(57)【要約】  本発明は、アミン化合物をシアノ酢酸および酸触媒と合してシアノアセトアミドを得る工程、シアノアセトアミドをアルコール溶媒およびオルトギ酸トリアルキル中の最大テトラ置換されていてもよいアニリンと縮合させて３−アミノ―２−シアノアクリルアミドを得る工程、その３−アミノ―２−シアノアクリルアミドを触媒の存在することあるアセトニトリル、ブチロニトリル、トルエンまたはキシレン中のオキシ塩化リンと合して４−アミノ−３−キノリンカルボニトリルを得る工程を含む４−アミノ−３−キノリンカルボニトリルの調製方法を開示し、並びに３−アミノチオフェンをアルコール溶媒中のシアノアセトアミドおよびオルトギ酸トリアルキルと合して３−アミノ―２−シアノアクリルアミドを得る工程、化合した３−アミノ―２−シアノアクリルアミドをオキシ塩化リンおよび触媒が存在することあるアセトニトリル、ブチロニトリル、トルエンまたはキシレンと合して７−アミノ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルを得る工程を含む７−アミノ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルの調製方法も開示し、並びにアミン化合物をシアノ酢酸、およびペプチドカップリング試薬と合して懸濁液を得る工程、その懸濁液を濾過してシアノアセトアミドを得る工程、そのシアノアセトアミドを最大テトラ置換されていてもよいアニリンとアルコール溶媒を用いて縮合させて４−アミノ−３−キノリンカルボニトリルを得る工程を含む４−アミノ−３−キノリンカルボニトリルを調製する方法を開示し、さらに本発明はシアノアセトアミドを得る方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−アミノ−３−キノリンカルボニトリルを調製する方法であって、
ａ．アミン化合物をシアノ酢酸および酸触媒と合して、シアノアセトアミドを得る工程；
ｂ．工程ａのシアノアセトアミドをアニリン、アルコール溶媒およびオルトギ酸トリアルキルと縮合させ、３−アミノ−２−シアノアクリルアミドを得る工程；および
ｃ．該３−アミノ−２−シアノアクリルアミドを、触媒の存在してもよい条件下でアセトニトリル、ブチロニトリル、トルエンまたはキシレン中、オキシ塩化リンと合し、４−アミノ−３−キノリンカルボニトリルを得る工程を含む、方法。
【請求項２】
アミンに対するシアノ酢酸の割合が１〜１．５当量であるところの、請求項１記載の方法。
【請求項３】
アミンに対するシアノ酢酸の割合が１．０３当量であるところの、請求項１記載の方法。
【請求項４】
アニリンが塩酸塩であるところの、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
アニリンが遊離塩基であるところの、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
アルコール溶媒がイソプロパノールであるところの、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
縮合工程を１０〜２００℃の温度で行うところの、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
縮合工程を２０〜１４０℃の温度で行うところの、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
縮合工程を８０℃の温度で行うところの、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
触媒がアルコールであるところの、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
触媒がアミン塩基であるところの、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
工程ｃの化合を５０〜２００℃の温度で行うところの、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
工程ｃの化合を８０〜１１０℃の温度で行うところの、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
４−アミノ−３−キノリンカルボニトリルを調製する方法であって、
ａ．アミン化合物をシアノ酢酸、ペプチドカップリング試薬と合して懸濁液を得る工程；
ｂ．工程ａの懸濁液を濾過してシアノアセトアミドを得る工程；
ｃ．工程ｂのシアノアセトアミドをアニリン、アルコール溶媒およびオルトギ酸トリアルキルと縮合させて３−アミノ−２−シアノアクリルアミドを得る工程；および
ｄ．工程ｃの３−アミノ−２−シアノアクリルアミドをオキシ塩化リンと合して４−アミノ−３−キノリンカルボニトリルを得る工程
を含む方法。
【請求項１５】
アミンに対するシアノ酢酸の割合が１〜１．５当量であるところの、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
アミンに対するシアノ酢酸の割合が１．０３当量であるところの、請求項１４記載の方法。
【請求項１７】
ペプチドカップリング試薬が水溶性であるところの、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
ペプチドカップリング試薬が１，３−ジイソプロピルカルボジイミドであるところの、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
５０〜１００℃の温度で行うところの、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
７７〜８０℃の温度で行うところの、請求項１４〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
アミンがピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンであるところの、請求項１４〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
７−アミノ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルを調製する方法であって、
ａ．３−アミノチオフェンをアルコール溶媒中のシアノアセトアミドおよびオルトギ酸トリアルキルと合してプロペンアミドを得る工程；
ｂ．該プロペンアミドを触媒の存在してもよい条件下でオキシ塩化リンおよびアセトニトリル、ブチロニトリル、トルエンまたはキシレンと合して７−アミノ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルを得る工程
を含む方法。
【請求項２３】
シアノアセトアミドを調製する方法であって、
ａ．ＤＭＦ、アニリンおよびシアノ酢酸を合して混合物を得る工程；
ｂ．該混合物を冷却する工程；
ｃ．ＤＭＦ中のＮ，Ｎ' ジシクロヘキシルカルボジイミド溶液を加えて温度を１５℃以下に保ち、懸濁液を得る工程；
ｄ．該懸濁液を濾過し、得られた固体副産物を洗浄して濾液を得る工程；
ｅ．工程ｄの濾液に水を加えて懸濁液を得て、５℃に冷却する工程；および
ｆ．その懸濁液を濾過してシアノアセトアミド得る工程
を含む方法。
【請求項２４】
副産物が尿素であるところの、請求項２３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野および従来技術）
本発明は、付加的な４−アミノ−３−キノリンカルボニトリル類似体の合成のための中間体として利用され得る、４−アミノ−３−キノリンカルボニトリルの製造方法に関する。このような置換キノリンおよびその医薬上許容される塩は、特定のプロテインキナーゼ（ＰＫ）の作用を阻害することにより特定の細胞型の異常な増殖を阻害する。
【０００２】
本発明により誘導される化合物は、例えば、哺乳動物における多発性嚢胞腎疾患、結腸ポリープ、癌および脳卒中の治療に有用である。
【０００３】
本特許出願を通じて、キノリン環系は下記の式に示したように番号付けされよう：
【化１】
2007502819.tif 000002
【０００４】
本発明はまた、７−アミノ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル類似体の合成における中間体として有用な７−アミノ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルの製造に関する。本特許出願を通じて、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン環系は下記の式に示したように番号付けされよう：
【化２】
2007502819.tif 000003
【０００５】
歴史的には４−アミノ置換キノリンを調製するための方法がいくつか存在し、もっとも頻繁に使われる２つの方法には、分子内フリーデル−クラフツ反応または高温でのＮ−（２−カルボキシビニル）−アニリン誘導体の電子環状の閉環が挙げられる。ビルスマイヤー型の中間体を介した適切なアミド基質の脱水環化が効果的であると思われるが、その文献は少なく、下記の実施例において、所望のアミノ−キノリン種が反応条件下で不安定であり、クロロ−キノリンが好ましい[Meth-Cohn, O.、Taylor, D.L.（1995） Tetrahedron, 51, 12869]。
【０００６】
本明細書中に記載のアプローチは、シアノ酢酸および所望のアニリンおよび適切に置換されたアミドから、炭素環となるシアノアセトアミド部分を比較的容易に調製できるので好都合である。一例として、３−クロロアニリンを、様々なシアノアセトアミドを介して反応させ、エンアミノニトリルを形成させる文献が存在し、いくつかの場合では４−アミノキノリンに環化される。エンアミノニトリルの調製に用いられる条件は、本明細書中に概説される条件よりも非常に粗いものであり、いくつかの例での環化条件では脱水環化が起こらない[Price, C.C.、Boekelheide, V.（1946） J. Am. Chem. Soc.、68, 1246]。加えて、本発明中に記載の化合物には、著しく異なる置換様式が含まれる。
【０００７】
（発明の開示）
本発明は、アミン化合物をシアノ酢酸および酸触媒と合してシアノアセトアミドを得ること；そのシアノアセトアミドをアルコール溶媒およびオルトギ酸トリアルキル中の最大でテトラ置換されていてもよいアニリンと縮合させて３−アミノ−２−シアノアクリルアミドを得ること、次いで、その３−アミノ−２−シアノアクリルアミドを触媒の存在することあるアセトニトリル、ブチロニトリル、トルエンまたはキシレン中のオキシ塩化リンと化合させて４−アミノ−３−キノリンカルボニトリルを得ること、を含む４−アミノ−３−キノリンカルボニトリルの調製方法に関する。
【０００８】
本発明はまた、最大で二置換されていてもよい３−アミノチオフェンをアルコール溶媒中のシアノアセトアミドおよびオルトギ酸トリアルキルと化合させて３−アミノ―２−シアノアクリルアミドを得ること、および３−アミノ―２−シアノアクリルアミドを触媒の存在することあるアセトニトリル、ブチロニトリル、トルエンまたはキシレン中のオキシ塩化リンと化合させて７−アミノ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルを得ること、を含む７−アミノ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルの調製方法に関する。
【０００９】
さらに、本発明は、アミン化合物をシアノ酢酸およびペプチドカップリング試薬と合して溶液を得て、その溶液を濾過してシアノアセトアミドを得ること；そのシアノアセトアミドを最大でテトラ置換されていてもよいアニリン、アルコール溶媒およびオルトギ酸トリアルキルを用いて縮合してアルコキシ−エンアミノニトリルを得ること；およびアルコキシ−エンアミノニトリルをオキシ塩化リンと化合させて４−アミノ−３−キノリンカルボニトリルを得ることによる、４−アミノ−３−キノリンカルボニトリルの調製方法に関する。
【００１０】
本発明は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アミンおよびシアノ酢酸を合して混合物を得ること；その混合物を冷却すること；温度を１５℃以下に保つためにＤＭＦ中のＮ，Ｎ’ ジシクロヘキシルカルボジイミド溶液を加えて懸濁液を得ること；その懸濁液を濾過し、得られた固体副産物を洗浄して炉液を得ること；その濾液に水を加えて混合物を得ること、およびその混合物を濾過してシアノアセトアミドを得ること、を含むシアノアセトアミドの調製方法を含む。
【００１１】
以下の実験の詳細は、本発明の理解を助けるために記載され、添付の請求の範囲に記載の本発明をいかようにも限定する意図はなく、限定するものと解釈されるべきではない。
【００１２】
（発明の詳細な記載）
本発明は、５、６、７および８位に置換基を有していても良い４−アミノ−３−キノリンカルボニトリルの高収率、高純度、操作容易な製造方法であって、
（ａ）  シアノアセトアミドの調製；
（ｂ）  シアノアセトアミドおよびオルトギ酸トリアルキルを用いた、置換されていても良いアニリンからの３−アミノ−２−シアノアクリルアミドの調製；および
（ｃ）  さらなる第三級アミン塩基またはアルコールを用いてまたは用いることなく適切な溶媒中のオキシ塩化リンを用いた、上記の調製された３−アミノ−２−シアノアクリルアミドの脱水環化
を含む方法を提供する。
【００１３】
本明細書中に記載の方法論は、脱水条件下で分子内環化できる置換基を含む官能基化されたアニリンを構成する。
【００１４】
以下に例示する手順は、本明細書中にて請求される本発明を記載するものである。
【化３】
2007502819.tif 000004
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、置換および非置換アリールであり；および
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、−アルコキシアルコキシ−、ハロアルコキシ−、−アルキルヘテロアリールであり、置換されていても良いアリール、Ｎ−アルキルピペラジノ（ここで、アルキル部分は１〜６個の炭素原子を有する）、ピロリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、−アルコキシ［（Ｎ）−アルキルピペラジノ］（ここでアルキルおよびアルコキシ部分は１〜６個の炭素原子を有する）、または置換されていても良いヘテロアリールである。］
【００１５】
シアノアセトアミド（１）は、酸触媒を含む還流トルエン中またはペプチドカップリング試薬を含むテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の対応アミンとシアノ酢酸とから調製できる。本明細書中に含まれる実施例は、好ましい条件を提供し、アミンに対して１．０３当量のシアノ酢酸および７７〜８０℃のＴＨＦ中の１，３−ジイソプロピルカルボジイミドの使用を含む。最適な方法では懸濁液を濾過し、次いで水で希釈して、生成物を沈殿させ、濾過により収集できる。この方法は、さらに精製することなく次の工程で使用するのに十分な精製度のものを収量約１で提供する。
