(57)【要約】【化１】2007532678.tif 000052  本発明は式（Ｉ）の化合物（式中、構成員は特許請求の範囲に定義する）、その製薬学的組成物、および睡眠発作、閉塞性睡眠時無呼吸または交替勤務障害に伴う過剰な眠気；パーキンソン病；アルツハイマー病；注意欠陥障害；注意欠陥過活動性障害；鬱病；またはそれらに伴う疲労の処置法を提供する。
2007532678.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007532678.tif 000039
［式中、
Ａｒは
【化２】
2007532678.tif 000040
｛式中、Ｘは結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｙまたはＮＲ１０であり；
環Ａ、ＣおよびＤは、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＯＲ２５、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５もしくは６員のヘテロアリール、アリールアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＣＯ２Ｒ２１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２２およびＳ（Ｏ）ｙＲ２２から選択される１〜３個の基で置換されてもよく；
環Ｂは場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールから選択される１〜３個の基で置換されてもよい｝
であり、
Ｙは（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｒ１；または（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ｍ−Ｚ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ｎ−Ｒ１であり：ここで該アルキレン基は場合により１〜３個のＲ２０基で置換されてもよく；
ＺはＯ、ＮＲ１０Ａ、Ｓ（Ｏ）ｙ、ＣＲ２１＝ＣＲ２１、Ｃ＝Ｃ（Ｒ２１）２、Ｃ≡Ｃ、Ｃ６−Ｃ１０アリーレン、５〜１０員のヘテロアリーレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンまたは３〜６員のヘテロシクロアルキレンであり；ここで該アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンおよびヘテロシクロアルキレン基は、場合により１〜３個のＲ２０基で置換されてもよく；
Ｒ１はＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ１４、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３またはＰＯ（ＯＲ２１）２であり；
Ｒ１０およびＲ１０Ａは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５およびＳ（Ｏ）ｙＲ１４から選択され；ここで該アルキルおよびアリール基は場合により１〜３個のＲ２０基で置換されてもよく；
Ｒ１１は各々存在する際には、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから選択され；ここで該アルキルおよびアリール基は場合により１〜３個のＲ２０基で置換されてもよく；
Ｒ１２およびＲ１３は各々存在する際には、各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから選択されるか、あるいはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合
している窒素と一緒になって、３〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し；ここで該アルキルおよびアリール基およびヘテロシクロアルキル環は場合により１〜３個のＲ２０基で置換されてもよく；
Ｒ１４は各々存在する際には、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよびアリールアルキルから選択され；ここで該アルキル、アリールおよびアリールアルキル基は場合により１〜３個のＲ２０基で置換されてもよく；
Ｒ１５は各々存在する際には、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールから選択され；ここで該アルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリール基は場合により１〜３個のＲ２０基で置換されてもよく；
Ｒ２０は各々存在する際には、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＯＲ２５、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ＯＲ２１、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６スピロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５もしくは６員のヘテロアリール、アリールアルキル、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＣＯ２Ｒ２１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２２およびＳ（Ｏ）ｙＲ２２から選択され；
Ｒ２１は各々存在する際には、独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２２は各々存在する際には、独立してＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから選択され；
Ｒ２３およびＲ２４は各々存在する際には、各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから選択されるか、あるいはＲ２３およびＲ２４はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２５は各々存在する際には、独立してカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり；
ｍは０または１であり；
ｎは０または１であり；
ｑは０、１または２であり；
ｙは０、１または２であるが、ただし
ＹがＣ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であり、そして
ｉ）ＸがＣＨ２またはＯならば、ｑは１または２でなければならず；
ｉｉ）Ａｒがナフチルならば、Ｒ１２およびＲ１３の１つはＣ１−Ｃ６アルキル、またはＯＲ２１もしくはＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４基の少なくとも１つで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルでなければならないか、あるいはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合している窒素と一緒になって、５〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成しなければならず；ここで該ヘテロシクロアルキル環は場合により１個のＲ２０基で置換されてもよい］
の化合物、およびその立体異性体、立体異性体の混合物または製薬学的に許容され得る塩形。
【請求項２】
ｑが１である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒが
【化３】
2007532678.tif 000041
である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが結合である請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＣＨ２、ＯまたはＳ（Ｏ）ｙである請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒがナフチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＹがＣ１−Ｃ６アルキレン−Ｒ１である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ＹがＣＨ２−Ｒ１である請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ１２Ｒ１３およびＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３である請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１２およびＲ１３が各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１２およびＲ１３がそれらが結合している窒素と一緒になって、５〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで該ヘテロシクロアルキル環は場合により１個のＲ２０基で置換されてもよい、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
ＹがＣ１−Ｃ４アルキレン−Ｚ−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｒ１であり、ここでＺがＣＲ２１＝ＣＲ２１、Ｃ＝Ｃ（Ｒ２１）２、Ｃ≡Ｃまたはフェニレンである請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
ＹがＣ１−Ｃ４アルキレン−Ｚ−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｒ１であり、ここでＺがＯまたはＮＲ１０Ａである請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
式（ＩＩ）：
【化４】
2007532678.tif 000042
［式中、
Ａｒは
【化５】
2007532678.tif 000043
｛式中、Ｘは結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｙまたはＮＲ１０であり；
環Ａ、ＣおよびＤは、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＯＲ２５、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ（＝Ｏ）Ｒ２２から選択される１〜３個の基で置換されてもよく；
環Ｂは場合によりＣ１−Ｃ４アルキルおよびフェニルから選択される１〜３個の基で置換されてもよい｝
であり、
Ｙは（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｒ１であり：ここで該アルキレン基は場合により１〜３個のＲ２０基で置換されてもよく；
Ｒ１はＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ１４、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ１４、Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３またはＰＯ（ＯＲ２１）２であり；
Ｒ１０は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５およびＳ（Ｏ）ｙＲ１４から選択され；ここで該アルキル基は場合により１〜３個のＲ２０基で置換されてもよく；
Ｒ１１は各々存在する際には、独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；ここで該アルキルおよびアリール基は場合により１〜３個のＲ２０基で置換されてもよく；
Ｒ１２およびＲ１３は各々存在する際には、各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、あるいはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合している窒素と一緒になって５〜６員のヘテロシクロアルキルを形成し；ここで該アルキルおよびヘテロシクロアルキル基は場合により１〜３個のＲ２０基で置換されてもよく；
Ｒ１４は各々存在する際には、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよびアリールアルキルから選択され；ここで該アルキル、アリールおよびアリールアルキル基は場合により１〜３個のＲ２０基で置換されてもよく；
Ｒ１５は各々存在する際には、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールから選択され；ここで該アルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリール基は場合により１〜３個のＲ２０基で置換されてもよく；
Ｒ２０は各々存在する際には、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＯＲ２５、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ＯＲ２１、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、フェニル、ベンジル、５〜６員のヘテロアリール、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＣＯ２Ｒ２１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２２およびＳ（Ｏ）ｙＲ２２から選択され；
Ｒ２１は各々存在する際には、独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２２は各々存在する際には、独立してＣ１−Ｃ６アルキルおよびフェニルから選択され；
Ｒ２３およびＲ２４は各々存在する際には、各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、あるいはＲ２３およびＲ２４はそれらが結合している窒素と一緒になって５〜６員のヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ２５は各々存在する際には、独立してカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり；
ｑは０、１または２であり；
ｙは０、１または２であるが、ただし
ＹがＣ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であり、そして
ｉ）ＸがＣＨ２またはＯならば、ｑは１または２でなければならず；
ｉｉ）Ａｒがナフチルならば、Ｒ１２およびＲ１３の１つはＣ１−Ｃ６アルキル、またはＯＲ２１もしくはＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４基の少なくとも１つで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルでなければならないか、あるいはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合している窒素と一緒になって、５〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成しなければならず；ここで該ヘテロシクロアルキル環は場合により１個のＲ２０基で置換されてもよい］
の化合物、およびその立体異性体、立体異性体の混合物または製薬学的に許容され得る塩
形。
【請求項１６】
ｑが１である請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａｒが
【化６】
2007532678.tif 000044
である請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘが結合である請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
ＸがＣＨ２、ＯまたはＳ（Ｏ）ｙである請求項１５に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａｒがナフチルである請求項１５に記載の化合物。
【請求項２１】
ＹがＣＨ２−Ｒ１またはＣＨ２ＣＨ２−Ｒ１である請求項１５に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１がＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ１２Ｒ１３およびＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３から選択される請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
ｑが１であり；そしてＹがＣ１−Ｃ２アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３である請求項１５に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｘが結合である請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ａｒがテトラヒドロナフチルである請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
Ａｒがクロマニルである請求項２３に記載の化合物。
【請求項２７】
Ａｒがチオクロマニルまたは１−オキソ−１−チオクロマニルである請求項２３に記載の化合物。
【請求項２８】
Ａｒがナフチルである請求項２３に記載の化合物。
【請求項２９】
ＹがＣＨ２−Ｒ１である請求項２３に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１２およびＲ１３が各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１２およびＲ１３がそれらが結合している窒素と一緒になって、５〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで該ヘテロシクロアルキル環が場合により１個のＲ２０基で置換されてもよい、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
式（ＩＶ）：
【化７】
2007532678.tif 000045
［式中、
Ａｒは
【化８】
2007532678.tif 000046
｛式中、Ｘは結合、ＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＳ（Ｏ）であり；
環Ａ、ＣおよびＤは、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＯＲ２５、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ（＝Ｏ）Ｒ２２から選択される１〜３個の基で置換されてもよく；
環Ｂは場合によりＣ１−Ｃ４アルキルおよびフェニルから選択される１〜３個の基で置換されてもよい｝
であり、
Ｙ’はＣ１−Ｃ４アルキレンであり：ここで該アルキレン基は場合により１個のＲ２０基で置換されてもよく；
Ｒ１２およびＲ１３は各々存在する際には、各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され，ここで該アルキル基は場合により、１もしくは２個のＣＮ、ＯＲ２１、Ｏ（ＣＨ２）１−４ＯＲ２１、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２またはピリジル基で置換されることができ、あるいはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合している窒素と一緒になって、場合によりＯＲ２１、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２またはＣ（＝Ｏ）Ｒ２１で置換されてもよいピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニル環を形成するが；ただしＡｒがナフチルである場合、Ｒ１２およびＲ１３の両方がＨであることはできず：
Ｒ２０は各々存在する際には、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＯＲ２５、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮおよびＣＦ３から選択され；
Ｒ２１は各々存在する際には、独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２２は各々存在する際には、独立してＣ１−Ｃ６アルキルおよびフェニルから選択され；
Ｒ２３およびＲ２４は各々存在する際には、各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、あるいはＲ２３およびＲ２４はそれらが結合している窒素と一緒になって５〜６員のヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ２５は各々存在する際には、独立してカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基である］
の化合物、およびその立体異性体、立体異性体の混合物または製薬学的に許容され得る塩形。
【請求項３３】
式（Ｖ）：
【化９】
2007532678.tif 000047
の構造を有する請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｘが結合であり、Ｙ’がＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２であり、そしてＲ１２およびＲ１３がＨ、場合によりＣＮ、ＯＲ２１またはＯ（ＣＨ２）１−４ＯＲ２１基で置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであるか；あるいはＲ１２およびＲ１３がそれらが結合している窒素と一緒になって、場合によりＯＲ２１、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２またはＣ（＝Ｏ）Ｒ２１基で置換されてもよいピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニル環を形成する、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
ＸがＣＨ２であり、Ｙ’がＣＨ２であり、そしてＲ１２およびＲ１３がＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１２およびＲ１３がそれらが結合している窒素と一緒になってピロリジニル環を形成する、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３６】
ＸがＯであり、Ｙ’がＣＨ２であり、そしてＲ１２およびＲ１３がＨまたは場合によりピリジル基で置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであるか；あるいはＲ１２およびＲ１３がそれらが結合している窒素と一緒になってピロリジニル環を形成する、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３７】
ＸがＳまたはＳ＝Ｏであり、Ｙ’がＣＨ２であり、そしてＲ１２およびＲ１３がＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３８】
式（ＶＩ）：
【化１０】
2007532678.tif 000048
の構造を有する請求項３２に記載の化合物。
【請求項３９】
式（ＶＩＩ）：
【化１１】
