(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)【化１】2007512382.tif 000031のδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド、または薬学的に許容されるその塩に関する。
2007512382.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2007512382.tif 000028
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、水素；ハロゲン；ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルであるか；または
ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−オキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ(これは、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されている)、Ｃ２−Ｃ７−アルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、Ｓ−酸化Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、アミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−アミノ、アミノ(これはＣ２−Ｃ７−アルキレン、非置換もしくはＮ'−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−またはＮ'−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−アザ−Ｃ２−Ｃ７−アルキレン、オキサ−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン、チア−Ｃ１−Ｃ７−アルキレンまたはＳ−酸化チア−Ｃ１−Ｃ７−アルキレンでＮ,Ｎ−ジ置換されている)、遊離またはエステル化もしくはアミド化カルボキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、水素化ヘテロアリールまたはオキソで置換されているＣ１−Ｃ７−アルキルであるか；または
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルケニル；またはＣ１−Ｃ７−アルコキシであるか；または
ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−オキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ(これは、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されている)、Ｃ２−Ｃ７−アルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、Ｓ−酸化Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、アミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−アミノ、アミノ(これはＣ２−Ｃ７−アルキレン、非置換もしくはＮ'−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−またはＮ'−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−アザ−Ｃ２−Ｃ７−アルキレン、オキサ−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン、チア−Ｃ１−Ｃ７−アルキレンまたはＳ−酸化チア−Ｃ１−Ｃ７−アルキレンでＮ,Ｎ−ジ置換されている)、遊離またはエステル化もしくはアミド化カルボキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または水素化ヘテロアリールで置換されているＣ１−Ｃ７−アルコキシであるか；または
Ｃ２−Ｃ７−アルケニルオキシ；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルケニルオキシ；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；または水素化ヘテロアリールであるか；または
Ｒ３はＲ４と一体となってＣ２−Ｃ７−アルキレンジオキシまたは縮合しているベンゾもしくはシクロヘキセノ環を形成し；
Ｘはメチレン；ヒドロキシメチレン；Ｏ；ＮＨ；Ｓ；ＳＯ；またはＳＯ２であり；
Ｒ５はＣ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ２−Ｃ７−アルケニル；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ６はアミノ；Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ７−アミノ；Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アミノ；Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−アミノ；Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニルであるか、または式−ＮＲ１０ＣＯＣＨＲ１１ＮＲ１２Ｒ１３(後者は(Ｄ)−、(Ｌ)−またはラセミ体(Ｄ、Ｌ)−立体配置で存在し得るが、好ましくはＬ−形である)の基を示し；
Ｒ７はＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ２−Ｃ７−アルケニル；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ８は水素；Ｃ１−Ｃ７−アルキルであるか；または
ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−オキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ(これは、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されている)、Ｃ２−Ｃ７−アルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、Ｓ−酸化Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、アミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−アミノ、アミノ(これはＣ２−Ｃ７−アルキレン、非置換もしくはＮ'−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−またはＮ'−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−アザ−Ｃ２−Ｃ７−アルキレン、オキサ−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン、チア−Ｃ１−Ｃ７−アルキレンまたはＳ−酸化チア−Ｃ１−Ｃ７−アルキレンでＮ,Ｎ−ジ置換されている)、遊離またはエステル化もしくはアミド化カルボキシで置換されているＣ１−Ｃ７−アルキルであるか、または
Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、水素化ヘテロアリール；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル；アリール；ヘテロアリールまたは水素化ヘテロアリールであり；
Ｒ９はＣ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニルまたは式−ＣＯＣＨＲ１４ＮＲ１１Ｒ１２(これは(Ｄ)−、(Ｌ)−またはラセミ体(Ｄ、Ｌ)−立体配置のいずれかで存在し得るが、好ましくはＬ−形である)の基；または式−ＣＨ２Ｏ−ＣＯＲ１５の基を示し；
Ｒ１０は水素；Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１１は水素；Ｃ１−Ｃ７−アルキル；アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、互いに独立して、水素；Ｃ１−Ｃ７−アルキル；
ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、Ｓ−酸化Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノカルボニル；Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノカルボニル、またはＣ２−Ｃ７−アルキレンでジ置換されているアミノカルボニルで置換されているＣ１−Ｃ７−アルキルであるか；または
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル；アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１４は水素；Ｃ１−Ｃ７−アルキル；アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；アリールまたはヘテロアリールであり；そして
Ｒ１５はＣ１−Ｃ７−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；アリールまたはヘテロアリールである。〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシであり；Ｒ２がＣ１−Ｃ７−アルコキシまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシであり；Ｒ３がＣ１−Ｃ７−アルコキシまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシであり；Ｒ４が水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシであり；Ｒ５がＣ１−Ｃ７−アルキルであり；Ｒ６がアミノであり；Ｒ７がＣ１−Ｃ７−アルキルであり；Ｒ８がアミノ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり；Ｒ９がＣ１−Ｃ７−アルカノイル、式−ＣＯＣＨＲ１４ＮＲ１１Ｒ１２(これは(Ｄ)−、(Ｌ)−またはラセミ体(Ｄ、Ｌ)−立体配置のいずれかで存在し得るが、好ましくはＬ−形である)の基；または式−ＣＨ２Ｏ−ＣＯＲ１５の基であり；そしてＲ１４が水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり；Ｒ１２およびＲ１３が、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり；そしてＲ１５がＣ１−Ｃ７−アルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり；そしてＸがメチレンである、
請求項１記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
式(ＩＡ)
【化２】
2007512382.tif 000029
〔式中、可変基Ｒ１からＲ１５およびＸは、請求項１または２で定義の全ての意味を有する。〕
の化合物である、請求項１または２記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ４が水素であり；Ｒ２が３−メトキシ−プロピルオキシのようなＣ１−Ｃ４−アルコキシル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシであり；Ｒ３がメトキシのようなＣ１−Ｃ４−アルコキシであり；Ｒ５およびＲ７が、互いに独立して、イソプロピルのようなＣ１−Ｃ７−アルキルであり；Ｒ６がアミノであり；Ｒ８が２−アミノ−２,２−ジメチルエチルのようなアミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり；Ｒ９がＣ１−Ｃ４−アルカノイルまたは式−ＣＯＣＨＲ１４ＮＲ１２Ｒ１３(式中、Ｒ１４はイソプロピルまたはイソブチルのようなＣ１−Ｃ４−アルキル、またはベンジルのようなフェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキルであり、Ｒ１２およびＲ１３が水素である)の基であり、そしてＸがメチレンである、
