(57)【要約】高尿酸血症、および／または１つもしくは複数の関連する障害もしくは疾患を予防または治療するための、かつ／または対象の血清尿酸値を低下させるための医薬品を調製する際の式（Ｉ）のペンタジエン酸誘導体の使用。こうしたペンタジエン酸誘導体を含む予防および／または治療用の医薬組成物。2007512267.tif 000045
2007512267.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
高尿酸血症、および／または１つもしくは複数の関連する障害もしくは疾患を予防または治療するための、かつ／または対象の血清尿酸値を低下させるための医薬品を調製する際の式（Ｉ）のペンタジエン酸誘導体、
【化１】
2007512267.tif 000039
｛式中、
Ｘは、ＯまたはＳを表し、
Ａは、二価の基−（ＣＨ2）s−ＣＯ−（ＣＨ2）t−、または二価の基−（ＣＨ2）s−ＣＲ3Ｒ4−（ＣＨ2）t−のいずれかを表し、これらの基中でｓ＝ｔ＝０であり、あるいはｓとｔの一方は、値が０であり、もう一方は、値が１であり、Ｒ4は、水素原子または（Ｃ1〜Ｃ15）アルキル基を表し、
Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立に、以下に定義されるＺ鎖；水素原子；（Ｃ1〜Ｃ18）アルキル基；（Ｃ2〜Ｃ18）アルケニル基；（Ｃ2〜Ｃ18）アルキニル基；ハロゲン原子で、場合によってはハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基で、または場合によってはハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基で場合によっては置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基；あるいはハロゲン原子で、場合によってはハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基で、または場合によってはハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基で場合によっては置換された、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む単環または二環式（Ｃ4〜Ｃ12）ヘテロアリール基を表し、
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に、Ｒ1およびＲ2について上記に示したＺ鎖以外のいずれか１つの意味をとり、あるいは
Ｒ3とＲ4が一緒になって、ハロゲン原子で、または場合によってはハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシで場合によっては置換された（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン鎖を形成し、
Ｒは、ハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基；カルボキシ基；場合によってはハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ18）アルコキシカルボニル基；Ｒa−ＣＯ−ＮＨ−またはＲaＲbＮ−ＣＯ−基［式中、ＲaおよびＲbは、それぞれ独立に、場合によってはハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ18）アルキル；水素原子；（Ｃ6〜Ｃ10）アリールもしくは（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル（前記アリール部分は、ハロゲン原子で、場合によってはハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基で、または場合によってはハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基で場合によっては置換される）；ハロゲン原子で、場合によってはハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル［ｓｉｃ］基で、または場合によってはハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基で場合によっては置換された（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキルを表す］；場合によってはハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ18）アルキル基；場合によってはハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ18）アルコキシ；ならびにアリール、シクロアルキル、およびシクロアルケニル部分が、ハロゲン原子で、場合によってはハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルで、または場合によってはハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシで場合によっては置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルケニル、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキルオキシ、または（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルケニロキシ；−ＯＨから選択され、
ｐは、０、１、２、３、または４を表し、
Ｚは、次式の基を表し、
【化２】
2007512267.tif 000040
（式中、ｎは、１または２であり、
Ｒ’基は、それぞれ独立に、水素原子；（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基；ハロゲン原子で、場合によってはハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基で、または場合によってはハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシで場合によっては置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基；あるいはハロゲン原子で、場合によってはハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基で、または場合によってはハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基で場合によっては置換された、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む単環または二環式（Ｃ4〜Ｃ12）ヘテロアリール基を表し、
Ｙは、−ＯＨ；（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ；または−ＮＲcＲd基を表し、式中、ＲcおよびＲdは、それぞれ独立に、水素原子；（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル；ハロゲン原子で、場合によってはハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルで、または場合によってはハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシで場合によっては置換された（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル；ハロゲン原子で、場合によってはハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルで、または場合によってはハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシで場合によっては置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリールを表し、
あるいは、Ｙは、次式のグルコミン酸を表す）
【化３】
2007512267.tif 000041
当然のことながら、Ｒ1とＲ2のただ一方のみが、Ｚ鎖である｝ならびに薬剤として許容されるそれと酸もしくは塩基との塩、またはエステルの使用。
【請求項２】
Ａは、二価の基の−（ＣＨ2）S−ＣＲ3Ｒ4−（ＣＨ2）t−を表し、式中、ｓ、ｔ、Ｒ3、およびＲ4は請求項１で定義した通りであることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ｘが、Ｏを表し、