2007532678.tif 000049
の構造を有する請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｙ’がＣＨ２であり、そしてＲ１２およびＲ１３が場合によりＯＲ２１基または１もし
くは２個のＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２基で置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであるか；あるいはＲ１２およびＲ１３がそれらが結合している窒素と一緒になって、場合によりＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２基で置換されてもよいピロリジニル環を形成する、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４１】
表１に従い選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
処置が必要な個体の睡眠発作、閉塞性睡眠時無呼吸または交替勤務障害に伴う過剰な眠気；パーキンソン病；アルツハイマー病；注意欠陥障害：注意欠陥過活動性障害；鬱病；または疲労の処置法であって、該個体に治療に有効な量の式（Ａ）：
【化１２】
2007532678.tif 000050
［式中、
Ａｒは
【化１３】
2007532678.tif 000051
｛式中、Ｘは結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｙまたはＮＲ１０であり；
環Ａ、ＣおよびＤは、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＯＲ２５、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５もしくは６員のヘテロアリール、アリールアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＣＯ２Ｒ２１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２２およびＳ（Ｏ）ｙＲ２２から選択される１〜３個の基で置換されてもよく；
環Ｂは場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールから選択される１〜３個の基で置換されてもよい｝
であり、
ＹはＣ１−Ｃ９アルキレン−Ｒ１、ここで１もしくは２個の炭素原子が１もしくは２個のＯ、ＮＲ１０またはＳ（Ｏ）ｙ基により置き換えられることができるか、または１個の炭素原子がＣ６−Ｃ１０アリーレン、５〜１０員のヘテロアリーレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンまたは３〜６員のヘテロシクロアルキレン基により置き換えられることができ；Ｃ２−Ｃ６アルケニレン−Ｒ１；あるいはＣ２−Ｃ６アルキニレン−Ｒ１であり；ここで該アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンおよびヘテロシクロアルキレン基は場合により１〜３個のＲ２０基で置換されてもよく；
Ｒ１はＨ、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ１４、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１ＯＲ１４、Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３またはＰＯ（ＯＲ２１）２であり；
Ｒ１０およびＲ１０Ａは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリー
ル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５およびＳ（Ｏ）ｙＲ１４から選択され；ここで該アルキルおよびアリール基は場合により、１〜３個のＲ２０基で置換されてもよく；
Ｒ１１は各々存在する際には、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから選択され；ここで該アルキルおよびアリール基は場合により、１〜３個のＲ２０基で置換されてもよく；
Ｒ１２およびＲ１３は各々存在する際には、各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから選択されるか、あるいはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合している窒素と一緒になって、３〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し；ここで該アルキルおよびアリール基およびヘテロシクロアルキル環は場合により、１〜３個のＲ２０基で置換されてもよく；
Ｒ１４は各々存在する際には、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよびアリールアルキルから選択され；ここで該アルキル、アリールおよびアリールアルキル基は場合により１〜３個のＲ２０基で置換されてもよく；
Ｒ１５は各々存在する際には、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールから選択され；ここで該アルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリール基は場合により、１〜３個のＲ２０基で置換されてもよく；
Ｒ２０は各々存在する際には、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＯＲ２５、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ＯＲ２１、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６スピロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５もしくは６員のヘテロアリール、アリールアルキル、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＣＯ２Ｒ２１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２２およびＳ（Ｏ）ｙＲ２２から選択され；
Ｒ２１は各々存在する際には、独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２２は各々存在する際には、独立してＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから選択され；
Ｒ２３およびＲ２４は各々存在する際には、各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから選択されるか、あるいはＲ２３およびＲ２４はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２５は各々存在する際には、独立してカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり；
ｑは０、１または２であり；
ｙは０、１または２である］
の化合物、およびその立体異性体、立体異性体の混合物または製薬学的に許容され得る塩形を投与することを含んでなる上記処置法。
【請求項４３】
化合物が睡眠発作、閉塞性睡眠時無呼吸または交替勤務障害に伴う過剰な眠気を処置するために投与される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
請求項１に記載の化合物を１もしくは複数の製薬学的に許容され得る賦形剤との混合物中に含んでなる製薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は化学的組成物、その調製法および組成物の使用に関する。特に本発明は、過剰な眠気のような疾患の処置、覚醒（ｗａｋｅｆｕｌｎｅｓｓ）の促進および／または改善（好ましくは睡眠発作、睡眠時無呼吸（好ましくは閉塞性睡眠時無呼吸／呼吸低下）および交替勤務障害に伴う過剰な眠気の患者における覚醒の改善）、パーキンソン病、アルツハイマー病、大脳虚血、発作、摂食障害、注意欠陥障害（“ＡＤＤ”）、注意欠陥過活動性障害（“ＡＤＨＤ”）、鬱病、統合失調症、疲労（好ましくはガンまたは多発性硬化症のような神経学的変性に伴う疲労、および慢性疲労症候群）のような処置、食欲の刺激および体重増加および認知機能不全の改善における置換チオアセトアミドを含む組成物およびそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本明細書に開示する化合物は、モダフィニルの生物学的および化学的類似体に関する。２−（ベンズヒドリルスルフィニル）アセトアミド、または２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］アセトアミド（覚醒促進活性を有する合成アセトアミド誘導体）としても知られているモダフィニルであるＣ１５Ｈ１５ＮＯ２Ｓは、特許文献１および特許文献２（’２９０号特許）に記載された。これは睡眠発作に伴う過剰な日中の眠気を処置するために米国食品医薬品局により使用が認められた。モダフィニルおよび数種の誘導体の調製法は’２９０号特許に記載されている。モダフィニルの左施性異性体はさらなるモダフィニル誘導体と一緒になって特許文献３に記載され、そして睡眠過剰、鬱病、アルツハイマー病の処置に有用であり、そして特に老年の痴呆および記憶喪失の症状に対する活性を有すると報告されている。
【０００３】
モダフィニルはまた、パーキンソン病の処置に（特許文献４）；虚血からの脳組織の保護に（特許文献５）；尿および便失禁の処置に（特許文献６）；および睡眠時無呼吸および中枢起源の障害の処置に（特許文献７）有用な薬剤として記載された。さらにモダフィニルは摂食障害の処置に、または体重増加を促進し、またはヒトまたは動物の食欲を刺激するために（特許文献８）、および注意欠陥過活動性障害（特許文献９）、および疲労、特に多発性硬化症に伴う疲労（特許文献１０）の処置に使用することができる。特許文献１１は中枢神経系の障害を処置するための治療に有用となる種々のベンズヒドリルスルフィニル誘導体を記載する。
【０００４】
幾つかの公開された特許出願明細書は、モダフィニルの誘導体形および種々の障害の処置におけるモダフィニル誘導体の使用を記載する。例えばＰＣＴ出願である特許文献１２は、薬剤が誘導する眠気、特にガン患者に対するモルホリンの投与に伴う眠気を処置するために有用であるとして、モダフィニルの様々な置換フェニル類似体を記載する。特許文献１３はおよび特許文献１４は、摂食挙動を修飾するために有用なモダフィニル誘導体を記載する。特許文献１５はモダフィニルの種々の多形と一緒になってモダフィニルの数種のモダフィニル誘導体を記載する。
【０００５】
モダフィニル誘導体を記載するさらなる公報には、特許文献１６および特許文献１５がある。
【０００６】
Ｔｅｒａｕｃｈｉ，Ｈ，ｅｔ  ａｌ．は、ＡＴＰ−ａｓｅインヒビターとして有用なニコチンアミド誘導体を記載する（非特許文献１）。特に数個のＮ−アルキル置換２−（ベンズヒドリルスルフィニル）ニコチンアミドが記載されている。
【０００７】
特許文献１７および特許文献１８は、ベンゾイルアミノフェノキシブタン酸誘導体を記載する。特にフェニルおよび置換フェニルリンカーをスルフィドおよびカルボニル間に含み、そして置換アリールを末端アミド位に含むモダフィニルのスルフィド誘導体が開示されている。
【０００８】
末端フェニル基が連結基により束縛されている他のモダフィニル誘導体が記載された。例えば特許文献１９は、末端アミド位に置換アリールを有する特定のキサンテニルおよびチアキサンテニル誘導体を報告する。
【０００９】
別のキサンテニルおよびチアキサンテニル誘導体が、Ａｎｎｉｓ，Ｉに非特許文献２（ペプチド合成における試薬として有用なエルマン試薬のキサンテニル誘導体の調製）；非特許文献３（ペプチド合成における試薬として有用なＳ−キサンテニル保護システイン誘導体の調製）；および非特許文献４（チオグリコール酸のチアキサンテノール誘導体）が開示されている。
【００１０】
このようにモダフィニルの有益な特性に類似する特性を有する新規クラスの化合物に対する必要性が存在する。本明細書で置換チオアセトアミドと呼ぶクラスの化合物は、本明細書に開示する種々の疾患または障害を処置または防止する薬剤として有用であることが見いだされた。
【参考文献】
【００１１】
【特許文献１】仏国特許第７８０５５１０号明細書
【特許文献２】米国特許第４，１７７，２９０号明細書
【特許文献３】米国特許第４，９２７，８５５号明細書
【特許文献４】米国特許第５，１８０，７４５号明細書
【特許文献５】米国特許第５，３９１，５７６号明細書
【特許文献６】米国特許第５，４０１，７７６号明細書
【特許文献７】米国特許第５，６１２，３７９号明細書
【特許文献８】米国特許第６，４５５，５８８号明細書
【特許文献９】米国特許第６，３４６，５４８号明細書
【特許文献１０】米国特許第６，４８８，１６４号明細書
【特許文献１１】米国特許第４，０６６，６８６号明細書
【特許文献１２】国際公開第９９／２５３２９号パンフレット
【特許文献１３】米国特許第５，７１９，１６８号明細書
【特許文献１４】国際公開第９５／０１１７１号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第０２／１０１２５号パンフレット
【特許文献１６】米国特許第６，４９２，３９６号明細書
【特許文献１７】米国特許第４，９８０，３７２号明細書
【特許文献１８】米国特許第４，９３５，２４０号明細書
【特許文献１９】米国特許第５，５６３，１６９号明細書
【非特許文献１】Ｔｅｒａｕｃｈｉ，Ｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０，３１３−３２１，１９９７
【非特許文献２】Ａｎｎｉｓ，Ｉ；Ｂａｒａｎｙ，Ｇ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｐｅｐｔ．Ｓｙｍｐ．１５ｔｈ（Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｄａｔｅ  １９９７）３４３−３４４，１９９９
【非特許文献３】Ｈａｎ，Ｙ；Ｂａｒａｎｙ，Ｇ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６２，３８４１−３８４８，１９９７
【非特許文献４】Ｅｌ−Ｓａｋｋａ，Ｉ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（ワインハイム），３２７，１３３−１３５，１９９４
【発明の開示】
【００１２】
発明の要約
本発明は、１つの観点において過剰な眠気のような疾患の処置、覚醒の促進および／または改善（好ましくは睡眠発作、睡眠時無呼吸（好ましくは閉塞性睡眠時無呼吸／呼吸低下）および交替勤務障害に伴う過剰な眠気の患者における覚醒の改善）、パーキンソン病、アルツハイマー病、大脳虚血、発作、摂食障害、注意欠陥障害（“ＡＤＤ”）、注意欠陥過活動性障害（“ＡＤＨＤ”）、鬱病、統合失調症、疲労（好ましくはガンまたは多発性硬化症のような神経学的変性に伴う疲労および慢性疲労症候群）の処置、食欲の刺激および体重増加および認知機能不全の改善に有用な新規化合物を対象とする。
【００１３】
これらの化合物は、構造：
【００１４】
【化１】
2007532678.tif 000003
【００１５】
を有し、およびその立体異性体、立体異性体の混合物または製薬学的に許容され得る塩であり、ここで構成員は以下に定義する。
【００１６】
別の観点では、本発明は製薬学的に許容され得る担体および治療に有効な量の本発明の化合物を含んでなる製薬学的組成物を対象とする。
【００１７】
さらに別の観点では、本発明は本明細書に開示する疾患または障害を防止または処置する方法を対象とする。
発明の詳細な記述
本発明の１つの観点では、本明細書に提供する用途に式（Ａ）：
【００１８】
【化２】
2007532678.tif 000004
【００１９】
［式中、
Ａｒは
【００２０】
【化３】
2007532678.tif 000005
【００２１】
｛式中、Ｘは結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｙまたはＮＲ１０であり；
環Ａ、ＣおよびＤは、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＯＲ２５、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５もしくは６員のヘテロアリール、アリールアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＣＯ２Ｒ２１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２２およびＳ（Ｏ）ｙＲ２２から選択される１〜３個の基で置換されてもよく；
環Ｂは場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールから選択される１〜３個の基で置換されてもよい｝
であり、
ＹはＣ１−Ｃ９アルキレン−Ｒ１、ここで１もしくは２個の炭素原子が１もしくは２個のＯ、ＮＲ１０またはＳ（Ｏ）ｙ基により置き換えられることができるか、または１個の炭素原子がＣ６−Ｃ１０アリーレーン、５〜１０員のヘテロアリーレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンまたは３〜６員のヘテロシクロアルキレン基により置き換えられることができ；Ｃ２−Ｃ６アルケニレン−Ｒ１；またはＣ２−Ｃ６アルキニレン−Ｒ１であり；ここで該アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンおよびヘテロシクロアルキレン基は場合により１〜３個のＲ２０基で置換されてもよく；
Ｒ１はＨ、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ１４、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ１４、Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３またはＰＯ（ＯＲ２１）２であり；
Ｒ１０およびＲ１０Ａは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５およびＳ（Ｏ）ｙＲ１４から選択され；ここで該アルキルおよびアリール基は場合により１〜３個のＲ２０基で置換されてもよく；
Ｒ１１は各々存在する際には、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから選択され；ここで該アルキルおよびアリール基は場合により１〜３個のＲ２０基で置換されてもよく；
Ｒ１２およびＲ１３は各々存在する際には、各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから選択されるか、あるいはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合している窒素と一緒になって、３〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し；ここで該アルキルおよびアリール基およびヘテロシクロアルキル環は場合により１〜３個のＲ２０基で置換されてもよく；
Ｒ１４は各々存在する際には、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよびアリールアルキルから選択され；ここで該アルキル、アリールおよびアリールアルキル基は場合により１〜３個のＲ２０基で置換されてもよく；
Ｒ１５は各々存在する際には、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールから選択され；ここで該アルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリール基は場合により１〜３個のＲ２０基で置換されてもよく；
Ｒ２０は各々存在する際には、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＯＲ２５、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ＯＲ２１、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６スピロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５もしくは６員のヘテロアリール、アリールアルキル、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＣＯ２Ｒ２１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２２およびＳ（Ｏ）ｙＲ２２から選択され；
Ｒ２１は各々存在する際には、独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２２は各々存在する際には、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０ア
リールから選択され；
Ｒ２３およびＲ２４は各々存在する際には、各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから選択されるか、あるいはＲ２３およびＲ２４はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２５は各々存在する際には、独立してカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり；
ｑは０、１または２であり；
ｙは０、１または２である］
の化合物、およびその立体異性体、立体異性体の混合物または製薬学的に許容され得る塩形が提供される。
【００２２】
本発明のさらなる観点では、式（Ｉ）：
【００２３】
【化４】
2007532678.tif 000006
【００２４】
［式中、
Ａｒは
【００２５】
【化５】
2007532678.tif 000007
【００２６】
｛式中、Ｘは結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｙまたはＮＲ１０であり；
環Ａ、ＣおよびＤは、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＯＲ２５、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５もしくは６員のヘテロアリール、アリールアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＣＯ２Ｒ２１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２２およびＳ（Ｏ）ｙＲ２２から選択される１〜３個の基で置換されてもよく；
環Ｂは場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールから選択される１〜３個の基で置換されてもよい｝
であり、
Ｙは（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｒ１；または（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ｍ−Ｚ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ｎ−Ｒ１であり：ここで該アルキレン基は場合により１〜３個のＲ２０基で置換されてもよく；
ＺはＯ、ＮＲ１０Ａ、Ｓ（Ｏ）ｙ、ＣＲ２１＝ＣＲ２１、Ｃ＝Ｃ（Ｒ２１）２、Ｃ≡Ｃ、Ｃ６−Ｃ１０アリーレン、５〜１０員のヘテロアリーレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンまたは３〜６員のヘテロシクロアルキレンであり；ここで該アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンおよびヘテロシクロアルキレン基は、場合により１〜３個のＲ２０基で置換されてもよく；