請求項１から３のいずれかに記載の式(ＩＡ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
式(ＩＢ)
【化３】
2007512382.tif 000030
〔式中、
Ｒ９はＣ１−Ｃ４−アルカノイルであるか、または式−ＣＯＣＨＲ１４ＮＨ２(式中、Ｒ１４はイソプロピルまたはイソブチルのようなＣ１−Ｃ４−アルキル、またはベンジルのようなフェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキルである)の基である。〕
の化合物である、請求項４記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
酢酸(１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−２−アミノ−１−[(Ｓ)−２−(２−カルバモイル−２−メチル−プロピルカルバモイル)−３−メチル−ブチル]−４−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−５−メチル−ヘキシルエステル；
プロピオン酸(１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−２−アミノ−１−[(Ｓ)−２−(２−カルバモイル−２−メチル−プロピルカルバモイル)−３−メチル−ブチル]−４−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−５−メチル−ヘキシルエステル；
酪酸(１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−２−アミノ−１−[(Ｓ)−２−(２−カルバモイル−２−メチル−プロピルカルバモイル)−３−メチル−ブチル]−４−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−５−メチル−ヘキシルエステル；
ｉｓｏ酪酸(１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−２−アミノ−１−[(Ｓ)−２−(２−カルバモイル−２−メチル−プロピルカルバモイル)−３−メチル−ブチル]−４−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−５−メチル−ヘキシルエステル；Ｍ
２,２−ジメチル−プロピオン酸(１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−２−アミノ−１−[(Ｓ)−２−(２−カルバモイル−２−メチル−プロピルカルバモイル)−３−メチル−ブチル]−４−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−５−メチル−ヘキシルエステル；
(Ｓ)−２−アミノ−３−メチル−酪酸(１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−２−アミノ−１−[(Ｓ)−２−(２−カルバモイル−２−メチル−プロピルカルバモイル)−３−メチル−ブチル]−４−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−５−メチル−ヘキシルエステル；
(Ｓ)−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸(１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−２−アミノ−１−[(Ｓ)−２−(２−カルバモイル−２−メチル−プロピルカルバモイル)−３−メチル−ブチル]−４−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−５−メチル−ヘキシルエステル；および
(Ｓ)−２−アミノ−３−フェニル−プロピオン酸(１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−２−アミノ−１−[(Ｓ)−２−(２−カルバモイル−２−メチル−プロピルカルバモイル)−３−メチル−ブチル]−４−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−５−メチル−ヘキシルエステル
から成る群から選択される、請求項１から５のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
動物およびヒト身体の処置のための、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
顕著な高血圧、鬱血性心不全、心肥大、心線維症、心筋症、梗塞後、(急性および慢性)腎不全、腎症、脈管障害およびニューロパシーのような糖尿病に起因する合併症、冠血管の疾患、血管形成術後再狭窄、上昇した眼内圧、緑内障、異常血管増殖、高アルドステロン症、不安状態および認知障害の処置または予防または進行の遅延のための薬剤の製造のための、請求項１から７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
請求項１から７のいずれかに記載の化合物および担体を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
さらに下記から成る群から選択される少なくとも１個の治療剤を含む、請求項９記載の組成物
(ｉ)ＡＴ１−受容体アンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩、
(ii)アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤または薬学的に許容されるその塩、
(iii)ベータ・ブロッカーまたは薬学的に許容されるその塩、
(iv)カルシウム・チャネル・ブロッカーまたは薬学的に許容されるその塩、
(ｖ)アルドステロン・シンターゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、
(vi)アルドステロン受容体アンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩、
(vii)デュアル・アンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)阻害剤または薬学的に許容されるその塩、
(viii)エンドセリン受容体アンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩、
(ix)利尿剤または薬学的に許容されるその塩；
(ｘ)中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤または薬学的に許容されるその塩；
(xi)Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプの阻害剤または薬学的に許容されるその塩；
(xii)抗糖尿病剤または薬学的に許容されるその塩；
(xiii)抗高脂質血症剤または薬学的に許容されるその塩；および
(xiv)抗肥満剤または薬学的に許容されるその塩。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式(Ｉ)
【化１】
2007512382.tif 000003
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、水素；ハロゲン；ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルであるか；または
ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−オキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ(これは、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されている)、Ｃ２−Ｃ７−アルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、Ｓ−酸化Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、アミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−アミノ、アミノ(これはＣ２−Ｃ７−アルキレン、非置換もしくはＮ'−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−またはＮ'−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−アザ−Ｃ２−Ｃ７−アルキレン、オキサ−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン、チア−Ｃ１−Ｃ７−アルキレンまたはＳ−酸化チア−Ｃ１−Ｃ７−アルキレンでＮ,Ｎ−ジ置換されている)、遊離またはエステル化もしくはアミド化カルボキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、水素化ヘテロアリールまたはオキソで置換されているＣ１−Ｃ７−アルキルであるか；または
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルケニル；またはＣ１−Ｃ７−アルコキシであるか；または
ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−オキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ(これは、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されている)、Ｃ２−Ｃ７−アルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、Ｓ−酸化Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、アミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−アミノ、アミノ(これはＣ２−Ｃ７−アルキレン、非置換もしくはＮ'−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−またはＮ'−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−アザ−Ｃ２−Ｃ７−アルキレン、オキサ−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン、チア−Ｃ１−Ｃ７−アルキレンまたはＳ−酸化チア−Ｃ１−Ｃ７−アルキレンでＮ,Ｎ−ジ置換されている)、遊離またはエステル化もしくはアミド化カルボキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または水素化ヘテロアリールで置換されているＣ１−Ｃ７−アルコキシであるか；または
Ｃ２−Ｃ７−アルケニルオキシ；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルケニルオキシ；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；または水素化ヘテロアリールであるか；または
【０００２】
Ｒ３は、Ｒ４と一体となって、Ｃ２−Ｃ７−アルキレンジオキシまたは縮合している(fused-on)ベンゾまたはシクロヘキセノ環を形成し；
Ｘはメチレン；ヒドロキシメチレン；Ｏ；ＮＨ；Ｓ；ＳＯ；またはＳＯ２であり；
