(57)【要約】  記載されているのは、レニン阻害特性を有する式(Ｉ)【化１】2007512283.tif 000183のδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド化合物、およびその塩である。また記載されているのは、これらの化合物を含む医薬組成物および、高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠症候群、鬱血性心不全、心肥大、心線維症、梗塞後心筋症、不安定冠症候群、拡張期機能不全、慢性腎臓疾患、肝線維症、腎症、脈管障害およびニューロパシーのような糖尿病由来の合併症、冠血管の疾患、血管形成術後の再狭窄、上昇した眼内圧、緑内障、異常血管増殖、高アルドステロン症、認知障害、アルツハイマー、認知症、不安状態および認知の障害の処置のためにこれらを投与する方法である。
2007512283.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2007512283.tif 000181
〔式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、所望によりハロゲン化されていてよいアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、所望によりハロゲン化されていてよいアルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシまたは遊離またはエステル化もしくはアミド化されているカルボキシ−低級アルコキシまたは低級アルキルであり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、所望によりハロゲン化されていてよい低級アルキル、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、所望によりハロゲン化されていてよい低級アルコキシ−低級アルキル、所望により置換されていてよい低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級アルキル；所望により低級アルカノイル化、ハロゲン化またはスルホニル化されていてよいヒドロキシ−低級アルコキシ；非置換であるか、または低級アルキル、低級アルカノイルおよび／または低級アルコキシカルボニル、所望により水素化されていてよいヘテロアリール−低級アルキル、アミノ−低級アルコキシ(これは低級アルキル、低級アルカノイルおよび／または低級アルコキシカルボニルで置換されている)で置換されているアミノ−低級アルキル；オキソ−低級アルコキシ、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、シクロアルコキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルケニル、低級アルケニルオキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルケニルオキシ、低級アルケニルオキシ−低級アルキル、低級アルカノイル−低級アルコキシ、所望によりＳ−酸化されていてよい低級アルキルチオ−低級アルコキシ、低級アルキルチオ−(ヒドロキシ)−低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、アリール−低級アルキル、アリール−低級アルコキシ、所望により水素化されていてよいヘテロアリール−低級アルコキシ、所望により水素化されていてよいヘテロアリール−低級アルキル、シアノ−低級アルコキシ、シアノ−低級アルキル、遊離またはエステル化もしくはアミド化されているカルボキシ−低級アルコキシまたは遊離またはエステル化もしくはアミド化されているカルボキシ−低級アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、ハロゲン、所望によりハロゲン化されていてよい低級アルキル、ヒドロキシ、所望によりハロゲン化されていてよい低級アルコキシまたはシクロアルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、所望によりＳ−酸化されていてよい低級アルキルチオ−低級アルキル、所望により水素化されていてよいヘテロアリールチオ−低級アルキル、所望により水素化されていてよいヘテロアリール−低級アルキル；非置換であるか、またはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル化されているか、Ｎ−低級アルカノイル化もしくはＮ−低級アルカンスルホニル化されているか、または低級アルキレン、非置換もしくはＮ'−低級アルキル化もしくはＮ'−低級アルカノイル化されているアザ−低級アルキレン、オキサ−低級アルキレンまたは所望によりＳ−酸化されていてよいチア−低級アルキレン、シアノ−低級アルキル、遊離またはエステル化もしくはアミド化されているカルボキシ−低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、シクロアルコキシ−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、所望によりハロゲン化されていてよい低級アルコキシ、所望によりＳ−酸化されていてよい低級アルキルチオ−低級アルコキシ、所望により水素化されていてよいヘテロアリール−低級アルコキシ、所望により水素化されていてよいヘテロアリールチオ−低級アルコキシでＮ,Ｎ−ジ置換されている、アミノ−低級アルキル；非置換であるか、またはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル化されているか、Ｎ−低級アルカノイル化またはＮ−低級アルカンスルホニル化されているか、または低級アルキレン、非置換またはＮ'−低級アルキル化もしくはＮ'−低級アルカノイル化されているアザ−低級アルキレン、オキサ−低級アルキレンまたは所望によりＳ−酸化されていてよいチア−低級アルキレン、シアノ−低級アルコキシまたは遊離またはエステル化もしくはアミド化されているカルボキシ−低級アルコキシで置換されている、アミノ−低級アルコキシであるか；または
Ｒ４はＲ３と一体となって、低級アルケンオキシ、低級アルキレンジオキシまたは縮合しているアリール、所望により水素化されていてよいヘテロアリールまたはシクロアルキル環であり；
Ｘはメチレン、ヒドロキシメチレン、酸素、所望により低級アルキル置換されていてよい窒素、所望により酸化されていてよい硫黄であり；
Ｒ５は低級アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ６は水素、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはハロゲンであり；
Ｒ７は非置換またはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル化またはＮ−低級アルカノイル化されているアミノであり；
Ｒ８は低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキルまたはアリール−低級アルキルであり；
Ｒ９は所望により置換されていてよい低級アルキル、所望により置換されていてよいシクロアルキル、所望により置換されていてよいシクロアルキル−アルキル、シクロアルキルカルボキサミド、Ｎ−モノもしくはＮ,Ｎ−ジアルキル置換されているシクロアルキルカルボキサミド、所望により置換されていてよいアリール−アルキル、所望により置換されていてよいアリールオキシ−アリール、所望により置換されていてよいヘテロアリールオキシ−アルキル、遊離または脂肪族でエステル化もしくはエーテル化されているヒドロキシ−低級アルキル；非置換であるか、またはＮ−低級アルカノイル化またはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル化されているか、または低級アルキレン、ヒドロキシ−、低級アルコキシ−もしくは低級アルカノイルオキシ−低級アルキレン、非置換またはＮ'−低級アルカノイル化またはＮ'−低級アルキル化アザ−低級アルキレン、オキサ−低級アルキレンまたは所望によりＳ−酸化されていてよいチア−低級アルキレン、遊離またはエステル化もしくはアミド化されているカルボキシ−低級アルキル、遊離またはエステル化もしくはアミド化されているジカルボキシ−低級アルキル、遊離またはエステル化もしくはアミド化されているカルボキシ−(ヒドロキシ)−低級アルキル、遊離またはエステル化もしくはアミド化されているカルボキシシクロアルキル−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル−低級アルキル、非置換またはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル化チオカルバモイル−低級アルキル、非置換またはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル化されているスルファモイル−低級アルキル、または炭素原子を介して結合し、かつ所望により水素化および／またはオキソ−置換されていてよいヘテロアリールラジカル、または炭素原子を介して結合し、かつ所望により水素化および／またはオキソ−置換されていてよいヘテロアリールラジカルで置換されている低級アルキルでＮ,Ｎ−ジ−置換されているアミノ−低級アルキルである。〕
のδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ９が低級アルキル、所望により置換されていてよいシクロアルキル(アルキル、ＯＨ、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、ハロゲン)、所望により置換されていてよいシクロアルキル−アルキル(シクロアルキル上にＯＨ、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、ハロゲン)、シクロアルキルカルボキサミド、Ｎ−モノもしくはＮ,Ｎ−ジアルキル置換されているシクロアルキルカルボキサミド、所望により置換されていてよいアリール−アルキル、遊離または脂肪族でエステル化またはエーテル化ヒドロキシ−低級アルキル；非置換であるか、またはＮ−低級アルカノイル化またはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル化されているか、または低級アルキレン、ヒドロキシ−、低級アルコキシ−もしくは低級アルカノイルオキシ−低級アルキレン、非置換またはＮ'−低級アルカノイル化またはＮ'−低級アルキル化されているアザ−低級アルキレン、オキサ−低級アルキレンまたは所望によりＳ−酸化されていてよいチア−低級アルキレン、遊離またはエステル化もしくはアミド化されているカルボキシ−低級アルキル、遊離またはエステル化もしくはアミド化されているジカルボキシ−低級アルキル、遊離またはエステル化もしくはアミド化されているカルボキシ−(ヒドロキシ)−低級アルキル、遊離またはエステル化もしくはアミド化されているカルボキシシクロアルキル−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル−低級アルキル、非置換またはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル化されているチオカルバモイル−低級アルキル、非置換またはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル化されているスルファモイル−低級アルキル、または炭素原子を介して結合し、かつ所望により水素化および／またはオキソ−置換されていてよいヘテロアリールラジカル、または炭素原子を介して結合し、かつ所望により水素化および／またはオキソ−置換されていてよいヘテロアリールラジカルで置換されている低級アルキルでＮ,Ｎ−ジ置換されているアミノ−低級アルキルである、
請求項１記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ４が水素であり；
Ｒ２が低級アルコキシ−低級アルコキシであり；
Ｒ３がハロゲンまたはモノ、ジまたはトリ−ハロ置換されているアルキルである、
請求項２記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
ハロゲン／ハロがフッ素または塩素である、
請求項３記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ３がフッ素またはトリフルオロメチルである、
請求項４記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ２がメタ位にあり、そしてＲ３がパラ位にある、
請求項５記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ３がオルト位にある、
請求項５記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ３がメタ位にある、
請求項５記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｒ２がメタ位にあり、かつ所望によりハロゲン(複数もある)で置換されていてよい低級アルコキシ−低級アルコキシである、
請求項２記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
ハロゲンがフッ素または塩素である、
請求項９記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
ハロゲンがフッ素である、
請求項１０記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
Ｒ３がハロゲン(複数もある)で置換されている低級アルコキシである、
請求項９記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
ハロゲンがフッ素または塩素である、
請求項１２記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
ハロゲンがフッ素である、
請求項１３記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
Ｒ３がパラ位にある、
請求項９記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
Ｒ３がメトキシである、
請求項１５記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
Ｒ３がトリフルオロ−メトキシである、
請求項１５記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
Ｒ３がパラ位に位置し、かつハロゲンである、
請求項１記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１９】
式(Ｉａ)
【化２】
2007512283.tif 000182
〔式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、所望によりハロゲン化されていてよいアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、所望によりハロゲン化されていてよいアルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシまたは遊離またはエステル化もしくはアミド化されているカルボキシ−低級アルコキシまたは低級アルキルであり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、所望によりハロゲン化されていてよい低級アルキル、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、所望によりハロゲン化されていてよい低級アルコキシ−低級アルキル、所望により置換されていてよい低級アルコキシ−低級アルコキシ、シクロアルコキシ−低級アルキル；所望により低級アルカノイル化、ハロゲン化またはスルホニル化されていてよいヒドロキシ−低級アルコキシ；非置換であるか、または低級アルキル、低級アルカノイルおよび／または低級アルコキシカルボニルで置換されている、アミノ−低級アルキル；所望により水素化されていてよいヘテロアリール−低級アルキル；低級アルキル、低級アルカノイルおよび／または低級アルコキシカルボニルで置換されているアミノ−低級アルコキシ；オキソ−低級アルコキシ、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルケニルオキシ、シクロアルコキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルケニル、低級アルケニルオキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルケニルオキシ、低級アルケニルオキシ−低級アルキル、低級アルカノイル−低級アルコキシ、所望によりＳ−酸化されていてよい低級アルキルチオ−低級アルコキシ、低級アルキルチオ−(ヒドロキシ)−低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、アリール−低級アルキル、アリール−低級アルコキシ、所望により水素化されていてよいヘテロアリール−低級アルコキシ、所望により水素化されていてよいヘテロアリール−低級アルキル、シアノ−低級アルコキシ、シアノ−低級アルキル、遊離またはエステル化もしくはアミド化されているカルボキシ−低級アルコキシまたは遊離またはエステル化もしくはアミド化されているカルボキシ−低級アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、ハロゲン、所望によりハロゲン化されていてよい低級アルキル、ヒドロキシ、所望によりハロゲン化されていてよい低級アルコキシまたはシクロアルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、所望によりＳ−酸化されていてよい低級アルキルチオ−低級アルキル、所望により水素化されていてよいヘテロアリールチオ−低級アルキル、所望により水素化されていてよいヘテロアリール−低級アルキル；非置換であるか、またはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル化されているか、Ｎ−低級アルカノイル化もしくはＮ−低級アルカンスルホニル化されているか、または低級アルキレン、非置換またはＮ'−低級アルキル化もしくはＮ'−低級アルカノイル化されているアザ−低級アルキレン、オキサ−低級アルキレンまたは所望によりＳ−酸化されていてよいチア−低級アルキレンでＮ,Ｎ−ジ置換されているアミノ−低級アルキル；シアノ−低級アルキル、遊離またはエステル化もしくはアミド化されているカルボキシ−低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、シクロアルコキシ−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、所望によりハロゲン化されていてよい低級アルコキシ、所望によりＳ−酸化されていてよい低級アルキルチオ−低級アルコキシ、所望により水素化されていてよいヘテロアリール−低級アルコキシ、所望により水素化されていてよいヘテロアリールチオ−低級アルコキシ；非置換であるか、またはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル化されているか、Ｎ−低級アルカノイル化またはＮ−低級アルカンスルホニル化されているか、または低級アルキレン、非置換またはＮ'−低級アルキル化もしくはＮ'−低級アルカノイル化されているアザ−低級アルキレン、オキサ低級アルキレンまたは所望によりＳ−酸化されていてよいチア−低級アルキレンで置換されている、アミノ−低級アルコキシ；シアノ−低級アルコキシまたは遊離またはエステル化もしくはアミド化されているカルボキシ−低級アルコキシであるか；または
Ｒ４はＲ３と一体となって低級アルケンオキシ、アルキレンジオキシまたは縮合しているアリール、所望により水素化されていてよいヘテロアリールまたはシクロアルキル環であり；
Ｘはメチレン、ヒドロキシメチレン、酸素、所望により低級アルキル置換されていてよい窒素または所望により酸化されていてよい硫黄であり；
Ｒ５は低級アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ６は水素、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはハロゲンであり；
Ｒ７は非置換であるか、またはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル化またはＮ−低級アルカノイル化されているアミノであり；
Ｒ８は低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキルまたはアリール−低級アルキルであり；
Ｒ９は所望により置換されていてよい低級アルキル、所望により置換されていてよいシクロアルキル、所望により置換されていてよいシクロアルキル−アルキル、シクロアルキルカルボキサミド、Ｎ−モノもしくはＮ,Ｎ−ジアルキル置換されているシクロアルキルカルボキサミド、所望により置換されていてよいアリール−アルキル、所望により置換されていてよいアリールオキシ−アリール、所望により置換されていてよいヘテロアリールオキシ−アルキル、遊離または脂肪族でエステル化またはエーテル化ヒドロキシ−低級アルキル；非置換であるか、またはＮ−低級アルカノイル化またはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル化されているか、低級アルキレン、ヒドロキシ−、低級アルコキシ−もしくは低級アルカノイルオキシ−低級アルキレン、非置換またはＮ'−低級アルカノイル化もしくはＮ'−低級アルキル化されているアザ−低級アルキレン、オキサ−低級アルキレンまたは所望によりＳ−酸化されていてよいチア−低級アルキレン、遊離またはエステル化もしくはアミド化されているカルボキシ−低級アルキル、遊離またはエステル化もしくはアミド化されているジカルボキシ−低級アルキル、遊離またはエステル化もしくはアミド化されているカルボキシ−(ヒドロキシ)−低級アルキル、遊離またはエステル化もしくはアミド化されているカルボキシシクロアルキル−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル−低級アルキル、非置換またはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル化されているチオカルバモイル−低級アルキル、非置換またはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル化されているスルファモイル−低級アルキル、または炭素原子を介して結合し、かつ所望により水素化および／またはオキソ−置換されていてよいヘテロアリールラジカル、または炭素原子を介して結合し、かつ所望により水素化および／またはオキソ−置換されていてよいヘテロアリールラジカルで置換されている低級アルキルでＮ,Ｎ−ジ−置換されているアミノ−低級アルキルである。〕
を有する請求項１記載のδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２０】
Ｒ９がアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ−アルコキシまたはハロゲンで置換されているシクロアルキル；所望によりシクロアルキル上をアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ−アルコキシまたはハロゲンで、またはアルキル上をハロゲンでまたはアルコキシ上をハロゲンで置換されていてよいシクロアルキル−アルキル；シクロアルキルカルボキサミド；Ｎ−モノもしくはＮ,Ｎ−ジアルキル置換されているシクロアルキルカルボキサミド；または所望により置換されていてよいアリール−アルキルである、
請求項１９記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２１】
Ｒ９が水素；ハロゲン化アルキル；所望により置換されていてよいアリール−アルキル、所望により置換されていてよいアリールオキシ−アルキル、シクロアルキル(これはアルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ−アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリール−アルコキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルホニル、所望により置換されていてよいアミノ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリルまたは、所望によりアミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイルもしくはヘテロシクリルで置換されていてよいアルキルから成る群から選択される１個から３個の置換基で置換されている)；または所望により置換されていてよいシクロアルキル−アルキルである、
請求項１９記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２２】
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２がＣ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３がＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ４が水素であり；
Ｘがメチレンであり；
Ｒ５が低級アルキルであり；
Ｒ６が水素であり；
Ｒ７が非置換アミノであり；
Ｒ８が分枝鎖Ｃ３−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ９が所望により置換されていてよいシクロアルキル−アルキルである、
請求項２１記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２３】
Ｒ２が３−メトキシプロピルオキシであり；
Ｒ３がメトキシであり；
Ｒ５がイソプロピルであり；
Ｒ８がイソプロピルである、
請求項２２記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２４】
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２がＣ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３がＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ４が水素であり；
Ｘがメチレンであり；
Ｒ５が低級アルキルであり；
Ｒ６が水素であり；
Ｒ７が非置換アミノであり；
Ｒ８が分枝鎖Ｃ３−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ９が所望により置換されていてよいアリール−アルキルである、
請求項２１記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２５】
Ｒ２が３−メトキシプロピルオキシであり；
Ｒ３がメトキシであり；
Ｒ５がイソプロピルであり；
Ｒ８がイソプロピルである、
請求項２４記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２６】
アリール−アルキルが、フェニルで置換されているアルキルである、
請求項２４記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２７】
アリール−アルキルが、フェニルで置換されているメチルである、請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２が３−メトキシプロピルオキシであり；
Ｒ３がメトキシであり；
Ｒ５がイソプロピルであり；
Ｒ８がイソプロピルである、
請求項２７記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２９】
高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠症候群、鬱血性心不全、心肥大、心線維症、梗塞後心筋症、不安定冠症候群、拡張期機能不全、慢性腎臓疾患、肝線維症、腎症、脈管障害およびニューロパシーのような糖尿病に起因する合併症、冠血管の疾患、血管形成術後の再狭窄、上昇した眼内圧、緑内障、異常血管増殖、高アルドステロン症、認知障害、アルツハイマー、認知症、不安状態および認知の障害の処置法であって、治療的有効量の請求項１記載の化合物を、それを必要とする温血動物に投与することを含む、方法。
【請求項３０】
請求項１記載の化合物および１個またはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項３１】
治療的有効量の請求項１記載の化合物を、治療的有効量の抗糖尿病剤、抗高脂血症剤、抗肥満剤または抗高血圧剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項３２】
高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠症候群、鬱血性心不全、心肥大、心線維症、梗塞後心筋症、不安定冠症候群、拡張期機能不全、慢性腎臓疾患、肝線維症、腎症、脈管障害およびニューロパシーのような糖尿病由来の合併症、冠血管の疾患、血管形成術後の再狭窄、上昇した眼内圧、緑内障、異常血管増殖、高アルドステロン症、認知障害、アルツハイマー、認知症、不安状態および認知の障害の処置のための、請求項３０または３１記載の医薬組成物。
【請求項３３】
医薬として使用するための、請求項３０または３１記載の医薬組成物。
【請求項３４】
レニン活性と関連する状態の処置用医薬の製造のための、請求項３０または３１記載の医薬組成物の使用。
【請求項３５】
レニン活性と関連する状態の処置用医薬組成物の製造のための、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項３６】
レニン活性と関連する状態が高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠症候群、鬱血性心不全、心肥大、心線維症、梗塞後心筋症、不安定冠症候群、拡張期機能不全、慢性腎臓疾患、肝線維症、腎症、脈管障害およびニューロパシーのような糖尿病由来の合併症、冠血管の疾患、血管形成術後の再狭窄、上昇した眼内圧、緑内障、異常血管増殖、高アルドステロン症、認知障害、アルツハイマー、認知症、不安状態および認知の障害から選択される、請求項３４または３５記載の使用。
【請求項３７】
医薬として使用するための、請求項１記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式(Ｉ)
【化１】
2007512283.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、所望によりハロゲン化されていてよいアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、所望によりハロゲン化されていてよいアルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシまたは遊離またはエステル化もしくはアミド化されているカルボキシ−低級アルコキシまたは低級アルキルであり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、所望によりハロゲン化されていてよい低級アルキル、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、所望によりハロゲン化されていてよい低級アルコキシ−低級アルキル、所望により置換されていてよい低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級アルキル；所望により低級アルカノイル化、ハロゲン化またはスルホニル化されていてよいヒドロキシ−低級アルコキシ；非置換であるか、または低級アルキル、低級アルカノイルおよび／または低級アルコキシカルボニル、所望により水素化されていてよいヘテロアリール−低級アルキル、アミノ−低級アルコキシ(これは、低級アルキル、低級アルカノイルおよび／または低級アルコキシカルボニルで置換されている)で置換されているアミノ−低級アルキル；オキソ−低級アルコキシ、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、シクロアルコキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルケニル、低級アルケニルオキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルケニルオキシ、低級アルケニルオキシ−低級アルキル、低級アルカノイル低級アルコキシ、所望によりＳ−酸化されていてよい低級アルキルチオ−低級アルコキシ、低級アルキルチオ−(ヒドロキシ)−低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、アリール−低級アルキル、アリール−低級アルコキシ、所望により水素化されていてよいヘテロアリール−低級アルコキシ、所望により水素化されていてよいヘテロアリール−低級アルキル、シアノ−低級アルコキシ、シアノ−低級アルキル、遊離またはエステル化もしくはアミド化されているカルボキシ−低級アルコキシまたは遊離またはエステル化もしくはアミド化されているカルボキシ−低級アルキルであり；
【０００２】
Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、ハロゲン、所望によりハロゲン化されていてよい低級アルキル、ヒドロキシ、所望によりハロゲン化されていてよい低級アルコキシまたはシクロアルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、所望によりＳ−酸化されていてよい低級アルキルチオ−低級アルキル、所望により水素化されていてよいヘテロアリールチオ−低級アルキル、所望により水素化されていてよいヘテロアリール−低級アルキル；非置換であるか、またはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル化されているか、Ｎ−低級アルカノイル化もしくはＮ−低級アルカンスルホニル化されているか、または低級アルキレン、非置換もしくはＮ'−低級アルキル化もしくはＮ'−低級アルカノイル化されているアザ−低級アルキレン、オキサ−低級アルキレンまたは所望によりＳ−酸化されていてよいチア−低級アルキレン、シアノ−低級アルキル、遊離またはエステル化もしくはアミド化されているカルボキシ−低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、シクロアルコキシ−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、所望によりハロゲン化されていてよい低級アルコキシ、所望によりＳ−酸化されていてよい低級アルキルチオ−低級アルコキシ、所望により水素化されていてよいヘテロアリール−低級アルコキシ、所望により水素化されていてよいヘテロアリールチオ−低級アルコキシでＮ,Ｎ−ジ置換されている、アミノ−低級アルキル；非置換であるか、またはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル化されているか、Ｎ−低級アルカノイル化またはＮ−低級アルカンスルホニル化されているか、または低級アルキレン、非置換またはＮ'−低級アルキル化もしくはＮ'−低級アルカノイル化されているアザ−低級アルキレン、オキサ−低級アルキレンまたは所望によりＳ−酸化されていてよいチア−低級アルキレン、シアノ−低級アルコキシまたは遊離またはエステル化もしくはアミド化されているカルボキシ−低級アルコキシで置換されている、アミノ−低級アルコキシであるか；または
【０００３】
Ｒ４はＲ３と一体となって、低級アルケンオキシ、低級アルキレンジオキシまたは縮合しているアリール、所望により水素化されていてよいヘテロアリールまたはシクロアルキル環であり；
Ｘはメチレン、ヒドロキシメチレン、酸素、所望により低級アルキル置換されていてよい窒素、所望により酸化されていてよい硫黄であり；
Ｒ５は低級アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ６は水素、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはハロゲンであり；
Ｒ７は非置換またはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル化されているまたはＮ−低級アルカノイル化アミノであり；
Ｒ８は低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキルまたはアリール−低級アルキルであり；
【０００４】
