(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の新規三環式ベンズアゼピン誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、および疾患、特に異脂肪血症、動脈硬化症、再狭窄および虚血の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2007517817.tif 000145
式中、
Ａは、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５員ないし１０員のヘテロアリールであり、これらの各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、フルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノの群から選択される置換基により同一にまたは異なって３回まで置換されていてもよいか、または、
式
【化２】
2007517817.tif 000146
の基であり、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ５（式中、Ｒ５は水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）であり、
Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒ６（式中、Ｒ６は、水素、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）であり、
ｎは、１、２または３の数であり、
Ｒ１およびＲ２は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシであり、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）−アルキニル（これらの各々は、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルにより置換されていてもよい）であるか、または、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルであり
［ここで、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）−アルキニルおよび（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルは、各々、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケノキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより、または、４員ないし８員の飽和複素環（これは、Ｎ原子を介して連結しており、ＯまたはＳの系列からさらなるヘテロ原子を含んでもよい）により、置換されていてもよい］、そして、
Ｒ４は、式−ＯＲ７または−ＮＲ８Ｒ９の基である
［式中、Ｒ７は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ８およびＲ９は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルであり、これらの各々は、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルの群から選択される置換基により置換されていてもよいか、
または、
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一体となって４員ないし８員の複素環を形成し、これは、Ｎ−Ｒ１０、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２の系列からさらなる環のヘテロ原子を含んでもよく、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルの群から選択される置換基により置換されていてもよい｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルの群から選択される置換基により置換されていてもよく、Ｒ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルであり、ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、カルボキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい｝］、
の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
Ａが、フェニル、ナフチルまたはピリジルであり、これらの各々は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノの群から選択される置換基により同一にまたは異なって２回まで置換されていてもよいか、または、
式
【化３】
2007517817.tif 000147
の基であり、
ＸがＯであり、
ＹがＮまたはＣ−Ｒ６（式中、Ｒ６は、水素、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである）であり、
ｎが、１、２または３の数であり、
Ｒ１およびＲ２が、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシであり、
Ｒ３が、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルにより置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであるか、または、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルであり
［ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、各々ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはアミノにより置換されていてもよい］、そして、
Ｒ４が、式−ＯＲ７または−ＮＲ８Ｒ９の基である
［式中、Ｒ７は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ８およびＲ９は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルであり、これらの各々は、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルの群から選択される置換基により置換されていてもよいか、または、
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一体となって５員ないし７員の複素環を形成し、これは、Ｎ−Ｒ１０、Ｏ、ＳまたはＳＯ２の系列からさらなる環のヘテロ原子を含んでもよく、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルの群から選択される置換基により置換されていてもよい｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルの群から選択される置換基により置換されていてもよく、Ｒ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルであり、ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、カルボキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい｝］、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項３】
式中、
Ａがフェニルであり、これは、フッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ、エトキシ、フルオロメトキシまたはジメチルアミノにより、１回または２回、同一にまたは異なって置換されており、
ＸがＯであり、
ＹがＮであり、
ｎが１の数であり、
Ｒ１およびＲ２が、相互に独立して水素または塩素であり、
Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルであり、これらの各々は、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはアミノにより置換されていてもよく、そして、
Ｒ４が、式−ＯＲ７または−ＮＲ８Ｒ９の基である
［式中、Ｒ７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ８およびＲ９は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、これは、カルボキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいか、または、
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一体となって５員または６員の複素環を形成し、これは、Ｎ−Ｒ１０、Ｏ、ＳまたはＳＯ２の系列からさらなる環のヘテロ原子を含んでもよく、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルの群から選択される置換基により置換されていてもよい｛ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルの群から選択される置換基により置換されていてもよく、Ｒ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アシルである｝］、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項４】
式（Ｉ−Ａ）
【化４】
2007517817.tif 000148
式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々請求項１ないし請求項３で示す意味を有する、
の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項５】
式（Ｉ−Ｂ）
【化５】
2007517817.tif 000149
式中、Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々請求項１ないし請求項３で示す意味を有する、
の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項６】
請求項１ないし請求項５に定義の通りの式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）
【化６】
2007517817.tif 000150
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｘおよびｎは、各々請求項１ないし請求項５で示す意味を有し、Ｔは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである）
の化合物を、最初に、不活性溶媒中、適する硫化剤、例えば五硫化二リンを用いて、式
【化７】
2007517817.tif 000151
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｔ、Ｘおよびｎは、各々上述の意味を有する）
の化合物に変換し、続いて、不活性溶媒中、式（ＩＶ）
【化８】
2007517817.tif 000152
（式中、ＹおよびＲ３は、各々請求項１ないし請求項５で示す意味を有する）
の化合物と反応させ、環化し、式（Ｖ）
【化９】
2007517817.tif 000153
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｔ、Ｘ、Ｙおよびｎは、各々上述の意味を有する）
の化合物を得、後者を、酸性条件下で、式（ＶＩ）
【化１０】
2007517817.tif 000154
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｘ、Ｙおよびｎは、各々上述の意味を有する）
のカルボン酸に加水分解し、
次いで、文献からわかるカルボン酸のエステル化またはアミド化の方法により、式（Ｉ）の化合物に変換し、
式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて、立体化学的に純粋な異性体に分離し、かつ／または、適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させ、その溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得る、
、を特徴とする方法。
【請求項７】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項５のいずれかで定義の化合物。
【請求項８】
異脂肪血症、動脈硬化症、再狭窄および虚血の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項５のいずれかで定義の化合物の使用。
【請求項９】
コレステロール低下性スタチン化合物、コレステロール吸収阻害剤、ＨＤＬ上昇、トリグリセリド低下および／またはアポリポタンパク質Ｂ低下性物質、酸化阻害剤および抗炎症活性を有する化合物からなる群から選択されるさらなる有効成分と組み合わせて、請求項１ないし請求項５のいずれかに定義の化合物を含む医薬。
【請求項１０】
不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて、請求項１ないし請求項５のいずれかに定義の化合物を含む医薬。
【請求項１１】
異脂肪血症、動脈硬化症、再狭窄および虚血の処置および／または予防のための、請求項９または請求項１０に記載の医薬。
【請求項１２】
請求項１ないし請求項５のいずれかに定義の少なくとも１種の化合物または請求項９ないし請求項１１のいずれかに定義の医薬の有効量を投与することによる、ヒトおよび動物の異脂肪血症、動脈硬化症、再狭窄および虚血の処置および／または予防の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本願は、新規三環式ベンズアゼピン誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、および疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用、好ましくは心血管障害、特に異脂肪血症、動脈硬化症、再狭窄および虚血の処置および／または予防のためのものに関する。
【０００２】
多数の疫学的研究により、異脂肪血症と心血管障害の因果関係が示されてきた。上昇した血漿コレステロールは、単独で、例えば動脈硬化症などの心血管障害の最大の危険因子の１つである。このことは、単独の高コレステロール血症と、例えば上昇した血漿トリグリセリドまたは低血漿ＨＤＬ−コレステロールと組み合わされた高コレステロール血症の、両方に関する。コレステロール低下効果、またはコレステロール−およびトリグリセリド−低下効果を合わせて有する物質は、従って、心血管障害の処置および予防に適するはずである。
【０００３】
血漿コレステロールおよびトリグリセリドがスクアレンシンターゼ阻害剤により低下することは、動物モデルで既に示された。スクアレンシンターゼ（ＥＣ２.５.１.２１）は、還元的縮合により、ファルネシルピロリン酸のスクアレンへの変換を触媒する。これは、コレステロール生合成に不可欠な段階である。ファルネシルピロリン酸および前駆物質は、他の細胞の代謝経路および反応にも重要であるが、スクアレンは、専らコレステロールの前駆物質として働く。従って、スクアレンシンターゼの阻害は、コレステロール生合成の減少を直接的に導き、故に、血漿コレステロールレベルの低下を導く。加えて、スクアレンシンターゼ阻害剤は血漿トリグリセリドレベルも低下させることが示された。従って、スクアレンシンターゼ阻害剤は、例えば、異脂肪血症、動脈硬化症、虚血／再灌流、再狭窄および動脈の炎症などの心血管障害の処置および／または予防に用い得るであろう［例えば、Eur. Heart J. 19 (Suppl. A), A2-A11 (1998); Prog. Med. Chem. 33, 331-378 (1996); Europ. J. Pharm. 431, 345-352 (2001) 参照]。
【０００４】
本発明の目的は、特に心血管障害の処置および／または予防のためのスクアレンシンターゼ阻害剤として用いることができる新規化合物を提供することであった。
【０００５】
ＣＮＳ活性を有するベンゾキシアゼピン類は、ＵＳ４,３７４,８４２およびＵＳ４,４７６,１３３で特許請求されている。ＵＳ３,８１２,２５９は、動物飼料への添加物としてのベンゾジアゼピン誘導体を記載している。血漿中のリポタンパク質のレベルを制御するためのある種のアゼピン誘導体の使用は、ＥＰ８７５２４７で特許請求されている。炎症状態およびアレルギーの処置のためのトリアゾロオキサゼピン類は、ＪＰ０５３４５７８５に開示されている。ＥＰ６３８５６０は、骨粗鬆症の処置のためのアゼピン誘導体の使用を特許請求している。
【０００６】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
2007517817.tif 000002
式中、
Ａは、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５員ないし１０員のヘテロアリールであり、これらの各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、フルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノの群から選択される置換基により同一にまたは異なって３回まで置換されていてもよいか、または、
式
【化２】
2007517817.tif 000003
の基であり、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ５（式中、Ｒ５は水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）であり、
Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒ６（式中、Ｒ６は、水素、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）であり、
ｎは、１、２または３の数であり、
Ｒ１およびＲ２は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシであり、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）−アルキニル（これらの各々は、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルにより置換されていてもよい）であるか、または、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルであり
［ここで、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）−アルキニルおよび（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルは、各々、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケノキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより、または、４員ないし８員の飽和複素環（これは、Ｎ原子を介して連結しており、ＯまたはＳの系列からさらなるヘテロ原子を含んでもよい）により、置換されていてもよい］、そして、
Ｒ４は、式−ＯＲ７または−ＮＲ８Ｒ９の基である
［式中、Ｒ７は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ８およびＲ９は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルであり、これらの各々は、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルの群から選択される置換基により置換されていてもよいか、または、
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一体となって４員ないし８員の複素環を形成し、これは、Ｎ−Ｒ１０、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２の系列からさらなる環のヘテロ原子を含んでもよく、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルの群から選択される置換基により置換されていてもよい｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルの群から選択される置換基により置換されていてもよく、Ｒ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルであり、ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、カルボキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい｝］、
の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【０００７】
本発明による化合物は、式（Ｉ）に包含され、下記で言及される化合物がまだ塩、溶媒和物または塩の溶媒和物ではないならば、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含され、下記で言及される式の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含され、例示的実施態様として下記で言及される化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０００８】
本発明の化合物は、それらの構造次第では、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物に関する。そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知のやり方で立体異性的に純粋な構成分を単離できる。
本発明の化合物が互変体で生じることができる場合、本発明は全ての互変体を包含する。
【０００９】
本発明のために好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容し得る塩である。しかしながら、それ自体は医薬適用に適さないが、例えば本発明の化合物の単離または精製に使用できる塩も包含される。
【００１０】
本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩などの、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩が含まれる。
【００１１】
本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個の炭素原子を有する有機アミン類（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩などの、常套の塩基の塩も含まれる。
