(57)【要約】  本発明は、免疫抑制剤、その製造法、それらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。本発明は、リンパ球相互作用が介在する疾患または障害、特にＥＤＧ受容体介在シグナル伝達が関与する疾患の処置または予防に有用な新規クラスの化合物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007523910.tif 000023
〔式中、
ｎは０、１および２から選択され；ｍは１、２および３から選択され；
Ｒ１はＣ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ１の任意のアリールまたはヘテロアリールは所望によりＣ６−１０アリールＣ０−４アルキル、Ｃ５−６ヘテロアリールＣ０−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−４アルキルまたはＣ１−１０アルキルから選択されるラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｒ１の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基はハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−１０アルコキシから選択される１個から５個のラジカルで置換でき；そしてＲ１の任意のアルキルは所望により−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−ＮＲ７−および−Ｏ−から選択される原子または基で置換されたメチレンを有することができ；ここで、Ｒ７は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−１０アルコキシから選択され；
Ａは−Ｘ１Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、−Ｘ１ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ７)２、−Ｘ１Ｐ(Ｏ)(ＯＲ７)２、−Ｘ１Ｐ(Ｏ)ＯＲ７、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)２ＯＲ７、−Ｘ１Ｐ(Ｏ)(Ｒ７)ＯＲ７および１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択され；ここで、Ｘ１は結合、Ｃ１−３アルキレンおよびＣ２−３アルケニレンから選択され、そしてＲ７は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
ＢはＣＲ８Ｒ９であり；ここで、Ｒ８およびＲ９は独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−１０アルコキシから選択され；
ＥはＣＲ８またはＮから選択され；ここで、Ｒ８は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−１０アルコキシから選択されるか；またはＢはＣＲ９であり、そしてＥは炭素であり、かつＢおよびＥは二重結合を介して連結しており；
Ｘは結合または−Ｘ１ＯＸ２−、−Ｘ１ＮＲ７Ｘ２−、−Ｘ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｘ２−、−Ｘ１ＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｘ２−、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)Ｘ２−、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)２Ｘ２−、−Ｘ１ＳＸ２−、Ｃ４−６ヘテロアリーレンおよび−Ｘ１ＯＮ＝Ｃ(Ｒ７)Ｘ２−から選択され；ここで、Ｘ１およびＸ２は独立して結合、Ｃ１−３アルキレンおよびＣ２−３アルケニレンから選択され；Ｒ７は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＸの任意のヘテロアリーレンは所望によりハロおよびＣ１−６アルキルから選択される群のメンバーで置換されていてよく；
ＹはＣ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｙの任意のアリールまたはヘテロアリールは所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換Ｃ１−１０アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換できる。〕
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体およびプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１が所望によりＣ６−１０アリールＣ０−４アルキル、Ｃ５−６ヘテロアリールＣ０−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−４アルキルまたはＣ１−１０アルキルで置換されていてよいフェニル、ナフチルおよびチオフェニルから選択され；ここで、Ｒ１の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は所望によりハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−１０アルコキシから選択される１個から５個のラジカルで置換されていてよく；そしてＲ１の任意のアルキルは所望により−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−ＮＲ７−および−Ｏ−から選択される原子または基で置換されたメチレンを有することができ；ここで、Ｒ７が水素またはＣ１−６アルキルである、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａが−Ｘ１Ｃ(Ｏ)ＯＲ７および１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択され；ここで、Ｘ１が結合、Ｃ１−３アルキレンおよびＣ２−３アルケニレンであり、そしてＲ７が水素およびＣ１−６アルキルから選択される、
請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが：
【化２】
2007523910.tif 000024
(ここで、Ｘの左右のアスタリスクは式ＩのＲ１およびＹの間の結合点を各々示し；Ｒ７が水素およびＣ１−６アルキルから選択され；ｖおよびｗが独立して０、１、２または３である)
から選択される、
請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが：
【化３】
2007523910.tif 000025
(ここで、Ｒ７が水素またはＣ１−６アルキルであり；そしてＹの左右のアスタリスクは式ＩのＸおよびＥの間の結合点を各々示す)から選択される、
請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が：
【化４】
2007523910.tif 000026
(ここで、アスタリスクはＲ１とＸの結合点を示し；Ｒ１０がＣ６−１０アリールＣ０−４アルキル、Ｃ５−６ヘテロアリールＣ０−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−４アルキルまたはＣ１−１０アルキルであり；ここで、Ｒ１０の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は所望によりハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−１０アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換でき；そしてＲ１０の任意のアルキルは所望により−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−ＮＲ７−および−Ｏ−から選択される原子または基で置換されたメチレンを有することができ；ここで、Ｒ７が水素またはＣ１−６アルキルであり；そしてＲ１１がハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−１０アルコキシから選択される)
から選択される、
請求項２記載の化合物。
【請求項７】
３−｛４−[６−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[６−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[６−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ピリダジン−３−イル]−ピペラジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[２−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ピリミジン−５−イル]−ピペラジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−ヒドロキシ−４−[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イル]−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−(３−｛４−[３−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−[１,２,４]オキサジアゾル−５−イル]−フェニル｝−ピロリジン−１−イル)−プロピオン酸；３−(３−｛３−[５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−[１,３,４]オキサジアゾル−２−イル]−フェニル｝−ピロリジン−１−イル)−プロピオン酸；３−(３−｛３−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−[１,３,４]オキサジアゾル−２−イル]−フェニル｝−ピロリジン−１−イル)−プロピオン酸；３−(３−｛４−[３−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−[１,２,４]オキサジアゾル−５−イル]−フェニル｝−ピロリジン−１−イル)−プロピオン酸；３−(４−｛４−[５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−[１,３,４]オキサジアゾル−２−イル]−フェニル｝−ピペリジン−１−イル)−プロピオン酸；３−(３−｛４−[５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−[１,３,４]オキサジアゾル−２−イル]−フェニル｝−ピロリジン−１−イル)−プロピオン酸；３−(３−｛４−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−[１,３,４]オキサジアゾル−２−イル]−フェニル｝−ピロリジン−１−イル)−プロピオン酸；３−(４−｛４−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−[１,３,４]オキサジアゾル−２−イル]−フェニル｝−ピペリジン−１−イル)−プロピオン酸；３−(３−｛４−[５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−[１,３,４]オキサジアゾル−２−イル]−フェニル｝−アゼチジン−１−イル)−プロピオン酸；３−(３−｛４−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−[１,３,４]オキサジアゾル−２−イル]−フェニル｝−アゼチジン−１−イル)−プロピオン酸；３−(４−｛４−[５−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−[１,３,４]オキサジアゾル−２−イル]−フェニル｝−ピペリジン−１−イル)−プロピオン酸；３−｛４−[６−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−イル｝−プロピオン酸；および３−｛４−[４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル��ルファニルメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸
から選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項８】
式Ｉａ：
【化５】
2007523910.tif 000027
〔式中、
ＥはＮおよびＣＨから選択され；
ｍおよびｎは独立して０および１から選択され；
ｖおよびｗは独立して０および１から選択され；
Ｒ１０はシクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロ−チオピラン−４−イル、フェニル、フェノキシおよびフェニルスルファニルから選択され；ここで、Ｒ１０の任意のシクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロ−チオピラン−４−イル、フェニル、フェノキシおよびフェニルスルファニルは所望によりメチルおよびイソプロピルから独立して選択される１個から３個のラジカルで置換でき；
Ｒ１１はメチル、トリフルオロメチルおよびエチルから選択され；そして
Ｒ１２は水素、エチルおよびメトキシから選択される。〕
である、請求項２記載の化合物。
【請求項９】
３−｛４−[４−(４−シクロヘキシル−３−メチル−フェノキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[４−(４−ピペリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−(４−｛４−[３−メチル−４−(テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−フェノキシメチル]−フェニル｝−ピペリジン−１−イル)−プロピオン酸；３−｛４−[４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−２−エチル−フェニル]−ピペラジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[４−(２−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[４−(３'−メチル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛３−[４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−フェニル]−ピロリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[４−(４−シクロヘキシル−３−エチル−フェノキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛３−[４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピロリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−(４−｛４−[４−(３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル]−フェニル｝−ピペリジン−１−イル)−プロピオン酸；３−｛３−[４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−アゼチジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛３−[４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−アゼチジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[２−エチル−４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛３−[４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−ピロリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−２−エチル−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[４−(４'−メチル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[４−(４−フェノキシ−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−２−メトキシ−フェニル]−ピペラジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛３−[４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシ)−フェニル]−ピロリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛３−[４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシ)−フェニル]−アゼチジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[４−(４−イソブチル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[４−(４−フェニルスルファニル−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸；１−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)−４−[４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシ)−フェニル]−ピペリジン；１−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−エチル]−４−[４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシ)−フェニル]−ピペリジン；３−｛４−[４−(２,４'−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[４−(２,４'−ジメチル−ビフェニル−４−イルメトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[４−(２−エチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[４−(２−エチル−３'−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸；(２−｛４−[４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−エチル)−ホスホン酸；２−｛４−[４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−エタンスルホン酸；およびリン酸モノ−(２−｛４−[４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−エチル)エステル