Ｒ５はＣ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ２−Ｃ７−アルケニル；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ６はアミノ；Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ７−アミノ；Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アミノ；Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−アミノ；Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニルであるか、または式−ＮＲ１０ＣＯＣＨＲ１１ＮＲ１２Ｒ１３、(後者は(Ｄ)−、(Ｌ)−またはラセミ体(Ｄ、Ｌ)−立体配置で存在し得るが、好ましくはＬ−形である)の基を示し；
Ｒ７はＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ２−Ｃ７−アルケニル；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ８は水素；Ｃ１−Ｃ７−アルキルであるか；または
ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−オキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ(これは、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されている)、Ｃ２−Ｃ７−アルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、Ｓ−酸化Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、アミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−アミノ、アミノ(これはＣ２−Ｃ７−アルキレン、非置換もしくはＮ'−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−またはＮ'−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−アザ−Ｃ２−Ｃ７−アルキレン、オキサ−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン、チア−Ｃ１−Ｃ７−アルキレンまたはＳ−酸化チア−Ｃ１−Ｃ７−アルキレンでＮ,Ｎ−ジ置換されている)、遊離またはエステル化もしくはアミド化カルボキシで置換されているＣ１−Ｃ７−アルキルであるか、または
Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、水素化ヘテロアリール；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル；アリール；ヘテロアリールまたは水素化ヘテロアリールであり；
【０００３】
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニルまたは式−ＣＯＣＨＲ１４ＮＲ１１Ｒ１２(これは(Ｄ)−、(Ｌ)−またはラセミ体(Ｄ、Ｌ)−立体配置のいずれかで存在し得るが、好ましくはＬ−形である)の基；または式−ＣＨ２Ｏ−ＣＯＲ１５の基を示し；
Ｒ１０は水素；Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１１は水素；Ｃ１−Ｃ７−アルキル；アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、互いに独立して、水素；Ｃ１−Ｃ７−アルキル；
ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、Ｓ−酸化Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノカルボニル；Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノカルボニル、またはＣ２−Ｃ７−アルキレンでジ置換されているアミノカルボニルで置換されているＣ１−Ｃ７−アルキルであるか；または
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル；アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１４は水素；Ｃ１−Ｃ７−アルキル；アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；アリールまたはヘテロアリールであり；そして
Ｒ１５はＣ１−Ｃ７−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；アリールまたはヘテロアリールである。〕
の新規δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドまたは薬学的に許容されるその塩に関する。
【０００４】
塩形成基を有する化合物の塩は、とりわけ酸付加塩、塩基との塩または、数個の塩形成基が存在するとき、また混合塩もしくは分子内塩であり得る。塩は、とりわけ式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容されるまたは非毒性塩である。広い意味で、本発明はまた治療目的に適しておらず、かつ、例えば遊離の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩の単離もしくは精製に使用できる塩にも関する。薬学的に許容され、かつ非毒性の塩のみが治療的に使用され、従って、これらの塩が好ましい。
【０００５】
本発明の化合物は、２個またはそれ以上の不斉中心を、選択した置換基に依存して有する。しかしながら、任意の可能なジアステレオ異性体、エナンチオマーおよび幾何異性体、およびそれらの混合物、例えば、ラセミ体が本発明に包含される。
【０００６】
前記および後記で使用する一般的用語は、特記されない限り、下記の意味を有する。
【０００７】
ハロゲンは特に３５を超えない原子番号のハロゲン、例えばフッ素、塩素または臭素、およびまたヨウ素を含む。
【０００８】
Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルは、例えば、ホルミルまたは好ましくはＣ２−Ｃ７アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルまたはピバロイルである。Ｃ２−Ｃ５−アルカノイルが好ましい。
Ｃ１−Ｃ７−アルキルは、特に、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルである。メチルおよびエチルが好ましい。
【０００９】
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシは、特に、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシおよびｔ−ブチルオキシである。メトキシおよびエトキシが好ましい。
Ｃ２−Ｃ７−アルケニルは、特にＣ３−Ｃ７アルケニルであり、そして、例えば、２−プロペニルまたは１−、２−または３−ブテニルである。Ｃ３−Ｃ５−アルケニルが好ましい。
【００１０】
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシは、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシおよびシクロヘプチルオキシである。シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシが好ましい。
Ｓ−酸化Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオは、例えば、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルフィニルまたはＣ１−Ｃ７−アルカンスルホニルである。
【００１１】
Ｃ２−Ｃ７−アルキレンは、例えば、直鎖または分枝鎖であり、特にメチレン、エチレン、プロピレンおよびブチレンおよびまた１,２−プロピレン、２−メチル−１,３−プロピレンおよび２,２−ジメチル−１,３−プロピレンである。Ｃ２−Ｃ５−アルキレンが好ましい。
アザ−Ｃ２−Ｃ７−アルキレンは、例えば、Ｃ２−Ｃ３−アルキレン−アザ−Ｃ３−Ｃ４−アルキレン、例えば３−アザ−ペンチレンである。
【００１２】
オキサ−Ｃ２−Ｃ７−アルキレンは、例えば、Ｃ２−Ｃ３−アルキレン−オキサ−Ｃ３−Ｃ４−アルキレン、例えば３−オキサ−ペンチレンである。
チア−Ｃ２−Ｃ７−アルキレンは、例えば、Ｃ２−Ｃ３−アルキレン−チア−Ｃ３−Ｃ４−アルキレン、例えば３−チア−ペンチレンである。
【００１３】
エステル化カルボキシは、例えば、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニルまたはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニルである。
【００１４】
アミド化カルボキシは、例えば、アミノカルボニル、Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−アミノカルボニル、アミノカルボニル(これは、Ｃ２−Ｃ７−アルキレン、非置換またはＮ'−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−またはＮ'−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−アザ−Ｃ２−Ｃ７−アルキレン、オキサ−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン、チア−Ｃ１−Ｃ７−アルキレンまたはＳ−酸化チア−Ｃ１−Ｃ７−アルキレンでＮ,Ｎ−ジ置換されている)である。
【００１５】
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好ましい。
【００１６】
アリールは、例えば、フェニル、ビフェニルまたはナフチルである。アリールは、非置換であるか、または、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから成る群から選択される置換基で置換、例えばモノ−、ジ−またはトリ−置換されている。
【００１７】
ヘテロアリールは、例えば、所望によりベンゾ縮合している５−員アザ−、ジアザ−、トリアザ−、オキサジアザ−もしくはテトラアザ−アリールラジカルまたは６−員アザ−もしくはジアザ−アリールラジカルである。適当な５−員ヘテロアリールラジカルは、例えば、モノアザ−、ジアザ−、トリアザ−、テトラアザ−、モノオキサ−またはモノチア−環状アリールラジカル、例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリルおよびチエニルであり、一方適当な適当な６−員ラジカルは特にピリジルである。ヘテロアリールは、非置換であるか、または、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから成る群から選択される置換基で置換、例えばモノ−、ジ−またはトリ−置換されている。ピロリルは、例えば、２−または３−ピロリルである。ピラゾリルは３−または４−ピラゾリルである。イミダゾリルは２−または４−イミダゾリルである。トリアゾリルは、例えば、１,３,５−１Ｈ−トリアゾル−２−イルまたは１,３,４−トリアゾル−２−イルである。テトラゾリルは、例えば、１,２,３,４−テトラゾール−５−イルであり、フリルは２−または３−フリルであり、そしてチエニルは２−または３−チエニルであり、一方適当なピリジルは２−、３−または４−ピリジルである。
【００１８】
水素化ヘテロアリールは、例えば、所望によりベンゾ−縮合している５−員の部分的または完全に水素化されたアザ−、ジアザ−、トリアザ−、オキサジアザ−またはテトラアザ−アリールラジカルまたは６−員アザ−またはジアザ−アリールラジカルである。適当な水素化５−員ヘテロアリールラジカルは、例えば、モノアザ−、ジアザ−、トリアザ−、テトラアザ−、モノオキサ−またはモノチア−環状アリールラジカル、例えばピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、トリアゾリニル、トリアジリジニル、ジヒドロ−またはテトラヒドロ−フリルおよびジヒドロ−またはテトラヒドロ−チエニルであり、一方適当な適当な６−員ラジカルは、特にピリジニルまたはピペリジニルである。水素化ヘテロアリールは、非置換であるか、または、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから成る群から選択される置換基で置換、例えばモノ−、ジ−またはトリ−置換されている。
