(57)【要約】  本発明は、新規キノリン誘導体、例えば、式（Ｉ）の化合物：2007530648.tif 000028        （Ｉ）および該化合物またはその医薬組成物のＣＮＳ障害および他の障害の処置における使用に関する。
2007530648.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩：
【化１】
2007530648.tif 000027
［式中、Ｒ１は式−ＮＲａＲｂ基、または１個もしくはそれ以上（例えば、１〜４個）のＣ１−６アルキル基で置換されていることがある窒素含有複素環基を表し；
Ｘは結合、−（ＣＲｃＲｄ）−、−（ＣＲｃＲｄ）−（ＣＲｅＲｆ）−、−（ＣＲｃＲｄ）−（ＣＲｅＲｆ）−（ＣＲｇＲｈ）−、または１個またはそれ以上（例えば、１〜４個）のＣ１‐６アルキル基で置換されていることがあってもよい複素環を表し、Ｒ１が−ＮＲａＲｂである場合には、Ｘは結合でも−（ＣＲｃＲｄ）−でもなく；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈは独立して水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、−ＣＦ３Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルまたは−ＣＯＮＲ５Ｒ６基を表し；
ｎは０〜３を表し；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、−ＣＦ３Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルまたは−ＣＯＮＲ５Ｒ６基を表し；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルまたはそれらが結合しているＮ原子と一緒になって縮合し、ＯもしくはＳ原子により隔たれることがある５−もしくは７−員のＮ含有芳香族または非芳香族複素環式環を形成してもよく；
Ａは、−アリール、−ヘテロアリール、−アリール−アリール、−アリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アリールまたは−ヘテロアリール−ヘテロアリール基を表し；
ここで、上記したＡのアリールおよびヘテロアリール基は、同一もしくは異なっていてもよい、１個またはそれ以上（例えば、１、２または３個）の、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエチル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルアミド、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドＣ１−６アルキル、アリールカルボキサミドＣ１−６アルキル、アロイル、アロイルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルカノイル、およびＣＯＮＲ７Ｒ８基またはＳＯ２ＮＲ７Ｒ８基（ここで、Ｒ７およびＲ８は、独立して水素またはＣ１−６アルキルであるか、あるいはＲ７およびＲ８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素含有複素環またはヘテロアリール基を形成してもよい）から成る群から選択される置換基で置換されていることがあってもよい］
または、その溶媒和物。
【請求項２】
Ａが１個またはそれ以上のハロゲン原子またはヘテロアリールにより置換されていることがあるアリールを表すところの、請求項１記載の式（Ｉ)の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、ＲaおよびＲｂが独立して水素もしくはメチルであるＮＲａＲｂ；またはメチルもしくはイソプロピルにより置換されていることがあるピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルまたはアゼピニルから選択される窒素含有複素環基を表すところの、請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
［２−（３−フェニルスルホニルキノリン−８−イルオキシ）エチル］ジメチルアミン；
８−（｛［（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル］メチル｝オキシ）−３−（フェニルスルホニル）キノリン；
３−（フェニルスルホニル）−８−｛［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル］オキシ｝キノリン；
３−（フェニルスルホニル）−８−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝キノリン；
３−（フェニルスルホニル）−８−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルオキシ］キノリン；
ジメチル（１−メチル−２−｛［３−（フェニルスルホニル）−８−キノリニル］オキシ｝プロピル）アミン；
３−（フェニルスルホニル）−８−｛［（２Ｒ）−２−ピロリジニルメチル］オキシ｝キノリン；
３−（フェニルスルホニル）−８−｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］オキシ｝キノリン；
８−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］オキシ｝−３−（フェニルスルホニル）キノリン；
８−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−３−（フェニルスルホニル）キノリン；
３−（フェニルスルホニル）−８−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝キノリン；
８−｛［２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）エチル］オキシ｝−３−（フェニルスルホニル）キノリン；
（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［３−（フェニルスルホニル）−８−キノリニル］オキシ｝テトラヒドロ−３−フラニル）アミン；
（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛［３−（フェニルスルホニル）−８−キノリニル］オキシ｝テトラヒドロ−３−フランアミン；
３−（フェニルスルホニル）−８−（３−ピペリジニルオキシ）キノリン；
３−（フェニルスルホニル）−８−（４−ピペリジニルオキシ）キノリン；
８−｛［（３Ｒ）−１−メチル−３−ピロリジニル］オキシ｝−３−（フェニルスルホニル）キノリン；
８−｛［（３Ｓ）−１−メチル−３−ピロリジニル］オキシ｝−３−（フェニルスルホニル）キノリン；
８−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−３−（フェニルスルホニル）キノリン；
３−（フェニルスルホニル）−８−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルオキシ］キノリン；
８−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］−３−（フェニルスルホニル）キノリン；
８−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イルメチル）オキシ］−３−（フェニルスルホニル）キノリン；
８−［（１−メチル−３−ピペリジニル）オキシ］−３−（フェニルスルホニル）キノリン；
８−［（３−モルホリニルメチル）オキシ］−３−（フェニルスルホニル）キノリン；
８−（｛［（２Ｓ）−１−（１−メチルエチル）−２−ピロリジニル］メチル｝オキシ）−３−（フェニルスルホニル）キノリン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛［３−（フェニルスルホニル）−８−キノリニル］オキシ｝−１−プロパンアミン；または