Ｒ９は所望により置換されていてよい低級アルキル、所望により置換されていてよいシクロアルキル、所望により置換されていてよいシクロアルキル−アルキル、シクロアルキルカルボキサミド、Ｎ−モノもしくはＮ,Ｎ−ジアルキル置換されているシクロアルキルカルボキサミド、所望により置換されていてよいアリール−アルキル、所望により置換されていてよいアリールオキシ−アリール、所望により置換されていてよいヘテロアリールオキシ−アルキル、遊離または脂肪族でエステル化またはエーテル化ヒドロキシ−低級アルキル；非置換であるか、またはＮ−低級アルカノイル化またはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル化されているか、または低級アルキレン、ヒドロキシ−、低級アルコキシ−もしくは低級アルカノイルオキシ−低級アルキレン、非置換またはＮ'−低級アルカノイル化もしくはＮ'−低級アルキル化アザ−低級アルキレン、オキサ−低級アルキレンまたは所望によりＳ−酸化されていてよいチア−低級アルキレン、遊離またはエステル化もしくはアミド化されているカルボキシ−低級アルキル、遊離またはエステル化もしくはアミド化されているジカルボキシ−低級アルキル、遊離またはエステル化もしくはアミド化されているカルボキシ−(ヒドロキシ)−低級アルキル、遊離またはエステル化もしくはアミド化されているカルボキシシクロアルキル−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル−低級アルキル、非置換またはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル化されているチオカルバモイル−低級アルキル、非置換またはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル化されているスルファモイル−低級アルキル、または炭素原子を介して結合し、かつ所望により水素化および／またはオキソ−置換されていてよいヘテロアリールラジカル、または炭素原子を介して結合し、かつ所望により水素化および／またはオキソ−置換されていてよいヘテロアリールラジカルで置換されている低級アルキルでＮ,Ｎ−ジ−置換されている、アミノ−低級アルキルである。〕
の新規δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドおよび薬学的に許容されるその塩、本発明の化合物の製造法、それらを含む医薬組成物および医学的活性成分としてのそれらの使用に関する。
【０００５】
本発明の化合物は、天然酵素レニンに対して阻害活性を示す。故に、式(Ｉ)の化合物は高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠状動脈症候群、鬱血性心不全、心肥大、心線維症、梗塞後心筋症、不安定冠状動脈症候群、拡張期機能不全、慢性腎臓病、肝線維症、腎症、脈管障害およびニューロパシーのような糖尿病に起因する合併症、冠血管の疾患、血管形成術後再狭窄、上昇した眼内圧、緑内障、異常な血管増殖、高アルドステロン症、認知障害(cognitive impariment)、アルツハイマー、認知症(dementia)、不安状態および認知の障害(cognitive disorder)の処置に使用し得る。
【０００６】
下記に列記するのは、本発明の化合物を記載するために使用する様々な用語の定義である。これらの定義は、それらが個々にまたはより大きな群の一部として他の意味に限定されていないならば、本明細書を通して使用される限り、適用される。
【０００７】
アリールおよびアリール−アルキル、アリール−低級アルコキシ、アリール−低級アルキルなど中のアリールは、例えば、非置換であるか、または低級アルキル、所望によりハロゲンで置換されていてよい低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、ハロゲンおよび／またはトリフルオロメチルでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されているフェニルまたはナフチルである。
【０００８】
シクロアルコキシおよびシクロアルコキシ−低級アルコキシ中のシクロアルコキシは、例えば、３−から８−員、好ましくは３−、５−または６−員、シクロアルコキシであり、例えばシクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、またシクロブチルオキシ、シクロヘプチルオキシまたはシクロオクチルオキシである。
【０００９】
シクロアルキルおよびシクロアルキル−アルキル中のシクロアルキルは、例えば、３−１２個の炭素原子の、所望により置換されていてよい単環式、二環式または三環式炭化水素基であり、その各々は、所望によりアルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ−アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリール−アルコキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルホニル、所望により置換されていてよいアミノ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリルまたは所望によりアミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルバモイルもしくはヘテロシクリルで置換されていてよいアルキルなどのような１個またはそれ以上の置換基で置換されていてよい。
【００１０】
単環式炭化水素基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００１１】
二環式炭化水素基の例は、ボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[２.１.１]ヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプテニル、６,６−ジメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、２,６,６−トリメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.２]オクチルなどを含む。
三環式炭化水素基の例は、アダマンチルなどを含む。
【００１２】
所望により置換されていてよいアミノは、所望により、例えば、アシル、スルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル、カルバモイルなどで置換されていてよい、１級または２級アミノ基を意味する。
【００１３】
カルバモイルは、例えば、Ｈ２ＮＣ(Ｏ)−、アルキル−ＮＨＣ(Ｏ)−、(アルキル)２ＮＣ(Ｏ)−、アリール−ＮＨＣ(Ｏ)−、アルキル(アリール)−ＮＣ(Ｏ)−、ヘテロアリール−ＮＨＣ(Ｏ)−、アルキル(ヘテロアリール)−ＮＣ(Ｏ)−、アラルキル−ＮＨＣ(Ｏ)−、アルキル(アラルキル)−ＮＣ(Ｏ)−などを意味する。
【００１４】
スルファモイルは、例えば、Ｈ２ＮＳ(Ｏ)２−、アルキル−ＮＨＳ(Ｏ)２−、(アルキル)２ＮＳ(Ｏ)２−、アリール−ＮＨＳ(Ｏ)２−、アルキル(アリール)−ＮＳ(Ｏ)２−、(アリール)２ＮＳ(Ｏ)２−、ヘテロアリール−ＮＨＳ(Ｏ)２−、アラルキル−ＮＨＳ(Ｏ)２−、ヘテロアラルキル−ＮＨＳ(Ｏ)２−などを意味する。
【００１５】
遊離またはエステル化もしくはアミド化されているカルボキシ−低級アルコキシは、例えば、カルボキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシである。
【００１６】
所望により置換されていてよい低級アルカノイル化、ハロゲン化またはスルホニル化ヒドロキシ−低級アルコキシは、例えば、低級アルカノイルオキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルコキシ、ハロ−(ヒドロキシ)−低級アルコキシまたは低級アルカンスルホニル−(ヒドロキシ)−低級アルコキシである。
【００１７】
非置換であるか、または低級アルキル、低級アルカノイルおよび／または低級アルコキシカルボニルで置換されているアミノ−低級アルキルは、例えば、アミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、低級アルカノイルアミノ−低級アルキルまたは低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルキルである。
【００１８】
非置換であるか、または低級アルキル、低級アルカノイルおよび／または低級アルコキシカルボニルで置換されているアミノ−低級アルコキシは、例えば、アミノ−低級アルコキシ、低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、低級アルカノイルアミノ−低級アルコキシまたは低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルコキシである。
【００１９】
所望によりＳ−酸化されていてよい低級アルキルチオ−低級アルコキシは、例えば、低級アルキルチオ−低級アルコキシまたは低級アルカンスルホニル−低級アルコキシである。
【００２０】
所望により水素化されていてよいヘテロアリール−低級アルコキシは、例えば、所望により部分的に水素化されているまたはＮ−酸化されているピリジル−低級アルコキシ、チアゾリル−低級アルコキシまたはとりわけモルホリノ−低級アルコキシである。
【００２１】
所望により水素化されていてよいヘテロアリールチオ−低級アルコキシは、例えば、所望により部分的にまたは完全に水素化されている(hydrogenereal)ヘテロアリールチオ−低級アルコキシ、例えばチアゾリルチオ−低級アルコキシまたはチアゾリニルチオ−低級アルコキシ、イミダゾリルチオ−低級アルコキシ、所望によりＮ−酸化されているピリドリルチオ−低級アルコキシまたはピリミジニルチオ−低級アルコキシである。
【００２２】
遊離またはエステル化もしくはアミド化されているカルボキシ−低級アルキルは、例えば、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキルまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルキルである。
【００２３】
所望によりハロゲン化されていてよい低級アルキルは、例えば、低級アルキルまたはポリハロ−低級アルキルである。
所望によりハロゲン化されていてよい低級アルコキシは、例えば、低級アルコキシまたはポリハロ−低級アルコキシである。
【００２４】
所望によりＳ−酸化されていてよい低級アルキルチオ−低級アルキルは、例えば、低級アルキルチオ−低級アルキルまたは低級アルカンスルホニル−低級アルキルである。
【００２５】
所望によりＳ−酸化されていてよい低級アルキルチオ−低級アルコキシは、例えば、低級アルキルチオ−低級アルコキシまたは低級アルカンスルホニル−低級アルコキシである。
【００２６】
所望により水素化されていてよいヘテロアリール−低級アルキルは、例えば、所望により部分的に水素化されているかまたはＮ−酸化されているピリジル−低級アルキルである。
【００２７】
所望により水素化されていてよいヘテロアリールチオ−低級アルキルは、例えば、チアゾリルチオ−低級アルキルまたはチアゾリニルチオ−低級アルキル、イミダゾリルチオ−低級アルキル、所望によりＮ−酸化されていてよいピリジルチオ−低級アルキルまたはピリミジニルチオ−低級アルキルである。
【００２８】
非置換であるか、またはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル化されているか、Ｎ−低級アルカノイル化またはＮ−低級アルカンスルホニル化されているか、または低級アルキレン、非置換またはＮ'−低級アルキル化もしくはＮ'−低級アルカノイル化されているアザ−低級アルキレン、オキサ−低級アルキレン；または所望によりＳ−酸化されていてよいチア−低級アルキレンでＮ,Ｎ−ジ置換されているアミノ−低級アルキルは、例えば、アミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、低級アルカノイルアミノ−低級アルキル、低級アルカンスルホニルアミノ−低級アルキル、ポリハロ−低級アルカンスルホニルアミノ−低級アルキル、ピロリジノ−低級アルキル、ピペリジノ−低級アルキル、ピペラジノ−、Ｎ'−低級アルキルピペラジノ−もしくはＮ'−低級アルカノイルピペラジノ−低級アルキル、モルホリノ−低級アルキル、チオモルホリノ−、Ｓ−オキソチオモルホリノ−もしくはＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−低級アルキルである。
【００２９】
所望によりＳ−酸化されていてよい低級アルキルチオ−低級アルコキシは、例えば、低級アルキルチオ−低級アルコキシまたは低級アルカンスルホニル−低級アルコキシである。
【００３０】
非置換であるか、またはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル化されているか、Ｎ−低級アルカノイル化もしくはＮ−低級アルカンスルホニル化されているか、または低級アルキレン、非置換またはＮ'−低級アルキル化もしくはＮ'−低級アルカノイル化アザ−低級アルキレン、オキサ−低級アルキレンまたは所望によりＳ−酸化されていてよいチア−低級アルキレンでＮ,Ｎ−ジ置換されているアミノ−低級アルコキシは、例えば、アミノ−低級アルコキシ、低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、低級アルカノイルアミノ−低級アルコキシ、低級アルカンスルホニルアミノ−低級アルコキシ、ポリハロ−低級アルカンスルホニルアミノ−低級アルコキシ、ピロリジノ−低級アルコキシ、ピペリジノ−低級アルコキシ、ピペラジノ−、Ｎ'−低級アルキルピペラジノ−もしくはＮ'−低級アルカノイルピペラジノ−低級アルコキシ、モルホリノ−低級アルコキシ、チオモルホリノ−、Ｓ−オキソチオモルホリノ−もしくはＳ,Ｓ−ジオキソチオ−モルホリノ−低級アルコキシである。
【００３１】
非置換であるか、またはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル化されているか、またはＮ−低級アルカノイル化されているアミノは、例えば、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノまたは低級アルカノイルアミノである。
【００３２】
遊離または脂肪族でエステル化もしくはエーテル化されているヒドロキシ−低級アルキルは、例えば、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルカノイルオキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキルまたは低級アルケニルオキシ−低級アルキルである。
【００３３】
非置換であるか、またはＮ−低級アルカノイル化されているか、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル化されているか、または低級アルキレン、ヒドロキシ−、低級アルコキシ−もしくは低級アルカノイルオキシ−低級アルキレン、非置換またはＮ'−低級アルカノイル化されているアザ−低級アルキレン、オキサ−低級アルキレン；または所望によりＳ−酸化されていてよいチア−低級アルキレンでＮ,Ｎ−ジ置換されているアミノ−低級アルキルは、例えば、アミノ−低級アルキル、低級アルカノイルアミノ−低級アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、所望によりヒドロキシル化または低級アルコキシル化ピペリジノ−低級アルキル、例えばピペリジノ−低級アルキル、ヒドロキシピペリジノ−低級アルキルまたは低級アルコキシ−ピペリジノ−低級アルキル、ピペラジノ−、Ｎ−低級アルキルピペラジノ−；またはＮ'−低級アルカノイル−ピペラジノ−低級アルキル、非置換または低級アルキル化モルホリノ−低級アルキル、例えばモルホリノ−低級アルキルまたはジメチルモルホリノ−低級アルキル；または所望によりＳ−酸化されていてよいチオ−モルホリノ−低級アルキル、例えばチオモルホリノ−低級アルキルまたはＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−低級アルキルである。
【００３４】
遊離またはエステル化もしくはアミド化されているジカルボキシ−低級アルキルは、例えば、ジカルボキシ−低級アルキル、ジ−低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、ジカルバモイル−低級アルキルまたはジ−(Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル)−低級アルキルである。
【００３５】
遊離またはエステル化もしくはアミド化されているカルボキシ−(ヒドロキシ)−低級アルキルは、例えば、カルボキシ−(ヒドロキシ)−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−(ヒドロキシ)−低級アルキルまたはカルバモイル−(ヒドロキシ)−低級アルキルである。
【００３６】
遊離またはエステル化もしくはアミド化されているカルボキシシクロアルキル−低級アルキルは、例えば、５−または６−員カルボキシシクロアルキル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニルシクロアルキル−低級アルキル、カルバモイルシクロアルキル−低級アルキルまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルシクロ−アルキル−低級アルキルである。
【００３７】
非置換またはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル化スルファモイル−低級アルキルは、例えば、スルファモイル−低級アルキル、低級アルキルスルファモイル−低級アルキルまたはジ−低級アルキル−スルファモイル−低級アルキルである。
【００３８】
非置換またはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル化チオカルバモイル−低級アルキルは、例えば、チオカルバモイル−低級アルキル、低級アルキルチオカルバモイル−低級アルキル；またはジ−低級アルキルチオカルバモイル−低級アルキル、例えばＮ,Ｎ−ジメチルチオカルバモイルメチルである。
【００３９】
前記および後記において、低級ラジカルおよび化合物は、例えば、７個まで(７個を含む)の炭素原子、好ましくは４個まで(４個を含む)の炭素原子を有するものであると理解すべきである。
【００４０】
５−または６−員カルボキシシクロアルキル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニルシクロアルキル−低級アルキル、カルバモイルシクロアルキル−低級アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルシクロ−アルキル−低級アルキルは、例えば、ω−(１−カルボキシシクロアルキル)−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ω−(１−低級アルコキシカルボニルシクロアルキル)−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ω−(１−カルバモイルシクロアルキル)−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ω−(１−低級アルキルカルバモイルシクロアルキル)−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはω−(１−ジ−低級アルキルカルバモイルシクロアルキル)−Ｃ１−Ｃ４アルキル(ここで、シクロアルキルは、例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり；低級アルコキシカルボニルは、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、例えばメトキシ−またはエトキシカルボニルであり；低級アルキルカルバモイルは、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルバモイル、例えばメチルカルバモイルであり；ジ−低級アルキルカルバモイルは、例えば、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルバモイル、例えばジメチルカルバモイルであり；そして低級アルキルは、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばメチル、エチル、プロピルまたはブチル、とりわけ(１−カルボキシシクロペンチル)メチルである)である。
【００４１】
５−または６−員シクロアルコキシ−低級アルコキシは、例えば、シクロペンチルオキシ−もしくはシクロヘキシルオキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えばシクロペンチルオキシ−もしくはシクロヘキシルオキシ−メトキシ、２−シクロペンチルオキシ−もしくは２−シクロヘキシルオキシ−エトキシ、２−もしくは３−シクロペンチルオキシ−もしくは２−もしくは３−シクロヘキシルオキシ−プロピルオキシまたは４−シクロペンチルオキシ−もしくは４−シクロヘキシルオキシ−ブチルオキシ、とりわけシクロペンチルオキシ−もしくはシクロヘキシルオキシ−メトキシである。
【００４２】
５−または６−員シクロアルコキシ−低級アルキルは、例えば、シクロペンチルオキシ−もしくはシクロヘキシルオキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばシクロペンチルオキシ−もしくはシクロヘキシルオキシ−メチル、２−シクロペンチルオキシ−もしくは２−シクロヘキシルオキシ−エチル、２−もしくは３−シクロペンチルオキシ−もしくは２−もしくは３−シクロヘキシルオキシ−プロピル、２−シクロペンチルオキシ−もしくは２−シクロヘキシルオキシ−２−メチル−プロピル、２−シクロペンチルオキシ−もしくは２−シクロヘキシルオキシ−２−エチル−ブチルまたは４−シクロペンチルオキシ−もしくは４−シクロヘキシルオキシ−ブチル、とりわけシクロペンチルオキシ−もしくはシクロヘキシルオキシ−メチルである。
【００４３】
アミノ−低級アルコキシは、例えば、アミノ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えば２−アミノエトキシまたは５−アミノペンチルオキシ、また３−アミノプロピルオキシまたは４−アミノブチルオキシである。
【００４４】
アミノ−低級アルキルは、例えば、アミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば２−アミノエチル、３−アミノプロピルまたは４−アミノブチルである。
【００４５】
カルバモイル−(ヒドロキシ)−低級アルキルは、例えば、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７(ヒドロキシ)アルキル、例えば１−カルバモイル−２−ヒドロキシエチルである。
【００４６】
カルバモイル−低級アルコキシは、例えば、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えばカルバモイルメトキシ、２−カルバモイルエトキシ、３−カルバモイルプロピルオキシまたは４−カルバモイルブチルオキシ、とりわけカルバモイルメトキシである。
【００４７】
カルバモイル−低級アルキルは、例えば、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７アルキル、例えばカルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、３−カルバモイルプロピル、２−(３−カルバモイル)プロピル、２−カルバモイルプロピル、３−(１−カルバモイル)プロピル、２−(２−カルバモイル)プロピル、２−(カルバモイル−２−メチル)プロピル、４−カルバモイルブチル、１−カルバモイルブチル、１−(１−カルバモイル−２−メチル)ブチルまたは３−(４−カルバモイル−２−メチル)ブチルである。
【００４８】
カルボキシ−(ヒドロキシ)−低級アルキルは、例えば、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７(ヒドロキシ)アルキル、例えば１−カルボキシ−２−ヒドロキシ−エチルである。
【００４９】
カルボキシ−低級アルコキシは、例えば、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えばカルボキシメトキシ、２−カルボキシエトキシ、２−もしくは３−カルボキシプロピルオキシまたは４−カルボキシブチルオキシ、とりわけカルボキシ−メトキシである。
【００５０】
カルボキシ−低級アルキルは、例えば、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばカルボキシメチル、２−カルボキシエチル、２−もしくは３−カルボキシプロピル、２−カルボキシ−２−メチル−プロピル、２−カルボキシ−２−エチル−ブチルまたは４−カルボキシブチル、とりわけカルボキシメチルである。
【００５１】
シアノ−低級アルコキシは、例えば、シアノ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えばシアノメトキシ、２−シアノ−エトキシ、２−もしくは３−シアノプロピルオキシまたは４−シアノブチルオキシ、とりわけシアノメトキシである。
【００５２】
シアノ−低級アルキルは、例えば、シアノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばシアノメチル、２−シアノエチル、２−もしくは３−シアノプロピル、２−シアノ−２−メチル−プロピル、２−シアノ−２−エチル−ブチルまたは４−シアノブチル、とりわけシアノメチルである。
【００５３】
ジ−(Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル)−低級アルキルは、例えば、ジ−(Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルバモイル)−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば１,２−ジ−(Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルバモイル)エチルまたは１,３−ジ−(Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルバモイル)プロピルである。
【００５４】
ジカルバモイル−低級アルキルは、例えば、ジカルバモイル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば１,２−ジカルバモイルエチルまたは１,３−ジカルバモイルプロピルである。
【００５５】
ジカルボキシ−低級アルキルは、例えば、ジカルボキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば１,２−ジカルボキシエチルまたは１,３−ジカルボキシプロピルである。
【００５６】
ジメチルモルホリノ−低級アルコキシは、Ｎ−酸化されていてよく、例えば、２,６−ジメチルモルホリノ−もしくは３,５−ジメチルモルホリノ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えば２,６−ジメチルモルホリノ−もしくは３,５−ジメチルモルホリノ−メトキシ、２−(２,６−ジメチルモルホリノ−もしくは３,５−ジメチルモルホリノ)−エトキシ、３−(２,６−ジメチルモルホリノ−もしくは３,５−ジメチルモルホリノ)−プロピルオキシ、２−(２,６−ジメチルモルホリノ−もしくは３,５−ジメチルモルホリノ−３−メチル)プロピルオキシ、または１−もしくは２−[４−(２,６−ジメチルモルホリノ−もしくは３,５−ジメチルモルホリノ)]−ブチルオキシである。
【００５７】
ジメチルモルホリノ−低級アルキルＮ−酸化されていてよく、例えば、２,６−ジメチルモルホリノ−もしくは３,５−ジメチルモルホリノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば２,６−ジメチルモルホリノ−もしくは３,５−ジメチルモルホリノ−メトキシ、２−(２,６−ジメチルモルホリノ−もしくは３,５−ジメチルモルホリノ)−エトキシ、３−(２,６−ジメチルモルホリノ−もしくは３,５−ジメチルモルホリノ)−プロピル、２−(２,６−ジメチルモルホリノ−もしくは３,５−ジメチルモルホリノ−３−メチル)−プロピル、または１−もしくは２−[４−(２,６−ジメチルモルホリノ−もしくは３,５−ジメチルモルホリノ)]−ブチルである。
【００５８】
ジ−低級アルコキシカルボニル−低級アルキルは、例えば、ジ−低級アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば１,２−ジメトキシカルボニルエチル、１,３−ジメトキシカルボニルプロピル、１,２−ジメトキシカルボニルエチルまたは１,３−ジエトキシカルボニルプロピルである。
【００５９】
ジ−低級アルキルアミノは、例えば、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、例えばジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノまたはＮ−ブチル−Ｎ−メチルアミノである。
【００６０】
ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシは、例えば、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えば２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロピルオキシ、４−ジメチルアミノブチルオキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、２−(Ｎ−メチル−Ｎ−エチル−アミノ)エトキシまたは２−(Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−アミノ)エトキシである。
【００６１】
ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキルは、例えば、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、２−ジエチルアミノエチル、２−(Ｎ−メチル−Ｎ−エチル−アミノ)エチルまたは２−(Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−アミノ)エチルである。
【００６２】
ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシは、例えば、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルバモイル−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えばメチル−もしくはジメチル−カルバモイル−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えばＮ−メチル−、Ｎ−ブチル−もしくはＮ,Ｎ−ジメチル−カルバモイルメトキシ、２−(Ｎ−メチルカルバモイル)エトキシ、２−(Ｎ−ブチルカルバモイル)エトキシ、２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル)エトキシ、３−(Ｎ−メチルカルバモイル)プロピルオキシ、３−(Ｎ−ブチルカルバモイル)プロピルオキシ、３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル)プロピルオキシまたは４−(Ｎ−メチルカルバモイル)ブチルオキシ、４−(Ｎ−ブチルカルバモイル)ブチルオキシまたは４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル)ブチルオキシ、とりわけＮ−メチル−、Ｎ−ブチル−もしくはＮ,Ｎ−ジメチル−カルバモイルメトキシである。
【００６３】
ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルキルは、例えば、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルバモイル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば２−ジメチルカルバモイルエチル、３−ジメチルカルバモイルプロピル、２−ジメチルカルバモイルプロピル、２−(ジメチルカルバモイル−２−メチル)プロピルまたは２−(１−ジメチルカルバモイル−３−メチル)ブチルである。
【００６４】
ジ−低級アルキルスルファモイル−低級アルキルは、例えば、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルスルファモイル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばＮ,Ｎ−ジメチルスルファモイルメチル、２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル)エチル、３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル)プロピルまたは４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル)ブチル、とりわけＮ,Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルである。
【００６５】
非置換であるか、またはＮ−低級アルカノイル化されているピペリジル−低級アルキルは、例えば、１−Ｃ１−Ｃ７−低級アルカノイルピペリジン−４−イル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば１−アセチルピペリジニルメチルまたは２−(１−アセチルピペリジニル)エチルである。
【００６６】
所望により部分的に水素化されているかまたはＮ−酸化されているピリジル−低級アルコキシは、例えば、所望により部分的に水素化されているピリジル−もしくはＮ−オキシドピリジル−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えばピリジル−もしくはＮ−オキシドピリジル−メトキシ、２−ピリジルエトキシ、２−もしくは３−ピリジルプロピルオキシまたは４−ピリジルブチルオキシ、とりわけ３−もしくは４−ピリジルメトキシである。
【００６７】
所望により部分的に水素化されているかまたはＮ−酸化されているピリジル−低級アルキルは、例えば、所望により部分的に水素化されているピリジル−もしくはＮ−オキシドピリジル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばピリジル−もしくはＮ−オキシドピリジル−メチル、２−ピリジルエチル、２−もしくは３−ピリジルプロピルまたは４−ピリジルブチル、とりわけ３−もしくは４−ピリジルメチルである。
【００６８】
ハロ−(ヒドロキシ)−低級アルコキシは、例えば、ハロ−Ｃ２−Ｃ７(ヒドロキシ)アルコキシ、とりわけハロ−Ｃ２−Ｃ４(ヒドロキシ)アルコキシ、例えば３−ハロ−、例えば３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロピルオキシである。
【００６９】
ヒドロキシ−低級アルコキシは、例えば、ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ７アルコキシ、とりわけヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ４アルコキシ、例えば２−ヒドロキシブチルオキシ、３−ヒドロキシプロピルオキシまたは４−ヒドロキシブチルオキシである。
ヒドロキシ−低級アルキルは、例えば、ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ７アルキル、とりわけヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ４アルキル、例えば２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルまたは４−ヒドロキシブチルである。
【００７０】
ヒドロキシピペリジノ−低級アルキルは、例えば、３−もしくは４−ヒドロキシピペリジノ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えば３−もしくは４−ヒドロキシピペリジノメトキシ、２−(３−もしくは４−ヒドロキシピペリジノ)エトキシ、３−(３−もしくは４−ヒドロキシピペリジノ)プロピルオキシまたは４−(３−もしくは４−ヒドロキシピペリジノ)ブチルオキシである。
【００７１】
イミダゾリル−低級アルキルは、例えば、イミダゾリル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばイミダゾル−４−イル−メチル、２−(イミダゾル−４−イル)エチル、３−(イミダゾル−４−イル)プロピルまたは４−(イミダゾル−４−イル)ブチルである。
