＡおよびＢ）は、４−ヒドロキシル−５，６−ジアザインドール中間体で実施した。ステップＧに記載の条件は、この系に使用され得る。
【０１０７】
スキームＤＤ
【化２１】
2007512332.tif 000029
スキームＤＤで示すとおり、ピロール−２，３−ジカルボン酸エチルエステルは、以下の二つの参照文献のどちらかのとおり調製される： Roeder, Erhard; Wiedenfeld, Helmut; Bourauel, Thomas. Synthesis of ethyl 2,3-bis(ethoxycarbonyl)-1H-pyrrole-1-propionate. Liebigs Annalen der Chemie (1987), (12), 1117-19. および Swan, George A.; Waggott, A. Chemistry of melanins. VI. Syntheses of 3-carboxypyrrole-2-acetic acid, 3,5-dicarboxypyrrole-2-acetic acid, and related compounds. Journal of the Chemical Society [Section] C: Organic (1970), (2), 285-90. は、エタノール中、室温〜還流でヒドラジンと反応させて、ステップＤＤ１の環化生成物を得る。塩化ホスホリル（２．２〜５当量）との反応により、ステップＤＤ２で示すとおり、二塩化物を与える。ステップＤＤ３において、Ｃ−７位の塩素の選択的な反応は、ＴＨＦのような共溶媒中で、ベンジルアルコールおよびトリエチルアミンを用いることによって生じる。次いで、ステップＤＤ４において、４−クロロ基をメタノールまたはトルエンもしくは混合液のような溶媒中で、ナトリウムまたはカリウムメトキシドと置換され得る。量論量のヨウ化銅（Ｉ）をゆっくり反応液に加えた。ステップＤＤ５において、ＥｔＯＨ中、５〜１０％Ｐｄ／Ｃを用いて、水素風船圧力下、ベンジル基の選択的な水素化により、７−ヒドロキシ化合物を与える。別法として、該ベンジル基をアセトニトリル中、０〜６５℃でＴＭＳＩによるか、または１，２−ジクロロエタン中、−２０〜５０℃の温度で、ＨＢｒを用いることによって選択的に開裂し得る。別の調製法は、上記のジクロロ中間体をベンジルアルコールよりはむしろメトキシドと反応させ、次いで、ベンジル開裂で記載した条件を用いて、Ｃ−７エーテルを選択的に開裂する。Ｃ−７ヒドロキシ基／アミド互変異性体をＰＯＣｌ3またはＰＯＢｒ3と反応することにより、選択的な塩素化または臭素化を生じ、４，６−ジアザインドールにおけるスキームＣのステップＧに記載されるとおりに官能基化され得る。ステップＤＤ６は、官能基化された中間体のアシル化を記載し、スキームＦのステップＯに記載と同一の手順を用いて行う。ステップＤＤ７において、ピペラジンまたはピペリジンとカップリングするアミドは、スキームＦのステップＰに記載される一般的な手順に従って実施し、本発明化合物を与える。ステップＤＤ５〜ＤＤ７の順番は、最良の収率を与える順番を決定するために入れ換えることを理解されうる。
【０１０８】
５，７−ジアザインドールをスキームＥで示すとおりに調製する。中間体Ｍ１の合成は、以下の参照文献：Olsen, David B.; Lafemina, Robert L.; Eldrup, Anne B.; Bera, Sanjib  Methods of inhibiting orthopoxvirus replication with nucleoside compounds. PCT Int. Appl. (2003), 99pp. WO2003068244A1  Mekouar, Khalid; Deziel, Robert; Mounir, Samir; Iyer, Radhakrishnan P.  Preparation of 7-deaza L-nucleosides as antiviral agents against the hepatitis B virus. PCT Int. Appl. (2003), WO2003055896A2 Carroll, Steven S.; Lafemina, Robert L.; Hall, Dawn L.; Himmelberger, Amy L.; Kuo, Lawrence C.; Maccoss, Malcolm; Olsen, David B.; Rutkowski, Carrie A.; Tomassini, Joanne E.; An, Haoyun; Bhat, Balkrishen; Bhat, Neelima; Cook, Phillip Dan; Eldrup, Anne B.; Guinosso, Charles J.; Prhavc, Marija; Prakash, Thazha P.  Preparation of nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral porimerase. PCT Int. Appl. (2002), 235pp. CODEN: PIXXD2 WO2002057425A2 Carroll, Steven S.; Maccoss, Malcolm; Olsen, David B.; Bhat, Balkrishen; Bhat, Neelima; Cook, Phillip Dan; Eldrup, Anne B.; Prakash, Thazha P.; Prhavc, Marija; Song, Quanlai. Preparation of nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polimerase. PCT Int. Appl. (2002), WO2002057287A2.中に記載された公知化合物である。
【０１０９】
【化２２】
2007512332.tif 000030
ステップＭ．ジアザインドールのフリーデルクラフツ アシル化
Ｒがエチルである中間体Ｍ２は、下記の３つの参照文献：
Ugarkar, Bheemarao G.; DaRe, Jay M.; Kopcho, Joseph J.; Browne, Clinton 
E., III; Schanzer, Juergen M.; Wiesner, James B.; Erion, Mark D.  adenosine Kinase-inhibitors. 1. Synthesis, Enzyme Inhibition, and Anti-seizure Activity of 5-Iodotubercidin Analogues.  Journal of Medicinal Chemistry (2000), 43(15), 2883-2893.
Firestein, Gary Steven; Ugarkar, Bheemarao Ganapatrao; Miller, Leonard Paul; Gruber, Harry Edward; Bullough, David Andrew; Erion, Mark David; Castellino, Angelo John.  Preparation of adenosine kinase-inhibiting purine nucleoside analogs as antiinflammatory agents. PCT Int. Appl. WO 9417803A1.
Browne, Clinton E.; Ugarkar, Bheemarao G.; Mullane, Kevin M.; Gruber, Harry E.; Bullough, David A.; Erion, Mark D.; Castellino, Angelo.  Adenosine kinase inhibitors. Eur. Pat. Appl. EP 496617A1.
中に記載されるとおりに調製され得る公知化合物である。
【０１１０】
ステップＮ．４−クロロ−５，７−ジアザインドールの求核または金属触媒置換反応は、請求項１のＲ3置換基を得る。
ジアザインドールのコア部分は、スキームＦで示されるとおり、オキソアセテートまたはアシル化／アミド化プロセスを経て、官能基化されたピペリジンまたはピペラジンにカップリングされ得る。
【化２３】
2007512332.tif 000031
【０１１１】
ステップＯ
具体的な３Ｈ−ジアザインドールの記載のケト酸への変換は、いくつかの方法によって達成されうる。ステップＯの方法：一つの成功した方法は、イオン性液体によって介在されるフリーデルクラフツ アシル化条件を用いた。特に、イオン性液体である１−アルキル−３−アルキルイミダゾリウムクロロアルミネートは、一般に、フリーデルクラフツ型アシル化を促進するのに有用であり、いくつかのジアザインドールに実施する。該イオン性液体は、１−アルキル−３−アルキルイミダゾリウムクロリドを激しく攪拌しながら室温で、塩化アルミニウムと混合することにより生じる。１−アルキル−３−アルキルイミダゾリウムクロリドと塩化アルミニウムのモル比は、１：２または１：３が好ましい。ジアザインドールとメチルまたはエチルクロロオキソアセテートのアシル化のための特に有用なイミダゾリウムクロロアルミネートは、１−エチル−３−メチルイミダゾリウムクロロアルミネートである。該反応は、具体的には常温で実施され、ジアザインドールグリオキシルエステルは、単離される事が期待されうる。次いで、生じたエステルは、下記のステップＯの加水分解法を用いて、加水分解されうる。
【０１１２】
より簡便には、該グリオキシルエステルが系内で、常温で長期の反応時間（具体的には終夜）にて加水分解され、アミド形成が可能である対応するグリオキシル酸を得ることである。
【０１１３】
典型的な実験手順は、下記の通りである：塩化１−エチル−３−メチルイミダゾリウム（２当量；ＴＣＩから購入；窒素気流下で秤量した）を窒素雰囲気下、室温で炉乾燥した丸底フラスコにて攪拌し、次いで、塩化アルミニウム（６当量；窒素気流下で秤量後、好ましくはアルドリッチから購入したアンプル中にアルゴン下で封入した無水粉末を加えたもの）を加えた。該混合液を液体が生じるまで激しく攪拌し、次いで、ジアザインドール（１当量）を加え、続いて、均質な混合物を生じるまで攪拌した。次いで、反応混合物に、エチルまたはメチルクロロオキソアセテート（２当量）を滴下して加え、攪拌は、室温で２〜２４時間、おそらく約１６時間継続した。攪拌完了後、氷水浴および反応液の混合物は、過剰量の水を注意深く加え、クエンチした。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥して、ジアザインドールグリオキシル酸を得た。ある実施例において、１−エチル−３−メチルイミダゾリウムクロリドおよびクロロオキソアセテートの３当量または等量が必要であり得る。ジアザインドールではない同様の実施例だけでなく、ジアザインドールで用いられる条件で、より包括的な参照文献は：Yeung, Kap-Sun; Farkas, Michelle E.; Qiu, Zhilei; Yang, Zhong.  Friedel-Crafts acylation of indoles in acidic imidazolium chloroaluminate ionic liquid at room temperature.  Tetrahedron Letters (2002), 43(33), 5793-5795.4  関連参照文献：(1) Welton, T. Chem Rev. 1999, 99, 2071; (2) Surette, J. K. D.; Green, L.; Singer, R. D. Chem. Commun. 1996, 2753; (3) Saleh, R. Y. WO 00/15594. に含まれる。
【０１１４】
ステップＯ 方法Ｂ
ジアザインドールは、ＭｅＭｇＩ（メチルマグネシウムヨージド）、メチルマグネシウムブロミドまたはエチルマグネシウムブロミドのようなグリニャール試薬、次いで、ＺｎＣｌ2（塩化亜鉛）または臭化亜鉛のようなハロゲン化亜鉛と処理し、続いて、ＣｌＣＯＣＯＯＭｅ（メチルクロロオキソアセテート）または上記の他のエステルのような塩化オキサリルモノエステルを加えることにより、ジアザインドールグリオキシルエステルを与えた。メチルオキサレート、エチルオキサレート、または上記のような蓚酸エステルを使用した。ＣＨ2Ｃｌ2、Ｅｔ2Ｏ、ベンゼン、トルエン、ＤＣＥ、ＴＨＦ、ジオキシラン等のような非プロトン性溶媒を場合によっては、この順序で単独または組み合わせて使用され得る。
【０１１５】
ステップＯ 方法ｃ
標準条件下で、アルキルクロロアセトアセテートのルイス酸触媒フリーデルクラフツ反応が使用され得る。これは、続いて系内で、下記の方法によりエステルの加水分解を行って、ジアザインドールケトカルボン酸（以前の特許に引用）を生じる。従って、記載の酸へのジアザインドールケトエステル前駆体は、ＡｌＣｌ3（塩化アルミニウム）の存在下、ジアザインドールと過剰量のＣｌＣＯＣＯＯＭｅの反応によって調製されうる。さらに、本反応だけでなく、インドールまたはアザインドールで実施するために、正確な手順の記載のいくつかは、a) Zhang, Zhongxing; Yang, Zhong; Wong, Henry; Zhu, Juliang; Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F.; Wang, Tao. An Effective Procedure for the Acylation of azaindoles at C-3. J. Org. Chem. 2002, 67(17), 6226-6227; b) Tao Wang et. al. US Patent 6,476,034 B2 Antiviral azaindole derivatives published Nov 5, 2002; c) W. Blair et al. PCT patent application WO 00/76521 A1 published Dec 21,2000; d) O. Wallace et. al. PCT application WO 02/04440A1 published January 17, 2002. Some reactions of 5-cyano-6-chloro-7-azaindoles and lactam-lactim tautomerism in 5-cyano-6-hydroxy-7-azaindolines. Khim. Geterotsikl. Soedin., 1987, 100-106) を含む。具体的には、ＣＨ2Ｃｌ2のような不活性な溶媒が使用されるが、ＴＨＦ、Ｅｔ2Ｏ、ＤＣＥ、ジオキサン、ベンゼン、またはトルエンのような他の溶媒は、単独または混合液のどちらかで適用可能である。蓚酸のエチルまたはベンジルモノエステルのような他のオキサレートエステルも、上で示した方法のいずれかで事足りる。より脂溶性のエステルは、水性の抽出により容易に単離する。四塩化スズ、塩化チタン（ＩＶ）、および塩化アルミニウムのようなルイス酸触媒は、最も好ましい塩化アルミニウムをこの変換に用いる。
【０１１６】
ステップＯのための加水分解方法
ジアザインドールケトメチルエステルの加水分解は、スキームＦにおけるステップＯのための生成物を示す酸生成物のカリウム塩を与え、次いで、これは次工程で示されるアミンとのカップリング反応の準備ができる。後処理の酸性化は、具体的にはＨＣｌ水溶液で示すとおり、ステップＯから酸生成物を与える。ある具体的な条件は、メタノール性またはエタノール性水酸化ナトリウムを用い、続いて、モル濃度を変化させるために塩酸水溶液で、好ましくは１Ｍ ＨＣｌで注意深く酸性にする。酸性化は、好適な条件のため、上記の多くの場合に使用しない。水酸化リチウムまたは水酸化カリウムも用いられ、水の変更する量は、アルコールに加えられうる。プロパノールまたはブタノールも溶媒として使用してもよい。溶媒の沸点まで上昇した温度は、もし常温が充分でないなら、使用され得る。別法として、加水分解は、トリトンＢの存在下、ＣＨ2Ｃｌ2またはＴＨＦのような無極性溶媒中で実施されうる。−７８℃の温度から溶媒の沸点まで用いられるが、−１０℃が好ましい。エステル加水分解のための他の条件は、参照文献４１に挙げられ、本参照およびエステル加水分解のための多くの条件は、当該技術分野で平均的な技術の化学者に周知である。
【０１１７】
ステップＰ