Ａが、−ＣＲ3Ｒ4−、または置換されていないメチレン基がＸに結合した−ＣＨ2−ＣＲ3Ｒ4−を表し、
Ｒ1およびＲ2が、それぞれ独立に、Ｚ；Ｈ；（Ｃ1〜Ｃ15）アルキル；（Ｃ2〜Ｃ15）アルケニル；または（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、ハロゲン原子、もしくは−ＣＦ3で場合によっては置換されたフェニルを表し、
Ｒ3およびＲ4が、それぞれ独立に、Ｒ1およびＲ2について上記に示したＺ以外のいずれか１つの意味をとり、
Ｒが、（Ｃ1〜Ｃ9）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ；ハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3で場合によっては置換されたフェニルまたはフェニルカルボニル；ハロゲン原子；−ＣＦ3、および−ＯＣＦ3から選択され、
Ｚは、次式の基を表し、
【化４】
2007512267.tif 000042
（式中、ｎは、１を表す）
Ｒ’は、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルまたは（Ｃ6〜Ｃ10）アリールを表すことを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
Ｘが、Ｏを表し、
Ａが、置換されていないメチレン基がＸに結合した−ＣＨ2−ＣＲ3Ｒ4−を表し、
Ｒ1およびＲ2が、それぞれ独立に、Ｚ、水素原子、または（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルを表し、
Ｒ3およびＲ4が、それぞれ独立に、Ｒ1およびＲ2について上記に示したＺ以外のいずれか１つの意味をとり、
Ｚが、次式を表し、
【化５】
2007512267.tif 000043
Ｒ’が、メチルまたはフェニルを表す、請求項１から３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
Ｒ1が、Ｚを表す、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
Ｒ2が、水素原子を表す、請求項１から５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
Ｙが、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシを表す、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
Ｙが、−ＯＨ；（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ；または−ＮＲcＲdを表し、式中、ＲcおよびＲdが請求項１で定義した通りである、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
Ｒ’が、メチルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
Ｒが、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシである、請求項１から９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
ｐが、０、１、または２を表す、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
Ｘが、Ｏを表し、
Ａが、置換されていないメチレン基がＸに結合した−ＣＨ2−ＣＲ3Ｒ4−を表し、
Ｒ1がＺであり、Ｒ2がＨであり、
Ｒ3およびＲ4が、それぞれ独立に（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基を表し、
Ｒが、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシであり、
Ｚが、次式を表し
【化６】
2007512267.tif 000044
式中、Ｒ’は、メチルまたはフェニルを表し、ｙは、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシを表す請求項１に記載の使用。
【請求項１３】
前記誘導体が、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２−ペンチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｚ，４Ｅ）−５−（２−ペンチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２，２−ジメチル−６−メトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチル−ペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｚ，４Ｅ）−５−（２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチル−ペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−［２−（ノン−６−エニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−３−メチル−ペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（４−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチル−ペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（６−ノニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（６−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチル−ペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２−ノニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチル−ペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｚ，４Ｅ）−５−（２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２−ウンデカニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチル−ペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチル−ペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｅ，−４Ｅ）−５−（５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾオキセピン−４−イル）−３−メチル−ペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸；および
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２，３−ジヒドロベンゾオキセピン−４−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾオキセピン−５−イル）−３−フェニルペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｚ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾオキセピン−５−イル）−３−フェニルペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｚ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロベンゾオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−７−（パラ−クロロ−ベンゾイル）ベンゾオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７，８−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７−フルオロ−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３，７−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（９−メトキシ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸；