イミダゾリル−低級アルコキシは、例えば、イミダゾリル−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えばイミダゾル−４−イル−メトキシ、２−(イミダゾル−４−イル)エトキシ、３−(イミダゾル−４−イル)プロピルオキシまたは４−(イミダゾル−４−イル)ブチルオキシである。
【００７２】
イミダゾリル−低級アルキルは、例えば、イミダゾリル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばイミダゾル−４−イル−メチル、２−(イミダゾル−４−イル)エチル、３−(イミダゾル−４−イル)プロピルまたは４−(イミダゾル−４−イル)ブチルである。
モルホリノカルボニル−低級アルキルは、例えば、モルホリノカルボニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば１−モルホリノカルボニルエチル、３−モルホリノカルボニルプロピルまたは１−(モルホリノカルボニル−２−メチル)プロピルである。
【００７３】
モルホリノ−低級アルコキシはＮ−酸化されていてよく、例えば、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えば１−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロピルオキシまたは１−(モルホリノ−２−メチル)プロピルオキシである。
モルホリノ−低級アルキルはＮ−酸化されていてよく、例えば、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばモルホリノメチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピルまたは１−もしくは２−(４−モルホリノ)ブチルである。
【００７４】
低級アルカノイルは、例えば、Ｃ１−Ｃ７アルカノイル、とりわけＣ２−Ｃ６アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルまたはピバロイルである。
低級アルカノイルアミノは、例えば、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノまたはピバロイルアミノである。
【００７５】
低級アルカノイルアミノは、例えば、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノまたはピバロイルアミノである。
低級アルカノイルアミノ−低級アルキルは、例えば、Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば２−アセトキシアミノエチルである。
【００７６】
低級アルカノイルアミノ−低級アルキルは、例えば、Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば２−アセトキシアミノエチルである。
低級アルカノイル−低級アルコキシ(オキソ−低級アルコキシ)は、低級アルカノイル基をα−位より高い位置に有し、そして例えば、Ｃ１−Ｃ７アルカノイル−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えば４−アセチルブトキシである。
【００７７】
低級アルカノイルオキシ−低級アルキルは、低級アルカノイルオキシ基をα−位より高い位置に有し、そして例えば、Ｃ１−Ｃ７アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば４−アセトキシ−ブチルである。
低級アルカンスルホニル−(ヒドロキシ)−低級アルコキシは、例えば、Ｃ１−Ｃ７アルカンスルホニル−Ｃ１−Ｃ４(ヒドロキシ)アルコキシ、例えば３−メタンスルホニル−２−ヒドロキシ−プロピルオキシである。
【００７８】
低級アルカンスルホニル−低級アルコキシは、例えば、Ｃ１−Ｃ７アルカンスルホニル−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えばメタンスルホニルメトキシまたは３−メタンスルホニル−２−ヒドロキシ−プロピルオキシである。
低級アルカンスルホニルアミノ−低級アルコキシは、例えば、Ｃ１−Ｃ７アルカンスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えばエタンスルホニルアミノメトキシ、２−エタンスルホニルアミノエトキシ、３−エタンスルホニルアミノプロピルオキシまたは３−(１,１−ジメチルエタンスルホニルアミノ)プロピルオキシである。
【００７９】
低級アルカンスルホニルアミノ−低級アルキルは、例えば、Ｃ１−Ｃ７アルカンスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばエタンスルホニルアミノメチル、２−エタンスルホニルアミノエチル、３−エタンスルホニルアミノプロピルまたは３−(１,１−ジメチルエタンスルホニルアミノ)プロピルである。
【００８０】
低級アルカンスルホニル−低級アルキルは、例えば、Ｃ１−Ｃ７アルカンスルホニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばエタンスルホニルメチル、２−エタンスルホニルエチル、３−エタンスルホニルプロピルまたは３−(１,１−ジメチルエタンスルホニル)プロピルである。
【００８１】
低級アルケニルは、例えば、Ｃ１−Ｃ７アルケニル、例えばビニルまたはアリルである。
低級アルケニルオキシは、例えば、Ｃ１−Ｃ７アルケニルオキシ、例えばアリルオキシである。
【００８２】
低級アルケニルオキシ−低級アルコキシは、例えば、Ｃ１−Ｃ７アルケニルオキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えばアリルオキシメトキシである。
低級アルケニルオキシ−低級アルキルは、例えば、Ｃ１−Ｃ７アルケニルオキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばアリルオキシメチルである。
【００８３】
低級アルコキシは、例えば、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、好ましくはＣ１−Ｃ５アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、２級ブチルオキシ、３級ブチルオキシ、ペンチルオキシまたはヘキシルオキシまたはヘプチルオキシ基である。
【００８４】
低級アルコキシカルボニルは、例えば、Ｃ１−Ｃ７アルコキシカルボニル、好ましくはＣ１−Ｃ５アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、２級ブチルオキシカルボニル、３級ブチルオキシ、ペンチルオキシカルボニルまたはヘキシルオキシカルボニルまたはヘプチルオキシカルボニル基である。
【００８５】
低級アルコキシカルボニル−(ヒドロキシ)−低級アルキルは、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７(ヒドロキシ)アルキル、例えば１−メトキシカルボニル−もしくは１−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシ−エチルである。
【００８６】
低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルコキシは、例えば、Ｃ１−Ｃ７アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７アルコキシ、好ましくはＣ２−Ｃ５アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７アルコキシ、例えばメトキシカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７アルコキシ、エトキシカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７アルコキシ、プロピルオキシカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７アルコキシ、イソブチルオキシカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７アルコキシ、ブチルオキシカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７アルコキシ、イソブチルオキシカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７アルコキシ、２級ブチルオキシカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７アルコキシまたは３級ブチルオキシアミノ−Ｃ２−Ｃ７アルコキシ(ここで、Ｃ２−Ｃ７アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキシまたはヘキシルオキシである)である。
【００８７】
低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルキルは、例えば、Ｃ１−Ｃ７アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７アルキル、好ましくはＣ２−Ｃ５アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７アルキル、例えばメトキシカルボニル−Ｃ２−Ｃ７アルキル、エトキシカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７アルキル、プロピルオキシカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７アルキルイソプロピルオキシカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７アルキル、ブチルオキシカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７アルキル、イソブチルオキシカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７アルキル、２級ブチルオキシカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７アルキルまたは３級ブチルオキシアミノ−Ｃ２−Ｃ７アルキル(ここで、Ｃ２−Ｃ７アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである)である。
【００８８】
低級アルコキシカルボニル−低級アルコキシは、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えばメトキシカルボニル−もしくはエトキシカルボニル−メトキシ、２−メトキシカルボニル−もしくは２−エトキシカルボニル−エトキシ、２−もしくは３−メトキシカルボニル−または２−もしくは３−エトキシカルボニル−プロピルオキシまたは４−メトキシカルボニル−もしくは４−エトキシカルボニル−ブチルオキシ、とりわけメトキシカルボニル−もしくはエトキシカルボニル−メトキシまたは３−メトキシカルボニル−もしくは３−エトキシカルボニル−プロピルオキシである。
【００８９】
低級アルコキシカルボニル−低級アルキルは、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばメトキシカルボニル−もしくはエトキシカルボニル−メトキシ、２−メトキシカルボニル−もしくは２−エトキシカルボニル−エトキシ、３−メトキシカルボニル−もしくは３−エトキシカルボニル−プロピルオキシまたは４−エトキシカルボニルブチルオキシである。
【００９０】
低級アルコキシ−低級アルケニルは、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ２−Ｃ４アルケニル、例えば４−メトキシブト−２−エニルである。
【００９１】
低級アルコキシ−低級アルコキシは、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ２−Ｃ４アルコキシ、例えば２−メトキシ−、２−エトキシ−もしくは２−プロピルオキシ−エトキシ、３−メトキシ−もしくは３−エトキシ−プロピルオキシまたは４−メトキシブチルオキシ、とりわけ３−メトキシプロピルオキシまたは４−メトキシブチルオキシである。
【００９２】
低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキルは、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば２−メトキシ−、２−エトキシ−もしくは２−プロピルオキシ−エトキシメチル、２−(２−メトキシ−、２−エトキシ−もしくは２−プロピルオキシ−エトキシ)エチル、３−(３−メトキシ−もしくは３−エトキシ−プロピルオキシ)プロピルまたは４−(２−メトキシブチルオキシ)ブチル、とりわけ２−(３−メトキシプロピルオキシ)エチルまたは２−(４−メトキシブチルオキシ)エチルである。
【００９３】
低級アルコキシ−低級アルキルは、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばエトキシメチル、プロピルオキシメチル、ブチルオキシメチル、２−メトキシ−、２−エトキシ−もしくは２−プロピルオキシ−エチル、３−メトキシ−もしくは３−エトキシ−プロピルまたは４−メトキシブチル、とりわけ３−メトキシプロピルまたは４−メトキシブチルである。
【００９４】
低級アルコキシピペリジノ−低級アルキルは、例えば、ピペリジノ−、ヒドロキシピペリジノ−もしくは低級アルコキシピペリジノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばピペリジノメチル、４−ヒドロキシピペリジノメチルまたは４−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−、例えば４−メトキシ−ピペリジノメチルである。
【００９５】
低級アルコキシピペリジノ−低級アルキルは、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルコキシピペリジノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば４−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−ピペリジノメチル、とりわけ４−メトキシピペリジノメチルである。
【００９６】
低級アルキルは、直鎖または分枝鎖および／または架橋されていてよく、例えば、対応するＣ１−Ｃ７アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、２級ブチルまたは３級ブチル、またはペンチル、ヘキシルまたはヘプチル基である。低級アルキルＲ２またはＲ３は、とりわけＣ２−Ｃ７アルキルであり、低級アルキルＲ５またはＲ７は、とりわけ分枝鎖Ｃ３−Ｃ７アルキルであり、そして低級アルキルＲ８またはＲ３は、例えば、直鎖、分枝鎖または架橋Ｃ３−Ｃ７アルキルである。
【００９７】
低級アルキルアミノは、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、２級ブチルアミノまたは３級ブチルアミノである。
【００９８】
低級アルキルアミノ−低級アルコキシは、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えばプロピルアミノメトキシ、２−メチルアミノ−、２−エチルアミノ−、２−プロピルアミノ−もしくは２−ブチルアミノ−エトキシ、３−エチルアミノ−もしくは３−プロピルアミノ−プロピルオキシまたは４−メチルアミノブトキシである。
【００９９】
低級アルキルアミノ−低級アルキルは、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばプロピルアミノメチル、２−メチルアミノ−、２−エチルアミノ−、２−プロピルアミノ−もしくは２−ブチルアミノ−エチル、３−エチルアミノ−もしくは３−プロピルアミノ−プロピルまたは４−メチルアミノブチルである。
【０１００】
低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシは、例えば、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７アルキルカルバモイル−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えばメチル−もしくはジメチル−カルバモイル−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えばメチルカルバモイルメトキシ、２−メチルカルバモイルエトキシまたは３−メチルカルバモイルプロピルオキシである。
【０１０１】
低級アルキレンジオキシは、例えば、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシであるが、また１,３−もしくは１,２−プロピレンジオキシでもあり得る。
【０１０２】
低級アルキルスルファモイル−低級アルキルは、例えば、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７アルキルスルファモイル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばＮ−メチル−、Ｎ−エチル−、Ｎ−プロピル−もしくはＮ−ブチル−スルファモイル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばＮ−メチル−、Ｎ−エチル−、Ｎ−プロピル−もしくはＮ−ブチル−スルファモイルメチル、２−(Ｎ−メチルスルファモイル)エチル、２−(Ｎ−ブチルスルファモイル)エチル、３−(Ｎ−メチルスルファモイル)プロピル、３−(Ｎ−ブチルスルファモイル)プロピルまたは４−(Ｎ−メチルスルファモイル)ブチル、４−(Ｎ−ブチルスルファモイル)ブチルまたは４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル)ブチル、とりわけＮ−メチル−、Ｎ−ブチル−もしくはＮ,Ｎ−ジメチル−スルファモイルメチルである。
【０１０３】
低級アルキルチオ−(ヒドロキシ)−低級アルコキシは、例えば、Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ−Ｃ１−Ｃ４(ヒドロキシ)アルコキシ、例えば２−ヒドロキシ−３−メチルチオプロピルオキシである。
オキサゾリル−低級アルキルは、例えば、オキサゾリル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば２−(１,２,４−オキサジアゾル−５−イル)エチル、３−(１,２,４−オキサジアゾル−５−イル)プロピルまたは４−(１,２,４−オキサジアゾル−５−イル)ブチルである。
【０１０４】
低級アルキルチオ−低級アルコキシは、例えば、Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えばメチルチオ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えば、メチルチオメトキシ、２−メチルチオエトキシまたは３−メチルチオプロピルオキシである。
【０１０５】
低級アルキルチオ−低級アルキルは、例えば、Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばメチルチオ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば、メチルチオメチル、２−メチルチオエチルまたは３−メチルチオプロピルである。
Ｎ'−低級アルカノイルピペラジノ−低級アルコキシは、例えば、Ｎ'−低級アルカノイルピペラジノ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えば４−アセチルピペラジノメトキシである。
【０１０６】
Ｎ'−低級アルカノイルピペラジノ−低級アルキルは、例えば、Ｎ'−Ｃ２−Ｃ７−低級アルカノイルピペラジノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば４−アセチルピペラジノメチルである。
Ｎ'−低級アルキルピペラジノ−低級アルキルは、例えば、Ｎ'−Ｃ１−Ｃ４アルキルピペラジノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば４−メチルピペラジノメチルである。
【０１０７】
オキソ−低級アルコキシは、例えば、オキソ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えば３,３−ジメチル−２−オキソ−ブチルオキシである。
ピペラジノ−低級アルキルは、例えば、ピペラジノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばピペラジノメチル、２−ピペラジノエチルまたは３−ピペラジノプロピルである。
【０１０８】
ピペリジノ−低級アルコキシは、例えば、ピペリジノ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えばピペリジノメトキシ、２−ピペリジノエトキシまたは３−ピペリジノプロピルオキシである。
ピペリジノ−低級アルキルは、例えば、ピペリジノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばピペリジノメチル、２−ピペリジノエチルまたは３−ピペリジノプロピルである。
【０１０９】
ポリハロ−低級アルカンスルホニルアミノ−低級アルコキシは、例えば、トリフルオロ−Ｃ１−Ｃ７アルカンスルホニル−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えばトリフルオロメタンスルホニルアミノブチルオキシである。
ポリハロ−低級アルカンスルホニルアミノ−低級アルキルは、例えば、トリフルオロ−Ｃ１−Ｃ７アルカンスルホニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばトリフルオロメタンスルホニルアミノブチルである。
【０１１０】
ピリミジニル−低級アルコキシは、例えば、ピリミジニル−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えばピリミジニルメトキシ、２−ピリミジニルエトキシまたは３−ピリミジニルプロピルオキシである。
ピリミジニル−低級アルキルは、例えば、ピリミジニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばピリミジニルメチル、２−ピリミジニルエチルまたは３−ピリミジニルプロピルである。
【０１１１】
ピロリジノ−低級アルコキシは、例えば、ピロリジノ−Ｃ２−Ｃ４アルコキシ、例えば２−ピロリジノエトキシまたは３−ピロリジノプロピルオキシである。
ピロリジノ−低級アルキルは、例えば、ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばピロリジノメチル、２−ピロリジノエチルまたは３−ピロリジノプロピルである。
【０１１２】
Ｓ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−低級アルキルは、例えば、Ｓ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノメチルまたは２−(Ｓ,Ｓ−ジオキソ)チオモルホリノエチルである。
Ｓ−オキソチオモルホリノ−低級アルキルは、例えば、Ｓ−オキソチオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばＳ−オキソチオモルホリノメチルまたは２−(Ｓ−オキソ)チオモルホリノエチルである。
【０１１３】
スルファモイル−低級アルキルは、例えば、スルファモイル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばスルファモイル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばスルファモイルメチル、２−スルファモイルエチル、３−スルファモイルプロピルまたは４−スルファモイルブチルである。
テトラゾリル−低級アルキルは、例えば、テトラゾリル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばテトラゾール−５−イルメチル、２−(テトラゾール−５−イル)エチル、３−(テトラゾール−５−イル)プロピルまたは４−(テトラゾール−４−イル)ブチルである。
【０１１４】
チアゾリニル−低級アルコキシは、例えば、チアゾリニル−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えばチアゾリニルメトキシ、２−チアゾリニルメトキシまたは３−チアゾリニルプロピルオキシである。
チアゾリニル−低級アルキルは、例えば、チアゾリニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばチアゾリニルメチル、２−チアゾリニルエチルまたは３−チアゾリニルプロピルである。
【０１１５】
チアゾリル−低級アルコキシは、例えば、チアゾリル−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えばチアゾリルメトキシ、２−チアゾリルエトキシまたは３−チアゾリルプロピルオキシである。
チアゾリル−低級アルキルは、例えば、チアゾリル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばチアゾリルメチル、２−チアゾリルエチルまたは３−チアゾリルプロピルである。
【０１１６】
チオモルホリノ−低級アルキルまたはＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−低級アルキルは、例えば、チオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば−メチルまたは−エチル、またはＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば−メチルまたは−エチルである。
【０１１７】
不斉炭素原子が存在するか否かに依存して、本発明の化合物は、異性体の混合物、とりわけラセミ体として、または純粋異性体、とりわけ光学アンチポードの形で存在できる。
【０１１８】
塩形成基を有する化合物の塩は、とりわけ酸付加塩、塩基との塩、または、数個の塩形成基が存在するとき、また塩の混合物または分子内塩であり得る。
【０１１９】
塩は、とりわけ式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容されるまたは非毒性塩である。
【０１２０】
このような塩は、例えば、酸性基、例えば、カルボキシ基またはスルホ基を有する式(Ｉ)の化合物により形成され、例えば、適当な塩基との塩、例えば元素周期律表Ｉａ、Ｉｂ、IIａおよびIIｂ属由来の非毒性金属塩、例えば、アルカリ金属塩、とりわけリチウム、ナトリウムまたはカリウム塩；またはアルカリ土類金属塩、例えば、マグネシウムまたはカルシウム塩；また亜鉛塩またはアンモニウム塩、ならびに有機アミン、例えば非置換またはヒドロキシ−置換モノ−、ジ−もしくはトリ−アルキルアミン、とりわけモノ−、ジ−もしくはトリ−低級アルキルアミンと形成される；または４級アンモニウム塩基、例えば、メチル−、エチル−、ジエチル−もしくはトリエチル−アミンと形成される；モノ−、ビス−(his-)もしくはトリス−(２−ヒドロキシ−低級アルキル)−アミン、例えばエタノール−、ジエタノール−もしくはトリエタノール−アミンと形成される；トリス−(ヒドロキシメチル)−メチルアミンまたは２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン；Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−(ヒドロキシ−低級アルキル)−アミン、例えばＮ,Ｎ−ジメチル−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−アミンまたはＮ−メチル−Ｄ−グルカミン；または４級アンモニウムヒドロキシド、例えばテトラブチルアンモニウムヒドロキシドと形成される塩でもある。塩基性基、例えば、アミノ基を有する式(Ｉ)の化合物は、酸付加塩を、例えば、適当な無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸；または１個または両方のプロトンの置換を伴う硫酸；１個またはそれ以上のプロトンの置換を伴うリン酸、例えば、オルトリン酸またはメタリン酸；または１個またはそれ以上のプロトンの置換を伴うピロリン酸と；または有機カルボン酸、スルホン酸、スルホ(sulfo)酸またはホスホン酸；またはＮ−置換スルファミン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エンボン酸(embonic acid)、ニコチン酸またはイソニコチン酸と、ならびにアミノ酸、例えば前記のα−アミノ酸と；およびメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、２−もしくは３−ホスホグリセリン酸、グルコース−６−リン酸またはＮ−シクロヘキシルスルファミン酸(シクラメートを形成)と；または他の酸性有機化合物、例えばアスコルビン酸と形成できる。酸性および塩基性基を有する式(Ｉ)の化合物は、分子内塩を形成できる。
【０１２１】
単離および精製目的で、薬学的に許容されない塩を使用することも可能である。
【０１２２】
本発明の化合物は酵素阻害特性を有する。特に、それらは天然酵素レニンの活性を阻害する。レニンは腎臓から血液に流れ、そこでその作用はアンギオテンシンを開裂し、デカペプチドアンギオテンシンＩを放出して、それが次いで肺、腎臓および他の臓器中で開裂して、オクタペプチドアンギオテンシンIIを形成する。該オクタペプチドは、動脈の血管収縮により直接的に、および、副腎からのナトリウムイオン調整ホルモンアルドステロンの放出により(その上昇がアンギオテンシンIIの作用と関与し得る細胞外液量の増加を伴う)間接的に、両方により血圧を上昇させる。レニンの酵素活性の阻害剤は、アンギオテンシンＩの形成の減少に至り、そして最終的にはより少ない量のアンギオテンシンIIが形成される。この活性ペプチドホルモンの減少した量は、レニン阻害剤の血圧低下作用の直接の原因である。
【０１２３】
故に、本発明の化合物は、高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠症候群、鬱血性心不全、心肥大、心線維症、梗塞後心筋症、不安定冠症候群、拡張期機能不全、慢性腎臓疾患、肝線維症、腎症、脈管障害およびニューロパシーのような糖尿病由来の合併症、冠血管の疾患、血管形成術後の再狭窄、上昇した眼内圧、緑内障、異常血管増殖、高アルドステロン症、認知障害、アルツハイマー、認知症、不安状態および認知の障害の処置に使用し得る。
【０１２４】
下記の化合物の群は排他的と見なしてはならない；むしろ、例えば、むしろ、例えば、一般的定義をより具体的な定義に置き換えるために、これらの化合物の群の一部を内部可能でき、または上記の定義と交換でき、または、適当であれば除去できる。
【０１２５】
好ましいのは、
Ｒ９が低級アルキル、所望により置換されていてよいシクロアルキル(アルキル、ＯＨ、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、ハロゲン)、所望により置換されていてよいシクロアルキル−アルキル(シクロアルキル上ＯＨ、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、ハロゲン)、シクロアルキルカルボキサミド、Ｎ−モノもしくはＮ,Ｎ−ジアルキル置換されているシクロアルキルカルボキサミド、所望により置換されていてよいアリール−アルキル、遊離または脂肪族でエステル化またはエーテル化ヒドロキシ−低級アルキル；非置換であるか、またはＮ−低級アルカノイル化されているか、またはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル化されているか、または低級アルキレン、ヒドロキシ−、低級アルコキシ−もしくは低級アルカノイルオキシ−低級アルキレン、非置換またはＮ'−低級アルカノイル化またはＮ'−低級アルキル化アザ−低級アルキレン、オキサ−低級アルキレンまたは所望によりＳ−酸化されていてよいチア−低級アルキレン、遊離またはエステル化もしくはアミド化されているカルボキシ−低級アルキル、遊離またはエステル化もしくはアミド化されているジカルボキシ−低級アルキル、遊離またはエステル化もしくはアミド化されているカルボキシ−(ヒドロキシ)−低級アルキル、遊離またはエステル化もしくはアミド化されているカルボキシシクロアルキル−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル−低級アルキル、非置換またはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル化されているチオカルバモイル−低級アルキル、非置換またはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル化されているスルファモイル−低級アルキル、または炭素原子を介して結合し、かつ所望により水素化および／またはオキソ−置換されていてよいヘテロアリールラジカル、または炭素原子を介して結合し、かつ所望により水素化および／またはオキソ−置換されていてよいヘテロアリールラジカルで置換されている低級アルキルでＮ,Ｎ−ジ−置換されているアミノ−低級アルキルである、
式(Ｉ)の化合物(Ａグループと呼ぶ)、または薬学的に許容されるその塩である。
【０１２６】
好ましいのは、
Ｒ１およびＲ４が水素であり；
Ｒ２が低級アルコキシ−低級アルコキシであり；
Ｒ３がハロゲンまたはモノ、ジまたはトリ−ハロ置換されているアルキルである、
Ａグループの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【０１２７】
さらに好ましいのは、
ハロゲン／ハロがフッ素または塩素である、
Ａグループの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【０１２８】
より好ましいのは、
Ｒ３がフッ素またはトリフルオロメチルである、
Ａグループの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【０１２９】
最も好ましいのは、
Ｒ２がメタ位にあり、そしてＲ３がパラ位にある、
Ａグループの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【０１３０】
最も好ましいのはまた、
Ｒ３がオルト位にある、
Ａグループの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【０１３１】
最も好ましいのはまた、
Ｒ３がメタ位にある、
Ａグループの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【０１３２】
好ましいのはまた、
Ｒ２がメタ位にあり、かつ所望によりハロゲン(複数もある)で置換されていてよい低級アルコキシ−低級アルコキシである、
Ａグループの化合物(Ｂグループと呼ぶ)、または薬学的に許容されるその塩である。
【０１３３】
さらに好ましいのは、
ハロゲン(複数もある)がフッ素または塩素である、
Ｂグループの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【０１３４】
より好ましいのは、
ハロゲン(複数もある)がフッ素である、
Ｂグループの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【０１３５】
好ましいのはまた、
Ｒ３がハロゲン(複数もある)で置換されている低級アルコキシである、
Ｂグループの化合物(Ｃグループと呼ぶ)、または薬学的に許容されるその塩である。
【０１３６】
好ましいのは、
ハロゲン(複数もある)がフッ素または塩素である、
Ｃグループの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【０１３７】
さらに好ましいのは、
ハロゲン(複数もある)がフッ素である、
Ｃグループの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【０１３８】
好ましいのはまた、
Ｒ３がパラ位にある、
Ｂグループの化合物(Ｄグループと呼ぶ)、または薬学的に許容されるその塩である。
【０１３９】
さらに好ましいのは、
Ｒ３がメトキシである、
Ｄグループの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【０１４０】
さらに好ましいのはまた、
Ｒ３がトリフルオロ−メトキシである、
Ｄグループの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【０１４１】
好ましいのはまた、
Ｒ３がパラ位に位置し、かつハロゲンである、
式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１４２】
好ましいのはまた式(Ｉａ)
【化２】
2007512283.tif 000004
