(57)【要約】  ＣＣＲ−１のアンタゴニストであり、ＣＣＲ−１が関与する疾患および状態、例えば炎症性疾患の処置のために医薬的に使用することが判明した、式Ｉ【化１】2007534678.tif 000326〔式中、記号は定義の通りの意味を有する〕の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
2007534678.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2007534678.tif 000317
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、シアノ、ハロ、ニトロまたは所望により置換されていてよいオキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは、結合しているフェニル環が二環の一部を形成している二環系を形成する置換基、例えば、ナフチルを形成するブタジエン、またはキノリニル、キノキサリニルもしくはイソキノリニルを形成するヘテロブタジエンから成る群から選択され；
Ｒ４は、水素、シアノ、ハロ、ニトロまたは所望により置換されていてよいオキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または結合しているフェニル環が二環の一部を形成している二環系を形成する置換基、例えば、ナフチルを形成するブタジエン、またはキノリニル、キノキサリニルもしくはイソキノリニルを形成するヘテロブタジエンから成る群から選択され；
Ｘは−ＣＨ＝ＣＨＣＯ−であり；
Ｙは−(ＣＨ２)ｎ−(ここで、ｎは１−６である)、−ＣＨ２ＯＣＨ２−または−ＣＨ２ＮＲＣＨ２−であり、それは環炭素原子の二個に結合しており、結合は環炭素原子ａとｂまたは環炭素原子ｃとｄのいずれかにであり；ここで、Ｒは、Ｈ、所望により置換されていてよい：Ｃ１−７アルキル、カルボニル、アシル、アセチルまたはスルホニルから成る群から選択され；
ＺはＮまたは−ＣＨ−であり；
Ｑは−ＣＨ２−、−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
ここで、ＺがＮであるときＱがＣＨ２であり、そしてＺが−ＣＨ−であるとき、Ｑは−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ１−Ｒ４上の所望により存在する置換基は、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロまたは所望により置換されていてよいオキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、硫黄、スルフィニル、スルホニルから成る群から独立して選択される１個以上、例えば１−３個の置換基であり；
ここで、所望により置換されていてよい置換基は、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、オキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから成る群から独立して選択される置換基の１個以上、例えば１−６個の置換基で所望により置換されていてよい。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
【請求項２】
Ｒ１が所望により置換されていてよいアミノ、アミド、グアニジノ、スルホニル、スルホンアミドまたはヘテロシクロアルキル基であり、所望により存在する置換基は水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロまたは所望により置換されていてよいオキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、硫黄、スルフィニル、スルホニルから成る群から選択され；
ここで、所望により置換されていてよい置換基は、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、オキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから成る群から独立して選択される置換基の１個以上で所望により置換されていてよい、
請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、メトキシ、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−７アルキルから成る群から選択される、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
式II：
【化２】
2007534678.tif 000318
〔式中、
Ｒ１”およびＲ２”は、水素、シアノ、ハロ、ニトロまたは所望により置換されていてよいオキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または結合しているフェニル環が二環の一部を形成している二環系を形成する置換基、例えば、ナフチルを形成するブタジエン、またはキノリニル、キノキサリニルもしくはイソキノリニルを形成するヘテロブタジエン独立してから成る群から選択され；
Ｘ”は−ＣＨ＝ＣＨＣＯ−であり；
Ｙ”は−(ＣＨ２)ｎ−(ここで、ｎは１−６である)、−ＣＨ２ＯＣＨ２−または−ＣＨ２ＮＲＣＨ２−であり、それは環炭素原子の二個に結合しており、結合は環炭素原子ａとｂまたは環炭素原子ｃとｄのいずれかにであり；ここで、Ｒは、Ｈ、所望により置換されていてよい：Ｃ１−７アルキル、カルボニル、アシル、アセチルまたはスルホニルから成る群から選択され；
Ｚ”はＮまたは−ＣＨ−であり；
Ｑ”は−ＣＨ２−、−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
ここで、Ｚ”がＮであるとき、Ｑ”はＣＨ２であり、そしてＺ”が−ＣＨ−であるとき、Ｑ”は−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ１”およびＲ２”上の所望により存在する置換基は、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロまたは所望により置換されていてよいオキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、硫黄、スルフィニル、スルホニルから成る群から独立して選択される１個以上、例えば１−３個の置換基であり；
ここで、所望により置換されていてよい置換基は、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、オキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから成る群から独立して選択される１個以上、例えば１−６個の置換基で所望により置換されていてよい。〕
を有する請求項１から３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
【請求項５】
式Ｉａ
【化３】
2007534678.tif 000319
〔式中、
Ｒ１'、Ｒ２'およびＲ３'は、独立して水素、シアノ、ハロ、ニトロまたは所望により置換されていてよいオキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または結合しているフェニル環が二環の一部を形成している二環系を形成する置換基、例えば、ナフチルを形成するブタジエン、またはキノリニル、キノキサリニルもしくはイソキノリニルを形成するヘテロブタジエンから成る群から選択され；
Ｒ４'は、水素、シアノ、ハロ、ニトロまたは所望により置換されていてよいオキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または結合しているフェニル環が二環の一部を形成している二環系を形成する置換基、例えば、ナフチルを形成するブタジエン、またはキノリニル、キノキサリニルもしくはイソキノリニルを形成するヘテロブタジエンから成る群から選択され；
Ｘ'は−ＯＣＨ２ＣＯ−または−ＮＨＣＨ２ＣＯ−であり；
Ｙ'は−(ＣＨ２)ｎ−(ここで、ｎは１−６である)、−ＣＨ２ＯＣＨ２−または−ＣＨ２ＮＲＣＨ２−であり、それは環炭素原子の二個に結合しており、結合は環炭素原子ａとｂまたは環炭素原子ｃとｄのいずれかにであり；ここで、Ｒは、Ｈ、所望により置換されていてよい：Ｃ１−７アルキル、カルボニル、アシル、アセチルまたはスルホニルから成る群から選択され；
Ｚ'はＮであり；
Ｑ'は−ＣＨ２−であり；
Ｒ１'−Ｒ４'上の所望により存在する置換基は、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロまたは所望により置換されていてよいオキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、硫黄、スルフィニル、スルホニルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基であり；
ここで、所望により置換されていてよい置換基は、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、オキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから成る群から独立して選択される置換基の１個以上で所望により置換されていてよい。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
【請求項６】
Ｙ'が−ＣＨ２ＯＣＨ２−または−ＣＨ２ＮＲＣＨ２−である、請求項５記載の式Ｉａの化合物。
【請求項７】
１１Ｃ、１８Ｆ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、８０Ｂｒ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１２８Ｉ、１３１Ｉ、１３Ｎ、１５Ｏから成る群から選択される放射性同位体を含む、式Ｉ、Ｉａ、II、ＩｂまたはIIｂの化合物。
【請求項８】
医薬として使用するための、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
炎症の処置に使用するための、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
神経画像処理におけるマーカーとして使用するための、請求項７記載の化合物。
【請求項１１】
処置を必要とする哺乳動物におけるケモカイン受容体を阻害するかまたは炎症を低下させる方法であって、該対象に有効量の請求項１から７のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１２】
神経画像処理におけるマーカーとしての、請求項７記載の化合物の使用。
【請求項１３】
請求項１から７のいずれかに記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、免疫抑制剤または抗炎症剤として使用するための、医薬組成物。
【請求項１４】
免疫抑制剤もしくは抗炎症剤として使用するためのまたは自己免疫性炎症疾患または状態を予防、軽減または処置するための医薬の製造における、請求項１から７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１５】
アルツハイマー病の診断用医薬の製造における、請求項７記載の化合物の使用。
【請求項１６】
請求項７記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、神経画像処理におけるマーカーとして使用するための、医薬組成物。
【請求項１７】
式Ｉ、II、Ｉａ、ＩｂまたはIIｂの化合物の化合物の製造法であって：
(ａ)該化合物がＸが−ＣＨ＝ＣＨＣＯ−である式ＩもしくはII、または式ＩｂもしくはIIｂであるとき、式IVの化合物と式Ｖの化合物を、適当なアミドカップリング剤の存在下縮合させ、そして、ＹがＮであるとき、脱保護して所望の式Ｉの化合物(または対応する式II、ＩｂまたはIIｂの化合物)を得るか：
【化４】
2007534678.tif 000320
(ｂ)該化合物がＸが−ＯＣＨ２ＣＯ−または−ＮＣＨ２ＣＯ−である式ＩａもしくはII、または式ＩｂまたはIIｂの化合物であるとき、式Ｘの化合物と式IXの化合物を強塩基の存在下、不活性有機溶媒中で反応させるか：
【化５】
2007534678.tif 000321
または
(ｃ)該化合物がＸが−ＣＨ＝ＣＨＣＯ−である式ＩもしくはII、または式ＩｂもしくはIIｂの化合物であるとき、式Ｘの化合物と、式XIIの化合物を、所望の式Ｉの化合物を産生するためのパラジウム触媒および塩基のような適当な試薬の存在下で反応させるか：
【化６】
2007534678.tif 000322
または
(ｄ)該化合物が、Ｒ１、Ｒ１'またはＲ１”が下記の基：
【化７】
2007534678.tif 000323
(式中、ＷはＯまたは所望により置換基を担持する窒素であり、そしてＷ'は所望により存在する置換基である)
により示される化合物であるとき、
対応する式XIIまたはXIII：
【化８】
2007534678.tif 000324
(式中、Ｘ＊は脱離基、例えばクロロを意味する)
の化合物を、式XV：
【化９】
2007534678.tif 000325
の化合物と反応させて、所望の化合物を得る段階を含む、方法。
【請求項１８】
さらに任意の妨害する反応性基を一時的に保護しおよび／または次いで得られる本発明の化合物を単離する段階を含む、請求項１７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ケモカイン受容体１(ＣＣＲ−１)のアンタゴニストである二環式ピペラジン類およびピペリジン類、ならびに炎症性疾患を含む単球およびＴ細胞の移動および活性化が関与する疾患または障害の処置におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
従って、本発明は、式Ｉ
【化１】
2007534678.tif 000003
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、シアノ、ハロ、ニトロまたは所望により置換されていてよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または結合しているフェニル環が二環の一部を形成している二環系を形成する置換基、例えば、ナフチルを形成するブタジエン、またはキノリニル、キノキサリニルもしくはイソキノリニルを形成するヘテロブタジエンから成る群から選択され；
Ｒ４は、水素、シアノ、ハロ、ニトロまたは所望により置換されていてよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または結合しているフェニル環が二環の一部を形成している二環系を形成する置換基、例えば、ナフチルを形成するブタジエン、またはキノリニル、キノキサリニルもしくはイソキノリニルを形成するヘテロブタジエンから成る群から選択され；
【０００３】
Ｘは−ＣＨ＝ＣＨＣＯ−であり；
Ｙは−(ＣＨ２)ｎ−(ここで、ｎは１−６である)、−ＣＨ２ＯＣＨ２−または−ＣＨ２ＮＲＣＨ２−であり、それは環炭素原子の二個に結合しており、結合は環炭素原子ａとｂまたは環炭素原子ｃとｄのいずれかにであり；ここでＲは、Ｈ、所望により置換されていてよい：低級アルキル、カルボニル、アシル、アセチルまたはスルホニルから成る群から選択され；
ＺはＮまたは−ＣＨ−であり；
Ｑは−ＣＨ２−、−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
ここでＺがＮであるときＱがＣＨであり、そしてＺが−ＣＨ−であるとき、Ｑは−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ１−Ｒ４上の所望により存在する置換基は、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロまたは所望により置換されていてよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、硫黄、スルフィニル、スルホニルから成る群から独立して選択される１個以上、例えば１−３個の置換基であり；
ここで、所望により置換されていてよい置換基は、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、オキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから成る群から独立して選択される置換基の１個以上、例えば１−６個の置換基で所望により置換されていてよい。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供する。
【０００４】
本発明の化合物に関して、好ましくは、Ｒ３はハロである。より好ましくはそれはＣｌである。好ましくは、Ｒ４はハロである。より好ましくはそれはＦである。好ましくはｎは２または３である。
【０００５】
Ｒ１は、好ましくは所望により置換されていてよいアミノ、アミド、グアニジノ、スルホニル、スルホンアミドまたはヘテロシクロアルキル基であり、所望により存在する置換基は水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロまたは所望により置換されていてよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、硫黄、スルフィニル、スルホニルから成る群から選択され；
ここで、所望により置換されていてよい置換基は、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、オキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから成る群から独立して選択される置換基の１個以上、例えば１−６個の置換基で所望により置換されていてよい。
【０００６】
例えば、Ｒ１はウレア基であり得る。このようなウレア基は、所望により、上記の所望により存在する置換基のいずれかで置換されていてよい。
最も好ましくは、Ｒ１はアセトアミドである。
【０００７】
Ｒ２は１個以上の基を意味する。好ましくはＲ２は１個の基である。好ましくはそれは、Ｒ１に対してフェニル環の４位に位置する。あるいは、それは２位に位置する。Ｒ２はまた２個の基を意味し得る。このような場合、２個のＲ２基は、好ましくは２位および４位にある。
【０００８】
好ましくは、Ｒ２は、メトキシ、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、低級アルキルから成る群から選択される。好ましくは、Ｒ２はメトキシである。あるいは好ましくは、Ｒ２はトリフルオロメトキシである。
【０００９】
本発明は、さらに、式Ｉａ
【化２】
2007534678.tif 000004
〔式中、
Ｒ１'、Ｒ２'およびＲ３'は、独立して水素、シアノ、ハロ、ニトロまたは所望により置換されていてよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または結合しているフェニル環が二環の一部を形成している二環系を形成する置換基、例えば、ナフチルを形成するブタジエン、またはキノリニル、キノキサリニルもしくはイソキノリニルを形成するヘテロブタジエンから成る群から選択され；
【００１０】
Ｒ４'は、水素、シアノ、ハロ、ニトロまたは所望により置換されていてよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または結合しているフェニル環が二環の一部を形成している二環系を形成する置換基、例えば、ナフチルを形成するブタジエン、またはキノリニル、キノキサリニルもしくはイソキノリニルを形成するヘテロブタジエンから成る群から選択され；
Ｘ'は−ＯＣＨ２ＣＯ−または−ＮＨＣＨ２ＣＯ−であり；
Ｙ'は−(ＣＨ２)ｎ−(ここで、ｎは１−６である)、−ＣＨ２ＯＣＨ２−または−ＣＨ２ＮＲＣＨ２−であり、それは環炭素原子の二個に結合しており、結合は環炭素原子ａとｂまたは環炭素原子ｃとｄのいずれかにであり；ここで、Ｒは、Ｈ、所望により置換されていてよい：低級アルキル、カルボニル、アシル、アセチルまたはスルホニルから成る群から選択され；
Ｚ'はＮであり；
Ｑ'は−ＣＨ２−であり：
Ｒ１'−Ｒ４'上の所望により存在する置換基は、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロまたは所望により置換されていてよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、硫黄、スルフィニル、スルホニルから成る群から独立して選択される１個以上、例えば１−３個の置換基であり；
ここで、所望により置換されていてよい置換基は、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、オキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから成る群から独立して選択される置換基の１個以上、例えば１−６個の置換基で所望により置換されていてよい。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供する。
【００１１】
本発明の化合物に関して、好ましくは、Ｒ３'はハロである。より好ましくはそれはＣｌである。好ましくは、Ｒ４'はハロである。より好ましくはそれはＦである。好ましくはｎは２または３である。
【００１２】
Ｒ１'は、好ましくは所望により置換されていてよいアミノ、アミド、グアニジノ、スルホニル、スルホンアミドまたはヘテロシクロアルキル基であり、所望により存在する置換基は水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロまたは所望により置換されていてよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、硫黄、スルフィニル、スルホニルから成る群から選択され；
ここで、所望により置換されていてよい置換基は、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、オキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから成る群から独立して選択される置換基の１個以上、例えば１−６個の置換基で所望により置換されていてよい。
【００１３】
例えば、Ｒ１'はウレア基であり得る。このようなウレア基は、所望により、上記の所望により存在する置換基のいずれかで置換されていてよい。
最も好ましくは、Ｒ１'はアセトアミドである。
【００１４】
Ｒ２'は１個以上の基を意味する。好ましくはＲ２'は１個の基である。好ましくはそれは、Ｒ１に対してフェニル環の４位に位置する。あるいは、それは２位に位置する。あるいは、それは２位に位置する。Ｒ２'はまた２個の基を意味し得る。このような場合、２個のＲ２'基は、好ましくは２位および４位にある。
【００１５】
好ましくは、Ｒ２'は、メトキシ、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、低級アルキルから成る群から選択される。好ましくは、Ｒ２'はメトキシである。あるいは好ましくは、Ｒ２'はトリフルオロメトキシである。
好ましくは、Ｙ'は−ＣＨ２ＯＣＨ２−または−ＣＨ２ＮＲＣＨ２−である。
【００１６】
本発明は、さらに式II：
【化３】
2007534678.tif 000005
〔式中、Ｒ１”、Ｒ２”、Ｘ”、Ｙ”、Ｚ”およびＱ”は、上記式Ｉにおいて各々対応する基Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＱについて定義の通りである。〕
の化合物を含む。
【００１７】
さらに、本発明は、式Ｉｂ
【化４】
2007534678.tif 000006
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、シアノ、ハロ、ニトロまたは所望により置換されていてよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または結合しているフェニル環が二環の一部を形成している二環系を形成する置換基、例えば、ナフチルを形成するブタジエン、またはキノリニル、キノキサリニルもしくはイソキノリニルを形成するヘテロブタジエンから成る群から選択され；
【００１８】
Ｒ４は、水素、シアノ、ハロ、ニトロまたは所望により置換されていてよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または結合しているフェニル環が二環の一部を形成している二環系を形成する置換基、例えば、ナフチルを形成するブタジエン、またはキノリニル、キノキサリニルもしくはイソキノリニルを形成するヘテロブタジエンから成る群から選択され；
Ｘは−ＣＨ＝ＣＨＣＯ−、−ＯＣＨ２ＣＯ−または−ＮＨＣＨ２ＣＯ−であり；
Ｙは−(ＣＨ２)ｎ−(ここで、ｎは１−６である)、−ＣＨ２ＯＣＨ２−または−ＣＨ２ＮＲＣＨ２−であり、それは環炭素原子の二個に結合しており、結合は環炭素原子ａとｂまたは環炭素原子ｃとｄのいずれかにであり；ここで、Ｒは、Ｈ、所望により置換されていてよい：低級アルキル、カルボニル、アシル、アセチルまたはスルホニルから成る群から選択され；
ＺはＮまたは−ＣＨ−であり；
Ｑは−ＣＨ２−、−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
ここで、ＺがＮであるとき、ＱはＣＨ２であり、そしてＺが−ＣＨ−であるとき、Ｑは−ＮＨ−または−Ｏ−である；
ただし、Ｙが−(ＣＨ２)ｎ−であるときおよびＺがＮであるとき、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨＣＯ−である；
そしてＱがＮＨまたはＯであるときおよびＸが−ＯＣＨ２ＣＯ−または−ＮＨＣＨ２ＣＯ−であるときおよびＹが−(ＣＨ２)ｎまたは−ＣＨ２ＯＣＨ２−であるとき、Ｙは環炭素原子ｃおよびｄに結合している。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供する。
【００１９】
Ｒ１−Ｒ４上の所望により存在する置換基は、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロまたは所望により置換されていてよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、硫黄、スルフィニル、スルホニルから成る群から独立して選択される置換基の１個以上、例えば１−３個の置換基であり；
ここで、所望により置換されていてよい置換基は、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、オキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから成る群から独立して選択される置換基の１個以上、例えば１−６個の置換基で所望により置換されていてよい。
【００２０】
本発明は、さらに式IIｂ：
【化５】
2007534678.tif 000007
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＱは上記で式Ｉｂについて定義の通りである。〕
の化合物。
【００２１】
化合物ＩｂおよびIIｂに関して、好ましくは、Ｒ３はハロである。より好ましくはそれはＣｌである。好ましくは、Ｒ４はハロである。より好ましくはそれはＦである。好ましくはｎは２または３である。
【００２２】
本発明によって、第二の局面において、１１Ｃ、１８Ｆ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、８０Ｂｒ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１２８Ｉ、１３１Ｉ、１３Ｎ、１５Ｏから成る群から選択される放射性同位体を含む、式Ｉ、Ｉａ、II、ＩｂまたはIIｂの化合物が提供される。
【００２３】
上記および本明細書の全ての場所で、下記用語は下記意味を有する：
有機ラジカルまたは化合物と合わせた用語“低級”は、分枝または非分枝であってよく、７個まで(７個を含む)の炭素原子を有する化合物またはラジカルを意味する。
【００２４】
低級アルキル基は、分枝または非分枝であり、そして１個から７個の炭素原子、好ましくは１個から４個の炭素原子を含み、そしてシクロアルキルを含む。低級アルキルは、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘプチル、シクロプロピルである。低級アルキルは、所望により水素、シアノ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキシ、アルコキシで置換されていてよい。
【００２５】
低級アルケニル基は、分枝または非分枝であり、２個から７個の炭素原子、好ましくは２個から６個の炭素原子を含み、かつ少なくとも１個の二重結合を含む。低級アルケニルは、所望により水素、シアノ、ハロ、ニトロ、アミノで置換されていてよい。低級アルケニルは、例えばエテニル、プロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ペント−１−エニル、ペント−１,４−ジエニルである。
【００２６】
低級アルキニル基は、分枝または非分枝であり、２個から７個の炭素原子、好ましくは２個から６個の炭素原子を含み、かつ少なくとも１個の三重結合を含む。低級アルキニルは、所望により水素、シアノ、ハロ、ニトロ、アミノで置換されていてよい。低級アルキニルは、例えばエチニル、プロプ−１−イニル、ブト−１−イニル、ペント−１−イニル、ペント−３−イニルである。
【００２７】
アミノは、ラジカル−ＮＨ２および＝ＮＨに関し、所望により例えば、低級アルキル、カルボニルまたはスルホニルで置換されていてよい。
【００２８】
アミドはラジカル−Ｎ−ＣＯ−または−ＣＯＮ−に関する。
アリールは炭素環式アリールおよびヘテロ環式アリールである。
【００２９】
炭素環式アリールは、６個から１８個の環原子を含む芳香族性環状炭化水素である。炭素環式アリールは、単、二または三環式である。炭素環式アリールは、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニルである。炭素環式アリールは、所望により４個までの置換基で置換されていてよい。
【００３０】
カルボニルはラジカル−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
シアノまたはニトリルはラジカル−ＣＮである。
【００３１】
シクロアルキルは、３個から１２個の環原子、好ましくは３個から７個の環原子を含む環状炭化水素であり、そして単、二または三環式であってよく、スピロを含む。シクロアルキルは、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。シクロアルキルは、所望により置換されていてよい。
ハロはクロロ、フルオロまたはブロモであるが、ヨードであってもよい。
【００３２】
ヘテロ環式アリールは、５個から１８個の環原子を含み、その１個以上、好ましくは１個から３個がＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子である、芳香族性環状炭化水素である。それは単または二環式であってよい。ヘテロ環式アリールは、所望により置換されていてよい。ヘテロ環式アリールは、例えばピリジル、インドイル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニルである。
【００３３】
ヘテロシクロアルキルは、３個から１８個の環原子、好ましくは３個から７個の環原子を含み、そして、１個以上、好ましくは１個から３個の、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を含む、単、二または三環式炭化水素である。ヘテロシクロアルキルは、所望により置換されていてよい。ヘテロシクロアルキルは、例えばピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、インドリニルメチル、イミダゾリニルメチルおよび２−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタニルである。
【００３４】
ニトロはラジカル−ＮＯ２である。
オキソは置換基＝Ｏである。
【００３５】
オキシはラジカル−Ｏ−であり、−ＯＨを含む。
硫黄はラジカル−Ｓ−、
【化６】
2007534678.tif 000008
を意味する。
【００３６】
特に本発明は、下記から選択される化合物を含む：
(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)アセトアミド
(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−Ｎ'−シアノグアニジン
(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−２−ジメチルアミノアセトアミド
(Ｅ)−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−ウレア
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−メタンスルホンアミド
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−２−メトキシ−アセトアミド
１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−３−メチル−ウレア
３−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−１,１−ジメチル−ウレア
１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−３−エチル−ウレア
１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−３−プロピル−ウレア
１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−３−イソプロピル−ウレア
１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−３−シクロプロピル−ウレア
１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−３−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−ウレア
３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−アミド
【００３７】
２−オキソ−オキサゾリジン−３−スルホン酸(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−アミド
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[８−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−メタンスルホンアミド
１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[８−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−３−エチル−ウレア
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[８−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−２−メトキシ−アセトアミド
(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[８−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−ウレア
(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[８−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)アセトアミド
３−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[８−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−１,１−ジメチル−ウレア
１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[８−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−３−メチル−ウレア
１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル)−３−メチルウレア
(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル)−３−ウレア
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル)−アセトアミド
１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−３−シクロプロピル−ウレア
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−メタンスルホンアミド
【００３８】
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−２−ジメチルアミノ−アセトアミド
３−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−１,１−ジメチル−ウレア
５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−[５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−フェニル]−アセトアミド
Ｎ−(５−クロロ−４−エトキシ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−アセトアミド
Ｎ−(５−クロロ−４−エトキシ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−メタンスルホンアミド
Ｎ−(５−クロロ−４−エトキシ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−ウレア
(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ウレア
１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−３−メチル−ウレア
【００３９】
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アセトアミド
３−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−１,１−ジメチル−ウレア
３−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−１,１−ジメチルスルホニル−ウレア
５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メチルフェニル)−ウレア
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メチル−フェニル)−メタンスルホンアミド
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メチル−フェニル)−１,１−ジメチルスルホニル−ウレア
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メチル−フェニル)−２−メトキシ−アセトアミド
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メチル−フェニル)−アセトアミド
１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メチル−フェニル)−３−メチル−ウレア
【００４０】
３−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メチル−フェニル)−１,１−ジメチル−ウレア
３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メチル−フェニル)−アミド
１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メチル−フェニル)−３−シクロプロピル−ウレア
１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メチル−フェニル)−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル−ウレア
５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４,Ｎ,Ｎ−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−(３'−アミノ−２−クロロ−５−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−ビフェニル−４−イル)−アセトアミド
Ｎ−(３'−アセチルアミノ−２−クロロ−５−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−ビフェニル−４−イル)−アセトアミド
Ｎ−(２−クロロ−５−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−３'−ウレイド−ビフェニル−４−イル)−アセトアミド
【００４１】
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−ピラジン−２−イル−フェニル)−アセトアミド
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−ピリジン−３−イル−フェニル)−アセトアミド
(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−ピリジン−３−イル−フェニル)−ウレア
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−ピリジン−２−イル−フェニル)−アセトアミド
Ｎ−(３−クロロ−６−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−２,４−ジメトキシ−フェニル)−アセトアミド
(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−アセトアミド
(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−ウレア
(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−Ｎ'−シアノグアニジン
(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−２−ジメチルアミノアセトアミド
９−[２−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−フェノキシ)−アセチル]−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【００４２】
Ｎ−(５−クロロ−２−｛２−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル)−アセトアミド
７−[２−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−フェノキシ)−アセチル]−９−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−(５−クロロ−２−｛２−[９−(４−フルオロ−ベンジル)−３,７,９−トリアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−３−イル]−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル)−アセトアミド
(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−アセトアミド
(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−２−ジメチルアミノアセトアミド
(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)メタンスルホンアミド
(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−ウレアヒドロクロライド
(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−アセトアミド
(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝フェニル)−ウレア
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−メタンスルホンアミド
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝フェニル)−アセトアミド
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシフェニル)−アセトアミド
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシフェニル)−メタンスルホンアミドヒドロクロライド
(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル)−ウレアヒドロクロライド
【００４３】
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル)−２−ジメチルアミノアセトアミドジヒドロクロライド
Ｎ−(２−｛(Ｅ)−３−[３−アセチル−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−５−クロロ−４−メトキシフェニル)−アセトアミド
９−[(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−メトキシフェニル)−アクリロイル]−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸メチルアミド
９−[(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−メトキシフェニル)−アクリロイル]−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ジメチルアミド
９−[(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−メトキシフェニル)−アクリロイル]−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸メチルエステル
Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−７−メタンスルホニル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル)−アセトアミド
５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−７−メタンスルホニル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド
Ｎ−(２−｛(Ｅ)−３−[３−アセチル−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−５−クロロ−４−フルオロペニル)−アセトアミド
Ｎ−(５−クロロ−(２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メチルフェニル)−アセトアミドヒドロクロライド
Ｎ−(５−クロロ−(２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メチルフェニル)−メタンスルホンアミドヒドロクロライド
(５−クロロ−(２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メチルフェニル)−ウレアヒドロクロライド
Ｎ−(５−クロロ−(２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メチルフェニル)−２−ジメチルアミノアセトアミドジヒドロクロライド
(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−９−[３−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−３−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メチルフェニル)−ウレア
【００４４】
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[９−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−３−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メチルフェニル)−メタンスルホンアミド
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[９−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−３−イル]−３−オキソプロペニル｝−アセトアミド
Ｎ−(２−｛(Ｅ)−３−[３−アセチル−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−５−クロロ−４−メチルフェニル)−アセトアミド
(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メチルフェニル)−ウレアヒドロクロライド
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メチルフェニル)−メタンスルホンアミド
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メチルフェニル)−アミドヒドロクロライド
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシフェニル)−アセトアミド
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシフェニル)−メタンスルホンアミド
(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシフェニル)−ウレア
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルスルホニルウレア
Ｎ−(５−クロロ−２−｛２−[７−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−２−オキソエトキシ｝−フェニル)アセトアミド
Ｎ−(５−クロロ−２−｛２−[９−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−２−オキソエトキシ｝−フェニル)アセトアミド
(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[９−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−アセトアミド
(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[７−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−アセトアミド
(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[７−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−ウレア
(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[７−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−Ｎ'シアノグアニジン
(Ｅ)−(５−クロロ−２−｛３−[９−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−ウレア
【００４５】
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[９−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル)−アセトアミド
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル)−アセトアミド
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル)−メタンスルホンアミド
５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−ウレア
１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−３−メチル−ウレア
１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−３−シクロプロピル−ウレア
５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−(３−クロロ−６−｛(Ｅ)−３−[９−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−２,４−ジメトキシ−フェニル)−アセトアミド
Ｎ−(３−クロロ−６−｛(Ｅ)−３−[９−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−２−メトキシ−フェニル)−アセトアミド
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[９−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−メタンスルホンアミド
(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[９−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−ウレア
【００４６】
シクロプロパンカルボン酸(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[９−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−アミド
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アセトアミド
(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ウレア
１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−３−メチル−ウレア
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−イソブチルアミド
５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルスルホニルウレア
１−(５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−３−メチル−ウレア
Ｎ−(５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−アセトアミド
【００４７】
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メチル−フェニル)−アセトアミド
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[９−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メチル−フェニル)−アセトアミド
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−ピラジン−２−イル−フェニル)−アセトアミド
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[９−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−ピラジン−２−イル−フェニル)−アセトアミド
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[９−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−ピリジン−２−イル−フェニル)−アセトアミド
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−ピリジン−２−イル−フェニル)−アセトアミド
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ,５Ｒ)−３−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８ｙｌ]−３−オキソ−プロペニル｝−４−ピラジン−２−イル−フェニル)−アセトアミド
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ,５Ｒ)−３−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−ピリジン−２−イル−フェニル)−アセトアミド
(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−ウレア
【００４８】
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−アセトアミド
(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ウレア
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アセトアミド
５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｓ,５Ｒ,８Ｓ)−８−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−アセトアミド
(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｓ,５Ｒ,９Ｓ)−９−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ウレア
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｓ,５Ｒ,９Ｓ)−９−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アセトアミド
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｓ,５Ｒ,９Ｒ)−９−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アセトアミド
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｓ,５Ｒ,９Ｒ)−９−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−アセトアミド
【００４９】
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｓ,５Ｒ,９Ｓ)−９−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−アセトアミド
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｓ,５Ｒ,７Ｓ)−７−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−アセトアミド
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｓ,５Ｒ,７Ｓ)−７−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アセトアミド
３−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｓ,５Ｒ,７Ｓ)−７−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−１,１−ジメチル−ウレア
５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｓ,５Ｒ,７Ｓ)−７−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−(５−クロロ−４−フルオロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−アセトアミド
Ｎ−(５−クロロ−４−フルオロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−アセトアミド
６−(５−クロロ−４−フルオロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−４,６−ジアザ−スピロ[２.４]ヘプタン−５,７−ジオン
６−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−ロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−４,６−ジアザ−スピロ[２.４]ヘプタン−５,７−ジオン
６−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−ロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−４,６−ジアザ−スピロ[２.４]ヘプタン−５,７−ジオン
３−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−ロペニル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル)−５−メチル−イミダゾリジン−２,４−ジオン
３−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−５−メチル−イミダゾリジン−２,４−ジオン
３−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−５−メチル−イミダゾリジン−２,４−ジオン
またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはエステル。
【００５０】
上記の式Ｉ、Ｉａ、II、ＩｂおよびIIｂの化合物は、以後、「本発明の薬剤」と呼ぶ。
【００５１】
酸性の「本発明の薬剤」の薬学的に許容される塩は、塩基と形成される塩、すなわち、カチオン性塩、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムのようなアルカリおよびアルカリ土類金属塩、ならびにアンモニウム、トリメチル−アンモニウム、ジエチルアンモニウム、およびトリス−(ヒドロキシメチル)−メチルアンモニウム塩のようなアンモニウム塩である。
【００５２】
同様に鉱酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸、例えば塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸のような酸付加塩も、ピリジル、ピペラジニル、ピペリジニルのような塩基性基が構造の一部を構成する限り、可能である。
【００５３】
「本発明の薬剤」は例えば実施例において後記の通り、光学異性体の形でも存在できる。故に本発明は、特記されない限り、個々の異性体ならびに混合物、例えばそのラセミおよびジアステレオ異性体混合物を含む。簡便には本発明は、式Ｉの化合物を、例えば少なくとも９０％、または好ましくは少なくとも９５％の単独異性体形態を含む、精製された異性体の形で含む。
【００５４】
「本発明の薬剤」が前記の通りの異性体形態で存在するとき、個々の異性体を、慣用法で、例えば、光学活性出発物質を使用して、または、最初に得た混合物の、例えば、慣用のクロマトグラフィー法を使用した分離により、得ることができる。
【００５５】
