(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)の化合物、及びその医薬として許容し得る塩及び溶媒和物、それらの合成、及びヒト免疫不全ウイルス(「HIV」)インテグラーゼ酵素の調節剤又は阻害剤としてのそれらの使用に関する。  【化１】2007534739.tif 000208
2007534739.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2007534739.tif 000206
の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物。
式中、
R1は水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル又はC1−C8ヘテロアルキルであり、ここで該C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル又はC1−C8ヘテロアルキル基は、ハロ、−OR12a、−N(R12aR12b)、−C(O)N(R12a)2、−NR12aC(O)N(R12aR12b)、−NR12aC(O)R12a、−NR12aC(NR12a)N(R12aR12b)、−SR12a、−S(O)R12a、−S(O)2R12a、−S(O)2N(R12aR12b)2、C1−C8アルキル、C6−C14アリール、C3−C8シクロアルキル及びC2−C9ヘテロアリール［ここで該C1−C8アルキル、C6−C14アリール、C3−C8シクロアルキル及びC2−C9ヘテロアリール基はハロ、−C(R12aR12bR12c)、−OH及びC1−C8アルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換される］から独立して選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換されていてよく；
R2は水素であり；
R3は−(CR8R9)tNR10R11又はC1−C8ヘテロアルキルであり、ここで該C1−C8ヘテロアルキルはR24で置換され；
R4は水素、ハロ、C1−C8アルキル、−OR12a、−NR12aR12b、C1−C8ヘテロアルキル、C2−C8アルケニル又はC2−C8アルキニルであり、ここで該C2−C8アルケニル又はC2−C8アルキニルは少なくとも１個のR26で場合により置換され；
R5は水素であり；
R6は水素、C1−C8アルキル、C1−C8ヘテロアルキル又はC2−C8アルケニルであり、ここで該C2−C8アルケニルは少なくとも1個の−OR12a基で場合により置換され；
R7は水素、C1−C8ヘテロアルキル、C6−C14アリール、C2−C8アルケニル又はC1−C8アルキルであり、ここで該C1−C8アルキルは少なくとも１個のC3−C8シクロアルキル又はC6−C14アリール基で場合により置換され；
R8及びR9は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素及びC1−C8アルキルから独立して選択され；
R10及びR11はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のC1−C8アルキルで場合により置換されるC2−C9シクロヘテロアルキル基を形成し；
R12a、R12b及びR12cは同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素及びC1−C8アルキルから独立して選択され；
R24はC3−C8シクロアルキル、C1−C8ヘテロアルキル、C2−C9シクロヘテロアルキル又はC2−C9ヘテロアリールであり、これらはそれぞれC1−C8アルキル、C6−C14アリール、C2−C9ヘテロアリール、−CF3及び−OR12aから独立して選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換され；
R26はそれぞれ、−OR12a、ハロ、C6−C14アリール、C2−C9ヘテロアリール、C1−C8ヘテロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C9シクロヘテロアルキル及び−C(R12aR12bR12c)から独立して選択され；
ｔは１〜３から選択される整数である。
【請求項２】
R3が−(CR8R9)tNR10R11である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R1はC6−C14アリール、C3−C8シクロアルキル又はC2−C9ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルであり、ここで該C6−C14アリール、C3−C8シクロアルキル及びC2−C9ヘテロアリール基はハロ、−C(R12aR12bR12c)、−OH及びC1−C8アルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換され；そして、
R8及びR9は水素である；
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
R1はC6−C14アリールで置換されたC1−C8アルキルであり、ここで該C6−C14アリールはハロ、−C(R12aR12bR12c)、−OH及びC1−C8アルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換され；
R4は水素又はC2−C8アルケニルであり、ここで該C2−C8アルケニルは少なくとも１個のR26で場合により置換され；そして、
R6は水素又はC1−C8アルキルである；
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
R1はC6−C14アリールで置換されたC1−C8アルキルであり、ここで該C6−C14アリールは少なくとも１個のハロで場合により置換され；そして、
R6は水素又は−CH3である；
請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
R1はC6−C14アリールで置換されたC1−C8アルキルであり、ここで該C6−C14アリールは少なくとも１個のフッ素で置換され；
R4は水素であり；そして
R7は水素、−CH3、フェニル、アリル又はベンジルである；
請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
R1は少なくとも１個のフッ素で置換されたベンジルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
R1は2−フルオロベンジル、3−フルオロベンジル、4−フルオロベンジル、2,3−ジフルオロベンジル、2,4−ジフルオロベンジル又は3,4−ジフルオロベンジルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
R10及びR11がそれらが結合する窒素原子と一緒になって、
【化２】
2007534739.tif 000207
から選択されるC2−C9シクロヘテロアルキル基を形成する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
以下：
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−N−メチル−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−3−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]−N−ヒドロキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(4−フルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−N−メチル−3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(4−フルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−N−メチル−3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(4−フルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−N−メチル−3−[(2−メチル−3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(4−フルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−N−メチル−3−｛[(1R,5S)−2−オキソ−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
ラセミ1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−｛[(3aR*,7aS*)−3−オキソオクタヒドロ−5H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−5−イル]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−メトキシ−3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)
メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
ラセミ1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−メトキシ−3−｛[(3aR*,7aS*)−3−オキソオクタヒドロ−5H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−5−イル]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
ラセミ1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−N−メチル−3−｛[(3aR*,7aS*)−3−オキソオクタヒドロ−5H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−5−イル]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
N−(ベンジルオキシ)−1−(4−フルオロベンジル)−3−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
N−(アリルオキシ)−1−(4−フルオロベンジル)−3−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；及び
1−(4−フルオロベンジル)−3−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]−N−フェノキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−｛[(3aR*,7aS*)−1−オキソオクタヒドロ−5H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−5−イル]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−メトキシ−3−｛[(3aR*,7aS*)−1−オキソオクタヒドロ−5H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−5−イル]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−N−メチル−3−｛[(3aR*,7aS*)−1−オキソオクタヒドロ−5H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−5−イル]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−N−メチル−3−｛[(3aS,7aS*)−1−オキソオクタヒドロ−5H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−5−イル]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−N−メチル−3−｛[(3aR,7aR*)−1−オキソオクタヒドロ−5H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−5−イル]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；及び
1−(4−フルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−N−メチル−3−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド
から選択される請求項１に記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物。
【請求項１１】
R3はR24で置換されたC1−C8ヘテロアルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
R1はC6−C14アリールで置換されたC1−C8アルキルであり、ここでC6−C14アリールは少なくとも１個のハロで場合により置換された、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
以下：
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−｛[メチル(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−[(ピリジン−3−イルアミノ)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−｛[(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−｛[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−(｛[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]アミノ｝メチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−(｛[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ｝メチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−(｛[(1S)−2−ヒドロキシ−1−(1H−インドール−3−イルメチル)エチル]アミノ｝メチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−[(｛[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]メチル｝アミノ)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−｛[(2−メトキシピリジン−3−イル)アミノ]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−(｛メチル[(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]アミノ｝メチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−(｛[2−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル]アミノ｝メチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−3−｛[(1,1−ジオキシドテトラヒドロチエン−3−イル)アミノ]メチル｝−N−ヒドロキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
3−｛[(シクロプロピルメチル)(プロピル)アミノ]メチル｝−1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
3−｛[(1R,2R,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルアミノ]メチル｝−1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
ラセミ1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−(｛[(1S*,2R*)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ｝メチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
3−(｛[(1R)−1−シクロヘキシルエチル]アミノ｝メチル)−1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
3−(｛[1−シクロプロピル−3−(シクロプロピルアミノ)−3−オキソプロピル]アミノ｝メチル)−1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−(｛[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]アミノ｝メチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−(｛[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]アミノ｝メチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−｛[(2−モルホリン−4−イルエチル)アミノ]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−｛[(2−ピロリジン−1−イルエチル)アミノ]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−｛[(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)アミノ]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−3−(｛[(1−エチルピロリジン−2−イル)メチル]アミノ｝メチル)−N−ヒドロキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−(｛[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]アミノ｝メチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−｛[(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4
−イルアミノ)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−｛[(テトラヒドロ−1H−ピロリジン−7a(5H)−イルメチル)アミノ]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−3−(｛[4−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ｝メチル)−N−ヒドロキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−(｛[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル]アミノ｝メチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−｛[(6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)アミノ]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−｛[(1,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イルメチル)アミノ]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−3−(｛[(1−エチルピロリジン−2−イル)メチル]アミノ｝メチル)−N−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(4−フルオロベンジル)−N,4−ジヒドロキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシ−N−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(4−フルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−4−メトキシ−N−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(4−フルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−N−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−｛[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−3−(｛[(4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メトキシ｝メチル)−N−ヒドロキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(4−フルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−4−(3−ヒドロキシプロピル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
4−エチル−1−(4−フルオロ−ベンジル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボン酸 ヒドロキシアミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−｛[(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−(｛[(1S,2R)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ｝メチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；及び
3−(｛[(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メトキシ｝メチル)−1−(4−フルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド
から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物。
【請求項１４】
以下：
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−｛[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−3−(｛[3−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ｝メチル)−N−ヒドロキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
3−｛[(2−アミノ−2−オキソエチル)アミノ]メチル｝−1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−メトキシ−4−(メトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
3−(4−フルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキサミド；
3−(4−フルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−N−メチル−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキサミド；
3−(2,3−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキサミド；
3−(2−シクロヘキシルエチル)−N−ヒドロキシ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキサミド；
1−(2−シクロヘキシルエチル)−N−ヒドロキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(4−フルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−N−イソプロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(4−フルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−N−イソブチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(4−フルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−N−(3−ヒドロキシプロピル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(4−フルオロベンジル)−3−[(4−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−N−ヒドロキシ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−カルボキサミド；
1,3−ビス(4−フルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−｛[(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−(｛[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]アミノ｝メチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−(｛[(1R)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル]アミノ｝メチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−3−(｛[3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチルプロピル]アミノ｝メチル)−N−ヒドロキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−｛[(2−ヒドロキシプロピル)アミノ]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−3−｛[エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル｝−N−ヒドロキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−3−｛[(4−フルオロベンジル)アミノ]メチル｝−N−ヒドロキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−｛[(1−フェニルエチル)アミノ]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−3−(｛[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ｝メチル)−N−ヒドロキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−(｛[1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピル]アミノ｝メチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−｛[(3−メチルベンジル)アミノ]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−3−｛[(1−エチルプロピル)アミノ]メチル｝−N−ヒドロキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−｛[(3−イソプロポキシプロピル)アミノ]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−｛[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−3−(｛[2−(4−フルオロフェニル)エチル]アミノ｝メチル)−N−ヒドロキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−｛[(2−ヒドロキシ−1−メチル−2−フェニルエチル)アミノ]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−(｛[(1S)−1−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルプロピル]アミノ｝メチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−(｛メチル[2−(メチルスルホニル)エチル]アミノ｝メチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−[(フェニルチオ)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
3−[(ベンジルチオ)メチル]−1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−[(フェニルスルホニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−[(フェニルスルフィニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1,3−ビス(4−フルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−カルボキサミド；
4−[(E)−2−エトキシビニル]−1−(4−フルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(4−フルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−4−ビニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
3−(｛[(1S)−1−ベンジル−2−ヒドロキシエチル]アミノ｝メチル)−1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
エチル (1R,5S)−3−[(｛1−(2,4−ジフルオロベンジル)−5−[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル｝メチル)アミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−メトキシル−4−(メトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−3−(｛[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ｝メチル)−N−ヒドロキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−3−(｛[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ｝メチル)−N−ヒドロキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(4−フルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−N−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(4−フルオロベンジル)−N−メトキシ−3−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
3−(｛[(4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メトキシ｝メチル)−1−(4−フルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−N−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
N−エトキシ−1−(4−フルオロベンジル)−3−｛[(2−ヒドロキシエチル)(プロピル)アミノ]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
3−｛[[3−(ジメチルアミノ)プロピル](メチル)アミノ]メチル｝−N−エトキシ−1−(4−フルオロベンジル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(4−フルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−N−メチル−3−｛[2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(4−フルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−N−メチル−3−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(4−フルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−N−メチル−3−｛[(1R)−1−フェニルエトキシ]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
3−[(2−エトキシエトキシ)メチル]−1−(4−フルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−N−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
3−[(2−エトキシエトキシ)メチル]−1−(4−フルオロベンジル)−N−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(4−フルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−(メトキシメチル)−N−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；及び
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−N−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド
から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物。
【請求項１５】
治療有効量の請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物及び医薬として許容し得る担体又は希釈剤を含有する医薬組成物。
【請求項１６】
HIVに感染した哺乳動物において後天性免疫不全症候群(AIDS)又はエイズ関連複合体を治療するための医薬の製造における、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物、及びその医薬として許容し得る塩及び溶媒和物、その合成、及びヒト免疫不全ウイルス(「HIV」)インテグラーゼ酵素の調節剤又は阻害剤としてのその使用に関する。本発明の化合物は、HIVインテグラーゼ酵素の酵素活性を調節(例えば阻害)するために、並びに例えば後天性免疫不全症候群(「AIDS」)及びAIDS関連症候群(「ARC」)のようなHIVが介在する疾患又は身体状態を治療するために有用である。
【背景技術】
【０００２】
「ヒト免疫不全ウイルス」又は「HIV」と称されるレトロウイルスは、免疫系を徐々に破壊する複雑な疾患の病原因子である。この疾患は、後天性免疫不全症候群又はAIDSとして知られている。AIDS及び他のHIVが原因の疾患は、HIVが急速な複製能、突然変異能及び薬剤に対する抵抗力を獲得する能力を有するために、治療が困難である。感染後のウイルスの増殖を遅くするために、AIDS及び他のHIVが原因の疾患の治療において、HIV複製の阻害が着目されている。
【０００３】
HIVはレトロウイルスであり、したがってプラス鎖RNAをコードし、その複製機構は、ウイルスのRNAからウイルスのDNAへの変換、次いでウイルスのDNAの宿主細胞ゲノムへの挿入に基づく。HIVの複製は、HIVにコードされた３種の構成的な酵素、すなわち逆転写酵素(RT)、プロテアーゼ及びインテグラーゼに依存する。
【０００４】
HIVに感染すると、レトロウイルスのコア粒子が特定の細胞性受容体に結合し、そして宿主細胞の細胞質中に侵入する。細胞質内に侵入すると、ウイルスのRTが、ウイルスssRNAの逆転写を触媒し、ウイルスRNA−DNAハイブリッドを形成する。次いで、このハイブリッドのRNA鎖は部分的に分解され、そして第二のDNA鎖が合成され、これによりウイルスdsDNAが形成される。次いで、インテグラーゼは、ウイルス及び細胞のタンパク質を用いて、ウイルスdsDNAをプレ−インテグレーション複合体(PIC)の成分として宿主細胞の核中に輸送する。更に、インテグラーゼは、ウイルスdsDNAを宿主細胞ゲノムに永久的に挿入し(すなわちインテグレーション)、したがって、ウイルスが、宿主細胞の遺伝子発現のための機構を使用できるようにする。インテグレーション後、転写及び翻訳によりウイルス前駆体タンパク質が製造される。
【０００５】
HIV複製において鍵となる工程であるウイルスdsDNAの宿主細胞ゲノムへの挿入は、以下のような少なくとも３工程、そして場合により4工程で、インテグラーゼにより仲介されていると考えられる：(1)プロウイルスDNAの会合；(2)3'−末端プロセシングにより引き起こされるPICの会合；(3)3'−末端ジョイニング又はDNA鎖の移行、即ちインテグレーション；及び(4)ギャップ充填、修復機能。例えばGoldgur, Y.ら, PNAS 96(23)：13040−13043 (Nov. 1999)；Sayasith, K.ら, Expert Opin. Ther. Targets 5(4)：443−464 (2001)；Young, S.D., Curr. Opin. Drug Disc. & Devel. 4(4)：402−410 (2001)；Wai, J.S.ら, J. Med. Chem. 43(26)：4923−4926 (2000)；Debyser, Z.ら, Assays for the Evaluation of HIV−1 Integrase Inhibitors, Methods in Molecular Biology 160：139−155, Schein, C.H.編, Humana Press Inc., Totowa, N.J. (2001);及びHazuda, D.ら, Drug Design and Disc. 13：17−24 (1997)を参照されたい。
【０００６】
現在、AIDS及び他のHIVが原因の疾患は、RT及びプロテアーゼ阻害剤を含む多剤を含有する「HIVカクテル」で治療されている。しかしながら、多くの副作用及び薬剤耐性の急速な出現により、安全に且つ効果的にAIDS及び他のHIVが原因の疾患を治療するRT及びプロテアーゼ阻害剤の能力を制限する。RT及びプロテアーゼ阻害剤の欠点にかんがみ、HIV複製を阻害することができる別の機構が必要である。インテグレーション、及びしたがって、ウイルスがコードする酵素であって哺乳動物における対応物は存在しないインテグラーゼは、一つの理論上の代替機構である。例えば、Wai, J.S.ら, J. Med. Chem. 43:4923−4926 (2000)；Grobler, J.ら, PNAS 99：6661−6666 (2002)；Pais, G.C.G.ら, J. Med. Chem. 45：3184−3194 (2002)；Young, S.D., Curr. Opin. Drug Disc. & Devel. 4(4)：402−410 (2001)；Godwin, C.G.ら, J. Med. Chem. 45：3184−3194 (2002)；Young, S.D.ら, “L−870, 810：Discovery of a Potent HIV Integrase Inhibitor with Potential Clinical Utility,” XIV International AIDS Conference, Barcelona (2002年7月7〜12日)で提示されたポスター;及びWO 02/070491を参照されたい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
機能するインテグラーゼ阻害剤は、鎖転移インテグラーゼ機能（strand trasfer integrase function）を阻害する機能が示唆されている。例えば、Young, S.D., Curr. Opin. Drug Disc. & Devel. 4(4)：402−410 (2001)を参照されたい。したがって、AIDS及び他のHIVが原因の疾患を治療するためには、HIV阻害剤、特にインテグラーゼ阻害剤、より具体的には鎖転移阻害剤が必要とされている。本明細書に開示される本発明の薬剤は、高い抗ウイルス活性を有する新規の、強力且つ選択的なHIVインテグラーゼ阻害剤であり、そしてより具体的には鎖転移阻害剤である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式(Ｉ)
【化１】
2007534739.tif 000003
の化合物、並びにその医薬として許容し得る塩及び溶媒和物を提供するもので、式中：
R1は水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル又はC1−C8ヘテロアルキルであり、ここで前記C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル又はC1−C8ヘテロアルキル基は、ハロ、−OR12a、−N(R12aR12b)、−C(O)N(R12a)2、−NR12aC(O)N(R12aR12b)、−NR12aC(O)R12a、−NR12aC(NR12a)N(R12aR12b)、−SR12a、−S(O)R12a、−S(O)2R12a、−S(O)2N(R12aR12b)2、C1−C8アルキル、C6−C14アリール、C3−C8シクロアルキル及びC2−C9ヘテロアリール[ここで前記C1−C8アルキル、C6−C14アリール、C3−C8シクロアルキル及びC2−C9ヘテロアリール基はハロ、−C(R12aR12bR12c)、−OH及びC1−C8アルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換される]から独立して選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換されていてよく；
R2は水素であり；
R3は−(CR8R9)tNR10R11又はC1−C8ヘテロアルキルであり、ここで前記C1−C8ヘテロアルキルはR24で置換され；
R4は水素、ハロ、C1−C8アルキル、−OR12a、−NR12aR12b、C1−C8ヘテロアルキル、C2−C8アルケニル又はC2−C8アルキニルであり、ここで前記C2−C8アルケニル又はC2−C8アルキニルは少なくとも１個のR26で場合により置換され；
R5は水素であり；
R6は水素、C1−C8アルキル、C1−C8ヘテロアルキル又はC2−C8アルケニルであり、ここで前記C2−C8アルケニルは少なくとも１個の−OR12a基で場合により置換され；
R7は水素、C1−C8ヘテロアルキル、C6−C14アリール、C2−C8アルケニル又はC1−C8アルキルであり、ここで前記C1−C8アルキルは少なくとも１個のC3−C8シクロアルキル又はC6−C14アリール基で場合により置換され；
R8及びR9は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素及びC1−C8アルキルから独立して選択され；
R10及びR11はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のC1−C8アルキルで場合により置換されるC2−C9シクロヘテロアルキル基を形成し；
R12a、R12b及びR12cは同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素及びC1−C8アルキルから独立して選択され；
R24はC3−C8シクロアルキル、C1−C8ヘテロアルキル、C2−C9シクロヘテロアルキル又はC2−C9ヘテロアリールであり、これらはそれぞれC1−C8アルキル、C6−C14アリール、C2−C9ヘテロアリール、−CF3及び−OR12aから独立して選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換され；
R26はそれぞれ、−OR12a、ハロ、C6−C14アリール、C2−C9ヘテロアリール、C1−C8ヘテロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C9シクロヘテロアルキル及び−C(R12aR12bR12c)から独立して選択され；
ｔは１〜３から選択される整数である。
【０００９】
別の態様において、式中：
R1は水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル又はC1−C8ヘテロアルキルであり、ここで前記C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル又はC1−C8ヘテロアルキル基はハロ、−OR12a、−N(R12aR12b)、−C(O)N(R12a)2、−NR12aC(O)N(R12aR12b)、−NR12aC(O)R12a、−NR12aC(NR12a)N(R12aR12b)、−SR12a、−S(O)R12a、−S(O)2R12a、−S(O)2N(R12aR12b)2、C1−C8アルキル、C6−C14アリール、C3−C8シクロアルキル及びC2−C9ヘテロアリール[ここで前記C1−C8アルキル、C6−C14アリール、C3−C8シクロアルキル及びC2−C9ヘテロアリール基はハロ、−C(R12aR12bR12c)、−OH及びC1−C8アルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換される]から独立して選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換されていてよく；
R2は水素であり；
R3は−(CR8R9)tNR10R11であり；
R4は水素、ハロ、C1−C8アルキル、−OR12a、−NR12aR12b、C1−C8ヘテロアルキル、C2−C8アルケニル又はC2−C8アルキニルであり、ここで前記C2−C8アルケニル又はC2−C8アルキニルは少なくとも１個のR26で場合により置換され；
R5は水素であり；
R6は水素、C1−C8アルキル、C1−C8ヘテロアルキル又はC2−C8アルケニルであり、ここで前記C2−C8アルケニルは少なくとも１個の−OR12a基で場合により置換され；
R7は水素、C1−C8ヘテロアルキル、C6−C14アリール、C2−C8アルケニル又はC1−C8アルキルであり、ここで前記C1−C8アルキルは少なくとも１個のC3−C8シクロアルキル又はC6−C14アリール基で場合により置換され；
R8及びR9は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素及びC1−C8アルキルから独立して選択され；
R10及びR11はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のC1−C8アルキルで場合により置換されるC2−C9シクロヘテロアルキル基を形成し；
R12a、R12b及びR12cは同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素及びC1−C8アルキルから独立して選択され；
R26はそれぞれ−OR12a、ハロ、C6−C14アリール、C2−C9ヘテロアリール、C1−C8ヘテロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C9シクロヘテロアルキル及び−C(R12aR12bR12c)から独立して選択され；
ｔは１〜３から選択される整数である；
式(Ｉ)の化合物、並びにその医薬として許容し得る塩及び溶媒和物が提供される。
【００１０】
更に別の態様において、式中：
R1はC6−C14アリール、C3−C8シクロアルキル又はC2−C9ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルであり、ここで前記C6−C14アリール、C3−C8シクロアルキル及びC2−C9ヘテロアリール基はハロ、−C(R12aR12bR12c)、−OH及びC1−C8アルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換され；
R2は水素であり；
R3は−(CR8R9)tNR10R11であり；
R4は水素、ハロ、C1−C8アルキル、−OR12a、−NR12aR12b、C1−C8ヘテロアルキル、C2−C8アルケニル又はC2−C8アルキニルであり、ここで前記C2−C8アルケニル又はC2−C8アルキニルは少なくとも１個のR26で場合により置換され；
R5は水素であり；
R6は水素、C1−C8アルキル、C1−C8ヘテロアルキル又はC2−C8アルケニルであり、ここで前記C2−C8アルケニルは少なくとも１個の−OR12a基で場合により置換され；
R7は水素、C1−C8ヘテロアルキル、C6−C14アリール、C2−C8アルケニル又はC1−C8アルキルであり、ここで前記C1−C8アルキルは少なくとも１個のC3−C8シクロアルキル又はC6−C14アリール基で場合により置換され；
R8及びR9は水素であり；
R10及びR11はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のC1−C8アルキルで場合により置換されるC2−C9シクロヘテロアルキル基を形成し；
R12a、R12b及びR12cは同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素及びC1−C8アルキルから独立して選択され；
R26はそれぞれ−OR12a、ハロ、C6−C14アリール、C2−C9ヘテロアリール、C1−C8ヘテロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C9シクロヘテロアルキル及び−C(R12aR12bR12c)から独立して選択され；
ｔは１〜３から選択される整数である；
式(Ｉ)の化合物、並びにその医薬として許容し得る塩及び溶媒和物が提供される。
【００１１】
また、式中：
R1はC6−C14アリールで置換されたC1−C8アルキルであり、ここで前記C6−C14アリールはハロ、−C(R12aR12bR12c)、−OH及びC1−C8アルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換され；
R2は水素であり；
R3は−(CH2)tNR10R11であり；
R4は水素又はC2−C8アルケニルであり、ここで前記C2−C8アルケニルは少なくとも１個のR26で場合により置換され；
R5は水素であり；
R6は水素又はC1−C8アルキルであり；
R7は水素、C1−C8ヘテロアルキル、C6−C14アリール、C2−C8アルケニル又はC1−C8アルキルであり、ここで前記C1−C8アルキルは少なくとも１個のC3−C8シクロアルキル又はC6−C14アリール基で場合により置換され；
R10及びR11はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のC1−C8アルキルで場合により置換されるC2−C9シクロヘテロアルキル基を形成し；
R12a、R12b及びR12cは同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素及びC1−C8アルキルから独立して選択され；
R26はそれぞれ−OR12a、ハロ、C6−C14アリール、C2−C9ヘテロアリール、C1−C8ヘテロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C9シクロヘテロアルキル及び−C(R12aR12bR12c) から独立して選択され；
ｔは１〜３から選択される整数である；
式(Ｉ)の化合物、並びにその医薬として許容し得る塩及び溶媒和物が提供される。
【００１２】
本発明はまた、式中：
R1はC6−C14アリールで置換されたC1−C8アルキルであり、ここで前記C6−C14アリールは少なくとも１個のハロで場合により置換され；
R2は水素であり；
R3は−(CH2)tNR10R11であり；
R4は水素又はC2−C8アルケニルであり、ここで前記C2−C8アルケニルは少なくとも１個のR26で場合により置換され；
R5は水素であり；
R6は水素又は−CH3であり；
R7は水素、C1−C8ヘテロアルキル、C6−C14アリール、C2−C8アルケニル又はC1−C8アルキルであり、ここで前記C1−C8アルキルは少なくとも１個のC3−C8シクロアルキル又はC6−C14アリール基で場合により置換され；
R10及びR11はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のC1−C8アルキルで場合により置換されるC2−C9シクロヘテロアルキル基を形成し；
ｔは１〜３から選択される整数である；
式(Ｉ)の化合物、並びにその医薬として許容し得る塩及び溶媒和物を提供する。
【００１３】
また、式中：
R1はC6−C14アリールで置換されたC1−C8アルキルであり、ここで前記C6−C14アリールは少なくとも１個のフッ素で置換され；
R2は水素であり；
R3は−(CH2)NR10R11であり；
R4は水素であり；
R5は水素であり；
R6は水素又は−CH3であり；
R7は水素、−CH3、フェニル、アリル又はベンジルであり；
R10及びR11はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のC1−C8アルキルで場合により置換されるC2−C9シクロヘテロアルキル基を形成する；
式(Ｉ)の化合物、並びにその医薬として許容し得る塩及び溶媒和物が提供される。
【００１４】
更に、本発明は、式中：
R1は少なくとも１個のフッ素で置換されたベンジルであり；
R2は水素であり；
R3は−(CH2)NR10R11であり；
R4は水素であり；
R5は水素であり；
R6は水素又は−CH3であり；
R7は水素、−CH3、フェニル、アリル又はベンジルであり；
R10及びR11はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のC1−C8アルキルで場合により置換されるC2−C9シクロヘテロアルキル基を形成する；
式(Ｉ)の化合物、並びにその医薬として許容し得る塩及び溶媒和物を提供する。
【００１５】
更に、式中：
R1は2−フルオロベンジル、3−フルオロベンジル、4−フルオロベンジル、2,3−ジフルオロベンジル、2,4−ジフルオロベンジル又は3,4−ジフルオロベンジルであり；
R2は水素であり；
R3は−(CH2)NR10R11であり；
R4は水素であり；
R5は水素であり；
R6は水素又は−CH3であり；
R7は水素、−CH3、フェニル、アリル又はベンジルであり；
R10及びR11はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のC1−C8アルキルで場合により置換されるC2−C9シクロヘテロアルキル基を形成する；
式(Ｉ)の化合物、並びにその医薬として許容し得る塩及び溶媒和物が提供される。
【００１６】
また、式中：
R1は2−フルオロベンジル、3−フルオロベンジル、4−フルオロベンジル、2,3−ジフルオロベンジル、2,4−ジフルオロベンジル又は3,4−ジフルオロベンジルであり；
R2は水素であり；
R3は−(CH2)NR10R11であり；
R4は水素であり；
R5は水素であり；
R6は水素又は−CH3であり；
R7は水素、−CH3、フェニル、アリル又はベンジルであり；
R10及びR11はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のC1−C8アルキルで場合により置換されるC2−C9シクロヘテロアルキル基を形成する；
式(Ｉ)の化合物、並びにその医薬として許容し得る塩及び溶媒和物が提供される。
【００１７】
更に、本発明において、式中、R10及びR11がそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４個の炭素原子及び１個の窒素原子を含むC2−C9シクロヘテロアルキル基を形成する、上記式(Ｉ)の化合物のいずれかが提供される。
【００１８】
また、式中、R10及びR11がそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４個の炭素原子及び２個の窒素原子を含むC2−C9シクロヘテロアルキル基を形成する、上記式(Ｉ)の化合物のいずれかが提供される。
【００１９】
また、式中、R10及びR11がそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４個の炭素原子、１個の窒素原子及び１個の酸素原子を含むが、ただし該窒素原子及び該酸素原子は互いに結合していないC2−C9シクロヘテロアルキル基を形成する、上記式(Ｉ)の化合物のいずれかが提供される。
【００２０】
更に、式中、R10及びR11がそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４個の炭素原子、１個の窒素原子及び１個の硫黄原子を含むC2−C9シクロヘテロアルキル基を形成する、上記式(Ｉ)の化合物のいずれかが提供される。
【００２１】
更に別の態様において、本発明は、式中、R10及びR11がそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４個の炭素原子、１個の窒素原子及び１個の酸化硫黄原子を含むC2−C9シクロヘテロアルキル基を形成する、式(Ｉ)の化合物のいずれかを提供する。
【００２２】
別の態様は、式中、R10及びR11がそれらが結合する窒素原子と一緒になって、３個の炭素原子及び３個の窒素原子を含むC2−C9シクロヘテロアルキル基を形成する、上記式(Ｉ)の化合物のいずれかである。
【００２３】
また、式中、R10及びR11がそれらが結合する窒素原子と一緒になって、
【化２】
2007534739.tif 000004
から選択されるC2−C9シクロヘテロアルキル基を形成する、上記式(Ｉ)の化合物のいずれかが提供される。
【００２４】
更なる態様において、式中、R6が水素であるか；又はR6が−CH3であるか；又はR7が水素であるか；又はR7が−CH3、フェニル、アリル又はベンジルであるか；又はR6及びR7が水素であるか；又はR6が水素であって、そしてR7が−CH3、フェニル、アリル又はベンジルであるか；又はR6が−CH3であって、そしてR7が水素である；上記式(Ｉ)の化合物のいずれかが提供される。
【００２５】
また、次のものから選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物が提供される：
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−N−メチル−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−3−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]−N−ヒドロキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(4−フルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−N−メチル−3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(4−フルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−N−メチル−3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(4−フルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−N−メチル−3−[(2−メチル−3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(4−フルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−N−メチル−3−｛[(1R,5S)−2−オキソ−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
ラセミ1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−｛[(3aR*,7aS*)−3−オキソオクタヒドロ−5H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−5−イル]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−メトキシ−3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
ラセミ1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−メトキシ−3−｛[(3aR*,7aS*)−3−オキソオクタヒドロ−5H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−5−イル]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
ラセミ1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−N−メチル−3−｛[(3aR*,7aS*)−3−オキソオクタヒドロ−5H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−5−イル]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
【００２６】
N−(ベンジルオキシ)−1−(4−フルオロベンジル)−3−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
N−(アリルオキシ)−1−(4−フルオロベンジル)−3−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；及び
1−(4−フルオロベンジル)−3−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]−N−フェノキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−｛[(3aR*,7aS*)−1−オキソオクタヒドロ−5H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−5−イル]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−メトキシ−3−｛[(3aR*,7aS*)−1−オキソオクタヒドロ−5H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−5−イル]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−N−メチル−3−｛[(3aR*,7aS*)−1−オキソオクタヒドロ−5H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−5−イル]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−N−メチル−3−｛[(3aS,7aS*)−1−オキソオクタヒドロ−5H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−5−イル]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−N−メチル−3−｛[(3aR,7aR*)−1−オキソオクタヒドロ−5H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−5−イル]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；及び
1−(4−フルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−N−メチル−3−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド。
【００２７】
更に別の態様において、本発明は、式中：
R1は水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル又はC1−C8ヘテロアルキルであり、ここで前記C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル又はC1−C8ヘテロアルキル基は、ハロ、−OR12a、−N(R12aR12b)、−C(O)N(R12a)2、−NR12aC(O)N(R12aR12b)、−NR12aC(O)R12a、−NR12aC(NR12a)N(R12aR12b)、−SR12a、−S(O)R12a、−S(O)2R12a、−S(O)2N(R12aR12b)2、C1−C8アルキル、C6−C14アリール、C3−C8シクロアルキル及びC2−C9ヘテロアリール[ここで前記C1−C8アルキル、C6−C14アリール、C3−C8シクロアルキル及びC2−C9ヘテロアリール基はハロ、−C(R12aR12bR12c)、−OH及びC1−C8アルコキシから独立して選択される
少なくとも１個の置換基で場合により置換される]から独立して選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換されていてよく；
R2は水素であり；
R3はR24で置換されたC1−C8ヘテロアルキルであり；
R4は水素、ハロ、C1−C8アルキル、−OR12a、−NR12aR12b、C1−C8ヘテロアルキル、C2−C8アルケニル又はC2−C8アルキニルであり、ここで前記C2−C8アルケニル又はC2−C8アルキニルは少なくとも１個のR26で場合により置換され；
R5は水素であり；
R6は水素、C1−C8アルキル、C1−C8ヘテロアルキル又はC2−C8アルケニルであり、ここで前記C2−C8アルケニルは少なくとも１個の−OR12a基で場合により置換され；
R7は水素、C1−C8ヘテロアルキル、C6−C14アリール、C2−C8アルケニル又はC1−C8アルキルであり、ここで前記C1−C8アルキルは少なくとも１個のC3−C8シクロアルキル又はC6−C14アリール基で場合により置換され；
R12a、R12b及びR12cは同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素及びC1−C8アルキルから独立して選択され；
R24はC3−C8シクロアルキル、C1−C8ヘテロアルキル、C2−C9シクロヘテロアルキル又はC2−C9ヘテロアリールであり、これらはC1−C8アルキル、C6−C14アリール、C2−C9ヘテロアリール、−CF3及び−OR12aから独立して選択される少なくとも１個の置換基でそれぞれ場合により置換され；
R26は−OR12a、ハロ、C6−C14アリール、C2−C9ヘテロアリール、C1−C8ヘテロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C9シクロヘテロアルキル及び−C(R12aR12bR12c)からそれぞれ独立して選択される；
式(Ｉ)の化合物、並びにその医薬として許容し得る塩及び溶媒和物を提供する。
【００２８】
更に、式中：
R1は少なくとも１個のC6−C14アリールで場合により置換されるC1−C8アルキルであり、そしてここで前記C6−C14アリールはハロ、−C(R12aR12bR12c)、−OH及びC1−C8アルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換され；
R2は水素であり；
R3はR24で置換されたC1−C8ヘテロアルキルであり；
R4は水素、ハロ、C1−C8アルキル、−OR12a、−NR12aR12b、C1−C8ヘテロアルキル、C2−C8アルケニル又はC2−C8アルキニルであり、ここで前記C2−C8アルケニル又はC2−C8アルキニルは少なくとも１個のR26で場合により置換され；
R5は水素であり；
R6は水素、C1−C8アルキル、C1−C8ヘテロアルキル又はC2−C8アルケニルであり、ここで前記C2−C8アルケニルは少なくとも１個の−OR12a基で場合により置換され；
R7は水素、C1−C8ヘテロアルキル、C6−C14アリール、C2−C8アルケニル又はC1−C8アルキルであり、ここで前記C1−C8アルキルは少なくとも１個のC3−C8シクロアルキル又はC6−C14アリール基で場合により置換され；
R12a、R12b及びR12cは同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素及びC1−C8アルキルから独立して選択され；
R24はC3−C8シクロアルキル、C1−C8ヘテロアルキル、C2−C9シクロヘテロアルキル又はC2−C9ヘテロアリールであり、これらはC1−C8アルキル、C6−C14アリール、C2−C9ヘテロアリール、−CF3及び−OR12aから独立して選択される少なくとも１個の置換基でそれぞれ場合により置換され；
R26は−OR12a、ハロ、C6−C14アリール、C2−C9ヘテロアリール、C1−C8ヘテロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C9シクロヘテロアルキル及び−C(R12aR12bR12c)からそれぞれ独立して選択される；
式(Ｉ)の化合物、並びにその医薬として許容し得る塩及び溶媒和物が提供される。
【００２９】
本発明の別の態様は、式中：
R1はC6−C14アリールで置換されたC1−C8アルキルであり、ここで前記C6−C14アリールはハロ、−C(R12aR12bR12c)、−OH及びC1−C8アルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換され；
R2は水素であり；
R3はR24で置換されたC1−C8ヘテロアルキルであり；
R4は水素、ハロ、C1−C8アルキル、−OR12a、−NR12aR12b、C1−C8ヘテロアルキル、C2−C8アルケニル又はC2−C8アルキニルであり、ここで前記C2−C8アルケニル又はC2−C8アルキニルは少なくとも１個のR26で場合により置換され；
R5は水素であり；
R6は水素、C1−C8アルキル又はC1−C8ヘテロアルキルであり；
R7は水素、C1−C8ヘテロアルキル、C6−C14アリール、C2−C8アルケニル又はC1−C8アルキルであり、ここで前記C1−C8アルキルは少なくとも１個のC3−C8シクロアルキル又はC6−C14アリール基で場合により置換され；
R12a、R12b及びR12cは同じであっても異なっていてもよく、水素及びC1−C8アルキルからそれぞれ独立して選択され；
R24はC3−C8シクロアルキル、C1−C8ヘテロアルキル、C2−C9シクロヘテロアルキル又はC2−C9ヘテロアリールであり、これらはC1−C8アルキル、C6−C14アリール、C2−C9ヘテロアリール、−CF3及び−OR12aから独立して選択される少なくとも１個の置換基でそれぞれ場合により置換され；
R26は−OR12a、ハロ、C6−C14アリール、C2−C9ヘテロアリール、C1−C8ヘテロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C9シクロヘテロアルキル及び−C(R12aR12bR12c)からそれぞれ独立して選択される；
式(Ｉ)の化合物、並びにその医薬として許容し得る塩及び溶媒和物を提供する。
【００３０】
更に別の態様において、式中：
R1はC6−C14アリールで置換されたC1−C8アルキルであり、ここで前記C6−C14アリールは少なくとも１個のハロで場合により置換され；
R2は水素であり；
R3はR24で置換されたC1−C8ヘテロアルキルであり；
R4は水素、ハロ、C1−C8アルキル、−OR12a、−NR12aR12b、C1−C8ヘテロアルキル、C2−C8アルケニル又はC2−C8アルキニルであり、ここで前記C2−C8アルケニル又はC2−C8アルキニルは少なくとも１個のR26で場合により置換され；
R5は水素であり；
R6は水素、C1−C8アルキル又はC1−C8ヘテロアルキルであり；
R7は水素、C1−C8ヘテロアルキル、C6−C14アリール、C2−C8アルケニル又はC1−C8アルキルであり、ここで前記C1−C8アルキルは少なくとも１個のC3−C8シクロアルキル又はC6−C14アリール基で場合により置換され；
R12a、R12b及びR12cは同じであっても異なっていてもよく、水素及びC1−C8アルキルからそれぞれ独立して選択され；
R24はC3−C8シクロアルキル、C1−C8ヘテロアルキル、C2−C9シクロヘテロアルキル又はC2−C9ヘテロアリールであり、これらはC1−C8アルキル、C6−C14アリール、C2−C9ヘテロアリール、−CF3及び−OR12aから独立して選択される少なくとも１個の置換基でそれぞれ場合により置換され；
R26は−OR12a、ハロ、C6−C14アリール、C2−C9ヘテロアリール、C1−C8ヘテロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C9シクロヘテロアルキル及び−C(R12aR12bR12c)からそれぞれ独立して選択される；
式(Ｉ)の化合物、並びにその医薬として許容し得る塩及び溶媒和物が提供される。
【００３１】
更に別の態様において、本発明は、式中：
R1はC6−C14アリールで置換されたC1−C8アルキルであり、ここで前記C6−C14アリールは少なくとも１個のハロで場合により置換され；
R2は水素であり；
R3はR24で置換されたC1−C8ヘテロアルキルであり；
R4は水素又はC2−C8アルケニルであり、ここで前記C2−C8アルケニルは少なくとも１個のR26で場合により置換され；
R5は水素であり；
R6は水素又は−CH3であり；
R7は水素、C1−C8ヘテロアルキル、C6−C14アリール、C2−C8アルケニル又はC1−C8アルキルであり、ここで前記C1−C8アルキルは少なくとも１個のC3−C8シクロアルキル又はC6−C14アリール基で場合により置換され；
R12a、R12b及びR12cは同じであっても異なっていてもよく、水素及びC1−C8アルキルからそれぞれ独立して選択され；
R24はC3−C8シクロアルキル、C1−C8ヘテロアルキル、C2−C9シクロヘテロアルキル又はC2−C9ヘテロアリールであり、これらはC1−C8アルキル、C6−C14アリール、C2−C9ヘテロアリール、−CF3及び−OR12aから独立して選択される少なくとも１個の置換基でそれぞれ場合により置換され；
R26は−OR12a、ハロ、C6−C14アリール、C2−C9ヘテロアリール、C1−C8ヘテロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C9シクロヘテロアルキル及び−C(R12aR12bR12c)からそれぞれ独立して選択される；
式(Ｉ)の化合物、並びにその医薬として許容し得る塩及び溶媒和物を提供する。
【００３２】
更に、式中：
R1はC6−C14アリールで置換されたC1−C8アルキルであり、ここで前記C6−C14アリールは少なくとも１個のハロで場合により置換され；
R2は水素であり；
R3はR24で置換されたC1−C8ヘテロアルキルであり；
R4は水素であり；
R5は水素であり；
R6は水素、C1−C8アルキル又はC1−C8ヘテロアルキルであり；
R7は水素、−CH3、フェニル、アリル又はベンジルであり；
R12aは水素及びC1−C8アルキルからそれぞれ独立して選択され；
R24はC2−C9ヘテロアリールであり、これはC1−C8アルキル、C6−C14アリール、C2−C9ヘテロアリール、−CF3及び−OR12aから独立して選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換される；
式(Ｉ)の化合物、並びにその医薬として許容し得る塩及び溶媒和物が提供される。
【００３３】
本発明はまた、式中：
R1はC6−C14アリールで置換されたC1−C8アルキルであり、ここで前記C6−C14アリールは少なくとも１個のフッ素で場合により置換され；
R2は水素であり；
R3はR24で置換されたC1−C8ヘテロアルキルであり；
R4は水素であり；
R5は水素であり；
R6は水素、C1−C8アルキル又はC1−C8ヘテロアルキルであり；
R7は水素、−CH3、フェニル、アリル又はベンジルであり；
R12aは水素及びC1−C8アルキルからそれぞれ独立して選択され；
R24はC3−C8シクロアルキル、C2−C9シクロヘテロアルキル又はC2−C9ヘテロアリールであり、これらはC1−C8アルキル、C6−C14アリール、C2−C9ヘテロアリール、−CF3及び−OR12aから独立して選択される少なくとも１個の置換基でそれぞれ場合により置換される；
式(Ｉ)の化合物、並びにその医薬として許容し得る塩及び溶媒和物を提供する。
【００３４】
また、式中：
R1は少なくとも１個のフッ素で置換されたベンジルであり；
R2は水素であり；
R3はR24で置換されたC1−C8ヘテロアルキルであり；
R4は水素であり；
R5は水素であり；
R6は水素、C1−C8アルキル又はC1−C8ヘテロアルキルであり；
R7は水素、−CH3、フェニル、アリル又はベンジルであり；
R12aは水素及びC1−C8アルキルからそれぞれ独立して選択され；
R24はC3−C8シクロアルキル、C2−C9シクロヘテロアルキル又はC2−C9ヘテロアリールであり、これらはC1−C8アルキル、C6−C14アリール、C2−C9ヘテロアリール、−CF3及び−OR12aから独立して選択される少なくとも１個の置換基でそれぞれ場合により置換される；
式(Ｉ)の化合物、並びにその医薬として許容し得る塩及び溶媒和物が提供される。
【００３５】
本発明は更に、
R1は2−フルオロベンジル、3−フルオロベンジル、4−フルオロベンジル、2,3−ジフルオロベンジル、2,4−ジフルオロベンジル又は3,4−ジフルオロベンジルであり；
R2は水素であり；
R3はR24で置換されたC1−C8ヘテロアルキルであり；
R4は水素であり；
R5は水素であり；
R6は水素、C1−C8アルキル又はC1−C8ヘテロアルキルであり；
R7は水素、−CH3、フェニル、アリル又はベンジルであり；
R12aは水素及びC1−C8アルキルからそれぞれ独立して選択され；
R24はC3−C8シクロアルキル、C2−C9シクロヘテロアルキル又はC2−C9ヘテロアリールであり、これらはC1−C8アルキル、C6−C14アリール、C2−C9ヘテロアリール、−CF3及び−OR12aから独立して選択される少なくとも１個の置換基でそれぞれ場合により置換される；
式(Ｉ)の化合物、並びにその医薬として許容し得る塩及び溶媒和物を提供する。
【００３６】
本発明は更に、