ケトカルボン酸は、多くの標準的なアミド結合またはペプチド結合を形成するカップリング試薬を用いて、官能基化されたピペリジンまたはピペラジンとカップリングされ得る。スキームＦからの酸中間体 Ｚ−Ｃ（Ｏ）（Ｏ）ＯＨは、標準的なアミド結合またはペプチド結合を形成するカップリング試薬を用いて、Ｈ−Ｙと置換されたピペラジンまたはピペリジンのどちらかでカップリングされ得る。テトラヒドロフラン中、ＥＤＡＣおよびトリエチルアミン、またはクロロホルム中、ＢＯＰＣｌおよびジイソプロピルエチルアミンの組合せが用いられるが、ＤＥＰＢＴ、またはＰｙＢｏｐのような他のカップリング試薬も使用され得る。他の有用なカップリング条件は、ＨＡＴＵ（L.A. Carpino et. al. J. Chem. Soc. Chem Comm. 1994, 201-203; A. Virgilio et.al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 11580-11581）を用いる。この試薬を用いるための一般的な手順は、ＤＭＦ中で、酸（１当量）およびＨ−ＹまたはＨ−Ｗ−ＢｏｃもしくはＨＣｌ塩（２当量）を室温で、１時間〜２日間攪拌する。ＨＡＴＵ（２当量）を一度に加え、次いで、ＤＭＡＰ（３当量）を加えた。該反応液を、室温で２〜１５時間攪拌した（反応の進行は標準的な方法、すなわちＴＬＣ、ＬＣ／ＭＳでモニターした）。該混合液を濾紙で濾過し、固体を回収した。該濾液を濃縮し、水を加えた。混合液を再度濾過し、該固体を水で洗浄した。該固体を併せて、水で洗浄した。アミド結合のカップリングのための多くの試薬は、当該技術分野の技術を持つ有機化学者によって公知で、これらのほとんどすべてがカップリングしたアミド生成物に適用可能である。
【０１１８】
ＤＥＰＢＴ（３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン）および一般的にヒュニッヒ塩基（Hunig's base）として知られるＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンは、アミド結合を形成するために別の有効な方法を示す（ステップＰ）。ＤＥＰＢＴは、アルドリッチから購入されるか、または参照文献２８：Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y.-H.; Fan, C.; Romoff, T.; Goodman, M. Organic Lett., 1999, 1, 91-93. の手順に従って調製するかのどちらかである。具体的には、ＤＭＦまたはＴＨＦのような不活性な溶媒が使用されるが、他の非プロトン性溶媒も使用され得る。
【０１１９】
アミド結合形成反応は、上記の好適な条件、下記のＥＤＣ条件、本出願に記載される他のカップリング条件を用いるか、または別法として、インドールまたはアザインドールの置換基Ｒ2−Ｒ5の形成のために引用する願書に記載されたアミド結合形成のための条件またはカップリング試薬を適用することによって実施した。ある具体的な限定されない実施例は、本出願中に与えられる。
【０１２０】
別法として、該酸をＴＨＦ／エーテル中、過剰量のジアゾメタンを用いて、メチルエステルに変換しうる。無水ＴＨＦ中のメチルエステルは、中間体Ｈ−Ｙのリチウムアミド体と反応させる。Ｈ−Ｙのリチウムアミド体であるＬｉ−Ｙは、Ｈ−ＹとリチウムビストリメチルシリルアミドをＴＨＦ中で３０分間、氷水浴で反応することによって生成する。もし、さらに反応性を望むなら、ナトリウムまたはカリウムアミドでも同様に生じ、使用され得る。エチル、フェニル、またはペンタフルオロフェニルのような他のエステルを使用し、標準的な方法を用いて生成され得る。
【０１２１】
さらに、該酸をベンゼンまたは塩化チオニルのような溶媒中で、無溶媒または触媒量のＤＭＦを含むかのどちらかで、塩化オキサリルを用いて、酸クロリドへと変換することができる。０℃〜還流温度は、基質に依存して使用され得る。式Ｉの化合物は、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような三級アミン（３〜１０当量）の存在下、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ＤＭＦ等のような無水の非プロトン性溶媒中で、０℃から還流温度の範囲で、適当なＨ−Ｙとの反応による、式Ｚ−Ｃ（Ｏ）（Ｏ）Ｃｌ化合物の生成物から得ることができる。最も好ましくは、ジクロロメタン、ジクロロエタン、またはＴＨＦである。該反応液は、ＬＣ／ＭＳによってモニターされうる。３Ｈ−ジアザインドールは、スキームＧで示される、バルトリ（Bartoli）またはリームグルバー−バチコ（Liemgruber-Batchko）反応条件下でも調製されうる。これらの反応を実施する条件は、引用された特許出願に含まれる。
【０１２２】
注釈：簡潔さの目的のために、下記の記号は、以下の体系を示す：
【化２４】
2007512332.tif 000032
2007512332.tif 000033
【０１２３】
ステップＱ
スキームＧにおけるステップＱは、ビニルマグネシウムブロミドをアリールまたはヘテロアリールニトロ基と反応する周知のバルトリ反応を経由して、示すとおり窒素含有５員環を形成し、ジアザインドール中間体の合成の可能性を記載する。インドール環を形成する上記の変換におけるいくつかの参照文献：Bartoli et al. a) Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2129. b) J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1991, 2757. c) J. Chem. Soc. Perkin Trans. II 1991, 657. d) SynLett (1999), 1594.を含む。ジアザインドール合成に適用する好ましい手順は、ビニルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（具体的には、１．０Ｍであるが、０．２５〜３．０Ｍ）を、−７８℃で窒素またはアルゴンのどちらかの雰囲気下にて、ニトロピリジンのＴＨＦ溶液に滴下して加えた。滴下が完了した後、反応温度を−２０℃まで昇温し、次いで約１２時間攪拌し、２０％塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。該反応液を酢酸エチルで抽出し、次いで無水硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムのような乾燥剤を用いる典型的な方法で処理した。生成物を通常シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。最善の結果は、新たに調製したビニルマグネシウムブロミドを用いると達成した。場合によっては、ビニルマグネシウムクロリドをビニルマグネシウムブロミドの代わりに用いる。
【０１２４】
ステップＲ
バチコ−リームグルバー前駆体を形成する条件下、不活性溶媒または無溶媒で、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールの反応は、示すとおり環化前駆体３３を与える。具体的な条件は、２０％ＤＭＦジメチルアセタールのＤＭＦ溶液を用いて、１０５〜１１０℃に加熱した。該ステップは、示すとおりに進行することを見込むけれど、該ピリジンを反応前に、例えばＭＣＰＢＡのような過酸またはメタ−トリフルオロメチルまたはメタ−ニトロ過安息香酸のようなより強力な酸化剤を用いて、Ｎ−オキシドに酸化しうる。
【０１２５】
ステップＳ
例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、またはＥｔＯＡｃのような溶媒中、Ｐｔ／Ｃ触媒による水素化を用いるニトロ基の還元は、環化生成物を与える。一般に、ほんの僅かな水素の陽圧（気流）が必要であるが、より高圧（１．５ａｔｍ）が必要であり得る。別法として、還元は、塩化スズおよびＨＣｌ、ラニーニッケルまたは他の触媒による水素化を用いるか、または本出願内のどこかで記載されるようなニトロ基の還元のための他の方法を用いることによって実施されうる。
【０１２６】
５，６−ジアザインドールの他の可能な調製法は、スキームＨに示される。
【化２５】
2007512332.tif 000034
【０１２７】
ステップＴ
１，２，３，４−テトラジンは、ピロールおよび置換ピロールと反応し、５，６−ジアザインドール生成物を生じることを示す。本反応は、［４＋２］環化付加反応を経由し、続いて、レトロ［４＋２］環化付加によって、窒素ガスを放出し、続く酸化によって芳香性を構築する。代表例は、Seitz, Z.; Kaempchen, T.; Arch. Pharm. 1978, 311, 728. Takahashi, M; Ishida, H.; Kohmoto, M. Bull. Chem. Soc. Japan 1976, 49, 1725. Benson, S. C.; Palabrica, C. A.; Snyder, J. K. J. Org. Chem. 1987, 52, 4610. Gonzalez, J. C.; Lobo-Antunes, J; Perez-Lourido, P.; Santana, L.; Uriate, E. Synthesis 2002, 4, 475-478.を参照されたい。
【０１２８】
５，６−ジアザインドールとＣ−３オキソアセテートを調製するための他の可能な方法は、スキームＩ（Cook, P. D.; Castle, R. N. J. Het. Chem. 1973, 10, 551.）に示す。
【化２６】
2007512332.tif 000035
【０１２９】
ステップＵ
出発原料のピリダジンＮ−オキシドを最初に硝酸で処理し、次いで、生じたニトロ基を標準条件下でアミンに還元した。次いで、クロロ基を水素化条件で除去した。また、クロロ基が分子内に残っていても、次のステップを実施した。これによって、４−クロロ−５，６−ジアザインドールを形成した。次いで、クロロ基を求核置換または銅触媒カップリング反応によって、メトキシまたはアミノ基に変換した。これにより前に記載したアミド結合のカップリング反応を経由して、本出願で請求される分子に変換できる中間体を生じる。
【０１３０】
ステップＶ
次いで、該アミンを酸性条件下、エチルオルトホルメートで官能基化し、エトキシイミンを形成した。具体的な手順において、該アミンおよびトリエチルオルトホルメートをＤＭＦおよびエタノール溶液に溶解し、無水塩酸でｐＨ１に調整した。次いで、該反応液を１５０〜１６０℃に加熱し、エタノールを蒸留によって回収し、所望のエトキシイミン体の形成を生じた。
【０１３１】
ステップＷ
メチル基の脱プロトン化に続いて、ジエチルオキサレートのアシル化は、ケトエステル中間体を得て、３−オキソアセテート−５，６−ジアザインドール（ステップＸ）を形成するために用いるか、またはイミンの加水分解によって、２−カルボキシレート−５，６−ジアザインドールを調製するために使用し、続いて、ケトンから５位離れたアミンと縮合した。
【０１３２】
ステップＸ
次いで、ケトエステルを塩基性条件下でエトキシイミンと環化し、３−オキソアセテート−５，６−ジアザインドールを生成した。本請求の分子を形成するために、官能基化したピペラジンまたはピペリドンを標準的なアミド結合形成反応によって、エステルとカップリングした。この一般的なスキームは、反応手順のある時点で、クロロ基への置換またはカップリング、またはメトキシ基の置換によって、異なったＲ3およびＲ5置換基を有する、他の５，６−ジアザインドール中間体の調製も可能である。
【０１３３】
官能基化されたピペラジンおよびピペリジンの調製は、本出願中に記載される。
スキーム１５
【化２７】
2007512332.tif 000036
【０１３４】
ステップＦ１５
上記のスキーム１５のステップＦ１５に示すとおり、クロリド、ブロミド、ヨージド、トリフレート、またはホスホネートを含む置換されたジアザインドールをボロン酸（鈴木タイプの反応）またはスタンナンとカップリング反応を起こし、置換ジアザインドールを与えた。スタンナンおよびボロン酸を標準的な文献方法または本出願の実験の部の記載によって調製した。該置換ジアザインドールを金属触媒カップリングに付して、例えば、Ｒ4がアリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリサイクリックである式Ｉの化合物を与える。該ブロモまたはクロロジアザインドール中間体（またはジアザインドールトリフレートまたはヨージド）をスキーム１５に示すとおり、ヘテロアリールスタンナンとスティレタイプのカップリングを行った。この反応条件は、当該技術分野で周知であり、下記は３つの参照例：a) Farina, V.; Roth, G.P.  Recent advances in the Stille reaction; Adv. Met.-Org. Chem. 1996, 5, 1-53. b) Farina, V.; Krishnamurthy, V.; Scott, W.J.  The Stille reaction ; Org. React. (N. Y.) 1997, 50, 1-652. および c) Stille, J. K. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524.がある。一般的なカップリング条件のための他の参照は、Richard C. Larock Comprehensive Organic Transformations 2nd Ed. 1999, John Wiley and Sons New York. による参照文献もある。これらの参照文献のすべては、スキーム１５に与える具体例および具体的な態様に加えて、当業者の提案によって多くの条件を与える。ジアザインドールスタンナンもヘテロ環状またはアリールハライドもしくはトリフレートとカップリングし、式Ｉの化合物を構築することがよく認識される。トリフレート、ブロモ、またはクロロジアザインドール中間体と適当なボロン酸の鈴木カップリング（Norio Miyaura and Akiro Suzuki Chem Rev. 1995, 95, 2457.）も用いられ、いくつかの具体例は、本出願に含まれる。スタンナンおよびボロン酸とクロロジアザインドール中間体のパラジウム触媒カップリング反応にも可能であり、本発明の広範囲に用いられる。ジオキサンを用いるクロロジアザインドールおよびスタンナンのカップリングの好ましい手順は、ジオキサン中、量論量または過剰量のスズ試薬（５当量まで）、０．１〜１当量のパラジウム（０）テトラキストリフェニルホスフィンを１１０〜１２０℃で５〜１５時間加熱した。ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、またはベンゼンのような他の溶媒も使用され得る。クロロジアザインドールおよびボロン酸の鈴木カップリングの好ましい手順は、溶媒として、ＤＭＦ：水（１：１）を用い、塩基として２当量の炭酸カリウム、量論量または過剰量のボロン酸試薬（５当量まで）、０．１〜１当量のパラジウム（０）テトラキストリフェニルホスフィンを１１０〜１２０℃で５〜１５時間加熱した。アリールおよびヘテロアリールクロリドのカップリングに有用である触媒を記載する、いくつかの参照（および引用する参照）：
Littke, A. F.; Dai, C.; Fu, G. C.  J. Am. Chem. Soc. 2000, 122(17), 4020-4028;
Varma, R. S.; Naicker, K. P. Tetrahedron Lett. 1999, 40(3), 439-442; Wallow, T. I.; Novak, B. M.  J. Org. Chem. 1994, 59(17), 5034-7; Buchwald, S.; Old, D. W.; Wolfe, J. P.; Palucki, M.; Kamikawa, K.; Chieffi, A.; Sadighi, J. P.; Singer, R. A.; Ahman, J.  PCT Int. Appl. WO 0002887 2000; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38(23), 3415; Wolfe, J. P.; Singer, R. A.; Yang, B. H.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121(41), 9550-9561; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L.  Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38(16), 2413-2416; Bracher, F.; Hildebrand, D.; Liebigs Ann. Chem. 1992, 12, 1315-1319; and Bracher, F.; Hildebrand, D.; Liebigs Ann. Chem. 1993, 8, 837-839.
