(57)【要約】  本発明は、αアゴニストとβ-3-アドレノセプターアゴニストを含有する、膀胱の機能不全を治療するための新規な組合せに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の成分：
（ａ）医薬的に有効な量の、１種以上のαアゴニスト（任意に、その医薬的に有効な塩の形態でもよい）；及び
（ｂ）医薬的に有効な量の、１種以上のβ-3-アドレノセプターアゴニスト（任意に、その医薬的に有効な塩の形態でもよい）；
を含んでなる組成物。
【請求項２】
少なくとも１種の成分（ａ）が、ミドドリン、N-[3-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)フェニル]エタニルスルホンアミド、塩酸ガロメフリン、N-[6-クロロ-3-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ)-2-メチル-フェニル]メタンスルホンアミド、N-5-(4,5-ジヒドロ-3H-イミダゾール-4-イル)-2-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタ-1-イル]-メタンスルホンアミド、N-5-(3H-イミダゾール-4-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタ-1-イル]-メタンスルホンアミド、2-アミノ-1-(4-ヒドロキシ-2-メタンスルホンアミドフェニル)-エタノール、(5-クロロ-2,3-ジメチル-フェニル)-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)アミン、(5-クロロ-2,3-ジエチル-フェニル)-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)アミン、(3-イソプロピル-2-メチル-フェニル)-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)アミン、(3-tert.ブチル-6-メトキシ-フェニル)-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)アミン、(6-クロロ-3-イソプロピル-2-メチル-フェニル)-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)アミン、(4-クロロ-3-イソプロピル-2-メチル-フェニル)-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)アミン、(6-ブロモ-3-イソプロピル-2-メチル-フェニル)-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)アミン、(6-ブロモ-3-tert.ブチル-フェニル)-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)アミン、(4-ブロモ-3-イソプロピル-2-メチル-フェニル)-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)アミン、(5-クロロ-3-イソプロピル-2-メチル-フェニル)-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)アミン、N-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-5-フルオロ-2-(メチルスルホニル)アニリン、N-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アニリン、2-[(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]-N-メチルベンゼンスルホンアミド、N-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-2-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル]アニリン、N-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-2-(メチルスルホニル)-アニリン、それぞれの代謝物の１つ、それぞれのエナンチオマーの１つ、それぞれの薬理学的に許容しうる塩の１つ及び／又はそれらの混合物を含む群から選択される、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
成分（ｂ）が、(-)-エチル-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-メチルエチル]-アミノ}-エチル)-2,5-ジメチルフェニルオキシ]アセテート及び／又は(-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-メチルエチル]アミノ}エチル)-2,5-ジメチルフェニルオキシ]酢酸及び／又はその代謝物及び／又はそのエナンチオマー及び／又はその薬理学的に許容しうる塩である、請求項１又は２記載の組成物。
【請求項４】
成分（ａ）が塩酸ガロメフリン、N-[6-クロロ-3-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ)-2-メチル-フェニル]-メタン-スルホンアミド又はミドドリンであり、かつ成分（ｂ）が(-)-エチル-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-メチルエチル]アミノ}エチル)-2,5-ジメチルフェニルオキシ]アセテート及び／又は(-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-メチルエチル]アミノ}エチル)-2,5-ジメチルフェニルオキシ]酢酸及び／又はその医薬的に許容しうる塩である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
約0.1mg〜約５ｇの成分（ａ）と、約10mg〜約750mgの成分（ｂ）を含有する、請求項４記載の組成物。
【請求項６】
成分（ａ）と成分（ｂ）が同一の医薬品形態に製剤化されている、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
成分（ａ）と成分（ｂ）が異なる医薬品形態に製剤化されている、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
薬物としての請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
直腸、局所、経口、舌下、鼻腔内、経皮又は非経口投与のための、請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
二成分（ａ）及び（ｂ）の同時投与のための、請求項８又は９記載の組成物。
【請求項１１】
前記二成分の少なくとも一方が、少なくとも部分的に遅れて放出される、請求項８又は９記載の組成物。
【請求項１２】
前記二成分の少なくとも一方が、少なくとも部分的に即座に放出される、請求項８又は９記載の組成物。
【請求項１３】
哺乳類における尿失禁若しくは過敏性膀胱のような膀胱機能障害、又は尿失禁若しくは過敏性膀胱のような膀胱機能障害に関連する中枢神経系の疾患若しくは障害の治療用薬物製造のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項１４】
前記膀胱機能障害が、尿失禁、切迫尿失禁、ストレス尿失禁、混合型尿失禁、他の形態の尿失禁及び／又は過敏性膀胱を含む群から選択されることを特徴とする請求項１３記載の使用。
【請求項１５】
請求項１３又は１４記載の膀胱機能障害の治療用薬物製造のための、請求項１、２、５、９、１１又は１２記載の成分（ａ）を含有する第１の組成物（成分（ｂ）を含まない）の、請求項１、３、９、１１又は１２記載の成分（ｂ）を含有する第２の組成物（成分（ａ）を含まない）と組み合わせた使用。
【請求項１６】
