(57)【要約】  本発明は、ニューロキニン2（NK2）受容体拮抗作用を有するキノリン誘導体の提供を目的とし、式（Ｉ）2007534638.tif 000519〔式中、R1は、水素原子等を示し；R2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基等を示し；R3は、無置換（すなわち、不在）、水素原子等を示し；R4およびR5は、同一または異なって、それぞれ、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基等を示し；R6は、（置換基を有していてもよい環状基）−カルボニル等を示し；R7、R8、R9およびR10は、同一または異なって、それぞれ、水素原子、ハロゲン等を示し；あるいはR7およびR8、R8およびR9、ならびにR9およびR10は、隣接する炭素原子とともに環を形成してもよく；nは、1ないし5の整数を示し；--- は、無置換（すなわち、不在）または単結合を表し；--- は、単結合または二重結合を表す。〕で表される化合物またはその塩などに関する。【選択図】なし
2007534638.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2007534638.tif 000495
〔式中、
R1は、(1)無置換、(2)水素原子、(3)置換基を有していてもよい炭化水素基または(4)アシルを示し；
R2は、(1)水素原子、(2)置換基を有していてもよい炭化水素基、(3)置換基を有していてもよいヒドロキシ、(4)置換基を有していてもよいアミノ、(5)置換基を有していてもよいチオール、(6)置換基を有していてもよい複素環基または(7)アシルを示し；
R3は、(1)無置換、(2)水素原子、(3)置換基を有していてもよい炭化水素基、(4)置換基を有していてもよいヒドロキシ、(5)置換基を有していてもよいアミノ、(6)置換基を有していてもよいチオールまたは(7)アシルを示し；
R4およびR5は、同一または異なって、それぞれ、(1)水素原子、(2)置換基を有していてもよい炭化水素基、(3)置換基を有していてもよいヒドロキシ、(4)置換基を有していてもよいアミノ、(5)置換基を有していてもよいチオールまたは(6)アシルを示し；
R6は、(1)（置換基を有していてもよい環状基）-カルボニル、(2)置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル、(3)(i)置換基を有していてもよいシクロアルキル、(ii)置換基を有していてもよいアミノおよび(iii)置換基を有していてもよい複素環基から選ばれる置換基を有するアルキルカルボニルまたは(4)置換基を有していてもよい複素環基を示し；
R7、R8、R9およびR10は、同一または異なって、それぞれ、(1)水素原子、(2)ハロゲン、(3)シアノ、(4)ニトロ、(5)置換基を有していてもよい炭化水素基、(6)置換基を有していてもよいヒドロキシ、(7)置換基を有していてもよいアミノ、(8)置換基を有していてもよいチオール、(9)置換基を有していてもよい複素環基または(10)アシルを示すか；あるいは
R7およびR8、R8およびR9、ならびにR9およびR10は、隣接する炭素原子とともに環を形成してもよく；
nは、1ないし5の整数を示し；
--- は、無置換または単結合を表し；そして
--- は、単結合または二重結合を表す。〕で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
R6が、(1)（置換基を有していてもよい環状基）-カルボニル、(2)置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル、(3)(i)置換基を有していてもよいシクロアルキルおよび(ii)置換基を有していてもよいアミノから選ばれる置換基を有するアルキルカルボニルまたは(4)置換基を有していてもよい複素環基である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R1が、
(1)無置換、
(2)水素原子、
(3)C1-6アルキル、
(4)C7-12アラルキル、または
(5)C1-6アルキル-カルボニルを示し；
R2が、
(1)水素原子、
(2)(1')ヒドロキシ、(2')C1-6アルコキシ、(3')C7-12アラルキルオキシ、(4')モノ-もしくはジ-C1-6アルキルアミノ、(5')N-C1-6アルコキシ-カルボニル-N-C1-6アルキルアミノ、(6’)アミノ、(7’)ハロゲンを1ないし3個有していてもよいC1-6アルキル-カルボニルアミノ、(8’)C7-12アラルキルオキシ-カルボニルアミノおよび(9’)ハロゲンを1ないし3個有していてもよいC1-6アルコキシ-カルボニルアミノから選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC1-6アルキル、
(3)C3-8シクロアルキル、
(4)(1')ハロゲン、(2')ハロゲンを1ないし3個有していてもよいC1-6アルキル、(3')シアノ、(4')C1-6アルコキシ-カルボニルおよび(5’)C1-6アルキル-チオから選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC6-10アリール、
(5)C1-6アルコキシ-カルボニル、または
(6)(1')ヒドロキシ、(2')C1-6アルキル-カルボニルオキシを有していてもよいC1-6アルキル、(3')C1-6アルコキシを有していてもよいC7-1９アラルキル、(4')C7-12アラルキルオキシ、(5’)C7-12アラルキルオキシ-カルボニル、(6’)モノ-C1-6アルキル-カルバモイルおよび(7’)C1-6アルコキシ-カルボニルから選ばれる置換基を有していてもよい5または6員の複素環基を示し；
R3が、
(1)無置換、
(2)水素原子、または
(3)C1-6アルキルを示し；
R4が、水素原子を示し；
R5が、水素原子を示し；
R6が、(1)式
【化２】
2007534638.tif 000496
〔式中、環Aは、シクロペンタン、シクロヘキサンまたはビシクロ[2.2.2]オクタンを示し；
R11は、
(1')アミノ、
(2')C7-12アラルキルアミノ、
(3')(1'')ハロゲン、(2'')ヒドロキシ、(3'')C1-6アルコキシ-カルボニル、(4'')ヒドロキシで置換されていてもよいモノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ、(5'')モルホリノ、(6’’)C1-6アルキル-カルボニルアミノ、(7’’)カルバモイルアミノ、(8’’)5または6員の芳香族複素環基、(9’’)C6-10アリールアミノ、(10’’)（5または6員の芳香族複素環基）-カルボニルアミノおよび(11’’)C1-6アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよいC1-6アルキル-カルボニルアミノ、
(4’)(1’’)ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシおよびハロゲノ-C1-6アルキルから選ばれる置換基を有していてもよいC6-10アリールならびに(2’’)C1-6アルキルを有していてもよい5または6員の芳香族複素環基から選ばれる置換基を有していてもよいC2-6アルケニル-カルボニルアミノ、
(5')C3-8シクロアルキル-カルボニルアミノ、
(6')(1'')ハロゲン、(2'')シアノ、(3'')アミノまたはC1-6アルキル-カルボニルアミノを有していてもよいC1-6アルキル、(4'')ハロゲノ-C1-6アルキル、(5'')ヒドロキシ-C1-6アルキル、(6'')C1-6アルコキシ、(7'')カルボキシ、(8'')C1-6アルコキシ-カルボニル、(9’’)ヒドロキシまたはC1-6アルコキシを有していてもよいモノ-もしくはジ-C1-6アルキルアミノ、(10’’)カルバモイル、(11’’)ハロゲノ-C1-6アルコキシ、(12’’)C1-6アルキル-カルボニルアミノ、(13’’)アミノスルホニル、(14’’)C1-6アルキル-スルホニルおよび(15’’)C1-6アルキルおよびオキソから選ばれる置換基を有していてもよい、5または6員の複素環基、またはベンゼン環および5または6員の複素環との縮合環基から選ばれる置換基を有していてもよい、C6-10アリール-カルボニルアミノ、
(7')C7-12アラルキル-カルボニルアミノ、
(8')C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ、
(9')(1’’)アミノ、(2’’)C1-6アルキル、(3’’)ハロゲノ-C1-6アルキル、(4’’)C6-10アリール、(5’’)オキソおよび(6’’)C1-6アルキルを有していてもよい５もしくは６員の複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい、（5または6員の複素環基、あるいはベンゼン環および5または6員の複素環との縮合環基）-カルボニルアミノ、
(10')C6-10アリール-スルホニルアミノ、
(11’)カルバモイルカルボニルアミノ、
(12')(1'')ヒドロキシ、(2'')カルボキシ、(3'')C1-6アルコキシ、(4'')C1-6アルコキシ-カルボニル、(5’’)C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ、(6’’)アミノ、(7’’)ハロゲン、(8’’)カルバモイル、(9’’)C1-6アルキルスルホニル、(10’’)オキソで置換されていてもよい複素環基および(11’’)C1-6アルキル−カルボニルアミノから選ばれる置換基を有していてもよい3-C1-6アルキル-ウレイド、
(13')3-C3-8シクロアルキル-ウレイド、
(14')(1'')ハロゲン、(2'')シアノ、(3'')ハロゲノ-C1-6アルキル、(4'')C1-6アルキル、(5'')C1-6アルコキシ、(6'')メチレンジオキシ、(7’’)C1-6アルコキシ-カルボニル、(8’’)カルバモイルおよび(9’’)5または6員の芳香族複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい3-C6-10アリール-ウレイド、
(15')3-C1-6アルキル-3-C6-10アリール-ウレイド、
(16')(1'')ハロゲンおよび(2'')C1-6アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよい3-C7-12アラルキル-ウレイド、
(17’)3-C1-6アルコキシ-ウレイド、
(18’)3-C6-10アリールスルホニル-ウレイド、
(19')５または６員の複素環基を有していてもよい、3-（5もしくは6員の複素環基、またはベンゼン環および5もしくは6員の複素環との縮合環基）-ウレイド、
(20')C1-6アルキル-カルボニルを有していてもよいピペリジルウレイド、または(21')フタルイミドを示す。〕で表される基、
(2)式
【化３】
2007534638.tif 000497
〔式中、R12は、(1')水素原子、(2')ハロゲノ-C1-6アルキルを有していてもよいC6-10アリール-カルボニル、(3')C7-12アラルキル-オキシカルボニルまたは(4’)C6-10アリール-アミノカルボニルを示し；
mは、0または1を示し；
pは、0または1を示す。〕で表される基、
(3)式
【化４】
2007534638.tif 000498
〔式中、R13は、C6-10アリール-カルボニルを示す。〕で表される基、
(4)式
【化５】
2007534638.tif 000499
〔式中、環Bは、アミノでそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジン環またはピペリジン環を示し；R14は、(1')水素原子、(2')C7-12アラルキル、(3')C1-6アルキル-カルボニル、(4')C6-10アリール-カルボニル、(5')C7-12アラルキル-カルボニル、(6')C1-6アルコキシ-カルボニルまたは(7')C7-12アラルキル-カルバモイルを示す。〕で表される基、
(5)(1')カルボキシ、(2')C1-6アルコキシ-カルボニルおよび(3')C6-10アリール-アミノカルボニルから選ばれる置換基を有していてもよいC2-6アルケニル-カルボニル、
(6)(1')アミノ、(2')C6-10アリール-カルボニルアミノ、(3')C1-6アルコキシ-カルボニルアミノおよび(4’)オキソでそれぞれ置換されていてもよい、5もしくは6員の複素環基、またはベンゼン環および5もしくは6員の複素環との縮合環基から選ばれる置換基を有するC1-6アルキル-カルボニル、
(7)1,2,3,4-テトラヒドロナフチルカルボニル、
(8)C7-12アラルキルを有するピロリジニル、または
(9)式
【化６】
2007534638.tif 000500
〔式中、
R15は、C6-10アリール-カルボニルを示し；
ｒは、0または1を示し；
ｓは0または1を示す。〕で表される基を示し；
R7が、水素原子を示し；
R8が、(1)水素原子、(2)ハロゲン、(3)シアノ、(4)ハロゲンを1ないし3個有していてもよいC1-6アルキル、(5)C6-10アリール-カルボニル、(6)C1-6アルコキシ、(7)C6-10アリールオキシまたは(8)スルファモイルを示し；
R9が、(1)水素原子、(2)ハロゲン、(3)シアノ、(4)C1-6アルキルまたは(5)C1-6アルコキシを示し；
R10が、(1)水素原子、(2)ハロゲン、(3)C1-6アルキルまたは(4)C1-6アルコキシを示し；そして
nが、2または3である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
R1が、
(1)無置換、
(2)水素原子、
(3)C1-6アルキル、または
(4)C1-6アルキル-カルボニルを示し；
R2が、
(1)水素原子、
(2)(1')ヒドロキシ、(2')C1-6アルコキシ、(3')C7-12アラルキルオキシ、(4')モノ-C1-6アルキルアミノおよび(5')N-C1-6アルコキシ-カルボニル-N-C1-6アルキルアミノから選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC1-6アルキル、
(3)C3-8シクロアルキル、
(4)(1')ハロゲン、(2')ハロゲンを1ないし3個有していてもよいC1-6アルキル、(3')シアノおよび(4')C1-6アルコキシ-カルボニルから選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC6-10アリール、または
(5)(1')ヒドロキシ、(2')C1-6アルキル-カルボニルオキシを有していてもよいC1-6アルキル、(3')C1-6アルコキシを有していてもよいC7-12アラルキルおよび(4')C7-12アラルキルオキシから選ばれる置換基を有していてもよい5または6員の芳香族複素環基を示し；
R3が、
(1)無置換、
(2)水素原子、または
(3)C1-6アルキルを示し；
R4が、水素原子を示し；
R5が、水素原子を示し；
R6が、
(1)式
【化７】
2007534638.tif 000501
〔式中、
環Aは、シクロペンタン、シクロヘキサンまたはビシクロ[2.2.2]オクタンを示し；
R11は、(1')アミノ、(2')C7-12アラルキルアミノ、(3')(1'')ハロゲン、(2'')ヒドロキシ、(3'')C1-6アルコキシ-カルボニル、(4'')ジ-C1-6アルキルアミノおよび(5'')モルホリノから選ばれる置換基を有していてもよいC1-6アルキル-カルボニルアミノ、(4')C3-8シクロアルキル-カルボニルアミノ、(5')(1'')ハロゲン、(2'')シアノ、(3'')C1-6アルキル、(4'')ハロゲノ-C1-6アルキル、(5'')ヒドロキシ-C1-6アルキル、(6'')C1-6アルコキシ、(7'')カルボキシおよび(8'')C1-6アルコキシ-カルボニルから選ばれる置換基を有していてもよいC6-10アリール-カルボニルアミノ、(6')C7-12アラルキル-カルボニルアミノ、(7')C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ、(8')（5または6員の芳香族複素環基）-カルボニルアミノ、(9')ピペリジノカルボニルアミノ、(10')C6-10アリール-スルホニルアミノ、(11')(1'')ヒドロキシ、(2'')カルボキシ、(3'')C1-6アルコキシおよび(4'')C1-6アルコキシ-カルボニルから選ばれる置換基を有していてもよい3-C1-6アルキル-ウレイド、(12')3-C3-8シクロアルキル-ウレイド、(13')(1'')ハロゲン、(2'')シアノ、(3'')ハロゲノ-C1-6アルキル、(4'')C1-6アルキル、(5'')C1-6アルコキシおよび(6'')メチレンジオキシから選ばれる置換基を有していてもよい3-C6-10アリール-ウレイド、(14')(1'')ハロゲンおよび(2'')C1-6アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよい3-C7-12アラルキル-ウレイド、
(15')3-（5または6員の芳香族複素環基）-ウレイド、(16')C1-6アルキル-カルボニルを有していてもよいピペリジノウレイドまたは(17')フタルイミドを示す。〕で表される基、
(2)式
【化８】
2007534638.tif 000502
〔式中、R12は、(1')水素原子、(2')ハロゲノ-C1-6アルキルを有していてもよいC6-10アリール-カルボニルまたは(3')C7-12アラルキル-オキシカルボニルを示し；
mは、0または1を示し；そして
pは、0または1を示す。〕で表される基、
(3)式
【化９】
2007534638.tif 000503
〔式中、R13は、C6-10アリール-カルボニルを示す。〕で表される基、
(4)式
【化１０】
2007534638.tif 000504
〔式中、
環Bは、ピロリジン環またはピペリジン環を示し；
R14は、(1')水素原子、(2')C7-12アラルキル、(3')C1-6アルキル-カルボニル、(4')C6-10アリール-カルボニル、(5')C7-12アラルキル-カルボニルまたは(6')C1-6アルコキシ-カルボニルを示す。〕で表される基、
(5)(1')カルボキシ、(2')C1-6アルコキシ-カルボニルおよび(3')C6-10アリール-アミノカルボニルから選ばれる置換基を有していてもよいC2-6アルケニル-カルボニル、
(6)(1')アミノ、(2')C6-10アリール-カルボニルアミノおよび(3')C1-6アルコキシ-カルボニルアミノから選ばれる置換基を有するC1-6アルキル-カルボニル、
(7)1,2,3,4-テトラヒドロナフチルカルボニル、または
(8)C7-12アラルキルを有するピロリジニルを示し；
R7が、水素原子を示し；
R8が、(1)水素原子、(2)ハロゲン、(3)シアノ、(4)ハロゲンを1ないし3個有していてもよいC1-6アルキル、(5)C6-10アリール-カルボニル、(6)C1-6アルコキシまたは(7)C6-10アリールオキシを示し；
R9が、(1)水素原子、(2)ハロゲン、(3)シアノ、(4)C1-6アルキルまたは(5)C1-6アルコキシを示し；
R10が、(1)水素原子、(2)ハロゲン、(3)C1-6アルキルまたは(4)C1-6アルコキシを示し；そして
nが、2または3である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項５】
R1が、水素原子である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項６】
R2が、(1)(1')C1-6アルコキシおよび(2')モノ-C1-6アルキルアミノから選ばれる置換基を有していてもよいC1-6アルキル、(2)C3-8シクロアルキル、(3)ハロゲンを有していてもよいC6-10アリールまたは(4)C1-6アルキルを有していてもよい5または6員の芳香族複素環基である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項７】
R3が、(1)水素原子または(2)C1-6アルキルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項８】
R6が、
(1)式
【化１１】
2007534638.tif 000505
〔式中、
環A'は、シクロヘキサンまたはビシクロ[2.2.2]オクタンを示し、
R11'は、(1')(1'')ハロゲン、(2'')ヒドロキシ、(3'')C1-6アルコキシ-カルボニルおよび(4'')モルホリノから選ばれる置換基を有していてもよいC1-6アルキル-カルボニル、(2')(1'')ハロゲン、(2'')シアノ、(3'')C1-6アルキル、(4'')ハロゲノ-C1-6アルキル、(5'')ヒドロキシ-C1-6アルキル、(6'')C1-6アルコキシおよび(7'')C1-6アルコキシ-カルボニルから選ばれる置換基を有していてもよいC6-10アリール-カルボニル、(3')C7-12アラルキル-カルボニル、(4')（5または6員の芳香族複素環基）-カルボニル、(5')(1'')ヒドロキシ、(2'')C1-6アルコキシおよび(3'')C1-6アルコキシ-カルボニルから選ばれる置換基を有していてもよいC1-6アルキル-アミノカルボニル、(6')C3-8シクロアルキル-アミノカルボニル、(7')(1'')ハロゲン、(2'')シアノ、(3'')ハロゲノ-C1-6アルキル、(4'')C1-6アルキル、(5'')C1-6アルコキシおよび(6'')メチレンジオキシから選ばれる置換基を有していてもよいC6-10アリール-アミノカルボニル、(8')(1'')ハロゲンおよび(2'')C1-6アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよいC7-12アラルキル-アミノカルボニル、(9')（5または6員の芳香族複素環基）-アミノカルボニルまたは(10')C1-6アルキル-カルボニルを有していてもよいピペリジノアミノカルボニルを示す。〕で表される基、あるいは
(2)式
【化１２】
2007534638.tif 000506
〔式中、R12'は、C6-10アリール-カルボニルを示す。〕で表される基である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項９】
R8が、水素原子またはハロゲンである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項１０】
R9が、水素原子またはハロゲンである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項１１】
R10が、水素原子またはハロゲンである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項１２】
nが、2である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項１３】
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-イミダゾール-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3，2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド、
N-フェニル-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)尿素、
2-メチル-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-プロピル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキサミド、
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-カルボキサミド、
4-(1H-イミダゾール-2-イル)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド、
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-N'-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]尿素、または
4-シアノ-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-イミダゾール-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド。
【請求項１４】
[１]式(II)
【化１３】
2007534638.tif 000507
〔式中の各記号は請求項１における記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩、
式(III)
【化１４】
2007534638.tif 000508
〔式中、Ｒ２は、請求項１における記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩、および
式(IV)
【化１５】
2007534638.tif 000509
〔式中、Ｐは保護基を示し、その他の記号は請求項１における記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩を縮合反応に付して、式(Ia)
【化１６】
2007534638.tif 000510
〔式中の各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩を得、次いで、保護基Ｐを除去する工程、あるいは、
[２]式(II)
【化１７】
2007534638.tif 000511
〔式中の各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩、
式(III)
【化１８】
2007534638.tif 000512
〔式中、Ｒ２は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩、および
式(V)
【化１９】
2007534638.tif 000513
〔式中、Ｒは同一または異なって、それぞれ、Ｃ１−６アルキルを示し、Ｐ’は、保護基を示し、ｎは、請求項１における記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩を縮合反応に付して、式(Ib)
【化２０】
2007534638.tif 000514
〔式中の各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩を得、次いで、保護基Ｐ’を除去する工程、および、
上記［１］または［２］で得られる式(VI)
【化２１】
2007534638.tif 000515
〔式中の各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩を、
式(VII)
【化２２】
2007534638.tif 000516
〔式中、Ｒ６’は、(1)（置換基を有していてもよい環状基）−カルボニル、(2)置換基を有していてもよいアルケニルカルボニルまたは(3)(i)置換基を有していてもよいシクロアルキルおよび(ii)置換基を有していてもよいアミノから選ばれる置換基を有するアルキルカルボニルを示す。〕で表される化合物またはその塩と反応させる工程を包含する、式(Ic)
【化２３】
2007534638.tif 000517
〔式中の各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項１５】
式
【化２４】
2007534638.tif 000518
〔式中、
nは、1ないし5の整数を示し；
--- は、単結合または二重結合を表す。〕で表される部分構造を有する化合物またはその塩を含有してなるNK2受容体拮抗剤。
【請求項１６】
請求項１または２記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項１７】
請求項１または２記載の化合物あるいはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
【請求項１８】
NK2受容体拮抗剤である、請求項１７記載の医薬。
【請求項１９】
機能性消化管疾患の予防・治療剤である、請求項１７記載の医薬。
【請求項２０】
過敏性腸症候群または潰瘍のない消化不良の予防・治療剤である、請求項１７記載の医薬。
【請求項２１】
哺乳動物に対し、有効量の請求項１または２記載の化合物あるいはそのプロドラッグを投与する工程を包含する、NK2受容体拮抗方法。
【請求項２２】
哺乳動物に対し、有効量の請求項１または２記載の化合物あるいはそのプロドラッグを投与する工程を包含する、機能性消化管疾患の予防・治療方法。
【請求項２３】
NK2受容体拮抗剤を製造するための、請求項１または２記載の化合物あるいはそのプロドラッグの使用。
【請求項２４】
機能性消化管疾患の予防・治療剤を製造するための、請求項１または２記載の化合物あるいはそのプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有する新規縮合キノリン化合物、その製造方法、該化合物を含む医薬組成物ならびに医薬における該化合物の使用などに関する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
タキキニンとは、一群の神経ペプチドの総称であり、哺乳動物ではサブスタンスP（以下、SP）、ニューロキニンA（以下、NKAと略す）およびニューロキニンB（以下、NKBと略す）が知られている。これらのペプチドは生体内に存在するそれぞれの受容体（ニューロキニン1、ニューロキニン2、ニューロキニン3、以下それぞれNK1、NK2、NK3と略す）に結合することによって、さまざまな生物活性を発揮することが知られている。
【０００３】
特に、NK2受容体の拮抗薬は、ニューロキニンA依存性の病理の予防及び治療に有用であると考えられるが、それらは、肺疾患（特に、喘息の気管支痙攣、咳、慢性閉塞性肺疾患並びに肺過敏）、胃腸管疾患（特に、腸管痙攣、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍のない消化不良、胃食道逆流症及びGI管障害）、中枢神経疾患（例、鬱、不安症）、泌尿器疾患（例、排尿障害）、鎮痛疾患（例、神経性疼痛、リウマチなどの炎症性疾患に伴う疼痛など）などの疾患の予防及び治療において有用であると考えられる（Expert Opin. Ther. Targets、2003年、7巻(3)、343頁）。
【０００４】
これまで、NK2受容体の選択的ペプチド拮抗剤が知られている（Br. J. Pharmacol.,1990年, 100巻, 588-592頁および国際公開第WO 97/31941号パンフレット）。しかしながら、これら公知のペプチド性NK2拮抗薬は、活性が弱く、また、代謝的に不安定であることから、実用的な予防薬又は治療薬として供するのは難しい。
【０００５】
選択的非ペプチド系NK2受容体拮抗薬としては、SR 48968（Brit. J. Pharmacol. 1992年、105巻、 77頁）、GR-159897（Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994年, 4巻, 1951頁）、CP 96345（Science, 1991年, 251巻, 435頁）、RP 67580 （Proc. Nat. Acad. Sci. 1991, 88巻, 10208頁）、ZD 7944（Abstracts of Papers, Part 1, 214thNational Meeting of the American Chemical Society, Las Vegas, NV, Sept 7-11, 1997年, MEDI 264）、国際公開第WO 02/38547号パンフレット、国際公開第WO 02/38548号パンフレット、国際公開第WO 02/083663号パンフレット、国際公開第WO 02/083664号パンフレット等が知られている。
【０００６】
また、含窒素複素環と縮合してなるキノリン誘導体としては、J. Org. Chem., 2000, 65, 655-666；J. Org. Chem., 2003, 68, 442-451；Org. Lett., 2001, 3, 2189-2191；Org. Lett., 2001, 3, 4217-4220；Tetrahedron 57, 2001, 5615-5624；Tetrahedron Letters 40, 1999, 1215-1218；Tetrahedron Letters 40, 1999, 3339-3342；Heterocycles, 2004, 63, 1685-1712および米国特許第5,288,725号明細書などに記載の化合物が知られている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
現在、NK2受容体の過剰刺激によると考えられる上記の種々の疾患治療薬として、強力なNK2受容体拮抗作用を有し、安全でかつ持続性（例、吸収性、代謝、生体内動態）に優れた化合物はまだ見出されていない。従って、既知のNK2受容体拮抗薬とは異なる新規な化学構造を有し、該病態の予防薬又は治療薬として十分に満足できる化合物と同様に、該化合物を有効成分として含む医薬組成物の開発が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、既知のNK2受容体拮抗薬とは異なる新規な化学構造を有し、優れたNK2受容体拮抗作用を示し、かつ安全性や持続性（例、吸収性、代謝、体内動態）等の点から臨床上十分に満足できる化合物、該化合物を有効成分として含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
すなわち本発明は、以下の［１］〜［２４］などに関する。
【００１０】
［１］式（Ｉ）
【００１１】
【化１】
2007534638.tif 000003
【００１２】
〔式中、
R1は、(1)無置換（すなわち、不在）、(2)水素原子、(3)置換基を有していてもよい炭化水素基または(4)アシルを示し；
【００１３】
R2は、(1)水素原子、(2)置換基を有していてもよい炭化水素基、(3)置換基を有していてもよいヒドロキシ、(4)置換基を有していてもよいアミノ、(5)置換基を有していてもよいチオール、(6)置換基を有していてもよい複素環基または(7)アシルを示し；
【００１４】
R3は、(1)無置換（すなわち、不在）、(2)水素原子、(3)置換基を有していてもよい炭化水素基、(4)置換基を有していてもよいヒドロキシ、(5)置換基を有していてもよいアミノ、(6)置換基を有していてもよいチオールまたは(7)アシルを示し；
【００１５】
R4およびR5は、同一または異なって、それぞれ、(1)水素原子、(2)置換基を有していてもよい炭化水素基、(3)置換基を有していてもよいヒドロキシ、(4)置換基を有していてもよいアミノ、(5)置換基を有していてもよいチオールまたは(6)アシルを示し；
【００１６】
R6は、(1)（置換基を有していてもよい環状基）-カルボニル、(2)置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル、(3)(i)置換基を有していてもよいシクロアルキル、(ii)置換基を有していてもよいアミノおよび(iii)置換基を有していてもよい複素環基から選ばれる置換基を有するアルキルカルボニルまたは(4)置換基を有していてもよい複素環基を示し；
【００１７】
R7、R8、R9およびR10は、同一または異なって、それぞれ、(1)水素原子、(2)ハロゲン、(3)シアノ、(4)ニトロ、(5)置換基を有していてもよい炭化水素基、(6)置換基を有していてもよいヒドロキシ、(7)置換基を有していてもよいアミノ、(8)置換基を有していてもよいチオール、(9)置換基を有していてもよい複素環基または(10)アシルを示すか；あるいは
R7およびR8、R8およびR9、ならびにR9およびR10は、隣接する炭素原子とともに環を形成してもよく；
【００１８】
nは、1ないし5の整数を示し；
--- は、無置換（すなわち、不在）または単結合を表し；そして；
--- は、単結合または二重結合を表す。〕で表される化合物（以下、化合物(I)と略記することがある）、またはその塩。
【００１９】
［２］R6が、(1)（置換基を有していてもよい環状基）-カルボニル、(2)置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル、(3)(i)置換基を有していてもよいシクロアルキルおよび(ii)置換基を有していてもよいアミノから選ばれる置換基を有するアルキルカルボニルまたは(4)置換基を有していてもよい複素環基である、上記［１］記載の化合物。
【００２０】
［３］R1が、
(1)無置換、
(2)水素原子、
(3)C1-6アルキル、
(4)C7-12アラルキル、または
(5)C1-6アルキル-カルボニルを示し；
【００２１】
R2が、
(1)水素原子、
(2)(1')ヒドロキシ、(2')C1-6アルコキシ、(3')C7-12アラルキルオキシ、(4')モノ-もしくはジ-C1-6アルキルアミノ、(5')N-C1-6アルコキシ-カルボニル-N-C1-6アルキルアミノ、(6’)アミノ、(7’)ハロゲンを1ないし3個有していてもよいC1-6アルキル-カルボニルアミノ、(8’)C7-12アラルキルオキシ-カルボニルアミノおよび(9’)ハロゲンを1ないし3個有していてもよいC1-6アルコキシ-カルボニルアミノから選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC1-6アルキル、
(3)C3-8シクロアルキル、
(4)(1')ハロゲン、(2')ハロゲンを1ないし3個有していてもよいC1-6アルキル、(3')シアノ、(4')C1-6アルコキシ-カルボニルおよび(5’)C1-6アルキル-チオから選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC6-10アリール、
(5)C1-6アルコキシ-カルボニル、または
(6)(1')ヒドロキシ、(2')C1-6アルキル-カルボニルオキシを有していてもよいC1-6アルキル、(3')C1-6アルコキシを有していてもよいC7-1９アラルキル、(4')C7-12アラルキルオキシ、(5’)C7-12アラルキルオキシ-カルボニル、(6’)モノ-C1-6アルキル-カルバモイルおよび(7’)C1-6アルコキシ-カルボニルから選ばれる置換基を有していてもよい5または6員の複素環基を示し；
【００２２】
R3が、
(1)無置換、
(2)水素原子、または
(3)C1-6アルキルを示し；
R4が、水素原子を示し；
R5が、水素原子を示し；
【００２３】
R6が、
【００２４】
(1)式
【００２５】
【化２】
2007534638.tif 000004
【００２６】
〔式中、環Aは、シクロペンタン、シクロヘキサンまたはビシクロ[2.2.2]オクタンを示し；
【００２７】
R11は、
(1')アミノ、
(2')C7-12アラルキルアミノ、
(3')(1'')ハロゲン、(2'')ヒドロキシ、(3'')C1-6アルコキシ-カルボニル、(4'')ヒドロキシで置換されていてもよいモノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ、(5'')モルホリノ、(6’’)C1-6アルキル-カルボニルアミノ、(7’’)カルバモイルアミノ、(8’’)5または6員の芳香族複素環基、(9’’)C6-10アリールアミノ、(10’’)（5または6員の芳香族複素環基）-カルボニルアミノおよび(11’’)C1-6アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよい、C1-6アルキル-カルボニルアミノ、
【００２８】
(4’)(1’’)ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシおよびハロゲノ-C1-6アルキルから選ばれる置換基を有していてもよいC6-10アリールおよび(2’’)C1-6アルキルを有していてもよい5または6員の芳香族複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい、C2-6アルケニル-カルボニルアミノ、
(5')C3-8シクロアルキル-カルボニルアミノ、
(6')(1'')ハロゲン、(2'')シアノ、(3'')アミノまたはC1-6アルキル-カルボニルアミノを有していてもよいC1-6アルキル、(4'')ハロゲノ-C1-6アルキル、(5'')ヒドロキシC1-6アルキル、(6'')C1-6アルコキシ、(7'')カルボキシ、(8'')C1-6アルコキシ-カルボニル、(9’’)ヒドロキシまたはC1-6アルコキシを有していてもよいモノ-もしくはジ-C1-6アルキルアミノ、(10’’)カルバモイル、(11’’)ハロゲノ-C1-6アルコキシ、(12’’)C1-6アルキル-カルボニルアミノ、(13’’)アミノスルホニル、(14’’)C1-6アルキル-スルホニルおよび(15’’)C1-6アルキルおよびオキソから選ばれる置換基を有していてもよい、5または6員の複素環基、またはベンゼン環と5もしくは6員の複素環との縮合環基から選ばれる置換基を有していてもよい、C6-10アリール-カルボニルアミノ、
【００２９】
(7')C7-12アラルキル-カルボニルアミノ、
(8')C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ、
(9')(1’’)アミノ、(2’’)C1-6アルキル、(3’’)ハロゲノ-C1-6アルキル、(4’’)C6-10アリール、(5’’)オキソおよび(6’’)C1-6アルキルを有していてもよい５または６員の複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい、（5もしくは6員の複素環基、またはベンゼン環と5もしくは6員の複素環との縮合環基）-カルボニルアミノ、
【００３０】
(10')C6-10アリール-スルホニルアミノ、
(11’)カルバモイルカルボニルアミノ、
(12')(1'')ヒドロキシ、(2'')カルボキシ、(3'')C1-6アルコキシ、(4'')C1-6アルコキシ-カルボニル、(5’’)C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ、(6’’)アミノ、(7’’)ハロゲン、(8’’)カルバモイル、(9’’)C1-6アルキルスルホニル、(10’’)オキソで置換されていてもよい複素環基および(11’’)C1-6アルキル−カルボニルアミノから選ばれる置換基を有していてもよい、3-C1-6アルキル-ウレイド、
(13')3-C3-8シクロアルキル-ウレイド、
(14')(1'')ハロゲン、(2'')シアノ、(3'')ハロゲノ-C1-6アルキル、(4'')C1-6アルキル、(5'')C1-6アルコキシ、(6'')メチレンジオキシ、(7’’)C1-6アルコキシ-カルボニル、(8’’)カルバモイルおよび(9’’)5または6員の芳香族複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい、3-C6-10アリール-ウレイド、
【００３１】
(15')3-C1-6アルキル-3-C6-10アリール-ウレイド、
(16')(1'')ハロゲンおよび(2'')C1-6アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよい、3-C7-12アラルキル-ウレイド、
(17’)3-C1-6アルコキシ-ウレイド、
(18’)3-C6-10アリールスルホニル-ウレイド、
(19')５または６員の複素環基を有していてもよい、3-（5もしくは6員の複素環基、またはベンゼン環と5もしくは6員の複素環との縮合環基）-ウレイド、
(20')C1-6アルキル-カルボニルを有していてもよいピペリジルウレイド、または(21')フタルイミドを示す。〕で表される基、
【００３２】
(2)式
【００３３】
【化３】
2007534638.tif 000005
【００３４】
〔式中、
R12は、(1')水素原子、(2')ハロゲノ-C1-6アルキルを有していてもよいC6-10アリール-カルボニル、(3')C7-12アラルキル-オキシカルボニルまたは(4’)C6-10アリール-アミノカルボニルを示し；
mは、0または1を示し；
pは、0または1を示す。〕で表される基、
【００３５】
(3)式
【００３６】
【化４】
2007534638.tif 000006
【００３７】
〔式中、R13は、C6-10アリール-カルボニルを示す。〕で表される基、
【００３８】
(4)式
【００３９】
【化５】
2007534638.tif 000007
【００４０】
〔式中、
環Bは、アミノでそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジン環またはピペリジン環を示し；
R14は、(1')水素原子、(2')C7-12アラルキル、(3')C1-6アルキル-カルボニル、(4')C6-10アリール-カルボニル、(5')C7-12アラルキル-カルボニル、(6')C1-6アルコキシ-カルボニルまたは(7')C7-12アラルキル-カルバモイルを示す。〕で表される基、
【００４１】
(5)(1')カルボキシ、(2')C1-6アルコキシ-カルボニルおよび(3')C6-10アリール-アミノカルボニルから選ばれる置換基を有していてもよいC2-6アルケニル-カルボニル、
(6)(1')アミノ、(2')C6-10アリール-カルボニルアミノ、(3')C1-6アルコキシ-カルボニルアミノおよび(4’)オキソでそれぞれ置換されていてもよい、5もしくは6員の複素環基、またはベンゼン環と5もしくは6員の複素環との縮合環基から選ばれる置換基を有するC1-6アルキル-カルボニル、
(7)1,2,3,4-テトラヒドロナフチルカルボニル、
(8)C7-12アラルキルを有するピロリジニル、または
【００４２】
(9)式
【００４３】
【化６】
2007534638.tif 000008
【００４４】
〔式中、
R15は、C6-10アリール-カルボニルを示し；
ｒは、0または1を示し；
ｓは、0または1を示す。〕で表される基を示し；
【００４５】
R7が、水素原子を示し；
R8が、(1)水素原子、(2)ハロゲン、(3)シアノ、(4)ハロゲンを1ないし3個有していてもよいC1-6アルキル、(5)C6-10アリール-カルボニル、(6)C1-6アルコキシ、(7)C6-10アリールオキシまたは(8)スルファモイルを示し；
R9が、(1)水素原子、(2)ハロゲン、(3)シアノ、(4)C1-6アルキルまたは(5)C1-6アルコキシを示し；
R10が、(1)水素原子、(2)ハロゲン、(3)C1-6アルキルまたは(4)C1-6アルコキシを示し；そして
nが、2または3である、上記［１］記載の化合物。
【００４６】
［４］R1が、
(1)無置換、
(2)水素原子、
(3)C1-6アルキル、または
(4)C1-6アルキル-カルボニルを示し；
【００４７】
R2が、
(1)水素原子、
(2)(1')ヒドロキシ、(2')C1-6アルコキシ、(3')C7-12アラルキルオキシ、(4')モノC1-6アルキルアミノおよび(5')N-C1-6アルコキシ-カルボニル-N-C1-6アルキルアミノから選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC1-6アルキル、
(3)C3-8シクロアルキル、
(4)(1')ハロゲン、(2')ハロゲンを1ないし3個有していてもよいC1-6アルキル、(3')シアノおよび(4')C1-6アルコキシ-カルボニルから選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC6-10アリール、または
(5)(1')ヒドロキシ、(2')C1-6アルキル-カルボニルオキシを有していてもよいC1-6アルキル、(3')C1-6アルコキシを有していてもよいC7-12アラルキルおよび(4')C7-12アラルキルオキシから選ばれる置換基を有していてもよい5または6員の芳香族複素環基を示し；
【００４８】
R3が、
(1)無置換、
(2)水素原子、または
(3)C1-6アルキルを示し；
R4が、水素原子を示し；
R5が、水素原子を示し；
【００４９】
R6が、
【００５０】
(1)式
【００５１】
【化７】
2007534638.tif 000009
【００５２】
〔式中、
環Aは、シクロペンタン、シクロヘキサンまたはビシクロ[2.2.2]オクタンを示し；
R11は、(1')アミノ、(2')C7-12アラルキルアミノ、(3')(1'')ハロゲン、(2'')ヒドロキシ、(3'')C1-6アルコキシ-カルボニル、(4'')ジ-C1-6アルキルアミノおよび(5'')モルホリノから選ばれる置換基を有していてもよい、C1-6アルキル-カルボニルアミノ、(4')C3-8シクロアルキル-カルボニルアミノ、(5')(1'')ハロゲン、(2'')シアノ、(3'')C1-6アルキル、(4'')ハロゲノ-C1-6アルキル、(5'')ヒドロキシ-C1-6アルキル、(6'')C1-6アルコキシ、(7'')カルボキシおよび(8'')C1-6アルコキシ-カルボニルから選ばれる置換基を有していてもよい、C6-10アリール-カルボニルアミノ、(6')C7-12アラルキル-カルボニルアミノ、(7')C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ、(8')（5または6員の芳香族複素環基）-カルボニルアミノ、(9')ピペリジノカルボニルアミノ、(10')C6-10アリール-スルホニルアミノ、(11')(1'')ヒドロキシ、(2'')カルボキシ、(3'')C1-6アルコキシおよび(4'')C1-6アルコキシ-カルボニルから選ばれる置換基を有していてもよい、3-C1-6アルキル-ウレイド、(12')3-C3-8シクロアルキル-ウレイド、(13')(1'')ハロゲン、(2'')シアノ、(3'')ハロゲノ-C1-6アルキル、(4'')C1-6アルキル、(5'')C1-6アルコキシおよび(6'')メチレンジオキシから選ばれる置換基を有していてもよい、3-C6-10アリール-ウレイド、(14')(1'')ハロゲンおよび(2'')C1-6アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよい、3-C7-12アラルキル-ウレイド、(15')3-（5または6員の芳香族複素環基）-ウレイド、(16')C1-6アルキル-カルボニルを有していてもよい、ピペリジルウレイド、好ましくはピペリジノウレイド、または(17')フタルイミドを示す。〕で表される基、
【００５３】
(2)式
【００５４】
【化８】
2007534638.tif 000010
【００５５】
〔式中、
R12は、(1')水素原子、(2')ハロゲノ-C1-6アルキルを有していてもよいC6-10アリール-カルボニルまたは(3')C7-12アラルキル-オキシカルボニルを示し；
mは、0または1を示し；
pは、0または1を示す。〕で表される基、
【００５６】
(3)式
【００５７】
【化９】
2007534638.tif 000011
【００５８】
〔式中、R13は、C6-10アリール-カルボニルを示す。〕で表される基、
【００５９】
(4)式
【００６０】
【化１０】
2007534638.tif 000012
【００６１】
〔式中、
環Bは、ピロリジン環またはピペリジン環を示し；
R14は、(1')水素原子、(2')C7-12アラルキル、(3')C1-6アルキル-カルボニル、(4')C6-10アリール-カルボニル、(5')C7-12アラルキル-カルボニルまたは(6')C1-6アルコキシ-カルボニルを示す。〕で表される基、
【００６２】
(5)(1')カルボキシ、(2')C1-6アルコキシ-カルボニルおよび(3')C6-10アリール-アミノカルボニルから選ばれる置換基を有していてもよいC2-6アルケニル-カルボニル、
(6)(1')アミノ、(2')C6-10アリール-カルボニルアミノおよび(3')C1-6アルコキシ-カルボニルアミノから選ばれる置換基を有するC1-6アルキル-カルボニル、
(7)1,2,3,4-テトラヒドロナフチルカルボニル、または
(8)C7-12アラルキルを有するピロリジニルを示し；
【００６３】
R7が、水素原子を示し；
R8が、(1)水素原子、(2)ハロゲン、(3)シアノ、(4)ハロゲンを1ないし3個有していてもよいC1-6アルキル、(5)C6-10アリール-カルボニル、(6)C1-6アルコキシまたは(7)C6-10アリールオキシを示し；
R9が、(1)水素原子、(2)ハロゲン、(3)シアノ、(4)C1-6アルキルまたは(5)C1-6アルコキシを示し；
R10が、(1)水素原子、(2)ハロゲン、(3)C1-6アルキルまたは(4)C1-6アルコキシを示し；そして
nが、2または3である、上記［１］または［２］記載の化合物。
【００６４】
［５］R1が、水素原子である、上記［１］または［２］記載の化合物。
［６］R2が、(1)(1')C1-6アルコキシおよび(2')モノ-C1-6アルキルアミノから選ばれる置換基を有していてもよいC1-6アルキル、(2)C3-8シクロアルキル、(3)ハロゲンを有していてもよいC6-10アリールまたは(4)C1-6アルキルを有していてもよい5または6員の芳香族複素環基である、上記［１］または［２］記載の化合物。
［７］R3が、(1)水素原子または(2)C1-6アルキルである、上記［１］または［２］記載の化合物。
【００６５】
［８］R6が、
【００６６】
(1)式
【００６７】
【化１１】
2007534638.tif 000013
【００６８】
〔式中、
環A'は、シクロヘキサンまたはビシクロ[2.2.2]オクタンを示し、
R11'は、(1')(1'')ハロゲン、(2'')ヒドロキシ、(3'')C1-6アルコキシ-カルボニルおよび(4'')モルホリノから選ばれる置換基を有していてもよい、C1-6アルキル-カルボニル、(2')(1'')ハロゲン、(2'')シアノ、(3'')C1-6アルキル、(4'')ハロゲノ-C1-6アルキル、(5'')ヒドロキシ-C1-6アルキル、(6'')C1-6アルコキシおよび(7'')C1-6アルコキシ-カルボニルから選ばれる置換基を有していてもよい、C6-10アリール-カルボニル、(3')C7-12アラルキル-カルボニル、(4')（5または6員の芳香族複素環基）-カルボニル、(5')(1'')ヒドロキシ、(2'')C1-6アルコキシおよび(3'')C1-6アルコキシ-カルボニルから選ばれる置換基を有していてもよい、C1-6アルキル-アミノカルボニル、(6')C3-8シクロアルキル-アミノカルボニル、(7')(1'')ハロゲン、(2'')シアノ、(3'')ハロゲノ-C1-6アルキル、(4'')C1-6アルキル、(5'')C1-6アルコキシおよび(6'')メチレンジオキシから選ばれる置換基を有していてもよい、C6-10アリール-アミノカルボニル、(8')(1'')ハロゲンおよび(2'')C1-6アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよい、C7-12アラルキル-アミノカルボニル、(9')（5または6員の芳香族複素環基）-アミノカルボニルまたは(10')C1-6アルキル-カルボニルを有していてもよい、ピペリジルアミノカルボニル、好ましくはピペリジノアミノカルボニルを示す。〕で表される基、あるいは
【００６９】
(2)式
【００７０】
【化１２】
2007534638.tif 000014
【００７１】
〔式中、R12'は、C6-10アリール-カルボニルを示す。〕で表される基である、上記［１］または［２］記載の化合物。
【００７２】
［９］R8が、水素原子またはハロゲンである、上記［１］または［２］記載の化合物。
［１０］R9が、水素原子またはハロゲンである、上記［１］または［２］記載の化合物。
［１１］R10が、水素原子またはハロゲンである、上記［１］または［２］記載の化合物。
［１２］nが、2である、上記［１］または［２］記載の化合物。
【００７３】
［１３］N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-イミダゾール-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3，2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド、
N-フェニル-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)尿素、
2-メチル-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-プロピル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキサミド、
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-カルボキサミド、
4-(1H-イミダゾール-2-イル)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド、
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-N'-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]尿素、または、
4-シアノ-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-イミダゾール-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド。
【００７４】
［１４］（１）式(II)
【００７５】
【化１３】
2007534638.tif 000015
【００７６】
〔式中の各記号は上記［１］記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩、
【００７７】
式(III)
【００７８】
【化１４】
2007534638.tif 000016
【００７９】
〔式中、Ｒ２は、上記［１］記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩、および
【００８０】
式(IV)
【００８１】
【化１５】
2007534638.tif 000017
【００８２】
〔式中、Ｐは保護基を示し、その他の記号は上記［１］記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩を縮合反応に付して、式(Ia)
【００８３】
【化１６】
2007534638.tif 000018
【００８４】
〔式中の各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩を得、次いで、保護基Ｐを除去する工程、あるいは、
（２）式(II)
【００８５】
【化１７】
2007534638.tif 000019
【００８６】
〔式中の各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩、
式(III)
【００８７】
【化１８】
2007534638.tif 000020
【００８８】
〔式中、Ｒ２は、前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩、および
式(V)
【００８９】
【化１９】
2007534638.tif 000021
【００９０】
〔式中、
Ｒは、同一または異なって、それぞれ、Ｃ１−６アルキルを示し、
Ｐ’は、保護基を示し、
ｎは、上記［１］記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩を縮合反応に付して、式(Ib)
【００９１】
【化２０】
2007534638.tif 000022
【００９２】
〔式中の各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩を得、次いで、保護基Ｐ’を除去する工程、および、
上記（１）または（２）で得られる式(VI)
【００９３】
【化２１】
2007534638.tif 000023
【００９４】
〔式中の各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩と、
式(VII)
【００９５】
【化２２】
2007534638.tif 000024
【００９６】
〔式中、Ｒ６’は、(1)（置換基を有していてもよい環状基）−カルボニル、(2)置換基を有していてもよいアルケニルカルボニルまたは(3)(i)置換基を有していてもよいシクロアルキルおよび(ii)置換基を有していてもよいアミノから選ばれる置換基を有するアルキルカルボニルを示す。〕で表される化合物またはその塩とを反応させる工程を包含する、式(Ic)
【００９７】
【化２３】
2007534638.tif 000025
【００９８】
〔式中の各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩の製造方法。
【００９９】
［１５］式
【０１００】
【化２４】
2007534638.tif 000026
【０１０１】
〔式中、nは、1ないし5の整数を示し；そして
--- は、単結合または二重結合を示す。〕で表される部分構造を有する化合物またはその塩を含有してなるNK2受容体拮抗剤。
【０１０２】
［１６］上記［１］または［２］記載の化合物のプロドラッグ。
［１７］上記［１］または［２］記載の化合物あるいはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
［１８］NK2受容体拮抗剤である、上記［１７］記載の医薬。
［１９］機能性消化管疾患の予防・治療剤である、上記［１７］記載の医薬。
［２０］過敏性腸症候群または潰瘍のない消化不良の予防・治療剤である、上記［１７］記載の医薬。
【０１０３】
［２１］哺乳動物に対し、有効量の上記［１］または［２］記載の化合物またはそのプロドラッグを投与することを包含する、NK2受容体拮抗方法。
［２２］哺乳動物に対し、有効量の上記［１］または［２］記載の化合物またはそのプロドラッグを投与することを包含する、機能性消化管疾患の予防・治療方法。
［２３］NK2受容体拮抗剤を製造するための、上記［１］または［２］記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