〔式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、所望によりハロゲン化されていてよいアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、所望によりハロゲン化されていてよいアルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシまたは遊離またはエステル化もしくはアミド化されているカルボキシ−低級アルコキシまたは低級アルキルであり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、所望によりハロゲン化されていてよい低級アルキル、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、所望によりハロゲン化されていてよい低級アルコキシ−低級アルキル、所望により置換されていてよい低級アルコキシ−低級アルコキシ、シクロアルコキシ−低級アルキル；所望により低級アルカノイル化、ハロゲン化またはスルホニル化されていてよいヒドロキシ−低級アルコキシ；非置換であるか、または低級アルキル、低級アルカノイルおよび／または低級アルコキシカルボニルで置換されているアミノ−低級アルキル；所望により水素化されていてよいヘテロアリール−低級アルキル；低級アルキル、低級アルカノイルおよび／または低級アルコキシカルボニルで置換されているアミノ−低級アルコキシ；オキソ−低級アルコキシ、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルケニルオキシ、シクロアルコキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルケニル、低級アルケニルオキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルケニルオキシ、低級アルケニルオキシ−低級アルキル、低級アルカノイル−低級アルコキシ、所望によりＳ−酸化されていてよい低級アルキルチオ−低級アルコキシ、低級アルキルチオ−(ヒドロキシ)−低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、アリール−低級アルキル、アリール−低級アルコキシ、所望により水素化されていてよいヘテロアリール−低級アルコキシ、所望により水素化されていてよいヘテロアリール−低級アルキル、シアノ−低級アルコキシ、シアノ−低級アルキル、遊離またはエステル化もしくはアミド化されているカルボキシ−低級アルコキシまたは遊離またはエステル化もしくはアミド化されているカルボキシ−低級アルキルであり；
【０１４３】
Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、ハロゲン、所望によりハロゲン化されていてよい低級アルキル、ヒドロキシ、所望によりハロゲン化されていてよい低級アルコキシまたはシクロアルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、所望によりＳ−酸化されていてよい低級アルキルチオ−低級アルキル、所望により水素化されていてよいヘテロアリールチオ−低級アルキル、所望により水素化されていてよいヘテロアリール−低級アルキル；非置換であるか、またはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル化されているか、Ｎ−低級アルカノイル化またはＮ−低級アルカンスルホニル化されているか、または低級アルキレン、非置換またはＮ'−低級アルキル化もしくはＮ'−低級アルカノイル化されているアザ−低級アルキレン、オキサ−低級アルキレンまたは所望によりＳ−酸化されていてよいチア−低級アルキレンでＮ,Ｎ−ジ置換されているアミノ−低級アルキル；シアノ−低級アルキル、遊離またはエステル化もしくはアミド化されているカルボキシ−低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、シクロアルコキシ−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、所望によりハロゲン化されていてよい低級アルコキシ、所望によりＳ−酸化されていてよい低級アルキルチオ−低級アルコキシ、所望により水素化されていてよいヘテロアリール−低級アルコキシ、所望により水素化されていてよいヘテロアリールチオ−低級アルコキシ；非置換であるか、またはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル化されているか、Ｎ−低級アルカノイル化またはＮ−低級アルカンスルホニル化されているか、または低級アルキレン、非置換またはＮ'−低級アルキル化もしくはＮ'−低級アルカノイル化アザ−低級アルキレン、オキサ低級アルキレンまたは所望によりＳ−酸化されていてよいチア−低級アルキレンで置換されている、アミノ−低級アルコキシ；シアノ−低級アルコキシまたは遊離またはエステル化もしくはアミド化されているカルボキシ−低級アルコキシであるか；または
【０１４４】
Ｒ４はＲ３と一体となって、低級アルケンオキシ、アルキレンジオキシまたは縮合しているアリール、所望により水素化されていてよいヘテロアリールまたはシクロアルキル環であり；
Ｘはメチレン、ヒドロキシメチレン、酸素、所望により低級アルキル置換されていてよい窒素または所望により酸化されていてよい硫黄であり；
Ｒ５は低級アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ６は水素、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはハロゲンであり；
Ｒ７は非置換またはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル化またはＮ−低級アルカノイル化されているアミノであり；
Ｒ８は低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキルまたはアリール−低級アルキルであり；
【０１４５】
Ｒ９は所望により置換されていてよい低級アルキル、所望により置換されていてよいシクロアルキル、所望により置換されていてよいシクロアルキル−アルキル、シクロアルキルカルボキサミド、Ｎ−モノもしくはＮ,Ｎ−ジアルキル置換されているシクロアルキルカルボキサミド、所望により置換されていてよいアリール−アルキル、所望により置換されていてよいアリールオキシ−アリール、所望により置換されていてよいヘテロアリールオキシ−アルキル、遊離または脂肪族でエステル化またはエーテル化ヒドロキシ−低級アルキル；非置換であるか、またはＮ−低級アルカノイル化またはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル化されているか、または低級アルキレン、ヒドロキシ−、低級アルコキシ−もしくは低級アルカノイルオキシ−低級アルキレン、非置換またはＮ'−低級アルカノイル化またはＮ'−低級アルキル化されているアザ−低級アルキレン、オキサ−低級アルキレンまたは所望によりＳ−酸化されていてよいチア−低級アルキレン、遊離またはエステル化もしくはアミド化されているカルボキシ−低級アルキル、遊離またはエステル化もしくはアミド化されているジカルボキシ−低級アルキル、遊離またはエステル化もしくはアミド化されているカルボキシ−(ヒドロキシ)−低級アルキル、遊離またはエステル化もしくはアミド化されているカルボキシシクロアルキル−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル−低級アルキル、非置換またはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル化されているチオカルバモイル−低級アルキル、非置換またはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル化されているスルファモイル−低級アルキル、または炭素原子を介して結合し、かつ所望により水素化および／またはオキソ−置換されていてよいヘテロアリールラジカル、または炭素原子を介して結合し、かつ所望により水素化および／またはオキソ−置換されていてよいヘテロアリールラジカルで置換されている低級アルキルでＮ,Ｎ−ジ−置換されているアミノ−低級アルキルである。〕
を有し、式(Ｉ)のδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド化合物(Ｅグループと呼ぶ)、または薬学的に許容されるその塩である。
【０１４６】
好ましいのは、
Ｒ９がアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ−アルコキシまたはハロゲンで置換されているシクロアルキル；所望によりシクロアルキル上をアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ−アルコキシまたはハロゲンで、またはアルキル上をハロゲンで、またはアルコキシ上をハロゲンで置換されていてよいシクロアルキル−アルキル；シクロアルキルカルボキサミド；Ｎ−モノもしくはＮ,Ｎ−ジアルキル置換されているシクロアルキルカルボキサミド；または所望により置換されていてよいアリール−アルキルである、
Ｅグループの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【０１４７】
好ましいのはまた、
Ｒ９が水素；ハロゲン化アルキル；所望により置換されていてよいアリール−アルキル、所望により置換されていてよいアリールオキシ−アルキル、シクロアルキ(これは、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ−アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリール−アルコキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルホニル、所望により置換されていてよいアミノ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリルまたは、所望によりアミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイルもしくはヘテロシクリル置換されていてよいアルキルから成る群から選択される１個から３個の置換基で置換されている)；または所望により置換されていてよいシクロアルキル−アルキルである、
Ｅグループの化合物(Ｆグループと呼ぶ)、または薬学的に許容されるその塩である。
【０１４８】
好ましいのは、
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２がＣ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３がＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ４が水素であり；
Ｘがメチレンであり；
Ｒ５が低級アルキルであり；
Ｒ６が水素であり；
Ｒ７が非置換アミノであり；
Ｒ８が分枝鎖Ｃ３−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ９が所望により置換されていてよいシクロアルキル−アルキルである、
Ｆグループの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【０１４９】
さらに好ましいのは、
Ｒ２が３−メトキシプロピルオキシであり；
Ｒ３がメトキシであり；
Ｒ５がイソプロピルであり；
Ｒ８がイソプロピルである、
Ｆグループの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【０１５０】
好ましいのはまた、
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２がＣ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３がＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ４が水素であり；
Ｘがメチレンであり；
Ｒ５が低級アルキルであり；
Ｒ６が水素であり；
Ｒ７が非置換アミノであり；
Ｒ８が分枝鎖Ｃ３−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ９が所望により置換されていてよいアリール−アルキルである、
Ｆグループの化合物(Ｇグループと呼ぶ)、または薬学的に許容されるその塩である。
【０１５１】
好ましいのは、
Ｒ２が３−メトキシプロピルオキシであり；
Ｒ３がメトキシであり；
Ｒ５がイソプロピルであり；
Ｒ８がイソプロピルである、
Ｇグループの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【０１５２】
好ましいのはまた、アリール−アルキルがフェニルで置換されているアルキルである、
Ｇグループの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【０１５３】
さらに好ましいのは、アリール−アルキルがフェニルで置換されているメチルである、Ｇグループの化合物である。
【０１５４】
より好ましいのは、
Ｒ２が３−メトキシプロピルオキシであり；
Ｒ３がメトキシであり；
Ｒ５がイソプロピルであり；
Ｒ８がイソプロピルである、
Ｇグループの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【０１５５】
遊離形のの新規化合物およびその塩の形の密接な関係から、上記および下記で、遊離化合物およびそれらの塩はまた、適当であり予測される限り、各々対応する塩および遊離化合物も含むことは理解すべきである。
【０１５６】
本発明の化合物は、一般に、その全体をここに完全に開示されているように、引用により本明細書に包含する米国特許５,５５９,１１１に記載の方法で製造できる。
【０１５７】
本発明は、さらに治療的有効量の本発明の薬理学的活性化合物を単独で、または１個またはそれ以上の薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物を提供する。
【０１５８】
本発明の医薬組成物は、レニン活性を阻害するために、そしてレニン活性と関連する状態の処置のために、ヒトを含む哺乳動物に経腸、例えば経口または直腸、経皮および非経腸投与するのに適したものである。このような状態は、高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠症候群、鬱血性心不全、心肥大、心線維症、梗塞後心筋症、不安定冠症候群、拡張期機能不全、慢性腎臓疾患、肝線維症、腎症、脈管障害およびニューロパシーのような糖尿病由来の合併症、冠血管の疾患、血管形成術後の再狭窄、上昇した眼内圧、緑内障、異常血管増殖、高アルドステロン症、認知障害、アルツハイマー、認知症、不安状態および認知の障害を含む。
【０１５９】
故に、本発明の薬理学的活性化合物は、有効量のそれを、経腸または非経腸投与に適した賦形剤または担体と共にまたは混合して含む、医薬組成物の製造に用い得る。好ましいのは、活性成分を下記と共に含む錠剤およびゼラチンカプセルである：
ａ)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ)滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまた
ｃ)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／または
ｅ)吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤。
【０１６０】
注射可能組成物は、好ましくは水性等張溶液または懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造する。
【０１６１】
該組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝液を含み得る。加えて、それらはまた治療的に価値のある物質も含み得る。該組成物は慣用の混合、造粒またはコーティング法で各々製造し、約０.１−７５％、好ましくは約１−５０％の活性成分を含む。
【０１６２】
経皮投与のための適当な製剤は、治療的有効量の本発明の化合物と担体を含む。有利な担体は、宿主の皮膚を通る通過を助けるための吸収可能な薬理学的に許容される溶媒である。特徴的に、経皮デバイスは、裏打ち部材、本化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、所望により本化合物を宿主の皮膚へ制御されかつ予定された速度で長時間にわたり送達するための速度制御バリア、および、該デバイスの皮膚への固定のための手段を含む、バンデージの形である。
【０１６３】
従って、本発明は、レニン活性が介在する状態、好ましくは、高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠症候群、鬱血性心不全、心肥大、心線維症、梗塞後心筋症、不安定冠症候群、拡張期機能不全、慢性腎臓疾患、肝線維症、腎症、脈管障害およびニューロパシーのような糖尿病由来の合併症、冠血管の疾患、血管形成術後の再狭窄、上昇した眼内圧、緑内障、異常血管増殖、高アルドステロン症、認知障害、アルツハイマー、認知症、不安状態および認知の障害の処置のための上記の医薬組成物を提供する。
【０１６４】
該医薬組成物は、上記で定義の治療的有効量の本発明の化合物を、単独で、または例えば、各々当分野で報告されている有効な治療的用量である他の治療剤とと組み合わせて含み得る。このような治療剤は：
ａ)抗糖尿病剤、例えばインシュリン、インシュリン誘導体および模倣物；インシュリン分泌促進剤、例えばスルホニルウレア、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリール；インシュリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド、例えばメグリチニド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニド；ペルオキソーム増殖因子活性化受容体(ＰＰＡＲ)リガンド；タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤、例えばＰＴＰ−１１２；ＧＳＫ３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３)阻害剤、例えばＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５；ＲＸＲリガンド、例えばＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４；ナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤、例えばＴ−１０９５；グリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤、例えばＢＡＹ  Ｒ３４０１；ビグアナイド、例えばメトホルミン；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、ＧＬＰ−１類似体、例えばエキセンジン−４およびＧＬＰ−１模倣物；およびＤＰＰIV(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤、例えばＬＡＦ２３７；
ｂ)抗高脂血症剤、例えば３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリルコエンザイムＡ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、デルバスタチン、アトロバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)およびＬＸＲ(肝臓Ｘ受容体)リガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸およびアスピリン；
ｃ)抗肥満剤、例えばオルリスタット；そして
ｄ)抗高血圧剤、例えば、ループ利尿剤、例えばエタクリン酸、フロセミドおよびトルセミド；アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル；Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプの阻害剤、例えばジゴキシン；中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤；ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、例えばオマパトリラート、サムパトリラートおよびファシドトリル；アンギオテンシンIIアンタゴニスト、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタン；β−アドレナリン受容体ブロッカー、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール；強心剤、例えばジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノン；カルシウムチャネルブロッカー、例えばアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミル；アルドステロン受容体アンタゴニスト；およびアルドステロンシンターゼ阻害剤を含む。
【０１６５】
他の具体的抗糖尿病化合物は、Patel Mona in Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623-633、図１から７に記載され、引用により本明細書に包含する。本発明の化合物は、他の活性成分と同時に、前にまたは後に、別々に、同じまたは異なる投与経路で、または、同じ医薬製剤で一緒に投与し得る。
【０１６６】
コード番号、一般名または商品名により同定される治療剤の構造は、標準概論“The Merck Index”の現版からまたはデータベース、例えば、Patents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。それらの対応する内容は、引用して本明細書に包含する。
【０１６７】
従って、本発明は、治療的有効量の本発明の化合物を、好ましくは抗糖尿病剤、抗高脂血症剤、抗肥満剤または抗高血圧剤、最も好ましくは上記の糖尿病剤、抗高血圧剤または抗高脂血症剤から選択される、治療的有効量の他の治療剤と組み合わせて含む、医薬組成物を提供する。
【０１６８】
本発明は、さらに医薬として使用するための、上記の医薬組成物に関する。
【０１６９】
本発明は、さらにレニン活性が介在する状態、好ましくは、高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠状動脈症候群、鬱血性心不全、心肥大、心線維症、梗塞後心筋症、不安定冠状動脈症候群、拡張期機能不全、慢性腎臓病、肝線維症、腎症、脈管障害およびニューロパシーのような糖尿病に起因する合併症、冠血管の疾患、血管形成術後再狭窄、上昇した眼内圧、緑内障、異常な血管増殖、高アルドステロン症、認知障害、アルツハイマー、認知症、不安状態および認知の障害の処置用医薬の製造のための、上記の医薬組成物または組み合わせの使用に関する。
【０１７０】
故に、本発明は、医薬として使用するための式(Ｉ)の化合物、レニン活性が介在する状態の予防および／または処置用医薬組成物の製造のための式(Ｉ)の化合物の使用、および式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、レニン活性が介在する状態に使用するための医薬組成物にも関する。
【０１７１】
本発明は、さらに治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む、レニン活性が介在する状態の予防および／または処置法を提供する。
【０１７２】
約５０−７０kgの哺乳動物用の単位投与量は、約１mgから１０００mg、有利には約５−６００mgの活性成分を含み得る。活性化合物の治療的有効量は、温血動物(哺乳動物)種、体重、年齢および個々の状態、投与の形態、および関与する化合物に依存する。
【０１７３】
前記によって、本発明はまた、好ましくは抗糖尿病剤、抗高脂血症剤、抗肥満剤または抗高血圧剤から選択される少なくとも１個の他の治療剤を含む、少なくとも１個の医薬組成物と同時または連続して使用すべき、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、例えば、本明細書で定義のいずれかの方法で使用するための、治療的組み合わせ、例えば、キット、複数パーツのキットも提供する。該キットはその投与のための指示書を含み得る。
【０１７４】
同様に、本発明は：(ｉ)本発明の医薬組成物；および(ii)抗糖尿病剤、抗高脂血症剤、抗肥満剤、抗高血圧剤、またはその薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む医薬組成物を、(ｉ)から(ii)の成分の２個の別々の単位形で含む、複数パーツのキットを提供する。
【０１７５】
同様に、本発明は、治療的有効量の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および第二医薬物質(該第二医薬物質は、例えば、上記の通り抗糖尿病剤、抗高脂血症剤、抗肥満剤または抗高血圧剤である)の、例えば、同時のまたは連続した共投与を含む、上記の方法を提供する。
【０１７６】
好ましくは、本発明の化合物は、それを必要とする哺乳動物に投与する。
好ましくは、本発明の化合物は、レニン活性の調節に応答する疾患の処置に使用する。
【０１７７】
好ましくは、レニン活性と関連する状態は、高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠状動脈症候群、鬱血性心不全、心肥大、心線維症、梗塞後心筋症、不安定冠状動脈症候群、拡張期機能不全、慢性腎臓病、肝線維症、腎症、脈管障害およびニューロパシーのような糖尿病に起因する合併症、冠血管の疾患、血管形成術後再狭窄、上昇した眼内圧、緑内障、異常な血管増殖、高アルドステロン症、認知障害、アルツハイマー、認知症、不安状態および認知の障害から選択される。
【０１７８】
最後に、本発明は、式(Ｉ)の化合物を治療的有効量の抗糖尿病剤、抗高脂血症剤、抗肥満剤または抗高血圧剤と組み合わせて投与することを含む、方法または使用を提供する。
【０１７９】
最終的に、本発明は、本明細書に記載の通りの医薬組成物の形の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、方法または使用を提供する。
【０１８０】
本明細書および特許請求の範囲を通して、使用されている“処置”なる用語は、関連分野の当業者に既知の通りの処置の全ての異なる形または形態を含み、かつ特に、予防的、治癒的、発症および／または進行の遅延的および軽減的処置を含む。
【０１８１】
上記の特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、サルまたは単離臓器、組織およびそれらの調製物を使用した、インビトロおよびインビボ試験で証明できる。該化合物は、インビトロで溶液の形、例えば、好ましくは水性溶液で、およびインビボで経腸的、非経腸的のいずれか、有利には静脈内に、例えば、懸濁液または水性溶液として適用できる。インビトロでの用量は約１０−３モルから１０−１０モル濃度である。インビボの治療的有効量は投与経路に依存して、約０.００１から５００mg／kg、好ましくは約０.１から１００mg／kgであり得る。
【０１８２】
上記の通り、本発明の化合物は、酵素阻害特性を有する。特に、それらは、天然酵素レニンの作用を阻害する。レニンは腎臓から血液に流れ、そこでその作用はアンギオテンシンを開裂し、デカペプチドアンギオテンシンＩを放出して、それが次いで肺、腎臓および他の臓器中で開裂して、オクタペプチドアンギオテンシンIIを形成する。該オクタペプチドは、動脈の血管収縮により直接的に、および、副腎からのナトリウムイオン調整ホルモンアルドステロンの放出により(その上昇がアンギオテンシンIIの作用と関与し得る細胞外液量の増加を伴う)間接的に、両方により血圧を上昇させる。レニンの酵素活性の阻害剤は、アンギオテンシンＩの形成の減少に至り、そして最終的にはより少ない量のアンギオテンシンIIが形成される。この活性ペプチドホルモンの減少した量は、レニン阻害剤の血圧低下作用の直接の原因である。
【０１８３】
レニン阻害剤の作用は、とりわけインビトロ試験の手段により実験的に証明でき、アンギオテンシンＩの形成の減少が様々な系で測定される(ヒト血漿、精製ヒトレニンを合成または天然レニン基質と共に)。
【０１８４】
とりわけ、下記インビトロ試験を使用し得る：
腎臓からのヒトレニン抽出物(０.５mGU[milli-Goldblatt units]／mL)を、１時間、３７℃、ｐＨ７.２で１Ｍ  水性２−Ｎ−(トリス−ヒドロキシメチルメチル)アミノ−エタンスルホン酸緩衝液中、２３μg／mLの合成レニン基質であるテトラデカペプチドＨ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−ＰｒｏＰｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−ＯＨと共にインキュベートする。形成されたアンギオテンシンＩの量を、ラジオイムノアッセイで測定する。本発明の阻害剤の各々を様々な濃度でインキュベーション混合物に添加する。ＩＣ５０を、アンギオテンシンＩの形成を５０％阻害し、個々の阻害剤の濃度として定義する。
【０１８５】
４nM濃度の組み換えヒトレニン(チャイニーズハムスター卵巣細胞で発現し、標準法を使用して精製)を、様々な濃度の試験化合物と、１時間、ＲＴで０.０５Ｍ  ＮａＣｌ、０.５mM  ＥＤＴＡおよび０.０５％ＣＨＡＰＳ含有０.１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７.４中でインキュベートする。合成ペプチド基質Ａｒｇ−Ｇｌｕ(ＥＤＡＮＳ)−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ＿Ｈｉｓ＿Ｔｈｒ−Ｌｙｓ(ＤＡＢＣＹＬ)−Ａｒｇ９を、２μMの最終濃度まで添加し、蛍光の上昇を３４０nmの励起波長および４８５nmの発光波長で、マイクロプレート蛍光分光計で記録する。ＩＣ５０値を、試験化合物濃度の関数としてのレニン活性の阻害パーセントから計算する(蛍光共鳴エネルギー移動、ＦＲＥＴ、アッセイ)。
【０１８６】
１nM濃度の組み換えヒトレニン(チャイニーズハムスター卵巣細胞で発現し、標準法を使用して精製)を、様々な濃度の試験化合物と、１.５時間、３７℃で０.０５Ｍ  ＮａＣｌ、０.５mM  ＥＤＴＡおよび０.０２５％(ｗ／ｖ)ＣＨＡＰＳ含有０.１Ｍ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７.４中でインキュベートする。合成ペプチド基質Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−[ＤＹ−５０５−Ｘ５]を、最終濃度５μMまで添加する。該酵素反応を、６μLの１.０％ＴＦＡの添加により停止させる。この反応の生成物をＨＰＬＣにより分離し、５０５nM波長での分光測光的測定により定量する。ＩＣ５０値を、試験化合物濃度の関数としてのレニン活性の阻害パーセントから計算する。
【０１８７】
３.３nM濃度の組み換えヒトレニン(チャイニーズハムスター卵巣細胞で発現し、標準法を使用して精製)、１２５Ｉ−ＮＶＰ−ＡＪＩ８９１−ＮＸ−１(０.２７μＣｉ／mL)およびストレプトアビジン−ＳＰＡ(０.６７mg／mL)ビーズを、様々な濃度の試験化合物と２.０時間、ＲＴで、０.５Ｍ  ＮａＣｌおよび０.５％(ｗ／ｖ)Ｂｒｉｊ３５含有０.１Ｍ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７.４中でインキュベートする。インキュベーション時間の最後に、プレートを遠心し(５５ｇ、６０秒)、Wallac MicroBetaリーダーで計数する。ＩＣ５０値を、試験化合物濃度の関数としての、レニンに結合している放射性リガンドの置換パーセントとして計算する。
【０１８８】
塩が不足した動物において、レニン阻害剤は血圧をもたらす。ヒトレニンは、他の動物種のレニンと異なる。ヒトレニンの阻害剤の試験のために、ヒトレニンと霊長類レニンが酵素活性領域において実質的に相同であるため、霊長類、例えば、マーモセット(Callithrix jacchus)を使用し得る。とりわけ、下記インビボ試験を使用し得る：
【０１８９】
試験化合物を、意識があり、自由に動け、それらの通常のケージ中にいる体重約３５０ｇの両方の性別の正常血圧マーモセットで試験する。血圧および心拍数を、下行大動脈のカテーテルを介して測定し、放射計で記録する。レニンの内因性放出を、１週間の減塩餌とフロセミド(５−(アミノスルホニル)−４−クロロ−２−[(２−フラニルメチル)アミノ]安息香酸)(５mg／kg)の１回の筋肉内注射の組み合わせにより刺激する。フロセミド注射１６時間後、試験化合物を、大腿動脈に注入カニューレを介して直接、または、懸濁液または溶液の形で、食道チューブを介して胃に直接投与し、血圧および心拍数に対する作用を評価する。記載のインビボ試験において、本発明の化合物は、約０.００３から約１mg／kg  ｉ.ｖ.の用量および約０.３から約１００mg／kg  ｐ.ｏ.の用量で血圧低下作用を有する。
【０１９０】
あるいは、レニン阻害剤を、意識があり、自由に動け、それらの通常のケージ中にいる、体重２５０から５００ｇ雄の正常血圧マーモセットで試験する。血圧および心拍数を、下行大動脈のカテーテルを介して測定し、放射計で記録する。心電図を、第II誘導にトランスミッターの電極を置いて得る。レニンの内因性放出を、フロセミド(５−(アミノスルホニル)−４−クロロ−２−[(２−フラニルメチル)アミノ]安息香酸)(１０mg／kg)の化合物投与４３時間および１９時間前の２回の筋肉内注射により刺激する。試験化合物、大腿動脈に注入カニューレを介して直接、または、懸濁液または溶液の形で、食道チューブを介して胃に直接投与し、血圧、心拍数およびＥＣＧに対するそれらの作用を評価する。記載のインビボ試験で、本発明の化合物は、約０.００３から約０.３mg／kg  ｉ.ｖ.の用量および約０.３１から約３０mg／kg  ｐ.ｏ.の用量で血圧低下作用を有する。
【０１９１】
本発明の化合物はまた眼内圧を制御、とりわけ低下させる特性を有する。
本発明の式(Ｉ)の医薬活性成分投与後の眼内圧の低下の程度を、例えば、動物、例えばウサギまたはサルで測定できる。本発明を説明するが、いかなる方法でも限定しない、２個の典型的実験法を下記に示す。
【０１９２】
局所投与した組成物の眼内圧低下活性を測定するための“Fauve de Bourgogne”タイプのウサギでのインビボ試験を、例えば、下記の通り設計できる：眼内圧(ＩＯＰ)を、圧平眼圧計を使用して、実験前および実験後の一定間隔の両方で測定する。局所麻酔投与後、適当に製剤した試験化合物を、厳密に定義された濃度(例えば０.０００００１−５重量％)で局所的に当該動物の片眼に投与する。他方の眼を、例えば、生理食塩水で処置する。このようにして得た測定値を統計学的評価する。
【０１９３】
局所投与した組成物の眼内圧低下活性を測定するためのカニクイザルの種類のサルでのインビボ試験を、例えば、下記の通り行うことができる：適当に製剤された試験化合物を、厳密に定義された濃度(例えば０.０００００１−５重量％)で、各サルの片眼に投与する。サルの他方の眼を、相応じて、例えば生理食塩水で処置する。試験開始前に、動物を、例えば、ケタミンの筋肉注射で麻酔する。一定時間間隔で、眼内圧(ＩＯＰ)を測定する。該試験は、“good laboratory practice”(ＧＬＰ)の規則に従い実施および評価する。
【０１９４】
本発明の説明として、実施例２９の化合物は、ＦＲＥＴアッセイにおいて、約０.３nMのＩＣ５０値でレニン活性を阻害することが証明される。
【０１９５】
下記実施例は本発明の説明を意図し、それに限定されるものと解釈してはならない。他に記載がない限り、全ての蒸発は減圧下、好ましくは約１０から１００mmHg(＝２０−１３３mbar)で行う。最終生成物、中間体および出発物質の構造式は、標準分析法、例えば、微量分析、融点(ｍ.ｐ.)および分光特性、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲにより確認する。一般に、使用する略語は当分野で慣用のものである。
【０１９６】
実施例１. 一般法(Ｉ)
【化３】
2007512283.tif 000005
出発酸の製造：
【化４】
2007512283.tif 000006
【０１９７】
ａ)(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸
【化５】
2007512283.tif 000007