【００１６】
ＴＨＦ中の水溶性ペプチドカップリング試薬を用いることで、水で処理することによりシアノアセトアミドを直接単離することができる。
【００１７】
最大テトラ置換されていても良いアニリンを用いたシアノアセトアミドの縮合反応は、２０〜１４０℃でアルコール溶媒を用いて、アニリンの塩酸塩または遊離塩基と、オルトギ酸トリアルキルを用いて行わせることができる。この変換の最適条件は、その反応を８０℃のイソプロパノール中でアニリンの塩酸塩または遊離塩基およびオルトギ酸トリエチルの２．０〜７．０当量を用いて反応させることにより行われる。この条件により、沈殿物の生成物（２）を高収率かつ高純度で濾過して単離でき、それは精製することなく次の工程に使用することができる。
【００１８】
脱水環化は、触媒としてアルコールまたはアミン塩基を用いてもよく、アセトニトリル、ブチロニトリル、トルエンまたはキシレン中のオキシ塩化リンを用いて８０〜１１０℃で行われる。この変換は、メタノールおよびオキシ塩化リンを含むアセトニトリルまたはブチロニトリル中の基質を加熱することにより行われてもよい。生成塩がその反応により沈殿し、直接中和するか、または別の容器に単離して中和させ、生成物（３）を高収率かつ高純度で得ることができる。反応物に塩基、例えばピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンを加えることにより、著しく反応速度を速めることができる。
【００１９】
本発明に基づいて、高純度の７−アミノ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル生成のための高収率かつ操作容易な方法であって、以下に例示する順序を含む方法が提供される：
【化４】
2007502819.tif 000005
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル置換または非置換アリールであり；および
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル、−アルキルヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールである。］
【００２０】
３−アミノチオフェンを用いたシアノアセトアミド（１）の縮合反応は、アルコール溶媒を用いて２０〜１４０℃で、３−アミノチオフェンの塩酸塩または遊離塩基と、オルトギ酸トリアルキルを用いて行うことができる。この変換ための最適条件は、３−アミノチオフェンとオルトギ酸トリエチルの２．０〜７．０当量を用いてイソプロパノール中８０℃で反応を行わせることにより行われる。この条件により、濾過して単離された生成物（４）を高収率かつ高純度で沈殿させることができ、それは精製することなく次の工程に使用することができる。
【００２１】
脱水環化は、触媒としてアルコールまたはアミン塩基を用いてもよく、アセトニトリル、ブチロニトリル、トルエンまたはキシレン中のオキシ塩化リンを用いて８０〜１１０℃で行われる。この変換のための最適方法は、アセトニトリル中の基質をオキシ塩化リンと共に加熱することである。生成塩がその反応により沈殿し、直接中和するか、または別の容器に単離して中和させて、式（５）で示される７−アミノ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルを高収率かつ高純度で生成させることができる。
記載の経路１は、以下の実施例４、６、４２、４３、４４および４５を用いて示される。
記載の経路２は、以下の実施例４、４６、４７、４８、４および５０を用いて示される。
【００２２】
経路１
【化５】
2007502819.tif 000006
【００２３】
経路２
【化６】
2007502819.tif 000007
【００２４】
本発明の特定の実施形態において、シアノ酢酸はアミンに対して１〜１．５当量、より好ましい条件では１．０３当量の用量で使用される。
【００２５】
本発明の特定の実施形態において、最大テトラ置換されていてもよいアニリンは塩酸塩である。もう１つの実施形態において、最大テトラ置換されていてもよいアニリンは遊離塩基である。
【００２６】
定義
便利のために、詳細な説明、実施例および添付の請求の範囲に用いられる特定の用語を以下にまとめて記載する。
【００２７】
用語「アルキル」は、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基およびシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基のラジルを示す。好ましい実施形態において、直鎖または分岐鎖アルキルは、６またはそれより少ない炭素原子をその骨格鎖に有する。用語「アルキル」は、単独で、または例えば「オルトギ酸トリアルキル」など化学名の一部として用いることができる。
【００２８】
用語「アルケニル」および「アルキニル」は、前記のアルキルと長さおよび可能な置換の点で類似する不飽和脂肪族基を示すが、少なくとも１つの二重または三重の炭素−炭素結合をそれぞれ含む。
【００２９】
本明細書中にて用いる用語「アルコキシ」は、それと結合した酸素ラジカルを有する、前記のようなアルキル基を示す。代表的なアルコキシル基には、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシおよびその類似物が含まれる。用語、アルコキシは、単独で、または例えば「アルコキシ−エンアミノニトリル」など化学名の一部として使用することができる。
【００３０】
類似の置換をアルケニルおよびアルキニル基に適用して、例えばアルケニルアミン、アルキニルアミン、アルケニルアミド、アルキニルアミド、アルケニルイミン、アルキニルイミン、チオアルケニル、チオアルキニル、カルボニル−置換アルケニルまたはアルキニル、アルケンオキシル、アルケンオキシル、メタロアルケニルおよびメタロアルキニルを生成させることができる。
【００３１】
本明細書中にて用いる用語「アリール」は、置換または非置換であってよい４−、５−、６−、７−および１０−員炭素環式の単環または縮合多環の芳香族基を含む。
【００３２】
用語「ヘテロアリール」は、１〜４個のヘテロ原子を含む４〜１０員の芳香族環構造を示す。ヘテロアリールは、限定するものではないが、ピロリジン、オキソラン、チオラン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジン、並びにモルホリを含む。
【００３３】
本明細書中にて用いる用語「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外のいずれかの成分原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄、リンおよびセレニウムである。
【００３４】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の原子を示す。
【００３５】
本明細書中にて用いる用語「置換された」は、有機化合物の許容される全ての置換基を含むと考えられる。広義には、有機化合物の許容される置換基には、有機化合物の非環式および環式、分岐および非分岐、炭素環式およびヘテロ環式、芳香族および非芳香族置換基が含まれる。その許容される置換基は、適当な有機化合物について１個またはそれ以上であってよいし、同一であってもまたは異なっていてもよい。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基および／またはヘテロ原子の原子価を満たすだけの本明細書中に記載の有機化合物の許容される置換基を有していてもよい。本発明は、有機化合物の許容される置換基によっていかようにも限定されるものではない。
【００３６】
本明細書にて用いる、本発明の酸および塩基触媒は、反応における全標準ギブスエネルギー変化を変えることなく反応速度を増加させる物質を含む。好ましい実施形態において、酸および塩基触媒には、例えばピリジンおよび３−ニトロフェニルボロン酸が含まれる。
【００３７】
本明細書にて用いるペプチドカップリング試薬には、例えば１，３−ジイソプロピルカルボジイミド、１，３−［（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩およびジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）が含まれる。
【００３８】
本明細書にて用いるアルコール溶媒は、液体または抽出物（群）と修飾因子（群）とを溶解することで溶媒相を形成することのできる液体の均一な混合物である。ある実施形態において、 アルコール溶媒は、例えばエチレングリコール、メタノール、イソプロパノールまたはブタノールである。より好ましい実施形態において、アルコール溶媒はイソプロパノールである。
【００３９】
本明細書にて用いる、本発明の縮合工程は１０〜２００℃の温度で行われる。より好ましい実施形態において、温度は１４０℃である。別の好ましい実施形態において、温度は８０℃である。
【００４０】
本発明のある特定の実施形態において、触媒はアルコールである。別の実施形態において触媒はアミン塩基である。
【００４１】
本発明の実施形態において、ペプチドカップリング試薬は水溶性である。
【００４２】
実施例１
（３−クロロ−４−フルオロ）−２−シアノアセトアミド
オーバーヘッド攪拌機、コンデンサー、熱電対および５００ｍＬ滴下漏斗を備えた窒素存在下にある５−Ｌ丸底フラスコに、シアノ酢酸（１５０ｇ、１．７７ｍｏｌ）、３−クロロ−４−フルオロアニリン（２５０ｇ、１．７２ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７５０ｍＬ）を投入した。その混合物を７５℃に加熱した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１，３−ジイソプロピルカルボジイミド溶液（２２１．６ｇ、２７５ｍＬ、１．７７ｍｏｌ）を７５〜７９℃にて２５分かけて滴下付加した。その付加の終わりにジイソプロピルウレアを溶液から沈殿させた。懸濁液を１時間攪拌し、次いで１３℃に冷却した。その懸濁液を濾過し、濾過ケークをＴＨＦ（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を２Ｌ滴下漏斗に移し、固体を捨てた。
【００４３】
オーバーヘッド攪拌機および熱電対を備えた１２−Ｌ丸底フラスコに１５℃の水（４２５０ｍＬ）を投入した。前記の濾液を２５分かけてゆっくりと水に加え、白色懸濁液にした。その懸濁液を室温で一晩攪拌した。
【００４４】
その懸濁液を濾過し、濾過ケークを水（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下（５０ｍｍ  Ｈｇ）４５℃にて乾燥させ、（３−クロロ−４−フルオロ）−２−シアノアセトアミドを白色固形物として得た（２９４．５ｇ、収率８１％、ＨＰＬＣによる純度＞９９％、融点１５５．７〜１５７℃）。 1H NMR（300 MHz, DMSO-d6）: 10.4（s, 1H）, 7.80（d, J=8 Hz, 1H）, 7.5-7.3（m, 2H）, 3.92（s, 2H）。
【００４５】
実施例２
(３−クロロ-４−フルオロ)-２−シアノアセトアミド
オーバーヘッド攪拌機、コンデンサー、熱電対および１００ｍＬ滴下漏斗を備えた窒素存在下にある５００−ｍＬ丸底フラスコに、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（２１．１７ｇ、０．１１ｍＬ）およびＴＨＦ（１４０ｍＬ）を投入した。ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のシアノ酢酸（１０．０３ｇ、０．１１８ｍｏｌ）および３−クロロ−４−フルオロアニリン（１５．４４ｇ、０．１０６ｍｏｌ）の溶液を滴下漏斗に加え、２５〜４５℃にて反応フラスコに付加した。その付加の終わりに反応物は透明な溶液になった。その溶液を周囲温度にて１．５時間攪拌し、次いで水（５００ｍＬ）中にゆっくりと注ぎ、白色懸濁液にした。その懸濁液を室温で一晩攪拌し、次いで濾過し、濾過ケークを水で洗浄して、減圧下（５０ｍｍ  Ｈｇ）４５℃にて乾燥させて（３−クロロ−４−フルオロ）−２−シアノアセトアミドを白色固形物として得た（２１．２７ｇ、収率９４％、ＨＰＬＣにより９７．５％）。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): 10.4(s, 1H), 7.80(d, J=8 Hz, 1H), 7.5-7.3(m, 2H), 3.92(s, 2H)。
【００４６】
実施例３
（３−クロロ−４−フルオロ）−２−シアノアセトアミド
オーバーヘッド攪拌機、ディーン・スターク・トラップ（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ  ｔｒａｐ）およびコンデンサー、熱電対を備えた窒素存在下にある５００−ｍＬ丸底フラスコに、シアノ酢酸（２８．０４ｇ、０．３３ｍｏｌ）、３−クロロ−４−フルオロアニリン（４０．０ｇ、０．２８ｍｏｌ）、３−ニトロフェニルボロン酸（２．２８ｇ、０．０１４ｍｏｌ）およびトルエン（２００ｍＬ）を投入した。混合物を加熱還流し、ディーン・スターク・トラップで水を集めた。５．５時間後、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりアニリン完全な消費が示された。その反応混合物を室温（ＲＴ）に冷却し、ピンク色懸濁液にした。固体を濾過して分離させ、ＭＴＢＥ（２×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（３−クロロ−４−フルオロ）−２−シアノアセトアミドを淡いピンク色固体として得た（４６．４０ｇ、収率７９％、ＧＣ−ＭＳにより９６．７％）。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): 10.4(s, 1H), 7.80(d, J=8 Hz, 1H), 7.5-7.3(m, 2H), 3.92(s, 2H)。
【００４７】
実施例４
２−シアノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アセトアミド
２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリン（５．００ｇ、２６ｍｍｏｌ）およびシアノ酢酸（２．２８ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を溶液ができるまで５０ｍＬのテトラヒドロフラン中にて混合した。この溶液を加熱還流し、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（４．２ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）を滴下付加した。３０分後、混合物を氷浴中で約１５℃まで冷却した。固体を濾過して集め、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液をゆっくりと水に注ぎ、３０分間攪拌した。白色固形物を濾過して集め、水で洗浄し、次いで５００ｍＬの酢酸エチルに溶かした。その溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧にて濃縮して５．９ｇ（８８％）の２−シアノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アセトアミドを白色固形物として得た。融点１８０〜１８１℃； 1H NMR（400 MHz, DMSO-d6) δ 3.84（s, 3H), 4.02（s, 2H), 7.58（s, 1H), 7.66（s, 1H), 10.00（s, 1H）;  MS（ES） m/z 257.0, 259.0（M-H）-  