［２４］機能性消化管疾患の予防・治療剤を製造するための、上記［１］または[２]記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【０１０４】
本発明の化合物（I）、その塩およびそのプロドラッグは、NK2受容体拮抗作用を有し、毒性も少ないため、機能性消化管疾患（例えば、過敏性腸症候群、潰瘍のない消化不良などの予防または治療剤として特に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１０５】
以下、本発明を詳細に説明する。
【０１０６】
「ハロゲン」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子等があげられる。
【０１０７】
R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9またはR10で表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、例えば、
(1)後述の置換基A群から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよいC1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、
(2)後述の置換基A群から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよいC2-6アルケニル（例、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル等）、
(3)後述の置換基A群から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよいC2-6アルキニル（例、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル等）、
(4)後述の置換基A群から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよいC3-8シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル（すなわち、C３−６シクロアルキル）、シクロへプチル、シクロオクチル、ビシクロ［2.2.2］オクチル等）、
(5)後述の置換基A群から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよいC6-10アリール（例、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル等）、
(6)後述の置換基A群から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよいC7-12アラルキル（例、ベンジル、フェネチル、1-ナフチルメチル、2-ナフチルメチル等）等があげられる。
【０１０８】
R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9またはR10で表される「アシル」としては、例えば、
(1)後述の置換基A群から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよいC1-6アルキル-カルボニル（例、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec-ブチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニル等）、
(2)後述の置換基A群から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよいC2-6アルケニル-カルボニル（例、エテニルカルボニル、1-プロペニルカルボニル、2-プロペニルカルボニル等）、
(3)後述の置換基A群から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよいC2-6アルキニル-カルボニル（例、エチニルカルボニル、1-プロピニルカルボニル、2-プロピニルカルボニル等）、
(4)後述の置換基A群から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよいC3-6シクロアルキル-カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）、
(5)後述の置換基A群から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよいC6-10アリール-カルボニル（例、ベンゾイル、1-ナフトイル、2-ナフトイル等）、
(6)後述の置換基A群から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよいC7-12アラルキル-カルボニル（例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル、1-ナフチルメチルカルボニル、2-ナフチルメチルカルボニル等）、
(7)後述の置換基A群から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等）、
(8)後述の置換基A群から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよいC2-6アルケニルオキシ-カルボニル（例、エテニルオキシカルボニル、1-プロペニルオキシカルボニル、2-プロペニルオキシカルボニル等）、
(9)後述の置換基A群から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよいC2-6アルキニルオキシ-カルボニル（例、エチニルオキシカルボニル、1-プロピニルオキシカルボニル、2-プロピニルオキシカルボニル等）、
(10)後述の置換基A群から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよいC3-6シクロアルキルオキシ-カルボニル（例、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル等）、
(11)後述の置換基A群から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよいC6-10アリールオキシ-カルボニル（例、フェノキシカルボニル、1-ナフチルオキシカルボニル、2-ナフチルオキシカルボニル等）、
(12)後述の置換基A群から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよいC7-12アラルキルオキシ-カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、1-ナフチルメトキシカルボニル、2-ナフチルメトキシカルボニル等）、
【０１０９】
(13)(1’)後述の置換基A群から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよいC1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、(2’)後述の置換基A群から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよいC2-6アルケニル（例、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル等）、(3’)後述の置換基A群から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよいC2-6アルキニル（例、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル等）、(4’)後述の置換基A群から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよいC3-6シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、(5’)後述の置換基A群から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよいC6-10アリール（例、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル等）、(6’)後述の置換基A群から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよいC7-12アラルキル（例、ベンジル、フェネチル、1-ナフチルメチル、2-ナフチルメチル等）、(7’)後述の置換基A群から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよいC1-6アルキル-カルボニル（例、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec-ブチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニル等）、(8’)後述の置換基A群から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよいC2-6アルケニル-カルボニル（例、エテニルカルボニル、1-プロペニルカルボニル、2-プロペニルカルボニル等）、(9’)後述の置換基A群から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよいC2-6アルキニル-カルボニル（例、エチニルカルボニル、1-プロピニルカルボニル、2-プロピニルカルボニル等）、(10’)後述の置換基A群から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよいC3-6シクロアルキル-カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）、(11’)後述の置換基A群から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよいC6-10アリール-カルボニル（例、ベンゾイル、1-ナフトイル、2-ナフトイル等）、(12’)後述の置換基A群から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよいC7-12アラルキル-カルボニル（例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル、1-ナフチルメチルカルボニル、2-ナフチルメチルカルボニル等）、(13’)後述の置換基A群から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等）、(14’)後述の置換基A群から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよいC2-6アルケニルオキシ-カルボニル（例、エテニルオキシカルボニル、1-プロペニルオキシカルボニル、2-プロペニルオキシカルボニル等）、(15’)後述の置換基A群から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよいC2-6アルキニルオキシ-カルボニル（例、エチニルオキシカルボニル、1-プロピニルオキシカルボニル、2-プロピニルオキシカルボニル等）、(16’)後述の置換基A群から選���れる置換基を1ないし5個有していてもよいC3-6シクロアルキルオキシ-カルボニル（例、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル等）、(17’)後述の置換基A群から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよいC6-10アリールオキシ-カルボニル（例、フェノキシカルボニル、1-ナフチルオキシカルボニル、2-ナフチルオキシカルボニル等）および(18’)後述の置換基A群から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよいC7-12アラルキルオキシ-カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、1-ナフチルメトキシカルボニル、2-ナフチルメトキシカルボニル等）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル、
(14)スルファモイル
等があげられる。
【０１１０】
置換基A群：
(1)(1’)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、(2’)ヒドロキシ、(3’)アミノ、(4’)ハロゲノ-C1-6アルキル（例、トリフルオロメチル等）を有していてもよいC6-10アリール-カルボニルアミノ（例、フェニルカルボニルアミノ、スチリルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ等）、(5’)C7-12アラルキル-オキシカルボニルアミノ（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ等）、(6')C１−６アルキル-カルボニルオキシ（例、アセトキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、sec-ブチルカルボニルオキシ、tert-ブチルカルボニルオキシ、ペンチルカルボニルオキシ、ヘキシルカルボニルオキシ等）から選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、
(2)C2-6アルケニル（例、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル等）、
(3)C2-6アルキニル（例、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル等）、
(4)C6-10アリール（例、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル等）、
(5)C１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ等）を1ないし3個有していてもよいC7-19アラルキル（例、ベンジル、フェネチル、1-ナフチルメチル、2-ナフチルメチル、トリチル等）、
(6)ヒドロキシ、
(7)C1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ等）、
(8)C6-10アリールオキシ（例、フェノキシ、1-ナフチルオキシ、2-ナフチルオキシ等）、
(9)C7-12アラルキルオキシ（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、1-ナフチルメトキシ、2-ナフチルメトキシ等）、
(10)C1-6アルキル-カルボニルオキシ（例、アセトキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、sec-ブチルカルボニルオキシ、tert-ブチルカルボニルオキシ、ペンチルカルボニルオキシ、ヘキシルカルボニルオキシ等）、
(11)C2-6アルケニル-カルボニルオキシ（例、エテニルカルボニルオキシ、1-プロペニルカルボニルオキシ、2-プロペニルカルボニルオキシ等）、
(12)C2-6アルキニル-カルボニルオキシ（例、エチニルカルボニルオキシ、1-プロピニルカルボニルオキシ、2-プロピニルカルボニルオキシ等）、
(13)C1-6アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等）、
(14)C6-10アリールチオ（例、フェニルチオ、1-ナフチルチオ、2-ナフチルチオ等）、
(15)C7-12アラルキルチオ（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ、1-ナフチルメチルチオ、2-ナフチルメチルチオ等）、
(16)カルボキシ、
(17)C1-6アルキル-カルボニル（例、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec-ブチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニル等）、
(18)C2-6アルケニル-カルボニル（例、エテニルカルボニル、1-プロペニルカルボニル、2-プロペニルカルボニル等）、
(19)C2-6アルキニル-カルボニル（例、エチニルカルボニル、1-プロピニルカルボニル、2-プロピニルカルボニル等）、
(20)C6-10アリール-カルボニル（例、ベンゾイル、1-ナフトイル、2-ナフトイル等）、
【０１１１】
(21)C7-12アラルキル-カルボニル（例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル、1-ナフチルメチルカルボニル、2-ナフチルメチルカルボニル等）、
(22)C1-6アルコキシ-カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等）、
(23)C2-6アルケニルオキシ-カルボニル（例、エテニルオキシカルボニル、1-プロペニルオキシカルボニル、2-プロペニルオキシカルボニル等）、
(24)C2-6アルキニルオキシ-カルボニル（例、エチニルオキシカルボニル、1-プロピニルオキシカルボニル、2-プロピニルオキシカルボニル等）、
(25)C6-10アリールオキシ-カルボニル（例、フェノキシカルボニル、1-ナフチルオキシカルボニル、2-ナフチルオキシカルボニル等）、
(26)C7-12アラルキルオキシ-カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、1-ナフチルメトキシカルボニル、2-ナフチルメトキシカルボニル等）、
(27)カルバモイル、
(28)モノ-C1-6アルキル-カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、sec-ブチルカルバモイル、tert-ブチルカルバモイル、ペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイル等）、
(29)ジ-C1-6アルキル-カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル、N-エチル-N-メチルカルバモイル等）、
(30)C6-10アリール-カルバモイル（C6-10アリール-アミノカルボニルと略称する場合もある）（例、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル等）、
(31)C7-12アラルキル-カルバモイル（例、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイル、ナフチルメチルカルバモイル等）、
(32)C1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニル等）、
(33)C2-6アルケニルスルホニル（例、エテニルスルホニル、1-プロペニルスルホニル、2-プロペニルスルホニル等）、
(34)C2-6アルキニルスルホニル（例、エチニルスルホニル、1-プロピニルスルホニル、2-プロピニルスルホニル等）、
(35)アミノ、
(36)モノ-C1-6アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、sec-ブチルアミノ、tert-ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ等）、
(37)ジ-C1-6アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ等）、
(38)モノ-C2-6アルケニルアミノ（例、エテニルアミノ、1-プロペニルアミノ、2-プロペニルアミノ等）、
(39)ジ-C2-6アルケニルアミノ（例、ジエテニルアミノ、ジ（1-プロペニル）アミノ、ジ（2-プロペニル）アミノ等）、
(40)モノ-C2-6アルキニルアミノ（例、エチニルアミノ、1-プロピニルアミノ、2-プロピニルアミノ等）、
(41)ジ-C2-6アルキニルアミノ（例、ジエチニルアミノ、ジ（1-プロピニル）アミノ、ジ（2-プロピニル）アミノ等）、
(42)C6-10アリールアミノ（例、フェニルアミノ等）、
(43)C7-12アラルキルアミノ（例、ベンジルアミノ等）、
【０１１２】
(44)(1’)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、(2’)C1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等）、(3’)ヒドロキシで置換されていてもよいモノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、sec-ブチルアミノ、tert-ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ）、(4’)ヒドロキシ、（5'）C１−６アルキル-カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、sec-ブチルカルボニルアミノ、tert-ブチルカルボニルアミノ、ペンチルカルボニルアミノ、ヘキシルカルボニルアミノ等）、（6'）カルバモイルアミノ、（7’）複素環基（該複素環基は下記定義の「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」と同義）、(8’)C6-10アリールアミノ（例、フェニルアミノ等）、(9’)（複素環基）-カルボニルアミノ（該複素環基は下記定義の「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」と同義）、および(10’)C1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ等）から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいC1-6アルキル-カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、sec-ブチルカルボニルアミノ、tert-ブチルカルボニルアミノ、ペンチルカルボニルアミノ、ヘキシルカルボニルアミノ等）、
(45)C3-8シクロアルキル-カルボニルアミノ（例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ等）、
(46)(1’)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、C1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、C1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ等）およびハロゲノ-C1-6アルキル（例、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル）から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいC6-10アリール（例、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル）ならびに(2’)C1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル）を有していてもよい複素環基（該複素環基は下記定義の「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」と同義）から選ばれる置換基を1ないし３個有していてもよいC2-6アルケニル-カルボニルアミノ（例、エテニルカルボニルアミノ、1-プロペニルカルボニルアミノ、2-プロペニルカルボニルアミノ等）、
(47)C2-6アルキニル-カルボニルアミノ（例、エチニルカルボニルアミノ、1-プロピニルカルボニルアミノ、2-プロピニルカルボニルアミノ等）、
(48)(1’)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、(2’)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシ、アミノおよびC１−６アルキル-カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、sec-ブチルカルボニルアミノ、tert-ブチルカルボニルアミノ、ペンチルカルボニルアミノ、ヘキシルカルボニルアミノ）から選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、(3’)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を1ないし3個有していてもよいC1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ等）、(4’)C1-6アルコキシ-カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等）、(5’)シアノ、(6’)カルボキシ、(7’)ヒドロキシおよびC1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ）から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいモノ-もしくはジ-C1-6アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、sec-ブチルアミノ、tert-ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ）、(8’)カルバモイル、(9’)C1-6アルキル-カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、sec-ブチルカルボニルアミノ、tert-ブチルカルボニルアミノ、ペンチルカルボニルアミノ、ヘキシルカルボニルアミノ）、(10’)アミノスルホニル、(11’)C1-6アルキル-スルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル）および(12’)C1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル）およびオキソ（＝O）から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい複素環基（該複素環基は下記定義の「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」と同義）から選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC6-10アリール-カルボニルアミノ（例、フェニルカルボニルアミノ、スチリルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ等）、
(49)C7-12アラルキル-カルボニルアミノ（例、ベンジルカルボニルアミノ、フェネチルカルボニルアミノ等）、
(50)(1’)アミノ、(2’)C1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル）、(3’)ハロゲノ-C1-6アルキル（例、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル）、(4’)C6-10アリール（例、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル）、(5’)オキソ（＝O）および(6’)C1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル）を有していてもよい複素環基（該複素環基は下記定義の「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」と同義）から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい（複素環基（該複素環基は下記定義の「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」と同義））-カルボニルアミノ（例、チエニルカルボニルアミノ、ピリジルカルボニルアミノ、ピペリジルカルボニルアミノ（例、ピペリジノカルボニルアミノ等）、ピラジニルカルボニルアミノ、イミダゾリルカルボニルアミノ、ベンズイミダゾリルカルボニルアミノ、1H-ベンゾトリアゾリルカルボニルアミノ、インドリルカルボニルアミノ、ピラニルカルボニルアミノ、フラニルカルボニルアミノ、1,2,3,6-テトラヒドロピリミジニルカルボニルアミノ、テトラゾリルカルボニルアミノ、ピラゾリルカルボニルアミノ、キノキサリニルカルボニルアミノ、キノリルカルボニルアミノ、イミダゾ[1,2-a]ピリジルカルボニルアミノ、ベンゾチアゾリルカルボニルアミノ、3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジニルカルボニルアミノ、ピリミジニルカルボニルアミノ、1,2,4-トリアゾリルカルボニルアミノ、2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラニルカルボニルアミノ、2,1-ベンゾイソオキサゾリルカルボニルアミノ等）、
(51)C1-6アルキル-スルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニルアミノ、sec-ブチルスルホニルアミノ、tert-ブチルスルホニルアミノ、ペンチルスルホニルアミノ、ヘキシルスルホニルアミノ等）、
(52)C2-6アルケニル-スルホニルアミノ（例、エテニルスルホニルアミノ、1-プロペニルスルホニルアミノ、2-プロペニルスルホニルアミノ等）、
(53)C2-6アルキニル-スルホニルアミノ（例、エチニルスルホニルアミノ、1-プロピニルスルホニルアミノ、2-プロピニルスルホニルアミノ等）、
(54)C6-10アリール-スルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ、ナフチルスルホニルアミノ等）、
(55)C7-12アラルキル-スルホニルアミノ（例、ベンジルスルホニルアミノ等）、
(56)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を1ないし3個有していてもよいC1-6アルコキシ-カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、イソブトキシカルボニルアミノ、sec-ブトキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ、ペントキシカルボニルアミノ、ヘキシルオキシカルボニルアミノ等）、
(57)N-C1-6アルコキシ-カルボニル-N-C1-6アルキルアミノ（例、N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチルアミノ、N-メトキシカルボニル-N-メチルアミノ等）、
(58)C6-10アリールオキシ-カルボニルアミノ（例、フェノキシカルボニルアミノ等）、
(59)C7-12アラルキルオキシ-カルボニルアミノ（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ等）、
(60)カルバモイルカルボニルアミノ、
【０１１３】
(61)(1’)C1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ等）、(2’)C1-6アルコキシ-カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等）、(3’)カルボキシ、(4’)ヒドロキシ、(5’)C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、イソブトキシカルボニルアミノ、sec-ブトキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ、ペントキシカルボニルアミノ、ヘキシルオキシカルボニルアミノ）、(6’)アミノ、(7’)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、(8’)カルバモイル、(9’)C1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニル等）、(10’)オキソで置換されていてもよい複素環基（該複素環基は下記定義の「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」と同義）、および(11’)C1-6アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、sec-ブチルカルボニルアミノ、tert-ブチルカルボニルアミノ、ペンチルカルボニルアミノ、ヘキシルカルボニルアミノ等）から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい3-C1-6アルキル-ウレイド（例、3-メチルウレイド、3-エチルウレイド、３−プロピルウレイド、３−イソプロピルウレイド、３−ブチルウレイド、３−ペンチルウレイド、３−イソペンチルウレイド、３−ヘキシルウレイド等）、
(62)3-C3-８シクロアルキル-ウレイド（例、3-シクロペンチルウレイド、3-シクロブチルウレイド、3-シクロペンチルウレイド、3-シクロヘキシルウレイド、３−シクロヘプチルウレイド、３−シクロオクチルウレイド等）、
(63)(1’)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、(2’)シアノ、(3’)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を1ないし3個有していてもよいC1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、(4’)C1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ等）、(5’)C1-4アルキレンジオキシ（例、-OCH2O-、-OCH2CH2O-、-OCH2CH2CH2O-、-OCH2CH2CH2CH2O- 等）、(6’)C1-6アルコキシ-カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル）、(7’)カルバモイルおよび(8’)複素環基（該複素環基は下記定義の「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」と同義）から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい3-C6-10アリール-ウレイド（例、3-フェニルウレイド、3-ナフチルウレイド等）、
(64)3-C1-6アルキル-3-C6-10アリール-ウレイド（C１−６アルキル部分としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、C６−１０アリール部分としては、例えば、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチルなどが挙げられ、具体的には、３−メチル−３−フェニルウレイドなどが挙げられる）、
(65)(1’)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、(2’)シアノ、(3’)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を1ないし3個有していてもよいC1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、(4’)C1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ等）、および(5’)C1-4アルキレンジオキシ（例、-OCH2O-、-OCH2CH2O-、-OCH2CH2CH2O-、-OCH2CH2CH2CH2O- 等）から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい3-C7-12アラルキル-ウレイド（例、3-ベンジルウレイド、3-フェネチルウレイド等）、
(66)3-C1-6アルコキシ-ウレイド（例、3-メトキシウレイド、3-エトキシウレイド、3-プロポキシウレイド、3-イソプロポキシウレイド、3-ブトキシウレイド、3-イソブトキシウレイド、3-（sec-ブトキシ）ウレイド、3-（tert-ブトキシ）ウレイド、3-ペントキシウレイド、3-ヘキシルオキシウレイド）、
(67)3-C6-10アリールスルホニル-ウレイド（例、３−（フェニルスルホニル）ウレイド、３−（1-ナフチルスルホニル）ウレイド、３−（2-ナフチルスルホニル）ウレイド）、
(68)C1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）および複素環基（該複素環基は下記定義の「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」と同義）から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい3-（複素環基（該複素環基は下記定義の「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」と同義））-ウレイド（例、2-ピリジルウレイド、3-ピリジルウレイド、4-ピリジルウレイド、3-(1H-ベンゾトリアゾリル)-ウレイド）、
(69)C1-6アルキル-カルボニル（例、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec-ブチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニル）を１〜３個有していてもよいピペリジルウレイド、
【０１１４】
(70)フタルイミド：
【０１１５】
【化２５】
2007534638.tif 000027
【０１１６】
(71)複素環基（該複素環基は下記定義の「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」と同義であり、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、フラザニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等の5または6員の芳香族単環式複素環基、および、例えば、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ[ｂ]チエニル、インドリル、3H-インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、1H-インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、1,2-ベンゾイソオキサゾリル、2,1-ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、1,2-ベンゾイソチアゾリル、1H-ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、ブテリジニル、カルバゾリル、α-カルボリニル、β-カルボリニル、γ-カルボリニル、アクリジニル（acrydinyl）、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナントリジニル（phenathridinyl）、フェナントロリニル（phenathrolinyl）、インドリジニル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、イミダゾ[1,5-a]ピリジル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリミジニル、1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジル、1,2,4-トリアゾロ[4,3-b]ピリダジニル、ベンズオキサジニル等の8ないし12員の芳香族縮合複素環基、ならびに、例えば、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、3-ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ホモピペリジル、ホモピペラジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリミジニル等の3ないし8員の飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基等、あるいはジヒドロピリジル、ジヒドロピリミジル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル、3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジニル、2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラニル、1,3-ベンゾジオキサインダニル、クロメニルなどのように前記した芳香族単環式複素環基又は芳香族縮合複素環基の一部又は全部の二重結合が飽和した非芳香族複素環基等があげられる。）
(72)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、
(73)アジド、
(74)ニトロ、
(75)シアノ、
(76)オキソ（＝O）、
(77)C1-6アルキレン（例、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-などの C1-4アルキレン等）、
(78)C1-4アルキレンジオキシ（例、-OCH2O-、-OCH2CH2O-、-OCH2CH2CH2O-、
-OCH2CH2CH2CH2O- 等）
(79)式：Ｒ１２−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−
［式中、
R12は、(1')水素原子、(2')ハロゲノ-C1-6アルキル（例、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル）を１〜３個有していてもよいC6-10アリール-カルボニル（例、ベンゾイル、1-ナフトイル、2-ナフトイル）、(3')C7-12アラルキル-オキシカルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、1-ナフチルメトキシカルボニル、2-ナフチルメトキシカルボニル）または(4’)C6-10アリール−アミノカルボニル（例、フェニルアミノカルボニル、1-ナフチルアミノカルボニル、2-ナフチルアミノカルボニル）を示し、そして
ｐは、0または1を示す。］
で表される基、
（80）式：Ｒ１５−ＮＨ−（ＣＨ２）ｒ−
［式中、
R15は、C6-10アリール-カルボニル（例、ベンゾイル、1-ナフトイル、2-ナフトイル）を示し、そして
ｒは、0または1を示す。］
で表される基。
【０１１７】
上記置換基A群は、さらに、その置換可能な位置に、上記定義の置換基A群から選択される置換基を１ないし３個有していてもよい。
【０１１８】
R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9またはR10で表される「置換基を有していてもよいヒドロキシ」の置換基としては、例えば、前記のR1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9またはR10で表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」があげられる。
【０１１９】
R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9またはR10で表される「置換基を有していてもよいアミノ」の置換基としては、例えば、前記のR1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9またはR10で表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」があげられ、置換基の数は1または2である。
【０１２０】
R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9またはR10で表される「置換基を有していてもよいチオール」としては、例えば、式-SR20（式中、R20は、置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表される基、式-S(O)R21（式中、R21は、置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表される基、および式-S(O)２R22（式中、R22は、置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表される基があげられる。なお、R20、R21またはR22で表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、前記のR1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9またはR10で表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものがあげられる。
【０１２１】
本明細書中、R2、R6、R7、R8、R9またはR10で表される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、特に断りのない限り、例えば、環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３種のヘテロ原子を、１ないし５個（好ましくは１ないし３個）含む、５ないし１４員（単環、２環又は３環式）の芳香族複素環基または非芳香族複素環基があげられる。
【０１２２】
「芳香族複素環基」としては、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、フラザニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等の5または6員の芳香族単環式複素環基、および、例えば、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ[b]チエニル、インドリル、3H-インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、1H-インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、1,2-ベンゾイソオキサゾリル、2,1-ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、1,2-ベンゾイソチアゾリル、1H-ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、ブテリジニル、カルバゾリル、α-カルボリニル、β-カルボリニル、γ-カルボリニル、アクリジニル（acrydinyl）、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナントリジニル（phenathridinyl）、フェナントロリニル（phenathrolinyl）、インドリジニル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、イミダゾ[1,5-a]ピリジル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリミジニル、1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジル、1,2,4-トリアゾロ[4,3-b]ピリダジニル、1,4-ベンズオキサジニル等の8ないし12員の芳香族縮合複素環基（好ましくは、前記した5または6員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環あるいは前記した5または6員の芳香族単環式複素環基の同一または異なった複素環2個が縮合した複素環、より好ましくは前記した5または6員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環、とりわけ好ましくはベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾ[b]チエニル等）等があげられる。
【０１２３】
「非芳香族複素環基」としては、例えば、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル（ピペリジノを含む）、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、3-ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ホモピペリジル、ホモピペラジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリミジニル等の3ないし8員の飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基等、あるいはジヒドロピリジル、ジヒドロピリミジル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル、3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジニル、2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラニル、1,3-ベンゾジオキサインダニル、クロメニルなどのような前記した芳香族単環式複素環基又は芳香族縮合複素環基の一部又は全部の二重結合が飽和した非芳香族複素環基等があげられる。
【０１２４】
上記「複素環基」のうち、「５または６員の複素環基」としては、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、フラザニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等があげられ、「５または６員の芳香族複素環基」としては、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、フラザニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等があげられる。
【０１２５】
上記「複素環基」のうち、「ベンゼン環と５または６員の複素環との縮合環基」としては、例えば、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、1,3-ベンゾジオキサインダニル、１H-ベンゾトリアゾリル、インドリル、キノキサリニル、2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラニル、1,2-ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、1,4-ベンズオキサジニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、3H-インドリル、1H-インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キナゾリニル、シンノリニル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾフラニル等があげられる。
【０１２６】
R2、R6、R7、R8、R9またはR10で表される「置換基を有していてもよい複素環基」の「置換基」としては、前記置換基A群から選ばれる置換基等があげられる。置換基の数は1ないし5である。
【０１２７】
R6で表される「（置換基を有していてもよい環状基）-カルボニル」の「置換基を有していてもよい環状基」としては、(1)置換基を有していてもよい同素環基、および(2)置換基を有していてもよい複素環基があげられる。
【０１２８】
該「置換基を有していてもよい同素環基」の「同素環基」としては、(1)C3-8シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル、ビシクロ［2.2.2］オクチル等）、(2)C6-10アリール（例、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル等）および(3)(1)のC3-8シクロアルキルと(2)のC6-10アリールが縮合してなる基（例えば、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル）があげられる。
【０１２９】
該「置換基を有していてもよい同素環基」の「置換基」としては、前記置換基A群と同様のものがあげられる。置換基の数は1ないし5である。
【０１３０】
該「置換基を有していてもよい複素環基」としては、R2、R6、R7、R8、R9またはR10で表される前記の「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものがあげられる。
【０１３１】
R6で表される「置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル」としては、前記置換基A群から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよいC2-6アルケニル-カルボニル（例、エテニルカルボニル、1-プロペニルカルボニル、2-プロペニルカルボニル等）等があげられる。
【０１３２】
R6で表される「(i)置換基を有していてもよいシクロアルキル、(ii)置換基を有していてもよいアミノおよび(iii)置換基を有していてもよい複素環基から選ばれる置換基を有するアルキルカルボニル」の、「アルキルカルボニル」としては、例えば、C1-6アルキル-カルボニル（例、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec-ブチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニル等）等があげられる。
【０１３３】
R6で表される「(i)置換基を有していてもよいシクロアルキル、(ii)置換基を有していてもよいアミノおよび(iii)置換基を有していてもよい複素環基から選ばれる置換基を有するアルキルカルボニル」の、「置換基を有していてもよいシクロアルキル」としては、例えば、前記置換基A群から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよいC3-6シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）等があげられる。
【０１３４】
R6で表される「(i)置換基を有していてもよいシクロアルキル、(ii)置換基を有していてもよいアミノおよび(iii)置換基を有していてもよい複素環基から選ばれる置換基を有するアルキルカルボニル」の、「置換基を有していてもよいアミノ」としては、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9またはR10で表される、前記の「置換基を有していてもよいアミノ」と同様のものがあげられる。
【０１３５】
R6で表される「(i)置換基を有していてもよいシクロアルキル、(ii)置換基を有していてもよいアミノおよび(iii)置換基を有していてもよい複素環基から選ばれる置換基を有するアルキルカルボニル」の、「置換基を有していてもよい複素環基」としては、R2、R6、R7、R8、R9またはR10で表される、前記の「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが挙げられ、そして「置換基」は、置換基A群から選ばれる。
【０１３６】
上記アルキルカルボニルが有する置換基の数は１〜３である。
【０１３７】
R7とR8、R8とR9またはR9とR10が、隣接する炭素原子とともに形成する環としては、(1)前記置換基A群から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよい同素環または(2)前記置換基A群から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよい複素環があげられる。
【０１３８】
該「前記置換基A群から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよい同素環」の「同素環」としては、例えば、C3-6シクロアルキル環（例、シクロペンタン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環等）、C6-10アリール環（例、ベンゼン環、ナフタレン環等）等があげられる。
【０１３９】
該「前記置換基A群から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよい複素環」の「複素環」としては、特に断りのない限り、例えば、環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３種のヘテロ原子を、１ないし５個（好ましくは１〜３個）含む、５ないし１４員（単環、２環又は３環式）の芳香族複素環基または非芳香族複素環基があげられる。
「芳香族複素環」としては、例えば、フラン環、チオフェン環、ピロール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、イミダゾール環、ピラゾール環、1,2,3-オキサジアゾール環、1,2,4-オキサジアゾール環、1,3,4-オキサジアゾール環、フラザン環、1,2,3-チアジアゾール環、1,2,4-チアジアゾール環、1,3,4-チアジアゾール環、1,2,3-トリアゾール環、1,2,4-トリアゾール環、テトラゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、トリアジン環等の5または6員の芳香族単環式複素環、および、ベンゾフラン環、イソベンゾフラン環、ベンゾ[b]チオフェン環、インドール環、イソインドール環、1H-インダゾール環、ベンズイミダゾール環、ベンゾオキサゾール環、1,2-ベンゾイソオキサゾール環、2,1-ベンゾイソオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、ベンゾピラン環、1,2-ベンゾイソチアゾール環、1H-ベンゾトリアゾール環、キノリン環、イソキノリン環、シンノリン環、キナゾリン環、キノキサリン環、フタラジン環、ナフチリジン環、プリン環、ブテリジン環、カルバゾール環、α-カルボリン環、β-カルボリン環、γ-カルボリン環、アクリジン環、フェノキサジン環、フェノチアジン環、フェナジン環、フェノキサチイン環、チアントレン環、フェナトリジン環、フェナントロン環、インドリジン環、ピロロ[1,2-b]ピリダジン環、ピラゾロ[1,5-a]ピリジン環、イミダゾ[1,2-a]ピリジン環、イミダゾ[1,5-a]ピリジン環、イミダゾ[1,2-b]ピリダジン環、イミダゾ[1,2-a]ピリミジン環、1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン環、1,2,4-トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン環、1,4-ベンズオキサジン環等の8ないし12員の芳香族縮合複素環（好ましくは、前記した5または6員の芳香族単環式複素環がベンゼン環と縮合した複素環または前記した5または6員の芳香族単環式複素環の同一または異なった複素環2個が縮合した複素環、より好ましくは前記した5または6員の芳香族単環式複素環がベンゼン環と縮合した複素環、とりわけ好ましくはベンゾフラン環、ベンゾピラン環、ベンゾ[b]チオフェン環等）等があげられる。
【０１４０】
「非芳香族複素環」としては、例えば、オキシラン環、アゼチジン環、オキセタン環、チエタン環、ピラン環、ピロリジン環、テトラヒドロフラン環、チオラン環、ピペリジン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピペラジン環、3-ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロ−ル環、ホモピペリジン環、ホモピペラジン環、1,2,3,6-テトラヒドロピリミジン環等の3ないし8員の飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環等、あるいはジヒドロピリジン環、ジヒドロピリミジン環、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン環、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン環、3,4-ジヒドロ−２H−1,4-ベンズオキサジン環、2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン環、1,3-ベンゾジオキサインダン環、クロメン環などのように前記した芳香族単環式複素環又は芳香族縮合複素環の一部又は全部の二重結合が飽和した非芳香族複素環等があげられる。
【０１４１】
また、nが2ないし5の整数である時、ｎの繰り返しによって、R4およびR5はそれぞれ異なっていてもよい。
【０１４２】
