(57)【要約】  本発明は、医薬分野における使用のための物質に関し、該物質は、Ａｌａ−ｐ−ニトロアニリドを開裂するペプチダーゼおよびＧｌｙ−Ｐｒｏ−ｐ−ニトロアニリドを開裂するペプチダーゼの両方を特異的に阻害する。本発明はまた、少なくとも１つのこのタイプの物質、または少なくとも１つの上記物質を含む少なくとも１つの薬学的組成物または化粧料組成物の、疾患の予防および治療のための使用に関し、特に、過度の免疫応答（自己免疫性疾患、アレルギー、および移植拒絶反応）、その他の慢性炎症性疾患、神経疾患および脳障害、皮膚病（特に、ざ瘡および乾癬）、腫瘍疾患、および特定のウイルス感染症（特にＳＡＲＳ）の予防および治療のための使用に関する。
2007508350.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬分野における使用のための一般式（Ｃ１）の化合物：
【化１】
2007508350.tif 000030
（ここで、ＸおよびＺは同一または異なり得、各々独立してヒドロキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルキルチオ、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳからなる群より選択される１個または数個のヘテロ原子を含んでいてもよい非置換または置換された非縮合または縮合アリール、シクロアルキル、およびアミノ（ＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ２Ｒ３）からなる群より選択され；
ＹはＯ、Ｓ、またはＮＲ４を表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は同一または異なり得、水素、非置換または置換された直鎖または分岐のＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルおよびＣ２−Ｃ１２アルキニル、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルキルチオ、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳからなる群より選択される１個または数個のヘテロ原子を含んでいてもよい非置換または置換された非縮合または縮合アリールおよびシクロアルキル、非置換または置換されたアミノ、非置換または置換されたカルボニル、非置換または置換されたチオカルボニル、および非置換または置換されたイミノからなる群より選択され；そして
該複素芳香環残基または複素環残基が、該一般式（Ｃ１）の基本構造にＣ原子またはヘテロ原子を介して結合されている）
および該一般式（Ｃ１）の化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体。
【請求項２】
医薬分野における使用のための請求項１に記載の一般式（Ｃ１）の化合物であって、例えば表１に記載の以下のＣ１群から選択されるが、非限定的である化合物、および該化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体。
【表１】
2007508350.tif 000031
【請求項３】
医薬分野における使用のための一般式（Ｃ２）の化合物：
【化２】
2007508350.tif 000032
（ここで、Ｒ１〜Ｒ４は同一または異なり得、水素、非置換または置換された直鎖または分岐のＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルおよびＣ２−Ｃ１２アルキニル、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルキルチオ、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳからなる群より選択される１個または数個のヘテロ原子を含んでいてもよい非置換または置換された非縮合または縮合アリールおよびシクロアルキル、非置換または置換されたアミノ、非置換または置換されたカルボニル、非置換または置換されたチオカルボニル、および非置換または置換されたイミノからなる群より選択され；そして
該複素芳香環残基または複素環残基が、該一般式（Ｃ２）の基本構造にＣ原子またはヘテロ原子を介して結合されている）
および該一般式（Ｃ２）の化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体。
【請求項４】
医薬分野における使用のための請求項３に記載の一般式（Ｃ２）の化合物であって、例えば表２に記載の以下のＣ２群から選択されるが、非限定的である化合物、および該化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体。
【表２．１】
2007508350.tif 000033
【表２．２】
2007508350.tif 000034
【表２．３】
2007508350.tif 000035
【請求項５】
医薬分野における使用のための一般式（Ｃ３）の化合物：
【化３】
2007508350.tif 000036
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は同一または異なり得、水素、非置換または置換された直鎖または分岐のＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルおよびＣ２−Ｃ１２アルキニル、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルキルチオ、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳからなる群より選択される１個または数個のヘテロ原子を含んでいてもよい非置換または置換された非縮合または縮合アリールおよびシクロアルキル、非置換または置換されたアミノ、非置換または置換されたカルボニル、非置換または置換されたチオカルボニル、および非置換または置換されたイミノからなる群より選択され；そして
該複素芳香環残基または複素環残基が、該一般式（Ｃ３）の基本構造にＣ原子またはヘテロ原子を介して結合されている）
および該一般式（Ｃ３）の化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体。
【請求項６】
医薬分野における使用のための請求項５に記載の一般式（Ｃ３）の化合物であって、例えば表３に記載の以下のＣ３群から選択されるが、非限定的である化合物、および該化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体。
【表３】
2007508350.tif 000037
【請求項７】
医薬分野における使用のための一般式（Ｃ４）の化合物：
【化４】
2007508350.tif 000038
（ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は同一または異なり得、ＣＨユニットまたはＣＲ３ユニットを表し；
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は同一または異なり得、置換されたまたは非置換の炭素原子ユニットまたは環原子Ｎ、Ｏ、Ｐ、またはＳを有するヘテロ原子ユニットを表し；
Ｒ１およびＲ２は各部分環の置換パターンを表し、該Ｒ１は１〜４個の同一または異なる置換基を表し、該Ｒ２は１〜６個の同一または異なる置換基を表し、そしてこれらは水素、非置換または置換された直鎖または分岐のＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルおよびＣ２−Ｃ１２アルキニル、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルキルチオ、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳからなる群より選択される１個または数個のヘテロ原子を含んでいてもよい非置換または置換された非縮合または縮合アリールおよびシクロアルキル、非置換または置換されたアミノ、非置換または置換されたカルボニル、非置換または置換されたチオカルボニル、および非置換または置換されたイミノからなる群より選択され；そして
該複素芳香環残基または複素環残基が、該一般式（Ｃ４）の基本構造にＣ原子またはヘテロ原子を介して結合されている）
および該一般式（Ｃ４）の化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体。
【請求項８】
医薬分野における使用のための請求項７に記載の一般式（Ｃ４）の化合物であって、例えば表４に記載の以下のＣ４群から選択されるが、非限定的である化合物、および該化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体。
【表４．１】
2007508350.tif 000039
【表４．２】
2007508350.tif 000040
【表４．３】
2007508350.tif 000041
【表４．４】
2007508350.tif 000042
【請求項９】
医薬分野における使用のための一般式（Ｃ５）の化合物：
【化５】
2007508350.tif 000043
（ここで、ＹはＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ５を表し得；
Ｒ１〜Ｒ５は同一または異なり得、水素、非置換または置換された直鎖または分岐のＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルおよびＣ２−Ｃ１２アルキニル、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルキルチオ、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳからなる群より選択される１個または数個のヘテロ原子を含んでいてもよい非置換または置換された非縮合または縮合アリールおよびシクロアルキル、非置換または置換されたアミノ、非置換または置換されたカルボニル、非置換または置換されたチオカルボニル、および非置換または置換されたイミノからなる群より選択され；そして
該複素芳香環残基または複素環残基が、該一般式（Ｃ５）の基本構造にＣ原子またはヘテロ原子を介して結合されている）
および該一般式（Ｃ５）の化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体。
【請求項１０】
医薬分野における使用のための請求項９に記載の一般式（Ｃ５）の化合物であって、例えば表５に記載の以下のＣ５群から選択されるが、非限定的である化合物、および該化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体。
【表５】
2007508350.tif 000044
【請求項１１】
医薬分野における使用のための一般式（Ｃ６）の化合物：
【化６】
2007508350.tif 000045
（ここで、ＹはＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ１を表し；
ＸおよびＺは同一または異なり得、各々独立してヒドロキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳからなる群より選択される１個または数個のヘテロ原子を含んでいてもよい非置換または置換された非縮合または縮合アリールおよびシクロアルキル、およびアミノ（ＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ２Ｒ３）からなる群より選択され；
Ｒ１〜Ｒ３は同一または異なり得、水素、非置換または置換された直鎖または分岐のＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルおよびＣ２−Ｃ１２アルキニル、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルキルチオ、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳからなる群より選択される１個または数個のヘテロ原子を含んでいてもよい非置換または置換された非縮合または縮合アリールおよびシクロアルキル、非置換または置換されたアミノ、非置換または置換されたカルボニル、非置換または置換されたチオカルボニル、および非置換または置換されたイミノからなる群より選択され；そして
該複素芳香環残基または複素環残基が、該一般式（Ｃ６）の基本構造にＣ原子またはヘテロ原子を介して結合されている）
および該一般式（Ｃ６）の化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体。
【請求項１２】
医薬分野における使用のための請求項１１に記載の一般式（Ｃ６）の化合物であって、例えば表６に記載の以下のＣ６群から選択されるが、非限定的である化合物、および該化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体。
【表６】
2007508350.tif 000046
【請求項１３】
医薬分野における使用のための一般式（Ｃ７）の化合物：
【化７】
2007508350.tif 000047
（ここで、ＹはＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ４を表し；
ＸおよびＺは同一または異なり得、各々独立してヒドロキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳからなる群より選択される１個または数個のヘテロ原子を含んでいてもよい非置換または置換された非縮合または縮合アリールおよびシクロアルキル、およびアミノ（ＮＨ２、ＮＨＲ５、ＮＲ５Ｒ６）からなる群より選択され；
Ｒ１〜Ｒ６は同一または異なり得、水素、非置換または置換された直鎖または分岐のＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルおよびＣ２−Ｃ１２アルキニル、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルキルチオ、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳからなる群より選択される１個または数個のヘテロ原子を含んでいてもよい非置換または置換された非縮合または縮合アリールおよびシクロアルキル、非置換または置換されたアミノ、非置換または置換されたカルボニル、非置換または置換されたチオカルボニル、および非置換または置換されたイミノからなる群より選択され；そして
