(57)【要約】【課題】望ましい特性の組み合わせを有するスタチンを提供する。【解決手段】新規イミダゾールを提供する。本化合物は、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤化合物として有用である。また、本化合物の医薬組成物も提供する。本化合物を作製する方法及び使用する方法もまた提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007532653.tif 000211
［式中：
Ｒ２及びＲ５は、各々独立して、Ｈ；ハロゲン；置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり；
Ｒ４は、ハロゲン；Ｈ；置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキル；−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７；Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｎ−；−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７；−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’；又は−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ’であり；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、Ｈ；アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロゲン、ＯＲ’、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”又はＣＮで置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキル；−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ’；−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’；−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ’Ｒ”又は−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ’であるか；又は
Ｎ、Ｒ６及びＲ７は一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される二つまでのヘテロ原子を含有してもよい４〜１１員環を形成し、前記環は、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロゲン、ＯＲ’、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”又はＣＮで置換されていてもよく；
Ｒ８は、置換されていてもよい、アリール、アラルキル、アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり；
Ｒ’及びＲ”は、各々独立して、Ｈ；置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、アリール又はアラルキルであり；そしてｎは０〜２である］
を有する化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩、エステル、アミド又は立体異性体。
【請求項２】
Ｒ２が、置換されていてもよい、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容できる塩、エステル、アミド又は立体異性体。
【請求項３】
Ｒ４が−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である、請求項１又は２に記載の化合物、それらの薬学的に許容できる塩、エステル、アミド又は立体異性体。
【請求項４】
Ｒ２が一つまたはそれより多くのハロゲンで置換されていてもよいフェニルである、請求項２に記載の化合物、それらの薬学的に許容できる塩、エステル、アミド又は立体異性体。
【請求項５】
Ｒ６及びＲ７の一つが置換されていてもよいアラルキルであり；そしてＲ６及びＲ７の他の一つがＨである、請求項１又は３に記載の化合物、それらの薬学的に許容できる塩、エステル、アミド又は立体異性体。
【請求項６】
Ｒ６及びＲ７の一つが置換されていてもよいベンジルである、請求項５に記載の化合物、それらの薬学的に許容できる塩、エステル、アミド又は立体異性体。
【請求項７】
Ｒ５がイソプロピル又はシクロプロピルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容できる塩、エステル、アミド又は立体異性体。
【請求項８】
塩がナトリウム塩である、請求項１に記載の式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
式Ｃ：
【化２】
2007532653.tif 000212
（式中、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、請求項１で定義した通りである）を有する、請求項１に記載の化合物のラクトン形態。
【請求項１０】
Ｒ２が一つまたはそれより多くのハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり；Ｒ４が−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ６及びＲ７の一つが置換されていてもよいアラルキルであり；Ｒ６及びＲ７の他の一つがＨであり；そして、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである、請求項９に記載のラクトン形態。
【請求項１１】
式ｂ：
【化３】
2007532653.tif 000213
を有する化合物を、式ａ：
【化４】
2007532653.tif 000214
を有する化合物から製造するための方法であって、
１）溶媒中、化合物ａを式ｃ：
【化５】
2007532653.tif 000215
を有する化合物と反応させ；そして
場合により、第一の工程に先だって、溶媒中、式ａの化合物を化合物ＮＨＲ６Ｒ７と反応させる工程を含んでなる方法であり、
式中、
Ｒ２及びＲ５は、各々独立して、Ｈ；ハロゲン；置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり；
Ｒ９は、−ＯＲ６又は−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６は、Ｈ；アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロゲン、ＯＲ’、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”又はＣＮで置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ；アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロゲン、ＯＲ’、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”又はＣＮで置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキル；−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ’；−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’；−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ’Ｒ”又は−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ’であるか；又は
Ｎ、Ｒ６及びＲ７が一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される二つまでのヘテロ原子を含有してもよい４〜１１員環を形成し、前記環は、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロゲン、ＯＲ’、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”又はＣＮで置換されていてもよく；
Ｒ’及びＲ”は、各々独立して、Ｈ；置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル、アリール又はアラルキルであり；ｎは０〜２であり；
Ｒ１０及びＲ１１は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＳｉＲ１２Ｒ１３Ｒ１４であるか、又はＲ１０及びＲ１１が一緒になってイソプロピルを形成し；そして、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の式Ｉの化合物であって：
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−ベンジルカルバモイル−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−フェニルカルバモイル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−（ベンジル−エチル−カルバモイル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−｛２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−［（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−イミダゾール−１−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−（２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−（（Ｒ）−２−フェニル−プロピルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−［２−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−｛２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−［２−（４−スルファモイル−フェニル）−エチルカルバモイル］−イミダゾール−１−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−（（Ｓ）−１−メチル−３−フェニル−プロピルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［２−（３−フルオロフェニル）−エチルカルバモイル］−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メトキシメチル−２−フェニル−エチルカルバモイル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−｛２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−イミダゾール−１−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルカルバモイル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−エチルカルバモイル］−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオ−ロフェニル）−５−イソプロピル−４−（（Ｓ）−２−フェニル−プロピルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−｛２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−イミダゾール−１−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［２−（４−フルオロフェニル）−エチルカルバモイル］−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−（２−ピリジン−４−イル−エチルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルカルバモイル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−ベンジルカルバモイル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−フェニルカルバモイル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−（トルエン−４−スルホニル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−エチル−４−（４−フルオロフェニルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−プロピル−４−フェニルカルバモイル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−プロピル−４−ベンジルカルバモイル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−プロピル−４−フェネチルカルバモイル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−プロピル−４−（４−フルオロフェニルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４−フェニルカルバモイル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４−ベンジルカルバモイル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４−フェネチルカルバモイル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−［（ビフェニル−３−イルメチル）−カルバモイル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−フェネチルカルバモイル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４−（４−スルファモイル−ベンジルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−ベンジルカルバモイル−２−フェニル−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−（３−クロロ−ベンジルカルバモイル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−４−（インダン−１−イルカルバモイル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−ベンジルカルバモイル−５−シクロプロピル２−（４−フルオロフェニル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；及びそれらの薬学的に許容できる塩及びラクトン形態
から成る群より選択される化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に定義した化合物であって、（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−ベンジルカルバモイル−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；それらの薬学的に許容できる塩及びラクトン形態からなる群より選択される化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に定義した化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩又はラクトン形態と、一つまたはそれより多くの追加の医薬活性剤との組み合わせ。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか一項に定義した化合物、又は請求項１４に定義した組み合わせ；及び薬学的に許容できる坦体、希釈剤又はビヒクルを含んでなる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．１１９（ｅ）節に基づいて、２００４年４月１６日提出の米国仮出願第６０，５６３，１２４号、及び２００４年８月１１日提出の第６０，６００，７０５号の優先権を主張する。
高レベルの血液コレステロール及び血液脂質は、アテローム性動脈硬化症の発症に関係する状態である。メバロン酸へのＨＭＧ−ＣｏＡの変換は、コレステロール生合成経路における初期のそして律速段階である。この工程は、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素により触媒される。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤は、ヒトにおいて、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）の血漿レベルを低下させることにおいて有効であることが知られている。（M. S. Brown and J. L. Goldstein, New England Journal of Medicine, 305, No. 9,515-517 (1981) を参照されたい）。ＬＤＬ−Ｃレベルを低下させることは、冠動脈心疾患の保護を与えることが確立されている（Journal of the American Medical Association, 251, No. 3,351-374 (1984) を参照されたい）。
【０００２】
スタチンは集団として強力な脂質低下剤である。代表的なスタチンには、アトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン及びロスバスタチンが含まれる。アトルバスタチン及びその薬学的に許容できる塩は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の選択的競合的阻害剤である。アトルバスタチンを開示している多数の特許が公布されている。これらには：米国特許第4,681,893; 5,273,995 及び5,969,156 号、これらは本明細書に参照により取り込まれる、が含まれる。
【０００３】
全てのスタチンは、程度の差はあれ、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素によるＨＭＧ−ＣｏＡのコレステロール前駆体メバロン酸への変換を妨害する。これらの薬剤は多くの特色を共有しているが、臨床有用性における相違、及び冠動脈心疾患の脂質危険因子を修飾することにおける有効性に寄与することができる、薬理学的特性における相違も示している。（Clin. Cardiol. Bol. 26 (Suppl. III), III-32-III-38 (2003) ）。スタチン療法における、いくつかの望まれる薬理学的特色には、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の強力な可逆的阻害、ＬＤＬ−Ｃ及び非高密度リポタンパク質コレステロール（非−ＨＤＬ−Ｃ）の大きな減少を生み出す能力、ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）を増加させる能力、組織選択性、最適な薬物動態、１日１回投与の利用可能性、そして薬剤−薬剤相互作用の低い可能性が含まれる。また、循環超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）を低下させる能力ならびにトリグリセリドレベルを低下させる能力も望まれる。
【０００４】
現在のところ、最も強力なスタチンは、精製ヒトＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素触媒ドメイン調製物を使用するインビトロＩＣ５０値で、約５．４から約８．０ｎＭを示している。Am J. Cardiol 2001; 87 (suppl) : 28B-32B; Atheroscer Suppl. 2002 ; 2: 33-37。一般に、最も強力なＬＤＬ−Ｃ低下スタチンはまた、最も強力な非ＨＤＬ−Ｃ低下スタチンでもある。それ故、最大の阻害活性が望まれる。ＨＤＬ−Ｃに関しては、既知のスタチンは一般にＨＤＬ−Ｃの中程度の増加のみしか生み出さない。従って、ＨＤＬ−Ｃのより大きな増加を達成する能力が、同様に有利であろう。
【０００５】
組織選択性に関しては、相対的親油性あるいは親水性におけるスタチン間の相違が、薬剤動態及び組織親和性に影響することができる。相対的に親水性の薬剤は、低い受動的拡散及び選択的有機イオン輸送を通した増加した相対的肝細胞取り込みの結果として、非肝細胞への減少した到達を示すことができる。加えて、薬剤の相対的水溶解性は、広範なチトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）酵素代謝に対するニーズを減少させることができる。既知のスタチンを含む多くの薬剤は、ＣＹＰ３Ａ４酵素系により代謝される。（Arch Intern Med 2000; 160: 2273-2280; J Am Phann Assoc 2000; 40: 637-644 ）。それ故、スタチン療法では、相対的に親水性が望ましい。
【０００６】
スタチンの二つの重要な薬物動態学的変数は、生物学的利用能そして除去半減期である。全身的副作用のいかなる潜在的危険性も最小にするため、限定された全身的利用能のスタチンを有し、一方、同時にいずれかの多面的効果が観察可能でありそしてスタチン処置を最大にするために十分な全身的利用能を有していることが有利であろう。これらの多面的効果には、内皮機能を改良する及び回復させること、アテローム斑の安定性を増進させること、Ｃ−反応性タンパク質のごとき炎症の特定のマーカーの血漿レベルにおける減少、酸化的ストレスを減少させること、そして血管炎症を減少させることが含まれる。（Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2001; 21: 1712-1719; Heart Dis 5 (1): 2-7,2003 ）。さらに、ＬＤＬ−Ｃを低下させることの有効性を最大にするため、十分に長い除去半減期のスタチンを有することが有利であろう。
【０００７】
最後に、スタチンが他の薬剤と組み合わせて投与された場合、薬剤−薬剤相互作用のどのような潜在的危険性も最小化するため、ＣＹＰ３Ａ４系により代謝されないか又は最小限に代謝されるスタチンを有していることが有利であろう。
【０００８】
従って、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害することにおける高い効力、ＬＤＬ−Ｃ及び非高密度リポタンパク質コレステロールの大きな減少を生み出す能力、ＨＤＬコレステロールを増加させる能力、肝細胞における効果又は取り込みの選択性、最適な全身生物学的利用能、延長された除去半減期、そしてＣＹＰ３Ａ４系を経た代謝が存在しないか又は最小限の代謝、を含む望ましい特性の組み合わせを有するスタチンを提供することが最も有益であろう。
【発明の要旨】
【０００９】
本発明は、新規一連のイミダゾールを提供する。本発明の化合物は、コレステロール生合成の強力な阻害剤である。従って、本化合物は、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及びアテローム性動脈硬化症を治療するための療法剤としての有用性が見いだせる。より具体的には、本発明は、式Ｉ：
【００１０】
【化１】
2007532653.tif 000002
【００１１】
を有する化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、立体異性体又はプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容できる塩を提供するもので、式中、Ｒ２及びＲ５は、各々独立して、Ｈ；ハロゲン；置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、Ｒ４は、ハロゲン；Ｈ；置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキル；−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ６Ｒ７；Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｎ−；−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７；−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’；−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７；又は−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ’であり；Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、Ｈ；アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロゲン、ＯＲ’、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”又はＣＮで置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキル；−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ’、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ’Ｒ”又は−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ’であるか；又はＮ、Ｒ６及びＲ７は一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される二つまでのヘテロ原子を含有してもよい４〜１１員環を形成し、前記環は、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロゲン、ＯＲ’、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”又はＣＮで置換されていてもよく；Ｒ８は、置換されていてもよい、アリール、アラルキル、アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり；Ｒ’及びＲ”は、各々独立して、Ｈ；置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、アリール又はアラルキルであり；そしてｎは０〜２である。
【００１２】
さらに提供されるのは、式：
【００１３】
【化２】
2007532653.tif 000003
【００１４】
を有する化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、立体異性体又はプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容できる塩であり、式中、Ｒ２及びＲ５は、各々独立して、Ｈ；ハロゲン；置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり；及びＲ１はＨ；ＯＨ；置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、アリール又はアラルキルで；又はＮＲ６Ｒ７［式中、Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、Ｈ；置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであるか；又はＮ、Ｒ６及びＲ７は一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される二つまでのヘテロ原子を含有してもよい４〜１１員環を形成し、前記環は、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロゲン、ＯＲ’、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”又はＣＮで置換されていてもよい］である。
【００１５】
さらに提供されるのは、式：
【００１６】
【化３】
2007532653.tif 000004
【００１７】
を有する化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、立体異性体又はプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容できる塩であり、式中、Ｒ２及びＲ５は、各々独立して、Ｈ；ハロゲン；置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり；及びＲ’は、Ｈ；置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、アリール又はアラルキルである。
【００１８】
さらに提供されるのは、式：
【００１９】
【化４】
2007532653.tif 000005
【００２０】
を有する化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、立体異性体又はプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容できる塩であり、式中、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は前に定義した通りである。
【００２１】
さらに、本発明は式：
【００２２】
【化５】
2007532653.tif 000006
【００２３】
を有する化合物を提供するものであり、式中、Ｒ’は、Ｈ；置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、アリール又はアラルキルであり、及びＲは、Ｈ；置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルである。
【００２４】
さらに提供されるのは、式：
【００２５】
【化６】
2007532653.tif 000007
【００２６】
を有する化合物であり、式中、Ｒ５は、Ｈ；ハロゲン；置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり；Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、Ｈ；置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであるか；又はＮ、Ｒ６及びＲ７は一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される二つまでのヘテロ原子を含有してもよい４〜１１員環を形成し、前記環は、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロゲン、ＯＲ’、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”又はＣＮで置換されていてもよく；及びＲ８は、置換されていてもよい、アリール、アラルキル、アルキル又はヘテロアラルキルである。
【発明の詳細な説明】
【００２７】
本発明は、式Ｉ：
【００２８】
【化７】
2007532653.tif 000008
【００２９】
を有する化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、立体異性体又はプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容できる塩を提供し、式中、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は前に定義した通りである。
【００３０】
さらに提供されるのは、Ｒ５が、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである上記の化合物、それらの薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、立体異性体又はプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容できる塩である。さらに提供されるのは、Ｒ５がイソプロピル又はシクロプロピルである化合物である。
【００３１】
さらに提供されるのは、Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである化合物、それらの薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、立体異性体又はプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容できる塩である。さらに提供されるのは、Ｒ２がイソプロピルである化合物、それらの薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、立体異性体又はプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容できる塩である。
【００３２】
さらに提供されるのは、Ｒ２が、置換されていてもよい、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルである化合物、それらの薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、立体異性体又はプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容できる塩である。
【００３３】
さらに提供されるのは、Ｒ５が、置換されていてもよい、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルである化合物、それらの薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、立体異性体又はプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容できる塩である。
【００３４】
さらに提供されるのは、Ｒ４が−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である化合物、それらの薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、立体異性体又はプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容できる塩である。
【００３５】
さらに提供されるのは、Ｒ６及びＲ７が、各々独立して、Ｈ；低級アルキル、ハロゲン、ＯＲ’、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ’又はＣＮで置換されていてもよい、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルである化合物、それらの薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、立体異性体又はプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容できる塩である。
【００３６】
さらに提供されるのは、Ｒ２が、一つまたはそれより多くのハロゲンで置換されていてもよいフェニルである化合物、それらの薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、立体異性体又はプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容できる塩である。
【００３７】
さらに提供されるのは、Ｒ６及びＲ７の一つが、置換されていてもよいアリールであり、Ｒ６及びＲ７の他の一つがＨである化合物、それらの薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、立体異性体又はプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容できる塩である。
【００３８】
さらに提供されるのは、Ｒ６及びＲ７の一つが、置換されていてもよいフェニルである化合物、それらの薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、立体異性体又はプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容できる塩である。
【００３９】
さらに提供されるのは、Ｒ６及びＲ７が、各々独立して、Ｈ；置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキルであるか；又はＮ、Ｒ６及びＲ７は一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される二つまでのヘテロ原子を含有してもよい４〜１１員環を形成し、前記環は置換されていてもよい、化合物、それらの薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、立体異性体又はプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容できる塩である。
【００４０】
さらに提供されるのは、Ｒ４が、Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｎである上記の化合物、それらの薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、立体異性体又はプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容できる塩である。
【００４１】
さらに提供されるのは、Ｒ８が、置換されていてもよいフェニルであり；及びｎが２である化合物、それらの薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、立体異性体又はプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容できる塩である。
【００４２】
さらに提供されるのは、Ｒ４が、−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７である上記の化合物、それらの薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、立体異性体又はプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容できる塩である。
【００４３】
さらに提供されるのは、Ｒ４が、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’又は−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ’である化合物、それらの薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、立体異性体又はプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容できる塩である。
【００４４】
さらに提供されるのは、Ｒ４が、ハロゲン；Ｈ；置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである化合物、それらの薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、立体異性体又はプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容できる塩である。
【００４５】
さらに提供されるのは、Ｒ４が、置換されていてもよい、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルである化合物、それらの薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、立体異性体又はプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容できる塩である。
【００４６】
さらに提供されるのは、塩がナトリウム塩である、上記の化合物の薬学的に許容できる塩である。
【００４７】
さらに提供されるのは、Ｒ６及びＲ７が、各々独立して、Ｈ；−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ’；−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’；−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ’Ｒ”又は−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｒ’である上記の化合物、それらの薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、立体異性体又はプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容できる塩である。
【００４８】
さらに提供されるのは、Ｒ６及びＲ７の一つが、一つまたはそれより多くのハロゲンで置換されていてもよいフェニルである化合物、それらの薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、立体異性体又はプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容できる塩である。
【００４９】
さらに提供されるのは、Ｒ６及びＲ７の一つが４−フルオロフェニルである化合物、それらの薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、立体異性体又はプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容できる塩である。
【００５０】
さらに提供されるのは、Ｒ６及びＲ７の一つが、低級アルキル、ハロゲン、ＯＲ’、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”又はＣＮで置換されていてもよいベンジルである化合物、それらの薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、立体異性体又はプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容できる塩である。
【００５１】
さらに提供されるのは、上記の化合物の薬学的に許容できるエステルである。
【００５２】
さらに提供されるのは、上記の化合物、それらの薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、立体異性体又はプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容できる塩；又はそれらの混合物；及び薬学的に許容できる坦体、希釈剤又はビヒクルを含んでなる、医薬組成物である。
【００５３】
さらに提供されるのは、上記の化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、立体異性体又はプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容できる塩の療法的に有効量を哺乳動物に投与することを含んでなる、コレステロール生合成の阻害を必要としている哺乳動物において、コレステロール生合成を阻害する方法である。
【００５４】
さらに提供されるのは、哺乳動物において、ＬＤＬコレステロールを低下させる方法である。
【００５５】
さらに提供されるのは、哺乳動物において、ＨＤＬコレステロールを上昇させる方法である。
【００５６】
さらに提供されるのは、哺乳動物において高脂血症を治療する、防止する又は制御する方法である。
【００５７】
さらに提供されるのは、哺乳動物において高コレステロール血症を治療する、防止する又は制御する方法である。
【００５８】
さらに提供されるのは、哺乳動物において高トリグリセリド血症を治療する、防止する又は制御する方法である。
【００５９】
さらに提供されるのは、哺乳動物においてアルツハイマー病、ＢＰＨ、糖尿病又は骨粗鬆症を治療する、防止する又は制御する方法である。
【００６０】
さらに提供されるのは、式：
【００６１】
【化８】
2007532653.tif 000009
【００６２】
を有する化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、立体異性体又はプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容できる塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は前に定義した通りである。
【００６３】
さらに提供されるのは、式：
【００６４】
【化９】
2007532653.tif 000010
【００６５】
を有する化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、立体異性体又はプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容できる塩であり、式中、Ｒ２、Ｒ５及びＲ’は前に定義した通りである。
【００６６】
さらに提供されるのは、式：
【００６７】
【化１０】
2007532653.tif 000011
【００６８】
を有する化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、立体異性体又はプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容できる塩であり、式中、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は前に定義した通りである。
【００６９】
さらに提供されるのは、前に記載した化合物のラクトン形態であり、式中、Ｒ２は、一つ又はそれより多くのハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６及びＲ７の一つは、置換されていてもよいアラルキルであり、そしてＲ６及びＲ７の他の一つはＨであり；及びＲ５はＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。
【００７０】
さらに提供されるのは、本明細書に記載したすべての化合物のラセミ混合物である。
【００７１】
さらに提供されるのは、式ｂ：
【００７２】
【化１１】
2007532653.tif 000012
【００７３】
を有する化合物を、式ａ：
【００７４】
【化１２】
2007532653.tif 000013
【００７５】
を有する化合物から製造するための方法であって、
１）溶媒中、化合物ａを式：
【００７６】
【化１３】
2007532653.tif 000014
【００７７】
を有する化合物と反応させ；そして
場合により、第一の工程に先だって、溶媒中、式ａの化合物を化合物ＮＨＲ６Ｒ７と反応させる工程を含んでなり、
式中、
Ｒ２及びＲ５は、各々独立して、Ｈ；ハロゲン；置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり；
Ｒ９は、−ＯＲ６又は−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６は、Ｈ；アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロゲン、ＯＲ’、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”又はＣＮで置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ；アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロゲン、ＯＲ’、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”又はＣＮで置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキル；−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ’；−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’；−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ’Ｒ”又は−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ’であるか；又はＮ、Ｒ６及びＲ７が一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される二つまでのヘテロ原子を含有してもよい４〜１１員環を形成し、前記環は、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロゲン、ＯＲ’、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”又はＣＮで置換されていてもよく；
Ｒ’及びＲ”は、各々独立して、Ｈ；置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、アリール又はアラルキルであり；ｎは０〜２であり；
Ｒ１０及びＲ１１は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＳｉＲ１２Ｒ１３Ｒ１４であるか、又はＲ１０及びＲ１１が一緒になってイソプロピルを形成し；そして、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである方法である。
【００７８】
さらに提供されるのは、式：
【００７９】
【化１４】
2007532653.tif 000015
【００８０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は前に定義した通りである）を有する化合物を製造するための方法であって、以下の：
１）式：
【００８１】
【化１５】
2007532653.tif 000016
【００８２】
（式中、Ｐｈはフェニルであり、そしてＢｎはベンジルである）を有する化合物を、式：
【００８３】
【化１６】
2007532653.tif 000017
【００８４】
（式中、Ｒ５は前に定義した通りである）を有する化合物と、塩基性条件下で反応させ、式；
【００８５】
【化１７】
2007532653.tif 000018
【００８６】
（式中、Ｒ５及びＢｎは前に定義した通りである）を有する化合物を形成させる工程；
２）化合物ｃを加水分解した後、加水分解した化合物ｃを、化合物
【００８７】
【化１８】
2007532653.tif 000019
【００８８】
（式中、Ｒ２は前に定義した通りである）と、塩基性条件下で反応させ、化合物
【００８９】
【化１９】
2007532653.tif 000020
【００９０】
（式中、Ｒ２、Ｒ５及びＢｎは前に定義した通りである）を形成させる工程；
３）化合物ｅを、式：
【００９１】
【化２０】
2007532653.tif 000021
【００９２】
を有する化合物と反応させ、化合物
【００９３】
【化２１】
2007532653.tif 000022
【００９４】
（式中、Ｂｎ、Ｒ２及びＲ５は前に定義した通りである）を形成させ；そして、化合物ｆを水素化分解して化合物を形成させる工程
を含んでなる。
【００９５】
さらに、本発明は式：
【００９６】
【化２２】
2007532653.tif 000023
【００９７】
（式中、Ｒ’及びＲは前に定義した通りである）を有する化合物を提供する。
【００９８】
さらに提供されるのは、式：
【００９９】
【化２３】
2007532653.tif 000024
【０１００】
（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は前に定義した通りである）を有する化合物である。
【０１０１】
本発明はさらに、以下の群から選択される式Ｉの化合物を提供する：