R1としては、(1)無置換、(2)水素原子、(3)前記置換基A群から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよいC1-6アルキル、(4)前記置換基A群から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよいC7-12アラルキルまたは(5)前記置換基A群から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよいC1-6アルキル-カルボニルが好ましく、(1)無置換、(2)水素原子、(3)前記置換基A群から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよいC1-6アルキルまたは(4)前記置換基A群から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよいC1-6アルキル-カルボニルがより好ましい。
なかでも、R１は、(1)無置換、(2)水素原子、(3)C1-6アルキル、(4)C7-12アラルキルまたは(5)C1-6アルキル-カルボニルが好ましく、(1)無置換、(2)水素原子、(3)C1-6アルキルまたは(4)C1-6アルキル-カルボニルが特に好ましい。
とりわけ水素原子が好ましい。
【０１４３】
R2としては、(1)水素原子、(2)前記置換基A群から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよいC1-6アルキル、(3)前記置換基A群から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよいC3-8シクロアルキル、(4)前記置換基A群から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよいC6-10アリール、(5)前記置換基A群から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよいC１−６アルコキシ−カルボニルおよび(6)前記置換基A群から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよい5または6員の複素環基が好ましく、(1)水素原子、(2)前記置換基A群から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよいC1-6アルキル、(3)前記置換基A群から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよいC3-8シクロアルキル、(4)前記置換基A群から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよいC6-10アリールならびに(5)前記置換基A群から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよい5または6員の芳香族複素環基がより好ましい。
【０１４４】
なかでも、(1)水素原子、(2)(1')ヒドロキシ、(2')C1-6アルコキシ、(3')C7-12アラルキルオキシ、(4')モノ-もしくはジ-C1-6アルキルアミノ、(5')N-C1-6アルコキシ-カルボニル-N-C1-6アルキルアミノ、(6’)アミノ、(7’)ハロゲンを1ないし3個有していてもよいC1-6アルキル-カルボニルアミノ、(8’)C7-12アラルキルオキシ-カルボニルアミノおよび(9’)ハロゲンを1ないし3個有していてもよいC1-6アルコキシ-カルボニルアミノから選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC1-6アルキル、(3)C3-8シクロアルキル、(4)(1')ハロゲン、(2')ハロゲンを1ないし3個有していてもよいC1-6アルキル、(3')シアノ、(4')C1-6アルコキシ-カルボニルおよび(5’)C1-6アルキル-チオから選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC6-10アリール、(5)C1-6アルコキシ-カルボニルならびに(6)(1')ヒドロキシ、(2')C1-6アルキル-カルボニルオキシを有していてもよいC1-6アルキル、(3')C1-6アルコキシを有していてもよいC7-1９アラルキル、(4')C7-12アラルキルオキシ、(5’)C7-12アラルキルオキシ-カルボニル、(6’)モノ-C1-6アルキル-カルバモイルおよび(7’)C1-6アルコキシ-カルボニルから選ばれる置換基を有していてもよい5または6員の複素環基が好ましく、(1)水素原子、(2)(i)ヒドロキシ、(ii)C1-6アルコキシ、(iii)C7-12アラルキルオキシ、(iv)モノ-C1-6アルキルアミノおよび(v)N-C1-6アルコキシ-カルボニル-N-C1-6アルキルアミノから選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC1-6アルキル、(3)C3-8シクロアルキル、(4)(i)ハロゲン、(ii)ハロゲンを1ないし3個有していてもよいC1-6アルキル、(iii)シアノおよび(iv)C1-6アルコキシ-カルボニルから選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC6-10アリールならびに(5)(i)ヒドロキシ、(ii)C1-6アルキル-カルボニルオキシを有していてもよいC1-6アルキル、(iii)C1-6アルコキシを有していてもよいC7-12アラルキルおよび(iv)C7-12アラルキルオキシから選ばれる置換基を有していてもよい5または6員の芳香族複素環基がより好ましい。
【０１４５】
とりわけ、(1)(i)C1-6アルコキシおよび(ii)モノ-C1-6アルキルアミノから選ばれる置換基を有していてもよいC1-6アルキル、(2)C3-8シクロアルキル、(3)ハロゲンを有していてもよいC6-10アリールならびに(4)C1-6アルキルを有していてもよい5または6員の芳香族複素環基が好ましい。
【０１４６】
R3としては、(1)無置換、(2)水素原子または(3)前記置換基A群から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよいC1-6アルキルが好ましい。
なかでも、R３は、(1)無置換、(2)水素原子または(3)C1-6アルキルが好ましい。
とりわけ、(1)水素原子または(2)C1-6アルキルが好ましい。
【０１４７】
R4およびR5としては、水素原子が好ましい。
【０１４８】
R6としては、(1)式
【０１４９】
【化２６】
2007534638.tif 000028
【０１５０】
〔式中、環Aは、シクロペンタン、シクロヘキサンまたはビシクロ[2.2.2]オクタンを示し；
【０１５１】
R11は、
(1')アミノ、
(2')C7-12アラルキルアミノ、
(3')(1'')ハロゲン、(2'')ヒドロキシ、(3'')C1-6アルコキシ-カルボニル、(4'')ヒドロキシで置換されていてもよいモノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ、(5'')モルホリノ、(6’’)C1-6アルキル-カルボニルアミノ、(7’’)カルバモイルアミノ、(8’’)5または6員の芳香族複素環基、(9’’)C6-10アリールアミノ、(10’’)（5または6員の芳香族複素環基）-カルボニルアミノおよび(11’’)C1-6アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよい、C1-6アルキル-カルボニルアミノ、
(4’)(1’’)ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシおよびハロゲノ-C1-6アルキルから選ばれる置換基を有していてもよいC6-10アリールおよび(2’’)C1-6アルキルを有していてもよい5または6員の芳香族複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい、C2-6アルケニル-カルボニルアミノ、
(5')C3-8シクロアルキル-カルボニルアミノ、
(6')(1'')ハロゲン、(2'')シアノ、(3'')アミノまたはC1-6アルキル-カルボニルアミノを有していてもよいC1-6アルキル、(4'')ハロゲノ-C1-6アルキル、(5'')ヒドロキシ-C1-6アルキル、(6'')C1-6アルコキシ、(7'')カルボキシ、(8'')C1-6アルコキシ-カルボニル、(9’’)ヒドロキシまたはC1-6アルコキシを有していてもよいモノ-もしくはジ-C1-6アルキルアミノ、(10’’)カルバモイル、(11’’)ハロゲノ-C1-6アルコキシ、(12’’)C1-6アルキル-カルボニルアミノ、(13’’)アミノスルホニル、(14’’)C1-6アルキル-スルホニルおよび(15’’) 5もしくは6員の複素環基、またはC1-6アルキルおよびオキソから選ばれる置換基を有していてもよい、ベンゼン環と5もしくは6員の複素環との縮合環基から選ばれる置換基を有していてもよい、C6-10アリール-カルボニルアミノ、
(7')C7-12アラルキル-カルボニルアミノ、
(8')C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ、
(9')(1’’)アミノ、(2’’)C1-6アルキル、(3’’)ハロゲノ-C1-6アルキル、(4’’)C6-10アリール、(5’’)オキソおよび(6’’)C1-6アルキルを有していてもよい５または６員の複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい、（5または6員の複素環基、またはベンゼン環と5または6員の複素環との縮合環基）-カルボニルアミノ、
【０１５２】
(10')C6-10アリール-スルホニルアミノ、
(11’)カルバモイルカルボニルアミノ、
(12')(1'')ヒドロキシ、(2'')カルボキシ、(3'')C1-6アルコキシ、(4'')C1-6アルコキシ-カルボニル、(5’’)C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ、(6’’)アミノ、(7’’)ハロゲン、(8’’)カルバモイル、(9’’)C1-6アルキルスルホニル、(10’’)オキソで置換されていてもよい複素環基および(11’’)C1-6アルキル−カルボニルアミノから選ばれる置換基を有していてもよい、3-C1-6アルキル-ウレイド、
(13')3-C3-8シクロアルキル-ウレイド、
(14')(1'')ハロゲン、(2'')シアノ、(3'')ハロゲノ-C1-6アルキル、(4'')C1-6アルキル、(5'')C1-6アルコキシ、(6'')メチレンジオキシ、(7’’)C1-6アルコキシ-カルボニル、(8’’)カルバモイルおよび(9’’)5または6員の芳香族複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい、3-C6-10アリール-ウレイド、
(15')3-C1-6アルキル-3-C6-10アリール-ウレイド、
(16')(1'')ハロゲンおよび(2'')C1-6アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよい、3-C7-12アラルキル-ウレイド、
(17’)3-C1-6アルコキシ-ウレイド、
(18’)3-C6-10アリールスルホニル-ウレイド、
(19')５または６員の複素環基を有していてもよい、3-（5または6員の複素環基、またはベンゼン環と5または6員の複素環との縮合環基）-ウレイド、
(20')C1-6アルキル-カルボニルを有していてもよいピペリジルウレイド、または(21')フタルイミドを示す。〕で表される基、
【０１５３】
(2)式
【０１５４】
【化２７】
2007534638.tif 000029
【０１５５】
〔式中、
R12は、(1')水素原子、(2')ハロゲノ-C1-6アルキルを有していてもよいC6-10アリール-カルボニル、(3')C7-12アラルキル-オキシカルボニルまたは(4’)C6-10アリール-アミノカルボニルを示し；
mは、0または1を示し；そして
pは、0または1を示す。〕で表される基、
【０１５６】
(3)式
【０１５７】
【化２８】
2007534638.tif 000030
【０１５８】
〔式中、R13は、C6-10アリール-カルボニルを示す。〕で表される基、
【０１５９】
(4)式
【０１６０】
【化２９】
2007534638.tif 000031
【０１６１】
〔式中、
環Bは、アミノでそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジン環またはピペリジン環を示し；
R14は、(1')水素原子、(2')C7-12アラルキル、(3')C1-6アルキル-カルボニル、(4')C6-10アリール-カルボニル、(5')C7-12アラルキル-カルボニル、(6')C1-6アルコキシ-カルボニルまたは(7')C7-12アラルキル-カルバモイルを示す。〕で表される基、
(5)(1')カルボキシ、(2')C1-6アルコキシ-カルボニルおよび(3')C6-10アリール-アミノカルボニルから選ばれる置換基を有していてもよいC2-6アルケニル-カルボニル、
(6)(1')アミノ、(2')C6-10アリール-カルボニルアミノ、(3')C1-6アルコキシ-カルボニルアミノおよび(4’)オキソでそれぞれ置換されていてもよい、5もしくは6員の複素環基、またはベンゼン環と5もしくは6員の複素環との縮合環基から選ばれる置換基を有するC1-6アルキル-カルボニル、
(7)1,2,3,4-テトラヒドロナフチルカルボニル、
(8)C7-12アラルキルを有するピロリジニル、または
【０１６２】
(9)式
【０１６３】
【化３０】
2007534638.tif 000032
【０１６４】
〔式中、
R15は、C6-10アリール-カルボニルを示し；
ｒは、0または1を示し；そして
ｓは、0または1を示す。〕で表される基が好ましく、さらに、
【０１６５】
(1)式
【０１６６】
【化３１】
2007534638.tif 000033
【０１６７】
〔式中、
環Aは、シクロペンタン、シクロヘキサンまたはビシクロ[2.2.2]オクタンを示し；
R11は、(1’)アミノ、(2’)C7-12アラルキルアミノ、(3’)(1’’)ハロゲン、(2’’)ヒドロキシ、(3’’)C1-6アルコキシ-カルボニル、(4’’)ジ-C1-6アルキルアミノおよび(5’’)モルホリノから選ばれる置換基を有していてもよいC1-6アルキル-カルボニルアミノ、(4’)C3-8シクロアルキル-カルボニルアミノ、(5’)(1’’)ハロゲン、(2’’)シアノ、(3’’)C1-6アルキル、(4’’)ハロゲノ-C1-6アルキル、(5’’)ヒドロキシ-C1-6アルキル、(6’’)C1-6アルコキシ、(7’’)カルボキシおよび(8’’)C1-6アルコキシ-カルボニルから選ばれる置換基を有していてもよいC6-10アリール-カルボニルアミノ、(6’)C7-12アラルキル-カルボニルアミノ、(7’)C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ、(8’)（5または6員の芳香族複素環基）-カルボニルアミノ、(9’)ピペリジノカルボニルアミノ、(10’)C6-10アリール-スルホニルアミノ、(11’)(1’’)ヒドロキシ、(2’’)カルボキシ、(3’’)C1-6アルコキシおよび(4’’)C1-6アルコキシ-カルボニルから選ばれる置換基を有していてもよい3-C1-6アルキル-ウレイド、(12’)3-C3-8シクロアルキル-ウレイド、(13’)(1’’)ハロゲン、(2’’)シアノ、(3’’)ハロゲノ-C1-6アルキル、(4’’)C1-6アルキル、(5’’)C1-6アルコキシおよび(6’’)メチレンジオキシから選ばれる置換基を有していてもよい3-C6-10アリール-ウレイド、(14’)(1’’)ハロゲンおよび(2’’)C1-6アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよい3-C7-12アラルキル-ウレイド、(15’)3-（5または6員の芳香族複素環基）-ウレイド、(16’)C1-6アルキル-カルボニルを有していてもよい、ピペリジルウレイド、好ましくはピペリジノウレイドまたは(17’)フタルイミドを示す。〕で表される基、
【０１６８】
(2)式
【０１６９】
【化３２】
2007534638.tif 000034
【０１７０】
〔式中、
R12は、(1’)水素原子、(2’)ハロゲノ-C1-6アルキルを有していてもよいC6-10アリール-カルボニルまたは(3’)C7-12アラルキル-オキシカルボニルを示し；
mは、0または1を示し；そして
pは、0または1を示す。〕で表される基、
【０１７１】
(3)式
【０１７２】
【化３３】
2007534638.tif 000035
【０１７３】
〔式中、R13は、C6-10アリール-カルボニルを示す。〕で表される基、
【０１７４】
(4)式
【０１７５】
【化３４】
2007534638.tif 000036
【０１７６】
〔式中、
環Bは、ピロリジン環またはピペリジン環を示し；
R14は、(1’)水素原子、(2’)C7-12アラルキル、(3’)C1-6アルキル-カルボニル、(4’)C6-10アリール-カルボニル、(5’)C7-12アラルキル-カルボニルまたは(6’)C1-6アルコキシ-カルボニルを示す。〕で表される基、
(5)(1’)カルボキシ、(2’)C1-6アルコキシ-カルボニルおよび(3’)C6-10アリール-アミノカルボニルから選ばれる置換基を有していてもよいC2-6アルケニル-カルボニル、
(6)(1’)アミノ、(2’)C6-10アリール-カルボニルアミノおよび(3’)C1-6アルコキシ-カルボニルアミノから選ばれる置換基を有するC1-6アルキル-カルボニル、
(7)1,2,3,4-テトラヒドロナフチルカルボニル、ならびに
(8)C7-12アラルキルを有するピロリジニルがより好ましい。
なかでも、
【０１７７】
(1)式
【０１７８】
【化３５】
2007534638.tif 000037
【０１７９】
〔式中、
環A’はシクロヘキサンまたはビシクロ[2.2.2]オクタンを示し、
R11’は、(1’)(1’’)ハロゲン、(2’’)ヒドロキシ、(3’’)C1-6アルコキシ-カルボニルおよび(4’’)モルホリノから選ばれる置換基を有していてもよい、C1-6アルキル-カルボニル、(2’)(1’’)ハロゲン、(2’’)シアノ、(3’’)C1-6アルキル、(4’’)ハロゲノ-C1-6アルキル、(5’’)ヒドロキシ-C1-6アルキル、(6’’)C1-6アルコキシおよび(7’’)C1-6アルコキシ-カルボニルから選ばれる置換基を有していてもよい、C6-10アリール-カルボニル、(3’)C7-12アラルキル-カルボニル、(4’)（5または6員の芳香族複素環基）-カルボニル、(5’)(1’’)ヒドロキシ、(2’’)C1-6アルコキシおよび(3’’)C1-6アルコキシ-カルボニルから選ばれる置換基を有していてもよい、C1-6アルキル-アミノカルボニル、(6’)C3-8シクロアルキル-アミノカルボニル、(7’)(1’’)ハロゲン、(2’’)シアノ、(3’’)ハロゲノ-C1-6アルキル、(4’’)C1-6アルキル、(5’’)C1-6アルコキシおよび(6’’)メチレンジオキシから選ばれる置換基を有していてもよい、C6-10アリール-アミノカルボニル、(8’)(1’’)ハロゲンおよび(2’’)C1-6アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよい、C7-12アラルキル-アミノカルボニル、(9’)（5または6員の芳香族複素環基）-アミノカルボニルまたは(10’)C1-6アルキル-カルボニルを有していてもよい、ピペリジルアミノカルボニル、好ましくはピペリジノアミノカルボニルを示す。〕で表される基、ならびに
【０１８０】
(2)式
【０１８１】
【化３６】
2007534638.tif 000038
【０１８２】
〔式中、R12’は、C6-10アリール-カルボニルを示す。〕で表される基が特に好ましい。
【０１８３】
R7としては、水素原子が好ましい。
R8としては、(1)水素原子、(2)ハロゲン、(3)シアノ、(4)ハロゲンを1ないし3個有していてもよいC1-6アルキル、(5)C6-10アリール-カルボニル、(6)C1-6アルコキシ、(7)C6-10アリールオキシおよび(8)スルファモイルが好ましく、(1)水素原子、(2)ハロゲン、(3)シアノ、(4)ハロゲンを1ないし3個有していてもよいC1-6アルキル、(5)C6-10アリール-カルボニル、(6)C1-6アルコキシおよび(7)C6-10アリールオキシがより好ましい。とりわけ、水素原子、ハロゲン、C１−６アルキルおよびC１−６アルコキシが好ましく、水素原子およびハロゲンが特に好ましい。
R9としては、(1)水素原子、(2)ハロゲン、(3)シアノ、(4)C1-6アルキルおよび(5)C1-6アルコキシが好ましい。とりわけ、水素原子、ハロゲン、シアノおよびC1-6アルキルが好ましく、水素原子およびハロゲンが特に好ましい。
R10としては、(1)水素原子、(2)ハロゲン、(3)C1-6アルキルおよび(4)C1-6アルコキシが好ましい。とりわけ、水素原子およびハロゲンが好ましい。
nとしては、2および3が好ましい。とりわけ、n＝2が好ましい。
【０１８４】
式（Ｉ）で表される化合物の中でも、式
【０１８５】
【化３７】
2007534638.tif 000039
【０１８６】
（式中の各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物が特に好ましい。
【０１８７】
化合物(I)の好ましい例としては、具体的には、
N-((1R,2S)-2-｛[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル｝シクロヘキシル)ベンズアミド、
N-((1R,2S)-2-｛[(3aR,4R,9bR)-4-(3-チエニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル｝シクロヘキシル)ベンズアミド、
N-((1R,2S)-2-｛[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-ピロール-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル｝シクロヘキシル)ベンズアミド、
N-((1R,2S)-2-｛[(3aR,4R,9bR)-4-シクロプロピル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル｝シクロヘキシル)ベンズアミド、
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-イミダゾール-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3，2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド（実施例８１）、
N-フェニル-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)尿素（実施例１３５）、
2-メチル-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-プロピル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキサミド（実施例２０１）、
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-カルボキサミド（実施例２１９）、
4-(1H-イミダゾール-2-イル)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド（実施例２８１）、
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-N'-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]尿素（実施例２８４）、
4-シアノ-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-イミダゾール-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド（実施例３０４）
等があげられる。
なかでも、N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-イミダゾール-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3，2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド（実施例８１）、
N-フェニル-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)尿素（実施例１３５）、
2-メチル-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-プロピル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキサミド（実施例２０１）、
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-カルボキサミド（実施例２１９）、
4-(1H-イミダゾール-2-イル)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド（実施例２８１）、
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-N'-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]尿素（実施例２８４）、および、
4-シアノ-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-イミダゾール-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド（実施例３０４）が特に好ましい。
【０１８８】
化合物(I)の塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等があげられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等があげられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、2,6-ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、トロメタミン〔すなわち、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン〕、tert-ブチルアミン等との塩があげられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩があげられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等との塩があげられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、そして酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩があげられる。
【０１８９】
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、例えば、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩，カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩，マグネシウム塩，バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等が挙げられ、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等の有機酸との塩があげられる。
【０１９０】
化合物(I)は水和物および非水和物の何れであってもよい。該水和物としては、例えば、0.5水和物、1水和物、1.5水和物、2水和物等があげられる。
【０１９１】
化合物（I）に光学異性体が存在し得る場合、個々の光学異性体およびそれらの混合物のいずれもが当然本発明の範囲に実質的に包含される。所望によりこれらの異性体をそれ自体公知の方法に従って光学分割したり、個別に製造することもできる。
【０１９２】
化合物（I）が、立体配置異性体、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、公知の分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。
【０１９３】
化合物（I）に立体異性体が存在する場合には、この異性体が単独の場合およびそれらの混合物の場合もまた本発明に含まれる。
また、化合物(I)が光学活性体の混合物（例えば、ラセミ体）として得られる場合には、自体公知の光学分割手段により目的とする(R)体および(S)体に分離することができる。
【０１９４】
化合物(I)は同位元素（例、3H、14C、35S）などで標識されていてもよい。
【０１９５】
化合物(I)のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等との反応の結果として化合物(I)に変換する化合物を意味する。すなわち、酵素的な酸化、還元、加水分解等によって化合物(I)に変化する化合物、胃酸等による加水分解等によって化合物(I)に変化する化合物をいう。
【０１９６】
化合物(I)のプロドラッグとしては、化合物(I)のアミノがアシル化、アルキル化、りん酸化されて得られた化合物〔例、化合物(I)のアミノがエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert-ブチル化等されて得られた化合物〕、化合物(I)のヒドロキシがアシル化、アルキル化、りん酸化およびほう酸化されて得られた化合物〔例、化合物(I)のヒドロキシがアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化等されて得られた化合物〕、化合物(I)のカルボキシがエステル化またはアミド化されて得られた化合物〔例、化合物(I)のカルボキシがエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化等されて得られた化合物〕等があげられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物(I)から製造することができる。
【０１９７】
また、化合物(I)のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような、生理的条件下で化合物(I)に変化する化合物であってもよい。
【０１９８】
化合物(I)の製造法について以下に述べる。反応式中の化合物は塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば、化合物(I)の塩と同様のもの等があげられる。
【０１９９】
また、本製造法において用いられる、芳香族アミン系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒およびニトリル系溶媒としては、例えば、以下のような溶媒が用いられる。
芳香族アミン系溶媒：
ハロゲン化炭化水素系溶媒：塩化メチレン、ジクロロエタンなど
脂肪族炭化水素系溶媒：ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなど
芳香族炭化水素系溶媒：トルエン、キシレンなど
エーテル系溶媒：ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど
アミド系溶媒：N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドなど
ニトリル系溶媒：アセトニトリル、プロピオニトリルなど
室温とは、通常、約１０℃ないし約３５℃を意味する。
【０２００】
反応式１
【０２０１】
【化３８】
2007534638.tif 000040
【０２０２】
〔式中、Pは保護基を示し、その他の各記号は前記と同意義である。〕
【０２０３】
反応式１は、化合物(I)において、R1=H、R6=P（Pは保護基を表す）かつn=2又は3である化合物（Ia）の合成法に関するものであり、R.A.Bateyらの方法（Chem. Commun., 1999, 651）に準じて合成することができる。化合物（II）、化合物（III）および化合物（IV）の3成分を触媒存在下縮合し、endo-体とexo-体の立体異性体混合物を得る。本反応は無溶媒で又は反応に不活性な溶媒存在下で行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、芳香族アミン系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ニトリル系溶媒またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。中でも、アセトニトリル、トルエン等が好ましい。反応温度は、通常-30℃ないし100℃、好ましくは室温である。反応時間は通常1時間ないし24時間、好ましくは1時間ないし2時間である。触媒としては、プロトン酸（例えば、硫酸、トリフルオロ酢酸等）およびルイス酸（例えば、BF3・Et2O、TiCl4、AlCl3、InCl3、Dy(OTf)3、Yb(OTf)3、Sc(OTf)3、La(OTf)3、Eu(OTf)3、Cu(OTf)2、Zn(OTf)2等）等を用いることができる。
【０２０４】
Pで表される保護基としては、ペプチド化学等で一般的に用いられる基などがあげられる。例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rdEd.」(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著) に記載の基などがあげられ、具体的には、tert-ブチルカーバメート基 (BOC基)、ベンジルカーバメート基（Cbz基）などがあげられる。
【０２０５】
反応式２
【０２０６】
【化３９】
2007534638.tif 000041
【０２０７】
〔式中、
Rは、同一または異なって、それぞれ、C1-6アルキル（例、メチル、エチル等）示し、
P’は保護基を示し、その他の各記号は前記と同意義である。〕
【０２０８】
反応式２は、化合物(I)において、R1=R３=R4=R5=Hであり、R6=P’（P’は保護基を表す）である化合物（Ib）の合成法に関するもので、反応式１の化合物（IV）の代わりに、化合物（V）を化合物（II）および化合物（III）と触媒存在下に縮合して化合物（Ib）を合成する方法である。本反応の溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、芳香族アミン系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ニトリル系溶媒又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。中でもアセトニトリル、トルエン等が好ましい。反応温度は、通常0℃ないし100℃、好ましくは50℃ないし60℃である。反応時間は通常1時間ないし24時間、好ましくは2時間ないし3時間である。
【０２０９】
前記反応において、P’で表される保護基としては、前記のPで表される保護基と同様のものがあげられる。
【０２１０】
反応式１または反応式２で得られたendo-体化合物とexo-体化合物の立体異性体混合物（IaまたはIb）は、公知の手段、例えば分留、結晶化、クロマトグラフィーなどにより単離、精製することができる。
【０２１１】
反応式３
【０２１２】
【化４０】
2007534638.tif 000042
【０２１３】
〔式中、R6’は、(1)（置換基を有していてもよい環状基）-カルボニル、(2)置換基を有していてもよいアルケニルカルボニルまたは(3)(i)置換基を有していてもよいシクロアルキルおよび(ii)置換基を有していてもよいアミノから選ばれる置換基を有するアルキルカルボニルを示し、その他の記号は前記と同意義である。〕
【０２１４】
反応式3は、endo-体化合物およびexo-体化合物の立体異性体混合物（(Ia)または(Ib)）あるいはそれらの単離した立体異性体における保護基の除去に関するものである。保護基は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rdEd.」(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著) に記載の方法などに準じて除去することができる。
【０２１５】
化合物（Ic）は、化合物（VI）を化合物（VII）と適当な縮合剤及び必要により塩基の存在下に反応させる工程を含む方法により得られ得る。化合物（VII）の使用量は、化合物（VI）1.0モルあたり、約1.0モルないし1.5モル、好ましくは約1.1モルないし1.2モルである。縮合剤の使用量は、化合物（VI）1.0モルあたり、約1.0ないし1.5モル、好ましくは約1.1モルないし1.3モルである。該縮合剤としては、例えば、カルボジイミド類（DCC（すなわち、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド）、WSC（すなわち、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩）、DIC（すなわち、2-ジメチルアミノイソプロピルクロリド塩酸塩）等）、りん酸（phosphotic acid）誘導体（例えば、シアノりん酸ジエチル、ジフェニルりん酸アジド、BOP-Cl（すなわち、ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスホン酸クロリド）等）等があげられる。該塩基の使用量は、化合物（VI）1.0モルあたり、約2.0モルないし5.0モル、好ましくは約3.0モルないし4.0モルである。該塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルピロリジン、N-メチルモルホリン等の3級アミン類、アンモニアまたはこれら二種以上の混合物等が用いられる。また、化合物（Ic）は、化合物（VI）を化合物（VII）の反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、活性エステル、エステル、酸イミダゾリド、酸アジド等）と反応させる工程を含む方法等を用いることによっても得ることができる。
【０２１６】
本反応は、無溶媒中または反応に不活性な溶媒存在下に行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、芳香族アミン系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ニトリル系溶媒、これら二種以上の混合物等が用いられる。なかでも、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド等が好ましい。反応温度は、通常0℃ないし40℃、好ましくは室温（約10℃〜約35℃、より好ましくは約15℃〜約25℃）である。反応時間は通常0.5時間ないし24時間、好ましくは1時間ないし2時間である。
【０２１７】
化合物（Ic）は酸化剤、例えば、二酸化マンガン、DDQ（すなわち、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン）等で処理することによって相当する酸化体に変換することができる。
【０２１８】
いずれの場合にも、さらに所望により、公知の脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応または置換基交換反応を、単独あるいはその二つ以上を組み合わせることにより、化合物(I)を合成することができる。これらの反応としては、例えば、新実験化学講座14、15巻、1977年（丸善出版）等に記載の方法が採用される。
【０２１９】
このようにして得られる化合物（I）は、反応混合物から自体公知の手段、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、分取用高速液体クロマトグラフィー（HPLC）、中圧分取液体クロマトグラフィー（中圧分取LC）等の手段を用いることによって、単離、精製することができる。
【０２２０】
上記反応により、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体または他の塩に変換することもできる。かくして得られる化合物(I)は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分留、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等により反応混合物から単離、精製することができる。
【０２２１】
本発明の化合物（I）、その塩およびプロドラッグ（以下、本発明の化合物と略記する場合がある）は、優れたNK2受容体拮抗作用を有する。本発明の化合物は、毒性（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性）が低く、安全である。
【０２２２】
本発明者らは、式
【０２２３】
【化４１】
2007534638.tif 000043
【０２２４】
〔式中、
nは、1ないし5の整数を示し；そして
--- は、単結合または二重結合を示す。〕で表される部分構造を有する三環式化合物およびその塩が、強力なNK2受容体拮抗作用を有し、安全でかつ持続性（例、吸収性、代謝、体内動態）に優れていることを見出した。
【０２２５】
優れたNK2受容体拮抗作用を有する本発明の化合物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して、例えば、炎症もしくはアレルギー性疾患（例えば、アトピー、皮膚炎、ヘルペス、乾癬、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喀痰、鼻炎、リウマチ関節炎、変形性関節症、骨粗鬆症、多発性硬化症、結膜炎、膀胱炎など）、疼痛、偏頭痛、神経痛、掻痒、咳、さらに中枢神経系の疾患〔例えば、統合失調症、パーキンソン病、うつ病、不安神経症、強迫神経症、恐慌性障害、認知症（例えば、アルツハイマー病など）など〕、消化器疾患〔例えば、機能性消化管疾患（例えば、過敏性腸症候群、潰瘍のない消化不良など）、潰瘍性大腸炎、クローン病、ウレアーゼ陽性のラセン状グラム陰性菌（例えば、ヘリコバクター・ピロリなど）に起因する異常（例えば、胃炎、胃潰瘍など）など〕、嘔吐、排尿異常（例えば、頻尿、尿失禁など）、循環器疾患（例えば、狭心症、高血圧、心不全、血栓症など）、免疫異常、癌、HIV感染症、心血管疾患、日光皮膚炎、性的機能不全、運動失調、認知障害または概日リズム障害などの疾患の予防および／または治療剤として有用である。
【０２２６】
なかでも、機能性消化管疾患（例えば、過敏性腸症候群、潰瘍のない消化不良など）の予防および／または治療剤として有用である。
本発明の化合物を医薬として、ヒト等の哺乳動物に投与するにあたって、投与は通常、例えば、錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤等として経口的、あるいは注射剤、坐剤、ペレット等として非経口的に投与できる。「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与および直接的な病巣への投与を含む。
【０２２７】
本発明の化合物の投与量は、投与ルート、症状等によって異なるが、例えば、過敏性腸症候群の患者（成人、体重40ないし80 kg：たとえば60kg）に経口投与する場合、例えば1日0.01〜1000 mg/kg体重、好ましくは1日0.01〜100 mg/kg体重、さらに好ましくは1日0.5〜100 mg/kg体重、特に好ましくは1日0.1〜10 mg/kg体重、さらに好ましくは1日1〜50 mg/kg体重、特に好ましくは1日1〜25 mg/kg体重である。この量を1日1回または2〜3回に分けて投与することができる。
【０２２８】
本発明の化合物は、薬学的に許容される担体と配合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤；またはシロップ剤、注射剤等の液状製剤として経口または非経口的に投与することができる。
【０２２９】
薬学的に許容される担体としては、製剤素材（starting material）として慣用されている各種有機あるいは無機担体が用いられ、これらは、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
医薬組成物は、剤型、投与方法、担体等により異なるが、本発明の化合物を製剤全量に対して通常0.01〜100%（w/w）、好ましくは 0.1〜95 %（w/w）の割合で添加することにより、常法に従って製造することができる。
【０２３０】
例えば、本発明の化合物は、他の活性成分（以下、併用薬物と略記する）と併用して使用することができる。
【０２３１】
本発明の化合物は、単剤として使用しても優れたNK2受容体拮抗作用を示すが、さらに１以上の併用薬物と併用（多剤併用）することによって、その効果をより一層増強させることができる。
【０２３２】
併用薬物としては、例えば、以下があげられる。
（１）糖尿病治療剤
インスリン製剤〔例、ウシまたはブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1等）など〕、インスリン抵抗性増強剤（例、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロジグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、JTT-501、MCC-555、YM-440、GI-262570、KRP-297、FK-614、CS-011等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等）、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等）やその他のインスリン分泌促進剤（例、レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、GLP-1、ナテグリニド等）、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤（例、NVP-DPP-278、PT-100、P32/98等）、β3アゴニスト（例、CL-316243、SR-58611-A、UL-TG-307、AJ-9677、AZ40140等）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース-6-ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、SGLT（すなわち、ナトリウム−グルコース共輸送体）阻害剤（例、T-1095等）等。
【０２３３】
（２）糖尿病性合併症治療剤
アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット（SNK-860）、ミナルレスタット（ARI-509）、CT-112等）、神経栄養因子(例、NGF、NT-3等)、AGE阻害剤(例、ALT-945、ピマゲジン、ピラトキサチン、N-フェナシルチアゾリウムブロミド(ALT-766)、EXO-226等)、活性酸素消去薬(例、チオクト酸等)、脳血管拡張剤(例、チアプリド（tiapuride）等)等。
【０２３４】
（３）抗高脂血剤
コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩等）等）、スクアレン合成酵素阻害剤あるいはトリグリセリド低下作用を有するフィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シンフィブラート、クリノフィブラート等）等。
【０２３５】
（４）降圧剤
アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、ロサルタン、カンデサルタン  シレキセチル等）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等）、クロニジン等。
【０２３６】
（５）抗肥満剤
中枢神経性抗肥満薬（例、デクスフェンフルアミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、β3アゴニスト（例、CL-316243、SR-58611-A、UL-TG-307、AJ-9677、AZ40140等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、CNTF（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、FPL-15849等）等。
【０２３７】
（６）利尿剤
キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等。
【０２３８】
（７）化学療法剤
アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、5-フルオロウラシル等）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド等、なかでも5-フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン等。
【０２３９】
（８）免疫療法剤
微生物由来または細菌由来成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（IL）等）、コロニー刺激剤（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）等、なかでもIL-1、IL-2、IL-12等。
【０２４０】
（９）動物モデルや臨床使用で悪液質改善効果が認められている薬剤
プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）〔ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Journal of Clinical Oncology）、第12巻、213〜225頁、1994年〕、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献はいずれも上記と同様）、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸等）〔ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（British Journal of Cancer）、第68巻、314〜318頁、1993年〕、成長ホルモン、IGF-1、悪液質誘導因子であるTNF-α、LIF、IL-6およびオンコスタチンMに対する抗体等。
【０２４１】
（１０）消炎剤
ステロイド剤（例、デキサメサゾン等）、ヒアルロン酸ナトリウム、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、メロキシカム、アムピロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ等）等。
【０２４２】
（１１）その他
糖化阻害剤(例、ALT-711等)、神経再生促進薬(例、Y-128、VX853、プロサプチド（prosaptide）等)、中枢神経系作用薬（例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、フルオキセチン（furoxetine）、パロキセチン、ドキセピン、カルバマゼピンなどの抗うつ薬）、抗てんかん薬（例、ラモトリジン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド(例、ABT-594)、エンドセリン受容体拮抗薬（例、ABT-627）、モノアミン取り込み阻害薬(例、トラマドル)、インドールアミン取り込み阻害薬（例、フルオキセチン（furoxetine）、パロキセチン）、麻薬性鎮痛薬(例、モルヒネ)、GABA受容体作動薬（例、ギャバペンチン）、GABA取り込み阻害薬（例、チアガビン）、α２受容体作動薬（例、クロニジン）、局所鎮痛薬（例、カプサイシン）、プロテインキナーゼC阻害剤(例、LY-333531)、抗不安薬（例、ベンゾジアゼピン類）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、シルデナフィル）、ドーパミン受容体作動薬（例、アポモルフィン）、抗コリン剤、α１受容体遮断薬（例、タムスロシン）、筋弛緩薬（例、バクロフェンなど）、カリウムチャンネル開口薬（例、ニコランジル）、カルシウムチャンネル遮断薬（例、ニフェジピン）、アルツハイマー病の予防および／または治療薬（例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン）、パーキンソン病治療薬（例、L-ドーパ）、抗血栓薬（例、アスピリン、シロスタゾール）、NK2受容体アンタゴニスト、HIV感染症治療薬（例、サキナビル、ジドブジン、ラミブジン、ネビラピン）、慢性閉塞性肺疾患治療薬（例、サルメテロール、チオトロピウムブロミド（thiotropium bromide）、シロミラスト）等。
【０２４３】
本発明の化合物と併用薬物との併用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準じて決定すればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
【０２４４】
本発明の化合物と併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、
(1)本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、(2)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、(3)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、(4)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、(5)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が用いられる。以下、これらの投与形態をまとめて、本発明の併用剤と略記する。
【０２４５】
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明の化合物または（および）前記併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等とすることができ、それらは、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈等）に安全に投与することができる。
【０２４６】
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、前記した本発明の医薬組成物に使用されるものと同様のものを使用することができる。
【０２４７】
本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
【０２４８】
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01ないし100重量％の範囲であり、好ましくは約0.1ないし50重量％の範囲であり、さらに好ましくは約0.5ないし20重量％程度の範囲である。
【０２４９】
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01ないし100重量％の範囲であり、好ましくは約0.1ないし50重量％の範囲であり、さらに好ましくは約0.5ないし20重量％程度の範囲である。
【０２５０】
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約1ないし99.99重量％の範囲であり、好ましくは約10ないし90重量％程度の範囲である。
【０２５１】
本発明の化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
【０２５２】
本発明の併用剤の投与量は、本発明の化合物の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間等により異なるが、例えば、過敏性腸症候群の患者（成人、体重約60 kg）一人あたり、通常、本発明の化合物または併用薬物として、それぞれ、1日約0.01〜約1000 mg/kg、好ましくは１日約0.01〜約100 mg/kg、より好ましくは１日約0.1〜約100 mg/kg、とりわけ１日約0.1〜約50 mg/kgを、なかでも１日約1.5〜約30 mg/kgの併用剤を、1日1回から数回に分けて経口投与する。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
併用薬物は、副作用が問題とならなければどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔および医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、薬物の量としては、通常、たとえば経口投与で、哺乳動物１kg体重あたり約0.001〜2000 mgの範囲であり、好ましくは約0.01〜500 mgの範囲であり、さらに好ましくは約0.1〜100 mg程度の範囲であり、これを通常1日1回〜4回に分けて投与する。
【０２５３】
本発明の併用剤を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬物の投与の後、本発明の化合物を投与してもよいし、本発明の化合物の投与の後、併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形および投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後1分〜3日以内、好ましくは10分〜1日以内、より好ましくは15分〜1時間以内に本発明の化合物を投与する方法が挙げられる。本発明の化合物を先に投与する場合、本発明の化合物を投与した後、1分〜1日以内、好ましくは10分〜6時間以内、より好ましくは15分から1時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
【実施例】
【０２５４】
以下に参考例、実施例、製剤例および実験例を挙げて、本発明をより詳細に説明するが、これによって本発明が限定されるものではない。
【０２５５】
以下の参考例、実施例中の「％」は特記しない限り重量パーセントを意味する。
1H-NMRスペクトルは内部標準としてテトラメチルシランを用い、Varian Gemini-200（200 MHz）型スペクトルメーター、Mercury-300（300 MHz）型スペクトルメーター又はBruker AVANCE AV300（300 MHz）型スペクトルメーターで測定した。全δ値をppmで示す。
【０２５６】
その他の明細書中で用いられている略号は下記の意味を表す。
s：    シングレット
d：    ダブレット
dd：   ダブルダブレット
t：    トリプレット
q：    カルテット
m：    マルチプレット
br：   ブロード
J：    カップリング定数
Hz：   ヘルツ
DMF：  N,N-ジメチルホルムアミド
CDCl3：重クロロホルム
DMSO-d6：ジメチルスルホキシド-d6
Boc：  tert-ブトキシカルボニル
Cbz：  ベンジルオキシカルボニル
MgSO4：硫酸マグネシウム
Na2SO4：硫酸ナトリウム
WSC：  塩酸1-エチル-3-（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
HOBt：1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール一水和物
DEPC：シアノりん酸ジエチル
Dy(OTf)3：ディスプロシウムトリフラート
TFA：トリフルオロ酢酸
【０２５７】
室温下とは、通常約10℃ないし35℃の範囲を意味するが、特に厳密に限定されるものではない。
【０２５８】
参考例１
(3aR*,9bR*)-2,3,3a,4,5,5a,9a,9b-オクタヒドロ-1H-ピロロ[3，2-c]キノリン-1-カルボン酸tert-ブチル
【０２５９】
【化４２】
2007534638.tif 000044
【０２６０】
ナトリウム（1.2 g， 50 mmol）をメタノール(15 ml)に溶解し、アニリン（0.9 g， 10 mmol）を室温下にて添加し、混合物を10分撹拌した。この混合物をパラホルムアルデヒド（0.42 g， 14 mmol）のメタノール(10 ml)懸濁液中に添加し、室温で5時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、混合物をジエチルエーテルで抽出した。抽出液を乾燥（無水MgSO4）し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をメタノール(20 ml)に溶解し、2，3-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチル（850 mg，5 mmol）を添加して18時間加熱還流した。残留物をシリカゲル（30 g）を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル（9:1〜4:1，v/v）で溶出して、標記化合物（180 mg，12 %）をアモルファス体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.48 (9H, d, J=6.1 Hz), 1.76-2.01 (2H, m), 2.23-2.45 (1H, m), 3.13-3.57 (5H, m), 5.09 (1H, dd, J=47.2, 4.0 Hz), 6.54-6.85 (2H, m), 7.10-7.23 (2H, m).