から選択される、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
治療的有効量の請求項１記載の化合物を薬学的に許容される賦形剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項１１】
動物におけるＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体介在シグナル伝達の変更が疾患の病状および／または総合的症状を予防、阻止または軽減できる疾患の処置法であって、該動物に治療的有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１２】
対象におけるリンパ球が介在する障害または疾患の予防または処置、急性または慢性移植拒絶反応またはＴ細胞介在炎症または自己免疫疾患の予防または処置、調節解除された血管形成の阻害または制御、または新血管形成工程が介在するまたは調節解除された血管形成と関連する疾患の予防または処置の方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項１３】
動物におけるＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体介在シグナル伝達の変更が疾患の病状および／または総合的症状に関与する疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１４】
式Ｉ：
【化６】
2007523910.tif 000028
〔式中、
ｎは０、１および２から選択され；ｍは１、２および３から選択され；
Ｒ１はＣ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ１の任意のアリールまたはヘテロアリールは所望によりＣ６−１０アリールＣ０−４アルキル、Ｃ５−６ヘテロアリールＣ０−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−４アルキルまたはＣ１−１０アルキルから選択されるラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｒ１の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は所望によりハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−１０アルコキシから選択される１個から５個のラジカルで置換されていてよく；そしてＲ１の任意のアルキルは所望により−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−ＮＲ７−および−Ｏ−から選択される原子または基で置換されたメチレンを有することができ；ここで、Ｒ７は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−１０アルコキシから選択され；
Ａは−Ｘ１Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、−Ｘ１ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ７)２、−Ｘ１Ｐ(Ｏ)(ＯＲ７)２、−Ｘ１Ｐ(Ｏ)ＯＲ７、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)２ＯＲ７、−Ｘ１Ｐ(Ｏ)(Ｒ７)ＯＲ７および１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択され；ここで、Ｘ１は結合、Ｃ１−３アルキレンおよびＣ２−３アルケニレンから選択され、そしてＲ７は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
ＢはＣＲ８Ｒ９であり；ここで、Ｒ８およびＲ９は独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−１０アルコキシから選択され；
ＥはＣＲ８またはＮから選択され；ここで、Ｒ８は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−１０アルコキシから選択されるか；またはＢはＣＲ９であり、そしてＥは炭素であり、そしてＢおよびＥは二重結合を介して連結しており；
Ｘは結合または−Ｘ１ＯＸ２−、−Ｘ１ＮＲ７Ｘ２−、−Ｘ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｘ２−、−Ｘ１ＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｘ２−、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)Ｘ２−、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)２Ｘ２−、−Ｘ１ＳＸ２−、Ｃ４−６ヘテロアリーレンおよび−Ｘ１ＯＮ＝Ｃ(Ｒ７)Ｘ２−から選択され；ここで、Ｘ１およびＸ２は独立して結合、Ｃ１−３アルキレンおよびＣ２−３アルケニレンから選択され；Ｒ７は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＸの任意のヘテロアリーレンは所望によりハロおよびＣ１−６アルキルから選択される群のメンバーで置換されていてよく；
ＹはＣ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｙの任意のアリールまたはヘテロアリールは所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換Ｃ１−１０アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換できる。〕
の化合物の製造法であって：
(ａ)式２：
【化７】
2007523910.tif 000029
〔式中、Ｂ、Ｅ、Ｙ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記で定義の通りである。〕
の化合物とｔ−ブチルアクリレート、アシロニトリル／ＮａＮ３またはブロモアセトニトリル／ＮａＮ３と反応させ；そして
(ｂ)所望により本発明の化合物を薬学的に許容される塩に変換し；
(ｃ)所望により塩形の本発明の化合物を塩ではない形に変換し；
(ｄ)所望により非酸化形の本発明の化合物を薬学的に許容されるＮ−オキシドに変換し；
(ｅ)所望によりＮ−オキシド形の本発明の化合物を非酸化形に変換し；
(ｆ)所望により本発明の化合物の個々の異性体を異性体混合物から分割し；
(ｇ)所望により誘導体ではない本発明の化合物を薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換し；そして
(ｈ)所望により本発明の化合物のプロドラッグ誘導体をその誘導体ではない形に変換する：
工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は３５  Ｕ.Ｓ.Ｃ.§１１９(ｅ)の下に２００４年２月２４日出願の米国仮特許出願番号６０／５４７,７５７の優先権の利益を主張する。本優先権出願の開示は、引用により、その全体として、かつ全ての目的に関して、本出願に包含される。
【０００２】
背景技術
発明の分野
本発明は、リンパ球相互作用が介在する疾患または障害、特にＥＤＧ受容体介在シグナル伝達が関連する疾患の処置または予防に有用な新規クラスの免疫抑制化合物を提供する。
【０００３】
背景
ＥＤＧ受容体は、密接に関係した脂質活性化Ｇ−タンパク質共役受容体のファミリーに属する。ＥＤＧ−１、ＥＤＧ−３、ＥＤＧ−５、ＥＤＧ−６、およびＥＤＧ−８(各々の別名Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ４、およびＳ１Ｐ５)は、スフィンゴシン−１−ホスフェート(Ｓ１Ｐ)に特異的な受容体として同定されている。ＥＤＧ２、ＥＤＧ４、およびＥＤＧ７(各々の別名ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、およびＬＰＡ３)は、リゾホスファチジン酸(ＬＰＡ)に特異的な受容体である。Ｓ１Ｐ受容体アイソタイプの中で、ＥＤＧ−１、ＥＤＧ−３およびＥＤＧ−５は種々の組織で広範に発現され、一方ＥＤＧ−６の発現は主としてリンパ組織および血小板で確認され、ＥＤＧ−８は中枢神経系である。ＥＤＧ受容体は、シグナル伝達を担い、細胞発達、増殖、維持、移動、分化、可塑性およびアポトーシスを含む細胞過程に重要な役割を有すると考えられている。あるＥＤＧ受容体は、リンパ球相互作用が介在する疾患、例えば、移植拒絶反応、自己免疫疾患、炎症疾患、感染症および癌と関連する。ＥＤＧ受容体活性の変更は、これらの疾患の病状および／または総合的症状(pathology and/or symptomology)に関与する。従って、それ自体ＥＤＧ受容体の活性を変える分子は、このような疾患の処置の治療剤として有用である。
【０００４】
発明の概要
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2007523910.tif 000002
〔式中、
ｎは０、１および２から選択され；ｍは１、２および３から選択され；
Ｒ１はＣ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択されここで、Ｒ１の任意のアリールまたはヘテロアリールは所望によりＣ６−１０アリールＣ０−４アルキル、Ｃ５−６ヘテロアリールＣ０−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−４アルキルまたはＣ１−１０アルキルから選択されるラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｒ１の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は所望によりハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−１０アルコキシから選択される１個から５個のラジカルで置換されていてよく；そしてＲ１の任意のアルキルは所望により−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−ＮＲ７−および−Ｏ−から選択される原子または基で置換されたメチレンを有することができ；ここで、Ｒ７は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−１０アルコキシから選択され；
Ａは−Ｘ１Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、−Ｘ１ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ７)２、−Ｘ１Ｐ(Ｏ)(ＯＲ７)２、−Ｘ１Ｐ(Ｏ)ＯＲ７、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)２ＯＲ７、−Ｘ１Ｐ(Ｏ)(Ｒ７)ＯＲ７および１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択され；ここで、Ｘ１は結合、Ｃ１−３アルキレンおよびＣ２−３アルケニレンから選択され、ここで、Ｒ７は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
ＢはＣＲ８Ｒ９であり；ここで、Ｒ８およびＲ９は独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−１０アルコキシから選択され；
ＥはＣＲ８またはＮから選択され；ここで、Ｒ８は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−１０アルコキシから選択されるか；またはＢはＣＲ９であり、そしてＥは炭素であり、そしてＢおよびＥは二重結合を介して連結しており；
Ｘは結合または−Ｘ１ＯＸ２−、−Ｘ１ＮＲ７Ｘ２−、−Ｘ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｘ２−、−Ｘ１ＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｘ２−、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)Ｘ２−、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)２Ｘ２−、−Ｘ１ＳＸ２−、Ｃ４−６ヘテロアリーレンおよび−Ｘ１ＯＮ＝Ｃ(Ｒ７)Ｘ２−から選択され；ここで、Ｘ１およびＸ２は独立して結合、Ｃ１−３アルキレンおよびＣ２−３アルケニレンから選択され；Ｒ７は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＸの任意のヘテロアリーレンは所望によりハロおよびＣ１−６アルキルから選択される群のメンバーで置換されていてよく；
ＹはＣ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｙの任意のアリールまたはヘテロアリールは所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換Ｃ１−１０アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換できる。〕
の化合物ならびに、そのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、被保護誘導体、個々の異性体およびその異性体混合物；およびこのような化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物(例えば水和物)に関する。
【０００５】
本発明の第二の局面は、式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体または異性体混合物、またはその薬学的に許容される塩を、１個またはそれ以上の適当な賦形剤と共に含む医薬組成物である。
【０００６】
本発明の第三の局面は、動物におけるＥＤＧ受容体介在シグナル伝達の変更が病状および／または総合的症状を予防、阻止または軽減できる疾患の処置法であって、治療的有効量の式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体または異性体混合物；またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法である。
【０００７】
本発明の第四の局面は、ＥＤＧ受容体介在シグナル伝達の変更が病状および／または総合的症状に関与する疾患の処置用医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用である。
【０００８】
本発明の第五の局面は、式Ｉの化合物およびそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物；およびその薬学的に許容される塩の製造法である。
【０００９】
好ましい態様の記載
本発明は、リンパ球相互作用が介在する疾患または障害の処置および／または予防に有用な化合物を提供する。また提供されるのは、このような疾患または障害の処置法である。
【００１０】
定義
本明細書において、特記しない限り：