【００１２】
本発明のための溶媒和物は、溶媒分子との配位を通して固体または液体状態で複合体を形成する本発明の化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。本発明に関して好ましい溶媒和物は、水和物である。
【００１３】
本発明はまた、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。用語「プロドラッグ」は、それ自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらの体内残存時間中に本発明による化合物に（例えば代謝または加水分解により）変換される化合物を包含する。
【００１４】
本発明に関し、置換基は、断りの無い限り、以下の意味を有する：
（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、本発明に関し、各々１個ないし８個、１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基である。１個ないし６個または１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基が好ましい。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基が特に好ましい。好ましく言及し得る例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルである。
【００１５】
（Ｃ２−Ｃ８）−アルケニルは、本発明に関し、２個ないし８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルケニル基である。２個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルケニルが好ましく、特に好ましくは２個ないし４個の炭素原子を有する。好ましく言及し得る例は、ビニル、アリル、イソプロペニルおよびｎ−ブト−２−エン−１−イルである。
【００１６】
（Ｃ２−Ｃ８）−アルキニルは、本発明に関し、２個ないし８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキニル基である。２個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキニル基が好ましく、特に好ましくは、２個ないし４個の炭素原子を有する。好ましく言及し得る例は、エチニル、ｎ−プロプ−２−イン−１−イルおよびｎ−ブト−２−イン−１−イルである。
【００１７】
（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、本発明に関し、各々３個ないし８個および３個なしい６個の炭素原子を有する単環式シクロアルキル基である。３個ないし６個の炭素原子を有するシクロアルキル基が好ましい。好ましく言及し得る例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。
【００１８】
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールは、本発明に関し、好ましくは６個ないし１０個の炭素原子を有する芳香族の基である。好ましいアリール基は、フェニルおよびナフチルである。
【００１９】
（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、本発明に関し、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基である。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基が好ましい。好ましく言及し得る例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシである。
【００２０】
（Ｃ２−Ｃ６）−アルケノキシは、本発明に関し、２個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルケノキシ基である。２個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルケノキシ基が好ましい。好ましく言及し得る例は、アリルオキシ、イソプロペニルオキシ、２−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ、ｎ−ブト−２−エン−１−イルオキシおよびｎ−ブト−３−エン−１−イルオキシである。
【００２１】
（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルは、本発明に関し、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有し、カルボニル基を介して連結している、直鎖または分枝鎖のアルコキシ基である。アルコキシ基中に１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシカルボニル基が好ましい。好ましく言及し得る例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【００２２】
モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよびモノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、本発明に関し、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基である。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のモノアルキルアミノ基が好ましい。好ましく言及し得る例は、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノである。
【００２３】
ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、本発明に関し、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する２つの同一であるかまたは異なる直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基である。各場合で１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のジアルキルアミノ基が好ましい。好ましく言及し得る例は、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノである。
【００２４】
モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルおよびモノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルは、本発明に関し、カルボニル基を介して連結しているアミノ基であって、各々１つの直鎖または分枝鎖のアルキル置換基および２つの同一であるかまたは異なる直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有し、アルキル置換基が各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有するものである。好ましく言及し得る例は、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルである。
【００２５】
（Ｃ１−Ｃ４）−アシル［（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイル］は、本発明に関し、１位に二重結合した酸素原子を有し、１位を介して連結している、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基である。好ましく言及し得る例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリルおよびｉｓｏ−ブチリルである。
【００２６】
（Ｃ１−Ｃ６）−アシルオキシは、本発明に関し、１位に二重結合した酸素原子を有し、１位のさらなる酸素原子を介して連結している、１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基である。１個ないし４個の炭素原子を有するアシルオキシ基が好ましい。好ましく言及し得る例は：アセトキシ、プロプオンオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ピバロイルオキシおよびｎ−ヘキサノイルオキシである。
【００２７】
５員ないし１０員のヘテロアリールは、本発明に関し、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの系統から３個までの同一であるかまたは異なるヘテロ原子を有する、単環式または必要に応じて二環式の芳香族性複素環（複素芳香族系）であり、これは、複素芳香族系の環の炭素原子を介して、または、必要に応じて、環の窒素原子を介して連結している。言及し得る例は、フラニル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニルである。Ｎ、Ｏおよび／またはＳの系列から２個までのヘテロ原子を有する５員ないし６員のヘテロアリール基、例えば、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルが好ましい。
【００２８】
４員ないし８員、５員ないし７員および５員ないし６員の複素環は、本発明に関し、各々４個ないし８個、５個ないし７個および５個ないし６個の環原子を有する飽和または部分不飽和の複素環であり、これは、環の窒素原子を含み、後者を介して連結しており、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２の系列からさらなるヘテロ原子を含んでもよい。Ｎ、ＯまたはＳの系列からさらなるヘテロ原子を含んでもよい、５員ないし７員の飽和Ｎ連結複素環が好ましい。言及し得る例は、ピロリジニル、ピロリニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼピニル、１,４−ジアゼピニルである。ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニルおよびチアゾリジニルが特に好ましい。
【００２９】
ハロゲンは、本発明に関し、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。塩素またはフッ素が好ましい。
【００３０】
本発明による化合物中の基が置換されているならば、その基は、断りの無い限り、１回またはそれ以上の回数、置換されていてもよい。本発明に関し、１回より多く出てくる全ての基は、相互に独立した意味を有する。１個、２個または３個の同一または異なる置換基による置換が好ましい。１個の置換基による置換がことさら特に好ましい。
【００３１】
好ましいのは、式中、
Ａが、フェニル、ナフチルまたはピリジルであり、これらの各々は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノの群から選択される置換基により同一にまたは異なって２回まで置換されていてもよいか、または、
式
【化３】
2007517817.tif 000004
の基であり、
ＸがＯであり、
ＹがＮまたはＣ−Ｒ６（式中、Ｒ６は、水素、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである）であり、
ｎが、１、２または３の数であり、
Ｒ１およびＲ２が、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシであり、
Ｒ３が、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルにより置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであるか、または、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルであり
［ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、各々ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはアミノにより置換されていてもよい］、そして、
Ｒ４が、式−ＯＲ７または−ＮＲ８Ｒ９の基である
［式中、Ｒ７は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ８およびＲ９は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルであり、これらの各々は、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルの群から選択される置換基により置換されていてもよいか、または、
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一体となって５員ないし７員の複素環を形成し、これは、Ｎ−Ｒ１０、Ｏ、ＳまたはＳＯ２の系列からさらなる環のヘテロ原子を含んでもよく、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルの群から選択される置換基により置換されていてもよい｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルの群から選択される置換基により置換されていてもよく、Ｒ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルであり、ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、カルボキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい｝］、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００３２】
特に好ましいのは、式中、
Ａがフェニルであり、これは、フッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ、エトキシ、フルオロメトキシまたはジメチルアミノにより、１回または２回、同一にまたは異なって置換されており、
ＸがＯであり、
ＹがＮであり、
ｎが１の数であり、
Ｒ１およびＲ２が、相互に独立して水素または塩素であり、
Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルであり、これらの各々は、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはアミノにより置換されていてもよく、そして、
Ｒ４が、式−ＯＲ７または−ＮＲ８Ｒ９の基である
［式中、Ｒ７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ８およびＲ９は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、これは、カルボキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいか、または、
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一体となって５員または６員の複素環を形成し、これは、Ｎ−Ｒ１０、Ｏ、ＳまたはＳＯ２の系列からさらなる環のヘテロ原子を含んでもよく、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルの群から選択される置換基により置換されていてもよい｛ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルの群から選択される置換基により置換されていてもよく、Ｒ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アシルである｝］、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００３３】
特に重要なのは、一般式（Ｉ−Ａ）
【化４】
2007517817.tif 000005
式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々は、上記の意味を有する、
の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００３４】
特に重要なのは、一般式（Ｉ−Ｂ）
【化５】
2007517817.tif 000006
式中、Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々は、上記の意味を有する、
の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００３５】
各々の基の組合せまたは好ましい組合せにおいて特に示した基の定義は、その基のための特定の組合せと関係なく、他の組合せの基の定義によっても、所望により置き換えられる。
上述の好ましい範囲の２つまたはそれ以上の組合せがことさら特に好ましい。
【００３６】
本発明は、さらに、以下を特徴とする本発明による化合物の製造方法に関する。
式（ＩＩ）
【化６】
2007517817.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｘおよびｎは、各々上述の意味を有し、Ｔは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである）
の化合物を、最初に、不活性溶媒中、適する硫化剤、例えば五硫化二リンを用いて、式（ＩＩＩ）
【化７】
2007517817.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｔ、Ｘおよびｎは、各々上述の意味を有する）
の化合物に変換し［例えば、Ma et al., Tetrahedron Lett. 41 (12), 1947-1950 (2000) 参照］、続いて、不活性溶媒中、式（ＩＶ）
【化８】
2007517817.tif 000009
（式中、ＹおよびＲ３は、各々上述の意味を有する）
の化合物と反応させ、環化し、式（Ｖ）
【化９】
2007517817.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｔ、Ｘ、Ｙおよびｎは、各々上述の意味を有する）
の化合物を得［例えば、Weber et al., Justus Liebigs Ann. Chem., 1250-1256 (1978) 参照］、後者を、酸性条件下で、式（ＶＩ）
【化１０】
2007517817.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｘ、Ｙおよびｎは、各々上述の意味を有する）
のカルボン酸に加水分解し、
次いで、文献からわかるカルボン酸のエステル化およびアミド化の方法により、式（Ｉ）の化合物に変換し、
式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて、適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させ、その溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得る。
【００３７】
工程（ＩＩ）→（ＩＩＩ）のための不活性溶媒の例は、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、または、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油留分などの炭化水素類である。該溶媒の混合物を用いることも同様に可能である。グリコールジメチルエーテル（１,２−ジメトキシエタン）が好ましい。
【００３８】
好ましく使用される硫化剤は、五硫化二リンであり、式（ＩＩ）の化合物１ｍｏｌをベースとして、１ないし１.５ｍｏｌの量で用いる。反応は、好ましくは、式（ＩＩ）の化合物をベースとして、１ないし２当量の重炭酸ナトリウムの存在下で実施する。
【００３９】
反応は、一般的に、＋２０℃ないし＋１５０℃、好ましくは＋５０℃ないし＋１００℃の温度範囲で行う。反応は、大気圧、加圧または減圧下（例えば０.５ないし５バール）で実施できる。一般的に大気圧下で実施する。
【００４０】
工程（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）→（Ｖ）のための不活性溶媒の例は、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油留分などの炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリルなどの双極性の非プロトン性溶媒である。該溶媒の混合物を用いることも同様に可能である。ジオキサンが好ましい。
【００４１】
式（ＩＶ）の化合物は、この場合、式（ＩＩＩ）の化合物１ｍｏｌをベースとして、１.５ないし１０ｍｏｌ、好ましくは２ないし５ｍｏｌの量で用いる。反応は、一般的に、＋２０℃ないし＋１５０℃、好ましくは＋８０℃ないし＋１２０℃の温度範囲で行う。反応は、大気圧、加圧または減圧下（例えば０.５ないし５バール）で実施できる。一般的に大気圧下で実施する。
【００４２】
工程（Ｖ）→（ＶＩ）のための不活性溶媒の例は、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、または、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルなどの双極性の非プロトン性溶媒、または水である。該溶媒の混合物を用いることも同様に可能である。エタノール／水が好ましい。
【００４３】
適する酸は、通常の無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸または臭化水素酸の水性溶液である。塩酸が好ましい。反応は、一般的に、＋２０℃ないし＋１５０℃、好ましくは＋５０℃ないし＋１００℃の温度範囲で行う。反応は、大気圧、加圧または減圧下（例えば０.５ないし５バール）で実施できる。一般的に大気圧下で実施する。
【００４４】
工程（ＶＩ）→（Ｉ）は、文献からわかるカルボン酸のエステル化またはアミド化（アミド形成）の方法により実施する。
【００４５】
工程（ＶＩ）→（Ｉ）におけるアミド化のための不活性溶媒の例は、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油留分などの炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼンなどのハロ炭化水素類、または酢酸エチル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、アセトニトリルもしくはアセトンなどの他の溶媒である。該溶媒の混合物を使用することも同様に可能である。テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはこれらの２種の溶媒の混合物が好ましい。
【００４６】