および薬剤として許容されるそのエステルからなる群から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項１４】
治療される高尿酸血症に関連する疾患が、痛風、急性の炎症性関節炎、関節内およびその周囲における尿酸結晶の結節性沈着、慢性関節炎、腎実質における尿酸結晶の沈着、尿石症、ならびに痛風性腎障害とも称される関連する腎疾患のうちの１種または複数を含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５】
治療される高尿酸血症が、一次性高尿酸血症、ならびに薬剤に関連する高尿酸血症（例えば、利尿薬、細胞毒性薬の免疫抑制薬による）、または多様な病状（例えば、腎障害、骨髄増殖性疾患、インスリン抵抗性および移植レシピエントに関連する病態）に関連する高尿酸血症などの二次性高尿酸血症を含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６】
治療前の血清尿酸値が、１デシリットル当たり７ｍｇ（１リットル当たり４２０％ｍ）以上である対象用の医薬品を調製するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１７】
治療される病態が、関節もしくは腎臓中の高い尿酸濃度、または１デシリットル当たり９ｍｇ（１リットル当たり５３０μｍｏｌ）を超える血清濃度によって引き起こされる痛風もしくは何らかの病態である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
式（Ｉ）の２，４−ペンタジエン酸誘導体を経口経路で投与するのに適した医薬品を調製するための、請求項１から１７のいずれかに記載の使用。
【請求項１９】
有効量の式（Ｉ）の２，４−ペンタジエン酸または誘導体を１日に１回または２回投与するための医薬品を調製するための、請求項１から１８のうちのいずれか一項に記載の使用。
【請求項２０】
前記ペンタジエン酸誘導体の量が、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、および糖尿病の治療に使用されるような関連する誘導体に必要とされる量よりも実質的に少ない、請求項１から１９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２１】
前記量が、少なくとも５０％だけ少ない、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
前記量が、少なくとも９０％だけ少ない、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
前記ペンタジエン酸誘導体の量が、ヒトの体重１Ｋｇ当たり０．１５〜４ｍｇである、請求項１から２０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２４】
前記量が、ヒトの体重１Ｋｇ当たり０．３〜１．０ｍｇである、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
前記誘導体が、（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ−キセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、または薬剤として許容されるその塩もしくはエステル、とりわけそのエチルエステルである、請求項１から２４のうちの一項に記載の使用。
【請求項２６】
ヒト向けに許容されるビヒクル中に、請求項１から１３のいずれか一項で定義した少なくとも１種の２，４−ペンタジエン酸誘導体の有効量を含む、高尿酸血症および／または前記関連する疾患もしくは障害の治療のための、および／または血清尿酸値を低下させるための新規な医薬組成物。
【請求項２７】
前記有効量は、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、および糖尿病の治療に使用される関連する２，４−ペンタジエン酸誘導体の必要とされる量よりも実質的に少ない、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記有効量が、少なくとも５０％だけ少ない、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記有効量が、少なくとも９０％だけ少ない、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
成人に投与する１日当たりの投与量中の有効量が、体重１ｋｇ当たり０．１５〜４ｍｇである請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記有効量が、体重１Ｋｇ当たり０．３〜１．０ｍｇである、請求項２６から３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
経口投与用に配合された、請求項２６から３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記誘導体が、（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ−キセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、または薬剤として許容されるその塩もしくはエステル、とりわけそのエチルエステルである、請求項２６から３２のいずれか一項に記載の医薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、強力な経口用の低尿酸血症剤として確認されたペンタジエン酸誘導体を使用して、血漿尿酸濃度を低下させ、痛風に関連する病態を治療する方法に関する。
【０００２】
本発明はまた、こうした方法用の医薬品を調製するためのこうした誘導体の使用、およびこうした目的の新規な医薬品にも関する。
【背景技術】
【０００３】
尿酸は、ヒトにおけるプリンヌクレオチド異化作用の最終産物である。ヒト以外のほとんどの哺乳動物は、酵素ウリカーゼを発現し、この酵素は尿酸をさらにアラントインにまで分解する。したがって、男性および閉経前の女性における統計的に正常な尿酸濃度（それぞれ１デシリットル当たり７ｍｇ、すなわち１リットル当たり４２０μｍｏｌ、および１デシリットル当たり６ｍｇ、すなわち１リットル当たり３６０μｍｏｌ）は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの尿酸塩の溶解度の限界（３７度で１デシリットル当たり約７ｍｇ）に近く、微妙な生理的尿酸バランスを強いている。尿酸は、弱い有機酸である。ｐＨ７．４０、温度３７℃の血清状態では、尿酸の約９８％は、尿酸一ナトリウムとしてイオン化されている。
【０００４】
ヒトにおける高尿酸血症は、一般的であり、年齢の増加、多様な病理学的状態、およびある種の薬物の使用と共により一般的になる。血清尿酸値の増加は、尿酸産生の増大および／または尿酸の腎排泄の低下に起因する可能性がある。尿酸の過剰産生は、過剰な食事性プリン摂取、特異的な疾患状態（悪性腫瘍、乾癬）、ＡＴＰの代謝回転の増大、または遺伝性酵素欠損に関係する可能性がある。過少な尿酸の腎排泄は、腎臓の尿酸処理の欠陥、尿酸塩の糸球体ろ過の低下、または近位尿細管による再吸収−分泌の変化に関係する可能性がある。
【０００５】
高尿酸血症は、西洋諸国の男性の少なくとも１パーセントが罹患している一般的な医学的問題であり、痛風につながる可能性のある代謝障害である。尿酸の濃度が増加すると、尿酸結晶の沈殿および尿酸の組織沈着が生じて、痛風の他の徴候、すなわち急性の炎症性関節炎の発作、関節内およびその周囲における尿酸結晶の結節性沈着、慢性関節炎、腎実質における尿酸結晶の沈着、および尿石症（すべて、単独でまたは組み合わせて）をもたらす可能性がある。痛風性関節炎の罹患率は、血清尿酸値が１デシリットル当たり７〜８．９ｍｇの対象では５倍上昇し、血清尿酸値が１デシリットル当たり少なくとも９ｍｇ（１リットル当たり５３０μｍｏｌ）の対象では最高で５０倍まで上昇する。痛風の患者は、腎不全および末期腎疾患を発症する可能性がある。「痛風腎」と称される腎疾患は、慢性の間質性腎障害を特徴とし、これは尿酸一ナトリウムの骨髄性沈着（ｍｅｄｕｌｌａｒｙ  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ）によって促進される。痛風の患者の大多数（８０〜９０％）では、血清尿酸値の増加は、尿酸の腎排泄の減少に関係している。
【０００６】