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−ベンジルカルバモイル−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−フェニルカルバモイル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−（ベンジル−エチル−カルバモイル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−｛２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−［（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−イミダゾール−１−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−（２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−（（Ｒ）−２−フェニル−プロピルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−［２−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−｛２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−［２−（４−スルファモイル−フェニル）−エチルカルバモイル］−イミダゾール−１−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−（（Ｓ）−１−メチル−３−フェニル−プロピルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［２−（３−フルオロフェニル）−エチルカルバモイル］−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メトキシメチル−２−フェニル−エチルカルバモイル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−｛２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−イミダゾール−１−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルカルバモイル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−エチルカルバモイル］−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオ−ロフェニル）−５−イソプロピル−４−（（Ｓ）−２−フェニル−プロピルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−｛２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−イミダゾール−１−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［２−（４−フルオロフェニル）−エチルカルバモイル］−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−（２−ピリジン−４−イル−エチルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルカルバモイル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−ベンジルカルバモイル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−フェニルカルバモイル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−（トルエン−４−スルホニル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−エチル−４−（４−フルオロフェニルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−プロピル−４−フェニルカルバモイル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−プロピル−４−ベンジルカルバモイル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−プロピル−４−フェネチルカルバモイル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−プロピル−４−（４−フルオロフェニルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４−フェニルカルバモイル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４−ベンジルカルバモイル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４−フェネチルカルバモイル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−［（ビフェニル−３−イルメチル）−カルバモイル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−フェネチルカルバモイル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４−（４−スルファモイル−ベンジルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−ベンジルカルバモイル−２−フェニル−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−（３−クロロ−ベンジルカルバモイル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−４−（インダン−１−イルカルバモイル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−ベンジルカルバモイル−５−シクロプロピル２−（４−フルオロフェニル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；及びそれらの薬学的に許容できる塩，アミド，エステル又はラクトン形態。
【０１０２】
本発明はさらに、（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−ベンジルカルバモイル−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；薬学的に許容できる塩，アミド，エステル及びそれらラクトン形態から成る群より選択される、上に記載した式Ｉの化合物を提供する。
【０１０３】
本発明はさらに、上に記載した式Ｉの化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩，アミド，エステル及びそれらラクトンと、一つまたはそれより多くの追加の医薬活性剤との組み合わせを提供する。
【０１０４】
本発明はさらに、上に記載した式Ｉの化合物、又は上に定義した組み合わせ、及び薬学的に許容できる坦体、希釈剤又はビヒクルを含んでなる医薬組成物を提供する。
【０１０５】
さらに、本発明は、中でも以下の化合物を提供する：（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−（３−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−（３−ベンゼンスルホニル−ピロリジン−１−カルボニル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−（４−スルファモイル−ベンジルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；及びそれらの薬学的に許容できる塩及びラクトン形態。
【０１０６】
またさらに、本発明は、中でも以下の化合物を提供する：
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−シクロプロピル−４−｛［（３−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−シクロプロピル−４−｛［（３，４−ジフルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−（５−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（３−メトキシベンジル）アミノ］カルボニル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−シクロプロピル−４−｛［（３，４−ジメトキシベンジル）アミノ］カルボニル｝−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−シクロプロピル−４−｛［（３−エトキシベンジル）アミノ］カルボニル｝−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−（５−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（２−メトキシベンジル）アミノ］カルボニル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−（５−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（２−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−（５−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−（５−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（４−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−｛［（４−シアノベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−｛［（３−シアノベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−シクロプロピル−４−［（｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝アミノ）カルボニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−シクロプロピル−４−｛［（３−フルオロベンジル）（メチル）アミノ］カルボニル｝−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−シクロプロピル−４−｛［（３，４−ジフルオロベンジル）（メチル）アミノ］カルボニル｝−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−４−（｛メチル［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−｛［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル｝−５−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−４−（｛［２−（４−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−４−（｛［２−（３−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−（５−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（２−ナフチルメチル）アミノ］カルボニル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−４−（｛［（６−フェニルピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−２−（４−クロロフェニル）−５−シクロプロピル１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−５−シクロプロピル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸；及びそれらの薬学的に許容できる塩及びラクトン形態。
【０１０７】
本発明はさらに、本明細書の実施例で示した表題化合物の各々を包含する。
【０１０８】
本明細書において、用語「アルキル」は、１から１１の炭素原子の直鎖又は分枝鎖炭化水素を指し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどを含む。アルキル基はまた、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜２ＣＦ３、−Ｏアリール、ハロゲン、ニトロ、シアノ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲ’Ｒ”、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ”又は−ＣＯＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’及びＲ”は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであるか、又は共に連結されて４〜７員環を形成する；又はＮ、Ｒ’及びＲ”は、一緒になって４〜７員環を形成する）から選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されていることも可能である。有用なアルキル基は１〜６の炭素原子を有する（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）。
【０１０９】
本明細書において、用語「低級アルキル」とは、アルキルの下位集団を指し、それは１〜６の炭素原子を有している直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味し、そして例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどを含んでいる。場合により、低級アルキルは「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」と呼ばれる。
【０１１０】
本明細書において、用語「ハロアルキル」とは、少なくとも一つのハロゲン置換基を有する、前に定義した低級アルキル基を指し、例えば、クロロメチル、フルオロエチル、トリフルオロメチル又は１，１，１−トリフルオロエチルなどを含む。ハロアルキルはまた、低級アルキル基のすべての水素がフッ素原子で置き換えられている、過フルオロアルキルも含むことが可能である。
【０１１１】
用語「アルケニル」とは、２〜１２の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖不飽和炭化水素基を意味し、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−３−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、１−ノネニル、１−デセニル、１−ウンデセニル、１−ドデセニルなどを含む。
【０１１２】
用語「アルキニル」とは、少なくとも一つの三重結合を有し、２〜１２の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味し、例えば、３−プロピニル、１−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、３−ペンチニル、３−メチル−３−ブチニル、１−ヘキシニル、３−ヘキシニル、３−ヘキシニル、３−ヘプチニル、１−オクチニル、１−ノニニル、１−デシニル、１−ウンデシニル、１−ドデシニルなどを含む。
【０１１３】
本明細書において、用語「アルキレン」とは、二つの水素原子の除去により、１〜１０の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素から誘導された二価の基を指し、例えば、メチレン、１、２−エチレン、１，１−エチレン、１，３−プロピレン、２，２−ジメチルプロピレンなどが含まれる。本発明のアルキレン基は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜２ＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＲ’Ｒ”又は−ＣＯＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’及びＲ”は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであるか、又は共に連結されて４〜７員環を形成する；又はＮ、Ｒ’及びＲ”は、一緒になって４〜７員環を形成する）から選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されていることが可能である。有用なアルキレン基は１〜６の炭素原子を有する（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）。
【０１１４】
本明細書において、用語「ヘテロ原子」とは、特に指示しない限り、酸素、窒素又は硫黄（Ｏ、Ｎ又はＳ）、ならびにスルホキシル又はスルホニル（ＳＯ又はＳＯ２）を表す。
【０１１５】
本明細書において、用語「炭化水素鎖」とは、２〜６の炭素原子の直鎖炭化水素を指す。炭化水素鎖は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜２ＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＲ’Ｒ”又は−ＣＯＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’及びＲ”は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであるか、又は共に連結されて４〜７員環を形成する；又はＮ、Ｒ’及びＲ”は、一緒になって４〜７員環を形成する）から選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されていてもよい。
【０１１６】
本明細書において、用語「炭化水素−ヘテロ原子鎖」とは、一つ又はそれより多くの炭素原子がヘテロ原子で置き換えられている炭化水素鎖を指す。炭化水素−ヘテロ原子鎖は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜２ＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＲ’Ｒ”又は−ＣＯＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’及びＲ”は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであるか、又は共に連結されて４〜７員環を形成する；又はＮ、Ｒ’及びＲ”は、一緒になって４〜７員環を形成する）から選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されていてもよい。
【０１１７】
本明細書において、用語「ヘテロアルキレン」とは、炭素鎖中又は炭素鎖終端に、酸素、硫黄又は窒素（原子価が水素又は酸素により満たされて）のごとき、一つ又はそれより多くのヘテロ原子を含む、前に定義したアルキレン基を指す。
【０１１８】
本明細書において、用語「低級アルコキシ」及び「低級チオアルコキシ」とは、「低級アルキル」で前に定義した、１〜６の炭素原子のＯ−アルキル又はＳ−アルキルを指す。
【０１１９】
本明細書において、用語「アリール」とは、置換されていない又は場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜２ＣＦ３、−Ｏアリール、−ＯＳＯ２Ｒ’、ニトロ、シアノ−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲ’Ｒ”、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ１〜２アルキル、ＳＯ１〜２アリール、ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、又は−ＣＯＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’及びＲ”は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであるか、又は共に連結されて４〜７員環を形成する；又はＮ、Ｒ’及びＲ”は、一緒になって４〜７員環を形成する）から選択される１〜４の置換基で置換されている芳香環を指す。例には、限定するわけではないが、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−クロロ−３−メチルフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−クロロ−５−メチルフェニル、３−クロロ−２−メチルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、５−クロロ−２−メチルフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，３−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニルなどが含まれる。さらに、用語「アリール」は、５〜１２の炭素原子を有し、そして置換されていない又はアルキル、アルケニル及びアルキニルのために前に列挙された置換基で４つまで置換されている環状又は多環式芳香環を意味する。
【０１２０】
本明細書において、用語「アラルキル」とは、アルキル基へ結合された、上に定義したアリールを意味する。
【０１２１】
用語「ヘテロアリール」は、一つ又はそれより多くのヘテロ原子を含んでいる芳香環を意味する。ヘテロアリールは場合により、アリールで列挙された一つ又はそれより多くの基で置換されていてもよい。ヘテロアリールの例には、限定するわけではないが、チエニル、フラニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びキナゾリニルなどが含まれる。さらに、用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される一つ又はそれより多くの（即ち、１〜４）ヘテロ原子を取り込んでいる、芳香族の単、二、又は多環式環を意味し、その単、二、又は多環式環は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜２ＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２アルキル、ＳＯ２アリール、ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”又は−ＣＯＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’及びＲ”は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであるか、又は共に連結されて４〜７員環を形成する；又はＮ、Ｒ’及びＲ”は、一緒になって４〜７員環を形成する）で置換されていてもよい。例にはさらに、１−、２−、４−又は５−イミダゾリル、１−、３−、４−又は５−ピラゾリル、２−、４−又は５−チアゾリル、３−、４−又は５−イソチアゾリル、２−、４−又は５−オキサゾリル、３−、４−又は５−イソオキサゾリル、１−、３−又は５−トリアゾリル、１−、２−又は３−テトラゾリル、２−ピラジニル、２−、４−又は５−ピリミジニル、１−又は２−ピペラジニル、２−、３−又は４−モルホリニルが含まれる。適した二環式ヘテロアリールの例には、限定するわけではないが、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−又は７−インドリル、１−、２−、３−、５−、６−、７−又は８−インドリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−又は７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−又は７−ベンゾチエニル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾオキサゾリル、１−、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾイミダゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリニル、そして１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキノリニルが含まれる。
【０１２２】
本明細書において、用語「ヘテロアラルキル」とは、アルキル基へ結合された、上に定義したヘテロアリールを意味する。
【０１２３】
用語「ヘテロ環」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される一つ又はそれより多くの（即ち、１〜４）ヘテロ原子を取り込んでいる、飽和の単又は多環式（即ち、二環式）環を意味する。ヘテロ環は場合により、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜２ＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲ’Ｒ”又は−ＣＯＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’及びＲ”は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであるか、又は共に連結されて４〜７員環を形成する；又はＮ、Ｒ’及びＲ”は、一緒になって４〜７員環を形成する）から選択される一つまたはそれより多くの置換基で置換されていてもよいことが理解される。有用なアルキル基は１〜６の炭素原子を有する（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）。適した単環式ヘテロ環には、限定するわけではないが、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、アジリジニル、モルホリニル、チエタニル、オキセタリルが含まれる。
【０１２４】
本明細書において、用語「環」とは、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリールを含み、及びさらに、それらの縮合、単環式及び多環式置換物も含む。
【０１２５】
用語「シクロアルキル」は、飽和炭化水素環を意味する。さらに、用語「シクロアルキル」は、３〜１２の炭素原子を含んでいる炭化水素環を意味する、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカリニル、ノルピラニル又はアダマンチル。シクロアルキル環は、置換されていなくとも、又は低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜２ＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲ’Ｒ”又は−ＣＯＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’及びＲ”は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであるか、又は共に連結されて４〜７員環を形成する；又はＮ、Ｒ’及びＲ”は、一緒になって４〜７員環を形成する）から選択される一つまたはそれより多くの置換基から選択される１〜３置換基で置換されていてもよい。有用なアルキル基は１〜６の炭素原子を有し（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ここで、アルキル、アリール又はヘテロアリールは本明細書に定義した通りである。置換シクロアルキル基の例には、フルオロシクロプロピル、２−ヨードシクロブチル、２，３−ジメチルシクロペンチル、２，２−ジメチルシクロヘキシル及び３−フェニルシクロペンチルが含まれる。
【０１２６】
用語「シクロアルケニル」は、一つ又はそれより多くの炭素−炭素二重結合を有するシクロアルキル基を意味する。例には、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロブタジエン、シクロペンタジエンなどが含まれる。
【０１２７】
用語「異性体」は、以下に定義するように「立体異性体」及び「幾何異性体」を意味する。
【０１２８】
用語「立体異性体」は、一つ又はそれより多くのキラル中心を有する化合物を意味しており、中心はＲ又はＳコンフィギュレーションで存在することができる。立体異性体はすべてのジアステレオマー、エナンチオマー及びエピマー形、ならびにラセミ化合物及びその混合物を含む。
【０１２９】
用語「幾何異性体」は、シス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（entgegen）（Ｅ）及びツーザムメン（zusammen）（Ｚ）形で存在することができる化合物を意味する。
【０１３０】
記号「＝」は二重結合を意味する。
【０１３１】
記号「∩」は、４から８員環が形成される、基への結合を意味している。典型的には、この記号は対で現れるであろう。
【０１３２】
置換基への結合が、環内の２つの原子を連結している結合に交わって示されている場合、原子がその原子価に違反することなく置換基を受容するであろうならば、こうした置換基は環の任意の原子に結合されることができる。置換基のいくつかの原子が環原子へ結合することができる場合、環へ結合されるのは、記載された置換基の最初の原子である。
【０１３３】
置換基からの結合が、置換基がついた環内の２原子を連結している結合に交わって示されている場合、こうした置換基は、利用可能である環内の任意の原子から結合されることができる。
【０１３４】
結合が「--- 」のごとき線により示されている場合、生じる化合物が安定でありそして満足のいくような原子価であるならば、結合は不存在である、又は存在することができることを示すつもりである。もし不斉炭素がこうした結合により作り出されるとすれば、特定の立体化学が意味されるべきではない。
【０１３５】
本明細書において、以下の用語は規定の意味を有している：ＲＴ又はｒｔは、室温を意味する。ＭＰは、融点を意味する。ＭＳは、質量分析法を意味する。ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーを意味する。［Ｓ］ａｔ．は飽和を意味する。［Ｃ］ｏｎｃ．は「濃」を意味する。ＴＢＩＡは、［（４Ｒ，６Ｒ）−６−（２−アミノ−エチル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを意味する。ＤＣＭは、ジクロロメタンを意味し、それは塩化メチレンと互換的に使用される。ＮＢＳは、Ｎ−ブロモスクシンイミドを意味する。「ｈ」は、時間を意味する。「ｖ／ｖ」は、容量比又は「容量当たりの容量」を意味する。「Ｒｆ」は、保持因子を意味する。「Ｔｆ２Ｏ」又は「ＴｆＯ］」は、Ｃ（Ｆ）３Ｓ（Ｏ）２ＯＳ（Ｏ）２Ｃ（Ｆ）３を意味する。Ａｃ２Ｏは、無水酢酸を意味する。「［Ｔ］ｒｉｆｌｕｏｒｏｔｏｌ」又は「ＴＦＴ」は、トリフルオロ  メチル−ベンゼンを意味する。「ＤＭＦ」は、ジメチルホルムアミドを意味する。「ＤＣＥ」は、ジクロロエタンを意味する。「Ｂｕ」は、ブチルを意味する。「Ｍｅ」は、メチルを意味する。「Ｅｔ」は、エチルを意味する。「ＤＢＵ」は、１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデカ−７−エンを意味する。「ＴＢＳ」は、「ＴＢＤＭＳ」又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを意味する。「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを意味する。「ＴＢＡＦ」は、テトラブチルアンモニウムフルオリドを意味する。ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味する。ｎ−ＢｕＬｉ又はＢｕｌｉは、ｎ−ブチルリチウムを意味する。ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を意味する。ｉ−Ｐｒは、イソプロピルを意味する。［Ｍ］ｉｎは、分を意味する。ｍｌ又はｍＬは、ミリリットルを意味する。「Ｍ」又は「ｍ」は、モルを意味する。「Ｂｎ」は、ベンジルを意味する。「ＰｙＢＯＰ」は、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する。「ＯｔＢｕ」は、ｔ−ブトキシを意味する。「Ｔｓ」又は「Ｔｏｓｙｌ」は、ｐ−トルエンスルホニルを意味する。「ＰＳ−ＤＩＥＡ」は、ポリスチレン結合ジイソプロピルエチルアミンを意味する。「ＰＳ−ＮＣＯ」は、ポリスチレン結合イソシアネート樹脂を意味する。「Ｐｈ」は、フェニルを意味する。本明細書で使用する「水素化分解」は、水素による化学結合の切断を意味する。「ＥＤＣＩ」又は「ＥＤＣ」は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味する。「ＮＭＰ」は、１−メチル−２−ピロリジノンを意味する。「ＤＰＰ」又は「ＤＰＰＡ」は、ジフェニル  ホスホリルアジドを意味する。「ＨＯＢｔ」１−ヒドロキシベンズプトリアゾール。
【０１３６】
用語「患者」は、ヒトを含むすべての哺乳動物を意味する。患者の例には、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ及びウサギが含まれる。
【０１３７】
「治療的有効量」とは、患者に投与された場合、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症又はアテローム性動脈硬化症の症状を寛解する、本発明の化合物の量である。
【０１３８】
本明細書において、用語薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、ラクトン形態又はプロドラッグとは、適切な医学判断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、アレルギー応答などを起こすことなく患者の組織との接触に使用するために適しており、合理的に利点／危険比が釣り合っており、そしてそれらの意図された使用に有効である、本発明の化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、エステル、アミド及びプロドラッグ、ならびに、可能な場合、本発明の化合物の双性イオン形を指す。用語「それらのラクトン形態（単数又は複数）」とは、本明細書及び特許請求の範囲を通して例示されている、本明細書に開示されている本発明の化合物の６員環ラクトン形態を意味する。用語「薬学的に許容できる塩」とは、相対的に無毒の、本発明の化合物の無機及び有機酸又は塩基付加塩を指す。これらの塩は、化合物の最終的な単離及び精製の間に、その場所で、あるいは、遊離形の精製化合物と適した有機又は無機酸又は塩基を別々に反応させ、そしてそのようにして形成された塩を単離することにより製造することが可能である。代表的塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩及びラウリル硫酸塩などが含まれる。これらは、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのごときアルカリ金属及びアルカリ土類金属に基づいたカチオン、ならびに、限定するわけではないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含む、非毒性アンモニウム、四級アンモニウム及びアミンカチオンを含むことができる。（例えば、本明細書に参照文献として組み入れられる、Berge S.M., et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19 、を参照されたい）。遊離塩基は、塩形態を塩基と接触させることにより再生させることができる。遊離塩基は、溶解性のごとき物理的性質に関して塩形態とは異なっているが、本発明の目的のためには、塩は各々の遊離塩基と均等である。
【０１３９】
本発明の化合物の薬学的に許容できる、無毒のエステルの例には、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステルが含まれ、ここにおいて、アルキル基は直鎖又は分枝鎖である。許容できるエステルにはまた、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルエステル、ならびに、限定するわけではないが、ベンジルのごときアリールアルキルエステルも含まれる。Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステルが好ましい。本発明の化合物のエステルは、慣用法に従って製造することができる。
【０１４０】
本発明の化合物の薬学的に許容できる、無毒のアミドの例には、アミン、第一Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン及び第二Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミンから誘導されるアミドが含まれ、ここにおいて、アルキル基は直鎖又は分枝鎖である。第二アミンの場合、アミンはまた、一つの窒素原子を含んでいる５−又は６−員のヘテロ環の形であることができる。アンモニア、Ｃ１〜Ｃ３アルキル第一アミン及びＣ１〜Ｃ２ジアルキル第二アミンから誘導されたアミドが好ましい。本発明の化合物のアミドは、慣用法に従って製造することができる。
【０１４１】
プロドラッグの使用が、本発明により企図される。「プロドラッグ」は、インビボで、式Ｉに従った活性親薬剤を放出する、任意に共有結合で結合された坦体を含むつもりである。さらに、用語「プロドラッグ」は、例えば、血液中での加水分解により、インビボで変換されて前式の親化合物を得る化合物を指している。詳細な議論が、A. C. S. Symposium Series のT. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 及びBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 、両方が本明細書において参照文献として組み入れられる、に提供されている。プロドラッグの例には、式Ｉの化合物中に存在するアルコール及びアミンの酢酸、ギ酸、安息香酸誘導体が含まれる。
【０１４２】
いくつかの状況において、化合物は互変異性体として存在することができる。すべての互変異性体は式Ｉ内に含まれており、そして本発明により提供される。
【０１４３】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形ならびに水和形を含む溶媒和形で存在することが可能である。一般に、水和形を含む溶媒和形は非溶媒和形と均等であり、そして本発明の範囲内に包含されるべきことが意図される。
【０１４４】
本発明の特定の化合物は、一つ又はそれより多くのキラル中心を所有しており、そして各中心はＲ又はＳコンフィギュレーションで存在することができる。本発明はすべてのジアステレオマー、エナンチオマー及びエピマー形態ならびにその適切な混合物を含んでいる。立体異性体は、望むなら、例えば、キラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離により、そしてキラル合成によるような、当該技術分野では周知の方法により得ることができる。加えて、本発明の化合物は、幾何異性体として存在することができる。本発明は、すべてのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）及びツーザムメン（Ｚ）異性体ならびにその適切な混合物を含む。
【０１４５】
本発明の化合物は、高コレステロール血症、高脂血症、アテローム性動脈硬化及び高トリグリセリド血症の治療、制御あるいは予防のために患者へ投与するのに適している。用語「治療」、「治療する」、「制御する」、「予防する」などは、こうした用語が応用された疾患又は状態、又はこうした疾患又は状態の一つ又はそれより多くの症状の進行を逆行させる、緩和する又は抑制することを指す。本明細書において、これらの用語はまた、患者の状態に依存し、前記疾患又は状態による苦痛に先立って、疾患又は状態又はこれらに関連する症状の重度を軽減することを含んで、疾患又は状態の、又は疾患又は状態に関連する症状の発症を予防することも包含する。こうした苦痛に先立った予防又は軽減は、疾患又は状態で苦しんでいる時の投与ではない、対象への本発明の化合物の投与を指している。「予防する」とはまた、疾患又は状態又はこれらに関連する症状の再発を予防することも包含する。従って、本発明の化合物は、単独で、又は賦形剤、希釈剤及び坦体（これらのすべては当該技術分野ではよく知られている）のごとき他の成分を含む組成物の一部として、患者へ投与することが可能である。組成物は、経口、直腸内、非経口（静脈内、筋肉内又は皮下）、脳槽内、膣内、腹膜内、膀胱内、局所（散剤、軟膏又は滴剤）で、又は頬側又は鼻内スプレーとして、ヒト及び動物へ投与することが可能である。
【０１４６】
非経口注射に適した組成物は、生理学的に許容できる滅菌水性又は非水性溶液、分散液、懸濁液又は乳濁液、そして滅菌注射可能溶液又は分散液に戻すための滅菌散剤を含むことができる。適した水性及び非水性坦体、希釈剤、溶剤又は媒質には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、その適切な混合物、植物油（オリーブ油のごとき）そしてオレイン酸エチルのごとき注射可能有機エステルが含まれる。適当な流動性は、例えば、レシチンのごときコーティングの使用により、分散液の場合における必要とされる粒子サイズの維持により、そして界面活性剤の使用により維持することが可能である。
【０１４７】
これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤のごとき補助剤も含むことができる。微生物の活動の防止は、多様な抗菌及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸など、により確実にすることが可能である。例えば、糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含ませることも望ましいであろう。吸収を遅延させる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン、の使用により、注射可能医薬形態の延長された吸収をもたらすことが可能である。
【０１４８】
経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、ピル剤、散剤及び顆粒剤が含まれる。こうした固体剤形態においては、活性化合物を、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムのごとき少なくとも一つの不活性な慣例の賦形剤、又は（ａ）充填剤又は増量剤、例としては、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸；（ｂ）結合剤、例としては、カルボキシメチルセルロース、アリグナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシア；（ｃ）保水剤、例としては、グリセロール；（ｄ）崩壊剤、例としては、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩及び炭酸ナトリウム；（ｅ）溶解遅延剤、例としては、パラフィン；（ｆ）吸収促進剤、例としては、四級アンモニウム化合物；（ｇ）湿潤剤、例としては、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレート；（ｈ）吸収剤、例としては、カオリン及びベントナイト；そして（ｉ）潤滑剤、例としては、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム又はその混合物、と混合する。カプセル剤、錠剤及びピル剤の場合、剤形はまた緩衝化剤も含むことができる。
【０１４９】
類似の型の固形組成物はまた、ラクトース又は乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する、軟及び硬充填カプセルにおける充填剤としても用いることができる。
【０１５０】
錠剤、糖衣剤、カプセル剤、ピル剤及び顆粒剤のごとき固体剤形は、例えば、当該技術分野でよく知られている腸溶コーティング及びその他のような、コーティング及び殻とともに調製することが可能である。それらは乳白剤を含むことができ、そしてまた、活性化合物又は化合物類を腸管の特定の部位において、遅延された様式で放出する組成物であることも可能である。使用することが可能な包埋組成物の例は、多量体化物質及びワックスである。活性化合物はまた、適切であれば、一つ又はそれより多くの前記賦形剤による、マイクロ被包性形であることも可能である。
【０１５１】
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容できる乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、水又は他の溶剤のごとき当該技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、可溶化剤及び乳化剤、例としては、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ピーナツ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、又はこれらの物質の混合物など、を含むことができる。
【０１５２】
こうした不活性希釈剤の他に、組成物はまた、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、甘味剤、着香剤及び芳香剤のごとき補助剤を含むことが可能である。
【０１５３】
懸濁液は、活性化合物に加え、懸濁剤、例としては、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天及びトラガカント、又はこれらの物質の混合物など、を含むことができる。
【０１５４】
直腸投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物と、カカオ脂、ポリエチレングリコール又は座剤ワックス（これらは通常温度では固体であるが体温では液体であり、そしてそれ故、直腸又は膣腔中で融解し、そして活性成分を放出する）のごとき適した非刺激性賦形剤又は坦体を混合することにより調製することが可能である座剤である。
【０１５５】
本発明の化合物の局所投与のための剤形には、軟膏、散剤、スプレー剤及び吸入剤が含まれる。活性成分は、無菌条件下、生理学的に許容できる坦体、及び必要とされるような任意の保存剤、緩衝剤又は噴霧剤と混合する。眼処方、眼軟膏、散剤及び液剤もまた、本発明の範囲内であることが企図される。
【０１５６】
本発明の化合物は、１日当たり約０．１から約２，０００ｍｇの範囲の用量レベルで患者に投与することが可能である。約７０キログラムの体重を有している通常のヒト成人に対しては、１日当たり、体重キログラム当たりで約０．０１から約１００ｍｇの範囲の用量が好ましい。しかしながら、具体的用量は変化することが可能である。例えば、用量は、患者の要求、処置されている状態の重度、そして使用されている化合物の薬理学的活性を含む、多数の因子に依存することが可能である。特定の患者に対する至適用量の決定は、当業者にはよく知られている。
【０１５７】
本発明の組み合わせ側面
本発明の化合物は、単独で又は以下の疾患／状態の治療において、本明細書に記載した他の薬学的剤と組み合わせて使用することができる：異脂肪血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、心臓血管障害、アンギナ、虚血、心臓虚血、卒中、心筋梗塞、再潅流傷害、血管形成再狭窄、高血圧症、糖尿病及び糖尿病の血管合併症、肥満、不安定狭心症、アルツハイマー病、ＢＰＨ、骨粗鬆症、脳血管疾患、冠動脈疾患、心室機能障害、不整脈、肺血管疾患、腎血管疾患、腎臓病、血管内凝血症、自己免疫障害、肺疾患、抗酸化剤疾患、性機能障害、認知機能障害、癌、臓器移植拒絶、乾癬、子宮内膜症及び黄斑変性。
【０１５８】
本発明の化合物はまた、本明細書に記載した疾患／状態の治療のため、他の薬学的剤（例えば、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤、トリグリセリド低下剤）と組み合わせて使用することができる。本発明の組み合わせ側面は、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、そして少なくとも一つの他の化合物を含んでなる医薬組成物を含む。例えば、本発明の化合物は、コレステロール吸収阻害剤、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＰＰＡＲ−活性化剤、ＣＥＴＰ阻害剤又は胆汁捕捉剤と組み合わせて使用することができる。組み合わせ療法治療においては、本発明の及び他の薬剤療法の化合物の両方を慣用法により哺乳動物へ投与する。以下の議論は、本発明の多様な組み合わせ側面をより具体的に説明している。
【０１５９】
いずれのコレステロール吸収阻害剤も、本発明の組み合わせ側面において使用することが可能である。こうしたコレステロール吸収阻害活性は、標準アッセイ（例えば、J. Lipid Res. (1993) 34: 377-395 ）に従って当業者により容易に決定される。コレステロール吸収阻害剤は当業者には周知であり、例えば、PCT WO 94/00480 に記載されている。最近認可されたコレステロール吸収阻害剤の例はＺＥＴＩＡ（商標）である。
【０１６０】
いずれのコレステロールエステル輸送タンパク質（「ＣＥＴＰ」）阻害剤も、本発明の組み合わせ側面において使用することができる。リポタンパク質プロフィールに対するＣＥＴＰ阻害剤の効果は、抗アテローム生成的であると信じられている。こうした阻害は、特定の哺乳動物の血漿における血漿脂質レベル、例えば、ＨＤＬコレステロールレベル、ＬＤＬコレステロールレベル、ＶＬＤＬコレステロールレベル又はトリグリセリドを変化させるのに必要とされる剤の量を決定することにより、当業者によって容易に決定される（例えば、Crook et al. Arteriosclerosis 10, 625, 1990; 米国特許第6,140,343 号）。種々のこれらの化合物が以下に記載されそして参照されている、しかしながら、他のＣＥＴＰ阻害剤も当業者には知られるであろう。例えば、米国特許第6,197,786、6,723,752 及び6,723,753 号（これら各々の開示は本明細書において参照文献として組み入れられる）は、コレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤、こうした阻害剤を含有する医薬組成物、そして、高密度リポタンパク質−コレステロールを含む特定の血漿脂質レベルを上昇させるための、そしてＬＤＬ−コレステロール及びトリグリセリドのような特定の他の血漿脂質レベルを低下させるための、そして従って、ヒトを含むいくつかの哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化及び心臓血管疾患のような、低レベルのＨＤＬコレステロール及び／又は高レベルのＬＤＬ−コレステロール及びトリグリセリドにより悪化される疾患を治療するための、こうした阻害剤の使用を開示している。有用なＣＥＴＰ阻害剤の例には以下の化合物が含まれる：Ｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｂ（商標）としても知られている［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル、及び３−｛［３−（４−クロロ−３−エチル−フェノキシ）−フェニル］−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−ベンジル］−アミノ｝−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール。この発明のＣＥＴＰ阻害剤の多くは、溶解度が悪く、そして溶解度を増加させる剤形がこうした化合物の投与を容易にする。一つのこうした剤形は、（１）コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤及び酸性の濃縮−促進ポリマーを含んでなる固体無定型分散剤；そして（２）酸感受性ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、を含んでなる剤形である。この剤形はより十分に「Dosage Forms Comprising a CEPT Inhibitor and an HMG-CoA Reductase Inhibitor 」と題されたUSSN 10/739,567 に記載されており、その明細書は本明細書において参照文献として組み入れられる。
【０１６１】
ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（「ＰＰＡＲ」）を活性化する又はさもなくば相互作用するいずれの化合物も、本発明の組み合わせ側面において使用することができる。３つの哺乳動物ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体が単離されており、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマ及びＰＰＡＲ−ベータ（ＮＵＣ１又はＰＰＡＲ−デルタとしても知られている）と称される。ＰＰＡＲ−ガンマ受容体は、インスリン感受性及び血液グルコースレベルの調節と関係している。ＰＰＡＲ−α活性化剤は、血漿トリグリセリド及びＬＤＬコレステロールを低下させることに関係する。ＰＰＡＲ−β活性化剤は、ＨＤＬ−Ｃレベルを増加しそしてＬＤＬ−Ｃレベルを減少させることの両方が報告されている。従って、ＰＰＡＲ−β単独の、又はＰＰＡＲ−α及び／又はＰＰＡＲ−ガンマの同時活性化と組み合わされた活性化が、ＨＤＬが増加しそしてＬＤＬが低下している異脂肪血症の治療の処方においては望ましいであろう。ＰＰＡＲ活性化は、標準アッセイ（例えば、US 2003/0225158 及びUS 2004/0157885 ）により、当業者によって容易に決定される。種々のこれらの化合物が以下に記載されそして参照されている、しかしながら、他のＰＰＡＲ活性化剤化合物も当業者に知られるであろう。以下の特許及び公開された特許出願（それらの各々の開示は本明細書において参照文献として組み入れられる）は、抜き取り見本を提供している。US 2003/0225158 は、ＰＰＡＲ活性を改変する化合物、及び異脂肪血症、高コレステロール血症、肥満症、高血糖症、アテローム性動脈硬化症及び高トリグリセリド血症を治療する及び予防するための療法剤としてそれらを使用する方法を開示している。米国特許第6,710,063 号は、ＰＰＡＲデルタの選択的活性化剤を開示している。US 2003/0171377 は、ＰＰＡＲアンタゴニスト、特に特定のＰＰＡＲαアンタゴニスト、こうしたアンタゴニストを含有する医薬組成物、そしてアテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、糖尿病、肥満症、骨粗鬆症及びシンドロームＸ又はメタボリックシンドロームを治療するためのこうしたアンタゴニストの使用に関している。有用なＰＰＡＲ活性化剤化合物の例には以下の化合物が含まれる：
［５−メトキシ−２−メチル−４−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４イルメチルスルファニル）−フェノキシ］−酢酸；
［５−メトキシ−２−メチル−４−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−フェノキシ］−酢酸；
［４−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−５−メトキシ−２−メチル−フェノキシ］−酢酸；
｛５−メトキシ−２メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛｛５−メトキシ−２−メチル−４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンジルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−｛４−［２−（３−フルオロフェニル）−ビニル］−ベンジルスルファニル｝−５−メトキシ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸；
［５−メトキシ−２−メチル−４−（３−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−フェノキシ］−酢酸；
［５−メトキシ−２−メチル−４−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチルスルファニル）−フェノキシ］−酢酸；
｛５−メトキシ−２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルスルファニル］−フェノキシ｝酢酸；
