(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）【化１】2007509184.tif 000015［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、明細書中に記載のとおりである］で示される化合物に関し、特に、例えば尿失禁における医薬としてのそれらの使用に関する。
2007509184.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2007509184.tif 000010
［式中、
Ｒ１は、非置換か、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシの群から選択される１、２または３個の置換基により置換されるフェニルであり、
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ７−アルキルであり、
Ｒ３は、非置換か、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシの群から選択される１、２または３個の置換基により置換される水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ４は、非置換か、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシの群から選択される１、２または３個の置換基により置換されるフェニルであるか；または、ナフチル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−インドール−３−イルであり、
Ｒ５およびＲ６は、互いに他方と独立して水素またはＣ１−Ｃ７−アルキルであり、
Ｒ５およびＲ６のうち少なくとも一方は水素であり、そして
Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルまたはＬ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルである］
で示される、遊離型または薬学的に許容される塩形態の化合物の有効量を対象に投与することを含む、処置の必要な対象における尿失禁を処置する方法。
【請求項２】
前記式Ｉの化合物が、式ＩＡ
【化２】
2007509184.tif 000011
［式中、＊は、Ｒ配置を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、請求項１に記載のとおりである］
で示される化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式Ｉの化合物が、式ＩＢ
【化３】
2007509184.tif 000012
［式中、＊は、Ｓ配置を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、請求項１に記載のとおりである］
で示される化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１が、フェニル、３，５−ビストリフルオロメチル−フェニルまたは３，４，５−トリメトキシフェニルであり、
Ｒ２が、水素またはＣ１−Ｃ７−アルキルであり、
Ｒ３が、水素またはフェニルであり、
Ｒ４が、フェニル、ハロ−フェニル、ジハロ−フェニル、トリハロ−フェニル、２−ナフチル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−インドール−３−イルであり、
Ｒ５およびＲ６が、互いに他方と独立して水素またはＣ１−Ｃ７−アルキルであり、
Ｒ５およびＲ６のうち少なくとも一方が水素であり、そして
Ｒ７が、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルまたはＬ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルである、
請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１が、３，５−ビストリフルオロメチル−フェニルであり、
Ｒ２が、水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ３が、水素またはフェニルであり、
Ｒ４が、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、３−フルオロ−４−クロロ−フェニル、３，４，５−トリフルオロ−フェニル、２−ナフチル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１−メチル−インドール−３−イルであり、
Ｒ５およびＲ６が、互いに他方と独立して水素またはメチルであり、
Ｒ５およびＲ６のうち少なくとも一方が水素であり、そして
Ｒ７が、シクロヘキシル、Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルまたはＬ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルである、
請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１が、３，５−ビストリフルオロメチル−フェニルであり、
Ｒ２が、水素またはメチルであり、
Ｒ３が、水素またはフェニルであり、
Ｒ４が、フェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、２−ナフチル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１−メチル−インドール−３−イルであり、
Ｒ５およびＲ６が水素であり、そして
