(57)【要約】【課題】糖尿病、高血糖、肥満、インシュリン抵抗性、動脈硬化症、異常脂血症、高脂血症、高血圧、および代謝症候群の治療に有用である化学構造式I2007530690.tif 000035の2,5-ジアリール1,2,4-トリアゾール誘導体を提供する。【解決手段】本発明は、化学構造式Iの2,5-ジアリール1,2,4-トリアゾール誘導体は、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型酵素(11β-HSD-1)の選択的阻害剤である。前記化合物は、糖尿病、高血糖、肥満、インシュリン抵抗性、動脈硬化症、異常脂血症、高脂血症、高血圧、および代謝症候群の治療に有用である。また、11β-HSD-1の阻害剤である化学構造式II2007530690.tif 000036の新規化合物が開示されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
11−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ-1の阻害を必要とする哺乳動物における当該酵素阻害に反応する病状の治療方法であって、化学構造式(I)
【化１】
2007530690.tif 000032
（式中、各nは0、1、または2であり；
各pは0、1、または2であり；
R1はアリールまたはヘテロアリールであり；上記化学式においてヘテロアリールは、ピリジル、チエニル、フリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、およびベンズイミダゾリルからなる群より選択され；これらのうち、アリール及びヘテロアリールは、R3、R4、およびR5から独立して選択される1〜4の置換基で置換され；
R2は、C1-4アルキル、C2-4 アルケニル、および(CH2)n-C3-6 シクロアルキルからなる群より選択され；
R3、R4、およびR5は、水素、ホルミル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、(CH2)n- アリール、(CH2)n-ヘテロアリール、(CH2)n-ヘテロシクリル、(CH2)nC3-7 シクロアルキル、ハロゲン、OR7、
(CH2)nN(R7)2、シアノ、(CH2)nCO2R7、NO2、(CH2)nNR7SO2R6、(CH2)nSO2N(R7)2、(CH2)nS(O)pR6、(CH2)nSO2OR7、(CH2)nNR7C(O)N(R7)2、(CH2)nC(O)N(R7)2、(CH2)nNR6C(O)R6、(CH2)nNR6CO2R7、O(CH2)nC(O)N(R7)2、CF3、CH2CF3、OCF3、OCHCF2、およびOCH2CF3からなる群よりそれぞれ独立して選択され；
ここにおいて、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、無置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、C1-4アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびC1-4アルコキシより独立に選択される1〜3の置換基により置換され、そして、前記構造において、R3、R4、およびR5中のどのメチレン(CH2)炭素原子も、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、およびC1-4アルキルより独立して選択される1〜2の基により置換され、若しくは、２つの置換基が同じメチレン(CH2)炭素原子の上に存在する場合、当該置換基は、当該置換基が結合してシクロプロピル基を形成するその炭素原子と合わせて扱われる。 
各R6は、C1-8アルキル、C2-4 アルキニル、(CH2)n-アリール、(CH2)n-ヘテロアリール、および
(CH2)nC3-7 シクロアルキルからなる群より独立して選択され；
ここにおいて、アルキルとシクロアルキルは、無置換であるか、又はハロゲン、オキソ、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、ヒドロキシ、およびアミノからなる群より独立して選択される1〜5の置換基により置換され；
そして、アリールとヘテロアリールは無置換であるか；又はシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-4 アルキル、およびC1-4 アルコキシから独立して選択される1〜3の置換基により置換されるか；若しくは、結合する原子と共に2つのR6基は、O、S、およびNC0-4 アルキルより選択される追加ヘテロ原子を任意に含む5〜8員一または二環式環式系を形成していてもよく；
各R7は水素かR6である）で表される化合物又はその医薬上許容される塩の治療上有効な量を前記哺乳動物へ投与することを含む方法。
【請求項２】
前記病状が糖尿病、肥満、インシュリン抵抗性、脂質障害、高血圧、動脈硬化、および代謝症候群よりなる群より選択される請求項１記載の方法。
【請求項３】
R2がメチルである請求項１記載の方法。
【請求項４】
R3が水素であり；R4とR5はアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、C2-3アルキニルオキシ、C1-5アルキル、シクロプロピル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、およびC1-4アルキルスルホニルよりなる群よりそれぞれ独立に選択される請求項１記載の方法。
【請求項５】
R1は、R3よりそれぞれ独立に選択される1〜3置換基により置換される、フェニル又はナフチルである請求項１記載の方法。
【請求項６】
R3がアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、C1-5アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルスルホニル、フェニル、フェニルオキシ、フェニルチオ、およびフェニルスルホニルよりなる群より選択され；ここにおいて、各基のフェニル部分は無置換であるか、またはシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-4アルキル、およびC1-4アルコキシより独立に選択される1〜3置換基により置換される請求項５記載の方法。
【請求項７】
R2がメチルである請求項６記載の方法。
【請求項８】
R1はR3より独立に選択される1〜3置換基により置換されるヘテロアリールである請求項１記載の方法。
【請求項９】
R2がメチルである請求項８記載の方法。
【請求項１０】
ヘテロアリールがピラゾリルかインドリルであり、かつ、各基はR3より独立に選択される1〜3置換基により置換される請求項８記載の方法。
【請求項１１】
R2がメチルである請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
R3がアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、C1-5アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルスルホニル、フェニル、フェニルオキシ、フェニルチオ、およびフェニルスルホニルよりなる群より選択され；ここにおいて、各基のフェニル部分は無置換であるか、またはシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-4アルキル、およびC1-4アルコキシより独立に選択される1〜3置換基により置換される請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
R2がメチルである請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
化学構造式Iの化合物が、下記よりなる群、またはそれの医薬的に許容できるその塩より選択される請求項１記載の方法。
【化２】
2007530690.tif 000033
【請求項１５】
前記糖尿病が2型糖尿病である請求項2記載の方法。
【請求項１６】
化学構造式II
【化３】
2007530690.tif 000034
（式中、各nは0、1、または2であり；
各pは0、1、または2であり；
R8はナフチルまたはヘテロアリールであり；そのヘテロアリールはピリジル、チエニル、フリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、およびベンズイミダゾリルからなる群より選択され；
ここで、上記ナフチル及びヘテロアリールは、R3、R4、およびR5より独立に選択される1〜3置換基により置換され；
R2はメチルまたはシクロプロピルであり；
R3、R4、およびR5は、水素、ホルミル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、(CH2)n-アリール、(CH2)n-ヘテロアリール、(CH2)n-ヘテロシクリル、(CH2)nC3-7シクロアルキル、ハロゲン、OR7、(CH2)nN(R7)2、 シアノ、(CH2)nCO2R7、 NO2、(CH2)nNR7SO2R6、(CH2)nSO2N(R7)2、(CH2)nS(O)pR6、
(CH2)nSO2OR7、(CH2)nNR7C(O)N(R7)2、(CH2)nC(O)N(R7)2、(CH2)nNR6C(O)R6、(CH2)nNR6CO2R7、
O(CH2)nC(O)N(R7)2、CF3、CH2CF3、OCF3、 OCHCF2、およびOCH2CF3からなる群より、それぞれ独立して選択され；
ここにおいて、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、C1-4アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびC1-4アルコキシより独立に選択される1〜3置換基により置換され；
そして、上記構造において、R3、R4、およびR5のどのメチレン(CH2)炭素原子も無置換であるか；またはハロゲン、ヒドロキシ、およびC1-4アルキルより独立に選択される1〜2基により置換されるか；若しくは、2置換基が同じメチレン(CH2)炭素原子の上に存在する場合、当該置換基は、当該置換基が結合してシクロプロピル基を形成するその炭素原子と合わせて扱われ；
各R6は、C1-8 アルキル、(CH2)n-アリール、(CH2)n-ヘテロアリール、および (CH2)nC3-7 シクロアルキルからなる群より独立して選択され；
ここにおいて、アルキルとシクロアルキルは無置換であるか、またはハロゲン、オキソ、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノより独立に選択される1〜5置換基により置換され；そして、アリールとヘテロアリールは無置換、またはシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-4アルキル、およびC1-4アルコキシより独立に選択される1〜3置換基により置換されるか；
若しくは、結合する原子と共に2つのR6基は、O、S、およびNC1-4 アルキルより選択される追加ヘテロ原子を任意に含む5〜8員の一または二環式環式系を形成していてもよく；
各R7は水素かR6である）で表される化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
R2がメチルである請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
R8は、R3より独立に選択される1〜3置換基により置換されるインドリルかピラゾリルである請求項１６記載の化合物。
【請求項１９】
R2がメチルである請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
以下よりなる群より選択される化合物。
4-メチル-3,5-ビス[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール、
4-メチル-3-[4-(メチルチオ)-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール、
4-メチル-3-(4-ペンチルフェニル)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-(2-クロロフェニル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-(1-メトキシ-2-ナフチル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール、
4-[5-(-2クロロフェニル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1-メチル-1H-インドール、
4-{4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-1-メチル-1H-インドール、
3-(2-ブロモフェニル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-(7-クロロ-1-メトキシ-2-ナフチル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール、
4-[4-メチル-5-(1-メチル-1H-インドール-4-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]フェノール、
3-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-(2-クロロフェニル)-5-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-[2-(メチルチオ)フェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(2-メチルフェニル)-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-(2-クロロフェニル)-5-[5-(2-クロロフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾル-3-イル]-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール、
4-[5-(2-メトキシフェニル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1-メチル-1H-インドール、
4-メチル-3-(2-メチル-1-ナフチル)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-(1,4-ジクロロ-2-ナフチル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-(4-クロロ-1-メトキシ-2-ナフチル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-(1-フルオロ-2-ナフチル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール、
N-メチル-2-{4-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル} ナフタレン-1-アミン、
3,5-ビス-(2,4-ジメチルフェニル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール、
3- (2,4-ジクロロフェニル)-5-[2-(エチルチオ)フェニル]-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-(2-シクロプロピルフェニル)-5-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-[(2-クロロ-4-(エチルチオ)フェニル)]-5-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-(2-メトキシフェニル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-(2-クロロフェニル)-5-[(2-ジフルオロメトキシ)フェニル]-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(2-クロロフェニル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-(2,4-ジクロロフェニル)-5-[(2-ジフルオロメトキシ)フェニル]-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール、