LC/MS (ESI) m/z : 275 (MH+).
【０２６１】
参考例２
(3aR*,4R*,9bR*)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボン酸 tert-ブチル
【０２６２】
【化４３】
2007534638.tif 000045
【０２６３】
及び
(3aR*,4S*,9bR*)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボン酸tert-ブチル
【０２６４】
【化４４】
2007534638.tif 000046
【０２６５】
ベンズアルデヒド (2.92 g，28 mmol)、アニリン（2.56 g，28 mmol）、2,3-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチル（3.4 g, 25 mmol）及びDy(OTf)3（0.61 g, 1.38 mmol）をアセトニトリル（50 ml）中室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（無水MgSO4）し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲル（150 g）を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル（4:1，v/v）で溶出した。最初の溶出画分から(3aR*,4R*,9bR*)の標記化合物（2.7 g，31 %）をアモルファス体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.42-1.62 (10H, m), 2.08-2.28 (1H, m), 2.52-2.59 (1H, m), 3.32-3.49 (2H, m), 3.92 (1H, m), 4.74 (1H, m), 5.36 (1H, dd, J=42.8, 7.0 Hz), 6.58 (1H，d，J=8.1 Hz), 6.78 (1H，m), 6.98-7.13 (1H，m), 7.23-7.49 (5H，m), 7.55-7.72 (1H，m).
LC/MS (ESI) m/z : 351(MH+).
【０２６６】
2番目の溶出画分から(3aR*,4S*,9bR*)の標記化合物（4.0 g，46 %）をアモルファス体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.49 (9H，s), 2.03-2.13 (2H，m), 2.54-2.64 (1H，m)，3.31-3.39 (1H，m), 3.50 (1H, br s), 4.21-4.24 (1H，m)，4.35-4.38 (1H，m)，4.83 (1H，br s)，6.57 (1H，d，J=7.6 Hz)，6.65-6.79 (1H，m)，7.05-7.34 (6H，m), 7.49 (1H，s).
LC/MS (ESI) m/z : 351(MH+).
【０２６７】
参考例３
1-tert-ブチル 4-エチル (3aR*,4R*,9bR*)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1,4-ジカルボキシラート
【０２６８】
【化４５】
2007534638.tif 000047
【０２６９】
及び
1-tert-ブチル 4-エチル (3aR*,4S*,9bR*)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1,4-ジカルボキシラート
【０２７０】
【化４６】
2007534638.tif 000048
【０２７１】
グリオキシル酸エチル (50% トルエン溶液, 13.76 g, 67.4 mmol)、およびアニリン（5.6 ml, 61.3 mmol）のトルエン (250 ml) 溶液に、硫酸マグネシウム (3.95 g, 32.85 mmol)を加え、混合物を0℃で30分撹拌した。2,3-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチル（10.37 g, 61.3 mmol）のトルエン (50 ml) 溶液及びスカンジウムトリフラート（1.47 g, 3.0 mmol）を0℃で加え、混合物を室温で16時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（無水MgSO4）し、次いで減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル（4:1〜2:1,v/v）で溶出した。最初の溶出画分から(3aR*,4R*,9bR*)の標記化合物（9.83 g, 46 %）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.33 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.73-2.10 (2H, m), 2.82-2.99 (1H, m), 3.22-3.64 (2H, m), 4.20-4.38 (4H, m), 5.29 (1H, dd, J=21.2 Hz, 8.0 Hz), 6.57 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.72 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.04 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.55 (1H, dd, J=36.0 Hz, 6.8 Hz).
LC/MS (ESI) m/z : 347 (MH+).
【０２７２】
２番目の溶出画分から(3aR*,4S*,9bR*)の標記化合物（6.99 g, 33 %）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.23 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.52 (9H, s), 2.00-2.17 (2H, m), 2.84-2.99 (1H, m), 3.25-3.63 (2H, m), 3.89 (1H, s), 4.10-4.25 (3H, m), 5.00 (1H, br s), 6.56 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.72 (1H, t, J=7.0 Hz), 7.03 (1H, t, J=7.0 Hz), 7.54 (1H, br s).
LC/MS (ESI) m/z : 347 (MH+).
【０２７３】
参考例４
(3aR*,4R*,9bR*)-4-(4-フルオロフェニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボン酸ベンジル
【０２７４】
【化４７】
2007534638.tif 000049
【０２７５】
4-フルオロベンズアルデヒド (700 mg， 5.6 mmol)、アニリン（525 mg， 5.6 mmol）、N-Cbz-4-アミノブチルアルデヒド ジメチルアセタール（1.5 g，5.6 mmol）及びDy(OTf)3（170 mg，0.19 mmol）をアセトニトリル（10 ml）中、60 ℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（無水MgSO4）し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲル（30 g）を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル（4:1，v/v）で溶出して、標記化合物（540 mg，24 %）をアモルファス体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.99-2.34 (1H，m), 2.43-2.61 (1H，m), 3.28-3.54 (2H，m), 3.82-3.94 (1H，m), 4.71 (1H，d，J=2.2 Hz), 5.09-5.54 (3H, m), 6.58 (1H，d, J=7.8 Hz), 6.63-6.82 (1H，m), 7.07 (3H，t, J=8.5 Hz), 7.20-7.76 (9H，m).
LC/MS (ESI) m/z : 403 (MH+).
【０２７６】
参考例２のベンズアルデヒド、参考例３のグリオキシル酸エチルおよび参考例４の４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに各種アルデヒドを用い、同様にアニリンの代わりに各種置換アニリンを用いることにより、置換された2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン誘導体を合成した。表１に合成した化合物を示す。
【０２７７】
【化４８】
2007534638.tif 000050
【０２７８】
【表１−１】
2007534638.tif 000051
【０２７９】
【表１−２】
2007534638.tif 000052
【０２８０】
【表１−３】
2007534638.tif 000053
【０２８１】
【表１−４】
2007534638.tif 000054
【０２８２】
参考例５
(3aR*,4R*,9bR*)-4-(ヒドロキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボン酸tert-ブチル
【０２８３】
【化４９】
2007534638.tif 000055
【０２８４】
塩化カルシウム (12.5 g, 113.1 mmol) のテトラヒドロフラン-エタノール(200 ml- 200 ml)混合溶液に水素化ホウ素ナトリウム (8.5 g, 226.2 mmol)を0℃で加え、混合物を30分撹拌した。1-tert-ブチル 4-エチル (3aR*,4R*,9bR*)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1,4-ジカルボキシラート (14.6 g, 46.6 mmol) のテトラヒドロフラン (50 ml) 溶液を0℃で加え、混合物を室温で16時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分離後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（無水MgSO4）し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル（1:9, v/v）で溶出することで、標記化合物（326 mg, 96 %）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.53 (9H, d, J=11.8 Hz), 1.67-2.48 (4H, m), 3.22-3.83 (5H, m), 4.17 (1H, br s), 5.21 (1H, dd, J=22.0, 7.8 Hz), 6.53 (1H, d, J=8.2 Hz), 6.71 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.03 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.55 (1H, dd, J=31.2, 7.0 Hz).
LC/MS （ESI） m/z : 305 (MH+).
【０２８５】
参考例６
(3aR*,4R*,9bR*)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボン酸tert-ブチル
【０２８６】
【化５０】
2007534638.tif 000056
【０２８７】
参考例５で合成した化合物(8.34 g, 27.4 mmol) の テトラヒドロフラン (250 ml) 溶液に窒素雰囲気下、0℃で水素化ナトリウム (60%油性, 1.21g, 32.8 mmol) を加え、。混合物を30分撹拌した。ヨウ化メチル (2.04 ml, 32.8 mmol) を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥（無水MgSO4）後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル（1:2, v/v）で溶出することで、標記化合物（8.11 g, 93 %）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.53 (9H, d, J=11.4 Hz), 1.66-2.09 (2H, m), 2.28-2.47 (1H, m), 3.24-3.55 (4H, m), 3.41 (3H, s), 3.70-3.82 (1H, m), 4.10-4.22 (1H, m), 5.21 (1H, dd, J=22.2, 7.6 Hz), 6.51 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.71 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.02 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.55 (1H, dd, J=34.0 and 7.4 Hz).
LC/MS （ESI） m/z : 319 (MH+).
【０２８８】
参考例７
(3aR*,9bR*)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン
【０２８９】
【化５１】
2007534638.tif 000057
【０２９０】
参考例１で合成した化合物 (160 mg， 0.58 mmol)を酢酸エチル（5 ml）に溶解し、4N 塩化水素の酢酸エチル溶液（5 ml）を添加して、混合物を3時間撹拌した。不溶物をデカンテーションにより分離し、酢酸エチルに懸濁して 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。これを酢酸エチルで抽出し、抽出液を乾燥（無水MgSO4）して、溶媒を留去した。残留物を減圧乾燥して、標記化合物（70 mg，69 %）をアモルファス体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.57-1.72 (1H, m), 2.08-2.24 (1H, m), 2.36-2.59 (1H, m), 2.84 (1H, t, J=11.1 Hz), 2.91-3.01 (1H, m), 3.08-3.20 (2H, m), 3.55-3.77 (1H, m), 3.95-4.09 (2H, m), 6.56-6.80 (2H, m), 7.02-7.42 (2H, m).
LC/MS (ESI) m/z : 175 (MH+).
【０２９１】
参考例８
(3aS*,4R*,9bR*)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3，2-c]キノリン 二塩酸塩
【０２９２】
【化５２】
2007534638.tif 000058
【０２９３】
(3aR*,4R*,9bR*)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボン酸tert-ブチル（2.65 g，7.56 mmol）を酢酸エチル（10 ml）に溶解し、4N塩化水素の酢酸エチル溶液（20 ml）を添加して、混合液を室温下12時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、酢酸エチルにて洗浄し、減圧乾燥して、標記化合物（2.60g, 77 %）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.33-1.45 (1H, m), 1.88-2.04 (1H, m), 2.81-2.92 (1H, m), 2.96-3.11 (2H, m), 4.59 (1H, d, J=2.4 Hz), 4.98-5.46 (3H, m), 6.76 (1H, t, J=7.1 Hz), 6.86 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.12 (1H, t, J=7.1 Hz), 7.32 (2H, dd, J=17.9, 7.4 Hz), 7.38-7.49 (4H, m), 8.55 (1H, br s), 10.33 (1H, br s).
LC/MS (ESI) m/z : 251 (MH+).
【０２９４】
参考例９
(3aS*,4R*,9bR*)-4-(4-フルオロフェニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン
【０２９５】
【化５３】
2007534638.tif 000059
【０２９６】
(3aR*,4R*,9bR*)-4-(4-フルオロフェニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボン酸ベンジル（500 mg, 1.24 mmol）および10 %パラジウム炭素 (50％含水, 0.3 g)のエタノール(20 ml)の混合物を室温、水素雰囲気下にて2時間撹拌した。触媒をろ別し、混合物をエタノールで洗浄後、溶媒を減圧下に留去して、標記化合物（350 mg，約100 %）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.34-1.44 (1H, m), 1.84-1.98 (1H, m), 2.51-2.70 (1H, m), 2.72-2.82 (1H, m), 2.86-2.97 (1H, m), 3.76 (1H, s), 4.52 (1H, d, J=8.1 Hz), 4.62 (1H, d, J=3.2 Hz), 6.53-6.70 (1H, m), 6.78-6.84 (1H, m), 6.97-7.12 (3H, m), 7.21-7.30 (2H, m), 7.37-7.46 (2H, m).
LC/MS (ESI) m/z : 269 (MH+).
【０２９７】
参考例１０
(3aS*,4R*,9bR*)-4-(2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-4-イル)ベンゾニトリル 二トリフルオロ酢酸塩
【０２９８】
【化５４】
2007534638.tif 000060
【０２９９】
(3aR*,4R*,9bR*)-4-(2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボン酸tert-ブチル（670 mg，1.78 mmol）をクロロホルム(1 ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1.0 ml)を添加して、混合物を室温にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をクロロホルムに懸濁して再度溶媒を留去した。残留物をエーテルで洗浄し、減圧乾燥して、標記化合物（710 mg，79 %）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.29-1.45 (1H, m), 1.81-2.02 (1H, m), 2.81-3.20 (3H, m), 4.69 (1H, d, J=3.2 Hz), 4.97-5.13 (1H, m), 6.29 (1H, br s), 6.65 (1H, br s), 6.71-6.94 (2H, m), 7.10-7.33 (1H, m), 7.59-8.10 (5H, m), 8.54 (1H, br s), 9.70 (1H, br s).
LC/MS (ESI) m/z : 276 (MH+).
【０３００】
参考例１１
(3aS*,4R*,9bR*)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン 二塩酸塩
【０３０１】
【化５５】
2007534638.tif 000061
【０３０２】
(3aR*,4R*,9bR*)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3，2-c]キノリン-1-カルボン酸ベンジル（730 mg, 1.75 mmol）および10％パラジウム炭素 (50％含水、0.3 g)のエタノール(10 ml)の混合物に塩化水素のメタノール溶液(1 ml)を添加して、混合液を室温、水素雰囲気下にて3時間撹拌した。反応混合物をろ過し、含水メタノールで洗浄し、ろ液を濃縮した。残留物を減圧乾燥して、標記化合物の粗品を油状物として得た。（350 mg, 約100 %）
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.28-1.48 (1H, m), 1.86-2.03 (1H, m), 2.79-2.93 (1H, m), 2.95-3.20 (2H, m), 4.18 (1H, br s), 4.61 (1H, s), 5.02 (1H, s), 6.22 (1H, br s), 6.76 (1H, t, J=7.4 Hz), 6.85 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.12 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.32 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.38-7.75 (4H, m), 8.59 (1H, br s), 10.6 (1H, br s).
LC/MS (ESI) m/z : 285 (MH+).
【０３０３】
参考例７から参考例１１の場合と同様にして、参考例６及び表１の化合物からCbz基とBoc基をそれぞれ除去した。表２に合成した化合物を示す。
【０３０４】
【化５６】
2007534638.tif 000062
【０３０５】
【表２−１】
2007534638.tif 000063
【０３０６】
【表２−２】
2007534638.tif 000064
【０３０７】
【表２−３】
2007534638.tif 000065
【０３０８】
参考例１２
cis-3-(メトキシカルボニル)ビシクロ[2.2.2]オクタ-5-エン-2-カルボン酸
【０３０９】
【化５７】
2007534638.tif 000066
【０３１０】
3a,4,7,7a-テトラヒドロ-4,7-エタノ-2-ベンゾフラン-1,3-ジオン （10.2 g, 57.2 mmol）をメタノール（70 ml）に懸濁し、懸濁液を12時間加熱還流した。減圧下に溶媒を留去して、標記化合物（11.6 g, 97 %）を結晶として得た。
1H-NMR （CDCl3）δ: 1.27-1.38 (2H, m), 1.47-1.64 (2H, m), 2.89-3.27 (4H, m), 3.59 (3H, s), 6.26-6.41 (2H, m).
【０３１１】
参考例１３
cis-3-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ビシクロ[2.2.2]オクタ-5-エン-2-カルボン酸メチル
【０３１２】
【化５８】
2007534638.tif 000067
【０３１３】
参考例１２で合成した化合物（10.5g, 50.2 mmol）をジクロロメタン（150 ml）に溶解し、-10℃にてトリエチルアミン（5.3 g, 52.7 mmol）とクロロ炭酸エチル（5.7 g, 52.7 mmol）を加え、混合物を同温度で20分間撹拌した。この混合物にアジ化ナトリウム（6.5 g, 100 mmol）、テトラブチルアンモニウム硫酸塩（3.4 g, 10 mmol）および水（50ml）の混合液を加え、混合物を5℃にて3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、混合物をクロロホルムで抽出した。抽出液を水洗後、乾燥（無水Na2SO4）し、減圧下に溶媒を留去してcis-3-（アジドカルボニル）ビシクロ[2.2.2]オクタ-5-エン-2-カルボン酸メチルを得た。
【０３１４】
本品（50 mmol）を1,2-ジクロロエタン（150 ml）に溶解し、p-トルエンスルホン酸水和物（触媒量）を加えた。1.5時間加熱還流した。反応混合物にベンジルアルコール（16.2 g, 150 mmol）と（アセチルオキシ）（トリブチル）スタンナン（175 mg, 0.5 mmol）を加え、混合物を12時間加熱還流した。減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲル（100 g）を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル（3:1,v/v）で溶出して、最初の溶出画分から標記化合物（7.7 g, 46 %）を結晶として得た。
1H-NMR （CDCl3）δ: 1.13-1.62 (6H, m), 2.69-2.80 (1H, m), 3.04 (1H, d, J=9.8 Hz), 3.45 (3H, s), 4.29-4.41 (1H, m), 4.96-5.13 (2H, m), 6.16 (1H, t, J=7.2 Hz), 6.54 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.29-7.39 (5H, m).
【０３１５】
参考例１４
cis-3-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボン酸メチル
【０３１６】
【化５９】
2007534638.tif 000068
【０３１７】
参考例１３で合成した化合物（3.8 g, 11.5 mmol）をメタノール（50 ml）に溶解し、10 %パラジウム炭素（50％含水, 1.0 g）の存在下、混合物を室温で水素雰囲気下に12時間撹拌した。触媒をろ別し、残留物をメタノールで洗浄した。ろ液を減圧下に濃縮して、標記化合物（2.35 g, 約100 %）を油状物として得た。
1H-NMR （CDCl3）δ: 1.23-2.03 (10H, m), 2.75-2.77 (1H, m), 3.34 (1H, dd, J=9.6, 3.5 Hz), 3.71 (s, 3H).
【０３１８】
参考例１５
cis-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボン酸メチル
【０３１９】
【化６０】
2007534638.tif 000069
【０３２０】
参考例１４で合成した化合物（2.1 g, 11.5 mmol）をジクロロメタン（400 ml）に懸濁し、二炭酸ジ-tert-ブチル（41.6 g, 19.1 mmol）を加え、混合物を2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、分離した水層をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて乾燥（無水Na2SO4）し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲル（100 g）を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル（1:1, v/v）で溶出して、標記化合物（2.7 g, 83 %）をアモルファス体として得た。
1H-NMR （CDCl3）δ: 1.35-1.92 (19H, m), 2.96 (1H, d, J=10.3 Hz), 3.66-3.67 (3H, m), 4.02-4.10 (1H, m), 5.72 (1H, d, J=9.3 Hz).
【０３２１】
参考例１６
cis 3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボン酸
【０３２２】
【化６１】
2007534638.tif 000070
【０３２３】
参考例１５で合成した化合物（5.7 g, 19.5 mmol）、メタノール（5 ml）および1N水酸化ナトリウム水溶液（5 ml）の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に1N水酸化ナトリウム水溶液（5 ml）を添加し、混合物を更に1時間撹拌し、次いで1N塩酸で中和した。得られた結晶をろ取し、水洗、減圧乾燥して、標記化合物（5.2 g, 94 %）を得た。
1H-NMR （CDCl3）δ: 1.34-2.33 (18H, m), 2.81-3.08 (1H, m), 4.05-4.17 (1H, m), 5.78-5.85 (1H, m), 7.01-7.10 (1H, m).
【０３２４】
参考例１７
tert-ブチル  {(2R*,3S*)-3-[(3aR*,4R*,9bR*)-(4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル)カルボニル]ビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル}カルバマート
【０３２５】
【化６２】
2007534638.tif 000071
【０３２６】
参考例８で合成した化合物（500 mg, 2.0 mmol）、参考例１６で合成した化合物（566 mg, 2.0 mmol）、トリエチルアミン （0.61 ml, 4.4 mmol）、アセトニトリル（10 ml）およびテトラヒドロフラン（10 ml）の混合物に氷冷下、DEPC （359 mg, 2.2 mmol）を滴下し、混合物を同温度で15分間、次いで室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、乾燥（無水Na2SO4）し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲル（30 g）を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル（6:1〜2:1, v/v）で溶出し、標記化合物（750 mg, 75 %）をアモルファス体として得た。
LC/MS （ESI） m/z : 502 （MH+）.
【０３２７】
参考例１８
(2R*,3S*)-3-[(3aR*,4R*,9bR*)-(4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル)カルボニル]ビシクロ[2.2.2]オクタン-2-アミン 塩酸塩
【０３２８】
【化６３】
2007534638.tif 000072
【０３２９】
参考例１７で合成した化合物（730 mg, 1.46 mmol）を酢酸エチル（5 ml）に溶解し、4N 塩化水素の酢酸エチル溶液（5 ml）を添加して、混合物を3時間撹拌した。得られた結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄後、乾燥して、標記化合物（630 mg, 92 %）を得た。
LC/MS （ESI） m/z : 402 （MH+）.
【０３３０】
参考例１９
tert-ブチル  (1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシルカルバマート
【０３３１】
【化６４】
2007534638.tif 000073
【０３３２】
及び
(1R,2S)-2-{[(3aS,4S,9bS)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシルカルバマート
【０３３３】
【化６５】
2007534638.tif 000074
【０３３４】
参考例８で合成した化合物（13 g, 40.2 mmol）及び(1S,2R)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸（11.7 g, 48.2 mmol）のDMF（200 ml）溶液に０℃にてトリエチルアミン（16.9 ml, 121 mmol）、続いてDEPC（6.74 ml, 40.2 mmol）のDMF（40 ml）溶液を滴下した。混合物を同温度にて30分撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、次いで混合物を酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（無水MgSO4）した。減圧下濃縮後、得られた残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル（10:1〜1:1，v/v）で溶出した。最初の目的溶出画分から、tert-ブチル(1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシルカルバマート（9.57 g，50 %）を無色アモルファス体として得た。
LC/MS （ESI） m/z : 476 （MH+）.
【０３３５】
２番目の目的溶出画分から、tert-ブチル(1R,2S)-2-{[(3aS,4S,9bS)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシルカルバマート（9.53 g, 50 %）を無色アモルファス体として得た。
LC/MS （ESI） m/z : 476 （MH+）.
【０３３６】
参考例１９と同様にして、表２の化合物を用いて表３の化合物を合成した。            
【０３３７】
【化６６】
2007534638.tif 000075
【０３３８】
【表３】
2007534638.tif 000076
【０３３９】
参考例２０
ピバル酸{2-[(3aR*,4R*,9bR*)-1-({(1S,2R)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}カルボニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-4-イル]-1H-イミダゾール-1-イル}メチル  
【０３４０】
【化６７】
2007534638.tif 000077
【０３４１】
表２のピバル酸{2-[(3aS*,4R*,9bR*)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-4-イル]-1H-イミダゾール-1-イル}メチル 二塩酸塩を用い、参考例１９と同様にして、標記化合物を得た。
LC/MS （ESI） m/z : 580 （MH+）.
【０３４２】
参考例２１
tert-ブチル((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-イミダゾール-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)カルバマート
【０３４３】
【化６８】
2007534638.tif 000078
【０３４４】
及び
tert-ブチル ((1R,2S)-2-{[(3aS,4S,9bS)-4-(1H-イミダゾール-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)カルバマート
【０３４５】
【化６９】
2007534638.tif 000079
【０３４６】
参考例２０で合成した化合物（5.81 g, 10 mmol）のメタノール（150 ml）溶液に２５％アンモニア水（120 ml）を加え、混合物を４時間撹拌した。溶媒を留去し、得られた残留物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-メタノール（1:0〜9:1，v/v）で溶出した。最初の画分からtert-ブチル ((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-イミダゾール-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)カルバマート（2.00 g，43 %）を無色アモルファス体として得た。
LC/MS （ESI） m/z : 466 （MH+）.
【０３４７】
２番目の溶出画分から、tert-ブチル ((1R,2S)-2-{[(3aS,4S,9bS)-4-(1H-イミダゾール-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)カルバマート（2.11 g，45 %）を無色アモルファス体として得た。
LC/MS （ESI） m/z : 466 （MH+）.
【０３４８】
参考例２２
ピバル酸{2-[(3aR,4R,9bR)-1-({(1S,2R)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}カルボニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-4-イル]-1H-イミダゾール-1-イル}メチル 
【０３４９】
【化７０】
2007534638.tif 000080
【０３５０】
及び
ピバル酸{2-[(3aS,4S,9bS)-1-({(1S,2R)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}カルボニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-4-イル]-1H-イミダゾール-1-イル}メチル
【０３５１】
【化７１】
2007534638.tif 000081
【０３５２】
参考例２１で合成した(3aR,4R,9bR)化合物（2.42 g, 5.19 mmol）のDMF（50 ml）溶液に氷冷下水素化ナトリウム（60％油性, 0.27 g, 6.75 mmol）加え、混合物を室温にて１時間撹拌した。氷冷下ピバル酸クロロメチル（0.98 ml, 6.75 mmol）を滴下し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を留去し、次いで得られた残留物を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄し、乾燥（無水MgSO4）した。減圧下に濃縮後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次いでヘキサン-酢酸エチル（1:1〜0:1，v/v）で溶出した。目的画分から標記化合物（2.51 g，83 %）を無色アモルファス体として得た。
LC/MS （ESI） m/z : 580 （MH+）.
【０３５３】
同様にして、参考例２１で合成した(3aS,4S,9bS)化合物を用いて、ピバル酸{2-[(3aS,4S,9bS)-1-({(1S,2R)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}カルボニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-4-イル]-1H-イミダゾール-1-イル}メチルを合成した。
LC/MS （ESI） m/z : 580 （MH+）.
【０３５４】
参考例２３
(1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシルアミン 二塩酸塩
【０３５５】
【化７２】
2007534638.tif 000082
【０３５６】
tert-ブチル  (1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシルカルバマート (2.71 g, 5.7 mmol)、4N塩化水素の酢酸エチル溶液（10 ml）、メタノール（30 ml）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルから晶出し、標記化合物（2.29 g, 90%）を無色粉末として得た。
LC/MS （ESI） m/z : 375 （MH+）.
【０３５７】
参考例２３と同様にして、参考例２２で合成した化合物および表３の化合物を用いて表４と表５の化合物を合成した。
【０３５８】
【化７３】
2007534638.tif 000083
【０３５９】
【表４】
2007534638.tif 000084
【０３６０】
【化７４】
2007534638.tif 000085
【０３６１】
【表５】
2007534638.tif 000086
【０３６２】
参考例２４
(3aR*,4S*,9bR*)-3a-メチル-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボン酸tert-ブチル（endo体）
【０３６３】
【化７５】
2007534638.tif 000087
【０３６４】
ベンズアルデヒド （425 mg, 4.0 mmol）、アニリン（372 mg, 4.0 mmol）およびアセトニトリル（8 ml）の混合物に、氷冷下N-Boc-3-メチルジヒドロピロール（732 g, 4.0 mmol）およびDy（OTf）3（122 mg, 0.19 mmol）を添加し、混合物を同温度で30分、次いで室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（無水MgSO4）し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲル（30 g）を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、次いでヘキサン-酢酸エチル（4:1,v/v）で溶出して、標記化合物（780 mg, 53 %）をアモルファス体として得た。
1H-NMR （CDCl3）δ: 0.88 (3H, s), 1.24-1.36 (1H, m), 1.49-1.59 (9H, m), 2.39-2.56 (1H, m), 3.24-3.58 (2H, m), 3.95-4.02 (1H, m), 4.31-4.35 (1H, m), 4.87 (1H, d, J=54.0 Hz), 6.53 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.76 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.02-7.11 (1H, m), 7.30-7.40 (4H, m), 7.40-7.48 (1H, m), 7.48-7.79 (1H, m).
LC/MS （ESI） m/z : 365 (MH+).
【０３６５】
参考例２５
(3aR*,4R*,9bR*)-3a-メチル-4-(3-チエニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ〔3,2-c〕キノリン-1-カルボン酸tert-ブチル（endo体）
【０３６６】
【化７６】
2007534638.tif 000088
【０３６７】
標記化合物を3-チオフェンカルバルデヒドを用いて参考例２４と同様の方法で合成した。
1H-NMR （CDCl3）δ: 0.92 (3H, s), 1.23-1.38 (1H, m), 1.53 (9H, d, J=18.3 Hz), 2.36-2.53 (1H, m), 3.23-3.59 (2H, m), 3.94- 4.05 (1H, m), 4.47 (1H, d, J=4.4 Hz), 4.76-4.93 (1H, m), 6.52 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.76 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.02-7.09 (1H, m), 7.11-7.19 (1H, m), 7.21-7.40 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J=72.5, 7.3 Hz).
LC/MS （ESI） m/z : 371 (MH+).
【０３６８】
参考例２６
(3aS*,4S*,9bR*)-3a-メチル-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン 二塩酸塩
【０３６９】
【化７７】
2007534638.tif 000089
【０３７０】
参考例２４で合成した化合物（730 mg, 2.0 mmol）を酢酸エチル（10 ml）に溶解し、4N 塩化水素の酢酸エチル溶液（10 ml）を添加して、混合物を12時間撹拌した。得られた結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄、減圧乾燥して、標記化合物（685 mg, 約100 %）を結晶として得た。
LC/MS （ESI） m/z : 265 (MH+).
【０３７１】
参考例２７
(3aS*,4R*,9bR*)-3a-メチル-4-(3-チエニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン
【０３７２】
【化７８】
2007534638.tif 000090
【０３７３】
参考例２５で合成した化合物（900 mg, 2.43 mmol）をトリフルオロ酢酸（5 ml）に懸濁し、懸濁液を30分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥（無水MgSO4）し、減圧下に溶媒を留去して、標記化合物（800 mg, 約100 %）を結晶として得た。
LC/MS （ESI） m/z : 271（M+H+）
【０３７４】
参考例２８
ベンジル (2-オキソエチル)カルバマート
【０３７５】
【化７９】
2007534638.tif 000091
塩化オキサリル(1.72 ml, 20.0 mmol)のジクロロメタン溶液(30 ml)を、ジメチルスルホキシド(2.84 ml, 40.0 mmol)のジクロロメタン溶液(10 ml)に、-78℃で滴下し、次いで混合物を同温度で5分間撹拌した。ベンジル(2-ヒドロキシエチル)カルバマート(1.95 g, 10.0 mmol)のジクロロメタン溶液(45 ml)を反応混合物に加え、混合物をさらに15分撹拌した。トリエチルアミン(6.93 ml, 50.0 mmol)を添加し、混合物を5分撹拌した。温度を室温にまで昇温し、反応混合物を1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物に水を加え、次いで混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し，ヘキサン-酢酸エチル(7:3〜3:2, v/v)で溶出して、標記化合物(930 mg，48 %)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 4.14 (2H, d, J=5.1 Hz), 5.13 (2H, s), 5.47(1H, br), 7.31-7.37(5H, m), 9.64 (1H, s).
【０３７６】
参考例２９
1,3-オキサゾール-4-イルメタノール
【０３７７】
【化８０】
2007534638.tif 000092
【０３７８】
水素化アルミニウムリチウム(2.69 g, 70.9 mmol)のテトラヒドロフラン(50 ml)懸濁液に1,3-オキサゾール-4-カルボン酸エチル(5.00 g, 35.4 mmol)のテトラヒドロフラン(50 ml)溶液を-78℃で滴下した。反応混合物を同温度で2時間撹拌後、温度を徐々に0℃まで昇温させた。1時間撹拌後、水(2.7 ml)を加え、続いて15％水酸化ナトリウム水溶液(2.7 ml)、さらに水(8.1 ml)を加え、混合物を撹拌した。反応混合物を無水MgSO4で乾燥し、沈殿物をセライトでろ別し、次いでろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出して、標記化合物(930 mg, 27 %)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.27 (1H, br s), 4.64 (2H, s), 7.64 (1H, s), 7.90 (1H, s).
【０３７９】
参考例３０
1,3-オキサゾール-4-カルバルデヒド
【０３８０】
【化８１】
2007534638.tif 000093
【０３８１】
1,3-オキサゾール-4-イルメタノール(1.88 g, 1930 mmol)のクロロホルム(200 ml)溶液に二酸化マンガン(33.0 g, 379 mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮し、標記化合物(1.00 g, 54 %)を無色油状液物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.99 (1H, s), 8.32 (1H, s), 10.0 (1H, s).
【０３８２】
参考例３１
(2-メチル-3-フリル)メタノール
【０３８３】
【化８２】
2007534638.tif 000094
【０３８４】
水素化アルミニウムリチウム(5.17 g, 136 mmol)のテトラヒドロフラン(300 ml)懸濁液にエチル 2-メチル-3-フロアート(10.0 g, 64.9 mmol)のテトラヒドロフラン(10 ml)溶液を-78℃で滴下した。反応混合物を同温度で4時間撹拌し、温度を徐々に0℃まで昇温させ、混合物を更に1時間撹拌した。水及び15％水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物に無水MgSO4を添加した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(8:2,v/v)で溶出して、標記化合物(7.98 g, 約100 %)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.29 (3H, s), 4.47 (2H, d, J=5.4 Hz), 6.36 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.26 (1H, d, J=1.5 Hz).
【０３８５】
参考例３２
2-メチル-3-フルアルデヒド
【０３８６】
【化８３】
2007534638.tif 000095
【０３８７】
(2-メチル-3-フリル)メタノール(2.00 g, 17.8 mmol)のクロロホルム(200 ml)溶液に二酸化マンガン(33.0 g, 379 mmol)を加え、混合物を室温で16時間撹拌し、60℃でさらに3時間撹拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(95:5〜90:10,v/v)で溶出して、標記化合物(235 mg, 12 %)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.59 (3H, s), 6.68 (1H, s), 7.29 (1H, s), 9.93 (1H, s).
