(57)【要約】本発明の一態様は、鎮静剤；および総称して「メラトニン剤」と称されるメラトニンまたはメラトニンアナログを含む医薬組成物に関する。好ましい一実施形態では、鎮静剤はエスゾピクロンである。本発明の医薬組成物は、さまざまな睡眠障害の治療に有用である。加えて、本発明はまた、本発明の医薬組成物の治療上有効な量を投与することを含む、睡眠異常または不眠症を患う患者を治療する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
メラトニン剤および鎮静剤を含む医薬組成物であって、前記鎮静剤が、ＧＡＢＡ受容体の活性を調節し、さらにＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおいて約３００ｎＭ未満のＫｉを有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
鎮静剤およびメラトニン剤を含む医薬組成物であって、前記鎮静剤が、エスゾピクロン、あるいはその医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であり、かつ前記メラトニン剤が、メラトニン、ＴＡＫ−３７５、アゴメラチン、ＭＬ−２３、あるいはその医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項３】
前記Ｋｉが約１５０ｎＭ未満であることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記Ｋｉが約７５ｎＭ未満であることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記Ｋｉが約３０ｎＭ未満であることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記メラトニン剤が、メラトニン、ＴＡＫ−３７５、アゴメラチン、ＬＹ１５６７３５、ＣＧＰ５２６０８、低用量メラトニンＡ、ＧＲ１９６４２９、Ｓ２０２４２、Ｓ２３４７８、Ｓ２４２６８、Ｓ２５１５０、ＢＭＳ−２１４７７８、メラトニン受容体研究化合物Ａ、ＧＷ２９０５６９、徐放性メラトニン、ルジンドール、ＧＲ１３５５３１、メラトニン作動薬Ａ、メラトニンアナログＢ、メラトニン作動薬Ｃ、メラトニン作動薬Ｄ、メラトニン作動薬Ｅ、メラトニン作動薬Ｆ、メラトニン作動薬Ｇ、メラトニン作動薬Ｈ、メラトニン作動薬Ｉ、メラトニンアナログＪ、メラトニンアナログＫ、メラトニンアナログＬ．ＡＨ−００１、ＧＧ−０１２、エノール−３−ＩＰＡ、ＭＬ−２３、ＳＬ−１８．１６１６、ＩＰ−１００−９、メラトニン低用量Ｂ、睡眠誘導ペプチドＡ、ｏｒｏｓ−メラトニン、ＡＨ−０１７、ＡＨ−００２、ＩＰ−１０１、あるいはその医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記メラトニン剤が、メラトニン、ＴＡＫ−３７５、アゴメラチン、ＭＬ−２３、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記メラトニン剤が、メラトニン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記鎮静剤が、ラセミ体ゾピクロン、エスゾピクロン、インディプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、バクロフェン、ビククリン、ＣＡＣＡ、Ｐ−ＣＣＰ、ＣＧＰ３５３４８、ＣＧＰ４６３８１、ＣＧＰ５２４３２、ＣＧＰ５４６２６、ＣＧＰ５５８４５、クロナゼパム、ジアゼパム、フルマゼニル、ギャバペンチン、２−ヒドロキシサクロフェン、イソグバシン、ラモトリジン、ロラゼパム、Ｌ−６５５７０８、ミダゾラム、ムシモール、ファクロフェン、フェニトイン、プレガバリン、プロガビド、リルゾール、サクロフェン、ＳＣＨ５０９１１、ＳＫＦ９７５４１、ＳＲ９５５３１、チアギャビン、ＴＰＭＰＡ、トピラメート、バルプロ酸、ビガバトリン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記鎮静剤が、ラセミ体ゾピクロン、エスゾピクロン、インディプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記鎮静剤が、ラセミ体ゾピクロン、エスゾピクロン、インディプロン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記鎮静剤が、エスゾピクロン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記メラトニン剤が、メラトニン、ＴＡＫ−３７５、アゴメラチン、ＬＹ１５６７３５、ＣＧＰ５２６０８、低用量メラトニンＡ、ＧＲ１９６４２９、Ｓ２０２４２、Ｓ２３４７８、Ｓ２４２６８、Ｓ２５１５０、ＢＭＳ−２１４７７８、メラトニン受容体研究化合物Ａ、ＧＷ２９０５６９、徐放性メラトニン、ルジンドール、ＧＲ１３５５３１、メラトニン作動薬Ａ、メラトニンアナログＢ、メラトニン作動薬Ｃ、メラトニン作動薬Ｄ、メラトニン作動薬Ｅ、メラトニン作動薬Ｆ、メラトニン作動薬Ｇ、メラトニン作動薬Ｈ、メラトニン作動薬Ｉ、メラトニンアナログＪ、メラトニンアナログＫ、メラトニンアナログＬ．ＡＨ−００１、ＧＧ−０１２、エノール−３−ＩＰＡ、ＭＬ−２３、ＳＬ−１８．１６１６、ＩＰ−１００−９、メラトニン低用量Ｂ、睡眠誘導ペプチドＡ、ｏｒｏｓ−メラトニン、ＡＨ−０１７、ＡＨ−００２、ＩＰ−１０１、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であり；かつ前記鎮静剤が、ラセミ体ゾピクロン、エスゾピクロン、インディプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、バクロフェン、ビククリン、ＣＡＣＡ、３−ＣＣＰ、ＣＧＰ３５３４８、ＣＧＰ４６３８１、ＣＧＰ５２４３２、ＣＧＰ５４６２６、ＣＧＰ５５８４５、クロナゼパム、ジアゼパム、フルマゼニル、ギャバペンチン、２−ヒドロキシサクロフェン、イソグバシン、ラモトリジン、ロラゼパム、Ｌ−６５５７０８、ミダゾラム、ムシモール、ファクロフェン、フェニトイン、プレガバリン、プロガビド、リルゾール、サクロフェン、ＳＣＨ５０９１１、ＳＫＦ９７５４１、ＳＲ９５５３１、チアギャビン、ＴＰＭＰＡ、トピラメート、バルプロ酸、ビガバトリン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１４】
鎮静剤およびメラトニン剤を含み、前記鎮静剤が、エスゾピクロン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であり、かつ前記メラトニン剤が、メラトニン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする請求項２記載の医薬組成物。
【請求項１５】
メラトニン剤、鎮静剤、および少なくとも１つの医薬として許容されるキャリヤから実質的に成り、前記鎮静剤が、ＧＡＢＡ受容体の活性を調節しさらにＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおいて約３００ｎＭ未満のＫｉを有するか；あるいはメラトニン剤、鎮静剤、および少なくとも１つの医薬として許容されるキャリヤから実質的に成り、前記鎮静剤がエスゾピクロン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であり、かつ前記メラトニン剤がメラトニン、ＴＡＫ−３７５、アゴメラチン、ＭＬ−２３、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶である；ことを特徴とする請求項１−１４いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１６】
鎮静剤、メラトニン剤、および少なくとも１つの医薬品として許容されるキャリヤから実質的に成り、前記鎮静剤が、エスゾピクロン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であり、かつ前記メラトニン剤が、メラトニン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項１７】
睡眠異常または不眠症の治療において同時、個別又は連続的に使用するための医薬の製造における請求項１から１６いずれか１項記載の組成物の使用。
【請求項１８】
前記睡眠異常が、入眠障害、中途覚醒または早期覚醒であることを特徴とする請求項１７記載の使用。
【請求項１９】
前記不眠症が一過性不眠症であることを特徴とする請求項１７記載の使用。
【請求項２０】
前記不眠症が短期不眠症であることを特徴とする請求項１７記載の使用。
【請求項２１】
前記不眠症が慢性不眠症であることを特徴とする請求項１７記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は２００３年１２月２４日出願の米国仮特許出願第６０／５３２，６８９号
；および２００４年２月４日出願の米国仮特許出願第６０／５４１，６５０号に基づく優先権の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
睡眠は、恒常性衝動および概日リズムという二つの生物学的過程によって調節される。恒常性衝動は、睡眠への衝動の増大として現れる。この睡眠への衝動は覚醒の期間（典型的には日中）の間に蓄積し、および睡眠期間中に低減する。睡眠−覚醒の概日リズムは二相性のカーブを示し、深夜から午前５時の間、および午後２時から午後４時の間に睡眠への最大の衝動が起こる。主な概日性の影響は、夜および朝の覚醒パルスと考えられている。これらの過程の相互作用が、２４時間睡眠スケジュールを生じる。午後１１時から午前７時の通常の睡眠期間を有する人については、夜の睡眠開始は主に恒常性衝動の機能として起こる。約４時間の睡眠後（午前３時頃に）、恒常性衝動は相当に低減し、および覚醒が睡眠期間に侵入し始める。覚醒の増大へのこの傾向は、午前５時頃の概日性覚醒パルスの発生によってさらに増加する。
【０００３】
不眠症の薬理学的管理に関して、二つの脆弱性が認識されている。第一は最初に入眠する困難、第二は夜間の再覚醒である。本発明の製剤は、特に睡眠開始時に一つのパルス、および恒常性過程の減衰および概日性パルスの発生の際に第二のパルスを有する、短時間作用性の鎮静催眠化合物の使用によって、これらの問題の両方に対処する。低下すなわちＴｍｉｎ値からＴｍａｘ２の値への血漿濃度の上昇は、以降の患者の覚醒を防ぐのに特に有益であることが見出されている。投与時からＴｍａｘ１までの最初の血漿濃度パルスの結果として患者が入眠するが、それと酷似して、Ｔｍｉｎでの濃度からＴｍａｘ２へのパルスは、睡眠維持に特に有益であることが見出されている。このために、血漿濃度のこの上昇は、鎮静催眠化合物の一定血漿濃度を単に維持するよりも有益であると考えられている。たとえば、Ｔｍａｘ１とＴｍａｘ２の間に血漿濃度低下があることによって、患者はより低い総投与量に曝露され、それによって、望ましくない後遺症状といった引き続く作用を低減する。加えて、Ｔｍｉｎでのより低い血漿濃度は、特に高齢者において、夜間の低下および／または健忘症の発生率を低下させる。
【０００４】
多数の生理的機能は日周リズムによって特徴づけられ、日周リズムにおいては循環するホルモン、カテコールアミンおよび他の化合物のレベルが日中および／または夜間に変動する。不眠症といったある種の疾患は、これらのリズムの異常を伴う。そのような疾患の予防および治療のための医薬の投与の、２４時間内の時刻は、治療の有効性を決定する非常に重要な因子となりうる。
【０００５】
「不眠症」の語は、患者による不十分なまたは安らかでない睡眠の認識をいう。不眠症はよくある訴えであり、ロサンゼルス地域で調査した成人人口の３２％（非特許文献１）、およびイタリアのサンマリノで調査した人口の１３％（非特許文献２）によって報告された。フロリダ州アラチュア郡の調査した成人人口の全く４５％が、睡眠につく際または睡眠の維持に問題を報告した（非特許文献３）。不眠症の有病率はまた、各人の年齢および性別に関連することが示されており、より高年齢の人および女性でより高い。
【０００６】
不眠症の早期治療は、バルビツール酸塩といった中枢神経系（ＣＮＳ）抑制剤を一般的に用いた。これらの化合物は典型的には、長い終末半減期のために長時間作用性であり（８〜５０時間のオーダー）、および嗜眠、混乱、抑うつおよび翌日の後遺症状を含むよく知られた副作用のスペクトルを有する。加えて、慢性使用は身体的および心理的依存症の両方を含む耽溺への強い潜在性を伴う。
【０００７】
１９８０年代に、不眠症の薬物治療はバルビツール酸塩および他のＣＮＳ抑制剤からベンゾジアゼピン類の鎮静催眠剤へ移行した。この種類の化合物は、ヒトおよび動物で睡眠様状態の結果を与える鎮静作用を生じ、以前の催眠剤よりも大きい安全マージンを有する。ベンゾジアゼピンの治療作用は、脳のベンゾジアゼピンＧＡＢＡ複合体上の特異的受容体への結合によって媒介されると考えられている。この結合の結果として、シナプス伝達が、ベンゾジアゼピンＧＡＢＡ複合体を含む神経細胞で変化する。さまざまなベンゾジアゼピン催眠剤の臨床的有用性は、この結合に関する薬物動態的な差、および特に、親化合物およびその活性代謝体の半減期に主に関係する。しかし、多数のベンゾジアゼピンは、一部の患者集団における有用性を限定する副作用を有する。これらの問題は、他のＣＮＳ抑制剤（特にアルコール）との相乗効果、反復投与に際しての耐性の発生、投与の中断後の反跳不眠症、翌日の後遺症状、および、精神運動機能および記憶の障害を含む。翌日の眠気および、薬物投与の前および後に起こる事柄についての健忘症を含みうる記憶障害は、認知機能が加齢過程によって既に障害されている可能性のある高齢者で特に問題である。
【０００８】
より近年の不眠症の治療は、ベンゾジアゼピン類の鎮静催眠剤よりも改善された副作用プロファイルを示す非ベンゾジアゼピン化合物を使用してきている。これらの薬剤のうち、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって米国内での販売が許可された最初のものは、イミダゾピリジン骨格を基礎とするＡｍｂｉｅｎ（ゾルピデム）であった（特許文献１および特許文献２を参照）。Ａｍｂｉｅｎに加えて、ピラゾロピリミジンを基礎とする化合物（特許文献３を参照）であるＳｏｎａｔａ（ザレプロン）として知られる別の化合物が、近年ＦＤＡによって承認された。他の非ベンゾジアゼピン化合物および／またはそれを製造または使用するための方法もまた報告されている（たとえば、特許文献４−１０を参照）。特にゾルピデムおよびその塩に関して、徐放剤形を与えるための試みもまた開示されている（特許文献１１および１２を参照）。
【０００９】
メラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）は主に松果体によって合成および分泌される天然ホルモンであり、最高レベルは概日性明暗周期の暗期の間に起こる。そのホルモンはまた網膜および腸でもみられる。メラトニンは光周期情報の伝達に関与し、および、光周期性哺乳類における生殖、体重および代謝の調節、概日リズムの調節および網膜生理の調節を含む、さまざまな神経機能および内分泌機能を脊椎動物において調節するように見える。メラトニンは健常人において直接的な鎮静催眠性を有する。いくつかのグループの研究者は、ヒトへのメラトニンの経静脈、経口、および鼻内投与後の眠気を実証している（たとえば非特許文献４；非特許文献５；および非特許文献６）。メラトニンは、たとえば健忘症、「後遺症」、依存性および耐性といった、一部の催眠剤に伴う副作用傾向を有しないように見える。
【００１０】
薬理学的試験は、ウサギおよびニワトリの網膜からのドーパミンのカルシウム依存性放出を、受容体の機能的および薬理学的特徴を有する部位の活性化を通じて、ピコモル濃度のメラトニンが選択的に阻害することを示している。放射性リガンド２−[１２５Ｉ]ヨードメラトニンを用いて、メラトニン受容体部位が脊椎動物網膜に検出されている（非特許文献７；非特許文献８；および非特許文献９）。メラトニン結合部位は、ヒトを含む哺乳類の、視交叉上核および隆起部／正中隆起に主に局在している（非特許文献１０および非特許文献１１）。
【００１１】
２−[１２５Ｉ]ヨードメラトニンはメラトニン受容体の局在化および特徴づけのための有用なプローブである一方、メラトニンの作用の機構をさらに解明する上での重大な問題は、強力なおよび選択的なメラトニン受容体作動薬および拮抗薬が存在しないことである。そのような作動薬／拮抗薬は、メラトニン受容体相互作用の研究においてだけでなく、抑うつ、時差ぼけ、睡眠−覚醒サイクルの障害、高血圧、緑内障、生殖および神経内分泌疾患といった、メラトニン活性によっておそらく影響される症状の治療においても用途を見出しうる。
【００１２】
一般的に、神経伝達物質および神経ホルモンの作動薬は、それらが模倣する伝達物質と構造的に関連するが、一方、拮抗薬は構造的に無関係および非常に多様でありうる。既知のメラトニン作動薬のうち多数がメラトニン自体の誘導体、たとえば２−ヨードメラトニン、６−クロロメラトニン、６，７−ジクロロ−２−メチルメラトニンおよび８−ヒドロキシメラトニンであり、そのすべてが５−メトキシインドール環を必須の部分として含む。非特許文献１２；非特許文献１３；および非特許文献１４を参照。
【００１３】
膜結合メラトニン部位は、ＭＴ−１、ＭＴ−２およびＭＴ−３サブタイプに分類されており、インドールアナログである５−メトキシ−カルボニルアミノ−Ｎ−アセチルトリプタミン（５−ＭＣＡ−ＮＡＴ）はＭＴ−３作動薬である。この推定ＭＴ−３部位の生理的機能は不明であった。５−ＭＣＡ−ＮＡＴは、ハムスター脳のＭＴ−３メラトニン部位と高い親和性で結合することが示されており、および、他のメラトニン受容体へは低い親和性または効力を示す（非特許文献１５）。５−ＭＣＡ−ＮＡＴはメラトニン受容体作動薬に分類される。
【００１４】
したがって、本分野では、単一用量夜間処方として睡眠を誘導および維持するが、しかしより長時間作用性の催眠剤に随伴する副作用を有しないメラトニン鎮静組成物の必要がある。本発明はこの必要を満たし、およびさらに他の関連する長所を提供する。
【特許文献１】米国特許第４，３８２，９３８号明細書
【特許文献２】米国特許第４，４６０，５９２号明細書
【特許文献３】米国特許第４，６２６，５３８号明細書
【特許文献４】米国特許第４，７９４，１８５号明細書
【特許文献５】米国特許第４，８０８，５９４号明細書
【特許文献６】米国特許第４，８４７，２５６号明細書
【特許文献７】米国特許第５，７１４，６０７号明細書
【特許文献８】米国特許第４，６５４，３４７号明細書
【特許文献９】米国特許第５，５３８，９７７号明細書
【特許文献１０】米国特許第５，８９１，８９１号明細書
【特許文献１１】国際公開第００／３３８３５号パンフレット
【特許文献１２】欧州特許第１００５８６３Ａ１号明細書
【非特許文献１】Ｂｉｘｌｅｒ ｅｔ ａｌ，Ａｍｅｒ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １３６： １２５７−１２６２，１９７９
【非特許文献２】Ｌｕｇａｒｅｓｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｎｎａｌｓ １７： ４４６−４５３，１９８７
【非特許文献３】Ｋａｒａｃａｎ ｅｔａｌ．，Ｓｏｃｉａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １０： ２３９−２４４，１９７６
【非特許文献４】Ｗａｌｄｈａｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９０，１００，２２２−２２６，１９９０
【非特許文献５】Ｖｏｌｌｒａｔｈ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ １９８１，２９，３２７−３２９
【非特許文献６】Ｄｏｌｌｉｎｓ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９４，９９，１８２４−１８２８
【非特許文献７】Ｄｕｂｏｃｏｖｉｃｈ，Ｍ．Ｌ．Ｎａｔｕｒｅ １９８３，３０６，７８２−７８４
【非特許文献８】Ｄｕｂｏｃｏｖｉｃｈ，Ｍ．Ｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８４，１０５，１９３−１９４
【非特許文献９】Ｄｕｂｏｃｏｖｉｃｈ，Ｍ．Ｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９８５，２３４，３９５−４０１
【非特許文献１０】Ｒｅｐｐｅｒｔ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ １９８８，２４２，７８−８１
【非特許文献１１】Ｄｕｎｃａｎ ｅｔ ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９８９，１２５，１０１１−１０１８
【非特許文献１２】Ｄｕｂｏｃｏｖｉｃｈ，ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ'ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ） １９８７，８４，３９１６−３９１８
【非特許文献１３】Ｄｕｂｏｃｏｖｉｃｈ，Ｍ．Ｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｆ ： １９８５，２３４，３９５
【非特許文献１４】Ｄｕｂｏｃｏｖｉｃｈ，Ｍ．Ｌ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９５，１６，５０−５６
【非特許文献１５】Ｍｏｌｌｉｎａｒｉ，Ｅ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃ．Ａｂｓｔｒ．１９９４，２０，１１６８
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は一般的に、鎮静剤；および総称して「メラトニン剤」と称されるメラトニンまたはメラトニンアナログを含む医薬組成物に関する。好ましい一実施形態では、鎮静剤は（Ｓ）−ゾピクロンである。本発明の医薬組成物は、さまざまな睡眠障害の治療に有用である。加えて、本発明はまた、本発明の医薬組成物の治療上有効な量を投与することを含む、睡眠異常または不眠症を患う患者を治療する方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明は一般的に、同時に摂取された際に患者の睡眠の質を改善する二つ以上の有効成分を含む医薬組成物に関する。一部の実施形態では、本発明は、メラトニン剤および鎮静剤を含む医薬組成物に関する。本発明の別の一態様は、同時に摂取された際に患者の睡眠の質を改善する二つ以上の有効成分を含む医薬組成物の治療上有効な量を患者へ投与する工程を含む、睡眠障害を患う患者を治療する方法に関する。一部の実施形態では、前記医薬組成物はメラトニン剤および鎮静剤を含む。
【００１７】
メラトニン剤
メラトニン
メラトニンは、Ｎ[２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル]アセトアミドという化学名を有する松果体のホルモンである。メラトニンは、睡眠障害および時差ぼけの治療にしばしば処方される。メラトニンの薬理活性は多数の出版物に記載されている。メラトニンの薬理活性の初期の調査の一つはＢａｒｃｈａｓおよび共同研究者らによる。Ｂａｒｃｈａｓ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ １９６７，２１４，９１９．一般的に、一日総量範囲は約１ｍｇないし約９００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約１０ｍｇないし約２００ｍｇとすべきである。メラトニンの構造を下記に示す。
【化１】
2007517040.tif 000002
【００１８】
ＴＡＫ−３７５
ＴＡＫ−３７５は、神経薬理活性を有するＭＬ１選択的メラトニン受容体作動薬である。ＴＡＫ−３７５は、ＭＬ１受容体への非常に高い親和性およびＭＬ２受容体に関する優れた選択性を示す。ＴＡＫ−３７５はベンゾジアゼピン、ドーパミン、およびアヘン受容体に対し結合親和性を事実上示さない。ラットにおける生物学的試験は、ＴＡＫ−３７５がメラトニンに類似する睡眠促進作用を有することを示す。しかし、ＴＡＫ−３７５の睡眠促進作用は一般的に、メラトニンの作用よりも長く持続する。重要なことに、ＴＡＫ−３７５は学習または記憶を障害せず、およびＴＡＫ−３７５はラットにおいて薬物依存性の潜在性を示さなかった。Ｋａｔｏおよび共同研究者らは、サルに投与された際のＴＡＫ−３７５の睡眠促進作用を報告している（Ｋａｔｏ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．Ｅｘｉｔ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００，３ （Ｓｕｐｐｌ．１） ： Ａｂｓｔ Ｐ．０３．１３０ ；Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｐ．０３．１２５ および Ｐ．０３．１２７も参照）。１０ｍｇまたは６４ｍｇ用量でのヒトへのＴＡＫ−３７５の投与は、プラセボを投与された被験者と比較して、より速やかに入眠およびより長時間眠ったままであることを可能にした。ＴＡＫ−３７５からの副作用は、頭痛、傾眠、疲労、吐き気、および眩暈の数例のみに限られた。ＴＡＫ−３７５の構造を下記に示す。
【化２】
2007517040.tif 000003
【００１９】
疾患の急性または慢性管理におけるＴＡＫ−３７５の予防的または治療的用量のサイズは、治療すべき症状の重症度および投与経路に応じて変化する。用量、およびおそらく投与頻度もまた個々の患者の年齢、体重、および反応にしたがって変化する。一般的に、一日総量範囲は約１ｍｇないし約３００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約５ｍｇないし約１５０ｍｇとすべきである。非常に好ましくは、一日量範囲は約１０ｍｇないし約７０ｍｇとすべきである。一部の実施形態では、患者の反応に応じて２０、３０、４０、５０、または６０ｍｇの一日量が好ましい可能性がある。患者の管理においては、治療はより低用量、おそらく約５ｍｇから約８ｍｇで開始して、患者の全体的反応に応じて最大約１５ｍｇまたはより多量へ増加できる。
【００２０】
アゴメラチン
アゴメラチンは、メラトニン作動薬、および５−ＨＴ２Ｃ受容体選択的拮抗薬である。動物における生物活性試験は、アゴメラチンは抑うつの治療に使用されうることを明らかにしている。Ｌｏｏおよび共同研究者らは、ヒトにおける大うつ病性障害（ＤＳＭ−ＩＶ基準）の治療のためのアゴメラチンの最適容量を決定するために試験を実施した。Ｌｏｏ，Ｈ．； Ｈａｌｅ，Ａ．，Ｄ'ｈａｅｎｅｎ，Ｈ．Ｉｎｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２，１７，２３９− ４７を参照。アゴメラチンの３種類の異なる用量（１、５および２５ｍｇを一日一回）をプラセボと８週間にわたり７００名を超える患者で比較した従来の二重盲検試験の結果は、２５ｍｇが最適容量であることを明らかにした。一般的に、一日総量範囲は約１ｍｇないし約９００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約１０ｍｇないし約２００ｍｇとすべきである。アゴメラチンの構造を下記に示す。
【化３】
2007517040.tif 000004
【００２１】
ＬＹ１５６７３５
ＬＹ１５６７３５（ＬＹ）は、概日リズム障害を治療するための、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ社によって開発中のメラトニン作動薬である。５ｍｇ用量のＬＹ１５６７３５の投与は、模擬的な９時間の時差後の生理リズムの再適応速度を速めた。Ｎｉｃｋｅｌｓｅｎ Ｔ，Ｓａｍｅｌ Ａ，Ｖｅｊｖｏｄａ Ｍ，Ｗｅｎｚｅｌ Ｊ，Ｓｍｉｔｈ Ｂ，Ｇｅｒｚｅｒ Ｒ．Ｃｈｒｏｎｏｂｉｏｌ Ｉｎｔ．２００２，１９，９１５−３６を参照。一般的に、一日総量範囲は約１ｍｇないし約９００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約１０ｍｇないし約２００ｍｇとすべきである。
【００２２】
ＣＧＰ５２６０８
ＣＧＰ５２６０８は、慢性炎症および関節破壊の抑制に高い効力を有するチアゾリジンジオンである。ＣＧＰ５２６０８は経口一日量０．０１ないし１ｍｇ／ｋｇで抗関節炎活性を示す。ＣＧＰ５２６０８は１−（３−アリル−４−オキソチアゾリジン−２−イリデン）−４−メチルチオセミカルバゾンという化学名を有する。Ｍｉｓｓｂａｃｈ，Ｍ．； Ｊａｇｈｅｒ，Ｂ．； Ｓｉｇｇ，Ｉ．； Ｎａｙｅｒｉ，Ｓ．； Ｃａｒｌｂｅｒｇ，Ｃ．； Ｗｉｅｓｅｎｂｅｒｇ，Ｉ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｌｚｅｍ．１９９６，２７１，１３５１５−２２およびＷｉｓｅｎｂｅｒｇ，Ｉ．，； Ｍｉｓｓｂａｃｈ，Ｍ．； Ｋａｈｌｅｎ，Ｊ．−Ｐ．； Ｓｃｈｒａｄｅｒ，Ｍ．； Ｃａｒｌｂｅｒｇ，Ｃ．Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１９９５，２３，３２７−３３３を参照。一般的に、一日総量範囲は約１ｍｇないし約９００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約１０ｍｇないし約２００ｍｇとすべきである。
【００２３】
低用量メラトニンＡ
低用量メラトニンＡはＩｎｔｅｒｎｅｕｒｏｎ社によって現在開発中である。一般的に、一日総量範囲は約１ｍｇないし約９００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約１０ｍｇないし約２００ｍｇとすべきである。
【００２４】
ＧＲ１９６４２９
ＧＲ１９６４２９は、ヒトＭＴ１（ｐＫｉ９．９）およびＭＴ２（ｐＫｉ９．８）受容体への高い親和性を有する非インドールメラトニン受容体作動薬である。ＧＲ１９６４２９は、Ｎ−[２−[２，３，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ（２，３−ｇ）インドール−１−イル]エチル]アセトアミドという化学名を有する。Ｂｅｒｅｓｆｏｒｄ，Ｉ．Ｊ．； Ｂｒｏｗｎｉｎｇ，Ｃ； Ｓｔａｒｋｅｙ，Ｓ．Ｊ．； Ｂｒｏｗｎ，Ｊ； Ｆｏｏｒｄ，Ｓ．Ｍ．； Ｃｏｕｇｈｌａｎ，Ｊ； Ｎｏｒｔｈ，Ｐ．Ｃ．； Ｄｕｂｏｃｏｖｉｃｈ，Ｍ．Ｌ．； Ｈａｇａｎ，Ｒ．Ｍ．； Ｊ Ｐｌａａｆ ｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９８，２８５，１２３９−１２４５およびＣｕｔｌｅｒ，Ｄ．Ｊ．； Ｂｅｒｅｓｆｏｒｄ，Ｉ．Ｊ．Ｍ．； Ｍａｓｏｎ，Ｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｓｔ １９９７，３９，１１８を参照。一般的に、一日総量範囲は約１ｍｇないし約９００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約１０ｍｇないし約２００ｍｇとすべきである。
【００２５】
Ｓ２０２４２
Ｓ２０２４２は、概日系の機能を回復する能力について調査されているメラトニン受容体作動薬である。Ｓ２０２４２の化学名はＮ−[２−（７−メトキシナフト−１−イル）エチル]プロピオンアミドである。Ｄｅｐｒｅｓ−Ｂｒｕｍｍｅｒ Ｐ，Ｍｅｔｚｇｅｒ Ｇ，Ｌｅｖｉ Ｆ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８，３４７，５７−６６ および Ｋｏｓｔｅｒ−ｖａｎ Ｈｏｆｆｅｎ，Ｇ．Ｃ．； Ｍｉｒｍｉｒａｎ，Ｍ．； Ｂｏｓ，Ｎ．Ｐ．； Ｗｉｔｔｉｎｇ，Ｗ．； Ｄｅｌａｇｒａｎｇｅ，Ｐ．； Ｇｕａｒｄｉｏｌａ−Ｌｅｍａｉｔｒｅ，Ｂ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ａｇｉｎｇ．１９９３，１４，５６５−９を参照。一般的に、一日総量範囲は約１ｍｇないし約９００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約１０ｍｇないし約２００ｍｇとすべきである。
【００２６】
Ｓ２３４７８
Ｓ−２３４７８は、睡眠障害および不安の治療の可能性についてＳｅｒｖｉｅｒ社によって調査中であるメラトニン作動薬である。２００２年７月に、カリフォルニア州サンフランシスコでの１４ｔｈ Ｗｏｒｌｄ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙにて前臨床データが公表された。発表された試験は、ラットにおける脳循環に及ぼすＳ−２３４７８の作用を調べた。脳血流および細動脈内径を、ＥＤＴＡの存在下および非存在下での段階的低血圧の前および最中に測定した。細動脈壁はより薄くおよびより固かった処置；Ｓ−２３４７８はこれらの変化を減衰させることが見出された。Ｓ−２３４７８は腹腔内投与された際に、げっ歯類時差ぼけモデルにおいて活動リズムの回復を加速し、およびマウスにおいて不安を低減した。一般的に、一日総量範囲は約１ｍｇないし約９００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約１０ｍｇないし約２００ｍｇとすべきである。この化合物に関する追加情報はＮｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｊｕｌｙ ２０００に報告されている。
【００２７】
Ｓ２４２６８
Ｓ２４２６８は、Ｓｅｒｖｉｅｒ社によって開発されているメラトニンアナログである。この化合物に関する追加情報はＮａｕｎｙｎ Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ Ａｒｃｈ．６／０３に見出すことができる。一般的に、一日総量範囲は約１ｍｇないし約９００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約１０ｍｇないし約２００ｍｇとすべきである。
【００２８】
Ｓ２５１５０
Ｓ２５１５０は、Ｓｅｒｖｉｅｒ社によって開発されているメラトニンアナログである。この化合物に関する追加情報はＮａｕｎｙｎ Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ Ａｒｃｈ．６／０３に見出すことができる。一般的に、一日総量範囲は約１ｍｇないし約９００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約１０ｍｇないし約２００ｍｇとすべきである。
【００２９】
ＢＭＳ−２１４７７８
ＢＭＳ−２１４７７８は、概日リズムの破壊の結果として生じる睡眠障害の治療のための有望な治療剤である。Ｖａｃｈｈａｒａｊａｎｉおよび共同研究者らは、ＢＭＳ−２１４７７８の薬物動態的性質をラットおよびサルで調査している。Ｖａｃｈｈａｒａｊａｎｉ，Ｎ．Ｎ．； Ｙｅｌｅｓｗａｒａｍ，Ｋ．； Ｂｏｕｌｔｏｎ，Ｄ．Ｗ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２００３，９２，７６０−７２．一般的に、一日総量範囲は約１ｍｇないし約９００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約１０ｍｇないし約２００ｍｇとすべきである。
【００３０】
メラトニン受容体研究化合物Ａ
メラトニン受容体研究化合物Ａは、Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ社によって現在開発されている。一般的に、一日総量範囲は約１ｍｇないし約９００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約１０ｍｇないし約２００ｍｇとすべきである。
【００３１】
ＧＷ２９０５６９
ＧＷ−２９０５６９は、メラトニン作動薬であり、Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ社によって急性および慢性睡眠障害の治療薬候補として試験されている。一般的に、一日総量範囲は約１ｍｇないし約９００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約１０ｍｇないし約２００ｍｇとすべきである。
【００３２】
徐放性メラトニン
徐放性メラトニンは、Ｎｅｕｒｉｍ社によっって現在開発されている。追加情報についてはＤｒｕｇｓ Ｒ ＆ Ｄ ２００３，Ａｄｉｓ Ｒ ＆ Ｄ Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２００２，またはＤｅｃｉｓｉｏｎ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ Ｏｃｔｏｂｅｒ １９９６を参照。一般的に、一日総量範囲は約１ｍｇないし約９００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約１０ｍｇないし約２００ｍｇとすべきである。
【００３３】
ルジンドール
ルジンドールは、哺乳類メラトニン受容体の競合拮抗薬であることが示された最初の化合物である。Ｄｕｂｏｃｏｖｉｃｈ，Ｍ．Ｌ．Ｊ ； Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９８８，２４６，９０２．ルジンドールは、最大１０μＭの濃度まで、[３Ｈ]ドーパミンの自然流出またはカルシウム依存性放出のどちらも変化させないが、しかし、メラトニンが競合的に[３Ｈ]ドーパミン放出を阻害する能力に拮抗する。ルジンドールは２−ベンジル−Ｎ−アセチルトリプタミンという化学名を有し、および米国特許第５，０９３，３５２号明細書に記載される通りに調製されうる。一般的に、一日総量範囲は約１ｍｇないし約９００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約１０ｍｇないし約２００ｍｇとすべきである。
【００３４】
ＧＲ１３５５３１
ＧＲ１３５５３１は、５−メトキシカルボニルアミノ−Ｎ−アセチルトリプタミンという化学名を有する。Ｂｅｒｅｓｆｏｒｅｄおよび共同研究者らは、ＧＲ１３５５３１および他のメラトニンＭＴ１受容体によるＧタンパク質の活性化を、[３５Ｓ]−グアノシン−５'−（３−チオ三リン酸）（[３５Ｓ]−ＧＴＰガンマＳ）結合を測定することによって試験した。Ｂｅｒｅｓｆｏｒｄ，Ｉ．Ｊ．； Ｈａｒｖｅｙ，Ｆ．Ｊ．； Ｈａｌｌ，Ｄ．Ａ．； Ｇｉｌｅｓ，Ｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８，５６，１１６７−７４．ＧＲ１３５５３１は、０．０１ｍｇ／ヒト体重ｋｇないし５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは一日当たり約０．１ｍｇ／ヒト体重ｋｇないし約５０ｍｇ／ｋｇ、および最適には一日当たり約１０ｍｇ／ヒト体重ｋｇの用量範囲で投与されうる。正確な用量はもちろん、たとえばレシピエントの年齢、投与経路、および治療されている症状およびその重症度といったいくつかの臨床因子に依存する：経口経路によるＧＲ１３５５３１の投与のためには、一日当たり０．０５ｍｇ／ｋｇから一日当たり５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは一日当たり５ｍｇ／ｋｇから一日当たり２５ｍｇ／ｋｇ、および最適には一日当たり約１０ｍｇ／ｋｇの投与計画を用いることができる。目的の一日量は、好ましくは一日の間に適当な間隔で投与される２または３以上の分割用量として投与される。米国特許出願公開第２００１／００４７０１６号明細書も参照。
【００３５】
メラトニン作動薬Ａ
メラトニン作動薬ＡはＩｎｓｐｉｒｅ社によって現在開発されている。ＩＭＳＷｏｒｌｄ Ｒ ＆ Ｄ Ｆｏｃｕｓ Ａｕｇｕｓｔ ２００２を参照。一般的に、一日総量範囲は約１ｍｇないし約９００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約１０ｍｇないし約２００ｍｇとすべきである。
【００３６】
メラトニンアナログＢ
メラトニンアナログＢはコーネル研究財団によって現在開発されている。Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ａｕｇｕｓｔ １９９８を参照。一般的に、一日総量範囲は約１ｍｇないし約９００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約１０ｍｇないし約２００ｍｇとすべきである。
【００３７】
メラトニン作動薬Ｃ
メラトニン作動薬Ｃは、ギリシャのアテネ大学薬学部によって現在開発されている。Ｃｈｅｍ．Ｐｌａａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（Ｔｏｋｙｏ） Ｊａｎｕａｒｙ ２００２を参照。一般的に、一日総量範囲は約１ｍｇないし約９００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約１０ｍｇないし約２００ｍｇとすべきである。
【００３８】
メラトニン作動薬Ｄ
メラトニン作動薬Ｄは、ミラノ大学薬学部によって現在開発されている。Ｊ Ｐｉｎｅａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０００を参照。一般的に、一日総量範囲は約１ｍｇないし約９００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約１０ｍｇないし約２００ｍｇとすべきである。
【００３９】
メラトニン作動薬Ｅ
メラトニン作動薬Ｅはある学術研究所によって現在開発されている。Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｅ．Ｂｕｌｌ．（Ｔｏｋｙｏ） Ｆｅｂｒａｒｙ ２００２を参照。一般的に、一日総量範囲は約１ｍｇないし約９００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約１０ｍｇないし約２００ｍｇとすべきである。
【００４０】
メラトニン作動薬Ｆ