５−クロロ−３−（フェニルスルホニル）−８−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝キノリン；
から選択される請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬上許容されるその塩。
【請求項５】
塩が塩酸塩であるところの、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物または医薬上許容されるその塩、および医薬上許容される担体もしくは賦形剤を含むところの、医薬組成物。
【請求項７】
うつ病、不安症、アルツハイマー病、加齢関連の認知衰退、ＡＤＨＤ、肥満症、軽度認識障害、統合失調症、統合失調症における認知低下および脳卒中の処置における使用のための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物または医薬上許容されるその塩。
【請求項８】
うつ病、不安症、アルツハイマー病、加齢関連の認知衰退、ＡＤＨＤ、肥満症、軽度認識障害、統合失調症、統合失調症における認知低下および脳卒中の処置または予防のための医薬品製造における、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩の使用。
【請求項９】
うつ病、不安症、アルツハイマー病、加齢関連の認知衰退、ＡＤＨＤ、肥満症、軽度認識障害、統合失調症、統合失調症における認知低下および脳卒中の処置における使用のための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩を含む医薬組成物。
【請求項１０】
うつ病、不安症、アルツハイマー病、加齢関連の認知衰退、ＡＤＨＤ、肥満症、軽度認識障害、統合失調症、統合失調症における認知低下および脳卒中を処置する方法であって、それを必要とする患者に請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩の安全かつ治療上有効な量を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬理活性を有する新規キノリン化合物、その製造方法、それを含む組成物、およびＣＮＳ障害および他の障害の処置におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許第０２２６２６２７号（Ｊａｐａｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｕｂｂｅｒ  Ｃｏ）は、波長交換因子として有用な一連の置換キノリン誘導体を記載する。国際公開第００／４２０２６号パンフレット（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）は、ＧＬＰ−１アゴニストとして使用する一連のキノリンおよびキノキサリン化合物を記載する。国際公開第０４／０００８２８号パンフレット（Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ  ＡＢ）は、５−ＨＴ６受容体関連の障害の処置または予防に有用であると主張される、一連の二環式スルホンまたはスルホンアミド化合物を記載する。国際公開第００／７１５１７号パンフレットは、抗うつ薬として有用であると主張される５−ＨＴ１Ａ受容体アンタゴニストとしての一連のフェノキシプロピルアミン化合物を記載する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
５−ＨＴ６受容体についてのアンタゴニスト力価も有する、構造的に新規な化合物のクラスが今回見出された。従って、本発明は、第一の態様において式（Ｉ）の化合物、または医薬上許容されるその塩：
【化１】
2007530648.tif 000003
［式中、Ｒ１は式−ＮＲａＲｂ基または１個またはそれ以上（例えば、１〜４個）のＣ１−６アルキル基で置換されていることがある窒素含有複素環基を表し；
Ｘは結合、−（ＣＲｃＲｄ）−、−（ＣＲｃＲｄ）−（ＣＲｅＲｆ）−、−（ＣＲｃＲｄ）−（ＣＲｅＲｆ）−（ＣＲｇＲｈ）−、または１個またはそれ以上（例えば、１〜４個）のＣ１−６アルキル基で置換されていることがあってもよい複素環を表し、Ｒ１が−ＮＲａＲｂである場合には、Ｘは結合でも−（ＣＲｃＲｄ）−でもなく；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈは独立して水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、−ＣＦ３Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルまたは−ＣＯＮＲ５Ｒ６基を表し；
ｎは０〜３を表し；
Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、−ＣＦ３Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルまたは−ＣＯＮＲ５Ｒ６基を表し；
Ｒ５およびＲ６は、独立して水素またはＣ１−６アルキルまたはそれらが結合しているＮ原子と一緒になって縮合し、ＯもしくはＳ原子により隔たれることがある５−もしくは７−員のＮ含有芳香族または非芳香族複素環式環を形成してもよく；
Ａは、−アリール、−ヘテロアリール、−アリール−アリール、−アリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アリールまたは−ヘテロアリール−ヘテロアリール基を表し；
ここで、上記したＡのアリールおよびヘテロアリール基は、同一もしくは異なっていてもよい、１個またはそれ以上（例えば、１、２または３個）の、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエチル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルアミド、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドＣ１−６アルキル、アリールカルボキサミドＣ１−６アルキル、アロイル、アロイルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルカノイル、およびＣＯＮＲ７Ｒ８基またはＳＯ２ＮＲ７Ｒ８基（ここで、Ｒ７およびＲ８は、独立して水素またはＣ１−６アルキルであるか、あるいはＲ７およびＲ８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素含有複素環またはヘテロアリール基を形成してもよい）から成る群から選択される置換基で置換されていることがあってもよい］
、もしくはその溶媒和物を提供する。
【０００４】
アルキル基は、単独もしくは他の基の一部としてのいずれにおいても、直鎖もしくは分岐鎖であってよく、アルコキシ基およびアルカノイル基は同様に解釈されるべきである。１つの実施形態において、アルキル部分は、Ｃ１−４アルキル、例えばメチルもしくはエチルである。
【０００５】
用語「シクロアルキル」は、閉環の４〜８員の非−芳香族環、例えばシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルもしくはシクロヘプチル、またはシクロオクチルを意味する。
【０００６】
用語「ハロゲン」は、特に記載しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される基を表すために本明細書にて用いられる。
【０００７】
用語「アリール」は、単環および縮合環、例えばフェニルもしくはナフチルを含む。
【０００８】