トリエチルアミン(ＮＥｔ３)(７.２mL、５１.６mmol、３.０当量)、続いてジメチルアミノ−ピリジン(ＤＭＡＰ)(６４０mg、５.２mmol、０.３当量)を、(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸(９.５３ｇ、１７.２mmol、１.０当量)およびＴＢＤＭＳＣｌ(１０.３ｇ、６８.７mmol、４.０当量)のジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)(１００mL)に室温(ＲＴ)で添加する。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌し、その後水(Ｈ２Ｏ)を添加する。酢酸エチル(ＥｔＯＡｃ)での抽出、乾燥[硫酸ナトリウム(Ｎａ２ＳＯ４)]および溶媒の蒸発により、粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィー[６００ｇ二酸化シリコン(ＳｉＯ２)、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ５：１]により、２個ＴＢＤＭＳ保護された生成物を無色油状物として得る。
【０１９８】
その一部(９０４mg、１.２４mmol、１.０当量)をメチルアルコール(ＭｅＯＨ)(２０mL)に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ(２mL、２mmol、１.６当量)を添加する。混合物をＲＴで１０分撹拌し、１Ｍ  水酸化ナトリウム(ＮａＯＨ)(２mL)、続いてＨ２Ｏおよび１０％クエン酸溶液を後処理のために添加する。ＥｔＯＡｃでの抽出、合わせた有機抽出物の乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)および溶媒の蒸発により粗生成物を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー[５０ｇ  ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ(９：１)]で精製して、所望の生成物を無色油状物として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６９１.３[Ｍ＋Ｎａ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ８カラム、５−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１分、流速：０.５mL／分)：７.６３分。
【０１９９】
ｂ)((１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−４−ベンジルカルバモイル−２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−１−｛(Ｓ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチル−ブチル｝−５−メチル−ヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６】
2007512283.tif 000008
ＨＢＴＵ(４００mg、１.０３mmol、１.２当量)を、(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸(５７５mg、０.８６mmol、１.０当量)のアセトニトリル(ＣＨ３ＣＮ)(１５mL)およびＤＭＦ(１mL)溶液に、０℃で添加する。５分後、ベンジルアミン(９４μL、０.８６mmol、１.０当量)およびＮｅｔ３(１.２mL、８.６mmol、１０当量)のＣＨ３ＣＮ(３mL)溶液を添加し、反応混合物を室温で５分撹拌する。後処理のためにＥｔＯＡｃを添加し、有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、重炭酸ナトリウム(ＮａＨＣＯ３)の飽和溶液および塩水で洗浄する。有機相の乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)および溶媒の蒸発により、粗生成物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー[５０ｇ  ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ(４：１)]で精製して、所望の生成物を無色泡状物として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：７８０.４[Ｍ＋Ｎａ]＋；Ｒｆ[ヘキサン：ＥｔＯＡｃ(１：１)]：０.６５分。
【０２００】
ｃ)((１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−４−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−１−｛(Ｓ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチル−ブチル｝−５−メチル−ヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７】
2007512283.tif 000009
ＴＢＡＦ・３Ｈ２Ｏ(３０２mg、０.９６mmol、１.５当量)を、((１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−４−ベンジルカルバモイル−２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−１−｛(Ｓ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチル−ブチル｝−５−メチル−ヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４８５mg、０.６４mmol、１.０当量)のテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)(６mL)溶液に、ＲＴで添加する。１時間後、Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を蒸発させる。フラッシュカラムクロマトグラフィー[５０ｇ  ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ(３：１)]での精製により、所望の生成物を無色泡状物として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６６５.３[Ｍ＋Ｎａ]＋；Ｒｆ[ヘキサン：ＥｔＯＡｃ(１：１)]：０.３３分。
【０２０１】
ｄ)(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸ベンジルアミド
【化８】
2007512283.tif 000010
０℃で４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン(７mL、２８mmol)を、((１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−４−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−１−｛(Ｓ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチル−ブチル｝−５−メチル−ヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２１４mg、０.３４mmol、１.０当量)に添加する。得られた溶液を、ＲＴで１５分撹拌し、その時点でＮａＨＣＯ３の飽和溶液を注意深く添加する。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を蒸発させる。フラッシュカラムクロマトグラフィー[２０ｇ  ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ(９：１)からＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ(９：１)＋１％ＮＥｔ３]での精製により、生成物を無色油状物として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５４４.３[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｒｆ[ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ(９：１)]：０.１９分。
【０２０２】
実施例２. 一般法(II)
【化９】
2007512283.tif 000011
出発酸の製造：
【化１０】
2007512283.tif 000012
【０２０３】
ａ)(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アジド−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸
【化１１】
2007512283.tif 000013
リチウムヒドロキシド(ＬｉＯＨ)・Ｈ２Ｏ(２.１８ｇ、５２.０mmol)を、(３Ｓ,５Ｓ)−５−｛(１Ｓ,３Ｓ)−１−アジド−３−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−４−メチル−ペンチル｝−３−イソプロピル−ジヒドロ−フラン−２−オン(２０.０ｇ、４３.３mmol)のジメトキシエタン(ＤＭＥ)(４００mL)およびＨ２Ｏ(２００mL)の溶液に添加し、得られた溶液をＲＴで２時間撹拌する。溶媒を、トルエンと共沸し、得られた固体を高真空下で乾燥させる。
【０２０４】
この残渣をＤＭＦ(１６０mL)およびＮＥｔ３(３２mL、２２７.６mmol)に溶解し、ＴＢＤＭＳＯＴｆ(４１.８mL、１８２.１mmol)およびＤＭＡＰ(５５６mg、４.６mmol)を連続して添加する。混合物をＲＴで１６時間撹拌する。後処理のために、ＥｔＯＡｃを添加し、混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液の添加によりクエンチする。有機相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物の溶媒の蒸発により、ビス−ＴＢＤＭＳ保護された生成物(３２.４ｇ)を得、一方、塩基性水性層を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、続いてＥｔＯＡｃで抽出し、溶媒を蒸発させて、対応するモノ−シリル化遊離酸(８.８ｇ)を得る。両方の単離生成物を合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー[ヘキサン：ＥｔＯＡｃ(４：１)からヘキサン：ＥｔＯＡｃ(１：１)]に付し、所望のモノ−シリル化酸を粘性油状物として得る(クロマトグラフィー中、シリル保護された酸の完全な脱シリル化)。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６１６.０[Ｍ＋Ｎａ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ８カラム、２０−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／１分、流速：０.８mL／分)：３.９３分。
【０２０５】
ｂ)(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アジド−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸(２−ピペリジン−１−イル−エチル)−アミド
【化１２】
2007512283.tif 000014
ＨＢＴＵ(１.２０ｇ、３.０mmol)を、(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アジド−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸(１.５０ｇ、２.５mmol)のＣＨ３ＣＮ(５０mL)溶液に添加した。次いで、２−アミノエチルピペリジン(３２４mg、２.５mmol)およびＮＥｔ３(３.９mL)を添加し、得られた溶液をＲＴで２.５時間撹拌した。後処理のために、ＥｔＯＡｃを添加し、有機相を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄した。有機相の乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)および溶媒の蒸発により、粗生成物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー[ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ(９５：５)]で精製して、所望の生成物を無色油状物として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：７０５.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：６.８２分。
【０２０６】
ｃ)(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アジド−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸(２−ピペリジン−１−イル−エチル)−アミド
【化１３】
2007512283.tif 000015
ＴＢＡＦ・３Ｈ２Ｏ(１.７３ｇ、５.５mmol)を、(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アジド−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸(２−ピペリジン−１−イル−エチル)−アミド(１.５４ｇ、２.２mmol)のＴＨＦ(１５mL)溶液に添加する。反応混合物をＲＴで７２時間撹拌する。後処理のために、Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を蒸発させる。フラッシュカラムクロマトグラフィー[ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ(９：１)]で精製して、所望の生成物を黄色がかった油状物として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５９０.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：５.２４分。
【０２０７】
ｄ)(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸(２−ピペリジン−１−イル−エチル)−アミド
【化１４】
2007512283.tif 000016
パラジウム炭素(Ｐｄ／Ｃ)１０％(２００mg)を、(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アジド−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸(２−ピペリジン−１−イル−エチル)−アミド(７８０mg、１.３２mmol)のＭｅＯＨ(４０mL)溶液に、Ａｒ下添加する。次いで、反応懸濁液を水素(Ｈ２)雰囲気下、８時間撹拌する。触媒を、セライトで濾取し、ＭｅＯＨで洗浄する。溶媒の蒸発により粗生成物を得て、それは分析によると純粋であり、さらに精製することなく使用する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５６４.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：４.３１分。
【０２０８】
実施例３. 一般法(III)
【化１５】
2007512283.tif 000017
【０２０９】
(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸シクロプロピルメチル−アミド
【化１６】
2007512283.tif 000018
(３Ｓ,５Ｓ)−５−｛(１Ｓ,３Ｓ)−１−アジド−３−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−４−メチル−ペンチル｝−３−イソプロピル−ジヒドロ−フラン−２−オン(２.００ｇ、４.３mmol)およびシクロプロパンメチルアミン(１.９mL、２１.７mmol)の酢酸(０.７８mL)を、１００℃で密閉試験管中、３０分加熱した。水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物の乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)および溶媒の蒸発により粗生成物を得て、それをさらに精製することなく使用した。
【０２１０】
Ｐｄ／Ｃ  １０％(１.１０ｇ、１.０mmol)を粗生成物(２.５８ｇ)のＭｅＯＨ(１６mL)溶液に添加し、反応混合物をＨ２雰囲気下９時間撹拌した。触媒をセライトで濾取し、溶媒を蒸発させた。粗生成物のフラッシュカラムクロマトグラフィー[ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２ＣＬ２：ＭｅＯＨ(８：２)]での精製により、所望の生成物を無色泡状物として得た。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５０８.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：４.９１分。
【０２１１】
実施例４. 一般法(IV)
【化１７】
2007512283.tif 000019
【０２１２】
ａ)４−ブロモ−１−フルオロ−２−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゼン
【化１８】
2007512283.tif 000020
アゾジ炭酸ジイソプロピルエステルを、４−ブロモ−１−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンゼン[Maleczak, Jr., Shi, Holmes and Smith, J Am Chem Soc, Vol. 125, No. 26, pp. 7792-7793(2003)参照](５.５２ｇ、２８.９mmol、１当量)、トリフェニルホスフィン(８.４ｇ、３１.８mmol、１.１当量)のＴＨＦ(２０mL)溶液および３−メトキシプロパノール(３mL、３１.８mmol、１.１当量)のＴＨＦ溶液にＲＴで添加し、溶液を１６時間撹拌し、その後溶媒を蒸発させる。フラッシュカラムクロマトグラフィー[ヘキサン：ＥｔＯＡｃ(９：１)からヘキサン：ＥｔＯＡｃ(４：１)]での精製により、生成物を明黄色油状物として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：２６４.９[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｒｆ[ヘキサン：ＥｔＯＡｃ(４：１)に対して]：０.６分。
【０２１３】
ｂ)(３Ｓ,５Ｓ)−５−((１Ｓ,３Ｓ)−１−アジド−３−｛[４−フルオロ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ヒドロキシ−メチル｝−４−メチル−ペンチル)−３−イソプロピル−ジヒドロ−フラン−２−オン
【化１９】
2007512283.tif 000021
４−ブロモ−１−フルオロ−２−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゼン(１.９４ｇ、１３.３mmol、１.４当量)およびＮ−メチルモルホリン(１.６mL、１４.７mmol、３当量)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン(１.６Ｍ、５.５mL、８.８mmol、１.８当量)溶液を−７８℃で滴下する。溶液を−７８℃で１時間撹拌し、その時、マグネシウム(０.３６ｇ、１４.７mmol、３当量)および１,２−ジブロモエタン(１.３mL、１４.７mmol、３当量)から新たに調製したＭｇＢｒ２(１４.７mmol)のＴＨＦ(５０mL)溶液を、−７８℃で滴下する。反応物を同じ温度で４５分撹拌し、その時、(Ｓ)−２−[(Ｓ)−２−アジド−２−((２Ｓ,４Ｓ)−４−イソプロピル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−エチル]−３−メチル−ブチルアルデヒド(１.４ｇ、４.９mmol、１当量)のＴＨＦ(１４mL)溶液を−７８℃で滴下する。反応混合物ををさらに１時間同じ温度で撹拌し、その後飽和水性ＮＨ４Ｃｌ(２０mL)でクエンチし、ＲＴに温める。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させる。フラッシュカラムクロマトグラフィー[ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２：アセトン(９：１)]での精製により、生成物を明黄色油状物として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４８８[Ｍ＋Ｎａ]＋；Ｒｆ[ＣＨ２Ｃｌ２：アセトン(９８：２)]：０.２５分。
【０２１４】
出発物質(Ｓ)−２−[(Ｓ)−２−アジド−２−((２Ｓ,４Ｓ)−４−イソプロピル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−エチル]−３−メチル−ブチルアルデヒドを、ＥＰ０６７８５０３Ｂ１およびＥＰ０６７８５１４Ａ１に記載の方法により製造する。
【０２１５】
ｃ)(３Ｓ,５Ｓ)−５−｛(１Ｓ,３Ｓ)−１−アミノ−３−[４−フルオロ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−４−メチル−ペンチル｝−３−イソプロピル−ジヒドロ−フラン−２−オン
【化２０】
2007512283.tif 000022
イソ酪酸(Ｓ)−２−[(Ｓ)−２−アジド−２−((２Ｓ,４Ｓ)−４−イソプロピル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−エチル]−１−[４−フルオロ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−３−メチル−ブチルエステル(１.４５ｇ、２.７mmol、１当量)、Ｐｄ／Ｃ(１０％、２,９ｇ)およびエタノールアミン(０.１７mL、２.７mmol、１当量)のエタノール(１３５mL)を、Ｈ２(１気圧)下、２４時間振盪する。反応混合物を濾過し、その後溶媒を蒸発させて、生成物を明灰色ゴム状物として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４２４[Ｍ＋Ｈ]＋
【０２１６】
ｄ)[(１Ｓ,３Ｓ)−３−[４−フルオロ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−１−((２Ｓ,４Ｓ)−４−イソプロピル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−４−メチル−ペンチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２１】
2007512283.tif 000023
(３Ｓ,５Ｓ)−５−｛(１Ｓ,３Ｓ)−１−アミノ−３−[４−フルオロ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−４−メチル−ペンチル｝−３−イソプロピル−ジヒドロ−フラン−２−オン(１.１３ｇ、２.７mmol、１当量)、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(２.１ｇ、９.４mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(１.８３mL、１０.７mmol、４当量)のＣＨ２Ｃｌ２(２０mL)溶液を、ＲＴで１６４時間撹拌する。溶液を水性ＨＣｌ(１Ｍ)、飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させる。フラッシュカラムクロマトグラフィー[ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２：アセトン(９５：５)]での精製により、生成物を明黄色油状物として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５４６[Ｍ＋Ｎａ]＋；Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２：アセトン(９５：５)]：０.７１分。
【０２１７】
ｅ)｛(１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−１−｛(Ｓ)−２−[４−フルオロ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチル−ブチル｝−２−ヒドロキシ−４−[(１−ヒドロキシメチル−シクロプロピルメチル)−カルバモイル]−５−メチル−ヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２２】
2007512283.tif 000024
[(１Ｓ,３Ｓ)−３−[４−フルオロ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−１−((２Ｓ,４Ｓ)−４−イソプロピル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−４−メチル−ペンチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１００ｇ、０.１９mmol、１当量)、３−アミノ−２,２−ジメチルプロパノール(０.３ｇ、２.８mmol、１５当量)および酢酸(０.１１μL、０.００２mmol、０.０１当量)を、６０℃で２４時間撹拌し、その時、溶媒を蒸発させる。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１)により、生成物を、明黄色固体として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６２７[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１)：０.２５。
【０２１８】
ｆ)(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−７−[４−フルオロ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−８−メチル−ノナン酸(１−ヒドロキシメチル−シクロプロピルメチル)−アミド
【化２３】
2007512283.tif 000025
５℃で４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン(０.９７ml)を((１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−４−シクロプロピルカルバモイル−１−｛(Ｓ)−２−[４−フルオロ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチル−ブチル｝−２−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８９mg、０.１４mmol、１.０当量)のジオキサン(０.８ml)溶液に添加する。得られた溶液を５℃で１時間撹拌し、その後凍結乾燥する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ(１０％ＮＨ４ＯＨ)９５：５からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ(１０％ＮＨ４ＯＨ)９：１)により、生成物を、明黄色固体として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５２７.１[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ(１０％ＮＨ４ＯＨ)９：１)：０.１６分。
【０２１９】
実施例５. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−７−[４−フルオロ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−８−メチル−ノナン酸(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−プロピル)−アミド
【化２４】
2007512283.tif 000026
表題化合物を、一般法(IV)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５２７.１[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｒｆ[ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ(１０％ＮＨ３)(９：１)]：０.１６分。
【０２２０】
実施例６. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−７−[４−フルオロ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−８−メチル−ノナン酸(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−プロピル)−アミド
【化２５】
2007512283.tif 000027
表題化合物を、一般法(IV)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６０６.１[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｒｆ[ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ(９：１)]：０.１６分。
【０２２１】
実施例７. シクロプロパンカルボン酸[１−(｛(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−７−[４−フルオロ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−８−メチル−ノナノイルアミノ｝−メチル)−シクロプロピル]−アミド
【化２６】
2007512283.tif 000028
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５９０.１[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｒｆ[ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ(１０％ＮＨ３)(９：１)]：０.１６分。
【０２２２】
実施例８. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸(１−メトキシメチル−シクロプロピルメチル)−アミド
【化２７】
2007512283.tif 000029
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５５１[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｒｆ[ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ(９：１)：０.１６分。
【０２２３】
実施例９. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸(１−ヒドロキシメチル−シクロプロピルメチル)−アミド
【化２８】
2007512283.tif 000030
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５３７[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｒｆ[ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ(９：１)：０.１５分。
【０２２４】
実施例１０. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸(２−フルオロ−エチル)−アミド
【化２９】
2007512283.tif 000031
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４９９.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ８カラム、５−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１分、流速：０.５mL／分)：４.６３分。
【０２２５】
実施例１１. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸(２,２−ジフルオロ−エチル)−アミド
【化３０】
2007512283.tif 000032
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５１８.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：４.７５分。
【０２２６】
実施例１２. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸(３,３,３−トリフルオロ−プロピル)−アミド
【化３１】
2007512283.tif 000033
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５３５.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ８カラム、５−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１分、流速：０.５mL／分)：４.９分。
【０２２７】
実施例１３. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸シクロプロピルメチル−アミド
【化３２】
2007512283.tif 000034
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５０８.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：４.９１分。
【０２２８】
実施例１４. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸(１−シクロプロピル−１−メチル−エチル)−アミド
【化３３】
2007512283.tif 000035
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５３６.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：５.２１分。
【０２２９】
実施例１５. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸((Ｒ)−１−シクロプロピル−エチル)−アミド
【化３４】
2007512283.tif 000036
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５２２.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：４.９５分。
【０２３０】
実施例１６. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸((Ｓ)−１−シクロプロピル−エチル)−アミド
【化３５】
2007512283.tif 000037
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５２２.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：４.９３分。
【０２３１】
実施例１７. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸(２,２−ジメチル−シクロプロピルメチル)−アミド
【化３６】
2007512283.tif 000038
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５３６.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ８カラム、５−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１分、流速：０.５mL／分)：４.８１分。
【０２３２】
実施例１８. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸[(１Ｒ,３Ｓ)−２,２−ジメチル−３−(２−メチル−プロペニル)−シクロプロピルメチル]−アミド
【化３７】
2007512283.tif 000039
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５９０.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：５.７０分。
