(57)【要約】体液バランスの回復に向けた診断および治療上の操作を容易にするために用いられ得る、光学測光分光法を用いた体液に関連した評価指標を測定するデバイスおよび方法が提供される。一実施形態では、本発明は、分光測光法を用いて患者の無脂肪組織の量の割合として、体組織の含水量の評価指標を測定するデバイスを提供する。このデバイスは、モニタリングしようとする組織位置の近位に配置されるように構成されたプローブハウジングと；ハウジングに接続され、組織位置に放射を向けるように構成された発光光学素子と；ハウジングに接続され、組織位置から放射を受け取るように構成された光検出光学素子と；発光光学素子および光検出光学素子からの放射を処理して評価指標を計算するように構成された処理デバイスであって、評価指標は、患者の組織の一部の低脂肪組織または無脂肪組織の量に対する患者の組織の一部の含水量の比を含む、処理デバイスとを含む。
2007509718.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
分光測光法を用いて、患者の無脂肪組織の量の割合として、体組織の含水量の評価指標を測定するデバイスであって、
モニタリングしようとする組織位置の近位に配置されるように構成されたプローブハウジングと、
該ハウジングに接続され、該組織位置に放射を向けるように構成された発光光学素子と、
該ハウジングに接続され、該組織位置から放射を受け取るように構成された光検出光学素子と、
該発光光学素子および該光検出光学素子からの該放射を処理して該評価指標を計算するように構成された処理デバイスであって、該評価指標は、患者の組織の一部の低脂肪組織または無脂肪組織の量に対する患者の組織の一部の含水量の比を含む、処理デバイスと
を備える、デバイス。
【請求項２】
前記体組織の含水量の評価指標が、骨がなく無脂肪の組織の量の割合として計算される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記プローブハウジングに接続され、前記含水量を表示するように構成された表示デバイスをさらに備える、請求項１に記載のデバイス。
【請求項４】
前記発光光学素子および前記光検出光学素子が、前記組織位置において相互に１〜５ｍｍの間隔があけられている、請求項１に記載のデバイス。
【請求項５】
前記体組織の評価指標が断続的にモニタリングされる、請求項１に記載のデバイス。
【請求項６】
前記体組織の評価指標が連続的にモニタリングされる、請求項１に記載のデバイス。
【請求項７】
ばね搭載プローブをさらに備え、該ばね搭載プローブが、モニタリングしようとする組織位置に抗して押され、該組織位置の付近に存在する場合において、該ばね搭載プローブは、前記プローブハウジングに接続されたディスプレイ装置を自動的に起動するように構成されている、請求項１に記載のプローブハウジング。
【請求項８】
圧力変換器をさらに備え、前記組織内の遊離水の割合のインデックスを得るために組織の圧縮率を測定する、請求項１に記載のプローブハウジング。
【請求項９】
前記組織位置内のパルスを機械的に生じさせるメカニズムをさらに備え、弱いパルスの条件下における血管内液量の割合と血管外液量の割合の差に関連した測定を可能にする、請求項１に記載のプローブハウジング。
【請求項１０】
前記組織位置における圧力を機械的に最小限にするメカニズムをさらに備え、該組織内の障害なしの液量の割合に関連した測定を可能にする、請求項１に記載のプローブハウジング。
【請求項１１】
前記組織位置における圧力を機械的に生じさせるメカニズムをさらに備え、前記血管内液の割合のない場合において前記血管外液の割合の測定を可能にする、請求項１に記載のプローブハウジング。
【請求項１２】
前記組織位置における圧力を機械的に変化させるメカニズムをさらに備え、前記血管内の水の割合および前記血管外の水の割合の測定を可能にする、請求項１に記載のプローブハウジング。
【請求項１３】
前記発光光学素子は、複数の狭域波長において放射するように調整され、該複数の狭域波長は、目的の生物学的化合物が該複数の狭域波長において光を吸収するように、そして、妨害種による吸収を最小にするように選択されており、ここで、最小の吸収は、該目的の生物学的化合物の吸収の１０％未満である、妨害種による吸収である、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１４】
前記発光光学素子が、組織の水と、非ヘムタンパク質と、脂質とによって優先的に吸収されるように選択された複数の狭域波長において放射するように調整され、ここで、該優先的に吸収された波長は、該波長の吸収が、非ヘムタンパク質および脂質の個々の濃度に実質的に依存せずに、非ヘムタンパク質および水の個々の濃度の和に実質的に依存する波長である、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１５】
前記発光光学素子は、複数の狭域波長において放射するように調整され、該複数の狭域波長は、受け取られ測定された放射が、散乱の変化に実質的に反応しないことを確実にし、該波長における真皮を介した光学経路長が実質的に等しくなるように選択されている、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１６】
前記発光光学素子は、複数の狭域波長において放射するように調整され、該複数の狭域波長は、前記組織位置から受け取られ測定された放射が、温度の変化に反応しないことを確実にするように選択されており、ここで、該波長が、水吸収スペクトルにおいて温度に対して等吸収であり、または、該受け取られた放射が、組織の水の割合を計算するときにおいて、該受け取られた放射のそれぞれの温度依存性を実質的になくすように組み合わされている、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１７】
前記発光光学素子は、複数の狭域波長において放射するように調整され、該複数の狭域波長は、約９５０〜１４００ｎｍと、約１５００〜１８００ｎｍと、約２０００〜２３００ｎｍの３つの主要な波長帯域のうちの１つから選択されている、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１８】
前記発光光学素子および前記光検出光学素子が、前記プローブハウジング内に取り付けられ、伝送モードでの検出を可能にするように適切な整列で配置されている、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１９】
前記発光光学素子および前記光検出光学素子が、前記プローブハウジング内に取り付けられ、反射モードでの検出を可能にするように適切な整列で配置されている、請求項１に記載のデバイス。
【請求項２０】
前記発光光学素子および前記光検出光学素子が、遠隔ユニット内に配置されており、光ファイバを介して前記プローブハウジングに光を送り、該光ファイバを介して該プローブハウジングから光を受け取る、請求項１に記載のデバイス。
【請求項２１】
前記発光光学素子が、（ａ）白熱光源と、（ｂ）白色光源と、（ｃ）発光ダイオード（「ＬＥＤ」）とのうちの少なくとも１つを備える、請求項１に記載のデバイス。
【請求項２２】
前記処理デバイスが少なくとも２つのセットの光学測定を受け取り比較し、該少なくとも第１のセットの光学測定は、吸収が主に水および非ヘムタンパク質に起因する光の検出に対応し、該少なくとも第２のセットの光学測定は、吸収が主に水に起因する光の検出に対応し、該少なくとも２つの光学測定の比較が、前記組織位置内における無脂肪または低脂肪である水の割合の測度を提供する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項２３】