R1は水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル又はC1−C8ヘテロアルキルであり、ここで前記C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル又はC1−C8ヘテロアルキル基はハロ、−OR12a、−N(R12aR12b)、−C(O)N(R12a)2、−NR12aC(O)N(R12aR12b)、−NR12aC(O)R12a、−NR12aC(NR12a)N(R12aR12b)、−SR12a、−S(O)R12a、−S(O)2R12a、−S(O)2N(R12aR12b)2、C1−C8アルキル、C6−C14アリール、C3−C8シクロアルキル及びC2−C9ヘテロアリール[ここで前記C1−C8アルキル、C6−C14アリール、C3−C8シクロアルキル及びC2−C9ヘテロアリール基はハロ、−C(R12aR12bR12c)、−OH及びC1−C8アルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換される]から独立して選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換されていてよく；
R2は水素であり；
R3はR24で置換されたC1−C8ヘテロアルキルであり；
R4は水素であり；
R5は水素であり；
R6は水素であり；
R7は水素、−CH3、フェニル、アリル又はベンジルであり；
R12aは水素及びC1−C8アルキルからそれぞれ独立して選択され；
R24はC1−C8アルキル、C6−C14アリール、C2−C9ヘテロアリール、−CF3及び−OR12aから独立して選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換されるC3−C8シクロアルキルである；
式(Ｉ)の化合物、並びにその医薬として許容し得る塩及び溶媒和物を提供する。
【００３７】
本発明は更に、
R1は水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル又はC1−C8ヘテロアルキルであり、ここで前記C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル又はC1−C8ヘテロアルキル基はハロ、−OR12a、−N(R12aR12b)、−C(O)N(R12a)2、−NR12aC(O)N(R12aR12b)、−NR12aC(O)R12a、−NR12aC(NR12a)N(R12aR12b)、−SR12a、−S(O)R12a、−S(O)2R12a、−S(O)2N(R12aR12b)2、C1−C8アルキル、C6−C14アリール、C3−C8シクロアルキル及びC2−C9ヘテロアリール[ここで前記C1−C8アルキル、C6−C14アリール、C3−C8シクロアルキル及びC2−C9ヘテロアリール基はハロ、−C(R12aR12bR12c)、−OH及びC1−C8アルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換される]から独立して選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換されていてよく；
R2は水素であり；
R3はR24で置換されたC1−C8ヘテロアルキルであり；
R4は水素であり；
R5は水素であり；
R6は水素であり；
R7は水素、−CH3、フェニル、アリル又はベンジルであり；
R12aは水素及びC1−C8アルキルからそれぞれ独立して選択され；
R24はC1−C8アルキル、C6−C14アリール、C2−C9ヘテロアリール、−CF3及び−OR12aから独立して選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換されるC2−C9シクロヘテロアルキルである；
式(Ｉ)の化合物、並びにその医薬として許容し得る塩及び溶媒和物を提供する。
【００３８】
本発明は更に、
R1は水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル又はC1−C8ヘテロアルキルであり、ここで前記C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル又はC1−C8ヘテロアルキル基はハロ、−OR12a、−N(R12aR12b)、−C(O)N(R12a)2、−NR12aC(O)N(R12aR12b)、−NR12aC(O)R12a、−NR12aC(NR12a)N(R12aR12b)、−SR12a、−S(O)R12a、−S(O)2R12a、−S(O)2N(R12aR12b)2、C1−C8アルキル、C6−C14アリール、C3−C8シクロアルキル及びC2−C9ヘテロアリール[ここで前記C1−C8アルキル、C6−C14アリール、C3−C8シクロアルキル及びC2−C9ヘテロアリール基はハロ、−C(R12aR12bR12c)、−OH及びC1−C8アルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換される]から独立して選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換されていてよく；
R2は水素であり；
R3はR24で置換されたC1−C8ヘテロアルキルであり；
R4は水素であり；
R5は水素であり；
R6は水素であり；
R7は水素、−CH3、フェニル、アリル又はベンジルであり；
R12aは水素及びC1−C8アルキルからそれぞれ独立して選択され；
R24はC1−C8アルキル、C6−C14アリール、C2−C9ヘテロアリール、−CF3及び−OR12aから独立して選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換されるC2−C9ヘテロアリールである；
式(Ｉ)の化合物、並びにその医薬として許容し得る塩及び溶媒和物を提供する。
【００３９】
本発明は更に、
R1はC6−C14アリールで置換されたC1−C8アルキルであり、ここで前記C6−C14アリールは少なくとも１個のハロで場合により置換され；
R2は水素であり；
R3はR24で置換されたC1−C8ヘテロアルキルであり；
R4は水素であり；
R5は水素であり；
R6は水素であり；
R7は水素、−CH3、フェニル、アリル又はベンジルであり；
R12aは水素及びC1−C8アルキルからそれぞれ独立して選択され；
R24はC1−C8アルキル、C6−C14アリール、C2−C9ヘテロアリール、−CF3及び−OR12aから独立して選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換されるC3−C8シクロアルキルである；
式(Ｉ)の化合物、並びにその医薬として許容し得る塩及び溶媒和物を提供する。
【００４０】
本発明は更に、
R1はC6−C14アリールで置換されたC1−C8アルキルであり、ここで前記C6−C14アリールは少なくとも１個のハロで場合により置換され；
R2は水素であり；
R3はR24で置換されたC1−C8ヘテロアルキルであり；
R4は水素であり；
R5は水素であり；
R6は水素であり；
R7は水素、−CH3、フェニル、アリル又はベンジルであり；
R12aは水素及びC1−C8アルキルからそれぞれ独立して選択され；
R24はC1−C8アルキル、C6−C14アリール、C2−C9ヘテロアリール、−CF3及び−OR12aから独立して選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換されるC2−C9シクロヘテロアルキルである；
式(Ｉ)の化合物、並びにその医薬として許容し得る塩及び溶媒和物を提供する。
【００４１】
本発明は更に、
R1はC6−C14アリールで置換されたC1−C8アルキルであり、ここで前記C6−C14アリールは少なくとも１個のハロで場合により置換され；
R2は水素であり；
R3はR24で置換されたC1−C8ヘテロアルキルであり；
R4は水素であり；
R5は水素であり；
R6は水素であり；
R7は水素、−CH3、フェニル、アリル又はベンジルであり；
R12aは水素及びC1−C8アルキルからそれぞれ独立して選択され；
R24はC1−C8アルキル、C6−C14アリール、C2−C9ヘテロアリール、−CF3及び−OR12aから独立して選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換されるC2−C9ヘテロアリールである；
式(Ｉ)の化合物、並びにその医薬として許容し得る塩及び溶媒和物を提供する。
【００４２】
更に別の態様において、本発明は次から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を提供する：
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−｛[メチル(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−[(ピリジン−3−イルアミノ)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−｛[(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−｛[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−(｛[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]アミノ｝メチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−(｛[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ｝メチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−(｛[(1S)−2−ヒドロキシ−1−(1H−インドール−3−イルメチル)エチル]アミノ｝メチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−[(｛[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]メチル｝アミノ)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−｛[(2−メトキシピリジン−3−イル)アミノ]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−(｛メチル[(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]アミノ｝メチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−(｛[2−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル]アミノ｝メチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−3−｛[(1,1−ジオキシドテトラヒドロチエン−3−イル)アミノ]メチル｝−N−ヒドロキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
【００４３】
3−｛[(シクロプロピルメチル)(プロピル)アミノ]メチル｝−1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
3−｛[(1R,2R,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルアミノ]メチル｝−1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
ラセミ1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−(｛[(1S*,2R*)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ｝メチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
3−(｛[(1R)−1−シクロヘキシルエチル]アミノ｝メチル)−1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
3−(｛[1−シクロプロピル−3−(シクロプロピルアミノ)−3−オキソプロピル]アミノ｝メチル)−1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−(｛[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]アミノ｝メチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−(｛[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]アミノ｝メチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−｛[(2−モルホリン−4−イルエチル)アミノ]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−｛[(2−ピロリジン−1−イルエチル)アミノ]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−｛[(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)アミノ]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−3−(｛[(1−エチルピロリジン−2−イル)メチル]アミノ｝メチル)−N−ヒドロキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−(｛[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]アミノ｝メチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
【００４４】
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−｛[(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−｛[(テトラヒドロ−1H−ピロリジン−7a(5H)−イルメチル)アミノ]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−3−(｛[4−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ｝メチル)−N−ヒドロキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−(｛[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル]アミノ｝メチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−｛[(6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)アミノ]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−｛[(1,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イルメチル)アミノ]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−3−(｛[(1−エチルピロリジン−2−イル)メチル]アミノ｝メチル)−N−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(4−フルオロベンジル)−N,4−ジヒドロキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシ−N−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(4−フルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−4−メトキシ−N−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
【００４５】
1−(4−フルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−N−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−｛[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−3−(｛[(4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メトキシ｝メチル)−N−ヒドロキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(4−フルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−4−(3−ヒドロキシプロピル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
4−エチル−1−(4−フルオロ−ベンジル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボン酸 ヒドロキシアミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−｛[(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−(｛[(1S,2R)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ｝メチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；及び
3−(｛[(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メトキシ｝メチル)−1−(4−フルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド。
【００４６】
更に別の態様において、本発明は式(II)
【化３】
2007534739.tif 000005
の化合物、並びにその医薬として許容し得る塩及び溶媒和物を提供し、式中：
R13は水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル又はC1−C8ヘテロアルキルであり、ここで前記C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル又はC1−C8ヘテロアルキル基はハロ、−OR23a、−N(R23aR23b)、−C(O)N(R23aR23b)、−NR23aC(O)N(R23aR23b)、−NR23aC(O)R23a、−NR23aC(NR23a)N(R23aR23b)、−SR23a、−S(O)R23a、−S(O)2R23a、−S(O)2N(R23aR23b)、C1−C8アルキル、C6−C14アリール、C3−C8シクロアルキル及びC2−C9ヘテロアリール[ここで前記C1−C8アルキル、C6−C14アリール、C3−C8シクロアルキル及びC2−C9ヘテロアリール基はハロ、−C(R23aR23bR23c)、−OH及びC1−C8アルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換される]から独立して選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換されていてよく；
R14は水素、−(CR19R20)tNR21R22又はC1−C8ヘテロアルキルであり、ここで前記C1−C8ヘテロアルキルはR25で置換され；
R15は水素、ハロ、C1−C8アルキル、−OR23a、−NR23aR23b、C1−C8ヘテロアルキル、C2−C8アルケニル又はC2−C8アルキニルであり、ここで前記C2−C8アルケニル又はC2−C8アルキニルは少なくとも１個のR27で場合により置換され；
R16は水素であり；
R17は水素、C1−C8アルキル、C1−C8ヘテロアルキル又はC2−C8アルケニルであり、ここで前記C2−C8アルケニルは少なくとも１個の−OR23a基で場合により置換され；
R18は水素、C1−C8ヘテロアルキル、C6−C14アリール、C2−C8アルケニル又はC1−C8アルキルであり、ここで前記C1−C8アルキルは少なくとも１個のC3−C8シクロアルキル又はC6−C14アリール基で場合により置換され；
R19及びR20は同じであっても異なっていてもよく、水素及びC1−C8アルキルからそれぞれ独立して選択され；
R21及びR22はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のC1−C8アルキルで場合により置換されるC2−C9シクロヘテロアルキル基を形成し；
R23a、R23b及びR23cは同じであっても異なっていてもよく、水素及びC1−C8アルキルからそれぞれ独立して選択され；
R25はC3−C8シクロアルキル、C2−C9シクロヘテロアルキル又はC2−C9ヘテロアリールであり、これらはC1−C8アルキル、C6−C14アリール、C2−C9ヘテロアリール、−CF3及び−OR23aから独立して選択される少なくとも１個の置換基でそれぞれ場合により置換され；
R27は−OR23a、ハロ、C6−C14アリール、C2−C9ヘテロアリール、C1−C8ヘテロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C9シクロヘテロアルキル及び−C(R23aR23bR23c)からそれぞれ独立して選択され；
ｔは整数１〜３から選択される。
【００４７】
また、式中：
R13は水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル又はC1−C8ヘテロアルキルであり、ここで前記C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル又はC1−C8ヘテロアルキル基はハロ、−OR23a、−N(R23aR23b)、−C(O)N(R23aR23b)、−NR23aC(O)N(R23aR23b)、−NR23aC(O)R23a、−NR23aC(NR23a)N(R23aR23b)、−SR23a、−S(O)R23a、−S(O)2R23a、−S(O)2N(R23aR23b)、C1−C8アルキル、C6−C14アリール、C3−C8シクロアルキル及びC2−C9ヘテロアリール[ここで前記C1−C8アルキル、C6−C14アリール、C3−C8シクロアルキル及びC2−C9ヘテロアリール基はハロ、−C(R23aR23bR23c)、−OH及びC1−C8アルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換される]から独立して選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換されていてよく；
R14は水素であり；
R15は水素、ハロ、C1−C8アルキル、−OR23a、−NR23aR23b、C1−C8ヘテロアルキル、C2−C8アルケニル又はC2−C8アルキニルであり、ここで前記C2−C8アルケニル又はC2−C8アルキニルは少なくとも１個のR27で場合により置換され；
R16は水素であり；
R17は水素、C1−C8アルキル、C1−C8ヘテロアルキル又はC2−C8アルケニルであり、ここで前記C2−C8アルケニルは少なくとも１個の−OR23a基で場合により置換され；
R18は水素、C1−C8ヘテロアルキル、C6−C14アリール、C2−C8アルケニル又はC1−C8アルキルであり、ここで前記C1−C8アルキルは少なくとも１個のC3−C8シクロアルキル又はC6−C14アリール基で場合により置換され；
R23a、R23b及びR23cは同じであっても異なっていてもよく、水素及びC1−C8アルキルからそれぞれ独立して選択され；
R27は−OR23a、ハロ、C6−C14アリール、C2−C9ヘテロアリール、C1−C8ヘテロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C9シクロヘテロアルキル及び−C(R23aR23bR23c)からそれぞれ独立して選択される；
式(II)の化合物、並びにその医薬として許容し得る塩及び溶媒和物が提供される。
【００４８】
また、式中：
R13は水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル又はC1−C8ヘテロアルキルであり、ここで前記C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル又はC1−C8ヘテロアルキル基はハロ、−OR23a、−N(R23aR23b)、−C(O)N(R23aR23b)、−NR23aC(O)N(R23aR23b)、−NR23aC(O)R23a、−NR23aC(NR23a)N(R23aR23b)、−SR23a、−S(O)R23a、−S(O)2R23a、−S(O)2N(R23aR23b)、C1−C8アルキル、C6−C14アリール、C3−C8シクロアルキル及びC2−C9ヘテロアリール[ここで前記C1−C8アルキル、C6−C14アリール、C3−C8シクロアルキル及びC2−C9ヘテロアリール基はハロ、−C(R23aR23bR23c)、−OH及びC1−C8アルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換される]から独立して選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換されていてよく；
R14は−(CR19R20)tNR21R22であり；
R15は水素、ハロ、C1−C8アルキル、−OR23a、−NR23aR23b、C1−C8ヘテロアルキル、C2−C8アルケニル又はC2−C8アルキニルであり、ここで前記C2−C8アルケニル又はC2−C8アルキニルは少なくとも１個のR27で場合により置換され；
R16は水素であり；
R17は水素、C1−C8アルキル、C1−C8ヘテロアルキル又はC2−C8アルケニルであり、ここで前記C2−C8アルケニルは少なくとも１個の−OR23a基で場合により置換され；
R18は水素、C1−C8ヘテロアルキル、C6−C14アリール、C2−C8アルケニル又はC1−C8アルキルであり、ここで前記C1−C8アルキルは少なくとも１個のC3−C8シクロアルキル又はC6−C14アリール基で場合により置換され；
R19及びR20は同じであっても異なっていてもよく、水素及びC1−C8アルキルからそれぞれ独立して選択され；
R21及びR22はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のC1−C8アルキルで場合により置換されるC2−C9シクロヘテロアルキル基を形成し；
R23a、R23b及びR23cは同じであっても異なっていてもよく、水素及びC1−C8アルキルからそれぞれ独立して選択され；
R27は−OR23a、ハロ、C6−C14アリール、C2−C9ヘテロアリール、C1−C8ヘテロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C9シクロヘテロアルキル及び−C(R23aR23bR23c)から独立して選択され；
ｔは１〜３から選択される整数である；
式(II)の化合物、並びにその医薬として許容し得る塩及び溶媒和物が提供される。
【００４９】
また、式中：
R13は水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル又はC1−C8ヘテロアルキルであり、ここで前記C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル又はC1−C8ヘテロアルキル基はハロ、−OR23a、−N(R23aR23b)、−C(O)N(R23aR23b)、−NR23aC(O)N(R23aR23b)、−NR23aC(O)R23a、−NR23aC(NR23a)N(R23aR23b)、−SR23a、−S(O)R23a、−S(O)2R23a、−S(O)2N(R23aR23b)、C1−C8アルキル、C6−C14アリール、C3−C8シクロアルキル及びC2−C9ヘテロアリール[ここで前記C1−C8アルキル、C6−C14アリール、C3−C8シクロアルキル及びC2−C9ヘテロアリール基はハロ、−C(R23aR23bR23c)、−OH及びC1−C8アルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換される]から独立して選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換されていてよく；
R14はR25で置換されたC1−C8ヘテロアルキルであり；
R15は水素、ハロ、C1−C8アルキル、−OR23a、−NR23aR23b、C1−C8ヘテロアルキル、C2−C8アルケニル又はC2−C8アルキニルであり、ここで前記C2−C8アルケニル又はC2−C8アルキニルは少なくとも１個のR27で場合により置換され；
R16は水素であり；
R17は水素、C1−C8アルキル、C1−C8ヘテロアルキル又はC2−C8アルケニルであり、ここで前記C2−C8アルケニルは少なくとも１個の−OR23a基で場合により置換され；
R18は水素、C1−C8ヘテロアルキル、C6−C14アリール、C2−C8アルケニル又はC1−C8アルキルであり、ここで前記C1−C8アルキルは少なくとも１個のC3−C8シクロアルキル又はC6−C14アリール基で場合により置換され；
R23a、R23b及びR23cは同じであっても異なっていてもよく、水素及びC1−C8アルキルからそれぞれ独立して選択され；
R25はC3−C8シクロアルキル、C2−C9シクロヘテロアルキル又はC2−C9ヘテロアリールであり、これらはC1−C8アルキル、C6−C14アリール、C2−C9ヘテロアリール、−CF3及び−OR23aから独立して選択される少なくとも１個の置換基でそれぞれ場合により置換され；
R27は−OR23a、ハロ、C6−C14アリール、C2−C9ヘテロアリール、C1−C8ヘテロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C9シクロヘテロアルキル及び−C(R23aR23bR23c)からそれぞれ独立して選択される；
式(II)の化合物、並びにその医薬として許容し得る塩及び溶媒和物が提供される。
【００５０】
また、式中：
R13はC6−C14アリールで置換されたC1−C8アルキルであり、そしてここで前記C6−C14アリールはハロ、−C(R23aR23bR23c)、−OH及びC1−C8アルコキシから独立して選択され
る少なくとも１個の置換基で場合により置換され；
R14は水素、−(CR19R20)tNR21R22又はC1−C8ヘテロアルキルであり、ここで前記C1−C8ヘテロアルキルはR25で置換され；
R15は水素、ハロ、C1−C8アルキル、−OR23a、−NR23aR23b、C1−C8ヘテロアルキル、C2−C8アルケニル又はC2−C8アルキニルであり、ここで前記C2−C8アルケニル又はC2−C8アルキニルは少なくとも１個のR27で場合により置換され；
R16は水素であり；
R17は水素、C1−C8アルキル、C1−C8ヘテロアルキル又はC2−C8アルケニルであり、ここで前記C2−C8アルケニルは少なくとも１個の−OR23a基で場合により置換され；
R18は水素、C1−C8ヘテロアルキル、C6−C14アリール、C2−C8アルケニル又はC1−C8アルキルであり、ここで前記C1−C8アルキルは少なくとも１個のC3−C8シクロアルキル又はC6−C14アリール基で場合により置換され；
R19及びR20は同じであっても異なっていてもよく、水素及びC1−C8アルキルからそれぞれ独立して選択され；
R21及びR22はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のC1−C8アルキルで場合により置換されるC2−C9シクロヘテロアルキル基を形成し；
R23a、R23b及びR23cは同じであっても異なっていてもよく、水素及びC1−C8アルキルからそれぞれ独立して選択され；
R25はC3−C8シクロアルキル、C2−C9シクロヘテロアルキル又はC2−C9ヘテロアリールであり、これらはC1−C8アルキル、C6−C14アリール、C2−C9ヘテロアリール、−CF3及び−OR23aから独立して選択される少なくとも１個の置換基でそれぞれ場合により置換され；
R27は−OR23a、ハロ、C6−C14アリール、C2−C9ヘテロアリール、C1−C8ヘテロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C9シクロヘテロアルキル及び−C(R23aR23bR23c)からそれぞれ独立して選択され；
ｔは１〜３から選択される整数である；
式(II)の化合物、並びにその医薬として許容し得る塩及び溶媒和物が提供される。
【００５１】
また、式中：
R13はC6−C14アリールで置換されたC1−C8アルキルであり、そしてここで前記C6−C14アリールは少なくとも１個のハロで場合により置換され；
R14は水素、−(CR19R20)tNR21R22又はC1−C8ヘテロアルキルであり、ここで前記C1−C8ヘテロアルキルはR25で置換され；
R15は水素、ハロ、C1−C8アルキル、−OR23a、−NR23aR23b、C1−C8ヘテロアルキル、C2−C8アルケニル又はC2−C8アルキニルであり、ここで前記C2−C8アルケニル又はC2−C8アルキニルは少なくとも１個のR27で場合により置換され；
R16は水素であり；
R17は水素、C1−C8アルキル、C1−C8ヘテロアルキル又はC2−C8アルケニルであり、ここで前記C2−C8アルケニルは少なくとも１個の−OR23a基で場合により置換され；
R18は水素、C1−C8ヘテロアルキル、C6−C14アリール、C2−C8アルケニル又はC1−C8アルキルであり、ここで前記C1−C8アルキルは少なくとも１個のC3−C8シクロアルキル又はC6−C14アリール基で場合により置換され；
R19及びR20は同じであっても異なっていてもよく、水素及びC1−C8アルキルからそれぞれ独立して選択され；
R21及びR22はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のC1−C8アルキルで場合により置換されるC2−C9シクロヘテロアルキル基を形成し；
R23a、R23b及びR23cは同じであっても異なっていてもよく、水素及びC1−C8アルキルからそれぞれ独立して選択され；
R25はC3−C8シクロアルキル、C2−C9シクロヘテロアルキル又はC2−C9ヘテロアリールであり、これらはC1−C8アルキル、C6−C14アリール、C2−C9ヘテロアリール、−CF3及び−OR23aから独立して選択される少なくとも１個の置換基でそれぞれ場合により置換され；
R27は−OR23a、ハロ、C6−C14アリール、C2−C9ヘテロアリール、C1−C8ヘテロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C9シクロヘテロアルキル及び−C(R23aR23bR23c)からそれぞれ独立して選択され；
ｔは１〜３から選択される整数である；
式(II)の化合物、並びにその医薬として許容し得る塩及び溶媒和物が提供される。
【００５２】
また、式中：
R13はC6−C14アリールで置換されたC1−C8アルキルであり、そしてここで前記C6−C14アリールは少なくとも１個のフッ素で場合により置換され；
R14は水素、−(CR19R20)tNR21R22又はC1−C8ヘテロアルキルであり、ここで前記C1−C8ヘテロアルキルはR25で置換され；
R15は水素、ハロ、C1−C8アルキル、−OR23a、−NR23aR23b、C1−C8ヘテロアルキル、C2−C8アルケニル又はC2−C8アルキニルであり、ここで前記C2−C8アルケニル又はC2−C8アルキニルは少なくとも１個のR27で場合により置換され；
R16は水素であり；
R17は水素、C1−C8アルキル、C1−C8ヘテロアルキル又はC2−C8アルケニルであり、ここで前記C2−C8アルケニルは少なくとも１個の−OR23a基で場合により置換され；
R18は水素、C1−C8ヘテロアルキル、C6−C14アリール、C2−C8アルケニル又はC1−C8アルキルであり、ここで前記C1−C8アルキルは少なくとも１個のC3−C8シクロアルキル又はC6−C14アリール基で場合により置換され；
R19及びR20は同じであっても異なっていてもよく、水素及びC1−C8アルキルからそれぞれ独立して選択され；
R21及びR22はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のC1−C8アルキルで場合により置換されるC2−C9シクロヘテロアルキル基を形成し；
R23a、R23b及びR23cは同じであっても異なっていてもよく、水素及びC1−C8アルキルからそれぞれ独立して選択され；
R25はC3−C8シクロアルキル、C2−C9シクロヘテロアルキル又はC2−C9ヘテロアリールであり、これらはC1−C8アルキル、C6−C14アリール、C2−C9ヘテロアリール、−CF3及び−OR23aから独立して選択される少なくとも１個の置換基でそれぞれ場合により置換され；
R27は−OR23a、ハロ、C6−C14アリール、C2−C9ヘテロアリール、C1−C8ヘテロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C9シクロヘテロアルキル及び−C(R23aR23bR23c)からそれぞれ独立して選択され；
ｔは１〜３から選択される整数である；
式(II)の化合物、並びにその医薬として許容し得る塩及び溶媒和物が提供される。
【００５３】
また、式中：
R13はC6−C14アリールで置換されたC1−C8アルキルであり、そしてここで前記C6−C14アリールは少なくとも１個のフッ素で場合により置換され；
R14は水素であり；
R15は水素、ハロ、C1−C8アルキル、−OR23a、−NR23aR23b、C1−C8ヘテロアルキル、C2−C8アルケニル又はC2−C8アルキニルであり、ここで前記C2−C8アルケニル又はC2−C8アルキニルは少なくとも１個のR27で場合により置換され；
R16は水素であり；
R17は水素、C1−C8アルキル、C1−C8ヘテロアルキル又はC2−C8アルケニルであり、ここで前記C2−C8アルケニルは少なくとも１個の−OR23a基で場合により置換され；
R18は水素、C1−C8ヘテロアルキル、C6−C14アリール、C2−C8アルケニル又はC1−C8アルキルであり、ここで前記C1−C8アルキルは少なくとも１個のC3−C8シクロアルキル又はC6−C14アリール基で場合により置換され；
R23a、R23b及びR23cは同じであっても異なっていてもよく、水素及びC1−C8アルキルからそれぞれ独立して選択され；
R27は−OR23a、ハロ、C6−C14アリール、C2−C9ヘテロアリール、C1−C8ヘテロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C9シクロヘテロアルキル及び−C(R23aR23bR23c)からそれぞれ独立して選択される；
式(II)の化合物、並びにその医薬として許容し得る塩及び溶媒和物が提供される。
【００５４】
また、式中：
R13はC6−C14アリールで置換されたC1−C8アルキルであり、そしてここで前記C6−C14アリールは少なくとも１個のフッ素で場合により置換され；
R14は−(CR19R20)tNR21R22であり；
R15は水素、ハロ、C1−C8アルキル、−OR23a、−NR23aR23b、C1−C8ヘテロアルキル、C2−C8アルケニル又はC2−C8アルキニルであり、ここで前記C2−C8アルケニル又はC2−C8アルキニルは少なくとも１個のR27で場合により置換され；
R16は水素であり；
R17は水素、C1−C8アルキル、C1−C8ヘテロアルキル又はC2−C8アルケニルであり、ここで前記C2−C8アルケニルは少なくとも１個の−OR23a基で場合により置換され；
R18は水素、C1−C8ヘテロアルキル、C6−C14アリール、C2−C8アルケニル又はC1−C8アルキルであり、ここで前記C1−C8アルキルは少なくとも１個のC3−C8シクロアルキル又はC6−C14アリール基で場合により置換され；
R19及びR20は同じであっても異なっていてもよく、水素及びC1−C8アルキルからそれぞれ独立して選択され；
R21及びR22はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のC1−C8アルキルで場合により置換されるC2−C9シクロヘテロアルキル基を形成し；
R23a、R23b及びR23cは同じであっても異なっていてもよく、水素及びC1−C8アルキルからそれぞれ独立して選択され；
R27は−OR23a、ハロ、C6−C14アリール、C2−C9ヘテロアリール、C1−C8ヘテロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C9シクロヘテロアルキル及び−C(R23aR23bR23c)からそれぞれ独立して選択され；
ｔは１〜３から選択される整数である；
式(II)の化合物、並びにその医薬として許容し得る塩及び溶媒和物が提供される。
【００５５】
また、式中：
R13はC6−C14アリールで置換されたC1−C8アルキルであり、そしてここで前記C6−C14アリールは少なくとも１個のフッ素で場合により置換され；
R14はC1−C8ヘテロアルキルであり、ここで前記C1−C8ヘテロアルキルはR25で置換され；
R15は水素、ハロ、C1−C8アルキル、−OR23a、−NR23aR23b、C1−C8ヘテロアルキル、C2−C8アルケニル又はC2−C8アルキニルであり、ここで前記C2−C8アルケニル又はC2−C8アルキニルは少なくとも１個のR27で場合により置換され；
R16は水素であり；
R17は水素、C1−C8アルキル、C1−C8ヘテロアルキル又はC2−C8アルケニルであり、ここで前記C2−C8アルケニルは少なくとも１個の−OR23a基で場合により置換され；
R18は水素、C1−C8ヘテロアルキル、C6−C14アリール、C2−C8アルケニル又はC1−C8アルキルであり、ここで前記C1−C8アルキルは少なくとも１個のC3−C8シクロアルキル又はC6−C14アリール基で場合により置換され；
R23a、R23b及びR23cは同じであっても異なっていてもよく、水素及びC1−C8アルキルからそれぞれ独立して選択され；
R25はC3−C8シクロアルキル、C2−C9シクロヘテロアルキル又はC2−C9ヘテロアリール
であり、これらはC1−C8アルキル、C6−C14アリール、C2−C9ヘテロアリール、−CF3及び−OR23aから独立して選択される少なくとも１個の置換基でそれぞれ場合により置換され；
R27は−OR23a、ハロ、C6−C14アリール、C2−C9ヘテロアリール、C1−C8ヘテロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C9シクロヘテロアルキル及び−C(R23aR23bR23c)からそれぞれ独立して選択される；
式(II)の化合物、並びにその医薬として許容し得る塩及び溶媒和物が提供される。
【００５６】
更なる態様において、R18が水素、−CH3、フェニル、アリル又はベンジルである、上記式(II)の化合物のいずれかが提供される。
【００５７】
更なる態様において、式中、R17は水素であるか、又はR17はC1−C8アルキルであるか、又はR17はC1−C8ヘテロアルキルであるか、又はR17及びR18は水素であるか；又はR17は水素であり、そしてR18はC1−C8アルキルであるか；又はR17はC1−C8アルキルであり、そしてR18は水素である、上記式(II)の化合物のいずれかが提供される。
【００５８】
更に別の態様において、本発明は、R21及びR22はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４個の炭素原子及び１個の窒素原子を含むC2−C9シクロヘテロアルキル基を形成するか；又はR21及びR22はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４個の炭素原子及び２個の窒素原子を含むC2−C9シクロヘテロアルキル基を形成するか；又はR21及びR22はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４個の炭素原子、１個の窒素原子及び１個の酸素原子を含むが、ただし該窒素原子及び該酸素原子は互いに結合していない、C2−C9シクロヘテロアルキル基を形成するか；又はR21及びR22はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４個の炭素原子、１個の窒素原子及び１個の硫黄原子を含むC2−C9シクロヘテロアルキル基を形成するか；又はR21及びR22はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４個の炭素原子、１個の窒素原子及び１個の酸化された硫黄原子を含むC2−C9シクロヘテロアルキル基を形成するか；又はR21及びR22はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、３個の炭素原子及び３個の窒素原子を含むC2−C9シクロヘテロアルキル基を形成するか；又はR21及びR22はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、
【化４】
2007534739.tif 000006
から選択されるC2−C9シクロヘテロアルキル基を形成する、上記式(II)の化合物のいずれかを提供する。
【００５９】
更なる態様において、本発明は、1−(4−フルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−5−カルボキサミド；1−(4−フルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−N−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−5−カルボキサミドから選択される式(II)の化合物、並びにその医薬として許容し得る塩及び溶媒和物を提供する。
【００６０】
本発明の更なる態様は、次から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を提供する：
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−｛[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−3−(｛[3−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ｝メチル)−N−ヒドロキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
3−｛[(2−アミノ−2−オキソエチル)アミノ]メチル｝−1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−メトキシ−4−(メトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
3−(4−フルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキサミド；
3−(4−フルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−N−メチル−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキサミド；
3−(2,3−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキサミド；
3−(2−シクロヘキシルエチル)−N−ヒドロキシ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキサミド；
1−(2−シクロヘキシルエチル)−N−ヒドロキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(4−フルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−N−イソプロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(4−フルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−N−イソブチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(4−フルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−N−(3−ヒドロキシプロピル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(4−フルオロベンジル)−3−[(4−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−N−ヒドロキシ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−カルボキサミド；
【００６１】
1,3−ビス(4−フルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−｛[(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−(｛[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]アミノ｝メチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−(｛[(1R)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル]アミノ｝メチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−3−(｛[3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチルプロピル]アミノ｝メチル)−N−ヒドロキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−｛[(2−ヒドロキシプロピル)アミノ]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−3−｛[エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル｝−N−ヒドロキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−3−｛[(4−フルオロベンジル)アミノ]メチル｝−N−ヒドロキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−｛[(1−フェニルエチル)アミノ]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−3−(｛[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ｝メチル)−N−ヒドロキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−(｛[1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピル]アミノ｝メチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−｛[(3−メチルベンジル)アミノ]
メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
【００６２】
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−3−｛[(1−エチルプロピル)アミノ]メチル｝−N−ヒドロキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−｛[(3−イソプロポキシプロピル)アミノ]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−｛[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−3−(｛[2−(4−フルオロフェニル)エチル]アミノ｝メチル)−N−ヒドロキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−｛[(2−ヒドロキシ−1−メチル−2−フェニルエチル)アミノ]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−(｛[(1S)−1−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルプロピル]アミノ｝メチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−(｛メチル[2−(メチルスルホニル)エチル]アミノ｝メチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−[(フェニルチオ)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
3−[(ベンジルチオ)メチル]−1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−[(フェニルスルホニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−[(フェニルスルフィニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
【００６３】
1,3−ビス(4−フルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−カルボキサミド；
4−[(E)−2−エトキシビニル]−1−(4−フルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(4−フルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−4−ビニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
3−(｛[(1S)−1−ベンジル−2−ヒドロキシエチル]アミノ｝メチル)−1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
エチル (1R,5S)−3−[(｛1−(2,4−ジフルオロベンジル)−5−[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル｝メチル)アミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−メトキシル−4−(メトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−3−(｛[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ｝メチル)−N−ヒドロキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−3−(｛[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ｝メチル)−N−ヒドロキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(4−フルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−N−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(4−フルオロベンジル)−N−メトキシ−3−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
3−(｛[(4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メトキシ｝メチル)−1−(4−フルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−N−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
【００６４】
N−エトキシ−1−(4−フルオロベンジル)−3−｛[(2−ヒドロキシエチル)(プロピル)アミノ]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
3−｛[[3−(ジメチルアミノ)プロピル](メチル)アミノ]メチル｝−N−エトキシ−1−(4−フルオロベンジル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(4−フルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−N−メチル−3−｛[2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(4−フルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−N−メチル−3−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(4−フルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−N−メチル−3−｛[(1R)−1−フェニルエトキシ]メチル｝−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
3−[(2−エトキシエトキシ)メチル]−1−(4−フルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−N−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
3−[(2−エトキシエトキシ)メチル]−1−(4−フルオロベンジル)−N−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；
1−(4−フルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−(メトキシメチル)−N−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド；及び
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−3−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−N−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド。
【００６５】
更なる態様において、治療有効量の本発明の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物のうちの少なくとも１つ及び医薬として許容し得る担体又は希釈剤を含有する医薬組成物が提供される。
【００６６】
更に、HIV阻害量の本発明の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物のうちの少なくとも１つを哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物においてHIVの複製を阻害する方法が提供される。
【００６７】
また、本明細書において、HIV阻害量の本発明の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物のうちの少なくとも１つを細胞と接触させることを含む、細胞においてHIVの複製を阻害する方法が提供される。
【００６８】
更に、インテグラーゼ酵素を、HIVインテグラーゼを阻害する量の本発明の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物のうちの少なくとも１つと接触させることを含む、HIVインテグラーゼ酵素活性の阻害方法が提供される。
【００６９】
更に別の態様において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物のうちの少なくとも１つを哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物において後天性免疫不全症候群を治療する方法を提供する。
【００７０】
更に、哺乳動物において、少なくとも１種のHIVプロテアーゼ阻害剤に耐性を示すHIVの複製を阻害する方法であって、治療有効量の本発明の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物のうちの少なくとも１つを哺乳動物に投与することを含む前記方法が提供される。
【００７１】
また、本明細書において、哺乳動物において、少なくとも１種のHIV逆転写酵素阻害剤に耐性を示すHIVの複製を阻害する方法であって、治療有効量の本発明の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物のうちの少なくとも１つを哺乳動物に投与することを含む前記方法が提供される。
【００７２】
更に、本明細書において、治療有効量の本発明の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物のうちの少なくとも１つ及び少なくとも１種の他の抗HIV薬剤を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物においてHIVの複製を阻害する方法が提供される。
【００７３】
また、本明細書において、治療有効量の本発明の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物のうちの少なくとも１つをHIVに感染した哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物においてHIVウイルス量を減少させる方法が提供される。
【００７４】
更に、HIVに感染した哺乳動物、例えばヒトにおいて後天性免疫不全症候群(AIDS)又はエイズ関連症候群を治療するための医薬の製造における、本発明の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物の使用が提供される。
【００７５】
本明細書で使用される場合、用語「含有する」及び「含む」は、開放的（open）な、非限定的な意味で使用される。
【００７６】
本明細書で使用される場合、用語「HIV」はヒト免疫不全ウイルスを意味する。本明細書で使用される用語「HIVインテグラーゼ」は、ヒト免疫不全ウイルス・インテグラーゼ酵素を意味する。
【００７７】
本明細書で使用される用語「 C1−C8アルキル」は、直鎖状又は分枝鎖状部分を有し、そして１〜８個の炭素原子を含む飽和型１価炭化水素基を意味する。このような基の例としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル及びtert−ブチルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００７８】
用語「C1−C8ヘテロアルキル」は、鎖中に合計で２〜12個の原子を有し、１〜８個の炭素原子、並びにＳ、Ｏ及びＮから選択される１又はそれ以上のヘテロ原子を含む直鎖状又は分枝鎖状アルキル基を意味するが、ただし該鎖は２個の隣接するＯ原子又は２個の隣接するＳ原子を含まず、そしてヘテロ原子は、式(Ｉ)の化合物のR3位において５員環に直接結合しておらず、式(II)の化合物のR14位において５員環に直接結合しておらず、又は他の本発明の化合物のいずれにおいても５員環に直接結合していない。該鎖におけるＳ原子は、１個又は２個の酸素原子で場合により酸化されることにより、それぞれスルホキシド及びスルホンを形成していてもよい。更に、本発明の化合物中のC1−C8ヘテロアルキル基は、炭素原子又はヘテロ原子のいずれかにおいてオキソ基を含有して安定な化合物を形成することができるが、ただし、カルボニル(C＝O)基は、式(Ｉ)の化合物のR3位において1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン核に直接結合しておらず、式(II)の化合物のR14位において1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン核に直接結合しておらず、又は他の本発明の化合物のいずれにおいても核の5員環に直接結合していない。典型的な C1−C8ヘテロアルキル基としては、アルコール、アルキルエーテル、第１級、第２級及び第３級アルキルアミン、アミド、ケトン、エステル、アルキルスルフィド及びアルキルスルホンが挙げられるがこれらに限定されない。
【００７９】
本明細書で使用される用語「C2−C8アルケニル」は、２〜８個の炭素を含み、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有するアルキル部分を意味する。このような基における炭素−炭素二重結合は、２〜８個の炭素から成る鎖上の、安定な化合物をもたらすいずれの位置にあってもよい。このような基は、該アルケニル部分のE及びZ異性体の両方を包含する。このような基の例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、アリル及びペンテニルが挙げられるがこれらに限定されない。本明細書で使用される用語「アリル」は−CH2CH＝CH2基を意味する。
【００８０】
本明細書で使用される場合、用語「C2−C8アルキニル」は、２〜８個の炭素原子を含み、そして少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有するアルキル部分を意味する。このような基における炭素−炭素三重結合は、２〜８個の炭素から成る鎖上の、安定な化合物をもたらすいずれの位置にあってもよい。このような基の例としては、エチン、プロピン、1−ブチン、2−ブチン、1−ペンチン、2−ペンチン、1−ヘキシン、2−ヘキシン及び3−ヘキシンが挙げられるがこれらに限定されない。
【００８１】
用語「C3−C8シクロアルキル基」は、合計で３〜８個の炭素環原子を有する飽和型の、単環式、縮合環式、又はスピロ環式、多環式の環構造を意味する。このような基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びアダマンチルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００８２】
本明細書で使用される用語「C6−C14アリール」は、６〜14個の炭素原子を含む芳香族炭化水素から誘導される基を意味する。このような基の例としては、フェニル又はナフチルが挙げられるがこれらに限定されない。本明細書で使用される用語「Ph」及び「フェニル」は−C6H5基を意味する。本明細書で使用される用語「ベンジル」は−CH2C6H5基を意味する。
【００８３】
本明細書で使用される用語「C2−C9ヘテロアリール」は、合計で５〜10個の原子を環中に有し、そして２〜９個の炭素原子並びにＯ、Ｓ及びＮからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族複素環式基を意味するが、ただし該基の環は２個の隣接するＯ 原子又は２個の隣接するＳ 原子を含まない。複素環式基は、ベンゾ縮合環系を包含する。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル及びフロピリジニルである。C2−C9ヘテロアリール基は、可能であればC−結合であってもN−結合であってもよい。例えば、ピロールから誘導される基はピロール−1−イル(N−結合)であっても、ピロール−3−イル(C−結合)であってもよい。更に、イミダゾールから誘導される基はイミダゾール−1−イル(N−結合)であっても、イミダゾール−3−イル(C−結合)であってもよい。
【００８４】
本明細書で使用される用語「C2−C9シクロヘテロアルキル」は、環系中に合計で４〜10個の原子を有し、そして２〜９個の炭素原子並びにＯ、Ｓ及びＮからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、非芳香族の単環式、二環式、三環式又は四環式基を意味するが、ただしこの基の環は２個の隣接するＯ 原子又は２個の隣接するＳ原子を含まない。更に、このようなC2−C9シクロヘテロアルキル基は任意の利用可能な原子においてオキソ置換基を含有して安定な化合物を形成する場合もある。例えば、このような基は、利用可能な炭素原子又は窒素原子においてオキソ原子を含む場合もある。このような基は、化学的に可能であれば、１より多くのオキソ置換基を含みうる。更に、このようなC2−C9シクロヘテロアルキル基が１個の硫黄原子を含む場合、この硫黄原子は１個又は２個の酸素原子で酸化されていてもよく、これによりスルホキシド又はスルホンが得られることは理解されよう。４員複素環式基の例はアゼチジニル(アゼチジンから誘導される)である。５員複素環式基の例はチアゾリルであり、そして10員複素環式基の例はキノリニルである。このようなC2−C9シクロヘテロアルキル基の更なる例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、インドリニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ジオキサニル、1,3−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3−アザビシクロ[3.1.0]へキサニル、3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H−インドリル及びキノリジニルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００８５】
本明細書で使用される用語「C1−C8アルコキシ」はO−アルキル基を意味し、ここで該アルキル基は１〜８個の炭素原子を含み、そして直鎖状、分枝鎖状又は環状である。このような基の例としては、メトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシが挙げられるがこれらに限定されない。
【００８６】
本明細書で使用される用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
【００８７】
用語「置換されている」とは、特定の基又は部分が１又はそれ以上の置換基を有することを意味する。用語「非置換である」とは、特定の基が置換基を有しないことを意味する。用語「場合により置換されている」とは、特定の基が非置換であるか、又は１又はそれ以上の置換基で置換されていることを意味する。本発明の化合物において、基が「非置換である」と記載される場合、又は化合物中の全原子の価数を満たすよりも少ない基で「置換されている」場合、このような基上の残りの価数は水素で満たされていることが理解されよう。例えば、C6アリール基（本明細書においては「フェニル」とも呼ばれる）が１個の更なる置換基で置換されている場合、当業者には当然のことながら、このような基はC6アリール環の炭素原子上に残り４箇所の空いている位置を有している(最初の６箇所の位置から、本発明の化合物の残りの部分が結合する１箇所を引き、１個の更なる置換基を引くと、残りは４箇所である)。このような場合、残りの４個の炭素原子はそれぞれ１個の水素原子に結合して、その価数を満たす。同様に、本発明の化合物中のC6アリール基が「二置換されている」と記載される場合、当業者は、C6アリールが非置換の残り３個の炭素原子を有することを意味することを理解するであろう。これら３個の非置換の炭素原子はそれぞれ１個の水素原子に結合して、その価数を満たす。
【００８８】
本明細書で使用される用語「溶媒和物」は、本発明の化合物の生物学的効果を保持する該化合物の医薬として許容し得る溶媒和形態を意味する。溶媒和物の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミン又はこれらの混合物と組み合わせた本発明の化合物が挙げられるがこれらに限定されない。具体的には、本発明において、１個の溶媒分子が１分子の本発明の化合物と結び付き得る場合、例えば一水和物が考慮される。更に、具体的には、本発明において、１より多くの溶媒分子が1分子の本発明の化合物と結び付き得る場合、例えば二水和物が考慮される。更に、具体的には、本発明において、１より少ない溶媒分子が１分子の本発明の化合物と結び付き得る場合、例えばヘミ水和物が考慮される。更に、本発明の溶媒和物は、本発明の化合物の非水和形態の生物学的効果を保持する該化合物の溶媒和物として考慮される。
【００８９】
本明細書で使用される用語「医薬として許容し得る塩」とは、特定の誘導体の遊離酸及び遊離塩基の生物学的効果を保持し、そして生物学的に又は別の意味で好ましくないものではない、本発明の化合物の塩を意味する。
【００９０】
本明細書で使用される用語「医薬として許容し得る製剤」は、本発明の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物と、本発明の化合物と適合し得、且つその受容者に有害ではない担体、希釈剤及び／又は賦形剤との組み合わせを意味する。医薬製剤は、当業者に既知の方法により製造することができる。例えば、本発明の化合物は、慣用の賦形剤、希釈剤又は担体と共に製剤化し、そして錠剤、カプセル剤等の形にすることができる。このような製剤に好適な賦形剤、希釈剤及び担体の例としては、次のものが挙げられる：充填剤及び増量剤、例えばデンプン、糖、マンニトール及びケイ素誘導体；結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース及び他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン及びポリビニルピロリドン；保湿剤、例えばグリセロール；崩壊剤、例えばポビドン、グリコール酸デンプンナトリウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、寒天、炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリウム；溶解遅延薬剤、例えばパラフィン；吸収促進剤、例えば第４級アンモニウム化合物；界面活性剤(surfacelactive agent)、例えばセチルアルコール、グリセロールモノステアレート；吸着担体、例えばカオリン及びベントナイト；及び滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウム、及び固体ポリエチレングリコール。最終的な医薬形態は使用する賦形剤の種類に応じて、丸剤、錠剤、粉剤、ロゼンジ、サッシェ、カシェ剤又は滅菌パッケージ粉剤等であってよい。更に、具体的には、本発明の医薬として許容し得る製剤は１より多くの活性成分を含有し得る場合が考慮される。例えば、このような製剤は１より多くの本発明の化合物を含有してもよい。または、このような製剤は、１又はそれ以上の本発明の化合物及び１又はそれ以上の更なる抗HIV薬剤を含有してもよい。
【００９１】
用語「HIVの複製を阻害する」とは、細胞中のヒト免疫不全ウイルス(HIV)の複製を阻害することを意味する。このような細胞はインビトロにあっても、又はインビボ、例えばヒトのような哺乳動物中にあってもよい。このような阻害は、本発明の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を、例えば哺乳動物中の細胞に、HIV阻害量で投与することにより達成することができる。例えば哺乳動物中の細胞におけるHIV複製の阻害の定量化は、当業者に既知の方法を用いて測定することができる。例えば、所定量の本発明の化合物を単独で、又は医薬として許容し得る製剤の一部として哺乳動物に投与することができる。次いで、血液サンプルを該哺乳動物から採取し、そしてサンプル中のHIVウイルス量を当業者に既知の方法を用いて定量化することができる。本発明の化合物の投与前の血液中に検出されるHIVウイルス量に比べてサンプル中の量が減少することは、哺乳動物中のHIVウイルス複製が阻害されたことを意味する。本発明の化合物の例えば哺乳動物中の細胞への投与は、単回投与の形態であっても、又は一連の複数回投与の形態であってもよい。1回より多くの投与の場合、該複数回投与は、１日のうちに行ってもよく、又は1日より長い時間をかけて行ってもよい。
【００９２】
「HIV阻害薬剤」は、本発明の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を意味する。
【００９３】
本明細書で使用される用語「抗HIV薬剤」は、細胞、例えば哺乳動物中の細胞におけるHIVの複製を阻害することができる化合物又は化合物の組み合わせを意味する。このような化合物は、当業者に既知の任意の機構を介してHIVの複製を阻害することができる。
【００９４】
本明細書で使用される用語「ヒト免疫不全ウイルス阻害量」及び「HIV阻害量」は、インビボ、例えば哺乳動物中又はインビトロでヒト免疫不全ウイルス(HIV)の複製を阻害するのに必要とされる、本発明の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物の量を意味する。このような阻害をもたらすのに必要な該化合物の量は、過度の実験を行うことなく、本明細書に記載される方法及び当業者に既知の方法を用いて決定することができる。
【００９５】
本明細書で使用される用語「HIVインテグラーゼ酵素活性を阻害する」とは、インビトロ又はインビボ、例えばヒトのような哺乳動物中でHIVインテグラーゼ酵素を本発明の化合物と接触させることにより、該酵素の活性又は機能を減少させることを意味する。
【００９６】
本明細書で使用される用語「HIVインテグラーゼ酵素阻害量」は、インビボ、例えば哺乳動物中又はインビトロで、HIVインテグラーゼ酵素の活性を減少させるのに必要な本発明の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物の量を意味する。このような阻害は、HIVインテグラーゼ酵素に直接結合する本発明の化合物により行われ得る。更に、このようなHIVインテグラーゼ酵素と本発明の化合物との直接結合が生じていない場合でも、該酵素の活性は本発明の化合物の存在下で減少し得る。更に、このような阻害は競合阻害、非競合阻害又は不競合阻害であり得る。このような阻害は、インビトロ系又はインビボ系又は両方の組み合わせを用いて、当業者に既知の方法を用いて決定することができる。
【００９７】
本明細書で使用される用語「治療有効量」は、治療の必要な哺乳動物に投与する場合に本明細書で定義されるような治療を達成するのに十分な、本発明の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物の量を意味する。したがって、本発明の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物の治療有効量は、HIVインテグラーゼ酵素の活性を調節するか又は阻害して、HIVインテグラーゼ酵素の活性が介在する疾患症状を低減するか又は緩和するのに十分な量である。
【００９８】
用語「治療する」、「治療すること」及び「治療」とは、哺乳動物、特にヒトにおけるHIVインテグラーゼ介在性の疾患又は身体状態のあらゆる治療を意味し、そして(ｉ)該身体状態に罹患し易い対象において該疾患又は身体状態の発症を防ぎ、これにより治療が病的状態の予防的治療となるようにすること；(ii)該疾患又は身体状態を調節又は阻害すること、すなわち、その進行を止めること；(iii)該疾患又は身体状態を軽減すること、すなわち、該疾患又は身体状態の退行を引き起こすこと；又は(iv)該疾患若しくは身体状態、又は該疾患若しくは身体状態に起因する症状を軽減及び／又は緩和すること、例えば、基礎にある疾患又は身体状態を処置することなく炎症反応を軽減することを包含する。
【００９９】
本明細書で使用される用語「耐性である」、「耐性」及び「耐性HIV」は、特定の薬剤に対する感受性の減少を示すHIVウイルスを意味する。特定の抗HIV薬剤又は薬剤組み合わせに対して耐性であるHIVに感染した哺乳動物は、通常、薬剤の持続的な投与にもかかわらず、HIVウイルス量の増加が示される。耐性は、遺伝子型すなわちHIVの遺伝子に関する性質の突然変異が起きているものであるか、又は表現型、すなわち抗HIV薬剤又は薬剤の組み合わせの存在下でHIVウイルスの研究室培養を首尾よく行うことにより耐性が発見されるものかである。