該複素芳香環残基または複素環残基が、該一般式（Ｃ７）の基本構造にＣ原子またはヘテロ原子を介して結合されている）
および該一般式（Ｃ７）の化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体。
【請求項１４】
医薬分野における使用のための請求項１３に記載の一般式（Ｃ７）の化合物であって、例えば表７に記載の以下のＣ７群から選択されるが、非限定的である化合物、および該化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体。
【表７】
2007508350.tif 000048
【請求項１５】
医薬分野における使用のための一般式（Ｃ８）の化合物：
【化８】
2007508350.tif 000049
（ここで、Ｘはヘテロ原子Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＰを表すか、またはこれらのヘテロ原子の１つを環原子として含む官能基を表し；
該基本の六員環構造はさらにＸ基のヘテロ原子を３個まで含み得、該へテロ原子は同一または異なり得；
該基本の六員環構造は０〜３個の二重結合を含み得；
Ｒ１は該六員環構造の置換基を表し、かつ１〜１０の置換基を表し；
Ｒ１は水素、非置換または置換された直鎖または分岐のＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルおよびＣ２−Ｃ１２アルキニル、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルキルチオ、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳからなる群より選択される１個または数個のヘテロ原子を含んでいてもよい非置換または置換された非縮合または縮合アリールおよびシクロアルキル、非置換または置換されたアミノ、非置換または置換されたカルボニル、非置換または置換されたチオカルボニル、および非置換または置換されたイミノからなる群より選択され；そして
該複素芳香環残基または複素環残基が、該一般式（Ｃ８）の基本構造にＣ原子またはヘテロ原子を介して結合されている）
および該一般式（Ｃ８）の化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体。
【請求項１６】
医薬分野における使用のための請求項１５に記載の一般式（Ｃ８）の化合物であって、例えば表８に記載の以下のＣ８群から選択されるが、非限定的である化合物、および該化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体。
【表８．１】
2007508350.tif 000050
【表８．２】
2007508350.tif 000051
【表８．３】
2007508350.tif 000052
【表８．４】
2007508350.tif 000053
【請求項１７】
医薬分野における使用のための一般式（Ｃ９）の化合物：
【化９】
2007508350.tif 000054
（ここで、Ｘ１はＣＨ２、ＣＨＲ３、ＣＲ３Ｒ４、ＮＨ、ＮＲ４、Ｏ、またはＳを表し得；
Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４はＣＨ、ＣＲ５、またはＮを表し得；
Ｒ１〜Ｒ５は同一または異なり得、水素、非置換または置換された直鎖または分岐のＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルおよびＣ２−Ｃ１２アルキニル、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルキルチオ、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳからなる群より選択される１個または数個のヘテロ原子を含んでいてもよい非置換または置換された非縮合または縮合アリールおよびシクロアルキル、非置換または置換されたアミノ、非置換または置換されたカルボニル、非置換または置換されたチオカルボニル、および非置換または置換されたイミノからなる群より選択され；
該複素芳香環残基または複素環残基が、該一般式（Ｃ９）の基本構造にＣ原子またはヘテロ原子を介して結合され；そして
該基本の六員環構造は０〜３個の二重結合を含み得る）
および該一般式（Ｃ９）の化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体。
【請求項１８】
医薬分野における使用のための請求項１７に記載の一般式（Ｃ９）の化合物であって、例えば表９に記載の以下のＣ９群から選択されるが、非限定的である化合物、および該化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体。
【表９．１】
2007508350.tif 000055
【表９．２】
2007508350.tif 000056
【請求項１９】
医薬分野における使用のための一般式（Ｃ１０）の化合物：
【化１０】
2007508350.tif 000057
（ここで、ＸおよびＺはＣＨ、ＣＨＲ１、またはＮを表し得、かつ２つの基の少なくとも１つは基本構造のヘテロ原子を表すか、または有し；
該部分環は置換または非置換の縮合または非縮合であり得、０〜３個の二重結合およびさらにＸおよびＺの定義に相当するヘテロ原子およびヘテロ原子含有基を含み得；
Ｒ１は水素、非置換または置換された直鎖または分岐のＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルおよびＣ２−Ｃ１２アルキニル、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルキルチオ、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳからなる群より選択される１個または数個のヘテロ原子を含んでいてもよい非置換または置換された非縮合または縮合アリールおよびシクロアルキル、非置換または置換されたアミノ、非置換または置換されたカルボニル、非置換または置換されたチオカルボニル、および非置換または置換されたイミノからなる群より選択され；
該複素芳香環残基または複素環残基が、該一般式（Ｃ１０）の基本構造にＣ原子またはヘテロ原子を介して結合され；そして
該基本の環構造は０〜３個の二重結合を含み得る）
および該一般式（Ｃ１０）の化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体。
【請求項２０】
医薬分野における使用のための請求項１９に記載の一般式（Ｃ１０）の化合物であって、例えば表１０に記載の以下のＣ１０群から選択されるが、非限定的である化合物、および該化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体。
【表１０】
2007508350.tif 000058
【請求項２１】
医薬分野における使用のための一般式（Ｃ１１）の化合物：
【化１１】
2007508350.tif 000059
（ここで、Ｒ１は５個までの同一または異なる置換基からなる基本の複素芳香環構造の置換パターンを表し、Ｒ１は水素、非置換または置換された直鎖または分岐のＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルおよびＣ２−Ｃ１２アルキニル、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルキルチオ、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳからなる群より選択される１個または数個のヘテロ原子を含んでいてもよい非置換または置換された非縮合または縮合アリールおよびシクロアルキル、非置換または置換されたアミノ、非置換または置換されたカルボニル、非置換または置換されたチオカルボニル、および非置換または置換されたイミノからなる群より選択され；そして
該複素芳香環残基または複素環残基が、該一般式（Ｃ１１）の基本構造にＣ原子またはヘテロ原子を介して結合されている）
および該一般式（Ｃ１１）の化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体。
【請求項２２】
医薬分野における使用のための請求項２１に記載の一般式（Ｃ１１）の化合物であって、例えば表１１に記載の以下のＣ１１群から選択されるが、非限定的である化合物、および該化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体。
【表１１】
2007508350.tif 000060
【請求項２３】
医薬分野における使用のための一般式（Ｃ１２）の化合物：
【化１２】
2007508350.tif 000061
（ここで、Ｙ１およびＹ２は同一または異なり得、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ６を表し；
Ｒ１〜Ｒ６は同一または異なり得、水素、非置換または置換された直鎖または分岐のＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルおよびＣ２−Ｃ１２アルキニル、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルキルチオ、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳからなる群より選択される１個または数個のヘテロ原子を含んでいてもよい非置換または置換された非縮合または縮合アリールおよびシクロアルキル、非置換または置換されたアミノ、非置換または置換されたカルボニル、非置換または置換されたチオカルボニル、および非置換または置換されたイミノからなる群より選択され；そして
該複素芳香環残基または複素環残基が、該一般式（Ｃ１２）の基本構造にＣ原子またはヘテロ原子を介して結合されている）
および該一般式（Ｃ１２）の化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体。
【請求項２４】
医薬分野における使用のための請求項２３に記載の一般式（Ｃ１２）の化合物であって、例えば表１２に記載の以下のＣ１２群から選択されるが、非限定的である化合物、および該化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体。
【表１２】
2007508350.tif 000062
【請求項２５】
医薬分野における使用のための一般式（Ｃ１３）の化合物：
【化１３】
2007508350.tif 000063
（ここで、ＸおよびＺは同一または異なり得、各々独立してヒドロキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳからなる群より選択される１個または数個のヘテロ原子を含んでいてもよい非置換または置換された非縮合または縮合アリールおよびシクロアルキル、およびアミノ（ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｒ２）からなる群より選択され；
ＹはＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ３を表し；
Ｒ１〜Ｒ３は同一または異なり得、水素、非置換または置換された直鎖または分岐のＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルおよびＣ２−Ｃ１２アルキニル、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルキルチオ、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳからなる群より選択される１個または数個のヘテロ原子を含んでいてもよい非置換または置換された非縮合または縮合アリールおよびシクロアルキル、非置換または置換されたアミノ、非置換または置換されたカルボニル、非置換または置換されたチオカルボニル、および非置換または置換されたイミノからなる群より選択され；そして
該複素芳香環残基または複素環残基が、該一般式（Ｃ１３）の基本構造にＣ原子またはヘテロ原子を介して結合されている）
および該一般式（Ｃ１３）の化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体。
【請求項２６】
医薬分野における使用のための請求項２５に記載の一般式（Ｃ１３）の化合物であって、例えば表１３に記載の以下のＣ１３群から選択されるが、非限定的である化合物、および該化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体。
【表１３】
2007508350.tif 000064
【請求項２７】
医薬分野における使用のための一般式（Ｃ１４）の化合物：
【化１４】
2007508350.tif 000065
（ここで、Ｙ１およびＹ２は同一または異なり得、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ３を表し；
Ｒ１〜Ｒ３は同一または異なり得、水素、非置換または置換された直鎖または分岐のＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルおよびＣ２−Ｃ１２アルキニル、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルキルチオ、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳからなる群より選択される１個または数個のヘテロ原子を含んでいてもよい非置換または置換された非縮合または縮合アリールおよびシクロアルキル、非置換または置換されたアミノ、非置換または置換されたカルボニル、非置換または置換されたチオカルボニル、および非置換または置換されたイミノからなる群より選択され；そして
該複素芳香環残基または複素環残基が、該一般式（Ｃ１４）の基本構造にＣ原子またはヘテロ原子を介して結合されている）
および該一般式（Ｃ１４）の化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体。