4-メチル-3-(2-フェノキシフェニル)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール、
4-メチル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール、
4-メチル-3-[2-(プロプ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-{2-[(4-クロロフェニル)チオ]フェニル} -4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-[2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-(2-エトキシフェニル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール、
4-メチル-3-(2-プロポキシフェニル)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール、
3,5-ビス(2-クロロフェニル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール、
3,5-ビス(2,3-ジクロロフェニル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-(3-クロロ-2-ナフチル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-(5-クロロ-6-メトキシ-1-ナフチル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-[2-(4-クロロフェノキシ)フェニル]-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-[4-(4-クロロフェノキシ)フェニル]-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-[4-クロロ-5-(2-クロロフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾル-3-イル]-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール、
4-メチル-3-(2,4,6-トリクロロ-1-ナフチル)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-(2-クロロフェニル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-(2-ブロモフェニル)-5-(2-メトキシフェニル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-(2,3-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(2-メチルフェニル)-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-(2,3-ジクロロフェニル)-5-(2-メトキシフェニル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-(2-ブロモフェニル)-4-メチル-5-(2-メチルフェニル)-4H-1,2,4-トリアゾール、
4-メチル-3-(2-メチルフェニル)-5-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-(2-クロロフェニル)-4-シクロプロピル-5-[(2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-(4-クロロ-3-メトキシ-2-ナフチル)-4-メチル-5-[(2-(メチルチオ)フェニル)-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-[2-(4-クロロフェノキシ)フェニル]-4-メチル-5-[(2-(メチルチオ)フェニル)-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-[2-(4-クロロフェノキシ)フェニル]-4-メチル-5-[(2-(メチルスルホニル)フェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-(2-クロロフェニル)-5-(2,3-ジクロロフェニル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-(2-ブロモフェニル)-5-(2-クロロフェニル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-[2-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-(2-クロロフェニル)-5-[2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール、および
4-[4-メチル-5-(1,2,3-トリメチル-1H-インドール-5-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]フェノール、又はその医薬的に許容できるその塩。
【請求項２１】
医薬的に許容できる担体と併用で請求項１６の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２２】
医薬的に許容できる担体と併用で請求項２０の化合物を含む医薬組成物。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、酵素である１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型（１１β−ＨＳＤ−１）の阻害に反応する障害、疾患、病状の治療、抑制、または予防に有用な１１β−ＨＳＤ−１の阻害剤としての３，５−ジアリール１，２，４−トリアゾールに関連し、上記障害、疾患、病状には、糖尿病、インシュリン抵抗性、肥満、脂質障害、動脈硬化症、高血圧、および代謝症候群のような他の病気と病状が含まれる。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、複数因子によって引き起こされ、絶食状態における上昇した血漿中グルコースレベル（高血糖）によって最も簡単に特徴付けられる。糖尿病には２つの型が認識されている。１型糖尿病、すなわちインシュリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）では、患者にはグルコースの利用を調整するホルモンであるインシュリンの産生が皆無または殆どない。２型糖尿病、すなわちインシュリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）では、患者はインシュリンを産生し、高血糖を示す一方で、高インシュリン血症（非糖尿人と比較して血漿インシュリンレベルが同等または上昇していることもある）を示すことすらある。１型糖尿病は通常注射によって、体外的にインシュリンを投与することにより治療される。しかしながら、２型糖尿病患者は、往々に、「インシュリン抵抗性」を発症し、そのため主要なインシュリンに感受性のある組織、すなわち、筋肉、肝臓、および脂肪組織におけるグルコースと脂質代謝を刺激するインシュリンの効果が減少している。糖尿病患者ではなくインシュリン抵抗性を持つ患者は、インシュリン抵抗性を補うためにインシュリンレベルが上昇しており、そのために血清グルコースレベルは上昇していない。２型糖尿病の患者では、血漿インシュリンレベルが上昇している場合でも、インシュリン抵抗性を克服するには不十分であり、高血糖をもたらす。
【０００３】
インシュリン抵抗性は、主として、まだ完全には理解されていない受容体結合欠陥によるものである。インシュリンへの抵抗性により、筋肉におけるグルコース摂取の不十分な活性化、低下したグルコースの酸化とグリコーゲンの蓄積、脂肪組織における脂肪分解の不十分なインシュリンによる抑制、肝臓による不十分なグルコース産生と分泌がもたらされる。
【０００４】
糖尿病患者に起こる持続的または無制御の高血糖が、上昇した罹病率と時期尚早な死亡率に関連している。また、異常なグルコース恒常性も、肥満、高血圧、および脂質、リポ蛋白質とアポリポ蛋白質代謝の変化に直接および間接的に関連している。２型糖尿病患者では、例えば、動脈硬化症、冠状動脈心疾患、脳卒中、抹消血管疾患、高血圧、腎障害、神経障害、および網膜障害のような心臓血管合併症を発症するリスクが増加している。したがって、グルコース恒常性、脂質代謝、肥満と高血圧の治療による制御が、糖尿病の臨床管理と治療において非常に重要である。
【０００５】
インシュリン抵抗性を持っているが、２型糖尿病を発症していない多くの患者には、「シンドロームＸ」または「代謝症候群」と呼ばれる症状を発病するリスクがある。Ｘ症候群または代謝症候群は、腹部肥満、高インシュリン血症、高血圧、低ＨＤＬ、および高ＶＬＤＬと共にインシュリン抵抗性によって特徴付けられる。明白な糖尿病を発症するかどうかに拘わらず、これらの患者では上に示した心臓血管合併症を発症するリスクが上昇している。
【０００６】
２型糖尿病の治療には、通常、身体運動とダイエットが含まれている。膵臓のβ−細胞を刺激してより多くのインシュリンを分泌させるスルホニルウレア剤（例えば、トルブタミドとグリピザイド）またはメグリチニドを投与し、および／または、スルホニルウレア剤かメグリチニドの効力がなくなった場合には、インシュリンを注射して、インシュリンの血漿レベルを増加させることにより、インシュリン抵抗性組織を刺激するのに十分な高インシュリン濃度をもたらすことができる。しかしながら、危険なほどに低い血漿グルコースレベルが結果として生じる場合があり、最終的に、上昇したレベルのインシュリン抵抗性が生じることがある。
ビグアニド剤はインシュリン感受性を増強し、高血糖をいくぶん修正する。しかしながら、多くのビグアニド剤、例えば、フェンホルミンとメトホルミンは、乳酸アシドーシス、嘔気、および下痢症状を引き起こす。
【０００７】
グリタゾン剤（すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン類）は、２型糖尿病の高血糖と他の症状を改善する可能性を持ったより新しいクラスの化合物を形成する。これらの薬剤は筋肉、肝臓、および脂肪組織で、実質的に、インシュリン感受性を増強して、低血糖を起こさないで上昇した血漿中グルコースレベルを部分的または完全に、実質的に、修正する。現在市販のグリタゾン剤は、ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマサブタイプの作用薬である。一般に、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニズムが、グリタゾン剤で見られる改善されたインシュリン増感の原因であると考えられている。２型糖尿病、および／または、異常脂血症の治療用に開発されているより新しいＰＰＡＲ作用薬は、一つ以上のＰＰＡＲのアルファ、ガンマ、およびデルタサブタイプの作用薬である。２型糖尿病の治療のためのインシュリン増感剤と他の機構の総説に関しては、Ｍ．Ｔａｄａｙｙｏｎ  ａｎｄ  Ｓ．Ａ．  Ｓｍｉｔｈ，“Ｉｎｓｕｌｉｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｓａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ（２型糖尿病の治療におけるインシュリン増感），”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．  Ｄｒｕｇｓ，１２：３０７−３２４（２００３）を参照する。
【０００８】
糖尿病、および代謝症候群などの糖尿病に関連した病状の新たな治療法の必要性が継続して存在する。本発明はこれと他の必要性を満たす。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、化学構造式Ｉの化合物による１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１β−ＨＳＤ−１）の阻害方法を提供する。
【００１０】
【化１】
2007530690.tif 000002
【００１１】
化学式Ｉの化合物は、インシュリン抵抗性、２型糖尿病、脂質障害、肥満、動脈硬化症、高血圧、および代謝症候群などのような１１β−ＨＳＤ−１の阻害に反応する障害、疾患、および病状の治療、抑制または予防に有用である。
【００１２】
また、本発明は、本発明化合物と医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物に関連する。
【００１３】
また、本発明は、本発明の前記化合物および医薬組成物を投与することによる１１β−ＨＳＤ−１の阻害を必要とする患者においてその阻害に反応する障害、疾患、病状の治療、抑制、予防の方法に関連する。
【００１４】
また、本発明は、本発明化合物と医薬組成物を投与することによる２型糖尿病、肥満、脂質障害、動脈硬化症、高血圧、および代謝症候群の治療または抑制の方法に関連する。
【００１５】
また、本発明は、肥満の治療に有効であることが既知である別の薬剤の治療上有効な量と併用で本発明化合物を投与することによる肥満治療法に関連する。
【００１６】
また、本発明は、２型糖尿病の治療に有用であることが既知である別の薬剤の治療上有効な量と併用で本発明化合物を投与することによる当該病状治療法に関連する。
【００１７】
また、本発明は、動脈硬化症の治療に有用であることが既知である別の薬剤の治療上有効な量と併用で本発明化合物を投与することによる当該病状治療法に関連する。
【００１８】
また、本発明は、脂質障害の治療に有用であることが既知である別の薬剤の治療上有効な量と併用で本発明化合物を投与することによる当該病状治療法に関連する。
【００１９】
また、本発明は、代謝症候群の治療に有用であることが既知である別の薬剤の治療上有効な量と併用で本発明化合物を投与することによる当該病状治療法に関連する。
【００２０】
また、本発明は、１１β−ＨＳＤ−１阻害剤の適応が必要である哺乳動物患者において、臨床病状の治療、予防、または抑制に使用のための薬物製造のための化学構造式Ｉ化合物、またはその医薬的に許容できる塩の使用に関連する。そのような臨床病状には、インシュリン抵抗性、２型糖尿病、脂質障害、肥満、動脈硬化症、高血圧、および代謝症候群が含まれる。
【００２１】
また、本発明は、１１β−ＨＳＤ−１の阻害剤として有用な新規化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
本発明は、１１β−ＨＳＤ−１の阻害を必要とする哺乳動物患者において、その阻害に反応する障害、疾患、および病状の治療、抑制、または予防のための方法に関連し、化学構造式Ｉの化合物、または医薬的に許容できるその塩の治療上有効な量の哺乳動物患者への投与を含む。
【００２３】
【化２】
2007530690.tif 000003
ここにおいて
各ｎは０、１、または２であり、
各ｐは０、１、または２であり、
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールで、上記化学式においてヘテロアリールは下記よりなる群より選択される。
ピリジル、
チエニル、
フリル、
ピラゾリル、
チアゾリル、
オキサゾリル、
イミダゾリル、
インドリル、
ベンゾチオフェニル、
ベンゾフリル、および
ベンズイミダゾリル。
これらの中でアリールとヘテロアリールは、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５より独立に選択される１〜４置換基で置換される。
Ｒ２は下記よりなる群より選択される。
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ２−４アルケニル、および
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル。