尿失禁若しくは過敏性膀胱のような膀胱機能障害、又は尿失禁若しくは過敏性膀胱のような膀胱機能障害に関連する中枢神経系の疾患若しくは障害を治療する方法であって、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物を前記哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項１７】
前記膀胱機能障害が、尿失禁、切迫尿失禁、ストレス尿失禁、混合型尿失禁、他の形態の尿失禁及び／又は過敏性膀胱を含む群から選択される、請求項１６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
この発明は、膀胱機能障害の治療のための新規な活性物質の組合せについて開示する。本発明により、少なくとも１種のβ-3-アドレノセプターアゴニストと少なくとも１種のα-アゴニスト（αアドレノセプターアゴニスト）の医薬活性物質の組合せを提供する。
【０００２】
〔先行技術〕
尿生殖路の疾患の発生率は、年齢統計のシフトの結果として常に上昇している。それにもかかわらず、当該患者の多くは未だに治療されず、或いは不十分に治療されている。尿路の慢性感染のような医学的結果とは別に、当該患者の尿失禁は、苦痛という非常に心理的な負担と関係がある。１億人の高齢者が尿失禁に冒されていると推定される。
下部尿路は膀胱、尿道、対応筋肉及び懸垂器の靱帯から成る。膀胱の目的は、尿を貯蔵して排除することである。貯蔵機能を果たすための重要な因子は、膀胱の筋肉（排尿筋）の弛緩のみならず、膀胱の頚部と尿道の平滑筋によって、また尿道と骨盤底の横紋筋によっても与えられる閉鎖機構である。膀胱をからにしている（排尿）とき、排尿筋は収縮し、尿道と骨盤底は弛緩して膀胱の括約筋が開く。これらプロセスは、副交感神経系、交感神経系及び体細胞神経系による複雑な制御を必要とする。
【０００３】
膀胱の機能的問題は、その病因論、診断及び治療の点で異なる異種群の障害である。国際コンンチネンス協会(International Continence Sosiety)(ICS)の標準化勧告では、尿失禁は、客観的に検出可能であり、かつ社会問題と衛生問題を構成する尿の不随意性損失と定義されている。一般的に、尿失禁は、貯蔵期中の膀胱内圧力の無意識的上昇がある場合にのみ起こる。これは、排尿筋の非制限的収縮の結果として（切迫尿失禁）又は尿道の閉鎖機構の失敗の結果として（ストレス尿失禁）起こりうる。
ICSの定義によれば、過敏性膀胱（OAB）は、排尿するための抵抗できない強制的要求を特徴とし、切迫尿失禁と関係し或いは関係なく、通常、高頻度の排尿及び夜間排尿と関係しうる。病態生理学的に、この苦情は、充填期中の不随意性収縮に基づいており、その原因は、事実上、神経性又は非神経性（特発性）でありうる。
切迫尿失禁は、排尿するための抵抗できない衝動と尿の不随意性損失を特徴とする。
ストレス尿失禁は、尿の不随意性損失を特徴とし、一般的に腹腔内圧力が上昇した瞬間に起こる。これは、例えば、物を持ち上げ、咳をし、くしゃみをし、走っているとき、同時に排尿筋活動がない場合に起こりうる。尿の損失は、膀胱及び骨盤底の括約筋の機能不全のみならず懸垂器の解剖学的欠陥の可変性組合せの結果として起こる。結果として、尿道の閉鎖圧力が低すぎ、自制のできない結果となる。純粋なストレス尿失禁は、女性、特に出産したことのある女性で起こることが多い。男性では、この形態の尿失禁は通常前立腺切除又は他の小骨盤に対する外科的措置後にのみ観察される。
【０００４】
いわゆる混合型失禁では、患者はストレス尿失禁と切迫尿失禁の両症候に患わされる。この場合もやはり、混合型尿失禁に冒されるのは主に女性である。種々の形態の膀胱機能障害、特にストレス尿失禁、切迫尿失禁、混合型尿失禁又は過敏性膀胱（切迫尿失禁を伴うか又は伴わない過敏性膀胱）を治療するため種々の治療アプローチが利用可能である。
切迫尿失禁を治療するため、WHOは抗コリン薬（抗ムスカリン薬）を推奨している。しかし、これらの使用は、これら薬剤は中程度にしか有効でなく、特にこれら薬剤が口腔乾燥、目の遠近調節障害、便秘及び中枢神経作用（めまい、疲労、混乱）等の重篤な副作用を有するので、使用が制限される。
ストレス尿失禁は、主に伝統的かつ外科的手段で治療される。現在まで、一般的に適した薬物療法は利用できなかった。塩酸プソイドエフェドリン及びフェニルプロパノールアミン等のα-アドレノセプター-アゴニストは、低度のストレス尿失禁の治療で、非常にささやかであるが何らかの効果を示している。欠点は、それらが尿道の筋肉に対して選択性を持たず、高血圧、頻脈、不整脈、睡眠障害、頭痛及び震え等の多くの副作用を有することである。
混合型尿失禁の治療は、議論の余地のある主題であり、ストレス尿失禁部分を治療するための観血手段と、切迫尿失禁部分を治療するための薬物療法との併用を含む。
【０００５】
1995年の中期以来、選択的β-3-アドレノセプター-アゴニストも尿失禁の治療で有望であると報告されている（EP 0 958 835）。β-3-レセプターの刺激は、排尿筋の弛緩に非常に重要な刺激なので、切迫尿失禁の患者に選択的β-3-アドレノセプターを使用すると、尿の貯蔵期中の不随意性排尿筋収縮を減らし又は防止することになる。β-3-アドレノセプターアゴニストは、良く耐えながら非常に有効であることを示す。さらに、その活性は、膀胱の貯蔵期には制限され、かつ膀胱をからにするときはいかなる残尿も蓄積することなく妨害しないことを保証すべきである。
また、1995年以来、α-アゴニスト、特にα1Lアゴニストを使用して尿失禁を治療できることも報告されている。さらなる詳細は、例えばWO 96/32939で見つけられる。この文献によれば、α1Lアゴニストの利点は、心臓血管系に対してほとんど副作用を及ぼさずに非常に効果が大きいことである。
さらに、過敏性膀胱を治療するために利用できる制限された治療選択肢しかない。ここでもやはり、あまりよく確立されていない治療は、活性物質として抗ムスカリン薬を含有する薬物を包含する。
【０００６】
〔発明の課題〕
原因が複雑かつ異質であることが分かっている種々の形態の尿失禁の治療における多くの有望なアプローチや進歩にもかかわらず、効率的かつ良耐容性の療法の開発は難題を残している。
本発明は、尿失禁の治療に貢献することを企てる。好ましくは、本発明はストレス尿失禁、切迫尿失禁、混合型尿失禁又は過敏性膀胱（切迫尿失禁を伴うか又は伴わない過敏性膀胱）の治療に適する。
本発明は、αアンタゴニストの利点と、β-3-アドレノセプターの利点を、内在する疾患の治療を促す様式で組み合わせることを意図した医薬組成物を提案する。
【０００７】
〔発明の説明〕
本発明により、活性成分として、（ａ）医薬的に有効な量の少なくとも１種のαアゴニストと、（ｂ）医薬的に有効な量の少なくとも１種のβ-3-アドレノセプターアゴニストとを含有する新規な医薬組成物を提供する。
ａ）活性成分
好ましい態様の説明では、以後、明瞭さのために特定の専門用語を使用する。この専門用語は、記載される態様及び同様の結果を達成するため同様の目的で同様の様式で働くすべての技術的な均等物を含むものとする。いずれかの医薬的に活性な化合物が開示又はクレームされている程度まで、インビボ生産されるすべての活性代謝物が包含されることを明白に意図しており、その化合物がそのエナンチオマー、ジアステレオマー又は互変異性形態で存在しうる場合、すべてのエナンチオマー、ジアステレオマー又は互変異性体が包含されることを明白に意図している。当然、薬理学的に最も有効かつ最も副作用がない異性体が好ましい。薬理学的に許容しうるそれらの塩も含まれる。この説明の主題である各化合物の医薬的に活性な塩の例として、限定するものではないが、有機及び無機の酸及び塩基を含む医薬的に許容しうる酸又は塩基から調製される塩が挙げられる。好ましい化合物が塩基性の場合、塩は医薬的に許容しうる酸から調製することができる。最も好ましい塩を選択するとき、或いは塩又は中性化合物のどちらを使用するかを解明するため、とりわけバイオアべイラビリティ、製造の容易さ、加工性及び寿命などの特性を考慮する。