Ｒ１はＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ１４、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３またはＰＯ（ＯＲ２１）２であり；
Ｒ１０およびＲ１０Ａは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５およびＳ（Ｏ）ｙＲ１４から選択され；ここで該アルキルおよびアリール基は場合により１〜３個のＲ２０基で置換されてもよく；
Ｒ１１は各々存在する際には、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから選択され；ここで該アルキルおよびアリール基は場合により１〜３個のＲ２０基で置換されてもよく；
Ｒ１２およびＲ１３は各々存在する際には、各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから選択されるか、あるいはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合している窒素と一緒になって、３〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し；ここで該アルキルおよびアリール基およびヘテロシクロアルキル環は場合により１〜３個のＲ２０基で置換されてもよく；
Ｒ１４は各々存在する際には、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよびアリールアルキルから選択され；ここで該アルキル、アリールおよびアリールアルキル基は場合により１〜３個のＲ２０基で置換されてもよく；
Ｒ１５は各々存在する際には、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールから選択され；ここで該アルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリール基は場合により１〜３個のＲ２０基で置換されてもよく；
Ｒ２０は各々存在する際には、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＯＲ２５、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ＯＲ２１、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６スピロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５もしくは６員のヘテロアリール、アリールアルキル、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＣＯ２Ｒ２１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２２およびＳ（Ｏ）ｙＲ２２から選択され；
Ｒ２１は各々存在する際には、独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２２は各々存在する際には、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから選択され；
Ｒ２３およびＲ２４は各々存在する際には、各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから選択されるか、あるいはＲ２３およびＲ２４はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２５は各々存在する際には、独立してカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり；
ｍは０または１であり；
ｎは０または１であり；
ｑは０、１または２であり；
ｙは０、１または２であるが、ただし以下を条件とする：
１．ＸがＣＨ２またはＯであり、そしてＹがＣ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３である時、ｑは１または２でなければならず；
２．Ａｒがナフチルであり、そしてＹがＣ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３である時、ナフチルはフェニルまたはヘテロアリールで置換されることができず、そしてＲ１２およびＲ１３の両方がＨであることはできず；
３．Ａｒがナフチルであり、そしてＹがＣ１−Ｃ４アルキル−ＣＯＯＲ（ここでＲはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）である時、ｑは１または２でなければならず；
４．Ａｒがインダンである時、Ｙは−トリアゾリル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であることはできない］
の化合物、およびその立体異性体、立体異性体の混合物または製薬学的に許容され得る塩形が提供される。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物のさらなる態様では、Ａｒがナフチルであり、そしてＹがＣ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３である時、ナフチルはフェニルまたはヘテロアリールで置換されることができず、そしてＲ１２およびＲ１３の１つはＣ１−Ｃ６アルキル、または少なくとも１つのＯＲ２１もしくはＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルでなければならないか、あるいはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合している窒素と一緒になって、ＯＲ２１、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２もしくはＣ（＝Ｏ）Ｒ２１で置換されたピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニル環を形成しなければならない。別の観点では、Ａｒがナフチルであり、そしてＹがＣ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３である時、ナフチルは非置換でなければならない。さらなる観点では、Ａｒがナフチルであり、そしてＹがＣ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３である時、Ｒ１２およびＲ１３の１つはＣ１−Ｃ６アルキル、またはＯＲ２１もしくはＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４基の少なくとも１つで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルでなければならない。さらなる観点では、Ａｒがナフチルである時、ＹはＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＯＲ（ここでＲはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）であることはできない。
【００２８】
本発明の別の態様では、式（ＩＩ）：
【００２９】
【化６】
2007532678.tif 000008
【００３０】
［式中、
Ａｒは
【００３１】
【化７】
2007532678.tif 000009
【００３２】
｛式中、Ｘは結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｙまたはＮＲ１０であり；
環Ａ、ＣおよびＤは、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＯＲ２５、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ（＝Ｏ）Ｒ２２から選択される１〜３個の基で置換されてもよく；
環Ｂは場合によりＣ１−Ｃ４アルキルおよびフェニルから選択される１〜３個の基で置換されてもよい｝
であり、
Ｙは（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｒ１であり：ここで該アルキレン基は場合により１〜３個のＲ２０基で置換されてもよく；
Ｒ１はＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＨ、Ｃ
Ｏ２Ｒ１４、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ１４、Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３またはＰＯ（ＯＲ２１）２であり；
Ｒ１０は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５およびＳ（Ｏ）ｙＲ１４から選択され；ここで該アルキル基は場合により１〜３個のＲ２０基で置換されてもよく；
Ｒ１１は各々存在する際には、独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；ここで該アルキルおよびアリール基は場合により１〜３個のＲ２０基で置換されてもよく；
Ｒ１２およびＲ１３は各々存在する際には、各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、あるいはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合している窒素と一緒になって、５〜６員のヘテロシクロアルキルを形成し；ここで該アルキルおよびヘテロシクロアルキル基は場合により１〜３個のＲ２０基で置換されてもよく；
Ｒ１４は各々存在する際には、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよびアリールアルキルから選択され；ここで該アルキル、アリールおよびアリールアルキル基は場合により１〜３個のＲ２０基で置換されてもよく；
Ｒ１５は各々存在する際には、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールから選択され；ここで該アルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリール基は場合により１〜３個のＲ２０基で置換されてもよく；
Ｒ２０は各々存在する際には、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＯＲ２５、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ＯＲ２１、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、フェニル、ベンジル、５〜６員のヘテロアリール、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＣＯ２Ｒ２１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２２およびＳ（Ｏ）ｙＲ２２から選択され；
Ｒ２１は各々存在する際には、独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２２は各々存在する際には、独立してＣ１−Ｃ６アルキルおよびフェニルから選択され；
Ｒ２３およびＲ２４は各々存在する際には、各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、あるいはＲ２３およびＲ２４はそれらが結合している窒素と一緒になって５〜６員のヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ２５は各々存在する際には、独立してカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり；
ｑは０、１または２であり；
ｙは０、１または２であるが、ただし以下を条件とする：
１．ＸがＣＨ２またはＯであり、そしてＹがＣ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３である時、ｑは１または２でなければならず；
２．Ａｒがナフチルであり、そしてＹがＣ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３である時、Ｒ１２およびＲ１３の両方がＨであることはできず：
３．Ａｒがナフチルであり、そしてＹがＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＯＲ（ここでＲはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）である時、ｑは１または２でなければならない］
の化合物、およびその立体異性体、立体異性体の混合物または製薬学的に許容され得る塩形が提供される。
【００３３】
式（ＩＩ）の化合物のさらなる態様では、Ａｒがナフチルであり、そしてＹがＣ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３である時、Ｒ１２およびＲ１３の１つはＣ１−Ｃ６アルキル、またはＯＲ２１もしくはＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４基の少なくとも１つで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルでなければならないか、あるいはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合している窒素と一緒になって、ＯＲ２１、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２またはＣ（
＝Ｏ）Ｒ２１で置換されたピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニル環を形成しなければならない。別の観点では、Ａｒがナフチルであり、そしてＹがＣ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３である時、ナフチルは非置換でなければならない。さらなる観点では、Ａｒがナフチルであり、そしてＹがＣ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３である時、Ｒ１２およびＲ１３の１つはＣ１−Ｃ６アルキル、またはＯＲ２１もしくはＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４基の少なくとも１つで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルでなければならない。さらなる観点では、Ａｒがナフチルである時、ＹはＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＯＲ（ここでＲはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）であることはできない。
【００３４】
本発明のさらに別の態様では、式（ＩＩＩ）：
【００３５】
【化８】
2007532678.tif 000010
【００３６】
［式中、
Ａｒは
【００３７】
【化９】
2007532678.tif 000011
【００３８】
｛式中、Ｘは結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｙまたはＮＲ１０であり；
環Ａ、ＣおよびＤは、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＯＲ２５、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ（＝Ｏ）Ｒ２２から選択される１〜３個の基で置換されてもよく；
環Ｂは場合によりＣ１−Ｃ４アルキルおよびフェニルから選択される１〜３個の基で置換されてもよい｝
であり、
Ｙ’はＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ１０は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５およびＳ（Ｏ）ｙＲ１４から選択され；
Ｒ１２およびＲ１３は各々存在する際には、各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、あるいはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合している窒素と一緒になって、５〜６員のヘテロシクロアルキルを形成し；ここで該アルキルおよびヘテロシクロアルキル基は場合により１〜３個のＲ２０基で置換されてもよく；
Ｒ１４は各々存在する際には、独立してＣ１−Ｃ６アルキルであり；ここで該アルキルは場合により１〜３個のＲ２０基で置換されてもよく；
Ｒ１５は各々存在する際には、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、フェニルおよびベンジルから選択され；ここで該アルキル、フェニルおよびベンジル基は場合により１〜３個のＲ２０基で置換されてもよく；
Ｒ２０は各々存在する際には、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＯＲ２５、Ｏ
（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ＯＲ２１、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、フェニル、ベンジル、５〜６員のヘテロアリール、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＣＯ２Ｒ２１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２２およびＳ（Ｏ）ｙＲ２２から選択され；
Ｒ２１は各々存在する際には、独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２２は各々存在する際には、独立してＣ１−Ｃ６アルキルおよびフェニルから選択され；
Ｒ２３およびＲ２４は各々存在する際には、各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、あるいはＲ２３およびＲ２４はそれらが結合している窒素と一緒になって５〜６員のヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ２５は各々存在する際には、独立してカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり；
ｑは０、１または２であり；
ｙは０、１または２であるが、ただしＡｒがナフチルである時、Ｒ１２およびＲ１３の両方がＨであることはできない］
の化合物、およびその立体異性体、立体異性体の混合物または製薬学的に許容され得る塩形が提供される。
【００３９】
式（ＩＩＩ）の化合物のさらなる態様では、Ａｒがナフチルである時、Ｒ１２およびＲ１３の１つはＣ１−Ｃ６アルキル、またはＯＲ２１もしくはＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４基の少なくとも１つで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルでなければならないか、あるいはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合している窒素と一緒になって、ＯＲ２１、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２またはＣ（＝Ｏ）Ｒ２１で置換されたピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニル環を形成しなければならない。別の観点では、Ａｒがナフチルである時、ナフチルは非置換でなければならない。
【００４０】
本発明のさらに別の態様では、式（ＩＶ）：
【００４１】
【化１０】
2007532678.tif 000012
【００４２】
［式中、
Ａｒは
【００４３】
【化１１】
2007532678.tif 000013
【００４４】
｛式中、Ｘは結合、ＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＳ（Ｏ）であり；
環Ａ、ＣおよびＤは、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＯＲ２５、ＮＲ２３
Ｒ２４、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ（＝Ｏ）Ｒ２２から選択される１〜３個の基で置換されてもよく；
環Ｂは場合によりＣ１−Ｃ４アルキルおよびフェニルから選択される１〜３個の基で置換されてもよい｝
であり、
Ｙ’はＣ１−Ｃ４アルキレンであり、ここで該アルキレン基は場合により１個のＲ２０基で置換されてもよく；
Ｒ１２およびＲ１３は各々存在する際には、各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され、ここで該アルキル基は場合により、１もしくは２個のＣＮ、ＯＲ２１、Ｏ（ＣＨ２）１−４ＯＲ２１、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２またはピリジル基で置換されてもよく、あるいはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合している窒素と一緒になって、場合によりＯＲ２１、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２もしくはＣ（＝Ｏ）Ｒ２１で置換されてもよいピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニル環を形成し；
Ｒ２０は各々存在する際には、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＯＲ２５、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮまたはＣＦ３から選択され；
Ｒ２１は各々存在する際には、独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２２は各々存在する際には、独立してＣ１−Ｃ６アルキルおよびフェニルから選択され；
Ｒ２３およびＲ２４は各々存在する際には、各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、あるいはＲ２３およびＲ２４はそれらが結合している窒素と一緒になって５〜６員のヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ２５は各々存在する際には、独立してカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であるがただし、
Ａｒがナフチルである時、Ｒ１２およびＲ１３の両方がＨであることはできない］
の化合物、およびその立体異性体、立体異性体の混合物または製薬学的に許容され得る塩形が提供される。
【００４５】
式（ＩＶ）の化合物のさらなる態様では、Ａｒがナフチルである時、Ｒ１２およびＲ１３の１つはＣ１−Ｃ６アルキル、またはＯＲ２１もしくはＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４基の少なくとも１つで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルでなければならないか、あるいはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合している窒素と一緒になって、ＯＲ２１、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２もしくはＣ（＝Ｏ）Ｒ２１で置換されたピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニル環を形成しなければならない。別の観点では、Ａｒがナフチルである時、ナフチルは非置換でなければならない。
【００４６】