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は下記よりなる群よりそれぞれ独立に選択される。
水素、
ホルミル、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ２−６アルケニル、
（ＣＨ２）ｎ−アリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
ＯＲ７、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ７）２、
シアノ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、
ＮＯ２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ６、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＯＲ７、
（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎＮＲ６ＣＯ２Ｒ７、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３、
ＯＣＨＣＦ２、および
ＯＣＨ２ＣＦ３。
ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、無置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびＣ１−４アルコキシより独立に選択される１〜３置換基により置換され、そして、前記構造において、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５中のどのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、およびＣ１−４アルキルより独立に選択される１〜２基により置換され、若しくは、２置換基が同じメチレン（ＣＨ２）炭素原子の上に存在する場合、当該置換基は、当該置換基が結合してシクロプロピル基を形成するその炭素原子と合わせて扱われる。
各Ｒ６は下記よりなる群より独立に選択される。
Ｃ１−８アルキル、
Ｃ２−４アルキニル、
（ＣＨ２）ｎ−アリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、および
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル。
ここで、アルキルとシクロアルキルは無置換、またはハロゲン、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシ、およびアミノより独立に選択される１〜５置換基により置換され、そして、アリールとヘテロアリールは無置換、またはシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシより独立に選択される１〜３置換基により置換され、
若しくは、２つのＲ６基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮＣ０−４アルキルより選択される追加ヘテロ原子を任意に含む５〜８員の単環または二環式環系を形成し、
そして
各Ｒ７は水素かＲ６である。
【００２４】
化学式Ｉの化合物の実施態様の１つとしては、Ｒ２はメチルである。
【００２５】
化学式Ｉの化合物の２番目の実施態様では、Ｒ３は水素で、Ｒ４とＲ５はアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ２−３アルキニルオキシ、Ｃ１−５アルキル、シクロプロピル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、およびＣ１−４アルキルスルホニルよりなる群よりそれぞれ独立に選択される。
【００２６】
化学式Ｉの化合物の３番目の実施態様では、Ｒ１はフェニルかナフチルであり、各基はＲ３より独立に選択される１〜３置換基により置換される。この実施態様のクラスでは、Ｒ３はアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、フェニル、フェニルオキシ、フェニルチオ、およびフェニルスルホニルよりなる群より選択され、ここで、各基のフェニル部分は無置換、またはシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシより独立に選択される１〜３置換基により置換される。このクラスのサブクラスでは、Ｒ２はメチルである。
【００２７】
化学式Ｉの化合物の４番目の実施態様では、Ｒ１はＲ３より独立に選択される１〜３置換基により置換されるヘテロアリールである。この実施態様のクラスでは、Ｒ２はメチルである。この実施態様の２番目のクラスでは、ヘテロアリールはピラゾリルかインドリルであり、各基はＲ３より独立に選択される１〜３置換基により置換される。この２番目のクラスのサブクラスでは、Ｒ２はメチルである。この２番目のクラスの別のサブクラスでは、Ｒ３はアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、フェニル、フェニルオキシ、フェニルチオ、およびフェニルスルホニルよりなる群より選択され、ここにおいて、各基のフェニル部分は無置換、またはシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシより独立に選択される１〜３置換基により置換される。このサブクラスの別のサブクラスでは、Ｒ２はメチルである。
【００２８】
本発明の方法において有用である化学式１の化合物例としては、これらに限定されることはないが、以下の例が挙げられる。
【００２９】
【化３】
2007530690.tif 000004
または、医薬的に許容できるその塩。
【００３０】
更に、本発明は１１β−ＨＳＤ−１の阻害剤として有用な化学構造式ＩＩを持つ新規化合物または医薬的に許容できるその塩を提供し、
【００３１】
【化４】
2007530690.tif 000005
ここにおいて
各ｎは０、１、または２であり、
各ｐは０、１、または２であり、
Ｒ８はナフチルまたはヘテロアリールであり、ここにおいて、ヘテロアリールは下記よりなる群より選択される。
ピリジル、
チエニル、
フリル、
ピラゾリル、
チアゾリル、
オキサゾリル、
イミダゾリル、
インドリル、
ベンゾチオフェニル、
ベンゾフリル、および
ベンズイミダゾリル。
ここにおいて、ナフチルとヘテロアリールは、Ｒ３より独立に選択される１〜３置換基により置換される。
Ｒ２はメチルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ下記よりなる群より独立に選択される。
水素、
ホルミル、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ２−６アルケニル、
（ＣＨ２）ｎ−アリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
ＯＲ７、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ７）２、
シアノ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、
ＮＯ２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ６、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＯＲ７、
（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎＮＲ６ＣＯ２Ｒ７、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３、
ＯＣＨＣＦ２、および
ＯＣＨ２ＣＦ３。
ここにおいて、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは無置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびＣ１−４アルコキシより独立に選択される１〜３置換基により置換される。そして、ここにおいて、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のどのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も無置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、およびＣ１−４アルキルより独立に選択される１〜２基により置換され、若しくは、２置換基が同じメチレン（ＣＨ２）炭素原子の上に存在する場合、当該置換基は、当該置換基が結合してシクロプロピル基を形成するその炭素原子と合わせて扱われる。
各Ｒ６は下記よりなる群より独立に選択される。
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−アリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、および
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル。
ここにおいて、アルキルとシクロアルキルは無置換、またはハロゲン、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノより独立に選択される１〜５置換基により置換され、そして、アリールとヘテロアリールは無置換、またはシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシより独立に選択される１〜３置換基により置換され、
若しくは、２つのＲ６基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮＣ１−４アルキルより選択される追加ヘテロ原子を任意に含む５〜８員の単環または二環式環式系を形成し、
各Ｒ７は水素かＲ６である。
【００３２】
化学式ＩＩの新規化合物の１つの実施形態では、Ｒ２はメチルである。
【００３３】
本発明新規化合物の２番目の実施形態では、Ｒ８は、上記に定義されるように、Ｒ３より独立に選択される１〜３置換基により置換されるインドリルかピラゾリルである。
【００３４】
この実施態様の１つのクラスでは、Ｒ２はメチルである。
【００３５】
本発明に係る新規化合物の例は、以下の通りである。
４−メチル−３，５−ビス［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
４−メチル−３−［４−（メチルチオ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
４−メチル−３−（４−ペンチルフェニル）−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（２−クロロフェニル）−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（１−メトキシ−２−ナフチル）−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
４−［５−（−２クロロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール、
４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール、
３−（２−ブロモフェニル）−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（７−クロロ−１−メトキシ−２−ナフチル）−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
４−［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェノール、
３−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（２−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−［２−（メチルチオ）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（２−メチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（２−クロロフェニル）−５−［５−（２−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
４−［５−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール、
４−メチル−３−（２−メチル−１−ナフチル）−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（１，４−ジクロロ−２−ナフチル）−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（４−クロロ−１−メトキシ−２−ナフチル）−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（１−フルオロ−２−ナフチル）−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
Ｎ−メチル−２−｛４−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ナフタレン−１−アミン、
３，５−ビス−（２，４−ジメチルフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［２−（エチルチオ）フェニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（２−シクロプロピルフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−［（２−クロロ−４−（エチルチオ）フェニル）］−５−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（２−クロロフェニル）−５−［（２−ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（２−クロロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［（２−ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
４−メチル−３−（２−フェノキシフェニル）−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
４−メチル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
４−メチル−３−［２−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル］−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（２−エトキシフェニル）−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
４−メチル−３−（２−プロポキシフェニル）−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３，５−ビス（２−クロロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３，５−ビス（２，３−ジクロロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（３−クロロ−２−ナフチル）−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（５−クロロ−６−メトキシ−１−ナフチル）−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−［２−（４−クロロフェノキシ）フェニル］−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−［４−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル］−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