メラトニン作動薬ＦはＧＫＴ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅによって現在開発されている。Ｒｅｐｒｏｄ．Ｎｕｔｒ．Ｄｅｖ．Ｍａｙ １９９９を参照。一般的に、一日総量範囲は約１ｍｇないし約９００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約１０ｍｇないし約２００ｍｇとすべきである。
【００４１】
メラトニン作動薬Ｇ
メラトニン作動薬Ｇはある学術研究所によって現在開発されている。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｏｃｔｏｂｅｒ １９９３を参照。一般的に、一日総量範囲は約１ｍｇないし約９００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約１０ｍｇないし約２００ｍｇとすべきである。
【００４２】
メラトニン作動薬Ｈ
メラトニン作動薬ＨはＩｓｔｉｔｕｔｏ ｄｉ Ｃｈｉｍｉｃａ Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ ｅ Ｔｏｓｓｉｃｏｌｏｇｉｃａによって現在開発されている。Ｆａｍａｃｏ Ｍａｒｃｈ ２０００を参照。一般的に、一日総量範囲は約１ｍｇないし約９００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約１０ｍｇないし約２００ｍｇとすべきである。
【００４３】
メラトニン作動薬Ｉ
メラトニン作動薬ＩはＧＫＴ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅによって現在開発されている。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｍａｒｃｈ ２０００を参照。一般的に、一日総量範囲は約１ｍｇないし約９００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約１０ｍｇないし約２００ｍｇとすべきである。
【００４４】
メラトニンアナログＪ
メラトニンアナログＪはＢＭＳによって現在開発されている。Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｚ．Ｌｅｔｔ．Ｍａｒｃｈ ２００３を参照。一般的に、一日総量範囲は約１ｍｇないし約９００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約１０ｍｇないし約２００ｍｇとすべきである。
【００４５】
メラトニンアナログＫ
メラトニンアナログＫは、Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ社によって現在開発されている。この化合物に関する追加情報は、ＭｅｄＡｄ Ｎｅｗｓ Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２００１に見出しうる。一般的に、一日総量範囲は約１ｍｇないし約９００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約１０ｍｇないし約２００ｍｇとすべきである。
【００４６】
メラトニンアナログＬ
メラトニンアナログＬは、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ社および Ｃｉｒｃａｄｉａｎ Ｔｅｃｈ社によって現在開発されている。一般的に、一日総量範囲は約１ｍｇないし約９００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約１０ｍｇないし約２００ｍｇとすべきである。
【００４７】
ＡＨ−００１
ＡＨ−００１は非インドールメラトニン受容体作動薬であり、および２−アセトアミド−８−メトキシテトラリンという化学名を有する。ＡＨ−００１はラットにおいてメラトニンのレベルを上昇させることが示されている。Ｄｒｉｊｆｈｏｕｔ，Ｗ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ ； Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９，３８２，１５７−６６を参照。ＡＨ−００１の合成のための手順は、米国特許第５，１５１，４４６号明細書に見出すことができる。一般的に、一日総量範囲は約１ｍｇないし約９００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約１０ｍｇないし約２００ｍｇとすべきである。ＡＨ−００１の構造を下記に示す。
【化４】
2007517040.tif 000005
【００４８】
ＧＧ−０１２
ＧＧ−０１２は、４−メトキシ−２−（メチレンプロピルアミド）インダンという化学名を有する非インドールメラトニン受容体作動薬である。ＧＧ−０１２は、ラットにおいてメラトニンのレベルの２倍上昇を引き起こすことが示されている。Ｄｒｉｊｆｈｏｕｔ，Ｗ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９，３８２，１５７−６６を参照。一般的に、一日総量範囲は約１ｍｇないし約９００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約１０ｍｇないし約２００ｍｇとすべきである。
【００４９】
エノール−３−ＩＰＡ
エノール−３−ＩＰＡは、Ｐｏｌｉｆａｒｍａ社によって開発されているメラトニンアナログである。一般的に、一日総量範囲は約１ｍｇないし約９００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約１０ｍｇないし約２００ｍｇとすべきである。
【００５０】
ＭＬ−２３
ＭＬ−２３はメラトニン拮抗薬である。ＭＬ−２３は、Ｎ−２，４−ジニトロフェニル−５−メトキシ−トリプタミンという化学名を有し、および米国特許第４，８８０，８２６号明細書に記載の通り調製されうる。ＭＬ−２３の生物活性は、多数の動物試験において調査されている。たとえば、ＭＬ−２３はラットで重症運動障害の発生を防いだ。米国特許第６，３１０，０８５号明細書を参照。Ｂｕｚｚｅｌｌ，Ｇ．Ｒ．； Ｍｅｎｅｎｄｅｚ−Ｐｅｌａｅｚ，Ａ．； Ｔｒｏｉａｎｉ，Ｍ．Ｅ．； ＭｃＮｅｉｌｌ，Ｍ．Ｅ．； Ｒｅｉｔｅｒ，Ｒ．Ｊ．Ｊ．Ｐｉｎｅａｌ．Ｒｅｓ．１９９０，８，２２９−３５およびＮｏｒｄｉｏ，Ｍ．； Ｖａｕｇｈａｎ，Ｍ．Ｋ．； Ｚｉｓａｐｅｌ，Ｎ．； Ｍｉｇｌｉａｃｃｉｏ，Ｓ．； ｖａｎ Ｊａａｒｓｖｅｌｄ，Ａ．； Ｒｅｉｔｅｒ，Ｒ．Ｊ．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １９８９，１９１，３２１−３２５も参照。一般的に、一日総量範囲は約１ｍｇないし約９００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約１０ｍｇないし約２００ｍｇとすべきである。ＭＬ−２３の構造を下記に示す。
【化５】
2007517040.tif 000006
【００５１】
ＳＬ−１８．１６１６
ＳＬ−１８．１６１６は、Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ社によって開発されているメラトニンアナログである。一般的に、一日総量範囲は約１ｍｇないし約９００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約１０ｍｇないし約２００ｍｇとすべきである。
【００５２】
ＩＰ−１００−９
ＩＰ−１００−９は、精神疾患および中枢神経系疾患の治療における治療剤としての用途について研究されている。米国特許第 ５，５８０，８７８号明細書を参照。ＩＰ−１００−９ の構造を下記に示す。
【化６】
2007517040.tif 000007
【００５３】
メラトニン低用量Ｂ
メラトニン低用量Ｂは、Ｉｎｄｅｖｕｓ社によって開発されているメラトニンの一つの型である。一般的に、一日総量範囲は約１ｍｇないし約９００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約１０ｍｇないし約２００ｍｇとすべきである。
【００５４】
睡眠誘導ペプチドＡ
睡眠誘導ペプチドＡは、Ｂｉｓｓｅｎｄｏｒｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ社によって開発されているメラトニンアナログである。一般的に、一日総量範囲は約１ｍｇないし約９００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約１０ｍｇないし約２００ｍｇとすべきである。
【００５５】
Ｏｒｏｓ−メラトニン
ＯＲＯＳ−メラトニンは、Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ社によって開発されている、メラトニンの徐放デリバリーのための経口浸透圧系である。ＯＲＯＳデリバリーシステムは、連続的な一夜のメラトニン投与の有効性を評価するための双方向交叉試験で評価された。Ｓｈａｈ，Ｊ．； Ｌａｎｇｍｕｉｒ，Ｖ．； Ｇｕｐｔａ，Ｓ．Ｋ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９，３９，６０６−６１２．一般的に、一日総量範囲は約１ｍｇないし約９００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約１０ｍｇないし約２００ｍｇとすべきである。
【００５６】
ＡＨ−０１７
ＡＨ−０１７は非インドールメラトニン受容体作動薬であり、および８−メトキシ−２−クロロアセトアミドテトラリンという化学名を有する。ＡＨ−０１７の合成のための手順は、米国特許第５，１５１，４４６号明細書に見ることができる。一般的に、一日総量範囲は約１ｍｇないし約９００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約１０ｍｇないし約２００ｍｇとすべきである。ＡＨ−０１７の構造を下記に示す。
【化７】
2007517040.tif 000008
【００５７】
ＡＨ−００２
ＡＨ−００２は、非インドールメラトニン受容体作動薬であり、および８−メトキシ−２−プロピオンアミド−テトラリンという化学名を有する。ＡＨ−００２の合成のための手順は、米国特許第５，１５１，４４６号明細書に見ることができる。一般的に、一日総量範囲は約１ｍｇないし約９００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約１０ｍｇないし約２００ｍｇとすべきである。ＡＨ−００２の構造を下記に示す。
【化８】
2007517040.tif 000009
【００５８】
ＩＰ−１０１
ＩＰ−１０１は医薬として現在開発されているメラトニン剤である。一般的に、一日総量範囲は約１ｍｇないし約９００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約１０ｍｇないし約２００ｍｇとすべきである。
【００５９】
鎮静剤：ＧＡＢＡ受容体調節剤
γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）は、哺乳類中枢神経系における主要な阻害性神経伝達物質である。ＧＡＢＡに対する受容体は従来、ＧＡＢＡＡおよびＧＡＢＡＢ受容体サブタイプに分けられている。ＧＡＢＡＡ受容体はより顕著なほうのＧＡＢＡ受容体サブタイプであり、および、シナプス前神経細胞からのＧＡＢＡの放出後に開かれるリガンド結合型塩化物イオンチャンネルである。ＧＡＢＡＢ受容体は、生化学経路およびイオンチャンネルの調節の両方に関係するＧタンパク質結合型受容体ファミリーのメンバーである。Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ ＧｉｌｍａｎのＴｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９９６）およびＫｅｒｒ，Ｄ．Ｉ．Ｂ．ａｎｄ Ｏｎｇ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ．Ｔｈｅｒ．１９９５，６７，１８７−２４６を参照。
【００６０】
塩化物陰イオンを細胞の内部へ通すことによって、ＧＡＢＡは正の電位分極パルスによる神経伝達物質のシナプス前放出を阻害する。この型の阻害は極めて一般的である。たとえば、ＧＡＢＡ受容体は中枢神経系神経細胞の６０〜８０％に見出すことができる。ＧＡＢＡ受容体のサブタイプは、キノコ毒素ムシモール（ＧＡＢＡＡにて）および鎮痙アミノ酸バクロフェン（ＧＡＢＡＢ）によって活性化されうる。これらの化合物は、受容体でのＧＡＢＡの作用を直接模倣する。ＧＡＢＡ受容体のアロステリック促進がいくつかの異なる部位で起こる；そこに結合する化合物は、鎮静剤および抗不安薬として用いられる。
【００６１】
ＧＡＢＡＡ受容体の特徴的性質は、いくつかの調節部位の存在であり、そのうちの一つがベンゾジアゼピン（ＢＺ）結合部位である。ＢＺ結合部位は、ＧＡＢＡＡ受容体調節部位のうち最も良く調べられているものであり、およびその部位を介してテマゼパムといった抗不安薬が作用を発揮する部位であるＧＡＢＡＡ受容体遺伝子ファミリーのクローニング前は、ベンゾジアゼピン結合部位は２つのサブタイプ、ＢＺ１およびＢＺ２に、放射性リガンド結合試験を元に歴史的に分けられた。ＢＺ１サブタイプはＧＡＢＡＡ受容体と薬理学的に同等であることが示されており、α１サブユニットとβサブユニットおよびγ２の組み合わせから成る。これは最も量の多いＧＡＢＡＡ受容体サブタイプであり、および脳においてＧＡＢＡＡ受容体全体のほぼ半分に相当すると考えられている。
【００６２】
一般的に、ＧＡＢＡ受容体調節剤あるいはそれらの医薬品として許容される塩の、ヒトへの投与に適した用量は、一日当たりレシピエントの体重キログラム当たり０．０１ないし５０ｍｇの範囲内、好ましくは一日当たり体重キログラム当たり０．１ないし３ｍｇの範囲内となる。別に記載されない限り、有効成分のすべての重量は薬物それ自体に関して計算される。一部の実施形態では、目的の用量は一日の間に適当な間隔で投与される２、３、４、５またはそれ以上の分割用量として投与される。これらの分割用量は、たとえば、約５から５０ｍｇを含む単位剤形で投与できる。
【００６３】
ＧＡＢＡ結合アッセイ
化合物がＧＡＢＡ受容体へ結合する親和性は、本分野で公知である手順を用いて測定できる。加えて、ＧＡＢＡ受容体結合親和性を測定するためのアッセイキットは、ＭＤＳ Ｐｈａｎｎａ Ｓｅｒｖｉｃｅｓから購入可能である。ＧＡＢＡ受容体結合親和性を測定するための手順の代表例については、Ｅｎｎａ，Ｓ．Ｊ．； Ｓｎｙｄｅｒ，Ｓ．Ｈ．Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７６，１３，４４２； Ｃ．Ｍａｒｔｉｎｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．１９８３，４１，１１８３ ； Ｌｅｗｉｎ，Ａ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８９，３５，１８９； Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｒ．Ｄ．； Ｍｉｎｄｌｉｎ，Ｍ．Ｃ．Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９８８，２４４，９６３； Ｆａｃｋｌａｍ，Ｍ．； Ｂｏｗｅｒｙ，Ｎ．Ｇ．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９３，１１０，１２９１ ； Ｐ．Ｍａｔｈｉｖｅｔ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９２，３２１，６７； Ａ．Ｇｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００，１３１ （８）、 １７６６； Ｋ．Ｋａｕｐｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ １９９７，３８６，２３９ ； Ｈ．Ｗ．Ｄａｍｍ ｅｔ ａｌ．Ｒｅｓ．Ｃｏｉｎｓ．Ｃｈｅｍ．Ｐａｔｈｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７８，２２，５９７； および Ｒ．Ｃ．Ｓｐｅｔｈ ｅｔ ａｌ．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．１９７９，２４，３５１を参照。さらに、化合物のＧＡＢＡ受容体に対する結合親和性を測定するための代表的な手順を下に記載する。下記の手順に関してさらに詳細には米国特許第６，７４３，７８９号明細書を参照。
【００６４】
ＧＡＢＡＡ受容体サブタイプでの化合物の親和性は、[３Ｈ]フルマゼニル（８５Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ａｍｅｒｓｈａｍ）の、αｌβ３γ２，α２β３γ２，α３β３γ２およびα５β３γ２の組成のラット受容体を発現しているＳＦ９細胞に対する結合についての競合によって測定できる
細胞沈澱をＫｒｅｂｓ−トリス緩衝液（４．８ｍＭ ＫＣｌ、１．２ ｍＭ ＣａＣｌ２、１．２ ｍＭ ＭｇＣｌ２、１２０ ｍＭ ＮａＣｌ、１５ ｍＭ トリス； ｐＨ７．５；結合アッセイ緩衝液）に懸濁し、ポリトロンによって約１５秒間氷上でホモジナイズし、およびＵＺで３０分間４℃にて遠心分離した（１０００００ｇ；ローター：ＴＦＴ４５９４＝３０００００ｒｐｍ）。細胞沈澱をＫｒｅｂｓ−トリス 緩衝液に再懸濁し、およびポリトロンによって約１５秒間氷上でホモジナイズした。１ｍＬの画分を調製し、タンパク質を測定し（Ｂｒａｄｆｏｒｄ法）および結果として生じる膜画分を−７０℃にて保存した。
【００６５】
放射性リガンド結合アッセイを、細胞１００μＬ、[３Ｈ]フルマゼニルをα１α２α３サブユニットについて１ｎＭ、およびα５サブユニットについて０．５ｎＭの濃度で、および被験化合物を１０−１から３ｘ１０−６Ｍの範囲で含んだ容量２００μＬ（９６ウェルプレート）で実施した。一部の場合には、非特異的結合を１０−５Ｍジアゼパムによって定義した。分析を平衡まで１時間４℃にてインキュベートし、およびＰａｃｋａｒｄハーベスターを用いてＧＦ／Ｃユニフィルター（Ｐａｃｋａｒｄ）上へろ過によって採取し、および氷冷洗浄緩衝液（５０ｍＭトリス；ｐＨ７．５）で洗浄した。乾燥後、フィルターに保持された放射能を液体シンチレーション測定によって検出した。Ｋｉ値はＥｘｃｅｌ−Ｆｉｔ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を用いて計算し、および２回測定の平均値である。
【００６６】
ＧＡＢＡ受容体調節化合物または物質
多数の化合物が、ＧＡＢＡ受容体へ結合しおよびＧＡＢＡ受容体の活性を調節することが知られている。ＧＡＢＡ受容体の調節は、作用性または拮抗性でありうる。化合物は、ＧＡＢＡ受容体の活性を調節するのに十分である、ＧＡＢＡ受容体の任意の場所へ結合しうる。一部の場合には、ＧＡＢＡ受容体調節化合物はＧＡＢＡＡ受容体へ結合する。一部の場合には、ＧＡＢＡ受容体調節化合物はＧＡＢＡＢ受容体へ結合する。一部の実施形態では、ＧＡＢＡ受容体調節化合物は、ＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおいて約７５０ｎＭ未満のＫｉを有する。一部の実施形態では、ＧＡＢＡ受容体調節化合物は、ＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおいて約５００ｎＭ未満のＫｉを有する。一部の実施形態では、ＧＡＢＡ受容体調節化合物は、ＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおいて約２５０ｎＭ未満のＫｉを有する。一部の実施形態では、ＧＡＢＡ受容体調節化合物は、ＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおいて約１００ｎＭ未満のＫｉを有する。一部の実施形態では、ＧＡＢＡ受容体調節化合物は、ＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおいて約７５ｎＭ未満のＫｉを有する。一部の実施形態では、ＧＡＢＡ受容体調節化合物は、ＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおいて約５０ｎＭ未満のＫｉを有する。一部の実施形態では、ＧＡＢＡ受容体調節化合物は、ＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおいて約２５ｎＭ未満のＫｉを有する。一部の実施形態では、ＧＡＢＡ受容体調節化合物は、ＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおいて約１５ｎＭ未満のＫｉを有する。一部の実施形態では、前記ＧＡＢＡ受容体結合アッセイはＧＡＢＡＡ受容体結合アッセイである。一部の実施形態では、前記ＧＡＢＡ受容体結合アッセイはＧＡＢＡＡ−作動薬受容体結合アッセイである。一部の実施形態では、前記ＧＡＢＡ受容体結合アッセイはＧＡＢＡＡ拮抗薬受容体結合アッセイである。一部の実施形態では、前記ＧＡＢＡ受容体結合アッセイはＧＡＢＡＡ−ベンゾジアゼピン受容体結合アッセイである。一部の実施形態では、前記ＧＡＢＡ受容体結合アッセイはＧＡＢＡＢ受容体結合アッセイである。一部の実施形態では、前記ＧＡＢＡ受容体結合アッセイはＧＡＢＡＢ−作動薬受容体結合アッセイである。
【００６７】
重要なことに、ＧＡＢＡ受容体の活性を調節すると本分野で知られている化合物は、本発明に従う。ゆえに、医薬活性を有するＧＡＢＡアナログが、それぞれ参照により本開示に含まれる米国特許第４，０２４，１７５号；第５，５６３，１７５号；第６，０２０，３７０号；第６，０２８，２１４号；第６，１０３，９３２号；および第６，１１７，９０６号明細書；および国際公開第９２／０９５６０号、第９３／２３３８３号、第９７／２９１０１号、第９７／３３８５８号、第９７／３３８５９号、第９８／１７６２７号、第９９／０８６７１号、第９９／２１８２４号、第９９／３１０５７号、第９９／３１０７４号、第９９／３１０７５号、第９９／６１４２４号、第００／１５６１１号、第００／３１０２０号，および第００／５００２７号パンフレットで合成および記載されている。加えて、ＧＡＢＡＢ受容体作動薬が、参照により本開示に含まれる欧州特許第０３５６１２８号明細書；第０１８１８３３号、第０３９９９４９号、第０４６３９６９号明細書、および仏国特許第２，７２２，１９２号明細書に開示されている。
【００６８】
ラセミ体ゾピクロン
ゾピクロンは、ベンゾジアゼピンと類似の効力および副作用の精神治療プロファイルを与える、催眠および抗不安薬化合物の化学的に明瞭な分類のうち最初のものである。この種類の化合物、シクロピロロンは、ベンゾジアゼピンよりも少ない残存鎮静および反応時間の遅延化を引き起こすように見え、およびベンゾジアゼピンよりも良い治療係数の見込みを提供する。
【００６９】
ゾピクロンの薬理は、前臨床および臨床の両方で、５つの異なる要素によって特徴づけられることが示されている。ゾピクロンは主に催眠鎮静剤であり、呼吸抑制または心抑制の非存在下での最初の治療に顕著な活性を提供する。加えて、ゾピクロンは抗けいれん剤であり、およびさらに筋弛緩、静穏、および抗不安活性を示す。
【００７０】
本化合物はベンゾジアゼピン受容体複合体へ、または受容体複合体と密に結合した部位へ結合する（Ｇｏａ，Ｋ．Ｌ．ａｎｄ Ｈｅｅｌ，Ｒ．Ｃ．Ｄｒｕｇｓ，３２： ４８−６５，（１９８６）； Ｂｒｕｎ，Ｊ．Ｐ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒ，２９： ８３１−８３２，（１９８８）； Ｊｕｌｏｕ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒ，２３： ６５３−６５９，（１９８５）； Ｖｅｒｍａ，Ａ．ａｎｄ Ｓｎｙｄｅｒ Ｓ．Ｈ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ，２９： ３０７−３２２，（１９８９）を参照。中心のベンゾジアゼピン受容体は、阻害性神経伝達物質であるガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の結合のための部位を含む巨大分子複合体であり、ベンゾジアゼピンおよび、ゾピクロンを含む化学的に無関係の作動薬が、ＧＡＢＡのシナプス作用を促進することによって作用を発揮しうることを示唆する。ゾピクロンは、ベンゾジアゼピン受容体と相互作用する一方、ゾピクロンは、記憶に対して最小の作用を有し、アルコールとの相互作用は無く、および、乱用または依存性の可能性は少ないかまたは全く無いように見える。
【００７１】
ゾピクロンの薬理活性は、特に低用量では、主に鎮静剤または催眠剤のものである。従って、ゾピクロンは、いくつかの種類の睡眠障害、および状況的、一過性、原発性、および二次性不眠症を有する成人および老人患者において睡眠を改善しうる。ゾピクロンの就寝時投与後、翌朝には、精神運動機能および精神の鋭敏さに障害は最小である。ゾピクロンは胃からよく吸収され、および血漿タンパク質とは高度に結合しない。
【００７２】
ゾピクロンのラセミ混合物は、現在米国外では主に催眠剤として用いられており、睡眠パターンを慢性不眠症患者において改善し、および入院患者において外科手術の前に睡眠誘導を提供する。
【００７３】
不眠症は、睡眠の困難または睡眠パターンの乱れによって特徴づけられる。不眠症は、直接の体性または精神性現象との明らかな関係がほとんどない原発性のもの、または何らかの後天性疼痛、不安または抑うつに続発性のものでありうる。可能な場合は、治療は症状の基礎を成す原因へ向けられる；ゾピクロンのような催眠薬は一般的に、感情障害の不眠症のために、およびより一般的な反応性例のために残される。これらの場合には、ゾピクロンは治療の初日から鎮静催眠作用を提供し、その活性は長い治療期間にわたって以降の投与後に維持される。成人または老人患者において活性の減少または増強は無く、および就寝時投与の約１０時間後に覚醒度および成績に対してはほとんどまたは全く影響が無いように見える。（Ｂｒｕｎ，Ｊ．Ｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ および Ｂｅｈａｖｉｏｒ １９８８，２９，８３１−８３２）。
【００７４】
加えて、ゾピクロンのラセミ混合物は、てんかんのようなけいれん状態といった他の疾患の治療に有用でありうる。発作性疾患すなわちてんかんは、幅広い群の中枢神経系機能障害を代表し、再発性の突然のしばしば短い発作によって特徴づけられ、発作は意識、運動能、感覚現象、および自律神経応答、を変化させる可能性があり、および不適切行動を促しうる。特発性または症候性のどちらかの原因の再発性発作パターンがてんかんと呼ばれる。これらの再発性であるがしかし一過性の発症のもっとも一般的な形がけいれん発作であり、けいれん発作は意識、運動機能および運動調節の消失を含む可能性があり、および四肢の強直性または間代性反射を生じうる。てんかんの薬理学的治療は、病因でなく発作の型に基づいて管理する方向である。したがって、けいれんは、強直性−間代性（大発作）、部分（焦点）発作、精神運動（複雑部分）発作、ピクノレプシーまたは欠神（小発作）およびより低頻度のミオクローヌス発作を含む、幅広いがかなり明瞭な種類に分類されている。
【００７５】
ベンゾジアゼピン受容体複合体にてまたはその近傍でのゾピクロンの結合は、本化合物が神経伝達物質ＧＡＢＡの阻害作用およびしたがってそのシナプス作用を促進しうることを示唆する。上述の通り、ベンゾジアゼピン受容体は、中枢神経系内および末梢に（たとえば、内分泌系に）の両方に位置しうるが、ベンゾジアゼピン、ＧＡＢＡ、およびゾピクロンの結合のための部位によって特徴づけられる巨大分子複合体から成る。ベンゾジアゼピン受容体複合体はさらに、塩化物イオン輸送のための膜貫通チャンネルが随伴しおよびそれと相互作用する。ベンゾジアゼピン受容体／ＧＡＢＡ受容体／塩化物チャンネル複合体とのゾピクロンの相互作用の効果は、ＧＡＢＡに脳の神経細胞の放出を、おそらく塩化物イオンの膜透過性を高めることによって阻害させ、それによって膜電位を安定化しおよび興奮性入力を緩和することである。（Ｍｅｌｄｒｕｍ，Ｂ．Ｓ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｎｎ．，２７ （ｓｕｐｐｌ．１） ：３Ｓ−１ １ Ｓ，（１９８９）を参照）。この過程の媒介によって、ゾピクロンはてんかんおよびＧＡＢＡが生理的役割を果たすとされるいくつかの他の症状の治療に有用でありうると考えられている。
【００７６】
ゾピクロンのラセミ混合物は、上記の障害の治療に有用でありうる一方、治療係数を有し、および有害作用もまた引き起こす。これらの有害作用は、本医薬の唾液分泌による苦みの発生、口渇、眠気、朝の倦怠感、頭痛、めまい、精神運動機能の障害および関連作用を含むがそれらに限定されない。
【００７７】
近年、光学的に純粋なまたは実質的に光学的に純粋な（＋）ゾピクロンを用いることによって、ラセミ混合物で見られるのと比較して治療作用の効力の増大を生じることが見出されている。加えて、（＋）ゾピクロンの光学的に純粋な異性体を用いることによって、効力のより明瞭な用量関連定義、有害作用の低減、およびしたがって、治療係数の改善を結果として生じる。そのため、一般的にゾピクロンの（＋）異性体を用いることがより望ましい。
【００７８】
エスゾピクロン
エスゾピクロン（または（＋）−ゾピクロンまたは（Ｓ）−ゾピクロン）は、睡眠障害、けいれん障害、および中枢神経系または末梢ベンゾジアゼピン受容体への作動薬の結合によって影響される障害の治療に有用な、強力な医薬である。投与ｏｆ異性体として純粋な、または異性体として実質的に純粋な（たとえば、異性体純度９０％、９５％、または９９％）（＋）−ゾピクロンは、眠気、翌日作用、たとえば朝の倦怠感、集中不能、および頭痛を含むがそれらに限定されない有害作用を回避する一方、睡眠障害の治療に強力な活性を有するため、一般的に好ましい。
【００７９】
エスゾピクロンは、（＋）６−（５−クロロ−ピリ−２−ジル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニルオキシ−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３−４ｂ]ピラジンまたは（＋）６−（５−クロロ−２−ピリジニル）−６，７−ジヒドロ−７−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３，４ｂ]ピラジン−５−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシラートという化学名を有するシクロピロロンである。ゾピクロンの化学構造を下記に示す：
【化９】
2007517040.tif 000010
【００８０】
エスゾピクロンは、米国特許第６，３１９，９２６号および第６，４４４，６７３号明細書、およびＧｏａ ａｎｄ Ｈｅｅｌ，[Ｄｒｕｇｓ，３２： ４８−６５ （１９８６）]および米国特許第３，８６２，１４９号および第４，２２０，６４６号明細書に記載されている化合物ゾピクロンの光学異性体であって（＋）−異性体である。この異性体は、以後エスゾピクロンと呼ぶが、光学的に純粋なおよび実質的に光学的に純粋な（たとえば、光学純度９０％、９５％または９９％）（＋）−ゾピクロン異性体を含む。
【００８１】
ラセミ体ゾピクロンは市販されており、および米国特許第３，８６２，１４９号および第４，２２０，６４６号明細書に記載のようなさまざまな方法を用いて製造できる。エスゾピクロンは、ラセミ体ゾピクロンから、キラル相クロマトグラフィー、光学活性塩の分割、適当な微生物による立体選択的酵素触媒反応、または不斉合成といった標準的方法を用いて調製しうる。米国特許第６，３１９，９２６号明細書は、Ｄ（＋）−Ｏ，Ｏ'−ジベンゾイル酒石酸といった光学活性な酸を使ったラセミ体ゾピクロンからの分割を含む、エスゾピクロンの製造のための方法を開示する。
【００８２】
エスゾピクロン（または（Ｓ）−ゾピクロン）を製造するための別の方法は、下記の合成図式に示す通り、Ｄ−リンゴ酸塩を経由する化学分割による、ラセミ体ゾピクロン（または（ＲＳ）−ゾピクロン）からの合成による。
【化１０】
2007517040.tif 000011
【００８３】
上記の合成経路では、（ＲＳ）−ゾピクロンおよびＤ−リンゴ酸をアセトンおよびメタノールの混合物に溶解し、（Ｓ）−ゾピクロンＤ−リンゴ酸塩および（Ｒ）−ゾピクロンＤ−リンゴ酸塩を生じる。その２種類のジアステレオマー塩は、ｉｎ−ｓｉｔｕで選択的結晶化、ろ過および洗浄によって分割され、高度に（Ｓ）濃縮されたゾピクロンＤ−リンゴ酸塩を生じる。この過程で、（Ｒ）−ゾピクロンＤ−リンゴ酸塩の大部分は母液中に残る。この方法では、アセトン／メタノール混合溶媒系の使用が、高度にジアステレオマー選択的な塩結晶化を結果として生じ、および好ましくは、使用する混合溶媒比は約１．９／１から２．３／１ｗ／ｗアセトン含有メタノールの範囲内とすべきである。好ましくは、処理のこの工程はまた、単離工程の間に約１０℃から１５℃の総範囲の温度へ反応混合物を冷却すること、およびろ過後に得られた湿固形分を冷メタノールのような冷溶媒で洗浄またはすすぐことも含みうる。
【００８４】
結果として生じる（５）−ゾピクロンＤ−リンゴ酸塩は、炭酸カリウムおよび酢酸エチル水溶液を用いた処理、続いて相分離および結晶化によって、光学的に純粋なエスゾピクロン遊離塩基へ変換される。この処理において、エスゾピクロン遊離塩基の溶液が一旦得られれば、さらに鏡像異性体濃縮（典型的には１から４％）を、水分含量の低い酢酸エチルからの結晶化によって達成しうる。水分含量は、たとえば共沸蒸留によって調節でき、および水分含量の工程内管理を結晶化処理に組み込むことは、鏡像異性体純度の頑健性をさらに改善しうる。好ましくは、この工程の間の水分レベルは２％未満、より好ましくは１％未満、および非常に好ましくは０．６％未満である。
【００８５】
結果として生じる光学的に純粋なエスゾピクロン遊離塩基を、次いで粉末化して、本発明に記載のまたは本発明の方法における使用のための医薬組成物において有効成分としての使用に望ましい大きさにできる。この２段階処理を図１および２の略図に示す。
【００８６】
エスゾピクロンは不眠症といった睡眠障害の治療に強力な活性を有する。エスゾピクロンはまた、ゾピクロンのラセミ混合物の投与に伴う眠気、翌日の作用、朝の倦怠感、集中不能、および頭痛を含むがそれらに限定されない通常の有害作用を回避する一方、睡眠障害の治療に強力な活性を有する。エスゾピクロンはまた、ゾピクロンのラセミ混合物の投与に伴う有害作用を回避する一方、てんかんといったけいれん障害の治療に強力な活性を有する。
【００８７】
加えて、光学的に純粋なエスゾピクロンを含む組成物は、中枢神経系および末梢ベンゾジアゼピン受容体への作動薬の結合によって影響される障害の治療に有用である。そのような障害は、攻撃的行動、筋緊張、行動障害、抑うつ、統合失調症、および内分泌障害のような異常な血漿ホルモンレベルに関連する障害を含むがそれらに限定されない。これらの組成物は、中枢神経系および末梢ベンゾジアゼピン受容体への作動薬の結合によって影響される障害の治療に有用である。
【００８８】
疾患の急性または慢性管理におけるエスゾピクロンの予防的または治療的用量のサイズは、治療すべき症状の重症度および投与経路に応じて変化する。用量、およびおそらく投与頻度もまた個々の患者の年齢、体重、および反応にしたがって変化する。一般的に、一日総量範囲は、本明細書に記載の症状について、約０．２５ｍｇないし約１５ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約０．５ｍｇないし約１０ｍｇとすべきである。非常に好ましくは、一日量範囲は約１．０ｍｇないし約５．０ｍｇとすべきである。患者の管理においては、治療はより低用量、おそらく約０．５ｍｇｔｏ約３ｍｇで開始でき、および患者の全体的反応に応じて最大約５ｍｇまたはより多量へ増加できる。小児および６５歳を超える患者、および肝機能または腎機能障害を有する患者には、最初に低用量を与えること、および全体的反応および血中レベルに基づいて漸増することがさらに推奨される。一部の場合には、これらの範囲を外れる用量を用いることが必要でありうる。
【００８９】
経口組成物を用いる場合、使用に適した用量範囲は約０．２５ｍｇないし約１５．０ｍｇであり、通常の場合には、低用量はより一般的な不眠症に用い、および高用量は分割投与として精神障害の管理に留保される。好ましくは、約０．５ｍｇないし約１０ｍｇの用量範囲を、一日一回投与としてまたは必要に応じて分割用量として投与する；非常に好ましくは、約１．０ｍｇないし約５ｍｇの用量範囲を、一日一回投与としてまたは必要に応じて分割用量として投与する。必要に応じてこの用量範囲未満から範囲内へ、症状の十分な管理に至るまで、患者への投与を漸増しうる。
【００９０】
ベンゾジアゼピン類の催眠鎮静剤の薬理プロファイルは、非常に良く確立されており（Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ ： Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，７ｔｈ．Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｈａｐｔ．１７，３４０−３５１，（１９８５），ＭａｃＭｉｌｌａｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｎ．Ｙ．）およびシクロピロロン類の非ベンゾジアゼピン剤へ拡張されている（Ｂａｒｄｏｎｅ，Ｍ．Ｃ．ｅｔａｌ．，Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ．２３１９，７ｔｈ．Ｉｎｔ．Ｃｏｎｇｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｐａｒｉｓ，Ｊｕｌｙ，１９７８，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ； Ｊｕｌｏｕ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒ，２３： ６５３−６５９（１９８５））。したがって、よく特徴づけられたさまざまな実験モデル（Ｊｕｌｏｕ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．，ｉｂｉｄ，１９８５）を、ゾピクロンのさまざまな活性、その抗けいれん、筋弛緩、静穏、および鎮静催眠活性を特徴づけるために用いることができる。薬理プロファイルの各要素の試験において、ゾピクロンを含む医薬組成物の活性は、２種類のベンゾジアゼピン剤ニトラゼパムおよびジアゼパムといった薬理学的標準物質と、さまざまな動物モデルにおいて比較および対照できる。たとえばげっ歯類で誘導された反応の５０％を阻害できる各物質の用量（ｍｇ／ｋｇ）（ＩＤ５０またはＥＤ５０）が比較の根拠を与える。このように、ペンチレンテトラゾール誘導性けいれん、ピクロトキシンけいれん、および電気的に誘導されたけいれんを用いて、ゾピクロンの抗けいれん活性を実証できる（Ｈａｅｆｅｌｙ，Ｗ．，Ｐｓｙｃｈｏｔｒｏｐｉｃ Ａｇｅｎｔｓ，ｅｄｓ．Ｈｏｆｉｎｅｉｓｔｅｒ，Ｆ．ａｎｄ Ｓｔｉｌｌｅ，Ｇ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｐａｒｔ １１，１２−２６２，（１９８１））。さらにラットで、てんかんの扁桃体炎上モデルにおいて、扁桃体の毎日の電気刺激は、てんかんの行動症状の増加と共に、てんかん後発射持続時間の漸増を誘導し、約２週間のうちに全般けいれん発作を生じる。おそらく、以前に無効な刺激が神経細胞経路を感作しており、および繰り返されるストレス後のヒトにおける不安状態の誘導に同様の機構が存在しうることが示唆されている。
【００９１】
マウスおよびラットの両方で、ゾピクロンおよびその光学的に純粋な鏡像異性体を含む医薬組成物の筋弛緩、静穏、および鎮静催眠活性の測定について、類似のモデルが利用可能である。（総説はＪｕｌｏｕ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．，ｉｂｉｄ，１９８５を参照。）
ゾピクロンまたはエスゾピクロンを含む医薬組成物の急性毒性は、ラットに医薬組成物の漸増用量（ｍｇ／ｋｇ）を投与する試験で測定できる。経口投与された際に被験動物の５０％の死亡を引き起こす致死量がＬＤ５０として報告される。
【００９２】
精神運動行動に及ぼす医薬組成物の作用は、１０種類のパラメーター（耳介反射、自発性活動、眼瞼サイズ、驚愕反応、接触反応、反応性、踏み直り、立ち直り反射、探索行動、および運動失調）を測定することによって判定できる。各パラメーターは正常を２点とし、計２０点ｘマウス３個体＝６０点が可能である。４０点未満（＜４０）は行動抑制を示す。得点は被験試料の投与の前および後に測定する。Ｉｒｗｉｎ，Ｓ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｒｍａｃｏｌｏｇｉａ，１３： ２２２−２５７ （１９６８）を参照。
【００９３】
参照物質      （ＥＤ１００、ｍｇ／ｋｇ）
クロルジアゼポキシド    １００
クロルプロマジン          ２５
クロザピン                ２５
ジアゼパム                ５０
グルテチミド            ３００
ハロペリドール            １０
メプロバメート          ３００
ペントバルビタール      １００
フェノバルビタール      １５０
レセルピン                ５０
チオリダジン              ５０
【００９４】
インディプロン
インディプロンは強力な鎮静、抗不安および抗けいれん剤であり、および他のベンゾジアゼピン剤と比較して副作用の改善されたプロファイルを有する。インディプロンは鎮静について耐容の低減、乱用の可能性の低下、およびエタノールの有害作用を促進する傾向の低減を示す。加えて、インディプロンは、実質的に翌日の残存作用が無い、および現在市販されている鎮静催眠剤と比較して健忘の可能性が相当低いように見える。インディプロンのｉｎ ｖｉｖｉｏ半減期は約１．３時間である。インディプロンはＮ−メチル−Ｎ−（３−｛３−[２−チエニルカルボニル]−ピラゾロ−[１，５−ａ]−ピリミジン−７−イル}−フェニル）アセトアミドという化学名を有し、および下記の式で表される：