基としておよび他の基、例えばハロ−置換−アルキル、アルコキシ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルホニルおよびアルキルスルフィニルの構成要素としての“アルキル”は、直鎖または分枝鎖であり得る。基および他の基の構造要素としての“アルケニル”は、１個またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を含み、直鎖または分枝鎖であり得る。全ての二重結合はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−立体配置であり得る。好ましいアルケニル基はビニルである。基ならびに他の基および化合物の構成要素としての“アルキニル”は、少なくとも１個のＣ≡Ｃ三重結合を有し、また１個またはそれ以上のＣ＝Ｃ二重結合を含んでよく、かつ、可能である限り、直鎖または分枝鎖であり得る。好ましいアルキニル基はプロパルギルである。全てのシクロアルキル基は、単独でまたは他の基の構成要素として３個から８個の炭素原子、好ましくは３個から６個の炭素原子を含む。“アルキレン”および“アルケニレン”は各々“アルキル”および“アルケニル”基由来の２価基である。本明細書において、Ｒ１の全てのアルキル基は、所望により−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−ＮＲ３−および−Ｏ−(ここで、Ｒ３は水素またはＣ１−６アルキルである)から選択される群のメンバーにより中断されていてよい。これらの基は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ(Ｏ)２−ＣＨ２−、−(ＣＨ２)２−ＮＲ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−(ＣＨ２)２−などを含む。
【００１１】
“アリール”は、６個から１０個の環炭素原子を含む単環式または縮合二環式芳香環集合体を意味する。例えば、Ｃ６−１２アリールはフェニル、ビフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルであり得る。“アリーレン”はアリール基由来の２価基を意味する。例えば、本明細書で使用するアリーレンはフェニレン、ビフェニレン、ナフチレンなどであり得る。
【００１２】
“ハロ”または“ハロゲン”はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくはＦまたはＣｌを意味する。ハロ−置換アルキル基および化合物は部分的にハロゲン化または過ハロゲン化されており、複数ハロゲン化されているとき、該ハロゲン置換基は同一または異なり得る。好ましい過ハロゲン化アルキル基は例えばトリフルオロメチルである。
【００１３】
“ヘテロアリール”は、特記されない限り、示される環炭素原子の１個またはそれ以上が、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子部分で置換されており、各環が５個から６個の環原子を含む、本明細書において定義のアリールである。例えば、本明細書で使用するヘテロアリールはチオフェニル、ピリジニル、フラニル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾ[１,３]ジオキソリル、好ましくはチオフェニル、フラニルまたはピリジニルを含む。“ヘテロアリーレン”は、環集合体が２価ラジカルを含む、本明細書において定義のヘテロアリールである。
【００１４】
本発明で使用される、ＥＤＧ−１選択的化合物(薬剤または調節剤)は、ＥＤＧ−３ならびにＥＤＧ−５、ＥＤＧ−６、およびＥＤＧ−８の１個またはそれ以上を超えて、ＥＤＧ−１に選択的である特異性を有する。本明細書で使用する、他のＥＤＧ受容体(“非選択的受容体”)を超える１個のＥＤＧ受容体に対する選択性(“選択的受容体”)は、該化合物が、選択的ＥＤＧ受容体(例えば、ＥＤＧ−１)が介在する活性の誘導に、非選択的Ｓ１Ｐ−特異的ＥＤＧ受容体を超えて高い効力を有することを意味する。ＧＴＰ−γＳ結合アッセイ(下記実施例に記載の通り)で測定したとき、ＥＤＧ−１選択的化合物は、典型的に選択的受容体(ＥＤＧ−１)に対して、非選択的受容体(例えば、ＥＤＧ−３、ＥＤＧ−５、ＥＤＧ−６、およびＥＤＧ−８の１個またはそれ以上)に対するＥＣ５０(最大応答の５０％をもたらす有効濃度)よりも、少なくとも５、１０、２５、５０、１００、５００、または１０００倍低いＥＣ５０を有する。
【００１５】
発明の詳細な記載
本発明は、リンパ球相互作用が介在する疾患または障害の処置または予防に有用な化合物を提供する。一つの態様において、式Ｉの化合物について、Ｒ１が所望によりＣ６−１０アリールＣ０−４アルキル、Ｃ５−６ヘテロアリールＣ０−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−４アルキルまたはＣ１−１０アルキルで置換されていてよいフェニル、ナフチルおよびチオフェニルから選択され；ここで、Ｒ１の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は所望によりハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−１０アルコキシから選択される１個から５個のラジカルで置換されていてよく；そしてＲ１の任意のアルキルは所望により−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−ＮＲ７−および−Ｏ−から選択される原子または基で置換されたメチレンを有することができ；ここで、Ｒ７が水素またはＣ１−６アルキルである。
【００１６】
他の態様において、Ａが−Ｘ１Ｃ(Ｏ)ＯＲ７および１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択され；ここで、Ｘ１が結合、Ｃ１−３アルキレンおよびＣ２−３アルケニレンから選択され、そしてＲ７が水素およびＣ１−６アルキルから選択される。
【００１７】
さらなる態様において、Ｘが：
【化２】
2007523910.tif 000003
(ここで、Ｘの左右のアスタリスクは式ＩのＲ１およびＹの間の結合点を各々示し；Ｒ７は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；ｖおよびｗは独立して０、１、２または３である)
から選択される。
【００１８】
他の態様において、Ｙが：
【化３】
2007523910.tif 000004
(ここで、Ｒ７が水素またはＣ１−６アルキルであり；そしてＹの左右のアスタリスクは式ＩのＸおよびＥの間の結合点を各々示す)
から選択される。
【００１９】
さらなる態様において、Ｒ１が：
【化４】
2007523910.tif 000005
(ここで、アスタリスクはＲ１とＸの結合点を示し；Ｒ１０がＣ６−１０アリールＣ０−４アルキル、Ｃ５−６ヘテロアリールＣ０−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−４アルキルまたはＣ１−１０アルキルであり；ここで、Ｒ１０の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、所望によりハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−１０アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換でき；そしてＲ１０の任意のアルキルは所望により−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−ＮＲ７−および−Ｏ−から選択される原子または基で置換されたメチレンを有することができ；ここで、Ｒ７が水素またはＣ１−６アルキルであり；そしてＲ１１がハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−１０アルコキシから選択される)
から選択される。
【００２０】
好ましいのは：３−｛４−[６−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[６−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[６−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ピリダジン−３−イル]−ピペラジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[２−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ピリミジン−５−イル]−ピペラジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−ヒドロキシ−４−[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イル]−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−(３−｛４−[３−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−[１,２,４]オキサジアゾル−５−イル]−フェニル｝−ピロリジン−１−イル)−プロピオン酸；３−(３−｛３−[５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−[１,３,４]オキサジアゾル−２−イル]−フェニル｝−ピロリジン−１−イル)−プロピオン酸；３−(３−｛３−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−[１,３,４]オキサジアゾル−２−イル]−フェニル｝−ピロリジン−１−イル)−プロピオン酸；３−(３−｛４−[３−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−[１,２,４]オキサジアゾル−５−イル]−フェニル｝−ピロリジン−１−イル)−プロピオン酸；３−(４−｛４−[５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−[１,３,４]オキサジアゾル−２−イル]−フェニル｝−ピペリジン−１−イル)−プロピオン酸；３−(３−｛４−[５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−[１,３,４]オキサジアゾル−２−イル]−フェニル｝−ピロリジン−１−イル)−プロピオン酸；３−(３−｛４−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−[１,３,４]オキサジアゾル−２−イル]−フェニル｝−ピロリジン−１−イル)−プロピオン酸；３−(４−｛４−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−[１,３,４]オキサジアゾル−２−イル]−フェニル｝−ピペリジン−１−イル)−プロピオン酸；３−(３−｛４−[５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−[１,３,４]オキサジアゾル−２−イル]−フェニル｝−アゼチジン−１−イル)−プロピオン酸；３−(３−｛４−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−[１,３,４]オキサジアゾル−２−イル]−フェニル｝−アゼチジン−１−イル)−プロピオン酸；３−(４−｛４−[５−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−[１,３,４]オキサジアゾル−２−イル]−フェニル｝−ピペリジン−１−イル)−プロピオン酸；３−｛４−[６−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−イル｝−プロピオン酸；および３−｛４−[４−(２−トリフルオロメチル−ビフェ��ル−４−イルスルファニルメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸から選択される化合物である。
【００２１】
他の態様は、式Ｉａ：
【化５】
2007523910.tif 000006
〔式中、
ＥはＮおよびＣＨから選択され；ｍおよびｎは独立して０および１から選択され；ｖおよびｗは独立して０および１から選択され；Ｒ１０はシクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロ−チオピラン−４−イル、フェニル、フェノキシおよびフェニルスルファニルから選択され；ここで、Ｒ１０の任意のシクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロ−チオピラン−４−イル、フェニル、フェノキシおよびフェニルスルファニルは所望によりメチルおよびイソプロピルから独立して選択される１個から３個のラジカルで置換でき；Ｒ１１はメチル、トリフルオロメチルおよびエチルから選択され；そしてＲ１２は水素、エチルおよびメトキシから選択される。〕
の化合物である。
【００２２】
好ましいのは：３−｛４−[４−(４−シクロヘキシル−３−メチル−フェノキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[４−(４−ピペリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−(４−｛４−[３−メチル−４−(テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−フェノキシメチル]−フェニル｝−ピペリジン−１−イル)−プロピオン酸；３−｛４−[４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−２−エチル−フェニル]−ピペラジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[４−(２−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[４−(３'−メチル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛３−[４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−フェニル]−ピロリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[４−(４−シクロヘキシル−３−エチル−フェノキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛３−[４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピロリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−(４−｛４−[４−(３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル]−フェニル｝−ピペリジン−１−イル)−プロピオン酸；３−｛３−[４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−アゼチジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛３−[４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−アゼチジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[２−エチル−４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛３−[４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−ピロリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−２−エチル−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[４−(４'−メチル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[４−(４−フェノキシ−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−２−メトキシ−フェニル]−ピペラジン−１−イル｝−プロピオン酸；
【００２３】
３−｛４−[４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛３−[４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシ)−フェニル]−ピロリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛３−[４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシ)−フェニル]−アゼチジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[４−(４−イソブチル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[４−(４−フェニルスルファニル−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸；１−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)−４−[４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシ)−フェニル]−ピペリジン；１−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−エチル]−４−[４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシ)−フェニル]−ピペリジン；３−｛４−[４−(２,４'−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[４−(２,４'−ジメチル−ビフェニル−４−イルメトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[４−(２−エチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[４−(２−エチル−３'−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸；(２−｛４−[４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−エチル)−ホスホン酸；２−｛４−[４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−エタンスルホン酸；およびリン酸モノ−(２−｛４−[４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−エチル)エステルから選択される化合物である。