Ｒ７が、シクロヘキシル、Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルまたはＬ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルである、
請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記式Ｉの化合物が、式
【化４】
2007509184.tif 000013
で示される化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記尿失禁が、急迫性尿失禁、緊張性尿失禁、混合型急迫性／緊張性尿失禁または神経性尿失禁である、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
尿失禁の処置のための医薬の製造を目的とした、式Ｉ
【化５】
2007509184.tif 000014
で示される、遊離型または薬学的に許容される塩形態の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式Ｉの化合物に関し、特に、例えば尿失禁における医薬としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
１つの局面にて、本発明は、式Ｉ
【化１】
2007509184.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、非置換か、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシの群から選択される１、２または３個の置換基により置換されるフェニルであり、
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ７−アルキルであり、
Ｒ３は、非置換か、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシの群から選択される１、２または３個の置換基により置換される水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ４は、非置換か、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシの群から選択される１、２または３個の置換基により置換されるフェニルであるか；または、ナフチル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−インドール−３−イルであり、
Ｒ５およびＲ６は、互いに他方と独立して水素またはＣ１−Ｃ７−アルキルであり、
Ｒ５およびＲ６のうち少なくとも一方は水素であり、そして
Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルまたはＬ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルである］
で示される、遊離型または薬学的に許容される塩形態の化合物の有効量を対象に投与することを含む、処置の必要な対象における尿失禁を処置する方法を提供する。
【０００３】
もう１つの局面にて、本発明は、尿失禁の処置のための医薬の製造を目的とした、遊離型または薬学的に許容される塩形態の上記式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０００４】
本発明による尿失禁の処置には、対症療法、すなわち確立された症状の処置、ならびに予防的（防止的）処置が含まれる。
本発明により処置される尿失禁は、例えば、急迫性尿失禁、緊張性尿失禁、混合型急迫性／緊張性尿失禁、または神経性尿失禁（排尿筋不安定（unstable detrusor）および排尿筋過反射、膀胱コンプライアンスの低下、切迫感(sensory urgency)、膀胱に関連した内臓痛）であり得る。
【０００５】
本明細書中に用いる用語は、下記の意味を有する：
本明細書中に用いる“Ｃ１−Ｃ７−アルキル”は、１から１７個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチルを示す。好ましくは、Ｃ１−Ｃ７−アルキルは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、とりわけメチルまたはエチルであり、よりとりわけメチルである。
【０００６】
本明細書中に用いる“ハロ”または“ハロゲン”は、元素周期表の第１７族（以前はＶＩＩ族）に属する元素を示し、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。
【０００７】
本明細書中に用いる“ハロフェニル”は、ハロにより一置換されたフェニル、例えば（フルオロ−、クロロ−、ブロモ−またはヨード−）フェニル、好ましくはフルオロフェニルまたはクロロフェニル、とりわけ４−フルオロフェニルまたは４−クロロフェニル、よりとりわけ４−クロロフェニルを示す。
【０００８】
本明細書中に用いる“ジハロフェニル”は、ハロにより二置換されたフェニル、例えばジクロロフェニル、ジフルオロフェニルまたはクロロフルオロフェニル、好ましくはジクロロフェニルまたはジフルオロフェニル、とりわけ３，４−ジクロロフェニルまたは３，４−ジフルオロフェニル、よりとりわけ３，４−ジクロロフェニルを示す。
【０００９】
本明細書中に用いる“トリハロフェニル”は、ハロにより三置換されたフェニル、例えばトリフルオロフェニルまたはトリクロロフェニルを示す。
１−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−インドール−３−イルは、例えば１−メチル−インドール−３−イルである。
【００１０】
Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、および同様にＣ５−Ｃ７−シクロアルキル−は、それぞれの場合に、示した数の環炭素原子を有するシクロアルキルラジカルである。故に、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル、好ましくはシクロヘキシルである。
【００１１】
Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルは、３位にて（アミノ−）置換されたＤ（＋）−イプシロン−カプロラクタム［≒Ｄ−３−アミノ−イプシロン−カプロラクタム＝（Ｒ）−３−アミノ−ヘキサヒドロ−２−アゼピノン］から誘導される以下の基
【化２】
2007509184.tif 000004
に相当する。同様に、Ｌ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルは、３位にて（アミノ−）置換されたＬ（−）−イプシロン−カプロラクタム［≒Ｌ−３−アミノ−イプシロン−カプロラクタム＝（Ｓ）−３−アミノ−ヘキサヒドロ−２−アゼピノン］から誘導される基
【化３】
2007509184.tif 000005
に相当する。
【００１２】
式Ｉの化合物は、式ＩＡ
【化４】
2007509184.tif 000006
［式中、＊はＲ配置を示す］
または式ＩＢ
【化５】
2007509184.tif 000007
［式中、＊はＳ配置を示し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は上記のとおりである］
で示され得る。
【００１３】
式ＩＡの化合物は通常、本発明による使用に好ましい。
塩基性基を有する式Ｉの化合物は、例えば好適な無機酸、例えばハロゲン化水素酸、硫酸またはリン酸との酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩またはリン酸塩を形成し得る。酸性基を含む式Ｉの化合物、塩基との対応する塩はまた、例えば、対応するアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウムあるいはマグネシウム塩、またはアンモニアあるいは有機アミンとの塩、例えばアンモニウム塩であり得る。
【００１４】
本発明は、好ましくは、
Ｒ１が、フェニル、３，５−ビストリフルオロメチル−フェニルまたは３，４，５−トリメトキシフェニルであり、
Ｒ２が、水素またはＣ１−Ｃ７−アルキルであり、
Ｒ３が、水素またはフェニルであり、
Ｒ４が、フェニル、ハロ−フェニル、ジハロ−フェニル、トリハロ−フェニル、２−ナフチル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−インドール−３−イルであり、
Ｒ５およびＲ６が、互いに他方と独立して水素またはＣ１−Ｃ７−アルキルであり、
Ｒ５およびＲ６のうち少なくとも一方が水素であり、そして
Ｒ７が、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルまたはＬ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルである、
式Ｉの化合物の使用に関する。
【００１５】
本発明は、とりわけ、
Ｒ１が、３，５−ビストリフルオロメチル−フェニルであり、
Ｒ２が、水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ３が、水素またはフェニルであり、
Ｒ４が、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、３−フルオロ−４−クロロ−フェニル、３，４，５−トリフルオロ−フェニル、２−ナフチル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１−メチル−インドール−３−イルであり、
Ｒ５およびＲ６が、互いに他方と独立して水素またはメチルであり、
Ｒ５およびＲ６のうち少なくとも一方が水素であり、そして
Ｒ７が、シクロヘキシル、Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルまたはＬ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルである、
式Ｉの化合物の使用に関する。
【００１６】
本発明は、よりとりわけ、
Ｒ１が、３，５−ビストリフルオロメチル−フェニルであり、
Ｒ２が、水素またはメチルであり、
Ｒ３が、水素またはフェニルであり、
Ｒ４が、フェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、２−ナフチル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１−メチル−インドール−３−イルであり、
Ｒ５およびＲ６は水素であり、そして
Ｒ７は、シクロヘキシル、Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルまたはＬ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルである、
式Ｉの化合物の使用に関する。
【００１７】
式Ｉの化合物群が以下の下位群のそれぞれから作製されるべきであることを特記する：
（１）Ｒ７が、Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルである式Ｉの化合物；（２）Ｒ５およびＲ６が水素である式Ｉの化合物；（３）Ｒ１が、フェニル、３，５−ビストリフルオロメチル−フェニルまたは３，４，５−トリメトキシフェニルである式Ｉの化合物；および（４）遊離型、すなわち塩形態ではない式Ｉの化合物。
【００１８】