一方、薬剤（すなわち、利尿薬、免疫抑制薬、細胞毒性薬）に関係する、または多様な病状（すなわち、様々な腎障害、骨髄増殖性疾患、インスリン抵抗性に関連する病態、移植レシピエントの病態）に関係する二次性高尿酸血症は、腎臓機能を悪化させて慢性および急性腎不全を生じる可能性もある。また尿酸の過剰産生および酸性尿は、シュウ酸カルシウム尿石症の危険性を増大させる。
【０００７】
高尿酸血症および痛風のすべての臨床データおよび処置は、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ、Ｔｈｅ  Ｋｉｄｎｅｙ（ＢｒｅｎｎｅｒおよびＲｅｃｔｏｒ著）、Ｒｅｎａｌ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｗｉｔｈ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ、Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｈａｒｒｉｓｏｎ著）、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ著）、およびＴｅｒｋｅｌｔａｕｂ  Ｒ．Ａ．のＧｏｕｔ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅにおける参考文献によって裏付けされる。
【０００８】
高尿酸血症およびその心臓血管系に対する影響が、最近新たに関心を呼んでいる。尿酸と心血管疾患の関係は、少なくとも２０件の疫学的および臨床上の研究で調べられている。高尿酸血症は、長期にわたる心血管機能障害を伴う。尿酸の上昇は、高血圧症、虚血性心疾患、および脳卒中の発現の危険性を増大させる、代謝異常症候群の一般的な特徴であることが最近の疫学研究で示された。高尿酸血症が、心血管疾患の危険因子（因果的役割）であるのか、それとも代謝異常症候群のマーカー部分にすぎないのかは、なお論争中である（Ｓ．ワタナベら）。
【０００９】
痛風の処置には、急性関節炎の炎症および尿石症の治療だけでなく、再発性疾患および進行を予防する目的で尿酸濃度を低下させることも含まれる。急性の痛風性関節炎に対する利用可能なあらゆる全身療法（非ステロイド系抗炎症薬、全身性コルチコステロイド、およびコルチン）は、著しい潜在的に激しい副作用を有し、そのため、その使用が禁忌となる可能性があり、また特に血清尿酸値が１デシリットル当たり９ｍｇ（１リットル当たり５３０μｍｏｌ）を超える対象において、代替治療、ならびに血漿尿酸濃度を低下させることによる発生および再発の予防の必要性が正当化される可能性がある。血漿尿酸を飽和レベルより低下させるには、いくつかの治療方針のいずれかが必要となる可能性がある。キサンチン酸化酵素阻害薬（例えば、アロプリノール）を使用すると、尿酸の産生が低下するが、例えば過敏症および有害な薬物−薬物相互作用の誘発を含めた、しばしば治療の中断が当然になるのに十分な激しい副作用をも伴う。尿酸排泄薬を使用すると、尿酸の排泄が増加し、それにより血漿濃度が低下する。それらのうちで、プロベネシッド、スルフィンピラゾン、およびベンズブロマロンが、最もよく知られている。すべてが、普遍的に利用可能なわけではなく、多くの副作用または禁忌がある。尿酸排泄薬としてのペルオキシソーム増殖−活性化受容体の活性化剤が、国際公開ＷＯ００／４７２０９号で提案されている。トログリタゾンなど、このクラスのいくつかのインスリン感受性増強剤が、欧州特許出願公開第０９１９２３２号で高尿酸血症およびそれに関連する障害を予防または治療するために提案されている。高尿酸血症と心血管疾患の可能な関係については、ほとんど分かっておらず、高尿酸血症とこうした疾患の関連は、インスリン抵抗性と関係があると言われている（Ｗｏｒｔｍａｎｎ  ＲＬ、Ｇｏｕｔ  ａｎｄ  ｈｙｐｅｒｕｒｉｃｅｍｉａ  Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ、２００２年、５月、１４（３）、２８１〜６頁）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、より強力で安全な低尿酸血症剤（尿酸排泄剤を含めた）についてさらに調査して、既存の方法に勝る利点を与える新規な治療上の処置を提供する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
今回、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化、および糖尿病の治療に使用できるものとして開示されたある種の２，４−ペンタジエン酸誘導体が、強力な高尿酸血症治療薬であることが思いがけなく発見された。
【００１２】
こうしたペンタジエン酸誘導体は、１９９８年１２月２９日付けのフランス特許出願第９８  １６５７４号の優先権を主張する欧州特許出願公開第１，１４０，８９３号および米国特許第６，５９６，７５８号に開示されており、これらの文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００１３】
本発明は、高尿酸血症および／または関連する障害もしくは疾患の予防および／または治療を必要とする対象に、式（Ｉ）の少なくとも１種のペンタジエン酸誘導体を有効量投与することによって、高尿酸血症および／または関連する障害もしくは疾患を予防および／または治療する方法を提供する。
【００１４】
本発明に従って治療される高尿酸血症に関連する疾患は、痛風、急性の炎症性関節炎、関節内およびその周囲における尿酸結晶の結節性沈着、慢性関節炎、腎実質における尿酸結晶の沈着、尿石症、ならびに痛風性腎障害とも称される関連する腎疾患のうちの１種または複数を含む。
【００１５】
本発明によれば、治療することができる高尿酸血症は、一次性高尿酸血症だけではなく、薬剤に関連する高尿酸血症（例えば、利尿薬、細胞毒性薬の免疫抑制薬による）、または多様な病状（例えば、腎障害、骨髄増殖性疾患、インスリン抵抗性および移植レシピエントに関連する病態）に関連する高尿酸血症などの二次性高尿酸血症も含む。
【００１６】
本発明の方法に従って治療される対象は、例えば、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、または糖尿病、または糖尿病関連障害など他の疾患または障害に罹患していてもしていなくてもよい。
【００１７】
本発明はまた、式（Ｉ）の少なくとも１種の２，４−ペンタジエン酸誘導体を対象に血清尿酸値を低下させるのに有効な量だけ投与することによって、対象の血清尿酸値を低下させる方法も提供する。
【００１８】
本発明の好ましい実施形態によれば、治療される対象は、治療前の血清尿酸値が、１デシリットル当たり７ｍｇ（１リットル当たり４２０μｍｏｌ）以上である。
【００１９】
好ましくは、治療される病態は、関節もしくは腎臓中の高い尿酸濃度、または１デシリットル当たり９ｍｇ（１リットル当たり５３０μｍｏｌ）を超える血清濃度によって引き起こされる痛風もしくは何らかの病態である。
【００２０】
好ましくは、血清濃度を低下させるために対象に投与される量は、正常な尿酸濃度を実現する量である。
【００２１】
必要なら、男性または女性の正常血清濃度から最高で８０％低下させた血清濃度を実現することも可能である。
【００２２】
本発明の治療は、好ましくは式（Ｉ）の２，４−ペンタジエン酸誘導体を経口経路で投与することによって行われるが、例えば、注射や注入など非経口経路を含めた他のどの経路によって行うこともできる。
【００２３】
本発明による治療は、好ましくは、有効量の式（Ｉ）の２，４−ペンタジエン酸誘導体を１日に１回または２回、投与することによって行われる。
【００２４】
治療の期間は、好ましくは長期間正常な酸性尿の血清濃度を得ることを目的として患者の病態に容易に適合させることができる。
【００２５】
本発明はまた、高尿酸血症および／または前述の関連する障害もしくは疾患の１つもしくは複数を予防または治療するための、かつ／または対象の血清尿酸値を低下させるための医薬品の調製に式（Ｉ）のペンタジエン酸誘導体を使用することを提供する。
【００２６】
本発明によれば、好ましくは、この使用により、治療前に血清尿酸値が１デシリットル当たり７ｍｇ（１リットル当たり４２０μｍｏｌ）以上であり、さらに好ましくは、治療すべき病態が、関節もしくは腎臓中の高い尿酸濃度、または１デシリットル当たり９ｍｇ（１リットル当たり５３０μｍｏｌ）を超える血清濃度によって引き起こされる痛風または何らかの病態である対象用の医薬品を調製することが可能になる。
【００２７】
本発明による使用は、好ましくは、式（Ｉ）の２，４−ペンタジエン酸誘導体を経口経路で投与するのに適した医薬品を調製するために行われるが、例えば、注射や注入など非経口経路を含めた他のどの経路によって行うこともできる。
【００２８】
好ましくは、本発明による使用により、有効量の式（Ｉ）の２，４−ペンタジエン酸または誘導体を１日に１回または２回、投与するための医薬品を調製することが可能になる。