３−｛５−［２−（−５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル−エトキシ）−インドール−１−イル］−プロピオン酸；
３−｛４［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］プロパン酸；
２−メチル−２−｛３−［（｛２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェノキシ｝プロピオン酸；
１−｛３’−［２−５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル］−１，１’−ビフェニル−３−イル｝オキシ）シクロブタンカルボン酸；
３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ３−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝酢酸；
２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝酢酸；
メチル  ２−｛４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝アセテート；
２−｛４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝酢酸；
（Ｅ）−３−［２−メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］−２−プロペン酸；
２−｛３−クロロ−４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェニル｝酢酸；
２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝酢酸；及びこれらの薬学的に許容できる塩。
【０１６２】
いずれのＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌（ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質及び／又はアポリポプロテインＢ分泌）阻害剤も、本発明の組み合わせ側面において使用することができる。こうした阻害は、標準アッセイ（例えば、Wetterau, J. R. 1992; Science 258:999 ）に従って当業者によって容易に決定される。イムプタプリド（Bayer ）及びWO 96/40640 及びWO 98/23593 に開示されている追加の化合物を含む、種々のこれらの化合物が当業者には知られている。
【０１６３】
いずれのＡＣＡＴ阻害剤も、本発明の組み合わせ療法側面において働くことが可能である。こうした阻害は、Journal of Lipid Research. 24:1127 (1983) にHeider et al. により記載されている方法のような標準アッセイに従って、当業者は容易に決定することができる。種々のこれらの化合物が当業者には知られており、例えば、米国特許第5,510,379 号は特定のカルボキシスルホナートを開示し、一方、WO 96/26948 およびWO 96/10559 は両方ともＡＣＡＴ阻害活性を有する尿素誘導体を開示している。ＡＣＡＴ阻害剤の例には、Ａｖａｓｉｍｉｂｅ（Pfizer ）、ＣＳ−５０５（Sankyo ）及びＥｆｌｕｃｉｍｉｂｅ（Eli Lilly and Pierre Fabre ）のような化合物が含まれる。
【０１６４】
リパーゼ阻害剤は、本発明の組み合わせ療法側面において働くことが可能である。こうしたリパーゼ阻害活性は、標準アッセイ（例えば、Methods Enzymol. 286: 190-231）に従って、当業者によって容易に決定される。膵臓リパーゼは、１−及び３−炭素位で、トリグリセリドから脂肪酸の代謝的切断を仲介する。膵臓リパーゼは食餌性トリグリセリドの吸収に必要とされる主たる酵素であるので、阻害剤は、肥満及び他の関連する状態の治療に有用性を有する。こうした膵臓リパーゼ阻害活性は、標準アッセイ（例えば、Methods Enzymol. 286: 190-231 ）に従って、当業者により容易に決定される。胃リパーゼは免疫学的に異なったリパーゼであり、食餌性脂肪のおよそ１０〜４０％の消化の責を負っている。胃リパーゼは、機械的刺激、食物の摂取、脂肪性食事の存在に応答して、又は交感神経作動薬により分泌される。こうした胃リパーゼ阻害活性は、標準アッセイ（例えば、Methods Enzymol. 286: 190-231 ）に従って、当業者により容易に決定される。
【０１６５】
種々の胃及び／又は膵臓リパーゼ阻害剤が当業者には知られている。好ましいリパーゼ阻害剤は、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン（オルリスタット）、バリラクトン、エステラスチン、エベラクトンＡ及びエベラクトンＢから成る群より選択される阻害剤である。リパーゼ阻害剤、Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−３−クロロ−４’−トリフルオロメチルフェニル尿素およびこれに関連する種々の尿素誘導体が、米国特許第4,405,644 号に開示されている。リパーゼ阻害剤、エステラスチンは米国特許第4,189,438 及び4,242,453 号に開示されている。リパーゼ阻害剤、シクロ−Ｏ，Ｏ’−［（１，６−ヘキサンジイル）−ビス−（イミノカルボニル）］ジオキシム及びこれに関連する多様なビス（イミノカルボニル）ジオキシムは、Petersen et al., Liebig's Annalen, 562, 205-229 (1949) に記載されているように製造することができる。リプスタチン、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｚ，１０Ｚ）−５−［（Ｓ）−２−ホルムアミド−４−メチル−バレリルオキシ］−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−７，１０−ヘキサデカン酸ラクトン及びテトラヒドロリプスタチン（オルリスタット）、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−２−ホルムアミド−４−メチル−バレリルオキシ］−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−ヘキサデカン１，３酸ラクトン、そして多様に置換されたＮ−ホルミルロイシン誘導体及びそれらの立体異性体が、米国特許第4,598,089 号に開示されている。テトラヒドロリプスタチンは、例えば、米国特許第5,274,143; 5,420,305; 5,540,917 ；及び5,643,874 号に記載されているように製造することができる。膵臓リパーゼ阻害剤ＦＬ−３８６、１−［４−（２−メチルプロピル）シクロヘキシル］−２−［−（フェニルスルホニル）オキシ］−エタノン及びこれに関連して多様に置換されたスルホナート誘導体は、米国特許第4,452,813 号に開示されている。膵臓リパーゼ阻害剤、ＷＡＹ−１２１８９８、４−フェノキシフェニル−４−メチルピペリジン−１−イル−カルボキシレート及びそれに関連した多様なカルバメートエステル及び薬学的に許容できる塩は、米国特許第5,512,565; 5,391,571 及び5,602,151 号に開示されている。膵臓リパーゼ阻害剤、バリラクトン、及び放線菌株ＭＧ１４７−ＣＦ２の微生物培養によるその製造のための方法は、Kitahara, et al., J. Antibiotics, 40 (11), 1647-1650 (1987) に開示されている。膵臓リパーゼ阻害剤、エベラクトンＡ及びエベラクトンＢ、及び放線菌株ＭＧ７−Ｇ１の微生物培養によるその製造のための方法は、Umezawa, et al., J. Antibiotics, 33, 1594-1596 (1980) に開示されている。モノグリセリド形成の抑制におけるエベラクトンＡ及びＢの使用は、１９９６年６月４日に公開された、日本公特許開08-143457 に開示されている。
【０１６６】
Ｗｅｌｃｈｏｌ（登録商標）、Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）、ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）、Ｑｕｅｓｔｒａｎ（登録商標）のような胆汁酸捕捉剤、そしてＡｔｒｏｍｉｄ（登録商標）、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）及びＴｒｉｃｏｒ（登録商標）のようなフィブリン酸誘導体、を本発明の組み合わせ側面で使用することができる。
【０１６７】
本発明の化合物は、抗糖尿病化合物とともに使用することが可能である。糖尿病は、糖尿病（特にタイプＩＩ）、インスリン耐性、損なわれた糖耐性など、又は神経障害、腎障害、網膜症又は白内障のような糖尿病合併症のいずれかを有する患者に、糖尿病を治療するために使用できる他の剤（例えば、インスリン）と組み合わされた、療法的に有効量の式Ｉの化合物を投与することにより治療することが可能である。これには、本明細書で記載した抗糖尿病剤のクラス（そして特定の剤）が含まれる。
【０１６８】
いずれのグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤も、本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて使用することが可能である。用語「グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤」とは、酵素グリコーゲンホスホリラーゼにより触媒される、グリコーゲンからグルコース−１−リン酸への生体変換を阻害する化合物を指す。こうしたグリコーゲンホスホリラーゼ阻害は、標準アッセイ（例えば、J. Med. Chem. 41 (1998) 2934-2938）に従って、当業者により容易に決定される。WO 96/39384 及びWO 96/39385 に記載されたものを含む、種々のグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤が当業者には知られいる。
【０１６９】
いずれのアルドースレダクターゼ阻害剤も、本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて使用することが可能である。アルドースレダクターゼ阻害は、標準アッセイ（例えば、J. Malone, Diabetes, 29:861-864 (1980)．「Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control」）に従って、当業者により容易に決定される。種々のアルドースレダクターゼ阻害剤が当業者に知られている。
【０１７０】
いずれのソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤も、本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて使用することが可能である。こうしたソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤活性は、標準アッセイ（例えば、Analyt. Biochem (2000) 280: 329-331）に従って、当業者により容易に決定される。種々のソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤が既知であり、例えば、米国特許第5,728,704 及び5,866,578 号は、化合物及び酵素ソルビトールデヒドロゲナーゼを阻害することによる、糖尿病合併症を治療する又は防止するための方法を開示している。
【０１７１】
いずれのグルコシダーゼ阻害剤も、本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて使用することが可能である。こうしたグルコシダーゼ阻害活性は、標準アッセイ（例えば、Biochemistry (1969) 8: 4214）に従って、当業者により容易に決定される。
【０１７２】
一般に好ましいグルコシダーゼ阻害剤には、アミラーゼ阻害剤が含まれる。アミラーゼ阻害剤は、デンプン又はグリコーゲンのマルトースへの酵素的分解を阻害するグルコシダーゼ阻害剤である。こうしたアミラーゼ阻害活性は、標準アッセイ（例えば、Methods Enzymol. (1955) 1: 149）に従って、当業者により容易に決定される。こうした酵素的分解の阻害は、グルコース及びマルトースを含む生物が利用可能な糖の量、そしてそれらから生じる随伴的な有害状態を減少させることにおいて有利である。
【０１７３】
種々のグルコシダーゼ阻害剤が当業者には知られており、例が以下に提供される。好ましいグルコシダーゼ阻害剤は、アカルボース、アジポシン、ボグリボース、ミグリトール、エミグリタート、カミグリボース、テンダミスタート、トレスタチン、プラジミシン−Ｃ及びサルボスタチンから成る群より選択される阻害剤である。グルコシダーゼ阻害剤、アカルボース及びそれに関連した多様なアミノ糖誘導体は、各々、米国特許第4,062,950 及び4,174,439 号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤、アジポシンは米国特許第4,254,256 号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤、ボグリボース、３，４−ジデオキシ−４−［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｄ−エピ−イノシトール、そしてそれに関連した多様なＮ−置換プソイドアミノ糖は、米国特許第4,701,559 号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤、ミグリトール、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）−３，４，５−ピペリジントリオール、そしてそれに関連した多様な３，４，５−トリヒドロキシピペリジンは、米国特許第4,639,436 号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤、エミグリタート、エチル  ｐ−［２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジノ］エトキシ］−ベンゾエート、それに関連した多様な誘導体、そしてそれらの薬学的に許容できる酸付加塩は、米国特許第5,192,772 号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤、ＭＤＬ−２５６３７、２，６−ジデオキシ−７−Ｏ−ベータ−Ｄ−グルコピラノシル−２，６−イミノ−Ｄ−グリセロ−Ｌ−グルコ−ヘプチトール、それに関連した多様なホモジサッカリド、そしてそれらの薬学的に許容できる酸付加塩は、米国特許第4,634,765 号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤、カミグリボース、メチル６−デオキシ−６−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジノ］−アルファ−Ｄ−グルコピラノシド７水和物、それに関連したデオキシ−ノジリマイシン誘導体、それらの多様な薬学的に許容できる塩、そしてそれらの製造のための合成法が、米国特許第5,157,116 及び5,504,078 号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤、サルボスタチン及びそれに関連した多様なプソイドサッカリドは、米国特許第5,091,524 号に開示されている。
【０１７４】
種々のアミラーゼ阻害剤が当業者には知られている。アミラーゼ阻害剤、テンダミスタート及びそれに関連した多様な環状ペプチドは、米国特許第4,451,455 号に開示されている。アミラーゼ阻害剤、ＡＩ−３６８８及びそれに関連した多様な環状ポリペプチドは、米国特許第4,623,714 号に開示されている。アミラーゼ阻害剤、トレスタチンＡ、トレスタチンＢ及びトレスタチンＣの混合物から成るトレスタチン及びそれに関連した多様なトレハロース含有アミノ糖は、米国特許第4,273,7655 号に開示されている。
【０１７５】
本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて使用することが可能である追加の抗糖尿病化合物には、例えば、以下のものが含まれる：ビグアナイド（例えば、メトホルミン）、インスリン分泌促進物質（例えば、スルホニル尿素及びグリナイド）、グリタゾン、非グリタゾン、ＰＰＡＲ．ガンマ．アンタゴニスト、ＰＰＡＲ．ベータ．アンタゴニスト、ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤、ＰＤＥ５の阻害剤、ＧＳＫ−３の阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、ｆ−１，６−ＢＰａｓｅの阻害剤（Ｍｅｔａｂａｓｉｓ／Sankyo）、ＧＬＰ−１／類似体（Ａｃ２９９３、エキセンジン−４としても知られている）、インスリン及びインスリン模倣体（Merck natural products）。他の例にはＰＣＫ−ベータ阻害剤及びＡＧＥブレーカーが含まれるであろう。
【０１７６】
本発明の化合物は、抗肥満剤と組み合わせて使用することが可能である。いずれの抗肥満剤も、こうした組み合わせで使用することが可能であり、例が本明細書において提供されている。こうした抗肥満活性は、当該技術分野において周知の標準アッセイに従って、当業者により容易に決定される。適した抗肥満剤には、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェンテルミン、．ベータ．．サブ．３アドレナリン作動性受容体アゴニスト、アポリポプロテイン−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ａｐｏ−Ｂ／ＭＴＰ）阻害剤、ＭＣＲ−４アゴニスト、コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤（例えば、シブトラミン）、交感神経刺激剤、セロトニン作動剤、カンナビノイド受容体アンタゴニスト（例えば、リモナバント（ＳＲ−１４１，７１６Ａ））、ドーパミンアゴニスト（例えば、ブロモクリプチン）、メラノサイト刺激ホルモン受容体類似体、５ＨＴ２ｃアゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤（例えば、テトラヒドロリプスタチン、即ち、オルリスタート）、ボムベシンアゴニスト、食欲低下剤（例えば、ボムベシンアゴニスト）、ニューロペプチド−Ｙアンタゴニスト、チロキシン、甲状腺ホルモン様剤、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、繊毛様神経栄養性因子（例えば、Ａｘｏｋｉｎｅ（商標））、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３受容体アンタゴニスト又は逆アゴニスト、ニューロメジンＵ受容体アゴニストなどが含まれる。
【０１７７】
いずれの甲状腺ホルモン様剤（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ）も、本発明の化合物と組み合わせて使用することが可能である。こうした甲状腺ホルモン様活性は標準アッセイ（例えば、Atherosclerosis (1996) 126: 53-63）に従って、当業者により容易に決定される。種々の甲状腺ホルモン様剤、例えば、米国特許第4,766,121; 4,826,876; 4,910,305; 5,061,798; 5,284,971; 5,401,772; 5,654,468; 及び5,569,674 号に開示されている剤が当業者には知られている。他の抗肥満剤には、米国特許第4,929,629 号に記載されているように製造することが可能であるシブトラミン、及び米国特許第3,752,814 及び3,752,888 号に記載されているように製造することが可能であるブロモクリプチンが含まれる。
【０１７８】
再吸収抑制剤（例えば、プロゲスチン、ポリホスホネート、ビスホスホネート、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト、エストロゲン、エストロゲン／プロゲスチン組み合わせ、Ｐｒｅｍａｒｉｎ．ＲＴＭ．、エストロン、エストリオール又は１７．アルファ．−又は１７．ベータ．−エチニルエストラジオール）を本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができる。例示的プロゲスチンは商業的供給源から入手可能であり、以下のものが含まれる：アルゲストン  アセトフェナイド、アルトレノゲスト、酢酸アマジノン、酢酸アナゲストン、酢酸クロマジノン、シンゲストール、酢酸クロゲストン、酢酸クロメゲストン、酢酸デルマジノン、デソゲストレル、ジメチステロン、ジドロゲステロン、エチネロン、二酢酸エチノジオール、エトノゲストレル、酢酸フルロゲストン、ゲスタクロン、ゲストデン、カプロン酸ゲストノロン、ゲストリノン、ハロプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、リネストレノール、メドロゲストン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メレンゲストロール、二酢酸メチノジオール、ノルエチンドロン、酢酸ノレチンドロン、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストメット、ノルゲストレル、フェニルプロピオン酸オキソゲストン、プロゲステロン、酢酸キンゲスタノール、キンゲストロン及びチゲストール。好ましいプロゲスチンはメドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロン、及びノルエチノドレルである。例示的骨再吸収阻害ポリホスホネートには、その開示が本明細書において参照文献として組み入れられる、米国特許第3,683,080 号に開示されている型のポリホスホネートが含まれる。好ましいポリホスホネートはジェミナルジホスホネート（ビス−ホスホネートとも称される）である。チルドロネート二ナトリウムは特に好ましいポリホスホネートである。イバンドロン酸は特に好ましいポリホスホネートである。アレンドロネート及びレシンドロネートは特に好ましいポリホスホネートである。ゼレドロン酸は特に好ましいポリホスホネートである。他の好ましいポリホスホネートは、６−アミノ−１−ヒドロキシ−ヘキシリデン−ビスホスホン酸及び１−ヒドロキシ−３（メチルペンチルアミノ）−プロピリデン−ビスホスホン酸である。ポリホスホネートは、酸又は可溶性アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩の形で投与することができる。ポリホスホネートの加水分解可能エステルも同様に包含される。具体的例には、エタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、メタンジホスホン酸、ペンタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、メタンジクロロジホスホン酸、メタンヒドロキシジホスホン酸、エタン−１−アミノ−１，１−ジホスホン酸、エタン−２−アミノ−１，１−ジホスホン酸、プロパン−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、プロパン−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、プロパン−３，３−ジメチル−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、フェニルアミノメタンジホスホン酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメタンジホスホン酸、Ｎ（２−ヒドロキシエチル）アミノメタンジホスホン酸、ブタン−４−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、ペンタン−５−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、ヘキサン−６−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸及びそれらの薬学的に許容できるエステル及び塩が含まれる。
【０１７９】
本発明の化合物は、哺乳動物エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストと組み合わせることができる。エストロゲンアゴニストは本明細書において、哺乳動物組織のエストロゲン受容体部位へ結合し、そして一つまたはそれより多くの組織でエストロゲンの作用を模倣することが可能な化学化合物として定義される。エストロゲンアンタゴニストは本明細書において、哺乳動物組織のエストロゲン受容体部位へ結合し、そして一つまたはそれより多くの組織でエストロゲンの作用を阻止することが可能な化学化合物として定義される。こうした活性は、エストロゲン受容体結合アッセイ、標準骨組織形態計測的及びデンシトメーター法（Eriksen E. F. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, pages 1-74; Grier S. J. et. al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals , Inv. Radiol., 1996, 31(1):50-62; Wahner H. W. and Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis : Dual-Energy X-Ray Absorptiometry in linical Practice., Martin Dunitz Ltd., London 1994, pages 1-296）を含む標準アッセイに従って、当業者により容易に決定される。種々のこれらの化合物が以下に記載されそして参照されている。
【０１８０】
別の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、Willson et al., Endocrinology, 1997, 138, 3901-3911 に開示されている３−（４−（１，２−ジフェニル−ブタ−１−エニル）−フェニル）−アクリル酸である。別の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストはタモキシフェン：（エタンアミン，２−（−４−（１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル，（Ｚ）−，２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシレート（１：１））及び関連化合物であり、それらは、その開示が本明細書において参照文献として組み入れられる、米国特許第4,536,516 号に開示されている。別の関連化合物は、その開示が本明細書において参照文献として組み入れられる、米国特許第4,623,660 号に開示されている４−ヒドロキシタモキシフェンである。
【０１８１】
好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、その開示が本明細書において参照文献として組み入れられる、米国特許第4,418,068 号に開示されているラロキシフェン：（メタノン，（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）（４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）−塩酸塩）である。
【０１８２】
別の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、その開示が本明細書において参照文献として組み入れられる、米国特許第4,996,225 号に開示されているトレミフェン：（エタンアミン，２−（４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル，（Ｚ）−，２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシレート（１：１）である。別の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、その開示が本明細書において参照文献として組み入れられる、米国特許第3,822,287 号に開示されているセントクロマン：１−（２−（（４−（−メトキシ−２，２−ジメチル−３−フェニル−クロマン−４−イル）−フェノキシ）−エチル）−ピロリジンである。また好ましいのはレボルメロキシフェンである。別の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、その開示が本明細書において参照文献として組み入れられる、米国特許第4,839,155 号に開示されているイドキシフェン：（Ｅ）−１−（２−（４−（１−（４−ヨード−フェニル）−２−フェニル−ブタ−１−エニル）−フェノキシ）−エチル）−ピロリジノンである。
【０１８３】
別の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、その開示が本明細書において参照文献として組み入れられる、米国特許第5,488,058 号に開示されている、２−（４−メトキシ−フェニル）−３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オールである。
【０１８４】
別の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、その開示が本明細書において参照文献として組み入れられる、米国特許第5,484,795 号に開示されている、６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル）−ナフタレン−２−オールである。
【０１８５】
別の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、その開示が本明細書において参照文献として組み入れられ、Pfizer Inc. に帰属するＰＣＴ公開第WO 95/10513 号に開示されている、（４−（２−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−エトキシ）−フェニル）−（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−メタノンである。
【０１８６】
他の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストには、化合物、ＴＳＥ−４２４（Wyeth-Ayerst Laboratories）及びアラゾキシフェンが含まれる。
【０１８７】
他の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストには、その開示が本明細書において参照文献として組み入れられ、共通して帰属する米国特許第5,552,412 号に記載されている化合物が含まれる。そこに記載されている化合物で特に好ましいのは以下の化合物である：
シス−６−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタリン−２−オール；
（−）−シス−６−フェニル−５−（４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタリン−２−オール（ラソフォキシフェンとしても知られている）；
シス−６−フェニル−５−（４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタリン−２−オール；
シス−１−（６’−ピロリジノエトキシ−３’−ピリジル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン；
１−（４’−ピロリジノエトキシフェニル）−２−（４”−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタリン−２−オール；及び
１−（４’−ピロリジノエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン。
【０１８８】
他のエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは米国特許第4,133,814 号（その開示は本明細書において参照文献として組み入れられる）、に記載されている。米国特許第4,133,814 号は、２−フェニル−３−アロイル−ベンゾチオフェン及び２−フェニル−３−アロイルベンゾチオフェン−１−オキシドの誘導体を開示している。
【０１８９】
本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて使用することが可能である他の抗骨粗鬆症剤には、例えば、以下のものが含まれる：副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）（骨同化剤）；副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）分泌促進物質（例えば、米国特許第6,132,774 号を参照されたい）、特に、カルシウム受容体アンタゴニスト；カルシトニン；及びビタミンＤ及びビタミンＤ類似体。
【０１９０】
抗高血圧剤であるいずれの化合物も本発明の組み合わせ側面で使用することができる。こうした化合物には、アムロジピン及び関連ジヒドロピリジン化合物、カルシウムチャネル遮断薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（「ＡＣＥ阻害剤」）、アンギオテンシン−ＩＩ受容体アンタゴニスト、ベータ−アドレナリン作動性受容体遮断薬、及びアルファ−アドレナリン作動性受容体遮断薬が含まれる。こうした抗高血圧活性は、標準試験（例えば、血圧測定）に従って、当業者により決定される。
【０１９１】
アムロジピン及び関連ジヒドロピリジン化合物は、強力な抗虚血及び抗高血圧剤として、本明細書において援用される米国特許第4,572,909 号に開示されている。本明細書において参照文献として組み入れられる米国特許第4,879,303 号は、アムロジピンベンゼンスルホン酸塩（アムロジピンベシレートとも名付けられている）を開示している。アムロジピン及びアムロジピンベシレートは、強力で長く持続するカルシウムチャネル遮断薬である。このようであるので、アムロジピン、アムロジピンベシレート及びアムロジピンの他の薬学的に許容できる酸付加塩は、抗高血圧剤として及び抗虚血剤としての有用性を有している。アムロジピン及びその薬学的に許容できる酸付加塩はまた、うっ血性心不全の治療において有用性を有していると、米国特許第5,155,120 号に開示されている。アムロジピンベシレートは現在Ｎｏｒｖａｓｃ（登録商標）として販売されている。
【０１９２】
本発明の範囲内であるカルシウムチャネル遮断薬には、限定するわけではないが以下のものが含まれる：ベプリジル、米国特許第3,962,238 号又は米国再発行出願第30,577 号に開示されているように製造できる；クレンチアゼム、米国特許第4,567,175 号に開示されているように製造できる；ジルチアゼム、米国特許第3,562 号又は米国再発行出願第30,577 号に開示されているように製造できる；フェンジリン、米国特許第3,262,977 号又は米国再発行出願第30,577 号に開示されているように製造できる；ガロパミル、米国特許第3,261,859 号又は米国再発行出願第30,577 号に開示されているように製造できる；ミベフラジル、プレニルアミン、セモチアジル、テロジリン、ベラパミル、アラニピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、エフォニジピン、エルゴジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、シンナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノン及びペルヘキシリン。すべてのこうした米国特許の開示は、本明細書において参照文献として組み入れられる。
【０１９３】
本発明の範囲内であるアンギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）には、限定するわけではないが以下のものが含まれる：アラセプリル、米国特許第4,248,883 号に開示されているように製造できる；ベナゼプリル、米国特許第4,410,520 号に開示されているように製造できる；カプロプリル、セロナプリル、デラプリル、エナラプリル、フォシノプリル、イマダプリル、リシノプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル及びトランドラプリル。すべてのこうした米国特許の開示は、本明細書において参照文献として組み入れられる。
【０１９４】
本発明の範囲内であるアンギオテンシン−ＩＩ受容体アンタゴニスト（Ａ−ＩＩアンタゴニスト）には、限定するわけではないが以下のものが含まれる：カンデサルタン、米国特許第5,196,444 号に開示されているように製造できる；エプロサルタン、米国特許第5,185,351 号に開示されているように製造できる；イルベサルタン、ロサルタン及びバルサルタン。すべてのこうした米国特許の開示は、本明細書において参照文献として組み入れられる。
【０１９５】
本発明の範囲内であるベータ−アドレナリン作動性受容体遮断薬（ベータ−又は．ベータ．−遮断薬）には、限定するわけではないが以下のものが含まれる：アセブトロール、米国特許第3,857,952 号に開示されているように製造できる；アルプレノロール、アモスラロール、米国特許第4,217,305 号に開示されているように製造できる；アロリノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール。すべてのこうした米国特許の開示は、本明細書において参照文献として組み入れられる。
【０１９６】
本発明の範囲内であるアルファ−アドレナリン作動性受容体遮断薬（アルファ−又は．アルファ．−遮断薬）には、限定するわけではないが以下のものが含まれる：アモスラロール、米国特許第4,217,307 号に開示されているように製造できる；アロチノロール、米国特許第3,932,400 号に開示されているように製造できる；ダピプラゾール、ドキサゾシン、フェンスピリド、インドラミン、ラベトロール、ナフトピジル、ニセルゴリン、プラゾシン、タムスロシン、トラゾリン、トリマゾシン及びヨヒンビン、当業者にはよく知られている方法に従って天然物から単離することができる。すべてのこうした米国特許の開示は、本明細書において参照文献として組み入れられる。
【０１９７】
アルツハイマー病の治療において有用であることが知られているいずれの化合物も、本発明の組み合わせ側面で使用することができる。こうした化合物には、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が含まれる。既知のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の例には、ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標））、タクリン（Ｃｏｇｎｅｘ（登録商標））、リバスチグミン（Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標））及びガランタミン（Ｒｅｍｉｎｙｌ）が含まれる。Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）は、すべてのその開示が本明細書において参照文献として組み入れられる、以下の米国特許に開示されている：第4,895,841, 5,985,864, 6,140,321, 6,245,911 及び6,372,760 号。Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）は、その全体が本明細書において参照文献として組み入れられる、米国特許第4,948,807 及び5,602,176 号に開示されている。Ｃｏｇｎｅｘ（登録商標）は、米国特許第4,631,286 及び4,816,456 号に開示されている（全体が本明細書において参照文献として組み入れられる）。Ｒｅｍｙｎｉｌ（登録商標）は、すべてのその開示が本明細書において参照文献として組み入れられる、米国特許第4,663,318 及び6,099,863 号に開示されている。
【０１９８】
本発明の化合物の製造
本発明は、有機合成の当業者にはなじみの多数の方法で合成することが可能である化合物を含んでいる。本明細書に概説した化合物は、以下に記載する方法に加えて、有機合成化学者が典型的に利用する方法、及び合成化学の当業者には一般的に周知である、これらの方法の組み合わせ及び変法に従って合成することが可能である。本発明における化合物の合成経路は、以下に概説した方法には限定されない。当業者は、本発明で特許請求した化合物を合成するために、以下のスキームを使用することが可能であろう。個々の化合物は、多様な官能基に適応させるために条件の操作を必要としてもよい。当業者には既知である、多様な保護基を必要としてもよい。必要ならば、精製は適切な有機溶媒系で溶離するシリカゲルカラムにより達成することが可能である。また、逆相ＨＰＬＣ又は再結晶化を用いることもできる。以下の非制限的記述はまた、本発明の化合物の合成のための方法も示している。
【０１９９】
スキーム１〜３は、Ｒ２が、例えば、４−フルオロフェニルであり、Ｒ４が、例えば、ベンジルアミドであり、そしてＲ５が、例えば、イソプロピルである、式Ｉを有する本発明の化合物の製造に関している。
【０２００】
付加環化前駆体４の製造のための一般法が、スキーム１に例示されている。４の合成は、Kikuchi, D. et al (J. Org. Chem., 1998, 63, 6023) の方法を経た、市販品として入手可能な４−フルオロフェニル酢酸メチルエステルの選択的ブロム化で始まり、ラセミ体のブロモ−（４−フルオロフェニル）−酢酸メチルエステル１を得る。１と［（４Ｒ，６Ｒ）−６−（２−アミノ−エチル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(Baumann, Kelvin L.; Butler, Donald E.; Deering, Carl F.; Mennen, Kenneth E.; Millar, Alan; Nanninga, Thomas N.; Palmer, Charles W.; Roth, Bruce D.; Tetrahedron Letters (1992), 33(17), 2283) の反応で、アミノエステル２を、ジアステレオマーの混合物として得る。２のアシル化、及び中間体メチルエステル３のけん化で、｛［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−イソブチリル−アミノ｝−（４−フルオロフェニル）−酢酸、４、を得、それはジアステレオマーの混合物として単離される。
【０２０１】
【化２４】
2007532653.tif 000025
【０２０２】
以下の付加環化前駆体化合物は、例えば、同様の様式で製造することができる。
【０２０３】
【化２５】
2007532653.tif 000026
【０２０４】
スキーム２は、イミダゾール５、及びイミダゾール−４−カルボン酸６の製造を例示している。このように、R. Huisgen et al (Chem. Ber. 1971, 104, 1562) により記載されているものと同様の様式で、化合物４を、シアノギ酸ベンジル存在下で、無水酢酸で処理すると、所望の１−［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ベンジルエステル５を得る。５の水素化分解は、遊離酸６を与える。
【０２０５】
【化２６】
2007532653.tif 000027
【０２０６】
以下の化合物は、スキーム２に示したように製造することができ、それらから対応する遊離酸もまた製造することができる。
【０２０７】
【化２７】
2007532653.tif 000028
【０２０８】
スキーム３は、化合物６からのイミダゾール化合物９の製造を例示している。このように、遊離酸６をペンタフルオロフェニルエステル７へ変換する。化合物７とベンジルアミンの反応、引き続いての脱保護でラクトン化合物８を得る。ラクトン８は、水酸化ナトリウムでの処理により、９へ変換する。
【０２０９】
【化２８】
2007532653.tif 000029
【０２１０】
スキーム４は、カルボン酸６からの、本発明の化合物の代替製造法を例示している。このように、ＰｙＢｏＰ又はＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ、あるいは同様の活性化剤による６のインサイツ活性化、そして３−アミノメチル−ピリジンによる処理によりアミド１０を得る。１０のＴＦＡへの暴露は、ラクトン１１を与え、それを塩基での処理により１２へ変換する。もしくは、粗カップリング生成物１０は、単離することなくラクトン１１へ変換することができる。
【０２１１】
【化２９】
2007532653.tif 000030
【０２１２】
スキーム５は、式中、Ｒ２が、例えば、４−フルオロフェニルであり、Ｒ４が、例えば、スルホンであり、そしてＲ５が、例えば、イソプロピルである、式Ｉを有する本発明の化合物の製造を例示している。
【０２１３】
スキーム５は、カルボン酸４からの、スルホン１５の製造を例示している。このように、化合物４と、市販品として入手可能なトシルシアニドの反応は、イミダゾール１３を与える。１３のＴＦＡへの暴露は、ラクトン１４を与え、それを塩基での処理により１５へ変換する。
【０２１４】
【化３０】
2007532653.tif 000031
【０２１５】
スキーム６は、酸１６からの４−アミノイミダゾール２１（式中、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６は、前に定義した通りである）の製造を例示している。このように、ベンジルアルコール存在下、酸１６とジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）との反応は、１７を与える。この化合物を、触媒的水素化により、アミノイミダゾール１８へ転換する。１８のアシル化又はスルホン化で、１９を得る。１９のＴＦＡへの暴露は、ラクトン２０を与え、それを塩基での処理により２１へ変換する。
【０２１６】
【化３１】
2007532653.tif 000032
【０２１７】
１−［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸６の代替合成がスキーム７に示されている。このように、ベンズヒドリリデンアミンとグリシンベンジルエステルとの縮合により製造された、（ベンズヒドリリデン−アミノ）−酢酸ベンジルエステル２２を、J. Singh et al (Tetrahedron Lett. 1993, 34, 211) の方法に従って、塩化イソブチリルでアシル化する。続いての加水分解は２３を与える。塩基性条件下、第二のアシル化が、２３を塩化ｐ−フルオロベンゾイルと反応させることにより達成され、２４を得る。［（４Ｒ，６Ｒ）−６−（２−アミノ−エチル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルによる２４の脱水環化で、ベンジルエステル２５を得る。２５の水素化分解で遊離酸６を得る。
【０２１８】
【化３２】
2007532653.tif 000033
【０２１９】
スキーム８は、２−［［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−（４−フルオロ−ベンゾイル）−アミノ］−３−メチル−酪酸３１の製造を例示している。このように、Manfred Hesse et al (Helvetica Chim. Acta, 2001, 84, 3766) の方法に従って、市販品として入手可能な３−メチル−２−オキソ−酪酸ナトリウムから製造されたベンジルエステル２６の、０℃、エタノール中での、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムによる選択的還元で、ラセミ体２−ヒドロキシ−３−メチル−酪酸ベンジルエステル２７を得る。２，６−ルチジン存在下、無水トリフルオロメタンスルホン酸による処理で、化合物２７を対応するトリフルオロメタンスルホン酸２８へ変換する(Michael Walker, Tetrahedron, 1997, 53, 14591)。２８と［（４Ｒ，６Ｒ）−６−（２−アミノ−エチル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとの反応で、アミノエステル２９を、分離されないジアステレオマーの混合物として得る。２９のアシル化、及び生じるベンジルエステル３０の水素化分解により、２−［［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−（４−フルオロ−ベンゾイル）−アミノ］−３−メチル−酪酸、３１、をジアステレオマーの混合物として得る。
【０２２０】
【化３３】
2007532653.tif 000034
【０２２１】
スキーム９は、１−［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸６の製造の代替法を例示している。このように、３１と、ベンジルグリオキサレート水和物とｐ−トルエンスルホンアミドとの縮合により製造したビス（トルエン−４−スルホニルアミノ）酢酸ベンジルエステル３２との、ＥＤＣＩ存在下での反応により、１−［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ベンジルエステル５を得た。５の水素化分解で遊離酸６を得る。
【０２２２】
【化３４】
2007532653.tif 000035
【０２２３】
スキーム１０は、（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−ベンジルカルバモイル−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸９のナトリウム塩の製造の代替法を例示している。このように、ＥＤＣＩ存在下、３１とビス−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−酢酸ベンジルアミド３３との反応により、１−［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ベンジルアミド３４を得る。３４のＴＦＡへの暴露で、ラクトン８を得、それを塩基での処理により９へ変換する。新規ビス−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−酢酸ベンジルアミド３３は、市販品として入手可能なＮ，Ｎ’−ジベンジル−オキサルアミドから２工程で製造する。
【０２２４】
【化３５】
2007532653.tif 000036
【０２２５】
スキーム１１は、ケトアミド２４からの、イミダゾールナトリウム塩９の製造のための代替法を例示している。ベンジルアミンによるケトアミド２４のトランス−アミド化は、ケトベンズアミド３５を生成する。還流ヘプタン中、３５を、ＴＢＩＡ及び安息香酸又はフェニル酢酸で処理すると、イミダゾール３４を得る。アセタールの酸触媒除去はジオール３６を生成し、引き続いての水酸化物けん化、続いての酸触媒縮合で、ラクトン８を得る。ラクトン８は、水酸化ナトリウム水溶液での処理により、イミダゾールナトリウム塩９へ変換される。もしくは、ジオール３６のＮａＯＨでの処理で、直接９を得るであろう。粗ナトリウム塩９の再結晶は、高純度の物質を与える。
【０２２６】
【化３６】
2007532653.tif 000037
【０２２７】
スキーム１２は、イミダゾール３４の製造のための代替法を例示している。スキーム１２に示したように、化合物３８を、化合物３９と反応させて化合物４０を得、それを酸４１へ変換する。酸４１を、標準ペプチド結合形成反応条件下、選択されたアミンとカップリングさせてアミド４２を得、それを引き続いて、酸性条件下、塩形態の化合物４３へ変換する。化合物４４は、ＴＢＩＡ及び選択された酸クロリドから誘導する。化合物４４を、２，６−ルチジンのような有機塩基存在下、塩化オキサリルで処理するとイミノクロリドを形成し、インサイツで化合物４３と反応させて、イミダゾール３４を得る。
【０２２８】
【化３７】
2007532653.tif 000038
【０２２９】
スキーム１３は、化合物７からの、化合物４８の製造を示している。化合物７を、水素化ホウ素ナトリウムでの処理でアルコール４５へ選択的に還元する。４５の酸化マンガン（ＩＶ）酸化で、アルデヒド４６を得る。４６の還元的アミノ化、続いてのスルホニル化及び環化でラクトン４７を得、それを水酸化ナトリウムで処理して４８へ変換する。
【０２３０】
【化３８】
2007532653.tif 000039
【実施例】
【０２３１】
以下の非制限的実施例は、本発明を如何に実行するかを示している。本発明の化合物の合成経路は以下に概説した方法に制限されない。当業者は、本発明で特許請求した多様な化合物を合成するため、以下に概説したスキームを使用できるであろう。実施例１〜３は、本発明の有用な中間体化合物の製造を例示している。
【０２３２】
実施例１
２−［［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−（４−フルオロ−ベンゾイル）−アミノ］−３−メチル−酪酸
【０２３３】
【化３９】
2007532653.tif 000040
【０２３４】
工程Ａ
２−ヒドロキシ−３−メチル−酪酸ベンジルエステル
M. Hesse et al (Helvetica Chimica Acta 2001, 84, 3766) の方法に従って製造された、３−メチル−２−オキソ−酪酸ベンジルエステル（２０．０ｇ、９７ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）の室温溶液に、５分以上かけて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２５．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物は温かくなり、ガスの発生が認められた。室温で１２時間攪拌後、反応混合物をスラリーにまで濃縮し、水（３００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ｐＨ〜９）で処理し、そしてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ、３：１）で抽出した（２Ｘ）。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると無色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５〜６５％］による精製で、上記の化合物を無色液体として得た；収量：１７．７ｇ（８７％）； 1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.03 (m, 1H), 3.22 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 6.2, 4.2 Hz, 1H) 5.15 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 7.38 (m, 5 H)。