用語「ヘテロアリール」は、酸素、窒素または硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を含む、５〜７員の単環式芳香族環または８〜１０員の縮合二環式芳香族環を意味するものである。そのような単環式芳香族環の適切な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニルおよびピリジルが含まれる。そのような縮合二環式芳香族環の適切な例としては、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリルおよびその類似物が挙げられる。ヘテロアリール基は、前記のように、炭素原子または以上で特に示したものを除き、存在する場合には適切な窒素原子を介して残りの分子と結合されていてもよい。
【０００９】
上記のアリールまたはヘテロアリール基は、１つ以上の置換基を有し、その置換基が結合して環を形成しても良く、例えばカルボキシル基とアミン基とが結合してアミド基を形成しても良いことは、認められよう。
【００１０】
用語「複素環」は、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和脂肪族環または部分不飽和脂肪族環；ベンゼンもしくは単環式へテロアリール環に縮合される（縮合環と称される）、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和または部分不飽和脂肪族環；あるいは、８員の二環式飽和窒素含有脂肪族環を意味するものである。このような単環式環の適切な例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ジアゼパニル、アゼパニル、ジヒドロイミダゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニルおよびテトラヒドロフラニルを含む。縮合環の適切な例は、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロベンズアゼピニルおよびテトラヒドロイソキノリニルを含む。８員二環式飽和窒素含有脂肪族環の適切な例はアザビシクロ[２．２．２]オクチルである。
【００１１】
用語「窒素含有複素環」は、窒素原子を含む上記のいずれかの複素環基を表すものである。
【００１２】
用語「窒素含有ヘテロアリール」は、窒素原子を含む上記のいずれかのヘテロアリールを表すものである。
【００１３】
用語「窒素含有非芳香族複素環式環」は、１個〜３個の窒素原子を含み、酸素もしくは硫黄原子によりさらに隔たれることがある５〜７員の単環式飽和または部分不飽和脂肪族環を意味するものである。このような環の適切な例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ジアゼパニル、アゼパニルおよびジヒドロイミダゾリルを含む。
【００１４】
用語「窒素含有芳香族複素環式環」は、１個〜３個の窒素原子を含み、酸素原子もしくは硫黄原子によりさらに隔たれることがある、いずれかの５〜７員の芳香族単環式環を意味するものである。そのような環の適切な例は、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニルおよびチアジニルを含む。
【００１５】
１つの実施形態において、Ｒ１は、式ＮＲａＲｂ基を表し、ここでＲａおよびＲｂは独立して水素もしくはメチル基を表す。
【００１６】
１つの実施形態において、Ｒ１は、１個またはそれ以上のＣ１−３アルキル基で置換されていることがある５−〜８−員の窒素含有複素環式基を表す。
【００１７】
１つの実施形態において、Ｒ１はＮＲａＲｂを表し、ここでＲａおよびＲｂは独立して水素またはメチルであるか；あるいは、いずれかがメチルもしくはイソプロピルにより置換されていることがあってもよいピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルまたはアゼピニルから選択される窒素含有複素環基
である。
【００１８】
１つの実施形態において、Ｘは、結合、−（ＣＲｃＲｄ）−、−（ＣＲｃＲｄ）−（ＣＲｅＲｆ）−、−（ＣＲｃＲｄ）−（ＣＲｅＲｆ）−（ＣＲｇＲｈ）−またはテトラヒドロフラニル環を表し；Ｒ１が−ＮＲａＲｂを表す場合には、Ｘは結合でも−（ＣＲｃＲｄ）−でもない。
【００１９】
１つの実施形態において、Ｘは結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｈ）（Ｍｅ）−Ｃ（Ｈ）（Ｍｅ）−を表す。
【００２０】
１つの実施形態において、Ｒ１−Ｘ−は、−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＨ２−（１−メチル−２−ピロリジニル）、−ＣＨ２−（２−ピロリジニル）、−（ＣＨ２）２−（１−ピロリジニル）、−３−ピロリジニル、−Ｃ（Ｈ）（Ｍｅ）−Ｃ（Ｈ）（Ｍｅ）−Ｎ（Ｍｅ）２、−（ＣＨ２）２−（１−ピペリジニル）、−（ＣＨ２）２−（４−モルホリニル）、−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル、−（ＣＨ２）３−（１−ピペリジニル）、−（ＣＨ２）２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）、−４−アミノ−テトラヒドロ−３−フラニル）、−４−ジメチルアミノ−テトラヒドロ−３−フラニル、−３−ピペリジニル、−４−ピペリジニル、−１−メチル−３−ピロリジニル、−１−メチル−４−ピペリジニル、−ＣＨ２−（アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）、−１−メチル−３−ピペリジニル、−ＣＨ２−（３−モルホリニル）、−ＣＨ２−（１−メチルエチル−２−ピロリジニル）または−Ｃ（Ｈ）（Ｍｅ）−ＣＨ２−Ｎ（Ｍｅ）２を表す。
【００２１】
１つの実施形態において、Ｒ１−Ｘ−は−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＨ２−（１−メチル−２−ピロリジニル）、−ＣＨ２−（２−ピロリジニル）、−（ＣＨ２）２−（１−ピロリジニル）、−３−ピロリジニルまたは−Ｃ（Ｈ）（Ｍｅ）−Ｃ（Ｈ）（Ｍｅ）−Ｎ（Ｍｅ）２を表す。
【００２２】
１つの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈは、独立して水素またはメチル基を表す。
【００２３】
１つの実施形態において、ＲａおよびＲｂは、ともにＣ１−６アルキル（例えば、メチル）を表す。
【００２４】
１つの実施形態において、ＲｃおよびＲｄは、ともに水素であるか、あるいは一方が水素であり、他方がＣ１−６アルキル（例えば、メチル）である。
【００２５】
１つの実施形態において、ＲｅおよびＲｆは、ともに水素であるか、あるいは一方が水素であり、他方がＣ１−６アルキル（例えば、メチル）である。
【００２６】
１つの実施形態において、ｎはゼロを表す。
【００２７】
１つの実施形態において、ｎは１を表し、Ｒ２はハロゲンを表す。
【００２８】
１つの実施形態において、ｎは１を表し、Ｒ２は塩素を表す。
【００２９】
１つの実施形態において、Ｒ３およびＲ４はともに水素を表す。
【００３０】
１つの実施形態において、Ａは、１つまたはそれ以上のハロゲン（例えば、塩素）原子により置換されていることがある−アリール（例えば、フェニル）またはヘテロアリール（例えば、ピリジル）を表す。
【００３１】
さらなる実施形態において、Ａは、ハロゲン（例えば、塩素）原子により置換されていることがある−アリール（例えば、フェニル）を表す。
【００３２】
さらなる実施形態において、Ａは置換されていないフェニルを表す。
【００３３】
よりさらなる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物または医薬上許容されるその塩が提供される
【化２】
2007530648.tif 000004
[式中：
Ｒ１は、式ＮＲａＲｂ基、またはそのいずれかがメチルもしくはイソプロピルにより置換されていることがあってもよいピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルもしくはアゼピニルから選択される窒素含有複素環基を表し；
