(57)【要約】  本発明は、（ヘテロ）アリールスルホニルアミノを基本とする一般式（Ｉ）、ここで当該式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｑ、ｋ及びｎは明細書に定義される当該式の化合物のペプチド模倣薬、若しくは医薬として認容されるその塩又はそのエステルに関する。一般式（Ｉ）の化合物は、ソマトスタチン受容体サブタイプ、ＳＳＴＲ１及び／又はＳＳＴＲ４への高親和性及び選択性を有し、そして、ＳＳＴＲ１及び／又はＳＳＴＲ４の相互作用が有用と示される疾患や症状の治療又は診断に使用され得る。
2007507473.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ソマトスタチン受容体サブタイプ１及び／又は４との相互作用が有用であると示される、哺乳類の疾患又は症状の治療用医薬の製造のための、以下の一般式（Ｉ）：
【化１】
2007507473.tif 000049
｛式中、
Ｑは、
１）Ｈ、
２）アリール、
３）ヘテロアリール又は
４）以下の式：
【化２】
2007507473.tif 000050
で表される基であり；
ここで、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はＲａから選択される１〜４個の置換基で置換され；
Ａは、
１）Ｈ、
２）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は
３）（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルであり；
Ｂは、
１）Ｈ、
２）ハロゲン又は、
３）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選択され；
又は、記号Ｂ同士一緒になって、これらが結合する原子間に２重結合又は３重結合を形成し得；
Ｄは、アリール又はヘテロアリールであって、非置換であるか又はＲｄから選択される１〜４個の基で置換され；
Ｒ１は、
１）Ｈ、
２）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は
３）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり；
Ｒ２は、
１）Ｈ、
２）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
３）（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、
４）（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、
５）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、
６）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
７）−ＮＨ２又は
８）−Ｃ（＝ＮＲｂ）ＮＲｂＲｂから独立して選択され；
ここで、記号Ｒｂは、これらが結合する原子と一緒になって５〜６員不飽和環又は飽和環を形成することもでき；又は
Ｒ２とＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員環を形成し得、ここで当該形成された環は飽和又は不飽和であり；
Ｒ３は、
１）Ｈ、
２）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
３）（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、
４）（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル又は
５）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり；
Ｒ４は、
１）Ｈ、
２）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
３）（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、
４）（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、
５）Ｃｙ、
６）Ｃｙ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
７）Ｃｙ−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル又は
８）Ｃｙ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル及びＣｙは、それぞれ場合により、Ｒｄから選択される１〜２個の置換基で置換され；
Ｒ５は、
１）Ｈ、
２）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
３）（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、
４）（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、
５）アリール、
６）アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
７）ヘテロアリール、
８）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は、
９）−（ＣＨ２）ｋＣ（Ｏ）ＮＨＲｂであり；
ここで、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ場合により、Ｒｄから選択される１〜２個の置換基で置換され；又は
Ｒ４とＲ５は、これらが結合する原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む３〜７員環を形成し、ここで、当該環はＲｄから選択される１〜３個の置換基で置換され得；又は
当該環は、Ｒｄから選択される１〜３個の置換基で置換され得るアリール又はヘテロアリールと縮合し得；
Ｒａは、独立して
１）Ｈ、
２）ハロゲン、
３）−ＯＲｂ、
４）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は、
５）−ＣＦ３であり；
Ｒｂは、独立して
１）水素、
２）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
３）（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、
４）（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、
５）Ｃｙ又は、
６）Ｃｙ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒｄは、独立して
１）Ｒｃから選択される基、
２）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
３）（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、
４）（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、
５）アリール、
６）アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
７）へテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
８）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル又は
９）ヘテロシクリルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ場合により、Ｒｃから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
Ｒｃは、独立して
１）Ｒａから選択される基、
２）−ＮＯ２、
３）−ＳＲｂ、
４）−ＮＲｂＲｂ、
５）−ＣＮ又は、
６）−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂであり；
ｋは、０又は１の整数であり；
ｎは、０〜３の整数であり；そして
Ｃｙは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールである。｝で表される化合物若しくは医薬として認容されるその塩又はそのエステルの使用。
【請求項２】
前記化合物がアゴニストである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記化合物がアンタゴニストである、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記化合物がＳＳＴＲ１選択的化合物である、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
前記化合物がＳＳＴＲ４選択的化合物である、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
一般式（Ｉ）の化合物が、以下の一般式（ＩＡ）：
【化３】
2007507473.tif 000051
｛式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｂ、及びＤは、請求項１の定義通りであり；
Ｒ４は、請求項１に定義されるＲａから選択される１〜２個の置換基で場合により置換され得るベンジルであり；そして
ｎは、１又は２の整数である。｝で表される化合物若しくは医薬として認容されるその塩又はそのエステルである、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
一般式（Ｉ）の化合物が、以下の一般式（ＩＢ）：
【化４】
2007507473.tif 000052
｛式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｂ、及びＤは、請求項１の定義の通りであり；
Ｒ４は、非置換であるか又は請求項１に定義されるＲａから選択される１〜２個の置換基で置換されるフェニル又はベンジルであり；
Ｒ５は、ヒドロゲン又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；そして
ｎは、１又は２の整数である。｝で表される化合物若しくは医薬として認容されるその塩又はそのエステルである、請求項１に記載の使用。
【請求項８】
一般式（Ｉ）の化合物が、以下の一般式（ＩＣ）
【化５】
2007507473.tif 000053
｛式中、Ｒ３、Ｑ、及びＤは、請求項１の定義の通りであり；
Ｒ２は、独立して以下の、
１）Ｈ、
２）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
３）（Ｃ１−Ｃ３）シクロアルキル又は
４）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２から選択され；そして
ｎは、１又は２の整数である。｝で表される化合物若しくは医薬として認容されるその塩又はそのエステルである、請求項１に記載の使用。
【請求項９】
一般式（Ｉ）の化合物が、以下の一般式（ＩＤ）：
【化６】
2007507473.tif 000054
｛式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｂ及びＱは、請求項１の定義の通りであり；そして
Ｒ６は、独立して以下の、
１）Ｈ、
２）ハロゲン、
３）−ＮＯ２、
４）−ＮＲｂＲｂ、
５）−ＣＮ、
６）−ＯＲｂ、
７）−ＳＲｂ、
８）−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、
９）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
１０）（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、
１１）（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、
１２）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル又は
１３）−ＣＦ３であり；
Ｒｂは、請求項１に記載の通りであり；
Ｌは、Ｃ（Ｒ６）、Ｓ又はＮであり；
ｎは、１又は２の整数であり；
ｔは、０〜３の整数であり；そして
Ｘは、結合又はＣ（Ｒ６）である。｝で表される化合物若しくは医薬として認容されるその塩又はそのエステルである、請求項１に記載の使用。
【請求項１０】
Ｒ３が、Ｈ又はメチルである、請求項１、６，７，８又は９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１】
Ｄが、ナフチル、４−アルキル−１−ナフチル、ベンゾチオフェニル又はインドリルである、請求項１、６，７，８又は９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２】
前記化合物が、４−アミノ−（Ｓ）−２−Ｎ−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ−Ｎ’−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）ブタンアミド、
５−アミノ−（Ｓ）−２−Ｎ−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ−Ｎ’−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）ペンタンアミド、
Ｎ−ベンジル−４−グアニジノ−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ブタンアミド、
４−アミノ−Ｎ−２−（３−クロロフェニル）エチル−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ブタンアミド、
５−Ｎ−メチルアミノ−（Ｓ）−２−Ｎ’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ−Ｎ’’−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）ペンタンアミド、又は
Ｎ−ベンジル−４−（Ｎ’−イソプロピル）アミノ−（Ｓ）−２−（Ｎ’’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ブタンアミド
である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】
疾患又は症状が、うつ病、不安、双極性障害、ＡＨＤＨ、新脈管形成、再狭窄、新血管小芽、動脈硬化、糖尿病性脈管障害、糖尿病性網膜症、癌性の腫瘍、及び腫瘍転移、高眼内圧（ｈｉｇｈ  ｉｎｔｒｏｃｕｌａｒ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）又は加齢性黄斑変性である、請求項１に記載の使用。
【請求項１４】
以下の一般式（ＩＩ）：
【化７】
2007507473.tif 000055
｛式中、Ｒ１、Ｒ３、Ａ、Ｂ及びＱは、請求項１に記載の通りであり；そして
Ｒ２は、独立して、
１）Ｈ、
２）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
３）（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、
４）（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、
５）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル又は
６）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
又は、記号Ｒ２は、これらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子含む飽和５〜７員環を形成し；
そして、Ｑが以下の式：
【化８】
2007507473.tif 000056
であるとき、Ｒ４は請求項１に記載の定義通りであり；
Ｒ５は、
１）Ｈ、
２）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
３）（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、
４）（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、
５）アリール、
６）アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
７）ヘテロアリール又は
８）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ここで、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ場合により、請求項１に記載の定義通りのＲｄから選択される１〜４個の置換基で置換され；又は
Ｒ４とＲ５は、これらが結合する原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む３〜８員環であり、ここで当該環は、Ｒｄから選択された１〜３個の置換基で置換され得；又は
当該環は、Ｒｄから選択された１〜３個の置換基で置換され得るアリール又はヘテロアリールと縮合することができ；
Ｒ６は、独立して
１）Ｈ、
２）ハロゲン、
３）−ＮＯ２、
４）−ＮＲｂＲｂ、
５）−ＣＮ、
６）−ＯＲｂ、
７）−ＳＲｂ、
８）−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、
９）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
１０）（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、
１１）（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、
１２）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル又は、
１３）−ＣＦ３であり；
ｔは、０〜３の整数であり；
ｎは、１又は２の整数であり；
Ｘは、結合又はＣ（Ｒ６）であり；
Ｌは、Ｃ（Ｒ６）、Ｓ又はＮである。｝で表される化合物若しくは医薬として認容されるその塩又はそのエステル。
【請求項１５】
以下の一般式（ＩＩＡ）：
【化９】
2007507473.tif 000057
｛式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｂ、Ｌ、Ｘ、ｎ及びｔは、請求項１４に記載の定義通りであり；
Ｒ４は、フェニル又はベンジルであり；
ここで当該フェニル又はベンジルは、非置換であるか、請求項１の記載の定義通りのＲａから選択する１〜２個の置換基で置換され；
Ｒ５は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；そして
Ｒ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。｝で表される化合物である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
以下の一般式（ＩＩＢ）：
【化１０】
2007507473.tif 000058
｛式中、Ｒ３、Ｌ、Ｘ、Ｒ６、Ｑ、ｎ、及びｔは、請求項１４の記載の定義通りであり；そして、
Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル又はシクロヘキシルから、独立して選択される。｝で表される化合物である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が、Ｈ又はメチルである、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
ＬがＣ（Ｒ６）であり、Ｘが結合又はＣ（Ｒ６）であり、そしてＲ６がＨである、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｌ及びＸがＣ（Ｒ６）であり、そしてＲ６がＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はハロゲンから独立して選択される、請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
ＬがＮ又はＳであり、そしてＸが結合である、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が、４−アミノ−（Ｓ）−２−Ｎ−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ−Ｎ’−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）ブタンアミド、
５−アミノ−（Ｓ）−２−Ｎ−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ−Ｎ’−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）ペンタンアミド、
４−アミノ−Ｎ−２−（３−クロロフェニル）エチル−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ブタンアミド、
５−Ｎ−メチルアミノ−（Ｓ）−２−Ｎ’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ−Ｎ’’−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）ペンタンアミド、又は
Ｎ−ベンジル−４−（Ｎ’−イソプロピル）アミノ−（Ｓ）−２−（Ｎ’’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ブタンアミドである、請求項１４〜１７及び１９のいずれか１項に記載の一般式（ＩＩ）の化合物。
【請求項２２】
以下の一般式（ＩＩＩ）：
【化１１】
2007507473.tif 000059
｛式中、Ｒ１、Ａ、Ｂ、Ｑ、及びｎは、請求項１４〜２１のいずれか１項に記載の定義通りであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル又は保護基から独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル又は保護基である。｝で表されるアミド化されたアミノ酸を、以下の一般式（ＩＶ）：
【化１２】
2007507473.tif 000060
｛式中、Ｒ６、Ｌ、Ｘ、ｎ、及びｔは、請求項１４〜２１のいずれか１項に記載の定義通りであり；