【０３８８】
参考例３３
ピバル酸（4-ホルミル-1H-イミダゾール-1-イル）メチル
【０３８９】
【化８４】
2007534638.tif 000096
【０３９０】
水素化ナトリウム（60%油性, 1.0 g， 26 mmol）のテトラヒドロフラン（10 ml）懸濁液に、1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド（1.92 g，20 mmol）のDMF（5 ml）溶液を0℃で滴下し、次いで混合物を1時間室温で撹拌した。更に0℃でピバル酸クロロメチル（3.92 g， 26 mmol）を滴下し、混合物を1時間室温で撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を6％炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥（無水MgSO4）し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲル（100 g）を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル（4:1〜1:2，v/v）で溶出し、標記化合物（4.11 g，98 %）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR （CDCl3）δ: 1.18 (9H, s), 5.90 (2H, s), 7.77-7.79 (2H, m), 9.90 (1H, s).
【０３９１】
参考例３４
4-(アミノカルボニル)-3-メチル安息香酸メチル 
【０３９２】
【化８５】
2007534638.tif 000097
【０３９３】
4-ブロモ-2-メチルベンズアミド（1.65 g, 7.75 mmol）、トリエチルアミン（2.17 ml, 15.5 mmol）、酢酸パラジウム（0.0873 g, 0.388 mmol）、1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（0.215 g, 0.388 mmol）、メタノール（5 ml）及びDMF（15 ml）の混合物を、一酸化炭素雰囲気下、70℃にて22時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄し、乾燥（無水MgSO4）した。減圧下に濃縮後、得られた結晶を酢酸エチルから再結晶し、標記化合物（1.05 g, 70 %）を淡褐色針状物として得た。
1H-NMR  (CDCl3)δ: 2.53 (3H, s), 3.39 (3H, s), 5.73-5.96 (2H, m), 7.50 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.85-7.94 (2H, m).
【０３９４】
参考例３５
4-(アミノカルボニル)-3-メチル安息香酸 
【０３９５】
【化８６】
2007534638.tif 000098
【０３９６】
参考例３４で合成した化合物（0.759 g, 3.39 mmol）のメタノール（20 ml）溶液に１N水酸化ナトリウム水溶液（7.9 ml, 7.9 mmol）を滴下し、混合物を60℃で2.5時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を約半分の体積まで減圧濃縮した。水を加え、混合物をジエチルエーテルで洗浄した。有機層を水で抽出し、合わせた水層に0℃にて6N塩酸（1.5 ml）を滴下した。析出した無色粉末をろ取し、水で洗浄して、標記化合物（0.643 g, 91 %）を得た。
1H-NMR  (DMSO-d6)δ: 2.40 (3H, s), 7.44 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.52 (1H, br s), 7.75-7.89 (3H, m).
【０３９７】
参考例３６
(2E)-3-(1-トリチル-1H-イミダゾール-2-イル)アクリル酸エチル
【０３９８】
【化８７】
2007534638.tif 000099
【０３９９】
水素化ナトリウム（60％油性, 0.811 g, 20.3 mmol）のテトラヒドロフラン（60 ml）懸濁液に、(ジエトキシホスホリル)酢酸エチル（4.33 ml, 21.8 mmol）を滴下し、混合物を30分撹拌した。2-ホルミル-1-トリチルイミダゾール（5.28 g, 15.6 mmol）のテトラヒドロフラン（30 ml）溶液を滴下し、8時間撹拌した。反応混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（無水MgSO4）した。減圧下に濃縮後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル（9:1〜1:1，v/v）で溶出した。目的画分から標記化合物（3.28 g，52 %）を無色粉末として得た。
1H-NMR  (CDCl3)δ: 1.13 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.00 (2H, d, J=7.2 Hz), 6.51 (1H, d, J=15.3 Hz), 6.68 (1H, d, J=15.3 Hz), 6.86 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.08-7.16 (7H, m), 7.28-7.35 (9H, m).
【０４００】
参考例３７
(2E)-3-(1-トリチル-1H-イミダゾール-2-イル)アクリル酸 
【０４０１】
【化８８】
2007534638.tif 000100
【０４０２】
参考例３６で得られた化合物を用いて、参考例３５と同様の方法で標記化合物を合成した。
1H-NMR  (DMSO-d6)δ: 6.28 (1H, d, J=15.0 Hz), 6.55 (1H, d, J=15.0 Hz), 6.82 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.00-7.08 (6H, m), 7.10 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.33-7.45 (9H, m), 12.1 (1H, br s).
【０４０３】
参考例３８
(2E)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)アクリル酸
【０４０４】
【化８９】
2007534638.tif 000101
【０４０５】
参考例３６の2-ホルミル-1-トリチルイミダゾールの代わりに2-ホルミル-1-メチルイミダゾールを用い、参考例３６及び参考例３５と同様の方法で標記化合物を合成した。
1H-NMR  (DMSO-d6)δ: 3.76 (3H, s), 6.53 (1H, d, J=15.5 Hz), 7.05 (1H, s), 7.33 (1H, s), 7.46 (1H, d, J=15.3 Hz).
【０４０６】
参考例３９
(3aR*,4R*,9bR*)-5-メチル-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボン酸ベンジル
【０４０７】
【化９０】
2007534638.tif 000102
【０４０８】
水素化ナトリウム(60%油性, 120 mg，3.0 mmol)をDMF (12 ml)に懸濁し、(3aR*,4R*,9bR*)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボン酸ベンジル (960 mg，2.5 mmol)を加え、混合物を室温で10分撹拌した。これにヨウ化メチル(426 mg, 3.0 mmol)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、乾燥 (無水Na2SO4)し、次いで溶媒を留去した。残留物をシリカゲル（30 g）を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル（5:1，v/v）で溶出して、標記化合物（330 mg, 33 %）をアモルファス体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.51-1.58 (1H, m), 1.87-2.16 (1H, m), 2.39-2.62 (1H, m), 2.74 (3H, d, J=2.0 Hz), 3.25-3.48 (2H, m), 4.49 (1H, dd, J=6.2, 3.8 Hz), 5.15-5.43 (3H, m), 6.64-6.85 (2H, m), 7.11-7.23 (1H, m), 7.24-7.59 (11H, m).
LC/MS (ESI) m/z : 399 (MH+).
【０４０９】
参考例４０
(3aR*,4R*,9bR*)-5-メチル-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン
【０４１０】
【化９１】
2007534638.tif 000103
【０４１１】
参考例３９で合成した化合物（300 mg, 0.75 mmol）をエタノール(10 ml)に溶解し、10 %パラジウム炭素 (50%含水, 0.15 g)の存在下室温で2時間水素添加反応を行なった。触媒をろ別し、エタノールで洗浄した。ろ液及び洗液を合わせ、減圧下に濃縮して、標記化合物を油状物（150 mg, 65 %）として得た。本品はこれ以上精製することなく次の反応に使用した。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.59-1.73 (2H，m), 1.87-2.02 (1H，m), 2.40-2.56 (1H，m), 2.59-2.69 (1H，m), 2.70-2.86 (4H，m), 4.24-4.32 (1H，m) , 4.41 (1H，d，J=4.6 Hz), 6.76-6.83 (2H，m), 7.16-7.39 (7H，m).
LC/MS (ESI) m/z : 265 (MH+).
【０４１２】
参考例４１
4-[(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)アミノ]安息香酸エチル
【０４１３】
【化９２】
2007534638.tif 000104
【０４１４】
{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}アセトアルデヒド(2.00 g, 11.5 mmol)のジクロロメタン(50 ml)溶液に4-アミノ安息香酸エチル (1.90 g, 11.5 mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (3.41 g, 16.1 mmol)を添加し、次いで混合物を終夜撹拌した。反応混合物に氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水MgSO4で乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(4:1〜1:1,v/v)で溶出して、標記化合物 (3.52 g, 95 %)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.00 (6H, s), 0.83 (9H, s), 1.29 (3H, t, J=6.9 Hz), 3.21 (2H, t, J=5.1 Hz), 3.75 (2H, t, J=5.1 Hz), 4.24 (2H, q, J=6.9 Hz), 6.50 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.80 (2H, d, J=8.1 Hz).
【０４１５】
参考例４２
4-[(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)(メチル)アミノ]安息香酸エチル
【０４１６】
【化９３】
2007534638.tif 000105
【０４１７】
4-[(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)アミノ]安息香酸エチル（2.52 g, 7.79 mmol）のジクロロメタン（32 ml）溶液に37% ホルムアルデヒド水溶液（2.08 ml, 25.7 mmol）とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（6.93 g, 32.7 mmol）を加え、混合物を終夜加熱還流した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水MgSO4で乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(1：0〜7：3,v/v)で溶出して、標記化合物(2.33 g, 89 %)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.00 (6H, s), 0.87 (9H, s), 1.36 (3H, t, J=7.1 Hz), 3.05 (3H, s), 3.53 (2H, t, J=5.9 Hz), 3.78 (2H, t, J=5.9 Hz), 4.31 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.64 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.88 (2H, d, J=7.2 Hz).
【０４１８】
参考例４３
4-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]安息香酸エチル
【０４１９】
【化９４】
2007534638.tif 000106
【０４２０】
4-[(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)(メチル)アミノ]安息香酸エチル(2.33 g, 6.90 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(30 ml)に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0 Mトルエン溶液, 10.4 ml, 10.4 mmol)を室温で加え、混合物を終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し，ヘキサン−酢酸エチル(3:2〜1：4, v/v)で溶出して、標記化合物 (1.11 g, 72 %)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.36 (3H, t, J=7.1 Hz), 3.07 (3H, s), 3.57 (2H, t, J=5.4 Hz), 3.84 (2H, t, J=5.4 Hz), 4.31 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.70 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.0 Hz).
【０４２１】
参考例４４
4-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]安息香酸
【０４２２】
【化９５】
2007534638.tif 000107
【０４２３】
4-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]安息香酸エチル(500 mg, 2.24 mmol)のメタノール溶液 (10 ml)に1M水酸化ナトリウム水溶液 (10 ml)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、混合物をジエチルエーテルで洗浄後、1M塩酸 (10 ml)を加え、混合物をジクロロメタンで抽出し、減圧下に濃縮して、標記化合物(119 mg, 27 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.07 (3H, s), 3.56 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.78 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.84 (1H, s), 6.70 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.90 (2H, d, J=8.9 Hz).
【０４２４】
参考例４５
4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)安息香酸メチル
【０４２５】
【化９６】
2007534638.tif 000108
【０４２６】
4-フルオロ安息香酸メチル（1.00 g, 6.49 mmol）、4-メチルイミダゾール（559 mg, 6.81 mmol）、炭酸カリウム（941 mg, 6.81 mmol）及びDMF（30ml）の混合物を110℃で24時間撹拌した。反応混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水MgSO4で乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-メタノール (1：0〜1：1, v/v)で溶出して、標記化合物(137 mg, 10 %)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.31 (3H, s), 3.95 (3H, s), 7.07 (1H, s), 7.41-7.44 (2H, m), 7.85 (1H, s), 8.11-8.19 (2H, m).
【０４２７】
参考例４６
4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)安息香酸
【０４２８】
【化９７】
2007534638.tif 000109
【０４２９】
4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)安息香酸メチル（137 mg, 0.635 mmol）のメタノール溶液（5 ml）に、1M水酸化ナトリウム（5 ml）を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に1M塩酸（5 ml）を加え、減圧下に溶媒を留去した。残留物は精製することなく次の反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3)δ:  2.50 (3H, s), 7.68 (1H, s), 7.77 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.22 (2H, d, J=8.3 Hz), 9.77 (1H, s).
【０４３０】
参考例４７
4-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]安息香酸エチル
【０４３１】
【化９８】
2007534638.tif 000110
【０４３２】
4-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]安息香酸エチル(611 mg, 2.74 mmol)のDMF (10 ml) 溶液に水素化ナトリウム(60%油性, 143 mg, 3.56 mmol)とヨウ化メチル(0.222 ml, 3.56 mmol)を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(1：0〜7：3, v/v)で溶出して、標記化合物(467 mg, 72 %)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.36 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.06 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.56-3.58 (4H, m), 4.31 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.66 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.90 (2H, d, J=7.2 Hz).
【０４３３】
参考例４８
4-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]安息香酸
【０４３４】
【化９９】
2007534638.tif 000111
【０４３５】
4-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]安息香酸エチル(467 mg, 1.97 mmol)のメタノール溶液(10 ml)に、1M水酸化ナトリウム水溶液(10 ml)を加え、混合物を50℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物に水及びジエチルエーテルを加え、有機層を分離した。水層を１M塩酸（10 ml）で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水MgSO4で乾燥し、減圧下に濃縮して、標記化合物（340 mg, 82 %)を白色固体として得た。
【０４３６】
参考例４９
4-(ブロモメチル)-3-メトキシ安息香酸メチル
【０４３７】
【化１００】
2007534638.tif 000112
【０４３８】
3-メトキシ-4-メチル安息香酸メチル(10.0 g, 55.5 mmol)、N-ブロモスクシンイミド(10.7 g, 60.9 mmol)、2,2’-アゾビス（イソブチロニトリル）(1.6 mg)及び酢酸エチル(200 ml)の混合物を終夜加熱還流した。減圧下に溶媒を留去し、残留物にヘキサンを加えた。沈殿物をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(9：1〜7：3, v/v)で溶出して、標記化合物(12.8 g, 92 %)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.92 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.55 (2H, s), 7.38 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.53 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.60 (1H, dd, J=1.5, 8.1 Hz).
【０４３９】
参考例５０
4-ホルミル-3-メトキシ安息香酸メチル
【０４４０】
【化１０１】
2007534638.tif 000113
【０４４１】
4-(ブロモメチル)-3-メトキシ安息香酸メチル(3.00 g, 11.6 mmol)のジメチルスルホキシド(16 ml) 溶液に炭酸水素ナトリウム(1.00 g, 13.6 mmol)を加え、混合物を50℃で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水MgSO4で乾燥して、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(1:0〜7:3, v/v)で溶出して、標記化合物(870 mg, 39 %)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.96 (3H, s), 3.99 (3H, s), 7.67 (1H, s), 7.68 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.88 (1H, d, J=8.9 Hz), 10.51 (1H, s).
【０４４２】
参考例５１
4-シアノ-3-メトキシ安息香酸メチル
【０４４３】
【化１０２】
2007534638.tif 000114
【０４４４】
4-ホルミル-3-メトキシ安息香酸メチル（870 mg, 4.48 mmol）のギ酸溶液（20 ml）にヒドロキシルアミン塩酸塩（405 mg, 5.82 mmol）を加え、混合物を室温で１時間撹拌後、温度を50℃に昇温し、混合物を更に24時間撹拌した。反応混合物に水を加え、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水MgSO4で乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(1:0〜7：3, v/v)で溶出して、標記化合物（780 mg, 91 %）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.96 (3H, s), 3.99 (3H, s), 7.62-7.69 (3H, m).
【０４４５】
参考例５２
4-シアノ-3-メトキシ安息香酸
【０４４６】
【化１０３】
2007534638.tif 000115
【０４４７】
4-シアノ-3-メトキシ安息香酸メチル(700 mg, 3.66 mmol)のメタノール溶液(37 ml)に、１M水酸化ナトリウム水溶液(37 ml)を加え、次いで混合物を室温で終夜撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、残留物を水に溶解し、混合物をジエチルエーテルで洗浄した。水層を１M塩酸で中和し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水MgSO4で乾燥し、次いで減圧下に濃縮し、標記化合物(690 mg, 約100 %)を白色固体として得た。
【０４４８】
参考例５３
6-モルホリン-4-イルニコチン酸メチル
【０４４９】
【化１０４】
2007534638.tif 000116
【０４５０】
6-クロロニコチン酸メチル（1.02 g, 5.93 mmol）、モルホリン（0.57 ml, 6.52 mmol）、炭酸カリウム（1.06 g, 7.71 mmol）及びDMF（20 ml）の混合物を100℃で6時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（無水MgSO4）し、減圧下に濃縮した。得られた固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、標記化合物（0.93g，71 %）を無色粉末として得た。
1H-NMR  (CDCl3)δ: 3.64-3.70 (4H, m), 3.78-3.85 (4H, m), 3.88 (3H, s), 6.57 (1H, dd, J=9.0, 0.6 Hz), 8.05 (1H, dd, J=9.0, 2.4 Hz), 8.81 (1H, dd, J=2.4, 0.6 Hz).
【０４５１】
参考例５４
6-(1H-ピラゾール-1-イル)ニコチン酸メチル
【０４５２】
【化１０５】
2007534638.tif 000117
【０４５３】
ピロール（0.356 g, 5.23 mmol）のDMF（20 ml）懸濁液に水素化ナトリウム（60%油性, 0.233 g, 5.81 mmol）を加えた。5時間撹拌後、6-クロロニコチン酸メチル（1.00 g, 5.81 mmol）を加え、混合物を更に27時間撹拌した。反応混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（無水MgSO4）した。減圧下に濃縮後、析出した固体をろ取し、ヘキサンで洗浄して、標記化合物（0.683 g，64 %）を無色粉末として得た。
1H-NMR  (CDCl3)δ: 3.97 (3H, s), 6.51 (1H, dd, J=4.2, 2.4 Hz), 7.75-7.81 (1H, m), 8.05 (1H, dd, J=12.6, 0.9 Hz), 8.40 (1H, dd, J=12.6, 3.3 Hz), 8.62 (1H, dd, J=4.2, 1.2 Hz), 9.03 (1H, dd, J=3.3, 0.9Hz).
参考例５５
6-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ニコチン酸メチル
【０４５４】
【化１０６】
2007534638.tif 000118
【０４５５】
２−メチルイミダゾールを用いて参考例５４と同様の方法で標記化合物を合成した。
1H-NMR  (CDCl3)δ: 2.67 (3H, s), 3.99 (3H, s), 7.05 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.35-7.43 (2H, m), 8.40-8.47 (1H, m), 9.14-9.17 (1H, m).
以下、参考例５６から参考例５８の化合物は、室温にて参考例３５と同様の方法で加水分解した。
【０４５６】
参考例５６
6-モルホリン-4-イルニコチン酸
【０４５７】
【化１０７】
2007534638.tif 000119
【０４５８】
1H-NMR (DMSO-d6)δ:3.56-3.62 (4H, m), 3.65-3.71 (4H, m), 6.86 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.95 (1H, dd, J=9.0, 2.4 Hz), 8.64 (1H, d, J=2.4 Hz).
【０４５９】
参考例５７
6-(1H-ピラゾール-1-イル)ニコチン酸
【０４６０】
【化１０８】
2007534638.tif 000120
【０４６１】
1H-NMR  (DMSO-d6)δ:6.65 (1H, dd, J=2.7, 1.5 Hz), 7.92 (1H, dd, J=1.5, 0.6 Hz), 8.04 (1H, dd, J=8.7, 0.9 Hz), 8.44 (1H, dd, J=8.7, 2.1 Hz), 8.70 (1H, dd, J=2.7, 0.6 Hz), 8.96 (1H, dd, J=2.1, 0.9 Hz).
【０４６２】
参考例５８
6-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ニコチン酸
【０４６３】
【化１０９】
2007534638.tif 000121
【０４６４】
1H-NMR  (CD3OD)δ:2.05 (3H, s), 6.52 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.01-7.05 (2H, m), 7.89 (1H, dd, J=9.6, 3.3 Hz), 8.48 (1H, dd, J=3.3, 1.2 Hz).
【０４６５】
参考例５９
1-[(ベンゾイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸エチル
【０４６６】
【化１１０】
2007534638.tif 000122
【０４６７】
1-シアノシクロヘキサンカルボン酸エチル (10.0 g, 55.1 mmol)のエタノール (200 ml)溶液をラネーニッケル (10 g) の存在下、水素雰囲気 (4気圧)中 40℃で12時間撹拌した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物に酢酸エチル (300 ml)及び10%炭酸ナトリウム水溶液 (150 ml) を加え、塩化ベンゾイル (6.34 ml, 55.1 ml) を0℃で滴下し、混合物を室温で6時間撹拌した。有機層を分離し、次いで水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて無水MgSO4で乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル（3:1〜1:1, v/v）で溶出して、標記化合物（10.2 g, 63 %）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.29 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.40-1.70 (8H, m), 2.04 (2H, t, J=8.0 Hz), 3.61 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.21 (2H, q, J=7.4 Hz), 6.60 (1H, br s), 7.26-7.53 (3H, m), 7.73-7.78 (2H, m).
【０４６８】
参考例６０
1-[(ベンゾイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸
【０４６９】
【化１１１】
2007534638.tif 000123
【０４７０】
1-[(ベンゾイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸エチル(10.2 g, 35.1 mmol) のエタノール(50 ml) 溶液に50%水酸化カリウム水溶液(4 ml) を加え、混合物を6時間加熱還流した。水 (400 ml) を加え、反応混合物をジエチルエーテルで洗浄した。水層を5N塩酸で酸性 (pH 2) とし、析出物をろ取し、水洗して50℃で減圧下に乾燥した。エタノール-トルエンから再結晶して、標記化合物（6.83 g, 74 %）を無色結晶として得た。      
1H-NMR (CDCl3)δ：1.05-1.63 (8H, m), 1.85-2.03 (2H, br), 3.38 (2H, d, J=6.2 Hz), 7.39-7.58 (3H, m), 7.75-7.88 (2H, m), 8.30 (1H, br s), 12.21 (1H, s).
【０４７１】
参考例６１
酢酸(1-ヒドロキシシクロヘキシル)エチル
【０４７２】
【化１１２】
2007534638.tif 000124
【０４７３】
窒素雰囲気下、シクロヘキサノン (9.52 g, 97.0 mmol)、亜鉛粉末 (7.6 g, 116.4 mmol)、および少量のヨウ素のTHF (100 ml) 溶液にブロモ酢酸エチル (11.8 ml, 106.7 mmol)を滴下し、混合物を５時間加熱還流した。氷冷下10%硫酸 (100 ml) を注意深く加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、減圧下に濃縮して、標記化合物（17.2 g, 94 %）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.27 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.35-1.71 (10H, m), 2.46 (2H, s), 3.43 (1H, s), 4.17 (2H, q, J=7.4 Hz).
【０４７４】
参考例６２
[1-(ベンゾイルアミノ)シクロヘキシル]酢酸
【０４７５】
【化１１３】
2007534638.tif 000125
【０４７６】
(1-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸エチル (17.1 g, 92.1 mmol)およびベンゾニトリル (9.5 ml, 92.1 mmol) の混合物に濃硫酸 (50 ml) を0℃で加え、混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物に水 (200 ml) を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。減圧濃縮後、残留物にエタノール (50 ml) 及び50%水酸化カリウム水溶液 (10 ml) を加えて、混合物を6時間加熱還流した。反応混合物に水 (400 ml) を加え、混合物をジエチルエーテルで洗浄した。水層を5N塩酸で酸性 (pH 2) にし、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、次いで減圧濃縮した。得られた固体をエタノール-トルエンから再結晶して、標記化合物（18.1 g, 75 %）を無色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.14-1.62 (8H, m), 2.25-2.43 (2H, m), 2.74 (2H, s), 3.32 (1H, s), 7.36-7.57 (3H, m), 7.73-7.80 (2H, m), 11.93 (1H, s).
LC/MS （ESI） m/z : 262 (MH+).
参考例６３
(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸エチル 
【０４７７】
【化１１４】
2007534638.tif 000126
【０４７８】
窒素雰囲気下、テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン (5.5 g, 51.6 mmol)、亜鉛粉末 (4.05 g, 61.9 mmol)および少量のヨウ素のテトラヒドロフラン(60 ml) 溶液にブロモ酢酸エチル (6.28 ml, 56.7 mmol) を滴下した。6時間加熱還流後、氷冷下に10%硫酸 (50 ml) を注意深く加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、減圧下に濃縮して、標記化合物（6.73 g, 69 %）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.29 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.62-1.68 (4H, m), 2.48 (2H, s), 3.67-4.00 (5H, m), 4.19 (2H, q, J=6.8 Hz).
【０４７９】
参考例６４
[4-(ベンゾイルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]酢酸
【０４８０】
【化１１５】
2007534638.tif 000127
【０４８１】
(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸エチル (6.73 g, 35.8 mmol)およびベンゾニトリル (4.05 ml, 39.3 mmol) の混合物に濃硫酸 (25 ml) を氷冷下加えた。室温で16時間撹拌後、反応混合物を氷冷下、水 (100 ml) に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。減圧下に濃縮後、得られた残留物にエタノール (50 ml) 及び50%水酸化カリウム水溶液 (10 ml) を加え、混合物を6時間加熱還流した。反応混合物に水 (200 ml) を加え、次いで混合物をジエチルエーテルで洗浄した。水層を5N塩酸で酸性 (pH 2) とし、酢酸エチル-テトラヒドロフラン (2:1, v/v) で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水Na2SO4で乾燥して、減圧濃縮した。得られた固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、標記化合物（1.64 g, 17 %）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：1.59-1.75 (2H, m), 2.23-2.42 (2H, m), 2.80 (2H, s), 3.50-3.67 (4H, m), 7.38-7.54 (3H, m), 7.76-7.87 (3H, m).
LC/MS （ESI） m/z : 264 (MH+).
【０４８２】
参考例６５
(1S,2S)-2-(ベンゾイルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸
【０４８３】
【化１１６】
2007534638.tif 000128
(1R,2S)-2-(ベンゾイルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸（2.47 g, 10 mmol）、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（2.30 g, 12 mmol）、アセトニトリル（25 ml）及びテトラヒドロフラン（25 ml）の混合物を室温で30分撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、メタノール（25 ml）を加えて、混合物を60℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、希塩酸を加えて、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄、乾燥（無水MgSO4）した。減圧下に溶媒を留去した。残留物に28%ナトリウムメトキシドメタノール溶液（1.93 g, 10 mmol）及びメタノール（30 ml）を加えて混合物を5時間加熱還流した。氷冷下、1N塩酸（11 ml）を加え、減圧下にメタノールを留去した。得られた残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（無水MgSO4）して、減圧下に溶媒を留去した。得られた固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、(1S,2S)-2-(ベンゾイルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル（1.33 g, 51 %）を無色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.15-1.85 (6H, m), 1.94-2.05 (1H, m), 2.15-2.27 (1H, m), 2.42 (1H, dt, J=3.4, 11.3 Hz), 3.65 (3H, s), 4.10-4.24 (1H, m), 6.06 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.38-7.52 (3H, m), 7.69-7.75 (2H, m).
【０４８４】
上記で得られた化合物（1.23 g, 4.69 mmol）の溶液にメタノール（30 ml）及び1N水酸化ナトリウム水溶液（10 ml）を加え、混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、氷冷下1N塩酸（11 ml）を加えた。析出した固体をろ取し、水洗し、減圧乾燥して、標記化合物（1.14 g, 98 %）を無色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.16-1.90 (6H, m), 1.97-2.08 (1H, m), 2.13-2.24 (1H, m), 2.38 (1H, dt, J=11.3, 3.5 Hz), 4.18 (1H, dt, J=11.0, 4.1 Hz), 7.38-7.52 (3H, m), 7.71-7.77 (2H, m).
【０４８５】
参考例６６
(4aR*,5R*,10bR*)-5-フェニル-3,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロベンゾ[h]-1,6-ナフチリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル 
【０４８６】
【化１１７】
2007534638.tif 000129
【０４８７】
及び
(4aS*,5R*,10bS*)-5-フェニル-3,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロベンゾ[h]-1,6-ナフチリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル
【０４８８】
【化１１８】
2007534638.tif 000130
【０４８９】
ベンズアルデヒド（531 mg， 5 mmol）をアセトニトリル（15 ml）に溶かし、アニリン（466 mg， 5 mmol）を0℃で加え、混合物を同温度で1時間撹拌した。3，4-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル （917 mg， 5 mmol） 及びDy（OTf）3（153 mg， 0.25mmol）を0℃で加え、混合物を更に1.5時間撹拌した。反応混合物に水を加えて、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を6％炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥（無水MgSO4）して、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲル（100 g）を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル（19:1〜6:1，v/v）で溶出した。最初の溶出画分から(4aR*，5R*，10bR*)の標記化合物（109 mg，6 %）を無色アモルファス体として得た。
1H-NMR （CDCl3）δ: 1.20-1.70 (13H, m), 1.98-2.12 (1H, m), 2.45-2.60 (1H, m), 3.80-4.12 (2H, m), 4.80 (1H, br s), 5.63-5.85 (1H, m), 6.57-6.63 (1H, m), 6.73 (1H, t, J=7.6 Hz), 6.93-7.18 (2H, m), 7.27-7.48 (5H, m).
LC/MS （ESI） m/z : 365 (MH+).
【０４９０】
2番目の溶出画分から(4aS*，5R*，10bS*)の標記化合物（1.26 g，69 %）を無色アモルファス体として得た。
LC/MS （ESI） m/z : 365 (MH+).
【０４９１】
参考例６７
((1R,2S)-2-{[(4aR*,5R*,10bR*)-5-フェニル-3,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロベンゾ[h]-1,6-ナフチリジン-1(2H)-イル]カルボニル}シクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル
【０４９２】
【化１１９】
2007534638.tif 000131
【０４９３】
(4aR*,5R*,10bR*)-5-フェニル-3,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロベンゾ[h]-1,6-ナフチリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル（195 mg, 0.54 mmol）にTFA（1 ml）を加え、混合物を室温で3分間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、8Nの水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（無水MgSO4）し、次いで減圧下に溶媒を留去した。残留物をテトラヒドロフラン（3ml）に溶かし、(1S，2R)-2-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 （131 mg， 0.54 mmol）及びトリエチルアミン(109 mg, 1.1 mmol) を加えた後、0℃でDEPC（88 mg， 0.54 mmol）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を6％炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥（無水MgSO4）し、次いで減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲル（30 g）を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル（9:1〜4:1，v/v）で溶出し、標記化合物 （69 mg, 26 %）を無色アモルファス体として得た。
LC/MS （ESI） m/z : 490 (MH+). 
【０４９４】
参考例６８
{1-[(アニリノカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}酢酸
【０４９５】
【化１２０】
2007534638.tif 000132
【０４９６】
(1-アミノシクロヘキシル)酢酸（0.232 mg, 1.48 mmol）の、1,4-ジオキサン（9 ml）および水（3 ml）の混合溶液に、30％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを９にした。フェニルイソシアナート（0.24 ml, 2.22 mmol）を35℃にて滴下し、30％水酸化ナトリウム水溶液を加えて溶液をpH9とした。反応混合物を40℃で1.5時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮した。5N塩酸を加えて溶液を酸性（pH3）とし、次いで混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、乾燥（無水MgSO4）した。減圧下に濃縮後、析出した固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、標記化合物（0.228 g）を不純物を含む無色粉末として得た。
1H-NMR  (DMSO-d6)δ:1.12-1.30 (2H, m), 1.35-1.60 (6H, m), 2.04-2.17 (2H, m), 3.32 (2H, s), 6.80-6.90 (1H, m), 7.16-7.24 (2H, m), 7.29-7.40 (2H, m).
【０４９７】
参考例６９
(2R)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（低極性）
【０４９８】
【化１２１】
2007534638.tif 000133
【０４９９】
及び
(2R)-2-{[(3aS,4S,9bS)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（高極性）
【０５００】
【化１２２】
2007534638.tif 000134
【０５０１】
(1S,2R)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりにN-Boc-D-ホモプロリンを用いて参考例１９と同様の方法で標記化合物を合成した。
(3aR,4R,9bR)-体：1H-NMR （CDCl3）δ:1.44 (9H, s), 1.54-1.89 (7H, m), 2.25-2.64 (2H, m), 3.44-3.78 (3H, m), 3.84-4.02 (2H, m), 4.66-4.82 (2H, m), 5.76-5.87 (1H, m), 6.58 (1H, d, J=8.1, 1.2 Hz), 6.69-6.77 (1H, m), 7.02-7.10 (1H, m), 7.27-7.53 (6H, m).
(3aS,4S,9bS)-体：1H-NMR （CDCl3）δ:1.26-1.51 (9H, m), 1.54-2.10 (7H, m), 2.18-2.38 (1H, m), 2.42-2.56 (1H, m), 3.20-3.46 (2H, m), 3.49-3.60 (1H, m), 3.77-4.09 (2H, m), 4.60-4.94 (2H, m), 5.74-5.85 (1H, m), 6.57 (1H, dd, J=8.1, 1.2 Hz), 6.67-6.76 (1H, m), 7.00-7.09 (1H, m), 7.28-7.60 (6H, m).
【０５０２】
参考例７０
(3aS,4S,9bS)-4-フェニル-1-[(2R)-ピペリジン-2-イルカルボニル]-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン 二塩酸塩
【０５０３】
【化１２３】
2007534638.tif 000135
【０５０４】
(2R)-2-{[(3aS,4S,9bS)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（高極性）を用いて参考例２３と同様の方法で標記化合物を合成した。
1H-NMR  (CD3OD)δ:1.60-2.00 (9H, m), 2.18-2.35 (2H, m), 2.67-2.79 (1H, m), 3.02-3.14 (1H, m), 3.34-3.44 (1H, m), 3.47-3.73 (2H, m), 4.03-4.12 (1H, m), 5.69 (1H, d, J=7.2 Hz), 6.82-6.90 (2H, m), 7.10-7.18 (1H, m), 7.31-7.46 (3H, m), 7.50-7.57 (2H, m), 7.60-7.67 (1H, m).
【０５０５】
参考例７１
4-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボン酸tert-ブチル
【０５０６】
【化１２４】
2007534638.tif 000136
【０５０７】
(3aR*,4S*,9bR*)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボン酸 tert-ブチル（20.5 g, 58.6 mmol）、二酸化マンガン（50.9g, 586 mmol）及びトルエン（400 ml）の混合物を120℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、不溶物をセライトでろ別し、次いで残留物を酢酸エチルで洗浄した。ろ液及び洗液を合わせて減圧下に濃縮し、得られた残留物を塩基性シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル（10:1〜8:1，v/v）で溶出した。濃縮した目的画分をヘキサン-酢酸エチルから再結晶して、標記化合物（11.7 g，58 %）を無色針状晶として得た。
1H-NMR  (CDCl3)δ: 1.57 (9H, s), 3.31 (2H, t, J=8.1 Hz), 4.28 (2H, t, J=8.1 Hz), 7.40-7.54 (4H, m), 7.61-7.68 (1H, m), 7.78-7.84 (2H, m), 8.10-8.17 (2H, m).
【０５０８】
参考例７２
4-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン
【０５０９】
【化１２５】
2007534638.tif 000137
【０５１０】
参考例７１で合成した化合物（11.7 g, 33.8 mmol）のメタノール（100 ml）溶液に、4N塩化水素の酢酸エチル溶液（100 ml）を滴下し、混合物を60℃で30分撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた粉末をろ取し、次いで酢酸エチルで洗浄して標記化合物を塩酸塩（9.14 g，96 %）として得た。
上記塩酸塩（0.206 mg, 0.728 mmol）に水（2 ml）を加え、次いで１N水酸化ナトリウム水溶液を滴下して、混合物を塩基性（pH=11）とした。反応混合物をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた抽出液を乾燥（無水MgSO4）し、次いで減圧下に濃縮して、標記化合物（0.185 g，約100 %）を無色結晶として得た。
1H-NMR  (CDCl3)δ: 3.39 (2H, t, J=9.0 Hz), 3.84 (2H, t, J=9.0 Hz), 4.80 (1H, br s), 7.32-7.54 (4H, m), 7.56-7.65 (2H, m), 7.80-7.89 (2H, m), 8.01-8.10 (1H, m).
【０５１１】
参考例７３
(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-1-[(2R)-ピペリジン-2-イルカルボニル]-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン 二塩酸塩
【０５１２】
【化１２６】
2007534638.tif 000138
【０５１３】
(2R)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（低極性）を用いて参考例２３と同様の方法で標記化合物を合成した。
1H-NMR  (CD3OD)δ:1.61-2.00 (8H, m), 2.10-2.18 (1H, m), 2.20-2.37 (1H, m), 2.58-2.69 (1H, m), 3.02-3.13 (1H, m), 3.21-3.68 (4H, m), 4.08-4.16 (1H, m), 5.79 (1H, d, J=7.5 Hz), 6.71-6.82 (2H, m), 7.05-7.16 (1H, m), 7.30-7.45 (4H, m), 7.49-7.56 (2H, m).
【０５１４】
参考例７４
tert-ブチル (4-{[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)アミノ]カルボニル}ベンジル)カルバマート
【０５１５】
【化１２７】
2007534638.tif 000139
【０５１６】
4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}安息香酸と(1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキサンアミン 二塩酸塩を用いて参考例１９と同様の方法で標記化合物を合成した。
LC/MS （ESI） m/z : 577 (MH+).
【０５１７】
実施例１
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０５１８】
【化１２８】
2007534638.tif 000140
【０５１９】
(3aR*,4S*,9bS*)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン(620 mg, 2.47 mmol)、 (1S,2R)-2- (ベンゾイルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸 (671 mg, 2.7 mmol)、トリエチルアミン (0.72 ml, 5.2 mmol)、アセトニトリル (17 ml)およびテトラヒドロフラン (17 ml)の混合物に、氷冷下、DEPC (440 mg, 2.7 mmol)を滴下し、混合物を10分間撹拌した。混合物を室温に戻して1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥 (無水Na2SO4)し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲル (30 g)を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、次いでヘキサン-酢酸エチル (9:1〜7:3, v/v)で溶出して、標記化合物 (735 mg，62 %)をアモルファス体として得た。
LC/MS (ESI) m/z : 480  (MH+).
以下の実施例２から実施例４９の化合物は参考例７から参考例９及び表２の化合物を用いて、実施例１と同様の方法で合成した。
【０５２０】
実施例２
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-8-フルオロ-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０５２１】
【化１２９】
2007534638.tif 000141
【０５２２】
LC/MS  (ESI) m/z : 498 (MH+).
【０５２３】
実施例３
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-8-クロロ-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０５２４】
【化１３０】
2007534638.tif 000142
【０５２５】
LC/MS  (ESI) m/z : 514  (MH+).
【０５２６】
実施例４
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-8-メチル-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０５２７】
【化１３１】
2007534638.tif 000143
【０５２８】
LC/MS  (ESI) m/z : 494  (MH+).
【０５２９】
実施例５
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-8-メトキシ-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０５３０】
【化１３２】
2007534638.tif 000144
【０５３１】
LC/MS  (ESI) m/z : 510  (MH+).
【０５３２】
実施例６
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-7-フルオロ-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０５３３】
【化１３３】
2007534638.tif 000145
【０５３４】
LC/MS (ESI) m/z :  498 (MH+).
【０５３５】
実施例７
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-7-クロロ-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０５３６】
【化１３４】
2007534638.tif 000146
【０５３７】
LC/MS (ESI) m/z :  514 (MH+).
【０５３８】
実施例８
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-6-フルオロ-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０５３９】
【化１３５】
2007534638.tif 000147
【０５４０】
LC/MS (ESI) m/z : 498 (MH+).
【０５４１】
実施例９
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(4-フルオロフェニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０５４２】
【化１３６】
2007534638.tif 000148
【０５４３】
LC/MS (ESI) m/z : 498 (MH+).
【０５４４】
実施例１０
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-8-フルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０５４５】
【化１３７】
2007534638.tif 000149
【０５４６】
LC/MS (ESI) m/z : 516 (MH+).
【０５４７】
実施例１１
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(2-クロロフェニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3，2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０５４８】
【化１３８】
2007534638.tif 000150
【０５４９】
LC/MS (ESI) m/z : 514 (MH+).
【０５５０】
実施例１２
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(4-シアノフェニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3，2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０５５１】
【化１３９】
2007534638.tif 000151
【０５５２】
LC/MS (ESI) m/z : 505 (MH+).