１つの観点では、Ｘが結合であり；ｑが１であり；Ｙ’が（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）であるか、またはＹ’がＣＨ２であるか、またはＹ’がＣＨ２ＣＨ２であり；Ｒ１２およびＲ１３が各々存在する際には、各々独立してＨ、場合によりＣＮ、ＯＲ２１、Ｏ（ＣＨ２）１−４ＯＲ２１基、で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、あるいはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合している窒素と一緒になって、場合によりＯＲ２１、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２もしくはＣ（＝Ｏ）Ｒ２１で置換されてもよいピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニル環を形成するか、あるいはそれらは場合によりＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２で置換されてもよいピロリジニル環；場合によりＯＲ２１で置換されてもよいピペリジニル環；または場合によりＣ（＝Ｏ）Ｒ２１で置換されてもよいピペラジニル環を形成する式（ＩＶ）の化合物が含まれる。
【００４７】
別の観点では、ＸがＣＨ２であり；ｑが１であり；Ｙ’がＣＨ２であり；Ｒ１２およびＲ１３が各々存在する際には、各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ１２およびＲ１３はそれらに結合している窒素と一緒になってピロリジニル環を形成する式（ＩＶ）の化合物が提供される。    
【００４８】
さらなる観点では、ＸがＯであり；ｑが１であり；Ｙ’がＣＨ２であり；Ｒ１２およびＲ１３が各々存在する際には、各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択されるか（ここで該アルキル基は場合によりピリジルで置換されることができる）、あるいはそれらが結合している窒素と一緒になってピロリジニル環を形成する式（ＩＶ）の化合物が提供される。
【００４９】
別の観点では、ＸがＳまたはＳ＝Ｏであり；ｑが１であり；Ｙ’がＣＨ２であり；Ｒ１２およびＲ１３が各々存在する際には、各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される式（ＩＶ）の化合物が提供される。
【００５０】
さらなる観点では、Ａｒがナフチルであり；ｑが１であり；Ｙ’がＣＨ２であり；Ｒ１２およびＲ１３が各々存在する際には、各々独立してＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか（ここで該アルキル基は場合によりＯＲ２１または１もしくは２個のＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２基で置換されることができる）、あるいはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合している窒素と一緒になって場合によりＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２で置換されてもよいピロリジニル環を形成する式（ＩＶ）の化合物が提供される。
【００５１】
本発明のさらなる態様では、式（Ｖ）：
【００５２】
【化１２】
2007532678.tif 000014
【００５３】
［式中、フェニレン環は場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＯＲ２５、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ（＝Ｏ）Ｒ２２から選択される１〜３個の基で置換されてもよく；
Ｘは結合、ＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＳ（Ｏ）であり；
Ｙ’はＣ１−Ｃ４アルキレンであり、ここで該アルキレン基は場合により１個のＲ２０基で置換されてもよく；
Ｒ１２およびＲ１３は各々存在する際には、各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され，ここで該アルキル基は場合により、１もしくは２個のＣＮ、ＯＲ２１、Ｏ（ＣＨ２）１−４ＯＲ２１、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２またはピリジル基で置換されることができ、あるいはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合している窒素と一緒になって、場合によりＯＲ２１、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２またはＣ（＝Ｏ）Ｒ２１で置換されてもよいピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニル環を形成し；
Ｒ２０は各々存在する際には、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＯＲ２５、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮまたはＣＦ３から選択され；
Ｒ２１は各々存在する際には、独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２２は各々存在する際には、独立してＣ１−Ｃ６アルキルおよびフェニルから選択され；
Ｒ２３およびＲ２４は各々存在する際には、各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、あるいはＲ２３およびＲ２４はそれらが結合している窒素と一緒になって５〜６員のヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ２５は各々存在する際には、独立してカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基である］
の化合物、およびその立体異性体、立体異性体の混合物または製薬学的に許容され得る塩形が提供される。
【００５４】
本発明のさらなる態様では、式（ＶＩ）：
【００５５】
【化１３】
2007532678.tif 000015
【００５６】
［式中、フェニレン環は場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＯＲ２５、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ（＝Ｏ）Ｒ２２から選択される１〜３個の基で置換されてもよく；
Ｙ’はＣ１−Ｃ４アルキレンであり、ここで該アルキレン基は場合により１個のＲ２０基で置換されてもよく；
Ｒ１２およびＲ１３は各々存在する際には、各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され，ここで該アルキル基は場合により、１個のＯＲ２１またはＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２で置換されることができ、あるいはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合している窒素と一緒になって、ＯＲ２１、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２またはＣ（＝Ｏ）Ｒ２１で置換されたピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニル環を形成することができるが、ただしＲ１２およびＲ１３の両方がＨであることはできず；
Ｒ２０は各々存在する際には、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＯＲ２５、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮまたはＣＦ３から選択され；
Ｒ２１は各々存在する際には、独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２２は各々存在する際には、独立してＣ１−Ｃ６アルキルおよびフェニルから選択され；
Ｒ２３およびＲ２４は各々存在する際には、各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、あるいはＲ２３およびＲ２４はそれらが結合している窒素と一緒になって５〜６員のヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ２５は各々存在する際には、独立してカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であるが、ただし
Ａｒがナフチルである時、Ｒ１２およびＲ１３の両方がＨであるこはできない］
の化合物、およびその立体異性体、立体異性体の混合物または製薬学的に許容され得る塩形が提供される。
【００５７】
式（ＶＩ）の化合物のさらなる態様では、Ｒ１２およびＲ１３の１つがＣ１−Ｃ６アルキル、またはＯＲ２１もしくはＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４基の少なくとも１つで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルでなければならない。別の観点では、ナフチルは非置換でなければならない。
【００５８】
さらなる観点では、式（ＶＩＩ）：
【００５９】
【化１４】
2007532678.tif 000016
【００６０】
式中、Ｙ’、Ｒ１２およびＲ１３は式（ＶＩ）の化合物に関する定義の通りである、
の構造を有する化合物、およびその立体異性体、立体異性体の混合物または製薬学的に許容され得る塩形が提供される。
【００６１】
式（ＶＩＩ）の化合物のさらなる態様では、Ｒ１２およびＲ１３の１つがＣ１−Ｃ６アルキル、またはＯＲ２１もしくはＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４基の少なくとも１つで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルでなければならない。
【００６２】
本発明のさらなる観点には式（Ａ）の化合物を含み、式中、Ｙはハロゲン、ＣＦ３またはＯＲ２１で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ９アルキレン−Ｒ１；Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｚ１−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｒ２；またはＣ１−Ｃ４−アルキレン−Ｚ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｒ２Ａであり；ここでＲ２およびＲ２ＡはＨ部分を除いてＲ１と同じであり、そして該アルキレン基は場合により１〜３個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されてもよく；Ｚ１はＣＲ２１＝ＣＲ２１、Ｃ＝Ｃ（Ｒ２１）２、Ｃ≡Ｃまたはフェニルであり；Ｚ２はＯ、ＮＲ１０ＡまたはＳ（Ｏ）ｙであり；Ｒ１はＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、ＣＯ２Ｒ１１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１およびＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３から選択される。別の観点では、ＹはＣ１−Ｃ６アルキレン−Ｒ１またはＣ１−Ｃ４−アルキレン−Ｚ１−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｒ２である。さらなる観点では、ＹはＣ１−Ｃ６−アルキレン−Ｒ１である。別の観点では、Ｒ１はＮＲ１２Ｒ１３から選択され、ここでＲ１２およびＲ１３は各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、あるいはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合している窒素と一緒になってピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル；ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３；Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ１２Ｒ１３；およびＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３を形成する。さらなる観点では、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３である。
【００６３】
本発明のさらなる観点では、ｑが１または２である前記式のいずれかの化合物が含まれる。特定の観点では、ｑは０である。別の観点では、ｑは１である。さらなる観点ではｑは２である。
【００６４】
本発明の特定の観点では、ｑが前記態様の任意の値を有し、そしてＡｒが以下のように選択される前記式の任意の化合物が含まれる。別の観点では、Ａｒは
【００６５】
【化１５】
2007532678.tif 000017
【００６６】
、特にＸが結合であるか、またはＸがＣＨ２である、またはＸがＯであるか、またはＸがＳであるか、またはＸがＳ＝Ｏである）、またはＸがＮＲ１０である化合物である。別の
観点には、Ａｒがナフチルである化合物を含む。さらに別の観点は、本発明はｑおよびＡｒがそれらの前記態様の任意の値を有する化合物を含む。
【００６７】
本発明の別の観点では、Ａｒおよびｑが前記態様の任意の部分であることができ、そしてＹがＣ１−Ｃ６アルキレン−Ｒ１である前記式の任意の化合物、特にＹがＣ１−Ｃ４アルキレン−Ｒ１であるか、またはＹがＣＨ２−Ｒ１であるか、またはＹがＣＨ２ＣＨ２−Ｒ１である化合物を含む。  
【００６８】
本発明のさらなる観点には、Ａｒ、ｑおよびＹが前記態様の任意の部分であることができ、そしてＹが（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ｍ−Ｚ１−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ｎ−Ｒ１であり、ここでＺ１がＣＲ２１＝ＣＲ２１、Ｃ＝Ｃ（Ｒ２２）、Ｃ≡Ｃ、Ｃ６−Ｃ１０アリーレン、５〜１０員のヘテロアリーレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン、または３〜６員のヘテロシクロアルキレンである前記式の任意の化合物、特にＹがＣ１−Ｃ４アルキレン−Ｚ１−Ｒ１であるか、またはＹがＺ１−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｒ１であるか、またはＹがＣ１−Ｃ４アルキレン−Ｚ１−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｒ１である化合物を含む。別の観点では、Ｚ１がＣＲ２１＝ＣＲ２１、Ｃ＝Ｃ（Ｒ２２）、Ｃ≡Ｃ、またはフェニレンであるか、あるいはより特別にはＺ１がＣＲ２１＝ＣＲ２１であるか、またはＺ１がフェニレンである。別の観点には、Ｚ１がＣＲ２１＝ＣＲ２１またはＣ≡Ｃである化合物を含む。
【００６９】
本発明のさらなる観点には、Ａｒ、ｑおよびＹが前記態様の任意の部分であることができ、そしてＹが（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ｍ−Ｚ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ｎ−Ｒ１であり、ここでＺ２がＯ、ＮＲ１０ＡまたはＳ（Ｏ）ｙである前記式の任意の化合物、特にＺ２がＯである化合物を含む。特定の観点では、ＹがＣ１−Ｃ４アルキレン−Ｚ２−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｒ１であるか、またはＹがＣ１−Ｃ４アルキレン−Ｚ２−Ｒ１である。
【００７０】
本発明のさらなる観点には、Ａｒ、Ｙ、Ｚ１およびＺ２、およびｑが前記態様の任意の部分であることができ、そしてＲ１が以下に列挙する段落から選択することができる前記式の任意の化合物を含む：
【００７１】
【化１６】
2007532678.tif 000018
【００７２】
本発明の他のさらなる観点には、Ａｒ、Ｙ、Ｚ１およびＺ２、およびｑが前記態様の任意の部分であることができ、そしてＲ１が上に列挙する段落から選択される値の組み合わせであることができる前記式の任意の化合物を含む。上に列挙した段落は組み合わせて、任意の前記式の化合物の好適な態様をさらに定義することができる。例えばそのような組み合わせには、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ１４、ＯＣ（＝）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３またはＰＯ（ＯＲ２１）２を含む。さらなる組み合わせには、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３またはＰＯ（ＯＲ２１）２を含む。
【００７３】
第３のそのような組み合わせには、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ１２Ｒ１３またはＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３を含む。
【００７４】
本発明のさらなる観点には、ｑ、Ａｒ、ＹおよびＲ１が前記態様の任意の部分であることができ、そしてＲ１２およびＲ１３が以下のように選択される前記式の任意の化合物を含む。１つの観点では、Ｒ１２およびＲ１３の両方がＨであるか、または両方ともＣ１−Ｃ６アルキルである。別の観点では、Ｒ１２およびＲ１３が１つがＨであり、そしてもう１つがＣ１−Ｃ６アルキルである。上記の任意の観点では、Ｃ１−Ｃ６アルキル基は非置換であるか、または１〜３個のＲ２０基、または１個のＲ２０基、または１〜２個のＣＮ、ＯＲ２１、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ＯＲ２１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４または５〜６員のヘテロアリール環、特にピリジルで置換される。別の観点では、Ｒ１２およびＲ１３はそれらが結合している窒素と一緒になって、３〜７員のヘテロシクロアルキル環、特にピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環のような５〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。別の観点では、それらはピロリジニルまたはピペリジニル環のような唯一の窒素を含有する５〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成する
。上記の観点では、該環は非置換であるか、または１〜３個のＲ２０基、または１個のＲ２０基、またはＯＲ２１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４で置換される。
【００７５】
本明細書に含まれる以下の用語および表現は、以下のように定義する：
本明細書で使用する用語「約」は、特定する値の±１０％からの値の範囲を指す。例えば「約５０ｍｇ」という句には、５０の±１０％、すなわち４５〜５５ｍｇを含む。
【００７６】
本明細書で使用する、「ｘ〜ｙ」または「ｘからｙ（ｘ  ｔｏ  ｙ）」または「ｘからｙ（ｘ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｙ）」の状態の値の範囲には、整数ｘ、ｙおよびその間の整数を含む。例えば句「１〜６」または「１から６」または「１から６」は、整数１、２、３、４、５および６を含むことを意図している。好適な態様には、各個別の整数範囲、ならびに整数の任意のサブコンビネーションを含む。例えば「１〜６」の好適な整数には、１、２、３、４、５、６、１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、２〜３、２〜４、２〜５、２〜６等を含むことができる。
【００７７】
本明細書で使用する「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物から有用な程度の純度までの単離に耐える（ｓｕｒｖｉｖｅ）ために十分丈夫であり、そして好ましくは効力のある治療薬に配合することができる化合物を称する。本発明は安定な化合物のみを対象とする。
【００７８】
本明細書で使用する用語「アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、ヘキシル、オクチル等のような１〜８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を称する。アルコキシ、アルコキシカルボニルおよびアルキルアミノカルボニル基のようなアルキル含有基のアルキル部分は、上記定義のアルキルと同じ意味を有する。好適な低級アルキル基は、１〜４個の炭素を含む上記定義のアルキル基である。「Ｃ１−Ｃ４アルキル」のような表記は、１〜４個の炭素原子を含むアルキル基を称する。
【００７９】
本明細書で使用する用語「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する２〜８個の炭素原子の直鎖もしくは分枝炭化水素鎖を指す。「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」の表記は、２〜８個の炭素原子を含むアルケニル基を称する。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、２，４−ペンタジエニル等を含む。
【００８０】
本明細書で使用する用語「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する２〜８個の炭素原子の直鎖もしくは分枝炭化水素鎖を指す。「Ｃ２−Ｃ８アルキニル」の表記は、２〜８個の炭素原子を含むアルキニル基を称する。例には、エチニル、プロピニル、イソプロピニル、３，５−ヘキサジイニル等を含む。
【００８１】
本明細書で使用する用語「アルキレン」は、２個の水素原子の除去により形成される１〜８個の炭素原子の分枝もしくは直鎖炭化水素を指す。「Ｃ１−Ｃ４アルキレン」のような表記は、１〜４個の炭素原子を含むアルキレン基を称する。例には、メチレン（−ＣＨ２−）、プロピリデン（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ＝）、１，２−エタンジイル（−ＣＨ２ＣＨ２−）等を含む。
【００８２】
本明細書で使用する用語「フェニレン」は、さらなる水素原子が除かれたフェニル基、すなわち：  
【００８３】
【化１７】
2007532678.tif 000019
【００８４】
の構造を持つ部分を称する。
【００８５】
本明細書で使用する用語「炭素環」、「炭素環式」または「カルボシクリル」は、飽和、部分的に飽和もしくは不飽和であり、そして３〜１０個の環炭素原子を含む置換または非置換の安定な単環式または二環式炭化水素環系である。したがって炭素環式基は、芳香族または非芳香族であることができ、そして本明細書に定義するシクロアルキルおよびアリール化合物を含む。炭素環式基の環内炭素原子を連結する結合は、単、二重、三重または縮合芳香族部分の一部であることができる。
【００８６】
本明細書で使用する用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子を含有する飽和もしくは部分的に飽和の単または二環式アルキル環系を指す。「Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル」」のような表記は、５〜７個の環炭素原子を含有するシクロアルキル基を指す。好適なシクロアルキル基には、５もしく６個の環炭素原子を含有するものを含む。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ピネニルおよびアダマンタニルを含む。