遊離ヒドロキシル基を含む「本発明の薬剤」はまた薬学的に許容される、生理学的に開裂可能なエステルの形でも存在でき、そして、それ自体、本発明の範囲内に含まれる。このような薬学的に許容されるエステルは、好ましくは、対応する遊離ヒドロキシル基を含む「本発明の薬剤」に、加溶媒分解または生理学的条件下の開裂により変換可能なもののような、プロドラッグエステル誘導体である。適当な薬学的に許容されるプロドラッグエステルはカルボン酸、炭酸モノエステルまたはカルバミン酸由来のものであり、有利には、所望により置換されていてよい低級アルカン酸またはアリールカルボン酸由来のエステルである。
【００５６】
本発明によって、第三の局面において、医薬として使用するための「本発明の薬剤」が提供される。
【００５７】
本発明によって、第四の局面において、炎症の処置に使用するための「本発明の薬剤」が提供される。
【００５８】
本発明によって、第五の局面において、処置を必要とする哺乳動物におけるケモカイン受容体を阻害するかまたは炎症を低下させる方法であって、該対象に有効量の「本発明の薬剤」を投与することを含む、方法が提供される。
【００５９】
本発明によって、第六の局面において、「本発明の薬剤」を薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、免疫抑制剤または抗炎症剤として使用するための医薬組成物が提供される。
【００６０】
本発明によって、第七の局面において、免疫抑制剤もしくは抗炎症剤として使用するためのまたは自己免疫性炎症疾患または状態を予防、軽減または処置するための医薬の製造における、「本発明の薬剤」の使用が提供される。
【００６１】
本発明の第八の局面は、「本発明の薬剤」の製造法であって：
(ａ)該薬剤が、Ｘが−ＣＨ＝ＣＨＣＯ−である式ＩもしくはII、または式ＩｂもしくはIIｂであるとき、式IVの化合物と式Ｖの化合物を、適当なアミドカップリング剤の存在下縮合させ、そして、ＹがＮであるとき、脱保護して所望の式Ｉの化合物(または対応する式II、ＩｂまたはIIｂの化合物)を得るか：
【化７】
2007534678.tif 000009
【００６２】
(ｂ)該薬剤がＸが−ＯＣＨ２ＣＯ−または−ＮＣＨ２ＣＯ−である式ＩａもしくはII、または式ＩｂまたはIIｂの化合物であるとき、式Ｘの化合物と式IXの化合物を強塩基の存在下、不活性有機溶媒中で反応させるか：
【化８】
2007534678.tif 000010
または
【００６３】
(ｃ)該薬剤がＸが−ＣＨ＝ＣＨＣＯ−である式ＩもしくはII、または式ＩｂもしくはIIｂの化合物であるとき、式Ｘの化合物と、式XIIの化合物を、所望の式Ｉの化合物を産生するためのパラジウム触媒および塩基のような適当な試薬の存在下で反応させるか：
【化９】
2007534678.tif 000011
または
【００６４】
(ｄ)該薬剤がＲ１、Ｒ１'またはＲ１”が下記の基：
【化１０】
2007534678.tif 000012
(式中、ＷはＯまたは所望により置換基を担持する窒素であり、そしてＷ'は所望により存在する置換基である)
により示される化合物であるとき、
対応する式XIIまたはXIII：
【化１１】
2007534678.tif 000013
(式中、Ｘ＊は脱離基、例えばクロロを意味する)
の化合物を、式XV：
【化１２】
2007534678.tif 000014
の化合物と反応させて、所望の化合物を得る段階を含む、方法を提供する。
【００６５】
段階(ａ)において、適当なアミドカップリング剤はＥＤＣＩである。
【００６６】
(ａ)、(ｂ)および(ｃ)および(ｄ)の各場合、該方法は、さらに任意の妨害する反応性基を一時的に保護し、／または次いで得られる本発明の化合物を単離する段階を含み得る。
【００６７】
さらに詳しくは、「本発明の薬剤」は、例えば下記の方法により製造できる：
１)式IVの化合物と式Ｖの化合物を、適当な薬剤、例えばＥＤＣｌの存在下で縮合させ、続いて脱保護して所望の化合物VIを得て：
【化１３】
2007534678.tif 000015
【００６８】
２)式Ｘの化合物と式IXの化合物を、ＫＮ(ＴＭＳ)２のような適当な試薬の存在下で反応させ、ここで、該式IXの化合物は、下記の通り式VIIの化合物と式Ｖの化合物を反応させて製造し：
【化１４】
2007534678.tif 000016
【００６９】
３)式Ｘの化合物と式XIIの化合物を、酢酸パラジウム、トリアリールホスフィンのような適当な試薬およびトリエチルアミンのような塩基の存在下で反応させ、ここで、該式XIIの化合物は、式VIIの化合物と式Ｖの化合物の間のトリエチルアミンのような塩基の存在下での反応により製造でき：
【化１５】
2007534678.tif 000017
【００７０】
４)式Ｖの化合物(Ｙ＝−ＣＨ２ＯＣＨ２、−ＣＨ２ＮＲＣＨ２−)は、それ自体、下記合成により製造できる：
【化１６】
2007534678.tif 000018
【００７１】
Ｙが−(ＣＨ２)ｎ−である式Ｖの化合物は、既知の方法により合成できる。
【００７２】
実験部分
略語
【表１】
2007534678.tif 000019
【実施例】
【００７３】
下記実施例は、説明の目的のためのみであり、請求の本発明の範囲をいかなる方法でも限定するものと解釈してはならない：
【００７４】
実施例１：(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)アセトアミド
ａ)(Ｅ)−３−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−クロロペニル)−アクリル酸メチルエステル
【化１７】
2007534678.tif 000020
(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロペニル)−アクリル酸メチルエステル(Carling, Robert W.; et al. J. Med. Chem. (1993), 36(22), 3397-408)(３.３ｇ、１５.６mmol)のＴＨＦ(６３ml)溶液を、(ＢＯＣ)２Ｏ(６.８ｇ、３１.２mmol)と合わせ、４時間還流する。ＴＨＦを蒸発させ、２回目の(ＢＯＣ)２Ｏ(６.８ｇ、３１.２mmol)を添加する。混合物を１００℃で１８時間加熱する。ＴＢＭＥ／ヘキサンからの再結晶により、表題化合物を無色結晶として得る(４.６ｇ；９４％)。
【００７５】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6): 1.46(s, 9H); 3.72(s, 3H); 6.58(d, 1H); 7.25(dd, 1H); 7.47(d, 1H); 7.72(d, 1H); 7.82(d, 1H); 9.33(bs, 1H, NH)。
MS(m/z)EI: 311(M+, 20); 238(10); 255(20); 180(70); 152(65)。
【００７６】
ｂ)(Ｅ)−３−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−クロロペニル)−アクリル酸
【化１８】
2007534678.tif 000021
(Ｅ)−３−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−クロロペニル)−アクリル酸メチルエステル(４.６ｇ、１４.７mmol)をＭｅＯＨ(３００ml)に溶解し、２Ｎ  ＮａＯＨ(１１ml、２２mmol)および水(１４７ml)を添加し、５０℃で１時間撹拌する。透明反応混合物を〜１５０mlに濃縮し、ｐＨ３まで酸性化し、ＴＢＭＥで２回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固して、表題酸を無色結晶として得る(３.８ｇ、８７％)。
【００７７】
ｃ)３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクタンおよび８−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]
【化１９】
2007534678.tif 000022
３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクタンジヒドロクロライド(MicroChemistry Buolding Blocks, Moscow)(３００mg；１.６mmol)、４−フルオロベンジルクロライド(０.１８ml；１.６mmol)およびＮａＨＣＯ３(６８５mg；８.１mmol)を、ＥｔＯＨ(６ml)中、２.５時間還流する。ＴＢＭＥ(１５ml)を添加し、反応混合物を濾過し、蒸発乾固し、残渣をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ９０／１５／２)で精製し、表題化合物の分離不可能な混合物を明黄色油状物として得て(１６０mg；４６％)、それを次段階に使用する。
【００７８】
ｄ)(Ｅ)−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル−３−オキソプロペニル｝フェニル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(化合物Ａ；BL 5334-II)および(Ｅ)−(５−クロロ−２−｛３−[８−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル−３−オキソプロペニル｝フェニル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(化合物Ｂ)
【化２０】
2007534678.tif 000023
前記反応からの３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクタンおよび８−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]の混合物(２４０mg；１.１mmol)、(Ｅ)−３−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−クロロペニル)−アクリル酸(３２４mg；１.１mmol)およびＥＤＣＩ.ＨＣｌ(２１０mg；１.１mmol)をＣＨ２Ｃｌ２(６ml)に溶解し、室温で１８時間撹拌する。反応混合物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；アセトン／ヘキサン  １５／８５)を介して精製し、最初に溶出するＢ(９８mg；１８％；無色泡状物)、続いてＡ(３７１mg；６８％)を無色結晶として得る。
【００７９】
化合物Ａ. 1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.47(s, 9H); 1.67-2.05(m, 4H); 2.18(dd, 2H); 2.68(dd, 2H); 3.46(s, 2H); 4.55(d, 1H); 4.68(bd, 1H); 7.06(d, 1H); 7.16(t, 2H); 7.25(dd, 1H); 7.35(dd, 2H); 7.46(s, 1H); 7.66(d, 1H); 7.89(d, 1H); 9.23(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 500.2(MH+, 100)。
【００８０】
化合物B. 1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 0.81-0.91(m, 1H); 1.48(s, 9H); 1.53-1.62(m, 1H); 1.95(bs, 2H); 2.83(d, 1H); 3.18(bs, 2H); 3.28(d, 1H); 3.51(d, 2H); 3.96(d, 1H); 4.13(d, 1H); 7.11(d, 1H); 7.16(t, 2H); 7.25(dd, 1H); 7.41-7.46(m, 3H); 7.63(d, 1H); 7.87(d, 1H); 9.23(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 500.2(MH+, 100)。
【００８１】
ｅ)(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロペニル)−１−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−プロペノン
【化２１】
2007534678.tif 000024
(Ｅ)−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル−３−オキソプロペニル｝フェニル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(上記反応のＡ；３６５mg；０.７mmol)をＥｔＯＨ／ＨＣｌ濃(４ml／４ml)に溶解し、２分撹拌し、Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液上に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固して、表題化合物を黄色泡状物として得る(２９２mg；１００％)。
【００８２】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.68-1.97(m, 4H); 2.18(dd, 2H); 2.67(dd, 2H); 3.48(s, 2H); 4.55(d, 1H); 4.63(bd, 1H); 5.75(s, 2H, NH2); 6.54(dd, 1H); 6.73(d, 1H); 6.89(d, 1H); 7.17(t, 2H); 7.35(dd, 2H); 7.55(d, 1H); 7.68(d, 1H)。
MS(m/z)ES+: 400.2(MH+, 100)。
【００８３】
ｆ)(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)アセトアミド
【化２２】
2007534678.tif 000025
(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロペニル)−１−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−プロペノン(５０mg；０.１２mmol)およびＮＥｔ３(０.１７ml；１.２mmol)をＴＨＦ(４ml)に溶解し、アセチルクロライド(０.０８８ml；１.２mmol)で処理する。反応混合物を２分還流し、室温で１０分放置し、Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固する。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ９７／３／０.３)を介する精製により、表題化合物を無色結晶として得る(３１mg；５６％)。
【００８４】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.68-1.79(m, 1H); 1.82-1.97(m, 3H); 2.09(s, 3H); 2.15(dd, 2H); 2.68(bt, 2H); 3.47(s, 2H); 4.55(d, 1H); 4.70(s, 1H); 7.11(d, 1H); 7.17(t, 2H); 7.30(dd, 1H); 7.36(dd, 2H); 7.59(d, 1H); 7.68(d, 1H); 7.93(d, 1H); 9.93(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 442.2(MH+, 50)。
【００８５】
実施例２：(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−Ｎ'−シアノグアニジン
【化２３】
2007534678.tif 000026
(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロペニル)−１−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−プロペノン(１００mg；０.２５mmol)をエトキシエタノール／水(４ml／２ml)に懸濁する。反応混合物を還流温度まで加熱し、ＮａＮ(ＣＮ)２(８９mg；１mmol)、続いて２Ｎ  ＨＣｌ(０.５ml；１mmol)で処理する。還流温度で５分の後、２回目のＮａＮ(ＣＮ)２(１７８mg；２mmol)、続いて２Ｎ  ＨＣｌ(１ml；２mmol)を添加し、５分還流する。反応混合物をＮａ２ＣＯ３の飽和溶液に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固し、分取ＨＰＬＣ(XTerra、RP18、７μm、アセトニトリル／水)を介して精製し、表題化合物を無色結晶として得る(１２mg；１０％)。
【００８６】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.71-1.98(m, 4H); 2.18(dd, 2H); 2.68(dd, 2H); 3.48(s, 2H); 4.55(d, 1H); 4.70(bs, 1H); 7.09-7.22(m, 4H); 7.30-7.38(m, 3H); 7.43(d, 1H); 7.58(d, 1H); 7.93(d, 1H); 9.13(bs, 1H)。
MS(m/z)ES+: 467.1(MH+, 100)。
【００８７】
実施例３：(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−２−ジメチルアミノアセトアミド
ａ)(Ｅ)−２−クロロ−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)アセトアミドヒドロクロライド
【化２４】
2007534678.tif 000027
(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロペニル)−１−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−プロペノン(５０mg；０.１２mmol)をＴＨＦ(１ml)に溶解し、クロロアセチルクロライド(０.０１１ml；０.１４mmol)で処理し、室温で１時間撹拌する。ＴＢＭＥを反応混合物に添加し、白色沈殿を濾過し、洗浄し、乾燥させて所望の生成物を得る(５５mg；８５％)。
【００８８】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.83-2.24(m, 4H); 3.10-3.35(m, 4H); 4.33(bs, 2H); 4.36(s, 2H); 4.76(bs, 1H); 4.94(bs, 1H); 7.18(d, 1H); 7.30(bt, 2H); 7.40(bd, 1H); 7.55(d, 1H); 7.68-7.78(m, 3H); 7.94(d, 1H); 10.30(bs, 2H)。
MS(m/z)ES+: 476.1(MH+, 100)。
【００８９】
ｂ)(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−２−ジメチルアミノアセトアミド
【化２５】
2007534678.tif 000028
(Ｅ)−２−クロロ−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)アセトアミドヒドロクロライド(５０mg；０.１mmol)をＴＨＦ(２ml)に懸濁し、過剰のジメチルアミン(〜０.５ml)で処理する。反応混合物をシリカゲルカラムに注ぎ、精製し(ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ９５／５／０.５)、表題化合物を無色泡状物として得る(４８mg；９５％)。
【００９０】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.68-1.98(m, 4H); 2.18(dd, 2H); 2.33(s, 6H); 3.18(dd, 2H); 3.12(s, 2H); 3.48(d, 2H); 4.55(d, 1H); 4.70(bs, 1H); 7.10(d, 1H); 7.16(t, 2H); 7.30(dd, 1H); 7.36(dd, 2H); 7.61(d, 1H); 7.65(d, 1H); 7.92(d, 1H); 9.83(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 485.2(MH+, 100)。
【００９１】
実施例４：(Ｅ)−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−ウレア
【化２６】
2007534678.tif 000029
(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロペニル)−１−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−プロペノン(５０mg；０.１２mmol)をＨＯＡｃ(１ml)に溶解する。水(２ml)、続いてＮａＯＣＮ(１００mg；１.５mmol)を添加する。反応混合物を室温で２０分放置し、次いでＮａ２ＣＯ３の飽和溶液に注ぐ。白色沈殿を濾過し、さらにクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；アセトン／ヘキサン  ６／４から８／２)で精製して、標的化合物を無色結晶として得る(２２mg；４０％)。
【００９２】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.58-1.98(m, 4H); 2.17(dd, 2H); 2.68(dd, 2H); 3.46(s, 2H); 4.56(d, 1H); 4.69(bs, 1H); 6.25(s, 2H, NH2); 7.04(d, 1H); 7.05(d, 1H); 7.15(t, 2H); 7.35(dd, 2H); 7.70(d, 1H); 7.78(d, 1H); 7.96(d, 1H); 8.43(s, 1H, NH)。
MS(m/z)ES+: 443.2(MH+, 100)。
【００９３】
実施例５：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−メタンスルホンアミド
【化２７】
2007534678.tif 000030
(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロペニル)−１−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−プロペノン(１００mg；０.２５mmol)のピリジン(２ml)溶液を、メタンスルホニルクロライド(０.０６ml；０.７５mmol)で１時間、室温で処理する。反応物を蒸発乾固し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ９５／４.５／０.５)により精製し、表題化合物を無色結晶として得る(２０mg；１６％)。
【００９４】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.70-1.78(m, 1H); 1.82-1.98(m, 3H); 2.13(d, 1H); 2.20(d, 1H); 2.67(dt, 2H); 3.04(s, 3H); 3.45(s, 2H); 4.53(bd, 1H); 4.67(bd, 1H); 7.10(d, 1H); 7.12(t, 2H); 7.30-7.40(m, 4H); 7.81(d, 1H); 7.96(d, 1H); 9.70(bs, 1H)。
MS(m/z)ES+: 478(MH+)。
【００９５】
実施例６：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−２−メトキシ−アセトアミド
【化２８】
2007534678.tif 000031
標的化合物を実施例１ｆ)に準じて、アセチルクロライドをメトキシアセチルクロライドに置き換えて製造する。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；アセトン／ヘキサン  ３／７)による精製により、表題化合物を無色結晶として得る(６７mg；５４％)
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.68-1.78(m, 1H); 1.80-1.97(m, 3H); 2.15(bd, 2H); 2.65(bd, 2H); 3.40(s, 3H); 3.45(s, 2H); 4.03(s, 2H); 4.52(bd, 1H); 4.68(bd, 1H); 7.07(d, 1H); 7.12(bt, 2H); 7.32(m, 3H); 7.50(s, 1H); 7.57(d, 1H); 7.92(d, 1H); 9.78(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 472.2(MH+)。
【００９６】
実施例７：１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−３−メチル−ウレア
【化２９】
2007534678.tif 000032
標的化合物を実施例２３ｆ)に準じて製造し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；アセトン／ヘキサン  ３／７)を介して精製し、表題化合物を無色結晶として得る(５２mg；５７％)。
【００９７】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.67-1.78(m, 1H); 1.82-1.96(m, 3H); 2.13(d, 1H); 2.18(d, 1H); 2.61-2.70(m, 5H); 3.44(s, 2H); 4.53(bd, 1H); 4.65(bd, 1H); 6.53(m, 1H); 6.98-7.07(m, 2H); 7.10-7.16(m, 2H); 7.31(m, 2H); 7.65(d, 1H); 7.73(d, 1H); 7.92(d, 1H); 8.35(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 457(MH+); 400(35)。
【００９８】
実施例８：３−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−１,１−ジメチル−ウレア
【化３０】
2007534678.tif 000033
(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロペニル)−１−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−プロペノン(８０mg；０.２０mmol)をＴＨＦ(４ml)に溶解し、室温でＫＮ(ＴＭＳ)２(トルエン中０.８３Ｍ；０.７２ml；０.０６０mmol)で１−２分処理する。ジメチルカルバモイルクロライド(０.０５５ml；０.０６０mmol)を添加し、２分後、反応混合物をＮａ２ＣＯ３の飽和溶液に注ぎ、ＴＢＭＥで抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、得られた生成物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；アセトン／ヘキサン  ２／８から４／６)を介して精製し、表題化合物をオフホワイト色泡状物として得る(５３mg；５７％)。
【００９９】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.69-1.78(m, 1H); 1.83-1.95(m, 3H); 2.10-2.20(m, 2H); 2.65(bt, 2H); 2.92(s, 6H); 3.47(s, 2H); 4.52(bd, 1H); 4.66(bd, 1H); 7.02(d, 1H); 7.12(t, 2H); 7.21(dd, 1H); 7.32(m, 3H); 7.55(d, 1H); 7.86(d, 1H); 8.30(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 471(MH+); 426(15); 400(50)。
【０１００】
実施例９：１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−３−エチル−ウレア
【化３１】
2007534678.tif 000034
標的化合物を実施例２３ｆ)に準じて、メチルアミンをエチルアミンに置き換えて製造し、ＴＢＭＥからの再結晶を介して精製し、表題化合物を無色結晶として得る(４５mg；４９％)。
【０１０１】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.08(t, 3H); 1.68-1.77(m, 1H); 1.81-1.95(m, 3H); 2.13(d, 1H); 2.20(d, 1H); 2.67(bt, 2H); 3.11(m, 2H); 3.45(s, 2H); 4.53(bd, 1H); 4.66(bd, 1H); 6.67(bt, 1H); 7.00(m, 1H); 7.05(m, 1H); 7.13(t, 2H); 7.32(m, 2H); 7.66(d, 1H); 7.73(d, 1H); 7.97(s, 1H); 8.27(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 471(MH+); 426(10); 400(90)。
【０１０２】
実施例１０：１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−３−プロピル−ウレア
【化３２】
2007534678.tif 000035
標的化合物を実施例２３ｆ)に準じて、メチルアミンを１−プロピルアミンに置き換えて製造し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；アセトン／ヘキサン  １５／８５)を介して精製し、表題化合物を無色結晶として得る(８４mg；８７％)。
【０１０３】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 0.90(t, 3H); 1.41-1.52(m, 2H); 1.68-1.78(m, 1H); 1.80-1.98(m, 3H); 2.13(d, 1H); 2.20(d, 1H); 2.66(bt, 2H); 3.02-3.09(m, 2H); 3.46(s, 2H); 4.55(bd, 1H); 4.66(bd, 1H); 6.70(t, 1H); 7.00(m, 2H); 7.13(t, 2H); 7.32(dd, 2H); 7.66(d, 1H); 7.73(d, 1H); 7.98(d, 1H); 8.28(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 485(MH+); 426(15); 400(90)。
【０１０４】
実施例１１：１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−３−イソプロピル−ウレア
【化３３】
2007534678.tif 000036
標的化合物を実施例２３ｆ)に準じて、メチルアミンをイソプロピルアミンに置き換えて製造し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；アセトン／ヘキサン  １５／８５)を介して精製し、表題化合物を無色結晶として得る(４５mg；４７％)。
【０１０５】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.12(d, 6H); 1.68-1.78(m, 1H); 1.80-1.98(m, 3H); 2.13(d, 1H); 2.20(d, 1H); 2.66(bt, 2H); 3.45(s, 2H); ); 3.70-3.80(m, 1H); 4.55(bd, 1H); 4.66(bd, 1H); 6.64(d, 1H); 6.98-7.03(m, 2H); 7.13(t, 2H); 7.31(dd, 2H); 7.65(dd, 1H); 7.71(d, 1H); 8.02(s, 1H); 8.18(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 485(MH+); 400(60)。
【０１０６】
実施例１２：１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−３−シクロプロピル−ウレア
【化３４】
2007534678.tif 000037
標的化合物を実施例２３ｆ)に準じて、メチルアミンをシクロプロピルアミンに置き換えて製造し、ＴＢＭＥからの再結晶を介して精製し、表題化合物を無色結晶として得る(４７mg；４７％)。
【０１０７】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 0.42(m, 2H); 0.68(m, 2H); 1.68-1.78(m, 1H); 1.80-1.98(m, 3H); 2.13(d, 1H); 2.20(d, 1H); 2.50-2.55(m, 1H); 2.66(bt, 2H); 3.45(s, 2H); ); 4.55(bd, 1H); 4.66(bd, 1H); 6.89(bd, 1H); 7.00-7.06(m, 2H); 7.13(t, 2H); 7.31(dd, 2H); 7.63(d, 1H); 7.75(d, 1H); 7.98(s, 1H); 8.18(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 483(MH+); 400(15)。
【０１０８】
実施例１３：１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−３−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−ウレア
【化３５】
2007534678.tif 000038
標的化合物を実施例２３ｆ)に準じて、メチルアミンをテトラヒドロピラン−４−イルアミンに置き換えて製造し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；アセトン／ヘキサン  ３／７)、続いて２回目のクロマトグラフィー(XTerra、RP18、７μm、ＭｅＣＮ／水  ４０／６０から１００／０)により精製し、表題化合物を白色無定形粉末として得る(６４mg；６１％)。
【０１０９】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.32-1.45(m, 2H); 1.70-1.95(m, 6H); 2.14(d, 1H); 2.19(d, 1H); 2.67(bt, 2H); 3.38(bt, 2H); 3.45(s, 2H); 3.60-3.70(m, 1H); 3.78-3.85(m, 2H); 4.55(bd, 1H); 4.65(bd, 1H); 6.80(d, 1H); 7.00-7.05(m, 2H); 7.13(t, 2H); 7.32(dd, 2H); 7.54(d, 1H); 7.73(d, 1H); 8.00(s, 1H); 8.22(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 527(MH+, 45); 400(100)。
【０１１０】
実施例１４：３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−アミド
【化３６】
2007534678.tif 000039
標的化合物を実施例２３ｆ)に準じて、メチルアミンをピペラジン−２−オンに置き換えて製造し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；アセトン／ヘキサン  １／１から１／０)により精製し、表題化合物を無色結晶として得る(５０mg；４８％)。
【０１１１】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.70-1.78(m, 1H); 1.80-1.95(m, 3H); 2.10-2.21(m, 2H); 2.65(bd, 1H); 2.68(bd, 1H); 3.27(bs, 1H); 3.45(s, 2H); 3.62(bt, 2H); 4.00(s, 2H); 4.50(bd, 1H); 4.67(bd, 1H); 7.03(d, 1H); 7.13(t, 1H); 7.25(dd, 1H); 7.30-7.50(m, 3H); 7.56(d, 1H); 7.88(d, 1H); 8.08(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 526(MH+)。
【０１１２】
実施例１５：２−オキソ−オキサゾリジン−３−スルホン酸(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−アミド
【化３７】
2007534678.tif 000040
クロロスルホニルイソシアネート(０.０２２ml；０.２５mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(３ml)溶液を０℃に冷却し、２−クロロエタノールで１時間、０℃で処理する。ＣＨ２Ｃｌ２(２ml)に溶解させた(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロペニル)−１−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−プロペノン(１００mg；０.２５mmol)およびＮＥｔ３(０.１４ml；０.１mmol)を反応混合物に添加し、室温に温め、１２時間撹拌する。混合物を塩水に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、開環中間体を得る。後者をＣＨ２Ｃｌ２(２ml)に溶解し、ＮＥｔ３(０.５ml)と合わせ室温に一晩放置し、塩水に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、所望の生成物を黄色がかった結晶として得る(８６mg；６３％)。
【０１１３】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.68-1.78(m, 1H); 1.80-1.98(m, 3H); 2.13(d, 1H); 2.20(d, 1H); 2.58(bd, 1H); 2.65(bd, 1H); 3.45(s, 2H); ); 3.70(t, 2H); 4.12(t, 2H); 4.50(bd, 1H); 4.60(bd, 1H); 6.62(bd, 1H); 6.93(d, 1H); 7.12(t, 2H); 7.27(d, 1H); 7.32(dd, 2H); 7.52(d, 1H); 7.97(d, 1H)。
MS(m/z)ES+: 549(MH+, 30); 400(75); 382(100); 221(30)。
【０１１４】
実施例１６：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[８−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−メタンスルホンアミド
ａ)(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロペニル)−１−[８−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−プロペノン
【化３８】
2007534678.tif 000041
(Ｅ)−(５−クロロ−２−｛３−[８−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル−３−オキソプロペニル｝フェニル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１ｄの化合物Ｂ；９５mg；０.１９mmol)をＥｔＯＨ／濃ＨＣｌ(２ml／２ml)に溶解し、２分、室温に放置し、Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固し、表題化合物を黄色泡状物として得る(７７mg；９７％)。
【０１１５】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.43-1.61(m, 2H); 1.95(bs, 2H); 2.83(d, 1H); 3.16(bs, 2H); 3.26(d, 1H); 3.50(s, 2H); 3.92(d, 1H); 4.15(d, 1H); 5.74(s, 2H, NH2); 6.54(dd, 1H); 6.73(d, 1H); 6.93(d, 1H); 7.17(t, 2H); 7.43(dd, 2H); 7.52(d, 1H); 7.63(d, 1H)。
MS(m/z)ES+: 400.2(MH+, 100)。
【０１１６】
ｂ)Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[８−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−メタンスルホンアミド
【化３９】
2007534678.tif 000042
(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロペニル)−１−[８−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−プロペノンを実施例５に記載の通りメタンスルホニルクロライドで処理し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ９８／２／０.６から８０／２０／０.６)を介して精製し、表題化合物を黄色がかった泡状物として得る(４０mg；６６％)。
【０１１７】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.43-1.70(m, 4H); 1.90-2.15(m, 2H); 2.80-2.98(bs, 1H); 3.03(s, 3H); 3.20(bs, 1H); 3.43-3.65(m, 2H); 4.00(bs, 1H); 4.18(bs, 1H); 7.08-7.25(m, 3H); 7.30-7.55(m, 4H); 7.78(d, 1H); 7.93(d, 1H); 9.73(bs, 1H)。
MS(m/z)ES+: 478(MH+)。
【０１１８】
実施例１７：１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[８−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−３−エチル−ウレア
【化４０】
2007534678.tif 000043
標的化合物を実施例２３ｆ)に準じて、メチルアミンをエチルアミンに置き換えて製造し、クロマトグラフィー(XTerra、RP18、７μm、ＭｅＣＮ／水  ４０／６０から１００／０)を介して精製し、表題化合物を白色泡状物として得る(４９mg；６０％)。
【０１１９】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.07(t, 3H); 1.46(m, 1H); 1.55(m, 1H); 1.93(bs, 2H); 2.83(d, 1H); 3.11(dd, 2H); 3.14(m, 2H); 3.28(d, 1H); 3.50(bd, 2H); 3.93(bd, 1H); 4.13(bd, 1H); 6.66(bt, 1H); 7.02(dd, 1H); 7.07(d, 1H); 7.15(t, 2H); 7.40(dd, 2H); 7.62(d, 1H); 7.72(d, 1H); 7.97(d, 1H); 8.26(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 471(MH+)。
【０１２０】
実施例１８：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[８−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−２−メトキシ−アセトアミド
【化４１】
2007534678.tif 000044
標的化合物を実施例１ｆ)に準じて、アセチルクロライドをメトキシアセチルクロライドに置き換えて製造する。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；アセトン／ヘキサン  ３／７から８／２)による精製により、表題化合物を無色結晶として得る(２３mg；３８％)。
【０１２１】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.46(m, 1H); 1.55(m, 1H); 1.93(bs, 2H); 2.81(d, 1H); 3.15(bs, 2H); 3.25(m, 1H); 3.40(s, 3H); 3.50(bd, 2H); 3.93(bd, 1H); 4.03(s, 2H); 4.13(bd, 1H); 7.10-7.18(m, 3H); 7.390(dd, 1H); 7.40(dd, 2H); 7.50(d, 2H); 7.88(d, 1H); 9.75(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 472.1(MH+)。
【０１２２】
実施例１９：(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[８−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−ウレア
【化４２】
2007534678.tif 000045
(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロペニル)−１−[８−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−プロペノン(７０mg；０.１７５mmol)のＴＨＦ(３ml)溶液を、トリホスゲン(５２mg；０.１７５mmol)で処理する。５分後、過剰のＮＨ３ガスを挿入し、得られた懸濁液を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、白色固体を得て、それをアセトンで洗浄して、表題化合物を得る(５７mg；７４％)。
【０１２３】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.46(m, 1H); 1.55(m, 1H); 1.93(m, 2H); 2.83(d, 1H); 3.15(bs, 2H); 3.25(m, 1H); 3.50(bd, 2H); 3.93(d, 1H); 4.13(d, 1H); 6.20(bs, 2H); 7.00-7.18(m, 4H); 7.40(dd, 2H); 7.63(d, 1H); 7.72(d, 1H); 8.95(d, 1H); 8.35(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 443(MH+)。
【０１２４】
実施例２０：(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[８−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)アセトアミド
【化４３】
2007534678.tif 000046
(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロペニル)−１−[８−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−プロペノン(３７mg；０.０７５mmol)をＴＨＦ(２ml)およびＮＥｔ３(０.１ml；０.７５mmol)に溶解する。アセチルクロライド(０.０５２ml；０.７５mmol)を添加し、反応混合物を５分還流し、Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ４／６)を介して精製し、表題化合物を無色泡状物として得る(２３mg；７１％)。
【０１２５】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.46(bt, 1H); 1.58(bt, 1H); 1.96(bs, 2H); 2.10(s, 3H); 2.85(d, 1H); 3.18(bs, 2H); 3.28(d, 1H); 3.51(d, 2H); 3.97(d, 1H); 4.13(d, 1H); 7.15(d, 1H); 7.16(t, 2H); 7.28(dd, 1H); 7.45(dd, 2H); 7.58(d, 1H); 7.63(d, 1H); 7.91(d, 1H); 9.91(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 442.2(MH+, 100)。
【０１２６】
実施例２１：３−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[８−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−１,１−ジメチル−ウレア
【化４４】
2007534678.tif 000047
標的化合物を実施例２３ｆ)に準じて、メチルアミンをジメチルアミンに置き換えて製造し、クロマトグラフィー(XTerra、RP18、７μm、ＭｅＣＮ／水  ４０／６０から１００／０)を介して精製し、表題化合物を無色結晶として得る(５１mg；６２％)。
【０１２７】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.46(m, 1H); 1.55(m, 1H); 1.93(bs, 2H); 2.81(bdd, 1H); 2.93(s, 6H); 3.15(bs, 2H); 3.25(bd, 1H); 3.50(bd, 2H); 3.93(bd, 1H); 4.10(bd, 1H); 7.08(d, 1H); 7.13(t, 2H); 7.21(dd, 1H); 7.31(d, 1H); 7.40(dd, 2H); 7.51(d, 1H); 7.83(d, 1H); 8.38(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 471(MH+)。
【０１２８】
実施例２２：１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[８−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−３−メチル−ウレア
【化４５】
2007534678.tif 000048
標的化合物を実施例２３ｆに準じて製造し、クロマトグラフィー(XTerra、RP18、７μm、ＭｅＣＮ／水  ４０／６０から１００／０)を介して精製し、表題化合物を無色泡状物として得る(４１mg；５１％)。
【０１２９】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.43(m, 1H); 1.55(m, 1H); 1.93(bs, 2H); 2.63(d, 3H); 2.80(d, 1H); 3.15(bs, 2H); 3.25(bd, 1H); 3.50(bs, 2H); 3.93(bd, 1H); 4.13(bd, 1H); 6.53(m, 1H); 7.03(dd, 1H); 7.05(d, 1H); 7.13(t, 2H); 7.40(dd, 2H); 7.61(d, 1H); 7.73(d, 1H); 7. 93(d, 1H); 8.32(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 457.1(MH+)。
【０１３０】
実施例２３：１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル)−３−メチルウレア
ａ)２−ブロモ−５−クロロ−４−メトキシフェニルアミン
【化４６】
2007534678.tif 000049
ＮＢＳ(１７ｇ；９５.５mmol)の塩化メチレン(５００ml)溶液を、塩化メチレン(３０ml)に溶解させた３−クロロ−ｐ−アニシジン(１５ｇ；９５.５mmol)にゆっくり添加する。５分後、反応混合物をその容量の半分まで蒸発させ、ヘキサン(２０００ml)で処理する。得られた沈殿を濾取し、濾液を蒸発乾固し、ＴＢＭＥ(３０ml)に取り込み、ヘキサン(１０００ml)と合わせる。一晩静置後、表題生成物を結晶化させ、それを濾取する(９.７５ｇ；４３％)。さらなる量(５.４ｇ；２４％)の生成物が、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ヘキサン  １：９)後に母液から得られる。表題化合物の合わせた収率：１５.１５ｇ；６７％。
【０１３１】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6)δ (ppm): 3.72(s, 3H); 5.04(s, 2H, NH2); 6.87(s, 1H); 7.13(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 237(50; M+); 235(45); 222(100); 220(80); 194(45); 192(40); 78(45); 52(50)。
【０１３２】
ｂ)(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシフェニル)−アクリル酸エチルエステル
【化４７】
2007534678.tif 000050
２−ブロモ−５−クロロ−４−メトキシフェニルアミン(９.２５ｇ；３９.２５mmol)をＤＭＦ(１００ml)に溶解し、エチル−(Ｅ)−３−トリブチルスタンニル)−プロペノエート(B. Fraser-Reid et al, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1994, 1689)(１６.８ｇ；４３mmol)と合わせる。温ＤＭＦ(５０ml)に溶解させたＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(０.５５ｇ；０.７５mmol)を添加し、反応混合物を、アルゴン下、１４０℃で２０分加熱する。ＴＢＭＥ(５０ml)およびトルエン(２５ml)、続いてヘキサン(１００ml)を添加する。沈殿を濾取し、濾液をシリカゲルカラムにポンプ輸送し、クロマトグラフィー(ＴＢＭＥ／ヘキサン  ３：７)を介して精製し、表題化合物を黄色結晶として得る(８.４ｇ；８０％)。
【０１３３】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d６), δ (ppm): 1.25(t, 3H); 3.77(s, 3H); 4.16(q, 2H); 5.42(s, 2H, NH2); 6.49(d, 1H); 6.80(s, 1H); 7.17(s, 1H); 7.78(d, 1H)。
MS(m/z)ES+: 255(M+; 55); 210(100); 194(45); 166(55); 138(40); 104(55)。
【０１３４】
ｃ)(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシフェニル)−アクリル酸
【化４８】
2007534678.tif 000051
(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシフェニル)−アクリル酸エチルエステル(１４.８７ｇ；５８.３mmol)をＥｔＯＨ(４５０ml)に溶解し、２Ｎ  ＮａＯＨ(５８ml)を添加し、反応混合物を１０分還流する。２Ｎ  ＨＣｌ(５８ml)を添加し、混合物を〜１００mlの容量まで蒸発させ、水に注ぎ、ＴＢＭＥで抽出する。１０％水性酢酸を水相に添加し、さらにＴＢＭＥで抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固し、クロマトグラフィーを介して精製し(ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ヘキサン／ＨＯＡｃ  ７０：３０：１)、表題化合物(１２.３ｇ；９２％)を黄色結晶として得る。
【０１３５】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 3.78(s, 3H); 5.36(bs, 2H); 6.40(d, 1H); 6.80(s, 1H); 7.13(s, 1H); 7.72(d, 1H); 12.15(bs, 1H)。
MS(m/z)ES-: 226(100; MH-)。
【０１３６】
ｄ)(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシフェニル)−１−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−プロペノン
【化４９】
2007534678.tif 000052
(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシフェニル)−アクリル酸(３ｇ；１３.２mmol)および３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン(２.９ｇ；１３.２mmol)(ＷＯ２００２０３２９０１)をＤＭＦ(４０ml)に溶解し、ＨＯＢｔ(０.２ｇ；１.３mmol)およびＥＤＣＩ(３ｇ；１５.８mmol)と合わせ、室温に一晩放置する。反応混合物を水(６００ml)／１０％ＨＯＡｃ(８ml)に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ９８：２：０.３)を介して精製し、表題化合物(４.９ｇ；８５％)を黄色泡状物として得る。
【０１３７】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.65-1.75(m, 1H); 1.83-1.95(m, 3H); 2.15(dd, 2H); 2.65(dd, 2H); 3.45(s, 2H); 3.75(s, 3H); 4.50(bd, 1H); 4. 70(bd; 1H); 5.25(bs, 2H, NH2); 6.77(s, 1H); 6.88(d, 1H); 7.13(t, 2H); 7.20(s, 1H); 7.30(dd, 2H); 7.65(d, 1H)。
MS(m/z)ES+: 430(MH+, 100)。
【０１３８】
ｅ)(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−メトキシフェニル)−アクリル酸
【化５０】
2007534678.tif 000053
(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシフェニル)−アクリル酸(５ｇ；２２.０mmol)をピリジン(６０ml)に溶解し、アセチルクロライド(１.７ml；２４.２mmol)で激しい撹拌下、室温で処理する。１０分後、反応混合物を氷水／ＨＯＡｃ(１０００ml／６０ml)に注ぐ。沈殿した表題生成物を濾取し、濾液をＥｔＯＡＣで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固し、表題生成物の最初のバッチと合わせる。再結晶を、最初にアセトン／ＥｔＯＨ(１０００ml／３００ml)に溶解し、続いて〜２０mlの容量まで蒸発させることにより行う。得られた結晶をアセトンで洗浄し、表題酸を薄黄色結晶として得る(４.９５ｇ；８４％)。
【０１３９】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.08(s, 3H); 3.91(s, 3H); 6.65(d, 1H); 7.45(s, 2H); 7.62(d, 1H); 9.74(s, 1H); 12.5(bs, 1H)。
MS(m/z)ES-: 268(100, MH-)。
【０１４０】
ｆ)１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル)−３−メチルウレア
【化５１】
2007534678.tif 000054
(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシフェニル)−１−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−プロペノン(４.９ｇ；１１.４mmol)をＴＨＦ(２５０ml)に溶解する。トリホスゲン(３.７３ｇ；１２.６mmol)を室温で添加する。７分後、反応混合物を〜２０℃の冷却した水浴に入れ、続いて過剰のメチルアミン(〜２０ml)を添加する。５分後、反応混合物を水(１０００ml)に注ぎ、沈殿した表題生成物から精製する。さらなる量の表題生成物を水相をＥｔＯＡｃで３回抽出することにより得られる。合わせた有機相を蒸発させる。合わせたバッチをＥｔＯＡｃから再結晶させ、表題化合物(４.７ｇ；８６％)を無色結晶として得る。
【０１４１】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.70-1.80(m, 1H); 1.82-1.98(m, 3H); 2.17(dd, 2H); 2.62(d, 3H); 2.68(dd, 2H); 3.46(s, 2H); 3.90(s, 3H); 4.53(bd, 1H); 4.70(bd, 1H); 6.27(q, 1H, NH); 7.05(d, 1H); 7.13(dd, 2H); 7.32(dd, 2H); 7.38(s, 1H); 7.62(d, 1H); 7.65(s, 1H); 8.13(s, 1H, NH)。
MS(m/z)ES+: 487(100, MH+)。
【０１４２】
実施例２４：(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル)−３−ウレア
【化５２】
2007534678.tif 000055
ＨＯＡｃ／Ｈ２Ｏ(９０ml／９０ml)に溶解させた(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシフェニル)−１−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−プロペノン(６.５ｇ；１５.１５mmol)を、ＮａＯＣＮ(２.９５ｇ；４５.４mmol)で、３５分、室温で処理する。反応混合物をＮａ２ＣＯ３の飽和溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；アセトン／ヘキサン  ４：６から７：３)を介して精製し、生成物を得て、それをアセトンからの再結晶によりさらに精製して、表題化合物を無色結晶として得る(５.０ｇ；６９％)。
【０１４３】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.75(m, 1H); 1.84-2.03(m, 3H); 2.18(dd, 2H); 2.68(dd, 2H); 3.47(s, 2H); 3.88(s, 3H); 4.54(bd, 1H); 4.72(bd, 1H); 6.03(s, 2H, NH2); 7.08(d, 1H); 7.13(t, 2H); 7.32(m, 2H); 7.40(s, 1H); 7.65(d, 1H); 7.70(s, 1H); 8.19(s, 1H, NH)。
MS(m/z)ES+: 473(20, MH+); 430(100)。
【０１４４】
実施例２５：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル)−アセトアミド
【化５３】
2007534678.tif 000056
アセチルクロライド(０.８３ml；１.１６mmol)を激しい撹拌下、(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシフェニル)−１−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−プロペノン(０.５ｇ；１.１６mmol)のＴＨＦ(１０ml)およびＮＥｔ３(１.６２ml；１.１６mmol)の溶液に添加する。反応混合物を５分後、Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；アセトン／ヘキサン  ４：６から６：４)を介して精製し、表題化合物をわずかに着色した泡状物として得る(２９７mg；５４％)。
【０１４５】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.75(m, 1H); 1.83-2.00(m, 3H); 2.05(s, 3H); 2.17(dd, 2H); 2.70(dd, 2H); 3.48(s, 2H); 3.93(s, 3H); 4.53(bd, 1H); 4.71(bd, 1H); 7.08-7.17(m, 3H); 7.32(dd, 2H); 7.42(s, 1H); 7.48(s, 1H); 7.60(d, 1H); 9.70(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 472(100, MH+)。
【０１４６】
実施例２６：１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−３−シクロプロピル−ウレア
【化５４】
2007534678.tif 000057