【００２４】
さらに好ましい化合物は、下記および表１に示す。
【００２５】
本発明は、保護された形で存在するヒドロキシルまたはアミン基を有する化合物の形態を提供する；これらはプロドラッグとして機能する。プロドラッグは、投与後に１個またはそれ以上の化学的または生化学的変換を介して、活性剤形態に変換する化合物である。生理学的条件下で請求の化合物に容易に変換する本発明の化合物の形態は、請求の化合物のプロドラッグであり、本発明の範囲内である。プロドラッグの例は、ヒドロキシル基がアシル化され、酢酸エステルのような相対的に不安定なエステルを形成している形態、およびアミン基が、グリシンもしくはセリンのようなＬ−アミノ酸のカルボン酸基でアシル化され、一般的代謝酵素での加水分解に特に感受性のアミド結合を形成している形態を含む。
【００２６】
式Ｉの化合物は、遊離形または塩形、例えば無機または有機酸の付加塩で存在できる。ヒドロキシル基が存在するとき、これらの基はまた塩形、例えばアンモニウム塩またはリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛もしくはマグネシウムのような金属との塩、またはこれらの混合物で存在できる。水和物または溶媒和物形の式Ｉの化合物およびそれらの塩も本発明の一部である。
【００２７】
式Ｉの化合物が分子中に不斉中心を有するとき、様々な光学異性体が得られる。本発明はまたエナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオ異性体およびそれらの混合物も包含する。さらに、式Ｉの化合物が幾何異性体を有するとき、本発明はｃｉｓ−化合物、ｔｒａｎｓ−化合物およびそれらの混合物を含む。同様の解釈が、上記の通りの不斉炭素原子または不飽和結合を有する出発物質に関して適用される。
【００２８】
免疫調節状態のための方法および医薬組成物
遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物は、価値ある薬理学的特性、例えば、実施例５６のインビトロおよびインビボ試験で示される通りの、例えばリンパ球再循環調節特性を示し、故に治療に適応される。式Ｉの化合物は、好ましくは１×１０−１１から１×１０−５Ｍの範囲、好ましくは５０nM未満のＥＣ５０を有する。本化合物は、１個またはそれ以上のＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体、好ましくはＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１に選択性を有する。本発明のＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１選択的調節剤は、化合物のＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１へのおよび他のＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体(例えば、ＥＤＧ−３／Ｓ１Ｐ−３、ＥＤＧ−５／Ｓ１Ｐ−２、ＥＤＧ−６／Ｓ１Ｐ−４、およびＥＤＧ−８／Ｓ１Ｐ−５)の１個またはそれ以上への結合のアッセイにより同定できる。ＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１選択的調節剤は、通常、ＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１受容体に対して１×１０−１１から１×１０−５Ｍ、好ましくは５０nM未満、より好ましくは５nM未満のＥＣ５０を有する。それはまた、ＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１に対するＥＣ５０よりも少なくとも５、１０、２５、５０、１００、５００、または１０００倍高い、他のＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体の１個またはそれ以上に対するＥＣ５０を有する。故に、ＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１調節性化合物のいくつかは、５nM未満のＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１に対するＥＣ５０を有し、一方他のＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体の１個またはそれ以上に対するＥＣ５０は、少なくとも１００nMまたはそれより高い。ＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体の結合活性をアッセイする以外に、ＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１選択的薬剤はまたＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体が介在する細胞過程または活性を修飾する試験薬剤の能力の試験により同定できる。
【００２９】
式Ｉの化合物は、従って、リンパ球相互作用が介在する疾患または障害、例えば、細胞、組織または臓器の同種−もしくは異種移植片の急性または慢性拒絶反応または移植片機能の遅延、移植片対宿主疾患のような移植において、自己免疫疾患、例えばリウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型またはII型糖尿病およびその合併症、脈管炎、悪性貧血、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、乾癬、グレーブス眼症、円形脱毛症およびその他、アレルギー疾患、例えばアレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎／結膜炎、アレルギー性接触性皮膚炎、所望により根底に異常反応が伴っていてもよい炎症疾患、例えば炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎、内因性喘息、炎症性肺損傷、炎症性肝臓損傷、炎症性糸球体損傷、アテローム性動脈硬化症、骨関節症、刺激性接触性皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、免疫学介在疾患の皮膚症状、炎症性眼疾患、角結膜炎、心筋炎または肝炎、虚血／再潅流傷害、例えば心筋梗塞、卒中、腸虚血、腎不全または出血性ショック、外傷性ショック、Ｔ細胞リンパ腫またはＴ細胞白血病、感染症、例えば毒素ショック(例えば超抗原誘発)、敗血症性ショック、成人呼吸窮迫症候群またはウイルス感染、例えばＡＩＤＳ、ウイルス性肝炎、慢性細菌感染、または老人性認知症の処置および／または予防に有用である。細胞、組織または固形臓器移植の例は、例えば膵臓島、幹細胞、骨髄、角膜組織、神経組織、心臓、肺、複合心臓−肺、腎臓、肝臓、腸、膵臓、気管または食道を含む。上記使用のために、必要な投与量はもちろん投与の形態、処置すべき特定の状態および望む効果に依存して変化するであろう。
【００３０】
さらに、式Ｉの化合物は癌化学療法に、特に固形腫瘍、例えば乳癌の癌化学療法のために、または抗血管形成剤として有用である。
【００３１】
必要な投与量は、もちろん、投与の形態、処置すべき特定の状態および望む効果に依存して変化するであろう。一般に、十分な結果が、約０.０３から２.５mg／体重kgの１日投与量で、全身的に得られることが示される。大型哺乳類、例えばヒトへの指示される１日投与量は、約０.５mgから約１００mgの範囲であり、簡便には、例えば、１日４回までの分割用量でまたは徐放形態で投与する。経口投与用の適当な単位投与形態は、約１から５０mgの活性成分を含む。
【００３２】
式Ｉの化合物は任意の慣用の経路で、特に経腸的に、例えば、経口で、例えば錠剤またはカプセルの形で、または非経腸的に、例えば、注射用溶液または懸濁液の形で、局所的に、例えばローション、ゲル、軟膏またはクリームの形で、または経鼻または坐薬形で投与できる。遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を、少なくとも１個の医薬的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、薬学的に許容される担体または希釈剤との混合による、慣用法で製造できる。
【００３３】
式Ｉの化合物は、例えば上に示す通り、遊離形または薬学的に許容される塩形で投与できる。このような塩は慣用法で製造でき、遊離化合物と同程度の活性を示す。
【００３４】
前記によって本発明はさらに下記を提供する：
１.１  処置を必要とする対象における、例えば上記のような、リンパ球が介在する障害または疾患を予防または処置する方法であって、該対象に有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法；
【００３５】
１.２  処置を必要とする対象における、例えば上記のような、急性または慢性移植拒絶反応またはＴ細胞介在炎症または自己免疫疾患を予防または処置する方法であって、該対象に有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法；
【００３６】
１.３  処置を必要とする対象における、調節解除された血管形成、例えばスフィンゴシン−１−ホスフェート(Ｓ１Ｐ)介在血管形成を阻害または制御する方法であって、該対象に治療的有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【００３７】
１.４  処置を必要とする対象における、新血管形成工程が介在するまたは調節解除された血管形成と関連する疾患を予防または処置する方法であって、該対象に治療的有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【００３８】
２. 例えば、上記１.１から１.４の下に示された方法のいずれかにおいて医薬として使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の、式Ｉの化合物。
【００３９】
３. 遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、例えば、上記１.１から１.４の下に示された方法のいずれかにおいて使用するための、医薬組成物。
【００４０】
４. 上記１.１から１.４の下に示された方法のいずれかにおいて使用するための医薬組成物の製造において使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００４１】
式Ｉの化合物は唯一の活性成分として、または、例えばアジュバントとして、他の薬剤、例えば同種−または異種移植片急性または慢性拒絶反応または炎症障害または自己免疫障害の治療のために、例えば免疫抑制剤または免疫調節剤または他の抗炎症剤と、または化学療法剤、例えば悪性細胞抗増殖性剤と組み合わせて投与し得る。例えば、式Ｉの化合物はカルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンＡまたはＦＫ５０６；ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、ＣＣＩ７７９、ＡＢＴ５７８またはＡＰ２３５７３；免疫抑制性を有するアスコマイシン、例えばＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１など；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキサート；レフルノミド；ミゾルビン；ミコフェノール酸；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリンまたはその免疫抑制性相同体、同族体もしくは誘導体；免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば白血球受容体、例えばＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６またはそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体；他の免疫調節性化合物、例えば、ＣＴＬＡ４の細胞外ドメインの少なくとも一部またはその変異体を有する、例えば非ＣＴＬＡ４タンパク質配列と結合した、ＣＴＬＡ４の細胞外ドメインの少なくとも一部またはその変異体を有する、組み換え結合分子、例えばＣＴＬＡ４Ｉｇ(例えばＡＴＣＣ６８６２９と命名)またはその変異体、例えばＬＥＡ２９Ｙ；接着分子阻害剤、例えばＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１または−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニスト；または化学療法剤と組み合わせて使用できる。
【００４２】
“化学療法剤”なる用語は、下記を含むが、それらに限定されない全ての化学療法剤を意味する、
ｉ. アロマターゼ阻害剤、
ii. 抗エストロゲン、抗アンドロゲン(とりわけ前立腺癌の場合)またはゴナドレリンアゴニスト、
iii. トポイソメラーゼＩ阻害剤またはトポイソメラーゼII阻害剤、
iv. 微小管活性剤、アルキル化剤、抗新生物代謝拮抗剤または白金化合物、
ｖ. タンパク質または脂質キナーゼ活性またはタンパク質または脂質ホスファターゼ活性を標的／減少する化合物、さらなる抗血管形成化合物または細胞分化過程を誘発する化合物、
vi. ブラジキニン１受容体またはアンギオテンシンIIアンタゴニスト、
vii. シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ビスホスホネート、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ヘパラナーゼ阻害剤(ヘパランスルホネート分解を予防)、例えばＰＩ−８８、生物学的応答修飾剤、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン、例えばインターフェロンγ、ユビキチン化阻害剤、または抗アポトーシス経路を遮断する阻害剤、
viii. Ｒａｓ発癌性アイソフォーム、例えばＨ−Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓの阻害剤、またはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばＬ−７４４,８３２またはＤＫ８Ｇ５５７、
ix. テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン、
ｘ. プロテアーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤、例えばベンガミドまたはその誘導体、またはプロテオソーム阻害剤、例えばＰＳ−３４１、および／または
xi. ｍＴＯＲ阻害剤。
【００４３】
本明細書で使用する用語“アロマターゼ阻害剤”は、エストロゲン産生を阻害する、すなわち基質アンドロステンジオンおよびテストステロンから各々エストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物を意味する。本用語は、ステロイド、とりわけアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタンおよび、特に、非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含むがこれらに限定されない。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、特にホルモン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の処置に有用である。
【００４４】
本明細書で使用する用語“抗エストロゲン”は、エストロゲンの作用とエストロゲン受容体レベルで拮抗する化合物に関する。本用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェンヒドロクロライドを含むがこれらに限定されない。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、特にエストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば乳房腫瘍の処置に有用である。
【００４５】
本明細書で使用する用語“抗アンドロゲン”は、男性ホルモンを阻害できる全ての物質に関し、ビカルタミドを含むが、これに限定されない。
【００４６】
本明細書で使用する用語“ゴナドレリンアゴニスト”は、アバレリクス、ゴセレリンおよびゴセレリンアセテートを含むが、これらに限定されない。
【００４７】
本明細書で使用する用語“トポイソメラーゼＩ阻害剤”は、トポテカン、イリノテカン、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ−１６６１４８(ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１)を含むが、これらに限定されない。
【００４８】
本明細書で使用する用語“トポイソメラーゼII阻害剤”は、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシンのようなアントラサイクリン類、アントラキノン類ミトキサントロンおよびロソキサントロン、およびポドフィロトキシン類エトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。
【００４９】