【請求項２８】
医薬分野における使用のための請求項２７に記載の一般式（Ｃ１４）の化合物であって、例えば表１４に記載の以下のＣ１４群から選択されるが、非限定的である化合物、および該化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体。
【表１４】
2007508350.tif 000066
【請求項２９】
医薬分野における使用のための一般式（Ｃ１５）の化合物：
【化１５】
2007508350.tif 000067
（ここで、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ９を表し；
Ｒ１〜Ｒ９は同一または異なり得、水素、非置換または置換された直鎖または分岐のＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルおよびＣ２−Ｃ１２アルキニル、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルキルチオ、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳからなる群より選択される１個または数個のヘテロ原子を含んでいてもよい非置換または置換された非縮合または縮合アリールおよびシクロアルキル、非置換または置換されたアミノ、非置換または置換されたカルボニル、非置換または置換されたチオカルボニル、および非置換または置換されたイミノからなる群より選択され；そして
該複素芳香環残基または複素環残基が、該一般式（Ｃ１５）の基本構造にＣ原子またはヘテロ原子を介して結合されている）
および該一般式（Ｃ１５）の化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体。
【請求項３０】
医薬分野における使用のための請求項２９に記載の一般式（Ｃ１５）の化合物であって、例えば表１５に記載の以下のＣ１５群から選択されるが、非限定的である化合物、および該化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体。
【表１５】
2007508350.tif 000068
【請求項３１】
医薬分野における使用のための一般式（Ｃ１６）の化合物：
【化１６】
2007508350.tif 000069
（ここで、Ｒ１〜Ｒ５は同一または異なり得、各々独立して選択され、そして水素、ＣＨ３、ＣＨ２Ｒ６、ＣＨＲ６Ｒ７、ＣＲ６Ｒ７Ｒ８、ＯＨ、ＯＲ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（ＮＨ）Ｒ６、Ｃ（ＮＲ７）Ｒ６、Ｃ（Ｓ）Ｒ６、ＰＨ２、ＰＨＲ６、Ｐ（Ｒ６）Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ７）、およびＣＮを表し；
Ａ、Ｙ、およびＺは同一または異なり得、各々独立して選択され、そしてＣＨ２、ＣＨＲ９、ＣＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（ＮＨ）、Ｃ（ＮＲ９）、ＮＨ、ＮＲ９、ＮＯＨ、ＮＯＲ９、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＰＨ、ＰＲ９、Ｐ（Ｏ）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）ＯＲ９、Ｐ（ＯＨ）３、Ｐ（ＯＨ）２ＰＯＲ９、Ｐ（ＯＨ）（ＯＲ９）（ＯＲ１０）、Ｐ（ＯＲ９）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）を表し；
ＸはＮ、ＣＨ、ＣＲ１２、Ｐ、Ｐ＝Ｏ、Ｐ（ＯＨ）２、Ｐ（ＯＨ）（ＯＲ１２）、またはＰ（ＯＲ１２）（ＯＲ１３）を表し；
Ｒ６〜Ｒ１３は同一または異なり得、各々独立して水素、非置換または置換された直鎖または分岐のＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルおよびＣ２−Ｃ１２アルキニル、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルキルチオ、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳからなる群より選択される１個または数個のヘテロ原子を含んでいてもよい非置換または置換された非縮合または縮合アリールおよびシクロアルキル、非置換または置換されたアミノ、非置換または置換されたカルボニル、非置換または置換されたチオカルボニル、および非置換または置換されたイミノからなる群より選択され；そして
該複素芳香環残基または複素環残基が、該一般式（Ｃ１６）の基本構造にＣ原子またはヘテロ原子を介して結合されている）
および該一般式（Ｃ１６）の化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体。
【請求項３２】
医薬分野における使用のための以下の基本構造を有する請求項３１に記載の化合物：
【化１７】
2007508350.tif 000070
（ここで、Ｒ１〜Ｒ５は同一または異なり得、各々独立して選択され、そして水素、ＣＨ３、ＣＨ２Ｒ６、ＣＨＲ６Ｒ７、ＣＲ６Ｒ７Ｒ８、ＯＨ、ＯＲ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（ＮＨ）Ｒ６、Ｃ（ＮＲ７）Ｒ６、Ｃ（Ｓ）Ｒ６、ＰＨ２、ＰＨＲ６、Ｐ（Ｒ６）Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ７）、およびＣＮを表し；
ＡはＣＨ２、ＣＨＲ９、ＣＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、ＮＨ、ＮＲ９、ＮＯＨ、ＮＯＲ９、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＰＨ、ＰＲ９、Ｐ（Ｏ）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）ＯＲ９、Ｐ（ＯＨ）３、Ｐ（ＯＨ）２ＰＯＲ９、Ｐ（ＯＨ）（ＯＲ９）（ＯＲ１０）、Ｐ（ＯＲ９）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）を表し；そして
Ｒ６〜Ｒ１３は同一または異なり得、各々独立して水素、非置換または置換された直鎖または分岐のＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルおよびＣ２−Ｃ１２アルキニル、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルキルチオ、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳからなる群より選択される１個または数個のヘテロ原子を含んでいてもよい非置換または置換された非縮合または縮合アリールおよびシクロアルキル、非置換または置換されたアミノ、非置換または置換されたカルボニル、非置換または置換されたチオカルボニル、および非置換または置換されたイミノからなる群より選択される）
および上に示される一般式の化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体。
【請求項３３】
医薬分野における使用のための請求項３１および３２の化合物であって、例えば表１６に記載の以下のＣ１６群から選択されるが、非限定的である化合物、および該化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体。
【表１６．１】
2007508350.tif 000071
【表１６．２】
2007508350.tif 000072
【表１６．３】
2007508350.tif 000073
【請求項３４】
請求項１から３３のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物を含み、必要に応じて通常のキャリアおよび／またはアジュバントを組み合わせた、薬学的組成物。
【請求項３５】
請求項１から３３のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物を含み、必要に応じて通常のキャリアおよび／またはアジュバントを組み合わせた、化粧料組成物。
【請求項３６】
請求項１から３５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、薬学的組成物、または化粧料組成物の使用であって、アラニルアミノペプチダーゼおよびジペプチジルペプチダーゼＩＶまたは類似の酵素の活性を阻害するための、使用。
【請求項３７】
請求項１から３５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、薬学的組成物、または化粧料組成物の使用であって、アラニルアミノペプチダーゼおよびジペプチジルペプチダーゼＩＶまたは類似の酵素の活性に対して局所的に影響を与えるための、使用。
【請求項３８】
請求項１から３５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、薬学的組成物、または化粧料組成物の使用であって、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、自己免疫性甲状腺疾患、ウェゲナー病、内臓の全身エリテマトーデス、およびその他の自己免疫性疾患、ならびに炎症性疾患の予防および治療のための、使用。
【請求項３９】
請求項１から３５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、薬学的組成物、または化粧料組成物の使用であって、アレルギー性気管支喘息、アレルギー性鼻炎、食品アレルギー、アトピー性湿疹、接触性皮膚炎、じんま疹、血管浮腫、およびその他のアレルギー性疾患の予防および治療のための、使用。
【請求項４０】
請求項１から３５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、薬学的組成物、または化粧料組成物の使用であって、例えば、腎臓、心臓、肝臓、膵臓、皮膚、または幹細胞移植片のような同種または異種の移植された器官、組織、または細胞の拒絶反応、ならびに移植片対宿主疾患の予防および治療のための、使用。
【請求項４１】
請求項１から３５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、薬学的組成物、または化粧料組成物の使用であって、皮膚病および粘膜症、例えば、乾癬、ざ瘡、ならびに線維芽細胞の異常増殖および変異した分化状態に関連する皮膚病（特に良性の線維性および硬化性の皮膚病、および悪性の線維芽細胞異常増殖状態）の予防および治療のための、使用。
【請求項４２】
請求項１から３５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、薬学的組成物、または化粧料組成物の使用であって、急性神経疾患、特に虚血性または出血性脳卒中後の虚血に起因する脳障害、頭部外傷、心停止、心筋梗塞、または心臓手術後の心筋梗塞の予防および治療のための、使用。
【請求項４３】
請求項１から３５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、薬学的組成物、または化粧料組成物の使用であって、慢性神経疾患、例えばアルツハイマー病、ピック病、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭型痴呆、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオンによって引き起こされる疾患、および筋萎縮性側索硬化症の予防および治療のための、使用。
【請求項４４】
請求項１から３５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、薬学的組成物、または化粧料組成物の使用であって、アテローム性動脈硬化症、動脈の炎症、再潅流症候群、およびステント再狭窄、さらにまた、例えば、経皮経管血管形成術後の薬剤コーティングされたステントの形態でのステント再狭窄の予防および治療のための、使用。
【請求項４５】
請求項１から３５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、薬学的組成物、または化粧料組成物の使用であって、生体内に植え込まれた医療技術デバイス（医療デバイス）における炎症反応、または生体内に植え込まれた医療技術デバイス（医療デバイス）に起因する炎症反応の予防および治療のための、使用。
【請求項４６】
請求項４５に記載の使用であって、デバイス上におけるコーティングまたは層の形態、または少なくとも１つの化合物または組成物の材料混合物のデバイス材料への付与の形態で；あるいは連続的にまたは経時的にのいずれかで、局所投与または全身投与の形態での使用。
【請求項４７】
請求項１から３５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、薬学的組成物、または化粧料組成物の使用であって、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の予防および治療のための、使用。
【請求項４８】
請求項１から３５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、薬学的組成物、または化粧料組成物の使用であって、前立腺ガンおよびその他の腫瘍ならびに転移の予防および治療のための、使用。
【請求項４９】
請求項１から３５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、薬学的組成物、または化粧料組成物の使用であって、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）の予防および治療のための、使用。
【請求項５０】
請求項１から３５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、薬学的組成物、または化粧料組成物の使用であって、敗血症ならびに敗血症様の状態の予防および治療のための、使用。
【請求項５１】
請求項１から３５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、薬学的組成物、または化粧料組成物の使用であって、アラニルアミノペプチダーゼおよびジペプチジルペプチダーゼＩＶまたは類似の酵素の活性を阻害する医薬品の製造のための使用。