適切な医薬的に許容しうる酸として、酢酸、ベンゼンスルホン酸(ベシラート)、安息香酸、p-ブロモフェニルスルホン酸、樟脳スルホン酸、炭酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸(メシラート)、ムチン酸(mucinic acid)、硝酸、シュウ酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸などが挙げられる。医薬的に許容しうる塩の例として、限定するものではないが、酢酸塩、安息香酸塩、ヒドロキシ酪酸塩、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、ブチレン-1,4-ジオエート(dioate)、カプロン酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキシン-1,6-ジオエート、ヒドロキシ安息香酸塩、ヨウ化物、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、シュウ酸塩、フェニル酪酸塩、フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、プロパンスルホン酸塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、ピロリン酸塩、ピロ硫酸塩、セバシン酸塩、スベリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、キシレンスルホン酸塩などが挙げられる。
【０００８】
完全性が必要な限りにおいては、対応する点で言及している先行技術を参照することによって、先行技術が言及している化合物の合成方法及びその用量が明白に含められる。
αアゴニストの例として以下の化合物を列挙する。
aa) ミドドリン、ab) N-[3-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)フェニル]エタニルスルホンアミド (ABT-866)、ac) 塩酸ガロメフリン(garomefrin)(NS 49としても知られる)、ad) N-[6-クロロ-3-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ)-2-メチル-フェニル]メタンスルホンアミド(R 450としても知られる)、ae) N-5-(4,5-ジヒドロ-3H-イミダゾール-4-イル)-2-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタ-1-イル]-メタンスルホンアミド(A 61603としても知られる)、af) N-5-(3H-イミダゾール-4-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタ-1-イル]-メタンスルホンアミド(A 204176としても知られる)、ag) 2-アミノ-1-(4-ヒドロキシ-2-メタンスルホンアミドフェニル)-エタノール、ah) (5-クロロ-2,3-ジメチル-フェニル)-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)アミン、ai) (5-クロロ-2,3-ジエチル-フェニル)-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)アミン、aj) (3-イソプロピル-2-メチル-フェニル)-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)アミン、ak) (3-tert.ブチル-6-メトキシ-フェニル)-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)アミン、al) (6-クロロ-3-イソプロピル-2-メチル-フェニル)-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)アミン、am) (4-クロロ-3-イソプロピル-2-メチル-フェニル)-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)アミン、an) (6-ブロモ-3-イソプロピル-2-メチル-フェニル)-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)アミン、ao) (6-ブロモ-3-tert.ブチル-フェニル)-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)アミン、ap) (4-ブロモ-3-イソプロピル-2-メチル-フェニル)-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)アミン、aq) (5-クロロ-3-イソプロピル-2-メチル-フェニル)-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)アミン、ar) N-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-5-フルオロ-2-(メチルスルホニル)アニリン(詳細についてはWO-00066563参照)、as) N-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アニリン(詳細についてはWO-00066563参照)、at) 2-[(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]-N-メチルベンゼンスルホンアミド(詳細についてWO-00066563参照)、au) N-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-2-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル]アニリン(詳細についてはWO-00066563参照)、av) N-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-2-(メチルスルホニル)-アニリン(詳細についてはWO-00066563参照)。
【０００９】
特に好ましい態様では、αアゴニストは塩酸ガロメフリン、N-[6-クロロ-3-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ)-2-メチル-フェニル]-メタン-スルホンアミド及び／又はミドドリンである。
第２の成分は、１種以上のβ-3-アドレノセプターアゴニストを含む。これは、好ましくは以下の群から選択される。
【化１】
2007509897.tif 000002
【００１０】
式中、
1) Ｘ＝Br、Ｙ＝Ｈ、Ｒ＝ＯＨ
2-[2-ブロモ-4-[2-[[(1S,2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-メチルエチル]アミノ]エチル]フェノキシ]酢酸、
2) Ｘ＝Cl、Ｙ＝Ｈ、Ｒ＝ＯＨ
2-[2-クロロ-4-[2-[[(1S,2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-メチルエチル]アミノ]エチル]フェノキシ]酢酸、
3) Ｘ＝Ｙ＝Cl、Ｒ＝ＯＨ
2-[2,5-ジクロロ-4-[2-[[(1S,2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-メチルエチル]アミノ]エチル]フェノキシ]酢酸、
4) Ｘ＝Ｙ＝Ｈ、Ｒ＝ＯＨ
2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-メチルエチル]アミノ]エチル]-2,5-ジメチルフェノキシ]酢酸、
【００１１】
5) Ｘ＝ＯＨ；Ｙ＝Ｈ；Ｒ＝ＯＨ
2-[2-ヒドロキシ-4-[2-[[(1S,2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-メチルエチル]アミノ]エチル]フェノキシ]酢酸、
6) Ｘ＝Cl；Ｙ＝Ｈ、Ｒ＝ＯEt
エチル-2-[2-クロロ-4-[2-[[(1S,2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-メチルエチル]アミノ]エチル]フェノキシ]アセテート、