【００２９】
本発明はまた、ヒト向けに許容されるビヒクル中に式（Ｉ）の少なくとも１種の２，４−ペンタジエン酸誘導体を有効量含む、高尿酸血症および／または前述の関連する疾患もしくは障害の治療用の新規な医薬組成物を提供する。
【００３０】
好ましくは、この有効量は、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、および糖尿病の治療に使用される関連する２，４−ペンタジエン酸誘導体の必要とされる量よりもかなり少ない。
【００３１】
この有効量は、好ましくは５０％より少なく、さらに好ましくは９０％、さらには９５％より少ない。
【００３２】
例えば、成人に投与する１日当たりの投与量中の有効量には、体重１ｋｇ当たり０．１５〜４ｍｇ、より好ましくは０．３〜１ｍｇが含まれる。
【００３３】
本発明に従って使用される化合物は、以下の式（Ｉ）に相当する。
【００３４】
【化１】
2007512267.tif 000003
式中、Ｘは、ＯまたはＳを表し、
Ａは、二価の基−（ＣＨ2）s−ＣＯ−（ＣＨ2）t−、または二価の基−（ＣＨ2）s−ＣＲ3Ｒ4−（ＣＨ2）t−のいずれかを表し、これらの基中でｓ＝ｔ＝０であり、あるいはｓとｔのうちの一方は、値が０であり、もう一方は、値が１であり、Ｒ4は、水素原子または（Ｃ1〜Ｃ15）アルキル基を表し、
Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立に、以下に定義されるＺ鎖；水素原子；（Ｃ1〜Ｃ18）アルキル基；（Ｃ2〜Ｃ18）アルケニル基；（Ｃ2〜Ｃ18）アルキニル基；ハロゲン原子で、場合によってはハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基で、または場合によってはハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基で場合によっては置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基；あるいはハロゲン原子で、場合によってはハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基で、または場合によってはハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基で場合によっては置換された、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む単環または二環式（Ｃ4〜Ｃ12）ヘテロアリール基を表し、
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に、Ｒ1およびＲ2について上記に示したＺ鎖以外のいずれか１つの意味をとり、あるいは
Ｒ3とＲ4が一緒になって、ハロゲン原子で、または場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシで場合によっては置換された（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン鎖を形成し、
Ｒは、ハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基；カルボキシ基；場合によってはハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ18）アルコキシカルボニル基；Ｒa−ＣＯ−ＮＨ−またはＲaＲbＮ−ＣＯ−基［式中、ＲaおよびＲbは、それぞれ独立に、場合によってはハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ18）アルキル；水素原子；（Ｃ6〜Ｃ10）アリールまたは（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル（このアリール部分は、ハロゲン原子で、場合によってはハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基で、または場合によってはハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基で場合によっては置換される）；ハロゲン原子で、場合によってはハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基で、または場合によってはハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基で場合によっては置換された（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキルを表す］；場合によってはハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ18）アルキル基；場合によってはハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ18）アルコキシ；ならびにアリール、シクロアルキル、およびシクロアルケニル部分が、ハロゲン原子で、場合によってはハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルで、または場合によってはハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシで場合によっては置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロ−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルケニル、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルケニロキシ、または（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシカルボニル；−ＯＨから選択され、
ｐは、０、１、２、３、または４を表し、
Ｚは、次式の基を表し、
【００３５】
【化２】
2007512267.tif 000004
［式中、ｎは、１または２であり、
Ｒ’基は、それぞれ独立に、水素原子；（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基；ハロゲン原子で、場合によってはハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基で、または場合によってはハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシで場合によっては置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基；あるいはハロゲン原子で、場合によってはハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基で、または場合によってはハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基で場合によっては置換された、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む単環または二環式（Ｃ4〜Ｃ12）ヘテロアリール基を表し、
Ｙは、−ＯＨ；（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ；または―ＮＲcＲd基を表し（式中、ＲcおよびＲdは、それぞれ独立に、水素原子；（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル；ハロゲン原子で、場合によってはハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルで、または場合によってはハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシで場合によっては置換された（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル；ハロゲン原子で、場合によってはハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルで、または場合によってはハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシで場合によっては置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリールを表し）；
あるいは、Ｙは、次式のグルコミン酸を表す］
【００３６】
【化３】
2007512267.tif 000005