【０２３５】
工程Ｂ
３−メチル−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−酪酸ベンジルエステル
M. Walker (Tetrahedron 1997, 53, 14591) の方法に従って、２−ヒドロキシ−３−メチル−酪酸ベンジルエステル（１６．０ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（１０．７４ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸を、５分以上かけて滴加した。鮮黄色反応混合物を−７８℃で３０分攪拌し、次に室温まで温めた。室温で１．５時間攪拌後、反応混合物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ、１Ｍ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮すると、黄褐色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５−１５％］による精製で、上記の化合物を無色液体として得た；収量：２５．３ｇ（９６％）；1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 0.93 (d, J = 8 Hz, 3 H), 1.05 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 2.41 (m, 1 H), 5.22 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 5.26 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 5.29 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 7.41 (m, 5 H)。
【０２３６】
工程Ｃ
２−［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチルアミノ］−３−メチル−酪酸ベンジルエステル
［（４Ｒ，６Ｒ）−６−（２−アミノ−エチル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１．１ｇ、７７．１ｍｍｏｌ）及び３−メチル−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−酪酸ベンジルエステル（２５ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル溶液をＴＥＡ（１２．３ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温で週末の間（６０時間）攪拌した。反応混合物を褐色油状物まで濃縮し、水（２００ｍＬ）に注ぎ、１Ｍ  ＮａＯＨで塩基性（ｐＨ＞１０）となし、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で抽出した（２Ｘ）。抽出物を合わせ、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると粗油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５〜６０％］により精製すると、上記の化合物をジアステレオマーの混合物として得た；収量：３０．６ｇ（８９％）；低分解能質量分析法 (APCI) m/z 464 [M+H]+。
【０２３７】
工程Ｄ
２−［［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−（４−フルオロ−ベンゾイル）−アミノ］−３−メチル−酪酸ベンジルエステル
２−［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチルアミノ］−３−メチル−酪酸ベンジルエステル（３０ｇ、６４．７ｍｍｏｌ）の無水ピリジン溶液を、塩化４−フルオロベンゾイル（８ｍＬ、６７．９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物は発熱した（３６℃）。反応液を室温で一夜攪拌し、次ぎに濃縮すると褐色スラリーを得、水（２５０ｍＬ）に注ぎ、１Ｍ  ＮａＯＨで塩基性（ｐＨ＞１０）となし、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で抽出した（２Ｘ）。抽出物を合わせ、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると粗油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５〜４５％］による精製で、上記の化合物をジアステレオマーの混合物として得た；収量：３４．７ｇ（９４％）；低分解能質量分析法 (APCI) m/z 496 [M+H]+ 元素分析： C26H38F1N1O7として計算値: C, 63.01; H, 7.73; N, 2.83。実測値: C, 62.81; H, 7.82; N, 2.78。
【０２３８】
工程Ｅ
２−［［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−（４−フルオロ−ベンゾイル）−アミノ］−３−メチル−酪酸ベンジルエステル（３４．０ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を、水素の取り込みが停止するまで（１０時間）、２０％Ｐｄ／Ｃ（２．０ｇ）で水素化した。溶液はセライトを通して濾過し、濃縮すると、表題化合物を無色泡状物として得た；収量：２４．４ｇ（８４％）；低分解能質量分析法(APCI) m/z 586 [M+H]+。
【０２３９】
実施例２
１−［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【０２４０】
【化４０】
2007532653.tif 000041
【０２４１】
工程Ａ
ブロモ−（４−フルオロフェニル）−酢酸メチルエステル
Y. Ishii et al (J. Org. Chem. 1998, 63, 6023) の方法に従い、（４−フルオロフェニル）−酢酸メチルエステル（２５ｇ、０．１５ｍｏｌ）の酢酸エチル（３００ｍＬ）溶液を、臭素酸ナトリウム水溶液（６７ｇ；２２５ｍＬの水に０．４５ｍｏｌ）に加えた。二相性混合物を、１Ｍ  ＮａＨＳＯ３（４５０ｍＬ）で処理し、反応液を外界温度で６時間攪拌した。相を分離し、有機層をＮａＯＨ及び飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると黄色油状物を得た。残存する出発物質を、真空蒸留（７５℃、＜０．１ｍｍＨｇ）により除去した；収量：２２．６ｇ（６２％）；低分解能質量分析法(APCI) m/z 247/249 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.8 (s, 3 H), 5.3 (s, 1 H), 7.0 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.5 (m, 2 H)。
【０２４２】
工程Ｂ
［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチルアミノ］−（４−フルオロフェニル）−酢酸メチルエステル
［（４Ｒ，６Ｒ）−６−（２−アミノ−エチル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６．３ｇ；９６ｍｍｏｌ）及びブロモ−（４−フルオロフェニル）−酢酸メチルエステル（２２．６ｇ；９２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）溶液をトリエチルアミン（１８．５ｇ；１８２ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、かなりの沈殿が認められた。反応液を室温で一夜攪拌し、濾過して沈殿を除去した。濾液を濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ２Ｏ及び食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮すると油状物を得た。油状物をヘキサンで摩砕すると、固形物を得、それを吸引濾過により集め、風乾した；収量：３８．１ｇ（９５％）；低分解能質量分析法(APCI) m/z 440 [M+H]+。
【０２４３】
工程Ｃ
｛［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−イソブチリル−アミノ｝−（４−フルオロフェニル）−酢酸メチルエステル
［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチルアミノ］−（４−フルオロフェニル）−酢酸メチルエステル（１０ｇ；２３ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（３．７ｇ；３４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液を、−７８℃に冷却し、塩化イソブチリル（２．４６ｇ；２３．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温まで温め、一夜攪拌した。反応液を１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、有機層を分離し、１Ｍ  ＨＣｌ及び食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮すると粗ガラス質物質を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜６０％）による精製で、上記の化合物を黄色の油状物として得た：収量；９．７１ｇ（９６％）；低分解能質量分析法(APCI) m/z 510 [M+H]+。
【０２４４】
工程Ｄ
｛［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−イソブチリル−アミノ｝−（４−フルオロフェニル）−酢酸
｛［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−イソブチリル−アミノ｝−（４−フルオロフェニル）−酢酸メチルエステル（９．７１ｇ；１９．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ、２：１）溶液を、固体ＬｉＯＨ（２ｇ；９５ｍｍｏｌ）で処理し、生じた混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１：１）で抽出した。水層を１Ｍ  ＨＣｌで酸性（ｐＨ〜４）となし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮乾固した。残渣は、白色固形物が得られるまで、ジエチルエーテルから濃縮した。収量：９．０ｇ（９５％）；低分解能質量分析法(APCI) m/z 494 [M-H]-。
【０２４５】
工程Ｅ
１−［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ベンジルエステル
｛［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−イソブチリル−アミノ｝−（４−フルオロフェニル）−酢酸（８００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びシアノギ酸ベンジル（５２０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）のα，α，α−トリフルオロトルエン（５ｍＬ）溶液を、無水酢酸（０．２２８ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を、ＴＬＣ分析が出発物質の消失を示すまで、加熱還流した（４時間）。反応混合物を室温まで冷却し、淡黄色油状物にまで濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び１Ｍ  ＮａＨＣＯ３間に分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１０〜７５％）による精製で、所望の生成物を油状物として得た；収量：２９３ｍｇ（１６％）；低分解能質量分析法(APCI) m/z 595 [M+H]+。
【０２４６】
工程Ｆ
１−［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ベンジルエステル（１４．８４ｇ、２４．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を、水素の取り込みが停止するまで、２０％Ｐｄ／Ｃで水素化した。溶液はセライトを通して濾過し、濃縮すると、表題化合物を白色泡状物として得た；収量：１２．２ｇ（９７％）；低分解能質量分析法(APCI) m/z 505 [M+H]+; 元素分析： C27H37FN2O6として計算値: C, 64.27; H, 7.39; N, 5.55。実測値: C, 64.52; H, 7.53; N, 5.15。
【０２４７】
実施例３
１−［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【０２４８】
【化４１】
2007532653.tif 000042
【０２４９】
工程Ａ
（ベンズヒドリリデン−アミノ）−酢酸ベンジルエステル
ベンゾフェノンイミン（１００．０ｇ、４９６ｍｍｏｌ）及びグリシンベンジルエステル塩酸塩（８９．９ｇ、４９６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中で混合し、生じた混合物を外界温度で２４時間攪拌した。沈殿したＮＨ４Ｃｌを除去するために濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮すると、灰色がかった白色固形物を得た。熱ＥｔＯＡｃ−ヘキサンからの再結晶により、所望の生成物を無色板状晶として得た；収量：１２３．６ｇ（７６％）；低分解能質量分析法(APCI) m/z 330 [M+H]+；元素分析：C22H19N1O2として計算値：C, 80.22.; H, 5.81; N, 4.25。実測値：C, 80.16.; H, 5.77; N, 4.22。
【０２５０】
工程Ｂ
２−アミノ−４−メチル−３−オキソ−ペンテン酸ベンジルエステル塩酸塩
ＫＯｔＢｕ（６．８１ｇ、６０．７ｍｍｏｌｅ、６０．７ｍＬ  ＴＨＦ溶液）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）冷却（ドライアイス−アセトン浴）溶液を、（ベンズヒドリリデン−アミノ）−酢酸ベンジルエステル（２０．０ｇ、６０．７ｍｍｏｌｅ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液で処理した。３０分後、この混合物を、カニューレを通して、塩化イソブチリル（６０．７ｍｍｏｌｅ、６．４１ｍＬ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）冷却（ドライアイス−アセトン浴）溶液に加えた。生じた混合物を３０分攪拌し、次ぎに３Ｎ  ＨＣｌ溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を室温まで温め、減圧下で濃縮乾固した。残渣を水（２０ｍＬ）に溶解し、エーテル（２Ｘ５０ｍＬ）で抽出した。水性溶液を減圧下で濃縮乾固し、メタノールで２回濃縮し、そしてメタノールに再溶解した。不溶性塩を濾過により除去し、濾液を濃縮乾固した。残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、上記の化合物をエーテル（５０ｍＬ）の添加により沈殿させた；収量：1H NMRスペクトル(400 MHz, CD3OD) δ 7.30-7.37 (m, 5H), 5.18-5.29 (dd, J = 23.8, 12.2 Hz, 2H), 3.00-3.06 (m, 1H), 1.13 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.9 Hz 3H)；低分解能質量分析法 (APCI) m/z 236 [M+H]+。
【０２５１】
工程Ｃ
２−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−メチル−３−オキソ−ペンテン酸ベンジルエステル
氷−水浴で冷却した、２−アミノ−４−メチル−３−オキソ−ペンテノン酸ベンジルエステル塩酸塩（６．００ｇ、２２．１ｍｍｏｌｅ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を、塩化ｐ−フルオロベンゾイル（１．１当量）及びＴＥＡ（２．２当量）で連続的に処理した。２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３及び水で連続的に洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮すると、粗黄色液体を得、それは放置すると固化した。エーテル−ヘキサンからの再結晶により、上記の名称の化合物を無色固形物として得た；収量５．８ｇ（７２％）；低分解能質量分析法(APCI) m/z 358 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81(dd, J = 7.0, 4.8 Hz, 2H), 7.38-7.29 (m, 5H), 7.09 dd, J = 8.5, 8.6 Hz, 2H), 5.60 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 21.2, 12.2 Hz, 2H), 3.00-3.07 (m, 1H), 1.20 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０２５２】
工程Ｄ
１−［２−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ベンジルエステル
２−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−メチル−３−オキソ−ペンテン酸ベンジルエステル（１．５０ｇ、４．５ｍｍｏｌｅ）、ＴＢＩＡ（１．５当量）及び酢酸（氷酢酸、１．２０ｍＬ）のキシレン溶液を５０℃に温め、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸で処理した。反応混合物は、Ｎａ２ＳＯ４を充填したディーン−スタークトラップを使用して、２４時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮すると、薄い褐色の無定型残渣を得た。この物質をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３、水及び食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮すると、無定型物質を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜２０％）による精製で、上記の名称の化合物を黄褐色のガラス質物質として得た；収量：１．３９ｇ（５５．６９％）；低分解能質量分析法(APCI) m/z 595 [M+H]+。
【０２５３】
工程Ｅ
表題化合物を、実施例２，工程Ｆに記載した方法と類似の方法に従って製造した。
【０２５４】
実施例４及び実施例４Ａは、式中、例えば、Ｒ２が４−フルオロフェニルであり、Ｒ４が−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ５がイソプロピルであり、Ｒ６及びＲ７の一つがＨであり、Ｒ６及びＲ７の他の一つがアラルキル又はヘテロアリールであり、及びｎが０である、本発明の化合物の製造を例示している。
【０２５５】
実施例４
ナトリウム、（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−ベンジルカルバモイル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０２５６】
【化４２】
2007532653.tif 000043
【０２５７】
工程Ａ
１−［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル
１−［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（９．３３ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（３．９６ｇ、３７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）氷冷溶液を、ペンタフルオロフェニルトリフルオロアセテート（７．７７ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）で処理した。生じた溶液を室温で２時間攪拌し、次ぎに１Ｍ  ＨＣｌで処理した。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮すると油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５〜４０％）による精製で、上記の名称の化合物を、黄色ガラス質物質として得た；収量：４．５ｇ（３６％）；低分解能質量分析法 (APCI) m/z 671 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.19 (dd, J = 11.5, 24.2 Hz, 1 H), 1.30 (s, 3 H), 1.39(s, 3 H), 1.41 (s, 9 H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.48 (一部不明瞭 m, 1H), 1.76 (m, 2 H), 2.25 (dd, J = 15.4, 6.3 Hz, 1 H), 2.40 (dd, J = 15.4, 6.8 Hz, 1 H), 3.38 (セプテット, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.79 (m, 1 H), 3.95 (m, 1 H), 4.19 (m, 2H), 7.13 (m, 2 H), 7.56 (m, 2 H)。
【０２５８】
工程Ｂ
２−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ベンジルアミド
１−［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル（１．０ｍＬ、０．２９８ｍｍｏｌ、０．２９８Ｍアセトニトリル溶液）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中にベンジルアミン（９５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及び樹脂結合ＤＩＥＡ（１５６ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ／ｇで充填）を含有するねじ口栓付きチューブに加えた。混合物を室温で一夜攪拌し、ポリスチレン結合イソシアネート（６００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ／ｇで充填）を加え、室温で６時間攪拌した。消費した樹脂を濾過により除去し、ＭｅＯＨ及びアセトニトリルですすぎ、濾液を濃縮すると粗油状物を得た。ＬＣ−ＭＳは、所望のアミドと一致した(APCI)m/z 594 [M+H]+。粗アミドをＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解し、ニートＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応混合物を油状物に濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２及び水に分配し、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３で注意深く中和した（ｐＨ〜８）。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮すると粗ガラス質物質を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン６０〜１００％）による精製で、黄色ガラス質物質を得た；収量：７５ｍｇ（５２％）；低分解能質量分析法(APCI) m/z 480 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.96 (br t, 1H), 7.57-7.60 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 4H), 7.19-7.25 (m, 3H), 4.49-4.58 (m, 1H), 4.49 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.02-4.23 (m, 3H), 3.36 (セプテット, J = 7.1 Hz, 1H), 3.29 (br s, 1H), 2.57 (dd, J = 4.8, 17.5  Hz, 1H), 2.38 (ddd, J = 1.7, 3.6, 17.5  Hz, 1H), 1.86-1.94 (m, 2H), 1.75-1.78 (m, 1H), 1.63 (ddd, J = 3.1, 11.3, 17.3  Hz, 1H), 1.46 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.46 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
【０２５９】
工程Ｃ
２−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ベンジルアミド（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を、ＮａＯＨ（１．５３ｍＬ，１．０２当量）で処理した。反応混合物を室温で３０分攪拌すると、その時点でのループＬＣ−ＭＳによる分析は、出発物質が消費されていることを示した。試料を約０．５ｍＬに濃縮し、水（３０ｍＬ）で希釈し、凍結乾燥すると、無色粉末を得た；収量：７９ｍｇ（９７％）；低分解能質量分析法(APCI) m/z 498 [M+H]+; 元素分析： C27H31F1N3O5Na1/1.7H2O として計算値: C, 58.94; H, 6.30; N, 7.64。実測値: C, 58.84; H, 6.07; N, 7.34。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 1.23 (m, 1 H); 1.40 (m, 7 H); 1.57 (m, 1 H); 1.69 (m, 1 H); 1.78 (dd, J=15.14, 8.30 Hz, 1 H); 1.97 (dd, J=15.14, 4.15 Hz, 1 H); 3.35 (m 一部不明瞭, 1 H); 3.67 (m, 2 H); 3.94 (m, 1 H); 4.08 (m, 1 H); 4.40 (d, J=6.35 Hz, 2 H); 4.94 (br s, 1 H); 7.21 (m, 1 H); 7.30 (m, 6 H); 7.50 (br s, 1 H); 7.64 (m, 2 H); 8.38 (br t, J=6.35 Hz, 1 H)。
【０２６０】
実施例４Ａ
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−フェニルカルバモイル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０２６１】
【化４３】
2007532653.tif 000044
【０２６２】
工程Ａ
［（４Ｒ，６Ｒ）−６−（２−｛２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−［（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−イミダゾール−１−イル｝−エチル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−｛２−［（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−エチル｝−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１．４ｇ；２．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を、ＰｙＢＯＰ（１．４４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．７２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）及び３−アミノメチルピリジン（０．６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を、室温で２時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ０〜１０％）で精製すると、白色固形物を得た；収量：５００ｍｇ（３０％）；低分解能質量分析法(APCI) m/z 595 [M+H]+。
【０２６３】
工程Ｂ
２−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
［（４Ｒ，６Ｒ）−６−（２−｛２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−［（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−イミダゾール−１−イル｝−エチル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液を、ニートのＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、攪拌を３０分続けた。反応混合物を濃縮乾固し、ＣＨ２Ｃｌ２及び水に分配し、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３で注意深く中和した（ｐＨ〜８）。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮すると粗ガラス質物質を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ０〜１０％）による精製で、ラクトンを無色固形物として得た；収量：１１６ｍｇ（２９％）；低分解能質量分析法 (APCI) m/z 481 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.43 (m, 6 H), 1.58 (m, 1 H), 1.76 (d, J=13.0 Hz, 2 H), 1.88 (m, 1 H), 2.56 (m, 1 H), 3.37 (m, 1 H), 4.06 (dq, J=7.3, 7.2 Hz, 2 H), 4.24 (m, 2 H), 4.56 (m, 3 H), 7.12 (t, J=8.4 Hz, 2 H), 7.21 (dd, J=7.6, 5.0 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J=8.4, 5.3 Hz, 2 H), 7.66 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.79 (t, J=6.1 Hz, 1 H), 8.40 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H)。
【０２６４】
工程Ｃ
表題化合物を、実施例４，工程Ｃに記載した方法と類似の方法に従って製造し、無色粉末を得た；収量：１０２ｍｇ（８１％）；低分解能質量分析法 (APCI) m/z 499 [M+H]+; 元素分析：C26H3F1N4O5Na1・2.65H2Oとして計算値：C, 54.95; H, 6.26; N, 9.86。実測値：C, 55.03; H, 6.20; N, 9.46。
【０２６５】
実施例５
ナトリウム；（３Ｓ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−（トルエン−４−スルホニル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０２６６】
【化４４】
2007532653.tif 000045
【０２６７】
工程Ａ
（（４Ｒ，６Ｒ）−６−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−（トルエン−４−スルホニル）−イミダゾール−１−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−イソブチリル−アミノ｝−（４−フルオロフェニル）−酢酸（２５０ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１５５ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を、ｐ−トルエンスルホニルシアニド（９０ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）と混合し、１時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮乾固した。残渣のＭＰＬＣ（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜６０％）による精製で、上記の名称の化合物を黄色薄膜状物質として得た；収量：１１３ｍｇ（３６％）；低分解能質量分析法 (APCI) m/z 615 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23 (d, J=23.44 Hz, 6 H), 1.30 (m,  6 H), 1.37 (s, 9 H), 1.44 (m, 2 H), 2.24 (m, 5 H), 2.98 (セプテット, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.42 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 3.57 (m, 1 H), 3.64 (m, 1 H), 3.80 (m, 1 H), 4.07 (m, 1 H), 7.10 (m, 4 H), 7.21 (m, Hz, 2 H), 7.60 (dt, J=8.36, 1.80 Hz, 2 H)。
【０２６８】
工程Ｂ
（４Ｒ，６Ｒ）−６−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−（トルエン−４−スルホニル）−イミダゾール−１−イル］−エチル｝−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−オン
実施例４Ａ、工程Ｂと類似の様式で製造し、白色固形物を得た；収量：７７ｍｇ（８７％）；低分解能質量分析法 (APCI) m/z 501 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29 (m, 6 H), 1.49 (m, 1 H), 1.60 (m, 1 H), 1.69 (m, 1 H), 1.76 (m, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 2.55 (d, J=3.78 Hz, 2 H), 3.01 (セプテット, J = 6.7 Hz, 1 H), 3.67 (d, J=2.93 Hz, 1 H), 3.80 (m, 1 H), 3.94 (m, 1 H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.30 (m, 1 H), 4.48 (m, 1 H), 7.10 (m, 2 H), 7.18 (m, 4 H), 7.54 (m, 2 H)。
【０２６９】
工程Ｃ
表題化合物を、実施例４，工程Ｃに記載した方法と類似の方法に従って製造し、無色粉末を得た；収量：６６ｍｇ（７９％）；低分解能質量分析法 (APCI) m/z 519 [M+H]+; 元素分析：C26H29FN2O6SNa・1.55 H2O として計算値：C, 54.93; H, 5.87; N, 4.93。実測値 C, 54.54; H, 5.52; N, 4.77。
【０２７０】
実施例６
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０２７１】
【化４５】
2007532653.tif 000046
【０２７２】
工程Ａ
２−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ベンジルエステル
１−［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ベンジルエステル（４０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を溶解したＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を、ニートのＴＦＡ（１．０ｍＬ）で処理し、室温で３０分攪拌した。反応混合物を油状物に濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２及び水に分配し、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３で注意深く中和した（ｐＨ〜８）。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮すると粗ガラス質物質を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン６０〜１００％）による精製で、無色ガラス質物質を得た；収量：３０ｍｇ（９２％）；低分解能質量分析法 (APCI) m/z 481 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.54-7.58 (m, 2H), 7.43-7.46 (m, 2H), 7.31-7.41 (m, 3H), 7.20-7.24 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.51 (ddd, J = 3.6, 7.8, 15.6 Hz 1H), 4.05-4.22 (m, 3H), 3.40 (セプテット, J = 7.1 Hz, 1H), 3.35 (br s, 1H), 2.57 (dd, J = 4.7, 17.4 Hz, 1H), 2.38 (ddd, J = 1.7, 3.4, 17.4 Hz, 1H), 1.86-1.93 (m, 2H), 1.69-1.75 (m, 1H), 1.61 (ddd, J = 2.9, 11.2, 14.1  Hz, 1H), 1.43 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.43 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
【０２７３】
工程Ｂ
表題化合物を、実施例４，工程Ｃに記載した方法と類似の方法に従って製造し、無色粉末を得た；収量：２８ｍｇ（９０％）；低分解能質量分析法 (APCI) m/z 49 [M+H]+; 元素分析： C27H30F1N2Na1O6/1.3 H2O として計算値: C, 59.62.; H, 6.04; N, 5.15。実測値: C, 59.28; H, 5.65; N, 4.89。
【０２７４】
実施例７
ナトリウム，（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−ベンジルカルバモイル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０２７５】
【化４６】
2007532653.tif 000047
【０２７６】
工程Ａ
Ｎ−ベンジル−２−オキソ−アセトアミド
Ｎ，Ｎ’−ジベンジル−Ｌ−酒石酸アミド（３．０７ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）懸濁液に、過ヨウ素酸（２．１３ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）を１５分以上離して２回で加えた。混合物はわずかに発熱し、徐々に均一になった。１時間後、溶液を濃縮すると５．０ｇの薄いオレンジ色の泡状物が得られ、それをＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ）及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、アルデヒド及び水和物の混合物である黄色泡状物を得た；収量：２．９０ｇ（９５％）；1H NMR(アルデヒド) δ 9.34 (s, 1H), 7.40-7.20 (m, 5H), 4.51 (d, J = 6 Hz); %); 低分解能質量分析法 (APCI) m/z 162 [M-H]-。
【０２７７】
工程Ｂ
Ｎ−ベンジル−２，２−ビス−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−アセトアミド
粗Ｎ−ベンジル−２−オキソ−アセトアミド（２．８０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホンアミド（２．９４ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を油浴で加熱すると、最初は均一になり、次ぎに、油浴温度が１００℃に達する前に大量の白色沈殿が形成した。混合物は、ディーン−スタークトラップを付けて１時間加熱還流した。混合物を冷却し、濾過すると、Ｎ−ベンジル−２，２−ビス−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−アセトアミドを灰色がかった白色の固形物として得た；収量：３．６８ｇ（８８％）；低分解能質量分析法(APCI) m/z 486 [M-H]-; 元素分析：C23H25N3O5S2として計算値: C, 56.66; H, 5.17; N, 8.62。実測値: C, 56.85; H, 5.01; N, 8.58。
【０２７８】
工程Ｃ
（６−｛２−［４−ベンジルカルバモイル−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
酸、２−［［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−（４−フルオロ−ベンゾイル）−アミノ］−３−メチル−酪酸（０．３０ｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（０．１２８ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、続いてＮ−ベンジル−２，２−ビス−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−アセトアミド（０．４４ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を８０〜９０℃で９０分加熱した。追加のＥＤＣ（４５ｍｇ、０．４当量）及びビス−スルホンアミド（０．１５ｇ、０．５当量）を加え、加熱を３時間続けた。混合物を冷却し、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥しそして濃縮すると、０．４９ｇの黄色泡状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（３０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、表題化合物を白色泡状物として得た；収量：０．１３ｇ（３６％）；低分解能質量分析法(APCI) m/z 594 [M+H]+。
【０２７９】
工程Ｄ
表題化合物を、実施例４Ａ、工程Ｂ及びＣに記載した方法と類似の方法に従って製造した。実施例４及び４Ａと類似の反応スキームに従い、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５に以下の変形を有する多様なエステル、ラクトン及び塩を製造した（実施例８〜９３）。こうした代表的化合物が、特徴付けデータとともに以下に続く。
【０２８０】
実施例８
４−（｛［１−［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸メチルエステル
【０２８１】
【化４７】
2007532653.tif 000048
【０２８２】
白色固形物として、２５５ｍｇ（３９％）を得た。
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 652 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.31 (s, 3 H) 1.35 (s, 3 H) 1.43 (s, 9 H) 1.46 (m, 2 H) 1.51 (dd, J=7.02, 3.36 Hz, 6 H) 1.76 (m, 2 H) 2.33 (m, 2 H) 3.42 (セプテット, J=21.4, 14.3, 7.3 Hz, 1 H) 3.79 (m, 1 H) 3.88 (s, 3 H) 3.94 (m, 1 H) 4.18 (m, 2 H) 4.63 (d, J=6.23 Hz, 2 H) 7.13 (t, J=8.67 Hz, 2 H) 7.40 (d, J=8.42 Hz, 2 H) 7.55 (dd, J=8.85, 531 Hz, 2 H) 7.80 (s, 1 H) 7.97 (m, 2 H)。
【０２８３】
実施例９
（（４Ｒ，６Ｒ）−６−｛２−［４−（４−ジメチルスルファモイル−ベンジルカルバモイル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２８４】
【化４８】
2007532653.tif 000049
【０２８５】
白色固形物として、２２０ｍｇ（４４％）を得た。
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 701 [M-H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.31 (s, 3 H) 1.35 (s, 3 H) 1.43 (s, 9 H) 1.47 (m, 2 H) 1.51 (dd, J=7.1, 3.3 Hz, 6 H) 1.76 (m, 2 H) 2.33 (m, 2 H) 2.67 (s, 6 H) 3.43 (セプテット, J=13.9, 6.9, 6.8 Hz, 1 H) 3.80 (m, 1 H) 3.94 (m, 1 H) 4.20 (m, 2 H) 4.66 (d, J=6.35 Hz, 2 H) 7.15 (t, J=8.6 Hz, 2 H) 7.51 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.56 (dd, J=8.6, 5.4 Hz, 2 H) 7.71 (m, 2 H) 7.90 (s, 1 H)。
【０２８６】
実施例１０
（（４Ｒ，６Ｒ）−６−｛２−［４−（３−ジメチルカルバモイル−ベンジルカルバモイル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２８７】
【化４９】
2007532653.tif 000050
【０２８８】
白色固形物として、１４３ｍｇ（２２％）を得た。
【０２８９】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 665 [M-H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.13 (q, J=11.80 Hz, 1 H) 1.31 (s, 3 H) 1.34 (s, 3 H) 1.42 (s, 9 H) 1.50 (dd, J=7.0, 3.5 Hz, 6 H) 1.74 (m, 2 H) 2.25 (dd, J=15.3, 6.3 Hz, 1 H) 2.40 (m, 1 H) 3.03 (m, 7 H) 3.42 (セプテット, J=20.8, 13.8, 6.8 Hz, 1 H) 3.79 (m, 1 H) 3.93 (m, 1 H) 4.18 (m, 2 H) 4.59 (d, J=6.2 Hz, 2 H) 7.12 (m, 2 H) 7.33 (m, 3 H) 7.54 (m, 2 H) 7.92 (m, 1 H) 10.03 (s, 1 H)。
【０２９０】
実施例１１
［（４Ｒ，６Ｒ）−６−（２−｛２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−［３−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジルカルバモイル］−イミダゾール−１−イル｝−エチル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２９１】
【化５０】
2007532653.tif 000051
【０２９２】
白色固形物として、１２４ｍｇ（１８％）を得た。
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 705 [M-H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.15 (m, 2 H) 1.31 (s, 3 H) 1.35 (s, 3 H) 1.43 (s, 9 H) 1.51 (dd, J=7.1, 3.5 Hz, 6 H) 1.56 (s, 2 H) 1.64 (s, 4 H) 1.75 (m, 2 H) 2.25 (dd, J=15.4, 6.2 Hz, 1 H) 2.40 (m, 1 H) 3.31 (s, 2 H) 3.42 (セプテット, J=14.1, 6.9 Hz, 1 H) 3.67 (s, 2 H) 3.79 (m, 1 H) 3.93 (m, 1 H) 4.19 (m, 2 H) 4.60 (d, J=6.3 Hz, 2 H) 7.16 (m, 2 H) 7.35 (m, 4 H) 7.55 (m, 2 H) 7.75 (s, 1 H)。
【０２９３】
実施例１２
［（４Ｒ，６Ｒ）−６−（２−｛２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−［３−（モルホリン−４−カルボニル）−ベンジルカルバモイル］−イミダゾール−１−イル｝−エチル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２９４】
【化５１】
2007532653.tif 000052
【０２９５】
白色固形物として、１１６ｍｇ（１７％）を得た。
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 707 [M-H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.16 (m, 2 H) 1.31 (s, 3 H) 1.35 (s, 3 H) 1.44 (m, 10 H) 1.50 (dd, J=7.1, 3.4 Hz, 6 H) 1.56 (s, 2 H) 1.76 (m, 2 H) 2.25 (m, J=15.4, 6.3 Hz, 1 H) 2.40 (m, J=15.4, 6.9 Hz, 1 H) 3.40 (m, J=20.9, 13.4, 6.9 Hz, 1 H) 3.60 (s, 2 H) 3.72 (s, 2 H) 3.79 (m, 2 H) 3.93 (m, 1 H) 4.18 (m, 2 H) 4.60 (d, J=6.2 Hz, 2 H) 7.14 (m, 2 H) 7.27 (t, J=1.5 Hz, 1 H) 7.34 (m, 1 H) 7.40 (m, 2 H) 7.54 (m, 2 H) 7.76 (s, 1 H)。
【０２９６】
実施例１３
（（４Ｒ，６Ｒ）−６−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２９７】
【化５２】
2007532653.tif 000053
【０２９８】
白色固形物として、４７２ｍｇ（７６％）を得た。
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 624 [M-H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.12 (m, 1 H) 1.30 (s, 3 H) 1.34 (s, 3 H) 1.45 (m, 10 H) 1.51 (dd, J=7.1, 3.5 Hz, 6 H) 1.73 (m, 2 H) 2.24 (dd, J=15.4, 6.3 Hz, 1 H) 2.39 (m, J=15.3, 6.8 Hz, 1 H) 3.43 (m, J=21.1, 15.1, 7.0 Hz, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 3.79 (m, 1 H) 3.92 (m, 1 H) 4.15 (m, 2 H) 4.50 (d, J=6.0 Hz, 2 H) 6.82 (m, 2 H) 7.11 (m, 2 H) 7.26 (m, 2 H) 7.52 (m, 2 H) 7.62 (t, J=5.9 Hz, 1 H)。
【０２９９】
実施例１４
３−（｛［１−［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸メチルエステル
【０３００】
【化５３】
2007532653.tif 000054
【０３０１】
白色固形物として、１０７ｍｇ（８％）を得た。
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 652 [M-H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.01 (m, 1 H) 1.19 (s, 3 H) 1.30 (s, 3 H) 1.36 (m, 10 H) 1.43 (dd, J=7.0, 1.4 Hz, 6 H) 1.64 (m, 2 H) 1.74 (m, 1 H) 2.20 (m, J=15.1, 7.8 Hz, 1 H) 3.40 (m, J=20.3, 13.3, 3.5 Hz, 1 H) 3.79 (m, 1 H) 3.82 (s, 3 H) 4.01 (m, 1 H) 4.17 (m, 2 H) 4.52 (s, 2 H) 7.18 (m, 2 H) 7.37 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.57 (m, 3 H) 7.84 (m, 1 H) 7.96 (t, J=1.0 Hz, 1 H)。
【０３０２】
実施例１５
２−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド
【０３０３】
【化５４】
2007532653.tif 000055
【０３０４】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 448 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 7.57-7.62 (m, 3H), 7.21-7.27 (m, 2H), 4.53 (ddd, J = 3.6, 8.0, 15.6 Hz 1H), 4.05-4.21 (m, 3H), 3.47 (m, 4H), 3.36 (セプテット, J = 7.1 Hz, 1H), 3.32 (br s, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.58 (dd, J = 4.6, 17.3  Hz, 1H), 2.38 (ddd, J = 1.8, 3.5, 17.3  Hz, 1H), 1.86-1.93 (m, 2H), 1.72-1.79 (m, 1H), 1.67 (ddd, J = 3.1, 11.3, 17.3  Hz, 1H), 1.47 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.46 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
【０３０５】
実施例１６
（４Ｒ，６Ｒ）−６−｛２−［４−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−エチル｝−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−オン
【０３０６】
【化５５】
2007532653.tif 000056
【０３０７】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 492 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3CN):δ 7.64-7.68 (m, 2H), 7.21-7.38 (m, 6H), 5.05 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.53 (ddd, J = 3.9, 7.8, 15.6 Hz 1H), 4.05-4.28 (m, 3H), 3.41 (br s, 1H), 3.24 (セプテット, J = 7.1 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 4.6, 17.6 Hz, 1H), 2.41 (ddd, J = 1.4, 3.4, 17.3  Hz, 1H), 1.83-1.93 (m, 2H), 1.72-1.79 (m, 1H), 1.64 (ddd, J = 3.2, 11.5, 14.4  Hz, 1H), 1.39 (見かけの d, J = 7.1 Hz, 6H)。
【０３０８】
実施例１７
２−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ベンジル−エチル−アミド
【０３０９】
【化５６】
2007532653.tif 000057
【０３１０】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 508 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.53 - 7.63 (m, 2H), 7.16-7.59 (m, 7H), 4.69 (s, 2H), 4.50 (ddd, J = 3.9, 7.8, 15.6 Hz 1H), 4.00-4.24 (m, 3H), 3.4 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.56 (見かけの dt, J = 4.4, 17.6 Hz, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.80-1.93 (m, 2H), 1.54-1.76 (m, 2H), 1.34 (見かけの t, J = 6.4 Hz, 6H), 1.13 (見かけの dt, J = 7.1, 13.9 Hz, 3H)。
【０３１１】
実施例１８
２−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸フェニルアミド
【０３１２】
【化５７】
2007532653.tif 000058
【０３１３】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 466 [M+H]+。
【０３１４】
実施例１９
２−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−（４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル））−エチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（ビフェニル−４−イルメチル）−アミド
【０３１５】
【化５８】
2007532653.tif 000059
【０３１６】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 556 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3CN). δ 8.02 (br t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.56-7.63 (m, 6H), 7.31-7.45 (m, 5H), 7.24-7.19 (m, 2H), 4.50-4.54 (m, 3H), 4.05-7.25 (m, 3H), 3.36 (見かけの, J = 7.1 Hz, 1H), 3.30 (不明瞭 br s, 1H), 2.58 (dd, J = 4.6, 17.3 Hz, 1H), 2.39 (ddd, J = 1.7, 3.4, 17.3 Hz, 1H), 1.83-1.93 (m, 2H), 1.72-1.79 (m, 1H), 1.63 (ddd, J = 3.2, 11.2, 14.4 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
【０３１７】
実施例２０
２−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−（４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル））−エチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルアミド
【０３１８】
【化５９】
2007532653.tif 000060
【０３１９】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 532 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3CN). δ 8.04 (br t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.56-7.61 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 2.2, 7.3 Hz, 1H), 7.15-7.29 (m, 4H), 4.53 (ddd, J = 3.4, 7.8, 15.6 Hz 1H), 4.44 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.05-4.25 (m, 3H), 3.35 (セプテット, J = 7.1 Hz, 1H), 3.28 (br s, 1H), 2.58 (dd, J = 4.6, 17.3 Hz, 1H), 2.39 (ddd, J = 1.7, 3.4, 17.3 Hz, 1H), 1.83-1.93 (m, 2H), 1.72-1.79 (m, 1H), 1.63 (ddd, J = 3.2, 11.2, 14.4 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
【０３２０】
実施例２１
２−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−（４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル））−エチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸２，６−ジフルオロベンジルアミド
【０３２１】
【化６０】
2007532653.tif 000061
【０３２２】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 516 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3CN). δ 7.81 (br t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.61 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 2.2, 7.3 Hz, 1H), 7.15-7.29 (m, 4H), 4.59 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.51 (ddd, J = 3.9, 7.6, 15.6 Hz 1H), 4.05-4.25 (m, 3H), 3.33 (セプテット, J = 7.1 Hz, 1H), 3.28 ( br s, 1H), 2.56 (dd, J = 4.6, 17.3  Hz, 1H), 2.38 (ddd, J = 1.4, 3.4, 17.3 Hz, 1H), 1.83-1.93 (m, 2H), 1.71-1.79 (m, 1H), 1.62 (ddd, J = 3.2, 11.2, 14.4  Hz, 1H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
【０３２３】
実施例２２
２−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−（４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル））−エチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸３−フルオロ−ベンジルアミド
【０３２４】
【化６１】
2007532653.tif 000062
【０３２５】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 498 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3CN). δ 8.02 (br t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.58 - 7.61 (m, 2H), 7.33 (ddd, J = 6.1, 7.8, 13.9 Hz, 1H), 7.20-7.24 (m, 2H), 7.12-7.18 (m, 1H), 7.04-7.09 (m, 1H), 6.97-7.05 (m, 1H), 4.53 (ddd, J = 3.9, 7.6, 15.6 Hz 1H), 4.49 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.05-4.25 (m, 3H), 3.35 (セプテット, J = 7.1 Hz, 1H), 3.28 ( br s, 1H), 2.58 (dd, J = 4.6, 17.3  Hz, 1H), 2.41 (ddd, J = 1.4, 3.4, 17.3  Hz, 1H), 1.83-1.93 (m, 2H), 1.71-1.79 (m, 1H), 1.63 (ddd, J = 3.2, 11.2, 14.4  Hz, 1H), 1.46 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.46 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
【０３２６】
実施例２３
２−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−（４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−アミド
【０３２７】
【化６２】
2007532653.tif 000063
【０３２８】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 485 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.95 (br t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.61 (m, 2H), 7.19-7.25 (m, 2H), 6.03 (m, 1H) 4.53 (ddd, J = 2.9, 8.0, 15.8 Hz 1H), 4.48 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.05-4.25 (m, 3H), 3.35 (セプテット, J = 7.1 Hz, 1H), 3.28 ( br s, 1H), 2.58 (dd, J = 4.7, 17.4  Hz, 1H), 2.41 (ddd, J = 1.7, 3.7, 17.5  Hz, 1H), 2.35 (s, 3H),  1.83-1.93 (m, 2H), 1.71-1.79 (m, 1H), 1.63 (ddd, J = 3.2, 11.5, 14.4  Hz, 1H), 1.46 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.46 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
【０３２９】
実施例２４
２−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−（４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル））−エチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド
【０３３０】
【化６３】
2007532653.tif 000064
【０３３１】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 498 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3CN). δ 7.97 (br t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.61 (m, 2H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.18-7.26 (m, 2H), 7.04-7.09 (m, 2H), 4.53 (ddd, J = 4.2, 7.6, 15.6 Hz 1H), 4.46 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.05-4.25 (m, 3H), 3.35 (セプテット, J = 7.1 Hz, 1H), 3.28 ( br s, 1H), 2.57 (dd, J = 4.6, 17.6  Hz, 1H), 2.41 (ddd, J = 1.7, 3.4, 17.3  Hz, 1H), 1.83-1.93 (m, 2H), 1.71-1.79 (m, 1H), 1.63 (ddd, J = 3.2, 11.2, 17.3  Hz, 1H), 1.46 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.46 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
【０３３２】
実施例２５
６−｛２−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−イミダゾール−１−イル］−エチル｝−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−オン
【０３３３】
【化６４】
2007532653.tif 000065
【０３３４】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 535 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 1.36 (見かけの d, J=6.8 Hz, 6 H), 1.63 (ddd, J=14.2, 11.2, 3.0 Hz, 1 H), 1.73 (m, 1 H), 1.91 (m, 2 H), 2.40 (ddd, J=17.4, 3.5, 1.7 Hz, 1 H), 2.58 (dd, J=17.3, 4.6 Hz, 1 H), 3.13 (m, 3 H), 3.19 (d, J=10.0 Hz, 2 H), 3.46 (s, 1 H), 3.72 (m, 2 H), 3.82 (m, 2 H), 4.10 (m, 1 H), 4.19 (m, 2 H), 4.51 (ddd, J=15.5, 7.8, 3.7 Hz, 1 H), 6.85 (m,1 H), 6.96 (m, 2 H), 7.24 (m, 4 H), 7.62 (m, 2 H)。
【０３３５】
実施例２６
６−｛２−［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−カルボニル）−イミダゾール−１−イル］−エチル｝−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−オン
【０３３６】
【化６５】
2007532653.tif 000066
【０３３７】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 536 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 1.36 (見かけの d, J=7.0 Hz, 6 H), 1.63 (ddd, J=14.2, 11.2, 3.0 Hz, 1 H), 1.74 (m, 1 H), 1.90 (m, 2 H), 2.40 (ddd, J=17.5, 3.6, 1.5 Hz, 1 H), 2.58 (dd, J=17.3, 4.6 Hz, 1 H), 3.14 (セプテット, J=7.0 Hz, 1 H), 3.49 (m, 3 H), 3.58 (m, 2 H), 3.68 (m, 2 H), 3.78 (m, 2 H), 4.10 (m, 1 H), 4.19 (m, 2 H), 4.51 (ddd, J=15.3, 7.6, 3.7 Hz, 1 H), 6.65 (ddd, J=7.1, 4.9, 0.8 Hz, 1 H), 6.75 (m, 1 H), 7.23 (m, 2 H), 7.53 (ddd, J=8.7, 7.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.63 (m, 2 H), 8.13 (ddd, J=4.8, 1.9, 0.7 Hz, 1 H)。
【０３３８】
実施例２７
２−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（４Ｒ，６Ｒ）（４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２−フェノキシ−エチル）−アミド
【０３３９】
【化６６】
2007532653.tif 000067
【０３４０】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 510 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 1.48 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.48 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.64 (ddd, J=14.2, 11.2, 3.0 Hz, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 1.89 (m, 2 H), 2.40 (ddd, J=17.5, 3.6, 1.7 Hz, 1 H), 2.59 (dd, J=17.5, 4.6 Hz, 1 H), 3.37 (セプテット, J=7.0 Hz, 1 H),, 3.37 (br s, 1 H), 3.70 (q, J=5.8 Hz, 2 H), 4.14 (m, 5 H), 4.53 (ddd, J=15.5, 7.8, 3.6 Hz, 1 H), 6.94 (m, 3 H), 7.26 (m, 4 H), 7.60 (m, 2 H), 7.75 (t, J=5.86 Hz, 1 H)。
【０３４１】
実施例２８
２−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸３，４−ジクロロ−ベンジルアミド
【０３４２】
【化６７】
2007532653.tif 000068
【０３４３】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 548/550/552 [M+H]+;  1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.65 (ddd, J=14.2, 11.2, 3.0 Hz, 1 H), 1.76 (m,1 H), 1.93 (m, 3 H), 2.40 (ddd, J = 17.4, 3.5, 1.7 Hz, 1 H), 2.59 (dd, J=17.5, 4.64 Hz, 1 H), 3.36 (セプテット, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.11 (m, 1 H), 4.18 (m, 2 H), 4.45 (d, J=6.3 Hz, 2 H), 4.54 (ddd, J = 15.5, 7.8, 3.6 Hz, 1 H), 7.23 (m, 3 H), 7.45 (m, 2 H), 7.60 (m, 2 H), 8.09 (t, J=6.3 Hz, 1 H)。
【０３４４】
実施例２９
（４Ｒ，６Ｒ）−６−｛２−［４−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−エチル｝−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−オン
【０３４５】
【化６８】
2007532653.tif 000069
【０３４６】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 571 [M+H] 1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.62 (ddd, J=14.2, 11.23, 3.0 Hz, 1 H), 1.73 (m, 1 H),, 1.88 (m, 2 H), 2.39 (ddd, J=17.4, 3.5, 1.7 Hz, 1 H), 2.57 (dd, J=17.5, 4.6 Hz, 1 H), 2.95 (m, 2 H),, 3.02 (m, 2 H), 3.13 (セプテット, J=7.0 Hz, 1 H), 3.71 (m, 2 H), 3.82 (m, 2H), 4.12 (m, 3 H), 4.50 (ddd, J=15.3, 7.8, 3.6 Hz, 1 H) 6.90 (m, 2 H) 7.03 (td, J=9.2, 5.8 Hz, 1 H), 7.22 (m, 2 H) 7.61 (m, 2 H)。
【０３４７】
実施例３０
２−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ジベンジルアミド
【０３４８】
【化６９】
2007532653.tif 000070
【０３４９】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 570 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3CN): δppm 1.35 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.35 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.61 (ddd, J=14.2, 11.1, 3.1 Hz, 1 H), 1.72 (m, 1 H), 1.86 (m, 2 H), 2.38 (ddd, J=17.5, 3.6, 1.5 Hz, 1 H), 2.57 (dd, J=17.3, 4.6 Hz, 1 H), 3.14 (セプテット, J=7.0 Hz, 1 H), 3.35 (br s, 1H), 4.13 (m, 3 H), 4.51 (m, J=7.8, 7.7, 7.7, 3.7 Hz, 1 H), 4.61 (s, 2 H), 4.74 (s, 2 H), 7.27 (m, 12 H), 7.59 (m, 2 H)。
【０３５０】
実施例３１
２−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミド
【０３５１】
【化７０】
2007532653.tif 000071
【０３５２】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 494 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δppm 1.42 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.46 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.50 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.64 (ddd, J=14.2, 11.3, 3.1 Hz, 1 H), 1.75 (m, J=14.2, 3.6, 3.6, 1.9 Hz, 1 H), 1.90 (m, 2 H), 2.40 (ddd, J=17.5, 3.6, 1.7 Hz, 1 H), 2.58 (dd, J=17.3, 4.6 Hz, 1 H), 3.34 (セプテット, J=7.0 Hz, 1 H), 3.34 (不明瞭 br s, 1H), 4.14 (m, 3 H), 4.53 (ddd, J=15.6, 7.8, 3.6 Hz, 1 H), 5.15 (m, 1 H), 7.24 (m, 3 H), 7.35 (m, 4 H), 7.62 (m, 2 H), 7.80 (d, J=8.3 Hz, 1 H)。
【０３５３】
実施例３２
２−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アミド
【０３５４】
【化７１】
2007532653.tif 000072
【０３５５】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 494 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3CN): δppm 1.4 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.5 (d, J=7.1 Hz, 3 H), 1.5 (d, J=7.1 Hz, 3 H), 1.6 (ddd, J=14.3, 11.4, 3.2 Hz, 1 H), 1.7 (m, J=14.3, 3.6, 3.6, 1.7 Hz, 1 H), 1.9 (m, 2 H), 2.4 (ddd, J=17.5, 3.5, 1.7 Hz, 1 H), 2.6 (dd, J=17.3, 4.6 Hz, 1 H), 3.3 (セプテット, J=7.0 Hz, 1 H), 4.1 (m, 3 H), 4.5 (ddd, J=15.6, 7.8, 3.7 Hz, 1 H), 5.1 (m, 1 H), 7.2 (m, 3 H), 7.3 (m, 4 H), 7.6 (m, 2 H), 7.8 (br d, J=8.3 Hz, 1 H)。
【０３５６】
実施例３３
２−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
【０３５７】
【化７２】
2007532653.tif 000073
【０３５８】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 558 [M+H]+。
【０３５９】
実施例３４
５−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸フェニルアミド
【０３６０】
【化７３】
2007532653.tif 000074
【０３６１】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 452 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32 (t, J=7.51 Hz, 3 H), 1.46 (m, 1 H), 1.64 (m, 1 H), 1.86 (m, 2 H), 2.39 (t, 1 H), 2.62 (m, 2 H), 3.15 (m, 1 H), 3.47 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 4.13 (m, 1 H), 4.32 (m, 1 H), 4.58 (m, 1 H), 7.08 (m, 1 H), 7.19 (m, 2 H), 7.32 (m, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 7.57 (m, 2 H), 7.68 (m, 2 H), 9.11 (s, 1 H)。
【０３６２】
実施例３５
５−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ベンジルアミド
【０３６３】
【化７４】
2007532653.tif 000075
【０３６４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.16 (t, J=6.6 Hz, 4 H), 1.30 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 1.44 (m, 1 H), 1.74 (m, 4 H), 2.60 (m, 2 H), 3.12 (m, 1 H), 3.45 (m, 1 H), 3.73 (s, 2 H), 4.22 (m, 1 H), 4.52 (m, 1 H), 7.06 (m, 2 H), 7.17 (m, 1 H), 7.28 (m, 2 H), 7.34 (m, 2 H), 7.56 (m, 2 H), 8.19 (t, J=7.93 Hz, 1 H)。
【０３６５】
実施例３６
５−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸フェネチル−アミド
【０３６６】
【化７５】
2007532653.tif 000076
【０３６７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (d, J=6.59 Hz, 3 H), 1.46 (m, 4 H), 1.63 (m, 1 H), 1.84 (m, 2 H), 2.60 (m, 2 H), 2.89 (m, 1 H), 3.13 (m, 2 H), 3.62 (m, 1 H), 3.70 (m, 1 H), 4.11 (m, 1 H), 4.29 (m, 1 H), 4.56 (m, 1 H), 7.20 (m, 4 H), 7.29 (m, 2 H), 7.38 (m, 1 H), 7.53 (m, 2 H)。
【０３６８】
実施例３７
５−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド
【０３６９】
【化７６】
2007532653.tif 000077
【０３７０】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 484 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30 (t, J=7.50 Hz, 2 H), 1.44 (m, 4 H), 1.62 (m, 1 H), 1.85 (m, 2 H), 2.60 (m, 1 H), 3.13 (m, 2 H), 3.69 (m, 1 H), 4.11 (m, 1 H), 4.26 (m, 1 H), 4.34 (m, 1 H), 4.53 (d, J=6.10 Hz, 2 H), 6.98 (m, 2 H), 7.17 (m, 2 H), 7.31 (m, 2 H), 7.53 (m, 2 H), 7.62 (t, J=4.70 Hz, 1 H)。
【０３７１】
実施例３８
２−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−５−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸フェニルアミド
【０３７２】
【化７７】
2007532653.tif 000078
【０３７３】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 466 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.06 (t, J=7.32 Hz, 3 H), 1.62 (m, 2 H), 1.77 (m, 3 H), 1.89 (m, J=14.29, 9.45, 9.45, 4.76 Hz, 1 H), 2.19 (s, 1 H), 2.59 (m, 2 H), 3.08 (dd, J=9.09, 6.65 Hz, 2 H), 4.11 (m, 1 H), 4.29 (m, 2 H), 4.56 (m, J=11.76, 9.29, 3.02, 3.02 Hz, 1 H), 7.07 (t, J=7.44 Hz, 1 H), 7.21 (t, J=8.66 Hz, 2 H), 7.32 (m, 2 H), 7.58 (dd, J=8.91, 5.25 Hz, 2 H), 7.66 (d, J=8.66 Hz, 2 H), 9.10 (s, 1 H)。
【０３７４】
実施例３９
２−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−５−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ベンジルアミド
【０３７５】
【化７８】
2007532653.tif 000079
【０３７６】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 480 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.04 (t, J = 7.32 Hz, 3 H), 1.59 (m, 1 H), 1.73 (m, 4 H), 1.86 (m, 1 H), 2.36 (s, 1 H), 2.57 (m, 2 H), 3.05 (m, 2 H), 4.06 (m, 1 H), 4.26 (m, 2 H), 4.52 (m, 1 H), 4.57 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 7.15 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.22 (m, 1 H), 7.29 (m, 2 H), 7.32 (m, 2 H), 7.53 (m, 2 H)。
【０３７７】
実施例４０
２−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−５−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸フェネチル−アミド
【０３７８】
【化７９】
2007532653.tif 000080
【０３７９】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 494 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.04 (t, J=7.32Hz, 3 H), 1.60 (m, 1 H), 1.69 (m, 3 H), 1.78 (m, 1 H), 1.87 (m, 1 H), 2.33 (s, 1 H), 2.60 (m, 2 H), 2.89 (m, 2 H), 3.04 (m, 2 H), 3.62 (m, 2 H), 4.09 (m, 1 H), 4.25 (m, 1 H), 4.32 (m, 1 H), 4.55 (m, 1 H), 7.17 (m, 2 H), 7.22 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.33 (t, J=6.16 Hz, 1 H), 7.53 (m, 2 H)。
【０３８０】
実施例４１
２−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−５−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド
【０３８１】
【化８０】
2007532653.tif 000081
【０３８２】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 498 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.05 (t, J=7.32 Hz, 2 H), 1.69 (m, 4 H), 1.87 (m, 1 H), 2.59 (m, 2 H), 3.06 (m, 2 H), 3.39 (s, 1 H), 4.11 (m, 1 H), 4.25 (m, 1 H), 4.31 (m, 2 H), 4.53 (d, J=5.98 Hz, 2 H), 6.98 (m, 2 H), 7.17 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 7.53 (m, 2 H), 7.71 (t, J=5.98 Hz, 2 H), 7.94 (s, 1 H)。
【０３８３】
実施例４２
２−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸フェニルアミド
【０３８４】
【化８１】
2007532653.tif 000082
【０３８５】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 438 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 (m, 1 H), 1.62 (m, 1 H), 1.87 (m, 2 H), 2.00 (s, 1 H), 2.58 (m, 1 H), 2.68 (s, 3 H), 3.32 (m, 1 H), 3.66 (m, 1 H), 4.08 (m, 1 H), 4.21 (m, 1 H), 4.31 (m, 1 H), 4.56 (m, 1 H), 7.05 (m, 1 H), 7.16 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 7.53 (m, 2 H), 7.63 (d, J=7.57 Hz, 2 H)。
【０３８６】
実施例４３
２−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ベンジルアミド
【０３８７】
【化８２】
2007532653.tif 000083
【０３８８】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 452 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.63 (m, 1 H), 1.85 (m, 3 H), 2.59 (m, 2 H), 2.68 (s, 3 H), 3.11 (m, 1 H), 4.10 (m, 1 H), 4.23 (m, 1 H), 4.32 (m, 1 H), 4.55 (m, 2 H), 7.19 (m, 2 H), 7.31 (m, 3 H), 7.51 (m, 2 H), 7.65 (t, J=5.86 Hz, 2 H)。
【０３８９】
実施例４４
２−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸フェネチル−アミド
【０３９０】
【化８３】
2007532653.tif 000084
【０３９１】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 466 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (m, 2 H), 1.63 (m, 1 H), 1.82 (m, 2 H), 1.91 (m, 1 H), 2.61 (m, 4 H), 2.89 (m, 1 H), 3.11 (td, J=6.65, 3.66 Hz, 1 H), 3.61 (m, 1 H), 3.68 (m, 1 H), 4.10 (m, 1 H), 4.23 (m, 1 H), 4.33 (m, 1 H), 4.57 (m, 1 H), 7.19 (m, 4 H), 7.28 (m, 2 H), 7.43 (t, J = 6.16 Hz, 1 H), 7.52 (m, 2 H), 10.04 (s, 1 H)。
【０３９２】
実施例４５
２−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（ビフェニル−３−イルメチル）−アミド
【０３９３】
【化８４】
2007532653.tif 000085
【０３９４】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 556 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.53 (d, J=7.02, Hz, 3 H), 1.53 (d, J=7.02, Hz, 3 H), 1.65 (m, 1 H), 1.74 (s, 1 H), 1.80 (m, 2 H), 1.92 (m, 1 H), 2.61 (m, 2 H), 2.98 (m, 1 H), 4.11 (m, 1 H), 4.22 (m, 1 H), 4.33 (m, 1 H), 4.58 (m, 1 H), 4.64 (d, J=5.86 Hz, 2 H), 7.16 (m, 2 H), 7.37 (m, 4 H), 7.48 (m, 4 H), 7.57 (m, 1 H), 7.80 (s, 1 H)。
【０３９５】
実施例４６
２−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸フェネチル−アミド
【０３９６】
【化８５】
2007532653.tif 000086
【０３９７】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 494 [M+H]+。
【０３９８】
実施例４７
２−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸４−スルファモイル−ベンジルアミド
【０３９９】
【化８６】
2007532653.tif 000087
【０４００】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 531 [M+H]+。
【０４０１】
実施例４８
１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−５−イソプロピル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ベンジルアミド
【０４０２】
【化８７】
2007532653.tif 000088
【０４０３】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 462 [M+H]+。
【０４０４】
実施例４９
２−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸３−クロロ−ベンジルアミド
【０４０５】
【化８８】
2007532653.tif 000089
【０４０６】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 514 [M+H]+。
【０４０７】
実施例５０
２−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸インダン−１−イルアミド
【０４０８】
【化８９】
2007532653.tif 000090
【０４０９】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 506 [M+H]+。
【０４１０】
実施例５１
（４Ｒ，６Ｒ）−６−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−（３−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−イミダゾール−１−イル］−エチル｝−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−オン
【０４１１】
【化９０】
2007532653.tif 000091
【０４１２】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 520 [M+H]+。
【０４１３】
実施例５２
（４Ｒ，６Ｒ）−６−｛２−［４−（３−ベンゼンスルホニル−ピロリジン−１−カルボニル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−エチル｝−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−オン
【０４１４】
【化９１】
2007532653.tif 000092
【０４１５】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 584 [M+H]+。
【０４１６】
実施例５３
２−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸４−スルファモイル−ベンジルアミド
【０４１７】
【化９２】
2007532653.tif 000093
【０４１８】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 559 [M+H]+。
【０４１９】
実施例９、工程Ｃに記載したものと類似のスキームに従って、多様なナトリウム塩を、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５に以下の変形を有する対応するラクトンから製造した。
【０４２０】
実施例５４
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−４−フェニルカルバモイル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０４２１】
【化９３】
2007532653.tif 000094
【０４２２】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 482 [M-H]-; 元素分析： C26H29F1N3Na1O6/0.5H2O /1.0 NaOHとして計算値: C, 56.32.; H, 5.63; N, 7.58。実測値: C, 56.64; H, 5.38; N, 7.41。
【０４２３】
実施例５５
ナトリウム，（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０４２４】
【化９４】
2007532653.tif 000095
【０４２５】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 464 [M-H]-; 元素分析： C23H31F1N3Na1O6/0.5 H2Oとして計算値: C, 55.64.; H, 6.50; N, 8.46。実測値: C, 55.86; H, 6.55; N, 8.33。
【０４２６】
実施例５６
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０４２７】
【化９５】
2007532653.tif 000096
【０４２８】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 508 [M-H]-; 元素分析： C28H31F1N3Na1O5/2.1 H2Oとして計算値: C, 59.06.; H, 6.23; N, 7.38。実測値: C, 58.81; H, 6.09; N, 7.18。
【０４２９】
実施例５７
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−（ベンジル−エチルカルバモイル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０４３０】
【化９６】
2007532653.tif 000097
【０４３１】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 524 [M-H]-; 元素分析： C29H35F1N3Na1O5/1.0 H2Oとして計算値: C, 61.58.; H, 6.59; N, 7.43。実測値: C, 61.20.; H, 6.55; N, 7.23。
【０４３２】
実施例５８
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−［（ビフェニル−４−イルメチル）−カルバモイル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０４３３】
【化９７】
2007532653.tif 000098
【０４３４】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 572 [M-H]-; 元素分析： C33H35F1N3Na1O5/1.7 H2Oとして計算値: C, 63.29.; H, 6.18; N, 6.71。実測値: C, 63.16.; H, 6.11; N, 6.49。
【０４３５】
実施例５９
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０４３６】
【化９８】
2007532653.tif 000099
【０４３７】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 548 [M-H]-; 元素分析： C27H29Cl1F2N3Na1O5/1.3 H2Oとして計算値: C, 54.47.; H, 5.35; N, 7.06。実測値: C, 54.57.; H, 5.18; N, 6.85。
【０４３８】
実施例６０
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンジルカルバモイル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０４３９】
【化９９】
2007532653.tif 000100
【０４４０】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 532 [M-H]-; 元素分析： C27H29F3N3Na1O5/1.0 H2Oとして計算値: C, 56.54.; H, 5.45; N, 7.33。実測値: C, 56.21.; H, 5.42; N, 7.10。
【０４４１】
実施例６１
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−（３−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０４４２】
【化１００】
2007532653.tif 000101
【０４４３】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 514 [M-H]-; 元素分析： C27H30F2N3Na1O5/1.0 H2Oとして計算値: C, 58.37.; H, 5.81; N, 7.56。実測値: C, 58.47.; H, 5.76; N, 7.31。
【０４４４】
実施例６２
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−｛２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−カルバモイル］−イミダゾール−１−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０４４５】
【化１０１】
2007532653.tif 000102
【０４４６】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 501 [M-H]-; 元素分析： C25H30F1N4Na1O6/2.0 H2Oとして計算値: C, 53.57.; H, 6.11; N, 10.00。実測値: C, 53.17.; H, 5.82; N, 9.71。
【０４４７】
実施例６３
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０４４８】
【化１０２】
2007532653.tif 000103
【０４４９】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 514 [M-H]-; 元素分析： C27H30F2N3Na1O5/1.3 H2Oとして計算値: C, 57.81.; H, 5.86; N, 7.49。実測値: C, 57.81.; H, 5.70; N, 7.24。
【０４５０】
実施例６４
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０４５１】
【化１０３】
2007532653.tif 000104
【０４５２】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 551 [M-H]-; 元素分析： C30H36F1N4Na1O5/3.5 H2Oとして計算値: C, 56.51.; H, 6.80; N, 8.79。実測値: C, 56.54.; H, 6.66; N, 8.47。
【０４５３】
実施例６５
実施例６５は存在しない。
【０４５４】
実施例６６