【００８７】
本明細書で使用する用語「アリール」は、６〜１２個の環炭素原子を有する置換もしくは非置換の単もしくは二環式炭化水素芳香族環系を指す。例にはフェニルおよびナフチルを含む。好適なアリール基には非置換または置換フェニルおよびナフチル基を含む。「アリール」の定義に含まれるのは、縮合環系であり、例えば芳香族環系がシクロアルキル環に縮合した環系を含む。そのような縮合環系の例には、例えばインダン、インデンおよびテトラヒドロナフタレンを含む。
【００８８】
本明細書で使用する用語「複素環」、「複素環式」または「ヘテロシクリル」は、環部分がＯ、ＮまたはＳのような少なくとも１個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の炭素環式基を指す。窒素および硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されてもよく、そして窒素は場合により非芳香族環に置換されてもよい。複素環にはヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基を含むものとする。
【００８９】
本明細書で使用する用語「ヘテロシクロアルキル」は、１もしくは複数の環炭素原子が、−Ｏ−、−Ｎ−または−Ｓ−のような少なくとも１つのヘテロ原子により置き換えられたシクロアルキル基を指す。ヘテロシクロアルキル基の例には、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラザリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、ジチオリル、オキサチオリル、ジオキサゾリル、オキサチアゾリル、ピラニル、オキサジニル、オキサチアジニルおよびオキサジアジニルを含む。
【００９０】
本明細書で使用する用語「ヘテロアリール」とは、１もしくは複数の環炭素原子が−Ｏ−、−Ｎ−または−Ｓ−のような少なくとも１つのヘテロ原子により置き換えられている５〜１０個の環炭素原子を含有する芳香族基を指す。ヘテロアリール基の例には、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサチオリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、オキサトリアゾリル、フラザニル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピコリニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベ
ンゾフラニル、イソベンゾフラニル、プリニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、チアナフタレニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニルおよびキノキサリニルを含む。「ヘテロアリール」の定義に含まれるのは、例えば芳香族がヘテロシクロアルキル環に縮合した環系を含む縮合環系である。そのような縮合環系の例には、例えばフタルアミド、無水フタル酸、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロイソキノリン、クロマン、イソクロマン、クロメンおよびイソクロメンを含む。
【００９１】
本明細書で使用する用語「アリールアルキル」は、アリール基で置換されているアルキル基を指す。アリールアルキル基の例には、限定するわけではないがベンジル、ブロモベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、ジフェニルエチル、ナフチルメチル等を含む。
【００９２】
本明細書で使用する用語「アミノ酸」は、アミノ基およびカルボキシル基の両方を含有する基を指す。アミノ酸の態様には、α−アミノ、β−アミノ、γ−アミノ酸がある。α−アミノ酸は一般式ＨＯＯＣ−ＣＨ（側鎖）−ＮＨ２を有する。特定の態様では、本発明の化合物の置換基には、カルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基を含む；すなわち式−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−（側鎖）の基。アミノ酸はそれらのＤ、Ｌまたはラセミ立体配置であることができる。アミノ酸には天然に存在する、および天然には存在しない部分を含む。天然に存在するアミノ酸にはグリシン、セリン、チロシン、プロリン、ヒスチジン、グルタミン等のような、タンパク質に見いだされる標準の２０種のα−アミノ酸を含む。天然に存在するアミノ酸は非α−アミノ酸（β−アラニン、γ−アミノ酪酸、ホモシステイン等）、希少なアミノ酸（４−ヒドロキシプロリン、５−ヒドロキシリシン、３−メチルヒスチジン等のような）、および非タンパク質アミノ酸（シトルリン、オルニチン、カナバニン等のような）を含むこともできる。天然には存在しないアミノ酸は当該技術分野では周知であり、そして天然アミノ酸の類似体を含む。Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ，Ａ．Ｌ．生化学（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第２版；ワース（Ｗｏｒｔｈ）出版社：ニューヨーク、１９７５；７１−７７（この開示は引用により本明細書に編入する）を参照にされたい。天然には存在しないアミノ酸は側鎖が合成誘導体に置き換えられているα−アミノ酸を含む。天然に存在する、および天然には存在しないα−アミノ酸の代表的側鎖を、以下の表Ａに示す。
【００９３】
【表１】
2007532678.tif 000020
【００９４】
本明細書で使用する用語「個体」は、本明細書に記載する１もしくは複数の疾患および状態に罹患した、または罹患する恐れがある哺乳動物、好ましくはヒト、またはヒトの子供のような温血動物を指す。
【００９５】
本明細書で使用する「治療に有効な量」は、特定の障害の症状を防止または処置するために効果的な本発明の化合物の量を指す。そのような疾患には限定するわけではないが、本明細書に記載する異常な活性に関連する病理学的および神経学的障害を含み、ここで処置または防止は、受容体を本発明の化合物と接触させることによりその活性を阻害すること、誘導すること、または強化することを含んでなる。
【００９６】
本明細書で使用する用語「製薬学的に許容され得る」とは、医学的判断という範囲内で、過剰な毒性、炎症、アレルギー応答または他の問題のある合併症なしに、合理的に釣り合った利益／危険率でヒトおよび動物の組織と接触するために適切な化合物、材料、組成物および／または剤形を指す。
【００９７】
本明細書で使用する用語「単位用量」とは、患者に投与することができ、そして容易に取り扱え、そして包装することができる単回用量を指し、活性化合物のみを含んでなるか、またはこれから記載する製薬学的に許容され得る組成物として、物理的および化学的に安定な単位用量として存在する。
【００９８】
本発明の記載に使用する他のすべての用語は、当該技術分野で周知であるそれらの意味を有する。
【００９９】
別の観点では本発明は上記化合物の製薬学的に許容され得る塩を対象とする。本明細書で使用する「製薬学的に許容され得る塩」は、本発明の化合物と非毒性の酸または塩基付加塩との組み合わせから誘導化されるそのような化合物の塩を含む。
【０１００】
酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸のような無機酸、ならびに酢酸、クエン酸、プロピオン酸、酒石酸、グルタミン酸、サリチル酸、蓚酸、メタンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、コハク酸および安息香酸のような有機酸、ならびに関連する無機酸および有機酸を含む。
【０１０１】
塩基付加塩には、アンモニウムおよびアルカリおよびアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等のような無機塩基から誘導化されるもの、ならびに脂肪族および芳香族アミン、脂肪族ジアミン、ヒドロキシアルカミン等のような塩基性有機アミンから誘導化される塩を含む。本発明の塩を調製するために有用なそのような塩基は、このように水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カルシウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン等を含む。
【０１０２】
製薬学的に許容され得る塩に加えて、他の塩も本発明に含まれる。それらは化合物の精製に、他の塩の調製に、あるいは化合物または中間体の同定および特性決定に中間体として役立つことができる。
【０１０３】
本発明の化合物の製薬学的に許容され得る塩は、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル等とのような種々の溶媒和物として存在することができる。そのような溶媒和物の混合物も調製することができる。そのような溶媒和物の供給源は、調製または結晶化の溶媒に本質的な、またはそのような溶媒に二次的な結晶化の溶媒に由来することができる。そのような溶媒和物は本発明の範囲内である。
【０１０４】
また本発明は、本明細書に開示する化合物の製薬学的に許容され得るプロドラッグも包含する。本明細書で使用する「プロドラッグ」は、個体の体内での代謝過程により本発明の範囲の式を有する活性剤に転換される任意の化合物を含むことを意図する。プロドラッグは薬剤の数々の所望する品質（例えば溶解性、生物学的利用性、製造等）を強化することが知られているので、本発明の化合物をプロドラッグ形で送達することができる。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製に関する通例の手順は、例えばＰｒｏｄｒｕｇｓ，Ｓｌｏａｎｅ，Ｋ．Ｂ．，編集；マルセルデッカー（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ）；ニューヨーク、１９９２（引用により全部、本明細書に記載する）に記載されている。
【０１０５】
本発明の化合物は、種々の立体異性体形で存在することができると認識されている。そのように本発明の化合物は、ジアステレオマーまたはエナンチオマーのようなすべての立体異性体を含む。化合物は通常、ラセミ体として調製され、そして都合良くそのまま使用することができるが、個々の立体異性体を所望により通常の技術で単離または合成することができる。そのような立体異性体は本発明に含まれ、それらにはラセミ体および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーおよびそれらの混合物を含む。
【０１０６】
当該技術分野では、そのような光学的に活性な形態をどのように調製し、そして単離するかよく知られている。特異的な立体異性体は、エナンチオマー的に純粋またはエナンチオマーが濃縮された出発材料を使用して立体特異的合成により調製することができる。出発材料または生成物のいずれかの特異的な立体異性体は、ラセミ体の分割、順、逆相およびキラルクロマトグラフィー、再結晶化、酵素的分割、またはその目的に使用された試薬により形成された付加塩の分別再晶出のような当該技術分野で既知の技術により分割および回収することができる。特異的な立体異性体の分割および回収に有用な方法は、Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．有機化合物の立体化学（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）；ウィリー：ニューヨーク、１９９４、およびＪａｃｑｕｅｓ，Ｊ，ｅｔ．ａｌ．エナンチオマー、ラセミ体および分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）；ウィリー：ニューヨーク、１９８１（各々、引用により本明細書に編入する）に記載されている。
【０１０７】
さらに本発明の化合物上に存在する官能基は、保護基を含むことができる。例えば本発明の化合物のアミノ酸側鎖の置換基は、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル基のような保護基で置換され得る。保護基はそれ自体、ヒドロキシル基およびカルボキシル基のような官能性を選択的に加え、そして除去することができる化学的官能基として知られている。これらの基は化合物がさらされる化学的反応条件に対しててそのような官能基を不活性にするために、化学的化合物中に存在する。本発明に任意の種々の保護基を使用することができる。ラクタムを保護するために好適な保護基には、ｔ−ブチルジメチルシリル（“ＴＢＤＭＳ”）のようなシリル基、ジメトキシベンズヒドリル（“ＤＭＢ”）、アシル、ベンジル（“Ｂｎ”）、およびメトキシベンジル基を含む。ヒドロキシ基を保護するための好適な基には、ＴＢＳ、アシル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（“ＣＢＺ”）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（“Ｂｏｃ”）およびメトキシメチルがある。当業者に使用されている多くの他の標準的保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第２版、ウィリー＆サンズ、１９９１に見いだすことができる。
【０１０８】
合成および実施例  
本発明の化合物は、限定するわけではないが以下に記載するものを含め、当業者に周知な多数の方法で調製することができ、または有機合成の当業者に既知の標準技法を応用することによりこれらの修飾を介して調製することができる。試薬および出発材料は市販されているか、または当業者に周知な技術により容易に合成される。合成スキームにおけるすべての置換基は、他に示さない限り、前に定義した通りである。本発明と関連して開示するすべての方法は、ミリグラム、グラム、マルチグラム、キログラム、マルチキログラムまたは商業上の工業規模を含む任意の規模で実施されることを意図している。本明細書に開示する用途に有用な本発明により包含される化合物には、以下の表に説明するものを含む。この一覧は、代表例のみを意味し、本発明の範囲をどのようにも限定するものではない。
【０１０９】
【化１８】
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【０１１０】
工程１：一般構造Ｑの化合物の合成：
工程１では、化合物Ｐのアルコール部分が対応するチオウロニウム塩に転換される。例えば適切な量のチオウレアを４８％ＨＢｒおよび水に取る。混合物を暖め（好ましくは６０〜７０℃まで）、続いて化合物Ｐを加える。反応混合物の温度を上げ（好ましくは９０〜９５℃まで）、そして撹拌を反応が完了するためのさらなる期間、続行する。反応混合物を室温に冷却し（場合により、氷浴が必要かもしれない）、そして沈殿した固体を濾過し、そして水で徹底的に洗浄して化合物Ｑを生成する。
【０１１１】
工程２：一般構造Ｒの化合物の合成：  
工程２ａでは、前段階からのチオウロニウム塩Ｑが対応するチオールに転換される。工程２ｂでは、チオールは適切な反応物での置換反応を受けて、化合物Ｒを生成する。このように工程１からの化合物Ｑをさらなる水に取り、そして水性塩基、好ましくは水酸化ナトリウム溶液で処理する。混合物を暖め（好ましくは７０〜８０℃、しかし場合によってはより高温が必要かもしれない）、そしてそれに適切な量の一般構造Ｗ−Ｙ−Ｒ１（ここでＷは適切な脱離基である）の反応物（水、場合により適切なアルコール性溶媒中）を加える。反応混合物を高温（好ましくは１００〜１１０℃）に適切な期間維持し、冷却し、水に取り、そして有機溶媒（好ましくはエーテル）で洗浄する。塩基性の水性層を無機酸溶液（例えばＨＣｌ水溶液）で酸性化する。次いで水性（酸性）溶液を数回、有機溶媒（例えばエーテルまたは酢酸エチル）に抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）、そして濃縮して次の工程で直接使用できる粗生成物を与える。しかし純粋な化合物Ｒを得るために、精製は既知の精製技術（例えば再結晶化）を使用して達成することができる。この方法は引用により全部、本明細書に編入する米国特許第４，１７７，２９０号明細書にすでに記載されている手順を適用したものである。
【０１１２】
工程３：一般構造Ｓの化合物の合成：
構造Ｒの化合物は、場合により酸化されて構造Ｓの化合物を生成することができる。化合物Ｓは化合物Ｒを適切な溶媒中で適切な酸化剤と反応させることにより調製される。適
切な酸化剤は、化合物Ｒのスルフィド基を酸化するものである。対応する生成物を単離し、そして当該技術分野で周知の方法により精製する。例えば有機溶媒（好ましくは塩化メチレンまたはクロロホルム）中の化合物Ｒの冷却溶液（−１５℃から−２５℃）に、同溶媒中の適切な酸化剤（例えばｍ−クロロペルオキシ安息香酸［“ｍ−ＣＰＢＡ”］、１当量）をゆっくりと加える。撹拌は低温で、種々の分析技術により示されるように出発材料の消失まで続ける。次いで反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水そしてブラインでそれぞれ徹底的に洗浄し、乾燥剤（例えばＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で乾燥させ、そして濃縮する。所望の生成物（化合物Ｓ）は必要に応じて、既知の精製技術（好ましくはカラムクロマトグラフィーおよび／または再結晶化による）を使用することにより精製される。別の場合では、酸化は氷酢酸溶媒中の５０％Ｈ２Ｏ２を使用することにより行われる。
【０１１３】
【化１９】
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【実施例】
【０１１４】
実施例１
化合物Ｃの合成
チオウレア（８．３ｇ、１０９ミリモル）および４８％ＨＢｒ（７６ｍＬ、７０５ミリモル）の混合物に、６０℃で化合物Ａ（１０ｇ、７５ミリモル）を数回で加えた。次いで反応混合物を穏やかに１時間、加熱還流し、冷却し、そして濾過した。残渣を水およびエーテルで連続的に洗浄し、そして真空下で乾燥させてに１０．７ｇの化合物Ｂ（白色固体）を得、これはさらに精製せずに次の工程で直接使用した。すなわち化合物Ｂ（６ｇ、２２ミリモル）および水性ＮａＯＨ（１２．５％、１７．６ｍＬ）の混合物に、７０℃でクロロ酢酸（２．３ｇ、２４ミリモル）および水性ＮａＯＨ（３．３％、２．３ｍＬ）の溶液をゆっくり加えた。次いで反応混合物を１１０℃で１時間加熱し、冷却し、氷水で希釈し、エーテルで洗浄し、そして酸性化した（ｐＨ〜２）。生じた酸性混合物を酢酸エチルに抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１×１００ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して化合物Ｃ（３ｇ、半固体、Ｒｆ：９．９０分）を得た。この化合物をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０１１５】
実施例２
化合物Ｃ１の合成
この化合物はクロロ酢酸の代わりに２−ブロモプロピオン酸を使用して、実施例２に記載と同じ手順に従い調製した；Ｒｆ：１０．８１分。
【０１１６】
実施例３
化合物Ｄ（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＨ２）の合成
化合物Ｃ（３ｇ、１４ミリモル）およびＥＤＣＩ（３．３ｇ、１７ミリモル）の冷却した（氷浴）混合物（１５ｍＬのＤＭＦ中）に、ＮＨ３．ＨＯＢｔ−錯体（２．７ｇ、１８ミリモル）を加えた。冷却浴を取り外し、そして混合物を室温で１時間撹拌した。次いでこれを酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１×５０ｍＬ）、２％水性クエン酸（２×５０ｍＬ）、水（１×５０ｍＬ）、２％水性ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）、水（１×５０ｍＬ）、そしてブライン（１×５０ｍＬ）で順次洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濃縮で、溶液は固体の生成物を生じ、これを濾過し、エーテルで洗浄し、そして乾燥させて１．７６ｇの化合物Ｄ（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＨ２）を得た；Ｒｆ：８．５８分。
【０１１７】
実施例４
化合物Ｄ１（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＨ２）の合成
この化合物はＣの代わりにＣ１を使用して、実施例３に記載と同じ手順に従い調製した。
【０１１８】
実施例５
化合物Ｄ（ＮＲ１Ｒ２＝Ｎ−ピロリジニル）の合成
化合物Ｃ（１．５ｇ、７．２ミリモル）および２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ、３．５ｇ、１１ミリモル）、およびピロリジン（７２０μＬ、８．６ミリモル）の冷却した（氷浴）混合物（１５ｍＬのＤＭＦ中）に、ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン、１．２ｍＬ、１１ミリモル）を加えた。冷却浴を取り外し、そして混合物を室温で１時間撹拌した。次いでこれを酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１×５０ｍＬ）、２％水性クエン酸（２×５０ｍＬ）、水（１×５０ｍＬ）、２％水性ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）、水（１×５０ｍＬ）、そしてブライン（１×５０ｍＬ）で順次洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製して（酢酸エチル）、１．１ｇの化合物Ｄ（ＮＲ１Ｒ２＝Ｎ−ピロリジニル）を得た；Ｒｆ：１１．１３分。
【０１１９】
実施例６〜８
化合物Ｄ（それぞれＮＲ１Ｒ２＝Ｎ−ピロリジニル−２−（Ｓ）−カルボキサミド、ＮＭｅ２、Ｎ−（４−アセチル）−ピペラジニル）の合成
これらの化合物は適切なアミンを使用して、実施例５に記載の手順と同じ手順に従い化合物Ｃから調製した。
【０１２０】
実施例９
化合物Ｄ１（ＮＲ１Ｒ２＝Ｎ−（４−アセチル）−ピペラジニル））の合成
この化合物は適切なアミンを使用して、実施例５に記載の手順と同じ手順に従い調製した。
【０１２１】
実施例１０
化合物Ｅ（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＨ２）の合成
化合物Ｄ（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＨ２、１．７６ｇ、８．５ミリモル）の冷却溶液（氷浴）（８ｍＬの氷酢酸中）に、５０％水性Ｈ２Ｏ２（１．３当量）を加えた。冷却浴を取り外し、そして混合物を出発材料がもはや検出（ＨＰＬＣ）されなくなるまで撹拌し、高吸引下で濃縮し、そしてエーテルでトリチュレートして固体を得、これを凍結乾燥機で乾燥させて、１．６９ｇの化合物Ｅ（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＨ２）を得た。
分析データ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６９（ｄ，１Ｈ），７．４６−７．１８（ｍ，５Ｈ），４．４３−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．１９（ｍ，２Ｈ）．
【０１２２】
実施例１１
化合物Ｅ１（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＨ２）の合成
この化合物は、化合物Ｃ１および適切なアミンを使用して、実施例１０に記載の手順と同じ手順に従い化合物Ｄ１から調製した。
分析データ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，３Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．１０（ｍ，４Ｈ）．
【０１２３】
実施例１２