【０５５３】
実施例１３
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(3-クロロフェニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3，2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０５５４】
【化１４０】
2007534638.tif 000152
【０５５５】
LC/MS (ESI) m/z : 514 (MH+).
【０５５６】
実施例１４
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(2-クロロフェニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3，2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０５５７】
【化１４１】
2007534638.tif 000153
【０５５８】
LC/MS (ESI) m/z : 514 (MH+).
【０５５９】
実施例１５
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(2-フリル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０５６０】
【化１４２】
2007534638.tif 000154
【０５６１】
LC/MS (ESI) m/z : 470 (MH+).
【０５６２】
実施例１６
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(3-フリル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０５６３】
【化１４３】
2007534638.tif 000155
【０５６４】
LC/MS (ESI) m/z : 486 (MH+).
【０５６５】
実施例１７
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(2-チエニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０５６６】
【化１４４】
2007534638.tif 000156
【０５６７】
LC/MS (ESI) m/z : 486 (MH+).
【０５６８】
実施例１８
N-((1R,2S)-2-{[(3aS*,4S*,9bS*)-4-(3-チエニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０５６９】
【化１４５】
2007534638.tif 000157
【０５７０】
LC/MS (ESI) m/z : 486 (MH+).
【０５７１】
実施例１９
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-ピリジン-2-イル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０５７２】
【化１４６】
2007534638.tif 000158
【０５７３】
LC/MS (ESI) m/z : 481 (MH+).
【０５７４】
実施例２０
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-ピリジン-3-イル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０５７５】
【化１４７】
2007534638.tif 000159
【０５７６】
LC/MS (ESI) m/z : 481 (MH+).
【０５７７】
実施例２１
2-((3aR*,4R*,9bR*)-1-{[(1S,2R)-2-(ベンゾイルアミノ)シクロヘキシル]カルボニル}-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3，2-c]キノリン-4-イル)-1H-ピロール-1-カルボン酸ベンジル
【０５７８】
【化１４８】
2007534638.tif 000160
【０５７９】
LC/MS (ESI) m/z : 603 (MH+).
【０５８０】
実施例２２
3-((3aR*,4R*,9bR*)-1-{[(1S,2R)-2-(ベンゾイルアミノ)シクロヘキシル]カルボニル}-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-4-イル)-1H-ピロール-1-カルボン酸 tert-ブチル 
【０５８１】
【化１４９】
2007534638.tif 000161
【０５８２】
LC/MS （ESI） m/z : 569 (MH+).
【０５８３】
実施例２３
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０５８４】
【化１５０】
2007534638.tif 000162
【０５８５】
LC/MS (ESI) m/z : 483 (MH+).
【０５８６】
実施例２４
ピバル酸 [2-((3aR*,4R*,9bR*)-1-{[(1S,2R)-2-(ベンゾイルアミノ)シクロヘキシル]カルボニル}-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3，2-c]キノリン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル 
【０５８７】
【化１５１】
2007534638.tif 000163
【０５８８】
LC/MS （ESI） m/z : 584 (MH+).
【０５８９】
実施例２５
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(1,3-チアゾール-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０５９０】
【化１５２】
2007534638.tif 000164
【０５９１】
LC/MS (ESI) m/z : 487 (MH+).
【０５９２】
実施例２６
N-{(1R,2S)-2-[((3aR*,4R*,9bR*)-4-エチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル}ベンズアミド
【０５９３】
【化１５３】
2007534638.tif 000165
【０５９４】
LC/MS (ESI) m/z : 432 (MH+).
【０５９５】
実施例２７
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4S*,9bR*)-4-プロピル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０５９６】
【化１５４】
2007534638.tif 000166
【０５９７】
LC/MS (ESI) m/z : 446 (MH+).
【０５９８】
実施例２８
N-((1R,2S)-2-[(3aR*,4S*,9bR*)-4-イソプロピル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル)シクロヘキシル)ベンズアミド
【０５９９】
【化１５５】
2007534638.tif 000167
【０６００】
LC/MS (ESI) m/z : 446 (MH+).
【０６０１】
実施例２９
N-((1R，2S)-2-{[(3aR*,4S*,9bR*)-4-シクロプロピル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０６０２】
【化１５６】
2007534638.tif 000168
【０６０３】
LC/MS (ESI) m/z : 444 (MH+).
【０６０４】
実施例３０
N-{(1R，2S)-2-[((3aR*,4S*,9bR*)-4-tert-ブチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3，2-c]キノリン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル}ベンズアミド
【０６０５】
【化１５７】
2007534638.tif 000169
【０６０６】
LC/MS (ESI) m/z : 460 (MH+).
【０６０７】
実施例３１
N-{(1R,2S)-2-[((3aR*,4S*,9bR*)-4-ブチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3，2-c]キノリン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル}ベンズアミド
【０６０８】
【化１５８】
2007534638.tif 000170
【０６０９】
LC/MS (ESI) m/z : 460 (MH+).
【０６１０】
実施例３２
N-[(1R,2S)-2-({(3aR*,4S*,9bR*)-4-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル}カルボニル)シクロヘキシル]ベンズアミド
【０６１１】
【化１５９】
2007534638.tif 000171
【０６１２】
LC/MS （ESI） m/z : 524 (MH+).
【０６１３】
実施例３３
tert-ブチル [((3aR*,4R*,9bR*)-1-{[(1S,2R)-2-(ベンゾイルアミノ)シクロヘキシル]カルボニル}-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-4-イル)メチル]メチルカルバマート
【０６１４】
【化１６０】
2007534638.tif 000172
【０６１５】
LC/MS （ESI） m/z : 547 (MH+).
【０６１６】
実施例３４
N-[(1R,2S)-2-({(3aR*,4R*,9bR*)-4-[1-(4-メトキシベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル}カルボニル)シクロヘキシル]ベンズアミド
【０６１７】
【化１６１】
2007534638.tif 000173
【０６１８】
LC/MS （ESI） m/z : 560 (MH+).
【０６１９】
実施例３５
N-[(1R,2S)-2-({(3aR*,4R*,9bR*)-4-[1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-5-イル]-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3，2-c]キノリン-1-イル}カルボニル)シクロヘキシル]ベンズアミド  
【０６２０】
【化１６２】
2007534638.tif 000174
【０６２１】
LC/MS （ESI） m/z : 590 (MH+).
【０６２２】
実施例３６
N-((1R，2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(1-トリチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド 
【０６２３】
【化１６３】
2007534638.tif 000175
【０６２４】
LC/MS （ESI） m/z : 712 (MH+).
【０６２５】
実施例３７
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(1-トリチル-1H-1，2，4-トリアゾール-5-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド 
【０６２６】
【化１６４】
2007534638.tif 000176
【０６２７】
LC/MS （ESI） m/z : 713 (MH+).
【０６２８】
実施例３８
N-{(1R,2S)-2-[(3aR*,9bR*)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イルカルボニル]シクロヘキシル}ベンズアミド
【０６２９】
【化１６５】
2007534638.tif 000177
【０６３０】
LC/MS (ESI) m/z : 404 (MH+).
【０６３１】
実施例３９
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(4-メチルフェニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０６３２】
【化１６６】
2007534638.tif 000178
【０６３３】
LC/MS (ESI) m/z : 494 (MH+).
【０６３４】
実施例４０
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(1-ナフチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０６３５】
【化１６７】
2007534638.tif 000179
【０６３６】
LC/MS (ESI) m/z : 530 (MH+).
【０６３７】
実施例４１
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-ピリジン-4-イル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０６３８】
【化１６８】
2007534638.tif 000180
【０６３９】
LC/MS (ESI) m/z : 481 (MH+).
【０６４０】
実施例４２
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-8-ブチル-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０６４１】
【化１６９】
2007534638.tif 000181
【０６４２】
LC/MS (ESI) m/z : 536 (MH+).
【０６４３】
実施例４３
N-{(1R,2S)-2-[((3aR*,4R*,9bR*)-4-ヘキシル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル}ベンズアミド
【０６４４】
【化１７０】
2007534638.tif 000182
【０６４５】
LC/MS (ESI) m/z : 488 (MH+).
【０６４６】
実施例４４
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-7-メチル-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０６４７】
【化１７１】
2007534638.tif 000183
【０６４８】
LC/MS (ESI) m/z : 494 (MH+).
【０６４９】
実施例４５
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-7-シアノ-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０６５０】
【化１７２】
2007534638.tif 000184
【０６５１】
LC/MS (ESI) m/z : 505 (MH+).
【０６５２】
実施例４６
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-6-クロロ-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０６５３】
【化１７３】
2007534638.tif 000185
【０６５４】
LC/MS (ESI) m/z : 514 (MH+).
【０６５５】
実施例４７
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-6-メチル-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０６５６】
【化１７４】
2007534638.tif 000186
【０６５７】
LC/MS (ESI) m/z : 494 (MH+).
【０６５８】
実施例４８
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-7-メトキシ-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０６５９】
【化１７５】
2007534638.tif 000187
【０６６０】
LC/MS (ESI) m/z : 510(MH+). 
【０６６１】
実施例４９
ピバル酸[4-((3aR*,4R*,9bR*)-1-{[(1S,2R)-2-(ベンゾイルアミノ)シクロヘキシル]カルボニル}-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル]
【０６６２】
【化１７６】
2007534638.tif 000188
【０６６３】
LC/MS (ESI) m/z : 584 (MH+). 
【０６６４】
実施例５０
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(ヒドロキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０６６５】
【化１７７】
2007534638.tif 000189
【０６６６】
実施例３２で合成した化合物（850 mg, 1.62 mmol）をエタノール（25 ml）に溶解し、10%パラジウム炭素（50%含水、 500 mg）の存在下室温で12時間水素添加反応を行なった。反応混合物をろ過し、エタノールで洗浄後、ろ液及び洗液を合わせて、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲル（10 g）を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル（4:1〜1:1, v/v）で溶出して、標記化合物（130 mg, 19 %）をアモルファス体として得た。
LC/MS （ESI） m/z : 434 (MH+).
【０６６７】
実施例５１
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０６６８】
【化１７８】
2007534638.tif 000190
【０６６９】
水素化ナトリウム（60%油性, 14 mg, 0.1 mmol）をテトラヒドロフラン（1 ml）に懸濁し、氷冷下、実施例５０で合成した化合物（35 mg, 0.08 mmol）を加えて懸濁液を1時間撹拌した。これにヨウ化メチル（14 mg, 0.1 mmol）を加えて、氷冷下30分、次いで室温で2時間混合物を撹拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥（無水Na2SO4）し、次いで減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲル（10 g）を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル（4:1, v/v）で溶出して、標記化合物（30 mg, 84 %）をアモルファス体として得た。
LC/MS （ESI） m/z : 448 (MH+).
【０６７０】
実施例５２
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(1H-ピロール-3-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０６７１】
【化１７９】
2007534638.tif 000191
【０６７２】
実施例２２で合成した化合物（537 mg，0.94 mmol）をジクロロメタン（3 ml）に溶かし、TFA（1ml）を0℃で加え、次いで混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、8N水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、次いで混合液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（無水MgSO4）し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲル（30 g）を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル（4:1〜1:1，v/v）で溶出し、標記化合物（71 mg, 16 %）を無色アモルファス体として得た。
LC/MS (ESI) m/z : 469 (MH+).
【０６７３】
実施例５３
N-[(1R,2S)-2-({(3aR*,4R*,9bR*)-4-[(メチルアミノ)メチル]-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル}カルボニル)シクロヘキシル]ベンズアミド 二塩酸塩
【０６７４】
【化１８０】
2007534638.tif 000192
【０６７５】
実施例３３で合成した化合物（130 mg, 0.238 mmol）を酢酸エチル（5 ml）に溶解し、4N塩化水素の酢酸エチル溶液（5 ml）を加え、混合液を3時間撹拌した。沈殿した結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥して標記化合物（110 mg, 89 %）を得た。
LC/MS （ESI） m/z : 447 (MH+).
【０６７６】
実施例５４
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(1H-イミダゾール-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド 
【０６７７】
【化１８１】
2007534638.tif 000193
【０６７８】
実施例２４で合成した化合物（200 mg, 0.34 mmol）をメタノール（4 ml）に溶かし、室温で28％アンモニア水溶液（6 ml）を加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、エタノールと共沸した。残留物を塩基性シリカゲル（30 g） を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-メタノール（1:0〜11:1，v/v）で溶出し、標記化合物（152 mg, 95 %）を無色粉末として得た。
LC/MS （ESI） m/z : 470 (MH+).
【０６７９】
実施例５５
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(1H-イミダゾール-4-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０６８０】
【化１８２】
2007534638.tif 000194
【０６８１】
実施例４９で合成した化合物を用いて、実施例５４と同様の方法で標記化合物を合成した。
LC/MS （ESI） m/z : 470 (MH+).
【０６８２】
実施例５６
N-((1R，2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(1H-ピラゾール-5-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3，2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド 
【０６８３】
【化１８３】
2007534638.tif 000195
【０６８４】
実施例３６で合成した化合物（126 mg，0.18mmol）をジクロロメタン（3 ml）に溶かし、室温でp−トルエンスルホン酸一水和物（37 mg，0.23 mmol）を加え、混合物を30分撹拌した。反応混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を6％炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥（無水MgSO4）後、減圧下に溶媒を留去した。残留物を塩基性シリカゲル（30 g）を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-メタノール（1:0〜19:1，v/v）で溶出し、標記化合物（65 mg, 79 %）を無色粉末として得た。
LC/MS （ESI） m/z : 470 (MH+).
【０６８５】
実施例５７
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド 
【０６８６】
【化１８４】
2007534638.tif 000196
【０６８７】
実施例３７の化合物を用いて、実施例５６と同様の方法で標記化合物を合成した。
LC/MS （ESI） m/z : 471 (MH+).
【０６８８】
実施例５８
N-{(1R,2S)-2-[((3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル}ベンズアミド 
【０６８９】
【化１８５】
2007534638.tif 000197
【０６９０】
及び
N-{(1R,2S)-2-[((3aS,4S,9bS)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル}ベンズアミド 
【０６９１】
【化１８６】
2007534638.tif 000198
【０６９２】
実施例１で合成した化合物(1.38 g, 2.88 mmol)をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル（3:1, v/v）で溶出し、最初の溶出画分から標記化合物(3aR,4R,9bR)体(486 mg, 35 %)をアモルファス体として得た。
LC/MS （ESI） m/z :  480 (MH+).
【０６９３】
2番目の溶出画分から標記化合物(3aS,4S,9bS)体(678 mg, 49 %)をアモルファス体として得た。
LC/MS （ESI） m/z :  480 (MH+).
【０６９４】
以下の実施例５９から実施例６３の化合物は、実施例５８と同様の方法でカラムクロマトグラフィーにより分離した。
【０６９５】
実施例５９
N-((1R,2S)-2-[(3aR,4S,9bR)-(4-シクロプロピル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル)ベンズアミド
【０６９６】
【化１８７】
2007534638.tif 000199
【０６９７】
LC/MS (ESI) m/z : 444 (MH+).
【０６９８】
実施例６０
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(3-チエニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０６９９】
【化１８８】
2007534638.tif 000200
【０７００】
LC/MS (ESI) m/z : 486 (MH+).
及び
N-((1R,2S)-2-{[(3aS,4S,9bS)-4-(3-チエニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０７０１】
【化１８９】
2007534638.tif 000201
【０７０２】
LC/MS (ESI) m/z : 486 (MH+).
【０７０３】
実施例６１
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-8-フルオロ-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０７０４】
【化１９０】
2007534638.tif 000202
【０７０５】
LC/MS (ESI) m/z : 499 (MH+).
及び
N-((1R,2S)-2-{[(3aS,4S,9bS)-8-フルオロ-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０７０６】
【化１９１】
2007534638.tif 000203
【０７０７】
LC/MS (ESI) m/z : 499 (MH+).
【０７０８】
実施例６２
N-{(1R,2S)-2-[(3aR,4S,9bR)-(4-プロピル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル}ベンズアミド
【０７０９】
【化１９２】
2007534638.tif 000204
【０７１０】
LC/MS (ESI) m/z : 446 (MH+).
及び
N-{(1R,2S)-2-[(3aS,4S,9bS)-(4-プロピル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル}ベンズアミド
【０７１１】
【化１９３】
2007534638.tif 000205
【０７１２】
LC/MS (ESI) m/z : 446 (MH+).
【０７１３】
実施例６３
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(3-フリル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０７１４】
【化１９４】
2007534638.tif 000206
【０７１５】
LC/MS （ESI） m/z : 486 (MH+).
及び
N-((1R,2S)-2-{[(3aS,4S,9bS)-4-(3-フリル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０７１６】
【化１９５】
2007534638.tif 000207
【０７１７】
LC/MS （ESI） m/z : 486 (MH+).
【０７１８】
実施例６４
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-ピロール-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０７１９】
【化１９６】
2007534638.tif 000208
【０７２０】
及び
N-((1R,2S)-2-{[(3aS,4S,9bS)-4-(1H-ピロール-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０７２１】
【化１９７】
2007534638.tif 000209
【０７２２】
2-((3aR*,4R*,9bR*)-1-{[(1S,2R)-2-(ベンゾイルアミノ)シクロヘキシル]カルボニル}-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-4-イル)-1H-ピロール-1-カルボン酸ベンジル（407 mg， 0.67 mmol）をメタノール（3 ml）に溶かし、10％パラジウム炭素（50%含水, 240 mg）を加え、混合物を水素雰囲気下2時間撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲル（30 g）を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル（9:1〜4:1，v/v）で溶出した。最初の溶出画分から標記化合物(3aR,4R,9bR)体（64mg，20%）を無色アモルファス体として得た。
LC/MS （ESI） m/z : 469 (MH+).
【０７２３】
2番目の溶出画分から標記化合物(3aS,4S,9bS)体（78 mg，25%）を無色アモルファス体として得た。
LC/MS （ESI） m/z : 469 (MH+).
【０７２４】
実施例６５
N-[(1R,2S)-2-({(3aR,4R,9bR)-4-[4-(メチルチオ)フェニル]-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル}カルボニル)シクロヘキシル]ベンズアミド
【０７２５】
【化１９８】
2007534638.tif 000210
【０７２６】
及び
N-[(1R,2S)-2-({(3aS,4S,9bS)-4-[4-(メチルチオ)フェニル]-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル}カルボニル)シクロヘキシル]ベンズアミド
【０７２７】
【化１９９】
2007534638.tif 000211
【０７２８】
(3aS,4R,9bR)-4-[4-(メチルチオ)フェニル]-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン（1.10 g, 3.0 mmol）及び(1S,2R)-2-(ベンゾイルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸（0.74 g，3.0 mmol）のDMF(20 ml)懸濁液に、氷冷下、トリエチルアミン(0.91 g，9.0 mmol)、続いてDEPC(0.49 g, 3.0 mmol)のDMF(5 ml)溶液を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、氷水中に注ぎ、混合液をジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル(2:1〜1:1，v/v)で溶出して、最初の溶出画分からN-[(1R,2S)-2-({(3aR,4R,9bR)-4-[4-(メチルチオ)フェニル]-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル}カルボニル)シクロヘキシル]ベンズアミド(0.45 g, 29 %)を得た。
LC/MS （ESI） m/z : 526 (MH+).
２番目の溶出画分からN-[(1R,2S)-2-({(3aS,4S,9bS)-4-[4-(メチルチオ)フェニル]-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル}カルボニル)シクロヘキシル]ベンズアミド(0.42 g, 27 %)を得た。
LC/MS （ESI） m/z : 526 (MH+).
【０７２９】
以下の実施例６６から実施例６８の化合物は表２の化合物を用いて、参考例６５と同様の方法で合成した。
【０７３０】
実施例６６
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-イソブチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０７３１】
【化２００】
2007534638.tif 000212
【０７３２】
LC/MS （ESI） m/z : 460 (MH+).
及び
N-((1R,2S)-2-{[(3aS,4R,9bＳ)-4-イソブチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０７３３】
【化２０１】
2007534638.tif 000213
【０７３４】
シリカゲルカラム精製後、酢酸エチル−イソプロピルエーテルから結晶化し、融点173.3-173.4 ℃の無色結晶を得た。
LC/MS （ESI） m/z : 460 (MH+).
【０７３５】
実施例６７
4-((3aR,4S,9bR)-1-{[(1S,2R)-2-(ベンゾイルアミノ)シクロヘキシル]カルボニル}-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-4-イル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル
【０７３６】
【化２０２】
2007534638.tif 000214
【０７３７】
LC/MS （ESI） m/z : 621 (MH+).
【０７３８】
実施例６８
2-((3aR,4S,9bR)-1-{[(1S,2R)-2-(ベンゾイルアミノ)シクロヘキシル]カルボニル}-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-4-イル)エチルカルバミン酸ベンジル
【０７３９】
【化２０３】
2007534638.tif 000215
【０７４０】
LC/MS （ESI） m/z : 581 (MH+).
【０７４１】
実施例６９
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-ピペリジン-4-イル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０７４２】
【化２０４】
2007534638.tif 000216
【０７４３】
実施例６７で合成した化合物（0.41 g，0.66 mmol）と10 %パラジウム炭素 (50%含水, 0.04 g)のメタノール（50 ml）懸濁液を、室温、水素雰囲気下で48時間撹拌した。触媒をろ別し、メタノールで洗浄して、溶媒を減圧下に留去した。残留物を塩基性シリカゲル（30 g）を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-メタノール（3:1，v/v）で溶出した。メタノール-エーテルより再結晶して標記化合物（0.16 g, 50 %）を白色結晶として得た。
LC/MS （ESI） m/z : 487 (MH+).
【０７４４】
実施例７０
4-((3aR,4S,9bR)-1-{[(1S,2R)-2-(ベンゾイルアミノ)シクロヘキシル]カルボニル}-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-4-イル)-N-エチルピペリジン-1-カルボキサミド
【０７４５】
【化２０５】
2007534638.tif 000217
【０７４６】
実施例６９で合成した化合物(0.20 g，0.41 mmol)、トリエチルアミン（0.17 g，1.64 mmol）、エチルイソシアネート（0.058 g, 0.82 mmol）及びテトラヒドロフラン（20 ml）の混合物を室温で60時間撹拌した。反応混合物に水を加え、次いで混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（無水Na2SO4）し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をヘキサン-酢酸エチルより再結晶して標記化合物（0.20 g, 87 %）を白色結晶として得た。
LC/MS （ESI） m/z : 558 (MH+).
【０７４７】
実施例７１
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-(2-アミノエチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０７４８】
【化２０６】
2007534638.tif 000218
【０７４９】
実施例６９と同様の方法で、実施例６８で合成した化合物を用いて標記化合物を合成した。
LC/MS （ESI） m/z : 447 (MH+).
【０７５０】
実施例７２
ベンジル ((3aR,4R,9bR)-1-{[1S,2R]-2-(ベンゾイルアミノ)シクロヘキシル}カルボニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-4-イル]メチルカルバマート
【０７５１】
【化２０７】
2007534638.tif 000219
【０７５２】
(3aR*,4R*,9bR*)-4-({[ベンジルオキシ]カルボニル}アミノ)メチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.29 g，2.93 mmol)のメタノール溶液（14 ml）に、氷冷下、4N塩化水素の酢酸エチル溶液(1.94 ml, 7.77 mmol)を滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、減圧下に濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(15 ml)に溶かし、氷冷下、トリエチルアミン(0.868 ml, 6.21 mmol)、(1S，3R)-2-(ベンゾイルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸(563mg, 2.28 mmol)およびDEPC(0.310 ml, 2.07 mmol)を加え、混合物を同温度で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(9:1〜1:1, v/v)で溶出して、最初の溶出画分から標記化合物(69.6 mg, 6 %)をアモルファス体として得た。 ２番目の溶出画分から、ベンジル((3aR*,4R*,9bR*)-1-{[1S,2R]-2-(ベンゾイルアミノ)シクロヘキシル}カルボニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-4-イル]メチルカルバマート (480 mg, 41 %)を得た。
LC/MS (ESI) m/z: 567 (MH+).
【０７５３】
実施例７３
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(アミノメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０７５４】
【化２０８】
2007534638.tif 000220
【０７５５】
実施例７２で得られたベンジル((3aR*,4R*,9bR*)-1-{[1S,2R]-2-(ベンゾイルアミノ)シクロヘキシル}カルボニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-4-イル]メチルカルバマート(480 mg，0.847 mmol)のメタノール(8 ml)溶液を、10%パラジウム炭素(50%含水, 100 mg)存在下、水素雰囲気下に4日間撹拌した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(1:0〜1:1, v/v)で溶出して、標記化合物(283 mg, 77 %)をアモルファス体として得た。
LC/MS (ESI) m/z: 433 (MH+).
【０７５６】
実施例７４
N-[(1R,2S)-2-({(3aR*,4R*,9bR*)-4-[(アセチルアミノ)メチル]-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル}カルボニル)シクロヘキシル]ベンズアミド
【０７５７】
【化２０９】
2007534638.tif 000221
【０７５８】
実施例７３で合成した化合物(163 mg, 0.377 mmol)のテトラヒドロフラン(3 ml)溶液に、氷冷下、無水酢酸(0.179 ml, 1.88 mmol)を加え、混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を塩基性シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(8:2〜0:1, v/v)で溶出して、標記化合物(117 mg, 60 %)をアモルファス体として得た。
LC/MS (ESI) m/z: 475 (MH+).
【０７５９】
実施例７５
N-((1R,2S)-2-{[(3aR，4R，9bR)-4-(2-メチル-3-フリル)-2，3，3ａ，4，5，9ｂ-ヘキサヒドロ-1Ｈ-ピロロ[3，2-ｃ]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０７６０】
【化２１０】
2007534638.tif 000222
【０７６１】
(1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(2-メチル-3-フリル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキサンアミン塩酸塩(201 mg, 0.445 mmol)のジクロロメタン(5 ml) 懸濁液に氷冷下、トリエチルアミン(0.203 ml, 1.47 mmol)及びベンゾイルクロリド(0.0568 ml, 0.490 mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水を加えてジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水MgSO4で乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(4:1〜3:2, v/v)で溶出して、標記化合物(176 mg, 82 %)をアモルファス体として得た。
LC/MS (ESI) m/z: 484 (MH+).
【０７６２】
以下の実施例７６から実施例８０の化合物は表３に示す化合物を用いて、実施例７５と同様の方法で合成した。
【０７６３】
実施例７６
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1,3-オキサゾール-4-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０７６４】
【化２１１】
2007534638.tif 000223
【０７６５】
LC/MS (ESI) m/z: 471(MH+).
【０７６６】
実施例７７
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(エトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０７６７】
【化２１２】
2007534638.tif 000224
【０７６８】
LC/MS (ESI) m/z: 462 (MH+).
【０７６９】
実施例７８
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1,3-チアゾール-5-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０７７０】
【化２１３】
2007534638.tif 000225
【０７７１】
LC/MS (ESI) m/z: 487 (MH+).
【０７７２】
実施例７９
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-2,3,3ａ,4,5,9ｂ-ヘキサヒドロ-1Ｈ-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０７７３】
【化２１４】
2007534638.tif 000226
【０７７４】
LC/MS (ESI) m/z: 488 (MH+).
【０７７５】
実施例８０
ピバル酸[2-((3aR,4R,9bR)-1-{[(1S,2R)-2-(ベンゾイルアミノ)シクロヘキシル]カルボニル}-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-4-)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル
【０７７６】
【化２１５】
2007534638.tif 000227
【０７７７】
ピバル酸[2-((3aR,4R,9bR)-1-{[(1S,2R)-2-アミノシクロヘキシル]カルボニル}-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル 二塩酸塩（1.28 g, 2.31 mmol）を酢酸エチル（30 ml）および10％炭酸ナトリウム水溶液（15 ml）に溶解し、ベンゾイルクロリド(0.303 ml, 0.260 mmol)を氷冷下加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、分離した有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水MgSO4で乾燥した。減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(3:2〜1:9, v/v)で溶出して、標記化合物(1.25 g, 93 %)をアモルファス体として得た。
LC/MS （ESI） m/z : 584 (MH+).
【０７７８】
実施例８１
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-イミダゾール-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3，2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０７７９】
【化２１６】
2007534638.tif 000228
【０７８０】
実施例８０で合成した化合物（1.25 g, 2.14 mmol）をメタノール（50 ml）に溶解し、２５％アンモニア水（25 ml）を加え、混合物を４時間撹拌した。溶媒を留去し、そして得られた残留物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-メタノール（1:0〜9:1，v/v）で溶出した。目的画分から標記化合物（0.929 g，92 %）を無色アモルファス体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.35-2.23 (12H, m), 2.35-2.50 (1H, m), 2.55-2.68 (1H, m), 2.82-2.95 (1H, m), 3.38-3.44 (2H, m), 4.25-4.42 (2H, m), 4.77 (1H, d, J=2.7 Hz), 5.65 (1H, d, J=6.9 Hz), 6.51 (1H, dd, J=8.1, 0.9 Hz), 6.69-6.76 (1H, m), 6.93-7.05 (1H, m), 7.20-7.28 (3H, m), 7.34-7.51 (4H, m), 7.72-7.85 (2H, m).
LC/MS （ESI） m/z : 470 (MH+).
【０７８１】
実施例８２
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド 
【０７８２】
【化２１７】
2007534638.tif 000229
【０７８３】
実施例８１で合成した化合物 (119 mg, 0.252 mmol)のDMF(1 ml)溶液に氷冷下、水素化ナトリウム(60%油性, 12.1 mg, 0.30 mmol)を添加し、混合物を1時間撹拌した。ヨウ化メチル(0.0187 ml, 0.30 mmol)を滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水MgSO4で乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(5:95, v/v)で溶出して、標記化合物(76.5 mg, 63％)をアモルファス体として得た。
LC/MS (ESI) m/z: 484 (MH+).
【０７８４】
実施例８３
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-3a-メチル-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０７８５】
【化２１８】
2007534638.tif 000230
【０７８６】
及び  
N-((1R,2S)-2-{[(3aS,4R,9bS)-3a-メチル-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０７８７】
【化２１９】
2007534638.tif 000231
【０７８８】
(3aR*,4S*,9bR*)-3a-メチル-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン塩酸塩（210 mg, 0.62 mmol）をアセトニトリル（3 ml）及びテトラヒドロフラン(3 ml)に懸濁し、トリエチルアミン(263 mg, 2.6 mmol）を添加して、懸濁液を室温にて15分間撹拌した。この懸濁液に(1S,2R)-2-(ベンゾイルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸 （170 mg, 0.68 mmol）を添加し、氷冷下、DEPC （110 mg, 0.68 mmol）を添加して、混合物を10分間撹拌した。反応混合液を室温に戻して1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して、混合物を酢酸エチルにて抽出した。抽出液を乾燥（無水MgSO4）し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲル（10 g）を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、次いでヘキサン-酢酸エチル（9:1〜1:1, v/v）で溶出し、ジアステレオマー混合物（170 mg, 56 %）をアモルファス体として得た。
【０７８９】
得られたジアステレオマーの混合物（150 mg）をシリカゲル（10 g）を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル（4:1〜1:1, v/v）で溶出し、最初の溶出画分から標記化合物(3aR,4S,9bR)体（40 mg, 27 %）をアモルファス体として得た。
LC/MS （ESI） m/z : 494 (MH+).
【０７９０】
２番目の溶出画分から標記化合物(3aS,4R,9bS)体（20 mg, 13 %）をアモルファス体として得た。
LC/MS （ESI） m/z : 494 (MH+).
【０７９１】
実施例８４
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-3a-メチル-4-(3-チエニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０７９２】
【化２２０】
2007534638.tif 000232
【０７９３】
及び
N-((1R,2S)-2-{[(3aS,4S,9bS)-3a-メチル-4-(3-チエニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０７９４】
【化２２１】
2007534638.tif 000233
【０７９５】
(3aS*,4R*,9bR*)-3a-メチル-4-(3-チエニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン（750 mg, 2.77 mmol）、(1S,2R)-2-(ベンゾイルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸 （685 mg, 2.77 mmol）、トリエチルアミン （606 mg, 6.10 mmol）、アセトニトリル（14 ml）及びテトラヒドロフラン（14 ml）の混合物に氷冷下、DEPC （500 mg, 3.05 mmol）を添加して混合物を10分間撹拌した。混合物を室温に戻して12時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥（無水Na2SO4）し、次いで減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲル（100 g）を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル（4:1〜1:1, v/v）で溶出し、最初の溶出画分から標記化合物(3aR,4R,9bR)体（110 mg, 8 %）をアモルファス体として得た。
LC/MS （ESI） m/z : 500 (MH+).
【０７９６】
次の溶出画分から標記化合物(3aS,4S,9bS)体(150 mg, 10 %)をアモルファス体として得た。
LC/MS （ESI） m/z : 500 (MH+).
【０７９７】
実施例８５
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)アセトアミド
【０７９８】
【化２２２】
2007534638.tif 000234
【０７９９】
参考例２３で合成した化合物（0.135 g, 0.3 mmol）、10%炭酸ナトリウム水溶液(5 ml)及び酢酸エチル(10 ml)の混合物に室温で塩化アセチル（0.032 ml, 0.45 mmol）を加え、混合物を30分撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（無水MgSO4）した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル（3:2〜0:1, v/v）で溶出して、目的画分から標記化合物（0.124 g, 99 %）をアモルファス体として得た。
LC/MS （ESI） m/z : 418 (MH+).
【０８００】
以下の実施例８６から実施例１１７の化合物は、実施例８５と同様の方法で、対応する酸クロリドを用いて合成した。
【０８０１】
実施例８６
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)プロパンアミド
【０８０２】
【化２２３】
2007534638.tif 000235
【０８０３】
LC/MS （ESI） m/z : 432 (MH+).
【０８０４】
実施例８７
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
【０８０５】
【化２２４】
2007534638.tif 000236
【０８０６】
LC/MS （ESI） m/z : 548 (MH+).
【０８０７】
実施例８８
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド
【０８０８】
【化２２５】
2007534638.tif 000237
【０８０９】
LC/MS （ESI） m/z : 616 (MH+).
【０８１０】
実施例８９
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)チオフェン-2-カルボキサミド
【０８１１】
【化２２６】
2007534638.tif 000238
【０８１２】
LC/MS （ESI） m/z : 486 (MH+).
【０８１３】
実施例９０
4-メトキシ-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０８１４】
【化２２７】
2007534638.tif 000239
【０８１５】
LC/MS （ESI） m/z : 510 (MH+).
【０８１６】
実施例９１
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)イソニコチンアミド
【０８１７】
【化２２８】
2007534638.tif 000240
【０８１８】
LC/MS （ESI） m/z : 481 (MH+).
【０８１９】
実施例９２
4-フルオロ-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０８２０】
【化２２９】
2007534638.tif 000241
【０８２１】
LC/MS （ESI） m/z : 498 (MH+).
【０８２２】
実施例９３
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ヘキサンアミド
【０８２３】
【化２３０】
2007534638.tif 000242
【０８２４】
LC/MS （ESI） m/z : 474 (MH+).
【０８２５】
実施例９４
2-メトキシ-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０８２６】
【化２３１】
2007534638.tif 000243
【０８２７】
LC/MS （ESI） m/z : 510 (MH+).
【０８２８】
実施例９５
3-メトキシ-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０８２９】
【化２３２】
2007534638.tif 000244
【０８３０】
LC/MS （ESI） m/z : 510 (MH+).
【０８３１】
実施例９６
3-フルオロ-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０８３２】
【化２３３】
2007534638.tif 000245
【０８３３】
LC/MS （ESI） m/z : 498 (MH+).
【０８３４】
実施例９７
2-メチル-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０８３５】
【化２３４】
2007534638.tif 000246
【０８３６】
LC/MS （ESI） m/z : 494 (MH+).
【０８３７】
実施例９８
3-メチル-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０８３８】
【化２３５】
2007534638.tif 000247
【０８３９】
LC/MS （ESI） m/z : 494 (MH+).
【０８４０】
実施例９９
4-メチル-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０８４１】
【化２３６】
2007534638.tif 000248
【０８４２】
LC/MS （ESI） m/z : 494 (MH+).
【０８４３】
実施例１００
4-{[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)アミノ]カルボニル}安息香酸メチル
【０８４４】
【化２３７】
2007534638.tif 000249
【０８４５】
LC/MS （ESI） m/z : 538 (MH+).
【０８４６】
実施例１０１
(2E)-3-フェニル-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)アクリルアミド
【０８４７】
【化２３８】
2007534638.tif 000250
【０８４８】
LC/MS （ESI） m/z : 506 (MH+).
【０８４９】
実施例１０２
4-シアノ-N-((1R,2S)-2-([(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル)シクロヘキシル)ベンズアミド
【０８５０】
【化２３９】
2007534638.tif 000251
【０８５１】
LC/MS （ESI） m/z : 505 (MH+).
【０８５２】
実施例１０３
3-フェニル-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)プロパンアミド
【０８５３】
【化２４０】
2007534638.tif 000252
【０８５４】
LC/MS （ESI） m/z : 508 (MH+).
【０８５５】
実施例１０４
3,4-ジメトキシ-N-((1R,2S)-2-｛[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル｝シクロヘキシル)ベンズアミド
【０８５６】
【化２４１】
2007534638.tif 000253
【０８５７】
LC/MS （ESI） m/z : 540 (MH+).
【０８５８】
実施例１０５
(2E)-3-(4-メトキシフェニル)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)アクリルアミド
【０８５９】
【化２４２】
2007534638.tif 000254
【０８６０】
LC/MS （ESI） m/z : 536 (MH+).
【０８６１】
実施例１０６
(2E)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
【０８６２】
【化２４３】
2007534638.tif 000255
【０８６３】
LC/MS （ESI） m/z : 574 (MH+).
【０８６４】
実施例１０７
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-2-ナフトアミド
【０８６５】
【化２４４】
2007534638.tif 000256
【０８６６】
LC/MS （ESI） m/z : 530 (MH+).
【０８６７】
実施例１０８
4-オキソ-4-[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)アミノ]ブタン酸エチル
【０８６８】
【化２４５】
2007534638.tif 000257
【０８６９】
LC/MS （ESI） m/z : 504 (MH+).
【０８７０】
実施例１０９
6-ブロモ-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ヘキサンアミド
【０８７１】
【化２４６】
2007534638.tif 000258
【０８７２】
LC/MS （ESI） m/z : 554, 555 (MH+).
【０８７３】
実施例１１０
2-メチル-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)プロパンアミド
【０８７４】
【化２４７】
2007534638.tif 000259
【０８７５】
LC/MS （ESI） m/z : 446 (MH+).
【０８７６】
実施例１１１
2,2-ジメチル-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)プロパンアミド
【０８７７】
【化２４８】
2007534638.tif 000260
【０８７８】
LC/MS （ESI） m/z : 460 (MH+).
【０８７９】
実施例１１２
2-フェニル-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)アセトアミド
【０８８０】
【化２４９】
2007534638.tif 000261
【０８８１】
LC/MS （ESI） m/z : 494 (MH+).
【０８８２】
実施例１１３
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)シクロヘキサンカルボキサミド
【０８８３】
【化２５０】
2007534638.tif 000262
【０８８４】
LC/MS （ESI） m/z : 486 (MH+).
【０８８５】
実施例１１４
4-クロロ-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０８８６】
【化２５１】
2007534638.tif 000263
【０８８７】
LC/MS （ESI） m/z : 514 (MH+).
【０８８８】
実施例１１５
3-オキソ-3-[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)アミノ]プロパン酸エチル
【０８８９】
【化２５２】
2007534638.tif 000264
【０８９０】
LC/MS （ESI） m/z : 490 (MH+).
【０８９１】
実施例１１６
6-オキソ-6-[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)アミノ]ヘキサン酸メチル
【０８９２】
【化２５３】
2007534638.tif 000265
【０８９３】
LC/MS （ESI） m/z : 518 (MH+).
