(57)【要約】  段階ａ）でクロロカルボニル化剤としてトリホスゲンを使用することを特徴とするスキーム１： 2007528385.tif 000013によるオキシカルバゼピンの製造方法。
2007528385.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2007528385.tif 000009
のオキシカルバゼピンの製造方法であって、
ａ）塩基の存在下にトリホスゲンを使用して式：
【化２】
2007528385.tif 000010
の化合物をクロロカルボニル化反応させ、式：
【化３】
2007528385.tif 000011
の化合物を得る段階を含む前記方法。
【請求項２】
次に、
ｂ）式ＩＩＩの化合物を加アンモニア分解し、式：
【化４】
2007528385.tif 000012
の化合物を得る段階と、
ｃ）式ＩＶの化合物を酸加水分解し、オキシカルバゼピンＩを得る段階を含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式ＩＩの化合物に対して０．４６：１〜０．５４：１、より好ましくは約０．５：１のモル比のトリホスゲンを使用して前記クロロカルボニル化反応ａ）を実施する請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
式ＩＩの化合物に対して１．４：１〜１．６：１、好ましくは約１．５：１のモル比のトリエチルアミンを塩基として使用して前記クロロカルボニル化反応ａ）を実施する請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
トルエン中、９０〜１１０℃の温度で前記クロロカルボニル化反応ａ）を実施する請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
メタノール中でアンモニア水を使用して加アンモニア分解ｂ）を実施する請求項２から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
ｐＨ約１及び温度９０〜９５℃の水性媒体中で塩酸を使用して脱保護ｃ）を実施する請求項２から６のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はクロロカルボニル化剤としてトリホスゲンを使用することを特徴とする、工業的観点から特に有利なオキシカルバゼピンの新規製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式：
【０００３】
【化５】
2007528385.tif 000003
のオキシカルバゼピン（Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，１９９６，Ｎｏ．７０６３）はドイツ特許ＤＥ  ２０１１  ０８７（Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ）に最初に記載された公知抗痙攣薬である。
【０００４】
オキシカルバゼピンは種々の製造方法が文献に記載されており、これらの方法は主に、例えばＷＯ０１／５６９９２、ＥＰ  １  ３０２  ４６４、ＩＴ０００ＭＩ０３１１及びＷＯ９６／２１６４９に記載されているようにシアン酸塩でカルバモイル化するか、又はＵＳ  ３  ６４２  ７７５及びＨＵ６３３８９に記載されているように下記スキーム１：
【０００５】
【化６】
2007528385.tif 000004
に示すようにクロロカルボニル化（ａ）した後に加アンモニア分解（ｂ）し、最終的に加水分解（ｃ）することにより、カルボキサミド官能基を５位窒素に導入するものである。
【０００６】
特に、ＵＳ  ３  ６４２  ７７５はトルエン中、９５℃でホスゲンを使用してクロロカルボニル化反応（ａ）を実施し、エタノールから結晶化後に収率７７％で化合物ＩＩを得た後に、エタノール中でアンモニアガスを使用して加アンモニア分解（ｂ）し、同様にエタノールから結晶化後に計算して収率７３％で化合物ＩＶを得たと記載している（２段階ａ及びｂの総収率５６％）。
【０００７】
最後に化合物ＩＶを脱保護してオキシカルバゼピンを得る段階（ｃ）は２Ｎ塩酸を加えて還流させることにより実施され、エタノールから結晶化後に収率８０％を得ている。この方法（ＩＩ→ＩＩＩ→ＩＶ→Ｉ）の総収率は約４５％である。
【０００８】
しかし、この合成経路ではクロロカルボニル化剤としてホスゲンを使用しており、毒性と腐食性が高いため、大きな問題がある。
【０００９】
ハンガリー特許ＨＵ６３３８９のケミカルアブストラクトによると、スキーム１と同一手順を実施しているが、還流トルエン中でジホスゲンを使用し（ａ）、その後、中間体ＩＩＩを単離せずにアンモニアガスで加アンモニア分解（ｂ）し（段階ａ）及びｂ）の収率は５８．９％）、最後に中間体ＩＶを２Ｍ  ＨＣｌで加水分解し、収率７３．５％を得ている。この場合、アブストラクトに報告された部分値に基づいてこの方法の総収率を計算すると、４３．３％である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明者らは驚くべきことに、ホスゲン等の腐食性試薬を使用せずに総収率を有意に増加しながら所望生成物が得られるオキシカルバゼピンの工業的に許容可能な製造方法を今回発見した。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
従って、本発明の１つの主題は式：
【００１２】
【化７】
2007528385.tif 000005
のオキシカルバゼピンの製造方法として、
ａ）塩基の存在下にトリホスゲンを使用して式：
【００１３】
【化８】