【０１３５】
別法として、ボロン酸またはスタンナンを場合によっては、当該技術分野で公知の方法で、ジアザインドールを形成し、カップリング反応をハロゲンまたはトリフレートに基づくアリールまたはヘテロアリールと逆の様式で実施した。
【０１３６】
公知のボロン酸またはスタンナン試薬は、市販品の供給元から購入するか、または下記に開示する記載によって調製した。さらに、スズ試薬またはボロン酸試薬の調製の具体例は、実験の部に含まれる。
【０１３７】
新規なスタンナン試薬は、下記のルートの一つから調製されうる。
スキームＴｉｎ−０１
【化２８】
2007512332.tif 000037
スキームＴｉｎ−０２
【化２９】
2007512332.tif 000038
スキームＴｉｎ−０３
【化３０】
2007512332.tif 000039
スキームＴｉｎ−０４
【化３１】
2007512332.tif 000040
スキームＴｉｎ−０５
【化３２】
2007512332.tif 000041
【０１３８】
ボロン酸試薬は、参照文献７１に記載の通り調製する。リチウムまたはグリニャール試薬とトリアルキルボレートの反応によりボロン酸を生じる。別法として、アルコキシジボロンまたはアルキルジボロン試薬とアリールまたはヘテロアリールハライドのパラジウム触媒カップリング反応は、鈴木タイプのカップリング反応の使用のためのボロン試薬を与えることができる。ハライドと（ＭｅＯ）ＢＢ（ＯＭｅ）2のカップリングのある具体的な条件は、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）、ＫＯＡｃ、ＤＭＳＯを用いて、８０℃で行い、反応が完結するまで、ＴＬＣまたはＨＰＬＣ分析した。
【０１３９】
関連する具体例は、下記の実験の部に与える。
アリールまたはヘテロアリール有機金属試薬のαクロロ窒素含有ヘテロ環または窒素含有ヘテロ環のＮ−オキシド体への直接付加の方法は、公知であり、ジアザインドールに適用可能である。ある具体例は、Shiotani et. Al. J. Heterocyclic Chem. 1997, 34(3), 901-907; Fourmigue et.al. J.Org. Chem. 1991, 56(16), 4858-4864.である。
スキーム１５ａａ
【化３３】
2007512332.tif 000042
スキーム１５ｂｂ
【化３４】
2007512332.tif 000043
2007512332.tif 000044
【０１４０】
アミンまたはＮと結合したヘテロアリール置換基を導入するための直接的な置換は、式Ｉの化合物を調製するためにも使用され得る。スキーム１５ａａおよび１５ｂｂで示すとおり、ハロジアザインドール中間体、１〜２当量の銅粉末；１〜２当量の炭酸カリウム、および２〜３０当量、好ましくは１０当量で対応するヘテロ環試薬の混合物を１３５〜１６０℃で４〜９時間加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、濾紙で濾過した。濾液をメタノールで希釈し、分取用ＨＰＬＣまたはシリカゲルのどちらかによって精製した。多くの場合において、クロマトグラフィーは必要なく、生成物をメタノールで再結晶することにより得られる。
【０１４１】
別法として、アミンまたはＮと結合したヘテロアリールの導入は、１〜４０当量の適当なアミンおよび１当量の適当なジアザインドールクロリド、ブロミドまたはヨージドを０．１〜１０当量の銅ブロンズ（好ましくは約２当量）および１〜１０当量の微細に粉砕した水酸化カリウム（好ましくは約２当量）と加熱することによって実施されうる。１２０℃〜２００℃の温度を用い、通常好ましくは１４０〜１６０℃が用いられ得る。揮発性の出発原料においては、密封反応器が使用され得る。該反応は、置換されるハロゲンがジアザインドールの７位にあるとき、ほとんどの場合適用可能であるが、該方法は、ハロゲンが異なった位置（４〜７位が可能）にあるときに実施できる。上で示すとおり、該反応は、式Ｉの化合物に含まれるジカルボニルまたは原型のジカルボニルピペラジンウレアまたはチオウレアを含む、３位が非置換のジアザインドールまたは中間体を用いうる。
【０１４２】
スキーム１６
【化３５】
2007512332.tif 000045
Gilmore et. al. Synlett 1992, 79-80 の方法で採用された手順を用いるアルデヒド鍵中間体４３の最善の調製法を上記のスキーム１６に示す。アルデヒド置換基は、明確にするために一つの位置でのみ示し、方法を限定的なものとみなすべきではない。ブロミドまたはヨージド中間体を適当な非プロトン性溶媒中で、金属−ハロゲン交換、続くジメチルホルムアミドとの反応によって、アルデヒド中間体４３に変換した。用いられる具体的な塩基は、これに限らないが、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム塩基またはリチウム金属のような金属を含む。好ましい非プロトン性溶媒は、ＴＨＦである。具体的には、トランスメタル化は、−７８℃で開始し、ジメチルホルムアミド（反応液を昇温させることは、反応を完結するために必要である）と反応させて、式Ｉの化合物を合成するアルデヒド体を与える。式４３の中間体を形成するためのアルデヒド基を導入するための他の方法は、適当なブロモ、トリフルオロメタンスルホニル、またはスタンニルジアザインドールの遷移金属触媒カルボニル化反応を含む。
【０１４３】
スキーム５２で示すとおり、部分構造ＨＷ−Ｒ18は、多くの異なった方法によって調製されうる。一つの有用な方法は、ヘテロアリールクロリド、ブロミド、ヨージド、またはトリフレートを有するモノ保護されたピペラジンとの反応による。この反応は、具体的には高温（５０〜２５０℃）でエチレングリコール、ＤＭＥ、ジオキサン、ＮＭＰ、またはＤＭＦのような溶媒中で実施される。トリエチルアミドまたはジイソプロピルエチルアミンのような三級アミン塩基が通常用いられ、たいてい２〜４当量用いられる。もし、ＨＷ−Ｒ18の塩を使用するなら、少なくとも２当量を用いる。該ピペラジンは、この原料が市販品として入手可能であるので、通常、ＢＯＣ基でモノ保護される。Ｂｏｃ基の除去は、通常ジオキサン中、ＨＣｌ（通常、１〜６Ｎ）を用いて実施し、ＨＣｌ塩を与える。ＴＦＡもまたＴＦＡ塩を生じるために使用され得る。別法として、スキーム１２より前に考察された銅触媒を用いるヘテロ環のカップリング条件は、Ｘ−Ｒ18中のＸの置換によって、ＷをＲ18にカップリングするために使用され得る。別法として、ブックウォルド（Buchwald）の方法による二座配位触媒の存在下でのパラジウム触媒またはハートウィック（Hartwig）の方法によるフェロセニル触媒の使用は、ピペラジンからヘテロアリール（Ｒ18）にカップリングするために用いられ得る。
【化３６】
2007512332.tif 000046
【０１４４】
スキーム５３
【化３７】
2007512332.tif 000047
スキーム５３は、標準的な方法によって、保護ピペラジンをＱ−ＣＯＯＨとカップリングする方法を記載する。ｔＢｏｃまたは他の基でされるアミン保護基の除去条件は、保護基特有である。ｔＢｏｃが、方法を具体化するために使用される好ましい保護基であり、スキーム５３に示すとおり、ジクロロメタン中、ＴＦＡまたはＨＣｌ水溶液のような除去のための標準的な条件は、遊離アミンを与えることができる。遊離アミンは、スキーム５２のステップＦ''''に記載された条件を用いてヘテロ芳香環Ｒ18とカップリングする。
【０１４５】
一般的なスキーム：
スキームＤ１は、Ｈ−Ｗ（Ｙは、本発明の明細書および請求項で定義される）によって記載された化合物を調製するための最善の方法を記載する。一般的に、この方法は、Ｄが隣接したメチレン部分の水素のＰＫＡがより低い基であるとき、最も良い結果をもたらした。例えば、シアノ、スルホニル、アミド等が請求項で特定される。好ましくは、請求項１に記載されるアリールまたはヘテロアリール部分である。Ａは、請求項１に記載される他の基でもある。Ｃ１〜Ｃ４アルコールのアルコキシド塩基は、用いられるが、リチウム、ナトリウム、またはカリウムジアルキルアミド、もしくは対応するビストリメチルシリルアミドのような他の塩基も用いられる。
【０１４６】
中間体の調製：
スキームＤ１
【化３８】
2007512332.tif 000048
スキームＤ１で示されるとおり、Ｙのピペラジンまたはピペリジン部分は、本発明で定義されるとおり置換され得る。明確にするために、スキームには読みやすいままにするため非置換ピペリジンおよびピペラジンを用いた。置換基が導入されうることが理解される。
【０１４７】
スキームＥ１
【化３９】
2007512332.tif 000049
スキームＥ１で示すとおり、有機金属試薬のケトンへの付加は、三級アルコキシド中間体を与え、プロトン化を起こし、酸触媒脱離により所望の二重結合を生じる。多くの有機金属試薬は、示すとおり可能であるが、過剰量の当量（少なくとも合計２当量）が多くの場合、アミン窒素の脱プロトン化を起こすために必要である。
【０１４８】
スキームＦ１
【化４０】
2007512332.tif 000050
ウィティッヒ、ホーナーエモンズ、ピーターセンまたはヒ素を用いるような標準的なオレフィン化条件は、該ケトンを所望の生成物に変換するために使用され得る。この方法の一般的な見解および使用のための指示のいくつかは、下記の参照：Wadsworth, W.S, Jr., in "Organic Reactions", Dauben, W.G., Ed., Wiley, New York, 1977, 25, 73.  McMurry, J.E. Acct. Chem. Res. 1983, 16, 405. Cushman, M., et al. Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 2807. に含まれる。Ｚ＝トリフェニルホスフィンのとき、ブチルリチウムまたはＬＤＡがＴＨＦ中でリンイリドを生じるために使用され、次いで、該イリドをケトンと反応し、所望の生成物を与える。試薬に基づくホスフィン酸塩またはホスフィンオキシドを対応するアルコール溶媒中で、同様の塩基またはナトリウムまたはカリウムメトキシドもしくはエトキシドを使用する。
【０１４９】
スキームＧ１
【化４１】
2007512332.tif 000051
スキームＨ１
【化４２】
2007512332.tif 000052
上のスキームＨ１に示すとおり、クロリド、ブロミド、ヨージド、トリフレート、またはホスホネートは、ボロン酸（鈴木タイプの反応）とカップリング反応を起こす。スタンナンおよびボロン酸は、標準的な文献の方法によるか、または本出願の実験の部で記載されるとおり調製される。該ビニルブロミド、クロリド、トリフレート、またはホスホネートは、金属触媒カップリング反応を引き起こし、式Ｗ−Ｈの化合物を与えうる。スティレまたは鈴木カップリングは、特に有用である。これらの種類の金属触媒カップリング反応における参照および最良条件の詳細な考察は、これらのタイプの反応がジアザインドールを官能基化するために使用され得る方法の記載と併せて本出願の後半に記載する。
【０１５０】
Ａｒがベンゼンであるとき、出発原料は市販品として入手可能である。
スキームＪ１
【化４３】
2007512332.tif 000053
別法として、化合物Ｙ−Ｈは、場合によっては高活性なロジウム触媒を用いて、オレフィンメタセシスにより調製されうる。該メチレン出発原料は、文献の方法によって調製される前駆体のケトン体の単純なウィティッヒメチレン化によって調製されうる。オレフィンメタセシスは、好ましくは下記の参照に記載された１％のイミダゾイリデンルテニウムベンジリデン触媒を用いて実施される。該反応は、低温（−４０℃）または同様の温度で実施する。メチレン出発原料を過剰量のオレフィン（５〜１００当量）と混合し、該反応液を〜４０℃まで昇温した。Synthesis of Symmetrical Trisubstituted Olefins by Cross Metathesis.  Chatterjee, Arnab K.; Sanders, Daniel P.; Grubbs, Robert H. Organic Letters ACS ASAP.
【０１５１】
追加の参照を以下に挙げ、この触媒を用いる追加の条件および基質を示す。
Functional group diversity by ruthenium-catalyzed olefin cross-metathesis. Toste, F. Dean; Chatterjee, Arnab K.; Grubbs, Robert H..  The Arnold and Mabel Beckman Laboratory of Chemical Synthesis, Division of Chemistry and Chemical Engineering, California Institute of Technology, Pasadena, CA, USA.  Pure and Applied Chemistry (2002), 74(1), 7-10.  A Versatile Precursor for the Synthesis of New Ruthenium Olefin Metathesis Catalysts. Sanford, Melanie S.; Love, Jennifer A.; Grubbs, Robert H. Arnold and Mabel Beckman Laboratories for Chemical Synthesis Division of Chemistry and Chemical Engineering, California Institute of Technology, Pasadena, CA, USA. Organometallics (2001), 20(25), 5314-5318.  Olefin metathesis with 1,1-difluoroethylene.  Trnka, Tina M.; Day, Michael W.; Grubbs, Robert H. Arnold and Mabef Beckman Lab. of Chemical Synthesis, California Institute of Technology, Pasadena, CA, USA. Angewandte Chemie, International Edition (2001), 40(18), 3441-3444.