工程（ＶＩ）→（Ｉ）のアミド形成に適する縮合剤の例は、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）などのカルボジイミド類、またはＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールなどのホスゲン誘導体、または、２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム−３−サルフェートもしくは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウムパークロレートなどの１,２−オキサゾリウム化合物、または２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ化合物、またはプロパンホスホン酸無水物、イソブチルクロロホルメート、ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドなどのさらなる補助剤、および、塩基として、アルカリ金属炭酸塩、例えばナトリウムまたはカリウムの炭酸塩または重炭酸塩、または有機塩基、例えばトリエチルアミンなどのトリアルキルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。好ましくは、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと組み合わせたＰｙＢＯＰを使用する。
【００４７】
工程（ＶＩ）→（Ｉ）におけるアミド形成は、一般的に、０℃ないし＋１００℃、好ましくは０℃ないし＋４０℃の温度範囲で実施する。反応は、大気圧、加圧または減圧下（例えば０.５ないし５バール）で実施できる。一般的に大気圧下で実施する。
【００４８】
式（ＩＩ）の化合物は、文献に開示された方法と同様に製造でき、例えば、最初に式（ＶＩＩ）
【化１１】
2007517817.tif 000012
（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々上述の意味を有する）
の化合物を、酢酸無水物を用いて、式（ＶＩＩＩ）
【化１２】
2007517817.tif 000013
（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々上述の意味を有する）
のベンゾキサジン−４−オン誘導体に変換し［例えば、Jiang et al., J. Med. Chem. 33 (6), 1721-1728 (1990）参照］、次いで、後者を、不活性溶媒中、式（ＩＸ）
Ａ−Ｍ    （ＩＸ）
（式中、Ａは上述の意味を有し、そして、Ｍは、リチウムまたはグリニャール（Grignard）残基−ＭｇＣｌ、−ＭｇＢｒまたは−ＭｇＩである）
の有機金属化合物と反応させ、続いて酸加水分解し、式（Ｘ）
【化１３】
2007517817.tif 000014
（式中、Ａ、Ｒ１およびＲ２は、各々上述の意味を有する）
の化合物を得［例えば、Miki et al., Bioorg. Med. Chem. 10, 401-414 (2002) 参照]、続いて、文献にある常套の方法により、式（ＸＩ）
【化１４】
2007517817.tif 000015
（式中、Ａ、Ｒ１およびＲ２は、各々上述の意味を有し、そして、ＰＧは、好ましくはアリルなどの、適するアミノ保護基である）
の化合物に変換し、次いで、後者を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＸＩＩ）
【化１５】
2007517817.tif 000016
（式中、Ｔは上述の意味を有する）
の化合物と反応させ、式（ＸＩＩＩ）
【化１６】
2007517817.tif 000017
（式中、Ａ、Ｔ、ＰＧ、Ｒ１およびＲ２は、各々上述の意味を有する）
の化合物を得［例えば、Miki et al., J. Med. Chem. 45 (20), 4571-4580 (2002)参照]、次いで、不活性溶媒中、ボロヒドリド、例えば水素化ホウ素ナトリウムを選択的に用いて、式（ＸＩＶ）
【化１７】
2007517817.tif 000018
（式中、Ａ、Ｔ、ＰＧ、Ｒ１およびＲ２は、各々上述の意味を有する）
の化合物に還元し［例えば、Miki et al., Bioorg. Med. Chem. 10, 401-414 (2002）参照］、続いて、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＸＶ）
【化１８】
2007517817.tif 000019
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、ＴおよびＰＧは、各々上述の意味を有する）
の化合物に環化し［例えば、Miki et al., J. Med. Chem. 45 (20), 4571-4580 (2002）参照］、最後に、再度文献にある常套の方法により、アミノ保護基を除去する。（ＸＩＶ）→（ＸＶ）の環化は、完全または部分的に、記載した式（ＸＩＩＩ）の化合物のボロヒドリド還元の間にその場で起こってもよい。
【００４９】
式（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩＩ）の化合物は、購入できるか、文献に開示されているか、または文献に開示の方法と同様に製造できる。
【００５０】
式中、ＸがＳまたはＮ−Ｒ５である一般式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩ）、（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）の化合物から出発して、文献に開示のカルボニルまたはヒドロキシ基の適切な変形および上記の反応順序と類似のさらなる反応により製造できる。
【００５１】
ｎが２または３の数である一般式（Ｉ）の化合物は、ｎが各場合で１の数である式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物から出発して、文献に開示のカルボニル化合物のホモログ化（homologization）の方法（例えばアーン−アイスター（Arndt-Eistert）、ウィテッヒ（Wittig）、ホーナー（Horner）反応）および上記の反応順序と類似のさらなる反応により、製造できる。ｎが３の数である一般式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物から出発して、式（ＸＶＩ）
【化１９】
2007517817.tif 000020
（式中、Ｔは上述の意味を有する）
の化合物と、工程（ＸＩ）＋（ＸＩＩ）→（ＸＩＩＩ）と同様に反応させ、続いてケト基を還元し［（ＸＩＩＩ）→（ＸＩＶ）と同様］、ジエノエート系への１,５−付加により環化し、残っている二重結合を水素化し、さらに、以前に記載した反応順序と同様に反応させることにより、製造できる。
【００５２】
本発明による化合物の製造は、以下の合成スキームにより例示説明できる：
スキーム１
【化２０】
2007517817.tif 000021
【００５３】
スキーム２
【化２１】
2007517817.tif 000022
［略号：Ａｃ２Ｏ＝無水酢酸；ａｑ.＝水性；ｄｐｐｐ＝１,３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン；Ｅｔ＝エチル；ＨＯＡｃ＝酢酸；Ｍｅ＝メチル；ｉＰｒ＝イソプロピル；ｎ−Ｂｕ＝ｎ−ブチル；ＰｙＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート］。
【００５４】
本発明による化合物は、価値ある薬理的特性を有し、ヒトおよび動物の障害の予防および処置に使用できる。特に、本発明による化合物は、効力の高いスクアレンシンターゼ阻害剤であり、コレステロール生合成を阻害する。本発明による化合物は、血中のコレステロールレベルの低下およびトリグリセリドレベルの低下をもたらす。従って、それらは、心血管障害、特に低リポタンパク質血症、異脂肪血症、高脂血症または動脈硬化症の処置および予防に用いることができる。本発明による化合物は、加えて、体脂肪蓄積および肥満症（肥満）の処置および予防に使用し得る。本発明による化合物は、さらに、卒中およびアルツハイマー病の処置および予防に適する。
【００５５】
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための医薬を製造するための、本発明による化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物の有効量を使用する、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法に関する。
【００５６】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物、および特に上述の障害の処置および／または予防のための少なくとも１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む、医薬に関する。組合せに適する有効成分の好ましく言及し得る例は、コレステロール低下性スタチン類、コレステロール吸収阻害剤、ＨＤＬ上昇またはトリグリセリド低下および／またはアポリポタンパク質Ｂ低下性物質、酸化阻害剤または抗炎症活性を有する化合物である。これらの有効成分との組合せは、好ましくは、異脂肪血症、混合性の高脂血症、高コレステロール血症または高トリグリセリド血症の処置に適する。
【００５７】
該組合せは、冠動脈心疾患（例えば心筋梗塞）および末梢動脈障害の一次的または二次的予防に用いることもできる。
【００５８】
本発明に関し、スタチン類の例は、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン（rosuvastatin）およびピタバスタチン（pitavastatin）である。コレステロール吸収阻害剤の例は、コレスチラミン類またはエゼチミベである；ＨＤＬ上昇またはトリグリセリド低下またはアポリポタンパク質Ｂ低下性物質の例は、フィブラート類、ナイアシン、ＰＰＡＲアゴニスト、ＩＢＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤およびＣＥＴＰ阻害剤である。抗炎症活性を有する化合物は、例えば、アスピリンである。
【００５９】
本発明はさらに、家族性高脂血症、体脂肪蓄積（肥満）および真性糖尿病の処置のための、本発明による化合物のグルコシダーゼ阻害剤および／またはアミラーゼ阻害剤との組合せに関する。
【００６０】
本発明に関し、グルコシダーゼ阻害剤および／またはアミラーゼ阻害剤の例は、アカルボース、アジポシン（adiposin）類、ボグリボース、ミグリトール（miglitol）、エミグリテート（emiglitate）類、MDL-25637、カミグリボース（camiglibose）(MDL-73945)、テンダミスタット（tendamistat）類、AI-3688、トレスタチン（trestatin）、プラディマイシンＱおよびサルボスタチン（salbostatin）である。アカルボース、ミグリトール、エミグリテート類またはボグリボースと本発明による化合物の１種との組合せが好ましい。
【００６１】
本発明の化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。このために、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳経路で、またはインプラントもしくはステントとしてなど、適するやり方でそれらを投与できる。
本発明の化合物は、これらの投与経路に適する投与形で投与できる。
【００６２】
経口投与に適するのは、先行技術に従って機能し、本発明の化合物を迅速かつ／または改変された様式で送達する投与形であり、本発明の化合物を結晶および／または無定形および／または溶解形で含有し、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば腸溶性被覆または、不溶であるか、または本発明による化合物の放出を遅延および制御して溶解する被覆を有する錠剤）、口中で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム／ウエハ（wafer）、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えばハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠剤、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。
【００６３】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内）、または、吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、なかんずく、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤の形態の注射および点滴用製剤である。
【００６４】
他の投与経路に適するのは、例えば、吸入用医薬形態（なかんずく、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻剤、液、スプレー；舌、舌下または頬側投与用の錠剤、フィルム／ウエハまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、震盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えばパッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散剤、インプラントまたはステントである。
【００６５】
経口または非経腸投与、特に経口投与が好ましい。
本発明の化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、それ自体知られているやり方で、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と混合することにより行うことができる。これらの補助剤には、なかんずく、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸）、着色剤（例えば酸化鉄などの無機色素）および香味および／または匂いのマスキング剤が含まれる。
【００６６】
本発明はさらに、少なくとも１種の本発明による化合物を、通常１種またはそれ以上の不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および上述の目的でのそれらの使用に関する。
【００６７】
一般的に、約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を非経腸投与で投与するのが、有効な結果を達成するのに有利であると明らかになった。経口投与では、投与量は約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【００６８】
にも関わらず、適切な場合には、特に、体重、投与経路、有効成分に対する個々の応答、製剤の性質および投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱する必要があり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合もあり得、一方、上述の上限を超えなければならない場合もあり得る。大量投与の場合には、これらを１日に亘る複数の個別用量に分割するのが望ましいことがある。
【００６９】
以下の例示的実施態様は、本発明を例示説明する。本発明はこれらの実施例に限定されない。
以下の試験および実施例におけるパーセントのデータは、断りのない限り、重量パーセントである。；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積をベースとする。
【００７０】
Ａ．実施例
略号：
【表１】
2007517817.tif 000023
【００７１】
ＬＣ／ＭＳ、ＧＣ／ＭＳおよびＨＰＬＣの方法：
方法１：
器具：DAD 検出を有する HP 1100; カラム: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：ＨＣｌＯ４５ｍｌ／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→６.５分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；オーブン：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７２】
方法２：
器具：DAD 検出を有する HP 1100；カラム：Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：ＨＣｌＯ４５ｍｌ／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→９分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；オーブン：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７３】
方法３：
ＭＳ器具タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ器具タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７４】
方法４：
器具：HPLC Agilent series 1100 を有する Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【００７５】
方法５：
ＭＳ器具タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ器具タイプ：HP 1100 series; UV DAD；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７６】
方法６：
器具：Micromass GCT, GC 6890；カラム：Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm；ヘリウムの一定流速：０.８８ｍｌ／分；オーブン：６０℃；入口：２５０℃；勾配：６０℃（０.３０分間保持）、５０℃／分→１２０℃、１６℃／分→２５０℃、３０℃／分→３００℃（１.７分間保持）。
【００７７】
方法７：
器具：DAD 検出を有する HP 1100；カラム：Kromasil RP-18, 125 mm x 4 mm, 5 μm；溶離剤Ａ：PIC B7 ４本／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；PIC B7: Millipore/Waters Corp.のヘプタンスルホン酸；勾配：０.０分２％Ｂ→１分２％Ｂ→９分９０％Ｂ→１３分９０％Ｂ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７８】
出発化合物および中間体：
実施例１Ａ
６−クロロ−２−メチル−４Ｈ−３,１−ベンゾキサジン−４−オン
【化２２】
2007517817.tif 000024
２−アミノ−５−クロロ安息香酸９.４２ｇ（５４.９ｍｍｏｌ）および無水酢酸３１.１ｍｌ（３３.６ｇ、３２９ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で２時間加熱する。冷却後、得られる沈殿を吸引濾過し、ジエチルエーテル５０ｍｌで２回洗浄する。生成物９.０１ｇ（理論値の８３％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.32 (s, 3H), 7.60 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H).
MS (EI): m/z = 195 [M] +
HPLC (方法 1): Rt = 3.97 分
【００７９】
実施例２Ａ
（２−アミノ−５−クロロフェニル）（２,３−ジメトキシフェニル）メタノン
【化２３】
2007517817.tif 000025
アルゴン下、ベラトロール（veratrole）９.０７ｍｌ（９.２８ｇ、４７.４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン４０ｍｌに溶解する。０℃で、ｎ−ブチルリチウム２２.０ｍｌ（３.５３ｇ、５５.０ｍｍｏｌ；１.６Ｍヘキサン溶液）を、ゆっくりと添加する。３０分後、懸濁液を、テトラヒドロフラン４０ｍｌ中の実施例１Ａの化合物９.２８ｇに０℃で添加する。３０分後、溶媒を減圧下で除去する。残渣をエタノール４８ｍｌに取り、水２０ｍｌ、濃塩酸３２ｍｌを添加し、混合物を還流下で３時間加熱する。水１００ｍｌを添加し、次いで、各回７５ｍｌのジエチルエーテルで混合物を３回抽出する。合わせた有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液（各１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除く。残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）により精製する。生成物６.５３ｇ（理論値の４７％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.62 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.81 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.15-7.22 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.52 (s, 2H).
MS (CI): m/z = 292 [M+H]+
HPLC (方法 1): Rt = 4.79 分
【００８０】
実施例３Ａ
［２−（アリルアミノ）−５−クロロフェニル］（２,３−ジメトキシフェニル）メタノン
【化２４】
2007517817.tif 000026
アルゴン下、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド３３.２ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム１.６５ｇ（４１.１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン６０ｍｌ中の実施例２Ａ由来の化合物３.００ｇ（１０.３ｍｍｏｌ）に添加する。室温で５分間撹拌した後、臭化アリル２.６７ｍｌ（３.７３ｇ、３０.９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で２日間加熱する。次いで、酢酸エチル１５０ｍｌを添加し、混合物を水１５０ｍｌで抽出する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除く。残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／塩化メチレン１：１）により精製する。生成物３.２５ｇ（理論値の９０％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.63 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.96-4.02 (m, 2H), 5.20 (dd, 1H), 5.25 (dd, 1H), 5.91-6.05 (ddt, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.14-7.24 (m, 2H), 7.43 (dd, 1H), 8.95 (t, 1H).