式Ｉの化合物の特定の例には、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メチル−インドール−３−イル）−ペント−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メチル−インドール−３−イル）−ペント−２−エン酸 Ｎ−［（Ｓ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メチル−インドール−３−イル）−ペント−２−エン酸 Ｎ−シクロヘキシル−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メチル−インドール−３−イル）−２−メチル−ペント−２−エン酸 Ｎ−シクロヘキシル−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メチル−インドール−３−イル）−２−メチル−ペント−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メチル−インドール−３−イル）−２−メチル−ペント−２−エン酸 Ｎ−［（Ｓ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−ベンゾイル−アミノ）−５−（１−メチル−インドール−３−イル）−２−メチル−ペント−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフサ−２−イル）−ペント−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−ベンゾイル）−アミノ−５−（ナフサ−２−イル）−ペント−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフサ−２−イル）−２−メチル−ペント−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３，４，５−トリメトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフサ−２−イル）−２−メチル−ペント−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフサ−２−イル）−２−メチル−ペント−２−エン酸 Ｎ−［（Ｓ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフサ−２−イル）−２−メチル−ペント−２−エン酸 Ｎ−シクロヘキシル−アミド、
【００１９】
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メチル−インドール−３−イル）−ペント−２−エン酸 Ｎ−［（Ｓ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（４−クロロベンジル）−ブト−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（４−クロロベンジル）−ブト−２−エン酸 Ｎ−［（Ｓ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（４−クロロベンジル）−ブト−２−エン酸 Ｎ−シクロヘキシル−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（３，４−ジクロロベンジル）−ブト−２−エン酸 Ｎ−シクロヘキシル−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（３，４−ジフルオロベンジル）−ブト−２−エン酸 Ｎ−シクロヘキシル−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−ペント−２−エン酸 Ｎ−シクロヘキシルアミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−ペント−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（４−クロロベンジル）−２−メチル−ブト−２−エン酸 ［（Ｓ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−エチル−Ｎ’−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロロフェニル）−ペント−２−エン酸 Ｎ−［（Ｓ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
【００２０】
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロロフェニル）−３−メチル−ペント−２−エン酸 Ｎ−シクロヘキシル−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（４−クロロベンジル）−３−メチル−ブト−２−エン酸 ［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（４−クロロベンジル）−ブト−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（３，４−ジクロロベンジル）−ブト−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−および（４Ｓ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（３−フルオロ−４−クロロベンジル）−ブト−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−および（４Ｓ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（３，４−ジフルオロベンジル）−ブト−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−および（４Ｓ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（３，４−ジブロモベンジル）−ブト−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−および（４Ｓ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−ブト−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−および（４Ｓ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（４−フルオロベンジル）−ブト−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−および（４Ｓ）−［Ｎ’−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−Ｎ’−メチル−アミノ］−５，５−ジフェニル−ペント−２−エン酸 Ｎ−［（Ｓ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｓ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）アミノ］−４−（３，４−ジクロロベンジル）−ブト−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）アミノ］−４−（３，４−ジクロロベンジル）−ブト−２−エン酸 Ｎ−［（Ｓ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、ならびに
（４Ｓ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）アミノ］−４−（３，４−ジクロロベンジル）−ブト−２−エン酸 Ｎ−［（Ｓ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド
が含まれる。
【００２１】
本発明は、最も重要なことに（４Ｒ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）アミノ］−４−（３，４−ジクロロベンジル）−ブト−２−エン酸Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、すなわち式
【化６】
2007509184.tif 000008
の化合物の使用に関する。
【００２２】
遊離型または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物は、国際特許出願ＷＯ９８／０７６９４に記載のとおりに製造され得る。そこに記載のように、それらはその水和物の形態であり得、および／または他の溶媒、例えば固体の化合物の結晶化に用いられ得る溶媒を含み得る。
【００２３】
可変基の性質および不斉中心の対応する数、およびまた選択した出発物質および方法により、前記式Ｉの化合物を、立体異性体の混合物の形態、例えばジアステレオマーの混合物またはエナンチオマーの混合物、例えばラセミ体などで得ることができ、可能であれば、純粋な立体異性体の形態で得ることもできる。前記方法またはいくつかの他の方法により得られるジアステレオマーの混合物を、例えば分別結晶化、蒸留および／またはクロマトグラフィーによる既知の方法で構成要素間の物理化学的相違に基づき、慣習的な方法でエナンチオマーの混合物、例えばラセミ体、または個々のジアステレオマーに分けることができる。有利には、より活性な異性体が分離される。
【００２４】
前記方法またはいくつかの他の方法により得られるエナンチオマーの混合物、とりわけラセミ体を既知の方法、例えば、微生物の助けを借りた光学活性溶媒からの再結晶化により、クロマトグラフィーにより、および／または光学活性補助物質、例えば塩基、酸またはアルコールとの反応により、ジアステレオマー塩または官能性誘導体、例えばエステルの混合物を形成させ、それらを分け、そして所望のエナンチオマーの遊離させることにより、個々のエナンチオマーに分離できる。有利には、より活性なエナンチオマーが分離される。
【００２５】
尿失禁の処置にて、遊離型または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物は、何らかの適した経路、例えば、錠剤またはカプセルの形態で経口的に、例えば注射可能な溶液または懸濁液の形態で非経腸的に、例えば注入可能な溶液または懸濁液で膀胱内に、例えば皮膚パッチの形態で経皮的に、または例えば適当な経鼻送達装置、例えば当技術分野で公知のような経鼻スプレーを用いるエアロゾル形態または他の噴霧化可能剤形で経鼻的に投与され得る。
【００２６】
遊離型または塩形態の式Ｉの化合物は、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に医薬組成物で投与され得る。かかる組成物は、国際特許出願ＷＯ９８／０７６９４に記載のとおり、例えばＷＯ９８／０７６９４の実施例ＡからＥに記載のとおりの錠剤、カプセル、注射溶液、注入溶液、あるいは吸入懸濁液、または皮膚パッチであり得、または他の製剤成分および当技術分野で公知の技術を用いて製造され得る。
【００２７】
遊離型または塩形態の式Ｉの化合物の用量は、様々な因子、例えば活性成分の作用の活性および持続時間、処置される状態の重症度、投与の方法、対象の種、性別、年齢および体重および／またはその個体の状態に依存して変化し得る。通常の場合には、ヒトを含む動物への投与、例えば経口投与についての日用量は、体重約７５ｋｇでは、約０．１ｍｇから約１０００ｍｇ、とりわけ約５ｍｇから約２００ｍｇと概算される。その用量は、例えば、単一用量で、または例えば５から１００ｍｇのいくつかの分割用量で投与され得る。