【０２３３】
実施例１９. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸((Ｒ)−１−シクロブチル−エチル)−アミド
【化３８】
2007512283.tif 000040
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５３６.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：５.１２分。
【０２３４】
実施例２０. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸((Ｓ)−１−シクロブチル−エチル)−アミド
【化３９】
2007512283.tif 000041
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５３６.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：５.１５分。
【０２３５】
実施例２１. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸シクロペンチルメチル−アミド
【化４０】
2007512283.tif 000042
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５３５.４[Ｍ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：５.１５分。
【０２３６】
実施例２２. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸((Ｓ)−１−シクロペンチル−エチル)−アミド
【化４１】
2007512283.tif 000043
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５５０.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：５.２５分。
【０２３７】
実施例２３. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸((Ｒ)−１−シクロペンチル−エチル)−アミド
【化４２】
2007512283.tif 000044
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５５０.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：５.２４分。
【０２３８】
実施例２４. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸((Ｒ)−２,２−ジメチル−シクロペンチル)−アミド
【化４３】
2007512283.tif 000045
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５５０.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：５.２７分。
【０２３９】
実施例２５. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸((Ｓ)−２,２−ジメチル−シクロペンチル)−アミド
【化４４】
2007512283.tif 000046
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５５０.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：５.２５分。
【０２４０】
実施例２６. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸(１−メチル−シクロペンチル)−アミド
【化４５】
2007512283.tif 000047
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５３５.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ８カラム、５−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ  ／６.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１分、流速：０.５mL／分)：５.０８分。
【０２４１】
実施例２７. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸(１−フルオロ−シクロペンチル)−アミド
【化４６】
2007512283.tif 000048
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５５４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ８カラム、５−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１分、流速：０.５mL／分)：５.４２分。
【０２４２】
実施例２８. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸シクロヘキシルメチル−アミド
【化４７】
2007512283.tif 000049
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５４９.３[Ｍ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ８カラム、５−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１分、流速：０.５mL／分)：３.８７分。
【０２４３】
実施例２９. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド
【化４８】
2007512283.tif 000050
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５６４.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：５.３６分。
【０２４４】
実施例３０. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸((Ｒ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド
【化４９】
2007512283.tif 000051
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５６４.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：５.３８分。
【０２４５】
実施例３１. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸シクロヘプチルメチル−アミド
【化５０】
2007512283.tif 000052
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５６３.２[Ｍ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：５.６２分。
【０２４６】
実施例３２. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸(１,７,７−トリメチル−ビシクロ[２.２.１]ｈｅｐｔ−２−イル)−アミド
【化５１】
2007512283.tif 000053
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５９０.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：５.７１分。
【０２４７】
実施例３３. １−(｛(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナノイルアミノ｝−メチル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
【化５２】
2007512283.tif 000054
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５６６.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ８カラム、２０−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／１分、流速：０.８mL／分)：２.４４分。
【０２４８】
実施例３４. １−(｛(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナノイルアミノ｝−メチル)−シクロブタンカルボン酸メチルエステル
【化５３】
2007512283.tif 000055
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５８０.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：５.１１分。
【０２４９】
実施例３５. １−｛(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナノイルアミノ｝−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル
【化５４】
2007512283.tif 000056
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５８０.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：５.０２分。
【０２５０】
実施例３６. １−(｛(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナノイルアミノ｝−メチル)−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル
【化５５】
2007512283.tif 000057
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５９４.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：５.１９分。
【０２５１】
実施例３７. １−｛(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナノイルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化５６】
2007512283.tif 000058
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５９４.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：５.１３分。
【０２５２】
実施例３８. １−(｛(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナノイルアミノ｝−メチル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化５７】
2007512283.tif 000059
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６０８.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ８カラム、２０−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／１分、流速：０.８mL／分)：２.７４分。
【０２５３】
実施例３９. (Ｓ)−｛(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナノイルアミノ｝−シクロヘキシル−酢酸メチルエステル
【化５８】
2007512283.tif 000060
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６０８.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：５.２６分。
【０２５４】
実施例４０. (１Ｓ,３Ｒ)−３−｛(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナノイルアミノ｝−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル
【化５９】
2007512283.tif 000061
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５８０.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：５.１０分。
【０２５５】
実施例４１. (１Ｓ,３Ｒ)−３−｛(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナノイルアミノ｝−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル
【化６０】
2007512283.tif 000062
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５８０.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ８カラム、５−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１分、流速：０.５mL／分)：４.３６分。
【０２５６】
実施例４２. ４−｛(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナノイルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化６１】
2007512283.tif 000063
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５９４.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：５.０８分。
【０２５７】
実施例４３. ４−｛(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナノイルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化６２】
2007512283.tif 000064
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５９４.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：５.０１分。
【０２５８】
実施例４４. １−(｛(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナノイルアミノ｝−メチル)−シクロペンタンカルボン酸
【化６３】
2007512283.tif 000065
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５７９.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ８カラム、２０−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／１分、流速：０.８mL／分)：２.４８分。
【０２５９】
実施例４５. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸アミド
【化６４】
2007512283.tif 000066
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４５３.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ８カラム、５−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１分、流速：０.５mL／分)：４.４１分。
【０２６０】
実施例４６. １−(｛(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナノイルアミノ｝−メチル)−シクロプロパンカルボン酸アミド
【化６５】
2007512283.tif 000067
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５５０.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ８カラム、５−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１分、流速：０.５mL／分)：５.０５分。
【０２６１】
実施例４７. １−(｛(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナノイルアミノ｝−メチル)−シクロブタンカルボン酸アミド
【化６６】
2007512283.tif 000068
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５６４.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ８カラム、５−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１分、流速：０.５mL／分)：４.５４分。
【０２６２】
実施例４８. １−(｛(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナノイルアミノ｝−メチル)−シクロペンタンカルボン酸アミド
【化６７】
2007512283.tif 000069
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５７８.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ８カラム、５−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１分、流速：０.５mL／分)：４.２分。
【０２６３】
実施例４９. １−(｛(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナノイルアミノ｝−メチル)−シクロヘキサンカルボン酸アミド
【化６８】
2007512283.tif 000070
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５９２.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ８カラム、５−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１分、流速：０.５mL／分)：５.０２分。
【０２６４】
実施例５０. １−｛(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナノイルアミノ｝−シクロペンタンカルボン酸アミド
【化６９】
2007512283.tif 000071
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５６４.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ８カラム、５−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１分、流速：０.５ml／分)：４.６６分。
【０２６５】
実施例５１. ２−｛(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナノイルアミノ｝−シクロペンタンカルボン酸アミド
【化７０】
2007512283.tif 000072
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５６４.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ８カラム、５−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１分、流速：０.５mL／分)：４.３分。
【０２６６】
実施例５２. ２−｛(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナノイルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸アミド
【化７１】
2007512283.tif 000073
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５７８.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ８カラム、５−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１分、流速：０.５mL／分)：４.８４分。
【０２６７】
実施例５３. １−(｛(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナノイルアミノ｝−メチル)−シクロペンタンカルボン酸メチルアミド
【化７２】
2007512283.tif 000074
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５９２.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ８カラム、５−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１分、流速：０.５mL／分)：４.５１分。
【０２６８】
実施例５４. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸(１−ホルミルアミノ−シクロプロピルメチル)−アミド
【化７３】
2007512283.tif 000075
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５５１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ８カラム、５−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１分、流速：０.５mL／分)：４.４１分。
【０２６９】
実施例５５. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸(１−アセチルアミノ−シクロプロピルメチル)−アミド
【化７４】
2007512283.tif 000076
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５６５.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ８カラム、５−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１分、流速：０.５mL／分)：４.４６分。
【０２７０】
実施例５６. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸(１−ホルミルアミノ−シクロペンチルメチル)−アミド
【化７５】
2007512283.tif 000077
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５７９.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ８カラム、５−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１分、流速：０.５mL／分)：４.７分。
【０２７１】
実施例５７. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸(１−アセチルアミノ−シクロペンチルメチル)−アミド
【化７６】
2007512283.tif 000078
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５９２.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ８カラム、５−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１分、流速：０.５mL／分)：４.６８分。
【０２７２】
実施例５８. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸[１−(２,２−ジメチル−プロピオニルアミノ)−シクロペンチルメチル]−アミド
【化７７】
2007512283.tif 000079
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６３４.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ８カラム、５−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１分、流速：０.５mL／分)：５.１８分。
【０２７３】
実施例５９. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸｛１−[(２,２−ジメチル−プロピオニルアミノ)−メチル]−シクロペンチル｝−アミド
【化７８】
2007512283.tif 000080
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６３５.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ８カラム、５−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１分、流速：０.５mL／分)：５.３４分。
【０２７４】
実施例６０. シクロプロパンカルボン酸[１−(｛(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナノイルアミノ｝−メチル)−シクロペンチル]−アミド
【化７９】
2007512283.tif 000081
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｒｆ[ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ(９：１)]：０.１８分。
【０２７５】
実施例６１. [１−(｛(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナノイルアミノ｝−メチル)−シクロプロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８０】
2007512283.tif 000082
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６２３.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ８カラム、５−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１分、流速：０.５mL／分)：５.２２分。
【０２７６】
実施例６２. [１−(｛(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナノイルアミノ｝−メチル)−シクロペンチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８１】
2007512283.tif 000083
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６５０.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ８カラム、５−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１分、流速：０.５mL／分)：５.４３分。
【０２７７】
実施例６３. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸(１−アミノ−シクロプロピルメチル)−アミド
【化８２】
2007512283.tif 000084
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５２３.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ８カラム、５−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１分、流速：０.５mL／分)：４.３３分。
【０２７８】
実施例６４. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸(１−アミノ−シクロペンチルメチル)−アミド
【化８３】
2007512283.tif 000085
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５５０.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ８カラム、５−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１分、流速：０.５mL／分)：４.３１分。
【０２７９】
実施例６５. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸(４−アミノ−シクロヘキシル)−アミド
【化８４】
2007512283.tif 000086
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５５０.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：４.１８分。
【０２８０】
実施例６６. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸(４−アミノ−シクロヘキシル)−アミド
【化８５】
2007512283.tif 000087
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５５０.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：４.１４分。
【０２８１】
実施例６７. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸(１−ジメチルアミノ−シクロプロピルメチル)−アミド
【化８６】
2007512283.tif 000088
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５５１.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ８カラム、５−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１分、流速：０.５mL／分)：４.３６分。
【０２８２】
実施例６８. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸(１−ジメチルアミノ−シクロペンチルメチル)−アミド
【化８７】
2007512283.tif 000089
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５７８.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ８カラム、５−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１分、流速：０.５mL／分)：４.２９分。
【０２８３】
実施例６９. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸(１−メトキシメチル−シクロペンチル)−アミド
【化８８】
2007512283.tif 000090
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５６５.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ８カラム、５−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１分、流速：０.５mL／分)：５.１１分。
【０２８４】
実施例７０. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸(１−メトキシ−シクロペンチルメチル)−アミド
【化８９】
2007512283.tif 000091
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５６６[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ８カラム、５−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１分、流速：０.５mL／分)：５.０１分。
【０２８５】
実施例７１. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸((１Ｓ,２Ｓ)−２−ベンジルオキシ−シクロペンチル)−アミド
【化９０】
2007512283.tif 000092
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６２８.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：５.３８分。
【０２８６】
実施例７２. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸((１Ｒ,２Ｒ)−２−ベンジルオキシ−シクロペンチル)−アミド
【化９１】
2007512283.tif 000093
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６２８.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：５.４２分。
【０２８７】
実施例７３. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸(４−メトキシ−シクロヘキシル)−アミド
【化９２】
2007512283.tif 000094
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５６５.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ８カラム、５−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１分、流速：０.５mL／分)：４.５９分。
【０２８８】
実施例７４. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸(４−メトキシ−シクロヘキシル)−アミド
【化９３】
2007512283.tif 000095
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５６５.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ８カラム、５−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１分、流速：０.５mL／分)：４.６７分。
【０２８９】
実施例７５. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸((１Ｓ,２Ｓ)−２−ベンジルオキシ−シクロヘキシル)−アミド
【化９４】
2007512283.tif 000096
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６４１.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：６.１０分。
【０２９０】
実施例７６. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸((１Ｒ,２Ｒ)−２−ベンジルオキシ−シクロヘキシル)−アミド
【化９５】
2007512283.tif 000097