標的化合物を実施例２３ｆに準じて、メチルアミンをシクロプロピルアミンに置き換えて製造する。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；アセトン／ヘキサン  ３／７)およびアセトン／ＴＢＭＥからの再結晶を介する精製により、表題化合物を無色結晶として得る(３９mg；４２)。
【０１４７】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 0.41(m, 2H); 0.63(m, 2H); 1.70-1.80(m, 1H); 1.83-2.00(m, 3H); 2.15(dd, 2H); 2.53(m, 1H); 2.63(d, 1H); 2.71(d, 1H); 3.45(s, 2H); 3.88(s, 3H); 4.53(bd, 1H); 4.70(bd, 1H); 6.64(bs, 1H); 7.05(d, 1H); 7.13(t, 2H); 7.30(dd, 2H); 7.39(s, 1H); 7.62(d, 1H); 7.70(s, 1H); 8.00(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 513(MH+)。
【０１４８】
実施例２７：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−メタンスルホンアミド
【化５５】
2007534678.tif 000058
標的化合物を実施例５に準じて製造し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ９５／５／１から９０／１０／１.５)を介して精製し、表題化合物を無色結晶として得る(４２６mg；５１％)。
【０１４９】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.75(m, 1H); 1.83-2.00(m, 3H); 2.17(dd, 2H); 2.63(d, 1H); 2.70(d, 1H); 2.95(s, 3H); 3.48(s, 2H); 3.93(s, 3H); 4.53(bd, 1H); 4.71(bd, 1H); 7.08-7.17(m, 3H); 7.32(dd, 2H); 7.38(s, 1H); 7.51(s, 1H); 7.81(d, 1H); 9.42(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 508.2(MH+)。
【０１５０】
実施例２８：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−２−ジメチルアミノ−アセトアミド
【化５６】
2007534678.tif 000059
標的化合物を実施例３に準じて製造し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ４／６)を介して精製し、表題化合物を黄色がかった泡状物として得る(３０mg；８３％)。
【０１５１】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm 1.75(m, 1H); 1.83-1.95(m, 3H); 2.17(bt, 2H); 2.31(s, 6H); 2.63(d, 1H); 2.70(d, 1H); 3.05(s, 2H); 3.48(s, 2H); 3.93(s, 3H); 4.53(bd, 1H); 4.71(bd, 1H); 7.08-7.17(m, 3H); 7.32(dd, 2H); 7.45(s, 1H); 7.48(s, 1H); 7.55(s, 1H); 9.62(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 515.1(MH+); 258.1(100)。
【０１５２】
実施例２９：３−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−１,１−ジメチル−ウレア
【化５７】
2007534678.tif 000060
標的化合物を実施例２３ｆ)に準じて、メチルアミンをジメチルアミンで置き換えて製造し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ３／７から４／６)を介して精製し、表題化合物を無色結晶として得る(２５mg；２７％)。
【０１５３】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.70-1.80(m, 1H); 1.83-2.00(m, 3H); 2.15(dd, 2H); 2.63(d, 1H); 2.71(d, 1H); 2.90(s, 6H); 3.30(s, 2H); ); 3.90(s, 3H); 4.53(bd, 1H); 4.68(bd, 1H); 7.05(d, 1H); 7.13(t, 2H); 7.25(s, 1H); 7.30(dd, 2H); 7.45(s, 1H); 7.58(d, 1H); 8.13(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 501(MH+); 456(35); 430(100)。
【０１５４】
実施例３０：５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
ａ)２−ブロモ−５−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド
【化５８】
2007534678.tif 000061
４−ブロモ−１−クロロ−２−メトキシ−ベンゼン(２ｇ；９mmol)を、撹拌下、０℃でクロロスルホン酸(４.８ml)に滴下する。混合物を室温に温め、氷水に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固し、得られた固体をヘキサンで洗浄し、表題化合物を無色結晶として得る(２.０８ｇ；７２％)。
【０１５５】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.78(s, 6H); 3.97(s, 3H); 7.60(s, 1H); 7.90(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 330(MH+, 100)。
【０１５６】
ｂ)２−ブロモ−５−クロロ−４−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
【化５９】
2007534678.tif 000062
２−ブロモ−５−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド(１ｇ；３.１２mmol)をＴＢＭＥ(１００ml)に溶解し、ジメチルアミン(２.５ml)と室温で混合する。５分の撹拌後、沈殿を濾取し、固体をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ヘキサン  ４／６)により精製し、表題化合物を無色結晶として得る(９５１mg；９３％)。
【０１５７】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.78(s, 6H); 3.97(s, 3H); 7.60(s, 1H); 7.90(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 330(MH+, 100)。
【０１５８】
ｃ)(Ｅ)−３−(４−クロロ−２−ジメチルスルファモイル−５−メトキシ−フェニル)−アクリル酸エチルエステル
【化６０】
2007534678.tif 000063
標的化合物を実施例４１ｂに準じて、エチル−(Ｅ)−３−トリブチルスタンニル)−プロペノエートおよびＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２をStilleカップリングの触媒として使用して製造する。生成物のクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １／９)を介した精製により、表題化合物を黄色がかった結晶として得る(４０８mg；７７％)。
【０１５９】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.26(t, 3H); 2.67(s, 6H); 4.03(s, 3H); 4.20(q, 2H); 6.83(d, 1H); 7.61(s, 1H); 7.83(s, 1H); 8.35(d, 1H)。
MS(m/z)ES+: 348(MH+, 40); 302(100)。
【０１６０】
ｄ)(Ｅ)−３−(４−クロロ−２−ジメチルスルファモイル−５−メトキシ−フェニル)−アクリル酸
【化６１】
2007534678.tif 000064
ＥｔＯＨ(１５ml)に溶解させた(Ｅ)−３−(４−クロロ−２−ジメチルスルファモイル−５−メトキシ−フェニル)−アクリル酸エチルエステル(０.４ｇ；１.１４mmol)を、２Ｎ  ＮａＯＨで、還流下１５分撹拌する。混合物を水に注ぎ、２Ｎ  ＨＣｌ(２ml)で酸性化し、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を無色結晶として得る(３７２mg；１００％)。
【０１６１】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.67(s, 6H); 4.03(s, 3H); 6.70(d, 1H); 7.59(s, 1H); 7.83(s, 1H); 8.38(d, 1H); 12.8(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 320(MH+, 95); 302(100)。
【０１６２】
ｅ)５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
【化６２】
2007534678.tif 000065
(Ｅ)−３−(４−クロロ−２−ジメチルスルファモイル−５−メトキシ−フェニル)−アクリル酸(８０mg；０.２５mmol)のキシレン(４ml)溶液および１滴のＤＭＦを塩化チオニル(０.５ml)と混合し、１０分還流する。反応混合物を蒸発させ、オフホワイト色酸クロライドを固体として得て、それをＣＨ２Ｃｌ２(２ml)に溶解し、撹拌下、３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン(６１mg；２７.６mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１ml)溶液に添加する。１０分撹拌後、濃ＮＨ３(０.５ml)を添加し、反応混合物をアセトン(２ml)で希釈し、ＳｉＯ２のカラムに注ぎ、クロマトグラフィー(アセトン／ヘキサン  ２／８)に付して、表題化合物を無色結晶として得る(１０５mg；８０％)。
【０１６３】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.70-1.80(m, 1H); 1.83-2.00(m, 3H); 2.1(d, 1H); 2.20(d, 1H); 2.63(d, 1H); 2.65(s, 6H); 2.71(d, 1H); 3.45(s, 2H); ); 4.05(s, 3H); 4.53(bd, 1H); 4.65(bd, 1H); 7.13(bt, 3H); 7.30(dd, 2H); 7.55(s, 1H); 7.81(s, 1H); 8.20(d, 1H)。
MS(m/z)ES+: 522(MH+)。
【０１６４】
実施例３１：Ｎ−[５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−フェニル]−アセトアミド
ａ)４−アミノ−５−ブロモ−２−クロロ−安息香酸メチルエステル
【化６３】
2007534678.tif 000066
４−アミノ−２−クロロ−安息香酸メチルエステル(７.８ｇ、４２.０mmol)を３００ml  ＴＨＦに溶解する。室温で、８.９７ｇ(５０.４mmol)Ｎ−ブロムスクシンイミドを少しずつ添加する。一晩室温で撹拌後、２００ml  酢酸エチルを添加し、有機層を最初に１０％チオ硫酸ナトリウム溶液、続いて１０％炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。表題化合物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、酢酸エチル／ｃ−ヘキサン１／９)により精製し、黄色固体として単離する(３.７０ｇ、３３％)。
【０１６５】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6): 3.75(s, 3H); 3.15-3.25(m, 1H); 6.35(s, 1NH); 6.83(s, 1H); 7.88(s, 1H)。
MS(m/z)ES-: 264([M-H]-, 100)。
【０１６６】
ｂ)２−(４−アミノ−５−ブロモ−２−クロロ−フェニル)−プロパン−２−オール
【化６４】
2007534678.tif 000067
段階ａ)の表題化合物(０.７９ｇ、３.０mmol)を３０ml  ＴＨＦに溶解し、０℃で、５ml(１５.０mmol)メチルマグネシウムブロマイド〜３Ｍのエチルエーテル溶液を滴下する。撹拌を５時間、室温で続け、次いで１００ml  飽和塩化アンモニウム溶液を注意しながら添加する。有機層を２回水および１回飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。表題化合物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、酢酸エチル／ｃ−ヘキサン１／４)により精製し、黄色油状物として単離する(０.６１ｇ、７７％)。
【０１６７】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6): 1.50(s, 6H); 5.10(s, 1OH); 5.35(bs, 1NH); 6.77(s, 1H); 7.56(s, 1H)。
MS(m/z)EI: 265(M+, 50), 250([M-CH3]+, 100)。
【０１６８】
ｃ)(Ｅ)−３−[２−アミノ−４−クロロ−５−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−フェニル]−アクリル酸エチルエステル
【化６５】
2007534678.tif 000068
段階ｂ)の表題化合物(０.５８ｇ、２.２０mmol)および０.９５ｇ(２.４２mmol)(Ｅ)−３−トリブチルスタナニル(syannanyl)−アクリル酸エチルエステルを１２ml  ＤＭＦに溶解し、３５mg  ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライドを添加する。この混合物を１４０℃で３０分撹拌する。蒸発後、表題化合物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、酢酸エチル／ｃ−ヘキサン１／４)により精製し、淡色固体として単離する(０.５２ｇ、８３.３％)。
【０１６９】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6): 1.25(t, 3H); 1.50(s, 6H), 4.15(qa, 2H), 5.05(s, 1OH); 5.73(bs, 1NH); 6.27(d, 1H), 6.70(s, 1H); 7.72(s, 1H), 7.80(d, 1H)。
MS(m/z)EI: 284(MH+, 40), 266([MH-H2O]+, 100)。
【０１７０】
ｄ)(Ｅ)−３−[２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−フェニル]−アクリル酸エチルエステル
【化６６】
2007534678.tif 000069
段階ｃ)の表題化合物(０.５１ｇ、１.８０mmol)を３０ml  ＴＨＦに溶解し、１.２５ml(９.００mmol)ＮＥｔ３および０.６３ml(９.００mmol)アセチルクロライドを添加する。この混合物を３時間、室温で撹拌する。次いで、混合物を１００ml  ２０％炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。表題化合物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、酢酸エチル／ｃ−ヘキサン１／２)により精製し、淡色固体として単離する(２５０mg、４２.６％)。
【０１７１】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6): 1.25(t, 3H); 1.57(s, 6H), 2.07(s, 3H), 4.20(qa, 2H), 5.35(s, 1OH); 6.45(d, 1H), 7.50(s, 1H), 7.80(d, 1H), 8.05(s, 1H), 9.85(bs, 1NH)。
MS(m/z)EI: 343([M+NH4]+, 100)。
【０１７２】
ｅ)(Ｅ)−３−[２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−フェニル]−アクリル酸
【化６７】
2007534678.tif 000070
段階ｄ)の表題化合物(１.０ｇ、３.２０mmol)を２５ml  ＭｅＯＨに溶解し、２.４ml  ２Ｎ  ＮａＯＨを添加し、この混合物を５０℃で４時間加熱する。溶液を室温に冷却し、蒸発させる。残渣を１,４−ジオキサンの４Ｎ  ＨＣｌ溶液に溶解し、蒸発させる。残った固体をさらに精製することなく次段階に使用する。
【０１７３】
ｆ)Ｎ−[５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−フェニル]−アセトアミド
【化６８】
2007534678.tif 000071
段階ｅ)の表題化合物(１４８.９mg、０.５０mmol)、ＥＤＣＩ(１１５mg、０.６０mmol)、ＨＯＢＴ(８mg、０.０５mmol)および１１０mg(０.５０mmol)３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタンを１５ml  ＤＭＦに溶解し、一晩、室温で撹拌する。反応混合物を３００ml  水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。表題化合物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ９９／１／０.１)により精製し、淡色固体として単離する(５０mg、２０％)。
【０１７４】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6): 1.57(s, 6H), 1.65-1.95(m, 4H), 2.07(s, 3H), 2.10-2.20(m, 2H), 2.60-2.75(m, 2H), 3.45(s, 2H), 4.50-4.60(m, 2H), 5.30(s, 1OH); 6.90(d, 1H), 7.05-7.15(m, 2H), 7.25-7.35(m, 2H), 7.45(s, 1H), 7.65(d, 1H), 8.05(s, 1H), 9.80(bs, 1NH)。
MS(m/z)EI: 500(MH+, 100)。
【０１７５】
実施例３２：Ｎ−(５−クロロ−４−エトキシ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−アセトアミド
ａ)(Ｅ)−３−(４−クロロ−５−エトキシ−２−ニトロ−フェニル)−１−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−プロペン
【化６９】
2007534678.tif 000072
(Ｅ)−３−(４−クロロ−５−エトキシ−２−ニトロ−フェニル)−アクリル酸(１.１０ｇ、４.０５mmol)を６.２ml  塩化チオニルに添加し、１０分、１５０℃で撹拌する。溶液を室温に冷却し、蒸発させる。残った残渣を２回トルオールに溶解し、蒸発させる。５７９mg(２.００mmol)の残った残渣を１０ml  トルオールに溶解し、５ml  ＴＨＦに溶解させた４４０mg(２.００mmol)３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタンを室温で添加する。１時間、室温で撹拌後、混合物を１００ml  ２０％炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。表題化合物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ９５／５／０.５)により精製し、淡色固体として単離する(５４０mg、５７％)。
【０１７６】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6): 1.40(t, 3H), 1.70-1.95(m, 4H), 2.15-2.20(m, 2H), 2.60-2.75(m, 2H), 3.45(s, 2H), 4.35(qa, 2H), 4.50-4.55(m, 1H), 4.65-4.70(m, 1H), 7.05-7.15(m, 3H), 7.25-7.35(m, 2H), 7.45(s, 1H), 7.80(d, 1H), 8.20(s, 1H)。
MS(m/z)EI: 474.2(MH+, 100)。
【０１７７】
ｂ)(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−エトキシ−フェニル)−１−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−プロペノン
【化７０】
2007534678.tif 000073
段階ａ)の表題化合物(０.５２ｇ、１.１０mmol)を５ml  ＴＨＦに溶解し、３.０ml  水および１.７ｇ(７.７０mmol)塩化スズ(II)無水物を添加する。この混合物を８０℃で１５分撹拌し、次いで混合物を１００ml  飽和炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。表題化合物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ９５／５／０.５)により精製し、淡色固体として単離する(０.３３ｇ、６７％)。
【０１７８】
ｃ)Ｎ−(５−クロロ−４−エトキシ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−アセトアミド
【化７１】
2007534678.tif 000074
段階ｂ)の表題化合物(１１０mg、０.２５mmol)を２０ml  ＴＨＦに溶解し、０.３５ml(２.５０mmol)ＮＥｔ３および０.１８ml(２.５０mmol)アセチルクロライドを添加する。この混合物を５分、室温で撹拌する。次いで、混合物を１０ml  飽和炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。表題化合物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ９８／２／０.２)により精製し、淡色固体として単離する(６０mg、５０％)。
【０１７９】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6): 1.35(t, 3H), 1.70-1.95(m, 4H), 2.05(s, 3H), 2.13-2.20(m, 2H), 2.60-2.75(m, 2H), 3.45(s, 2H), 4.15(qa, 2H), 4.48-4.55(m, 1H), 4.65-4.70(m, 1H), 7.00-7.15(m, 3H), 7.25-7.35(m, 2H), 7.40(s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.55(d, 1H), 9.70(bs, NH)。
MS(m/z)EI: 486(MH+, 100)。
【０１８０】
実施例３３：Ｎ−(５−クロロ−４−エトキシ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−メタンスルホンアミド
【化７２】
2007534678.tif 000075
実施例２の段階ｂ)の表題化合物(１１０mg、０.２５mmol)を２０ml  ＴＨＦに溶解し、次いで０.０４２ml(０.３mmol)ＮＥｔ３および０.０２ml(０.２５mmol)メタンスルホニルクロライドを−７８℃で添加する。撹拌を４時間、−７８℃で続け、次いで混合物を室温に温め、蒸発させる。表題化合物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ９８／２／０.２)により精製し、淡色固体として単離する(７０mg、５４％)。
【０１８１】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6): 1.35(t, 3H), 1.70-1.95(m, 4H), 2.13-2.20(m, 2H), 2.60-2.75(m, 2H), 2.95(s, 3H), 3.45(s, 2H), 4.20(qa, 2H), 4.50-4.55(m, 1H), 4.65-4.70(m, 1H), 7.05-7.15(m, 3H), 7.25-7.35(m, 3H), 7.50(s, 1H), 7.80(d, 1H), 9.40(bs, NH)。
MS(m/z)EI: 522(MH+, 100)。
【０１８２】
実施例３４：Ｎ−(５−クロロ−４−エトキシ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−ウレア
【化７３】
2007534678.tif 000076
実施例２の段階ｂ)の表題化合物(１１０mg、０.２５mmol)を０.５ml  １Ｎ  ＨＣｌおよび１０ml  水に溶解し、３２.２mg(０.５０mmol)ナトリウムイソシアネートを添加する。この混合物を６０℃で一晩撹拌し、次いで混合物を１０ml  ２Ｎ  ＮａＯＨ溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。表題化合物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ９８／２／０.２)により精製し、淡色固体として単離する(３０mg、２５％)。
【０１８３】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6): 1.35(t, 3H), 1.70-1.95(m, 4H), 2.13-2.20(m, 2H), 2.60-2.75(m, 2H), 3.45(s, 2H), 4.15(m, 2H), 4.50-4.55(m, 1H), 4.65-4.70(m, 1H), 6.00(bs, 2NH), 7.05(d, 1H), 7.10-7.15(m, 2H), 7.28-7.34(m, 2H), 7.40(s, 1H), 7.62(d, 1H), 7.65(s, 1H), 8.15(bs, NH)。
MS(m/z)EI: 487(MH+, 100)。
【０１８４】
実施例３５：(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ウレア
ａ)２−ブロモ−５−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン
【化７４】
2007534678.tif 000077
Ｎ−ブロモスクシンイミド(７.９ｇ；４４.５mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(５００ml)溶液を、撹拌下、５分以内に、３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン(９.４ｇ；４４.５mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１００ml)溶液に室温で添加する。２０分後、反応混合物を〜１５０mlの容量まで濃縮し、ヘキサン(１０００ml)を沈殿した結晶に添加する。結晶を濾取し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ヘキサン  １／９から２／８)を介して精製し、標的化合物を黄色がかった結晶として得る(８.４ｇ；４２％)。
【０１８５】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 5.81(s, 1H); 6.94(s, 1H); 7.55(s, 2H)。
MS(m/z)ES-: 290(MH-)。
【０１８６】
ｂ)(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アクリル酸エチルエステル
【化７５】
2007534678.tif 000078
標的化合物を実施例２３ｂに準じて製造し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ヘキサン  ３／７から４／６)を介して精製し、標的化合物を黄色結晶として得る(１.６５ｇ；７７％)。
MS(m/z)ES+: 310(MH+)。
【０１８７】
ｃ)(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アクリル酸
【化７６】
2007534678.tif 000079
(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アクリル酸エチルエステル(１.６５ｇ；５.３３mol)をＥｔＯＨ(４０ml)に溶解し、２Ｎ  ＮａＯＨ(５.３ml)を添加し、混合物を１０分還流する。反応混合物を水で希釈し、ＴＢＭＥで洗浄し、水相を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、表題化合物を黄色結晶として得る(１.４９ｇ；９９％)。
【０１８８】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 6.08(bs, 2H); 6,39(d, 1H); 6.86(s, 1H); 7.58(s, 1H); 7.69(d, 1H); 12.3(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 280(MH-)。
【０１８９】
ｄ)Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アクリロイルクロライド
【化７７】
2007534678.tif 000080
(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アクリル酸０.４ｇ；１.４mmol)をトルエン(３０ml)に溶解し、冷却下、１Ｎ  ＨＣｌのエーテル(２.８ml)溶液と合わせ、微細な沈殿を得る。エーテルを蒸発させ、塩化チオニル(６ml)をＨＣｌ塩に添加し、混合物を１０分還流する。トルエンを蒸発させて、結晶表題生成物を得る。
【０１９０】
ｅ)(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル)−１−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−プロペノン
【化７８】
2007534678.tif 000081
３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン(０.３１３ｇ；１.４２mmol)のＴＨＦ(４ml)溶液を、室温で、トルエン(４ml)に溶解させた(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アクリロイルクロライドヒドロクロライド(０.４２７ｇ；１.４２ｃmmol)と合わせる。１０分後、微細な沈殿を濾取し、トルエンで洗浄し、ＴＢＭＥに取り込み、Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液で洗浄する。ＴＢＭＥ相を部分的に蒸発させ、ＳｉＯ２のカラムに注ぎ(ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ９８／２／０.２)、表題化合物を黄色泡状物として得る(２６８mg；３９％)。
【０１９１】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.70-1.80(m, 1H); 1.83-1.95(m, 3H); 2.10(d, 1H); 2.18(d, 1H); 2.60(d, 1H); 2.65(d, 1H); 3.45(s, 2H); ); 4.50(bd, 1H); 4.65(bd, 1H); 5.95(s, 2H); 6.85(s, 1H); 6.95(s, 1H); 7.12(t, 2H); 7.32(m, 2H); 7.60(d, 1H); 7.70(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 484(MH+)。
【０１９２】
ｆ)(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ウレア
【化７９】
2007534678.tif 000082
表題化合物を実施例４に準じて製造し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；アセトン／ヘキサン  ４／６から１／１)、続いてＴＢＭＥ／ヘキサンからの再結晶を介して精製し、標的化合物を無色結晶として得る(３７mg；４３％)。
【０１９３】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.70-1.80(m, 1H); 1.83-1.95(m, 3H); 2.16(dd, 2H); 2.65(d, 1H); 2.70(d, 1H); 3.47(s, 2H); ); 4.53(bd, 1H); 4.70(bd, 1H); 6.31(s, 2H); 7.10-7.18(m, 3H); 7.29-7.35(m, 2H); 7.63(d, 1H); 7.95(s, 1H); 8.13(s, 1H); 8.55(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 527(MH+, 70); 484(100)。
【０１９４】
実施例３６：１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−３−メチル−ウレア
【化８０】
2007534678.tif 000083
標的化合物を実施例２３ｆ)に準じて製造し、クロマトグラフィー(XTerra、RP18、７μm、ＭｅＣＮ／水  ４０／６０から１００／０)を介して精製し、表題化合物を無色結晶として得る(４０mg；４０％)。
【０１９５】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.70-1.80(m, 1H); 1.83-1.95(m, 3H); 2.16(dd, 2H); 2.61-2.71(m, 5H); 3.47(s, 2H); ); 4.53(bd, 1H); 4.70(bd, 1H); 6.60(s, 1H); 7.10-7.17(m, 3H); 7.29-7.35(m, 2H); 7.62(d, 1H); 7.95(s, 1H); 8.13(s, 1H); 8.52(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 541(MH+, 100); 484(20)。
【０１９６】
実施例３７：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アセトアミド
【化８１】
2007534678.tif 000084
標的化合物を実施例２５に準じて製造し、クロマトグラフィー(XTerra、RP18、７μm、ＭｅＣＮ／水  ４０／６０から１００／０)を介して精製し、表題化合物を無色結晶として得る(３６mg；３６％)。
【０１９７】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.65-1.80(m, 1H); 1.83-1.95(m, 3H); 2.10(s, 3H); 2.16(bt, 2H); 2.65(d, 1H); 2.71(d, 1H); 3.47(s, 2H); ); 4.53(bd, 1H); 4.70(bd, 1H); 7.11(t, 2H); 7.20(d, 1H); 7.32(dd, 2H); 7.60(d, 1H); 7.80(s, 1H); 8.10(s, 1H); 10.03(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 526(MH+)。
【０１９８】
実施例３８：３−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−１,１−ジメチル−ウレア
【化８２】
2007534678.tif 000085
標的化合物を実施例２９に準じて製造し、クロマトグラフィー(XTerra、RP18、７μm、ＭｅＣＮ／水  ４０／６０から１００／０)を介して精製し、表題化合物を無色結晶として得る(３０mg；２９％)。
【０１９９】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.70-1.80(m, 1H); 1.83-1.95(m, 3H); 2.15(bt, 2H); 2.61-2.71(m, 2H); 2.95(s, 6H); 3.47(s, 2H); ); 4.51(bd, 1H); 4.70(bd, 1H); 7.10-7.17(m, 3H); 7.29-7.35(m, 2H); 7.52(d, 1H); 7.58(s, 1H); 8.08(s, 1H); 8.41(s, 1H).。
MS(m/z)ES+: 555(MH+, 100); 484(45)。
【０２００】
実施例３９：３−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−１,１−ジメチルスルホニル−ウレア
【化８３】
2007534678.tif 000086
(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル)−１−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−プロペノン(１００mg；０.２０mmol)をピリジン(４ml)に溶解し、Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイルクロライド(１７７mg；１.２mmol)を添加し、混合物を６０℃で２４時間加熱する。反応混合物を水に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し生成物を得て、それをクロマトグラフィー(XTerra、RP18、７μm、ＭｅＣＮ／水  ４０／６０から１００／０)を介して精製し、表題化合物を無色泡状物として得る(２０mg；１５％)。
【０２０１】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.70-1.80(m, 1H); 1.83-1.95(m, 3H); 2.15(bt, 2H); 2.61-2.69(m, 2H); 2.71(bs, 6H); 3.47(s, 2H); ); 4.51(bd, 1H); 4.70(bd, 1H); 7.10-7.17(m, 3H); 7.29-7.35(m, 2H); 7.55(s, 1H); 7.83(d, 1H); 8.12(bs, 1H); 10.00(s, 1H).。
MS(m/z)ES+: 591(MH+, 100)。
【０２０２】
実施例４０：５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
ａ)２−ブロモ−５−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
【化８４】
2007534678.tif 000087
２−ブロモ−５−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン(実施例３５ａ)(１００mg；０.３４４mmol)をＨＯＡｃ(０.５ml)に溶解し、濃ＨＣｌ(１ml)に添加する。得られた懸濁液を０−５℃に冷却し、ＮａＮＯ２(２４mg；０.３８mmol)の水(０.２ml)溶液を添加し、ジアゾニウム塩の黄色溶液を産生する。別の丸底で、ＳＯ２ガスをＨＯＡｃ(４ml)に入れ、０℃−２０℃に冷却する。ＣｕＣｌ(１０mg)を０℃で、続いて上記で製造したジアゾニウム塩溶液を添加する。ガス発生が止んだ後、反応混合物を水に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固し、中間体スルホニルクロライドを得て、それをＴＨＦ(４ml)に溶解し、過剰のガス状ジメチルアミンで処理する。反応混合物を濃縮し、ＳｉＯ２のカラムに注ぎ(ＴＢＭＥ／ヘキサン  ３／７)、表題化合物を無色結晶として得る(４０mg；３３％)。
【０２０３】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.87(s, 6H); 8.14(s, 1H); 8.15(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 384(MH+)。
【０２０４】
ｂ)(Ｅ)−３−(４−クロロ−２−ジメチルスルファモイル−５−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アクリル酸エチルエステル
【化８５】
2007534678.tif 000088
表題化合物を実施例３０ｃに記載の方法に従い得て、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ヘキサン  ２／８)を介して精製し、所望の生成物(４０mg；９６％)を無色結晶として得る。
【０２０５】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.25(t, 3H); 2.76(s, 6H); 4.21(q, 1H); 6.80(d, 1H); 8.08(s, 1H); 8.20(s, 1H); 8.37(d, 1H)。
MS(m/z)ES+: 402(MH+, 40); 356(100)。
【０２０６】
ｃ)(Ｅ)−３−(４−クロロ−２−ジメチルスルファモイル−５−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アクリル酸
【化８６】
2007534678.tif 000089
表題化合物を実施例３０ｄに記載の方法に従い得て、無色結晶として得る(３２mg；８８％)。
【０２０７】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.76(s, 6H); 6.66(d, 1H); 8.06(s, 1H); 8.15(s, 1H); 8.21(d, 1H); 12.8(s, 1H)。
MS(m/z)ES-: 372(MH-)。
【０２０８】
ｄ)５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
【化８７】
2007534678.tif 000090
表題化合物を実施例３０ｅに記載の方法に従い得て、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ヘキサン  ２／８)を介して精製し、所望の生成物を無色結晶として得る(３１mg；６７％)。
【０２０９】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.70-1.80(m, 1H); 1.83-1.95(m, 3H); 2.12(d, 1H); 2.19(d, 1H); 2.63(d, 1H); 2.70(d, 1H); 2.76(s, 6H); 3.47(s, 2H); ); 4.51(bd, 1H); 4.68(bd, 1H); 7.13(t, 2H); 7.21(d, 1H); 7.29-7.35(m, 2H); 8.05(s, 1H); 8.15(d, 1H); 8.28(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 576(MH+, 100)。
【０２１０】
実施例４１：(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メチルフェニル)−ウレア
ａ)２−ブロモ−５−クロロ−４−メチルフェニルアミン
【化８８】
2007534678.tif 000091
３−クロロ−４−メチルフェニルアミン(２０.０ｇ；０.１４１mmol)をＣＨ２Ｃｌ２(２００ml)に溶解し、５分以内に、ＮＢＳ(２５.１ｇ；０.１４１mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(８００ml)と合わせる。反応混合物を５分、室温で撹拌し、〜２００mlの容量まで蒸発させ、ヘキサン(１０００ml)で希釈する。得られた沈殿を濾取し、濾液を蒸発乾固し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ヘキサン／ＴＢＭＥ  １０：１)を介して精製し、表題化合物を黄色がかった結晶として得る(１２.３ｇ；４０％)。表題化合物の第二のバッチを混合したフラクションの再クロマトグラフィーにより得る(７.５ｇ；２４％)。
【０２１１】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.13(s, 3H); 5.32(s, 2H, NH2); 6.81(s, 1H); 7.31(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 221(100, M+); 219(80); 184(35); 140(100); 104(50); 77(65); 52(58); 51(60)。
【０２１２】
ｂ)(２−アミノ−４−クロロ−５−メチルフェニル)−アクリル酸エチルエステル
【化８９】
2007534678.tif 000092
２−ブロモ−５−クロロ−４−メチルフェニルアミン(３.０ｇ；１３.６mmol)およびエチル−(Ｅ)−３−トリブチルスタンニル)−プロペノエート(６.３５ｇ；１６.３mmol)をＤＭＦ(６０ml)に溶解する。ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(０.１９ｇ；０.２７mmol)のＤＭＦ(１５ml)溶液を添加し、反応混合物を１４０℃で６０分、アルゴン下で加熱する。反応混合物を蒸発させ、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ヘキサン／ＴＢＭＥ  ２：１)を介して精製し、所望の化合物それをヘキサンから再結晶させて、表題化合物を黄色結晶として得る(２.２１ｇ；６８％)。
【０２１３】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.25(t, 3H); 2.15(s, 3H); 4.15(q, 2H); 5.65(s, 2H, NH2); 6.38(d, 1H); 6.75(s, 1H); 7.43(s, 1H); 7.77(d, 1H)。
MS(m/z)ES+: 239(40, M+); 194(100); 166(60); 130(70); 103(20); 77(30)。
【０２１４】
ｃ)(２−アミノ−４−クロロ−５−メチルフェニル)−アクリル酸
【化９０】
2007534678.tif 000093
(２−アミノ−４−クロロ−５−メチルフェニル)−アクリル酸エチルエステル(２.２１ｇ；９.２２mmol)をＥｔＯＨ(１００ml)および２Ｎ  ＮａＯＨ(６.９ml；１３.８３mmol)に懸濁し、５０℃で４５分放置する。反応混合物を水で希釈しおよびＴＢＭＥで２回抽出する。水相を２Ｎ  ＨＣｌ(２０ml)で酸性化し、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を黄色結晶として得る(１.９０ｇ；９７％)。
【０２１５】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.17(s, 3H); 5.60(s, 2H, NH2); 6.28(d, 1H); 6.75(s, 1H); 7.40(s, 1H); 7.71(d, 1H); 12.17(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 210(100, MH-)。
【０２１６】
ｄ)(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メチルフェニル)−１−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−プロペノン
【化９１】
2007534678.tif 000094
(２−アミノ−４−クロロ−５−メチルフェニル)−アクリル酸(０.９８ｇ；４.６３mmol)、３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン(１.０２ｇ；４.６３mmol)、ＥＤＣＩ(１.０６ｇ；５.５６mmol)およびＨＯＢｔ(０.０７ｇ；０.４６mmol)のＤＭＦ(２０ml)溶液を、室温で一晩放置する。反応混合物を２０％水性ＨＯＡｃに注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固し、クロマトグラフィー(ヘキサン／アセトン４：１)を介して精製し、表題化合物を黄色結晶として得る(１.７ｇ；９０％)。
【０２１７】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.65-1.75(m, 1H); 1.80-1.95(m, 3H); 2.10-2.20(m, 2H); 2.15(s, 3H); 2.60-2.70(m, 2H); 3.45(s, 2H); 4.50(bd, 1H); 4.65(bd, 1H); 5,46(s, 2H, NH2); 6.72(s, 1H); 6.86(d, 1H); 7.12(t, 2H); 7.31(m, 2H); 7.47(s, 1H); 7.58(d, 1H)。
MS(m/z)ES+: 414(100, M+)。
【０２１８】
ｅ)(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メチルフェニル)−ウレア
【化９２】
2007534678.tif 000095
(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メチルフェニル)−１−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−プロペノン(１.７３ｇ；４.１８mmol)のＴＨＦ(６５ml)溶液を、トリホスゲン(１.２４ｇ；４.１８mmol)で室温で、撹拌下、１０分処理する。過剰のＮＨ３ガスを挿入し、撹拌を２０分続け、反応混合物を水に注ぎ、ＴＢＭＥで２回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ヘキサン／アセトン７：３から１：１)を介して精製し、表題化合物を得て、それは相当量の望まないビス−ウレア誘導体を含む。純粋表題化合物(４３６mg；２２％)を、ＨＰＬＣ−クロマトグラフィー(Gilson; XTerra；ＭｅＣＮ／水  ４０／６０から１００／０)後に得る。
【０２１９】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.68-1.78(m, 1H); 1.82-1.97(m, 3H); 2.15(dd, 2H); 2.38(s, 3H); 2.62-2.72(m, 2H); 3.46(s, 2H); 4.55(bd, 1H); 4.67(bd, 1H); 6.13(s, 2H, NH2); 7.03(d, 1H); 7.12(t, 2H); 7.32(d, 2H); 7.64(d, 1H); 7.73(s, 1H); 7.85(s, 1H); 8.29(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 457(100, MH+)。
【０２２０】
実施例４２：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メチル−フェニル)−メタンスルホンアミド
【化９３】
2007534678.tif 000096
表題化合物を実施例５に準じて製造し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ９８／２／０.１)を介して精製し、ＴＢＭＥからの再結晶後、所望の生成物を無色結晶として得る(５４mg；５７％)。
【０２２１】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.68-1.78(m, 1H); 1.82-1.97(m, 3H); 2.15(dd, 2H); 2.35(s, 3H); 2.62-2.72(m, 2H); 2.97(s, 3H); 3.46(s, 2H); 4.52(bd, 1H); 4.67(bd, 1H); 7.07(d, 1H); 7.12(t, 2H); 7.30-7.40(m, 3H); 7.80(d, 1H); 8.04(s, 1H); 9.58(bs, 1H)。
MS(m/z)ES+: 492(MH+, 100)。
【０２２２】
実施例４３：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メチル−フェニル)−１,１−ジメチルスルホニル−ウレア
【化９４】
2007534678.tif 000097
表題化合物を実施例３９に準じて製造し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／アセトン２０／１)を介して精製し、所望の生成物を黄色がかった泡状物として得る(９４mg；４８％)。
【０２２３】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.68-1.78(m, 1H); 1.82-1.97(m, 3H); 2.15(dd, 2H); 2.30(s, 3H); 2.62-2.70(m, 8H); 3.46(s, 2H); 4.52(bd, 1H); 4.67(bd, 1H); 7.07(d, 1H); 7.12(t, 2H); 7.30-7.40(m, 4H); 7.85(d, 1H); 9.58(bs, 1H)。
MS(m/z)ES+: 521(MH+, 100)。
【０２２４】
実施例４４：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メチル−フェニル)−２−メトキシ−アセトアミド
【化９５】
2007534678.tif 000098
表題化合物を実施例６に準じて製造し、ＴＢＭＥからの再結晶を介して精製し、所望の生成物を無色結晶として得る(２９mg；３１％)。
【０２２５】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.68-1.78(m, 1H); 1.82-1.97(m, 3H); 2.15(dd, 2H); 2.33(s, 3H); 2.62(d, 1H); 2.68(d, 1H); 3.40(s, 3H); 3.46(s, 2H); 4.03(s, 2H); 4.52(bd, 1H); 4.67(bd, 1H); 7.07(d, 1H); 7.12(t, 2H); 7.30(m, 2H); 7.45(s, 1H); 7.53(d, 1H); 7.89(s, 1H); 9.70(bs, 1H)。
MS(m/z)ES+: 486(MH+, 100)。
【０２２６】
実施例４５：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メチル−フェニル)−アセトアミド
【化９６】
2007534678.tif 000099
表題化合物を実施例１ｆに準じて製造し、無色結晶として得る(７０mg；８０％)。
【０２２７】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.68-1.78(m, 1H); 1.82-1.97(m, 3H); 2.06(s, 3H); 2.15(dd, 2H); 2.32(s, 3H); 2.62(d, 1H); 2.70(d, 1H); 3.46(s, 2H); 4.52(bd, 1H); 4.67(bd, 1H); 7.06(d, 1H); 7.13(t, 2H); 7.30(dd, 2H); 7.40(s, 1H); 7.60(d, 1H); 7.86(s, 1H); 9.80(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 456(MH+)。
【０２２８】
実施例４６：１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メチル−フェニル)−３−メチル−ウレア
【化９７】
2007534678.tif 000100
表題化合物を実施例２３ｆに準じて、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ２／８から２５／７５)を介して精製し、ＴＢＭＥから結晶化させて、所望の生成物を無色結晶として得る(４７mg；５０％)。
【０２２９】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.68-1.78(m, 1H); 1.82-1.97(m, 3H); 2.15(dd, 2H); 2.29(s, 3H); 2.60-2.72(m, 5H); 3.46(s, 2H); 4.52(bd, 1H); 4.67(bd, 1H); 6.42(bq, 1H); 7.00(d, 1H); 7.13(t, 2H); 7.30(dd, 2H); 7.60(d, 1H); 7.73(s, 1H); 7.83(s, 1H); 8.35(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 471(MH+, 45); 440(15); 414(100)。
【０２３０】
実施例４７：３−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メチル−フェニル)−１,１−ジメチル−ウレア
【化９８】
2007534678.tif 000101
表題化合物を実施例２９に準じて製造し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ２／８から２５／７５)を介して精製し、ＴＢＭＥから結晶化させて、所望の生成物を無色結晶として得る(４８mg；５１％)。
【０２３１】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.68-1.78(m, 1H); 1.82-1.97(m, 3H); 2.15(dd, 2H); 2.32(s, 3H); 2.60-2.72(m, 2H); 2.92(s, 6H); 3.46(s, 2H); 4.52(bd, 1H); 4.67(bd, 1H); 7.00(d, 1H); 7.13(t, 2H); 7.28(s, 1H); 7.32(dd, 2H); 7.53(d, 1H); 7.83(s, 1H); 8.20(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 485 MH+, 30); 440(30); 414(100)。
【０２３２】
実施例４８：３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メチル−フェニル)−アミド
【化９９】
2007534678.tif 000102
表題化合物を実施例１４に準じて製造し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １／１から１／０)を介して精製し、ＥｔＯＡｃから結晶化させて、所望の生成物を無色結晶として得る(５２mg；５０％)。
【０２３３】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.68-1.78(m, 1H); 1.82-1.97(m, 3H); 2.15(dd, 2H); 2.32(s, 3H); 2.60-2.72(m, 2H); 3.25(bs, 2H); 3.42(bs, 2H); 3.60(s, 2H); 4.00(s, 2H); 4.52(bd, 1H); 4.67(bd, 1H); 7.03(d, 1H); 7.13(t, 2H); 7.30(m, 3H); 7.53(d, 1H); 7.85(s, 1H); 8.08(s, 1H); 8.50(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 540(MH+, 15); 414(100)。
【０２３４】
実施例４９：１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メチル−フェニル)−３−シクロプロピル−ウレア
【化１００】
2007534678.tif 000103
表題化合物を実施例１２に準じて製造し、クロマトグラフィー(XTerra、RP18、７μm、ＭｅＣＮ／水  ４０／６０から１００／０)を介して精製し、表題化合物を黄色がかった泡状物として得る(３２mg；３４％)。
【０２３５】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 0.42(bs, 2H); 0.65(bd, 2H); 1.68-1.78(m, 1H); 1.82-1.97(m, 3H); 2.15(dd, 2H); 2.28(s, 3H); 2.60-2.72(m, 2H); 3.43(s, 2H); 4.52(bd, 1H); 4.67(bd, 1H); 6.80(bs, 1H); 7.03(d, 1H); 7.13(t, 2H); 7.30(m, 3H); 7.60(d, 1H); 7.73(s, 1H); 7.88(s, 1H); 8.13(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 497(MH+, 100); 440(20); 414(75); 396(15)。
【０２３６】
実施例５０：１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メチル−フェニル)−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル−ウレア
【化１０１】
2007534678.tif 000104
ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルクロライド(４１mg；０.２４mmol)(J.Org. Chem. (1976), 41, 4028-9)のＴＨＦ(０.２ml)溶液を、(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メチルフェニル)−１−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−プロペノン(１００mg；０.２４mmol)およびＮＥｔ３(０.０３４ml；０.２４mmol)のＴＨＦ(０.３ml)溶液に添加する。反応混合物を１時間、室温で撹拌し、Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、生成物を得て、それをクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ２／８)を介して精製し、所望の生成物を無色泡状物として得る(４９mg；３７％)。
【０２３７】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.20(s, 9H); 1.68-1.78(m, 1H); 1.82-1.97(m, 3H); 2.15(dd, 2H); 2.30(s, 3H); 2.60-2.72(m, 2H); 3.45(s, 2H); 4.52(bd, 1H); 4.67(bd, 1H); 7.00(d, 1H); 7.13(bt, 2H); 7.23(s, 1H); 7.32(dd, 2H); 7.52(s, 1H); 7.77(s, 1H); 7.80(s, 1H); 9.35(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 549(MH+, 70); 493(10); 414(100); 396(40)。
【０２３８】
実施例５１：５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４,Ｎ,Ｎ−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド
【化１０２】
2007534678.tif 000105
(Ｅ)−３−(４−クロロ−２−ジメチルスルファモイル−５−メチル−フェニル)−アクリル酸(２−ブロモ−５−クロロ−４−メチルフェニルアミンから実施例４０ｃに準じて製造)を、表題化合物に実施例２３ｄに記載の方法を使用して変換する。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １／３)を介する精製により、所望の生成物を無色結晶として得る(１４４mg；８６％)。
【０２３９】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.68-1.78(m, 1H); 1.82-1.97(m, 3H); 2.15(dd, 2H); 2.45(s, 3H); 2.62-2.70(m, 8H); 3.48(s, 2H); 4.52(bd, 1H); 4.67(bd, 1H); 7.07-7.15(m, 3H); 7.30(dd, 2H); 7.78(s, 1H); 8.08(s, 1H); 8.20(d, 1H)。