当然のことながら、Ｒ1とＲ2のただ一方のみがＺ鎖を表す。
【００３７】
本発明はまた、分子中に存在する官能基に応じて、こうした化合物と薬剤として許容される酸または塩基との塩、およびこうした化合物のエステルをも目的とする。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物が、酸性官能基、例えば、カルボキシル官能基を含む場合、後者は、無機または有機塩基との塩を形成することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３９】
有機または無機塩基との塩の例として、金属、特にアルカリ、アルカリ土類および遷移金属（ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなど）と、またはアンモニア、第二級アミン、第三級アミン（ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンなど）などの塩基と、または塩基性アミノ酸と、またはオサミン（メグルミンなど）と、またはアミノアルコール（３−アミノブタノールや２−アミノエタノールなど）と形成される塩を挙げることができる。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物が、塩基性官能基、例えば、窒素原子を含む場合、後者は、有機または無機酸との塩を形成することができる。
【００４１】
有機または無機酸との塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素、マレイン酸塩、フマル酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩である。
【００４２】
本発明はまた、ピクリン酸、シュウ酸、または光学活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、カンファースルホン酸など、式（Ｉ）の化合物の適切な分離または適切な結晶化を可能にする塩を包含する。
【００４３】
式（Ｉ）は、式（Ｉ）の化合物のあらゆる種類の幾何異性体および立体異性体を包含する。
【００４４】
本発明によれば、「アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシルなど直鎖または分岐状の炭化水素を含む基を示す。
【００４５】
アルキル基が、１個または複数のハロゲン原子で置換されている場合、パーフルオロアルキル、特にペンタフルオロエチルまたはトリフルオロメチルを表すことが好ましい。
【００４６】
「アルコキシ」という用語は、上記で定義したアルキル基に酸素原子が結合したものを示す。その例は、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ブトキシ、およびヘキシルオキシ基である。
【００４７】
「アルキレン基」という用語は、直鎖または分岐状アルキレン基、すなわち直鎖または分岐状の二価のアルキル鎖である二価の基を意味することを理解されたい。
【００４８】
「シクロアルキル」という用語は、単環式でも多環式でもよく、３〜１２個、好ましくは３〜８個の炭素原子を有する飽和炭化水素を含む基を示す。シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどの単環シクロアルキル基が、より特に好ましい。
【００４９】
本発明によれば、「シクロアルケニル」という用語は、１個または複数の二重結合を有するシクロアルキル基を意味することを理解されたい。
【００５０】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味することを理解されたい。
【００５１】
「アリール」という用語は、フェニルやナフチルなど６〜１０個の炭素原子を有する単環または二環式芳香族炭化水素を含む基を表す。
【００５２】
「単環または二環式ヘテロアリール」という用語は、１個または複数の環内ヘテロ原子を有する単環または二環式芳香族基を示す。その例は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キノリル、キノリジニル、イコキノリル（ｉｑｏｑｕｉｎｏｌｙｌ）、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プテリジニル、およびベンゾキセピニル基である。
【００５３】
好ましいヘテロアリールは、４〜１０個の炭素原子および１〜２個のヘテロ原子を含む。
【００５４】
アルケニルおよびアルキニル基は、複数の不飽和結合を含むことができる。
【００５５】
アルケニル基は、エチレン型の不飽和結合を含み、アルキニル基は、アセチレン型の不飽和結合を含む。
【００５６】
（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、ヘテロアリール、およびシクロアルケニル基は、場合によっては置換される。「ハロゲン原子で、場合によってはハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基で、または場合によってはハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基で場合によっては置換された」という表現は、前記アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびシクロアルケニル基が、
−  ハロゲン原子、
−  １個または複数のハロゲン原子で場合によっては置換されたアルキル基、および
−  １個または複数のハロゲン原子で場合によっては置換されたアルコキシ基から選択される１つまたは複数の置換基で、場合によっては置換されていることを示す。
【００５７】
同様に、アルキレン鎖は、置換されている場合、ハロゲン原子および場合によってはハロゲン化されているアルコキシ基から選択される１つまたは複数の同一または異なっている置換基を有することができる。
【００５８】
「場合によってはハロゲン化された」という表現は、本発明においては、１個または複数のハロゲン原子で場合によっては置換されていることを意味する。
【００５９】
本発明においては、「ベンゾオキセピン」という用語は、次式のベンゾ［ｂ］オキセピン構造を示すのに使用されている。
【００６０】
【化４】
2007512267.tif 000006
本発明によれば、Ａが以下の基を表す化合物が好ましい。
【００６１】
−（ＣＨ2）s−ＣＲ3Ｒ4−（ＣＨ2）t−
（式中、ｓ、ｔ、Ｒ3、およびＲ4は、式（Ｉ）について上記で定義した通りである）。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物の別の好ましいグループは、
・  Ｘが、Ｏを表し、
Ａが、−ＣＲ3Ｒ4−、または置換されていないメチレン基がＸに結合した−ＣＨ2−ＣＲ3Ｒ4−を表し、
Ｒ1およびＲ2が、それぞれ独立に、Ｚ；Ｈ；（Ｃ1〜Ｃ15）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ15）アルケニル；または（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、ハロゲン原子、もしくは−ＣＦ3で場合によっては置換されたフェニルを表し、
Ｒ3が、Ｒ1およびＲ2について上記に示したＺ以外のいずれか１つの意味をとり、
Ｒが、（Ｃ1〜Ｃ9）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ；ハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3で場合によっては置換されたフェニルまたはフェニルカルボニル；ハロゲン原子；−ＣＦ3、および−ＯＣＦ3から選択され、
Ｚが、次式の基を表し、
【００６３】
【化５】
2007512267.tif 000007
式中、ｎが、１を表し、
Ｒ’が、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルを表す化合物から構成される。
【００６４】
こうした化合物のうちで、
Ｘが、Ｏを表し、
Ａが、−ＣＲ3Ｒ4−を表し、
Ｚが、次式を表す化合物、
【００６５】
【化６】
2007512267.tif 000008
・  あるいは
Ｘが、Ｏを表し、
Ａが、置換されていないメチレン基がＸに結合した−ＣＨ2−ＣＲ3Ｒ4−を表し、
Ｒ1およびＲ2が、それぞれ独立に、Ｚ、水素原子、または（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルを表し、好ましくはＲ1がＺを表し、好ましくはＲ2が水素原子を表す化合物が好ましい。
【００６６】
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立にＲ1およびＲ2について上記に示したＺ以外のいずれか１つの意味をとり、