【０１００】
本明細書で使用される用語「プロテアーゼ阻害剤」及び「HIVプロテアーゼ阻害剤」は、長鎖ウイルスタンパク質を、ウイルスコアを作り出す個々のタンパク質に開裂することを担うHIVプロテアーゼ酵素の適切な機能を妨害する化合物又は化合物の組み合わせを意味する。
【０１０１】
本明細書で使用される用語「逆転写酵素阻害剤」及び「HIV逆転写酵素阻害剤」は、１本鎖HIVウイルスRNAのHIVウイルスDNAへの変換を担うHIV逆転写酵素の適切な機能を妨害する化合物又は化合物の組み合わせを意味する。
【０１０２】
本明細書で使用される用語「融合阻害剤」及び「HIV 融合阻害剤」は、CD4細胞表面のgp41エンベロープタンパク質に結合し、それによりウイルスが細胞と融合するために必要な構造変化を妨げる化合物又は化合物の組み合わせを意味する。
【０１０３】
本明細書で使用される用語「インテグラーゼ阻害剤」及び「HIVインテグラーゼ阻害剤」は、HIV遺伝子の宿主細胞DNA中への挿入を担うHIVインテグラーゼ酵素の適切な機能を妨害する化合物又は化合物の組み合わせを意味する。
【０１０４】
本明細書で使用される用語「CCR5アンタゴニスト」はCCR5共受容体活性の擾乱によるHIVの或る種の細胞タイプへの感染を防ぐ化合物又は化合物の組み合わせを意味する。
【０１０５】
本明細書で使用される用語「ウイルス量」及び「HIV ウイルス量」は、哺乳動物、例えばヒトの循環血液中のHIVの量を意味する。哺乳動物の血液中のHIVウイルス量は、当業者に既知の方法を用いて、血液中のHIV RNAの量を測定することにより決定することができる。
【０１０６】
用語「本発明の化合物」は、上述の化合物のいずれか、及び以下の実施例に記載されたものを意味し、そして総称で記載されたもの、又は特定化合物として記載されたものを包含する。この用語はまた、これらの化合物の医薬として許容し得る塩又は溶媒和物も意味する。
【０１０７】
本発明の化合物は、HIVインテグラーゼ酵素の調節又は阻害に有用である。より特定的には、本発明の化合物は、HIVインテグラーゼ活性の調節剤又は阻害剤として有用であり、したがって、単独で又は既知の他の抗ウイルス剤と組み合わせて、HIV介在性疾患又は身体状態(例えばAIDS及びARC)の予防及び／又は治療に有用である。
【０１０８】
技術的に用いられる慣習に従い、記号
【化５】
2007534739.tif 000007
は、本明細書の構造式において、部分構造（moiety）又は置換基のコア構造又は骨格構造への結合点である結合を表すために使用される。別の慣習に従い、本明細書の幾つかの構造式において、炭素原子及びそれに結合する水素原子は明記されず、例えば、
【化６】
2007534739.tif 000008
はメチル基を表し、
【化７】
2007534739.tif 000009
はエチル基を表し、
【化８】
2007534739.tif 000010
はシクロペンチル基を表すこと、などである。
【０１０９】
用語「立体異性体」は、同じ化学構造を有するが、その原子又は基の配置に関して空間的に異なる化合物を意味する。特に、用語「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を意味する。本明細書で使用される用語「ラセミ」又は「ラセミ混合物」は、特定の化合物のエナンチオマーの１：１混合物を意味する。一方、用語「ジアステレオマー」は、２又はそれ以上の不斉中心を含み、そして互いの鏡像ではない１対の立体異性体の関係を意味する。
【０１１０】
本発明の化合物は不斉炭素原子を有し得る。本発明の化合物の炭素−炭素結合は本明細書において、実線（―）、黒色のくさび形
【化９】
2007534739.tif 000011
又は点線のくさび形
【化１０】
2007534739.tif 000012
を用いて表すことができる。不斉炭素原子からの結合を表す実線の使用は、その炭素原子において可能な全ての立体異性体を包含することを意図する。不斉炭素原子からの結合を表す黒色又は点線のくさび形の使用は、示される立体異性体のみが包含されることを意図する。本発明の化合物は、１より多くの不斉炭素原子を含むことが可能である。これらの化合物において、不斉炭素原子からの結合を表す実線の使用は、可能な全ての立体異性体を包含することを意図する。本発明の化合物中の１又はそれ以上の不斉炭素原子からの結合を表す実線の使用、及び該化合物中の他の不斉炭素原子からの結合を表す黒色又は点線のくさび形の使用は、ジアステレオマー混合物が存在することを示すことを意図する。
【０１１１】
本発明の方法において使用される誘導体が塩基である場合、所望の塩は、例えば遊離塩基を無機酸、例えば塩酸；臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸等、又は有機酸、例えば酢酸；マレイン酸；コハク酸；マンデル酸；フマル酸；マロン酸；ピルビン酸；シュウ酸；グリコール酸；サリチル酸；ピラノシジル酸(pyranosidyl acid)、例えばグルクロン酸又はガラクツロン酸；α−ヒドロキシ酸、例えばクエン酸又は酒石酸；アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸；芳香族酸、例えば安息香酸又は桂皮酸；スルホン酸、例えばp−トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸等で処理することを含む当業者に既知のいずれかの適切な方法により製造することができる。
【０１１２】
本発明の方法において使用される誘導体が酸である場合、所望の塩は、例えば遊離酸を無機又は有機塩基、例えばアミン(第１級、第２級又は第３級)；アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物等で処理することを含む当業者に既知のいずれかの適切な方法により製造することができる。好適な塩の例としては、グリシン及びアルギニンのようなアミノ酸；アンモニア；第１級、第２級及び第３級アミン；及びピペリジン、モルホリン及びピペラジンのような環状アミンから誘導される有機塩；並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから誘導される無機塩が挙げられる。
【０１１３】
「溶媒和物」は、特定の化合物の生物学的効果を保持する、該化合物の医薬として許容し得る溶媒和形態を意味することが意図される。溶媒和物の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミン又はこれらの混合物と組み合わせた本発明の化合物が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１１４】
「医薬として許容し得る塩」は、薬理学的に許容し得るアニオンを含有する特定の誘導体の遊離酸及び塩基の生物学的効果を保持し、そして生物学的に又は他の意味で好ましくないものでない塩を意味することが意図される。医薬として許容し得る塩の例としては、酢酸塩、アクリル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩(例えばクロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩及びメトキシ安息香酸塩)、重炭酸塩、重硫酸塩、重亜硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、ブチン−1,4−ジオエート、エデト酸カルシウム、カンフルスルホン酸塩（camsylate）、炭酸塩、塩化物、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、デカン酸塩、二塩酸塩、リン酸二水素塩、エデト酸塩、エジシル酸塩(edislyate)、エストレート、エシレート(esylate)、エチル琥珀酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート(gluceptate)、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘプタン酸塩、ヘキシン−1,6−ジオエート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、ヨウ化物、イソ酪酸塩、イソチオン酸、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、リン酸一水素塩、ムコ酸塩(mucate)、ナプシル酸塩、ナフタレン−1−スルホン酸塩、ナフタレン−2−スルホン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(エンボネート(embonate))、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フタル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロパンスルホン酸塩、プロピオン酸塩、プロピオレート(propiolate)、ピロリン酸塩、ピロ硫酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、スベリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、亜硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート(teoclate)、トルエンスルホン酸塩、トリエチオダイド(triethiodode)及び吉草酸塩が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１１５】
本来塩基性である本発明の化合物は、種々の無機及び有機酸と多種多様な塩を形成することができる。このような塩は、動物への投与のためには医薬として許容し得るものでなければならないが、実際にはまず、本発明の化合物を反応混合物から医薬として許容し得ない塩として単離し、次いで単純にこれをアルカリ試薬で処理することにより遊離塩基に戻し、次いでこの遊離塩基を医薬として許容し得る酸付加塩に変換することがしばしば好ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を水性溶媒中又は適切な有機溶媒、例えばメタノール又はエタノール中で、実質的に当量の選択された鉱酸又は有機酸で処理することにより製造することができる。溶媒の蒸発後、所望の固体塩が得られる。また、所望の酸性塩は、適切な鉱酸又は有機酸を有機溶媒中の遊離塩基の溶液に添加することにより、該溶液から沈殿させることもできる。
【０１１６】
本来酸性である本発明の化合物は、種々の薬理学的に許容し得るカチオンと塩基性塩を形成することができる。このような塩の例としては、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、そして特にナトリウム塩及びカリウム塩が挙げられる。これらの塩は全て、慣用技術により製造される。本発明の医薬として許容し得る塩基性塩を製造するための試薬として使用される化学塩基は、本発明の酸性化合物と共に非毒性の塩基性塩を形成するものである。このような非毒性の塩基性塩としては、ナトリウム、カリウム カルシウム及びマグネシウム等のような薬理学的に許容し得るカチオンから誘導されるものが挙げられる。これらの塩は、対応する酸性化合物を、所望の薬理学的に許容し得るカチオンを含む水溶液で処理し、次いで得られる溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾固させることによって製造することができる。別法として、これらはまた、酸性化合物の低級アルカノール溶液及び所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、次いで得られる溶液を上記と同様にして蒸発乾固させることによって製造することもできる。いずれの場合も、反応が完全に行われ、そして所望の最終生成物が最大の収率で得られるようにするために、好ましくは化学量論量の試薬が使用される。
【０１１７】
本発明の化合物が塩基である場合、所望の医薬として許容し得る塩は、技術的に利用可能な適切な方法のいずれか、例えば遊離塩基を、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、又は有機酸、例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸又はガラクツロン酸、α−ヒドロキシ酸、例えばクエン酸又は酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸又は桂皮酸、スルホン酸、例えばp−トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸等で処理することにより製造することができる。
【０１１８】
本発明の化合物が酸である場合、所望の医薬として許容し得る塩は、適切な方法のいずれか、例えば遊離酸を、無機又は有機塩基、例えばアミン(第１級、第２級又は第３級)、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物等で処理することにより製造することができる。
【０１１９】
適切な塩の具体例としては、グリシン及びアルギニンのようなアミノ酸、アンモニア、第１級、第２級及び第３級アミン、及びピペリジン、モルホリン及びピペラジンのような環状アミンに由来する有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムに由来する無機塩が挙げられる。
【０１２０】
当業者には当然のことながら、固体である薬剤の場合、本発明の化合物、薬剤及び塩は種々の結晶形態又は多形体で存在することができ、これらは全て本発明及び特定の式の範囲内であることが意図される。
【０１２１】
本発明の化合物は、当業者が適切であると認識できる医薬形態のいずれかで、以下に記載するような医薬組成物中に製剤化することができる。本発明の医薬組成物は、治療有効量の少なくとも１種の本発明の化合物及び医薬として許容し得る不活性の担体又は希釈剤を含有する。
【０１２２】
HIV介在性の疾患又は身体状態を治療又は予防するために、本発明の医薬組成物は、治療有効量(すなわち、治療効果を得るのに有効な、HIVインテグラーゼを調節、制御又は阻害する量)の少なくとも１種の本発明の化合物(活性成分として)を、１又はそれ以上の医薬として適切な担体(これは、例えば、活性化合物を最終的な医薬製剤に加工するのを容易にする希釈剤、賦形剤及び助剤から選択することができる）と組み合わせることにより製造される適切な製剤において投与される。
【０１２３】
使用される医薬担体は、固体であっても液体であってもよい。典型的な固体担体は、ラクトース、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等である。典型的な液体担体は、シロップ、落花生油、オリーブ油、水等である。同様に、本発明の組成物は、技術的に既知の遅延物質又は徐放性物質、例えばモノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンを単独で、又はワックス、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸メチル等と共に含むことができる。更なる添加剤又は賦形剤を、所望の製剤特性を得るために添加することができる。例えば、生物学的利用能増強剤、例えばLabrasol(R)、Gelucire(R)等又はフォーミュレーター(formulator)、例えばCMC(カルボキシメチルセルロース)、PG(プロピレングリコール)又はPEG(ポリエチレングリコール)を加えることができる。光、湿度及び酸化から活性成分を保護する半固体ビヒクルであるGelucire(R)を、例えばカプセル製剤の製造時に添加してもよい。
【０１２４】
固体担体を使用する場合、製剤は錠剤であるか、粉末若しくはペレット形態でハードゼラチンカプセル中に入れるか、又はトローチ若しくはロゼンジにすることができる。固体担体の量は変化させることができるが、一般的には約25mg〜約１ｇである。液体担体を使用する場合、製剤はシロップ剤、エマルジョン剤、ソフトゼラチンカプセル剤、無菌注射剤、又はアンプル若しくはバイアル中の懸濁剤、又は非水性液体懸濁剤の形態であってよい。半固体担体を使用する場合、製剤はハード及びソフトゼラチンカプセル製剤の形態であってよい。本発明の組成物は投与様式、例えば非経口投与又は経口投与に適切な単位投薬形態で製造される。
【０１２５】
安定な水溶性投薬形態を得るために、本発明の化合物の医薬として許容し得る塩は、有機酸又は無機酸の水性溶液、例えばコハク酸又はクエン酸の0.3M溶液に溶解させることができる。溶解性の塩形態が得られない場合は、薬剤は適切な共溶媒又は共溶媒組み合わせ中に溶解させることができる。適切な共溶媒の例としては、全体積の０〜60％の濃度のアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール300、ポリソルベート80、グリセリン等が挙げられる。典型的な実施態様において、式Ｉの化合物はDMSO中に溶解され、そして水で希釈される。組成物はまた、適切な水性ビヒクル、例えば水又は等張食塩水又はデキストロース溶液中の活性成分の塩形態の溶液の形態であってもよい。
【０１２６】
適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。注射のためには、本発明の化合物の薬剤は水性溶液中、好ましくは生理学的に適合性のバッファー、例えばハンクス液、リンガー液又は生理食塩水バッファー中に製剤化することができる。経粘膜投与のためには、透過すべき障壁に適切な浸透剤を製剤中に使用する。このような浸透剤は一般に、技術的に既知である。
【０１２７】
経口投与のためには、本発明の化合物は、活性化合物を技術的に既知の医薬として許容し得る担体と組み合わせることにより製剤化することができる。このような担体は、本発明の化合物を、治療される対象による経口摂取のための錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤等として製剤化することを可能にする。経口用途のための医薬製剤は、固体賦形剤を活性成分(活性物質)との混合物として使用し、場合により得られる混合物を粉砕し、そして所望ならば適切な助剤を添加後に該顆粒混合物を加工して錠剤又は糖衣錠コアとすることにより得られる。好適な賦形剤としては：充填剤、例えば糖、例えばラクトース、スクロース、マンニトール又はソルビトール；及びセルロース調製剤、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、ガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロリドン(PVP)が挙げられる。所望ならば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天又はアルギン酸若しくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムのような崩壊剤を添加することもできる。
【０１２８】
糖衣錠コアは、適切なコーティングを付与される。このために、濃縮糖溶液を使用することができ、これは場合によりアラビアガム、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物を含み得る。染料又は顔料を、識別のため又は活性物質の種々の組み合わせを特徴付けるために、錠剤又は糖衣錠コーティングに添加してもよい。
【０１２９】
経口で使用することができる医薬製剤は、ゼラチンで作られているプッシュ・フィット(push−fit)カプセル、並びにゼラチン及びグリセロール又はソルビトールのような可塑剤で作られている密閉ソフトカプセルを含む。プッシュ・フィットカプセルは、活性成分を、ラクトースのような充填剤、デンプンのような結合剤、及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、及び場合により安定剤と混合して含むことができる。ソフトカプセルにおいて、活性物質は、適切な液体、例えば脂肪油、流動パラフィン又は液体ポリエチレングリコール中に溶解又は懸濁させることができる。更に、安定剤を加えてもよい。経口投与用の製剤は全て、経口投与に適切な投薬量であるべきである。口腔投与のためには、組成物は、慣用の様式で製剤化された錠剤又はロゼンジの形態であってよい。
【０１３０】
鼻腔内投与又は吸入による投与のためには、本発明に従って使用するための化合物は、適切な高圧ガス、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガスを用いて、加圧パック又はネブライザから供給されるエアロゾルスプレーの形態で都合よく送達することができる。加圧エアロゾルの場合、投薬単位は、定量を送達する弁を備えることにより決定することができる。吸入器又は吹き入れ器等で使用するためのゼラチンカプセル及びカートリッジは、本発明の化合物とラクトース又はデンプンのような適切な粉末基剤との粉末混合物を含めて製剤化することができる。
【０１３１】
本発明の化合物は、注射、例えばボーラス注射又は持続注入による非経口投与のために製剤化することができる。注射用製剤は、追加の保存剤と共に、単位投薬形態で、例えばアンプル又は複数回投薬容器中に存在することができる。組成物は油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又はエマルジョンのような形態であってよく、そして懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤のような製剤化物質を含有してもよい。
【０１３２】
非経口投与用医薬製剤は、水溶性形態の活性化合物の水性溶液を含む。更に、活性物質の懸濁液は、適切な注射用油性懸濁液として製造することができる。好適な親油性溶媒又はビヒクルとしては、脂肪油、例えばゴマ油又は合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチル又はトリグリセリド又はリポソームが挙げられる。注射用水性懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる薬剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール又はデキストランを含むことができる。場合により、該懸濁液はまた、好適な安定剤又は化合物の溶解性を高めて高濃度溶液の調製を可能にする薬剤を含有してもよい。
【０１３３】
又は、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば無菌パイロジェンフリー水を用いて構成するための粉末形態であってもよい。
【０１３４】
上述の製剤に加えて、本発明の化合物はまた、デポー製剤として製剤化することもできる。このような長時間作用性製剤は、移植により(例えば皮下又は筋内に)又は筋内注射により投与することができる。したがって、例えば、本発明の化合物は、適切なポリマー材料又は疎水性材料(例えば許容し得る油中のエマルジョンとして)又はイオン交換樹脂を用いて、又はやや溶けにくい誘導体として、例えばやや溶けにくい塩として製剤化することができる。疎水性化合物のための医薬担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水−混和性有機ポリマー及び水相を含む共溶媒系である。共溶媒系はVPD共溶媒系であってよい。VPDは、無水エタノール中の３％ w/v ベンジルアルコール、８％ w/v非極性界面活性剤ポリソルベート80、及び65％ w/v ポリエチレングリコール300の溶液である。VPD共溶媒系(VPD：5W)は、５％デキストロース水溶液で１：１希釈したVPDを含む。この共溶媒系は疎水性化合物を良好に溶解し、そしてそれ自体は全身投与時に低毒性である。共溶媒系の割合は、その溶解性及び毒性に関する性質を損なうことなく好適に変化させることができる。更に、個々の共溶媒成分は変えることができる：例えば、他の低毒性非極性界面活性剤をポリソルベート80の代わりに使用することができ；ポリエチレングリコールの割合を変化させることができ；他の生体適合性ポリマー、例えばポリビニルピロリドンをポリエチレングリコールと置き換えてもよく；そして他の糖又は多糖をデキストロースの代わりに使用することができる。
【０１３５】
又は、疎水性医薬化合物のための他の送達系を用いてもよい。リポソーム及びエマルジョンは、疎水性薬剤のための送達ビヒクル又は担体の既知の例である。通常はDMSOの有毒な性質に起因する大きな毒性という代償があるが、ジメチルスルホキシドのような或る種の有機溶媒も用いることができる。更に、本発明の化合物は、治療薬を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスのような持続放出系を使用して送達することができる。種々の持続放出材料は確立されており、そして当業者に既知である。持続放出性カプセルは、その化学的性質に応じて、数週間から100日超まで化合物を放出することができる。治療用薬剤の化学的性質及び生物学的安定性に応じて、タンパク質の安定化のための更なる方策を用いることもできる。
【０１３６】
医薬組成物はまた、適切な固体相又はゲル相の担体又は賦形剤を含むことができる。これらの担体及び賦形剤は、溶解性の低い薬剤の生物学的利用能を著しく改良することができる。このような担体又は賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン及びポリマー、例えばポリエチレングリコールが挙げられる。更に、添加剤又は賦形剤、例えばGelucire(R)、Capryol(R)、Labrafil(R)、Labrasol(R)、Lauroglycol(R)、Plurol(R)、Peceol(R) Transcutol(R)等を使用してもよい。更に、医薬組成物は、皮膚上へ直接薬剤を送達するための皮膚パッチ中に組み込むことができる。
【０１３７】
当然ながら、本発明の薬剤の実際の投薬量は、使用される特定の薬剤、製剤化される特定の組成物、投与様式並びに治療される特定の部位、宿主及び疾患に従って変化する。当業者は、所与の化合物についての実験データを受けて慣用の投薬量決定試験を用いて、所与の条件についての至適投薬量を確認することができる。経口投与のためには、一般的に用いられる典型的な日用量は、適切な間隔をあけて繰り返される治療で約0.001〜約1000mg／kg体重である。
【０１３８】
更に、本発明の医薬として許容し得る製剤は、本発明の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を、約10mg〜約2000mg、又は約10mg〜約1500mg、又は約10mg〜約1000mg、又は約10mg〜約750mg、又は約10mg〜約500mg、又は約25mg〜約500mg、又は約50〜約500mg、又は約100mg〜約500mgの量で含有することができる。
【０１３９】
更に、本発明の医薬として許容し得る製剤は、本発明の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を、約0.5w/w％〜約95w/w％、又は約１w/w％〜約95w/w％、又は約１w/w％〜約75w/w％、又は約5w/w％〜約75w/w％、又は約10w/w％〜約75w/w％、又は約10w/w％〜約50w/w％の量で含有することができる。
【０１４０】
本発明の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物は、HIVに感染した哺乳動物、例えばヒトに、単独で又は医薬として許容し得る製剤の一部として、１日に１回、１日に２回又は１日に３回投与することができる。
【０１４１】
当業者には当然のことながら、本発明の化合物に関して、特定の医薬製剤、投薬量及び前記治療を必要とする哺乳動物に1日あたり投与される投与回数が全て当業者の知識の範囲内で選択の対象であり、そして過度の実験を行うことなく決定することができる。例えば、「Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV−1 Infected Adults and Adolescents」, United States Department of Health and Human Services (2004年4月16日以降は“http://www.aidsinfo.nih.gov/guidelines/” にて入手可能)を参照されたい。
【０１４２】
本発明の化合物は、HIVウイルス感染症、AIDS、エイズ関連症候群(ARC)又はHIVウイルス感染症に関係がある任意の他の疾患又は身体状態に罹患している哺乳動物、例えばヒトの治療のための更なる薬剤と組み合わせて投与することができる。本発明の化合物と組み合わせて使用することができる薬剤としては、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系HIV逆転写酵素阻害剤、HIVインテグラーゼの阻害剤、CCR5阻害剤、HIV融合阻害剤として有用なもの、免疫調節剤として有用な化合物、未知の機構によってHIVウイルスを阻害する化合物、ヘルペスウイルスの治療に有用な化合物、抗感染薬として有用な化合物及び以下に記載されるような他のものが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１４３】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができるHIVプロテアーゼ阻害剤として有用な化合物としては、141 W94(アンプレナビル)、CGP−73547、CGP−61755、DMP−450、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル(インビラーゼ)、ロピナビル、TMC−126、アタザナビル、パリナビル、GS−3333、KN I−413、KNI−272、LG−71350、CGP−61755、PD 173606、PD 177298、PD 178390、PD 178392、U−140690、ABT−378、DMP−450、AG−1776、MK−944、VX−478、インジナビル、チプラナビル、TMC−114、DPC−681、DPC−684、ホスアンプレナビルカルシウム(Lexiva)、WO 03053435に開示されたベンゼンスルホンアミド誘導体、R−944、Ro−03−34649、VX−385、GS−224338、OPT−TL3、PL−100、SM−309515、AG−148、DG−35−VIII、DMP−850、GW−5950X、KNI−1039、L−756423、LB−71262、LP−130、RS−344、SE−063、UIC−94−003、Vb−19038、A−77003、BMS−182193、BMS−186318、SM−309515、JE−2147、GS−9005が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１４４】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができるHIV逆転写酵素の阻害剤として有用な化合物としては、アバカビル、FTC、GS−840、ラミブジン、アデホビルジピボキシル、β−フルオロ−ddA、ザルシタビン、ジダノシン、スタブジン、ジドブジン、テノホビル、アムドキソビル(amdoxovir)、SPD−754、SPD−756、ラシビル(racivir)、レベルセット(DPC−817)、MIV−210(FLG)、β−L−Fd4C(ACH−126443)、MIV−310(アロブジン、FLT)、dOTC、DAPD、エンテカビル、GS−7340、エムトリシタビン、アロブジンが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１４５】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができるHIV逆転写酵素の非ヌクレオシド系阻害剤として有用な化合物としては、エファビレンズ、HBY−097、ネビラピン、TMC−120(ダピビリン(dapivirine))、TMC−125、エトラビリン(etravirine)、デラビルジン、DPC−083、DPC−961、TMC−120、カプラビリン、GW−678248、GW−695634、カラノリド及びWO 03062238に開示された三環式ピリミジノン誘導体が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１４６】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができるCCR5阻害剤として有用な化合物としては、TAK−779、SC−351125、SCH−D、UK−427857、PRO−140及びGW−873140 (Ono−4128、AK−602)が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１４７】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができるHIVインテグラーゼ酵素の阻害剤として有用な化合物としては、GW−810781、WO 03062204に開示された1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド誘導体、WO 03047564に開示された化合物、WO 03049690に開示された化合物、及びWO 03035076に開示された5−ヒドロキシピリミジン−4−カルボキサミド誘導体が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１４８】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができるHIV治療用融合阻害剤としては、エンフビルチド(T−20)、T−1249、AMD−3100、及びJP 2003171381に開示された縮合三環式化合物が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１４９】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができるHIVの有用な阻害剤である他の化合物としては、溶解性CD4、TNX−355、PRO−542、BMS−806、フマル酸テノホビルジソプロキシル、及びJP 2003119137に開示された化合物が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１５０】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる、HIV以外のウイルスによる感染症の治療又は処置に有用な化合物としては、アシクロビル、ホミビルセン、ペンシクロビル、HPMPC、オキセタノシンＧ、AL−721、シドホビル、サイトメガロウイルス免疫グロブリン、サイトベン、ホミブガンシクロビル(fomivganciclovir)、ファムシクロビル、ホスカルネットナトリウム、Isis 2922、KNI−272、バラシクロビル、ビラゾールリバビリン、バルガンシクロビル、ME−609、PCL−016が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１５１】
免疫調節剤として作用し、そして本発明の化合物と組み合わせて使用することができる化合物としては、AD−439、AD−519、αインターフェロン、AS−101、ブロピリミン、エースマンナン、CL246,738、EL10、FP−21399、γインターフェロン、グラニュロサイトマクロファージコロニー刺激因子、IL−2、免疫グロブリン静脈注射製品、IMREG−1、IMREG−2、イムチオールジエチルジチオカルバメート、α−2インターフェロン、メチオニン−エンケファリン、MTP−PE、グラニュロサイトコロニー刺激因子、レムン(remune)、rCD4、組み換え型溶解性ヒトCD4、インターフェロンα−2、SK&F106528、溶解性T4イヒモペンチン(yhymopentin)、腫瘍壊死因子(TNF)、ツカレソール、組み換え型ヒトインターフェロンβ及びインターフェロンαn−3が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１５２】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗感染薬としては、アトバクオン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、トリメトプリム、トロバフロキサシン、ピリメタミン、ダウノルビシン、クリンダマイシンとプリマキンとの併用、フルコナゾール、パスティル(pastill)、オルニジル、エフロルニチンペンタミジン、リファブチン、スピラマイシン、イントラコナゾール(intraconazole)−R51211、トリメトレキセート、ダウノルビシン、組み換え型ヒトエリスロポイエチン、組み換え型ヒト成長ホルモン、酢酸メゲストロール、テステロン及び全ての経腸栄養製剤が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１５３】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗真菌薬としては、アニデュラファンジン、C31G、カスポファンジン、DB−289、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミカファンジン(micafungin)、ポサコナゾール及びボリコナゾールが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１５４】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる他の化合物としては、エースマンナン(acmannan)、アンサマイシン、LM 427、AR177、BMS−232623、BMS−234475、CI−1012、硫酸カードラン(curdlan sulfate)、硫酸デキストラン、STOCRINE EL10、ハイペリシン、ロブカビル、ノバプレン、ペプチドTオクタブペプチドシーケンス(octabpeptide sequence)、ホスホノホルメート三ナトリウム、プロブコール及びRBC−CD4が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１５５】
加えて、本発明の化合物は、カポジ肉腫のような身体状態の治療のための抗増殖剤と組み合わせて使用することができる。このような薬剤としては、メタロマトリックスプロテアーゼ阻害剤、A−007、ベバシズマブ、BMS−275291、ハロフジノン、インターロイキン−12、リツキシマブ、パクリタキセル、ポルフィマーナトリウム、レビマスタット(rebimastat)及びCOL−3が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１５６】
更なる薬剤の具体的な選択は、多くの因子、例えば治療される哺乳動物の身体状態、治療される特定の状態又は状態群、本発明の個々の化合物及び更なる薬剤、並びに哺乳動物の治療に使用される個々の更なる任意の化合物(ただし、これらに限定されない)に依存する。本発明の化合物及び更なる薬剤の具体的な選択は、当業者の知識の範囲内であり、そして過度の実験を行うことなくなされ得る。
【０１５７】
本発明の化合物は、HIVウイルス感染症、AIDS、エイズ関連症候群(ARC)又はHIVウイルス感染症に関係がある任意の他の疾患又は身体状態に罹患している哺乳動物、例えばヒトの治療のための上記の更なる薬剤のいずれかと組み合わせて投与することができる。このような組み合わせは、本発明の化合物が上記の更なる薬剤と同じ製剤中に存在するようにして、哺乳動物に投与することができる。又は、このような組み合わせは、本発明の化合物が更なる薬剤が含まれる製剤とは別の製剤中に存在するようにして、HIVウイルス感染症に罹患している哺乳動物に投与することができる。本発明の化合物が更なる薬剤と別々に投与される場合、このような投与は同時に、又は適切な間隔をあけて逐次的に行うことができる。本発明の化合物を更なる薬剤と同じ製剤中に含めるかどうかの選択は、当業者の知識の範囲内である。
【０１５８】
更に、本発明の化合物は、哺乳動物、例えばヒトの本発明の化合物への暴露を増加させる効果を有する更なる薬剤と組み合わせて、哺乳動物に投与することができる。本明細書で使用される用語「暴露」とは、或る期間にわたって測定される、哺乳動物の血漿中の本発明の化合物の濃度を意味する。哺乳動物の特定の化合物への暴露は、適切な形態で本発明の化合物を哺乳動物に投与し、予め決定された時間に血漿サンプルを採取し、そして適切な分析技術、例えば液体クロマトグラフィー又は液体クロマトグラフィー／質量分析を用いて血漿中の本発明の化合物の量を測定することによって測定することができる。特定の時間における血漿中の本発明の化合物の量を決定し、そして全サンプルの濃度及び時間のデータをプロットして曲線を得る。この曲線下面積を計算し、そして哺乳動物の化合物への暴露を得る。用語「暴露」、「曲線下面積」及び「濃度／時間曲線下面積」は同じ意味を有することが意図され、そして全体を通して交換可能に使用することができる。
【０１５９】
特に哺乳動物の本発明の化合物への暴露を増加させるために使用することができる薬剤は、シトクロムP450(CYP450)酵素の少なくとも１種のアイソフォームの阻害剤と成り得るものである。有効に阻害され得るCYP450のアイソフォームとしては、CYP1A2、CYP2d6、CYP2C9、CYP2C19及びCYP3A4が挙げられるがこれらに限定されない。CYP3A4を阻害するために使用することができる好適な薬剤としては、リトナビル及びデラビルジンが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１６０】
このような組み合わせは、本発明の化合物が上記の更なる薬剤と同じ製剤中に存在するようにして、哺乳動物に投与することができる。又は、このような組み合わせは、本発明の化合物が更なる薬剤が含まれる製剤とは別の製剤中に存在するようにして、投与することができる。本発明の化合物が更なる薬剤と別々に投与される場合、このような投与は同時に、又は適切な間隔をあけて逐次的に行うことができる。本発明の化合物を更なる薬剤と同じ製剤中に含めるかどうかの選択は、当業者の知識の範囲内である。
【０１６１】
インテグラーゼが介在するウイルスDNAの標的(又は宿主)DNAへのインテグレーションを測定し、したがってインテグラーゼ活性を調節(例えば阻害)する化合物を同定するために、幾つかの異なるアッセイ様式が利用可能である。一般に、例えばリガンド−結合アッセイを使用して、目的の酵素との相互作用を測定することができる。結合が対象である場合、標識酵素を使用することができ、ここで該標識は蛍光剤、放射性同位体等であり、これは酵素への結合時に定量可能な変化を示す。又は、当業者は酵素に結合する抗体を用いることができ、ここで該抗体をシグナルの増幅のために標識することができる。かくして、結合は酵素へのリガンド結合を直接測定することにより決定することができる。更に、結合は酵素へのリガンド結合の競合的置換により測定することができ、ここで該リガンドは検出可能な標識で標識化される。阻害活性が対象である場合、完全な生物体又は細胞を調べることができ、そして阻害化合物の結合に応答する生物体又は細胞の機能の変化を測定することができる。又は、例えば細胞の応答を、ウイルスにより誘導された融合細胞形成をモニタリングすることにより(HIV−1融合細胞形成アッセイ)、顕微鏡によって決定することができる。すなわち、HIVインテグラーゼ阻害活性を測定するのに有用な種々のインビトロ及びインビボアッセイが存在する。例えばLewin, S.R.ら, Journal of Virology 73(7)：6099−6103 (1999年7月)；Hansen, M.S.ら, Nature Biotechnology 17(6)：578−582 (1999年6月)；及びButler, S.L.ら, Nature Medicine 7(5)：631−634 (2001年5月)を参照されたい。
【０１６２】
インテグラーゼが介在するインテグレーションを測定するために使用される典型的な特異的アッセイ形式としては、ELISA、DELFIA(R)(PerkinElmer Life Sciences Inc. (Boston, MA))及びORIGEN(R)(IGEN International, Inc. (Gaithersburg, MD))等の技術が挙げられるがこれらに限定されない。更に、ゲル−ベースのインテグレーション(SDS−PAGEにより生成物の形成を測定することによってインテグレーションを検出する)、及び二本鎖DNA(ds−DNA)のシングルユニット(single unit)を使用するシンチレーション近接アッセイ(SPA)崩壊アッセイを用いて、インテグラーゼ活性をモニターすることができる。
【０１６３】
本発明の１つの実施態様において、好ましいアッセイはインテグラーゼ鎖転移SPA(stINTSPA)であり、これはSPAを使用して、小型化のために測定可能なホモジニアスアッセイにおいてインテグラーゼの鎖転移機構を特異的に測定し、ハイスループット・スクリーニングを可能にする。このアッセイは、DNA結合及び／又は3'プロセシングではなく、鎖転移に注目するものである。この高感度であり且つ再現性のあるアッセイは、標的DNAの添加前に3'プロセシングされたウイルスDNA／インテグラーゼ複合体を形成することにより、真の酵素機能と非特異的相互作用とを識別することができる。このような形成により、インテグラーゼ3'プロセシングを阻害するか又はインテグラーゼのウイルスDNAとの会合を防ぐ化合物ではなく、鎖転移の化合物調節剤(例えば阻害剤)への偏り（bias）が生じる。この偏りにより、該アッセイは既知のアッセイよりも特異的なものとなる。更に、該アッセイのホモジニアスな性質は、ヘテロジニアスアッセイの洗浄工程を必要としないため、アッセイを実施するのに必要な工程数が減少する。
【０１６４】
インテグラーゼ鎖転移SPAの構成は、ウイルスDNA及び標的DNAをモデルとする２種のDNA成分から成る。モデルとなるウイルスDNA（ドナーDNAとしても知られる）は、3'末端で予めプロセシングされて二本鎖の5'末端でCAヌクレオチド塩基オーバーハングが形成されたビオチン化ds−DNAである。標的DNA(宿主DNAとしても知られる)は、一般に両鎖上に、好ましくは3'末端に[3H]−チミジンヌクレオチドを含有し、標的ds−DNAの両鎖上で起こるインテグラーゼ鎖転移反応の検出が可能であるds−DNAのランダムヌクレオチド配列である。
【０１６５】
インテグラーゼ(組み換え技術により又は合成により作られ、そして好ましくは精製されたもの)は、例えばストレプトアビジンで被覆したSPAビーズのような表面に結合したウイルスDNAに対してプレ複合体を形成する。一般的に、インテグラーゼは、希釈したウイルスDNAをインテグラーゼと混合し、そしてインキュベートし、次いで結合していないインテグラーゼを除去することにより、バッチプロセスにおいてプレ複合体を形成する。ウイルスDNA：インテグラーゼの好ましいモル比は約１：約５である。インテグラーゼ／ウイルスDNAのインキュベーションは場合により行うが、このインキュベーションは、インテグラーゼ／ウイルスDNAを室温又は約37℃で約15〜約30分間インキュベーションすることにより、特異性指数を増加させる。好ましいインキュベーションは、ほぼ室温で約15分間である。
【０１６６】
反応は、有力なインテグラーゼ調節剤化合物の非存在下又は存在下で、インテグラーゼ／ウイルスDNAビーズ(例えば)に標的DNAを添加することによって開始し、そしてほぼ室温で又は約37℃、好ましくは約37℃で約20〜約50分間(用いるアッセイ容器の種類に応じて)反応させる。このアッセイは、インテグラーゼ反応混合物に停止バッファーを添加することによって終了させる。順次に又は一度に添加される停止バッファーの成分は、酵素活性を終了させ、インテグラーゼ／DNA複合体を解離させ、非融合型DNA鎖を分離し(変性剤)、そして場合によってはSPAビーズを反応混合物の表面に浮かべて(float)、例えばプレートベースのシンチレーションカウンターの検出器の検出範囲内に近接させて、SPAビーズから放射される光(放射性同位体標識シグナル)として定量化される融合型ウイルスDNAのレベルを測定する機能を有する。停止バッファーには、更なる成分、例えばCsCl又は機能的に等価の化合物が場合により含まれ、そして好ましくはプレートベースのシンチレーションカウンターで使用され、例えば、TopCount(R)カウンター(PerkinElmer Life Sciences Inc. (Boston、MA))のようなアッセイウェルの上に位置する検出器で使用される。CsClは、PMT読み取りがプレートの底部から取られる場合、例えばMicroBeta(R)カウンター(PerkinElmer Life Sciences Inc. (Boston、MA))を使用する場合には用いられない。
【０１６７】
反応の特異性は、標的DNAのウイルスDNA／インテグラーゼとの反応から得られるシグナルの、ジ−デオキシウイルスDNA／インテグラーゼから得られるシグナルに対する比から決定することができる。高濃度(例えば≧50nM)の標的DNAは、インテグラーゼ／ウイルスDNAサンプル中のインテグラーゼの濃度を高めると共に、d/dd DNA比を増大させ得る。
【０１６８】
この結果は、試験化合物のインテグラーゼ調節活性、例えば阻害活性を評価するのに用いることができる。例えば、当業者はハイスループット・スクリーニング法を用いて、コンビナトリアル化合物ライブラリー又は合成化合物を試験することができる。化合物の阻害百分率は、例えば（１−((CPMサンプル−CPM min）／(CPM max−CPM min))*100のような式を用いて計算することができる。最小値は、その化合物についてのIC50より約100倍高い濃度の、例えば阻害剤のような既知の調節剤の存在下でのアッセイシグナルである。最大値は、化合物の非存在下でのインテグラーゼが介在する活性について得られるアッセイシグナルである。更に、合成及び精製コンビナトリアル化合物のIC50値は、アッセイで試験するために望まれる濃度よりも約10倍又は100倍高い濃度で化合物を調製し、次いで化合物を希釈して、例えば1/2−log希釈間隔で８点滴定曲線を作成することによって決定することができる。次いで、化合物サンプルを、例えばアッセイウェルに移す。場合により、例えば10倍希釈のように、更に希釈してもよい。阻害化合物の阻害百分率は、例えば、GraphPad Prism曲線適合ソフトウェア(GraphPad Software, Inc., San Diego, CA)又は機能的に等価のソフトウェアを用いて、非線形回帰のＳ字用量応答式(可変勾配)に適用した値を用いて、上述のとおりに決定することができる。
【０１６９】
好ましくは、stINTSPAアッセイ条件は大きくそして特異的なアッセイシグナルが得られるようにインテグラーゼ、ウイルスDNA及び標的DNAの割合について至適化する。特異的アッセイシグナルは、真の鎖転移触媒事象を、生成物を生じないインテグラーゼとDNAとの複合体形成と区別するシグナルとして定義される。他のインテグラーゼアッセイにおいて、バッファー条件が厳密に至適化されており且つ組み換え型ウイルスDNAオリゴヌクレオチドを用いたカウンター試験が行われている場合を除き、多くの非特異的成分(バックグラウンド)がしばしば全体のアッセイシグナルに寄与する。非特異的バックグラウンドは、生産的な鎖転移機構とは無関係の、非常に安定なインテグラーゼ／ウイルスDNA／標的DNA複合体の形成に起因する。
【０１７０】
好ましいstINTSPAは、コントロールとして3'末にジ−デオキシヌクレオシドを含有する組み換え型ウイルスDNAオリゴヌクレオチドを用いることによって、複合体形成と生産的な鎖転移反応とを区別する。この組み換え型コントロールDNAは、インテグラーゼ／ウイルスDNA／標的DNA複合体中に組み込むことができるが、鎖転移に対する基質として働くことはできない。したがって、生産的な鎖転移反応と非生産的鎖転移反応とを識別するウィンドーを観察することができる。更に、ジ−デオキシウイルスDNAビーズとの反応により、アッセイの好ましい至適条件を用いて、アッセイの真のバックグラウンドに厳密に適合させたアッセイシグナルが得られる。該アッセイの真のバックグラウンドは、インテグラーゼの非存在下での全アッセイ成分(ウイルスDNA及び[3H]−標的DNA)との反応として定義される。
【０１７１】
インテグラーゼアッセイで使用されるアッセイバッファーは、一般的に、例えば2−メルカプトエタノール又はDTTのような少なくとも１種の還元剤(新鮮な粉末形態のDTTが好ましい)；少なくとも１種の２価カチオン、例えば Mg++、Mn++又はZn++、好ましくはMg++；少なくとも１種の乳化剤／分散剤、例えばオクトキシノール(IGEPAL−CA又はNP−40としても知られる)又はCHAPS；NaCl又は機能的に等価の化合物；DMSO又は機能的に等価の化合物；及び少なくとも１種のバッファー、例えばMOPSを含む。重要なバッファー特性は、PEGを含まないこと；高濃度の界面活性剤、例えば約１〜約５mM CHAPS及び／又は約0.02〜約0.15％ IGEPAL−CA、又は少なくともSPAビーズ及びアッセイウェルへの非特異的粘着を減少させることができ、そして場合によっては特異性指数を高めることができる機能的に等価の化合物を含むこと；高濃度のDMSO(約１〜約12％)を含むこと；及び適量のNaCl(≦50mM)及びMgCl2(約３〜約10mM)、又はdd−DNA バックグラウンドを減少させることができる機能的に等価の化合物を含むこと；である。アッセイバッファーは、場合により、例えばNaN3のような防腐剤を含有して、保存中の真菌及び細菌汚染を低減することもできる。
【０１７２】
停止バッファーは、好ましくはEDTA又は酵素活性を停止させることができる機能的に等価の化合物、例えばNaOH又はグアニジン塩酸塩を含む変性剤、及び場合によりCsCl、又はリザーバの上部でシンチレーション検出するためのアッセイ容器の上部にSPAビーズを浮かせるのを補助することができ、そして場合により化合物の干渉を最小限に抑えることができる機能的に等価の化合物を含有する。インテグラーゼ鎖転移SPAの例は、実施例13に記載される。
【０１７３】
別法として、調節化合物の活性レベルは、抗ウイルスアッセイ、例えばウイルス複製の指標としてウイルス抗原(例えばHIV−1 p24)の生成又はウイルス酵素(例えばHIV−1逆転写酵素)の活性を定量的に測定するアッセイ、又はウイルスゲノム中に導入される外来性レポーター遺伝子の発現をモニタリングすることによってウイルスの複製を測定するアッセイ(HIV−1レポーターウイルスアッセイ)(Chen, B.K.ら, J.Virol. 68(2)：654−660 (1994)； Terwilliger, E.F.ら, PNAS 86：3857−3861 (1989))において決定することができる。調節剤になり得る化合物の抗ウイルス活性を測定する好ましい方法は、HIV−1細胞保護アッセイを用いるものであり、ここで、ウイルス複製は、例えば色素還元法を用いて、ウイルスにより誘導された宿主細胞の細胞変性作用をモニタリングすることにより間接的に測定される。
【０１７４】
１つの実施態様において、本発明の化合物は、HIV細胞保護アッセイで測定した場合に、HIVインテグラーゼに対するEC50値が少なくとも10-5M(すなわち少なくとも10μM)であるものを含む。別の実施態様において、本発明の化合物は、HIV細胞保護アッセイで測定した場合に、HIVインテグラーゼに対するEC50値が少なくとも１μMである。更に別の実施態様において、HIV細胞保護アッセイで測定した場合に、HIVインテグラーゼに対するEC50が少なくとも0.1μMである。
【０１７５】
本発明の薬剤は、容易に入手可能な出発物質を用いて、当業者が利用可能な技術を用いて、以下に記載される反応経路及び合成スキームを用いて製造することができる。本発明の或る種の実施態様の製造例が、以下の実施例で詳細に説明されるが、当業者には当然のことながら、これらの記載された製造例は本発明の他の実施態様を製造するために容易に適合され得る。例えば、例示されていない本発明の化合物の合成は、当業者には明らかな変法により、例えば干渉基の適切な保護により、技術的に既知である他の適切な試薬に変えることにより、又は反応条件に慣用の変更を加えることにより、実施することができる。又は、本明細書に開示されるか又は技術的に既知の他の反応が、本発明の他の化合物の製造に適合性を有すると認識されるであろう。
【０１７６】
一般的方法
本発明の化合物は、メタノール又はエタノール中、例えば水酸化ナトリウム又はナトリウムアルコキシドのような塩基の存在下で、化合物1−1(好ましくはメチル又はエチルエステル)及び置換型又は非置換型ヒドロキシルアミンから直接製造することができる(Hauser, C.R.ら, Org. Synth. Coll. 第2巻, p. 67, John Wiley, New York (1943))。別法として、メタノール／水混合物中の水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムを用いて、そしてこの混合物をSmithCreator(R)マイクロ波中で１〜５分間、100℃に加熱して、化合物1−1をけん化して遊離酸1−2を得ることができる。化合物1−2を、カップリング試薬を用いて置換型又は非置換型ヒドロキシルアミンとカップリングさせることができる。典型的なカップリング試薬及びカップリング条件、例えば周囲温度でDMF中、O−(アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N'−エチルカルボジイミド(EDC)を用いるか、又は当業者がよく知る多くの他の試薬及び条件を用いることができる。他の好適な方法は、例えばM. B. Smith, J. March, Advanced Organic Chemistry, 第5版, John Whiley & Sons, p. 508−511 (2001)に記載されている。このスキームに記載される好ましい条件を使用することにより、該ヒドロキサメート1−3のパラレル製造又はコンビナトリアルライブラリーが可能になる。
【０１７７】
【化１１】
2007534739.tif 000013
【０１７８】
中間体及び出発物質の製造
X＝N、Y＝C、Z＝Cを有する1−1型の前駆体(化合物2−7)は、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、例えばT. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, 第3版, John Wiley & Sons, pp. 615−617 (1999)に記載される方法を用いて、ピロール化合物2−1とアリールスルホニルクロリド又はアルキルスルホニルクロリドとから形成されるアリールスルホニル又はアルキルスルホニルで保護されたピロール化合物2−2から製造することができる。適切に置換されたグリシンエステル化合物2−3及び還元剤、例えばNaBH3CN又はNaBH(OAc)3 (Abdel−Magid, A.F.ら, tetrahedron Lett., 31, 5595−5598 (1990))を用いる還元的アミノ化により、アミン化合物2−4を得ることができる。還元的アミノ化の更なる方法が存在し、そしてC. F. Lane, Synthesis, p. 135 (1975)において概説されている。溶媒、例えばベンゼン又はトルエン中、溶媒の沸点における四塩化チタンが介在する環化(Dekhane, M.ら, tetrahedron, 49, pp. 8139−8146 (1993);及びSingh, S.K., Heterocycles, 44, pp. 379−391 (1997))により、アリールスルホニル又はアルキルスルホニルで保護された前駆体化合物2−5を得ることができ、これは、アルコール中のナトリウムアルコキシドを用いて、所望の保護されていないインドール化合物2−6に変換することができる(M. Dekhane, P. Potier, R. H. Dodd, tetrahedron, 49, 8139−8146 (1993))。塩基として水素化ナトリウムを用いる、DMF又はDMSOのような極性溶媒中のハロゲン化アルキルによる化合物2−6のアルキル化(Eberle, M. K., J. Org. Chem. 41, pp. 633−636 (1976)；Sundberg, R. J.ら, J. Org. Chem. 38, pp. 3324−3330 (1973))により、所望の前駆体化合物2−7を得ることができる。
【０１７９】
【化１２】
2007534739.tif 000014
【０１８０】
スキーム３は、置換型ピロール化合物3−1から出発する文献(Rousseau, J.F.ら, J. Org. Chem., 63, pp. 2731−2737 (1998)及びその参考文献)に記載される中間体化合物2−5を得るための別法を示す。ピロールの窒素は、スキーム２に記載される方法と同じ方法を用いてスルホンアミドとして保護することができる。N−Cbzグリシンエステルのアニオンの添加により、中間体化合物3−4が得られる。Cbz保護基の除去は、パラジウム触媒水素化又は他の方法、例えばT. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 第3版, John Wiley & Sons, pp. 531−537 (1999)に記載される方法を用いて行うことができる。Pictet−Spengler縮合、次いでキシレン中のパラジウム触媒脱水素化により、中間体化合物2−5が得られる。
【０１８１】
【化１３】
2007534739.tif 000015
【０１８２】
スキーム４は、アザインドール核4−9を形成するための別法を示す。ヒドロキシピリジン4−1は、POBr3又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物及びトリエチルアミンのような塩基を用いて、対応するトリフレート又はブロミド4−2に変換することができる。Pd(PPh3)4のような触媒の存在下での4−2とシアン化亜鉛との反応(D. M. Tschaenら. Synthetic Comm. 1994, 24, 887−890)によりニトリル4−3が得られ、これを酸性条件下でエステル4−4に変換することができる。4−4とジメチルホルムアミドジメチルアセタール（dimethyacetal）との反応、次いで還元を行うことにより、アザインドール4−6が得られ(Prokopov, A. A.ら Khim. Geterotsikl. Soedin. 1977, 1135, M. Sloan, R. S. Philipps, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1992, 2, 1053−1056)、これを、ハロゲン化アルキル又はハロゲン化ベンジル及び水素化ナトリウムのような塩基を用いてアルキル化して4−7を得ることができる。4−7のピロール環系のホルミル化を、X. Doisyら, Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 921−932に記載されるように、塩化アルミニウムの存在下で1,1−ジクロロメチルメチルエーテルを用いて行って化合物4−8を得ることができ、これをアミン及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリドのような還元剤と反応させて4−9を得ることができる。
【０１８３】
【化１４】
2007534739.tif 000016
【０１８４】
非置換型前駆体5−1から3−置換ピロロ[2,3−c]ピリジン5−6及び5−7を得る別の経路を、スキーム５に示す。化合物5−1とジメチルメチレンアンモニウムクロリド(immonium chloride)(A. P. Kozikowski, H. Ishida, Heterocycles 1980, 14, 55−58)との反応により、ジメチルアミノメチル誘導体5−2が得られる。別法として、この工程は、古典的なMannich反応条件を用いて行うことができる(概説：J. H. Brewster, E. L. Eliel, Org. Reactions, 1953, 7, 99)。アセトニトリル中で5−2を酢酸ナトリウム及び無水酢酸で処理することにより(J. N. Cocker, O. B. Mathre, W. H. Todd, J. Org. Chem., 1963, 28, 589−590)、対応するアセテート5−3が得られ、これをメタノール中で炭酸カリウムのような塩基で加水分解することにより、前駆体5−5が得られる。アルコール5−5のアルキル化は、溶媒としてDMF中、水素化ナトリウムのような塩基の存在下でハロゲン化アルキルを用いることによって達成することができ、これにより5−7が得られる。別法として、5−2をクロロギ酸エチルで処理して(Shinohara, H.；Fukuda, T.及びIwao, M. Tetrahedron 1999, 55, 10989−11000)塩化物5−4を得ることができ、これをNaylor, M.A.ら J. Med. Chem. 1998, 41, 2720−2731に記載されるように、チオール又はアルコールと反応させることにより5−6を形成することができる。
【０１８５】
【化１５】
2007534739.tif 000017
【０１８６】
1−1型のイミダゾ[4,5−c]ピリジン誘導体(X＝N、Y＝C、Z＝N)は、スキーム６に従って得ることができる。ヒスチジン前駆体6−1は、商業的に入手可能であるか又は公開された方法に従って製造することができる(J. L. Kelley, C. A. Miller, E W. McLean, J. Med. Chem. 1977, 20, 721−723, G. Trout, J. Med. Chem. 1972, 15, 1259−1261)。6−1のPictet−Spengler反応(F. Guzmanら, J. Med. Chem. 1984, 27, 564−570, M. Cain, F. Guzman, M. Cook, Heterocycles, 1982, 19, 1003−1007)により、1,2,3,4−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−カルボキシレート6−2が得られ、これを対応するアシルクロリドを経て、又は当業者に既知の類似のエステル形成方法により、メチルエステル6−3に変換することができる。非飽和型中間体6−4への脱水素化は、二酸化セレンを用いて(J. G. Lee, K. C. Kim, Tetrahedron Lett, 1992, 33, 6363−6366)又はキシレンのような溶媒中、該溶媒の沸点でパラジウム又は白金のような触媒を用いて行うことができる(D. Soerensら J. Org. Chem. 1979, 44, 535−545)。スキーム２に記載される方法と同様にして、水素化ナトリウムのような塩基の存在下でハロゲン化アルキルを用いて6−4 をアルキル化することにより、位置異性体6−5及び6−6の混合物として所望の前駆体を得ることができ、該混合物は、カラムクロマトグラフィー又は他の当業者に既知の方法により分離することができる。
【０１８７】
【化１６】
2007534739.tif 000018
【０１８８】
スキーム７は、Biere, H.ら, Liebigs Ann. Chem., pp. 491− 494 (1987)に記載される手順に従って、プロトン触媒下で、7−1型の置換型ピロール化合物及び7−2型の2−アザブタジエン化合物を経て(Kantlehner, W.ら, Liebigs Ann. Chem., pp. 344−357 (1980))、ピロロ[3,2−c]ピリジン誘導体1−1[式中X＝C、Y＝C、Z＝N及び好ましくはR＝アルキル基である](化合物7−3)を製造する方法を記載している。Friedel−Craftsアシル化によりケトン7−5が得られ、これはTHF中でボラン−t−ブチルアミン錯体のような還元剤で還元することにより、化合物7−6及びアルコール7−7が得られる。
【０１８９】
【化１７】
2007534739.tif 000019
【０１９０】
スキーム８は、一般構造1−1の化合物の形成のための一般的方法を示している(T. L. Gilchrist, C. W. Rees, J. A. R. Rodriguez, J. C. S. Chem. Comm. 1979, 627−628, L. Henn, D. M. B. Hickey, C. J. Moody, C. W. Rees, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1984, 2189−2196, A. Shafiee, H. Ghazar, J. Heterocyclic Chem. 1986, 23, 1171−1173)。水素化ナトリウムのような塩基の存在下での置換型ヘテロ芳香族アルデヒド又はケトン8−1とエチル又はメチルアジドアセテート8−2との反応により、アジドシンナメート8−3が得られ、これを沸騰トルエン又はキシレン中で熱分解することにより所望の生成物8−4が得られる。
【０１９１】
【化１８】
2007534739.tif 000020
【０１９２】
所望の前駆体(R5＝H、スキーム９)を形成するための別の一般的方法は、ジカルボニル化合物9−1とエチルグリシネート9−2との縮合によるものであり(S. Mataka, K. Takahashi, M. Tashiro, J. Heterocyclic. Chem. 1981, 18, 1073−1075, R. P. Kreher, J. Pfister Chemiker−Zeitung 1984, 9, 275−277)、これにより位置異性体9−3及び9−4の混合物が得られ、該混合物はカラムクロマトグラフィー又は当業者に既知の他のいずれかの方法により分離することができる。
【０１９３】
【化１９】
2007534739.tif 000021
【０１９４】
N−アルキル化ヒドロキシルアミンは、文献に記載される種々の方法により製造することができる[総説についてはH. J. Wroblowsky in Houben−Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Suppl. Vol. E16, Part 1, Thieme, Stuttgart, New York, 1990, 1−96頁を参照]。スキーム10は、G. Doleschall, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 2993−2994により開発された方法を記載しており、これは3−メチル5−ヒドロキシ−4−イソオキサゾールカルボキシレート 10−1のN−アルキル化、次いで10−2の塩酸による処理に基づく。別の実行可能なアプローチは、M. A. Staszak C. W. Doecke , Tetrahedron Lett. 1994, 35, 6021− 6024に記載されるビス−t−BOCヒドロキシルアミン10−4のアルキル化、続く中間体10−5の塩酸による脱保護によるものである。
【０１９５】
【化２０】
2007534739.tif 000022
【０１９６】
スキーム１１は、4−ニトロ−5−メチルピリジン 11−1からのアザインダゾール11−3及び11−4の製造方法を示している。11−1を水素化し、次いで酢酸中で亜硝酸ナトリウムにより中間体を処理することにより、アザインダゾール11−2が得られる。この中間体を4−フルオロベンジルブロミドで処理し、そして炭酸カリウムのような塩基で処理することにより、アザインダゾール異性体11−3及び11−4の両方が得られ、これはクロマトグラフィー又は当業者に既知の他の方法により分離することができる。5−アザインダゾール11−3及び11−4を得るための別の経路は、文献(Henn, L.  J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1984, 2189；Molina, P. Tetrahedron 1991, 47, 6737)に記載されている。
【０１９７】
【化２１】
2007534739.tif 000023
【０１９８】
スキーム１２は、4−置換型アザインドール12−12の合成を示している。エチル2−メチル−1H−ピロール−3−カルボキシレート12−1(Wee, A.G.H.；Shu, A.Y.L.；Djerassi, C. J. Org. Chem. 1984, 49, 3327−3336)は、NaHのような塩基の存在下で有機ハライドで処理することにより、ピロール12−3が得られる。NBSのような臭素源を用いて臭素化し、次いで過酸化ベンゾイルのようなラジカル開始剤の添加後、ラジカル臭素化により化合物12−4が得られ、これをトシルグリシンエステル12−5と反応させて(Ginzel K. D., Brungs, P.；Steckan, E. Tetrahedron, 1989, 45, 1691−1701)、12−6が得られる。12−6の12−7への環化は、リチウムヘキサメチルジシラジドのような塩基で処理することにより行うことができる。接触水素化(例えばPd/Cを用いる)により、エステル12−8が得られる。12−8を有機ハライド及びNaHのような塩基で処理することにより、12−9が得られる。12−8のヒドロキシ基は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物及びトリエチルアミンのような塩基を用いてトリフレート12−10に変換することができる。トリフレート12−10はPd(PPh3)2Cl2のような触媒を用いて(T. Sakamoto, C. Satoh, Y. Kondo, H. Yamanaka, Chem. Pharm. Bull. 1993, 41, 81−86)、LiClの存在下で、トリブチルスタニルエタン12−11とのStilleカップリングのようなパラジウム触媒カップリングを受け得る(J. K. Stille, Angew. Chem. 1986, 98, 504；Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508；W. J. Scott, J. K. Stille, J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 3033；C. Amatore, A. Jutand及びA. Suarez J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 9531−9541)。
【０１９９】
【化２２】
2007534739.tif 000024
【０２００】
〔実施例〕
以下の実施例は、本発明の具体的な実施態様を説明するためだけのものであり、そしていかなる様式でも本発明の範囲を限定するものではない。
【０２０１】
以下に記載される実施例において、特に記載のない限り以下の記載における全ての温度は摂氏温度(℃)であり、そして特に記載のない限り全ての割合及び百分率は質量基準である。
【０２０２】
種々の出発物質及び他の試薬は、Aldrich Chemical Company又はLancaster Synthesis Ltd.のような商業供給元から購入し、そして特に記載のない限り更に精製することなく使用した。
【０２０３】
以下に記載される反応は、窒素、アルゴンの正圧下で又は乾燥管を用いて、周囲温度で(特に記載のない限り)、無水溶媒中で実施した。分析的薄層クロマトグラフィーは、ガラスで裏打ちしたシリカゲル60°F254プレート(Analtech (0.25mm))上で行い、そして適切な溶媒比(v/v)で溶離させた。反応は、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)又は薄層クロマトグラフィー(TLC)で分析し、そして出発物質の消費により判断して終了させた。TLCプレートをUV、リンモリブデン酸染色又はヨウ素染色により可視化した。
【０２０４】
特に記載のない限り、1H−NMRスペクトルは300MHzで操作されたBruker機器で記録し、そして13C−NMRスペクトルは75MHzで記録した。NMRスペクトルは、参照標準としてクロロホルム(7.25ppm及び77.00ppm)又はDMSO−d6((2.50ppm及び39.52ppm))を用いて、DMSO−d6又はCDCl3溶液として得た(ppmで記録した)。他のNMR溶媒は必要に応じて使用した。ピークの重複を記録する場合は、以下の略語を使用した：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｍ＝多重項、br＝ブロード、dd＝二重項の二重項、dt＝三重項の二重項。結合定数が記載される場合、Hertzで記録した。
【０２０５】
赤外線スペクトルはそのまま油状物として、KBrペレットとして又はCDCl3溶液としてPerkin−Elmer FT−IR Spectrometerで記録し、そして記録する場合は波数(cm-1)で行った。質量スペクトルは、LC/MS又はAPCIを用いて得た。融点は全て補正していない。
【０２０６】
全ての最終生成物は、95％以上の純度である(220nm及び254nmの波長でHPLCにより測定)。
【０２０７】
特に記載しない限り、本発明の化合物の元素分析は全てＣ、Ｈ及びＮ分析についての値を提供し、これらは理論値の0.4％内であり、そして「Ｃ、Ｈ、Ｎ」として報告する。
【０２０８】
以下の実施例及び製造例において、「LDA」はリチウムジイソプロピルアミドを意味し、「Et」はエチルを意味し、「Ac」はアセチルを意味し、「Me」はメチルを意味し、「Ph」はフェニルを意味し、(PhO)2POClはクロロジフェニルホスフェートを意味し、「HCl」は塩酸を意味し、「EtOAc」は酢酸エチルを意味し、「Na2CO3」は炭酸ナトリウムを意味し、「NaOH」は水酸化ナトリウムを意味し、「NaCl」は塩化ナトリウムを意味し、「NEt3」はトリエチルアミンを意味し、「THF」はテトラヒドロフランを意味し、「DIC」はジイソプロピルカルボジイミドを意味し、「HOBt」はヒドロキシベンゾトリアゾールを意味し、「H2O」は水を意味し、「NaHCO3」は炭酸水素ナトリウムを意味し、「K2CO3」は炭酸カリウムを意味し、「MeOH」はメタノールを意味し、「i−PrOAc」は酢酸イソプロピルを意味し、「MgSO4」は硫酸マグネシウムを意味し、「DMSO」はジメチルスルホキシドを意味し、「AcCl」は塩化アセチルを意味し、「CH2Cl2」は塩化メチレンを意味し、「MTBE」はメチルt−ブチルエーテルを意味し、「DMF」はジメチルホルムアミドを意味し、「SOCl2」は塩化チオニルを意味し、「H3PO4」はリン酸を意味し、「CH3SO3H」はメタンスルホン酸を意味し、「Ac2O」は無水酢酸を意味し、「CH3CN」はアセトニトリルを意味し、そして「KOH」は水酸化カリウムを意味する。
【０２０９】
実施例１：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化２３】
2007534739.tif 000025
【０２１０】
工程1A：ブロモ-4-メチル-5-ニトロピリジン：ジクロロメタン(2L)中の4-メチル-5-ニトロピリジン-2-オール(82g、0.53mol)及びPOBr3(229g、0.8mol、1.5当量)の溶液を、オーバーヘッド撹拌機を備えた3L容3頚フラスコ中、窒素雰囲気下で24時間加熱した。混合物を冷却濾過した。この固体は所望の生成物2と未反応の出発物質4-メチル-5-ニトロピリジン-2-オールとの1：1混合物からなり、濾液は所望の生成物及び未反応のPOBr3を含有していた。この固体(46g)及び新鮮なPOBr3をジクロロメタン中に溶解し、そして10時間還流した。この液体をデカントし、そして最初の反応の濾液と合一した。合一した溶液を濃縮して体積1.5Lとした。混合物を氷浴中で冷却し、そして撹拌しながら氷(500g)を添加して過剰なPOBr3をクエンチした。有機層を分離し、そして水性層をジクロロメタンで抽出した。合一した有機抽出物を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、そして濃縮した。生成物をヘキサンから再結晶化した。収量：104g (90％). 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δppm 2.63 (s, 3H) 7.52 (s, 1H) 8.95 (s, 1H). LCMS：(APCI, M-H-)=215及び217 u/e (臭素アイソトープパターン)；保持時間：3.01分；TICによる純度：95％；UVによる純度：95％. 
