(57)【要約】  本発明は、タムスロシン合成の中間体である、光学的に純粋な（Ｒ）−５−（２−アミノプロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミドの新規な調製方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｄ−アラニンおよびメトキシベンゼンから出発し、フリーデル−クラフツ反応を経由することを特徴とする、（Ｒ）−５−（２−アミノプロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミドの調製方法。
【請求項２】
ａ）Ｄ−アラニンのアミノ基を保護する工程、
ｂ）得られたＮ−保護Ｄ−アラニンとメトキシベンゼンを反応させ、対応する４’−メトキシ−２−アミノ保護プロピオフェノンを形成する工程、
ｃ）形成された４’−メトキシ−２−アミノ保護プロピオフェノンのオキソ基を完全に還元して、対応するアミノ保護１−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−アミンを形成する工程、
ｄ）得られたアミノ保護１−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−アミンをクロロスルホン化し、次いで形成されたクロロスルホニル基をアンモノリシスする工程、および
ｅ）アミノ基を脱保護する工程
を含む、請求項１に記載の（Ｒ）−５−（２−アミノプロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミドの調製方法。
【請求項３】
工程（ａ）における前記保護をトリフルオロ酢酸エチルを用いて行う、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
工程（ｂ）においてルイス酸を添加する、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記ルイス酸がビスマス、チタン、鉄（ＩＩＩ）またはアルミニウム塩である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ルイス酸が塩化鉄（ＩＩＩ）である、請求項４または５に記載の方法。
【請求項７】
前記ルイス酸が塩化アルミニウムである、請求項４または５に記載の方法。
【請求項８】
工程（ｃ）を還元剤としてトリエチルシランを用いて行う、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
工程（ｄ）をクロロスルホン化剤としてクロロスルホン酸を用いて行う、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
クロロスルホニル基のアンモノリシスのための試薬がアンモニア水溶液である、請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
工程（ｅ）における脱保護を炭酸カリウムを用いて行う、請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
タムスロシンを（Ｒ）−５−（２−アミノプロピル）−２−メトキシベンゼンのアミノ基のｏ−エトキシフェノキシエチル化後に得る追加の工程を含む、請求項１から１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
請求項１から１１に記載の（ａ）から（ｅ）の工程の１つ以上を含む、タムスロシンまたは塩酸タムスロシンの調製方法。
【請求項１４】
請求項１から１１のいずれかに従って調製された（Ｒ）−５−（２−アミノプロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド。
【請求項１５】
請求項１から１１のいずれかに従って得られた（Ｒ）−５−（２−アミノプロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミドから調製された、タムスロシンまたは塩酸タムスロシン。
【請求項１６】
（Ｒ）−５−（２−アミノプロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミドが請求項１から１１のいずれかに従って調製されることを特徴とする、タムスロシンを合成するための（Ｒ）−５−（２−アミノプロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミドの使用。
【請求項１７】
（Ｒ）−１−（４−メトキシ−３−スルファモイルフェニル）−２−トリフルオロアセチルアミノプロパン。
【請求項１８】
（Ｒ）−１−（４−メトキシ−３−スルファモイルフェニル）−２−トリフルオロアセチルアミノ−１−プロパノン。
【請求項１９】