好ましくは、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基、より好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、プロピル、最も好ましくはメチルを表す。
【００６７】
Ｚは、次式を表し、
【００６８】
【化７】
2007512267.tif 000009
Ｒ’は、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、特にメチルまたはフェニル、好ましくはメチルを表す。
【００６９】
Ｙの好ましい意味は、
−ＯＨ、
−（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、ならびに
−ＮＲcＲdであり、式中、ＲcおよびＲdは式（Ｉ）について上記で定義した通りである。
【００７０】
非常に好ましくは、Ｙは、−ＯＨ、または−（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、特に、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、最も好ましくはエトキシを表す。
【００７１】
好ましくは、Ｒは、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、特に、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、好ましくはメトキシを表す。
【００７２】
同様に、ｐは、値が０、１、または２であることが好ましい。好ましくは、ｐは、１または２、最も好ましくは１を表す。
【００７３】
特定の好ましい化合物のグループは、以下の化合物から構成される。
【００７４】
［Ｘが、Ｏを表し、
Ａが、置換されていないメチレン基がＸに結合した−ＣＨ2−ＣＲ3Ｒ4−を表し、
Ｒ1がＺであり、Ｒ2がＨであり、
Ｒ3およびＲ4が、それぞれ独立に（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基を表し、
Ｒが、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシであり、
Ｚが、次式を表し、
【００７５】
【化８】
2007512267.tif 000010
式中、Ｒ’は、メチルまたはフェニルを表し、ｙは、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシを表す］
本発明の特に有利な実施形態によれば、上記で定義した好ましいグループの化合物は、ｐおよびＹが上記の意味の１つを有するものである。
【００７６】
好ましい化合物の例として、以下の化合物、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２−ペンチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｚ，４Ｅ）−５−（２−ペンチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２，２−ジメチル−６−メトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチル−ペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｚ，４Ｅ）−５−（２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチル−ペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−［２−（ノン−６−エニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−３−メチル−ペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（４−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチル−ペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（６−ノニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチル−ペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（６−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチル−ペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２−ノニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチル−ペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチル−ペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｚ，４Ｅ）−５−（２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２−ウンデカニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチル−ペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチル−ペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｅ，−４Ｅ）−５−（５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾオキセピン−４−イル）−３−メチル−ペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸；および［ｓｉｃ］
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２，３−ジヒドロベンゾオキセピン−４−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾオキセピン−５−イル）−３−フェニルペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｚ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾオキセピン−５−イル）−３−フェニルペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｚ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロベンゾオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−７−（パラ−クロロ−ベンゾイル）ベンゾオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７，８−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７−フルオロ−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３，７−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸；
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（９−メトキシ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸；
およびそのエチルエステルなど、薬剤として許容されるそのエステルを挙げることができる。
【００７７】
本発明による方法で投与され、本発明による医薬品の調製に使用され、新規な医薬品の有効成分として含まれる最も好ましい化合物は、（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸（化合物Ａ）、または薬剤として許容されるその塩もしくはエステル、中でもそのエチルエステルである。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物は、欧州特許出願公開第１，１４０，８９３号または米国特許第６，５９６，７５８号に記載される方法の１つを使用して調製することができる。
【００７９】
本発明はさらに、１種または複数の製薬上許容されるビヒクルと組み合わせて、上記で定義した式（Ｉ）の化合物を本発明による薬剤として有効な量だけ含む薬剤組成物に関する。
【００８０】