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６４１.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：６.００分。
【０２９１】
実施例７７. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸(１−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル)−アミド
【化９６】
2007512283.tif 000098
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５２３.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ８カラム、５−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１分、流速：０.５mL／分)：４.５２分。
【０２９２】
実施例７８. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸((１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−シクロペンチル)−アミド
【化９７】
2007512283.tif 000099
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５３８.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：４.７４分。
【０２９３】
実施例７９. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸((１Ｓ,２Ｓ)−２−ヒドロキシ−シクロペンチル)−アミド
【化９８】
2007512283.tif 000100
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５３７.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：５.３７分。
【０２９４】
実施例８０. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸(１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル)−アミド
【化９９】
2007512283.tif 000101
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５５１.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ８カラム、５−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１分、流速：０.５mL／分)：４.７７分。
【０２９５】
実施例８１. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸(１−ヒドロキシ−シクロペンチルメチル)−アミド
【化１００】
2007512283.tif 000102
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５５２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ８カラム、５−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１分、流速：０.５mL／分)：４.７２分。
【０２９６】
実施例８２. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸((１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド
【化１０１】
2007512283.tif 000103
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５５１.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：４.６２分。
【０２９７】
実施例８３. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸((１Ｓ,２Ｓ)−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド
【化１０２】
2007512283.tif 000104
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５５１.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：４.４１分。
【０２９８】
実施例８４. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド
【化１０３】
2007512283.tif 000105
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５５１.３[Ｍ]＋；Ｒｆ[ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ(９：１)]：０.６１分。
【０２９９】
実施例８５. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド
【化１０４】
2007512283.tif 000106
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５５２.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：５.８１分。
【０３００】
実施例８６. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸(１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド
【化１０５】
2007512283.tif 000107
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５６５.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ８カラム、５−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１分、流速：０.５mL／分)：５.０７分。
【０３０１】
実施例８７. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミド
【化１０６】
2007512283.tif 000108
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５５８.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ８カラム、５−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１分、流速：０.５mL／分)：４.６３分。
【０３０２】
実施例８８. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸((Ｓ)−１−フェニル−エチル)−アミド
【化１０７】
2007512283.tif 000109
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５５８.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ８カラム、５−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１分、流速：０.５mL／分)：４.６９分。
【０３０３】
実施例８９. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸(１−メチル−１−フェニル−エチル)−アミド
【化１０８】
2007512283.tif 000110
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５７２.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ８カラム、５−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１分、流速：０.５mL／分)：３.８５分。
【０３０４】
実施例９０. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸(ナフタレン−１−イルメチル)−アミド
【化１０９】
2007512283.tif 000111
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５９４.５[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｒｆ[ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ(９：１)]：０.２１分。
【０３０５】
実施例９１. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸インダン−２−イルアミド
【化１１０】
2007512283.tif 000112
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５６９.１[Ｍ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：５.１６分。
【０３０６】
実施例９２. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸２−メチル−ベンジルアミド
【化１１１】
2007512283.tif 000113
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５５８.３[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｒｆ[ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ(９：１)]：０.１７分。
【０３０７】
実施例９３. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸３−メチル−ベンジルアミド
【化１１２】
2007512283.tif 000114
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５５８.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：５.２８分。
【０３０８】
実施例９４. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ))−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸４−メチル−ベンジルアミド
【化１１３】
2007512283.tif 000115
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５５８.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ８カラム、５−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１分、流速：０.５mL／分)：３.７６分。
【０３０９】
実施例９５. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸((Ｒ)−１−ｐ−トリル−エチル)−アミド
【化１１４】
2007512283.tif 000116
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５７１.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：５.２４分。
【０３１０】
実施例９６. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ))−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸((Ｓ)−１−ｐ−トリル−エチル)−アミド
【化１１５】
2007512283.tif 000117
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５７１.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：５.２５分。
【０３１１】
実施例９７. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ))−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸４−イソプロピル−ベンジルアミド
【化１１６】
2007512283.tif 000118
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５８６.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：４.２６分。
【０３１２】
実施例９８. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸２−メトキシ−ベンジルアミド
【化１１７】
2007512283.tif 000119
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５７３.３[Ｍ]＋；Ｒｆ[ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ(９：１)]：０.１５分。
【０３１３】
実施例９９. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ))−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸３−メトキシ−ベンジルアミド
【化１１８】
2007512283.tif 000120
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５７３.３[Ｍ]＋；Ｒｆ[ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ(９：１)]：０.１７分。
【０３１４】
実施例１００. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
【化１１９】
2007512283.tif 000121
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５７３.３[Ｍ]＋；Ｒｆ[ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ(９：１)]：０.１４分。
【０３１５】
実施例１０１. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸[(Ｓ)−１−(３−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド
【化１２０】
2007512283.tif 000122
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５８７.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分：５.１０分。
【０３１６】
実施例１０２. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸[(Ｒ)−１−(３−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド
【化１２１】
2007512283.tif 000123
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５８７.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：５.１０分。
【０３１７】
実施例１０３. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸[(Ｓ)−１−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド
【化１２２】
2007512283.tif 000124
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５８７.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：５.０７分。
【０３１８】
実施例１０４. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸[(Ｒ)−１−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド
【化１２３】
2007512283.tif 000125
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５８７.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：５.０９分。
【０３１９】
実施例１０５. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸２−メチルスルファニル−ベンジルアミド
【化１２４】
2007512283.tif 000126
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５８９.３[Ｍ]＋；Ｒｆ[ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ(９：１)]：０.１０分。
【０３２０】
実施例１０６. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸４−メチルスルファニル−ベンジルアミド
【化１２５】
2007512283.tif 000127
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５８９.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：５.１２分。
【０３２１】
実施例１０７. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸２,５−ジメトキシ−ベンジルアミド
【化１２６】
2007512283.tif 000128
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６０３.３[Ｍ]＋；Ｒｆ[ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ(９：１)]：０.１３分。
【０３２２】
実施例１０８. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸２,３−ジメトキシ−ベンジルアミド
【化１２７】
2007512283.tif 000129
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６０３.３[Ｍ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：５.０３分。
【０３２３】
実施例１０９. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸２,４−ジメトキシ−ベンジルアミド
【化１２８】
2007512283.tif 000130
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６０３.３[Ｍ]＋；Ｒｆ[ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ(９：１)]：０.２３分。
【０３２４】
実施例１１０. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸３,４−ジメトキシ−ベンジルアミド
【化１２９】
2007512283.tif 000131
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６０３.３[Ｍ]＋；Ｒｆ[ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ(９：１)]：０.１８分。
【０３２５】
実施例１１１. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸２,６−ジメトキシ−ベンジルアミド
【化１３０】
2007512283.tif 000132
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６０３.３[Ｍ]＋；Ｒｆ[ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ(９：１)]：０.２４分。
【０３２６】
実施例１１２. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸３,５−ジメトキシ−ベンジルアミド
【化１３１】
2007512283.tif 000133
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６０３.３[Ｍ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：５.０４分。
【０３２７】
実施例１１３. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸２−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミド
【化１３２】
2007512283.tif 000134
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６２７.３[Ｍ]＋；Ｒｆ[ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ(９：１)]：０.３１分。
【０３２８】
実施例１１４. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミド
【化１３３】
2007512283.tif 000135
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６２７.２[Ｍ]＋；Ｒｆ[ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ(９：１)]：０.１７分。
【０３２９】
実施例１１５. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミド
【化１３４】
2007512283.tif 000136
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６２７.３[Ｍ]＋；Ｒｆ[ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ(９：１)]：０.２６分。
【０３３０】
実施例１１６. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸２−フルオロ−ベンジルアミド
【化１３５】
2007512283.tif 000137
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５６１.３[Ｍ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：５.０３分。
【０３３１】
実施例１１７. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸３−フルオロ−ベンジルアミド
【化１３６】
2007512283.tif 000138
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５６１.３[Ｍ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：５.０９分。
【０３３２】
実施例１１８. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸４−フルオロ−ベンジルアミド
【化１３７】
2007512283.tif 000139
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５６１.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：５.０８分。
【０３３３】
実施例１１９. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸[(Ｒ)−１−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド
【化１３８】
2007512283.tif 000140
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５７５.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：５.１１分。
【０３３４】
実施例１２０. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸[(Ｓ)−１−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド
【化１３９】
2007512283.tif 000141
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５７５.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：５.０９分。
【０３３５】
実施例１２１. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸２−クロロ−ベンジルアミド
【化１４０】
2007512283.tif 000142
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５７７.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：５.１５分。
【０３３６】
実施例１２２. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸３−クロロ−ベンジルアミド
【化１４１】
2007512283.tif 000143
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５７７.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：５.１８分。
【０３３７】
実施例１２３. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸４−クロロ−ベンジルアミド
【化１４２】
2007512283.tif 000144
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５７７.３[Ｍ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：５.１４分。
【０３３８】
実施例１２４. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸２,５−ジフルオロ−ベンジルアミド
【化１４３】
2007512283.tif 000145
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５７９.１[Ｍ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：５.１３分。
【０３３９】
実施例１２５. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸２,４−ジフルオロ−ベンジルアミド
【化１４４】
2007512283.tif 000146
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５７９.１[Ｍ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：５.０７分。
【０３４０】
実施例１２６. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸２,６−ジフルオロ−ベンジルアミド
【化１４５】
2007512283.tif 000147
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５７９.０[Ｍ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ８カラム、５−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１分、流速：０.５mL／分)：４.６３分。
【０３４１】
実施例１２７. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸３,４−ジフルオロ−ベンジルアミド
【化１４６】
2007512283.tif 000148
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５７９.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：５.１１分。
【０３４２】
実施例１２８. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸３,５−ジフルオロ−ベンジルアミド
【化１４７】
2007512283.tif 000149
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５７９.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：５.１２分。
【０３４３】
実施例１２９. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸２−トリフルオロメチル−ベンジルアミド
【化１４８】
2007512283.tif 000150
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６１１.１[Ｍ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：５.４３分。
【０３４４】
実施例１３０. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド
【化１４９】
2007512283.tif 000151
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６１１.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：５.５９分。
【０３４５】
実施例１３１. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルアミド
【化１５０】
2007512283.tif 000152
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６１１.０[Ｍ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：５.４３分。
【０３４６】
実施例１３２. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸４−シアノ−ベンジルアミド
【化１５１】
2007512283.tif 000153
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５６８.３[Ｍ]＋；Ｒｆ[ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ(９：１)]：０.２５分。
【０３４７】
実施例１３３. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸４−ジメチルアミノ−ベンジルアミド
【化１５２】
2007512283.tif 000154
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５８６.３[Ｍ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：４.２６分。
【０３４８】
実施例１３４. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−アミド
【化１５３】
2007512283.tif 000155
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６０１.３[Ｍ]＋；Ｒｆ[ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ(９：１)]：０.２５分。
【０３４９】
実施例１３５. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−５−イルメチル)−アミド
【化１５４】
2007512283.tif 000156
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６０１.３[Ｍ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：５.０７分。
【０３５０】
実施例１３６. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピン−７−イルメチル)−アミド
【化１５５】
2007512283.tif 000157
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６１５.３[Ｍ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：５.０７分。
【０３５１】
実施例１３７. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸(２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル)−アミド
【化１５６】
2007512283.tif 000158
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５８５.３[Ｍ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：５.０７分。
【０３５２】
実施例１３８. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸(ベンゾフラン−４−イルメチル)−アミド
【化１５７】
2007512283.tif 000159
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５８３.３[Ｍ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：５.１１分。
【０３５３】
実施例１３９. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸２−ピペリジン−１−イル−ベンジルアミド
【化１５８】
2007512283.tif 000160
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６２６.４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：４.５８分。
【０３５４】
実施例１４０. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸３−ピペリジン−１−イル−ベンジルアミド
【化１５９】
2007512283.tif 000161
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６２６.３[Ｍ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：４.３５分。
【０３５５】
実施例１４１. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸４−ピペリジン−１−イル−ベンジルアミド
【化１６０】
2007512283.tif 000162