Ｗは、ＯＨ又はハロゲン、特にＣｌ又はＢｒである。｝で表されるスルホニル酸誘導体と反応させることを含み、ここで、当該一般式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物が場合により保護される、請求項１４〜２１のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
【請求項２３】
医薬として認容される希釈剤、担体及び／又は賦形剤とともに、活性成分として、請求項１４に記載の一般式（ＩＩ）の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項２４】
ＳＳＴＲ１及び／又はＳＳＴＲ４受容体を有する、健康な又は病的な細胞組織及び／又は臓器、例えば、脳、血管又は腫瘍のイメージングのための、請求項１４に記載の一般式（ＩＩ）の化合物の使用。
【請求項２５】
ソマトスタチン受容体サブタイプ１及び／又は４との相互作用が有用であると示される、哺乳類の疾患又は症状の治療用医薬の製造のための、請求項１４に記載の一般式（ＩＩ）の化合物の使用。
【請求項２６】
前記化合物がアゴニストである、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
前記化合物がアンタゴニストである、請求項２５に記載の使用。
【請求項２８】
前記化合物がＳＳＴＲ１選択的化合物である、請求項２５に記載の使用。
【請求項２９】
前記化合物がＳＳＴＲ４選択的化合物である、請求項２５に記載の使用。
【請求項３０】
前記疾患又は症状が、うつ病、不安、双極性障害、ＡＨＤＨ、新脈管形成、再狭窄、新血管小芽、動脈硬化、糖尿病性脈管障害、糖尿病性網膜症、癌性の腫瘍、及び腫瘍転移、高眼内圧（ｈｉｇｈ  ｉｎｔｒｏｃｕｌａｒ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）又は加齢性黄斑変性である、請求項２５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、（ヘテロ）アリールスルホニルアミノを基本とするペプチド模倣薬に関し、ソマトスタチン受容体サブタイプ１及び／又は４に関する内科的疾患の治療又は診断に有用である。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
ソマトスタチンは環状ペプチドであって、２個の主要な型において内生的に見つけられ、当該型は、１４（ｓｓｔ−１４）又は２８（ｓｓｔ−２８）アミノ酸からなる。より短いｓｓｔ−１４は、その配列において、ｓｓｔ−２８のＣ−末端の半分と一致する。ソマトスタチンは体内で広く生成されており、そして全身的及び局所的の両方で、様々なホルモン、成長因子、及び神経伝達物質の分泌を阻害する働きを有する。ソマトスタチンの生物学的効果は、Ｇ蛋白質結合受容体ファミリーにより仲介され、ここで当該受容体ファミリーにおいて、５サブタイプＳＳＴＲ（１−５）がヒトの中で複製されている（Ｒｅｉｓｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｅｌｌ  １９９５；Ｐａｔｅｌ  １９９９）。当該５サブタイプに関するソマトスタチンの２つの内生的型の親和性は、比較的似通っている（ｓｓｔ−２８はＳＳＴＲ５へのある程度の選択性を有することが報告されている）。しかしながら、当該５サブタイプは、異なる細胞組織内で異なった形で発現し、そして多くのシグナル経路との相互作用の点でもいくつかの相違を見せる。このように、ソマトスタチンにより仲介される多面的生理反応は、その広範囲に渡る分布及び複数の受容体サブタイプの存在の反映である。
【０００３】
これらの配列類似性並びにソマトスタチンに対する多くのオクタペプチド及びヘキサペプチド類似物の親和性を基本として、当該５つのソマトスタチン受容体サブタイプ・ファミリーは、２つのサブファミリーに分けられ：一方のサブファミリーはＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３及びＳＳＴＲ５からなり、他方のサブファミリーはＳＳＴＲ１及びＳＳＴＲ４からなる。前述のヘキサペプチド及びオクタペプチドに対する、前のサブファミリーは高親和性、後のサブファミリーはかなり低親和性を有する（Ｈｏｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．１９９５）。高親和性及び選択的リガンドが利用可能であるため、ＳＳＴＲ２、３、５サブファミリーの生理は、より十分に特徴付けられ、そして、ソマトスタチンの‘典型的’効果、例えば、成長ホルモン、インスリン、グルカゴン及び胃酸の放出のかなり強力な阻害作用は、このサブファミリーのメンバーを経由して、主に又は独占的に仲介されるようである。
【０００４】
当該サブタイプ、ＳＳＴＲ１及びＳＳＴＲ４の生理及び病態生理が、あまり解明されていないとしても、科学刊行物及び特許文献中に、これらのサブタイプの役割について多くの発見がある。米国特許第６，１２４，２５６号には、血管壁中のそれらの局在及び増殖期間のそれらの時間関連誘導が記載され、ＳＳＴＲ１及び／又はＳＳＴＲ４は、治療に基づくソマトスタチン受容体経由の繊維増殖性血管障害を抑制するための最適のサブタイプとなり得る。これに一致して、Ｃｕｒｔｉｓ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）では、ＳＳＴＲ１及びＳＳＴＲ４はヒト血管中に発現する主なサブタイプを意味すると記載され、そして内皮細胞仲介増殖性疾患の治療用のＳＳＴＲ１−又はＳＳＴＲ４−選択的アゴニストの使用が提案されている。ＡａＶｉＫ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）は、その称するところでは、ソマトスタチン（ＣＨ−２７５）のＳＳＴＲ１−及びＳＳＴＲ４−選択的ペプチド類似物がラット頚動脈露出損傷後の内膜過形成を抑制できることを実例説明する。総合すれば、これらの結論は、ソマトスタチンの２つのペプチド類似物、オクトレオチド及びランレオチドであって、ＳＳＴＲ２及びＳＳＴＲ５サブタイプにかなり高い選択性を有するが、ＳＳＴＲ１及びＳＳＴＲ４サブタイプにはかなり低い親和性を有する当該類似ペプチドが、なぜ経皮経管的血管形成後の再狭窄の抑制を目的とする治験においてその効果を示すことに失敗するのか説明し得る。
【０００５】
ＳＳＴＲ１活性が抗増殖性効果を引き起こす事実に起因して、ＳＳＴＲ１−選択的アゴニストはＳＳＴＲ１関連腫瘍の治療に有用となり得る。例えば、ＳＳＴＲ１受容体は前立腺がん内に発現しており（Ｓｉｎｉｓｉ  ｅｔ  ａｌ．１９９７；Ｒｅｕｂｉ  ｅｔ  ａｌ．１９９７；Ｒｅｕｂｉ  ｅｔ  ａｌ．２００１）、しかし、通常の前立腺組織においてはそうでないことが記載される。アゴニスト又はアンタゴニストとしての機能特性とは無関係に、いずれかのＳＳＴＲ１選択的リガンドは、増殖性腫瘍又はＳＳＴＲ１サブタイプを発現する他の細胞組織内の腫瘍の診断に有用であり得る。
【０００６】
国際特許公開第９７／０３０５４号及び米国特許第６，２２１，８７０号は、ベンゾ［ｇ］キノリン−誘導（国際特許公開第０９７／０３０５４号）又はエルゴリン誘導（米国特許第６，２２１，８７０号）ＳＳＴＲ１選択的アンタゴニストであって、マウスにおいて攻撃的な行動を低下するような当該アンタゴニストを記載し、この所見に基づいて、そのような化合物は、うつ病、不安、情動障害、及び注意欠陥多動性障害の治療に有用であることを提示する。
【０００７】
Ｂｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）によると、ＳＳＴＲ４サブタイプは、ラットの海馬であって、ソマトスタチンが膜伝導性の調節において重要な役割をしていると報告される当該海馬内で、高レベルに発現する。海馬は、脳構築物であって学習及び記憶と密接に関連し、精神疾患、例えば、うつ病及び統合失調症も同様に関連するため、海馬におけるＳＳＴＲ４サブタイプの重要な役割は、ＳＳＴＲ４選択的アゴニスト又はアンタゴニストであって、血液脳関門を通過する能力を伴うものは医薬としての潜在性を有し得ることを提示する。
【０００８】
ｉｎ  ｓｉｔｕ  ハイブリダイゼーションを使用し、Ｍｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）は、ラットの目におけるＳＳＴＲ４の発現は虹彩後面の上皮及び毛様体における発現が主流であることを示す。さらに、著者は、ソマトスタチンは眼圧（ｉｏｐ）を低下させることを述べ、そしてこれらの所見に基づき、ＳＳＴＲ４選択的リガンドは抗緑内障剤として有用となり得ることを提示する。
【０００９】
ソマトスタチンは非常に短い生物学的半減期を有しており、そしてそれ故、医薬としての使用には不適である。ソマトスタチンのより短いヘキサ及びオクタペプチド類似物の多くであって、改良された生物学的安定性を有するものが同定されている（例えば、米国特許第４，４８５，１０１号、同第５，４０９，８９４号、又は国際特許公開第９７／４７３１７号）。しかしながら、これらの短縮されたペプチド類似物は、ＳＳＴＲ２、３，５サブファミリーを支持するよう非常に偏っており、そしてＳＳＴＲ１又は４サブタイプの重要な相互作用を全く示していない。一方、国際特許公開９７／１４７１５号及びＲｉｖｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）は、ＳＳＴＲ選択性ウンデカペプチド・アゴニスト基を記載する。しかしながら、それらのしばしばかなり短い生物学的半減期のほかに、ペプチドは、問題となる特質であって医薬として不満足な状態とするものもまた有する。例えば、ペプチドは膜を通り抜けるための非常に限定された能力を有する。これは大抵の場合、なぜ経口経由でペプチドをアプライすることが不可能なのか、及びなぜペプチドは一般的に中枢神経系まで到達しないのかの１つの理由である。
【００１０】
最近、多くの非ペプチド・ソマトスタチン・アゴニストが同定されている。その上、既に言及されたＳＳＴＲ１−選択的アンタゴニストは、国際特許公開第９７／０３０５４号及び米国特許第６，２２１，８７０号に報告され、国際特許公開第９７／４３２７８号には、多くのチオウレアに基づく化合物であって、選択的にソマトスタチンＳＳＴＲ４及びヒスタミンＨ３サブタイプと相互作用する当該化合物が記載される。米国特許第６，３２９，３８９号及び同第６，３５２，９８２号は、ＳＳＴＲ４選択的化合物であって、テトラヒドロキノリン又は４，１−ベンズオキサゼピンの骨格を中心とする当該化合物を提供する。Ｒｏｈｒｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）では、サブタイプ選択的アゴニストであって５つのソマトスタチン受容体サブタイプのそれぞれに対するものを同定できており、当該同定は一般的に受け入れられる仮説を組み入れた組み合わせ化学戦略の使用により行われ、当該仮説はソマトスタチン受容体活性化合物の構造活性相関に関するものであり、ここで当該受容体活性化合物とはｓｓｔ−１４内のアミノ酸残基８及び９（トリプトファン及びリジンからなる）が適切なリガンド−受容体相互作用の本質である化合物をいう。
【００１１】
本発明は、スルホンアミド−ペプチド模倣薬形式のソマトスタチン受容体リガンドの新しいクラスを記載する。これらの化合物は、スルホンアミド−ペプチド模倣薬であって、Ｂｒｕｓｓａａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．（１９８９）、国際特許公開第０２／２４１９２号及び同第０３／０２６５７５号に提示されている当該模倣薬に部分的に関連し、ここで当該模倣薬は他のＧ蛋白質結合受容体ファミリー、すなわち神経ペプチドＦＦ受容体に関するものである。
【００１２】
単環式又は２環式アミノ酸のスルホンアミド誘導体は米国特許番号第６，２７１，２５２号及び同第６，２２１，８８８号に記載され、当該文献内で、細胞接着分子（ＣＡＭ）アンタゴニストであって、白血球付着及び白血球付着仲介病理を阻害するものとして記載される。
【発明の開示】
【００１３】
本発明の要約
本発明は、非ペプチド化合物であって、ＳＳＴＲ１／ＳＳＴＲ４ソマトスタチン受容体サブファミリー内の２つの受容体サブタイプに対する高度の選択性を有する当該化合物に関する。ＳＳＴＲ１又はＳＳＴＲ４でのアゴニズムとアンタゴニズムを基本とする広範囲の治療薬、予防薬及び診断薬の応用が以下の本発明の化合物から製造され得ることは、いわゆる当業者により十分にわかるであろう。
【００１４】
１．本発明の化合物は、疾病又は徴候の予防又は治療に有用であり、当該疾病等とは、不安、うつ病、統合失調症、てんかん、注意欠陥多動性障害及び神経変性病であって例えば、認知症、アルツハイマー病及びパーキンソン病である。情動障害の治療は、双極性障害であり例えば躁うつ病、極度の精神的状態であり例えばマニア、及び過度の気分のむらであって行動の安定性が求められるもの、を含む。不安神経症の治療は、社会的不安と同様の一般的不安、広場恐怖症及び引きこもり、例えば陰性症状により特徴付けられる行動状態を含む。
【００１５】
２．本発明の化合物であって、ＳＳＴＲ１又はＳＳＴＲ４についてのアゴニスト的又はアンタゴニスト的特徴に依存するものは、病的な血管増殖を含む疾患において有利であり、当該疾患とは、例えば血管形成、再狭窄、平滑筋増殖、内皮細胞増殖及び新血管小芽又は新血管形成の活性化を必要とする状態である。当該脈管形成疾患は、例えば加齢性黄斑変性、又は外科的手術に関連する血管増殖、例えば血管形成及び動静脈シャントであるかもしれない。他の可能性のある使用は、動脈硬化、プラーク新血管形成、肥大型心筋症、心筋血管形成、心臓弁膜症、心筋梗塞、環状側副、脳の側副、及び虚血肢血管形成の治療である。
【００１６】
３．本発明の化合物は、哺乳類の網膜及び／又は虹彩−毛様体における病的状態と関連する疾患の治療についても示唆する。そのような病的状態は、高い眼内圧（ＩＯＰ）及び／又は重度の眼の感染症であり得る。治療できる疾患は、例えば、緑内障、間質性角膜炎、虹彩炎、網膜炎、白内障、及び結膜炎であろう。他の目に関連する疾患は、眼球の及び角膜の血管形成状態であって、例えば角膜移植片拒絶反応、水晶体後線維増殖症、オスラー・ウェーバー症候群又はルベオーシスであり得る。
【００１７】
４．本発明の化合物は、糖尿病合併症に関する疾患又は徴候の予防又は治療に有用でもあり、当該合併症の例は、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、Ｄｏａｎ症候群、及び起立性低血圧である。
【００１８】
５．本発明の化合物は、多くの腫瘍の治療に有用であり、当該腫瘍の例は、腺腫細胞の増殖、甲状腺がん、大腸がん、乳がん、前立腺がん、小細胞肺がん、非小細胞がん、膵臓がん、胃がん、胃腸腫瘍、胆管がん、肝臓がん、膀胱がん、卵巣がん、黒色腫、骨肉腫、軟骨肉腫、悪性褐色細胞腫、神経芽細胞腫、脳腫瘍、胸腺腫、傍神経節腫、前立腺がん腫、肉腫、胃腸膵管腫瘍、胃がん腫、褐色細胞腫、脳室上皮細胞腫、腎臓がん、白血病であって、例えば好塩基球性白血病、慢性リンパ腫白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキン病、及び非ホジキンリンパ腫である。
【００１９】
６．本発明の化合物は、健康な又は病的な細胞組織及び／又は臓器のイメージングにも使用され得、当該細胞組織等は、例えば、脳、体内の管又は腫瘍であって、ＳＳＴＲ１及び／又はＳＳＴＲ４受容体を有するものである。
【００２０】
７．本発明の化合物は、ＳＳＴＲ１及び／又はＳＳＴＲ４受容体を有する腫瘍を標的とすることに有用であり、その場合、抗がん剤と直接抱合した又は好適なスペーサーを使用して抱合した本発明の化合物を使用する。
【００２１】
８．最後に、本発明の化合物は、創傷治癒、排卵、月経、胎盤形成、消化性潰瘍、乾癬、関節リウマチ、及びクローン病に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明の詳細な説明
本発明は、一般式（Ｉ）を有する化合物であって、並びに医薬として認容されるその塩及びそのエステルの使用に関し、当該化合物はソマトスタチン受容体１及び／又は４との相互作用が有用であることを示す哺乳類における疾病又は状態を治療用医薬の製造のためである。ここで当該一般式（Ｉ）は、以下の式：
【化１】
2007507473.tif 000003
｛式中、
【００２３】
Ｑは、
１）Ｈ、
２）アリール、
３）ヘテロアリール又は
４）以下の式：
【化２】
2007507473.tif 000004
で表される基であり；
【００２４】
ここで、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はＲａから選択される１〜４個の置換基で置換され；
【００２５】
Ａは、
１）Ｈ、
２）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は
３）（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルであり；
Ｂは、
１）Ｈ、
２）ハロゲン又は、
３）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選択され；
又は、ＢとＢが一緒になって、これらが結合する原子間に２重結合又は３重結合を形成し得；
【００２６】
Ｄは、アリール又はヘテロアリールであって、非置換であるか又はＲｄから選択される１〜４個の基で置換され；
【００２７】
Ｒ１は、
１）Ｈ、
２）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は
３）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり；
Ｒ２は、
１）Ｈ、
２）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
３）（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、
４）（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、
５）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、
６）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
７）−ＮＨ２又は
８）−Ｃ（＝ＮＲｂ）ＮＲｂＲｂから独立して選択され；
【００２８】
ここで、ＲｂとＲｂは、これらが結合する原子と一緒になって５〜６員不飽和環又は飽和環を形成することもでき；又は
Ｒ２とＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員環を形成し、ここで当該形成された環は飽和又は不飽和であり；
Ｒ３は、
１）Ｈ、
２）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
３）（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、
４）（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル又は
５）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり；
Ｒ４は、
１）Ｈ、
２）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
３）（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、
４）（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、
５）Ｃｙ、
６）Ｃｙ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
７）Ｃｙ−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル又は
８）Ｃｙ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり；
【００２９】
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル及びＣｙは、それぞれ場合により、Ｒｄから選択される１〜２個の置換基で置換され；
Ｒ５は、
１）Ｈ、
２）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
３）（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、
４）（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、
５）アリール、
６）アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
７）ヘテロアリール、
８）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は、
９）−（ＣＨ２）ｋＣ（Ｏ）ＮＨＲｂであり；
ここで、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ場合により、Ｒｄから選択される１〜２個の置換基で置換され；又は
Ｒ４とＲ５は、これらが結合する原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む３〜７員環を形成し、ここで、当該環はＲｄから選択される１〜３個の置換基で置換され得；又は当該環は、Ｒｄから選択される１〜３個の置換基で置換され得るアリール又はヘテロアリールと縮合し得；
【００３０】
Ｒａは、独立して
１）Ｈ、
２）ハロゲン、
３）−ＯＲｂ、
４）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は、
５）−ＣＦ３であり；
Ｒｂは、独立して
１）ヒドロゲン、
２）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
３）（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、
４）（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、
５）Ｃｙ又は、
６）Ｃｙ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
【００３１】
Ｒｄは、独立して
１）Ｒｃから選択される基、
２）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
３）（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、
４）（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、
５）アリール、
６）アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
７）へテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
８）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル又は