MS(m/z)ES+: 506(MH+, 100)。
【０２４０】
実施例５２：Ｎ−(３'−アミノ−２−クロロ−５−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−ビフェニル−４−イル)−アセトアミド
ａ)(Ｅ)−３−(５−ブロモ−４−クロロ−２−ニトロ−フェニル)−アクリル酸メチルエステル
【化１０３】
2007534678.tif 000106
７.４０ｇ(２７.９８mmol)５−ブロモ−４−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒド(ＷＯ９８０４５５６Ａ１)および１０.３０ｇ(３０.７７mmol)(メトキシカルボニルメチレン)トリフェニルホスホランを１５０ml  トルオール中で混合し、１２０℃で３０分撹拌する。次いで、混合物を２００ml  水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。表題化合物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、酢酸エチル／ｃ−ヘキサン１／１９から１／９)により精製し、淡色固体として単離する(５.０ｇ、５５％)。
【０２４１】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6): 3.75(s, 3H), 6.75(d, 1H), 7.80(d, 1H), 8.35(s, 1H), 8.37(s, 1H)。
MS(m/z)EI: 321(M+, 10), 275([M-NO2]+, 100)。
【０２４２】
ｂ)(Ｅ)−３−(５−ブロモ−４−クロロ−２−ニトロ−フェニル)−アクリル酸
【化１０４】
2007534678.tif 000107
段階ａ)の表題化合物(８.２０ｇ、２５.５８mmol)を２２０ml  ＭｅＯＨに溶解し、２０.０ml  ２Ｎ  ＮａＯＨを添加し、この混合物を５０℃で３時間加熱する。溶液を室温に冷却し、２Ｎ  ＨＣｌを添加し、ｐＨ〜１にする。表題化合物を、淡色固体として単離する(４.０ｇ、５１％)。
【０２４３】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6): 6.65(d, 1H), 7.70(d, 1H), 8.35(s, 1H), 8.37(s, 1H), 12.80(s, 1OH)。
MS(m/z)EI: 306([M-H]-, 100)。
【０２４４】
ｃ)(Ｅ)−３−(５−ブロモ−４−クロロ−２−ニトロ−フェニル)１−１[３−(４フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−プロペノン
【化１０５】
2007534678.tif 000108
段階ｂ)の表題化合物(１.００ｇ、３.２６mmol)、ＥＤＣＩ(６８８mg、３.５８mmol)、ＨＯＢＴ(４８４mg、３.５８mmol)および７９０mg(３.５８mmol)３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタンを１５０ml  ＴＨＦに溶解し、５時間、室温で撹拌する。反応混合物を４００ml  水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。表題化合物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ９８／２／０.２)により精製し、淡色固体として単離する(６７０mg、４０％)。
【０２４５】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6): 1.70-1.78(m, 1H), 1.80-1.95(m, 3H), 2.15-2.25(m, 2H), 2.65-2.75(m, 2H), 3.45(s, 2H), 4.45-4.55(m, 1H), 4.70-4.75(m, 1H), 7.05-7.15(m, 2H), 7.25-7.35(m, 3H), 8.30(s, 1H), 8.50(s, 1H)。
MS(m/z)EI: 510([MH]+, 100)。
【０２４６】
ｄ)(Ｅ)−３−(２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロ−フェニル)−１−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−プロペノン
【化１０６】
2007534678.tif 000109
段階ｃ)の表題化合物(０.６７ｇ、１.３１mmol)を２５ml  ＴＨＦに溶解し、５.０ml  水および１.２５ｇ(６.５８mmol)塩化スズ(II)無水物を添加する。この混合物を８０℃で３０分撹拌し、次いで混合物を１００ml  飽和炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。表題化合物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ９８／２／０.２)により精製し、淡色固体として単離する(０.４１ｇ、６７％)。
【０２４７】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6): 1.65-1.75(m, 1H), 1.80-1.95(m, 3H), 2.10-2.20(m, 2H), 2.60-2.70(m, 2H), 3.45(s, 2H), 4.45-4.55(m, 1H), 4.65-4.70(m, 1H), 5.85(bs, 2NH), 6.85(s, 1H), 6.95(d, 1H), 7.05-7.15(m, 2H), 7.25-7.35(m, 2H), 7.55(d, 1H), 7.85(s, 1H)。
MS(m/z)EI: 480([MH]+, 100)。
【０２４８】
ｅ)Ｎ−(４−ブロモ−５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−アセトアミド
【化１０７】
2007534678.tif 000110
段階ｄ)の表題化合物(４１０mg、０.８６mmol)を２０ml  ＴＨＦに溶解し、０.６０ml(４.２８mmol)ＮＥｔ３および０.３０ml(４.２８mmol)アセチルクロライドを添加する。この混合物を２時間、室温で撹拌する。次いで、混合物を１００ml  飽和炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。表題化合物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ９８／２／０.２)により精製し、淡色固体として単離する(３００mg、６７％)。
【０２４９】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6): 1.65-1.75(m, 1H), 1.80-1.95(m, 3H), 2.07(s, 3H), 2.10-2.20(m, 2H), 2.60-2.70(m, 2H), 3.45(s, 2H), 4.45-4.55(m, 1H), 4.70-4.75(m, 1H), 7.05-7.15(m, 2H), 7.20(d, 1H), 7.25-7.35(m, 2H), 7.55(d, 1H), 7.75(s, 1H), 8.30(s, 1H), 9.95(bs, 1NH)。
MS(m/z)EI: 522([MH]+, 100)。
【０２５０】
ｆ)Ｎ−(３'−アミノ−２−クロロ−５−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−ビフェニル−４−イル)−アセトアミド
【化１０８】
2007534678.tif 000111
段階ｅ)の表題化合物３００.０mg(０.５８mmol)を１５ml  ＤＭＦに溶解する。５分、アルゴン下、室温で撹拌後、３０.０mg(０.０２６mmol)テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)を添加する。撹拌を室温で、５分、アルゴン下で続け、次いで、２５０.０mg(１.４４mmol)３−アミノフェニルボロン酸ヒドロクロライドを添加し、続いて７.５ml  １Ｎ  重炭酸ナトリウム溶液を添加する。この混合物を９０℃で２時間撹拌し、次いで、３００ml  水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。表題化合物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ９８／２／０.２)により精製し、淡色固体として単離する(２０５mg、６６％)。
【０２５１】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6): 1.65-1.75(m, 1H), 1.80-1.95(m, 3H), 2.08(s, 3H), 2.10-2.20(m, 2H), 2.60-2.70(m, 2H), 3.45(s, 2H), 4.45-4.55(m, 1H), 4.70-4.75(m, 1H), 5.15(bs, 2NH), 6.45-6.55(m, 2H), 7.05-7.15(m, 3H), 7.25-7.35(m, 2H), 7.55-7.65(m, 4H), 7.85(s, 1H), 9.90(bs, 1NH)。
MS(m/z)EI: 533([MH]+, 100)。
【０２５２】
実施例５３：Ｎ−(３'−アセチルアミノ−２−クロロ−５−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−ビフェニル−４−イル)−アセトアミド
【化１０９】
2007534678.tif 000112
実施例５の表題化合物(８０mg、０.１５mmol)を３ml  ＴＨＦに溶解し、０.１０ml(０.７５mmol)ＮＥｔ３および０.０５ml(０.７５mmol)アセチルクロライドを添加する。この混合物を１時間、室温で撹拌する。次いで、混合物を１０ml  飽和炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。表題化合物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ９５／５／０.５)により精製し、淡色固体として単離する(６４mg、７４％)。
【０２５３】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6): 1.65-1.75(m, 1H), 1.80-1.95(m, 3H), 2.03(s, 3H), 2.05-2.20(m, 5H), 2.60-2.65(m, 2H), 3.45(s, 2H), 4.45-4.55(m, 1H), 4.65-4.70(m, 1H), 7.05-7.15(m, 4H), 7.25-7.35(m, 2H), 7.36-7.40(t, 1H), 7.55-7.65(m, 4H), 7.90(s, 1H), 9.90(bs, 1NH), 10.00(bs, 1NH)。
MS(m/z)EI: 575([MH]+, 100)。
【０２５４】
実施例５４：Ｎ−(２−クロロ−５−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−３'−ウレイド−ビフェニル−４−イル)−アセトアミド
【化１１０】
2007534678.tif 000113
実施例５の表題化合物(８０mg、０.１５mmol)を０.５ml  酢酸に溶解し、０.５ml  水および１９.５mg(０.３０mmol)ナトリウムイソシアネートを添加する。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、混合物を１０ml  飽和炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。表題化合物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ９５／５／０.５)により精製し、淡色固体として単離する(３６mg、４１％)。
【０２５５】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6): 1.65-1.75(m, 1H), 1.80-1.95(m, 3H), 2.05-2.20(m, 5H), 2.60-2.65(m, 2H), 3.45(s, 2H), 4.45-4.55(m, 1H), 4.65-4.70(m, 1H), 5.85(bs, 2NH), 6.95(d, 1H), 7.05-7.15(m, 3H), 7.25-7.35(m, 3H), 7.40-7.45(m, 2H), 7.55-7.60(m, 2H), 7.85(s, 1H), 8.10(bs, 1NH), 9.95(bs, 1NH)。
MS(m/z)EI: 576([MH]+, 100)。
【０２５６】
実施例５５：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−ピラジン−２−イル−フェニル)−アセトアミド
ａ)３−クロロ−４−ピラジン−２−イル−フェニルアミン
【化１１１】
2007534678.tif 000114
３−クロロ−４−ヨードアニリン(０.３４９ｇ；１.３７５mmol)、２−(トリ−ｎ−ブチルスタンニル)ピラジンおよび(１.０１５ｇ；２.７５mmol)ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(０.１９３ｇ；０.１６mmol)をキシレン(５ml)に溶解し、２.５時間還流する。反応混合物をＴＢＭＥに取り込み、２Ｎ  ＨＣｌで３回抽出する。合わせたＨＣｌ−相をＮａ２ＣＯ３の飽和溶液に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １／３)を介して精製し、所望の生成物を黄色結晶として得る(１６２mg；５７％)。
【０２５７】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 5.78(s, 2H); 6.62(dd, 1H); 6.70(d, 1H); 7.34(d, 1H); 8.50(d, 1H); 8.63(m, 1H); 9.48(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 206(MH+)。
【０２５８】
ｂ)２−ブロモ−５−クロロ−４−ピラジン−２−イル−フェニルアミン
【化１１２】
2007534678.tif 000115
３−クロロ−４−ピラジン−２−イル−フェニルアミン(１６０mg；０.７７８mmol)およびＮ−ブロモスクシンイミド(１３９mg；０.７７８mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(６ml)溶液を、１０分、室温で撹拌する。反応混合物をＳｉＯ２のカラムに注ぎ(ヘキサン／ＴＢＭＥ  ３／１)、表題生成物をオフホワイト色結晶として得る(１６１mg；７３％)。
【０２５９】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 5.96(bs, 2H); 6.94(s, 1H); 7.64(s, 1H); 8.54(d, 1H); 8.66(m, 1H); 8,86(m, 1H)。
MS(m/z)ES+: 286(MH+)。
【０２６０】
ｃ)(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−ピラジン−２−イル−フェニル)−アクリル酸エチルエステル
【化１１３】
2007534678.tif 000116
反応を実施例２３ｂに準じて行い、表題生成物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ヘキサン／ＴＢＭＥ  １／１)を介して精製し、所望の生成物を黄色結晶として得る(１７１mg；５６％)。
【０２６１】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.24(t, 3H); 4.17(q, 2H); 6.23(bs, 2H); 6.45(d, 1H); 6.88(s, 1H); 7.74(s, 1H); 7.82(d, 1H); 8.54(d, 1H); 8.67(m, 1H); 8.85(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 304(MH+, 100); 258(55)。
【０２６２】
ｄ)(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−ピラジン−２−イル−フェニル)−アクリル酸エチルエステル
【化１１４】
2007534678.tif 000117
反応を実施例１ｆに準じて行い、表題生成物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ヘキサン／ＴＢＭＥ  １／１)を介して精製し、所望の生成物を無色結晶として得る(１４５mg；７７％)。
【０２６３】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.25(t, 3H); 2.13(s, 3H); 4.17(q, 2H); 6.66(d, 1H); 7.78(d, 1H); 7.82(s, 1H); 8.06(s, 1H); 8.68(d, 1H); 8.75(m, 1H); 8.94(s, 1H); 10.07(bs, 1H)。
MS(m/z)ES+: 346(MH+)。
【０２６４】
ｅ)(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−ピラジン−２−イル−フェニル)−アクリル酸
【化１１５】
2007534678.tif 000118
反応を実施例２３ｃに準じて行い、表題生成物を、酸性化後、黄色がかった結晶として得る(１５１mg；１００％)。
【０２６５】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.13(s, 3H); 6.55(d, 1H); 7.63(d, 1H); 7.80(s, 1H); 7.97(s, 1H); 8.66(s, 1H); 8.76(s, 1H); 8.94(s, 1H); 10.03(bs, 1H)。
MS(m/z)ES-: 316(MH-, 100); 272(100); 230(40)。
【０２６６】
ｆ)Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−ピラジン−２−イル−フェニル)−アセトアミド
【化１１６】
2007534678.tif 000119
反応を実施例２３ｄに準じて行い、表題生成物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、酢酸エチル／アセトン１０／１)を介して精製し、所望の生成物を黄色結晶として得る(７０mg；６５％)。
【０２６７】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.68-1.78(m, 1H); 1.82-1.97(m, 3H); 2.15-2.20(m, 5H); 2.65(bd, 2H); 3.45(s, 2H); 4.52(bd, 1H); 4.67(bd, 1H); 7.10-7.17(m, 3H); 7.30(dd, 2H); 7.70(d, 1H); 7.80(s, 1H); 8.10(s, 1H); 8.68(d, 1H); 8.78(d, 1H); 8.93(d, 1H); 10.03(bs, 1H)。
MS(m/z)ES+: 520(MH+)。
【０２６８】
実施例５６：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−ピリジン−３−イル−フェニル)−アセトアミド
【化１１７】
2007534678.tif 000120
(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−ピリジン−３−イル−フェニル)−アクリル酸(３−クロロ−４−ヨードアニリンおよび３−(トリ−ｎ−ブチルスタンニル)ピリジンから実施例５５ｅに準じて得る)を実施例２３ｄに準じて処理し、表題生成物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、アセトン／ＴＢＭＥ  １／２)を介して精製し、無色泡状物として得る(７７mg；７０％)。
【０２６９】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.68-1.78(m, 1H); 1.82-1.97(m, 3H); 2.05-2.20(m, 5H); 2.65(bt, 2H); 3.45(s, 2H); 4.52(bd, 1H); 4.67(bd, 1H); 7.10-7.17(m, 3H); 7.30(dd, 2H); 7.50(dd, 1H); 7.67(d, 1H); 7.72(s, 1H); 8.92(ss, 1H); 8.00(s, 1H); 8.60(d, 1H); 8.67(d, 1H); 10.00(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 519(MH+)。
【０２７０】
実施例５７：(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−ピリジン−３−イル−フェニル)−ウレア
ａ)(Ｅ)−３−(４−クロロ−２−ニトロ−５−ピリジン−３−イル−フェニル)−１−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−プロペノン
【化１１８】
2007534678.tif 000121
反応を、３−(トリ−ｎ−ブチルスタンニル)ピリジン)を用いて実施例５５ａに準じて行い、表題生成物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ヘキサン／アセトン３／１)を介して精製し、所望の生成物を黄色泡状物として得る(７９４mg；４０％)。
【０２７１】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.70-1.94(m, 4H); 2.12(d, 1H); 2.18(d, 1H); 2.65(bt, 2H); 3.45(s, 2H); 4.52(bd, 1H); 4.68(bd, 1H); 7.12(t, 2H); 7.28-7.33(m, 3H); 7.56(m, 1H); 7.70(d, 1H); 7.98(td, 1H); 8.17(s, 1H); 8.31(s, 1H); 8.66(bd, 1H); 8.71(bs, 1H)。
MS(m/z)ES+: 539(MH+)。
【０２７２】
ｂ)(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−ピリジン−３−イル−フェニル)−１−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−プロペノン
【化１１９】
2007534678.tif 000122
反応を実施例３２ｂに準じて行い、表題生成物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ヘキサン／アセトン１／１)を介して精製し、所望の生成物を黄色泡状物として得る(３４６mg；４７％)。
【０２７３】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.67-1.77(m, 1H); 1.80-1.92(m, 3H); 2.10-2.20(m, 2H); 2.59-2.67(bt, 2H); 3.45(s, 2H); 4.52(bd, 1H); 4.64(bd, 1H); 5.91(bs, 2H); 6.88(s, 1H); 6.97(d, 1H); 7.12(t, 2H); 7.30(dd, 2H); 7.41(dd, 1H); 7.60(s, 1H); 7.67(d, 1H); 7.80(td, 1H); 8.50(dd, 1H); 8.58(d, 1H)。
MS(m/z)ES+: 477(MH+)。
【０２７４】
ｃ)(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−ピリジン−３−イル−フェニル)−ウレア
【化１２０】
2007534678.tif 000123
反応を実施例４に準じて行い、表題生成物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ヘキサン／アセトン１／２)を介して精製し、所望の生成物を無色泡状物として得る(４８mg；４４％)。
【０２７５】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.68-1.78(m, 1H); 1.82-1.97(m, 3H); 2.10(d, 1H); 2.18(d, 1H); 2.63(bd, 2H); 3.45(s, 2H); 4.52(bd, 1H); 4.67(bd, 1H); 6.30(s, 2H); 7.09-7.15(m, 3H); 7.30(dd, 2H); 7.48(dd, 1H); 7.70(d, 1H); 7.83(s, 1H); 7.88(ss, 1H); 8.13(s, 1H); 8.52(s, 1H); 8.58(dd, 1H); 8.65(d, 1H)。
MS(m/z)ES+: 518(MH-, 50); 503(100)。
【０２７６】
実施例５８：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−ピリジン−２−イル−フェニル)−アセトアミド
【化１２１】
2007534678.tif 000124
(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−ピリジン−２−イル−フェニル)−アクリル酸(３−クロロ−４−ヨードアニリンおよび２−(トリ−ｎ−ブチルスタンニル)ピリジンから実施例５５ｅに準じて得る)を実施例２３ｄに準じて処理し、表題生成物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／アセトン２／１)を介して精製し、所望の生成物を無色泡状物として得る(１６mg；４２％)。
【０２７７】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.68-1.78(m, 1H); 1.82-1.97(m, 3H); 2.11(s, 3H); 2.15(d, 2H); 2.63(bd, 2H); 3.45(s, 2H); 4.52(bd, 1H); 4.67(bd, 1H); 7.10-7.15(m, 3H); 7.30(dd, 2H); 7.42(dd, 1H); 7.62(t, 2H); 7.70(s, 1H); 7.90(dt, 1H); 8.03(s, 1H); 8.68(d, 1H); 9.97(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 517(MH+)。
【０２７８】
実施例５９：Ｎ−(３−クロロ−６−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−２,４−ジメトキシ−フェニル)−アセトアミド
ａ)６−ブロモ−３−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニルアミン
【化１２２】
2007534678.tif 000125
３−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニルアミン(Synthesis 1984, 7, 581)(１.４９ｇ；７.９mmol)およびＮ−ブロモスクシンイミド(１.４１ｇ；７.９mmol)をＣＨ２Ｃｌ２中３０分撹拌し、蒸発させ、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から８０／２０)を介して精製し、所望の生成物を褐色がかった結晶として得る(６５７mg；３１％)。
【０２７９】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 3.72(s, 3H); 3.73(s, 3H); 4.79(bs, 2H); 7.00(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 268(MH+)。
【０２８０】
ｂ)(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル)−アクリル酸エチルエステル
【化１２３】
2007534678.tif 000126
反応を実施例２３ｂに準じて行い、表題生成物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から８０／２０)を介して精製し、所望の生成物を褐色がかった結晶として得る(４３３mg；７６％)。
【０２８１】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.26(t, 3H); 3.68(s, 3H); 3.77(s, 3H); 4.17(q, 2H); 5.24(s, 2H); 6.51(d, 1H); 7.01(s, 1H); 7.84(d, 1H)。
MS(m/z)ES+: 286(MH+, 80); 240(100); 225(50)。
【０２８２】
ｃ)(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル)−アクリル酸エチルエステル
【化１２４】
2007534678.tif 000127
反応を実施例１ｆに準じて行い、所望の生成物を黄色結晶として得て、ＴＢＭＥから再結晶させる(３８２mg；６７％)。
【０２８３】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.26(t, 3H); 2.08(s, 3H); 3.70(s, 3H); 3.92(s, 3H); 4.18(q, 2H); 6.79(d, 1H); 7.35(s, 1H); 7.53(d, 1H); 9.52(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 328.1(MH+, 80); 240.2(100)。
【０２８４】
ｄ)(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル)−アクリル酸
【化１２５】
2007534678.tif 000128
反応を実施例２３ｃに準じて行い、表題生成物を、反応混合物の酸性化後、黄色がかった結晶として得る(２９７mg；８６％)。
【０２８５】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.08(s, 3H); 3.69(s, 3H); 3.93(s, 3H); 6.66(d, 1H); 7.30(s, 1H); 7.48(d, 1H); 9.48(s, 1H); 12.5(bs, 1H)。
MS(m/z)ES+: 300.1(MH+, 100); 240.2(70)。
【０２８６】
ｅ)Ｎ−(３−クロロ−６−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−２,４−ジメトキシ−フェニル)−アセトアミド
【化１２６】
2007534678.tif 000129
反応を実施例２３ｄに準じて行い、表題生成物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００／０から９６／４)を介して精製し、所望の生成物を無色泡状物として得る(８３mg；８３％)。
【０２８７】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.68-1.78(m, 1H); 1.82-1.97(m, 3H); 2.08(s, 3H); 2.15(dd, 2H); 2.63(bd, 1H); 2.71(bd, 1H); 3.45(s, 2H); 3.70(s, 3H); 4.04(s, 3H); 4.52(bd, 1H); 4.67(bd, 1H); 7.08-7.16(m, 3H); 7.30-7.35(m, 3H); 7.45(d, 1H); 9.43(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 502.4(MH+)。
【０２８８】
実施例６０：(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−アセトアミド
ａ)(Ｅ)−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２７】
2007534678.tif 000130
３−(４−フルオロベンジル)−３,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン(Blumberg, L.C. et al., WO0232901)(３９４mg；１.５mmol)および(Ｅ)−３−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−クロロペニル)−アクリル酸(４５０mg；１.５mmol)をＣＨ２Ｃｌ２(１５ml)に溶解し、ＥＤＣＩ.ＨＣｌ(２８８mg；１.５mmol)で１２時間処理する。反応混合物をＳｉＯ２のカラムに注ぎ、クロマトグラフィー(ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ９５／４.５／０.５から９０／９／１)に付して、所望の生成物を無色泡状物として得る(４５０mg；５８％)。
【０２８９】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.48(s, 9H); 1.50-1.60(m, 2H); 1.67-1.80(m, 4H); 2.19(d, 1H); 2.29(d, 1H); 2.82-2.95(m, 2H); 3.40(d, 2H); 4.47(bs, 1H); 4.60(bs, 1H); 7.11-7.27(m, 4H); 7.33-7.39(m, 2H); 7.47(s, 1H); 7.67(d, 1H); 7.89(d, 1H); 9.22(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 514.2(MH+, 100)。
【０２９０】
ｂ)(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロペニル)−１−[３−(４−フルオロベンジル)−３,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−プロペノン
【化１２８】
2007534678.tif 000131
(Ｅ)−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４５０mg；０.８７５mmol)をＥｔＯＨ／濃ＨＣｌ(３.５ml／３.５ml)に溶解し、室温で１時間放置し、ＳｉＯ２のカラムに注ぎ、クロマトグラフィー(ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ９５／４.５／０.１)に付して、所望の生成物を黄色泡状物として得る(３５０mg；９５％)。
【０２９１】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.50-1.58(m, 1H); 1.66-1.82(m, 4H); 2.18(dd, 1H); 2.28(dd, 1H); 2.76-2.93(m, 3H); 3.40(d, 2H); 4.42(bs, 1H); 4.60(bs, 1H); 5.73(s, 2H); 6.53(d, 1H); 6.73(d, 1H); 6.96(d, 1H); 7.19(t, 2H); 7.36(dd, 2H); 7.53(d, 1H); 7.68(d, 1H)。
MS(m/z)ES+: 414.2(MH+, 100)。
【０２９２】
ｃ)(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−アセトアミド
【化１２９】
2007534678.tif 000132
(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロペニル)−１−[３−(４−フルオロベンジル)−３,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−プロペノン(６２mg；０.１５mmol)(６２mg；０.１５mmol)を実施例１ｆの通りに処理し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ９８／１.８／０.２)を介して精製し、表題化合物を無色泡状物として得る(５０mg；７３％)。
【０２９３】
1H-NMR(500MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.53(m, 1H); 1.60-1.80(m, 4H); 2.08(s, 3H); 2.15(d, 1H); 2.25(d, 1H); 2.80-2.93(m, 3H); 3.42(d, 2H); 4.48(s, 1H); 4.58(s, 1H); 7.17(m, 3H); 7.25(d, 1H); 7.32(d, 2H); 7.55(s, 1H); 7.65(d, 1H); 7.92(d, 1H); 9.93(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 478.1(MH+, 100)。
【０２９４】
実施例６１：(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−ウレア
【化１３０】
2007534678.tif 000133
３−(２−アミノ−４−クロロペニル)−１−[３−(４−フルオロベンジル)−３,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−プロペノン(６２mg；０.１５mmol)を実施例４の通りに処理し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ９８／１.８／０.２)により精製し、標的化合物を無色泡状物として得る(５０mg；７２％)。
【０２９５】
1H-NMR(500MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.51(m, 1H); 1.60-1.81(m, 4H); 2.15(dd, 1H); 2.25(d, 1H); 2.75-2.92(m, 3H); 3.40(d, 2H); 4.47(s, 1H); 4.58(s, 1H); 6.30(s, 2H, NH2); 7.05(d, 1H); 7.18(m, 3H); 7.32(m, 2H); 7.69(d, 1H); 7.78(d, 1H); 7.98(s, 1H); 8.41(s, 1H, NH)。
MS(m/z)ES+: 457.1(MH+, 100)。
【０２９６】
実施例６２：(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−Ｎ'−シアノグアニジン
【化１３１】
2007534678.tif 000134
(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロペニル)−１−[３−(４−フルオロベンジル)−３,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−プロペノン(６２mg；０.１５mmol)を実施例２の通りに処理し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ９８／１.８／０.２)により精製し、標的化合物を無色結晶として得る(３５mg；３６％)。
【０２９７】
1H-NMR(500MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.51(m, 1H); 1.61-1.81(m, 4H); 2.15(d, 1H); 2.25(d, 1H); 2.75-2.94(m, 3H); 3.40(d, 2H); 4.48(s, 1H); 4.59(s, 1H); 7.20(t, 2H); 7.23(d, 1H); 7.30(d, 3H); 7.40(s, 1H); 7.50(d, 1H); 7.92(d, 1H); 9.02(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 481.2(MH+, 100)。
【０２９８】
実施例６３：(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−２−ジメチルアミノアセトアミド
ａ)(Ｅ)−２−クロロ−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−アセトアミド
【化１３２】
2007534678.tif 000135
(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロペニル)−１−[３−(４−フルオロベンジル)−３,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−プロペノン(８３mg；０.２mmol)をＴＨＦ(４ml)およびＮＥｔ３(０.０３４ml；０.４８mmol)に溶解し、クロロアセチルクロライド(０.０１９ml；０.２４mmol)で室温で１時間処理する。反応混合物をＮａ２ＣＯ３の飽和溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ヘキサン  ６／４)を介して精製し、表題化合物を無色泡状物として得る(８０mg；８１％)。
【０２９９】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.51-1.59(m, 1H); 1.67-1.85(m, 4H); 2.18(bd, 1H); 2.28(bd, 1H); 2.78-2.95(m, 3H); 3.40(dd, 2H); 4.35(s, 2H); 4.46(bs, 1H); 4.58(bs, 1H); 7.18(t, 2H); 7.24(d, 1H); 7.42-7.49(m, 3H); 7.60(d, 1H); 7.65(d, 1H); 7.96(d, 1H); 10.23(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 490.1(MH+, 100)。
【０３００】
ｂ)(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−２−ジメチルアミノアセトアミド
【化１３３】
2007534678.tif 000136
(Ｅ)−２−クロロ−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−アセトアミド(８０mg；０.１６mmol)をジメチルアミンのＴＨＦ溶液で、実施例３の通り処理する。生成物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３、９７／２.７／０.３)を介して精製し、表題化合物を無色泡状物として得る(６０mg；７５％)。
【０３０１】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.51-1.61(m, 1H); 1.67-1.86(m, 4H); 2.19(bd, 1H); 2.28(bd, 1H); 2.35(s, 6H); 2.80-2.96(m, 3H); 3.33(s, 2H); 3.41(dd, 2H); 4.48(bs, 1H); 4.61(bs, 1H); 7.15-7.23(m, 3H); 7.30(d, 1H); 7.37(dd, 2H); 7.60(d, 1H); 7.65(s, 1H); 7.93(d, 1H); 9.82(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 499.1(MH+, 100)。
【０３０２】
実施例６４：９−[２−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−フェノキシ)−アセチル]−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ａ)(メソ)−４−ベンゼンスルホニル−１−ベンジルピペラジン−２,６−ジカルボン酸ジエチルエステル
【化１３４】
2007534678.tif 000137
(メソ)−３−[ベンゼンスルホニル−(２−ブロモ−２−エトキシカルボニルエチル)−アミノ]−２−ブロモプロピオン酸エチルエステル(Terauchi Hiromi et al., Chem. Pharm. Bull. (1975), 23(12), 3162-9)(８ｇ；１５.５mmol)およびベンジルアミン(５.１ml；４６.６mmol)をトルエン(３０ml)中、９０℃で１.５時間加熱する。沈殿したベンジルアミン.ＨＢｒを濾過し、濾液を蒸発乾固し、クロマトグラフィー(ＴＢＭＥ／ヘキサン  ３／７)を介して精製し、表題化合物を無色結晶として得る(４.３５ｇ；６１％)。
【０３０３】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.17(t, 6H); 2.86(dd, 2H); 3.35(dd, 2H); 3.48(dd, 2H); 3.97(s, 2H); 4.00(q, 4H); 7.20-7.30(m, 5H); 7.63-7.80(m, 5H)。
MS(m/z)ES+: 461.2(MH+, 30)。
【０３０４】
ｂ)(メソ)−(４−ベンゼンスルホニル−１−ベンジル−６−ヒドロキシメチル−ピペラジン−２−イル)−メタノール
【化１３５】
2007534678.tif 000138
ＴＨＦのＬｉＡｌＨ４の１Ｍ溶液(２８ml；２８mmol)を冷却し、撹拌しながら、(メソ)−４−ベンゼンスルホニル−１−ベンジルピペラジン−２,６−ジカルボン酸ジエチルエステル(４.３４ｇ；９.４mmol)のＴＨＦ(１１０ml)溶液に滴下する。反応混合物を２０分還流し、Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固して、無色固体、それをＴＢＭＥで洗浄して、表題化合物を白色結晶として得る(２.８８ｇ；８１％)。
【０３０５】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.48-2.58(m, 2H); 2.62-2.69(m, 2H); 3.05-3.2(m, 2H); 3.24-3.30(dd, 2H); 3.43-3.50(m, 2H); 3.80(s, 2H); 4.65(t, 2H); 7.20-7.35(m, 5H); 7.65-7.80(m, 5H)。
MS(m/z)ES-: 375.3(M-H, 100)。
【０３０６】
ｃ)(メソ)−４−ベンゼンスルホニル−１−ベンジル−２,６−ビス−クロロメチルピペラジン
【化１３６】
2007534678.tif 000139
塩化チオニル(１０ml；１３７mmol)を、撹拌しながら、(メソ)−(４−ベンゼンスルホニル−１−ベンジル−６−ヒドロキシメチル−ピペラジン−２−イル)−メタノール(１０ｇ；２６mmol)のＤＭＦ(２００ml)中の氷冷溶液に急速に添加する。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌し、Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液(１０００ml)に注ぐ。沈殿した固体を濾取し、水で洗浄し、ＴＢＭＥから再結晶させて、表題化合物を無色結晶として得る(８.５ｇ；７７％)。
【０３０７】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.50-2.60(m, 2H); 2.93-3.00(m, 2H); 3.51-3.58(m, 4H); 3.77(d, 2H); 3.93(s, 2H); 7.22-7.33(m, 5H); 7.68(t, 2H); 7.74-7.83(m, 3H)。
MS(m/z)EI-MS: 412(M+, 50); 377(20); 271(55); 235(30); 91(100); 77(20)。
【０３０８】
ｄ)３−ベンゼンスルホニル−７,９−ジベンジル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナンおよび３−ベンゼンスルホニル−６,８−ジベンジル−３,６,８−トリアザビシクロ[３.２.２]ノナン
【化１３７】
2007534678.tif 000140
(メソ)−４−ベンゼンスルホニル−１−ベンジル−２,６−ビス−クロロメチルピペラジン(６１０mg；１.５mmol)およびベンジルアミン(１２ml)を油浴(２００℃)中、１５分還流する。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ヘキサン  ２／８)を介して精製し、最初に無色結晶として３−ベンゼンスルホニル−７,９−ジベンジル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナンが溶出し(４８８mg；７４％)、続いて３−ベンゼンスルホニル−６,８−ジベンジル−３,６,８−トリアザビシクロ[３.２.２]ノナンが無色結晶として溶出する(４８mg；７.４％)
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.53(d, 2H); 2.69(d, 2H); 2.81(d, 2H); 2.83(s, 2H); 3.41(d, 2H); 3.44(s, 2H); 3.67(s, 2H); 7.16-7.32(m, 8H); 7.38(m, 2H); 7.65-7.78(m, 5H)。
MS(m/z)ES+: 448.2(MH+, 100)。
【０３０９】
３−ベンゼンスルホニル−６,８−ジベンジル−３,６,８−トリアザビシクロ[３.２.２]ノナン：
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.71(d, 2H); 2.98(dd, 2H); 3.08(m, 2H); 3.21(dd, 2H); 3.43(dd, 2H); 3.72(dd, 4H); 7.17-7.30(m, 10H); 7.53(t, 2H); 7.71(m, 1H); 7.28(d, 2H)。
MS(m/z)ES+: 448.2(MH+)。
【０３１０】
ｅ)３,９−ジベンジル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン
【化１３８】
2007534678.tif 000141
３−ベンゼンスルホニル−７,９−ジベンジル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン(４８８mg；１.１mmol)をキシレン(１０ml)に溶解し、Ｒｅｄ−Ａｌ(トルエン中〜３.５Ｍ；１.２５ml；４.４mmol)を添加し、１時間還流する。反応混合物を濃ＮａＯＨに注ぎ、ＴＨＦで３回抽出する。合わせた有機相をＫ２ＣＯ３で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ８０／２０／４)を介して精製し、表題化合物を黄色がかった油状物として得て、それは静置するとゆっくり結晶化する(２７６mg；８２％)。
MS(m/z)ES+: 308.2(MH+, 100)。
【０３１１】
ｆ)７,９−ジベンジル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３９】
2007534678.tif 000142
３,９−ジベンジル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン(２７６mg；０.９mmol)をＴＢＭＥ(４ml)に溶解し、(ＢＯＣ)２Ｏ(２１６mg；１mmol)で１０分、室温で処理する。反応混合物をヘキサンで希釈し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ヘキサン  ２／８)を介して精製し、表題化合物を無色結晶として得る(２８５mg；７８％)。
【０３１２】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.45(s, 9H); 2.43(bt, 2H); 2.65-2.76(m, 3H); 3.23(bd, 1H); 3.35(s, 2H); 3.35-3.43(m, 2H); 3.70(d, 1H); 3.78(d, 1H); 3.88(s, 2H); 7.20-7.40(m, 10H)。
MS(m/z)ES+: 408.3(MH+, 100)。
【０３１３】
ｇ)３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１４０】
2007534678.tif 000143
７,９−ジベンジル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２８５mg；０.７mmol)のＥｔＯＨ(１５０ml)溶液を、Ｐｄ／Ｃ(１０％；１ｇ)で、１気圧、室温で４時間水素化する。濾過、蒸発およびクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ８０／２０／４から６０／４０／１０)により、表題化合物(１０９mg；６９％)を無色樹脂として得る。
MS(m/z)ES+: 228(MH+, 100)。
【０３１４】
ｈ)７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１４１】
2007534678.tif 000144
３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３９mg；０.１７mmol)、４−フルオロベンジルクロライド(０.０２ml；０.１７mmol)およびＮａＨＣＯ３(７２mg；０.８５mmol)を合わせ、ＥｔＯＨ中で２時間還流する。蒸発およびクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ９０／１０／２)により、表題化合物を黄色結晶として得る(３２mg；５５％)。
【０３１５】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.43(s, 9H); 2.18(d, 1H); 2.23(d, 1H); 2.78(d, 1H); 2.87(d, 1H); 2.98(d, 1H); 3.11(d, 1H); 3.25(d, 1H); 3.30(s, 2H); 3.22(d, 1H); 3.83(d, 1H); 3.90(d, 1H); 7.06(t, 2H); 7.33(dd, 2H)。
MS(m/z)ES+: 336.3(MH+, 100)。
【０３１６】
ｉ)９−(２−クロロアセチル)−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１４２】
2007534678.tif 000145
クロロアセチルクロライド(０.００８ml；０.１mmol)を、ＴＨＦ(１ml)に溶解させた７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３０mg；０.０９mmol)に添加する。５分、室温後、反応混合物を２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、表題化合物を樹脂として得て(３８mg；１００％)、次段階にさらに精製することなく使用する。
MS(m/z)ES+: 412.2(MH+, 100)。
【０３１７】
ｊ)９−[２−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−フェノキシ)−アセチル]−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１４３】
2007534678.tif 000146
９−(２−クロロアセチル)−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３５mg；０.０８mmol)をＮ−(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−アセトアミドと実施例１０２ｆに記載の通り反応させ、表題化合物を無色泡状物として得る(３２mg；６５％)。
【０３１８】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.46(s, 9H); 2.10(s, 3H); 2.20(m, 1H); 2.33(bd, 1H); 2.90(bt, 2H); 3.03-3.17(m, 2H); 3.28(bd, 2H); 3.43(bd, 1H); 3.93-4.10(m, 3H); 4.95(s, 2H); 6.98(d, 1H); 7.05-7.15(m, 3H); 7.33(m, 2H); 8.10(s, 1H); 9.52(bd, 1H)。
MS(m/z)ES+: 561.2(MH+, 30)。
【０３１９】
実施例６５：Ｎ−(５−クロロ−２−｛２−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル)−アセトアミド
【化１４４】
2007534678.tif 000147
９−[２−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−フェノキシ)−アセチル]−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２３mg；０.０４mmol)のＥｔＯＨ(１ml)溶液を濃ＨＣｌ(１ml)で５分、室温で処理し、濃Ｎａ２ＣＯ３に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、表題化合物を黄色がかった結晶として得る(１３mg；７３％)。
【０３２０】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.10(s, 3H); 2.25(bd, 1H); 2.30(bd, 1H); 2.67-3.00(m, 6H); 3.35(d, 2H); 3.78(s, 1H); 4.20(s, 1H); 4.91(s, 2H); 7.00(d, 1H); 7.08(dd, 1H); 7.17(t, 2H); 7.35(dd, 2H); 8.12(bs, 1H); 9.59(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 461.2(MH+, 100)。
【０３２１】
実施例６６：７−[２−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−フェノキシ)−アセチル]−９−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ａ)７−(２−クロロアセチル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１４５】
2007534678.tif 000148
３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２０mg；０.０９mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２ml)溶液を、クロロアセチルクロライド(０.００７ml；０.０９mmol)で５分、室温で処理し、蒸発させ、次段階にさらに精製することなく使用する。
【０３２２】
ｂ)７−[２−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−フェノキシ)−アセチル]−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１４６】
2007534678.tif 000149
７−(２−クロロアセチル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２７mg；０.０９mmol)をＮ−(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−アセトアミドと、実施例１０２ｆに記載の通り反応させ、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ  ９／１  次いで、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ８０／２０／４)を介して精製し、表題化合物をほぼ無色の泡状物として得る(２３mg；５８％)。
【０３２３】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.30(s, 9H); 2.10(s, 3H); 2.87-3.13(m, 5H); 3.33(d, 1H); 3.71(d, 1H); 3.88(d, 1H); 4.10(d, 1H); 4.28(d, 1H); 4.76(d, 1H); 4.84(d, 1H); 7.09(s, 2H); 8.13(bs, 1H); 9.90(bs, 1H)。
MS(m/z)ES+: 453.2(MH+, 100)。
【０３２４】
ｃ)７−[２−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−フェノキシ)−アセチル]−９−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１４７】
2007534678.tif 000150
７−[２−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−フェノキシ)−アセチル]−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２０mg；０.０４mmol)、４−フルオロベンジルクロライド(０.０２２ml；０.１６mmol)およびＫ２ＣＯ３(２００mg；１.４４mmol)を合わせ、ＥｔＯＨ(２ml)中で１４時間還流する。反応混合物を水に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；アセトン／ヘキサン  ３／７)を介して精製し、表題化合物を無色固体として得る(１４mg；５６％)。
【０３２５】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.30(s, 9H); 2.12(s, 3H); 2.73(bs, 2H); 3.08-3.22(m, 3H); 3.50-3.65(m, 2H); 3.78(d, 1H); 3.92(s, 2H); 4.03(d, 1H); 4.17(d, 1H); 4.76(d, 1H); 4.86(d, 1H); 7.06(s, 2H); 7.15(t, 2H); 7.40(dd, 2H); 8.12(bd, 1H); 9.88(bd, 1H)。
MS(m/z)ES+: 561.1(MH+, 30)。
【０３２６】
実施例６７：Ｎ−(５−クロロ−２−｛２−[９−(４−フルオロ−ベンジル)−３,７,９−トリアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−３−イル]−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル)−アセトアミド
【化１４８】
2007534678.tif 000151
７−[２−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−フェノキシ)−アセチル]−９−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１０mg；０.００１mmol)をＥｔＯＨ(０.５ml)に溶解し、濃ＨＣｌ(１ml)と２分、室温で処理する。反応混合物を濃Ｎａ２ＣＯ３に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を黄色樹脂として得る(５mg；６５％)。
【０３２７】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.13(s, 3H); 2.58(bd, 2H); 2.76(bd, 1H); 2.88-3.00(m, 2H); 3.08(m, 1H); 3.5(d, 2H); 3.65(bd, 1H); 3.90(s, 2H); 4.03(s, 1H); 4.82(d, 1H); 5.03(d, 1H); 7.08(s, 2H); 7.15(t, 2H); 7.41(dd, 2H); 8.22(s, 1H); 9.88(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 461.2(MH+, 100)。
【０３２８】
実施例６８：(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−アセトアミド
ａ)(Ｅ)−３−[４−クロロ−２−(２,２,２−トリフルオロアセチルアミノ)−フェニル]−アクリル酸
【化１４９】
2007534678.tif 000152