用語“微小管活性剤”は微小管安定化および微小管脱安定化剤に関し、タキサン類、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、とりわけビンブラスチンスルフェート、ビンクリスチン、とりわけビンクリスチンスルフェート、およびビノレルビン、ディスコデルモライドならびにエポチロンおよびその誘導体、例えばエポチロンＢまたはその誘導体を含むが、これらに限定されない。
【００５０】
本明細書で使用する用語“アルキル化剤”は、ブスルファン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファランまたはニトロソウレア(ＢＣＮＵまたはGliadelＴＭ)を含むが、これらに限定されない。
【００５１】
用語“抗新生物代謝拮抗剤”は、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、シタラビン、フルダラビン、チオグアニン、メトトレキサートおよびエダトレキサートを含むが、これらに限定されない。
【００５２】
本明細書で使用する用語“白金化合物”は、カルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない。
【００５３】
本明細書で使用する用語“タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的／減少する化合物またはさらなる抗血管形成化合物”は、タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば受容体チロシンキナーゼの上皮細胞増殖因子ファミリー(ホモ−またはヘテロダイマーとしてＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４)、受容体チロシンキナーゼ(ＶＥＧＦＲ)の血管内皮細胞増殖因子ファミリー、血小板由来増殖因子−受容体(ＰＤＧＦＲ)、繊維芽細胞増殖因子−受容体(ＦＧＦＲ)、インシュリン様増殖因子受容体１(ＩＧＦ−１Ｒ)、Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリー、Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリー、Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼ、Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼ、ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物(例えばＢＣＲ−Ａｂｌ)、セリン／スレオニンキナーゼのタンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ)およびＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫまたはＰＩ(３)キナーゼファミリーのメンバー、またはＰＩ(３)−キナーゼ−関連キナーゼファミリーのメンバー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(ＣＤＫ)のメンバーの活性を標的、減少または阻害する化合物およびそれらの活性に関して、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害と無関係の、他の機構を有する抗血管形成化合物を含むが、これらに限定されない。
【００５４】
ＶＥＧＦＲの活性を標的、減少または阻害する化合物は、とりわけＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する、ＶＥＧＦ受容体を阻害する、またはＶＥＧＦと結合する化合物、タンパク質または抗体であり、特にＷＯ９８／３５９５８(例えば１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンまたはその薬学的に許容される塩、例えばコハク酸塩)、ＷＯ００／２７８２０(例えばＮ−アリール(チオ)アントラニル酸アミド誘導体、例えば２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドまたは２−[(１−オキシド−４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミド)、またはＷＯ００／０９４９５、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９８／１１２２３、ＷＯ００／２７８１９およびＥＰ０７６９９４７に一般的におよび具体的に記載の化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；M. Prewett et al in Cancer Research 59(1999)5209-5218、F. Yuan et al in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, Dec. 1996、Z. Zhu et al in Cancer Res. 58, 1998, 3209-3214、およびJ. Mordenti et al in Toxicologic Pathology, Vol. 27, no. 1, pp 14-21, 1999に；ＷＯ００／３７５０２およびＷＯ９４／１０２０２に一般的におよび具体的に記載の化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；M. S. O'Reilly et al, Cell 79, 1994, 315-328により記載のAngiostatinＴＭ；M. S. O'Reilly et al, Cell 88, 1997, 277-285により記載のEndostatinＴＭ；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；または抗ＶＥＧＦ抗体または抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えばＲｈｕＭａｂである。
【００５５】
抗体は、完全なモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２個の完全な抗体から形成された多特異的抗体、および所望の生物学的活性を示す限り、抗体フラグメントを意味する。
【００５６】
上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物は、とりわけＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリー、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４を阻害するまたは、ＥＧＦまたはＥＧＦ関連リガンドと結合する、またはＥｒｂＢおよびＶＥＧＦ受容体キナーゼに対して二機能性の阻害作用を有する化合物、タンパク質または抗体であり、特にＷＯ９７／０２２６６(例えば実施例３９の化合物)、またはＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＵＳ５,７４７,４９８、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３および、とりわけ、ＷＯ９６／３０３４７(例えばＣＰ３５８７７４として既知の化合物)、ＷＯ９６／３３９８０(例えば化合物ＺＤ１８３９)およびＷＯ９５／０３２８３(例えば化合物ＺＭ１０５１８０)またはＰＣＴ／ＥＰ０２／０８７８０に一般的におよび具体的に記載の化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；例えばトラスツマブ(HerpetinＲ)、セツキシマブ、Ｉｒｅｓｓａ、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１.１、Ｅ２.４、Ｅ２.５、Ｅ６.２、Ｅ６.４、Ｅ２.１１、Ｅ６.３またはＥ７.６.３である。
【００５７】
ＰＤＧＦＲの活性を標的、減少または阻害する化合物は、とりわけＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブである。
【００５８】
ｃ−ＡｂＩファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子産物の活性を標的、減少または阻害する化合物は、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；またはＮＳＣ６８０４１０である。
【００５９】
タンパク質キナーゼＣ、Ｒａｆ、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫおよびＰＤＫファミリーメンバー、またはＰＩ(３)キナーゼまたはＰＩ(３)キナーゼ関連ファミリーメンバー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(ＣＤＫ)のメンバーの活性を標的、減少または阻害する化合物は、とりわけＥＰ０２９６１１０に記載のスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリンである；さらなる化合物の例は、例えばＵＣＮ−０１、サフィンゴル、ＢＡＹ４３−９００６、Ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ  １、Ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ；Ｉｌｍｏｆｏｓｉｎｅ；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；Ｉｓｉｓ３５２１；またはＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６を含む。
【００６０】
さらなる抗血管形成化合物は、例えばサリドマイド(THALOMID)およびＴＮＰ−４７０である。
【００６１】
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的、減少または阻害する化合物は、例えばホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、ＰＴＥＮまたはＣＤＣ２５の阻害剤、例えばオカダ酸またはその誘導体である。
【００６２】
細胞分化工程を誘導する化合物は、例えばレチノイン酸、α−、γ−またはδ−トコフェロールまたはα−、γ−またはδ−トコトリエノールである。
【００６３】
本明細書で使用する用語シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、例えばセレコキシブ(CelebrexＲ)、ロフェコキシブ(VioxxＲ)、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸を含むが、これらに限定されない。
【００６４】
本明細書で使用する用語“ヒストンデアセチラーゼ阻害剤”は、ＭＳ−２７−２７５、ＳＡＨＡ、ピロキサミド、ＦＲ−９０１２２８またはバルプロ酸を含むが、これらに限定されない。
【００６５】
本明細書で使用する用語“ビスホスホネート”は、エチドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含むが、これらに限定されない。
【００６６】
本明細書で使用する用語“マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤”は、コラーゲンペプチド模倣性および非ペプチド模倣性阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣性阻害剤バチマスタットおよびその経口生体利用可能同族体マリマスタット、プリノマスタット、ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＴＡＡ２１１またはＡＡＪ９９６を含むが、これらに限定されない。
【００６７】
本明細書で使用する用語“ｍＴＯＲ阻害剤”は、ラパマイシン(シロリムス)またはその誘導体、例えば３２−デオキソラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２(Ｓ)−ジヒドロ−ラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２(Ｓ)−ジヒドロ−４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシンおよび、より好ましくは、４０−０−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシンを含むが、これらに限定されない。ラパマイシン誘導体のさらなる例は、例えばＵＳＰ５,３６２,７１８に記載のＣＣＩ７７９または４０−[３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロパノエート]−ラパマイシンまたはその薬学的に許容される塩、例えばＷＯ９９／１５５３０に記載のＡＢＴ５７８または４０−(テトラゾリル)−ラパマイシン、特に４０−エピ−(テトラゾリル)−ラパマイシン、または例えばＷＯ９８／０２４４１およびＷＯ０１／１４３８７に記載のラパログ、例えばＡＰ２３５７３を含む。
【００６８】
式Ｉの化合物を他の免疫抑制性／免疫調節性、抗炎症性または化学療法的治療と組み合わせて投与するとき、併用する免疫抑制性、免疫調節性、抗炎症性または化学療法的化合物の用量は、用いる併用剤のタイプ、例えばそれがステロイドであるかまたはカルシニューリン阻害剤であるか、用いる具体的化合物、処置すべき状態などに依存してもちろん変化するであろう。
【００６９】
前記によって、本発明はさらに別の局面において下記を提供する：
５. 治療的有効、非毒性量の式Ｉの化合物および少なくとも第二医薬物質、例えば、上記の通りの、例えば免疫抑制性、免疫調節性、抗炎症性または化学療法的薬剤を、例えば、同時にまたは連続して併用投与することを含む、上記で定義の方法。
【００７０】
６. ａ)ここに記載の遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物である第一剤、およびｂ)少なくとも１個の併用剤、例えば、上記の通りの、例えば免疫抑制性、免疫調節性、抗炎症性または化学療法的薬剤を含む、医薬的組み合わせ、例えばキット。該キットはその投与の指示書を含んでいてよい。
【００７１】
本明細書で使用する用語“併用投与”または“組み合わせ投与”などは、選択した治療剤を単独の神座に投与することを包含することを意味し、薬剤を必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与するものではない処置レジメンを含むことを意図する。
【００７２】
本明細書で使用する用語“医薬的組み合わせ”は、１個を超える活性成分の混合に由来する製品を意味し、活性成分の固定されたおよび固定されていない組み合わせの両方を含む。用語“固定された組み合わせ”は、活性成分、例えば式Ｉの化合物および併用剤を、患者に両方とも同時に１個の物または投薬の形で投与することを意味する。用語“固定されていない組み合わせ”は、活性成分、例えば式Ｉの化合物および併用剤を、患者に別々の物として、同時に、一緒にまたは特定の時間制限なしに連続的に投与することを意味し、ここで、このような投与が患者体内で２個の化合物の治療的有効レベルを提供する。後者はまたカクテル療法、例えば、３個以上の活性成分の投与にも適用される。
【００７３】
本発明の化合物の製造法
本発明はまた本発明の免疫調節性化合物の製造法を含む。記載の反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を、これらが最終生成物において望まれるとき、それらの反応への望ましくない関与を避けるために、保護する必要性があるかもしれない。慣用の保護基を、標準的慣例に従い使用でき、例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991を参照のこと。
【００７４】
Ａが２−カルボキシ−エチルである式Ｉの化合物は下記反応スキームにおける通り進行して製造できる：
【化６】
2007523910.tif 000007
(式中、Ｂ、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記で式Ｉについて定義の通りである)。式Ｉの化合物は、連続的に、式２の化合物を適当な酸(例えばＴＦＡなど)で処理し、ｔ−ブチルアクリレートと適当なアミン(例えばＤＩＥＡなど)の存在下で反応させ、ｔ−ブチル保護基を適当な酸(例えばＴＦＡなど)で除去することにより製造できる。反応は約０から約１２０℃の温度で進行し、完了まで約２４時間かかり得る。
【００７５】
Ａが１Ｈ−テトラゾール−５−イルアルキルである式Ｉの化合物は、下記反応スキームにおける通り進行して製造できる：
【化７】
2007523910.tif 000008
(式中、Ｂ、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記で式Ｉについて定義の通りであり、Ｚは０または１である)。式Ｉの化合物は、連続的に式２の化合物を適当な酸(例えばＴＦＡなど)で処理し、アクリロニトリルまたはブロモアセトニトリルと適当な塩基(例えばＮａＯＡｃなど)の存在下反応させ、続いてＮａＮ３と適当な溶媒(例えばＤＭＦなど)中で反応させることにより製造できる反応は約０から約１２０℃の温度で進行し、完了まで２４時間までかかり得る。
【００７６】
式Ｉの化合物の合成のさらなる詳細は、下記実施例に記載する。
【００７７】
本発明の化合物の製造の付加的工程：
本発明の化合物は、薬学的に許容される酸付加塩として、遊離塩基形の化合物と薬学的に許容される無機または有機酸を反応させることにより製造できる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、遊離酸形の化合物と薬学的に許容される無機または有機塩基の反応により製造できる。あるいは、塩形の本発明の化合物を、出発物質または中間体の塩を使用して製造できる。
【００７８】