【００１９】
Ｃ２−Ｃ７−アルキレンジオキシは、例えば、オキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルキレンオキシ、例えばオキシ−メチレン−オキシ、オキシ−エチレン−オキシ、オキシ−プロピレン−オキシまたはオキシ−ブチレン−オキシである。好ましいのはＣ２−Ｃ５−アルキレンジオキシである。
【００２０】
本発明の化合物は、直接酵素機能を遮断することにより、または、親プロドラッグ分子から標的酵素の機能を阻害する活性成分を放出させることにより、酵素阻害特性を示す。特に、それらは、天然酵素レニンの作用を直接的および／または間接的に阻害する。レニンは、腎臓から血液に流れ、そこでその作用はアンギオテンシンを開裂し、デカペプチドアンギオテンシンＩを放出して、それが次いで肺、腎臓および他の臓器中で開裂して、オクタペプチドアンギオテンシンIIを形成する。該オクタペプチドは、動脈の血管収縮により直接的に、および、副腎からのナトリウムイオン調整ホルモンアルドステロンの放出により(その上昇がアンギオテンシンIIの作用と関与し得る細胞外液量の増加を伴う)間接的に、両方により血圧を上昇させる。レニンの酵素活性の阻害剤は、アンギオテンシンＩの形成の減少に至り、そして最終的にはより少ない量のアンギオテンシンIIが形成される。この活性ペプチドホルモンの減少した量は、レニン阻害剤の血圧低下作用の直接の原因である。
【００２１】
レニン阻害剤の活性は、とりわけ実験的に、インビトロ試験の手段により、すなわち、例えば天然基質アンギオテンシノーゲンからのアンギオテンシンＩの形成の減少により、または適当な非内在性基質の開裂の減少により証明でき、様々な系で測定される(ヒト血漿、精製ヒトレニンを合成または天然レニン基質と共に)。とりわけ下記インビトロ試験を使用する：
【００２２】
蛍光共鳴エネルギー移動(ＦＲＥＴ)アッセイにより測定するヒトレニンの阻害
４nM濃度の組み換えヒトレニン(チャイニーズハムスター卵巣細胞で発現し、標準法を使用して精製)を、様々な濃度の試験化合物と、１時間、ＲＴで０.０５Ｍ  ＮａＣｌ、０.５mM  ＥＤＴＡおよび０.０５％ＣＨＡＰＳ含有０.１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７.４中でインキュベートする。合成ペプチド基質Ａｒｇ−Ｇｌｕ(ＥＤＡＮＳ)−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ＿Ｈｉｓ＿Ｔｈｒ−Ｌｙｓ(ＤＡＢＣＹＬ)−Ａｒｇ９を、２μMの最終濃度まで添加し、蛍光の上昇を３４０nmの励起波長および４８５nmの発光波長で、マイクロプレート蛍光分光計で記録する。ＩＣ５０値を、試験化合物濃度の関数としてのレニン活性の阻害パーセントから計算する。
【００２３】
酵素開裂生成物のＨＰＬＣ定量により測定するヒトレニンの阻害
１nM濃度の組み換えヒトレニン(チャイニーズハムスター卵巣細胞で発現し、標準法を使用して精製)を、様々な濃度の試験化合物と、１.５時間、３７℃で０.０５Ｍ  ＮａＣｌ、０.５mM  ＥＤＴＡおよび０.０２５％(ｗ／ｖ)ＣＨＡＰＳ含有０.１Ｍ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７.４中でインキュベートする。合成ペプチド基質Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−[ＤＹ−５０５−Ｘ５]を、最終濃度５μMまで添加する。該酵素反応を、６μLの１.０％ＴＦＡの添加により停止させる。この反応の生成物をＨＰＬＣにより分離し、５０５nM波長での分光測光的測定により定量する。ＩＣ５０値を、試験化合物濃度の関数としてのレニン活性の阻害パーセントから計算する。
【００２４】
シンチレーション近接アッセイ(ＳＰＡ)によるヒトレニンの阻害
３.３nM濃度の組み換えヒトレニン(チャイニーズハムスター卵巣細胞で発現し、標準法を使用して精製)、１２５Ｉ−ＮＶＰ−ＡＪＩ８９１−ＮＸ−１(０.２７□Ｃｉ／mL)およびストレプトアビジン−ＳＰＡ(０.６７mg／mL)ビーズを、様々な濃度の試験化合物と２.０時間、ＲＴで、０.５Ｍ  ＮａＣｌおよび０.５％(ｗ／ｖ)Ｂｒｉｊ３５含有０.１Ｍ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７.４中でインキュベートする。インキュベーション時間の最後に、プレートを遠心し(５５ｇ、６０秒)、Wallac MicroBetaリーダーで計数する。ＩＣ５０値を、試験化合物濃度の関数としての、レニンに結合している放射性リガンドの置換パーセントとして計算する。
【００２５】
インビボ試験系：
塩が不足した動物において、レニン阻害剤は血圧をもたらす。ヒトレニンは、他の動物種のレニンと異なる。ヒトレニンの阻害剤の試験のために、ヒトレニンと霊長類レニンが酵素活性領域において実質的に相同であるため、霊長類、例えば、マーモセット(Callithrix jacchus)を使用し得る。とりわけ、下記インビボ試験を使用し得る：試験化合物を、意識があり、自由に動け、それらの通常のケージ中にいる体重約３５０ｇの両方の性別の正常血圧マーモセットで試験する。血圧および心拍数を、下行大動脈のカテーテルを介して測定し、放射計で記録する。レニンの内因性放出を、１週間の減塩餌とフロセミド(５−(アミノスルホニル)−４−クロロ−２−[(２−フラニルメチル)アミノ]安息香酸)(５mg／kg)の１回の筋肉内注射の組み合わせにより刺激する。フロセミド注射１６時間後、試験化合物を、大腿動脈に注入カニューレを介して直接、または、懸濁液または溶液の形で、食道チューブを介して胃に直接投与し、血圧および心拍数に対する作用を評価する。記載のインビボ試験において、本発明の化合物は、約０.００３から約０.３mg／kg  ｉ.ｖ.の用量および約０.３１から約３０mg／kg  ｐ.ｏ.の用量で血圧低下作用を有する。
【００２６】
本発明の化合物はまた眼内圧を制御、とりわけ低下させる特性を有する。
本発明の式(Ｉ)の医薬活性成分投与後の眼内圧の低下の程度を、例えば、動物、例えばウサギまたはサルで測定できる。本発明を説明するが、いかなる方法でも限定しない、２個の典型的実験法を下記に示す。
【００２７】
局所投与した組成物の眼内圧低下活性を測定するための“Fauve de Bourgogne”タイプのウサギでのインビボ試験を、例えば、下記の通り設計できる。眼内圧(ＩＯＰ)を、圧平眼圧計を使用して、実験前および実験後の一定間隔の両方で測定する。局所麻酔投与後、適当に製剤した試験化合物を、厳密に定義された濃度(例えば０.０００００１−５重量％)で局所的に当該動物の片眼に投与する。他方の眼を、例えば、生理食塩水で処置する。このようにして得た測定値を統計学的評価する。
【００２８】
局所投与した組成物の眼内圧低下活性を測定するためのカニクイザルの種類のサルでのインビボ試験を、例えば、下記の通り行うことができる。適当に製剤された試験化合物を、厳密に定義された濃度(例えば０.０００００１−５重量％)で、各サルの片眼に投与する。サルの他方の眼を、相応じて、例えば生理食塩水で処置する。試験開始前に、動物を、例えば、ケタミンの筋肉注射で麻酔する。一定時間間隔で、眼内圧(ＩＯＰ)を測定する。該試験は、“good laboratory practice”(ＧＬＰ)の規則に従い実施および評価する。
【００２９】
従って、本発明の化合物は、顕著な高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠症候群、鬱血性心不全、心肥大、心線維症、心筋症、梗塞後、(急性および慢性)腎不全、不安定冠症候群、拡張期機能不全、慢性腎臓疾患、肝線維症、腎症、脈管障害およびニューロパシーのような糖尿病に起因する合併症、冠血管の疾患、血管形成術後再狭窄、上昇した眼内圧、緑内障、異常血管増殖、高アルドステロン症、アルツハイマー、認知症、不安状態および認知障害の予防、処置または進行の遅延に使用できる。
【００３０】
従って、本発明の化合物は、顕著な高血圧、鬱血性心不全、心肥大、心線維症、心筋症、梗塞後、(急性および慢性)腎不全、腎症、脈管障害およびニューロパシーのような糖尿病に起因する合併症、冠血管の疾患、血管形成術後再狭窄、上昇した眼内圧、緑内障、異常血管増殖、高アルドステロン症、不安状態および認知障害の予防、処置または進行の遅延に使用できる。
【００３１】
下記の化合物の群は排他的と見なしてはならない；むしろ、例えば、むしろ、例えば、一般的定義をより具体的な定義に置き換えるために、これらの化合物の群の一部を内部可能でき、または上記の定義と交換でき、または、適当であれば除去できる。
【００３２】
好ましいＲ１は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシである。
好ましいＲ２およびＲ３はＣ１−Ｃ７−アルコキシまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシである。
好ましいＲ４は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシである。
好ましいＲ５およびＲ７はＣ１−Ｃ７−アルキルである。
好ましいＲ６はアミノである。
好ましいＲ８はアミノ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルである。
【００３３】
好ましいＲ９はＣ１−Ｃ７−アルカノイル、式−ＣＯＣＨＲ１４ＮＲ１１Ｒ１２(これは(Ｄ)−、(Ｌ)−またはラセミ体(Ｄ、Ｌ)−立体配置のいずれかで存在し得るが、好ましくはＬ−形である)の基；または式−ＣＨ２Ｏ−ＣＯＲ１５の基であり；そしてＲ１４は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり；Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり；そしてＲ１５はＣ１−Ｃ７−アルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。
【００３４】
好ましいＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。
好ましいＲ１５はＣ１−Ｃ７−アルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。
好ましいＸはメチレンである。
【００３５】
本発明は、とりわけ；
Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシであり；Ｒ２がＣ１−Ｃ７−アルコキシまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシであり；Ｒ３がＣ１−Ｃ７−アルコキシまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシであり；Ｒ４が水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシであり；Ｒ５がＣ１−Ｃ７−アルキルであり；Ｒ６がアミノであり；Ｒ７がＣ１−Ｃ７−アルキルであり；Ｒ８がアミノ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり；Ｒ９がＣ１−Ｃ７−アルカノイル、式−ＣＯＣＨＲ１４ＮＲ１１Ｒ１２(これは(Ｄ)−、(Ｌ)−またはラセミ体(Ｄ、Ｌ)−立体配置のいずれかで存在し得るが、好ましくはＬ−形である)の基；または式−ＣＨ２Ｏ−ＣＯＲ１５の基であり；そしてＲ１４が水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり；Ｒ１２およびＲ１３が、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり；そしてＲ１５がＣ１−Ｃ７−アルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり；そしてＸがメチレンである、
である式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００３６】