C10H8Cl2N2O2の分析
計算値：C, 46.36; H, 3.11; N, 10.81
測定値：C, 46.25; H, 3.10; N, 10.85。
【００４８】
別の実施例４
反応フラスコにジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５００ｍＬ）、２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリン（１００ｇ、０．５２ｍｏｌ）およびシアノ酢酸（４６．６ｇ、０．５５ｍｏｌ）を投入した。混合物を氷浴中で１０℃に冷却した。その冷却した混合物に温度を１５℃以下に保つためにＤＭＦ（２４０ｍＬ）中のＮ，Ｎ’ジシクロヘキシルカルボジイミド（１１９．１ｇ、０．５８ｍｏｌ）溶液を滴下付加した。その付加が完了した後、冷却を止め、反応物を２時間攪拌した。次いで尿素副産物を濾過にて除去し、そのケークをＤＭＦで２回洗浄した。濾液に７００ｍＬの水を加えた。固体生成物が溶液から得られた。そのスラリーを５℃に冷却し、その状態を少なくとも３０分間維持した。その生成物を濾過して収集し、水で洗浄し、次いで６０℃の減圧にて乾燥させて１２７．０８ｇの淡褐色固体を得た。
【００４９】
実施例５
２−シアノ−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アセトアミド
３，４，５−トリメトキシアニリン（１０．００ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）およびシアノ酢酸（４．７８ｇ、５６．１９ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのテトラヒドロフラン中で混合し加熱還流した。得られた溶液に１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（８．８ｍＬ、５６．２９ｍｍｏｌ）を滴下付加した。混合物を氷浴中で冷却し、固体を濾過して集め、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液をゆっくりと水に注ぎ、３０分間攪拌した。白色固形物を濾過して集め、水で洗浄し、乾燥させて２．５８ｇの２−シアノ−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アセトアミドを白色固形物として得た。融点１４６〜１４７℃； 1H NMR（400 MHz, DMSO-d6) δ 3.61（s, 3H), 3.74（s, 6H), 3.86（s, 2H), 6.90（s, 2H), 10.23（s, 1H）;  MS（ES） m/z 251.1（M+H）+
C12H14N2O4の分析
計算値：C, 57.59; H, 5.64; N, 11.19
測定値：C, 57.24; H, 5.67; N, 11.08。
【００５０】
実施例６
２−（３−クロロプロポキシ）−１−メトキシ−４−ニトロベンゼン
１６０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２−メトキシ−５−ニトロフェノール（１６．９０ｇ、１００ｍｍｏｌ）、３−クロロプロピルｐ−トルエンスルホナート（２９．２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２７．０ｇ、１９５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃にて２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチル間に分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過した。溶液を減圧にて濃縮し、ヘキサンおよび酢酸エチルから再結晶して４．６８ｇの２−（３−クロロプロポキシ）−１−メトキシ−４−ニトロベンゼンをオフホワイト結晶の第一のクロップとして得た。第二のクロップの１１．１０ｇは母液から得られた。残った溶液を減圧にて濃縮し、４：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、１．３１ｇの２−（３−クロロプロポキシ）−１−メトキシ−４−ニトロベンゼンをオフホワイト結晶として得た。融点８５〜８７℃； 1H NMR（400 MHz, DMSO-d6） δ 2.23（m, 2H), 3.79（t, J= 6 Hz, 2H), 3.92（s, 3H), 4.21（t, J = 6 Hz, 2H), 7.19（d, J = 9 Hz, 1 H), 7.77（d, J = 2 Hz, 1H), 7.92（dd, J = 9, 2 Hz, 1H); MS（ES) m/z 246.1, 248.1（M+H）+
C10H12ClNO4の分析
計算値：C, 48.89; H, 4.92; N, 5.70
測定値：C, 49.09; H, 4.68; N, 5.62。
【００５１】
別の実施例６
２−メトキシ−５−ニトロフェノール（５０ｇ、０．３０ｍｏｌ）を２５０ｍＬのイソプロピルアルコールと合わせた。１Ｎ  水酸化ナトリウム溶液、３１０ｍＬ（０．３１ｍｏｌ）を、温度を４０℃以下に保つことができる割合で混合物に加えた。その付加が完了した後、混合物を少なくとも３０分間攪拌した。次いで、反応物に１−ブロモ−３−クロロプロパン（９３．１ｇ、０．５９ｍｏｌ）を一度に投入した。混合物を７５℃に加熱し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により定期的にモニターした。８時間後、加熱を中止し、反応混合物を一晩周囲温度まで冷却した。この生成物を徐々に混合物から淡い黄／褐色固体として沈殿させた。水、２００ｍＬを一度に加え、得られたスラリーを少なくとも３０分間攪拌した。スラリーを濾過し、水で洗浄した。湿気のある粗生成物を６５０ｍＬのメタノール中でスラリーにし、固体が溶けるか、または大部分が解けるまで加熱還流した。溶液を攪拌しながら３〜５時間またはそれ以上かけて徐々に周囲温度にまで冷やした。次いで、混合物を１０〜１５℃に冷却し、その状態を少なくとも３０分間維持した。固体を濾過し、冷メタノールで洗浄した。次いで、生成物を減圧にて乾燥させ６０．３ｇの２−（３−クロロプロポキシ）−１−メトキシ−４−ニトロベンゼンを得た。
【００５２】
実施例７
３−（３−クロロプロポキシ）−４−メトキシアニリン
５０ｍＬの酢酸エチル中の２−（３−クロロプロポキシ）−１−メトキシ−４−ニトロベンゼン（２．１５ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）二水和物（６．１ｇ、２７．１１ｍｍｏｌ）の混合物を６．５時間還流下で過熱した。反応混合物を室温に冷却し、２５０ｍＬの飽和水性重炭酸ナトリウムに注いだ。４０分間攪拌した後、さらに酢酸エチルを加え、層を分離させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウムと水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過した。溶液を減圧にて濃縮し、１：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して７５３ｍｇの３−（３−クロロプロポキシ）−４−メトキシアニリンを暗褐色油状物として得た； 1H NMR（400 MHz, DMSO-d6） δ  2.13（m, 2H）, 3.62（s, 3H）, 3.78（t, J = 6 Hz, 2H）, 3.96（t, J = 6 Hz, 2H）, 4.77（br s, 2H）, 6.10（dd, J = 8, 2 Hz, 1 H）, 6.29（d, J = 2 Hz, 1H）, 6.66（d, J = 8 Hz, 1H）; MS（ES） m/z 216.1, 218.1（M+H）+。
【００５３】
実施例８
１−エトキシ−２−ヨード−４−ニトロベンゼン
１００ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２−ヨード−４−ニトロフェノール（２１ｇ、７９．２ｍｍｏｌ）[参考文献: Kometani, T.; Watt, D. S.; Ji, T., Tetrahedron Lett.  (1985), 26(17),  2043]、ヨウ化エチル（９ｍＬ、０．４８ｍｏｌ）および炭酸カリウム（４０．７ｇ、０．３ｍｏｌ）の懸濁液を７０℃にて３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルを加えた。無機塩を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機物質を水（３×）および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過した。濾液を濃縮すると固体が現れた。この固体を濾過し、ヘキサンで洗浄して５．２ｇの１−エトキシ−２−ヨード−４−ニトロベンゼンを白色結晶として得た。濾液の濃縮によりさらに１１．３ｇの所望の生成物を得た。融点８１〜８３℃； 1H NMR（400 MHz, DMSO-d6) δ 1.42（t, 3H), 4.26（q, 2H), 7.18（d, 1H), 8.26（dd, 1H), 8.55（d, 1H)
C8H8INO3の分析
理論値：C, 32.79, H, 2.75, N, 4.78
測定値： C, 32.71, H, 2.58, N, 4.53。
【００５４】
実施例９
（４−エトキシ−３−ヨードフェニル）アミン
８０ｍＬのエタノールおよび２５ｍＬの水中の鉄（３．８１ｇ、７０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（５．４７ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の懸濁液を加熱還流した。１−エトキシ−２−ヨード−４−ニトロベンゼン（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を分けて加え、反応物を１時間加熱還流した。熱い混合物をセライトに通じて濾過し、熱メタノールで洗浄した。濾液を減圧にて濃縮し、酢酸エチルおよび水で処理した。有機層を抽出し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過した。溶媒を減圧にて取り除き、５．１ｇの（４−エトキシ−３−ヨードフェニル）アミンを薄茶色油状物として得た； 1H NMR（400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30（s, 3H), 3.89（q, 2H), 4.82（bs, 2H), 6.53（dd, 1H), 6.72（d, 1H),  7.11（d, 1H);  MS（ES) m/z 263.9（M+H)+
C8H10INOの分析
理論値：C, 36.52, H, 3.83, N, 5.32
測定値： C, 36.84, H, 3.71, N, 4.96。
【００５５】
実施例１０
２−ヨード−１−（２−メトキシエトキシ）−４−ニトロベンゼン
１６０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２−ヨード−４−ニトロフェノール（１５．５ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）[参考文献： Kometani, T.; Watt, D. S.; Ji, T., Tetrahedron Lett.  (1985), 26(17),  2043]、２−クロロエチルメチルエーテル（１０．６９ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６．８ｇ、１１７ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１００ｍｇ）を７０〜８０℃にて４時間加熱した。さらに５．３５ｍＬの２−クロロエチルメチルエーテルを加え、反応物を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりフェノールが無いことが示されるまで加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧にて濃縮した。固体を酢酸エチルおよび１Ｎ  水酸化ナトリウム間に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧にて濃縮した。残渣をヘキサンからヘキサン中５０％酢酸エチルまでの勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた油状物をエーテルから再結晶して７．５ｇの２−ヨード−１−（２−メトキシエトキシ）−４−ニトロベンゼンを白色固形物として得た。融点３５〜３６℃； 1H NMR（300 MHz, DMSO-d6) δ  3.37（s, 3H), 3.74（t, 2H), 4.33（t, 2H), 7.20（d, 1H), 8.26（d, 1H), 8.56（s, 1H)
C9H10INO4 の分析
理論値：C, 33.46, H, 3.12, N, 4.34
測定値： C, 34.39, H, 3.11, N, 4.41。
【００５６】
実施例１１
［３−ヨード−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］アミン
１００ｍＬのエタノールおよび２８ｍＬの水中の鉄（３．８９ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（５．０ｇ、９３．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を加熱還流した。２−ヨード−１−（２−メトキシエトキシ）−４−ニトロベンゼン（７．５ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を加え反応物を３時間還流温度で加熱した。混合物を室温まで冷やし、セライトに通じて濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を沈殿物が現れるまで減圧にて濃縮した。その沈殿物をマグネゾールに通じて濾過して取り除き、濾液を減圧にて濃縮し４．０ｇの［３−ヨード−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］アミンを油状物として得た； 1H NMR（300 MHz, DMSO-d6） δ 3.33（s, 3H), 3.62（t, 2H), 3.95（t, 2H), 5.01（d, 2H), 6.55（d, 1H）, 6.73（d, 1H）,  7.03（s, 1H）;  MS（ES） m/z 294.0（M+H）