こうした組成物は、速放性もしくは徐放性の顆粒、硬ゼラチンカプセルもしくは錠剤の形で経口的に、注射溶液の形で静脈内に、接着性経皮デバイスの形で経皮的に、または液剤、クリーム、もしくはゲルの形で局所的に投与することができる。
【００８１】
経口投与用固形組成物は、賦形剤、および、適切なら結合剤、崩壊剤、潤滑剤、着色剤、または矯味剤（ｆｌａｖｏｒ  ｅｎｈａｎｃｅｒ）を有効成分に添加し、この混合物を錠剤、コーティング錠剤、顆粒、散剤、またはカプセルとして成形することによって調製される。
【００８２】
賦形剤の例には、ラクトース、トウモロコシ澱粉、スクロース、グルコース、ソルビトール、結晶性セルロース、および二酸化ケイ素が含まれ、結合剤の例には、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルエーテル）、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガカントゴム、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリン、およびペクチンが含まれる。潤滑剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、および硬化植物油が含まれる。着色剤は、医薬品に使用することが承認されているどんな着色剤でもよい。矯味剤の例には、ココアパウダー、ハーブの形のミント、芳香粉末（ａｒｏｍａｔｉｃ  ｐｏｗｄｅｒ）、油状のミント、ボルネオール、およびシナモン粉末が含まれる。もちろん、錠剤または顆粒を、糖、ゼラチンなどで適切にコーティングすることができる。
【００８３】
本発明の化合物を有効成分として含む注射剤形は、適切なら、前記化合物を、ｐＨ調節剤、緩衝剤、懸濁化剤、可溶化剤、安定化剤、等張化剤、および／または保存剤と混合し、この混合物を従来の方法に従って静脈内、皮下、または筋肉内注射用の形に変換することによって調製される。適切なら、得られた注射剤形を、従来の方法によって凍結乾燥することができる。
【００８４】
懸濁化剤の例には、メチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチル−セルロース、アラビアゴム、トラガカント粉末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびポリエトキシル化モノラウリン酸ソルビタンが含まれる。
【００８５】
可溶化剤の例には、ポリオキシエチレン、ポリソルベート８０、ニコチンアミド、ポリエトキシル化モノラウリン酸ソルビタン油、およびヒマシ油脂肪酸のエチルエステルで凝固させたヒマシ油が含まれる。
【００８６】
さらに、安定化剤には、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、およびエーテルが含まれ、保存剤には、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェニル、クレゾール、およびクロロクレゾールが含まれる。
【００８７】
本発明に有用な化合物の例を表１に示す。
【００８８】
【表１−１】
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【００８９】
【表１−２】
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【００９０】
【表１−３】
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【００９１】
【表１−４】
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【００９２】
【表１−５】
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【００９３】
【表１−６】
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【００９４】
【表１−７】
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他の化合物の実施例を以下の表２に示す。
【００９５】
【表２−１】
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【００９６】
【表２−２】
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【００９７】
【表２−３】
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【００９８】
【表２−４】
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【００９９】
【表２−５】
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【０１００】
【表２−６】
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【０１０１】
【表２−７】
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【０１０２】
【表２−８】
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【０１０３】
【表３−１】
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【０１０４】
【表３−２】
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【０１０５】
【表３−３】
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【０１０６】
【表３−４】
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【０１０７】
【表３−５】
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【０１０８】
【表３−６】
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【０１０９】
【表３−７】
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【０１１０】
【表３−８】
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【０１１１】
【表３−９】
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次に、本発明を、化合物Ａに関して説明する。
【実施例】
【０１１２】
実施例１
健常な男性ボランティアにおける化合物Ａの低尿酸血症効果
４８人の健常な男性ボランティアに、ＥＭＤまたはプラセボを朝に１回投与として経口投与した。１日１回、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ、８００ｍｇ、および１２００ｍｇの６種の用量を投与した。各用量グループにおいて、６人の対象者に化合物Ａを投与し、２人の対象者にプラセボを投与した。すべての用量グループにおいて、血漿尿酸濃度を評価した。
【０１１３】
化合物Ａを投与されたすべての対象において、すべての用量グループで、２４時間後に用量に依存した血漿尿酸濃度の低下が観察された。血漿尿酸濃度の低下は、テストされた最低の用量（５０ｍｇ）では約４５％であり、最大の効果（８０％）は、８００ｍｇの用量で観察された。プラセボでは変化は観察されなかった。
【０１１４】
実施例２
１６人の健常な男性ボランティアに、ＥＭＤまたはプラセボを朝に１回投与として経口投与し（１日目）、続いて３日後から７日間（４日目〜１０日目）繰返し投与した。１日１回、１００ｍｇおよび２００ｍｇを投与した。各用量グループにおいて、６人の対象者に化合物Ａを投与し、２人の対象者にプラセボを投与した。プラセボでは変化は観察されなかった。
【０１１５】
【表４】
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【図面の簡単な説明】
【０１１６】
【図１】化合物Ａを投与されている対象における、薬剤摂取（１回投与量）前および２４時間後の各用量グループの平均血漿尿酸濃度。
【図２】化合物Ａを繰返し投与されている対象における、時間および薬剤服用量の関数としての用量グループごとの平均血漿尿酸濃度。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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