【０１５２】
スキームＫ１は、ピペリドンをウィティッヒオレフィン化によって、モノ置換オレフィンへ変換する手順を示す。臭素化および脱臭化水素化は、多用途のビニルブロミド中間体を与える。この中間体は、酸 ＱＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨとＢＯＰＣｌをカップリングし、式Ｉの化合物を与える。次いで、この中間体は、パラジウム触媒カップリング反応を用いて官能基化し、ボロン酸またはスタンナンのどちらかを与える。これらのカップリング反応条件は、本出願に記載される。
スキームＫ１
【化４４】
2007512332.tif 000054
【０１５３】
スキームＬ１は、一般的なスキームＫ１の具体例を示し、いくつかは実験の部に記載されたものである。
スキームＬ１
【化４５】
2007512332.tif 000055
【０１５４】
スキームＭ１は、保護されたビニルブロミドをリチウム−ブロミド交換を経由して、二酸化炭素と反応し、カルボン酸へと変換する方法を示す。本出願および引用文献に記載されたとおり、カルボン酸は、多くのヘテロ環またはアミドへの前駆体である。スキームＭ１の残りは、官能基化されたオキサジアゾールへの変換を示す。本出願に記載された他の化学は、酸を本発明の他の化合物群に変換するための他の方法を記載する。
スキームＭ１
【化４６】
2007512332.tif 000056
【０１５５】
スキームＮ１は、スキームＭ１のより具体的な実施例を記載する。
スキームＮ１
【化４７】
2007512332.tif 000057
【０１５６】
スキームＰは、Ｄ（またはＡ）を導入するためのビニルブロミドの官能基化の方法を記載する。改良したスティレカップリングまたは亜鉛触媒カップリング反応のどちらかを記載する。これらの変換の詳細は、金属カップリングの部の後半に考察する。スキームＰ
【化４８】
2007512332.tif 000058
【０１５７】
スキームＱは、スキームＰのいくつかの具体例を記載する。
スキームＱ
【化４９】
2007512332.tif 000059
【０１５８】
スキームＲは、Ｄ（またはＡ）を導入するためのビニルブロミドの官能基化する方法を記載する。改良スティレカップリング、亜鉛触媒カップリング、または鈴木ボロン酸カップリングのどれかを記載する。ビニルブロミドからビニルヨージドへの変換方法を示す。もし、ビニルブロミドが有効な反応を引き起こさないなら、より活性なヨージドをより良いパートナーとして調製されうる。これらの変換の詳細は、金属カップリングの部の後半に考察する。
スキームＲ
【化５０】
2007512332.tif 000060
【０１５９】
スキームＳは、スキームＲの具体例を提供する。
スキームＳ
【化５１】
2007512332.tif 000061
【０１６０】
スキームＴは、ビニルブロミドをより官能基されたＤ（またはＡ）に変換するための方法を示す。鍵となるアルデヒド中間体をビニルブロミドから生成し、Ｔｏｓｍｉｃとの反応を経由して、オキサゾールのようなヘテロアリールを生成するために使用され得る。
スキームＴ
【化５２】
2007512332.tif 000062
【０１６１】
スキームＵは、ヒドラジド（酸から生じる）を異なった置換基を有するオキサジアゾールを調製するために使用される方法を示す。
スキームＵ
【化５３】
2007512332.tif 000063
【０１６２】
スキームＶは、スキームＵのより具体的な実施例を提供する。
スキームＶ
【化５４】
2007512332.tif 000064
【０１６３】
スキームＷは、Ｄ（またはＡ）を導入する他のいくつかの方法を示す。
スキームＷ
【化５５】
2007512332.tif 000065
【０１６４】
スキームＸは、官能基化されたヘテロアリールまたはこの場合のアリールをカップリングし、次いでさらなる官能基化を起こすことができる具体例を示す（この場合、エステルのアルコールへの還元）。
スキームＸ
【化５６】
2007512332.tif 000066
【０１６５】
スキームＹは、スキームＸのより具体的な実施例を提供する。
スキームＹ
【化５７】
2007512332.tif 000067
【０１６６】
ピペラジンアミドからオキソアセチル誘導体へのカップリング手順は、Blair、Wang、Wallace、またはWangらの参照文献９３〜９５および１０６のそれぞれに記載される。さらに、これらの出願は、オキソアセチルアミド存在下でのヘテロアリールの調製法およびヘテロ芳香環系の官能基化の方法を記載する。２００２年１０月２２日に特許が付与された米国特許第６４６９００６号；２００２年１１月５日に特許が付与された米国特許第６４７６０３４号；米国特許出願番号第１０／０２７６１２号は、２００１年１２月１９日に出願され、２００１年６月２５日に出願された米国特許出願番号第０９／８８８６８６号（２００２年１月１７日に公開されたＰＣＴ ＷＯ０２／０４４４０に対応する）の一部継続であって；米国特許出願番号第１０／２１４９８２号は、２００２年８月７日に出願され、２００２年１月２日に出願された米国特許出願番号第１０／０３８３０６号（２００２年８月１５日に公開されたＰＣＴ ＷＯ０２／６２４２３に対応する）の一部継続に記載される全体を参照によって、本明細書に引用する。これらの参照内で、ジアザインドールオキソ酢酸からピペラジンアミドへのカップリング反応に使用される手順は、場合によっては、Ｈ−Ｙがピペラジンベンズアミドの代わりに使用される場合を除いて、場合によっては本発明化合物を生成するために同様に使用され得る。
【０１６７】
【化５８】
2007512332.tif 000068
スキーム５４ａは、多くの式Ｉの化合物の合成に適する一般的な方法を記載する。これらのスキームで示されるとおり、適当に保護されたピペラジン誘導体である、式ＶＩのＰＧ−ＹＨ（ＰＧは、適当なアミン保護基）は、適当なアシル化剤、Ｒ18Ｃ（Ｏ）Ｌ（Ｌは、適当な脱離基）でアシル化され、式Ｖのアシル化された保護ピペラジン誘導体を与える。次いで、化合物Ｖは、標準的な方法を用いて脱保護し、式ＩＶのアシル化されたピペラジン誘導体を与える。例えば、ＰＧが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを示すとき、式Ｖの化合物は、ジクロロメタンのような適当な溶媒中、ニートの冷トリフルオロ酢酸または塩酸水溶液のような強酸で処理することにより、式ＩＶの化合物を脱保護し与えうる。別法として、ＰＧがベンジルを示すとき、脱保護は、水素化によって達成されうる。
【０１６８】
置換ピペラジンを含む実施例は、スキーム５５〜３８で説明される一般的な手順を用いて調製される。置換ピペラジンは、アルドリッチ社から市販品として入手可能であるか、または文献の方法によって調製される（Behun et al，参照８８（Ａ）、スキーム３１、式０１）。ＥｔＯＨ中、４０〜５０ｐｓｉの圧力下、アルキル置換ピラジンの水素化によって、置換ピペラジンを与える。該置換基がエステルまたはアミドであるとき、ピラジン系は、部分的にテトラヒドロピラジンを還元しうる（Rossen et al，参照８８（ｂ）、スキーム５５、式０２）。該カルボニル置換ピペラジンを市販品として入手可能なジベンジルピペラジンを用いることによって、上記と同じ条件下で得ることができる（スキーム５５、式０３）。
スキーム５５
【化５９】
2007512332.tif 000069
【０１６９】
対称に置換されたピペラジンのモノベンゾイル化は、下記の手順の一つを用いることによって達成されうる（スキーム５７）。（ａ）ピペラジンの酢酸溶液とアセチルクロリドの処理により、所望のモノベンゾイル化ピペラジン（Desai et al，参照２７、スキーム５７、式０４）を与えた。（ｂ）対称ピペラジンを２当量のｎ−ブチルリチウムで処理し、続いて、室温で塩化ベンゾイルの付加を行う（Wang et al，参照８９、スキーム５７、式０５）。
スキーム５７
【化６０】
2007512332.tif 000070
【０１７０】
非対称置換されたピペラジンのモノベンゾイル化は、以下の手順の一つを用いて達成され（スキーム５７）、すべての方法は、モノアルキル置換ピペラジンによって具体化される。（ａ）非対称ピペラジンは、２当量のｎ−ブチルリチウムで処理し、続いて、室温で塩化ベンゾイルの付加により、二つの位置異性体の混合物を与え、それらをクロマトグラフィーによって分離した（Wang et al，参照文献８９および９０（ｂ）、スキーム５８ 式０６）；（ｂ）安息香酸をそのペンタフルオロフェニルエステルに変換し、次いで、さらに２−アルキルピペラジンと反応し、より込み入ってない窒素にベンゾイル基を持つモノベンゾイルピペラジンを与えた（Adamczyk et al，参照文献９０（ａ）、スキーム５８、式０７）；（ｃ）ピペラジンおよびメチルベンゾエートの混合物を塩化ジアルキルアルミニウムの塩化メチレン溶液を２〜４日間処理し、より込み入っていない窒素にベンゾイル基を持つモノベンゾイルピペラジンを得た（スキーム５８、式０８）；（ｄ）非対称ピペラジンを２当量のｎ−ブチルリチウムで処理し、続いて、ＴＨＦ中、室温で塩化トリエチルシリルおよび塩化ベンゾイルの付加により、より込み入ってない窒素にベンゾイル基を持つモノベンゾイルピペラジンを与えた（Wang et al，参照文献９０（ｂ）、スキーム５８、式０９）。
スキーム５８
【化６１】
2007512332.tif 000071
【０１７１】
ピペラジン中間体は、スキーム６４に示す標準的な化学的手法を用いて調製されうる。
スキーム６４
【化６２】
2007512332.tif 000072
2007512332.tif 000073
【０１７２】
【化６３】
2007512332.tif 000074
ステップａ１６，ａ１７およびａ１８は、式７３で示すような化合物を与えるスキーム６５に示す、１0、２0および３0アミド結合形成の反応および条件を含む。式７３の化合物は、化合物ＩまたはＴおよびＹが同一である化合物Ｉの調製のための中間体を示す。
【０１７３】
アミド結合形成のための反応条件は、アミドを形成するために、例えば（これに限らないが）、アシルハライド、カルボジイミド由来、アシルイミニウム塩、対称無水物、混合無水物（混合ホスホン酸／ホスフィン酸無水物を含む）、活性エステル（シリルエステル、メチルエステルおよびチオエステルを含む）、アシルカーボネート、アシルアジド、アシルスルホネートおよびアシルオキシ Ｎ−ホスホニウム塩のようなカルボン酸の活性化のための活性中間体を生じる、いずれかの試薬を含む。ホルムアミドを形成するためのジアザインドールカルボン酸とアミンの反応は、当該技術分野で記載される標準的なアミド結合形成条件によって介在されうる。アミド結合形成の実施例には、参照４１〜５３に挙げられるものであるが、この表に限定されない。カルボン酸とアミンの適当なカップリング試薬は、ＥＤＣ、ジイソプロピルカルボジイミドまたは他のカルボジイミド、ＰｙＢｏｐ（ベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）等がある。アザインドール ７−カルボン酸からアミドへの特に有用な反応方法は、参照文献５３に記載されるカップリング試薬としてカルボニルイミダゾールを使用することである。該反応温度は、引例よりも低く、８０℃（またある場合では、より低い）から１５０℃またはそれより高くになりうる。成功しそうなより具体的な条件は、スキーム６６に記載される。
スキーム６６
【化６４】
2007512332.tif 000075
【０１７４】
下記の４つの一般的な方法は、ジアザインドールインドールカルボキサミドの調製に場合によっては有用な手順のより詳細な記載を与え、これらの方法が場合によっては化合物Ｉの調製法または式Ｉの化合物自体の調製法に有用な中間体７３の合成に用いられ得る。
方法１：
７４のような酸中間体（１当量、０．４８ｍｍｏｌ）、適当なアミン（４当量）およびＤＭＡＰ（５８ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）で溶解した混合液に、ＥＤＣ（９０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合液を室温で１２時間振とうし、次いで、減圧下でエバポレートした。該残渣をＭｅＯＨで溶解し、分取用の逆相ＨＰＬＣ精製に付した。
方法２：
適当なアミン（４当量）およびＨＯＢＴ（１６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）混合溶液に、７４（２５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）のような酸中間体およびＮＭＭ（５０μＬ，０．４５ｍｍｏｌ）、続いて、ＥＤＣ（２３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合液を室温で１２時間振とうした。揮発成分を減圧下でエバポレートし、残渣をＭｅＯＨで溶解し、分取用の逆相ＨＰＬＣ精製に付した。
方法３：
７４（０．０４７ｍｍｏｌ）のような酸中間体、アミン（４当量）およびＤＥＰＢＴ（Li, H.; Jiang, X. Ye, Y.; Fan, C.; Todd, R.; Goodman, M. Organic Letters 1999, 1, 91に従って調製される；２１ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）混合溶液に、ＴＥＡ（０．０３ｍＬ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合液を室温で１２時間振とうし、次いで、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、分取用の逆相ＨＰＬＣによって精製した。
方法４：
７４（０．０４７ｍｍｏｌ）のような酸中間体および１，１−カルボニルジイミダゾール（８．５ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）の混合溶液を窒素雰囲気下、加熱還流した。２．５時間後、アミン（０．０５２ｍｍｏｌ）を加え、加熱を続けた。さらに３〜２０時間還流した後、該反応混合液を冷却し、減圧濃縮した。該残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製し、式Ｉの化合物を与えた。
【０１７５】
さらに、該カルボン酸は、塩化チオニル（無溶媒または不活性溶媒中）またはベンゼン、トルエン、ＴＨＦ、またはＣＨ2Ｃｌ2のような溶媒中、塩化オキサリルのような試薬を用いて、酸クロリドに変換されうる。また、該アミドは、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ、またはＣＨ2Ｃｌ2のような不活性溶媒中、酸クロリドと過剰量のアンモニア、１級または２級アミン、またはトリエチルアミンまたはピリジンもしくは２，６−ルチジン等の塩基のような三級アミンの存在下、量論量のアミンとの反応により形成されうる。別法として、酸クロリドは、水および場合によってはジオキサンまたはＴＨＦのような混合可能な共溶媒を含む混合溶媒中で、塩基性条件下（通常水酸化ナトリウムまたはカリウム）、アミンと反応しうる。スキーム２５Ｂは、酸クロリドの典型的な調製法および式Ｉのアミドへの誘導化を記載する。さらに、該カルボン酸をエステル、好ましくはメチルまたはエチルエステルに変換し、次いで、アミンと反応した。該エステルを当該技術分野で周知の標準的な条件を用いて、ジアゾメタンまたはトリメチルシリルジアゾメタンとの反応によって形成した。これらまたは他のエステル形成反応を用いる参照および手順は、参照５２または５４に見出されうる。
【０１７６】
酸からアミド生成のための追加の参照は、Norman, M.H.; Navas, F. III; Thompson, J.B.; Rigdon, G.C.; J. Med. Chem. 1996, 39(24), 4692-4703; Hong, F.; Pang, Y.-P.; Cusack, B.; Richelson, E.; J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1997, 14, 2083-2088; Langry, K.C.; Org. Prep. Proc. Int. 1994, 26(4), 429-438; Romero, D.L.; Morge, R.A.; Biles, C.; Berrios-Pena, N.; May, P.D.; Palmer, J.R.; Johnson, P.D.; Smith, H.W.; Busso, M.; Tan, C.-K.; Voorman, R.L.; Reusser, F.; Althaus, I.W.; Downey, K.M.; et al.; J. Med. Chem. 1994, 37(7), 999-1014; Bhattacharjee, A.; Mukhopadhyay, R.; Bhattacharjya, A.; Indian J. Chem., Sect B 1994, 33(7), 679-682 がある。
【０１７７】
スキーム６７
【化６５】
2007512332.tif 000076
スキーム６７は、クロロジアザインドールの可能な合成変換を示す。スキーム３１のステップＦ−１を下記の手順に従い実施した：無水ＤＭＦ中、１当量のクロリド、１．９当量のＣｕ（Ｉ）ＣＮを用い、４８時間還流した。参照：Yamaguchi, S.; Yoshida, M.; Miyajima, I.; Araki, T.; Hirai, Y.; J. Heterocycl. Chem. 1995, 32(5), 1517-1519.ＤＭＦ中のクロリド体の濃度は、好ましくは溶媒のｍＬあたり０．０９４ｍｍｏｌがよい。１〜４８時間の反応時間が基質に応じて適当であり、反応温度は、８０℃〜還流（１５６℃）を用いうる。実施例１２の実験の部に記載されるステップＦ−１で実施するための別の手順は、ＤＭＦのような溶媒中、触媒量のナトリウム ４−トルエンスルフィネート存在下、１００℃のような高温で３時間、クロリド中間体とシアン化カリウム（０．９〜５当量、好ましくは１．５当量）の反応により起こる。反応温度は、基質に応じて５０〜２００℃に変化し、反応時間は３０分〜４８時間に変化する。反応は、もし必要なら揮発成分の漏れを最小限にするために密封管で実施した。
【０１７８】
変換ステップＩ、ニトリルから酸への加水分解は、ＭｅＯＨ−ＨＣｌのような酸性条件を用いて室温で実施し、続いて、メタノール中でイミデート中間体を加熱し、メチルエステル中間体を与え、次いで、ＭｅＯＨ中炭酸カリウムまたはメタノール中ＬｉＯＨもしくはＫＯＨを用いて加水分解した。この方法は、そのまま化合物Ｉを生成することが好ましい。別法として、エタノールまたはメタノール中、ＫＯＨは、ステップＩのこの変換を達成するために用いられうる。この変換のための他の方法は、文献的に周知であるか、または実験の部に引用される参照中に存在する。
【０１７９】
変換ステップＨは、冷濃硫酸中または常温で０．５〜１５日間攪拌することによって、非置換カルボキサミド（Ｒ1＝Ｒ2＝水素）を直接生じるために使用され得る。別法として、ＭｅＯＨ−ＨＣｌと室温で攪拌し、続いて、加水分解の後処理（水および酢酸エチルまたはジクロロメタン）により、同一の生成物を生じうる。
【０１８０】
ステップＪのアミドカップリングは、スキーム６５および６６の考察中の上記のとおり実施する。
【０１８１】
化学
一般：
出発原料および前駆体の追加の調製法は、とりわけ追加のヘテロアリールまたはカルボキサミドおよび置換ピペラジンならびにアルケニルピペリジンの構築は、多くの異なったＰＣＴおよび発行された米国特許／出願（参照９３〜９５，１０６，１０８，１０９，１１０，１１１，１１２，１１３および１１４）および２００４年６月１８日に出願した米国特許出願番号１０／８７１９３１で開示され、参照によって本明細書に引用する。
【０１８２】
液体クロマトグラフィー（ＬＣ）データのすべては、電子スプレーモードでのＬＣ用マイクロマスプラットフォーム（Micromass Platform）で定量されるマススペクトロメトリー（ＭＳ）データを有する、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用い、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。
【０１８３】
ＬＣ／ＭＳ方法（化合物の同定）
カラムＡ：YMC ODS-A S7 3.0x50mmカラム
カラムＢ：PHX-LUNA C18 4.6x30mmカラム
カラムＣ：XTERRA ms C18 4.6x30mmカラム
カラムＤ：YMC ODS-A C18 4.6x30mmカラム
カラムＥ：YMC ODS-A C18 4.6x33mmカラム
カラムＦ：YMC C18 S5 4.6x50mmカラム
カラムＧ：XTERRA C18 S7 3.0x50mmカラム
カラムＨ：YMC C18 S5 4.6x33mmカラム
カラムＩ：YMC ODS-A C18 S7 3.0x50mmカラム
カラムＪ：XTERRA C-18 S5 4.6x50mmカラム
カラムＫ：YMC ODS-A C18 4.6x33mmカラム
カラムＬ：Xterra MS C18 5uM 4.6x30mmカラム
カラムＭ：YMC ODS-A C18 S3 4.6x33mmカラム
カラムＮ：XTERRA MS C18 7u 3.0x50mmカラム
カラムＯ：Phenomenex 10u 4.6x50mmカラム
カラムＰ：Waters Atlantis 4.6x50mmC18 5umカラム
カラムＱ：Phenomenex 5u 4.6x50mmC18カラム
カラムＲ：Phenomenex Lina C18 5um 3.0x50mmカラム
カラムＳ：Phenomenex C18 10u 3.0x50mmカラム
【０１８４】
標準的なＬＣ実施条件Ａ（特に指示無く用いた）：
グラジエント：１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ→０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ
グラジエント時間：２分
保持時間：１分
流量：５ｍＬ／分
検出波長：２２０ｎｍ
溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．１％トリフルオロ酢酸
溶媒Ｂ：１０％Ｈ2Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０．１％トリフルオロ酢酸
【０１８５】
別のＬＣ実施条件Ｂ：
グラジエント：１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ→０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ
グラジエント時間：２分
保持時間：１分
流量：５ｍＬ／分
検出波長：２２０ｎｍ
溶媒Ａ：５％ＣＨ3ＣＮ／９５％Ｈ2Ｏ／１０ｍＭ 酢酸アンモニウム
溶媒Ｂ：９５％ＣＨ3ＣＮ／５５％Ｈ2Ｏ／１０ｍＭ 酢酸アンモニウム
分取用ＨＰＬＣによって精製される化合物は、ＭｅＯＨおよび／またはＤＭＳＯ（１〜２ｍＬ）で希釈され、上と同様に、波長検出器（ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−ＶＩＳ）および溶媒システム（ＡおよびＢ）を有する島津ＬＣ−１０Ａ自動分取用ＨＰＬＣシステムまたは島津ＬＣ−８Ａ自動分取用ＨＰＬＣシステムで下記の方法を用いて精製した。
【０１８６】
分取用ＨＰＬＣ方法（すなわち、化合物の精製）
精製方法：開始グラジエント（１０％のＢ，９０％のＡ）から２０分以上かけて最終グラジエント（１００％のＢ，０％のＡ）に勾配し、３分保持した（１００％のＢ，０％のＡ）。
溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．１％トリフルオロ酢酸
溶媒Ｂ：１０％Ｈ2Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０．１％トリフルオロ酢酸
カラム：YMC C18 S5 20x100mmカラム
検出波長：２２０ｎｍ
【０１８７】
出発原料は、商業的供給源から購入するか、または文献の方法を用いて調製する。
【化６６】
2007512332.tif 000077
ジエチルアミノマロネート塩酸塩（８．０ｇ，４７．３ｍｍｏｌ）およびエチル（エトキシメチレン）シアノアセテート（１０．０ｇ，４７．２ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍｌ）混合溶液に室温で、２１ｗｔ．％のナトリウムエトキシドのエタノール溶液（６２ｍｌ，１６５．４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、該反応混合液を還流で２０時間攪拌した。室温まで冷却後、該混合液をＡｃＯＨ（６．７５ｍｌ，１１８ｍｍｏｌ）で中和し、濃縮し、Ｈ2Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ3（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を併せて、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮し、シリカゲルパッド（１００ｇ，ＥｔＯＡｃ）に通すことにより精製し、アミノピロール体３（１０．２ｇ，４５．１ｍｍｏｌ，９５％）を黄色固体として得た。 1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6) δ11.55 (br s, 1H), 7.21 (d, J = 4.0, 1H,), 5.57 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.8 Hz, 2H); LC/MS:(ES+) m/z (M-OEt)+ = 181; HPLC Rt = 0.96, カラムＮ.