MS (CI): m/z = 332 [M+H]+
HPLC (方法 1): Rt = 5.36 分
【００８１】
実施例４Ａ
エチル（２Ｅ）−４−｛アリル［４−クロロ−２−（２,３−ジメトキシベンゾイル）フェニル］アミノ｝−４−オキソブト−２−エノエート
【化２５】
2007517817.tif 000027
実施例３Ａの化合物２.９２ｇ（８.８０ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル５０ｍｌに溶解する。これに、重炭酸ナトリウム１.１１ｇ（１３.２ｍｍｏｌ）およびエチル３−クロロカルボニルアクリレート１.５７ｇ（９.６８ｍｍｏｌ）［J. Amer. Chem. Soc. 70, 3356-3357 (1948）と同様に製造］を添加する。混合物を室温で１時間撹拌する。次いで、それを酢酸エチル５０ｍｌで希釈し、水７５ｍｌで２回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除く。残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）により精製する。生成物３.５８ｇ（理論値の８９％）を得る。
MS (CI): m/z = 480 [M+H]+
HPLC (方法 1): Rt = 5.10 分
【００８２】
実施例５Ａ
エチル（２Ｅ）−４−（アリル｛４−クロロ−２−［（２,３−ジメトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］フェニル｝アミノ）−４−オキソブト−２−エノエート（ラセミ体）
【化２６】
2007517817.tif 000028
水素化ホウ素ナトリウム１６０ｍｇ（４.２４ｍｍｏｌ）を、エタノール７０ｍｌ中の実施例４Ａ由来の化合物３.５３ｇ（７.７２ｍｍｏｌ）に添加する。室温で４時間撹拌後、酢酸エチル１５０ｍｌを混合物に添加する。次いで、それを飽和塩化ナトリウム溶液１００ｍｌで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除く。粗生成物３.４５ｇ（純度５６％、理論値の５４％）を得、これ以上精製せずに次の段階で用いる。
LC/MS (方法 3): m/z = 460.2 [M+H]+
【００８３】
実施例６Ａ
エチル［１−アリル−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾキシアゼピン−３−イル］アセテート（ジアステレオマーのラセミの対）
【化２７】
2007517817.tif 000029
炭酸カリウム１.０４ｇ（７.５１ｍｍｏｌ）を、エタノール７０ｍｌ中の実施例５Ａ由来の化合物３.４６ｇ（７.５１ｍｍｏｌ）に添加する。室温で終夜撹拌後、酢酸エチル１００ｍｌを添加する。混合物を、水１００ｍｌおよび飽和塩化ナトリウム溶液１００ｍｌで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除く。残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：０.１％蟻酸を含むアセトニトリル／水、勾配１０：９０→９５：５）により精製する。生成物２.４０ｇ（理論値の６９％）を得る。
MS (ESI): m/z = 460.2 [M+H]+
HPLC (方法 1): Rt = 5.25 および 5.36 分
【００８４】
実施例７Ａ
エチル［７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾキシアゼピン−３−イル］アセテート（ジアステレオマーのラセミの対）
【化２８】
2007517817.tif 000030
二塩化パラジウム０.２ｇ（１ｍｍｏｌ）を、酢酸２０ｍｌ中の実施例６Ａの化合物２.３８ｇ（５.１８ｍｍｏｌ）に添加する。混合物を還流下で終夜加熱する。珪藻土を通して混合物を吸引濾過し、濾液を酢酸エチル１００ｍｌと混合する。それを各回５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で３回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去する。残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）により精製する。生成物１.３４ｇ（理論値の５６％）を得る。
MS (CI): m/z = 419.9 [M+H]+
HPLC (方法 1): Rt = 4.80 および 4.88 分
【００８５】
実施例８Ａ
エチル［７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−チオキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾキシアゼピン−３−イル］アセテート（ジアステレオマーのラセミの対）
【化２９】
2007517817.tif 000031
重炭酸ナトリウム１２０ｍｇ（１.４３ｍｍｏｌ）および五硫化二リン２３２ｍｇ（１.０５ｍｍｏｌ）を、１,２−ジメトキシエタン１２ｍｌ中の実施例７Ａ由来の化合物４００ｍｇ（０.９５ｍｍｏｌ）に添加する。混合物を還流下で終夜加熱する。珪藻土を通して混合物を吸引濾過し、濾液を濃縮する。残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）により精製する。生成物３８０ｍｇ（理論値の９２％）を得る。
MS (ESI): m/z = 436.2 [M+H]+
HPLC (方法 1): Rt = 5.14 および 5.19 分
【００８６】
実施例９Ａ
プロパノイルヒドラジド
【化３０】
2007517817.tif 000032
ヒドラジン水和物１０.０ｇ（２００ｍｍｏｌ）を加熱して沸騰させる。プロピオン酸エチル１９.８ｍｌ（１７.０ｇ、１６６ｍｍｏｌ）を、それにゆっくりと添加する。混合物を還流下で８時間加熱する。生成物７.６６ｇ（理論値の４４％）を分留（１２０℃／１３ｍｂａｒ）により得る。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.99 (t, 3H), 2.01 (q, 2H), 4.10 (br. s, 2H), 8.89 (br. s, 1時間).
GC/MS (方法 6): Rt = 3.52 分, m/z = 89 [M+H]+
【００８７】
実施例１０Ａ
エチル４−ピペリジルアセテート
【化３１】
2007517817.tif 000033
エタノール２０ｍｌ中のエチル４−ピリジルアセテート２.０ｇを、パラジウムブラック４００ｍｇ（２０重量％）と混合し、１Ｎ塩酸でｐＨ２に合わせ、室温、３バール下で２日間水素化する。珪藻土を通して固体を吸引濾過し、溶媒を濾液から減圧下で除去する。残渣を酢酸エチル５０ｍｌおよび水５０ｍｌに取る。水相を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１３に合わせ、各回５０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。生成物１.２１ｇ（理論値の５８％）を得る。
GC/MS (方法 6): Rt = 5.93 分, m/z = 172 [M+H]+
【００８８】
実施例１１Ａ
エチル［１−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］アセテート
【化３２】
2007517817.tif 000034
ジオキサン１０ｍｌ中の実施例８Ａ由来の化合物５９０ｍｇ（１.３５ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシンヒドラジド［ＣＡＳ Ｎｏ.６９２６−０９−６］３８０ｍｇ（２.０３ｍｍｏｌ）の溶液を、オートクレーブ中、１４０℃で終夜加熱する。次いで、溶媒をロータリーエバポレーター中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。表題化合物１４９ｍｇ（理論値の１９％）を得る。
ジアステレオマー混合物１１Ａ−１：
LC/MS (方法 3): Rt = 2.45 分 (59%)、m/z = 573 [M+H]+; 2.52 分 (33%)、m/z = 573 [M+H]+
【００８９】
ジアステレオマーをクロマトグラフィー（Reprosol ODS-A, 5 μm, 250 mm x 20 mm；溶離剤：水／アセトニトリル（４０：６０）；流速：２５ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ）により分離する。６３ｍｇのジアステレオマー１１Ａ−２および４１ｍｇのジアステレオマー１１Ａ−３を得る。
【００９０】
ジアステレオマー１１Ａ−２、ラセミ体：
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.18 (t, 3H), 1.27 (s, 9H), 2.83 (幅広い, 1H), 3.06 (幅広い, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.08 (q, 2H), 4.28-4.33 (m, 1H), 4.44 (幅広い, 1H), 5.23 (幅広い, 1H), 6.13 (幅広い, 1H), 6.58 (幅広い, 1H), 6.93-6.99 (m, 2H), 7.12 (幅広い, 1H), 7.33 (幅広い, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H).
【００９１】
ジアステレオマー１１Ａ−３、ラセミ体：
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.18 (t, 3H), 1.19 (s, 9H), 3.08 (dd, 1H), 3.28 (dd, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.09 (q, 2H), 4.41 (dd, 1H), 4.78 (t, 1H), 4.89 (dd, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.11-7.13 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.36-7.40 (m, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H).
【００９２】
実施例１２Ａ
エチル４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノエート
【化３３】
2007517817.tif 000035
エチル４−アミノブチレート塩酸塩１.０ｇ（６.０ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン０.９ｍｌ（６６４ｍｇ、６.６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン１０ｍｌに溶解する。溶液を０℃に冷却し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート１.３７ｇ（６.３ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加する。混合物を室温に温まらせ、１８時間撹拌する。１Ｎ塩酸１０ｍｌを添加し、有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を真空で除去した後の粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、勾配２０：８０→８０：２０）により精製する。表題化合物４５０ｍｇ（理論値の３３％）を得る。
MS (ESI): m/z = 232 [M+H]+
【００９３】
実施例１３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドラジニル−４−オキソブチル）カルバメート
【化３４】
2007517817.tif 000036
実施例１２Ａ由来の化合物４３０ｍｇ（１.８６ｍｍｏｌ）を、ヒドラジン水和物１０３ｍｇ（２.０５ｍｍｏｌ）およびエタノール２ｍｌと混合し、還流下で２４時間撹拌する。さらなるヒドラジン水和物９４ｍｇ（１.８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下でさらに１６時間撹拌する。溶媒の除去後の残渣を、分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、勾配２０：８０→８０：２０）により精製する。表題化合物１４７ｍｇ（理論値の３４％）を得る。
HPLC (方法 1): Rt = 3.12 分
MS (ESI): m/z = 218 [M+H]+
【００９４】
実施例１４Ａ
エチル［１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］アセテート（ラセミのジアステレオマー）
【化３５】
2007517817.tif 000037
実施例８Ａ由来の化合物２００ｍｇ（０.４６ｍｍｏｌ）および実施例１３Ａ由来の化合物１０９ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン４ｍｌと混合し、還流下で７日間撹拌する。真空で溶媒を除去した後の残渣を、分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、勾配２０：８０→８０：２０）により精製する。表題化合物４０ｍｇ（理論値の１５％）を得る。
HPLC (方法 2): Rt = 4.96 分
MS (ESI): m/z = 601 [M+H]+
【００９５】
実施例１５Ａ
メチル３−（アリルオキシ）プロパノエート
【化３６】
2007517817.tif 000038
３−（アリルオキシ）プロピオン酸１.０ｇ（７.６８ｍｍｏｌ）を、アセトン２０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１.５９ｇ（１１.５ｍｍｏｌ）およびヨードメタン２.４ｍｌ（５.４ｇ、３８.４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を還流下で５時間加熱し、次いで反応溶液を真空で濃縮し、残渣を１０％強度炭酸カリウム水溶液２０ｍｌに取る。ジエチルエーテル２０ｍｌを添加し、有機相を分離し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。表題化合物８７７ｍｇ（理論値の７９％）を得る。
GC/MS (方法 6): Rt = 3.54 分, m/z = 113 [M-OCH3]+
【００９６】
実施例１６Ａ
３−（アリルオキシ）プロパノヒドラジド
【化３７】
2007517817.tif 000039
実施例１５Ａ由来の化合物８６０ｍｇ（６.０ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌに溶解する。ヒドラジン水和物８９６ｍｇ（１７.９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。溶液を濃縮し、ヒドラジンの残渣を真空で除去する。表題化合物８３５ｍｇ（理論値の９０％）を単離する。
HPLC (方法 7): Rt = 9.68 分
MS (DCI): m/z = 145 [M+H]+
【００９７】
実施例１７Ａ
（２−アミノ−５−クロロフェニル）（２−メトキシフェニル）メタノン
【化３８】
2007517817.tif 000040
実施例１Ａ由来の化合物３.００ｇ（１５.３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、０℃に冷却する。この温度で、テトラヒドロフラン中の２−メトキシフェニルマグネシウムブロミドの１Ｎ溶液１８.４ｍｌを、滴下して添加する。混合物を室温で１時間撹拌し、１Ｎ塩酸１０ｍｌの添加後、酢酸エチル２５ｍｌで抽出し、有機相を濃縮する。残渣をエタノール２０ｍｌおよび５０％濃塩酸１０ｍｌに取り、還流下で４時間加熱する。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９に合わせ、混合物を酢酸エチル２５ｍｌで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）により精製する。表題化合物１.２２ｇ（理論値の３０％）を得る。
LC/MS (方法 3): Rt = 2.34 分, m/z = 262 [M+H]+
【００９８】
実施例１８Ａ
［２−（アリルアミノ）−５−クロロフェニル］（２−メトキシフェニル）メタノン
【化３９】
2007517817.tif 000041
実施例１７Ａ由来の化合物１.５３ｇ（５.８５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン３５ｍｌに溶解し、水酸化ナトリウム９３５ｍｇ（２３.３８ｍｍｏｌ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド１９ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）を添加する。臭化アリル１.５２ｍｌ（２.１２ｇ、１７.５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で１６時間撹拌する。溶媒を真空で除去した後の残渣を、酢酸エチルと混合し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）により精製する。表題化合物１.０２ｇ（理論値の５６％）を得る。
HPLC (方法 1): Rt = 5.32 分
MS (ESI): m/z = 302 [M+H]+
【００９９】
実施例１９Ａ
エチル（２Ｅ）−４−｛アリル［４−クロロ−２−（２−メトキシベンゾイル）フェニル］アミノ｝−４−オキソブト−２−エノエート
【化４０】
2007517817.tif 000042
実施例１８Ａ由来の化合物１.０ｇ（３.３ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル１０ｍｌに導入し、重炭酸ナトリウム４１８ｍｇ（５.０ｍｍｏｌ）を添加する。氷中で冷却しながら、酢酸エチル１０ｍｌ中のエチル（２Ｅ）−４−クロロ−４−オキソブト−２−エノエート６４６ｍｇ（４.０ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。反応溶液を室温で終夜撹拌し、次いで酢酸エチル２０ｍｌで希釈する。有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）により精製する。表題化合物１.１５ｇ（理論値の８１％）を得る。
HPLC (方法 1): Rt = 5.06 分
MS (ESI): m/z = 428 [M+H]+
【０１００】
実施例２０Ａ
エチル［１−アリル−７−クロロ−５−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾキシアゼピン−３−イル］アセテート（ジアステレオマーのラセミ混合物）
【化４１】
2007517817.tif 000043
実施例１９Ａ由来の化合物１.１０ｇ（２.６ｍｍｏｌ）を、エタノール２０ｍｌに溶解する。水素化ホウ素ナトリウム５３ｍｇ（１.４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１日撹拌する。１Ｎ塩酸１０ｍｌを添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。真空で溶媒を除去した後の残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）により精製する。表題化合物７３６ｍｇ（理論値の６７％）を得る。
HPLC (方法 2): Rt = 5.24 分 (ジアステレオマー 1) および 5.35 分 (ジアステレオマー 2)
MS (ESI): m/z = 430 [M+H]+
【０１０１】
実施例２１Ａ
エチル［７−クロロ−５−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾキシアゼピン−３−イル］アセテート（ジアステレオマーのラセミ混合物）
【化４２】
2007517817.tif 000044