９）ヘテロシクリルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ場合により、Ｒｃから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
【００３２】
Ｒｃは、独立して
１）Ｒａから選択される基、
２）−ＮＯ２、
３）−ＳＲｂ、
４）−ＮＲｂＲｂ、
５）−ＣＮ又は、
６）−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂであり；
ｋは、０又は１の整数であり；
ｎは、０〜３の整数であり；そして
Ｃｙは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールである。｝で表される化合物である。
【００３３】
“アルキル”は、前に“アルキ（ａｌｋ）”を有する他の基、例えばアルコキシ、アルカノイルと同様、炭素鎖であって、直鎖又は分鎖又はその組み合わせであり得ることを意味する。当該アルキルのサイズは、当該基の前に炭素の数を加えることにより、さらに特定することができ、例えば（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ヘキシル、へプチル、オクチル、ノニルなどを含む。
【００３４】
“アルケニル”は、炭素鎖であって、少なくとも１つの炭素と炭素の２重結合を含み、そして直鎖又は分鎖又はその組み合わせであり得ることを意味する。当該アルケニルのサイズは、当該基の前に炭素の数を加えることにより、さらに特定することができ、例えば（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルである。アルケニル基の例は、ビニル、アリル、イソプロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、へキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどを含む。
【００３５】
“アルキニル”は、炭素鎖であって、少なくとも１つの炭素と炭素の３重結合を含み、そして直鎖又は分鎖又はその組み合わせであり得ることを意味する。当該アルキニルのサイズは、当該基の前に炭素の数を加えることにより、さらに特定することができ、例えば（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。アルキニル基の例は、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプテニルなどを含む。
【００３６】
“シクロアルキル”は、単環式又は２環式の飽和炭素環であって、当該それぞれの環が３〜８個の炭素原子を有すること意味する。本用語は、アリール基と縮合する単環式環であって、結合点が非芳香族部分上ではない当該環もまた含む。当該シクロアルキルのサイズは、当該基の前に炭素の数を加えることにより、さらに特定することができ、例えば（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルキルである。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニルなどを含む。
【００３７】
“アリール”は、単環式又は２環式の芳香環であって、炭素原子のみを含むものを意味する。本用語は、単環式のシクロアルキル基又は単環式のヘテロシクリル基と縮合するアリール基であって、結合点が芳香族部分上である当該アリール基もまた含む。当該アリールのサイズは、当該基の前に炭素の数を加えることにより、さらに特定することができ、例えば（Ｃ６−Ｃ１２）アリールである。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、１，４−ベンゾジオキサニルなどを含む。
【００３８】
“ヘテロアリール”は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む単環式又は２環式の芳香環であって、それぞれの環が５〜６個の原子を含むものを意味する。本用語は、単環式のシクロアルキル基又は単環式のヘテロシクリル基と縮合するヘテロアリール基であって、結合点が芳香族部分上である当該アリール基もまた含む。当該へテロアリール基の例は、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フロ（２，３ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリルなどを含む。
【００３９】
“ヘテロシクリル”は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む単環式又は２環式の飽和環であって、それぞれの上記環が５〜８個の原子を含み、結合点が炭素又は窒素であり得るものを意味する。本用語は、アリール基又はヘテロアリール基と縮合する単環式のヘテロシクリルであって、結合点が非芳香族部分上であるものもまた含む。さらに、本用語は、部分的に不飽和な単環式環であって芳香族ではないもの、例えば、窒素を通して結合する２−及び４−ピリドンもまた含む。他のへテロシクリル基の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンズオキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドニルなどを含む。
【００４０】
本明細書中に使用される、用語“シクロアルキル−アルキル”は、上記定義の“シクロアルキル”であって、上記定義のアルキル基を通して当該親分子の一部に付加されたものを意味する。当該シクロアルキル又はアルキルのサイズは、当該基の前に炭素原子の数を追加することによりさらに特定され得、例えば、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである。シクロアルキル−アルキルの代表例は、シクロヘキシルメチル、１−シクロヘキシルエチル、２−シクロペンチルエチルなどを非制限的に含む。
【００４１】
本明細書中に使用される、用語“アリール−アルキル”は、上記定義の“アリール”であって、上記定義の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を通して当該親分子の一部に付加されたものを意味する。当該アリール又はアルキルのサイズは、当該基の前に炭素原子の数を追加することによりさらに特定され得、例えば、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。アリール−アルキルの代表例は、２−ナフチルメチル、１−（２−インダニル）エチル、２−テトラヒドロナフチルエチルなどを非制限的に含む。
【００４２】
本明細書中に使用される、用語“ヘテロアリール−アルキル”は、上記定義の“へテロアリール”であって、上記定義のアルキル基を通して当該親分子の一部に付加されたものを意味する。当該アルキルのサイズは、当該基の前に炭素原子の数を追加することによりさらに特定され得、例えば、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである。ヘテロアリール−アルキルの代表例は、２−（２−ピリジル）プロピル、２−ベンゾチオフェニルメチル、４−（２−キノリル）ブチルなどを非制限的に含む。
【００４３】
本明細書中に使用される、用語“Ｃｙ−アルキル”は、上記定義の“Ｃｙ”であって、上記定義のアルキル基を通して当該親分子の一部に付加されたものを意味する。当該アルキルのサイズは、当該基の前に炭素原子の数を追加することによりさらに特定され得、例えば、Ｃｙ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃｙ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。Ｃｙ−アルキルの代表例は、ベンジル、１−（２−ナフチル）エチル、２−シクロヘキシルエチルなどを非制限的に含む。
【００４４】
本明細書中に使用される、用語“ハロゲン”は、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素をいう。
【００４５】
一般式（Ｉ）の化合物は、医薬として認容されるその塩及びそのエステルと同様に、別段の定めが無い限り、本発明の化合物として以下に言及される。
【００４６】
本発明は、本発明の化合物の可能性のある立体異性体の全てを当該発明の範囲内に含み、幾何異性体であって、例えばＺ及びＥ異性体（シス及びトランス異性体）、並びに光学異性体であって、例えばジアステレオマー及びエナンチオマーをも含む。さらに、本発明は、その個々の異性体及びその混合物であって、例えばラセミ混合物を当該発明の範囲内に含む。当該特定の異性体は、出発物質の対応する異性体型を使用して入手でき、又は目的化合物の製造後に、従来の分離法に従って分離できる。光学異性体であって、例えばエナンチオマーの、その混合物からの分離のために、従来の分解方法、例えば分別結晶法が使用できる。
【００４７】
本発明の化合物のいくつかは、互変異性体、すなわち異なる水素結合部位を有する当該異性体も存在し得る。例えば、ケトンは、そのエノール型中にも存在する（ケト−エノール互変異性）。それぞれの互変異性は、その混合物と同様に、本発明の化合物として包含する。
【００４８】
医薬として認容されるその塩であって、例えば有機酸及び無機酸の両方との酸付加塩は、医薬品分野においてよく知られている。これらの塩の非制限的な例は、クロライド、ブロマイド、スルフェイト、ニトレート、ホスフェイト、スルホネート、ホルメート、タルトレート、マリエート、シトレート、ベンゾエート、サリシレート、及びアスコルベートである。医薬として認容されるエステルは、適切な場合、知られた方法により製造され、当該方法は、医薬として認容される酸であって、医薬分野において従来のものであり、そして遊離形態の薬理学的活性を持つものを使用する。これらのエステルの非制限的な例は、脂肪族アルコール又は芳香族アルコールのエステルを含み、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルのエステルを含む。
【００４９】
本発明の化合物の医薬組成は、従来の方式で配合され、１又は複数の医薬として認容される担体又は賦形剤を使用する。組成物は、例えば経口投与、口腔投与、局所性投与、鼻内への注入、非経口的投与（例えば、静脈内投与、筋肉内投与、又は皮下投与）又は直腸投与、吸入又は吹送による投与で可能である。本発明の化合物は、徐放用にも配合され得る。
【００５０】
経口投与のために、好適な組成物の型は、タブレット、チュアブル錠、及びカプセルを非制限的に含む。これらは、医薬として認容される賦形剤と共に従来の方法により製造され、当該賦形剤の例は、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシでんぷん）、錠剤分解物質（例えば、ジャガイモでんぷん）、ろ過剤（例えば、ラクトース）、又は滑剤（例えば、マグネシウム・ステアレート）である。
【００５１】
タブレットは、本分野においてよく知られた方法により被膜され得る。経口投与のために、可能な液体製造物は溶液、シロップ又は懸濁液を非制限的に含み、若しくは、水との構成のための乾燥粉末として、又は以前から使用されるその他の好適な媒体として存在するかである。これらの液体製造物は、医薬として認容される剤とともに従来の方法により製造され得、ここで当該剤とは、例えば、懸濁化剤、非水性媒体、防腐剤、及び乳化剤である。
【００５２】
成人に対する経口投与量、非経口投与量、口腔投与量又は局所性投与量について、本発明の活性化合物の可能な投与量は、１投与につき活性化合物０．１〜５００ｍｇであり、ここで、投与する際に例えば１日につき１〜４回投与され得る。
【００５３】
正確な投与量、投与経路、及び投与間隔は、いわゆる当業者により決定され得ることが十分認識される。これらの変数は重複因子であって、治療化合物の活性、その組成、当該治療化合物の薬物速度論的特性（例えば、吸収作用、分散作用、代謝作用、及び排出作用）、標的細胞組織又は臓器の性質及び配置、そして、治療を必要とする患者の疾病又は障害の状態に関連する問題を非制限的に含む当該因子に依存することも十分認識される。
【００５４】
さらに、本発明の化合物が追加の医薬活性化成分と共に投与されるとき、１又は複数の医薬組成物が、全ての剤のデリバリーのために使用され得、ここで、当該剤は、本分野におけるいわゆる当業者により決定される通り、一緒に又は異なる回に投与され得る。
【００５５】
本発明の化合物は、以下の３個の異なるモチーフ：‘芳香族部分’、‘カルボン酸’、及び‘スルホニル・アミノ部分’を構成しうる。それ故、当該発明の化合物はアミドとして名付けられ、ここで、当該‘カルボン酸’が親構造を形成し、そして‘芳香族部分’によりアミド化され、そしてさらに‘スルホニル・アミノ’により置換される当該構造及び追加の塩基性官能基を形成するアミドをいう。命名法は、以下の化学式で例示する：
【化３】
2007507473.tif 000005
Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−フェニルエチル）−５−グアニジノ−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ペンタンアミド
【化４】
2007507473.tif 000006
Ｎ−ベンジル−４−（Ｎ’−イソプロピル）アミノ−（Ｓ）−２−（Ｎ’’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）−アミノ）ブタンアミド
である。
【００５６】
一般式（Ｉ）の化合物の１つの好ましい態様は、Ｑが：
【化５】
2007507473.tif 000007
であり、Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である化合物である。このため、Ｒ４は好ましくは、Ｃｙ又はＣｙ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであって、ここでＣｙは場合により、Ｒｄから選択される１〜３個の置換基で置換され；さらにより好ましくは、Ｃｙはフェニルである。好ましい置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される。
【００５７】
一般式（Ｉ）の化合物の他の好ましい態様は、Ｑが：
【化６】
2007507473.tif 000008
であり、Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である化合物である。このため、Ｒ４は好ましくは、ベンジルであって、ここで当該ベンジルの炭素は、追加のフェニルで置換される。
【００５８】
一般式（Ｉ）の化合物の他の好ましい態様は、Ｑが：
【化７】
2007507473.tif 000009
であり、Ｒ５が水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、そしてＲ４はフェニル又はベンジルであって、場合により、２又は３の位置で、Ｒｄから選択される１〜２個の置換基で置換される。さらに好ましい置換基は、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される。
【００５９】
一般式（Ｉ）の化合物の他の好ましい態様は、Ｒ１が水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、より好ましくは水素である当該化合物である。
【００６０】
一般式（Ｉ）の化合物のさらに他の好ましい態様は、Ｒ２が水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル又は−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２である化合物である。
【００６１】
一般式（Ｉ）の化合物のさらに他の好ましい態様は、Ｒ３が水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである化合物である。
【００６２】
一般式（Ｉ）の化合物のさらに他の好ましい態様は、Ａが水素である化合物である。
【００６３】
一般式（Ｉ）の化合物のさらに他の好ましい態様は、Ｂが水素である化合物である。
【００６４】
一般式（Ｉ）の化合物のさらに他の好ましい態様は、Ｄがアリールであり、場合により、Ｒｄから選択される１〜３個の置換基で置換される化合物である。より好ましい態様としては、Ｄがナフチルであり、場合により、Ｒｄから選択される１〜２個の置換基で置換され、そして好ましい置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲｂＲｂ及び−ＯＲｂから選択される。さらにより好ましい置換基は、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
【００６５】
一般式（Ｉ）の化合物のさらに他の好ましい態様は、ｎが１又は２の整数である化合物である。
【００６６】
一般式（Ｉ）の化合物のさらに他の好ましい態様は、ｋが０である化合物である。
【００６７】
一般式（Ｉ）の化合物のさらに他の好ましい態様は、炭素含有Ａ置換基の絶対配置がＳであるところの化合物である。
【００６８】
他の態様において、本発明は、一般式（ＩＩ）の化合物：
【化８】
2007507473.tif 000010
並びに医薬として認容されるその塩及びそのエステルであり、ここで、
｛式中、Ｒ１、Ｒ３、Ａ、Ｂ及びＱは、上記一般式（Ｉ）の記載の通りであり；そして
Ｒ２は、独立して、
１）Ｈ、
２）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
３）（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、
４）（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、
５）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル又は
６）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
又は、記号Ｒ２は、これらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子含む飽和５〜７員環を形成し；
そして、Ｑが以下の式：
【化９】
2007507473.tif 000011
［式中、Ｒ４は、上記一般式（Ｉ）に記載の定義通りであり；
Ｒ５は、
１）Ｈ、
２）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
３）（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、
４）（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、
５）アリール
６）アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
７）ヘテロアリール又は、
８）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ここで、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ場合により、Ｒｄから選択される１〜４個の置換基で置換され；又は
Ｒ４とＲ５は、これらが結合する原子と一緒になって、３〜８員環であって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む当該環であり、ここで当該環は、Ｒｄから選択された１〜３個の置換基で置換され得；
又は、当該環は、Ｒｄから選択された１〜３個の置換基で置換され得るアリール又はヘテロアリールと縮合し得る。］で表される基であるとき；
Ｒ６は、独立して
１）Ｈ、
２）ハロゲン、
３）−ＮＯ２、
４）−ＮＲｂＲｂ、
５）−ＣＮ、
６）−ＯＲｂ、
７）−ＳＲｂ、
８）−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、
９）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
１０）（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、
１１）（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、
１２）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル又は、
１３）−ＣＦ３から選択され；
ｔは、０〜３の整数であり；
ｎは、１又は２の整数であり；
Ｘは、結合又はＣ（Ｒ６）であり；
Ｌは、Ｃ（Ｒ６）、Ｓ又はＮであり；そして
ＲｂとＲｄは、上記一般式（Ｉ）に記載の定義通りである。｝で表される化合物を提供する。
【００６９】
一般式（ＩＩ）の化合物のさらに好ましい態様において、
Ｑは：
【化１０】
2007507473.tif 000012
であり；
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ４は、フェニル又はベンジルであって、場合により、上記一般式（Ｉ）の定義通りのＲａから選択される基により置換され；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は−ＣＦ３から独立して選択され；
ｔは、０又は１の整数であり；
Ａは、Ｈであり；
Ｂは、Ｈであり；
Ｌは、Ｃ（Ｒ６）であり；
Ｘは、Ｃ（Ｒ６）であり；そして
Ｒ５及びｎは、上記一般式（ＩＩ）の記載の通りである。
【００７０】
一般式（ＩＩ）の化合物のさらに他の好ましい態様は、炭素含有Ａ基が絶対配置Ｓを有する当該化合物である。
【実施例】
【００７１】
実験的部分
略号表：
ＡＣＮ            アセトニトリル
Ｂｏｃ            ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢＳＡ            ウシ血清アルブミン
２−Ｃｌ−Ｚ      ２−クロロ−ベンジルオキシカルボニル
ＤＢＵ            １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＩＣ            ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ        Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＴＡ          エチレンジアミン−テトラ酢酸
ＥＳＩ            エレクトロスプレー・イオン化
Ｆｍｏｃ          ９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＨＥＰＥＳ        Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸
ＨＯＢｔ          １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ          高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ              液体クロマトグラフィー
ＭＳ              質量分析
Ｐｂｆ            ２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル
ＰＧ              保護基
Ｐｍｃ            ２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル
ＲＰ−ＨＰＬＣ    逆相高速液体クロマトグラフィー
ＴＥＡ            トリエチルアミン
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＴＬＣ            薄層クロマトグラフィー
ＴＭＯＦ          トリメチル・オルソホルマート
ＴＭＳ            テトラメチルシラン
ＴＲＩＳ          トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
【００７２】
本発明の化合物は、以下の一般的合成スキームを使用して製造され得る。
【化１１】
2007507473.tif 000013
【００７３】
【化１２】
2007507473.tif 000014
【００７４】
これらの一般的スキームが、例えば、異なる保護基を使用すること（例えば、Ｔ，Ｗ，Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，第２版．Ｗｉｌｅｙ，１９９１，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＵＳに記載されている。）若しくは記載のステップの間又は後に、追加の合成改良であって実施例に記載したものを非制限的に含み得るものを可能とするステップを、追加又は除去することにより改良できることは、本分野におけるいわゆる当業者にとって明らかである。
【００７５】
出発物質
Ｒｉｎｋ樹脂をＡｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＴｅｃｈ，ＵＫから入手した。別段の定めの無い限り、アミノ酸をＡｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＴｅｃｈ，ＵＫ又はＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄのいずれかから購入した。ＤＩＣ、ＨＯＢｔ、無水酢酸、及びピペリジンは、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ，Ｂｅｌｇｉｕｍの製品とした。ＤＩＰＥＡは、Ｆｌｕｋａ  ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙからのものとした。その他の全ての試薬又は溶剤は、もし別段の定めがなければ、Ａｌｄｒｉｃｈ又はＭｅｒｋ，Ｇｅｒｍａｎｙから購入した物である。当該試薬をそのようなものとして使用し、及び当該溶剤を以下に記載の方法に従い精製し乾燥した、ここで当該方法は、Ｗ．Ｌ．Ｆ．Ａｒｍａｒｅｇｇｏ  ａｎｄ  Ｄ．Ｄ．Ｐｅｒｒｉｎ，“Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ”，第４版．Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ−Ｈｅｉｅｎｅｍａｎｎ，１９９６，Ｂａｔｈ，Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎである。
【００７６】
ＭＳ分析の一般的説明
化合物の分子量をＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｍｉｃｒｏ  三連四重極質量分析計で決定した。本質的要素となるＭＳパラメーターは：コーン電圧３０Ｖ、キャピラリー電圧３．５ｋＶ、ＭＳ１に関する低質量分解能  １５、ＭＳ１に関する高質量分解能  １５、ＭＳ１に関するイオンエネルギー  １．０、起点温度１１０℃、脱溶媒和温度２５０℃、及び脱溶媒和ガスフロー  ７００  Ｉ／ｈであった。サンプルをＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５  ＨＰＬＣにより取り込んだ。流速０．３ｍｌ／ｍｉｎを１０％の水及び９０％のＭｅＯＨの構成比（０．０１％のＨＣＯＯＨ）溶出で形成した。１０μｌのサンプル量をＷａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｓｈｉｅｌｄ２．１×１０ｍｍＣ１８プレカラムを通して注入した。
【００７７】
ＬＣ−ＭＳ分析の一般的説明
ＬＣ−ＭＳ分析について、勾配を１００％水（０．０１％ＨＣＯＯＨを含む）（Ａ）からスタートし、１０分間中、１００％ＡＣＮ（０．０１％ＨＣＯＯＨを含む）（Ｂ）へ直線的に変化させた。さらに、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｓｈｉｅｌｄ  ２．１×５０ｍｍＣ１８カラムを、対応するプレカラムと共にＢで２分間勢いよく流した。流速を０．４ｍｌ／ｍｉｎとし、そしてサンプル１０μｌを注入した。いくつかの本質的ＭＳパラメーターが標準的ＭＳ分析と比較して増加し、脱溶媒和温度が３５０℃まで、そして脱溶媒和ガスフローが９００  I／ｈまで増加した。ＵＶクロマトグラムをＷａｔｅｒｓ９９６ダイオードアレイ検出器で記録した。
【００７８】
ＮＭＲ分析の一般的説明
ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｎｋｅｒ  ＤＭＸ  ５００分光計を１Ｈについて５００．１３ＭＨｚで作動させて記録した。ＣＤ３ＯＤを溶媒として使用し、そしてＴＭＳを内部標準とした。
【００７９】
フラッシュクロマトグラフィー精製の一般的説明
フラシュクロマトグラフィー精製をＡｒｇｏｎａｕｔ  ＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒ  ＩＩ  Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ＵＫ）で、順相カラム（Ｓｕｐｅｌｃｏ  ＤＳＣ−Ｓｉ  ２０ｇ）を使用して実施した。流速を７ｍｌ／ｍｉｎとし、そして検出波長を２３０ｎｍとした。標準的溶出プログラムを２５分間で以下の勾配：３分間は１００％ＤＣＭであり、その後１７分間で２５％ＭｅＯＨまで徐々に増え、そして最後の５分間で１００％ＭｅＯＨまで徐々に増えるものとした。検査後、当該生成物を含むフラクションを混合し、そして蒸発させた。
【００８０】
ＲＰ−ＨＰＬＣ精製の一般的説明
セミ分取ＲＰ−ＨＰＬＣ精製をＷａｔｅｒｓ６１６ポンプで処理し、Ｗａｔｅｒ６００コントローラー・ユニットによりコントロールした。器具はＷａｔｅｒｓ２４８７  ＵＶ検出器及びＷａｔｅｒｓフラクションコレクターを備えた。Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＲＰ  １０  ×  １５０ｍｍカラムと７．８  ×  ２０ｍｍプレカラムを精製に使用した。流速を６．６ｍｌ／ｍｉｎとし、そして検出波長を２５４ｎｍとした。勾配を水（０．３％ＨＣＯＯＨを含む）（Ａ）からスタートし、１０分間でＡＣＮ（０．３％ＨＣＯＯＨを含む）（Ｂ）まで直線的に変化させた。さらに、カラムを２分間Ｂで勢いよく流した。フラクション・コレクターを３０個のフラクションを集めるようプログラムした。当該フラクションをＭＳにより分析した。
【００８１】
ＬＣ精製分析の一般的説明
当該化合物のＨＰＬＣ精製をＷａｔｅｒｓ６１６ポンプを使用して実施し、Ｗａｔｅｒｓ６００コントローラー・ユニットによりコントロールした。器具は、さらにＷａｔｅｒｓ２４８７  ＵＶ検出器（検出波長２５４ｎｍ及び２２０ｎｍ）を備えた。Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｓｈｉｅｌｄ  ２．１  ×  ５０ｍｍＣ１８カラム及び対応するプレカラム、そして流速０．４ｍｌ／ｍｉｎを使用した。直線勾配であって、水（０．０１％ＨＣＯＯＨを含む）（Ａ）からスタートし、１７分間でアセトニトリル（０．０１％ＨＣＯＯＨを含む）（Ｂ）となり、そして次いで１分間で１００％Ｂとなる当該勾配を利用した。
【００８２】
実施例１
５−アミノ−Ｎ−（３−クロロベンジル）−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ペンタンアミドの合成
ステップ（Ｉ）
Ｆｍｏｃ−Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（７０．０ｍｇ、４５４．５２ｇ／ｍｏｌ、０．１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＤＩＣ（２４．１μｌ、１２６．２０ｇ／ｍｏｌ、０．８０６ｇ／ｃｍ３、０．１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＨＯＢｔ（２０．８ｍｇ、１３５．１２ｇ／ｍｏｌ、０．１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を乾燥ＤＭＦ／ＤＣＭ（１／１、５ｍｌ）中に溶解した。５分後、３−クロロベンジルアミン（１８．８μｌ、１４１．６０ｇ／ｍｏｌ、１．１５９ｇ／ｃｍ３、０．１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ、Ａｃｒｏｓ）を当該反応混合物に加えた。ＴＬＣ分析に従って、一晩撹拌後反応を完全なものとした。次いで、溶媒を蒸発し、そして当該黄色の残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。５−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−Ｎ’−（３−クロロベンジル）−（Ｓ）−２−（Ｎ’’−Ｆｍｏｃ−アミノ）ペンタンアミドであって、白い泡のようなものを一定量の収率で入手した。
【００８３】
ステップ（ＩＩ）
Ｆｍｏｃの保護を、ＤＭＦ中２０ｖｏｌ％のピペリジンの５ｍｌ中に５−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−Ｎ’−（３−クロロベンジル）−（Ｓ）−２−（Ｎ’’−Ｆｍｏｃ−アミノ）ペンタンアミドを溶解することにより除去した。３０分撹拌後、溶媒及び余分なピペリジンを蒸発させた。生成物を精製なしにステップ（ＩＩＩ）のために使用した。
【００８４】
ステップ（ＩＩＩ）
（Ｓ）−２−アミノ−５−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−Ｎ’−（３−クロロベンジル）ペンタンアミド（０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍｌ、乾燥）中に溶解し、そしてＴＨＦ（２．５ｍｌ、乾燥）中の１−ナフタレンスルホニル・クロライド（４５．４ｍｇ、２２６．６８ｇ／ｍｏｌ、０．２ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ、Ａｃｒｏｓ）を加えた。次いで、ＴＥＡ（２７．８μｌ、１０１．１９ｇ／ｍｏｌ、０．７３ｇ／ｃｍ３、０．２ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ、Ｂａｋｅｒ）を当該溶液に加えた。１５分後、沈殿物を観察した。一晩撹拌後、溶媒を蒸発させ、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、５−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−Ｎ’−（３−クロロベンジル）−（Ｓ）−２−（Ｎ’’−（１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ペンタンアミドを得た。
【００８５】
ステップ（ＩＶ）
５−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−Ｎ’−（３−クロロベンジル）−（Ｓ）−２−（Ｎ’’−（１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ペンタンアミドをＤＣＭ（２ｍｌ）中２５％のＴＦＡ中に溶解し、当該混合物を３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、茶色の油のような５−アミノ−Ｎ−（３−クロロベンジル）−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ペンタンアミドを７５．８ｍｇ得た。当該生成物の一部を、ＲＰ−ＨＰＬＣでさらに精製し、白色粉のような５−アミノ−Ｎ−（３−クロロベンジル）−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ペンタンアミドを１１．５ｍｇ得た。全体としての収率は１３％だった。
【化１３】
2007507473.tif 000015
【００８６】
実施例２
５−アミノ−（Ｓ）−２−（Ｎ−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）−Ｎ’−（フェニル）ペンタンアミドの合成
ステップ（Ｉ）
Ｆｍｏｃ−Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（５０．０ｍｇ、４５４．５２ｇ／ｍｏｌ、０．１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＨＯＢｔ（１５．０ｍｇ、１３５．１２ｇ／ｍｏｌ、０．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を乾燥ＤＭＦ／ＤＣＭ（１／１、４ｍｌ）中に溶解した。１０分後、アニリン（１０，０μｌ、９３．１３ｇ／ｍｏｌ、１．０２２ｇ／ｃｍ３、０．１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ、Ａｃｒｏｓ）を当該反応混合物に加えた。一晩撹拌後、温度を４０度まで上げ、そして２時間保持した。次いで、溶媒を蒸発させ、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。白色粉のような５−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−（Ｓ）−２−（Ｎ’−Ｆｍｏｃ−アミノ）−Ｎ’’−（フェニル）ペンタンアミドを一定量の収率で得た。
【００８７】
ステップ（ＩＩ）
Ｆｍｏｃの保護を、ＤＭＦ中２０ｖｏｌ％のピペリジンの５ｍｌ中に５−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−（Ｓ）−２−（Ｎ’−Ｆｍｏｃ−アミノ）−Ｎ’’−（フェニル）ペンタンアミドを溶解させることにより除去した。４５分撹拌後、溶媒及び余分なピペリジンを蒸発させた。生成物を精製なしにステップ（ＩＩＩ）のために使用した。
【００８８】
ステップ（ＩＩＩ）
（Ｓ）−２−アミノ−５−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−Ｎ’−（フェニル）ペンタンアミド（０．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ、乾燥）中に溶解し、そしてＴＨＦ（１ｍｌ、乾燥）中の４−メチル−１−ナフタレンスルホニル・クロライド（２６．５ｍｇ、２４０．７１ｇ／ｍｏｌ、０．１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）を加えた。最後に、ＴＥＡ（１５．３μｌ、１０１．１９ｇ／ｍｏｌ、０．７３ｇ／ｃｍ３、０．１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ、Ｂａｋｅｒ）を当該溶液に加えた。１５分後、沈殿物を観察した。一晩撹拌後、溶媒を蒸発させ、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、５−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）−Ｎ’’−（フェニル）ペンタンアミドを得た。
【００８９】
ステップ（ＩＶ）
５−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）−Ｎ’’−（フェニル）ペンタンアミドをＤＣＭ（３ｍｌ）中３０％のＴＦＡ中に溶解し、当該混合物を４５分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィーをした後、５−アミノ−（Ｓ）−２−（Ｎ−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）−Ｎ’−（フェニル）ペンタンアミドを２１．８ｍｇ；収率４８％得た。
【化１４】
2007507473.tif 000016
【００９０】
実施例３
５−アミノ−（Ｓ）−２−（Ｎ−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）−Ｎ’−（（Ｒ）−１−（２−ナフチル）エチル）ペンタンアミドの合成
ステップ（Ｉ）
Ｆｍｏｃ−Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（１００．２ｍｇ、４５４．５２ｇ／ｍｏｌ、０．２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＤＩＣ（３４．４μｌ、１２６．２０ｇ／ｍｏｌ、０．８０６ｇ／ｃｍ３、０．２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＨＯＢｔ（２９．７ｍｇ、１３５．１２ｇ／ｍｏｌ、０．２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を乾燥ＤＭＦ／ＤＣＭ（１／１、４ｍｌ）中に溶解した。１０分後、（Ｒ）−１−（２−ナフチル）エチルアミン（３７．７ｍｇ、１７１．２４ｇ／ｍｏｌ、０．２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ、Ａｃｒｏｓ）を当該反応混合物に加えた。一晩撹拌後、温度を４０℃まで上げ、そして２時間保持した。次いで、溶媒を蒸発し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。５−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−（Ｓ）−２−（Ｎ’−Ｆｍｏｃ−アミノ）−Ｎ’’−（（Ｒ）−１−（２−ナフチル）エチル）ペンタンアミドを一定量の収率で入手した。
【００９１】
ステップ（ＩＩ）
Ｆｍｏｃの保護を、ＤＭＦ中２０ｖｏｌ％のピペリジンの５ｍｌ中に５−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−（Ｓ）−２−（Ｎ’−Ｆｍｏｃ−アミノ）−Ｎ’’−（（Ｒ）−１−（２−ナフチル）エチル）ペンタンアミドを溶解することにより除去した。４５分撹拌後、溶媒及び余分なピペリジンを蒸発させた。生成物を精製なしにステップ（ＩＩＩ）のために使用した。
【００９２】
ステップ（ＩＩＩ）
（Ｓ）−２−アミノ−５−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−Ｎ’−（（Ｒ）−１−（２−ナフチル）エチル）ペンタンアミド（０．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ、乾燥）中に溶解し、そしてＴＨＦ（１ｍｌ、乾燥）中の４−メチル−１−ナフタレンスルホニル・クロライド（５３．１ｍｇ、２４０．７１ｇ／ｍｏｌ、０．２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）を加えた。最後に、ＴＥＡ（３０．５μｌ、１０１．１９ｇ／ｍｏｌ、０．７３ｇ／ｃｍ３、０．２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ、Ｂａｋｅｒ）を当該溶液に加えた。１５分後、沈殿物を観察した。一晩撹拌後、溶媒を蒸発させ、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、５−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）−Ｎ’’−（（Ｒ）−１−（２−ナフチル）エチル）ペンタンアミドを得た。
【００９３】
ステップ（ＩＶ）
５−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）−Ｎ’’−（（Ｒ）−１−（２−ナフチル）エチル）ペンタンアミドをＤＣＭ（３ｍｌ）中３０％のＴＦＡ中に溶解し、当該混合物を４５分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィーにかけた後、５−アミノ−（Ｓ）−２−（Ｎ−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）−Ｎ’−（（Ｒ）−１−（２−ナフチル）エチル）ペンタンアミドを１１．４ｍｇ得た；全体としての収率は１１％だった。
【化１５】
2007507473.tif 000017
【００９４】
実施例４
５−アミノ−Ｎ−（２−（３−クロロフェニル）エチル）−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ペンタンアミドの合成
化合物を実施例３に記載する手順に従って合成したが、（Ｒ）−１−（２−ナフチル）エチルアミンを２−（３−クロロフェニル）エチルアミン（３０．６μｌ、１５５．６３ｇ／ｍｏｌ、１．１１９ｇ／ｃｍ３、０．２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）で代用した。最後に、Ｂｏｃ脱保護そして続いてフラッシュクロマトグラフィーを実施し、５−アミノ−Ｎ−（２−（３−クロロフェニル）エチル）−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ペンタンアミドを７３．３ｇ得た；収率は６８％だった。
【化１６】
2007507473.tif 000018
【００９５】
実施例５
５−アミノ−Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ペンタンアミドの合成
化合物を実施例３に記載する手順に従って合成したが、（Ｒ）−１−（２−ナフチル）エチルアミンを１，２−ジフェニルエチルアミン（４２．６μｌ、１９７．２８ｇ／ｍｏｌ、１．０２０ｇ／ｃｍ３、０．２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）で代用した。ステップ（Ｉ）で、５−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−Ｎ’−（１，２−ジフェニルエチル）−（Ｓ）−２−（Ｎ’’−Ｆｍｏｃ−アミノ）ペンタンアミドを１１８．１ｍｇ得た；収率８５％だった。その後最後に、Ｂｏｃの脱保護、そして続いてフラッシュクロマトグラフィーを実施し、５−アミノ−Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ペンタンアミドを２７．１ｍｇ得た；収率は２８％だった。