7) Ｘ＝Cl；Ｙ＝Cl、Ｒ＝ＯEt
エチル-2-[2,5-ジクロロ-4-[2-[[(1S,2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-メチルエチル]アミノ]エチル]フェノキシ]アセテート、
8) Ｘ＝Me；Ｙ＝Me、Ｒ＝ＯEt
(-)-エチル-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-メチルエチル]アミノ}エチル)-2,5-ジメチルフェニルオキシ]アセテート、
9) Ｘ＝Me；Ｙ＝Me、Ｒ＝ＯＨ
(-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-メチルエチル]アミノ}エチル)-2,5-ジメチルフェニルオキシ]酢酸。
上記化合物１〜９の詳細は、WO 00/02846に開示されている。
【００１２】
【化２】
2007509897.tif 000003
この物質のさらなる情報は、文献J. Med. Chem. 44 (2001) 1456で見つけられる。
【００１３】
【化３】
2007509897.tif 000004
二ナトリウム-([R,R]-5-2-[[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]-アミノ]プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボキシレート
この物質のさらなる情報は、文献J. Med. Chem. 44 (2001) 1456又はJournal of Urology 165 (2001) 240で見つけられる。
【００１４】
【化４】
2007509897.tif 000005
CGP 12177Aとしても知られるこの物質のさらなる情報は、文献Journal of Urology 165 (2001) 240又はJ. Med. Chem. 44 (2001) 1456で見つけられる。
【００１５】
【化５】
2007509897.tif 000006
SB 226552としても知られるこの物質のさらなる情報は、文献J. Med. Chem. 44 (2001) 1456で見つけられる。
【００１６】
【化６】
2007509897.tif 000007
L755507としても知られるこの物質のさらなる情報は、文献J. Med. Chem. 44 (2001) 1456で見つけられる。
【００１７】
【化７】
2007509897.tif 000008
L 770664としても知られるこの物質のさらなる情報は、文献J. J. Med. Chem. 44 (2001) 1456で見つけられる。
【００１８】
【化８】
2007509897.tif 000009
この物質のさらなる情報は、文献J. Med. Chem. 44 (2001) 1456又はBioorg. Med. Chem. Lett. 9 (2001) 2045で見つけられる。
【００１９】
【化９】
2007509897.tif 000010
式中、
ａ）Ar＝4-OHPh-O-、R1＝オクチル、R2＝Ｈ
ｂ）Ar＝4-OH,3-メチルスルホニルアミドフェニル-O、R1＝2,5-ジFベンジル、R2＝Ｈ
ｃ）Ar＝4-OH,3-メチルスルホニルアミドフェニル、R1＝2,5-ジFベンジル、R2＝Ｈ
この物質のさらなる情報は、文献Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2000) 3123で見つけられる。
【００２０】
【化１０】
2007509897.tif 000011
この物質のさらなる情報は、文献Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2001) 981で見つけられる。
【００２１】
【化１１】
2007509897.tif 000012
2-[2-クロロ-4-(2-{[(1S, 2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-メチルエチル]アミノ}エチル)フェノキシ]酢酸
この物質のさらなる情報は、文献Med. Chem. 46 (2003) 105で見つけられる。
【００２２】
【化１２】
2007509897.tif 000013
この物質のさらなる情報は、文献Bioor. Med. Chem. Lett. 10 (2000) 1971で見つけられる。
【００２３】
【化１３】
2007509897.tif 000014
この物質のさらなる情報は、文献Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2001) 757で見つけられる。
【００２４】
【化１４】
2007509897.tif 000015
この物質のさらなる情報は、文献Bioor. Med. Chem. Lett. 10 (2000) 1971で見つけられる。
【００２５】
【化１５】
2007509897.tif 000016
この物質のさらなる情報は、文献Bioor. Med. Chem. Lett. 10 (2000) 1971で見つけられる。
【００２６】
【化１６】
2007509897.tif 000017
この物質のさらなる情報は、文献Bioorg. Med. Chem. Lett. 10 (2000)1531で見つけられる。
【００２７】
【化１７】
2007509897.tif 000018
エチル[R-(R*,S*)]-[[8-[[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]オキシ]-アセテート,ハイドロクロライド、
【００２８】
【化１８】
2007509897.tif 000019
[1S-[1α,3β(S*)]]-3-[3-[[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ]シクロヘキシル]フェノキシ]-酢酸,一ナトリウム塩、
【００２９】
【化１９】
2007509897.tif 000020
N-5984としても知られるこの化合物のさらなる情報は、文献で見つけられる。
【００３０】
28) 2-(3-{[2- (3-クロロフェニル)-2R-ヒドロキシl-エチルアミノ]エチルアミノ}フェニル)フラン-3-カルボン酸。この物質のさらなる情報は、文献で見つけられる。
29) 2-(3-{[2-(3-クロロフェニル)-2R-ヒドロキシl-エチルアミノ]エチルアミノ}フェニル)チオフェン-3-カルボン酸。この化合物のさらなる情報は、文献で見つけられる。
【００３１】
【化２０】
2007509897.tif 000021
SB-418790としても知られるこの化合物のさらなる情報は、文献で見つけられる。
【００３２】
【化２１】
2007509897.tif 000022
CP-331684としても知られるこの化合物のさらなる情報は、文献で見つけられる。
【００３３】
【化２２】
2007509897.tif 000023
SB-251023としても知られるこの化合物のさらなる情報は、文献で見つけられる。
【００３４】
【化２３】
2007509897.tif 000024
この化合物、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4’-[2-[2-(ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル]アセトニトリルのさらなる情報は、文献WO 03/037881で見つけられる。
【００３５】
34)
(S)-4-[2-ヒドロキシ-3-[[2-[4-(5-カルバモイル-2-ピリジルオキシ)フェニル]-1,1-ジメチル-エチル]アミノ]-プロポキシ]-カルバゾール(LY 377604)。
【化２４】
2007509897.tif 000025
この化合物はSR 58611という名称でも知られる。
【００３６】
最も好ましくは、
(-)-エチル-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-メチルエチル]アミノ}エチル)-2,5-ジメチルフェニルオキシ]アセテート、