実施例２０Ａ由来の化合物６７０ｍｇ（１.６ｍｍｏｌ）を、酢酸６ｍｌに導入する。塩化パラジウム（ＩＩ）５５ｍｇ（０.３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流下で３６時間撹拌する。珪藻土を通して反応混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空で濃縮する。残渣を酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。真空で溶媒を除去した後の残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、勾配２０：８０→８０：２０）により精製する。表題化合物１５０ｍｇ（理論値の２５％）を得る。
HPLC (方法 2): Rt = 4.79 分 (ジアステレオマー 1) および 4.86 分 (ジアステレオマー 2)
MS (ESI): m/z = 390 [M+H]+
【０１０２】
実施例２２Ａ
エチル［７−クロロ−５−（２−メトキシフェニル）−２−チオキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾキシアゼピン−３−イル］アセテート（ジアステレオマーのラセミ混合物）
【化４３】
2007517817.tif 000045
五硫化二リン８０ｍｇ（０.４ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム４０ｍｇ（０.５ｍｍｏｌ）を、実施例２１Ａ由来の化合物１２０ｍｇ（０.３ｍｍｏｌ）に添加する。１,２−ジメトキシエタン４ｍｌを添加し、反応混合物を還流に１時間加熱する。続いて、珪藻土を通してそれを濾過し、濾液を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチルと混合する。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。真空で溶媒を除去した後の残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル７：３）により精製する。表題化合物１０５ｍｇ（理論値の８２％）を得る。
LC/MS (方法 4): Rt = 2.82 分 (ジアステレオマー 1) および 2.87 分 (ジアステレオマー 2), m/z = 406 [M+H]+
【０１０３】
実施例２３Ａ
Ｎ−アリル−４−クロロアニリン
【化４４】
2007517817.tif 000046
４−クロロアニリン４.０ｇ（３１.４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン８０ｍｌに溶解し、水酸化ナトリウム５.０ｇ（１２５.４ｍｍｏｌ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド１０１ｍｇ（０.３ｍｍｏｌ）を添加する。臭化アリル４.１ｍｌ（５.７ｇ、４７.０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で１６時間撹拌する。真空で溶媒を除去した後の残渣を酢酸エチルと混合し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）により精製する。表題化合物２.０ｇ（理論値の３９％）を得る。
HPLC (方法 1): Rt = 3.62 分
MS (ESI): m/z = 168 [M+H]+
【０１０４】
実施例２４Ａ
［２−（アリルアミノ）−５−クロロフェニル］（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル）メタノール
【化４５】
2007517817.tif 000047
三塩化ホウ素９００ｍｇ（５.５ｍｍｏｌ）を、トルエン６ｍｌに導入する。トルエン２ｍｌ中の実施例２３Ａ由来の化合物９２０ｍｇ（５.５ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。混合物を９０℃で４時間撹拌する。次いで、氷浴中で冷却しながら、トルエン３ｍｌ中の２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−カルボアルデヒド９０１ｍｇ（５.５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.９２ｍｌ（６６６ｍｇ、６.６ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。混合物を０℃で３０分間、室温で１６時間撹拌する。次いで水を添加し、重炭酸ナトリウムの添加により溶液を塩基性にする。それを酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）により精製する。表題化合物４５０ｍｇ（理論値の２４％）を得る。
HPLC (方法 2): Rt = 4.50 分
MS (DCI): m/z = 332 [M+H]+
【０１０５】
実施例２５Ａ
エチル（２Ｅ）−４−（アリル｛４−クロロ−２−［２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル（ヒドロキシ）メチル］フェニル｝アミノ）−４−オキソブト−２−エノエート
【化４６】
2007517817.tif 000048
実施例２４Ａ由来の化合物４００ｍｇ（１.２ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル６ｍｌに導入し、炭酸カリウム１８０ｍｇ（１.３ｍｍｏｌ）を添加する。氷中で冷却しながら、酢酸エチル６ｍｌ中のエチル（２Ｅ）−４−クロロ−４−オキソブト−２−エノエート６４６ｍｇ（４.０ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。反応溶液を室温で終夜撹拌し、次いで酢酸エチル２０ｍｌで希釈する。有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮する。粗生成物を、これ以上精製せずに次の段階で直接反応させる。
【０１０６】
実施例２６Ａ
エチル［１−アリル−７−クロロ−５−（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾキシアゼピン−３−イル］アセテート（ジアステレオマーのラセミ混合物）
【化４７】
2007517817.tif 000049
実施例２５Ａ由来の化合物２２０ｍｇ（０.４８ｍｍｏｌ）を、エタノール４ｍｌに溶解する。炭酸カリウム７０ｍｇ（０.４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌する。水を添加し、固体を濾過する。表題化合物１６５ｍｇ（理論値の７５％）を得る。
HPLC (方法 2): Rt = 4.70 分 (ジアステレオマー 1) および 4.85 分 (ジアステレオマー 2)
MS (ESI): m/z = 458 [M+H]+
【０１０７】
実施例２７Ａ
エチル［７−クロロ−５−（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾキシアゼピン−３−イル］アセテート（ジアステレオマーのラセミ混合物）
【化４８】
2007517817.tif 000050
実施例２６Ａ由来の化合物１５０ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）をトルエン３ｍｌに溶解する。１,３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンニッケル（ＩＩ）クロリド７ｍｇ（０.０１ｍｍｏｌ）および、５分間かけて、トルエン中のトリメチルアルミニウムの２Ｍ溶液０.１８ｍｌ（２６ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）を添加する。さらに、トルエン中の２Ｍトリメチルアルミニウム溶液を０.０３ｍｌ（５ｍｇ、０.０７ｍｍｏｌ）ずつ、９０分、２１０分および２４０分後に添加する。次いで、反応溶液を、酢酸エチルと５０％濃縮した酒石酸カリウムナトリウム溶液の１：１混合物６ｍｌの中に撹拌する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル７：３）により精製する。表題化合物７０ｍｇ（理論値の５０％）を得る。
HPLC (方法 1): Rt = 4.81 分
MS (ESI): m/z = 418 [M+H]+
【０１０８】
実施例２８Ａ
エチル［７−クロロ−５−（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル）−２−チオキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾキシアゼピン−３−イル］アセテート（ジアステレオマーのラセミ混合物）
【化４９】
2007517817.tif 000051
五硫化二リン３８ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム２０ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を、実施例２７Ａ由来の化合物６５ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）に添加する。１,２−ジメトキシエタン２ｍｌを添加し、反応混合物を還流に３時間加熱する。次いで、珪藻土を通してそれを濾過し、濾液を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチルと混合する。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。真空で溶媒を除去した後の残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）により精製する。表題化合物５７ｍｇ（理論値の８４％）を得る。
LC/MS (方法 3): Rt = 2.60 分, m/z = 434 [M+H]+
【０１０９】
実施例２９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドラジノ−２,２−ジメチル−３−オキソプロピル）カルバメート
【化５０】
2007517817.tif 000052
エチル３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２,２−ジメチルプロパノエート２.２０ｇ（８.９７ｍｍｏｌ）を、ヒドラジン水和物２.１８ｍｌ（４４.８ｍｍｏｌ）中、還流下、２日間撹拌する。混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、勾配１０：９０→９５：５）により直接精製する。表題化合物１.０９ｇ（理論値の５３％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.19 (s, 6H), 1.44 (s, 9H), 3.24 (d, 2H), 3.88 (br, 2H), 5.11 (br, 1H), 7.44 (br, 1H).
LC/MS (方法 5): Rt = 1.26 分, m/z = 232 [M+H]+
【０１１０】
実施例３０Ａ
［１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１,１−ジメチルエチル｝−８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］アセテートエチルエステル
【化５１】
2007517817.tif 000053
実施例８Ａ由来の化合物５００ｍｇ（１.１５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン５ｍｌ中の実施例２９Ａ由来の化合物４２４ｍｇ（１.８４ｍｍｏｌ）と、還流下で３日間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、勾配１０：９０→９５：５）により精製する。１３９ｍｇ（理論値の１９.７％）のラセミのジアステレオマー３０Ａ−１および１３４ｍｇ（理論値の１９.０％）のラセミのジアステレオマー３０Ａ−２を得る。
【０１１１】
ジアステレオマー３０Ａ−１、ラセミ体：
HPLC (方法 2): Rt = 5.04 分
ジアステレオマー３０Ａ−２、ラセミ体：
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.18 (s, 3H および t, 3H), 1.31 (s, 12H), 3.08 (dd, 1H), 3.18-3.26 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.57 (dd, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.08 (q, 2H), 4.56 (t, 1H), 5.36 (s, 1H), 6.57 (d, 1H), 7.03-7.14 (m, 3H), 7.21 (t, 1H), 7.77 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H).
HPLC (方法 2): Rt = 5.22 分
MS (ESI): m/z = 615.5 [M+H]+
【０１１２】
例示的実施態様：
実施例１
エチル［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−メチル−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］アセテート
【化５２】
2007517817.tif 000054
アセトヒドラジド１５８ｍｇ（２.０６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン２３ｍｌ中の実施例８Ａ由来の化合物５００ｍｇ（１.１５ｍｍｏｌ）に添加する。混合物を還流下で４日間加熱する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：０.１％蟻酸を含むアセトニトリル／水、勾配１０：９０→９５：５）により精製する。表題化合物２６１ｍｇ（理論値の４９％）を得る。
MS (ESI): m/z = 458.3 [M+H]+
HPLC (方法 1): Rt = 4.53 および 4.63 分
【０１１３】
ジアステレオマーおよびエナンチオマーを、キラル相の分取ＨＰＬＣにより分離する［DAD 検出を有する Agilent 1100; カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；溶離剤：イソヘキサン／エタノール１：１；流速：１５ｍｌ／分；オーブン：３０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］：
立体異性体１−１：
Ｒｔ＝６.８７分［カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm；溶離剤：イソヘキサン／エタノール１：１；流速：１ｍｌ／分；オーブン：３０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］
立体異性体１−２：
Ｒｔ＝７.４１分
立体異性体１−３：
Ｒｔ＝１０.１１分
立体異性体１−４：
Ｒｔ＝１０.７６分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.18 (t, 3H), 3.08 および 3.27 (AB シグナル, additionally split as d, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.09 (q, 2H), 4.80 (dd, 1H), 5.45 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H).
【０１１４】
実施例２
エチル［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］アセテート（ジアステレオマーのラセミの対）
【化５３】
2007517817.tif 000055
表題化合物を、実施例１と同様に製造する（適切な出発アシルヒドラジドは、実施例９Ａと同様に製造する）。
HPLC (方法 2): Rt = 4.60 および 4.73 分
MS (ESI): m/z = 486.3 [M+H]+
【０１１５】
ジアステレオマーおよびエナンチオマーを、キラル相の分取ＨＰＬＣにより分離する [DAD 検出を有する Agilent 1100；カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；溶離剤：イソヘキサン／イソプロパノール１：１またはイソヘキサン／エタノール１：１；流速：１５ｍｌ／分；オーブン：２５℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］：
立体異性体２−１：
Ｒｔ＝４.３８分［カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm；溶離剤：イソヘキサン／イソプロパノール１：１；流速：１ｍｌ／分；オーブン：２５℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］
立体異性体２−２：
Ｒｔ＝５.４８分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.99 (d, 3H), 1.17 (t, 3H), 1.52 (d, 3H), 3.08 および 3.25 (AB シグナル、さらにdとして分裂, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.51 (七重線, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.08 (q, 2H), 4.76 (dd, 1H), 5.35 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H), 7.22 (dd, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H).
立体異性体２−３：
Ｒｔ＝５.５５分
立体異性体２−４：
Ｒｔ＝７.１１分
【０１１６】
実施例３
［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］酢酸（ラセミのジアステレオマー）
【化５４】
2007517817.tif 000056
エタノール１５ｍｌ中の実施例２由来の化合物（ジアステレオマーのラセミの対）１.２７ｇ（２.６１ｍｍｏｌ）を、濃塩酸１ｍｌと混合し、８０℃で２日間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：０.１％蟻酸を含むアセトニトリル／水、勾配１０：９０→９５：５）により精製する。生成物８１４ｍｇ（理論値の６８％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.99 および 1.51 (2 d, 6H), 3.00 および 3.23 (AB シグナル、さらにdとして分裂, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.50 (七重線, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.72 (dd, 1H), 5.34 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.12-7.18 (m, 2H), 7.23 (dd, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H), 12.5 (br. s, 1H).
LC/MS (方法 3): Rt = 2.08 分、m/z = 458 [M+H]+
【０１１７】
立体異性体３−３：
実施例２由来の立体異性体２−３から出発し、対応するジアステレオマー的およびエナンチオマー的に純粋な化合物を、同様のやり方で、理論値の７４％の収量で得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (d, 3H), 1.55 (d, 3H), 3.01 および 3.23 (AB シグナル、さらにdとして分裂, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.51 (七重線, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.72 (dd, 1H), 5.36 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.12-7.19 (m, 2H), 7.25 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H), 12.48 (br. s, 1H). 