前記処理デバイスが少なくとも２つのセットの光学測定を受け取り比較し、該少なくとも２つのセットの光学測定は、少なくとも２つの波長から受け取った放射に基づき、それらを組み合わせて該受け取った放射の組み合わせの比を形成する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項２４】
前記処理デバイスが、前記組み合わせの加重和を形成する、請求項２３に記載のデバイス。
【請求項２５】
前記処理デバイスが、少なくとも２つの異なった波長からの少なくとも２つのセットの光学測定を受け取り比較し、該少なくとも２つの異なった波長における光の吸収は、主に、血管の血液および血管外の組織に存在する水に起因し、該少なくとも２つの測定の比は、該血管内の水の割合と、周囲の組織位置内の水の割合との差に比例した測度を提供する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項２６】
前記含水量の評価指標ｆｗｌが、
【数１】
2007509718.tif 000016
のように決定され、ここで、
ｐｎおよびｑｍは較正係数であり、
Ｒ（λ）は、一波長において受け取った放射の測度であり、
ｎ＝１〜Ｎおよびｍ＝１〜Ｍは、複数の波長に対するインデックスを表し、該複数の波長は、同一の組み合わせの波長または異なった組み合わせの波長を含み得る、請求項１に記載のデバイス。
【請求項２７】
前記Ｍおよび前記Ｎがともに３に等しく、前記ｍおよび前記ｎによってインデックス付けされた波長が、同一の組み合わせの波長を含み、第１の波長は約１１８０ｎｍであり、第２の波長は約１２４５ｎｍであり、第３の波長は約１２７５ｎｍであり、第４の波長は約１３３０ｎｍである、請求項２６において決定されるような組織の水の割合。
【請求項２８】
分光測光法を用いて、体組織の評価指標を測定するデバイスであって、
モニタリングしようとする組織位置の近位に配置されるように構成されたプローブハウジングと、
該ハウジングに接続され、該組織位置に放射を向けるように構成された発光光学素子と、
該ハウジングに接続され、該組織位置から放射を受け取るように構成された光検出光学素子と、
該発光光学素子および該光検出光学素子からの該放射を処理して該評価指標を計算するように構成された処理デバイスであって、該体組織の評価指標は、血液中のヘモグロビンの部分的な容積濃度で除算した、血液中の水の割合と血管外組織における水の割合との差としての比である定量化された測度を含む、処理デバイスと
を備える、デバイス。
【請求項２９】
前記評価指標が、
【数２】
2007509718.tif 000017
のような水収支インデックスＱであり、ここで、
ｆｗＩＶは、血液中の水の部分的な容積濃度であり、ｆｗＥＶは、組織中の水の部分的な容積濃度であり、ｆｈＩＶは、該血液中のヘモグロビンの部分的な容積濃度であり、（ΔＲ／Ｒ）λは、該組織における血液の容積の変化に起因する、波長λにおける反射率の変化率であり、ａ０およびａ１は、較正係数である、請求項２８に記載のデバイス。
【請求項３０】
前記処理デバイス用の血液中の部分的なヘモグロビン濃度をユーザが入力することを可能にするように構成された入力デバイスをさらに備える、請求項２９に記載のデバイス。
【請求項３１】
前記処理デバイスが、前記水のインデックスを用いて、前記血管内の液量（「ＩＦＶ」）と前記血管外の液量（「ＥＦＶ」）との含水量の変化の測度を計算するようにさらに構成されている、請求項３０に記載のデバイス。
【請求項３２】
前記第１の波長が約１３２０ｎｍであり、前記第２の波長が１１６０ｎｍである、請求項２９に記載のデバイス。
【請求項３３】
前記発光光学素子は、複数の狭域波長において放射するように調整され、該複数の狭域波長は、約９５０〜１４００ｎｍと、約１５００〜１８００ｎｍと、約２０００〜２３００ｎｍの３つの主要な波長帯域のうちの１つから選択されている、請求項２８に記載のデバイス。
【請求項３４】
前記体組織の評価指標が、毛細血管を出入りする水の測度を提供する前記差の積分をさらに含む、請求項２８に記載のデバイス。
【請求項３５】
分光測光法を用いて、患者の無脂肪組織の量の割合として、ヒト組織の位置における体組織の含水量の評価指標を測定する方法であって、
該組織の位置の近位にプローブハウジングを配置することと、
該組織の位置に放射を向けるように構成された発光光学素子を用いて、該組織の位置に放射することと、
該組織の位置から放射を受け取るように構成された光検出光学素子を用いて、放射を検出することと、
該発光光学素子および該光検出光学素子からの該放射を処理することと、
該含水量の評価指標を計算することであって、該含水量の評価指標ｆｗｌは、
【数３】
2007509718.tif 000018
のように決定され、ここで、
ｐｎおよびｑｍは較正係数であり、
Ｒ（λ）は、一波長において受け取った放射の測度であり、
ｎ＝１〜Ｎおよびｍ＝１〜Ｍは、複数の波長に対するインデックスを表し、該複数の波長は、同一の組み合わせの波長または異なった組み合わせの波長を含み得る、計算することと、
該含水量の評価指標を、該プローブハウジングに接続された表示デバイスに表示することと
を包含する、方法。
【請求項３６】
分光測光法を用いて、ヒト組織の位置における体組織の評価指標を測定する方法であって、
該組織の位置の近位にプローブハウジングを配置することと、
該組織の位置に放射を向けるように構成された発光光学素子を用いて、放射することと、
該組織の位置から放射を受け取るように構成された光検出光学素子を用いて、放射を検出することと、
該発光光学素子および該光検出光学素子からの該放射を処理して該評価指標を計算することであって、該体液に関連した評価指標は、血液中のヘモグロビンの部分的な容積濃度に対する、血液中の水の割合と血管外組織における水の割合との差の比の定量化された測度を含む、計算することと、
該評価指標または該評価指標に由来する量を表示デバイスに表示することと
を包含する、方法。
【請求項３７】
前記評価指標が、
【数４】
2007509718.tif 000019
のような水収支インデックスＱであり、ここで、
ｆｗＩＶは、血液中の水の部分的な容積濃度であり、ｆｗＥＶは、組織中の水の部分的な容積濃度であり、ｆｈＩＶは、血液中のヘモグロビンの部分的な容積濃度であり、（ΔＲ／Ｒ）λは、該組織における血液の容積の変化に起因する、波長λにおける反射率の変化率であり、ａ０およびａ１は、較正係数である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
ヒト組織の位置における生理学的パラメータを測定する方法であって、
該組織の位置に放射を向けるように構成された発光光学素子を用いて、該組織の位置に放射することと、
該組織の位置から放射を受け取るように構成された光検出光学素子を用いて、放射を検出することと、
該発光光学素子および該光検出光学素子からの該放射を処理することと、
該生理学的パラメータを計算することであって、該パラメータは、
【数５】
2007509718.tif 000020
に等しくなるように決定され、ここで、
ｐｎおよびｑｍは較正係数であり、
Ｒ（λ）は、一波長において受け取った放射の測度であり、
ｎ＝１〜Ｎおよびｍ＝１〜Ｍは、複数の波長に対するインデックスを表し、該複数の波長は、同一の組み合わせの波長または異なった組み合わせの波長を含み得る、計算することと