(-)-エチル-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-メチルエチル]アミノ}エチル)-2,5-ジメチルフェニルオキシ]アセテート-モノハイドロクロライド、
(-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-メチルエチル]アミノ}エチル)-2,5-ジメチルフェニルオキシ]酢酸
又はその薬理学的に許容しうる他の塩である。
β-3-アドレノセプターアゴニストの特に興味深い例は、(-)-エチル-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-メチルエチル]アミノ}エチル)-2,5-ジメチルフェニルオキシ]アセテート又は(-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-メチルエチル]-アミノ}エチル)-2,5-ジメチルフェニルオキシ]酢酸、そのエナンチオマー、他のジアステレオマー、及びその医薬的に活性な塩である。
これら化合物は、WO 00/02846又はWO 2003024916に開示されている。
【００３７】
これら最後の２つの化合物は次式IIで表され、いずれの矛盾があった場合にもその指定した名称より、この式が優先するものとする。
【化２５】
2007509897.tif 000026
式中、Ｒ＝O-エチル：(-)-エチル-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-メチルエチル]アミノ}エチル)-2,5-ジメチルフェニルオキシ]アセテート、好ましくは一水和物、
Ｒ＝ＯＨ：(-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-メチルエチル]-アミノ}エチル)-2,5-ジメチルフェニルオキシ]酢酸。
【００３８】
特に好ましい組合せは、（ａ）塩酸ガロメフリン、N-[6-クロロ-3-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ)-2-メチル-フェニル]-メタン-スルホンアミド又はミドドリンと、（ｂ）少なくとも１種の以下の化合物：(-)-エチル-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-メチルエチル]アミノ}エチル)-2,5-ジメチルフェニルオキシ]アセテート。(-)-エチル-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-メチルエチル]アミノ}エチル)-2,5-ジメチルフェニルオキシ]アセテート-モノハイドロクロライド、(-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-メチルエチル]アミノ}エチル)-2,5-ジメチルフェニルオキシ]酢酸又はそのいずれかの他の薬理学的に許容しうる塩又はそのいずれかの活性代謝物；の組合せを含む。
【００３９】
本発明は、以下のあらゆる組合せを包含することを明白に示す： (aa, 1); (ab, 1); (ac, 1); (ad, 1); (ae, 1); (af, 1); (ag, 1); (ah, 1); (ai, 1); (aj, 1); (ak,1); (al, 1); (am,1); (an,1); (ao,1); (ap,1); (aq,1); (ar,1); (as,1); (at,1); (au,1); (av,1); (aa, 2); (ab, 2); (ac, 2); (ad, 2); (ae, 2); (af, 2); (ag, 2); (ah, 2); (ai, 2); (aj, 2); (ak,2); (al, 2); (am,2); (an,2); (ao,2); (ap,2); (aq,2); (ar,2); (as,2); (at,2); (au,2); (av,2); (aa, 3); (ab, 3); (ac, 3); (ad, 3); (ae, 3); (af, 3); (ag, 3); (ah, 3); (ai, 3); (aj, 3); (ak,3); (al, 3); (am,3); (an,3); (ao,3); (ap,3); (aq,3); (ar,3); (as,3); (at,3); (au,3); (av,3); (aa, 4); (ab, 4); (ac, 4); (ad, 4); (ae, 4); (af, 4); (ag, 4); (ah, 4); (ai, 4); (aj, 4); (ak,4); (al, 4); (am,4); (an,4); (ao,4); (ap,4); (aq,4); (ar,4); (as,4); (at,4); (au,4); (av,4); (aa, 5); (ab, 5); (ac, 5); (ad, 5); (ae, 5); (af, 5); (ag, 5); (ah, 5); (ai, 5); (aj, 5); (ak,5); (al, 5); (am,5); (an,5); (ao,5); (ap,5); (aq,5); (ar,5); (as,5); (at,5); (au,5); (av,5); (aa, 6); (ab, 6); (ac, 6); (ad, 6); (ae, 6); (af, 6); (ag, 6); (ah, 6); (ai, 6); (aj, 6); (ak,6); (al, 6); (am,6); (an,6); (ao,6); (ap,6); (aq,6); (ar,6); (as,6); (at,6); (au,6); (av,6); (aa, 7); (ab, 7); (ac, 7); (ad, 7); (ae, 7); (af, 7); (ag, 7); (ah, 7); (ai, 7); (aj, 7); (ak,7); (al, 7); (am,7); (an,7); (ao,7); (ap,7); (aq,7); (ar,7); (as,7); (at,7); (au,7); (av,7); (aa, 8); (ab, 8); (ac, 8); (ad, 8); (ae, 8); (af, 8); (ag, 8); (ah, 8); (ai, 8); (aj, 8); (ak,8); (al, 8); (am,8); (an,8); (ao,8); (ap,8); (aq,8); (ar,8); (as,8); (at,8); (au,8); (av,8); (aa, 9); (ab, 9); (ac, 9); (ad, 9); (ae, 9); (af, 9); (ag, 9); (ah, 9); (ai, 9); (aj, 9); (ak,9); (al, 9); (am,9); (an,9); (ao,9); (ap,9); (aq,9); (ar,9); (as,9); (at,9); (au,9); (av,9); (aa, 10); (ab, 10); (ac, 10); (ad, 10); (ae, 10); (af, 10); (ag, 10); (ah, 10); (ai, 10); (aj, 10); (ak,10); (al, 10); (am,10); (an,10); (ao,10); (ap,10); (aq,10); (ar,10); (as,10); (at,10); (au,10); (av,10); (aa, 11); (ab, 11); (ac, 11); (ad, 11); (ae, 11); (af, 11); (ag, 11); (ah, 11); (ai, 11); (aj, 11); (ak,11); (al, 11); (am,11); (an,11); (ao,11); (ap,11); (aq,11); (ar,11); (as,11); (at,11); (au,11); (av,11); (aa, 12); (ab, 12); (ac, 12); (ad, 12); (ae, 12); (af, 12); (ag, 12); (ah, 12); (ai, 12); (aj, 12); (ak,12); (al, 