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−カルボニル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０４５５】
【化１０４】
2007532653.tif 000105
【０４５６】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 552 [M-H]-; 元素分析： C29H35F1N5Na1O5/3.0 H2O /0.10 NaOHとして計算値: C, 54.97.; H, 6.54; N, 11.05。実測値: C, 54.81.; H, 6.53; N, 10.76。
【０４５７】
実施例６７
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−（２−フェノキシ−エチルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０４５８】
【化１０５】
2007532653.tif 000106
【０４５９】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 526 [M-H]-; 元素分析： C28H33F1N3Na1O6/3.0 H2Oとして計算値: C, 55.71.; H, 6.51; N, 6.96。実測値: C, 55.41.; H, 6.39; N, 6.62。
【０４６０】
実施例６８
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルカルバモイル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０４６１】
【化１０６】
2007532653.tif 000107
【０４６２】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 564/566 [M-H]-; 元素分析： C27H29Cl2F1N3Na1O5/3.0 H2O / 0.10 NaOH として計算値: C, 50.16.; H, 5.47; N, 6.50。実測値: C, 50.11.; H, 5.07; N, 6.15。
【０４６３】
実施例６９
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０４６４】
【化１０７】
2007532653.tif 000108
【０４６５】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 587 [M-H]-。
【０４６６】
実施例７０
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−ジベンジルカルバモイル−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０４６７】
【化１０８】
2007532653.tif 000109
【０４６８】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 586 [M-H]-; 元素分析： C34H37F1N3Na1O5/2.8 H2Oとして計算値: C, 61.86.; H, 6.50; N, 6.37。実測値: C, 61.91.; H, 6.14; N, 6.20。
【０４６９】
実施例７１
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０４７０】
【化１０９】
2007532653.tif 000110
【０４７１】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 510 [M-H]-; 元素分析：C28H33F1N3Na1O /2.8 H2O /0.15 NaOHとして計算値: C, 57.88; H, 6.55; N, 7.23。実測値: C, 57.88.; H, 6.16; N, 6.92。
【０４７２】
実施例７２
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０４７３】
【化１１０】
2007532653.tif 000111
【０４７４】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 510 [M-H]-; 元素分析：C28H33F1N3Na1O5/2.7 H2O /0.30 NaOHとして計算値: C, 56.60; H, 6.56; N, 7.07。実測値: C, 56.55.; H, 6.19; N, 6.68。
【０４７５】
実施例７３
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−（４−メタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０４７６】
【化１１１】
2007532653.tif 000112
【０４７７】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 576 [M+H]+; 元素分析： C28H33F1N3Na1O7S1/3.0 H2Oとして計算値: C, 51.61; H, 6.03; N, 6.45。実測値: C, 51.46.; H, 5.70; N, 6.27。
【０４７８】
実施例７４
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−エチル−４−フェニルカルバモイル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０４７９】
【化１１２】
2007532653.tif 000113
【０４８０】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 470 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.41 (m, 2 H) 1.54 (m, 1 H) 1.67 (m, 1 H) 1.84 (dd, J=15.0, 8.3 Hz, 1 H) 2.02 (dd, J=15.0, 3.9 Hz, 1 H) 3.05 (m, 2 H), 3.59 (m, 1 H), 3.69 (m, 1 H), 4.00 (m, 1 H), 4.15 (m, 1 H), 4.91 (s, 1 H), 6.98 (m, 2 H), 7.37 (m, 4 H), 7.75 (m, 3 H), 9.64 (s, 1 H)。
【０４８１】
実施例７５
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−エチル−４−ベンジルカルバモイル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０４８２】
【化１１３】
2007532653.tif 000114
【０４８３】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 482 [M-H]-。
【０４８４】
実施例７６
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−エチル−４−フェネチルカルバモイル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０４８５】
【化１１４】
2007532653.tif 000115
【０４８６】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 498 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.23 (m, 1 H), 1.51 (m, 1 H), 1.63 (m, 1 H), 1.74 (m, 1 H), 1.81 (dd, J=15.0, 8.2 Hz, 1 H), 2.00 (dd, J=14.9, 4.2 Hz, 1 H), 2.80 (m, 2 H), 3.00 (m, 2 H), 3.43 (m, 2 H), 3.57 (m, 1 H), 3.67 (m, 1 H), 3.95 (m, 1 H), 4.09 (m, 1 H), 4.68 (s, 1 H), 7.20 (m, 3 H), 7.30 (m, 4 H), 7.66 (m, 2 H), 7.87 (t, J=5.9 Hz, 1 H)。
【０４８７】
実施例７７
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオローフェニル）−５−エチル−４−（４−フルオロベンジルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０４８８】
【化１１５】
2007532653.tif 000116
【０４８９】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 502 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 1.23 (m, 1 H), 1.39 (m, 2 H), 1.51 (m, 1 H), 1.63 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 1.83 (dd, J=15.1, 8.3 Hz, 1 H), 2.01 (dd, J=15.0, 4.0 Hz, 1 H), 3.00 (m, 2 H), 3.58 (m, 1 H), 3.68 (m, 1 H), 3.95 (m, 1 H), 4.10 (m, 1 H), 4.37 (d, J=6.3 Hz, 2 H), 4.88 (s, 1 H), 7.11 (m, 2 H), 7.31 (m, 4 H), 7.68 (m, 2 H), 8.41 (t, J=6.4 Hz, 1 H)。
【０４９０】
実施例７８
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−プロピル−４−フェニルカルバモイル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０４９１】
【化１１６】
2007532653.tif 000117
【０４９２】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 484 [M+H]+; 元素分析： C26H29FN3O5Na /2.83 H2Oとして計算値: C, 56.11; H, 6.28; N, 7.55。実測値 C, 56.50; H, 5.94; N, 7.15。
【０４９３】
実施例７９
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−プロピル−４−ベンジルカルバモイル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０４９４】
【化１１７】
2007532653.tif 000118
【０４９５】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 498 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.93 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 1.18 (m, 1 H), 1.36 (m, 1 H), 1.53 (m, 4 H), 1.73 (dd, J=14.8, 8.1 Hz, 1 H), 1.93 (dd, J=14.8, 4.1 Hz, 1 H), 2.96 (m, 2 H), 3.28 (s, 1 H), 3.56 (m, 1 H), 3.65 (m, 1 H), 3.95 (m, 1 H), 4.09 (m, 1 H), 4.39 (d, J=6.3 Hz, 2 H), 4.94 (s, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.30 (m, 5 H), 7.68 (m, 3 H), 8.35 (t, J=6.3 Hz, 1 H)。
【０４９６】
実施例８０
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−プロピル−４−フェネチルカルバモイル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０４９７】
【化１１８】
2007532653.tif 000119
【０４９８】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 512 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 1.18 (m, 1 H), 1.36 (m, 1 H), 1.53 (m, 4 H), 1.74 (dd, J=14.9, 8.2 Hz, 1 H), 1.94 (dd, J=14.8, 4.0 Hz, 1 H), 2.79 (m, 2 H), 2.96 (m, 2 H), 3.29 (s, 1 H), 3.43 (m, 2 H), 3.56 (m, 1 H), 3.64 (m, 1 H), 3.94 (m,1 H), 4.08 (m, 1 H), 4.93 (s, 1 H), 7.19 (m, 3 H), 7.29 (m, 4 H), 7.67 (m, 2 H), 7.87 (t, J=6.1 Hz, 1 H)。
【０４９９】
実施例８１
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４−（４−フルオロフェニルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０５００】
【化１１９】
2007532653.tif 000120
【０５０１】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 516 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.93 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.18 (m, 1 H), 1.36 (m, 1 H), 1.53 (m, 4 H), 1.73 (dd, J=15., 8.1 Hz, 1 H), 1.93 (dd, J=14.8, 4.0 Hz, 1 H), 2.9 (m, 2 H), 3.2 (s, 1 H), 3.56 (s, 1 H), 3.63 (m, 1 H), 3.95 (m, 1 H), 4.09 (m, 1 H), 4.36 (d, J=6.3 Hz, 2 H), 4.93 (s, 1 H), 7.11 (m, 2 H), 7.31 (m, 4 H), 7.67 (m, 2 H), 8.40 (t, J=6.4 Hz, 1 H)。
【０５０２】
実施例８２
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４−フェニルカルバモイル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０５０３】
【化１２０】
2007532653.tif 000121
【０５０４】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 456 [M+H]+。
【０５０５】
実施例８３
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４−ベンジルカルバモイル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０５０６】
【化１２１】
2007532653.tif 000122
【０５０７】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 470 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (m, 1 H), 1.39 (m, 1 H), 1.54 (m, 1 H), 1.73 (m, 1 H), 1.94 (dd, J=14.9, 3.9 Hz, 1 H), 2.56 (s, 3 H), 3.00 (m, 1 H), 3.28 (s, 1 H), 3.57 (m, 1 H), 3.66 (m, 1 H), 3.94 (m, 1 H), 4.06 (m, 1 H), 4.39 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 4.94 (s, 1 H), 7.20 m, 1 H), 7.30 (m, 4 H), 7.67 (m, 2 H), 7.79 (s, 1 H), 8.36 (t, J=6.3 Hz, 1 H)。
【０５０８】
実施例８４
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４−フェネチルカルバモイル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０５０９】
【化１２２】
2007532653.tif 000123
【０５１０】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 484 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (m, 1 H), 1.34 (m, 1 H), 1.49 (m, 1 H), 1.68 (m, 1 H), 1.89 (dd, J=15.0, 4.0 Hz, 1 H), 2.51 (s, 3 H), 2.75 (m, 2 H), 2.96 (m, 2 H), 3.38 (m, 2 H), 3.52 (m, 1 H), 3.61 (m, 1 H), 3.89 (m, 1 H), 4.01 (m, 1 H), 4.89 (s, 1 H), 7.15 (m, 3 H), 7.26 (m, 4 H), 7.61 (m, 2 H), 7.83 (t, J=6.1 Hz, 1 H)。
【０５１１】
実施例８５
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−［（ビフェニル−３−イルメチル）−カルバモイル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０５１２】
【化１２３】
2007532653.tif 000124
【０５１３】
元素分析： C33H35FN3O5Na・8.48 H2Oとして計算値: C, 52.96; H, 7.00; N, 5.61。実測値 C, 52.57; H, 7.06; N, 5.53。
【０５１４】
実施例８６
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−フェネチルカルバモイル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０５１５】
【化１２４】
2007532653.tif 000125
【０５１６】
MS(C28H34FN3O5) 計算値 510; 実測値 413,497。元素分析： C28H33FN3O5Na・23.5 H2Oとして計算値: C, 35.14; H, 8.43; N, 4.39。実測値 C, 35.13; H, 3.65; N, 2.97。
【０５１７】
実施例８７
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４−（４−スルファモイル−ベンジルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０５１８】
【化１２５】
2007532653.tif 000126
【０５１９】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 549 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (m, 1 H), 1.34 (m, 3 H), 1.49 (m, 1 H), 1.63 (m, 1 H), 1.70 (dd, J=15.0, 8.3 Hz, 1 H), 1.90 (dd, J=14.7, 4.0 Hz, 1 H), 2.51 (s, 3 H), 3.24 (s, 1 H), 3.52 (m, 1 H), 3.62 (m, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 4.02 (m, 1 H), 4.40 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 4.89 (s, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.40 (m, 2 H), 7.63 (m, 2 H), 7.70 (m, 2 H), 8.49 (t, J=6.2 Hz, 1 H)。
【０５２０】
実施例８８
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−ベンジルカルバモイル−２−フェニル−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０５２１】
【化１２６】
2007532653.tif 000127
【０５２２】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 480 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (m, 2 H), 1.40 (m, 6 H), 1.58 (m, 1 H), 1.70 (m, 1 H), 1.80 (dd, J=15.0, 8.3 Hz, 1 H), 1.98 (dd, J=15.1, 4.0 Hz, 1 H), 3.29 (s, 1 H), 3.37 (m, 1 H), 3.62 (m, 1 H), 3.69 (m, 1 H), 3.96 (m, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 4.41 (d, J=6.3 Hz, 2 H), 4.92 (s, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.29 (m, 4 H), 7.47 (m, 3 H), 7.59 (m, 2 H), 8.37 (t, J=6.4 Hz, 1 H)。
【０５２３】
実施例８９
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−（３−クロロ−ベンジルカルバモイル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０５２４】
【化１２７】
2007532653.tif 000128
【０５２５】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 532 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 1.18 (m, 1 H), 1.35 (m, 6 H), 1.63 (m, 1 H), 1.72 (dd, J = 14.9, 8.1 Hz, 1 H), 1.92 (dd, J = 14.8, 4.0 Hz, 1 H), 3.25 (m, 1 H), 3.33 (m, 2 H), 3.56 (m, 1 H), 3.63 (m, 1 H), 3.91 (m, 1 H), 4.06 (m, 1 H), 4.35 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.91 (s, 1 H), 7.22 (m, 2 H), 7.28 (m, 4 H), 7.61 (m, 2 H), 8.49 (t, J = 6.4 Hz, 1 H)。
【０５２６】
実施例９０
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−４−（インダン−１−イルカルバモイル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０５２７】
【化１２８】
2007532653.tif 000129
【０５２８】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 524 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.02 (m, 1 H), 1.12 (m, 1 H), 1.24 (m, 1 H), 1.37 (m, 1 H), 1.45 (m, 6 H), 1.69 (m, 1 H), 1.78 (dd, J = 14.8, 8.1 Hz, 1 H), 1.97 (J = 14.8, 3.9 Hz, 1 H), 2.41 (m, 1 H), 2.90 (m, 1 H), 3.39 (m, 2 H), 3.61 (m, 1 H), 3.68 (m, 1 H), 3.96 (m, 1 H), 4.09 (m, 1 H), 4.94 (s, 1 H), 5.41 (m, 2 H), 7.17 (m, 2 H), 7.29 (m, 3 H), 7.48 (s, 1 H), 7.64 (m, 2 H), 7.90 (d, J = 8.9 Hz, 1 H)。
【０５２９】
実施例９１
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−（３−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０５３０】
【化１２９】
2007532653.tif 000130
【０５３１】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 538 [M+H]+。
【０５３２】
実施例９２
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−（３−ベンゼンスルホニル−ピロリジン−１−カルボニル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０５３３】
【化１３０】
2007532653.tif 000131
【０５３４】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 602 [M+H]+; 元素分析：C30H35FN3O7SNa・0.85 H2Oとして計算値：: C, 56.39; H, 5.79; N, 6.58。実測値 C, 56.39; H, 5.65; N, 6.36。
【０５３５】
実施例９３
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−（４−スルファモイル−ベンジルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０５３６】
【化１３１】
2007532653.tif 000132
【０５３７】
低分解能質量分析法 (APCI) m/z 577 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (m, 3 H), 1.23 (m, 2 H), 1.39 (m, 6 H), 1.55 (m, 1 H), 1.55 (m, 1 H), 1.68 (m, 1 H), 1.77 (dd, J=15.0, 8.2 Hz, 1 H), 1.97 (dd, J = 14.8, 4.0 Hz, 1 H), 3.62 (m, 1 H), 3.68 (m, 1 H), 3.95 (m, 1 H), 4.10 (m, 1 H), 4.46 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.94 (s, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.66 (m, 2 H), 7.74 (m, 2 H), 8.55 (t, J = 6.2 Hz, 1 H)。
【０５３８】
実施例９４
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０５３９】
【化１３２】
2007532653.tif 000133
【０５４０】
工程Ａ
（（４Ｒ，６Ｒ）−６−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル（４．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）溶液に、過剰のＮａＢＨ４（２．５ｇ、６７ｍｍｏｌ）を少量ずつ、５分以上かけて注意深く加えた。反応混合物を、外界温度で４８時間攪拌した。反応混合物に、ニートのＨＯＡｃ（２ｍＬ）を注意深く加え、５分攪拌した。混合物を粗油状物にまで濃縮し、ＥｔＯＡｃ／１Ｍ  ＮａＯＨ間に分配した。有機層を分離し、洗浄し（飽和ＮＨ４Ｃｌ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして無色油状物にまで濃縮した。ＴＬＣ分析は、一つの主成分を示した（Ｒｆ＝０．１７、（ＥｔＯＡｃ，ＵＶ＆ＫＭｎＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ５％）による精製で、所望の生成物を無色泡状物として得た；収量：２．０３ｇ（６１％）；低分解能質量分析法(APCI) m/z 491 [M+H]+；元素分析  C27H39F1N2O5 として計算値： C, 66.10; H, 8.01; N, 5.71。実測値： C, 65.78; H, 8.01; N, 5.53。
【０５４１】
工程Ｂ
（（４Ｒ，６Ｒ）−６−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−４−ホルミル−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（（４Ｒ，６Ｒ）−６−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）溶液を、過剰の酸化マンガン（ＩＶ）（１１ｇ、１２２ｍｍｏｌ）で処理した。不均一な反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で一夜激しく攪拌した。ＴＬＣ分析（ＥｔＯＡｃ、１００％）は、出発物質（Ｒｆ＝０．１７）の完全な消費、及び新規非極性成分（Ｒｆ＝０．７０）を示した。反応混合物は、セライトを通して濾過し、無色ガラス質物質になるまで濃縮し、高真空下で乾燥すると、所望の生成物を得た；収量：５．８２ｇ（９７％）；低分解能質量分析法(APCI) m/z 490 [M+H]+；元素分析  C27H37F1N2O5 として計算値：C, 66.37; H, 7.63; N, 5.73。実測値： C, 66.42; H, 7.83; N, 5.73。
【０５４２】
工程Ｃ
Ｎ−｛２−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝−メタンスルホンアミド
（（４Ｒ，６Ｒ）−６−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−４−ホルミル−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、ｍｍｏｌ）のアンモニア飽和メタノール（５０ｍＬ）溶液を、ラネーニッケル（０．５ｇ）で水素化した。混合物は、セライトを通して濾過し、濃縮すると、粗（（４Ｒ，６Ｒ）−６−｛２−［４−アミノメチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをガラス質物質として得た；低分解能質量分析法(APCI)m/z491[M+H]+。この物質の一部（３００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、２，６−ルチジン（９８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及びニートの塩化メタンスルホニル（７７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。生じた反応混合物を、室温で一夜攪拌した。反応混合物を油状物まで濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３に分配した。有機層を分離し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、（（４Ｒ，６Ｒ）−６−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−イミダゾール−１−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを粗固形物として得た；低分解能質量分析法(APCI) m/z 568 [M+H]+。粗アミドをＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解し、ニートのＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。反応混合物を、室温で１２０分攪拌し、次ぎにトリフルオロメチルベンゼン（５ｍＬ）で希釈し、濃縮すると油状物を得た。油状物をＥｔＯＡｃ及び水間に分配した。飽和ＮａＨＣＯ３の添加により水層をｐＨ〜８に調整し、有機層を分離し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると粗固形物を得た。フラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ０〜１０％］による精製により、所望のラクトンをクリーム色の固形物として得、それを高真空下に置いた（一夜）；収量：６３ｍｇ（２２％）；低分解能質量分析法(APCI) m/z 454 [M+H]+; 元素分析 C21H28F1N3O5S1  0.2C4H8O2として計算値: C, 55.57; H, 6.33; N, 8.92。実測値 : C, 55.76; H, 6.22; N, 8.77。
【０５４３】
工程Ｄ
Ｎ−｛２−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝−メタンスルホンアミド（５８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にＮａＯＨ水溶液（１．１２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ、０．１１４Ｍ）を加えた。反応液を室温で攪拌し、ＳＭの消費をＨＰＬＣでモニターした。試料をおよそ２ｍＬの総容量まで濃縮し、次ぎに水（５ｍＬ）で希釈して凍結乾燥すると、無色粉末を得た；収量：６３ｍｇ（１００％）；低分解能質量分析法(APCI) m/z 472 [M+H]+; 元素分析：C21H29F1N3Na1O6S1  1.5 H2O として計算値: C, 48.45; H, 6.20; N, 8.07。実測値: C, 48.44; H, 6.13; N, 7.92。
【０５４４】
実施例９５
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛２−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝−アセトアミド
【０５４５】
【化１３３】
2007532653.tif 000134
【０５４６】
（（４Ｒ，６Ｒ）−６−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−４−ホルミル−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発し、実施例９４で記載したものと同様の様式で、この化合物を製造した。
【０５４７】
工程Ｃ
低分解能質量分析法(APCI) m/z 512 [M+H]+。
【０５４８】
実施例９６
４−クロロ−Ｎ−｛２−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝−ベンズアミド
【０５４９】
【化１３４】
2007532653.tif 000135
【０５５０】
（（４Ｒ，６Ｒ）−６−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−４−ホルミル−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発し、実施例９４、工程Ｃで記載したものと同様の様式で、この化合物を製造した。低分解能質量分析法(APCI) m/z 514 [M+H]+; 元素分析 C27H29Cl1F1N3O4として計算値: C, 63.09; H, 5.69; N, 8.18。実測値: C, 62.96; H, 5.66; N, 8.17。
【０５５１】
実施例９７
１−［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【０５５２】
【化１３５】
2007532653.tif 000136
【０５５３】
工程Ａ
２−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸ベンジルエステル
２−アミノ−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸ベンジルエステル塩酸塩から出発し、実施例３、工程Ｃに記載した方法と類似の方法に従って、上記の化合物を製造した。熱ＭＴＢＥ−ヘキサンからの再結晶で、所望の生成物を無色固形物として得た。収率（８４％）；低分解能質量分析法(APCI) m/z 376 [M+H]+; 元素分析： C20H19F2N1O4として計算値: C, 64.00; H, 5.10; N, 3.73。実測値: C, 64.01, H, 5.01; N, 3.75。
【０５５４】
工程Ｂ
１−［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ベンジルエステル
２−（３，４−ジフルオロベンゾイルアミノ）−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸ベンジルエステル（３．０ｇ、８．０ｍｏｌ）から出発し、実施例３、工程Ｄに記載した方法と類似の方法に従って、上記の化合物を製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１０〜５０％）による精製で、所望の生成物をコハク色のガラス質物質として得た。収量：２．２ｇ（４４％）；低分解能質量分析法(APCI) m/z 613 [M+H]+;]+; 元素分析： C27H37F1N2O6として計算値: C, 66.65; H, 6.91; N, 4.57。実測値: C, 66.41, H, 6.93; N, 4.23。
【０５５５】
工程Ｃ
１−［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ベンジルエステル（２．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）から出発し、実施例２、工程Ｆに記載した方法と類似の方法に従って、表題化合物を製造した。収量：２．２ｇ（４４％）；低分解能質量分析法(APCI) m/z 523 [M+H]+; 元素分析： C27H36F2N2O6として計算値: C, 62.06; H, 6.94; N, 5.36。実測値: C, 62.44; H, 7.02; N, 5.09。
【０５５６】
実施例９８
１−［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【０５５７】
【化１３６】
2007532653.tif 000137
【０５５８】
工程Ａ
２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸ベンジルエステル
２−アミノ−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸ベンジルエステル塩酸塩から出発し、実施例３、工程Ｃに記載した方法と類似の方法に従って、上記の化合物を製造した。熱ＭＴＢＥ−ヘキサンからの再結晶で、所望の生成物を無色固形物として得た。収率：（４８％）；低分解能質量分析法(APCI) m/z 426 [M+H]+; 元素分析： C21H19F4N1O4として計算値: C, 59.30; H, 4.50; N, 3.29。実測値: C, 59.00; H, 4.41; N, 3.36。
【０５５９】
工程Ｂ
１−［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ベンジルエステル
２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸ベンジルエステル（３．５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）から出発し、実施例３、工程Ｄに記載した方法と類似の方法に従って、上記の化合物を製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２５〜４０％）による精製で、所望の生成物を無色泡状物として得た。収量：３．３ｇ（６１％）；低分解能質量分析法(APCI) m/z 663 [M+H]+; 元素分析： C35H42F4N2O6として計算値: C, 63.43; H, 6.39; N, 4.23。実測値: C, 63.42; H, 6.39; N, 4.13。
【０５６０】
工程Ｃ
１−［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ベンジルエステル（３．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）から出発し、実施例２、工程Ｆに記載した方法と類似の方法に従って、表題化合物を製造した。収量：２．６ｇ（９４％）；低分解能質量分析法(APCI) m/z 573 [M+H]+; 元素分析： C27H36F2N2O6として計算値: C, 58.73; H, 6.34; N, 4.89。実測値: C, 58.82; H, 6.37; N, 4.69。
【０５６１】
実施例９９
１−［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−５−シクロプロピル２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【０５６２】
【化１３７】
2007532653.tif 000138
【０５６３】
工程Ａ
３−シクロプロピル−２−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−３−オキソ−プロピオン酸ベンジルエステル
５００ｍＬ丸底フラスコに、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９．４ｇ、８３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１５０ｍＬ）を加えた。窒素下、溶液を氷−食塩水浴で冷却し、（ベンズヒドリリデン−アミノ）−酢酸ベンジルエステル（２５．０ｇ、７９．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を加えた。赤−オレンジ色溶液を、０℃で１時間攪拌し、次ぎに、塩化シクロプロパンカルボニル（８．３３ｇ、７９．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４００ｍＬ）に溶解した−７８℃の溶液へ、カニューレを通して加えた。生じた混合物を、−７８℃で２時間攪拌し、次ぎに３Ｍ  ＨＣｌ（７５ｍＬ、２２５ｍｍｏｌ）でクエンチした。冷却浴を除き、反応混合物を一夜放置した。反応混合物を真空下で濃縮すると、油性の黄色残渣を得た。残渣を水（２００ｍＬ）に溶解し、ヘキサン（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。固体ＮａＨＣＯ３を注意深く加えることにより、水層をｐＨ＞８に調整した。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加え、二相混合物を氷−食塩水浴で冷却し、冷却した混合物に、塩化４−フルオロベンゾイル（１２．６ｇ、７９．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、一夜放置した。有機層を分離し、１Ｍ  ＨＣｌ及び飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると油状物を得、それは放置により固化した。粗生成物を最少量の熱９５％ＥｔＯＨから再結晶すると無色針状晶を得、吸引濾過して集めた。精製された物質を真空下で乾燥した。収量：１４．２ｇ（５２％）; mp = 94.5-96 ℃; 低分解能質量分析法 (APCI) m/z 354[M+H]+; 元素分析： C20H18F1N1O4. として計算値: C, 67.67; H, 5.11; N, 3.94。実測値: C, 67.48; H, 5.12; N, 3.90。
【０５６４】
工程Ｂ
１−［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ベンジルエステル
ｎ−ヘプタン（１５０ｍＬ）中、３−シクロプロピル２−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−３−オキソ−プロピオン酸ベンジルエステル（６．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）、［（４Ｒ，６Ｒ）−６−（２−アミノ−エチル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＴＢＩＡ）（９．２ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）、安息香酸（６．１９ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．２９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物を、水を除去しながら（ディーン−スタークトラップ）６５時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ（２Ｘ１５０ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮すると黄色−褐色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘキサン１０〜５０％］による精製で、所望の生成物を黄色ガラス質物質として得、高真空下で乾燥した。収量：２．１ｇ（２１％）；低分解能質量分析法(APCI) m/z 593 [M+H]+; 元素分析： C34H41F1N2O6として計算値: C, 68.90; H, 6.97; N, 4.73。実測値: C, 68.66; H, 7.01; N, 4.64。
【０５６５】
工程Ｃ
１−［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ベンジルエステル（２．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）から出発し、実施例２、工程Ｆに記載した方法と類似の方法に従って、表題化合物を製造した。収量：１．６９ｇ（９９％）；低分解能質量分析法(APCI) m/z 503 [M+H]+; 元素分析： C27H35F1N2O6として計算値: C, 64.53; H, 7.02; N, 5.57。実測値: C, 63.99; H, 7.38; N, 5.25。
【０５６６】
実施例１００
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ベンジルアミド
【０５６７】
【化１３８】
2007532653.tif 000139
【０５６８】
１−［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（５２２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）室温溶液を、ＥＤＣＩ（２９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）で処理した。２０分撹拌後、ニートのベンジルアミン（１２８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で一夜攪拌した。粗反応混合物のＬＣ−ＭＳ分析は、予期される生成物に対応する質量（［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１２）を示した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。抽出液を集め、水（２Ｘ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ（２Ｘ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮すると無色泡状物を得た。粗アミドをＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、ニートのＴＦＡ（５ｍＬ）で処理し、３０分室温で攪拌すると、その時点でのＬＣ−ＭＳ分析は、ＳＭが残っておらず、予期されるラクトン（［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９８）に対応する新規質量を示した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣をＥｔＯＡｃ及び１Ｍ  ＮａＨＣＯ３（ｐＨ＝８）間に分配した。有機層を分離し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮すると油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５０〜１００％）による精製で、ラクトンを無色ガラス質物質としてとして得た。収量：３０２ｍｇ（６１％）；低分解能質量分析法 (APCI) m/z 498 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 1.44 (d, J=1.46 Hz, 3 H), 1.46 (d, J=1.46 Hz, 3 H), 1.63 (ddd, J=14.40, 11.23, 3.17 Hz, 1 H), 1.74 (m, 1 H), 1.88 (m, 2 H), 2.38 (ddd, J=17.58, 3.66, 1.71 Hz, 1 H), 2.56 (dd, J=17.58, 4.64 Hz, 1 H), 3.27 (d, J=3.17 Hz, 1 H), 3.35 (m, 1 H), 4.16 (m, 3 H), 4.50 (m, 3 H), 7.30 (m, 7 H), 7.50 (m, 1 H), 7.95 (br t, J=6.35 Hz, 1 H)。
【０５６９】
実施例１０１
４−［（｛２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル｝−アミノ）−メチル］−安息香酸メチルエステル
【０５７０】
【化１３９】
2007532653.tif 000140
【０５７１】
１−［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（５２２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から出発し、実施例１００に記載したものと同様の様式で、表題化合物を製造した。収量：３３２ｍｇ（５９％）；低分解能質量分析法(APCI) m/z 556 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 1.45 (d, J=1.71 Hz, 3 H), 1.46 (d, J=1.46 Hz, 3 H), 1.65 (ddd, J=14.40, 11.47, 3.17 Hz, 1 H), 1.76 (m, 1 H), 1.90 (m, 2 H), 2.39 (ddd, J=17.58, 3.42, 1.71 Hz, 1 H), 2.58 (dd, J=17.33, 4.39 Hz, 1 H), 3.26 (d, J=2.93 Hz, 1 H), 3.36 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 4.17 (m, 3 H), 4.51 (m, 1 H), 4.56 (d, J=6.35 Hz, 2 H), 7.39 (m, 4 H), 7.52 (m, 1 H), 7.94 (m, 2 H), 8.06 (br t, 1 H)。
【０５７２】
実施例１０２
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
【０５７３】
【化１４０】
2007532653.tif 000141
【０５７４】
１−［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（５２２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から出発し、実施例１００に記載したものと同様の様式で、表題化合物を製造した。収量：３３５ｍｇ（６３％）；低分解能質量分析法(APCI) m/z 528 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 1.45 (d, J=1.46 Hz, 3 H), 1.47 (d, J=1.46 Hz, 3 H), 1.64 (ddd, J=14.40, 11.23, 2.93 Hz, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 1.88 (m, 2 H), 2.39 (ddd, J=17.33, 3.42, 1.46 Hz, 1 H), 2.57 (dd, J=17.58, 4.64 Hz, 1 H), 3.28 (d, J=3.17 Hz, 1 H), 3.36 (m, 1 H), 3.75 (m, 3 H), 4.17 (m, 3 H), 4.41 (d, J=6.35 Hz, 2 H), 4.51 (ddd, J=15.87, 8.06, 3.91 Hz, 1 H), 6.87 (m, 2 H), 7.25 (m, 2 H), 7.37 (m, 2 H), 7.50 (m, 1 H), 7.89 (br t, J=6.35 Hz, 1 H)。
【０５７５】
実施例１０３
５−シクロプロピル２−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ベンジルアミド
【０５７６】
【化１４１】
2007532653.tif 000142
【０５７７】
１−［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−５−シクロプロピル２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４．８５ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）から出発し、実施例１００に記載したものと同様の様式で、表題化合物を製造した。収量：２．１１ｇ（４２％）；低分解能質量分析法(APCI) m/z 478 [M+H]+; 元素分析：C27H28F1N3O2/0.40 C4H8O2 として計算値: C, 66.99; H, 6.13; N, 8.19。実測値: C, 66.63; H, 6.10; N, 8.22。