【００２８】
尿失禁の処置にて、式Ｉの化合物またはその塩は、他の薬剤物質と組み合わせて共治療薬として、例えば他の薬剤の治療活性の増強剤として、またはかかる薬剤の必要投与量もしくは副作用の可能性を減ずる手段として用いることができる。該薬剤は同じ組成物中に一緒に存在することができ、または式Ｉの化合物またはその塩を、他の薬物の前、同時または後に別々の形態で投与することができる。他の薬剤は、例えばオキシブチニン、トルテロジン、プロパンテリン、ダリフェナシンおよびジシクロミンなどの抗コリン作用薬；例えばプロピベリンなどの抗コリン作用薬／カルシウムチャネルアンタゴニスト、例えばプラゾシンおよびドキサゾシンなどのアルファ−アドレナリンアンタゴニスト；例えばクレンブテロール、選択的ベータ３アドレナリンアゴニストなどのベータ−アドレナリンアゴニスト；例えばベンラファキシンおよびデュロキセチンなどの選択的ノルエピネフリンおよびセロトニン再取り込み阻害剤、例えばレボキセチンなどの選択的ノルエピネフリン取り込み阻害剤；例えばフルオキセチン、パロキセチンおよびセルトラリンなどの選択的セロトニン再取り込み阻害剤；例えばイミプラミン、デシプラミンおよびアミトリプチリンなどの非選択的モノアミン再吸収阻害剤；例えばフルルビプロフェン、イブプロデンおよびＣＯＸ−２阻害剤などのプロスタグランジン合成阻害剤；例えばデスモプレシンなどのバソプレシン類似体；例えばピナシジルおよびクロムカリム（cromkalim）などのカリウムチャネルアゴニスト；カルシウムチャネルアンタゴニスト；例えばバクロフェンなどのＧＡＢＡ−Ｂアゴニスト；ＣＧＲＰアンタゴニスト；ニューロキニン受容体アンタゴニスト；Ｐ２Ｘアンタゴニスト；例えばニトロフルルビプロフェンなどのＮＯ供与体；例えばカプサイシンおよびレシニフェラトキシンなどのタキキニンアゴニスト；バニロイドＶＲ１アンタゴニスト；カンナビノイドアゴニスト；例えばビンポセチンなどのホスホジエステラーゼ−１阻害剤；および、例えばエストラジオールなどのエストロゲンから選択され得る。
【００２９】
尿失禁の処置にて式Ｉの化合物または上記の組合せの有効性を、（ａ）上記の用量、好ましくは１日あたり２００ｍｇを、一定の期間、例えば２週間、対象へ経口的に投与すること、（ｂ）例えば既知の方法により、例えばBristow SE and Hilton P, Bailliere's Clin. Obstet. Gynecol. 2000, 14:227-249に記載のとおりに、尿意発生時に膀胱を満たす量（膀胱容量）を測定することにより処置期間前および処置期間中に膀胱の測定を行うこと、および／または（ｃ）１日に失禁が起こる回数、夜間頻尿および排尿回数を記録すること（Bristow and Hilton, op. cit.を参照のこと）、そして（ｄ）同じ期間にプラゼボの投与により得られる結果を比較することにより証明することができる。
【００３０】
上記の障害の処置における式Ｉの化合物の有用性は、例えば実施例１に後記のような刺激を受けた排尿のインビボモデル、または例えば実施例２に後記のような単離された排尿筋収縮モデルにて証明され得る。
【００３１】
図１：意識のあるモルモットでの５−ＨＴＰ−刺激を受けた過剰膀胱反応におけるＤＮＫ３３３の阻害効果。
図２：モルモット膀胱由来の縦走筋−神経調製物でのサブスタンスＰ−刺激を受けた排尿筋収縮性におけるＤＮＫ３３３の阻害効果。
【００３２】
本発明は、以下の実施例により説明される。
実施例：
実施例１
意識のあるモルモットにおいて、実験パラダイムを適用して、５−ヒドロキシトリプトファン（５−ＨＴＰ、１０ｍｇ／ｋｇ）の皮下投与を介して排尿を刺激する。排尿頻度および排尿量の両方の測定を、式ＩＩの化合物の効果を定量化するために用いる（Belis, et al 1996）。ビヒクルまたは式ＩＩの化合物（１および３ｍｇ／ｋｇ）を、５−ＨＴＰで刺激する１時間前に経口投与する。ビヒクルおよび式ＩＩの化合物の効果を、４から８匹の動物で１７時間かけて評価する。５−ＨＴＰは、対照動物と比較して、排尿頻度（２．７倍）および排尿量（４．５倍）を著しく増加させる。式ＩＩの化合物は、５−ＨＴＰの刺激による過剰膀胱反応を軽減する。１および３ｍｇ／ｋｇの経口投与にて、排尿頻度が４５．４％±７．１％および２６．２％±７．１％、そして排尿量が３２．９％±４．５％および３６．６％±６．２％、それぞれ減少する（平均±ＳＥＭ）。その効果は、両投与検定（ｐ＜０．０５；ＲＭ  ＡＮＯＶＡ、事後Tukey検定（post-hoc Tukey test））で統計的に有意である。図１も参照のこと。
【表１】
2007509184.tif 000009
【００３３】
実施例２
排尿筋収縮性を、モルモット膀胱由来の縦走筋−神経調製物で試験する（Mackenzie and Burnstock 1984）。器官槽（organ bath）研究にて、等尺性収縮応答をサブスタンスＰ（０．１ｎＭから３０μＭまで）の累積適用により起こす。サブスタンスＰは、濃度依存的方法で収縮を刺激する（ｐＤ２＝６．６８±０．２３；平均±ＳＥＭ；ｎ＝５調製物）。式ＩＩの化合物（１０ｎＭ、１００ｎＭおよび１０００ｎＭ）は、サブスタンスＰ−惹起収縮反応を競合的に阻害する；シルドプロット分析（図２を参照）は、ｐＡ２値７．９７を示す（勾配：−０．９８）。
【００３４】
参考文献：
Belis JA, Curley RM, Lang CM (1996) Bladder dysfunction in the spontaneously diabetic male Abyssinian-Hartley guinea-pig. Pharmacology; 53(1):66-70.  