C9H12INO2 の分析
理論値：C, 36.88, H, 4.13, N, 4.78
測定値： C, 37.28, H, 4.29, N, 4.80。
【００５７】
実施例１２
３，４−ジメトキシアニリノ−Ｎ−（ジメチル）−２−シアノ−２−プロペンアミド
３，４−ジメトキシアニリン（１．５０ｇ、０．０１０ｍｏｌ）、ジメチルアミノシアノアセトアミド（１．５０ｇ、０．０１３ｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（２ｍＬ、０．０１２ｍｏｌ）をエチレングリコール（１０ｍＬ）中で混合し、その溶液を加熱還流した。溶液を５時間攪拌し、次いで室温まで放冷し、沈殿物を形成させた。水（１２０ｍＬ）を加え、懸濁液を濾過した。湿った固体をジクロロメタン（１００ｍＬ）中で懸濁し、硫酸マグネシウムと一緒に攪拌し、濾過して濃縮して３，４−ジメトキシアニリノ−Ｎ−（ジメチル）−２−シアノ−２−プロペンアミドを灰色固体として得た（１．５４ｇ、収率５７％、ＧＣにより純度８８％）。1H NMR（300 MHz, DMSO-d6）: 10.9（d, J=21 Hz, 1H）, 8.23（d, J=21 Hz, 1H）, 7.08（s, 1H）, 6.9-6.9（m, 2H）, 3.78（s, 3H）, 3.72（s, 3H）, 3.03（bs, 6H）。
【００５８】
実施例１３
３，４−ジメトキシアニリノ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シアノ−２−プロペンアミド
３，４−ジメトキシアニリン（０．３０ｇ、０．００２ｍｏｌ）および（３−クロロ−４−フルオロ）−２−シアノアセトアミド（０．５０ｇ、０．００２４ｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（２ｍＬ、０．０１２ｍｏｌ）をエチレングリコール（４ｍＬ）中で混合させ、加熱還流した。溶液を１．５時間攪拌し、次いで約５０℃まで冷却し、水（１５ｍＬ）を加えた。懸濁液を室温まで放冷し、固体を濾過して分離させ、ＭＴＢＥ（２×１５ｍＬ）で洗浄して３，４−ジメトキシアニリノ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シアノ−２−プロペンアミドをベージュ色固体として得た。（０．５５ｇ、ＬＣＭＳによる純度９３％）： IH NMR, DMSO-d6）: 11.3（d, J=15 Hz , 1H）, 9.76（s, 1H）, 8.70（d, J=15 Hz, 1H）, 7.97（d, J=8 Hz, 1H）, 7.6-7.57（m, 1H）, 7.51（d, J=9 Hz, 1H）, 7.38（t, J= 9 Hz, 1H）, 7.29（s, 1H）, 6.97（d, J=8 Hz, 1H）, 3.72（s, 3H）, 3.03（bs, 6H）。
【００５９】
実施例１４
４−ブロモ−３−エトキシアニリノ−（Ｎ−３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シアノ−２−プロペンアミド
オーバーヘッド攪拌機、コンデンサー、熱電対および１００ｍＬ滴下漏斗を備えた窒素存在下にある２−Ｌ丸底フラスコに（３−クロロ−４−フルオロ）−２−シアノアセトアミド（１００ｇ、０．４７ｍｏｌ）、４−ブロモ−３−エトキシアニリンヒドロクロリド（１００．４ｇ、０．４０ｍｏｌ）およびイソプロパノール（５００ｍＬ）を投入した。オルトギ酸トリエチル（６４ｍＬ、５７ｇ、０．３８ｍｏｌ）を加え、懸濁液を７２℃に加熱した。１．５時間後、さらにオルトギ酸トリエチルの一定量（６４ｍＬ、５７ｇ、０．３８ｍｏｌ）を加え、還流を続けた。還流温度で２時間後、３回目のオルトギ酸トリエチルの一定量（６４ｍＬ、５７ｇ、０．３８ｍｏｌ）を加え、１０時間加熱を続けた。反応混合物を２０〜２５℃まで冷却し、沈殿物を濾過して集めた。濾過ケークをイソプロパノール（２×１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて（４５℃、５０ｍｍ  Ｈｇ）、４−ブロモ−３−エトキシアニリノ−（Ｎ−３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シアノ−２−プロペンアミドをオフホワイト固形物として得た（１３６．５ｇ、収率７０％、ＨＰＬＣによる純度＞９７．５％、融点２２６〜２２８℃）。IH NMR, DMSO-d6): 11.3（d, J=15 Hz , 1H）, 9.76（s, 1H）, 8.70（d, J=15 Hz, 1H）, 7.97（d, J=8 Hz, 1H）, 7.6-7.57（m, 1H）, 7.51（d, J=9 Hz, 1H）, 7.38（t, J= 9 Hz, 1H）, 7.29（s, 1H）, 6.97（d, J=8 Hz, 1H）, 4.14（q, J=9 Hz, 2H）, 1.37（t, J=9 Hz, 3H）。
【００６０】
実施例１５
３−フルオロ−４−メトキシアニリノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−２−シアノ−２−プロペンアミド
２００ｍＬのイソプロパノール中の２−シアノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アセトアミド（１．００ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の懸濁液に３−フルオロ−ｐ−アニシジン（０．６０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を加熱還流し、透明な黄色溶液を得た。この溶液にオルトギ酸トリエチル（１．７２ｍＬ、１０．３４ｍｍｏｌ）を滴下付加し、反応混合物を還流温度で一晩加熱した。さらに２ｍＬのオルトギ酸トリエチルを加え、混合物を還流温度で一晩加熱した。さらに２ｍＬのオルトギ酸トリエチルを加え、混合物を還流温度で一晩加熱した。混合物を放冷し、白色固形物を濾過して集め、イソプロパノールで洗浄し、減圧下約４０℃で一晩乾燥させた。熱酢酸エチル中で懸濁させ、続いて冷ヘキサンを加えて精製し、１．０８ｇ（６８％）の３−フルオロ−４−メトキシアニリノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−２−シアノ−２−プロペンアミドを白色固形物として得た。融点２７５〜２７６℃； MS 408.1, 410.1（M-H）-
C18H14Cl2FN3O3の分析
計算値：C, 52.70; H, 3.44; N, 10.24
測定値：C, 52.44; H, 3.26; N, 10.14。
【００６１】
実施例１６
３−（３−クロロプロポキシ）−４−メトキシアニリノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−２−シアノ−２−プロペンアミド
１００ｍＬのイソプロパノール中の２−シアノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アセトアミド（７３８ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の懸濁液に３−（３−クロロプロポキシ）−４−メトキシアニリン（６１１ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を加熱還流し、オルトギ酸トリエチル（３．０ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を滴下付加した。反応混合物を一晩還流温度で加熱した。混合物を温かい間に濾過し、集めた白色固形物をイソプロパノールで洗浄して６１０ｍｇの３−（３−クロロプロポキシ）−４−メトキシアニリノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−２−シアノ−２−プロペンアミドを得た。融点１８５〜１９２℃； MS（ES） m/z  482.1, 484.2, 486.0（M-H）-
C21H20Cl3N3O4の分析
計算値：C, 52.03; H, 4.16; N, 8.67
測定値：C, 51.89; H, 4.11; N, 8.53。
【００６２】
実施例１７
３−ブロモ−４−メトキシアニリノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−２−シアノ−２−プロペンアミド
１００ｍＬのイソプロパノール中の２−シアノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アセトアミド（９００ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に３−ブロモ−４−メトキシアニリン（７００ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を加熱還流し、オルトギ酸トリエチル（３．３ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）を滴下付加した。反応混合物を６時間還流温度で加熱した。混合物を温かい間に濾過し、集めた白色固形物をイソプロパノールで洗浄して３７６ｍｇの３−ブロモ−４−メトキシアニリノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−２−シアノ−２−プロペンアミドを得た。融点＞２５０℃； MS（ES） m/z  467.7, 469.9, 471.7（M-H）-
C18H14BrCl2N3O3の分析
計算値：C, 45.89; H, 3.00; N, 8.92
測定値：C, 45.75; H, 2.77; N, 8.78。
【００６３】
実施例１８
３−ブロモ−４−エトキシアニリノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−２−シアノ−２−プロペンアミド
５０ｍＬのイソプロパノール中の２−シアノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アセトアミド（７１５ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に３−ブロモ−４−エトキシアニリン（５８６ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を加熱還流し、オルトギ酸トリエチル（２．７ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）を滴下付加した。反応混合物を還流温度で一晩加熱した。混合物を温かい間に濾過し、集めた白色固形物をイソプロパノールで洗浄して６６６ｍｇの３−ブロモ−４−エトキシアニリノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−２−シアノ−２−プロペンアミドを得た。融点＞２５０℃；  MS（ES） m/z  482.0, 484.0, 486.0（M-H）-
C19H16BrCl2N3O3の分析
計算値：C, 47.04; H, 3.32; N, 8.66
測定値：C, 46.64; H, 3.40; N, 8.59。
【００６４】
実施例１９
４−ブロモ−３−メトキシアニリノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−２−シアノ−２−プロペンアミド
５００ｍＬのイソプロパノール中の２−シアノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アセトアミド（６．１ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に５−アミノ−２−ブロモアニソール（５．０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を加熱還流し、透明な黄色溶液を得た。この溶液にオルトギ酸トリエチル（１０．６ｍＬ、６３．５ｍｍｏｌ）を滴下付加し、反応混合物を還流温度で５時間加熱した。さらに１０．６ｍＬのオルトギ酸トリエチルを加え、混合物を還流温度で一晩加熱した。混合物を室温まで放冷した。固体を濾過して集め、イソプロパノールおよび酢酸エチルで洗浄し、次いで減圧下約４０℃で一晩乾燥させて８．１ｇ（７３％）の４−ブロモ−３−メトキシアニリノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−２−シアノ−２−プロペンアミドを黄色固形物として得た。融点＞２５０℃； MS（ES） m/z 470.0, 472.0（M+H）+
C18H14BrCl2N3O3の分析
計算値：C, 45.89; H, 3.00; N, 8.92。
【００６５】
実施例２０
２−シアノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−３−［（３−ヨード−４−メトキシフェニル）アミノ］プロプ−２−エンアミド
窒素存在下における４００ｍＬのイソプロパノール中の２−シアノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アセトアミド（５．００ｇ、１９．３０ｍｏｌ）の懸濁液に３−ヨード−ｐ−アニシジン（５．８０ｇ、２３．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を加熱還流し、透明な黄色溶液を得た。この溶液にオルトギ酸トリエチル（８．６０ｍＬ、５２．１１ｍｍｏｌ）を滴下付加し、反応混合物を還流温度で一晩加熱した。さらに１０ｍＬのオルトギ酸トリエチルを加え、混合物を還流温度で一晩加熱した。混合物を室温まで放冷し、白色固形物を濾過して集め、イソプロパノールで洗浄し、減圧下約４０℃で一晩乾燥させた。熱酢酸エチル中で懸濁させ、続いて冷ヘキサンを加えて精製し、８．５０ｇ（８５％）の２−シアノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−３−［（３−ヨード−４−メトキシフェニル）アミノ］プロプ−２−エンアミドを黄色固形物として得た。融点２８９〜２９０℃； MS（ES） m/z 516.7（M-H）-
C18H14Cl2IN3O3の分析
計算値：C, 41.73; H, 2.72; N, 8.11
測定値：C, 40.66; H, 2.94; N, 7.90。
【００６６】
実施例２１
４−エトキシ−３−フルオロアニリノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−２−シアノ−２−プロペンアミド