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６２６.４[Ｍ]＋；Ｒｆ[ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ(９：１)]：０.３５分。
【０３５６】
実施例１４２. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸２−モルホリン−４−イル−ベンジルアミド
【化１６１】
2007512283.tif 000163
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６２８.４[Ｍ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：４.５８分。
【０３５７】
実施例１４３. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸３−モルホリン−４−イル−ベンジルアミド
【化１６２】
2007512283.tif 000164
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６２８.３[Ｍ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：４.６１分。
【０３５８】
実施例１４４. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸４−モルホリン−４−イル−ベンジルアミド
【化１６３】
2007512283.tif 000165
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６２８.４[Ｍ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：４.５５分。
【０３５９】
実施例１４５. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸２−ピロリジン−１−イル−ベンジルアミド
【化１６４】
2007512283.tif 000166
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６１２.４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：４.４６分。
【０３６０】
実施例１４６. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸３−ピロリジン−１−イル−ベンジルアミド
【化１６５】
2007512283.tif 000167
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６１２.３[Ｍ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：４.６６分。
【０３６１】
実施例１４７. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸４−ピロリジン−１−イル−ベンジルアミド
【化１６６】
2007512283.tif 000168
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６１２.４[Ｍ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：４.３７分。
【０３６２】
実施例１４８. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸３−ピロル−１−イル−ベンジルアミド
【化１６７】
2007512283.tif 000169
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６０８.３[Ｍ]＋；Ｒｆ[ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ(９：１)]：０.３７分。
【０３６３】
実施例１４９. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸４−ピロル−１−イル−ベンジルアミド
【化１６８】
2007512283.tif 000170
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６０８.３[Ｍ]＋；Ｒｆ[ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ(９：１)]：０.３５分。
【０３６４】
実施例１５０. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸４−チオフェン−３−イル−ベンジルアミド
【化１６９】
2007512283.tif 000171
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６２５.３[Ｍ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：５.４５分。
【０３６５】
実施例１５１. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸フェネチル−アミド
【化１７０】
2007512283.tif 000172
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５５７.１[Ｍ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：５.１８分。
【０３６６】
実施例１５２. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸[１−メチル−１−(１−フェニル−シクロプロピル)−エチル]−アミド
【化１７１】
2007512283.tif 000173
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６１１.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ８カラム、５−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１分、流速：０.５mL／分)：５.６分。
【０３６７】
実施例１５３. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸[２−(２−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド
【化１７２】
2007512283.tif 000174
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５７５.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：５.１２分。
【０３６８】
実施例１５４. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸[２−(３−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド
【化１７３】
2007512283.tif 000175
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５７５.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：５.１１分。
【０３６９】
実施例１５５. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド
【化１７４】
2007512283.tif 000176
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５７５.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：５.０６分。
【０３７０】
実施例１５６. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸(２−フェノキシ−エチル)−アミド
【化１７５】
2007512283.tif 000177
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５７３.３[Ｍ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：５.０８分。
【０３７１】
実施例１５７. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸[２−(４−メトキシ−フェノキシ)−エチル]−アミド
【化１７６】
2007512283.tif 000178
表題化合物を一般法(Ｉ)に従い製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６０３.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、流速：１.５mL／分)：５.０９分。
【０３７２】
実施例１５８. ゼラチン溶液
可溶化剤として２０％シクロデキストリン、活性成分として前記実施例に記載の式(Ｉ)の化合物の１個を含む滅菌濾過した水性溶液を、加熱しながら無菌条件下、防腐剤としてフェノールを含む滅菌ゼラチン溶液と混合し、その１.０mLの溶液は下記組成を有する：
【表１】
2007512283.tif 000179
【０３７３】
実施例１５９. 注射用滅菌乾燥物質
五(５)mgの活性成分として前記実施例に記載の式(Ｉ)の化合物の１個を、２０mgのマンニトールおよび可溶化剤として２０％シクロデキストリンを含む１mLの水性溶液に溶解する。該溶液を滅菌濾過し、無菌条件下、２mLアンプルに入れ、急速冷凍し、凍結乾燥する。使用前に、凍結乾燥物を１mLの蒸留水または１mLの生理食塩水に溶解する。該溶液を筋肉内または静脈内に投与する。該製剤はまたダブルチャンバー使い捨てシリンジにも充填できる。
【０３７４】
実施例１６０. 経鼻スプレー
前記実施例に記載の式(Ｉ)の化合物の１個の五百(５００)mgの微粉砕(＜５.０gm)粉末を、活性成分として、３.５mLの“Myglyol 812”および０.０８ｇのベンジルアルコールの混合物に懸濁する。懸濁液を、定量バルブを有する容器に入れる。五(５.０)ｇの“Freon 12”を、加圧下バルブを通して該容器に入れる。“Freon”は、Myglyol／ベンジルアルコール混合物に振盪により溶解する。噴霧容器は、独立して投与できる約１００回単一用量を含む。
【０３７５】
実施例１６１. フィルムコート錠
下記成分を、各々１００mgの活性成分を含む１００００個の錠剤について加工する：
【表２】
2007512283.tif 000180
活性成分として前記実施例に記載の式(Ｉ)の化合物の１個、５０ｇのコーンデンプンおよびコロイド状ケイ酸の混合物を、２５０ｇのコーンデンプンおよび２.２kgの脱塩水から調製したデンプンペーストと、湿った塊に加工する。該塊を３mmのメッシュサイズの篩を通し、４５℃で３０分流動床ドライヤーで乾燥させる。乾燥した顆粒を１ramのメッシュサイズの篩を通し、予め篩った３３０ｇのコーンデンプン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびナトリウムカルボキシメチルデンプンの混合物(１mm篩)と混合し、圧縮してわずかに両凸の錠剤を形成する。
【０３７６】
本発明は、ある種の好ましい形態を参照してかなり詳細に記載しているが、他の形態が、このに含まれる好ましい形態の精神および範囲から逸脱することなく可能である。本明細書で引用する全ての引用文献および特許(米国およびその他)は、その全体をここに完全に開示されているように、引用により本明細書に包含する。
【手続補正書】
【提出日】平成18年7月27日(2006.7.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2007512283.tif 000184
〔式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、所望によりハロゲン化されていてよいアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、所望によりハロゲン化されていてよいアルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシまたは遊離またはエステル化もしくはアミド化されているカルボキシ−低級アルコキシまたは低級アルキルであり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、所望によりハロゲン化されていてよい低級アルキル、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、所望によりハロゲン化されていてよい低級アルコキシ−低級アルキル、所望により置換されていてよい低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級アルキル；所望により低級アルカノイル化、ハロゲン化またはスルホニル化されていてよいヒドロキシ−低級アルコキシ；非置換であるか、または低級アルキル、低級アルカノイルおよび／または低級アルコキシカルボニル、所望により水素化されていてよいヘテロアリール−低級アルキル、アミノ−低級アルコキシ(これは低級アルキル、低級アルカノイルおよび／または低級アルコキシカルボニルで置換されている)で置換されているアミノ−低級アルキル；オキソ−低級アルコキシ、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、シクロアルコキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルケニル、低級アルケニルオキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルケニルオキシ、低級アルケニルオキシ−低級アルキル、低級アルカノイル−低級アルコキシ、所望によりＳ−酸化されていてよい低級アルキルチオ−低級アルコキシ、低級アルキルチオ−(ヒドロキシ)−低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、アリール−低級アルキル、アリール−低級アルコキシ、所望により水素化されていてよいヘテロアリール−低級アルコキシ、所望により水素化されていてよいヘテロアリール−低級アルキル、シアノ−低級アルコキシ、シアノ−低級アルキル、遊離またはエステル化もしくはアミド化されているカルボキシ−低級アルコキシまたは遊離またはエステル化もしくはアミド化されているカルボキシ−低級アルキルであり；
Ｒ３は水素またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、所望によりハロゲン化されていてよい低級アルキル、ヒドロキシ、所望によりハロゲン化されていてよい低級アルコキシまたはシクロアルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、所望によりＳ−酸化されていてよい低級アルキルチオ−低級アルキル、所望により水素化されていてよいヘテロアリールチオ−低級アルキル、所望により水素化されていてよいヘテロアリール−低級アルキル；非置換であるか、またはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル化されているか、Ｎ−低級アルカノイル化もしくはＮ−低級アルカンスルホニル化されているか、または低級アルキレン、非置換もしくはＮ'−低級アルキル化もしくはＮ'−低級アルカノイル化されているアザ−低級アルキレン、オキサ−低級アルキレンまたは所望によりＳ−酸化されていてよいチア−低級アルキレン、シアノ−低級アルキル、遊離またはエステル化もしくはアミド化されているカルボキシ−低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、シクロアルコキシ−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、所望によりハロゲン化されていてよい低級アルコキシ、所望によりＳ−酸化されていてよい低級アルキルチオ−低級アルコキシ、所望により水素化されていてよいヘテロアリール−低級アルコキシ、所望により水素化されていてよいヘテロアリールチオ−低級アルコキシでＮ,Ｎ−ジ置換されている、アミノ−低級アルキル；非置換であるか、またはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル化されているか、Ｎ−低級アルカノイル化またはＮ−低級アルカンスルホニル化されているか、または低級アルキレン、非置換またはＮ'−低級アルキル化もしくはＮ'−低級アルカノイル化されているアザ−低級アルキレン、オキサ−低級アルキレンまたは所望によりＳ−酸化されていてよいチア−低級アルキレン、シアノ−低級アルコキシまたは遊離またはエステル化もしくはアミド化されているカルボキシ−低級アルコキシで置換されている、アミノ−低級アルコキシであるか；または
Ｘはメチレン、ヒドロキシメチレン、酸素、所望により低級アルキル置換されていてよい窒素、所望により酸化されていてよい硫黄であり；
Ｒ５は低級アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ６は水素、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはハロゲンであり；
Ｒ７は非置換またはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル化またはＮ−低級アルカノイル化されているアミノであり；
Ｒ８は低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキルまたはアリール−低級アルキルであり；
Ｒ９は所望により置換されていてよい低級アルキル、所望により置換されていてよいシクロアルキル、所望により置換されていてよいシクロアルキル−アルキル、シクロアルキルカルボキサミド、Ｎ−モノもしくはＮ,Ｎ−ジアルキル置換されているシクロアルキルカルボキサミド、所望により置換されていてよいアリール−アルキル、所望により置換されていてよいアリールオキシ−アリール、所望により置換されていてよいヘテロアリールオキシ−アルキル、遊離または脂肪族でエステル化もしくはエーテル化されているヒドロキシ−低級アルキル；非置換であるか、またはＮ−低級アルカノイル化またはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル化されているか、または低級アルキレン、ヒドロキシ−、低級アルコキシ−もしくは低級アルカノイルオキシ−低級アルキレン、非置換またはＮ'−低級アルカノイル化またはＮ'−低級アルキル化アザ−低級アルキレン、オキサ−低級アルキレンまたは所望によりＳ−酸化されていてよいチア−低級アルキレン、遊離またはエステル化もしくはアミド化されているカルボキシ−低級アルキル、遊離またはエステル化もしくはアミド化されているジカルボキシ−低級アルキル、遊離またはエステル化もしくはアミド化されているカルボキシ−(ヒドロキシ)−低級アルキル、遊離またはエステル化もしくはアミド化されているカルボキシシクロアルキル−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル−低級アルキル、非置換またはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル化チオカルバモイル−低級アルキル、非置換またはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル化されているスルファモイル−低級アルキル、または炭素原子を介して結合し、かつ所望により水素化および／またはオキソ−置換されていてよいヘテロアリールラジカル、または炭素原子を介して結合し、かつ所望により水素化および／またはオキソ−置換されていてよいヘテロアリールラジカルで置換されている低級アルキルでＮ,Ｎ−ジ−置換されているアミノ−低級アルキルである。〕
のδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ９が低級アルキル、所望により置換されていてよいシクロアルキル(アルキル、ＯＨ、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、ハロゲン)、所望により置換されていてよいシクロアルキル−アルキル(シクロアルキル上にＯＨ、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、ハロゲン)、シクロアルキルカルボキサミド、Ｎ−モノもしくはＮ,Ｎ−ジアルキル置換されているシクロアルキルカルボキサミド、所望により置換されていてよいアリール−アルキル、遊離または脂肪族でエステル化またはエーテル化ヒドロキシ−低級アルキル；非置換であるか、またはＮ−低級アルカノイル化またはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル化されているか、または低級アルキレン、ヒドロキシ−、低級アルコキシ−もしくは低級アルカノイルオキシ−低級アルキレン、非置換またはＮ'−低級アルカノイル化またはＮ'−低級アルキル化されているアザ−低級アルキレン、オキサ−低級アルキレンまたは所望によりＳ−酸化されていてよいチア−低級アルキレン、遊離またはエステル化もしくはアミド化されているカルボキシ−低級アルキル、遊離またはエステル化もしくはアミド化されているジカルボキシ−低級アルキル、遊離またはエステル化もしくはアミド化されているカルボキシ−(ヒドロキシ)−低級アルキル、遊離またはエステル化もしくはアミド化されているカルボキシシクロアルキル−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル−低級アルキル、非置換またはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル化されているチオカルバモイル−低級アルキル、非置換またはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル化されているスルファモイル−低級アルキル、または炭素原子を介して結合し、かつ所望により水素化および／またはオキソ−置換されていてよいヘテロアリールラジカル、または炭素原子を介して結合し、かつ所望により水素化および／またはオキソ−置換されていてよいヘテロアリールラジカルで置換されている低級アルキルでＮ,Ｎ−ジ置換されているアミノ−低級アルキルである、
請求項１記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ４が水素であり；
Ｒ２が低級アルコキシ−低級アルコキシであり；
Ｒ３がハロゲンまたはモノ、ジまたはトリ−ハロ置換されているアルキルである、
請求項２記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
ハロゲン／ハロがフッ素または塩素である、
請求項３記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ３がフッ素またはトリフルオロメチルである、
請求項４記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ２がメタ位にあり、そしてＲ３がパラ位にある、
請求項５記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ３がオルト位にある、
請求項５記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ３がメタ位にある、
請求項５記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｒ２がメタ位にあり、かつ所望によりハロゲン(複数もある)で置換されていてよい低級アルコキシ−低級アルコキシである、
請求項２記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
ハロゲンがフッ素または塩素である、
請求項９記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
ハロゲンがフッ素である、
請求項１０記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
Ｒ３がパラ位にある、
請求項９記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
Ｒ３がパラ位に位置し、かつハロゲンである、
請求項１記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
式(Ｉａ)
【化２】
2007512283.tif 000185
〔式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、所望によりハロゲン化されていてよいアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、所望によりハロゲン化されていてよいアルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシまたは遊離またはエステル化もしくはアミド化されているカルボキシ−低級アルコキシまたは低級アルキルであり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、所望によりハロゲン化されていてよい低級アルキル、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、所望によりハロゲン化されていてよい低級アルコキシ−低級アルキル、所望により置換されていてよい低級アルコキシ−低級アルコキシ、シクロアルコキシ−低級アルキル；所望により低級アルカノイル化、ハロゲン化またはスルホニル化されていてよいヒドロキシ−低級アルコキシ；非置換であるか、または低級アルキル、低級アルカノイルおよび／または低級アルコキシカルボニルで置換されている、アミノ−低級アルキル；所望により水素化されていてよいヘテロアリール−低級アルキル；低級アルキル、低級アルカノイルおよび／または低級アルコキシカルボニルで置換されているアミノ−低級アルコキシ；オキソ−低級アルコキシ、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、シクロアルコキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルケニル、低級アルケニルオキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルケニルオキシ、低級アルケニルオキシ−低級アルキル、低級アルカノイル−低級アルコキシ、所望によりＳ−酸化されていてよい低級アルキルチオ−低級アルコキシ、低級アルキルチオ−(ヒドロキシ)−低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、アリール−低級アルキル、アリール−低級アルコキシ、所望により水素化されていてよいヘテロアリール−低級アルコキシ、所望により水素化されていてよいヘテロアリール−低級アルキル、シアノ−低級アルコキシ、シアノ−低級アルキル、遊離またはエステル化もしくはアミド化されているカルボキシ−低級アルコキシまたは遊離またはエステル化もしくはアミド化されているカルボキシ−低級アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、ハロゲン、所望によりハロゲン化されていてよい低級アルキル、ヒドロキシ、所望によりハロゲン化されていてよい低級アルコキシまたはシクロアルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、所望によりＳ−酸化されていてよい低級アルキルチオ−低級アルキル、所望により水素化されていてよいヘテロアリールチオ−低級アルキル、所望により水素化されていてよいヘテロアリール−低級アルキル；非置換であるか、またはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル化されているか、Ｎ−低級アルカノイル化もしくはＮ−低級アルカンスルホニル化されているか、または低級アルキレン、非置換またはＮ'−低級アルキル化もしくはＮ'−低級アルカノイル化されているアザ−低級アルキレン、オキサ−低級アルキレンまたは所望によりＳ−酸化されていてよいチア−低級アルキレンでＮ,Ｎ−ジ置換されているアミノ−低級アルキル；シアノ−低級アルキル、遊離またはエステル化もしくはアミド化されているカルボキシ−低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、シクロアルコキシ−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、所望によりハロゲン化されていてよい低級アルコキシ、所望によりＳ−酸化されていてよい低級アルキルチオ−低級アルコキシ、所望により水素化されていてよいヘテロアリール−低級アルコキシ、所望により水素化されていてよいヘテロアリールチオ−低級アルコキシ；非置換であるか、またはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル化されているか、Ｎ−低級アルカノイル化またはＮ−低級アルカンスルホニル化されているか、または低級アルキレン、非置換またはＮ'−低級アルキル化もしくはＮ'−低級アルカノイル化されているアザ−低級アルキレン、オキサ低級アルキレンまたは所望によりＳ−酸化されていてよいチア−低級アルキレンで置換されている、アミノ−低級アルコキシ；シアノ−低級アルコキシまたは遊離またはエステル化もしくはアミド化されているカルボキシ−低級アルコキシであるか；または
Ｒ４はＲ３と一体となって低級アルケンオキシ、アルキレンジオキシまたは縮合しているアリール、所望により水素化されていてよいヘテロアリールまたはシクロアルキル環であり；
Ｘはメチレン、ヒドロキシメチレン、酸素、所望により低級アルキル置換されていてよい窒素または所望により酸化されていてよい硫黄であり；
Ｒ５は低級アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ６は水素、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはハロゲンであり；
Ｒ７は非置換であるか、またはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル化またはＮ−低級アルカノイル化されているアミノであり；
Ｒ８は低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキルまたはアリール−低級アルキルであり；
Ｒ９は水素；ハロゲン化アルキル；所望により置換されていてよいアリール−アルキル、所望により置換されていてよいアリールオキシ−アリール；アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ−アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリール−アルコキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルホニル、所望により置換されていてよいアミノ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリルまたは、所望によりアミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイルもしくはヘテロシクリルで置換されていてよいアルキルから成る群から選択される１個から３個の置換基で置換されているシクロアルキルである。〕
を有する、δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２がＣ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３がＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ４が水素であり；
Ｘがメチレンであり；
Ｒ５が低級アルキルであり；
Ｒ６が水素であり；
Ｒ７が非置換アミノであり；
Ｒ８が分枝鎖Ｃ３−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ９が所望により置換されていてよいシクロアルキル−アルキルである、
請求項１４記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
Ｒ２が３−メトキシプロピルオキシであり；
Ｒ３がメトキシであり；
Ｒ５がイソプロピルであり；
Ｒ８がイソプロピルである、
請求項１５記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２がＣ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３がＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ４が水素であり；
Ｘがメチレンであり；
Ｒ５が低級アルキルであり；
Ｒ６が水素であり；
Ｒ７が非置換アミノであり；
Ｒ８が分枝鎖Ｃ３−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ９が所望により置換されていてよいアリール−アルキルである、
請求項１４記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
Ｒ２が３−メトキシプロピルオキシであり；
Ｒ３がメトキシであり；
Ｒ５がイソプロピルであり；
Ｒ８がイソプロピルである、
請求項１７記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１９】
アリール−アルキルが、フェニルで置換されているアルキルである、
請求項１７記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２０】
アリール−アルキルが、フェニルで置換されているメチルである、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が３−メトキシプロピルオキシであり；
Ｒ３がメトキシであり；
Ｒ５がイソプロピルであり；
Ｒ８がイソプロピルである、
請求項２０記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２２】
高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠症候群、鬱血性心不全、心肥大、心線維症、梗塞後心筋症、不安定冠症候群、拡張期機能不全、慢性腎臓疾患、肝線維症、腎症、脈管障害およびニューロパシーのような糖尿病に起因する合併症、冠血管の疾患、血管形成術後の再狭窄、上昇した眼内圧、緑内障、異常血管増殖、高アルドステロン症、認知障害、アルツハイマー、認知症、不安状態および認知の障害の処置法であって、治療的有効量の請求項１または１４記載の化合物を、それを必要とする温血動物に投与することを含む、方法。
【請求項２３】
請求項１または１４記載の化合物および１個またはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２４】
治療的有効量の請求項１または１４記載の化合物を、治療的有効量の抗糖尿病剤、抗高脂血症剤、抗肥満剤または抗高血圧剤と組み合わせて含み、医薬組成物。
【請求項２５】
高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠症候群、鬱血性心不全、心肥大、心線維症、梗塞後心筋症、不安定冠症候群、拡張期機能不全、慢性腎臓疾患、肝線維症、腎症、脈管障害およびニューロパシーのような糖尿病由来の合併症、冠血管の疾患、血管形成術後の再狭窄、上昇した眼内圧、緑内障、異常血管増殖、高アルドステロン症、認知障害、アルツハイマー、認知症、不安状態および認知の障害の処置のための、請求項２３または２４記載の医薬組成物。
【請求項２６】
医薬として使用するための、請求項２３または２４記載の医薬組成物。
【請求項２７】
レニン活性と関連する状態の処置用医薬の製造のための、請求項２３または２４記載の医薬組成物の使用。
【請求項２８】
レニン活性と関連する状態の処置用医薬組成物の製造のための、請求項１または１４記載の化合物の使用。
【請求項２９】
レニン活性と関連する状態が高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠症候群、鬱血性心不全、心肥大、心線維症、梗塞後心筋症、不安定冠症候群、拡張期機能不全、慢性腎臓疾患、肝線維症、腎症、脈管障害およびニューロパシーのような糖尿病由来の合併症、冠血管の疾患、血管形成術後の再狭窄、上昇した眼内圧、緑内障、異常血管増殖、高アルドステロン症、認知障害、アルツハイマー、認知症、不安状態および認知の障害から選択される、請求項２７または２８記載の使用。
【請求項３０】
医薬として使用するための、請求項１または１４記載の化合物。
【国際調査報告】
2007512283.tif 000186
2007512283.tif 000187
2007512283.tif 000188
2007512283.tif 000189