【請求項５２】
請求項１から３５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、薬学的組成物、または化粧料組成物の使用であって、アラニルアミノペプチダーゼおよびジペプチジルペプチダーゼＩＶまたは類似の酵素の活性に対して局所的に影響を与える医薬品の製造のための使用。
【請求項５３】
請求項１から３５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、薬学的組成物、または化粧料組成物の使用であって、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、自己免疫性甲状腺疾患、ウェゲナー病、内臓の全身エリテマトーデス、およびその他の自己免疫性疾患、ならびに炎症性疾患を予防および治療する医薬品の製造のための使用。
【請求項５４】
請求項１から３５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、薬学的組成物、または化粧料組成物の使用であって、アレルギー性気管支喘息、アレルギー性鼻炎、食品アレルギー、アトピー性湿疹、接触性皮膚炎、じんま疹、血管浮腫、およびその他のアレルギー性疾患を予防および治療する医薬品の製造のための使用。
【請求項５５】
請求項１から３５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、薬学的組成物、または化粧料組成物の使用であって、例えば、腎臓、心臓、肝臓、膵臓、皮膚、または幹細胞移植片のような同種または異種の移植された器官、組織、または細胞の拒絶反応、ならびに移植片対宿主疾患を予防および治療する医薬品の製造のための使用。
【請求項５６】
請求項１から３５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、薬学的組成物、または化粧料組成物の使用であって、皮膚病および粘膜症、例えば、乾癬、ざ瘡、ならびに線維芽細胞の異常増殖および変異した分化状態に関連する皮膚病（特に良性の線維性および硬化性の皮膚病、および悪性の線維芽細胞異常増殖状態）を予防および治療する医薬品の製造のための使用。
【請求項５７】
請求項１から３５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、薬学的組成物、または化粧料組成物の使用であって、急性神経疾患、特に虚血性または出血性脳卒中後の虚血に起因する脳障害、頭部外傷、心停止、心筋梗塞、または心臓手術後の心筋梗塞を予防および治療する医薬品の製造のための使用。
【請求項５８】
請求項１から３５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、薬学的組成物、または化粧料組成物の使用であって、慢性神経疾患、例えばアルツハイマー病、ピック病、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭型痴呆、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオンによって引き起こされる疾患、および筋萎縮性側索硬化症を予防および治療する医薬品の製造のための使用。
【請求項５９】
請求項１から３５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、薬学的組成物、または化粧料組成物の使用であって、アテローム性動脈硬化症、動脈の炎症、再潅流症候群、およびステント再狭窄、さらにまた、例えば、経皮経管血管形成術後の薬剤コーティングされたステントの形態でのステント再狭窄を予防および治療する医薬品の製造のための使用。
【請求項６０】
請求項１から３５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、薬学的組成物、または化粧料組成物の使用であって、生体内に植え込まれた医療技術デバイス（医療デバイス）における炎症反応、または生体内に植え込まれた医療技術デバイス（医療デバイス）に起因する炎症反応を予防および治療する医薬品の製造のための使用。
【請求項６１】
請求項６０に記載の使用であって、デバイス上におけるコーティングまたは層の形態、または少なくとも１つの化合物または組成物の材料混合物のデバイス材料への付与の形態で；あるいは連続的にまたは経時的にのいずれかで、局所投与または全身投与の形態での使用。
【請求項６２】
請求項１から３５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、薬学的組成物、または化粧料組成物の使用であって、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を予防および治療する医薬品の製造のための使用。
【請求項６３】
請求項１から３５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、薬学的組成物、または化粧料組成物の使用であって、前立腺ガンおよびその他の腫瘍ならびに転移を予防および治療する医薬品の製造のための使用。
【請求項６４】
請求項１から３５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、薬学的組成物、または化粧料組成物の使用であって、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）を予防および治療する医薬品の製造のための使用。
【請求項６５】
請求項１から３５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、薬学的組成物、または化粧料組成物の使用であって、敗血症ならびに敗血症様の状態を予防および治療する医薬品の製造のための使用。
【請求項６６】
アラニルアミノペプチダーゼおよびジペプチジルペプチダーゼＩＶまたは類似の酵素の活性を阻害する方法であって、請求項１から３５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、薬学的組成物、または化粧料組成物を、該酵素作用の阻害のために必要とされる量で投与する、方法。
【請求項６７】
アラニルアミノペプチダーゼおよびジペプチジルペプチダーゼＩＶまたは類似の酵素の活性に対して局所的に影響を与える方法であって、請求項１から３５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、薬学的組成物、または化粧料組成物を、該酵素作用の阻害のために必要とされる量で投与する、方法。
【請求項６８】
多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、自己免疫性甲状腺疾患、ウェゲナー病、内臓の全身エリテマトーデス、およびその他の自己免疫性疾患、ならびに炎症性疾患を予防および治療する方法であって、請求項１から３５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、薬学的組成物、または化粧料組成物を予防または治療のために必要とされる量で投与する、方法。
【請求項６９】
アレルギー性気管支喘息、アレルギー性鼻炎、食品アレルギー、アトピー性湿疹、接触性皮膚炎、じんま疹、血管浮腫、およびその他のアレルギー性疾患を予防および治療する方法であって、請求項１から３５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、薬学的組成物、または化粧料組成物を予防または治療のために必要とされる量で投与する、方法。
【請求項７０】
腎臓、心臓、肝臓、膵臓、皮膚、または幹細胞移植片のような同種または異種の移植された器官、組織、または細胞の拒絶反応、ならびに移植片対宿主疾患を予防および治療する方法であって、請求項１から３５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、薬学的組成物、または化粧料組成物を予防または治療のために必要とされる量で投与する、方法。
【請求項７１】
皮膚病および粘膜症、例えば、乾癬、ざ瘡、ならびに線維芽細胞の異常増殖および変異した分化状態に関連する皮膚病（特に良性の線維性および硬化性の皮膚病、および悪性の線維芽細胞異常増殖状態）を予防および治療する方法であって、請求項１から３５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、薬学的組成物、または化粧料組成物を予防または治療のために必要とされる量で投与する、方法。
【請求項７２】
急性神経疾患、特に虚血性または出血性脳卒中後の虚血に起因する脳障害、頭部外傷、心停止、心筋梗塞、または心臓手術後の心筋梗塞を予防および治療する方法であって、請求項１から３５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、薬学的組成物、または化粧料組成物を予防または治療のために必要とされる量で投与する、方法。
【請求項７３】
慢性神経疾患、特に、アルツハイマー病、ピック病、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭型痴呆、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオンによって引き起こされる疾患、および筋萎縮性側索硬化症を予防および治療する方法であって、請求項１から３５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、薬学的組成物、または化粧料組成物を予防または治療のために必要とされる量で投与する、方法。
【請求項７４】
アテローム性動脈硬化症、動脈の炎症、再潅流症候群、およびステント再狭窄、さらにまた、例えば、経皮経管血管形成術後の薬剤コーティングされたステントの形態でのステント再狭窄を予防および治療する方法であって、請求項１から３５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、薬学的組成物、または化粧料組成物を予防または治療のために必要とされる量で投与する、方法。
【請求項７５】
生体内に植え込まれた医療技術デバイス（医療デバイス）における炎症反応、または生体内に植え込まれた医療技術デバイス（医療デバイス）に起因する炎症反応を予防および治療する方法であって、請求項１から３５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、薬学的組成物、または化粧料組成物を予防または治療のために必要とされる量で投与する、方法。
【請求項７６】
請求項７５に記載の方法であって、デバイス上におけるコーティングまたは層の形態、または少なくとも１つの化合物または組成物の材料混合物のデバイス材料への付与の形態で；あるいは連続的にまたは経時的にのいずれかで、局所投与または全身投与の形態での、方法。
【請求項７７】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を予防または治療する方法であって、請求項１から３５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、薬学的組成物、または化粧料組成物を予防および治療のために必要とされる量で投与する、方法。
【請求項７８】
前立腺ガンおよびその他の腫瘍ならびに転移を予防および治療する方法であって、請求項１から３５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、薬学的組成物、または化粧料組成物を予防または治療のために必要とされる量で投与する、方法。
【請求項７９】
重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）を予防および治療する方法であって、請求項１から３５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、薬学的組成物、または化粧料組成物を予防または治療のために必要とされる量で投与する、方法。
【請求項８０】
敗血症ならびに敗血症様の状態を予防および治療する方法であって、請求項１から３５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、薬学的組成物、または化粧料組成物を予防または治療のために必要とされる量で投与する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素および類似の酵素的効果を有する酵素、ならびにアラニルアミノペプチダーゼ酵素および類似の酵素的効果を有する酵素を同時に阻害する能力を有する新規な物質に関する。さらに、本発明は、過度の免疫反応を含み、かつ炎症に由来する疾患、神経性疾患および脳障害、ならびに腫瘍疾患の予防および治療のためのこれらの二重の阻害剤の使用を開示する。
【背景技術】
【０００２】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ ＩＶ；ＣＤ２６；ＥＣ３．４．１４．５）は、Ｎ末端から２番目のプロリンまたはアラニンの後のペプチドの加水分解を特異的に触媒する、普遍的なセリンプロテアーゼである。酵素的活性を有するＤＰ ＩＶの遺伝子ファミリー、特にＤＰ８、ＤＰ９、およびＦＡＰ／セプラーゼ（T. Chenら、Adv. Exp. Med. Biol. 524, 79, 2003）もまた含まれる。ＤＰ ＩＶに類似の基質特異性がアトラクチン（マホガニープロテインによって示される（J.S. Duke-Cohanら、J. Immunol. 156, 1714, 1996）。該酵素はまた、ＤＰ ＩＶを効果的に阻害する阻害剤によって阻害される。
【０００３】
アミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ、ＣＤ１３、ＥＣ３．４．１１．２）は、サイトゾル可溶性のアラニルアミノペプチダーゼ（ＥＣ３．４．１１．１４；ピューロマイシン感受性アミノペプチダーゼ、アミノペプチダーゼＰＳ、エンセファリン分解アミノペプチダーゼ）と同様に、主としてＩＩ型の膜タンパク質として存在する（至る所に存在する）アラニルアミノペプチダーゼの群に属する。両方のペプチダーゼとも、金属依存的に作用し、オリゴペプチドのＮ末端アミノ酸のペプチド結合の加水分解を触媒し、ＡＰＮの場合、Ｎ末端のアラニンが優先的である（A. J. Barrettら、Handbook of Proteolytic Enzymes, Academic Press, 1998）。アミノペプチダーゼＮのすべての阻害剤はまた、サイトゾルのアラニルアミノペプチダーゼを阻害し、一方、特定の阻害剤が、サイトゾルのアミノペプチダーゼに対して存在する（M. Komodoら、Bioorg. and Med. Chem. 9, 121(2001)）。