４００ｍＬのイソプロパノール中の２−シアノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アセトアミド（５．９ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に４−エトキシ−３−フルオロアニリン（３．７ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を加熱還流し、透明な溶液を得た。この溶液にオルトギ酸トリエチル（１１．６ｍＬ、６９．６ｍｍｏｌ）を滴下付加し、反応混合物を還流温度で１８時間加熱した。さらにオルトギ酸トリエチル（１１．６ｍＬ、６９．６ｍｍｏｌ）を滴下付加し、反応混合物を還流温度で４２時間加熱した。混合物を室温まで放冷し、固体を濾過して集め、酢酸エチルで洗浄し、４０℃にて減圧乾燥させて６．４ｇ（６７％）の４−エトキシ−３−フルオロアニリノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−２−シアノ−２−プロペンアミドを灰色固体として得た。融点２４５〜２４７℃； MS 424.1, 426.1（M+H）+
C19H16Cl2FN3O3の分析
計算値：C, 53.79; H, 3.80; N, 9.90
測定値：C, 53.39; H, 3.97; N, 9.69。
【００６７】
実施例２２
２−シアノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−３−（チエン−３−イルアミノ）プロプ−２−エンアミド
２００ｍＬのイソプロパノール中の２−シアノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アセトアミド（１．５７ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に３−アミノチオフェン（６００ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を加熱還流し、オルトギ酸トリエチル（６．５ｍＬ、３９．１ｍｍｏｌ）を滴下付加した。反応混合物を還流温度で一晩加熱した。さらに３−アミノチオフェン（２１４ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流温度で５時間加熱した。さらに３−アミノチオフェン（１００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流温度で２．５時間加熱した。混合物を室温まで放冷し、固体を濾過して集め、イソプロパノールで洗浄して５７２ｍｇ（２６％）の２−シアノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−３−（チエン−３‐イルアミノ）プロプ−２−エンアミドを黄褐色固体として得た。融点＞２５０℃； MS 366.0, 368.2（M-H）-
C15H11Cl2N3O2S−1.0 H2Oの分析
計算値：C, 46.64; H, 3.39; N, 10.88
測定値：C, 46.37; H, 2.94; N, 10.60。
【００６８】
実施例２３
２−シアノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−３−［（４−エトキシ−３−ヨードフェニル）アミノ］アクリルアミド
窒素存在下にある３５０ｍＬのイソプロパノール中の２−シアノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アセトアミド（５．４４ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に（４−エトキシ−３−ヨードフェニル）アミン（５．０ｇ、１９．３０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を加熱還流し、オルトギ酸トリエチル（８．５３ｍＬ、５１．３０ｍｍｏｌ）を滴下付加し、反応混合物を還流温度で一晩加熱した。混合物を室温まで放冷し、黄色固形物を濾過して集め、イソプロパノールで洗浄し、減圧下約４０℃で一晩乾燥させて５．４６ｇ（５４％）の２−シアノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−３−［（４−エトキシ−３−ヨードフェニル）アミノ］プロプ−２−エンアミドを黄色固形物として得た。融点＞２４５℃； MS（EI） m/z 531.01（M）+
C19H16Cl2IN3O3の分析
計算値：C, 42.88; H, 3.03; N, 7.90
測定値：C, 42.99; H, 2.97; N, 7.74。
【００６９】
実施例２４
２−シアノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−３−｛［３−ヨード−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］アミノ｝アクリルアミド
３５０ｍＬのイソプロパノール中の２−シアノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アセトアミド（３．２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）および［３−ヨード−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］アミン（４．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を加熱還流し、オルトギ酸トリエチル（５．６ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ）を滴下付加した。反応混合物を還流温度で３時間加熱した。さらにオルトギ酸トリエチル（２．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を滴下付加し、反応混合物を還流温度で一晩加熱した。混合物を室温まで放冷し、固体を濾過して集め、イソプロパノール、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルで洗浄し、次いで減圧乾燥させて５．５ｇの２−シアノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−３−｛［３−ヨード−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］アミノ｝アクリルアミドを黄色固形物として得た。融点２０９〜２１０℃； MS（ES） 560.0, 562.1（M-H）-
C20H18Cl2IN3O4の分析
計算値：C, 42.73; H, 3.23; N, 7.47
測定値：C, 43.04; H, 3.07; N, 7.28。
【００７０】
実施例２５
２−シアノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−３−［（３−ブロモ）フェニル）アミノ］アクリルアミド
２５０ｍＬのイソプロパノール中の２−シアノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アセトアミド（３．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）および３−ブロモアニリン（１．３ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）の懸濁液を加熱還流し、オルトギ酸トリエチル（１２ｍＬ、７２．２ｍｍｏｌ）を滴下付加した。反応混合物を還流温度で一晩加熱した。混合物を少し冷却し、固体を温かい間に濾過して集め、イソプロパノールおよびジエチルエーテルで洗浄して２．０５ｇの２−シアノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−３−［（３−ブロモ）フェニル）アミノ］アクリルアミドを黄色固形物として得た。融点＞２５０℃； MS（ES） 437.8, 439.7, 441.8（M-H）-
C17H12BrCl2N3O2の分析
計算値：C, 46.29; H, 2.74; N, 9.53
測定値：C, 46.33; H, 2.73; N, 9.40。
【００７１】
実施例２６
６−ブロモ−［７−エトキシ−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−キノリンカルボニトリル
オーバーヘッド攪拌機、熱電対、コンデンサーおよび１０００ｍＬ滴下漏斗を備えた窒素存在下にある２２−Ｌ丸底フラスコに４−ブロモ−３−エトキシアニリノ−（Ｎ−３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シアノ−２−プロペンアミド（１０００ｇ、２．２９ｍｏｌ）、メタノール（４０ｍＬ）およびアセトニトリル（７．５０Ｌ）を投入した。懸濁液を８０〜８２℃に加熱した。オキシ塩化リン（７４０ｇ、４．８３ｍｏｌ）を滴下漏斗に投入し、３０分かけて加えた。ＨＰＬＣにより出発物質が３％未満になるまで懸濁液を２４時間還流した。混合物を０〜１０℃まで冷却し、濾過した。濾過ケークをアセトニトリル（３×０．６３ｋｇ）で洗浄し、濾過ケークを濾過漏斗上で２時間乾燥させた。オーバーヘッド攪拌機、熱電対、コンデンサーおよび１０００ｍＬ滴下漏斗を備えた５０−Ｌ丸底フラスコに上記の濾過ケークを投入した。ＴＨＦ（４．４４ｋｇ）を加え、懸濁液を３５〜４０℃に加温した。２８％水酸化アンモニウム（０．６３ｋｇ）および水（２ｋｇ）をフラスコ中で混合し、滴下漏斗に移した。温度を５５℃以下に維持しながら、水酸化アンモニウム溶液をＴＨＦ懸濁液に３０分かけて加えた。水（１０ｋｇ）を２５分かけて加え、次いで得られた懸濁液を１５〜２０℃に冷却した。沈殿物を濾過して集め、次いで、熱水（３×１ｋｇ）、アセトニトリル（２×１ｋｇ）で洗浄し、減圧下で（５５ｍｍ  Ｈｇ、６５℃）乾燥させて６−ブロモ−［７−エトキシ−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−キノリンカルボニトリルを橙色−黄色固形物として得た（８０６ｇ、収率８４％、ＨＰＬＣによる純度＞９６％、融点２１３〜２１５℃）。 1H NMR（300 MHz, CDCl3）: 8.7（s, 1H）, 7.99（s, 1H）, 7.40-6.91（m, 5H）, 4.18（q, J=7.5 Hz, 2H）, 1.56（t, J=7.5 Hz, 3H）。
【００７２】
実施例２７
６−ブロモ−［７−エトキシ−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−キノリンカルボニトリル
オーバーヘッド攪拌機、熱電対、コンデンサーおよび１０ｍＬ滴下漏斗を備えた窒素存在下にある２５０−ｍＬ丸底フラスコに４−ブロモ−３−エトキシアニリノ−（Ｎ−３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シアノ−２−プロペンアミド（１０．０ｇ、０．０２３ｍｏｌ）、ピリジン（３．８０ｇ、０．０４８ｍｏｌ）およびトルエン（１００ｍＬ）を投入した。懸濁液を１１０℃に加熱した。オキシ塩化リン（４．４ｍＬ、０．０４７ｍｏｌ）を滴下漏斗に投入し、３．７５時間かけて加えた。加熱は、出発物質がＨＰＬＣにより３％未満になるまで０．２５時間続けられ、次いで、懸濁液を室温まで放冷した。水（５０ｍＬ）を反応混合物にゆっくりと流れるように加え、次いで混合物を５０％水性水酸化ナトリウム水溶液をさらに加えることにより塩基性化した。懸濁液を１０〜１５℃まで冷却し、沈殿物を濾過して集め、次いで水（２×１０ｍＬ）、トルエン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で（５５ｍｍ  Ｈｇ、６５℃）乾燥させて６−ブロモ−［７−エトキシ−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−キノリンカルボニトリルを橙色−黄色固形物として得た（６．９０ｇ、収率７２％、ＨＰＬＣによる純度＞９２．２％）。 1H NMR（300 MHz, CDCl3）: 8.7（s, 1H）, 7.99（s, 1H）, 7.40-6.91（m, 5H）, 4.18（q, J=7.5 Hz, 2H）, 1.56（t, J=7.5 Hz, 3H）。
【００７３】
実施例２８
６−ブロモ−［７−エトキシ−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−キノリンカルボニトリル
オーバーヘッド攪拌機、熱電対、コンデンサーおよび５００ｍＬ滴下漏斗を備えた窒素存在下にある５−Ｌ丸底フラスコに４−ブロモ−３−エトキシアニリノ−（Ｎ−３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シアノ−２−プロペンアミド（５００ｇ、１．１４ｍｏｌ）、１−ブタノール（１５ｇ、０．２０ｍｏｌ）およびトルエン（３．５Ｌ）を投入した。懸濁液を１０５〜１０８℃に加熱した。オキシ塩化リン（３７０ｇ、２．４１ｍｏｌ）を滴下漏斗に投入し、懸濁液に１０時間かけて加えた。ＨＰＬＣにより出発物質が３％未満であることが示されるまで、さらに１６時間加熱を続けた。混合物を０〜１０℃にまで冷却し、濾過した。濾過ケークをトルエン（２×０．３ｋｇ）で洗浄し、濾過ケークを濾過漏斗上で２時間乾燥させた。
【００７４】
オーバーヘッド攪拌機、熱電対、コンデンサーおよび１０００ｍＬ滴下漏斗を備えた１２−Ｌ丸底フラスコに前記の濾過ケークを投入した。ＴＨＦ（２．２２ｋｇ）を加え、懸濁液を３５〜４０℃まで加温した。２８％水酸化アンモニウム（０．６３ｋｇ）および水（１ｋｇ）をフラスコ中で混合し、滴下漏斗に移した。温度を５５℃以下に維持しながら、水酸化アンモニウム溶液を３０分かけてＴＨＦ懸濁液に加えた。水（５ｋｇ）２５分かけて加え、次いで、得られた懸濁液を１５〜２０℃まで冷却した。沈殿物を濾過して集め、次いで、熱水（３×１ｋｇ）、アセトニトリル（２×０．４ｋｇ）で洗浄し、減圧乾燥（５５ｍｍ  Ｈｇ、６５℃）させて、６−ブロモ−［７−エトキシ−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−キノリンカルボニトリルを橙色−黄色固形物として得た（３８９．１ｇ、８１％収率、ＨＰＬＣによる純度＞９７．５％）。 1H NMR（300 MHz, CDCl3): 8.7（s, 1H), 7.99（s, 1H), 7.40-6.91（m, 5H), 4.18（q, J=7.5 Hz, 2H), 1.56（t, J=7.5 Hz, 3H）
C18H12BrClFN3Oの分析
計算値：C, 51.39; H, 2.88; N, 9.99
測定値：C, 51.50; H, 2.75; N, 10.09。
【００７５】
実施例２９
６，７−ジメトキシ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３−キノリンカルボニトリル