【０２１１】
工程1B：4-メチル-5-ニトロピリジン-2-イル トリフルオロメタンスルホネート：0℃のジクロロメタン(150mL)中の4-メチル-5-ニトロピリジン-2-オール(5.00g、32mmol)及びトリエチルアミン(9.0mL、87mmol)の撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(7.3mL、43mmol)を滴下して加え、そして反応混合物を2時間撹拌した。反応混合物を冷重炭酸ナトリウム飽和溶液中に注ぎ、そしてジクロロメタンで3回抽出した。合一した有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗製物をエーテル中に溶解し、そして溶離剤としてエーテルを用いてシリカゲルのショートカラムに通して、表題化合物(8.65g、94％)を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δppm 9.00 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 2.73 (s, 3H).
【０２１２】
工程2：4-メチル-5-ニトロピリジン-2-カルボニトリル：方法1：2-ブロモ-4-メチル-5-ニトロピリジン(104g、0.479mol)、Zn(CN)2(79g、0.673mol、1.4当量)及びPd(PPh3)4(27g、0.023mol、5mol％)を丸底フラスコに加えた。注記：STREMから購入した触媒の使用により、反応時間が短縮され、そして収率が向上する。DMF(900mL)を10分間脱ガスし、その後固体混合物に加えた。混合物を油浴中で内部温度80℃に加熱した。内部温度が80℃に達して、淡黄色から淡褐色に変色した。混合物を同じ温度で3時間撹拌し、そしてTLCによりモニターした。溶媒を真空下で除去した。残留物をジクロロメタン及び水の混合物中に溶解し、そして不溶性物質をセライトに通して濾過することにより除去した。有機層を分離し、そして水性層をジクロロメタンで抽出した。合一した有機抽出物を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、そして濃縮した。残留物を100％ヘキサン〜ヘキサン/酢酸エチル4：1のカラムクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサンから再結晶化し、65.8g(83％)の所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δppm 2.71 (s, 3H) 7.73 (s, 1H) 9.20 (s, 1H). LCMS：APCI, M-H-)=162 u/e TICによる純度：95％；UVによる純度：95％. 
方法B：DMF(200mL)中の4-メチル-5-ニトロピリジン-2-イル トリフルオロメタンスルホネート(8.65g、30.2mmol)の撹拌溶液に、シアン化亜鉛(3.53、30.2mmol)を加え、次いでPd(PPh3)4(2.00g、1.7mmol)を加えた。混合物を10分間脱ガスした。溶液を80℃に18時間加熱した。溶媒を真空下で除去した。残留物をジクロロメタン及び水の混合物中に溶解し、そして不溶性物質をセライトに通して濾過することにより除去した。有機層を分離し、そして水性層をジクロロメタンで抽出した。合一した有機抽出物を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、そして濃縮した。残留物を100％ヘキサン〜ヘキサン/酢酸エチル 4：1のカラムクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサンから再結晶化して、4.43g(90％)の所望の生成物を得た。
【０２１３】
工程3：エチル 4-メチル-5-ニトロピリジン-2-カルボキシレート：濃硫酸(768mL)を冷却しながら(発熱反応！)エタノール(1.6L)にゆっくりと加えた。4-メチル-5-ニトロピリジン-2-カルボニトリル(62.4g、0.38mol)を冷却溶液に加えた。添加完了後、溶液を窒素下で2時間還流した。溶媒の一部(500mL)を、30℃でオイルポンプを用いて除去した。残りの濃溶液を氷(1kg)上に注いだ。15分間撹拌した後で、混合物をエーテル(2x1L)で抽出し、そしてジクロロメタンで複数回抽出した。最初は、有機層は上層であった。抽出を続けるにつれてエタノールがより少ししか抽出されないために密度が変化し、有機層は上層から下層に変化した。合一した有機抽出物を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、そして濃縮した。ヘキサンから再結晶化して、44.4g(56％)の所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz、CDCl3)δppm 1.46 (t, 3 H, J=7.5Hz), 2.71 (s, 3H), 4.51 (q, 2 H, J=7.5Hz), 8.13 (s, 1H), 9.22 (s, 1H). LCMS：(APCI, M+H+)=209 
【０２１４】
工程4：エチル 4-[(E)-2-(ジメチルアミノ)ビニル]-5-ニトロピリジン-2-カルボキシレート：DMF(470mL)中のエチル 4-メチル-5-ニトロピリジン-2-カルボキシレート(39.5g、0.19mol)、ジメチルホルムアミド-ジメチルアセタール(DMF-DMA)(30.6g、0.26mol、1.35当量) の混合物を90℃で30分間加熱した。溶媒を真空下で除去した。残留物(78g)を更に精製することなく次の工程に使用した。
【０２１５】
工程5：エチル 1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート：エタノール(350mL)中の粗製エチル 4-[(E)-2-(ジメチルアミノ)ビニル]-5-ニトロピリジン-2-カルボキシレート(78g)の溶液を脱ガスした。Pd(10％)/C(12g、30wt％)を加えた。混合物を水素下(40psi)で16時間、Parr振盪機中で振盪した。最初の反応は発熱反応であり、温度は2時間以内に65℃に上昇し、圧力は30psiまで低下し、そして赤色から淡緑色に変化した。溶液が室温に達してから、フラスコを水素下(50psi)で16時間振盪した。反応をLCMSによりモニターした。溶液は所望の生成物30％を含有していた。水素下(50psi、50℃)で更に2.5日間振盪した後で、LCMSは所望の生成物が70％であることを示した。混合物を濾過した。濾液ケーキを還流しながら、エタノール(2x1L)で2回抽出し、そして熱混合物を濾過した。合一した濾液を濃縮し、そして残留物をエタノールから再結晶化して、純粋な生成物20gを得た。所望の生成物及び中間体を含む母液を濃縮し、そしてエタノール(300mL)中に溶解した。混合物を50℃及び50psiで3日間、Pd(10％)/C(5g)を用いて水素化し、そして次いで前記のとおりに処理して、更に3gの所望の生成物を得た。総収量は23g(64％)であった。1H NMR (DMSO-d6)：δppm 1.34 (t, 3H, J=7.5Hz), 4.32 (q, 2H, J=7.5Hz), 6.69 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 11.99 (s, 1H). LCMS ((APCI, M+H+)：191.
【０２１６】
工程6：エチル 1-(2,4-ジフルオロベンジル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート
DMF(10mL)中のエチル 1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート(0.50g、2.63mmol)の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で水素化ナトリウム(0.087g、鉱油中80％、2.89mmol)及び2,4-ジフルオロベンジルブロミド(0.60g、2.89mmol)を加えた。得られた混合物を周囲温度で16時間撹拌した。これを水(30mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(3x30mL) で抽出した。合一した有機抽出物を水(2x30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン/酢酸エチル(1：1)で溶離することにより、表題化合物を淡黄色固体として得た(0.40g、収率48％)。1H NMR (CD3OD) δppm 8.86 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J=3.2Hz), 7.31 (dd, 1H, J=6.3Hz), 6.94-7.05 (m, 2H), 6.79 (d, 1H, J=3.2Hz), 5.63 (s, 2H), 4.46 (q, 2H, J=7.3Hz), 1.45 (t, 3H, J=7.3Hz). LCMS (API-ES, M+H+)：317.0 
【０２１７】
工程7：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸
メタノール(3mL)中のエチル 1-(2,4-ジフルオロベンジル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート(0.30g、1.58mmol)に、水(0.5mL)中の水酸化ナトリウム(0.076g、3.16mmol)を加えた。反応混合物をSmithCreatorTM(Personal Chemistry製マイクロ波反応機)中で5分間100℃に加熱した。反応溶液を水(30mL) 中に注ぎ、そしてクエン酸を添加することによりpHを2〜3に調整した。形成された沈殿を濾過により回収し、そして真空下で乾燥して表題化合物を白色粉末として得た(0.15g、55％)。1H NMR (DMSO-d6)：δppm 8.97 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.82 (d, 1H, J=3.2Hz), 7.28-7.38 (m, 2H), 7.09 (t, 1H, J=8.4Hz), 6.76 (d, 1H, J=3.2Hz), 5.67 (s, 2H). LCMS (API-ES, M+H+)：289.1 
【０２１８】
工程8：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
DMF(10mL)中の1-(2,4-ジフルオロベンジル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸(0.15g、0.52mmol)に、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU；0.20g、0.52mmol)、トリエチルアミン(0.15mL、1.05mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(0.036g、0.52mmol)を加えた。得られた混合物を周囲温度で16時間撹拌した。これを水(30mL) でクエンチし、そして酢酸エチル(3x30mL) で抽出した。合一した有機抽出物を水(2x30mL) で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、そして分取HPLCにより精製して表題化合物を白色粉末として得た(0.075g、収率48％)。1H NMR (DMSO-d6) δppm 11.14 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.26-7.38 (m, 2H), 7.08 (t, 1H, J=8.3Hz), 6.71 (d, 1H, J=3.0Hz), 5.64 (s, 2H). LCMS (API-ES, M+H+)：304.1 HRMS (M+H)：304.0886；計算値：C15H12N3O2F2について304.0898. HPLC：純度98％. 
【０２１９】
実施例２：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-(モルホリン-4-イルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化２４】
2007534739.tif 000026
【０２２０】
工程1：エチル 1-(2,4-ジフルオロベンジル)-3-ホルミル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート
THF(100mL)中のエチル 3-ホルミル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート [X. Doisyら, Bioorg. Med. Chem., 1999, 7, 921-932に従って製造] (0.47g、2.15mmol)の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で水素化ナトリウム(0.103g、鉱油中60％、1.2当量)及び2,4-ジフルオロベンジルブロミド(0.414mL、1.5当量)を加えた。得られた混合物を周囲温度で16時間撹拌した。これを水(30mL) でクエンチし、そして酢酸エチル(3x30mL) で抽出した。合一した有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。4％ MeOH/CH2Cl2で溶離させて、表題化合物を淡黄色固体として得た(0.59g、収率79％)。1H NMR (CD3OD) δppm 10.07 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.86-6.92 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 4.46 (q, 2H, J=7.2Hz), 1.43 (t, 3H, J=7.2Hz). LCMS (API-ES, M+H+)：345.0.
【０２２１】
工程2：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-(モルホリン-4-イルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
EtOH(1mL)及びCH2Cl2(0.5mL)中のエチル 1-(2,4-ジフルオロベンジル)-3-ホルミル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート(0.050g、0.145mmol)及びモルホリン(0.019mL、1.5当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。次いで、デカボラン(0.011g、0.6当量)を加え、そして撹拌を3時間続けた。反応混合物を減圧下で蒸発乾固させ、そして残留物を25％ NaOMe(1mL)中の1.5Mヒドロキシルアミンの溶液で、室温で1時間処理した。反応混合物を分取HPLCにより精製して、表題化合物を白色固体として得た(0.014g、24％)。1H NMR (MeOH-d4) δppm 8.76 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.23-7.31 (m, 1H), 6.90-7.06 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.68 (b, 4H), 2.53 (b, 4H). HRMS C20H21N4O3F2 (M+H+)についての計算値403.1582, 検出値403.1568. 分析(C2H2F2N5O2.0.5HOAc) C, H, N. HPLC：純度＞95％.
【０２２２】
実施例３：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-｛[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化２５】
2007534739.tif 000027
表題化合物を、実施例２の工程2に記載された方法と同様にして、モルホリンの代わりに2-ヒドロキシエチルアミンを使用して製造した。1H NMR (MeOH-d4) δppm 8.79 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.24-7.32 (m, 1H), 6.90-7.05 (m, 2H), 5.56 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.70 (t, 2H, J=5.3Hz), 2.87 (t, 2H, J=5.5Hz). HRMS C18H19 F2N4O3 (M+H+)についての計算値377.1425, 検出値377.1409. HPLC：純度＞95％.
【０２２３】
実施例４：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-3-(｛[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ｝メチル)-N-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化２６】
2007534739.tif 000028
表題化合物を、実施例２の工程2に記載された方法と同様にして、モルホリンの代わりに3-(ジメチルアミノ) プロピルアミンを使用して製造した。1H NMR (MeOH-d4) δppm 8.79 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.26-7.34 (m, 1H), 6.91-7.06 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 2.76 (t, 2H, J=7.1Hz), 2.43(t, 2H, J=7.6Hz), 2.26(s, 6H), 1.70 -1.80(m, 2H). HRMS C21H26F2N5O2 (M+H+)についての計算値418.2055, 検出値418.2076. HPLC：純度＞95％.
【０２２４】
実施例５：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化２７】
2007534739.tif 000029
表題化合物を、実施例２の工程2に記載された方法と同様にして、モルホリンの代わりに1-メチルピペラジンを使用して製造した。1H NMR (MeOH-d4) δppm 8.76 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.23-7.31 (m, 1H), 6.90-7.05 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.66 (b, 8H), 2.39 (s, 3H). LCMS (API-ES M+H+) 416.2 分析(C21H23 F2N5O2.0.8HOAc) C, H, N. HPLC：純度＞95％.
【０２２５】
実施例６：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化２８】
2007534739.tif 000030
表題化合物を、実施例２の工程2に記載された方法と同様にして、モルホリンの代わりにピペリジンを使用して製造した。1H NMR (MeOH-d4) δ：8.82 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.29-7.37 (m, 1H), 6.92-7.07 (m, 2H), 5.60 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 2.84 (b, 4H), 1.70 (b, 4H), 1.53 (b, 2H).   LCMS (API-ES M+H+) 401.1.  分析(C21H22F2N4O2.HOAc) C, H, N.  HPLC：純度＞95％.
【０２２６】
実施例７：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-N-メチル-3-(モルホリン-4-イルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化２９】
2007534739.tif 000031
表題化合物を、実施例２の工程2に記載された方法と同様にして製造したが、ただし25％NaOMe中1.5Mヒドロキシルアミンの代わりに2.0M N-メチルヒドロキシルアミンを使用した。1H NMR (MeOH-d4) δ：8.80 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 6.92-7.06 (m, 2H), 5.59 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.67 (t, 4H, J=4.5Hz), 3.44 (s, 3H), 2.50 (m, 4H).  HRMS C21H23F2N4O3  (M+H+)についての計算値417.1738, 検出値417.1730.  分析(C21H22 F2N4O3) C, H, N.  HPLC：純度＞95％.
【０２２７】
実施例８：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-｛[メチル(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]メチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化３０】
2007534739.tif 000032
表題化合物を、実施例２の工程2 に記載された方法と同様にして、モルホリンの代わりに3-(メチルアミノメチル)ピリジンを使用して製造した。1H NMR (MeOH-d4) δ：8.75 (s, 1H), 8.41 (m, 3H), 7.83 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.22-7.29 (q, 1H, J=4.5Hz), 6.89-7.05 (m, 2H), 5.56 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.92 (s, 3H).  HRMS C23H22F2N5O2  (M+H+)についての計算値438.1742, 検出値438.1744.  HPLC：純度＞95％.
【０２２８】
実施例９：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-3-[(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)メチル]-N-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化３１】
2007534739.tif 000033
表題化合物を、実施例２の工程2 に記載された方法と同様にして、モルホリンの代わりにチオモルホリン 1,1-ジオキシドを使用して製造した。1H NMR (MeOH-d4) δ：8.76 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.22-7.30 (m, 1H), 6.90-7.05 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 3.91(s, 2H), 3.10 (b, 4H), 3.01 (b, 4H), HRMS C20H21F2N4O4S (M+H+)についての計算値451.1252, 検出値451.1257.  分析(C20H20N4F2O4S.0.3H2O) C, H, N.  HPLC：純度＞95％.
【０２２９】
実施例10：3-｛[(2-アミノ-2-オキソエチル)アミノ]メチル｝-1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化３２】
2007534739.tif 000034
表題化合物を、実施例２の工程2に記載された方法と同様にして、モルホリンの代わりにグリシンアミドを使用して製造した。1H NMR (DMSO-d6) δppm 11.11 (b, 1H), 8.90 (b, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.23-7.35 (m, 3H), 7.02-7.08 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.05 (s, 2H). HRMS C18H18N5O3F2 (M+H+)についての計算値390.1378, 検出値390.1397. HPLC：純度＞95％.
【０２３０】
実施例11：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-[(ピリジン-3-イルアミノ)メチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化３３】
2007534739.tif 000035
表題化合物を、実施例２の工程2に記載された方法と同様にして、モルホリンの代わりにピリジン-3-アミンを使用して製造した。1H NMR (MeOH-d4) δppm 8.75 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.96 (d, 1H, J=2.26), 7.73 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.06-7.22 (m, 3H), 6.86-7.03 (m, 2H), 5.54 (s, 2H), 4.53 (s, 2H). HRMS C21H18 F2N5O2 (M+H+)についての計算値410.1429, 検出値410.1424. HPLC：純度＞95％.
【０２３１】
実施例12：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-3-｛[(1,1-ジオキシドテトラヒドロチエン-3-イル)アミノ]メチル｝-N-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化３４】
2007534739.tif 000036
表題化合物を、実施例２の工程2に記載された方法と同様にして、モルホリンの代わりに1,1-ジオキシドテトラヒドロチエン-3-イルアミンを使用して製造した。1H NMR (DMSO-d6) δppm 11.12 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.65 (s, 1H),
7.23-7.38 (m, 2H), 7.03-7.10 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.35 (m, 1H),
3.22 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.00 (m, 1H). HRMS C20H21 F2N4O4S (M+H+)についての計算値451.1252, 検出値451.1256. HPLC：純度＞95％.
【０２３２】
実施例13：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化３５】
2007534739.tif 000037
MeOH(1.5mL)及びジクロロメタン(2.5mL)中のメチル 1-(2,4-ジフルオロベンジル)-3-ホルミル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート(0.220g、0.666mmol)及び1-メチルピペラジン(0.120mL、1.08mmol)の溶液を室温で4時間撹拌した。次いで、デカボラン(0.081g、0.666mmol)を加え、撹拌を更に2時間続けた。反応混合物を減圧下で蒸発乾固させて、そして残留物を25％NaOMe(0.7mL)中の2.0M N-メチルヒドロキシルアミンの溶液で、室温で1時間処理した。反応混合物を分取HPLCにより精製して、表題化合物を白色固体として得た(0.11g、39％)。1H NMR (DMSO-d6)δppm 8.85 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.25-7.36 (m, 2H), 7.02-7.09 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.15-2.45 (m, 8H), 2.12 (s, 3H). HRMS C22H26F2N5O2 (M+H+)についての計算値430.2055, 検出値430.2062. 
【０２３３】
実施例14：1-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-N-メチル-3-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド 
【化３６】
2007534739.tif 000038
工程1：メチル 1-(4-フルオロベンジル)-3-ホルミル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート 
表題化合物を、実施例２の工程1に記載された方法と同様にして2,4-ジフルオロベンジルブロミドの代わりに、4-フルオロベンジルブロミドを使用して製造した。1H NMR (CD3OD) δppm 10.08 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 4.01 (s, 3H).
工程2：1-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-N-メチル-3-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
表題化合物を、実施例13の方法を用いてメチル 1-(4-フルオロベンジル)-3-ホルミル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレートから製造した。1H NMR (MeOH-d4) δppm 8.72 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 5.53 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.55 (b, 8H), 2.31 (s, 3H). HRMS C22H27FN5O2 (M+H+)についての計算値412.2149, 検出値412.2143. HPLC：純度＞95％.
【０２３４】
実施例15：1-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-[(3-オキソピペラジン-1-イル)メチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化３７】
2007534739.tif 000039
表題化合物を、実施例２の工程2に記載された方法と同様にして、エチル 1-(2,4-ジフルオロベンジル)-3-ホルミル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート及びモルホリンの代わりにそれぞれメチル 1-(4-フルオロベンジル)-3-ホルミル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート及びピペラジン-2-オンを使用して製造した。1H NMR (DMSO-d6) δppm 11.10 (b, 1H), 8.94 (b, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.16 (t, 2H, J=8.86Hz), 5.54 (s, 2H), 3.74(s, 2H), 3.11 (b, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.55 (m, 2H). HRMS C20H21FN5O3 (M+H+)についての計算値398.1628, 検出値398.1613. HPLC：純度＞95％.
【０２３５】
実施例16：ラセミ 1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-｛[(3aR*,7aS*)-1-オキソオクタヒドロ-5H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-5-イル]メチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化３８】
2007534739.tif 000040
【０２３６】
工程1：メチル 4-メチル-5-ニトロピリジン-2-カルボキシレート：
HClガスを、氷浴中で冷却しながら5分間、メタノール(200mL)中の2-シアノ-4-メチル-5-ニトロピリジン(30g)の溶液中にバブリングした。次いで、水3.3mL(1当量)をフラスコに加えた。得られた溶液を3時間加熱還流した。所望の生成物がHCl塩(白色結晶)として沈殿した。混合物を室温に冷却し、そして沈殿を真空濾過により回収した。固体を1L分離漏斗に移し、NaHCO3飽和水溶液(400mL)で中和し、そしてCH2Cl2(400mL) で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮し、そして真空下で乾燥して、表題化合物を白色固体として得た(33g、収率92％)。1H NMR (DMSO-d6) δppm 9.19 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.63 (s, 3H).  LCMS (APCI, M+H+)：197.0.
【０２３７】
工程2：メチル 4-[(E)-2-(ジメチルアミノ)ビニル]-5-ニトロピリジン-2-カルボキシレート：
方法1. アセトニトリル(35mL)中のメチル 4-メチル-5-ニトロピリジン-2-カルボキシレート(3.5g、17.8mmol)、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(DMF-DMA)(3.6ml、1.5当量)の混合物を、マイクロ波中で140℃で20分間加熱した。溶媒を除去した。残留物(5.1g)を更に精製することなく次の工程に使用した。
方法2. DMF(470mL)中のメチル 4-メチル-5-ニトロピリジン-2-カルボキシレート(39.5g、0.19mol)及びDMF-DMA(30.6g、0.26mol、1.35当量)の混合物を、90℃で30分間加熱した。溶媒を真空下で除去した。残留物(78g)を更に精製することなく次の工程に使用した。
【０２３８】
工程3：メチル 1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート
500mL容Parrボトルに、メチル 4-[(E)-2-(ジメチルアミノ)ビニル]-5-ニトロピリジン-2-カルボキシレート(18.9g、75.2mmol)及び無水メタノール(200mL)を加えた。混合物を窒素ガスで10分間パージした。この懸濁液にPd(10％)/C(1.90g、10w/w％)を加え、そして懸濁液を更に5分間脱ガスした。加熱することなく、43psi H2で水素化を開始した。Parrボトル内部の昇温(毎分約2〜3℃)により示されるように(熱カップリング温度計によりモニターした)、この反応は発熱反応になった。反応の内部温度が45℃に達したときに、Parrボトル中への水素ガス流を止め、そして混合物を30分間、25℃に冷ました。この懸濁液の液体の色は、還元の最初の1時間で紫赤色から淡緑色に変化し、そして次いで無色になり、そして約30psiのH2を消費した。水素圧を50psiにし、そして水素化を50℃で20時間続けた。最後の20時間に水素ガスはそれ以上消費されなかった。反応混合物を20℃に冷却後、Pd(10％)/C及び生成物を含む固体混合物を濾過した。固体混合物をDMSO(200mL)中に懸濁し、そしてこの懸濁液を、10分間撹拌しながら、ホットプレートで内部温度80℃に加熱した。熱懸濁液を濾過し、そしてPd(10％)/C固体を少量のDMSO(50mL)で洗浄した。DMSO濾液及び洗浄液を合一し、そして水(600mL) 中に注いだ。オフホワイト色固体生成物が析出し、そして懸濁液を濾過及び凍結乾燥の前に1時間撹拌した。表題化合物をオフホワイト色固体生成物として得た(11.3g、純度＞95％、収率86％)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.84 (s, 3H) 6.68 (d, J=2.8 Hz, 1H) 7.73 (d, J=3.0 Hz, 1H) 8.36 (s, 1H) 8.80 (s, 1H) 11.99 (s, 1H). LCMS：(APCI, M-H-)=175
【０２３９】
工程4：メチル 1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート
10℃のDMF(120mL)中のメチル 1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート(15.0g、85.1mmol)の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(3.75g、鉱油中60％、93.7mmol、1.1当量)を3回に分けて5分にわたって加えた。スラリーは均質な溶液になった。10℃で130分後、4-フルオロベンジルブロミド(0.60g、2.89mmol)を、温度が15℃を超えないような速度で加えた。得られた混合物を周囲温度で2.5時間撹拌した。これを水(120mL) でクエンチし、そして酢酸エチル(3x30mL) で抽出した。合一した有機抽出物を水(2x30mL) で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン：酢酸エチル(2：1 v/v) で溶離させて、表題化合物を白色固体として得た(21.3g, 収率88％)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.84 (s, 3H), 5.59 (s, 2H), 6.73 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.15 (t, J=8.9 Hz, 2H), 7.34 (dd, J=8.3, 5.7 Hz, 2H), 7.87 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.97 (s, 1H).  LCMS (APCI, M+H+)：285.3.
【０２４０】
工程5：メチル 1-(4-フルオロベンジル)-3-ホルミル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート
CH3NO2/1,2-ジクロロエタンの1：1(v/v)溶液(350ml)中のメチル 1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート(13.1g、43.3mmol)の0℃撹拌溶液に、Cl2CHOCH3(19.6ml、5.0当量)及びAlCl3(19.07g、3.3当量)を加えた。得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。Cl2CHOCH3(19.6ml、5.0当量)及びAlCl3(19.07g、3.3当量)を30分及び60分に繰り返し加えた。最後の添加後、反応混合物を氷350g上に注いだ。有機相を除去し、そして水相をCH3NO2/1,2-ジクロロエタンの1：1溶液(3x200ml)で抽出した。合一した有機抽出物を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製した。25％ヘキサン/酢酸エチルで溶離させて、表題化合物を黄褐色固体として得た(9.30g、収率65％)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 10.04 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.47 (dd, J=8.59, 5.38 Hz, 2H), 7.20 (t, J=8.88 Hz, 2H), 5.70 (s, 2H), 3.88 (s, 3H).  LCMS (APCI, M+H+)：313.1.
【０２４１】
工程6：ラセミ-メチル 1-(2,4-ジフルオロベンジル)-3-｛[(3aR*,7aS*)-1-オキソオクタヒドロ-5H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-5-イル]メチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート
ジクロロメタン(20mL)中のメチル 1-(2,4-ジフルオロベンジル)-3-ホルミル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート(1g、3.03mmol)及びラセミ-3aR*,7aR*-1-オキソオクタヒドロ-5H-ピロロ[3,4-c]ピリジン塩酸塩(0.535g、1.0当量)の撹拌溶液に、NaBH(OAc)3(1.606g、2.5当量)を加えた。得られた混合物を周囲温度で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を6：3：1 酢酸エチル/ジクロロメタン/メタノール(30mL)中に取り、そして10％ K2CO3(水溶液)(30mL) で洗浄した。水性層を6：3：1 酢酸エチル/ ジクロロメタン/ メタノール(3x30mL) で抽出した。合一した有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗製物を更に精製することなく次の工程に使用した。LC-MS (APCI、M+H+)：455.10；1.959分. HPLC：純度90％.
【０２４２】
工程7：ラセミ-1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-｛[(3aR,7aS)-1-オキソオクタヒドロ-5H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-5-イル]メチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
MeOH(5mL)中のラセミ-メチル 1-(2,4-ジフルオロベンジル)-3-｛[(3aR*, 7aS*)-1-オキソオクタヒドロ-5H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-5-イル]メチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート(0.09g、0.198mmol)の撹拌溶液に、10％ NaOH(水溶液)(0.5ml、過剰)及びH2NOH(1ml、過剰、50質量％水溶液)を加えた。得られた混合物を周囲温度で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして粗製生成物を逆相分取HPLC(20〜60％ アセトニトリル：水)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(0.032g、35％)。1H NMR (MeOH-d4) δ：8.77 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.94-6.92 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.95-3.93 (m, 2H), 3.44-3.41 (m, H), 3.27-3.25 (m, 1H), 2.99-2.95 (m, 1H), 2.95-2.89 (m,1H), 2.56-2.52 (m, 2H), 2.50-2.46 (m, 1H), 2.46-2.35 (m,H), 1.84-1.82 (m, H), 1.63-1.62 (m, H). LCMS (APCI, M+H+)：456.15. HPLC：純度99％.
【０２４３】
実施例17：ラセミ 1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-メトキシ-3-｛[(3aR*,7aS*)- 1-オキソオクタヒドロ-5H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-5-イル]メチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化３９】
2007534739.tif 000041
【０２４４】
工程1：ラセミ-1-(2,4-ジフルオロベンジル)-3-｛[(3aR*,7aS*)-1-オキソオクタヒドロ-5H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-5-イル]メチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸
粗製ラセミ-メチル 1-(2,4-ジフルオロベンジル)-3-｛[(3aR*,7aS*)-1-オキソオクタヒドロ-5H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-5-イル]メチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート(0.22g、0.484mmol)をメタノール(10mL) 中に溶解した。この撹拌溶液に3M LiOH(水溶液)(0.484ml、3当量)を加え、そして得られた混合物を周囲温度で16時間撹拌し、そして1M HCl(水溶液)(1.452mL、3当量)を添加することにより酸性化した。得られた溶液を周囲温度で30分間撹拌した。次いで、溶液を真空下で濃縮して白色固体を得た(0.194g)。1H NMR (MeOH-d4) δppm 8.91 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.39-7.37 (m, 1H), 7.01-6.95 (m, 2H), 5.66 (s, 2H), 4.00-3.96 (m, 2H), 3.44-3.42(m, 1H),3.31-3.26 (m, 2H), 2.99-2.97 (m, 2H), 2.60-2.58 (m,1H),2.55-2.30 (m,2H), 1.88-1.72 (m, 1H), 1.64-1.50 (m, 1H). LCMS (APCI, M+H+)：441.10；0.748分. HPLC：純度97％
【０２４５】
工程2：ラセミ-1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-メトキシ-3-｛[(3aR*,7aS*)-1-オキソオクタヒドロ-5H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-5-イル]メチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
DMF(5mL)及びTEA(0.16mL、4.2当量)中の粗製ラセミ-1-(2,4-ジフルオロベンジル)-3-｛[(3aR*,7aS*)-1-オキソオクタヒドロ-5H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-5-イル]メチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸(0.120g)の撹拌溶液に、HATU(0.103g、1.0当量)及びO-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.068g、3.0当量)を加えた。得られた混合物を周囲温度で16時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして粗製物質をジクロロメタン(10mL)中に取った。有機物を飽和NaHCO3(3x10mL) で洗浄した。水相をジクロロメタン(3x10mL) で抽出した。合一した有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。化合物を逆相分取HPLC(20〜60％ アセトニトリル：水) により精製し、これにより白色固体を得た(0.060g、47％)。1H NMR (MeOH-d4) δppm 8.76 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.03-7.01 (m, 1H), 6.95-6.93 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.43-3.41 (m, 1H), 3.18-3.14 (m, 1H), 2.98-2.96 (m, 1H), 2.83-2.80 (m,1H), 2.53-2.51(m,1H), 2.43-2.40 (m, 2H), 2.31-2.24 (m, 1H), 1.85-1.82 (m, 1H), 1.63-1.59 (m, 1H). LCMS (APCI, M+H+)：470.15；1.676分. HPLC：純度98％.
【０２４６】
実施例18：ラセミ 1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-N-メチル-3-｛[(3aR*,7aS*)-1-オキソオクタヒドロ-5H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-5-イル]メチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化４０】
2007534739.tif 000042
表題化合物を、実施例17の工程2と同様にしてラセミ-1-(2,4-ジフルオロベンジル)-3-｛[(3aR*,7aS*)-1-オキソオクタヒドロ-5H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-5-イル]メチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸及びN-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩から製造した。1H NMR (MeOH-d4) δppm 8.80 (s, 1H), 8.28(b, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.32-7.31 (m, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 7.00-6.93 (m, 1H), 5.59 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.42(s, 3H), 3.28-3.26 (m, 2H), 2.98-2.96 (m, 1H), 2.83-2.80 (m, 1H), 2.58-2.56(m, 1H), 2.48-2.44 (m, 2H), 2.27-2.25 (m, 1H), 1.85-1.82 (m, 1H), 1.63-1.59 (m, 1H). LCMS (APCI, M+H+)：470.15. HPLC：純度96％.
【０２４７】
実施例19：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-4-(メトキシメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化４１】
2007534739.tif 000043
工程1：メチル 1-(2,4-ジフルオロベンジル)-4-メトキシメチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート
表題化合物を、実施例２の工程1と同様にして、メチル 4-メトキシメチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート [X. Doisyら, Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 921-932に従って製造した]を2,4-ジフルオロベンジルブロミドでアルキル化することにより製造した。1H NMR (CDCl3) δppm 8.70 (s, 1H), 7.31 (d, 1H, J=4.0Hz), 6.71-6.98 (m, 4H), 5.36 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.38 (s, 3H). LCMS (API-ES, M+H+)：347.1 
工程2：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-4-メトキシメチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
表題化合物を、実施例16の工程7に記載された方法を用いて、メチル 1-(2,4-ジフルオロベンジル)-4-メトキシメチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレートから製造した。1H NMR (MeOH-d4) δppm 8.71 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J=4.0Hz), 6.85-7.27 (m, 4H), 5.57 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.38 (s, 3H). LCMS (APCI, M+H+)：348.1. HRMS C17H16F2N3O3 (M+H) についての計算値348.1160, 検出値348.1179. HPLC：純度100％.
【０２４８】
実施例20：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-メトキシル-4-(メトキシメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド. 
【化４２】
2007534739.tif 000044
工程1：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-4-メトキシメチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸
表題化合物を、実施例１の工程8と同様にして、メチル-1-(2,4-ジフルオロベンジル)-4-メトキシメチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレートから製造した。1H NMR (CD3OD) δppm 8.88 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J=4.0Hz), 6.95-7.40 (m, 4H), 5.69 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 3.41 (s, 3H). HRMS C17H15F2N2O3 (M+H) についての計算値333.1051, 検出値333.1040. 
工程2：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-メトキシル-4-(メトキシメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
表題化合物を、実施例17の工程2と同様にして、1-(2,4-ジフルオロベンジル)-4-メトキシメチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸から製造した。1H NMR (CD3OD) δppm 8.70 (s, 1H), 7.62 (br, 1H), 6.85-7.25 (m, 4H), 5.55 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.38 (s, 3H). HRMS C18H18F2N3O3 (M+H) についての計算値362.1316, 検出値362.1325. 
【０２４９】
実施例21：3-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボキサミド
【化４３】
2007534739.tif 000045
【０２５０】
工程1：(6S)-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボン酸二塩酸塩
L-ヒスチジン(204.8g、1.32mol)を水(1.2L)に加え、そして氷/水浴中で冷却した。濃塩酸(116.0mL、1.39mol、1.05mol当量)をゆっくりと加えた。ホルムアルデヒド(水中37wt/wt％、112.5g、1.39mol、1.05mol当量)を1回で加えた。反応混合物を氷/水浴で冷却しながら30分間撹拌し、そして次いで75分間還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をイソプロパノール(2L)及びHCl(ジオキサン中4M溶液400mL)中に30分間懸濁した。白色固体を濾過し、そしてエーテルで洗浄した。真空オーブン(40℃)中で乾燥後、表題生成物が得られた。(313.0g、収率99％、純度95％). 1H NMR (DMSO-d6)：δppm 3.05-3.33 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.54 (m, 1H), 9.00 (s, 1H), 12.60 (br s, 3H). LCMS：Rt=0.59分及びM+1=168.1 m/z (遊離塩基のM+1).
【０２５１】
工程2：メチル (6S)-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボキシレート二塩酸塩
塩化チオニル(200mL、2.74mol、3.0mol当量)をメタノール(3.5L)に滴下して加え、これを0〜5℃に冷却した。(6S)-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボン酸二塩酸塩(210.0g、0.87mol)を加えた。懸濁液を室温に温まるにまかせ、そして3.5時間還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で除去した。白色残留物をエーテル(3L) 中に懸濁した。固体を濾過し、そしてエーテルで洗浄した。真空オーブン(40℃)中で乾燥後、表題化合物が得られた(225.0g、収率100％、純度95％)。1H NMR (DMSO-d6)：δppm 12.65 (br s, 2H), 9.04 (s, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.33 (t, J=16.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.10-3.33 (m, 2H), LCMS：Rt=0.61分及びM+1=182.1 u/e (遊離塩基のM+1).