【０１８８】
４−ヒドロキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸エチルエステル ４の調製
【化６７】
2007512332.tif 000078
アミノピロール体 ３（１０．０ｇ，４４．２ｍｍｏｌ）および酢酸ホルムアミジン（１３．８ｇ，１３３ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍｌ）混合溶液を１０５℃で２０時間加熱した。該反応混合物は、固体を回収するために温めながら濾過し、ＥｔＯＨでリンスした。濾液を室温まで冷却させ、固体を回収するために濾過し、ＥｔＯＨでリンスした。併せた固体をＥｔ2Ｏでスラリーとし、濾過し、真空乾燥し、淡黄色固体として、４，６−ジアザインドール体 ４（６．６０ｇ，３１．９ｍｍｏｌ，７２％）を得て、さらに精製することなく用いた。1H NMR: (500MHz, DMSO-d6) δ7.91 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.17 (s, 2H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LC/MS:(ES+)m/z (M+H)+ = 208; HPLC Rt = 0.55分, カラムＮ.
【０１８９】
４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸エチルエステル ５の調製
【化６８】
2007512332.tif 000079
４，６−ジアザインドール体 ４（２．７４ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ3（３７ｍＬ，４００ｍｍｏｌ）でスラリーとし、１０５℃で３．５時間加熱した。該反応混合物を冷却し、Ｅｔ2Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、生じた沈殿を濾過により回収し、ＥｔＯＡｃおよびＥｔ2Ｏでリンスし、真空乾燥し、７−クロロ−４，６−ジアザインドール体 ５（２．４８ｇ，１１．０ｍｍｏｌ，８３％）を淡黄色粉末として得て、さらに精製することなく使用した。LC/MS:(ES+) m/z (M+H)+ = 226; HPLC Rt = 0.84分，カラムＮ.
【０１９０】
４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸 ６の調製
【化６９】
2007512332.tif 000080
７−クロロ−４，６−ジアザインドール体 ５（４．０ｇ，１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（２．５ｇ，５９ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（６０ｍＬ）溶液を加えた。該反応混合液を１００℃で１日攪拌し、濃縮し、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）から再結晶した。結晶を濾過により回収し、Ｈ2Ｏで洗浄し、高真空下で乾燥した。オフホワイトの固体は、ジアザインドールカルボン酸体 ６（定量的）のリチウム塩であることがわかり、さらに精製することなく使用した。1H NMR:(500MHz, DMSO-d6) δ8.28 (s, 1H), 8.14 (s, 1H); LC/MS:(ES+) m/z(M+H)+ = 198; HPLC Rt = 0.47分, カラムＧ．
【０１９１】
４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニルクロリド７の調製
【化７０】
2007512332.tif 000081
塩化チオニル（２２ｍＬ，３００ｍｍｏｌ）およびベンゼン（３０ｍＬ）中、ジアザインドールカルボン酸体 ６（１．３ｇ，６．６ｍｍｏｌ）のリチウム塩溶液を１０５℃で３時間加熱した。該反応液を冷却し、減圧濃縮した。明黄色固体の残渣は、酸クロリド体 ７であることがわかり、さらに精製することなく使用した。酸クロリド体 ７を少量のメタノールでクエンチすることにより、同一のメチルエステルにするか、またはアニリンによりフェニルアミドにすることにより同定し、それぞれＬＣＭＳによって実証した。メチルエステル:LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 212; HPLC Rt = 0.90分, カラムＧ． フェニルアミド: LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 269; HPLC Rt = 1.56分, カラムＧ．
【０１９２】
実施例１の調製：
２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−３−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−オキソプロピオニトリル（化合物９）
【化７１】
2007512332.tif 000082
−３５℃で攪拌した酸クロリド体 ７（０．５ｍｍｏｌ）およびシアノメチルピペラジン ８（１５０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、０．５Ｍ ＫＨＭＤＳのトルエン溶液（３．２ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。該反応混合液を−３５℃で１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を併せて濃縮し、残渣を分取用ＨＰＬＣで精製し、ケトシアノ中間体 ９（３９ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ，１９％）を黄色固体として得た。1H NMR: (500MHz, DMSO-d6) δ8.80 (s, 0.5H), 8.80 (s, 0.5H), 8.65 (s, 0.5H), 8.64 (s, 0.5H), 7.50-7.36 (m, 5H), 4.82-4.77 (m, 1H) 3.80-3.25 (m, 4H) 3.02-2.55 (m, 4H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 407; HPLC Rt = 0.94分, カラムＧ, 条件Ｂ．
【０１９３】
実施例２の調製：
１−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）エタン−１，２−ジオン（化合物１０）
【化７２】
2007512332.tif 000083
−７８℃で攪拌した酸クロリド体 ７（６．６ｍｍｏｌ）およびシアノメチルピペラジン ８（１．９６ｇ，８．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液に０．５Ｍ ＫＨＭＤＳのトルエン溶液（４２ｍＬ，２１ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合液を−７８℃で２時間攪拌し、次いで、３２ｗｔ．％過酢酸の希ＡｃＯＨ溶液（１２ｍｌ，５７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１時間攪拌した。該反応混合液を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で攪拌した。生じた沈殿を濾過により回収し、Ｈ2ＯおよびＥｔＯＡｃでリンスし、真空乾燥し、オフホワイトな固体として、ジカルボニル中間体 １０（８１３ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ，２４％）を得た。 1H NMR: (500MHz, DMSO-d6) δ13.71 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.51-7.25 (m, 5H), 3.89-3.20 (m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 398; HPLC Rt = 0.80分, カラムＧ，条件Ｂ．
【０１９４】
実施例３の調製：
１−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−［４−（３−メチルピラゾール−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル］エタン−１，２−ジオン（化合物１１）
【化７３】
2007512332.tif 000084
密封管で、ジカルボニル中間体 １０（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、３−メチルピラゾール（３１ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）およびエタノール（１ｍＬ）を併せて、マイクロ波で、１４０℃にて４５分間加熱した。該反応液をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を分取用ＨＰＬＣで精製し、１１（３６ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ，６５％）を明黄色固体として得た。 1H NMR: (300MHz, CD3OD) δ8.83 (s, 1H), 8.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.50-7.41 (m, 5H), 6.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.95-3.45 (m, 8H), 2.45 (s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 444; HPLC Rt = 0.97分, カラムＧ，条件Ｂ．
【０１９５】
実施例４の調製：
１−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−［４−（４−メチル-ピラゾール−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル］エタン−１，２−ジオン（化合物１２）
【化７４】
2007512332.tif 000085
密封管で、ジカルボニル中間体 １０（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、４−メチルピラゾール（３１ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）およびエタノール（１ｍＬ）を併せて、マイクロ波で１４０℃にて３０分間加熱した。該反応液をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を分取用ＨＰＬＣで精製し、１２（３４ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ，６１％）を白色固体として得た。 1H NMR: (300MHz, CDCl3) δ12.13 (br s), 9.17 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.46-7.36 (m, 5H), 3.85-3.55 (m, 8H), 2.20 (s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 444; HPLC Rt = 0.97分，カラムＧ，条件Ｂ．
【０１９６】
実施例５の調製：
１−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）エタン−１，２−ジオン（化合物１３）
【化７５】
2007512332.tif 000086
ジカルボニル中間体 １０（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液にＫＯＭｅ（７９ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を９０℃で０．５時間加熱し、冷却し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）で希釈し、分取用ＨＰＬＣによって精製し、１３（２４ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ，４８％）を白色固体として得た。 1H NMR: (500MHz, CD3OD) δ8.93 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.53-7.40 (m, 5H), 4.39 (s, 3H) 3.98-3.46 (m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 394; HPLC Rt = 0.79分，カラムＧ，条件Ｂ．
【０１９７】
実施例６の調製：
１−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（４−ピラゾール−１−イル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）エタン−１，２−ジオン（化合物１４）
【化７６】
2007512332.tif 000087
密封管で、ジカルボニル中間体 １０（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ピラゾール（２６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）およびエタノール（１ｍＬ）を併せて、マイクロ波で１４０℃にて４５分間加熱した。該反応液をＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を分取用ＨＰＬＣで精製し、１４（１３ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ，２４％）を白色固体として得た。 1H NMR: (500MHz, CD3OD) δ8.87 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.53-7.39 (m, 5H), 6.69 (s, 1H), 3.98-3.46 (m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 430; HPLC Rt = 0.95分，カラムＧ，条件Ｂ．
【０１９８】
実施例７の調製：
１−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−［４−（３−メチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル］エタン−１，２−ジオン（化合物１５）
【化７７】
2007512332.tif 000088
密封管で、ジカルボニル中間体 １０（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、３−メチル-１，２，４−トリアゾール（２２ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）およびエタノール（１ｍＬ）を併せて、マイクロ波で１４０℃にて４５分間加熱した。該反応液をＭｅＯＨ／ＤＭＦ（１：１，３ｍＬ）で希釈し、濾液を分取用ＨＰＬＣで精製し、１５（９ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ，１７％）を白色固体として得た。 1H NMR: (500MHz, DMSO-d6) δ12.74 (br s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.55-7.35 (m, 5H), 3.90-3.22 (m, 8H), 2.53 (s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 445; HPLC Rt = 0.88分，カラムＧ，条件Ｂ．
【０１９９】
実施例８の調製：
１−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）エタン−１，２−ジオン（化合物１６）
【化７８】
2007512332.tif 000089
密封管で、ジカルボニル中間体 １０（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、３−メチル−１，２，４−トリアゾール（５２ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および銅粉末（１６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を併せて、マイクロ波で１４０℃にて１時間加熱した。該反応液をＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、濾液を分取用ＨＰＬＣで精製し、１６（３ｍｇ，０．００７ｍｍｏｌ，５％）を黄色固体として得た。 1H NMR: (500MHz, CD3OD) δ8.97 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.52-7.40 (m, 5H), 4.02-3.44 (m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 431; HPLC Rt = 0.82分，カラムＧ，条件Ｂ．
【０２００】
実施例９の調製：
１−｛７−［２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−オキソアセチル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（化合物１７）
【化７９】
2007512332.tif 000090
密封管で、ジカルボニル中間体 １０（３０ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）および３−ピラゾールカルボン酸（２６ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、銅粉末（１０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（５２ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を併せて、マイクロ波で１５０℃にて２時間加熱した。該反応液をＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、濃縮し、ＤＭＳＯで溶解し、分取用ＨＰＬＣで精製し、１７（５ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ，１４％）を白色固体として得た。 1H NMR: (500MHz, DMSO-d6) δ13.32 (br s, 1H), 12.55 (br s, 1H), 8.98-8.96 (m, 2H), 8.71 (s, 1H), 7.51-7.38 (m, 5H), 7.13 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 3.90-3.20 (m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 474; HPLC Rt = 0.76分，カラムＧ，条件Ｂ．
【０２０１】
実施例１０の調製：
１−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（４−エトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）エタン−１，２−ジオン（化合物１８）
【化８０】
2007512332.tif 000091
密封管で、ジカルボニル中間体 １０（３０ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）および３−ピラゾールカルボン酸（２６ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、銅粉末（１０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（５２ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）を併せて、マイクロ波で１５０℃にて２時間加熱した。該反応液をＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、濃縮し、ＤＭＳＯで溶解して分取用ＨＰＬＣで精製し、１８（１ｍｇ，０．００２ｍｍｏｌ，３％）を白色固体として得た。 1H NMR: (500MHz, CD3OD) δ8.73 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.57-7.40 (m, 5H), 4.77 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.04-3.42 (m, 8H), 1.53 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 408; HPLC Rt = 0.85分，カラムＧ，条件Ｂ．
【０２０２】
実施例１１の調製：
１−（４−アセチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）エタン−１，２−ジオン（化合物１９）
【化８１】
2007512332.tif 000092
密封管で、ジカルボニル中間体 １０（６００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（１．５ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）を併せて、マイクロ波で１２０℃にて２時間加熱した。該反応混合液を分割し、２５％ｖ／ｖを濃縮し、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（２：１，１．５ｍＬ）および１ＮのＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ）で希釈した。該反応液を終夜攪拌し、１ＮのＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）で中和して濃縮した。残渣をＤＭＳＯで溶解し、濾過し、分取用ＨＰＬＣで精製し、１９（７９ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，５３％）を桃色固体として得た。 1H NMR: (500MHz, CD3OD) δ9.19 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.52-7.40 (m, 5H), 3.92-3.41 (m, 8H), 2.80 (s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 406; HPLC Rt = 0.79分，カラムＮ．
【０２０３】
実施例１２の調製：
７−（２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−オキソアセチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−カルボニトリル（化合物２０）
【化８２】
2007512332.tif 000093
密封管で、ジカルボニル中間体 １０（４０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（１０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ナトリウム ４−トルエンスルフィネート（２０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．８ｍＬ）を併せて、１００℃で３時間加熱した。粗反応混合物を５％Ｎａ2ＣＯ3水溶液（０．５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）で分液した。該有機層を５％Ｎａ2ＣＯ3水溶液（０．７ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ（３：１，２ｍＬ）で溶解し、分取用ＨＰＬＣで精製し、２０（１０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ，２６％）を白色固体として得た。 1H NMR: (500MHz, DMSO-d6) δ14.16 (br s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.52-7.36 (m, 5H), 3.90-3.28 (m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 389; HPLC Rt = 0.92分，カラムＰ，条件Ｂ．
【０２０４】
実施例１３の調製：
１−（７−（２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−オキソアセチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物２１）
【化８３】
2007512332.tif 000094
密封管で、ジカルボニル中間体 １０（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（５３ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、銅（０）（１０ｍｇ）および１，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）を併せて、マイクロ波で１５０℃にて２時間加熱した。該反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨおよびＤＭＳＯで希釈し、濾過し、分取用ＨＰＬＣで精製し、２１（２．３ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ，４％）を黄色固体として得た。 1H NMR: (500MHz, CD3OD) δ8.94-8.87 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), 7.56-7.36 (m, 5H), 6.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.07-3.43 (m, 8H), 3.29 (s, 3H), 3.19 (s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 501; HPLC Rt = 1.16分，カラムＮ．
【０２０５】
実施例１４の調製：
１−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（４−（３−（１−メチルピペラジン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）エタン−１，２−ジオン（化合物２２）
【化８４】
2007512332.tif 000095