【０００４】
両方の群の酵素について、重要な生物学的な機能が、異なる細胞システムで証明されていた。これは、免疫系（U. Lendeckelら、Intern. J. Mol. Med. 4, 17, 1999；T. Kahneら、Intern. J. Mol. Med. 4, 3, 1999；I. De Meesterら、Advanc. Exp. Med. Biol. 524, 3, 2002；国際公開ＷＯ０１／８９５６９Ｃ１；国際公開ＷＯ０２／０５３１７０Ａ３；国際特許出願番号ＰＣＴ／ＥＰ０３／０７１９９）、神経系（国際公開ＷＯ０２／０５３１６９Ａ２およびドイツ特許出願第１０３  ３７  ０７４．９）、線維芽細胞（ドイツ特許出願第１０３  ３０  ８４２．３）、ケラチン細胞（国際公開ＷＯ０２／０５３１７０Ａ３）、皮脂腺の細胞（gland cells／Sebocytes）（国際特許出願番号ＰＣＴ／ＥＰ０３／０２３５６）、腫瘍、およびウイルス、例えば、コロナウイルスによる感染（D. P. Kontoyiannisら、Lancet 361, 1558, 2003）において正しい。
【０００５】
ＤＰ ＩＶの能力、内分泌ホルモンＧＩＰおよびＧＬＰを特異的に不活性にする能力により、グルコース代謝障害を治療するための新たな治療コンセプトが開発されている（D. M. Evans、Drugs 5, 577, 2002）。
【０００６】
両方の酵素群について、区別できる阻害剤が知られている（総説が「D. M. Evans、Drugs 5, 577, 2002」；および「M.-C. Fournie-ZaluskiおよびB. P. Roques；J. LangnerおよびS. Ansorge、Ectopeptidases、Kluwer Academic/Plenum Publishers, p51, 2002」にある）。
【０００７】
アラニルアミノペプチダーゼおよびジペプチジルペプチダーゼＩＶ群の個別の阻害作用、しかし特に、両酵素群の組み合わせによる阻害作用は、ＤＮＡ合成の強力な阻害作用、そしてそれによる免疫細胞の細胞増殖の強力な阻害作用を生じる。そして、サイトカイン産生の変化、特に免疫調節性に効果的なＴＧＦ−β１の誘導を生じる（国際公開ＷＯ０１／８９５６９Ｃ１；国際公開ＷＯ０２／０５３１７０Ａ３）。調節性のＴ細胞については、アラニルアミノペプチダーゼ阻害剤が、ＴＧＦ−β１の強力な誘導をもたらす（国際特許出願番号ＰＣＴ／ＥＰ０３／０７１９９）。両酵素系の阻害によって、神経系の急性および慢性の脳の退化プロセスの減少または減速が示された（国際公開ＷＯ０２／０５３１６９Ａ３およびドイツ特許出願公開第１０３  ３７  ０７４．９）。線維芽細胞（ドイツ特許出願公開第１０３  ３７  ０７４．９）、ケラチン細胞（国際公開ＷＯ０２／０５３１７０Ａ３）、および皮脂腺細胞（国際特許出願番号ＰＣＴ／ＥＰ０３／０２３５６）についても、アラニルアミノペプチダーゼとジペプチジルペプチダーゼＩＶとの組み合わせの阻害作用が、増殖の阻害作用およびサイトカイン産生の変化をもたらすことを示すことができた。
【０００８】
このように、アラニルアミノペプチダーゼおよびジペプチジルペプチダーゼＩＶならびに類似の作用を有する酵素が、いくつかの器官および細胞系において、基本的な主要な生物学的機能を果たすこと、および両群の酵素を組み合わせた阻害作用がほとんどの場合の慢性的な種々の疾患の治療のための効果的な治療の原理を表すという驚くべき結果となる。
【０００９】
容認された動物モデルを用いることによって、本発明者らは、特に、両方の群のペプチダーゼの阻害剤の組み合わせ投与により、実際、インビボにおける種々の細胞系の増殖の阻害、ならびに過度の免疫応答、慢性炎症事象および脳障害の抑制がもたらされることを証明することができた（国際公開ＷＯ０１／８９５６９Ｃ１）。単一の阻害剤の投与では、強烈な効果ではなく、またはほとんど効果がない。
【００１０】
現在まで達成された結果は、アラニルアミノペプチダーゼおよびジペプチジルペプチダーゼＩＶの既知の阻害剤（論文に記載され、そしてその一部は市販されている）を単独で用いることによって、特に酵素の両群の阻害剤の組み合わせを用いることによって得られる。
【発明の開示】
【００１１】
驚くべきことに、物質のデータベースの高スループットスクリーニングにおいて、アラニルアミノペプチダーゼおよびジペプチジルペプチダーゼＩＶの酵素群に対して、新規の、主として非ペプチド性の低分子量の二重阻害剤を見出した。
【００１２】
したがって、本発明は、Ａｌａ−ｐ−ニトロアニリドおよびＧｌｙ−Ｐｒｏ−ｐ−ニトロアニリドを阻害する新規な物質、さらに特異的に、かつ１つの物質内で両群の酵素を阻害する能力を併せ持つ新規物質に関する。
【００１３】
さらに、本発明は、過度の免疫応答に関係する疾患（自己免疫性疾患、アレルギー、および移植拒絶反応、敗血症）、その他の慢性炎症性疾患、神経疾患および脳障害、皮膚病（特に、ざ瘡、乾癬）、腫瘍疾患、および特定のウイルス感染（特にＳＡＲＳ）の治療のために使用され得るような新規な物質、あるいはさらなる物質のための出発原料のような新規な物質に関する。
【００１４】
詳細には、本発明は、請求項１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、および３２に記載の、医薬分野における使用のための一般式（Ｃ１）〜（Ｃ１６）の物質、および該一般式（Ｃ１）〜（Ｃ１６）の化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体に関する。
【００１５】
特定の実施態様においては、本発明は、上記一般式（Ｃ１）〜（Ｃ１６）に含まれる特定の式Ｃ１．００１〜Ｃ１６．０１３を有する特定の化合物に関し、該化合物は例示であり、それらに限定されず、医薬分野における使用のための請求項２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、および３３に表の形式で列挙される化合物、および該一般式Ｃ１．００１〜Ｃ１６．０１３の化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体である。
【００１６】
さらに、本発明は、一般式（Ｃ１）〜（Ｃ１６）の１つを有する少なくとも１つの化合物を含み、必要に応じて、それ自体が既知かつ通常のキャリアおよびアジュバントと組み合わせた薬学的組成物に関する。
【００１７】
さらに、本発明は、一般式（Ｃ１）〜（Ｃ１６）の１つのうちの少なくとも１つの化合物を含み、必要に応じて、それ自体が既知かつ通常のキャリアおよびアジュバントと組み合わせた化粧料組成物に関する。
【００１８】
さらに、本発明は、一般式（Ｃ１）〜（Ｃ１６）の１つのうちの少なくとも１つの化合物、または上記薬学的組成物または上記化粧料組成物の少なくとも１つの使用であって、単独で、あるいはアラニルアミノペプチダーゼまたは類似の酵素のその他の阻害剤および／またはジペプチジルペプチダーゼＩＶまたは類似の酵素のその他の阻害剤とともに組み合わせる方式で、アラニルアミノペプチダーゼまたは類似の酵素の活性およびジペプチジルペプチダーゼＩＶまたは類似の酵素の活性を阻害するための使用に関する。
【００１９】
さらに、本発明は、一般式（Ｃ１）〜（Ｃ１６）の１つのうちの少なくとも１つの化合物、または上記薬学的組成物または上記化粧料組成物の少なくとも１つの使用であって、単独で、あるいはアラニルアミノペプチダーゼまたは類似の酵素のその他の阻害剤および／またはジペプチジルペプチダーゼＩＶまたは類似の酵素のその他の阻害剤とともに組み合わせる方式で、アラニルアミノペプチダーゼまたは類似の酵素の活性およびジペプチジルペプチダーゼＩＶまたは類似の酵素の活性に対して局所的に影響を与えるための使用に関する。
【００２０】
さらに、本発明は、多くの疾患の予防または治療のための、一般式（Ｃ１）〜（Ｃ１６）の１つのうちの少なくとも１つの化合物、または上記薬学的組成物または必要に応じて上記化粧料組成物の少なくとも１つの使用であって、上記疾患は、請求項３８〜５０に例示的に記載されている。特定の実施態様においては、これは本発明を限定して解釈されるべきではないが、本発明による一般式（Ｃ１）〜（Ｃ１６）の化合物、特に、表１〜１６にまとめられている化合物のいずれか、特にＣ１．００１〜Ｃ１６．０１３の化合物が、過度の免疫応答によって生じる疾患（自己免疫性疾患、アレルギー、および移植拒絶反応）、その他の慢性炎症性疾患、神経疾患および脳障害、皮膚病（特に、ざ瘡および乾癬）、腫瘍疾患、および特定のウイルス感染（特にＳＡＲＳ）の治療のために、それ自身で用いられ得、またはさらなる化合物のための出発化合物として用いられ得、あるいはＤＰ ＩＶ阻害剤および類似の酵素の阻害剤および／またはアラニルアミノペプチダーゼ阻害剤と組み合わせて用いられ得る。
【００２１】
さらに、本発明は、一般式（Ｃ１）〜（Ｃ１６）の１つのうちの少なくとも１つの化合物、または上記薬学的組成物または上記化粧料組成物の少なくとも１つの使用であって、単独で、あるいはアラニルアミノペプチダーゼまたは類似の酵素のその他の阻害剤および／またはＤＰ ＩＶまたは類似の酵素のその他の阻害剤とともに組み合わせて、アラニルアミノペプチダーゼまたは類似の酵素の活性およびジペプチジルペプチダーゼＩＶまたは類似の酵素の活性を阻害する医薬品の製造のための使用に関する。
【００２２】
さらに、本発明は、一般式（Ｃ１）〜（Ｃ１６）の１つのうちの少なくとも１つの化合物、または上記薬学的組成物または上記化粧料組成物の少なくとも１つの使用であって、単独で、あるいはアラニルアミノペプチダーゼまたは類似の酵素のその他の阻害剤および／またはＤＰ ＩＶまたは類似の酵素のその他の阻害剤とともに組み合わせて、アラニルアミノペプチダーゼまたは類似の酵素の活性およびジペプチジルペプチダーゼＩＶまたは類似の酵素の活性に対して局所的に影響を与える医薬品の製造のための使用に関する。
【００２３】
さらに、本発明は、請求項５３〜６５に例示されるような多くの疾患を予防および治療する医薬品の製造のための、一般式（Ｃ１）〜（Ｃ１６）の１つのうちの少なくとも１つの化合物または上記薬学的組成物、または必要に応じて上記化粧料組成物の少なくとも１つの使用に関する。特定の実施態様においては、これは本発明を限定しないが、一般式（Ｃ１）〜（Ｃ１６）の化合物、特に、表１〜１６に示す特に好ましい単一の化合物Ｃ１．００１〜Ｃ１６．０１３が、過度の免疫応答に関連する疾患（自己免疫性疾患、アレルギー、および移植拒絶反応）、その他の慢性炎症性疾患、神経疾患および脳障害、皮膚病（特に、ざ瘡および乾癬）、腫瘍疾患、および特定のウイルス感染（特にＳＡＲＳ）の治療のための医薬品の製造のために、それ自身で用いられ得、またはさらなる化合物のための出発化合物として用いられ得、あるいはＤＰ ＩＶまたは類似の酵素の阻害剤と組み合わせて用いられ得る。
【００２４】
さらに、本発明は、アラニルアミノペプチダーゼおよび類似の酵素の活性、さらにまたジペプチジルペプチダーゼＩＶおよび類似の酵素の活性を阻害する方法であって、一般式（Ｃ１）〜（Ｃ１６）の少なくとも１つの化合物、上記薬学的組成物または上記化粧料組成物の少なくとも１つを、単独で、またはアラニルアミノペプチダーゼおよび類似の酵素のその他の阻害剤および／またはジペプチジルペプチダーゼＩＶおよび類似の酵素のその他の阻害剤とともに組み合わせて、酵素活性の阻害のために必要とされる量で投与する方法に関する。
【００２５】
さらに、本発明は、アラニルアミノペプチダーゼおよび類似の酵素の活性、さらにまたジペプチジルペプチダーゼＩＶおよび類似の酵素の活性に対して局所的に影響を与える方法であって、一般式（Ｃ１）〜（Ｃ１６）の少なくとも１つの化合物、上記薬学的組成物または上記化粧料組成物の少なくとも１つを、単独で、またはアラニルアミノペプチダーゼおよび類似の酵素のその他の阻害剤および／またはジペプチジルペプチダーゼＩＶおよび類似の酵素のその他の阻害剤とともに組み合わせて、酵素活性に影響を与えるために必要とされる量で投与する方法に関する。
【００２６】
さらに、本発明は、アラニルアミノペプチダーゼまたは類似の酵素の活性およびジペプチジルペプチダーゼＩＶおよび類似の酵素の活性を阻害することによって、請求項６８〜８０に記載の疾患または状態の１つを予防および／または治療する方法であって、一般式（Ｃ１）〜（Ｃ１６）の少なくとも１つの化合物、または上記薬学的組成物または上記化粧料組成物の少なくとも１つを、単独で、またはアラニルアミノペプチダーゼまたは類似の酵素のその他の阻害剤および／またはＤＰ ＩＶまたは類似の酵素のその他の阻害剤とともに組み合わせて、予防または治療の処置のために必要とされる量で投与する方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
本明細書および請求項で用いられる用語「類似の酵素」は、膜に存在するアラニルアミノペプチダーゼまたはジペプチジルペプチダーゼＩＶとして示される１つに類似する酵素活性を有する酵素に関する。これは、例えば、サイトゾルのアラニルアミノペプチダーゼ（ＡＰＮ）またはＦＡＰ／セプラーゼまたはアトラクチン（ＤＰ ＩＶ）について適用可能である。上記の用語はまた、このような意味で、上記参照のテキスト「A. J. Barrettら、Handbook of Proteolytic Enzymes, Academic Press, 1998」にも説明されている。
【００２８】
請求項１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、および３２で見られ得るように、一般式（Ｃ１）〜（Ｃ１６）において一般的に示されている残基Ｒｎ、すなわち残基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、それぞれ独立して水素、非置換または置換された直鎖または分岐のＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルおよびＣ２−Ｃ１２アルキニル、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルキルチオ、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳからなる群より選択される１個または数個のヘテロ原子を含んでいてもよい非置換または置換された非縮合または縮合アリールおよびシクロアルキル、非置換または置換されたアミノ、非置換または置換されたカルボニル、非置換または置換されたチオカルボニル、および非置換または置換されたイミノからなる群より選択される残基を表す。