(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロペニル)−アクリル酸(２００mg；０.６７mmol)(R.W.Carling et al., J. Med. Chem. (1997), 40(5), 754-765)のＣＨ２Ｃｌ２(６ml)溶液およびＮＥｔ３(０.１９ml；１.３mmol)を撹拌し、０℃に冷却し、ＴＦＡＡ(０.０９６ml；０.６７mmol)と合わせる。反応混合物を室温に温め、１０分撹拌し、２Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固して、表題化合物をわずかに黄色の結晶として得る(２０５mg；１００％)。
【０３２９】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 6.58(d, 1H); 7.46-7.50(m, 2H); 7.54(55, 1H); 7.93(d, 1H); 11.40(s, 1H); 12.5(s, 1H)。
MS(m/z)ES-: 292.0(M-H-; 100)。
【０３３０】
ｂ)(Ｅ)−９−｛３−[４−クロロ−２−(２,２,２−トリフルオロアセチルアミノ)−フェニル]−アクリロイル｝−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５０】
2007534678.tif 000153
７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例６４ｈ、２３０mg；０.７mmol)、(Ｅ)−３−[４−クロロ−２−(２,２,２−トリフルオロアセチルアミノ)−フェニル]−アクリル酸(２０５mg；０.７mmol)およびＥＤＣＩ.ＨＣｌ(１３４mg；０.７mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(４ml)溶液を２時間、室温で撹拌し、シリカゲルカラムに注ぎ、クロマトグラフィー(アセトン／ヘキサン  １５／８５)に付して、表題化合物を無色結晶として得る(２９４mg；６９％)。
【０３３１】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.47(s, 9H); 2.08(bd, 0.5H); 2.18(bt, 1H); 2.29(bd, 0.5H); 2.88-3.22(m, 4H); 3.27(d, 1H); 3.45(dd, 1H); 3.98(m, 2H); 4.48(m, 2H); 7.08(t, 2H); 7.23-7.37(m, 3H); 7.45-7.53(m, 3H); 8.03(dd, 1H); 11.4(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 611.0(MH+, 100)。
【０３３２】
ｃ)(Ｅ)−９−[３−(２−アミノ−４−クロロペニル)−アクリロイル]−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５１】
2007534678.tif 000154
(Ｅ)−９−｛３−[４−クロロ−２−(２,２,２−トリフルオロアセチルアミノ)−フェニル]−アクリロイル｝−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２４０mg；０.３９mmol)のＥｔＯＨ(１４ml)溶液および２Ｎ  ＮａＯＨ(５ml)を１.５時間還流し、塩水に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固して、表題化合物をわずかに黄色の結晶として得る(１９９mg；９９％)。
【０３３３】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.45(s, 9H); 2.08(bd, 0.5H); 2.17(bt, 1H); 2.28(bd, 0.5H); 2.92(d, 1H); 2.96(d, 1H); 3.05(bt, 1H); 3.17(bd, 1H); 3.26(d, 1H); 3.42(d, 1H); 4.04(dd, 2H); 4.46(bs, 1H); 4.58(bs, 1H); 5.76(s, 2H, NH2). 6.52(bd, 1H); 6.71(d, 1H); 6.96(dd, 1H); 7.08(t, 2H); 7.33(dd, 2H); 7.51(dd, 1H); 7.68(1H)。
MS(m/z)ES+: 515.1(MH+, 100)。
【０３３４】
ｄ)(Ｅ)−９−[３−(２−アセチルアミノ−４−クロロペニル)−アクリロイル]−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５２】
2007534678.tif 000155
(Ｅ)−９−[３−(２−アミノ−４−クロロペニル)−アクリロイル]−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４３mg；０.０８mmol)のＴＨＦ(４ml)溶液およびＮＥｔ３(０.１２ml；０.８３mmol)を、アセチルクロライド(０.０５９ml；０.８３mmol)で還流温度で３０分処理し、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ２／８から３／７)により精製し、表題化合物を無色結晶として得る(２９mg；６２％)。
【０３３５】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.45(s, 9H); 2.09(bs, 3.5H); 2.18(bt, 1H); 2.28(bd, 0.5H); 2.90-3.21(m, 4H); 3.38(d, 1H); 3.43(d, 1H); 4.06(dd, 2H); 4.50(bd, 1H); 4.58(bs, 1H); 7.08(t, 2H); 7.17(dd, 1H); 7.28(m, 1H); 7.33(dd, 2H); 7.56(bs, 1H); 7.68(bd, 1H); 7.90(m, 1H); 9.90(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 557.1(MH+, 100)。
【０３３６】
ｅ)(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−アセトアミド
【化１５３】
2007534678.tif 000156
(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−アセトアミド(２６mg；０.０４６mmol)のＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ(１ml／１ml)溶液を室温に５分放置し、次いで蒸発乾固し、ＥｔＯＨ、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３／２Ｎ  ＮａＯＨに取り込み、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、残った樹脂を数滴のＥｔＯＨに溶解し、ＴＢＭＥで希釈し、沈殿した幾分かの不純物から濾過する。蒸発により、表題化合物を無色泡状物として得る(２０mg；９０％)。
【０３３７】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.10(s, 3H); 2.28(m, 2H); 2.37(m, 2H); 2.75-3.06(m, 4H); 3.37(d, 2H); 4.28(s, 1H); 4.48(s, 1H); 7.08-7.18(m, 4H); 7.33-7.40(m, 2H); 7.55(s, 1H); 7.65(d, 1H); 7.90(m, 1H); 9.90(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 457.1(MH+, 100)。
【０３３８】
実施例６９：(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−２−ジメチルアミノアセトアミド
ａ)(Ｅ)−９−｛３−[４−クロロ−２−(２−ジメチルアミノアセチルアミノ)−フェニル]−アクリロイル｝−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５４】
2007534678.tif 000157
ＴＨＦ(１ml)に溶解させた(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−アセトアミド(８０mg；０.１６mmol)を、クロロアセチルクロライド(０.０１５ml；０.１９mmol)で１５分、室温で処理する。ジメチルアミン(〜０.２ml)を入れ、反応混合物を室温で２０分放置し、蒸発乾固し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；アセトン／ヘキサン  ４／６から８／２)を介して精製し、表題化合物を無色泡状物として得る(５９mg；６４％)。
【０３３９】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.45(s, 9H); 2.08(bd, 0.5H); 2.18(bt, 1H); 2.25(bd, 0.5H); 2.32(s, 6H); 2.88-3.00(m, 2H); 3.00-3.22(m, 2H); 3.12(s, 2H); 3.28(d, 1H); 3.43(d, 1H); 3.98-4.13(m, 2H); 4.52(bd, 1H); 4.57(bs, 1H); 7.09(t, 2H); 7.20(dd, 1H); 7.30(m, 1H); 7.35(dd, 2H); 7.60(dd, 2H); 7.98(m, 1H); 9.82(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 600.1(MH+, 100)。
【０３４０】
ｂ)(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−２−ジメチルアミノアセトアミド
【化１５５】
2007534678.tif 000158
(Ｅ)−９−｛３−[４−クロロ−２−(２−ジメチルアミノアセチルアミノ)−フェニル]−アクリロイル｝−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５５mg；０.０９mmol)のＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ(１ml／１ml)溶液を、室温で５分放置し、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３／２Ｎ  ＮａＯＨに注ぎ、ＴＢＭＥ／ＥｔＯＨ(〜１０：１)で３回で抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する。得られた固体をＴＢＭＥ／ヘキサンで洗浄し、標的化合物をわずかに黄色の固体として得る(３０mg；５７％)。
【０３４１】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.28(d, 2H); 2.33(s, 6H); 2.36(d, 2H); 2.73-2.90(m, 2H); 2.97-3.05(m, 2H); 3.11(s, 2H); 3.35(dd, 2H); 4.28(s, 1H); 4.37(s, 1H); 7.12-7.20(m, 3H); 7.28(dd, 1H); 7.36(dd, 2H); 7.60(m, 2H); 7.89(d, 1H); 9.81(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 500.2(MH+, 100)。
【０３４２】
実施例７０：(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)メタンスルホンアミド
ａ)(Ｅ)−９−[３−(４−クロロ−２−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−アクリロイル]−７−(４−フルオロ−ベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５６】
2007534678.tif 000159
(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−アセトアミド(３７mg；０.０７mmol)のＴＨＦ(２ml)溶液およびＮＥｔ３(０.０６ml；０.４３mmol)をＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ(０.０１７ml；０.２１mmol)で処理する。室温で１０分後、２回目のＮＥｔ３(０.０６ml；０.４３mmol)およびＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ(０.０１７ml；０.２１mmol)を添加する。１０分後、反応物をＥｔＯＨ／２Ｎ  ＮａＯＨに注ぎ、５分放置し、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ９０／１０／１  次いで、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ８／２)により精製し、表題化合物を黄色泡状物として得る(１５mg；３５％)。
【０３４３】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.48(s, 9H); 2.05-2.33(m, 2H); 2.90-3.20(m, 4H); 3.02(s, 3H); 3.30(d, 1H); 3.42(d, 1H); 4.05(dd, 2H); 4.50(bd, 1H); 4.58(bs, 1H); 7.08(t, 2H); 7.18(dd, 1H); 7.32-7.40(m, 4H); 7.83(d, 1H); 7.93(dd, 1H)。
MS(m/z)ES+: 593.1(MH+, 100)。
【０３４４】
ｂ)(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)メタンスルホンアミド
【化１５７】
2007534678.tif 000160
(Ｅ)−９−[３−(４−クロロ−２−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−アクリロイル]−７−(４−フルオロ−ベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１５mg；０.０２mmol)をＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ(１ml／１ml)に溶解し、室温に１０分放置する。２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３／２Ｎ  ＮａＯＨを添加し、反応混合物をＴＢＭＥ／ＥｔＯＨ(〜１０／１)で３回で抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、得られた固体をＴＢＭＥでトリチュレートして、表題化合物を黄色がかった結晶として得る(７mg；５８％)。
【０３４５】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.24-2.42(m, 4H); 2.71(s, 3H); 2.82-3.20(m, 4H); 3.40(dd, 2H); 4.37(s, 1H); 4.51(s, 1H); 7.08(d, 1H); 7.12-7.20(m, 2H); 7.23-7.32(m, 2H); 7.40(dd, 2H); 7.55(d, 1H); 7.93(d, 1H)。
MS(m/z)ES+: 494.2(MH+,100)。
【０３４６】
実施例７１：(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−ウレアヒドロクロライド
ａ)９−[(Ｅ)−３−(４−クロロ−２−ウレイドフェニル]−アクリロイル｝−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５８】
2007534678.tif 000161
反応を実施例４に準じて行い、表題生成物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ４／６から７／３)を介して精製し、所望の生成物を無色泡状物として得る(８８mg；８２％)。
【０３４７】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.46(s, 9H); 2.08(bd, 0.5H); 2.18(bt, 1H); 2.28(bd, 0.5H); 2.90-3.11(m, 3H); 3.30(dd, 2H); 3.45(t, 1H); 3.97-4.14(m, 2H); 4.48(bd, 1H); 4.59(bs, 1H); 6.23(s, 2H); 7.02-7.15(m, 4H); 7.33(dd, 2H); 7.68(s, 1H); 7.73(dd, 1H); 7.93(d, 1H); 8.38(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 558.1(MH+)。
【０３４８】
ｂ)(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−ウレアヒドロクロライド(ＡＳＴ３９１)
【化１５９】
2007534678.tif 000162
９−[(Ｅ)−３−(４−クロロ−２−ウレイドフェニル]−アクリロイル｝−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８０mg；０.１４３mmol)をＥｔＯＨ／濃ＨＣｌ(１ml／１ml)に溶解し、２分後に注意深く蒸発させ、温ＥｔＯＨから再結晶させて、表題化合物を無色結晶として得る(５０mg；７１％)。
【０３４９】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.25(d, 1H); 2.32(d, 1H); 3.00-3.15(m, 2H); 3.24(bs, 1H); 3.41-3.54(m, 5H); 4.75(bd, 2H); 6.26(bs, 2H); 7.05-7.21(m, 4H); 7.46(m, 2H); 7.70-7.78(m, 2H); 7.93(s, 1H); 8.30(bs, 1H); 8.48(s, 1H); 9.48(bs, 1H)。
MS(m/z)ES+: 458.0(MH+)。
【０３５０】
実施例７２：(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−アセトアミド
ａ)(Ｅ)−９−[３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−フルオロペニル)−アクリロイル]−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６０】
2007534678.tif 000163
(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−フルオロ−フェニル)−アクリル酸(実施例１５３に記載の通り製造)を実施例６８ｂに準じて処理し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ３／７)を介して精製し、所望の生成物をＴＢＭＥからの再結晶後に得る(３０５mg；８９％)。
【０３５１】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.46(s, 9H); 2.03(s, 3H); 2.18(bt, 2H); 2.30(bd, 1H); 2.90-3.00(m, 2H); 3.30(s, 2H); 3.40-3.50(dd, 1H); 4.00-4.12(m, 2H); 4.48-4.58(m, 2H); 7.08(t, 2H); 7.25(dd, 1H); 7.33(dd, 2H); 7.58(m, 2H); 8.00(m, 1H); 9.88(s, 1H)。
MS(m/z)ES-: 573.2(MH-)。
【０３５２】
ｂ)(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−アセトアミドヒドロクロライド
【化１６１】
2007534678.tif 000164
表題化合物を実施例７１ｂに記載の方法に従い得て、所望の化合物を無色結晶として得る(１６２mg；６１％)。
【０３５３】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.08(s, 3H); 2.25(d, 1H); 2.32(d, 1H); 3.00-3.28(m, 2H); 3.51(bd, 2H); 4.62(bs, 4H); 4.75(s, 2H); 7.16(t, 2H); 7.25(d, 1H); 7.45(bt, 2H); 7.58-7.65(m, 2H); 7.97(d, 1H); 8.32(bs, 1H); 9.53(bs, 1H); 9.93(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 473.2(MH+)。
【０３５４】
実施例７３：(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝フェニル)−ウレア
ａ)３,９−ジベンジル−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン
【化１６２】
2007534678.tif 000165
３,９−ジベンジル−３,７,９−トリアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン(０.５ｇ；１.６３mmol)をＭｅＯＨ(２０ml)に溶解し、ホルムアルデヒド(水性３５％；０.５６ml；６.５mmol)を添加し、混合物を５０℃で１５分放置する。ＮａＢＨ４(１８６mg；４.８mmol)を添加し、撹拌を１５分続ける。反応を２Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、Ｋ２ＣＯ３の飽和溶液を添加し、混合物をＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、表題生成物を黄色がかった油状物として得る(５５０mg；１００％)。
【０３５５】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.18(s, 3H); 2.42-2.65(m, 8H); 2.72(bs, 2H); 3.43(s, 2H); 3.88(s, 2H); 7.20(bt, 2H); 7.26-7.36(m, 8H)。
MS(m/z)ES+: 322(MH+)。
【０３５６】
ｂ)３−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナンジヒドロクロライド
【化１６３】
2007534678.tif 000166
３,９−ジベンジル−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン(５２０mg；１.６２mmol)をＨＯＡｃ(１５０ml)に溶解し、Ｐｄ／Ｃ(１ｇ)で１時間水素化する。ＨＣｌ(３.３mmol)のエーテル(２０ml)溶液を添加し、混合物を蒸発乾固し、表題生成物を無色固体として得る(３４５mg；９８％)。
【０３５７】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.20(s, 3H); 2.70(bd, 2H); 3.08(bd, 2H); 3.52(bd, 2H); 3.58(bd, 2H); 3.80(bs, 2H); 8.45(bs, 1H); 9.90(bs, 1H); 10.11(bs, 1H); 10.48(bs, 1H)。
MS(m/z)ES+: 142(MH+)。
【０３５８】
ｃ)３−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン
【化１６４】
2007534678.tif 000167
３−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナンジヒドロクロライド(３４０mg；１.６mmol)をＥｔＯＨ(１８ml)４−フルオロベンジルクロライド(０.１９ml；１.６mmol)に溶解し、ＮａＨＣＯ３(６７０mg；７.９mmol)を添加し、混合物を２.５時間還流する。溶媒を蒸発させ、残渣をＴＢＭＥに取り込み、濾過し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ９０／１０／１から８０／２０／２)を介して精製し、所望の生成物を黄色油状物として得る(２４０mg；６１％)。
【０３５９】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.17(s, 3H); 2.25-2.35(m, 4H); 2.58-2.65(bd, 4H); 2.91(bs, 2H); 3.39(s, 2H); 4.35(bs, 1H); 7.10(t, 2H); 7.35(dd, 2H)。
MS(m/z)ES+: 250.1(MH+)。
【０３６０】
ｄ)(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝フェニル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６５】
2007534678.tif 000168
反応を実施例６８ｂに準じて行い、表題生成物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ９０／１０／１)を介して精製し、所望の生成物を黄色泡状物として得る(４８０mg；９０％)。
MS(m/z)ES+: 530(MH+)。
【０３６１】
ｅ)(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロペニル)−１−[３−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−プロペノン
【化１６６】
2007534678.tif 000169
(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝フェニル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４８０mg；０.７６mmol)をＥｔＯＨ(４ml)および濃ＨＣｌ(６ml)に溶解し、室温で１−２分放置する。水を添加し、混合物をＴＢＭＥで洗浄する。水相を、Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液の添加によりｐＨ〜１０に合わせ、次いで、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、表題生成物を黄色泡状物として得る(３３０mg；１００％)。
【０３６２】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.15(s, 3H); 2.20(dd, 1H); 2.25(dd, 2H); 2.35(dd, 1H); 2.75-2.85(m, 4H); 3.44(q, 2H); 4.47(bs, 1H); 4.60(bs, 1H); 5.73(bs, 2H); 6.50(dd, 1H); 6.70(d, 1H); 6.95(d, 1H); 7.11(t, 2H); 7.36(dd, 2H); 7.52(d, 1H); 7.65(d, 1H)。
MS(m/z)ES+: 429(MH+)。
【０３６３】
ｆ)(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝フェニル)−ウレア
【化１６７】
2007534678.tif 000170
反応を実施例４に準じて行い、表題生成物を、クロマトグラフィー(XTerra、RP18、７μm、ＭｅＣＮ／水  ４０／６０から１００／０)を介して精製し、表題化合物を黄色がかった泡状物として得る(４２mg；５５％)。
【０３６４】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.18(s, 3H); 2.24(dd, 1H); 2.30(dd, 2H); 2.48(dd, 1H); 2.75-2.85(m, 4H); 3.44(q, 2H); 4.50(bs, 1H); 4.63(bs, 1H); 6.25(bs, 2H); 7.05(dd, 1H); 7.10-7.17(m, 3H); 7.36(dd, 2H); 7.69(d, 1H); 7.36(d, 1H); 7.95(d, 1H); 8.40(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 472(MH+)。
【０３６５】
実施例７４：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−メタンスルホンアミド
【化１６８】
2007534678.tif 000171
反応を実施例７０ａに準じて行い、表題生成物を、クロマトグラフィー(XTerra、RP18、７μm、ＭｅＣＮ／水  ４０／６０から１００／０)を介して精製し、表題化合物を黄色がかった泡状物として得て、それをさらにクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ９０／１０／０.５から８０／２０／１)を介して精製し、所望の生成物を黄色泡状物として得る(２５mg；３５％)。
【０３６６】
1H-NMR(400MHz; CDCl3), δ (ppm): 2.45-2.60(m, 4H); 2.70-2.90(m, 3H); 3.00-3.400(m, 4H); 3.08(s, 3H); 3.65(bd, 2H); 4.48(bs, 1H); 4.83(bs, 1H); 6.78(d, 1H); 7.00(t, 2H); 7.16(d, 1H); 7.16(d, 1H); 7.37(bt, 2H); 7.47(d, 1H); 7.55(s, 1H); 7.83(d, 1H)。
MS(m/z)ES+: 507.1(MH+)。
【０３６７】
実施例７５：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝フェニル)−アセトアミド
【化１６９】
2007534678.tif 000172
反応を実施例１ｆに準じて行い、表題生成物を、クロマトグラフィー(XTerra、RP18、７μm、ＭｅＣＮ／水  ４０／６０から１００／０)を介して精製し、表題化合物を黄色泡状物として得る(２１mg；２８％)。
【０３６８】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.100(s, 3H); 2.16(s, 3H); 2.22(d, 1H); 2.28(m, 2H); 2.37(dd, 1H); 2.76-2.85(m, 4H); 3.45(q, 2H); 4.52(bs, 1H); 4.60(bs, 1H); 7.12(t, 2H); 7.17(d, 1H); 7.25(dd, 1H); 7.37(dd, 2H); 7.54(bs, 1H); 7.65(d, 1H); 7.90(d, 1H); 9.90(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 471.1(MH+)。
【０３６９】
実施例７６：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシフェニル)−アセトアミド
ａ)(Ｅ)−９−[３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシフェニル)−アクリロイル]−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７０】
2007534678.tif 000173
酸(実施例２３ｃ)およびアミン(実施例６４ｈ)を実施例２３ｄに準じて結合させ、表題生成物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ５／６)を介して精製し、所望の生成物を黄色泡状物として得る(４０mg；５２％)。
MS(m/z)ES+: 545.1(MH+)。
【０３７０】
ｂ)(Ｅ)−９−[３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−メトキシフェニル)−アクリロイル]−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７１】
2007534678.tif 000174
反応を実施例１ｆに準じて行い、表題生成物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ４／６から１／１)を介して精製し、所望の生成物を黄色結晶として得る(５４mg；５０％)。
【０３７１】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.46(s, 9H); 2.05(s, 3H); 2.10(bd, 0.5H); 2.20(bd, 1H); 2.32(bd, 0.5H); 2.90-3.13(m, 4H); 3.42(d, 1H); 3.47(d, 1H); 3.91(s, 3H); 4.08(d, 1H); 4.13(d, 1H); 4.52(bd, 1H); 4.59(bs, 1H); 7.10(t, 2H); 7.21(dd, 1H); 7.36(bt, 2H); 7.46(m, 2H); 7.62(d, 1H); 9.75(d, 1H)。
MS(m/z)ES+: 587.1(MH+)。
【０３７２】
ｃ)Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシフェニル)−アセトアミドヒドロクロライド
【化１７２】
2007534678.tif 000175
表題化合物を実施例７１ｂに記載の方法に従い得て、所望の化合物を無色結晶として得る(１６２mg；６１％)。
【０３７３】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.03(s, 3H); 2.26(d, 1H); 2.35(d, 1H); 3.00-3.12(m, 3H); 3.24(bs, 1H); 3.50(bs, 4H); 3.93(s, 3H); 4.78(s, 2H); 7.17-7.25(m, 3H); 7.45-7.50(m, 4H); 7.65(d, 1H); 8.32(bs, 1H); 9.46(bs, 1H); 9.80(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 487(MH+)。
【０３７４】
実施例７７：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシフェニル)−メタンスルホンアミドヒドロクロライド
ａ)９−[(Ｅ)−３−(４−クロロ−２−メタンスルホニルアミノ−５−メトキシフェニル)−アクリロイル]−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７３】
2007534678.tif 000176
反応を実施例７０ａに準じて行い、表題生成物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ９５／５／２から９５／５／０)を介して精製し、所望の生成物を黄色泡状物として得る(８４mg；６２％)。
【０３７５】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.48(s, 9H); 2.10(bd, 0.5H); 2.20(bt, 1H); 2.32(bd, 0.5H); 2.90-3.00(m, 3H); 3.07(s, 3H); 3.20(bd, 1H); 3.52(bd, 1H); 3.49(bd, 1H); 3.95(s, 3H); 4.05(d, 1H); 4.12(d, 1H); 4.50(bs, 1H); 4.57(bs, 1H); 7.08(t, 2H); 7.20(dd, 1H); 7.30-7.38(m, 3H); 7.50(bs, 1H); 7.82(d, 1H); 9.42(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 623.1(MH+)。
【０３７６】
ｂ)Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシフェニル)−メタンスルホンアミドヒドロクロライド
【化１７４】
2007534678.tif 000177
表題化合物を実施例７１ｂに記載の方法に従い得て、所望の化合物を無色結晶として得る(５１mg；８１％)。
【０３７７】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.28(bd, 1H); 2.46(bd, 1H); 2.96(s, 3H); 3.03-3.30(m, 4H); 3.48(bs, 5H); 3.97(s, 3H); 4.75(s, 2H); 7.13-7.23(m, 2H); 7.39(s, 1H); 7.46(m, 2H); 7.53(s, 1H); 7.86(d, 1H); 8.35(bd, 1H); 9.43(bs, 1H)。
MS(m/z)ES+: 523(MH+)。
【０３７８】
実施例７８：(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル)−ウレアヒドロクロライド
ａ)９−[(Ｅ)−３−(４−クロロ−５−メトキシ−２−ウレイドフェニル)−アクリロイル]−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７５】
2007534678.tif 000178
反応を実施例４に準じて行い、表題生成物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １／１から７／３)を介して精製し、所望の生成物を黄色泡状物として得る(９８mg；６６％)。
【０３７９】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.46(s, 9H); 2.09(bd, 0.5H); 2.20(bs, 1H); 2.30(bd, 0.5H); 2.90-3.11(m, 3H); 3.18-3.35(m, 2H); 3.47(dd, 1H); 3.90(s, 3H); 4.05(d, 1H); 4.13(d, 1H); 4.50(bs, 1H); 4.60(bs, 1H); 6.03(s, 2H); 7.08(t, 2H); 7.15(dd, 1H); 7.31-7.39(m, 3H); 7.67-7.72(m, 2H); 8.20(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 588.2(MH+, 70); 488.2(100)。
【０３８０】
ｂ)(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル)−ウレアヒドロクロライド
【化１７６】
2007534678.tif 000179
表題化合物を実施例７１ｂに記載の方法に従い得て、所望の化合物を黄色がかった結晶として得る(６２mg；７６％)。
【０３８１】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.28(d, 1H); 2.35(d, 1H); 3.03-3.12(m, 3H); 3.23(m, 1H); 3.45-3.53(m, 4H); 3.89(s, 3H); 4.75(bd, 2H); 6.02(bs, 2H); 7.18(bt, 3H); 7.39(s, 1H); 7.46(bt, 2H); 7.69(s, 1H); 7.73(s, 1H); 8.26(s, 1H); 8.35(bs, 1H); 9.45(bs, 1H)。
MS(m/z)ES+: 488.0(MH+)。
【０３８２】
実施例７９：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル)−２−ジメチルアミノアセトアミドジヒドロクロライド
ａ)９−｛(Ｅ)−３−[４−クロロ−２−(２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−５−メトキシ−フェニル]−アクリロイル｝−７−(４−フルオロ−ベンジル)−３,７,９−トリアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７７】
2007534678.tif 000180
反応を実施例６９ａに準じて行い、表題生成物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １／１)を介して精製し、所望の生成物を無色泡状物として得る(６７mg；４２％)。
MS(m/z)ES+: 631.0(MH+)。
【０３８３】
ｂ)Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル)−２−ジメチルアミノアセトアミドジヒドロクロライド
【化１７８】
2007534678.tif 000181
表題化合物を実施例６９ｂに記載の方法に従い得て、所望の化合物をほぼ無色の結晶として得る(５１mg；８６％)。
【０３８４】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.22(d, 1H); 2.33(d, 1H); 2.88(s, 6H); 3.00-3.11(m, 3H); 3.22(bs, 1H); 3.42-3.54(m, 4H); 3.95(s, 3H); 4.18(d, 2H); 4.73(bs, 1H); 4.80(bs, 1H); 7.18(t, 2H); 7.28(d, 1H); 7.47(bt, 2H); 7.51(s, 1H); 7.53(s, 1H); 7.61(d, 1H); 8.30(bs, 1H); 9.80(bs, 1H); 9.93(bs, 1H); 10.57(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 530.1(MH+)。
【０３８５】
実施例８０：Ｎ−(２−｛(Ｅ)−３−[３−アセチル−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−５−クロロ−４−メトキシフェニル)−アセトアミド
【化１７９】
2007534678.tif 000182
ＴＢＭＥ／ＴＨＦ／２Ｎ  ＮａＯＨ  ２ml／４ml／２mlに溶解させたＮ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシフェニル)−アセトアミドヒドロクロライド(１００mg；１.９２mmol)を、撹拌下、アセチルクロライド(０.０２０ml；０.２８mmol)で５分、室温で処理する。反応混合物をＮａ２ＣＯ３の飽和溶液に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １／１から８／２)を介して精製し、所望の生成物を無色泡状物として得て、それをアセトンから結晶化させる(３７mg；３７％)。
【０３８６】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.96(d, 3H); 2.05(s, 3H); 2.72-3.05(m, 3H); 3.15-3.40(m, 3H); 3.90(m, 4H); 4.48-4.60(m, 3H); 7.10(t, 2H); 7.18-7.27(m, 3H); 7.43(d, 1H); 7.48(s, 1H); 7.62(d, 1H); 9.70(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 529.03(MH+)。
【０３８７】
実施例８１：９−[(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−メトキシフェニル)−アクリロイル]−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸メチルアミド
【化１８０】
2007534678.tif 000183
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシフェニル)−アセトアミド(実施例７６の遊離塩基)を実施例２３ｆに準じて処理し、生成物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ９５／５／０.５から９０／１０／１)を介して精製し、アセトン／ＴＢＭＥから結晶化させて、所望の生成物を得る(２３mg；６８％)。
【０３８８】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.03(s, 3H); 2.16(bd, 1H); 2.27(bd, 1H); 2.67(d, 3H); 2.88-3.00(m, 3H); 3.06(bd, 1H); 3.30(q, 2H); 3.92(s, 3H); 4.10(bt, 2H); 4.47(bs, 1H); 4.53(bs, 1H); 6.25(q, 1H); 7.07(t, 2H); 7.21(d, 1); 7.27(dd, 2H); 7.42(s, 1H); 7.47(s, 1H); 7.62(d, 1H); 9.68(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 544(MH+)。
【０３８９】
実施例８２：９−[(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−メトキシフェニル)−アクリロイル]−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ジメチルアミド
【化１８１】
2007534678.tif 000184
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシフェニル)−アセトアミド(実施例７６ｃの遊離塩基)を実施例８に準じて処理し、生成物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ９５／５／０.５)を介して精製し、ＴＢＭＥから結晶化させて所望の生成物を得る(１７mg；４９％)。
【０３９０】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.03(s, 3H); 2.14(bd, 1H); 2.27(bd, 1H); 2.70(s, 6H); 2.91(d, 1H); 2.97(bd, 1H); 3.07(s, 2H); 3.10-3.32(m, 3H); 3.85(t, 1H); 3.93(s, 3H); 4.50(bs, 1H); 4.55(bs, 1H); 7.08(t, 2H); 7.20(d, 1H); 7.28(dd, 2H); 7.43(s, 1H); 7.47(s, 1H); 7.62(d, 1H); 9.71(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 558(MH+)。
【０３９１】
実施例８３：９−[(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−メトキシフェニル)−アクリロイル]−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸メチルエステル
【化１８２】
2007534678.tif 000185
反応を、グロロギ酸メチルを使用して実施例８０に準じて行い、表題生成物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ９５／５／２から９５／５／０)を介して精製し、所望の生成物を無色結晶として得る(２４mg；７２％)。
【０３９２】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.03(s, 3H); 2.11(bd, 0.5H); 2.22(bt, 1H); 2.32(bd, 0.5H); 2.90(bt, 1H); 2.95-3.45(m, 5H); 3.69(s, 3H); 3.92(d, 3H); 4.03(d, 1H); 4.20(d, 1H); 4.45-4.61(m, 2H); 7.09-7.27(m, 5H); 7.42-7.48(m, 2H); 7.63(d, 1H); 9.70(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 545(MH+)。
【０３９３】
実施例８４：Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−７−メタンスルホニル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル)−アセトアミド
【化１８３】
2007534678.tif 000186
反応を、メタンスルホニルクロライドを使用して、実施例８０に準じて行い、表題生成物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ９５／５／０.５)を介して精製し、所望の生成物を、無色ガラスとして得る(２２mg；６７％)。
【０３９４】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.04(s, 3H); 2.25(d, 1H); 2.38(d, 1H); 2.83(s, 3H); 2.92-3.08(m, 3H); 3.17(d, 1H); 3.42(q, 2H); 3.59-3.66(m, 2H); 3.93(s, 3H); 4.70(d, 2H); 7.07(t, 2H); 7.21(d, 1H); 7.35-7.48(m, 4H); 7.65(d, 1H); 9.72(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 565(MH+)。
【０３９５】
実施例８５：５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−７−メタンスルホニル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド
【化１８４】
2007534678.tif 000187
５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,７,９−トリアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド(実施例４０、７０ｂに記載の方法に従い(Ｅ)−３−(４−クロロ−２−ジメチルスルファモイル−５−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アクリル酸から得る)を、メタンスルホニルクロライドで実施例８０に記載の方法に従い処理し、表題化合物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ３／７)を介して精製し、無色泡状物として得て、ＴＢＭＥ／ヘキサンから結晶化させる(３３mg；６９％)。
【０３９６】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.25(bd, 1H); 2.36(bd, 1H); 2.76(s, 6H); 2.83(s, 3H); 2.93(d, 1H); 2.98(d, 1H); 3.08(d, 1H); 3.16(d, 1H); 3.42(q, 2H); 3.60(d, 2H); 4.68(d, 2H); 7.07(t, 2H); 7.33(d, 1H); 7.38(dt, 2H); 8.05(s, 1H); 8.21(d, 1H); 8.26(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 669(MH+)。
【０３９７】
実施例８６：Ｎ−(２−｛(Ｅ)−３−[３−アセチル−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−５−クロロ−４−フルオロペニル)−アセトアミド
【化１８５】
2007534678.tif 000188
実施例７２ｂを実施例８０に記載の条件に従い処理し、表題化合物を得て、それをクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １／１から１／０)での精製後、所望の生成物を黄色泡状物として得て、アセトンから結晶化させる(３１mg；７８％)。
【０３９８】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.95(d, 3H); 2.08(s, 3H); 2.15(d, 1H); 2.25(d, 1H); 2.72(bd, 1H); 2.82(bd, 1H); 2.93(bq, 4H); 3.43(bt, 1H); 3.90(bt, 1H); 4.55(bd, 2H); 7.11(bt, 2H); 7.21-7.32(m, 3H); 7.60-7.68(bd, 2H); 8.02(bd, 1H); 9.90(bs, 1H)。
MS(m/z)ES+: 517(MH+)。
【０３９９】
実施例８７：Ｎ−(５−クロロ−(２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メチルフェニル)−アセトアミドヒドロクロライド
ａ)９−[(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メチルフェニル)アクリロイル]−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８６】
2007534678.tif 000189
(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メチルフェニル)アクリル酸(実施例４１ｃ)を実施例７６ａに記載の条件に従い処理し、標的化合物を黄色泡状物として得る(３４２mg；７５％)。
【０４００】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.46(s, 9H); 2.21(s, 2H); 2.93(bt, 4H); 3.31(s, 2H); 3.43(m, 2H); 3.70(m, 2H); 4.00-4.12(m, 2H); 4.47(m, 1H); 4.58(bs, 1H); 6.38(bd, 2H); 6.90(m, 1H); 7.08(t, 2H); 7.33(bt, 2H); 7.55 bd, 1H); 7.75(d, 1H)。
LC-MS(m/z)ES+: 528(M+)。
【０４０１】
ｂ)９−[(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メチルフェニル)アクリロイル]−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８７】
2007534678.tif 000190
反応を実施例１ｆに準じて行い、表題生成物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ２／８から４／６)を介して精製し、所望の生成物を無色固体として得る(４０mg；３７％)。
【０４０２】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.47(s, 9H); 2.07(s, 3H); 2.17(bt, 1H); 2.33(s, 3H); 2.90-3.00(m, 3H); 3.01-3.11(m, 2H); 3.30(bs, 2H); 4.02-4.13(m, 2H); 4.50(bs, 1H); 4.57(bs, 1H); 7.08(t, 2H); 7.17(dd, 1H); 7.34(dd, 2H); 7.50(d, 1H); 7.63(d, 1H); 7.87(d, 1H); 9.80(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 570(M+)。
【０４０３】
ｃ)Ｎ−(５−クロロ−(２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メチルフェニル)−アセトアミドヒドロクロライド
【化１８８】
2007534678.tif 000191
表題化合物を実施例７１ｂに記載の方法に従い得て、所望の化合物を無色結晶として得る(３３mg；９８％)。
【０４０４】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.08(s, 3H); 2.21-2.30(m, 2H); 2.31(s, 3H); 3.02-3.10(m, 4H); 3.20(bs, 1H); 3.41-3.52(m, 4H); 4.73(bs, 2H); 7.12-7.22(m, 2H); 7.41-7.50(m, 2H); 7.51(s, 1H); 7.65(d, 1H); 7.85(s, 1H); 8.32(bs, 1H); 9.56(bs, 1H); 9.85(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 471.3(MH+)。
【０４０５】
実施例８８：Ｎ−(５−クロロ−(２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メチルフェニル)−メタンスルホンアミドヒドロクロライド
【化１８９】
2007534678.tif 000192
９−[(Ｅ)−３−(４−クロロ−２−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−フェニル)−アクリロイル]−７−(４−フルオロ−ベンジル)−３,７,９−トリアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例７０ａに記載の条件に従い８７ａをメタンスルホニルクロライドで処理して得る)を実施例７１ｂに準じて脱保護し、表題化合物を無色結晶として得る(３０mg；５７％)。
【０４０６】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.25-2.35(m, 2H); 2.37(s, 3H); 2.97(s, 3H); 3.03-3.10(m, 4H); 3.43-3.53(m, 4H); 4.73(bs, 2H); 7.18(dd, 2H); 7.38(s, 1H); 7.46(m, 2H); 7.85(d, 1H); 7.91(s, 1H); 8.32(bs, 1H); 9.36(bs, 1H); 9.60(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 507.2(MH+)。
【０４０７】
実施例８９：(５−クロロ−(２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メチルフェニル)−ウレアヒドロクロライド
【化１９０】
2007534678.tif 000193
９−[(Ｅ)−３−(４−クロロ−５−メチル−２−ウレイド−フェニル)−アクリロイル]−７−(４−フルオロ−ベンジル)−３,７,９−トリアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例４に記載の条件に従い実施例８７ａをＮａＯＣＮで処理して得る)を実施例７１ｂに準じて脱保護し、表題化合物を無色結晶として得て、温ＥｔＯＨから再結晶させる(６８mg；６９％)。
【０４０８】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.13-2.38(m, 5H); 3.02-3.11(m, 4H); 3.45-3.52(m, 4H); 4.74(bd, 2H); 6.15(bs, 2H); 7.12(d, 1H); 7.17(t, 2H); 7.45(t, 2H); 7.70(m, 2H); 7.83(s, 1H); 8.30(bs, 1H); 8.37(s, 1H); 9.40(bs, 1H)。
MS(m/z)ES+: 472.3(MH+)。
【０４０９】
実施例９０：Ｎ−(５−クロロ−(２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メチルフェニル)−２−ジメチルアミノアセトアミドジヒドロクロライド
【化１９１】
2007534678.tif 000194
９−｛(Ｅ)−３−[４−クロロ−２−(２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−５−メチル−フェニル]−アクリロイル｝−７−(４−フルオロ−ベンジル)−３,７,９−トリアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例６９ａに記載の条件に従い処理して実施例８７ａから得る)を実施例７１ｂに準じて脱保護し、表題化合物を無色結晶として得て、温ＥｔＯＨから再結晶させる(４６mg；７２％)。
【０４１０】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.23(d, 1H); 2.32(d, 1H); 2.37(s, 3H); 2.90(s, 6H); 3.06(m, 4H); 3.49(m, 4H); 4.21(s, 2H); 4.75(bs, 2H); 7.19(t, 2H); 7.25(d, 1H); 7.49(t, 2H); 7.58(s, 1H); 7.63(d, 1H); 7.96(s, 1H); 8.32(bs, 1H); 9.70(bs, 1H); 9.93(bs, 1H); 10.12(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 514.3(MH+)。
【０４１１】
実施例９１：(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−９−[３−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−３−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メチルフェニル)−ウレア
ａ)７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１９２】
2007534678.tif 000195
３−メチル−３,７,９−トリアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナンジヒドロクロライド(実施例７３ｂ)(８００mg；３.７mmol)の２Ｎ  ＮａＯＨ(１２ml)およびＴＨＦ(２０ml)の溶液を、(ＢＯＣ)２Ｏ(８３０mg；３.７mmol)で３０分、室温で処理する。固体Ｋ２ＣＯ３を添加し、濾過し、残渣をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ９５／５／０.５から９０／１０／１)を介して精製し、所望の生成物を無色結晶として得る(２８５mg；２０％)。
MS(m/z)ES+: 242(MH+)。
【０４１２】
ｂ)９−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１９３】
2007534678.tif 000196
７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.５ｇ；６.２２mmol)、４−フルオロベンジルクロライド(０.８２１ml；６.８mmol)およびＮａＨＣＯ３(２.６ｇ；３１.１mmol)のＥｔＯＨ(２０ml)溶液を４時間還流する。ＥｔＯＨを蒸発させ、残渣をＴＢＭＥに取り込み、濾過し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ヘキサン  １／１)を介して精製し、所望の生成物を無色結晶として得る(１.４４ｇ；６６％)。
【０４１３】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(s, 9H); 2.03(s, 3H); 2.36(bt, 2H); 2.60(m, 4H); 3.12(bd, 1H); 3.29(bd, 1H); 3.75(d, 1H); 3.82(d, 1H); 3.83(s, 2H); 7.10(t, 2H); 7.38(dd, 2H)。
MS(m/z)ES+: 350(MH+, 100); 250(55)。
【０４１４】
ｃ)９−(４−フルオロベンジル)−３−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン
【化１９４】
2007534678.tif 000197
９−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７５０mg；２.１mmol)を濃ＨＣｌ(４ml)に溶解し、５分後、形成した沈殿を濾取する。塩基を、ＴＢＭＥ懸濁液を２Ｎ  ＮａＯＨで洗浄することにより遊離させる。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、所望の生成物を黄色油状物として得る(５３２mg；９９％)。
【０４１５】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.10(s, 3H); 2.40(bs, 2H); 2.53(bd, 3H); 2.69(bd, 2H); 2.75(bd, 2H); 3.03(bd, 2H); 3.83(s, 2H); 7.10(t, 2H); 7.36(dd, 2H)。