【化１７】
2007507473.tif 000019
【００９６】
実施例６
５−アミノ−Ｎ−２−エトキシベンジル−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ペンタンアミドの合成
化合物を実施例３に記載する手順に従って合成したが、（Ｒ）−１−（２−ナフチル）エチルアミンを２−エトキシ−ベンジルアミン（３４．１μｌ、１５１．２１ｇ／ｍｏｌ、１．０１５ｇ／ｃｍ３、０．２３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）で代用した。ステップ（Ｉ）で、５−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−Ｎ’−２−エトキシベンジル−（Ｓ）−２−（Ｎ’’−Ｆｍｏｃ−アミノ）ペンタンアミドを一定量の収率で得た。その後最後に、Ｂｏｃの脱保護、そして続いて分取ＴＬＣ精製し、５−アミノ−Ｎ−２−エトキシベンジル−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ペンタンアミドを２４ｍｇ得た；収率は２３％だった。
【化１８】
2007507473.tif 000020
【００９７】
実施例７
４−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ブタンアミド（化合物１）の合成
化合物を実施例３に記載する手順に従って合成したが、ステップ１において、（Ｒ）−１−（２−ナフチル）エチルアミンをシクロヘキシルアミン（２６μｌ、９９．１８ｇ／ｍｏｌ、０．８６７ｇ／ｃｍ３、０．２３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）で代用し、そして、Ｆｍｏｃ−Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）−ＯＨをＦｍｏｃ−Ｄｂｕ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（１００．６ｍｇ、４４０．５ｇ／ｍｏｌ、０．２３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）で代用した。ステップ（Ｉ）で、４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−Ｎ’−シクロヘキシル−（Ｓ）−２−（Ｎ’’−Ｆｍｏｃ−アミノ）ブタンアミドを一定量の収率で得た。その後最後に、Ｂｏｃの脱保護、そして続いて分取ＴＬＣ精製し、４−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ブタンアミドを３４ｍｇ得た；全体としての収率は３７％だった。
【化１９】
2007507473.tif 000021
【００９８】
実施例８
４−アミノ−（Ｓ）−２−Ｎ−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ−Ｎ’−（１−ナフチルメチル）ブタンアミドの合成
ステップ（Ｉ）
Ｆｍｏｃ−Ｄｂｕ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（１００ｍｇ、４４０．５ｇ／ｍｏｌ、０．２３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＤＩＣ（３６μｌ、１２６．２０ｇ／ｍｏｌ、０．８０６ｇ／ｃｍ３、０．２３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＨＯＢｔ（３１ｍｇ、１３５．１２ｇ／ｍｏｌ、０．２３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を乾燥ＤＭＦ／ＤＣＭ（１／１、３ｍｌ）中に溶解した。５分後、１−ナフチルメチルアミン（３３μｌ、１５７．２２ｇ／ｍｏｌ、１．０９２ｇ／ｃｍ３、０．２３ｍｍｏｌ、１ｅｑ、Ｆｌｕｋａ）を当該反応混合物に加えた。５０℃で一晩撹拌後、溶媒を蒸発させ、そして当該残留物を３０ｍｌの酢酸エチル中に溶解し、そして２０ｍｌの水で３回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−（Ｓ）−２−Ｎ’−Ｆｍｏｃ−アミノ−Ｎ’’−１−ナフチルメチルブタンアミドを７８．５ｍｇ得た、収率は６０％だった。
【００９９】
ステップ（ＩＩ）
４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−（Ｓ）−２−Ｎ’−Ｆｍｏｃ−アミノ−Ｎ’’−１−ナフチルメチルブタンアミドを、ＤＭＦ中２０ｖｏｌ％のピペリジンの８ｍｌ中に溶解した。４５分撹拌後、溶媒及び余分なピペリジンを蒸発させた。残留物を精製なしにステップ（ＩＩＩ）のために使用した。
【０１００】
ステップ（ＩＩＩ）
（Ｓ）−２−アミノ−４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−Ｎ’−（１−ナフチルメチル）ブタンアミド（５０．０ｍｇ、３５７．４６ｇ／ｍｏｌ、０．１４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＨＦ（４ｍｌ、乾燥）中に溶解し、そしてＴＨＦ（４ｍｌ、乾燥）中の４−メチル−１−ナフタレンスルホニル・クロライド（４９ｍｇ、２４０．７１ｇ／ｍｏｌ、０．２０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）を加えた。次いで、ＴＥＡ（２８μｌ、１０１．１９ｇ／ｍｏｌ、０．７３ｇ／ｃｍ３、１．５ｅｑ、Ｂａｋｅｒ）を当該溶液に加えた。１５分後、沈殿物を観察した。一晩撹拌後、溶媒を蒸発させ、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【０１０１】
ステップ（ＩＶ）
４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−（Ｓ）−２−Ｎ’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ−Ｎ’’−（１−ナフチルメチル）ブタンアミドをＤＣＭ（５ｍｌ）中２５％のＴＦＡ中に溶解し、当該混合物を３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、続いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、白色固形物のような４−アミノ−（Ｓ）−２−Ｎ−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ−Ｎ’−（１−ナフチルメチル）ブタンアミドを２６ｍｇ得た、収率は４２％だった。
【化２０】
2007507473.tif 000022
【０１０２】
実施例９
４−アミノ−Ｎ−２−（３−クロロフェニル）エチル−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ブタンアミドの合成
ステップ（Ｉ）
Ｆｍｏｃ−Ｄｂｕ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（２５０．８ｍｇ、４４０．５ｇ／ｍｏｌ、０．５７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＤＩＣ（８９μｌ、１２６．２０ｇ／ｍｏｌ、０．８０６ｇ／ｃｍ３、０．５７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＨＯＢｔ（７７．６ｍｇ、１３５．１２ｇ／ｍｏｌ、０．５７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を乾燥ＤＭＦ／ＤＣＭ（１／１、６ｍｌ）中に溶解した。５分後、２−（３−クロロフェニル）エチルアミン（７９μｌ、１５５．６３ｇ／ｍｏｌ、１．１１９ｇ／ｃｍ３、０．５７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を当該反応混合物に加えた。温度を３５℃まで上げ、そして一晩撹拌した。次いで溶媒を蒸発させ、そして当該残留物をＤＣＭ中に溶解し、そして水で２回洗浄し、そしてブラインで１回洗浄した。続いて有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し蒸発させた。残留物をシリカ・カラム・クロマトグラフィー（ＤＣＭから始まりＤＣＭ中５％ＭｅＯＨまでの移動相）で精製した。４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）Ｎ’−２−（３−クロロフェニル）エチル−（Ｓ）−２−（Ｎ’’−Ｆｍｏｃ−アミノ）ブタンアミドを一定量の収率で得た。
【０１０３】
ステップ（ＩＩ）
Ｆｍｏｃ保護を４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−Ｎ’−２−（３−クロロフェニル）エチル−（Ｓ）−２−（Ｎ’’−Ｆｍｏｃ−アミノ）ブタンアミドをＤＭＦ中２０ｖｏｌ％のピペリジンの５ｍｌ中に溶解することにより除去した。３０分撹拌後、溶媒及び余分なピペリジンを蒸発させた。生成物を精製なしにステップ（ＩＩＩ）のために使用した。
【０１０４】
ステップ（ＩＩＩ）
（Ｓ）−２−アミノ−４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−Ｎ’−（２−（３−クロロフェニル）エチル）ブタンアミド（０．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ、乾燥）中に溶解し、そしてＴＨＦ（３ｍｌ、乾燥）中の４−メチル−１−ナフタレンスルホニル・クロライド（２０６ｍｇ、２４０．７１ｇ／ｍｏｌ、０．８６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）を加えた。最後に、ＴＥＡ（１１９μｌ、１０１．１９ｇ／ｍｏｌ、０．７３ｇ／ｃｍ３、０．８６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ、Ｂａｋｅｒ）を当該溶液に加えた。１５分後、沈殿物を観察した。一晩撹拌後、溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカ・カラム・クロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨの移動相）で精製し４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−Ｎ’−（２−（３−クロロフェニル）エチル）−（Ｓ）−２−（Ｎ’’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ブタンアミドを２２０ｍｇ得た、収率は６７％だった。
【０１０５】
ステップ（ＩＶ）
４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−Ｎ’−（２−（３−クロロフェニル）エチル）−（Ｓ）−２−（Ｎ’’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ブタンアミド（２２０ｍｇ、５６０．１１ｇ／ｍｏｌ、０．３９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）中２５％のＴＦＡ中に溶解し、そして当該混合物を４５分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そしてシリカ・カラム・クロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨまでの移動相）で精製後、４−アミノ−Ｎ−２−（３−クロロフェニル）エチル−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ブタンアミドを１６３ｍｇ得た、収率は９１％だった。
【化２１】
2007507473.tif 000023
【０１０６】
実施例１０
５−アミノ−Ｎ−ベンジル−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ペンタンアミドの合成
ステップ（Ｉ）
Ｆｍｏｃ−Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（２５０．９ｍｇ、４５４．５ｇ／ｍｏｌ、０．５５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＤＩＣ（８６μｌ、１２６．２０ｇ／ｍｏｌ、０．８０６ｇ／ｃｍ３、０．５５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＨＯＢｔ（７４．２ｍｇ、１３５．１２ｇ／ｍｏｌ、０．５５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を乾燥ＤＭＦ／ＤＣＭ（１／１、６ｍｌ）中に溶解した。５分後、ベンジルアミン（６０μｌ、１０７．１６ｇ／ｍｏｌ、０．９８１ｇ／ｃｍ３、０．５５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を当該反応混合物に加えた。温度を３５℃まで上げ、そして一晩撹拌した。次いで溶媒を蒸発し、そして残留物をＤＣＭ中に溶解し、そして水で２回洗浄し、そしてブラインで１回洗浄した。続いて有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして蒸発させた。残留物をシリカ・カラム・クロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨまでの移動相）で精製した。Ｎ−ベンジル−５−Ｎ’−Ｂｏｃ−アミノ−（Ｓ）−２−（Ｎ’’−Ｆｍｏｃ−アミノ）ペンタンアミドを一定量の収率で得た。
【０１０７】
ステップ（ＩＩ）
Ｆｍｏｃ保護をＮ−ベンジル−５−Ｎ’−Ｂｏｃ−アミノ−（Ｓ）−２−（Ｎ’’−Ｆｍｏｃ−アミノ）ペンタンアミドをＤＭＦ中２０ｖｏｌ％のピペリジンの５ｍｌ中に溶解することにより除去した。１時間３０分撹拌後、溶媒及び余分なピペリジンを蒸発させた。生成物を精製なしにステップ（ＩＩＩ）のために使用した。
【０１０８】
ステップ（ＩＩＩ）
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−ベンジル−５−（Ｎ’−Ｂｏｃ−アミノ）ペンタンアミド（０．５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍｌ、乾燥）中に溶解し、そしてＴＨＦ（２．５ｍｌ、乾燥）中の４−メチル−１−ナフタレンスルホニル・クロライド（２００ｍｇ、２４０．７１ｇ／ｍｏｌ、０．８３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）を加えた。最後に、ＴＥＡ（１１５μｌ、１０１．１９ｇ／ｍｏｌ、０．７３ｇ／ｃｍ３、０．８３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ、Ｂａｋｅｒ）を当該溶液に加えた。１５分後、沈殿物を観察した。一晩撹拌後、溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカ・カラム・クロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨの移動相）で精製し、Ｎ−ベンジル−５−（Ｎ’−Ｂｏｃ−アミノ）−（Ｓ）−２−（Ｎ’’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ペンタンアミドを一定量の収率で得た。
【０１０９】
ステップ（ＩＶ）
Ｎ−ベンジル−５−（Ｎ’−Ｂｏｃ−アミノ）−（Ｓ）−２−（Ｎ’’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ペンタンアミド（２８９ｍｇ、５２５．６７ｇ／ｍｏｌ、０．５５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）中２５％のＴＦＡ中に溶解し、そして当該混合物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そしてＲＰ−ＨＰＬＣで精製後、５−アミノ−Ｎ−ベンジル−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ペンタンアミドを９６．６ｍｇ得た、収率は４１％だった。
【化２２】
2007507473.tif 000024
【０１１０】
実施例１１
４−アミノ−Ｎ−（Ｓ）−１−カルバモイル−２−フェニルエチル−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ブタンアミド（化合物２）の合成
ステップ（Ｉ）
Ｈ−Ｐｈｅ−ＮＨ２・ヒドロクロライド（１１４．２ｍｇ、２００．７ｇ／ｍｏｌ、０．５７ｍｍｏｌ、１ｅｑ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＴｅｃｈ）を２ｍｌの乾燥ＤＭＦ／ＤＣＭ（１／１）中に溶解し、そしてＴＥＡ（９５μｌ、１０１．１９ｇ／ｍｏｌ、０．７３ｇ／ｃｍ３、０．６８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。３０分後、Ｆｍｏｃ−Ｄｂｕ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（２５０．２ｍｇ、４４０．５ｇ／ｍｏｌ、０．５７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＤＩＣ（８９μｌ、１２６．２０ｇ／ｍｏｌ、０．８０５ｇ／ｃｍ３、０．５７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＨＯＢｔ（７７．６ｍｇ、１３５．１２ｇ／ｍｏｌ、０．５７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を含むＤＭＦ／ＤＣＭ（１／１、４ｍｌ）溶液を加えた。一晩撹拌後、溶媒を蒸発させ、そしてＤＣＭ（３０ｍｌ）を加えた。有機相を水（１０ｍｌ）で３回洗浄し、そしてブライン（１０ｍｌ）で１回洗浄した。当該生成物の一部が水相から沈殿し、ろ過した後、当該沈殿物を蒸発させた有機相と混合した。白色粉のような４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−フェニルエチル）−（Ｓ）−２−（Ｎ’’−Ｆｍｏｃ−アミノ）ブタンアミドの３３３ｍｇを一定量の収率で得た。
【０１１１】
ステップ（ＩＩ）
Ｆｍｏｃ保護を４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−フェニルエチル）−（Ｓ）−２−（Ｎ’’−Ｆｍｏｃ−アミノ）ブタンアミドをＤＭＦ中２０ｖｏｌ％のピペリジンの４．５ｍｌで４５分間処理することにより除去した。次いで、溶媒を蒸発させ、白色固形物のような（Ｓ）−２−アミノ−４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−フェニルエチル）ブタンアミドを得た。
【０１１２】
ステップ（ＩＩＩ）
ステップ（ＩＩ）の残留物を乾燥ＴＨＦ／ＤＭＦ（１／１）溶液の９ｍｌ中に溶解し、そして４−メチル−１−ナフタレンスルホニル・クロライド（２０５．３ｍｇ、２４０．７１ｇ／ｍｏｌ、０．８５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）、及び最後にＴＥＡ（１２０μｌ、１０１．１９ｇ／ｍｏｌ、０．７３ｇ／ｃｍ３、０．８５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ、Ｂａｋｅｒ）を加えた。一晩反応後、溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカ・カラム・クロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨからＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨの移動相）で精製した。白色粉のような４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−フェニルエチル）−（Ｓ）−２−（Ｎ’’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ブタンアミドを２３８ｍｇ得た、収率７５％だった。
【０１１３】
ステップ（ＩＶ）
Ｂｏｃ保護を、ステップ（ＩＩＩ）からの生成物をＤＣＭ中２５ｖｏｌ％ＴＦＡの２．５ｍｌ中に溶解することにより除去し、そして１時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、そして残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、４−アミノ−Ｎ−（Ｓ）−１−カルバモイル−２−フェニルエチル−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ブタンアミドの５２．５ｍｇを得た、収率は２６．８％だった。
【化２３】
2007507473.tif 000025
【０１１４】
実施例１２
４−アミノ−Ｎ−ベンジル−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ブタンアミドの合成
ステップ（Ｉ）
Ｆｍｏｃ−Ｄｂｕ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（１．００ｇ、４４０．５ｇ／ｍｏｌ、２．２７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＤＩＣ（３５５μｌ、１２６．２０ｇ／ｍｏｌ、０．８０６ｇ／ｃｍ３、２．２７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＨＯＢｔ（３０８．２ｍｇ、１３５．１２ｇ／ｍｏｌ、２．２７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を乾燥ＤＭＦ／ＤＣＭ（１／１、１０ｍｌ）中に溶解した。５分後、ベンジルアミン（２４８μｌ、１０７．１６ｇ／ｍｏｌ、２．２７ｍｍｏｌ、１ｅｑ、Ａｃｒｏｓ）を当該反応混合物に加え、そして温度を３５℃まで上げた。一晩撹拌後、溶媒を蒸発し、そして残留物をＤＣＭ中に溶解し、そして水で２回洗浄し、そしてブラインで１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させた。残留物をシリカ・カラム・クロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ中５％ＭｅＯＨまでの移動相）で精製した。Ｎ−ベンジル−４−（Ｎ’−Ｂｏｃ−アミノ）−（Ｓ）−２−（Ｎ’’−Ｆｍｏｃ−アミノ）ブタンアミドを一定量の収率で得た。