４−メチル−３−（２，４，６−トリクロロ−１−ナフチル）−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（２−クロロフェニル）−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（２−ブロモフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（２，３−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（２−メチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（２−ブロモフェニル）−４−メチル−５−（２−メチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
４−メチル−３−（２−メチルフェニル）−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（２−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−５−［（２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（４−クロロ−３−メトキシ−２−ナフチル）−４−メチル−５−［（２−（メチルチオ）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−［２−（４−クロロフェノキシ）フェニル］−４−メチル−５−［（２−（メチルチオ）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−［２−（４−クロロフェノキシ）フェニル］−４−メチル−５−［（２−（メチルスルホニル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（２−クロロフェニル）−５−（２，３−ジクロロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（２−ブロモフェニル）−５−（２−クロロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−［２−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（２−クロロフェニル）−５−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、および
４−［４−メチル−５−（１，２，３−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェノール、
または、医薬的に許容できるその塩。
【００３６】
ここにおいて使用されるように、以下の定義が適用される。
【００３７】
炭素鎖が別の方法で定義されていない場合、アルコキシやアルカノイルなどのように接頭語「ａｌｋ／アルク」を持つ他の基と同様に「アルキル」とは、直鎖、または分岐、およびそれらを組合せた炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第二級（ｓ−）と第三級（ｔ−）ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが含まれる。また、例えばＣ３−１０のように炭素原子の特定の数が可能な場合、アルキルという用語には、シクロアルキル基、およびシクロアルキル構造と一緒になった直鎖または分岐鎖のアルキル鎖の組合せも含まれる。炭素原子の数が特定されてない場合、Ｃ１−６が意図される。
【００３８】
炭素鎖が別の方法で定義されていない場合、「アルケニル」とは少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、直鎖か分岐鎖またはそれらを組合せた炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどが含まれる。また、例えば、Ｃ５−１０のように炭素原子の特定の数が可能場合、アルケニルという用語にはシクロアルケニル基、および直鎖、分岐鎖と環状の構造の組合せが含まれる。炭素原子の数が特定されていない場合、Ｃ２−６が意図される。
【００３９】
「アルキニル」とは少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、直鎖、分岐鎖またはその組合せである炭素鎖を意味する。アルキニルの例には、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどが含まれる。
【００４０】
「シクロアルキル」は、アルキルのサブセットであり、特定の数の炭素原子を持つ飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが含まれる。別に記述されない場合、一般に、シクロアルキル基は単環である。別の方法で定義されていない場合、シクロアルキル基は飽和している。
【００４１】
用語「アルコキシ」とは、特定の炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルコキシ）、またはこの範囲内の数（すなわち、メトキシ（ＭｅＯ−）、エトキシ、イソプロポキシなど）を持つ直鎖または分岐鎖のアルコキシドを指す。
【００４２】
用語「アルキルチオ」とは、特定の炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルチオ）、またはこの範囲内の数（すなわち、メチルチオ（ＭｅＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオなど）を持つ直鎖または分岐鎖のアルキル硫化物を指す。
【００４３】
用語「アルキルアミノ」とは、特定の炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルアミノ）、またはこの範囲内の数（すなわち、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノなど）を持つ直鎖または分岐鎖のアルキルアミンを指す。
【００４４】
用語「アルキルスルホニル」とは、特定の炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニル）、またはこの範囲内の数（すなわち、メチルスルホニル（ＭｅＳＯ２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニルなど）を持つ直鎖または分岐鎖のアルキルスルホンを指す。
【００４５】
用語「アルキルスルフィニル」とは、特定の炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルスルフィニル）、またはこの範囲内の数（すなわち、メチルスルフィニル（ＭｅＳＯ−）、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニルなど）を持つ直鎖または分岐鎖のアルキルスルホキシドを指す。
【００４６】
用語「アルキルオキシカルボニル」とは、特定の炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）、またはこの範囲内の数（すなわち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニル、またはブチルオキシカルボニル）を持つ本発明のカルボン酸誘導体の直鎖または分岐鎖エステルを指す。
【００４７】
「アリール」とは、炭素環原子を含む単環または多環芳香族環系を意味する。好ましいアリールは、単環または二環式の６〜１０員芳香環系である。フェニルとナフチルは、好ましいアリールである。最も好ましいアリールは、フェニルである。
【００４８】
「ヘテロ環」と「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｓ、およびＮより選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、更に、酸化型の硫黄、すなわちＳＯとＳＯ２を含む飽和または不飽和の非芳香族環または環系を指す。ヘテロ環の例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンなどが含まれる。
【００４９】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。一般に、塩素とフッ素が好ましい。ハロゲンがアルキルまたはアルコキシ基（例えば、ＣＦ３ＯとＣＦ３ＣＨ２Ｏ）上で置換される場合、フッ素が最も好ましい。
【００５０】
医薬組成物におけるように、用語「組成物」とは、有効成分を有する生成物、２つ以上の成分の併用、複合体生成、または会合により、１つ以上の成分の分離により、または１つ以上の成分間の他のタイプの反応または相互作用により、直接、または間接的に生じるすべての生成物と同様に、担体を構成する不活性成分含むことを意図する。従って、本発明に係る医薬組成物には、本発明に係る化合物と医薬的に許容できる担体とを混合することにより作られるあらゆる組成物が含まれる。
【００５１】
「化合物の投与」および「化合物を投与する」とは、発明化合物または発明化合物のプロドラッグをそれを必要とする個人に提供することを意味すると理解されるべきである。
【００５２】
化学構造式Ｉの化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでいてもよく、その結果、ラセミ体、ラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマ性混合物、および個々のジアステレオマとして存在することができる。本発明は化学構造式Ｉの化合物のそのような異性体のすべてを含むことを意味する。
【００５３】
ここで記述されるいくつかの化合物にはオレフィン系二重結合が含まれ、別の方法で特定されない場合、ＥとＺの幾何異性体の両方を含むことを意味する。
【００５４】
ここで記述されるいくつかの化合物は、ケト・エノール互変異性体のような互変異性体として存在することがある。前記個々の互変異性体、およびそれらの混合物は、化学構造式Ｉの化合物中に含まれる。
【００５５】
適当な溶媒、例えば、メタノール、酢酸エチルまたはそれらの混合物より、例えば分別結晶化により、または光学活性固定相を使用するキラルクロマトグラフィーにより、化学構造式Ｉの化合物は、それらの個々のジアステレオ異性体に分離することができる。結晶生成物、または、必要ならば、既知の絶対配位を持つ不斉中心を含む試薬で誘導体化された結晶中間体のＸ線結晶解析により立体化学を決定できる。
【００５６】
或いは、光学的に純粋な出発物質または既知の絶対配位を持つ試薬を使用する立体特異的合成によって、一般化学構造式Ｉの化合物のどのような立体異性体でも得ることができる。
【００５７】
発明の１つの異なった態様において、医薬組成物は、医薬的に許容できる担体と併用で、化学構造式Ｉの化合物、医薬的に許容できる塩またはその溶媒和物を有する。
【００５８】
用語「溶媒和物」とは、水和物、アルコラート、または他の結晶化溶媒和物を意味する。
【００５９】
本発明の別の態様において、高血糖、糖尿病またはインシュリン抵抗性の治療を必要とする哺乳動物患者においてその治療法が記述されており、その治療方法は、化学構造式Ｉの化合物の有効量、医薬的に許容できるその塩またはその溶媒和物の投与を含む。
【００６０】
本発明の別の態様において、２型糖尿病の治療方法が開示されており、この治療方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物患者において、化学構造式Ｉの化合物の抗糖尿病に有効な量を患者へ投与することを含む。
【００６１】
本発明の別の態様において、肥満治療を必要とする哺乳動物患者において、そのような治療法が開示されており、この治療方法は、肥満治療に有効な量である化学構造式Ｉの化合物の前記患者へ投与することを含む。
【００６２】
本発明の別の態様において、代謝症候群治療を必要とする哺乳動物患者において、そのような治療方法が開示されており、この治療方法は、代謝症候群治療に有効な量である化学構造式Ｉの化合物の前記患者へ投与することを含む。
【００６３】
本発明の別の態様において、脂質障害治療を必要とする哺乳動物患者において、異常脂血症、高脂血症、高中性脂肪血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ、および高ＬＤＬよりなる群より選択される脂質障害の治療方法が開示されており、この治療方法は、前記脂質障害治療に有効な量の化学構造式Ｉの化合物を前記患者へ投与することを含む。
【００６４】
本発明の別の態様において、動脈硬化症治療を必要とする哺乳動物患者において、そのような治療方法が開示されており、この治療方法は、動脈硬化症治療に有効な量の化学構造式Ｉの化合物を前記患者へ投与することを含む。
【００６５】
本発明の別の態様において、必要が必要な哺乳動物患者における、（１）高血糖、（２）低糖耐性、（３）インシュリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）異常脂血症、（７）高脂血症、（８）高中性脂肪血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）動脈硬化とその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜障害、（１８）腎障害、（１９）神経障害、（２０）代謝症候群、（２１）高血圧、およびインシュリン抵抗性が成因になっている他の病状と障害からなる群より選択される病状の治療方法が開示されており、この治療方法は、前記病状治療に有効な量の化学構造式Ｉの化合物の前記患者へ投与することを含む。
【００６６】
本発明の別の態様において、治療が必要な哺乳動物患者における、（１）高血糖、（２）低糖耐性、（３）インシュリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）異常脂血症、（７）高脂血症、（８）高中性脂肪血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）動脈硬化とその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜障害、（１８）腎障害、（１９）神経障害、（２０）代謝症候群、（２１）高血圧、およびインシュリン抵抗性が成因になっている他の病状と障害からなる群より選択される病状の発症を遅らせる方法が開示されており、この治療法は、前記病状の発症を遅らせるのに有効な量の化学構造式Ｉの化合物を前記患者へ投与することを含む。
【００６７】
本発明の別の態様において、治療が必要な哺乳動物患者における、（１）高血糖、（２）低糖耐性、（３）インシュリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）異常脂血症、（７）高脂血症、（８）高中性脂肪血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）動脈硬化とその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜障害、（１８）腎障害、（１９）神経障害、（２０）代謝症候群、（２１）高血圧、およびインシュリン抵抗性が成因になっている他の病状と障害からなる群より選択される病状の発症のリスクを低下させる方法が開示されており、この治療法は、前記病状の発症のリスクを低下させるのに有効な量の化学構造式Ｉの化合物を前記患者へ投与することを含む。
【００６８】
本発明の別の態様において、治療が必要な哺乳動物患者における、（１）高血糖、（２）低糖耐性、（３）インシュリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）異常脂血症、（７）高脂血症、（８）高中性脂肪血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）動脈硬化とその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜障害、（１８）腎障害、（１９）神経障害、（２０）代謝症候群、（２１）高血圧、およびインシュリン抵抗性が成因になっている他の病状と障害からなる群より選択される病状の発症の治療方法が開示されており、この治療法は、化学構造式Ｉにおいて定義される化合物の有効量と下記よりなる群より選択される化合物を前記患者へ投与することを含む。