Ｘは、結合、−（ＣＲｃＲｄ）−、−（ＣＲｃＲｄ）−（ＣＲｅＲｆ）−、−（ＣＲｃＲｄ）−（ＣＲｅＲｆ）−（ＣＲｇＲｈ）−またはテトラヒドロフラニル環を表し；Ｒ１が−ＮＲａＲｂである場合には、Ｘは結合でも−（ＣＲｃＲｄ）−でもない；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈは独立して水素またはメチル基であり；
Ｒ２は水素またはハロゲンであり；および
Ａは、１つまたはそれ以上のハロゲン原子により置換されていることがあるフェニルである］。
【００３４】
本発明に関する化合物は、以下に示される実施例Ｅ１−Ｅ２７、または医薬上許容されるその塩を含む。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物は、その酸付加塩を形成することができる。医薬における使用のために、式（Ｉ）の化合物を医薬上許容されるものにすべきであることは認められよう。適切な医薬上許容される塩は、当業者により理解され、J. Pharm. Sci.、1977、66、1-19に記載のもの、例えば、無機酸、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸を用いて形成される酸付加塩を含む。本発明は、全ての可能性のある化学量論および非化学的量論の形態をその範囲内に含む。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物は、結晶性型または非結晶性型に調製することができ、結晶性の場合、例えば水和物として溶解されることがあってもよい。本発明は、化学両論的な溶媒和物（例えば、水和物）ならびに不定量の溶媒（例えば、水）を含む化合物をその範囲内に含む。
【００３７】
特定の式（Ｉ）の化合物は、立体異性体（例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマー）で存在する可能性があり、本発明は、これらの立体異性体およびラセミ体を含むその混合物のそれぞれに及ぶ。異なる立体異性体は、通常の方法により他方から一方を分離することができ、あるいは、いずれか所定の異性体は立体特異的合成または不斉合成により得ることができる。本発明はまた、いずれかの互変異性型およびその混合物に及ぶ。
【００３８】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩の製造方法を提供し、その方法は：
（ａ）式（ＩＩ）の化合物
【化３】
2007530648.tif 000005
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよびＡは前記と同意義であり、Ｌ１は遊離基、例えばハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基を表す］または保護されていることがあるその誘導体を；式Ｒ１−Ｘ−ＯＨの化合物［式中、Ｒ１およびＸは前記と同意義である］または保護されていることがあるその誘導体と反応させ、場合によりその後に保護基を取り除くか；または
（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物
【化４】
2007530648.tif 000006
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよびＡは前記と同意義である］または保護されていることがあるその誘導体を；式Ｒ１−Ｘ−Ｌ２の化合物［式中、Ｒ１およびＸは前記と同意義であり、Ｌ２は脱離基、例えば、ハロゲン原子またはメチルスルホニルオキシ基を表す］または保護されていることがあるその誘導体と反応させ、場合によりその後に保護基を取り除くか；あるいは
（ｃ）以上で定義される式（ＩＩＩ）の化合物または保護されていることがあるその誘導体を、以上で定義される式Ｒ１−Ｘ−ＯＨまたは保護されていることがあるその誘導体と反応させ、場合によりその後に保護基を取り除き；
（ｄ）保護されている式（Ｉ）の化合物を脱保護し；
（ｅ）式（Ｉ）の他の化合物および／または医薬上許容される塩への相互変換および／または溶媒和物を形成すること、
を含む。
【００３９】
工程（ａ）は、典型的には塩基性条件を使用することを含み、適切な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中の式（ＩＩ）の化合物［式中、Ｌ１はフッ素原子を表す］および式Ｒ１−Ｘ−ＯＨの化合物のアルカリ金属塩を用いて通常に実施することができる。式Ｒ１−Ｘ−ＯＨの化合物のアルカリ金属塩は、適切な水素化アルカリ金属、例えば、水素化ナトリウムを用いて形成することができる。別には、工程（ａ）は、適切な溶媒、例えばトルエン中の塩、例えば炭酸セシウムおよび適切な銅塩、例えばヨウ化銅（Ｉ）の存在下で、式（ＩＩ）の化合物［式中、Ｌ１はヨウ素原子を表す］を用いて通常に実施することができる。工程（ａ）は、高温、例えば９０−１１０℃で実施することもできる。
【００４０】
工程（ｂ）は、塩基性条件の使用を典型的に含み、（ｉ）適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中の、適切な水素化アルカリ金属、例えば水素化ナトリウムを用いて形成される式（ＩＩＩ）の化合物のアルカリ金属塩を用いるか、あるいは（ｉｉ）適切な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトンまたは２−ブタノン中の塩、例えば炭酸カリウムを用いることで通常に実施されることができる。工程（ｂ）は、高温で、例えば還流温度または９０−１１０℃で実施することもできる。
【００４１】
工程（ｃ）は、適切な溶媒、例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中の適切な置換ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンと適当なアゾジカルボニル試薬、例えばジエチルジアゾジカルボキシレートを用いる、ミツノブ条件の使用を典型的に含む。
【００４２】
工程（a）、(b)、(c)および（ｄ）において、保護基およびその除去の方法の例は、T. W. Greene 「Protective Groups in Organic Synthesis」 (J. Wiley and Sons、1991)において見出すことができる。適切なアミン保護基は、必要に応じて加水分解により（例えば、塩酸などの酸を用いて）、または還元状態（例えば、ベンジル基の水素添加分解もしくは酢酸中の亜鉛を用いた２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル基の還元除去）により除去することができる、スルホニル（例えば、トシル）、アシル（例えば、アセチル、２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル）およびアリールアルキル（例えば、ベンジル）を含む。他の適切なアミン保護基は、塩基触媒加水分解により除去することができるトリフルオロアセチル（−ＣＯＣＦ３）、または例えばトリフルオロ酢酸を用いた酸触媒加水分解により除去することができる固相樹脂結合（solid phase resin bound）ベンジル基、例えばメリフィールド（Merrifield）樹脂結合２，６−ジメトキシベンジル基（エルマン・リンカー）を含む。更なるアミン保護基は、Ｎ−脱アルキルについての標準的な方法（例えば、塩基性条件下での１−クロロギ酸クロロエチル、次いでメタノールを用いた処理）を用いて除去することができる、メチルを含む。
【００４３】
工程（ｅ）は、慣用の相互変換手順、例えばエピマー化、酸化、還元、還元的アルキル化、アルキル化、求核もしくは求電子芳香族置換、エステル加水分解またはアミド結合形成を用いて実施することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物のＮ−脱アルキル化［式中、Ｒａはアルキル基を表す）により、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒａは水素を表す］が得られる。このような相互変換は、相互変換の後に続いて脱保護することができる、保護された式（Ｉ）の誘導体の相互変換であってよいことは理解されよう。