【０２５２】
工程3：メチル 3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボキシレート
メチル (6S)-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボキシレート二塩酸塩(156.5g、0.62mol)、トリエチルアミン(445.0g、4.4mol、7.0mol当量)、二酸化セレン(158.2g、1.43mol、2.3mol当量)及びポリホスフェートシリルエーテル(PPSE)(15.0g)を、CCl4(1.5L) に加えた。混合物を6時間還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をメタノール(1.5L) 中に懸濁し、そしてトリエチルアミンを加えてpH 8に調整した。褐色固体を濾過し、そしてメタノールでよく洗浄した。この褐色固体(117.0g)を熱DMF(2L、140℃) から再結晶化した。溶液を熱濾過して、黒色の副生成物を除去した。室温に冷却すると、所望の生成物が黄色固体として析出した(51.3g、収率47％、純度95％)。1H NMR (DMSO-d6)：δ13.20 (br s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 3.89 (s, 3H)；LCMS：Rt=1.33分及びM+1=178.1 u/e.
【０２５３】
工程4：メチル 3-(4-フルオロベンジル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボキシレート及びメチル 1-(4-フルオロベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボキシレート
表題化合物を、実施例１の工程6と同様にして、フルオロベンジルブロミドを用いてメチル 1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボキシレートをアルキル化することにより製造した。2つの位置異性体を、溶離剤として酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにより分離した。メチル 3-(4-フルオロベンジル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボキシレート. Rf：0.29 (酢酸エチル). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 8.80 (d, 1H) 8.65 (d, 1H) 8.17 (s, 1H) 7.21-7.30 (m, 4H) 7.10 (t, 2H) 5.48 (s, 2H) 4.05 (s, 3H).
メチル 1-(4-フルオロベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボキシレート
Rf：0.18 (酢酸エチル)；1H NMR (300 MHz, CDCl3)δppm 9.20 (s, 1H) 8.21 (s, 1H) 8.10 (s, 1H) 7.15-7.24 (m, 2H) 7.03-7.14 (m, 2H) 5.40 (s, 2H) 4.01 (s, 3H).
【０２５４】
工程5：3-(4-フルオロ-ベンジル)-N-ヒドロキシ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボキサミド
表題化合物を、実施例26の方法を用いて、メチル 3-(4-フルオロ-ベンジル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボキシレートから製造した。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：11.23 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.49 (擬似 t, J=6.0 Hz, 2H), 7.20 (擬似 t, J=9.0 Hz, 2H), 5.64 (s, 2H). LCMS (API-ES, M+H+)：287.0. HRMS C14H12FN4O2 (M+H) についての計算値287.0944, 検出値287.0935. HPLC：純度＞97％.
【０２５５】
実施例22：3-(4-フルオロベンジル)-N-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボキサミド
【化４４】
2007534739.tif 000046
工程1：3-(4-フルオロベンジル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボキシレート
この化合物を、実施例１の工程7と同様にして、メチル 3-(4-フルオロベンジル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボキシレートから製造した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 8.99 (s, 1H) 8.76 (s, 1H) 8.31 (s, 1H) 7.41-7.52 (m, 2H) 7.13-7.25 (m, 2H) 5.64 (s, 2H) ). LCMS (APCI, M+H+)：272.0 
工程2：3-(4-フルオロベンジル)-N-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボキサミド
表題化合物を、実施例１の工程8と同様にして、3-(4-フルオロベンジル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボン酸とN-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩とのカップリングにより製造した。1H NMR (DMSO-d6) δ：11.89 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.47 (dd, 2H), 7.19 (dd, 2H), 5.65 (s, 2H), 3.68 (s, 3H). LCMS (APCI, M+H+)：301.1 分析(C15H13FN4O2x0.1H2O) C, H, N. HPLC：純度98％.
【０２５６】
実施例23：3-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-N-メチル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボキサミド
【化４５】
2007534739.tif 000047
表題化合物を、実施例１の工程9と同様にして、3-(4-フルオロベンジル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボン酸とN-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩とのカップリングにより製造した。1H NMR (DMSO-d6) δppm 8.92 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.20 (d, 2H, J=8.8Hz), 5.62 (s, 2H), 3.29 (s, 3H).  (API-ES, M+H+)：301.0. HRMS C15H13FN4O2 (M+H) についての計算値301.1096, 検出値301.1107. HPLC：純度99％.
【０２５７】
実施例24：3-(2,3-ジフルオロ-ベンジル)-N-ヒドロキシ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボキサミド
【化４６】
2007534739.tif 000048
表題化合物を、実施例21の工程4及び5に記載された方法を用いて、4-フルオロベンジルブロミドの代わりに2,3-ジフルオロベンジルブロミドを用いて製造した。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δppm 11.20 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.18-7.10 (m, 2H), 5.74 (s, 2H). LCMS (API-ES, M+H+)：305.0. HRMS C14H11F2N4O2 (M+H) についての計算値305.0850, 検出値305.0854. HPLC：純度＞97％.
【０２５８】
実施例25：3-(2-シクロヘキシルエチル)-N-ヒドロキシ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボキサミド
【化４７】
2007534739.tif 000049
表題化合物を、実施例21の工程4及び5に記載された方法を用いて、4-フルオロベンジルブロミド化合物の代わりに(2-ブロモエチル)シクロヘキサンを用いて製造した。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δppm 11.28 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 4.43 (t, J=6.0 Hz, 2H), 1.80-1.65 (m, 7H), 1.22-1.12 (m, 4H), 0.10-0.93 (m, 2H). LCMS (API-ES, M+H+)：289.1. HRMS C15H21N4O2 (M+H) についての計算値289.1665, 検出値289.1665. HPLC：純度＞98％.
【０２５９】
実施例26：1-(2-シクロヘキシルエチル)-N-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化４８】
2007534739.tif 000050
工程1：エチル 1-(2-シクロヘキシルエチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート
表題化合物を、実施例１の工程6と同様にして、(2-ブロモエチル)シクロヘキサンを用いてエチル 1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレートをアルキル化することにより製造した。1H NMR (CDCl3) δppm 8.86 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.33 (d, 1H, J=3.0Hz), 6.66 (d, 1H, J=3.0Hz), 4.52 (q, 2H, J=6.9Hz), 4.29 (t, 2H, J=7.5Hz), 1.66-1.83 (m, 7H), 1.48 (t, 3H, J=7.2Hz), 1.18-1.32 (m, 4H), 0.93-1.05 (m, 2H). LCMS (APCI, M+H+)：301.1 
工程2：1-(2-シクロヘキシルエチル)-N-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
表題化合物を、実施例16の方法を用いてエチル 1-(2-シクロヘキシルエチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレートから製造した 。1H NMR (DMSO-d6) δppm 11.11 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.21 (d, 1H, J=3.0Hz), 7.73 (d, 1H, J=3.0Hz), 6.65 (d, 1H, J=3.0Hz), 4.37 (q, 2H, J=7.6Hz), 1.64-1.74 (m, 7H), 1.14 (m, 4H), 0.96 (m, 2H). LCMS (APCI, M+H+)：288.1. HRMS C16H22N3O2 (M+H) についての計算値288.1707, 検出値288.1710. HPLC：純度100％.
【０２６０】
実施例27：1-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-N-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化４９】
2007534739.tif 000051
表題化合物を、実施例１の工程8と同様にして、1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸とN-イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩とのカップリングにより製造した。1H NMR (CDCl3) δppm 8.59 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.02 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.73 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.08 (m, 1H), 1.33 (d, 6H, J=6.6Hz). LCMS (APCI, M+H+)：328.1 HRMS C18H18FN3O2 (M+H) についての計算値328.1456, 検出値328.1456. HPLC：純度95.8％.
【０２６１】
実施例28：1-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-N-プロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化５０】
2007534739.tif 000052
【０２６２】
工程1：エチル 3-メチル-5-オキソ-2-プロピル-2,5-ジヒドロイソオキサゾール-4-カルボキシレート
DMF(20mL)中のエチル 3-メチル-5-オキソ-2,5-ジヒドロイソオキサゾール-4-カルボキシレートナトリウム塩[G. Doleschall, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 2993-2994に従って製造した](3.5g、18.1mmol)の撹拌溶液に、1-ヨードプロパン(1.70g、18.1mmol)を加えた。得られた混合物を120℃で1時間加熱した。これを冷まし、氷水(30mL) 中に注ぎ、そしてジクロロメタン(2x50mL) で抽出した。有機層を水(2x50mL) で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、そして酢酸エチル/ヘキサン(1/1)を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、固体生成物を得た(0.52g、収率13％)。1H NMR (CDCl3) δppm 4.33 (q, 2H, J=7.1Hz), 3.86 (t, 2H, J=6.8Hz), 2.57 (s, 3H), 1.81-1.88 (m, 2H), 1.37 (t, 3H, J=7.1Hz), 0.98 (t, 3H, J=7.6Hz). LCMS (APCI, M+H+)：214.1.
【０２６３】
工程2：N-プロピルヒドロキシルアミン塩酸塩
水(10mL)中のエチル 3-メチル-5-オキソ-2-プロピル-2,5-ジヒドロイソオキサゾール-4-カルボキシレート(0.52g、2.44mmol) の撹拌溶液に、酢酸(10mL)及び塩酸(水中37％)を加えた。得られた溶液を8時間加熱還流した。次いで、全ての溶媒を減圧下で蒸発させ、そして所望の生成物を真空下で乾燥して、表題化合物を膠状液体として得た(0.30g、定量的)。1H NMR (CDCl3) δppm 10.94 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.77 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.03 (t, 3H, J=7.5Hz).
【０２６４】
工程3：1-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-N-プロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
表題化合物を、実施例１の工程8と同様にして、1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸とN-プロピルヒドロキシルアミン塩酸塩とのカップリングにより製造した。1H NMR (DMSO-d6) δppm 11.93 (br s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 (d, 1H, J=3.0Hz), 7.34 (m, 2H), 7.15 (d, 2H, J=8.8Hz), 6.69 (d, 1H, J=3.0Hz), 5.56 (s, 2H), 3.66 (t, 2H, J=7.1Hz), 1.64 (m, 2H), 0.83 (s, 3H). LCMS (API-ES, M+H+)：328.1. HRMS C18H19FN3O2 (M+H) についての計算値328.1456, 検出値328.1458. HPLC：純度100％.
【０２６５】
実施例29：1-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-N-イソブチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化５１】
2007534739.tif 000053
【０２６６】
工程1：エチル 3-メチル-5-オキソ-2-イソブチル-2,5-ジヒドロイソオキサゾール-4-カルボキシレート
表題化合物を、実施例28の工程1と同様にして、1-ヨード-3-メチルブタンを用いてエチル 3-メチル-5-オキソ-2,5-ジヒドロイソオキサゾール-4-カルボキシレートナトリウム塩をアルキル化することにより製造した。1H NMR (CDCl3) δppm 4.12 (q, 2H, J=7.1Hz), 3.47 (t, 2H, J=6.8Hz), 2.35 (s, 3H), 1.97-2.07 (m, 1H), 1.16 (t, 3H, J=7.0Hz), 0.77 (d, 6H, J=6.8Hz). LCMS (APCI, M+H+)：228.2.
【０２６７】
工程2：N-イソブチルヒドロキシルアミン塩酸塩
表題化合物を、実施例28の工程2と同様にして、エチル 3-メチル-5-オキソ-2-イソブチル-2,5-ジヒドロイソオキサゾール-4-カルボキシレートから製造した。1H NMR (DMSO-d6)
δppm 11.22 (s, 2H), 10.78 (s, 1H), 2.95 (d, 2H, J=7.0Hz), 2.01-2.06 (m, 1H), 0.95 (d, 6H, J=6.8Hz).
【０２６８】
工程3：1-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-N-イソブチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
表題化合物を、実施例１の工程8と同様にして、1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸とN-イソブチルヒドロキシルアミン塩酸塩とのカップリングにより製造した。1H NMR (DMSO-d6) δppm 12.00 (br s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (d, 1H, J=3.0Hz), 7.29 (m, 2H), 7.10 (d, 2H, J=8.8Hz), 6.64 (d, 1H, J=3.0Hz), 5.51 (s, 2H), 3.50 (d, 2H, J=7.2Hz), 1.98-2.05 (m, 1H), 0.80 (s, 6H). LCMS (API-ES, M+H+)：342.1. HRMS C19H21FN3O2 (M+H) についての計算値342.1613, 検出値342.1608. 分析(C19H20FN3O2) C, H, N. HPLC：純度100％.
【０２６９】
実施例30：1-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化５２】
2007534739.tif 000054
【０２７０】
工程1：エチル 3-メチル-5-オキソ-2-[(3-tert-ブチルジメチルシラノキシル)プロピル]-2,5-ジヒドロイソオキサゾール-4-カルボキシレート
表題化合物を、実施例28の工程1と同様にして、(3-ブロモプロポキシ)(tert-ブチル)ジメチルシランを用いてエチル 3-メチル-5-オキソ-2,5-ジヒドロイソオキサゾール-4-カルボキシレートナトリウム塩をアルキル化することにより製造した。1H NMR (CDCl3) δppm 4.30 (q, 2H, J=7.2Hz), 4.00 (t, 2H, J=6.4Hz), 3.58 (t, 2H, J=5.5Hz), 2.55 (s, 3H), 1.93-1.96 (m, 2H), 1.34 (t, 3H, J=7.0Hz), 0.88 (s, 9H), 0.04 (s, 6H). LCMS (APCI, M+H+)：344.1.
【０２７１】
工程2：N-(3-ヒドロキシプロピル)ヒドロキシルアミン塩酸塩
表題化合物を、実施例28の工程2と同様にして、エチル 3-メチル-5-オキソ-2-[(3-tert-ブチルジメチルシラノキシル)プロピル]-2,5-ジヒドロイソオキサゾール-4-カルボキシレートから製造した。1H NMR (DMSO-d6) δppm 11.32 (s, 3H), 10.80 (s, 1H), 3.47 (d, 2H, J=6.1Hz), 3.10-3.17 (m, 2H), 1.17-1.78 (m, 2H).
【０２７２】
工程3：1-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
表題化合物を、実施例１の工程8と同様にして、1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸とN-(3-ヒドロキシプロピル)ヒドロキシルアミン塩酸塩とのカップリングにより製造した。1H NMR (CD3OD) δppm 8.71 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J=3.0Hz), 7.26 (m, 2H), 7.05 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.75 (d, 1H, J=3.0Hz), 5.55 (s, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.65 (t, 2H, J=6.0Hz), 1.94-2.00 (m, 2H). LCMS (API-ES, M+H+)：344.1. HRMS C18H19FN3O3 (M+H) についての計算値344.1405, 検出値344.1402. HPLC：純度99.1％.
【０２７３】
実施例31：1-(4-フルオロベンジル)-3-[(4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]-N-ヒドロキシ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド
【化５３】
2007534739.tif 000055
【０２７４】
工程1：1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロール
ジクロロメタン(200mL)中のピロール(10.0mL、9.67g、144.13mmol) の撹拌溶液に、テトラブチルアンモニウムブロミド(46.5g、144.13mmol)、4-フルオロベンジルブロミド(17.7mL、158.54mmol)及び50％ NaOH 水溶液(120mL)を、氷水浴中で冷却しながら加えた。得られた混合物を5時間加熱還流した。冷ました後、これをNH4Cl飽和水溶液(200mL)でクエンチし、そしてジクロロメタン(300mL) で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ジクロロメタン：酢酸エチル：ヘキサン(1：1：5) で溶離させて、表題化合物を得た(20g、収率79％)。1H NMR (CDCl3) δppm 6.96-7.09 (m, 4H), 6.67 (d, 2H, J=2.0Hz), 6.19 (t, 2H, J=2.0Hz), 5.03 (s, 2H). LCMS (APCI, M+H+)：176.1.
【０２７５】
工程2：エチル 1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキシレート
酢酸(80mL)中の1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロール(11.1g、63.4mmol)、エチル 3-ジメチルアミノ-2-(ジメチルアミノ-メチレンアミノ)-アクリレート(14.84g、69.7mmol) [W. Kantlehner, F. Wagner, H. Bredereck, Liebigs Ann. Chem. 1980, 344-357に従って製造した]及びトリフルオロ酢酸(19.4mL、253.6mmol) の溶液を周囲温度で16時間撹拌した。次いで、この溶液を4時間加熱還流した。冷ました後で、これを濃縮した。残留物を飽和炭酸カリウム溶液(1000mL) 中に注ぎ、そして酢酸エチル(3x500mL) で抽出した。合一した有機抽出物をブライン(2x500mL) で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。トルエン：アセトニトリル(2：1)を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。(3.6g、収率19％). 1H NMR (CDCl3) δppm 9.15 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J=3.0Hz), 7.0-7.11 (m, 4H), 6.83 (d, 1H, J=3.0Hz), 5.40 (s, 2H), 4.52 (q, 2H, J=7.0Hz),1.48 (t, 3H, J=7.0Hz). LCMS (APCI, M+H+)：299.
【０２７６】
工程3：エチル 3-(4-フルオロベンゾイル)-1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキシレート
ジクロロメタン(60mL)中のエチル 1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキシレート(4.0g、13.4mmol) の撹拌溶液に、塩化アルミニウム(3.6g、26.8mmol)及び4-フルオロベンゾイルブロミド(3.2mL、26.8mmol)を加えた。得られた混合物を周囲温度で3日間撹拌した。これを氷水(100mL) でクエンチし、そしてジクロロメタン(3x100mL) で抽出した。合一した有機抽出物を水 (2x100mL) で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン：酢酸エチル (1：1) で溶離させて、表題化合物を固体として得た(2.2g、収率39％)。1H NMR (CDCl3) δppm 9.62 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.85-7.87 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.12-7.18 (m, 4H), 7.03-7.06 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 4.51 (q, 2H, J=7.2Hz), 1.47 (t, 3H, J=7.2Hz). LCMS (APCI, M+H+)：421.1.
【０２７７】
工程4：エチル 1-(4-フルオロベンジル)-3-[(4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキシレート及びエチル 1-(4-フルオロベンジル)-3-[(4-フルオロベンジル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキシレート
テトラヒドロフラン (60mL)中のエチル 3-(4-フルオロベンゾイル)-1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキシレート (2.2g、5.24mmol)に、ボラン tert-ブチルアミン錯体(4.6g、52.4mmol)及び2滴のメタノールを加えた。得られた溶液を3日間加熱還流した。冷ました後で、反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液(50mL) でクエンチし、そして酢酸エチル (3x 100mL) で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物であるエチル 1-(4-フルオロベンジル)-3-[(4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキシレート (0.9g、収率40％)、1H NMR (CDCl3) δ：8.77 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.46-7.48 (m, 2H), 7.23-7.25 (m, 2H), 7.11-7.19 (m, 4H), 5.99-6.06 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.29 (q, 2H, J=7.0Hz), 1.30 (t, 3H, J=7.0Hz). LCMS (API-ES, M+H+)：423、及びエチル 1-(4-フルオロベンジル)-3-[(4-フルオロベンジル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキシレート (0.8g、収率38％)、1H NMR (CDCl3) δppm 8.79 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.31-7.33 (m, 2H), 7.19-7.24 (m, 2H), 7.10-7.16 (m, 4H), 5.52 (s, 2H), 4.30 (q, 2H, J=7.0Hz), 4.14 (s, 2H), 1.31 (t, 3H, J=7.0Hz). LCMS (API-ES, M+H+)：407.0,を得た。
【０２７８】
工程5：1-(4-フルオロベンジル)-3-[(4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]-N-ヒドロキシ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド
表題化合物を、実施例16の工程7の方法を用いて、エチル 1-(4-フルオロベンジル)-3-[(4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキシレートから製造した。1H NMR (DMSO-d6) δ：11.16 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.49-7.52 (m, 3H), 7.23-7.26 (m, 2H), 7.11-7.19 (m, 4H), 5.96-6.06 (m, 1H), 5.49 (s, 2H). LCMS (APCI, M+H+)：410.0. 分析(C22H17F2N3O3) C, H, N.
【０２７９】
実施例32：1,3-ビス(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド
【化５４】
2007534739.tif 000056
表題化合物を、実施例16の工程7の方法を用いて、エチル 1-(4-フルオロベンジル)-3-[(4-フルオロベンジル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキシレートから製造した。1H NMR (DMSO-d6) δ：11.16 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.32-7.34 (m, 2H), 7.21-7.24 (m, 2H), 7.07-7.16 (m, 4H), 5.50 (s, 2H), 4.13 (s, 2H). LCMS (API-ES, M+H+)：394.0. 分析(C22H17F2N3O2.0.5H2O) C, H, N.
【０２８０】
実施例33：1-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-N-メチル-3-[(2-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)メチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化５５】
2007534739.tif 000057
無水ジクロロメタン(4mL)中のメチル 1-(4-フルオロベンジル)-3-ホルミル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート (312mg、1.0mmol、1.0当量) の溶液を、ジクロロメタン 4mL中の3-メチルピペラジン-2-オン(114mg、1.0mmol、1.0当量)の溶液と混合した。反応混合物を室温で1時間撹拌した後で、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(530mg、2.5mmol、2.5当量)を加え、そして得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を酢酸エチル/ジクロロメタン/メタノールの6：3：1 (v/v)混合物 8mL中に溶解した。有機相を1.0M炭酸カリウム水溶液8mLで洗浄し、そして水性層を酢酸エチル/ジクロロメタン/メタノールの6：3：1混合物 (2x8mL)で抽出した。有機相を合一し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮乾固させた。残留物をメタノール4mL中に溶解した。次いで、3.0M LiOH溶液1mL (3.0当量)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌後、1.0M HCl 3mL (3.0当量)を加え、そして混合物を更に15分間撹拌した。次いで、溶媒及び過剰のHClを減圧下で除去した。残留物をDMF 4mL中に溶解し、そしてN-メチルヒドロキシアミン (4mL、DMF中0.25M、1.0当量)、HATU (4mL、DMF中0.25M、1.0当量)及びトリエチルアミン (0.42mL、ニート、3当量)を加えた。反応混合物を60℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を精製用分取HPLCに付して、表題化合物を得た (66mg、全体の収率24％)。1HNMR (300MHz, MeOH-d4) δppm：9.08(s, 1H), 8.85(b, 1H), 8.32(s, 1H), 7.37-7.25 (m, 2H), 7.08-6.96 (m, 2H), 5.62 (s, 2H), 4.75 (d, 1H), 4.47 (d, 1H), 3.90-3.77 (m, 1H), 3.54-3.32 (m, 2H), 3.35(s, 3H), 3.25-3.12 (m, 2H), 1.65 (d, 3H). HRMS C22H25N5O3F (M+H+)についての計算値426.1941, 検出値426.1947. HPLC：純度＞99％.
【０２８１】
実施例34：(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-N-メチル-3-｛[(1R,5S)-2-オキソ-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル]メチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化５６】
2007534739.tif 000058
表題化合物を、3-メチルピペラジン-2-オンの代わりに(1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-オンを用いて、実施例33に記載された方法と同様にして製造した。1HNMR (300MHz, MeOH-d4) δppm：9.08 (s, 1H), 8.78 (b, 1H), 8.35(s, 1H), 7.37-7.25 (m, 2H), 7.10-6.95 (m, 2H), 5.63 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.28-4.13(m, 1H), 3.98-3.88 (m, 1H), 3.73-3.58 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.30-3.18 (m, 1H), 2.60-2.42 (m, 2H), 2.35-2.20 (m, 1H), 2.18-2.03 (m, 1H). HRMS C23H25N5O3F (M+H+)についての計算値438.1941, 検出値438.1968. HPLC：純度97％.
【０２８２】
実施例35：1-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化５７】
2007534739.tif 000059
【０２８３】
工程1：メチル 1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-カルボキシレート
THF (40mL)中のメチル 4-メチル-5-ニトロ-ピリジン-2-カルボキシレート (3.00g) の撹拌溶液に、Pd/C触媒(300mg)を加えた。フラスコを脱気し、そしてバルーンからの水素で３回逆充填し、次いで水素下で一晩撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、そしてフィルターケーキを酢酸エチルで数回抽出した。合一した有機抽出物を濃縮し、そして得られたメチル 5-アミノ-4-メチル-ピリジン-2-カルボキシレートから成る白色粉末 (2.58g、100％)を更に精製することなく次の工程及び特性決定に使用した。AcOH (60mL)中のメチル 5-アミノ-4-メチル-ピリジン-2-カルボキシレート (2.58g、15.53mmol)の撹拌溶液に、水中2.0M 亜硝酸ナトリウム(9.3mL、18.63mmol)を加え、そして混合物を室温で4時間撹拌した。酢酸及び他の揮発性物質を高真空下で除去し、得られた固体を水中に懸濁し、そして濾過して、表題化合物を黄色味がかった固体として得た(2.18g、収率79％)。1HNMR (DMSO-d6)：δppm 13.98 (bs, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 3.88 (s, 3H).  LCMS (API-ES M+Na+) 200.
【０２８４】
工程2：メチル 1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-カルボキシレート
DMF (15mL)中のメチル 1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-カルボキシレート (0.628g、3.545mmol)の撹拌溶液に、4-フルオロベンジルブロミド (0.442mL、3.545mmol)を加え、次いで炭酸カリウム (0.490g、3.545mmol)を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムを加え、そして混合物を酢酸エチル (3x50mL) で抽出した。合一した有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗製固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、0〜20％ アセトニトリル：クロロホルムv/v)により精製し、純粋な所望のメチル 1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-カルボキシレート (0.66g、3回の工程で収率30％)、及び望ましくないメチル 2-(4-フルオロ-ベンジル)-2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-カルボキシレート (0.73g、収率33％)を白色固体として得た。メチル 1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-カルボキシレート：1HNMR (CDCl3, 300 MHz) δppm8.91 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 5.69 (s, 2H), 4.03 (s, 3H).  LCMS (API-ES M+H+) 286.  メチル 2-(4-フルオロ-ベンジル)-2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-カルボキシレート：1HNMR (CDCl3, 300 MHz)：δppm 9.32 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 5.65 (2H, s), 4.02 (s, 3H).  LCMS (API-ES M+H+) 286.
【０２８５】
工程3：1-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-カルボキサミド
メタノール (4mL)中のメチル 1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-カルボキシレート (96mg、0.33mmol)の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン50％ v/v水溶液(2mL)を加え、次いで10％ 水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加えた。混合物を2時間撹拌し、次いで10％塩酸水溶液 (1mL)を加えてpHを中性にし、そして混合物を減圧下で濃縮した。メタノールを加え、そして混合物を逆相分取HPLC (Dionex、0〜40％ アセトニトリル：水 v/v、40分) により精製し、白色固体を得た(50mg、収率52％)。1H NMR (DMSO-d6)：δppm 9.22 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 5.83 (s, 2H).  分析HPLC：＞95％ (@ 254, 222 nM).  HRMS C14H11FN4O2 (M+H) についての計算値287.0939, 検出値287.0936.
【０２８６】
実施例36：1-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-N-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化５８】
2007534739.tif 000060
メタノール (4mL)中のメチル 1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-カルボキシレート (100mg、0.351mmol)の撹拌溶液に、LiOH 3.0M水溶液(0.351mL、1.05mmol)を加え、そして混合物を一晩撹拌し、次いでジエチルエーテル中1.0M 塩酸 (1.05mL、1.05mmol)を加え、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製固体をDMF中に溶解し、そしてN-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (58mg、0.698mmol)を加え、次いでトリエチルアミン (214mL、1.154mmol)及びHATU (266mg、0.698mmol)を加えた。混合物を一晩撹拌した。水を加え、そして混合物をジクロロメタン (3x20mL) で抽出した。合一した有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗製固体をDMSO中に溶解し、そして逆相分取HPLCにより精製し、白色固体を得た(105mg、収率100％)。1H NMR (DMSO-d6)：δ10.24 (bs, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 5.81 (s, 2H), 3.31 (s, 3H). 分析HPLC：＞95％ (@ 254, 222 nM). HRMS C15H13FN4O2 (M+H) についての計算値301.1088, 検出値301.1096. 
【０２８７】
実施例37：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-メトキシ-3-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化５９】
2007534739.tif 000061
表題化合物を、実施例17の工程2と同様にして、1-(2,4-ジフルオロベンジル)-3-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸とO-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩とのカップリングにより製造した 。1H NMR (MeOH-d4)δ8.77 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.27-7.03 (m, 1H) 7.01-6.93 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 3.82(s, 5H), 2.82 (m, 4H), 2.66 (m, 4H), 2.50 (s, 3H). LCMS (APCI, M+H+)：430.2. 分析(C22H22F2N5O3x1.5H2Ox0.8AcOH) C, H, N.
【０２８８】
実施例38：4-[(E)-2-エトキシビニル]-1-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化６０】
2007534739.tif 000062
【０２８９】
工程1：エチル 1-(4-フルオロベンジル)-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボキシレート
【化６１】
2007534739.tif 000063
無水DMF (1.0L)中のエチル 2-メチル-1H-ピロール-3-カルボキシレート (106.26g、0.694mol) (Wee, A.G.H.；Shu, A.Y.L.；Djerassi, C. J. Org. Chem. 1984, 49, 3327-3336の方法により製造した)の溶液に、窒素下で、１時間かけて5回に分けて水素化ナトリウム (油中60％、30.5g、0.763mol、1.1当量)を加えた。ガスの発生が止まってから、無水DMF (0.2L)中の4-フルオロベンジルブロミド (131.13g、0.694mol)を、45分かけて圧力均一化添加漏斗から加えた。添加完了後、混合物を室温で16時間撹拌し、次いでこれを4L分離漏斗中の水 (1.4L) 中に注いだ。混合物をジエチルエーテル (5x1.0L) で抽出し、そして合一した有機相をブライン (3.0L) で洗浄し、そして乾燥した(Na2SO4)。濾過し、フィルターケーキをジエチルエーテル (0.5L)でリンスし、そして真空下で濃縮し(約20 Torr)、粗製生成物及びDMFを得た。残留DMFを40℃の水浴中でフルポンプ真空下で、コールドフィンガートラップロータリーエバポレーターにより除去し、粗製ベンジレートピロールを橙色油状物として得た。粗製生成物をフラッシュ技術を用いて、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィー(125mm OD、1kg 230〜400メッシュ、ヘキサン-EtOAc 95：5で充填)により精製し、ヘキサン：EtOAc (95：5、2.0L)及びヘキサン：EtOAc (90：10、8.0L)で溶離させながら500mL画分を回収した。画分4〜18を合一し、エチル 1-(4-フルオロベンジル)-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボキシレート (172.3g、95％)を澄んだ、淡黄色粘稠液体として得た。
TLC (Merck、ヘキサン：EtOAc 85：15、UV-+、モリブデン酸セリウム-+)：Rf=0.26
LCMS (Eclipse XDB-C8、0.8mL/分、グラジエント80：20〜5：95 H2O (+0.1％ HOAc)：CH3CN-5分、APCI、+モード)：RT-3.711分、m/e=262.1 (塩基)、263.2 (30)
1H-NMR (300MHz, CDCl3)：δ=1.33 (t, J=7.06 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H), 4.26 (q, J=7.06 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.52 ( d, J=3.20 Hz, 1H), 6.58 (d, J=3.20 Hz, 1H), 6.92-7.04 (m, 4H).
【０２９０】
工程2：エチル 4,5-ジブロモ-2-(ブロモメチル)-1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロール-3-カルボキシレート
【化６２】
2007534739.tif 000064
内部温度モニタリングプローブ、添加漏斗及び還流コンデンサーを備えた3L容3N丸底フラスコ中の無水CCl4 (0.5L)中のNBS (267.5g、1.503mol、3当量)に、無水CCl4 (0.5L)中のエチル 1-(4-フルオロベンジル)-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボキシレート (130.9g、0.501mol)を15分かけて加えた。添加中に内部温度が43℃に上昇し、そして一時的に赤色の発色が見られたが、これは添加完了時には薄くなっていた。混合物を撹拌しながら15分間放置し、次いで、過酸化ベンゾイル (1.21g、5mmol、0.01当量)を加え、そして混合物を加熱して内部温度を77℃(還流)にし、そしてこの温度で1.5時間維持した。この時点で、LCMS(APCI)は反応の完了を示した。混合物を室温に冷却し、沈殿固体を濾過により除去し、フィルターケーキをCCl4 (0.3L)でリンスし、そして合一した濾液を真空下で濃縮し、粗製トリブロミドを赤褐色半固体として得た。粗製物をジクロロメタン(50mL)及びヘキサン(250mL) で処理し、黄褐色固体及び赤褐色液体を得た。固体を濾過により単離し、ジクロロメタン：ヘキサン (10：90、0.5L) でリンスし、そして室温で真空下で乾燥し、170.03g (69％)のエチル 4,5-ジブロモ-2-(ブロモメチル)-1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロール-3-カルボキシレートを淡い黄褐色固体として得た。濾液を真空下で濃縮して母液を得、これをフラッシュ技術を用いてシリカゲルカラム上のクロマトグラフィー(70mm OD、400g 230〜400メッシュ、ヘキサン：EtOAc 90：10、250mL画分)により精製した。画分3〜6から、更に29.57gのエチル 4,5-ジブロモ-2-(ブロモメチル)-1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロール-3-カルボキシレートを淡い、黄褐色固体として得た。総収量：199.6g (81％).
TLC (Merck、ヘキサン：EtOAc 90：10、UV-+、モリブデン酸セリウム-+)：Rf=0.33
LCMS (Eclipse XDB-C8、0.8mL/分、グラジエント80：20〜5：95 H2O (+0.1％ HOAc)：CH3CN-5分、APCI、+モード)：RT-4.109分、m/e=416.0 (50), 417.9 (塩基), 419 (50), M-Br 
1H-NMR (300MHz, CDCl3)：δ=1.39 (t, J=7.16 Hz, 3H), 4.35 (q, J=7.16 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 6.96-7.07 (m, 4H).
【０２９１】
工程3：エチル 4,5-ジブロモ-1-(4-フルオロベンジル)-2-(｛(2-メトキシ-2-オキソエチル)[(4-メチルフェニル)スルホニル]アミノ｝メチル)-1H-ピロール-3-カルボキシレート
【化６３】
2007534739.tif 000065
無水DMF (0.5L)中のメチル N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]グリシネート (51.75g、0.213mol、Ginzel、K.D.；Brungs、P.；Steckhan、E. Tetrahedron 1989、45、1691-1701の方法により製造した)の撹拌溶液に、NaH (油中60％、8.59g、0.215mol)を1回で加えた。混合物を撹拌しながら30分間放置し (温め、そして室温に戻した)、この時点で、無水DMF (0.5L)中のエチル 4,5-ジブロモ-2-(ブロモメチル)-1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロール-3-カルボキシレート (105.92g、0.213mol)の溶液を1時間かけて加えた。混合物を撹拌しながら室温で16時間放置し、次いでDMFを真空下で除去し(約2 Torr、40℃水浴)、そして油性残留物をジクロロメタン (0.75L) 中に溶解し、溶液をNH4Cl飽和水溶液 (0.5L)、ブライン (0.5L)で洗浄し、そして乾燥した(Na2SO4)。濾過し、そして真空下で濃縮して粗製アルキル化物質を粘稠の赤みを帯びた油状物として得た。粗製物をMeOH (0.75L)の存在下でMeOHが沸騰するまで加熱し、次いでジクロロメタンをゆっくりと、溶液が形成されるまで加えた。赤色溶液を室温に冷却し (オフホワイト色結晶が見られた)、そして冷蔵庫(4℃)中で16時間冷却することにより結晶化を完了させた。アイボリー色固体を濾過により単離し、固体をジエチルエーテル：ヘキサン (0.5L、10：90 v/v)でリンスし、そして固体を真空オーブン(約20 Torr、50℃)中で一晩乾燥し、エチル 4,5-ジブロモ-1-(4-フルオロベンジル)-2-(｛(2-メトキシ-2-オキソエチル)[(4-メチルフェニル) スルホニル]アミノ｝メチル)-1H-ピロール-3-カルボキシレート (108.2g、77％)を自由流動性の微細なアイボリー色固体として得た。
TLC (Merck, ヘキサン：EtOAc 75：25, UV-+, モリブデン酸セリウム-+-紫色)：Rf=0.38
LCMS (Eclipse XDB-C8, 0.8mL/分, グラジエント80：20〜5：95 H2O (+0.1％ HOAc)：CH3CN-5分, ESI, +モード)：RT-4.436分, m/e=680.8 (55), 681.8 (18), 682.9 (塩基), 683.9 (30), 684.8 (62), 686.8 (10)-M+Na
1H-NMR (300MHz, CDCl3)：δ=1.24 (t, J=7.16 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 4.19 (q, J=7.16 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 7.02 (d, J=2.45 Hz, 2H), 7.04 (s, 2H), 7.28 (d, J=8.19 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.19 Hz, 2H)
【０２９２】
工程4：メチル 2,3-ジブロモ-1-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート
【化６４】
2007534739.tif 000066
固体LiHMDS (61.27g、0.366mol)に、0.5L圧力均一化添加漏斗及び内部温度プローブを備えた3L容3頚丸底フラスコ中で、無水THF (0.5L)を加えた。混合物を窒素下に置き、そして乾燥した氷-i-PrOH浴中に浸した。溶液を撹拌しながら内部温度が-78℃(1.25h)に達するまで放置した。この撹拌冷溶液に、無水THF (0.5L)中のエチル 4,5-ジブロモ-1-(4-フルオロベンジル)-2-(｛(2-メトキシ-2-オキソエチル)[(4-メチルフェニル) スルホニル]アミノ｝メチル)-1H-ピロール-3-カルボキシレート (107.43g、0.163mol)の溶液を内部温度が-70℃を超えないような速度で(2時間)加えた。添加中、最初は黄色溶液であり、その後橙色/黄色溶液に変化し、次いで沈殿及び橙色／黄色溶液が得られた。添加完了後、反応混合物を撹拌しながら30分間放置し、この時点でLCMS(添加15分後にサンプルを採取した)により反応の完了が示された。混合物を速やかに、NH4Cl飽和水溶液 (1.5L)及びジクロロメタン-メタノール (95：5、2L)を満たした6L分離漏斗中に注いだ。混合物を速やかに振盪して反応混合物を分配させ、そして反応をクエンチした。有機相を分離し、水性層をジクロロメタン-メタノール (95：5 v/v、1L) で抽出した。合一した有機相を濾過して微細な白色沈殿を除き、そして次いで乾燥した(Na2SO4)。真空下で濃縮して粗製結晶化物質を黄色固体として得、これをEtOH (0.6L) で摩砕し、そして得られた白色固体を濾過により単離し、無水エチルエーテル (50mL) で洗浄し、そして真空オーブン中で乾燥し(約20 Torr、50℃、16時間)、真空オーブン中で乾燥後、40.51g (54.4％)のメチル 2,3-ジブロモ-1-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレートを粉末状白色固体として得た。濾液を真空下で濃縮し、そして残留物をジエチルエーテル/ヘキサン (50：50 v/v、0.25L) で摩砕し、真空オーブン中で乾燥後(約20 Torr、50℃、16時間)、10.69g (14.3％)のメチル 2,3-ジブロモ-1-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレートを粉末状白色固体として得た。濾液を再び同じ条件下(0.1L、50：50 v/vジエチルエーテル-ヘキサン)で処理し、更に2.39g (3.2％)を得、全部で53.59g (72％)を得た。
TLC (Merck, CH2Cl2：EtOAc 50：50, UV-+, モリブデン酸セリウム-+)：Rf=0.57
LCMS (Eclipse XDB-C8, 0.8mL/分, グラジエント80：20〜5：95 H2O (+0.1％ HOAc)：CH3CN-5分, ESI, +モード)：RT-3.790分, m/e=456.9 (55), 458.8 (塩基), 459.9 (15)-M+, 480.9-M+Na.
1H-NMR (300MHz, CDCl3)：δ=4.03 (s, 3H), 5.48 (s, 2H), 6.96-7.04 (m, 2H), 7.05-7.12 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 11.60 (s, 1H).
【０２９３】
工程5：メチル 1-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート
【化６５】
2007534739.tif 000067
2.5L容Parrフラスコに、メチル 2,3-ジブロモ-1-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート (67.28g、0.147mol)、メタノール (1.5L)及びトリエチルアミン (32.70g、0.323mol、2.2当量)を加えた。この混合物を窒素で10分間バブリングし、次いで10％ Pd/C (15.6g)を慎重に加えた。ボトルをParr装置中に置き、空気を抜き窒素でパージし(3x)、そして水素を加えて40psiにした。振盪を開始し、そして5分後に圧力が0になり、そしてボトルを40psiに再加圧した。これを2回繰り返し、この時点で圧力は35psiに低下し、この圧力で維持された。次いで、TLC及びLCMSにより、反応の完了が示された(合計約1時間)。パラジウムをセライトのパッドに通して濾過することにより除去し、フィルターケーキをジクロロメタン (1.0L) でリンスし、そして合一した濾液を真空下で濃縮し、粗製生成物及びアミン塩を得た。混合物をEtOAc (2L)及び水 (1.0L)中に取り、有機相を分離し、水性層をEtOAc (0.6L) で抽出し、そして合一した有機相をブライン (1.0L) で洗浄し、そして乾燥した(Na2SO4)。濾過し、そして真空下で濃縮して粉末状白色固体を得、これを真空オーブン中で乾燥し(約20 Torr、50℃、16時間)、43.13g (98％)のメチル 1-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレートを自由流動性の、粉末状白色固体として得た。
TLC (Merck, CH2Cl2：EtOAc 50：50, UV-+, モリブデン酸セリウム-+)：Rf=0.45 (蛍光青)
LCMS (Eclipse XDB-C8, 0.8mL/分, グラジエント80：20〜5：95 v/v H2O (+0.1％ HOAc)：CH3CN-5分, APCI, +モード)：RT-3.217分, m/e=301.1 (塩基, M+H).
1H-NMR (300MHz, CDCl3)：δ=4.02 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 6.83 (d, J=3.10 Hz, 1H), 6.96-7.04 (m, 2H), 7.07-7.13 (m, 2H), 7.17 (d, J=3.10 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 11.40 (s, 1H).
【０２９４】
工程6：メチル 1-(4-フルオロベンジル)-4-｛[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート
0℃のジクロロメタン (200mL)中のメチル 1-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート (20.0g、66.7mmol)及びトリエチルアミン (46.5mL、333mmol)の撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物 (33.6mL、200mmol)を滴下して加え、そして反応混合物を0℃で10分間撹拌した。これを水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして酢酸エチル/ヘキサン (1/1)を用いたクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を褐色固体として得た(25.28g、収率88％)。1H NMR (CDCl3)：δ：8.73 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.18 (t, 2H), 7.05 (t, 2H), 6.80 (d, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.02 (s, 3H). LCMS (API-ES, M+H+)：433.0. HPLC：純度96％.
【０２９５】
工程7：メチル 4-[(E)-2-エトキシビニル]-1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート
DMF (10mL)中のメチル 1-(4-フルオロベンジル)-4-｛[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート (1.4g、3.24mmol)及び(E)-2-エトキシビニルトリブチルスズ[A. Leusik, H. A . Budding, J. W. Marsman, J. Organomet. Chem., 1967, 9, 285-294に従って製造した] (2.2g、6.48mmol)の撹拌溶液に、窒素雰囲気下でトリエチルアミン (0.48mL、3.24mmol)及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (0.24g、0.32mmol)を加えた。得られた混合物を140℃で2時間加熱した。これを水でクエンチし、そして酢酸エチルで3回抽出した。合一した有機抽出物を水 (2x30mL) で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、そしてBiotageフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン：酢酸エチル (1：1) で溶離させて表題化合物を褐色膠状物質として得た (0.40g、収率35％)。1H NMR (MeOD)δ：8.50 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J=3.3Hz), 7.22 (t, 2H, J=6.8Hz), 7.05 (t, 2H, J=6.8Hz), 6.89 (d, 1H, J=3.3Hz), 5.53 (s, 2H), 4.02 (q, 2H, J=7.1Hz), 1.37 (t, 3H, J= 7.1Hz). LCMS (APCI, M+H+)：355.2.
【０２９６】
工程8：4-[(E)-2-エトキシビニル]-1-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
表題化合物を、実施例16の工程7と同様にして、メチル 4-[(E)-2-エトキシビニル]-1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレートから製造した。1H NMR (DMSO-d6) δ：11.76 (d, 1H, J=1.9Hz), 8.88 (d, 1H, J=1.9Hz), 8.60 (s, 1H), 7.83 (d, 1H, J=3.0Hz), 7.31 (t, 2H, J=8.9Hz), 7.22 (d, 1H, J=13.2Hz), 7.05 (t, 2H, J=8.9Hz), 6.82 (d, 1H, J=3.0Hz), 6.66(d, 1H, J=13.2Hz), 5.54 (s, 2H), 3.96 (q, 2H, J=7.0Hz), 1.28 (t, 3H, J= 7.0Hz). LCMS (APCI, M+H+)：356. 分析(C19H18FN3O3) C, H, N. HPLC：純度95％.
【０２９７】
方法2
工程1：エチル 4,5-ジブロモ-1-(4-フルオロベンジル)-2-(｛(2-エトキシ-2-オキソエチル)[(4-メチルフェニル) スルホニル]アミノ｝メチル)-1H-ピロール-3-カルボキシレート
【化６６】
2007534739.tif 000068
無水THF (1.5L)中のエチル 4,5-ジブロモ-2-(ブロモメチル)-1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロール-3-カルボキシレート (104.0g、0.209mol)及びエチル N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]グリシネート (53.7g、0.209mol、Ginzel, K.D.；Brungs, P.；Steckhan, E. Tetrahedron 1989, 45, 1691-1701の方法により製造した)の撹拌溶液に、NaH (鉱油中60％、8.40g、0.210mol)を少量ずつ数回に分けて加えた。混合物を撹拌しながら室温で16時間放置した。これをNH4Cl水溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮し、そして残留物を酢酸エチル/ヘキサン (1：4、v：v)を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を膠状物質として得た(124g、収率88％)。
1H NMR (CDCl3) δppm 7.61 (d, J=4.7 Hz, 2H), 7.30 (d, J=5.7 Hz, 2H), 7.04 (d, J=5.6 Hz, 4H), 5.60 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.20 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.94 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.42 (s, 2H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.14 (t, J=7.1 Hz, 3H). 
【０２９８】
工程2：エチル 2,3-ジブロモ-1-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート
【化６７】
2007534739.tif 000069
無水THF (1.0L)中のエチル 4,5-ジブロモ-1-(4-フルオロベンジル)-2-(｛(2-エトキシ-2-オキソエチル)[(4-メチルフェニル) スルホニル]アミノ｝メチル)-1H-ピロール-3-カルボキシレート (124.2g、184.3mol)の撹拌溶液に、LiHMDS (405mL、THF中1.0M、0.405mol)を-78℃で1時間かけて加えた。混合物をNH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、そして濃縮した。残留物を酢酸エチル/ヘキサン (1/1、v：v) 〜酢酸エチル/ジクロロメタン (9/1)を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物を得た (52.0g、収率60％)。1H NMR (DMSO-d6) δppm 11.50 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.16 (d, J=7.2 Hz, 4H), 5.60 (s, 2H), 5.67 (s, 2H), 4.39 (q, J=7.1 Hz, 2H,), 1.33 (t, J= 7.2 Hz, 3H). LC/MS (API-ES, M+H+)：473.0.
【０２９９】
工程3：エチル 1-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート
【化６８】
2007534739.tif 000070
エタノール (2.0L)中のエチル2,3-ジブロモ-1-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート (52.0g、0.110mol)及び10％ Pd/C (0.5g)の懸濁液を、Parr振盪機中、水素下(39psi)で23時間振盪した。触媒を濾過により除去した。濾液を濃縮したところ、生成物が析出した。これを濾過により回収し、そして真空下で乾燥し、表題化合物を得た(34g、収率98％)。1H NMR (DMSO-d6) δppm 11.66 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.14 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J=5.7 Hz, 2H), 7.19 (d, J=6.6 Hz, 2H), 7.11 (d, J=3.0 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.45 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.37 (t, J= 7.2 Hz, 3H). LC/MS (API-ES, M+H+)：315.1.
【０３００】
工程4：エチル 1-(4-フルオロベンジル)-4-｛[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート
0℃のジクロロメタン (150mL)中のエチル 1-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート (20.0g、63.7 mmol)及びトリエチルアミン (44.4mL、318.5mmol)の撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物 (32.0mL、190.1mmol)を滴下して加え、そして反応混合物を1時間撹拌した。これを水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして酢酸エチル/ヘキサン (1/1)を用いてクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を褐色固体として得た( 17.6g、収率78％)。1H NMR (DMSO-d6)：δ：8.10 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.41 (t, 2H), 7.18 (t, 2H), 6.74 (d, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.34 (q, 2H), 1.31 (t, 3H). LC/MS (API-ES, M+H+)：447.0.
【０３０１】
工程5：エチル 4-[(E)-2-エトキシビニル]-1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート
DMF (30mL)中のエチル 1-(4-フルオロベンジル)-4-｛[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート (10.0g、22.4mmol)及びエトキシビニルトリブチルスズ[A. Leusik, H. A . Budding, J. W. Marsman, J. Organomet. Chem., 1967, 9, 285-294に従って製造した] (9.7g、26.9mmol、E -1,2：Z-1,2：1：1の混合物、比率=1：0.3：0.1)の撹拌溶液に、窒素雰囲気下でトリエチルアミン (3.2mL、22.4mmol)及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (1.0g、1.4mmol)を加えた。得られた混合物を140℃で10分間加熱した。これをNaHCO3水溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン(2x) で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、そしてBiotageフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン：酢酸エチル (3：2) で溶離させて表題化合物を褐色膠状物質として得た(純粋なE-異性体1.0g、及び比率=1：0.3：0.4のE、Z及びαの混合物 7.7g)。1H NMR (DMSO-d6) δ：8.69 (s, 1H), 7.85 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.33 (t, J=6.8 Hz, 2H), 7.13-7.20 (m, 3H), 6.86 (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.43 (d, J=13Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.27(q, J=7.2 Hz, 2H), 3.98 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.29 (t, J= 7.1 Hz, 6H). LCMS (APCI, M+H+)：369.1.
【０３０２】
工程6：4-[(E)-2-エトキシビニル]-1-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
メタノール (5mL)中のエチル 4-[(E)-2-エトキシビニル]-1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート (0.2g、0.54mmol)に、ヒドロキシルアミン (1mL、水中50％、15.2mmol)及び水酸化ナトリウム (0.0763g、1.9mmol)を加えた。混合物を室温で5時間撹拌し、4N HCl水溶液 (0.48mL、1.9mmol)で中和し、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を濃縮し、そして酢酸エチル/エチルエーテル/ヘキサンから再結晶化し、表題化合物を得た(0.12g、収率62％)。1H NMR (DMSO-d6) δ：11.76 (d, 1H, J=1.9Hz), 8.88(d, 1H, J=1.9Hz), 8.60 (s, 1H), 7.83 (d, 1H, J=3.0Hz), 7.31 (t, 2H, J=8.9Hz), 7.22 (d, 1H, J=13.2Hz), 7.05 (t, 2H, J=8.9Hz), 6.82 (d, 1H, J=3.0Hz), 6.66 ( d, 1H, J=13.2Hz), 5.54 (s, 2H), 3.96 (q, 2H, J=7.0Hz), 1.28 (t, 3H, J= 7.0Hz). LCMS (APCI, M+H+)：356.1. 分析(C19H18FN3O3) C, H, N.  HPLC：純度95％.