【化１１】
2007517040.tif 000012
【００９５】
インディプロンは淡黄色から黄色の、非自由流動性の粉末として存在し、静電気をほとんど持たない。本化合物は脂溶性であり（ｌｏｇＤ分配係数＝１．７３）、および約２０〜３０μｇ／ｍＬで水溶性であってｐＨ約８．０となる。インディプロンは当業者に公知である化学合成技術を用いて調製できる。たとえば、インディプロンは一般的に、米国特許第４，５２１，４２２号および第４，９００，８３６号明細書に開示される合成手順によって製造できる。これらの特許、特に米国特許第４，５２１，４２２号明細書は、ある種のアリールおよびヘテロアリール[７−（アリールおよびヘテロアリール）−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリミジン−３−イル]メタノンを包含する種類を開示する。
【００９６】
疾患の急性または慢性管理におけるインディプロンの予防的または治療的用量のサイズは、治療すべき症状の重症度および投与経路に応じて変化する。用量、およびおそらく投与頻度もまた個々の患者の年齢、体重、および反応にしたがって変化する。一般的に、一日総量範囲は、本明細書に記載の症状について、約１ｍｇないし約７５ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約５ｍｇないし約５０ｍｇとすべきである。非常に好ましくは、一日量範囲は約１０ｍｇないし約３５ｍｇとすべきである。一部の実施形態では、一日量範囲は約１０、２５、３０、または３５ｍｇとすべきである。患者の管理においては、治療はより低用量、おそらく約２ｍｇｔｏ約５ｍｇで開始でき、および患者の全体的反応に応じて最大約１０ｍｇまたはより多量へ増加できる。
【００９７】
鎮静催眠化合物の平均血漿半減期は、よく知られた技術を用いて決定しうる。消失半減期は、ＲｏｌｌａｎｄおよびＴｏｚｅｒ（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｎｃｅｐｔｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｃｈａｐ．３，１９９５）によって提示されたもののような標準的な薬物動態計算を用いて決定しうる。加えて、商品名「ＷｉｎＮｉｎｌｉｎｍ」（Ｐｒｏｆ．Ｖｅｒ．１．５）で販売されている製品のような、この計算を行うソフトウェアが市販されている。このソフトウェアは血漿中消失半減期（ｔｌ／２）を次の関係から計算する：「ｔ１／２＝ｌｎ（２）／λ」、ここで「ｌｎ（２）」は２の自然対数であり、および「λ」は血漿中被験化合物濃度：時間プロファイルの消失（対数線形）部分に伴う一次速度定数である。これは被験化合物の時間対ｌｏｇ濃度の線形回帰分析によって推定される。
【００９８】
化合物の鎮静催眠作用は、たとえば、医薬の運動能，筋弛緩および運動協調性に及ぼす作用を監視するための標準的な試験を用いて容易にｓｓ溶明できる（たとえば、 Ｂｅｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖｉｅｗｓ ３： ２０７−２２４，１９９７； Ｓａｎｇｅｒ ｅｔａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３１３： ３５−４２，１９９６，およびその文中の引用文献を参照）。一般的に、鎮静催眠化合物は、下記のアッセイの少なくとも一つの，および好ましくはすべての中で、統計的に有意な鎮静作用を有すべきである：（ａ）Ｓａｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３１３：３５−４２，１９９６ および Ｂｅｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖｉｅｗｓ ３： ２０７−２２４，１９９７によって記載されたような、自発運動活性の低下を検出するアッセイ；（ｂ）Ｂｅｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖｉｅｗｓ ３： ２０７−２２４，１９９７に記載されたような、脳波（ＥＥＧ）測定によって判定される総睡眠時間の増加を検出するアッセイ；および（ｃ）回転棒に留まる潜時の短縮、および／または覚醒度または覚醒状態の低下によって定義される運動協調性の低下を検出するアッセイ（両方のアッセイともＳａｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３１３： ３５−４２，１９９６ および Ｂｅｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖｉｅｗｓ ３： ２０７−２２４，１９９７によって記載されたような）。
【００９９】
ゾルピデム
ゾルピデムは、睡眠を誘導または維持することが知られている催眠剤である。ゾルピデムは、Ｎ，Ｎ，６−トリメチル−２−（４−メチルフェニル）−イミダゾ[１，２−ｓ]ピリジン−３−アセトアミドのＩＵＰＡＣ化学名を有するイミダゾピリジンである。ゾルピデムの構造を下記に示す。
【化１２】
2007517040.tif 000013
【０１００】
ゾルピデム遊離塩基は、Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏの欧州特許第５０５６３号明細書に一般的に開示された。酒石酸ゾルピデムは続いて欧州特許第２５１８５９号明細書（米国特許第４，７９４，１８５号明細書）に開示された。より近年，ゾルピデムは米国特許第５，８９１，８９１号明細書において、パーキンソン病、パーキンソン症状、強迫性障害、およびある種の形の痴呆の治療に有用であると示唆されている。
【０１０１】
ゾルピデムは、ＡＭＩＢＩＥＮ（登録商標）およびＳＴＩＬＮＯＸ（登録商標）の商標で経口用即放性錠剤として販売されている。これらの市販剤形では、ゾルピデムは、ゾルピデムの酒石酸に対するモル比が２：１であることを特徴とするＬ（＋）酒石酸との塩として存在する。この塩は従来ヘミ酒石酸ゾルピデムと呼ばれるが、より正確な名称は酒石酸ゾルピデムであり、その名称を以後使用する。ヨーロッパ薬局方モノグラフＮｏ．１９９９：１２８０は、酒石酸ゾルピデムは白色またはほぼ白色の結晶性粉末、吸湿性、水にわずかに可溶、メタノールにやや溶けにくく、および塩化メチレンにほとんど溶けないと特徴づけられると記載する。市販のゾルピデム錠は、摂取後の有効成分の即放のための従来のフィルムコート錠であり、および５または１０ｍｇの酒石酸ゾルピデムを含む。不活性成分は：乳糖、微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムである。フィルムコーティング層は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよび着色料から成る。
【０１０２】
ゾルピデムは一般的に錠剤または他の固体剤形を用いて経口投与される。実際、薬物動態および薬力学データは、ゾルピデムは吸収および催眠作用の開始の両方が速いことを示す。その生物学的利用能は経口投与後に７０％であり、および従来の形で５ないし１０ｍｇにある治療用量範囲で直線動態を示し、ピーク血漿濃度には０．５ないし３時間に到達し、排出半減期は短く平均２．４時間であり、および作用持続時間は最大６時間である。一般的に、ゾルピデムの用量は１ないし５０ｍｇである。
【０１０３】
従来、消化管内で迅速に崩壊し、消化管液中で溶解しおよび全身吸収され、そこでゾルピデムが薬理学的作用を発揮および患者の睡眠を誘導できる、即放剤形だけが開発された。より近年、目的の睡眠時間に適合する期間および十分低いレベルへの人体からのゾルピデムの排出に必要な時間にわたってゾルピデムの放出を維持する新しい剤形が開発されている。米国特許第６，６３８，５３５号明細書および第６，５１４，５３１号明細書を参照。
【０１０４】
ゾルピデムの薬理学的作用は、米国特許第４，３８２，９３８号明細書に記載の生物アッセイを用いて評価できる。たとえば、化合物の毒性は、マウスについて腹腔内投与によって５００ないし１，０００ｍｇ／ｋｇのＬＤ５０範囲を用いて測定できる。加えて、抗不安薬活性は摂食試験に従って測定できる（Ｒ．Ｊ．Ｓｔｅｐｈｅｎｓ，（１９７３），Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ．，４９，１４６ Ｐ）。この試験では、マウスの飼料消費を増加させる用量は、腹腔内投与で０．１ないし１０ｍｇ／ｋｇと変動する。
【０１０５】
脳循環の領域での化合物の活性は、圧力の低下によって生じる低酸素症についての試験で測定できる。ＣＤ１系統のマウスを、部分減圧を作ることによって酸素欠乏の雰囲気中で飼育する（１９０ミリ水銀柱、酸素５．２５％に相当）。動物の生存時間を記録する。この時間は、組織の、および特に脳の酸素化を補助することができる物質によって延長する。試験した化合物は腹腔内に数回投与で、実験の１０分前に投与した。対照動物について得られた値と相対的な、生存時間の増加割合を計算する。平均活性投与量（ＭＡＤ）、すなわち生存時間を１００％延長する用量をグラフで決定した。
【０１０６】
抗けいれん活性は、マウスにおけるビククリンによって誘導される死亡に対する拮抗作用についての試験に従って測定できる（Ｐ．Ｗｏｒｍｓ，Ｈ．Ｄｅｐｏｏｒｔｅｒｅ ａｎｄ Ｋ．Ｇ．Ｌｌｏｙｄ，（１９７９） Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，２５，６０７−６１４）。試験すべき製品を、ビククリン（０．９ｍｇ／ｋｇ、静脈内投与）の３０分前に腹腔内注射する。この試験について選択された判定基準は死亡であるため、ビククリンの投与２時間後に死亡率を各バッチについて記録する（対照バッチ：死亡率１００％）。各製品について、５０％有効投与量（ＡＤ５０すなわちビククリンの致死作用から動物の５０％を保護する投与量）をグラフによって決定する。
【０１０７】
鎮静または催眠活性は、クラーレ麻痺ラットのＥＥＧに対する、およびまた自由行動インプラントラットおよびネコにおける覚醒−睡眠状態に対する化合物の作用を観察することによって判定できる（Ｈ．Ｄｅｐｏｏｒｔｅｒｅ，Ｒｅｖ．Ｅ．Ｅ．Ｇ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．，（１９８０） １０，３，２０７−２１４； Ｌ．Ｍ．Ｄａ Ｃｏｓｔａ，Ｈ．Ｄｅｐｏｏｒｔｅｒｅ ａｎｄ Ｒ．Ｎａｑｕｅｔ，Ｒｅｖ．Ｅ．Ｅ．Ｇ．．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．，（１９７７），７，２，１５８−１６４）。クラーレ麻痺ラットでは、試験すべき製品は、０．１ないし３０ｍｇ／ｋｇの漸増用量で腹腔内注射または経口投与される。自由行動インプラントラットでは、試験すべき製品は、１ないし１０ｍｇ／ｋｇの範囲の単回用量を腹腔内注射または経口投与された。自由行動インプラントネコでは、試験すべき製品は、１０ｍｇ／ｋｇの単回用量を腹腔内注射または経口投与された。
【０１０８】
これらのさまざまな試験の結果は、医薬組成物の抗酸素欠乏症、睡眠誘導、催眠および抗けいれん性を判定するのに用いることができる。
【０１０９】
ザレプロン
ザレプロン（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ）、別名「Ｓｏｎａｔａ」は、近年ＦＤＡによって鎮静催眠剤として承認された非ベンゾジアゼピンである（米国特許第４，６２６，５３８号明細書を参照）。ザレプロンは、Ｎ−[３−（３−シアノピラゾロ[１，５−ａ]ピリミジン−７−イル）フェニル]−Ｎ−エチルアセトアミドという化学名を有するピラゾロピリミジンである。ザレプロンは、水への溶解度が非常に低く、およびアルコールまたはプロピレングリコールへの溶解度が小さい、白色粉末である。ザレプロンの構造を下記に示す。
【化１３】
2007517040.tif 000014
【０１１０】
ザレプロンはガンマ−アミノ酪酸ベンゾジアゼピン（ＧＡＢＡ−ＢＺ）受容体複合体と結合する。結合試験は、ザレプロンはＧＡＢＡＡ／塩化物イオンチャンネル受容体複合体上のアルファサブユニット上に位置する脳オメガ−１受容体へ選択的に結合することを明らかにしている。この相互作用は、ｔ−ブチルビシクロホスホロチオナート結合の結合を調節する。重要なことに、ベンゾジアゼピンの薬理学的性質、たとえば動物での鎮静、抗不安薬、筋弛緩、および抗けいれん作用は、ＧＡＢＡ−ＢＺ受容体塩化物チャンネル複合体の調節に繋がっている。
【０１１１】
ザレプロンの薬物動態プロファイルは、６０ｍｇ単回投与および１５または３０ｍｇ用量の一日一回投与最大１０日間を用いて、臨床試験で調べられている。データは、治療範囲を通じて薬物動態は投与量に比例することを示す。加えて、ザレプロンは一日一回投与治療計画では蓄積しない。ザレプロンは経口投与された場合は速やかに吸収される；しかし、ザレプロンは全身に移行する前に相当に代謝され、３０％生物学的利用能だけを結果として生じる。代謝の大部分は、ザレプロンを５−オキソ−ザレプロンへ変換するアルデヒドオキシダーゼのためである。結果として、経口投与後のピーク血漿濃度は典型的には投与後１時間に起こる。
【０１１２】
疾患の急性または慢性管理におけるザレプロンの予防的または治療的用量のサイズは、治療すべき症状の重症度および投与経路に応じて変化する。用量、およびおそらく投与頻度もまた個々の患者の年齢、体重、および反応にしたがって変化する。一般的に、一日総量範囲は、本明細書に記載の症状について、約１ｍｇないし約５０ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約１ｍｇないし約２５ｍｇとすべきである。非常に好ましくは、一日量範囲は約５ｍｇないし約２０ｍｇとすべきである。一部の実施形態では、一日量範囲は約５、１０、１５、または２０ｍｇとすべきである。患者の管理においては、治療はより低用量、おそらく約２ｍｇないし約５ｍｇで開始でき、および患者の全体的反応に応じて最大約１０ｍｇまたはより多量へ増加できる。
【０１１３】
一般的に、ザレプロンは就寝直前に、または既に就寝した患者が入眠困難である場合には就寝時直ちに、摂取すべきである。一部の場合には、ザレプロンの用量は患者の食事または特別の必要に合わせて調整すべきである。たとえば、ザレプロンの用量は、催眠剤に特に感受性である可能性が高い高齢または衰弱患者については約５ｍｇとすべきである。加えて、軽度から中等度の肝障害の患者には、薬物の全身からの除去がそのような患者では低下しているため、５ｍｇ用量だけを投与すべきである。
【０１１４】
ガボキサドール
ガボキサドールは、ヒトおよび動物の試験の両方で、睡眠の質を改善することが示されているＧＡＢＡ受容体作動薬である。ガボキサドールの調製のための手順は記載されている。米国特許第４，２７８，６７６号明細書；およびＰ．Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，Ａｃｔａ．Ｃｈｅｎｕ．Ｓｃａｎｄ．１９７７，３１，５８４。ガボキサドール、別名ＴＨＩＰは、水およびメタノールに可溶である結晶性の無色の固体である。ガボキサドールの化学名は４，５，６，７−テトラヒドロイソキサゾロ[５，４−ｃ]ピリジン−３−オールである。ガボキサドールは２つの異性体で存在することが知られており（Ａ形およびＢ形、下記）、および「ガボキサドール」の語はここでは両方の形をそれぞれ、両方の異性体を含む混合物、およびそれらのいずれかの医薬品として許容される塩を包含する。
【化１４】
2007517040.tif 000015
【０１１５】
ガボキサドールのＧＡＢＡ受容体結合親和性および薬理学的性質は記載されている。米国特許第４，２７８，６７６号明細書。ガボキサドールの中枢ＧＡＢＡ受容体との相互作用をｉｎ ｖｉｔｒｏで試験するため、ガボキサドールをアフィニティ結合実験で試験した。Ｓ．Ｊ．Ｅｎｎａ ａｎｄ Ｓ．Ｈ．Ｓｎｙｄｅｒ，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９７５，１００，８１−９７を参照。ガボキサドールのＩＣ５０値は、ガボキサドールの５種類の異なる濃度を用いた実験に基づいて、０．１３±０．００５μＭと決定された。各実験は３連で実施し、およびＩＣ５０値は対数プロビット分析によって決定した。
【０１１６】
ガボキサドールの中枢ＧＡＢＡ受容体との相互作用をｉｎ ｖｉｖｏで試験するため、ガボキサドールをマイクロ電気泳動実験で試験した。米国特許第４，２７８，６７６号明細書を参照。実験はペントバルビタールナトリウムで麻酔したネコの腰椎後角介在ニューロンおよびレンショウ細胞について実施し、ガボキサドールは、中枢神経細胞の発火の等しい阻害および最大下阻害を生じるのに必要な電気泳動電流に基づいて、ＧＡＢＡより相対的により強力であることが見出された。中枢神経細胞に対するガボキサドールの阻害作用は、特異的ＧＡＢＡ拮抗薬ビククリンメトクロリド（ＢＭＣ）によって可逆的に拮抗された。興味深いことに、ガボキサドールは５ｘ１０４Ｍの濃度でＧＡＢＡ取り込み系と相互作用せず、および１０−３Ｍの濃度でＧＡＢＡ代謝酵素ＧＡＢＡ：２−オキソ−グルタル酸アミノトランスフェラーゼおよびＬ−グルタミン酸１−カルボキシラーゼと相互作用しなかった。上述の実験に基づいて、ガボキサドールは特異的なおよび非常に強力なＧＡＢＡ作動薬である。ガボキサドールのＧＡＢＡ受容体結合性に関するその他の情報については、Ｐ．Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ １９７７，２６８，５３を参照。
【０１１７】
毒性試験からの結果は、ガボキサドールはムシモールよりも毒性が低いことを示す。ガボキサドールの臭化水素酸塩は、マウスで８０（ｉ．ｖ．）、１４５（ｉ．ｐ．）、および＞３２０（ｐ．ｏ．）のＬＤ５０（ｍｇ／ｋｇ）を有する。比較して、ムシモールはマウスで７（ｉ．ｖ．）、１２（ｉ．ｐ．）、および２２（ｐ．ｏ．）のＬＤ５０（ｍｇ／ｋｇ）を有する。米国特許第４，２７８，６７６号明細書を参照。
【０１１８】
いくつかの試験は、ガボキサドールが睡眠の質を改善できることを証明している。Ｌａｎｃｅｌおよび共同研究者らは健康な高齢患者において二重盲検プラセボ対照試験を実施し、ガボキサドールの経口投与が睡眠定着および非ＲＥＭ睡眠の強度を増加させうることを明らかにした。Ｌａｎｃｅｌ，Ｍ．； Ｗｅｔｔｅｒ，Ｔ．Ｃ．； Ｓｔｅｉｇｅｒ，Ａ．； Ｍａｔｈｉａｓ，Ｓ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２００１，２８１，Ｅ１３０を参照。仮眠後睡眠試験で、Ｍａｔｈｉａｓおよび共同研究者らは、ガボキサドールが総睡眠時間を延長および深い睡眠を促進する一方で入眠を促進することを見出した。Ｍａｔｈｉａｓ，Ｓ．； Ｓｔｅｉｇｅｒ，Ａ．； Ｌａｎｃｅｌ，Ｍ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （Ｂｅｒｌ．） ２００１，１５７，２９９。ガボキサドールの治療的使用に関するその他の試験については、米国特許第５，９２９，０６５号明細書；Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍ．ＷｅｅｌｃｂＬ，Ｓｃｉｅ．Ｅｄ．１９８２，４，１４５； および Ｓ．Ｋｏｒｓｇａａｒｄ ｅｔ ａｌ．Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １９８２，３９，１０１７を参照。
【０１１９】
ガボキサドールの予防的または治療的用量のサイズは、治療すべき症状の重症度および投与経路に応じて変化する。用量、およびおそらく投与頻度もまた個々の患者の年齢、体重、および反応にしたがって変化する。一般的に、一日総量範囲は、本明細書に記載の症状について、約１ｍｇないし約９０ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約２ｍｇないし約４０ｍｇとすべきである。非常に好ましくは、一日量範囲は約５ｍｇないし約３０ｍｇとすべきである。一部の実施形態では、一日量範囲は約１０、１５、２０、または２５ｍｇとすべきである。患者の管理においては、治療はより低用量、おそらく約２ｍｇないし約４ｍｇで開始でき、および患者の全体的反応に応じて最大約１０ｍｇまたはより多量へ増加できる。
【０１２０】
バクロフェン
バクロフェンは、β−（アミノメチル）−４−クロロベンゼンプロパン酸という化学名を有するＧＡＢＡ受容体作動薬である。バクロフェンの調製のための手順は米国特許第３，４７１，５４８号明細書に記載されている。薬理学的性質はＨｕｄｇｓｏｎ，Ｗｅｉｇｈｔｍａｎ Ｂｒｉｔ．Ｍｅｄ．Ｊ．１９７１，４，１５ および Ｓ．Ａｈｕｊａ ｉｎ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ｖｏｌ．１４，Ｋ．Ｆｌｏｒｅｙ，Ｅｄ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８５） ｐｐ ５２７−５４８に記載されている。バクロフェンの構造を下記に示す。
【化１５】
2007517040.tif 000016
【０１２１】
疾患の急性または慢性管理におけるバクロフェン、またはその塩のうち一つの、予防的または治療的用量のサイズは、治療すべき症状の重症度および投与経路に応じて変化する。用量、およびおそらく投与頻度もまた個々の患者の年齢、体重、および反応にしたがって変化する。一般的に、一日総量範囲は、本明細書に記載の症状について、約５ｍｇないし約２５０ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約２０ｍｇないし約１５０ｍｇとすべきである。非常に好ましくは、一日量範囲は約３０ｍｇないし約１００ｍｇとすべきである。一部の実施形態では、一日量範囲は約４０、５０、６０、７０、または８０ｍｇとすべきである。患者の管理においては、治療はより低用量、おそらく約５ｍｇから約１５ｍｇで開始でき、および患者の全体的反応に応じて最大約３５ｍｇまたはより多量へ増加できる。一般的に、小児は一日当たり約４０、５０または６０ｍｇの範囲の用量を、しばしば分割用量で投与される。
【０１２２】
ビククリン
ビククリンは天然に存在するＧＡＢＡ拮抗薬である。ビククリンの調製のための手順はＧｒｏｅｎｅｗｏｕｄ，ＲｏｂｉｎｓｏｎＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９３６，１９９ および Ｈａｗｏｒｔｈ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ １９５０，１６５，５２９に記載されている。薬理学的性質はＣｕｒｔｉｓ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ １９７０，２２６，１２２２に記載されている。一般的に、一日総量範囲は約１ｍｇないし約２０００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約５ｍｇないし約１０００ｍｇとすべきである。より好ましくは、一日量範囲は約１０ｍｇないし約２５０ｍｇとすべきである。ビククリンは（６Ｒ）−６−[（５Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−メチル−１，３−ジオキソロ[４，５−ｇ]イソキノリン−５−イル]フロ[３，４−ｅ]１，３−ベンゾジオキソール−８（６Ｈ）−オンという化学名を有し、およびその構造を下記に示す。
【化１６】
2007517040.tif 000017
【０１２３】
ＣＡＣＡ
ＣＡＣＡは、シス−４−アミノクロトン酸という化学名を有するＧＡＢＡ受容体作動薬である。ＣＡＣＡは米国ミズーリ州ＥｌｌｉｓｖｉｌｌｅのＴｏｃｒｉｓ Ｃｏｏｋｓｏｎ Ｉｎｃ．から購入できる。薬理学的性質はＪ．Ｕｌｌｏｏｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．２００４，９１ （４），１８２２−３１に記載されている。一般的に、一日総量範囲は約１ｍｇないし約２０００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約５ｍｇないし約１０００ｍｇとすべきである。より好ましくは、一日量範囲は約１０ｍｇないし約２５０ｍｇとすべきである。ＣＡＣＡの構造を下記に示す。
【化１７】
2007517040.tif 000018
【０１２４】
β−ＣＣＰ
β−ＣＣＰはＧＡＢＡ受容体の逆作動薬である。β−ＣＣＰは米国ミズーリ州ＥｌｌｉｓｖｉｌｌｅのＴｏｃｒｉｓ Ｃｏｏｋｓｏｎ Ｉｎｃ．から購入できる。薬理学的性質はＰ．Ｐｏｌｃ ｅｔ ａｌ．Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ １９９６，３７ （１０），１００７−１４に記載されている。一般的に、一日総量範囲は約１ｍｇないし約２０００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約５ｍｇないし約１０００ｍｇとすべきである。より好ましくは、一日量範囲は約１０ｍｇないし約２５０ｍｇとすべきである。β−ＣＣＰの構造を下記に示す。
【化１８】
2007517040.tif 000019
【０１２５】
ＣＧＰ３５３４８
ＣＧＰ３５３４８は、３−（アミノプロピル）（ジエトキシメチル）ホスフィン酸という化学名を有するＧＡＢＡ受容体拮抗薬である。ＣＧＰ３５３４８は米国ミズーリ州ＥｌｌｉｓｖｉｌｌｅのＴｏｃｒｉｓ Ｃｏｏｋｓｏｎ Ｉｎｃ．から購入できる。薬理学的性質はＯｌｐｅ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９０，１８７，２７； Ｈａｏ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．１９９４，１８２，２９９；および Ｆｒｏｅｓｔｌ ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．Ｃｏｍｍ．１９９６，８，１２７に記載されている。一般的に、一日総量範囲約１ｍｇないし約２０００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約５ｍｇないし約１０００ｍｇとすべきである。より好ましくは、一日量範囲は約１０ｍｇないし約２５０ｍｇとすべきである。ＣＧＰ３５３４８の構造を下記に示す。
【化１９】
2007517040.tif 000020
【０１２６】
ＣＧＰ４６３８１
ＣＧＰ４６３８１は、（３−アミノプロピル）（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸という化学名を有するＧＡＢＡ受容体拮抗薬である。ＣＧＰ４６３８１はＫＯＭＡ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．から購入できる。薬理学的性質はＬｉｎｇｅｎｈｏｅｈｌ，ＯｌｐｅＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｃｏｍｊｎ．１９９３，３，４９に記載されている。一般的に、一日総量範囲は約１ｍｇないし約２０００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約５ｍｇないし約１０００ｍｇとすべきである。より好ましくは、一日量範囲は約１０ｍｇないし約２５０ｍｇとすべきである。ＣＧＰ４６３８１の構造を下記に示す。
【化２０】
2007517040.tif 000021
【０１２７】
ＣＧＰ５２４３２
ＣＧＰ５２４３２は、３−[[（３，４−ジクロロフェニル）メチル]アミノ]プロピル]ジエトキシメチル）ホスフィン酸という化学名を有するＧＡＢＡ受容体拮抗薬である。ＣＧＰ５２４３２はＫＯＭＡ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．から購入できる。薬理学的性質はＬａｎｚａ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９３，２３７，１９１ ； Ｆｒｏｅｓｔｌ ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．Ｃｏｍｍ．１９９６，８，１２７； Ｂｏｎａｎｎｏ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８，３６２，１４３； および Ｌｉｂｒｉ ｅｔ ａｌ．Ｎａｕｆｚｙ．−Ｓｃｈｍｉｅｄ．Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８，３５８，１６８に記載されている。一般的に、一日総量範囲は約１ｍｇないし約２０００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約５ｍｇないし約１０００ｍｇとすべきである。より好ましくは、一日量範囲は約１０ｍｇないし約２５０ｍｇとすべきである。ＣＧＰ５２４３２の構造を下記に示す。
【化２１】
2007517040.tif 000022
【０１２８】
ＣＧＰ５４６２６
ＣＧＰ５４６２６は、[Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）]−[３−[[１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル]アミノ]−２−ヒドロキシプロピル]（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸という化学名を有するＧＡＢＡ受容体拮抗薬である。ＣＧＰ５２４３２はＫＯＭＡ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．から購入できる。薬理学的性質はＢｒｕｇｇｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９３，２３５，１５３； Ｆｒｏｅｓｔｌ ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．Ｃｏｍｍ．１９９６，８，１２７； および Ｋａｕｐｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ １９９８，３９６，６８３に記載されている。一般的に、一日総量範囲は約１ｍｇないし約２０００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約５ｍｇないし約１０００ｍｇとすべきである。より好ましくは、一日量範囲は約１０ｍｇないし約２５０ｍｇとすべきである。ＣＧＰ５４６２６の構造を下記に示す。
【化２２】
2007517040.tif 000023
【０１２９】
ＣＧＰ５５８４５
ＣＧＰ５５８４５は、（２Ｓ）−３−[[（１Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル]アミノ−２−ヒドロキシプロピル]（フェニルメチル）ホスフィン酸という化学名を有するＧＡＢＡ受容体拮抗薬である。ＣＧＰ５５８４５はＫＯＭＡ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．から購入できる。薬理学的性質は、Ｄａｖｉｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｆ ｍａｃｏｌｏｇｙ １９９３，３２，１０７１ ； Ｆｒｏｅｓｔｌ ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．Ｃｏｍｍ．１９９６，８，１２７； および Ｄｅｉｓｚ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １９９９，９３，１２４１に記載されている。一般的に、一日総量範囲は約１ｍｇないし約２０００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約５ｍｇないし約１０００ｍｇとすべきである。より好ましくは、一日量範囲は約１０ｍｇないし約２５０ｍｇとすべきである。ＣＧＰ５５８４５の構造を下記に示す。
【化２３】
2007517040.tif 000024
【０１３０】
クロナゼパム
クロナゼパムは、ＫＬＯＮＯＰＩＮ（登録商標）の商標名で販売されている抗不安薬である。クロナゼパムの調製のための方法は、米国特許第３，１２１，０７６号および第３，１１６，２０３．号明細書に記載されている。薬理学的性質はＧｕｅｒｒｅｒｏ−Ｆｉｇｕｅｒｏａ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｔｈｅｒ．Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．１９６９，１１，４０ および Ｗ．Ｃ．Ｗｉｎｓｌｏｗ Ａｎａｌ．Ｐｒｏｆｉｌｅｓ Ｄｒｕｇ Ｓｕｂｓ．１９７７，６，６１−８１に記載されている。クロナゼパムは、５−（２−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンという化学名を有し、およびその構造を下記に示す。
【化２４】
2007517040.tif 000025
【０１３１】
疾患の急性または慢性管理におけるクロナゼパム、またはその塩のうち一つの予防的または治療的用量のサイズは、治療すべき症状の重症度および投与経路に応じて変化する。用量、およびおそらく投与頻度もまた個々の患者の年齢、体重、および反応にしたがって変化する。一般的に、一日総量範囲は、本明細書に記載の症状について、約１ｍｇないし約４０ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約２ｍｇないし約３０ｍｇとすべきである。非常に好ましくは、一日量範囲は約４ｍｇないし約２０ｍｇとすべきである。一部の実施形態では、一日量範囲は約８、１２、または１６ｍｇとすべきである。患者の管理においては、治療はより低用量、おそらく約１．５ｍｇから約３．０ｍｇで開始でき、および患者の全体的反応に応じて最大約６ｍｇまたはより多量へ増加できる。
【０１３２】
ジアゼパム
ジアゼパムは、不安障害に伴う不安、神経質、および緊張を緩和するのに用いられるベンゾジアゼピンである。加えて、ジアゼパムは、ある種の発作性疾患および筋けいれんを治療するのに用いられる。ジアゼパムの調製のための手順は、米国特許第３，３７１，０８５号；第３，１０９，８４３号；および第３，１３６，８１５号明細書に記載されている。薬理学的性質はＨｕｄｓｏｎ，Ｗｏｌｐｅｒｔ Ａｒｃｈ．Ｉｒａｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．Ｔｈｅｒ．１９７０，１８６，３８８ ； Ｍ．Ｍａｎｄｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．１９７８，３，７２；およびＡ．ＭａｃＤｏｎａｌｄ ｅｔ ａｌ．Ａｎａｌ．Ｐｒｏｆｉｌｅｓ Ｄｒｕｇ Ｓｕｂｓ．１９７２，１，７９−９９に記載されている。ジアゼパムは７−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンという化学名を有し、およびその構造を下記に示す。
【化２５】
2007517040.tif 000026
【０１３３】
疾患の急性または慢性管理におけるジアゼパム、またはその塩のうち一つの予防的または治療的用量のサイズは、治療すべき症状の重症度および投与経路に応じて変化する。用量、およびおそらく投与頻度もまた個々の患者の年齢、体重、および反応にしたがって変化する。一般的に、一日総量範囲は、本明細書に記載の症状について、約０．５ｍｇないし約２００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約１ｍｇないし約１００ｍｇとすべきである。非常に好ましくは、一日量範囲は約５ｍｇないし約４０ｍｇとすべきである。一部の実施形態では、一日量範囲は約１０、１５、２０、２５、３０または３５ｍｇとすべきである。患者の管理においては、治療はより低用量、おそらく約３ｍｇから約４ｍｇで開始でき、および患者の全体的反応に応じて最大約１２ｍｇまたはより多量へ増加できる。
【０１３４】
フルマゼニル
フルマゼニルは、ＲＯＭＡＺＩＣＯＮ（登録商標）の商標名で販売されているイミダゾジアゼピンである。フルマゼニルの調製のための手順は、米国特許第４，３１６，８３９号明細書に記載されている。薬理学的性質はＷ．Ｈｕｎｋｅｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ １９８１，２９０，５１４； Ｓ．Ｅ．Ｆｉｌｅ ｅｔ ａｌ．ＰｓｙｃｈｏｐＳｉａｒｍａｃｏｌ．１９８６，８９，１１３； および Ａ．Ｄａｒｒａｇｈ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ １９８１，２，８に記載されている。フルマゼニルは８−フルオロ−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ[１，５−ａ][１，４]ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸エチルエステルという化学名を有し、およびその構造を下記に示す。
【化２６】
2007517040.tif 000027
【０１３５】
疾患の急性または慢性管理におけるフルマゼニル、またはその塩のうち一つの予防的または治療的用量のサイズは、治療すべき症状の重症度および投与経路に応じて変化する。用量、およびおそらく投与頻度もまた個々の患者の年齢、体重、および反応にしたがって変化する。一般的に、一日総量範囲は、本明細書に記載の症状について、約０．０１ｍｇないし約４．０ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約０．１ｍｇないし約２．０ｍｇとすべきである。非常に好ましくは、一日量範囲は約０．２ｍｇないし約１．０ｍｇとすべきである。一部の実施形態では、一日量範囲は約０．４、０．６、または０．８ｍｇとすべきである。患者の管理においては、治療はより低用量、おそらく約０．１５ｍｇから約０．１７ｍｇで開始でき、および患者の全体的反応に応じて最大約０．５ｍｇまたはより多量へ増加できる。
【０１３６】
ギャバペンチン（ＮＥＵＲＯＮＴＩＮ（登録商標））
ギャバペンチンは、ＮＥＵＲＯＮＴＩＮ（登録商標）の商標名で販売されているＧＡＢＡ受容体作動薬である。ギャバペンチンの調製のための手順は、米国特許第４，０２４，１７５号明細書に記載されている。薬理学的性質は、Ｋ．Ｏ．Ｖｏｌｌｍｅｒ ｅｔ ａｌ．Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈ．１９８６，３６，８３０ および Ｔｈｅ ＵＳ Ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ Ｎｏ．５ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １９９３，４３，２２９２に記載されている。ギャバペンチンは１−（アミノメチル）シクロヘキサン酢酸という化学名を有し、およびその構造を下記に示す。
【化２７】
2007517040.tif 000028
【０１３７】
疾患の急性または慢性管理におけるギャバペンチン、またはその塩のうち一つの予防的または治療的用量のサイズは、治療すべき症状の重症度および投与経路に応じて変化する。用量、およびおそらく投与頻度もまた個々の患者の年齢、体重、および反応にしたがって変化する。一般的に、一日総量範囲は、本明細書に記載の症状について、約１００ｍｇないし約３０００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約４５０ｍｇないし約２４００ｍｇとすべきである。非常に好ましくは、一日量範囲は約９００ｍｇないし約１８００ｍｇとすべきである。一部の実施形態では、一日量範囲は約１１００、１３００、１５００、または１７００ｍｇとすべきである。患者の管理においては、治療はより低用量、おそらく約５００ｍｇから約７００ｍｇで開始でき、および患者の全体的反応に応じて最大約１４００ｍｇまたはより多量へ増加できる。一般的に、３〜１２歳の小児にはより低用量が投与される。たとえば、３〜１２歳の間の小児には、約１０〜１５ｍｇ／ｋｇ／日から最大約２５〜３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量を投与しうる。
【０１３８】
２−ヒドロキシサクロフェン
２−ヒドロキシサクロフェンは、（ＲＳ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル−スルホン酸という化学名を有するＧＡＢＡ受容体拮抗薬である。２−ヒドロキシサクロフェンはＫＯＭＡ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．から購入できる。薬理学的性質は、Ｋｅｒｒ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．１９８８，９２，９２； Ｃｕｒｔｉｓ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．１９８８，９２，９７に記載されている。一般的に、一日総量範囲は約１ｍｇないし約２０００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約５ｍｇないし約１０００ｍｇとすべきである。より好ましくは、一日量範囲は約１０ｍｇないし約２５０ｍｇとすべきである。２−ヒドロキシサクロフェンの構造を下記に示す。
【化２８】
2007517040.tif 000029
【０１３９】
イソグバシン
イソグバシンはＧＡＢＡ受容体作動薬である。イソグバシンの薬理学的性質はＣｈｅｂｉｂ，Ｍ．； Ｊｏｈｎｓｔｏｎ，Ｇ．Ａ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒａｆｒａａｃｏｌ．Ｐｌｔｙｓｉｏｌ．１９９９，２６，９３７−９４０； Ｘ．Ｌｅｉｎｅｋｕｇｅｌ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｐｌｉｙｓｉｏｌ．１９９５，４８７，３１９−２９； および Ｗｈｉｔｅ，Ｗ．Ｆ．； Ｓｎｏｄｇｒａｓｓ，Ｓ．Ｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．１９８３，４０ （６），１７０１−８に記載されている。一般的に、一日総量範囲は約１ｍｇないし約２０００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約５ｍｇないし約１０００ｍｇとすべきである。より好ましくは、一日量範囲は約１０ｍｇないし約２５０ｍｇとすべきである。イソグバシンの構造を下記に示す。