【０１１５】
ステップ（ＩＩ）
Ｆｍｏｃ保護をＮ−ベンジル−４−（Ｎ’−Ｂｏｃ−アミノ）−（Ｓ）−２−（Ｎ’’−Ｆｍｏｃ−アミノ）ブタンアミド（１．１２ｇ、５２９．６４ｇ／ｍｏｌ、２．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＦ中２０ｖｏｌ％のピペリジンの１０ｍｌ中に溶解することにより除去した。１時間３０分撹拌後、溶媒及び余分なピペリジンを蒸発させた。生成物を精製なしにステップ（ＩＩＩ）のために使用した。
【０１１６】
ステップ（ＩＩＩ）
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−ベンジル−４−（Ｎ’−Ｂｏｃ−アミノ）ブタンアミド（２．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍｌ、乾燥）中に溶解し、そして４−メチル−１−ナフタレンスルホニル・クロライド（７６１ｍｇ、２４０．７１ｇ／ｍｏｌ、３．１５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）を加えた。最後に、ＴＥＡ（４４０μｌ、１０１．１９ｇ／ｍｏｌ、０．７３ｇ／ｃｍ３、３．１５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ、Ｂａｋｅｒ）を当該溶液に加えた。１５分後、沈殿物を観察した。一晩撹拌後、溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカ・カラム・クロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨの移動相）で精製し、Ｎ−ベンジル−４−（Ｎ’−Ｂｏｃ−アミノ）−（Ｓ）−２−（（４−メチル−１−ナフタレン）アミノ）ブタンアミドの８６０ｍｇを得た、収率は８０％だった。
【０１１７】
ステップ（ＩＶ）
Ｎ−ベンジル−４−（Ｎ’−Ｂｏｃ−アミノ）−（Ｓ）−２−（（４−メチル−１−ナフタレン）アミノ）ブタンアミド（８５０ｍｇ、５１１．６４ｇ／ｍｏｌ、１．６６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）中２５％のＴＦＡ中に溶解し、そして当該混合物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そしてシリカ・カラム・クロマトグラフィーで精製後、４−アミノ−Ｎ−ベンジル−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ブタンアミドを一定量の収率で得た。
【化２４】
2007507473.tif 000026
【０１１８】
実施例１３
Ｎ−ベンジル−４−（Ｎ’，Ｎ’ジシクロプロピル）アミノ−（Ｓ）−２−（Ｎ’’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ブタンアミドの合成
ステップ（Ｉ）
実施例１２において製造した４−アミノ−Ｎ−ベンジル−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ブタンアミド（４５．９ｍｇ、４１１．５２ｇ／ｍｏｌ、０．１１ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ中に溶解し、そして酢酸（３２μｌ、６０．０５ｇ／ｍｏｌ、１．０５ｇ／ｃｍ３、０．５５ｍｍｏｌ、５ｅｑ、Ａｃｒｏｓ）及び分子ふるい（３Å）を加えた。最後に、（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（６６μｌ、１７３．４２ｇ／ｍｏｌ、０．８６７ｇ／ｃｍ３、０．３３ｍｍｏｌ、３ｅｑ、Ａｃｒｏｓ）及びソジウム・シアノボロヒドライド（１８ｍｇ、６２．８４ｇ／ｍｏｌ、０．２８ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ、Ａｃｒｏｓ）を加えた。混合物を一晩中還流し、分子ふるいをろ過し、そして当該ろ液を蒸発させた。残留物を酢酸エチル中に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３及び水で洗浄した。次いで有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させた。残留物を分取ＴＬＣ（移動相としてＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）で精製し、Ｎ−ベンジル−４−（Ｎ’，Ｎ’ジシクロプロピル）アミノ−（Ｓ）−２−（Ｎ’’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ブタンアミドを７ｍｇ得た、収率は１３％だった。
【化２５】
2007507473.tif 000027
【０１１９】
実施例１４
Ｎ−ベンジル−４−（Ｎ’−イソプロピル）アミノ−（Ｓ）−２−（Ｎ’’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ブタンアミド（化合物３）の合成
ステップ（Ｉ）
実施例１２において製造した４−アミノ−Ｎ−ベンジル−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ブタンアミド（５０．０ｍｇ、４１１．５２ｇ／ｍｏｌ、０．１２ｍｍｏｌ）をＴＭＯＦ中に溶解し、そして、アセトン（８．８μｌ、５８．０８ｇ／ｍｏｌ、０．７９ｇ／ｃｍ３、０．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ、Ｐｒｏｌａｂｏ）、酢酸（１０．３μｌ、６０．０５ｇ／ｍｏｌ、１．０５ｇ／ｃｍ３、０．１８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ、Ａｃｒｏｓ）そして最後にソジウム・トリアセトキシボロヒドライド（３９ｍｇ、２１１．９４ｇ／ｍｏｌ、０．１８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ、Ａｃｒｏｓ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、追加の０．５ｅｑのアセトンを加えた。一晩中撹拌した後、溶媒を蒸発させた。当該残留物を酢酸エチル中に溶解し、そして水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、当該有機相を蒸発させた。生成物を分取ＴＬＣ（移動相としてＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）で精製し、Ｎ−ベンジル−４−（Ｎ’−イソプロピル）アミノ−（Ｓ）−２−（Ｎ’’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ブタンアミドを１８ｍｇ得た、収率は３３％だった。
【化２６】
2007507473.tif 000028
【０１２０】
実施例１５
Ｎ−ベンジル−４−グアニジノ−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ブタンアミド（化合物４）の合成
ステップ（Ｉ）
実施例１２において製造した４−アミノ−Ｎ−ベンジル−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ブタンアミド（１２３ｍｇ、４５１．５９ｇ／ｍｏｌ、０．２７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をアルゴン下乾燥ＤＣＭ４ｍｌ中に溶解し、そしてＴＥＡ（１９０μｌ、１０１．１９ｇ／ｍｏｌ、０．７３ｇ／ｃｍ３、０．８２ｍｍｏｌ、３ｅｑ、Ｂａｋｅｒ）を当該溶液に加えた。Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’’−トリフリルグアニジノ（２７３ｍｇ、３９１．４ｇ／ｍｏｌ、０．４１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）をＤＣＭ（１ｍｌ）中に溶解し、当該反応物に滴下で加えた。１８時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、そしてシリカ・カラム・クロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ中２．５％ＭｅＯＨまでの移動相）で精製し、Ｎ−ベンジル−４−（Ｎ’，Ｎ’’−ジＢｏｃ−グアニジノ）−（Ｓ）−２−（Ｎ’’’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ブタンアミドを２５０ｍｇ得た、収率は８３％だった。
【０１２１】
ステップ（ＩＩ）
Ｂｏｃ保護を、ステップ（Ｉ）後の生成物をＤＣＭ（１０ｍｌ）の２５ｖｏｌ％ＴＦＡ中に溶解することにより除去し、そして当該混合物を１時間撹拌した。続いて溶媒を蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−ベンジル−４−グアニジノ−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ブタンアミドを１７２ｍｇ一定量の収率で得た。
【化２７】
2007507473.tif 000029
【０１２２】
実施例１６
５−Ｎ−メチルアミノ−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（１−ナフタレンスルホニル）アミノ）−Ｎ’’−フェニルペンタンアミドの合成
ステップ（Ｉ）
Ｂｏｃ−Ｏｒｎ（２−Ｃｌ−Ｚ）−ＯＨ（１．０ｇ、４００．８６ｇ／ｍｏｌ、２．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＤＩＣ（３９０μｌ、１２６．２０ｇ／ｍｏｌ、０．８０６ｇ／ｃｍ３、２．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＨＯＢｔ（３３９．７ｍｇ、１３５．１２ｇ／ｍｏｌ、２．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶解した。５分後、乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）中のアニリン（２２８μｌ、９３．１３ｇ／ｍｏｌ、１．０２２ｇ／ｃｍ３、２．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を当該反応混合物に加えた。温度を３５℃まで上げ、そして一晩撹拌した。次いで溶液を蒸発し、ＤＣＭを加え、そして当該溶液を水で２回洗浄し、そしてブラインで１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させた。続いてシリカ・カラム・クロマトグラフィー（移動相としてＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）で精製し、５−Ｎ−（２−Ｃｌ−Ｚ）アミノ−（Ｓ）−２−（Ｎ’−Ｂｏｃ−アミノ）−Ｎ’’−フェニル−ペンタンアミドを１．１２ｇ得て、収率は９４％だった。
【０１２３】
ステップ（ＩＩ）
２−Ｃｌ−Ｚ保護を、ステップ（Ｉ）からの生成物をＭｅＯＨ（６０ｍｌ）中に溶解することにより除去し、そして１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加えた。水素（大気圧）の導入前に、反応槽をアルゴンで３回勢いよく流した。４時間撹拌後、触媒ろ過し、そして最後にろ液を蒸発させた。５−アミノ−（Ｓ）−２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−Ｎ’−フェニルペンタンアミドを精製なしにステップ（ＩＩＩ）のために使用した。
【０１２４】
ステップ（ＩＩＩ）
５−アミノ−（Ｓ）−２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−Ｎ’−フェニルペンタンアミド（７２０ｍｇ、３０７．３９ｇ／ｍｏｌ、２．３４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶解し、ＴＥＡ（３２４μｌ、１０１．１９ｇ／ｍｏｌ、０．７３ｇ／ｃｍ３、２．３４ｍｍｏｌ、１ｅｑ、Ｂａｋｅｒ）を加え、そして当該混合物を氷槽内で冷却した。乾燥ＤＣＭ（１ｍｌ）中の２−ニトロベンゼンスルホニル・クロライド（５２０．７ｍｇ、２２１．６２ｇ／ｍｏｌ、２．３４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、氷槽を除去し、そして溶液を一晩撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、ＤＣＭを加え、そして溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し、そして水で１回洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させ、そして最後に当該残留物をシリカ・カラム・クロマトグラフィー（ＤＣＭ中２．５％ＭｅＯＨの移動相）で精製した。（Ｓ）−２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−５−Ｎ’−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ）−Ｎ’’−フェニルペンタンアミドを４４０ｍｇ得た、収率は３８％だった。
【０１２５】
ステップ（ＩＶ）
（Ｓ）−２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−５−Ｎ’−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ）−Ｎ’’−フェニルペンタンアミド（２００．８ｍｇ、４９２．５５ｇ／ｍｏｌ、０．４１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を乾燥ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中に溶解し、そしてＤＢＵ（６１μｌ、１５２．２４ｇ／ｍｏｌ、１．０１８ｇ／ｃｍ３、０．４１ｍｍｏｌ、１ｅｑ、Ａｃｒｏｓ）を加えた。次いで、溶液を氷槽内で冷却し、メチル・ヨージド（２５μｌ、１４１．９４ｇ／ｍｏｌ、２．２８ｇ／ｃｍ３、０．４１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を滴下で加えた。冷却を除去し、そして混合物を一晩撹拌した。メチル・ヨージド及びＤＢＵの追加の０．５ｅｑを加え、そして２時間後、さらに他のメチル・ヨージド及びＤＢＵの０．５ｅｑを加えた。２時間後、溶媒を蒸発させ、ＤＣＭを加え、そして溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し、そして水で１回洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。分取ＴＬＣ精製後、（Ｓ）−２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−５−（Ｎ’−２−ニトロベンゼンスルホニル−Ｎ’−メチルアミノ）−Ｎ’’−フェニルペンタンアミドを１３５ｍｇ得た、収率は６５％だった。
【０１２６】
ステップ（Ｖ）
Ｂｏｃ保護を、ステップ（ＩＶ）の後の生成物をＤＣＭ中の２５ｖｏｌ％ＴＦＡの３ｍｌ中に溶解することにより除去し、４５分間当該溶液を撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、そして生成物を精製せずにステップ（ＶＩ）のために使用した。
【０１２７】
ステップ（ＶＩ）
（Ｓ）−２−アミノ−５−（Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ’−フェニルペンタンアミド（１００ｍｇ、４０６．４６ｇ／ｍｏｌ、０．２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中に溶解し、１−ナフタレンスルホニル・クロライド（６７．４ｍｇ、２２６．６８ｇ／ｍｏｌ、０．３０ｍｍｌ、１．２ｅｑ）そして最後にはＴＥＡ（８７μｌ、１０１．１９ｇ／ｍｏｌ、０．７３ｇ／ｃｍ３、０．６３ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ、Ｂａｋｅｒ）を加えた。一晩撹拌後、１−ナフタレンスルホニル・クロライドの０．２ｅｑ及びＴＥＡの１ｅｑを加え、そして反応温度を５０℃まで上げた。追加の１時間３０分後、溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカ・カラム・クロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨの移動相）で精製した。（Ｓ）−２−（Ｎ−１−ナフタレンスルホニルアミノ）−５−（Ｎ’−２−ニトロベンゼンスルホニル−Ｎ’−メチルアミノ）−Ｎ’’−フェニルペンタンアミドを１３８ｍｇ得た、収率は９３％だった。
【０１２８】
ステップ（ＶＩＩ）
（Ｓ）−２−（Ｎ−１−ナフタレンスルホニルアミノ）−５−（Ｎ’−２−ニトロベンゼンスルホニル−Ｎ’−メチルアミノ）−Ｎ’’−フェニルペンタンアミド（６７ｍｇ、５９６．６９ｇ／ｍｏｌ、０．１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を乾燥ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中に溶解し、そしてチオフェノール（１１５μｌ、１１０．１８ｇ／ｍｏｌ、１．０７８ｇ／ｃｍ３、１．１ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）、Ｋ２ＣＯ３（４０．４μｌ、１３８．２１ｇ／ｍｏｌ、０．２８ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ、Ｂａｋｅｒ）、及び水（２００μｌ）を含む容液を加えた。最後に、ＴＥＡ（１５５μｌ、１０１．１９ｇ／ｍｏｌ、０．７３ｇ／ｃｍ３、１．１ｍｍｏｌ、１０ｅｑ、Ｂａｋｅｒ）を加え、そして温度を５０℃に上げた。１時間３０分後、溶媒を蒸発させ、ＤＣＭを加え、そして容液を水で２回洗浄し、そしてブラインで１回洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーにより、５−Ｎ−メチルアミノ−（Ｓ）−２−Ｎ’−（１−ナフタレンスルホニル）アミノ−Ｎ’’−フェニル−ペンタンアミドを得た、収率４１％であった。
【化２８】
2007507473.tif 000030
【０１２９】
実施例１７
Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−フェニルエチル）−５−グアニジノ−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ペンタンアミド（化合物５）の合成
ステップ（Ｉ）
Ｒｉｎｋアミド樹脂（１ｇ、０．７ｍｍｏｌ／ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を先に使用するＤＭＦで２回洗浄した。洗浄した樹脂をＤＭＦ中２０ｖｏｌ％のピペリジン１２．５ｍｌ中に溶解し、当該混合物を３５分間激しく撹拌した。次いで樹脂をＤＭＦで３回洗浄し、ＭｅＯＨで３回洗浄し、ＤＣＭで２回洗浄し、そして最後にＴＨＦで２回洗浄した。樹脂をステップ（ＩＩ）のためにすぐに使用した。
【０１３０】
ステップ（ＩＩ）
Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ（８１３．６ｍｇ、３８７．４４ｇ／ｍｏｌ、２．１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及びＤＩＣ（３２８．８μｌ、１２６．２０ｇ／ｍｏｌ、０．８０６ｇ／ｃｍ３、２．１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を乾燥ＤＭＦ（１２．５ｍｌ）中に溶解し、そして１０分後、当該樹脂と混合した。１８時間激しく撹拌した後、溶媒をろ過して除き、そして、乾燥ＤＭＦ中に最初の半量のＦｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ及びＤＩＣを有する新しい溶液を導入した。さらに５時間３０分後、溶媒を再度ろ過して除き、そして樹脂をＤＭＦで３回、ＭｅＯＨで３回、ＤＣＭで３回、そしてＴＨＦで３回洗浄した。
【０１３１】
ステップ（ＩＩＩ）
場合により、当該樹脂の未反応アミノ基を乾燥ＤＭＦ（１２ｍｌ）中の無水酢酸（１ｍｌ、１０２．０９ｇ／ｍｏｌ、１．０８７ｇ／ｃｍ３、１０．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５０μｌ、１２９．２５ｇ／ｍｏｌ、０．７５５ｇ／ｃｍ３、１．４６ｍｍｏｌ）からなる容液で４５分間、アセチル化した。次いで、樹脂をろ過し、そしてＤＭＦで３回、ＭｅＯＨで３回、ＤＣＭで２回、そしてＴＨＦで２回洗浄した。
【０１３２】
ステップ（ＩＶ）
結合フェニルアラニンのＦｍｏｃ保護をステップ（Ｉ）に記載の手順であるが、しかしピペリジン／ＤＭＦでの処理より前の洗浄はしない手順に従って除去した。
【０１３３】
ステップ（Ｖ）
Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−ＯＨ（９２８．０ｍｇ、６６２．８ｇ／ｍｏｌ、１．４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）をステップ（ＩＩ）に記載通りの同様のカップリング剤及び手順を使用して樹脂結合化合物と結合した。
【０１３４】
ステップ（ＶＩ）
場合により、フェニルアラニンの未反応アミノ基をステップ（ＩＩＩ）に記載の手順を使用して、アセチル化した。
【０１３５】
ステップ（ＶＩＩ）
ステップ（Ｖ）において結合したアルギニンのＦｍｏｃ保護をステップ（Ｉ）に記載の手順であるが、しかし再度ピペリジン／ＤＭＦでの処理より前の洗浄はしない手順に従って除去した。
【０１３６】
ステップ（ＶＩＩＩ）
４−メチル−１−ナフタレンスルホニル・クロライド（３３７．０ｍｇ、２４０．７１ｇ／ｍｏｌ、１．４ｍｍｏｌ、２ｅｑ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）を乾燥ＴＨＦ（１２．５ｍｌ）に溶解し、そして当該樹脂と混合した。次いで、ＴＥＡ（１９４．１μｌ、１０１．１９ｇ／ｍｏｌ、０．７３ｇ／ｃｍ３、１．４ｍｍｏｌ、２ｅｑ、Ｂａｋｅｒ）を当該混合物に加えた。一晩激しく撹拌後、溶媒をろ過し、そして樹脂をＴＨＦで３回、ＭｅＯＨで３回、ＤＭＦで３回、ＭｅＯＨで１回、そして最後にＤＣＭで３回洗浄した。
【０１３７】
ステップ（ＩＸ）
