(57)【要約】  空気媒介病原体からの感染に対する個体及び／又は集団の保護のための予防的処置法を提供する。詳細には、自然発生源による又は環境への病原体の故意的放出により、１種又は複数の空気媒介病原体に対する曝露の危険にある又は既に曝露されてしまった集団の１又は複数のメンバーに、ナトリウムチャネル遮断薬又は薬学上許容されるそれらの塩を投与することを含む予防的処置法を提供する。
2007517764.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１種若しくは複数の空気媒介病原体からの感染又は疾病に対する予防的処置を必要とする個体に対して、予防有効量のナトリウムチャネル遮断薬又は薬学上許容されるそれらの塩を投与することを含む予防的処置法。
【請求項２】
前記病原体が炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ）である、請求項１に記載の予防的処置法。
【請求項３】
前記病原体が大痘瘡（Ｖａｒｉｏｌａ  Ｍａｊｏｒ）である、請求項１に記載の予防的処置法。
【請求項４】
前記病原体がペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ）である、請求項１に記載の予防的処置法。
【請求項５】
前記病原体が野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）である、請求項１に記載の予防的処置法。
【請求項６】
前記病原体がグラム陰性細菌である、請求項１に記載の予防的処置法。
【請求項７】
前記グラム陰性細菌が、ブルセラ（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）属、類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）、バークホルデリア・マレイ（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｍａｌｌｅｉ）、コクシエラ・バーネッティ（Ｃｏｘｉｅｌｌａ  ｂｕｒｎｅｔｔｉ）及びリケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ）からなる群から選択される、請求項６に記載の予防的処置法。
【請求項８】
前記病原体が、アルファウイルス、フラビウイルス又はブニヤウイルスである、請求項１に記載の予防的処置法。
【請求項９】
前記病原体が、ヒマ（Ｒｉｃｉｎｕｓ  ｃｏｍｍｕｎｉｓ）からのリシン毒素、ウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）のイプシロン毒素又はブドウ球菌エンテロトキシンＢである、請求項１に記載の予防的処置法。
【請求項１０】
前記病原体が結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）細菌である、請求項１に記載の予防的処置法。
【請求項１１】
前記病原体が、インフルエンザウイルス、ライノウイルス、アデノウイルス又は呼吸器合胞体ウイルスである、請求項１に記載の予防的処置法。
【請求項１２】
前記病原体がコロナウイルスである、請求項１に記載の予防的処置法。
【請求項１３】
前記のナトリウムチャネル遮断薬又は薬学上許容されるそれらの塩が、個体が吸入する、呼吸に適した粒子のエアロゾル懸濁液で投与される、請求項１に記載の予防的処置法。
【請求項１４】
前記のナトリウムチャネル遮断薬又は薬学上許容される塩が、１種又は複数の空気媒介病原体への曝露後に投与される、請求項１に記載の予防的処置法。
【請求項１５】
前記のナトリウムチャネル遮断薬が、式Ｉ
【化１】
2007517764.tif 000093
化合物である、請求項１に記載の予防処置法又は薬学上許容されるそれらの塩
（式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、非置換若しくは置換フェニル、低級アルキル−チオ、フェニル−低級アルキル−チオ、低級アルキル−スルホニル、又はフェニル−低級アルキル−スルホニルであり、
Ｙは、水素、ヒドロキシル、メルカプト、低級アルコキシ、低級アルキル−チオ、ハロゲン、低級アルキル、非置換若しくは置換単核アリール、又は−Ｎ（Ｒ２）２であり、
Ｒ１は、水素又は低級アルキルであり、
各Ｒ２は、独立に、
【化２】
2007517764.tif 000094
、又は
【化３】
2007517764.tif 000095
であり、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、水素、式（Ａ）で表される基、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、フェニル、フェニル−低級アルキル、（ハロフェニル）−低級アルキル、低級−（アルキルフェニルアルキル）、低級（アルコキシフェニル）−低級アルキル、ナフチル−低級アルキル、又はピリジル−低級アルキルであり、但し、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一方は式（Ａ）
【化４】
2007517764.tif 000096
で表される基であり、
各ＲＬは、独立に、
【化５】
2007517764.tif 000097
【化６】
2007517764.tif 000098
であり、
各ｏは、独立に、０〜１０の整数であり、
各ｐは、０〜１０の整数であり、
但し、各隣接鎖におけるｏとｐの和は、１〜１０であり、
各ｘは、独立に、Ｏ、ＮＲ１０、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨＯＨ、Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１０）、ＣＨＮＲ７Ｒ１０であるか、又は単結合を表し、
各Ｒ６は、独立に、
【化７】
2007517764.tif 000099
【化８】
2007517764.tif 000100
であり、
２つのＲ６が、−ＯＲ１１であり、且つフェニル環上で互いに隣接して配置されている場合、２つのＲ６のアルキル部分は、互いに結合してメチレンジオキシ基を形成してもよく、
各Ｒ７は、独立に、水素又は低級アルキルであり、
各Ｒ８は、独立に、水素、低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、グルクロニド、２−テトラヒドロピラニル、又は
【化９】
2007517764.tif 000101
であり、
各Ｒ９は、独立に、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２ＣＨ３、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７であり、
各Ｒ１０は、独立に、−Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、又は−ＣＨ２−（ＣＨＯＨ）ｎ−ＣＨ２ＯＨであり、
各Ｚは、独立に、ＣＨＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨＮＲ７Ｒ１０、Ｃ＝ＮＲ１０、又はＮＲ１０であり、
各Ｒ１１は、独立に、低級アルキルであり、
各ｇは、独立に、１〜６の整数であり、
各ｍは、独立に、１〜７の整数であり、
各ｎは、独立に、０〜７の整数であり、
各Ｑは、独立に、Ｃ−Ｒ６、又は窒素原子（窒素原子である環中のＱは最大３つ）である）。
【請求項１６】
前記のナトリウムチャネル遮断薬が、
【化１０】
2007517764.tif 000102
である、請求項１５に記載の予防的処置法。
【請求項１７】
前記のナトリウム遮断薬が、式ＩＩ
【化１１】
2007517764.tif 000103
の化合物である、請求項１に記載の予防的処置法
（式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、非置換若しくは置換フェニル、低級アルキル−チオ、フェニル−低級アルキル−チオ、低級アルキル−スルホニル、又はフェニル−低級アルキル−スルホニルであり、
Ｙは、水素、ヒドロキシル、メルカプト、低級アルコキシ、低級アルキル−チオ、ハロゲン、低級アルキル、非置換若しくは置換単核アリール、又は−Ｎ（Ｒ２）２であり、
Ｒ１は、水素又は低級アルキルであり、
各Ｒ２は、独立に、
【化１２】
2007517764.tif 000104
、又は
【化１３】
2007517764.tif 000105
であり、
２つの−ＣＨ２ＯＲ８基が互いに対して１，２−又は１，３−に配置されている場合、Ｒ８基は、連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成してもよく、
Ｒ３’及びＲ４’は、それぞれ独立に、水素、式（Ａ’）で表される基、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、フェニル、フェニル−低級アルキル、（ハロフェニル）−低級アルキル、低級−（アルキルフェニルアルキル）、低級（アルコキシフェニル）−低級アルキル、ナフチル−低級アルキル、又はピリジル−低級アルキルであり、但し、Ｒ３’及びＲ４’の少なくとも一方は式（Ａ’）
【化１４】
2007517764.tif 000106
で表される基であり、
各ＲＬは、独立に、
【化１５】
2007517764.tif 000107
【化１６】
2007517764.tif 000108
であり、
２つの−ＣＨ２ＯＲ８基が互いに対して１，２−又は１，３−に配置されている場合、Ｒ８基は、連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成してもよく、
各ｏは、独立に、０〜１０の整数であり、
各ｐは、０〜１０の整数であり、
但し、各隣接鎖におけるｏとｐの和は、１〜１０であり、
各ｘは、独立に、Ｏ、ＮＲ１０、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨＯＨ、Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１０）、ＣＨＮＲ７Ｒ１０であるか、又は単結合を表し、
各Ｒ５は、独立に、
【化１７】
2007517764.tif 000109
であり、２つの−ＣＨ２ＯＲ８基が互いに対して１，２−又は１，３−に配置されている場合、Ｒ８基は、連結して、環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソラン、
−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８（但し、２つの−ＣＨ２ＯＲ８基が互いに対して１，２−又は１，３−に配置され、且つＲ８基が連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成する）、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８（但し、２つの−ＣＨ２ＯＲ８基が互いに対して１，２−又は１，３−に配置され、且つＲ８基が連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成する）、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８（但し、２つのＣＨ２ＯＲ８基が互いに対して１，２−又は１，３−に配置され、且つＲ８基が連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成する）、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８（但し、２つのＣＨ２ＯＲ８基が互いに対して１，２−又は１，３−に配置され、且つＲ８基が連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成する）を形成してもよく、
各Ｒ６’は、独立に、
【化１８】
2007517764.tif 000110
【化１９】
2007517764.tif 000111
であり、
２つのＲ６’が、−ＯＲ１１であり、且つフェニル環上で互いに隣接して配置されている場合、２つのＲ６’のアルキル部分は、互いに結合してメチレンジオキシ基を形成してもよく、
２つの−ＣＨ２ＯＲ８基が互いに対して１，２−又は１，３−に配置されている場合、Ｒ８基は連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成してもよく、
各Ｒ７は、独立に、水素又は低級アルキルであり、
各Ｒ８は、独立に、水素、低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、グルクロニド、２−テトラヒドロピラニル、又は
【化２０】
2007517764.tif 000112
であり、
各Ｒ９は、独立に、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２ＣＨ３、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７であり、
各Ｒ１０は、独立に、−Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、又は−ＣＨ２−（ＣＨＯＨ）ｎ−ＣＨ２ＯＨであり、
各Ｚは、独立に、ＣＨＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨＮＲ７Ｒ１０、Ｃ＝ＮＲ１０、又はＮＲ１０であり、
各Ｒ１１は、独立に、低級アルキルであり、
各Ｒ１２は、独立に、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、又は−ＣＨ２−（ＣＨＯＨ）ｎ−ＣＨ２ＯＨであり、
各Ｈｅｔは、独立に、−ＮＲ７、−ＮＲ１０、−Ｓ−、−ＳＯ−、又は−ＳＯ２−であり、
各ｇは、独立に、１〜６の整数であり、
各ｍは、独立に、１〜７の整数であり、
各ｎは、独立に、０〜７の整数であり、
各Ｑ’は、独立に、Ｃ−Ｒ５、Ｃ−Ｒ６’、又は窒素原子であり、環中で窒素原子であるＱ’は最大で３つである）。
【請求項１８】
前記ナトリウムチャネル遮断薬が、
【化２１−１】
2007517764.tif 000113
【化２１−２】
2007517764.tif 000114
である、請求項１７に記載の予防的処置法。
【請求項１９】
前記ナトリウムチャネル遮断薬が、式ＩＩＩ
【化２２】
2007517764.tif 000115
の化合物、又は薬学上許容されるそれらの塩である、請求項１に記載の予防的処置法、
（式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、非置換若しくは置換フェニル、低級アルキル−チオ、フェニル−低級アルキル−チオ、低級アルキル−スルホニル、又はフェニル−低級アルキル−スルホニルであり、
Ｙは、水素、ヒドロキシル、メルカプト、低級アルコキシ、低級アルキル−チオ、ハロゲン、低級アルキル、非置換若しくは置換単核アリール、又は−Ｎ（Ｒ２）２であり、
Ｒ１は、水素又は低級アルキルであり、
各Ｒ２は、独立に、
【化２３】
2007517764.tif 000116
又は
【化２４】
2007517764.tif 000117
であり、
Ｒ３’’及びＲ４’’は、それぞれ独立に、水素、式（Ａ’’）で表される基、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、フェニル、フェニル−低級アルキル、（ハロフェニル）−低級アルキル、低級−（アルキルフェニルアルキル）、低級（アルコキシフェニル）−低級アルキル、ナフチル−低級アルキル、又はピリジル−低級アルキルであり、但し、Ｒ３’’及びＲ４’’の少なくとも一方は式（Ａ’’）
【化２５】
2007517764.tif 000118
で表される基であり、
各ＲＬは、独立に、
【化２６】
2007517764.tif 000119
【化２７】
2007517764.tif 000120
であり、
各ｏは、独立に、０〜１０の整数であり、
各ｐは、０〜１０の整数であり、
但し、各隣接鎖におけるｏとｐの和は、１〜１０であり、
各ｘは、独立に、Ｏ、ＮＲ１０、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨＯＨ、Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１０）、ＣＨＮＲ７Ｒ１０であるか、又は単結合を表し、
各Ｒ５’は、独立に、
【化２８】
2007517764.tif 000121
【化２９】
2007517764.tif 000122
であり、
各Ｒ６’は、独立に、
【化３０】
2007517764.tif 000123
【化３１】
2007517764.tif 000124
であり、
２つのＲ６’’が、−ＯＲ１１であり、且つフェニル環上で互いに隣接して配置されている場合、２つのＲ６’’のアルキル部分は、互いに結合してメチレンジオキシ基を形成してもよく、
各Ｒ７は、独立に、水素、低級アルキルであり、
各Ｒ８は、独立に、水素、低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、グルクロニド、２−テトラヒドロピラニル、又は
【化３２】
2007517764.tif 000125
であり、
各Ｒ９は、独立に、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２ＣＨ３、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７であり、
各Ｒ１０は、独立に、−Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、又は−ＣＨ２−（ＣＨＯＨ）ｎ−ＣＨ２ＯＨであり、
各Ｚは、独立に、ＣＨＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨＮＲ７Ｒ１０、Ｃ＝ＮＲ１０、又はＮＲ１０であり、
各Ｒ１１は、独立に、低級アルキルであり、
各ｇは、独立に、１〜６の整数であり、
各ｍは、独立に、１〜７の整数であり、
各ｎは、独立に、０〜７の整数であり、
各Ｑ’’は、独立に、Ｃ−Ｒ５’、Ｃ−Ｒ６’’、又は窒素原子であり、環中で窒素原子であるＱ’’は最大で３つである）。
【請求項２０】
前記ナトリウムチャネル遮断薬が、
【化３３】
2007517764.tif 000126
である、請求項１９に記載の予防的処置法。
【請求項２１】
ヒトの疾病を惹起できる空気媒介病原体からの感染の危険を低減するための予防的処置法であって、空気媒介病原体からの感染の危険の可能性はあるがその疾病に関して無症候であるヒトの肺に対して、有効量のナトリウムチャネル遮断薬又は薬学上許容されるそれらの塩を投与することを含み、ナトリウムチャネル遮断薬又は薬学上許容されるそれらの塩の有効量が、ヒトにおける感染の危険を低減するのに十分である予防的処置法。
【請求項２２】
前記空気媒介病原体が炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ）であり、疾病が炭疽病である、請求項２１に記載の予防的処置法。
【請求項２３】
前記空気媒介病原体が大痘瘡（Ｖａｒｉｏｌａ  Ｍａｊｏｒ）であり、疾病が天然痘である、請求項２１に記載の予防的処置法。
【請求項２４】
前記空気媒介病原体がペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ）であり、疾病がペストである、請求項２１に記載の予防的処置法。
【請求項２５】
前記空気媒介病原体がグラム陰性細菌である、請求項２１に記載の予防的処置法。
【請求項２６】
前記グラム陰性細菌が、ブルセラ（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）属、類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）、バークホルデリア・マレイ（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｍａｌｌｅｉ）及びコクシエラ・バーネッティ（Ｃｏｘｉｅｌｌａ  ｂｕｒｎｅｔｔｉ）からなる群から選択される、請求項２５に記載の予防的処置法。
【請求項２７】
前記空気媒介病原体が、アルファウイルス、フラビウイルス又はブニヤウイルスである、請求項２１に記載の予防的処置法。
【請求項２８】
前記空気媒介病原体が、ヒマ（Ｒｉｃｉｎｕｓ  ｃｏｍｍｕｎｉｓ）からのリシン毒素、ウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）のイプシロン毒素又はブドウ球菌エンテロトキシンＢである、請求項２１に記載の予防的処置法。
【請求項２９】
前記空気媒介病原体が結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）細菌である、請求項２１に記載の予防的処置法。
【請求項３０】
前記空気媒介病原体が、インフルエンザウイルス、ライノウイルス、アデノウイルス又は呼吸器合胞体ウイルスである、請求項２１に記載の予防的処置法。
【請求項３１】
前記空気媒介病原体がコロナウイルスであり、疾病が重症急性呼吸器症候群である、請求項２１に記載の予防的処置法。
【請求項３２】
前記のナトリウムチャネル遮断薬又は薬学上許容されるそれらの塩が、ヒトが吸入する、呼吸に適した粒子のエアロゾル懸濁液で投与される、請求項２１に記載の予防的処置法。
【請求項３３】
前記のナトリウムチャネル遮断薬又は薬学上許容されるそれらの塩が、空気媒介病原体への曝露後に投与される、請求項２１に記載の予防的処置法。
【請求項３４】
前記ナトリウムチャネル遮断薬が、式Ｉ
【化３４】
2007517764.tif 000127
に記載の化合物、又は薬学上許容されるそれらの塩である、請求項２１に記載の予防的処置法。
（式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、非置換若しくは置換フェニル、低級アルキル−チオ、フェニル−低級アルキル−チオ、低級アルキル−スルホニル、又はフェニル−低級アルキル−スルホニルであり、
Ｙは、水素、ヒドロキシル、メルカプト、低級アルコキシ、低級アルキル−チオ、ハロゲン、低級アルキル、非置換若しくは置換単核アリール、又は−Ｎ（Ｒ２）２であり、