12); (am,12); (an,12); (ao,12); (ap,12); (aq,12); (ar,12); (as,12); (at,12); (au,12); (av,12); (aa, 13); (ab, 13); (ac, 13); (ad, 13); (ae, 13); (af, 13); (ag, 13); (ah, 13); (ai, 13); (aj, 13); (ak,13); (al, 13); (am,13); (an,13); (ao,13); (ap,13); (aq,13); (ar,13); (as,13); (at,13); (au,13); (av,13); (aa, 14); (ab, 14); (ac, 14); (ad, 14); (ae, 14); (af, 14); (ag, 14); (ah, 14); (ai, 14); (aj, 14); (ak,14); (al, 14); (am,14); (an,14); (ao,14); (ap,14); (aq,14); (ar,14); (as,14); (at,14); (au,14); (av,14); (aa, 15); (ab, 15); (ac, 15); (ad, 15); (ae, 15); (af, 15); (ag, 15); (ah, 15); (ai, 15); (aj, 15); (ak,15); (al, 15); (am,15); (an,15); (ao,15); (ap,15); (aq,15); (ar,15); (as,15); (at,15); (au,15); (av,15); (aa, 16); (ab, 16); (ac, 16); (ad, 16); (ae, 16); (af, 16); (ag, 16); (ah, 16); (ai, 16); (aj, 16); (ak,16); (al, 16); (am,16); (an,16); (ao,16); (ap,16); (aq,16); (ar,16); (as,16); (at,16); (au,16); (av,16); (aa, 17); (ab, 17); (ac, 17); (ad, 17); (ae, 17); (af, 17); (ag, 17); (ah, 17); (ai, 17); (aj, 17); (ak,17); (al, 17); (am,17); (an,17); (ao,17); (ap,17); (aq,17); (ar,17); (as,17); (at,17); (au,17); (av,17); (aa, 18); (ab, 18); (ac, 18); (ad, 18); (ae, 18); (af, 18); (ag, 18); (ah, 18); (ai, 18); (aj, 18); (ak,18); (al, 18); (am,18); (an,18); (ao,18); (ap,18); (aq,18); (ar,18); (as,18); (at,18); (au,18); (av,18); (aa, 19); (ab, 19); (ac, 19); (ad, 19); (ae, 19); (af, 19); (ag, 19); (ah, 19); (ai, 19); (aj, 19); (ak,19); (al, 19); (am,19); (an,19); (ao,19); (ap,19); (aq,19); (ar,19); (as,19); (at,19); (au,19); (av,19); (aa, 20); (ab, 20); (ac, 20); (ad, 20); (ae, 20); (af, 20); (ag, 20); (ah, 20); (ai, 20); (aj, 20); (ak,20); (al, 20); (am,20); (an,20); (ao,20); (ap,20); (aq,20); (ar,20); (as,20); (at,20); (au,20); (av,20); (aa, 21); (ab, 21); (ac, 21); (ad, 21); (ae, 21); (af, 21); (ag, 21); (ah, 21); (ai, 21); (aj, 21); (ak,21); (al, 21); (am,21); (an,21); (ao,21); (ap,21); (aq,21); (ar,21); (as,21); (at,21); (au,21); (av,21); (aa, 22); (ab, 22); (ac, 22); (ad, 22); (ae, 22); (af, 22); (ag, 22); (ah, 22); (ai, 22); (aj, 22); (ak,22); (al, 22); (am,22); (an,22); (ao,22); (ap,22); (aq,22); (ar,22); (as,22); (at,22); (au,22); (av,22); (aa, 23); (ab, 23); (ac, 23); (ad, 23); (ae, 23); (af, 23); (ag, 23); (ah, 23); (ai, 23); (aj, 23); (ak,23); (al, 23); (am,23); (an,23); (ao,23); (ap,23); (aq,23); (ar,23); (as,23); (at,23); (au,23); (av,23); (aa, 24); (ab, 24); (ac, 24); (ad, 24); (ae, 24); (af, 24); (ag, 24); (ah, 24); (ai, 24); (aj, 24); (ak,24); (al, 24); (am,24); (an,24); (ao,24); (ap,24); (aq,24); (ar,24); (as,24); (at,24); (au,24); (av,24); (aa, 25); (ab, 25); (ac, 25); (ad, 25); (ae, 25); (af, 25); (ag, 25); (ah, 25); (ai, 25); (aj, 25); (ak,25); (al, 25); (am,25); (an,25); (ao,25); (ap,25); (aq,25); (ar,25); (as,25); (at,25); (au,25); (av,25); (aa, 26); (ab, 26); (ac, 26); (ad, 26); (ae, 26); (af, 26); (ag, 26); (ah, 26); (ai, 26); (aj, 26); (ak,26); (al, 26); (am,26); (an,26); (ao,26); (ap,26); (aq,26); (ar,26); (as,26); (at,26); (au,26); (av,26); (aa, 27); (ab, 27); (ac, 27); (ad, 27); (ae, 27); (af, 27); (ag, 27); (ah, 27); (ai, 27); (aj, 27); (ak,27); (al, 27); (am,27); (an,27); (ao,27); (ap,27); (aq,27); (ar,27); (as,27); (at,27); (au,27); (av,27); (aa, 28); (ab, 28); (ac, 28); (ad, 28); (ae, 28); (af, 28); (ag, 28); (ah, 28); (ai, 28); (aj, 28); (ak,28); (al, 28); (am,28); (an,28); (ao,28); (ap,28); (aq,28); (ar,28); (as,28); (at,28); (au,28); (av,28); (aa, 29); (ab, 29); (ac, 29); (ad, 29); (ae, 29); (af, 29); (ag, 29); (ah, 29); (ai, 29); (aj, 29); (ak,29); (al, 29); (am,29); (an,29); (ao,29); (ap,29); (aq,29); (ar,29); (as,29); (at,29); (au,29); (av,29); (aa, 30); (ab, 