【００４４】
式（ＩＩ）の化合物は、国際公開第０３／０８０５８０号パンフレットに記載されるように調製することができる。
【００４５】
式（ＩＩ）の化合物［式中、Ｌ１はフッ素または塩素原子を表す］は、式（ＩＶ）の化合物
【化５】
2007530648.tif 000007
[式中、Ｌ１ａはフッ素もしくは塩素原子であり、Ｌ３は適切な脱離基、例えばヨウ素原子であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびｎは、上記と同意義である]を；リガンド、例えばＮ，Ｎ’−ジメチル−エチレン−１，２−ジアミンを含むことがある適切な溶媒、例えばジメチルスルホキシド、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１，４−ジオキサン中の銅（Ｉ）塩、例えば銅（Ｉ）トリフレート若しくはヨウ化銅（Ｉ）の存在下で、また場合により炭酸カリウムなどの塩の存在下で、式Ａ−ＳＯ２−Ｍの化合物［式中、Ａは上記と同意義であり、Ｍは金属残基、例えばナトリウム塩もしくはカリウム塩］と反応させることによって調製することができる。
【００４６】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物
【化６】
2007530648.tif 000008
[式中、Ｌ３、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびｎは、上記と同意義であり、Ｐ１は適切な保護基、例えばトリアルキルシリルエチル基（例えばトリメチルシリルエチル）またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基を表す]と、上記と同意義の式Ａ−ＳＯ２−Ｍの化合物とを、式（ＩＩ）の化合物を調製するために用いたものと同様の様式で反応させ；そして、その後に保護基を除去することによって（例えば、Ｐ１がトリアルキルシリルエチル基を表す場合、かかる脱保護はフッ化アルカリ金属塩またはフッ化テトラアルキルアンモニウム塩（例えばフッ化テトラブチルアンモニウム）を用いて典型的に行われてもよい）、調製することができる。
【００４７】
式（ＩＶ）の化合物［式中、Ｌ３はヨウ素原子を表す］は、式（ＶＩ）の化合物
【化７】
2007530648.tif 000009
［式中、Ｌ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは上記と同意義である］を；適切な溶媒、例えば酢酸中のヨウ素化試薬、例えばＮ−ヨードスクシンイミドと反応させることによって調製することができる。
【００４８】
式（Ｖ）の化合物［式中、Ｌ３はヨウ素原子を表す］は、式（ＶＩＩ）の化合物
【化８】
2007530648.tif 000010
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよびＰ１は上記と同意義である］を；適切な溶媒、例えば酢酸中のヨウ化試薬、例えばＮ−ヨードスクシンイミドと反応させることによって調製することができる。
【００４９】
式（Ｖ）の化合物はまた、上記と同意義の式（ＩＶ）の化合物から、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中の塩、例えば水素化ナトリウムの存在下において、式Ｐ１−ＯＨの化合物［式中、Ｐ１は上記と同意義である］との反応によっても調製することができる。
【００５０】
式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物は、文献公知であるか、もしくは類似の方法により調製することができる。
【００５１】
医薬上許容される塩は、適当な酸または酸誘導体との反応により通常に調製することができる。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物および医薬上許容されるその塩は、５−ＨＴ６受容体に対する親和性を有し、特定のＣＮＳ障害、例えば不安症、うつ病、癲癇、強迫性障害、片頭痛、認知記憶障害（例えば、アルツハイマー病、加齢関連の認識衰退（age related cognitive decline）、軽度認識障害(mild cognitive impairment)および血管性認知症）、パーキンソン病、ＡＤＨＤ（注意欠陥障害／多動性症候群）、睡眠障害（概日周期の乱れを含む）、摂食障害、例えば食欲不振および過食症、パニック発作、コカイン、エタノール、ニコチンおよびベンゾジアゼピンなどの薬物乱用からの脱薬症状、統合失調症（特に、統合失調症の認知障害）、脳卒中の処置に、並びに脊椎外傷および／または頭部損傷、例えば水頭症に関連する障害の処置にも使用可能であると考えれる。本発明の化合物はまた、特定のＧＩ（胃腸）障害、例えばＩＢＳ（過敏性腸症候群）の処置における使用も期待される。本発明の化合物はまた、肥満症の処置における使用も期待される。
【００５３】
従って、本発明は、治療剤としての、特に上記障害の処置または予防での使用のための、式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩もまた提供する。特に、本発明は、うつ病、不安症、アルツハイマー病、加齢関連の認識衰退、ＡＤＨＤ、肥満症、軽度認識障害、統合失調症、統合失調症における認知障害および脳卒中の処置での使用のための、式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩を提供する。
【００５４】
本発明は、さらに、ヒトを含む哺乳動物における上記障害の処置もしくは予防方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩を患者に投与することを含む方法を提供する。
【００５５】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩の、上記障害の処置もしくは予防における使用のための医薬品製造における使用を提供する。
【００５６】
５−ＨＴ６アンタゴニストは、国際公開第03/066056号パンフレットに記載のように、脳領域、例えば、ラットの内側の側頭葉および関連する海馬における基底および学習誘導性（learning-induced）の増大するポリシアル酸神経細胞出現率を可能とする潜在能力を有する。従って、本発明の更なる態様に関して、我々は、式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩を投与する工程を含む、哺乳動物の中枢神経系内での神経細胞成長を促進する方法を提供する。
【００５７】
治療に式（Ｉ）の化合物を使用するために、それらは通常、標準的な医薬慣行に従って医薬組成物中に製剤化される。本発明は、式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩、および医薬上許容される担体を含む、医薬組成物をもまた提供する。
【００５８】
好ましくは、周囲温度および常圧下で混和により製剤化することができる、本発明の医薬組成物は、通常、経口、非経口または直腸投与に適用され、そのようなものとして、錠剤、カプセル剤、経口液体製剤、散剤、粒剤、ロゼンジ、再構成型散剤、注射もしくは注入型液剤または懸濁剤、または坐剤の剤型であり得る。経口投与組成物が一般的に好ましい。
【００５９】
経口投与のための錠剤およびカプセル剤は、単一投与剤型であり、慣用の賦形剤、例えば結合剤、充填剤、錠剤用滑潤剤、崩壊剤および許容される湿潤剤を含んでいてもよい。錠剤は、通常の医薬慣行で周知の方法に従って被覆されていてもよい。
【００６０】
経口溶液製剤は、例えば、水性もしくは油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの剤型であってよく、使用前の水もしくは他の適切な媒体を用いた再構成のための乾燥品の剤型であってもよい。そのような溶液製剤は、典型的な添加剤、例えば懸濁化剤、乳化剤、非−水性媒体（食用油を含んでいてもよい）、保存剤、および要すれば典型的な香料または着色料を含んでいてもよい。