Ｒ１は、水素又は低級アルキルであり、
各Ｒ２は、独立に、
【化３５】
2007517764.tif 000128
又は
【化３６】
2007517764.tif 000129
であり、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、水素、式（Ａ）で表される基、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、フェニル、フェニル−低級アルキル、（ハロフェニル）−低級アルキル、低級−（アルキルフェニルアルキル）、低級（アルコキシフェニル）−低級アルキル、ナフチル−低級アルキル、又はピリジル−低級アルキルであり、但し、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一方は式（Ａ）
【化３７】
2007517764.tif 000130
で表される基であり、
各ＲＬは、独立に、
【化３８】
2007517764.tif 000131
【化３９】
2007517764.tif 000132
であり、
各ｏは、独立に、０〜１０の整数であり、
各ｐは、０〜１０の整数であり、
但し、各隣接鎖におけるｏとｐの和は、１〜１０であり、
各ｘは、独立に、Ｏ、ＮＲ１０、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨＯＨ、Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１０）、ＣＨＮＲ７Ｒ１０であるか、又は単結合を表し、
各Ｒ６は、独立に、
【化４０】
2007517764.tif 000133
【化４１】
2007517764.tif 000134
であり、２つのＲ６が、−ＯＲ１１であり、且つフェニル環上で互いに隣接して配置されている場合、２つのＲ６のアルキル部分は、互いに結合してメチレンジオキシ基を形成してもよく、
各Ｒ７は、独立に、水素、又は低級アルキルであり、
各Ｒ８は、独立に、水素、低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、グルクロニド、２−テトラヒドロピラニル、又は
【化４２】
2007517764.tif 000135
であり、
各Ｒ９は、独立に、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２ＣＨ３、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７であり、
各Ｒ１０は、独立に、−Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、又は−ＣＨ２−（ＣＨＯＨ）ｎ−ＣＨ２ＯＨであり、
各Ｚは、独立に、ＣＨＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨＮＲ７Ｒ１０、Ｃ＝ＮＲ１０、又はＮＲ１０であり、
各Ｒ１１は、独立に、低級アルキルであり、
各ｇは、独立に、１〜６の整数であり、
各ｍは、独立に、１〜７の整数であり、
各ｎは、独立に、０〜７の整数であり、
各Ｑは、独立に、Ｃ−Ｒ６、又は窒素原子であり、環中で窒素原子であるＱは最大で３つである）。
【請求項３５】
前記ナトリウムチャネル遮断薬が、
【化４３】
2007517764.tif 000136
である、請求項３４に記載の予防的処置法。
【請求項３６】
前記ナトリウムチャネル遮断薬が、式ＩＩ
【化４４】
2007517764.tif 000137
の化合物、又は薬学上許容されるそれらの塩である、請求項２１に記載の予防的処置法。
（式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、非置換若しくは置換フェニル、低級アルキル−チオ、フェニル−低級アルキル−チオ、低級アルキル−スルホニル、又はフェニル−低級アルキル−スルホニルであり、
Ｙは、水素、ヒドロキシル、メルカプト、低級アルコキシ、低級アルキル−チオ、ハロゲン、低級アルキル、非置換若しくは置換単核アリール、又は−Ｎ（Ｒ２）２であり、
Ｒ１は、水素又は低級アルキルであり、
各Ｒ２は、独立に、
【化４５】
2007517764.tif 000138
又は
【化４６】
2007517764.tif 000139
であり、
２つの−ＣＨ２ＯＲ８基が互いに対して１，２−又は１，３−に配置されている場合、Ｒ８基は、連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成してもよく、
Ｒ３’及びＲ４’は、それぞれ独立に、水素、式（Ａ’）で表される基、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、フェニル、フェニル−低級アルキル、（ハロフェニル）−低級アルキル、低級−（アルキルフェニルアルキル）、低級（アルコキシフェニル）−低級アルキル、ナフチル−低級アルキル、又はピリジル−低級アルキルであり、但し、Ｒ３’及びＲ４’の少なくとも一方は式（Ａ’）
【化４７】
2007517764.tif 000140
で表される基であり、
各ＲＬは、独立に、
【化４８】
2007517764.tif 000141
【化４９】
2007517764.tif 000142
であり、
２つの−ＣＨ２ＯＲ８基が互いに対して１，２−又は１，３−に配置されている場合、Ｒ８基は、連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成してもよく、
各ｏは、独立に、０〜１０の整数であり、
各ｐは、０〜１０の整数であり、
但し、各隣接鎖におけるｏとｐの和は、１〜１０であり、
各ｘは、独立に、Ｏ、ＮＲ１０、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨＯＨ、Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１０）、ＣＨＮＲ７Ｒ１０であるか、又は単結合を表し、
各Ｒ５’は、また、独立に、
【化５０】
2007517764.tif 000143
であり、２つの−ＣＨ２ＯＲ８基が互いに対して１，２−又は１，３−に配置されている場合、Ｒ８基は、連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソラン、
−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８（但し、２つのＣＨ２ＯＲ８基が互いに対して１，２−又は１，３−に配置され、且つＲ８基が連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成する）、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８（但し、２つの−ＣＨ２ＯＲ８基が互いに対して１，２−又は１，３−に配置され、且つＲ８基が連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成する）、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８（但し、２つのＣＨ２ＯＲ８基が互いに対して１，２−又は１，３−に配置され、且つＲ８基が連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成する）、又は
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８（但し、２つのＣＨ２ＯＲ８基が互いに対して１，２−又は１，３−に配置され、且つＲ８基が連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成する）を形成してもよく、
各Ｒ６’は、独立に、
【化５１】
2007517764.tif 000144
【化５２】
2007517764.tif 000145
であり、
２つのＲ６’が、−ＯＲ１１であり、且つフェニル環上で互いに隣接して配置されている場合、２つのＲ６’のアルキル部分は、互いに結合してメチレンジオキシ基を形成してもよく、
２つの−ＣＨ２ＯＲ８基が互いに対して１，２−又は１，３−に配置されている場合、Ｒ８基は連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成してもよく、
各Ｒ７は、独立に、水素又は低級アルキルであり、
各Ｒ８は、独立に、水素、低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、グルクロニド、２−テトラヒドロピラニル、又は
【化５３】
2007517764.tif 000146
であり、
各Ｒ９は、独立に、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２ＣＨ３、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７であり、
各Ｒ１０は、独立に、−Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、又は−ＣＨ２−（ＣＨＯＨ）ｎ−ＣＨ２ＯＨであり、
各Ｚは、独立に、ＣＨＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨＮＲ７Ｒ１０、Ｃ＝ＮＲ１０、又はＮＲ１０であり、
各Ｒ１１は、独立に、低級アルキルであり、
各Ｒ１２は、独立に、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、又は−ＣＨ２−（ＣＨＯＨ）ｎ−ＣＨ２ＯＨであり、
各Ｈｅｔは、独立に、−ＮＲ７、−ＮＲ１０、−Ｓ−、−ＳＯ−、又は−ＳＯ２−であり、
各ｇは、独立に、１〜６の整数であり、
各ｍは、独立に、１〜７の整数であり、
各ｎは、独立に、０〜７の整数であり、
各Ｑ’は、独立に、−Ｃ−Ｒ５’、Ｃ−Ｒ６’又は窒素原子であり、窒素原子である環中のＱ’は最大で３つである）。
【請求項３７】
前記ナトリウムチャネル遮断薬が、
【化５４−１】
2007517764.tif 000147
【化５４−２】
2007517764.tif 000148
である、請求項３６に記載の予防的処置法。
【請求項３８】
前記ナトリウムチャネル遮断薬が、式ＩＩＩ
【化５５】
2007517764.tif 000149
の化合物、又は薬学上許容されるそれらの塩である、請求項２１に記載の予防的処置法
（式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、非置換若しくは置換フェニル、低級アルキル−チオ、フェニル−低級アルキル−チオ、低級アルキル−スルホニル、又はフェニル−低級アルキル−スルホニルであり、
Ｙは、水素、ヒドロキシル、メルカプト、低級アルコキシ、低級アルキル−チオ、ハロゲン、低級アルキル、非置換若しくは置換単核アリール、又は−Ｎ（Ｒ2）2であり、
Ｒ1は、水素又は低級アルキルであり、
各Ｒ2は、独立に、
【化５６】
2007517764.tif 000150
、又は
【化５７】
2007517764.tif 000151
であり、
Ｒ3’’及びＲ4’’は、それぞれ独立に、水素、式（Ａ’’）で表される基、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、フェニル、フェニル−低級アルキル、（ハロフェニル）−低級アルキル、低級−（アルキルフェニルアルキル）、低級（アルコキシフェニル）−低級アルキル、ナフチル−低級アルキル、又はピリジル−低級アルキルであり、但し、Ｒ3’’及びＲ4’’の少なくとも一方は式（Ａ’’）
【化５８】
2007517764.tif 000152
で表される基であり、
各ＲLは、独立に、
【化５９】
2007517764.tif 000153
【化６０】
2007517764.tif 000154
であり、
各ｏは、独立に、０〜１０の整数であり、
各ｐは、０〜１０の整数であり、
但し、各隣接鎖におけるｏとｐの和は、１〜１０であり、
各ｘは、独立に、Ｏ、ＮＲ10、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨＯＨ、Ｃ（＝Ｎ−Ｒ10）、ＣＨＮＲ7Ｒ10であるか、又は単結合を表し、
各Ｒ5は、独立に、
【化６１】
2007517764.tif 000155
【化６２】
2007517764.tif 000156
であり、
各Ｒ6は、独立に、
【化６３】
2007517764.tif 000157
【化６４】
2007517764.tif 000158
であり、
２つのＲ6’’が、−ＯＲ11であり、且つフェニル環上で互いに隣接して配置されている場合、２つのＲ6’’のアルキル部分は、互いに結合してメチレンジオキシ基を形成してもよく、
各Ｒ7は、独立に、水素又は低級アルキルであり、
各Ｒ8は、独立に、水素、低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ11、グルクロニド、２−テトラヒドロピラニル、又は
【化６５】
2007517764.tif 000159
であり、
各Ｒ9は、独立に、−ＣＯ2Ｒ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）2、−ＳＯ2ＣＨ３、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７であり、
各Ｒ10は、独立に、−Ｈ、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＣＯ2Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、又は−ＣＨ2−（ＣＨＯＨ）n−ＣＨ2ＯＨであり、
各Ｚは、独立に、ＣＨＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨＮＲ７Ｒ1０、Ｃ＝ＮＲ1０、又はＮＲ1０であり、
各Ｒ11は、独立に、低級アルキルであり、
各ｇは、独立に、１〜６の整数であり、
各ｍは、独立に、１〜７の整数であり、
各ｎは、独立に、０〜７の整数であり、
各Ｑ’’は、独立に、Ｃ−Ｒ5’、Ｃ−Ｒ6’’、又は窒素原子（窒素原子である環中のＱ’’は最大で３つである）。
【請求項３９】
前記ナトリウムチャネル遮断薬が、
【化６６】
2007517764.tif 000160
である、請求項３８に記載の予防的処置法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００３年８月２０日出願の米国特許仮出願第６０／４９６，４８２号の特典を要求するものであり、その全てを参照により本明細書に組み込む。
【０００２】
本発明は、病原体、特に生物テロで使用される可能性のある病原体によって引き起こされる疾病又は状態に対する予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）的、曝露後予防的、防止的（ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ）若しくは治療的処置のためのナトリウムチャネル遮断薬に関する。
【背景技術】
【０００３】
近年、テロリズム行為における生物剤の使用に関する懸念に対処するために、種々の研究計画及び生体防御手段が検討されている。これらの手段は、バイオテロリズムに関する懸念、又は人を殺害し、恐怖を広げ、社会を混乱させるための微生物又は生物毒素の使用に備えることを目的としている。例えば、米国立アレルギー感染症研究所（ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ）（ＮＩＡＩＤ）は、バイオテロリズム並びに新興及び再興感染疾患の広範な領域における研究の必要性に取り組むための計画を概説した「生体防御研究のための戦略計画（Ｓｔｒａｔｅｇｉｃ  Ｐｌａｎ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｄｅｆｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）」を明らかにしている。この計画書によれば、合衆国の民間住民が炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ）の胞子に意図的に曝露されたことによって、バイオテロリズムに対する国家の総合的な備えの欠陥が明らかになった。さらに、報告書は、これらの攻撃が、迅速に診断するための試験、予防するためのワクチン及び免疫療法、並びにバイオテロリズムの作用物質で惹起される疾病を治療するための薬剤及び生物製剤の不足を明らかにしたと詳述している。
【０００４】
各種研究活動の焦点の多くは、バイオテロリズムの作用物質と同様に潜在的に危険であることが確認されている病原体の生物学の研究、このような作用物質に対する宿主応答の研究、感染症に対するワクチン開発、このような作用物質に対する現在利用可能な及び研究中の治療剤の評価、並びに脅威を与える作用物質の兆候及び症状を同定するための診断方法の開発を対象としてきた。このような努力は賞賛に値するが、バイオテロリズムに潜在的に利用可能であることが確認されている多数の病原体を考えると、これらの努力は、未だ、すべての起こりうるバイオテロリズムの脅威に対して満足できる対応を提供できるものではない。さらに、バイオテロリズムの作用物質として潜在的に危険であることが確認されている病原体の多くは、産業が治療的又は予防的手段を開発するための適切な経済的動機を提供しない。さらに、バイオテロリズムで使用される可能性のあるそれぞれの病原体に対してワクチンなどの予防手段を利用できるとしても、このようなすべてのワクチンを集団全体に投与する費用は莫大である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
便利で効果的な処置法が、あらゆるバイオテロリズムの脅威に対して利用可能になるまで、病原性作用物質からの感染の危険を防止又は低減することのできる防止的、予防的又は治療的処置法が強く求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、このような予防的処置法を提供する。１つの態様において、１種又は複数の空気媒介病原体からの感染に対する予防的処置を必要とする個体に対して、予防有効量のナトリウムチャネル遮断薬又は薬学上許容されるそれらの塩を投与することを含む、予防的処置法を提供する。
【０００７】
もう１つの態様において、ヒトに疾病を惹起させることのできる空気媒介病原体からの感染の危険を低減するための予防的処置法が提供され、該方法は、空気媒介病原体からの感染の危険の可能性はあるがその疾病について無症状であるヒトの肺に、有効量のナトリウムチャネル遮断薬或いは薬学上許容されるそれらの塩を投与することを含み、その有効量のナトリウムチャネル遮断薬又は薬学上許容できる塩は、ヒトにおける感染の危険を軽減するに十分である。
【０００８】
もう１つの態様において、空気媒介病原体からの感染に対するこのような処置を必要とする個体の肺に、有効量のナトリウムチャネル遮断薬或いは薬学上許容されるそれらの塩を投与することを含む、空気媒介病原体からの感染に対処するための曝露後の予防的処置又は治療的処置を提供する。
【０００９】
例示する方法に使用できるナトリウムチャネル遮断薬としては、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物に相当するナトリウムチャネル遮断薬が挙げられる。式Ｉは、
【化１】
2007517764.tif 000003
で表され、又は薬学上許容されるそれらの塩を意味し、且つそれらの全てのエナンチオマー、ジアステレオマー、及びラセミ混合物を包含し、
式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、非置換若しくは置換フェニル、低級アルキル−チオ、フェニル−低級アルキル−チオ、低級アルキル−スルホニル、又はフェニル−低級アルキル−スルホニルであり、
Ｙは、水素、ヒドロキシル、メルカプト、低級アルコキシ、低級アルキル−チオ、ハロゲン、低級アルキル、非置換若しくは置換単核アリール、又は−Ｎ（Ｒ２）２であり、
Ｒ１は、水素又は低級アルキルであり、
各Ｒ２は、独立に、
【化２】
2007517764.tif 000004
又は
【化３】
2007517764.tif 000005
であり、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、水素、式（Ａ）で表される基、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、フェニル、フェニル−低級アルキル、（ハロフェニル）−低級アルキル、低級−（アルキルフェニルアルキル）、低級（アルコキシフェニル）−低級アルキル、ナフチル−低級アルキル、又はピリジル−低級アルキルであり、但し、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一方は式（Ａ）
【化４】
2007517764.tif 000006
で表される基であり、
各ＲＬは、独立に、
【化５】
2007517764.tif 000007
【化６】
2007517764.tif 000008
であり、
各ｏは、独立に、０〜１０の整数であり、
各ｐは、０〜１０の整数であり、
但し、各隣接鎖におけるｏとｐの和は、１〜１０であり、
各ｘは、独立に、Ｏ、ＮＲ１０、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨＯＨ、Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１０）、ＣＨＮＲ７Ｒ１０であるか、又は単結合を表し、
各Ｒ６は、独立に、
【化７】
2007517764.tif 000009
【化８】
2007517764.tif 000010
であり、
２つのＲ６が、−ＯＲ１１であり、且つフェニル環上で互いに隣接して配置されている場合、２つのＲ６のアルキル部分は、互いに結合してメチレンジオキシ基を形成してもよく、
各Ｒ７は、独立に、水素又は低級アルキルであり、
各Ｒ８は、独立に、水素、低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、グルクロニド、２−テトラヒドロピラニル、又は