Mackenzie I, Burnstock G (1984) Neuropeptide action on the guinea-pig bladder; a comparison with the effects of field stimulation and ATP. Eur J Pharmacol;105(1-2):85-94.
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】意識のあるモルモットでの５−ＨＴＰ−刺激を受けた過剰膀胱反応におけるＤＮＫ３３３の阻害効果。
【図２】モルモット膀胱由来の縦走筋−神経調製物でのサブスタンスＰ−刺激を受けた排尿筋収縮性におけるＤＮＫ３３３の阻害効果。
【図１】
2007509184.tif 000016
【図２】
2007509184.tif 000017
【手続補正書】
【提出日】平成18年6月28日(2006.6.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2007509184.tif 000018
［式中、
Ｒ１は、非置換か、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシの群から選択される１、２または３個の置換基により置換されるフェニルであり、
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ７−アルキルであり、
Ｒ３は、非置換か、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシの群から選択される１、２または３個の置換基により置換される水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ４は、非置換か、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシの群から選択される１、２または３個の置換基により置換されるフェニルであるか；または、ナフチル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−インドール−３−イルであり、
Ｒ５およびＲ６は、互いに他方と独立して水素またはＣ１−Ｃ７−アルキルであり、
Ｒ５およびＲ６のうち少なくとも一方は水素であり、そして
Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルまたはＬ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルである］
で示される、遊離型または薬学的に許容される塩形態の化合物の有効量を活性成分として含む尿失禁を処置するための医薬組成物。
【請求項２】
前記式Ｉの化合物が、式ＩＡ
【化２】
2007509184.tif 000019
［式中、＊は、Ｒ配置を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、請求項１に記載のとおりである］
で示される化合物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記式Ｉの化合物が、式ＩＢ
【化３】
2007509184.tif 000020
［式中、＊は、Ｓ配置を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、請求項１に記載のとおりである］
で示される化合物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
Ｒ１が、フェニル、３，５−ビストリフルオロメチル−フェニルまたは３，４，５−トリメトキシフェニルであり、
Ｒ２が、水素またはＣ１−Ｃ７−アルキルであり、
Ｒ３が、水素またはフェニルであり、
Ｒ４が、フェニル、ハロ−フェニル、ジハロ−フェニル、トリハロ−フェニル、２−ナフチル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−インドール−３−イルであり、
Ｒ５およびＲ６は、互いに他方と独立して水素またはＣ１−Ｃ７−アルキルであり、
Ｒ５およびＲ６のうち少なくとも一方は水素であり、そして
Ｒ７は、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルまたはＬ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルである、
請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
Ｒ１が、３，５−ビストリフルオロメチル−フェニルであり、
Ｒ２が、水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ３が、水素またはフェニルであり、
Ｒ４が、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、３−フルオロ−４−クロロ−フェニル、３，４，５−トリフルオロ−フェニル、２−ナフチル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１−メチル−インドール−３−イルであり、
Ｒ５およびＲ６が、互いに他方と独立して水素またはメチルであり、
Ｒ５およびＲ６のうち少なくとも１個が水素であり、そして
Ｒ７が、シクロヘキシル、Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルまたはＬ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルである、
請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
Ｒ１が、３，５−ビストリフルオロメチル−フェニルであり、
Ｒ２が、水素またはメチルであり、
Ｒ３が、水素またはフェニルであり、
Ｒ４が、フェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、２−ナフチル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１−メチル−インドール−３−イルであり、
Ｒ５およびＲ６は水素であり、そして
Ｒ７は、シクロヘキシル、Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルまたはＬ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルである、
請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記式Ｉの化合物が、式ＩＩ
【化４】
2007509184.tif 000021
で示される化合物である、請求項１に記載の組成物。
【国際調査報告】
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2007509184.tif 000023
2007509184.tif 000024
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