カルボン酸 １７（３４ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（１５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ，９４ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）およびビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド（４１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍＬ）で溶解し、２０時間攪拌した。該反応混合液を濃縮し、ＭｅＯＨ（１．７ｍＬ）で希釈し、濾過し、分取用ＨＰＬＣで精製し、２２（４１ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ，９９％）を白色固体として得た。 1H NMR: (500MHz, CD3OD) δ8.93 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.54-7.37 (m, 5H), 6.98 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.06-3.12 (m, 16H), 2.97 (s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 556; HPLC Rt = 1.03分，カラムＰ，条件Ｂ．
【０２０６】
実施例１５の調製：
１−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（４−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）エタン−１，２−ジオン（化合物２３）
【化８５】
2007512332.tif 000096
密封管で、ジカルボニル中間体 １０（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（８０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）を併せて、マイクロ波で１７０℃にて２０分間加熱した。該反応液を濃縮し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）でトリチュレートした。生じた固体をＭｅＯＨおよびＥｔ2Ｏで洗浄し、２３（３３ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ，５０％）を黄褐色の固体として得た。 1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6) δ12.42 (br s, 1H), 8.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.57 (br d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.51-7.38 (m, 5H), 7.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H),  3.92-3.21 (m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 505; HPLC Rt = 1.40分，カラムＱ，条件Ｂ．
【０２０７】
実施例１６の調製：
１−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（４−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）エタン−１，２−ジオン（化合物２４）
【化８６】
2007512332.tif 000097
密封管で、ジカルボニル中間体 １０（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１５０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を併せて、マイクロ波で１６０℃にて２０分間加熱した。該反応液を濃縮し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で中和し、濾過によって、２４（１５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ，２２％）を黄褐色の固体として回収した。 1H NMR: (500MHz, DMSO-d6) δ12.48 (br s, 1H), 8.96 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.58 (br s, 1H), 8.34 (dd, J = 8.7, 5.6 Hz, 2H), 7.50-7.39 (m, 5H), 7.88 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.91-3.23 (m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 524; HPLC Rt = 1.42分，カラムＱ，条件Ｂ．
【０２０８】
実施例１７の調製：
１−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（４−（３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）エタン−１，２−ジオン（化合物２５）
【化８７】
2007512332.tif 000098
密封管で、ジカルボニル中間体 １０（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１０５ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）を併せて、マイクロ波で１７０℃にて２０分間加熱した。該反応液を濃縮し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）でトリチュレートした。生じた固体をＭｅＯＨおよびＥｔ2Ｏで洗浄し、２５（４３ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ，６１％）を黄褐色の固体として得た。 1H NMR: (500MHz, DMSO-d6) δ12.41 (br s, 1H), 8.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.55 (br d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.51-7.39 (m, 5H), 7.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.92-3.21 (m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 535; HPLC Rt = 1.40分，カラムＱ，条件Ｂ．
【０２０９】
実施例１８の調製：
１−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（４−（３−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）エタン−１，２−ジオン（化合物２６）
【化８８】
2007512332.tif 000099
密封管で、ジカルボニル中間体 １０（５１ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、３−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１０９ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を併せて、マイクロ波で１７０℃にて２０分間加熱した。該反応液を濃縮し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）でトリチュレートした。生じた固体をＭｅＯＨおよびＥｔ2Ｏで洗浄し、２６（３２ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ，４７％）を黄褐色の固体として得た。 1H NMR: (500MHz, DMSO-d6) δ12.34 (br s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.55 (br d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.50-7.39 (m, 5H), 7.47 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.8, 7.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.91-3.23 (m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 535; HPLC Rt = 1.42分，カラムＱ，条件Ｂ．
【０２１０】
実施例１９の調製：
１−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）エタン−１，２−ジオン（化合物２７）
【化８９】
2007512332.tif 000100
密封管で、ジカルボニル中間体 １０（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１５０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を併せて、マイクロ波で１６０℃にて２０分間加熱した。該反応液を濃縮し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）で溶解し、分取用ＨＰＬＣで精製し、２７（３４ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ，４６％）を白色固体として得た。 1H NMR: (500MHz, DMSO-d6) δ12.63 (br s, 1H), 9.00 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.9, 7.6 Hz, 1H), 7.52-7.36 (m, 5H), 7.47 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.90-3.25 (m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 574; HPLC Rt = 1.77分，カラムＱ，条件Ｂ．
【０２１１】
実施例２０の調製：
１−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）エタン−１，２−ジオン（化合物２８）
【化９０】
2007512332.tif 000101
密封管に、ジカルボニル中間体 １０（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、１，２，４−トリアゾール（２６ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、銅（０）（８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２３ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）を併せて、マイクロ波で１４０℃にて６時間加熱した。該反応混合液をＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（１：１，２ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ（５：４，１．８ｍＬ）で溶解し、分取用ＨＰＬＣで精製した。生じた黄色固体をＭｅＯＨでトリチュレートし、２８（１５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ，２８％）を得た。 1H NMR: (500MHz, DMSO-d6) δ12.95 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.56 (br s, 1H), 7.52-7.36 (m, 5H), 3.92-3.23 (m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 431; HPLC Rt = 0.98分，カラムＣ．
【０２１２】
実施例２１の調製：
１−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）エタン−１，２−ジオン（化合物２９）
【化９１】
2007512332.tif 000102
密封管で、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中、ジカルボニル中間体 １０（６０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）および１，２，３−トリアゾール（９５ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を併せて、マイクロ波で１７０℃にて２０分間加熱した。該反応液を濃縮し、残渣をＭｅＯＨでトリチュレートし、２９（１０ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ，１６％）を黄色固体として得た。 1H NMR: (500MHz, CD3OD) δ9.08 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.57-7.41 (m, 5H), 4.08-3.43 (m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 431; HPLC Rt = 0.95分，カラムＯ，条件Ｂ．
【０２１３】
実施例２２の調製：
１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）エタン−１，２−ジオン（化合物３０）
【化９２】
2007512332.tif 000103
密封管に、ジカルボニル中間体 １０（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、３−（トリブチルスタンニル）ピラゾール（１８８ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７２ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）を併せて、マイクロ波で１１０℃にて１時間加熱した。該反応混合液をＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（１：１，２ｍＬ）で希釈し、濾過し、固体を回収した。該固体をＤＭＳＯで溶解し、分取用ＨＰＬＣで精製し、３０（２８ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ，５２％）を白色固体として得た。 1H NMR: (500MHz, DMSO-d6) δ13.63 (br s, 1H), 12.41 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.50-7.37 (m, 5H), 7.13 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.90-3.23 (m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 430; HPLC Rt = 0.87分，カラムＲ，条件Ｂ．
【０２１４】
実施例２３の調製：
１−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）エタン−１，２−ジオン（化合物３１）
【化９３】
2007512332.tif 000104
密封管で、ジカルボニル中間体 １０（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、３−メチル−５−（トリブチルスタンニル）イソキサゾール（１４１ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を併せて、マイクロ波で１１０℃にて２時間加熱した。該反応液を上記のとおり繰り返し、該反応溶液をマイクロ波で１１０℃にて５時間加熱した。二つの反応液を併せて、ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯで希釈し、濾過し、分取用ＨＰＬＣで精製した。生じた黄色固体をＭｅＯＨでトリチュレートし、３１（４ｍｇ，０．００８ｍｍｏｌ，３％）を白色固体として得た。 1H NMR: (500MHz, CD3OD) δ9.11 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.56-7.42 (m, 5H), 7.27 (s, 1H), 4.06-3.45 (m, 8H), 2.47 (s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 445; HPLC Rt = 1.23分，カラムＬ．
【０２１５】
実施例２４の調製：
１−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（４−（ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）エタン−１，２−ジオン（化合物３２）
【化９４】
2007512332.tif 000105
密封管で、ジカルボニル中間体 １０（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（１４０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）を併せて、マイクロ波で１１０℃にて加熱した。該反応混合液を濃縮し、ＭｅＯＨで希釈し、濾過し、分取用ＨＰＬＣで精製し、３２（８ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ，１４％）を黄色のロウ質の固体として得た。 1H NMR: (500MHz, CD3OD) δ9.15-9.10 (m, 1H), 8.89 (br s, 1H), 8.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.09-8.05 (m, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.54-7.37 (m, 5H), 4.05-3.42 (m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 441; HPLC Rt = 1.54分，カラムＰ．
【０２１６】
実施例２５の調製：
１−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（４−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）エタン−１，２−ジオン（化合物３３）
【化９５】
2007512332.tif 000106
密封管で、ジカルボニル中間体 １０（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、３−（トリブチルスタンニル）ピリジン（１６０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）を併せて、１３０℃で４時間加熱した。該反応混合液を乾燥するまで濃縮し、フッ化セシウムを含むＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で分液した。二層の懸濁液を濾過し、分離し、水層を乾燥するまで濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）で希釈し、濾過し、分取用ＨＰＬＣで精製し、３３（７ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ，１２％）を黄色固体として得た。 1H NMR: (500 MHz, CD3OD) δ9.41 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.96 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 7.6, 5.5 Hz, 1H), 7.56-7.42 (m, 5H), 4.10-3.43 (m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 441; HPLC Rt = 0.92分，カラムＳ．
【０２１７】
実施例２６の調製：
１−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（４−（ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）エタン−１，２−ジオン（化合物３４）
【化９６】
2007512332.tif 000107
密封管で、ジカルボニル中間体 １０（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、４−（トリブチルスタンニル）ピリジン（１４０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）を併せて、マイクロ波で１１０℃にて２時間、次いで、１２０℃で２時間加熱した。該反応混合液を濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯで希釈し、濾過し、分取用ＨＰＬＣで精製し、３４（２２ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ，３８％）を黄色固体として得た。 1H NMR: (500MHz, CD3OD) δ9.24 (s, 1H), 9.04 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.57-7.40 (m, 5H), 4.12-3.44 (m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 441; HPLC Rt = 0.78分，カラムＬ．
【０２１８】
実施例２７の調製：
１−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（４−（ピラジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）エタン−１，２−ジオン（化合物３５）
【化９７】
2007512332.tif 000108
密封管で、ジカルボニル中間体 １０（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）ピラジン（１６０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）を併せて、マイクロ波で１２０℃にて２時間、次いで、１３０℃にて時間加熱した。該反応混合液を乾燥するまで濃縮し、ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）で希釈し、濾過し、分取用ＨＰＬＣで精製した。生じた黄色固体をＭｅＯＨでトリチュレートし、３５（８ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ，１５％）を明黄色固体として得た。 1H NMR: (500MHz, DMSO-d6) δ12.93 (br s, 1H), 9.75 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.93 (dd, J = 2.4, 1.2 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.64 (br s, 1H), 7.53-7.35 (m, 5H), 3.96-3.21 (m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 442; HPLC Rt = 1.15分，カラムＳ．
【０２１９】
実施例２８の調製：
１−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（４−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）エタン−１，２−ジオン（化合物３６）
【化９８】
2007512332.tif 000109
密封管で、ジカルボニル中間体 １０（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、５−（トリブチルスタンニル）ピリミジン（１６０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）を併せて、マイクロ波で１３０℃にて２時間加熱した。該反応混合液を濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯで希釈し、濾過し、分取用ＨＰＬＣで精製した。生じた橙色の固体をアセトンでトリチュレートし、３６（３６．３ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ，６３％）を黄色固体として得た。 1H NMR: (500MHz, DMSO-d6) δ13.48 (br s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.41 (s, 2H), 9.18 (s 1H), 7.52-7.39 (m, 5H), 3.91-3.24 (m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 442; HPLC Rt = 0.90分，カラムＳ．
【０２２０】
実施例２９の調製：
１−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（４−（ピリダジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）エタン−１，２−ジオン（化合物３７）
【化９９】
2007512332.tif 000110
密封管で、ジカルボニル中間体 １０（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、４−（トリブチルスタンニル）ピリダジン（１６０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）を併せて、マイクロ波で１３０℃にて２時間加熱した。該反応混合液を濃縮し、ＭｅＯＨで希釈し、濾過し、分取用ＨＰＬＣで精製した。生じた黒色油状物を分取用ＨＰＬＣで再精製し、生じた黄色固体をアセトンでトリチュレートし、３７（１８．７ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ，３３％）をオフホワイトな固体として得た。 1H NMR: (500MHz, DMSO-d6) δ13.48 (br s, 1H), 9.82 (br s, 1H), 9.54 (dd, J = 5.2, 1.1 Hz, 1H), 9.22 (s 1H), 8.85 (br s, 1H), 8.29 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, 1H), 7.54-7.37 (m, 5H), 3.91-3.25 (m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 442; HPLC Rt = 0.89分，カラムＳ．
【０２２１】
２−（４−（イソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル）アセトニトリル ３８の調製
【化１００】
2007512332.tif 000111
１−（ピペラジン−１−イル）イソキノリン（４５９ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＮＥｔ3（３．６ｍＬ，２７ｍｍｏｌ）およびクロロアセトニトリル（１．８ｍＬ，２８ｍｍｏｌ）を加え、該反応液を３時間攪拌した。該反応混合液を濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（バイオステージ２５−ショート、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→１００％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）で精製し、３８（１８８ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ，３５％）を白色固体として得た。 LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 253; HPLC Rt = 1.23分，カラムＱ，条件Ｂ．