【化９】
2007517764.tif 000011
であり、
各Ｒ９は、独立に、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２ＣＨ３、又はＣ（＝Ｏ）Ｒ７であり、
各Ｒ１０は、独立に、−Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７又は−ＣＨ２−（ＣＨＯＨ）ｎ−ＣＨ２ＯＨであり、
各Ｚは、独立に、ＣＨＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨＮＲ７Ｒ１０、Ｃ＝ＮＲ１０、又はＮＲ１０であり、
各Ｒ１１は、独立に、低級アルキルであり、
各ｇは、独立に、１〜６の整数であり、
各ｍは、独立に、１〜７の整数であり、
各ｎは、独立に、０〜７の整数であり、
各Ｑは、独立に、Ｃ−Ｒ６、又は窒素原子（窒素原子である環中のＱは最大で３つ）である。
【００１０】
式ＩＩは、
【化１０】
2007517764.tif 000012
で表され、又は薬学上許容されるそれらの塩を意味し、且つそれらの全てのエナンチオマー、ジアステレオマー、及びラセミ混合物を包含し、
式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、非置換若しくは置換フェニル、低級アルキル−チオ、フェニル−低級アルキル−チオ、低級アルキル−スルホニル、又はフェニル−低級アルキル−スルホニルであり、
Ｙは、水素、ヒドロキシル、メルカプト、低級アルコキシ、低級アルキル−チオ、ハロゲン、低級アルキル、非置換若しくは置換単核アリール、又は−Ｎ（Ｒ２）２であり、
Ｒ１は、水素又は低級アルキルであり、
各Ｒ２は、独立に、
【化１１】
2007517764.tif 000013
又は
【化１２】
2007517764.tif 000014
であり、
２つの−ＣＨ２ＯＲ８基が互いに対して１，２−又は１，３−に配置されている場合、Ｒ８基は、連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成してもよく、
Ｒ３’及びＲ４’は、それぞれ独立に、水素、式（Ａ’）で表される基、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、フェニル、フェニル−低級アルキル、（ハロフェニル）−低級アルキル、低級−（アルキルフェニルアルキル）、低級（アルコキシフェニル）−低級アルキル、ナフチル−低級アルキル、又はピリジル−低級アルキルであり、但し、Ｒ３’及びＲ４’の少なくとも一方は式（Ａ’）
【化１３】
2007517764.tif 000015
で表される基であり、
各ＲＬは、独立に、
【化１４】
2007517764.tif 000016
【化１５】
2007517764.tif 000017
であり、
２つの−ＣＨ２ＯＲ８基が互いに対して１，２−又は１，３−に配置されている場合、Ｒ８基は連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成してもよく、
各ｏは、独立に、０〜１０の整数であり、
各ｐは、０〜１０の整数であり、
但し、各隣接鎖におけるｏとｐの和は、１〜１０であり、
各ｘは、独立に、Ｏ、ＮＲ１０、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨＯＨ、Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１０）、ＣＨＮＲ７Ｒ１０であるか、又は単結合を表し、
各Ｒ５は、独立に、
【化１６】
2007517764.tif 000018
であり、２つの−ＣＨ２ＯＲ８基が互いに対して１，２−又は１，３−に配置されている場合、Ｒ８基は、連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソラン、
−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８（但し、２つのＣＨ２ＯＲ８基が互いに対して１，２−又は１，３−に配置され、且つＲ８基が連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成する）
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８（但し、２つのＣＨ２ＯＲ８基が互いに対して１，２−又は１，３−に配置され、且つＲ８基が連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成する）
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８（但し、２つのＣＨ２ＯＲ８基が互いに対して１，２−又は１，３−に配置され、且つＲ８基が連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成する）
−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８（但し、２つのＣＨ２ＯＲ８基が互いに対して１，２−又は１，３−に配置され、且つＲ８基が連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成する）を形成してもよく、
各Ｒ６’は、独立に、
【化１７】
2007517764.tif 000019
【化１８】
2007517764.tif 000020
であり、
２つのＲ６’が−ＯＲ１１であり、且つフェニル環上で互いに隣接して配置される場合、２つのＲ６’のアルキル部分は、互いに結合してメチレンジオキシ基を形成してもよく、
２つの−ＣＨ２ＯＲ８基が互いに対して１，２−又は１，３−に配置されている場合、Ｒ８基は連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成してもよく、
各Ｒ７は、独立に、水素又は低級アルキルであり、
各Ｒ８は、独立に、水素、低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、グルクロニド、２−テトラヒドロピラニル、又は
【化１９】
2007517764.tif 000021
であり、
各Ｒ９は、独立に、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２ＣＨ３、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７であり、
各Ｒ１０は、独立に、−Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、又は−ＣＨ２−（ＣＨＯＨ）ｎ−ＣＨ２ＯＨであり、
各Ｚは、独立に、ＣＨＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨＮＲ７Ｒ１０、Ｃ＝ＮＲ１０、又はＮＲ１０であり、
各Ｒ１１は、独立に、低級アルキルであり、
各Ｒ１２は、独立に、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、又は−ＣＨ２−（ＣＨＯＨ）ｎ−ＣＨ２ＯＨであり、
各Ｈｅｔは、独立に、−ＮＲ７、−ＮＲ１０−、−Ｓ−、−ＳＯ−、又は−ＳＯ２−であり、
各ｇは、独立に、１〜６の整数であり、
各ｍは、独立に、１〜７の整数であり、
各ｎは、独立に、０〜７の整数であり、
各Ｑ’は、独立に、Ｃ−Ｒ５、Ｃ−Ｒ６’、又は窒素原子であり、環中で窒素原子であるＱ’は最大で３つである。
【００１１】
式ＩＩＩは、
【化２０】
2007517764.tif 000022
で表され、又は薬学上許容されるそれらの塩を意味し、且つそれらの全てのエナンチオマー、ジアステレオマー、及びラセミ混合物を包含し、
式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、非置換若しくは置換フェニル、低級アルキル−チオ、フェニル−低級アルキル−チオ、低級アルキル−スルホニル、又はフェニル−低級アルキル−スルホニルであり、
Ｙは、水素、ヒドロキシル、メルカプト、低級アルコキシ、低級アルキル−チオ、ハロゲン、低級アルキル、非置換若しくは置換単核アリール、又は−Ｎ（Ｒ２）２であり、
Ｒ１は、水素又は低級アルキルであり、
各Ｒ２は、独立に、
【化２１】
2007517764.tif 000023
又は
【化２２】
2007517764.tif 000024
であり、
Ｒ３’’及びＲ４’’は、それぞれ独立に、水素、式（Ａ’’）で表される基、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、フェニル、フェニル−低級アルキル、（ハロフェニル）−低級アルキル、低級−（アルキルフェニルアルキル）、低級（アルコキシフェニル）−低級アルキル、ナフチル−低級アルキル、又はピリジル−低級アルキルであり、但し、Ｒ３’’及びＲ４’’の少なくとも一方は式（Ａ’’）
【化２３】
2007517764.tif 000025
で表される基であり、
各ＲＬは、独立に、
【化２４】
2007517764.tif 000026
【化２５】
2007517764.tif 000027
であり、
各ｏは、独立に、０〜１０の整数であり、
各ｐは、０〜１０の整数であり、
但し、各隣接鎖におけるｏとｐの和は、１〜１０であり、
各ｘは、独立に、Ｏ、ＮＲ１０、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨＯＨ、Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１０）、ＣＨＮＲ７Ｒ１０であるか、又は単結合を表し、
各Ｒ５’は、独立に、
【化２６】
2007517764.tif 000028
【化２７】
2007517764.tif 000029
であり、
各Ｒ６’は、独立に、
【化２８】
2007517764.tif 000030
【化２９】
2007517764.tif 000031
であり、
２つのＲ６’’が−ＯＲ１１であり、且つフェニル環上で互いに隣接して配置される場合、２つのＲ６’’のアルキル部分は、互いに結合してメチレンジオキシ基を形成してもよく、
各Ｒ７は、独立に、水素又は低級アルキルであり、
各Ｒ８は、独立に、水素、低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、グルクロニド、２−テトラヒドロピラニル、又は
【化３０】
2007517764.tif 000032
であり、
各Ｒ９は、独立に、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２ＣＨ３、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７であり、
各Ｒ１０は、独立に、−Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、又は−ＣＨ２−（ＣＨＯＨ）ｎ−ＣＨ２ＯＨであり、
各Ｚは、独立に、ＣＨＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨＮＲ７Ｒ１０、Ｃ＝ＮＲ１０、又はＮＲ１０であり、
各Ｒ１１は、独立に、低級アルキルであり、
各ｇは、独立に、１〜６の整数であり、
各ｍは、独立に、１〜７の整数であり、
各ｎは、独立に、０〜７の整数であり、
各Ｑ’’は、独立に、Ｃ−Ｒ５’、Ｃ−Ｒ６’’、又は窒素原子であり、環中で窒素原子であるＱ’’は最大で３つである。
【００１２】
次の図と結びつけて以下の詳細な説明を参照して理解すれば、本発明及びそれに付帯する多くの利点に関するより完全な評価が容易に得られるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明の予防的又は治療的処置法は、集団のある部分が、１種又は複数の空気感染性病原体に曝されてしまったか、又はそのように思われる状況において使用できる。この予防的又は治療的処置法は、さらに、空気感染性病原体への曝露又は空気感染性病原体からの感染の危険が継続している状況においても使用できる。このような状況は、天然の病原体によって起こる可能性もあるし、或いは集団のある部分が１種又は複数の病原体に故意に曝露されるバイオテロリズム事件によって起こる可能性もある。本明細書に開示する方法により、感染の危険性のあると思われる集団の個体又は部分を処置することができる。このような処置は、好ましくは、病原体への切迫した曝露が予想されるか起こり得る場合には曝露に先立って、或いは実際の若しくはその疑いのある曝露の後に、できるだけ最も早期に開始する。典型的には、この予防的処置法は、ヒトがその危険性のあると思われる疾病に関して無症状のヒトに使用できる。用語「無症状の」は、本明細書中で使用する場合、医学的に認識されるその疾病の症状を示さないこと、空気媒介病原体への曝露による感染若しくは疾病にまだ罹患していないこと、又は疾患に対して陽性の結果が出ていないことを意味する。処置法は、必要なら、曝露後の予防的又は治療的処置を含んでもよい。
【００１４】
ＮＩＡＩＤが確認している病原性作用物質の多くは、それらの物質が口又は鼻を通って身体に入り、身体気道及び肺内に移動できるように、エアロゾル化されることが可能であったか、可能性がある。身体のこれら領域は、身体に入って来る外来作用物質を防御するのにある程度自然的に役立つ粘膜表面を有する。環境と身体の界面にある粘膜表面は、幾つかの「自然防御」すなわち保護機構を進化させてきた。このような自然防御の主な形態は、これらの表面を液体で清潔にすることである。一般に、粘膜表面上の液体層の量は、水及びカチオン性対イオンと結合したアニオン（Ｃｌ−及び／又はＨＣＯ３−）の分泌を反映することの多い、上皮の液体分泌と、水及び対アニオン（Ｃｌ−及び／又はＨＣＯ３−）と結合したＮａ＋吸収を反映することの多い上皮の液体吸収との間のバランスを反映する。
【００１５】
Ｒ．Ｃ．Ｂｏｕｃｈｅｒは、米国特許第６，２６４，９７５号に、ナトリウムチャネル遮断薬ピラジノイルグアニジンを投与することによって粘膜表面、特に鼻の気道表面を水和する方法を記載している。アミロライド、ベンザミル及びフェナミルで代表されるこれらの化合物は、粘膜表面を水和するのに有効である。米国特許第５，６５６，２５６号は、例えば嚢胞性線維症及び慢性気管支炎などの疾病を治療するために、ベンザミル又はフェナミルの投与によって肺の粘液分泌物を水和する方法を記載している。米国特許第５，７２５，８４２号は、アミロライドの投与によって肺から滞留粘液分泌物を除去する方法を対象にしている。
【００１６】
２００２年２月１９日出願の米国特許出願第１０／０７６，５５１号（米国特許出願公開第２００３／０１９５１６０号、２００３年２月１９日出願の米国特許出願第１０／３６７，９４７号、２００２年２月１９日出願の米国特許出願第１０／０７６，５７１号（米国特許出願公開第２００３／０１９９４５６号、及び２００３年８月２８日公開のＰＣＴ公開ＷＯ０３／０７０１８４及び２００３年８月２８日公開の同ＷＯ０３／０７０１８２に記載し例示する、その全てを参照により本明細書に組み込む一定のナトリウムチャネル遮断薬は、居住地域の環境、典型的には空気中に故意に持ち込むことが可能な、又は可能でない病原体からの感染の危険からヒトを全部又は部分的に保護するための予防的処置法において使用できることが今回分かった。このような処置は、曝露された可能性がある者を、ワクチンが利用できないか、或いは曝露された集団に準備されていない場合、及び／又は集団が遭遇した病原体から起こる感染に対する処置が不十分であるかまったく利用できない状況において有効に使用できる。
【００１７】
ある理論に拘束されるものではないが、本明細書で開示するナトリウムチャネル遮断薬は、驚くべきことに、実質的に正常又は健康な肺組織に対して使用して、空気媒介病原体の取込みを防止又は低減し、且つ／又はこのような病原体の全部又は少なくとも一部を肺から取り除くことができると考えられる。好ましくは、ナトリウムチャネル遮断薬は、空気媒介病原体のウイルス又は細菌の取り込みを防止又は低減する。ナトリウムチャネル遮断薬が粘膜表面を水和する能力は、ヒトが遭遇した空気媒介病原体を含有する粘液を含む肺粘液分泌物を急速に水和し、次いで、身体からの肺粘液分泌物の除去を容易にするように機能すると考えられる。身体から肺粘液分泌物を除去するように機能することによって、ナトリウムチャネル遮断薬は、身体の気道を通って体内に吸入又は運ばれた病原体からの感染の危険を防止、又は少なくとも低減する。
【００１８】
本発明は、第一に、ヒト対象の予防的、曝露後、救済的及び治療的処置に関するが、イヌ及びネコなどのその他哺乳動物対象の獣医学的目的のため、且つ哺乳動物が空気感染性病原体からの感染又は疾患の危険性のある範囲での処置に対して使用することもできる。
【００１９】
用語「気道」は、本明細書で使用する場合、喉頭より下流及び肺の中を含む口又は鼻から接近可能な気道など、呼吸器系のすべての気道、並びに喉頭の上部領域の洞を含む頭部内の空気通路を指す。
【００２０】
用語「病原体」及び「病原性作用物質」は、相互交換可能であり、本明細書で使用する場合、疾病を引き起こすことのできる任意の作用物質、又は疾病を引き起こす病原体によって産生される毒性物質を意味する。典型的には、病原性作用物質は、疾病を引き起こすことのできる生きた微生物である。例を挙げれば、病原体は、疾病を引き起こすことのできる、細菌、原生動物又はウイルスなどの任意の微生物でよい。
【００２１】
用語「空気媒介病原体」は、空気中を伝播できる能力のある任意の病原体を意味し、担体物質を利用して空気中を伝わる病原体、及び人工的にエアロゾル化された或いは空気中に自然に現われる病原体が含まれる。
【００２２】
用語「予防」は、本明細書で使用する場合、感染の防止、感染の遅延、感染の抑制、及び／又は病原体に対する曝露前及び曝露後を含む病原体からの感染リスクの低減を意味する。予防効果には、とりわけ、病原体が体内に侵入する能力を低下させることを含めることができ、又は病原体が感染又は疾病を開始又は引き起こすに先立って、体内の気道及び気道表面に到達する病原体の全部又は一部を身体から除去することを含めることができる。病原体を全部又は部分的に除去できる気道には、肺の気道表面を含む粘膜表面を有するすべての体内気道及び気道表面が含まれる。
【００２３】
用語「治療」は、本明細書で使用する場合、病原体からの疾病又は感染を軽減することを意味する。
【００２４】
本発明で有用な化合物には、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩで表される化合物などのナトリウムチャネル遮断薬が含まれる。ナトリウムチャネル遮断薬は当業者に周知の方法と組み合わせ、２００２年２月１９日出願の米国特許出願第１０／０７６，５５１号（米国特許出願公開第２００３／０１９５１６０号）、２００３年２月１９日出願の米国特許出願第１０／３６７，９４７号、２００２年２月１９日出願の米国特許出願第１０／０７６，５７１号（米国特許出願公開第２００３／０１９９４５６号）、及び２００３年８月２８日公開のＰＣＴ公開ＷＯ０３／０７０１８４及び２００３年８月２８日公開の同ＷＯ０３／０７０１８２に記載されている方法によって調製可能であり、これらの特許文献は、参照によりその全てを本明細書に組み込む。
【００２５】
式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩは上記の通りに表すことができる。これらの式で表される化合物において、ハロゲンの例には、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素が含まれる。塩素及びヨウ素は、好ましいハロゲンである。塩素は特に好ましい。本開示の中で使用する場合、この説明は、用語「ハロゲン」に適用できる。
【００２６】
本明細書で使用する場合、用語「低級アルキル」は、８個未満の炭素原子を有するアルキル基を意味する。この範囲には、１、２、３、４、５、６及び７個の炭素原子など、炭素原子のすべての具体的値及びその間の下位範囲が含まれる。用語「アルキル」は、このような基のすべての型、例えば、直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基を包含する。この説明は、本開示の中で使用する場合、用語「低級アルキル」に適用できる。適切な低級アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチルなどが含まれる。
【００２７】
フェニル基の置換基にはハロゲンが含まれる。特に好ましいハロゲン置換基は、塩素及び臭素である。
【００２８】
式Ｉに関し、式Ｉの好ましい実施形態においては、Ｙが−ＮＨ２である。
【００２９】
式Ｉのもう１つの好ましい実施形態において、Ｒ２は水素である。
【００３０】
式Ｉのもう１つの好ましい実施形態において、Ｒ１は水素である。
【００３１】
式Ｉのもう１つの好ましい実施形態において、Ｘは塩素である。
【００３２】
式Ｉのもう１つの好ましい実施形態において、Ｒ３は水素である。
【００３３】
式Ｉのもう１つの好ましい実施形態において、ＲＬは水素である。
【００３４】
式Ｉの好ましい実施形態において、ｏは４である。
【００３５】
式Ｉのもう１つの好ましい実施形態において、ｐは０である。
【００３６】
式Ｉのもう１つの好ましい実施形態において、ｏとｐの和は４である。
【００３７】
式Ｉのもう１つの好ましい実施形態において、ｘは単結合を表す。
【００３８】
式Ｉのもう１つの好ましい実施形態において、Ｒ６は水素である。
【００３９】
式Ｉのもう１つの好ましい実施形態において、窒素原子であるＱは最大で１つである。
【００４０】
式Ｉのもう１つの好ましい実施形態において、Ｑは窒素原子でない。
【００４１】
式Ｉの好ましい実施形態において、
Ｘは、ハロゲンであり、
Ｙは、−Ｎ（Ｒ７）２であり、
Ｒ１は、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は、−Ｒ７、−ＯＲ７、ＣＨ２ＯＲ７、又はＣＯ２Ｒ７であり、
Ｒ３は式（Ａ）で表される基であり、Ｒ４は、水素、式（Ａ）で表される基、又は低級アルキル基である。
【００４２】
式Ｉのもう１つの好ましい実施形態において、
Ｘは、クロロ又はブロモであり、
Ｙは、−Ｎ（Ｒ７）２であり、
Ｒ２は、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
水素と異なるＲ６は、上記同様、最大で３つであり、