【０５７８】
実施例１０４
５−シクロプロピル２−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸４−メトキシベンジルアミド
【０５７９】
【化１４２】
2007532653.tif 000143
【０５８０】
１−［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−５−シクロプロピル２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から出発し、実施例１００に記載したものと同様の様式で、表題化合物を製造した。収量：２４３ｍｇ（４８％）；低分解能質量分析法(APCI) m/z 508[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 0.97 (m, 2 H), 1.06 (m, 2 H), 1.63 (ddd, J=14.40, 11.23, 3.17 Hz, 1 H), 1.76 (m, 2 H), 1.94 (不明瞭 m, 2 H), 2.39 (ddd, J=17.57, 3.66, 1.71 Hz, 1 H), 2.57 (dd, J=17.33, 4.64 Hz, 1 H), 3.26 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 4.16 (m, J=2.44 Hz, 1 H), 4.29 (m, 2 H), 4.40 (d, J=6.34 Hz, 2 H), 4.50 (m, 1 H), 6.87 (m, 2 H), 7.23 (m, 4 H), 7.60 (m, 2 H), 7.76 (br t, J=5.86 Hz, 1 H)。
【０５８１】
実施例１０５
５−シクロプロピル２−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド
【０５８２】
【化１４３】
2007532653.tif 000144
【０５８３】
１−［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−５−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（７００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）から出発し、実施例１００に記載したものと同様の様式で、表題化合物を製造した。収量：２９８ｍｇ（４３％）；低分解能質量分析法 (APCI) m/z 492 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 0.66 (m, 2 H), 0.94 (m, 2 H), 1.72 (m, 3 H), 1.97 (m, 2 H), 2.40 (m, 1 H), 2.58 (ddd, J=17.34, 4.64, 3.17 Hz, 1 H), 2.93 (d, J=5.37 Hz, 3 H), 3.32 (br t, J=3.42 Hz, 1 H), 4.24 (m, 3 H), 4.55 (m, 1 H), 4.68 (d, J=7.33 Hz, 2 H), 7.25 (m, 5 H), 7.39 (d, J=4.15 Hz, 2 H), 7.62 (m, 2 H)。
【０５８４】
実施例１０６
２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ベンジルアミド
【０５８５】
【化１４４】
2007532653.tif 000145
【０５８６】
１−［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）から出発し、実施例１００に記載したものと同様の様式で、この化合物を製造した。収量：１６７ｍｇ（３５％）；低分解能質量分析法(APCI) m/z 548 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 1.46 (d, J=1.46 Hz, 3 H), 1.48 (d, J=1.71 Hz, 3 H), 1.63 (ddd, J=14.40, 11.47, 2.93 Hz, 1 H), 1.75 (m, 2 H), 1.90 (m, 1 H), 2.38 (ddd, J=17.58, 3.42, 1.71 Hz, 1 H), 2.56 (dd, J=17.58, 4.64 Hz, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 3.37 (m, 1 H), 4.18 (m, 3 H), 4.49 (m, 3 H), 7.23 (m, 1 H), 7.30 (m, 4 H), 7.42 (m, 1 H), 7.86 (m, 1 H), 7.91 (m, 1 H), 8.01 (t, J=6.35 Hz, 1 H)。
【０５８７】
実施例１０７
４−［（｛２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル｝−アミノ）−メチル］−安息香酸メチルエステル
【０５８８】
【化１４５】
2007532653.tif 000146
【０５８９】
１−［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）から出発し、実施例１００に記載したものと同様の様式で、この化合物を製造した。収量：１８６ｍｇ（３５％）；低分解能質量分析法(APCI) m/z 606 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 1.45 (d, J=2.20 Hz, 3 H), 1.47 (d, J=2.20 Hz, 3 H), 1.64 (ddd, J=14.16, 11.23, 2.93 Hz, 1 H), 1.75 (d, 1 H), 1.90 (m, 2 H), 2.38 (ddd, J=17.58, 3.42, 1.71 Hz, 1 H), 2.56 (dd, J=17.33, 4.39 Hz, 1 H), 3.36 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 4.18 (m, 3 H), 4.50 (m, 3 H), 7.39 (m, 3 H), 7.86 (ddd, J=7.32, 4.88, 1.95 Hz, 1 H), 7.90 (m, 3 H), 8.19 (t, J=6.35 Hz, 1 H)。
【０５９０】
実施例１０８
２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
【０５９１】
【化１４６】
2007532653.tif 000147
【０５９２】
１−［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）から出発し、実施例１００に記載したものと同様の様式で、この化合物を製造した。収量：２３９ｍｇ（４７％）；低分解能質量分析法(APCI) m/z 578 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 1.46 (d, J=1.71 Hz, 3 H), 1.48 (d, J=1.71 Hz, 3 H), 1.63 (ddd, J=14.28, 11.35, 2.93 Hz, 1 H), 1.74 (m,1 H), 1.89 (m, 2 H), 2.38 (ddd, J=17.58, 3.42, 1.71 Hz, 1 H), 3.35 (m,1 H), 3.40 (d, J=3.17 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 4.16 (m, 3 H), 4.40 (d, J=6.35 Hz, 2 H), 4.49 (m,1 H), 6.84 (m, 2 H), 7.22 (m, 2 H), 7.41 (dd, J=10.25, 8.79 Hz, 1 H), 7.85 (m, 1 H), 7.90 (dd, J=6.84, 2.20 Hz, 1 H), 7.97 (t, J=6.23 Hz, 1 H)。
【０５９３】
実施例１０９
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−イソプロピル−１−［２−（（Ｓ）−６−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ベンジルアミド
【０５９４】
【化１４７】
2007532653.tif 000148
【０５９５】
１−［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２３４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から出発し、実施例１００に記載したものと同様の様式で、この化合物を製造した。収量：１２１ｍｇ（５４％）；低分解能質量分析法(APCI) m/z 498 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δppm (d, J=7.08 Hz, 6 H), 1.59 (ddd, J=14.28, 11.35, 3.17 Hz, 1 H), 1.70 (m, J=14.31, 3.59, 3.59, 1.95 Hz, 1 H), 1.82 (m, 2 H), 2.37 (ddd, J=17.46, 3.54, 1.46 Hz, 1 H), 2.55 (dd, J=17.33, 4.64 Hz, 1 H), 3.12 (s, 1 H), 3.39 (m, 1 H), 4.04 (m, 2 H), 4.14 (m, 1 H), 4.44 (m,1 H), 4.50 (d, J=6.35 Hz, 2 H), 7.10 (m, 2 H), 7.24 (m, 1 H), 7.32 (m, 4 H), 7.48 (m, 1 H), 7.90 (br t, J=6.10 Hz, 1 H)。
【０５９６】
実施例１１０
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−ベンジルカルバモイル−５−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０５９７】
【化１４８】
2007532653.tif 000149
【０５９８】
５−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ベンジルアミド（１．５２ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）から出発し、実施例４、工程Ｃに記載したものと同様の様式で、表題化合物を製造した。収量：１．６９ｇ（１００％）；低分解能質量分析法(APCI) m/z 496 [M+H]+; 元素分析： C27H29F1N3Na1O5/1.4H2O として計算値: C, 59.75; H, 5.91; N, 7.74。実測値: C, 59.75; H, 5.75; N, 7.65。
【０５９９】
実施例１１１
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０６００】
【化１４９】
2007532653.tif 000150
【０６０１】
５−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸４−メトキシベンジルアミド（１．６６ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）から出発し、実施例４、工程Ｃに記載したものと同様の様式で、表題化合物を製造した。収量：１．７９ｇ（９９％）；低分解能質量分析法 (APCI) m/z 526 [M+H]+;  元素分析： C28H31F1N3Na1O6/0.9 H2O として計算値: C, 59.65; H, 5.86; N, 7.45。実測値: C, 59.69; H, 5.79; N, 7.40。
【０６０２】
実施例１１２
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−（ベンジル−メチル−カルバモイル）−５−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０６０３】
【化１５０】
2007532653.tif 000151
【０６０４】
５−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド（２８８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）から出発し、実施例４、工程Ｃに記載したものと同様の様式で、表題化合物を製造した。収量：３０５ｍｇ（９７％）；低分解能質量分析法 (APCI) m/z 510 [M+H]+; 元素分析： C28H31F1N3Na1O5/1.9H2O として計算値: C, 59.44; H, 6.20; N, 7.43。実測値: C, 59.43; H, 5.93; N, 7.39。
【０６０５】
実施例１１３
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−ベンジルカルバモイル−２−（４−クロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０６０６】
【化１５１】
2007532653.tif 000152
【０６０７】
工程Ａ
（ベンズヒドリリデン−アミノ）−酢酸メチルエステル
５００ｍｌ丸底フラスコ中、アルゴン雰囲気下で、ベンゾフェノンイミン（５１ｇ、２７３ｍｍｏｌ、Aldrich Chemical Co. ）、グリシンメチルエステル塩酸塩（３５ｇ、２７９ｍｍｏｌ、Aldrich Chemical Co. ）及びジクロロメタン（３４０ｍｌ）を混合した。混合物を室温で７２時間攪拌した。吸引濾過により固形物を除去し、ジエチルエーテルで洗浄した。減圧下、溶液を淡黄色油状物まで濃縮した。油状物をジエチルエーテル（２５０ｍｌ）で希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し濃縮すると淡黄色シロップを得た。真空下での乾燥により生成物が沈殿し、６４．９ｇの淡黄色プリズム状結晶を得た。MS (APCI) m/z 254 [M+H]+ ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 3.73 (s, 3H), 4.21 (s, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.29-7.51 (m, 6H), 7.66 (m, 2H)。
【０６０８】
工程Ｂ
２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２４ｍｌ、１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、Aldrich Chemical Co. ）を含んだ３頚丸底フラスコ（オーバーヘッド攪拌機、Ｎ２ライン及び熱電対を備えた）に、−３０℃で（ベンズヒドリリデン−アミノ）−酢酸メチルエステル（２１ｇ、８２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素陽圧下、−３０℃で３０分攪拌し、次ぎに塩化イソブチリル（９．９ｇ、９１．２ｍｍｏｌを２０ｍｌのＴＨＦに）を、圧力平衡化滴加ロートから３０分以上かけて滴加した。低温で反応液をさらに１時間攪拌し、ＨＣｌ（５５ｍｌ、３．０Ｍ）でクエンチした。沈殿した黄色スラリーを１５分攪拌し、減圧下で最少量まで濃縮した。残渣を水（３０ｍｌ）で希釈し、この混合物をジエチルエーテル（１５０ｍｌ）で２回洗浄した。水層を３頚丸底フラスコに戻し、２℃に冷却し、ニートの炭酸水素ナトリウムを少量ずつ加えることにより塩基性（ｐＨ９）とした。酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加え、混合物を攪拌して２℃へ平衡化し、次ぎに、塩化４−クロロベンゾイル（１５．４ｇ、８７．１ｍｍｏｌを５ｍｌのＴＨＦに）を、５℃以下に温度を維持するように、圧力平衡化ロートから加えた。４０分撹拌後、混合物を室温まで温め、分液ロートへ移した。水相を除き、廃棄した。有機相を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮すると黄色粉末を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１５％〜６０％酢酸エチル含有ヘキサン）により精製すると、所望の生成物として１２．０５ｇの綿毛状白色粉末を得た。MS (APCI) m/z 298 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 3.13 (セプテット, J = 6.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 5.58 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.78 (m, 2H), 8.01 (m,  一部交換されたH)。
【０６０９】
工程Ｃ
Ｎ−（１−ベンジルカルバモイル−３−メチル−２−オキソ−ブチル）−４−クロロ−ベンズアミド
２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル（１２．０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジノン（７０ｍｌ）溶液に、ベンジルアミン（４．８ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加えた。混合物を攪拌し、１６０℃に２時間加熱し、次ぎに冷却して冷水（５００ｍｌ）に注いだ。生じたスラリーを酢酸エチル（１５０ｍｌ）で２回抽出した。有機層を５％ＨＣｌ溶液で２回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると灰色がかった白色の粉末を得た。粉末を、真空オーブン中、４０℃で一夜、一定重量になるまで乾燥すると、１０．３ｇの所望の生成物及びエステルを得た。(APCI) m/z 371 [M-H]-。
【０６１０】
工程Ｄ
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−ベンジルカルバモイル−２−（４−クロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
Ｎ−（１−ベンジルカルバモイル−３−メチル−２−オキソ−ブチル）−４−クロロ−ベンズアミド（９．９ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）のｎ−ヘプタン（８０ｍｌ）溶液に、［（４Ｒ，６Ｒ）−６−（２−アミノ−エチル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５ｇ、５３ｍｍｏｌを２０ｍｌのヘプタンに）、安息香酸（９．８ｇ、８０ｍｍｏｌ）及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加えた。ヘプタンを満たしたディーン−スタークトラップ、凝縮器、窒素ガスラインを取り付け、混合物を一夜攪拌しながら加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、減圧下でスラリーとなるまで濃縮した。混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２ｘ１００ｍｌ）、水（３ｘ１００ｍｌ）、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮すると、赤−オレンジ色のガラス質物質を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％〜５０％酢酸エチル含有ヘキサン）により精製すると、保護イミダゾールアミドとして、４．８ｇの黄色ガラス質物質を回収した。ガラス質物質をジクロロメタン−２５％トリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）に溶解し、室温で１．６時間攪拌し、次ぎに１Ｍ  ＮａＯＨ溶液でクエンチし、塩基性とした（ｐＨ１１）。生成物の混合物を最少量まで濃縮し、逆相で精製し（半球形Ｃ１８、１００〜８０％水／３％ｎ−プロパノール含有アセトニトリル）、凍結乾燥すると、所望の生成物として、１．９２ｇの灰色がかった白色粉末を回収した。MS (APCI) m/z 514 [M+H]+; 元素分析： C27H31Cl1N3Na1O5/1.0 H2Oとして計算値: C, 58.53; H, 6.00; N, 7.58。実測値: C, 58.49; H, 6.17; N, 7.40。
【０６１１】
実施例１１４
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０６１２】
【化１５２】
2007532653.tif 000153
【０６１３】
２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステルから出発し、実施例１１３（工程Ｃ及びＤ）に記載したものと同様の様式で、この化合物を作製した。MS (APCI) m/z 544 [M+H]+；元素分析  C28H33Cl1N3Na1O6/1.15 H2Oとして計算値：C, 57.32; H, 6.06; N, 7.16。実測値：C, 57.22; H, 5.88; N, 7.01。
【０６１４】
実施例１１５
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−ベンジルカルバモイル−５−イソプロピル−２−（４−メトキシ−フェニル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０６１５】
【化１５３】
2007532653.tif 000154
【０６１６】
（ベンズヒドリリデン−アミノ）−酢酸ベンジルエステルから出発し、実施例１１３（工程Ｂ、Ｃ及びＤ）に記載したものと同様の様式で、この化合物を製造した。MS (APCI) m/z 510 [M+H]+; 元素分析：C28H34N3Na1O6/1.95 H2O: C, 59.34; H, 6.74; N, 7.41。実測値: C, 59.36; H, 6.62; N, 7.33。
【０６１７】
実施例１１６
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［５−イソプロピル−４−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−イミダゾール−１−イル］−ヘプタノエート
【０６１８】
【化１５４】
2007532653.tif 000155
【０６１９】
（ベンズヒドリリデン−アミノ）−酢酸ベンジルエステルから出発し、実施例１１３（工程Ｂ、Ｃ及びＤ）に記載したものと同様の様式で、この化合物を製造した。MS (APCI) m/z 540 [M+H]+; 元素分析：C29H36N3Na1O7/1.35 H2Oとして計算値: C, 59.45; H, 6.66; N, 7.17。実測値: C, 59.37; H, 6.72; N, 7.16。
【０６２０】
実施例１１７
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［５−イソプロピル−４−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−イミダゾール−１−イル］−ヘプタノエート
【０６２１】
【化１５５】
2007532653.tif 000156
【０６２２】
（ベンズヒドリリデン−アミノ）−酢酸メチルエステルから出発し、実施例１１３（工程Ｂ、Ｃ及びＤ）に記載したものと同様の様式で、この化合物を製造した。MS (APCI) m/z 540 [M+H]+; 元素分析：C29H36N3Na1O7/1.30 H2Oとして計算値: C, 59.54; H, 6.65; N, 7.18。実測値: C, 59.60; H, 6.74; N, 7.14。
【０６２３】
実施例１１８
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０６２４】
【化１５６】
2007532653.tif 000157
【０６２５】
１−［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（３００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１７０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ−一水化物（１４０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液を室温で３０分攪拌した。２−（３−クロロ−フェニル）−エチルアミン（１０２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物一夜攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル及び水間に分配した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮すると黄色ガラス質物質を得た。粗ガラス質物質を３０％トリフルオロ酢酸／ＣＨ２Ｃｌ２溶液（４ｍｌ）に溶解し、１時間攪拌した。反応混合物を冷却し（氷浴）、水で希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨの添加により塩基性となし、減圧下で最少量まで濃縮した。カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／水、０〜８０％（３％ｎ−プロパノール））により精製し、凍結乾燥すると、灰色がかった白色粉末として所望の生成物を得た：収量２３３ｍｇ；MS (APCI) m/z 546 [M+H]+ ；元素分析： C28H32Cl1F1N3Na1O5/1.0 H2Oとして計算値: C, 57.30; H, 5.71; N, 7.22。実測値: C, 57.39; H, 5.85; N, 7.17。
【０６２６】
実施例１１９
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０６２７】
【化１５７】
2007532653.tif 000158
【０６２８】
１−［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸から出発し、実施例１１８に記載されたものと同様の様式で、この化合物を製造した。MS (APCI) m/z 524 [M+H]+; 元素分析：C29H33F1N3Na1O5/1.2 H2O として計算値: C, 61.41; H, 6.29; N, 7.41。実測値: C, 61.20; H, 5.92; N, 7.44。
【０６２９】
実施例１２０
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルカルバモイル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０６３０】
【化１５８】
2007532653.tif 000159
【０６３１】
１−［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸から出発し、実施例１１８に記載されたものと同様の様式で、この化合物を製造した。MS (APCI) m/z 558 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δppm 1.26 (d, J =  7.1 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40 (dt,一部不明瞭, J = 9.4, 4.9 Hz, 1H), 1.51 (dt, J = 13.9, 8.1 Hz, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 2.16 (dd, J = 15.1, 7.3 Hz, 1H), 2.22 (dd, J = 14.9, 5.4 Hz, 1H), 3.30 (セプテット, 一部不明瞭, J = 7.1 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 11.0, 5.6 Hz, 1H), 3.66 ( m, 2H), 3.93 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 4.93 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.19 (m, 4H), 7.34 (m, 2H), 7.56 (m, 2H)。
【０６３２】
実施例１２１
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−（（Ｒ）−２−フェニル−プロピルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０６３３】
【化１５９】
2007532653.tif 000160
【０６３４】
１−［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸から出発し、実施例１１８に記載されたものと同様の様式で、この化合物を製造した。MS (APCI) m/z 526 [M+H]+; 元素分析：C29H35F1N3Na1O5/1.70 H2Oとして計算値: C, 60.24; H, 6.69; N, 7.27。実測値: C, 60.00; H, 6.38; N, 7.15。
【０６３５】
実施例１２２
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−エチルカルバモイル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０６３６】
【化１６０】
2007532653.tif 000161
【０６３７】
１−［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸から出発し、実施例１１８に記載されたものと同様の様式で、この化合物を製造した。MS (APCI) m/z 576 [M+H]+; 元素分析：C29H34Cl1F1N3Na1O6/1.34 H2Oとして計算値: C, 55.98; H, 5.94; N, 6.75。実測値: C, 55.59; H, 5.94; N, 6.68。
【０６３８】
実施例１２３
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−（（Ｓ）−１−メチル−３−フェニル−プロピルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０６３９】
【化１６１】
2007532653.tif 000162
【０６４０】
１−［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸から出発し、実施例１１８に記載されたものと同様の様式で、この化合物を製造した。MS (APCI) m/z 540 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δppm 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.39 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 1.43 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 6H), 1.51 (dt, J = 13.9, 8.2 Hz, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.75 (m, 3H), 2.16 (dd, J = 15.2, 7.3 Hz, 1H), 2.22 (dd, J = 14.9, 5.1 Hz, 1H),  2.60 (m, 2H), 3.39 (セプテット, J = 7.1 Hz, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.93 (m, 3H), 4.14 (ddd, J = 14.7, 11.1, 5.3 Hz, 1H), 7.01-7.23 (m, 7H), 7.55 (m, 2H)。
【０６４１】
実施例１２４
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［２−（３−フルオロフェニル）−エチルカルバモイル］−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０６４２】
【化１６２】
2007532653.tif 000163
【０６４３】
１−［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸から出発し、実施例１１８に記載されたものと同様の様式で、この化合物を製造した。MS (APCI) m/z 530 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.39 (d, J = 7.1,  Hz, 3H), 1.40 (d, J = 7.1,  Hz, 3H), 1.42 (t, 一部不明瞭, J = 4.9 Hz, 1H), 1.51 (dt, J = 13.9, 8.3 Hz, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 2.16 (dd, J = 15.1, 7.3 Hz, 1H), 2.22 (dd, J = 15.1, 5.4 Hz, 1H), 2.81 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.35 (セプテット, J = 6.8 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 4.13 (ddd, J = 14.8, 11.1, 5.1 Hz, 1H), 6.83 (td, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 6.94 (dt, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13-7.23 (m, 3H), 7.49-7.57 (m, 2H)。
【０６４４】
実施例１２５
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メトキシメチル−２−フェニル−エチルカルバモイル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０６４５】
【化１６３】
2007532653.tif 000164
【０６４６】
１−［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸から出発し、実施例１１８に記載されたものと同様の様式で、この化合物を製造した。MS (APCI) m/z 572 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.43 (dt, J = 13.9, 4.8 Hz, 1H), 1.53 (dt, J = 13.9, 8.1 Hz, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 2.18 (dd, J = 15.1, 7.3 Hz, 1H), 2.24 (dd, J = 15.1, 5.4 Hz, 1H),  3.28 (m,  4H), 3.32 (セプテット, 一部不明瞭, J = 6.8 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 9.5, 6.6 Hz, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.89-4.02 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.26 (td, J = 6.0, 5.1, 4.8 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.12-7.25 (m, 5H), 7.34 (見かけの d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.58 (m, 2H)。
【０６４７】
実施例１２６
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−｛２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−イミダゾール−１−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
１−［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸から出発し、実施例１１８に記載されたものと同様の様式で、この化合物を製造した。MS (APCI) m/z 542 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.40 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 1.14 (m, 一部不明瞭, 1H), 1.51 (dt, J = 13.9, 8.1 Hz, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 2.16 (dd, J = 15.1, 7.3 Hz, 1H), 2.22 (dd, J = 14.9, 5.1 Hz, 1H), 2.72 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.36 (セプテット, 一部不明瞭, J = 6.8 Hz, 1H), 3.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.66 (m, 4H), 3.91 (m, 一部不明瞭, 1H), 3.98 (dd, J = 10.7, 5.1 Hz, 1H), 4.13 (ddd, J = 16.1, 11.5, 5.1 Hz, 1H), 6.75 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.52 (m, 2H)。
【０６４８】
実施例１２７
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−エチルカルバモイル］−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０６４９】
【化１６４】
2007532653.tif 000165
【０６５０】
１−［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸から出発し、実施例１１８に記載されたものと同様の様式で、この化合物を製造した。MS (APCI) m/z 604 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.25 (dd, J = 6.8, 4.9 Hz, 3H), 1.36 (dd, J = 7.1, 2.7 Hz, 3H), 1.41 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 2.16 (ddd, J = 15.1, 7.5, 1.6 Hz, 1H), 2.22 (ddd, J = 15.2, 5.4, 2.1 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 3.29 (m, 一部不明瞭, 1H), 3.52 (dd, J = 11.1, 5.5 Hz, 0.66H), 3.60 (dd, J = 11.5, 4.2 Hz, 0.33H), 3.68 (dd, 一部不明瞭, J =11.2, 6.6 Hz, 0.66H), 3.65 (m, 不明瞭, 1H), 3.77 (dd, J = 11.5, 5.9 Hz, 0.33H), 3.87-4.01 (m, 2H), 4.07-4.21 (m, 2H), 4.91 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.55 (m, 2H)。
【０６５１】
実施例１２８
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−（（Ｓ）−２−フェニル−プロピルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０６５２】
【化１６５】
2007532653.tif 000166
【０６５３】
１−［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸から出発し、ＰＦ−０２３０９０８１−０２に記載されたものと同様の様式で、この化合物を製造した。MS (APCI) m/z 526 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.36-1.44 (m, 7H), 1.51 (dt, J = 13.9, 8.1 Hz, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 2.16 (dd, J = 14.9, 7.3 Hz, 1H), 2.22 (dd, J = 15.1, 5.4 Hz, 1H), 2.95 (セプテット, J = 7.1 Hz, 1H), 3.28-3.50 (m, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 10.9, 5.3 Hz, 1H), 4.12 (ddd, J = 14.8, 11.1, 5.1 Hz, 1H), 7.06-7.25 (m, 7H), 7.50 (m, 2H), 7.63 (t, J = 6.0 Hz, 一部交換されたアミドH)。
【０６５４】
実施例１２９
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−（２−ピリジン−４−イル−エチルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０６５５】
【化１６６】
2007532653.tif 000167
【０６５６】
１−［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸から出発し、実施例１１８に記載されたものと同様の様式で、この化合物を製造した。MS (APCI) m/z 513 [M+H]+; 元素分析：C27H32F1N4Na1O5/1.6 H2Oとして計算値: , 57.56; H, 6.30; N, 9.94。実測値: C, 57.49; H, 6.00; N, 9.84。
【０６５７】
実施例１３０
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−｛２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−［２−（４−スルファモイル−フェニル）−エチルカルバモイル］−イミダゾール−１−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０６５８】
【化１６７】
2007532653.tif 000168
【０６５９】
１−［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸から出発し、実施例１１８に記載されたものと同様の様式で、この化合物を製造した。MS (APCI)+ m/z 591 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δppm 1.40 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.41 (m, 一部不明瞭, 1H), 1.51 (dt, J = 13.8, 8.1 Hz, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 2.16 (dd, J = 15.0, 7.3 Hz, 1H), 2.22 (dd, J = 15.0, 5.4 Hz, 1H), 2.88 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.36 (セプテット, J = 7.1 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.98 (見かけの dd, J = 10.9, 5.0 Hz, 1H), 4.13 (見かけの ddd, J = 15.1, 11.2, 5.1 Hz, 1H), 7.17 (見かけの t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 (m 2H), 7.74 (見かけの d, J = 8.3 Hz, 2H)。
【０６６０】
実施例１３１
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−（（Ｒ）−１−カルバモイル−２−フェニル−エチルカルバモイル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０６６１】
【化１６８】
2007532653.tif 000169
【０６６２】
１−［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸から出発し、実施例１１８に記載されたものと同様の様式で、この化合物を製造した。MS (APCI) m/z 555 [M+H]+; 元素分析：C29H34F1N4Na1O6/2.8 H2Oとして計算値: C, 55.55; H, 6.37; N, 8.94。実測値: C, 55.20; H, 6.29; N, 8.77。
【０６６３】
実施例１３２
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−（２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０６６４】
【化１６９】
2007532653.tif 000170
【０６６５】
１−［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸から出発し、実施例１１８に記載されたものと同様の様式で、この化合物を製造した。MS (APCI) m/z 513 [M+H]+; 元素分析：C27H32F1N4Na1O5/1.0 H2Oとして計算値: C, 58.69; H, 6.20; N, 10.14。実測値: C, 58.46; H, 6.28; N, 10.00。
【０６６６】
実施例１３３
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［２−（４−フルオロフェニル）−エチルカルバモイル］−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０６６７】
【化１７０】
2007532653.tif 000171
【０６６８】
１−［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸から出発し、実施例１１８に記載されたものと同様の様式で、この化合物を製造した。MS (APCI) m/z 530 [M+H]+; 元素分析：C28H32F2N3Na1O5/0.95 H2Oとして計算値: C, 59.14; H, 6.01; N, 7.39。実測値: C, 58.97; H, 5.90; N, 7.30。
【０６６９】
実施例１３４
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−（１−メチル−３−フェニル−プロピルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０６７０】
【化１７１】
2007532653.tif 000172
【０６７１】
１−［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸から出発し、実施例１１８に記載されたものと同様の様式で、この化合物を製造した。MS (APCI) m/z 540 [M+H]+; 元素分析：C30H37F1N3Na1O5/1.85 H2Oとして計算値: C, 60.56; H, 6.90; N, 7.06。実測値: C, 60.43; H, 6.97; N, 7.00。
【０６７２】
実施例１３５
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０６７３】
【化１７２】
2007532653.tif 000173
【０６７４】
１−［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸から出発し、実施例１１８に記載されたものと同様の様式で、この化合物を製造した。MS (APCI) m/z 542 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.32 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.38 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40 (m, 一部不明瞭, 1H), 1.51 (dt, J = 13.9, 8.2 Hz, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 2.16 (dd, J = 15.1, 7.3 Hz, 1H), 2.22 (dd, J = 15.1, 5.1 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 13.7, 7.6 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H), 3.33 (セプテット, J = 7.1 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.98 (dd, J = 10.7, 5.4 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 11.0, 4.9 Hz, 1H), 4.17 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.19 (m, 6H), 7.56 (m, 2H)。
【０６７５】
実施例１３６
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−｛２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−イミダゾール−１−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
【０６７６】
【化１７３】
2007532653.tif 000174
【０６７７】
１−［２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸から出発し、実施例１１８に記載されたものと同様の様式で、この化合物を製造した。MS (APCI) m/z 542 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.39 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.39 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40 (m, 一部不明瞭, 1H), 1.51 (dt, J = 14.0, 8.2 Hz, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 2.15 (dd, J = 15.1, 7.8, 1H), 2.22 (dd, J = 15.1, 5.1, 1H), 2.75 (t, 見かけの, J = 7.6 Hz, 2H), 3.35 (セプテット, J = 7.1 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 8.1, 6.8 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.66 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 11.0, 5.4 Hz, 1H), 4.12 (ddd, J = 14.6, 11.0, 4.9 Hz, 1H), 6.65 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.0 Hz, 1H), 6.74 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.51 (m, 2H)。
【０６７８】
実施例１３７
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート・ナトリウム塩
【０６７９】
【化１７４】
2007532653.tif 000175
【０６８０】
工程Ａ
（４Ｒ，６Ｒ）−（６−｛２−［４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（４Ｒ，６Ｒ）−１−［−２−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（５．０ｇ、９．９ミリモル）（実施例２）のトルエン（１２５ｍＬ）溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）（２．４ｍＬ、３．０ｇ、１１ミリモル）、続いてトリエチルアミン（２．２ｍＬ、１．６ｇ、７．２ミリモル）を加えた。反応混合物を３時間還流し、室温まで冷却した。ベンジルアルコール（１．５ｍＬ、１．６ｇ、１５ミリモル）を加え、反応混合物を３日間攪拌した。反応混合物を蒸発させると褐色油状物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中に６０％エチルアセテート、濃度勾配溶離）により精製すると、０．７８ｇ（３２％ｃｈｒ）の所望の生成物を黄褐色粘着性固形物として得た：MS(APCI+) m/z 610; H1 NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 8.60, 7.10-7.70, 5.05, 3.75-4.10, 2.90, 2.10-2.30, 0.95-1.70。
【０６８１】
工程Ｂ
（４，６）−｛２−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