【００２９】
詳細には、残基Ｒｎは、本発明の実施態様では、それらは、非置換の直鎖または分岐の１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基を表し、好ましい実施態様では、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、３−メチルペンチル、２−エチルブチル、２，２−ジメチルブチル、およびヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、およびドデシル残基における直鎖ならびに分岐のすべての異性体を表す。本発明において、上述の基のうちで特に好ましくは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり；これらのうちで、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチル残基が、さらにより好ましい。
【００３０】
本発明による他の実施態様では、残基Ｒｎが、非置換の直鎖または分岐の２〜１２個の炭素原子を有するアルケニル基を表す場合、好ましい実施態様としては、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル；およびすべての直鎖ならびに分岐のペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、およびドデセニル基に関する残基（Ｃ＝Ｃ二重結合の位置に関しても）を表す。さらに、本発明の実施態様では、残基Ｒｎはまた、数個の二重結合を有する直鎖または分岐のアルケニル基を表し得る。この基のうち、好ましい残基は、ブタジエニル基およびイソプレニル基である。上記の基の中で、本発明において特に好ましくは、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基であり、その中でも、ビニル、アリル、１−ブテニル、および２−ブテニル基がより好ましい。
【００３１】
本発明による他の実施態様では、残基Ｒｎが、非置換の直鎖または分岐の２〜１２個の炭素原子を有するアルキニル基を表す場合、好ましい実施態様としては、エチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル；およびすべての直鎖ならびに分岐のペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル、ウンデシニル、およびドデシニル基に関する残基（Ｃ≡Ｃ三重結合の位置に関しても）を表す。上記の基の中で、本発明において特に好ましくは、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基であり、その中でもエチニル、プロピニル、１−ブチニル、および２−ブチニルがより好ましい。
【００３２】
本発明において、直鎖および分岐のアルキル、アルケニル、およびアルキニル残基は、本発明のさらなる実施態様において置換され得る。置換基は、炭素原子で形成される骨格の所望の位置に配置され得、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素のようなハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、ヒドロキシ基、アルキル残基中に１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基、チオ基およびアルキル残基中に１〜６個の炭素原子を有するアルキルチオ基、およびアミノ基からなる群より選択され得、該アミノ基は、非置換であるかまたはそれぞれ独立して１個または２個のアルキル残基（１〜６個の炭素原子を有する）で置換され得る。
【００３３】
本発明のさらなる実施態様では、一般式（Ｃ１）〜（Ｃ１６）中の残基Ｒｎは、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ残基またはＣ１−Ｃ１２アルキルチオ残基を表す。さらに、これらのアルコキシ基およびアルキルチオ基のＣ１−Ｃ１２アルキル残基としては、直鎖および分岐のアルキル残基の上記定義が適用される。特に好ましくは、直鎖のＣ１−Ｃ６アルコキシ基および直鎖のＣ１−Ｃ６アルキルチオ基であり、特に好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、およびｎ−プロピルチオ残基である。
【００３４】
本発明のさらなる実施態様では、一般式（Ｃ１）〜（Ｃ１６）中の残基Ｒｎはまた、非置換または置換シクロアルキル残基を表し得る。本発明において、シクロアルキル残基は、好ましくは環に３〜８個の原子を含み得、炭素原子のみでなるか、あるいは１個または数個のヘテロ原子を含み得る。純粋な炭素環式の環の中では、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、およびシクロヘプタトリエニル残基が特に好ましい。本発明のさらなる実施態様として、ヘテロ原子を含むシクロアルキル残基としては、例えば、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、イミダゾリニジル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニル残基がある。これらの炭素環式および複素環式シクロアルキル残基に対する置換基は、上記の直鎖アルキル基の置換基の群から選択され得る。
【００３５】
本発明のさらなる実施態様では、一般式（Ｃ１）〜（Ｃ１６）の化合物中の残基Ｒｎは、必要に応じてＮ、Ｏ、ＰおよびＳからなる群より選択される１個または数個のヘテロ原子を含む非縮合または縮合アリール残基を表し得る。アリール残基は、１つの環または数個の環を有し得、数個の環を有する場合、２つの環が好ましい。さらに、１つの環は、好ましくは、五員環、六員環、または七員環であり得る。互いに縮合した数個の環でなる系では、ベンゾ縮合環、すなわち少なくとも１つの環が芳香族六員環である環系が特に好ましい。特に好ましくは、完全に炭素原子でなるアリール残基であり、フェニルおよびナフチルから選択される。ヘテロ原子を含む特に好ましいアリール残基は、例えば、インドリル、クマロニル、チオナフテニル、キノリニル（ベンゾピリジニル）、キナゾリニル（ベンゾピリミジニル）、およびキノキシリニル（ベンゾピラジニル）からなる群より選択される。
【００３６】
本発明のもう１つの実施態様では、１つの環または数個の環でなる環状の残基のいずれか、炭素原子のみでなるかまたはさらにヘテロ原子を含む環状の残基のいずれか、芳香族系または非芳香族系の環状の残基のいずれかが置換され得る。置換基は、炭素原子またはヘテロ原子のいずれかの環系の任意の位置に結合され得る。それらは、例えば、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素のようなハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、アルキル基中に１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基、および非置換のアミノ基あるいは１または２のアルキル基（それぞれ独立して１〜６個の炭素原子を有する）で置換されたアミノ基、ならびにヒドロキシ基、チオ基、エーテル基、およびチオエーテル基からなる群より選択される。
【００３７】
さらに、本発明において、残基Ｒｎ（Ｒ１〜Ｒ１３）はまた、非置換のアミノ残基（−ＮＨ２）または非置換のイミノ残基（−ＮＨ−）、あるいは置換されたアミノ残基（−ＮＨＲ１または−ＮＲ１Ｒｍ）または置換されたイミノ残基（−ＮＲｍ−）、ならびにヒドロキシ残基−ＯＨ、アルコキシ残基ＯＲ１、チオ残基−ＳＨ、およびアルキルチオ残基−ＳＲ１を表し得る。ここで、残基Ｒ１およびＲｍは、残基Ｒｎについて上記で詳細に定義された意味を有し得、それらは同一または異なり得る。
【００３８】
本発明において、残基Ｒｎ（Ｒ１〜Ｒ１３）はまた、リン原子を含む非置換または置換された残基、例えば、ＰＨ２、ＰＨＲｋ、ＰＲｋＲｌ、Ｐ（ＯＨ）２、Ｐ（ＯＨ）（ＯＲｋ）、Ｐ（ＯＲｋ）（ＯＲｌ）、Ｐ（Ｏ）Ｈ２、Ｐ（Ｏ）ＨＲｋ、Ｐ（Ｏ）ＲｋＲｌを表し得、または非置換のオキシム残基＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲｋ、またはヒドロキシルアミノ残基−ＮＨ（ＯＨ）、またはアルコキシアミノ残基−ＮＨ（ＯＲｋ）を表し得る。これらの残基において、置換基ＲｋおよびＲｌは、Ｒ１〜Ｒ１３について上記で詳細に定義された意味を有し得、それらは同一または異なり得る。
【００３９】
本発明において、残基Ｒｎ（Ｒ１〜Ｒ１３）はまた、非置換のカルボニル残基（Ｈ−（Ｃ＝Ｏ）−）または非置換のチオカルボニル残基（Ｈ−（Ｃ＝Ｓ）−）、あるいは置換されたカルボニル残基（Ｒｍ−（Ｃ＝Ｏ）−）または置換されたチオカルボニル残基（Ｒｍ−（Ｃ＝Ｓ）−）を表し得る。これらの残基において、置換されたカルボニル残基または置換されたチオカルボニル残基の置換基Ｒｍは、残基Ｒｎの可能な置換基について上記で定義された意味を有し得る。
【００４０】
一般式（Ｃ１）〜（Ｃ１６）の化合物において、本発明によれば、残基Ｒｎ（Ｒ１〜Ｒ１３）は、水素、ＣＨ３、ＣＨ２Ｒｋ、ＣＨＲｋＲｌ、ＣＲｋＲｌＲｍ、ＯＨ、ＯＲｋ、ＮＨ２、ＮＨＲｋ、ＮＲｋＲｌ、Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、Ｃ（ＮＨ）Ｒｋ、Ｃ（ＮＲｌ）Ｒｋ、Ｃ（Ｓ）Ｒｋ、ＰＨ２、ＰＨＲｋ、ＰＲｋＲｌ、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｋ）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｋ）（ＯＲｌ）、Ｐ（ＯＨ）３、Ｐ（ＯＨ）２ＯＲｋ、Ｐ（ＯＨ）（ＯＲｋ）（ＯＲｌ）、Ｐ（ＯＲｋ）（ＯＲｌ）（ＯＲｍ）、ＳＨ、ＳＲｋ、およびＣＮを表し、該残基Ｒｋ、Ｒｌ、およびＲｍは、残基Ｒ１〜Ｒ１３について今まで定義された意味を有する。
【００４１】
本発明において、上述の残基Ｒｎ（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、および／またはＲ１３）は、それぞれ、一般式（Ｃ１）〜（Ｃ１６）の基本構造に、それらの炭素原子の１つを介して結合され得る。他の実施態様では、残基Ｒｎは、それぞれ、一般式（Ｃ１）〜（Ｃ１６）の基本構造に、ヘテロ原子またはそれらのヘテロ原子の１つを介して結合されることも可能である。
【００４２】
一般式（Ｃ１）〜（Ｃ１６）のうちのいくつかにおいては（例えば、一般式（Ｃ１）、（Ｃ６）、（Ｃ７）、（Ｃ１２）、（Ｃ１３）、（Ｃ１４）では）、Ｙ、Ｙ１、およびＹ２は、それぞれの式の基本構造に、Ｃ＝Ｙ二重結合（またはＣ＝Ｙ１二重結合および／またはＣ＝Ｙ２二重結合）を介して結合される残基を表す。式において明らかなように、基Ｙは、それぞれ独立して、残基Ｏ、Ｓ、またはＮＲｎ（例えばＮＲ３、ＮＲ４、またはＮＲ５）の１つを表し、二重結合を介して炭素原子に結合している。後者の残基では、基Ｒｎ（例えば、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５）は、上述の意味を有し得、「水素」の意味を含む。特に好ましくは、Ｙは、二重結合を介して炭素原子に結合するＯを表す。
【００４３】
一般式（Ｃ１）〜（Ｃ１６）のうちのいくつかにおいては（例えば、式（Ｃ８）、（Ｃ９）、（Ｃ１０）、（Ｃ１５）では）、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、およびＺは、Ｃ−Ｘ単結合（またはＣ−Ｘ１単結合あるいはＣ−Ｘ２単結合によって）を介して、またはＣ−Ｚ単結合を介してそれぞれ２つの異なる炭素原子に結合している残基を表す。一般式において明らかなように、残基ＸおよびＺは、それぞれ独立して、残基＞ＮＨ、＞ＮＲｎ（例えば、＞ＮＲ５または＞ＮＲ１０）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨＲｎ−、または−ＣＲｎ２−を表し、２つの異なる炭素原子に各々単結合によって結合する。ここで残基Ｒｎは、上記で与えられる意味を有するか、あるいは、３つの異なる炭素原子にそれぞれ単結合によって結合している残基＞Ｎ−、＞ＣＨ−、または＞ＣＲｎ−（例えば、＞ＣＲ８−または＞ＣＲ９−）を表し、Ｒｎ（例えばＲ８、Ｒ９）は、上記で与えられる意味を有する。
【００４４】
一般式（Ｃ１）、（Ｃ６）、（Ｃ７）、（Ｃ１３）の化合物において、ＸおよびＺは、それぞれ独立して、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルキルチオ、必要に応じてＮ、Ｏ、ＰおよびＳからなる群より選択される１個または数個のヘテロ原子を含む非置換または置換された非縮合または縮合アリールまたはシクロアルキル、およびアミノ（ＮＨ２、ＮＨＲ１、またはＮＲ１Ｒ２）からなる群より選択される残基を表し、ＸおよびＺについての上記のすべての意味は、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、およびアミノについての意味に相当し、これは、上記一般式（Ｃ１）〜（Ｃ１６）の残基Ｒｎについて詳細に定義されている。
【００４５】
一般式（Ｃ１０）の化合物において、ＸおよびＺは、それぞれ独立して、＞ＣＨ−、＞ＣＲ１−、またはＮを表し、その中で少なくとも１つの基は基本構造のヘテロ原子を表すか、または１つのヘテロ原子を有し、その中で、Ｒ１は上記定義された意味を有する。
【００４６】
一般式（Ｃ４）の化合物において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、同一または異なり得、基＞ＣＨ−または基＞ＣＲ３−を表し、該Ｒ３は上記定義された意味を有し得、そしてＹ１、Ｙ２、およびＹ３は、同一または異なり得、非置換または置換された炭素原子ユニットまたは環原子Ｎ、Ｏ、Ｐ、またはＳを有するヘテロ原子ユニットを表す。
【００４７】