を包含する、方法。
【請求項３９】
前記生理学的パラメータが、前記組織の位置における組織の水の割合である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記生理学的パラメータが、前記組織の位置における酸素飽和度の値である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記生理学的パラメータが、前記組織の位置における部分的なヘモグロビン濃度である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
前記生理学的パラメータが、組織内における、一つ以上のヘモグロビン種からなる第２のセットのヘモグロビンの濃度に対する、一つ以上のヘモグロビン種からなる第１のセットのヘモグロビンの濃度の割合である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４３】
前記係数ｐｎは、セット１に含まれるヘモグロビン種を除いた全ての組織構成成分からの吸光度の寄与をなくすように選択されており、前記係数ｑｍは、セット２に含まれるヘモグロビン種を除いた全ての組織構成成分からの吸光度の寄与をなくすように選択されている、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
体組織における体液の体積および浸透圧モル濃度の変化を評価する方法であって、
組織の位置に放射を向けるように構成された発光光学素子を用いて、該組織の位置に放射することと、
該組織の位置から放射を受け取るように構成された光検出光学素子を用いて、放射を検出することと、
該発光光学素子および該光検出光学素子からの該放射を処理することと、
該処理を用いて、水収支インデックスを決定することと、
該処理を用いて、組織の水の濃度を決定することと、
該水収支インデックスと該組織の水の濃度を組み合わせて分析して、該組織の位置の付近の体液の体積および浸透圧モル濃度の変化を評価することと
を包含する、方法。
【請求項４５】
前記水収支のインデックスが、血液中のヘモグロビンの部分的な容積濃度に対する、血液中の水の割合と血管外組織における水の割合との差の比である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記水収支のインデックスが、血液中の水の割合と血管外組織の水の割合の差である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記組織の水の濃度が、水の部分的な容積濃度である、請求項４４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本願は、米国特許出願第１０／４４１，９４３号（２００３年５月２０日出願）の一部継続出願であり、この米国特許出願は、今や米国特許第６，５９１，１２２号である米国特許出願第０９／８１０，９１８号（２００１年３月１６日出願）の継続出願である。これらの特許出願の全開示は、本明細書において、参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
体液バランスの維持は、重篤患者の介護および処置において最も懸念されているものである。しかし、医師は、この生命維持管理において彼らを補助してくれる診断ツールをほとんど利用できない。鬱血性心不全を患った患者は、例えば、慢性的な全身性水腫に苦しむことが多い。適切な組織灌流を確保し、危険な電解質障害を避けるために、その水腫は、厳しい制限をもって制御される必要がある。脱水症の乳児、および下痢に苦しむ小児は、適切に認識および処置されない場合には、生死にかかわり得る。
【０００３】
水腫または脱水症の重篤度を判断する最も一般的な方法は、自覚的な臨床兆候（例えば、肢の腫大、乾燥した粘膜）の解釈に基づき、それと共に、排尿回数、心拍数、血清尿素窒素ＳＵＮ／クレアチニン比および血中電解レベルの測定によって提供される補助的な情報が用いられる。しかし、これらの変数のいずれも、それだけでは、水分の保持または損失の直接的かつ定量的な基準とはならない。
【０００４】
指示薬希釈法は、体組織内の水の最も正確な直接的な測度を提供するものであり、今日の体液分布の評価のデファクトスタンダードである。しかし、これは、血液採取を必要とする侵襲性の技術である。さらに、多くの特許が、体内水分の合計の測定に対する電気インピーダンスモニタの設計を開示している。電気インピーダンス手法は、体の一部の高周波（代表的には、１０ｋＨｚ〜１ＭＨｚ）の電気インピーダンスの変化の測定に基づく。様々な研究者によって報告されたように、体液の障害の臨床研究において、電気インピーダンス手法を用いて雑多な結果が得られてきた。多くの研究で見られるかなり精度の低い手法が、臨床の現場において適用される場合にこれらの設計における未解決の欠陥を提示する。
【０００５】
従って、身体中の水分をモニタリングする方法およびデバイスが、臨床診断および臨床介入の目的において、侵襲性であり、主観的であり、精度が低く、そして解釈が難しいことに起因する問題により損なわれることがない、身体中の水分をモニタリングする方法およびデバイスに対する必要性が存在する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の概要）
本発明の実施形態は、体液バランスの回復に向けた診断および治療上の介入を容易にするために用いられ得る、測光分光法を用いた体液に関連した評価指標（メトリクス；ｍｅｔｒｉｃｓ）を測定するデバイスおよび方法を提供する。この開示する発明は、部分的な組織の水ｆｗの迅速かつ非侵襲性かつ連続性の測定を容易にする。さらなる実施形態は、ｆｗの断続的な測定を容易にする。光源−検出器の間隔、光学的測定の波長幅、および複数の測定を組み合わせるためのアルゴリズムを明細に記すことによって、ｆｗを決定するための非常に正確でありかつ再現性のある方法が提供される。
【０００７】
一実施形態では、本発明は、（光学的な方法である）分光測光法（ｏｐｔｉｃａｌ  ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｙ）を用いて患者の無脂肪組織の量の割合として、体組織の含水量の評価指標を測定するデバイスを提供する。このデバイスは、モニタリングされようとする組織の位置の近位に配置されるように構成されたプローブハウジングと；このハウジングに接続され、組織位置に放射を向けるように構成された発光光学素子と；上述のハウジングに接続され、その組織位置からの放射を受け取るように構成された光検出光学素子と；発光光学素子および光検出光学素子からの放射を処理して評価指標を計算するように構成された処理デバイスであって、この評価指標が、患者の組織の一部の低脂肪組織または無脂肪組織の量に対する、患者の組織の一部の含水量の割合を含む、処理デバイスとを含む。
【０００８】
別の実施形態では、本発明は、分光測光法を用いて、体組織の評価指標を測定するデバイスを提供する。このデバイスは、モニタリングされようとする組織の位置の近位に配置されるように構成されたプローブハウジングと；そのハウジングに接続され、組織の位置に放射を向けるように構成された発光光学素子と；上述のハウジングに接続され、その組織位置から放射を受け取るように構成された光検出光学素子と；発光光学素子および光検出光学素子からの放射を処理して評価指標を計算するように構成された処理デバイスであって、体組織の評価指標は、血液中の水の割合と血管外組織内の水の割合との差を血液中のヘモグロビンの部分的な容積濃度で除した比として、定量化された測度を含む、処理デバイスとを含む。