【化２９】
2007517040.tif 000030
【０１４０】
ラモトリジン（ＬＡＭＩＣＴＡＬ（登録商標））
ラモトリジンは、ＬＡＭＩＣＴＡＬ（登録商標）の商標名で販売されているＧＡＢＡ受容体作動薬である。ラモトリジンの調製のための手順は、米国特許第４，６０２，０１７号明細書および欧州特許第２１，１２１号明細書に記載されている。薬理学的性質は、Ａ．Ｆ．Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１９８７，４２，５３５； Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ １９９１，３２ （Ｓｕｐｐ．２），Ｓ９−Ｓ２１ ；およびＫ．Ｌ．Ｇｏａ ｅｔ ａｌ．Ｄｒｕｇｓ １９９３，４６，１５２−１５７に記載されている。ラモトリジンは、６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジン−３，５−ジアミンという化学名を有し、およびその構造を下記に示す。
【化３０】
2007517040.tif 000031
【０１４１】
疾患の急性または慢性管理におけるラモトリジン、またはその塩のうち一つの予防的または治療的用量のサイズは、治療すべき症状の重症度および投与経路に応じて変化する。用量、およびおそらく投与頻度もまた個々の患者の年齢、体重、および反応にしたがって変化する。一般的に、一日総量範囲は、本明細書に記載の症状について、約５ｍｇないし約１０００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約２５ｍｇないし約７５０ｍｇとすべきである。非常に好ましくは、一日量範囲は約５０ｍｇないし約５００ｍｇとすべきである。一部の実施形態では、一日量範囲は約１００、２００、３００または４００ｍｇとすべきである。患者の管理においては、治療はより低用量、おそらく約４０ｍｇから約７５ｍｇで開始でき、および患者の全体的反応に応じて最大約２５０ｍｇまたはより多量へ増加できる。
【０１４２】
ロラゼパム
ロラゼパムは、ＡＴＩＶＡＮ（登録商標）の商標で販売されている抗不安薬である。ロラゼパムの調製のための手順は米国特許第３，２９６，２４９号明細書に記載されている。薬理学的性質はＡｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈ．１９７１，２１，１０４７−１１０２ および Ａｍｅｅｒ，Ｂ．； Ｇｒｅｅｎｂｌａｔｔ，Ｄ．Ｊ．Ｄｒｕｇｓ １９８１，２１，１６１−２００に記載されている。ロラゼパムは、７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンという化学名を有し、およびその構造を下記に示す。
【化３１】
2007517040.tif 000032
【０１４３】
疾患の急性または慢性管理におけるロラゼパム、またはその塩のうち一つの予防的または治療的用量のサイズは、治療すべき症状の重症度および投与経路に応じて変化する。用量、およびおそらく投与頻度もまた個々の患者の年齢、体重、および反応にしたがって変化する。一般的に、一日総量範囲は、本明細書に記載の症状について、約０．１ｍｇないし約２０ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約０．５ｍｇないし約１３ｍｇとすべきである。非常に好ましくは、一日量範囲は約１ｍｇないし約６ｍｇとすべきである。一部の実施形態では、一日量範囲は約２、３、４、または５ｍｇとすべきである。患者の管理においては、治療はより低用量、おそらく約０．６ｍｇから約０．８ｍｇで開始でき、および患者の全体的反応に応じて最大約１．５ｍｇまたはより多量へ増加できる。
【０１４４】
Ｌ−６５５７０８
Ｌ−６５５７０８は、ＧＡＢＡＡ受容体と選択的に結合するベンゾジアゼピンである。Ｌ−６５５７０８は、１１，１２，１３，１３ａ−テトラヒドロ−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−イミダゾ[１，５−ａ]ピロロ[２，１−ｃ][１，４]ベンゾジアゼピン−ｌ−カルボン酸，エチルエステルという化学名を有する。Ｌ−６５５７０８は ＫＯＭＡ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．から購入できる。薬理学的性質は、Ｑｕｉｒｋ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９６，３５，１３３１ ； Ｓｕｒ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８，５４，９２８；およびＳｕｒ ｅｔ ａｌ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９９９，８２２，２６５に記載されている。一般的に、一日総量範囲は約１ｍｇないし約２０００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約５ｍｇないし約１０００ｍｇとすべきである。より好ましくは、一日量範囲は約１０ｍｇないし約２５０ｍｇとすべきである。Ｌ−６５５７０８の構造を下記に示す。
【化３２】
2007517040.tif 000033
【０１４５】
ミダゾラム
ミダゾラムはジアゼパムの短時間作用性誘導体である。ミダゾラムの調製のための手順は米国特許第４，２８０，９５７号明細書に記載されている。薬理学的性質はＢｒｉｔ．Ｊ ： Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８３，１６（Ｓｕｐｐｌ．１），１Ｓ−１９９Ｓ ； Ｊ．Ｗ．Ｄｕｎｄｅｅ ｅｔ ａｌ．Ｄｒｕｇｓ １９８４，２８，５１９−５４３； および Ｅ．Ｌａｈａｔ ｅｔ ａｌ．Ｂｒｉｔ．Ｍｅｄ．Ｊ．２０００，３２１，８３に記載されている。ミダゾラムは、８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イミダゾ[１，５−ａ][ｌ，４]ベンゾジアゼピンという化学名を有し、およびその構造を下記に示す。
【化３３】
2007517040.tif 000034
【０１４６】
疾患の急性または慢性管理におけるミダゾラム、またはその塩のうち一つの予防的または治療的用量のサイズは、治療すべき症状の重症度および投与経路に応じて変化する。用量、およびおそらく投与頻度もまた個々の患者の年齢、体重、および反応にしたがって変化する。一般的に、一日総量範囲は、本明細書に記載の症状について、約０．５ｍｇないし約１００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約１ｍｇないし約４０ｍｇとすべきである。非常に好ましくは、一日量範囲は約４ｍｇないし約２０ｍｇとすべきである。一部の実施形態では、一日量範囲は約８、１２、または１６ｍｇとすべきである。患者の管理においては、治療はより低用量、おそらく約２ｍｇから約３ｍｇで開始でき、および患者の全体的反応に応じて最大約６ｍｇまたはより多量へ増加できる。
【０１４７】
ムシモール
ムシモールは、５−（アミノメチル）−３（２Ｈ）−イソキサゾロンという化学名を有するＧＡＢＡ受容体作動薬である。ムシモールの調製のための手順は、ＮａｋａｍｕｒａＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９７１，１９，４６およびＭｃＣａｒｒｙ，Ｂ．Ｅ．； Ｓａｖａｒｄ，Ｍ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９８１，２２，５１５３に記載されている。薬理学的 性質は、Ｔｈｅｏｂａｌｄ ｅｔ ａｌ．Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈ．１９６８，１８，３１１ および Ｆ．Ｖ．ＤｅＦｅｕｄｉｓＮｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９８０，５，１０４７−１０６８に記載されている。その他の情報については米国特許第３，２４２，１９０号および第３，３９７，２０９号明細書を参照。一般的に、一日総量範囲は約１ｍｇないし約２０００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約５ｍｇないし約１０００ｍｇとすべきである。より好ましくは、一日量範囲は約１０ｍｇないし約２５０ｍｇとすべきである。ムシモールの構造を下記に示す。
【化３４】
2007517040.tif 000035
【０１４８】
ファクロフェン
ファクロフェンは、３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）プロピルホスホン酸という化学名を有するＧＡＢＡ受容体拮抗薬である。ファクロフェンはＫＯＭＡ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．から購入できる。薬理学的性質はＫｅｒｒ ｅｔ ａｌ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９８７，４０５，１５０； Ｋａｒｌｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８８，１４８，４８５； および Ｈａｓｕｏ，Ｇａｌｌａｇｈｅｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．１９８８，８６，７７に記載されている。一般的に、一日総量範囲は約１ｍｇないし約２０００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約５ｍｇないし約１０００ｍｇとすべきである。より好ましくは、一日量範囲は約１０ｍｇないし約２５０ｍｇとすべきである。ファクロフェンの構造を下記に示す。
【化３５】
2007517040.tif 000036
【０１４９】
フェニトイン（ＤＩＬＡＮＴＩＮ（登録商標））
フェニトインは、ＤＩＬＡＮＴＩＮ（登録商標）の商標名で販売されているＧＡＢＡ受容体作動薬である。フェニトインの調製のための手順は米国特許第２，４０９，７５４号明細書に記載されている。薬理学的性質はＧｉｌｌｉｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｎａａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９７１，１７９，５９９ および Ｊ．Ｐｈｉｌｉｐ ｅｔ ａｌ．Ａｎａｌ．Ｐｒｏｆｉｌｅｓ Ｄｒｕｇ Ｓｕｂｓ．１９８４，１３，４１７−４４５に記載されている。一部の場合には、フェニトインのナトリウム塩が好ましい。フェニトインは、５，５−ジフェニル２，４−イミダゾリジンジオンという化学名を有し、およびその構造を下記に示す。 
【化３６】
2007517040.tif 000037
【０１５０】
疾患の急性または慢性管理におけるフェニトイン、またはその塩のうち一つの予防的または治療的用量のサイズは、治療すべき症状の重症度および投与経路に応じて変化する。用量、およびおそらく投与頻度もまた個々の患者の年齢、体重、および反応にしたがって変化する。一般的に、一日総量範囲は、本明細書に記載の症状について、約５ｍｇないし約６００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約１５ｍｇないし約４５０ｍｇとすべきである。非常に好ましくは、一日量範囲は約２５ｍｇないし約３００ｍｇとすべきである。一部の実施形態では、一日量範囲は約５０、１００、１５０、２００、または２５０ｍｇとすべきである。患者の管理においては、治療はより低用量、おそらく約１０ｍｇから約２０ｍｇで開始でき、および患者の全体的反応に応じて最大約７５ｍｇまたはより多量へ増加できる。
【０１５１】
プレガバリン
プレガバリンは、ＰｆｉｚｅｒによってＮｏｒｔｈｗｅｓｔｅｒｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙの研究者との共同研究において開発されたＧＡＢＡのイソブチルアナログである。プレガバリンは血漿薬物レベルと薬物投与量との間に、ギャバペンチンと比較してより直線的な関係を有する。プレガバリンの調製のための手順はＭ．Ｊ．Ｂｕｒｋ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，６８，５７３１− ５７３４に記載されている。薬理学的性質はＢａｙｅｓ，Ｍ．； Ｒａｂａｓｓｅｄａ，Ｘ．； Ｐｒｏｕｓ，Ｊ．Ｒ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｆｉｎｄ Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４，２６ （３），２１１−４４ および Ａ．Ｃ．Ｐａｎｄｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４，２４ （２），１４１−９に記載されている。その他の情報については、米国特許第６，０２８，２１４号明細書を参照。プレガバリンは、（Ｓ）−（＋）−３−アミノメチル−５−メチルヘキサン酸という化学名を有し、およびその構造を下記に示す。
【化３７】
2007517040.tif 000038
【０１５２】
疾患の急性または慢性管理におけるプレガバリン、またはその塩のうち一つの予防的または治療的用量のサイズは、治療すべき症状の重症度および投与経路に応じて変化する。用量、およびおそらく投与頻度もまた個々の患者の年齢、体重、および反応にしたがって変化する。一般的に、一日総量範囲は、本明細書に記載の症状について、約５ｍｇないし約１２００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約３０ｍｇないし約８００ｍｇとすべきである。非常に好ましくは、一日量範囲は約７５ｍｇないし約６００ｍｇとすべきである。一部の実施形態では、一日量範囲は約１００、１５０、２５０、４００、または５００ｍｇとすべきである。患者の管理においては、治療はより低用量、おそらく約５０ｍｇから約６５ｍｇで開始でき、および患者の全体的反応に応じて最大約１２５ｍｇまたはより多量へ増加できる。
【０１５３】
プロガビド （ＧＡＢＲＥＮＥ（登録商標））
プロガビド は、ＧＡＢＲＥＮＥ（登録商標）の商標名で販売されている ＧＡＢＡ 受容体 拮抗薬である。プロガビドの調製のための手順は米国特許第 ４，０９４，９９２号明細書に記載されている。薬理学的 性質 は Ｉ．Ｊｏｈｎｏ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９８２，７１，６３３ および 米国特許第 ４，３６１，５８３号明細書に記載されている。プロガビド は、４− [ [ （４−クロロフェニル）− （５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル） メチレン] アミノ] ブタンアミド という化学名を有し、およびその構造を下記に示す。
【化３８】
2007517040.tif 000039
【０１５４】
疾患の急性または慢性管理におけるプロガビド、またはその塩のうち一つの予防的または治療的用量のサイズは、治療すべき症状の重症度および投与経路に応じて変化する。用量、およびおそらく投与頻度もまた個々の患者の年齢、体重、および反応にしたがって変化する。一般的に、一日総量範囲は、本明細書に記載の症状について、約５ｍｇ／ｋｇ／日ないし約７５ｍｇ／ｋｇ／日である。好ましくは、一日量範囲は約１５ｍｇ／ｋｇ／日ないし約５５ｍｇ／ｋｇ／日とすべきである。非常に好ましくは、一日量範囲は約２５ｍｇ／ｋｇ／日ないし約４５ｍｇ／ｋｇ／日とすべきである。一部の実施形態では、一日量範囲は約３０、３５、または４０ｍｇ／ｋｇ／日とすべきである。患者の管理においては、治療はより低用量、おそらく約１０ｍｇ／ｋｇ／日から約１５ｍｇ／ｋｇ／日で開始でき、および患者の全体的反応に応じて最大約３０ｍｇ／ｋｇ／日またはより多量へ増加できる。
【０１５５】
リルゾール
リルゾールはＲｈｏｎｅ ＰｏｕｌｅｎｃＲｏｒｅｒによって販売されているベンゾチアゾール誘導体である。リルゾールの調製のための手順は米国特許第４，３７０，３３８号明細書および欧州特許第５０，５５１号明細書に記載されている。薬理学的性質はＪ．Ｍｉｚｏｕｌｅ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９８５，２４，７６７ａｍｄ Ｍ．Ｗ．Ｄｅｂｏｎｏ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９３，２３５，２８３に記載されている。リルゾールは、６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾチアゾールアミンという化学名を有し、およびその構造を下記に示す。
【化３９】
2007517040.tif 000040
【０１５６】
疾患の急性または慢性管理におけるリルゾール、またはその塩のうち一つの予防的または治療的用量のサイズは、治療すべき症状の重症度および投与経路に応じて変化する。用量、およびおそらく投与頻度もまた個々の患者の年齢、体重、および反応にしたがって変化する。一般的に、一日総量範囲は、本明細書に記載の症状について、約５ｍｇないし約２５０ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約５０ｍｇないし約１７５ｍｇとすべきである。非常に好ましくは、一日量範囲は約８０ｍｇないし約１２０ｍｇとすべきである。一部の実施形態では、一日量範囲は約９０、１００、または１１０ｍｇとすべきである。患者の管理においては、治療はより低用量、おそらく約６０ｍｇから約７０ｍｇで開始でき、および患者の全体的反応に応じて最大約１００ｍｇまたはより多量へ増加できる。
【０１５７】
サクロフェン
サクロフェンは、（ＲＳ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）プロピルスルホン酸という化学名を有するＧＡＢＡ受容体拮抗薬である。サクロフェンはＫＯＭＡ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．から購入できる。薬理学的性質はＢｏｗｅｒｙ ＴｉＰＳ．１９８９，１０，４０１； Ｋｅｒｒ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．１９８９，１０７，２３９； および Ｊａｎｅ ｅｔ ａｌ．ｉｎ ＧＡＢＡＢ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｅｄｓ．Ｂｏｗｅｒｙ ｅｔ ａｌ．，ｐ ４２ｂ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９０，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，Ｕ．Ｋ．に記載されている。一般的に、一日総量範囲は約１ｍｇないし約２０００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約５ｍｇないし約１０００ｍｇとすべきである。より好ましくは、一日量範囲は約１０ｍｇないし約２５０ｍｇとすべきである。サクロフェンの構造を下記に示す。
【化４０】
2007517040.tif 000041
【０１５８】
ＳＣＨ５０９１１
ＳＣＨ５０９１１は、（２Ｓ）−５，５−ジメチル−２−モルフォリン酢酸という化学名を有するＧＡＢＡ受容体拮抗薬である。ＳＣＨ５０９１１はＫＯＭＡ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．から購入できる。薬理学的 性質はＢｏｌｓｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｆｖｎａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｌａｅｒ．１９９６，２７４，１３９３； Ｈｏｓｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．Ｊ ； Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９６，２７４，１３９９； および Ｏｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８，３６２，３５に記載されている。一般的に、一日総量範囲は約１ｍｇないし約２０００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約５ｍｇないし約１０００ｍｇとすべきである。より好ましくは、一日量範囲は約１０ｍｇないし約２５０ｍｇとすべきである。ＳＣＨ５０９１１の構造を下記に示す。
【化４１】
2007517040.tif 000042
【０１５９】
ＳＫＦ９７５４１
ＳＫＦ９７５４１は、３−アミノプロピル（メチル）ホスフィン酸という化学名を有するＧＡＢＡ受容体作動薬である。ＳＫＦ９７５４１は水および希塩基水溶液によく溶ける白色固体である。ＳＫＦ９７５４１は米国カリフォルニア州サンディエゴのＡ．Ｇ．Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．から購入できる。薬理学的性質はＨｏｓｋｉｓｏｎ，Ｍ．Ｍ．； Ｃｏｎｎｏｒ，Ｊ．Ａ．； Ｓｈｕｔｔｌｅｗｏｒｔｈ，Ｃ．Ｗ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．２００４，３６５ （１），４８−５３ および Ｈｕｅ，Ｂ．； Ａｍａｔ，Ｃ．Ｉｎｓｅｃｔ Ｐｈｙｓｉｏ．１９９７，４３ （１２），１１２５−１１３１に記載されている。一部の場合には、塩酸塩が好ましい。一般的に、一日総量範囲は約１ｍｇないし約２０００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約５ｍｇないし約１０００ｍｇとすべきである。より好ましくは、一日量範囲は約１０ｍｇないし約２５０ｍｇとすべきである。ＳＫＦ９７５４１の構造を下記に示す。
【化４２】
2007517040.tif 000043
【０１６０】
ＳＲ９５５３１
ＳＲ９５５３１はＧＡＢＡ受容体拮抗薬である。ＳＲ９５５３１は米国ミズーリ州ＥｌｌｉｓｖｉｌｌｅのＴｏｃｒｉｓ Ｃｏｏｋｓｏｎ Ｉｎｃ．から購入できる。薬理学的性質はＢ．Ｍ．Ｓｔｅｌｌ ｅｔａｌ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００２，２２ （１０），ＲＣ２２３に記載されている。一般的に、一日総量範囲は約１ｍｇないし約２０００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約５ｍｇないし約１０００ｍｇとすべきである。より好ましくは、一日量範囲は約１０ｍｇないし約２５０ｍｇとすべきである。ＳＲ９５５３１の構造を下記に示す。
【化４３】
2007517040.tif 000044
【０１６１】
チアギャビン（ＧＡＢＩＴＩＲＩＬ（登録商標））
チアギャビンは、ＧＡＢＩＴＩＲＩＬ（登録商標）の商標名で販売されているＧＡＢＡ取り込み阻害剤である。チアギャビンの調製のための手順は米国特許第５，０１０，０９０号明細書およびＫ．Ｅ．Ａｎｄｅｒｓｅｎ ｅｔａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６，１７１６に記載されている。薬理学的性質はＣ．Ｌ．Ｆａｉｎｇｏｌｄ ｅｔ ａｌ．Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １９９４，１２６，２２５ および Ｗ．Ｊ．Ｇｉａｒｄｉｎａ Ｊ．Ｅｐｉｌｅｐｓｙ １９９４，７，１６１−１６６に記載されている。チアギャビンは、（Ｒ）−１−[４，４−ビス（３−メチル−２−チエニル）−３−ブテニル]−３−ピペリジンカルボン酸という化学名を有し、およびその構造を下記に示す。
【化４４】
2007517040.tif 000045
【０１６２】
疾患の急性または慢性管理におけるチアギャビン、またはその塩のうち一つの予防的または治療的用量のサイズは、治療すべき症状の重症度および投与経路に応じて変化する。用量、およびおそらく投与頻度もまた個々の患者の年齢、体重、および反応にしたがって変化する。一般的に、一日総量範囲は、本明細書に記載の症状について、約１ｍｇないし約１００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約１５ｍｇないし約５０ｍｇとすべきである。非常に好ましくは、一日量範囲は約３０ｍｇないし約３５ｍｇとすべきである。一部の実施形態では、一日量範囲は約３２または３４ｍｇとすべきである。患者の管理においては、治療はより低用量、おそらく約５ｍｇから約１０ｍｇで開始でき、および患者の全体的反応に応じて最大約２０ｍｇまたはより多量へ増加できる。
【０１６３】
ＴＰＭＰＡ
ＴＰＭＰＡはＧＡＢＡ受容体 拮抗薬である。ＴＰＭＰＡは米国ミズーリ州ＥｌｌｉｓｖｉｌｌｅのＴｏｃｒｉｓ Ｃｏｏｋｓｏｎ Ｉｎｃ．から購入できる。ＴＰＭＰＡの薬理学的性質はＫ．Ｓｃｈｌｉｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｂｕｌｌ．２００４，６３ （２），９１−７に記載されている。一般的に、一日総量範囲は約１ｍｇないし約２０００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約５ｍｇないし約１０００ｍｇとすべきである。より好ましくは、一日量範囲は約１０ｍｇないし約２５０ｍｇとすべきである。イソグバシンの構造を下記に示す。
【化４５】
2007517040.tif 000046
【０１６４】
トピラメート（ＴＯＰＡＭＡＸ（登録商標））
トピラメートは、ＴＯＰＡＭＡＸ（登録商標）の商標名で販売されているフルクトピラノース 誘導体である。トピラメートの調製のための手順は米国特許第 ４，５１３，００６号明細書に記載されている。薬理学的 性質はＭ．Ｂｉａｌｅｒ Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．１ ９９３，２ ４，４ ４１ および Ｂ．Ｅ．Ｍ ａｒｙａｎｏｆｆ ｅ ｔ ａｌ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１ ９８７，３ ０，８ ８０に記載されている。トピラメートは、２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリジン）−β−Ｄ−フルクトピラノーススルファミン酸塩という化学名を有し、およびその構造を下記に示す。
【化４６】
2007517040.tif 000047
【０１６５】
疾患の急性または慢性管理におけるトピラメート、またはその塩のうち一つの予防的または治療的用量のサイズは、治療すべき症状の重症度および投与経路に応じて変化する。用量、およびおそらく投与頻度もまた個々の患者の年齢、体重、および反応にしたがって変化する。一般的に、一日総量範囲は、本明細書に記載の症状について、約５ｍｇないし約４００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約１００ｍｇないし約３００ｍｇとすべきである。非常に好ましくは、一日量範囲は約１７０ｍｇないし約２３０ｍｇとすべきである。一部の実施形態では、一日量範囲は約１８０、１９０、２００、２１０、または２２０ｍｇとすべきである。患者の管理においては、治療はより低用量、おそらく約１２５ｍｇから約１５０ｍｇで開始でき、および患者の全体的反応に応じて最大約１７５ｍｇまたはより多量へ増加できる。一般的に、小児にはより低用量が投与される。
【０１６６】
バルプロ酸
バルプロ酸は、２−プロピルペンタン酸という化学名を有し、および片頭痛の治療に、およびてんかん患者の発作を防ぐために用いられる。バルプロ酸の調製のための手順はＷｅｉｍａｒ，Ｔｈｕａｎ Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒａｎｃｅ １９５８，１９９に記載されている。薬理学的性質はＲｉｍｍｅｒ，Ｅ．Ｍ．； Ｒｉｃｈｅｎｓ，Ａ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．１９８５，５，１７１−１８４ および Ｚ．Ｌ．Ｃｈａｎｇ ｉｎ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ ｖｏｌ．８，Ｋ．Ｆｌｏｒｅｙ，Ｅｄ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９７９） ｐｐ ５２９−５５６に記載されている。バルプロ酸の構造を下記に示す。
【化４７】
2007517040.tif 000048
【０１６７】
疾患の急性または慢性管理におけるバルプロ酸、またはその塩のうち一つの予防的または治療的用量のサイズは、治療すべき症状の重症度および投与経路に応じて変化する。用量、およびおそらく投与頻度もまた個々の患者の年齢、体重、および反応にしたがって変化する。一般的に、一日総量範囲は、本明細書に記載の症状について、約５ｍｇないし約９００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約２５ｍｇないし約７００ｍｇとすべきである。非常に好ましくは、一日量範囲は約５０ｍｇないし約５００ｍｇとすべきである。一部の実施形態では、一日量範囲は約１００、２００、３００または４００ｍｇとすべきである。患者の管理においては、治療はより低用量、おそらく約２０ｍｇから約４０ｍｇで開始でき、および患者の全体的反応に応じて最大約７５ｍｇまたはより多量へ増加できる。
【０１６８】
ビガバトリン
ビガバトリンは、４−アミノ−５−ヘキセン酸という化学名を有し、およびてんかん患者の発作を防ぐために用いられる。ビガバトリンの調製のための手順は米国特許第３，９６０，９２７号明細書に記載されている。薬理学的性質はＫ．Ｄ．Ｈａｅｇｅｌｅ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｍａｃｏｌ．Ｔｌｚｅ．１９８６，４０，５８１ および Ｇｒａｎｔ，Ｓ．Ｍ．； Ｈｅｅｌ，Ｒ．Ｃ．Ｄｒｕｇｓ １９９１，４１，８８９−９２６に記載されている。ビガバトリンの構造を下記に示す。
【化４８】
2007517040.tif 000049
【０１６９】
疾患の急性または慢性管理におけるビガバトリン、またはその塩のうち一つの予防的または治療的用量のサイズは、治療すべき症状の重症度および投与経路に応じて変化する。用量、およびおそらく投与頻度もまた個々の患者の年齢、体重、および反応にしたがって変化する。一般的に、一日総量範囲は、本明細書に記載の症状について、約１００ｍｇないし約５０００ｍｇである。好ましくは、一日量範囲は約５００ｍｇないし約４０００ｍｇとすべきである。非常に好ましくは、一日量範囲は約１０００ｍｇないし約３０００ｍｇとすべきである。一部の実施形態では、一日量範囲は約１２００、１５００、２０００、または２５００ｍｇとすべきである。患者の管理においては、治療はより低用量、おそらく約７００ｍｇから約９００ｍｇで開始でき、および患者の全体的反応に応じて最大約１３００ｍｇまたはより多量へ増加できる。
【０１７０】
本発明に従う他のＧＡＢＡ受容体調節化合物は、参照により本開示に含まれる米国特許出願公開第２００３０１６２７５４号明細書および国際公開第０２／０６７８６号パンフレットに記載のＧＡＢＡ受容体作動薬を含む。たとえば、本発明に従う化合物は、４−アミノ−３−フェニルブタン酸、４−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸、４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシフェニルブタン酸、４−アミノ−３−（チエン−２−イル）ブタン酸、４−アミノ−３−（５−クロロチエン−２−イル）ブタン酸、４−アミノ−３−（５−ブロモチエン−２−イル）ブタン酸、４−アミノ−３−（５−メチルチエン−２−イル）ブタン酸、４−アミノ−３−（２−イミダゾリル）ブタン酸、４−グアニジノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸、３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−１−ニトロプロパン、（３−アミノプロピル）亜ホスホン酸、（４−アミノブト−２−イル）亜ホスホン酸、（３−アミノ−２−メチルプロピル）亜ホスホン酸、（３−アミノブチル）亜ホスホン酸、（３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）プロピル）亜ホスホン酸、（３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル）亜ホスホン酸、（３−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）プロピル）亜ホスホン酸、（３−アミノ−２−フェニルプロピル）亜ホスホン酸、（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）亜ホスホン酸、（Ｅ）−（３−アミノプロペン−１−イル）亜ホスホン酸、（３−アミノ−２−シクロヘキシルプロピル）亜ホスホン酸、（３−アミノ−２−ベンジルプロピル）亜ホスホン酸、[３−アミノ−２−（４−メチルフェニル）プロピル]亜ホスホン酸、[３−アミノ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピル]亜ホスホン酸、[３−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）プロピル]亜ホスホン酸、[３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル]亜ホスホン酸、（３−アミノプロピル）メチルホスフィン酸、（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）メチルホスフィン酸、（３−アミノプロピル）（ジフルオロメチル）ホスフィン酸、（４−アミノブト−２−イル）メチルホスフィン酸、（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）メチルホスフィン酸、（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）（ジフルオロメチル）ホスフィン酸、（Ｅ）−（３−アミノプロペン−１−イル）メチルホスフィン酸、（３−アミノ−２−オキソ−プロピル）メチルホスフィン酸、（３−アミノプロピル）ヒドロキシメチルホスフィン酸、（５−アミノペント−３−イル）メチルホスフィン酸、（４−アミノ−１，１，１−トリフルオロブト−２−イル）メチルホスフィン酸、（３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）プロピル）スルフィン酸、および３−アミノプロピルスルフィン酸を含む。
【０１７１】
本発明に従う他のＧＡＢＡ受容体調節化合物は、参照により本開示に含まれる米国特許第６，３９９，６０８号明細書に記載のＧＡＢＡ受容体作動薬を含む。たとえば、本発明に従う化合物は、３，７−ジフェニル−６−（２−ピリジル）メトキシ−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；７，８−ジメチル−３−フェニル−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；７−メチル−３−フェニル−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；ｂ ７−エチル−３−フェニル−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；８−メチル−３，７−ジフェニル６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；３−フェニル−７−（ピペリジン−１−イル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；３−フェニル−７−（ピリジン−４−イル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；３−フェニル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−７−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；３−フェニル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−７−（チオフェン−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ[４，３ｂ]ピリダジン；６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；３，７−ジフェニル６−（２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]−ピリダジン；３，７−ジフェニル６−（２−プロピル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；３，７−ジフェニル６−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；６−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；６−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；６−（５−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；６−（３−メチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；３−（４−メトキシフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−７−���ェニル−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；６−（３−メチルピリジン−２−イルメトキシ）−３−フェニル−７−（ピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；７−（モルフォリン−４−イル）−３−フェニル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；３−フェニル−７−（ピリジン−３−イル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；８−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−７−（モルフォリン−４−イル）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−７−（モルフォリン−４−イル）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；７−シクロヘキシル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；７−シクロヘキシル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；７−シクロペンチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；８−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；７−シクロブチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；７−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；７−シクロブチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；７−エチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；７−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；７−エチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；７−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；７−（１−メチルシクロブチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；７−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，��−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；７−シクロブチル−３−フェニル−６−（２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；７−シクロペンチル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−３−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；７−シクロペンチル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ）ピリダジン；７−シクロペンチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；７−シクロペンチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；７−シクロペンチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−（ピリジン−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；７−シクロペンチル−３−（２−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；７−シクロペンチル−３−（２−フルオロフェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；７−シクロペンチル−３−（２−フルオロフェニル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；７−シクロペンチル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；７−シクロペンチル−３−フェニル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ（４，３−ｂ]ピリダジン；７−シクロペンチル−８−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ[４，３ｂ]ピリダジン；７−シクロペンチル−３−フェニル−６−（２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；３−（４−メチルフェニル）−７−フェニル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；３−（４−メチルフェニル）−６−（３−メチルピリジン−２−イルメトキシ）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；６−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−３−（４−メチルフェニル）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；３−フェニル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−７−（チオモルフォリン−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；６−[２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エトキシ]−３，７−ジフェニル１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；（±���−７−（２−メチルピロリジン−１−イル）−３−フェニル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾール[４，３−ｂ]ピリダジン；６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−７−（ピリジン−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；７−シクロペンチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；７−イソプロピル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ[４，３ｂ]ピリダジン；３−シクロプロピル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；３−（２−フルオロフェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；３−（２−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−７−フェニル−３−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−７−フェニル−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−７−フェニル−３−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−７−フェニル−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；３−（フラン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−７−フェニル−３−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリ
ダジン；６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；７−フェニル−３−（チオフェン−２−イル）−６−（２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；３−（フラン−２−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−７−（チオフェン−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−７−（チオフェン−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；３−フェニル−７−（チオフェン−３−イル）−６−（２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−７−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−７−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；７−（フラン−２−イル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；７−（フラン−２−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；３−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；３，７−ジフェニル６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；３，７−ジフェニル６−（ピラジン−２−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；３−（４−メチルフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；６−（４−メチルチアゾール−２−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；６−（５−メチルチアゾール−２−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；３，７−ジフェニル６−（ピリミジン−４−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；３，７−ジフェニル６−（ピリダジン−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−７−（モルフォリン−４−イル）−３−（チオ���ェン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；３，７−ジフェニル６−（チアゾール−４−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；６−（５−メチルイソキサゾール−３−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；３−（３−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−７−（モルフォリン−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；３，７−ジフェニル６−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；７−（１−メチルシクロブチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；７−イソプロピル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；７−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；７−シクロペンチル−３−（４−メトキシフェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；７−（１−メチルシクロペンチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；７−（１−メチルシクロペンチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；７−シクロペンチル−３−（フラン−２−イル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；７−シクロペンチル−３−（フラン−２−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；３−（３，７−ジフェニル１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン−６−イルオキシメチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イルアセトニトリル；７−（１−メチルシクロプロピル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；７−（１−メチルシクロプロピル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；３−（３−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；７−（１−メチルシクロペンチル）−６−（３−メチルピリジン−２−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾー���[４，３−ｂ]ピリダジン；６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；３−（５−メチルチオフェン−２−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；２−[３−（３，７−ジフェニル１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン−６−イルオキシメチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル]−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；３，７−ジフェニル６−[１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ]−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；６−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；２−[５−（３，７−ジフェニル１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン−６−イルオキシメチル）−１，２，４トリアゾール−１−イル]アセトアミド；Ｎ−[２−[３−（３，７−ジフェニル１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン−６−イルオキシメチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル]エチル]−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン；３，７−ジフェニル６−（ピリミジン−５−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；６−[１−（２−（モルフォリン−４−イル）−エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ]−３，７−ジフェニル１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−７−（ピロリジン−１−イル）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；７−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；７−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメトキシ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（１−メチルシクロペンチル）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；２−[３−（３，７−ジフェニル１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン−６−イルオキシメチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル]エチルアミン；３，７−ジフェニル６−[１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシル]−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；６−[１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ]−３，７−ジフェニル１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；３，７−ジフェニル６−[１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ]−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；７−（１−メチルシクロペンチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４��トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；７−（シクロブト−１−エニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；７−（フラン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾール[４，３−ｂ]ピリダジン；Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−[６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン−７−イル]アミン；７−（１−メチルシクロペンチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；７−（１，１−ジメチルプロピル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−７−（チオフェン−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−７−（チオフェン−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−（２−フルオロフェニル）−７−（チオフェン−３−イル）１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；３−（２−フルオロフェニル）−７−（１−メチルシクロブチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；３−（２−フルオロフェニル）−７−（１−メチルシクロブチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３（２−フルオロフェニル）−７−（チオフェン−３−ｙ１）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジ
ン；８−メチル−７−（１−メチルシクロブチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；８−メチル−７−（１−メチルシクロブチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−７−（ピロリジン−１−イル）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；７−シクロブチル−８−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；７−シクロブチル−８−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；７−（１−メチルシクロペンチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−（２−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン；および７−（１−メチルシクロペンチル）−６−（１−メチル１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−（２−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジンを含む。
【０１７２】
本発明における使用のための他のＧＡＢＡ調節剤は３−アミノ−プロピルホスフィン酸および（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−（アミノメチル）−シクロプロパン−１−カルボキシラートである。３−アミノ−プロピルホスフィン酸の構造を下記に示す。
【化４９】
2007517040.tif 000050
【０１７３】
（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−（アミノメチル）−シクロプロパン−１−カルボキシラートの構造を下記に示す。
【化５０】
2007517040.tif 000051
【０１７４】
併用療法
本発明の一態様は併用療法に関する。この型の治療は、有効成分の同時投与が、単一の治療剤だけの投与によって達成される治療作用よりも大きい治療作用を達成するために有利である。好ましい一実施形態では、二つ以上の治療剤の同時投与が相乗作用、すなわち組み合わせの各成分の治療作用の和よりも大きい治療作用を達成する。
【０１７５】
併用療法を構成する有効成分は、一緒に単一剤形によって、または各有効成分の別々の投与によって投与できる。一部の実施形態では、第一および第二の治療剤は単一剤形で投与される。薬剤は単一の錠剤、丸剤、カプセル剤または非経口投与用の液剤などへ処方できる。
【０１７６】
代替的に、第一の治療剤および第二の治療剤は、別々の組成物、たとえば別々の錠剤または液剤として投与されうる。第一の有効成分は第二の有効成分と同時に投与でき、または第一の有効成分は第二の有効成分と共に間欠的に投与できる。第一および第二の治療剤の投与間の時間の長さは、目的の治療作用を達成するために調製しうる。一部の場合には、第二の治療剤を、第一の治療剤の投与後ほんの数分後（たとえば、１、２、５、１０、３０、または６０分）に投与しうる。代替的に、第二の治療剤を、第一の治療剤の投与後数時間（たとえば、２、４、６、１０、１２、２４、または３６時間）に投与しうる。一部の実施形態では、第一の治療剤の投与間に第二の治療剤を１回投与より多く投与することが有益でありうる。たとえば、第二の治療剤を、第一の治療剤の投与の２時間後に、および再び１０時間後に投与しうる。代替的に、第二の治療剤の投与間に第一の治療剤を１回投与より多く投与することが有益でありうる。重要なことに、併用療法の全体の治療作用が併用療法の併用作用または相乗作用に一部起因するように、各有効成分の治療作用が少なくとも各治療剤の持続時間の一部について重複することが好ましい。
【０１７７】
有効成分の用量は一般的に、組み合わせの各薬剤の薬力学的性質、有効成分の投与の様式および経路、治療される患者の健康、目的の治療の程度、同時に行われる治療があればその性質および種類、および治療の頻度および目的の作用の性質を含むいくつかの因子に依存する。一般的に、有効成分の用量範囲は、しばしば一日当たり約０．００１ないし約２５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にわたる。体重約７０ｋｇの正常な成人については、約０．１ないし約２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量が典型的には好ましい。しかし、この一般的な用量範囲には、治療される対象の年齢および体重、意図される投与経路、投与される特定の薬剤、などに応じていくらかの可変性が必要でありうる。併用療法では二つ以上の異なる有効成分が一緒に用いられるため、各薬剤の効力およびそれらを一緒に用いて達成される相互作用を考慮しなければならない。重要なことに、特定の哺乳類についての用量範囲および最適用量の決定もまた十分に、本開示の利益を受ける当業者の能力の範囲内である。
【０１７８】
一部の実施形態では、医薬の組み合わせが、第二の成分と比較して相対的に多量の第一の成分を有することが有利でありうる。一部の場合には、第一の有効成分の第二の有効成分に対する比は３０：１、２０：１、１５：１、１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、または５：１である。一部の実施形態では、医薬のより等しい分布を有することが好ましい可能性がある。一部の場合には、第一の有効成分の第二の有効成分に対する比は４：１、３：１、２：１、１：１、１：２、１：３、または１：４である。一部の実施形態では、医薬の組み合わせが、第一の成分と比較して相対的に多量の第二の成分を有することが有利でありうる。一部の場合には、第二の有効成分の第一の有効成分に対する比は３０：１、２０：１、１５：１、１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、または５：１である。重要なことに、第一の治療剤および第二の治療剤の上記の組み合わせのいずれかを含む組成物は、分割用量で一日当たり１、２、３、４、５、６、またはより多数回、または目的の結果を達成するのに効果的である放出速度を与える形で投与しうる。好ましい一実施形態では、剤形は第一および第二の有効成分の両方を含む。より好ましい実施形態では、剤形は一日一回投与しさえすればよく、および剤形は第一および第二の有効成分の両方を含む。
【０１７９】
たとえば、ヒトへの経口投与向けの製剤は、第一の治療剤０．１ｍｇｔｏないし５ｇ ｏｆ 第一、および第二の治療剤 および ０．１ｍｇｔｏ ５ ｇ ｏｆ 第二の 治療剤，ないし５ｇを含むことができ、その両方が約 ５ ｔｏ総組成物の約５ないし約９５ｐｅｒｃｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｔｏｔａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ．パーセントで変動する適当なおよび便利な量のキャリヤ材料と混合される。単位用量は一般的に、第一の治療剤約０．５ｍｇないし約１５００ｍｇ、および第二の治療剤０．５ｍｇないし約１５００ｍｇを含む。好ましい一実施形態では、用量は第一の治療剤２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇ、など、最大１５００ｍｇを含む。好ましい一実施形態では、用量は第二の治療剤２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇ、など、最大１５００ｍｇを含む。
【０１８０】
第一および第二の治療剤の最適比は本分野で公知である標準的なアッセイによって決定できる。たとえば、鎮痛有効性を明らかにするために、フェニル−ｐ−ベンゾキノン試験を使用しうる。マウスでのフェニル−ｐ−ベンゾキノン誘導性苦悶動作試験（Ｈ．Ｂｌｕｍｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，１９６５，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１１８： ７６３−７６６）およびその公知の改変は、異なる分類の鎮痛剤の鎮痛活性の検出および比較に用いることができる、ヒト鎮痛活性と良好な相関を有する、標準的な手順である。アイソボログラムで示されたマウスについてのデータは、各化合物の経口的に有効な鎮痛用量が公知であるかまたは推定できる場合、他の種へ変換できる。本方法は、マウスアイソボログラムから最も適合する回帰分析曲線上で各用量比についてパーセントＥＤ５０用量を読み取り、各成分をその種有効量で乗算し、および次いでＣＯＸ−２阻害剤の量およびオピオイド鎮痛剤の比を求めることから成る。鎮痛性についてのこの基礎的相関は、ヒトの有効性の範囲の推定を可能にする（Ｅ．Ｗ．Ｐｅｌｉｋａｎ，１９５９，ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｓｔ １： ７３）。このように、各化合物についての全データおよびその組み合わせについてのさまざまな用量比を利用した、等効果用量置換モデルおよび曲線回帰分析の適用を用いて、有効成分の組み合わせの鎮痛活性の予期しない増幅の存在、すなわち、結果として生じる活性が各成分の活性の和から予測される活性より大きいことを証明できる。
【０１８１】
そのような化合物の毒性および治療的効力は、培養細胞または実験動物において、たとえばＬＤ５０（集団の５０％に致死的な用量）およびＥＤ５０（集団の５０％に治療上有効な用量）の決定のための標準的な薬学的手順によって測定できる。毒性作用と治療作用の間の用量比が治療係数であり、および比ＬＤ５０／ＥＤ５０として表すことができる。大きい治療係数を示す化合物が好ましい。これらの培養細胞アッセイおよび動物試験から得られたデータは、ヒトにおける使用のための用量の範囲を定めるために用いることができる。そのような化合物の用量は、好ましくは、ＥＤ５０を含み毒性がほとんどまたは全く無い循環濃度の範囲内にある。用量は、使用する剤形および使用する投与経路に応じてこの範囲内で変動しうる。本発明の方法に用いられる任意の化合物について、治療上有効な用量は最初は培養細胞アッセイから推定できる。ＩＣ５０（すなわち、培養細胞において測定された未処理対照と比較して感染細胞からのＲＴ産生の最大半量の阻害を達成する被験化合物の濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成するように、動物モデルにおいて用量を定めることができる。そのような情報は、ヒトにおいて有用な用量をより正確に決定するために用いることができる。血漿中のレベルは、たとえば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定できる。
【０１８２】
相乗および増強
「相乗」の語は、任意の二つ以上の単一薬剤の相加作用よりも有効である組み合わせをいう。相乗作用は、どちらかの個別の療法よりも小さい量（用量）を用いた、疾患の有効な治療を可能にする。より低い用量は、効力の減少無しにより低い毒性を結果として生じる。加えて、相乗作用は、効力の改善、たとえば抗ウイルス活性の改善を結果として生じうる。最後に、相乗作用は、いずれの単一療法と比較しても、疾患の回避または低減の改善を結果として生じうる。
【０１８３】
併用療法は、どちらかの医薬が単独で用いられる場合に通常必要であるよりも、低い用量の第一の治療剤または第二の治療剤（ここでは「見かけの一方向性相乗作用」という）、または低い用量の両方の治療剤（ここでは「二方向性相乗作用」という）の使用を可能にする。一部の実施形態では、第二の治療剤と第一の治療剤との間に示される相乗作用は、第一の治療剤の用量が、第二の治療剤の投与無しで投与されるならば治療量以下であるようなものである。代替的に、第二の治療剤と第一の治療剤との間に示される相乗作用は、第二の治療剤の用量が、第一の治療剤の投与無しで投与されるならば治療量以下であるようなものである。
【０１８４】
「増強」または「増強する」の語は、一つの化合物が、別の化合物または患者へ投与された化合物の治療作用を増大または促進する組み合わせをいう。一部の場合には、増強は、特定の療法の効力、耐容性、または安全性、またはその任意の組み合わせの改善を結果として生じうる。
【０１８５】
一部の実施形態では、本発明は、第一の治療剤の治療上有効な用量を、第一の治療剤の治療作用を増強するのに有効である第二の治療剤の用量と共に含む医薬組成物に関する。他の実施形態では、本発明は、患者に第二の治療剤を投与することによって、患者において第一の治療剤の治療作用を増強する方法に関する。他の実施形態では、本発明は、第二の治療剤の治療上有効な量を、第二の治療剤の治療作用を増強するのに有効な第一の治療剤の用量と共に含む医薬組成物に関する。他の実施形態では、本発明は、患者に第一の治療剤を投与することによって、患者において第二の治療剤の治療作用を増強する方法に関する。
【０１８６】
一部の好ましい実施形態では、本発明は一部が、第二の治療剤と共に治療作用を与えるのに十分な量での、第一の治療剤の相乗的組み合わせを対象とする。たとえば、一部の実施形態では、第一の治療剤単独の用量で得られるよりも少なくとも約２（または少なくとも約４、６、８、または１０）倍大きい治療作用が達成される。一部の実施形態では、相乗的組み合わせは、第一の治療剤単独の用量で得られるよりも最大約２０、３０または４０倍大きい治療作用を提供する。そのような実施形態では、相乗的組み合わせは、第二の治療剤の用量が第一の治療剤の作用を相乗的に増強するがしかし第一の治療剤の用量は第二の治療剤の作用を有意に増強しないように見えることを意味する、ここでは「見かけの一方向性相乗作用」と呼ぶものを示す。
【０１８７】
一部の実施形態では、有効成分の組み合わせは、第二の治療剤が第一の治療剤の作用を増強しおよび第一の治療剤が第二の治療剤の作用を増強することを意味する、二方向性相乗作用を示す。このように、本発明の他の実施形態は、各薬剤の用量が薬剤間の相乗作用のために低減されおよびその低減した用量の医薬の組み合わせから生じる治療作用が増大している、第二の治療剤および第一の治療剤の組み合わせに関する。二方向性相乗作用は、第一の治療剤の第二の治療剤に対する効力比のために、実際の用量では常に容易に明らかではない。たとえば、二方向性相乗作用は、一方の治療剤が他方の治療剤と相対的にはるかに大きい治療効力を示す場合には検出困難でありうる。
【０１８８】
併用療法の相乗作用は、生物活性アッセイによって評価できる。たとえば、治療剤は、ＥＣ５０値に基づいてほぼ等効力の治療作用を与えるように設計されたモル比で混合される。次いで、各組み合わせについて３種類の異なるモル比を用いて、相対効力の推定において可変性を可能にする。これらのモル比は希釈系列を通じて維持される。標準の一次アッセイ形式を用いて、対応する単剤療法もまた併用療法と平行して評価する。併用療法の治療作用の、単剤療法の治療作用との比較は、相乗作用の指標を与える。組み合わせ分析の設計についてのさらなる詳細は、Ｂ Ｅ Ｋｏｒｂａ （１９９６） Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．２９： ４９に見出すことができる。相乗作用、相加性、または拮抗作用の分析は、ＣａｌｃｕＳｙｎ（登録商標）プログラム （Ｂｉｏｓｏｆｔ，Ｉｎｃ．）を用いた前述のデータの分析によって決定できる。このプログラムは、Ｍｏｎｔｅ Ｃａｒｌｏ統計パッケージを用いた統計的評価と組み合わせた、ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙの広く受け入れられた方法の使用によって薬物相互作用を評価する。データは、ｍｅｄｉａｎ−ｅｆｆｅｃｔおよびｄｏｓｅ−ｅｆｆｅｃｔプロット、アイソボログラム、および組み合わせ係数[ＣＩ]プロットを含むいくつかの異なる形式で標準偏差と共に表示される。後者の分析については、１．０より大のＣＩは拮抗作用を示し、および１．０より小のＣＩは相乗作用を示す。
【０１８９】
本発明の組成物は、疾患の中等度から重症例から軽減を得るための機会を提示する。第一および第二の治療剤の本発明の組み合わせによって提供される相乗および／または相加作用のために、各治療剤の低減された用量を用いることが可能でありうる。他のまたは両方の薬剤のより少量を用いることによって、それぞれに随伴する副作用の数および程度が低減されうる。さらに、本発明の組み合わせは、一部の患者が特に感受性である副作用を回避する。
【０１９０】
本発明の組成物および方法
一態様では、本発明は、鎮静剤がＧＡＢＡ受容体の活性を調節しおよびＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおいて約３００ｎＭ未満のＫｉを有することを特徴とする、メラトニン剤および鎮静剤を含む医薬組成物に関する。
【０１９１】
一部の実施形態では、本発明は、Ｋｉが約１５０ｎＭ未満であることを特徴とする前述の医薬組成物に関する。
【０１９２】
一部の実施形態では、本発明は、Ｋｉが約７５ｎＭ未満であることを特徴とする前述の医薬組成物に関する。
【０１９３】
一部の実施形態では、本発明は、Ｋｉが約３０ｎＭ未満であることを特徴とする前述の医薬組成物に関する。
【０１９４】
一部の実施形態では、本発明は、メラトニン剤がメラトニン、ＴＡＫ−３７５、アゴメラチン、ＬＹ１５６７３５、ＣＧＰ５２６０８、低用量メラトニンＡ、ＧＲ１９６４２９、Ｓ２０２４２、Ｓ２３４７８、Ｓ２４２６８、Ｓ２５１５０、ＢＭＳ−２１４７７８、メラトニン受容体研究化合物Ａ、ＧＷ２９０５６９、徐放性メラトニン、ルジンドール、ＧＲ１３５５３１、メラトニン作動薬Ａ、メラトニンアナログＢ、メラトニン作動薬Ｃ、メラトニン作動薬Ｄ、メラトニン作動薬Ｅ、メラトニン作動薬Ｆ、メラトニン作動薬Ｇ、メラトニン作動薬Ｈ、メラトニン作動薬Ｉ、メラトニンアナログＪ、メラトニンアナログＫ、メラトニンアナログＬ、ＡＨ−００１、ＧＧ−０１２、エノール−３−ＩＰＡ、ＭＬ−２３、ＳＬ−１８．１６１６、ＩＰ−１００−９、メラトニン低用量Ｂ、睡眠誘導ペプチドＡ、ｏｒｏｓ−メラトニン、ＡＨ−０１７、ＡＨ−００２、ＩＰ−１０１、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする前述の医薬組成物に関する。
【０１９５】
一部の実施形態では、本発明は、メラトニン剤がメラトニン、ＴＡＫ−３７５、アゴメラチン、またはＭＬ−２３、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする前述の医薬組成物に関する。
【０１９６】
一部の実施形態では、本発明は、メラトニン剤がメラトニンあるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする前述の医薬組成物に関する。
【０１９７】
一部の実施形態では、本発明は、鎮静剤がラセミ体ゾピクロン、エスゾピクロン、インディプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、バクロフェン、ビククリン、ＣＡＣＡ、β−ＣＣＰ、ＣＧＰ３５３４８、ＣＧＰ４６３８１、ＣＧＰ５２４３２、ＣＧＰ５４６２６、ＣＧＰ５５８４５、クロナゼパム、ジアゼパム、フルマゼニル、ギャバペンチン、２−ヒドロキシサクロフェン、イソグバシン、ラモトリジン、ロラゼパム、Ｌ−６５５７０８、ミダゾラム、ムシモール、ファクロフェン、フェニトイン、プレガバリン、プロガビド、リルゾール、サクロフェン、ＳＣＨ５０９１１、ＳＫＦ９７５４１、ＳＲ９５５３１、チアギャビン、ＴＰＭＰＡ、トピラメート、バルプロ酸、またはビガバトリン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする前述の医薬組成物に関する。
【０１９８】
一部の実施形態では、本発明は、鎮静剤がラセミ体ゾピクロン、エスゾピクロン、インディプロン、ゾルピデム、ザレプロン、またはガボキサドール、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする前述の医薬組成物に関する。
【０１９９】
一部の実施形態では、本発明は、鎮静剤がラセミ体ゾピクロン、エスゾピクロン、またはインディプロン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする前述の医薬組成物に関する。
【０２００】
一部の実施形態では、本発明は、鎮静剤がエスゾピクロン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする前述の医薬組成物に関する。
【０２０１】
一部の実施形態では、本発明は、メラトニン剤がメラトニン、ＴＡＫ−３７５、アゴメラチン、ＬＹ１５６７３５、ＣＧＰ５２６０８、低用量メラトニンＡ、ＧＲ１９６４２９、Ｓ２０２４２、Ｓ２３４７８、Ｓ２４２６８、Ｓ２５１５０、ＢＭＳ−２１４７７８、メラトニン受容体研究化合物Ａ、ＧＷ２９０５６９、徐放性メラトニン、ルジンドール、ＧＲ１３５５３１、メラトニン作動薬Ａ、メラトニンアナログＢ、メラトニン作動薬Ｃ、メラトニン作動薬Ｄ、メラトニン作動薬Ｅ、メラトニン作動薬Ｆ、メラトニン作動薬Ｇ、メラトニン作動薬Ｈ、メラトニン作動薬Ｉ、メラトニンアナログＪ、メラトニンアナログＫ、メラトニンアナログＬ、ＡＨ−００１、ＧＧ−０１２、エノール−３−ＩＰＡ、ＭＬ−２３、ＳＬ−１８．１６１６、ＩＰ−１００−９、メラトニン低用量Ｂ、睡眠誘導ペプチドＡ、ｏｒｏｓ−メラトニン、ＡＨ−０１７、ＡＨ−００２、ＩＰ−１０１、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であり；および鎮静剤がラセミ体ゾピクロン、エスゾピクロン、インディプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、バクロフェン、ビククリン、ＣＡＣＡ、β−ＣＣＰ、ＣＧＰ３５３４８、ＣＧＰ４６３８１、ＣＧＰ５２４３２、ＣＧＰ５４６２６、ＣＧＰ５５８４５、ジアゼパム、フルマゼニル、ギャバペンチン、２−ヒドロキシサクロフェン、イソグバシン、ラモトリジン、ロラゼパム、Ｌ−６５５７０８、ミダゾラム、ムシモール、ファクロフェン、フェニトイン、プレガバリン、プロガビド、リルゾール、サクロフェン、ＳＣＨ５０９１１、ＳＫＦ９７５４１、ＳＲ９５５３１、チアギャビン、ＴＰＭＰＡ、トピラメート、バルプロ酸、またはビガバトリン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする前述の医薬組成物に関する。
【０２０２】
別の一態様では、本発明は、鎮静剤がエスゾピクロン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であり、およびメラトニン剤がメラトニン、ＴＡＫ−３７５、アゴメラチン、またはＭＬ−２３、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする、鎮静剤およびメラトニン剤を含む医薬組成物に関する。
【０２０３】
別の一態様では、本発明は、鎮静剤がエスゾピクロン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であり、およびメラトニン剤がメラトニン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする、鎮静剤およびメラトニン剤を含む医薬組成物に関する。
【０２０４】
別の一態様では、本発明は、鎮静剤がＧＡＢＡ受容体の活性を調節しおよびＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおいて約３００ｎＭ未満のＫｉを有することを特徴とする；実質的にメラトニン剤、鎮静剤、および少なくとも一種類の医薬品として許容されるキャリヤから成る医薬組成物に関する。
【０２０５】
一部の実施形態では、本発明は、Ｋｉが約１５０ｎＭ未満であることを特徴とする前述の医薬組成物に関する。
【０２０６】
一部の実施形態では、本発明は、Ｋｉが約７５ｎＭ未満であることを特徴とする前述の医薬組成物に関する。
【０２０７】
一部の実施形態では、本発明は、Ｋｉが約３０ｎＭ未満であることを特徴とする前述の医薬組成物に関する。
【０２０８】
一部の実施形態では、本発明は、メラトニン剤がメラトニン、ＴＡＫ−３７５、アゴメラチン、ＬＹ１５６７３５、ＣＧＰ５２６０８、低用量メラトニンＡ、ＧＲ１９６４２９、Ｓ２０２４２、Ｓ２３４７８、Ｓ２４２６８、Ｓ２５１５０、ＢＭＳ−２１４７７８、メラトニン受容体研究化合物Ａ、ＧＷ２９０５６９、徐放性メラトニン、ルジンドール、ＧＲ１３５５３１、メラトニン作動薬Ａ、メラトニンアナログＢ、メラトニン作動薬Ｃ、メラトニン作動薬Ｄ、メラトニン作動薬Ｅ、メラトニン作動薬Ｆ、メラトニン作動薬Ｇ、メラトニン作動薬Ｈ、メラトニン作動薬Ｉ、メラトニンアナログＪ、メラトニンアナログＫ、メラトニンアナログＬ、ＡＨ−００１、ＧＧ−０１２、エノール−３−ＩＰＡ、ＭＬ−２３、ＳＬ−１８．１６１６、ＩＰ−１００−９、メラトニン低用量Ｂ、睡眠誘導ペプチドＡ、ｏｒｏｓ−メラトニン、ＡＨ−０１７、ＡＨ−００２、ＩＰ−１０１、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする前述の医薬組成物に関する。
【０２０９】
一部の実施形態では、本発明は、メラトニン剤がメラトニン、ＴＡＫ−３７５、アゴメラチン、またはＭＬ−２３、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする前述の医薬組成物に関する。
【０２１０】
一部の実施形態では、本発明は、メラトニン剤がメラトニン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする前述の医薬組成物に関する。
【０２１１】