本発明によれば、一般式（Ｃ１６）の化合物において、例示する実施態様３１および３２についてのＡ、ならびに例示する実施態様３１についてのＸ、Ｙ、およびＺのぞれぞれは、五員環および六員環でなる同素環または複素環の縮合系において独立して選択された環の一員または環の一員の一部である。Ａは五員環の一部であり、そしてＹおよびＺは五員環の一部である。Ｘは縮合された系の結合の一部である。Ａ、Ｙ、およびＺは、ＣＨ２、ＣＨＲｋ、ＣＲｋＲｌ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（ＮＨ）、Ｃ（ＮＲｋ）、ＮＨ、ＮＲｋ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲｋ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＰＨ、ＰＲｋ、Ｐ（Ｏ）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）ＯＲｋ、Ｐ（ＯＨ）３、Ｐ（ＯＨ）２ＯＲｋ、Ｐ（ＯＨ）（ＯＲｋ）（ＯＲｌ）、Ｐ（ＯＲｋ）（ＯＲｌ）（ＯＲｍ）からなる群より選択される。
【００４８】
Ｘは、Ｎ、ＣＨ、ＣＲｋ、Ｐ、Ｐ＝Ｏ、Ｐ（ＯＨ）２、Ｐ（ＯＨ）（ＯＲｋ）、またはＰ（ＯＲｋ）（ＯＲｌ）を表す。
【００４９】
残基Ｒｋ、Ｒｌ、およびＲｍは、残基Ｒｎ（Ｒ１〜Ｒ１３）の上記定義された意味を有する。
【００５０】
一般的には、請求項１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、および３２で定義されるような一般式（Ｃ１）〜（Ｃ１６）の化合物、そして特には、請求項２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、および３３中の表１〜１６の化合物Ｃ１．００１〜Ｃ１６．０１３は、論文で既知の方法により調製され得るか、あるいは市販されている。
【００５１】
一般式（Ｃ１）〜（Ｃ１６）に相当する化合物（一般的な化合物）および表１〜１６に示される特定の化合物Ｃ１．００１〜Ｃ１６．０１３（本発明の好ましい実施態様の化合物）は、医薬分野における使用のために、特許請求の範囲に記載されている。用語「医薬分野における使用のため」とは、本明細書および特許請求の範囲においては、その最も幅広い意味において理解され、適用を考えられるすべての分野に関し、それは、本発明によって定義される一般式（Ｃ１）〜（Ｃ１６）の化合物および表１〜１６に示されるような好ましい実施態様である化合物Ｃ１．００１〜Ｃ１６．０１３が、哺乳動物の体、特にヒトの体の医学的に関係する状態に関連して効果を及ぼし得るものである。
【００５２】
このような医学的に関係する状態に関連して、一般式（Ｃ１）〜（Ｃ１６）の一般的な化合物および表１〜１６による好ましい化合物Ｃ１．００１〜Ｃ１６．０１３は、単一化合物の形態または１より多い化合物の形態のいずれかで用いられるか、あるいは一般式（Ｃ１）〜（Ｃ１６）（特に、表１〜１６による化合物Ｃ１．００１〜Ｃ１６．０１３）の数個の化合物が用いられる。また、本発明の範囲に含まれるのは、一般式（Ｃ１）〜（Ｃ１６）の化合物の１つまたはそれ以上の使用であり、好ましくは表１〜１６による化合物Ｃ１．００１〜Ｃ１６．０１３からなる群より選択される１つまたはそれ以上の化合物の使用であり、その他の効果的な薬剤、例えば、アラニルアミノペプチダーゼまたは類似の酵素（すなわち、同等の基質特異性を有する酵素）の阻害作用および／またはジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ ＩＶ）または類似の酵素（すなわち、同等の基質特異性を有する酵素）の阻害作用を有する１つまたはそれ以上の化合物と組み合わせて用いられる。このような酵素阻害剤としての効果を有する化合物は、例えば、本出願人によって同日に並列的に出願された特許出願に記載されており、そして本明細書の導入部分において述べられている本出願人の特許出願において記載されている。これらすべての出願の開示内容は、参考文献として本明細書に援用される。
【００５３】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶまたは類似の酵素の阻害剤として効果的な特定の阻害剤は、先行技術から既知であり、そして必要に応じて、本発明の化合物、特に表１〜１６による化合物Ｃ１．００１〜Ｃ１６．０１３の１種または数種とともに用いられ得る。このような阻害剤としては、例えば、以下のものが挙げられる：Ｘａａ−Ｐｒｏジペプチド、対応する誘導体、好ましくはジペプチドホスホン酸ジアリールエステル、ジペプチドボロン酸（例えば、Ｐｒｏ−ｂｏｂｏ−Ｐｒｏ）およびそれらの塩、Ｘａａ−Ｘａａ−（Ｔｒｐ）−Ｐｒｏ−（Ｘａａ）ｎペプチド（ｎ＝０〜１０）、対応する誘導体およびそれらの塩、およびアミノ酸（Ｘａａ）アミド、対応する誘導体およびそれらの塩であり、ここで、Ｘａａは、α−アミノ酸／イミノ酸またはα−アミノ酸誘導体／イミノ酸誘導体、好ましくはＮε−４−ニトロベンジル−オキシカルボニル−Ｌ−リジン、Ｌ−プロリン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリン、および例えば、ピロリジン、ピペリジン、チアゾリジンのような環状アミン、およびアミド構造として作用するそれらの誘導体である。これらの化合物およびそれらの調製は、先願特許（K. Neubertら、ＤＤ２９６０７５Ａ５）に記載されている。さらに、トリプトファン−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸誘導体（ＴＳＬ）および（２Ｓ，２Ｓ’，２Ｓ’’）−２−［２’−［２’’−アミノ−３’’−（インドール−３’’’−イル）−１’’−オキソプロリル］−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−６’，８’−ジヒドロキシ−７−メトキシイソキノール−３−イル−カルボニル−アミノ］−４−ヒドロメチル−５−ヒドロペンタン酸（ＴＭＣ−２Ａ）が、一般式（Ｃ１）〜（Ｃ１６）の化合物とともに、ＤＰ ＩＶに対するエフェクターとして有利に用いられ得る。一般式（Ｃ１）〜（Ｃ１６）の化合物とともに好ましく使用できるＤＰ ＩＶ阻害剤の１つの例としては、Ｌｙｓ［Ｚ（ＮＯ２）］チアゾリジドがあり、ここでＬｙｓはＬ−リジン残基を表し、Ｚ（ＮＯ２）は４−ニトロベンジル−オキシカルボニルを表す（ＤＤ２９６０７５Ａ５を参照のこと）。
【００５４】
アラニルアミノペプチダーゼ阻害剤として効果的な特定の阻害剤は、先行技術から既知であり、そして必要に応じて、本発明の化合物、特に表１〜１６による化合物Ｃ１．００１〜Ｃ１６．０１３の１種または数種とともに用いられ得る。このような阻害剤としては、例えば、以下のものが挙げられる：アクチノニン、ロイヒスチン、フェベスチン（phebestine）、アマスタチン、ベスタチン、プロベスチン、β−アミノチオール、α−アミノホスフィン酸、α−アミノホスフィン酸誘導体、好ましくはＤ−Ｐｈｅ−Ψ−［ＰＯ（ＯＨ）−ＣＨ２］−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ。特に好ましくかつ本発明の化合物とともに利用できる既知のアラニルアミノペプチダーゼ阻害剤は、ベスタチン（ウベニメクス）、アクチノニン、プロベスチン、フェベスチン、ＲＢ３０１４、またはロイヒスチンである。
【００５５】
本発明のもう１つの実施態様は、薬学的組成物に関し、該組成物は少なくとも１種の、必要に応じて２種以上の一般式（Ｃ１）〜（Ｃ１６）の化合物、特に好ましくは表１〜１６による化合物Ｃ１．００１〜Ｃ１６．０１３から選択される化合物を含む。このような薬学的組成物は、上記１種または数種の化合物を薬学的な効果を及ぼすために必要とされる量で含む。このような量は、いくつかのルーチンのテストにより発明的努力を行うことなく、当業者によって詳細に決定され得る。一般的にこれらの量は、一般式（Ｃ１）〜（Ｃ１６）の化合物、特に好ましくは、表１〜１６による化合物Ｃ１．００１〜Ｃ１６．０１３について、それぞれ投与単位あたり０．０１ｍｇから１０００ｍｇまでの範囲にあり、より好ましくは、上記化合物についてそれぞれ投与単位あたり０．１ｍｇから１００ｍｇまでの範囲である。さらに、哺乳動物の生体またはヒトの生体の各々の個体において調節される量は、当業者によって容易に決定され得、そしてそれはまた、用いられる化合物の十分な濃度が、分割してまたはいくつかの投与単位で投与されることにより、達成され得るように提供され得る。
【００５６】
本発明のもう１つの実施態様では、化粧料組成物に関し、該組成物は少なくとも１種、必要に応じて２種以上の一般式（Ｃ１）〜（Ｃ１６）の化合物、特に好ましくは表１〜１６による化合物Ｃ１．００１〜Ｃ１６．０１３から選択される化合物を含む。このような化粧料組成物は、上記１種または数種の化合物を所望の効果、例えば化粧料としての効果を及ぼすために必要とされる量で含む。このような量は、いくつかのルーチンのテストにより発明的努力を行うことなく、当業者によって詳細に決定され得る。一般的にこれらの量は、一般式（Ｃ１）〜（Ｃ１６）の化合物、特に好ましくは表１〜１６による化合物Ｃ１．００１〜Ｃ１６．０１３について、それぞれ投与単位あたり０．０１ｍｇから１０００ｍｇまでの範囲にあり、より好ましくは、上記化合物についてそれぞれ投与単位あたり０．１ｍｇから１００ｍｇまでの範囲である。さらに、哺乳動物の生体またはヒトの生体の各々の個体において調節される量は、当業者によって容易に決定され得、そしてそれはまた、用いられる化合物の十分な濃度が、分割してまたはいくつかの投与単位で投与されることにより、達成され得るように提供され得る。
【００５７】
本発明による１種の化合物または数種の化合物、それを含む薬学的組成物、またはそれを含む化粧料組成物は、既知のキャリア物質および／または補助物質（アジュバント）とともに同時に投与される。このようなキャリア物質および補助物質は、それ自体およびそれらの作用および適用方法に関して当業者に公知であり、ここで詳細な説明を必要としない。
【００５８】
本発明はまた、薬学的組成物を含み、これは、１種または数種のＤＰ ＩＶ阻害剤またはＤＰ ＩＶに類似する酵素活性を有する酵素の阻害剤、および／またはＡＰＮの阻害剤またはＡＰＮに類似する酵素活性を有する酵素の阻害剤（これらの阻害剤は先行技術による阻害剤である）と、１種または数種の一般式（Ｃ１）〜（Ｃ１６）の化合物、特に好ましくは、表１〜１６の化合物Ｃ１．００１〜Ｃ１６．０１３から選択される１種または数種の化合物とを、既知のキャリア物質、補助物質、および／または添加剤とを組み合わせて同時に投与するための個別の処方物として含むか、あるいは併合効果を得る目的で上記阻害剤と上記化合物とを直ちに連続して投与するように含む。
【００５９】
一般的には、一般式（Ｃ１）〜（Ｃ１６）の化合物、好ましくは表１〜１６による化合物Ｃ１．００１〜Ｃ１６．０１３の投与、あるいは１種または数種の上記化合物を、通常のキャリア物質、補助物質、および／または添加剤とともに含む薬学的組成物または化粧料組成物の投与が達成される。一方で、局所的な適用の形態としては、例えば、クリーム、軟膏剤、パスタ剤、ゲル剤、水剤、噴霧剤、リポソームおよびナノソーム、ローション剤、ペグ化された製剤、分解性の（すなわち、生理学的な条件下で分解され得る）デポ剤マトリックス、ハイドロコロイド、包帯剤、硬膏剤、微細なスポンジ、プレポリマーおよび類似の新規なキャリア物質、ジェット注射、および点滴用の適用を含むその他の皮膚科学的基剤／ベヒクルがあり、他方では、全身の適用としては、経口、経皮、静脈内、皮下、皮内、筋肉内、または硬膜内に好適な処方で、または好適なガレヌス製剤の処方での適用がある。
【００６０】
本発明によれば、一般的には、一般式（Ｃ１）〜（Ｃ１６）の化合物、好ましくは表１〜１６による化合物Ｃ１．００１〜Ｃ１６．０１３が単独でまたは組み合わされて、あるいは該化合物を１種または数種含む薬学的組成物または化粧料組成物が、単独であるいはその他のアラニルアミノペプチダーゼまたは類似の酵素の阻害剤、および／またはその他のＤＰ ＩＶまたは類似の酵素の阻害剤と組み合わせて、アラニルアミノペプチダーゼまたは類似の酵素の活性の阻害のために、およびさらにジペプチジルペプチダーゼＩＶまたは類似の酵素の活性の阻害のために用いられる。
【００６１】
もう１つの実施態様では、一般的には、一般式（Ｃ１）〜（Ｃ１６）の化合物、好ましくは表１〜１６による化合物Ｃ１．００１〜Ｃ１６．０１３が単独でまたは組み合わされて、あるいは該化合物を１種または数種含む薬学的組成物または化粧料組成物が、単独であるいはその他のアラニルアミノペプチダーゼまたは類似の酵素の阻害剤、および／またはその他のＤＰ ＩＶまたは類似の酵素の阻害剤と組み合わせて、アラニルアミノペプチダーゼまたは類似の酵素の活性に局所的に影響を与えるために、およびさらにジペプチジルペプチダーゼＩＶまたは類似の酵素の活性に局所的に影響を与えるために用いられる。
【００６２】
本発明の好ましい実施態様では、一般的には、一般式（Ｃ１）〜（Ｃ１６）の化合物、好ましくは表１〜１６による化合物Ｃ１．００１〜Ｃ１６．０１３が単独でまたは組み合わされて、あるいは該化合物を１種または数種含む薬学的組成物または化粧料組成物が、例えば、以下のような疾患の予防および治療のために用いられる：多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、およびその他の自己免疫疾患、ならびに炎症性疾患、気管支喘息およびその他のアレルギー性疾患、皮膚病および粘膜症、例えば乾癬、ざ瘡、および線維芽細胞の異常増殖および変異した分化状態に伴う皮膚病、良性の線維性および硬化性の皮膚病、および悪性の線維芽細胞異常増殖状態、急性神経疾患、例えば虚血性または出血性脳卒中後の虚血に起因する脳障害、頭部外傷、心停止、心筋梗塞または心臓手術後の心筋梗塞、慢性神経疾患、例えばアルツハイマー病、ピック病、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭型痴呆、パーキンソン病、特に第１７染色体に関連するパーキンソン病、ハンチントン病、プリオンによって引き起こされる疾患状態、筋萎縮性側索硬化症、アテローム性動脈硬化症、動脈の炎症、ステント再狭窄、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腫瘍、転移、前立腺ガン、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、および敗血症ならびに敗血症様の状態。
【００６３】
本発明のさらに好ましい実施態様では、一般的には、一般式（Ｃ１）〜（Ｃ１６）の化合物、好ましくは表１〜１６による化合物Ｃ１．００１〜Ｃ１６．０１３が単独でまたは組み合わされて、あるいは該化合物の１種または数種を含む薬学的組成物または化粧料組成物が、移植された組織および細胞の拒絶反応の予防および治療のために用いられる。このような適用の例としては、１種または数種の上述の化合物、あるいは該化合物を１種または数種含む薬学的組成物の、例えば、腎臓移植片、心臓移植片、肝臓移植片、膵臓移植片、皮膚移植片、または幹細胞移植片のような同種または異種の移植された器官、組織、または細胞、ならびに移植片対宿主疾患に関連しての使用が挙げられ得る。