MS(m/z)ES+: 250(MH+)。
【０４１６】
ｄ)(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メチルフェニル)−１−[９−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−３−イル]−プロペノン
【化１９５】
2007534678.tif 000198
縮合反応を実施例２３ｄに準じて行い、所望の生成物を黄色泡状物として得る(６３４mg；７６％)。
【０４１７】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.02(s, 3H); 2.18(s, 3H); 2.32-2.39(m, 2H); 2.63(d, 1H); 2.71-2.82(m, 3H); 3.18(dd, 1H); 3.63(dd, 1H); 3.87(s, 2H); 4.00(d, 1H); 4.14(d, 1H); 5.32(bs, 2H); 6.73(s, 1H); 6.92(d, 1H); 7.13(t, 2H); 7.40(dd, 2H); 7.45(s, 1H); 7.54(d, 1H)。
MS(m/z)ES+: 443(MH+)。
【０４１８】
ｅ)(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−９−[３−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−３−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メチルフェニル)−ウレア
【化１９６】
2007534678.tif 000199
反応を実施例４に準じて行い、表題生成物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ９８／２／０.２から９５／５／０.５)を介して精製し、所望の生成物を無色結晶として得る(７４mg；５６％)。
【０４１９】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.03(s, 3H); 2.29(s, 3H); 2.32-2.40(m, 2H); 2.63(d, 1H); 2.72-2.83(m, 3H); 3.20(bd, 1H); 3.52(bd, 1H); 3.88(s, 2H); 4.03(d, 1H); 4.18(d, 1H); 6.13(bs, 2H); 7.08(d, 1H); 7.15(d, 2H); 7.40(dd, 2H); 7.58(d, 1H); 7.70(s, 1H); 7.86(s, 1H); 8.25(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 486(MH+)。
【０４２０】
実施例９２：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[９−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−３−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メチルフェニル)−メタンスルホンアミド
【化１９７】
2007534678.tif 000200
反応を実施例７０ａに準じて行い、表題生成物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  １００／０／０から８５／１５／１.５)を介して精製し、所望の生成物を黄色泡状物として得て、ＴＢＭＥ／アセトンから再結晶させる(３８mg；２７％)。
【０４２１】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.05(bs, 3H); 2.35(s, 3H); 2.32-2.42(m, 2H); 2.63(bd, 1H); 2.73-2.83(m, 3H); 2.95(s, 3H); 3.20(dd, 1H); 3.65(bd, 1H); 3.88(s, 2H); 4.05(d, 1H); 4.15(d, 1H); 7.12(t, 3H); 7.33(s, 1H); 7.40(dd, 2H); 7.71(d, 1H); 7.90(s, 1H); 9.55(bs, 1H)。
MS(m/z)ES+: 521(MH+)。
【０４２２】
実施例９３：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[９−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−３−イル]−３−オキソプロペニル｝−アセトアミド
【化１９８】
2007534678.tif 000201
反応を実施例１ｆに準じて行い、表題生成物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ９７／３／０.３)を介して精製し、所望の生成物を黄色泡状物として得て、それをアセトンから再結晶させる(６７mg；５１％)。
【０４２３】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.02(s, 3H); 2.07(s, 3H); 2.34(s, 3H); 2.33-2.39(m, 2H); 2.52(d, 1H); 2.73(d, 1H); 2.80(bs, 2H); 3.20(dd, 1H); 3.65(dd, 1H); 3.88(s, 2H); 4.03(d, 1H); 4.15(d, 1H); 7.09-7.17(m, 3H); 7.40(dd, 2H); 7.47(s, 1H); 7.52(d, 1H); 7.84(s, 1H); 9.87(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 485(MH+)。
【０４２４】
実施例９４：Ｎ−(２−｛(Ｅ)−３−[３−アセチル−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−５−クロロ−４−メチルフェニル)−アセトアミド
【化１９９】
2007534678.tif 000202
表題化合物を実施例８０に記載の方法に従い得て、所望の化合物を無色結晶として得て、アセトン／ＴＢＭＥから結晶化させる(１１mg；５８％)。
【０４２５】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.96(d, 3H); 2.07(s, 3H); 2.17(bd, 1H); 2.25(bd, 1H); 2.32(s, 3H); 2.73(bd, 1H); 2.83(bd, 1H); 2.96(dd, 2H); 3.32(bd, 1H); 3.30(dd, 2H); 3.90(t, 1H); 4.47-4.62(m, 2H); 7.11(t, 2H); 7.18(d, 1H); 7.25(dd, 2H); 7.50(d, 1H); 7.65(d, 1H); 7.89(d, 1H); 9.80(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 513(MH+)。
【０４２６】
実施例９５：(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メチルフェニル)−ウレアヒドロクロライド
【化２００】
2007534678.tif 000203
(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メチル−フェニル)−１−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−プロペノン(実施例４１ｃおよび実施例７３ｃから、実施例２３ｄに記載の条件でカップリングさせて得る)を実施例４に従い処理し、クロマトグラフィー(XTerra、RP18、７μm、ＭｅＣＮ／水  ４０／６０から１００／０)を介して精製し、表題化合物を無色泡状物として得て、それをエーテル／ＨＣｌから結晶化させる(４８mg；２２％)。
【０４２７】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.28(s, 3H); 2.33(bd, 1H); 2.40(bd, 1H); 2.80(s, 3H); 3.03-3.18(m, 4H); 3.28(bd, 2H); 3.59-3.57(m, 3H); 4.81(bs, 1H); 6.20(bs, 2H); 7.10(d, 1H); 7.19(t, 2H); 7.41(dd, 2H); 7.71(s, 1H); 7.12(d, 1H); 7.83(s, 1H); 8.36(bs, 1H); 9.40(bs, 1H)。
MS(m/z)ES+: 486.2(MH+)。
【０４２８】
実施例９６：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メチルフェニル)−メタンスルホンアミドヒドロクロライド
【化２０１】
2007534678.tif 000204
反応を実施例７０ａに準じて行い、表題生成物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ９０／１０／１から８０／２０／１.５)を介して精製し、所望の生成物を得て、それをエーテル／ＨＣｌから結晶化させる(１２３mg；４９％)。
【０４２９】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.34(d, 1H); 2.35(s, 3H); 2.40(d, 1H); 2.80(s, 3H); 3.00(s, 3H); 3.08(bt, 2H); 3.16(d, 1H); 3.23(d, 1H); 3.58-3.70(m, 4H); 4.82(bd, 2H); 7.13-7.22(m, 3H); 7.38(s, 1H); 7.43(dd, 2H); 7.87(d, 1H); 7.95(s, 1H); 9.48(bs, 1H); 9.61(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 521.2(MH+)。
【０４３０】
実施例９７：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メチルフェニル)−アミドヒドロクロライド
【化２０２】
2007534678.tif 000205
反応を実施例１ｆに準じて行い、表題化合物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ９７／３／０.３)の後、黄色泡状物として得る(４５mg；６７％)。
【０４３１】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.04(s, 3H); 2.31(bd, 1H); 2.32(s, 3H); 2.40(bd, 1H); 2.70(s, 3H); 3.03-3.18(m, 3H); 3.25(bd, 1H); 3.58-3.70(m, 4H); 4.70(bs, 2H); 7.11-7.22(m, 3H); 7.40-7.47(m, 3H); 7.65(d, 1H); 7.85(s, 1H); 9.45(bs, 1H); 9.83(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 485.2(MH+)。
【０４３２】
実施例９８：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシフェニル)−アセトアミド
【化２０３】
2007534678.tif 000206
(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル)−１−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−プロペノン(実施例２３ｃおよび実施例７３ｃの、実施例２３ｄに記載の条件を用いたカップリングにより得る)を実施例１ｆに記載の通りに処理し、表題生成物を得る。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ９０／１０／１)を介する精製により、所望の生成物を得て、それをエーテル／ＨＣｌから結晶化させる(１０６mg；４５％)。
【０４３３】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.05(s, 3H); 2.16(s, 3H); 2.20-2.33(m, 3H); 2.40(bd, 1H); 2.75-2.88(m, 4H); 3.46(dd, 2H); 3.92(s, 3H); 4.53(bs, 1H); 4.60(bs, 1H); 7.12(t, 2H); 7.20(d, 1H); 7.35(dd, 2H); 7.42(s, 1H); 7.48(s, 1H); 7.60(d, 1H); 9.72(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 501.1(MH+)。
【０４３４】
実施例９９：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシフェニル)−メタンスルホンアミド
【化２０４】
2007534678.tif 000207
(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル)−１−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−
９−イル]−プロペノン(実施例２３ｃおよび実施例７３ｃの、実施例２３ｄに記載の条件を用いたカップリングにより得る)を実施例７０に記載の通りに処理し、表題生成物を得る。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ９０／１０／１から８０／２０／１.５)を介する精製により、所望の生成物を黄色泡状物として得る(１５３mg；６５％)。
【０４３５】
1H-NMR(400MHz; CDCl3), δ (ppm): 2.30(s, 3H); 2.47-2.58(m, 4H); 2.83-2.98(m, 4H); 3.03(s, 3H); 3.52(s, 2H); 4.03(s, 3H); 4.21(bs, 1H); 4.80(bs, 1H); 6.75(d, 1H); 6.97-7.02(m, 3H); 7.31(dd, 2H); 7.53(s, 1H); 7.83(d, 1H)。
MS(m/z)ES+: 537.1(MH+)。
【０４３６】
実施例１００：(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシフェニル)−ウレア
【化２０５】
2007534678.tif 000208
反応を実施例４に準じて行い、表題生成物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ９０／１０／１)を介して精製し、所望の生成物を黄色泡状物として得て、それを温ＴＢＭＥから再結晶させる(７０mg；４３％)。
【０４３７】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.15(bs, 3H); 2.17-2.42(m, 4H); 2.75-2.90(m, 4H); 3.45(bq, 2H); 3.90(s, 3H); 4.52(bs, 1H); 4.63(bs, 1H); 6.03(bs, 2H); 7.09-7.20(m, 3H); 7.32-7.40(m, 3H); 7.65-7.70(d, 2H); 8.20(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 502.1(MH+, 90); 459.1(40); 441.1(60); 292(100); 250(60)。
【０４３８】
実施例１０１：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルスルホニルウレア
【化２０６】
2007534678.tif 000209
反応を実施例３９に準じて行い、表題生成物を、クロマトグラフィー(XTerra、RP18、７μm、ＭｅＣＮ／水  ４０／６０から１００／０)を介して精製し、表題化合物を黄色泡状物として得る(５０mg；４２％)。
【０４３９】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.30(dd, 2H); 2.40(dd, 2H); 2.67(bs, 9H); 2.80-2.95(m, 4H); 3.50(bs, 2H); 3.91(s, 3H); 4.57(bs, 1H); 4.65(bs, 1H); 7.13(t, 2H); 7.18(d, 1H); 7.35(s, 1H); 7.38(dd, 2H); 7.43(bs, 1H); 7.95(d, 1H); 9.40(bs, 1H).566.2(MH+)。
MS(m/z)ES+:
【０４４０】
実施例１０２：Ｎ−(５−クロロ−２−｛２−[７−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−２−オキソエトキシ｝−フェニル)アセトアミド
ａ)７−ベンゼンスルホニル−９−ベンジル−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン
【化２０７】
2007534678.tif 000210
ＳＯＣｌ２(０.９７ml；１３.４mmol)のトルエン(１０ml)溶液を撹拌下、室温で、(メソ)−(４−ベンゼンスルホニル−１−ベンジル−６−ヒドロキシメチルピペラジン−２−イル)−メタノール(実施例６４ｂ；５.０５ｇ；１３.４mmol)のＤＭＦ(２００ml)に急速にであるが、滴下する。反応混合物を油浴(１７０℃)中、還流下で７５分加熱する、反応混合物を蒸発させ、Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液に取り込み、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １／９から３／７)を介して精製し、表題生成物を無色結晶として得る(２.１ｇ；４３％)。
【０４４１】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.65(bs, 2H); 2.83(bd, 2H); 3.49(d, 2H); 3.68(s, 2H); 3.70(d, 2H); 3.88(d, 2H); 7.20(m, 2H); 7.28(m, 3H); 7.68(m, 2H); 7.75(m, 3H)。
ＣＯＳＹおよびＨＳＱＣスペクトルは構造と一致する。
MS(m/z)ES+: 359.2(MH+, 100)。
【０４４２】
ｂ)９−ベンジル−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン
【化２０８】
2007534678.tif 000211
７−ベンゼンスルホニル−９−ベンジル−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン(４００mg；１.１mmol)をキシレン(８ml)に溶解し、Ｒｅｄ−Ａｌ(トルエン中〜３.５Ｍ；０.８ml；２.８mmol)を添加し、１.５時間還流する。２回目のＲｅｄ−Ａｌ(０.４ml；１.４mmol)を添加し、さらに３０分還流する。反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌ(１００ml)に注ぎ、ＴＢＭＥで２回洗浄する。濃ＮａＯＨを水相に添加し、ＴＢＭＥ／ＥｔＯＨ(５０：１)で３回抽出する。合わせた有機相をＫ２ＣＯ３で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、クロマトグラフィーを(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ８０／２０／４)を介して精製し、表題化合物を黄色がかった油状物として得て、それを針状結晶化させる(２０６mg；８４％)。
【０４４３】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.27(s, 2H); 2.84(d, 2H); 3.16(bd, 2H); 3.79(d, 2H); 3.98(s, 2H); 4.03(d, 2H); 7.13-7.40(m, 5H)。
MS(m/z)ES+: 219.1(MH+, 100)。
【０４４４】
ｃ)３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン−７,９−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２０９】
2007534678.tif 000212
９−ベンジル−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン(２０５mg；０.９４mmol)をＴＢＭＥ(４ml)に溶解し、(ＢＯＣ)２Ｏ(５００mg；２.２mmol)のＴＢＭＥ(２ml)溶液で室温で１０分処理する。反応混合物を蒸発させ、ＥｔＯＨ(１５０ml)に取り込み、Ｐｄ／Ｃ(１０％；３５０mg)を添加し、２時間、１気圧のＨ２で水素化する。濾過、蒸発乾固およびクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ９０／１０／２)後、表題化合物を無色結晶として得る(１８６mg；６０％)。
【０４４５】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm), ロータマーの混合物：1.40(s, 9H); 1.52(s, 9H); 2.95(bt, 1H); 3.10(bd, 1H); 3.58(bt, 2H); 3.82(bt, 4H); 4.05(bd, 1H); 4.15(bd, 1H)。
ＨＳＱＣスペクトルは構造と一致する。
MS(m/z)ES+: 351.2(M+Na, 100)。
【０４４６】
ｄ)７−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン
【化２１０】
2007534678.tif 000213
３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン−７,９−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８０mg；０.２４mmol)をＥｔＯＨ(０.５ml)に溶解し、濃ＨＣｌ(０.５ml)で３０分処理する。反応混合物を蒸発させ、ＥｔＯＨ(４ml)に取り込み、ＮａＨＣＯ３(１０２mg；１.２mmol)、続いて４−フルオロベンジルクロライド(０.０２９ml；０.２４mmol)を添加し、１.５時間還流する。反応混合物を蒸発させ、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ  ＞  ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ９０／１０／２)により精製し、表題化合物を黄色がかった泡状物として得る(４２mg；７２％)。
【０４４７】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.33(bd, 2H); 2.72(bs, 2H); 2.80(d, 2H); 3.47(s, 2H); 3.63-3.74(m, 4H); 7.13(t, 2H); 7.38(dd, 2H)。
ＲＯＥＳＹスペクトルは構造と一致する。
MS(m/z)ES+: 237.2(MH+, 100)。
【０４４８】
ｅ)２−クロロ−１−[７−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−エタノン
【化２１１】
2007534678.tif 000214
７−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン(４０mg；０.１６mmol)をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、クロロアセチルクロライド(０.０１４ml；０.１６mmol)で処理する。５分、室温の後、反応混合物を２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を得る(５３mg；９８％)。
【０４４９】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.22(bd, 1H); 2.42(bd, 1H); 2.92(dd, 2H); 3.42(dd, 2H); 3.58(bd, 1H); 3.73(bd, 1H); 3.82(d, 2H); 3.96(bs, 1H); 4.28(s, 1H); 4.38(s, 2H); 7.15(t, 2H); 7.37(dd, 2H)。
MS(m/z)ES+: 313.1(MH+, 100)。
【０４５０】
ｆ)Ｎ−(５−クロロ−２−｛２−[７−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−２−オキソエトキシ｝−フェニル)アセトアミド
【化２１２】
2007534678.tif 000215
Ｎ−(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−アセトアミド(５９mg；０.３２mmol)のＴＨＦ(４ml)溶液を、ＫＮ(ＴＭＳ)２(トルエン中〜０.８Ｍ；０.３８ml；０.３２mmol)で、室温で１０分脱プロトン化する。２−クロロ−１−[７−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−エタノン(５０mg；０.１６mmol)のＴＨＦ(１ml)溶液を得られた懸濁液に添加し、混合物を１時間還流し、２Ｎ  ＮａＯＨに注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー(アセトン／ヘキサン(３／７から４／６)を介して精製し、表題化合物を無色結晶として得る(５２mg；７０％)。
【０４５１】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.11(s, 3H); 2.26(d, 1H); 2.40(d, 1H); 2.89(d, 2H); 3.41(s, 2H); 3.60(d, 1H); 3.75(d, 1H); 3.80(d, 2H); 3.94(s, 1H); 4.29(s, 1H); 4.95(s, 2H); 7.00(d, 1H); 7.06(dd, 1H); 7.15(t, 2H); 7.36(dd, 2H); 8.12(bs, 1H); 9.54(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 462.2(MH+, 100)。
【０４５２】
実施例１０３：Ｎ−(５−クロロ−２−｛２−[９−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−２−オキソエトキシ｝−フェニル)アセトアミド
ａ)１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)−３−[３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)−２−ヒドロキシプロポキシ]プロパン−２−オール
【化２１３】
2007534678.tif 000216
イミダゾール(５９１.４ｇ；８.６９６mol)、続いてｔｅｒｔ.−ブチルジメチルクロロシラン(１０００ｇ；６.６６７mol)を、冷却し、撹拌しながら、ａ,ａ'−ジグリセロール(４８１.２ｇ；２.８９９mol)のＤＭＦ(２.８ｌ)溶液に添加し、ここで、温度は２９℃を超えないようにする。１０分後、沈殿が形成し、反応物を一晩、室温に放置する。水／ＨＯＡｃ(３０００ml／２５０ml)を添加し、生成物を４回ヘキサンで抽出し、合わせた有機相を水(６００ml)、続いてＮａＨＣＯ３の飽和溶液(４００ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固する。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ヘキサン／ＴＢＭＥ  １／０から０／１)を介する精製により、所望の生成物を黄色がかった油状物として得る(７７７ｇ；６８％)。
【０４５３】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 0.04(s, 12H); 0.87(s, 18H); 3.28-3.33(m, 2H); 3.38-3.43(m, 2H); 3.48-3.52(m, 4H); 3.54-3.60(m, 2H); 4.65(d, 2H)。
MS(m/z)ES-: 393(MH-)。
【０４５４】
ｂ)１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)−３−[３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)−２−トリルスルホニルオキシプロポキシ]プロプ−２−イル−トルエンスルホネート
【化２１４】
2007534678.tif 000217
ｐ−トルエンスルホニルクロライド(３０２ｇ；１.５８mol)を１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)−３−[３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)−２−ヒドロキシプロポキシ]プロパン−２−オール(２６０ｇ；０.６６mol)のＣＨ２Ｃｌ２(３９０ml)溶液に添加する。ＮＥｔ３(２２０ml；１.５８mol)およびＤＭＡＰ(８.１ｇ；６６mmol)を撹拌し、冷却しながら添加し、温度を３３℃以下に保つ。反応混合物を室温に一晩放置し、ＮＥｔ３(１６０ml)を添加し、混合物をロータリーエバポレーターで加熱し、ＣＨ２Ｃｌ２をゆっくり１時間にわたり蒸発させる。ＴＢＭＥ(１０００ml)を添加し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、表題化合物を褐色がかった油状物として得る(４８０.０ｇ；１００％)。
【０４５５】
ｃ)Ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−３,５−ビス−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−４−(４−フルオロベンジル)−モルホリン(１：１)
【化２１５】
2007534678.tif 000218
１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)−３−[３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)−２−トリルスルホニルオキシプロポキシ]プロプ−２−イル−トルエンスルホネート(４０５ｇ；０.５７６mol)および４−フルオロベンジルアミン(２６２ml；２.３mol)のジグリム(６００ml)溶液を、１７０℃で２.５時間加熱する。ＴＢＭＥ(１０００ml)を添加し、沈殿したスルホン酸塩から濾過する。母液を蒸発乾固し、ヘキサン(２０００ml)に取り込み、水で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固し、蒸発中に最終的に沈殿したスルホン酸塩から濾過する。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ヘキサン)を介する精製により、表題化合物を黄色粘性油状物として得る(１６７.２ｇ；６０％)。
【０４５６】
１H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): -0.05(s, 3H); -0.045(s, 3H); -0.03(s, 3H); 0.00(s, 3H); 0.81(s, 9H); 0.83(s, 9H); 2.55(m, 1H); 2.69(m, 1H); 3.40-3.75(m, 10H); 7.06-7.13(m, 2H); 7.33-7.39(m, 2H)。
MS(m/z)ES+: 484(MH+)。
【０４５７】
ｄ)Ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−３,５−ビス−(ヒドロキシメチル)−４−(４−フルオロベンジル)−モルホリン(１：１)
【化２１６】
2007534678.tif 000219
Ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−３,５−ビス−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−４−(４−フルオロベンジル)−モルホリン(１：１)(８.９ｇ；１８.４mmol)を２Ｎ  ＨＣｌ(１０ml)およびＥｔＯＨ(４０ml)に溶解し、７０℃で３０分加熱する。ＥｔＯＨを蒸発させ、水(５０ml)および２Ｎ  ＨＣｌ(１０ml)を添加し、水相をＴＢＭＥで２回洗浄する。Ｎａ２ＣＯ３を水相にｐＨ〜１０まで添加し、それを次いで、３回ＴＢＭＥで抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、表題生成物をわずかに黄色の油状物として得る(４.５ｇ；９６％)。
【０４５８】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.62(m, 1H); 3.12(m, 1H); 3.30-3.65(m, 8H); 3.76(d, 1H); 3.82(s, 1H); 4.45(t, 1H); 4.50(t, 1H); 7.10(dt, 2H); 7.35(dq, 2H)。
MS(m/z)ES+: 256(MH+)。
【０４５９】
ｅ)ｃｉｓ−３,５−ビス−(クロロメチル)−４−(４−フルオロベンジル)−モルホリン
【化２１７】
2007534678.tif 000220
塩化チオニル(３０１ml；４.１５mol)を冷却下に、２０℃からＤＭＦ(１２００ml)に添加し、Ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−３,５−ビス−(ヒドロキシメチル)−４−(４−フルオロベンジル)−モルホリン(１：１)(１７６.５ｇ；０.６９２mol)のＤＭＦ(２００ml)溶液を撹拌し、５−１２℃に冷却しながら、５分以内に添加する。反応物を４２℃で１時間加熱し、Ｎａ２ＣＯ３(１１００ｇ)を含む水(３０００ml)に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、所望の生成物(ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ  〜１：１)を褐色がかった油状物として得る(１９５ｇ；９７％)。この混合物を次段階に使用する。ｃｉｓ−アナログのみがベンジルアミンで結晶化可能であり、ｔｒａｎｓ−アナログは高温で分解する。上記の褐色がかった油状物のサンプルをクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ヘキサン  ５／９５から２０／８０)に付して、純粋ｃｉｓ−アナログ(６８０mg)を黄色粘性油状物として得る。
【０４６０】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.71-2.78(m, 2H); 3.55-3.62(m, 4H); 3.70-3.75(m, 4H); 3.95(s, 2H); 7.13(t, 2H); 7.39(dd, 2H)。
MS(m/z)ES+: 291(M+, 40); 242(60); 109(100)。
【０４６１】
ｆ)７−ベンジル−９−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナンおよび６−ベンジル−８−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−６,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.２]ノナン
【化２１８】
2007534678.tif 000221
Ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−３,５−ビス−(ヒドロキシメチル)−４−(４−フルオロベンジル)−モルホリン(１：１)(８６ｇ；０.２９mol)およびベンジルアミン(３２２ml；２.９mol)を１８０℃で３０分加熱する。過剰のベンジルアミンをロータリーエバポレーターで留去し、ＴＢＭＥ(２０００ml)を添加し、固体ＣＯ２を反応混合物にｐＨ８−９まで入れる。沈殿を濾取し、母液を蒸発させ、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ２−９８から４／９６)を介して精製する。６−ベンジル−８−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−６,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.２]ノナンおよび所望の７−ベンジル−９−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン(４５ｇ；４７％)が一緒に、黄色油状物として溶出する。混合物をヘキサン(１００ml)と合わせ一晩放置し、所望の７−ベンジル−９−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン(２８ｇ；２９％)の純粋結晶を得る。
【０４６２】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.52-2.68(m, 6H); 3.43(s, 2H); 3.65(t, 2H); 3.87(bd, 2H); 3.91(s, 2H); 7.11(t, 2H); 7.20(bt, 1H); 7.28-7.40(m, 6H)。
MS(m/z)ES+: 327(MH+)。
【０４６３】
上記母液のクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  １／０／０から９８／２／０.６)を介した精製により、異性体６−ベンジル−８−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−６,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.２]ノナンを黄色油状物として得る(２.８ｇ；２.９％)。
【０４６４】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.80-2.90(m, 4H); 3.00-3.08(m, 2H); 3.63(dd, 2H); 3.73-3.82(m, 4H); 3.90(bd, 2H); 7.11(t, 2H); 7.21(t, 1H); 7.27-7.39(m, 6H)。
MS(m/z)ES+: 327(MH+)。
【０４６５】
ｇ)９−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナンＢＬ６０１０
【化２１９】
2007534678.tif 000222
７−ベンジル−９−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン(２０ｇ；６１mmol)のＥｔＯＡｃ(３００ml)溶液およびＨＯＡｃ(８ml)を、Ｐｄ／Ｃで２０分水素化し、濾過し、溶媒蒸発させ、得られたアセテート塩をＥｔＯＡｃ(４０ml)に溶解し、冷却下のＴＢＭＥ(４０ml)の添加により結晶化させる(１３.４ｇ；７４％)。
【０４６６】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.26(s, 2H); 2.81(d, 2H); 3.17(d, 2H); 3.79(d, 2H); 3.95(s, 2H); 4.00(d, 2H); 7.13(t, 2H); 7.40(dd, 2H)。(遊離塩基)
MS(m/z)ES+: 237.1(MH+, 100)。
【０４６７】
ｈ)６−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−６,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.２]ノナン
【化２２０】
2007534678.tif 000223
６−ベンジル−８−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−６,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.２]ノナン(１ｇ；３.０６mmol)のＥｔＯＡｃ(１５０ml)溶液およびＨＯＡｃ(０.５ml)を、Ｐｄ／Ｃで２時間水素化し、濾過し、蒸発乾固し、水に取り込み、ＴＢＭＥで洗浄する。水相をｐＨ〜１０に固体Ｋ２ＣＯ３の添加により調整し、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、標的化合物をわずかに黄色の油状物として得る(５３８mg；７４％)。
【０４６８】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.75-2.90(m, 3H); 3.00(d, 2H); 3.20(dd, 1H); 3.60(dd, 2H); 3.70-3.80(m, 3H); 3.93(dd, 1H); 7.11(t, 2H); 7.37(dd, 2H)。
MS(m/z)ES+: 237(MH+)。
【０４６９】
ｉ)９−ベンジル−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２２１】
2007534678.tif 000224
９−ベンジル−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン(１.０８ｇ；４.９mmol)のＴＢＭＥ(５０ml)溶液を、(ＢＯＣ)２Ｏ(１.１ｇ；５.０mmol)のＴＢＭＥ(４ml)溶液で１時間、室温で処理する。反応混合物を蒸発させ、クロマトグラフィー(ＴＢＭＥ／ヘキサン  ２／８から３／７)を介して精製し、表題化合物を無色結晶として得る(１.４５ｇ；９２％)。
【０４７０】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(s, 9H); 2.50(s, 2H); 3.26(d, 1H); 3.44(d, 1H); 3.69(dd, 2H); 3.75(d, 2H); 3.82(d, 2H); 3.92(s, 2H); 7.23(t, 1H); 7.32(t, 2H); 7.37(d, 2H)。
MS(m/z)ES+: 319.2(MH+, 100)。
【０４７１】
ｊ)３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２２２】
2007534678.tif 000225
９−ベンジル−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１００mg；０.３mmol)のＥｔＯＨ(１５０ml)溶液を、Ｐｄ／Ｃ(１０％；２５０mg)で１気圧、室温で１時間水素化する。濾過および溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー(ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ９５／５／０.５から９０／１０／２)を介して精製し、表題化合物を無色結晶として得る(５３mg；７４％)。
【０４７２】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.38(s, 9H); 2.64(bd, 2H); 3.03(bd, 1H); 3.17(bd, 1H); 3.71(m, 4H); 3.92(d, 1H); 3.99(d, 1H); 6.67(bs, 0.5H); 7.27(bs, 0.5H)。
MS(m/z)ES+: 229.1(MH+, 100)。
【０４７３】
ｋ)９−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２２３】
2007534678.tif 000226
３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(９７mg；０.４mmol)のＥｔＯＨ(４ml)溶液を、４−フルオロベンジルクロライド(０.０５１ml；０.４mmol)およびＮａＨＣＯ３(１７９mg；２.１mmol)と合わせ、１.５時間還流する。反応混合物を蒸発させ、ＴＢＭＥに取り込み、濾過し、クロマトグラフィー(ＴＢＭＥ／ヘキサン  ２／８から３／７)を介して精製して、表題化合物を無色結晶として得る(９５mg；６７％)。
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.40(s, 9H); 2.50(s, 2H); 3.28(d, 1H); 3.42(d, 1H); 3.68(dd, 2H); 3.73-3.88(m, 4H); 3.91(s, 2H); 7.13(t, 2H); 7.41(dd, 2H)。
MS(m/z)ES+: 337.2(MH+, 100)。
【０４７４】
ｌ)９−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン
【化２２４】
2007534678.tif 000227
９−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(９０mg；０.２６mmol)をＥｔＯＨ(４ml)に溶解し、濃ＨＣｌ(６ml)で５分処理する。反応混合物を２Ｎ  ＮａＯＨ／塩水に注ぎ、ＴＢＭＥ／ＴＨＦ(１：１)で３回抽出する。有機相を合わせ、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、蒸発乾固して、表題化合物を黄色樹脂として得る(７８mg；８８％)。
【０４７５】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.26(s, 2H); 2.81(d, 2H); 3.17(d, 2H); 3.79(d, 2H); 3.95(s, 2H); 4.00(d, 2H); 7.13(t, 2H); 7.40(dd, 2H)。
MS(m/z)ES+: 237.1(MH+, 100)。
【０４７６】
ｍ)２−クロロ−１−[９−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−エタノン
【化２２５】
2007534678.tif 000228
９−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン(実施例１０３ｇまたは実施例１０３ｌ)(７５mg；０.２６mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(４ml)溶液を、クロロアセチルクロライド(０.０２２ml；０.２６mmol)で５分処理し、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を黄色泡状物として得て(９３mg；１００％)、それを次段階にさらに精製することなく使用する。
【０４７７】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.60(s, 2H); 3.22(d, 1H); 3.62(d, 1H); 3.69(s, 2H); 3.80(d, 2H); 3.87(d, 1H); 3.93(s, 2H); 4.16(d, 1H); 4.30(d, 1H); 4.43(d, 1H); 7.15(t, 2H); 7.43(dd, 2H)。
MS(m/z)ES+: 313.1(MH+, 30)。
【０４７８】
ｎ)Ｎ−(５−クロロ−２−｛２−[９−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−２−オキソエトキシ｝−フェニル)アセトアミド
【化２２６】
2007534678.tif 000229
２−クロロ−１−[９−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−エタノン(９０mg；０.２９mmol)をＮ−(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−アセトアミドと実施例１０２ｆに記載の通りに反応させ、表題化合物を無色泡状物として得る(８３mg；６２％)。
【０４７９】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.12(s, 3H); 3.22(d, 1H); 3.66(m, 4H); 3.78-3.90(m, 4H); 3.95(s, 2H); 4.20(d, 1H); 4.87(d, 1H); 5.00(d, 1H); 6.97-7.07(m, 2H); 7.16(t, 2H); 7.42(dd, 2H); 8.15(bs, 1H); 9.68(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 462.2(MH+, 30)。
【０４８０】
実施例１０４：(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[９−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−アセトアミド
ａ)(Ｅ)−(５−クロロ−２−｛３−[９−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２２７】
2007534678.tif 000230
９−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン(実施例１０３ｇまたは実施例１０３ｌ)(１００mg；０.４４mmol)および(Ｅ)−３−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−クロロペニル)−アクリル酸(実施例１ｂ)(１３３mg；０.４４mmolをＣＨ２Ｃｌ２(４ml)中で合わせ、ＥＤＣＩ.ＨＣｌ(８５mg；０.４mmol)で一晩、室温で処理する。反応混合物をＳｉＯ２のカラムに注ぎ、クロマトグラフィー(アセトン／ヘキサン  ３／７)に付して、表題化合物を無色泡状物として得る(１６７mg；７３％)。
【０４８１】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.48(s, 9H); 2.64(bd, 2H); 3.28(bd, 2H); 3.65-3.78(m, 2H); 3.83(m, 2H); 3.97(s, 2H); 4.20(d, 1H); 4.36(d, 1H); 7.13-7.20(m, 3H); 7.25(dd, 1H); 7.46(m, 3H); 7.63(d, 1H); 7.88(d, 1H); 9.25(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 516.1(MH+, 30)。
【０４８２】
ｂ)(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロペニル)−１−[９−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−プロペノン
【化２２８】
2007534678.tif 000231
(Ｅ)−(５−クロロ−２−｛３−[９−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４０mg；０.０８mmol)をＥｔＯＨ(１ml)に溶解し、濃ＨＣｌ(１ml)で２分、室温で処理する。反応混合物をＮａ２ＣＯ３の飽和溶液に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、表題化合物を黄色泡状物として得る(２４mg；７５％)。
【０４８３】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.65(bd, 2H); 3.30(m, 2H); 3.70(bt, 2H); 3.82(m, 2H); 3.98(s, 2H); 4.13(d, 1H); 4.34(d, 1H); 5.72(s, 2H, NH2); 6.55(dd, 1H); 6.73(d, 1H); 7.00(d, 1H); 7.17(t, 2H); 7.45(dd, 2H); 7.53(d, 1H); 7.62(d, 1H)。
MS(m/z)ES+: 416.1(MH+, 50)。
【０４８４】
ｃ)(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[９−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−アセトアミド
【化２２９】
2007534678.tif 000232
(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロペニル)−１−[９−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−プロペノン(３０mg；０.０７mmol)を実施例１ｆに記載の通りにアセチルクロライドと反応させ、後処理し、表題化合物を無色結晶として得る(１３mg；４１％)。
【０４８５】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.08(s, 3H); 2.63(bd, 2H); 3.68(bt, 2H); 3.81(m, 4H); 3.95(s, 2H); 4.13(d, 1H); 4.32(d, 1H); 7.13-7.32(m, 4H); 7.43(m, 2H); 7.55(s, 1H); 7.58(d, 1H); 7.88(d, 1H); 9.90(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 458.2(MH+, 50)。
【０４８６】
実施例１０５：(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[７−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−アセトアミド
ａ)(Ｅ)−(５−クロロ−２−｛３−[７−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２３０】
2007534678.tif 000233
３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１０２ｄ)(１５４mg；０.６５mmol)および(Ｅ)−３−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−クロロペニル)−アクリル酸(実施例１ｂ)(１９３mg；０.６５mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(４ml)溶液を、ＥＤＣＩ.ＨＣｌと合わせ、一晩、室温に放置し、シリカゲルカラムに注ぎ、クロマトグラフィー(アセトン／ヘキサン  ２／８)に付して、表題化合物を無色結晶として得る(２８６mg；８５％)。
【０４８７】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.48(s, 9H); 2.28(d, 1H); 2.37(d, 1H); 2.98(bt, 2H); 3.45(dd, 2H); 3.62(bd, 1H); 3.68(bd, 1H); 3.88(d, 2H); 4.45(bd, 2H); 7.13-7.22(m, 3H); 7.26(dd, 1H); 7.39(dd, 2H); 7.47(s, 1H); 7.22(d, 1H); 7.90(d, 1H); 9.25(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 516.1(MH+, 100)。
【０４８８】
ｂ)(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロペニル)−１−[７−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−プロペノン
【化２３１】
2007534678.tif 000234
(Ｅ)−(５−クロロ−２−｛３−[７−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２８０mg；０.５４mmol)をＥｔＯＨ(２ml)に溶解し、濃ＨＣｌ(２ml)で処理し、室温で２分放置する。反応混合物をＮａ２ＣＯ３の飽和溶液に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、表題化合物を黄色泡状物として得る(２２９mg；１００％)。
【０４８９】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.27(d, 1H); 2.35(d, 1H); 2.97(dd, 2H); 3.43(dd, 2H); 3.63(d, 1H); 3.69(d, 1H); 3.88(dd, 2H); 4.38(s, 1H); 4.45(s, 1H); 5.78(s, 2H, NH2); 6.54(dd, 1H); 6.73(d, 1H); 6.98(d, 1H); 7.17(t, 2H); 7.40(dd, 2H); 7.56(d, 1H); 7.71(d, 1H)。
MS(m/z)ES+: 416.1(MH+, 100)。
【０４９０】
ｃ)(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[７−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−アセトアミド
【化２３２】
2007534678.tif 000235
(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロペニル)−１−[７−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−プロペノン(２８０mg；０.５mmol)を実施例１ｆに記載の通りにアセチルクロライドと反応させ、後処理し、表題化合物を無色結晶として得る(２０mg；３６％)。
【０４９１】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.21(s, 3H); 2.28(d, 1H); 2.37(d, 1H); 2.98(t, 2H); 3.43(dd, 2H); 3.63(d, 1H); 3.68(d, 1H); 3.88(d, 2H); 4.45(bd, 2H); 7.15-7.22(m, 3H); 7.30(dd, 1H); 7.40(dd, 2H); 7.58(d, 1H); 7.71(d, 1H); 7.94(d, 1H); 9.93(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 458.2(MH+, 100)。
【０４９２】
実施例１０６：(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[７−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−ウレア
【化２３３】
2007534678.tif 000236
(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロペニル)−１−[７−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−プロペノン(実施例１０５ｂ)(５０mg；０.１２mmol)を実施例４に記載の通りにＮａＯＣＮと反応させ、後処理し、表題化合物を無色結晶として得る(２３mg；４３％)。
【０４９３】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.28(d, 1H); 2.38(d, 1H); 2.97(dd, 2H); 3.43(dd, 2H); 3.63(d, 1H); 3.66(d, 1H); 3.88(d, 2H); 4.45(m, 2H); 6.28(s, 2H, NH2); 7.07(dd, 1H); 7.13-7.21(m, 3H); 7.49(dd, 2H); 7.73(d, 1H); 7.78(d, 1H); 7.97(d, 1H); 8.43(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 459.2(MH+, 100)。
【０４９４】
実施例１０７：(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[７−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−Ｎ'シアノグアニジン
【化２３４】
2007534678.tif 000237
(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロペニル)−１−[７−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−プロペノン(実施例１０５ｂ)(５０mg；０.１２mmol)を実施例２に記載の通りにＮａＮ(ＣＮ)２と反応させ、表題化合物を無色結晶として得る(１５mg；２６％)。
【０４９５】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.25(d, 1H); 2.33(d, 1H); 2.96(bt, 2H); 3.41(d, 2H); 3.60(d, 1H); 3.67(d, 1H); 3.85(d, 2H); 4.42(m, 2H); 7.17(t, 2H); 7.23(d, 1H); 7.32-7.42(m, 3H); 7.47(s, 1H); 7.60(d, 1H); 7.94(d, 1H); 9.00(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 483.1(MH+, 100)。
【０４９６】
実施例１０８：(Ｅ)−(５−クロロ−２−｛３−[９−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−ウレア
【化２３５】
2007534678.tif 000238
(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロペニル)−１−[９−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−プロペノン(実施例１０４ｂ)(３０mg；０.０７mmol)を実施例４に記載の通りにＮａＯＣＮと反応させ、後処理し、表題化合物を無色結晶として得る(３５mg；３７％)。
【０４９７】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.63(d, 2H); 3.30(d, 2H); 3.67-3.76(m, 2H); 3.82(m, 2H); 3.98(s, 2H); 4.17(d, 1H); 4.37(d, 1H); 6.25(s, 2H; 7.07(dd, 1H); 7.13-7.21(m, 3H); 7.45(dd, 2H); 7.67(d, 1H); 7.77(d, 1H); 7.99(d, 1H); 8.41(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 459.2(MH+, 100)。
【０４９８】
実施例１０９：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[９−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル)−アセトアミド
【化２３６】
2007534678.tif 000239
(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル)−アクリル酸(実施例２３ｅ)および９−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン(実施例１０３ｇまたは１０３ｌ)を実施例５５ｆに従い結合させ、表題化合物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ３／７から８／２)を介して精製し、アセトン／ＴＢＭＥから結晶化させる(９８mg；５４％)。
【０４９９】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.05(s, 3H); 2.65(bs, 2H); 3.28(bd, 1H); 3.56-3.87(m, 5H); 3.93(s, 3H); 3.95(s, 2H); 4.15(d, 1H); 4.34(d, 1H); 7.13(t, 2H); 7.23(d, 1H); 7.39-7.47(m, 4H); 7.55(d, 1H); 9.72(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 488(MH+)。
【０５００】
実施例１１１：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル)−アセトアミド