化合物Ｅ（ＮＲ１Ｒ２＝Ｎ−ピロリジニル）の合成
この化合物は、化合物Ｃおよび適切なアミンを使用して、実施例１０に記載の手順と同じ手順に従い調製した。
分析データ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４３（ｔ，１Ｈ），７．３４−７．１８（ｍ，３Ｈ），４．５５（ｑ，１Ｈ），３．８８−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．２７（ｍ，４Ｈ），３．０３−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．７４（ｍ，４Ｈ）．
【０１２４】
実施例１３
化合物Ｅ（ＮＲ１Ｒ２＝Ｎ−ピロリジニル−２−（Ｓ）−カルボキサミド）の合成
この化合物は、化合物Ｃおよび適切なアミンを使用して、実施例１０に記載の手順と同じ手順に従い調製した。
【０１２５】
実施例１４
化合物Ｅ（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＭｅ２）の合成
この化合物は、化合物Ｃおよび適切なアミンを使用して、実施例１０に記載の手順と同じ手順に従い調製した。
分析データ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４１（ｔ，１Ｈ），７．３４−７．１８（ｍ，３Ｈ），４．５５−４．４９（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｑ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．０１−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．６４−２．１７（ｍ，２Ｈ）．
【０１２６】
実施例１５
化合物Ｅ（ＮＲ１Ｒ２＝Ｎ−（４−アセチル）−ピペラジニル）の合成
この化合物は、化合物Ｃおよび適切なアミンを使用して、実施例１０に記載の手順と同じ手順に従い調製した。
分析データ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４４（ｔ，１Ｈ），７．３４−７．１９（ｍ，３Ｈ），４．２５（ｄ，１Ｈ），４．０３−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．３２（ｍ，８Ｈ），３．０６−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９９（ｓ，３Ｈ）．
【０１２７】
実施例１６
化合物Ｅ１（ＮＲ１Ｒ２＝Ｎ−（４−アセチル）−ピペラジニル）の合成
この化合物は、化合物Ｃ１および適切なアミンを使用して、実施例１０に記載の手順と
同じ手順に従い調製した。
分析データ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，３Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，８Ｈ），３．００（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）．
【０１２８】
実施例１７
化合物Ｆ（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＨ２）の合成
化合物Ｅ（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＨ２、０．３ｇ、１．４６ミリモル）およびｍ−クロロ過安息香酸（７７％、０．５ｇ、２．９２ミリモル）の混合物（１０ｍＬの塩化メチレン中）を、室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈し、そして２５％ＮａＨＣＯ３（３×２５ｍＬ）、水（１×２０ｍＬ）、そしてブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そして冷エーテルでトリチュレートして、０．１４ｇの化合物Ｆを得た。
分析データ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，１Ｈ），４．００（ｄ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ）．２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ）．
【０１２９】
【化２０】
2007532678.tif 000023
【０１３０】
実施例１８
化合物Ｈの合成
化合物Ｂ（４ｇ、１５ミリモル）および１０Ｎ  ＮａＯＨ（６ｍｌ）および水（３７ｍＬ）の混合物を、７０℃で０．５時間加熱し、冷却し、氷水で希釈し、そして酸性化（ｐＨ〜２）した。酸性溶液を酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１×５０ｍＬ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して１．５９ｇの化合物Ｇ（白色固体；Ｒｆ：１３．６７分）を得、これを次の工程で直接使用した。すなわち化合物Ｇ（１．５８ｇ、１０．５ミリモル）（１４ｍＬのメタノール中）およびナトリウムメトキシド（０．５Ｍ、２１ｍＬのメタノール中）の混合物を６０℃で０．５時間加熱し、冷却し、そしてヨードメタン（２ｍＬ、３２ミリモル）で処理した。反応物を６０℃で７時間撹拌し、冷却し、氷水で希釈し、そして酸性化（ｐＨ〜２）した。酸性溶液を酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１×５０ｍＬ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して化合物Ｈ（１．３ｇ、Ｒｆ：１４．１２分）を得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０１３１】
実施例１９
化合物Ｉの合成
化合物Ｈから出発して、この化合物は実施例１０に記載する手順と同じ手順に従い調製した。
分析データ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３−ｄ）δ７．４４（ｑ，１Ｈ），７．３２−７．２０（ｍ，３Ｈ），４．３４（ｄｑ，１Ｈ），３．１５−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）．
【０１３２】
【化２１】
2007532678.tif 000024
【０１３３】
実施例２０
化合物ｃの合成
チオウレア（２．８４ｇ、３７．３ミリモル）および４８％ＨＢｒ（１０ｍＬ、８０ミリモル）の混合物（５０ｍＬの水中）に、６０℃で化合物ａ（４ｇ、２６．６ミリモル）を数回で加えた。次いで反応混合物を穏やかに１時間、加熱還流し、冷却し、そして濾過した。残渣を水そしてエーテルで順次洗浄し、酢酸エチルでトリチュレートし、そして真空下で乾燥させて、化合物ｂ（１０．７ｇ、白色固体）を得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。このように、化合物ｂ（４．０８ｇ、１４．１ミリモル）、水性ＮａＯＨ（１０Ｎ、５．６ｍＬ）および水（３５ｍＬ）の混合物に、７０℃でゆっくりとクロロ酢酸（１．８７ｇ、１９．７ミリモル）の溶液（６ｍＬの水中）を加えた。次いで反応混合物を１００℃で２．５時間撹拌し、冷却し、氷水で希釈し、エーテルで洗浄し、そして酸性化した（ｐＨ〜２）。生じた酸性混合物を酢酸エチルに抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して化合物ｃ（２．２７ｇ、粘稠な油）を得た。この化合物はさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０１３４】
実施例２１
化合物ｄ（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＨ２）の合成
化合物ｃ（２．１４ｇ、７．４５ミリモル）、ＮＭＭ（１．４７ｍＬ、１３．３ミリモル）およびＴＢＴＵ（３．３７ｇ、１０．５ミリモル）の冷却した（氷浴）混合物（３０ｍＬのＤＭＦ中）に、ＮＨ３．ＨＯＢｔ−錯体（２．９ｇ、１９ミリモル）を加えた。冷却浴を取り外し、そして混合物を室温で４時間撹拌した。次いでこれを酢酸エチル（１０
０ｍＬ）で希釈し、水（１×５０ｍＬ）、２％水性クエン酸（２×５０ｍＬ）、水（１×５０ｍＬ）、２％水性ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）、水（１×５０ｍＬ）、そしてブライン（１×５０ｍＬ）で順次洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濃縮で溶液は固体生成物を生じ、これを濾過し、エーテルでトリチュレートし、そして乾燥させて０．８４ｇの化合物ｄ（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＨ２）を得た。
【０１３５】
実施例２２〜２４
化合物ｄ（それぞれＮＲ１Ｒ２＝Ｎ−ピロリジニル、ＮＨＣＨ２−（３−ピリジル、ＮＨＣＨ２ＣＨＭｅ２）の合成
これらの化合物は適切なアミンを使用して、実施例２１に記載の手順と同じ手順に従い化合物Ｃから調製した。
【０１３６】
実施例２５
化合物ｄ（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＭｅ２）の合成
化合物ｃ（１．８１ｇ、８．１ミリモル）の還流溶液（２０ｍＬのベンゼン中）に、塩化チオニル（３．１８ｍＬ）を滴下した。反応混合物をさらに１時間還流し、そして揮発物を除去するために濃縮して対応する酸クロライドを生成した。この物質を塩化メチレン（２５ｍＬ）に再溶解し、そしてジメチルアミンガスで処理した。次いでこれを室温で６時間撹拌し、水（２×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液酸（２×２５ｍＬ）、水（１×２５ｍＬ）、そしてブライン（１×２５ｍＬ）で順次洗浄し、そして乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して２．１４ｇの化合物ｄ（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＭｅ２）を得、これを次の工程で直接使用した。
【０１３７】
実施例２６
化合物ｅ（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＨ２）の合成
この化合物は、実施例１０に記載するように対応する化合物ｄの酸化により合成した。分析データ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄｔ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），４．２７−４．１２（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｑ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，１Ｈ），２．５５−２．１５（ｍ，２Ｈ）．
【０１３８】
実施例２７
化合物ｅ（ＮＲ１Ｒ２＝Ｎ−ピロリジニル）の合成
この化合物は、実施例１０に記載するように対応する化合物ｄの酸化により合成した。分析データ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４３−６．８３（ｍ，４Ｈ），４．３３−３．８７（ｍ，５Ｈ），３．５８−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．１６（ｍ，３Ｈ），１．９２−１．７６（ｍ，４Ｈ）．
【０１３９】
実施例２８
化合物ｅ（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＭｅ２）の合成
この化合物は、実施例１０に記載するように対応する化合物ｄの酸化により合成した。分析データ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４３−６．８２（ｍ，４Ｈ），４．３０−３．９８（ｍ，５Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．１６（ｍ，２Ｈ）．
【０１４０】
実施例２９
化合物ｅ（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＨＣＨ２−（３−ピリジル））の合成
この化合物は、実施例１０に記載するように対応する化合物ｄの酸化により合成した。分析データ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９０（ｂｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．５０−８．４５（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），６．８０−７．００（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．０１（ｍ，６Ｈ），４．００−３．７０（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ）．
【０１４１】
実施例３０
化合物ｅ（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＨＣＨ２ＣＨＭｅ２）の合成
この化合物は、実施例１０に記載するように対応する化合物ｄの酸化により合成した。分析データ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２０（ｔ，２Ｈ），７．３５−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．００−６．８０（ｍ，３Ｈ），４．３０−４．１０（ｍ，６Ｈ），３．９０−３．５０（ｍ，５Ｈ），２．４０−２．１０（ｍ，３Ｈ）．
【０１４２】
【化２２】
2007532678.tif 000025
【０１４３】
実施例３１
化合物ｃｃの合成
チオクロマン−４−オン（９．９５ｇ、６０．６ミリモル）の溶液（７３ｍＬの無水エタノール中）に、水素化ホウ素ナトリウム（２．２９ｇ）を少量づつ加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、蒸発乾固させ、そして氷水で処理した。水性層を酸性化し（ｐＨ〜２）、そして酢酸エチルに抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を水（１×５０ｍＬ）、そしてブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して９．３２ｇの化合物ａａを得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３５−６．８３（ｍ，４Ｈ），５．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９２（ｍ，１Ｈ）．
化合物ａａは、実施例２０と同じ手順に従い化合物ｂｂを介して化合物ｃｃに転換された。
【０１４４】
実施例３２
化合物ｄｄ（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＭｅ２）の合成
この化合物は、実施例２５に記載の手順と同じ手順に従い、化合物ｃｃから調製した。分析データ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２７−６．９８（ｍ，４Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．３８（ｍ，３Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．９９−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．４４（ｍ，１Ｈ），２
．０７−１．９９（ｍ，１Ｈ）．
【０１４５】
実施例３３〜３４
それぞれ化合物ｅｅ（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＭｅ２）および化合物ｆｆ（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＭｅ２）の合成
化合物ｄｄ（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＭｅ２）（３．３９ｇ、１２．８ミリモル）の溶液（４０ｍＬの氷酢酸中）に、室温で水性Ｈ２Ｏ２（５０％、８１２μＬ、１４ミリモル）を加えた。混合物を５．５時間撹拌し、水で希釈し、そして酢酸エチルに抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を２％水性ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）で洗浄した。塩基性の洗浄層を酢酸エチルに再抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層を水（１×５０ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（９：１：酢酸エチル−メタノール）、０．１６８ｍｇの化合物ｅｅ（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＭｅ２）（低い極性、最初に溶出）、および０．２９１ｍｇの化合物ｆｆ（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＭｅ２）（高い極性、後から溶出）をそれぞれ得た。
分析データ：化合物ｅｅ（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＭｅ２）１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４５（ｄ，１Ｈ），７．２２−７．０６（ｍ，３Ｈ），４．４５（ｔ，１Ｈ），４．０１（ｑ，１Ｈ），３．３８−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．００−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．０８（ｍ，１Ｈ）．
化合物ｆｆ（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＭｅ２）１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６９−７．４５（ｍ，４Ｈ），４．５４（ｔ，１Ｈ），３．６１−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２３（ｍ，１Ｈ）．
【０１４６】
【化２３】
2007532678.tif 000026
【０１４７】
実施例３５〜３６
それぞれ化合物ｂｂｂおよびｃｃｃの合成
ＮａＨ（６０％の油中、３ｇ、０．０７５モル）の撹拌スラリー（５０ｍＬの無水ＴＨＦ中）に、０℃で化合物ａａａ（１１．３ｇ、０．０７０モル）（５０ｍＬの無水ＴＨＦ中）をゆっくりと加えた。水素ガスの発生が止んだ後、メチルブロモアセテート（１１．４ｇ、０．０７５モル）の溶液（４０ｍＬの無水ＴＨＦ中）を反応混合物に滴下した。撹拌を室温でさらに１時間続行した。次いで反応混合物は氷水（１００ｍＬ）でクエンチし、そしてジエチルエーテルに抽出した（３×２００ｍｌ）。合わせた有機層を水（１×５０ｍＬ）そしてブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して粗生成物を得、これを石油エーテル、続いてジエチルエーテルでトリチュレートして、１４．２ｇの化合物ｂｂｂ（オフホワイト色の固体）を得、これを次の工程で直接使用した。このように化合物ｂｂｂ（１１．１ｇ）、メタノール（７０ｍＬ）および水性ＮａＯＨ（１．２Ｎ、６０ｍｌ）の混合物を室温で数時間撹拌し、水（８０ｍＬ）で希釈し、冷却し（氷浴）、そして酸性化した（ｐＨ〜２）。沈殿物を濾過し、冷水で洗浄し、そして高吸引下で乾燥させて、化合物ｃｃｃ（８．７ｇ、白色固体）を得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０１４８】
実施例３７〜４３
化合物ｄｄｄ（それぞれＮＲ１Ｒ２＝ＮＨ２、ＮＨ−（Ｓ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、Ｎ−ピロリジニル、ＮＨ−（Ｓ）−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）ＣＯＮＨ２，Ｎ−ピロリジニル−２−（Ｓ）−カルボキサミド、ＮＭｅ２）の合成
これらの化合物は適切なアミンを使用して、実施例３に記載するものと同じ手順に従い化合物ｃｃｃから調製した。
【０１４９】
実施例４４
化合物ｅｅｅ（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＨ２）の合成
この化合物は実施例１０に記載するものと同じ手順に従い化合物ｄｄｄから調製した。分析データ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１５−８．０５（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｑ，２Ｈ）．
【０１５０】
実施例４５
化合物ｅｅｅ（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＨ−（Ｓ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＮＨ２）の合成
この化合物は実施例１０に記載するものと同じ手順に従い化合物ｄｄｄから調製した。分析データ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２５（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｍ，４Ｈ），７．５（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｑ，２Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ）．
【０１５１】
実施例４６
化合物ｅｅｅ（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ）の合成
この化合物は実施例１０に記載するものと同じ手順に従い化合物ｄｄｄから調製した。分析データ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），８−８．２５（ｍ，４Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），７．７（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｔ，１Ｈ），４．８２（ｔ，１Ｈ），３．９５（ｑ，２Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ）．
【０１５２】
実施例４７
化合物ｅｅｅ（ＮＲ１Ｒ２＝Ｎ−ピロリジニル）の合成
この化合物は化合物Ｄから化合物Ｅ（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＨ２）を合成するために前に記載したものと同じ手順に従い化合物ｄｄｄから調製した。
分析データ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２５−８．００（ｍ，４Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，４Ｈ）．
【０１５３】
実施例４８
化合物ｅｅｅ（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＨ−（Ｓ）ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）ＣＯＮＨ２）の合成
この化合物は実施例１０に記載するものと同じ手順に従い化合物ｄｄｄから調製した。