【０２２２】
実施例３０の調製：
１−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（４−（イソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１，２−ジオン（化合物３９）
【化１０１】
2007512332.tif 000112
酸クロリド中間体 ７（１１５ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）および２−（４−（イソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル）アセトニトリル ３８（１８８ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）のスラリーに、−７８℃で、０．５Ｍ ＫＨＭＤＳのトルエン溶液（３．４ mL，１．７ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を２時間攪拌し、所望のシアノケトン中間体の存在をＬＣＭＳによって確認した。３２％過酢酸の希酢酸溶液（０．５ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合液を終夜かけて常温に昇温させた。該反応混合液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および飽和ＮＨ4Ｃｌ（１０ｍＬ）水溶液で希釈し、濾過した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を併せて、濃縮し、分取用ＨＰＬＣで精製し、３９（１０２ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，４５％）を明黄色の固体として得た。 1H NMR: (500MHz, CD3OD) δ8.84 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 7.9, 7.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 7.6, 7.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.20-3.79 (m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 421; HPLC Rt = 0.83分，カラムＳ．
【０２２３】
実施例３１の調製：
１−（４−（イソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−（ピラジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）エタン−１，２−ジオン（化合物４０）
【化１０２】
2007512332.tif 000113
密封管で、ジカルボニル中間体 ３９（４０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）ピラジン（１０５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）を併せて、マイクロ波で１３０℃にて２時間加熱した。該反応混合液をＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、分取用ＨＰＬＣで精製し、４０（１２ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ，２７％）を黄色固体として得た。 1H NMR: (500MHz, CD3OD) δ9.85 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.93 (br s, 1H), 8.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.0, 7.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.9, 8.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.66(d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.24-4.20 (m, 2H), 4.14-4.04 (m, 2H), 3.99-3.91 (m, 4H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 465; HPLC Rt = 0.92分，カラムＳ．
【０２２４】
実施例３２の調製：
１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（４−（イソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１，２−ジオン（化合物４１）
【化１０３】
2007512332.tif 000114
密封管で、ジカルボニル中間体 ３９（４１ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ピラゾール（２６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、銅（０）（１０ｍｇ）および１，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）を併せて、マイクロ波で１４０℃にて５０分間加熱した。該反応混合液をＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈し、セライト濾過し、分取用ＨＰＬＣで精製し、４１（１１ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ，２３％）を明黄色固体として得た。 1H NMR: (500MHz, CD3OD) δ8.90 (br s, 1H), 8.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H),  8.08 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 7.6, 7.3 Hz, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.85 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 2.5, 1.6 Hz, 1H), 4.22-4.18 (m, 2H), 4.12-4.07 (m, 2H), 3.97-3.89 (m, 4H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 453; HPLC Rt = 0.97分，カラムＳ．
【０２２５】
２−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イリデン）−２−フェニルアセトニトリル４２の調製
【化１０４】
2007512332.tif 000115
２−フェニル−２−（ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル（６．８ｇ，３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ＮＥｔ3（４０ｍＬ，３００ｍｍｏｌ）およびクロロアセトニトリル（２０ｍＬ，３１５ｍｍｏｌ）を加え、該反応液を１６時間攪拌した。沈殿を濾去し、濾液を乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（バイオテージ４０−ショート，２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ→５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製し、４２（１．７ｇ，７．２ｍｍｏｌ，２１％）を黄色ロウ質固体として得た。 1H NMR: (500MHz, CDCl3) δ7.44-7.34 (m, 3H), 7.30-7.27 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.96 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 5.6 Hz, 2H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 238; HPLC Rt = 1.33分，カラムＯ，条件Ｂ．
【０２２６】
実施例３３の調製：
２−（１−（２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−オキソアセチル）ピペリジン−４−イリデン）−２−フェニルアセトニトリル（化合物４３）
【化１０５】
2007512332.tif 000116
酸クロリド中間体 ７（１００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）およびフェニルシアノアルケン中間体 ４２（１４３ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）のスラリーに、−７８℃で０．５Ｍ ＫＨＭＤＳのトルエン溶液（３．０ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を２時間攪拌し、所望のシアノケトン中間体の存在をＬＣＭＳで確認した。３２％過酢酸の希酢酸溶液（０．４４ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ）を該反応混合液に加え、次いで、終夜かけて常温まで昇温させた。該反応混合液をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）および飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を濃縮し、該残渣を分取用ＨＰＬＣで精製し、生じた黄色固体をＭｅＯＨでトリチュレートし、４３（１８．６ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ，１０％）を白色固体として得た。 1H NMR: (500MHz, DMSO-d6) δ13.73 (s, 1H), 8.85 (s, 0.5H), 8.84 (s, 0.5H), 8.79 (s, 0.5H), 8.76 (s, 0.5H), 7.54-7.30 (m, 5H), 3.86 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.56 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 2.65 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 5.8 Hz, 1H), 2.36 (t, J = 5.8 Hz, 1H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 406; HPLC Rt = 1.28分，カラムＳ．
【０２２７】
実施例３４の調製：
２−（１−（２−オキソ−２−（４−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）アセチル）ピペリジン−４−イリデン）−２−フェニルアセトニトリル（化合物４４）
【化１０６】
2007512332.tif 000117
密封管で、ジカルボニル中間体 ３３（３０ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）、５−（トリブチルスタンニル）ピリミジン（８２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）を併せて、マイクロ波で１３０℃にて加熱した。該反応混合液をＭｅＯＨ／ＤＭＳＯで希釈し、濾過し、分取用ＨＰＬＣで精製し、４４（８ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ，３０％）を黄色油状物として得た。 1H NMR: (500 MHz, CD3OD) δ9.47 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.40 (s, 0.5H), 9.39 (s, 0.5H), 9.19 (s, 0.5H), 9.18 (s, 0.5H), 8.72 (s, 0.5H), 8.69 (s, 0.5H), 7.53-7.31 (m, 5H), 4.02 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 5.8, 5.8 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 5.8, 5.8 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 450; HPLC Rt = 1.48分，カラムＯ．
【０２２８】
２−（４−（（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（フェニル）メチレン）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル ４５の調製
【化１０７】
2007512332.tif 000118
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（フェニル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌの１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ，４．８ｍｍｏｌ）溶液で希釈し、１時間攪拌した。該反応液を濃縮し、残渣をＴＨＦ（１．５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．５ｍＬ，３．８ｍｍｏｌ）およびクロロアセトニトリル（０．２５ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ）で希釈した。該反応液を３日間攪拌し、濃縮し、ＭｅＯＨで希釈し、濾過し、分取用ＨＰＬＣで精製し、４５（４３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，５３％）を白色固体として得た。 1H NMR: (500MHz, CDCl3) δ8.27 (s, 1H), 7.41-7.31 (m, 3H), 7.20-7.16 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.02 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 5.8 Hz, 2H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 281; HPLC Rt = 0.97分，カラムＧ，条件Ｂ．
【０２２９】
実施例３５の調製：
１−（４−（（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（フェニル）メチレン）ピペリジン−１−イル）−２−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）エタン−１，２−ジオン（化合物４６）
【化１０８】
2007512332.tif 000119
酸クロリド中間体 ７（６００ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）および２−（４−（（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（フェニル）メチレン）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル ４５（８００ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）のスラリーに、−７８℃で、０．５Ｍ ＫＨＭＤＳのトルエン溶液（１７．２ｍＬ，８．６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を２時間攪拌した。３２％過酢酸の希酢酸水溶液（２．８ｍＬ，１３ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合液を１時間かけて、常温まで昇温させた。該反応混合液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および飽和食塩水（２５ｍＬ）で希釈し、濾過した。層を分離し、有機層を濃縮した。残渣をＥｔ2Ｏでトリチュレートし、４６（３４０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ，２７％）を橙／黄色固体として得た。 1H NMR: (500MHz, DMSO-d6) δ13.73 (s, 1H), 9.17 (s, 0.5H), 9.10 (s, 0.5H), 8.83 (s, 0.5H), 8.82 (s, 0.5H), 8.76 (s, 0.5H), 8.74 (s, 0.5H), 7.49-7.15 (m, 5H), 3.80 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.71 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.49 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.40 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.02 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 2.52 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 2.25 (t, J = 5.8 Hz, 1H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 449; HPLC Rt = 1.10分，カラムＰ，条件Ｂ．
【０２３０】
実施例３６の調製：
１−（４−（（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（フェニル）メチレン）ピペリジン−１−イル）−２−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）エタン−１，２−ジオン（化合物４７）
【化１０９】
2007512332.tif 000120
密封管で、ジカルボニル中間体 ４６（３０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、１，２，４−トリアゾール（２８ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、銅（０）（８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を併せて、マイクロ波で１４０℃にて２時間加熱した。該反応混合液をＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ（２：３，１ｍＬ）で希釈し、分取用ＨＰＬＣで精製し、４７（４ｍｇ，０．００８ｍｍｏｌ，１２％）を黄色固体として得た。 1H NMR: (500MHz, CD3OD) δ9.62 (s, 0.5H), 9.62 (s, 0.5H), 8.87 (s, 0.5H), 8.79 (s, 0.5H), 8.60 (s, 0.5H), 8.58 (s, 0.5H), 8.44 (s, 0.5H), 8.43 (s, 0.5H), 7.48-7.14 (m, 6H), 3.95 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 6.1, 5.5 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 5.8, 5.8 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 6.1, 5.5 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 6.1, 5.5 Hz, 1H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 482; HPLC Rt = 1.13分，カラムＰ，条件Ｂ．
【０２３１】
実施例３７の調製：
１−（４−（（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（フェニル）メチレン）ピペリジン−１−イル）−２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）エタン−１，２−ジオン（化合物４８）
【化１１０】
2007512332.tif 000121
密封管で、ジカルボニル中間体 ４６（３０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、ピラゾール（３４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（０．７ｍＬ）を併せて、マイクロ波で１４０℃にて５０分間加熱した。該反応混合液をＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ（１：１，１．２ｍＬ）で希釈し、分取用ＨＰＬＣで精製し、４８（１０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ，３２％）を黄色固体として得た。 1H NMR: (500MHz, CD3OD) δ8.86 (s, 1H), 8.85 (s, 0.5H), 8.82 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 8.81 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 8.79 (s, 0.5H), 8.53 (s, 0.5H), 8.51 (s, 0.5H), 8.04 (d, J = 1.5 Hz, 0.5H), 8.03 (d, J = 1.5 Hz, 0.5H), 7.46-7.16 (m, 5H), 6.71-6.67 (m, 1H), 3.94 (dd, J = 6.1, 5,8 Hz, 1), 3.81 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 5.8, 5.8 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 5.8, 5.8 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 481; HPLC Rt = 1.27分，カラムＰ，条件Ｂ．
【０２３２】
エチル ４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート４９の調製
【化１１１】
2007512332.tif 000122
密封管で、４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニルクロリド ５（２．０ｇ，８．９ｍｍｏｌ）、ピラゾール（１．８ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を１３８℃で２時間加熱した。常温まで冷却し、精製した沈殿を回収し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびジエチルエーテルで洗浄し、４９（３４０ｍｇ，１，３ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。濾液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍｌ）で処理し、生じた沈殿を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびジエチルエーテルで洗浄し、追加の４９（２．０ｇ，７．８ｍｍｏｌ，総収率９９％）を得た。 1H NMR: (500MHz, CD3OD) δ8.99 (br s, 1H), 8.78 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.06 (br s, 1H), 6.72 (br s, 1H), 4.30 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 258; HPLC Rt = 1.20分，カラムＬ．
【０２３３】
４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸５０の調製
【化１１２】
2007512332.tif 000123
４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート ４９（２．０ｇ，７．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１．３ｇ，３１ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（３０ｍＬ）溶液を加え、該反応液を１００℃で１６時間攪拌した。追加のＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（２．０ｇ，４８ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱を続け、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加え、１００℃で１日加熱を続けた。該反応混合液を冷却し、濾過し、〜２０％量まで濃縮し、氷および濃ＨＣｌで中和した。生成した白色沈殿を濾過により回収し、飽和食塩水、Ｈ2Ｏ、ＥｔＯＡｃ、およびＥｔ2Ｏで洗浄し、５０（定量的）を得て、さらに精製することなく用いた。 1H NMR: (500MHz, DMSO-d6) δ12.07 (br s, 1H), 8.89 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.09 (br s, 1H), 6.76-6.73 (m, 1H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 230; HPLC Rt = 0.75分，カラムＳ．
【０２３４】
４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニルクロリド５１の調製
【化１１３】
2007512332.tif 000124
塩化オキサリル（４．５ｍＬ，５１ｍｍｏｌ）をジアザインドールカルボン酸 ５０（１．０８ｇ，４．７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（８ｍＬ）溶液に加え、該反応混合液を１４時間攪拌した。触媒量のＤＭＦ（３滴）を該反応混合液に加え、３時間後、反応をＭｅＯＨでクエンチした。粗反応混合液を乾燥するまで濃縮し、５１（１．２１ｇ，４９ｍｍｏｌ，９６％）を黄褐色の固体として得て、さらに精製することなく用いた。 1H NMR: (500MHz, DMSO-d6) δ12.45 (br s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H); メチルエステル（ＭｅＯＨ中で５１を攪拌することによって得られる）:LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 244; HPLC Rt = 0.95分，カラムＯ，条件Ｂ．