樹脂結合生成物を開裂し、Ｐｍｃ保護を、当該樹脂をＤＣＭ（１２．５ｍｌ）中５０ｖｏｌ％のＴＦＡで１時間処理することにより除去した。結果物としての赤色溶液を集め、そして蒸発させた。浅黒い油のようなＮ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−フェニルエチル）−５−グアニジノ−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（４−メチルナフタレン−１−スルホニル）アミノ）ペンタンアミドを１１６．５ｍｇ得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、白色固形物のような、Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−フェニルエチル）−５−グアニジノ−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ペンタンアミドを５０．８ｍｇ得た、全体として収率１４％であった。
【化２９】
2007507473.tif 000031
【０１３８】
実施例１８
５−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイルメチル−２−（１−ナフチル）エチル）−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（４−メチル−１−ベンゼンスルホニル）アミノ）ペンタンアミドの合成
ステップ（Ｉ）
Ｒｉｎｋアミド樹脂（２００．２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ／ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を先に使用するＤＭＦで２回洗浄した。洗浄した樹脂をＤＭＦ中２０ｖｏｌ％のピペリジン２．５ｍｌ中に溶解し、当該混合物を３０分間激しく撹拌した。次いで樹脂をＤＭＦで３回洗浄し、ＭｅＯＨで２回洗浄し、ＤＣＭで２回洗浄し、そして最後にＴＨＦで２回洗浄した。樹脂をステップ（ＩＩ）のためにすぐに使用した。
【０１３９】
ステップ（ＩＩ）
Ｆｍｏｃ−（Ｓ）−３−アミノ−４−（ナフチル）ブチル酸（１２４ｍｇ、４５１．５２ｇ／ｍｏｌ、０．２８ｍｍｏｌ、２ｅｑ、ＰｅｐＴｅｃｈ）及びＤＩＣ（４４μｌ、１２６．２０ｇ／ｍｏｌ、０．８０６ｇ／ｃｍ３、０．２８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を乾燥ＤＭＦ中に溶解し、そして５分後、当該樹脂と混合した。６時間後、溶媒をろ過して除き、そして、乾燥ＤＭＦ中に前記と同量のＦｍｏｃ−（Ｓ）−３−アミノ−４−（ナフチル）ブチル酸及びＤＩＣを有する新しい溶液を導入した。さらに６時間後、溶媒を再度ろ過して除き、そして樹脂をＤＭＦで２回、ＭｅＯＨで２回、ＤＣＭで１回、そしてＴＨＦで１回洗浄した。
【０１４０】
ステップ（ＩＩＩ）
場合により、当該樹脂の未反応アミノ基を乾燥ＤＭＦ（２．１ｍｌ）中の無水酢酸（１００μｌ、１０２．０９ｇ／ｍｏｌ、１．０８７ｇ／ｃｍ３、１．０６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７μｌ、１２９．２５ｇ／ｍｏｌ、０．７５５ｇ／ｃｍ３、０．１ｍｍｏｌ）からなる容液で３０分間、アセチル化した。次いで、樹脂をろ過し、そしてＤＭＦで２回、ＭｅＯＨで２回、ＤＣＭで１回、そしてＴＨＦで１回洗浄した。
【０１４１】
ステップ（ＩＶ）
結合Ｆｍｏｃ−（Ｓ）−３−アミノ−４−（ナフチル）−ブチル酸のＦｍｏｃ保護をステップ（Ｉ）に記載の手順であるが、しかしピペリジン／ＤＭＦでの処理より前の洗浄はしない手順に従って除去した。
【０１４２】
ステップ（Ｖ）
Ｆｍｏｃ−Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（１９７．５ｍｇ、４５４．５ｇ／ｍｏｌ、０．４４ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を、ステップ（ＩＩ）に記載通りの同様のカップリング剤及び手順を使用して、樹脂結合化合物と結合した。
【０１４３】
ステップ（ＶＩ）
場合により、未反応アミノ基をステップ（ＩＩＩ）に記載の手順を使用して、アセチル化した。
【０１４４】
ステップ（ＶＩＩ）
ステップ（Ｖ）において結合したオルニチンのＦｍｏｃ保護をステップ（Ｉ）に記載の手順であるが、しかしピペリジン／ＤＭＦでの処理より前の洗浄はしない手順に従って除去した。
【０１４５】
ステップ（ＶＩＩＩ）
４−トルエンスルホニル・クロライド（８０ｍｇ、１９０．６５ｇ／ｍｏｌ、０．４２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を乾燥ＴＨＦ（２．５ｍｌ）に溶解し、当該樹脂と混合し、そしてＴＥＡ（５８μｌ、１０１．１９ｇ／ｍｏｌ、０．７３ｇ／ｃｍ３、０．４２ｍｍｏｌ、３ｅｑ、Ｂａｋｅｒ）を当該混合物に加えた。一晩激しく撹拌後、溶媒をろ過し、そして樹脂をＴＨＦで３回、ＭｅＯＨで２回、ＤＭＦで２回、ＭｅＯＨで１回、そして最後にＤＣＭで３回洗浄した。
【０１４６】
ステップ（ＩＸ）
樹脂結合生成物を開裂し、Ｂｏｃ保護を、当該樹脂をＤＣＭ（２．５ｍｌ）中２５ｖｏｌ％のＴＦＡで４５分間処理することにより除去した。結果物としての赤色溶液を集め、そして蒸発させた。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、白色固形物のような、５−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイルメチル−２−（１−ナフチル）エチル）−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（４−メチル−１−ベンゼンスルホニル）アミノ）ペンタンアミドを１２ｍｇ得た、全体として収率１７％であった。
【化３０】
2007507473.tif 000032
【０１４７】
実施例１９
Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−フェニルエチル）−６−グアニジノ−（Ｓ）−３−（Ｎ’−（１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ヘキサンアミドの合成
ステップ（Ｉ）
Ｒｉｎｋアミド樹脂（２０８．６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ／ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を先に使用するＤＭＦで２回洗浄した。洗浄した樹脂をＤＭＦ中２０ｖｏｌ％のピペリジン２．５ｍｌ中に溶解し、当該混合物を３０分間激しく撹拌した。次いで樹脂をＤＭＦで３回洗浄し、ＭｅＯＨで２回洗浄し、ＤＣＭで２回洗浄し、そして最後にＴＨＦで２回洗浄した。樹脂をステップ（ＩＩ）のためにすぐに使用した。
【０１４８】
ステップ（ＩＩ）
Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ（１１４．９ｍｇ、３８７．４４ｇ／ｍｏｌ、０．３０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を実施例１８のステップ（ＩＩ）に記載通りの同様の手順及びカップリング剤を使用して当該樹脂と結合した。
【０１４９】
ステップ（ＩＩＩ）
場合により、未反応アミノ基を実施例１８のステップ（ＩＩＩ）に記載の手順を使用してアセチル化した。
【０１５０】
ステップ（ＩＶ）
結合フェニルアラニンのＦｍｏｃ保護をステップ（Ｉ）に記載の手順であるが、しかしピペリジン／ＤＭＦでの処理より前の洗浄はしない手順に従って除去した。
【０１５１】
ステップ（Ｖ）
Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−ベータ−ホモ−アルギニン（Ｐｂｆ）−ＯＨ（２８１．０ｍｇ、６６２．８ｇ／ｍｏｌ、０．４２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を実施例１８のステップ（ＩＩ）に記載通りの同様のカップリング剤及び手順を使用して樹脂結合化合物と結合した。
【０１５２】
ステップ（ＶＩ）
場合により、未反応アミノ基を実施例１８のステップ（ＩＩＩ）に記載の手順を使用して、アセチル化した。
【０１５３】
ステップ（ＶＩＩ）
当該結合ベータ−ホモ−アルギニンのＦｍｏｃ保護をステップ（Ｉ）に記載の手順であるが、しかしピペリジン／ＤＭＦでの処理より前の洗浄はしない手順に従って除去した。
【０１５４】
ステップ（ＶＩＩＩ）
１−ナフタレンスルホニル・クロライド（７８．５ｍｇ、２２６．７ｇ／ｍｏｌ、０．３４ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ、Ａｃｒｏｓ）を実施例１８のステップ（ＶＩＩＩ）に記載の手順に従い導入した。
【０１５５】
ステップ（ＩＸ）
樹脂結合生成物を開裂し、そしてＰｂｆ保護を、当該樹脂をＤＣＭ（２．５ｍｌ）中４０ｖｏｌ％のＴＦＡで４５分間処理することにより除去した。結果物としての赤色溶液を集め、そして蒸発させた。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、白色固形物のような、Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−フェニルエチル）−６−グアニジノ−（Ｓ）−３−（Ｎ’−（１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ヘキサンアミドを１４．９ｍｇ得た、全体として収率１９％であった。
【化３１】
2007507473.tif 000033
【０１５６】
実施例２０
６−アミノ−（Ｓ）−２−（Ｎ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）ヘキサンアミドの合成
ステップ（Ｉ）
Ｒｉｎｋアミド樹脂（２０５．８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ／ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を先に使用するＤＭＦで２回洗浄した。洗浄した樹脂をＤＭＦ中２０ｖｏｌ％のピペリジン２．５ｍｌ中に溶解し、当該混合物を３０分間激しく撹拌した。次いで樹脂をＤＭＦで３回洗浄し、ＭｅＯＨで２回洗浄し、ＤＣＭで２回洗浄し、そして最後にＴＨＦで２回洗浄した。樹脂をステップ（ＩＩ）のためにすぐに使用した。
【０１５７】
ステップ（ＩＩ）
Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（１６１．４ｍｇ、５２６．６ｇ／ｍｏｌ、０．３１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を実施例１８のステップ（ＩＩ）に記載通りの同様の手順及びカップリング剤を使用して当該樹脂と結合した。
【０１５８】
ステップ（ＩＩＩ）
場合により、未反応アミノ基を実施例１８のステップ（ＩＩＩ）に記載の手順を使用してアセチル化した。
【０１５９】
ステップ（ＩＶ）
結合トリプトファンのＦｍｏｃ保護をステップ（Ｉ）に記載の手順であるが、しかしピペリジン／ＤＭＦでの処理より前の洗浄はしない手順に従って除去した。
【０１６０】
ステップ（Ｖ）
Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（２０５．８ｍｇ、４６８．５４ｇ／ｍｏｌ、０．４４ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を実施例１８のステップ（ＩＩ）に記載通りの同様のカップリング剤及び手順を使用して樹脂結合化合物と結合した。
【０１６１】
ステップ（ＶＩ）
場合により、未反応アミノ基をステップ（ＩＩＩ）に記載の手順を使用して、アセチル化した。
【０１６２】
ステップ（ＶＩＩ）
当該結合したリジンのＦｍｏｃ保護をステップ（Ｉ）に記載の手順であるが、しかしピペリジン／ＤＭＦでの処理より前の洗浄はしない手順に従って除去した。
【０１６３】
ステップ（ＶＩＩＩ）
ベンゼンスルホニル・クロライド（７６．３ｍｇ、１７６．６ｇ／ｍｏｌ、０．４３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を実施例１８のステップ（ＶＩＩＩ）に記載の手順に従い導入した。
【０１６４】
ステップ（ＩＸ）
樹脂結合生成物を開裂し、そしてＢｏｃ保護を、当該樹脂をＤＣＭ（２．５ｍｌ）中２０ｖｏｌ％のＴＦＡで４５分間処理することにより除去した。結果物としての赤色溶液を集め、そして蒸発させた。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、白色固形物のような、６−アミノ−（Ｓ）−２−（Ｎ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）ヘキサンアミドを１７．２ｍｇ得た、全体として収率２５％であった。
【化３２】
2007507473.tif 000034
【０１６５】
実施例２１
５−アミノ−（Ｓ）−２−（Ｎ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−フェニルエチル）ペンタンアミドの合成
ステップ（Ｉ）
Ｒｉｎｋアミド樹脂（２１９．３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ／ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を先に使用するＤＭＦで２回洗浄した。洗浄した樹脂をＤＭＦ中２０ｖｏｌ％のピペリジン２．５ｍｌ中に溶解し、当該混合物を３０分間激しく撹拌した。次いで樹脂をＤＭＦで３回洗浄し、ＭｅＯＨで２回洗浄し、ＤＣＭで２回洗浄し、そして最後にＴＨＦで２回洗浄した。樹脂をステップ（ＩＩ）のためにすぐに使用した。
【０１６６】
ステップ（ＩＩ）
Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ（１１９．３ｍｇ、３８７．４４ｇ／ｍｏｌ、０．３０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を実施例１８のステップ（ＩＩ）に記載通りの同様の手順及びカップリング剤を使用して当該樹脂と結合した。
【０１６７】
ステップ（ＩＩＩ）
場合により、未反応アミノ基を実施例１８のステップ（ＩＩＩ）に記載の手順を使用してアセチル化した。
【０１６８】
ステップ（ＩＶ）
結合フェニルアラニンのＦｍｏｃ保護をステップ（Ｉ）に記載の手順であるが、しかしピペリジン／ＤＭＦでの処理より前の洗浄はしない手順に従って除去した。
【０１６９】
ステップ（Ｖ）
Ｆｍｏｃ−Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（１４０．２ｍｇ、４５４．５ｇ／ｍｏｌ、０．３１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を実施例１８のステップ（ＩＩ）に記載通りの同様のカップリング剤及び手順を使用して樹脂結合化合物と結合した。
【０１７０】
ステップ（ＶＩ）
場合により、未反応アミノ基をステップ（ＩＩＩ）に記載の手順を使用して、アセチル化した。
【０１７１】
ステップ（ＶＩＩ）
当該結合したオルニチンのＦｍｏｃ保護をステップ（Ｉ）に記載の手順であるが、しかしピペリジン／ＤＭＦでの処理より前の洗浄はしない手順に従って除去した。
【０１７２】
ステップ（ＶＩＩＩ）
ベンゼンスルホニル・クロライド（８１．３ｍｇ、１７６．６２ｇ／ｍｏｌ、０．４６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を実施例１８のステップ（ＶＩＩＩ）に記載の手順に従い導入した。
【０１７３】
ステップ（ＩＸ）
樹脂結合生成物を開裂し、そしてＢｏｃ保護を、当該樹脂をＤＣＭ（２．５ｍｌ）中２０ｖｏｌ％のＴＦＡで４５分間処理することにより除去した。結果物としての赤色溶液を集め、そして蒸発させた。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、白色固形物のような、５−アミノ−（Ｓ）−２−（Ｎ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−フェニルエチル）ペンタンアミドを１６．１ｍｇ得た、全体として収率２５％であった。
【化３３】
2007507473.tif 000035
【０１７４】
実施例２２
６−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（１−ナフチル）エチル）−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ヘキサンアミドの合成
ステップ（Ｉ）
Ｒｉｎｋアミド樹脂（２１８．３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ／ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を先に使用するＤＭＦで２回洗浄した。洗浄した樹脂をＤＭＦ中２０ｖｏｌ％のピペリジン２．５ｍｌ中に溶解し、当該混合物を３０分間激しく撹拌した。次いで樹脂をＤＭＦで３回洗浄し、ＭｅＯＨで２回洗浄し、ＤＣＭで２回洗浄し、そして最後にＴＨＦで２回洗浄した。樹脂をステップ（ＩＩ）のためにすぐに使用した。
【０１７５】
ステップ（ＩＩ）
Ｆｍｏｃ−１−ナフチルアラニン（１３４．４ｍｇ、４３７．４９ｇ／ｍｏｌ、０．３１ｍｍｏｌ、２ｅｑ、ＰｅｐＴｅｃｈ）を実施例１８のステップ（ＩＩ）に記載通りの同様の手順及びカップリング剤を使用して当該樹脂と結合した。
【０１７６】
ステップ（ＩＩＩ）
場合により、未反応アミノ基を実施例１８のステップ（ＩＩＩ）に記載の手順を使用してアセチル化した。
【０１７７】
ステップ（ＩＶ）
結合ナフチルアラニンのＦｍｏｃ保護をステップ（Ｉ）に記載の手順であるが、しかしピペリジン／ＤＭＦでの処理より前の洗浄はしない手順に従って除去した。
【０１７８】
ステップ（Ｖ）
Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（２１８．０ｍｇ、４６８．５４ｇ／ｍｏｌ、０．４６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を実施例１８のステップ（ＩＩ）に記載通りの同様のカップリング剤及び手順を使用して樹脂結合化合物と結合した。
【０１７９】
ステップ（ＶＩ）
場合により、未反応アミノ基をステップ（ＩＩＩ）に記載の手順を使用して、アセチル化した。
【０１８０】
ステップ（ＶＩＩ）
当該結合したリジンのＦｍｏｃ保護をステップ（Ｉ）に記載の手順であるが、しかしピペリジン／ＤＭＦでの処理より前の洗浄はしない手順に従って除去した。
【０１８１】
ステップ（ＶＩＩＩ）
１−ナフタレンスルホニル・クロライド（１０７．９ｍｇ、２２６．６８ｇ／ｍｏｌ、０．４８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を実施例１８のステップ（ＶＩＩＩ）に記載の手順に従い導入した。
【０１８２】
ステップ（ＩＸ）
樹脂結合生成物を開裂し、そしてＢｏｃ保護を、当該樹脂をＤＣＭ（２．５ｍｌ）中２０ｖｏｌ％のＴＦＡで４５分間処理することにより除去した。結果物としての赤色溶液を集め、そして蒸発させた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、白色固形物のような、６−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（１−ナフチル）エチル）−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（１−ナフタレンスルホニル）アミノ）へキサンアミドを１０．５ｍｇ得た、全体として収率２５％であった。
【化３４】
2007507473.tif 000036
【０１８３】
実施例２３
６−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ヘキサンアミドの合成
ステップ（Ｉ）
Ｒｉｎｋアミド樹脂（２０１．０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ／ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を先に使用するＤＭＦで２回洗浄した。洗浄した樹脂をＤＭＦ中２０ｖｏｌ％のピペリジン２．５ｍｌ中に溶解し、当該混合物を３０分間激しく撹拌した。次いで樹脂をＤＭＦで３回洗浄し、ＭｅＯＨで２回洗浄し、ＤＣＭで２回洗浄し、そして最後にＴＨＦで２回洗浄した。樹脂をステップ（ＩＩ）のためにすぐに使用した。
【０１８４】
ステップ（ＩＩ）
Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（１４７．２ｍｇ、５２６．６ｇ／ｍｏｌ、０．２８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を実施例１８のステップ（ＩＩ）に記載通りの同様の手順及びカップリング剤を使用して当該樹脂と結合した。
【０１８５】
ステップ（ＩＩＩ）
場合により、未反応アミノ基を実施例１８のステップ（ＩＩＩ）に記載の手順を使用してアセチル化した。
【０１８６】
ステップ（ＩＶ）
結合トリプトファンのＦｍｏｃ保護をステップ（Ｉ）に記載の手順であるが、しかしピペリジン／ＤＭＦでの処理より前の洗浄はしない手順に従って除去した。
【０１８７】
ステップ（Ｖ）
Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（１９９．７ｍｇ、４６８．５４ｇ／ｍｏｌ、０．４３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を実施例１８のステップ（ＩＩ）に記載通りの同様のカップリング剤及び手順を使用して樹脂結合化合物と結合した。
【０１８８】
ステップ（ＶＩ）
場合により、未反応アミノ基をステップ（ＩＩＩ）に記載の手順を使用して、アセチル化した。
【０１８９】
ステップ（ＶＩＩ）
当該結合したリジンのＦｍｏｃ保護をステップ（Ｉ）に記載の手順であるが、しかしピペリジン／ＤＭＦでの処理より前の洗浄はしない手順に従って除去した。
【０１９０】
ステップ（ＶＩＩＩ）
１−ナフタレンスルホニル・クロライド（９７．９ｍｇ、２２６．６８ｇ／ｍｏｌ、０．４３ｍｍｏｌ、３ｅｑ、Ａｃｒｏｓ）を実施例１８のステップ（ＶＩＩＩ）に記載の手順に従い導入した。
【０１９１】
ステップ（ＩＸ）
樹脂結合生成物を開裂し、そしてＢｏｃ保護を、当該樹脂をＤＣＭ（２．５ｍｌ）中２０ｖｏｌ％のＴＦＡで４５分間処理することにより除去した。結果物としての赤色溶液を集め、そして蒸発させた。当該生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、白色固形物のような、６−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（１−ナフタレンスルホニル）アミノ）へキサンアミドを７．３ｍｇ得た、全体として収率１０％であった。
【化３５】
2007507473.tif 000037
【０１９２】
実施例２４