【０００９】
別の局面では、本発明は、分光測光法を用いて、患者の無脂肪組織の量の割合として、ヒト組織の位置における体組織の含水量の評価指標を測定する方法を提供する。この方法は、組織の位置の近位にプローブハウジングを配置することと；組織の位置に放射を向けるように構成された発光光学素子を用いて、組織の位置に放射することとを含む。この方法は、組織の位置から放射を受け取るように構成された光検出光学素子を用いて、放射を検出することと；発光光学素子および光検出光学素子からの放射を処理することと；含水量の評価指標を計算することであって、含水量の評価指標ｆｗｌは、
【００１０】
【数６】
2007509718.tif 000003
のように決定され、ここで、ｐｎおよびｑｍは較正係数であり、Ｒ（λ）は、一波長において受け取った放射の測度であり、ｎ＝１〜Ｎおよびｍ＝１〜Ｍは、複数の波長に対するインデックスを表し、複数の波長は、同一の組み合わせの波長または異なった組み合わせの波長からなり得る、計算することとも含む。この方法は、水分の体積分率を表示デバイスに表示することも含み得る。
【００１１】
別の実施形態では、本発明は、分光測光法を用いて、ヒト組織の位置における体組織の評価指標を測定する方法を提供する。この方法は、発光光学素子および光検出光学素子を用いて、放射を発する工程および放射を検出する工程を包含する。さらに、この方法は、発光光学素子および光検出光学素子からの放射を処理して評価指標を計算することを含み、体液に関連した評価指標は、血液中のヘモグロビンの部分的な容積濃度に対する、血液中の水の割合と血管外組織内の水の割合との差の比の定量化された測度に関連する。一局面では、この評価指標は、
【００１２】
【数７】
2007509718.tif 000004
のような水収支インデックスＱであり、ここで、ｆｗＩＶは、血液中の水の部分的な容積濃度であり、ｆｗＥＶは、組織中の水の部分的な容積濃度であり、ｆｈＩＶは、血液中のヘモグロビンの部分的な容積濃度であり、（ΔＲ／Ｒ）λは、組織内の血液の容積の変化に起因する、波長λにおける反射率の変化率であり、ａ０およびａ１は、較正係数である。
【００１３】
別の実施形態では、本発明は、ヒト組織の位置における生理学的パラメータを測定する方法を提供する。この方法は、発光光学素子を用いて組織の位置に放射することと、光検出光学素子を用いて放射を検出することとを含む。さらに、この方法は、発光光学素子および光検出光学素子からの放射を処理することと、生理学的パラメータを計算することとを含み、このパラメータは、
【００１４】
【数８】
2007509718.tif 000005
に等しくなるように決定され、ここで、ｐｎおよびｑｍは較正係数であり、Ｒ（λ）は、一波長において受け取った放射の測度であり、ｎ＝１〜Ｎおよびｍ＝１〜Ｍは、複数の波長に対するインデックスを表し、複数の波長は、同一の組み合わせの波長または異なった組み合わせの波長であり得る。一局面では、この生理学的パラメータは、酸素飽和度の値である。別の局面では、この生理学的パラメータは、部分的なヘモグロビン濃度である。
【００１５】
さらに別の実施形態では、本発明は、組織の位置に付近の体液の体積および浸透圧モル濃度の変化を評価する方法を提供する。この方法は、発光光学素子を用いて組織の位置に放射することと、組織の位置から放射を受け取るように構成された光検出光学素子を用いて放射を検出することとを含む。この方法は、発光光学素子および光検出光学素子からの放射を処理することと；処理された放射を用いて、水収支インデックスを決定することと；組織の水の濃度を決定し、水収支インデックスと組織の水の濃度を組み合わせて分析して、組織の位置の付近の体液の体積および浸透圧モル濃度の変化を評価することとも含む。
【００１６】
本発明の実施形態の本質および利点をより完全に理解するために、添付の図面と併せた下記の詳細な説明への参照がなされるべきである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明の実施形態は、臨床診断および臨床的介入に関して、侵襲性、主観性、解釈の不正確さおよび解釈の困難性といった、体液を評価するための従来の方法に欠点として伴う問題を克服する。近赤外（「ＮＩＲ」）拡散反射分光法を用いて、皮膚内の水分の割合を測定する。皮膚の含水量の増加または減少は、非ヘムタンパク質（主に、コラーゲンおよびエラスチン）、脂質、ヘモグロビンおよび水が吸収する３つの主要な波長帯域（９５０〜１４００ｎｍ、１５００〜１８００ｎｍおよび２０００〜２３００ｎｍ）におけるＮＩＲ反射スペクトルの特有の変化を生じる。発明者らが実行した数値シミュレーションおよび実験による研究によって、水の吸光度と、水および組織の別の成分の吸光度の合計との比として分光法によって規定される組織の水の割合ｆｗは、非特異的な散乱変化、温度、および別の干渉変数の存在下で、正確に測定され得る。
【００１８】
本発明の実施形態によると、水以外の組織の種々の成分は、組織の水の割合を計算するために用いられる比の分母に含まれる。一実施形態では、別の主要な組織成分（例えば、非ヘムタンパク質、脂質（「脂肪」）およびヘモグロビン）が含まれ、その結果、全組織の水の割合ｆｗＴの計算が得られる。別の実施形態では、組織の特定の成分を、測定した組織の水の割合から特定して除外する。組織の特定の成分を組織の水の割合の計算から除く分光法が開示され、この方法は、これらの組織の成分による吸光度の寄与が小さいスペクトル領域を選択することによってか、複数の波長においてなされた分光測定を適切に組み合わせて、これらの組織の成分による吸光度の寄与をなくすことによるものである。測定から脂質による吸光度の寄与を除き、それによって無脂肪組織または低脂肪組織内の部分的な水ｆｗｌを提供する、そのような分光法の使用を記載する。部分的な水測定からヘモグロビンを除外する分光法も開示する。
【００１９】
これらの分光法に加えて、本発明では、特定の組織の成分を含める物理的方法および特定の組織の成分を除外する物理的方法についても記載する。１〜５ｍｍの範囲にある光源−検出器の間隔を開示することによって、本発明は、真皮を標的としており、それと同時に、外表皮膚の死んだ細胞層（ｏｕｔｅｒ  ｄｅａｄ  ｌａｙｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｋｉｎ）のみを示す浅い位置までの透過を防止し、かつ、脂肪を多く含む深層部、さらには骨を含む層まで深く透過することも防止する。さらに開示されることとしては、光学測定している組織の部位において加圧することによって、組織における種々の可動成分を、部分的な含水量の測定に含めること、またはその測定から除外することが可能となることが挙げられる。一実施形態では、その組織の部位において加圧の前後に部分的な含水量が測定され、それによって、組織の血管内の可動部分を、その測定に含めること、またはその測定から除外することを可能にする。この手段によって、血管内の空間における部分的な含水量ｆｗＩＶ、血管外の空間における部分含水量ｆｗＥＶ、およびこれらの２つの差（ｆｗＩＶ−ｆｗＥＶ）の測定が実現される。さらなる実施形態では、これらの測定は、組織を介した血液の自然な動脈拍動を活用して、光電式容積脈波記録法（ｐｈｏｔｏｐｌｅｔｈｙｓｍｏｇｒａｐｈｙ）によって、実現する。
【００２０】
本発明の実施形態の下記の詳細な説明では、用語「部分的な組織の水」、「組織の水の割合」、「水の割合」および「ｆｗ」は全て、同等の意味を有し、先に概要を説明したより具体的な測定の全てを含んだ一般的な用語を意味する。その用語としては、全組織の水の割合（ｆｗＴ）、低脂肪組織の水の割合（ｆｗｌ）、血管内の水の割合（ｆｗＩＶ）、血管外の水の割合（ｆｗＥＶ）が挙げられるが、それらには限定されない。