本発明は、とりわけ式(ＩＡ)
【化２】
2007512382.tif 000004
(式中、可変基Ｒ１からＲ１５およびＸは、上記で定義の全ての意味を有する。)
の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００３７】
本発明は、とりわけ、
Ｒ１およびＲ４が水素であり；Ｒ２が３−メトキシ−プロピルオキシのようなＣ１−Ｃ４−アルコキシル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシであり；Ｒ３がメトキシのようなＣ１−Ｃ４−アルコキシであり；Ｒ５およびＲ７が、互いに独立して、イソプロピルのようなＣ１−Ｃ７−アルキルであり；Ｒ６がアミノであり；Ｒ８が２−アミノ−２,２−ジメチルエチルのようなアミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり；Ｒ９がＣ１−Ｃ４−アルカノイルまたは式−ＣＯＣＨＲ１４ＮＲ１２Ｒ１３(式中、Ｒ１４はイソプロピルまたはイソブチルのようなＣ１−Ｃ４−アルキル、またはベンジルのようなフェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキルであり、Ｒ１２およびＲ１３は水素である)の基であり、そしてＸがメチレンである、
式(ＩＡ)の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００３８】
本発明は、とりわけ、式(ＩＢ)
【化３】
2007512382.tif 000005
(式中、Ｒ６およびＲ９は、いずれの場合も上記で定義の意味を有する。)
の化合物または薬学的に許容されるその塩である、化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００３９】
本発明は、とりわけ式(ＩＣ)
【化４】
2007512382.tif 000006
〔式中、Ｒ９はＣ１−Ｃ４−アルカノイルであるか、または式−ＣＯＣＨＲ１４ＮＨ２(式中、Ｒ１４はイソプロピルまたはイソブチルのようなＣ１−Ｃ４−アルキル、またはベンジルのようなフェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキルである)の基である。〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩である、化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００４０】
前記および後記で式(Ｉ)の化合物を言及するとき、式(ＩＡ)、(ＩＢ)および(ＩＣ)の化合物が包含される。
【００４１】
本発明は、具体的に、実施例に記載の式(Ｉ)の化合物およびその塩、とりわけ薬学的に許容されるその塩に関する。
【００４２】
本発明はまた可変基Ｒ１からＲ５およびＲ７からＲ１５およびＸが上記で定義の意味を有し、そしてＲ６がアミノである、各々式(Ｉ)または(ＩＡ)または(ＩＢ)または(ＩＣ)の化合物、またはそれらの塩の製造法であって、式(IIａ)
【化５】
2007512382.tif 000007
(式中、Ｙはアジド(Ｎ３)である)
の化合物、またはその塩を還元し、式(Ｉ)の化合物またはその塩を単離することを含む、方法に関する。
該還元は水素化触媒の存在下で行う。
【００４３】
本発明はまた、可変基Ｒ１からＲ８およびＲ１０からＲ１５およびＸが上記で定義の意味を有する(Ｉ)または(ＩＡ)または(ＩＢ)または(ＩＣ)の化合物の製造法であって、式(IIｂ)
【化６】
2007512382.tif 000008
(式中、Ｒ６’は保護されたアミノまたはＮ−モノ−Ｃ１−Ｃ７−アミノ；Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アミノ；Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−アミノであるか；または式−ＮＲ１０ＣＯＣＨＲ１１ＮＲ１２Ｒ１３(後者は(Ｄ)−、(Ｌ)−またはラセミ体(Ｄ、Ｌ)−立体配置のいずれかで存在できるが、好ましくはＬ−形である)の基を意味し；Ｒ１２は水素であり、そしてＲ１３はアミノ保護基)
の化合物またはその塩と、式(IIｃ)  Ｒ９−Ｙ１(式中、Ｙ１はヒドロキシまたは反応性基である)の化合物またはその塩を反応させ；
対応する保護基(複数もある)を除去し；そして
式(Ｉ)の化合物またはその塩を単離することを含む、方法に関する。
【００４４】
上記および下記の反応は、それ自体既知の方法で、例えば適当な溶媒または希釈剤またはそれらの混合物の非存在下、または通常存在下で行い、操作は、必要に応じて冷却して、室温でまたは加熱しながら、例えば約−８０℃から反応媒体の沸点まで、とりわけ約−１０°から約＋２００℃の温度範囲で、そして、必要であれば、密閉容器中、圧力下、不活性ガス雰囲気下および／または無水条件下で行う。
【００４５】
式(IIａ)の化合物の還元は、例えば、水素化触媒存在下の水素化により行う。
【００４６】
水素化に適当な触媒は、所望により適当な担体、例えば硫酸バリウム、酸化アルミニウムまたは活性炭上に支持された、金属、例えばニッケル、鉄、コバルトまたはルテニウム、または貴金属もしくはそれらの酸化物、例えばパラジウムまたはロジウムまたはそれらの酸化物、またはスケルトン触媒の形、例えばＲａｎｅｙニッケルであるが、とりわけ同種または異種金属−または貴金属−リガンド複合体である。好ましい触媒はＰｄ／Ｃである。
【００４７】
このような触媒は、とりわけルテニウムまたはルテニウム塩、例えばＲｕ(II)ハライド、例えばＲｕＣｌ２、Ｒｕ２Ｃｌ２またはＲｕＨＣｌ、所望によりハロゲン化Ｒｕ(II)低級アルカノイレート、例えばＲｕ(ＯＡｃ)２またはＲｕ(ＯＯＣ−ＣＦ３)２と、(Ｓ)−ビス(２,２'−ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル(Ｓ−ＢＩＮＡＰ)またはフェニルの代わりに置換フェニルラジカル、例えばｐ−トリルまたはｐ−メトキシフェニルを含むその誘導体の複合体、およびまた(Ｓ)−ビス(２,２'−ジフェニルホスフィノ)−５,５'−ジメチル−ジフェニルなどとのルテニウム複合体を含む。このタイプの複合体を用いる水素化は、好ましくは不活性溶媒または溶媒の混合物、例えばアルコール、例えば低級アルカノール、またはアルキルハライド、例えば塩化メチレン中、約１から１００バール、好ましくは２０から３０バールの圧力範囲中、および約１０°から８０℃、好ましくは１５°から２５℃の温度範囲で行う。該水素化は、０℃から２５０℃、好ましくは室温から約１００℃および１から２００バールの水素圧下で行い得る。
【００４８】
式(IIｂ)の化合物と式(IIｃ)の化合物の化合物の反応は、例えばそれ自体既知の方法に従って行う。
【００４９】
Ｒ９がＣ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニルまたは式−ＣＯＣＨＲ１４ＮＲ１１Ｒ１２(これは(Ｄ)−、(Ｌ)−またはラセミ体(Ｄ、Ｌ)−立体配置のいずれかで存在し得るが、好ましくはＬ−形である)の基である式(Ｉ)の化合物の製造のために；式(IIｂ)の化合物と式(IIｃ)の化合物の反応はアシル化であるが、一方、Ｒ９が式−ＣＨ２Ｏ−ＣＯＲ１５の基である式(Ｉ)の化合物の製造のために；式(IIｂ)の化合物と式(IIｃ)の化合物の該反応はエーテル化である。
【００５０】
対応するアシル化を、例えば、適当な塩基の存在下行う。適当な塩基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、水素化物、アミド、アルカノレート、炭酸塩、トリフェニルメチリド、ジ−低級アルキルアミド、アミノアルキルアミドまたは低級アルキルシリルアミド、ナフタレンアミン、低級アルキルアミン、塩基性ヘテロ環、アンモニウムヒドロキシド、および炭素環式アミンである。特記し得る例は、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、リチウムトリフェニルメチリド、リチウムジイソプロピルアミド、カリウム３−(アミノプロピル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、ジメチルアミノナフタレン、ジ−またはトリエチルアミン、またはエチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノン−５−エン(ＤＢＮ)および１,８−ジアザ−ビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン(ＤＢＵ)である。
【００５１】
反応性基Ｙ１は、例えば、ハロゲン、例えばクロロ、ブロモまたはヨード、置換スルホニル、または式Ｒ９−ＣＯ−Ｏ−またはＲ９−ＳＯ２−Ｏ−の基である。対応するアシル化を、例えば慣用の縮合剤の存在下行う。慣用の縮合剤は、例えば、カルボジイミド、例えばジエチル−、ジプロピル−またはＮ−エチル−Ｎ'−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドまたは特にジシクロヘキシルカルボジイミド、およびまた適当なカルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾール、１,２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム−３'−スルホネート、および２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソキサゾリウムペルクロレート、または適当なアシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリン、およびまた活性化リン酸誘導体、例えばジフェニルホスホリルアジド、ジエチルホスホリルシアニド、フェニルＮ−フェニルホスホロアミドクロリデート、ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィノイルクロライドまたは１−ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートである。
【００５２】
所望により、有機塩基、例えば嵩高いラジカルを有するトリ−低級アルキルアミン、例えばエチルジイソプロピルアミン、またはヘテロ環式塩基、例えばピリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたは好ましくはＮ−メチルモルホリンを添加する。
【００５３】
対応するエーテル化は、例えばそれ自体既知の方法に従って行う。該エーテル化は、例えば、塩基、アルカリ金属水素化物、水酸化物または炭酸塩の、またはアミンの存在下行うことができる。逆に、対応するエーテル、例えば低級アルコキシ化合物は、例えば、強酸、例えば鉱酸、例えば有利にはピリジニウムハライドの形で存在し得るハロゲン化水素酸である臭化水素酸またはヨウ化水素酸の手段により、またはルイス酸、例えば主要な第III族または対応するサブグループの元素のハライドの手段により開裂できる。これらの反応は、必要に応じて、冷却しながらまたは温めながら、例えば約−２０°から約１００℃の温度範囲で、溶媒または希釈剤の存在下または非存在下、不活性ガス下および／または加圧下、そして、適当であれば、密閉容器中で行うことができる。
【００５４】
アミノ保護基の除去は、例えばそれ自体既知の方法で、とりわけペプチドまたはタンパク質の製造に適用される方法を使用して行う。例えば、Ｂｏｃ基を酸、例えば塩酸の存在下、不活性溶媒または溶媒混合物中、例えばエーテル、例えばジオキサン中で除去する。
【００５５】
式(Ｉ)の化合物の単離は、慣用の単離法に従い、例えば得られた式(Ｉ)の化合物の反応混合物からの結晶化により、または反応混合物のクロマトグラフィーにより行う。
【００５６】
式(Ｉ)の化合物およびその塩の製造法は、例えば、作業実施例により説明でき、これは、同様に、式(Ｉ)の化合物の製造法と一体となって、本発明の他の局面である。
【００５７】
式(IIａ)、(IIｂ)および(IIｃ)の化合物の出発物質は既知であるか、または、当分野でそれ自体既知の方法の使用および適用により製造できる。式(IIａ)の化合物の製造は、例えば、作業実施例に記載されている。式(IIａ)および(IIｂ)の化合物は、例えば、ＥＰ６７８５０３Ａ１に記載の方法を使用して製造でき；該出発物質の製造に関する対応する対象は、引用により本明細書に包含する。
【００５８】