タムスロシンが請求項１から１１のいずれかに従って調製された（Ｒ）−５−（２−アミノプロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミドから調製される、タムスロシンまたは塩酸タムスロシンを含有する医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｄ−アラニンおよびメトキシベンゼンから出発し、フリーデル−クラフツ反応を経由する、（Ｒ）−５−（２−アミノプロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミドの新規な合成方法に関する。より詳細には、本発明は、タムスロシンの新規な調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
タムスロシンは、α１−アドレナリン作動性受容体の拮抗薬の群からの医薬活性物質であり、前立腺の機能障害の処置に用いられる。タムスロシンは化学的に（Ｒ）−５−（２−（（２−（２−エトキシフェノキシ）エチル）アミノ）プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（式１）であり、ベンゼンスルホンアミド類およびスルファモイルフェネチルアミン類に属する。
【０００３】
【化１】
2007517796.tif 000002
タムスロシンは、純粋な（Ｒ）−光学異性体の塩酸塩の形態において市販されており、良性前立腺過形成の処置に用いられる。本発明によれば用語「タムスロシン」は式（１）で表される化合物の塩酸塩の形態を意味し、一方、塩の形態でない化合物はタムスロシン塩基と命名されている。
【０００４】
技術的にできるだけ簡単および経済的な方法において最終的な医薬製剤に組み込むのに適した品質を有する薬学的に活性な物質を調製することに対する一定の要求がある。タムスロシンは不斉分子であり、この（Ｒ）−光学異性体は治療上活性な物質として用いられる。望ましくない（Ｓ）−異性体の割合が最小である光学的に純粋な化合物を提供することは、光学異性体が従来の化学的方法および分離により分離することができないため、比較的解決が困難な重大な技術的問題である。
【０００５】
タムスロシンは実施例においてラセミ化合物（キラルマトリックスのカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、光学異性体を得る）の調製を最初に開示する基本特許ＥＰ３４４３２に従って調製することができる。
【０００６】
特許出願、国際公開第０３／３７８５０号および国際公開第０３／３７８５１号は、高価なカンファー−５−スルホン酸を用いて精製する、結晶ラセミ体タムスロシン塩基の合成を経由するタムスロシンの別の調製を開示する。国際公開第０３／３７８５０号において、最終のラセミ体タムスロシン塩基のかかる分離が明確に報告されているが、最後の工程においてキラル分離が完全でなく、より多くの量の反対の光学異性体が存在する生成物が得られるという危険性が常に存在する。
【０００７】
ＣＺ２９０．７０８において、酸を用いることによるラセミ体タムスロシンの分離方法が開示されている。
【０００８】
このような分離を回避するため、光学的に純粋な（Ｒ）−５−（２−アミノプロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（２）を調製すべきである。
【０００９】
【化２】
2007517796.tif 000003
（Ｒ）−５−（２−アミノプロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（２）は当該技術分野において、タムスロシンの合成における重要な中間体として知られている。（Ｒ）−５−（２−アミノプロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（２）の合成方法は既に先行技術において報告されている。例えば、米国特許第５４４７９５８号は化合物（２）の合成を開示している。出発物質は（−）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチルアミンであり、それによるこのものの合成は開示されていない。
【００１０】
ＥＰ３８０１４４において、Ｒ（＋）α−メチルベンジルアミンを用いた５−アセトニル−２−メトキシベンゼンスルホンアミドの還元的アミノ化により開始する化合物（２）の合成は、その後水素化される。５−アセトニル−２−メトキシベンゼンスルホンアミドの合成は開示されていない。
【００１１】