（ａ）ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤、
（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲγ作用薬、（ｉｉ）ＰＰＡＲα作用薬、（ｉｉｉ）ＰＰＡＲα／γ２重作用薬、および（ｉｖ）ビグアニドからなる群より選択されるインシュリン増感剤、
（ｃ）インシュリンとインシュリンミメティック（模倣剤）、
（ｄ）スルホニルウレア剤と他のインシュリン分泌促進剤、
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤、
（ｆ）グルカゴン受容体拮抗剤、
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ（類似体）、およびＧＬＰ−１受容体作用薬、
（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰミメティック、およびＧＩＰ受容体作用薬、
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰミメティック、およびＰＡＣＡＰ受容体３作用薬、
（ｊ）下記より成るグループより選択されるコレステロール低下薬、
（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、（ｉｉ）抑制剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸、およびその塩、（ｉｖ）コレステロール吸収の阻害剤、（ｖ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、および（ｖｉ）酸化防止剤
（ｋ）ＰＰＡＲδ作用薬、
（ｌ）抗肥満化合物、
（ｍ）回腸胆汁酸輸送体阻害剤、
（ｎ）グルココルチコイドを除いた抗炎症薬、
（ｏ）蛋白質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、および
（ｐ）例えば、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬またはレニン阻害剤などのようなアンジオテンシンまたはレニン系に作用するもので、例えば、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラミプリル、ゾフェノプリル、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タゾサルタン、テルミサルタン、およびバルサルタンなどを含む抗高血圧症剤。上記化合物は、前記病状の治療に有効な量で前記患者に投与される。
【００６９】
化学構造式Ｉの化合物と併用できるジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤には、ＷＯ０３／００４４９８（２００３年１月１６日）、ＷＯ０３／００４４９６（２００３年１月１６日）、ＥＰ１２５８４７６（２００２年１１月２０日）、ＷＯ０２／０８３１２８（２００２年１０月２４日）、ＷＯ０２／０６２７６４（２００２年８月１５日）、ＷＯ０３／０００２５０（２００３年１月３日）、ＷＯ０３／００２５３０（２００３年１月９日）、ＷＯ０３／００２５３１（２００３年１月９日）、ＷＯ０３／００２５５３（２００３年１月９日）、ＷＯ０３／００２５９３（２００３年１月９日）、ＷＯ０３／０００１８０（２００３年１月３日）、およびＷＯ０３／０００１８１（２００３年１月３日）において公開されたものが含まれる。特異的ＤＰ−ＩＶ阻害剤化合物には、イソロイシンチアゾリダイド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、Ｐ３２／９８、およびＬＡＦ２３７が含まれる。
【００７０】
化学構造式Ｉの化合物と併用できる抗肥満化合物には、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、神経ペプチドＹ１またはＹ５拮抗剤、カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗剤または逆作動薬、メラノコルチン受容体作動薬、特に、メラノコルチン−４受容体作用薬、グレリン拮抗剤、およびメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体拮抗剤が含まれる。化学構造式Ｉの化合物と併用できる抗肥満化合物の総説には、Ｓ．Ｃｈａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ：  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ  （摂食抑圧剤の最近の進歩：肥満治療の可能性を持つ治療戦略），”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：１６７７−１６９２（２００１）を参照する。
【００７１】
化学構造式Ｉの化合物と併用できる神経ペプチドＹ５拮抗剤は、米国特許番号６，３３５，３４５（２００２年１月１日）とＷＯ０１／１４３７６（２００１年３月１日）において公開され、特異的な化合物は、ＧＷ５９８８４Ａ、ＧＷ５６９１８０Ａ、ＬＹ３６６３７７、およびＣＧＰ−７１６８３Ａとして同定されている。
【００７２】
化学構造式Ｉの化合物と併用できるカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗剤には、ＰＣＴ公報ＷＯ０３／００７８８７、米国特許番号５，６２４，９４１（例えばリモナバントなど）、ＰＣＴ公報ＷＯ０２／０７６９４９（例えばＳＬＶ−３１９など）、米国特許番号６，０２８，０８４、ＰＣＴ公報ＷＯ９８／４１５１９、ＰＣＴ公報ＷＯ００／１０９６８、ＰＣＴ公報ＷＯ９９／０２４９９、米国特許番号５，５３２，２３７、および、米国特許番号５，２９２，７３６において公開されたものが含まれる。
【００７３】
化学構造式Ｉの化合物と併用できるメラノコルチン受容体作用薬には、Ｊ．Ｄ．Ｓｐｅａｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−４  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  （メラノコルチン−４受容体作用薬開発の最近の進歩），Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ，１２：１６３１−１６３８（２００２）において公開されたものと同様に、ＷＯ０３／００９８４７（２００３年２月６日）、ＷＯ０２／０６８３８８（２００２年９月６日）、ＷＯ９９／６４００２（１９９９年１２月１６日）、ＷＯ００／７４６７９（２０００年１２月１４日）、ＷＯ０１／７０７０８（２００１年９月２７日）、およびＷＯ０１／７０３３７（２００１年９月２７日）において公開されたものが含まれる。
【００７４】
本発明の別の態様において、治療が要な哺乳動物患者における、高コレステロール血症、動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高中性脂肪血症、および異常脂血症からなる群より選択される病状の治療法が開示されており、この治療法は、化学構造式Ｉにおいて定義される化合物の治療上有効量とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を前記患者へ投与することを含む。
【００７５】
より特別に、本発明の別の態様において、治療が必要な哺乳動物患者における、高コレステロール血症、動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高中性脂肪血症、および異常脂血症より選択される病状の治療法が開示されており、この治療法において、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がスタチンである。
【００７６】
更に特別に、本発明の別の態様において、治療が必要な哺乳動物患者における、高コレステロール血症、動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高中性脂肪血症、および異常脂血症からなる群より選択される病状の治療法が開示されており、この治療法において、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がロボスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、およびロスバスタチンからなる群より選択されるスタチンである。
【００７７】
本発明の別の態様において、高コレステロール血症、動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高中性脂肪血症と異常脂血症、およびその病状の後遺症より成るグループより選択される病状発症のリスクを低下させる方法が開示されており、この治療法は、そのような治療を必要とする哺乳動物患者への化学構造式Ｉにおいて定義される化合物の治療上有効量とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の投与を含む。
【００７８】
本発明の別の態様において、治療が必要なヒト患者における、動脈硬化症発症の開始を遅らせるか、またはそのリスクを低下される方法が開示されており、この治療法は、前記患者への化学構造式Ｉにおいて定義される化合物の治療上有効量とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の投与を含む。
【００７９】
より特別に、治療を必要とするヒト患者における、動脈硬化症発症の開始を遅らせるか、またはそのリスクを低下される方法が開示されており、この治療法において、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がスタチンである。
【００８０】
更に特別に、治療を必要とするヒト患者における、動脈硬化症発症の開始を遅らせるか、またはそのリスクを低下される方法が開示されており、この治療法において、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、およびロスバスタチンからなる群より選択されるスタチンである。
【００８１】
更に特別に、治療が必要なヒト患者における、動脈硬化症発症の開始を遅らせるか、またはそのリスクを低下される方法が開示されており、この治療法において、前記スタチンがシンバスタチンである。
【００８２】
本発明の別の態様において、治療が必要なヒト患者における、動脈硬化症発症の開始を遅らせるか、またはそのリスクを低下される方法が開示されており、この治療法において、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がスタチンであり、更に、この治療法がコレステロール吸収阻害剤投与を含む。
【００８３】
更に特別に、本発明の別の態様において、治療が必要なヒト患者における、動脈硬化症発症の開始を遅らせるか、またはそのリスクを低下される方法が開示されており、この治療法において、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がスタチンであり、コレステロール吸収阻害剤がエゼチミブである。
【００８４】
本発明の別の態様において、医薬組成物が開示され、下記を含む。
（１）化学構造式Ｉの化合物、
（２）下記からなる群より選択される化合物、
（ａ）ＤＰ−ＩＶ阻害剤、
（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲγ作用薬、（ｉｉ）ＰＰＡＲα作用薬、（ｉｉｉ）ＰＰＡＲα／γ２重作用薬、および（ｉｖ）ビグアニドからなる群より選択されるインシュリン増感剤、
（ｃ）インシュリンとインシュリンミメティック、
（ｄ）スルホニルウレア剤と他のインシュリン分泌促進剤、
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤、
（ｆ）グルカゴン受容体拮抗剤、
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ、およびＧＬＰ−１受容体作用薬、
（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰミメティック、およびＧＩＰ受容体作用薬、
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰミメティック、およびＰＡＣＡＰ受容体３作用薬、
（ｊ）下記からなる群より選択されるコレステロール低下薬、
（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、（ｉｉ）胆汁酸隔離剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩、（ｉｖ）コレステロール吸収の阻害剤、（ｖ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、および（ｖｉ）酸化防止剤
（ｋ）ＰＰＡＲδ作用薬、
（ｌ）抗肥満化合物、
（ｍ）回腸胆汁酸輸送体阻害剤、
（ｎ）グルココルチコイドを除いた抗炎症薬、
（ｏ）蛋白質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、および
（ｐ）例えば、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬またはレニン阻害剤などのようなアンジオテンシンまたはレニン系に作用するもので、例えば、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラミプリル、ゾフェノプリル、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タゾサルタン、テルミサルタン、およびバルサルタンを含む抗高血圧症剤、および
（３）医薬的に許容できる担体。
【００８５】
医薬的に許容できる塩の剤型で本発明の化合物を投与できる。用語「医薬的に許容できる塩」とは、無機または有機塩基、および無機または有機酸を含む医薬的に許容できる非毒性塩基または酸より調製される塩について言及する。用語「医薬的に許容できる塩」の中に含まれる塩基化合物の塩とは、遊離塩基を適当な有機または無機酸と反応させることにより一般に調製される本発明の化合物の非毒性塩について言及する。本発明の塩基化合物の代表的な塩には次のものが含まれるが、これのみに限定されない。酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭素塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジヒドロクロリド、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシル酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨー化物、イソチオナート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモエート（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシラート、トリエチオダイド、および吉草酸塩。更に、本発明化合物に酸性部分が存在する場合、その適当な医薬的に許容できる塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む無機塩基由来の塩を含むがそれのみに限定されない。特に好まれるものは、アンモニウムと、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウム塩である。医薬的に許容できる非毒性有機塩基由来の塩には、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミノ、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどのような第一級、第二級、および第三級アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。
【００８６】