分析データ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５０（ｑ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．００（ｍ，３Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４０−６．９１（ｍ，４Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ）．
【０１５４】
実施例４９
化合物ｅｅｅ（ＮＲ１Ｒ２＝Ｎ−ピロリジニル−２−（Ｓ）−カルボキサミド）の合成
この化合物は実施例１０に記載するものと同じ手順に従い化合物ｄｄｄから調製した。分析データ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４５（ｍ，９Ｈ），４．４５−４．２５（ｄｄ，１Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），２．２０−１．８０（ｍ，４Ｈ）．
【０１５５】
実施例５０
化合物ｅｅｅ（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＭｅ２）の合成
この化合物は実施例１０に記載するものと同じ手順に従い化合物ｄｄｄから調製した。
【０１５６】
【化２４】
2007532678.tif 000027
【０１５７】
調製１
化合物ｂｂｂｂの合成  
化合物ａａａａ（２６．８ｇ、２００ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（５５．２ｇ、２１０ミリモル）の撹拌溶液（４００ｍｌの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中）に、Ｎ２下でゆっくりと臭素（１０．８ｍＬ、２１２ミリモル）を０℃で加えた。冷却浴を取り外し、そして反応物を室温で更に２時間撹拌した。次いでこれを減圧下で穏やかに加熱しながら（４０℃）濃縮し、そして熱い残渣をゆっくりとＥｔ２Ｏ（４００ｍｌ）に激しく撹拌しながら注いだ。溶液を０℃に１５分間冷却し、そして濾過した。濾液を５％Ｎａ２ＳＯ３水溶液、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させて、化合物ｂｂｂｂ（３８．４ｇ、９：１のシクロヘキサン／酢酸エチル中でのＲｆ＝０．７５）を油として得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。この方法は引用により全部、本明細書に編入するＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３７，１５８６−１６０１で以前に記載された手順を適合させたものであった。
【０１５８】
実施例５１
化合物ｃｃｃｃの合成  
冷却（氷浴）したカリウムｔ−ブチレート（６．９ｇ、６１ミリモル）の溶液（１５０ｍＬの乾燥メタノール中）に、Ｎ２下でメチル−２−スルファニルアセテート（５．５ｍＬ、６２ミリモル）を加えた。反応混合物をさらに１０分間撹拌し、そしてそれに化合物ｂｂｂｂ（１０ｇ、５１ミリモル）の溶液（２０ｍＬの乾燥メタノール中）をゆっくり加えた。氷浴を取り外し、そして反応混合物を１時間還流し、濃縮乾固し、そして飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）でクエンチした。次いでこれを酢酸エチルに抽出した（２ｘ１５０ｍｌ）。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（シクロヘキサン：酢酸エチル：：９：１）、８．４６ｇの化合物ｃｃｃｃ（油、シクロヘキサン／酢酸エチル中でＲｆ＝０．３２）を得た。
【０１５９】
実施例５２
化合物ｃｃｃｃ１の合成
この化合物は、メチル２−スルファニルアセテートの代わりにメチル３−スルファニルプロパノエートを使用して、実施例５１に記載するものと同じ手順に従い化合物ｂｂｂｂから調製した。
Ｒｆ＝０．３６（９：１シクロヘキサン／酢酸エチル）
【０１６０】
実施例５３
化合物ｄｄｄｄ（ＮＲ１Ｒ２＝Ｎ−ピロリジニル）の合成
化合物ｃｃｃｃ（１ｇ、４．５ミリモル）の溶液（２０ｍＬのジクロロメタン中）に、室温でピロリジン（０．４５ｍＬ、５．４ミリモル）、続いて水素化トリメチルアルミニウム溶液（トルエン中の２Ｍ、２．７ｍＬ、５．４ミリモル）を加えた。反応混合物を９６時間撹拌し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、そして１Ｎ  ＨＣｌ溶液で慎重にクエンチした（滴下；５０ｍＬ）。有機層が分離し、そして濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール：：９８：２）、０．７８ｇの化合物ｄｄｄｄ（ＮＲ１Ｒ２＝Ｎ−ピロリジニル）を得た。Ｒｆ＝０．２４（９８：２ジクロロメタン／メタノール）。
【０１６１】
実施例５４
化合物ｄｄｄｄ１（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＨ２）の合成
化合物ｃｃｃｃ１（１ｇ、４．２ミリモル）、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）および２８％ＮＨ４ＯＨの溶液（４０ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮乾固し、水でトリチュレートし、そして濾過した。残渣を数回、水で洗浄し、そして真空下で乾燥させて、０．６４ｇの化合物ｄｄｄｄ１（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＨ２）を生成し、それをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
分析データ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．１（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｔ，２Ｈ）．
【０１６２】
実施例５５
化合物ｄｄｄｄ（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＨ２）の合成
この化合物は実施例５４に記載のものと同じ手順に従い、化合物ｃｃｃｃから調製した。Ｒｆ＝０．４１（９５：５  ジクロロメタン／メタノール）。
【０１６３】
実施例５６
化合物ｄｄｄｄ（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＭｅ２）の合成
この化合物は適切なアミンを使用して、実施例５３に記載のものと同じ手順に従い、化合物ｃｃｃｃから調製した。
Ｒｆ＝０．２７（９８：２  ジクロロメタン／メタノール）。
【０１６４】
実施例５７
化合物ｄｄｄｄ（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＨＣＨＭｅ２）の合成
この化合物は適切なアミンを使用して、実施例５３に記載のものと同じ手順に従い、化合物ｃｃｃｃから調製した。
Ｒｆ＝０．３５（９８：２  ジクロロメタン／メタノール）。
【０１６５】
実施例５８
化合物ｄｄｄｄ（ＮＲ１Ｒ２＝Ｎ−（４−アセチル）−ピペラジニル））の合成
この化合物は適切なアミンを使用して、実施例５３に記載のものと同じ手順に従い、化合物ｃｃｃｃから調製した。
Ｒｆ＝０．３３（９４：６  ジクロロメタン／メタノール）。
【０１６６】
実施例５９
化合物ｄｄｄｄ１（ＮＲ１Ｒ２＝Ｎ−ピロリジニル）の合成
この化合物は適切なアミンを使用して、実施例５３に記載のものと同じ手順に従い、化合物ｃｃｃｃ１から調製した。
Ｒｆ＝０．２７（９８：２  ジクロロメタン／メタノール）。
【０１６７】
実施例６０
化合物ｄｄｄｄ１（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＨＣＨＭｅ２）の合成
この化合物は適切なアミンを使用して、実施例５３に記載のものと同じ手順に従い、化合物ｃｃｃｃ１から調製した。
Ｒｆ＝０．２５（９８：２  ジクロロメタン／メタノール）。
【０１６８】
実施例６１
化合物ｄｄｄｄ１（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＭｅ２）の合成
この化合物は適切なアミンを使用して、実施例５３に記載のものと同じ手順に従い、化合物ｃｃｃｃ１から調製した。
Ｒｆ＝０．２７（９８：２  ジクロロメタン／メタノール）。
【０１６９】
実施例６２
化合物ｆｆｆｆの合成  
冷却（氷浴）した化合物ｃｃｃｃ（３．４ｇ、１６ミリモル）の溶液（３６ｍＬのＭｅＯＨ中）に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．９ｇ、４５ミリモル）（１２ｍＬの水中）を加えた。冷却浴を取り外し、そして反応混合物をさらに１時間撹拌し、水で希釈し、酸性化し（１Ｎ  ＨＣｌ）、そしてＥｔ２Ｏで数回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空下で濃縮して粗残渣を得、これを石油エーテルでトリチュレートして、２．３ｇの化合物ｆｆｆｆを白色固体として生成した。この物質をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
分析データ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２５−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．７．１（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｄｄ，２Ｈ），２．８５（ｄｄ，２Ｈ）．
【０１７０】
実施例６３
化合物ｇｇｇｇの合成
化合物ｆｆｆｆ（２．３ｇ、１１ミリモル）の溶液（３０ｍＬの酢酸中）に、室温で水性の過酸化水素（３０％、１．４ｍＬ、１５ミリモル）を加えた。１時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、そして残渣を酢酸、そしてエーテルで順次洗浄した。固体を真空下で乾燥させて、２．２４ｇの化合物ｇｇｇｇを与え、それをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
分析データ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），７．１５（広い，２Ｈ），３．９５（ｄ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６（ｄ，１Ｈ），３．４−３．１５（ｍ，３Ｈ），３．０（ｄｄ，１Ｈ）．
【０１７１】
実施例６４
化合物ｅｅｅｅ１（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＨ２）の合成
化合物ｄｄｄｄ１（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＨ２）（０．６４ｇ、２．９ミリモル）の溶液（７ｍＬの酢酸中）に、室温で水性の過酸化水素（３０重量％、０．３８ｍＬ、３．７ミリモル）を加えた。反応混合物をさらに１時間撹拌し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール：：９：１）、０．３３ｇの化合物ｅｅｅｅ１（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＨ２）を与えた。Ｒｆ＝０．４３（９：１  ジクロロメタン／メタノール）。
分析データ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．５（ｔ，２Ｈ）．
【０１７２】
実施例６５
化合物ｅｅｅｅ（ＮＲ１Ｒ２＝Ｎ−ピロリジニル）の合成
この化合物は実施例６４に記載のものと同じ手順に従い、化合物ｄｄｄｄ（ＮＲ１Ｒ２＝Ｎ−ピロリジニル）から調製した。９５：５のジクロロメタン／メタノールでＲｆ＝０．３６。
分析データ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２（広い，２Ｈ），３．８５（ｍ，３Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．１５（一連のｍ，５Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），１．８（広いｍ，４Ｈ）．
【０１７３】
実施例６６
化合物ｅｅｅｅ（ＮＲ１Ｒ２＝Ｎ−（４−ヒドロキシ）ピペリジニル）の合成  
冷却（氷浴）した化合物ｇｇｇｇ（０．３ｇ、１．３ミリモル）の溶液（２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に、順次、４−ピペリジノール（０．１５ｇ、１．５ミリモル）、ＥＤＣＩ（０．２８ｇ、１．５ミリモル）およびＨＯＢＴ（０．２ｇ：１．５ミリモル）を加えた。冷却浴を取り外し、そして反応混合物を７２時間撹拌した。次いで酸（１Ｎ  ＨＣｌ）、そして水で順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（９：１のジクロロメタン／メタノール）、０．２ｇの化合物ｅｅｅｅ（ＮＲ１Ｒ２＝Ｎ−（４−ヒドロキシ）ピペリジニル）を与えた。Ｒｆ＝０．４３（９：１のジクロロメタン／メタノール）。
分析データ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２（広い，４Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５５（広いｄ，１Ｈ），３．３（ｍ，４Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ），１．９５（広い，２Ｈ），１．５５（広い，２Ｈ
）．
【０１７４】
実施例６７
化合物ｅｅｅｅ（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＨ２）の合成
この化合物は実施例６４に記載のものと同じ手順に従い、化合物ｄｄｄｄ（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＨ２）から調製した。Ｒｆ＝０．１６（９５：５のジクロロメタン／メタノール）。分析データ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄ，１Ｈ），３．５０（ｄ，１Ｈ），３．４−３．１（３，３Ｈ），３．０（ｄｄ，１Ｈ）．
【０１７５】
実施例６８
化合物ｅｅｅｅ（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＭｅ２）の合成
この化合物は実施例６４に記載のものと同じ手順に従い、化合物ｄｄｄｄ（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＭｅ２）から調製した。Ｒｆ＝０．２８（９５：５のジクロロメタン／メタノール）。
分析データ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１（広い，２Ｈ），３．９５（ｄ，２Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，１Ｈ），３．３−３．１（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），２，８５（ｓ，３Ｈ）．
【０１７６】
実施例６９
化合物ｅｅｅｅ（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＨＣＨＭｅ２）の合成
この化合物は実施例６４に記載のものと同じ手順に従い、化合物ｄｄｄｄ（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＨＣＨＭｅ２）から調製した。
分析データ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２（広いｄ，１Ｈ），７．３−７．１（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｄ，１Ｈ），３．５（ｄ，１Ｈ），３．４−３．２（ｍ，４Ｈ），３．０（ｄｄ，１Ｈ），１．１（ｄ，６Ｈ）．
【０１７７】
実施例７０
化合物ｅｅｅｅ（ＮＲ１Ｒ２＝Ｎ−（４−アセチル）−ピペラジニル）の合成
この化合物は実施例６４に記載のものと同じ手順に従い、化合物ｄｄｄｄ（ＮＲ１Ｒ２＝Ｎ−（４−アセチル）−ピペラジニル）から調製した。
分析データ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３−７．１（広い，４Ｈ），４．１−３．９５（広い，２Ｈ），３．８５（広い，１Ｈ），３．６−３．２（広いｍ，１１Ｈ），３．０（ｄｄ，１Ｈ），２．０（広いｓ，３Ｈ）．
【０１７８】
実施例７１
化合物ｅｅｅｅ（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ）の合成
この化合物は、４−ピペリジノールの代わりにヒドロキシエトキシエチルアミンを使用して、実施例６６に記載のものと同じ手順に従い、化合物ｇｇｇｇから調製した。Ｒｆ＝０．３３（９：１のジクロロメタン／メタノール）。
分析データ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３（広いｓ，１Ｈ），７．３−７．１（広い，４Ｈ），４．５５（広いｓ，１Ｈ），３．８（広い，１Ｈ），３．７５（ｄ，１Ｈ），３．６（ｄ，１Ｈ），３．５５−３．１（広い，１１Ｈ），３．０５（広いｄｄ，１Ｈ）．
【０１７９】
実施例７２
化合物ｅｅｅｅ１（ＮＲ１Ｒ２＝Ｎ−ピロリジニル）の合成
この化合物は実施例６４に記載のものと同じ手順に従い、化合物ｄｄｄｄ１（ＮＲ１Ｒ
２＝Ｎ−ピロリジニル）から調製した。Ｒｆ＝０．４３（９３：７のジクロロメタン／メタノール）。
分析データ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３−７．１（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｔ，２Ｈ），３．４−３．２（ｍ，５Ｈ），３．１−２．９（ｍ，２Ｈ），２．８（ｑ，１Ｈ），２．７（ｑ，２Ｈ），１．９（ｍ，２Ｈ），１．７（ｍ，２Ｈ）．
【０１８０】
実施例７３
化合物ｅｅｅｅ１（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＨＣＨＭｅ２）の合成
この化合物は実施例６４に記載のものと同じ手順に従い、化合物ｄｄｄｄ１（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＨＣＨＭｅ２）から調製した。Ｒｆ＝０．４９（９：１のジクロロメタン／メタノール）。
分析データ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９（ｄ，１Ｈ），７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），７．１（ｍ，２Ｈ），３．８（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．４−３．１（ｍ，３Ｈ），３．０５−２．９（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｄ，６Ｈ）．
【０１８１】
実施例７４
化合物ｅｅｅｅ１（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＭｅ２）の合成
この化合物は実施例６４に記載のものと同じ手順に従い、化合物ｄｄｄｄ１（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＭｅ２）から調製した。Ｒｆ＝０．２４（９５：５のジクロロメタン／メタノール）。
分析データ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３−７．２（広い，２Ｈ），７．１（広い，２Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．４−３．２（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），３．０（ｓ，３Ｈ），２．８（ｓ，３Ｈ），２．７５（広い，４Ｈ）．
【０１８２】
実施例７５
化合物ｅｅｅｅ（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ）の合成
この化合物は、４−ピペリジノールの代わりにヒドロキシエチルアミンを使用して、実施例６６に記載のものと同じ手順に従い、化合物ｇｇｇｇから調製した。Ｒｆ＝０．３５（９：１のジクロロメタン／メタノール）。
分析データ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３（ｍ，１Ｈ），７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），７．１（広い，２Ｈ），４．７（ｔ，１Ｈ），３．８（ｍ，１Ｈ），３．７（ｄ，１Ｈ），３．６（ｄ，１Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），３．３５−１（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｄｄ，１Ｈ）．
【０１８３】
実施例８３
化合物ｅｅｅｅ（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＨＣＨ２ＣＮ）の合成
この化合物は適切なアミンを使用して、実施例５３に記載のものと同じ手順に従い、化合物ｃｃｃｃから調製した。
分析データ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０（ｔ，１Ｈ），７．３０−７．１０（広いｍ，４Ｈ），４．２５（ｄ，２Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄ，１Ｈ），３．６５（ｄ，１Ｈ），３．４−３．１０（ｍ，３Ｈ），３．０（ｄｄ，１Ｈ）．ＭＳ：２８５（Ｍ＋Ｎａ）
【０１８４】
【化２５】
2007532678.tif 000028
【０１８５】
実施例７６
化合物ｃｃｃｃｃの合成
化合物ａａａａａから出発して、この化合物は実施例１に記載のものと同じ手順に従い調製した。すなわち６８ｍＬの４８％ＨＢｒの存在下で、１０ｇの化合物ａａａａａと７．４ｇのチオウレアとの間の反応により１８．６ｇの化合物ｂｂｂｂｂ（白色固体：Ｒｆ＝７．１６分）が生成した。
【０１８６】
続いて水性ＮａＯＨの存在下で、１８．５ｇの化合物ｂｂｂｂｂと６．６ｇのクロロ酢酸との間の反応により化合物ｃｃｃｃｃ１２．８５ｇが油として生成した（Ｒｆ：１０．８４分）。
【０１８７】
実施例７７
化合物ｄｄｄｄｄ（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＨ２）の合成
化合物ｃｃｃｃｃから出発して、この化合物は実施例３に記載のものと同じ手順に従い調製した。すなわちＥＤＣＩの存在下で、２ｇの化合物ｃｃｃｃｃと１．８ｇのＮＨ３ＨＯＢｔ−錯体との間の反応により１．４ｇの化合物ｄｄｄｄｄ（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒｆ＝９．４３分）が生成した。
【０１８８】
実施例７８
化合物ｄｄｄｄｄ（ＮＲ１Ｒ２＝Ｎ−ピロリジニル）の合成
化合物ｃｃｃｃｃから出発して、この化合物は実施例５に記載のものと同じ手順に従い調製した。すなわちＴＢＴＵの存在下で、２ｇの化合物ｃｃｃｃｃと０．７７ｇのピロリジンとの間の反応により２ｇの化合物ｄｄｄｄｄ（ＮＲ１Ｒ２＝Ｎ−ピロリジニル：Ｒｆ＝１２．０４分）が生成した。
【０１８９】
実施例７９
化合物ｄｄｄｄｄ（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＭｅ２）の合成
化合物ｃｃｃｃｃから出発して、この化合物は実施例５に記載のものと同じ手順に従い調製した。すなわちＴＢＴＵの存在下で、２ｇの化合物ｃｃｃｃｃと０．９ｇのジメチル
アミンヒドロクロライドとの間の反応により１．６ｇの化合物ｄｄｄｄｄ（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＭｅ２：Ｒｆ＝１０．８５分）が生成した。
【０１９０】
実施例８０
化合物ｅｅｅｅｅ（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＨ２）の合成