【０２３５】
２−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イリデン）−２−（ピリジン−２−イル）アセトニトリル５２の調製
【化１１４】
2007512332.tif 000125
２−（ピペリジン−４−イリデン）−２−（ピリジン−２−イル）アセトニトリル（５６０ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＮＥｔ3（５ｍＬ，３８ｍｍｏｌ）およびクロロアセトニトリル（３ｍＬ，４７ｍｍｏｌ）を加え、該反応液を１６時間攪拌した。生じた沈殿を濾去し、濾液を乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（バイオテージ４０−ショート，５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、５２（４７０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ，７１％）を黄色固体として得た。 1H NMR: (500MHz, CDCl3) δ8.64 (br d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 7.9, 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H),  7.27 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.94 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 5.8 Hz, 2H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 239; HPLC Rt = 0.99分，カラムＯ，条件Ｂ．
【０２３６】
実施例３８の調製：
２−（１−（２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−オキソアセチル）ピペリジン−４−イリデン）−２−（ピリジン−２−イル）アセトニトリル（化合物５３）
【化１１５】
2007512332.tif 000126
酸クロリドピラゾール中間体 ５１（１００ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）および３−ピリジニルシアノアルケン中間体 ５２（１００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）のスラリーに、−７８℃で、０．５Ｍ ＫＨＭＤＳのトルエン溶液（３．０ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合液を−７８℃で３時間攪拌し、所望のシアノケトン中間体の存在をＬＣＭＳで確認した。３２％過酢酸の希酢酸溶液（０．４４ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ）を該反応混合液に加え、次いで、終夜かけて常温まで昇温させた。該反応混合液をＨ2Ｏ（５ｍＬ）および飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を併せて濃縮し、残渣を分取用ＨＰＬＣで精製し、５３（７．３ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ，４％）を黄色固体として得た。 1H NMR: (500MHz, CD3OD) δ8.95 (s, 0.5H), 8.93 (s, 0.5H), 8.88 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 8.86 (d, J = 3.1 Hz, 0.5H), 8.71 (br d, J = 4.9 Hz, 0.5H), 8.64-8.61 (m, 1H), 8.60 (s, 0.5H), 8.11 (br s, 0.5H), 8.10 (br s, 0.5H), 8.03 (ddd, J = 7.9, 7.6, 1.5 Hz, 0.5H), 7.97 (ddd, J = 7.9, 7.6, 1.5 Hz, 0.5H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 0.5H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 0.5H), 7.52 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 0.5H), 7.46 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 0.5H), 6.76-6.72 (m, 1H), 4.03 (dd, J = 6.1, 6.1 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 6.1, 5.5 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 5.8, 5.8 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 6.1, 5.5 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 5.8, 5.8 Hz, 1H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 439; HPLC Rt = 1.37分，カラムＯ．
【０２３７】
実施例３９の調製：
１−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（４−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）エタン−１，２−ジオン（化合物５４）
【化１１６】
2007512332.tif 000127
密封管で、ジカルボニル中間体 １０（５２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン（１０４ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）を併せて、マイクロ波で１５０℃にて１時間加熱した。該反応混合液を濃縮し、ＭｅＯＨで希釈し、濾過し、分取用ＨＰＬＣで精製し、５４（３１ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ，４７％）をオフホワイトの固体として得た。 1H NMR: (500MHz, DMSO-d6) δ12.60 (br s, 1H), 8.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.73-8.66 (m, 2H), 8.61 (br s, 1H), 8.02 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.54-7.38 (m, 6H), 7.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.92-3.13 (m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 507; HPLC Rt = 1.19分，カラムＮ．
【０２３８】
２−（４−（キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）アセトニトリル５５の調製
【化１１７】
2007512332.tif 000128
４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン（１．８ｇ，８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶液に、ＮＥｔ3（２０ｍＬ，１５０ｍｍｏｌ）およびクロロアセトニトリル（１２ｍＬ，１９０ｍｍｏｌ）を加え、該反応液を１６時間攪拌した。該反応混合液を５０％飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を併せて、シリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、５５（１．６ｇ，６．１ｍｍｏｌ，７３％）を粘性の黄色油状物として得た。 1H NMR: (500MHz, CDCl3) δ8.74 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82-7.55 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 3.94-3.88 (m, 4H), 3.63 (s, 2H), 2.86-2.81 (m, 4H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 254; HPLC Rt = 0.71分，カラムＯ．
【０２３９】
実施例４０の調製：
１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（４−（キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１，２−ジオン（化合物５６）
【化１１８】
2007512332.tif 000129
酸クロリドピラゾール中間体 ５１（１００ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）および２−（４−（キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）アセトニトリル ５５（９８ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）のスラリーに、−７８℃で、０．５Ｍ ＫＨＭＤＳのトルエン溶液（３．０ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合液を３時間攪拌し、所望のシアノケトン中間体の存在をＬＣＭＳで確認した。該反応液を３２％過酢酸の希酢酸溶液（０．４０ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、終夜かけて常温まで昇温させた。該反応混合液を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を併せて、残渣を分取用ＨＰＬＣで精製し、５６（３３ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ，１８％）を黄色油状物として得た。 1H NMR: (500MHz, CD3OD) δ8.86 (s, 1H), 8.5 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.09-8.05 (m, 2H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.2, 7.6 Hz, 1H), 6.72 (br s, 1H), 4.62-4.56 (m, 2H), 4.43-4.38 (m, 2H), 4.12-4.07 (m, 2H), 3.91-3.86 (m, 2H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 439; HPLC Rt = 1.06分，カラムＯ．
【０２４０】
実施例４１の調製：
１−（４−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）エタン−１，２−ジオン（化合物５７）
【化１１９】
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密封管で、ジカルボニル中間体 １０（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、（４−メチルピペラジン−１−イル）（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン（７５ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）および銅粉末（１０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を併せて、マイクロ波で１５０℃にて２時間加熱した。該反応液を分取用ＨＰＬＣで精製し、５７（６５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，９２％）を白色固体として得た。 1H NMR: (500MHz, CD3COCD3) δ10.31 (br s, 2H), 8.82 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.50-7.40 (m, 5H), 6.74 (s, 1H), 4.50-4.37 (m, 6H), 4.09-3.96 (m, 2H), 3.86-3.60 (m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 542; HPLC Rt = 0.85分，カラムＧ，条件Ｂ．
【０２４１】
実施例４２の調製：
２−（１−（２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−オキソアセチル）ピペリジン−４−イリデン）−２−フェニルアセトニトリル（化合物５８）
【化１２０】
2007512332.tif 000131
密封管で、ジカルボニル中間体 ３３（３１ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）、ピラゾール（２０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）を併せて、マイクロ波で１４０℃にて５０分間加熱した。該反応混合液をＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ（２：１，１．５ｍＬ）で希釈し、濾過し、分取用ＨＰＬＣで精製し、５８（１０ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ，３１％）を橙色の固体として得た。 1H NMR: (500MHz, CD3OD) δ8.90 (s, 0.5H), 8.88 (s, 0.5H), 8.86 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 8.84 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 8.57 (s, 0.5H), 8.54 (s, 0.5H), 8.08 (br s, 0.5H), 8.06 (br s, 0.5H), 7.53-7.31 (m, 5H), 6.74-6.70 (m, 1H), 4.00 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.56 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.05 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 2.72 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 2.55 (t, J = 5.8 Hz, 1H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 438; HPLC Rt = 1.73分，カラムＯ．
【０２４２】
実施例４３の調製：
２−（１−（２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−オキソアセチル）ピペリジン−４−イリデン）−２−フェニルアセトニトリル（化合物５９）
【化１２１】
2007512332.tif 000132
密封管で、ジカルボニル中間体 ３３（３３ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）、３−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピラゾール（７３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）を併せて、マイクロ波で１３０℃にて２時間加熱した。該反応混合液をＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ（２：１，１．５ｍＬ）で希釈し、濾過し、分取用ＨＰＬＣで精製し、５９（３．４ｍｇ，０．００８ｍｍｏｌ，１０％）を黄色固体として得た。 1H NMR: (500MHz, CD3COCD3) δ11.84 (br s, 1H), 9.06 (s, 0.5H), 9.05 (s, 0.5H), 8.58 (s, 0.5H), 8.55 (s, 0.5H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 0.5H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 0.5H), 7.55-7.32 (m, 5H), 7.24 (d, J = 2.7 Hz, 0.5H), 7.23 (d, J = 2.7 Hz, 0.5H), 4.01 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.56 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 2.84 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 2.54 (t, J = 5.8 Hz, 1H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 438; HPLC Rt = 1.29分，カラムＬ．
【０２４３】
生物学
「μＭ」は、マイクロモーラーを意味し；
「ｍＬ」は、ミリリットルを意味し；
「μｌ」は、マイクロリットルを意味し；
「ｍｇ」は、ミリグラムを意味する。
表１〜３で報告された結果を得るために用いた原料および実験手順を以下に記載する。
【０２４４】
細胞：
ウイルス製造
ヒト胚腎細胞系２９３を１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ，シグマ，セントルイス，ＭＯ）を含むダルベッコ変法イーグル培地（ライフテクノロジー，ゲイサーズバーグ，ＭＤ）で増殖した。
ウイルス感染
ＨＩＶ−１受容体ＣＤ４およびＣＣＲ５を発現するヒト上皮細胞系のヒーラを、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ，シグマ，セントルイス，ＭＯ）を含み、０.２ｍｇ／ｍＬジェネチシン（ライフテクノロジー，ゲイサーズバーグ，ＭＤ）および０.４ｍｇ／ｍＬゼオシン（インビトロジェン，カールスバッド，ＣＡ）で補充したダルベッコ変法イーグル培地（ライフテクノロジー，ゲイサーズバーグ，ＭＤ）中で増殖させた。
ウイルス
シングルラウンド感染リポーターウイルスを、ＨＩＶエンベロープＤＮＡ発現ベクター、およびエンベロープ削除変異およびＨＩＶ−１ネフ(nef)配列（Chen et al、参照文献４１）の代わりに挿入されたルシフェラーゼリポーター遺伝子を含むプロウイルスｃＤＮＡで、ヒト胚腎細胞系２９３を同時形質移入することにより製造した。形質移入は製造者（ライフテクノロジー社，ゲイサーズバーグ，ＭＤ）により記載されたようにリポフェクトＡＭＩＮＥ ＰＬＵＳ試薬を用いて行った。
【０２４５】
実験
１．化合物を＜２０μＭの濃度で、１０％ウシ胎仔血清を含む１００μｌのダルベッコ変法イーグル培地中で、ウェルあたり１×１０4個の細胞の細胞密度で９６ウェルプレート中にプレートしたヒーラＣＤ４ ＣＣＲ５細胞に加えた。
２．次いで、ダルベッコ変法イーグル培地中のシングルラウンド感染リポーターウイルス（１００μｌ）をプレートした細胞および化合物に、約０.０１の感染多重度（ＭＯＩ）で加え、ウェルあたり２００μｌの最終容積および＜１０μＭの最終化合物濃度とした。
３．サンプルは、感染７２時間後に収穫した。
４．ウイルス感染は、ルシフェラーゼレポーター遺伝子試験キット（ロシュ モレキュラー バイオケミカル，インディアナポリス，ＩＮ）を用いて、感染した細胞中のウイルスＤＮＡからのルシフェラーゼ発現を測定することによりモニターした。感染した細胞の上澄み液を除去し、５０μｌのダルベッコ変法イーグル培地（フェノールレッドなし）、および製造者（ロシュ モレキュラー バイオケミカル，インディアナポリス，ＩＮ）により記載されたとおり、ウェルあたり再構成した５０μｌのルシフェラーゼレポーター試験試薬を加えた。ルシフェラーゼ活性は、次いで、ワラック(Wallac)ミクロベータシンチレーションカウンターを用いて蛍光測定することにより定量した。
５．各化合物の阻害％は、各化合物の存在下で感染した細胞で観察されたパーセントとその決定した値を１００から引くことにより、各化合物の存在下で感染した細胞中のルシフェラーゼ発現のレベルを定量することによって計算した。
６．ＥＣ50は、本発明化合物の抗ウイルス力価を比較するための方法を提供する。５０％阻害（ＥＣ50）についての有効濃度は、マイクロソフトエクセルＸｌフィット曲線フィッティングソフトウエア（Microsoft Excel Xlfit curve fitting software）で計算した。各化合物について、４個のパラメーターロジスティックモデル（モデル２０５）を用いることにより、１０個の異なった濃度で計算した阻害％から曲線を作製した。化合物についてのＥＣ50データを表２〜４に示す。表１は、表２〜４のデータについての鍵である。
【０２４６】
細胞毒性試験を当該技術分野で周知の方法を用いて、同一のヒーラで実施した。この方法は、文献に記載されている（S Weislow, R Kiser, DL Fine, J Bader, RH Shoemaker and MR Boyd: New soluble-formazan assay for HIV-1 cytopathic effects: application to high-flux screening of synthetic and natural products for AIDS-antiviral activity. Journal of the National Cancer Institute. 81(8):577-586, 1989.)。
【０２４７】
細胞を薬物の存在下で６日間インキュベートした後、細胞生存度を色素減少試験（ＭＴＴ）によって測定し、ＣＣ５０を決定した。この試験は、活動的な呼吸細胞に存在する細胞内の減少活性を測定する。
【０２４８】
結果
表１．ＥＣ50の鍵となる生物学的データ
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* これらの化合物の中には、それらのＥＣ50よりも低い濃度で試験されてきたが、阻害を引き起こす能力を示すものもあり、それ故、正確なＥＣ50を決定するためには高濃度で評価する必要がある。
【０２４９】
表２
【化１２２】
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【表７】
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【０２５０】
表３
【化１２３】
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【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【表１１】
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【０２５１】
表４は、本明細書に記載の方法によって調製され、抗ウイルス活性を有することが期待される、本発明の他の化合物を示す。
表４
【化１２４】
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【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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【表１７】
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【表１８】
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【表１９】
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【表２０】
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【０２５２】
本発明化合物は、従来無毒で医薬的に許容される担体、補助剤およびベヒクルを含む単位投与製剤において、経口、非経口（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術を含む）、吸入スプレー、または経腸によって投与され得る。
【０２５３】
それ故、本発明において、さらにＨＩＶ感染およびＡＩＤＳのようなウイルス感染治療のための治療方法および医薬組成物も提供する。該治療は、医薬担体および本発明化合物の治療上の有効量を含む医薬組成物をそのような治療の必要な患者に投与することを含む。
【０２５４】
該医薬組成物は、例えば、滅菌注射水溶性または油性の懸濁剤もしくは坐薬のような経口投与可能な懸濁剤または錠剤；鼻内噴霧、滅菌注射製剤の形態であり得る。
【０２５５】
懸濁液として経口投与するとき、これらの組成物は、医薬製剤の当該技術分野で周知の技術に従って調製され、バルクを与えるための微結晶セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および当該技術分野で公知の甘味料／芳香剤を含みうる。即時放出錠剤として、これらの組成物は微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ラクトースおよび／または他の賦形剤、結合剤、エクステンダー、崩壊剤、希釈剤、当該技術分野で公知の滑沢剤を含み得る。
【０２５６】
注入可能な溶液または懸濁剤は、マンニトール、１、３−ブタンジオール、水、リンゲル溶液または等張性の塩化ナトリウム溶液のような適当な無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶剤を用いるか、または合成モノまたはジグリセリドを含む滅菌した刺激のない固定油、およびオレイン酸を含む脂肪酸のような適当な分散化剤または湿潤化剤および懸濁化剤を用いて、公知の技術に従って製剤化し得る。
【０２５７】
本発明化合物は、分割した用量で１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の用量範囲で、ヒトに経口的に投与し得る。１つの好ましい用量範囲は、分割した用量で１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。他の好ましい用量範囲は、分割した用量で１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重である。しかしがら、いずれも特別な患者に対する具体的な用量レベルおよび投与頻度は、用いる具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、一般的な健康、性、食事、投与様式と時間、排出速度、薬剤の組み合わせ、個別的状態の重さ、および治療を受ける宿主に変化し、依存するであろうことは理解される。
【国際調査報告】
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