30); (ac, 30); (ad, 30); (ae, 30); (af, 30); (ag, 30); (ah, 30); (ai, 30); (aj, 30); (ak,30); (al, 30); (am,30); (an,30); (ao,30); (ap,30); (aq,30); (ar,30); (as,30); (at,30); (au,30); (av,30); (aa, 31); (ab, 31); (ac, 31); (ad, 31); (ae, 31); (af, 31); (ag, 31); (ah, 31); (ai, 31); (aj, 31); (ak,31); (al, 31); (am,31); (an,31); (ao,31); (ap,31); (aq,31); (ar,31); (as,31); (at,31); (au,31); (av,31); (aa, 32); (ab, 32); (ac, 32); (ad, 32); (ae, 32); (af, 32); (ag, 32); (ah, 32); (ai, 32); (aj, 32); (ak,32); (al, 32); (am,32); (an,32); (ao,32); (ap,32); (aq,32); (ar,32); (as,32); (at,32); (au,32); (av,32); (aa, 33); (ab, 33); (ac, 33); (ad, 33); (ae, 33); (af, 33); (ag, 33); (ah, 33); (ai, 33); (aj, 33); (ak,33); (al, 33); (am,33); (an,33); (ao,33); (ap,33); (aq,33); (ar,33); (as,33); (at,33); (au,33); (av,33); (aa, 34); (ab, 34); (ac, 34); (ad, 34); (ae, 34); (af, 34); (ag, 34); (ah, 34); (ai, 34); (aj, 34); (ak,34); (al, 34); (am,34); (an,34); (ao,34); (ap,34); (aq,34); (ar,34); (as,34); (at,34); (au,34); (av,34); (aa, 35); (ab, 35); (ac, 35); (ad, 35); (ae, 35); (af, 35); (ag, 35); (ah, 35); (ai, 35); (aj, 35); (ak,35); (al, 35); (am,35); (an,35); (ao,35); (ap,35); (aq,35); (ar,35); (as,35); (at,35); (au,35); (av,35)。
【００４０】
ｂ）用量
尿失禁用の２種の活性物質の至適用量を決定するため、例えば、患者の年齢と体重、疾患の性質と段階及び化合物の効能のような種々の基本的条件を考慮しなければならない。これは当業者の能力の範囲内であると考えられ、その化合物についての現存する文献を参考にして至適用量に到達することができる。
以後与えられる用量は、指定した範囲内のすべての数値、整数と分数の両方を明白に含む。データは成人に関するものである。小児の用量は少なくてよい。
１日に１回又は１日に２回より多く（例えば、１日に３、４、５又は６回）投与する用量も明白に本発明に包含される。
αアゴニストの好ましい用量は、１日当たり0.001mg〜５ｇである。
場合によっては指定量より少ない量で十分であり、他の場合にはより多くの総量が必要なこともある。
１日の総量は、治療計画によって一回で服用するか数回で服用してもよい。治療計画が、服用と服用の間を１日より長い間隔で処方してもよい。
この第１成分（ａ）の用量の選択は、患者に安心を与える量である。
第２成分の用量と治療計画（すなわち、１日の１、２、３又はそれ以上の服用）は、第１成分の用量の選択と関連して言及した因子によって決まる。
第２成分（β-3-アゴニスト）の成人の平均的１日量は、１日当たり約１mg〜1000mg、好ましくは10mg〜約750mg、好ましくは50〜500mg、さらに好ましくは80〜200mgで、１回以上の服用で投与される。
【００４１】
ｃ）処方
本発明の組成物は、適切な担体と共に活性成分を含有する医薬組成物で簡便に投与することができる。該医薬組成物は、当技術で周知の方法で調製することができ、周知の担体を含む。この目的のため、当業者は一般的に認知されているテキストを利用できる。
本発明の組成物は、非経口的（例えば、静脈内、腹腔内、皮下又は筋肉内注射で）、局所的、経口的、鼻腔内、経皮的、直腸に、肺若しくは鼻吸入によって投与することができるが、経口投与が特に好ましい。経口製剤のうち、胃液に耐えるものが好ましい。従って、胃液に耐性のカプセル剤又は錠剤が好ましく、両者の場合、胃液に耐性のコーティングで達成することができる。当業者は、先行技術の胃液に耐性の製剤に関する使用説明書を見つけるだろう。
種々の処方選択肢について以下に述べる。当業者は、これらから適切な処方を選択することができる。
経口治療投与のためには、本発明の組成物を１種以上の担体と併用し、飲み込むための錠剤、バッカル錠剤、舌下錠剤、糖衣錠、噴霧剤、散剤、香錠(pastille)、コーティング錠、顆粒剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、液剤、シロップ剤、ロゼンジ剤、チューインガム、食品などの形態で使用しうる。
【００４２】
例えば活性物質の粒子を適切な大きさに粉砕することによって、散剤を調製することができる。
この粉末化した物質をラクトース等の無毒の担体材料と共に細かく粉砕し、それを散剤として供給することによって、希釈散剤を調製することができる。この目的に好適な他の担体材料はデンプン又はマンニトールのような他の炭水化物である。これら散剤は、任意に、調味剤、保存剤、分散剤、着色剤及び他の薬理学的アジュバントを含んでよい。
上述した種類の散剤又は他の散剤からカプセル剤を調製することができ、これら散剤をカプセル、好ましくはゼラチンカプセルに入れてからカプセルを閉じる。
先行技術から公知の潤沢剤をカプセル内に導入し、又はカプセルの２つのパーツを閉じるために使用することもできる。例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム及び他の物質のような崩壊物質又は可溶化物質の添加によって、経口摂取するときのカプセル剤の効力を高めることができる。活性物質は、カプセル中に固体としてのみならず、例えば表面活性物質を用いて植物油、ポリエチレングリコール又はグリセロールに懸濁した状態などでも存在しうる。
【００４３】
例えば、粉末化した混合物を圧縮してからそれを顆粒に加工することによって、錠剤を調製することができる。錠剤は、種々の賦形剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、塩化ナトリウム、溶解又は注入するための錠剤用尿素、アミロース、上述したような種々のタイプのセルロース等を含むことができる。保湿剤としてグリセロール又はデンプンを使用しうる。
使用する崩壊剤は、例えば、デンプン、アルギニン酸、アルギニン酸カルシウム、ペクチン酸、粉末化寒天、ホルムアルデヒドゼラチン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、過酸化マグネシウム及びアミロースでよい。
使用しうる抗-崩壊剤又は溶解抑制剤として、例えば、スクロース、ステアリン、固体パラフィン（好ましくは50〜52℃の範囲の融点を有する）、ココアバター及び硬化脂肪が挙げられる。
他の崩壊剤は、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸などでよい。
適切な吸収促進剤として、とりわけ四級アンモニウム化合物、ドデシル硫酸ナトリウム及びサポニンが挙げられる。
例えば結合剤分配剤としてエーテルを使用し、また吸水剤又は崩壊促進剤としてセチルアルコール、グリセロールモノステアレート、デンプン、トウモロコシデンプン、ラクトース、湿潤剤（例えば、エアロゾルOT, Pluronics, Tweens）、トラガカントゴム、アラビアゴム、ゼラチン等を使用することができる。