一部の実施形態では、本発明は、鎮静剤がラセミ体ゾピクロン、エスゾピクロン、インディプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、バクロフェン、ビククリン、ＣＡＣＡ、β−ＣＣＰ、ＣＧＰ３５３４８、ＣＧＰ４６３８１、ＣＧＰ５２４３２、ＣＧＰ５４６２６、ＣＧＰ５５８４５、クロナゼパム、ジアゼパム、フルマゼニル、ギャバペンチン、２−ヒドロキシサクロフェン、イソグバシン、ラモトリジン、ロラゼパム、Ｌ−６５５７０８、ミダゾラム、ムシモール、ファクロフェン、フェニトイン、プレガバリン、プロガビド、リルゾール、サクロフェン、ＳＣＨ５０９１１、ＳＫＦ９７５４１、ＳＲ９５５３１、チアギャビン、ＴＰＭＰＡ、トピラメート、バルプロ酸、またはビガバトリン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする前述の医薬組成物に関する。
【０２１２】
一部の実施形態では、本発明は、鎮静剤がラセミ体ゾピクロン、エスゾピクロン、インディプロン、ゾルピデム、ザレプロン、またはガボキサドール、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする前述の医薬組成物に関する。
【０２１３】
一部の実施形態では、本発明は、鎮静剤がラセミ体ゾピクロン、エスゾピクロン、またはインディプロン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする前述の医薬組成物に関する。
【０２１４】
一部の実施形態では、本発明は、鎮静剤がエスゾピクロン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする前述の医薬組成物に関する。
【０２１５】
一部の実施形態では、本発明は、メラトニン剤が、メラトニン、ＴＡＫ−３７５、アゴメラチン、ＬＹ１５６７３５、ＣＧＰ５２６０８、低用量メラトニンＡ、ＧＲ１９６４２９、Ｓ２０２４２、Ｓ２３４７８、Ｓ２４２６８、Ｓ２５１５０、ＢＭＳ−２１４７７８、メラトニン受容体研究化合物Ａ、ＧＷ２９０５６９、徐放性メラトニン、ルジンドール、ＧＲ１３５５３１、メラトニン作動薬Ａ、メラトニンアナログＢ、メラトニン作動薬Ｃ、メラトニン作動薬Ｄ、メラトニン作動薬Ｅ、メラトニン作動薬Ｆ、メラトニン作動薬Ｇ、メラトニン作動薬Ｈ、メラトニン作動薬Ｉ、メラトニンアナログＪ、メラトニンアナログＫ、メラトニンアナログＬ、ＡＨ−００１、ＧＧ−０１２、エノール−３−ＩＰＡ、ＭＬ−２３、ＳＬ−１８．１６１６、ＩＰ−１００−９、メラトニン低用量Ｂ、睡眠誘導ペプチドＡ、ｏｒｏｓ−メラトニン、ＡＨ−０１７、ＡＨ−００２、ＩＰ−１０１、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であり；および鎮静剤がラセミ体ゾピクロン、エスゾピクロン、インディプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、バクロフェン、ビククリン、ＣＡＣＡ、β−ＣＣＰ、ＣＧＰ３５３４８、ＣＧＰ４６３８１、ＣＧＰ５２４３２、ＣＧＰ５４６２６、ＣＧＰ５５８４５、クロナゼパム、ジアゼパム、フルマゼニル、ギャバペンチン、２−ヒドロキシサクロフェン、イソグバシン、ラモトリジン、ロラゼパム、Ｌ−６５５７０８、ミダゾラム、ムシモール、ファクロフェン、フェニトイン、プレガバリン、プロガビド、リルゾール、サクロフェン、ＳＣＨ５０９１１、ＳＫＦ９７５４１、ＳＲ９５５３１、チアギャビン、ＴＰＭＰＡ、トピラメート、バルプロ酸、またはビガバトリン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする前述の医薬組成物に関する。
【０２１６】
別の一態様では、本発明は、鎮静剤が、エスゾピクロン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であり、およびメラトニン剤がメラトニン、ＴＡＫ−３７５、アゴメラチン、またはＭＬ−２３、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする；実質的に鎮静剤、メラトニン剤、および少なくとも一種類の医薬品として許容されるキャリヤから成る医薬組成物に関する。
【０２１７】
別の一態様では、本発明は、鎮静剤が、エスゾピクロン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であり、およびメラトニン剤がメラトニン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする；実質的に鎮静剤、メラトニン剤、および少なくとも一種類の医薬品として許容されるキャリヤから成る医薬組成物に関する。
【０２１８】
別の一態様では、本発明は、鎮静剤がＧＡＢＡ受容体の活性を調節しおよびＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおいて約３００ｎＭ未満のＫｉを有することを特徴とする、睡眠異常の治療における同時の、別々の、または連続的な使用のための組み合わせ調製物としての、治療上有効な量のメラトニン剤および治療上有効な量の鎮静剤を含む製品に関する。
【０２１９】
一部の実施形態では、本発明は、Ｋｉが約１５０ｎＭ未満であることを特徴とする前述の製品に関する。
【０２２０】
一部の実施形態では、本発明は、Ｋｉが約７５ｎＭ未満であることを特徴とする前述の製品に関する。
【０２２１】
一部の実施形態では、本発明は、Ｋｉが約３０ｎＭ未満であることを特徴とする前述の製品に関する。
【０２２２】
一部の実施形態では、本発明は、メラトニン剤がメラトニン、ＴＡＫ−３７５、アゴメラチン、ＬＹ１５６７３５、ＣＧＰ５２６０８、低用量メラトニンＡ、ＧＲ１９６４２９、Ｓ２０２４２、Ｓ２３４７８、Ｓ２４２６８、Ｓ２５１５０、ＢＭＳ−２１４７７８、メラトニン受容体研究化合物Ａ、ＧＷ２９０５６９、徐放性メラトニン、ルジンドール、ＧＲ１３５５３１、メラトニン作動薬Ａ、メラトニンアナログＢ、メラトニン作動薬Ｃ、メラトニン作動薬Ｄ、メラトニン作動薬Ｅ、メラトニン作動薬Ｆ、メラトニン作動薬Ｇ、メラトニン作動薬Ｈ、メラトニン作動薬Ｉ、メラトニンアナログＪ、メラトニンアナログＫ、メラトニンアナログＬ、ＡＨ−００１、ＧＧ−０１２、エノール−３−ＩＰＡ、ＭＬ−２３、ＳＬ−１８．１６１６、ＩＰ−１００−９、メラトニン低用量Ｂ、睡眠誘導ペプチドＡ、ｏｒｏｓ−メラトニン、ＡＨ−０１７、ＡＨ−００２、ＩＰ−１０１、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする前述の製品に関する。
【０２２３】
一部の実施形態では、本発明は、メラトニン剤がメラトニン、ＴＡＫ−３７５、アゴメラチン、またはＭＬ−２３、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする前述の製品に関する。
【０２２４】
一部の実施形態では、本発明は、メラトニン剤がメラトニン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする前述の製品に関する。
【０２２５】
一部の実施形態では、本発明は、鎮静剤がラセミ体ゾピクロン、エスゾピクロン、インディプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、バクロフェン、ビククリン、ＣＡＣＡ、β−ＣＣＰ、ＣＧＰ３５３４８、ＣＧＰ４６３８１、ＣＧＰ５２４３２、ＣＧＰ５４６２６、ＣＧＰ５５８４５、クロナゼパム、ジアゼパム、フルマゼニル、ギャバペンチン、２−ヒドロキシサクロフェン、イソグバシン、ラモトリジン、ロラゼパム、Ｌ−６５５７０８、ミダゾラム、ムシモール、ファクロフェン、フェニトイン、プレガバリン、プロガビド、リルゾール、サクロフェン、ＳＣＨ５０９１１、ＳＫＦ９７５４１、ＳＲ９５５３１、チアギャビン、ＴＰＭＰＡ、トピラメート、バルプロ酸、またはビガバトリン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする前述の製品に関する。
【０２２６】
一部の実施形態では、本発明は、鎮静剤がラセミ体ゾピクロン、エスゾピクロン、インディプロン、ゾルピデム、ザレプロン、またはガボキサドール、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする前述の製品に関する。
【０２２７】
一部の実施形態では、本発明は、鎮静剤がラセミ体ゾピクロン、エスゾピクロン、またはインディプロン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする前述の製品に関する。
【０２２８】
一部の実施形態では、本発明は、鎮静剤がエスゾピクロン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする前述の製品に関する。
【０２２９】
一部の実施形態では、本発明は、メラトニン剤がメラトニン、ＴＡＫ−３７５、アゴメラチン、ＬＹ１５６７３５、ＣＧＰ５２６０８、低用量メラトニンＡ、ＧＲ１９６４２９、Ｓ２０２４２、Ｓ２３４７８、Ｓ２４２６８、Ｓ２５１５０、ＢＭＳ−２１４７７８、メラトニン受容体研究化合物Ａ、ＧＷ２９０５６９、徐放性メラトニン、ルジンドール、ＧＲ１３５５３１、メラトニン作動薬Ａ、メラトニンアナログＢ、メラトニン作動薬Ｃ、メラトニン作動薬Ｄ、メラトニン作動薬Ｅ、メラトニン作動薬Ｆ、メラトニン作動薬Ｇ、メラトニン作動薬Ｈ、メラトニン作動薬Ｉ、メラトニンアナログＪ、メラトニンアナログＫ、メラトニンアナログＬ、ＡＨ−００１、ＧＧ−０１２、エノール−３−ＩＰＡ、ＭＬ−２３、ＳＬ−１８．１６１６、ＩＰ−１００−９、メラトニン低用量Ｂ、睡眠誘導ペプチドＡ、ｏｒｏｓ−メラトニン、ＡＨ−０１７、ＡＨ−００２、ＩＰ−１０１、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であり；および鎮静剤がラセミ体ゾピクロン、エスゾピクロン、インディプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、バクロフェン、ビククリン、ＣＡＣＡ、β−ＣＣＰ、ＣＧＰ３５３４８、ＣＧＰ４６３８１、ＣＧＰ５２４３２、ＣＧＰ５４６２６、ＣＧＰ５５８４５、クロナゼパム、ジアゼパム、フルマゼニル、ギャバペンチン、２−ヒドロキシサクロフェン、イソグバシン、ラモトリジン、ロラゼパム、Ｌ−６５５７０８、ミダゾラム、ムシモール、ファクロフェン、フェニトイン、プレガバリン、プロガビド、リルゾール、サクロフェン、ＳＣＨ５０９１１、ＳＫＦ９７５４１、ＳＲ９５５３１、チアギャビン、ＴＰＭＰＡ、トピラメート、バルプロ酸、またはビガバトリン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする前述の製品に関する。
【０２３０】
別の一態様では、本発明は、鎮静剤がエスゾピクロン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であり、およびメラトニン剤がメラトニン、ＴＡＫ−３７５、アゴメラチン、またはＭＬ−２３、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする；睡眠異常の治療における同時の、別々の、または連続的な使用のための組み合わせ調製物としての、治療上有効な量のメラトニン剤および治療上有効な量の鎮静剤を含む製品に関する。
【０２３１】
別の一態様では、本発明は、鎮静剤がエスゾピクロン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であり、およびメラトニン剤がメラトニン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする；睡眠異常の治療における同時の、別々の、または連続的な使用のための組み合わせ調製物としての、治療上有効な量のメラトニン剤および治療上有効な量の鎮静剤を含む製品に関する。
【０２３２】
別の一態様では、本発明は、鎮静剤がＧＡＢＡ受容体の活性を調節しおよびＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおいて約３００ｎＭ未満のＫｉを有することを特徴とする、睡眠異常の治療における同時の、別々の、または連続的な使用のための組み合わせ調製物としての、治療上有効な量のメラトニン剤、治療上有効な量の鎮静剤、および少なくとも一種類の医薬品として許容されるキャリヤを含む製品に関する。
【０２３３】
一部の実施形態では、本発明は、Ｋｉが約１５０ｎＭ未満であることを特徴とする前述の製品に関する。
【０２３４】
一部の実施形態では、本発明は、Ｋｉが約７５ｎＭ未満であることを特徴とする前述の製品に関する。
【０２３５】
一部の実施形態では、本発明は、Ｋｉが約３０ｎＭ未満であることを特徴とする前述の製品に関する。
【０２３６】
一部の実施形態では、本発明は、メラトニン剤がメラトニン、ＴＡＫ−３７５、アゴメラチン、ＬＹ１５６７３５、ＣＧＰ５２６０８、低用量メラトニンＡ、ＧＲ１９６４２９、Ｓ２０２４２、Ｓ２３４７８、Ｓ２４２６８、Ｓ２５１５０、ＢＭＳ−２１４７７８、メラトニン受容体研究化合物Ａ、ＧＷ２９０５６９、徐放性メラトニン、ルジンドール、ＧＲ１３５５３１、メラトニン作動薬Ａ、メラトニンアナログＢ、メラトニン作動薬Ｃ、メラトニン作動薬Ｄ、メラトニン作動薬Ｅ、メラトニン作動薬Ｆ、メラトニン作動薬Ｇ、メラトニン作動薬Ｈ、メラトニン作動薬Ｉ、メラトニンアナログＪ、メラトニンアナログＫ、メラトニンアナログＬ、ＡＨ−００１、ＧＧ−０１２、エノール−３−ＩＰＡ、ＭＬ−２３、ＳＬ−１８．１６１６、ＩＰ−１００−９、メラトニン低用量Ｂ、睡眠誘導ペプチドＡ、ｏｒｏｓ−メラトニン、ＡＨ−０１７、ＡＨ−００２、ＩＰ−１０１、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする前述の製品に関する。
【０２３７】
一部の実施形態では、本発明は、メラトニン剤がメラトニン、ＴＡＫ−３７５、アゴメラチン、またはＭＬ−２３、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする前述の製品に関する。
【０２３８】
一部の実施形態では、本発明は、メラトニン剤がメラトニン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする前述の製品に関する。
【０２３９】
一部の実施形態では、本発明は、鎮静剤がラセミ体ゾピクロン、エスゾピクロン、インディプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、バクロフェン、ビククリン、ＣＡＣＡ、β−ＣＣＰ、ＣＧＰ３５３４８、ＣＧＰ４６３８１、ＣＧＰ５２４３２、ＣＧＰ５４６２６、ＣＧＰ５５８４５、クロナゼパム、ジアゼパム、フルマゼニル、ギャバペンチン、２−ヒドロキシサクロフェン、イソグバシン、ラモトリジン、ロラゼパム、Ｌ−６５５７０８、ミダゾラム、ムシモール、ファクロフェン、フェニトイン、プレガバリン、プロガビド、リルゾール、サクロフェン、ＳＣＨ５０９１１、ＳＫＦ９７５４１、ＳＲ９５５３１、チアギャビン、ＴＰＭＰＡ、トピラメート、バルプロ酸、またはビガバトリン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする前述の製品に関する。
【０２４０】
一部の実施形態では、本発明は、鎮静剤がラセミ体ゾピクロン、エスゾピクロン、インディプロン、ゾルピデム、ザレプロン、またはガボキサドール、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする前述の製品に関する。
【０２４１】
一部の実施形態では、本発明は、鎮静剤がラセミ体ゾピクロン、エスゾピクロン、またはインディプロン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする前述の製品に関する。
【０２４２】
一部の実施形態では、本発明は、鎮静剤がエスゾピクロン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする前述の製品に関する。
【０２４３】
一部の実施形態では、本発明は、メラトニン剤がメラトニン、ＴＡＫ−３７５、アゴメラチン、ＬＹ１５６７３５、ＣＧＰ５２６０８、低用量メラトニンＡ、ＧＲ１９６４２９、Ｓ２０２４２、Ｓ２３４７８、Ｓ２４２６８、Ｓ２５１５０、ＢＭＳ−２１４７７８、メラトニン受容体研究化合物Ａ、ＧＷ２９０５６９、徐放性メラトニン、ルジンドール、ＧＲ１３５５３１、メラトニン作動薬Ａ、メラトニンアナログＢ、メラトニン作動薬Ｃ、メラトニン作動薬Ｄ、メラトニン作動薬Ｅ、メラトニン作動薬Ｆ、メラトニン作動薬Ｇ、メラトニン作動薬Ｈ、メラトニン作動薬Ｉ、メラトニンアナログＪ、メラトニンアナログＫ、メラトニンアナログＬ、ＡＨ−００１、ＧＧ−０１２、エノール−３−ＩＰＡ、ＭＬ−２３、ＳＬ−１８．１６１６、ＩＰ−１００−９、メラトニン低用量Ｂ、睡眠誘導ペプチドＡ、ｏｒｏｓ−メラトニン、ＡＨ−０１７、ＡＨ−００２、ＩＰ−１０１、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であり；および鎮静剤がラセミ体ゾピクロン、エスゾピクロン、インディプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、バクロフェン、ビククリン、ＣＡＣＡ、β−ＣＣＰ、ＣＧＰ３５３４８、ＣＧＰ４６３８１、ＣＧＰ５２４３２、ＣＧＰ５４６２６、ＣＧＰ５５８４５、クロナゼパム、ジアゼパム、フルマゼニル、ギャバペンチン、２−ヒドロキシサクロフェン、イソグバシン、ラモトリジン、ロラゼパム、Ｌ−６５５７０８、ミダゾラム、ムシモール、ファクロフェン、フェニトイン、プレガバリン、プロガビド、リルゾール、サクロフェン、ＳＣＨ５０９１１、ＳＫＦ９７５４１、ＳＲ９５５３１、チアギャビン、ＴＰＭＰＡ、トピラメート、バルプロ酸、またはビガバトリン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする前述の製品に関する。
【０２４４】
別の一態様では、本発明は、鎮静剤がエスゾピクロン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であり、およびメラトニン剤がメラトニン、ＴＡＫ−３７５、アゴメラチン、またはＭＬ−２３、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする、睡眠異常の治療における同時の、別々の、または連続的な使用のための組み合わせ調製物としての、治療上有効な量のメラトニン剤、治療上有効な量の鎮静剤、および少なくとも一種類の医薬品として許容されるキャリヤを含む製品に関する。
【０２４５】
別の一態様では、本発明は、鎮静剤がエスゾピクロン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であり、およびメラトニン剤がメラトニン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする、睡眠異常の治療における同時の、別々の、または連続的な使用のための組み合わせ調製物としての、治療上有効な量のメラトニン剤、治療上有効な量の鎮静剤、および少なくとも一種類の医薬品として許容されるキャリヤを含む製品に関する。
【０２４６】
一部の実施形態では、本発明は、睡眠異常が入眠困難、中途覚醒、または早期覚醒を特徴とする前述の製品に関する。
【０２４７】
別の一態様では、本発明は、鎮静剤がＧＡＢＡ受容体の活性を調節しおよびＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおいて約３００ｎＭ未満のＫｉを有することを特徴とする、不眠症の治療における同時の、別々の、または連続的な使用のための組み合わせ調製物としての、治療上有効な量のメラトニン剤および治療上有効な量の鎮静剤を含む製品に関する。
【０２４８】
一部の実施形態では、本発明は、Ｋｉが約１５０ｎＭ未満であることを特徴とする前述の製品に関する。
【０２４９】
一部の実施形態では、本発明は、Ｋｉが約７５ｎＭ未満であることを特徴とする前述の製品に関する。
【０２５０】
一部の実施形態では、本発明は、Ｋｉが約３０ｎＭ未満であることを特徴とする前述の製品に関する。
【０２５１】
一部の実施形態では、本発明は、メラトニン剤がメラトニン、ＴＡＫ−３７５、アゴメラチン、ＬＹ１５６７３５、ＣＧＰ５２６０８、低用量メラトニンＡ、ＧＲ１９６４２９、Ｓ２０２４２、Ｓ２３４７８、Ｓ２４２６８、Ｓ２５１５０、ＢＭＳ−２１４７７８、メラトニン受容体研究化合物Ａ、ＧＷ２９０５６９、徐放性メラトニン、ルジンドール、ＧＲ１３５５３１、メラトニン作動薬Ａ、メラトニンアナログＢ、メラトニン作動薬Ｃ、メラトニン作動薬Ｄ、メラトニン作動薬Ｅ、メラトニン作動薬Ｆ、メラトニン作動薬Ｇ、メラトニン作動薬Ｈ、メラトニン作動薬Ｉ、メラトニンアナログＪ、メラトニンアナログＫ、メラトニンアナログＬ、ＡＨ−００１、ＧＧ−０１２、エノール−３−ＩＰＡ、ＭＬ−２３、ＳＬ−１８．１６１６、ＩＰ−１００−９、メラトニン低用量Ｂ、睡眠誘導ペプチドＡ、ｏｒｏｓ−メラトニン、ＡＨ−０１７、ＡＨ−００２、ＩＰ−１０１、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする前述の製品に関する。
【０２５２】
一部の実施形態では、本発明は、メラトニン剤がメラトニン、ＴＡＫ−３７５、アゴメラチン、またはＭＬ−２３、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする前述の製品に関する。
【０２５３】
一部の実施形態では、本発明は、メラトニン剤がメラトニン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする前述の製品に関する。
【０２５４】
一部の実施形態では、本発明は、鎮静剤がラセミ体ゾピクロン、エスゾピクロン、インディプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、バクロフェン、ビククリン、ＣＡＣＡ、β−ＣＣＰ、ＣＧＰ３５３４８、ＣＧＰ４６３８１、ＣＧＰ５２４３２、ＣＧＰ５４６２６、ＣＧＰ５５８４５、クロナゼパム、ジアゼパム、フルマゼニル、ギャバペンチン、２−ヒドロキシサクロフェン、イソグバシン、ラモトリジン、ロラゼパム、Ｌ−６５５７０８、ミダゾラム、ムシモール、ファクロフェン、フェニトイン、プレガバリン、プロガビド、リルゾール、サクロフェン、ＳＣＨ５０９１１、ＳＫＦ９７５４１、ＳＲ９５５３１、チアギャビン、ＴＰＭＰＡ、トピラメート、バルプロ酸、またはビガバトリン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする前述の製品に関する。
【０２５５】
一部の実施形態では、本発明は、鎮静剤がラセミ体ゾピクロン、エスゾピクロン、インディプロン、ゾルピデム、ザレプロン、またはガボキサドール、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする前述の製品に関する。
【０２５６】
一部の実施形態では、本発明は、鎮静剤がラセミ体ゾピクロン、エスゾピクロン、またはインディプロン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする前述の製品に関する。
【０２５７】
一部の実施形態では、本発明は、鎮静剤がエスゾピクロン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする前述の製品に関する。
【０２５８】
一部の実施形態では、本発明は、メラトニン剤がメラトニン、ＴＡＫ−３７５、アゴメラチン、ＬＹ１５６７３５、ＣＧＰ５２６０８、低用量メラトニンＡ、ＧＲ１９６４２９、Ｓ２０２４２、Ｓ２３４７８、Ｓ２４２６８、Ｓ２５１５０、ＢＭＳ−２１４７７８、メラトニン受容体研究化合物Ａ、ＧＷ２９０５６９、徐放性メラトニン、ルジンドール、ＧＲ１３５５３１、メラトニン作動薬Ａ、メラトニンアナログＢ、メラトニン作動薬Ｃ、メラトニン作動薬Ｄ、メラトニン作動薬Ｅ、メラトニン作動薬Ｆ、メラトニン作動薬Ｇ、メラトニン作動薬Ｈ、メラトニン作動薬Ｉ、メラトニンアナログＪ、メラトニンアナログＫ、メラトニンアナログＬ、ＡＨ−００１、ＧＧ−０１２、エノール−３−ＩＰＡ、ＭＬ−２３、ＳＬ−１８．１６１６、ＩＰ−１００−９、メラトニン低用量Ｂ、睡眠誘導ペプチドＡ、ｏｒｏｓ−メラトニン、ＡＨ−０１７、ＡＨ−００２、ＩＰ−１０１、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であり；および鎮静剤がラセミ体ゾピクロン、エスゾピクロン、インディプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、バクロフェン、ビククリン、ＣＡＣＡ、β−ＣＣＰ、ＣＧＰ３５３４８、ＣＧＰ４６３８１、ＣＧＰ５２４３２、ＣＧＰ５４６２６、ＣＧＰ５５８４５、クロナゼパム、ジアゼパム、フルマゼニル、ギャバペンチン、２−ヒドロキシサクロフェン、イソグバシン、ラモトリジン、ロラゼパム、Ｌ−６５５７０８、ミダゾラム、ムシモール、ファクロフェン、フェニトイン、プレガバリン、プロガビド、リルゾール、サクロフェン、ＳＣＨ５０９１１、ＳＫＦ９７５４１、ＳＲ９５５３１、チアギャビン、ＴＰＭＰＡ、トピラメート、バルプロ酸、またはビガバトリン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする前述の製品に関する。
【０２５９】
別の一態様では、本発明は、鎮静剤がエスゾピクロン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であり、およびメラトニン剤がメラトニン、ＴＡＫ−３７５、アゴメラチン、またはＭＬ−２３、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする、不眠症の治療における同時の、別々の、または連続的な使用のための組み合わせ調製物としての、治療上有効な量のメラトニン剤および治療上有効な量の鎮静剤を含む製品に関する。
【０２６０】
別の一態様では、本発明は、鎮静剤がエスゾピクロン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であり、およびメラトニン剤がメラトニン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする、不眠症の治療における同時の、別々の、または連続的な使用のための組み合わせ調製物としての、治療上有効な量のメラトニン剤および治療上有効な量の鎮静剤を含む製品に関する。
【０２６１】
別の一態様では、本発明は、鎮静剤がＧＡＢＡ受容体の活性を調節しおよびＧＡＢＡ受容体結合アッセイにおいて約３００ｎＭ未満のＫｉを有することを特徴とする、不眠症の治療における同時の、別々の、または連続的な使用のための組み合わせ調製物としての、治療上有効な量のメラトニン剤、治療上有効な量の鎮静剤、および少なくとも一種類の医薬品として許容されるキャリヤを含む製品に関する。
【０２６２】
一部の実施形態では、本発明は、Ｋｉが約１５０ｎＭ未満であることを特徴とする前述の製品に関する。
【０２６３】
一部の実施形態では、本発明は、Ｋｉが約７５ｎＭ未満であることを特徴とする前述の製品に関する。
【０２６４】
一部の実施形態では、本発明は、Ｋｉが約３０ｎＭ未満であることを特徴とする前述の製品に関する。
【０２６５】
一部の実施形態では、本発明は、メラトニン剤がメラトニン、ＴＡＫ−３７５、アゴメラチン、ＬＹ１５６７３５、ＣＧＰ５２６０８、低用量メラトニンＡ、ＧＲ１９６４２９、Ｓ２０２４２、Ｓ２３４７８、Ｓ２４２６８、Ｓ２５１５０、ＢＭＳ−２１４７７８、メラトニン受容体研究化合物Ａ、ＧＷ２９０５６９、徐放性メラトニン、ルジンドール、ＧＲ１３５５３１、メラトニン作動薬Ａ、メラトニンアナログＢ、メラトニン作動薬Ｃ、メラトニン作動薬Ｄ、メラトニン作動薬Ｅ、メラトニン作動薬Ｆ、メラトニン作動薬Ｇ、メラトニン作動薬Ｈ、メラトニン作動薬Ｉ、メラトニンアナログＪ、メラトニンアナログＫ、メラトニンアナログＬ、ＡＨ−００１、ＧＧ−０１２、エノール−３−ＩＰＡ、ＭＬ−２３、ＳＬ−１８．１６１６、ＩＰ−１００−９、メラトニン低用量Ｂ、睡眠誘導ペプチドＡ、ｏｒｏｓ−メラトニン、ＡＨ−０１７、ＡＨ−００２、ＩＰ−１０１、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする前述の製品に関する。
【０２６６】
一部の実施形態では、本発明は、メラトニン剤がメラトニン、ＴＡＫ−３７５、アゴメラチン、またはＭＬ−２３、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする前述の製品に関する。
【０２６７】
一部の実施形態では、本発明は、メラトニン剤がメラトニン，あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする前述の製品に関する。
【０２６８】
一部の実施形態では、本発明は、鎮静剤がラセミ体ゾピクロン、エスゾピクロン、インディプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、バクロフェン、ビククリン、ＣＡＣＡ、（３−ＣＣＰ、ＣＧＰ３５３４８、ＣＧＰ４６３８１、ＣＧＰ５２４３２、ＣＧＰ５４６２６、ＣＧＰ５５８４５、クロナゼパム、ジアゼパム、フルマゼニル、ギャバペンチン、２−ヒドロキシサクロフェン、イソグバシン、ラモトリジン、ロラゼパム、Ｌ−６５５７０８、ミダゾラム、ムシモール、ファクロフェン、フェニトイン、プレガバリン、プロガビド、リルゾール、サクロフェン、ＳＣＨ５０９１１、ＳＫＦ９７５４１、ＳＲ９５５３１、チアギャビン、ＴＰＭＰＡ、トピラメート、バルプロ酸、またはビガバトリン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする前述の製品に関する。
【０２６９】
一部の実施形態では、本発明は、鎮静剤がラセミ体ゾピクロン、エスゾピクロン、インディプロン、ゾルピデム、ザレプロン、またはガボキサドール、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする前述の製品に関する。
【０２７０】
一部の実施形態では、本発明は、鎮静剤がラセミ体ゾピクロン、エスゾピクロン、またはインディプロン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする前述の製品に関する。
【０２７１】
一部の実施形態では、本発明は、鎮静剤がエスゾピクロン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする前述の製品に関する。
【０２７２】
一部の実施形態では、本発明は、メラトニン剤がメラトニン、ＴＡＫ−３７５、アゴメラチン、ＬＹ１５６７３５、ＣＧＰ５２６０８、低用量メラトニンＡ、ＧＲ１９６４２９、Ｓ２０２４２、Ｓ２３４７８、Ｓ２４２６８、Ｓ２５１５０、ＢＭＳ−２１４７７８、メラトニン受容体研究化合物Ａ、ＧＷ２９０５６９、徐放性メラトニン、ルジンドール、ＧＲ１３５５３１、メラトニン作動薬Ａ、メラトニンアナログＢ、メラトニン作動薬Ｃ、メラトニン作動薬Ｄ、メラトニン作動薬Ｅ、メラトニン作動薬Ｆ、メラトニン作動薬Ｇ、メラトニン作動薬Ｈ、メラトニン作動薬Ｉ、メラトニンアナログＪ、メラトニンアナログＫ、メラトニンアナログＬ、ＡＨ−００１、ＧＧ−０１２、エノール−３−ＩＰＡ、ＭＬ−２３、ＳＬ−１８．１６１６、ＩＰ−１００−９、メラトニン低用量Ｂ、睡眠誘導ペプチドＡ、ｏｒｏｓ−メラトニン、ＡＨ−０１７、ＡＨ−００２、ＩＰ−１０１、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であり；および鎮静剤がラセミ体ゾピクロン、エスゾピクロン、インディプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、バクロフェン、ビククリン、ＣＡＣＡ、Ｐ−ＣＣＰ、ＣＧＰ３５３４８、ＣＧＰ４６３８１、ＣＧＰ５２４３２、ＣＧＰ５４６２６、ＣＧＰ５５８４５、クロナゼパム、ジアゼパム、フルマゼニル、ギャバペンチン、２−ヒドロキシサクロフェン、イソグバシン、ラモトリジン、ロラゼパム、Ｌ−６５５７０８、ミダゾラム、ムシモール、ファクロフェン、フェニトイン、プレガバリン、プロガビド、リルゾール、サクロフェン、ＳＣＨ５０９１１、ＳＫＦ９７５４１、ＳＲ９５５３１、チアギャビン、ＴＰＭＰＡ、トピラメート、バルプロ酸、またはビガバトリン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする前述の製品に関する。
【０２７３】
別の一態様では、本発明は、鎮静剤がエスゾピクロン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であり、およびメラトニン剤がメラトニン、ＴＡＫ−３７５、アゴメラチン、またはＭＬ−２３、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする、不眠症の治療における同時の、別々の、または連続的な使用のための組み合わせ調製物としての、治療上有効な量のメラトニン剤、治療上有効な量の鎮静剤、および少なくとも一種類の医薬品として許容されるキャリヤを含む製品に関する。
【０２７４】
別の一態様では、本発明は、鎮静剤がエスゾピクロン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であり、およびメラトニン剤がメラトニン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする、不眠症の治療における同時の、別々の、または連続的な使用のための組み合わせ調製物としての、治療上有効な量のメラトニン剤、治療上有効な量の鎮静剤、および少なくとも一種類の医薬品として許容されるキャリヤを含む製品に関する。
【０２７５】
一部の実施形態では、本発明は、不眠症が一過性不眠症であることを特徴とする前述の製品に関する。
【０２７６】
一部の実施形態では、本発明は、不眠症が短期不眠症であることを特徴とする前述の製品に関する。
【０２７７】
一部の実施形態では、本発明は、不眠症が慢性不眠症であることを特徴とする前述の製品に関する。
【０２７８】
即放性／徐放性併用療法剤形
併用療法は即放性剤形または徐放性剤形に処方しうる。一部の実施形態では、本発明は、第一および第二の治療剤の即放性剤形に関する。即放性剤形は、錠剤またはカプセル封入しうる多微粒子として処方できる。本分野で公知である他の即放性剤形を用いることができる。一部の実施形態では、治療剤の組み合わせを処方して、治療作用の持続時間の延長（徐放性）を提供できる。これらの処方は、従来の即放性薬剤と同等の一日用量で、しばしば薬剤の有害作用の発生率または重症度がより低い；およびそれらはまた、治療活性を維持する一方で従来の経口薬剤よりも低い一日用量で投与できる。
【０２７９】
一部の実施形態では、併用療法は、治療剤を同時にまたは別々の時に送るように処方できる。一部の実施形態では、第一および第二の治療剤は徐放性キャリヤを含む経口固体剤形によって投与され、剤形が胃腸液に接触する際に、第一の治療剤、または第一の治療剤および第二の治療剤の両方の徐放性を生じる。徐放性剤形は、薬剤を含む複数の物質を含みうる。その物質は、マトリクス球を含むことができ、または薬剤でコーティングされた医薬品として許容される不活性なビーズを含みうる。コーティングされたビーズは継いで好ましくは、徐放性キャリヤを含む徐放性コーティングでさらに上からコーティングされる。マトリクス球は、マトリクス自体の中に徐放性キャリヤを含みうる；またはマトリクスは、薬剤を含む通常放出性マトリクスを含むことができ、マトリクスには徐放性キャリヤを含むコーティングがその上に施されている。他の実施形態では、経口固体剤形は、通常放出性マトリクス内に薬剤を含む錠剤コアを含み、錠剤コアは徐放性キャリヤを含む徐放性コーティングでコーティングされている。別の実施形態では、錠剤は徐放性キャリヤを含む徐放性マトリクス内に薬剤を含む。別の実施形態では、錠剤は徐放性マトリクス内に第一の治療剤を含み、および第二の治療剤は即放性層として錠剤にコーティングされている。
【０２８０】
「徐放性」の語は、本発明の目的のために、血中（たとえば、血漿中）濃度（レベル）が治療範囲内（最小有効鎮痛濃度または「ＭＥＡＣ」以上）であるが毒性レベル未満に、約１２時間以上の期間にわたって維持されるような速度での、処方からの治療剤の放出と定義される。
【０２８１】
第一および第二の治療剤は、当業者に公知である任意の適当な錠剤、コーティング錠剤または多微粒子処方で放出調節性または徐放性経口処方として処方できる。徐放性剤形は、有効成分と共にマトリクス中に組み込まれた、または徐放性コーティングとして適用された、徐放性キャリヤを必要に応じて含みうる。
【０２８２】
徐放性剤形は、第一の治療剤を徐放形で、および第二の治療剤を徐放形または即放形で含みうる。第一の治療剤は徐放性マトリクスへ、第二の治療剤と共に組み込まれうる；徐放性コーティングへ組み込まれうる；別々の徐放層または即放層として組み込まれうる；または本発明の物質と共にゼラチンカプセル中に、粉末、顆粒などとして組み込まれうる。代替的に、徐放性剤形は、第一の治療剤を徐放形で、および第二の治療剤を徐放形または即放形で有しうる。
【０２８３】
本発明に記載の経口剤形は、たとえば、顆粒、球、ビーズ、ペレット（以後集合的に「多微粒子」と呼ぶ）および／または粒子として提供されうる。長時間にわたって治療剤の目的の用量を提供するのに有効である量の多微粒子を、カプセルに入れることができ、または任意の他の適当な経口固体形に組み込むことができる。本発明の一つの特定の実施形態では、徐放性剤形は、粒子が約０．１ｍｍないし約２．５ｍｍ、好ましくは約０．５ｍｍないし約２ｍｍの直径を有することを特徴とする、有効成分を含むかまたは構成する粒子を含む。
【０２８４】
一部の実施形態では、粒子は第一の治療剤を第二の治療剤と共に含む通常放出性マトリクスを構成する。これらの粒子は次いで、第一の治療剤が直ちに放出される実施形態では徐放性キャリヤでコーティングされ、第一の治療剤は別々の通常放出性マトリクス粒子に含めることができ、またはゼラチンカプセル内に封入されるかまたは別々に投与される、別々の即放性組成物で同時投与できる。他の実施形態では、粒子は第一の治療剤と共に第二の治療剤でコーティングされた不活性ビーズを構成する。その後、徐放性キャリヤを含むコーティングがビーズ上にオーバーコーティングとして適用される。
【０２８５】
粒子は好ましくは、有効成分の持続的速度での水系媒体中への放出を可能にする材料でフィルムコーティングされる。フィルムコーティングは、他の記載の性質と組み合わせて、目的のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出速度を達成するように選択される。本発明の徐放性コーティング処方は、滑らかでおよび美しく、色素およびその他のコーティング添加剤を担持することができ、無毒性、不活性、および非粘着性である、丈夫な連続フィルムを製することができるべきである。
【０２８６】
コーティング
本発明の剤形は、放出の調節にまたは処方の保護に適した一種類以上の材料で、必要に応じて被覆してもよい。一実施形態では、コーティングは、たとえば胃腸液へ曝露される際にｐＨ依存性またはｐＨ非依存性放出を可能にするために与えられる。ｐＨ依存性コーティングは、少なくとも約１２時間および好ましくは最大２４時間の治療的利益を患者に提供できる吸収プロファイルが与えられるように、第一の有効成分、第二の有効成分、または両方を、消化管、たとえば胃または小腸といった消化管の目的の領域で放出させる役割を果たす。ｐＨ非依存性コーティングが望まれる場合には、コーティングは、たとえば胃腸管で周囲の液のｐＨ変化にかかわらず最適放出を達成するように設計される。また、消化管の一つの目的領域たとえば胃で、用量の一部を放出し、および消化管の別の目的領域たとえば小腸で、用量の残りを放出する組成物を処方することもまた可能である。一部の実施形態では、第一の治療剤は消化管の一つの領域で放出され、および第二の治療剤は消化管の第二の領域で放出される。一部の実施形態では、第一および第二の治療剤は消化管の同一の位置でほぼ等量放出される。
【０２８７】
ｐＨ依存性コーティングを利用して処方を得る本発明に記載の処方はまた、反復作用効果を与えることができ、それによって、保護されていない薬剤が腸溶コーティング上にコーティングされ、および胃で放出され、一方で腸溶コーティングで保護されている残りが、消化管のさらに下部で放出される。本発明に従って用いることができるｐＨ依存性であるコーティングは、シェラック、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ポリ酢酸フタル酸ビニル（ＰＶＡＰ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびメタクリル酸エステル共重合体、ゼイン、などを含む。従って、本発明の一態様は、第一の治療剤が腸溶コーティングの上にコーティングされおよび胃内へ放出され、一方で第二の治療剤は腸溶コーティングによって保護されおよび消化管のさらに下部で放出されることを特徴とする処方に関する。代替的に、本発明の一態様は、第二の治療剤が腸溶コーティングの上にコーティングされおよび胃内へ放出され、一方で第一の治療剤は腸溶コーティングによって保護されおよび消化管のさらに下部で放出されることを特徴とする処方に関する。
【０２８８】
一部の好ましい実施形態では、第一の治療剤（第二の治療剤を伴うかまたは伴わない）を含む基材（たとえば、錠剤コアビーズ、マトリクス粒子）は、（ｉ）アルキルセルロース；（ｉｉ）アクリルポリマー；または（ｉｉｉ）その混合物から選択される疎水性材料でコーティングされる。コーティングは、有機溶媒または水への溶液または分散液の形で適用できる。コーティングは、目的の徐放性プロファイルを得るために、基材の約２ないし約２５％の増量を得るように適用できる。代替的に、本発明は、第二の治療剤（第一の治療剤を伴うかまたは伴わない）を含む基材（たとえば、錠剤コアビーズ、マトリクス粒子）が疎水性材料でコーティングされることを特徴とする場合に関する。そのような処方は、たとえば、米国特許第５，２７３，７６０号および第５，２８６，４９３号明細書に詳細に記載されている。本発明に従って用いることができる徐放性処方およびコーティングのその他の例は、米国特許第５，３２４，３５１号；第５，３５６，４６７号，および第５，４７２，７１２号明細書を含む。
【０２８９】