【００２１】
本発明の実施形態では、装置および関連の測定アルゴリズムは、以下のガイドラインに従って設計される。
１．表皮の表面層を通り光の逸れることを避けるために、光源および光反射プローブの検出器は、低い（代表的には０．３未満の）開口数を有する。
２．光源とプローブの検出器との間隔は、光を主に真皮に閉じ込めるために、１〜５ｍｍの範囲にある。
３．ヘモグロビンの吸収の影響を低減するために、反射率は、約１１５０ｎｍよりも長い波長において測定される。あるいは、反射率は、９５０ｎｍ程度の波長において測定されるが、ヘモグロビンの吸収の影響は、複数の波長における反射率の測定を適切に組み合わせることによって、低減される。または、さらなる代替法としては、ヘモグロビンの吸収は、意図的に、組織の水の割合を計算するのに用いられる比の分母に含められる。
４．測定した反射率および含水量に関連する表現が、散乱の変化に反応しない水の割合の予測を生むことを確実にするために、反射率を測定する波長における、真皮を介した光路長を可能な限り一致させる。この一致は、類似の水吸収特性を有する波長セットの懸命な選択によって達成される。そのような波長セットは、先に議論したように、３つの主要な波長域（９５０〜１４００ｎｍ、１５００〜１８００ｎｍおよび２０００〜２３００ｎｍ）の任意の一つから選択され得る。波長のペアまたはセットは、これらの３つの主要な帯域の一つの中から選択され、帯域をまたいでは選択されない。より具体的には、１１８０と１３００ｎｍの波長ペアが、これらの波長における、真皮を介した光路長を可能な限り一致させた上記の波長セットの一つである。
５．測定した反射率および含水量に関連する表現が、温度の変化に反応しない水の割合の予測を与えることを確実にするために、反射率を測定する波長は、水の吸収スペクトルにおいてほぼ温度等吸収の波長に選択されるか、個々の反射率の温度依存をなくすように反射率を組み合わせる。代表的には、様々な生物組織の成分の吸収ピークは、温度の変化とともにシフトし得る。ここで、波長は、大きな温度シフトが生じない吸収スペクトル内の点に選択される。あるいは、この温度シフトの値を知ることによって、組織の水の評価指標の値を計算するために光学測定が組み合わされる場合において全ての温度シフトが数学的に打ち消されるように、波長セットが、選択され得る。このような波長セットは、先に議論したように、３つの主要な波長域（９５０〜１４００ｎｍ、１５００〜１８００ｎｍおよび２０００〜２３００ｎｍ）の任意の一つから選択され得る。波長のペアまたはセットは、これらの３つの主要な帯域の一つの中でから選択され、帯域をまたいでは選択されない。より具体的には、１１８０と１３００ｎｍの波長ペアが、水の吸収スペクトルにおいて温度等吸収の波長の上記ペアの一つである。
６．２つ以上の波長において測定した反射率は、組み合わされて、単一の比、比の和、ｌｏｇ［Ｒ（λ１）／Ｒ（λ２）］形式の複数の比の比、またはｌｏｇ［Ｒ（λ）］項の加重和の比を形成し、ここで、分子は、主に水の吸収に依存し、分母は、主に水および別の特定の組織成分の体積分率の合計に依存し、分母は、これらの特定の成分および水のいずれかの濃度の変化に同じように反応するようになる。
【００２２】
このように、本発明の一実施形態では、水の割合ｆｗは、２つの波長において測定した反射率Ｒ（λ）と、経験的に選択される較正係数ｃ０およびｃ１とに基づいて、次式：
【００２３】
【数９】
2007509718.tif 000006
に従って予測される。
【００２４】
数値シミュレーションおよびインビトロでの実験は、式（１）を用い、Ｒ（λ）を２つの波長で測定し、較正係数ｃ０およびｃ１を経験的に選択して、５０〜８０％の含水量の範囲にわたって約±２％の精度で全組織の水の割合ｆｗＴが予測され得るということを、示す。適切な波長ペアは、λ１＝１３００ｎｍ、λ２＝１１６８ｎｍ、およびλ１＝１２３０ｎｍ、λ２＝１１６８ｎｍである。
【００２５】
ブタに大量出血させ、数時間にわたり失った血液を乳酸リンゲル液と置き換えたという研究において、ブタの耳における全組織の含水量の変化が二波長ＮＩＲ反射計を用いて測定することが出来るということが、実験で示された。リンガー液は、煮沸し精製した水における食塩の周知の溶液である。図１は、λ１＝１３００ｎｍ、λ２＝１１６８ｎｍでの式（１）を用い、ブタの耳の皮膚における水の割合の総和を示す。図１を参照すると、この目的とする実施形態の実験的な観察は、乳酸リンゲルが実験開始後１２０分間注入されたときにおいて、始まるということに、留意されたい。この注入の前における、全組織の水の割合の約７７．５％から約７５％のドリフトは、この注入実験に関連せず、この実験のベースラインのヘモグロビン部に関連する。この結果は、この実施形態の方法が、注入が続けられている間において全組織の水の割合が約７５％から約７９％へと増加したことを示すことによって、注入の効果を正確に反映するということを示す。これらのデータは、開示した実施形態が、救命救急診療の現場における補水療法のモニタとして明瞭な値を有する。
【００２６】
本発明の別の実施形態では、水の割合ｆｗは、３つの波長における反射率の測定Ｒ（λ）と、経験的に選択される較正係数ｃ０、ｃ１およびｃ２とに基づいて、下記の式（２）に従って予測される。
【００２７】
【数１０】
2007509718.tif 000007
さらなる波長における反射率の測定を組み入れる式（２）を用いて、優れた絶対精度が得られうる。摘出された皮膚におけるインビトロでの実験の結果は、３つの波長（λ１＝１１９０ｎｍ、λ２＝１１７０ｎｍ、λ３＝１２７４ｎｍ）が、式（２）に基づいて、全組織の含水量の正確な予測を生じるということを示す。
【００２８】
本発明のさらに別の実施形態では、水の割合ｆｗは、３つの波長における反射率の測定Ｒ（λ）と、経験的に選択される較正係数ｃ０およびｃ１とに基づいて、下記の式（３）に従って予測される。
【００２９】
【数１１】
2007509718.tif 000008
式（２）を用いて得られたのと同様に、さらなる波長における反射率の測定を組み入れる式（３）を用いて、優れた絶対確度が得られうる。図２に示すような数値シミュレーションは、間隔の狭い３つの波長（λ１＝１７１０ｎｍ、λ２＝１７３０ｎｍおよびλ３＝１７４０ｎｍ）で反射率を測定した式（３）を用いて、±０．５％より良い全組織の水の精度が、達成され得る。さらなる数値シミュレーションは、式（３）を用いて低脂肪組織の含水量ｆｗｌの正確な測定が、１１２５ｎｍ、１１８５ｎｍおよび１２５０ｎｍにおける反射率の測定を組み合わせることによって、達成され得るということを示す。
【００３０】
本発明のさらなる実施形態は、無脂肪または低脂肪組織の含量の割合としての含水量ｆｗｌの測定に向けられている。
【００３１】
好適には、組織の水のモニタは、臨床研究者（または臨床医）に、標準的な水分を保持する状態を実現するために、患者が「さらに水を必要とする」、「殆ど水を必要しない」、あるいは「全く水を必要としない」といった指標を提供する。このような測定は、人口の母集団全体における脂肪含有量の分散が大きいために、総体重または総組織の含有量に対する部分的な水分を知らせる機器を用いて決定される場合、臨床上所望されるほどの普遍的な利用は不可能となることがある。脂肪は、非常にわずかにしか水を含まないので、身体の部分的な脂肪含有量の変動により、直接的に、身体の部分的な含水量の変動が生じる。多数の患者にわたって平均すると、脂肪含有量の性別および年齢に関連した差により、含水量の系統的な変動が生じる。このことは、文献に詳細に記載されており、例えば、図７に示されている。図７に示す値は、Ｃｏｈｎら、Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．（１９８５）１０５（３）、３０５−３１１の表ＩＩ−ＩＩＩに基づいて計算される。