本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基形は、対応する塩基付加塩または酸付加塩形から各々製造できる。例えば酸付加塩形の本発明の化合物を、対応する遊離塩基に、適当な塩基(例えば、アンモニウムヒドロキシド溶液、水酸化ナトリウムなど)で処理することにより変換できる。塩基付加塩形の本発明の化合物を、対応する遊離酸に、適当な酸(例えば、塩酸など)で処理することにより変換できる。
【００７９】
酸化されていない形の本発明の化合物を、本発明の化合物のＮ−オキシドから、還元剤(例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、リチウムボロハイドライド、水素化ホウ素ナトリウム、リン三塩化物、三臭化物など)で、適当な不活性有機溶媒(例えばアセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど)中、０から８０℃で処理することにより製造できる。
【００８０】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に既知の方法により製造できる(例えば、さらなる詳細はSaulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985参照)。例えば、適当なプロドラッグを、誘導体ではない本発明の化合物と、適当なカルバミル化剤(例えば、１,１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど)と反応させることにより製造できる。
【００８１】
本発明の化合物の被保護誘導体は、当業者に既知の手段により製造できる。保護基の創成およびその除去に適用できる技術の詳細な記載は、T W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999に見ることができる。
【００８２】
本発明の化合物は、溶媒和物(例えば、水和物)として、簡便に製造でき、または、本発明の製造中に形成される。本発明の化合物の水和物は、簡便には、水性／有機溶媒混合物から、ジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を使用した再結晶により製造できる。
【００８３】
本発明の化合物は、その個々の立体異性体として、該化合物のラセミ混合物と、光学的に活性な分割剤を反応させて、ジアステレオ異性体化合物の対を形成させ、該ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、製造できる。エナンチオマーの分割は、本発明の化合物の慣用のジアステレオマー誘導体を使用して行うことができるが、解離可能な複合体が好ましい(例えば、結晶性ジアステレオマー塩)。ジアステレオマーは異なる物理的特性(例えば、融点、沸点、溶解性、反応性など)を有し、これらの差異を利用して容易に分離できる。該ジアステレオマーは、クロマトグラフィーにより、または好ましくは、溶解性の差異を利用した分離／分割により、分離できる。光学的に純粋なエナンチオマーは、次いで、解離剤と共に、ラセミ化をもたらさない任意の実際的手段により回収する。化合物の立体異性体の、それらのラセミ混合物からの分割に適用できる技術のさらなる詳細は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981に見ることができる。
【００８４】
要約すると、式Ｉの化合物は、下記を含む方法により製造できる：
(ａ)式２の化合物とｔ−ブチルアクリレート、アシロニトリル／ＮａＮ３またはブロモアセトニトリル／ＮａＮ３のいずれかを反応させ；そして
(ｂ)所望により本発明の化合物を薬学的に許容される塩に変換し；
(ｃ)所望により塩形の本発明の化合物を塩ではない形に変換し；
(ｄ)所望により非酸化形の本発明の化合物を薬学的に許容されるＮ−オキシドに変換し；
(ｅ)所望によりＮ−オキシド形の本発明の化合物を非酸化形に変換し；
(ｆ)所望により本発明の化合物の個々の異性体を異性体混合物から分割し；
(ｇ)所望により誘導体ではない本発明の化合物を薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換し；そして
(ｈ)所望により本発明の化合物のプロドラッグ誘導体をその誘導体ではない形に変換する。
【００８５】
出発物質の製造が特に記載されていない限り、該化合物は既知であるか、または当分野で既知の方法に準じて、または下記実施例に記載の通りに製造できる。
【００８６】
当業者は、上記形態が本発明の化合物の製造法の単なる代表であり、他の既知の方法を同様に使用できることは認識しよう。
【００８７】
実施例
下記実施例は代表的化合物の製造の詳細を記載し、本発明を限定ではなく説明するために提供する。
【００８８】
実施例１
３−｛４−[４−(４−シクロヘキシル−３−メチル−フェノキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸
【化８】
2007523910.tif 000009
４−ブロモ−３−メチル−フェノール(５００mg、２.６７mmol、１当量)のアセトニトリル(５mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(１.４７ｇ、１０.６mmol、４当量)を添加する。混合物を、３０分、室温で撹拌する。ヨードメタン(４９３mg、１.３当量)を、次いでシリンジを介して滴下し、混合物を１２時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製し、１−ブロモ−４−メトキシ−２−メチル−ベンゼンを得る。
【００８９】
１−ブロモ−４−メトキシ−２−メチル−ベンゼン(５２０mg、２.６mmol)をシクロヘキシル亜鉛ブロマイドＴＨＦ溶液(０.５Ｍ、１５mL)にマイクロ波チューブ中で溶解する。Ｐｄ(ｔ−Ｂｕ３Ｐ)２(６６mg、０.１３mmol、０.０５当量)をこの溶液に添加する。混合物をＮ２(ｇ)で５分パージし、１００℃で３０分、マイクロ波照射を使用して加熱する。完了したら、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ(水性)、塩水で洗浄し、セライトを通して濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で部分的に精製し、粗１−シクロヘキシル−４−メトキシ−２−メチル−ベンゼンを得る。
【００９０】
粗１−シクロヘキシル−４−メトキシ−２−メチル−ベンゼンの乾燥ＤＣＭ(１０mL)溶液に、ＢＢｒ３を−７８℃で添加する。この添加後、混合物を５０℃で１２時間加熱する。反応混合物を氷浴中で冷却し、反応を水の滴下によりクエンチする。混合物をＤＣＭで抽出する。合わせた有機相を１０％ＮａＨＣＯ３(水性)、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(１０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製して、４−シクロヘキシル−３−メチル−フェノールを得る。
【００９１】
４−(４−カルボキシ−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２ｇ、６.５mmol)の乾燥ＴＨＦ(５０mL)溶液に、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ複合体(３.１mL、５当量)を０℃でＮ２(ｇ)下添加する。混合物を室温に温め、２時間撹拌する。混合物を次いで６０℃で１５分加熱し、反応を完了させる。反応混合物を氷浴中で冷却し、水(５０mL)のゆっくりした添加によりクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃで抽出する(３×４０mL)。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３(水性)、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濃縮後、粗残渣、４−(４−ヒドロキシメチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、さらに精製せずに次段階に直接使用する。
【００９２】
４−シクロヘキシル−３−メチル−フェノール(６５mg、０.３４mmol、１当量)、４−(４−ヒドロキシメチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１００mg、０.３４mmol、１当量)およびＰＰｈ３(１３４mg、０.５１mmol、１.５当量)の乾燥ＤＣＭ(３mL)中の混合物に、１,１'−(アゾジカルボニル)−ジピペラジン(１２９mg、０.５１mmol、１.５当量)のＤＣＭ(１mL)溶液を添加する。混合物を室温で１２時間撹拌する。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製(１０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)して、４−[４−(４−シクロヘキシル−３−メチル−フェノキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
【００９３】
４−[４−(４−シクロヘキシル−３−メチル−フェノキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１２７mg、０.２７mmol)のＤＣＭ／ＴＦＡ(１：２  ｖ／ｖ、３mL)溶液を４０分撹拌する。濃縮後、得られた残渣をメタノール(２mL)に溶解する。ＤＩＥＡ(１３０μL、１.３６mmol、５当量)およびｔ−ブチルアクリレート(８０μL、０.５４mmol、２当量)をこの溶液に添加する。反応混合物を９０℃で３０分マイクロ波照射を使用して加熱する。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製して、３−｛４−[４−(４−シクロヘキシル−３−メチル−フェノキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。この物質をＤＣＭ／ＴＦＡ(１：１  ｖ／ｖ、３mL)に溶解し、溶液を室温で４０分撹拌する。濃縮後、粗生成物を分取ＲＰ  ＬＣ−ＭＳで精製して、３−｛４−[４−(４−シクロヘキシル−３−メチル−フェノキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸を得る：1H NMR(CD3OD, 400MHz)δ 7.41(d, 2H, J = 8 Hz), 7.28(d, 2H, J = 8 Hz), 7.08(m, 1H), 6.75-6.73(2H), 5.01(s, 2H), 3.69(d, 2H, J = 10 Hz), 3.46(t, 2H, J = 7 Hz), 3.18(m, 2H), 2.95 m, 1H), 2.86(t, 2H, J = 7 Hz), 2.65(m, 1H), 2.27(s, 3H), 2.18(m, 2H), 2.04-1.70(7H), 1.46-1.30(5H);MS(ES+):(436.3, M+1)+。
【００９４】
実施例２
３−｛４−[６−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−イル｝−プロピオン酸
【化９】
2007523910.tif 000010
４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジルアルコール(２.８７ｇ、１３.６３mmol)のＤＭＦ(４０mL)溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中６０％、６５４mg、１６.３６mmol)を０℃で添加し、反応混合物を０℃で３０分撹拌する。４−メトキシ−ベンジルクロライド(２.３５ｇ、１５mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液を添加し、反応混合物を０℃で１時間、および室温で３時間撹拌する。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ(３００mL)に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた抽出物を塩水(２×８０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(８：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、１−クロロ−４−(４−メトキシ−ベンジルオキシメチル)−２−トリフルオロメチル−ベンゼンを得る。
【００９５】
１−クロロ−４−(４−メトキシ−ベンジルオキシメチル)−２−トリフルオロメチル−ベンゼン(２ｇ、６.５１mmol)、Ｐｄ(ｔ−Ｂｕ３Ｐ)２(６６.５４mg、０.１３mmol)およびシクロヘキシル亜鉛ブロマイド／ＴＨＦ溶液(０.５Ｍ、４０mL、１９.５mmol)を１−メチル−２−ピロリジノン(ＮＭＰ)(４０mL)中で混合する。混合物をＮ２(ｇ)でパージし、次いで１０５℃で１６時間加熱する。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ(２５０mL)に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(８：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、１−シクロヘキシル−４−(４−メトキシ−ベンジルオキシメチル)−２−トリフルオロメチル−ベンゼンを得る。この物質のＤＣＭ(８mL)溶液にＴＦＡ(８mL)を添加する。反応混合物を室温で１６時間撹拌する。濃縮後、残渣を飽和水性ＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃに分配する。水性相をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(４：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノールを得る。
【００９６】
(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノール(２５８mg、１.０mmol)のＤＭＦ(７mL)溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中６０％、６０mg、１.５mmol)を０℃添加し、反応混合物を０℃で３０分撹拌する。２−クロロ−５−ブロモピリジン(２３１mg、１.２mmol)のＤＭＦ(３mL)溶液の添加後、反応混合物を０℃で１時間、および室温で１８時間撹拌する。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(１９：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、５−ブロモ−２−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ピリジンを得る。
【００９７】
５−ブロモ−２−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ピリジン(３３２mg、０.８mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジン−カルボキシレート(１７８mg、０.９６mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(１７.５mg、０.０２４mmol)、ｄｐｐｆ(２０mg、０.０３６mmol)およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(１１５mg、１.１９mmol)をトルエン(２mL)中で混合する。混合物をＮ２(ｇ)でパージし、８０℃で１４時間加熱し、飽和水性ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(１８０：２５：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ３Ｎ)で精製して、４−[６−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
【００９８】
４−[６−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１５５mg、０.３９８mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)(４mL)を添加する。反応混合物を室温で３０分撹拌し、蒸発乾固する。得られた残渣をｔｅｒｔ−ブチルアクリレート(７６mg、０.６mmol)およびＤＩＥＡ(１９３mg、１.４９mmol)とＭｅＯＨ(４mL)中で混合し、混合物を電子レンジ中、９０℃で３０分加熱する。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで(１５０：５０：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ３Ｎ)精製して、３−｛４−[６−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。この物質をＤＣＭ／ＴＦＡ(１：１  ｖ／ｖ、２mL)に溶解し、溶液を室温で１時間撹拌する。濃縮後、粗生成物を分取ＲＰ  ＬＣ−ＭＳで精製して、３−｛４−[６−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−イル｝−プロピオン酸を得る。1H NMR(CD3OD):1.28-1.85(10H), 2.88(t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.90(m, 1H), 3.15-3.85(8H), 3.69(t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.42(s, 2H), 7.38(br, 1H), 7.57(d, J = 7 Hz, 1H), 7.65(d, J = 7 Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 7.91(s, 1H), 8.05(br, 1H);ESI-MS m/z 492.2(MH+)。