【００６１】
非経口投与について、流動性単位投与剤型は、本発明の化合物または医薬上許容されるその塩、および滅菌媒体を利用して調製される。用いられる媒体および濃度に依存して、本化合物は、媒体中に懸濁されても溶解されても良い。液剤を調製するのに、本化合物は、適切なバイアルもしくはアンプル中に充填し密閉する前に、注射用に溶解され、ろ過滅菌されることができる。好都合に、補助剤、例えば局部麻酔薬、保存剤および緩衝化剤が媒体に溶解される。安定性を向上させるために、本化合物は、バイアル中に密閉した後に凍結し、真空下で水を除去することができる。非経口投与懸濁剤は、化合物を溶解させる代わりに、媒体中に懸濁し、ろ過による滅菌を行わないことを除き、実質的に同様の様式で調剤される。本化合物は、滅菌媒体での懸濁の前に、エチレンオキシドに曝すことによって滅菌することができる。好都合に、界面活性剤または潤滑剤が、本化合物の一様分散を容易にするために本組成物中に含まれる。
【００６２】
組成物は、投与方法に応じて、体重あたり０．１％〜９９％の活性物質、好ましくは体重あたり１０％〜６０％の活性物質を含み得る。
【００６３】
上記の処置に用いられる化合物の用量は、障害の重篤度、患者の体重および他の類似の要因に応じて通常の方法にて変更される。しかしながら、一般手引きとして、適切な単位用量は０．０５〜１０００ｍｇであり、より好ましくは０．０５〜２００ｍｇ、例えば、２０〜４０ｍｇであり；そのような単位用量は、１日に１度投与することが好ましいが、１日に１回以上の投与を要することもでき；そのような治療は、数週間または数ヶ月間に及ぶことがあり得る。
【００６４】
それぞれ個々の刊行物が明確にかつ個別に示されることで、完全に記載されたように出典明示により本明細書の一部とされるように、本明細書中で引用される特許および特許出願（制限されるものではないが）を含む全ての刊行物は、出典明示により本明細書の一部とされる。
【００６５】
以下の記載例および実施例は、本発明の化合物の調製を例示する。
【００６６】
記載例１
８−フルオロ−３−ヨードキノリン（Ｄ１）
Ｎ−ヨードスクシンイミド（８．１ｇ、３６．０ｍｍｏｌ、２当量）をＡｃＯＨ（１３．２５ｍｌ、５容量）中の８−フルオロキノリン（２．６５ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）溶液に加えた。混合物を攪拌し、油浴中に置き、次いでそれを８０℃まで加熱した。２０時間２５分後、フラスコを油浴から取り出し、室温まで冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（１３．５ｍｌ）を加え、溶液を１０％  ｗ／ｖ  Ｎａ２ＳＯ３（水性）（２３．５ｍｌ）、次いでＨ２Ｏ（１３．５ｍｌ）で洗浄し、その後減圧下にて濃縮した。粗生成物をシリカに予め吸収させて、１９：１  イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １％Ｅｔ３Ｎで溶出するカラムクロマトグラフィーを介して精製し、８−フルオロ−３−ヨードキノリン（Ｄ１）を白色固体（３．４６ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、７０％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.40-7.45 (1H, m, ArH), 7.50-7.52 (2H, m, ArH), 8.58 (1H, t, J 1.7 Hz, ArH), 9.09 (1H, d, J 2.0 Hz, ArH)。
【００６７】
記載例２
８−フルオロ−３−（フェニルスルホニル）キノリン（Ｄ２）
フラスコにヨウ化銅（Ｉ）（７０ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ、０．１当量）、８−フルオロ−３−ヨードキノリン（Ｄ１）（１．００ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、フェニルスルホン酸ナトリウム塩（１．５６ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ、３当量）および炭酸カリウム（１．０１ｇ、７．３２ｍｍｏｌ、２当量）を充填した。ＤＭＳＯ（５ｍｌ）に次いでＮ，Ｎ’−ジメチルエチレン−１，４−ジアミン（０．０７８ｍｌ、０．２当量）を加え、混合物を攪拌し、油浴中におき、それを９０℃まで加熱した。
３時間半加熱した後、フラスコを油浴から取り出し、室温まで冷却した。混合物を濾過し、ケークをＤＭＳＯ（２×２ｍｌ）で洗浄し、次いでケークを水（４ｍｌ）でスラリーにし、濾過し、次いで水（２×２ｍｌ）で洗浄し、吸引乾燥させ、さらに５０℃で減圧下にて乾燥させて８−フルオロ−３−（フェニルスルホニル）キノリン（Ｄ２）をオフホワイト固体（０．４８５ｇ、４６％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.54-7.67 (5H, m, ArH), 7.78 (1H, d, J 8.3 Hz, ArH), 8.04 (2H, m, ArH), 8.85 (1H, m, ArH), 9.31 (1H, d, J 2.0 Hz, ArH)。
【００６８】
実施例１ａ
［２−（３−フェニルスルホニルキノリン−８−イルオキシ）エチル］ジメチルアミン（Ｅ１ａ）
【化９】
2007530648.tif 000011
丸底フラスコにヨウ化銅（Ｉ）（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、２−ジメチルアミノエタノール（６８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および３−フェニルスルホニル−８−ヨードキノリン（３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）（国際公開第０３／０８０５８０号パンフレット）を充填した。次いで、フラスコをアルゴンでパージし、トルエン（５ｍｌ）を入れた。攪拌された反応混合物を還流温度で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過した。濾液をジクロロメタン（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）の間に分配し、有機層を分離させ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して褐色糊状物を得た。これをジクロロメタン／メタノール（０〜１５％）勾配を用いて、シリカ上で精製した。［２−（３−フェニルスルホニルキノリン−８−イルオキシ）エチル］ジメチルアミン（Ｅ１ａ）を淡褐色固体（１３０ｍｇ、４８％）として得た。1H NMR  (CDCl3) δ 2.40 (6H, s), 2.96 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.34 (2H, t, J = 6.2 Hz), 7.21-7.25 (2H, m), 7.51-7.56 (4H, m), 8.03 (2H, d, J = 7.1  Hz), 8.77 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.26 (1H, br s)。
【００６９】
実施例１ｂ
［２−（３−フェニルスルホニルキノリン−８−イルオキシ）エチル］ジメチルアミン、塩酸塩（Ｅ１ｂ）
【化１０】
2007530648.tif 000012
遊離塩基をメタノールに溶かし、Ｅｔ２Ｏ中のＨＣｌで処理して５分間攪拌することにより塩酸塩（Ｅ１ｂ）に変換し、続いて溶媒を除去した。MS: m/z (M+H)+ 357, C19H20N2O3S 理論値356。
【００７０】
実施例２ａ
８−（｛［（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル］メチル｝オキシ）−３−（フェニルスルホニル）キノリン（Ｅ２ａ）