遊離形およびその塩の形の新規化合物の密接な関係から、上記および下記において、相応じてかつ有利に、遊離化合物またはその塩は、対応する塩または遊離化合物も意味すると理解し得る。
【００５９】
式(Ｉ)の化合物の塩は、それ自体既知の方法で製造できる。例えば、式(Ｉ)の化合物の酸付加塩は、酸または適当なイオン交換試薬での処理により得られる。酸付加塩は、慣用法で、例えば、適当な塩基性試薬での処理により、遊離化合物に変換できる。
【００６０】
得られる酸付加塩は、それ自体既知の方法で、例えば異なる酸の適当な金属塩、例えばナトリウム塩、バリウム塩または銀塩で、形成される無機塩が不溶性であり、従って反応平衡から除去される適当な溶媒中で処理することにより、他の塩に変換できる。
【００６１】
その塩を含む式(Ｉ)の化合物はまた水和物の形で得ることができ、または、結晶化に使用した溶媒を含み得る(溶媒和物)。
【００６２】
遊離形およびそれらの塩の形の新規化合物の密接な関係から、上記および下記で、遊離化合物およびそれらの塩に関する言及は、適当であり予測される限り、各々対応する塩および遊離化合物も含むと理解すべきである。
【００６３】
本発明は、とりわけ式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩および下記から成る群から選択される少なくとも１個の治療剤を含む、組み合わせ剤、例えば各々組み合わせ製剤または医薬組成物に関する
(ｉ)ＡＴ１−受容体アンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩、
(ii)アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤または薬学的に許容されるその塩、
(iii)ベータ・ブロッカーまたは薬学的に許容されるその塩、
(iv)カルシウム・チャネル・ブロッカーまたは薬学的に許容されるその塩、
(ｖ)アルドステロン・シンターゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、
(vi)アルドステロン受容体アンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩、
(vii)デュアル・アンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)阻害剤または薬学的に許容されるその塩、
(viii)エンドセリン受容体アンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩、
(ix)利尿剤または薬学的に許容されるその塩；
(ｘ)中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤または薬学的に許容されるその塩；
(xi)Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプの阻害剤または薬学的に許容されるその塩；
(xii)抗糖尿病剤または薬学的に許容されるその塩；
(xiii)抗高脂質血症剤または薬学的に許容されるその塩；および
(xiv)抗肥満剤または薬学的に許容されるその塩。
【００６４】
本発明は、とりわけ式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩および下記から成る群から選択される少なくとも１個の治療剤を含む、組み合わせ剤、例えば各々組み合わせ製剤または医薬組成物に関する
(ｉ)ＡＴ１−受容体アンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩、
(ii)アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤または薬学的に許容されるその塩、
(iii)ベータ・ブロッカーまたは薬学的に許容されるその塩、
(iv)カルシウム・チャネル・ブロッカーまたは薬学的に許容されるその塩、
(ｖ)アルドステロン・シンターゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、
(vi)アルドステロン受容体アンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩、
(vii)デュアル・アンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)阻害剤または薬学的に許容されるその塩、
(viii)エンドセリン受容体アンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩、
(ix)利尿剤または薬学的に許容されるその塩。
【００６５】
本発明の組み合わせ剤は、同様に少なくとも１個の薬学的に許容される担体を含む。
【００６６】
“少なくとも１個の治療剤”なる用語は、式(Ｉ)の化合物に加えて、本発明に従い明記した通りの１個またはそれ以上、例えば２個、さらに３個の活性成分を組み合わせることができることを意味すべきである。
【００６７】
ＡＴ１−受容体アンタゴニスト(アンギオテンシンII受容体アンタゴニストとも呼ばれる)は、アンギオテンシンII受容体のＡＴ１−受容体サブタイプと結合するが、該受容体の活性化をもたらさない活性成分と理解される。ＡＴ１受容体の阻害の結果、これらのアンタゴニストは、例えば、抗高血圧剤としてまたは鬱血性心不全の処置に用いることができる。
【００６８】
ＡＴ１受容体アンタゴニストのクラスは、異なる構造特性の化合物を含み、本質的に好ましいのは非ペプチド性のものである。例えば、バルサルタン(参照ＥＰ４４３９８３)、ロサルタン(参照ＥＰ２５３３１０)、カンデサルタン(参照４５９１３６)、エプロサルタン(参照ＥＰ４０３１５９)、イルベサルタン(参照ＥＰ４５４５１１)、オルメサルタン(参照ＥＰ５０３７８５)、タソサルタン(参照ＥＰ５３９０８６)、テルミサルタン(参照ＥＰ５２２３１４)、下記式
【化７】
2007512382.tif 000009
のＥ−１４７７と呼ばれる化合物、
【００６９】
下記式
【化８】
2007512382.tif 000010
のＳＣ−５２４５８と呼ばれる化合物、および、
【００７０】
下記式
【化９】
2007512382.tif 000011
のＺＤ−８７３１と呼ばれる化合物から成る群から選択される化合物、または、いずれの場合も、薬学的に許容されるそれらの塩を特記し得る。
【００７１】
好ましいＡＴ１−受容体アンタゴニストは市販されているこれらの薬剤であり、最も好ましいのはバルサルタンまたは薬学的に許容されるその塩である。
【００７２】
アンギオテンシンＩからアンギオテンシンIIへの酵素的消化の、いわゆるＡＣＥ−阻害剤(アンジオテンシン変換酵素阻害剤とも呼ばれる)での中断は、血圧の制御に成功した変法であり、また鬱血性心不全の処置のための治療法である。
【００７３】
ＡＣＥ阻害剤のクラスは、異なる構造特性を有する化合物を含む。例えば、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラート、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、キナプリラート、ラミプリル、ラミプリラート、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリルおよびゾフェノプリルから成る群から選択される化合物、または、いずれの場合も、薬学的に許容されるそれらの塩を特記し得る。
【００７４】
好ましいＡＣＥ阻害剤は市販されているこれらの薬剤であり、最も好ましいのはベナゼプリル、エナラプリル、リシノプリルおよびとりわけラミプリルである。
【００７５】
該組み合わせ剤中のベータ・ブロッカーは、好ましくは選択的β１−ブロッカー、例えばアテノロール、ビソプロロール(とりわけそのフマル酸塩)、メトプロロール(特にそのヘミ−(Ｒ,Ｒ)フマル酸塩またはフマル酸塩)、さらに、アセツトロール(とりわけその塩酸塩)、エスモロール(とりわけその塩酸塩)、セリプロプロール(とりわけその塩酸塩)、タリプロロール、またはアセブトロール(とりわけその塩酸塩)、非選択的β−ブロッカー、例えばオキシプレノロール(とりわけその塩酸塩)、ピンドロール、さらに、プロパノロール(とりわけその塩酸塩)、ブプラノロール(とりわけその塩酸塩)、ペンブトロール(とりわけその硫酸塩)、メピンドロール(とりわけその硫酸塩)、カルテオロール(とりわけその塩酸塩)またはナドロール、およびα−遮断活性を伴うβ−ブロッカー、例えばカルベジロール；または、いずれの場合も、薬学的に許容されるそれらの塩から成る群から選択される代表である。
【００７６】
カルシウムチャネルブロッカー(ＣＣＢ)のクラスは、本質的に、ジヒドロピリジン(ＤＨＰ)および非−ＤＨＰ、例えばジルチアゼム・タイプおよびベラパミル・タイプのＣＣＢを含む。該組み合わせ剤に有用なＣＣＢは、好ましくはアムロジピン、フェロジピン、リオシジン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、およびニバルジピンから成る群から選択されるＤＨＰの代表、および好ましくはフルナリジン、プレニラミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル、チアパミルおよびベラパミルから成る群から選択される非ＤＨＰの代表、およびいずれの場合も、薬学的に許容されるその塩である。全てのこれらのＣＣＢは治療的に、例えば抗高血圧剤、抗狭心症剤または抗不整脈剤として使用される。
【００７７】
好ましいＣＣＢは、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、およびベラパミル、または、例えば具体的ＣＣＢに依存して、薬学的に許容されるその塩を含む。ＤＨＰとしてとりわけ好ましいのは、アムロジピンまたは薬学的に許容される塩、とりわけそのベシル酸塩、さらにそのマレイン酸塩である。非ＤＨＰのとりわけ好ましい代表は、ベラパミルまたは薬学的に許容される塩、とりわけその塩酸塩である。
【００７８】
アルドステロン・シンターゼは、コルチコステロンをヒドロキシル化して１８−ＯＨ−コルチコステロンを形成し、１８−ＯＨ−コルチコステロンからアルドステロンすることにより、コルチコステロンをアルドステロンに変換する酵素である。アルドステロン・シンターゼ阻害剤のクラスは、高血圧および原発性アルドステロン症の処置に適用することが知られており、ステロイド性および非ステロイド性アルドステロン・シンターゼ阻害剤の両方を含み、後者が最も好ましい。
【００７９】
市販のアルドステロン・シンターゼ阻害剤または保健機関により承認されているこのようなアルドステロン・シンターゼ阻害剤が好ましい。
【００８０】
アルドステロン・シンターゼ阻害剤のクラスは、異なる構造特性を有する化合物を含む。例えば、アナストロゾール、ファドロゾール(その(＋)−エナンチオマーを含む)、ならびにエキセメスタン、または、適応できる各々の場合、薬学的に許容されるその塩から成る群から選択される化合物を特記し得る。
【００８１】
最も好ましい非ステロイド性アルドステロン・シンターゼ阻害剤は、式
【化１０】
2007512382.tif 000012
のファドロゾールの(＋)−エナンチオマー(ＵＳ特許４６１７３０７および４８８９８６１)または薬学的に許容されるその塩、例えば、その塩酸塩である。
【００８２】
好ましいステロイド性アルドステロン受容体アンタゴニストは、式
【化１１】
2007512382.tif 000013
のエプレレノン(参照ＥＰ１２２２３２Ａ)またはスピロノラクトンである。
【００８３】
アンギオテンシン変換酵素および中性エンドペプチダーゼの両方に阻害作用を有する化合物、いわゆるデュアルＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤は、心臓血管病理の処置に使用できる。
【００８４】
好ましいデュアル・アンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)阻害剤は、例えば、オマパトリラート(参照ＥＰ６２９６２７)、ファシドトリルまたはファシドトリラート(参照ＥＰ４１９３２７)、またはＺ１３７５２Ａ(参照ＷＯ９７／２４３４２)または、適当であれば、薬学的に許容されるそれらの塩である。
【００８５】