（４Ｒ，６Ｒ）−（６−｛２−［４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４９ｇ、０．８０ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、５ｍＬのトリフルオロ酢酸（７．５ｇ、６５ミリモル）を加えた。反応混合物を、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を２００ｍＬのジクロロメタン及び１００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈した。固体炭酸水素ナトリウムをｐＨ＝９になるまで加えた。有機層を分離し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を蒸発させると、淡黄色の発泡性固形物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール中に９５％酢酸エチル）による精製で、２６９ｍｇ（６８％）の所望の生成物を淡黄色の発泡性固形物として得た：mp 86-90 ℃; MS(APCI+)m/z496。
【０６８２】
工程Ｃ
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート・ナトリウム塩
（４Ｒ，６Ｒ）−｛２−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（０．２４ｇ、０．４７ミリモル）のメタノール（６ｍＬ）溶液に、０．５１ｍＬの１．０２８Ｎ  ＮａＯＨ（０．０２ｇ、０．５２ミリモル）水溶液を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次ぎに真空下で蒸発させると、黄色油状物を得、それを５０ｍＬの無水ジエチルエーテル中、室温で１８時間摩砕した。混合物を濾過して固形物を集め、それを無水ジエチルエーテルですすぎ、次ぎに乾燥させると、１９８ｍｇ（７８％）の所望の生成物を、灰色がかった白色固形物として得た：MS(APCI+)m/z 514; 1H NMR (400MHz DMSO-d6) δ 8.65, 7.20-7.60, 5.05, 4.90, 3.80-4.10, 3.50-3.70, 2.90, 1.1-1.95。
【０６８３】
実施例１３８〜４２３を、以下の表Ｉ（ラクトン）及び表ＩＩ（塩）に作表した。以下の実施例の、各化合物のＮＭＲデータは、分子構造と一致した。
【０６８４】
【表１】
2007532653.tif 000176
【０６８５】
【表２】
2007532653.tif 000177
【０６８６】
【表３】
2007532653.tif 000178
【０６８７】
【表４】
2007532653.tif 000179
【０６８８】
【表５】
2007532653.tif 000180
【０６８９】
【表６】
2007532653.tif 000181
【０６９０】
【表７】
2007532653.tif 000182
【０６９１】
【表８】
2007532653.tif 000183
【０６９２】
【表９】
2007532653.tif 000184
【０６９３】
【表１０】
2007532653.tif 000185
【０６９４】
【表１１】
2007532653.tif 000186
【０６９５】
【表１２】
2007532653.tif 000187
【０６９６】
【表１３】
2007532653.tif 000188
【０６９７】
【表１４】
2007532653.tif 000189
【０６９８】
【表１５】
2007532653.tif 000190
【０６９９】
【表１６】
2007532653.tif 000191
【０７００】
【表１７】
2007532653.tif 000192
【０７０１】
【表１８】
2007532653.tif 000193
【０７０２】
【表１９】
2007532653.tif 000194
【０７０３】
【表２０】
2007532653.tif 000195
【０７０４】
【表２１】
2007532653.tif 000196
【０７０５】
【表２２】
2007532653.tif 000197
【０７０６】
【表２３】
2007532653.tif 000198
【０７０７】
【表２４】
2007532653.tif 000199
【０７０８】
【表２５】
2007532653.tif 000200
【０７０９】
【表２６】
2007532653.tif 000201
【０７１０】
【表２７】
2007532653.tif 000202
【０７１１】
【表２８】
2007532653.tif 000203
【０７１２】
【表２９】
2007532653.tif 000204
【０７１３】
【表３０】
2007532653.tif 000205
【０７１４】
【表３１】
2007532653.tif 000206
【０７１５】
実施例４２４
ナトリウム；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−ベンジルカルバモイル−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノエート
工程Ａ
（ベンズヒドリリデンアミノ）−酢酸ベンジルエステル
３頚の５Ｌ丸底フラスコに、機械式攪拌機、Ｊ−ＫＥＭ温度プローブ、及びバブラーに連結されたＮ２導入アダプターを備え付けた。丸底フラスコにグリシンベンジルエステル塩酸塩（５０５．２ｇ、２．５１ｍｏｌ、１．０当量）及びＣＨ２Ｃｌ２（３．０Ｌ）を加えた。乳状白色反応混合物を、ベンゾフェノンイミン（４７１．１ｇ、９７％、２．６ｍｏｌ、１．００当量）で処理すると、発熱（＋４．５℃）が観察された。反応混合物を２０℃で３時間攪拌すると、ＴＬＣ（５０％酢酸エチル／ヘプタン）は出発物質の痕跡を示した。追加のベンゾフェノンイミン（２５．０ｇ、０．１４ｍｏｌ）を反応混合物に加え、混合物を２０℃で１５時間攪拌した。ＴＬＣで反応の完了を確認した。塩化アンモニウムを除去するため、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、フィルターケーキをＣＨ２Ｃｌ２（１．５Ｌ）ですすいだ。濾液を真空下で濃縮すると白色固形物を得、それを真空下で乾燥させると、所望の粗生成物を得た：８７８．７ｇ（１０６％）；1H-NMR(DMSO-d6): δ 7.53-7.25 (m, 13H), 7.12 (dd, 2H), 5.10 (s, 2H), 及び 4.17 (s, 2H)。HPLC 純度: > 95%。
【０７１６】
工程Ｂ
２−アミノ−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸ベンジルエステル塩酸塩
３頚の３Ｌ丸底フラスコに、磁気攪拌子、Ｊ−ＫＥＭ温度プローブ、追加のロート及びバブラーに連結されたＮ２導入アダプターを備え付けた。フラスコにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１２．０ｇ、９９８ｍｍｏｌ、１．５３当量）及びＴＨＦ（７５０ｍＬ）を加えた。白色懸濁液を−７０℃に冷却し、（ベンズヒドリリデンアミノ）−酢酸ベンジルエステル（２１５．０ｇ、６５８ｍｍｏｌ、１．００当量）をＴＨＦ（７００ｍＬ）溶液として加えた。オレンジ色溶液を、−７０℃で３０分攪拌し、次ぎにカニューレを通し、−７０℃で塩化イソブチリル（１００．０ｍＬ、１０１ｇ、９４７ｍｍｏｌ、１．４５当量）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に移した。反応温度が−５０℃以上に温まらないような、添加の速度であった。添加完了後、反応混合物を−５０℃に１時間保ち、次ぎに−３０℃まで温めた。この温度にて、３Ｍ  ＨＣｌ（６７０ｍＬ、２．０ｍｏｌ、３．１当量）で反応をクエンチした。冷却浴を除き、反応混合物を２０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮すると、黄色残渣を得、それを水（４００ｍＬ）に再溶解した。ベンゾフェノン副産物を、ジエチルエーテル（２ｘ４００ｍＬ）での抽出により除去し、水層を真空下で濃縮すると淡黄色残渣を得、共沸的に水を除去するため、ロータリーエバポレーターでメタノール（２ｘ５００ｍＬ）から２回濃縮した。生じた残渣を無水メタノール（５００ｍＬ）に再溶解し、塩化カリウム（ＫＣｌ，〜８２．０ｇ）を吸引濾過により除去した。淡黄色濾液を真空下で濃縮すると、淡黄色残渣を得た（１６、１４３．１ｇ、８１％）。1H-NMR (DMSO-d6): δ 9.08 (s, 3H, NH3Cl), 7.41-7.31 (m, 5H), 5.48 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.05 (sept, 1H), 1.08 (d, 3H, CH3), 及び 0.90 (d, 3H, CH3).  HPLC 純度: 88.2%.  MS: (M-HCl)= 235. この粗残渣１６は、水に対して粗１６が１：１ｗｔ／ｗｔの比から再結晶することが可能であり、＞９９％ＨＰＬＣ純度の１６を得た。
【０７１７】
工程Ｃ
２−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸ベンジルエステル
４頚の５Ｌ丸底フラスコに、Ｊ−ＫＥＭ温度プローブ及び機械式攪拌機を備え付けた。フラスコに２−アミノ−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸ベンジルエステル塩酸塩（４２７．８ｇ、９９．６％ＨＰＬＣ純度、１．５７ｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１．０Ｌ）を加えた。得られた溶液を０℃に冷却し、炭酸カリウム（５４６ｇ、３．９５ｍｏｌ、２．５１当量）の脱イオン水（１．５Ｌ）溶液で処理すると、クリーム状の反応混合物を生じた。炭酸カリウム添加の間、ポット温度を５℃以下に維持した。混合物に、０℃で、塩化４−フルオロベンゾイル（２０９ｍＬ、２７６ｇ、１．７４ｍｏｌ、１．１１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）溶液を、ポット温度が５℃以下に保たれるような速度で加えた。２０分後、ＴＬＣ（５０％酢酸エチル／５０％ヘキサン）は反応の完了を示し、相分離で生成物含有黄色有機下層を得た。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１ｘ７５０ｍＬ）で抽出し、廃棄した。合わせた有機層を０．２Ｍ  ＨＣｌ（１ｘ９０ｍＬ）で洗浄し、水（１ｘ２Ｌ、脱イオン水）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。黄色濾液を真空下で濃縮すると、淡黄色固形物を与え（５８３．５ｇ、１０４％）、ＭＴＢＥ（１Ｌ）及びヘプタン（２．５Ｌ）の還流混合物から再結晶すると固形物を得、濾過により集め、ヘプタン（２ｘ０．５Ｌ）で洗浄した。この物質を真空下（３５℃）で１２時間乾燥すると、所望の生成物を灰色がかった白色固形物として得た：５０４．０ｇ（９０％）；1H-NMR (CDCl3): δ 7.86 (m, 2H), 7.41-7.10 (m, 7H), 5.59 (d, 1H), 5.27 (dd, 2H), 3.05 (m, 1H), 1.21 (d, 3H), 及び 1.19 (d, 3H);  19F-NMR (CDCl3): -107.54; 低分解能質量分析法 (APCI) m/z 358 [M+H]+。
【０７１８】
工程Ｄ
Ｎ−（１−ベンジルカルバモイル−３−メチル−２−オキソ−ブチル）−４−フルオロベンズアミド
４頚の３Ｌ丸底フラスコに、Ｊ−ＫＥＭ温度プローブ、磁気攪拌子、Ｎ２導入アダプターを経てバブラーに連結された凝縮器、及び追加のロートを備え付けた。フラスコに、２−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸ベンジルエステル（２００．０ｇ、０．５６ｍｏｌ、１．００当量）及びＮＭＰ（８５０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を１６０℃に加熱し、ニートのベンジルアミン（６５．０ｍＬ、３１．４８ｇ、０．２９ｍｏｌ、１．０５当量）を一度に加えた。反応混合物を、１６０℃に３時間維持すると、ＴＬＣ及びＨＰＬＣ（５０：５０酢酸エチル／ヘキサン）は、所望の生成物及び非常に少量の出発物質を示した。反応混合物を７５℃に冷却し、ＮＭＰ（〜６００ｍＬ）を減圧蒸留により除去した。濃縮した反応混合物を冷食塩水（１．５Ｌ；およそ１：２氷／水）に少量ずつ注ぎ、酢酸エチル（１Ｌ）で希釈した。有機層を集め、水層を酢酸エチル（１ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル濾液を真空下で濃縮すると、ベージュ色の固形物を得た（〜２８４ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲは、固形物残渣中のＮＭＰをまだ示した。固形物残渣を酢酸エチル（１．５Ｌ）に再溶解し、１／２飽和食塩水溶液（２ｘ２Ｌ；１Ｌ飽和食塩水）で洗浄した。有機層を集め、真空下で濃縮すると、淡黄色固形物を得た（〜２５４ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲは、粗固形物中の非常に少量のＮＭＰを示した。機械式攪拌機を使用し、粗固形物（〜２５４ｇ）を、無水ＥｔＯＨ（７００ｍＬ）及び脱イオン水（７００ｍＬ）から再結晶すると、灰色がかった白色固形物を与えた。灰色がかった白色固形物を濾過により集め、フード中で１５時間以上風乾した。灰色がかった白色固形物（〜４００ｇ、湿潤）を無水エタノール（６００ｍＬ）及び脱イオン水（６００ｍＬ）に再スラリー化し、濾過して集め、真空下、７５℃で乾燥すると（１６時間）、所望の生成物を灰色がかった白色固形物として得た：（１１２．３ｇ、収率５６％、９０％ＨＰＬＣ純度）；1H-NMR (CDCl3): δ 7.83 (m, 2H), 7.78, (d, 1H), 7.41-7.10 (m, 6H), 5.33 (d, 1H), 4.42 (m, 2H), 3.15 (m, 1H),及び 1.10 (m, 6H);  19F-NMR (CDCl3): -106.95;  低分解能質量分析法 (APCI) m/z 357 [M+H]+。
【０７１９】
工程Ｅ
［（４Ｒ，６Ｒ）−６−（２−アミノ−エチル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５ガロンのステンレス鋼反応器に、２５０ｇのＲａ−Ｎｉ、（（４Ｒ，６Ｒ）−６−シアノメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｋｇ，３．７１ｍｏｌ）、トルエン（６Ｌ）、メタノール（６７５ｍＬ）及び６．５Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（８００ｍＬ）を加えた。反応器を封じ、Ｎ２で３．５バールまで圧力試験し、３．５バールのＮ２で３回パージした。攪拌しないで、反応器を３回、３．５バールまでＨ２でパージした。反応器をＨ２で３．５バールまで加圧した後、反応液を２〜６時間攪拌すると、３０〜４０℃への少しの発熱が観察された。Ｈ２取り込みが止むまで攪拌を続け、次ぎに反応混合物を３０〜４０℃でさらに３０分攪拌した。混合物を２０〜２５℃に冷却し、Ｈ２源及びかき混ぜ機のスイッチを切り、Ｈ２を反応器から排出した。かき混ぜ機のスイッチを入れ、ステンレス鋼反応器を３回、３．５バールまでＮ２でパージした。消費したＮｉ触媒を、窒素の層下で濾過し、ステンレス鋼反応器及び消費した触媒床をトルエン（２５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を、真空下、５５℃の最高温度で、およそ５００ｍＬの容量まで濃縮した。［注：真空は窒素で戻された］。飽和塩化ナトリウム溶液を加え、窒素下で１０分攪拌した。かき混ぜを中止し、相を分離した。下層の水層を廃棄し、有機層を濃縮すると、所望の生成物を黄色油状物として得た：（１．０５４ｋｇ、１０４％、〜７％の残留トルエン）；1H-NMR (400 MHz,CDCl3): δ 4.23-4.19 (m, 1H), 3.99-3.95 (m, 1H), 2.74 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.40-2.36 (m, 1H), 2.27-2.22 (m, 1H), 1.58-1.41 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.31 (s, 6H), 0.89 (s, 9H); 低分解能質量分析法 (APCI) m/z 273 [M+H]+。
【０７２０】
工程Ｆ
２−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ベンジルアミド
機械式攪拌機、Ｊ−ＫＥＭ／加熱マントル装備及びディーン−スタークトラップ（凝縮器付き）を備えた、２Ｌの３頚丸底フラスコに、Ｎ−（１−ベンジルカルバモイル−３−メチル−２−オキソ−ブチル）−４−フルオロベンズアミド（１２３．０ｇ、３４５．１ｍｍｏｌ）、安息香酸（６３．０ｇ、５１７．５ｍｍｏｌ、１．５当量）及びヘプタン（７００ｍＬ）の混合物を加えた。このスラリーに、［（４Ｒ，６Ｒ）−６−（２−アミノ−エチル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１９．４ｇ、４１４．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応器を窒素でパージし、反応中に形成される水を共沸的に除去するため、１４時間以上加熱還流した（およそ９９℃）。１４時間後、ＴＬＣ（１：１ヘプタン：酢酸エチル）によると、少量の出発物質が残っていた。少量のＴＢＩＡ（５．０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、０．０６当量）を反応器に加え、混合物をさらに２時間、還流温度で攪拌すると、その時点以後は、もはや出発物質は残っていないことをＴＬＣが示した。反応器を３０℃に冷却し、内容物を酢酸エチル（６００ｍＬ）で完全に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２ｘ４００ｍＬ）で洗浄し、１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次ぎに真空下で濃縮すると、４００．１ｇの非常に濃厚なオレンジ色の油性固形物を得た。この固形物を、４０℃に加熱しながら（溶解困難）ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）に溶解した。溶液に、前もって混合した濃ＨＣｌ（１３６ｇ）及び水（４００ｍＬ）の溶液を加え、溶液を４０℃に再加熱し、この温度で２時間以上保った。反応器の壁をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗い流し、さらに１時間後のＴＬＣは、主としてジオールｔｅｒｔ−ブチルエステルであることを示した。反応混合物にＭＴＢＥ（５００ｍＬ）を加え、続いて前もって混合したＮａＯＨ（１１０ｇ）及び水（２００ｍＬ）の溶液を徐々に加えた（〜１０分）。この時点で、混合物のｐＨは１３．０であり、ポット温度はほとんど５０℃まで上昇していた。反応液を攪拌し、２時間以上かけて徐々に２３℃まで冷却すると、その時点以後のＴＬＣ（６：１酢酸エチル：ヘプタン）は、すべてのｔｅｒｔ−ブチルエステルが消費されていることを示した（ベースラインのみ残っている）。混合物をさらなるＭＴＢＥ（１Ｌ）及び水（５００ｍＬ）で希釈し、相を分離した。下層の生成物含有水性層をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で再び抽出し、とっておいた。合わせたＭＴＢＥ層を５％ＮａＯＨ溶液（２００ｍＬ）で激しく洗浄し、廃棄した。水性抽出物を合わせ、７０℃での完全な真空を使用し、ロータリーエバポレーターを用いておよそ１／２の容量まで蒸留した（注意！猛烈な突沸が起こり得る；大きな丸底フラスコ及びこの濃度のための突沸トラップを使用する）。混合物を２３℃で攪拌し、６Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ、１分以上かけて加える）で処理すると、この時点で混合物は混濁し始めた。この懸濁液のｐＨは７．０であった（ｐＨはｐＨメーターで測定した）。この混合物に酢酸エチル（８００ｍＬ）を加え、混合物を激しく攪拌した。次ぎに混合物に、水層（相カット；下層）のｐＨが５．５になるまで６Ｎ  ＨＣｌを加えた。このｐＨを達成する��め、総計で、追加の６Ｎ  ＨＣｌ（７５ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機上層をとっておいた。水層は、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出して廃棄した。合わせた有機物を水で洗浄し、真空下で濃縮すると、１７５ｇのオレンジ色の油状物を得、それは真空下でわずかに発泡する。この混合物に、１％ＨＣｌ（１ｍＬ）及びトルエン（９００ｍＬ）を加え、反応混合物は、ディーン−スタークトラップを付けて２．５時間加熱還流した［注：還流近くまでは完全な溶液ではない］。ＴＬＣは、ラクトンへの明瞭な変換を示した。反応混合物を３０℃に冷却し、トルエンをロータリーエバポレーターで除去すると、１７１ｇの褐色油状物を得、それは２時間真空下におくと固化した。この固形物をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、溶液を、４：１酢酸エチル／ヘプタンで前もって充填しておいた９００ｇのシリカゲルかラムの上に加えた。４：１酢酸エチル／ヘプタン（４Ｌ）溶液は最初に高いＲｆ（０．８）の紫色不純物を溶離し、続いて、さらに１２Ｌで、最後にニートの酢酸エチルまでの濃度勾配をつけることにより、ラクトンをきれいに溶離した。ＴＬＣ（５：１酢酸エチル／ヘプタン）により生成物が完全に溶離されるまで、追加の酢酸エチル（６Ｌ）を加えた。分画３〜６（各５００ｍＬ）は紫色不純物を含有しており、分画１０〜２２を合わせ、濃縮すると、１０３．５ｇの暗い灰色の油状物が得られ、それは真空下で乾燥する間に、黄褐色発泡性残渣を形成した。この残渣のＮＭＲは、安息香酸を含んでいることを示し、それ故この粗生成物を酢酸エチル（５００ｍＬ）に再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、続いて１００ｍＬの水で洗浄した。有機溶媒を真空下で濃縮すると、所望の生成物を薄い黄褐色の発泡性無定型固形物として得た：（８８．４ｇ、４つの合わせた工程で５３％）；1H-NMR (CDCl3): δ 7.61 (m, 2H), 7.34-7.22 (m, 7H), 4.57 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.29 (p, 1H), 2.62 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), and 1.43 (d, 6H); 19F-NMR (CDCl3): -113.66; 低分解能質量分析法 (APCI) m/z 480 [M+H]+。
【０７２１】
工程Ｇ
大きな（４００ｍＬ）ディーン−スタークトラップ（凝縮器付き）及びＪ−ＫＥＭ温度プローブを外側につけた３頚の３Ｌ丸底フラスコに、２−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ベンジルアミド（８８．４ｇ、１８４ｍｍｏｌ）及び１Ｍ  ＮａＯＨ（１８０．３ｍＬ、１８０．３ｍｍｏｌ、０．９８当量、ラクトン２３のＨＰＬＣ純度に基づいて、この場合９８％）を加えた。生じた混合物を水（７５０ｍＬ）で希釈し、溶解／ラクトンからナトリウム塩への変換を助けるため、６０℃に２時間温めた。２時間後、ＴＬＣ（１００％酢酸エチル）は、ほとんど完全なラクトン（Ｒｆ＝０．５）の消費を示した。水を共沸で除くため（〜７００ｍＬ、凝縮器の先端を通ったいくらかの水の減少）、３時間以上、二相性溶液を加熱還流した（〜９５℃）。残っている白色スラリーをトルエン（５００ｍＬ）で希釈し、真空下で濃縮するとベージュ色残渣を得た（〜１１０ｇ）。粗残渣を、窒素気流下、８０℃で１２時間、真空オーブンに移すと、白色固形物を得た（９２．２ｇ）。穏やかに窒素気流を流した広口２Ｌエルレンマイヤーフラスコ中、この固形物を、還流ＭｅＯＨ（９００ｍＬ）に激しく攪拌しながら溶解した。総量でおよそ８００ｍＬが残るまで、メタノールを沸騰させて逃がすことにより溶液を濃縮した。還流させる一方、２−プロパノール（５００ｍＬ）を６０分以上かけて滴加すると（総量が〜８００ｍＬで残るように；即ち、メタノールが継続して蒸散される間、一定の反応混合物容量を保つため、同一の速度で２−プロパノールを加えた）、その間に、還流溶液はナトリウム塩を沈殿させ始めた。完全に添加後、混合物を、総量が７００ｍＬになるまで還流し、その後加熱を停止し（攪拌は続ける）、スラリーを２３℃まで冷却した（非制御、温度勾配は使用されなかった）。明るい白色綿毛状固形物がガラスフィルターロート上に濾過され、ケーキを２−プロパノール（１００ｍＬ）ですすいだ。ケーキを窒素気流で０．５時間吸引乾燥すると、１３５ｇの湿潤ケーキを得、それを真空オーブンに移し、わずかな窒素パージ下、７５℃で１２時間置くと、６７．７ｇの白色綿毛状固形物を得た。1H-NMR (CD3OD): δppm 1.48 (m, 7 H), 1.58 (m, 1 H), 1.70 (m, 1 H), 1.81 (m, 1 H), 2.23 (dd, J=15.04, 7.42 Hz, 1 H), 2.29 (dd, J=15.24, 5.47 Hz, 1 H), 3.46 (m, 1 H), 3.73 (m, 1 H), 4.11-3.92 (m, 2 H), 4.21 (ddd, J=14.85, 11.33, 5.08 Hz, 1 H), 4.51 (s, 2 H), 7.33-7.19 (m, 7 H), 7.62 (m, 2 H);19F-NMR (CD3OD): -113.83; 低分解能質量分析法 (APCI) m/z 498 [M+H]+; 元素分析：C27H31F1N3Na1O5として計算値: C, 62.42; H, 6.01; N, 8.09; Na, 4.40。実測値: C, 62.32; H, 5.93; N, 8.05; Na, 4.39; IR(ニート)υmax= 1657, 1574, 1512, 1411, 1223, 846, 及び 700 cm-1。
【０７２２】
製剤
本明細書で例示された、及び式Ｉのすべての化合物を含む本発明の化合物、以後“化合物”と称される、は、単独で又は一つ又はそれより多くの療法剤と組み合わせて投与することが可能である。これらには、例えば、異脂肪血症、非インスリン依存性糖尿病、肥満症、高血糖、高コレステロール血症、高脂血症、アテローム性動脈硬化、高トリグリセリド血症又は高インスリン血症を治療する、予防する、あるいは制御するための他の剤が含まれる。
【０７２３】
化合物はこのように、こうした障害の予防及び治療のため、哺乳動物への好都合な投与のための処方に十分適している。
【０７２４】
以下の実施例はさらに、本発明により提供される化合物の典型的な処方を例示している。
【０７２５】
製剤１
【０７２６】
【表３２】
2007532653.tif 000207
【０７２７】
上記の成分を混合し、そして患者へのＩＶ投与のために食塩水に溶解する。
【０７２８】
製剤２
【０７２９】
【表３３】
2007532653.tif 000208
【０７３０】
成分を均一になるまで混和し、そして患者への経口投与に十分適している錠剤に圧縮する。
【０７３１】
製剤３
【０７３２】
【表３４】
2007532653.tif 000209
【０７３３】
成分を合わせ、そして患者へ投与される硬ゼラチンカプセルを充填するために適した物質を与えるように粉砕する。
【０７３４】
製剤４
【０７３５】
【表３５】
2007532653.tif 000210
【０７３６】
成分を融解することにより合併し、そして２．５ｇの総重量となるような鋳型へ注ぐ。
【０７３７】
本発明の態様を例示及び説明してきたが、これらの態様が、本発明のすべての可能な形を例示及び説明することは意図されていない。むしろ、本明細書で使用された単語は、限定というより説明の単語であり、そして本発明の精神及び範囲から離れることなく多様な変形を行えることが理解されている。
生物学的アッセイ
本発明の化合物は、当業者により普通に用いられる標準アッセイにおいて、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害を示した。（例えば、J. of Lipid Research 1998; 39: 75-84; Analytical Biochemistry, 1991; 196: 211- 214; RR 740-01077 Pharmacology 8-Nov-82 、を参照されたい）。従って、こうした化合物及びこうした化合物を含んでなる製剤は、哺乳動物において、中でも高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症又はアテローム性動脈硬化を治療する、制御する、あるいは予防するために有用である。
【０７３８】
Ａ）インビトロアッセイ
ラット肝臓ミクロソーム単離法：
オスCharles River Sprague-Dawley ラットは殺す前に５日間、２．５％コレスチラミンを含むラット固形飼料食餌を給餌した。肝臓を刻み、そして氷浴上で１０回、スクロースホモジナイズ化溶液中でホモジナイズした。ホモジネートを２００ｍＬの最終容量に希釈し、Sorvall 遠心機を用い、５℃、１０，０００ｒｐｍ（１２，０００ｘＧ）で１５分遠心分離した。上部の脂質層を除去し、上清を新しいチューブ内へデカントした。この工程をもう一度繰り返した後、上清を超遠心チューブ内へ移し、３６，０００ｒｐｍ（１０５，０００ｘＧ）、５℃で１時間遠心分離した。生じた上清を捨て、ペレットを総量で１５ｍｌの０．２Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４へ加えた。ペレットを手により約１０回穏やかにホモジナイズした。試料をプールし、そして総量で６０ｍＬの緩衝液へ希釈した。ホモジネートのタンパク質濃度をPierce Chemical Company からのＢＣＡ（ビシンコニン酸）キットを使用して、ローリー法により決定した。ミクロソームは１ｍＬづつ液体窒素中に凍結させて保存した。
【０７３９】
ＨＭＧＣｏＡ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルＣｏＡ）還元酵素アッセイ：
材料及び方法：
［３−１４Ｃ］−ＨＭＧＣｏＡ（５７．０ｍＣｉ／ミリモル）はAmersham Biosciences, UK. から購入した。ＨＭＧＣｏＡ、メバロノラクトン、β−ＮＡＤＰＨ（β−ニコチンアミドアデノシンジヌクレオチドリン酸、還元形）はSigma Chemical Co. から購入した。ＡＧ  １−８Ｘ樹脂はBio-Rad Laboratory から購入した。
【０７４０】
１．１μＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又は０．１ｎＭから１ｍＭの間の最終アッセイ濃度を与えるのに十分な濃度で試験化合物を含んでいる１μＬのＤＭＳＯをCorning ９６ウェルプレートの各ウェル内へ加えた。５０μｇ／ｍＬのラット肝臓ミクロソームを含んでいる３４μＬ容量の緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭイミダゾール及び１０ｍＭ  ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸））を各ウェルへ加えた。氷上で３０分インキュベートした後、１５ｍＭ  ＮＡＤＰＨ、２５ｍＭ  ＤＴＴ（ジチオスレイトール）を含む１５μＬの１４Ｃ−ＨＭＧＣｏＡ（０．０２４μＣｉ）を加え、３７℃でさらに４５分インキュベートした。反応を１０μＬのＨＣｌの添加により終結させ、続いて５μＬのメバロノラクトンを添加した。プレートを室温で一夜インキュベートして、メバロナートのメバロノラクトンへのラクトン化を起こさせる。インキュベートした試料を、Corning フィルタープレート中に３００μＬのＡＧ  １−Ｘ８アニオン交換樹脂を含んでいるカラムへ応用した。溶離液をCorning ９６ウェル捕捉プレート内に集めた。シンチレーションカクテル（Ultima-Flo-M ）を各ウェル内へ加え、そしてTrilux Microbeta Counter で計数した。ＩＣ５０値はGraphPad ソフトウェアー(Prism) で計算した。
方法：
２．１μＬのＤＭＳＯ又は化合物を、プロトコールに従って各ウェル内へ加え
３．ラットミクロソームを含んだ３５μＬのインキュベーション緩衝液を各ウェル内へ加え
４．１５μＬの１４Ｃ−ＨＭＧＣｏＡを加え、３７℃で４５分インキュベート
５．１０μＬのＨＣＬ停止試薬を加え
６．５μＬのメバロノラクトンを加え、室温で一夜インキュベートし
７．Corning フィルタープレート中のＡＧ  １−Ｘ８アニオン交換樹脂内へ内容物を応用し
８．Corning 捕捉プレート内へ溶離液を集め
９．シンチレーションカクテルUltima-Flo-M を加え
１０．Trilux Microbeta Counter で計数し
１１．ＩＣ５０値を計算する。
【０７４１】
本発明の化合物は、前記のインビトロアッセイにおいて、約５００ｎＭ未満のＩＣ５０値の範囲を示した。本発明の好ましい化合物は、約１００ｎＭ未満のＩＣ５０値の範囲を示した。本発明のより好ましい化合物は、約２０ｎＭ未満のＩＣ５０値の範囲を示した。例えば、７．９ｎＭのＩＣ５０を有する実施例４、７．２ｎＭのＩＣ５０を有する実施例６２、２．２ｎＭのＩＣ５０を有する実施例６９、５０．４ｎＭのＩＣ５０を有する実施例１０３、７５．８ｎＭのＩＣ５０を有する実施例１０４、１．３８ｎＭのＩＣ５０を有する実施例１１０、１．１７ｎＭのＩＣ５０を有する実施例１１１及び８．３９ｎＭのＩＣ５０を有する実施例１１２、の化合物を参照されたい。
【０７４２】
Ｂ）細胞アッセイ
ラット肝臓細胞におけるステロール生合成のためのプロトコール
細胞培養、化合物処理及び細胞標識：
XenoTech （カタログ番号 N400572 ）から購入した凍結ラット肝臓細胞を、１０５細胞／ウェルの密度で、６−ウェルコラーゲンＩ被覆プレートへ蒔いた。細胞は、１０％ＦＢＳ（ウシ胎児血清）及び１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｎ−２−ヒドロキシエチル−ピペラジン−Ｎ１−２−エタンスルホン酸）(Gibco # 15630-080) を含んでいるＤＭＥＭ（ダルベッコ改良イーグル培地）(Gibco, #11054-020) 中で、２４時間増殖させた。細胞を化合物と４時間前もってインキュベートし、次ぎに１μＣｉ／ｍＬの１４Ｃ酢酸を含んでいる培地中、さらに４時間インキュベートすることにより標識した。標識後、細胞を１５０ｍＭ  ＮａＣｌ及び１ｍＭ  ＥＤＴＡを含んでいる５ｍＭ  ＭＯＰＳ（３−［Ｎ−モルホリノ］プロパンスルホン酸）溶液で２回洗浄し、１０％ＫＯＨ及び８０％（容量）エタノールを含んでいる溶解緩衝液に集めた。
【０７４３】
コレステロール抽出及びデータ分析：
標識非コレステロール脂質から標識コレステロールを分離するため、細胞溶解物を６０℃で２時間のケン化にかけた。溶解物を、０．５容量のＨ２Ｏ及び２容量のヘキサンと合わせ、続いて３０分激しく振盪した。２相の分離後、上相の溶液を集め、５容量のシンチレーションカクテルと合わせた。１４Ｃコレステロールを液体シンチレーション計数により定量した。ＩＣ５０値はGraphPad ソフトウェアー(Prism 3.03) で計算した。
【０７４４】
本発明の化合物は、前記の細胞アッセイにおいて、約１０００ｎＭ未満のＩＣ５０値の範囲を示した。本発明の好ましい化合物は、約１００ｎＭ未満のＩＣ５０値の範囲を示した。例えば、０．４２ｎＭのＩＣ５０を有する実施例４、０．５８ｎＭのＩＣ５０を有する実施例６２、０．１８ｎＭのＩＣ５０を有する実施例６９、０．０８８０ｎＭのＩＣ５０を有する実施例１０３、０．２１８ｎＭのＩＣ５０を有する実施例１１０、０．１４６ｎＭのＩＣ５０を有する実施例１１１及び１．１５ｎＭのＩＣ５０を有する実施例１１２、の化合物を参照されたい。
【０７４５】
Ｃ）Ｌ６ラット筋芽細胞におけるステロール生合成のためのプロトコール
細胞培養、化合物処理及び細胞標識：
Ｌ６ラット筋芽細胞はATCC (CRL-1458) から購入し、Ｔ−１５０換気培養フラスコ中で増殖させ、１２−ウェル培養プレートに、ウェル当たり６０，０００細胞の密度で蒔いた。細胞は、１０％熱不活性化ＦＢＳ（ウシ胎児血清）（Gibco # 10082-139 ）を含有するＤＭＥＭ（ダルベッコ改良イーグル培地）（Gibco, #10567-014 ）中で、コンフルエントに達するまで７２時間増殖させた。細胞を化合物及び０．２％ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）と３時間培地中でプレインキュベートし、次ぎに、化合物、０．２％ＤＭＳＯ及び１μＣｉ／ｍＬの１４Ｃ酢酸を含有する培地中で、さらに３時間インキュベートすることにより標識した。標識後、細胞を１ｘＰＢＳ（Gibco #14190-144 ）で１回洗浄し、１０％ＫＯＨ及び７８％（容量）エタノールを含有する緩衝液中、４℃で一夜溶解した。
【０７４６】
コレステロール抽出及びデータ分析：
脂質エステル結合を、６０℃で２時間の溶解物のケン化により加水分解した。３容量のヘキサンと合わせ、６回ピペットで混合することにより、ステロール（コレステロールを含んで）をケン化溶解物から抽出した。上の有機相溶液を集め、等容量の１Ｎ  ＫＯＨ含有５０％メタノールと合わせ、６回ピペットで混合した。上の有機相溶液をシンチラント被覆プレート（Wallac #1450-501 ）に集め、ヘキサンを室温で３時間蒸発させることにより除去した。１４Ｃコレステロールの量は、Trilux 1450 プレートリーダー（(Wallac ）でのシンチレーション計数により定量した。ＩＣ５０は、式：
ｙ＝Ｂｍａｘ（１−（ｘｎ／Ｋｎ＋ｘｎ））＋ｙ２
（式中、Ｋは阻害曲線についてのＩＣ５０であり、Ｘは阻害剤濃度であり、Ｙは阻害されている応答であり、そしてＢｍａｘ＋Ｙ２はＸが０に接近した場合の極限応答である）のＳ字形阻害曲線を使用するMicrosoftエクセル２０００データ分析での陰性対照ｖｓ．化合物濃度に関する％阻害から計算した。本発明の化合物は、約１００ｎMより大きなＬ６ＩＣ５０値を有する。例えば、３０６９ｎＭのＬ６ＩＣ５０を有する実施例４、７０３ｎＭのＬ６ＩＣ５０を有する実施例６２、１５９ｎＭのＬ６ＩＣ５０を有する実施例６９、６３２ｎＭのＬ６ＩＣ５０を有する実施例１１０、６４００ｎＭのＬ６ＩＣ５０を有する実施例１１１及び７３，５００ｎＭのＬ６ＩＣ５０を有する実施例１１２、の化合物を参照されたい。
【０７４７】
本発明の好ましい化合物は、約１０００より大きな肝臓細胞選択性を示し（（Ｌ６ＩＣ５０／ラット肝臓細胞ＩＣ５０）＞１０００）、そして約１０００ｎＭより大きなＬ６ＩＣ５０値を有する。
【手続補正書】
【提出日】平成19年9月18日(2007.9.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007532653.tif 000216
［式中：
Ｒ２及びＲ５は、各々独立して、Ｈ；ハロゲン；置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり；
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７；Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｎ−；−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７；−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’；又は−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ’であり；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、Ｈ；アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロゲン、ＯＲ’、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”又はＣＮで置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキル；−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ’；−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’；−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ’Ｒ”又は−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ’であるか；又は
Ｎ、Ｒ６及びＲ７は一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される二つまでのヘテロ原子を含有してもよい４〜１１員環を形成し、前記環は、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロゲン、ＯＲ’、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”又はＣＮで置換されていてもよく；
Ｒ８は、置換されていてもよい、アリール、アラルキル、アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり；
Ｒ’及びＲ”は、各々独立して、Ｈ；置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、アリール又はアラルキルであり；そしてｎは０〜２である］
を有する化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩、酸エステル、酸アミド又は立体異性体。
【請求項２】
Ｒ２が、置換されていてもよい、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容できる塩、酸エステル、酸アミド又は立体異性体。
【請求項３】
Ｒ４が−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である、請求項１又は２に記載の化合物、それらの薬学的に許容できる塩、酸エステル、酸アミド又は立体異性体。
【請求項４】
Ｒ２が一つまたはそれより多くのハロゲンで置換されていてもよいフェニルである、請求項２に記載の化合物、それらの薬学的に許容できる塩、酸エステル、酸アミド又は立体異性体。
【請求項５】
Ｒ６及びＲ７の一つが置換されていてもよいアラルキルであり；そしてＲ６及びＲ７の他の一つがＨである、請求項１又は３に記載の化合物、それらの薬学的に許容できる塩、酸エステル、酸アミド又は立体異性体。
【請求項６】
Ｒ６及びＲ７の一つが置換されていてもよいベンジルである、請求項５に記載の化合物、それらの薬学的に許容できる塩、酸エステル、酸アミド又は立体異性体。
【請求項７】
Ｒ５がイソプロピル又はシクロプロピルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容できる塩、酸エステル、酸アミド又は立体異性体。
【請求項８】
塩がナトリウム塩である、請求項１に記載の式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
式Ｃ：
【化２】
2007532653.tif 000217
（式中、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、請求項１で定義した通りである）を有する化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が一つまたはそれより多くのハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり；Ｒ４が−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ６及びＲ７の一つが置換されていてもよいアラルキルであり；Ｒ６及びＲ７の他の一つがＨであり；そして、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式Ｉ：
【化３】
2007532653.tif 000218
を有する化合物を製造するための方法であって、式ｂ：
【化４】
2007532653.tif 000219
を有する化合物を、式ａ：
【化５】
2007532653.tif 000220
を有する化合物から製造することを含み、該式ａを有する化合物から該式ｂを有する化合物の該製造が、
１）溶媒中、化合物ａを式ｃ：
【化６】
2007532653.tif 000221
を有する化合物と反応させ；そして
場合により、第一の工程に先だって、溶媒中、式ａの化合物を化合物ＮＨＲ６Ｒ７と反応させる工程を含んでなり、
式中、
Ｒ２及びＲ５は、各々独立して、Ｈ；ハロゲン；置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり；
Ｒ９は、−ＯＲ６又は−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７；Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｎ−；−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７；−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’；又は−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ’であり；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、Ｈ；アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロゲン、ＯＲ’、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”又はＣＮで置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキル；−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ’；−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’；−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ’Ｒ”又は−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ’であるか；又は
Ｎ、Ｒ６及びＲ７は一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される二つまでのヘテロ原子を含有してもよい４〜１１員環を形成し、前記環は、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロゲン、ＯＲ’、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”又はＣＮで置換されていてもよく；
Ｒ８は、置換されていてもよい、アリール、アラルキル、アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり；
Ｒ’及びＲ”は、各々独立して、Ｈ；置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、アリール又はアラルキルであり；
ｎは０〜２であり；
Ｒ１０及びＲ１１は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＳｉＲ１２Ｒ１３Ｒ１４であるか、又はＲ１０及びＲ１１が一緒になってイソプロピルを形成し；そして、
Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
である方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の式Ｉの化合物であって：
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−ベンジルカルバモイル−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−フェニルカルバモイル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−（ベンジル−エチル−カルバモイル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−｛２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−［（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−イミダゾール−１−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−（２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−（（Ｒ）−２−フェニル−プロピルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−［２−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−｛２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−［２−（４−スルファモイル−フェニル）−エチルカルバモイル］−イミダゾール−１−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−（（Ｓ）−１−メチル−３−フェニル−プロピルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［２−（３−フルオロフェニル）−エチルカルバモイル］−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メトキシメチル−２−フェニル−エチルカルバモイル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−｛２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−イミダゾール−１−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルカルバモイル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−エチルカルバモイル］−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオ−ロフェニル）−５−イソプロピル−４−（（Ｓ）−２−フェニル−プロピルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−｛２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−イミダゾール−１−イル｝−３
，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［２−（４−フルオロフェニル）−エチルカルバモイル］−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−（２−ピリジン−４−イル−エチルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルカルバモイル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−ベンジルカルバモイル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−フェニルカルバモイル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−（トルエン−４−スルホニル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−エチル−４−（４−フルオロフェニルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−プロピル−４−フェニルカルバモイル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−プロピル−４−ベンジルカルバモイル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−プロピル−４−フェネチルカルバモイル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−プロピル−４−（４−フルオロフェニルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４−フェニルカルバモイル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４−ベンジルカルバモイル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４−フェネチルカルバモイル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−［（ビフェニル−３−イルメチル）−カルバモイル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−フェネチルカルバモイル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４−（４−スルファモイル−ベンジルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−ベンジルカルバモイル−２−フェニル−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−（３−クロロ−ベンジルカルバモイル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ
−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−４−（インダン−１−イルカルバモイル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−ベンジルカルバモイル−５−シクロプロピル２−（４−フルオロフェニル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；及びそれらの薬学的に許容できる塩及びそれらのラクトン
から成る群より選択される化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に定義した化合物であって、（３Ｒ，５Ｒ）−７−［４−ベンジルカルバモイル−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；その薬学的に許容できる塩及びそのラクトンからなる群より選択される化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に定義した化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩又はそれらのラクトンと、一つまたはそれより多くの追加の医薬活性剤との混合物。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか一項に定義した化合物、又は請求項１４に定義した混合物；及び薬学的に許容できる坦体、希釈剤又はビヒクルを含んでなる医薬組成物。
【国際調査報告】
2007532653.tif 000222