【化１１】
2007530648.tif 000013
予め乾燥させた丸底フラスコ中にて、乾燥ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散）（５０．４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、［（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル］メタノール（０．１５ｍｌ、１．２６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。得られた混合物を４０℃で５分間攪拌した。乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中の８−フルオロ−３−（フェニルスルホニル）キノリン（Ｄ２）（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液を１回で添加し、得られた混合物を６０℃でアルゴン存在下にて１５時間攪拌した。混合物をＩｓｏｌｕｔｅ  Ｆｌａｓｈ  ＳＣＸ  カラム（５ｇ吸着剤）に付し、メタノールで洗浄し、次いで、化合物をメタノール中の１０％アンモニアで溶出した。残渣を、ジクロロメタン中１０％メタノール性アンモニアの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィー（２０ｇシリカゲル）により精製して８−（｛［（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル］メチル｝オキシ）−３−（フェニルスルホニル）キノリン（Ｅ２ａ）を黄色固体として得た。 1H NMR  (CDCl3) δ 9.27 (1H, d), 8.78 (1H, d), 8.00 (2H, dd), 7.55 (5H, m), 7.21 (1H, dd), 4.23 (1H, dd), 4.08 (1H, dd), 3.14 (1H, dt), 2.93 (1H, m), 2.54 (3H, s), 2.33 (1H, m), 2.15 (2H, m), 1.85 (2H, m)。
【００７１】
実施例２ｂ
８−（｛［（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル］メチル｝オキシ）−３−（フェニルスルホニル）キノリン、塩酸塩（Ｅ２ｂ）
【化１２】
2007530648.tif 000014
遊離塩基をメタノール中に溶かし、Ｅｔ２Ｏ中ＨＣｌで処理して５分間攪拌することにより塩酸塩（Ｅ２ｂ）に変換し、続いて溶媒を蒸発させた。質量スペクトル: C21H22N2O3S 理論値 382; 実測値 383 (MH+)
【００７２】
実施例３
３−（フェニルスルホニル）−８−｛［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル］オキシ｝キノリン、塩酸塩（Ｅ３）
【化１３】
2007530648.tif 000015
オーブン乾燥させた丸底フラスコ中にて、乾燥ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散）（３６．４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の懸濁液に（２Ｓ）−２−ピロリジニルメタノール（０．０９ｍｌ、０．９１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、得られた混合物を４０℃で５分間攪拌した。乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中の８−フルオロ−３−（フェニルスルホニル）キノリン（Ｄ２）（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液を１回で添加し、得られた混合物を６０℃でアルゴン存在下にて１５時間以上攪拌した。混合物をＩｓｏｌｕｔｅ  Ｆｌａｓｈ  ＳＣＸ  カラム（５ｇ吸着剤）に付して、メタノールで洗浄し、次いでメタノール中の１０％アンモニアで溶出した。粗物質を、ジクロロメタン中１０％メタノール性アンモニアの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィー（２０ｇシリカゲル）により精製して３−（フェニルスルホニル）−８−｛［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル］−オキシ｝キノリンを得た。
1H NMR  (CDCl3) δ 9.26 (1H, d), 8.77 (1H, d), 8.02 (2H, dd), 7.54 (5H, m), 7.22 (1H, dd), 4.17 (1H, dd), 4.08 (1H, dd), 3.74 (1H, m), 3.01 (2H, m), 2.01 (1H, m), 1.86 (2H, m), 1.61 (1H, m)。
この物質をメタノール中に溶かし、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０．７ｍｌ）で処理し、５分間攪拌し、続いて溶媒を蒸発させ、塩酸塩（Ｅ３）黄色固体に変換した。
質量スペクトル: C20H20N2O3S 理論値 368; 実測値 369 (MH+)
【００７３】
実施例４
３−（フェニルスルホニル）−８−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝キノリン、塩酸塩（Ｅ４）
【化１４】
2007530648.tif 000016
この化合物は、２−ジメチルアミノエタノールに代えて２−（１−ピロリジニル）エタノールを用いることを除き、実施例Ｅ１ａおよび実施例Ｅ１ｂの方法と同様の様式にて調製され、３−（フェニルスルホニル）−８−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝キノリン、塩酸塩（Ｅ４）を得た。
質量スペクトル: C21H22N2O3S 理論値 382; 実測値 383 (MH+)
【００７４】
実施例５
３−（フェニルスルホニル）−８−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルオキシ］キノリン、塩酸塩（Ｅ５）
【化１５】
2007530648.tif 000017
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、４３ｍｇ）懸濁液を、ＤＭＦ（３ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボキシレート（１．８１ｍｍｏｌ、３３８ｍｇ）溶液で滴下処理し、混合物を１０分間攪拌した。得られた溶液をＤＭＦ（５ｍｌ）中の８−フルオロ−３−（フェニルスルホニル）キノリン（Ｄ２）（４００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１６時間６０℃に加熱し、次いで冷却し、ジクロロメタン（７０ｍＬ）に注ぎ、水（５０ｍＬ）に次いで塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて褐色油状物（７６４ｍｇ）を得た。これを、ペンタン中の酢酸エチル増加線形勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィー（５０ｇカートリッジ）により精製して１，１−ジメチルエチル（３Ｒ）−３−｛［３−（フェニルスルホニル）−８−キノリニル］オキシ｝−１−ピロリジンカルボキシレート（４２６ｍｇ）を得た。これを１，４−ジオキサン中の塩化水素（４Ｍ、５ｍｌ）で２時間処理し、次いで溶媒を減圧にて除去した。さらに残渣を分取逆相クロマトグラフィーにより精製し、得られた物質を、ジクロロメタンおよびメタノール中１０％水性アンモニアの増加勾配を用いて溶出する、シリカゲル上順相クロマトグラフィーにより精製した。得られた固体をメタノール（２ｍｌ）およびジエチルエーテル（１Ｍ、１ｍｌ）中の塩化水素で処理し、続いて蒸発させて３−（フェニルスルホニル）−８−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルオキシ］キノリン、塩酸塩（Ｅ５）を得た。