【００９９】
実施例３
３−｛４−[６−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−イル｝−プロピオン酸
【化１０】
2007523910.tif 000011
２,５−ジブロモピリジン(１０mmol)、Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(０.３mmol)および亜鉛シアネート(１０mmol)をＤＭＦ(１２mL)中で混合し、Ｎ２でパージする。混合物をマイクロ波反応器中、１３５℃で１５分加熱し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた抽出物を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(９：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニトリルを得る。
【０１００】
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニトリル(８mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジン−カルボキシレート(９.６mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(０.２４mmol)、ｄｐｐｆ(０.３６mmol)およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(１１.９mmol)をトルエン(１２mL)中で混合し、Ｎ２でパージする。混合物をマイクロ波反応器中、１２０℃で１５分加熱し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた抽出物を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(２：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−シアノ−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−１−カルボキシレートを得る。
【０１０１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−シアノ−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−１−カルボキシレート(２.１５mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、ＤＩＢＡＬ−ＨのＴＨＦ(１.０Ｍ、１３mmol)溶液を滴下し、反応混合物を室温で１５分撹拌する。それが０℃に冷却した後、反応混合物を水性ＨＣｌ(２Ｎ、５mL)溶液と混合し、反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液およびＥｔＯＡｃに分配する。水性相をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(３：７  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−ホルミル−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−１−カルボキシレートを得る。
【０１０２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−ホルミル−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−１−カルボキシレート(０.３９mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、ＮａＢＨ４(２.７２mmol)を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌する。それが０℃に冷却した後、反応混合物をゆっくり氷冷水(５mL)と混合し、次いで飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液および１０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液に分配する。水性相を１０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(１００／１０／１  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ)で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−１−カルボキシレートを得る。
【０１０３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−１−カルボキシレート(０.２２mmol)、４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェノール(０.２２mmol、前記実施例に記載の方法に準じて合成)、１,１'−アゾジカルボニルジピペリジン(０.３３mmol)およびＰｈ３Ｐ(０.３３mmol)をＤＣＭ(２mL)中で混合する。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、次いで飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液およびＥｔＯＡｃに分配する。水性相をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(６：５  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−[６−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−カルボキシレートを得る。
【０１０４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−[６−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−カルボキシレート(０.０２１mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(２mL)を添加する。反応混合物を室温で１時間撹拌し、蒸発乾固する。残渣をｔｅｒｔ−ブチルアクリレート(０.３mmol)およびＤＩＥＡ(０.６mmol)とＭｅＯＨ(１.５mL)中で混合する。混合物を電子レンジ中、９０℃で３０分加熱し、蒸発乾固する。残渣のＤＣＭ(１.５mL)溶液にトリフルオロ酢酸(１.５mL)を添加する。反応混合物を室温で１時間撹拌する。濃縮後、粗残渣を分取ＲＰ  ＬＣ−ＭＳで精製して、３−｛４−[６−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−イル｝−プロピオン酸を得る。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 1.18-1.79(10H), 2.75(t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.80(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.37-3.78(8H), 3.43(t, J = 6.8 Hz, 2H), 5.16(s, 2H), 7.13(dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.15(s, 1H), 7.39(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75(dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 8.30(s, 1H);ESI-MS m/z 492.2(MH+)。
【０１０５】
実施例４
３−｛４−[４−(４−ピペリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸
【化１１】
2007523910.tif 000012
１−ブロモ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゼン(５００mg、１.９６１mmol)の１,４−ジオキサン(８mL)溶液に：ピペリジン(２当量、３.９２１mmol、０.４１mL)、Ｐｄ２ｄｂａ３(２mol％、０.０３９mmol、３６mg)、ＫｔＯＢｕ(１.５当量、２.９４１mmol、３３０mg)および１,３−(ビス(２,６−ジ−ｉｓｏ−プロピルフェニル)−イミダゾリウムクロライド(ｉＰｒＨＣｌ、４mol％、０.０７８mmol、３３mg)を連続的に添加する。得られた反応混合物を密封試験管中、１５０℃油浴で１２時間加熱する。室温に冷却後、反応混合物を濃縮する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(９：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で部分的に精製し、粗１−(４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペリジンを得る。
【０１０６】
粗１−(４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペリジンの乾燥ＤＣＭ(３mL)溶液を−７８℃に冷却し、ＢＢｒ３(ＤＣＭ中１Ｍ、３当量、１.２mL)を添加する。この添加後、冷却浴を除去し、反応物を２５℃で１２時間撹拌する。完了したら、反応を氷浴中で冷却し、水を滴下する。クエンチした反応を１０％ＮａＨＣＯ３(水性)をゆっくり添加してｐＨ＝８に塩基性化する。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏ、続いて飽和水性ＮａＣｌで洗浄する。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(３：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、４−ピペリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェノールを得る。[MS:(ES+)246.1(M+1)+]。
【０１０７】
４−(４−ヒドロキシメチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−ピペリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェノールの光延カップリング、続く：上記実施例に記載の通りのＢｏｃ脱保護、ｔ−ブチルアクリレートでのアルキル化、ｔ−ブチルエステル脱保護、および最終ＲＰ  ＬＣ−ＭＳ精製により、３−｛４−[４−(４−ピペリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸を黄褐色固体として得る。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz)δ 10.25(bs, 1H), 7.49(d, 1H), 7.41(d, 2H), 7.27(d, 2H), 7.30-7.20(m, 2H), 5.10(s, 2H), 3.61-3.52(m, 2H), 3.36-3.26(m, 2H), 3.14-3.02(m, 2H), 2.90-2.80(m, 3H), 2.78-2.72(m, 4H), 2.03-1.94(m, 4H), 1.65-1.55(m, 4H), 1.53-1.45(m, 2H);MS(ES+):(491.2, M+1)+。
【０１０８】
実施例５
３−(４−｛４−[３−メチル−４−(テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−フェノキシメチル]−フェニル｝−ピペリジン−１−イル)−プロピオン酸
【化１２】
2007523910.tif 000013
上記実施例に記載の通りの４−ブロモ−３−メチル−フェノールおよび４−(４−ヒドロキシメチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの光延カップリングにより、４−[４−(４−ブロモ−３−メチル−フェノキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
【０１０９】
−７８℃に冷却した４−[４−(４−ブロモ−３−メチル−フェノキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４０９mg、０.８８８４mmol)の燥ＴＨＦ(５mL)溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ(１.６Ｍのヘキサン溶液、１.１当量、０.９７７２mmol、０.６１mL)を添加する。得られた混合物を−７８℃で３０分撹拌し、テトラヒドロ−チオピラン−４−オン(１.１当量、０.９７７２mmol、１１４mg)の乾燥ＴＨＦ(０.５mL)溶液を次いで滴下する。３０分後、反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、室温に温める。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、連続的にＨ２Ｏおよび飽和水性ＮａＣｌで洗浄する。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(３：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で部分的に精製し、粗４−｛４−[４−(４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−３−メチル−フェノキシメチル]−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
【０１１０】
粗４−｛４−[４−(４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−３−メチル−フェノキシメチル]−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの乾燥ＤＣＭ(７mL)溶液に、トリエチルシラン(４.４４２mmol、５１７mg、０.７１mL)、続いてＴＦＡ(７mL)を添加する。得られた混合物を室温で２時間撹拌する。濃縮後、粗残渣、４−｛４−[３−メチル−４−(テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−フェノキシメチル]−フェニル｝−ピペリジンを、さらに精製せずに次段階に直接使用する。
【０１１１】
粗４−｛４−[３−メチル−４−(テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−フェノキシメチル]−フェニル｝−ピペリジンをＭｅＯＨ(８mL)に溶解し、ｔ−ブチルアクリレート(１.７７７mmol、２２８mg、０.２６mL)およびＤＩＥＡ(４.４４２mmol、５７４mg、０.７７mL)で処理する。得られた混合物を６０℃で４５分加熱する。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(０から１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で部分的に精製し、粗３−(４−｛４−[３−メチル−４−(テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−フェノキシメチル]−フェニル｝−ピペリジン−１−イル)−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
【０１１２】
粗３−(４−｛４−[３−メチル−４−(テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−フェノキシメチル]−フェニル｝−ピペリジン−１−イル)−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの乾燥ＤＣＭ(７mL)溶液に、トリエチルシラン(５当量、４.４４２mmol、５１７mg、０.７１mL)、続いてＴＦＡ(７mL)を添加する。得られた混合物を室温で１時間撹拌する。濃縮後、粗生成物を分取ＲＰ  ＬＣ−ＭＳで精製して、３−(４−｛４−[３−メチル−４−(テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−フェノキシメチル]−フェニル｝−ピペリジン−１−イル)−プロピオン酸を黄褐色固体として得る。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz)δ 7.44-7.38(m, 2H), 7.30-7.21(m, 2H), 7.13-7.05(m, 1H), 6.83-6.72(m, 2H), 5.02(s, 2H), 3.61-3.52(m, 2H), 3.15-3.05(m, 2H), 2.89-2.75(m, 5H), 2.72-2.60(m, 3H), 2.33-2.20(m, 3H), 2.06-1.88(m, 6H), 1.77-1.61(m, 1H);MS(ES+):(454.2, M+1)+。
【０１１３】
実施例６
３−｛４−[４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸
【化１３】
2007523910.tif 000014