アルキルセルロースポリマー
アルキルセルロースを含むセルロース系材料およびポリマーは、本発明に記載の処方をコーティングするのによく適した疎水性材料を提供する。単に一例として、一つの好ましいアルキルセルロース系ポリマーはエチルセルロースであるが、当業者は他のセルロースおよび／またはアルキルセルロースポリマーを単独でまたは任意の組み合わせで、疎水性コーティングの全部または一部として、容易に使用できることを理解する。
【０２９０】
エチルセルロースの一つの市販の水系分散液がＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）（ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．）である。Ａｑｕａｃｏａｔは、エチルセルロースを水に非混和性の有機溶媒に溶解し、および次いでそれを界面活性剤および安定剤の存在下で水と乳化することによって調製される。ミクロン未満の小滴を生じるホモジナイズ後、有機溶媒を減圧下で蒸発させて擬似ラテックスを形成する。可塑剤は製造期中に擬似ラテックスに組み込まれない。従って、コーティングとしてそれを使用する前に、Ａｑｕａｃｏａｔをｗｉｔｈａ適当な可塑剤と使用前によく混合する必要がある。
【０２９１】
エチルセルロースの別の水系分散液がＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔ Ｐｏｉｎｔ，Ｐａ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．）として市販されている。この製品は、製造工程中に可塑剤を分散液に組み込むことによって調製される。ポリマー、可塑剤（セバシン酸ジブチル）、および安定剤（オレイン酸）のホットメルトを均一な混合物として調製し、それを次いでアルカリ溶液で希釈して、基材へ直接適用できる水系分散液を得る。
【０２９２】
アクリルポリマー
本発明の他の好ましい実施形態では、徐放性コーティングを構成する疎水性材料は、アクリル酸およびメタクリル酸共重合体、メタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸エトキシエチル、メタクリル酸シアノエチル、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリメタクリル酸、ポリ（メタクリル酸メチル）共重合体、ポリアクリルアミド、メタクリル酸アミノアルキル共重合体、ポリ（メタクリル酸無水物）、およびメタクリル酸グリシジル共重合体を含むがそれらに限定されない、医薬品として許容されるアクリルポリマーである。
【０２９３】
一部の好ましい実施形態では、アクリルポリマーは一つ以上のアンモニオメタクリル酸共重合体から成る。アンモニオメタクリル酸共重合体は本分野でよく知られており、および低含量の四級アンモニウム基を含むアクリル酸およびメタクリル酸エステルの共重合体である。目的の溶解プロファイルを得るため、中性アクリル（メタクリル）エステルに対する四級アンモニウム基の異なるモル比といった異なる物理的性質を有する二種類以上のアンモニオメタクリル酸共重合体をコーティングに組み込む必要があるであろう。
【０２９４】
ある種のメタクリル酸エステル型ポリマーは、本発明に従って使用しうるｐＨ依存性コーティングを調製するために有用である。たとえば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）としてＲｏｈｍ Ｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．から市販されている、メタクリル酸ジエチルアミノエチルおよび他の中性メタクリルエステルから合成される共重合体のファミリー、別名メタクリル酸共重合体またはメタクリル酸ポリマーがある。いくつかの異なる種類のＥｕｄｒａｇｉｔがある。たとえば、ＥｕｄｒａｇｉｔＥは酸性媒体中で膨張および溶解するメタクリル酸共重合体の一例である。ＥｕｄｒａｇｉｔＬは約ｐＨ＜５．７では膨張せずおよび約ｐＨ＞６で可溶であるメタクリル酸共重合体である。ＥｕｄｒａｇｉｔＳは約ｐＨ＜６．５では膨張せずおよび約ｐＨ＞７で可溶である。ＥｕｄｒａｇｉｔＲＬおよびＥｕｄｒａｇｉｔＲＳは水で膨張可能であり、およびこれらのポリマーによって吸収される水の量はｐＨ依存性であるが、しかし、ＥｕｄｒａｇｉｔＲＬおよびＲＳでコーティングされた剤形はｐＨ非依存性である。
【０２９５】
一部の好ましい実施形態では、アクリルコーティングは、Ｒｏｈｍ ＰｈａｒｍａからそれぞれＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ３０ＤおよびＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０Ｄの商標名で市販されている二種類のアクリル樹脂ラッカーの混合物を構成する。Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ３０Ｄ およびＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０Ｄは、低含量の四級アンモニウム基を含むアクリル酸およびメタクリル酸エステルの共重合体であり、アンモニウム基の残りの中性アクリル（メタクリル）エステルに対するモル比は、ＥｕｄｒａｇｉｔＲＬ３０Ｄで１：２０、およびＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ３０Ｄで１：４０である。平均分子量は約１５０，０００である。コード表示ＲＬ（高透過性）およびＲＳ（低透過性）はこれらの物質の透過性をいう。Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ／ＲＳ混合物は水および消化液に不溶である。しかし、それから作製したコーティングは、水および消化液中で膨張可能および透過性である。
【０２９６】
本発明のＥｕｄｒａｇｉｔＲＬ／ＲＳ分散液は、望ましい溶解プロファイルを有する徐放性処方を得るために、任意の希望する比で混合できる。望ましい徐放性処方は、たとえば、１００％ＥｕｄｒａｇｉｔＲＬ、５０％ＥｕｄｒａｇｉｔＲＬおよび５０％ＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ、および１０％ＥｕｄｒａｇｉｔＲＬ：Ｅｕｄｒａｇｉｔ９０％ＲＳに由来する遅延性コーティングから得ることができる。もちろん、当業者は、たとえばＥｕｄｒａｇｉｔＬといった他のアクリルポリマーもまた使用できることを認識する。
【０２９７】
可塑剤
コーティングが疎水性材料の水系分散液を構成する本発明の実施形態では、有効量の可塑剤を疎水性材料の水系分散液に含めることは、徐放性コーティングの物理的性質をさらに改善する。たとえば、エチルセルロースは相対的に高いガラス転移温度を有しおよび通常のコーティング条件下では可塑性のフィルムを形成しないため、徐放性コーティングを含むエチルセルロースコーティングへ、それをコーティング材料として用いる前に、可塑剤を組み込むことが好ましい。一般的に、コーティング溶液に含まれる可塑剤の量は、フィルム形成物質の濃度に基づき、たとえば、ほとんどの場合フィルム形成物質の重量の約１ないし約５０パーセントである。可塑剤の濃度は、しかし、特定のコーティング溶液および適用方法についての注意深い実験後に初めて適切に決定することができる。
【０２９８】
エチルセルロースに適する可塑剤の例は、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、およびトリアセチンといった水に不溶性の可塑剤を含むが、他の水に不溶性の可塑剤（たとえばアセチル化モノグリセリド、フタル酸エステル、ヒマシ油など）もまた使用できる。クエン酸トリエチルは、本発明のエチルセルロースの水系分散液にとくに好ましい可塑剤である。
【０２９９】
本発明のアクリルポリマーに適する可塑剤の例は、クエン酸トリエチルＮＦ ＸＶＩ、クエン酸トリブチルといったクエン酸エステル、フタル酸ジブチル、およびおそらく１，２−プロピレングリコールを含むがそれらに限定されない。Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ／ＲＳラッカー溶液のようなアクリルフィルムから形成されたフィルムの可塑性を高めるのに適していることが証明されている他の可塑剤は、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、ヒマシ油、およびトリアセチンを含む。クエン酸トリエチルは、本発明のエチルセルロースの水系分散液にとくに好ましい可塑剤である。
【０３００】
少量のタルクの添加が、処理中に水系分散液が粘着する傾向を低減し、およびつや出し剤として作用することがさらに見出されている。
【０３０１】
コーティングビーズを調製するための製法
疎水性材料の水系分散液を用いてｎｕ ｐａｒｅｉｌ １８／２０ビーズのような医薬用不活性ビーズをコーティングする場合、複数の結果として生じる安定化された固体徐放性ビーズを、その後、消化されおよびたとえば胃液または溶媒のような周囲の液体と接触する際に有効な徐放用量を提供する量で、ゼラチンカプセルに入れることができる。
【０３０２】
本発明の安定化された徐放性ビーズ処方は、たとえば、消化されおよび胃液に、および次いで腸液に曝露される際に、治療的に有効な成分をゆっくり放出する。本発明の処方の徐放性プロファイルは、たとえば、疎水性材料の水系分散液を含むオーバーコーティングの量を変えることによって、可塑剤を疎水性材料の水系分散液に加える方法を変えること、疎水性材料と相対的に可塑剤の量を変えることによって、追加の成分または添加物の添加によって、製造の方法を変えること、などによって変えることができる。最終製品の溶解プロファイルはまた、たとえば、遅延性コーティングの厚みを増加または減少させることによって改変できる。
【０３０３】
治療上有効な成分でコーティングされた球またはビーズは、たとえば、治療上有効な成分を水に溶解しおよび次いでその溶液をたとえばｎｕ ｐａｒｉｅｌ １８／２０ビーズのような基材上に、Ｗｕｓｔｅｒインサートを用いて噴霧することによって調製される。必要に応じて、有効成分のビーズへの結合を補助するために、および／または溶液を着色するためなどに、追加の成分もまたビーズをコーティングする前に添加される。たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどを着色料（たとえば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．より市販）と共にまたは無しで含む製品を溶液に添加しおよびビーズへの使用前にその溶液を混合できる（たとえば、約１時間）。結果として生じたコーティングされた基材、この例ではビーズは、次いで必要に応じて、治療上有効な成分を疎水性徐放性コーティングから分離するため、バリア剤でオーバーコーティングしてもよい。適当なバリア剤の一例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むものである。しかし、本分野で公知である任意のフィルム形成剤を用いることができる。バリア剤は最終製品の溶解速度に影響しないことが好ましい。
【０３０４】
ビーズを次いで、疎水性材料の水系分散液でオーバーコーティングできる。疎水性材料の水系分散液は、好ましくはさらに、有効量の可塑剤、たとえばクエン酸トリエチルを含む。Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）またはＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）のような、エチルセルロースの予め処方された水系分散液を使用できる。Ｓｕｒｅｌｅａｓｅを使用する場合は、別途に可塑剤を加える必要は無い。代替的に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）のような、アクリルポリマーの予め処方された水系分散液を使用できる。
【０３０５】
本発明のコーティング溶液は、好ましくは、フィルム形成剤、可塑剤、および溶媒系（すなわち水）に加えて、美しさおよび製品の識別を与える着色料を含む。色は、疎水性材料の水系分散液の代わりに、またはそれに加えて、治療上有効な成分の溶液へ加えることができる。たとえば、色をＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）へアルコールまたはプロピレングリコール系色素分散液、粉末化アルミニウムレーキおよび二酸化チタンのような乳白剤の使用によって、せん断力で水溶性ポリマー溶液へ加えおよび次いで低せん断力を用いて可塑化Ａｑｕａｃｏａｔへ加える。代替的に、本発明の処方を着色する任意の適当な方法を用いることができる。処方に着色するのに適した成分は、アクリルポリマーの水系分散液が用いられる場合、二酸化チタンおよび、酸化鉄色素のような色素を含む。色素の組み込みは、しかし、コーティングの遅延作用を増大しうる。
【０３０６】
疎水性材料の可塑化された水系分散液は、本分野で公知である任意のスプレー器具を用いて噴霧することによって基材上に塗布できる。好ましい方法では、アクリルポリマーコーティングが吹き付けられる一方、下から注入される空気ジェットがコア材料を流動化および乾燥させる、Ｗｕｒｓｔｅｒ流動床系が用いられる。疎水性材料の水系分散液の、前記コーティング基材がたとえば胃液といった水溶液に曝露される際に前記治療上の有効成分の規定の徐放性を得るために十分な量が、治療上有効な成分の物理的特徴、可塑剤の組み込み方法、などを考慮して、好ましくは塗布される。疎水性材料を用いたコーティング後、さらにたとえばＯｐａｄｒｙ（登録商標）のようなフィルム形成剤のオーバーコーティングが必要に応じてビーズに塗布される。このオーバーコーティングを与える場合には、ビーズの凝塊形成を実質的に低減するために与えられる。
【０３０７】
本発明の徐放性処方からの治療上有効な成分の放出は、一種類以上の放出修飾剤の添加によって、またはコーティングを通る一種類以上の通路を与えることによってさらに影響すなわち調整できる。疎水性材料の水溶性材料に対する比は、他にも要因はあるが、必要な放出速度および選択された材料の溶解度特性によって決定される。
【０３０８】
孔形成剤として機能する放出修飾剤は、有機でも無機でもよく、および使用環境でコーティングから溶解、抽出、または浸出できる材料を含む。孔形成剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースといった一種類以上の親水性材料を含んでいてよい。
【０３０９】
本発明の徐放性コーティングはまた、デンプンおよびゴムといった腐食促進剤を含んでいてよい。
【０３１０】
本発明の徐放性コーティングはまた、ポリマー鎖中で炭酸基が再び生じる炭酸の直鎖ポリエステルから成るポリカーボネートといった、使用環境中で微小多孔性膜を作製するのに有用である材料を含んでいてよい。放出修飾剤はまた、半透性ポリマーを含んでいてもよい。
【０３１１】
一部の好ましい実施形態では、放出修飾剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース、乳糖、ステアリン酸金属塩、および前記のうちいずれかの混合物から選択される。
【０３１２】
本発明の徐放性コーティングはまた、少なくとも一種類の通路、開口部、などを含む流出手段を含みうる。通路は、米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８８９号；第４，０６３，０６４号；および第４，０８８，８６４号明細書に開示されるような方法によって形成することができる。通路は、円形、三角形、四角形、楕円形、不規則形、などといった任意な形を有していてよい。
【０３１３】
マトリクスビーズ処方
本発明の他の実施形態では、徐放性処方は、上記に示すような徐放性コーティングを有するマトリクスによって達成される。本発明はまた、有効成分の好ましい範囲内のｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶解速度を与え、および有効成分をｐＨ依存性またはｐＨ非依存性に放出する、徐放性マトリクスを利用できる。徐放性マトリクスに含めるのに適した材料は、マトリクスを形成するのに用いる方法に応じて決まる。
【０３１４】
たとえば、第一の有効成分および（必要に応じて）第二の有効成分に加えるマトリクスは下記を含みうる：（１）親水性および／または疎水性材料、たとえばゴム、セルロースエーテル、アクリル樹脂、タンパク質由来材料；本リストは限定的でないことを意図し、および、有効成分の徐放性を与えることができおよび溶解する（または押出に十分な程度に軟化する）医薬品として許容される任意の疎水性材料または親水性材料を、本発明に従って使用することができる。（２）消化可能な、長鎖（Ｃ８〜Ｃ５０、特にＣ１２〜Ｃ４０）、置換または非置換炭化水素、たとえば脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、鉱物油および植物油およびロウ、およびステアリルアルコール；およびポリアルキレングリコール。
【０３１５】
疎水性材料は好ましくは、アルキルセルロース、アクリルおよびメタクリル酸ポリマーおよび共重合体、シェラック、ゼイン、水素添加ヒマシ油、水素添加植物油、またはその混合物から成る群から選択される。本発明の一部の好ましい実施形態では、疎水性材料は、アクリル酸およびメタクリル酸共重合体、メタクリル酸メチル、メタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸エトキシエチル、メタクリル酸シアノエチル、メタクリル酸アミノアルキル共重合体、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミン共重合体、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸）（無水物）、ポリメタクリル酸、ポリアクリルアミド、ポリ（メタクリル酸無水物）、およびメタクリル酸グリシジル共重合体を含むがそれらに限定されない、医薬品として許容されるアクリルポリマーである。他の実施形態では、疎水性材料は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースといったヒドロキシアルキルセルロースのような材料および前記のものの混合物から選択される。
【０３１６】
好ましい疎水性材料は、非水溶性であり、多少強い親水性および／または疎水性傾向を有する。好ましくは、本発明に有用である疎水性材料は、約３０ないし約２００℃、好ましくは約４５ないし約９０℃の融点を持つ。具体的には、疎水性材料は、天然または合成ロウ、脂肪アルコール（たとえばラウリル、ミリスチル、ステアリル、セチルまたは好ましくはセトステアリルアルコール）、脂肪酸エステルを含むがそれに限定されない脂肪酸、脂肪酸グリセリド（モノ、ジ、およびトリグリセリド）、水素添加脂肪、炭化水素、直鎖ロウ、ステアリン酸、ステアリルアルコール、および炭化水素骨格を有する疎水性および親水性材料を含みうる。適当なロウは、たとえば、ミツロウ、糖ロウ、ヒマシ油ロウおよびカルナウバロウを含む。本発明の目的のためには、ロウ様物質は、室温にて通常は固体でありおよび約３０ないし約１００℃の融点を持つ任意の材料と定義される。
【０３１７】
本発明に従って使用できる適当な疎水性材料は、消化可能な、長鎖（Ｃ８〜Ｃ５０、特にＣ１２〜Ｃ４０）、置換または非置換炭化水素、たとえば脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、鉱物油および植物油、および天然および合成ロウを含む。２５ないし９０℃の融点を持つ炭化水素が好ましい。長鎖炭化水素材料のうち、脂肪（脂肪族）アルコールが一部の実施形態では好ましい。経口剤形は、最大６０％（重量で）の少なくとも一種類の消化可能な長鎖炭化水素を含みうる。
【０３１８】
一部の場合には、二種類以上の疎水性材料の組み合わせがマトリクス処方に含まれる。追加の疎水性材料が含まれる場合は、天然および合成ロウ、脂肪酸、脂肪アルコール、およびその混合物から選択されうる。例は、ミツロウ、カルナウバロウ、ステアリン酸およびステアリルアルコールを含む。本リストは限定的でないことを意図する。
【０３１９】
一つの具体的な適当なマトリクスは、少なくとも一種類水溶性ヒドロキシアルキルセルロース、少なくとも一種類のＣ１２〜Ｃ３６、好ましくはＣ１４〜Ｃ２２脂肪族アルコールおよび、必要に応じて、少なくとも一種類のポリアルキレングリコールを含む。その少なくとも一種類のヒドロキシアルキルセルロースは、好ましくはヒドロキシ（Ｃ１からＣ６）アルキルセルロース、たとえばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび、特に、ヒドロキシエチルセルロースである。その少なくとも一種類のヒドロキシアルキルセルロースの、本経口剤形中の量は、特に、治療剤に望まれる正確な放出速度によって決定される。その少なくとも一種類の脂肪族アルコールは、たとえば、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコールまたはステアリルアルコールでありうる。本経口剤形の一部の実施形態では、しかし、その少なくとも一種類の脂肪族アルコールはセチルアルコールまたはセトステアリルアルコールである。本経口剤形中の少なくとも一種類の脂肪族アルコールの量は、上記のように、治療剤に望まれる正確な放出速度によって決定される。それはまた、経口剤形中に少なくとも一種類のポリアルキレングリコールが存在するか存在しないかに依存する。少なくとも一種類のポリアルキレングリコールの非存在下では、経口剤形は好ましくは２０％ないし５０％（重量で）の少なくとも一種類の脂肪族アルコールを含む。少なくとも一種類のポリアルキレングリコールが経口剤形中に存在するならば、少なくとも一種類の脂肪族アルコールおよび少なくとも一種類のポリアルキレングリコールの合計重量は、好ましくは総用量の２０％ないし５０％（重量で）を構成する。
【０３２０】
一実施形態では、たとえば、少なくとも一種類のヒドロキシアルキルセルロースまたはアクリル樹脂の、少なくとも一種類の脂肪族アルコール／ポリアルキレングリコールに対する比は、処方からの有効成分の放出速度を相当な程度決定する。少なくとも一種類のヒドロキシアルキルセルロースの、少なくとも一種類の脂肪族アルコール／ポリアルキレングリコールに対する比１：２ないし１：４が好ましく、比１：３ないし１：４が特に好ましい。
【０３２１】
その少なくとも一種類のポリアルキレングリコールは、たとえば、ポリプロピレングリコールまたは、好ましいのは、ポリエチレングリコールでありうる。少なくとも一種類のポリアルキレングリコールの平均分子量は、１，０００ないし１５，０００、特に１，５００ないし１２，０００が好ましい。別の適当な徐放性マトリクスは、アルキルセルロース（特にエチルセルロース）、Ｃ１２〜Ｃ３６脂肪族アルコールおよび、必要に応じて、ポリアルキレングリコールを含む。別の好ましい一実施形態では、マトリクスは少なくとも二種類の疎水性材料の、医薬品として許容される組み合わせを含む。上記の成分に加えて、徐放性マトリクスはまた、医薬分野で従来の、適当な量のその他の材料、たとえば希釈剤、滑沢剤、結合剤、造粒補助剤、着色料、香料および滑剤を含みうる。
【０３２２】
医薬組成物
別の一態様では、本発明は、一種類以上の医薬品として許容されるキャリヤ（添加剤）および／または希釈剤と共に処方された、一種類以上の上記の化合物の治療上有効な量を含む、医薬品として許容される組成物を提供する。下記に詳細に示す通り、本発明の医薬組成物は、下記に適合させたものを含む固体または液体の形での投与のために特に処方することができる：（１）経口投与、たとえば、水薬（水系または非水系液剤または懸濁剤）、錠剤、たとえば、口腔、舌下、および全身吸収を目的とするもの、ボーラス、散剤、顆粒剤、舌への投与用のペースト；（２）非経口投与、たとえば皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射によって、たとえば、滅菌液剤または懸濁剤、または徐放性処方として；（３）局所使用、たとえば、皮膚に使用するクリーム、軟膏、または徐放性パッチまたはスプレーとして；（４）膣内にまたは直腸内に、たとえば、ペッサリー、クリーム、または泡として；（５）舌下に；（６）眼に；（７）経皮で；または（８）経鼻で。
【０３２３】
ここで用いられる「治療上有効な量」の語句は、本発明の化合物を含む化合物、材料、または組成物が、任意の医療処置に適用可能な合理的な利益／リスク比で、少なくとも、動物の中の細胞の部分集団において何らかの目的の治療効果を生じるために有効である量を意味する。
【０３２４】
「医薬品として許容される」の語句はここでは、健全な医療上の判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触させる使用に適当であり、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応、またはその他の問題または合併症がなく、合理的な利益／リスク比に相応した、化合物、材料、組成物、および／または剤形をいうのに用いられる。
【０３２５】
ここで用いられる「医薬品として許容されるキャリヤ」の語句は、医薬品として許容される材料、組成物、または媒体、たとえば液体または固体増量剤、希釈剤、添加物、製造補助剤（たとえば、滑沢剤、タルクマグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸亜鉛、またはステアリン酸）、または、一種類臓器または身体の部分から、別の臓器または身体の部分へ、当該化合物を運搬または輸送するのに関与する材料を封入する溶媒を意味する。各キャリヤは、処方のその他の成分と適合性であり患者に有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。医薬品として許容されるキャリヤとして用いることができる材料の一部の例は下記を含む： １）糖類、たとえば乳糖、グルコースおよびスクロース；（２）デンプン、たとえばトウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン；（３）セルロース、およびその誘導体、たとえばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、および酢酸セルロース；（４）トラガント末；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）添加物、たとえばカカオ脂および坐剤ロウ；（９）油、たとえば落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油；（１０）グリコール、たとえばプロピレングリコール；（１１）ポリオール、たとえばグリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール；（１２）エステル、たとえばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、たとえば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；（１５）アルギン酸；（１６）パイロジェンフリー水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）ｐＨ緩衝溶液；（２１）ポリエステル、ポリカーボネートおよび／またはポリ無水物；および（２２）医薬処方に用いられるその他の無毒性の適合性物質。
【０３２６】
上記に示す通り、本化合物の一部の実施形態は、アミノまたはアルキルアミノといった塩基性官能基を含むことができ、および、したがって医薬品として許容される酸と共に、医薬品として許容される塩を形成することができる。「医薬品として許容される塩」の語はこの点で、本発明の化合物の、相対的に無毒性の、無機および有機酸付加塩をいう。これらの塩は、ｉｎ ｓｉｔｕで投与媒体中で、または剤形製造過程で、または精製した本発明の化合物を遊離塩基の形で、適当な有機酸または無機酸と別々に反応させ、およびそのように生じた塩を続く精製の間に単離することによって、調製することができる。代表的な塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフテン酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩などを含む（たとえば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．（１９７７）"Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６： １−１９を参照） 。
【０３２７】
本化合物の医薬品として許容される塩は、たとえば、無毒性の有機酸または無機酸からの、従来の無毒性塩またはその化合物の第四級アンモニウム塩を含む。たとえば、そのような従来の無毒性塩は、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、などといった無機酸に由来するもの；および有機酸、たとえば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオ酸などといった有機酸から調製された塩を含む。
【０３２８】
別の場合には、本発明の化合物は一個以上の酸性官能基を含むことができ、および、したがって、医薬品として許容される塩基と、医薬品として許容される塩を形成することができる。「医薬品として許容される塩」の語はこの場合、本発明の化合物の、相対的に無毒性の、無機および有機塩基付加塩をいう。これらの塩は同様に、ｉｎ ｓｉｔｕで投与媒体中で、または剤形製造過程で、または精製した本化合物を遊離酸の形で、たとえば医薬品として許容される金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩といった適当な塩基と、アンモニアと、または医薬品として許容される有機一級、二級、または三級アミンと、別々に反応させることによって調製することができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム塩などを含む。塩基付加塩の形成に有用である代表的な有機アミンは、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどを含む。（たとえば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，上記を参照）
湿潤剤、乳化剤、および滑沢剤、たとえばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、および着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香料、保存料および酸化防止剤もまた、本組成物中に存在しうる。
【０３２９】
医薬品として許容される酸化防止剤の例は下記を含む：（１）水溶性酸化防止剤、たとえばアスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；（２）脂溶性酸化防止剤、たとえばアスコルビン酸パルミチン酸エステル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロール、など；および（３）金属キレート剤、たとえばクエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸、など。
【０３３０】
本発明の処方は、経口、経鼻、局所（口腔および舌下を含む）、直腸内、膣内および／または非経口投与に適当であるものを含む。処方は単位用量剤形で便利に与えることができ、および薬学の分野でよく知られている任意の方法によって調製することができる。キャリヤ材料と組み合わせて単一用量剤形を製することができる有効成分の量は、治療する宿主、特定の投与形態に応じて変化する。キャリヤ材料と組み合わせて単一用量剤形を製することができる有効成分の量は、一般的に、治療効果を生じる化合物の量となる。一般的に、百パーセントのうち、この量は有効成分の約０．１パーセントから約９９パーセント、好ましくは約５パーセントから約７０パーセント、非常に好ましくは約１０パーセントから約３０パーセントの範囲である。
【０３３１】
一部の実施形態では、本発明の処方は、シクロデキストリン、セルロース、リポソーム、ミセル形成剤たとえば胆汁酸、および高分子キャリヤ、たとえば、ポリエステルおよびポリ無水物から成る群から選択された添加物；および本発明の化合物を含む。一部の実施形態では、前述の処方は、経口的に生物が利用可能な本発明の化合物を与える。
【０３３２】
これらの処方または組成物を調製する方法は、本発明の化合物を、キャリヤおよび、必要に応じて、一種類以上の副成分と会合させる工程を含む。一般的に、その処方は、本発明の化合物を液体キャリヤ、または微細に分割された固体キャリヤ、または両方と均一におよび密に会合させ、その後、必要に応じて、製品を成形することによって調製される。
【０３３３】
本発明の経口投与に適した処方は、それぞれ有効成分として本発明の化合物の規定量を含む、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、トローチ剤（香味つき基剤、通常スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガントを用いる）、散剤、顆粒剤の形、または水系または非水系液体中の液剤または懸濁剤として、または水中油型または油中水型液体の乳剤として、またはエリキシル剤またはシロップ剤として、または香錠剤として（不活性基剤、たとえばゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴムを用いて）および／または含漱剤としてなどであることができる。本発明の化合物はまた、ボーラス、舐剤、またはペーストとして投与することができる。
【０３３４】
経口投与用の本発明の固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠剤、散剤、顆粒剤、トローチなど）では、有効成分は、一種類以上の医薬品として許容されるキャリヤ、たとえばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、および／または下記のうち任意のものと混合される：（１）賦形剤または増量剤、たとえばデンプン、乳糖、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸；（２）結合剤、たとえば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアラビアゴム；（３）湿潤剤、たとえばグリセロール；（４）崩壊剤、たとえば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム；（５）溶液抑制剤、たとえばパラフィン；（６）吸収加速剤、たとえば四級アンモニウム化合物、および界面活性剤、たとえば、ポロクサマーおよびラウリル硫酸ナトリウム；（７）湿潤剤、たとえば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、および非イオン性界面活性剤；（８）吸収剤、たとえばカオリンおよびベントナイト粘土；（９）滑沢剤、たとえばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、およびその混合物；（１０）着色剤；および（１１）徐放剤、たとえばクロスポビドンまたはエチルセルロース。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、医薬組成物はまた緩衝剤を含むことができる。同様の種類の固体組成物もまた、ラクトースすなわち乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなどといった添加物を用い、硬質および軟質ゼラチンカプセル剤で、賦形剤として用いることができる。
【０３３５】
錠剤は、必要に応じて一種類以上の副成分と共に、圧縮または成形によって製造することができる。圧縮錠剤は、結合剤（たとえば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性な希釈剤、保存料、崩壊剤（たとえば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性または分散剤を用いて調製することができる。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適当な機械で成形することによって製造できる。
【０３３６】
本発明の医薬組成物の錠剤、およびその他の固体剤形、たとえば糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤は、必要に応じてコーティングおよび被覆、たとえば腸溶コーティングおよび医薬処方技術でよく知られているその他のコーティングを用いて得るまたは調製することができる。それらはまた、たとえば、目的の放出プロファイルを与えるためのさまざまな割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、その他のポリマーマトリクス、リポソームおよび／またはマイクロスフィアを用いて、有効成分の遅放性または徐放性を与えるように処方することができる。それらはまた迅速な放出のために処方することができ、たとえば、凍結乾燥することができる。それらはまた、たとえば、細菌を保持するフィルターを通した濾過によって、または使用直前に滅菌水または他の注射用滅菌媒体に溶解することができる滅菌固体組成物の形での滅菌剤の組み込みによって、滅菌することができる。これらの組成物はまた、必要に応じて不透明化剤を含むことができ、および消化管の特定の部分で、必要に応じて徐放性に、有効成分だけを、または優先的に、放出する組成のものであることができる。使用することができる埋め込み組成物の例は、ポリマー物質およびロウを含む。有効成分はまた、適切な場合には、上記の添加物の一種類以上を用いた、マイクロカプセル化形態であることができる。
【０３３７】
本発明の化合物の経口投与のための液体剤形は、医薬品として許容される乳剤、マイクロエマルション、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。有効成分に加えて、液体剤形は本分野で一般的に用いられる不活性な賦形剤、たとえば水またはその他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、たとえばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、およびその混合物を含むことができる。
【０３３８】
不活性な希釈剤の他に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、香料、着色料、着香料、および保存料といった助剤を含むこともできる。
【０３３９】
懸濁剤は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、たとえば、エトキシルイソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、およびトラガント、およびその混合物を含むことができる。
【０３４０】
本発明の医薬組成物の直腸内または膣内投与のための処方は、坐剤として提供することができ、これは一種類以上の本発明の化合物を、たとえば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、坐剤用ロウまたはサリチル酸塩を含む一種類以上の適当な非刺激性添加物またはキャリヤと混合することによって調製することができ、および固体室温にて固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔内で溶解しおよび活性化合物を放出する。
【０３４１】
膣内投与に適した本発明の処方はまた、本分野で適当であることが知られているキャリヤを含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト剤、泡、またはスプレー処方を含む。
【０３４２】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形は、散剤、スプレー、軟膏、ペースト剤、クリーム、ローション、ゲル、液剤、パッチ、および吸入剤を含む。活性化合物は、医薬品として許容されるキャリヤと、および必要な任意の保存料、緩衝剤、または推進剤と、滅菌条件下で混合することができる。
【０３４３】
軟膏、ペースト剤、クリーム、およびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、添加物、たとえば動植物脂肪、油、ロウ、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、および酸化亜鉛、またはその混合物を含むことができる。
【０３４４】
散剤およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、添加物、たとえば乳糖、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含むことができる。スプレーは、さらに従来の推進剤たとえば塩化フッ化炭化水素および揮発性非置換炭化水素、たとえばブタンおよびプロパンを含むことができる。
【０３４５】
経皮パッチは、本発明の化合物の身体への徐放を与える付加的な利点を有する。そのような剤形は、化合物を適当な媒体に溶解または分散することによって得ることができる。吸収促進剤もまた、皮膚を通した化合物の流入を増加させるために用いることができる。そのような流入の速度は、速度調節膜を用意するかまたは化合物を高分子マトリクスまたはゲル中に分散させることによって調節することができる。
【０３４６】
眼科用処方、眼軟膏、散剤、液剤など、もまた本発明の範囲内にあると考えられる。
【０３４７】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、本発明の一種類以上の化合物を、医薬品として許容される一種類以上の滅菌等張水系または非水系液剤、分散剤、懸濁剤または乳剤、または滅菌注射用液剤または分散剤へ使用直前に再構成することができる滅菌散剤、と組み合わせて含み、糖類、アルコール、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、処方を目的の対象の血液と等張にする溶質、または懸濁化剤または濃厚化剤を含むことができる。