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３，４−ジメトキシアニリノ−Ｎ−（ジメチル）−２−シアノ−２−プロペンアミド（０．５００ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の懸濁液をオキシ塩化リン（０．１７ｍＬ、０．２８ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）で処理し、加熱還流した。混合物を１時間攪拌し、さらにオキシ塩化リンの一定量（０．１７ｍＬ、０．２８ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流温度で８時間加熱し、次いで室温で２４時間攪拌した。得られた溶液を減圧にて濃縮し、水性炭酸ナトリウム溶液と一緒に攪拌した。混合物を塩化メチレン（３×３０ｍＬ）で抽出し、化合した抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧にて濃縮して６，７−ジメトキシ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３−キノリンカルボニトリルが黄褐色固体として生成した（０．３７ｇ、ＧＣによる純度７９％、８９％）。
【００７６】
実施例３０
６，７−ジメトキシ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−キノリンカルボニトリル
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３，４−ジメトキシ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シアノ−２−プロペンアミド（０．８４ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液をオキシ塩化リン（０．４２ｍＬ、０．６８ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）で処理し、８時間加熱還流した。懸濁液を室温に冷却し、飽和炭酸ナトリウム溶液（７０ｍＬ）と一緒に攪拌した。混合物を塩化メチレン（３×７０ｍＬ）で抽出し、化合した抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧にて濃縮して６，７−ジメトキシ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−キノリンカルボニトリルが茶色固体として生成した（０．７４ｇ、ＬＣ−ＭＳにより９３％、９５％、ＬＣ−ＭＳにより１．３％の異性体）。 1H NMR（300 MHz, DMSO-d6）。
【００７７】
実施例３１
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−  ６−エトキシ−７−フルオロ−３−キノリンカルボニトリル
５４ｍＬのアセトニトリルおよび２．０ｍＬのメタノール中の４−エトキシ−３−フルオロアニリノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−２−シアノ−２−プロペンアミド（６．２８ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を加熱還流し、オキシ塩化リン（８．３ｍＬ、８８．８ｍｍｏｌ）を滴下付加した。混合物を還流温度で１７時間加熱した。得られた溶液を減圧にて濃縮し、アセトニトリルを残渣に加えた。固体を濾過して集め、アセトニトリルで洗浄した。固体をテトラヒドロフラン中に懸濁し、濃縮水酸化アンモニウムで中和した。３０分間の攪拌後、水を加え、混合物を１時間攪拌した。固体を濾過して集め、水、続いて１：１のジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄した。淡黄色固形物を減圧乾燥させて２．２ｇ（３７％）の４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−エトキシ−７−フルオロ−３−キノリンカルボニトリルを得た。融点１８５〜１８７℃； 1H NMR（400 MHz, DMSO-d6) δ 1.95（t, J = 7 Hz, 3H), 3.87（s, 3H), 4.29（q, J = 7 Hz, 2H), 7.39（s, 1H), 7.66-7.81（m, 2H), 8.09（d, J = 9 Hz, 1H）, 8.49（s, 1H）, 9.80（s, 1H）;  MS（ES） m/z 406.1, 408.2（M+H）+
C19H14Cl2FN3O2−0.4 H2Oの分析
計算値：C, 55.20; H, 3.61; N, 10.16
測定値：C, 55.25; H, 3.53; N, 10.15。
【００７８】
実施例３２
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−フルオロ−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル
４０ｍＬのアセトニトリル中の３−フルオロ−４−メトキシアニリノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−２−シアノ−２−プロペンアミド（３６０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の懸濁液に０．１ｍＬのメタノールを加えた。反応混合物を加熱還流し、オキシ塩化リン（０．６５ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を注射器で滴下付加した。２時間後、混合物は透明な橙色溶液になった。この溶液を還流温度で一晩加熱した。２４時間後、反応混合物を氷浴中で冷却し、固体を濾過して集め、冷アセトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄し、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中に懸濁した。アセトニトリル濾液およびテトラヒドロフラン懸濁液の両方に濃縮水酸化アンモニウム（２×２５ｍＬ）を加え、混合物を１時間攪拌した。水（２×４００ｍＬ）を加え、攪拌を２時間続けた。得られた固体を合して、熱水で洗浄し、減圧下約４０℃で一晩乾燥させて１８９ｍｇ（５５％）の４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−フルオロ−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリルを橙色結晶として得た。融点２１９〜２２１℃； 1H NMR（400 MHz, DMSO-d6) δ 3.87（s, 3H), 4.02（s, 3H), 7.36（s, 1H), 7.65-7.80（m, 2H), 8.08（d, J = 9 Hz, 1H), 8.48（s, 1H), 9.85（s, 1H);  MS（ES) m/z 392.0, 394.0（M+H)+
C18H12Cl2FN3O2−0.5 H2Oの分析
計算値：C, 53.88; H, 3.27; N, 10.48
測定値：C, 54.09; H, 3.20; N, 10.24。
【００７９】
実施例３３
７−（３−クロロプロポキシ）−４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル
４０ｍＬのアセトニトリル中の３−（３−クロロプロポキシ）−４−メトキシアニリノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−２−シアノ−２−プロペンアミド（４６２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の懸濁液を加熱還流し、オキシ塩化リン（０．６０ｍＬ）を注射器で滴下付加した。反応混合物を還流温度で一晩加熱し、次いで室温に冷却し、減圧にて濃縮した。残渣を０℃まで冷却し、飽和水性重炭酸ナトリウムを加えた。混合物を１０分間攪拌し、固体を濾過して集め、水で洗浄した。固体を熱酢酸エチルおよびメタノール中に懸濁し、次いで濾過して２００ｍｇの７−（３−クロロプロポキシ）−４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリルを黄白色固形物として得た。 1H NMR（400 MHz, DMSO-d6） δ 2.30（m, 2H）, 3.84（t, J = 6 Hz, 1H）, 3.88（s, 3H）, 4.01（s, 3H）, 4.32（t, J = 6 Hz, 2H）, 7.46（s, 1H）, 7.51（s, 1H）, 7.81（s, 1H）, 8.14（s, 1H）, 8.81（s, 1H）, 10.83（br s, 1H）;  MS（ES） m/z 466.1, 468.1（M+H）+。
【００８０】
実施例３４
７−ブロモ−４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル
２００ｍＬのアセトニトリル中の３−ブロモ−４−メトキシアニリノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−２−シアノ−２−プロペンアミド（４．００ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液を加熱還流し、オキシ塩化リン（５．０ｍＬ）を注射器で滴下付加した。反応混合物を還流温度で一晩加熱し、次いで室温に冷却し、減圧にて濃縮した。残渣を０℃まで冷却し、飽和水性重炭酸ナトリウムを加えた。混合物を１時間攪拌し、次いで大量の酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過した。濾液を固体が現れる量にまで減らした。固体を濾過して集め、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄して１．７３ｇの７−ブロモ−４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリルを淡褐色固体として得た。融点＞２５０℃。 1H NMR（400 MHz, DMSO-d6) δ 3.87（s, 3H), 4.04（s, 3H), 7.41（s, 1H), 7.78（s, 1H), 7.99(s, 1H), 8.22（s, 1H）, 8.48（s, 1H）, 9.93（s, 1H）;  MS（ES） m/z 449.9, 451.9, 453.9（M-H）-
C18H12BrCl2N3O2の分析
計算値：C, 47.71; H, 2.67; N, 9.27
測定値：C, 47.94; H, 2.74; N, 9.03。
【００８１】
実施例３５
７−ブロモ−４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−エトキシ−３−キノリンカルボニトリル
３５ｍＬのアセトニトリル中の３−ブロモ−４−エトキシアニリノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−２−シアノ−２−プロペンアミド（６３０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液を加熱還流し、オキシ塩化リン（０．８０ｍＬ）を注射器で滴下付加した。反応混合物を還流温度で一晩加熱し、次いで室温まで冷却した。固体を濾過して集め、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。固体を飽和水性重炭酸ナトリウムと一緒に１時間攪拌し、次いで濾過して集め、飽和水性重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。固体をメタノールから再結晶し、減圧乾燥させて２２５ｍｇの７−ブロモ−４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−エトキシ−３−キノリンカルボニトリルを黄色固形物として得た。融点＞２５０℃。  1H NMR（400 MHz, DMSO-d6) δ 1.47（t, J = 7 Hz, 3H), 3.87（s, 3H), 4.32（q, J = 7 Hz, 2H), 7.45（s, 1H), 7.82（s, 1H), 8.16(s, 1H), 8.27（s, 1H）, 8.76（s, 1H）, 10.73（s, 1H）;  MS（ES） m/z 466.1, 468.0, 470.1（M+H）+
C19H14BrCl2N3O2: 2.0 H2Oの分析
計算値：C, 45.35; H, 3.61; N, 8.35
測定値：C, 44.97; H, 3.17; N, 8.07。
【００８２】
実施例３６
６−ブロモ−４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル
４００ｍＬのアセトニトリル中の４−ブロモ−３−メトキシアニリノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−２−シアノ−２−プロペンアミドの懸濁液（５．１３ｇ、１１ｍｍｏｌ）に１．５ｍＬのメタノールを加えた。混合物を加熱還流し、オキシ塩化リン（４．１０ｍＬ、４４．０ｍｍｏｌ）を滴下付加した。得られた混合物を還流温度で２６時間加熱した。さらにオキシ塩化リン（２．１ｍＬ）およびメタノール（０．７５ｍＬ）を加え、混合物を還流温度で２１時間加熱した。氷浴中で０〜５℃まで冷却した後、固体を濾過して集め、冷アセトニトリル（１００ｍＬ）で洗浄し、次いでテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に懸濁した。テトラヒドロフラン懸濁液に濃縮した水酸化アンモニウムを加え、混合物を１時間攪拌した。水（３００ｍＬ）を加え、攪拌を１時間続けた。固体を濾過して集め、熱水（４６℃）、アセトニトリルで洗浄し、一晩減圧にて乾燥させて２．１ｇの４−ブロモ−３−メトキシアニリノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−２−シアノ−２−プロペンアミドを再生成させた。アセトニトリル濾液および洗浄物を合わせ、濃縮した水性水酸化アンモニウムを加えた。得られたアセトニトリル混合物を１時間攪拌した。水を加え、攪拌を１時間続けた。固体を濾過して集め、水、酢酸エチルおよびエーテルで洗浄し、次いで減圧乾燥させて１．９２ｇ（３９％）の６−ブロモ−４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−メトキシ−３−キノリンカルボニトリルを黄色固形物として得た。融点２５６〜２５７℃； 1H NMR（400 MHz, DMSO-d6) δ 3.85（s, 3H), 4.04（s, 3H), 7.37（s, 1H), 7.46（s, 1H), 7.75（s, 1H), 8.56(s, 1H), 8.89（s, 1H), 9.93（s, 1H);  MS（ES） m/z 451.9, 454.0（M+H）+
C18H12BrCl2N3O2の分析
計算値：C, 47.71; H, 2.67; N, 9.27
測定値：C, 47.41; H, 2.67; N, 9.56。
【００８３】
実施例３７