【化２３７】
2007534678.tif 000240
(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル)−アクリル酸(実施例２３ｅ)および７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン(実施例１０２ｄ)を実施例５５ｆに記載の条件に従い結合させ、所望の生成物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ４／６から６／４)を介して精製し、表題化合物を黄色泡状物として得て、ＴＢＭＥから結晶化させる(９３mg；６１％)。
【０５０１】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.04(s, 3H); 2.28(d, 1H); 2.38(d, 1H); 2.95(d, 1H); 3.02(d, 1H); 3.43(q, 2H); 3.63(d, 1H); 3.70(d, 1H); 3.88(d, 2H); 3.90(s, 3H); 4.43(bd, 2H); 7.10-7.22(m, 3H); 7.35(dd, 2H); 7.43(s, 1H); 7.47(s, 1H); 7.63(d, 1H); 9.72(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 488.1(MH+)。
【０５０２】
実施例１１２：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル)−メタンスルホンアミド
【化２３８】
2007534678.tif 000241
(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル)−１−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−プロペノン(実施例２３ｄに記載の条件に従い結合させた実施例２３ｃおよび実施例１０２ｄから得る)を実施例７０ａに従いメタンスルホニルクロライドで処理し、表題生成物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ４／６から１／１)、ＥｔＯＨ／ＴＢＭＥ／ヘキサンからの結晶化を介して精製する(８９mg；５４％)。
【０５０３】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.28(d, 1H); 2.38(d, 1H); 2.95(d, 1H); 2.97(s, 3H); 3.02(d, 1H); 3.43(q, 2H); 3.63(d, 1H); 3.70(d, 1H); 3.88(d, 2H); 3.90(s, 3H); 4.43(bd, 2H); 7.10-7.22(m, 3H); 7.35(dd, 2H); 7.43(s, 1H); 7.47(s, 1H); 7.63(d, 1H); 9.72(s, 1H)。
MS(m/z)ES-: 522.1(MH-)。
【０５０４】
実施例１１３：５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−ウレア
【化２３９】
2007534678.tif 000242
(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル)−１−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−プロペノン(実施例２３ｄに記載の条件に従い結合させた実施例２３ｃおよび実施例１０２ｄから得る)を実施例４に従い処理し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ６／４から１／０)を介して精製し、表題化合物を無色結晶として得る(６４mg；５９％)。
【０５０５】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.28(d, 1H); 2.39(d, 1H); 2.96(d, 1H); 3.00(d, 1H); 3.43(q, 2H); 3.63(d, 1H); 3.70(d, 1H); 3.89(s, 3H); 3.91(d, 2H); 4.42(bs, 1H); 4.47(bs, 1H); 6.03(s, 2H); 7.11-7.19(m, 3H); 7.35-7.40(m, 3H); 7.69(d, 1H); 7.70(s, 1H); 8.18(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 489.2(MH+)。
【０５０６】
実施例１１４：１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−３−メチル−ウレア
【化２４０】
2007534678.tif 000243
(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル)−１−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−プロペノン(実施例２３ｄに記載の条件に従い結合させた実施例２３ｃおよび実施例１０２ｄから得る)を実施例２３ｆに従い処理し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ６／４から１／０)を介して精製し、表題化合物を無色結晶として得る(４０mg；５７％)。
【０５０７】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): ): 2.28(d, 1H); 2.39(d, 1H); 2.63(d, 3H); 2.96(d, 1H); 3.02(d, 1H); 3.43(q, 2H); 3.63(d, 1H); 3.70(d, 1H); 3.89(s, 3H); 3.91(d, 2H); 4.42(bs, 1H); 4.47(bs, 1H); 6.27(q, 1H); 7.11-7.19(m, 3H); 7.35-7.40(m, 3H); 7.68(s, 1H); 7.69(d, 1H); 8.18(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 503(MH+, 60); 446(100), 428(20)。
【０５０８】
実施例１１５：１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−３−シクロプロピル−ウレア
【化２４１】
2007534678.tif 000244
(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル)−１−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−プロペノン(実施例２３ｄに記載の条件に従い結合させた実施例２３ｃおよび実施例１０２ｄから得る)を実施例２３ｆに従い処理し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ６／４から１／０)を介して精製し、表題化合物を無色結晶として得る(２６mg；３５％)。
【０５０９】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 0.45(m, 2H); 0.66(m, 2H); 2.28(d, 1H); 2.39(d, 1H); 2.53(m, 1H); 2.96(d, 1H); 3.02(d, 1H); 3.43(q, 2H); 3.63(d, 1H); 3.70(d, 1H); 3.89(s, 3H); 3.91(d, 2H); 4.42(bs, 1H); 4.47(bs, 1H); 6.65(bd, 1H); 7.11-7.15(m, 3H); 7.36-7.40(m, 3H); 7.68(d, 1H); 7.70(s, 1H); 8.02(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 529(MH+)。
【０５１０】
実施例１１６：５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
【化２４２】
2007534678.tif 000245
(Ｅ)−３−(４−クロロ−２−ジメチルスルファモイル−５−メトキシ−フェニル)−アクリル酸(実施例３０ｄ)および７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン(実施例１０２ｄ)を実施例３０ｅに従い結合させて、表題化合物を無色結晶として得る(９１mg；６７％)。
【０５１１】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.28(d, 1H); 2.37(d, 1H); 2.68(s, 6H); 2.96(d, 1H); 3.00(d, 1H); 3.43(dd, 2H); 3.63(d, 1H); 3.70(d, 1H); 3.89(dd, 2H); 4.05(s, 3H); 4.38(bs, 1H); 4.42(bs, 1H); 7.13(bt, 2H); 7.22(d, 1H); 7.36(m, 2H); 7.57(s, 1H); 7.82(s, 1H); 8.23(d, 1H)。
MS(m/z)ES+:
【０５１２】
実施例１１７：Ｎ−(３−クロロ−６−｛(Ｅ)−３−[９−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−２,４−ジメトキシ−フェニル)−アセトアミド
【化２４３】
2007534678.tif 000246
９−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン(実施例１０３ｇまたは１０３ｌ)および(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル)−アクリル酸(実施例５９ｄ)を実施例５９ｅに従い結合させ、表題化合物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １／０から９６／４)後、無色結晶として得る(９０mg；８６％)。
【０５１３】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.05(s, 3H); 2.62(bs, 2H); 3.28(d, 2H); 3.69(s, 3H); 3.71(d, 1H); 3.77(d, 1H); 3.81(m, 2H); 3.95(s, 3H); 3.96(s, 2H); 4.13(d, 1H); 4.30(d, 1H); 7.13(t, 2H); 7.22(d, 1H); 7.31(s, 1H); 7.38-7.45(m, 3H); 9.43(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 518.3(MH+)。
【０５１４】
実施例１１８：Ｎ−(３−クロロ−６−｛(Ｅ)−３−[９−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−２−メトキシ−フェニル)−アセトアミド
【化２４４】
2007534678.tif 000247
(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−３−メトキシ−フェニル)−アクリル酸(実施例５９ｄに記載の通りの３−クロロ−２−メトキシ−フェニルアミンの臭素化、続いてStilleカップリング、加水分解およびアシル化により得る)および９−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン(実施例１０３ｇまたは１０３ｌ)を実施例５９ｅに従い結合させ、表題化合物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １／０から９６／４)後、無色結晶として得る(９１mg；９３％)。
【０５１５】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.18(s, 3H); 2.62(bd, 2H); 3.29(bd, 2H); 3.68(d, 1H); 3.72(d, 1H); 3.75(s, 3H); 3.80(bs, 2H); 3.94(s, 2H); 4.15(d, 1H); 4.32(d, 1H); 7.13(t, 2H); 7.20(d, 1H); 7.42(dd, 2H); 7.70 d, 1H); 7.73(d, 1H); 8.05(d, 1H); 9.58(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 488.3(MH+)。
【０５１６】
実施例１１９：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[９−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−メタンスルホンアミド
【化２４５】
2007534678.tif 000248
(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル)−１−[９−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−プロペノン(実施例２３ｄに従った実施例２３ｃおよび実施例１０３ｇまたは実施例１０３ｌのカップリングにより得る)を実施例７０ａに従いメタンスルホニルクロライドで処理し、表題化合物を無色結晶として得る(３５mg；２９％)。
【０５１７】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.63(bs, 2H); 2.94(s, 3H); 3.28(bd, 2H); 3.69(d, 1H); 3.73(bd, 1H); 4.31(bs, 2H); 3.95(s, 3H); 3.96(s, 2H); 4.16(d, 1H); 4.32(d, 1H); 7.13(t, 2H); 7.23(d, 1H); 7.36(s, 1H); 7.42(dd, 2H); 7.51(s, 1H); 7.78(d, 1H); 9.43(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 524(MH+)。
【０５１８】
実施例１２０：(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[９−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−ウレア
【化２４６】
2007534678.tif 000249
(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル)−１−[９−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−プロペノン(実施例２３ｄに従った実施例２３ｃおよび実施例１０３ｇまたは実施例１０３ｌのカップリングにより得る)を実施例４に従い処理し、表題化合物を無色結晶として得る(４３mg；４９％)。
【０５１９】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.65(bd, 2H); 3.28(bd, 2H); 3.69(d, 1H); 3.75(d, 1H); 3.81(bs, 2H); 3.88(s, 3H); 3.95(s, 2H); 4.15(d, 1H); 4.35(d, 1H); 6.02(s, 2H); 7.13(t, 2H); 7.19(d, 1H); 7.37(s, 1H); 7.41(dd, 2H); 7.60(d, 1H); 7.70(s, 1H); 8.18(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 489(MH+, 100); 446(30); 279(75); 237(40); 210(40)。
【０５２０】
実施例１２１：シクロプロパンカルボン酸(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[９−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−アミド
【化２４７】
2007534678.tif 000250
(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル)−１−[９−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−プロペノンを実施例１ｆに従いシクロプロパンカルボン酸クロライドで処理し、表題化合物を無色結晶として得る(３１mg；６７％)。
【０５２１】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 0.80(bd, 4H); 1.82-1.20(m, 1H); 2.65(bs, 2H); 3.25(d, 2H); 3.67(d, 1H); 3.75(d, 1H); 3.81(bs, 2H); 3.92(s, 3H); 3.95(s, 2H); 4.15(d, 1H); 4.33(d, 1H); 7.13(t, 2H); 7.22(d, 1H); 7.39-7.48(m, 4H); 7.59(d, 1H); 9.95(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 514.2(MH+)。
【０５２２】
実施例１２２：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アセトアミド
ａ)(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル)−１−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−プロペノン
【化２４８】
2007534678.tif 000251
(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アクリル酸(実施例３５ｃ)を実施例３５に記載の通りに酸クロライドに変換させ、７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン(実施例１０２ｄ)と実施例３５ｅに記載の通り合わせる。表題化合物をクロマトグラフィー(XTerra、RP18、７μm、ＭｅＣＮ／水  ４０／６０から１００／０)を介して、黄色泡状物として得る(２４９mg；３５％)。
【０５２３】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.25(bd, 1H); 2.35(bd, 1H); 2.96(t, 2H); 3.41(dd, 2H); 3.60(d, 1H); 3.67(d, 1H); 3.88(dd, 2H); 4.40(bd, 2H); 5.97(bs, 2H); 6.84(s, 1H); 7.05(d, 1H); 7.13(t, 2H); 7.35(dd, 2H); 7.63(d, 1H); 7.70(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 500(MH+)。
【０５２４】
ｂ)Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アセトアミド
【化２４９】
2007534678.tif 000252
上記の(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル)−１−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−プロペノンを実施例１ｆに従い処理し、表題化合物を無色結晶として得る(４０mg；３７％)。
【０５２５】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.10(s, 3H); 2.26(d, 1H); 2.37(d, 1H); 2.97(dd, 2H); 3.41(dd, 2H); 3.61(d, 1H); 3.68(d, 1H); 3.89(bt, 2H); 4.43(bs, 2H); 7.15(bt, 2H); 7.29(d, 1H); 7.37(m, 2H); 7.65(d, 1H); 7.30(s, 1H); 8.08(s, 1H); 10.02(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 542(MH+)。
【０５２６】
実施例１２３：(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ウレア
【化２５０】
2007534678.tif 000253
上記の(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル)−１−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−プロペノンを実施例４に従い処理し、表題化合物を無色結晶として得る(２４mg；２２％)。
【０５２７】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.28(d, 1H); 2.37(d, 1H); 2.97(bt, 2H); 3.42(dd, 2H); 3.61(d, 1H); 3.67(d, 1H); 3.35-3.92(m, 2H); 4.42(bd, 2H); 6.30(bs, 2H); 7.13(bt, 2H); 7.22(d, 1H); 7.36(bt, 2H); 7.67(d, 1H); 7.93(s, 1H); 8.14(s, 1H); 8.54(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 543(MH+)。
【０５２８】
実施例１２４：１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−３−メチル−ウレア
【化２５１】
2007534678.tif 000254
上記の(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル)−１−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−プロペノンを実施例２３ｆに従い処理し、表題化合物をクロマトグラフィー(XTerra、RP18、７μm、ＭｅＣＮ／水  ４０／６０から１００／０)を介した精製後、無色結晶として得る(４８mg；４５％)。
【０５２９】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm)：室温でローターマー；１２０℃への加熱で分解。
MS(m/z)ES+: 57(MH+, 100); 500(60)。
【０５３０】
実施例１２５：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−イソブチルアミド
【化２５２】
2007534678.tif 000255
上記の(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル)−１−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−プロペノンを実施例２９に従い処理し、表題化合物をクロマトグラフィー(XTerra、RP18、７μm、ＭｅＣＮ／水  ４０／６０から１００／０)を介した精製後、無色結晶として得る(６０mg；５３％)。
【０５３１】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.25(d, 1H); 2.36(d, 1H); 2.93(s, 6H); 2.94(d, 1H); 3.00(d, 1H); 3.41(dd, 2H); 3.61(d, 1H); 3.67(d, 1H); 3.88(t, 2H); 4.43(bs, 2H); 7.14(t, 2H); 7.22(d, 1H); 7.36(dd, 2H); 7.55(d, 1H); 7.56(s, 1H); 8.07(s, 1H); 8.42(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 571(MH+, 70); 500(100)。
【０５３２】
実施例１２６：５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
【化２５３】
2007534678.tif 000256
(Ｅ)−３−(４−クロロ−２−ジメチルスルファモイル−５−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アクリル酸(実施例４０ｃ)および７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン(実施例１０２ｄ)を実施例４０ｄに従いカップリングさせ、表題化合物を無色結晶として得る(７８mg；６２％)。
【０５３３】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.28(d, 1H); 2.36(d, 1H); 2.76(s, 6H); 2.94(d, 1H); 2.98(d, 1H); 3.43(dd, 2H); 3.62(d, 1H); 3.68(d, 1H); 3.88(t, 2H); 4.40(bs, 2H); 7.13(t, 2H); 7.30(d, 1H); 7.35(dd, 2H); 8.03(s, 1H); 8.20(d, 1H); 8.25(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 592(MH+)。
【０５３４】
実施例１２７：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルスルホニルウレア
【化２５４】
2007534678.tif 000257
(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル)−１−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−プロペノン(実施例１２２ａ)を実施例３９に従い処理し、表題化合物を無色結晶として得る(９３mg；７５％)。
【０５３５】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.23-2.41(m, 2H); 2.71(s, 6H); 2.94-3.07(m, 2H); 3.40-3.50(m, 2H); 3.62(d, 1H); 3.69(d, 1H); 3.89(bt, 2H); 4.43(bs, 2H); 7.14(bt, 2H); 7.28(bd, 1H); 7.38(bs, 2H); 7.57(bs, 1H); 7.90(bd, 1H); 8.08(bs, 1H); 9.95(bs, 1H)。
MS(m/z)ES+: 607(MH+)。
【０５３６】
実施例１２８：１−(５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−３−メチル−ウレア
ａ)５−ブロモ−２−クロロフェノール
【化２５５】
2007534678.tif 000258
ＢＢｒ３(８.２ml；８４.９mmol)を撹拌下、０−５℃で５−ブロモ−２−クロロアニソール(１８.２６ｇ；８２.４mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(４５ml)溶液に添加する。反応混合物を４時間室温で撹拌し、次いで２Ｎ  ＮａＯＨ／氷に注ぎ、ＴＢＭＥで２回洗浄する。水相を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＴＢＭＥで２回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固し、表題化合物を無色結晶として得る(１６.３５ｇ；９５％)。
【０５３７】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 6.97(dd, 1H); 7.09(d, 1H); 7.26(d, 1H); 10.65(bs, 1H, OH)。
MS(m/z)ES+: 210(15); 208(70, M+); 206(50); 179(20); 177(15); 63(100)。
【０５３８】
ｂ)５−ブロモ−２−クロロ−４−ニトロフェノール
【化２５６】
2007534678.tif 000259
ＨＮＯ３(１００％；３.３ml；７８.８mmol)を撹拌下、０−５℃で１０分以内に、５−ブロモ−２−クロロフェノール(１６.３５ｇ；７８.８mmol)のＣＨＣｌ３(１６０ml)溶液に添加する。オレンジ色になった反応混合物を０−５℃で１時間放置し、次いでヘキサン(４００ml)に注ぎ、１５分、０−５℃で撹拌し、濾過して、表題化合物(７.０ｇ；３５％)の最初のバッチを黄色結晶として得る。濾液を蒸発させ、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ヘキサン／アセトン４：１)を介して精製し、表題化合物の第２のバッチを得る(９.３ｇ；４７％)。総収量：１６.３ｇ；８２％。
【０５３９】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 7.40(s, 1H); 8.25(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 253(90, M+); 251(80); 223(100); 221(80); 179(60); 177(50); 62(85)。
【０５４０】
ｃ)１−ブロモ−４−クロロ−５−シクロプロピルメトキシ−２−ニトロベンゼン
【化２５７】
2007534678.tif 000260
５−ブロモ−２−クロロ−４−ニトロフェノール(５.０ｇ；１９.８mmol)のＤＭＦ(１２５ml)溶液、Ｃｓ２ＣＯ３(１２.９ｇ；３９.６mmol)および(ブロモメチル)シクロプロパン(２.３ml；２３.８mmol)を１００℃で３.５時間加熱する。反応混合物を２５％水性ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ヘキサン、ヘキサン／アセトン９：１)を介して精製し、表題化合物を黄色結晶として得る(３.８ｇ；６３％)。
【０５４１】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 0.38(m, 2H); 0.62(m, 2H); 1.26(m, 1H); 4.08(d, 2H); 7.57(s, 1H); 8.25(s, 1H)。
MS(m/z)ES-: 306(60; MH-); 304(45); 242(100)。
【０５４２】
ｄ)２−ブロモ−５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシフェニルアミン
【化２５８】
2007534678.tif 000261
１−ブロモ−４−クロロ−５−シクロプロピルメトキシ−２−ニトロベンゼン(３.８ｇ；１２.５mmol)をＥｔＯＨ／濃ＨＣｌ(６０ml／２０ml)に溶解し、ＳｎＣｌ２(１１.８５ｇ；６２.５mmol)と６０分、４５−５０℃で加熱する。反応混合物をＮａ２ＣＯ３の飽和溶液に注ぎ、ＴＢＭＥで２回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ヘキサン／ＴＢＭＥ  ３：１)を介して精製し、表題化合物を黄色油状物として得る(３.０８ｇ；８９％)。
【０５４３】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 0.30(m, 2H); 0.54(m, 2H); 1.15(m, 1H); 3.75(d, 2H); 5.05(s, 2H, NH2); 6.88(s, 1H); 7.13(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 277(45, M+); 275(35); 223(100); 221(80); 78(60); 55(100)。
【０５４４】
ｅ)(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−シクロプロピルメトキシフェニル)−アクリル酸エチルエステル
【化２５９】
2007534678.tif 000262
２−ブロモ−５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシフェニルアミン(３.０８ｇ；１１.１mmol)およびエチル−(Ｅ)−３−トリブチルスタンニル)−プロペノエート(５.１８ｇ；１３.３mmol)をＤＭＦ(３０ml)に溶解する。ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(０.１６ｇ；０.２２mmol)のＤＭＦ(６ml)溶液を添加し、反応混合物を１４０℃で９０分、アルゴン下加熱する。反応混合物を蒸発させ、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ヘキサン／ＴＢＭＥ  ３：２)を介して精製し、所望の化合物を得て、それをヘキサン／ＴＢＭＥから再結晶させ、表題化合物を黄色結晶として得る(１.９２ｇ；５８％)。
【０５４５】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 0.31(m, 2H); 0.53(m, 2H); 1.18(m, 1H); 1.25(t, 3H); 3.80(d, 2H); 4.17(q, 2H); 5.40(s, 2H, NH2); 6.47(d, 1H); 6.78(s, 1H); 7.16(s, 1H); 7.75(d, 1H)。
MS(m/z)ES+: 296(100, MH+)。
【０５４６】
ｆ)(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−アクリル酸
【化２６０】
2007534678.tif 000263
ＥｔＯＨ(７５ml)に溶解した(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−シクロプロピルメトキシフェニル)−アクリル酸エチルエステル(４.９ｇ；１６.７mmol)および２Ｎ  ＮａＯＨ(１２.５ml)を５０℃で１.５時間加熱する。反応混合物を水で希釈し、さらに２Ｎ  ＮａＯＨを添加し、混合物をＴＢＭＥで２回洗浄する。水相を２Ｎ  ＨＣｌの添加により、酸性化し、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を褐色がかった固体として得る(３.５ｇ；７８％)。
【０５４７】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 0.30(m, 2H); 0.54(m, 2H); 1.12-1.25(m, 1H); 3.79(d, 2H); 5.43(bs, 2H); 6.37(d, 1H); 6.79(s, 1H); 7.12(s, 1H); 7.69(d, 1H); 12.15(bs, 1H)。
MS(m/z)ES-: 266(MH-, 100); 167(80)。
【０５４８】
ｇ)Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−１−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−プロペノン
【化２６１】
2007534678.tif 000264
(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−アクリル酸(実施例１２８ｆ)および７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン(実施例１０２ｄ)を実施例２３ｄに従い結合させ、表題化合物を黄色泡状物として得る(３１９mg；８６％)。
【０５４９】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 0.30(m, 2H); 0.54(m, 2H); 1.12-1.25(m, 1H); 2.25(d, 1H); 2.35(d, 1H); 2.93(d, 1H); 2.98(d, 1H); 3.41(dd, 2H); 3.60(d, 1H); 3.65(d, 1H); 3.78(d, 2H); 3.87(d, 2H); 4.35(bs, 1H); 4.42(bs, 1H); 5.27(bs, 2H); 6.74(d, 1H); 6.92(d, 1H); 7.12(s, 1H); 7.13(d, 1H); 7.20(s, 1H); 7.35(d, 1H); 7.36(s, 1H); 7.66(d, 1H);
MS(m/z)ES+: 486(MH+)。
【０５５０】
ｈ)１−(５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−３−メチル−ウレア
【化２６２】
2007534678.tif 000265
Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−１−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−プロペノンを実施例７に従い処理し、表題化合物をオフホワイト色結晶として得る(４３％；５１％)。
【０５５１】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 0.35(m, 2H); 0.60(m, 2H); 1.20-1.30(m, 1H); 2.26(bd, 1H); 2.37(bd, 1H); 2.62(d, 3H); 2.95(d, 1H); 3.00(d, 1H); 3.42(dd, 2H); 3.52(d, 1H); 3.68(d, 1H); 3.88(t, 2H); 3.95(d, 2H); 4.41(d, 2H); 6.28(q, 1H); 7.09-7.18(m, 3H); 7.36(m, 3H); 7.56(s, 1H); 7.58(d, 1H); 8.13(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 543(MH+)。
【０５５２】
実施例１２９：Ｎ−(５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−アセトアミド
【化２６３】
2007534678.tif 000266
Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−１−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−プロペノンを実施例１ｆに従い処理し、表題化合物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：１)後、無色結晶として得る(４４mg；６７％)。
【０５５３】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 0.36(m, 2H); 0.60(m, 2H); 1.20-1.30(m, 1H); 2.04(s, 3H); 2,27(d, 1H); 2.37(d, 1H); 2.95(d, 1H); 3.00(d, 1H); 2.93(dd, 2H); 3,62(d, 2H); 3.68(d, 1H); 3.89(t, 2H); 3.98(d, 2H); 4.42(d, 2H); 7.15(t, 3H); 7.37(dd, 2H); 7.42(d, 1H); 7.51(d, 1H); 9.70(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 528(MH+)。
【０５５４】
実施例１３０：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メチル−フェニル)−アセトアミド
【化２６４】
2007534678.tif 000267
(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−メチル−フェニル)−アクリル酸(実施例４１ｃから得て、それは実施例２３ｅに従いアシル化されている)および７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン(実施例１０２ｄ)を実施例５９ｅに従い結合させ、表題化合物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ３／７から４／６)を介した精製後、淡黄色泡状物として得る(１０５mg；８０％)。
【０５５５】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.07(s, 3H); 2.28(d, 1H); 2.32(s, 3H); 2.36(d, 1H); 2.97(bt, 2H); 3.42(dd, 2H); 3.61(d, 1H); 3.68(d, 1H); 3.88(m, 2H); 4.40(bd, 2H); 7.10-7.18(m, 3H); 7.37(dd, 2H); 7.50(s, 1H); 7.64(d, 1H); 7.85(s, 1H); 9.80(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 472.2(MH+)。
【０５５６】
実施例１３１：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[９−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メチル−フェニル)−アセトアミド
【化２６５】
2007534678.tif 000268
(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−メチル−フェニル)−アクリル酸(実施例４１ｃから得て、それは実施例２３ｅに従いアシル化されている)および９−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン(実施例１０３ｇまたは１０３ｌ)を実施例５９ｅに従い結合させ、表題化合物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ４／６から１／１)を介した精製後、淡黄色泡状物として得る(５９mg；４５％)。
【０５５７】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.06(s, 3H); 2.33(s, 3H); 2.62(bs, 2H); 3.28(m, 2H); 3.67(d, 1H); 3.73(bd, 1H); 3.82(bs, 2H); 3.95(s, 2H); 4.15(d, 1H); 4.32(d, 1H); 7.11-7.20(m, 3H); 7.42(dd, 2H); 7.49(s, 1H); 7.57(d, 1H); 7.85(s, 1H); 9.78(s, 1H)。
MS(m/z)ES-: 470.2(MH-)。
【０５５８】
実施例１３２：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−ピラジン−２−イル−フェニル)−アセトアミド
【化２６６】
2007534678.tif 000269
(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−ピラジン−２−イル−フェニル)−アクリル酸(実施例５５ｅ)および７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン(実施例１０２ｄ)を実施例５５ｆに従い結合させ、表題化合物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、アセトン／ＴＢＭＥ  ２０／８０)を介した精製後、黄色結晶として得る(７７mg；７０％)。
【０５５９】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.13(s, 3H); 2.25(d, 1H); 2.32(d, 1H); 2.95(d, 2H); 3.40(dd, 2H); 3.62(bt, 2H); 3.86(bt, 2H); 4.43(bd, 2H); 7.11(t, 2H); 7.25(d, 1H); 7.35(dd, 2H); 7.75(d, 1H); 7.29(s, 1H); 8.10(s, 1H); 8.68(d, 1H); 8.78(m, 1H); 8.92(d, 1H); 10.03(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 536(MH+)。
【０５６０】
実施例１３３：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[９−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−ピラジン−２−イル−フェニル)−アセトアミド
【化２６７】
2007534678.tif 000270
(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−ピラジン−２−イル−フェニル)−アクリル酸(実施例５５ｅ)および９−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン(実施例１０３ｇまたは１０３ｌ)を実施例５５ｆに従い結合させ、表題化合物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、アセトン／酢酸エチル２０／８０)を介した精製後、黄色泡状物として得る(７６mg；６９％)。
【０５６１】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.08(s, 3H); 2.58(bs, 1H); 2.53(bs, 1H); 3.20-3.30(m, 2H); 3.63-3.71(m, 2H); 3.75-3.83(m, 2H); 3.93(s, 2H); 4.13(d, 1H); 4.32(d, 1H); 7.12(t, 2H); 7.27(d, 1H); 7.40(m, 2H); 7.66(d, 1H); 7.77(s, 1H); 8.09(s, 1H); 8.68(d, 1H); 8.78(m, 1H); 8.92(s, 1H).10.03(bs, 1H)。
MS(m/z)ES+: 536(MH+)。
【０５６２】
実施例１３４：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[９−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−ピリジン−２−イル−フェニル)−アセトアミド
【化２６８】
2007534678.tif 000271
(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−ピリジン−２−イル−フェニル)−アクリル酸(実施例５５ｅに準じて３−クロロ−４−ヨードアニリンおよび２−(トリ−ｎ−ブチルスタンニル)ピリジンから得る)および９−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン(実施例１０３ｇまたは１０３ｌ)を実施例５５ｆに従い結合させ、表題化合物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １／１)を介した精製後、無色泡状物として得る(８６mg；７３％)。
【０５６３】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.11(s, 3H); 2.62(bd, 2H); 3.23(m, 2H); 3.69(m, 2H); 3.78(bd, 2H); 3.92(s, 2H); 4.15(d, 1H); 4.30(d, 1H); 7.12(t, 2H); 7.25(d, 1H); 7.40(m, 3H); 7.63(m, 1H); 7.69(s, 1H); 7.92(m, 2H); 7.99(s, 1H); 8.67(d, 1H); 9.98(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 535(MH+)。
【０５６４】
実施例１３５：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−ピリジン−２−イル−フェニル)−アセトアミド
【化２６９】
2007534678.tif 000272
(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−ピリジン−２−イル−フェニル)−アクリル酸(実施例５５ｅに準じて３−クロロ−４−ヨードアニリンおよび２−(トリ−ｎ−ブチルスタンニル)ピリジンから得る)および７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン(実施例１０２ｄ)を実施例５５ｆに従い結合させ、表題化合物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １／１)を介した精製後、無色結晶として得る(１１２mg；６８％)。
【０５６５】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 2.12(s, 3H); 2.26(bd, 1H); 2.32(bd, 1H); 2.94(bd, 2H); 3.40(dd, 2H); 3.61(bt, 2H); 3.83(t, 2H); 4.41(bd, 2H); 7.12(t, 2H); 7.22(d, 1H); 7.34(dd, 2H); 7.41(dd, 1H); 7.62(dd, 1H); 7.72(m, 1H); 7.76(d, 1H); 7.90(dt, 1H); 8.02(s, 1H); 8.67(bd, 1H); 9.97(bs, 1H)。
MS(m/z)ES+: 535(MH+)。
【０５６６】
実施例１３６：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ,５Ｒ)−３−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８ｙｌ]−３−オキソ−プロペニル｝−４−ピラジン−２−イル−フェニル)−アセトアミド
【化２７０】
2007534678.tif 000273
(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−ピラジン−２−イル−フェニル)−アクリル酸(実施例５５ｅ)および(１Ｓ,３Ｒ,５Ｒ)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル−(４−フルオロ−フェニル)−アミン(ＷＯ２００４００９５８８に記載)を実施例５５ｆに従い結合させ、表題化合物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、溶離剤として酢酸エチル)の後、無色泡状物として得る(１４１mg；７５％)。
【０５６７】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.74-1.86(bt, 3H); 1.90-2.03(m, 2H); 2.09-2.23(m, 3H); 2.15(s, 3H); 3.46(bs, 1H); 4.53(bs, 1H); 4.70(bs, 1H); 5.58(d, 1H); 6.50(dd, 2H); 6.90(t, 2H); 7.18(d, 1H); 7.72(d, 1H); 7.79(s, 1H); 8.13(s, 1H); 8.70(d, 1H); 8.78(dd, 1H); 8.94(d, 1H); 10.03(bs, 1H)。
MS(m/z)ES+: 520(MH+)。
【０５６８】
実施例１３７：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ,５Ｒ)−３−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−ピリジン−２−イル−フェニル)−アセトアミド
【化２７１】
2007534678.tif 000274
(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−ピリジン−２−イル−フェニル)−アクリル酸(実施例５５ｅに準じて３−クロロ−４−ヨードアニリンおよび２−(トリ−ｎ−ブチルスタンニル)ピリジンから得る)および(１Ｓ,３Ｒ,５Ｒ)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル−(４−フルオロ−フェニル)−アミン(ＷＯ２００４００９５８８に記載)を実施例５５ｆに従い結合させ、表題化合物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ２／３)後、褐色がかった泡状物として得る(５９mg；３６％)。
【０５６９】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.74-1.86(m, 3H); 1.90-2.03(m, 2H); 2.09(s, 3H); 2.08-2.23(m, 3H); 3.47(bs, 1H); 4.53(bs, 1H); 4.70(bs, 1H); 5.59(bs, 1H); 6.50(dd, 2H); 6.98(t, 2H); 7.13(d, 1H); 7.42(dd, 1H); 7.65(dd, 1H); 7.70(d, 1H); 7.71(s, 1H); 7.91(dt, 1H); 8.04(s, 1H); 8.70(bd, 1H); 9.98(bs, 1H)。
MS(m/z)ES+: 519(MH+)。
【０５７０】
実施例１３８：(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−ウレア
ａ)(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル)−１−[(１Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−プロペノン
【化２７２】
2007534678.tif 000275
(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル)−アクリル酸(実施例２３ｃ)および(１Ｓ,３Ｒ,５Ｒ)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル−(４−フルオロ−フェニル)−アミン(ＷＯ２００４００９５８８に記載)を実施例２３ｄに従い結合させ、表題化合物を黄色固体として得る(１５８mg；８１％)。
【０５７１】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm):
MS(m/z)ES+: 424(MH+)。
【０５７２】
ｂ)(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−ウレア
【化２７３】
2007534678.tif 000276
(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル)−１−[(１Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−プロペノンを実施例４に従い処理し、表題化合物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ９５／５／０.６)後、無色結晶として得る(２２mg；５２％)。
【０５７３】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.75-1.91(m, 3H); 1.95-2.08(m, 2H); 2.07-2.30(m, 3H); 3.48(bs, 1H); 3.91(s, 3H); 4.53(bs, 1H); 4.72(bs, 1H); 5.61(d, 1H); 6.03(s, 2H); 6.52(dd, 2H); 6.91(t, 2H); 7.10(d, 1H); 7.40(s, 1H); 7.68(d, 1H); 7.71(s, 1H); 8.21(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 473(MH+, 100); 430(45); 412(40); 210(70); 152(50)。
【０５７４】
実施例１３９：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−アセトアミド
【化２７４】
2007534678.tif 000277
(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル)−アクリル酸(実施例２３ｅ)および(１Ｓ,３Ｒ,５Ｒ)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル−(４−フルオロ−フェニル)−アミン(ＷＯ２００４００９５８８に記載)を実施例５９ｅに従い結合させ、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、アセトン／ＴＢＭＥ  １／２０)を介して精製し、所望の生成物を無色結晶として得る(９３mg；５３％)。
【０５７５】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.77-1.91(m, 3H); 1.97-2.03(m, 2H); 2.05(s, 3H); 2.10-2.28(m, 3H); 3.48(bs, 1H); 3.94(s, 3H); 4.53(bs, 1H); 4.72(bs, 1H); 5.60(bs, 1H); 6.51(dd, 2H); 6.90(t, 2H); 7.12(d, 1H); 7.43(s, 1H); 7.48(s, 1H); 7.61(d, 1H).9.72(bs, 1H)。
MS(m/z)ES+: 472(MH+)。
【０５７６】
実施例１４０：(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ウレア
【化２７５】
2007534678.tif 000278
(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル)−１−[(１Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−プロペノン[(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アクリル酸(実施例３５ｃ)および(１Ｓ,３Ｒ,５Ｒ)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル−(４−フルオロ−フェニル)−アミンから得て、それは実施例２３ｄに従いカップリングされている]を実施例４に従い処理し、表題化合物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ９５／５／５０.６)およびＴＢＭＥ／ヘキサンからの結晶化後に得る(２２mg；２８％)。
【０５７７】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.77-1.92(m, 3H); 1.92-2.05(m, 2H); 2.05-2.28(m, 3H); 3.49(bs, 1H); 4.53(bs, 1H); 4.72(bs, 1H); 5.60(bs, 1H); 6.30(bs, 2H); 6.51(dd, 2H); 6.89(t, 2H); 7.16(d, 1H); 7.65(d, 1H); 7.97(s, 1H); 8.13(s, 1H); 8.53(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 527(MH+)。
【０５７８】
実施例１４１：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アセトアミド
【化２７６】
2007534678.tif 000279
反応を実施例１ｆに準じて行い、表題生成物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ９８／２／０.２)を介して精製し、所望の生成物を無色結晶として得る(４０mg；６２％)。
【０５７９】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.76-1.90(m, 3H); 1.93-2.07(m, 2H); 2.08-2.28(m, 3H); 2.11(s, 3H); 3.47(bs, 1H); 4.53(bs, 1H); 4.73(bs, 1H); 5.60(bs, 1H); 6.52(dd, 2H); 6.90(t, 2H); 7.22(d, 1H); 7.63(d, 1H); 7.80(s, 1H); 8.11(bs, 1H); 10.02(bs, 1H)。
MS(m/z)ES+: 526(MH+)。
【０５８０】
実施例１４２：５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
【化２７７】
2007534678.tif 000280
(Ｅ)−３−(４−クロロ−２−ジメチルスルファモイル−５−メトキシ−フェニル)−アクリル酸(実施例３０ｄ)および(１Ｓ,３Ｒ,５Ｒ)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル−(４−フルオロ−フェニル)−アミン(ＷＯ２００４００９５８８に記載)を実施例３０ｅに従い結合させ、表題化合物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ９６／４／０.２)後、無色結晶として得る(５０mg；６１％)。
【０５８１】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.75-1.90(m, 3H); 1.96-2.05(m, 2H); 2.08-2.28(m, 3H); 2.68(s, 6H); 3.51(bs, 1H); 4.06(s, 3H); 4.52 bs, 1H); 4.70(bs, 1H); 5.60(d, 1H); 6.52(d, 2H); 6.90(t, 2H); 7.17(d, 1H); 7.58(s, 1H); 7.82(s, 1H); 8.23(d, 1H);
MS(m/z)ES+: 522(MH+)。
【０５８２】
実施例１４３：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｓ,５Ｒ,８Ｓ)−８−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−アセトアミド
ａ)((１Ｓ,５Ｒ,８Ｓ)−３−ベンジル−３−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル)−(４−フルオロ−フェニル)−アミン
【化２７８】
2007534678.tif 000281
３−ベンジル−３−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−オン(J. Med. Chem. (1994), 37, 2831)(１.００ｇ；４.６４mmol)、４−フルオロアニリン(４６４mg；４.１８mmol)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(１.３８ｇ；６.５０mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１０ml)溶液およびＨＯＡｃ(０.３４５ml；６.０３mmol)を室温で４日間放置する。２Ｎ  ＨＣｌを反応混合物に添加し、それをＣＨ２Ｃｌ２で２回洗浄する。水相を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、残渣をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ２０／８０)を介して精製し、表題化合物を、無色ガラスとして得る(４３１mg；３０％)。
【０５８３】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.69-1.78(m, 4H); 2.13(bs, 2H); 2.35(dd, 2H); 2.54(d, 2H); 3.23(dd, 1H); 3.48(s, 2H); 5.53(d, 1H); 6.63(dd, 2H); 6.87(t, 2H); 7.17(m, 1H); 7.28-7.35(m, 4H)。
MS(m/z)ES+: 311(MH+)。
【０５８４】
ｂ)(１Ｓ,５Ｒ,８Ｓ)−３−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル−(４−フルオロ−フェニル)−アミン
【化２７９】
2007534678.tif 000282
((１Ｓ,５Ｒ,８Ｓ)−３−ベンジル−３−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル)−(４−フルオロ−フェニル)−アミン(４２５mg；１.３７mmol)およびギ酸アンモニウム(４２８mg；６.７８mmol)およびＰｄ／Ｃ(１０％；４３mg)をＭｅＯＨ(２０ml)中、２時間還流する。混合物を濾過し、蒸発させ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、標的化合物を褐色がかった油状物として得る(２４０mg；８０％)。