他の方法の中でもＣＡ１２８２０７７において、化合物（２）を（Ｒ）（−）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチルアミンから開始する合成が後者の調製方法を示すことなく開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって、（Ｒ）−５−（２−アミノプロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミドをより直接的に調製するための代替の方法であって、中間体の光学分割を必要とせず、この製造物の工業的調製が簡単であり、それにより製造コストが低減される方法を開発するのが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、Ｄ−アラニンおよびメトキシベンゼンから出発し、フリーデル−クラフツ反応を経由する、（Ｒ）−５−（２−アミノプロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミドの新規および直接的な調製方法を提供する。
【００１４】
本発明による方法は、上記の方法に関するいくつかの不利益：複雑な合成、高価な試薬および出発物質、中間体の光学分割および／または方法の最終工程後のタムスロシンの光学異性体の分離を回避する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
フリーデル−クラフツ反応は従来技術において知られている。例えば、Ｎｏｒｄｌａｎｄｅｒ等はキラルＮ−トリフルオロアセチル置換アミノ酸誘導体がベンゼンおよびメトキシベンゼンによりフリーデル−クラフツ反応を受けることを記載している（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５０（１９８５），３４８１）。さらに、芳香族とＮ−保護アラニルクロリドとのフリーデル−クラフツ反応が、ホモキラルカテノン（ｃａｔｈｉｎｏｎｅ）の調製方法として報告された（Ｍ．Ｏｓｏｒｉｏ−Ｏｌｉｖａｒｅｓ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１４（２００３），１４７３）。しかし、Ｄ−アラニンおよびメトキシベンゼンのフリーデル−クラフツ反応は従来技術において開示されていない。
【００１６】
驚くべきことに最少の工程数を用い、不斉中心のラセミ化が生じない反応を用いることにより、Ｄ−アラニンおよびメトキシベンゼンから（Ｒ）−５−（２−アミノプロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミドを合成することが可能であることが見出された。この方法において、（Ｒ）−５−（２−アミノプロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミドを任意の薬学上の使用のためのタムスロシンを調製するのに適した光学的および化学的純度で調製することができる。
【００１７】
本発明の第１の実施態様は、Ｄ−アラニンおよびメトキシベンゼンから出発し、フリーデル−クラフツ反応を経由する、（Ｒ）−５−（２−アミノプロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミドの調製方法に関する。
【００１８】
好ましくは、本発明は以下の工程を含む（Ｒ）−５−（２−アミノプロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミドの調製方法に関する：
ａ）Ｄ−アラニンのアミノ基を保護する工程、
ｂ）得られたＮ−保護Ｄ−アラニンとメトキシベンゼンを反応させ、対応する４’−メトキシ−２−アミノ保護プロピオフェノンを形成する工程、
ｃ）形成された４’−メトキシ−２−アミノ保護プロピオフェノンのオキソ基を完全に還元して、対応するアミノ保護１−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−アミンを形成する工程、
ｄ）得られたアミノ保護１−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−アミンをクロロスルホン化し、次いで形成されたクロロスルホニル基をアンモノリシス（ａｍｍｏｎｏｌｙｓｉｓ）する工程、および
ｅ）アミノ基を脱保護する工程。
【００１９】
Ｄ−アラニンは中程度の価格および高い光学的純度で、商業的に大量に入手可能な、簡単な原材料である。
【００２０】
本発明による方法は、Ｄ−アラニンおよびメトキシベンゼンのように簡単な原材料を用い、ラセミ化することなく（Ｒ）−５−（２−アミノプロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（２）を合成することができる。したがって、本発明による方法は直接的な方法であり、不完全であることにより過度に低い鏡像体過剰率（＝ｅ．ｅ．）を有する生成物および光学的に不純な生成物をそれぞれもたらす危険性が存在する、エナンチオ選択的合成および／または光学異性体の分離を確実にするための特別な条件を必要としない。したがって、不斉炭素原子上でラセミ化が起こらず、薬学的に活性な物質タムスロシンの合成に用いることのできる光学的に純粋な生成物を生成する反応を選択することが必要である。
【００２１】