【０３０３】
実施例39：1-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-4-ビニル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化６９】
2007534739.tif 000071
【０３０４】
工程1：エチル 1-(4-フルオロベンジル)-4-ビニル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート
DMF (1mL)中のエチル 1-(4-フルオロベンジル)-4-[(トリフルオロメチル)スルホニル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート (0.100g、0.224mmol)の撹拌溶液に、ビニルトリブチルスズ(78mg、0.246mmol)、塩化リチウム (28mg、0.672mmol)、次いでジクロロ-ビス-ジフェニルホスフィノパラジウム (II) (3mg、0.0045mmol)を加えた。添加後、針をつけたバルーンを用いて、アルゴンを混合物中にバブリングした。混合物を密封し、そして50℃で48時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水を加え、そして混合物をジクロロメタン (3x10mL) で抽出した。合一した有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、20％〜60％ヘキサン：酢酸エチル)により精製し、ビニル化エステル(0.073g、79％)を澄んだ、高粘度油状物として得た。1H NMR (CDCl3) δ：8.65 (s, 1H), 7.50 (1H, dd, J=17.9, 11.5Hz), 7.34 (1H, d, J=3.1Hz), 7.15-7.09 (2H, m), 7.05-6.96 (2H, m), 6.88 (1H, dd, J=3.2, 0.8Hz), 5.78 (1H, dd, J=17.9, 1.7Hz), 5.68 (1H, dd, J=11.5, 1.7Hz), 5.40 (2H, s), 4.46 (2H, q, J=7.1Hz), 1.44 (1H, t, J=7.1Hz). LCMS (API-ES M+H+) 325.
【０３０５】
工程2：1-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-4-ビニル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
室温のメタノール (2mL)中のエチル 1-(4-フルオロベンジル)-4-ビニル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート (0.058g、0.179mmol)の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン (1mL、50％水溶液)を加え、次いで10％ 水酸化ナトリウム水溶液(0.5mL)を加えた。混合物を一晩撹拌し、そして10％ 塩酸(hydrochloride acid)水溶液(0.5mL)でクエンチし、そして減圧下で濃縮した。粗製物をDMSO中に溶解し、そして逆相HPLC (20〜60％ アセトニトリル：水、30分) により精製した。溶媒を除去し、白色固体として純粋なヒドロキサム酸を得た (40mg、71％)。1H NMR (DMSO-d6)δ：8.45 (1H, s), 7.55 (1H, d, J=3.2Hz), 7.27 (1H, dd, J=17.9, 11.5Hz), 7.14-1.07 (2H, m), 6.96-6.88 (2H, m), 6.80 (1H, d, J=3.2Hz), 5.79 (1H, dd, J=17.9, 1.7Hz), 5.53 (1H, dd, J=11.5, 1.7Hz), 5.40 (2H, s). 分析HPLC：＞93％ (@ 254, 222 nM). LCMS (API-ES M+H+) 312.
【０３０６】
実施例40：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-[(フェニルチオ)メチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化７０】
2007534739.tif 000072
【０３０７】
工程1：メチル 1-(2,4-ジフルオロベンジル)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート
アセトニトリル (200mL)中のメチル 1-(2,4-ジフルオロベンジル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート (20.83g、68.91mmol)及びN-メチル-N-メチレンメタンイミニウムクロリド(12.89g、137.8mmol)の撹拌溶液を、2時間還流した。得られた白色沈殿を濾過した。白色固体をDCM (700mL) 中に取り、そして飽和NaHCO3で洗浄した。水相をDCM (1x400mL) で抽出した。合一した有機相をブライン (400mL) で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして真空下で濃縮して白色固体を得た(22.32g、90％)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 2.13 (s, 6H) 3.56 (s, 2H) 3.85 (s, 3H) 5.60 (s, 2H) 7.02-7.11 (m, 1H) 7.24-7.36 (m, 2H) 7.66 (s, 1H) 8.38 (d, J=0.75 Hz, 1H) 8.93 (s, 1H).  LCMS (APCI, M+H)：360.1.
【０３０８】
工程2：メチル 1-(2,4-ジフルオロベンジル)-3-[(フェニルチオ)メチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート
DCM (20mL)中のメチル 1-(2,4-ジフルオロベンジル)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート (0.906g、2.52mmol)の撹拌溶液に、クロロギ酸エチル (0.240mL、2.52mmol)を加えた。黄白色の均質な溶液を20分間撹拌した。この撹拌溶液にDMF (10mL)中のベンゼンチオール (0.416g、3.78mmol)及びジイソプロピルエチルアミン (0.814g、6.3mmol)の溶液を加えた。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色粉末を得た (0.405g、40％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 4.01 (s, 3H) 4.27 (s, 2H) 5.32 (s, 2H) 6.74-6.80 (m, 1H) 6.81-6.90 (m, 2H) 7.12 (s, 1H) 7.17-7.24 (m, 3H) 7.26-7.29 (m, 2H) 8.50 (s, 1H) 8.78 (s, 1H).  LCMS (APCI, M+H)：425.1.
【０３０９】
工程3：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-[(フェニルチオ)メチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
MeOH (4mL)中のメチル 1-(2,4-ジフルオロベンジル)-3-[(フェニルチオ)メチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート (0.099g、0.233mmol)の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミンの50wt％水溶液 (0.275mL、4.66mmol)及び1M NaOH(水溶液) (0.233mL、0.233mmol)を加えた。均質な溶液を周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。分取HPLCにより精製し、白色固体を得た (0.071g、72％)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 4.46 (s, 2H) 5.54 (s, 2H) 6.98-7.07 (m, 1H) 7.12-7.20 (m, 2H) 7.21-7.33 (m, 5 H) 7.60 (s, 1H) 8.33 (s, 1H) 8.80 (s, 1H) 8.95 (s, 1H) 11.14 (s, 1H).  LCMS (APCI, M+H)：426.0.
【０３１０】
実施例41：3-[(ベンジルチオ)メチル]-1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化７１】
2007534739.tif 000073
表題化合物を、実施態様例41に記載された方法と同様にして、ベンゼンチオールの代わりにベンジルメルカプタンを用いて製造した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.65 (s, 2H) 3.86 (s, 2H) 5.59 (s, 2H) 7.07 (td, J=8.52, 2.35 Hz, 1H) 7.22-7.38 (m, 7H) 7.64 (s, 1H) 8.26 (s, 1H) 8.82 (s, 1H) 8.92 (s, 1H) 11.14 (s, 1H).  LCMS (APCI, M+H)：439.9.
【０３１１】
実施例42：1-(4-フルオロベンジル)-N,4-ジヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化７２】
2007534739.tif 000074
メタノール (10mL)中のメチル 1-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート (0.22g、0.73 mmol)に、ヒドロキシルアミン (2mL、30.3mmol、水中50％)及び水酸化ナトリウム (2.0mL. 2.0mmol、1N 水性溶液)を加えた。得られた溶液を周囲温度で16時間撹拌した。1N 塩酸 (2.0mL, 2.0mmol)を添加後、生成物が析出した。これを濾過により回収し、水及び酢酸エチルで洗浄し、そして真空下で乾燥し、表題化合物を固体として得た(0.18g、収率82％)。1H NMR (DMSO-d6)δ：13.19 (s, 1H), 11.41 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.71 (d, 1H,, 7.34 (t, 2H,, 7.16 (t, 2H) 6.68 (d, 1H), 5.54 (s, 2H). LCMS (APCI, M+H+)：302.1. HRMS C15H12FN3O3 (M+H) についての計算値302.0936, 検出値302.0935. HPLC：純度100％.
【０３１２】
実施例43：1-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化７３】
2007534739.tif 000075
メタノール (10mL)及び水 (1mL)中のメチル 1-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート (0.6g、2mmol)に、水酸化ナトリウム (0.56g、14mmol)及びO-メチルヒドロキシルアミン (0.668g、8mmol)を加えた。得られた混合物を63℃で28時間撹拌した。酢酸(2mL)を加えて、望ましくない副生成物である1-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸を沈殿させ、これを濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し；残留物をメタノール中に溶解し、そして分取HPLC により精製し、表題化合物を白色粉末として得た (0.035g、収率5.6％)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.76 (s, 3H) 5.60 (s, 2H) 6.75 (d, J=2.83 Hz, 1H) 7.17-7.24 (m, 2H) 7.32-7.39 (m, J=5.46 Hz, 2H) 7.76 (d, J=3.20 Hz, 1H) 8.47 (s, 1H) 12.08 (s, 1H) 12.89 (s, 1H). LC-MS (APCI, M+H+)：316.1. HPLC：純度95％.
【０３１３】
実施例44：1-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-4-メトキシ-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化７４】
2007534739.tif 000076
【０３１４】
工程1：メチル 1-(4-フルオロベンジル)-4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート
DMF (10mL)中のメチル 1-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート (0.25g、0.83 mmol)に、水素化ナトリウム (0.037g、0.92mmol、鉱油中60％)及びヨードメタン (0.057mL、0.92mmol)を加えた。溶液を周囲温度で3時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液(10mL) でクエンチし、そして酢酸エチル (3x50mL) で抽出した。有機抽出物をブライン (3x50mL) で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチルで溶離させて表題化合物を固体として得た(0.10g、収率38％)。1H NMR (CD3OD) δ：8.43 (s, 1H), 7.61 (d, 1H, J=3.1Hz), 7.24 (t, 2H, J=8.8Hz), 7.05 (t, 2H, J=8.8Hz), 6.92 (d, 1H, J=3.1Hz), 5.52 (s, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.91 (s, 3H). LCMS (APCI, M+H+)：315.0.
【０３１５】
工程2：1-(4-フルオロベンジル)-4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸
表題化合物を、実施例１の工程7と同様にして、メチル 1-(4-フルオロベンジル)-4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレートの加水分解により製造した。1H NMR (DMSO-d6)：δ：8.30 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J=3.1Hz), 7.24 (t, 2H, J=8.8Hz), 7.14 (t, 2H, J=8.8Hz), 6.58 (d, 1H, J=3.1Hz), 5.47 (s, 2H), 3.92 (s, 3H). LCMS (APCI, M+H+)：301.1.
【０３１６】
工程3：1-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-4-メトキシ-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
表題化合物を、実施例１の工程8と同様にして、1-(4-フルオロベンジル)-4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸とN-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩とのカップリングにより製造した。1H NMR (DMSO-d6) δ：9.70 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.16 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.76 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.96 (s, 3H). LCMS (APCI, M+H+)：330.1. HRMS C17H17FN3O3 (M+H) についての計算値330.1249, 検出値330.1250. HPLC：純度98％.
【０３１７】
実施例45：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-3-(｛[(1-エチルピロリジン-2-イル)メチル]アミノ｝メチル)-N-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化７５】
2007534739.tif 000077
表題化合物を、実施例16の工程6及び7に記載された方法と同様にして、[(1-エチルピロリジン-2-イル)メチル]アミンをアミン試薬として用いて製造し、白色固体を得た。1H NMR (CDCl3) δ：10.35 (bs), 8.69 (1H, s), 8.44 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.06 (2H, m), 6.83 (2H, m), 5.37 (2H, s), 4.37 (2H, s), 3.40-3.10 (3H, m), 3.10-2.80 (2H, s), 2.60-2.25 (2H, m), 2.15 (1H, m), 1.90-1.70 (3H, m), 1.10 (3H, t, J=7.2Hz).  LCMS (API-ES M+H+) 444.  分析 HPLC：純度＞95％.
【０３１８】
実施例46：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-3-(｛[(1-エチルピロリジン-2-イル)メチル]アミノ｝メチル)-N-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化７６】
2007534739.tif 000078
表題化合物を、実施例33に記載された方法と同様にして、3-メチルピペラジン-2-オンの代わりに[(1-エチルピロリジン-2-イル)メチル]アミンを用いて、またN-メチルヒドロキシルアミンの代わりにO-メチルヒドロキシルアミンを用いて製造した。1H NMR (MeOH-d4) δ：8.84 (1H, s), 8.49 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.36 (1H, m), 7.10-6.90 (2H, m), 5.60 (2H, s), 4.15 (2H, s), 3.87 (3H, s), 3.53 (1H, m), 3.45-3.30 (2H, m), 3.20 (1H, m), 2.97 (2H, q), 2.91 (2H, m), 2.20 (1H, m), 1.99 (1H, m), 1.94 (3H, s), 1.81 (1H, m), 1.20 (3H, t).  LCMS (API-ES M+H+) 458.20.  分析 HPLC：純度＞95％.  分析(C24H29F2N5O2x1.54H2Ox3.00HCl) C, H, N.
【０３１９】
実施例47：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化７７】
2007534739.tif 000079
【０３２０】
工程1：メチル 1-(2,4-ジフルオロベンジル)-3-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート
【化７８】
2007534739.tif 000080
無水DMF (5mL)中のメチル 3-(クロロメチル)-1-(2,4-ジフルオロベンジル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート (3mL、CH2Cl2中0.197M、0.591mmol) [実施例40の工程2に記載されたようにして製造した]の溶液に、メトキシエタノール (0.25g、3.29mmol、0.26mL、5.5当量)を加え、次いでi-Pr2NEt (0.407g、3.14mmol、0.55mL、4当量)を加えた。混合物を、窒素下で油浴中に置き、そして浴を40℃に温めた。24時間撹拌後(40℃)、HPLC-MS分析により反応が完了したかどうかを判断し、そして揮発性物質を真空下(約2 torr)で除去し、黄金色油状物を得た。粗製物を、フラッシュ技術を用いて、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより精製した(40mm OD、100g、230-400メッシュ、CH2Cl2で充填、CH2Cl2-EtOAc 70：30 v/v、1.0L及びCH2Cl2-EtOAc-MeOH 68：30：2、1.0Lで溶離させた。25mL画分)。画分55〜64を合一し、0.148g (77％)のメチル 1-(2,4-ジフルオロベンジル)-3-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレートを、白色の結晶性固体として得た。
TLC (Merck, CH2Cl2：EtOAc 70：30, UV-+, モリブデン酸セリウム-+)：Rf=0.19
LC-MS (Eclipse XDB-C8, 0.8mL/分, グラジエント80：20〜5：95 H2O (+0.1％ HOAc)：CH3CN-5分, APCI, +モード)：RT-3.041分, m/e=391.0 (M+H+, 塩基).
1H-NMR (300MHz, CDCl3)：δ=3.37 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 5.39 (s, 2H), 6.83 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.81 (s, 1H).
【０３２１】
工程2：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化７９】
2007534739.tif 000081
無水メタノール (7mL)中のメチル 1-(2,4-ジフルオロベンジル)-3-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート (0.100g、0.256mmol)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩 (0.09g、1.28mmol、5当量)を加え、次いでNaOMe (25wt％ MeOH溶液、0.333g、1.54mmol、6当量、0.35mL)を加えた。混合物を窒素下で撹拌しながら室温で1時間放置したところ、HPLC-MS分析により反応が起きていないことが分かった。混合物を油浴中に浸し、そして45℃(浴温)で3.5時間加熱し (約40％が完了した)、そしてヒドロキシルアミン塩酸塩 (0.09g、1.28mmol、5当量)の追加アリコートを加え、次いでNaOMe (25wt％ MeOH溶液、0.333g、1.54mmol、6当量、0.35mL)を加え、そして加熱を更に4時間続けた。この時点で、反応は完了したと判断された (HPLC-MS)。混合物を室温に冷却し、CH2Cl2 ：EtOAc ：MeOH (0.125L、60：30：10 v/v)及び飽和塩化アンモニウム(50mL)を含むブライン (0.12L) 中に注いだ。有機相を分離し、乾燥し(Na2SO4)、そして真空下で濃縮し、67mg (67％)の目的の化合物を黄白色半固体として得た。
LC-MS (Eclipse XDB-C8, 0.8mL/分, グラジエント80：20〜5：95 H2O (+0.1％ HOAc)：CH3CN-5分, ESI, +モード)：RT-2.895分, m/e=436.0 (M+H+2Na+, 35), 414.0 (M+H+Na+, 62), 392.0 (M+H+, 塩基).
【０３２２】
実施例48：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-｛[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]メチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化８０】
2007534739.tif 000082
【０３２３】
工程1：メチル 1-(2,4-ジフルオロベンジル)-3-｛[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]メチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート
【化８１】
2007534739.tif 000083
無水DMF (10mL)中のメチル 3-(クロロメチル)-1-(2,4-ジフルオロベンジル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート (4mL、CH2Cl2中0.197M、0.788mmol)[実施例40の工程2に記載されたようにして製造した]の溶液に、2-(メトキシエトキシ)-エタノール (0.47g、3.94mmol、0.43mL、5当量)を加え、次いでi-Pr2NEt (0.407g、3.14mmol、0.55mL、4当量)を加えた。混合物を、窒素下で油浴中に置き、そして浴を40℃に温めた。24時間撹拌後(40℃)、HPLC-MS分析により反応が完了したことが示され、そして揮発性物質を真空下で除去し(約2 torr)、黄金色油状物を得た。粗製物を、フラッシュ技術を用いてシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより精製した(40mm OD、100g、230-400メッシュ、CH2Cl2-EtOAc 70：30 v/v、0.4L、CH2Cl2-EtOAc-MeOH 80：18：2 1.0L及びCH2Cl2-EtOAc-MeOH 80：17.5：2.5 1.0Lで充填しそして溶離させた。25mL画分)。画分42〜80を合一し、0.339g (78％)のメチル 1-(2,4-ジフルオロベンジル)-3-｛[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]メチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート ：2-(メトキシエトキシ)-エタノール  (1：1)を、澄んだ無色粘稠油状物として得た。
TLC (Merck, CH2Cl2：MeOH 95：5, UV-+, モリブデン酸セリウム-+)：Rf=0.14
LC-MS (Eclipse XDB-C8, 0.8mL/分, グラジエント80：20〜5：95 H2O (+0.1％ HOAc)：CH3CN-5分, ESI, +モード)：RT-3.101分, m/e=457.0 (M+Na+, 20), 435.1 (M+H+, 塩基).
1H-NMR (300MHz, CDCl3)：δ=3.39 (s, 3H), 3.50-3.80 (m, 8H), 4.02 (s, 3H), 4.77 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 6.84 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.82 (s, 1H).
【０３２４】
工程2：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-｛[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]メチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化８２】
2007534739.tif 000084
無水メタノール (7mL)中のメチル 1-(2,4-ジフルオロベンジル)-3-｛[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]メチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート ：2-(メトキシエトキシ)-エタノール  (1：1) (0.142g、0.256mmol)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩 (0.09g、1.28mmol、5当量)を加え、次いでNaOMe (25wt％MeOH溶液、0.333g、1.54mmol、6当量、0.35mL)を加えた。混合物を窒素下で撹拌しながら室温で1時間放置したところ、HPLC-MS分析により反応が起きていないことが分かった。混合物を油浴中に浸し、そして45℃(浴温)で3.5時間加熱し(約50％が完了した)、そしてヒドロキシルアミン塩酸塩 (0.09g、1.28mmol、5当量) の追加のアリコートを加え、次いでNaOMe (25wt％MeOH溶液、0.333g、1.54mmol、6当量、0.35mL)を加え、そして加熱を更に4時間続けた。この時点で、反応は完了したと判断された(HPLC-MS)。混合物を室温に冷却し、CH2Cl2：EtOAc：MeOH (0.125L、60：30：10 v/v)及び飽和塩化アンモニウム(50mL)を含むブライン (0.12L) 中に注いだ。有機相を分離し、乾燥し(Na2SO4)、そして真空下で濃縮し、81.4mg (73％)の目的の化合物を、黄白色粘稠油状物として得た。
LC-MS (Eclipse XDB-C8, 0.8mL/分, グラジエント80：20〜5：95 H2O (+0.1％ HOAc)：CH3CN-5分, ESI, +モード)：RT-2.861分, m/e=480.0 (M+H+2Na+, 40), 458.0 (M+H+Na+, 85), 436.0 (M+H+, 塩基).
【０３２５】
実施例49：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-3-(｛[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ｝メチル)-N-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化８３】
2007534739.tif 000085
【０３２６】
工程1：メチル 1-(2,4-ジフルオロベンジル)-3-(｛[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ｝メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート
【化８４】
2007534739.tif 000086
無水DMF (5mL)中のメチル 3-(クロロメチル)-1-(2,4-ジフルオロベンジル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート (3mL、CH2Cl2中0.197M、0.591mmol)[実施例40の工程2に記載されたようにして製造した]の溶液に、 (R) -(-)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-メタノール (0.37ml、2.955mmol、5.0当量)を加え、次いでi-Pr2NEt (0.407g、3.14mmol、0.55mL、4当量)を加えた。混合物を窒素下で油浴中におき、そして浴を40℃に温めた。24時間撹拌後(40℃)、HPLC-MS分析により反応の完了を判断し、そして揮発性物質を真空下で除去し(約2 torr)、黄金色油状物を得た。粗製物を、フラッシュ技術を用いてシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより精製した(40mm OD、100g、230-400メッシュ、CH2Cl2で充填、CH2Cl2-EtOAc 50：50 v/v、1.0Lで溶離させた。25mL画分)。画分30〜54を合一し、0.224g (85％)のメチル 1-(2,4-ジフルオロベンジル)-3-(｛[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ｝メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレートを、無色油状物として得た。
TLC (Merck, CH2Cl2：EtOAc 50：50, UV-+, モリブデン酸セリウム-+)：Rf=0.26
LC-MS (Eclipse XDB-C8, 0.8mL/分, グラジエント80：20〜5：95 H2O (+0.1％ HOAc)：CH3CN-5分, APCI, +モード)：RT-3.456分, m/e=447.2 (M+H+, 塩基).
1H-NMR (300MHz, CDCl3)：δ=1.33 (s, 3H), 1.40 (s, 3H) 3.46 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.00(m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.68 (q, 2H), 5.33 (s, 2H), 6.82 (m, 2H), 6.93 (q, 1H), 7.31 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.86 (s, 1H).
【０３２７】
工程2：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-3-(｛[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ｝メチル)-N-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化８５】
2007534739.tif 000087
無水メタノール (5mL)中のメチル 1-(2,4-ジフルオロベンジル)-3-(｛[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ｝メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート (0.110g、0.247mmol)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩 (0.07g、0.988mmol、4当量)を加え、次いでNaOMe (25wt％MeOH溶液、0.28ml 1.235mmol、5当量)を加えた。混合物を窒素下で撹拌しながら室温で1時間放置した。混合物を窒素下で油浴中におき、そして浴を40℃に温めた。4時間撹拌後(40℃)、HPLC-MSにより反応の完了を判断し、そして揮発性物質を真空下で除去し、クリーム色固体を得た。粗製物をEtOAc、DCM、MeOH (60：30：10 50ml) 中に取り上げ、そしてNH4Cl及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、揮発性物質を真空下で除去して淡黄色油状物を得、これを分取HPLCにより精製した。
LC-MS (Eclipse XDB-C8, 0.8mL/分, グラジエント80：20〜5：95 H2O (+0.1％ HOAc)：CH3CN-5分, APCI, +モード)：RT-3.075分, m/e=448.2 (M+H+, 塩基).
【０３２８】
実施例50：1-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-4-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化８６】
2007534739.tif 000088
【０３２９】
工程1：エチル 1-(4-フルオロベンジル)-4-(3-ヒドロキシプロパ-1-イン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート
DMF (4mL)中のエチル 1-(4-フルオロベンジル)-4-｛[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート (1.50g、3.36mmol)の溶液に、プロパルギルオキシトリメチルシラン (0.73g、5.72mmol)、塩化リチウム (0.214g、5.1mmol)、ヨウ化銅(0.028 gml、0.15mmol)、トリエチルアミン (7ml、50.4mmol)及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (0.052g、0.074mmol)を加えた。得られた混合物をマイクロ波反応機 (Personal Chemistry)中、140℃で20分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして酢酸エチル10mLを加えた。10分間撹拌後、混合物をセライトに通して濾過し、そして濾液を濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー (Biotage) (1：3、ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、表題生成物を黄色油状物として得た(0.46g、収率46％)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D)δppm 8.69 (s, 1H) 7.36 (d, J=3.28 Hz, 1H) 7.06-7.14 (m, 2H) 6.98-7.06 (m, 2H) 6.84 (d, J=2.53 Hz, 1H) 5.40 (s, 2H) 4.67 (s, 2H) 4.48 (q, J=7.07 Hz, 2H) 1.46 (t, J=7.20 Hz, 3H). LC-MS (APCI, M+H+)：353.1. HPLC：純度96％.
【０３３０】
工程2：エチル 1-(4-フルオロベンジル)-4-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート
MeOH (6mL)中のエチル 1-(4-フルオロベンジル)-4-(3-ヒドロキシプロパ-1-イン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート (0.46g、1.31mmol)の溶液に、パラジウム (活性炭上10wt％、15mg、0.014mmol)を加えた。得られた混合物を、H2下、60 psiで室温で4時間撹拌した。混合物を濾過し、そして濃縮し、表題生成物を黄色油状物として得た(0.41g、収率88％)。LC-MS (APCI、M+H+)：357.2. HPLC：純度96％.
【０３３１】
工程3：1-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-4-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
MeOH (3mL)中のエチル 1-(4-フルオロベンジル)-4-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート (22mg、0.06mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム (15mg、0.38mmol)及びヒドロキシルアミン (50wt％水溶液) (82.5mg、1.25mmol)を加えた。得られた混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を酢酸により中和し、そして濃縮した。表題化合物を分取HPLCにより精製し、表題化合物を白色粉末として得た(4mg、収率19％)。1H NMR (300 MHz, MeOH)δppm 8.53 (s, 1H) 7.63 (d, J=3.20 Hz, 1H) 7.20-7.27 (m, J=8.57, 5.37 Hz, 2H) 7.05 (t, J=8.76 Hz, 2H) 6.81 (d, J=2.83 Hz, 1H) 5.52 (s, 2H) 3.60 (t, J=6.31 Hz, 2H) 1.90-2.04 (m, 4H). LC-MS (APCI, M+H+)：344.2. HPLC：純度90％.
【０３３２】
ラセミ-(3aR*,7aR*)-オクタヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オンの製造
【化８７】
2007534739.tif 000089
工程1：1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン
ピリジンジカルボキシイミド(60g、0.405mol)及び亜鉛 (160.2g、1.626mol)を氷酢酸(glacial acidic acid)(1800mL)に周囲温度で加えた。混合物を撹拌し、そして100℃で4時間加熱し、そして一晩静置して周囲温度に冷却した。混合物をTLC (20％ MeOH/80％ EtOAc、Rf SM=0.86、Rf P=0.24) により分析した。更に5gの亜鉛を添加し、そして反応混合物を更に3時間撹拌した。TLCでは変化は観察されなかった。酢酸(acidic acid)を蒸発させた。残留物のpHをNaHCO3水溶液を添加することによりpH 8に調整した。混合物をCHCl3 (8x 1L) で抽出した。水性相の水を蒸発させ、そして残留物をクロロホルム(2x2L) で抽出した。有機相の溶媒を蒸発させ、そして合一した残留物をイソプロパノールから再結晶化させた。収量：23.1g. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO)δ=8.87 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 7.64 (br s,1H), 4.44 (s, 2H). LCMS：9.38分, M+H= 134.03 u/e.
工程2：ラセミ-(3aR*,7aR*)-オクタヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン
1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン(19.6g、0.146mol)を、AcOH 250mL及びPtO2 1g (Colonial Metals)と共に水素化反応器中に入れた。60 PSIのH2圧を適用し、そして混合物を測定圧が26 PSIになるまで水素化した。反応混合物を濾過し、そして溶媒を蒸発させた。蒸発させた後で、1,4-ジオキサン中4N HCl (50mL、0.2mol)を加えた。溶媒を蒸発乾固させた。エーテル(800mL)を添加し、そして混合物を撹拌し、そして濾過した。濾過した白色固体を乾燥し、所望の生成物28.3gを得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO)
δ=9.42 (br s, 1H), 8.33 (br s, 1H), 7.88 (s, 1H), 3.44-3.25 (m, 水のピークと重なった, 観察された6Hの統合(integral)は水を含む), 3.11-3.01 (m, 2H), 2.88-2.76 (m, 2H), 2.64 (br t, 1H), 2.55-2.45 (m, 3H) 1.90-1.75 (m, 1H), 1.61-1.42 (m, 1H). LCMS：1.0分, M+H= 144.1 u/e.
【０３３３】
3-アミノ-N,3-ジシクロプロピルアミドの製造
【化８８】
2007534739.tif 000090
【０３３４】
工程1：3-アミノ-3-シクロプロピルプロパン酸：
【化８９】
2007534739.tif 000091
シクロプロパンカルボキシアルデヒド(150.2g、2.1mol)、酢酸アンモニウム (329.9g、4.3mol)、マロン酸 (223g、2.1mol)及びエタノール (850mL)の混合物を、還流温度で19時間撹拌した。反応をLCMSにより分析し、そして反応が完了したことが分かった。混合物を室温に冷ました。不均質混合物を氷浴で更に冷却し、そして3時間撹拌し、吸引濾過により固体沈殿を回収した。ケーキを冷エタノールで洗浄し(置換洗浄：250mL)、そして固体を真空下で乾燥し、146.5gの所望の化合物(収率53％)を白色固体として得た。mp：206〜208℃。
【０３３５】
工程2：3-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-シクロプロピルプロパン酸：
【化９０】
2007534739.tif 000092
3-アミノ-3-シクロプロピルプロパン酸 (146g、1.13mol)、水 (300mL)及びテトラヒドロフラン (1L)の混合物に、内部温度を30℃以下に維持しながら水酸化ナトリウム水溶液 (95g、2.37mol；水200mL)を加えた。水浴を用いて内部温度を30℃以下に維持しながら、テトラヒドロフラン (250mL)中のジ-t-ブチルジカーボネート(271.7g、1.24mol)の溶液を添加漏斗から反応混合物に加えた。反応混合物を周囲温度で17時間撹拌し、この時点で、LCMS分析により出発物質が消費されたことが示された。シュウ酸を数回に分けて加えてpH 4にすることにより反応混合物をクエンチし、そして沈殿した塩を濾過により除いた。塩を酢酸エチルでリンスし (スラリー洗浄：1x500mL；置換洗浄：1x500mL)、そして相を分離した。水性層を酢酸エチル (2x250mL) で抽出し、合一した有機層をブライン (1x400mL) で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして溶媒の大半を除去し、高粘度スラリーを得た。生成物スラリーをヘキサン (500mL)で希釈し、そして0℃に冷却し、濾過した。ケーキを冷ヘキサンで洗浄し(置換洗浄：1x300mL)、そして真空下で乾燥し、所望の化合物 (236.3g、収率91.3％)を白色固体として得た。mp：104〜106℃。
【０３３６】
工程3：tert-ブチル 1-シクロプロピル-3-(シクロプロピルアミノ)-3-オキソプロピルカルバメート
【化９１】
2007534739.tif 000093
機械撹拌機を備えた1L容3頚フラスコに、THF (150mL)中の3-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-シクロプロピルプロパン酸 (34.44g、160mmol)の溶液を入れた。HBTU (66.75g、176mmol)を少量ずつ加え、次いでTHF (100mL)中のトリエチルアミン (35.62g、352mmol)を加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌した。THF (100mL)中のシクロプロピルアミン (10.00g、176mmol)の溶液を、添加漏斗を用いてゆっくりと加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物は、生成物を形成し始めるにつれて高粘度になった。17時間後、LC/ELSD/MSにより、反応の完了が示された。反応混合物に水(200mL)を加え、そして混合物を30分間撹拌した。固体生成物を濾過し、そして真空オーブン中で一晩乾燥し、分析的に純粋なtert-ブチル 1-シクロプロピル-3-(シクロプロピルアミノ)-3-オキソプロピルカルバメート (39.60g、収率93％)を得た。mp=166〜168℃。
【０３３７】
工程4：3-アミノ-N,3-ジシクロプロピルプロパンアミド塩酸塩
【化９２】
2007534739.tif 000094
ジクロロメタン (600mL)及びメチルアルコール (40mL)中のtert-ブチル 1-シクロプロピル-3-(シクロプロピルアミノ)-3-オキソプロピルカルバメート (38.10g、150mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中の2M塩酸溶液 (300mL、600mmol)を、添加漏斗を用いて、反応の温度が30℃以下に維持されるような速度で加えた。反応混合物を撹拌しながら室温で一晩放置した。18時間後、ELSD/MSにより反応の完了が示された。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残留物にジエチルエーテル (2x200mL)を加え、そして混合物を15分間撹拌し、次いでデカントした。この工程を繰り返して過剰の塩酸を除去した。これを更に真空オーブン中で一晩乾燥し、3-アミノ-N,3-ジシクロプロピルプロパンアミド塩酸塩を得た(30g、収率＞100％)。
【０３３８】
工程5：3-アミノ-N,3-ジシクロプロピルプロパンアミド
【化９３】
2007534739.tif 000095
1L容丸底フラスコに、THF (400mL)中の3-アミノ-N,3-ジシクロプロピルプロパンアミド塩酸塩(12g、38mmol)の溶液を入れた。これに30％ 水酸化アンモニウム (7mL、57mmol)を滴下して加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。幾らかの塩化アンモニウムが分離した。反応混合物をジクロロメタン (1L)で希釈し、水 (2x100mL)、ブライン (100mL) で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、そして真空オーブン中で一晩乾燥し、表題化合物を油状物として得、これは2日後に固化した(9g、収率85％)。mp=116〜118℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 7.93 (s, 1 H), 2.85 (s, 2 H), 2.50-2.42 (m, 1 H), 2.29 -2.16 (m, 1 H) 2.22-1.91 (m, 2 H) 0.64-0.50 (m, 1 H) 0.5-0.05 (m, 2 H)；LCMS (API-ES, M+H+)：169.2.
【０３３９】
下記式の化合物の合成のための一般的手順Ａ：
【化９４】
2007534739.tif 000096
１個の撹拌棒、適切なアルデヒドエステル(反応物質A、320μL、80μmol、1当量、無水アセトニトリル中0.25M)及び適切なアミン (反応物質B、320μL、80μmol、1当量、無水アセトニトリル中0.25M)を、10x70 mm試験管に加えた。この試験管に蓋をし、そして反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。NaBH(OAc)3 (320μL、約200μmol、約2.5当量、無水アセトニトリル中の0.625M懸濁液)を添加し、そして反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を酢酸エチル/CH2Cl2/メタノールの6：3：1 (v：v)混合物 (1.1mL)中に溶解した。有機相を10％ K2CO3水溶液(320μL)で洗浄し、そして水性層を酢酸エチル/CH2Cl2/メタノールの6：3：1混合物 (1.1mL)で1回抽出した。有機相を合一し、そして溶媒を蒸発させた。グローブボックス中で、残留物をMeOH (2mL)中に溶解又は懸濁させた。溶液/懸濁液を、周囲温度で、a) 50％水性NH2OH (20当量)及びNaOH (1当量)で16時間、b) 50％水性NH2OH (20当量)で24時間、c)50％NH2OH (20当量)及びNaOH (1当量)で16時間、そして最後にd) 1M HCl (1.88当量)で10分間、処理した。溶媒を蒸発させ、そして残留物中をDMSO (1340μL、0.01％ BHTを含む) に溶解した。DMSO溶液を濾過し、そして所望の生成物をHPLCにより精製し、そして単離した。
【０３４０】
実施例51：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-(｛[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]アミノ｝メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化９５】
2007534739.tif 000097
この化合物を、一般的手順Ａ及びアミン成分として2-(2-アミノエチル)-1-メチルピロリジンを用いて合成した。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO)δppm 11.17 (s, 1H) 8.91 (s, 1H) 8.67-8.72 (m, 2H) 8.48 (s, 1H) 7.80 (s, 1H) 7.43 (q, 1H) 7.28 (t, 1H) 7.07 (t, 1H) 5.63 (s, 2H) 4.34-4.37 (m, 2H) 2.94-3.02 (m, 4H) 2.76-2.78 (m, 3H) 2.13-2.19 (m, 2H) 1.93-1.97 (m, 1H) 1.83-1.88 (m, 1H) 1.74-1.79 (m, 1H) 1.52-1.56 (m, 1H). LCMS：化合物の質量：443.2 D；観測された質量 (M+H+)=445 u/e；保持時間：1.08分；TICによる純度：100％；UVによる純度：100％.
【０３４１】
実施例52：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-(｛[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]アミノ｝メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化９６】
2007534739.tif 000098
この化合物を、一般的手順Ａ及びアミン成分として1-(3-アミノプロピル)-4-メチルピペラジンを用いて合成した。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO)δ ppm 11.18 (s, 1H), 8.91 (s, 1H) 8.55 (m, 1H) 8.48 (s, 1H) 7.80 (s, 1H) 7.42 (q, 1H) 7.27 (t, 1H) 7.07 (t, 1H) 5.63 (s, 2H) 4.34 (m, 2H) 2.94 (m, 2H) 2.73 (s, 3H) 1.74 (m, 2H) (注記：DMSOピーク抑制はまた、ピペラジンのプロトン及び他のN-CH2シグナルも抑制する). LCMS：化合物の質量：472.2 D；観測された質量 (M+H+)=474 u/e；保持時間：1.07分；TICによる純度：100％；UVによる純度：100％.
【０３４２】
実施例53：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-｛[(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)アミノ]メチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化９７】
2007534739.tif 000099
この化合物を、一般的手順Ａ及びアミン成分としてDL-2-アミノ-1-プロパノールを用いて合成した。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO)δ ppm 11.15 (s, 1H) 8.89 (s, 1H) 8.57 (s, 1H) 8.48 (s, 1H) 8.49 (m, 1H), 7.84 (s, 1H) 7.41 (q, 1H) 7.27 (t, 1H) 7.07 (t, 1H) 5.62 (s, 2H) 4.32-4.38 (m, 2H) 1.21 (d, 2H) (DMSO抑制はCHCH3のシグナル及びCH2OHのシグナルを抑制する. LCMS：化合物の質量：390.2 D；観測された質量 (M+H+)=391 u/e；保持時間：1.1分；TICによる純度：100％；UVによる純度：100％.
【０３４３】
実施例54：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-｛[(2-モルホリン-4-イルエチル)アミノ]メチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化９８】
2007534739.tif 000100
この化合物を、一般的手順Ａ及びアミン成分として4-(2-アミノエチル)モルホリンを用いて合成した。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO)δ ppm 11.17 (s, 1H) 8.91 (s, 1H) 8.50 (s, 1H) 7.82 (s, 1H) 7.42 (q, 1H) 7.27 (t, 1H) 7.07 (t, 1H) 5.63 (s, 2H) 4.36-4.41 (m, 2H) (DMSOピーク抑制はCH2基のシグナルを抑制する). LCMS：化合物の質量：445.2 D；観測された質量 (M+H+)=447 u/e；保持時間：1.08分；TICによる純度：100％；UVによる純度：99％.
【０３４４】
実施例55：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-｛[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化９９】
2007534739.tif 000101
この化合物を、一般的手順Ａ及びアミン成分として2-(アミノメチル)ピリジンを用いて合成した。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO)δppm 11.15 (s, 1H) 9.27 (s, 1H) 8.88 (s, 1H) 8.59 (d, 1H) 8.53 (s, 1H) 7.80-7.85 (m, 2H) 7.39-7.43 (m, 2H) 7.36-7.39 (m, 1H) 7.26 (t, 1H) 7.07 (t, 1H) 5.62 (s, 2H) 4.42 (s, 2H) 4.31 (s, 2H). LCMS：化合物の質量：423.2 D；観測された質量 (M+H+)=425 u/e；保持時間：1.19分；TICによる純度：98％；UVによる純度：98％.
【０３４５】
実施例56：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-｛[(2-ピリジン-2-イルエチル)アミノ]メチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１００】
2007534739.tif 000102
この化合物を、一般的手順Ａ及びアミン成分として2-(2-アミノエチル)ピリジンを用いて合成した。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO)δppm 11.17 (s, 1H) 8.90 (s, 1H) 8.75 (s, 1H) 8.54 (s, 1H) 8.48 (d, 1H) 7.84 (s, 1H) 7.73-7.78 (m, 1H) 7.42 (q, 1H) 7.24-7.32 (m, 3H) 7.05 (td, 1H) 5.63 (s, 2H) 4.39-4.45 (m, 2H) 3.08 (t, 2H) (DMSOピーク抑制はCH2シグナルを抑制する). LCMS：化合物の質量：437.2 D；観測された質量 (M+H+)=438 u/e；保持時間：1.11分；TICによる純度：100％；UVによる純度：96％.
【０３４６】
実施例57：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-｛[(2-ピロリジン-1-イルエチル)アミノ]メチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１０１】
2007534739.tif 000103
この化合物を、一般的手順Ａ及びアミン成分としてN-(2-アミノエチル)ピロリジンを用いて合成した。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO)δppm 11.17 (s, 1H) 8.92 (s, 1H) 8.50 (s, 1H) 7.81 (s, 1H) 7.42 (q, 1H) 7.27 (t, 1H) 7.07 (t, 1H) 5.63 (s, 2H) 4.41 (s, 2H) 1.94-2.03 (m, 2H) 1.79-1.88 (m, 2H) (DMSOピーク抑制はCH2シグナルを抑制する). LCMS：化合物の質量：429.2 D；観測された質量 (M+H+)=431 u/e；保持時間：1.09分；TICによる純度：100％；UVによる純度：94.
【０３４７】
実施例58：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-(｛[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]アミノ｝メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１０２】
2007534739.tif 000104
この化合物を、一般的手順Ａ及びアミン成分として2-(2-アミノエトキシ)エタノールを用いて合成した。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO)δppm 11.15 (s, 1H) 8.89 (s, 1H) 8.60-8.69 (m, 2H) 8.49 (m, 1H) 7.82 (s, 1H) 7.41 (q, 1H) 7.26 (td, 1H) 7.07 (td, 1H) 5.62 (s, 2H) 4.37 (t, 2H) 3.62 (t, 2H) 3.32-3.38 (m, 4H) 3.10 (s, 3H) (3.62〜3.10ppmのシグナル及び統合は、DMSO抑制の影響を受けている). LCMS：化合物の質量：420.2 D；観測された質量 (M+H+)=421 u/e；保持時間：1.11分；TICによる純度：100％；UVによる純度：97％.
【０３４８】
実施例59：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-(｛[(1R)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ｝メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１０３】
2007534739.tif 000105
この化合物を、一般的手順Ａ及びアミン成分としてD-(-)-α-フェニルグリシノールを用いて合成した。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO)δppm 11.14 (s, 1H) 9.14-9.24 (m, 2H) 8.88 (s, 1H) 8.33 (s, 1H) 7.65 (s, 1H) 7.37-7.44 (m, 6H) 7.29 (td, 1H) 7.08 (td, 1H) 5.59 (s, 2H) 4.27-4.34 (m, 2H) 4.10-4.16 (m, 1H) 3.73-3.79 (m, 2H). LCMS：化合物の質量：452.2 D；観測された質量 (M+H+)=453 u/e；保持時間：1.22分；TICによる純度：100％；UVによる純度：100％.
【０３４９】
実施例60：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-｛[(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)アミノ]メチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１０４】
2007534739.tif 000106
この化合物を、一般的手順Ａ及びアミン成分としてテトラヒドロフルフリルアミンを用いて合成した。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO)δppm 11.15 (s, 1H) 8.89 (s, 1H) 8.69-8.78 (m, 2H) 8.48 (s, 1H) 7.82 (s, 1H) 7.40 (q, 1H) 7.28 (td, 1H) 7.07 (s, 1H) 5.62 (s, 2H) 4.31-4.38 (m, 2H) 4.01-4.07 (m, 1H) 3.72-3.77 (m, 2H) 3.02-3.08 (m, 1H) 2.83-2.90 (m, 1H) 1.91-1.99 (m, 1H) 1.75-1.83 (m, 2H) 1.43-1.48 (m, 1H). LCMS：化合物の質量：416.2 D；観測された質量 (M+H+)=418 u/e；保持時間：1.17分；TICによる純度：100％；UVによる純度：98％.
【０３５０】
実施例61：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-3-(｛[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロピル]アミノ｝メチル)-N-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１０５】
2007534739.tif 000107
この化合物を、一般的手順Ａ及びアミン成分としてN,N,2,2-テトラメチル-1,3-プロパンジアミンを用いて合成した。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO)δppm 11.17 (s, 1H) 8.91 (s, 1H) 8.55 (br. s, 1H) 8.47 (s, 1H) 7.85 (s, 1H) 7.42 (q, 1H) 7.28 (dt, 1H) 7.07 (td, 1H) 5.64 (s, 2H) 4.38 (s, 2H) 3.06 (s, 1H) 2.89-2.95 (m, 2H) 2.77 (s, 6H) 1.03 (s, 6H). LCMS：化合物の質量：445.2 D；観測された質量 (M+H+)=447 u/e；保持時間：1.08分；TICによる純度：100％；UVによる純度：100％.
【０３５１】
実施例62：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-3-(｛[(1-エチルピロリジン-2-イル)メチル]アミノ｝メチル)-N-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１０６】
2007534739.tif 000108
この化合物を、一般的手順Ａ及びアミン成分として2-(アミノメチル)-1-エチル-ピロリジンを用いて合成した。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO)δppm 11.18 (s, 1H) 8.92 (s, 1H) 8.50 (s, 1H) 7.80 (s, 1H) 7.42 (q, 1H) 7.28 (t, 1H) 7.07 (t, 1H) 5.64 (s, 2H) 4.42 (s, 2H) 3.02-3.10 (m, 2H) 2.20-2.27 (m, 1H) 1.95 (s, 1H) 1.82-1.91 (m, 1H) 1.73-1.80 (m, 1H) 1.19 (t, 5 H). LCMS：化合物の質量：443.2 D；観測された質量 (M+H+)=445 u/e；保持時間：1.09分；TICによる純度：100％；UVによる純度：100％.
【０３５２】
実施例63：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-｛[メチル(2-ピリジン-2-イルエチル)アミノ]メチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１０７】
2007534739.tif 000109
この化合物を、一般的手順Ａ及びアミン成分として2-(2-メチルアミノエチル)ピリジンを用いて合成した。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO)δppm 11.17 (s, 1H) 8.90 (s, 1H) 8.56 (s, 1H) 8.46 (d, 1H) 7.94 (s, 1H) 7.73 (t, 1H) 7.38 (q, 1H) 7.31 (d, 1H) 7.23-7.29 (m, 2H) 7.04 (td, 1H) 5.64 (s, 2H) 4.58-4.64 (m, 2H) 3.18 (t, 2H) 2.77 (s, 3H) (DMSO抑制はCH2シグナルを抑制する). LCMS：化合物の質量：451.2 D；観測された質量 (M+H+)=453 u/e；保持時間：1.17分；TICによる純度：100％；UVによる純度：93％.
【０３５３】
実施例64：3-(｛[(1S)-1-ベンジル-2-ヒドロキシエチル]アミノ｝メチル)-1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１０８】
2007534739.tif 000110
この化合物を、一般的手順Ａ及びアミン成分としてL-フェニルアラニノールを用いて合成した。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO)δppm 11.16 (s, 1H) 8.91 (s, 1H) 8.82 (br. s, 1H) 8.72 (br. s, 1H) 8.53 (s, 1H) 7.85 (s, 1H) 7.43 (q, 1H) 7.26-7.31 (m, 3H) 7.18-7.24 (m, 3H) 7.05-7.10 (m, 1H) 5.64 (s, 2H) 4.40-4.50 (m, 2H) 3.35 (s, 1H) 3.08 (d, 1H) 2.80 (t, 1H). LCMS：化合物の質量：466.2 D；観測された質量 (M+H+)=467 u/e；保持時間：1.3分；TICによる純度：100％；UVによる純度：94％.
【０３５４】
実施例65：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-｛[(2-ヒドロキシプロピル)アミノ]メチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１０９】
2007534739.tif 000111
この化合物を、一般的手順Ａ及びアミン成分として1-アミノ-2-プロパノールを用いて合成した。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO)δppm 11.15 (s, 1H) 8.89 (s, 1H) 8.56-8.64 (m, 2H) 8.48 (s, 1H) 7.84 (s, 1H) 7.40 (q, 1H) 7.26 (td, 1H) 7.06 (td, 1H) 5.62 (s, 2H) 4.30-4.37 (m, 2H) 3.83-3.89 (m, 1H) 2.89-2.95 (m, 1H) 2.66-2.73 (m, 1H) 1.04 (d, 3H). LCMS：化合物の質量：390.2 D；観測された質量 (M+H+)=391 u/e；保持時間：1.1分；TICによる純度：100％；UVによる純度：98％.
【０３５５】
実施例66：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-(｛[(5-メチルピラジン-2-イル)メチル]アミノ｝メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１１０】
2007534739.tif 000112
この化合物を、一般的手順Ａ及びアミン成分として2-(アミノメチル)-5-メチルピラジンを用いて合成した。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO)δ ppm 9.25-9.33 (m, 2H) 8.88 (s, 1H) 8.55 (s, 1H) 8.54 (s, 1H) 8.50 (s, 1H) 7.83 (s, 1H) 7.39 (q, 1H) 7.27 (dt, 1H) 7.07 (td, 1H) 5.62 (s, 2H) 4.41-4.46 (m, 2H) 4.31-4.36 (m, 2H) (DMSO抑制はCH3シグナルを抑制する). LCMS：化合物の質量：438.2 D；観測された質量 (M+H+)=439 u/e；保持時間：1.18分；TICによる純度：100％；UVによる純度：95％.
【０３５６】
実施例67：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-(｛[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ｝メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１１１】
2007534739.tif 000113
この化合物を、一般的手順Ａ及びアミン成分としてトリプタミンを用いて合成した。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO)δppm 11.16 (s, 1H) 10.90 (s, 1H) 8.90 (s, 1H) 8.64 (s, 2H) 8.52 (s, 1H) 7.81 (s, 1H) 7.48 (d, 1H) 7.40 (q, 1H) 7.32 (d, 1H) 7.25 (t, 1H) 7.17 (d, 1H) 7.02-7.07 (m, 2H) 6.96 (t, 1H) 5.62 (s, 2H) 4.40 (t, 2H) 3.19 (t, 2H) 3.02 (t, 2H). LCMS：化合物の質量：475.2 D；観測された質量 (M+H+)=477 u/e；保持時間：1.34分；TICによる純度：100％；UVによる純度：91％.