LC/MS (方法 3): Rt = 2.07 分, m/z = 458 [M+H]+
[α] = +6.2°(溶媒: ジクロロメタン、波長: 589 nm、温度: 19.9℃、濃度 0.5150 g / 100 ml、光路長 100.0 mm)
【０１１８】
実施例４
８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−４−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル）−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン（ラセミのジアステレオマー）
【化５５】
2007517817.tif 000057
ＰｙＢＯＰ（０.１１３ｍｍｏｌ）５８.９ｍｇおよびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.１１３ｍｍｏｌ）１４.６ｍｇを、テトラヒドロフラン２ｍｌおよびジメチルホルムアミド１００μｌ中の実施例３由来の化合物４７.１ｍｇ（０.１０３ｍｍｏｌ）に添加する。室温で１時間撹拌した後、ピペリジン（９.６３ｍｇ、０.１１３ｍｍｏｌ）１１.１μｌを添加する。１時間後、溶媒を減圧下で除去する。残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：０.１％蟻酸を含むアセトニトリル／水、勾配１０：９０→９５：５）により精製する。表題化合物４９.３ｍｇ（理論値の９１％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.99 および 1.51 (2 d, 6H), 1.36-1.44 (m, 2H), 1.48-1.62 (m, 4H), 3.05 (dd, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.34-3.45 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.80 (dd, 1H), 5.31 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.17-7.26 (m, 2H), 7.74 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.78 分
MS (ESI): m/z = 525.3 [M+H]+
【０１１９】
キラル相の分取ＨＰＬＣ［DAD 検出を有する Agilent 1100；カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；溶離剤：メタノール；流速：１８ｍｌ／分；オーブン：２４℃；ＵＶ検出：２６０ｎｍ］によりエナンチオマーを分離する：
エナンチオマー４−１：
Ｒｔ＝４.２６分［カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm；溶離剤：メタノール；流速：１ｍｌ／分；オーブン：２４℃；ＵＶ検出：２６０ｎｍ］
エナンチオマー４−２：
Ｒｔ＝１１.４１分
LC/MS (方法 3): Rt = 2.47 分、m/z = 525 [M+H]+
[α] = -28.3°(溶媒: ジクロロメタン、波長: 589 nm、温度: 19.9℃、濃度0.500 g / 100 ml、光路長100.0 mm)。
エナンチオマー４−２のＸ線構造解析は、この立体異性体について、Ｃ−６のＳ配置およびＣ−４のＲ配置を明らかにした。
【０１２０】
実施例５
エチル［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−エチル−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］アセテート（ジアステレオマーのラセミの対）
【化５６】
2007517817.tif 000058
実施例１と同様に表題化合物を製造する。
MS (ESI): m/z = 472.2 [M+H]+
HPLC (方法 2): Rt = 4.71 および 4.87 分
【０１２１】
実施例６
エチル［１−ｓｅｃ−ブチル−８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］アセテート（ジアステレオマーのラセミの対）
【化５７】
2007517817.tif 000059
実施例１と同様に表題化合物を製造する（適切な出発アシルヒドラジドは、実施例９Ａと同様に製造する）。
LC/MS (方法 4): Rt = 2.78 および 2.81 分, m/z = 500.2 [M+H]+
【０１２２】
実施例７
エチル［８−クロロ−１−シクロヘキシル−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］アセテート（ラセミのジアステレオマー）
【化５８】
2007517817.tif 000060
実施例１と同様に表題化合物を製造する（適切な出発アシルヒドラジドは、実施例９Ａと同様に製造する）。
HPLC (方法 2): Rt = 5.28 分 
MS (ESI): m/z = 526.3 [M+H]+
【０１２３】
実施例８
エチル［８−クロロ−１−シクロプロピル−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］アセテート（ラセミのジアステレオマー）
【化５９】
2007517817.tif 000061
実施例１と同様に表題化合物を製造する（適切な出発アシルヒドラジドは、実施例９Ａと同様に製造する）。
HPLC (方法 2): Rt = 4.77 分
MS (ESI): m/z = 484.2 [M+H]+
【０１２４】
以下の化合物を、適切な出発化合物から、上記の実施例と同様に製造する：
実施例９
エチル［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（１−エチルプロピル）−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］アセテート
【化６０】
2007517817.tif 000062
【０１２５】
実施例１０
エチル［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソブチル−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］アセテート
【化６１】
2007517817.tif 000063
３−メチルブタノイルヒドラジド６２.５ｍｇ（０.５７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン２３ｍｌ中の実施例８Ａ由来の化合物５０ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）に添加する。混合物を還流下で６日間加熱する。さらなる３−メチルブタノイルヒドラジド３０ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で終夜加熱する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：０.１％蟻酸を含むアセトニトリル／水、勾配１０：９０→９５：５）により精製する。１１ｍｇ（理論値の１８％）のラセミのジアステレオマー１０−１および２２ｍｇ（理論値の３９％）のラセミのジアステレオマー１０−２を得る。
【０１２６】
ジアステレオマー１０−１、ラセミ体：
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.82 (d, 3H), 0.86 (d, 3H), 1.19 (t, 3H), 1.83 (七重線, 1H), 2.90 および 3.02 (AB シグナル, さらに二重線に分裂, 2H), 3.09 および 3.29 (AB シグナル, さらに二重線に分裂, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.11 (q, 2H), 4.80 (dd, 1H), 5.49 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H), 7.20-7.27 (m, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.90 (d, 1H).
LC/MS (方法 5): Rt = 2.84 分、m/z = 500.1 [M+H]+
ジアステレオマー１０−２、ラセミ体：
LC/MS (方法 5): Rt = 2.71 分、m/z = 500.1 [M+H]+
【０１２７】
以下の化合物は、適切な出発化合物から、上記の実施例と同様に製造する：
実施例１１
エチル［８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］アセテート
【化６２】
2007517817.tif 000064
【０１２８】
実施例１２
エチル［８−クロロ−１−エチル−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］アセテート
【化６３】
2007517817.tif 000065
【０１２９】
実施例１３
エチル［８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］アセテート
【化６４】
2007517817.tif 000066
【０１３０】
実施例１４
ｔｅｒｔ−ブチル［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］アセテート
【化６５】
2007517817.tif 000067
【０１３１】
実施例１５
２−［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド
【化６６】
2007517817.tif 000068
【０１３２】
実施例１６
２−［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアセトアミド
【化６７】
2007517817.tif 000069
【０１３３】
実施例１７
メチル４−（｛［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］アセチル｝アミノ）ブタノエート
【化６８】
2007517817.tif 000070
【０１３４】
実施例１８
４−（｛［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］アセチル｝アミノ）酪酸
【化６９】
2007517817.tif 000071
【０１３５】
実施例１９
Ｎ−｛［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］アセチル｝−ベータ−アラニンメチルエステル
【化７０】
2007517817.tif 000072
【０１３６】
実施例２０
Ｎ−｛［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］アセチル｝−ベータ−アラニン
【化７１】
2007517817.tif 000073
【０１３７】
実施例２１
８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン
【化７２】
2007517817.tif 000074
【０１３８】
ＰｙＢＯＰ６２.５ｍｇ（０.１２０ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２１μｌ（１５.５ｍｇ、０.１２０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２ｍｌおよびジメチルホルムアミド５０μｌ中の実施例３由来の化合物５０ｍｇ（０.１０９ｍｍｏｌ）に０℃で添加する。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、ピロリジン１０μｌ（８.５ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去する。残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：０.１％蟻酸を含むアセトニトリル／水、勾配１０：９０→９５：５）により精製する。表題化合物２２ｍｇ（理論値の４０％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.00 (d, 3H), 1.52 (d, 3H), 1.72-1.96 (m, 4H), 3.00 (dd, 1H), 3.22-3.31 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.46-3.64 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.80 (dd, 1H), 5.36 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.11-7.28 (m, 3H), 7.74 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H).
LC/MS (方法 5): Rt = 2.54 分、m/z = 511.1 [M+H]+
【０１３９】
実施例２２
エチル（１−｛［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）アセテート
【化７３】
2007517817.tif 000075
【０１４０】
ＰｙＢＯＰ１１８ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５９ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン５ｍｌ中の実施例３由来の化合物（立体異性体３−３）８０ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で順次添加する。３０分後、エチル４−ピペリジニルアセテート塩酸塩４７ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜撹拌する。次いで、それを蒸発乾固し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。白色固体５０ｍｇ（理論値の４７％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (d, 3H), 1.17 および 1.18 (2t, 3H), 1.00-1.30 (m, 2H), 1.51 (d, 3H), 1.60-1.73 (m, 2H), 1.87-1.99 (m, 1H), 2.22 (dd, 2H), 2.57 (m, DMSO シグナルと部分的に重なる), 2.98-3.14 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.69-4.09 (m, 3H), 4.29 (m, 1H), 4.78 (dd, 1H), 5.30 および 5.31 (2s, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.12-7.26 (m, 3H), 7.72 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.84 分
MS (ESI): m/z = 611.4 および 613.4 [M+H]+
【０１４１】
実施例２３
（１−｛［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）酢酸
【化７４】
2007517817.tif 000076
濃塩酸数滴を、ジオキサン１.５ｍｌ中の実施例２２由来の化合物４４ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を６０℃で終夜撹拌する。次いで、それをロータリーエバポレーター中で蒸発乾固し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。表題化合物１８ｍｇ（理論値の４４％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (d, 3H), 1.51 (d, 3H), 1.61-1.99 (m, 3H), 2.04 (dd, 2H), 3.01-3.53 (m, H2O シグナルと部分的に重なる), 3.80 (s, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.79 (dd, 1H), 5.30 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.12-7.26 (m, 3H), 7.73 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H).
HPLC (方法 1): Rt = 4.32 分
MS (ESI): m/z = 583.4 および 585.4 [M+H]+
【０１４２】
実施例２４
１−｛［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］アセチル｝ピペリジン−４−オール
【化７５】
2007517817.tif 000077
ＰｙＢＯＰ３９９ｍｇ（０.７７ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン９９ｍｇ（０.７７ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン１５ｍｌ中の実施例３由来の化合物（立体異性体３−３）２７０ｍｇ（０.５９ｍｍｏｌ）の溶液に室温で順次添加する。３０分後、４−ヒドロキシピペリジン７８ｍｇ（０.７７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、蒸発乾固し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。白色固体１７８ｍｇ（理論値の５６％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (d, 3H), 1.51 (d, 3H), 1.62-1.81 (m, 2H), 2.97-3.09 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.66-3.72 (m, 1H), 3.76-3.88 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.78 (dd, 1H), 5.30 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.11-7.26 (m, 3H), 7.73 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.13 分
MS (ESI): m/z = 541.4 および 543.4 [M+H]+
【０１４３】
以下の化合物は、適切な出発化合物から、上記の実施例と同様に製造する：
実施例２５
８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン
【化７６】
2007517817.tif 000078
【０１４４】
実施例２６
８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−４−［２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソエチル］−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン
【化７７】
2007517817.tif 000079
ＰｙＢＯＰ２９５ｍｇ（０.５７ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン７３ｍｇ（０.５７ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ中の実施例３由来の化合物（立体異性体３−３）２００ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で順次添加する。３０分後、モルホリン５０ｍｇ（０.５７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜撹拌する。次いでそれを蒸発乾固し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。白色固体１４３ｍｇ（理論値の６２％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (d, 3H), 1.51 (d, 3H), 3.09 (dd, 1H), 3.37 (m, H2O シグナルと部分的に重なる), 3.42-3.62 (m, 8H), 4.80 (dd, 1H), 5.31 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.13-7.26 (m, 3H), 7.73 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.45 分
MS (ESI): m/z = 527.3 および 529.3 [M+H]+
【０１４５】
実施例２７
８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−４−［２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン
【化７８】
2007517817.tif 000080
【０１４６】
ＰｙＢＯＰ６２.５ｍｇ（０.１２０ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２１μｌ（１６ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２ｍｌおよびジメチルホルムアミド５０μｌ中の実施例３由来の化合物５０ｍｇ（０.１０９ｍｍｏｌ）に、０℃で添加する。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで４−メチルピペリジン８.２μｌ（１２ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去する。残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：０.１％蟻酸を含むアセトニトリル／水、勾配１０：９０→９５：５）により精製する。２０ｍｇ（理論値の２８％）のラセミのジアステレオマー２７−１および２８ｍｇ（理論値の４８％）のラセミのジアステレオマー２７−２を得る。
ジアステレオマー２７−１、ラセミ体：
HPLC (方法 2): Rt = 5.03 分
MS (ESI): m/z = 539.5 [M+H]+
ジアステレオマー２７−２、ラセミ体：
HPLC (方法 1): Rt = 4.80 分
MS (ESI): m/z = 539.5 [M+H]+
【０１４７】
実施例２８
［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−エチル−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］酢酸
【化７９】
2007517817.tif 000081
濃塩酸２００μｌを、ジオキサン３ｍｌ中の実施例５由来の化合物２５ｍｇ（０.０５３ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を８０℃で終夜撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：０.１％蟻酸を含むアセトニトリル／水、勾配１０：９０→９５：５）により精製する。表題化合物９ｍｇ（理論値の３４％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.18 (t, 3H), 2.93-3.06 (m, 2H), 3.07-3.28 (m, 3H), 3.34 (s, 3H, H2O シグナルの下), 3.82 (s, 3H), 4.75 (dd, 1H), 5.38 (s, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.13-7.18 (m, 2H), 7.19-7.26 (m, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H).