工程（ａ）に従って、Ｄ−アラニンはペプチド化学においてよく知られ、および一般に用いられ、該方法の後続する工程（スキーム１）において、オキサゾリジノンへの転化を経由するＤ−アラニンの不斉中心のラセミ化を防止する任意のアミノ保護基（Ｘ）により保護される。例えば、適切なアミノ保護基は、トリフルオロアセチル、アルキルオキシカルボニル（ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニルメチルオキシカルボニル等）、フタルイミドからなる群から選択される。好ましいアミノ保護基はトリフルオロアセチル基である。
【００２２】
次にアミノ保護Ｄ−アラニンを酸活性化剤を用いて酸活性化アミノ保護Ｄ−アラニンへ転化する。上記酸活性化基は酸塩化物、無水物またはペプチド合成においてよく知られている他のどのような酸活性化基であってもよい。例えば、適切な酸活性化基は酸塩化物または無水物からなる群から選択され、好ましくは酸塩化物である。（Ｒ）−（Ｎ−トリフルオロアセチル）プロピオニルクロリドを調製するためのより好ましい酸活性化剤は塩化オキサリルおよび塩化チオニルである。最も好ましくは塩化チオニルである。
【００２３】
酸活性化アミノ保護Ｄ−アラニンは単離しても、そのまま次の反応工程（ｂ）に用いてもよく、または単離することなく溶液中でさらに反応工程（ｂ）に移行させてもよい。塩化メチレンは酸活性化アミノ保護Ｄ−アラニンの形成およびフリーデル−クラフツ反応の両方に適した溶媒であり、したがって生成した酸活性化アミノ保護Ｄ−アラニンを次の工程（フリーデル−クラフツ反応）に直接加えることができる。
【００２４】
アニソールとしても知られているメトキシベンゼンは商業的に入手可能である。メトキシベンゼンはフリーデル−クラフツタイプの親電子置換反応のために十分に活性化され、酸活性化アミノ保護Ｄ−アラニンとの滑らかな反応を可能にする。好ましくは工程（ｂ）によるフリーデル−クラフツ反応中にルイス酸を加える。適切なルイス酸は、アルミニウム、鉄（ＩＩＩ）、スズ（ＩＶ）、ビスマス、ホウ素化合物および他の遷移金属またはランタニド元素の塩からなる群から選択される。
【００２５】
アニソールと酸活性化アミノ保護Ｄ−アラニンの間とのフリーデル−クラフツ反応において、親電子置換反応のための活性化に関し、置換反応はパラ−（メトキシ基から見て４位）またはオルト−（メトキシ基から見て２位）に起こり得る。我々はこの反応においてパラ位がより好ましいことを見出した。オルト−およびパラ−置換生成物の間の比は、反応条件、溶媒、およびとりわけルイス酸の種類に依存する。置換生成物の全体量におけるオルト−置換生成物の割合は、ルイス酸としてＡｌＣｌ３、ＦｅＣｌ３、ＴｉＣｌ４またはビスマストリフレート（ｔｒｉｐｈｌａｔｅ）を用い、共リガンド（ｃｏ−ｌｉｇａｎｄ）であるニトロメタンが添加または無添加であるとき１５から３０％の間である。反応は約０から約４５℃、好ましくは約２０から２５℃の温度で行う。最適収量は塩化アルミニウムを使用して室温で得られたので、最適という用語は転化の程度、パラ置換生成物の割合および不斉炭素原子のラセミ化がないことが考慮されることを意味する。
【００２６】
フリーデル−クラフツ反応から得られたプロピオフェノン中間体のオキソ基は、メチレン基へ完全に還元する手段により、工程（ｃ）に従ってメチレン基に還元することができる。好ましい還元剤はポリアルキルヒドロキシシロキサンまたはアルキルシランとしての水素化ケイ素である。好ましくはトリエチルシランを用いる。Ｎ−保護（Ｒ）−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−アミンは工程（ｃ）から得られる。
【００２７】
工程（ｄ）に従って、Ｎ−保護（Ｒ）−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−アミンはクロロスルホン酸によりクロロスルホン化され、親電子置換反応はメトキシ基から見て主に２位に向けられる。工程（ｄ）によるクロロスルホン化は試薬それ自体の中で行ってもよいし、希釈してもよい。塩化チオニルは上記反応に好ましく用いることができる。得られた塩化スルホニルは次にアンモニア、好ましくはアンモニア水溶液を用いてスルホンアミドに転化する。
【００２８】
所望する化合物、（Ｒ）−５−（２−アミノプロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミドは、工程（ｅ）によるアミノ保護基の脱保護により得る。この脱保護は当該技術分野においてよく知られている任意の従来技術、例えばＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｗｕｔｓ、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、第２版により行うことができる。例えば、トリフルオロアセチル基の除去は、酸性媒体中、例えば希塩酸中において、または塩基性媒体中、例えばアルコール、好ましくはメタノール、より好ましくはメタノール水溶液中の炭酸カリウムによる加水分解のいずれによっても行うことができる。