好ましいエンドセリンアンタゴニストは、例えば、ボセンタン(参照ＥＰ５２６７０８Ａ)、エンラセンタン(参照ＷＯ９４／２５０１３)、アトラセンタン(参照ＷＯ９６／０６０９５)、とりわけアトラセンタンヒドロクロライド、ダルセンタン(参照ＥＰ７８５９２６Ａ)、ＢＭＳ１９３８８４(参照ＥＰ７０２０１２Ａ)、シタキセンタン(参照ＵＳ５５９４０２１)、とりわけシタキセンタンナトリウム、ＹＭ５９８(参照ＥＰ８８２７１９Ａ)、Ｓ０１３９(参照ＷＯ９７／２７３１４)、Ｊ１０４１３２(参照ＥＰ７１４８９７ＡまたはＷＯ９７／３７６６５)、さらに、テゾセンタン(参照ＷＯ９６／１９４５９)、またはいずれの場合も、薬学的に許容されるその塩である。
【００８６】
利尿剤は、例えば、アミロリド、クロロサイアザイド、ヒドロクロロサイアザイド、メチルクロロサイアザイド、およびクロロサリドンから成る群から選択されるサイアザイド誘導体である。最も好ましいのはヒドロクロロサイアザイドである。
Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプの阻害剤は、例えば、ジゴキシンでらう。
【００８７】
抗糖尿病剤または薬学的に許容されるその塩は、例えば、インスリン、インスリン誘導体および模倣体；インスリン分泌促進物質、例えばスルホニルウレア、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリール；インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド、例えばメグルチニド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニド；ペルオキソーム増殖因子活性化受容体(ＰＰＡＲ)リガンド；タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤、例えばＰＴＰ−１１２；ＧＳＫ３(グリコーゲン・シンターゼ・キナーゼ−３)阻害剤、例えばＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５；ＲＸＲリガンド、例えばＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４；ナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤、例えばＴ−１０９５；グリコーゲン・ホスホリラーゼＡ阻害剤、例えばＢＡＹ  Ｒ３４０１；ビグアナイド、例えばメトホルミン；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース；ＧＬＰ−１(グルコース様ペプチド−１)、ＧＬＰ−１類似体、例えばエキセンジン−４およびＧＬＰ−１模倣体；およびＤＰＰＩＶ(ジペプチジル・ペプチダーゼIV)阻害剤、例えばＬＡＦ２３７である。
【００８８】
他の具体的抗糖尿病化合物は、Patel Mona in Expert Opin Investig Drugs、2003、12(4)、623-633の図１から７に記載され、これは引用により本明細書に包含する。
【００８９】
抗高脂質血症剤または薬学的に許容されるその塩は、例えば、３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリール・コエンザイムＡ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン；スクアレン・シンターゼ阻害剤；ＦＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)およびＬＸＲ(肝臓Ｘ受容体)リガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸およびアスピリンである。
抗肥満剤は、例えば、オーリスタットである。
【００９０】
本発明の化合物は、他の活性成分と同時に、前にまたは後に、同じまたは異なる投与経路で別々にまたは同じ医薬製剤で一緒に投与し得る。
【００９１】
前記によって、本発明はまた、好ましくは抗糖尿病剤、抗高脂血症剤、抗肥満剤または抗高血圧剤から選択される少なくとも１個の他の治療剤を含む、少なくとも１個の医薬組成物と同時または連続して使用すべき、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、例えば、本明細書で定義のいずれかの方法で使用するための、治療的組み合わせ、例えば、キット、複数パーツのキットも提供する。該キットはその投与のための指示書を含み得る。
【００９２】
同様に、本発明は：(ｉ)本発明の医薬組成物；および(ii)抗糖尿病剤、抗高脂血症剤、抗肥満剤、抗高血圧剤、またはその薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む医薬組成物を、(ｉ)から(ii)の成分の２個の別々の単位形で含む、複数パーツのキットを提供する。
【００９３】
同様に、本発明は、治療的有効量の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１個の治療剤(とりわけ該医薬物質は、例えば、上記の通りの抗糖尿病剤、抗高脂血症剤、抗肥満剤または抗高血圧剤のような、上記の具体的組み合わせパートナーから選択される)の、例えば、同時のまたは連続した共投与を含む、上記の方法を提供する。
【００９４】
好ましくは、本発明の化合物は、それを必要とする哺乳動物に投与する。
好ましくは、本発明の化合物は、レニン活性の調節に応答する疾患の処置に使用する。
故に、本発明はまた医薬として使用するための式(Ｉ)の化合物に関する。
【００９５】
本発明は、同様に、哺乳動物におけるレニン活性の阻害のための方法、または、上記に明記した疾患または状態の予防、処置または顕性への進行の遅延のための方法であって、、それを必要とする哺乳動物に、治療的有効量の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩を単独で、または少なくとも１個の治療剤と共に投与することを含む、方法に関する。
【００９６】
一般名または商品名により同定した活性剤の構造式は、標準概論“The Merck Index”の現行版からまたはデータベース、例えばLifeCycle Patents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。それらの対応する内容は、引用により本明細書に包含する。当分野の全ての当業者は、活性剤の同定が十分に可能であり、これらの参考文献に基づいて、同様に製造でき、医薬適応および特性を標準試験モデルで、インビトロよびインビボの両方で試験できる。
【００９７】
新規式(Ｉ)の化合物は、例えば、治療的有効量の活性物質を、必要であれば無機または有機の、固体または液体の、薬学的に許容される担体と共に含む医薬製剤の形で存在でき、それは、とりわけ前記および後記の状態または疾患の処置のために経腸、例えば経口または非経腸投与に適している。望むのであれば、さらに薬理学的活性物質を含み得る本発明の医薬製剤を、それ自体既知の方法で、例えば慣用の混合、造粒、コーティング、溶解または凍結乾燥工程により製造し、かつ約０.１％から１００％、とりわけ約１％から  約５０％の凍結乾燥物から約１００％の活性物質まで含む。
【００９８】
本発明は、同様に、好ましくは、とりわけ前記および後記の状態または疾患の予防および処置のための、医薬組成物の製造のための、式(Ｉ)の化合物の使用に関する。
【００９９】
本発明は、同様に、処置を必要とする患者(ヒトを含む)に、有効量の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、前記および後記の状態または疾患の予防または処置法を提供する。
【０１００】
本発明は、さらに、治療的有効量の本発明の薬理学的活性化合物を、単独で、または１個もしくはそれ以上の薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物を提供する。
【０１０１】
投与量は様々な因子、例えば投与経路、種、年齢および／または個体の状態に依存し得る。投与すべき一日投与量は、経口投与の場合、約０.２５および約１０mg／kgの範囲にあり、好ましくは約７０kgの温血動物に対して約２０mgから約５００mgの間である。
【０１０２】
下記実施例は上記の本発明を説明する；しかしながら、それらはいかなる方法でもその範囲を限定するものと解釈してはならない。温度は摂氏度で示す。
【０１０３】
式(Ｉ)の化合物およびその塩の製造法は、例えば、下記反応スキームの手段により説明できる：
アジド基の遊離１級アミンへの水素化
【化１２】
2007512382.tif 000014
【化１３】
2007512382.tif 000015
【０１０４】
実施例１：
酢酸(１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−２−アミノ−１−[(Ｓ)−２−(２−カルバモイル−２−メチル−プロピルカルバモイル)−３−メチル−ブチル]−４−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−５−メチル−ヘキシルエステル
【化１４】
2007512382.tif 000016
１０％Ｐｄ／Ｃ(２０mg、Engelhard 4505)を、酢酸(１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−２−アジド−１−[(Ｓ)−２−(２−カルバモイル−２−メチル−プロピルカルバモイル)−３−メチル−ブチル]−４−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−５−メチル−ヘキシルエステル(５５mg、０.０９mmol)のＭｅＯＨ(３ml)および１Ｎ  ＨＣｌ(１ml)溶液にＡｒ下添加する。次いで、懸濁液をＨ２雰囲気下、５時間撹拌する。反応混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を蒸発させる。ジエチルエーテルの添加により、所望の酢酸(１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−２−アミノ−１−[(Ｓ)−２−(２−カルバモイル−２−メチル−プロピルカルバモイル)−３−メチル−ブチル]−４−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−５−メチル−ヘキシルエステルの塩酸塩を無色固体として得るを無色固体として得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：５９４.３[Ｍ＋Ｈ]＋
Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１)：０.０９。
【０１０５】
出発物質は、例えば、下記の通り製造できる：
酢酸(１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−２−アジド−１−[(Ｓ)−２−(２−カルバモイル−２−メチル−プロピルカルバモイル)−３−メチル−ブチル]−４−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−５−メチル−ヘキシルエステル
【化１５】
2007512382.tif 000017
トリエチルアミン(３７μl、０.２６mmol、１.５当量)、酢酸無水物(２５μl、０.２６mmol、１.５当量)およびＤＭＡＰ(０.３mg、０.００２mmol、０.０１当量)を、(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アジド−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸(２−カルバモイル−２−メチル−プロピル)−アミド(１００mg、０.１７mmol)のＴＨＦ(２ml)溶液にＡｒ下添加する。ｒｔで３時間撹拌後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物の乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)および溶媒の蒸発により粗生成物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(１０ｇ  ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５)で精製して、所望の生成物を無色油状物として得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：６２０.１[Ｍ＋Ｈ]＋−Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１)：０.３６