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−ヨード−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル
４０ｍＬのアセトニトリル中の２−シアノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−３−［（３−ヨード−４−メトキシフェニル）アミノ］プロプ−２−エンアミド（７２０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の懸濁液に０．２ｍＬのメタノールを加えた。混合物を加熱還流し、オキシ塩化リン（１．２４ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を注射器で滴下付加した。この溶液を還流温度で一晩加熱した。２４時間後、混合物を氷浴中で冷却し、固体を濾過して集め、冷アセトニトリル（４０ｍＬ）で洗浄し、次いでテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中に懸濁した。アセトニトリル濾液およびテトラヒドロフラン懸濁液の両方に濃縮した水酸化アンモニウム（２×５０ｍＬ）を加え、混合物を１時間攪拌した。水（２×８００ｍＬ）を加え、攪拌を２時間続けた。得られた固体を合して熱水で洗浄し、減圧下約４０℃で一晩乾燥させて２００ｍｇ（２９％）の４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−ヨード−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリルを黄色固形物として得た。融点２５３〜２５４℃； 1H NMR（400 MHz, DMSO-d6) δ 3.86（s, 3H), 4.00（s, 3H), 7.33(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.86（s, 1H), 8.39（s, 1H), 8.43（s, 1H), 9.61（s, 1H）;  MS（ES） m/z 500.0, 502.1（M+H）+
C18H12Cl2IN3O2−H2Oの分析
理論値：C, 41.72, H, 2.72, N, 8.11
測定値： C, 41.80; H, 2.52; N, 7.87。
【００８４】
実施例３８
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−エトキシ−７−ヨード−３−キノリンカルボニトリル
１００ｍＬのトルエン中の２−シアノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−３−［（４−エトキシ−３−ヨードフェニル）アミノ］プロプ−２−エンアミド（２．０ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の懸濁液を加熱還流し、オキシ塩化リン（３．５ｍＬ、３７．６ｍｍｏｌ）を注射器で滴下付加した。この懸濁液を還流温度で６時間加熱し、さらにオキシ塩化リン（３．５ｍＬ、３７．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと薄黒い溶液に加えた。７２時間後、混合物を室温まで冷却した。固体を濾過し、トルエンおよびエーテルで洗浄した。薄茶色固体を減圧下約４０℃で一晩乾燥させて１．４７ｇ（７６％）の４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−エトキシ−７−ヨード−３−キノリンカルボニトリルを黄色固形物として得た。融点２１３〜２１５℃； 1H NMR（300 MHz, DMSO-d6) δ 1.48（t, 3H, J= 6.9 Hz), 4.32（q, 2H, J= 6.9 Hz), 3.88（s, 3H), 7.53（s, 1H), 7.87（s, 1H), 8.06（s, 1H), 8.49（s, 1H), 9.02（s, 1H), 11.14（bs, 1H);  MS（ES) m/z 514.1（M+H）+
C19H14Cl2IN3O2−4.0 HClの分析
理論値：C, 34.58, H, 2.75, N, 6.37
測定値： C, 34.79; H, 2.60; N, 6.13。
【００８５】
実施例３９
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−ヨード−６−（２−メトキシエトキシ）−３−キノリンカルボニトリル
３５ｍＬのトルエン中の２−シアノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−３−｛［３−ヨード−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］アミノ｝アクリルアミド（１．０ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の懸濁液を加熱還流し、オキシ塩化リン（１．７ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を滴下付加した。混合物を還流温度で２時間加熱し、さらに１．７ｍＬのオキシ塩化リンを加えた。混合物を還流温度で２時間加熱し続け、さらに１．７ｍＬのオキシ塩化リンを加え、反応混合物を還流温度で一晩加熱した。次いで反応物を室温まで冷却し、水に続いて１０Ｎ  水酸化ナトリウムを加えた。混合物を３０分間氷浴中で攪拌し、沈殿物を濾過して集め、塩化メチレンで洗浄して８７０ｍｇの４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−ヨード−６−（２−メトキシエトキシ）−３−キノリンカルボニトリルを黄色固形物として得た； 1H NMR（400 MHz, DMSO-d6） δ 3.41（s, 3H), 3.81（t, 2H), 3.87（s, 3H), 4.34（t, 2H), 7.40（s, 1H), 7.78（s, 1H）, 7.88（s, 1H）, 8.43（s, 1H）,  8.45（s, 1H）, 9.85（s, 1H）;  MS（ES） m/z 542.1, 544.1（M-H）-
C20H16Cl2IN3O3−4.0 HClの分析
計算値：C, 34.81; H, 2.92; N, 6.09
測定値：C, 35.04; H, 2.53; N, 5.95。
【００８６】
実施例４０
７−ブロモ−４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−３−キノリンカルボニトリル
５０ｍＬのアセトニトリル中の２−シアノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−３−［（３−ブロモ）フェニル］アミノ］アクリルアミド（１．５ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の懸濁液を加熱還流し、オキシ塩化リン（４．０ｍＬ、４２．４ｍｍｏｌ）を滴下付加した。混合物を還流温度で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、揮発性物質を減圧にて取り除いた。氷を残渣に加え、続いて飽和水性重炭酸ナトリウムを加えた。混合物を攪拌し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧にて濃縮した。残渣を酢酸エチルから再結晶し３１０ｍｇの７−ブロモ−４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−３−キノリンカルボニトリルを得た。母液を減圧にて濃縮し、３：１のヘキサン：酢酸エチルから１：１のヘキサン：酢酸エチルの勾配にて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して３１０ｍｇの７−ブロモ−４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−３−キノリンカルボニトリルを淡い橙色固体として得た； 1H NMR（400 MHz, TFA / DMSO-d6） δ 3.87（s, 3H), 7.42（s, 1H), 7.79（s, 1H), 7.97（s, 1H), 8.14（s, 1H),  8.56（s, 1H）, 8.85（s, 1H）;  MS（ES） m/z 422.0, 423.9, 426.0（M+H）+
C17H10BrCl2N3Oの分析
計算値：C, 48.26; H, 2.38; N, 9.93
測定値：C, 48.47; H, 2.37; N, 9.70。
【００８７】
実施例４１
７−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
３５ｍＬのアセトニトリル中の２−シアノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−３−（チエン−３−イルアミノ）プロプ−２−エンアミド（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液を加熱還流し、オキシ塩化リン（０．８４ｍＬ、８．９８ｍｍｏｌ）を滴下付加した。混合物を還流温度で一晩加熱した。得られた溶液を減圧にて濃縮し、残渣を０℃まで冷却した。氷水を加え、続いてゆっくりと飽和水性重炭酸ナトリウムを加えた。混合物を１０分間攪拌し、次いで酢酸エチルおよびさらなる飽和水性重炭酸ナトリウムの間に分配した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧にて濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンで粉砕して３３７ｍｇ（７１％）の７−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルを得た。融点２０８〜２１０℃； 1H NMR（400 MHz, DMSO-d6) δ 3.85（s, 3H), 7.39（s, 1H), 7.46（d, J = 5 Hz, 1H), 7.76（s, 1H), 8.11（d, J = 5 Hz, 1H）, 8.61（s, 1H）, 9.74（s, 1H）;  MS（ES） m/z 348.1, 350.0（M-H）-
C15H9Cl2N3O2S−0.5 H2Oの分析
計算値：C, 50.15; H, 2.81; N, 11.70
測定値：C, 50.32; H, 2.62; N, 11.54。
【００８８】
実施例４２
１−［３−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェノキシ）−プロピル］−４−メチル−ピペラジン
２−（３−クロロプロポキシ）−１−メトキシ−４−ニトロベンゼン（１００ｇ、０．４０７ｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（９．２ｇ、０．６１４ｍｏｌ）を５２０ｍＬの乾１，２−ジメトキシエタンに加えた。次いで混合物にＮ−メチルピペラジン（８２ｇ、０．８１４ｍｏｌ）を加えた。反応物を攪拌し、加熱還流した。反応物をＨＰＬＣでモニターした。８時間後、加熱したマントルを取り除き、反応物を周囲温度まで放冷した。次いで反応混合物を１Ｌの酢酸エチルに沈め、最低１時間攪拌した。明るい黄色固形物が沈殿した。混合物を濾過してすすぎ、塩を酢酸エチルを用いて集めた。濾液を一度４００ｍＬの０．５Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。その層を分離させ、有機層を水（３×３９０ｍＬ）で洗浄した。合した有機層を３５〜４０℃の減圧下で濃縮して９７．８ｇを得た（淡い橙色油状物）。（７７％）； 1H NMR（300 MHz, CDCl3） δ 7.91（dd, J = 2.6, 9 Hz, 1H）, 7.77（d, J = 2.6 Hz, 1H）, 6.90（d, J = 9 Hz, 1H）, 4.14（t, J = 7 Hz, 2H）, 3.96（s, 3H） 2.54（t, J = 7 Hz, 2H）, 2.48（m, 8H）, 2.30（s, 3H）, 2.06（m, 2H）;  MS（ES） m/z 310.1（M+H）。
【００８９】
実施例４３
４−メトキシ−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニルアミン
２５ｍＬのイソプロパノール中の１−［３−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェノキシ）−プロピル］−４−メチル−ピペラジン（２．５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）溶液に１０％  Ｐｄ−Ｃ（０．２５ｇ、１０重量％）を加えた。この混合物を、パールシェイカー（Parr shaker）中水素３５−４０ｐｓｉ下で水素の取り込みが終わるまで振盪させた。反応混合物を窒素でパージし、セライトに通じて濾過した。得られた溶液を減圧にて濃縮して粗４−メトキシ−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニルアミンを黄色油状物として得て、これを下記のカップリング工程に直接用いた。 1H NMR（300 MHz, CDCl3） δ 6.71（d, J = 8 Hz, 1H）, 6.33（d, J = 2.4 Hz, 1H）, 6.23（dd, J = 2.4, 8 Hz, 1H）, 4.05（t, J = 8 Hz, 2H）, 3.80（s, 3H）, 2.53（m, 10H）, 2.30（s, 3H）, 2.02（m, 2H）。
【００９０】
実施例４４
２−シアノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−３−｛４−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニルアミノ｝−アクリルアミド
８．２ｍＬのイソプロパノール中の２−シアノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アセトアミド（１．７５ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）の懸濁液にオルトギ酸トリエチル（１．５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱還流した。２０分後、２０ｍＬのイソプロパノール中の４−メトキシ−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニルアミンを滴下付加して還流を維持した。２６時間後、反応物を室温に冷却し、懸濁された固体を濾過した。固体を廃液が透明になるまでイソプロパノールをすすいだ。黄色固形物を減圧乾燥させて３．４５ｇ（９３％）の２−シアノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−３−｛４−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニルアミノ｝−アクリルアミドを異性体の混合物として得た。 1H NMR（300 MHz, CDCl3) δ 11.35（br d, 1H), 8.17（m, 2H), 7.76（d, 1H), 7.41（s, 1H), 6.88（m, 1H) 6.69（m, 2H), 4.10（t, J = 7 Hz, 2H), 3.96（s, 3H), 3.87 （s, 3H), 2.55（t, J = 7 Hz, 2H), 2.48（m, 8H), 2.29（s, 3H), 2.06（m, 2H);  MS（ES） m/z 548.1（M+）