【０３４８】
本発明の医薬組成物に使用することができる適当な水系および非水系キャリヤの例は、水、エタノール、ポリオール（たとえばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、など）、およびその適当な混合物、植物油、たとえばオリーブ油、および注射用有機エステル、たとえばオレイン酸エチルを含む。適当な流動性は、たとえば、レシチンのようなコーティング材料の使用によって、分散剤の場合には必要な粒子径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持することができる。
【０３４９】
これらの組成物はまた、保存料、湿潤剤、乳化剤、および分散化剤といった助剤を含むことができる。対象化合物に対する微生物の作用の防止は、さまざまな抗菌剤および抗真菌剤、たとえば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、などの添加によって確保することができる。また、等張剤、たとえば糖類、塩化ナトリウムなどを組成物に含めることが望ましい可能性がある。加えて、注射用剤形の持続性吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンといった、吸収を遅らせる物質の添加によって実現することができる。
【０３５０】
治療剤単独でまたは他の治療剤との組み合わせで、従来の添加物，すなわち、 医薬品として許容される、経口、非経口、経鼻、静脈内、皮下、経腸、または本分野で公知である他の任意の適当な投与様式に適した有機または無機キャリヤ物質との混合物で使用できる。医薬品として許容される適当なキャリヤは、水、塩溶液、アルコール、アラビアゴム、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、糖質たとえば乳糖、アミロースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘稠性パラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、などを含むがそれらに限定されない。医薬調製物は滅菌でき、および必要に応じて助剤、たとえば、滑沢剤、保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩類、緩衝剤、着色料、香料および／または芳香物質などと混合できる。医薬調製物はまた、必要に応じて他の有効成分、たとえば、他の鎮痛剤と組み合わせることができる。非経口用途については、特に適しているのは、油性または水性液剤、および懸濁剤、乳剤、または坐剤を含む植込錠である。アンプルは便利な単位用量である。経口用途については、特に適しているのは錠剤、糖衣錠、液剤、滴下剤、坐剤、またはカプセル、カプレットおよびゼラチンカプセルである。経口用途を対象とする組成物は、本分野で公知である任意の方法に従って調製でき、およびそのような組成物は、錠剤の製造に適した不活性で無毒性の医薬添加物から成る群から選択される一種類以上の物質を含みうる。そのような添加物は、たとえば、不活性希釈剤、たとえば乳糖；顆粒化剤および崩壊剤、たとえばトウモロコシデンプン；結合剤、たとえばデンプン；および滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウムを含む。錠剤はコーティング無しでよく、または、美観のためにまたは有効生物の放出を遅らせるために公知技術によってコーティングされうる。経口使用のための処方はまた、有効成分が不活性希釈剤と混合される硬質ゼラチンカプセルとして提供されうる。
【０３５１】
水性懸濁剤は、上記に特定する組み合わせの薬物を含み、およびその混合物は、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロースのような医薬品として許容される合成ゴム、または天然ゴムといった、懸濁剤として適した一種類以上の添加物を含む。油性懸濁剤は、上記に特定する組み合わせの薬物を植物油または鉱物油に懸濁することによって処方されうる。油性懸濁剤は、ミツロウまたはセチルアルコールのような濃厚化剤を含みうる。甘味を付けた媒体が用いられることを特徴とする、シロップ剤、エリキシル剤などを使用できる。適当な液体キャリヤ、懸濁剤などを使用できる場合は、注射用懸濁剤もまた調製できる。活性化合物を凍結乾燥し、および得られた凍結乾燥化合物を、たとえば、注射用製品の調製に用いることもまた可能である。
【０３５２】
併用療法の一態様は、有効量のまたは治療量未満の第一の治療剤を投与；および第二の治療剤の有効量を、前記第一の治療剤によって与えられる治療作用を増強するのに有効な量で投与することを含む、有効な治療的処置をヒトにおいて提供する方法に関する。第二の治療剤は、第二の治療剤の投与間隔が第一の治療剤の投与間隔（またはその治療作用）と重複する限り、第一の治療剤の投与の前に、それと同時に、またはその後に投与しうる。言い換えれば、本発明の方法によると、一部の好ましい実施形態では、第二の治療剤は第一の治療剤と同一の剤形中でまたは同一の投与経路でさえ投与する必要が無い。むしろ、本方法は、治療上有効なレベルの第一の治療剤がヒトに投与されており、および第二の治療剤の投与間隔の前または間に、またはヒトが治療作用を経験している間に第一の治療剤の治療作用を増強するのに有効な量の第二の治療剤が投与される場合に、ヒトで得られる驚くべき相乗的および／または相加的利益を導く。第二の治療剤が第一の治療剤の投与前に投与される場合、二種類の医薬の投与間隔が重複する、すなわち、第一の治療剤の投与間隔の少なくとも一部にわたる治療作用が、少なくとも部分的に第二の治療剤に起因するようになることが好ましい。
【０３５３】
本発明の別の一方法では、患者において得られるで得られる驚くべき相乗的および／または相加的利益は、治療上有効なレベルの第二の治療剤が患者に投与されており、および、第二の治療剤の投与間隔中にまたは患者が第二の治療剤の投与による治療作用を経験している間に、第二の治療剤の治療作用を増強するのに有効な量の第一の治療剤が投与される際に達成される。
【０３５４】
併用療法の別の一態様は、治療上有効な量の第一の治療剤を、第一の治療剤の作用を増強する量の第二の治療剤あるいはそれらの医薬品として許容される塩と共に含む経口固体剤形に関する。
【０３５５】
一部の場合には、医薬の効果を持続させるために、皮下または筋肉内注射からの医薬の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性が低い結晶性または非晶性材料の液体懸濁剤の使用によって達成することができる。医薬の吸収の速度はその結果、溶解の速度に依存し、溶解の速度は今度は結晶の大きさおよび結晶形に依存しうる。代替的に、非経口的に投与される剤形の持続性吸収は、その医薬を油媒体に溶解または懸濁することによって達成される。
【０３５６】
注射用デポ形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドといった生分解性ポリマー中に対象化合物のマイクロカプセル化マトリクスを形成することによって製造される。ポリマーに対する薬物の比、および使用した特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出の速度を調節することができる。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）を含む。デポ注射用処方はまた、体組織に適合性であるリポソームまたはマイクロエマルションに薬物を封入することによって調製される。
【０３５７】
本発明の化合物が医薬として、ヒトおよび動物に投与される場合、それ自体を、またはたとえば０．１ないし９９％（より好ましくは、１０ないし３０％）の有効成分を医薬品として許容されるキャリヤと組み合わせて含む医薬組成物として投与することができる。
【０３５８】
本発明の調製物は、経口的に、非経口的に、局所に、または直腸内に投与することができる。それらはもちろん各投与経路に適した剤形で投与される。たとえば、それらは、錠剤またはカプセル剤の形態で、注射、吸入、眼科用ローション、軟膏、坐剤、などによって、注射、注入、または吸入による投与；ローションまたは軟膏によって局所；および坐剤によって直腸内に投与される。経口投与が好ましい。
【０３５９】
ここで用いられる「非経口投与」および「非経口的に投与される」の語句は、経腸および局所投与以外の、通常は注射による投与形態を意味し、および、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、関節包内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、角皮内、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、および胸骨内注射および輸液を制限無しに含む。
【０３６０】
ここで用いられる「全身投与」、「全身的に投与される」、「末梢投与」および「末梢に投与される」の語句は、化合物、医薬、または他の材料が、患者の全身に入りおよびしたがって代謝およびその他の同様の処理に供されるような、たとえば皮下投与のような、直接に中枢神経系へ以外の投与を意味する。
【０３６１】
これらの化合物は、ヒトおよびその他の動物へ治療のために、経口的に、経鼻的にたとえばスプレーによって、直腸内に、膣内に、非経口的に、大槽内に、および局所的にたとえば散剤、軟膏またはドロップによって、口腔におよび舌下にを含む任意の適当な投与経路によって、投与することができる。
【０３６２】
選択した投与経路にかかわらず、適当な水和形で用いることができる本発明の化合物、および／または本発明の医薬組成物は、当業者に既知である従来の方法によって、医薬品として許容される剤形に処方される。
【０３６３】
本発明の医薬組成物中の有効成分の実際の用量レベルは、特定の患者、組成物、および投与形態について、患者に対して毒性にならずに、目的の治療反応を達成するのに有効である有効成分の量を得られるように変えることができる。
【０３６４】
選択された用量レベルは、使用する本発明の特定の化合物、またはそのエステル、塩、またはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用する特定の化合物の排泄速度または代謝速度、治療期間、使用する特定の化合物と組み合わせて用いられる他の医薬、化合物および／または材料、治療を受ける患者の年齢、性別、体重、症状、全身的健康、および以前の病歴、および医療分野においてよく知られている同様の因子、を含むいろいろな因子に依存する。
【０３６５】
当業者である医師または獣医師は、必要な医薬組成物の有効量を容易に決定し処方することができる。たとえば、医師または獣医師は、医薬組成物に使用される本発明の化合物の用量を、目的の治療効果を達成するために必要であるよりも低いレベルで開始し、目的の効果が達成されるまで徐々に用量を増やすことができる。
【０３６６】
一般的に、本発明の化合物の適当な一日量は、治療効果を生じるのに有効である最低の用量である化合物の量である。そのような有効量は一般的に上記の因子に依存する。一般的に、本発明の化合物の患者に対する経口、静脈内、脳室内および皮下投与量は、適応の鎮痛作用のために使用する場合、１日当たりの体重キログラム当たり約０．０００１ｍｇないし約１００ｍｇの範囲である。
【０３６７】
必要に応じて、活性化合物の有効一日量は、一日を通じて適当な間隔で別々に、必要に応じて単位剤形で投与される、２、３、４、５、６またはそれより多数の部分投与量として投与することができる。好ましい投薬は一日一回投与である。
【０３６８】
本発明の化合物を単独で投与することが可能である一方、当該化合物を医薬処方（組成物）として投与することが好ましい。
【０３６９】
本発明に記載の化合物は、他の医薬から類推して、ヒトまたは動物用薬における使用に便利な任意の方法での投与のために処方することができる。
【０３７０】
別の一態様では、本発明は、一種類以上の医薬品として許容されるキャリヤ（添加剤）および／または希釈剤と共に処方された、一種類以上の対象化合物の治療上有効な量を上記の通り含む、医薬品として許容される組成物を提供する。下記に詳細に示す通り、本発明の医薬組成物は、下記に適合させたものを含む固体または液体の形での投与のために特に処方することができる：（１）経口投与、たとえば、水薬（水系または非水系液剤または懸濁剤）、錠剤、ボーラス、散剤、顆粒剤、舌への投与用のペースト；（２）非経口投与、たとえば、皮下、筋肉内、または静脈内注射によって、たとえば、滅菌液剤または懸濁剤として；（３）局所使用、たとえば、皮膚、肺、または粘膜に使用するクリーム、軟膏、またはスプレーとして；または（４）膣内にまたは直腸内に、たとえば、ペッサリー、クリームまたは泡として；（５）舌下にまたは口腔内に；（６）眼に；（７）経皮的に；または（８）経鼻で。
【０３７１】
「治療」の語はまた、予防、治療、および治癒も包含することが意図される。
【０３７２】
この治療を受ける患者は、必要とする任意の動物であり、霊長類、特にヒト、およびその他の哺乳類たとえばウマ、ウシ、ブタ、およびヒツジ；および家禽および一般的に愛玩動物を含む。
【０３７３】
本発明の化合物は、それ自体で、または医薬品として許容されるキャリヤとの混合物として投与することができ、および、ペニシリン、セファロスポリン、アミノグリコシド、および糖ペプチドといった抗菌剤と併せて投与することもできる。併用治療は、このように、先に投与されたものの治療効果が完全に消えないうちに次のものが投与される方法での、活性化合物の、連続的な、同時の、および別々の投与を含む。
【０３７４】
本発明の活性化合物を動物飼料へ添加することは、好ましくは活性化合物を有効量で含む適当な飼料プレミックスを調製し、そのプレミックスを完成飼料に組み込むことによって達成される。
【０３７５】
代替的に、有効成分を含む中間濃縮物または飼料添加剤を飼料に混合することができる。そのような飼料プレミックスおよび完成飼料を調製および投与できる方法は参考書に記載されている（たとえば"Ａｐｐｌｉｅｄ Ａｎｉｍａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ"，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｄｍａｎ および ＣＯ．，Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｕ．Ｓ．Ａ．，１９６９または"Ｌｉｖｅｓｔｏｃｋ Ｆｅｅｄｓ ａｎｄ Ｆｅｅｄｉｎｇ" Ｏ ａｎｄ Ｂ ｂｏｏｋｓ，Ｃｏｒｖａｌｌｉｓ，Ｏｒｅ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．，１９７７）。
【０３７６】
ミセル
近年、製薬産業はマイクロエマルジョン化技術を、一部の親油性（水に不溶性）の薬剤の生物学的利用能を改善するために導入した。例は、トリメトリン（Ｄｏｒｄｕｎｏｏ，Ｓ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ および Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１７ （１２），１６８５−１７１３，１９９１およびＲＥＶ５９０１（Ｓｈｅｅｎ，Ｐ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ８０ （７），７１２−７１４，１９９１）を含む。特に、マイクロエマルジョン化は、循環系の代わりにリンパ系への吸収を優先的に導き、それによって肝臓をバイパスし、および肝循環における化合物の分解を防ぐことによる生物学的利用能の向上を与える。
【０３７７】
発明の一態様では、製剤は本発明の化合物および少なくとも一種類両親媒性キャリヤから形成されたミセルを含み、そのミセルは約１００ｎｍ未満の平均直径を有する。より好ましい実施形態は約５０ｎｍ未満の平均直径を有するミセルを提供し、およびさらにより好ましい実施形態は約３０ｎｍ未満、またはさらに約２０ｎｍ未満の平均直径を有するミセルを提供する。
【０３７８】
すべての適当な両親媒性キャリヤが考慮される一方、現在好ましいキャリヤは一般的に、一般に安全と認められる（一般的に−Ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ−ａｓ−Ｓａｆｅ、ＧＲＡＳ）ものであり、および、本発明の化合物を可溶化すること、および以後の工程で溶液が複雑な水相（たとえばヒト胃腸管で見られるもののような）と接触する際にマイクロエマルジョン化することの両方が可能なものである。通常は、これらの必要条件を満たす両親媒性成分は、ＨＬＢ（親油性に対する親水性バランス）値２〜２０を有し、およびそれらの構造はＣ−６からＣ−２０の範囲の直鎖脂肪族ラジカルを含む。例はポリエチレン−グリコール化脂肪グリセリドおよびポリエチレングリコールである。
【０３７９】
特に好ましい両親媒性キャリヤは、飽和およびモノ不飽和ポリエチレングリコール化脂肪酸グリセリド、たとえば、完全にまたは一部が水素化されたさまざまな植物油から得られるものである。そのような油は、有利にトリ、ジ、およびモノ脂肪酸グリセリド、および対応する脂肪酸のジおよびモノポリエチレングリコールエステルから成り、カプリン酸４〜１０％、カプリン酸３〜９％、ラウリン酸４０〜５０％、ミリスチン酸１４〜２４％、パルミチン酸４〜１４％、およびステアリン酸５〜１５％を含む特に好ましい脂肪酸組成を有しうる。両親媒性キャリヤの別の有用な種類は、部分エステル化ソルビタンおよび／またはソルビトールを含み、飽和またはモノ不飽和脂肪酸（ＳＰＡＮ系）または対応するエトキシル化類縁体（ＴＷＥＥＮ系）を含む。
【０３８０】
市販の両親媒性キャリヤが特に考慮され、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ系、Ｌａｂｒａｆｉｌ、Ｌａｂｒａｓｏｌ、またはＬａｕｒｏグリコール（すべてＧａｔｔｅｆｏｓｓｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（仏国Ｓａｉｎｔ Ｐｒｉｅｓｔ）により製造販売）、モノオレイン酸ＰＥＧ、ジオレイン酸ＰＥＧ、モノラウリン酸およびジラウリン酸ＰＥＧ、レシチン、ポリソルベート８０など（米国および世界の数社により製造販売）を含む。
【０３８１】
ポリマー
本発明における使用に適した親水性ポリマーは、容易に水に溶解し、小胞を形成する脂質と共有結合でき、およびｉｎ ｖｉｖｏで毒性作用無しに耐容される（すなわち、生体適合性である）ものである。適当なポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ乳酸（別名ポリラクチド）、ポリグリコール酸（別名ポリグリコリド）、ポリ乳酸−ポリグリコール酸共重合体、およびポリビニルアルコールを含む。好ましいポリマーは、約１００または１２０ダルトンから最大約５，０００または１０，０００ダルトン、およびより好ましくは約３００ダルトンないし約５，０００ダルトンの分子量を有するものである。特に好ましい一実施形態では、ポリマーは、約１００ないし約５，０００ダルトンの分子量を有する、およびより好ましくは約３００ないし約５，０００ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールである。特に好ましい一実施形態では、ポリマーは７５０ダルトンのポリエチレングリコール（ＰＥＧ（７５０））である。ポリマーはまた、含まれるモノマーの数によって定義されうる；本発明の好ましい一実施形態は、少なくとも約３個のモノマーのポリマー、たとえば３個のモノマーから成るＰＥＧポリマー（約１５０ダルトン）を利用する。
【０３８２】
本発明における使用に適しうる他の親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドン、ポリメトキサゾリン、ポリエトキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド、および、ヒドロキシメチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースといった誘導体化セルロースを含む。
【０３８３】
一部の実施形態では、本発明の製剤は、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、アクリルおよびメタクリルエステルのポリマー、ポリビニルポリマー、ポリグリコリド、ポリシロキサン、ポリウレタンおよびその共重合体、セルロース、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリスチレン、乳酸およびグリコール酸のポリマー、ポリ無水物、ポリ（オルト）エステル、ポリ（ｂｕｔｉｃ ａｃｉｄ）、ポリ（吉草酸）、ポリ（ラクチド−カプロラクトン共重合体）、多糖、タンパク質、ポリヒアルロン酸、ポリシアノアクリレート、およびその配合物、混合物、または共重合体から成る群から選択される生体適合性ポリマーを含む。
【０３８４】
シクロデキストリン
シクロデキストリンは、６、７または８個のグルコース単位から成る環状オリゴ糖であり、それぞれギリシャ文字のアルファ、ベータまたはガンマで表される。グルコース単位６個より少ないシクロデキストリンは存在が知られていない。グルコース単位はアルファ−１，４−グルコシド結合によって繋がっている。糖単位の椅子型配座の結果として、すべての二次水酸基（Ｃ−２、Ｃ−３の）は環の片側に位置し、一方、Ｃ−６のすべての一次水酸基は反対側に位置する。結果として、外側面は親水性であり、シクロデキストリンは水溶性になる。対照的に、シクロデキストリンの凹部は、Ｃ−３およびＣ−５原子の水素によって、およびエーテル様酸素によって覆われているため、疎水性である。これらのマトリクスは、たとえば、１７ベータ−エストラジオールといったステロイド化合物を含む、さまざまな相対的に疎水性の化合物との錯体形成を可能にする（たとえば、ｖａｎ Ｕｄｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｐｌａｎｔ Ｃｅｌｌ Ｔｉｓｓ．Ｏｒｇ．Ｃｕｌｔ．３８ ： １−３−１１３ （１９９４）を参照）。錯体形成はファンデルワールス相互作用によっておよび水素結合形成によって起こる。シクロデキストリンの化学の全般的総説については、Ｗｅｎｚ，Ａｇｎｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，３３： ８０３−８２２ （１９９４）を参照。
【０３８５】
シクロデキストリン誘導体の生理化学的性質は、置換の種類および程度に大きく依存する。たとえば、水への溶解度は、不溶性（たとえば、トリアセチル−ベータ−シクロデキストリン）から１４７％可溶性（ｗ／ｖ）（Ｇ−２−ベータ−シクロデキストリン）の範囲にわたる。加えて、シクロデキストリン誘導体は多数の有機溶媒に可溶である。シクロデキストリンの性質は、さまざまな処方成分の溶解度を上昇または低下させることにより、その溶解度の調節を可能にする。
【０３８６】
多数のシクロデキストリンおよびその調製方法が記載されている。たとえば、Ｐａｒｍｅｔｅｒ（Ｉ），ｅｔ ａｌ．（米国特許第３，４５３，２５９号明細書）およびＧｒａｍｅｒａ，ｅｔ ａｌ．（米国特許第３，４５９，７３１号明細書）は、電気的中性のシクロデキストリンを記載した。他の誘導体は、陽イオン的性質を有するシクロデキストリン[Ｐａｒｍｅｔｅｒ（ＩＩ）、米国特許第３，４５３，２５７号明細書]、不溶性架橋化シクロデキストリン（Ｓｏｌｍｓ、米国特許第３，４２０，７８８号明細書）、および陰イオン的性質を有するシクロデキストリン[Ｐａｒｍｅｔｅｒ（ＩＩＩ）、米国特許第３，４２６，０１１号明細書]を含む。陰イオン的性質を有するシクロデキストリン誘導体の中で、カルボン酸、亜リン酸、亜ホスフィン酸、ホスホン酸、リン酸、チオリン酸、チオスルフィン酸、およびスルホン酸が親シクロデキストリンに付加されている[Ｐａｒｍｅｔｅｒ（ＩＩＩ）、上記を参照]。さらに、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体が、Ｓｔｅｌｌａ，ｅｔ ａｌ．（米国特許第５，１３４，１２７号明細書）によって記載されている。
【０３８７】
リポソーム
リポソームは、水系の内部区画を封入する少なくとも一種類脂質二重層膜から成る。リポソームは、膜の種類によって、および大きさによって特徴づけることができる。小型の単層小胞（ＳＵＶ）は一枚の膜を有しおよび典型的には直径０．０２ないし０．０５μｍの範囲である；大型の単層小胞（ＬＵＶ）は典型的には０．０５μｍより大きい。少数層の大型小胞および多層小胞は、複数の、通常は同心状の、膜層を有し、および典型的には０．１μｍより大きい。いくつかの非同心状の膜を有するリポソーム、すなわち、大きい小胞の中に含まれるいくつかの小さい小胞は、多小胞性小胞と呼ばれる。
【０３８８】
本発明の一態様は、本発明の化合物を含むリポソームを含む製剤に関し、リポソーム膜はより大きい運搬容量を有するリポソームを提供するために処方される。代替的にまたは加えて、本発明の化合物は、リポソームのリポソーム二重層の内部に含まれるかまたは二重層上に吸着されることが可能である。本発明の化合物は、脂質界面活性剤と凝集しおよびリポソームの内腔内に保持されうる；これらの場合には、リポソーム膜は、有効成分−界面活性剤凝集物の破壊作用に耐えるように処方される。
【０３８９】
本発明の一実施形態によると、リポソームの脂質二重層は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）で誘導体化された脂質を含み、そのためＰＥＧ鎖は脂質二重層の内表面から、リポソームによって封入される内腔内へ伸び、および脂質二重層の外側から周囲の環境へ伸びる。
【０３９０】
本発明のリポソームの内部に含まれる有効成分は、可溶化形である。界面活性剤および有効成分の凝集物（たとえば、目的の有効成分を含むエマルジョンまたはミセル）は、本発明に記載のリポソームの内腔に捕捉されうる。界面活性剤は有効成分を分散および可溶化させる作用をし、および、さまざまな鎖長（たとえば約Ｃ１４〜約Ｃ２０）の生体適合性リソホスファチジルコリン（ＬＰＣ）を含む任意の適当な脂肪族、環式脂肪族または芳香族界面活性剤から選択されうる。ＰＥＧ脂質のようなポリマー誘導体化脂質はまた、ミセル／膜の融合を阻害するように作用するため、および界面活性剤分子へのポリマーの付加が界面活性剤のＣＭＣを減少させおよびミセル形成を助けるため、ミセル形成に利用されうる。マイクロモルの範囲のＣＭＣを有する界面活性剤が好ましい；より大きいＣＭＣの界面活性剤は、本発明のリポソーム内に捕捉されたミセルを調製するために利用しうるが、しかし、ミセル界面活性剤モノマーはリポソーム二重層安定性に影響を与える可能性があり、および目的の安定性のリポソームを設計する上での因子となる。
【０３９１】
本発明に記載のリポソームは、本分野で公知であるさまざまな手法のうち任意のものによって調製されうる。たとえば，米国特許第４，２３５，８７１号明細書；国際公開第９６／１４０５７号パンフレット； Ｎｅｗ ＲＲＣ，Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ： Ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ａｐｐｒｏａｃｈ，ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ （１９９０）、 ｐａｇｅｓ ３３−１０４； Ｌａｓｉｃ ＤＤ，Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｆｒｏｍ ｐｈｙｓｉｃｓ ｔｏ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ ＢＶ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９９３を参照。
【０３９２】
たとえば、本発明のリポソームは、たとえばリポソームで目的とされる誘導体化脂質の最終モルパーセントに相当する脂質濃度で、予め形成されたリポソームを脂質を組み込んだポリマーから成るミセルへ曝露することにより、親水性ポリマーを用いて誘導体化した脂質を、予め形成されたリポソームへ拡散させることによって調製されうる。親水性ポリマーを含むリポソームはまた、本分野で公知である通り、ホモジナイズ、脂質分野の水和、または押出技術によって形成されうる。
【０３９３】
別の典型的な処方手順では、有効成分はまず超音波処理により、疎水性分子を容易に可溶化するリソホスファチジルコリンまたは他の低ＣＭＣ界面活性剤（ポリマーグラフト化脂質を含む）中に分散される。結果として生じる有効成分のミセル懸濁物は、次いで、適当なモルパーセントのポリマーグラフト化脂質、またはコレステロールを含む、乾燥脂質試料を再水和するのに用いられる。本分野で公知である通りの押出技術を用いて、脂質および有効成分懸濁物が次いでリポソーム中に形成され、および、カプセル化されなかった溶液から標準的なカラム分離によって分離されたリポソームが結果として得られる。
【０３９４】
本発明の一態様では、リポソームは選択されたサイズ範囲で実質的に均一な大きさを有するように調製される。一種類効果的なサイズ処理法は、リポソームの水系懸濁液を、選択された均一の孔径を有する一連のポリカーボネート膜を通して押し出すことを含む；膜の孔径は、その膜を通した押し出しによって生じるリポソームの最大サイズに概ね対応する。たとえば、米国特許第４，７３７，３２３号明細書（１９８８年４月１２日）を参照。
【０３９５】
放出修飾剤
本発明の製剤の放出特性は、封入材料、封入された医薬の濃度、および放出修飾剤の存在に依存する。たとえば、胃内のように低ｐＨでだけ、または腸内でのように高ｐＨでだけ放出するｐＨ感受性コーティングを用いて、放出がｐＨ依存性となるように操作しうる。胃を通過後まで放出が起きるのを防ぐために、腸溶コーティングを用いることができる。複数のコーティング、または、異なる材料に封入されたシアナミドの混合物を、胃での最初の放出に次いで後の放出を腸で得るために用いることができる。放出はまた、カプセルからの拡散による水取り込みまたは薬物の放出を増加させることができる、塩または孔形成剤を含めることによって操作されうる。薬物の溶解度を改変する添加物もまた、放出速度を調節するのに用いることができる。マトリクスの分解またはマトリクスからの放出を促進する物質もまた組み込むことができる。それらは、化合物に応じて、薬物に添加でき、分離した相として（すなわち、粒子として）添加でき、またはポリマー相に一緒に溶解することができる。すべての場合で、量は０．１ないし３０パーセント（ｗ／ｗポリマー）とすべきである。分解促進剤の種類は、硫酸アンモニウムおよび塩化アンモニウムといった無機塩、クエン酸、安息香酸、およびアスコルビン酸といった有機酸、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸亜鉛、および水酸化亜鉛といった無機塩基、および硫酸プロタミン、スペルミン、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびトリエタノールアミンといった有機塩基、および、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）およびＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）といった界面活性剤を含む。マトリクスに微小構造を加える孔形成剤（すなわち、無機塩および糖といった水溶性化合物）が粒子状物質として添加される。範囲は１ないし３０パーセント（ｗ／ｗポリマー）とすべきである。
【０３９６】
取り込みはまた、腸内での粒子の滞留時間を変化させることによって操作可能である。これは、たとえば、粘膜接着性ポリマーで粒子をコーティングするかまたはそれを封入材料として選択することによって達成しうる。例は、遊離カルボキシル基を有するポリマーの大部分、たとえばキトサン、セルロース、および特にポリアクリレートを含む（ここでは、ポリアクリレートとはアクリレート基および修飾アクリレート基を含むポリマー、たとえばシアノアクリレートおよびメタクリレートをいう）。
【０３９７】
マトリクスを基礎とするビーズの調製のための製法
本発明に記載の固体徐放性経口剤形の調製を円滑にするために、当業者に公知である、マトリクス製剤を調製する任意の方法を使用できる。たとえばマトリクスへの組み込みは、たとえば、（ａ）少なくとも一種類の水溶性ヒドロキシアルキルセルロースおよび有効成分を含む顆粒を作製；（ｂ）ヒドロキシアルキルセルロースを含む顆粒を少なくとも一種類のＣ１２〜Ｃ３６脂肪族アルコールと混合；および（ｃ）必要に応じて、顆粒を圧縮および成形することによって実施しうる。好ましくは、顆粒はヒドロキシアルキルセルロース／有効成分を水と湿式造粒することによって作製される。この製法の特に好ましい一実施形態では、湿式造粒工程中に加える水の量は、好ましくは有効成分の乾燥重量の１．５ないし５倍、特に１．７５ないし３．５倍である。
【０３９８】
さらに別の代替的な実施形態では、球状化剤は、有効成分と共に球状化して球を形成しうる。微結晶セルロースが好ましい。適当な微結晶セルロースは、たとえば、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０１ （商標，ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）として販売されている材料である。そのような実施形態では、有効成分および球状化剤に加えて、球はまた結合剤も含みうる。低粘度水溶性ポリマーのような適当な結合剤は、医薬分野の当業者によく知られる。しかし、ヒドロキシプロピルセルロースのような水溶性ヒドロキシ低級アルキルセルロースが好ましい。加えて（または代替的に）、球は、非水溶性ポリマー、特にアクリルポリマー、アクリル共重合体、たとえばメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体、またはエチルセルロースを含みうる。そのような実施形態では、徐放性コーティングは一般的に、（ａ）ロウ、単独でまたは脂肪アルコールとの混合物で；または（ｂ）シェラックまたはゼインといった疎水性材料を含む。
【０３９９】
溶融押出マトリクス
徐放性マトリクスはまた、溶融造粒または溶融押出技術によって調製できる。一般的に、溶融造粒技術は、通常は固体である疎水性材料、たとえばロウを溶解、およびそれに粉末化した薬剤を組み込むことを含む。徐放性剤形を得るためには、追加の疎水性物質、たとえばエチルセルロースまたは非水溶性アクリルポリマーを、溶融したロウ疎水性材料に組み込むことが必要でありうる。溶融造粒技術によって調製される徐放性製剤の例は米国特許第４，８６１，５９８号明細書に見出される。
【０４００】
追加の疎水性材料は、一種類以上の非水溶性ロウ様熱可塑性物質を、前記一種類以上の非水溶性ロウ様物質よりも疎水性の小さい一種類以上のロウ様熱可塑性物質とおそらく混合して含みうる。定常放出を達成するために、製剤中の各ロウ様物質は、最初の放出期の間に胃腸液中で実質的に非分解性および不溶性であるべきである。有用な非水溶性ロウ様物質は、水溶性が約１：５、０００（ｗ／ｗ）未満であるものでありうる。
【０４０１】
上記の成分に加えて、徐放性マトリクスはまた、医薬分野で従来の、適当な量のその他の材料、たとえば、希釈剤、滑沢剤、結合剤、造粒補助剤、着色料、香料および滑剤を含みうる。これらの追加材料の量は、目的の製剤に目的の作用を与えるのに十分とする。上記の成分に加えて、溶融押出多微粒子を組み込む徐放性マトリクスはまた、医薬分野で従来の、適当な量のその他の材料、たとえば、希釈剤、滑沢剤、結合剤、造粒補助剤、着色料、香料および滑剤を、必要に応じて粒子状物質の重量の最大約５０％の量で含みうる。
【０４０２】
経口剤形を処方するのに使用できる、医薬品として許容されるキャリヤおよび添加物の具体例は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ （１９８６）に記載されている。
【０４０３】
溶融押出多微粒子
本発明に記載の適当な溶融押出マトリクスの調製は、たとえば、有効成分を、少なくとも一種類の疎水性材料および好ましくは追加の疎水性材料と一緒に混合し、均一な混合物を得る工程を含みうる。均一な混合物は次いで、それを押し出すために、少なくとも十分軟化させるのに十分な温度へ加熱される。結果として生じる均一な混合物は、次いで押し出されて糸を形成する。押出物を好ましくは冷却し、および本分野で公知である任意の方法によって切断して多微粒子にする。多微粒子を次いで単位用量に分割する。押出物は好ましくは約０．１ないし約５ｍｍの直径を有し、および治療上有効な成分の徐放性を約８ないし約２４時間の期間提供する。
【０４０４】
本発明の溶融押出を調製するための選択的方法は、疎水性材料、治療上有効な成分、および選択的な結合剤を押出機に直接計り入れ；均一な混合物を加熱し；均一な混合物を押し出してそれによって糸を形成し；均一な混合物を含む糸を冷却し；糸を切断して約０．１ｍｍないし約１２ｍｍのサイズを有する粒子にし；およびｄｉｖｉｄｉｎｇ前記粒子を単位用量に分割することを含む。本発明のこの態様では、相対的に連続的な製造手順が実現される。
【０４０５】
押出機の開口または出口ポートの直径をまた調整して、押し出された糸の太さを変化させることもできる。さらに、押出機の出口部分は丸い必要は無い；長円形、長方形などでよい。出てくる糸は、ホットワイヤカッター、裁断機などを用いて小さく粒子にすることができる。
【０４０６】
溶融押出多微粒子系は、押出機出口開口部に応じてたとえば顆粒、球、またはペレットの形でありうる。本発明の目的のために、「溶融押出多微粒子」および「溶融押出多微粒子系」および「溶融押出粒子」は、好ましくは同様の大きさおよび／または形の範囲内の、および一種類以上の有効成分および好ましくは本明細書に記載の疎水性材料を含む一種類以上の添加物を含む、複数の単位をいう。この点では、溶融押出多微粒子は、長さ約０．１ないし約１２ｍｍの範囲でありおよび約０．１ないし約５ｍｍの直径を有する。加えて、溶融押出多微粒子はこのサイズ範囲内の任意の幾何学的形状でありうることが理解される。代替的に、押出物は、球状化工程の必要無しに、単に目的の長さに切断しおよび治療上有効な成分の単位用量に分割できる。
【０４０７】
好ましい一実施形態では、経口剤形は、有効量の溶融押出多微粒子をカプセル内に含むように調製される。たとえば、複数の溶融押出多微粒子を、摂取されおよび胃液に接触した際に有効な徐放性用量を与えるのに十分な量で、ゼラチンカプセル中に入れることができる。
【０４０８】
別の好ましい一実施形態では、適当な量の多微粒子押出物を、従来の打錠装置を使用して標準的な技術を用いて、圧縮して経口錠剤にできる。錠剤（圧縮および型抜き）、カプセル剤（硬質および軟質ゼラチン）、および丸剤を製造するための技術および組成物はまた、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，（Ａｒｔｈｕｒ Ｏｓｏｌ，ｅｄｉｔｏｒ），１５５３−１５９３ （１９８０）に記載されている。
【０４０９】
さらに別の好ましい一実施形態では、押出物を米国特許第４，９５７，６８１号明細書（Ｋｌｉｍｅｓｃｈ，ｅｔ．ａｌ．）に示す通り錠剤へ成形できる。
【０４１０】
必要に応じて、徐放性溶融押出多微粒子系または錠剤は、またはゼラチンカプセルをさらに、上記の徐放性コーティングのような徐放性コーティングでコーティングできる。そのようなコーティングは好ましくは、約２ないし約３０パーセントの重量増加レベルを得るのに十分な量の疎水性材料を含むが、しかしオーバーコーティングは特に、使用する特定の有効成分の物理的性質および目的の放出速度により大きく依存しうる。
【０４１１】
本発明の溶融押出単位剤形は、上記に開示される一種類以上の治療上有効な成分を含む溶融押出多微粒子の組み合わせを、カプセル化される前にさらに含みうる。さらに、単位剤形はまた、即放性の治療上有効な成分のある量を、即時の治療作用のために含みうる。即放性の治療上有効な成分は、たとえば、ゼラチンカプセル内の別々のペレットとして組み込むことができ、または剤形（たとえば、徐放性コーティングまたはマトリクスを基礎とする）の調製後に多微粒子の表面上にコーティングしうる。本発明の単位剤形はまた、目的の作用を達成するために、徐放性ビーズおよびマトリクス多微粒子の組み合わせを含みうる。
【０４１２】
本発明の徐放性製剤は、たとえば摂取されおよび胃液に曝露され、および次いで腸液に曝露される際に、好ましくはゆっくり、治療上有効な成分を放出する。本発明の溶融押出製剤の徐放性プロファイルは、たとえば、遅延性すなわち疎水性の材料の量を変えることによって、疎水性材料と相対的に可塑剤の量を変えることによって、追加の成分または添加物を含めることによって、製造方法を変えることによって、などで変えられる。
【０４１３】
本発明の他の実施形態では、溶融押出材料は治療上有効な成分を含めずに調製され、治療上有効な成分は後で押出物に添加される。そのような製剤は典型的には、遅放性製剤を与えるために、治療上有効な成分を押出マトリクス材料と一緒に混合し、および次いで混合物を打錠する。そのような製剤は、たとえば、製剤に含まれる治療上有効な成分が、疎水性材料および／または遅延性材料を軟化させるのに必要な温度に感受性である場合に有利でありうる。
【０４１４】
参考文献
引用されたすべての特許および出版物は参照により本開示に含まれる。
【０４１５】
同等物
当業者は、定型の実験しか用いずに、本明細書に記載の本発明の特定の実施形態の多数の同等物を認識する、または確認することができる。そのような同等物は下記の請求項によって包含されることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【０４１６】
【図１】図１は、（Ｓ）−ゾピクロンＤ−リンゴ酸塩を調製するための方法の略図を示す（ＩＰＣ＝工程内管理試験）。
【図２】図２は、（Ｓ）−ゾピクロンを遊離塩基として調製するための方法の略図を示す（ＩＰＣ＝工程内管理試験）。
【図１】
2007517040.tif 000052
【図２】
2007517040.tif 000053
【国際調査報告】
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