本発明化合物に存在しているカルボン酸（−ＣＯＯＨ）またはアルコール基の場合において、例えば、メチル、エチル、またはピバロイルオキシメチルなどのカルボン酸誘導体の医薬的に許容できるエステル、または例えば、酢酸またはマレイン酸などのアルコールアシル誘導体を使うことができる。持続的放出またはプロドラッグ製剤として使用するために、溶解性または加水分解特性を修飾するために当技術分野において知られるそれらのエステル、およびアシル基も含まれる。
【００８７】
また、ここで使用されるように、化学構造式Ｉの化合物について言及する場合、当該化合物には、医薬的に許容できる塩、および遊離化合物への前駆体または医薬的に許容できる塩への前駆体として使用される場合、または他の合成の操作に使用される場合、医薬的に許容できない塩も含まれることを意味するものと理解される。
【００８８】
溶媒和物、および特に、化学構造式Ｉの化合物の水和物も本発明に含まれる。
【００８９】
ここで記述される前記化合物は、１１β−ＨＳＤ−１酵素の選択的阻害剤である。したがって、本発明は、コーチゾンをコルチゾールへ変換する原因となる１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの還元酵素活性を阻害する１１β−ＨＳＤ−１阻害剤の使用に関連する。過剰コルチゾールは、２型糖尿病、肥満、異常脂血症、インシュリン抵抗性、および高血圧を含む多数の疾患に関連する。本発明化合物を投与すると、標的組織におけるコルチゾールと他の１１β−ヒドロキシステロイドのレベルを減少させ、その結果、コルチゾールと他の１１β−ヒドロキシステロイドの過剰量による効果を減少させる。１１β−ＨＳＤ−１の阻害を使用して、２型糖尿病、肥満、高血圧、および異常脂血症などのように異常に高レベルのコルチゾールや他の１１β−ヒドロキシステロイドにより媒介される疾患の治療および抑制が可能となる。また、脳において１１β−ＨＳＤ−１活性の阻害により、例えばコルチゾールレベルを下げると、不安症、うつ病、および認識障害を治療するか、または低下させるのに有用である可能性がある。
【００９０】
本発明には、哺乳動物患者、特にヒトにおいて、化学構造式Ｉの化合物、医薬的に許容できるその塩、またはその溶媒和物の有効量を投与することにより、過剰または無制御な量のコルチゾールおよび／または他のコルチコステロイドにより媒介されるここで記述される前記疾患および病状の治療、抑制、改善、予防、その発症の遅延、またはその発病リスクの低下のための１１β−ＨＳＤ−１阻害剤の使用が含まれる。前記１１β−ＨＳＤ−１酵素を阻害すると、通常不活性なコーチゾンをコルチゾールへ変換することが制限されるが、コルチゾールが過剰に存在すると、これらの疾患および病状の症状を引き起こすか、またはその原因となる可能性がある。
【００９１】
２型糖尿病と高血圧
本発明の化合物は、１１β−ＨＳＤ−２より１１β−ＨＳＤ−１対して選択的な阻害剤である。１１β−ＨＳＤ−１を阻害すると、コルチゾール濃度が低下し、それに関連する病状を治療するのに有用である一方、１１β−ＨＳＤ−２の阻害は、高血圧などのような重篤な副作用と関連する。
コルチゾールは重要でよく認識された抗炎症ホルモンであり、肝臓におけるインシュリン作用の拮抗剤として作用するため、インシュリン感受性が低下し、肝臓における糖新生の増加とグルコースレベルの上昇をもたらす。既に耐糖性に欠陥を持つ患者は、異常に高いレベルのコルチゾールが存在する場合、２型糖尿病を発病するより高い確率を有する。
鉱質コルチコイド受容体が存在する組織中に高レベルのコルチゾールが存在すると、往々、高血圧を発症する。１１β−ＨＳＤ−１を阻害すると、特異的な組織中のコルチゾールとコーチゾンの率がコーチゾン側へ移行する。
治療上有効量の１１β−ＨＳＤ−１阻害剤を投与すると、２型糖尿病症状の治療、抑制、および改善に有効であり、定期的に治療上有効量の１１β−ＨＳＤ−１阻害剤を投与すると、特にヒトにおいて、２型糖尿病の発症を遅らせるか、または予防する。
【００９２】
クッシング症候群
また、高レベルのコルチゾールの効果は、クッシング症候群を持つ患者で見られ、この症候群は血流中の高レベルのコルチゾールよって特徴付けられる代謝病である。クッシング症候群の患者は、しばしば、２型糖尿病を発症する。
【００９３】
肥満、代謝症候群、異常脂血症
過剰レベルのコルチゾールは、肥満と関連付けられており、恐らく、肝臓糖新生の増加によると考えられる。腹部肥満は、耐糖能異常、高インシュリン血症、高中性脂肪血症、および高血圧、高ＶＬＤＬ、低ＨＤＬなどの代謝症候群の他の因子と密接に関連している（Ｍｏｎｔａｇｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２０００，４９：８８３−８８８．）。したがって、有効量の１１β−ＨＳＤ−１阻害剤の投与は、肥満の治療と抑制に有用である。また、１１β−ＨＳＤ−１阻害剤による長期治療は、特に、患者が１１β−ＨＳＤ−１阻害剤およびダイエットと運動を併用する場合、肥満の開始の遅延、またはその予防に有用である。
また、インシュリン抵抗性を減少させ、血清グルコースを正常濃度に維持することにより、本発明の化合物は、代謝症候群またはシンドロームＸ、肥満、反応性低血糖、および糖尿病性異常脂血症を含む２型糖尿病とインシュリン抵抗性に伴う病状の治療と予防に有用である。
【００９４】
認識と痴呆
また、脳における過剰レベルのコルチゾールは、神経毒の相乗作用によるニューロン性の損失と機能障害をもたらす可能性がある。認識障害は、老化と脳における過剰レベルのコルチゾールに関連している。Ｊ．Ｒ．Ｓｅｃｋｌ  ａｎｄ  Ｂ．Ｒ．Ｗａｌｋｅｒ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２００１，１４２：１３７１−１３７６、およびこの論文の引用文献を参照する。１１β−ＨＳＤ−１阻害剤の有効量の投与は、老化と関連した認識障害とニューロン性機能障害の低下、改善、抑制または予防をもたらす。また、１１β−ＨＳＤ−１の阻害剤は、不安症とうつ病の治療に有用である可能性がある。
【００９５】
動脈硬化症
上記のように、１１β−ＨＳＤ−１活性の阻害とコルチゾール量の減少は、高血圧の治療と抑制において有益である。高血圧と異常脂血症が動脈硬化症の発症の原因となるので、治療上有効な量の本発明１１β−ＨＳＤ−１阻害剤の投与は、動脈硬化症の治療、抑制、その発症の遅延または予防において特に有益である可能性がある。
【００９６】
他の有用性
本発明の化合物による治療で以下の疾患、障害、および病状の治療、抑制、予防または遅延が可能である。（１）高血糖、（２）低糖耐性、（３）インシュリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）異常脂血症、（７）高脂血症、（８）高中性脂肪血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）動脈硬化とその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜障害、（１８）腎障害、（１９）神経障害、（２０）代謝症候群、（２１）高血圧、およびインシュリン抵抗性が成因となっている他の障害。
【００９７】
化学構造式Ｉの化合物を使用して上記疾患と病状を治療でき、またはここで記述される疾患と病状の防止またはその発症のリスクを低下させるために前記化合物を投与できる。１１β−ＨＳＤ−２を同時に阻害すると、有害な副作用があり、またはコルチゾールの低下が望まれる標的組織において実際にコルチゾール量が上昇するかもしれないので、１１β−ＨＳＤ−２の阻害が殆どないか皆無の状態での１１β−ＨＳＤ−１の選択的阻害剤が望ましい。
【００９８】
一般に、化学構造式Ｉの１１β−ＨＳＤ−１阻害剤では、阻害乗数ＩＣ５０がおよそ５００ｎＭより小さく、そして望ましくは１００ｎＭより小さい。一般に、化合物の１１β−ＨＳＤ−１に対する１１β−ＨＳＤ−２のＩＣ５０比率は、少なくともおよそ２以上で、望ましくは、およそ１０以上である。更により好まれるのは、１１β−ＨＳＤ−１に対する１１β−ＨＳＤ−２のＩＣ５０比率がおよそ１００以上である。例えば、理想的に、本発明の化合物は、１１β−ＨＳＤ−２に対するＩＣ５０阻害定数がおよそ１，０００ｎＭより大きく、望ましくは、５，０００ｎＭより大きい。
【００９９】
化学構造式Ｉの化合物または他の薬剤が有用性を示す疾患または病状の治療、予防、抑制、または改善のために、１つ以上の他の薬剤と併用して化学構造式Ｉの化合物を使用できる。通常、薬剤の併用は、どちらかの薬剤のみよりもより安全でより有効である。すなわち、併用は個々の薬剤の加成性に基づいて予想されるものよりもより安全でより有効である。化学構造式Ｉの化合物と共に、同時、または連続して、一般的に使用される経路と量を用いて、そのような他の薬剤を投与できる。１つ以上の他の薬剤と共に、化学構造式Ｉの化合物を同時に併用する場合、そのような他の薬剤と化学構造式Ｉの化合物を含む併用製品が好まれる。しかしながら、また、併用療法は、化学構造式Ｉの化合物と１つ以上の薬剤が異なった重複スケジュールで投与される療法を含む。他の有効成分を併用する場合、本発明の化合物、他の有効成分、または両薬剤がそれぞれ単独で使用される場合より低い用量で効果的に使用できる可能性があることが考慮されている。したがって、本発明の製薬組成は、化学構造式Ｉの化合物に加えて、他の１つ以上の有効成分を含んでいるものも含む。
【０１００】
別々に投与しても、または同じ医薬組成物中に含まれる場合でも、化学構造式Ｉの化合物と併用で投与される有効成分の例には下記のものが含まれるがそれらに限定されない。
（ａ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤、
（ｂ）以下のインシュリン増感剤、（ｉ）ＫＲＰ−２９７のようなＰＰＡＲα／γ２重作用薬、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートやベザフィブラートなどのＰＰＡＲα作用薬を含んだグリタゾンのようなＰＰＡＲγ作用薬（例、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾンなど）および他のＰＰＡＲリガンド、（ｉｉ）メトホルミンやフェンホルミンなどのビグアニド、
（ｃ）インシュリンまたはインシュリンミメティック、
（ｄ）トルブタミド、グリピザイド、グリブリド、グリメピリド、およびメグリチニド（ナテグリニドやレパグリニドなど）のスルホニルウレア剤と他のインシュリン分泌促進剤、
（ｅ）アカルボースなどのα−グルコシダーゼ阻害剤、
（ｆ）ＷＯ９８／０４５２８、ＷＯ９９／０１４２３、ＷＯ００／３９０８８、およびＷＯ００／６９８１０で公開されたものなどのグルカゴン受容体拮抗剤、
（ｇ）エキセナチド（エキセンジン−４）とリラグルチドなどのＧＬＰ−１とＧＬＰ−１ミメティック、およびＷＯ００／４２０２６とＷＯ００／５９８８７で公開されたものなどのようなＧＬＰ−１受容体作用薬、
（ｈ）ＷＯ００／５８３６０で公開されたものなどのようなＧＩＰとＧＩＰミメティック、およびＧＩＰ受容体作用薬、
（ｉ）ＰＡＣＡＰとＰＡＣＡＰミメティック、およびＷＯ０１／２３４２０で公開されたものなどのようなＰＡＣＡＰ受容体３作用薬、
（ｊ）以下のようなコレステロール低下薬、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチン、および他のスタチン）、（ｉｉ）胆汁酸隔離剤（コレスチラミン、コレスチポール、および架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸、またはその塩、（ｉｖ）エゼチミブやベータシトステロールなどのようなコレステロール吸収の阻害剤、（ｖ）例えばアバシミブのようなアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、および（ｖｉ）プロブコールなどのような酸化防止剤、
（ｋ）ＷＯ９７／２８１４９で公開されたものなどのようなＰＰＡＲδ作用薬、
（ｌ）以下のような抗肥満化合物。フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、神経ペプチドＹ１またはＹ５拮抗剤、ＣＢ１受容体逆作動薬と拮抗剤、β３アドレナリン作動受容体作用薬、メラノコルチン受容体作用薬、特にメラノコルチン−４受容体作用薬、グレリン拮抗剤、およびメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体拮抗剤、
（ｍ）回腸胆汁酸輸送体阻害剤、
（ｎ）アスピリン、非ステロイド性抗炎症薬、アズルフィジン、および選択性シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤のようなグルココルチコイド以外の炎症での使用を意図する薬剤、
（ｏ）蛋白質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、
（ｐ）例えば、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬またはレニン阻害剤などのようアンジオテンシンまたはレニン系に作用するもので、例えば、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラミプリル、ゾフェノプリル、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タゾサルタン、テルミサルタン、およびバルサルタンを含む抗高血圧症剤、および
（ｑ）グルコキナーゼ活性剤（ＧＫＡｓ）。
【０１０１】
上記の併用には、１つ以上の他の有効化合物と共に、化学構造式Ｉの化合物、または医薬的に許容できるその塩またはその溶媒和物が含まれる。非限定的な例としては、化学構造式Ｉの化合物とビグアニド、スルホニルウレア剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＰＰＡＲ作用薬、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、ＤＰ−ＩＶ阻害剤、および抗肥満化合物より選択される２つ以上の有効化合物の併用が含まれる。
【０１０２】
哺乳動物、特にヒトに、有効量の本発明化合物を投与するために、あらゆる適した投与経路が使用される。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼球、肺、鼻などの投与方法を使用できる。剤型には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル剤、クリーム、軟膏剤、エアゾール剤などが含まれ、好ましくは、化学構造式Ｉの化合物は、経口で投与される。
【０１０３】
前記有効成分の有効な用量は、使用される特定の化合物、投与様式、治療される病状、病状の重篤度によって異なる。そのような用量は同業者によって容易に確かめられる。
【０１０４】
ここで記述されている化学構造式Ｉ化合物の適応が示されている疾患と病状を治療または予防する場合、本発明の化合物が１日当たりの用量で体重キログラム（ｍｐｋ）当たりおよそ０．１よりおよそ１００ｍｇで、好ましくは、単一１日量または１日当たりおよそ２〜６回分割投与で投与される時に、満足すべき結果が得られる。その結果、合計１日量は、およそ０．１ｍｇからおよそ１，０００ｍｇまでの範囲になり、好ましくは、およそ１ｍｇからおよそ５０ｍｇまでの範囲になる。７０ｋｇの典型的な成人の場合、合計１日量は、およそ７ｍｇからおよそ３５０ｍｇまでに及ぶ。最適治療反応を得るために、この用量を調整できる。
【０１０５】
本発明の別の態様は、医薬的に許容できる担体と併用で、化学構造式Ｉの化合物、または医薬的に許容できるその塩またはその溶媒和物を有する医薬組成物に関連する。
【０１０６】
どのような症例においても、最も適当な経路は、治療される病状の特性と重篤度、およびその有効成分によることになるが、前記組成には、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内、静脈内を含む）、眼球（眼科用）、経皮、肺（経鼻または頬側吸入法）、または経鼻投与に適した組成が含まれる。便利なように、ユニット用量剤型で前記組成を提供し、薬業者によく知られる方法により調製できる。
【０１０７】
従来の製薬調剤技術に従って、化学構造式Ｉの化合物を製薬担体と結合できる。担体には様々な型が存在する。例えば、経口液剤組成には、例として、水、グリコール、オイル、アルコール、芳香剤、保存薬、着色剤、および経口懸濁液、エリキシール、溶液の製造に使用される他のコンポーネントが含まれる。デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体が、例えば粉末薬、硬と軟カプセル剤および錠剤の経口固体剤型を調製するのに使用される。硬経口調剤が、経口液剤より好まれる。