LC/MS (方法 5): Rt = 2.19 分、m/z = 444.1 [M+H]+
【０１４８】
以下の化合物は、適切な出発化合物から、上記の実施例と同様に製造する：
実施例２９
［８−クロロ−１−イソプロピル−６−（２−メトキシフェニル）−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］酢酸
【化８０】
2007517817.tif 000082
【０１４９】
実施例３０
｛６−［２,３−ビス（ジメチルアミノ）フェニル］−８−クロロ−１−イソプロピル−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル｝酢酸
【化８１】
2007517817.tif 000083
【０１５０】
実施例３１
１−｛［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］アセチル｝−Ｄ−プロリンｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８２】
2007517817.tif 000084
ＰｙＢＯＰ１０３ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２６ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン５ｍｌ中の実施例３由来の化合物（立体異性体３−３）７０ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で順次添加する。３０分後、Ｄ−プロリンｔｅｒｔ−ブチルエステル３４ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜撹拌する。次いでそれを蒸発乾固し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。固体６３ｍｇ（理論値の６８％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.99 (d, 3H), 1.33 (s, 6H), 1.39 (s, 3H), 1.74-1.92 (m, 3H), 2.04-2.28 (m, 2H), 3.12 (dd, 1H), 3.22 (dd, 1H), 3.34 (s, 3H, 部分的にH2Oシグナルと重なる), 3.50 (偽-五重線, 1H), 3.58-3.69 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.18 (dd, 1H), 4.78 (dd, 1H), 5.32 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.17-7.26 (m, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.98 分
MS (ESI): m/z = 611.4 および 613.4 [M+H]+
【０１５１】
実施例３２
１−｛［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］アセチル｝−Ｄ−プロリン
【化８３】
2007517817.tif 000085
トリフルオロ酢酸０.５ｍｌを、ジクロロメタン１ｍｌ中の実施例３１由来の化合物５９ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。次いで、混合物を蒸発乾固し、水の存在下、酢酸エチルで抽出する。かくして得られる粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。表題化合物３３ｍｇ（理論値の６２％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (d, 3H), 1.52 (d, 3H), 1.77-2.32 (m, 4H), 3.13 (dd, 1H), 3.24 (dd, 1H), 3.43-3.67 (m, 3H), 4.23 (dd, 1H), 4.79 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 6.62 (dd, 1H), 7.13-7.27 (m, 3H), 7.73 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H), 12.78 (1H).
HPLC (方法 1): Rt = 4.34 分
MS (ESI): m/z = 555.4 および 557.4 [M+H]+
【０１５２】
実施例３３
エチル１−｛［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］アセチル｝ピペリジン−３−カルボキシレート
【化８４】
2007517817.tif 000086
ＰｙＢＯＰ１１８ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２９ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン５ｍｌ中の実施例３由来の化合物（立体異性体３−３）８０ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で順次添加する。３０分後、エチルピペリジン−３−カルボキシレート（ラセミ体として）３６ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜撹拌する。次いで、それを蒸発乾固し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。白色固体８０ｍｇ（理論値の７７％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (d, 3H), 1.17 および 1.18 (2t, 3H), 1.31-1.42 (m, 1H), 1.51 (d, 3H), 1.53-1.78 (m, 2H), 1.85-1.99 (m, 1H), 2.27-2.37 および 2.53-2.59 (2m, 1H), 2.72 および 2.83 (2dd, 1H), 3.01-3.22 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.79-3.91 (m, 1H), 4.07 (q, 2H), 4.27 および 4.37 (2m, 1H), 4.79 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.12-7.24 (m, 3H), 7.73 (d, 1H), 7.97 (d, 1H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.81 分
MS (ESI): m/z = 597.4 および 599.4 [M+H]+
【０１５３】
実施例３４
１−｛［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］アセチル｝ピペリジン−３−カルボン酸
【化８５】
2007517817.tif 000087
ジオキサン２.５ｍｌ中の実施例３３由来の化合物６２ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）の溶液を、濃塩酸１ｍｌと混合し、６０℃で４時間加熱する。次いで、反応混合物を蒸発乾固し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。白色固体４４ｍｇ（理論値の７４％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (d, 3H), 1.14-1.38 (m, 1H), 1.51 (d, 3H), 1.53-1.72 (m, 2H), 1.87-2.00 (m, 1H), 2.18-2.30 および 2.59-2.77 (2m, 1H), 3.00-3.13 (m, 1H), 3.38-3.54 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.75-3.97 (m, 1H), 4.33 および 4.41 (2m, 1H), 4.78 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.11-7.27 (m, 3H), 7.73 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.40 分
MS (ESI): m/z = 569.3 および 571.3 [M+H]+
【０１５４】
実施例３５
エチル１−｛［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］アセチル｝ピペリジン−２−カルボキシレート
【化８６】
2007517817.tif 000088
ＰｙＢＯＰ１１８ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２９ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン５ｍｌ中の実施例３由来の化合物（立体異性体３−３）８０ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で順次添加する。３０分後、エチルピペリジン−２−カルボキシレート（ラセミ体として）３６ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜撹拌する。それを次いで蒸発乾固し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。白色固体８３ｍｇ（理論値の８０％）を得る。
HPLC (方法 2): Rt = 4.96 分
MS (ESI): m/z = 597.4 および 599.4 [M+H]+
【０１５５】
実施例３６
１−｛［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］アセチル｝ピペリジン−２−カルボン酸
【化８７】
2007517817.tif 000089
ジオキサン２.５ｍｌ中の実施例３５由来の化合物６２ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）の溶液を、濃塩酸１ｍｌと混合し、６０℃で１０時間加熱する。次いで、反応混合物を蒸発乾固し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。この場合、２種のジアステレオマー生成物を相互に別々に、各場合で白色固体として得る。
【０１５６】
ジアステレオマー３６−１：
１１ｍｇ（理論値の１９％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (d, 2H), 1.22-1.32 (m, 2H), 1.52 (d, 3H), 1.47-1.58 (m, 1H), 1.62-1.71 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.98-3.20 (m, 2H), 3.47-3.55 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.97 (m, 1H), 4.75-4.87 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.29 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.11-7.29 (m, 3H), 7.73 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 12.70 (br. s, 1H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.48 分
MS (ESI): m/z = 569.3 および 571.3 [M+H]+
【０１５７】
ジアステレオマー３６−２：
１１ｍｇ（理論値の１９％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (d, 2H), 1.20-1.38 (m, 2H), 1.51 (d, 3H), 1.55-1.70 (m, 3H), 2.07-2.28 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.08 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.12-7.23 (m, 3H), 7.73 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.61 分
MS (ESI): m/z = 569.3 および 571.3 [M+H]+
【０１５８】
実施例３７
１−｛［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］アセチル｝ピロリジン−２−オン
【化８８】
2007517817.tif 000090
【０１５９】
塩化チオニル８０μｌ（１.０９ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２滴を、１,２−ジクロロエタン２ｍｌ中の実施例３由来の化合物（立体異性体３−３）１００ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）の溶液に順次添加する。混合物を室温で５時間撹拌する。次いで、混合物を蒸発乾固し、残渣を少量のトルエンに取り、再度濃縮する。残渣を無水テトラヒドロフラン２ｍｌに溶解し、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン７６μｌ（０.４４ｍｍｏｌ）および２−ピロリドン１８μｌの添加後、室温で終夜撹拌する。この時間の後、混合物を蒸発乾固し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。白色固体３５ｍｇ（理論値の３０％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (d, 3H), 1.52 (d, 3H), 1.95 (五重線, 2H), 2.58 (dt, 2H), 3.46-3.56 (m, 2H), 3.60-3.67 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.87 (dd, 1H), 4.86 (dd, 1H), 5.32 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.12-2.72 (m, 3H), 7.74 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.63 分
MS (ESI): m/z = 525.3 および 527.3 [M+H]+
【０１６０】
実施例３８
メチル１−｛［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］アセチル｝ピペリジン−４−カルボキシレート
【化８９】
2007517817.tif 000091
【０１６１】
ＰｙＢＯＰ１１８ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２９ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン５ｍｌ中の実施例３由来の化合物（立体異性体３−３）８０ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で順次添加する。３０分後、メチルピペリジン−４−カルボキシレート３３ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜撹拌する。次いで、それを蒸発乾固し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。白色固体６４ｍｇ（理論値の６３％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (d, 3H), 1.30-1.43 (m, 1H), 1.51 (d, 3H), 1.48-1.67 (m, 1H), 1.77-1.91 (m, 2H), 2.57-2.80 (m, 2H), 3.01-3.22 (m, 2H), 3.32-3.53 (m, 2H), 3.61 および 3.63 (2s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.97 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.79 (t, 1H), 5.30 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.12-7.26 (m, 3H), 7.72 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.60 分
MS (ESI): m/z = 583.3 および 585.3 [M+H]+
【０１６２】
実施例３９
１−｛［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］アセチル｝ピペリジン−４−カルボン酸
【化９０】
2007517817.tif 000092
ジオキサン１.５ｍｌ中の実施例３８由来の化合物５６ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）の溶液を、濃塩酸０.５ｍｌと混合し、６０℃で終夜加熱する。次いで、反応混合物を蒸発乾固し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。白色固体２０ｍｇ（理論値の３６％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (d, 3H), 1.29-1.39 (m, 1H), 1.51 (d, 3H), 1.48-1.62 (m, 1H), 1.76-1.89 (m, 2H), 2.66-2.80 (m, 2H), 2.97-3.37 (m, 3H), 3.38-3.54 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.94 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.71 および 4.79 (2t, 1H), 5.30 および 5.33 (2s, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.12-7.27 (m, 3H), 7.73 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 12.32 (br. s, 1H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.31 分
MS (ESI): m/z = 569.3 および 571.3 [M+H]+
【０１６３】
実施例４０
１−｛［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］アセチル｝−Ｌ−プロリン
【化９１】
2007517817.tif 000093
実施例３１および３２に記載のやり方と同様に、実施例３由来の化合物（立体異性体３−３）およびＬ−プロリンｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して、表題化合物を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (d, 3H), 1.51 (d, 3H), 1.83-2.00 (m, 3H), 2.09-2.19 (m, 1H), 3.04 (dd, 1H), 3.48-3.53 (m, 3H), 3.63-3.71 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.18 (dd, 1H), 4.76 (t, 1H), 5.31 (s, 1H), 6.61 (dd, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H), 12.48 (br. s, 1H).