C10H14ClNO2の分析
計算値：C, 55.69; H, 6.54; N, 6.49
測定値：C, 55.49; H, 6.59; N, 6.32。
【００９１】
実施例４５
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ−３−キノリンカルボニトリル
９ｍＬのアセトニトリル中の２−シアノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−３−｛４−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニルアミノ｝−アクリルアミド（６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の懸濁液を加熱還流し、オキシ塩化リン（２１．８ｇ、１４２ｍｍｏｌ）を滴下付加した。反応混合物を還流温度で４０時間加熱し、次いで室温まで冷却した。混合物を０℃まで冷却し、１０Ｎ  水酸化ナトリウムをゆっくりと加え、反応物を注意深く中和した。クエンチは大きな発熱を伴うが、水酸化ナトリウムの添加により混合物の温度は５５℃以下に保たれた。混合物をｐＨ９−１０の塩基性にした。＜３０℃に冷却後、５００ｍＬの酢酸エチルを加え、得られた混合物を１５分間攪拌した。固体を濾過し、次いで酢酸エチルですすいだ。濾液層を分離させ、有機層を減圧にて濃縮した。粗油状物を４５ｍＬのメタノール中に溶かし、室温で１時間攪拌した。形成された結晶性固体を濾過し、最少の冷メタノールですすいだ。濾液を濃縮し、この手順を約半分のエタノールを用いて繰り返した。２つのクロップを合して４．３ｇ（７５％）の粗４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ−３−キノリン−３−カルボニトリルを得た； 1H NMR（300 MHz) δ 8.71（s, 1H), 7.50（s, 1H), 7.43（s, 1H), 6.90（s, 1H), 6.46（s, 1H), 4.26（t, J = 7 Hz, 2H), 3.78（s, 3H), 3.67（s, 3H), 2.57（t, J = 7 Hz, 2H), 2.48（m, 8H), 2.29（s, 3H), 2.12（m, 2H);  MS（ES) m/z 265.6, 530.1（M+)
【００９２】
実施例４６
４−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−２−フルアルデヒド
２０ｍＬのエチレングリコールジメチルエーテルおよび１２ｍＬの水性飽和重炭酸ナトリウム中の２−ヨード−４−ニトロアニソール（５６５ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）および２−ホルミルフラン−４−ボロン酸ピナコールエステル（６７０ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の混合物に８０ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加えた。反応混合物を還流温度で一晩加熱し、次いで室温まで放冷し、酢酸エチル中の１０％メタノールと水の二相混合液を加えた。固体を濾過して集め、酢酸エチルおよび水で洗浄して２５９ｍｇ（５２％）の４−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−２−フルアルデヒドを薄茶色固体として得た。 1H NMR（DMSO-d6） d 4.07（s, 3H）, 7.37（d, J = 9 Hz, 1H）, 1H）, 8.20-8.29（m, 2H）, 8.55（d, J = 3 Hz, 1H）, 8.69（s, 1H）, 9.68（s, 1H）; MS 247.1（M-H）-。
【００９３】
実施例４７
１−｛［４−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−２−フリル］メチル｝−４−メチルピペラジン
２０ｍＬのジクロロメタンおよび２ｍＬの１−メチルピロリドン中の４−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−２−フルアルデヒド（２３０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン（０．９０ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）の混合物を０℃まで冷却した。ナトリウムトリアセトオキシボロヒドリド（１．２１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を分けて添加し、続いて酢酸を数滴加えた。得られた混合物を０℃で１０分間、次いで室温で１．５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルおよび飽和水性重炭酸ナトリウムの間に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧にて濃縮した。残渣を酢酸エチル中の２０％メタノールから酢酸エチル中の２０％メタノール中１％水酸化アンモニウムまでの勾配にて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。ジエチルエーテルおよびヘキサンで粉砕して５７ｍｇ（１８％）の１−｛［４−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−２−フリル］メチル｝−４−メチルピペラジンを淡黄色固形物として得た。 1H NMR（DMSO-d6） δ 2.14（s, 3H）, 2.2５−2.36（ブロード s, 4H）, 2.38-2.46（ブロード s, 4H）, 3.52（s, 2H）, 4.04（s, 3H）, 6.96（s, 1H）, 7.31（d, J = 8 Hz, 1H）, 8.14-8.20（m, 2H）,  8.38（d, J = 3 Hz, 1H）; MS 332.1（M+H）+。
C17H21N3O4の分析:
計算値：C, 61.62; H, 6.39; N, 12.68
測定値：C, 61.46; H, 6.68; N, 12.54。
【００９４】
実施例４８
（４−メトキシ−３−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−フリル｝フェニル）アミン
２０ｍＬのメタノール中の１−｛［４−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−２−フリル］メチル｝−４−メチルピペラジン（３９６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（４０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を、パールシェーカー中水素と共に水素の取り込みが終わるまで振盪させた。反応混合物をセライトに通じて濾過し、濾液を減圧にて濃縮して３５８ｍｇ（１００％）の（４−メトキシ−３−［５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−フリル］フェニル）アミンを茶色油状物として得た。1H NMR（DMSO-d6） δ 2.14（s, 3H）, 2.29（ブロード s, 4H）, 2.40（ブロード s, 4H）,  3.49（s, 2H）, 3.72（s, 3H）, 4.61（s, 2H）, 6.47（d, J = 8 Hz, 1H）, 6.58（s, 1H）, 6.78（d, J = 9 Hz, 1H）, 6.80（s, 1H）, 7.91（s, 1H）; MS 302.1（M+H）+。
【００９５】
別の実施例４８
（４−メトキシ−３−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−フリル｝フェニル）アミン
−７８℃の２０ｍＬのテトラヒドロフラン中の１−［（４−ブロモ−２−フリル）メチル］−４−メチルピペラジン（１．４３ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）およびｔｒｉ−イソプロピルボラート（１．７６ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）溶液にヘキサン（５．３８ｍＬ、８．６１ｍｍｏｌ）中の１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウムを１０分かけて加えた。−７８℃で１０分間攪拌後、反応混合物の温度を室温まで上げた。水（１．０ｍＬ）を加え、溶媒を減圧にて取り除いた。得られた中間体ボロン酸を２０ｍＬのエチレングリコールジメチルエーテルに溶かし、ジクロロメタンを含む２−ヨード−４−ニトロアニソール（１．０６ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）および［１，１’−ｂｉｓ（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体（１：１）（８７ｍｇ、０．１１ｍｏｌ）を加えた。６．５ｍＬの水中の２．２５ｇの炭酸ナトリウム溶液を加え、得られた混合物を還流温度で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水の間に分配した。水性層を酢酸エチルでさらに抽出し、有機層を合して、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧にて濃縮した。残渣をジクロロメタン中５％メタノールからジクロロメタン中の１０％メタノールまでの勾配にて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して９００ｍｇ（７０％）の（４−メトキシ−３−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−フリル｝フェニル）アミンを赤色油状物として得た。
【００９６】
実施例４９
（２Ｅ／Ｚ）−２−シアノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−３−［（４−メトキシ−３−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−フリル｝フェニル）アミノ］アクリルアミド
５ｍＬのイソプロパノール中の２−シアノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アセトアミド（２６１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の懸濁液にオルトギ酸トリエチル（０．５０４ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱還流し、９ｍＬのイソプロパノール中の（４−メトキシ−３−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−フリル｝フェニル）アミン（３２０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を滴下付加した。この混合物を還流温度で２５時間加熱した。混合物を室温まで放冷し、固体を濾過して集め、イソプロパノールで洗浄して４６５ｍｇ（８１％）の（２Ｅ／Ｚ）−２−シアノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−３−［（４−メトキシ−３−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−フリル｝フェニル）アミノ］アクリルアミドを灰色固体として得た。融点１９８〜１９９℃； MS 570.1（M+H）+。
C28H29Cl2N5O4−0.2 H2Oの分析:
計算値：C, 58.58; H, 5.16; N, 12.20。
測定値：C, 58.50; H, 5.07; N, 12.07。
【００９７】
実施例５０
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−｛７−［５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−フリル］−３−キノリンカルボニトリル
２０ｍＬのブチロニトリル中の（２Ｅ／Ｚ）−２−シアノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−３−［（４−メトキシ−３−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−フリル｝フェニル）アミノ］アクリルアミド（４０９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の懸濁液を１０５℃に加熱し、オキシ塩化リン（０．８５６ｍＬ、９．３６ｍｍｏｌ）を滴下付加した。１４時間後、さらにオキシ塩化リン（０．４３０ｍＬ）を加え、反応混合物を１０５℃でさらに８時間加熱した。さらにオキシ塩化リン（０．４３０ｍＬ）を加え、反応温度を１１５℃にまで上昇させた。反応混合物を１１５℃で１８時間加熱した。さらにオキシ塩化リン（０．８５６ｍＬ）を加え、反応混合物を１１５℃でさらに２６時間加熱した。反応混合物を減圧にて濃縮し、残渣を１：１の酢酸エチルおよびテトラヒドロフランの混合物に懸濁し、濃縮水酸化アンモニウムで中和した。混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧にて取り除き、残渣をジクロロメタンからジクロロメタン中２０％メタノールの勾配にて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。次に、ジクロロメタン中の１０％メタノールで展開する分取薄層クロマトグラフィーに付して、６１ｍｇ（１５％）の４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−｛７−［５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−フリル］−３−キノリンカルボニトリルを黄色固形物として得た。融点１７４〜１７６℃。
計算値：552.15638
測定値：552.15723
HPLC:  96.8%
【国際調査報告】
2007502819.tif 000008
2007502819.tif 000009
2007502819.tif 000010
2007502819.tif 000011
2007502819.tif 000012