【００２９】
本発明に従って得られた（Ｒ）−５−（２−アミノプロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミドは、キラルカラムを備えたＨＰＬＣを用いることにより検出される望ましくない（Ｓ）−異性体が０．３％を超えない、タムスロシン製造のための適切な原材料である。知られている方法を用いて、タムスロシン塩基を任意の医薬使用に適したタムスロシン塩酸塩に転化する。
【００３０】
（Ｒ）−５−（２−アミノプロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミドの合成に優れた結果を与える本発明による好ましい方法をスキーム２に示す。
【００３１】
具体的な実施態様において、本発明による方法はタムスロシンが（Ｒ）−５−（２−アミノプロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミドのアミノ基のｏ−エトキシフェノキシエチル化後に得られる追加の工程を含む。この後の工程は当該技術分野、例えばＥＰ３８０１４４または米国特許第５４４７９５８号において開示されている。タムスロシン塩酸塩は続いてタムスロシンをエタノール性ＨＣｌで処理することにより得ることができる。
【００３２】
本発明はまた既に開示された調製方法に従って調製された（Ｒ）−５−（２−アミノプロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミドに関する。
【００３３】
本発明はまた既に開示された調製方法に従って得られた（Ｒ）−５−（２−アミノプロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミドから調製されたタムスロシンまたはタムスロシン塩酸塩に関する。
【００３４】
本発明のさらに別の目的は、タムスロシンの合成のための（Ｒ）−５−（２−アミノプロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミドの使用に関し、（Ｒ）−５−（２−アミノプロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミドが先に開示した調製方法に従って調製されることを特徴とする。
【００３５】
本発明の別の目的は以下の新規な中間体の誘導体に関する：
（Ｒ）−１−（４−メトキシ−３−スルファモイルフェニル）−２−トリフルオロアセチルアミノプロパン、
（Ｒ）−１−（４−メトキシ−３−スルファモイルフェニル）−２−トリフルオロアセチルアミノ−１−プロパノン。
【００３６】
本発明の別の目的はタムスロシンまたはタムスロシン塩酸塩を含有する医薬製剤に関し、ここでタムスロシンは先に開示した調製方法に従って調製された（Ｒ）−５−（２−アミノプロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミドから調製される。
【００３７】
（実施例）
本発明を以下の実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されものではなく、本発明の範囲を外れることなく種々の変更および修正を行うことができると理解すべきである。
【実施例１】
【００３８】
Ｎ−（トリフルオロアセチル）−Ｄ−アラニンの合成
無水メタノール（１００ｍｌ）中のＤ−アラニン（２０．００ｇ；０．２２４ｍｏｌ）とトリエチルアミン（３１．３ｍｌ；０．２２４ｍｏｌ）の混合物に、トリフルオロ酢酸エチル（３３．４ｍｌ；０．２８０ｍｏｌ）を加え、室温で撹拌し、混合物を均質化する（約１日）。溶液をロータベーパー（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）で濃縮し（３５℃；１６ｍｍＨｇ（約２１００Ｐａ））、次いでＴＨＦ／水（１：１、１４０ｍｌ）混合液中に溶解する。酸性イオン交換体Ｄｏｗｅｘ  ５０Ｗ−Ｘ８（１００ｇ）を加え、１０分間撹拌し、ろ過およびロータベーパーで再度濃縮する（３５℃；１６ｍｍＨｇ）。残渣を昇華させる（８０℃；０．０５ｍｍＨｇ）。無色結晶の形態の純粋な生成物を得る（３３．５０ｇ；８０．８％）。
【実施例２】
【００３９】
（Ｒ）−Ｎ−（トリフルオロアセチル）−α−アミノ−４’−メトキシプロピオフェノンの合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中のＮ−（トリフルオロアセチル）−Ｄ−アラニン（１０．００ｇ；０．０５４ｍｏｌ）とピリジン（１００μｌ）の混合物に、塩化チオニル（４．１ｍｌ；０．０５７ｍｏｌ）を室温で滴下して加え、次いで４５℃で７時間撹拌する。アニソール（７．０ｍｌ；０．０６５ｍｏｌ）を加え、溶液を氷浴上で冷却する。ＡｌＣｌ３（７．９２ｇ；０．０５９ｍｏｌ）を少しずつ加え、室温で３６時間撹拌する。冷却した１ＭのＨＣｌ（１５０ｍｌ）および氷（１００ｍｌ）を加えることにより反応を停止させる。有機相を１ＭのＨＣｌ（２×１００ｍｌ）、水（２×１００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。ヘプタン（３５ｍｌ）を撹拌しながら残渣に加える。生成したパラ−生成物をろ別し、ヘプタン（２×２５ｍｌ）で洗浄する。白色針状結晶を得る；４．８０ｇ（収率３２．３％）；＞９９％ｅ．ｅ．；