４−(４−ヒドロキシ−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１当量)の無水ＤＭＦ溶液に、ＮａＨ(１.１当量)を室温で添加する。５分後、１−クロロ−４−クロロメチル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン(１.１当量)のＤＭＦ溶液を添加する。得られた混合物を３０分撹拌する。水性後処理後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により、４−[４−(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。[MS:(ES+)490.3(M+1)+]。
【０１１４】
４−[４−(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１当量)を１０％ＴＦＡ／ＤＣＭに溶解し、３０分撹拌する。濃縮後、残渣をＤＣＭに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣を次いでＭｅＯＨに溶解し、ｔ−ブチルアクリレート(２当量)を添加する。得られた溶液を９０℃でマイクロ波中、１０分加熱する。濃縮後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)による精製により、３−｛４−[４−(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。[MS:(ES+)498.2(M+1)+]。
【０１１５】
３−｛４−[４−(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１当量)およびＰｄ触媒(０.０５当量)をシクロヘキシル亜鉛ブロマイドのＴＨＦ溶液で処理する。得られた混合物を１００℃でマイクロ波中、２５分加熱する。次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄する。濃縮後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ)による精製により、３−｛４−[４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。[MS:(ES+)546.3(M+1)+]。
【０１１６】
３−｛４−[４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＤＣＭに溶解し、ＴＦＡ(５０％ｖ／ｖ)で処理する。２時間、室温後、それを濃縮して残渣を得て、それをＲＰ  ＬＣ−ＭＳで精製して３−｛４−[４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸を得る。1HNMR(400MHz, CD3OD)δ 7.83(1H, s), 7.65(1H, d), 7.55(1H, d), 7.20(4H, m), 5.45(2H, s), 3.66(2H, d), 3.44(2H, m), 3.20(2H, m), 2.81(2H, m), 2.68(2H, m), 1.84(9H, m), 1.36(5H, m). MS(ES+):490.3(M+1)+。
【０１１７】
実施例７
３−｛４−[４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−２−エチル−フェニル]−ピペラジン−１−イル｝−プロピオン酸
【化１４】
2007523910.tif 000015
１−ブロモ−２−エチル−４−メトキシ−ベンゼン(１当量)、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.５当量)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(０.０３当量)、ホスフィンリガンド(０.０６当量)、ナトリウムｔ−ブトキシド(１.７当量)をトルエン中で混合し、得られた混合物を１２０℃でマイクロ波中、２０分加熱する。それを次いでＥｔＯＡｃ／ヘキサンで希釈し、セライトを通して濾過する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により、４−(２−エチル−４−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。MS:(ES+):321.2(M+1)+。
【０１１８】
４−(２−エチル−４−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを４８％ＨＢｒ中、２時間還流する。濃縮後、残渣をＤＣＭに溶解し、(Ｂｏｃ)２Ｏ(１.５当量)およびトリエチルアミン(４当量)を添加する。得られた混合物を室温で３０分撹拌する。水性後処理後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により、４−(２−エチル−４−ヒドロキシ−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。MS:(ES+):307.2(M+1)+。
【０１１９】
３−｛４−[４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−２−エチル−フェニル]−ピペラジン−１−イル｝−プロピオン酸を上記反応に準じて合成する：1HNMR(400MHz, CD3OD)δ 7.75(1H, s), 7.66(1H, d), 7.55(1H, d), 7.21(1H, m), 6.93(2H, m), 5.10(2H, s), 3.30(10H, m), 2.94(2H, m), 2.75(2H, m), 1.80(5H, m), 1.40(8H, m). MS(ES+):519.3(M+1)+。
【０１２０】
実施例８
３−｛４−[４−(２−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸
【化１５】
2007523910.tif 000016
４−フェニル−３−メチル−フェノール(１当量)、４−(４−ヒドロキシメチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１当量)およびＰＰｈ３(１.５当量)の乾燥ＴＨＦ(３mL)中の混合物に、１,１'−(アゾジカルボニル)−ジピペラジン(１.５当量)のＴＨＦ(１mL)溶液を添加する。混合物を室温で１２時間撹拌する。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(１０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製して、４−[４−(４−フェニル−３−メチル−フェノキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
【０１２１】
上記４−[４−(４−フェニル−３−メチル−フェノキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＤＣＭ／ＴＦＡ(１：２  ｖ／ｖ、３mL)溶液を４０分撹拌する。濃縮後、得られた残渣をメタノール(２mL)に溶解する。ＤＩＥＡ(５当量)およびｔ−ブチルアクリレート(２当量)をこの溶液に添加する。反応混合物を９０℃で３０分マイクロ波照射を使用して加熱する。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製して、３−｛４−[４−(４−フェニル−３−メチル−フェノキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。この物質をＤＣＭ／ＴＦＡ(１：１  ｖ／ｖ、３mL)に溶解し、溶液を室温で４０分撹拌する。濃縮後、粗生成物を分取ＲＰ  ＬＣ−ＭＳで精製して、３−｛４−[４−(４−フェニル−３−メチル−フェノキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸を得る：MS(ES+):430.6(M+1)+。
【０１２２】
上記実施例の方法を繰り返し、適当な出発物質を使用して、表１に同定した通りの下記式Ｉの化合物を得る。
【０１２３】
【表１】
2007523910.tif 000017
【表２】
2007523910.tif 000018
【表３】
2007523910.tif 000019
【表４】
2007523910.tif 000020
【表５】
2007523910.tif 000021
【表６】
2007523910.tif 000022
【０１２４】
実施例５６
式Ｉの化合物は生物学的活性を示す
Ａ. インビトロ：ヒトＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体を発現するＣＨＯ細胞から調製した膜に対するＧＴＰ[γ−３５Ｓ]結合を測定するためのシンチレーション近接アッセイ(ＳＰＡ)
ＥＤＧ−１(Ｓ１Ｐ１)ＧＴＰ[γ−３５Ｓ]結合アッセイ：膜タンパク質懸濁液をヒトＥＤＧ−１  Ｎ−末端ｃ−ｍｙｃ標識を安定に発現するＣＨＯ細胞クローンから調製する。１０mMから０.０１nMの範囲の試験化合物溶液をＤＭＳＯ／５０mM  ＨＣｌ中に調製し、次いでアッセイ緩衝液(２０mM  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４、１００mM  ＮａＣｌ、１０mM  ＭｇＣｌ２、０.１％無脂肪ＢＳＡ)で希釈する。１０mM  ＧＤＰ含有アッセイ緩衝液を小麦胚芽アグルチニン被覆ＳＰＡ−ビーズ(１mg／ウェル)と混合し、その後ヒトＥＤＧ−１膜タンパク質懸濁液(１０μg／ウェル)および試験化合物を添加する。ビーズ／膜／化合物アッセイ構成要素を、次いで１０−１５分、シェーカーで室温で混合する。ＧＴＰ[γ−３５Ｓ](２００ｐＭ)およびビーズ／膜／化合物アッセイ混合物を９６ウェルOptiplateTM(最終容量２２５μl／ウェル)の個々のウェルに添加し、密封し、室温で１１０から１２０分、一定に振盪しながらインキュベートする。遠心分離(２０００rpm、１０分)後、発光をTopCountTM装置で測定する。
【０１２５】
ＥＣ５０値を、ＧＴＰ[γ−３５Ｓ]結合曲線(生データ)を、ORIGIN V. 6.1の用量応答曲線フィッティングツールでフィッティングすることにより得る。基底結合(化合物なし)およびアゴニストで達成された最高のＧＴＰ[γ−３５Ｓ]結合刺激をフィッティング範囲として使用する。７個の異なる濃度を使用して濃度応答曲線を作製する(１濃度あたり２個または３個のデータ点使用)。
【０１２６】
ＥＤＧ−３、−５、−６および−８  ＧＴＰ[γ−３５Ｓ]結合アッセイをＥＤＧ−１  ＧＴＰ[[γ−３５Ｓ]結合アッセイと同等な方法を使用して、ＣＨＯ由来の膜、またはＥＤＧ−８の場合、ｃ−末端ｃ−ｍｙｃ標識または非標識受容体を安定に発現する細胞由来のＲＨ７７７７膜を使用して、行う。ＥＤＧ受容体発現膜の濃度は、１３−１９μg／ウェルの範囲である。本発明の化合物を上記アッセイに従い試験し、Ｓ１Ｐ−１(ＥＤＧ−１)受容体に選択性を示すことが観察された。例えば：(ｉ)３−｛４−[４−(４−シクロヘキシル−３−メチル−フェノキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸(実施例１)は、上記アッセイで０.２２nMのＥＣ５０を示し、それはＳ１Ｐ−３、Ｓ１Ｐ−５、Ｓ１Ｐ−６およびＳ１Ｐ−８を含む他の受容体の１個またはそれ以上と比較して、Ｓ１Ｐ−１に少なくとも１０００倍選択的である；および(ii)３−｛４−[４−(２−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸(実施例８)は、Ｓ１Ｐ−１、Ｓ１Ｐ−２、Ｓ１Ｐ−３、Ｓ１Ｐ−４およびＳ１Ｐ−５の各々に対して２nM、＞１０μM、２μM、＞１０μMおよび３７０nMのＥＣ５０を有する。
【０１２７】
Ｂ. インビトロ：ＦＬＩＰＲカルシウム流動アッセイ
本発明の化合物を、ＦＬＩＰＲカルシウム流動アッセイで、ＥＤＧ−１、ＥＤＧ−３、ＥＤＧ−５、およびＥＤＧ−６に対するアゴニスト活性を試験する。簡単に言うと、ＥＤＧ受容体を発現するＣＨＯ細胞を、５％ＦＢＳを含むＦ−１２Ｋ培地(ＡＴＣＣ)に、５００ug／mlのＧ４１８と共に維持する。アッセイ前に、細胞を３８４黒色透明底プレートに、１％ＦＢＳ含有Ｆ−１２Ｋ中１０,０００細胞／ウェル／２５μlの密度で播種する。二日目に、細胞を洗浄緩衝液で３回(各２５μl)洗浄する。約２５μlの色素を各ウェルに添加し、１時間、３７℃および５％ＣＯ２でインキュベートする。次いで、細胞を４回洗浄緩衝液(各２５μl)で洗浄する。カルシウム流動を、２５μlのＳＥＱ２８７１溶液を、各ウェルの細胞に添加後にアッセイする。同じアッセイを、異なるＥＤＧ受容体の各々を発現する細胞で行う。ＦＬＩＰＲカルシウム流動アッセイにおけるタイトレーションを３分間隔で記録し、ＥＤＧ−１活性化に対する最大ピーク高応答のパーセントとして示す。
【０１２８】
Ｃ. インビボ：血液リンパ球枯渇の測定および心臓作用の評価のためのスクリーニングアッセイ
循環リンパ球の測定：化合物をＤＭＳＯに溶解し、４％ＤＭＳＯ(ｖ／ｖ、最終濃度)の最終濃度を得るために希釈し、次いで、さらに一定量のＴｗｅｅｎ８０  ２５％／Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖで希釈する。Ｔｗｅｅｎ８０  ２５％／Ｈ２Ｏ(２００μl)、４％ＤＭＳＯ、およびＦＴＹ７２０(１０μg)を各々ネガティブコントロールおよびポジティブコントロールとして包含させる。マウス(Ｃ５７ｂｌ／６雄、６−１０週齢)に２５０−３００μLの化合物溶液を、軽いイソフラン麻酔下に経口胃管栄養法により投与する。
【０１２９】
血液を、眼窩後洞(retro-orbital sinus)から薬剤投与６時間および２４時間後に、軽いイソフラン麻酔下に採取する。全血液サンプルを血液学的分析に付す。末梢リンパ球計数を自動分析器を使用して決定する。末梢血液リンパ球の下位集団をフルオロクロムコンジュゲート特異的抗体で染色し、蛍光標示式細胞選別機(Facscalibur)を使用して分析する。２匹のマウスを使用して、スクリーニングする各化合物のリンパ球枯渇活性を評価する。結果はＥＤ５０であり、これは５０％の血液リンパ球枯渇を示すのに必要な有効量として定義する。本発明の化合物を上記アッセイに従い試験し、好ましくは１mg／kg未満のＥＤ５０、より好ましくは０.５mg／kg未満のＥＤ５０を示すことが判明した。例えば：(ｉ)３−｛４−[４−(４−シクロヘキシル−３−メチル−フェノキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸(実施例１)は０.１mg／kgのＥＤ５０を示す；および(ii)３−｛４−[４−(２−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸(実施例８)は、６時間および４８時間で各々０.２mg／kgおよび０.８mg／kgのＥＤ５０を示す。
【０１３０】
心臓作用の評価：化合物の心機能に対する影響を、ＡｎｏｎｙＭＯＵＳＥ  ＥＣＧスクリーニング系を使用してモニターする。意識のあるマウス(Ｃ５７ｂｌ／６雄、６−１０週齢)で、化合物の投与前後に心電図をとる。ＥＣＧシグナルを次いでｅ−ＭＯＵＳＥソフトウエアを使用して加工し、分析する。さらに２００μl  水、１５％ＤＭＳＯで希釈した９０μgの化合物をＩＰ注射する。４匹のマウスを各化合物の心臓作用の評価に使用する。
【０１３１】
Ｄ：インビボ：抗血管形成活性
０.５mlの０.８％ｗ／ｖ寒天(ヘパリン含有、２０Ｕ／ml)中に(ｉ)スフィンゴシン−１−ホスフェート(５μM／チャンバー)または(ii)ヒトＶＥＧＦ(１μg／チャンバー)を含む多孔性チャンバーをマウスの横腹に皮下的にインプラントする。Ｓ１ＰまたはＶＥＧＦは、チャンバー周辺の血管新生した組織の増殖を誘発する。この応答は用量依存的であり、組織の重量および血液含量の測定により定量できる。マウスを１日１回、式Ｉの化合物で、経口的または静脈内的に処置し、チャンバーのインプラント４−６時間前から開始して、４日間続ける。動物を、最後の投与２４時間後に血管新生した組織の測定のために殺す。チャンバー周辺の血管新生した組織の重量および血液含量を決定する。式Ｉの化合物で処置した動物は、媒体単独で処置した動物と比較して、血管新生した組織の重量および／または血液含量の減少を示す。式Ｉの化合物は、約０.３から約３mg／kgの用量で投与したとき、抗血管形成性である。
【０１３２】
Ｅ：インビトロ：抗腫瘍活性
元々乳房癌腫から単離したマウス乳癌細胞系、例えばＪｙｇＭＣ(Ａ)を使用する。細胞数を、工程前に新鮮培地に播種するために５×１０５に調節する。細胞を、ＦＣＳなしの２.５mMのチミジン含有新鮮培地で１２時間インキュベートし、次いでＰＢＳで２回洗浄し、次いで１０％ＦＣＳ添加新鮮培地を添加し、さらに１２時間インキュベートする。その後細胞をＦＣＳなしの２.５mMのチミジン含有新鮮培地で１２時間インキュベートする。細胞をブロックから遊離させるために、細胞をＰＢＳで２回洗浄し、１０％ＦＣＳ添加新鮮培地に再播種する。同期化後、細胞を様々な濃度の式Ｉの化合物ありまたはなしで、３時間、６時間、９時間、１２時間、１８時間または２４時間インキュベートする。細胞を０.２％ＥＤＴＡで処置後に採取し、氷冷７０％エタノール溶液で固定し、２５０μg／mlのＲＮａｓｅＡ(タイプ１−Ａ：Sigma Chem. Co.)で３７℃で３０分加水分解し、１０mg／mlのヨウ化プロピジウムで２０分染色する。このインキュベーション時間後、細胞数を、Coulterカウンターでの細胞計数およびＳＲＢ比色アッセイの両方により決定する。これらの条件下、式Ｉの化合物は腫瘍細胞の増殖を１０−１２から１０−６Ｍの濃度で阻害する。
【０１３３】
ここに記載の実施例および態様は、説明の目的のためだけであり、それに照らして様々な改変および変化が当業者には示唆され、この出願の精神および理解ならびに添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれるべきであることは理解されよう。ここに引用した全ての刊行物、特許および特許出願は、全ての目的のために引用して包含する。
【国際調査報告】
2007523910.tif 000030