【００３２】
対照的に、脂肪がこの計算から除外されると、健常被験者における部分的な含水量ｆｗｌは、例えば図７に示すように、性別および年齢の双方にわたって一貫している。このことは、ｆｗｌが、特定の条件に対しては、ｆｗよりも、臨床上有用な測定であり得るということを示唆している。部分的な含水量の「正常」レベルにおける被験者間の差異のさらなる低減は、図８に見られ得るように、骨の質量をその計算から除外した場合において、認められ得る。これは、身体の骨の量が、（例えば、骨粗鬆症によって）年齢とともに減少する傾向にあるということが原因であり得る。指定の光源−検出器間隔（例えば、１−５ｍｍ）、波長範囲、アルゴリズムのために、本発明の実施形態による組織内のｆｗｌの測定は、骨を含まず無脂肪である身体の量の部分として、身体全体の含水量に密接に関連する。
【００３３】
本発明のさらに別の実施形態では、組織の水の割合ｆｗは、複数の波長における反射率の測定Ｒ（λ）に基づいて、次式に従って予測される。
【００３４】
【数１２】
2007509718.tif 000009
ここで、ｐｎおよびｑｍは、較正係数である。
【００３５】
組織の検体の定量に対する障害は、組織の散乱係数の被験者間の変動が大きいことである。式（４）に従って部分的な組織の水を決定することによって、（特に、Ｎ＋１の波長が同一の波長バンド（９５０〜１４００ｎｍ、１５００〜１８００ｎｍ、または２０００〜２３００ｎｍ）内から選択される限り）散乱の変動項が自動的になくされるという点において、上記の式（３）のものと類似の利点が提供される。式（４）が散乱の変動を自動的に打ち消す態様の説明を、以下に提供する。
【００３６】
組織の反射率は、ベール−ランベルトの式の変形形態：
【００３７】
【数１３】
2007509718.tif 000010
に従って、モデル化され得る。
ここで、Ｒは、組織の反射率であり、ｌは、波長λにおける光の平均経路長であり、εｊおよびｃｊは、組織内の成分ｊの吸光係数および濃度であり、ｌｏｇ｛Ｉ０（λ）｝は、散乱オフセット項である。このモデルによると、組織の反射率の散乱依存性は、オフセット項ｌｏｇ｛Ｉ０（λ）｝と、経路長変動項ｌ（λ）とに起因する。散乱係数は波長に対して変化が緩やかであるので、同一の波長バンドですべての波長を選択することによって、散乱係数の波長依存性は、無視することが可能であり、十分な近似が得られる。これらの条件下では、波長Ｎ＋１（またはＭ＋１）における反射率の対数に、Ｎ（またはＭ）の他の波長における反射率の対数を乗算するために用いられる係数の総和の負数を乗算することによって、散乱オフセット項は、式（４）の分子および分母の双方において打ち消される。このことは、例えば、式（５）を式（４）の分子に代入することによって、理解され得る。
【００３８】
【数１４】
2007509718.tif 000011
（６）式の検討により、散乱オフセット項は打ち消されているが、散乱に依存する波長経路変動項ｌは残っているということが示される。式（４）の分子と分母を組み合わせると、（７）式に示されるように、経路長変動項も打ち消される。
【００３９】
【数１５】
2007509718.tif 000012
式（７）の検討により、式（７）が、組織の成分の濃度および吸光係数と、較正係数ｐｎおよびｑｍとにのみ依存するということが示される。
【００４０】
可変の散乱補償を提供することに加えて、式（４）を用いた方法は、上記の式（３）を用いることによって課される拘束の一部を緩和することによって、より一般的な実現を可能にする。
【００４１】
例えば、（ａ）ｆｗの測定に特定レベルの精度を提供するためには、式（３）の分子は、水の濃度の変化に反応し、別の全ての組織の成分における変化に反応しない必要があり得る。例えば、式（３）は、水以外の全ての組織の成分（例えば、脂質、非ヘムタンパク質、ヘモグロビン）の吸光度が、波長１および波長２においてほぼ等しいということを必要とし得る。この拘束は、係数ｐｎが、水以外の全ての組織の成分による吸光を相殺するように選択された場合における式（４）において取り除かれる。
【００４２】
（ｂ）ｆｗの測定に対して特定レベルの精度を提供するためには、式（３）の分母は、水の割合が規格化される、全ての組織の成分の濃度変化に等しく反応する必要があり得る。さらに、式（３）は、水の割合の規格化から排除される全ての組織の成分に対する波長２および波長３において、吸光度が等しいということを必要とし得る。残りの組織の成分に対する吸光度の感度を等しくする一方で、係数ｑｍが特定の成分による吸光の寄与を相殺するように選択され得る場合における式（４）において、この拘束は取り除かれる。
【００４３】
低脂肪組織内の水の割合ｆｗｌの測定の場合では、式（４）の分子の係数ｐｎは、水を除いた、主要な光を吸収する組織の成分の全てからの寄与をなくすように選択される。同様に、式（４）の分母の係数ｑｍは、水およびタンパク質以外の全て組織の成分からの寄与をなくすように選択される。さらに、係数ｑｍは、体積分率の基準で水およびタンパク質の変化に対する分母の感度を等しくするように選択される。これらの２つの項の比を計算することによって、その結果は、低脂肪組織内の水の濃度の部分的な体積測定である。
【００４４】
さらに、全組織の体積内の部分的な含水量ｆｗＴの測定への式（４）の当てはめは、全ての組織の成分（脂質を含む）を体積分率の基準で等しくするように、式（４）の分母の係数ｑｍを選択することによって、実現される。
【００４５】
式（３）によって課された拘束の一部の緩和によって、式（４）の使用により、上記の理由のために、部分的な組織の含水量のより正確な予測が生み出されることが、期待され得る。先に開示した基準に基づいて、種々の波長の組み合わせが用いられ得る。低脂肪組織内の部分的な含水量ｆｗｌを測定する目的で、式（４）をとともに用いるための１つの波長の組み合わせを選択するために、組織の主要な吸光成分（水、非ヘムタンパク質、脂質およびヘモグロビン）の吸光係数を実験により測定し、これらの種々の波長の組み合わせを組織の吸光度の数値モデルに適用した。次いで、実際の組織のデータを用いて、これらの波長の組み合わせの最も有望なものを組み入れたアルゴリズムの再現性を比較した。施設内倫理委員会（ＩＲＢ）の承認を得て、地方病院の３７人の異なるボランティアから、実際の組織のデータを収集した。センサは、光源−検出器の間隔が約２．５ｍｍで、指のパッドの反射光を測定した。測定の各ペア間において、組織からそのセンサを完全に取り除いた。そのような好適なアルゴリズムの一つは、４つの波長（換言すると、１１８０、１２４５、１２７５および１３３０ｎｍ）における測定を組み合わせる。この波長の選択を用いると、図９に示すように、測定間の再現性は、０．３７％であり、本明細書に開示の方法を用いた、組織の水の測定の再現性が高いことを示す。
【００４６】
組織の水の割合を測定する方法を提供することに加えて、上記の式（４）による方法は、組織内の検体の部分的な定量化に対する普遍的な有用性を有する。概して、波長と係数とを適切に選択することによって、式（４）は、任意の組織の成分または組織内の任意の成分の組み合わせの、任意の別の成分または成分の組み合わせに対する部分的な濃度測定に拡張可能である。例えば、この式はまた、組織内の部分的なヘモグロビン含有量の決定に適用可能である。