【０１０８】
また、経口固体剤型には、トラガカントゴム、アカシア、とうもろこし澱粉またはゼラチンなどのような結合剤、リン酸二カルシウムのような賦形剤、とうもろこし澱粉、ジャガイモ澱粉、アルギン酸などのような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、および、蔗糖、乳糖またはサッカリンなどのような甘味剤が含まれる。また、カプセル剤には、脂肪油のような液体担体が含まれることがある。
【０１０９】
コーティングとして機能するか、または用量ユニットの物理的形態を修飾するために、様々な他の物質が存在することがある。例えば、シェラック、砂糖または両方で錠剤をコーティングできる。
【０１１０】
標準の水性または非水性技術により、錠剤のコーティングが可能である。もちろん、これらの組成における典型的な有効化合物の割合は、ｗ／ｗベースでおよそ２％からおよそ６０％パーセントの間である。その結果、錠剤は、およそ最低０．１ｍｇからおよそ最高１．５ｇの範囲量の化学構造式Ｉの化合物またはその水和物、好ましくは、およそ最低１．０ｍｇからおよそ最高５００ｍｇの範囲量の上記化合物、より好ましくは、およそ最低１０ｍｇからおよそ最高１００ｍｇの範囲量の上記化合物を含む。
【０１１１】
シロップまたはエリキシールのような経口液剤は、有効成分に加えて、甘味剤として蔗糖、保存薬としてメチルとプロピルパラベン、着色剤、およびチェリーまたはオレンジ風味などの着香料を含むことがある。
【０１１２】
通常、非経口剤は懸濁液または溶液の剤型であり、通常、水によって調製され、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤を任意に含む。オイル中グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびその混合物中で分散液を調製できる。また、通常、希釈された剤型の調剤には、保存薬が含まれる。
【０１１３】
注射溶液または注射分散液の即時調合剤用の水溶液、分散液、および粉末薬を含む調剤の注射可能な剤型は、無菌であり、容易にシリンジ中へ導入できる程度の液性が存在する必要があり、製造と保管の条件下で安定である必要があり、通常、保存薬を含む。その結果、担体には、例えば水、エタノール、ポリオール（例、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、その適当な混合物、および植物油を含む溶媒または分散媒が含まれる。
【０１１４】
アッセイ：阻害定数の測定
テスト化合物のアッセイのために、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）により、インビトロ酵素活性を評価した。簡潔に述べると、コルチゾールへの変換を進行させるために、トリチウム化コーチゾン基質、ＮＡＤＰＨコファクター、および滴定された化合物を１１β−ＨＳＤ−１酵素と３７℃でインキュベートした。このインキュベーション後、抗コルチゾールモノクロナール抗体と前もって混合されたプロテインＡでコートされたＳＰＡビーズ調製物、および化学構造式Ｉの化合物を各ウエルに加えた。前記混合物を１５℃で振とう後、９６ウエルプレート用の液体シンチレーションカウンターで測定した。無阻害対照ウエルと比較して阻害率パーセントを計算し、ＩＣ５０曲線を作り出した。このアッセイを同様に１１β−ＨＳＤ−２に適用し、このアッセイにおいて、トリチウム化コルチゾールとＮＡＤをそれぞれ基質とコファクターとして使用した。前記アッセイを開始するために、９６ウエルプレートの指定されたウエルに４０μＬの基質（ＰＨ７．４５０  ＭＭ  ＨＥＰＥＳ  緩衝液中２５  ＮＭ  ３Ｈ−コルチゾン＋１．２５  ＭＭ  ＮＡＤＰＨ）を加えた。前記化合物をＤＭＳＯ中に１０  ＭＭの濃度で溶かし、その後、ＤＭＳＯ中で５０倍希釈した。そして、前記の希釈された物質を４倍、７回滴定した。その後、各滴定された化合物１μＬを２ウエルずつ前記基質へ加えた。反応を開始するために、ＣＨＯトランスフェクタントより得られた１１βＨＳＤ−１ミクロソーム１０μＬを、前記出発物質がおよそ１０％の変換をもたらすような適切な濃度で各ウエルに加えた。阻害率を最終的に計算するために、当該アッセイの最小と最大を示す一連のウエル加え、１セットは化合物または酵素を加えないで基質を含み（背景）、別のセットは化合物を全く加えないで基質と酵素含んだ（最大シグナル）。前記プレートを遠心分離機中低速で遠心し、前記試薬をプールし、粘着性ストリップで封をし、ゆっくり攪拌し、３７℃で２時間インキュベートした。インキュベーション後、抗コルチゾールモノクロナール抗体で前もって懸濁した４５μＬのＳＰＡビーズと化学式のＩの化合物を、各ウエルに加えた。前記プレートを再封し、ゆっくり１５℃で１．５時間以上振とうした。トップカウントのようなプレートベースの液体シンチレーションカウンターでデータを集めた。抗コルチゾール抗体／コルチゾール結合の阻害を修正するために、１．２５ＮＭ  ［３］Ｈでスパイクされた基質を指定された単一ウエルに加えた。酵素の代わりに１０μＬ緩衝液と共に２００μＭ化合物１μＬをこれらの各ウエルに加えた。計算された阻害のすべては、ＳＰＡビーズ上の抗体に結合するコルチゾールを妨げる化合物によるものであった。
【０１１５】
アッセイ：インビボ阻害の測定
【０１１６】
一般的に述べると、テスト化合物を経口で哺乳動物に投与し、通常１〜２４時間の指定時間間隔を経過させた。トリチウム化コーチゾンを静脈内注入し、その後数分後に採血した。分離した血清よりステロイドを抽出し、ＨＰＬＣで分析した。前記化合物と媒体投与群の３Ｈ−コーチゾンとその還元生成物である３Ｈ−コルチゾールの相対レベルを測定した。これらの値より絶対的変換、および阻害率を計算した。
【０１１７】
より具体的に、通常、経口投与用に１ｋｇ当たり１０ｍｇ量での投与に必要な濃度に媒体（５％ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンｖ／ｖＨ２Ｏ、または同等物）中に化合物を溶かして調製した。夜通しの絶食後、１試験群当たり３匹の動物（ＩＣＲマウス、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒより入手）を使用して、１動物当たり０．５ｍＬの前記溶液を経口強制投与した。
【０１１８】
通例１時間または４時間の必要時間の経過後、ｄＰＢＳに溶かした３μＭ  ３Ｈ−コーチゾンを０．２ｍＬ後尾静脈へ注入した。前記動物を２分間ケージへ入れ、その後ＣＯ２室で安楽死させた。呼吸が絶えた後、マウスを取り出し、心臓穿刺により採血した。十分な凝固を行うために、室温で３０分間未満、血清分離チューブ中で前記血液を放置した。前記インキュベーション時間後、４℃で１０分間、３，０００Ｘｇで遠心して血液より血清を分離した。
血清中の前記ステロイドを分析するために、まず、有機溶媒によりステロイドを抽出した。０．２ｍＬ容量の血清をきれいな微小遠心チューブへ移した。これに１．０ｍＬ容量の酢酸エチルを加え、その後、１分間激しくボルテックスした。微小遠心分離機で迅速に遠心して、水溶性血清蛋白質のペレットと透明な有機溶媒上清を得た。０．８５ｍＬの上部有機相を新しい微小遠心チューブへ移し、乾燥した。前記乾燥サンプルを０．２５０ｍＬのＤＭＳＯ中に再度懸濁し、この懸濁サンプルには、ＨＰＬＣ分析用の高濃度のコーチゾンとコルチゾールが含まれた。
【０１１９】
０．２００ｍＬのサンプルを３０％のメタノールで平衡化されたＭｅｔａｃｈｅｍ  Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  Ｃ−１８クロマトグラフィーカラムに注入した。５０％メタノール濃度へ向かったゆっくりとした直線勾配により、目標ステロイドが分離され、前記再懸濁溶液中のアイソトープを持たない標準ステロイドを２５４ｎｍでＵＶによる同時モニターを行い、これを内部標準とした。分析用にデータをソフトウェアにアップロードするラジオクロマトグラフィー検出器により、前記トリチウムのシグナルを収集した。３Ｈ−コーチゾンより３Ｈ−コルチゾールへの前記変換率をコーチゾンとコルチゾールの合計ＡＵＣに対するコルチゾールＡＵＣの比率として計算した。
【０１２０】
発明化合物の調製
以下のスキームと実施例の手順に従って、適当な物質を使用して、本発明の化学構造式Ｉの化合物を調製でき、更に、当該化合物は、以下の特異的な実施例により例示される。しかしながら、実施例で例解される化合物は、本発明と見なされる唯一の種類を形成すると解釈されない。更に、前記実施例により、本発明化合物の調製が詳細例解される。当業者は、これらの化合物を調製するのに、以下の調製手順の条件とプロセスの既知の変法を使用することができることを容易に理解する。一般に、前記化合物は、その中性形で単離されるが、更に、有機溶媒中に溶解した後、適切な酸を加え、その後、蒸発、沈殿、または結晶化により、トリアゾール部分を医薬的に許容できる塩に変換することができる。すべての温度は、別記されてなければ、摂氏である。質量分析スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレイイオン質量分光分析法（ＥＳＭＳ）によって測定された。
本発明化合物の調製説明に使用される簡略名
【０１２１】
【表１】
2007530690.tif 000006
【０１２２】
【表２−１】
2007530690.tif 000007
以下の反応スキームは、本発明化学構造式Ｉの化合物合成に使用される方法を例解する。別に示されない場合、すべての置換基は上記に定義されるとおりである。
【０１２３】
【化５】
2007530690.tif 000008
【０１２４】
【化６】
2007530690.tif 000009
【０１２５】
【０１２６】
【化７】
2007530690.tif 000010
【０１２７】
【化８】
2007530690.tif 000011
【０１２８】
【化９】
2007530690.tif 000012
【０１２９】
【化１０】
2007530690.tif 000013
ただし：Ｍｅｔｈｏｄ＝方法，ａｑ．＝水性，ｔｏｌｕｅｎｅ＝トルエン，ｄｉｏｘａｎｅ＝ジオキサン，ａｑ．ｏｒｍｅｔｈａｎｏｌｉｃ＝水性またはメタノール性
実施例  １
【０１３０】
【化１１】
2007530690.tif 000014
【０１３１】
３−［２−（エチルチオ）フェニル］−４−メチル−５−（４−ペンチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１−Ｆ）
【０１３２】
【化１２】
2007530690.tif 000015
【０１３３】
ステップＡ
塩化メチレン（２ｍＬ）中の２−（エチルチオ）安息香酸（１−Ａ）（１８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と３μＬ  ＤＭＦの攪拌懸濁液に、塩化オキサリル（１１３μＬ、１．３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。室温で３．５時間攪拌後、前記混合物を真空濃縮して、２−（エチルチオ）塩化ベンゾイル（１−Ｂ）を得た。
ステップＢ
塩化メチレン（５ｍＬ）中に溶かした４−ペンチルゼンゾヒドラジド（１−Ｃ）（２０６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１５３μＬ、１．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、塩化メチレン（２．０ｍＬ）中に溶かした２−（エチルチオ）塩化ベンゾイル（１−Ｂ）（２１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。室温で１８時間攪拌後、前記混合物を塩化メチレンで希釈し、水、１０％ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空蒸発して２−（エチルチオ））−Ｎ´−（４−ペンチルベンゾイル）ベンゾヒドラジド（１−Ｄ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１（Ｍ＋１）
ステップＣ
塩化メチレン（１０ｍＬ）中に溶かした２−（エチルチオ）−Ｎ’−（４−ペンチルベンゾイル）ベンゾヒドラジド（１−Ｄ）（３２６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）と２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム塩化物（４４８ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（７３５μＬ、５．２８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間攪拌後、前記混合物を塩化メチレンで希釈し、水、１Ｎ  ＨＣｌ、１０％  ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空蒸発した。前記油性残渣を分取用ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル、４：１）で精製し、２−［２（エチルチオ）フェニル］−５−（４−ペンチルフェニル））−１，３，４−オキサジアゾール（１−Ｅ）を得た。
ステップＤ
２−［２（エチルチオ）フェニル］−５−（４−ペンチルフェニル））−１，３，４−オキサジアゾール（１−Ｅ）（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、メチルアンモニウムトリフルオロ酢酸塩（１．６４ｇ、１１．３４ｍｍｏｌ、エーテル中同量のメチルアミンとトリフルオル酢酸を混合し、その後、真空蒸発して調製）、およびメチルアミン（２Ｍ／ＭｅＯＨ、５．６８ｍＬ、１１．３４ｍｍｏｌ）をガラスボム中で２．５日間１５０℃で一緒に攪拌した。前記混合物を真空蒸発し、当該残渣を塩化メチレンと水の間で分配した。前記有機相を水、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。当該残渣を分取用ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン、７：３）で精製し、３−［２（エチルチオ）フェニル］−４−メチル−５−（４−ペンチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１Ｆ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６  （Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９６（ｔ，３Ｈ）；１．２９（ｔ，３Ｈ）；１．４０（ｍ，４Ｈ）；１．７３，（ｍ，２Ｈ）；２．７３，（ｔ，２Ｈ）；２．９０（ｑ，２Ｈ）；３．５８（ｓ，３Ｈ）；７．３７（ｍ，３Ｈ）；７．５５（ｍ，３Ｈ）；７．７２，（ｄ，２Ｈ）。
実施例２
【０１３４】
【化１３】
2007530690.tif 000016
【０１３５】
３−（３，５−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２−Ｆ）
【０１３６】
【化１４】
2007530690.tif 000017
ただし：ｔｏｌｕｅｎｅ＝トルエン，ａｑ＝水性，ｒｅｆｌｕｘ＝環流
【０１３７】
ステップＡ
トルエン（７０ｍＬ）中の２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２−Ａ）（６．３４ｇ、３７ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（４．８１ｇ、７４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン塩酸塩（１０．１９ｇ、７４ｍｍｏｌ）の懸濁液を激しく攪拌して、１１０℃で４８時間加熱した。当該混合物を冷やし、水で２回抽出した。合わせた当該抽出物をヘキサンで洗浄し、濃塩酸でｐＨをおよそ１に調整した。生成した当該沈殿をろ過し、水で洗浄し、乾燥し、５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−テトラゾール（２−Ｂ）を得た。
ステップＢ
塩化メチレン（５．０ｍＬ）とメタノール（２．０ｍＬ）中に溶かした３，５−ジクロロ安息香酸（２−Ｃ）（９５５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、黄色が持続するまで、トリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍ／エーテル、３．５ｍＬ）をゆっくり加えた。１０分間攪拌後、前記混合物を真空蒸発し、メチル３，５−ジクロロベンゾエート（２−Ｄ）を得た。