６−アミノ−（Ｓ）−２−（Ｎ−（４−ブトキシ−１−ベンゼンスルホニル）アミノ）−Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−フェニルエチル）ヘキサンアミドの合成
ステップ（Ｉ）
Ｒｉｎｋアミド樹脂（１９５．３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ／ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を先に使用するＤＭＦで２回洗浄した。洗浄した樹脂をＤＭＦ中２０ｖｏｌ％のピペリジン２．５ｍｌ中に溶解し、当該混合物を３０分間激しく撹拌した。次いで樹脂をＤＭＦで３回洗浄し、ＭｅＯＨで２回洗浄し、ＤＣＭで２回洗浄し、そして最後にＴＨＦで２回洗浄した。樹脂をステップ（ＩＩ）のためにすぐに使用した。
【０１９３】
ステップ（ＩＩ）
Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ（１０５．３ｍｇ、３８７．４ｇ／ｍｏｌ、０．２７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を実施例１８のステップ（ＩＩ）に記載通りの同様の手順及びカップリング剤を使用して当該樹脂と結合した。
【０１９４】
ステップ（ＩＩＩ）
場合により、未反応アミノ基を実施例１８のステップ（ＩＩＩ）に記載の手順を使用してアセチル化した。
【０１９５】
ステップ（ＩＶ）
結合フェニルアラニンのＦｍｏｃ保護をステップ（Ｉ）に記載の手順であるが、しかしピペリジン／ＤＭＦでの処理より前の洗浄はしない手順に従って除去した。
【０１９６】
ステップ（Ｖ）
Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（１９６．１ｍｇ、４６８．５４ｇ／ｍｏｌ、０．４２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を実施例１８のステップ（ＩＩ）に記載通りの同様のカップリング剤及び手順を使用して樹脂結合化合物と結合した。
【０１９７】
ステップ（ＶＩ）
場合により、未反応アミノ基をステップ（ＩＩＩ）に記載の手順を使用して、アセチル化した。
【０１９８】
ステップ（ＶＩＩ）
当該結合したリジンのＦｍｏｃ保護をステップ（Ｉ）に記載の手順であるが、しかしピペリジン／ＤＭＦでの処理より前の洗浄はしない手順に従って除去した。
【０１９９】
ステップ（ＶＩＩＩ）
４−（ｎ−ブトキシ）ベンゼンスルホニル・クロライド（１０６．６ｍｇ、２４８．７３ｇ／ｍｏｌ、０．４３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を実施例１８のステップ（ＶＩＩＩ）に記載の手順に従い導入した。
【０２００】
ステップ（ＩＸ）
樹脂結合生成物を開裂し、そしてＢｏｃ保護を、当該樹脂をＤＣＭ（２．５ｍｌ）中２０ｖｏｌ％のＴＦＡで４５分間処理することにより除去した。結果物としての赤色溶液を集め、そして蒸発させた。当該生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、白色固形物のような、６−アミノ−（Ｓ）−２−（Ｎ−（４−ブトキシ−１−ベンゼンスルホニル）アミノ）−Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−フェニルエチル）へキサンアミドを１８．３ｍｇ得た、全体として収率３５％であった。
【化３６】
2007507473.tif 000038
【０２０１】
実施例２５
Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２，２−ジフェニルエチル）−５−グアニジノ−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ペンタンアミド（化合物６）の合成
ステップ（Ｉ）
Ｒｉｎｋアミド樹脂（１．５ｇ、０．７ｍｍｏｌ／ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を先に使用するＤＭＦで２回洗浄した。洗浄した樹脂をＤＭＦ中２０ｖｏｌ％のピペリジン２１ｍｌ中に溶解し、当該混合物を５０分間激しく撹拌した。次いで樹脂をＤＭＦで３回洗浄し、ＭｅＯＨで２回洗浄し、ＤＣＭで２回洗浄し、そして最後にＴＨＦで２回洗浄した。樹脂をステップ（ＩＩ）のためにすぐに使用した。
【０２０２】
ステップ（ＩＩ）
Ｆｍｏｃ−Ｌ−３，３−ジフェニルアラニン（１．４１ｇ、４６３．５３ｇ／ｍｏｌ、３．０５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及びＤＩＣ（４７７．３μｌ、１２６．２０ｇ／ｍｏｌ、０．８０６ｇ／ｃｍ３、３．０５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を乾燥ＤＭＦ（２１ｍｌ）中に溶解し、そして１０分後、当該樹脂と混合した。２２時間激しく撹拌後、溶媒をろ過して除去し、そして乾燥ＤＭＦ中に前記の量と同様量のＦｍｏｃ−Ｌ−３，３−ジフェニルアラニン及びＤＩＣを有する新しい容液を導入した。さらに５時間後、溶媒を再度ろ過して除去し、そして残留物をＤＭＦで３回洗浄し、ＭｅＯＨで３回洗浄し、ＤＣＭで３回洗浄し、そしてＴＨＦで３回洗浄した。
【０２０３】
ステップ（ＩＩＩ）
場合により、当該樹脂の未反応アミノ基を、乾燥ＤＭＦ（１６．１ｍｌ）中の無水酢酸（７００μｌ、１０２．０９ｇ／ｍｏｌ、１．０８７ｇ／ｃｍ３、７．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１１９μｌ、１２９．２５ｇ／ｍｏｌ、０．７５５ｇ／ｃｍ３、０．７ｍｍｏｌ）からなる容液で、４５分間アセチル化した。次いで、樹脂をろ過し、そしてＤＭＦで３回洗浄し、ＭｅＯＨで３回洗浄し、ＤＣＭで２回洗浄し、そしてＴＨＦで２回洗浄した。
【０２０４】
ステップ（ＩＶ）
結合３，３−ジフェニルアラニンのＦｍｏｃ保護をステップ（Ｉ）に記載の手順であるが、しかしピペリジン／ＤＭＦでの処理より前の洗浄はしない手順に従って除去した。
【０２０５】
ステップ（Ｖ）
Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−ＯＨ（１．３４ｇ、６６２．８ｇ／ｍｏｌ、２．０３ｍｍｏｌ、２ｅｑ）をステップ（ＩＩ）に記載通りの同様のカップリング剤及び手順を使用して樹脂結合化合物と結合した。
【０２０６】
ステップ（ＶＩ）
場合により、３，３−ジフェニルアラニンの未反応アミノ基をステップ（ＩＩＩ）に記載の手順を使用して、アセチル化した。
【０２０７】
ステップ（ＶＩＩ）
ステップ（Ｖ）において結合したアルギニンのＦｍｏｃ保護をステップ（Ｉ）に記載の手順であるが、しかしピペリジン／ＤＭＦでの処理より前の洗浄はしない手順に従って除去した。
【０２０８】
ステップ（ＶＩＩＩ）
４−メチル−１−ナフタレンスルホニル・クロライド（７３３．７ｍｇ、２４０．７１ｇ／ｍｏｌ、３．０ｍｍｏｌ、３ｅｑ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）を乾燥ＴＨＦ（２１ｍｌ）中に溶解し、そして当該樹脂と混合した。次いでＴＥＡ（４２２．５μｌ、１０１．１９ｇ／ｍｏｌ、０．７３ｇ／ｃｍ３、３．０ｍｍｏｌ、３ｅｑ、Ｂａｋｅｒ）を当該混合物に加えた。一晩激しく撹拌後、溶媒をろ過し、そして樹脂をＴＨＦで３回洗浄し、ＭｅＯＨで３回洗浄し、ＤＭＦで３回洗浄し、ＭｅＯＨで１回洗浄し、そして最後にＤＣＭで３回洗浄した。
【０２０９】
ステップ（ＩＸ）
樹脂結合生成物を開裂し、そしてＰｍｃ保護を、当該樹脂をＤＣＭ（２１ｍｌ）中５０ｖｏｌ％のＴＦＡで１時間処理することにより除去した。結果物としての赤色溶液を集め、そして蒸発させた。当該生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、白色固形物のような、Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２，２−ジフェニルエチル）−５−グアニジノ−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ペンタンアミドを１０８．４ｍｇ得た、全体として収率１６．４％であった。
【化３７】
2007507473.tif 000039
【０２１０】
実施例２６
４−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−フェニルエチル）−（Ｓ）−２−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ブタンアミドの合成
ステップ（Ｉ）
Ｒｉｎｋアミド樹脂（２２３．６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ／ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を先に使用するＤＭＦで２回洗浄した。洗浄した樹脂をＤＭＦ中２０ｖｏｌ％のピペリジン２．５ｍｌ中に溶解し、当該混合物を３０分間激しく撹拌した。次いで樹脂をＤＭＦで３回洗浄し、ＭｅＯＨで２回洗浄し、ＤＣＭで２回洗浄し、そして最後にＴＨＦで２回洗浄した。樹脂をステップ（ＩＩ）のためにすぐに使用した。
【０２１１】
ステップ（ＩＩ）
Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ（１８４ｍｇ、３８７．４４ｇ／ｍｏｌ、０．４７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及びＤＩＣ（７４μｌ、１２６．２０ｇ／ｍｏｌ、０．８０６ｇ／ｃｍ３、０．４７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を乾燥ＤＭＦ中に溶解し、そして５分後、当該樹脂と混合した。６時間激しく撹拌後、溶媒をろ過して除去し、そして乾燥ＤＭＦ中に前記と同量のＦｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ及びＤＩＣを有する新しい容液を導入した。さらに６時間後、溶媒を再度ろ過して除去し、そして残留物をＤＭＦで２回洗浄し、ＭｅＯＨで２回洗浄し、ＤＣＭで１回洗浄し、そしてＴＨＦで１回洗浄した。
【０２１２】
ステップ（ＩＩＩ）
場合により、未反応アミノ基を、無水酢酸（１００μｌ、１０２．０９ｇ／ｍｏｌ、１．０８７ｇ／ｃｍ３、１．０６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１７μｌ、１２９．２５ｇ／ｍｏｌ、０．７５５ｇ／ｃｍ３、０．１ｍｍｏｌ）、及び乾燥ＤＭＦ（２．１ｍｌ）で３０分間、当該樹脂を処理することにより、アセチル化した。次いで樹脂をろ過し、そしてＤＭＦで２回洗浄し、ＭｅＯＨで２回洗浄し、ＤＣＭで１回洗浄し、そしてＴＨＦで１回洗浄した。
【０２１３】
ステップ（ＩＶ）
当該フェニルアラニンのＦｍｏｃ保護をステップ（Ｉ）に記載の手順であるが、しかしピペリジン／ＤＭＦでの処理より前の洗浄はしない手順に従って除去した。
【０２１４】
ステップ（Ｖ）
Ｆｍｏｃ−Ｄｂｕ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（２１１．３ｍｇ、４４０．５ｇ／ｍｏｌ、０．４７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）をステップ（ＩＩ）に記載通りの同様のカップリング剤及び手順を使用して樹脂結合化合物と結合した。
【０２１５】
ステップ（ＶＩ）
場合により、未反応アミノ基をステップ（ＩＩＩ）に記載の手順を使用して、アセチル化した。
【０２１６】
ステップ（ＶＩＩ）
ステップ（Ｖ）において結合したアミノ酸のＦｍｏｃ保護をステップ（Ｉ）に記載の手順であるが、しかしピペリジン／ＤＭＦでの処理より前の洗浄はしない手順に従って除去した。
【０２１７】
ステップ（ＶＩＩＩ）
４−メチル−１−ナフタレンスルホニル・クロライド（１１５ｍｇ、２４０．７１ｇ／ｍｏｌ、０．４７ｍｍｏｌ、３ｅｑ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）を乾燥ＴＨＦ（２．５ｍｌ）中に溶解し、そして当該樹脂と混合し、そしてＴＥＡ（６５μｌ、１０１．１９ｇ／ｍｏｌ、０．７３ｇ／ｃｍ３、０．４７ｍｍｏｌ、３ｅｑ、Ｂａｋｅｒ）を当該混合物に加えた。一晩激しく撹拌後、溶媒をろ過し、そして樹脂をＴＨＦで３回洗浄し、ＭｅＯＨで２回洗浄し、ＤＭＦで２回洗浄し、ＭｅＯＨで１回洗浄し、そして最後にＤＣＭで３回洗浄した。
【０２１８】
ステップ（ＩＸ）
樹脂（０．１６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２．５ｍｌ）で膨張させ、そしてＤＢＵ（２４０μｌ、１５２．２４ｇ／ｍｏｌ、１．０１８ｇ／ｃｍ３、１．６ｍｍｏｌ、１０ｅｑ、Ａｃｒｏｓ）を当該混合物に加えた。次いでメチル・ヨージド（１．６ｍｍｏｌ、１４１．９４ｇ／ｍｏｌ、２．２８ｇ／ｃｍ３、１．６ｍｍｏｌ、１０ｅｑ、Ａｃｒｏｓ）を当該混合物に滴下で加えた。一晩激しく撹拌後、溶媒をろ過し、そして樹脂をＤＭＦで２回洗浄し、ＭｅＯＨで２回洗浄し、ＤＣＭで２回洗浄し、そしてＴＨＦで２回洗浄した。
【０２１９】
ステップ（Ｘ）
樹脂結合生成物を開裂し、そしてＢｏｃ保護を、当該樹脂をＤＣＭ（２．５ｍｌ）中２５ｖｏｌ％のＴＦＡで４５分間処理することにより除去した。結果物としての赤色溶液を集め、そして蒸発させた。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、白色固形物のような、４−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−フェニルエチル）−（Ｓ）−２−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ブタンアミドを１０．２ｍｇ得た、全体として収率１３％であった。
【化３８】
2007507473.tif 000040
【０２２０】
実施例２７
４−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチル）−（Ｓ）−２−（Ｎ’−４−メチル−１−ナフタレンスルホニルアミノ）ブタンアミドの合成
ステップ（Ｉ）
トリチル樹脂（１２９．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ／ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を先に使用するＤＭＦで２回洗浄した。Ｆｍｏｃ−フェニルアラニノール（２２０．８ｍｇ、３７３．４５ｇ／ｍｏｌ、０．５８ｍｍｏｌ、３ｅｑ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＴｅｃｈ）及びＤＩＰＥＡ（１０６μｌ、１２９．２５ｇ／ｍｏｌ、０．７５５ｇ／ｃｍ３、０．５８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を乾燥ＤＭＦ中に溶解し、そして５分後、当該樹脂と混合した。４時間後、溶媒をろ過して除き、そして乾燥ＤＭＦ中に前記と同量のＦｍｏｃ−フェニルアラニノール及びＤＩＰＥＡを有する新しい容液を導入した。一晩激しく撹拌後、溶媒を再びろ過して除去し、そして樹脂をＤＭＦで２回洗浄し、ＭｅＯＨで２回洗浄し、ＤＣＭで１回洗浄し、そしてＴＨＦで１回洗浄した。
【０２２１】
ステップ（ＩＩ）
場合により、未反応クロロ基を、乾燥ＤＭＦ（１．７ｍｌ）中のメタノール（３００μｌ、３２．０４ｇ／ｍｏｌ、０．７９ｇ／ｃｍ３、７．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１００μｌ、１２９．２５ｇ／ｍｏｌ、０．７５５ｇ／ｃｍ３、０．１ｍｍｏｌ）で３０分間、当該樹脂を処理することにより、キャップ化した。次いで樹脂をろ過し、そしてＤＣＭで２回洗浄し、ＭｅＯＨで２回洗浄し、ＤＭＦで１回洗浄し、そしてＴＨＦで１回洗浄した。
【０２２２】
ステップ（ＩＩＩ）
当該樹脂をＤＭＦ中２０ｖｏｌ％のピペリジンの２．５ｍｌ中に溶解すること及び当該混合物を３０分間激しく撹拌することで、Ｆｍｏｃ保護を除去した。次いで樹脂をＤＭＦで３回洗浄し、ＭｅＯＨで２回洗浄し、ＤＣＭで２回洗浄し、そして最後にＴＨＦで２回洗浄した。樹脂をステップ（ＩＶ）のためにすぐに使用した。
【０２２３】
ステップ（ＩＶ）
Ｆｍｏｃ−Ｄｂｕ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（２５４．７ｍｇ、４４０．４８ｇ／ｍｏｌ、０．５７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を実施例２６のステップ（ＩＩ）に記載通りの同様のカップリング剤及び手順を使用して樹脂結合化合物と結合した。
【０２２４】
ステップ（Ｖ）
場合により、未反応アミノ基を、乾燥ＤＭＦ（２．１ｍｌ）中の無水酢酸（１００μｌ、１０２．０９ｇ／ｍｏｌ、１．０８７ｇ／ｃｍ３、１．０６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７μｌ、１２９．２５ｇ／ｍｏｌ、０．７５５ｇ／ｃｍ３、０．１ｍｍｏｌ）で３０分間当該樹脂を処理することによりアセチル化した。次いで樹脂をろ過し、そしてＤＭＦで２回洗浄し、ＭｅＯＨで２回洗浄し、ＤＣＭで１回洗浄し、そしてＴＨＦで１回洗浄した。
【０２２５】
ステップ（ＶＩ）
ステップ（ＩＶ）において結合したアミノ酸のＦｍｏｃ保護をステップ（ＩＩＩ）に記載の手順に従って除去した。
【０２２６】
ステップ（ＶＩＩ）
４−メチル−１−ナフタレンスルホニル・クロライド（１１５．４ｍｇ、２４０．７１ｇ／ｍｏｌ、０．４７ｍｍｏｌ、３ｅｑ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）を乾燥ＴＨＦ（２．５ｍｌ）中に溶解し、そして当該樹脂と混合し、そしてＴＥＡ（６５μｌ、１０１．１９ｇ／ｍｏｌ、０．７３ｇ／ｃｍ３、０．４７ｍｍｏｌ、３ｅｑ、Ｂａｋｅｒ）を当該混合物に加えた。一晩激しく撹拌後、溶媒をろ過し、そして樹脂をＴＨＦで３回洗浄し、ＭｅＯＨで２回洗浄し、ＤＭＦで２回洗浄し、ＭｅＯＨで１回洗浄し、そして最後にＤＣＭで３回洗浄した。
【０２２７】
ステップ（ＶＩＩＩ）
樹脂結合生成物を開裂し、そしてＢｏｃ保護を、当該樹脂をＤＣＭ（２．５ｍｌ）中５ｖｏｌ％のＴＦＡで４５分間処理することにより除去した。結果物としての赤色溶液を集め、そして蒸発させた。黄色油のような４−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチル）−（Ｓ）−２−（Ｎ’−４−メチル−１−ナフタレンスルホニルアミノ）ブタンアミドを１４ｍｇ得た。当該生成物をＲＰ−ＨＰＬＣでさらに精製し、白色固形物のような、４−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチル）−（Ｓ）−２−（Ｎ’−４−メチル−１−ナフタレンスルホニルアミノ）ブタンアミドを２．３ｍｇ得た、全体として収率３％であった。
【化３９】
2007507473.tif 000041
【０２２８】
実施例２８
追加の化合物（以下に記載する化合物を非制限的に含む）を実施例１〜２７に記載の方法であるが、対応する出発物質を使用する当該方法に従って製造した。
【０２２９】
【表１】
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【０２３０】
【表２】
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【０２３１】
【表３】
2007507473.tif 000044
【０２３２】
実施例２９
ヒト・ソマトスタチン受容体サブタイプでの結合親和力
５つのヒト・ソマトスタチン受容体サブタイプ（ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、ＳＳＴＲ４、及びＳＳＴＲ５）に対する本発明の化合物の親和力を（１２５Ｉ−Ｔｙｒ）−［Ｌｅｕ８、ＤＴｒｐ２２］−ソマトスタチン−２８（１２５Ｉ−ＬＴＴ−ｓｓｔ−２８）との競合的結合分析で確定した。これらの実験についての生物学的物質は、５つのヒト・ソマトスタチン受容体サブタイプの内１つを安定して導入したチャイニーズ・ハムスター・卵巣（ＣＨＯ）細胞の細胞膜から成る。細胞膜（１サンプルにつき総蛋白質量が３〜２０μｇ）及び微量の１２５Ｉ−ＬＴＴ−ｓｓｔ−２８を、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、及び３０μｇ／ｍｌのバシトラシン中に培養し、当該化合物の６つの濃度でｐＨ７．６であった。各濃度を２通り実験した。非特異的結合を１μＭのソマトスタチン−１４（ｓｓｔ−１４）により定義し、その結果、総結合の５〜２５％に相当した。室温で６０分後、ＧＦ／Ｂグラスファイバー・フィルターマット（４℃で、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ７．６の２００ｍｌ液にあらかじめ浸しておいた）を通した急速な真空ろ過により培養を止め、氷のように冷たい洗浄バッファー（２０ｍＭ  ＴＲＩＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）の５ｍｌで３回洗浄した。次いで、当該フィルターを乾燥し、シンチレートを添加し、そしてそれらの放射活性をシンチレーション・カウントにより測定した。当該実験の分析を非直線最小二乗曲線適合法により実施した。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ'ｓ方程式に従って、ＩＣ５０値から親和定数（Ｋｉ）を計算した（Ｃｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｐｒｕｓｏｆｆ，１９７３）。実験を最低限３回繰り返した。
【０２３３】
上述のプロトコルを使用し、以下の実験結果を得た。
【表４】
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【０２３４】
これらに加えて、多くの一連の化合物は、ＳＳＴＲ１に対して３００ｎＭ未満のＫｉを有した。このセットにおいて、例えば：
化合物３
化合物５
化合物６
化合物７
化合物１１
化合物１２
化合物１５
化合物１８
化合物２１
化合物２２
化合物２３
であった。
【０２３５】
さらに、本発明の化合物の他のサブセットは、ＳＳＴＲ４に対して３００ｎＭ未満のＫｉを有した。このセットにおいて、例えば：
化合物１
化合物３
化合物４
化合物５
化合物６
化合物７
化合物８
化合物９
化合物１０
化合物１３
化合物１４
化合物１６
化合物１９
化合物２０
であった。
【０２３６】
【表５】
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【表６】
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【表７】
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【国際調査報告】
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