【００４７】
このように、本発明の一実施形態では、組織内の全ヘモグロビンの体積の割合は、ヘモグロビンが強く吸収する波長における反射率測定と、残りの組織の成分（例えば、水、脂質および非タンパク質）が強く吸収する反射率測定とを組み合わせて、式（４）を用いることによって、決定される。式（４）の分子の係数ｐｎは、全ヘモグロビンを除いて全ての組織の成分からの吸光度の寄与をなくすように選択される。式（４）の分母の係数ｑｍは、体積分率の基準で、全ての主要な組織の成分の吸光度の寄与を等しくするように選択される。この測定を達成するための一つの特定の波長の組み合わせは、８０５ｎｍ、１１８５ｎｍおよび１３１０ｎｍである。８０５ｎｍにおいて、オキシヘモグロビンおよびデオキシヘモグロビンによる吸収は、ほぼ等しい。１１８５ｎｍにおいて、水、非ヘムタンパク質および脂質の吸光度は、体積分率の基準で、ほぼ等しい。１３００ｎｍにおいて、組織の吸光度は、水が支配する。
【００４８】
本発明の別の実施形態では、組織内の異なった種のヘモグロビンの部分的な濃度の測定が、実行される。一般的に、この方法は、一種以上のヘモグロビンからなる第１のセットのヘモグロビンの濃度の、組織内の一つ以上のヘモグロビン種からなる第２のセットのヘモグロビンの濃度に対する割合を測定する手段を提供する。式（４）の分子の係数ｐｎは、セット１に含まれるヘモグロビン種を除いた全ての組織の成分からの吸光度の寄与をなくすように選択される。式（４）の分母の係数ｑｍは、セット２に含まれるヘモグロビン種を除いた全ての組織の成分からの吸光度の寄与を等しくするように選択される。セット１および２は、体組織または血液内に存在するヘモグロビン種のサブセットである。例えば、そのようなヘモグロビン種としては、オキシヘモグロビン、デオキシヘモグロビン、カロボキシヘモグロビン、メトヘモグロビン、スルフヘモグロビンなどが挙げられる。そして、一般的には、本明細書で用いる場合、別の生理学的パラメータは、異なった波長において各々が吸収可能な別のサブセットの成分を有する。セット１がオキシヘモグロビンからなり、セット２がオキシヘモグロビンおよびデヘモグロビンからなる場合では、この測定を達成するための特定の波長の組み合わせは、７３５ｎｍ、７６０ｎｍおよび８０５ｎｍである。
【００４９】
近赤外線分光の当業者には、上記ガイドラインに続くと、式（１）〜式（４）にさらなる項が追加され得、それが、さらなる波長においてなされる反射率測定を組み入れるために用いられ得、それによって、さらに精度が改善されるということは、理解される。
【００５０】
開示した発明のさらなる実施形態は、さらなるパルス分光測光法の新規の適用を介して、血流を出入りする流体の移動を定量化する能力を提供する。このさらなる実施形態は、心拍が、血中と周囲の間質との光の実効吸光度の差に等しい特定の波長における変化を生じるときにおいて、組織内の血管の膨張によって、脈拍が引き起こされたことの測定を利用する。数値シミュレーションは、水の吸収が十分に強い波長が選択された場合において、血液内の水の割合ｆｗＩＶと、周囲の組織ｆｗＥＶとの差が、下記の（８）式によると、２つの波長において測定したｄｃで規格化された（ｄｃ−ｎｏｒｍａｌｉｚｅｄ）反射率の変化（ΔＲ／Ｒ）の比に等しいということを示す。
【００５１】
【数１６】
2007509718.tif 000013
ここで、ｃ０およびｃ１は、経験的に決定される較正定数である。この差は、時間にわたって積分され、毛細管を出入りする流体の量の測度を提供する。図３は、波長ペアλ１＝１３２０ｎｍとλ２＝１１６０ｎｍに対して期待される予測精度を示す。
【００５２】
本発明のさらなる実施形態は、
【００５３】
【数１７】
2007509718.tif 000014
のような水収支インデックスＱの測定に向けられている。
ここで、ｆｈＩＶは、血液内のヘモグロビンの部分的な容積濃度であり、ａ０およびａ１は、較正係数である。水収支を決定するために（９）式を用いることは、ｆｈＩＶを１に設定して、上記の（８）式を用いることと等価である。しかし、（９）式を用いることによって、ｆｈＩＶの、派生した結果への影響を無視しないことによって、より正確な決定が提供される。この省略の効果は、全ヘモグロビンを正常の生理学的な範囲にわたって変化させることを可能にし、ｆｈＩＶが固定されるか変化が許可される場合において（９）式によって提供される結果の差を計算することによって、理解され得る。例えば、ｆｗＥＶを０．６５に固定し、ｆｗＩＶを０．７５と０．８０との間を変化させ、ｆｈＩＶを０．０９と０．１３５との間を変化させるか０．１１２に固定して、計算を実行した場合では、結果生じる誤差は、±２０％もあった。極度の失血または血管の流体の過多（血液量減少または血液量過多）の状況では、誤差はさらに大きくなり得る。
【００５４】
式（９）によって提供される量Ｑは、血管内の含水量と血管外の含水量との差（ｆｗＩＶ−ｆｗＥＶ）の測度を提供するために、血液中の部分的なヘモグロビン濃度の別個の測定，ｆｈＩＶ，と組み合わされ得る（例えば、ヘマトクリットまたは全ヘモグロビンの標準的な臨床測定によって提供され得る）。あるいは、量Ｑは、さらなる処置なしで臨床上の有用性を有し得る。例えば、Ｑと部分的な組織の水（ｆｗまたはｆｗｌ）との双方の同時測定を提供することによって、本発明の実施形態は、体液の体積と浸透圧モル濃度との双方における変化の臨床的な指標の提供を可能にする。表１は、（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、第２版、Ｌｉｎｄａ  Ｓ．Ｃｏｓｔａｎｚｏ、ＷｉｌｌｉａｍｓおよびＷｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、１９９８、ｐｇ．１５６からの）臨床的に観察した体液の体積と浸透圧モル濃度の変化の６つの組み合わせ、および、血液中の水の部分的な容積（ｆｗＩＶ）と、組織中の水の部分的な容積（ｆｗＥＶ）と、血液中のヘモグロビンの部分的な容積（ｆｈＩＶ）と、Ｑの分子（Ｑｎ）と、Ｑの分母の逆数（１／Ｑｄ）と、組み合わせの結果（Ｑｎ／Ｑｄ＝Ｑ）と、低脂肪組織内の水の部分的な容積ｆｗｌとの結果として生じる変化の期待される方向と大きさとを一覧にしたものである。表１の第１行を一例として取り上げると、（例えば、等浸透圧性の生理食塩水を注入することによってもたらされ得る）等浸透圧性の体膨張の結果、血液中の水の割合（ｆｗＩＶ）は増加し、血管外の水の割合（ｆｗＥＶ）はわずかに増加し、血液中のヘモグロビンの部分的な濃度（ｆｈＩＶ）は大きく減少する。これらの３つの要素の組み合わせの効果は、Ｑの大きな増加という結果になる。低脂肪組織内の水の割合ｆｗｌのわずかな増加もまた、予想されていた。Ｑとｆｗｌとを組み合わせて考える場合、それらは、表１に一覧にした流体の収支の変化の６つのタイプの各々に対して、一意のサインを提供するということに留意されたい。従って、非侵襲的かつ連続態様でこれらの測定を提供する機器は、組織の水の収支をモニタリングする強力なツールを提供することができる。
【００５５】
【表１】
2007509718.tif 000015