水素と異なるＲＬは、上記同様、最大で３つであり、窒素原子であるＱは最大で２つである。
【００４３】
式Ｉのもう１つの好ましい実施形態において、Ｙは−ＮＨ２である。
【００４４】
式Ｉのもう１つの好ましい実施形態において、Ｒ４は水素であり、
水素と異なるＲＬは、上記同様、最大で１つであり、
水素と異なるＲ６は、上記同様、最大で２つであり、窒素原子であるＱは最大で１つである。
【００４５】
もう１つの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式
【化３１】
2007517764.tif 000033
で表され、
【００４６】
もう１つの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式
【化３２】
2007517764.tif 000034
で表され、
【００４７】
もう１つの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式
【化３３】
2007517764.tif 000035
で表され、
【００４８】
もう１つの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式
【化３４】
2007517764.tif 000036
で表され、
【００４９】
もう１つの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式
【化３５】
2007517764.tif 000037
で表され、
【００５０】
もう１つの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式
【化３６】
2007517764.tif 000038
で表され、
【００５１】
ナトリウムチャネル遮断薬は、上記の式ＩＩの化合物であってもよい。
【００５２】
式ＩＩの式Ｒ２としては、水素、及び低級アルキル、特にＣ１〜Ｃ３アルキルが好ましい。水素が特に好ましい。
【００５３】
式ＩＩでは、Ｒ３’及びＲ４’は、独立に、水素、式（Ａ’）で表される基、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、フェニル、フェニル−低級アルキル、（ハロフェニル）−低級アルキル、低級−（アルキルフェニルアルキル）、低級（アルコキシフェニル）−低級アルキル、ナフチル−低級アルキル、又はピリジル−低級アルキルでよく、但し、Ｒ３’及びＲ４’の少なくとも一方は式（Ａ’）で表される基である。
【００５４】
式ＩＩの好ましい化合物は、Ｒ３’及びＲ４’の一方が水素であり、他方が式（Ａ’）で表される化合物である。
【００５５】
式（Ａ’）において、部分−（Ｃ（ＲＬ）２）ｏ−ｘ−（Ｃ（ＲＬ）２）ｐ−は芳香環に結合したアルキレン基を規定する。変数ｏ及びｐは、鎖中におけるｏとｐの和が１〜１０であるとの条件で、それぞれ０〜１０の整数でよい。従って、ｏ及びｐは、それぞれ、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０でよい。好ましくは、ｏとｐの和が２〜６である。式ＩＩの特に好ましい実施形態において、ｏとｐの和は４である。
【００５６】
式ＩＩ中の好ましいＲＬ基には、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ７）２（特に各Ｒ７が水素である）が含まれる。
【００５７】
式（Ａ’）のアルキレン鎖において、炭素原子に結合した一方のＲＬ基が水素と異なる場合、その炭素原子に結合した他方のＲＬは、水素であること、すなわち式−ＣＨＲＬであるのが好ましい。また、アルキレン鎖中で水素と異なるＲＬ基は最大で２つであり、鎖中の他のＲＬ基は水素であるのが好ましい。さらにより好ましくは、アルキレン鎖中で水素と異なるＲＬ基は１つだけであり、鎖中のその他ＲＬ基は水素である。これらの実施形態において、ｘが単結合を表すことが好ましい。
【００５８】
式ＩＩのもう１つの特定実施形態において、アルキレン鎖中のＲＬ基はすべて水素である。これらの実施形態において、アルキレン鎖は、式−（ＣＨ２）ｏ−ｘ−（ＣＨ２）ｐ−で表される。
式ＩＩのＲ５の好ましい例には、
【化３７】
2007517764.tif 000039
及び、
【化３８】
2007517764.tif 000040
が含まれる。
【００５９】
式（Ａ’）で表される適切な基のより具体的な例を下式（Ｂ）〜（Ｅ）に示す。すなわち、
【化３９】
2007517764.tif 000041
（ここで、ｏ、ｘ、ｐ、Ｒ５、及びＲ６’は前に定義したものと同様である）、
【化４０】
2007517764.tif 000042
（ここで、ｎは１〜１０の整数であり、Ｒ５は前に定義したものと同様である）、
【化４１】
2007517764.tif 000043
（ここで、ｎは１〜１０の整数であり、Ｒ５は前に定義したものと同様である）、
【化４２】
2007517764.tif 000044
（ここで、ｏ、ｘ、ｐ、及びＲ５’は前に定義したものと同様である）。
【００６０】
式ＩＩの好ましい実施形態において、Ｙは−ＮＨ２である。
【００６１】
式ＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、Ｒ２は水素である。
【００６２】
式ＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、Ｒ１は水素である。
【００６３】
式ＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、Ｘは塩素である。
【００６４】
式ＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、Ｒ３’は水素である。
【００６５】
式ＩＩｔのもう１つの好ましい実施形態において、ＲＬは水素である。
【００６６】
式ＩＩの好ましい実施形態において、ｏは４である。
【００６７】
式ＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、ｐは０である。
【００６８】
式ＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、ｏとｐの和は４である。
【００６９】
式ＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、ｘは単結合を表す。
【００７０】
式ＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、Ｒ６’は水素である。
【００７１】
式ＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、最大で１つのＱ’は窒素原子である。
【００７２】
式ＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、窒素原子であるＱ’はない。
【００７３】
式ＩＩの好ましい実施形態において、
Ｘは、ハロゲンであり、
Ｙは、−Ｎ（Ｒ７）２であり、
Ｒ１は、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は、−Ｒ７、−ＯＲ７、ＣＨ２ＯＲ７、又は−ＣＯ２Ｒ７であり、
Ｒ３’は、式（Ａ’）で表される基であり、
Ｒ４’は、水素、式（Ａ’）で表される基、又は低級アルキルである。
【００７４】
式ＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、
Ｘは、クロロ又はブロモであり、
Ｙは、−Ｎ（Ｒ７）２であり、
Ｒ２は、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
水素と異なるＲ６’は、上記同様、最大で３つであり、
水素と異なるＲＬは、上記同様、最大で３つであり、最大で２つのＱ’は窒素原子である。
【００７５】
式ＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、
Ｙは−ＮＨ２である。
【００７６】
式ＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、
Ｒ４’は水素であり、
水素と異なるＲＬは、上記同様、最大で１つであり、
水素と異なるＲ６’は、上記同様、最大で２つであり、最大で１つのＱ’は窒素原子である。
【００７７】
上記の式ＩＩの実施形態におけるＲ５の好ましい例には、
【化４３】
2007517764.tif 000045
が含まれる。
【００７８】
式ＩＩの化合物の例には、
【化４４−１】
2007517764.tif 000046
【化４４−２】
2007517764.tif 000047
が含まれる。
【００７９】
式ＩＩＩも、本明細書に例示する方法で使用できるナトリウムチャネル遮断薬を表す。式ＩＩＩのＹの好ましい本体は、−Ｎ（Ｒ２）２である。特に好ましいのは、各Ｒ２が水素である化合物である。
【００８０】
式ＩＩＩ中で、Ｒ１は水素又は低級アルキルでよい。Ｒ１としては水素が好ましい。Ｒ２に関しては、水素、及び低級アルキル、特にＣ１〜Ｃ３アルキルが好ましい。水素が特に好ましい。
【００８１】
好ましい化合物は、Ｒ３’’及びＲ４’’の一方が水素であり、他方が式（Ａ’’）で表される化合物である。
【００８２】
式（Ａ’’）で、−（Ｃ（ＲＬ）２）ｏ−ｘ−（Ｃ（ＲＬ）２）ｐ−の部分は、芳香族環に結合したアルキレン基を規定する。変数ｏ及びｐは、鎖中のｏとｐの和が１〜１０である前提の下に、それぞれ、１〜１０の整数でよい。従って、ｏ及びｐは、それぞれ、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０でよい。好ましくは、ｏとｐの和は２〜６である。特に好ましい実施形態において、ｏとｐの和は４である。
【００８３】
アルキレン鎖中の連結基、ｘは、独立に、Ｏ、ＮＲ１０、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨＯＨ、Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１０）、ＣＨＮＲ７Ｒ１０でもよいし、又は単結合を表してもよい。
【００８４】
従って、ｘが単結合を表す場合、環に結合したアルキレン鎖は、式−（Ｃ（ＲＬ）２）ｏ＋ｐ−（式中、ｏとｐの和は１〜１０）で表される。
【００８５】
好ましいＲＬ基には、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ７）２（特に各Ｒ７が水素である）が含まれる。
【００８６】
式（Ａ’’）のアルキレン鎖において、炭素原子に結合した一方のＲＬ基が水素と異なる場合、その炭素原子に結合した他方のＲＬは、水素であること、すなわち式−ＣＨＲＬであるのが好ましい。また、アルキレン鎖中で水素と異なるＲＬ基は最大で２つであり、鎖中の他のＲＬ基は水素であるのが好ましい。さらにより好ましくは、アルキレン鎖中の水素と異なるＲＬ基は１つだけであり、鎖中のその他ＲＬ基は水素である。これらの実施形態において、ｘは単結合を表すことが好ましい。
【００８７】
本発明のもう１つの特定実施形態において、アルキレン鎖中のＲＬ基はすべての水素である。これらの実施形態において、アルキレン鎖は、式
−（ＣＨ２）ｏ−ｘ−（ＣＨ２）ｐ−で表される。
【００８８】
式ＩＩＩの各Ｒ５’は、独立に、
【化４５】
2007517764.tif 000048
【化４６】
2007517764.tif 000049
であってよい。
【００８９】
式ＩＩＩの好ましい実施形態において、各−（ＣＨ２）ｎ−（Ｚ）ｇ−Ｒ７は、上に記載した構造の範囲に含まれ、独立に、
【化４７】
2007517764.tif 000050
である。
【００９０】
式ＩＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、各−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｇ−Ｒ７は、上に記載した構造の範囲に含まれ、独立に、
【化４８】
2007517764.tif 000051
である。
【００９１】
もう１つの好ましい実施形態において、式ＩＩＩのＲ５’は、上に記載した基の範囲に含まれ、以下の通りである。
【化４９−１】
2007517764.tif 000052
【化４９−２】
2007517764.tif 000053
【００９２】
式（Ａ’’）の環上には４つのＲ６’’基がある。各Ｒ６’’は、それぞれ独立に、
【化５０】
2007517764.tif 000054
又は
【化５１】
2007517764.tif 000055
でよい。
【００９３】
さらに、Ｒ６’基の１つ又は複数は、上に示したＲ６’’の広い定義に含まれるＲ５’基の１つでもよい。
【００９４】
２つのＲ６’’が、−ＯＲ１１であり、且つフェニル基上で互いに隣接して配置されている場合、その２つのＲ６’’基のアルキル部分が互いに結合してメチレンジオキシ基、すなわち式−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−の基を形成できる。
【００９５】
上で考察したように、Ｒ６’’は水素でよい。従って、１、２、３又は４つのＲ６’’基が水素と異なってもよい。好ましくは、水素と異なるＲ６’’基は最大で３つである。
【００９６】
各ｇは、独立に、１〜６の整数である。従って、各ｇは、１、２、３、４、５又は６でよい。
【００９７】
各ｍは、独立に、１〜７の整数である。従って、各ｍは、１、２、３、４、５、６又は７でよい。
【００９８】
各ｎは、独立に、０〜７の整数である。従って、各ｎは、０、１、２、３、４、５、６又は７でよい。
【００９９】
式（Ａ’’）中の各Ｑ’’は、Ｃ−Ｒ５’、Ｃ−Ｒ６’’、又は窒素原子であり、ここで、環中で窒素であるＱ’’は最大で３個である。従って、環には１、２又は３個の窒素原子が存在できる。好ましくは、窒素原子であるＱ’’は最大で２つである。より好ましくは、窒素原子であるＱ’’は最大で１つである。特定の一実施形態において、窒素原子は、環の３−位に存在する。本発明のもう１つの実施形態において、各Ｑ’’は、Ｃ−Ｒ５’又はＣ−Ｒ’’のいずれかであり、すなわち環中に窒素原子は存在しない。
【０１００】
式（Ａ’’）で表される適切な基のより具体的な例を、下式（Ｂ’）〜（Ｅ’）に示す。
【化５２】
2007517764.tif 000056
（式中、ｏ、ｘ、ｐ、Ｒ５’、及びＲ６’’は、上で定義したと同様）、
【化５３】
2007517764.tif 000057
（式中、ｎは１〜１０の整数であり、Ｒ５’は上で定義したと同様）、
【化５４】
2007517764.tif 000058
（式中、ｎは１〜１０の整数であり、Ｒ５’は上で定義したと同様）、
【化５５】
2007517764.tif 000059
（式中、ｏ、ｘ、ｐ、Ｒ５’は、上で定義したと同様）。
【０１０１】
式ＩＩＩの好ましい実施形態において、Ｙは−ＮＨ２である。
【０１０２】
式ＩＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、Ｒ２は水素である。
【０１０３】
式ＩＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、Ｒ１は水素である。
【０１０４】
式ＩＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、Ｘは塩素である。
【０１０５】
式ＩＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、Ｒ３’’は水素である。
【０１０６】
式ＩＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、ＲＬは水素である。
【０１０７】
式ＩＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、ｏは４である。
【０１０８】
式ＩＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、ｐは０である。
【０１０９】
式ＩＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、ｏとｐの和は４である。
【０１１０】
式ＩＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、ｘは単結合を表す。
【０１１１】
式ＩＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、Ｒ６’’は水素である。
【０１１２】
式ＩＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、窒素原子であるＱ’’は最大で１つである。
【０１１３】
式ＩＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、Ｑ’’は窒素原子でない。
【０１１４】
式ＩＩＩの好ましい実施形態において、
Ｘは、ハロゲンであり、
Ｙは、−Ｎ（Ｒ７）２であり、
Ｒ１は、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は、−Ｒ７、−ＯＲ７、ＣＨ２ＯＲ７、又は−ＣＯ２Ｒ７であり、
Ｒ３’’は、式（Ａ’’）で表される基であり、
Ｒ４’’は、水素、式（Ａ’’）で表される基、又は低級アルキル基である。
【０１１５】
式ＩＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、
Ｘは、クロロ又はブロモであり、
Ｙは、−Ｎ（Ｒ７）２であり、
Ｒ２は、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
水素と異なるＲ６’’は、上記同様、最大で３つであり、
水素と異なるＲＬは、上記同様、最大で３つであり、
窒素原子であるＱ’’は最大で２つであり、
【０１１６】
式ＩＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、
Ｙは−ＮＨ２である。
【０１１７】
式ＩＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、
Ｒ４’’は、水素であり、
水素と異なるＲＬは、上記同様、最大で１つであり、
水素と異なるＲ６’’は、上記同様、最大で２つであり、
窒素原子であるＱ’’は最大で１つである。
【０１１８】
式ＩＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、化合物は式
【化５６】
2007517764.tif 000060
であり、
【０１１９】
式ＩＩＩの他の好ましい実施形態において、化合物は、式
【化５７】
2007517764.tif 000061
である。
【０１２０】
用語、ナトリウムチャネル遮断薬には、本明細書で使用する場合、遊離塩基及び薬学上許容されるその塩が含まれる。薬学上許容される塩は、所望される親化合物の生物学的活性を保持し、望ましくない毒性効果を与えない塩である。このような塩の例は、（ａ）無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などを用いて形成される酸付加塩、（ｂ）例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸、マロン酸、スルホサリチル酸、グリコール酸、２−ヒドロキシ−３−ナフタレン酸塩、パモン酸塩、サリチル酸、ステアリン酸、フタル酸、マンデル酸、乳酸などの有機酸を用いて形成される塩、（ｃ）元素、例えば、塩素、臭素、及びヨウ素のアニオンから形成される塩である。
【０１２１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の範囲内の化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、及びラセミ混合物は、すべて、本発明に包含され、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）に対する言及内に含まれることに留意されたい。さらに、このようなエナンチオマー及びジアステレオマーの混合物は、すべて、本発明の範囲内にあり、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）に対する言及内に含まれる。
【０１２２】
本明細書に開示する活性化合物は、任意の適切な手段によって患者の肺に投与できるが、好ましくは、対象が吸収する活性化合物を含む、呼吸に適した粒子のエアロゾル懸濁液を投与することによって投与される。化合物は、口又は鼻を通って吸入できる。活性化合物は、限定はしないが、乾燥粉末吸入剤、定量投与吸入剤又は液／液懸濁液など、各種の形態でエアロゾル化できる。含まれるナトリウムチャネル遮断薬の量は、所望の効果を達成するのに十分な、添付した出願に記載されているような量でよい。
【０１２３】
本発明実施のために調製される固体又は液体の粒子状ナトリウムチャネル遮断薬は、吸入に適した大きさの粒子、すなわち、吸入に際し、口及び喉頭から気管支及び肺胞に通り抜けるように大きさが十分に小さな粒子を含むべきである。一般に、大きさが約１〜５ミクロンの範囲（特に、約４．７ミクロン未満の大きさ）の粒子が吸入に適している。エアロゾル中に含まれる吸入に適さない粒子は、喉に沈着し嚥下される傾向があり、エアロゾル中の吸入に適さない粒子の量を最小にするのが好ましい。経鼻投与の場合、鼻腔での滞留を確実にするため、１０〜５００μｍの範囲の粒子径が好ましい。経鼻投与は、病原体が、一般に鼻を通って進入する場合に有用である可能性がある。しかし、病原体が肺に達することが予想される場合には、効果的な予防的処置を確実にするために、少なくとも一部のナトリウムチャネル遮断薬を、肺に到達する剤形で投与するのが好ましい。
【０１２４】
活性化合物の投与量は、所望される予防効果及び対象の状態に応じて変動するが、一般に、添付した出願に記載されているような、対象の気道表面における活性化合物の溶存濃度を達成するに十分な量でよい。投与される活性化合物の特定の製剤の溶解度に応じて、１日の投与量を１つ又は幾つかの単位投与量の投与に分割できる。投与量は、任意の適切な手段（例えば、ゼラチンカプセル中にカプセル化）によって前以て包装された単位として提供できる。
【０１２５】