【０１０６】
下記化合物を、上記の実験法を使用して製造する：
プロピオン酸(１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−２−アミノ−１−[(Ｓ)−２−(２−カルバモイル−２−メチル−プロピルカルバモイル)−３−メチル−ブチル]−４−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−５−メチル−ヘキシルエステル
【化１６】
2007512382.tif 000018
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：６０８.１[Ｍ＋Ｈ]＋−Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１)：０.２０
【０１０７】
プロピオン酸(１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−２−アミノ−１−[(Ｓ)−２−(２−カルバモイル−２−メチル−プロピルカルバモイル)−３−メチル−ブチル]−４−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−５−メチル−ヘキシルエステル
【化１７】
2007512382.tif 000019
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：６２２.２[Ｍ＋Ｈ]＋−Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１)：０.１９
【０１０８】
酪酸(１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−２−アミノ−１−[(Ｓ)−２−(２−カルバモイル−２−メチル−プロピルカルバモイル)−３−メチル−ブチル]−４−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−５−メチル−ヘキシルエステル
【化１８】
2007512382.tif 000020
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：６３６.３[Ｍ＋Ｈ]＋−Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１)：０.１９
【０１０９】
イソ酪酸(１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−２−アミノ−１−[(Ｓ)−２−(２−カルバモイル−２−メチル−プロピルカルバモイル)−３−メチル−ブチル]−４−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−５−メチル−ヘキシルエステル
【化１９】
2007512382.tif 000021
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：６２２.２[Ｍ＋Ｈ]＋−Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１)：０.２１
【０１１０】
２,２−ジメチル−プロピオン酸(１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−２−アミノ−１−[(Ｓ)−２−(２−カルバモイル−２−メチル−プロピルカルバモイル)−３−メチル−ブチル]−４−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−５−メチル−ヘキシルエステル
【化２０】
2007512382.tif 000022
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：６３６.３[Ｍ＋Ｈ]＋−Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１)：０.２８
【０１１１】
実施例２：
(Ｓ)−２−アミノ−３−メチル−酪酸(１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−２−アミノ−１−[(Ｓ)−２−(２−カルバモイル−２−メチル−プロピルカルバモイル)−３−メチル−ブチル]−４−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−５−メチル−ヘキシルエステル
【化２１】
2007512382.tif 000023
１０％Ｐｄ／Ｃ(９ｍｇ、Engelhard 4505)を、(Ｓ)−２−アミノ−３−メチル−酪酸(１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−２−アジド−１−[(Ｓ)−２−(２−カルバモイル−２−メチル−プロピルカルバモイル)−３−メチル−ブチル]−４−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−５−メチル−ヘキシルエステル(３２mg、０.０５mmol)のＭｅＯＨ(２ml)および１Ｎ  ＨＣｌ(１ml)溶液にＡｒ下添加する。次いで、懸濁液をＨ２雰囲気下１４時間撹拌する。反応混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を蒸発させる。ジエチルエーテルの添加により、生成物が無色固体として単離される。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：６５１.３[Ｍ＋Ｈ]＋−ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、２０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ)：３.２７分
【０１１２】
出発物質は、例えば、下記の通り製造できる：
(Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸(１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−２−アジド−１−[(Ｓ)−２−(２−カルバモイル−２−メチル−プロピルカルバモイル)−３−メチル−ブチル]−４−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−５−メチル−ヘキシルエステル
【化２２】
2007512382.tif 000024
ジシクロヘキシルカルボジイミド(３９mg、０.１９mmol、１.１当量)を、Ｎ−Ｂｏｃバリン(３８mg、０.１７mmol)、(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アジド−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸(２−カルバモイル−２−メチル−プロピル)−アミド(１００mg、０.１７mmol)および４−ジメチルアミノピリジン(２１mg、０.１７mmol)混合物のＣＨ２Ｃｌ２(２ml)溶液に、０℃でＡｒ下添加する。反応混合物を１４時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を蒸発させる。残渣のフラッシュカラムクロマトグラフィー(１０ｇ  ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５)での精製により、所望の生成物を無色油状物として得る。
ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、２０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ)：６.７０分−Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１)：０.５５
【０１１３】
(Ｓ)−２−アミノ−３−メチル−酪酸(１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−２−アジド−１−[(Ｓ)−２−(２−カルバモイル−２−メチル−プロピルカルバモイル)−３−メチル−ブチル]−４−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−５−メチル−ヘキシルエステル
【化２３】
2007512382.tif 000025
０℃で２Ｍ  ＨＣｌ(０.４７ml、０.９３mmol、１２当量)を、(Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸(１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−２−アジド−１−[(Ｓ)−２−(２−カルバモイル−２−メチル−プロピルカルバモイル)−３−メチル−ブチル]−４−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−５−メチル−ヘキシルエステル(６０mg、０.０７７mmol)のＭｅＯＨ(２ml)溶液に添加する。ＲＴで１４時間撹拌後、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)および溶媒の蒸発により粗生成物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(１０ｇ  ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１)に付し、生成物を無色油状物として得た。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：６７７.４[Ｍ＋Ｈ]＋−ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、２０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ)：４.６７分
【０１１４】
下記化合物を、上記の実験法を使用して製造する：
(Ｓ)−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸(１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−２−アミノ−１−[(Ｓ)−２−(２−カルバモイル−２−メチル−プロピルカルバモイル)−３−メチル−ブチル]−４−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−５−メチル−ヘキシルエステル
【化２４】
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ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：６６５.３[Ｍ＋Ｈ]＋−ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、２０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ)：３.４７分
【０１１５】
(Ｓ)−２−アミノ−３−フェニル−プロピオン酸(１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−２−アミノ−１−[(Ｓ)−２−(２−カルバモイル−２−メチル−プロピルカルバモイル)−３−メチル−ブチル]−４−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−５−メチル−ヘキシルエステル
【化２５】
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ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：６９９.３[Ｍ＋Ｈ]＋−ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、２０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ)：３.５１分
【国際調査報告】
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