図４および図５は、体組織内の水の量を測定するための２つの異なったバージョンの機器の図を示す。図４に示す機器４００の最もシンプルなバージョンのものは、ハンドヘルド型オペレーション用に設計されており、スポットチェッカとしての機能を果たす。ばね搭載のプローブヘッド４１０を皮膚４１２に対して押すことによって、組織の水の割合のディスプレイ４１４が自動的に起動される。ばね搭載のプローブヘッドを用いることにより、自動的に、必要なときにディスプレイ装置を起動し、使用中でないときに装置をオフにし、それによって、装置およびバッテリの寿命を延ばすという利点が提供される。さらに、ばね搭載のプローブのこのユニークな使用により、測定の信頼性を改善するために必要とされる可変の力が提供される。組織の水の割合は、プローブの下（代表的には、０．６〜０．９の範囲）の皮膚内の水の絶対パーセンテージを表す。本発明の一実施形態では、ばねまたはプローブヘッド４１０内部の水力機構（図示せず）によって働く力は、その存在によってプローブの下の組織の流体量が摂動を受けないように、最小限にされる。このように、血管内の流体の割合と血管外の流体の割合との双方を含んだ組織の水の割合が、測定される。本発明の別の実施形態では、プローブヘッドによって働く力は、プローブの下の皮膚内の血液の大部分を押し出し、血管外の流体の割合のみの測定を可能にするのに十分である。プローブヘッド４１０内の圧力変換器（図示せず）は、遊離水（移動可能な水）の割合のインデックスを導きだす皮膚の圧縮率を測定する。
【００５６】
図５に示すさらに改良バージョンの流体モニタ５００は、緊急治療のモニタとして使用するように設計されている。測定部位５１２における水の容積の割合の連続性のディスプレイ５１０を提供することに加え、数秒ごとに更新される、血管内の流体の容積（「ＩＦＶ」）と血管外の流体の容積（「ＥＦＶ」）との割合の時間平均した差（例えば、ＩＦＶ−ＥＦＶ＝ｆｗＩＶ−ｆｗＥＶ）５１４または（式（９）を参照してすでに定義した）量Ｑの傾向のディスプレイも提供される。この後者の特徴により、血液への正味の水の出入りの変動に対する即時のフィードバックが医師に提供され、利尿療法または補水療法の有効性の素早い評価が可能になる。ＩＦＶ−ＥＦＶの差またはＱを測定するために、モニタは、パルス酸素計と類似の態様で血液パルスを記録する。従って、指または体の別のよく灌流した領域上にプローブを配置することが必要となる。灌流が悪くて信頼性のあるパルス信号を得ることができない場合では、ＩＦＶ−ＥＦＶまたはＱのディスプレイは、ブランクとなり得るが、組織の水の割合（ｆｗ）は、表示し続けられる。機械的にパルスを引き起こすメカニズムが、プローブ内に構築され、弱いパルス条件下におけるＩＦＶ−ＥＦＶまたはＱの測定の信頼性が改善される。
【００５７】
図６は、パルス誘導メカニズムを用いて、ＩＦＶとＥＦＶとの区切り間の水の移動、またはＱの測定と、組織の水の割合を測定するハンドヘルド型装置６００のブロック図である。この装置６００を用いると、患者は、自分の手６１０をプローブハウジング内に配置する。リンケージ６１４およびカラー６１６を介して作用する回転ソレノイド６１２は、機械的パルスを引き起こして、ＩＦＶ−ＥＦＶまたはＱの測定の信頼性を改善する。ＬＥＤ  ６１８は、選択した波長において発光し、フォトダイオード６２０は、透過光を測定する。あるいは、フォトダイオード６２０は、放射された光の反射率の測定を可能にするために、ＬＥＤに近接して配置され得る。前置増幅器６２２は、マイクロプロセッサ６２４による処理のために、検出した信号を増幅する。マイクロプロセッサ６２４は、上記のアルゴリズムを用いて、ＩＦＶとＥＦＶとの間の水の移動（例えば、ＩＦＶ−ＥＦＶまたはＱ）と、組織の水の割合（ｆｗ）（例えば、全組織の容積（ｆｗＴ）、低脂肪組織の容積（ｆｗｌ）および／またはＩＦＶ（ｆｗＩＶ）およびＥＦＶ（ｆｗＥＶ））とを決定し、ディスプレイ装置６２６上の表示用にこの情報を準備する。マイクロプロセッサ６２４はまた、回転ソレノイドの動作と、信号取得および処理との間の適切なタイミングを処理するようにプログラムされている。一実施形態では、ＱをＩＦＶ−ＥＦＶに変換するためには、ユーザに、部分的なヘモグロビン濃度（ｆｈＩＶ）またはｆｈＩＶに比例する量（例えば、ヘマトクリットまたは全ヘモグロビン）を入力するための手段が提供されている。装置およびマイクロプロセッサの設計は、Ｎｅｌｌｃｏｒ  Ｐｕｒｉｔａｎ  Ｂｅｎｎｅｔ，Ｉｎｃ．に譲渡された米国特許第５，８５３，３６４号に記載のような生理学的パラメータの測定へのノイズの影響を低減するための方法および装置を統合する。この特許文献は、本明細書において、その全開示が援用される。さらに、この装置およびプロセッサの設計は、Ｎｅｌｌｃｏｒ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄに譲渡された米国特許第５，３４８，００４号に記載のような電子プロセッサを統合する。この特許文献は、本明細書において、その全開示が援用される。
【００５８】
当業者には理解されるように、本発明の実施形態による、組織内の水の割合（ｆｗ）の測定、および血管内と血管外との区切りの間における水の移動（ＩＶＦ−ＥＶＦまたはＱ）の測定のための別の等価な方法または代替方法が、それらの本質的な特徴から逸脱せずに、認識され得る。例えば、この装置は、ハンドヘルドまたは卓上用のモードのいずれかにおいて動作し得、断続的にまたは連続的に動作し得る。さらに、近赤外線分光の当業者は、さらなる波長においてなされた反射率の測定を組み入れ、それによって精度をさらに改善するために、本明細書において用いたアルゴリズムに、さらなる項が追加され得るということを、理解し得る。また、ＬＥＤ以外の光源または発光光学素子としては、所望の波長に適切に調整された白熱光かつ狭幅光の光源が挙げられるが、これらには限定されず、それに関連の光検出光学素子は、プローブハウジング内に配置され得、そのプローブハウジングは、組織位置の近傍に配置されるか、遠隔ユニット内に配置され得、光ファイバを介してプローブの位置に光を送り、その一から光を受け取る。さらに、本明細書は、反射率の光学測定をなすために後方散乱または反射モードにおいて機能する実施形態を記載しているが、別の実施形態は、これらの測定をなすために前方散乱または透過モードにおいて機能し得る。明白な改変および修正による均等物および代替物は、本発明の範囲に含まれることが意図される。従って、上記の開示は、添付の特許請求の範囲に記載される本発明の範囲を限定するものではなく、例示であることを意図する。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】図１は、２つの波長における反射率測定を用いた実験の間において、ブタの耳において測定された組織の水の割合を示すグラフである。
【図２】図２は、３つの波長において測定した反射率からの水分の予測に対する回帰例を示すグラフである。
【図３】図３は、２つの波長において測定した脈動性反射率からの血管内と血管外との水の割合の差の決定のための二波長アルゴリズムの回帰例を示すグラフである。
【図４】図４は、断続モードのバージョンの流体モニタの図である。
【図５】図５は、連続モードのバージョンの流体モニタの図である。
【図６】図６は、組織の水の非侵襲性の測定および表示用のハンドヘルド型装置のブロック図である。
【図７】図７は、年齢が２０〜７９の男性および女性に対する総質量および低脂肪である質量のパーセントとしての含水量の棒グラフである。
【図８】図８は、年齢が２０〜７９の男性および女性に対する無脂肪質量および骨がなく無脂肪の質量のパーセントとしての含水量の棒グラフである。
【図９】図９は、同一の患者に対する別個の無脂肪または低脂肪である容積の水の割合（「ｆｗｌ」）の測定間の相関の図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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