気道投与に適した医薬製剤には、液剤、乳剤、懸濁剤及びエキスの製剤が含まれる。概括的には、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ編、「Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」８６章（第１９版、１９９５年）中のＪ．Ｎａｉｍによる「Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ，Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｅｘｔｒａｃｔｓ」を参照のこと。経鼻投与に適した医薬製剤は、Ｓｃｈｏｒに対する米国特許第４，３８９，３９３号、Ｉｌｌｕｍに対する同第５，７０７，６４４号、Ｓｕｚｕｋｉに対する同第４，２９４，８２９号、及びＳｕｚｕｋｉに対する同第４，８３５，１４２号に記載されていると同様に調製できる。
【０１２６】
本発明による製剤の製造において、有効薬剤、又は生理学的に許容されるそれらの塩若しくは遊離塩基は、一般に、特に、許容される担体と混合される。もちろん、担体は、製剤中の任意のその他成分と化学反応を起こさないと言う意味で許容されなければならず、且つ、患者に対して有害であってはならない。担体は、固体又は液体、或いは両方でよく、好ましくは、化合物と共に単位投与製剤、例えば、０．５重量％〜９９重量％の活性化合物を含むことのできるカプセルとして製剤される。本発明の製剤には、１種又は複数の活性化合物を組み込むことが可能であり、その製剤は、本質的には化合物を混合することからなる任意の周知製薬技術によって調製できる。
【０１２７】
活性化合物を含む液体粒子のエアロゾル又はミストは、任意の適切な手段によって、例えば、経鼻投与の場合には、滅菌生理食塩水又は滅菌水などの薬学上許容される水性担体中の活性化合物を用いる簡単な鼻内噴霧によって作ることができる。その他の手段としては、圧力駆動ネブライザー又は超音波ネブライザーを用いてエアロゾルを作ることが挙げられる。例えば、米国特許第４，５０１，７２９号を参照されたい。ネブライザーは商業的に入手できる装置であって、狭いベンチュリーオリフィスを通る圧縮ガス、典型的には空気又は酸素の加速によって、或いは超音波撹拌によって、有効成分の溶液又は懸濁液を治療用エアロゾルミストに変換する。ネブライザーで使用するのに適した製剤は、液体担体中に有効成分を含むことができる。担体は、典型的には、たとえば塩化ナトリウムを添加して好ましくは体液と等張性にした、水（最も好ましくは、滅菌された、パイロジェンを含まない水）又は希薄アルコール水である。
【０１２８】
活性化合物を含む固体粒子のエアロゾル又はミストは、任意の固体粒子状薬剤エアロゾル発生器を用いて同様に生成させることができる。対象に対して固体粒子状薬剤を投与するためのエアロゾル発生器は、上で説明したような吸入に適した粒子を生成し、事前に決めた定量投与量の薬剤を含むある容積のエアロゾルを、ヒトへの投与に適した速度で発生する。このようなエアロゾル発生器は、当技術分野で周知である。例については、米国特許第５，７２５，８４２号を参照されたい。
【０１２９】
固体粒子状エアロゾル発生器の１つの実例となる型は、インサフレーター（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）である。吹込みによって投与するのに適した製剤としては、インサフレーターを用いて送達できる、又は鼻から息を吸う方法で鼻腔内に取り入れることのできる微粉砕した粉末が挙げられる。インサフレーターでは、粉末（例えば、本明細書に記載の処置を実施するのに十分なその定量投与量）を、典型的にはゼラチン又はプラスチック製のカプセル又はカートリッジに入れ、その場でそれらに穴をあけるか、開口し、吸入の際に装置を通って吸い出される空気によって、又は手動ポンプを使用して粉末を送達する。インサフレーターで採用される粉末は、有効成分の単独から、又は、有効成分、乳糖などの適切な粉末希釈剤、及び任意選択の界面活性剤を含む粉末ブレンドから構成される。
【０１３０】
例示するエアロゾル発生器の第二の型は、定量投与吸入器を含む。定量投与吸入器は、典型的には、有効成分を液化噴射剤に懸濁又は溶解した製剤を含む、加圧エアロゾル分注器である。使用中、これらの装置は、定容積、典型的には１０〜１５０μｌを送達するように構成されたバルブを通して製剤を放出し、有効成分を含む微細粒子の霧を生成する。本発明を実施するに際しては、クロロフルオロカーボン含有噴射剤及びクロロフルオロカーボン非含有噴射剤の両方を含む、任意の噴射剤を使用できる。適切な噴射剤としては、ある種のクロロフルオロカーボン、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン及びそれらの混合物が挙げられる。
【０１３１】
製剤には、さらに、例えばエタノールなどの１種又は複数の共溶媒、オレイン酸又はトリオレイン酸ソルビタンなどの界面活性剤、酸化防止剤、ヒドロキシ安息香酸メチルなどの防腐剤、揮発性オイル、緩衝剤及び適切な着香剤を含めることができる。
【０１３２】
添付した出願に記載されているような、ナトリウムチャネル遮断薬の吸入に適した乾燥粒子を含む組成物は、それらの出願で詳述されているようにして調製できる。活性化合物は、単独で（すなわち、固体粒子状組成物は本質的に活性化合物からなってよい）、或いは糖類（すなわち、乳糖、蔗糖、トレハロース、マニトール）などの分散剤、希釈剤若しくは担体、又は、任意の適切な比率（例えば重量で１対１）で活性化合物と混合できる肺若しくは気道送達のためのその他許容される補助剤と組み合わせて製剤できる。乾燥粉末の固体粒子状化合物は、噴霧乾燥、粉砕、凍結乾燥などの当技術分野で周知の方法によって得ることができる。
【０１３３】
エアロゾル又はミストは、固体又は液体粒子のいずれから形成されるにせよ、エアロゾル発生器によって毎分約１０〜約１５０リットル、より好ましくは毎分約３０〜約１５０リットル、最も好ましくは毎分約６０リットルの速度で作られる。より大量の薬剤を含むエアロゾルは、より迅速に投与できる。
【０１３４】
その他の薬剤は、該薬剤が製剤中の活性化合物及びその他の成分と反応せず、本明細書に記載するように投与できる場合、開示された活性化合物と共に投与できる。
【０１３５】
本発明の曝露後予防、救出及び治療的処置法によって防止できる病原体には、口、鼻又は鼻気道を通って身体に入り、それによって肺に進入できる任意の病原体が含まれる。典型的には、病原体は、自然に現われる又はエアロゾル化による空気媒介病原体である。病原体は、自然に現われる可能性もあり、或いは、病原体を環境中に持ち込むエアロゾル化又はその他の方法の後に、環境中に故意に持ち込まれる可能性もある。空気中で自然には伝播しない多くの病原体は、バイオテロリズムで使用するためにエアロゾル化され、或いはされる可能性がある。
【０１３６】
本発明の処置が有用である可能性のある病原体には、それに限定されないが、ＮＩＡＩＤが示したカテゴリーＡ、Ｂ及びＣの重要病原体が含まれる。これらのカテゴリーは、一般に、米国疾病管理予防センター（ＣＤＣ）が編集したリストに対応している。ＣＤＣが設定したように、カテゴリーＡの作用物質は、容易に散布可能であるか、或いはヒトからヒトに容易に伝播可能であり、多くの公衆の健康に対して潜在的影響を有する高い死亡率を引き起こすものである。カテゴリーＢの作用物質は、すぐ次の重要度であり、中程度の容易さで散布され、罹患率が中程度であり、死亡率の低いものが含まれる。カテゴリーＣは、それらの有用性、製造及び散布の容易さ及び高い罹患率及び死亡率が得られる可能性のために、将来、大量散布用に遺伝子工学で作られる可能性のある新興病原体からなる。
カテゴリーＡ：
炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ）（炭疽病）、
ボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）（ボツリヌス中毒）、
ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ）（ペスト）、
大痘瘡（Ｖａｒｉｏｌａ  ｍａｊｏｒ）（天然痘）及びその他の痘瘡ウイルス、
野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）（野兎病）、
ウイルス性出血熱、
アレナウイルス、
ＬＣＭ（リンパ球性脈絡髄膜炎）、フニンウイルス、ジウニンウイルス、
マチュポウイルス、グアナライトウイルス（Ｇｕａｎａｒｉｔｅ  ｖｉｒｕｓ）、
ラッサ熱、
ブニヤウイルス、
ハンタウイルス、
リフトヴァレー熱、
フラビウイルス、
デング、
フィロウイルス、
エボラ、
マールブルグ、
カテゴリーＢ：
類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）（類鼻疽）、
コクシエラ・バーネッティ（Ｃｏｘｉｅｌｌａ  ｂｕｒｎｅｔｔｉ）（Ｑ熱）、
ブルセラ属（Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）（ブルセラ病）
バークホルデリア・マレイ（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｍａｌｌｅｉ）（鼻疽）、
ヒマ（Ｒｉｃｉｎｕｓ  ｃｏｍｍｕｎｉｓ）からのリシン毒素、
ウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）のイプシロン毒素、
ブドウ球菌エンテロトキシンＢ、
発疹チフス（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ）、
食物及び水系媒介病原体、
細菌：
下痢性大腸菌
病原性ビブリオ菌
シゲラ属
サルモネラ属
リステリア・モノシトゲネス
ウイルス：
カリシウイルス、
Ａ型肝炎
原生動物：
クリプトスポリジウム・パルバム（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｐａｒｖｕｍ）、
シクロスポラ・カヤテネンシス（Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒａ  ｃａｙａｔｅｎｅｎｓｉｓ）、
ジアルジア・ラムブリア（Ｇｏａｒｄｉａ  ｌａｍｂｌｉａ）、
赤痢アメーバ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）、
トキソプラスマ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ）、
ミクロスポリディア（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｉｄｉａ）、及び
さらなるウイルス性脳炎：
西ナイル熱、
ラクロス、
カリフォルニア脳炎、
ベネズエラウマ脳炎、
東部ウマ脳炎、
西部ウマ脳炎、
日本脳炎ウイルス、及び
キャサヌール森林ウイルス、
【０１３７】
カテゴリーＣ：
ニパウイルス及びさらなるハンタウイルスなどの新興感染性疾病の脅威、クリミア−コンゴ出血熱ウイルスなどのダニ媒介出血熱ウイルス、ダニ媒介脳炎ウイルス、黄熱病、多剤耐性結核、インフルエンザ、その他リケッチア及び狂犬病。
【０１３８】
防護できる、又はそれからの感染リスクが低減されるさらなる病原体には、インフルエンザウイルス、ライノウイルス、アデノウイルス及び呼吸器合胞体ウイルスなどが含まれる。防護できるさらなる病原体は、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）を引き起こすと考えられるコロナウイルスである。
【０１３９】
上に挙げた病原体の幾つかは、空気によって体内に取り込まれた場合に特に有害であることが知られている。例えば、炭疽病を引き起こす作用物質である炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ）は、３つの主要臨床形態、皮膚、吸入及び胃腸の形態を有する。３つの形態のすべてが、死に至る可能性を有するが、皮膚及び胃腸炭疽病の早期抗生物質治療により通常これらの形態の炭疽病は治癒する。一方、吸入炭疽病は、抗生物質治療を用いてさえ潜在的に致命的な疾病である。初期症状は通常の風邪に似ている。数日後、症状は、重度の呼吸問題及びショックにまで進行する。自然に現われる又は偶発的感染の場合、適切な抗生物質及びその他すべての利用可能な支持ケアを用いてさえ、歴史上の死亡率は、ＮＩＡＩＤによれば約７５％であると考えられる。吸入炭疽病は、胞子が肺胞空間内に沈着し続いて肺胞マクロファージによって摂取された後に発現する。生き残った胞子は、次いで、縦隔リンパ節に輸送され、そこで６０日又はそれ以上発芽できる。発芽後、複製細菌は、疾病を引き起こす毒素を放出する。胞子は、ナトリウムチャネル遮断薬の作用で水和された肺粘液分泌物を除去することによって身体から完全に又は部分的に排除されるので、これらの過程は、予防有効量のナトリウムチャネル遮断薬の投与によって妨害される。
【０１４０】
ヒトからヒトへ容易に伝播し、効果的な治療法が存在せず、ほとんどの人々がそのウイルスに対する完全な免疫を持たないが故に、もっとも危険な潜在的生物兵器の１つとして懸念される主なもう１つの病原体は、天然痘ウイルス、大痘瘡（Ｖａｒｉｏｌａ  ｍａｊａｒ）である。天然痘は、主として、感染者から排出されるエアロゾル化された唾液飛沫によってヒトからヒトへ直接的に拡がる。初期症状としては、高熱、疲労、頭痛及び腰痛が挙げられ、２、３日間特徴的な発疹が続く。
【０１４１】
本発明は、予防有効量のナトリウムチャネル遮断薬を投与することを含む、天然痘又はその他の痘瘡ウイルスに曝露された又は曝露された可能性のある１又は複数の個体を予防的に処置する方法を提供する。有効量のナトリウムチャネル遮断薬を投与することは、ナトリウムチャネル遮断薬の作用で水和された水和化肺粘液分泌物を除去することによって、個体が曝露されたエアロゾル化唾液飛沫中に存在する大痘瘡ウイルス又はその他の痘瘡ウイルスが身体から完全に又は部分的に排除されることを可能にするように機能する。
【０１４２】
細菌ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ）は、ペストを引き起こし、世界中で広く入手できる。ＮＩＡＩＤは、有毒なエアロゾル化ペスト細菌の少量の吸入による感染でさえ肺ペストに至る可能性があり、その死亡率は、未処置で放置すればほぼ１００％であることを報告している。肺ペストは、他の呼吸器病と類似した熱及び咳の初期症状を有する。抗生物質は、ペストに対して有効であるが、抗生物質での成功は、薬物療法開始の迅速性、吸入した細菌の吸入量、及び患者に対する支持ケアの程度によって左右され、有効なワクチンは、広範には利用できない。
【０１４３】
本発明は、ナトリウムチャネル遮断薬を投与することを含む、エアロゾル化されたペスト細菌に曝露された又は曝露された可能性のある１又は複数の個体を予防的に処置する方法を提供する。有効量のナトリウムチャネル遮断薬を投与すると、ナトリウムチャネル遮断薬の作用で水和された水和化肺粘液分泌物を除去することによって、エアロゾル化されたペスト細菌が身体から完全に又は部分的に排除されることを可能にするように機能する。
【０１４４】
ボツリヌス毒素は、環境に放出するのが容易なので、重大なバイオテロリズムの脅威を与えると考えられるもう１つの物質である。抗生物質は、ボツリヌス毒素に対して有効ではなく、認められたワクチンは存在しない。毒素は、食物を介して伝播されるが、ボツリヌス毒素は、粘膜表面を通過して吸収され、従って、本発明は、ナトリウムチャネル遮断薬を投与することを含む、ボツリヌス毒素に曝露された又は曝露された可能性のある１又は複数の個体を予防的に処置する方法を提供する。
【０１４５】
ＮＩＡＩＤは、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）が１０程度の少ない器官で感染を起こす能力があり、且つそのエアロゾル化される性質ゆえに、野兎病を引き起こす細菌を潜在的なバイオテロリズム作用物質として確認している。自然感染は、空気媒介粒子の吸入後に発生する。野兎病は、抗生物質で処置可能であり、実験的なワクチンは存在するが、この疾病に関して研究している研究者は極めて少数なので野兎病に対する最適治療方法に関する知識は限られている。本発明は、ナトリウムチャネル遮断薬を投与することを含む、エアロゾル化された野兎病菌に曝露された又は曝露された可能性のある１又は複数の個体を予防的に処置する方法を提供する。有効量のナトリウムチャネル遮断薬を投与することは、ナトリウムチャネル遮断薬の作用で水和された水和化肺粘液分泌物を除去することによって、エアロゾル化された野兎病菌が身体から完全に又は部分的に排除されることを可能にするように機能する。
【０１４６】
最も広範にはエアロゾル経路で感染する可能性を有すると考えられるカテゴリーＢ及びＣの細菌には、ブルセラ（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）属、類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）、バークホルデリア・マレイ（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｍａｌｌｅｉ）、コクシエラ・バーネッティ（Ｃｏｘｉｅｌｌａ  ｂｕｒｎｅｔｉｉ）などのグラム陰性細菌、及び一部のリッケチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ）属が含まれる。これらの作用物質のそれぞれは、少数の微生物の吸入に続き、感染を引き起こす能力があると考えられる。ブルセラ（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）属は、ブルセラ病を引き起こすことができる。６つのブルセラ属中の４つ、ブタ流産菌（Ｂ．ｓｕｉｓ）、ヤギ流産菌（Ｂ．ｍｅｌｉｔｅｎｓｉｓ）、ウシ流産菌（Ｂ．ａｂｏｒｔｕｓ）及びイヌ流産菌（Ｂ．ｃａｎｉｓ）は、ヒトにブルセラ病を引き起こすことが知られている。類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）は、ヒト及びその他の哺乳動物並びに鳥類に類鼻疽を引き起こす可能性があり、バークホルデリア・マレイ（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｍａｌｌｅｉ）は、通常はウマ、ラバ及びロバの疾病である鼻疽を引き起こす微生物であるが、ＮＩＡＩＤによればエアロゾル曝露に続く感染が報告されている。コクシエラ・バーネッティ（Ｃｏｘｉｅｌｌａ  ｂｕｒｎｅｔｔｉ）は、Ｑ熱を引き起こすことができ、高度に感染性である。エアロゾル化された細菌による感染が報告されており、ほんの少数だけの微生物の吸収で感染が起こり得る。発疹チフスリケッチア（Ｒ．ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ）、ロッキー山紅斑熱リケッチア（Ｒ．ｒｉｃｋｅｔｔｓｉｉ）、地中海紅斑熱リケッチア（Ｒ．ｃｏｎｏｒｒｉｉ）及び発疹熱リケッチア（Ｒ．ｔｙｐｈｉ）は、エアロゾル経路での低投与量伝染性を有することが見出されている。
【０１４７】
本発明は、ナトリウムチャネル遮断薬を投与することを含む、エアロゾル化された、ブルセラ（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）属、類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）、バークホルデリア・マレイ（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｍａｌｌｅｉ）、コクシエラ・バーネッティ（Ｃｏｘｉｅｌｌａ  ｂｕｒｎｅｔｉｉ）、及び一部のリケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ）属などのグラム陰性細菌に曝露された又は曝露された可能性のある１又は複数の個体を予防的に処置する方法を提供する。有効量のナトリウムチャネル遮断薬を投与することは、ナトリウムチャネル遮断薬の作用で水和された水和化肺粘液分泌物を除去することによって、エアロゾル化されたグラム陰性細菌が身体から完全に又は部分的に排除されることを可能にするように機能する。
【０１４８】
典型的には節足動物で媒介される幾つかのウイルスは、エアロゾル化された曝露に続くそれらの激しい伝染力ゆえに、潜在的なバイオテロリズムの兵器としてかなりの脅威を与えると考えられる。これらのウイルスには、ウイルス性脳炎及び出血熱の重要な作用物質であるアルボウイルスが含まれる。このようなウイルスとしては、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス及び西部ウマ脳炎ウイルスなどのアルファウイルスを挙げることができる。その他のこのようなウイルスとしては、西ナイル熱ウイルス、日本脳炎ウイルス、キャサヌール森林病ウイルス、ダニ媒介脳炎ウイルス複合体及び黄熱ウイルスを挙げることができる。脅威を与えることのできるウイルスのその他の群には、カリフォルニア脳炎ウイルス、又はラクロスウイルス、クリミア−コンゴ出血熱ウイルスなどのブニヤウイルスが含まれる。ＮＩＡＩＤによれば、ワクチン又は有効で具体的な治療法は、これらのウイルスの極めて少量に対してのみ利用できる。ヒトにおいて、アルボウイルスへの感染は、通常、初めは無症状であるか、或いは熱、痛み、疲労など、非特異的なインフルエンザ様症候を引き起こす。
【０１４９】
本発明は、ナトリウムチャネル遮断薬を投与することを含む、エアロゾル化されたアルボウイルスに曝露された又は曝露された可能性のある１又は複数の個体を予防的に処置する方法を提供する。有効量のナトリウムチャネル遮断薬を投与することは、ナトリウムチャネル遮断薬の作用で水和された水和化肺粘液分泌物を除去することによって、アルボウイルスが身体から完全に又は部分的に排除されることを可能にするように機能する。
【０１５０】