【０５８５】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.65-1.82(m, 4H); 2.08(bs, 2H); 2.42(dd, 2H); 3.10(d, 2H); 3.31(dd, 1H); 5.48(d, 1H); 6.62(dd, 2H); 6.88(t, 2H)。
MS(m/z)ES+: 221(MH+)。
【０５８６】
ｃ)Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｓ,５Ｒ,８Ｓ)−８−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−アセトアミド
【化２８０】
2007534678.tif 000283
(１Ｓ,５Ｒ,８Ｓ)−３−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル−(４−フルオロ−フェニル)−アミンおよび(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル)−アクリル酸(実施例２３ｅ)を実施例５９ｅに従い結合させ、表題化合物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ３０／６０)後、褐色がかった結晶として得る(７１mg；６７％)。
【０５８７】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.40-1.47(m, 1H); 1.52-1.58(m, 1H); 1.81(bs, 2H); 2.03(s, 3H); 2.30(bs, 2H); 3.15(d, 1H); 3.40(dd, 1H); 3.55(d, 1H); 3.83(bd, 1H); 3.93(s, 3H); 4.05(bd, 1H); 5.82(d, 1H); 6.70(dd, 2H); 6.91(t, 2H); 7.23(d, 1H); 7.41(d, 1H); 7.46(s, 1H); 7.54(d, 1H); 9.70(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 472(MH+)。
【０５８８】
実施例１４４：(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｓ,５Ｒ,９Ｓ)−９−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ウレア
ａ)((１Ｓ,５Ｒ,９Ｓ)−７−ベンジル−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル)−(４−フルオロ−フェニル)−アミン(Ｚ)および((１Ｓ,５Ｒ,９Ｒ)−７−ベンジル−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル)−(４−フルオロ−フェニル)−アミン(Ｅ)
【化２８１】
2007534678.tif 000284
７−ベンジル−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン−９−オン(J.Org.Chem. 1981, 46, 3196)を、４−フルオロアニリンと、実施例１４３ａに記載の通り還元的アミノ化する。両方の異性体をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ３０／６０)により分離する。((１Ｓ,５Ｒ,９Ｓ)−７−ベンジル−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル)−(４−フルオロ−フェニル)−アミン(Ｚ)が最初に溶出し、無色結晶として得て(３９０mg；２５％)、続いて第二の異性体((１Ｓ,５Ｒ,９Ｒ)−７−ベンジル−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル)−(４−フルオロ−フェニル)−アミン(Ｅ)が溶出し、また無色結晶として得る(１０６mg；７％)。
【０５８９】
((１Ｓ,５Ｒ,９Ｓ)−７−ベンジル−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル)−(４−フルオロ−フェニル)−アミン(Ｚ)：
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.73(s, 2H); 2.47(m, 3H); 3.03(d, 2H); 3.49(s, 2H); 3.60(d, 2H); 3.95(d, 2H); 5.67(bd, 1H); 6.59(m, 2H); 6.89(t, 2H); 7.21(m, 1H); 7.32(m, 4H)。
MS(m/z)ES+: 327(MH+)。
【０５９０】
((１Ｓ,５Ｒ,９Ｒ)−７−ベンジル−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル)−(４−フルオロ−フェニル)−アミン(Ｅ)：
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.81(s, 2H); 2.50(s, 2H); 2.65(s, 2H); 3.43(s, 2H); 3.47(m, 1H); 3.77(d, 2H); 3.87(d, 2H); 5.47(d, 1H); 6.64(m, 2H); 6.89(t, 2H); 7.20(m, 1H); 7.32(m, 4H)。
MS(m/z)ES+: 327(MH+)。
【０５９１】
ｂ)(４−フルオロ−フェニル)−(１Ｓ,５Ｒ,９Ｓ)−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル−アミン
【化２８２】
2007534678.tif 000285
((１Ｓ,５Ｒ,９Ｓ)−７−ベンジル−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル)−(４−フルオロ−フェニル)−アミン(Ｚ)(３００mg；０.９２mmol)、ギ酸アンモニウム(２９０mg；４.６mmol)、Ｐｄ／Ｃ(１０％；３０mg)のＭｅＯＨ(１０ml)溶液を１.５時間還流し、濾過し、蒸発させ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加し、水相をＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、標的化合物を無色結晶として得る(２１６mg；９９％)。
【０５９２】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.50(bs, 2H); 2.05(bs, 1H); 2.93(d, 2H); 3.18(d, 2H); 3.43(m, 1H); 3.71(d, 2H); 4.05(d, 2H); 5.71(d, 1H); 6.61(dd, 2H); 6.88(t, 2H)。
MS(m/z)ES+: 237(MH+)。
【０５９３】
ｃ)(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル)−１−[(１Ｓ,５Ｒ,９Ｓ)−９−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−プロペノン
【化２８３】
2007534678.tif 000286
(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アクリル酸(実施例３５ｃ)および(４−フルオロ−フェニル)−(１Ｓ,５Ｒ,９Ｓ)−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル−アミンを実施例２３ｄに従い結合させる。生成物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ９９／１／０.１から９６／４／０.６)を介して精製し、所望の化合物を黄色泡状物として得る(３２１mg；９５％)。
【０５９４】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.80(bd, 2H); 3.11(bd, 1H); 3.51-3.62(m, 3H); 3.74(d, 1H); 3.96(bt, 2H); 4.51(d, 1H); 4.75(d, 1H); 5.81(d, 1H); 5.92(s, 2H); 6.68(m, 2H); 6.85(s, 1H); 6.92(t, 2H); 7.17(d, 1H); 7.53(d, 1H); 7.70(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 500(MH+)。
【０５９５】
ｄ)(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｓ,５Ｒ,９Ｓ)−９−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ウレア
【化２８４】
2007534678.tif 000287
反応を実施例４に準じて行い、生成物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ９５／５／０.６)を介して精製し、所望の生成物を黄色泡状物として得て、それをＴＢＭＥ／ヘキサンから結晶化させる(３９mg；３６％)。
【０５９６】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.81(bd, 2H); 3.13(bd, 1H); 3.53-3.66(m, 3H); 3.75(d, 1H); 3.97(t, 2H); 4.53(d, 1H); 4.78(d, 1H); 5.82(d, 1H); 6.31(bs, 2H); 6.68(m, 2H); 6.92(t, 2H); 7.34(d, 1H); 7.59(d, 1H); 7.95(s, 1H); 8.17(s, 1H); 8.50(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 543(MH+)。
【０５９７】
実施例１４５：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｓ,５Ｒ,９Ｓ)−９−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アセトアミド
【化２８５】
2007534678.tif 000288
反応を実施例１ｆに準じて行い、生成物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ９６／４／０.５)を介して精製し、所望の生成物を黄色泡状物として得て、それをＴＢＭＥから結晶化させる(８０mg；７５％)。
【０５９８】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.80(bd, 2H); 2.10(s, 3H); 3.12(bd, 1H); 3.53-3.64(m, 3H); 3.75(d, 1H); 3.95(d, 1H); 4.00(d, 1H); 4.53(d, 1H); 4.78(d, 1H); 5.81(d, 1H); 6.68(m, 2H); 6.90(t, 2H); 7.38(d, 1H); 7.55(d, 1H); 7.78(s, 1H); 8.10(s, 1H); 10.10(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 542(MH+)。
【０５９９】
実施例１４６：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｓ,５Ｒ,９Ｒ)−９−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アセトアミド
ａ)(４−フルオロ−フェニル)−(１Ｓ,５Ｒ,９Ｒ)−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル−アミン
【化２８６】
2007534678.tif 000289
((１Ｓ,５Ｒ,９Ｒ)−７−ベンジル−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル)−(４−フルオロ−フェニル)−アミンを実施例１４４ｂに従い脱ベンジル化し、標的化合物を無色結晶として得る(６５mg；９４％)。
【０６００】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.50(bs, 2H); 2.05(bs, 1H); 2.81(bd, 2H); 3.13(bd, 2H); 3.62(m, 1H); 3.86(bd, 2H); 4.05(bd, 2H); 5.66(d, 1H); 6.65(m, 2H); 6.88(m, 2H)。
MS(m/z)ES+: 237(MH+)。
【０６０１】
ｂ)(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル)−１−[(１Ｓ,５Ｒ,９Ｒ)−９−(４−フルオロペニルアミノ)−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−プロペノン
【化２８７】
2007534678.tif 000290
カップリング反応を実施例１４４ｃに準じて行い、標的化合物を黄色結晶として得る(１０２mg；８１％)。
【０６０２】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.87(bs, 2H); 3.23(bd, 1H); 3.62(bd, 2H); 3.72(bt, 2H); 3.87(d, 1H); 4.01(d, 1H); 4.18(d, 1H); 4.41(d, 1H); 5.70(d, 1H); 5.90(bs, 2H); 6.69(dd, 2H); 6.84(s, 1H); 6.91(t, 2H); 7.13(d, 1H); 7.50(d, 1H); 7.67(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 500(MH+)。
【０６０３】
ｃ)Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｓ,５Ｒ,９Ｒ)−９−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アセトアミド
【化２８８】
2007534678.tif 000291
カップリング反応を実施例１ｆに準じて行い、標的化合物を無色結晶として得る(３４mg；８０％)。
【０６０４】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.90(bs, 2H); 2.10(s, 3H); 3.25(d, 1H); 3.60-3.78(m, 4H); 3.90(bd, 1H); 4.04(bd, 1H); 4.23(bd, 1H); 4.44(bd, 1H); 5.71(bd, 1H); 6.71(dd, 2H); 6.93(t, 2H); 7.33(d, 1H); 7.54(d, 1H); 7.78(s, 1H); 8.07(s, 1H); 10.00(s, 1H)。
MS(m/z)ES+:
【０６０５】
実施例１４７：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｓ,５Ｒ,９Ｒ)−９−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−アセトアミド
【化２８９】
2007534678.tif 000292
(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル)−アクリル酸(実施例２３ｅ)および(４−フルオロ−フェニル)−(１Ｓ,５Ｒ,９Ｒ)−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル−アミンを実施例５９ｅに記載の条件に従い結合させる。標的化合物を無色結晶として得る(３７mg；４５％)。
【０６０６】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.90(bs, 2H); 2.05(s, 3H); 3.25(bd, 1H); 3.60-3.78(m, 4H); 3.97(d, 1H); 3.90(s, 3H); 4.03(d, 1H); 4.20(d, 1H); 4.43(d, 1H); 5.71(d, 1H); 6.70(dd, 2H); 6.92(t, 2H); 7.24(d, 1H); 7.40(s, 1H); 7.46(s, 1H); 7.51(d, 1H); 9.70(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 488(MH+)。
【０６０７】
実施例１４８：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｓ,５Ｒ,９Ｓ)−９−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−アセトアミド
【化２９０】
2007534678.tif 000293
(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル)−アクリル酸(実施例２３ｅ)および(４−フルオロ−フェニル)−(１Ｓ,５Ｒ,９Ｓ)−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル−アミンを実施例５９ｅに記載の条件に従い結合させる。標的化合物を無色結晶として得る(５３mg；６４％)。
【０６０８】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.81(bs, 2H); 2.03(s, 3H); 3.13(bd, 1); 3.56-3.65(m, 3H); 3.73(d, 1H); 3.93(s, 3H); 3.97(m, 2H); 4.52(bd, 1H); 4.78(d, 1H); 5.82(d, 1H); 6.68(dd, 2H); 6.92(t, 2H); 7.30(d, 1H); 7.40(s, 1H); 7.47(s, 1H); 7.52(d, 1H); 9.70(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 488(MH+)。
【０６０９】
実施例１４９：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｓ,５Ｒ,７Ｓ)−７−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−アセトアミド
ａ)((１Ｓ,５Ｒ,７Ｓ)−９−ベンジル−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル)−(４−フルオロ−フェニル)−アミン
【化２９１】
2007534678.tif 000294
９−ベンジル−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン−７−オン(J.Med.Chem., 1994, 37, 2831)(１.３８ｇ；５.９７mmol)を実施例１４４ａに記載の通り、４−フルオロベンジルアミンで還元的アミノ化する。１個の異性体のみが、わずかに着色した結晶として得られる(７２２mg；３７％)。
【０６１０】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.42(d, 2H); 2.28-2.39(m, 2H); 2.60(d, 2H); 3.55(d, 2H); 3.76-3.85(m, 5H); 5.95(d, 1H); 6.49-6.55(m, 2H); 6.90(t, 2H); 7.22(t, 1H); 7.28-7.37(m, 4H)。
MS(m/z)ES+: 327(MH+)。
【０６１１】
ｂ)(４−フルオロ−フェニル)−(１Ｓ,５Ｒ,７Ｓ)−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル−アミン
【化２９２】
2007534678.tif 000295
脱ベンジル化を実施例１４４ｂに記載の通り行い、標的化合物をわずかに着色した結晶として得る(５００mg；９７％)。
【０６１２】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.48-1.52(m, 2H); 2.10-2.18(m, 2H); 2.28(bs, 1H); 2.83(bd, 2H); 3.53(bd, 2H); 3.63(md, 2H); 5.75(dd, 2H); 6.51(dd, 2H); 6.88(dd, 2H)。
MS(m/z)ES+: 237(MH+)。
【０６１３】
ｃ)Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｓ,５Ｒ,７Ｓ)−７−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−アセトアミド
【化２９３】
2007534678.tif 000296
酸(実施例２３)およびアミン(実施例１４９ｂ)を実施例５９ｅに従い結合させ、標的化合物を無色結晶として得る(８５mg；８６％)。
【０６１４】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.70(bt, 2H); 2.07(s, 3H); 2.14-2.35(m, 2H); 3.43(m, 1H); 3.52(bd, 1H); 3.62(bd, 1H); 3.76(t, 2H); 3.92(s, 3H); 4.50(bd, 1H); 4.53(bd, 1H); 5.73(d, 1H); 6.53(dd, 2H); 6.89(t, 2H); 7.21(d, 1H); 7.41(s, 1H); 7.48(s, 1H); 7.62(d, 1H); 9.72(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 488(MH+)。
【０６１５】
実施例１５０：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｓ,５Ｒ,７Ｓ)−７−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アセトアミド
【化２９４】
2007534678.tif 000297
(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アクリル酸(実施例３５ｃから、実施例２３ｅに記載の方法により得る)および(４−フルオロ−フェニル)−(１Ｓ,５Ｒ,９Ｓ)−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル−アミンを実施例５９ｅに従い結合させる。標的化合物をわずかに着色した泡状物として得る(１２６mg；９１％)。
【０６１６】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.70(bt, 2H); 2.12(s, 3H); 2.14-2.35(m, 2H); 3.43(m, 1H); 3.52(bd, 1H); 3.62(bd, 1H); 3.76(dd, 2H); 4.51(bd, 1H); 4.53(bd, 1H); 5.73(d, 1H); 6.53(dd, 2H); 6.89(t, 2H); 7.31(d, 1H); 7.65(d, 1H); 7.80(s, 1H); 8.11(s, 1H); 10.03(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 542(MH+)。
【０６１７】
実施例１５１：３−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｓ,５Ｒ,７Ｓ)−７−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−１,１−ジメチル−ウレア
ａ)(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル)−１−[(１Ｓ,５Ｒ,７Ｓ)−７−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−プロペノン
【化２９５】
2007534678.tif 000298
(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル)−アクリル酸(実施例２３ｃ)および(４−フルオロ−フェニル)−(１Ｓ,５Ｒ,９Ｓ)−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル−アミンを実施例２３ｄに従い結合させ、標的化合物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ２０／８０から５０／５０)後、黄色泡状物として得る(２６６mg；９４％)。
【０６１８】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.70(bt, 2H); 2.14-2.35(m, 2H); 3.43(m, 1H); 3.52(bd, 1H); 3.62(bd, 1H); 3.76(bd, 2H); 3.78(s, 3H); 4.45(bd, 1H); 4.56(bd, 1H); 5.30(s, 2H); 5.73(d, 1H); 6.53(dd, 2H); 6.79(s, 1H); 6.90(t, 2H); 7.00(d, 1H); 7.21(s, 1H); 7.70(d, 1H)。
MS(m/z)ES+: 4436(MH+)。
【０６１９】
ｂ)３−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｓ,５Ｒ,７Ｓ)−７−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−１,１−ジメチル−ウレア
【化２９６】
2007534678.tif 000299
(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル)−１−[(１Ｓ,５Ｒ,７Ｓ)−７−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−プロペノンを実施例２９に従い処理し、標的化合物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、アセトン／ＴＢＭＥ  １／３)後、無色結晶として得る(９８mg；６５％)。
【０６２０】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.70(bt, 2H); 2.14-2.35(m, 2H); 2.91(s, 6H); 3.43(m, 1H); 3.52-3.62(m, 2H); 3.78(t, 2H); 3.92(s, 3H); 4.53(bd, 2H); 5.73(d, 1H); 6.53(dd, 2H); 6.90(t, 2H); 7.15(d, 1H); 7.27(s, 1H); 7.48(s, 1H); 7.60(d, 1H); 8.15(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 517(MH+)。
【０６２１】
実施例１５２：５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｓ,５Ｒ,７Ｓ)−７−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
【化２９７】
2007534678.tif 000300
(４−フルオロ−フェニル)−(１Ｓ,５Ｒ,７Ｓ)−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル−アミンおよび(Ｅ)−３−(４−クロロ−２−ジメチルスルファモイル−５−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アクリル酸(実施例４０ｃ)を実施例４０ｄに従い結合させ、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ５０／１００)を介して精製し、表題化合物を褐色がかった結晶として得る(７４mg；９７％)。
【０６２２】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.70(bt, 2H); 2.16-2.35(m, 2H); 2.78(s, 6H); 3.43(m, 1H); 3.52-3.62(m, 2H); 3.76(d, 1H); 3.79(d, 1H); 4.53(bd, 2H); 5.73(d, 1H); 6.53(dd, 2H); 6.90(t, 2H); 7.33(d, 1H); 7.93(s, 1H); 8.21(d, 1H); 8.38(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 592(MH+)。
【０６２３】
実施例１５３：Ｎ−(５−クロロ−４−フルオロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−アセトアミド
【化２９８】
2007534678.tif 000301
(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−フルオロ−フェニル)−アクリル酸(５０mg)、３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン(４７mg)、ＥＤＣＩ(４５mg)およびヒドロキシ−ベンゾトリアゾール(３１mg)の混合物の５ml  ＤＭＦ溶液を、室温で１６時間撹拌する。２０mlの水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、塩水で洗浄する。溶媒除去後に得た粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、１７mg(１９％)の表題化合物を得る。
MS(m/z)ESI+: 460(100, MH+)
【０６２４】
実施例１５４：Ｎ−(５−クロロ−４−フルオロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−アセトアミド
ａ)Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−フルオロ−フェニル)−アクリル酸
【化２９９】
2007534678.tif 000302
ｔ−ブチルアクリレート(arylate)(１.１５ｇ、９.０mmol)、２−アセトアミノ−４−クロロ−５−フルオロアニリン(２.０ｇ、７.５mmol)(ＷＯ２００４／０３７７９６に記載の通り製造)およびトリエチルアミン(３.１ml、２２.５mmol)の６０ml  ＤＭＦ溶液に、Ｐ(ｏＴｏｌ)３(２２８mg)および酢酸パラジウム(３５８mg)を添加した。混合物を１００℃で１６時間加熱し、撹拌した。水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗生成物をエーテル／ヘキサン(１：１)でトリチュレートして、１.６ｇのｔ−ブチルエステルを得て、これを直接対応する酸に４０mlのＴＦＡおよびジクロロメタン１：１混合物で３０分の処理により変換させた。溶媒の除去および、粗生成物のメタノールでの洗浄により、１.３３ｇ(６８％)の所望の酸を得た。
【０６２５】
1H-NMR(400 MHZ, DMSO-d6), δ(ppm): 2.08(s, 3H), 6.58(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.91(d, 1H), 12.55(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 258(MH+)
【０６２６】
ｂ)Ｎ−(５−クロロ−４−フルオロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−アセトアミド
【化３００】
2007534678.tif 000303
表題化合物を１０％収率で、実施例１５３に準じた、(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−フルオロ−フェニル)−アクリル酸および３−(４−フルオロ−ベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナンから出発する、ＥＤＣＩのＤＭＦ溶液を使用したアミドカップリングにより製造する。
MS(m/z)ESI+: 489(100, MH+)
【０６２７】
実施例１５５：６−(５−クロロ−４−フルオロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−４,６−ジアザ−スピロ[２.４]ヘプタン−５,７−ジオン
ａ)１−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−プロペノン
【化３０１】
2007534678.tif 000304
３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン(２.０ｇ、９.１mmol)およびトリエチルアミン(１.３０ml、９.１mmol)の６０ml  ジクロロメタン溶液に、アクリロイルクロライド(０.７４ml、９.１mmol)を０℃で添加する。０℃で９０分撹拌後、反応をＮａＨＣＯ３溶液の添加によりクエンチし、水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させる。２.３ｇ(８.４mmol、９２％)の粗アミドを得て、それを次段階にさらに精製することなく使用する。
【０６２８】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.62-1.95(m, 4H), 2.10(dd, 2H), 2.63(dd, 2H), 3.45(s, 2H), 4.40-4.50(m, 2H), 5.65(dd, 1H), 6.14(dd, 1H), 6.67(dd, 1H), 7.12(t, 2H), 7.31(dd, 2H)。
MS(m/z)ESI+: 275(100, MH+)。
【０６２９】
ｂ)６−(２−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−４,６−ジアザ−スピロ[２.４]ヘプタン−５,７−ジオン
【化３０２】
2007534678.tif 000305
２−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロアニリン(０.６ｇ、２.７mmol)およびトリエチルアミン(０.９３ml、６.７mmol)の２０ml  クロロホルム溶液に、トリホスゲン(０.３２ｇ、１.０７mmol)を一度に添加する。室温で５時間撹拌後、最初のトリエチルアミン(０.４５ml、３.２mmol)、次いで、１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸エチルエステル・ＨＣｌ(０.４４ｇ、２.７mmol)を添加し、混合物を６５℃で１６時間撹拌する。水性後処理後に得た粗生成物を２０ml  ジオキサンに溶解し、炭酸カリウム(０.３７ｇ、２.７mmol)を添加し、混合物を１２０℃で１６時間加熱する。水の添加、酢酸エチルでの抽出、乾燥および濃縮により粗ヒダントインを得て、それをさらにＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、０.６９ｇ(２.１mmol、７７％)の表題化合物を得る。
【０６３０】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.37(s, 4H), 7.97(d, 1H), 8.04(d, 1H), 8.71(s, 1H)。
MS(m/z)ESI+: 333(100, MH+)。
【０６３１】
ｃ)６−(５−クロロ−４−フルオロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−４,６−ジアザ−スピロ[２.４]ヘプタン−５,７−ジオン
【化３０３】
2007534678.tif 000306
１−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−プロペノン(１３６mg、０.４９mmol)および６−(２−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−４,６−ジアザ−スピロ[２.４]ヘプタン−５,７−ジオン(１５０mg、０.４５mmol)をＤＭＦ(４ml)に溶解する。トリエチルアミン(０.１８８ml、１.３５mmol)、トリ−ｏ−トリルホスフィン(１４mg、０.０５mmol)および酢酸パラジウム(１１mg、０.０５mmol)を添加する。混合物を１２０℃で３時間加熱し、次いで飽和炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。ＲＰ−ＨＰＬＣ(アセトニトリル／水勾配)による精製により、５６mg(０.１１mmol、２４％)の表題化合物を得る。
【０６３２】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.38(s, 4H), 1.67-1.96(m, 4H), 2.15(t, 2H), 2.67(dd, 2H), 3.47(s, 2H), 4.49(d, 1H), 4.69(br s, 1H), 7.13(t, 2H), 7.16(d, 1H), 7.26(d, 1H), 7.31(dd, 2H), 7.79(d, 1H), 8.22(d, 1H), 8.78(s, 1H)。
MS(m/z)ESI+: 527(100, MH+)。
【０６３３】
実施例１５６：６−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−ロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−４,６−ジアザ−スピロ[２.４]ヘプタン−５,７−ジオン
ａ)６−(２−ブロモ−５−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−４,６−ジアザ−スピロ[２.４]ヘプタン−５,７−ジオン
【化３０４】
2007534678.tif 000307
実施例１５５ｂに記載の方法を使用して、表題化合物を２−ブロモ−５−クロロ−４−メトキシ−アニリンから出発して、９０％収率で得る。
【０６３４】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.34(s, 4H), 3.93(s, 3H), 7.52(s, 1H), 7.69(s, 1H), 8.61(s, 1H)。
MS(m/z)ESI+: 345(100, MH+)。
【０６３５】
ｂ)６−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−ロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−４,６−ジアザ−スピロ[２.４]ヘプタン−５,７−ジオン
【化３０５】
2007534678.tif 000308
表題化合物を実施例１５５ｃに記載の通り得る。ＲＰ−ＨＰＬＣ精製後、４２mg(１８％)の生成物を得る。
【０６３６】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.36(s, 4H), 1.82-1.95(m, 4H), 2.20-2.40(m, 2H), 2.83(dd, 2H), 3.46(s, 2H), 3.99(s, 3H), 4.45-4.52(m, 1H), 4.67(br s, 1H), 7.08-7.20(m, 4H), 7.34(dd, 2H), 7.54(s, 1H), 7.61(s, 1H), 8.67(s, 1H)。
MS(m/z)ESI+: 539(100, MH+)。
【０６３７】
実施例１５７：６−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−ロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−４,６−ジアザ−スピロ[２.４]ヘプタン−５,７−ジオン
ａ)６−(２−ブロモ−５−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−４,６−ジアザ−スピロ[２.４]ヘプタン−５,７−ジオン
【化３０６】
2007534678.tif 000309
実施例１５５ｂに記載の方法を使用して、表題化合物を２−ブロモ−５−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−アニリンから出発して、９０％収率で得る。
【０６３８】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.48(s, 4H), 8.09(s, 1H), 8.14(s, 1H), 8.80(s(broad), 1H)。
MS(m/z)ESI+: 397(80, M-H), 399(100, M-H)。
【０６３９】
ｂ)６−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−ロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−４,６−ジアザ−スピロ[２.４]ヘプタン−５,７−ジオン
【化３０７】
2007534678.tif 000310
表題化合物を実施例１５５ｃに記載の通り製造する。ＲＰ−ＨＰＬＣ精製後、３９mg(２７％)の生成物を得る。
【０６４０】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.40(s, 4H), 1.65-1.78(m, 1H), 1.81-1.98(m, 3H), 2.17(t, 2H), 2.68(dd, 2H), 3.45(s, 2H), 4.48(d, 1H), 4.67(d, 1H), 7.12(t, 2H), 7.18(d, 1H), 7.29(d, 1H), 7.32(dd, 2H), 7.92(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.80(s, 1H)。
MS(m/z)ESI+: 593(100, MH+)。
【０６４１】
実施例１５８：(Ｒ,Ｓ)−３−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−ロペニル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル)−５−メチル−イミダゾリジン−２,４−ジオン
ａ)(Ｒ)−２−[３−(２−ブロモ−５−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−プロピオン酸メチルエステル
【化３０８】
2007534678.tif 000311
２−ブロモ−５−クロロ−４−トリフルオロメトキシアニリン(０.５ｇ、１.８mmol)およびトリエチルアミン(０.６３ml、４.６mmol)の１２ml  クロロホルム溶液に、トリホスゲン(０.２２ｇ、０.７３mmol)を一度に添加する。室温で５時間撹拌後、最初にトリエチルアミン(０.３０ml、２.２mmol)、次いで、Ｄ−アラニンメチルエステルＨＣｌ(０.２５ｇ、１.８mmol)を添加し、混合物を６５℃で１６時間撹拌する。反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、続いて酢酸エチルで抽出し、乾燥および濃縮させる。クロマトグラフィーにより、０.３４ｇ(０.９mmol、５０％)の表題化合物を得る。
【０６４２】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.34(d, 3H), 3.66(s, 3H), 4.25(dq, 1H), 7.94(d, 1H), 7.99(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.48(s, 1H)。
MS(m/z)ESI-: 401(100, M-H)。
【０６４３】
ｂ)(Ｒ,Ｓ)−３−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−ロペニル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル)−５−メチル−イミダゾリジン−２,４−ジオン
【化３０９】
2007534678.tif 000312
１−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−プロペノン(７７mg、０.２９mmol)および(Ｒ)−２−[３−(２−ブロモ−５−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−プロピオン酸メチルエステル(１００mg、０.２６mmol)をＤＭＦ(４ml)に溶解する。トリエチルアミン(０.１０７ml、０.７８mmol)、トリ−ｏ−トリルホスフィン(８mg、０.０２６mmol)および酢酸パラジウム(６mg、０.０２６mmol)を添加する。混合物を１２０℃で１６時間加熱し、次いで飽和炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。ＲＰ−ＨＰＬＣ(アセトニトリル／水勾配)での精製により、３４mg(０.０６mmol、２３％)の表題化合物をラセミ体として得る。
【０６４４】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.40(t, 3H), 1.66-1.95(m, 4H), 2.15(t, 2H), 2.67(dd, 2H), 3.45(s, 2H), 4.30(q, 1H), 4.49(d, 1H), 4.73(br s, 1H), 7.12(t, 2H), 7.23(d, 1H), 7.28-7.34(m, 3H), 7.88(d, 1H), 8.42-8.47(m, 1H), 8.69(s, 1H)。
MS(m/z)ESI+: 565(100, MH+)。
【０６４５】
実施例１５９：(Ｒ,Ｓ)−３−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−５−メチル−イミダゾリジン−２,４−ジオン
ａ)(Ｒ)−２−[３−(２−ブロモ−５−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ウレイド]−プロピオン酸メチルエステル
【化３１０】
2007534678.tif 000313
実施例１５８ａに記載の方法を使用して、表題化合物を２−ブロモ−５−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−アニリンから出発して、９０％収率で得る。
【０６４６】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.34(d, 3H), 3.67(s, 3H), 4.26(dq, 1H), 7.81(d, 1H), 7.91(s, 1H), 8.28(s, 1H), 8.40(s, 1H)。
MS(m/z)ESI-: 419(100, M-H)。
【０６４７】
ｂ)(Ｒ,Ｓ)−３−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−５−メチル−イミダゾリジン−２,４−ジオン
【化３１１】
2007534678.tif 000314
表題化合物を実施例１５８ｂに記載の方法を使用して製造する。ＲＰ−ＨＰＬＣ精製後、７３mg(３５％)の生成物を得る。
【０６４８】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.40(t, 3H), 1.65-1.95(m, 4H), 2.10-2.19(m, 2H), 2.65(dd, 2H), 3.45(s, 2H), 4.29(q, 1H), 4.48(d, 1H), 4.69(br s, 1H), 7.12(s, 1H), 7.13(dd, 2H), 7.27(d, 1H), 7.30(dd, 2H), 7.85(d, 1H), 8.29(s, 1H), 8.66(s, 1H)。
MS(m/z)ESI+: 581(100, MH+)。
【０６４９】
実施例１６０：(Ｒ,Ｓ)−３−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−５−メチル−イミダゾリジン−２,４−ジオン
ａ)(Ｒ)−２−[３−(２−ブロモ−５−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−ウレイド]−プロピオン酸メチルエステル
【化３１２】
2007534678.tif 000315
実施例１５８ａに記載の方法を使用して、表題化合物を２−ブロモ−５−クロロ−４−メトキシ−アニリンから出発して、８０％収率で得る。
【０６５０】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.32(d, 3H), 3.66(s, 3H), 3.82(s, 3H), 4.23(dq, 1H), 7.35(s, 1H), 7.45(d, 1H), 7.96(s, 1H), 8.04(s, 1H)。
MS(m/z)EI: 364(100, M+)。
【０６５１】
ｂ)(Ｒ,Ｓ)−３−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−５−メチル−イミダゾリジン−２,４−ジオン
【化３１３】
2007534678.tif 000316
表題化合物を実施例１５８ｂに記載の通り製造する。ＲＰ−ＨＰＬＣ精製後、５１mg(２４％)の所望の生成物を得る。
【０６５２】
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(t, 3H), 1.68-1.95(m, 4H), 2.11-2.22(m, 2H), 2.68(dd, 2H), 3.46(s, 2H), 3.99(s, 3H), 4.26(q, 1H), 4.50(br s, 1H), 4.69(br s, 1H), 7.08-7.19(m, 4H), 7.32(dd, 2H), 7.51(d, 1H), 7.62(s, 1H), 8.53(s, 1H)。
MS(m/z)ESI+: 527(100, MH+)。
【０６５３】
アッセイ：
ｈＣＣＲ１発現ＣＨＯ細胞からの膜の調製：
膜を、完全長ヒトＣＣＲ１をコードするプラスミドで安定にトランスフェクトしたＣＨＯ−Ｋ１細胞から調製した。
【０６５４】
細胞を大細胞培養皿(３０×３０cm)で８０〜９０％(〜３０×１０７細胞)のコンフルエンシーまで増殖させた；一つの実験で細胞を、膜調製物の受容体密度の損失なくｃｏｎ古根とまで増殖させた。
【０６５５】
膜製造のための全てのその後の段階は、４℃でまたは氷上で行った。培地の廃棄後、１mM  ＥＤＴＡ含有３０ml  氷冷ＰＢＳを添加し、細胞をスクレーパーを使用して皿から除去した。１０'０００rpm、４０℃で１０分のＳＳ３４ローター中の遠心分離後、上清を廃棄し、細胞をプロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche, Complete)含有１０mL  緩衝液Ａ(２０mM  ＨＥＰＥＳ、１０mM  ＥＤＴＡ、ｐＨ７.４)に再懸濁させた。細胞懸濁液を、Polytronホモジナイザーを２８'０００rpmで、各３０秒の２回のインターバルを使用して均質化した。膜を回収するために、ホモジネートを１８'０００rpmで２０分、４℃でＳＳ３４ローターを使用して遠心分離した。上清を廃棄し、ペレットをプロテアーゼ阻害剤含有１０mL  緩衝液Ｂ(２０mM  ＨＥＰＥＳ、０.１mM  ＥＤＴＡ、ｐＨ７.４)にボルテックス処理、続いて２回目の均質化(２×３０秒、２８'０００rpm、Polytron)により再懸濁した。もう一回の遠心分離段階(２０分、４℃、１８'０００rpm)後、ペレットを５mL  緩衝液Ｂにボルテックス処理および続く均質化(Polytron、１０秒)により再懸濁した。
【０６５６】
膜調製物のタンパク質濃度を、BioRADタンパク質アッセイおよび標準としてヒトＩｇＧを使用して測定した。膜調製物のタンパク質濃度を、１−３mg／mLに調整し、Eppendorfチューブに一定量入れて液体窒素で急速冷凍するか、あるいは、膜調製物を液体窒素に滴下し(蠕動ポンプにより)、そこで、それは魔法瓶の底に、冷凍ペレットとして回収した(５０−１００μL)。膜を−８０℃で貯蔵した。
【０６５７】
ＳＰＡ結合アッセイ：
１２５μg  ｈＣＣＲ１膜を解凍し、３４０μl  氷冷緩衝液２(７５mM  ＨＥＰＥＳ；ｐＨ７.４、３００mM  ＮａＣｌ、６mM  ＣａＣｌ２、１５mM  ＭｇＣｌ２、１.５％ＢＳＡ、プロテアーゼ阻害剤カクテル(Complete Mini, Roche #61540601)、１０mL中１錠)中に希釈した。最終容量を１mLに氷冷緩衝液３(２０mM  ＨＥＰＥＳ、０.１mM  ＥＤＴＡ、ｐＨ７.４)で調整した。懸濁液を３ストロークで均質化し、氷上に維持した。
【０６５８】
本アッセイは、OptiPlate−９６ウェルプレート中、２００μl／ウェルの最終容量で行った。下記成分を、下記順番でウェル当たりに添加した：
５０μL  −  上記の通り希釈したＣＣＲ１−膜(２.５μg／ウェル)
５０μL  −  緩衝液１(ＨＢＳＳ(１×)(Gibco#1 4025-050)、１０mM  ＨＥＰＥＳ；ｐＨ７.４、０.１％ＢＳＡ(Fluka #05480))中のＷＧＡ−ＳＰＡビーズ(１mg／ウェル)
緩衝液１で希釈した阻害剤
５０μL  −  ８０pM  [１２５Ｉ]ＭＩＰ−１α、緩衝液１中に希釈(ウェル中２０pMの最終濃度を得るため)
【０６５９】
全成分の添加後、プレートをTop-Sealで密封し、ＲＴで１２０分、一定に振盪させながらインキュベートした。インキュベーション後、プレートを１０分、３０００rpmで遠心分離し、１０時間以内に、３分／ウェルでTOP COUNT装置(Packard)で計数した。
【０６６０】
本発明の化合物は、ＭＩＰ１αのヒトＣＣＲ１受容体への結合を、０.１nMから１０００nMの範囲のＩＣ５０で阻害する。
【０６６１】
カルシウム動員：
ＴＨＰ−１細胞を、１０％ＦＣＳ添加ＲＰＭＩ  １６４０培地で培養する。細胞を回収し、遠沈させ、ＢＳＡ非存在下で、ＨＢＳＳ  ２０mM  Ｈｅｐｅｓ中に約２.１０６細胞／mlで再懸濁させる。それらを２μM  Ｆｌｕｏ４存在下、３０分、３７℃で水浴中負荷させる。ＨＢＳＳ  ２０mM  Ｈｅｐｅｓで２回洗浄後、それらを０.６７×１０６細胞／mlで０.１％ＢＳＡを添加した同じ緩衝液中に再懸濁し、１０５細胞を含む１５０μlを、黒色／透明底９６ウェルプレートのウェルあたりに分配する。
【０６６２】
試験化合物を純粋ＤＭＳＯ中の２０mMの貯蔵溶液から、０.１％ＢＳＡ添加ＨＢＳＳ  ２０mM  Ｈｅｐｅｓ中で１０−５Ｍから１０−１１Ｍの範囲の最終濃度に到達するように調整する。アゴニストｒｈ−ＭＩＰ−１αを同じ緩衝液中で８倍濃度溶液として調整する。通常、３nMの最終濃度をスクリーニングのために使用する。
【０６６３】
本化合物の２５μlを１５０μl  細胞と混合し、プレートをさらに半時間、ＲＴで暗所で放置し、細胞沈降させ、化合物間の相互作用をさせた。次いで、プレートをFlexstation(Molecular Devices fluorometer)に移し、そこで、細胞のＦｌｕｏ−４蛍光を、合計２分、しかし、基線測定の１６秒後に測定し、２５μlのＭＩＰ１α溶液を細胞に一つ(約２６μl／秒)の速度および、１６０μlの高度で、２５μlの容量を１５０μlの高度で、一つの速度を使用した、２混合サイクルを行いながら、注入する。
【０６６４】
相対的蛍光単位における最大蛍光として示すカルシウム応答を、化合物濃度に対してプロットし、ＩＣ５０濃度を決定する。
【０６６５】
本発明の化合物は、ＭＩＰ１αに応答したＣａ２＋移動を、０.１nMから１０００nMの範囲のＩＣ５０で阻害する。
【０６６６】
上記アッセイで示される通り、「本発明の薬剤」は、ＭＩＰ１α、およびＣＣＲ１の作用を強く遮断する。従って、「本発明の薬剤」は、下記の通り薬理学的有用性を有する：
「本発明の薬剤」は、ＣＣＲ１またはＭＩＰ１α介在疾患または病状の予防または処置に有用である。ＣＣＲ１およびＭＩＰ１αは炎症部位への白血球輸送、特に単球移動に重要な役割を有し、故に「本発明の薬剤」は、例えば炎症性状態、アレルギーおよびアレルギー性状態、自己免疫性疾患、移植片拒絶、白血球浸潤が関係する癌、狭窄または再狭窄、アテローム性動脈硬化症、心筋炎、腎臓疾患、リウマチ性関節炎および骨関節症の処置における、単球移動の阻害に使用できる。
【０６６７】
「本発明の薬剤」で処置し得る疾患または状態は、下記を含む：
喘息、アレルギー性鼻炎、ＣＯＰＤ、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、間質性肺疾患(ＩＬＤ)、(例えば特発性肺線維症、またはＲＡ、ＳＬＥなどのような自己免疫性疾患と関連するＩＬＤ)のような呼吸性アレルギー性疾患；アナフィラキシーまたは過敏性応答、薬物アレルギー(例えばペニシリン系またはセファロスポリン系に対する)、および昆虫咬傷アレルギー；クローン病および潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患；脊椎関節症、強皮症(sclerodoma)；乾癬および皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、蕁麻疹のような炎症性皮膚疾患；脈管炎を含む、炎症性またはアレルギー性状態；
【０６６８】
関節炎(例えばリウマチ性関節炎、進行性慢性関節炎、乾癬性関節炎および変形性関節炎)およびリウマチ性疾患、骨損失を含む炎症性状態およびリウマチ性疾患、炎症性疼痛、過敏症(気道過敏症および皮膚過敏症の両方を含む)およびアレルギーのような自己免疫性疾患、特に炎症性要素の病因を伴う自己免疫性疾患。「本発明の薬剤」を用い得る具体的自己免疫性疾患は、自己免疫性血液学的障害(例えば溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆(pure red cell anemia)および特発性血小板減少症を含む)、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症(sclerodoma)、ウェゲナー肉芽腫、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、乾癬、スティーブン−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患(例えば潰瘍性大腸炎、クローン病および過敏性腸症候群を含む)、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、内分泌性眼症、グレーブス疾患、サルコイドーシス、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病(Ｉ型糖尿病)、ブドウ膜炎(前部および後部)、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺線維症、および糸球体腎炎(例えば特発性ネフローゼ症候群または微小変化ネフローゼを含む、ネフローゼ症候群ありまたはなし)；
【０６６９】
同種移植片拒絶反応または異種移植片拒絶または移植片対宿主疾患、および臓器移植関連動脈硬化を含む、移植片拒絶(例えば心臓、肺、複合心臓−肺、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚、または角膜移植を含む移植における)；
アテローム性動脈硬化症；
【０６７０】
皮膚または器官の白血球浸潤を伴う癌；
脈管構造、特に動脈、例えば環状動脈の、血管介入の結果の狭窄または再狭窄ならびに心内膜過形成を含む、狭窄または再狭窄；
および再灌流傷害、血液学的悪性物、サイトカイン誘発毒性(例えば敗血症性ショックまたは内毒素ショック)、多筋炎、皮膚筋炎、およびサルコイドーシスを含む肉芽腫様疾患を含む炎症性応答が関与する他の疾患または状態。
【０６７１】
さらに、本化合物は血液−脳関門を通過する。従って、放射性同位体を含む「本発明の薬剤」は、神経画像処理におけるマーカーとして、例えばアルツハイマー病のような疾患の処置診断において薬学的有用性を有する。
【０６７２】
本明細書で使用する用語“処置”は、例えば新生組織形成については治療の治療的および予防的形態の両方を、臨床的または全臨床的に明白な新生組織形成の発症を治療または予防するための、または悪性細胞の開始を防止するための、または前悪性から悪性細胞への進行を停止または逆転させるための、ならびに新生組織形成増殖または転移の防止または阻害を含むと理解すべきである。この内容において、本発明は、特に、本発明の化合物の、ＵＶ光暴露、例えば日光への慢性暴露が原因の、皮膚癌、例えば扁平または基底細胞癌腫発症の阻止または予防における使用を含むと理解すべきである。
【０６７３】
「本発明の薬剤」は、特に骨関節症、骨粗鬆症および他の炎症性関節炎、例えばリウマチ性関節炎、および、加齢による骨損失、および特に歯周疾患を含む、骨および軟骨代謝の処置に有用である。
【０６７４】
「本発明の薬剤」はまた眼適用においても使用でき、それは、特に眼炎症性障害、ＰＲＫまたは白内障手術のような眼手術に関連する疼痛を含む眼疼痛、眼アレルギー、様々な病因の羞明、小柱網誘導性グルココルチコイド応答(ＴＩＧＲ)タンパク質の産生阻害により上昇した眼内圧(緑内障における)の、および、ドライアイ疾患の処置を含む。
【０６７５】
上記の適応症のために、適当な投与量は、もちろん、例えば、用いる具体的「本発明の薬剤」、処置すべき対象、投与の形態ならびに処置すべき状態の性質および重症度に依存して変化するであろう。しかしながら、予防的使用において、十分な結果が、約０.０１mgから約１０mg、より好ましくは約０.０５mgから約１０mg／体重kgの投与量で得られることが一般的に示される。「本発明の薬剤」は、簡便には経口的に、非経腸的に、静脈内に、例えば肘前もしくは他の末梢静脈に、筋肉内に、または皮下に投与する。例えば、局所処置は、「本発明の薬剤」の１日１回から１日３回までの投与を含む。
【０６７６】
本発明の化合物はまた、下記グラスの薬剤から選択される１種以上の他の適当な活性剤と同時に、別々に、または連続して、組み合わせて投与できる：抗ＴＮＦ剤、例えばEnbrel(エタネルセプト)、Remicade(インフリキシマブ)、Humira(アダリムマブ)；抗ＩＬ−１剤、例えば：Anakinra；抗サイトカイン受容体剤、例えば抗ＩＬ−６  Ｒ  Ａｂ；Ｂ細胞およびＴ細胞調節剤、例えば抗ＣＤ２０  Ａｂ；疾患修飾性リウマチ剤(ＤＭＡＲＤ)、例えばメトトレキサート、スルファサラジン；および非ステロイド抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)、例えばＣＯＸ−２阻害剤。
【０６７７】
本発明の医薬組成物は、慣用法で製造できる。「本発明の薬剤」は、任意の慣用の経路で、例えば経口で、例えば飲用液、錠剤またはカプセルの形で、または非経腸的に、例えば注射用溶液または懸濁液の形で投与できる。通常、全身投与のために経口投与形態が好ましいが、「本発明の薬剤」はまた局所的にまたは皮膚に、例えば皮膚クリームまたはジェルなどの製剤の形態で、眼への投与の目的で、眼用クリーム、ジェルまたは点眼製剤の形態で投与でき；または、例えば、喘息の処置のために吸入により投与できる。経口投与用の適当な単位投与形態は、単位投与あたり例えば２５から１０００mgの「本発明の薬剤」を含む。
【０６７８】
前記によって、本発明はまた下記の一連のさらなる態様を提供する：
Ａ. 処置を必要とする対象(すなわち、哺乳動物、とりわけヒト)におけるケモカイン受容体１(ＣＣＲ−１)を阻害するかまたは炎症を低下させる方法であって、該対象に有効量の「本発明の薬剤」を投与することを含む方法、または上記の状態の処置法、特に炎症性または自己免疫性疾患または状態、例えばリウマチ性関節炎の処置法、または上記の状態のいずれかの１種以上の症状を軽減する方法。
【０６７９】
Ｂ. 医薬として使用するための、例えば免疫抑制剤または抗炎症剤として使用するための、または上記のいずれかの疾患もしくは状態、例えば、自己免疫性または炎症性疾患もしくは状態の予防、軽減または処置に使用するための、「本発明の薬剤」。
【０６８０】
Ｃ. 「本発明の薬剤」を薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、例えば免疫抑制剤または抗炎症剤として使用するための、または上記のいずれかの疾患もしくは状態、例えば、自己免疫性または炎症性疾患もしくは状態の予防、軽減または処置に使用するための、医薬組成物。
【０６８１】
Ｄ. 免疫抑制剤または抗炎症剤として使用するための、または上記のいずれかの疾患もしくは状態、例えば、自己免疫性または炎症性疾患もしくは状態の予防、軽減または処置に使用するための医薬の製造における、「本発明の薬剤」の使用。
【０６８２】
Ｅ. 例えばアルツハイマー病の診断における、神経画像処理におけるマーカーとして使用するための、放射性同位元素を含む「本発明の薬剤」。
【０６８３】
Ｆ. 例えばアルツハイマー病の診断における、神経画像処理におけるマーカーとして使用するための、放射性同位元素を含む「本発明の薬剤」。
【０６８４】
Ｇ. アルツハイマー病の診断用医薬の製造における、放射性同位元素を含む「本発明の薬剤」の使用。
【国際調査報告】
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