化合物ｄｄｄｄｄ（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＨ２）から出発して、この化合物は実施例１０に記載のものと同じ手順に従い調製した。すなわち１．４ｇの化合物ｄｄｄｄｄ（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＨ２）を水性５０％Ｈ２Ｏ２を用いて酸化することにより、１．１８ｇの化合物ｅｅｅｅｅ（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＨ２）が生成した。
分析データ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６７（ｄ，２Ｈ），７．３８−７．１４（ｍ，４Ｈ），４．２７（ｔ，０．５Ｈ），４．１９（ｔ，０．５Ｈ），３．６８−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｔ，１Ｈ），２．６８（ｔ，１Ｈ），２，３６−２．２７（ｍ，０．５Ｈ），２．１３−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８２（ｍ，０．５Ｈ），１．７５−１．６１（ｍ，１Ｈ）．
【０１９１】
実施例８１
化合物ｅｅｅｅｅ（ＮＲ１Ｒ２＝Ｎ−ピロリジニル）の合成
化合物ｄｄｄｄｄ（ＮＲ１Ｒ２＝Ｎ−ピロリジニル）から出発して、この化合物は実施例１２に記載のものと同じ手順に従い調製した。すなわち２ｇの化合物ｄｄｄｄｄ（ＮＲ１Ｒ２＝Ｎ−ピロリジニル）を水性５０％Ｈ２Ｏ２を用いて酸化することにより、０．３７ｇの化合物ｅｅｅｅｅ（ＮＲ１Ｒ２＝Ｎ−ピロリジニル）が生成した。
分析データ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４４−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１２（ｍ，３Ｈ），４．３４（ｔ，０．２５Ｈ），４．２８（ｔ，０．７５Ｈ），３．９２−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．２８（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｔ，０．５Ｈ），２，６９（ｔ，１．５Ｈ），２．３８−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．７３−１．６３（ｍ，１Ｈ）．
【０１９２】
実施例８２
化合物ｅｅｅｅｅ（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＭｅ２）の合成
化合物ｄｄｄｄｄ（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＭｅ２）から出発して、この化合物は実施例１４に記載のものと同じ手順に従い調製した。すなわち１．６ｇの化合物ｄｄｄｄｄ（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＭｅ２）を水性５０％Ｈ２Ｏ２を用いて酸化することにより、０．３ｇの化合物ｅｅｅｅｅ（ＮＲ１Ｒ２＝ＮＭｅ２）が生成した。
分析データ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５０−７．１０（ｍ，４Ｈ），４．３２（ｔ，０．６７Ｈ），４．２５（ｔ，０．３３Ｈ），３．９７（ｓ，０．６７Ｈ），３．９１（ｓ，１．３３Ｈ），３．０２（ｓ，１Ｈ），３．０２（ｓ，２Ｈ），２，８６（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｓ，１Ｈ），２．７５（ｔ，１．３３Ｈ），２．６８（ｔ，０．６７Ｈ），２．３４−１．６３（ｍ，４Ｈ）．
本発明により包含される化合物の具体例には、以下の表に説明するものを含む。この一覧は代表例を意味するだけであり、本発明の範囲をどのようにも制限することを意図するものではない。
【０１９３】
【表２】
2007532678.tif 000029
【０１９４】
【表３】
2007532678.tif 000030
【０１９５】
【表４】
2007532678.tif 000031
【０１９６】
【表５】
2007532678.tif 000032
【０１９７】
【表６】
2007532678.tif 000033
【０１９８】
【表７】
2007532678.tif 000034
【０１９９】
【表８】
2007532678.tif 000035
【０２００】
【表９】
2007532678.tif 000036
【０２０１】
【表１０】
2007532678.tif 000037
【０２０２】
用途
本発明は、処置が必要な個体に治療に有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる、該個体の疾患および状態を処置する方法を提供する。例えば本発明の化合物は、過剰な眠気のような疾患の処置、覚醒の促進および／または改善（好ましくは睡眠発作、睡眠時無呼吸（好ましくは閉塞性睡眠時無呼吸／呼吸低下）および交替勤務障害に伴う過剰な眠気の患者における覚醒の改善）、パーキンソン病、アルツハイマー病、大脳虚血、発作、摂食障害、注意欠陥障害（“ＡＤＤ”）、注意欠陥過活動性障害（“ＡＤＨＤ”）、鬱病、統合失調症、疲労（好ましくはガンまたは多発性硬化症のような神経学的変性に伴う疲労および慢性疲労症候群）のような処置、食欲の刺激および体重増加および認知機能不全の改善に有用となり得る。
【０２０３】
方法：ラットを対象とした覚醒促進活性の評価  
試験化合物の覚醒促進活性を評価するために使用した方法は、Ｅｄｇａｒ  ａｎｄ  Ｓｅｉｄｅｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２８３：７５７−７６９，１９９７に記載されているものに基づき、そしてこれは全部、引用に本明細書に編入する。
【０２０４】
動物手術。オス成体のＷｉｓｔｅｒラット（マサチューセッツ州、ウィルミントンのチャールズリバーラボラトリー（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）からの２７５〜３２０ｇ）に、麻酔をかけ（Ｎｅｍｂｕｔａｌ、４５ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ．）、そして慢性ＥＥＧ（脳造影）およびＥＭＧ（筋電図）記録用のインプラントを用いて外科的な準備をした。ＥＥＧインプラントは市販されている部品から作成した（プラスティック  ワン（Ｐｌａｓｔｉｃ  Ｏｎｅ）、ロアノーク、バージニア州）。ＥＥＧシグナルはステンレス鋼製のネジ型電極から記録した：２つの前頭（ブレグマから＋３．０ｍｍ  ＡＰ、±２．０ｍｍ  ＭＬ）、および２つの後頭（ブレグマから−４．０ｍｍ、±２．０ｍｍ  ＭＬ）。２つのテフロンコーティングしたステンレス鋼製のワイヤを、ＥＭＧ記録用に靭帯の小菱形筋（ｕｎｃｈａｌ  ｔｒａｐｅｚｏｉｄ  ｍｕｓｃｌｅ）下に配置した。すべての電極リードはコネクターペデスタルに挿入し、そしてペデスタルを歯科用のアクリル酸を適用することにより頭蓋骨に固定した。手術後に抗生物質を投与し、そして抗生物質クリームを感染を防ぐために傷の縁に適用した。手術と記録との間の期間は、少なくとも１週間を費やした。
【０２０５】
記録環境。手術後に、ラットは対で隔離部屋に収容された。食料および水を自由に与え、周囲温度は２１℃であり、そして湿度は５５％であった。記録の少なくとも２４時間前に、それらを針金格子のフタが付いたＮａｌｇｅｎｅ容器（３１×３１×３１ｃｍ）に入れ、そして部屋への侵入は投与以外、記録している日中に入ることを禁じた。容器は棚あたり４つの容器で、２つの棚があるラックに置いた。蛍光の頭頂光は、２４時間の明／暗サイクルに設定した（７ＡＭに入れ、７ＰＭに切った）。容器の内側の光のレベルは、上および下の棚でそれぞれ３８および２５ｌｕｘであった。バックグラウンドの白色騒音（容器内側で６８ｄｂ）は、周辺の音を遮断するために室内に存在した。
【０２０６】
データの獲得。ＥＥＧおよびＥＭＧシグナルは、ケーブルを介して整流子（ｃｏｍｍｕｔａｔｏｒ）（プラスチック  ワン）につながれ、次いで前置増幅器（モデル１７００、Ａ．Ｍシステムズ（Ｓｙｓｔｅｍｓ）、カールスバーグ、ワシントン州）につながれた。ＥＥＧおよびＥＭＧシグナルは増幅され（それぞれ１０Ｋおよび１Ｋ）、そして幅（ｂａｎｄ）はフィルターを通した（ＥＥＧについては０．３から５００Ｈｚの間、そしてＥＭＧについては１０から５００Ｈｚの間）。これらのシグナルは、Ｌａｂｖｉｅｗ  ５．１ソフトウェアおよびデータ獲得ハードウェア（ＰＣＩ−ＭＩＯ−１６Ｅ−４：ナショナル
インスツルメント（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、オースチン、テキサス州）下で行うＩＣＥＬＵＳ睡眠調査ソフトウェアを使用して、秒あたり１２８サンプルでデジタル化した（Ｍ．Ｏｐｐ，Ｕ．Ｔｅｘａｓ；Ｏｐｐ，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ６３：６７−７４，１９９８、およびＩｍｅｒｉ，Ｍａｎｃｉａ，ａｎｄ  Ｏｐｐ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ９２：７４５−７４９，１９９９を参照にされたい（これらは引用により全部、本明細書に編入する））。投与の日に、データは１１ＡＭに開始して６〜１０時間、記録した。
【０２０７】
薬剤投与および実験計画。化合物は、１もしくは２回の別個の試験期間にわたり行った、４〜８匹のラット群について試験した。各動物は種々の化合物または賦形剤を用いて、最高１０週間試験され、連続する試験の間には少なくとも７日間をおいた。賦形剤群をすべての実験に含め、そして各動物は賦形剤を４回目の試験毎に受けた。試験化合物は滅菌された０．２５％メチルセルロース（ｐＨ６．２；アップジョン（Ｕｐｊｏｈｎ）社、カラマズー、ミシガン州）中に３０ｍｇ／ｍＬで懸濁された。特に記載しない限り、化合物は１００ｍｇ／ｋｇの単回用量で投与された。投与は正午に行い、この間、ラットは主に寝ていた。各ラットはその容器から取り出され、５ｍｋ／Ｋｇで腹腔内注射され、そして戻された。投与にはラットあたり約３０秒を要した。
睡眠／覚醒の採点。睡眠および覚醒活性は、ＩＣＥＬＵＳソフトウェアを使用したマニュアルの採点が含まれる手順を使用し、続いてマイクロソフト（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）のＥｘｃｅｌ（マイクロソフト社、レドモンド、ワシントン州）により書かれた自動採点プログラムの適用により決定した。ＩＣＥＬＵＳプログラムは、ＥＥＧ周波数スペクトル（Ｆ
ＦＴ）の振幅と一緒になって６秒のブロックでＥＥＧおよびＥＭＧデータを表示する。目覚めている状態（ａｒｏｕｓａｌ  ｓｔａｔｅ）は、ＥＥＧ周波数および振幅特性およびＥＭＧ活性の分析に従い、覚醒、急速眼球運動（ＲＥＭ）または徐波またはノン−ＲＥＭ睡眠と評価した（引用により全部、本明細書に編入するＯｐｐ  ａｎｄ  Ｋｒｕｅｇｅｒ，１９９４；Ｖａｎ  Ｇｅｌｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，１９９１；Ｅｄｇｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，１９９１，１９９７；Ｓｅｉｄｅｌ，ｅｔ  ａｌ．，１９９５）。本質的に覚醒活性は、中程度から高いレベルのＥＭＧ活性を伴い、０．５〜６Ｈｚの周波数幅に比較的低い力（ｐｏｗｅｒ）を持つ比較的低い振幅のＥＥＧ活性からなる。特定の覚醒状態では（“シータ−覚醒（ｔｈｅｔａ−ｗａｋｉｎｇ）”）、ＥＥＧ力は比較的６〜９Ｈｚ（シータ）の範囲に集中するが、有意なＥＭＧ活性が常に存在する。ＮＲＥＭ睡眠は、ＥＭＧ活性がほとんど無いか、または無い０．５〜６Ｈｚの低い周波数幅に、比較的大きな力を持つ比較的高い振幅のＥＥＧ活性を特徴とする。ＲＥＭ睡眠は、覚醒シータに類似するシータ（６〜９Ｈｚ）範囲に集中した中程度および一定の振幅を特徴とするが、ＥＭＧ活性は無い。
【０２０８】
睡眠／覚醒段階の採点に対する生データを転換するために、通常は活性の最初の１時間（投与前）をマニュアルで睡眠、覚醒またはＲＥＭ状態に採点する。続いて活性は、６秒の期間単位についてＦＦＴ振幅、シータ幅活性およびＥＭＧ活性を考慮するコンピューターアルゴリズムを使用して評価する。対話式の手法を使用して、コンピューターアルゴリズムにより採点された最初の時間のデータが、マニュアルの値に出来る限り近付いて合うまで、３種のパラメーター閾値を調整する。次いでこれらのパラメーターは値を使用して、残る活性を採点する。次にデータを各６秒単位毎に、「覚醒」（覚醒＋覚醒シータ活性）または「睡眠」（ＲＥＭ＋ノン−ＲＥＭ）に変換する。次に覚醒して過ごした時間を、投与の特定時刻（およそ昼の１２：００）に対して、各５および３０分間隔について算出する。
【０２０９】
データ獲得および統計。
２つの基本的な結果の測定を使用して、化合物が覚醒強化活性を表すかどうかを確認した。第１は投与後各３０分の間に、起きて過ごした時間の割合であった（０〜１００％）。第２は投与後、最初の６回の３０分の間に、起きて過ごした時間（分）の和であった（３時間ＡＵＧ；最大１８０分）。
【０２１０】
試験化合物の活性を確認する目的で、覚醒活性値を対応する賦形剤値に対して比較した。賦形剤値は２種類であった。第１の種類は対応する実験内賦形剤であり、すなわち試験化合物と同時に行った賦形剤に由来する値であった。第２の参照賦形剤値も比較のために使用し、これは試験化合物の評価として、同じ期間中に行った５９の別個の実験における２３４匹の動物から算出された平均３時間のＡＵＣ値からなった（平均±ＳＤ＝６９．２２±２０．１２；９５％の信頼限界＝６６．６３−７１．８１）。両側アンペアードｔ検定を、薬剤  対  賦形剤処置動物の覚醒時間値について行い、そしてｐ＜０．０５の化合物を有意な覚醒促進と見なした。試験化合物は、１もしくは複数の以下の３つの基準に合えば、覚醒促進剤と考えた。
（ｉ）試験化合物に関する３時間のＡＵＣ値が、参照賦形剤群（Ｎ＝２３４）に関する平均覚醒値よりも有意に大きかった（ｐ＜０．０５）。
（ｉｉ）試験化合物に関する３時間のＡＵＣ値が、実験内賦形剤群に関して対応する値よりも有意に大きかった（ｐ＜０．０５）。
（ｉｉｉ）試験化合物群において、投与から０．５〜２時間後の１もしくは複数の半時間覚醒時間値が、実験内賦形剤群に比べて有意に大きかった（ｐ＜０．０５）。
【０２１１】
結果。
本発明の化合物は、覚醒促進活性が示されたか、またはそれに関する用途を示すと期待
される。
【０２１２】
参考文献。以下の参考文献は（ある程度、本明細書に説明することを補足する例示的手順または他の詳細を提供する）、引用により全部、本明細書に編入する。
【０２１３】
【表１１】
2007532678.tif 000038
【０２１４】
投薬用量および製剤
治療目的には、本発明の化合物は、活性な作用物質と個体内での作用物質の作用部位との接触が生じる任意の手段により投与することができる。化合物は、個々の治療薬として、あるいは例えば鎮痛薬のような他の治療薬と組み合わせて、または限定するわけではないが三環式の抗鬱剤（“ＴＣＡ”）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（“ＳＳＲＩ”）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤（“ＳＮＳＲＩ”）、ドーパミン再取り込み阻害剤（“ＤＲＩ”）、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（“ＮＲＵ”）、ドーパミン、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤（“ＤＳＮＲＩ”）、およびモノアミンオキシダーゼＡ型（ＰＩＭＡ）の可逆的阻害剤を含むモノアミンオキシダーゼ阻害剤（“ＭＡＯＩ”）を含む抗鬱剤と組み合わせたいずれかの薬剤と一緒になって使用するために利用できる通例の手段により投与することができる。本発明の化合物は好ましくは本明細書に記載する疾患および障害を処置するために、治療に有効な量で投与される。
【０２１５】
治療に有効な量は、当業者のような担当医師により、通常の技術を使用することにより容易に決定することができる。有効量は、活性剤の薬物動態学、疾患または障害の種類および進行の程度、特定患者の年齢、体重および健康状態、活性剤の配合およびその投与様式および頻度、ならびに副作用が最少の所望の効果を含め多くの因子に依存して変動するだろう。典型的には化合物は低用量で投与され、所望の効果が達成されるまで次第に増加される。
【０２１６】
典型的な用量範囲は、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重であり、好適な用量は１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。ヒト成人に関して典型的な毎日の用量は、約１〜約１０００ｍｇの活性剤、特に約１〜約４００ｍｇ、そして２５、５０、８０、１００、１５０、１７０、２００、２５５、２５０、２５５、３４０、４００、４２５、５００、６００、７００、７５０、８００および９００ｍｇを含み、そしてヒトの小児には均等な用量を含む。
【０２１７】
化合物は１もしくは複数の単位剤形で投与することができ、そしてそれらは単回の毎日の用量で、または１日に２、３もしくは４回の用量で投与され得る。単位用量は、約１〜〜約１０００ｍｇ、特に約１〜約４００ｍｇの範囲であり、そして２５、５０、８５、１００、１５０、１７０、２００、２５５、２５０、２５５、３４０、４００、４２５、５００、６００、７００、７５０、８００および９００ｍｇの単位用量、およびヒト幼児用に均等な単位用量を含む。特に単位投薬範囲は、１日に１〜４回、約１〜約５００ｍｇの範囲で投与され、好ましくは１日に２回、約１０ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲で投与される。有効用量を記載する別の方法では、経口の単位用量は個体において約０．０５〜２０μｇ／ｍｌの血清レベル、そして好ましくは約１〜２０μｇ／ｍｌを達成するために必要な量である。
【０２１８】
本発明の化合物は、１もしくは複数の製薬学的に許容され得る賦形剤と混合することにより製薬学的組成物に配合することができる。活性剤は組成物の約０．５〜９５重量％で存在することができる。賦形剤は選択した投与経路、および例えばレミングトン：製薬の科学および実践（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｅｍａｃｙ）、第２０版；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．、編集：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ；フィラデルフィア、ペンシルバニア州、２０００に記載されているような標準的な製薬学的プラクティスに基づき選択される。
【０２１９】
組成物は錠剤、ピル、粉末、カプセル、トローチ等を含む経口的手段；静脈内、筋肉内および皮下手段を含む非経口的手段；貼布、クリーム、軟膏、ローション、ペースト、ゲル、溶液、懸濁液、エーロゾルおよび粉末等を含む局所または経皮的手段；鼻、直腸、膣、舌下および頬内手段を含む経粘膜手段；眼内または吸引手段により投与するために調製することができる。好ましくは組成物は経口投与用、特に錠剤、カプセルもしくはシロップの状態で；非経口投与用、特に液体溶液、懸濁液もしくは乳液の状態で；鼻内投与用、特に粉末、点鼻もしくはエーロゾル状態で；あるいは貼布、クリーム、軟膏およびローションのような局所投与用に調製される。
【０２２０】
経口投与用に、錠剤、ピル、粉末、カプセル、トローチ等は以下の１もしくは複数を含むことができる：澱粉またはセルロースのような希釈剤または充填剤；微結晶セルロース、ゼラチン、またはポリビニルピロリドンのような結合剤；澱粉またはセルロース誘導体のような崩壊剤；タルクまたはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤；コロイド状二酸化シリコンのような造粒促進剤；シュクロースまたはサッカリンのような甘味料；およびペパーミントまたはチェリー香料のような風味剤を含むことができる。カプセルは任意の上に列挙した賦形剤を含むことができ、そしてまた半固体もしくはポリエチレングリコールのような液体担体を含むことができる。固体の経口剤形は、糖、シェラックまたは腸溶性作用物質のコーティングを有することができる。液体調製物は水性または油性懸濁液、溶液、乳液、シロップ、エリキシル等であることができ、あるいは使用前に水または他の適切な賦形剤で再構成するための乾燥生成物として提供されることができる。そのような液体調製物は、表面活性剤、沈殿防止剤、乳化剤、希釈剤、甘味料および風味剤、色素および保存剤のような通例の添加剤を含むことができる。
【０２２１】
また組成物は、非経口的に投与してもよい。注射に許容できる製薬学的形態には、例えば滅菌水溶液、または懸濁液を含む。水性担体には、アルコールおよび水、緩衝化媒質等の混合物を含む。非水性溶媒には、エタノールおよびポリエチレングリコールのようなアルコールおよびグリコール；植物油のような油；脂肪酸および脂肪酸エステル等を含む。加えることができる他の成分には、ヒドロキシプロピルセルロースのような表面活性剤；塩化ナトリウムのような張性調整剤；流体および栄養補充物質；電解質補充物質；モノステアリン酸アルミニウムおよび種々のコポリマーのような活性化合物の放出を制御する作用物質；クロロブタノールまたはフェノールのような抗菌剤；緩衝液；沈殿防止剤；増粘剤等を含む。非経口調製物は、アンプル、使い捨てシリンジまたは多用量バイアルに包含され得る。活性化合物用の他の潜在的に有用な非経口送達系には、エチレン−ビニルアセテートコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、移植可能な注入系およびリポソームがある。
【０２２２】
他の可能な投与様式には吸入用製剤があり、これは乾燥粉末、エーロゾルまたは液滴のような手段を含む。それらは例えばポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココーレイトおよびデオキシコーレイトを含有する水溶液、または点鼻状態で投与するための油性溶液、または鼻内に適用するゲルであることができる。局所的に使用するための製剤は、軟膏、クリームまたはゲルの状態である。典型的にはこれらの形態には、ペトロラタム、ラノリン、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコールまたは他の組み合わせのような担体、およびラウリル硫酸ナトリウムのような乳化剤、またはトラガカントのようなゲル化剤を含む。経皮的投与に適する製剤は、不連続貼布として、リザーバーもしくはミクロリザーバー系として、接着拡散−制御系またはマトリックス分散−型の系として提供することができる。頬内投与用の製剤には、例えばロゼンジまたは香錠を含み、そしてシュクロースまたはアカシアのような芳香基剤、およびグリココーレートのような他の賦形剤も含むことができる。直腸投与に適当な製剤は、好ましくはカカオ脂のような固体基材の担体を含む単位用量坐薬として提供され、そしてサリチレートを含むことができる。
【０２２３】
本発明の組成物は活性な作用物質（１もしくは複数）の放出を制御および／または遅延するために配合することができる。そのような放出制御、遅延、徐放性、または長期（ｅｘｔｅｎｄｅｄ）放出組成物は当該技術分野では周知であり、そして例えばリザーバーまたはマトリックス拡散製品、ならびに溶解系を含むことができる。組成物の中には例えば生物適合性、生分解性ラクチドポリマー、ラクチド／グリコライドコポリマー、またはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーを賦形剤として使用することができるものもある。
【０２２４】
当業者は、上記の教示に照らして本発明の多数の修飾および変更が可能であると考えるだろう。したがって特許請求の範囲内で、本発明は本明細書に具体的に記載したもの以外を実施することができ、そして本発明の範囲にはそのようなすべての変更を包含するものとする。
【国際調査報告】
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