ヒマ（Ｒｉｃｉｎｕｓ  Ｃｏｍｍｕｎｉｓ）由来のリシン毒素、ウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）のイプシロン毒素及びブドウ球菌エンテロトキシンＢなど、特定のカテゴリーＢの毒素も、潜在的なバイオテロリズムの手段と見なされる。これら毒素のそれぞれは、エアロゾルに対する吸入曝露によって環境又は集団に送達できる。リシン毒素の少量吸入により、鼻及び喉の鬱血及び気管支喘息が起こる可能性があり、多量吸入に曝露されると、重症肺炎、急性炎症が起こり、非ヒト霊長動物での気道壊死が広がる。ウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）は、ヒト及び動物に感染できる嫌気性細菌である。５種の細菌が存在し、ガス壊疽に関連したアルファトキシン、壊死性腸炎の原因であるベータトキシン、ヤギ及びヒツジの出血性腸炎に至る神経毒イプシロントキシンを含む、４つの主要致死性毒素及び７つの少量毒素を産生する。黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）の吸入は、激しい高熱、呼吸困難、胸痛及び頭痛を引き起こす。
【０１５１】
本発明は、ナトリウムチャネル遮断薬を投与することを含む、エアロゾル化された毒素に曝露された又は曝露された可能性のある１又は複数の個体を予防的に処置する方法を提供する。有効量のナトリウムチャネル遮断薬を投与することは、ナトリウムチャネル遮断薬の作用で水和された水和化肺粘液分泌物を除去することによって、エアロゾル化された毒素が身体から完全に又は部分的に排除されることを可能にするように機能する。
【０１５２】
結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）細菌は、結核の原因となり、結核に罹ったヒトが咳、くしゃみ又は話をしたときに肺から排出され、空気で運ばれる飛沫によって拡がる。本発明は、ナトリウムチャネル遮断薬を投与することを含む、結核菌に曝露された又は曝露された可能性のある１又は複数の個体を予防的に処置する方法を提供する。有効量のナトリウムチャネル遮断薬を投与することは、ナトリウムチャネル遮断薬の作用で水和された水和化肺粘液分泌物を除去することによって、結核菌が身体から完全に又は部分的に排除されることを可能にするように機能する。
【０１５３】
本発明の方法は、インフルエンザウイルス、ライノウイルス、アデノウイルス及び呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）などのより一般的な病原体に対しても使用できる。本発明は、ナトリウムチャネル遮断薬を投与することを含む、これらのウイルスの１つに曝露された又は曝露された可能性のある１又は複数の個体を予防的又は治療的に処置する方法を提供する。有効量のナトリウムチャネル遮断薬を投与することは、ナトリウムチャネル遮断薬の作用で水和された水和化肺粘液分泌物を除去することによって、ウイルスが身体から完全に又は部分的に排除されることを可能にするように機能する。
【０１５４】
本発明の方法は、さらに、ＳＡＲＳの原因であると考えられるウイルス、コロナウイルスに対して使用できる。重症急性呼吸器症候群は、ある人が咳又はくしゃみをして他人又は近くの表面にウイルスを含む飛沫を吐き出した場合を含む、人と人との接触によって拡がると考えられる呼吸器の病気である。最近、ＣＤＣは、ＳＡＲＳは、空気を介して又は現在知られていないその他の経路によってより急速に広がることができると考えている。典型的には、ＳＡＲＳは、３８℃（１００．４°Ｆ）を超える発熱で始まる。その他の症状としては、頭痛及び身体痛がある。２〜７日後に、ＳＡＲＳ患者は乾性咳を発し、呼吸困難を示す。
【０１５５】
空気媒介病原体で起こる広範なＳＡＲＳに対して、本発明は、ナトリウムチャネル遮断薬を投与することを含む、ＳＡＲＳウイルスに曝露された又は曝露された可能性のある１又は複数の個体を予防的に処置する方法を提供する。有効量のナトリウムチャネル遮断薬を投与することは、ナトリウムチャネル遮断薬の作用で水和された水和化肺粘液分泌物を除去することによって、ウイルスが身体から完全に又は部分的に排除されることを可能にするように機能する。
【０１５６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物は、当技術分野で周知の方法により合成できる。代表的な合成方法を下記のスキームに示す。
【化５８】
2007517764.tif 000062
【０１５７】
これらの方法は、例えば、「Ａｍｉｌｏｒｉｄｅ  ａｎｄ  Ｉｔｓ  Ａｎａｌｏｇｓ」（第３章）２５〜３６頁、「Ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｍｉｌｏｒｉｄｅ  ａｎｄ  Ｉｔｓ  Ａｎａｌｏｇｓ」にＥ．Ｊ．Ｃｒａｇｏｅが記載しており、該文献を参照により本明細書に組み込む。その他の化合物調製法は、例えば、米国特許第３，３１３，８１３号に記載されており、該特許を参照により本明細書に組み込む。特に、米国特許第３，３１３，８１３号に記載されている方法Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤを参照されたい。
【０１５８】
幾つかのアッセイ法を使用して本発明化合物を特徴付けることができる。代表的なアッセイ法を以下で考察する。
【０１５９】
ナトリウムチャネル遮断活性及び可逆性のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの測定
（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の化合物の作用機序及び／又は用量効力を評価するための１つのアッセイ法として、アッシングチャンバー（Ｕｓｓｉｎｇ  ｃｈａｍｂｅｒ）に取り付けた気道上皮単層を使用する、短絡電流（Ｉｓｃ）下で測定される気道上皮ナトリウム流の細胞内腔薬物阻害の測定がある。新たに切り取ったヒト、イヌ、ヒツジ又はネズミの気道から得られる細胞を、多孔性の０．４μＳｎａｐｗｅｌｌ（商標）インサート（ＣｏＳｔａｒ社）に接種し、ホルモン規制培地中、気液界面（ＡＬＩ）条件で培養し、アッシングチャンバー（Ｕｓｓｉｎｇ  ｃｈａｍｂｅｒ）内のクレブス重炭酸塩リンガー液（ＫＢＲ）に浸けながらナトリウム輸送活性（Ｉｓｃ）を評価する。すべての試験薬剤は、半対数用量の添加プロトコール（１×１０−１１Ｍ〜３×１０−５Ｍ）で細胞内腔浴に添加し、Ｉｓｃ（阻害）の累積変化を記録する。薬剤はすべてジメチルスルホキシドで１×１０−２Ｍ濃度の原液として調製し、−２０℃で貯蔵する。典型的には、８つの標品を同時に実験し、実験ごとに２つの標品には、陽性対照としてアミロライド及び／又はベンザミルを組み込む。最大濃度（５×１０−５Ｍ）を投与した後、細胞内腔浴を新鮮で薬物を含まないＫＢＲ液で３回交換し、各洗浄後に、得られるＩｓｃを約５分間測定する。可逆性は、３回目の洗浄後の、ナトリウム流の基準値に対するパーセント復帰として定義される。コンピュータインターフェースを介して、電圧クランプからのすべてのデータを集め、オフラインで解析する。
【０１６０】
すべての化合物に対する用量−効果関係を、Ｐｒｉｓｍ３．０プログラムによって検討、解析した。ＩＣ５０値、最大効果濃度、及び可逆性を計算し、陽性対照としてのアミロライド及びベンザミルと比較する。
【０１６１】
吸収の薬理学的評価
（１）先端消失アッセイ
分極上皮を促進するホルモン規制培地中の気液界面で増殖する１．１３ｃｍ２の増殖面積を有する多孔性のＴｒａｎｓｗｅｌｌ−Ｃｏｌ製コラーゲン被覆メンブラン上に、０．２５×１０６／ｃｍ２の濃度で、気管支細胞（イヌ、ヒト、ヒツジ、又はネズミの細胞）を接種した。気液界面（ＡＬＩ）の展開後１２〜２０日で、培養物は、＞９０％の繊毛化が期待され、細胞にムチンが蓄積する。気道上皮細胞調製物の初めの完全性を確保するため、培養物の分極性の完全性に関する指標である経上皮抵抗（Ｒｔ）及び経上皮電位差（ＰＤ）を測定する。先端表面からの吸収速度の研究ではヒトの細胞系が好まれる。消失アッセイは、ｉｎ  ｖｉｖｏでの「薄」膜（約２５μｌ）を模倣した条件下で実施され、供試ナトリウムチャネル遮断薬又は陽性対照（アミロライド、ベンザミル、フェナミル）を先端表面に１０μＭの初期濃度で添加して開始する。一連のサンプル（サンプル当たり５μｌ容積）を、０、５、２０、４０、９０及び２４０分を含む異なる時点で収集する。濃度は、蛍光計数マイクロプレート蛍光計又はＨＰＬＣを使用して各ナトリウムチャネル遮断薬の固有蛍光を測定することによって決定する。定量分析では、濃度及び純度が既知の確実な参照標準材料から得られる標準曲線を使用する。消失速度に関するデータ解析は、非線形回帰、１段階指数減衰（Ｐｒｉｓｍバージョン３．０）を用いて実施する。
【０１６２】
２．アミロライド同属体取り込みの共焦点顕微鏡アッセイ
実質的にすべてのアミロライド様分子は、紫外領域で蛍光を発する。これら分子のこの特性を利用し、ｘ−ｚ共焦点顕微鏡法を使用して細胞の最新情報を直接的に測定できる。等モル濃度の供試化合物、並びにアミロライド及び細胞区画内への急速な取り込みを示す化合物（ベンザミル及びフェナミル）を含む陽性対照を、共焦点顕微鏡ステージ上の気道培養物の先端表面に置く。時間と共に連続ｘ−ｚ像が得られ、細胞区画の蛍光蓄積の大きさを測定し、時間に対する蛍光変化としてプロットする。
【０１６３】
３．化合物代謝のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ
気道上皮細胞は、経上皮吸収の過程の間に薬物を代謝する能力を有する。さらに、おそらく少ないとは言え、薬物は、気道上皮表面で特定の細胞外酵素の活性によって代謝されることもあり得る。おそらく、より考え得る外表面の事象として、化合物は、肺の病気、例えば嚢胞性線維症を患う患者の気道管腔を占拠する感染分泌物によって代謝される可能性がある。従って、一連のアッセイは、試験化合物とヒト気道上皮及び／又はヒト気道上皮内腔産生物との相互作用に起因する化合物代謝を解析するために実施される。
【０１６４】
アッセイの最初の系列では、「ＡＳＬ」刺激剤としてのＫＢＲ中での試験化合物の相互作用を、Ｔ−Ｃｏｌインサート装置内で増殖したヒト気道上皮細胞の先端表面に適用する。ほとんどの化合物の場合、代謝（新しい種の産生）は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して化学種及びこれらの化合物の内発性蛍光特性を解明し、試験化合物と新規代謝産物の相対量を評価する。典型的なアッセイの場合、試験溶液（２５μｌ  ＫＢＲ、１０μＭの試験化合物を含む）を、上皮内腔表面に置く。（１）内腔から漿膜へ浸透する試験化合物の量、及び（２）親化合物から代謝産物の潜在的形成をＨＰＬＣで分析するために、内腔及び漿液区画から連続した５〜１０μｌのサンプルを得る。試験分子の蛍光特性がこのような解析に適していない場合には、これらのアッセイに放射性同位元素で標識した化合物を使用する。ＨＰＬＣデータから、消失速度及び内腔表面での新規代謝化合物の形成、並びに基底外側膜溶液中での試験化合物及び／又は新規代謝産物の出現を見積もる。親化合物を参照して潜在的新規代謝産物のクロマトグラフ上での移動度に関するデータも見積もる。
【０１６５】
ＣＦ喀痰による試験化合物の潜在的代謝を解析するために、１０人のＣＦ患者から得た喀出ＣＦ喀痰の「代表的」混合物を集めた（ＩＲＢの承認のもとで）。激しく渦撹拌しながら喀痰をＫＢＲ溶液の１：５混合物に可溶化し、続いて、混合物を「生の」アリコートに分割し、アリコートを超遠心にかけ「上清」アリコートを得た（生＝細胞相、上清＝液相）。ＣＦ喀痰による化合物代謝の典型的な研究には、「生の」ＣＦ喀痰、及び３７℃でインキュベートしたＣＦ喀痰「上清」のアリコートに既知量の試験化合物を添加すること、続いて、上記のようにＨＰＬＣ分析により化合物の安定性／代謝を解析するために各喀痰型からアリコートを連続的にサンプリングすることが必要である。次いで、上と同様、化合物消失、新規代謝産物の形成速度、及び新規代謝産物のＨＰＬＣ移動度の解析を実施した。
【０１６６】
４．動物における薬物の薬理効果及び作用機序
粘膜繊毛クリアランス（ＭＣＣ）の向上に対する化合物の効果は、ＳａｂａｔｅｒらがＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、１９９９年、２１９１〜２１９６頁に発表しているｉｎ  ｖｉｖｏモデルを用いて測定可能であり、該文献を参照により本明細書に組み込む。
【実施例】
【０１６７】
本発明を一般的に記載してきたので、具体的な実施例に言及することによって、更なる理解を得ることができ、これらは説明だけの目的として本明細書に提供するものであり、他に明記しない限り制限することを目的とするものではない。
【０１６８】
（実施例１）
以下の実施例は、式Ｉに包含される化合物を対象とする。
【０１６９】
ナトリウムチャネル遮断活性
以下の表１〜４に示した化合物を、上記したｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを用いて、イヌの気管支上皮における有効性に関して試験した。アミロライド及び／又は化合物３３も、陽性対照としてこのアッセイにおいて試験した。本発明の化合物に関する結果は、アミロライドと比較して数倍の高い値が報告されている。
【表１】
2007517764.tif 000063
【表２】
2007517764.tif 000064
【表３】
2007517764.tif 000065
【表４】
2007517764.tif 000066
【０１７０】
（実施例２）
ＭＣＣに対する４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチルアミジノ−３，５−ジアミノ−６−クロロピラジンカルボキサミド塩酸塩（Ｖ）の効果
４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチルアミジノ−３，５−ジアミノ−６−クロロピラジンカルボキサミド塩酸塩（Ｖ）、及び対照としてビヒクルを用いて、本実験を行った。結果を図１及び２に示す。
【０１７１】
方法
動物の準備：マウントサイナイ動物研究委員会は、粘膜織毛クリアランスのｉｎ  ｖｉｔｒｏ評価に対して、全ての手順を承認した。成熟雌性ヒツジ（体重２５〜３５ｋｇ）を、改造ショッピングカートに適合させた特殊身体ハーネスに直立姿勢で拘束した。動物の頭部を固定し、２％リドカインで鼻通路の局部麻酔を誘導した。次いで、動物に内径７．５ｍｍの気管内チューブ（ＥＴＴ）を経鼻挿管した。ＥＴＴのカフを声帯の直下に置き、その位置を軟性気管支鏡で確認した。挿管後、粘膜繊毛クリアランスの測定を開始するのに先立って、約２０分間平衡させた。
【０１７２】
放射性エアロゾルの投与：３．６μｍの空気力学的直径中央値を有する液滴を作り出すレインドロップネブライザー（Ｒａｉｎｄｒｏｐ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ）を使用して、９９ｍＴｃ−ヒト血清アルブミン（３．１ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍＣｉを含む）のエアロゾルを発生させた。ネブライザーを、ソレノイドバルブ及び圧縮空気源（０．１４ＭＰａ（２０ｐｓｉ））からなる線量測定装置に連結した。ネブライザーの出力をプラスチック製Ｔ型コネクターに向け、コネクターの一端を気管内チューブに連結し、他端をピストン式人工呼吸器に連結した。人工呼吸器の吸気サイクルの開始１秒で装置を作動させた。人工呼吸器は、中央気道沈着を最大化するために、５００ｍｌの換気容積、１：１の吸気呼気比、毎分２０回の呼吸速度に設定した。ヒツジに放射化標識エアロゾルを５分間呼吸させた。ガンマカメラを使用して気道からの９９ｍＴｃ−ヒト血清アルブミンのクリアランスを測定した。画像視野が動物の脊髄に対して垂直になるように、カートに支持された自然な直立姿勢のヒツジに対して動物の背中の上方にカメラを配置した。放射化標識外部マーカーをヒツジに配置し、ガンマカメラの下での妥当な位置調整を確保した。全ての画像をガンマカメラと統合されたコンピューターに保存した。重要な領域をヒツジの右肺に該当する画像上で追跡し、計数値を記録した。計数値は、崩壊に対する補正を行い、初めの基準画像に存在する放射能に関する比率として表した。左肺は、その外形線が胃と重なり合い、計数値は嚥下され放射化標識された粘液の可能性があるので、解析から除外した。
【０１７３】
処置プロトコール（ｔ−ゼロでの活性評価）：放射性エアロゾル投与の直後に基準沈着画像を得た。基準画像を補足した後、時刻ゼロで、ビヒクル対照（蒸留水）、陽性対照（アミロライド）、又は供試化合物を、Ｐａｒｉ  ＬＣ  ＪｅｔＰｌｕｓネブライザーを使用して自由呼吸動物に対して容積４ｍｌからエアロゾル化した。ネブライザーは、流速毎分８リットルの圧縮空気で駆動した。溶液を送達するための時間は１０〜１２分であった。ＥＴＴからの過剰な放射性トレーサーの吸引によって起こる計数値の偽上昇を防止するために、全投与量の送達に続いて、直ちに動物から抜管した。投与後の最初の２時間は１５分間隔で、投与後の次の６時間は１時間ごとに肺の連続画像を収得し、全部で８時間観察した。異なる供試薬剤を用いる投与実験期は、少なくとも７日間の洗浄期間を置いて隔離した。
【０１７４】
処置プロトコール（ｔ−４時間での活性評価）：標準実験計画を以下のように変更して、ビヒクル対照（蒸留水）、陽性対照化合物（アミロライド又はベンザミル）、又は治験薬剤に対する１回だけの曝露に続く応答の持続性を評価した。時刻ゼロで、ビヒクル対照（蒸留水）、陽性対照（アミロライド）、又は治験薬剤を、Ｐａｒｉ  ＬＣ  ＪｅｔＰｌｕｓネブライザーを使用して自由呼吸動物に対して容積４ｍｌからエアロゾル化した。ネブライザーは、流速毎分８リットルの圧縮空気で駆動した。溶液を送達するための時間は１０〜１２分であった。動物は、特殊身体ハーネスに直立姿勢で４時間拘束した。４時間の期間の終末で、レインドロップネブライザー（Ｒａｉｎｄｒｏｐ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ）からエアロゾル化した９９ｍＴｃ−ヒト血清アルブミン（３．１ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍＣｉを含む）を、動物に１回だけ投与した。放射性トレーサーの全投与量の送達に続いて、直ちに動物から抜管した。放射性エアロゾルの投与後、直ちに基準沈着画像を採取した。放射性トレーサー投与後の最初の２時間は１５分間隔で、投与後の次の２時間（投与後４〜６時間を表す）は１時間ごとに肺の連続画像を採取し、全部で４時間観察した。異なる供試薬剤を用いる投与実験期は、少なくとも７日間の洗浄期間を置いて隔離した。
【０１７５】
統計：データは、ＳＹＳＴＡＴ  ｆｏｒ  Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）、バージョン５を使用して解析した。二元配置反復ＡＮＯＶＡを使用して（効果の評価用）、続いて特定ペアー間の階差を確認するためにペアードｔ検定によってデータを解析した。Ｐが０．０５以下である場合に有意と認めた。平均ＭＣＣ曲線に対する勾配値（ｔ−ゼロの評価における投与後の最初の４５分間に集められたデータから計算される）を、線形最小二乗回帰を用いて計算し、急速クリアランス期における初期速度の差を評価した。
【０１７６】
（実施例３）
以下の実施例は、式ＩＩＩの化合物に関する。
【０１７７】
ナトリウムチャネル遮断活性
下記の表に示した化合物を、上記したｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを用いて、イヌの気管支上皮における有効性に関して試験した。アミロライドも、陽性対照としてこのアッセイにおいて試験した。本発明の化合物に関する結果は、アミロライドと比較して数倍高い値が報告されている。
【化５９】
2007517764.tif 000067
【表５】
2007517764.tif 000068
【化６０】
2007517764.tif 000069
【表６】
2007517764.tif 000070
【化６１】
2007517764.tif 000071
【表７】
2007517764.tif 000072
【化６２】
2007517764.tif 000073
【表８】
2007517764.tif 000074
【化６３】
2007517764.tif 000075
【表９】
2007517764.tif 000076
【化６４】
2007517764.tif 000077
【表１０】
2007517764.tif 000078
【化６５】
2007517764.tif 000079
【表１１】
2007517764.tif 000080
【化６６】
2007517764.tif 000081
【表１２】
2007517764.tif 000082
【化６７】
2007517764.tif 000083
【表１３】
2007517764.tif 000084
【化６８】
2007517764.tif 000085
【表１４】
2007517764.tif 000086
【化６９】
2007517764.tif 000087
【表１５】
2007517764.tif 000088
【０１７８】
（実施例４）
ＭＣＣに対する４−［４−（２，３−ジヒドロキシプロピルオキシル）フェニル］ブチルアミジノ−３，５−ジアミノ−６−クロロピラジンカルボキサミド塩酸塩（３３）の効果
【化７０】
2007517764.tif 000089
【０１７９】
４−［４−（２，３−ジヒドロキシプロピルオキシル）フェニル］ブチルアミジノ−３，５−ジアミノ−６−クロロピラジンカルボキサミド塩酸塩（３３）、及び対照としてビヒクルを用いて、本実験を行った。結果を図３及び４に示す。
【０１８０】
方法
動物の準備：成熟雌性ヒツジ（体重２５〜３５ｋｇ）を、改造ショッピングカートに適合させた特殊身体ハーネスに直立姿勢で拘束した。動物の頭部を固定し、２％リドカインで鼻通路の局部麻酔を誘導した。次いで、動物に内径７．５ｍｍの気管内チューブ（ＥＴＴ）を経鼻挿管した。ＥＴＴのカフを声帯の直下に置き、その位置を軟性気管支鏡で確認した。挿管後、粘膜繊毛クリアランスの測定を開始するのに先立って、約２０分間平衡させた。
【０１８１】