【０３５７】
実施例68：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-(｛[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]アミノ｝メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１１２】
2007534739.tif 000114
この化合物を、一般的手順Ａ及びアミン成分として1-(3-アミノプロピル)-2-ピロリジノンを用いて合成した。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO)δppm 11.16 (s, 1H) 8.90 (s, 1H) 8.55 (br. s, 2H) 8.49 (s, 1H) 7.80 (s, 1H) 7.41 (q, 1H) 7.27 (dt, 1H) 7.07 (td, 1H) 5.63 (s, 2H) 4.34 (t, 2H) 2.84-2.91 (m, 2H) 2.17 (t, 2H) 1.83-1.90 (m, 2H) 1.75 (s, 2H). LCMS：化合物の質量：457.2 D；観測された質量 (M+H+)=459 u/e；保持時間：1.15分；TICによる純度：100％；UVによる純度：97.
【０３５８】
実施例69：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-3-｛[エチル(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル｝-N-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１１３】
2007534739.tif 000115
この化合物を、一般的手順Ａ及びアミン成分として2-エチルアミノエタノールを用いて合成した。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO)δppm 9.20-9.26 (br. s, 1H) 8.89 (s, 1H) 8.49 (s, 1H) 7.94 (s, 1H) 7.38 (q, 1H) 7.26 (dt, 1H) 7.06 (dt, 1H) 5.64 (s, 2H) 4.50-4.59 (m, 2H) 3.06-3.15 (m, 4H) 1.23 (t, 3H). LCMS：化合物の質量：404.2 D；観測された質量 (M+H+)=405 u/e；保持時間：1.14分；TICによる純度：100％；UVによる純度：99％.
【０３５９】
実施例70：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-3-｛[(4-フルオロベンジル)アミノ]メチル｝-N-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１１４】
2007534739.tif 000116
この化合物を、一般的手順Ａ及びアミン成分として4-フルオロベンジルアミンを用いて合成した。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO)δppm 11.15 (s, 1H) 8.98 (s, 2H) 8.89 (s, 1H) 8.47 (s, 1H) 7.80 (s, 1H) 7.48 (dd, 2H) 7.41 (q, 1H) 7.27 (dt, 1H) 7.23 (t, 2H) 7.06 (dt, 1H) 5.62 (s, 2H) 4.34-4.41 (m, 2H) 4.15-4.20 (m, 2H). LCMS：化合物の質量：440.1 D；観測された質量 (M+H+)=442 u/e；保持時間：1.31分；TICによる純度：100％；UVによる純度：89％.
【０３６０】
実施例71：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-｛[(1-フェニルエチル)アミノ]メチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１１５】
2007534739.tif 000117
この化合物を、一般的手順Ａ及びアミン成分としてα-メチルベンジルアミンを用いて合成した。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO)δppm 11.15 (s, 1H) 9.10 (br. s, 1H) 9.03 (br. s, 1H) 8.88 (s, 1H) 8.37 (s, 1H) 7.73 (s, 1H) 7.45-7.49 (m, 2H) 7.37-7.45 (m, 4H) 7.27 (dt, 1H) 7.07 (dt, 1H) 5.60 (s, 2H) 4.39-4.45 (m, 1H) 4.31-4.37 (m, 1H) 4.01-4.08 (m, 1H) 1.55 (d, 3H). LCMS：化合物の質量：436.2 D；観測された質量 (M+H+)=437 u/e；保持時間：1.3分；TICによる純度：100％；UVによる純度：98％.
【０３６１】
実施例72：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-3-(｛[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ｝メチル)-N-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１１６】
2007534739.tif 000118
この化合物を、一般的手順Ａ及びアミン成分としてN,N-ジメチルエチレンジアミンを用いて合成した。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO)δppm 11.17 (s, 1H) 8.92 (s, 1H) 8.50 (s, 1H) 7.81 (s, 1H) 7.42 (q, 1H) 7.27 (t, 1H) 7.07 (t, 1H) 5.63 (s, 2H) 4.40 (s, 2H) 2.80 (s, 6H) (DMSO抑制はCH2シグナルを抑制する). LCMS：化合物の質量：403.2 D；観測された質量 (M+H+)=405 u/e；保持時間：1.07分；TICによる純度：100％；UVによる純度：93％.
【０３６２】
実施例73：3-｛[(シクロプロピルメチル)(プロピル)アミノ]メチル｝-1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１１７】
2007534739.tif 000119
この化合物を、一般的手順Ａ及びアミン成分としてN-プロピルシクロプロパンメチルアミンを用いて合成した。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO)δppm 11.15 (s, 1H) 9.21 (s, 1H) 8.90 (s, 1H) 8.46 (s, 1H) 7.94 (s, 1H) 7.41 (q, 1H) 7.25 (dt, 1H) 7.06 (dt, 1H) 5.65 (s, 2H) 4.60 (dd, 1H) 4.54 (dd, 1H) 2.95-3.03 (m, 3H) 1.66-1.71 (m, 1H) 1.60-1.64 (m, 1H) 1.06-1.12 (m, 1H) 0.81 (t, 3H) 0.56-0.62 (m, 2H) 0.24-0.34 (m, 2H). LCMS：化合物の質量：428.2 D；観測された質量 (M+H+)=430 u/e；保持時間：1.33分；TICによる純度：100％；UVによる純度：92％.
【０３６３】
実施例74：3-｛[(1R,2R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ]メチル｝-1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１１８】
2007534739.tif 000120
この化合物を、一般的手順Ａ及びアミン成分としてエキソ-2-アミノノルボルナンを用いて合成した。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO)δppm 11.15 (s, 1H) 8.90 (s, 1H) 8.47 (s,
1H) 8.34-8.44 (m, 2H) 7.82 (s, 1H) 7.43 (q, 1H) 7.28 (td, 1H) 7.08 (td, 1H) 5.62 (s, 2H) 4.29-4.36 (m, 2H) 3.35 (m, 1H) 3.02-3.07 (m, 1H) 2.24-2.27 (m, 1H) 1.58-1.64 (m, 2H) 1.50-1.35 (m, 4H) 1.09-1.13 (m, 1H) 1.02-1.08 (m, 2H). LCMS：化合物の質量：426.2 D；観測された質量 (M+H+)=428 u/e；保持時間：1.3分；TICによる純度：100％；UVによる純度：99％.
【０３６４】
実施例75：ラセミ-1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-(｛[(1S,2R)-2-フェニルシクロプロピル]アミノ｝メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１１９】
2007534739.tif 000121
この化合物を、一般的手順Ａ及びアミン成分としてトランス-2-フェニルシクロプロピルアミン塩酸塩を用いて合成した。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO)δppm 11.14 (s, 1H) 9.04 (br. s, 1H) 8.89 (s, 1H) 8.50 (s, 1H) 7.76 (s, 1H) 7.40 (q, 1H) 7.29 (dt, 1H) 7.22 (t, 2H) 7.17 (t, 1H) 7.06 (dt, 1H) 7.01 (d, 2H) 5.59 (d, 1H) 5.56 (d, 1H) 4.47-4.56 (m, 2H) 2.92-2.98 (m, 1H) 2.27-2.31 (m, 1H) 1.33-1.39 (m, 1H) 1.18-1.25 (m, 1H). LCMS：化合物の質量：448.2 D；観測された質量 (M+H+)=450 u/e；保持時間：1.28分；TICによる純度：100％；UVによる純度：100％.
【０３６５】
実施例76：3-(｛[(1R)-1-シクロヘキシルエチル]アミノ｝メチル)-1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１２０】
2007534739.tif 000122
この化合物を、一般的手順Ａ及びアミン成分として(R)-(-)-1-シクロヘキシルエチルアミンを用いて合成した。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO)δppm 11.15 (s, 1H) 8.90 (s, 1H) 8.53 (br s, 1H) 8.47 (s, 1H) 8.19 (br. s, 1H) 7.83 (s, 1H) 7.42 (q, 1H) 7.27 (dt, 1H) 7.07 (dt, 1H) 5.63 (s, 2H) 4.37-4.41 (m, 1H) 4.31-4.36 (m, 1H) 3.33 (s, 1H) 1.63-1.70 (m, 3H) 1.53-1.60 (m, 2H) 1.45-1.50 (m, 1H) 1.11-1.18 (m, 1H) 1.15 (d, 3H) 1.01-1.06 (m, 2H) 0.94-1.00 (m, 2H). LCMS：化合物の質量：442.2 D；観測された質量 (M+H+)=443 u/e；保持時間：1.4分；TICによる純度：100％；UVによる純度：100％.
【０３６６】
実施例77：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-(｛[(1S)-2-ヒドロキシ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]アミノ｝メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１２１】
2007534739.tif 000123
この化合物を、一般的手順Ａ及びアミン成分としてL-(-)-トリプトファノールを用いて合成した。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO)δppm 11.16 (s, 1H) 10.92 (s, 1H) 8.91 (s, 1H) 8.70-8.80 (m, 2H) 8.54 (s, 1H) 7.83 (s, 1H) 7.43 (d, 1H)7.40 (q, 1H) 7.32 (d, 1H) 7.27 (dt, 1H), 7.17-7.20 (m, 1H) 7.02-7.08 (m, 2H) 6.92 (t, 1H) 5.63 (s, 2H) 4.45-4.54 (m, 2H) 3.12 (dd, 1H) 2.99 (dd, 1H) (DMSO抑制はCH2シグナルを抑制する). LCMS：化合物の質量：505.2 D；観測された質量 (M+H+)=507 u/e；保持時間：1.28分；TICによる純度：100％；UVによる純度：92％.
【０３６７】
実施例78：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-(｛[1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル]アミノ｝メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１２２】
2007534739.tif 000124
この化合物を、一般的手順Ａ及びアミン成分としてDL-2-アミノ-3-メチル-1-ブタノールを用いて合成した。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO)δppm 8.90 (s, 1H) 8.57-8.64 (m, 1H) 8.47 (s, 1H) 8.25-8.33 (m, 1H) 7.86 (s, 1H) 7.40 (q, 1H) 7.27 (dt, 1H) 7.06 (dt, 1H) 5.63 (s, 2H) 4.37-4.46 (m, 2H) 3.71 (dd, 2H) 2.88-2.94 (m, 1H) 2.05 (sep, 1H) 0.87 (d, 3H) 0.84 (d, 3H). LCMS：化合物の質量：418.2 D；観測された質量 (M+H+)=419 u/e；保持時間：1.19分；TICによる純度：100％；UVによる純度：98％.
【０３６８】
実施例79：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-｛[(3-メチルベンジル)アミノ]メチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１２３】
2007534739.tif 000125
この化合物を、一般的手順Ａ及びアミン成分として3-メチルベンジルアミンを用いて合成した。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO)δppm 11.15 (s, 1H) 8.98 (br. s, 2H) 8.89 (s, 1H) 8.47 (s, 1H) 7.80 (s, 1H) 7.40 (q, 1H) 7.24-7.30 (m, 2H) 7.20-7.24 (m, 2H) 7.18 (t, 1H) 7.06 (dt, 1H) 5.62 (s, 2H) 4.34-4.41 (m, 2H) 4.10-4.15 (m, 2H) 2.27 (s, 3H). LCMS：化合物の質量：436.2 D；観測された質量 (M+H+)=437 u/e；保持時間：1.34分；TICによる純度：100％；UVによる純度：97％.
【０３６９】
実施例80：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-｛[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１２４】
2007534739.tif 000126
この化合物を、一般的手順Ａ及びアミン成分としてエタノールアミンを用いて合成した。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO)δppm 11.15 (s, 1H) 8.89 (s, 1H) 8.59-8.68 (m, 2H) 8.49 (s, 1H) 7.83 (s, 1H) 7.39 (q, 1H) 7.28 (dt, 1H) 7.07 (dt, 1H) 5.62 (s, 2H) 4.31-4.39 (m, 2H) 2.97 (s, 2H) 2.93-2.96 (m, 2H) (DMSO抑制はCH2シグナルを抑制する). LCMS：化合物の質量：376.1 D；観測された質量 (M+H+)=377 u/e；保持時間：1.07分；TICによる純度：96％；UVによる純度：83％.
【０３７０】
実施例81：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-[(2-メチルピロリジン-1-イル)メチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１２５】
2007534739.tif 000127
この化合物を、一般的手順Ａ及びアミン成分として2-メチルピロリジンを用いて合成した。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO)δppm 11.17 (s, 1H) 9.26-9.34 (m, 1H) 8.90 (s, 1H) 8.46 (s, 1H) 7.93 (s, 1H) 7.40 (q, 1H) 7.25 (dt, 1H) 7.07 (dt, 1H) 5.64 (s, 2H) 4.69 (dd, 1H) 4.42 (dd, 1H) 3.37 (s, 1H) 2.15-2.23 (m, 1H) 1.85-1.94 (m, 1H) 1.73-1.82 (m, 1H) 1.50-1.55 (m, 1H) 1.30 (m, 1H) 1.29 (d, 3H). LCMS：化合物の質量：400.2 D；観測された質量 (M+H+)=402 u/e；保持時間：1.19分；TICによる純度：100％；UVによる純度：95％.
【０３７１】
実施例82：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-3-｛[(1-エチルプロピル)アミノ]メチル｝-N-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１２６】
2007534739.tif 000128
この化合物を、一般的手順Ａ及びアミン成分として3-アミノペンタンを用いて合成した。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO)δppm 11.16 (s, 1H) 8.91 (s, 1H) 8.46 (s, 1H) 8.40 (br. s, 1H) 7.84 (s, 1H) 7.42 (q, 1H) 7.28 (dt, 1H) 7.07 (dt, 1H) 5.63 (s, 2H) 4.34-4.39 (m, 2H) 2.94-3.01 (m, 1H) 1.68 (td, 2H) 1.60 (dt, 2H) 0.84 (t, 6H). LCMS：化合物の質量：402.2 D；観測された質量 (M+H+)=403 u/e；保持時間：1.25分；TICによる純度：100％；UVによる純度：98％.
【０３７２】
実施例83：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-｛[(3-イソプロポキシプロピル)アミノ]メチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１２７】
2007534739.tif 000129
この化合物を、一般的手順Ａ及びアミン成分として3-イソプロポキシプロピルアミンを用いて合成した。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO)δppm 11.15 (s, 1H) 8.90 (s, 1H) 8.49 (s, 1H) 8.45 (br. s, 2H) 7.80 (s, 1H) 7.41 (q, 1H) 7.27 (dt, 1H) 7.07 (dt, 1H) 5.62 (s, 2H) 4.32-4.37 (m, 2H) 2.96 (s, 2H) 1.72-1.78 (m, 2H) 0.99 (d, 6H). LCMS：化合物の質量：432.2 D；観測された質量 (M+H+)=433 u/e；保持時間：1.26分；TICによる純度：100％；UVによる純度：99％.
【０３７３】
実施例84：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-｛[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]メチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１２８】
2007534739.tif 000130
この化合物を、一般的手順Ａ及びアミン成分として2-アミノ-1-フェニルエタノールを用いて合成した。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO)δppm 11.16 (s, 1H) 8.89 (s, 1H) 8.79-8.85 (m, 2H) 8.50 (s, 1H) 7.84 (s, 1H) 7.23-7.44 (m, 7 H) 7.04 (dt, 1H) 5.62 (s, 2H) 4.81-4.87 (m, 1H) 4.35-4.42 (m, 2H) 3.07 -3.17 (m, 1H) 2.89-2.97 (m, 1H). LCMS：化合物の質量：452.2 D；観測された質量 (M+H+)=453 u/e；保持時間：1.26分；TICによる純度：100％；UVによる純度：93％.
【０３７４】
実施例85：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-3-(｛[2-(4-フルオロフェニル)エチル]アミノ｝メチル)-N-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１２９】
2007534739.tif 000131
この化合物を、一般的手順Ａ及びアミン成分として4-フルオロフェネチルアミン塩酸塩を用いて合成した。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO)δppm 8.90 (s, 1H) 8.65 (br. s, 2H) 8.50 (s, 1H) 7.81 (s, 1H) 7.40 (q, 1H) 7.22-7.29 (m, 3H) 7.12 (t, 2H) 7.06 (dt, 1H) 5.63 (s, 2H) 4.34-4.41 (m, 2H) 3.10-3.17 (m, 2 H, DMSO抑制により歪められている) 2.84-2.89 (m, 2H). LCMS：化合物の質量：454.2 D；観測された質量 (M+H+)=455 u/e；保持時間：1.37分；TICによる純度：97％；UVによる純度：92％.
【０３７５】
実施例86：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-｛[(2-ヒドロキシ-1-メチル-2-フェニルエチル)アミノ]メチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１３０】
2007534739.tif 000132
この化合物を、一般的手順Ａ及びアミン成分としてフェニルプロパノールアミン塩酸塩を用いて合成した。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO)δppm 11.16 (s, 1H) 8.92 (s, 1H) 8.78 (br. s, 1H) 8.68 (br. s, 1H) 8.54 (s, 1H) 7.87 (s, 1H) 7.44 (q, 1H) 7.30-7.36 (m, 5 H) 7.24-7.29 (m, 2H) 7.07 (dt, 1H) 5.64 (s, 2H) 5.11 (s, 1H) 4.40-4.50 (m, 2H) 3.31-3.39 (m, 1H) 0.93 (d, 3H). LCMS：化合物の質量：466.2 D；観測された質量 (M+H+)=467 u/e；保持時間：1.3分；TICによる純度：97％；UVによる純度：89％.
【０３７６】
実施例87：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-(｛[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルプロピル]アミノ｝メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１３１】
2007534739.tif 000133
この化合物を、一般的手順Ａ及びアミン成分としてL-tert-ロイシノールを用いて合成した。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO)δppm 8.90 (s, 1H) 8.83 (br. s, 1H) 8.47 (s, 1H) 7.90 (s, 1H) 7.69 (br. s, 1H) 7.42 (q, 1H) 7.25 (dt, 1H) 7.06 (dt, 1H) 5.60-5.67 (m, 2H) 4.43-4.50 (m, 2H) 3.79 (dd, 1H) 2.73-2.78 (m, 1H) 0.75 (s, 9 H). LCMS：化合物の質量：432.2 D；観測された質量 (M+H+)=433 u/e；保持時間：1.22分；TICによる純度：100％；UVによる純度：98％.
【０３７７】
実施例88：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-[(｛[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]メチル｝アミノ)メチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１３２】
2007534739.tif 000134
この化合物を、一般的手順Ａ及びアミン成分として3-アミノメチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジンを用いて合成した。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO)δppm 11.16 (s, 1H) 9.10 (br. s, 2H) 8.90 (s, 1H) 8.81 (s, 1H) 8.50 (s, 1H) 8.15 (dd, 1H) 7.96 (d, 1H) 7.81 (s, 1H) 7.41 (q, 1H) 7.24 (dt, 1H) 7.07 (dt, 1H) 5.63 (s, 2H) 4.42-4.48 (m, 2H) 4.31-4.39 (m, 2H) 3.36 (s, 1H). LCMS：化合物の質量：491.1 D；観測された質量 (M+H+)=492 u/e；保持時間：1.32分；TICによる純度：100％；UVによる純度：99％.
【０３７８】
実施例89：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-｛[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１３３】
2007534739.tif 000135
この化合物を、一般的手順Ａ及びアミン成分として1-メチル-4-ピペリジンアミンを用いて合成した。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO)δppm 11.17 (s, 1H) 8.92 (s, 1H) 8.82 (br. s, 2H) 8.47 (s, 1H) 7.82 (s, 1H) 7.42 (q, 1H) 7.28 (dt, 1H) 7.08 (dt, 1H) 5.63 (s, 2H) 4.36-4.44 (m, 2H) 2.91-3.00 (m, 2H) 2.74 (s, 3H) 2.28 (d, 2H) 1.68-1.77 (m, 2H) (DMSO抑制はCH2シグナルを抑制する). LCMS：化合物の質量：429.2 D；観測された質量 (M+H+)=431 u/e；保持時間：1.07分；TICによる純度：100％；UVによる純度：100％.
【０３７９】
実施例90：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-｛[(2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ]メチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１３４】
2007534739.tif 000136
この化合物を、一般的手順Ａ及びアミン成分として3-アミノ-2-メトキシピリジンを用いて合成した。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO)δppm 8.88-8.97 (m, 1H) 8.46-8.54 (m, 1H) 7.86-7.92 (m, 1H) 7.21-7.30 (m, 3H) 7.01 (dt, 1H) 6.78 (dd, 1H) 6.66 (dd, 1H) 5.60 (s, 2H) 4.45 (s, 2H) 3.81 (s, 3H). LCMS：化合物の質量：439.1 D；観測された質量 (M+H+)=440 u/e；保持時間：1.32分；Purity by TLC：96％；UVによる純度：95％.
【０３８０】
実施例91：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)メチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１３５】
2007534739.tif 000137
この化合物を、一般的手順Ａ及びアミン成分としてテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミンを用いて合成した。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO)δppm 8.91 (s, 1H) 8.62 (s, 2H) 8.48 (s, 1H) 7.83 (s, 1H) 7.42 (q, 1H) 7.27 (dt, 1H) 7.08 (dt, 1H) 5.63 (s, 2H) 4.34-4.40 (m, 2H) 3.89 (dd, 2H) 1.97 (d, 2H) 1.49-1.58 (m, 2H). LCMS：化合物の質量：416.2 D；観測された質量 (M+H+)=417 u/e；保持時間：1.15分；TICによる純度：100％；UVによる純度：98％.
【０３８１】
実施例92：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-｛[(テトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イルメチル)アミノ]メチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１３６】
2007534739.tif 000138
この化合物を、一般的手順Ａ及びアミン成分としてテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル-メチルアミンを用いて合成した。このアミンは、Miyano, Seiji；Yamashita, Osamu；Sumoto, Kunihiro；Shima, Keiyu；Hayashimatsu, Mariko；Satoh, Fumio；J.Heterocycl.Chem. 1987, 24, 47-49により提供された手順に従って合成することができる。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO)δppm 11.17 (s, 1H) 8.91 (s, 1H) 8.49 (s, 1H) 7.82 (s, 1H) 7.41 (q, 1H) 7.28 (dt, 1H) 7.07 (dt, 1H) 5.64 (s, 2H) 4.43 (s, 2H) 3.12 (s, 1H) 3.08-3.11 (m, 2H) 2.02 (m, 4H) 1.85 (m, 4H). LCMS：化合物の質量：455.2 D；観測された質量 (M+H+)=457 u/e；保持時間：1.09分；TICによる純度：100％；UVによる純度：97％.
【０３８２】
実施例93：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-(｛メチル[(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]アミノ｝メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１３７】
2007534739.tif 000139
この化合物を、一般的手順Ａ及びアミン成分としてN-メチル-1-(1-フェニル-1h-ピラゾール-4-イル)メタンアミンを用いて合成した。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO)δppm 11.17 (s, 1H) 9.66 (s, 1H) 8.90 (s, 1H) 8.59 (s, 1H) 8.53 (s, 1H) 7.95 (s, 1H) 7.86 (s, 1H) 7.78 (d, 2H) 7.49 (t, 2H) 7.41 (q, 1H) 7.31 (t, 1H) 7.27(dt, 1H) 7.06 (dt, 1H) 5.65 (s, 2H) 4.65 (dd, 1H) 4.45 (dd, 1H) 4.38 (dd, 1H) 4.23 (dd, 1H) 2.60 (d, 3H). LCMS：化合物の質量：502.2 D；観測された質量 (M+H+)=503 u/e；保持時間：1.38分；TICによる純度：100％；UVによる純度：90％.
【０３８３】
実施例94：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-3-(｛[4-(ジフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ｝メチル)-N-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１３８】
2007534739.tif 000140
この化合物を、一般的手順Ａ及びアミン成分として4-(ジフルオロメトキシ) ベンジルアミンを用いて合成した。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO)δppm 11.15 (s, 1H) 8.99 (s, 2H) 8.89 (s, 1H) 8.47 (s, 1H) 7.80 (s, 1H) 7.48 (d, 2H) 7.39 (q, 1H) 7.27 (dt, 1H) 7.20 (d, 2H) 7.03-7.09 (dt, 1H) 5.62 (s, 2H) 4.34-4.40 (m, 2H) 4.15-4.20 (m, 2H) 3.35 (s, 1H). LCMS：化合物の質量：488.1 D；観測された質量 (M+H+)=490 u/e；保持時間：1.38分；TICによる純度：100％；UVによる純度：99％.
【０３８４】
実施例95：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-(｛メチル[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノ｝メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１３９】
2007534739.tif 000141
この化合物を、一般的手順Ａ及びアミン成分として2-(メチルアミノ)-1-(メチルスルホニル)エタンを用いて合成した。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO)δppm 11.17 (s, 1H) 8.90 (s, 1H) 8.54 (s, 1H) 7.93 (s, 1H) 7.40 (q, 1H) 7.26 (dt, 1H) 7.05 (dt, 1H) 5.65 (s, 2H) 4.63 (d, 1H) 4.53 (d, 1H) 3.05 (s, 3H) 2.70 (s, 3H) (DMSO抑制はCH2シグナルを抑制する). LCMS：化合物の質量：452.1 D；観測された質量 (M+H+)=453 u/e；保持時間：1.15分；TICによる純度：100％；UVによる純度：100％.
【０３８５】
実施例96：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-(｛[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]アミノ｝メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１４０】
2007534739.tif 000142
この化合物を、一般的手順Ａ及びアミン成分として4-(2-アミノエチル)テトラヒドロピランを用いて合成した。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO)δppm 11.16 (s, 1H) 8.90 (s, 1H) 8.49 (s, 1H) 8.48 (br s, 2H) 7.81 (s, 1H) 7.41 (q, 1H) 7.28 (dt, 1H) 7.07 (dt, 1H) 5.63 (s, 2H) 4.30-4.36 (m, 2H) 3.77 (dd, 2H) 2.89-2.96 (m, 2H) 1.44-1.51 (m, 6H) 1.05-1.14 (m, 2H). LCMS：化合物の質量：444.2 D；観測された質量 (M+H+)=446 u/e；保持時間：1.21分；TICによる純度：100％；UVによる純度：97％
【０３８６】
実施例97：エチル (1R,5S)-3-[(｛1-(2,4-ジフルオロベンジル)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル｝メチル)アミノ]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
【化１４１】
2007534739.tif 000143
この化合物を、一般的手順Ａ及びアミン成分としてN-(エトキシカルボニル)アミノトロパンを用いて合成した。このアミンの合成方法は、WO 2000038680 A1 20000706に記載されている。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO)δppm 11.15 (s, 1H) 8.89 (s, 1H) 8.47 (s, 1H) 8.46 (br. s, 2H) 7.80 (s, 1H) 7.40 (q, 1H) 7.26 (dt, 1H) 7.06 (dt, 1H) 5.62 (s, 2H) 4.31-4.38 (m, 2H) 4.15-4.20 (m, 2H) 3.97 (q, 2H) 1.86-1.95 (m, 2H) 1.65 (d, 3H) 1.47-1.54 (m, 2H) 1.11 (t, 3H). LCMS：化合物の質量：513 D；観測された質量 (M+H+)=514 u/e；保持時間：1.29分；TICによる純度：100％；UVによる純度：97％.
【０３８７】
実施例98：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-｛[(6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル)アミノ]メチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１４２】
2007534739.tif 000144
この化合物を、一般的手順Ａ及びアミン成分として6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イルアミン塩酸塩を用いて合成した。このアミンの合成はWO 2003106462に概説されている。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO)δppm 11.17 (s, 1H) 8.95 (br. s, 2H), 8.91 (s, 3H) 8.50 (s, 1H) 7.83 (s, 1H) 7.42 (q, 1H) 7.27 (dt, 1H) 7.19 (s, 1H) 7.04-7.09 (m, 2H) 6.74 (d, 1H) 5.63 (s, 2H) 4.50-4.56 (m, 2H) 4.41-4.48 (m, 1H) 4.17-4.27 (m, 2H) 2.34-2.39 (m, 1H) 2.25-2.20 (m, 1H), 2.18 (s, 3H). LCMS：化合物の質量：478.2 D；観測された質量 (M+H+)=480 u/e；保持時間：1.37分；TICによる純度：100％；UVによる純度：100％
【０３８８】
実施例99：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-｛[(1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イルメチル)アミノ]メチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１４３】
2007534739.tif 000145
この化合物を、一般的手順Ａ及びアミン成分として1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[C]ピラゾール-3-イルメチルアミン塩酸塩を用いて合成した。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO)δppm 9.04 (br s, 2H) 8.90 (s, 1H) 8.45 (s, 1H) 7.83 (s, 1H) 7.40 (q, 1H) 7.27 (dt, 1H) 7.06 (dt, 1H) 5.62 (s, 2H) 4.34-4.39 (m, 2H) 4.01-4.06 (m, 2H) 2.60 (t, 1H,DMSO抑制により歪められている), 2.40 (t,DMSO抑制により歪められている). LCMS：化合物の質量：452.2 D；観測された質量 (M+H+)=454 u/e；保持時間：1.23分；TICによる純度：100％；UVによる純度：100％
【０３８９】
実施例100：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-(｛[2-(5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)エチル]アミノ｝メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１４４】
2007534739.tif 000146
この化合物を、一般的手順Ａ及びアミン成分として2-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)エタンアミン二塩酸塩を用いて合成した。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO)δppm 8.90 (s, 1H) 8.51 (s, 1H) 7.83 (s, 1H) 7.39 (q, 1H) 7.27 (dt, 1H) 7.06 (dt, 1H) 5.63 (s, 2H) 4.41 (s, 2H) 2.91 (t, 2H) 2.24 (s, 3H) (DMSO抑制はCH2シグナルを抑制する). LCMS：化合物の質量：441.2 D；観測された質量 (M+H+)=442 u/e；保持時間：1.1分；TICによる純度：100％；UVによる純度：96％.
【０３９０】
実施例101：3-(｛[1-シクロプロピル-3-(シクロプロピルアミノ)-3-オキソプロピル]アミノ｝メチル)-1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１４５】
2007534739.tif 000147
この化合物を、一般的手順Ａ及びアミン成分として3-アミノ-n,3-ジシクロプロピルアミドを用いて合成した。このアミンの合成は、本出願の別の章に概説されている。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO)δppm 8.91 (s, 1H) 8.84 (br. s, 1H) 8.68 (br. s, 1H) 8.48 (s, 1H) 8.25 (s, 1H) 7.84 (s, 1H) 7.41 (q, 1H) 7.27 (dt, 1H) 7.07 (dt, 1H) 5.63 (s, 2H) 4.40-4.50 (m, 2H) 2.87-2.94 (m, 1H) 0.93-1.00 (m, 1H) 0.57-0.65 (m, 3H) 0.46-0.57 (m, 7 H) 0.31-0.38 (m, 2H) 0.19-0.25 (m, 1H). LCMS：化合物の質量：483.2 D；観測された質量 (M+H+)=485 u/e；保持時間：1.23分；TICによる純度：100％；UVによる純度：98％.
【０３９１】
下記式の化合物の合成のための一般的手順Ｂ
【化１４６】
2007534739.tif 000148
１個の撹拌棒、アルデヒドエステル(反応物質A, 320μL, 80μmol, 1当量,  無水ジクロロメタン中0.25M)、アミン (反応物質B, 320μL, 80μmol, 1当量,  無水ジクロロメタン中0.25M)を、試験管に加えた。試験管に蓋をし、そして反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。NaBH(OAc)3 (320μL,約200μmol,約2.5当量, 無水ジクロロメタン中の0.625M懸濁液)を添加し、そして反応混合物を周囲温度で48時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を酢酸エチル/CH2Cl2/メタノールの6：3：1 (v：v)混合物 (1.1mL)中に溶解した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を酢酸エチル/CH2Cl2/メタノールの6：3：1 (v：v)混合物(1.1mL)中に溶解した。有機相を10％ K2CO3水溶液(320μL)で洗浄し、そして水性層を酢酸エチル/CH2Cl2/メタノールの6：3：1混合物 (1.1mL)で1回抽出した。有機相を合一し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をMeOH (0.5mL)中に溶解又は分散させ、そして3M LiOH水溶液 (80μL, 240mmol, 3当量)を加えた。得られた溶液/懸濁液を周囲温度で3時間撹拌した。1M HCl水溶液(240μL, 3当量)を添加し、そして反応混合物を周囲温度で30分間撹拌した。溶媒及び過剰のHClを蒸発させ、そして残留物を無水TEA (400μL, 200μmol, 2.5当量,  無水DMF中0.5M) 中に溶解した。ヒドロキシアミン (反応物質C, 320μL, 80μmol, 1当量, 無水DMF中0.25M)及びHATU (160μL, 80μmol, 1当量,  無水DMF中0.5M)を加えた。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をEtOAc/CH2Cl2/イソプロパノールの7：2：1混合物 (1.3mL)中に溶解した。混合物を10％ K2CO3水溶液(0.5mL) で洗浄した。有機層を新しい試験管に移した。水性層を酢酸エチル/CH2Cl2/イソプロパノールの7：2：1混合物 (1.3mL)で2回抽出した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をDMSO (1340μL, 0.01％ BHTを含む) 中に溶解した。DMSO溶液を濾過し、そして所望の生成物をHPLCにより精製し、そして単離した。
【０３９２】
実施例102：N-(ベンジルオキシ)-1-(4-フルオロベンジル)-3-[(3-オキソピペラジン-1-イル)メチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１４７】
2007534739.tif 000149
化合物を、一般手順Bを用いて、反応物質Bとしてピペラジン-2-オンを用いて、及び反応物質CとしてO-ベンジルヒドロキシアミンを用いて合成した。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO)δppm 8.86 (s, 1H) 8.57 (s, 1H) 7.99 (s, 1H) 7.40-7.43 (m, 2H) 7.39 (s, 1H) 7.28-7.37 (m, 5 H) 7.12-7.17 (m, 2H) 5.60 (s, 2H) 4.90 (s, 2H) 4.83 (s, 1H) 4.60 (br s, 1H) 3.66 (m, 3H) 2.73 (m, 4H). LCMS：化合物の質量：487.2 D；観測された質量 (M+H+)=489 u/e；保持時間：1.36分；TICによる純度：94％；UVによる純度：94％.
【０３９３】
実施例103：N-(アリルオキシ)-1-(4-フルオロベンジル)-3-[(3-オキソピペラジン-1-イル)メチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１４８】
2007534739.tif 000150
化合物を、一般手順Bを用いて、反応物質Bとしてピペラジン-2-オンを用いて、及び反応物質CとしてO-アリルヒドロキシアミンを用いて合成した。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO)δppm 11.65 (br s, 1H) 8.86 (s, 1H) 8.55 (s, 1H) 8.35 (br s, 1H) 7.99 (s, 1H) 7.36-7.33 (m, 2H) 7.15 (t, 1H) 5.99-5.91 (m, 1H) 5.60 (s, 2H) 5.28 (d, 1H) 5.18 (d, 1H) 4.60 (br s, 2H) 4.38 (d, 2H) 3.82-3.63 (m, 2H) 2.73 (s, 1H). LCMS：化合物の質量：437.2 D；観測された質量 (M+H+)=439 u/e；保持時間：1.23分；TICによる純度：100％；UVによる純度：90％.
【０３９４】
実施例104：1-(4-フルオロベンジル)-3-[(3-オキソピペラジン-1-イル)メチル]-N-フェノキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１４９】
2007534739.tif 000151
化合物を、一般手順Bを用いて、反応物質Bとしてピペラジン-2-オンを用いて、及び反応物質CとしてO-フェニルヒドロキシアミンを用いて合成した。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO)δppm 12.55 (s, 1H) 8.94 (s, 1H) 8.60 (s, 1H) 8.34 (br s, 1H) 8.03 (s, 1H) 7.33-7.39 (m, 2H) 7.25-7.29 (t, 2H) 7.12-7.18 (t, 2H) 6.94-7.01 (m, 3H) 5.62 (s, 1H) 4.62 (br s, 1H) 3.70 (br m, 6H). LCMS：化合物の質量：473.2 D；観測された質量 (M+H+)=474 u/e；保持時間：1.35分；TICによる純度：100％；UVによる純度：95％.
【０３９５】
実施例105：4-エチル-1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸 ヒドロキシアミド
【化１５０】
2007534739.tif 000152
【０３９６】
工程1：4-エチニル-1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸 エチルエステル
【化１５１】
2007534739.tif 000153
DMF (4.5mL)及びジイソプロピルアミン (4.5mL)中の1-(4-フルオロ-ベンジル)-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸 エチルエステル(2.0g, 4.48mmol)の溶液に、トリメチルシリルアルキン (4.4mL, 31.4mmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(68mg, 0.36mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン) パラジウム (II)クロリド(126mg, 0.18mmol)を加えた。反応混合物を窒素を用いて3回真空脱ガスし、次いで予め90℃に加熱しておいた油浴中で加熱した。30分後、反応混合物を室温に冷却し、そして酢酸エチル20mLで希釈した。溶液をシリカプラグ(15mm x10mm)に通して濾過し、そして濃縮した。得られた油状物をEtOH (25mL) 中に溶解し、そして炭酸カリウム (1.24g, 9mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで固体を濾過により除去した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、そして得られた残留物をCH2Cl2 (80mL) 中に溶解した。有機層を水2x50mLで洗浄し、次いで飽和NaCl 50mLで洗浄した。有機液体をMgSO4上で乾燥後、固体を濾過により除去し、次いで溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、所望の生成物を得た。収量0.927g, 64％.  MS (APCI)：計算値：322, 検出値：(M+H) 323.
【０３９７】
工程2：4-エチル-1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸 エチルエステル
【化１５２】
2007534739.tif 000154
EtOH (2mL)中の4-エチニル-1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸 エチルエステル(60mg, 0.018mmol, 上記の工程1で製造した)の溶液に、リンドラー触媒(Aldrich, 20mg)を加えた。空気を水素を用いて3回真空脱ガスし、次いで水素のバルーンを反応系に取り付けた。18時間撹拌後、反応混合物を細かいフィルターに通して濾過し、パラジウムを除いた。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、そして粗製油状物を更に精製することなく用いた。収量57mg , 94％.  MS (APCI)：計算値：326, 検出値：(M+H) 327.
【０３９８】
工程3：(4-エチル-1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸 ヒドロキシアミド)
EtOH (2mL)中の4-エチル-1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸 エチルエステル(57mg, 0.175mmol)の溶液に、10％ wt/wtNaOH水溶液(0.5mL)及び50％ wt/wtヒドロキシルアミン水溶液 (1mL)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで1N HClを加えてpH 7にした。反応混合物をロータリーエバポレーターにより濃縮し、次いで分取HPLCにより精製し、所望の生成物を得た。収量10mg, 18％. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.36 (t, J=7.58 Hz, 3H), 3.47 (q, J=7.41 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 6375 (d, J=3.28 Hz, 1H), 7.02 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 8.43 (s, 1H).
【０３９９】
実施例106：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-3-(｛[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ｝メチル)-N-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１５３】
2007534739.tif 000155
【０４００】
工程1：メチル 1-(2,4-ジフルオロベンジル)-3-(｛[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ｝メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート
【化１５４】
2007534739.tif 000156
無水DMF (5mL) 中のメチル 3-(クロロメチル)-1-(2,4-ジフルオロベンジル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート (3mL, CH2Cl2中0.197M, 0.591mmol) [実施例40の工程2に記載されたようにして製造した]の溶液に、 (R)-(-)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-メタノール (2.955mmol, 0.37mL, 5.0当量)を加え、次いでi-Pr2NEt (0.407g, 3.14mmol, 0.55mL, 4当量)を加えた。混合物を、窒素下、油浴中に置き、そして浴を40℃に温めた。24時間撹拌後(40℃)、反応の完了をHPLC-MS分析により判断した。水(0.5mL)を添加し、そして45分後、揮発性物質を真空下で除去し(約2 torr)、黄金色油状物を得た。粗製物を、フラッシュ技術を用いてシリカゲルのカラム上のクロマトグラフィーにより精製した (40mm OD, 100g, 230-400メッシュ, CH2Cl2で充填, CH2Cl2-EtOAc 70：30 v/v, 1.0Lで溶離させた。25mL画分)。画分を合一し、0.224g (85％)の1-[1-(2,4-ジフルオロベンジル)-3-(｛[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ｝メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル]エタノンを無色油状物として得た。TLC (Merck, CH2Cl2：EtOAc 50：50, UV-+, モリブデン酸セリウム-+)：Rf=0..26.  LC-MS (Eclipse XDB-C8, 0.8mL/分, グラジエント80：20〜5：95 H2O (+0.1％ HOAc)：CH3CN-5分, APCI, +モード)：RT-3.456分, m/e=447.20 (M+H+, 塩基).
1H-NMR (300MHz, CDCl3)：δ=1.33 (s, 3H), 1.40 (s, 3H) 3.46 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.00(m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.68 (q, 2H), 5.33 (s, 2H), 6.82 (m, 2H), 6.93 (q, 1H), 7.31 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.86 (s, 1H).
【０４０１】
工程2：1-[1-(2,4-ジフルオロベンジル)-3-(｛[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ｝メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル]エタノン
【化１５５】
2007534739.tif 000157
メタノール (20mL)中の1-[1-(2,4-ジフルオロベンジル)-3-(｛[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ｝メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル]エタノン (358mg 0.802mmol)の溶液に、酢酸 (10mL)及び水 (10mL)を加えた。混合物を油浴中に置き、そして浴を40℃に温めた。3日間撹拌後(40℃)、反応の完了をHPLC-MS分析により判断した。メタノールを真空下で除去し、そして残留物を凍結乾燥して酢酸及び水を除去した。得られた無色のTHF (20mL)中油状物の溶液に粉末状モレキュラーシーブ4Å(4g)を加えた。24時間撹拌後、シーブを濾過により除去し、そして溶媒を真空下で除去し、粗製ジオールエステルを油状物(410mg)として得た。無水メタノール (5mL)中のこの混合物(0.100g, 0.2461mmol)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩 (0.068g, 0.9843mmol, 4当量)を加え、次いでNaOMe (25wt％MeOH溶液, 0.28mL 1.235mmol, 5当量)を加えた。混合物を、窒素下、油浴中に置き、そして浴を40℃に温めた。2時間撹拌後 (40℃)、反応の完了をHPLC-MSにより判断し、そして揮発性物質を真空下で除去し、クリーム色固体を得た。粗製物をEtOAc, DCM, MeOH (60：30：10, 50mL) 中に取り上げ、そしてNH4Cl飽和水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、揮発性物質を真空下で除去し、淡黄色油状物を得、これを分取HPLCにより精製した。8mg (8％)の1-[1-(2,4-ジフルオロベンジル)-3-(｛[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ｝メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル]エタノンを白色粉末として得た。LC-MS (Eclipse XDB-C8, 0.8mL/分, グラジエント80：20〜5：95 H2O (+0.1％ HOAc)：CH3CN-5分, APCI, +モード)：RT-2.305分, m/e=408.1 (M+H+, 塩基).  1H-NMR (300MHz, CD3OD)：δ=3.36-3.54 (m, 4H), 3.66 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 5.48 (s, 2H), 6.74-6.96 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.68 (s, 1H)
【０４０２】
実施例107：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-3-(｛[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ｝メチル)-N-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１５６】
2007534739.tif 000158
表題化合物を、メチル 3-(クロロメチル)-1-(2,4-ジフルオロベンジル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート及び(S)-(+)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-メタノールを出発物質として用いて、実施例106に記載されたようにして製造し、白色粉末 (10mg)を得た。LC-MS (Eclipse XDB-C8, 0.8mL/分, グラジエント80：20〜5：95 H2O (+0.1％ HOAc)：CH3CN-5分, APCI, +モード)：RT-2.060分, m/e=408.1 (M+H+, 塩基).  1H-NMR (300MHz, CD3OD)：δ=3.40 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 6.84 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.68 (s, 1H)
【０４０３】
実施例108：1-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１５７】
2007534739.tif 000159
【０４０４】
工程1：メチル 1-(4-フルオロベンジル)-3-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート
【化１５８】
2007534739.tif 000160
無水DMF (10mL) 中のメチル 3-(クロロメチル)-1-(2,4-ジフルオロベンジル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート (7.43mL, CH2Cl2中0.197M, 1.4645mmol) [実施例40の工程2に記載されたようにして製造した]の溶液に、2-(メトキシエトキシ)-エタノール (7.32mmol, 0.58mL, 5当量)を加え、次いでi-Pr2NEt (5.86mmol, 1.02mL, 4当量)を加えた。混合物を、窒素下、油浴中に置き、そして浴を40℃に温めた。24時間撹拌後(40℃)、反応の完了をHPLC-MS分析により判断し、そして揮発性物質を真空下で除去し(約2 torr)、黄金色油状物を得た。粗製物をEtOAc (40mL) で希釈し、そして水 (4X20mL)及びブライン (20mL) で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し(Na2SO4)、そして真空下で濃縮し、542mg (100％)の目的の化合物を淡褐色固体として得た。TLC (Merck, CH2Cl2：MeOH 95：5, UV-+, モリブデン酸セリウム-+)：Rf=0.18.  LC-MS (Eclipse XDB-C8, 0.8mL/分, グラジエント80：20〜5：95 H2O (+0.1％ HOAc)：CH3CN-5分, ESI, +モード)：RT-2.748分, m/e=373.1 (M+H+, 塩基).  1H-NMR (300MHz, CDCl3)：δ=3.38 (s, 3H), 3.56 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.77 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 7.00 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.74 (s, 1H).
【０４０５】
工程2：1-(4-フルオロベンジル)-3-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸
【化１５９】
2007534739.tif 000161
THF (10mL)中のメチル 1-(4-フルオロベンジル)-3-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート (542mg 1.4645mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(123mg 2.929mmol, 2当量)及び水 (5mL)を加え、そして澄んだ溶液を40℃で3時間温めた。THFを真空下で除去し、そして1M HCl (2.93mL 2.93mmol, 2当量)を加えた。粗製生成物をEtOAc (3x30mL)中に抽出し、次いでDCM：MeOH 100：5 (3X30mL)中に抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、揮発性物質を真空下で除去し、表題生成物をクリーム色粉末 400mgとして得た (76％)。LC-MS (Eclipse XDB-C8, 0.8mL/分, グラジエント80：20〜5：95 H2O (+0.1％ HOAc)：CH3CN-5分, ESI, +モード)：RT-1.753分, m/e=359.1 (M+H+, 塩基).  1H-NMR (300MHz, CD3OD)：δ=3.68 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 5.64 (s, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.86 (s, 1H).
【０４０６】
工程3：1-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１６０】
2007534739.tif 000162
無水DMF (10mL) 中の1-(4-フルオロベンジル)-3-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸 (200mg、0.5581mmol)の溶液に、CDMT (118mg 0.6695mmol 1.2当量)及びNMM (N-メチルモルホリン) (0.074mL 0.67mmol 1.2当量)を加えた。混合物を窒素下で1.5時間撹拌し、この間に混合物はゆっくりと黒ずみ、深橙色になった。N-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (233mg 2.79mmol 5.0当量)を添加し、そして撹拌を10時間続けた。反応の完了をHPLC-MS分析により判断し、そして揮発性物質を真空下で除去し(約2 torr)、黄金色油状物を得た。この油状物をEtOAc (30mL) 中に溶解し、そして水  (3X20mL)及びブライン (20mL) で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し(Na2SO4)、そして真空下で濃縮して粗製生成物を得た。これを、フラッシュ技術を用いてシリカゲルのカラム上のクロマトグラフィーにより精製した(40mm OD, 100g, 230-400メッシュ, CH2Cl2で充填, CH2Cl2-MeOH-NH3 97：2：1 v/v, 2.0Lで溶離させた。25mL画分)。画分を合一し、0.080g (37％)の1-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミドを得た。LC-MS (Eclipse XDB-C8, 0.8mL/分, グラジエント80：20〜5：95 H2O (+0.1％ HOAc)：CH3CN-5分, ESI, +モード)：RT-2.062分, m/e=388.1 (M+H+, 塩基).  1H-NMR (300MHz, CDCl3)：δ=3.38 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 4.78 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 7.04(m, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.64 (s, 1H).  検出値：C, 61.79；H, 5.83；N, 10.7％.  C20H22FN3O4；0.08 H2O,計算値C, 61.78；H, 5.74；N 10.81％.
【０４０７】
実施例109：1-(4-フルオロベンジル)-N-メトキシ-3-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１６１】
2007534739.tif 000163
表題化合物を、N-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、実施例108の工程3に記載された方法と同様にして製造した。LC-MS (Eclipse XDB-C8, 0.8mL/分, グラジエント80：20〜5：95 H2O (+0.1％ HOAc)：CH3CN-3分, APCI, +モード)：RT-1.196分, m/e=388.2 (M+H+, 塩基).  1H-NMR (300MHz, DMSO)：δ=3.26 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.72 (s, 2H), 5.62 (s, 2H), 7.14(t, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.87 (s, 1H).  検出値：C, 61.84；H, 5.63；N, 10.97％.  C20H22FN3O4；0.05 H2O,計算値 C, 61.86；H, 5.74；N 10.82％.
【０４０８】
実施例110：3-(｛[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ｝メチル)-1-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１６２】
2007534739.tif 000164
【０４０９】
工程1：メチル 3-(｛[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ｝メチル)-1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート
【化１６３】
2007534739.tif 000165
無水DMF (10mL) 中のメチル 3-(クロロメチル)-1-(2,4-ジフルオロベンジル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート (7.43mL, CH2Cl2中0.197M, 1.4645mmol)[実施例40の工程2に記載されたようにして製造した]の溶液に、 (R)-(-)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-メタノール (7.32mmol, 0.91mL, 5当量)を加え、次いでi-Pr2NEt (5.86mmol,
1.02mL, 4当量)を加えた。混合物を、窒素下、油浴中に置き、そして浴を40℃に温めた。24時間撹拌後(40℃)、反応の完了をHPLC-MS分析により判断し、そして揮発性物質を真空下で除去し(約2 torr)、黄金色油状物を得た。粗製物をEtOAc(40mL) で希釈し、そして水 (4X20mL)及びブライン (20mL) で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し(Na2SO4)、そして真空下で濃縮して目的の化合物を得、これをフラッシュ技術を用いてシリカゲルのカラム上のクロマトグラフィーにより精製した(40mm OD, 150g, 230-400メッシュ, CH2Cl2で充填, CH2Cl2-EtOAc-MeOH 70：30：2 v/v, 2.0Lで溶離させた。25mL画分)。画分を合一し、0.520g (83％)のメチル 3-(｛[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ｝メチル)-1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレートを得た。LC-MS (Eclipse XDB-C8, 0.8mL/分, グラジエント80：20〜5：95 H2O (+0.1％ HOAc)：CH3CN-5分, ESI, +モード)：RT-2.98分, m/e=429.1 (M+H+, 塩基).  1H-NMR (300MHz, CDCl3)：δ=1.38 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 3.53 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 4.04 (m, 4H), 4.27 (m, 1H), 4.78 (q, 2H), 5.38 (s, 2H), 7.05 (t, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.77 (s, 1H).