ステップＣ
メチル３，５−ジクロロベンゾエート（２−Ｄ）（１．０７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を激しく攪拌中のメチルアミン（４０％／Ｈ２Ｏ、５．０ｍＬ）溶液中へ懸濁させた。１０分間ゆっくり加熱後、当該混合物を室温で１８時間攪拌した。塩化メチレンで当該混合物を抽出し、当該抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、３，５−ジクロロ−Ｎ−メチルベンズアミド（２−Ｅ）を得た。
ステップＤ
３，５−ジクロロ−Ｎ−メチルベンズアミド（２−Ｅ）（１３３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（２６０μＬ、３．５６ｍｍｏｌ）を加え、当該混合物を７０℃で４時間、次に、室温で１８時間攪拌した。真空下室温で、その後、７０℃で溶媒を取り除いた。トルエン（７００μＬ）を加え、その後、５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−テトラゾール（２−Ｂ）（１０９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、当該混合物を１００℃で５分間攪拌した。当該混合物に泡が生じ、それが消失してから１１０℃で１８時間攪拌した。当該混合物を真空濃縮し、当該残渣を塩化メチレンと１０％ＮａＨＣＯ３の間で分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空蒸発した。当該残渣を分取用ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル、１：１）で精製し、３−（３，５−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２−Ｆ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７３（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．５３（ｓ，３Ｈ）；７．７０（ｍ，２Ｈ）；７．７７（ｄ，２Ｈ）；７．７８（ｍ，２Ｈ）；７．９３（ｍ，１Ｈ）。
実施例３
【０１３８】
【化１５】
2007530690.tif 000018
【０１３９】
３−（１−メトキシ−２−ナフチル）−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（３−Ｅ）
【０１４０】
【化１６】
2007530690.tif 000019
【０１４１】
ステップＡ
塩化メチレン（２．０ｍＬ）中に溶かした１−メトキシ−２−ナフトエ酸（３−Ａ）（２１０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の部分溶液に、塩化オキサリル（１１８μＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加えた。当該混合物に数分間泡が生じ、それが消失した。室温で３時間攪拌後、当該混合物を真空蒸発し、１−メトキシ−２−ナフトイル塩化物（３−Ｂ）を得た。塩化メチレン（５．０ｍＬ）を加え、その後、メチルアミン塩酸塩（３３０ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４１μＬ、２．５３ｍｍｏｌ）を加え、生じた当該混合物を室温で１８時間攪拌した。塩化メチレンを加え、当該混合物を水、１ＮＨＣｌ、１０％ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮して１−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ナフトアミド（３−Ｃ）を得た。
ステップＢ
ジオキサン（１．５ｍＬ）中に溶かした１−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ナフトアミド（３−Ｃ）（１５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、オキシ塩化リン（１６３μＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を加え、当該混合物を４０℃で３時間攪拌した。［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジン（３−Ｄ）（１１４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、当該混合物を４０℃で１８時間攪拌した。当該ｐＨを５Ｎ  ＮａＯＨでおよそ６に調整し、当該混合物を２０時間環流した。室温へ冷やした後、真空濃縮し、当該残渣を塩化メチレンと水の間で分配した。当該有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空蒸発した。当該残渣を分取用ＴＬＣ（シリカゲル、アセトン：塩化メチレン、１：９）と、次に、逆相クロマトグラフィー（０．１％トリフルオル酢酸を含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏによる勾配）により精製し、３−（１−メトキシ−２−ナフチル）−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（３−Ｅ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８４  （Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．４１（ｓ，３Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；７．６５（ｍ，３Ｈ）；７．７８（ｍ，４Ｈ）；７．９４（ｍ，２Ｈ）；８．２９（ｍ，１Ｈ）。
実施例４
【０１４２】
【化１７】
2007530690.tif 000020
４−メチル−３−（２−ナフチル）−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４−Ｄ）
【０１４３】
【化１８】
2007530690.tif 000021
ただし：ａｑ＝水性
【０１４４】
ステップＡ
エタノール（４ｍＬ）中に溶かした２−ナフトヒドラジド（４−Ａ）（１８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の部分溶液に、２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（４−Ｂ）（１３５μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を７０℃で加え、７０℃で２時間、当該混合物を攪拌した。当該混合物を冷やし、どろどろした沈殿をろ過し、冷たいエタノールで洗浄し、乾燥してＮ´−｛（１Ｅ）−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチレン｝−２−ナフトヒドラジド（４−Ｃ）を得た。
ステップＢ
Ｎ´−｛（１Ｅ）−［２（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン｝−２−ナフトヒドラジド（４−Ｃ）（１７１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（１．０ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を加え、当該懸濁液を７５℃で３時間攪拌して、透明な溶液を得た。当該塩化チオニルを室温、その後、６５℃真空下で注意して取り除いた。メチルアミン（２Ｍ／ＭｅＯＨ、２．０ｍＬ）と水性メチルアミン（４０％／Ｈ２Ｏ、１．０ｍＬ）を加え、当該混合物を７０℃で１．５時間、その後、室温で１８時間攪拌した。当該混合物を水で希釈し、次に、真空濃縮し、メタノールを取り除いた。当該残渣を塩化メチレンで２回抽出し、合わせた当該抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空蒸発した。当該残渣を分取用ＴＬＣ（シリカゲル、イソプロパノール：ヘキサン、１：４）で精製し、４−メチル−３−（２−ナフチル）−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４−Ｄ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５４  （Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．５９（ｓ，３Ｈ）；７．６５（ｍ，３Ｈ）；７．７７（ｍ，２Ｈ）；７．９５，（ｍ，４Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；８．２８（ｓ，１Ｈ）。
実施例５
【０１４５】
【化１９】
2007530690.tif 000022
３−（２−クロロフェニル）−４−メチル−５−［２−（メチルスルホニル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（５−Ｄ）
【０１４６】
【化２０】
2007530690.tif 000023
ただし：ａｑ＝水性
【０１４７】
ステップＡ
塩化メチレン（１０ｍＬ）中に溶かした（２−クロロフェニル）ヒドラジン（５−Ａ）（３４２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２７９μＬ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メチレン（２．０ｍＬ）中に溶かした２−（メチルスルホニル）塩化ベンゾイル（５−Ｂ）（４３６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃でゆっくり加えた。室温で２時間攪拌後、当該混合物を１Ｎ  ＨＣｌ、１０％  ＮａＨＣＯ３で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空蒸発して２−クロロ−Ｎ´−［２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］ベンゾヒドラジド（５−Ｃ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５３  （Ｍ＋１）。
ステップＢ
２−クロロ−Ｎ´−［２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］ベンゾヒドラジド（５−Ｃ）（２９２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）に、五塩化リン（２０１ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加え、当該混合物を１２５℃で３０分間攪拌し、この間に、ガス放出後、当該固体は溶解物を形成した。室温（１５分間）および１２５℃（１０分間）減圧下で当該混合物を蒸発させた。室温まで冷やした後、メチルアミン（４０％／Ｈ２Ｏ）を加え、１２５℃で１５分間当該混合物を攪拌した。再度冷やした後、メチルアミン（２Ｍ／ＭｅＯＨ）を加え、１２５℃で２時間当該混合物を攪拌した。当該混合物を冷やし、水で希釈し、真空濃縮した。当該残渣を塩化メチレンで３回抽出し、合わせた当該抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空蒸発させた。当該残渣を分取用ＴＬＣ（シリカゲル、メタノール：塩化メチレン、５：９５）で精製し、３−（２−クロロフェニル）−４−メチル−５−［２−（メチルスルホニル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（５−Ｄ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３５  （Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．３０（ｓ，３Ｈ）；３．３７（ｓ，３Ｈ）；７．５３（ｍ，５Ｈ）；７．８５（ｍ，２Ｈ）；８．３２（ｄｄ，１Ｈ）。
実施例６
【０１４８】
【化２１】
2007530690.tif 000024
４−［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェノール（６−Ｃ）
【０１４９】
【化２２】
2007530690.tif 000025
ただし：ｔｏｌｕｅｎｅ＝トルエン
【０１５０】
４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（６−Ａ）（１３３ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）に、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（２００μＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で１０分間当該混合物を攪拌した。トルエン（０．６ｍＬ）を加え、６５℃で３０分間、当該懸濁液を急速に攪拌した。トルエン（０．４ｍＬ）、トリエチルアミン（３７０μＬ、２．６７ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１．０ｍＬ）とＤＭＦ（２５０μＬ）に溶かした１−メチル−１Ｈインドール−４−カルボヒドラジド（６−Ｂ）（１００ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、６５℃で３時間、その後、１２５℃で１８時間、当該混合物を攪拌した。当該混合物を真空蒸発し、当該残渣を分取用ＴＬＣ（シリカゲル、塩化メチレン：メタノール、９５：５）で精製して４−［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈインドール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェノール（６−Ｃ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．６３（ｓ，３Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；６．５３（ｄ，１Ｈ）；７．００（ｄ，２Ｈ）；７．３７（ｍ，３Ｈ）；７．６４，（ｍ，３Ｈ）。
方法Ａ〜Ｆの１つを使用し、実施例１〜６で詳細を記述した特異的な条件に従い以下の追加実施例を調製した。
【０１５１】
【化２３】
2007530690.tif 000026
【０１５２】
【表３−１】
2007530690.tif 000027
【０１５３】
【表３−２】
2007530690.tif 000028
【０１５４】
【表３−３】
2007530690.tif 000029
【０１５５】
【表３−４】
2007530690.tif 000030
【０１５６】
【表３−５】
2007530690.tif 000031
【０１５７】
＊５００ＭＨｚ  ＮＭＲスペクトル分析方法により特徴付けられた。
【０１５８】
製剤の実施例
本発明化合物の経口組成の特定の実施例として、１〜６のどの５０ｍｇ実施例についてもＯサイズ硬質ゼラチンカプセルを満たすために、５８０〜５９０ｍｇ合計量を含有するように微細な乳糖で調剤されている。
その特定な実施例に関して本発明を説明し、例解してきたが、当業者は、本発明の精神と範囲から逸脱しない限りにおいて、その中で、様々な変更、修飾、および置換を行うことができることは明らかである。。例えば、特定の病状のために治療されるヒト応答性の多型性の結果として、上記に示した好ましい用量以外の有効な量が用いることが可能である。同様に、観察される薬理的応答は、使用製剤のタイプと投与法と同様、選択された特定の有効化合物または製薬担体が存在するか否かにより変化し、そのような結果の予測される多型性と差異は、本発明の目的と実施に従って考慮される。したがって、本発明は、特許請求の範囲のみにより限定され、そのような特許請求の範囲は、合理的である限り広範に解釈されるように意図される。
【国際調査報告】
2007530690.tif 000037
2007530690.tif 000038
2007530690.tif 000039