放射性エアロゾルの投与：３．６μｍの空気力学的直径中央値を有する液滴を作り出すレインドロップネブライザー（Ｒａｉｎｄｒｏｐ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ）を使用して、９９ｍＴｃ−ヒト血清アルブミン（３．１ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍＣｉを含む）のエアロゾルを発生させた。ネブライザーを、ソレノイドバルブ及び圧縮空気源（０．１４ＭＰａ（２０ｐｓｉ））からなる線量測定装置に連結した。ネブライザーの出力をプラスチック製Ｔ型コネクターに向け、コネクターの一端を気管内チューブに連結し、他端をピストン式人工呼吸器に連結した。人工呼吸器の吸気サイクルの開始１秒で装置を作動させた。人工呼吸器は、中央気道沈着を最大化するために、５００ｍｌの換気容積、１：１の吸気呼気比、毎分２０回の呼吸速度に設定した。ヒツジに放射化標識エアロゾルを５分間呼吸させた。ガンマカメラを使用して気道からの９９ｍＴｃ−ヒト血清アルブミンのクリアランスを測定した。画像視野が動物の脊髄に対して垂直になるように、カートに支持された自然な直立姿勢のヒツジに対して動物の背中の上方にカメラを配置した。放射化標識外部マーカーをヒツジに配置し、ガンマカメラの下での妥当な位置調整を確保した。全ての画像をガンマカメラと統合されたコンピューターに保存した。重要な領域をヒツジの右肺に該当する画像上で追跡し、計数値を記録した。計数値は、崩壊に対する補正を行い、初めの基準画像に存在する放射能に関する比率として表した。左肺は、その外形線が胃と重なり合い、計数値は嚥下され放射化標識された粘液として胃に入るので、解析から除外した。
【０１８２】
処置プロトコール（ｔ−ゼロでの活性評価）：放射性エアロゾル投与の直後に基準沈着画像を得た。基準画像を補足した後、時刻ゼロで、ビヒクル対照（蒸留水）、陽性対照（アミロライド）、又は供試化合物を、Ｐａｒｉ  ＬＣ  ＪｅｔＰｌｕｓネブライザーを使用して自由呼吸動物に対して容積４ｍｌからエアロゾル化した。ネブライザーは、流速毎分８リットルの圧縮空気で駆動した。溶液を送達するための時間は１０〜１２分であった。ＥＴＴからの過剰な放射性トレーサーの吸引によって起こる計数値の偽上昇を防止するために、全投与量の送達に続いて、直ちに動物から抜管した。投与後の最初の２時間は１５分間隔で、投与後の次の６時間は１時間ごとに肺の連続画像を収得し、全部で８時間観察した。異なる供試薬剤を用いる投与実験期は、少なくとも７日間の洗浄期間を置いて隔離した。
【０１８３】
処置プロトコール（ｔ−４時間での活性評価）：標準実験計画を以下のように変更して、ビヒクル対照（蒸留水）、陽性対照化合物（アミロライド又はベンザミル）、又は治験薬剤に対する１回だけの曝露に続く応答の持続性を評価した。時刻ゼロで、ビヒクル対照（蒸留水）、陽性対照（アミロライド）、又は治験薬剤を、Ｐａｒｉ  ＬＣ  ＪｅｔＰｌｕｓネブライザーを使用して自由呼吸動物に対して容積４ｍｌからエアロゾル化した。ネブライザーは、流速毎分８リットルの圧縮空気で駆動した。溶液を送達するための時間は１０〜１２分であった。動物は、特殊身体ハーネスに直立姿勢で４時間拘束した。４時間の期間の終末で、レインドロップネブライザー（Ｒａｉｎｄｒｏｐ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ）からエアロゾル化した９９ｍＴｃ−ヒト血清アルブミン（３．１ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍＣｉを含む）を、動物に１回だけ投与した。放射性トレーサーの全投与量の送達に続いて、直ちに動物から抜管した。放射性エアロゾルの投与後、直ちに基準沈着画像を採取した。放射性トレーサー投与後の最初の２時間は１５分間隔で、投与後の次の２時間（投与後４〜６時間を表す）は１時間ごとに肺の連続画像を採取し、全部で４時間観察した。異なる供試薬剤を用いる投与実験期は、少なくとも７日間の洗浄期間を置いて隔離した。
【０１８４】
統計：データは、ＳＹＳＴＡＴ  ｆｏｒ  Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）、バージョン５を使用して解析した。二元配置反復ＡＮＯＶＡを使用して（総合効果の評価用）、続いて特定ペアー間の階差を確認するためにペアードｔ検定によってデータを解析した。Ｐが０．０５以下である場合に有意と認めた。平均ＭＣＣ曲線に対する勾配値（ｔ−ゼロの評価における投与後の最初の４５分間に集められたデータから計算される）を、線形最小二乗回帰を用いて計算し、急速クリアランス期における初期速度の差を評価した。
【０１８５】
（実施例５）
ＭＣＣに対する化合物９５１８の効果
Ｎ−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）−Ｎ’−｛４−［４−（２−グアニジノエトキシ）−フェニル］ブチル｝グアニジン二塩酸塩（９５１８）
【化７１】
2007517764.tif 000090
【０１８６】
化合物９５１８及び対照としてビヒクルを用いて、実施例４の方法に従い、本実験を行った。結果を図５及び６に示す。
【０１８７】
（実施例６）
ＭＣＣに対する化合物９７１４の効果
２−｛４−［Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）グアニジノ］−４−ブチルフェノキシ｝アセトアミド塩酸塩（９７１４）
【化７２】
2007517764.tif 000091
【０１８８】
化合物９７１４及び対照としてビヒクルを用いて、実施例４の方法に従い、本実験を行った。結果を図７及び８に示す。
【０１８９】
（実施例７）
ＭＣＣに対する化合物１０８３３の効果
Ｎ−［４−（４−｛２−［ビス−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３，４−トリヒドロキシブチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）ブチル］−Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）グアニジン二塩酸塩（１０８３３）
【化７３】
2007517764.tif 000092
【０１９０】
化合物１０８３３及び対照としてビヒクルを用いて、実施例４の方法に従い、本実験を行った。結果を図９及び１０に示す。
【０１９１】
本発明は好ましい態様に関して記載してきたように、変換及び修飾として当業者に明らかな手段を取ることができることは理解されるべきである。かかる変換及び修飾は、本明細書に添付した特許請求の範囲の権限及び範囲内と考えられるべきである。
【図面の簡単な説明】
【０１９２】
【図１】本明細書実施例に記載の、式Ｉの化合物のｔ＝０時間でのＭＣＣに対する効果を表す図である。
【図２】本明細書実施例に記載の、式Ｉの化合物のｔ＝４時間でのＭＣＣに対する効果を表す図である。
【図３】本明細書実施例に記載の、式ＩＩＩの化合物のｔ＝０時間でのＭＣＣに対する効果を表す図である。
【図４】本明細書実施例に記載の、式ＩＩＩの化合物のｔ＝４時間でのＭＣＣに対する効果を表す図である。
【図５】本明細書実施例に記載の、式ＩＩＩの化合物のｔ＝０時間でのＭＣＣに対する効果を表す図である。
【図６】本明細書実施例に記載の、式ＩＩＩの化合物のｔ＝４時間でのＭＣＣに対する効果を表す図である。
【図７】本明細書実施例に記載の、式ＩＩＩの化合物のｔ＝０時間でのＭＣＣに対する効果を表す図である。
【図８】本明細書実施例に記載の、式ＩＩＩの化合物のｔ＝４時間でのＭＣＣに対する効果を表す図である。
【図９】本明細書実施例に記載の、式ＩＩＩの化合物のｔ＝０時間でのＭＣＣに対する効果を表す図である。
【図１０】本明細書実施例に記載の、式ＩＩＩの化合物のｔ＝４時間でのＭＣＣに対する効果を表す図である。
【図１】
2007517764.tif 000161
【図２】
2007517764.tif 000162
【図３】
2007517764.tif 000163
【図４】
2007517764.tif 000164
【図５】
2007517764.tif 000165
【図６】
2007517764.tif 000166
【図７】
2007517764.tif 000167
【図８】
2007517764.tif 000168
【図９】
2007517764.tif 000169
【図１０】
2007517764.tif 000170
【手続補正書】
【提出日】平成17年11月2日(2005.11.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１種又は複数の空気媒介病原体からの感染又は疾病に対する予防的処置を必要とする個体に対して、肺粘液分泌物を水和するために、予防有効量のナトリウムチャネル遮断薬又は薬学上許容されるそれらの塩を投与すること、並びに、
該ナトリウムチャネル遮断薬または薬学上許容されるそれらの塩の投与で水和された水和肺粘液分泌物を除去して、個体から１種又は複数の空気媒介病原体を全面的又は部分的に除去すること
を含む予防的処置法。
【請求項２】
前記病原体が炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ）である、請求項１に記載の予防的処置法。
【請求項３】
前記病原体が大痘瘡（Ｖａｒｉｏｌａ  Ｍａｊｏｒ）である、請求項１に記載の予防的処置法。
【請求項４】
前記病原体がペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ）である、請求項１に記載の予防的処置法。
【請求項５】
前記病原体が野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）である、請求項１に記載の予防的処置法。
【請求項６】
前記病原体がグラム陰性細菌である、請求項１に記載の予防的処置法。
【請求項７】
前記グラム陰性細菌が、ブルセラ（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）属、類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）、バークホルデリア・マレイ（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｍａｌｌｅｉ）、コクシエラ・バーネッティ（Ｃｏｘｉｅｌｌａ  ｂｕｒｎｅｔｔｉ）及びリケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ）からなる群から選択される、請求項６に記載の予防的処置法。
【請求項８】
前記病原体が、アルファウイルス、フラビウイルス又はブニヤウイルスである、請求項１に記載の予防的処置法。
【請求項９】
前記病原体が、ヒマ（Ｒｉｃｉｎｕｓ  ｃｏｍｍｕｎｉｓ）からのリシン毒素、ウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）のイプシロン毒素又はブドウ球菌エンテロトキシンＢである、請求項１に記載の予防的処置法。
【請求項１０】
前記病原体が結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）細菌である、請求項１に記載の予防的処置法。
【請求項１１】
前記病原体が、インフルエンザウイルス、ライノウイルス、アデノウイルス又は呼吸器合胞体ウイルスである、請求項１に記載の予防的処置法。
【請求項１２】
前記病原体がコロナウイルスである、請求項１に記載の予防的処置法。
【請求項１３】
前記のナトリウムチャネル遮断薬又は薬学上許容されるそれらの塩が、個体が吸入する、呼吸に適した粒子のエアロゾル懸濁液で投与される、請求項１に記載の予防的処置法。
【請求項１４】
前記のナトリウムチャネル遮断薬又は薬学上許容される塩が、１種又は複数の空気媒介病原体への曝露後に投与される、請求項１に記載の予防的処置法。
【請求項１５】
前記のナトリウムチャネル遮断薬が、式Ｉ
【化１】
2007517764.tif 000171
化合物である、請求項１に記載の予防処置法又は薬学上許容されるそれらの塩
（式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、非置換若しくは置換フェニル、低級アルキル−チオ、フェニル−低級アルキル−チオ、低級アルキル−スルホニル、又はフェニル−低級アルキル−スルホニルであり、
Ｙは、水素、ヒドロキシル、メルカプト、低級アルコキシ、低級アルキル−チオ、ハロゲン、低級アルキル、非置換若しくは置換単核アリール、又は−Ｎ（Ｒ２）２であり、
Ｒ１は、水素又は低級アルキルであり、
各Ｒ２は、独立に、
【化２】
2007517764.tif 000172
、又は
【化３】
2007517764.tif 000173
であり、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、水素、式（Ａ）で表される基、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、フェニル、フェニル−低級アルキル、（ハロフェニル）−低級アルキル、低級−（アルキルフェニルアルキル）、低級（アルコキシフェニル）−低級アルキル、ナフチル−低級アルキル、又はピリジル−低級アルキルであり、但し、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一方は式（Ａ）
【化４】
2007517764.tif 000174
で表される基であり、
各ＲＬは、独立に、
【化５】
2007517764.tif 000175
【化６】
2007517764.tif 000176
であり、
各ｏは、独立に、０〜１０の整数であり、
各ｐは、０〜１０の整数であり、
但し、各隣接鎖におけるｏとｐの和は、１〜１０であり、
各ｘは、独立に、Ｏ、ＮＲ１０、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨＯＨ、Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１０）、ＣＨＮＲ７Ｒ１０であるか、又は単結合を表し、
各Ｒ６は、独立に、
【化７】
2007517764.tif 000177
【化８】
2007517764.tif 000178
であり、
２つのＲ６が、−ＯＲ１１であり、且つフェニル環上で互いに隣接して配置されている場合、２つのＲ６のアルキル部分は、互いに結合してメチレンジオキシ基を形成してもよく、
各Ｒ７は、独立に、水素又は低級アルキルであり、
各Ｒ８は、独立に、水素、低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、グルクロニド、２−テトラヒドロピラニル、又は
【化９】
2007517764.tif 000179
であり、
各Ｒ９は、独立に、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２ＣＨ３、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７であり、
各Ｒ１０は、独立に、−Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、又は−ＣＨ２−（ＣＨＯＨ）ｎ−ＣＨ２ＯＨであり、
各Ｚは、独立に、ＣＨＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨＮＲ７Ｒ１０、Ｃ＝ＮＲ１０、又はＮＲ１０であり、
各Ｒ１１は、独立に、低級アルキルであり、
各ｇは、独立に、１〜６の整数であり、
各ｍは、独立に、１〜７の整数であり、
各ｎは、独立に、０〜７の整数であり、
各Ｑは、独立に、Ｃ−Ｒ６、又は窒素原子（窒素原子である環中のＱは最大３つ）である）。
【請求項１６】
前記のナトリウムチャネル遮断薬が、
【化１０】
2007517764.tif 000180
である、請求項１５に記載の予防的処置法。
【請求項１７】
前記のナトリウム遮断薬が、式ＩＩ
【化１１】
2007517764.tif 000181
の化合物である、請求項１に記載の予防的処置法
（式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、非置換若しくは置換フェニル、低級アルキル−チオ、フェニル−低級アルキル−チオ、低級アルキル−スルホニル、又はフェニル−低級アルキル−スルホニルであり、
Ｙは、水素、ヒドロキシル、メルカプト、低級アルコキシ、低級アルキル−チオ、ハロゲン、低級アルキル、非置換若しくは置換単核アリール、又は−Ｎ（Ｒ２）２であり、
Ｒ１は、水素又は低級アルキルであり、
各Ｒ２は、独立に、
【化１２】
2007517764.tif 000182
、又は
【化１３】
2007517764.tif 000183
であり、
２つの−ＣＨ２ＯＲ８基が互いに対して１，２−又は１，３−に配置されている場合、Ｒ８基は、連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成してもよく、
Ｒ３’及びＲ４’は、それぞれ独立に、水素、式（Ａ’）で表される基、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、フェニル、フェニル−低級アルキル、（ハロフェニル）−低級アルキル、低級−（アルキルフェニルアルキル）、低級（アルコキシフェニル）−低級アルキル、ナフチル−低級アルキル、又はピリジル−低級アルキルであり、但し、Ｒ３’及びＲ４’の少なくとも一方は式（Ａ’）
【化１４】
2007517764.tif 000184
で表される基であり、
各ＲＬは、独立に、
【化１５】
2007517764.tif 000185
【化１６】
2007517764.tif 000186
であり、
２つの−ＣＨ２ＯＲ８基が互いに対して１，２−又は１，３−に配置されている場合、Ｒ８基は、連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成してもよく、
各ｏは、独立に、０〜１０の整数であり、
各ｐは、０〜１０の整数であり、
但し、各隣接鎖におけるｏとｐの和は、１〜１０であり、
各ｘは、独立に、Ｏ、ＮＲ１０、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨＯＨ、Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１０）、ＣＨＮＲ７Ｒ１０であるか、又は単結合を表し、
各Ｒ５は、独立に、
【化１７】
2007517764.tif 000187
であり、２つの−ＣＨ２ＯＲ８基が互いに対して１，２−又は１，３−に配置されている場合、Ｒ８基は、連結して、環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソラン、
−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８（但し、２つの−ＣＨ２ＯＲ８基が互いに対して１，２−又は１，３−に配置され、且つＲ８基が連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成する）、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８（但し、２つの−ＣＨ２ＯＲ８基が互いに対して１，２−又は１，３−に配置され、且つＲ８基が連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成する）、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８（但し、２つのＣＨ２ＯＲ８基が互いに対して１，２−又は１，３−に配置され、且つＲ８基が連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成する）、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８（但し、２つのＣＨ２ＯＲ８基が互いに対して１，２−又は１，３−に配置され、且つＲ８基が連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成する）を形成してもよく、
各Ｒ６’は、独立に、
【化１８】
2007517764.tif 000188
【化１９】
2007517764.tif 000189
であり、
２つのＲ６’が、−ＯＲ１１であり、且つフェニル環上で互いに隣接して配置されている場合、２つのＲ６’のアルキル部分は、互いに結合してメチレンジオキシ基を形成してもよく、
２つの−ＣＨ２ＯＲ８基が互いに対して１，２−又は１，３−に配置されている場合、Ｒ８基は連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成してもよく、
各Ｒ７は、独立に、水素又は低級アルキルであり、
各Ｒ８は、独立に、水素、低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、グルクロニド、２−テトラヒドロピラニル、又は
【化２０】
2007517764.tif 000190
であり、
各Ｒ９は、独立に、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２ＣＨ３、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７であり、
各Ｒ１０は、独立に、−Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、又は−ＣＨ２−（ＣＨＯＨ）ｎ−ＣＨ２ＯＨであり、
各Ｚは、独立に、ＣＨＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨＮＲ７Ｒ１０、Ｃ＝ＮＲ１０、又はＮＲ１０であり、
各Ｒ１１は、独立に、低級アルキルであり、
各Ｒ１２は、独立に、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、又は−ＣＨ２−（ＣＨＯＨ）ｎ−ＣＨ２ＯＨであり、
各Ｈｅｔは、独立に、−ＮＲ７、−ＮＲ１０、−Ｓ−、−ＳＯ−、又は−ＳＯ２−であり、
各ｇは、独立に、１〜６の整数であり、
各ｍは、独立に、１〜７の整数であり、
各ｎは、独立に、０〜７の整数であり、
各Ｑ’は、独立に、Ｃ−Ｒ５、Ｃ−Ｒ６’、又は窒素原子であり、環中で窒素原子であるＱ’は最大で３つである）。
【請求項１８】
前記ナトリウムチャネル遮断薬が、
【化２１−１】
2007517764.tif 000191
【化２１−２】
2007517764.tif 000192
である、請求項１７に記載の予防的処置法。
【請求項１９】
前記ナトリウムチャネル遮断薬が、式ＩＩＩ
【化２２】