【０４１０】
工程2：3-(｛[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ｝メチル)-1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸
【化１６４】
2007534739.tif 000166
THF(10mL)中のメチル 3-(｛[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ｝メチル)-1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート (520mg 1.2137mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(102mg 2.4273mmol, 2当量)及び水 (5mL)を加え、そして澄んだ溶液を45℃で3時間温めた。THFを真空下で除去し、そして1M HCl (2.93mL 2.93mmol, 2当量)を加えた。粗製生成物が沈殿し、そして濾過により回収し、水及びエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥し、表題生成物を黄褐色粉末386mg (77％)として得た。LC-MS (Eclipse XDB-C8, 0.8mL/分, グラジエント80：20〜5：95 H2O (+0.1％ HOAc)：CH3CN-5分, ESI, +モード)：RT-2.255分, m/e=415.2 (M+H+, 塩基).  1H-NMR (300MHz, DMSO)：δ=1.26 (d, 6H), 3.52 (m, 2H), 3.61 (t, 1H), 3.97 (t, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 5.5.63 (s, 2H), 7.23 (t, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.97 (s, 1H).
【０４１１】
工程3：3-(｛[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ｝メチル)-1-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１６５】
2007534739.tif 000167
無水DMF (10mL) 中の3-(｛[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ｝メチル)-1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸 (200mg  0.4828mmol)の溶液に、CDMT (102mg 0.5793mmol 1.2当量)及びNMM (0.064mL, 0.5793mmol 1.2当量)を加えた。混合物を窒素下で2時間撹拌し、この間に混合物はゆっくりと黒ずみ、深橙色になった。N-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(202mg 2.414mmol 5.0当量)を添加し、そして撹拌を10時間続けた。反応の完了をHPLC-MS分析により判断し、そして揮発性物質を真空下で除去し(約2 torr)、黄金色油状物を得た。この油状物をEtOAc (30mL) 中に溶解し、そして水  (3X20mL)及びブライン (20mL) で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し(Na2SO4)、そして真空下で濃縮して粗製生成物を得、これを分取HPLCにより精製し、95mg (44％)の3-(｛[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ｝メチル)-1-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミドを白色粉末として得た。
LC-MS (Eclipse XDB-C8, 0.8mL/分, グラジエント80：20〜5：95 H2O (+0.1％ HOAc)：CH3CN-5分, ESI, +モード)：RT-2.278分, m/e=444.2 (M+H+, 塩基).  1H-NMR (400MHz, CDCl3)：δ=1.34 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 3.52 (m, 4H), 3.62 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.32 (m, 1H) 4.77 (q, 2H), 5.38 (s, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.64 (s, 1H).
【０４１２】
実施例111：3-(｛[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ｝メチル)-1-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１６６】
2007534739.tif 000168
表題化合物を、メチル 3-(クロロメチル)-1-(2,4-ジフルオロベンジル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート及び(S)-(+)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-メタノールを出発物質として用いて、実施例49に記載されたようにして製造した。LC-MS (Eclipse XDB-C8, 0.8mL/分, グラジエント80：20〜5：95 H2O (+0.1％ HOAc)：CH3CN-5分, APCI, +モード)：RT-3.014分, m/e=448.2 (M+H+, 塩基).  1H-NMR (300MHz, DMSO)：δ=1.24 (d, 6H), 3.44 (m, 2H), 3.57 (t, 1H), 3.94 (t, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 5.46 (s, 2H), 6.80-6.97 (m, 2H), 7.17  (q, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.69 (s, 1H).  検出値：C, 58.38；H, 5.15；N, 9.04％.  C22H23FN3O5；0.29 H2O,計算値 C, 58.38；H, 5.25；N 9.28％.
【０４１３】
実施例112：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-N-メチル-3-｛[(3aS,7aS*)-1-オキソオクタヒドロ-5H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-5-イル]メチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１６７】
2007534739.tif 000169
表題化合物を、鏡像的に純粋な(3aS,7aS)-オクタヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オンを用いて、実施例18に記載されたようにして製造した。[α]d22=-83 +/-17 C=0.003 g/ml, 溶媒：MeOH).
【０４１４】
実施例113：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-N-メチル-3-｛[(3aR,7aR*)-1-オキソオクタヒドロ-5H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-5-イル]メチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１６８】
2007534739.tif 000170
表題化合物を、鏡像的に純粋な(3aR, 7aR)-オクタヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オンを用いて、実施例18に記載されたようにして製造した。[α]d22=+ 83 +/-17 (C=0.003g/ml, 溶媒：MeOH).
【０４１５】
鏡像的に純粋な(3aR,7aR)-オクタヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オンの製造：
【化１６９】
2007534739.tif 000171
【０４１６】
工程1：ベンジル (3aR,7aR)-3-オキソオクタヒドロ-5H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-5-カルボキシレート及びベンジル (3as,7as)-3-オキソオクタヒドロ-5H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-5-カルボキシレート：
DMF (20mL)中のラセミ(3aR*,7aR*)-オクタヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン(2g, 14.27mmol)に、DIEA (5ml, 28.54mmol)及びベンジルクロリドカーボネート(2.01mL, 14.27mmol)を加えた。得られた混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒及びDIEAを蒸発させた。残留物をジクロロメタン中に溶解し、そして希HCl 水溶液 (pH=4)で4回抽出した。有機相を蒸発させた。熱酢酸エチル/メタノール (9：1)から3回再結晶化し、表題化合物を白色固体として得た(1.62g,収率41％)。LC-MS (APCI, M+H+)：275.1. HPLC：純度98％。エナンチオマーを、Chiralpak(R) AS-H, 250x21mm, 5μカラム上の超臨界流体クロマトグラフィーを用いて、35℃で100 barの定圧で、50％ メタノール-調整されたCO2を用いて、そして流速50mL/分で分離した。LC-MS (APCI, M+H+)：275.1. HPLC：純度99％.  1H NMR (300 MHz, MeOH)δppm 7.15-7.51 (m, 5 H) 4.99-5.21 (m, 2H) 4.17-4.44 (m, 1H) 3.76-3.95 (m, 1H) 3.48 (dd, J=9.98, 6.22 Hz, 1H) 3.24 (d, J=4.90 Hz, 1H) 2.86-3.08 (m, 2H) 2.45-2.73 (m, 2H) 1.75-1.93 (m, 1H) 1.37-1.56 (m, 1H)
【０４１７】
工程2：(3aR,7aR)-オクタヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン及び(3aS,7aS)-オクタヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン：
MeOH (5mL)中のベンジル (3aR,7aR)-3-オキソオクタヒドロ-5H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-5-カルボキシレート及びベンジル (3aS,7aS)-3-オキソオクタヒドロ-5H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-5-カルボキシレート (500mg, 1.82mmol)のそれぞれ純粋なエナンチオマーに、Pd/C (パラジウム, 活性炭上10wt％) (25mg)を加えた。得られた混合物を、水素バルーンを用いて、室温で18時間撹拌した。Pd/Cを濾去した。濾液を濃縮し、そして表題化合物を得た。
【０４１８】
実施例114：1-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-N-メチル-3-[(3-オキソピペラジン-1-イル)メチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１７０】
2007534739.tif 000172
【０４１９】
工程1：メチル 1-(4-フルオロベンジル)-3-((3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート
【化１７１】
2007534739.tif 000173
メチル 3-(クロロメチル)-1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート (24mL, CH2Cl2中2.0M, 48.3mmol) [実施例40の工程2に記載されたようにして製造した]の溶液を真空下で蒸発させて残留物を得た。この残留物に、無水DMF (150mL)及びピペラジン-2-オン(386.4mmol, 38.68g, 8.0当量)を加え、次いでi-Pr2NEt (18.77g,
145.2mmol, 25.29mL, 3当量)を加えた。混合物を、窒素下、油浴中に置き、そして浴を50℃に温めた。4時間撹拌後 (50℃)、反応の完了をHPLC-MS分析により判断した。揮発性物質を真空下で除去し(約2 torr, 60℃)、黄色残留物を得た。重炭酸ナトリウム飽和水溶液 (300mL)を加えた。白色固体が析出し、そして混合物を30分間音波処理し、そして10℃に冷却した。固体を濾過し、冷水(50mL)で洗浄し、そして真空下で乾燥し、18.2g (95％)のメチル 1-(4-フルオロベンジル)-3-((3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレートを得た。LC-MS (Eclipse XDB-C8, 0.8mL/分, グラジエント80：20〜5：95 H2O (+0.1％ HOAc)：CH3CN-5分, APCI, +モード)：RT-1.41分, m/e=397.20 (M+H+, 塩基).  1H NMR (300 MHz, DMSO-D6)δppm 2.55 (t, 2H) 2.92 (s, 2H) 3.11 (s, 2H) 3.74 (s, 2H) 3.84 (s, 3H) 5.56 (s, 2H) 7.16 (t, J=8.85 Hz, 2H) 7.34 (dd, J=8.19, 5.75 Hz, 2H) 7.71 (s, 1H) 7.81 (s, 1H) 8.41 (s, 1H) 8.93 (s, 1H).
【０４２０】
工程2：1-(4-フルオロベンジル)-3-((3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸
【化１７２】
2007534739.tif 000174
メタノール (450mL)及び水 (200mL)中のメチル 1-(4-フルオロベンジル)-3-((3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート (18.2g, 46.0mmol)の懸濁液に、水酸化リチウム (1.40g 58.3mmol, 1.3当量)を加えた。懸濁液を10時間加熱還流し、そして反応の95％が完了したことをHPLC-MS分析により判断した。メタノール (200mL)及び水酸化リチウム (0.7g, 29.2mmol)を加え、そして還流を合計で18時間続けた。揮発性物質を真空下で除去して残留物を得た。水(200mL)を添加し、そして混合物を10℃に冷却し、そして濃塩酸水溶液で中和してpH 7にした。白色固体が析出し、そして濾過し、次いで冷水で洗浄し、そして真空下で乾燥して9.10g (52％)の1-(4-フルオロベンジル)-3-((3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸を得た。
LC-MS (Eclipse XDB-C8, 0.8mL/分, グラジエント80：20〜5：95 H2O (+0.1％ HOAc)：CH3CN-5分, APCI, +モード)：RT-1.31分, m/e=383.20 (M+H+, 塩基).  1H NMR (400 MHz, DMSO-D6)δppm 2.55 (t, J=5.16 Hz, 2H) 2.92 (s, 2H) 3.11 (s, 2H) 3.75 (s, 2H) 5.57 (s, 2H) 7.16 (t, J=8.81 Hz, 2H) 7.35 (dd, J=8.56, 5.54 Hz, 2H) 7.72 (s, 1H) 7.83 (s, 1H) 8.41 (s, 1H) 8.92 (s, 1H).
【０４２１】
工程3：1-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-N-メチル-3-((3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピロロ [2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１７３】
2007534739.tif 000175
無水DMF (285mL) 中の1-(4-フルオロベンジル)-3-((3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸 (9.0g  23.50mmol)の溶液に、CDMT (4.95g 28.20mmol 1.2当量)及びNMM (N-メチルモルホリン) (2.85g 28.2mmol 1.2当量) を加えた。混合物を窒素下で70分間撹拌した。N-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (23.6g 282.0mmol 12.0当量)を添加し、そして撹拌を3時間続けた。反応の完了をHPLC-MS分析により判断し、そして反応混合物に水 (100mL)を添加することによりクエンチした。揮発性物質を真空下で除去し(約2 torr, 60℃)、残留物を得た。重炭酸ナトリウム飽和水溶液 (120mL)を加えてpH 7に中和した。白色固体が析出し、そして混合物を5℃に冷却した。固体を濾過し、冷水(100mL) で洗浄し、そして真空下で乾燥し、7.7g (85％)の1-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-N-メチル-3-((3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミドを純度＞95％(1HNMR分析により測定)で得た。純度を99％にするために、生成物7.7gを沸騰させたメタノール及びイソプロパノール (1：9)の混合物(700mL)中に溶解した。熱い溶液を濾過して微量の不純物を除去し、そして濾液を室温に冷ました。生成物が針状結晶として析出し、これを濾過し、イソプロパノールで洗浄し、そして真空下で乾燥して(3.0g) 純度99％を得た。LC-MS (Eclipse XDB-C8, 0.8mL/分, グラジエント80：20〜5：95 H2O (+0.1％ HOAc)：CH3CN-5分, APCI, +モード)：RT-2.27分, m/e=412.30 (M+H+, 塩基).  1H NMR (400 MHz, DMSO-D6)δppm 2.55 (t, J=5.29 Hz, 2H) 2.92 (s, 2H) 3.11 (s, 2H) 3.32 (s, 3H) 3.73 (s, 2H) 5.54 (s, 2H) 7.16 (t, J=8.81 Hz, 2H) 7.35 (dd, J=8.56, 5.54 Hz, 2H) 7.71 (s, 1H) 7.83 (s, 1H) 8.09 (s, 1H) 8.86 (s, 1H).
【０４２２】
実施例115：N-エトキシ-1-(4-フルオロベンジル)-3-｛[(2-ヒドロキシエチル)(プロピル)アミノ]メチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１７４】
2007534739.tif 000176
化合物を、一般手順Bを用いて、反応物質Bとして2-(プロピルアミノ)エタノールを用いて、及び反応物質CとしてO-エチルヒドロキシアミンを用いて合成した。1H NMR (500 MHz, 重水) δppm 9.26 (s, 1H) 8.87 (s, 1H) 8.48 (s, 1H) 8.02 (s, 1H) 7.32 (dd, 2H) 7.14 (t, 2H) 5.60 (s, 2H) 4.55 (m, 2H) 3.88 (q, 2H) 3.69 (s, 6H) 1.70 (m, 2H) 1.15 (t, 3H) 0.83 (t, 3H). LCMS：化合物の質量：428.2 D；観測された質量 (M+H+)=429 u/e；保持時間：1.2分；TICによる純度：100％；UVによる純度：98％.
【０４２３】
実施例116：3-｛[[3-(ジメチルアミノ)プロピル](メチル)アミノ]メチル｝-N-エトキシ-1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１７５】
2007534739.tif 000177
化合物を、一般手順Bを用いて、反応物質BとしてN,N,N'-トリメチル-1,3-プロパンジアミンを用いて、及び反応物質CとしてO-エチルヒドロキシアミンを用いて合成した。1H NMR (500 MHz, 重水)δppm 9.56 (s, 1H) 8.88 (s, 1H) 8.49 (s, 1H) 7.97 (s, 1H) 7.33 (dd, 2H) 7.15 (t, 2H) 5.61 (s, 2H) 4.60 (m, 1H) 4.50 (m, 1H) 3.89 (q, 2H) 3.16-3.11 (m, 1H) 3.00 (s, 3H) 3.00-2.96 (m, 1H), 2.76 (s, 3H) 2.75 (s, 3H)  2.69 (s, 3H) 2.06 (m, 1H) 1.98 (m, 1H) 1.15 (t, 3H) LCMS：化合物の質量：441.2 D；観測された質量 (M+H+)=443 u/e；保持時間：1.1分；TICによる純度：92％；UVによる純度：100％.
【０４２４】
実施例117：1-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-N-メチル-3-｛[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エトキシ]メチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１７６】
2007534739.tif 000178
【０４２５】
工程1：メチル 1-(4-フルオロベンジル)-3-｛[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エトキシ]メチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート
【化１７７】
2007534739.tif 000179
DCM (16mL)中のメチル 3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート (1.04g, 3.05mmol)の撹拌溶液に、窒素下でクロロギ酸エチル (0.330g, 3.05mmol) を加えた。溶液を室温で2時間撹拌した。この時点で、1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-2-オン(1.57g, 12.18mmol)、エチル(ジイソプロピル)アミン (1.97g, 15.23mmol)及びDMF (16mL)を反応混合物に加え、そして反応混合物を55℃に加熱した。24時間撹拌後(55℃)、反応の完了をHPLC-MS分析により判断し、そして揮発性物質を真空下で除去し(約2 torr)、赤色油状物を得た。粗製物をEtOAc  (40mL) で希釈し、そして水 (4X20mL)及びブライン (20mL) で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し(Na2SO4)、そして真空下で濃縮し、目的の化合物を得、これをシリカゲルのカラム上のクロマトグラフィーにより精製した。画分を合一し、0.961g (76％収率)のメチル 1-(4-フルオロベンジル)-3-｛[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エトキシ]メチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレートをオフホワイト色固体として得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-D)δppm 1.90-2.01 (m, 2H) 2.32 (t, J=8.10 Hz, 2H) 3.42-3.51 (m, 4H) 3.64 (t, J=5.27 Hz, 2H) 4.00 (s, 3H) 4.69 (s, 2H) 5.36 (s, 2H) 7.01 (t, J=8.57 Hz, 2H) 7.11-7.18 (m, 2H) 7.28 (s, 1H) 8.51 (s, 1H) 8.73 (s, 1H).
【０４２６】
工程2：1-(4-フルオロベンジル)-3-｛[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エトキシ]メチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸
【化１７８】
2007534739.tif 000180
メタノール (25mL)中のメチル 1-(4-フルオロベンジル)-3-｛[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エトキシ]メチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート (0.915g, 2.15mmol)の撹拌溶液に、3M LiOH(水溶液) (2.15mL, 6.45mmol) を加えた。澄んだ反応混合物を16時間50℃で温めた。50℃で16時間後、1M HCl(水溶液)を添加することにより、反応混合物をpH 4に酸性化した。溶媒を真空下で蒸発させ、そして白色残留物を水 (50mL)中で1時間撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、そして加熱及び真空下で乾燥し、1-(4-フルオロベンジル)-3-｛[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エトキシ]メチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸を白色固体として得た(0.829g, 収率94％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6)δppm 1.76-1.85 (m, 2H) 2.13 (t, J=8.08 Hz, 2H) 3.31 (ddd, J=13.77, 6.69, 6.32 Hz, 4H) 3.52 (t, J=5.43 Hz, 2H) 4.66 (s, 2H) 5.57 (s, 2H) 7.16 (t, J=8.84 Hz, 2H) 7.35 (dd, J=8.46, 5.68 Hz, 2H) 7.86 (s, 1H) 8.33 (s, 1H) 8.95 (s, 1H).
【０４２７】
工程3：1-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-N-メチル-3-｛[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エトキシ]メチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１７９】
2007534739.tif 000181
DMF (20mL)中の1-(4-フルオロベンジル)-3-｛[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エトキシ]メチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸 (0.817g, 1.99mmol)及び2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン (0.418g, 2.38mmol)の撹拌溶液に、N-メチルモルホリン (0.240g, 2.38mmol) を加えた。室温で2時間撹拌後、N-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (1.66g, 19.9mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。16時間撹拌後、反応混合物を真空下で濃縮して黄色油状物を得た。油性残留物を重炭酸ナトリウム飽和溶液及び酢酸エチル (50：50, 50mL：50mL)間に分配した。有機相を分離し、そして水相を酢酸エチル (2x100mL) で抽出した。有機相を合一し、ブライン (100mL) で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥した。溶液を濾過し、濃縮し、そしてジエチルエーテルで摩砕し、黄白色固体を得た。固体をイソプロピルアルコールから再結晶化し、1-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-N-メチル-3-｛[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エトキシ]メチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミドを澄んだ針状物質として得た(0.425g, 収率49％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6)δppm 1.76-1.85 (m, 2H) 2.13 (t, J=8.08 Hz, 2H) 3.26-3.35 (m, 8 H) 3.51 (t, J=5.43 Hz, 2H) 4.65 (s, 2H) 5.54 (s, 2H) 7.16 (t, J=8.84 Hz, 2H) 7.36 (dd, J=8.59, 5.56 Hz, 2H) 7.86 (s, 1H) 8.01 (s, 1H) 8.89 (s, 1H)
【０４２８】
実施例118：1-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-N-メチル-3-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１８０】
2007534739.tif 000182
【０４２９】
工程1：メチル 1-(4-フルオロベンジル)-3-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート
【化１８１】
2007534739.tif 000183
表題化合物を、メチル 3-[(ジメチルアミノ) メチル]-1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オールを用いて、実施例116の工程1に記載されたようにして製造した。1H NMR (300 MHz, DMSO-D6)δppm 1.36-1.50 (m, 2H) 1.81-1.94 (m, 2H) 3.25-3.39 (m, 2H) 3.59 (ddd, J=8.85, 4.71, 4.52 Hz, 1H) 3.80 (dt, J=11.59, 4.38 Hz, 2H) 3.85 (s, 3H) 4.71 (s, 2H) 5.56 (s, 2H) 7.16 (t, J=8.85 Hz, 2H) 7.35 (dd, J=8.57, 5.56 Hz, 2H) 7.84 (s, 1H) 8.35 (s, 1H) 8.96 (s, 1H)
【０４３０】
工程2：1-(4-フルオロベンジル)-3-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸
【化１８２】
2007534739.tif 000184
表題化合物を、メチル 1-(4-フルオロベンジル)-3-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレートを用いて、実施例116の工程2に記載されたようにして製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6)δppm 1.38-1.48 (m, J=13.20, 9.38, 9.38, 4.17 Hz, 2H) 1.88 (ddd, J=8.72, 4.17, 3.79 Hz, 2H) 3.28-3.37 (m, 2H) 3.56-3.65 (m, J=8.91, 8.91, 4.42, 4.04 Hz, 1H) 3.80 (ddd, J=11.49, 4.17, 4.04 Hz, 2H) 4.72 (s, 2H) 5.57 (s, 2H) 7.17 (t, J=8.84 Hz, 2H) 7.36 (dd, J=8.59, 5.56 Hz, 2H) 7.90 (s, 1H) 8.36 (s, 1H) 8.98 (s, 1H)
【０４３１】
工程3：1-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-N-メチル-3-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１８３】
2007534739.tif 000185
表題化合物を、1-(4-フルオロベンジル)-3-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)
メチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸、2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン、N-メチルモルホリン及びN-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、実施例116の工程3に記載されたようにして製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6)δppm 1.38-1.48 (m, 2H) 1.84-1.91 (m, 2H) 3.28-3.37 (m, J=10.74, 10.74, 2.78 Hz, 5 H) 3.60 (ddd, J=8.84, 4.80, 4.55 Hz, 1H) 3.80 (ddd, J=11.49, 4.29, 4.17 Hz, 2H) 4.69 (s, 2H) 5.54 (s, 2H) 7.16 (t, J=8.97 Hz, 2H) 7.36 (dd, J=8.72, 5.43 Hz, 2H) 7.86 (s, 1H) 8.03 (s, 1H) 8.89 (s, 1H)
【０４３２】
実施例119：1-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-N-メチル-3-｛[(1R)-1-フェニルエトキシ]メチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１８４】
2007534739.tif 000186
【０４３３】
工程1：メチル 1-(4-フルオロベンジル)-3-｛[(1R)-1-フェニルエトキシ]メチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート
【化１８５】
2007534739.tif 000187
表題化合物を、メチル 3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート及び(1R)-1-フェニルエタノールを用いて、実施例116の工程1に記載されたようにして製造した。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-D)δppm 1.48 (d, J=6.41 Hz, 3H) 4.01 (s, 3H) 4.48-4.59 (m, 3H) 5.34 (s, 2H) 6.97-7.05 (m, 2H) 7.10-7.17 (m, 2H) 7.23 (s, 1H) 7.29-7.42 (m, 5 H) 8.47 (s, 1H) 8.72 (s, 1H)
【０４３４】
工程2：1-(4-フルオロベンジル)-3-｛[(1R)-1-フェニルエトキシ]メチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸
【化１８６】
2007534739.tif 000188
表題化合物を、メチル 1-(4-フルオロベンジル)-3-｛[(1R)-1-フェニルエトキシ]メチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレートを用いて、実施例116の工程2に記載されたようにして製造した。1H NMR (300 MHz, DMSO-D6)δppm 1.36 (d, J=6.41 Hz, 3H) 4.53 (d, J=1.88 Hz, 2H) 4.57 (d, J=6.41 Hz, 1H) 5.59 (s, 2H) 7.17 (t, J=8.85 Hz, 2H) 7.28-7.40 (m, 7 H) 7.92 (s, 1H) 8.35 (s, 1H) 9.02 (s, 1H)
【０４３５】
工程3：1-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-N-メチル-3-｛[(1R)-1-フェニルエトキシ]メチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１８７】
2007534739.tif 000189
表題化合物を、1-(4-フルオロベンジル)-3-｛[(1R)-1-フェニルエトキシ]メチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸、2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン、N-メチルモルホリン及びN-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、実施例116の工程3に記載されたようにして製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6)δppm 1.35 (d, J=6.32 Hz, 3H) 3.33 (s, 3H) 4.50 (s, 2H) 4.55 (q, J=6.57 Hz, 1H) 5.53 (s, 2H) 7.16 (t, J=8.84 Hz, 2H) 7.29 (td, J=5.49, 3.16 Hz, 1H) 7.34-7.39 (m, 6H) 7.82 (s, 1H) 7.98 (s, 1H) 8.89 (s, 1H)
【０４３６】
実施例120：3-[(2-エトキシエトキシ)メチル]-1-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１８８】
2007534739.tif 000190
【０４３７】
工程1：メチル 3-[(2-エトキシエトキシ)メチル]-1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート
【化１８９】
2007534739.tif 000191
表題化合物を、メチル 3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート及び2-エトキシエタノールを用いて、実施例116の工程1に記載されたようにして製造した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D)δppm 1.20 (t, J=7.07 Hz, 3H) 3.52 (q, J=7.07 Hz, 2H) 3.59-3.63 (m, 2H) 3.65-3.69 (m, 2H) 4.00 (s, 3H) 4.76 (s, 2H) 5.36 (s, 2H) 6.98-7.04 (m, 2H) 7.14 (dd, J=8.46, 5.18 Hz, 2H) 7.31 (s, 1H) 8.55 (s, 1H) 8.73 (s, 1H)
【０４３８】
工程2：3-[(2-エトキシエトキシ)メチル]-1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸
【化１９０】
2007534739.tif 000192
表題化合物を、メチル 3-[(2-エトキシエトキシ)メチル]-1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレートを用いて、実施例116の工程2に記載されたようにして製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6)δppm 1.06 (t, J=7.07 Hz, 3H) 3.40 (q, J=7.07 Hz, 2H) 3.46-3.51 (m, 2H) 3.53-3.57 (m, 2H) 4.67 (s, 2H) 5.57 (s, 2H) 7.16 (t, J=8.84 Hz, 2H) 7.36 (dd, J=8.34, 5.56 Hz, 2H) 7.87 (s, 1H) 8.37 (s, 1H) 8.95 (s, 1H)
【０４３９】
工程3：3-[(2-エトキシエトキシ)メチル]-1-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１９１】
2007534739.tif 000193
表題化合物を、3-[(2-エトキシエトキシ)メチル]-1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸、2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン、N-メチルモルホリン及びN-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、実施例116の工程3に記載されたようにして製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6)δppm 1.06 (t, J=7.07 Hz, 3H) 3.32 (s, 3H) 3.40 (q, J=6.91 Hz, 2H) 3.46-3.50 (m, 2H) 3.53-3.56 (m, 2H) 4.66 (s, 2H) 5.54 (s, 2H) 7.16 (t, J=8.84 Hz, 2H) 7.36 (dd, J=8.59, 5.56 Hz, 2H) 7.87 (s, 1H) 8.04 (s, 1H) 8.89 (s, 1H).
【０４４０】
実施例121：3-[(2-エトキシエトキシ)メチル]-1-(4-フルオロベンジル)-N-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１９２】
2007534739.tif 000194
表題化合物を、3-[(2-エトキシエトキシ)メチル]-1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸、2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン、N-メチルモルホリン及びO-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、実施例116の工程3に記載されたようにして製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6)δppm 1.07 (t, J=6.95 Hz, 3H) 3.40 (q, J=6.99 Hz, 2H) 3.47-3.51 (m, 2H) 3.53-3.57 (m, 2H) 3.68 (s, 3H) 4.67 (s, 2H) 5.56 (s, 2H) 7.16 (t, J=8.97 Hz, 2H) 7.31-7.40 (m, 2H) 7.83 (s, 1H) 8.26 (s, 1H) 8.84 (s, 1H) 11.73 (s, 1H)
【０４４１】
実施例122：1-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-(メトキシメチル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１９３】
2007534739.tif 000195
【０４４２】
工程1：メチル 1-(4-フルオロベンジル)-3-(メトキシメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート
【化１９４】
2007534739.tif 000196
メチル 3-(クロロメチル)-1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート (15mL, CH2Cl2中0.197M, 2.93mmol)[実施例40の工程2に記載されたようにして製造した]の溶液に、メタノール (4.0mL) を加え、次いでi-Pr2NEt (14.64mmol, 2.55mL, 5当量)を加えた。混合物を、窒素下、油浴中に置き、そして浴を40℃に温めた。24時間撹拌後(40℃)、反応の完了をHPLC-MS分析により判断し、そして揮発性物質を真空下で除去し(約2 torr)、黄金色油状物を得た。粗製物をEtOAc (40mL) で希釈し、そして水 (4X20mL)及びブライン (20mL) で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し(Na2SO4)、そして真空下で濃縮し、1048mgの褐色油状物を得た。粗製物を、フラッシュ技術を用いてシリカゲルのカラム上のクロマトグラフィーにより精製した(40mm OD, 100g, 230-400メッシュ, CH2Cl2で充填, CH2Cl2-MeOH 99：1 v/v, 1.0Lで溶離させた。25mL画分)。画分を合一し、0.960g (100％)のメチル 1-(4-フルオロベンジル)-3-(メトキシメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレートを得た。 LC-MS (Eclipse XDB-C8, 0.8mL/分, グラジエント80：20〜5：95 H2O (+0.1％ HOAc)：CH3CN-3分, ESI, +モード)：RT-1.122分, m/e=329.2 (M+H+, 塩基).  1H-NMR (300MHz, CDCl3)：δ=3.46 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.64 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 7.00 (t, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.74 (s, 1H).
【０４４３】
工程2：1-(4-フルオロベンジル)-3-(メトキシメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸
【化１９５】
2007534739.tif 000197
メタノール (10mL)中のメチル 1-(4-フルオロベンジル)-3-(メトキシメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート (960mg 1.2.924mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(246mg 5.847mmol, 2当量)及び水 (5mL) を加え、そして澄んだ溶液を40℃で15時間温めた。メタノールを真空下で除去し、そして1M HCl (5.8mL 5.847mmol, 2当量)を加えた。粗製生成物が沈殿し、そして真空下で濾過し、エーテル (40ml) で洗浄し、そして真空下、75℃で乾燥し、表題生成物を白色粉末として得た(664mg 72％)。LC-MS (Eclipse XDB-C8, 0.8mL/分, グラジエント80：20〜5：95 H2O (+0.1％ HOAc)：CH3CN-3分, ESI, +モード)：RT-0.828分, m/e=315.2  (M+H+, 塩基).  1H-NMR (300MHz, DMSO)：δ=3.28(s, 3H), 4.64 (s, 2H), 5.62 (s, 2H), 7.20 (t, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.97 (s, 1H).
【０４４４】
工程3：1-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-(メトキシメチル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１９６】
2007534739.tif 000198
無水DMF (8.0mL) 中の1-(4-フルオロベンジル)-3-(メトキシメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸(332mg、0.9467mmol)の溶液に、CDMT (200mg 1.136mmol 1.2当量)及びNMM (N-メチルモルホリン) (0.13mL 1.136mmol 1.2当量) を加えた。混合物を窒素下で2.0時間撹拌し、この間に混合物はゆっくりと黒ずみ、深橙色になった。N-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (395mg 4.734mmol 5.0当量)を添加し、そして撹拌を10時間続けた。反応の完了をHPLC-MS分析により判断し、そして揮発性物質を真空下で除去し(約2 torr)、黄金色油状物を得た。この油状物をEtOAc (30mL) 中に溶解し、そして水  (3X20mL)及びブライン (20mL) で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し(Na2SO4)、そして真空下で濃縮して粗製生成物を得、これを熱IPA (20ml)中で4℃で冷却しながら一晩再結晶化することにより精製し、194mg (60％)の1-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-(メトキシメチル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミドを白色固体として得た。
LC-MS (Eclipse XDB-C8, 0.8mL/分, グラジエント80：20〜5：95 H2O (+0.1％ HOAc)：CH3CN-3分, APCI, +モード)：RT-1.028分, m/e=344.2 (M+H+, 塩基).  1H-NMR (300MHz, DMSO)：δ=3.26 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 4.57(s, 2H), 5.54 (s, 2H), 7.14(t, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.92 (s, 1H).  検出値：C, 62.72；H, 5.20；N, 12.17％.  C18H18FN3O3,計算値 C, 62.97；H, 5.28；N 12.24％.
【０４４５】
実施例123：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１９７】
2007534739.tif 000199
【０４４６】
工程1：メチル 1-(2,4-ジフルオロベンジル)-3-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート
【化１９８】
2007534739.tif 000200
無水DMF (20mL) 中のメチル 3-(クロロメチル)-1-(2,4-ジフルオロベンジル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート (28.0mL, CH2Cl2中0.197M, 5.565mmol)[実施例40の工程2に記載されたようにして製造した]の溶液に、2-(メトキシエトキシ)-エタノール (27.83mmol, 2.20mL, 5当量) を加え、次いでi-Pr2NEt (27.83mmol, 4.84mL, 5当量)を加えた。混合物を、窒素下、油浴中に置き、そして浴を40℃に温めた。24時間撹拌後(40℃)、反応の完了をHPLC-MS分析により判断し、そして揮発性物質を真空下で除去し(約2 torr)、黄金色油状物を得た。粗製物をEtOAc (40mL) で希釈し、そして水 (4X20mL)及びブライン (20mL) で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し(Na2SO4)、そして真空下で濃縮し、2000mg (92％)の目的の化合物を淡褐色固体として得た。LC-MS (Eclipse XDB-C8, 0.8mL/分, グラジエント80：20〜5：95 H2O (+0.1％ HOAc)：CH3CN-3分, ESI, +モード)：RT-1.22分, m/e=391.2 (M+H+, 塩基).  1H-NMR (300MHz, CDCl3)：δ=3.38 (s, 3H), 3.56 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 6.84 (m, 2H), 7.06 (q, 1H), 7.34 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.84 (s, 1H).
【０４４７】
工程2：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-3-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸
【化１９９】
2007534739.tif 000201
メタノール (10mL)中のメチル 1-(2,4-ジフルオロベンジル)-3-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート (2000mg 5.123mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(430mg 10.246mmol, 2当量)及び水 (10mL) を加え、そして澄んだ溶液を40℃で3時間温めた。THFを真空下で除去し、そして1M HCl (10.3mL 10.3mmol, 2当量)を加えた。粗製生成物をEtOAc (3x30mL)中に抽出し、次いでDCM：MeOH 100：5 (3X30mL)中に抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、揮発性物質を真空下で除去し、表題生成物をクリーム色粉末として得た(1563mg、82％)。LC-MS (Eclipse XDB-C8, 0.8mL/分, グラジエント80：20〜5：95 H2O (+0.1％ HOAc)：CH3CN-3分, ESI, +モード)：RT-0.91分, m/e=377.2 (M+H+, 塩基).  1H-NMR (300MHz, DMSO)：δ=3.42 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 5.66 (s, 2H), 7.07 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.98 (s, 1H).
【０４４８】
工程3：1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【化２００】
2007534739.tif 000202
無水DMF (10ml) 中の1-(2,4-ジフルオロベンジル)-3-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸(782mg、2.078mmol)の溶液に、CDMT (438mg 2.439mmol 1.2当量)及びNMM (N-メチルモルホリン) (0.28ml 2.493mmol 1.2当量) を加えた。混合物を窒素下で2.0時間撹拌し、この間に混合物はゆっくりと黒ずみ、深橙色になった。N-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (868mg 10.389mmol 5.0当量)を添加し、そして撹拌を10時間続けた。反応の完了をHPLC-MS分析により判断し、そして揮発性物質を真空下で除去し(約2 torr)、黄金色油状物を得た。この油状物をEtOAc (30mL) 中に溶解し、そして水  (3X20mL)及びブライン (20mL) で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し(Na2SO4)、そして真空下で濃縮して粗製生成物を得、これを熱IPA (20ml)中で4℃で冷却しながら一晩再結晶化することにより精製し、556mg (66％)の1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-3-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミドを淡黄褐色粉末として得た。LC-MS (Eclipse XDB-C8, 0.8mL/分, グラジエント80：20〜5：95 H2O (+0.1％ HOAc)：CH3CN-3 分, APCI, +モード)：RT-1.08分, m/e=344.2 (M+H+, 塩基).  1H-NMR (300MHz, DMSO)：δ=3.26 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 5.64 (s, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.94 (s, 1H).  検出値：C, 59.10；H, 5.11；N, 10.34.  C20H21N3O4；計算値C, 59.26；H, 5.22；N 10.36％.
【０４４９】
実施例124：インテグラーゼ鎖転移シンチレーション近接アッセイ
オリゴヌクレオチド：オリゴヌクレオチド#1-5'-(ビオチン)CCCCTTTTAGTCAGTGTGGAAAATCTCTAGCA-3' (配列番号1)及びオリゴヌクレオチド#2-5'-ACTGCTAGAGATTTTCCACACTGACTAAAAG-3' (配列番号2)、はTriLink BioTechnologies, Inc. (San Diego, CA)により合成された。アニールした生成物は、前処理した、ウイルスゲノムのLTR U5配列由来のウイルスds-DNAを表す。非特異的相互作用を試験するためのds-DNAコントロールは、オリゴヌクレオチド#2にアニールさせたオリゴヌクレオチド#1の3'ジ-デオキシ誘導体を用いて作成した。ds-DNAのビオチン化されていない鎖の5’末におけるCAオーバーハングは、2塩基対だけ短くした相補的DNAオリゴヌクレオチドを用いて人工的に作成した。この構成により、鎖転移機構の前に必要とされるインテグラーゼ酵素の3'処理工程が必要なくなる。宿主ds-DNAを、非標識及び[3H]-チミジン標識生成物として、アニールしたオリゴヌクレオチド #3- 5-AAAAAATGACCAAGGGCTAATTCACT-3' (配列番号3)及びオリゴヌクレオチド#4- 5'-AAAAAAAGTGAATTAGCCCTTGGTCA-3'(配列番号4)(共にTriLink BioTechnologies, Inc. (San Diego, CA)により合成された)から調製した。アニールした生成物は、ポリ(dA)のオーバーハングした3'末を有していた。宿主DNAを、12/1 比の[メチル-3H]dTTP/冷ds-DNAを用いる酵素方法を使用して、PerkinElmer Life Sciences Inc. (Boston、MA)によりカスタム放射標識し、5'-平滑末端のds-DNAを＞900 Ci/mmolの比活性で得た。放射標識生成物をNENSORBカートリッジを用いて精製し、安定化した水性溶液 (PerkinElmer)中で保存した。最終的な放射標識生成物は6個の[3H]-チミジンヌクレオチドを宿主ds-DNAの両5'末端に有していた。
【０４５０】
試薬：ストレプトアビジンでコーティングしたポリビニルトルエン (PVT)SPAビーズはAmersham Biosciences (Piscataway、NJ)から購入した。塩化セシウムはShelton Scientific、Inc. (Shelton、CT)から購入した。白色のポリスチレン製平底非結合表面の96-ウェルプレートはCorningから購入した。他のバッファー成分は全て、特に明記しない限り、Sigma (St. Louis、MO)から購入した。
【０４５１】
酵素構築：全長野生型HIV-1インテグラーゼ(SF1)配列(アミノ酸１〜288)を、pET24aベクター(Novagen、Madison、WI)中で構築した。構築物をDNA塩基配列決定法により確認した。
【０４５２】
酵素精製：全長野生型HIVインテグラーゼをE.coli BL21 (DE3)細胞中で発現させ、そして細胞が600nmで0.8〜1.0の光学密度に達したときに、1mM イソプロピル-1 チオ-β-D-ガラクトピラノシド (IPTG)で誘導した。50mM HEPES pH 7.0、75mM NaCl、5mM DTT、1mM 4-(2-アミノエチル)ベンゼンスルホニルフルオリド HCl (AEBSF)中で微流動化(microfluidation)することにより細胞を溶解した。次いで、Sorvall RC-5B中のGSAローターにおいて、溶解物を4℃で20分間、11k rpmで遠心分離した。上清を捨て、そしてペレットを50mM HEPES pH 7.0、750mM NaCl、5mM DTT、1mM AEBSF中に再懸濁し、そして氷上で、40mL Dounce ホモジナイザー中で20分間ホモジナイズした。次いで、Sorvall RC-5B 中のSS34ローターにおいて、ホモジネートを4℃で20分間、11k rpmで遠心分離した。上清を捨て、そしてペレットを50mM HEPES pH 7.0、750mM NaCl、25mM CHAPS、5mM DTT、1mM AEBSF中に再懸濁した。次いで、Sorvall RC-5B中のSS34ローターにおいて、調製物を4℃で20分間、11k rpmで遠心分離した。次いで、上清を50mM HEPES pH 7.0、25mM CHAPS、1mM DTT、1mM AEBSFで1：1希釈し、そして予め50mM HEPES、pH 7.0、375mM NaCl、25mM CHAPS、1mM DTT、1mM AEBSFを用いて平衡化したQ-Sepharose カラム上に装荷した。ピークに通ったフローを回収し、NaClを、50mM HEPES pH 7.0、25mM CHAPS、1mM DTT、0.5mM AEBSFを用いて0.1Mに希釈し、そして予め50mM HEPES pH 7.0、100mM NaCl、25mM CHAPS、1mM DTT、0.5mM AEBSFを用いて平衡化したSP-Sepharose カラム上に装荷した。カラムを平衡化バッファーで洗浄後、100〜400mM NaClグラジエントで溶離させた。溶離したインテグラーゼを濃縮し、そして50mM HEPES pH 7.0、500mM NaCl、25mM CHAPS、1mM DTT、0.5mM AEBSFを用いて、S-300ゲル拡散カラムに付した。このカラムからのピークを0.76mg/mLに濃縮し、そして-70℃で保存し、そして後で鎖転移アッセイに使用した。全てのカラムは4℃の冷却室中で操作した。
【０４５３】
ウイルスDNAビーズ調製：スオレプトアビジンでコーティングしたSPAビーズを25mM 3-モルホリノプロパンスルホン酸 (MOPS) (pH 7.2)及び1.0％ NaN3中に懸濁して20mg/mLにした。ds-DNA 25 pmolを懸濁したSPAビーズ1mgと混合することにより、バッチプロセスで、ビオチン化ウイルスDNAを水和したSPAビーズに結合させた (20mg/mL SPAビーズ 1mLに対して、50μM ウイルスDNA 10μL)。混合物を22℃で、時々混合しながら最低20分間インキュベートし、次いで2500 rpm で10分間遠心分離した。しかしながら、遠心分離速度及び時間は、特定の遠心分離機及び条件に応じて変化させることができる。上清を除去し、ビーズを25mM MOPS (pH 7.2)及び1.0％ NaN3中に20mg/mLで懸濁した。4℃で保存する場合、ウイルスDNAビーズは数週間安定であった。ジ-デオキシウイルスDNAを同様に調製し、コントロールのジ-デオキシウイルスDNAビーズを得た。
【０４５４】
インテグラーゼ-DNA複合体の調製：アッセイバッファーを、250mM MOPS (pH 7.2)、500mM NaCl、50mM 3-[(3-コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]-1-プロパンスルホネート (CHAPS)、0.5％ (オクチルフェノキシ)ポリエトキシエタノール (NP40) (IGEPAL-CA)及び0.05％ NaN3の10xストックとして調製した。ウイルスDNAビーズを、3mM MgCl2、1％ DMSO及び10mMの新鮮なDTTを加えた1xアッセイバッファー中に2.67mg/mLで希釈した。希釈したウイルスDNAビーズを濃度385 nMのインテグラーゼと混合し、次いで22℃で穏やかに撹拌しながら最低20分間インキュベートすることにより、インテグラーゼ (IN)をバッチプロセスでウイルスDNAビーズと予め複合体化させた(IN/ウイルスDNA/ビーズ複合体)。サンプルをアッセイウェルに移すまで22℃に維持した。
【０４５５】
宿主DNAの調製：宿主DNAは、8.5mM MgCl2及び15mM DTTを加えた1xアッセイバッファー中に希釈した、非標識及び[3H]T-標識の宿主DNAの混合物として200 nMで調製した。使用した濃度は、[3H]T-標識宿主DNA が4nMであり、非標識宿主DNAが196nMであった。この比率により、阻害剤のような調節剤の非存在下で、2000〜3000 CPMのSPAシグナルが得られる。
【０４５６】
鎖転移シンチレーション近接アッセイ：鎖転移反応は、最終酵素反応体積100μLで、96-ウェルマイクロタイタープレート中で行った。10％ DMSO中に希釈した10μLの化合物又は試験試薬をアッセイウェルに加え、次いでIN/ウイルスDNA/ビーズ複合体65μLを添加し、そしてプレート振盪機上で混合した。次いで、宿主DNA 25μLをアッセイウェルに加え、そしてプレート振盪機上で混合した。アッセイプレートを37℃のドライブロックヒーターに移して鎖転移反応を開始させた。インキュベーション時間は50分間であった(この間は酵素反応の直線範囲内であることが示された)。アッセイウェル中のインテグラーゼ及び宿主DNAの終濃度は、それぞれ246nM及び50nMであった。停止バッファー (150mM EDTA、90mM NaOH及び6M CsCl)70μLをウェルに添加して、インテグラーゼ鎖転移反応を終わらせた。停止バッファーの成分は、酵素活性を停止させ(EDTA)、非融合型DNA鎖の分離に加えて、インテグラーゼ/DNA複合体を解離させ (NaOH)、そしてSPAビーズをウェルの表面に浮かべて(float)、TopCount(R)プレートベースのシンチレーションカウンター(PerkinElmer Life Sciences Inc. (Boston、MA))のPMT検出器に近接させる機能を有する。停止バッファーの添加後、プレートをプレート振盪機上で混合し、透明なテープで密封し、そして22℃で最低60分間インキュベートした。[3H]-PVT SPAビーズに最適化した設定でTopCount(R) プレートベースのシンチレーションカウンターを用いて、アッセイシグナルを測定した。TopCount(R)プログラムにクエンチ標準化曲線を組み込み、化合物の色吸収についてのデータを正規化した。1分間あたりのクエンチ-回収されたカウント(QCPM)についてのデータを用いて、インテグラーゼ活性を定量化した。カウント時間は2分/ウェルであった。ジ-デオキシウイルスDNAビーズを用いて、インテグラーゼ鎖転移反応を最適化した。ウイルスds-DNA配列のジ-デオキシ末端は、インテグラーゼによるウイルスDNAの宿主DNAへの生産的インテグレーションを抑制した。すなわち、ジ-デオキシウイルスDNAの存在下のアッセイシグナルは、非特異的相互作用の尺度であった。アッセイパラメータを最適化し、ジ-デオキシウイルスDNAビーズを用いた反応が、アッセイの真のバックグラウンドに厳密に適合されたアッセイシグナルが得られるようにした。アッセイの真のバックグラウンドは、インテグラーゼの非存在下での全アッセイ成分(ウイルスDNA及び[3H]-宿主DNA)との反応として定義した。
【０４５７】
化合物活性の測定：化合物の阻害百分率を、式（１-((QCPM サンプル-QCPM min)／(QCPM max-QCPM min)))*100を用いて計算した。最小値は、その化合物についてのIC50より100倍高い濃度の既知の阻害剤の存在下でのアッセイシグナルである。最小シグナルは、アッセイの真のバックグラウンドを近似する。最大値は、化合物の非存在下(すなわち、DMSO中の化合物の代わりにDMSOのみを用いた場合)でのインテグラーゼが介在する活性について得られるアッセイシグナルである。アッセイで試験するために望まれる濃度(一般的に5mM)よりも100倍高い濃度で100％ DMSO中に化合物を調製し、次いで100％ DMSO中の化合物を希釈して、1/2-log希釈間隔で11点滴定曲線を作成した。化合物サンプルを、更に水で10倍希釈し、アッセイウェルに移した。阻害化合物の阻害百分率を、GraphPad Prism曲線適合ソフトウェア (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA)を用いて、非線形回帰のS字用量応答式(可変勾配)に適用した値を用いて、上述のとおりに決定した。濃度曲線は2連でアッセイし、次いで独立した実験で繰り返した。
【０４５８】
実施例125：HIV-1細胞保護アッセイ
調節剤になり得る化合物(試験化合物)の抗ウイルス活性は、HIV-1のRF株、CEM-SS細胞及びXTT色素還元法 (Weislow,O.S.ら, J.Natl. Cancer Inst. 81：577-586 (1989))を用いるHIV-1細胞保護アッセイで決定した。対象細胞にHIV-1 RFウイルスをmoi 0.025〜0.819で感染させ、又は培地のみで偽感染させ、そしてウェルあたり2x104細胞で、試験化合物の半対数希釈物を含む96ウェルプレートに添加した。6日後、50μlのXTT溶液 (1mg/ml XTT テトラゾリウム及び0.02nM フェナジンメトサルフェート)をウェルに加え、そしてプレートを再び4時間インキュベートした。形成されたXTT ホルマザンの量により決定された生存能力を、450nmでの吸光度により分光光度分析的に定量化した。CPEアッセイのデータを、感染していない化合物未処理の細胞のウェル中で形成されたホルマザンに対する、化合物処理した細胞において形成されたホルマザンの百分率として表した。50％有効濃度(EC50)を、感染していない化合物未処理の細胞により形成されたホルマザンの50％に対する、感染している化合物処理した細胞において形成されたホルマザンの百分率を増加させる化合物の濃度として計算した。50％細胞毒性濃度(CC50)を、感染していない化合物未処理の細胞において形成されたホルマザンの50％に対する、感染していない化合物処理した細胞において形成されたホルマザンの百分率を減少させる化合物の濃度として計算した。治療指数は、細胞毒性(CC50)を抗ウイルス活性(EC50)で割ることにより計算した。
【０４５９】
実施例126：抗ウイルスデータ
【表１】
2007534739.tif 000203
【０４６０】
【表２】
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【０４６１】
【表３】
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【国際調査報告】
2007534739.tif 000209
2007534739.tif 000210
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