2007528385.tif 000006
の化合物をクロロカルボニル化反応させ、式：
【００１４】
【化９】
2007528385.tif 000007
の化合物を得る段階と、
ｂ）式ＩＩＩの化合物を加アンモニア分解し、式：
【００１５】
【化１０】
2007528385.tif 000008
の化合物を得る段階と、
ｃ）式ＩＶの化合物を酸加水分解し、オキシカルバゼピンＩを得る段階を含む方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本方法は式ＩＩ及びＩＩＩの各中間体を単離し、場合により精製するか、又は好ましくはこの手順を最小限にし、即ち実施例に例証するように、前段階の部分的後処理段階からの粗反応生成物を直接処理することにより実施することができる。
【００１７】
本発明の主題である方法の式ＩＩの出発化合物は市販されている。
【００１８】
クロロカルボニル化段階ａ）は式ＩＩの化合物に対して１．４：１〜１．６：１、好ましくは約１．５：１のモル比の塩基、好ましくは有機塩基、より好ましくはトリエチルアミンの存在下に、式ＩＩの化合物に対して０．４６：１〜０．５４：１、より好ましくは約０．５：１のモル比のトリホスゲンを使用して実施される。
【００１９】
反応溶媒は一般に芳香族炭化水素から選択され、好ましくはトルエンであり、反応温度は通常９０〜１１０℃であり、トリホスゲンの滴下開始時の温度を９０℃とし、その後、滴下中にトルエンの還流温度に達することが好ましい。
【００２０】
段階ａ）が完了したら、反応媒体を最小限に後処理し、蒸発により得られた残留粗生成物を次段階ｂ）で直接使用することが好ましい。
【００２１】
この加アンモニア分解段階は一般に適当な溶媒、好ましくはアルコール、より好ましくはメタノール中でアンモニア、好ましくはアンモニア水を使用して実施される。
【００２２】
次の脱保護段階ｃ）はｐＨ０〜２、好ましくは約ｐＨ１及び温度＞５０℃、好ましくは９０〜９５℃の水性媒体中で酸性条件下、好ましくは塩酸を使用して前段階から直接得られた濃縮物に実施することが好ましい。
【００２３】
最終生成物は好ましくは結晶化、より好ましくはジメチルアセトアミド／メタノールから結晶化することにより精製する。
【００２４】
本発明の総収率は一般に約８０％であり、即ち従来技術に記載されている同様の方法の収率よりもかなり高い。
【００２５】
以下、本発明を更に例証する目的で実施例を記載するが、これらの実施例により本発明を限定するものではない。
【実施例１】
【００２６】
１０−メトキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド（ＩＶ）の製造
１０−メトキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（ＩＩ）１００ｇ（０．４４７９ｍｏｌ）を丸底フラスコに導入し、トルエン５００ｍｌを加えて懸濁させ、トリエチルアミン６７．２ｇ（０．６６４１ｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃まで加熱した。次に、温度を１１０℃まで上昇させながら、トルエン１５０ｍｌ中トリホスゲン６６ｇ（０．２２２４ｍｏｌ）からなる溶液を４０分間かけて滴下した。
【００２７】
滴下が完了すると、ＨＰＬＣモニターは反応が完了したことを示した。反応混合物を８０℃まで冷却した後に水３００ｍｌを滴下した。滴下後、混合物の内部温度は６０〜６５℃になった。３０〜３５℃を上回る温度で相分離し、水相を捨てた。
【００２８】
有機相を約４０℃で減圧蒸発乾涸した後、メタノール１２５ｍｌに取った。この溶液を４０℃で減圧蒸発させ、残渣を再びメタノール５００ｍｌに取った。
【００２９】
溶液を５０℃まで加熱し、２８％アンモニア水３００ｍｌ（２．１１ｍｏｌ）を均質溶液に滴下し、混合物を５０℃で１時間撹拌した。ＨＰＬＣモニターは１時間後に反応が完了したことを示し、残留容量が約４００ｍｌになるまで溶媒を４０℃で部分的に減圧留去した。溶液は２５℃で１０−メトキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド（ＩＶ）の沈殿により濁り、こうして形成された懸濁液をそれ以上精製せずに次段階で使用した。
【実施例２】
【００３０】
オキシカルバゼピン（Ｉ）の製造
実施例１からの１０−メトキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド（ＩＶ）の懸濁液を入れた丸底フラスコに水６００ｍｌを加え、３７％ＨＣｌ約１２ｇを滴下し、ｐＨ＝１とした。懸濁液を９５℃で４時間撹拌した。
【００３１】
混合物を２５℃まで冷却し、３０％ＮａＯＨ約１４ｇを滴下し、ｐＨを１．０から７．０〜７．５に上げた。反応懸濁液を２５℃で濾過し、ケーキを２回水洗（２×１００ｍｌ）し、濾過水と洗浄水を捨てた。ケーキをメタノール（３×１００ｍｌ）で１２〜１４℃にて３回洗浄した後に水を捨てた。固形分が溶解するまで１１０℃に加熱しながら湿潤ケーキ（１６０〜１７０ｇ）をジメチルアセトアミド（４００ｍｌ）に懸濁した。８０℃（再結晶開始温度）を上回る温度で生成物を濾別した。濾液を６０℃まで冷却した後、メタノール４００ｍｌを懸濁液に加え、得られた混合物をまず２５℃まで冷却した後、０〜５℃まで冷却した。０〜５℃で１時間後にケーキをメタノール１５０ｍｌで１２〜１４℃にて洗浄し、メタノール洗浄相を捨てた。ケーキを４０℃で６時間減圧乾燥した。
重量：約８０ｇ；
収率：７０％（モル），８０％（ｗ／ｗ）。
純度（ＨＰＬＣ）：＞９９％（面積％）。
【国際調査報告】
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