2007517764.tif 000193
の化合物、又は薬学上許容されるそれらの塩である、請求項１に記載の予防的処置法、
（式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、非置換若しくは置換フェニル、低級アルキル−チオ、フェニル−低級アルキル−チオ、低級アルキル−スルホニル、又はフェニル−低級アルキル−スルホニルであり、
Ｙは、水素、ヒドロキシル、メルカプト、低級アルコキシ、低級アルキル−チオ、ハロゲン、低級アルキル、非置換若しくは置換単核アリール、又は−Ｎ（Ｒ２）２であり、
Ｒ１は、水素又は低級アルキルであり、
各Ｒ２は、独立に、
【化２３】
2007517764.tif 000194
又は
【化２４】
2007517764.tif 000195
であり、
Ｒ３’’及びＲ４’’は、それぞれ独立に、水素、式（Ａ’’）で表される基、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、フェニル、フェニル−低級アルキル、（ハロフェニル）−低級アルキル、低級−（アルキルフェニルアルキル）、低級（アルコキシフェニル）−低級アルキル、ナフチル−低級アルキル、又はピリジル−低級アルキルであり、但し、Ｒ３’’及びＲ４’’の少なくとも一方は式（Ａ’’）
【化２５】
2007517764.tif 000196
で表される基であり、
各ＲＬは、独立に、
【化２６】
2007517764.tif 000197
【化２７】
2007517764.tif 000198
であり、
各ｏは、独立に、０〜１０の整数であり、
各ｐは、０〜１０の整数であり、
但し、各隣接鎖におけるｏとｐの和は、１〜１０であり、
各ｘは、独立に、Ｏ、ＮＲ１０、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨＯＨ、Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１０）、ＣＨＮＲ７Ｒ１０であるか、又は単結合を表し、
各Ｒ５’は、独立に、
【化２８】
2007517764.tif 000199
【化２９】
2007517764.tif 000200
であり、
各Ｒ６’は、独立に、
【化３０】
2007517764.tif 000201
【化３１】
2007517764.tif 000202
であり、
２つのＲ６’’が、−ＯＲ１１であり、且つフェニル環上で互いに隣接して配置されている場合、２つのＲ６’’のアルキル部分は、互いに結合してメチレンジオキシ基を形成してもよく、
各Ｒ７は、独立に、水素、低級アルキルであり、
各Ｒ８は、独立に、水素、低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、グルクロニド、２−テトラヒドロピラニル、又は
【化３２】
2007517764.tif 000203
であり、
各Ｒ９は、独立に、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２ＣＨ３、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７であり、
各Ｒ１０は、独立に、−Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、又は−ＣＨ２−（ＣＨＯＨ）ｎ−ＣＨ２ＯＨであり、
各Ｚは、独立に、ＣＨＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨＮＲ７Ｒ１０、Ｃ＝ＮＲ１０、又はＮＲ１０であり、
各Ｒ１１は、独立に、低級アルキルであり、
各ｇは、独立に、１〜６の整数であり、
各ｍは、独立に、１〜７の整数であり、
各ｎは、独立に、０〜７の整数であり、
各Ｑ’’は、独立に、Ｃ−Ｒ５’、Ｃ−Ｒ６’’、又は窒素原子であり、環中で窒素原子であるＱ’’は最大で３つである）。
【請求項２０】
前記ナトリウムチャネル遮断薬が、
【化３３】
2007517764.tif 000204
である、請求項１９に記載の予防的処置法。
【請求項２１】
ヒトの疾病を惹起できる空気媒介病原体からの感染の危険を低減するための予防的処置法であって、空気媒介病原体からの感染の危険の可能性はあるがその疾病に関して無症候であるヒトの肺に対して、有効量のナトリウムチャネル遮断薬又は薬学上許容されるそれらの塩を投与することを含み、ナトリウムチャネル遮断薬又は薬学上許容されるそれらの塩の有効量が、ヒトにおける感染の危険を低減するのに十分である予防的処置法。
【請求項２２】
前記空気媒介病原体が炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ）であり、疾病が炭疽病である、請求項２１に記載の予防的処置法。
【請求項２３】
前記空気媒介病原体が大痘瘡（Ｖａｒｉｏｌａ  Ｍａｊｏｒ）であり、疾病が天然痘である、請求項２１に記載の予防的処置法。
【請求項２４】
前記空気媒介病原体がペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ）であり、疾病がペストである、請求項２１に記載の予防的処置法。
【請求項２５】
前記空気媒介病原体がグラム陰性細菌である、請求項２１に記載の予防的処置法。
【請求項２６】
前記グラム陰性細菌が、ブルセラ（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）属、類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）、バークホルデリア・マレイ（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｍａｌｌｅｉ）及びコクシエラ・バーネッティ（Ｃｏｘｉｅｌｌａ  ｂｕｒｎｅｔｔｉ）からなる群から選択される、請求項２５に記載の予防的処置法。
【請求項２７】
前記空気媒介病原体が、アルファウイルス、フラビウイルス又はブニヤウイルスである、請求項２１に記載の予防的処置法。
【請求項２８】
前記空気媒介病原体が、ヒマ（Ｒｉｃｉｎｕｓ  ｃｏｍｍｕｎｉｓ）からのリシン毒素、ウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）のイプシロン毒素又はブドウ球菌エンテロトキシンＢである、請求項２１に記載の予防的処置法。
【請求項２９】
前記空気媒介病原体が結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）細菌である、請求項２１に記載の予防的処置法。
【請求項３０】
前記空気媒介病原体が、インフルエンザウイルス、ライノウイルス、アデノウイルス又は呼吸器合胞体ウイルスである、請求項２１に記載の予防的処置法。
【請求項３１】
前記空気媒介病原体がコロナウイルスであり、疾病が重症急性呼吸器症候群である、請求項２１に記載の予防的処置法。
【請求項３２】
前記のナトリウムチャネル遮断薬又は薬学上許容されるそれらの塩が、ヒトが吸入する、呼吸に適した粒子のエアロゾル懸濁液で投与される、請求項２１に記載の予防的処置法。
【請求項３３】
前記のナトリウムチャネル遮断薬又は薬学上許容されるそれらの塩が、空気媒介病原体への曝露後に投与される、請求項２１に記載の予防的処置法。
【請求項３４】
前記ナトリウムチャネル遮断薬が、式Ｉ
【化３４】
2007517764.tif 000205
に記載の化合物、又は薬学上許容されるそれらの塩である、請求項２１に記載の予防的処置法。
（式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、非置換若しくは置換フェニル、低級アルキル−チオ、フェニル−低級アルキル−チオ、低級アルキル−スルホニル、又はフェニル−低級アルキル−スルホニルであり、
Ｙは、水素、ヒドロキシル、メルカプト、低級アルコキシ、低級アルキル−チオ、ハロゲン、低級アルキル、非置換若しくは置換単核アリール、又は−Ｎ（Ｒ２）２であり、
Ｒ１は、水素又は低級アルキルであり、
各Ｒ２は、独立に、
【化３５】
2007517764.tif 000206
又は
【化３６】
2007517764.tif 000207
であり、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、水素、式（Ａ）で表される基、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、フェニル、フェニル−低級アルキル、（ハロフェニル）−低級アルキル、低級−（アルキルフェニルアルキル）、低級（アルコキシフェニル）−低級アルキル、ナフチル−低級アルキル、又はピリジル−低級アルキルであり、但し、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一方は式（Ａ）
【化３７】
2007517764.tif 000208
で表される基であり、
各ＲＬは、独立に、
【化３８】
2007517764.tif 000209
【化３９】
2007517764.tif 000210
であり、
各ｏは、独立に、０〜１０の整数であり、
各ｐは、０〜１０の整数であり、
但し、各隣接鎖におけるｏとｐの和は、１〜１０であり、
各ｘは、独立に、Ｏ、ＮＲ１０、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨＯＨ、Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１０）、ＣＨＮＲ７Ｒ１０であるか、又は単結合を表し、
各Ｒ６は、独立に、
【化４０】
2007517764.tif 000211
【化４１】
2007517764.tif 000212
であり、２つのＲ６が、−ＯＲ１１であり、且つフェニル環上で互いに隣接して配置されている場合、２つのＲ６のアルキル部分は、互いに結合してメチレンジオキシ基を形成してもよく、
各Ｒ７は、独立に、水素、又は低級アルキルであり、
各Ｒ８は、独立に、水素、低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、グルクロニド、２−テトラヒドロピラニル、又は
【化４２】
2007517764.tif 000213
であり、
各Ｒ９は、独立に、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２ＣＨ３、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７であり、
各Ｒ１０は、独立に、−Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、又は−ＣＨ２−（ＣＨＯＨ）ｎ−ＣＨ２ＯＨであり、
各Ｚは、独立に、ＣＨＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨＮＲ７Ｒ１０、Ｃ＝ＮＲ１０、又はＮＲ１０であり、
各Ｒ１１は、独立に、低級アルキルであり、
各ｇは、独立に、１〜６の整数であり、
各ｍは、独立に、１〜７の整数であり、
各ｎは、独立に、０〜７の整数であり、
各Ｑは、独立に、Ｃ−Ｒ６、又は窒素原子であり、環中で窒素原子であるＱは最大で３つである）。
【請求項３５】
前記ナトリウムチャネル遮断薬が、
【化４３】
2007517764.tif 000214
である、請求項３４に記載の予防的処置法。
【請求項３６】
前記ナトリウムチャネル遮断薬が、式ＩＩ
【化４４】
2007517764.tif 000215
の化合物、又は薬学上許容されるそれらの塩である、請求項２１に記載の予防的処置法。
（式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、非置換若しくは置換フェニル、低級アルキル−チオ、フェニル−低級アルキル−チオ、低級アルキル−スルホニル、又はフェニル−低級アルキル−スルホニルであり、
Ｙは、水素、ヒドロキシル、メルカプト、低級アルコキシ、低級アルキル−チオ、ハロゲン、低級アルキル、非置換若しくは置換単核アリール、又は−Ｎ（Ｒ２）２であり、
Ｒ１は、水素又は低級アルキルであり、
各Ｒ２は、独立に、
【化４５】
2007517764.tif 000216
又は
【化４６】
2007517764.tif 000217
であり、
２つの−ＣＨ２ＯＲ８基が互いに対して１，２−又は１，３−に配置されている場合、Ｒ８基は、連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成してもよく、
Ｒ３’及びＲ４’は、それぞれ独立に、水素、式（Ａ’）で表される基、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、フェニル、フェニル−低級アルキル、（ハロフェニル）−低級アルキル、低級−（アルキルフェニルアルキル）、低級（アルコキシフェニル）−低級アルキル、ナフチル−低級アルキル、又はピリジル−低級アルキルであり、但し、Ｒ３’及びＲ４’の少なくとも一方は式（Ａ’）
【化４７】
2007517764.tif 000218
で表される基であり、
各ＲＬは、独立に、
【化４８】
2007517764.tif 000219
【化４９】
2007517764.tif 000220
であり、
２つの−ＣＨ２ＯＲ８基が互いに対して１，２−又は１，３−に配置されている場合、Ｒ８基は、連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成してもよく、
各ｏは、独立に、０〜１０の整数であり、
各ｐは、０〜１０の整数であり、
但し、各隣接鎖におけるｏとｐの和は、１〜１０であり、
各ｘは、独立に、Ｏ、ＮＲ１０、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨＯＨ、Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１０）、ＣＨＮＲ７Ｒ１０であるか、又は単結合を表し、
各Ｒ５’は、また、独立に、
【化５０】
2007517764.tif 000221
であり、２つの−ＣＨ２ＯＲ８基が互いに対して１，２−又は１，３−に配置されている場合、Ｒ８基は、連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソラン、
−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８（但し、２つのＣＨ２ＯＲ８基が互いに対して１，２−又は１，３−に配置され、且つＲ８基が連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成する）、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８（但し、２つの−ＣＨ２ＯＲ８基が互いに対して１，２−又は１，３−に配置され、且つＲ８基が連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成する）、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８（但し、２つのＣＨ２ＯＲ８基が互いに対して１，２−又は１，３−に配置され、且つＲ８基が連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成する）、又は
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８（但し、２つのＣＨ２ＯＲ８基が互いに対して１，２−又は１，３−に配置され、且つＲ８基が連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成する）を形成してもよく、
各Ｒ６’は、独立に、
【化５１】
2007517764.tif 000222
【化５２】
2007517764.tif 000223
であり、
２つのＲ６’が、−ＯＲ１１であり、且つフェニル環上で互いに隣接して配置されている場合、２つのＲ６’のアルキル部分は、互いに結合してメチレンジオキシ基を形成してもよく、
２つの−ＣＨ２ＯＲ８基が互いに対して１，２−又は１，３−に配置されている場合、Ｒ８基は連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成してもよく、
各Ｒ７は、独立に、水素又は低級アルキルであり、
各Ｒ８は、独立に、水素、低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、グルクロニド、２−テトラヒドロピラニル、又は
【化５３】
2007517764.tif 000224
であり、
各Ｒ９は、独立に、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２ＣＨ３、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７であり、
各Ｒ１０は、独立に、−Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、又は−ＣＨ２−（ＣＨＯＨ）ｎ−ＣＨ２ＯＨであり、
各Ｚは、独立に、ＣＨＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨＮＲ７Ｒ１０、Ｃ＝ＮＲ１０、又はＮＲ１０であり、
各Ｒ１１は、独立に、低級アルキルであり、
各Ｒ１２は、独立に、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、又は−ＣＨ２−（ＣＨＯＨ）ｎ−ＣＨ２ＯＨであり、
各Ｈｅｔは、独立に、−ＮＲ７、−ＮＲ１０、−Ｓ−、−ＳＯ−、又は−ＳＯ２−であり、
各ｇは、独立に、１〜６の整数であり、
各ｍは、独立に、１〜７の整数であり、
各ｎは、独立に、０〜７の整数であり、
各Ｑ’は、独立に、−Ｃ−Ｒ５’、Ｃ−Ｒ６’又は窒素原子であり、窒素原子である環中のＱ’は最大で３つである）。
【請求項３７】
前記ナトリウムチャネル遮断薬が、
【化５４−１】
2007517764.tif 000225
【化５４−２】
2007517764.tif 000226
である、請求項３６に記載の予防的処置法。
【請求項３８】
前記ナトリウムチャネル遮断薬が、式ＩＩＩ
【化５５】
2007517764.tif 000227
の化合物、又は薬学上許容されるそれらの塩である、請求項２１に記載の予防的処置法
（式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、非置換若しくは置換フェニル、低級アルキル−チオ、フェニル−低級アルキル−チオ、低級アルキル−スルホニル、又はフェニル−低級アルキル−スルホニルであり、
Ｙは、水素、ヒドロキシル、メルカプト、低級アルコキシ、低級アルキル−チオ、ハロゲン、低級アルキル、非置換若しくは置換単核アリール、又は−Ｎ（Ｒ2）2であり、
Ｒ1は、水素又は低級アルキルであり、
各Ｒ2は、独立に、
【化５６】
2007517764.tif 000228
、又は
【化５７】
2007517764.tif 000229
であり、
Ｒ3’’及びＲ4’’は、それぞれ独立に、水素、式（Ａ’’）で表される基、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、フェニル、フェニル−低級アルキル、（ハロフェニル）−低級アルキル、低級−（アルキルフェニルアルキル）、低級（アルコキシフェニル）−低級アルキル、ナフチル−低級アルキル、又はピリジル−低級アルキルであり、但し、Ｒ3’’及びＲ4’’の少なくとも一方は式（Ａ’’）
【化５８】
2007517764.tif 000230
で表される基であり、
各ＲLは、独立に、
【化５９】
2007517764.tif 000231
【化６０】
2007517764.tif 000232
であり、
各ｏは、独立に、０〜１０の整数であり、
各ｐは、０〜１０の整数であり、
但し、各隣接鎖におけるｏとｐの和は、１〜１０であり、
各ｘは、独立に、Ｏ、ＮＲ10、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨＯＨ、Ｃ（＝Ｎ−Ｒ10）、ＣＨＮＲ7Ｒ10であるか、又は単結合を表し、
各Ｒ5は、独立に、
【化６１】
2007517764.tif 000233
【化６２】
2007517764.tif 000234
であり、
各Ｒ6は、独立に、
【化６３】
2007517764.tif 000235
【化６４】
2007517764.tif 000236
であり、
２つのＲ6’’が、−ＯＲ11であり、且つフェニル環上で互いに隣接して配置されている場合、２つのＲ6’’のアルキル部分は、互いに結合してメチレンジオキシ基を形成してもよく、
各Ｒ7は、独立に、水素又は低級アルキルであり、
各Ｒ8は、独立に、水素、低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ11、グルクロニド、２−テトラヒドロピラニル、又は
【化６５】
2007517764.tif 000237
であり、
各Ｒ9は、独立に、−ＣＯ2Ｒ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）2、−ＳＯ2ＣＨ３、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７であり、
各Ｒ10は、独立に、−Ｈ、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＣＯ2Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、又は−ＣＨ2−（ＣＨＯＨ）n−ＣＨ2ＯＨであり、
各Ｚは、独立に、ＣＨＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨＮＲ７Ｒ1０、Ｃ＝ＮＲ1０、又はＮＲ1０であり、
各Ｒ11は、独立に、低級アルキルであり、
各ｇは、独立に、１〜６の整数であり、
各ｍは、独立に、１〜７の整数であり、
各ｎは、独立に、０〜７の整数であり、
各Ｑ’’は、独立に、Ｃ−Ｒ5’、Ｃ−Ｒ6’’、又は窒素原子（窒素原子である環中のＱ’’は最大で３つである）。
【請求項３９】
前記ナトリウムチャネル遮断薬が、
【化６６】
2007517764.tif 000238
である、請求項３８に記載の予防的処置法。
【国際調査報告】
2007517764.tif 000239