【００４０】
【化３】
2007517796.tif 000004
ろ液から結晶の追加部分を形成し、これをろ別し、石油エーテル（２×１５ｍｌ）で洗浄する：１．４ｇ；オルト：パラ＝１：１。
【実施例３】
【００４１】
（Ｒ）−Ｎ−（トリフルオロアセチル）−α−アミノ−４’−メトキシプロピオフェノンの合成
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中のＤ−Ｎ−（トリフルオロアセチル）アラニン（１．００ｇ；５．４ｍｍｏｌ）とピリジン（１滴）の冷却（０℃）した混合物に、塩化オキサリル（０．５０ｍｌ；５．７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、次いで室温で２時間撹拌する。ニトロメタン（３３０ｍｇ；５．４ｍｍｏｌ）およびアニソール（０．７ｍｌ；６．５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を氷浴上で冷却する。ＡｌＣｌ３（０．７９ｇ；５．９ｍｏｌ）を少しずつ加え、室温で３６時間撹拌する。冷却した１ＭのＨＣｌ（１５ｍｌ）および氷（１０ｍｌ）を加えることにより反応を停止させる。有機相を１ＭのＨＣｌ（２×１０ｍｌ）、水（２×１０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。石油エーテル（２．５ｍｌ）を撹拌しながら残渣に加える。生成したパラ−生成物をろ別し、石油エーテル（２×２．５ｍｌ）で洗浄する。白色針状結晶を得る：３３０ｍｇ、＞９９％ｅ．ｅ．
【実施例４】
【００４２】
（Ｒ）−Ｎ−（トリフルオロアセチル）−α−アミノ−４’−メトキシプロピオフェノンの合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のＤ−Ｎ−（トリフルオロアセチル）アラニン（１．０ｇ；５．４ｍｍｏｌ）とピリジン（５．０μｌ）の混合物に、塩化チオニル（０．４１ｍｌ；５．７ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加え、４５℃で５時間撹拌する。ニトロメタン（３３０ｍｇ；５．４ｍｍｏｌ）およびアニソール（０．７ｍｌ；６．５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を氷浴上で冷却する。ＦｅＣｌ３（０．９６ｇ；５．９ｍｏｌ）を少しずつ加え、室温で２４時間撹拌する。冷却した１ＭのＨＣｌ（１５ｍｌ）および氷（１０ｍｌ）を加えることにより反応を停止させる。有機相を１ＭのＨＣｌ（２×１０ｍｌ）、水（２×１０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。石油エーテル（２．５ｍｌ）を撹拌しながら残渣に加える。生成したパラ−生成物をろ別し、石油エーテル（２×２．５ｍｌ）で洗浄する。白色針状結晶を得る：４０５ｍｇ、＞９９％ｅ．ｅ．
【実施例５】
【００４３】
（Ｒ）−Ｎ−（トリフルオロアセチル）−α−アミノ−４’−メトキシプロピオフェノンの合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中のＤ−Ｎ−（トリフルオロアセチル）アラニン（１０．０ｇ；０．０５４ｍｍｏｌ）とピリジン（５０μｌ）の混合物に、塩化チオニル（４．１ｍｌ；０．０５７ｍｏｌ）を室温で滴下して加え、４５℃で５時間撹拌する。アニソール（７．０ｍｌ；０．０６５ｍｏｌ）を加え、溶液を氷浴上で冷却する。ＴｉＣｌ４（３２．１ｇ；０．１３５ｍｏｌ）を少しずつ加え、室温で３６時間撹拌する。１Ｍの冷ＨＣｌ（１５０ｍｌ）および氷（１００ｍｌ）を加えることにより反応を停止させる。有機相を１ＭのＨＣｌ（２×１００ｍｌ）、水（２×１００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。石油エーテル（２５ｍｌ）を撹拌しながら残渣に加える。生成したパラ−生成物をろ別し、石油エーテル（２×２５ｍｌ）で洗浄する。白色針状結晶を得る：０．６ｇ、＞９９％ｅ．ｅ．
【実施例６】
【００４４】
（Ｒ）−２−（Ｎ−（トリフルオロアセチル）アミノ）−１−（４’−メトキシフェニル）プロパンの合成
ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（２１ｍｌ；２７３ｍｍｏｌ）中の（Ｒ）−２−Ｎ−（トリフルオロアセチル）−α−アミノ−４’−メトキシプロピオフェノン（７．５ｇ；２７．２ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルシラン（１３．５ｍｌ；８１．８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、室温で１日撹拌する。次に混合物を氷（４０ｍｌ）上に注ぎ、４Ｎ  ＮａＯＨで中和する。生成物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥、ろ過し、蒸発させる。残渣をヘプタン（３×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥する。白色無色結晶を得る。６．７８ｇ；＞９９％ｅ．ｅ．；
【００４５】
【化４】
2007517796.tif 000005
【実施例７】
【００４６】
（Ｒ）−２−（Ｎ−（トリフルオロアセチル）アミノ）−１−（４’−メトキシ−３’−スルファモイル）フェニルプロパンの合成
ＳＯＣｌ２（４．２ｍｌ；５７．４ｍｍｏｌ）中の（Ｒ）−２−（Ｎ−（トリフルオロアセチル）アミノ）−１−（４’−メトキシ）フェニルプロパン（５．００ｇ；１９．１ｍｍｏｌ）の冷却した（−１０℃）溶液に、ＣｌＳＯ３Ｈ（２．５ｍｌ；３８．２ｍｍｏｌ）を滴下して加える。混合物を４０℃まで徐々に加熱し、同温度で３時間撹拌する。赤褐色に着色した粘性混合物を得、室温に冷却し、冷却した（０℃）２８％アンモニア水溶液（３０ｍｌ）およびアセトン（１５ｍｌ）に滴下して加える。添加が完全に終了した後、混合物を１０分間撹拌し、次いでアセトンを蒸発させる。白色沈殿物の形態の生成物を得、ろ別、水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥しさらにｉ−Ｐｒ２Ｏ（４０ｍｌ）で洗浄する：白色粉末；６．１３ｇ；収率９４％。
【００４７】
【化５】
2007517796.tif 000006
【実施例８】
【００４８】
（Ｒ）−２−アミノ−１−（４’−メトキシ−３’−スルファモイル）フェニルプロパンの合成
Ｋ２ＣＯ３（１３ｇ；９４ｍｍｏｌ）および水（５ｍｌ）をＭｅＯＨ（８０ｍｌ）中のＲ−２−（Ｎ−（トリフルオロアセチル）アミノ）−１−（４’−メトキシ−３’−スルファモイル）フェニルプロパン（４．００ｇ；１１．７５ｍｍｏｌ）の溶液に加える。混合物を沸点で８時間加熱し、蒸発させる。水（２０ｍｌ）を残渣に加え、一晩撹拌する。白色沈殿物の形態の生成物を得、ろ別、水（２×５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、わずかに着色した白色粉末を得る；２．６５ｇ；収率９４％、１Ｈ−ＮＭＲによる純度９７＋％。生成物をｉ−ＰｒＯＨ（４５ｍｌ）から再結晶し、わずかに着色した白色粉末を得る；２．５５ｇ；収率８９％、１Ｈ−ＮＭＲによる純度＞９８％。
【００４９】
【化６】
2007517796.tif 000007
【実施例９】
【００５０】
５−（２−（２−（２−エトキシフェノキシ）−エチルアミノ）−プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩（タムスロシン）の合成
（Ｒ）−２−（Ｎ−（トリフルオロアセチル）アミノ）−１−（４’−メトキシ−３’−スルファモイル）フェニルプロパン（１０ｇ）、２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチルブロミド（１９ｇ）およびＭｅＯＨ（１７０ｍｌ）を４３時間還流させる。ロータベーパーにより６０℃、真空下、ＭｅＯＨを蒸発させる。残渣に１７０ｍｌの水、１３０ｍｌの酢酸エチル、ならびに冷却および撹拌している間に１６ｇの５０％ＮａＯＨを加える。２つの相が明瞭でない場合は、明瞭になるまでＮａＯＨを加える。２つ相を分離した後、水相を２×１００ｍｌの酢酸エチルで抽出する。併せた抽出液を２×１３０ｍｌの水で洗浄し、ロータベーパーにより６０℃、真空下で蒸発させる。得られた粗製タムスロシン塩基はまだかなり過剰な２−（２−エトキシフェノキシ）エチルブロミドを含有する。１００ｍｌのＥｔＯＨに溶解し、冷却および撹拌している間７ｍｌのエタノール性ＨＣｌ（約３００ｍｇのＨＣｌ／ｍｌ）を加える。冷却（０℃）しながら４時間撹拌し、塩酸塩の形態で生成した粗製タムスロシンを遠心分離により取り除き、２０ｍｌの冷却したＥｔＯＨで洗浄し、４０℃、真空下で乾燥し、７．０ｇの生成物を得る。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】Ｄ−アラニンのアミノ基を保護する工程概略図。
【図２】本発明による（Ｒ）−５−（２−アミノプロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミドの合成工程概略図。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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