【０８９４】
実施例１１７
6-モルホリン-4-イル-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ヘキサンアミド
【０８９５】
【化２５４】
2007534638.tif 000266
【０８９６】
6-ブロモ-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ヘキサンアミド (166 mg, 0.30 mmol)、モルホリン (28 μl, 0.331 mmol)、および炭酸カリウム (207 mg, 1.5 mmol)をアセトニトリル (3 ml) 中、6時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水Na2SO4で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次いで酢酸エチルで溶出することで、標記化合物（153 mg, 91 %）を白色固体として得た。
LC/MS （ESI） m/z : 559 (MH+).
【０８９７】
実施例１１８
6-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ヘキサンアミド
【０８９８】
【化２５５】
2007534638.tif 000267
【０８９９】
6-ブロモ-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ヘキサンアミド (150 mg, 0.27 mmol) を2-アミノエタノール (3 ml) 中60℃で6時間撹拌した。反応混合物に水を加えて、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水Na2SO4で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次いで酢酸エチル-メタノール（5:1,v/v）で溶出することで、標記化合物（106 mg, 73 %）を白色固体として得た。
LC/MS （ESI） m/z : 533 (MH+).
【０９００】
実施例１１９
6-ヒドロキシ-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ヘキサンアミド
【０９０１】
【化２５６】
2007534638.tif 000268
【０９０２】
窒素雰囲気下、塩化カルシウム (88 mg, 0.8 mmol)、水素化ホウ素ナトリウム (60 mg, 1.6 mmol) 、テトラヒドロフラン (2.5 ml)及びエタノール (2.5 ml)の混合物を氷冷下30分撹拌した。この混合物に氷冷下、6-オキソ-6-[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)アミノ]ヘキサン酸メチル (106 mg, 0.20 mmol)を加え、次いで混合物を室温で16時間撹拌した。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水Na2SO4で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物を塩基性シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出することで、標記化合物（89 mg, 92 ％）を白色固体として得た。
LC/MS （ESI） m/z : 490 (MH+).
【０９０３】
実施例１２０
4-(ヒドロキシメチル)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【０９０４】
【化２５７】
2007534638.tif 000269
【０９０５】
4-{[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)アミノ]カルボニル}安息香酸メチルを用いて、実施例１１９と同様の方法で標記化合物を合成した。
LC/MS （ESI） m/z : 510 (MH+).
【０９０６】
実施例１２１
4-ヒドロキシ-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ブタンアミド
【０９０７】
【化２５８】
2007534638.tif 000270
【０９０８】
4-オキソ-4-(((1R,2S)-2-(((3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル)カルボニル)シクロヘキシル)アミノ)ブタン酸エチルを用いて、実施例１１９と同様の方法で標記化合物を合成した。
LC/MS （ESI） m/z : 462 (MH+).
【０９０９】
実施例１２２
4-{[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)アミノ]カルボニル}安息香酸 
【０９１０】
【化２５９】
2007534638.tif 000271
【０９１１】
4-{[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)アミノ]カルボニル}安息香酸メチル (77 mg, 0.14 mmol) のテトラヒドロフラン(4 ml)及びメタノール(1 ml)溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（1 ml）を加え、混合物を60℃で16時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、３Ｎ塩酸を加え中和した (pH 7)。混合液を減圧下に濃縮し、酢酸エチル−テトラヒドロフラン (2:1, v/v)の混合溶媒で抽出した。抽出液を無水Na2SO4で乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた固体をイソプロピルエーテル-ヘキサン(1:2, v/v)で洗浄することで標記化合物（51 mg, 68 %）を白色固体として得た。
LC/MS （ESI） m/z : 524 (MH+).
【０９１２】
実施例１２３
2-{[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)アミノ]カルボニル}安息香酸 
【０９１３】
【化２６０】
2007534638.tif 000272
【０９１４】
参考例２３で合成した化合物(135 mg, 0.30 mmol)、無水フタル酸 (53 mg, 0.36 mmol)およびトリエチルアミン (91.5 μl, 0.66 mmol)をクロロホルム (4 ml) 中、20時間加熱還流した。減圧下に溶媒を留去し、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物を酢酸エチル-へキサンから再結晶して標記化合物（136 mg, 87 %）を白色固体として得た。
LC/MS （ESI） m/z : 524 (MH+). 
【０９１５】
実施例１２４
2-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
【０９１６】
【化２６１】
2007534638.tif 000273
【０９１７】
実施例１２３の化合物 (70 mg, 0.13 mmol)およびトリエチルアミン (20.9 μl, 0.15 mmol) のDMF (5 ml) 溶液に氷冷下、DEPC (24.5 μl, 0.15 mmol)を加え、次いで混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水Na2SO4で乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル（3:1〜1:1, v/v）で溶出して、標記化合物（54 mg, 71 %）を白色固体として得た。
LC/MS （ESI） m/z : 506 (MH+).
【０９１８】
実施例１２５
(4-(ジメチルアミノ)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ブタンアミド
【０９１９】
【化２６２】
2007534638.tif 000274
【０９２０】
参考例２３で合成した化合物(135 mg, 0.30 mmol)、4-(ジメチルアミノ)ブタン酸 (60 mg, 0.36 mmol)およびトリエチルアミン (0.167 ml, 1.2 mmol) のDMF(3 ml)の混合物に氷冷下、DEPC(0.060 ml, 0.36 mmol)を加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル-メタノール（1:0〜9:1, v/v）で溶出した画分から標記化合物（129 mg, 88 %）を白色固体として得た。
LC/MS （ESI） m/z : 489 (MH+).
【０９２１】
以下の実施例１２６から実施例１３３の化合物は、対応するカルボン酸を用いて参考例１２５と同様の方法で合成した。
【０９２２】
実施例１２６
4-モルホリン-4-イル-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ブタンアミド
【０９２３】
【化２６３】
2007534638.tif 000275
【０９２４】
LC/MS （ESI） m/z : 531 (MH+).
【０９２５】
実施例１２７
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ピラジン-2-カルボキサミド
【０９２６】
【化２６４】
2007534638.tif 000276
【０９２７】
LC/MS （ESI） m/z : 482 (MH+).
【０９２８】
実施例１２８
(2E)-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)アクリルアミド
【０９２９】
【化２６５】
2007534638.tif 000277
【０９３０】
LC/MS （ESI） m/z : 496 (MH+).
【０９３１】
実施例１２９
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド
【０９３２】
【化２６６】
2007534638.tif 000278
【０９３３】
LC/MS （ESI） m/z : 470 (MH+).
【０９３４】
実施例１３０
(2E)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)アクリルアミド
【０９３５】
【化２６７】
2007534638.tif 000279
【０９３６】
LC/MS （ESI） m/z : 510 (MH+).
【０９３７】
実施例１３１
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド
【０９３８】
【化２６８】
2007534638.tif 000280
【０９３９】
LC/MS （ESI） m/z : 470 (MH+).
【０９４０】
実施例１３２
1-メチル-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド
【０９４１】
【化２６９】
2007534638.tif 000281
【０９４２】
LC/MS （ESI） m/z : 484 (MH+).
【０９４３】
実施例１３３
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキサミド
【０９４４】
【化２７０】
2007534638.tif 000282
【０９４５】
LC/MS （ESI） m/z : 520 (MH+).
【０９４６】
実施例１３４
(2E)-3-(1H-イミダゾール-2-イル)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)アクリルアミド
【０９４７】
【化２７１】
2007534638.tif 000283
【０９４８】
参考例２３で合成した化合物（0.319 g, 0.712 mmol）、(2E)-3-(1-トリチル-1H-イミダゾール-2-イル)アクリル酸（0.298 g, 0.783 mmol）及びDMF(10 ml)の混合物に、０℃にて、トリエチルアミン（0.3 ml, 2.14 mmol）、続いてDEPC(0.127 ml, 0.783 mmol)を加えた。同温度にて混合物を30分間撹拌し、水を加え、次いで混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（無水MgSO4）した。減圧下濃縮後、得られた残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル（4:1〜3:7，v/v）で溶出した。目的画分から、(2E)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-3-(1-トリチル-1H-イミダゾール-2-イル)アクリルアミド（0.457 g, 87 %）を無色アモルファス体として得た。得られた化合物をテトラヒドロフラン（5 ml）に溶解し、6N塩酸（0.206 ml, 1.24 mmol）を滴下し、次いで混合液を30分間加熱還流した。0℃にて８N水酸化ナトリウム水溶液（0.2 ml）を滴下し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥（無水MgSO4）し、減圧下に濃縮後、得られた残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-メタノール（1:0〜7:3，v/v）で溶出した。目的画分から標記化合物（0.228 g，74 %）を無色アモルファス体として得た。
LC/MS （ESI） m/z : 496 (MH+).
【０９４９】
実施例１３５
N-フェニル-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)尿素
【０９５０】
【化２７２】
2007534638.tif 000284
【０９５１】
参考例２３で合成した化合物（0.135 g, 0.3 mmol）、酢酸エチル(10 ml)および10%炭酸ナトリウム水溶液(5 ml)の混合物に、フェニルイソシアナート（0.039 ml, 0.36 mmol）を室温で加え、混合物を30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（無水MgSO4）した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル（9:1〜4:6,v/v）で溶出した。目的画分から標記化合物（0.135 g, 91 %）をアモルファス体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.35-2.00 (7H, m), 2.15-2.48 (3H, m), 2.83-2.97 (1H, m), 3.40-3.60 (3H, m), 3.80-4.18 (2H, m), 4.58 (1H, d, J=2.1 Hz), 5.67 (1H, d, J=7.2 Hz), 5.90-6.01 (1H, m), 6.50-6.60 (1H, m), 6.62-6.70 (1H, m), 6.89 (1H, br s), 6.94-7.07 (2H, m), 7.18-7.50 (10H, m).
LC/MS  (ESI) m/z : 495 (MH+).
【０９５２】
実施例１３６
N-(4-クロロフェニル)-N'-((１R,２S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)尿素
【０９５３】
【化２７３】
2007534638.tif 000285
【０９５４】
参考例２３で合成した化合物 (0.172 g, 0.384 mmol)、トリエチルアミン（0.163ml, 1.15 mmol）及び4-クロロフェニルイソシアナート（0.0709 g, 0.461 mmol）を、テトラヒドロフラン（10 ml）中、4.5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（無水MgSO4）し、次いで減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲル（30 g）を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル（19:1〜1:4,v/v）で溶出した。目的画分から標記化合物（0.210 g, 約100 %）をアモルファス体として得た。
LC/MS  (ESI) m/z : 529 (MH+).
【０９５５】
以下の実施例１３７から実施例１５５および実施例１５９の化合物は、対応するイソシアナートを用い、実施例１３５または実施例１３６と同様の方法で合成した。
【０９５６】
実施例１３７
N-(4-メトキシフェニル)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)尿素
【０９５７】
【化２７４】
2007534638.tif 000286
【０９５８】
LC/MS （ESI） m/z : 525 (MH+).
【０９５９】
実施例１３８
N-(4-メチルフェニル)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)尿素
【０９６０】
【化２７５】
2007534638.tif 000287
【０９６１】
LC/MS （ESI） m/z : 509 (MH+).
【０９６２】
実施例１３９
N-(4-フルオロフェニル)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)尿素
【０９６３】
【化２７６】
2007534638.tif 000288
【０９６４】
LC/MS （ESI） m/z : 513 (MH+).
【０９６５】
実施例１４０
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-N'-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
【０９６６】
【化２７７】
2007534638.tif 000289
【０９６７】
LC/MS （ESI） m/z : 563 (MH+).
【０９６８】
実施例１４１
N-(3-クロロフェニル)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)尿素
【０９６９】
【化２７８】
2007534638.tif 000290
【０９７０】
LC/MS （ESI） m/z : 529 (MH+).
【０９７１】
実施例１４２
N-(2-クロロフェニル)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)尿素
【０９７２】
【化２７９】
2007534638.tif 000291
【０９７３】
LC/MS （ESI） m/z : 529 (MH+).
【０９７４】
実施例１４３
N-ベンジル-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)尿素
【０９７５】
【化２８０】
2007534638.tif 000292
【０９７６】
LC/MS （ESI） m/z :  509 (MH+).
【０９７７】
実施例１４４
N-(4-メトキシベンジル)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)尿素
【０９７８】
【化２８１】
2007534638.tif 000293
【０９７９】
LC/MS （ESI） m/z : 539 (MH+).
【０９８０】
実施例１４５
N-(4-フルオロベンジル)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)尿素
【０９８１】
【化２８２】
2007534638.tif 000294
【０９８２】
LC/MS （ESI） m/z : 527 (MH+).
【０９８３】
実施例１４６
N-(2-フェニルエチル)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)尿素
【０９８４】
【化２８３】
2007534638.tif 000295
【０９８５】
LC/MS （ESI） m/z : 523 (MH+).
【０９８６】
実施例１４７
N-(4-シアノフェニル)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)尿素
【０９８７】
【化２８４】
2007534638.tif 000296
【０９８８】
LC/MS （ESI） m/z : 520 (MH+).
【０９８９】
実施例１４８
N-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)尿素
【０９９０】
【化２８５】
2007534638.tif 000297
【０９９１】
LC/MS （ESI） m/z : 539 (MH+).
【０９９２】
実施例１４９
N-シクロヘキシル-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)尿素
【０９９３】
【化２８６】
2007534638.tif 000298
【０９９４】
LC/MS （ESI） m/z : 501 (MH+).
【０９９５】
実施例１５０
N-(4-イソプロピルフェニル)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)尿素
【０９９６】
【化２８７】
2007534638.tif 000299
【０９９７】
LC/MS （ESI） m/z : 537 (MH+).
【０９９８】
実施例１５１
N-エチル-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)尿素
【０９９９】
【化２８８】
2007534638.tif 000300
【１０００】
LC/MS （ESI） m/z : 447 (MH+).
【１００１】
実施例１５２
N-イソプロピル-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)尿素
【１００２】
【化２８９】
2007534638.tif 000301
【１００３】
LC/MS （ESI） m/z : 461 (MH+). 
【１００４】
実施例１５３
N-ブチル-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)尿素
【１００５】
【化２９０】
2007534638.tif 000302
【１００６】
LC/MS （ESI） m/z : 475 (MH+). 
【１００７】
実施例１５４
N-ヘキシル-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)尿素
【１００８】
【化２９１】
2007534638.tif 000303
【１００９】
LC/MS （ESI） m/z : 503 (MH+).
【１０１０】
実施例１５５
N-{[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)アミノ]カルボニル}-β-アラニン酸エチル
【１０１１】
【化２９２】
2007534638.tif 000304
【１０１２】
LC/MS （ESI） m/z : 519 (MH+).
【１０１３】
実施例１５６
N-(3-ヒドロキシプロピル)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)尿素
【１０１４】
【化２９３】
2007534638.tif 000305
【１０１５】
実施例１５５で合成した化合物を用いて、実施例１２０と同様の方法で標記化合物を合成した。
LC/MS （ESI） m/z : 477 (MH+).
【１０１６】
実施例１５７
N-{[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)アミノ]カルボニル}-β-アラニン
【１０１７】
【化２９４】
2007534638.tif 000306
【１０１８】
実施例１５５で合成した化合物 (0.211 g, 0.407 mmol)、1N水酸化ナトリウム水溶液（0.814 ml, 0.814 mmol）を、メタノール（10 ml）中60℃で2時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を水で希釈し、1N塩酸（0.814 ml）を加えた。混合物をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた抽出液を乾燥（無水MgSO4）し、次いで減圧下に溶媒を留去した。残留物を、シリカゲル（30 g）を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-メタノール（1:0〜4:1,v/v）で溶出して、目的画分から標記化合物（0.171 g, 86 %）をアモルファス体として得た。
LC/MS （ESI） m/z : 491 (MH+).
【１０１９】
実施例１５８
N〜3〜-{[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)アミノ]カルボニル}-β-アラニンアミド
【１０２０】
【化２９５】
2007534638.tif 000307
【１０２１】
実施例１５７で合成した化合物 (0.171 g, 0.348 mmol)、塩化アンモニウム (0.0261 g, 0.488 mmol)、トリエチルアミン（0.0685 ml, 0.488 mmol）およびジエチルシアノホスホナート（0.07 ml, 0.418 mmol）を、DMF（5 ml）中、氷冷下で1時間攪拌し、そして室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（無水MgSO4）し、次いで減圧下に溶媒を留去した。残留物を塩基性シリカゲル（30 g）を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-メタノール（1:0〜4:1,v/v）で溶出して、目的画分から標記化合物（0.117 g, 69 %）をアモルファス体として得た。
LC/MS （ESI） m/z : 490 (MH+).
【１０２２】
実施例１５９
4-({[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)アミノ]カルボニル}アミノ)安息香酸エチル
【１０２３】
【化２９６】
2007534638.tif 000308
【１０２４】
LC/MS （ESI） m/z : 567 (MH+).
【１０２５】
実施例１６０
4-({[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)アミノ]カルボニル}アミノ)ベンズアミド
【１０２６】
【化２９７】
2007534638.tif 000309
【１０２７】
実施例１５９で合成した化合物を用いて、実施例１５７及び実施例１５８と同様の方法で標記化合物を合成した。
LC/MS （ESI） m/z : 538 (MH+).
【１０２８】
実施例１６１
N-(3-メトキシプロピル)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)尿素
【１０２９】
【化２９８】
2007534638.tif 000310
【１０３０】
参考例２３で合成した化合物 (0.209 g, 0.467 mmol)、1,1-カルボニルジイミダゾール (0.151 g, 0.934 mmol)およびトリエチルアミン（0.21 ml, 1.49 mmol）をDMF（5 ml）中、氷冷下で1時間撹拌した。同温にて3-メトキシプロピルアミン（0.143 ml, 1.4 mmol）およびトリエチルアミン（0.196 ml, 1.4 mmol）を加え、混合物を室温にて14時間撹拌した。反応混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（無水MgSO4）後、減圧下に溶媒を留去した。残留物を、シリカゲル（30 g）を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、次いで酢酸エチル-メタノール（1:0〜4:1,v/v）で溶出して、目的画分から標記化合物（0.226 g, 99 %）をアモルファス体として得た。
LC/MS （ESI） m/z : 491 (MH+).
【１０３１】
以下の実施例１６２から実施例１７４の化合物は、対応するアミンを用いて実施例１６１と同様の方法で合成した。
【１０３２】
実施例１６２
N-(2-エトキシエチル)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)尿素
【１０３３】
【化２９９】
2007534638.tif 000311
【１０３４】
LC/MS （ESI） m/z : 491 (MH+).
【１０３５】
実施例１６３
N-[2-(メチルスルホニル)エチル]-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)尿素
【１０３６】
【化３００】
2007534638.tif 000312
【１０３７】
LC/MS （ESI） m/z : 525 (MH+).
【１０３８】
実施例１６４
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-N'-(2-ピリジン-2-イルエチル)尿素
【１０３９】
【化３０１】
2007534638.tif 000313
【１０４０】
LC/MS （ESI） m/z : 524 (MH+).
【１０４１】
実施例１６５
N-[2-({[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)アミノ]カルボニル}アミノ)エチル]アセトアミド
【１０４２】
【化３０２】
2007534638.tif 000314
【１０４３】
LC/MS （ESI） m/z : 504 (MH+).
【１０４４】
実施例１６６
N-(3-メチルブチル)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)尿素
【１０４５】
【化３０３】
2007534638.tif 000315
【１０４６】
LC/MS （ESI） m/z : 489 (MH+).
【１０４７】
実施例１６７
N-(3-モルホリン-4-イルプロピル)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)尿素
【１０４８】
【化３０４】
2007534638.tif 000316
【１０４９】
LC/MS （ESI） m/z : 546 (MH+).
【１０５０】
実施例１６８
N-[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)尿素
【１０５１】
【化３０５】
2007534638.tif 000317
【１０５２】
LC/MS （ESI） m/z : 544 (MH+).
【１０５３】
実施例１６９
N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)尿素
【１０５４】
【化３０６】
2007534638.tif 000318
【１０５５】
LC/MS （ESI） m/z : 527 (MH+).
【１０５６】
実施例１７０
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-N'-ピリジン-2-イル尿素
【１０５７】
【化３０７】
2007534638.tif 000319
【１０５８】
LC/MS （ESI） m/z : 496 (MH+).
【１０５９】
実施例１７１
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-N'-ピリジン-3-イル尿素
【１０６０】
【化３０８】
2007534638.tif 000320
【１０６１】
LC/MS （ESI） m/z : 496 (MH+).
【１０６２】
実施例１７２
4-フェニル-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ピペリジン-1-カルボキサミド
【１０６３】
【化３０９】
2007534638.tif 000321
【１０６４】
LC/MS （ESI） m/z : 563 (MH+).
【１０６５】
実施例１７３
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-N'-(2,2,2-トリフルオロエチル)尿素
【１０６６】
【化３１０】
2007534638.tif 000322
【１０６７】
LC/MS （ESI） m/z : 501 （MH+）.
【１０６８】
実施例１７４
N-メトキシ-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)尿素
【１０６９】
【化３１１】
2007534638.tif 000323
【１０７０】
LC/MS （ESI） m/z : 449 （MH+）.
【１０７１】
実施例１７５
N-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)尿素
【１０７２】
【化３１２】
2007534638.tif 000324
【１０７３】
N-アセチルイソニペコチン酸（0.343 g, 2.01 mmol）、トリエチルアミン（0.282 ml, 2.01 mmol）およびジフェニルホスホリルアジド（0.432 ml, 2.01 mmol）を、トルエン（10 ml）中、80℃で2時間撹拌した。この反応混合液を室温まで放冷し、参考例２３で合成した化合物 (0.18 g, 0.402 mmol)およびトリエチルアミン（0.169 ml, 1.21 mmol）のテトラヒドロフラン（5 ml）懸濁液に滴下し、混合物を21時間撹拌した。反応混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥（無水MgSO4）し、次いで減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲル（30 g）を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-メタノール（1:0〜7:3,v/v）で溶出して、目的画分から標記化合物（0.192 g, 88 %）をアモルファス体として得た。
LC/MS （ESI） m/z : 544 (MH+).
【１０７４】
実施例１７６
N-メチル-N-フェニル-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)尿素
【１０７５】
【化３１３】
2007534638.tif 000325
【１０７６】
参考例２３で合成した化合物 (0.134 g, 0.299 mmol)、トリエチルアミン（0.135 ml, 0.963 mmol）およびN-メチル-N-フェニルカルバモイルクロリド(0.056 g, 0.33 mmol)をジクロロメタン（5 ml）中24時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（無水MgSO4）し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲル（30 g）を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル（7:3〜1:4,v/v）で溶出して、目的画分から標記化合物（0.139 g, 91 %）をアモルファス体として得た。
LC/MS （ESI） m/z : 509 (MH+).
【１０７７】
実施例１７７
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ピペリジン-1-カルボキサミド
【１０７８】
【化３１４】
2007534638.tif 000326
【１０７９】
参考例２３で合成した化合物（0.135 g, 0.3 mmol）、酢酸エチル(10 ml)および10%炭酸ナトリウム水溶液(5 ml)の混合物に塩化ピペリジン-1-カルボニル（0.089 g, 0.6 mmol）を室温で加え、混合物を3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（無水MgSO4）した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をテトラヒドロフラン(5 ml)に溶解させた。トリエチルアミン（0.084 ml, 0.6 mmol）および塩化ピペリジン-1-カルボニル（0.044 g, 0.3 mmol）を室温で加え、混合物を3日間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、10%炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、乾燥（無水MgSO4）した。減圧下に溶媒を留去して、残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル（7:3〜0:1,v/v）で溶出して、目的画分から標記化合物（0.125 g, 86 %）をアモルファス体として得た。
LC/MS （ESI） m/z : 487 (MH+).
【１０８０】
実施例１７８
N-((2R,3S)-3-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}ビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル)ベンズアミド
【１０８１】
【化３１５】
2007534638.tif 000327
【１０８２】
及び
N-((2S,3R)-3-{[(3aS,4S,9bS)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}ビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル)ベンズアミド
【１０８３】
【化３１６】
2007534638.tif 000328
【１０８４】
及び
N-((2R,3S)-3-{[(3aS,4S,9bS)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}ビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル)ベンズアミド
【１０８５】
【化３１７】
2007534638.tif 000329
【１０８６】
及び
N-((2S,3R)-3-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}ビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル)ベンズアミド
【１０８７】
【化３１８】
2007534638.tif 000330
【１０８８】
参考例２３で合成した化合物（200 mg, 0.42 mmol）および塩化ベンゾイル（65 mg, 0.47 mmol）のジクロロメタン（4 ml）溶液に、トリエチルアミン（140 mg, 1.4 mmol）を滴下して、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合液に水を加え、混合物をクロロホルムにて抽出した。抽出液を乾燥し（無水Na2SO4）、溶媒を留去した。残留物を塩基性シリカゲル（5 g）を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル（6:1〜1:1, v/v）で溶出し、標記化合物の混合物（170 mg, 80 %）をアモルファス体として得た。混合物を光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーに付し、最初の溶出画分から(2R,3S,3aR,4R,9bR)の化合物（61 mg）を、2番目の溶出画分から(2S,3R,3aS,4S,9bS)の化合物（62 mg）を、3番目の溶出画分から(2R,3S,3aS,4S,9bS)の化合物（12 mg）を、4番目の溶出画分から(2S,3R,3aR,4R,9bR)の化合物（10mg）をそれぞれアモルファス体として得た。
【１０８９】
実施例１７９
N-{(1R,2S)-2-[(3aR*,4R*,9bR*)-(5-メチル-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3，2-c]キノリン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル}ベンズアミド
【１０９０】
【化３１９】
2007534638.tif 000331
【１０９１】
5-メチル-4-フェニル-2，3，3a，4，5，9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン(130 mg，0.48 mmol)、(1S，2R)-2-(ベンゾイルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸 (131 mg， 0.53 mmol)、WSC (116 mg， 0.61 mmol)、HOBt (97 mg， 0.63 mmol)、アセトニトリル（5 ml）及びテトラヒドロフラン（5 ml）の混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、乾燥（無水Na2SO4）し、次いで溶媒を留去した。残留物をシリカゲル（150 g）を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、次いでヘキサン-酢酸エチル（4:1〜1:1，v/v）で溶出して、標記化合物（200 mg，84 %）をアモルファス体として得た。
LC/MS (ESI) m/z : 494 (MH+).
【１０９２】
以下の化合物を、特に記載の無い限り、表３に示す化合物、参考例で合成したカルボン酸類などを用いて、実施例１７９と同様の方法により合成した。
【１０９３】
実施例１８０
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-シクロプロピル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-4-メトキシベンズアミド
【１０９４】
【化３２０】
2007534638.tif 000332
【１０９５】
LC/MS （ESI） m/z : 474 (MH+).
【１０９６】
実施例１８１
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-シクロプロピル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-3-フェニルプロパンアミド 
【１０９７】
【化３２１】
2007534638.tif 000333
【１０９８】
LC/MS （ESI） m/z : 472 (MH+).
【１０９９】
実施例１８２
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-シクロプロピル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-4-フルオロベンズアミド
【１１００】
【化３２２】
2007534638.tif 000334
【１１０１】
LC/MS （ESI） m/z : 462 (MH+).
【１１０２】
実施例１８３
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-シクロプロピル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-N'-フェニル尿素
【１１０３】
【化３２３】
2007534638.tif 000335
【１１０４】
LC/MS （ESI） m/z : 459 (MH+).
【１１０５】
実施例１８４
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-シクロプロピル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-N'-(4-メトキシフェニル)尿素
【１１０６】
【化３２４】
2007534638.tif 000336
【１１０７】
LC/MS （ESI） m/z : 489 (MH+).
【１１０８】
実施例１８５
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-シクロプロピル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-N'-エチル尿素
【１１０９】
【化３２５】
2007534638.tif 000337
【１１１０】
LC/MS （ESI） m/z : 411 (MH+).
【１１１１】
実施例１８６
N-フェニル-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(3-チエニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)尿素
【１１１２】
【化３２６】
2007534638.tif 000338
【１１１３】
LC/MS （ESI） m/z : 501 (MH+).
【１１１４】
実施例１８７
N-エチル-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(3-チエニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)尿素
【１１１５】
【化３２７】
2007534638.tif 000339
【１１１６】
LC/MS （ESI） m/z : 453 (MH+).
【１１１７】
実施例１８８
N-ブチル-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(3-チエニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)尿素
【１１１８】
【化３２８】
2007534638.tif 000340
【１１１９】
LC/MS （ESI） m/z : 481 （MH+）.
【１１２０】
実施例１８９
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(3-チエニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-カルボキサミド
【１１２１】
【化３２９】
2007534638.tif 000341
【１１２２】
LC/MS （ESI） m/z : 527 （MH+）.
【１１２３】
実施例１９０
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(3-チエニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)テレフタルアミド
【１１２４】
【化３３０】
2007534638.tif 000342
【１１２５】
LC/MS （ESI） m/z : 529 (MH+).
【１１２６】
実施例１９１
2-メチル-N〜4〜-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(3-チエニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル) テレフタルアミド
【１１２７】
【化３３１】
2007534638.tif 000343
【１１２８】
LC/MS （ESI） m/z : 543 (MH+).
【１１２９】
実施例１９２
2-メチル-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(3-チエニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキサミド
【１１３０】
【化３３２】
2007534638.tif 000344
【１１３１】
LC/MS （ESI） m/z : 540 (MH+).
【１１３２】
実施例１９３
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-3a-メチル-4-(3-チエニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【１１３３】
【化３３３】
2007534638.tif 000345
【１１３４】
LC/MS （ESI） m/z : 500 (MH+).
【１１３５】
実施例１９４
4-メトキシ-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-プロピル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【１１３６】
【化３３４】
2007534638.tif 000346
【１１３７】
LC/MS （ESI） m/z : 476 (MH+).
【１１３８】
実施例１９５
N-フェニル-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-プロピル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)尿素
【１１３９】
【化３３５】
2007534638.tif 000347
【１１４０】
LC/MS （ESI） m/z : 461 (MH+).
【１１４１】
実施例１９６
N-(4-メトキシフェニル)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-プロピル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)尿素
【１１４２】
【化３３６】
2007534638.tif 000348
【１１４３】
LC/MS （ESI） m/z : 491 (MH+).
【１１４４】
実施例１９７
N-(4-フルオロフェニル)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-プロピル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)尿素
【１１４５】
【化３３７】
2007534638.tif 000349
【１１４６】
LC/MS （ESI） m/z : 479 (MH+).
【１１４７】
実施例１９８
N-エチル-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-プロピル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)尿素
【１１４８】
【化３３８】
2007534638.tif 000350
【１１４９】
LC/MS （ESI） m/z : 413 (MH+).
【１１５０】
実施例１９９
N-ブチル-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-プロピル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)尿素
【１１５１】
【化３３９】
2007534638.tif 000351
【１１５２】
LC/MS （ESI） m/z : 441 (MH+).
【１１５３】
実施例２００
N-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-プロピル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)尿素
【１１５４】
【化３４０】
2007534638.tif 000352
【１１５５】
LC/MS （ESI） m/z : 505 (MH+).
【１１５６】
実施例２０１
2-メチル-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-プロピル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキサミド
【１１５７】
【化３４１】
2007534638.tif 000353
【１１５８】
(1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(プロピル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキサンアミン塩酸塩（203 mg, 0.490 mmol）のDMF（4 ml）懸濁液に2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（86.2 mg, 0.490 mmol）、トリエチルアミン（0.206 ml, 1.47 mmol）、およびDEPC（0.0812 ml, 0.490 mmol）を氷冷下で添加し、混合物を室温で15時間撹拌した。反応溶液に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水Mg2SO4で乾燥して、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-メタノール（1:0〜9:1）で溶出して、標記化合物（115 mg，47％）をアモルファス体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.94 (3H, t, J=6.6 Hz), 1.20-2.11 (14H, m), 2.25-2.37 (1H, m), 2.47-2.66 (1H, m), 2.62 (3H, s), 2.95-3.04 (1H, m), 3.38-3.67 (3H, m), 4.31-3.42 (1H, m), 5.57 (1H, d, J=6.9 Hz), 6.47 (1H, dd, J=8.1, 0.9 Hz), 6.63-6.70 (1H, m), 6.98-7.04 (1H, m), 7.40-7.72 (3H, m), 8.06 (1H, br s).
LC/MS （ESI） m/z : 500 (MH+).
【１１５９】
実施例２０２
4-シアノ-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-プロピル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【１１６０】
【化３４２】
2007534638.tif 000354
【１１６１】
LC/MS （ESI） m/z : 471 (MH+).
【１１６２】
実施例２０３
N-((1R)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3ａ,4,5,9ｂ-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【１１６３】
【化３４３】
2007534638.tif 000355
【１１６４】
LC/MS (ESI) m/z: 448 (MH+).
【１１６５】
実施例２０４
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-N'-フェニル尿素
【１１６６】
【化３４４】
2007534638.tif 000356
【１１６７】
LC/MS （ESI） m/z : 463 (MH+).
【１１６８】
実施例２０５
N-(4-フルオロフェニル)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)尿素
【１１６９】
【化３４５】
2007534638.tif 000357
【１１７０】
LC/MS （ESI） m/z : 481 (MH+).
【１１７１】
実施例２０６
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-N'-(4-メトキシフェニル)尿素
【１１７２】
【化３４６】
2007534638.tif 000358
【１１７３】
LC/MS （ESI） m/z : 493 (MH+).
【１１７４】
実施例２０７
N-エチル-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)尿素
【１１７５】
【化３４７】
2007534638.tif 000359
【１１７６】
LC/MS （ESI） m/z : 415 (MH+).
【１１７７】
実施例２０８
N-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)尿素
【１１７８】
【化３４８】
2007534638.tif 000360
【１１７９】
LC/MS （ESI） m/z : 507 (MH+).
【１１８０】
実施例２０９
(2E)-N-((1R,2S)-2-{(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル}カルボニル)シクロヘキシル)-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
【１１８１】
【化３４９】
2007534638.tif 000361
【１１８２】
LC/MS (ESI) m/z: 542 (MH+).
【１１８３】
実施例２１０
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
【１１８４】
【化３５０】
2007534638.tif 000362
【１１８５】
LC/MS (ESI) m/z: 516(MH+).
【１１８６】
実施例２１１
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-6-メチルニコチンアミド
【１１８７】
【化３５１】
2007534638.tif 000363
【１１８８】
LC/MS (ESI) m/z: 463(MH+).
【１１８９】
実施例２１２
3,4-ジフルオロ-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【１１９０】
【化３５２】
2007534638.tif 000364
【１１９１】
LC/MS (ESI) m/z: 463(MH+).
【１１９２】
実施例２１３
4-(ジメチルアミノ)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【１１９３】
【化３５３】
2007534638.tif 000365
【１１９４】
LC/MS (ESI) m/z: 491(MH+).
【１１９５】
実施例２１４
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)テレフタルアミド
【１１９６】
【化３５４】
2007534638.tif 000366
【１１９７】
LC/MS (ESI) m/z: 491(MH+).
【１１９８】
実施例２１５
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
【１１９９】
【化３５５】
2007534638.tif 000367
【１２００】
LC/MS (ESI) m/z: 532(MH+).
【１２０１】
実施例２１６
4-シアノ-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【１２０２】
【化３５６】
2007534638.tif 000368
【１２０３】
LC/MS (ESI) m/z: 473(MH+).
【１２０４】
実施例２１７
N-(シアノフェニル)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)尿素
【１２０５】
【化３５７】
2007534638.tif 000369
【１２０６】
LC/MS (ESI) m/z: 488 (MH+).
【１２０７】
実施例２１８
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
【１２０８】
【化３５８】
2007534638.tif 000370
【１２０９】
LC/MS (ESI) m/z: 487(MH+).
【１２１０】
実施例２１９
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-カルボキサミド
【１２１１】
【化３５９】
2007534638.tif 000371
【１２１２】
(1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキサンアミン塩酸塩(200 mg, 0.480 mmol)のTHF溶液(5 ml)にトリエチルアミン(0.199 ml, 1.44 mmol)、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸(78.3 mg, 0.480 mmol)およびDEPC(0.079 ml, 0.528 mmol)を氷冷下で添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応溶液に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Mg2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン:酢酸エチル(1:1〜1:9)で溶出して、標記化合物(187 mg，80％)をアモルファス体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.86-0.88 (1H, m), 1.26 (1H, m), 1.43-1.96 (10H, m), 2.08-2.21 (2H, m), 2.41 (1H, m), 2.95 (1H, m), 3.37-3.48 (3H, m), 3.58-3.76 (3H, m), 4.57 (1H, m), 5.66 (1H, d, J=6.9 Hz), 6.53 (1H, d, J=7.3 Hz), 6.69 (1H, dd, J=7.6, 7.7 Hz), 7.03 (1H, dd, J=7.3, 7.6 Hz), 7.31-7.34 (1H, m), 7.48 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.66 (1H, d, J=7.7 Hz), 8.17 (1H, s).
LC/MS (ESI) m/z: 489(MH+).
【１２１３】
実施例２２０
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)エタンジアミド
【１２１４】
【化３６０】
2007534638.tif 000372
【１２１５】
LC/MS (ESI) m/z: 415(MH+).
【１２１６】
実施例２２１
3-ヒドロキシ-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)プロパンアミド
【１２１７】
【化３６１】
2007534638.tif 000373
【１２１８】
LC/MS (ESI) m/z: 416(MH+).
【１２１９】
実施例２２２
2-エトキシ-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3，2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)アセトアミド
【１２２０】
【化３６２】
2007534638.tif 000374
【１２２１】
LC/MS (ESI) m/z: 430(MH+).
【１２２２】
実施例２２３
N〜2〜アセチル-N〜1〜-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)グリシンアミド
【１２２３】
【化３６３】
2007534638.tif 000375
【１２２４】
LC/MS (ESI) m/z: 443(MH+).
【１２２５】
実施例２２４
N〜2〜-(アミノカルボニル)-N〜1〜-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3，2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)グリシンアミド
【１２２６】
【化３６４】
2007534638.tif 000376
【１２２７】
LC/MS (ESI) m/z: 444(MH+).
【１２２８】
実施例２２５
3-ヒドロキシ-2，2-ジメチル-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3，2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)プロパンアミド
【１２２９】
【化３６５】
2007534638.tif 000377
【１２３０】
LC/MS (ESI) m/z: 444(MH+).
【１２３１】
実施例２２６
(2E)-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3，2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)アクリルアミド
【１２３２】
【化３６６】
2007534638.tif 000378
【１２３３】
LC/MS (ESI) m/z: 464(MH+).
【１２３４】
実施例２２７
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-2-(1H-テトラゾール-1-イル)アセトアミド
【１２３５】
【化３６７】
2007534638.tif 000379
【１２３６】
LC/MS (ESI) m/z: 454(MH+).
【１２３７】
実施例２２８
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-4-オキソ-4H-ピラン-2-カルボキサミド
【１２３８】
【化３６８】
2007534638.tif 000380
【１２３９】
LC/MS (ESI) m/z: 466(MH+).
【１２４０】
実施例２２９
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-4H-インドール-2-カルボキサミド
【１２４１】
【化３６９】
2007534638.tif 000381
【１２４２】
LC/MS (ESI) m/z: 487(MH+).
【１２４３】
実施例２３０
4-(アセチルアミノ)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【１２４４】
【化３７０】
2007534638.tif 000382
【１２４５】
LC/MS (ESI) m/z: 505(MH+).
【１２４６】
実施例２３１
N-{2-[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-フルアミド
【１２４７】
【化３７１】
2007534638.tif 000383
【１２４８】
LC/MS (ESI) m/z: 495(MH+).
【１２４９】
実施例２３２
2-シアノ-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R，9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【１２５０】
【化３７２】
2007534638.tif 000384
【１２５１】
LC/MS (ESI) m/z: 473(MH+).