【００６４】
本発明のさらに好ましい実施態様では、一般的には、一般式（Ｃ１）〜（Ｃ１６）の化合物、好ましくは表１〜１６による化合物Ｃ１．００１〜Ｃ１６．０１３が単独でまたは組み合わされて、あるいは該化合物の１種または数種を含む薬学的組成物または化粧料組成物が、生体内に植え込まれた医療デバイス（「医療デバイス」）における拒絶反応および炎症反応、またはこの医療デバイスによる拒絶反応および炎症反応の予防および治療のために用いられる。これらは、例えば、ステント、関節インプラント（膝関節インプラント、股関節インプラント）、骨インプラント、心臓ペースメーカー、またはその他のインプラントを含み得る。本発明のさらに好ましい実施態様では、一般的には、一般式（Ｃ１）〜（Ｃ１６）の化合物、好ましくは表１〜１６による化合物Ｃ１．００１〜Ｃ１６．０１３が単独でまたは組み合わされて、あるいは該化合物の１種または数種を含む薬学的組成物または化粧料組成物が、化合物または組成物がコーティングまたは層の形態で成形物に付与されるか、または化合物または組成物のうちの少なくとも１つが成形物の材料に、１つの物質として混合される。またこの場合、もちろん、少なくとも１つの化合物または組成物が、局所的にまたは全身に、必要に応じて連続的にまたは経時的に投与されることが可能である。
【００６５】
上記と同様の方法で、そして同様の目的のために、あるいは上に例として挙げた疾患および状態の予防および治療のために（しかし、いかなる制限もなく）、一般的には、一般式（Ｃ１）〜（Ｃ１６）の化合物、好ましくは表１〜１６による化合物Ｃ１．００１〜Ｃ１６．０１３が単独でまたは組み合わされて、あるいは該上記化合物の１種または数種を含む薬学的組成物または化粧料組成物が、上記の疾患または状態の予防および治療のための医薬品の調製のために用いられ得る。これらの医薬品は、上記化合物を上記で特定された量で含み得、必要に応じて、既知のキャリア物質、補助物質、および／または添加剤とともに含み得る。
【００６６】
最後に、本発明はまた、上記の詳細な説明による少なくとも１つの化合物または薬学的組成物または化粧料組成物を酵素活性の阻害のために必要とされる量で投与することによって、単独であるいはその他のアラニルアミノペプチダーゼまたは類似の酵素の阻害剤、および／またはその他のＤＰ ＩＶまたは類似の酵素の阻害剤と組み合わせて、アラニルアミノペプチダーゼまたは類似の酵素の活性を阻害する、およびさらにジペプチジルペプチダーゼＩＶおよび類似の酵素の活性を阻害する方法に関する。一般的には、一般式（Ｃ１）〜（Ｃ１６）の化合物、および表１〜１６による化合物Ｃ１．００１〜Ｃ１６．０１３のうちの１つの量は、上述のように、投与単位あたり１つの化合物の量が０．０１ｍｇから１０００ｍｇまでの範囲にあり、好ましくは、投与単位あたり１つの化合物の量が０．１ｍｇから１００ｍｇまでの範囲である。
【００６７】
本発明はまた、上記の詳細な説明による少なくとも１つの化合物または薬学的組成物または化粧料組成物を酵素活性に対して局所的に影響を与えるために必要とされる量で投与することによって、単独であるいはその他のアラニルアミノペプチダーゼまたは類似の酵素の阻害剤、および／またはその他のＤＰ ＩＶまたは類似の酵素の阻害剤と組み合わせて、アラニルアミノペプチダーゼまたは類似の酵素の活性に対して局所的に影響を与える、およびさらにジペプチジルペプチダーゼＩＶおよび類似の酵素の活性に対して局所的に影響を与える方法に関する。また、これらの場合、該化合物の量は、上に示される範囲である。
【００６８】
さらに、本発明はまた、上記の詳細な説明による少なくとも１つの化合物または薬剤組成物または化粧料組成物をそれぞれの疾患の予防および治療に必要とされる量で投与することによって、複数の疾患を予防および治療する方法に関する。上記疾患としては、例えば、過度の免疫応答（自己免疫性疾患、アレルギー、移植拒絶反応）を伴う疾患、その他の慢性的な炎症性疾患、神経疾患および脳障害、皮膚病（特に、ざ瘡および乾癬）、腫瘍疾患、特定のウイルス性疾患（特にＳＡＲＳ）、および特に上記で詳細に述べられた疾患が挙げられる。また、これらの場合、上記化合物の量は、投与単位あたり１つの化合物の量が０．０１ｍｇから１０００ｍｇまでの上記の範囲にあり、より好ましくは、投与単位あたり１つの化合物の量が０．１ｍｇから１００ｍｇまでの範囲である。
【００６９】
以下、本発明を特定の好ましい典型的な実施態様によって、より詳細に説明する。しかし、これらの典型的な実施態様は、本発明を限定するのではなく、説明の例示にすぎない。
【実施例】
【００７０】
（実施例１）
ジペプチジルペプチダーゼＩＶおよびアラニルアミノペプチダーゼの新規な二重阻害剤の阻害特性
【００７１】
以下の表１〜１６に、新規な阻害剤を簡潔にまとめた。本発明者らは、これらの物質が両ペプチダーゼおよびそれらの酵素活性において類似の効果を有する酵素を同時に阻害する能力があることを示し得た。評価された阻害特性を、両酵素に対するＩＣ５０値またはＩＤ５０値（後者は＊でマークされている）として表す。酵素活性を蛍光基質／生成物（Ａｌａ−Ｐｒｏ）２−ローダミンおよび（Ａｌａ）２−ローダミンによって決定した。
【００７２】
【表１】
2007508350.tif 000003
【００７３】
【表２．１】
2007508350.tif 000004
【００７４】
【表２．２】
2007508350.tif 000005
【００７５】
【表２．３】
2007508350.tif 000006
【００７６】
【表３】
2007508350.tif 000007
【００７７】
【表４．１】
2007508350.tif 000008
【００７８】
【表４．２】
2007508350.tif 000009
【００７９】
【表４．３】
2007508350.tif 000010
【００８０】
【表４．４】
2007508350.tif 000011
【００８１】
【表５】
2007508350.tif 000012
【００８２】
【表６】
2007508350.tif 000013
【００８３】
【表７】
2007508350.tif 000014
【００８４】
【表８．１】
2007508350.tif 000015
【００８５】
【表８．２】
2007508350.tif 000016
【００８６】
【表８．３】
2007508350.tif 000017
【００８７】
【表８．４】
2007508350.tif 000018
【００８８】
【表９．１】
2007508350.tif 000019
【００８９】
【表９．２】
2007508350.tif 000020
【００９０】
【表１０】
2007508350.tif 000021
【００９１】
【表１１】
2007508350.tif 000022
【００９２】
【表１２】
2007508350.tif 000023
【００９３】
【表１３】
2007508350.tif 000024
【００９４】
【表１４】
2007508350.tif 000025
【００９５】
【表１５】
2007508350.tif 000026
【００９６】
【表１６．１】
2007508350.tif 000027
【００９７】
【表１６．２】
2007508350.tif 000028
【００９８】
【表１６．３】
2007508350.tif 000029
【００９９】
（実施例２）
実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）マウス（多発性硬化症の動物モデル）に対するアラニルアミノペプチダーゼおよび類似の効果を有する酵素、ならびにジペプチジルペプチダーゼＩＶおよび類似の効果を有する酵素の阻害を組み合わせた治療効果
【０１００】
ＳＪＬ／Ｊマウス（ｎ＝１０）に、ＰＬＰ１３９−１５１（ミエリン抗原プロテオリピドタンパク質ペプチド１３９−１５１）を毎日注射することによってＥＡＥ疾患を誘発した。発病後、免疫後１１日目であるが、初日としてそれぞれのペプチダーゼ阻害剤１ｍｇの腹腔内注射によって治療処置を行い、さらに２日目にそれぞれの阻害剤０．５ｍｇの注射によって治療処置を行った。疾患のスコア［ｖＤ１］を麻痺の程度の違いによって定義した。健康な動物の疾患のスコアを０点とする。アクチノニンをアラニルアミノペプチダーゼ阻害剤として用い、Ｌｙｓ［Ｚ（ＮＯ２）］ピロリジドをジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤として用いた。治療を、免疫後４６日間行った。結果を図１に示す。曲線の推移によると、両方のペプチダーゼ阻害を組み合わせた後に、特に強くかつ長期持続性［ｖＤ２］の治療効果がはっきりと示される。
【０１０１】
（実施例３）
デキストラン硫酸塩誘発大腸炎マウス（慢性炎症性腸疾患の動物モデル）に対する、アラニルアミノペプチダーゼおよび類似の効果を有する酵素の阻害、ならびにジペプチジルペプチダーゼＩＶおよび類似の効果を有する酵素の阻害の組み合わせによる治療効果
【０１０２】
主として結腸に関係する炎症（ヒトの潰瘍性大腸炎疾患に相当）を、８週齢の雌性Ｂａｌｂ／ｃマウスの飲料水に３％デキストラン硫酸ナトリウムを溶解して投与することによって誘発した。３日後、すべての動物が疾患に典型的な明らかな症状を示した。ペプチダーゼ阻害剤（またはプラセボとしてリン酸緩衝化生理食塩水）を、５日目から３日間連続して腹腔内に投与した。疾患の程度を、承認された評価システム（スコア）に従って決定する。スコアを決定する際、以下のパラメーターを考慮する：糞便の硬さ（固体＝０点；ペースト状＝２点；液状／下痢様＝４点）；糞便中の血液の検出（血液なし＝０点；微量の血液＝２点；明らかな血液＝４点）；体重減少（０〜５％＝０点；５〜１０％＝１点；１０〜１５％＝２点；１５〜２０％＝３点；＞２０％＝４点）。健康な動物は０点のスコア値であり、最大値を１２点とする。１０点から、疾患が致命的である。疾患の進行において、糞便のパラメーターの変更のために、スコア値が増加する。その後（開始５日目から）、体重減少によりスコアが増加する。図２に、３日間の治療後の７日目に、未治療および治療した動物における疾患の度合いを示す。
【０１０３】
先行技術の阻害剤をそれぞれ単独で１０μｇ投与した場合は（１群あたりｎ＝１４）、疾患の重篤度の減少がわずかに達成されたが、有意な減少は得られなかった（アクチノニンでの治療に関しては−１６．５％；Ｌｙｓ［Ｚ（ＮＯ２）］ピロリジドでの治療に関しては−１２．３％）。２つのペプチダーゼ阻害剤を組み合わせての腹腔内投与では４０％であり、疾患を統計的に有意に改善する結果となった（ｐ＝０．００１８９）。
【０１０４】
（実施例４）
オボアルブミン誘発気管支喘息マウス（ヒトの気管支喘息の動物モデル）におけるアラニルアミノペプチダーゼおよび類似の効果を有する酵素、ならびにジペプチジルペプチダーゼＩＶおよび類似の効果を有する酵素の阻害を組み合わせた治療効果。図３は、肺機能の尺度としての平均呼気流速（ＥＦ５０）の減少についてのペプチダーゼ阻害を組み合わせた影響（図３Ａ）、および気管支喘息による肺の炎症の特徴としての好酸球増加についてのペプチダーゼ阻害を組み合わせた影響（図３Ｂ）を示す。
【０１０５】
雌性Ｂａｌｂ／ｃマウスに、オボアルブミン１０μｇを０、１４、および２１日目に腹腔内投与することによって、気管支喘息を誘発し得るオボアルブミン抗原に対して感作した。２７／２８日目に、吸入［ｖＤ３］によってブースター用量のオボアルブミンを、動物に与えた。２８〜３５日目にペプチダーゼ阻害剤を腹腔内投与後、３５日目に鼻腔内にオボアルブミンチャレンジ投与を行い、肺機能によりアレルギー早期反応をチェックした。平均呼気流速（ＥＦ５０）、１回換気量、呼吸数、分時換気量、および気管支肺胞洗浄法による好酸性顆粒球の数を測定した。１つの実験群あたり８〜１０匹の動物を用いた。実施例として、図３Ａに、ＥＦ５０値の減少に及ぼすペプチダーゼ阻害剤の効果をまとめた。アラニルアミノペプチダーゼ阻害剤であるアクチノニン（Ｂ群；０．１ｍｇ）およびジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤であるＬｙｓ［Ｚ（ＮＯ２）］ピロリジド（Ｃ群；０．１ｍｇ）は、治療効果を示した。しかし、著しい治療効果は、両方の阻害剤を組み合わせて用いた場合のみ得られた（Ｄ群；各阻害剤を０．１ｍｇ）［ｖＤ４］。
【０１０６】
Ｅ群はＯＶＡによって感作されていない動物を表すが、感作されなかったこと以外は、Ａ群〜Ｄ群の動物に行われたすべての処置を行った。したがって、この群は健康で非アレルギー性の動物の群であり、肺機能に対するストレスに起因する影響を算出するのに用いられる。
【図面の簡単な説明】
【０１０７】
【図１】図１は、アクチノニンをアラニルアミノペプチダーゼ阻害剤として用い、Ｌｙｓ［Ｚ（ＮＯ２）］ピロリジドをジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤として用いた治療を、免疫後４６日間行った結果を示す。
【図２】図２は、３日間の治療後の７日目に、未治療および治療した動物における疾患の度合いを示す。
【図３Ａ】図３Ａは、肺機能の尺度としての平均呼気流速（ＥＦ５０）の減少についてのペプチダーゼ阻害を組み合わせた影響を示す。
【図３Ｂ】図３Ｂは、気管支喘息による肺の炎症の特徴としての好酸球増加についてのペプチダーゼ阻害を組み合わせた影響を示す。
【図１】
2007508350.tif 000074
【図２】
2007508350.tif 000075
【図３Ａ】
2007508350.tif 000076
【図３Ｂ】
2007508350.tif 000077
【国際調査報告】
2007508350.tif 000078
2007508350.tif 000079
2007508350.tif 000080
2007508350.tif 000081
2007508350.tif 000082
2007508350.tif 000083
2007508350.tif 000084
2007508350.tif 000085
2007508350.tif 000086
2007508350.tif 000087
2007508350.tif 000088
2007508350.tif 000089
2007508350.tif 000090
2007508350.tif 000091
2007508350.tif 000092