スクロース、ラクトース又はアスパルテームを甘味剤として使用し、ペパーミント、ウィンターグリーン油、チェリー風味などを調味剤として使用することができる。
【００４４】
一般に、以下のものも添加賦形剤として使用しうる：Aerosil、Aerosol OT エチルセルロース、Amberlite樹脂、XE-88、Amijel、Amisterol、アミロース、Avicel微結晶性セルロース、ベントナイト、硫酸カルシウム、Carbowax 4000及び6000、カラギーナン、トウゴマろう、セルロース、微結晶性セルロース、クロスビドン(crospovidone)、デキストラン、デキストリン、リン酸二カルシウム、医薬錠剤基剤、カオリン、ラクトース(USP)、ラクトシル、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、顆粒状マンニトールN. F. メチルセルロース、Miglyol 812中性油、粉ミルク、粉砂糖、nal-tab、nepol-アミロース、Pofizer結晶性ソルビトール、プラスドン(plasdone)、ポリエチレングリコール、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルピロリドン、Precirol、牛脚油(硬化)、融解錠剤基剤、シリコーン、スタビリン(stabiline)、Starx 1500、シロイド(syloid)、Waldhof錠剤基剤、タブレットール(tablettol)、タルカムセチラツム(talcum cetylatum)及びステアラツム(stearatum)、Tego金属セッケン、フルクトース及びチロース(tylose)。錠剤化賦形剤K(M25)は特に適し、以下の薬局方の要求にも応じる：DAB、Ph、Eur、BP及びNF。
実施例において、使用可能な他の賦形剤を見つけられるが、先行技術から公知の他の賦形剤も使用することができる。
例えば直接圧縮によって錠剤を製造することができる。
液剤、シロップ剤、エリキシル剤などのような他の経口投与用製剤を調製することも可能である。所望により、化合物をマイクロカプセル化してもよい。
化合物を液体に溶かし、それを皮下、筋肉内又は静脈内経路で注射することによって非経口投与を達成することができる。好適な溶媒として、例えば、水又は油状媒体が挙げられる。
【００４５】
座剤を調製するため、化合物を低融点かつ水溶性又は非水溶性材料、例えばポリエチレングリコール、ココアバター、高級エステル（例えば、モエリスチル(moerysthyl)、パルミチン酸エステル）又はその混合物などと共に製剤化することができる。
上記リストは単に例として提供したものであり、当業者は他の賦形剤を考えうる。
コーティング剤として、又は何らかの他の方法で固形投薬単位の物理的形態を改変するために種々の他の材料を与えることができる。例えば、錠剤、丸剤又はカプセル剤をゼラチン、ろう、シェラック又は糖などでコーティングすることができる。既に述べたように、経口製剤では胃液に耐性の製剤が好ましい。従って、錠剤又はカプセル剤では胃液耐性コーティング剤が好ましい。シロップ剤又はエリキシル剤の場合、甘味剤としてスクロース又はフルクトースを使用でき、保存剤としてメチルパラベン及びプロピルパラベンが存在してよく、チェリー又はオレンジ風味などの調味剤も存在してよい。
上述した賦形剤は、上述した製剤と共に使用することに限定されるものではなく、他の製剤にも適用することができる。
もちろん、これらいずれかの投薬単位の製剤で使用するいずれの材料も医薬的に許容性でなければならず、かつ実質的に無毒の量で使用しなければならない。さらに、活性成分を遅延放出及びデバイスのある製剤に組み込むことができ、限定するものではないが、所望の放出プロファイルを達成するため、浸透圧に基づくものが挙げられる。特に、各活性成分について１日１回用の製剤が包含される。
この種の組成物及び製剤は、少なくとも0.001％の活性化合物を含む。もちろん組成物及び製剤の割合は変化してよく、所定の投薬単位の重量の0.1〜約100％を適切に構成しうる。この種の治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な用量が存在するような量である。
【００４６】
２種の活性成分を含有する本発明の組成物は、同一の物理的形態で投与してもよく、或いは上述の用量に従い、かつ上述した投与担体中で同時に投与してもよい。各活性成分の用量を別々に測り、単一の混合用量として又は別々に投与してもよい。両活性成分が24時間のいつか患者内で作用するようになることを条件として、同時に又は異なる時に両成分を投与してよい。２成分が、それぞれの場合の個々の活性より良い効果を果たすように作用すれば好ましい。同時又は同時発生的投与は、患者が、一方の薬物を服用し、約５分以内で他方の薬物を服用することを意味する。取り扱いを容易にするため、近接して一緒に、通常同時に患者に２種の薬物を与える製剤を使用することが好ましい。
【００４７】
ｄ）適応症
好ましくは本医薬組成物を用いて、とりわけ以下に述べる症候群のどれかを個々の症候群として、また別の症候群と共に治療又は予防することができるが、これらに限定されない：尿失禁、特にストレス尿失禁、切迫尿失禁、混合型尿失禁又は神経性若しくは非神経性起源の過敏性膀胱及びそのさらなる亜適応症。
従って、本発明は、その原因が器官の機能不全又は疾患である当該症候群と、中枢神経系の疾患又は障害に起因しうる当該症候群の両者を包含する。従って、本発明は、膀胱機能障害、特に全種類の尿失禁のあらゆる治療を考慮する。
従って、本発明のさらなる態様は、本発明の組成物を用いて前記パラグラフで述べた膀胱機能不全のいずれかの適応症を治療又は予防するための薬物を調製することを含む。
治療的に有効な量の本発明の組成物を哺乳類に投与することによって上記疾患又は障害を治療する。多くの場合、哺乳類はヒトであるが、家畜（例えばウシ）や家庭内動物（例えば、イヌ、ネコ及びウマ）の治療も明白に包含される。獣医薬で使うためには、使用する用量は本明細書で指定した用量と異なりうる。
この新規な組成物は、最少量の有害な副作用で上記疾患及び障害に苦しむ患者をその苦しみから迅速に解放することが期待される。
【００４８】
ｅ）実施例
特に好ましい組合せは以下のとおりである。
N-[6-クロロ-3-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ)-2-メチル-フェニル]メタンスルホンアミドと(-)-エチル-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-メチルエチル]アミノ}エチル)-2,5-ジメチルフェニルオキシ]アセテート。
N-[6-クロロ-3-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ)-2-メチル-フェニル]メタンスルホンアミドと(-)-エチル-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-メチルエチル]アミノ}エチル)-2,5-ジメチルフェニルオキシ]アセテート-モノハイドロクロライド。
N-[6-クロロ-3-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ)-2-メチル-フェニル]メタンスルホンアミドと(-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-メチルエチル]アミノ}エチル)-2,5-ジメチルフェニルオキシ]酢酸。
N-[6-クロロ-3-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ)-2-メチル-フェニル]メタンスルホンアミドと(-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-メチルエチル]アミノ}エチル)-2,5-ジメチルフェニルオキシ]酢酸-モノハイドロクロライド。
【国際調査報告】
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