【１２５２】
実施例２３３
3-シアノ-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【１２５３】
【化３７３】
2007534638.tif 000385
【１２５４】
LC/MS (ESI) m/z: 473(MH+).
【１２５５】
実施例２３４
4-(ジフルオロメトキシ)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【１２５６】
【化３７４】
2007534638.tif 000386
【１２５７】
LC/MS (ESI) m/z: 514 (MH+).
【１２５８】
実施例２３５
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
【１２５９】
【化３７５】
2007534638.tif 000387
【１２６０】
LC/MS (ESI) m/z: 481 (M).
【１２６１】
実施例２３６
3-アミノ-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボキサミド
【１２６２】
【化３７６】
2007534638.tif 000388
【１２６３】
LC/MS (ESI) m/z: 454(MH+).
【１２６４】
実施例２３７
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド
【１２６５】
【化３７７】
2007534638.tif 000389
【１２６６】
LC/MS (ESI) m/z: 488(MH+).
【１２６７】
実施例２３８
N〜1〜-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-N~2~-フェニルグリシンアミド
【１２６８】
【化３７８】
2007534638.tif 000390
【１２６９】
LC/MS (ESI) m/z: 477(MH+).
【１２７０】
実施例２３９
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-4-(メチルアミノ)ベンズアミド
【１２７１】
【化３７９】
2007534638.tif 000391
【１２７２】
LC/MS (ESI) m/z: 477(MH+).
【１２７３】
実施例２４０
2-(ジメチルアミノ)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【１２７４】
【化３８０】
2007534638.tif 000392
【１２７５】
LC/MS (ESI) m/z: 491(MH+).
【１２７６】
実施例２４１
3-(ジメチルアミノ)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【１２７７】
【化３８１】
2007534638.tif 000393
【１２７８】
LC/MS (ESI) m/z: 491 (MH+).
【１２７９】
実施例２４２
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【１２８０】
【化３８２】
2007534638.tif 000394
【１２８１】
LC/MS (ESI) m/z: 438 (MH+).
【１２８２】
実施例２４３
4-(アセチルアミノ)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ブタンアミド
【１２８３】
【化３８３】
2007534638.tif 000395
【１２８４】
LC/MS (ESI) m/z: 471 (MH+).
【１２８５】
実施例２４４
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-1H-インドール-3-カルボキサミド
【１２８６】
【化３８４】
2007534638.tif 000396
【１２８７】
LC/MS (ESI) m/z: 487 (MH+).
【１２８８】
実施例２４５
4-(アミノスルホニル)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【１２８９】
【化３８５】
2007534638.tif 000397
【１２９０】
LC/MS (ESI) m/z: 527 (MH+).
【１２９１】
実施例２４６
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)キノキサリン-6-カルボキサミド
【１２９２】
【化３８６】
2007534638.tif 000398
【１２９３】
LC/MS (ESI) m/z: 500 (MH+).
【１２９４】
実施例２４７
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)キノリン-2-カルボキサミド
【１２９５】
【化３８７】
2007534638.tif 000399
【１２９６】
LC/MS (ESI) m/z: 499 (MH+).
【１２９７】
実施例２４８
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-カルボキサミド
【１２９８】
【化３８８】
2007534638.tif 000400
【１２９９】
LC/MS (ESI) m/z: 490 (MH+).
【１３００】
実施例２４９
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-2，1-ベンゾイソオキサゾール-3-カルボキサミド
【１３０１】
【化３８９】
2007534638.tif 000401
【１３０２】
LC/MS (ESI) m/z: 489 (MH+).
【１３０３】
実施例２５０
4-(1H-イミダゾール-1-イル)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【１３０４】
【化３９０】
2007534638.tif 000402
【１３０５】
LC/MS (ESI) m/z: 514 (MH+).
【１３０６】
実施例２５１
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド
【１３０７】
【化３９１】
2007534638.tif 000403
【１３０８】
LC/MS (ESI) m/z: 502 (MH+).
【１３０９】
実施例２５２
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-4-(3-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)ベンズアミド
【１３１０】
【化３９２】
2007534638.tif 000404
【１３１１】
LC/MS (ESI) m/z: 544 (MH+).
【１３１２】
実施例２５３
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
【１３１３】
【化３９３】
2007534638.tif 000405
【１３１４】
LC/MS (ESI) m/z: 505 (MH+).
【１３１５】
実施例２５４
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-6-ピペリジン-1-イルニコチンアミド
【１３１６】
【化３９４】
2007534638.tif 000406
【１３１７】
LC/MS (ESI) m/z: 532 (MH+).
【１３１８】
実施例２５５
4-シアノ-2-フルオロ-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【１３１９】
【化３９５】
2007534638.tif 000407
【１３２０】
LC/MS (ESI) m/z: 490 (MH+).
【１３２１】
実施例２５６
4-シアノ-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-3-メチルベンズアミド
【１３２２】
【化３９６】
2007534638.tif 000408
【１３２３】
LC/MS (ESI) m/z: 487 (MH+).
【１３２４】
実施例２５７
4-シアノ-3-フルオロ-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【１３２５】
【化３９７】
2007534638.tif 000409
【１３２６】
LC/MS (ESI) m/z: 491 (MH+).
【１３２７】
実施例２５８
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-4-(1H-ピロロ-1-イル)ベンズアミド
【１３２８】
【化３９８】
2007534638.tif 000410
【１３２９】
LC/MS (ESI) m/z: 513 (MH+).
【１３３０】
実施例２５９
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキサミド
【１３３１】
【化３９９】
2007534638.tif 000411
【１３３２】
LC/MS （ESI） m/z : 488 (MH+).
【１３３３】
実施例２６０
N-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-6-イル-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)尿素
【１３３４】
【化４００】
2007534638.tif 000412
【１３３５】
LC/MS （ESI） m/z : 504 (MH+).
【１３３６】
実施例２６１
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-4-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)ベンズアミド
【１３３７】
【化４０１】
2007534638.tif 000413
【１３３８】
LC/MS （ESI） m/z : 545 (MH+).
【１３３９】
実施例２６２
4-(アミノメチル)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド 二塩酸塩
【１３４０】
【化４０２】
2007534638.tif 000414
【１３４１】
LC/MS （ESI） m/z : 477 (MH+).
【１３４２】
実施例２６３
4-[(アセチルアミノ)メチル]-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【１３４３】
【化４０３】
2007534638.tif 000415
【１３４４】
LC/MS （ESI） m/z : 519 (MH+).
【１３４５】
実施例２６４
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンズアミド
【１３４６】
【化４０４】
2007534638.tif 000416
【１３４７】
LC/MS (ESI) m/z: 514 (MH+).
【１３４８】
実施例２６５
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンズアミド
【１３４９】
【化４０５】
2007534638.tif 000417
【１３５０】
LC/MS (ESI) m/z: 515 (MH+).
【１３５１】
実施例２６６
4-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【１３５２】
【化４０６】
2007534638.tif 000418
【１３５３】
LC/MS (ESI) m/z: 507 (MH+).
【１３５４】
実施例２６７
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
【１３５５】
【化４０７】
2007534638.tif 000419
【１３５６】
LC/MS (ESI) m/z: 546 (MH+).
【１３５７】
実施例２６８
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-4-モルホリン-4-ベンズアミド
【１３５８】
【化４０８】
2007534638.tif 000420
【１３５９】
LC/MS (ESI) m/z: 533 (MH+).
【１３６０】
実施例２６９
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-7-カルボキサミド
【１３６１】
【化４０９】
2007534638.tif 000421
【１３６２】
LC/MS (ESI) m/z: 519 (MH+).
【１３６３】
実施例２７０
4-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【１３６４】
【化４１０】
2007534638.tif 000422
【１３６５】
LC/MS (ESI) m/z: 521 (MH+).
【１３６６】
実施例２７１
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-4-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンズアミド
【１３６７】
【化４１１】
2007534638.tif 000423
【１３６８】
LC/MS (ESI) m/z: 528 (MH+).
【１３６９】
実施例２７２
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンズアミド
【１３７０】
【化４１２】
2007534638.tif 000424
【１３７１】
LC/MS (ESI) m/z: 528 (MH+).
【１３７２】
実施例２７３
4-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【１３７３】
【化４１３】
2007534638.tif 000425
【１３７４】
LC/MS (ESI) m/z: 535 (MH+).
【１３７５】
実施例２７４
4-シアノ-3-メトキシ-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【１３７６】
【化４１４】
2007534638.tif 000426
【１３７７】
LC/MS (ESI) m/z: 503 (MH+).
【１３７８】
実施例２７５
3-シアノ-4-メトキシ-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【１３７９】
【化４１５】
2007534638.tif 000427
【１３８０】
LC/MS (ESI) m/z: 503 (MH+).
【１３８１】
実施例２７６
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-1,2-ジメチル-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキサミド
【１３８２】
【化４１６】
2007534638.tif 000428
【１３８３】
LC/MS （ESI） m/z : 516 (MH+).
【１３８４】
実施例２７７
N-[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)尿素
【１３８５】
【化４１７】
2007534638.tif 000429
【１３８６】
LC/MS （ESI） m/z : 529 (MH+).
【１３８７】
実施例２７８
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-4-(メチルスルホニル)ベンズアミド 
【１３８８】
【化４１８】
2007534638.tif 000430
【１３８９】
LC/MS （ESI） m/z : 526 (MH+).
【１３９０】
実施例２７９
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキサミド
【１３９１】
【化４１９】
2007534638.tif 000431
【１３９２】
LC/MS （ESI） m/z : 502 (MH+).
【１３９３】
実施例２８０
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-2-フェニル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
【１３９４】
【化４２０】
2007534638.tif 000432
【１３９５】
LC/MS （ESI） m/z : 514 (MH+).
【１３９６】
実施例２８１
4-(1H-イミダゾール-2-イル)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【１３９７】
【化４２１】
2007534638.tif 000433
【１３９８】
(1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキサンアミン塩酸塩（200 mg, 0.480 mmol）のテトラヒドロフラン（5 ml）溶液に、トリエチルアミン（0.199 ml, 1.44 mmol）、4-(1H-イミダゾール-2-イル)安息香酸（99.0 mg, 0.529 mmol）およびDEPC（0.079 ml, 0.529 mmol）を氷冷下で添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応溶液に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Mg2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-メタノール（1:0〜4:1）で溶出して、標記化合物（150 mg，61％）をアモルファス体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.25-2.50 (11H, m), 2.96-2.99 (1H, m), 3.34-3.42 (5H, m), 3.54-3.57 (2H, m), 3.70-3.72 (1H, m), 4.17 (1H, m), 4.30 (1H, m), 5.64 (1H, d, J=6.6 Hz), 6.52 (1H, d, J=7.5 Hz), 6.68 (1H, dd, J=7.5, 7.5 Hz), 7.02 (1H, dd, J=7.5, 7.5 Hz), 7.15-7.20 (2H, m), 7.36 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.42 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.83-7.93 (4H, m).
LC/MS （ESI） m/z : 514 (MH+).
【１３９９】
実施例２８２
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキサミド
【１４００】
【化４２２】
2007534638.tif 000434
【１４０１】
LC/MS （ESI） m/z : 556 (MH+). 
【１４０２】
実施例２８３
N-(4-シアノ-3-メチルフェニル)-N'-((1R，2S)-2-{[(3aR,4R，9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)尿素
【１４０３】
【化４２３】
2007534638.tif 000435
【１４０４】
LC/MS （ESI） m/z : 502 (MH+). 
【１４０５】
実施例２８４
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-N'-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]尿素
【１４０６】
【化４２４】
2007534638.tif 000436
【１４０７】
4-(1H-ピラゾール-1-イル)安息香酸（271 mg, 1.44 mmol）のトルエン（5 ml）懸濁液に、トリエチルアミン（0.200 ml, 1.44 mmol）およびジフェニルホスホリルアジド（0.310 ml, 1.44 mmol）を室温で添加し、混合物を80℃で2時間撹拌した。この反応混合物をを室温まで放冷し、(1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキサンアミン二塩酸塩（200 mg, 0.480 mmol）およびトリエチルアミン（0.200 ml, 1.44 mmol）のテトラヒドロフラン（5 ml）溶液に滴下した。混合物を室温で3時間撹拌し、水を添加し、次いで混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水Mg2SO4で乾燥して、減圧濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル(5:5〜0:1)で溶出して、標記化合物(194 mg，76％)をアモルファス体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.86-2.14 (7H, m), 2.28-2.32 (2H, m), 2.93 (1H, m), 3.32-3.40 (5H, m), 3.52-3.65 (3H, m), 3.81-3.93 (2H, m), 4.11-4.19 (2H, m), 5.57 (1H, d, J=6.9 Hz), 6.07 (1H, d, J=6.0 Hz), 6.41-6.44 (1H, m), 6.50 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.64 (1H, dd, J=7.4, 7.4 Hz), 7.01 (1H, dd, J=7.8, 7.8 Hz), 7.15-7.16 (1H, m), 7.39 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.70 (1H, s), 7.79 (1H, s).
LC/MS （ESI） m/z : 529 (MH+). 
【１４０８】
実施例２８５
N-(3-シアノ-4-メトキシフェニル)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)尿素
【１４０９】
【化４２５】
2007534638.tif 000437
【１４１０】
LC/MS （ESI） m/z : 518 (MH+). 
【１４１１】
実施例２８６
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-6-モルホリン-4-イルニコチンアミド
【１４１２】
【化４２６】
2007534638.tif 000438
【１４１３】
LC/MS （ESI） m/z : 534 (MH+).
【１４１４】
実施例２８７
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-6-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ニコチンアミド
【１４１５】
【化４２７】
2007534638.tif 000439
【１４１６】
LC/MS （ESI） m/z : 529 (MH+).
【１４１７】
実施例２８８
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ニコチンアミド
【１４１８】
【化４２８】
2007534638.tif 000440
【１４１９】
LC/MS （ESI） m/z : 515 (MH+).
【１４２０】
実施例２８９
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-N'-(6-モルホリン-4-イルピリジン-3-イル)尿素
【１４２１】
【化４２９】
2007534638.tif 000441
【１４２２】
LC/MS （ESI） m/z : 549 (MH+).
【１４２３】
実施例２９０
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-4-(1,3-オキサゾール-5-イル)ベンズアミド
【１４２４】
【化４３０】
2007534638.tif 000442
【１４２５】
LC/MS （ESI） m/z : 515 (MH+). 
【１４２６】
実施例２９１
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-4-チオモルホリン-4-イルベンズアミド
【１４２７】
【化４３１】
2007534638.tif 000443
【１４２８】
LC/MS （ESI） m/z : 549 (MH+).  
【１４２９】
実施例２９２
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-4-(1-オキシドチオモルホリン-4-イル)ベンズアミド
【１４３０】
【化４３２】
2007534638.tif 000444
【１４３１】
実施例２９１の化合物 (398 mg, 0.725 mmol)のテトラヒドロフラン (7 ml) 溶液にカリウムペルオキシモノサルフェート(267 mg, 0.435 mmol)の水溶液(7 ml)を０℃で加え、混合物を同温で１時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(7:3〜0:1)で溶出して、標記化合物(191 mg,47 %)を無色油状物として得た。
LC/MS （ESI） m/z : 565 (MH+). 
【１４３２】
以下の実施例２９３から実施例３１０の化合物は、ピバル酸[2-((3aR,4R,9bR)-1-{[(1S,2R)-2-アミノシクロヘキシル]カルボニル}-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル]メチルを用いてアミド化ないしウレア化を行い、次いで実施例８１と同様の方法でピバロイルオキシメチル基を除去することによって合成した。
【１４３３】
実施例２９３
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-イミダゾール-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-N'-フェニル尿素
【１４３４】
【化４３３】
2007534638.tif 000445
【１４３５】
LC/MS （ESI） m/z : 485 (MH+). 
【１４３６】
実施例２９４
(2E)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-イミダゾール-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
【１４３７】
【化４３４】
2007534638.tif 000446
【１４３８】
LC/MS （ESI） m/z : 564 (MH+). 
【１４３９】
実施例２９５
N-エチル-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-イミダゾール-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)尿素
【１４４０】
【化４３５】
2007534638.tif 000447
【１４４１】
LC/MS （ESI） m/z : 437 (MH+). 
【１４４２】
実施例２９６
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-イミダゾール-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
【１４４３】
【化４３６】
2007534638.tif 000448
【１４４４】
LC/MS （ESI） m/z : 538 (MH+). 
【１４４５】
実施例２９７
(2E)-3-(4-フルオロフェニル)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-イミダゾール-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)アクリルアミド
【１４４６】
【化４３７】
2007534638.tif 000449
【１４４７】
LC/MS （ESI） m/z : 514 (MH+). 
【１４４８】
実施例２９８
N-(4-フルオロフェニル)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-イミダゾール-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)尿素
【１４４９】
【化４３８】
2007534638.tif 000450
【１４５０】
LC/MS （ESI） m/z : 503 (MH+).
【１４５１】
実施例２９９
N-ブチル-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-イミダゾール-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)尿素
【１４５２】
【化４３９】
2007534638.tif 000451
【１４５３】
LC/MS （ESI） m/z : 465 (MH+). 
【１４５４】
実施例３００
(2E)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-イミダゾール-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-3-チエン-2-イルアクリルアミド
【１４５５】
【化４４０】
2007534638.tif 000452
【１４５６】
LC/MS （ESI） m/z : 502 (MH+). 
【１４５７】
実施例３０１
3-クロロ-4-フルオロ-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-イミダゾール-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【１４５８】
【化４４１】
2007534638.tif 000453
【１４５９】
LC/MS （ESI） m/z : 522 (MH+).
【１４６０】
実施例３０２
2-フルオロ-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-イミダゾール-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【１４６１】
【化４４２】
2007534638.tif 000454
【１４６２】
LC/MS （ESI） m/z : 488 (MH+).
【１４６３】
実施例３０３
4-クロロ-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-イミダゾール-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【１４６４】
【化４４３】
2007534638.tif 000455
【１４６５】
LC/MS （ESI） m/z : 504 (MH+). 
【１４６６】
実施例３０４
4-シアノ-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-イミダゾール-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【１４６７】
【化４４４】
2007534638.tif 000456
【１４６８】
ピバル酸[2-((3aR,4R,9bR)-1-{[(1S,2R)-2-アミノシクロヘキシル]カルボニル}-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル二塩酸塩（7.16 g, 13.0 mmol）を酢酸エチル（170 ml）と10％炭酸ナトリウム水溶液（140 ml）に溶解し、次いで4−シアノベンゾイルクロリド(2.59 g, 15.6 mmol)を氷冷下加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、分離した水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール(1:0〜10:1, v/v)で溶出してアモルファス体を得た。これをメタノール（200 ml）に溶解し、28%アンモニア水（100 ml）を滴下して、混合物を5時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール(1:0〜5:1, v/v)で溶出して、標記化合物（6.06 g, 94%）をアモルファス体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.34-2.06 (9H, m), 2.11-2.29 (1H, m), 2.44-2.56 (1H, m), 2.62-2.74 (1H, m), 2.89-2.97 (1H, m), 3.43-3.60 (2H, m), 4.20-4.32 (2H, m), 4.88 (1H, d, J=3.0 Hz), 5.70 (1H, d, J=7.5 Hz), 6.54-6.61 (1H, m), 6.74-6.82 (1H, m), 7.00-7.10 (3H, m), 7.40-7.49 (2H, m), 7.69-7.78 (2H, m), 7.88-7.99 (2H, m), 9.67 (1H, br s).
LC/MS （ESI） m/z : 495 (MH+). 
【１４６９】
実施例３０５
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-イミダゾール-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
【１４７０】
【化４４５】
2007534638.tif 000457
【１４７１】
LC/MS （ESI） m/z : 538 (MH+). 
【１４７２】
実施例３０６
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-イミダゾール-2-イル)- 2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3，2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)テレフタルアミド
【１４７３】
【化４４６】
2007534638.tif 000458
【１４７４】
LC/MS （ESI） m/z : 513 (MH+).
【１４７５】
実施例３０７
N-(4-シアノフェニル)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-イミダゾール-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)尿素
【１４７６】
【化４４７】
2007534638.tif 000459
【１４７７】
LC/MS （ESI） m/z : 510 (MH+).
【１４７８】
実施例３０８
3-シアノ-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-イミダゾール-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【１４７９】
【化４４８】
2007534638.tif 000460
【１４８０】
LC/MS （ESI） m/z : 495 (MH+).
【１４８１】
実施例３０９
4-シアノ-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-イミダゾール-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-3-メチルベンズアミド
【１４８２】
【化４４９】
2007534638.tif 000461
【１４８３】
LC/MS （ESI） m/z : 509 (MH+).
【１４８４】
実施例３１０
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-イミダゾール-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-カルボキサミド
【１４８５】
【化４５０】
2007534638.tif 000462
【１４８６】
LC/MS （ESI） m/z : 511 (MH+).
【１４８７】
実施例３１１
(1R*,2S*)-N-フェニル-2-(((3aR*,4R*,9bR*)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル)カルボニル)シクロヘキサンカルボキサミド
【１４８８】
【化４５１】
2007534638.tif 000463
【１４８９】
及び
(1S*,2R*)-N-フェニル-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキサンカルボキサミド (ラセミ体)
【１４９０】
【化４５２】
2007534638.tif 000464
【１４９１】
参考例８で合成した化合物 (242 mg, 0.75 mmol)、(1S*,2R*)-2-(アニリノカルボニル)シクロヘキサンカルボン酸 (222 mg, 0.90 mmol)、およびトリエチルアミン (0.313 ml, 2.25 mmol)のDMF(7.5 ml)混合物中に、0℃でDEPC(0.151 ml, 0.90 mmol)を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル（2:1,v/v）で溶出した。最初の溶出画分から(1R*,2S*,3aR*,4R*,9bR*)の標記化合物（163 mg, 45 %）を白色固体として得た。
LC/MS （ESI） m/z : 480 (MH+).
【１４９２】
２番目の溶出画分から(1S*,2R*,3aR*,4R*,9bR*)の標記化合物（76 mg, 21 %）を白色固体として得た。
LC/MS （ESI） m/z : 480 (MH+).
【１４９３】
実施例３１２
N-(1-{2-オキソ-2-[(3aR*,4R*,9bR*)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]エチル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【１４９４】
【化４５３】
2007534638.tif 000465
【１４９５】
[1-(ベンゾイルアミノ)シクロヘキシル]酢酸を用いて、実施例１と同様の方法で標記化合物を合成した。
LC/MS （ESI） m/z : 494 (MH+).
【１４９６】
実施例３１３
N-[(1-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)メチル]ベンズアミド
【１４９７】
【化４５４】
2007534638.tif 000466
【１４９８】
1-[(ベンゾイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で標記化合物を合成した。
LC/MS （ESI） m/z : 494 (MH+).
【１４９９】
実施例３１４
N-(4-{2-オキソ-2-[(3aR*,4R*,9bR*)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]エチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンズアミド
【１５００】
【化４５５】
2007534638.tif 000467
【１５０１】
[4-(ベンゾイルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]酢酸を用いて実施例１と同様に標記化合物を合成した。
LC/MS （ESI） m/z : 496 (MH+).
【１５０２】
実施例３１５
N-((1S,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【１５０３】
【化４５６】
2007534638.tif 000468
【１５０４】
(1S,2S)-2-(ベンゾイルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で標記化合物を合成した。
LC/MS （ESI） m/z : 480 (MH+). 
【１５０５】
実施例３１６
N-{(1R,2S)-2-[(3aR*,4R*,9bR*)- (5-アセチル-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル}ベンズアミド
【１５０６】
【化４５７】
2007534638.tif 000469
【１５０７】
実施例１の化合物(130 mg, 0.27 mmol)およびトリエチルアミン(69 mg, 0.30 mmol)をクロロホルム (2 ml)に溶解し、氷冷下、塩化アセチル (99 mg, 0.33 mmol)を添加し、混合物を室温で1時間攪拌し、そして60℃で2時間撹拌した。反応混合液に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、乾燥（無水MgSO4）して、溶媒を留去した。残留物をシリカゲル（150 g）を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル（3:1〜0:1, v/v）で溶出して、標記化合物（65 mg, 46 %）をアモルファス体として得た。
LC/MS （ESI） m/z : 522 (MH+). 
【１５０８】
実施例３１７
N-((1R,2S)-2-{[(4aR*,5R*,10bR*)-5-フェニル-3,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロベンゾ[h]-1,6-ナフチリジン-1(2H)-イル]カルボニル}シクロヘキシル）ベンズアミド
【１５０９】
【化４５８】
2007534638.tif 000470
【１５１０】
tert-ブチル ((1R,2S)-2-{[(4aR*,5R*,10bR*)-5-フェニル-3,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロベンゾ[h]-1,6-ナフチリジン-1(2H)-イル]カルボニル}シクロヘキシル)カルバマート（69 mg， 0.14 mmol）にTFA（1 ml）を加え、次いで混合物を室温で3分間撹拌した。反応溶液に氷を加え、混合物を8N水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（無水MgSO4）し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をジメチルアセトアミド（2ml）に溶かし、塩化ベンゾイル（28 mg， 0.17 mmol）を0℃で加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を6％炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥（無水MgSO4）し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲル（10 g）を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル（7:1〜3:1，v/v）で溶出して、標記化合物 (45 mg, 65 %)を無色アモルファス体として得た。
LC/MS （ESI） m/z : 494 (MH+). 
【１５１１】
実施例３１８
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(3-チエニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロペンチル)ベンズアミド
【１５１２】
【化４５９】
2007534638.tif 000471
【１５１３】
(3aR*,4R*,9bR*)-4-(3-チエニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボン酸tert-ブチル（178 mg， 0.5 mmol）に、TFA（1ml） を加え、混合物を室温で3分間撹拌した。反応溶液に氷を加え、8N水酸化ナトリウム水溶液で混合物を塩基性にした後、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（無水MgSO4）し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をテトラヒドロフラン（3 ml）に溶かし、(1S,2R)-2-(ベンゾイルアミノ)シクロペンタンカルボン酸 （117 mg， 0.5 mmol）とトリエチルアミン（101 mg， 1.0 mmol） を加えた。DEPC（82 mg， 0.5 mmol）を0℃で加え、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を6％炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥（無水MgSO4）し、次いで減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲル（30 g）を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル（5:1〜2:1，v/v）で溶出して、標記化合物（104 mg, 44 %）を無色粉末として得た。
LC/MS （ESI） m/z : 472 (MH+).
【１５１４】
実施例３１９
N-フェニル-N'-((1R,2S)-2-{[(3aS,4S,9bS)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)尿素
【１５１５】
【化４６０】
2007534638.tif 000472
【１５１６】
(1R,2S)-2-{[(3aS,4S,9bS)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシルアミン二塩酸塩を用いて、実施例１３５と同様の方法で標記化合物を合成した。
LC/MS （ESI） m/z : 495 (MH+).
【１５１７】
実施例３２０
N-(1-{2-オキソ-2-[(3aR*,4R*,9bR*)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]エチル}シクロヘキシル)-N'-フェニル尿素
【１５１８】
【化４６１】
2007534638.tif 000473
【１５１９】
LC/MS （ESI） m/z : 509 (MH+).
【１５２０】
実施例３２１
N-((1R,2S)-2-{[(3aS,4S,9bS)-4-(1H-イミダゾール-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド 
【１５２１】
【化４６２】
2007534638.tif 000474
【１５２２】
ピバル酸[2-((3aS,4S,9bS)-1-{[(1S,2R)-2-アミノシクロヘキシル]カルボニル}-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル 二塩酸塩を用いて、実施例８０および８１と同様の方法で標記化合物を合成した。
LC/MS （ESI） m/z : 470 (MH+).
【１５２３】
実施例３２２と実施例３２３の化合物は、2-((3aR,4R,9bR)-1-{[(1S,2R)-2-アミノシクロヘキシル]カルボニル}-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-4-イル)-1H-ピロール-1-カルボン酸ベンジルを用いてアミド化し、次いで実施例６４と同様の方法でCbz基を除去して合成した。
【１５２４】
実施例３２２
4-シアノ-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-ピロール-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【１５２５】
【化４６３】
2007534638.tif 000475
【１５２６】
LC/MS (ESI) m/z: 494 (MH+).
【１５２７】
実施例３２３
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-ピロール-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)テレフタルアミド
【１５２８】
【化４６４】
2007534638.tif 000476
【１５２９】
LC/MS (ESI) m/z: 512 (MH+).
【１５３０】
実施例３２４
(3aS,4S,9bS)-1-{[(2R)-1-ベンゾイルピペリジン-2-イル]カルボニル}-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン
【１５３１】
【化４６５】
2007534638.tif 000477
【１５３２】
(3aS,4S,9bS)-4-フェニル-1-[(2R)-ピペリジン-2-イルカルボニル]-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン 二塩酸塩を用いて、実施例７５と同様の方法で標記化合物を合成した。
LC/MS (ESI) m/z: 466 (MH+).
【１５３３】
実施例３２５
N-((1R,2S)-2-{[4-(3-チエニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【１５３４】
【化４６６】
2007534638.tif 000478
【１５３５】
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(3-チエニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミドおよびN-((1R,2S)-2-{[(3aS*,4R*,9bS*)-4-(3-チエニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミドの混合物（422mg， 0.87 mmol）をトルエン（30 ml）に溶かし、二酸化マンガン（7.6g， 87 mmol）を加え、混合物を終夜還流した。セライトで反応混合液をろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲル（30 g）を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル（9:1〜2:1，v/v）で溶出した。ジイソプロピルエーテルから結晶化させて、標記化合物（70 mg,17 %）を淡茶色結晶として得た。
LC/MS （ESI） m/z : 482 (MH+).
【１５３６】
実施例３２６
N-フェニル-N'-{(1R,2S)-2-[(4-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル}尿素
【１５３７】
【化４６７】
2007534638.tif 000479
【１５３８】
N-フェニル-N'-((1R,2S)-2-{[(3aS,4S,9bS)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)尿素を用いて、実施例３２５と同様の方法で標記化合物を合成した。
LC/MS （ESI） m/z : 491 (MH+).
【１５３９】
実施例３２７
1-{[(1S,2R)-2-(ベンゾイルアミノ)シクロヘキシル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-4-カルボン酸エチル
【１５４０】
【化４６８】
2007534638.tif 000480
【１５４１】
1-{[(1S,2R)-2-(ベンゾイルアミノ)シクロヘキシル]カルボニル}-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-4-カルボン酸エチルを用いて実施例３２５と同様の方法で標記化合物を合成した。
LC/MS （ESI） m/z : 472 (MH+).
【１５４２】
実施例３２８
N-((1R,2S)-2-{[4-(1H-イミダゾール-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
【１５４３】
【化４６９】
2007534638.tif 000481
【１５４４】
ピバル酸[2-((3aR*,4R*,9bR*)-1-{[(1S,2R)-2-(ベンゾイルアミノ)シクロヘキシル]カルボニル}-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル]メチルを、実施例３２５と同様の方法で酸化反応に付して、ピバル酸[2-(1-{[(1S,2R)-2-(ベンゾイルアミノ)シクロヘキシル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル]メチルを合成し、続いて、実施例８１と同様の方法でピバロイルオキシメチル基を除去して標記化合物を合成した。
LC/MS （ESI） m/z : 466 (MH+).
【１５４５】
実施例３２９
N-{1-[2-オキソ-2-(4-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル)エチル]シクロヘキシル}ベンズアミド
【１５４６】
【化４７０】
2007534638.tif 000482
【１５４７】
{1-[(アニリノカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}酢酸（0.551 g, 2.11 mmol）およびDMF（0.016ml）のジクロロメタン（20 ml）混合物に、オキサリルクロリド（0.275 ml, 3.17 mmol）を滴下した。1時間撹拌後、溶媒を留去して対応する酸クロリドを粉末として得た。4-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン（0.346 g, 1.41 mmol）のトルエン（10 ml）溶液に水素化ナトリウム（60%油性, 0.0676g, 1.69 mmol）を加え、混合物を30分間撹拌した。上記酸クロリドのジクロロメタン（10 ml）溶液を加え、混合物を室温で1時間攪拌し、次いで60℃で16時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合液に水と酢酸エチルを加え、分離した有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（無水MgSO4）した。減圧濃縮後、得られた残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル（9:1〜2:3，v/v）で溶出して、目的画分から標記化合物（0.17g，25 %）を無色アモルファス体として得た。
LC/MS （ESI） m/z : 490 (MH+).
【１５４８】
実施例３３０
(2R)-N-(2-フェニルエチル)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-1-カルボキサミド
【１５４９】
【化４７１】
2007534638.tif 000483
【１５５０】
(3aS,4S,9bS)-4-フェニル-1-[(2R)-ピペリジン-2-イルカルボニル]-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン 二塩酸塩およびフェネチルイソシアナートを用いて、実施例１３５と同様の方法で標記化合物を合成した。
LC/MS （ESI） m/z : 509 (MH+).
【１５５１】
実施例３３１
N-(2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(3-チエニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3，2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}フェニル)ベンズアミド
【１５５２】
【化４７２】
2007534638.tif 000484
【１５５３】
(3aR*,4R*,9bR*)-4-(3-チエニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボン酸 tert-ブチル（219 mg, 0.61 mmol）にTFA（2 ml） を加え、混合物を室温で3分間撹拌した。反応溶液に氷を加え、8N水酸化ナトリウム水溶液で混合物を塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（無水MgSO4）後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をテトラヒドロフラン（3ml）に溶かし、2-（ベンゾイルアミノ）安息香酸 （162 mg, 0.67 mmol）とトリエチルアミン（124 mg, 1.2 mmol）を加えた。0℃でDEPC（99 mg, 0.61 mmol）を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、次いで混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を6％炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥（無水MgSO4）後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲル（30 g）を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル（9:1〜3:1，v/v）で溶出して、標記化合物（126 mg，43 %）を無色結晶として得た。
LC/MS （ESI） m/z : 480 (MH+). 
【１５５４】
製剤例１
(1)実施例１の化合物                          １０.０g
(2)乳糖                                      ７０.０g
(3)コーンスターチ                            ５０.０g
(4)可溶性デンプン                              ７.０g
(5)ステアリン酸マグネシウム                    ３.０g
【１５５５】
実施例１の化合物（１０.０ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（３.０ｇ）を可溶性デンプンの水溶液７０ｍｌ（可溶性デンプンとして７.０ｇ）で顆粒化し、乾燥して、乳糖（７０.０ｇ）およびコーンスターチ（５０.０ｇ）と混合した（乳糖、コーンスターチ、可溶性デンプンおよびステアリン酸マグネシウムはいずれも第十四改正日本薬局方適合品）。混合物を圧縮して錠剤を得る。
【１５５６】
実験例１
hNK2受容体発現CHO細胞の膜画分を用いたラジオリガンド受容体結合阻害活性
hNK2受容体発現CHO細胞（ユーロスクリーン社製）を、400μg/mLジェネティシン、100U/mL ペニシリン、100μg/mLストレプトマイシンおよび10％非働化血清を含むHAM-F12培地で培養した。培地を除き、接着している細胞をPBSで洗浄し、5mM EDTAを含むPBSを添加して、細胞をフラスコから剥がした。遠心分離により細胞を回収し、懸濁用緩衝液A（15mM Tris-HCl(pH7.5)、2mM MgCl2、0.3mM EDTA、1mM EGTA）に懸濁し、ポリトロンホモジナイザー（キネマチカ社製）で破砕し、800×gで10分間遠心分離し、その上清を回収して100000×gで25分間超遠心した。沈殿画分を懸濁用緩衝液B（7.5mM Tris-HCl(pH7.5) 、12.5mM MgCl2、0.3mM EDTA、1mM、EDTA、250mM スクロース）に懸濁し、受容体標品として凍結（-80℃）保存した。
96ウェルマイクロアッセイプレートに、測定用緩衝液（50mM Tris-HCl(pH7.4)、0.02％牛血清アルブミン、2μg/mL キモスタチン、40μg/mL バシトラシン、40μg/mL APMSF、3mM MnCl2）50μLを添加した。そこに測定用緩衝液に懸濁した膜標品（20μg/mL）50μLを添加した。総結合量を調べるために、2%ジメチルスルホキシドを含む測定用緩衝液（50μL）を加え、非特異的結合量を調べるために、2%ジメチルスルホキシドを含む測定用バッファーで希釈した4μMの非標識NKA（ペプチド研究所株式会社製）溶液（50μL）を加え、試験化合物の結合阻害活性を調べるために測定用緩衝液で希釈した試験化合物（50μL、2%ジメチルスルホキシドを含む）を添加した。さらに各ウェルに400μMの[125I]-NKA（アマシャムバイオサイエンス社製）溶液（50μL）を添加した。
【１５５７】
25℃で30分反応させた後、セルハーベスター（パーキンエルマー社製）を用いてユニフィルタープレート（GF/C）（パーキンエルマー社製）上で急速濾過して反応を停止し、0.02％牛血清アルブミンを含む50mM Tris-HCl(pH7.4)緩衝液（250μL）で細胞を5回洗浄した。GF/Cフィルタープレートを乾燥し、20μLのマイクロシンチ−Ｏ（パーキンエルマー社製）を添加し、トップカウント（パーキンエルマー社製）で放射活性を測定した。GF/Cフィルタープレートは、0.3％ポリエチレンイミンに一日間浸漬しておいたものを用いた。
【１５５８】
特異的結合量は、総結合量から非特異的結合量を減じて得られる値で示される。試験化合物の結合阻害活性は、総結合量から試験化合物を加えた場合の測定値を減じて得られる値の、特異的結合量の値に対する比率で示される。
結果を表６に示す。
【１５５９】
【表６−１】
2007534638.tif 000485
【１５６０】
【表６−２】
2007534638.tif 000486
【１５６１】
【表６−３】
2007534638.tif 000487
【１５６２】
【表６−４】
2007534638.tif 000488
【１５６３】
【表６−５】
2007534638.tif 000489
【１５６４】
【表６−６】
2007534638.tif 000490
【１５６５】
【表６−７】
2007534638.tif 000491
【１５６６】
【表６−８】
2007534638.tif 000492
【１５６７】
【表６−９】
2007534638.tif 000493
【１５６８】
実験例２
試験化合物、ニューロキニンＡおよびhNK2受容体発現CHO細胞を用いた、細胞内カルシウム濃度により決定される拮抗活性の評価
hNK2受容体発現CHO細胞を96ウェルプレートに3×104細胞/ウェルで播種し、24時間培養した。その後培地を吸引し、20mM HEPES(pH7.4)-HBSSバッファー（50μL）を添加した。そこに調製した1×リージェント緩衝液（50μL、FLIPRカルシウム測定用キット：モレキュラーデバイス社、日本）を添加し、混合物を37℃で1時間反応させた。試験化合物の拮抗活性を調べるために、20mM HEPES(pH7.4)-HBSSバッファー（50μL、0.4%ジメチルスルホキシドを含む）で希釈した試験化合物を添加した。その後、20nM ニューロキニンＡ溶液（50μL）を添加し、細胞内カルシウム濃度変化をFLIPR（モレキュラーデバイス社、日本）で測定した。その結果、試験化合物はニューロキニンＡによる細胞内カルシウム濃度上昇を阻害した。結果を表７に示す。
【１５６９】
【表７】
2007534638.tif 000494
【産業上の利用可能性】
【１５７０】
本発明の化合物（I）、その塩およびそのプロドラッグは、NK2受容体拮抗作用を有し、毒性も少ないため、機能性消化管疾患（例えば、過敏性腸症候群、潰瘍のない消化不良などの予防または治療剤として特に有用である。
【１５７１】
本願は日本で出願された特願２００４−１３４７０５を基礎としており、その内容は参照をもって本明細書中に全て組み込まれる。
【国際調査報告】
2007534638.tif 000520
2007534638.tif 000521
2007534638.tif 000522
2007534638.tif 000523