質量スペクトル: C19H18N2O3S 理論値 354; 実測値 355 (MH+)
【００７５】
実施例６−１３（Ｅ６−Ｅ１３）
実施例６−１３を実施例１または実施例３に記載の手順と同様の様式にて、以下の表中に示される対応するヒドロキシアルキルアミンから調製した。
【表１】
2007530648.tif 000018
【表２】
2007530648.tif 000019
【００７６】
実施例１４
（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛［３−（フェニルスルホニル）−８−キノリニル］オキシ｝テトラヒドロ−３−フランアミン、塩酸塩（Ｅ１４）
【化１６】
2007530648.tif 000020
実施例Ｅ１３（６０ｍｇ）から得られる（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［３−（フェニルスルホニル）−８−キノリニル］オキシ｝テトラヒドロ−３−フラニル）アミンの遊離塩基型を、１，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）中ホルマリン（水中３７％ホルムアルデヒド、０．２ｍｌ）で処理してトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３７ｍｇ）を加えた。混合物を１８時間攪拌し、次いで、メタノールの次にメタノール中の１０％水性アンモニアで溶出するＳＣＸカートリッジ（１０ｇ）を通じて濾過して黄色糊状物を得た。これをメタノール（１Ｍ）中の塩化水素で処理し、蒸発させた後、（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛［３−（フェニルスルホニル）−８−キノリニル］オキシ｝テトラヒドロ−３−フランアミン、塩酸塩（Ｅ１４）を得た。
質量スペクトル: C21H22N2O4S 理論値 398; 実測値 399 (MH+)
【００７７】
実施例１５−２６（Ｅ１５−Ｅ２６）  
実施例１５−２６は、実施例３に記載の手順と同様の様式にて以下の表の対応するヒドロキシアルキルアミンから調製するか、または実施例１４に記載の手順と同様の様式にて以下の表中に記載の実施例番号のカルボニル化合物および親アミンを用いて調製した。
【表３】
2007530648.tif 000021
【表４】
2007530648.tif 000022
【表５】
2007530648.tif 000023
【表６】
2007530648.tif 000024
【表７】
2007530648.tif 000025
*E20について:  1H NMR (CD3OD): 2.30-2.45 (m, 2H), 3.67-3.73 (m, 1H), 3.84-3.92 (m, 2H), 4.02-4.15 (m, 1H), 5.50-5.54 (m, 1H), 7.64-7.72 (m, 2H), 7.85 (d, J = 7Hz, 1H), 7.95-8.05 (m, 2H), 8.10-8.20 (m, 2H), 8.23 (d, J = 9Hz, 1H), 9.45 (br s, 1H), 9.76 (br s, 1H).
【００７８】
実施例２７
５−クロロ−３−（フェニルスルホニル）−８−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝キノリン塩酸塩（Ｅ２７）
【化１７】
2007530648.tif 000026
酢酸（２ｍＬ）中の３−（フェニルスルホニル）−８−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝キノリン（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（３８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を１回で添加し、得られた混合物を１８時間１００℃に加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物を減圧にて濃縮し、続いて分取ＨＰＬＣにより精製した。得られた混合物を１Ｍ  ＨＣｌ／Ｅ２Ｏで処理して標記化合物をベージュ色固体（３５ｍｇ）として得た。質量スペクトル: C21H21N2O3SCl 理論値 416/418; 
実測値 417/419 (MH+)
【００７９】
薬理データ
本発明の化合物は以下のシクラーゼアッセイに従って、インビトロ生物学的活性について試験することができる：
シクラーゼアッセイ
１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の０．５ｍｌの試験化合物を、白色固形３８４ウェルアッセイプレート（用量応答測定について、濃度範囲の最高値は最終濃度７．５ｍＭ）に加えた。基本バッファ（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４（ＫＯＨ）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍｌ／ｍｌ  ３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）（シグマ−アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ））中の１０μｌのヒーラ（ＨｅＬａ）５ＨＴ６細胞の洗浄された膜（調製については、国際公開第９８／２７０８１号パンフレットを参照のこと）を全てのウェルに加え、続いて５−ＨＴ（４×ＥＣ５０の用量応答と等濃度にて）を含む２×ＡＴＰバッファ（１００μｌ／ｍｌ  ＡＴＰおよび１μｌ／ｍｌ  ３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）（シグマ−アルドリッチ））１０μｌを加えた。次いで得られた混合物を、ｃＡＭＰを生産させるために、室温で３０−４５分間インキュベートした。
【００８０】
次いでｃＡＭＰ生産物をＤｉｓｃｏｖｅＲｘ（登録商標）ＨｉｔＨｕｎｔｅｒ（登録商標）化学ルミネセンスｃＡＭＰアッセイキット(DiscoveRx Corporation, 42501 Albrae Street, Fremont, CA 94538; 生産コード: 90-0004L)または他の全ての適切なｃＡＭＰ測定アッセイにより測定した。
【００８１】
ＩＣ５０値は、パーキンエルマーＶｉｅｗｌｕｘ装置からの任意指定単位（ＡＤＵ）測定器から、エクセル（ＥＸＣＥＬ）中の４つのパラメータのロジスティック曲線フィットを用いて、評価した（Bowen, W.P.およびJerman, J.C. (1995)、Nonlinear regression using spreadsheets.  Trends in Pharmacol. Sci., 16, 413-417）。関数のＫｉ値はCheng, Y.C.およびPrussof, W.H. (Biochemical Pharmacol (1973) 22 3099-3108)の方法を用いて計算した。ｐＩＣ５０およびｆｐＫｉは、それぞれモル濃度ＩＣ５０および関数Ｋｉの逆ｌｏｇ１０である。
【００８２】
実施例Ｅ１ｂ、Ｅ２ｂおよびＥ３−Ｅ２７の化合物を、前記シクラーゼアッセイにて試験した。実施例Ｅ１ｂ、Ｅ２ｂ、Ｅ３−Ｅ７、Ｅ１５、Ｅ１７およびＥ２２−Ｅ２４の化合物は、ヒトクローン５−ＨＴ６受容体においてｆｐＫｉ値＞８．０を示し、５−ＨＴ６受容体のアンタゴニスト潜在能を有した。他の全ての実施例の化合物もまた、ヒトクローン５−ＨＴ６受容体においてｆｐＫｉ値≧７．０および＜８．０を示し、５−ＨＴ６受容体のアンタゴニスト潜在能を有した。
【国際調査報告】
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