HPLC (方法 1): Rt = 4.19 分
MS (ESI): m/z = 555.4 および 557.4 [M+H]+
【０１６４】
実施例４１
８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−４−［２−オキソ−２−（１,３−チアゾリジン−３−イル）エチル］−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン
【化９２】
2007517817.tif 000094
ＰｙＢＯＰ２２２ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン７４μｌ（０.４３ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン５ｍｌ中の実施例３由来の化合物（立体異性体３−３）１５０ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）の溶液に室温で順次添加する。３０分後、チアゾリジン３４μｌ（０.４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜撹拌する。次いで、それを蒸発乾固し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。白色固体１３４ｍｇ（理論値の７７％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (d, 3H), 1.51 (d, 3H), 2.99 (t, 1H), 3.07-3.17 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.64-3.79 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.82-3.91 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.71 (dd, 1H), 4.79 (t, 1H), 5.32 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.12-2.27 (m, 3H), 7.73 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.57 分
MS (ESI): m/z = 529.4 および 531.4 [M+H]+
【０１６５】
実施例４２
（（２Ｒ）−１−｛［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］アセチル｝ピロリジン−２−イル）メタノール
【化９３】
2007517817.tif 000095
ＰｙＢＯＰ１１８ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２９ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン５ｍｌ中の実施例３由来の化合物（立体異性体３−３）８０ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で順次添加する。３０分後、（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン２３ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜撹拌する。次いで、それを蒸発乾固し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。白色固体７４ｍｇ（理論値の７６％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (d, 3H), 1.52 (d, 3H), 1.73-1.94 (m, 4H), 2.99-3.12 (m, 1H), 3.18-3.37 (m, 2H), 3.41-3.60 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.92 および 4.22 (2m, 1H), 4.69, 4.79 および 4.92 (3m, 2H), 5.31 および 5.32 (2s, 1H), 6.62 (dd, 1H), 7.12-7.27 (m, 3H), 7.73 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.35 分
MS (ESI): m/z = 541.4 および 543.3 [M+H]+
【０１６６】
実施例４３
ｔｅｒｔ−ブチル１−｛［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］アセチル｝ピロリジン−３−カルボキシレート
【化９４】
2007517817.tif 000096
ＰｙＢＯＰ１４８ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３７ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン５ｍｌ中の実施例３由来の化合物（立体異性体３−３）１００ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で順次添加する。３０分後、ｔｅｒｔ−ブチル３−ピロリジンカルボキシレート（ラセミ体として）９７ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜撹拌する。次いで、それを蒸発乾固し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。白色固体９１ｍｇ（理論値の６８％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (d, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.52 (d, 3H), 1.39-2.19 (m, 2H), 2.97-3.19 (m, 3H), 3.48-3.71 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.78 (t, 1H), 5.31 (s, 1H), 6.62 (dd, 1H), 7.12-7.27 (m, 3H), 7.74 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.95 分
MS (ESI): m/z = 611.5 および 613.5 [M+H]+
【０１６７】
実施例４４
１−｛［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］アセチル｝ピロリジン−３−カルボン酸
【化９５】
2007517817.tif 000097
ジクロロメタン１.５ｍｌ中の実施例４３由来の化合物６９ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸０.７ｍｌと混合し、室温で１時間撹拌する。次いで、それを蒸発乾固し、得られる残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。白色固体４２ｍｇ（理論値の６７％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (d, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.52 (d, 3H), 1.92-2.21 (m, 2H), 2.97-3.20 (m, 3H), 3.42-3.71 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 4.77 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 6.62 (dd, 1H), 7.12-7.26 (m, 3H), 7.73 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 12.52 (br. s, 1H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.21 分
MS (ESI): m/z = 555 および 557 [M+H]+
【０１６８】
実施例４５
１−｛［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］アセチル｝ピロリジン−３−オール
【化９６】
2007517817.tif 000098
ＰｙＢＯＰ１１８ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２９ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン５ｍｌ中の実施例３由来の化合物（立体異性体３−３）８０ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で順次添加する。３０分後、３−ヒドロキシピロリジン（ラセミ体として）２０ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜撹拌する。次いで、それを蒸発乾固し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。白色固体７６ｍｇ（理論値の８２％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (d, 3H), 1.51 (d, 3H), 1.70-2.01 (m, 2H), 2.90-3.08 (m, 1H), 3.42-3.74 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 4.24 および 4.32 (2m, 1H), 4.78 (t, 1H), 5.31 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.12-7.27 (m, 3H), 7.73 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H).HPLC (方法 2): Rt = 4.15 分
MS (ESI): m/z = 527.3 および 529.3 [M+H]+
【０１６９】
実施例４６
８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−４−［２−（１,１−ジオキソ−１,３−チアゾリジン−３−イル）−２−オキソエチル］−１−イソプロピル−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン
【化９７】
2007517817.tif 000099
水１リットル中の過マンガン酸カリウム３６ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）の溶液を、氷酢酸と水の混合物（５：１）３ｍｌ中の実施例４１由来の化合物８０ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加する。１時間撹拌した後、水３０ｍｌを添加し、混合物を各回５０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機抽出物を、重硫酸ナトリウム溶液、水および飽和塩水で順次洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、続いて濾過し、溶媒を真空で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。白色固体７７ｍｇ（理論値の９１％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.99 (d, 3H), 1.51 (d, 3H), 3.39-3.57 (m, 4H), 3.72-3.86 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.18 (m, 1H), 4.48 (dd, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.87 (dd, 1H), 5.33 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.12-7.25 (m, 3H), 7.73 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.43 分
MS (ESI): m/z = 561.4 および 563.4 [M+H]+
【０１７０】
実施例４７
エチル［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］アセテート
【化９８】
2007517817.tif 000100
ジオキサン６０ｍｌ中の実施例８Ａ由来の化合物５.６ｇ（１２.８５ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−２−メチルプロパノイルヒドラジド［ＣＡＳ Ｎｏ.５４８７１−２９−３］２.５５ｇ（１９.２７ｍｍｏｌ）の溶液を、還流に加熱する。１５時間後、さらに１.９５ｇのヒドラジドを添加し、還流下での加熱をさらに１日継続する。次いで、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相勾配シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→２：１）により精製する。表題化合物４.３８ｇ（理論値の６６％）を得る。加えて、用いたチオアミド０.９ｇ（理論値の１６％）を回収する。
ジアステレオマー混合物４７−１：
HPLC (方法 2): Rt = 4.88 分 (56%) および 5.05 分 (44%)
MS (ESI): m/z = 516.5 および 518.5 [M+H]+
【０１７１】
ジアステレオマーをクロマトグラフィー（Kromasil 100 C18, 5 μm, 250 mm x 20 mm;溶離剤：水／アセトニトリル（３５：６５）中の０.２％トリフルオロ酢酸；流速：２５ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ）により分離する。２.２２ｇのジアステレオマー４７−２および１.６９ｇのジアステレオマー４７−３を得る。
ジアステレオマー４７−２、ラセミ体：
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.38 (s, 3H), 1.17 (t, 3H), 1.43 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.18-3.42 (m, 2H, H2O シグナルと部分的に重なる), 3.64 (s, 3H), 4.09 (q, 2H), 4.77 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.62-7.72 (m, 2H), 8.02 (d, 1H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.88 分
MS (ESI): m/z = 516 および 518 [M+H]+
ジアステレオマー４７−３、ラセミ体：
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.18 (t, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 3.12 (dd, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.28 (dd, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.10 (2q, 2H), 4.69 (dd, 1H), 5.37 (s, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.09-7.26 (m, 3H), 7.73 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H).
HPLC (方法 2): Rt = 5.05 分
MS (ESI): m/z = 516 および 518 [M+H]+
【０１７２】
実施例４８
［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］酢酸
【化９９】
2007517817.tif 000101
実施例４７−３由来の化合物１.６ｇ（３.１０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン５０ｍｌに溶解し、濃塩酸１１ｍｌと混合し、６０℃で終夜撹拌する。次いで、混合物を蒸発乾固し、高真空下で乾燥させる。白色固体１.４ｇ（理論値の９３％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.34 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 3.03 (dd, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.22 (dd, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.65 (dd, 1H), 5.37 (s, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.22 (dd, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H).
HPLC (方法 1): Rt = 4.43 分
MS (ESI): m/z = 488.1 および 490.1 [M+H]+
【０１７３】
実施例４９
８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−４−［２−（１,１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−２−オキソエチル］−１−イソプロピル−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン
【化１００】
2007517817.tif 000102
ＰｙＢＯＰ１１８ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２９ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン５ｍｌ中の実施例３由来の化合物（立体異性体３−３）８０ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で順次添加する。３０分後、チオモルホリンＳ,Ｓ−ジオキシド３１ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜撹拌する。次いで、それを蒸発乾固し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。白色固体１００ｍｇ（理論値の９９％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (d, 3H), 1.52 (d, 3H), 2.97-3.11 (m, 2H), 3.19 (dd, 2H), 3.46-3.57 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.78-3.89 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 4.79 (dd, 1H), 5.32 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.12-7.27 (m, 3H), 7.74 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.41 分
MS (ESI): m/z = 575.3 および 577.3 [M+H]+
【０１７４】
実施例５０
４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン
【化１０１】
2007517817.tif 000103
ＰｙＢＯＰ１１８ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２９ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン５ｍｌ中の実施例３由来の化合物３（立体異性体３−３）８０ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で順次添加する。３０分後、Ｎ−アセチルピペラジン２９ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜撹拌する。次いで、それを蒸発乾固し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。白色固体６３ｍｇ（理論値の６３％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (d, 3H), 1.51 (d, 3H), 2.01 (s, 3H), 3.12 (dd, 1H), 3.37-3.64 (m, 10H), 3.81 (s, 3H), 4.81 (dd, 1H), 5.31 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.12-7.27 (m, 3H), 7.74 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.19 分
MS (ESI): m/z = 568.3 および 570.3 [M+H]+
【０１７５】
実施例５１
１−｛［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］アセチル｝−Ｌ−プロリンアミド
【化１０２】
2007517817.tif 000104
ＰｙＢＯＰ１１８ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２９ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン５ｍｌ中の実施例３由来の化合物（立体異性体３−３）８０ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で順次添加する。３０分後、Ｌ−プロリンアミド２６ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜撹拌する。次いで、それを蒸発乾固し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。白色固体８２ｍｇ（理論値の８４％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (d, 3H), 1.51 (d, 3H), 1.72-2.12 (m, 4H), 3.04 (dd, 1H), 3.42-3.54 (m, 2H), 3.61-3.69 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.12 (dd, 1H), 4.72 (dd, 1H), 5.30 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.90 (br. s, 1H), 7.10-7.28 (m, 4H), 7.72 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.11 分
MS (ESI): m/z = 554.3 および 556.3 [M+H]+
【０１７６】
実施例５２
［１−（アミノメチル）−８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］酢酸塩酸塩
【化１０３】
2007517817.tif 000105
ジオキサン５ｍｌ中の実施例１１Ａ−３由来の化合物６５ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）の溶液を、濃塩酸０.２ｍｌと混合し、６０℃で終夜加熱する。次いで反応混合物をロータリーエバポレーター中で蒸発乾固し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。表題化合物３６ｍｇ（理論値の６５％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.01 (dd, 1H), 3.23 (dd, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.23 (m, 2H), 4.78 (t, 1H), 5.47 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.12-7.24 (m, 3H), 7.75 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.70 (幅広い, 4H).
HPLC (方法 2): Rt = 3.77 分
MS (ESI): m/z = 445.2 および 447.2 [M+H]+
【０１７７】
実施例５３
エチル［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］アセテート（ラセミのジアステレオマー）
【化１０４】
2007517817.tif 000106
実施例８Ａ由来の化合物５００ｍｇ（１.１５ｍｍｏｌ）および３−メトキシプロパノヒドラジド２７１ｍｇ（２.２９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン５ｍｌと混合し、還流下で４８時間撹拌する。真空で溶媒を除去した後の残渣を、分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、勾配２０：８０→８０：２０）により精製する。表題化合物１５４ｍｇ（理論値の２６％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.18 (t, 3H), 3.04-3.25 (m, 4H), 3.17 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.65 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.09 (q, 2H), 4.80 (dd, 1H), 5.42 (s, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.06-7.25 (m, 3H), 7.74 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.71 分
MS (ESI): m/z = 502 [M+H]+
【０１７８】
実施例５４
［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］酢酸（ラセミのジアステレオマー）
【化１０５】
2007517817.tif 000107
実施例５３由来の化合物１３０ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン５.２ｍｌに溶解し、濃塩酸５滴を添加する。混合物を室温で２４時間撹拌し、溶媒を真空で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、勾配２０：８０→８０：２０）により精製する。表題化合物５０ｍｇ（理論値の４１％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.00 (dd, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.19-3.34 (m, 3H), 3.38 (s, 3H),  3.61-3.65 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.75 (dd, 1H), 5.43 (s, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.14-7.25 (m, 3H), 7.74 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.26 分
MS (ESI): m/z = 474 [M+H]+
【０１７９】
実施例５５
８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−４−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル）−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン（ラセミのジアステレオマー）
【化１０６】
2007517817.tif 000108
ＰｙＢＯＰ（０.０６ｍｍｏｌ）３１ｍｇおよびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.０６ｍｍｏｌ）８ｍｇを、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌ中の実施例５４由来の化合物２６ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）に添加する。室温で１時間撹拌した後、ピペリジン（０.０６ｍｍｏｌ）５ｍｇを添加する。室温で１６時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去する。残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、勾配２０：８０→８０：２０）により精製する。表題化合物２８ｍｇ（理論値の８８％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.40-1.57 (m, 8H), 3.02-3.09 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.25-3.34 (m, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.43-3.54 (m, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.83 (dd, 1H), 5.43 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.12-7.25 (m, 3H), 7.73 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.65 分
MS (ESI): m/z = 541 [M+H]+
【０１８０】
実施例５６
エチル［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］アセテート
【化１０７】
2007517817.tif 000109
実施例８Ａ由来の化合物１.２ｇ（２.０６ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルヒドラジド３６５ｍｇ（３.１０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン１８ｍｌと混合し、オートクレーブ中、１４０℃で終夜加熱する。真空で溶媒を除去した後の残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。ジアステレオマー混合物５８７ｍｇを得る。
ジアステレオマー混合物５６−１：
HPLC (方法 1): Rt = 4.42 分 (55%) および 4.57 分 (35%)
MS (ESI): m/z = 502.3 および 504.3 [M+H]+
【０１８１】
ジアステレオマーをクロマトグラフィー（Kromasil 100 C18, 5 μm, 250 mm x 20 mm;溶離剤：水／アセトニトリル（６０：４０）中の０.２％トリフルオロ酢酸；流速：２５ｍｌ／分；オーブン：２２℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ）により分離する。１１８ｍｇのジアステレオマー５６−２および１４１ｍｇのジアステレオマー５６−３を得る。
ジアステレオマー５６−２、ラセミ体：
LC/MS (方法 3): 2.12 分, m/z = 502.1 [M+H]+
ジアステレオマー５６−３、ラセミ体：
LC/MS (方法 3): 2.24 分, m/z = 502.1 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.18 (t, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 3.05 (dd, 1H), 3.21-3.27 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.08 (q, 2H), 4.66 (dd, 1H), 5.35 (s, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.12-7.26 (m, 3H), 7.75 (dd, 1H), 8.27 (d, 1H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.68 分
MS (ESI): m/z = 502 [M+H]+
【０１８２】
実施例５７
［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］酢酸
【化１０８】
2007517817.tif 000110
実施例５６−３由来の化合物３２ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン６ｍｌに溶解し、濃塩酸４滴を添加する。混合物を室温で２４時間撹拌し、溶媒を真空で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、勾配２０：８０→８０：２０）により精製する。表題化合物７ｍｇ（理論値の２３％）を得る。
ラセミ体５７−１：
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.41 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 3.15-3.23 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.69-4.78 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.16-7.26 (m, 2H), 7.75 (dd, 1H), 8.27 (d, 1H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.09 分
MS (ESI): m/z = 474 [M+H]+
【０１８３】
エナンチオマーをキラル相の分取ＨＰＬＣ［DAD 検出を有するAgilent 1100; カラム: KBD 6175, 250 mm x 20 mm, 10 μm、セレクターのポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−ｄ−メンチルアミド）をベースとする；溶離剤：イソヘキサン／酢酸エチル２：３；流速：２５ｍｌ／分；オーブン：２４℃；ＵＶ検出：２５４ｎｍ］により分離する。エナンチオマー５７−２は、短い方の保持時間のエナンチオマーである。
エナンチオマー５７−２：
３１２ｍｇ（純度８４％）のラセミのジアステレオマー５７−１から出発し、４０ｍｇのエナンチオマー５７−２を単離する。
HPLC (方法 2): Rt = 4.09 分
MS (ESI): m/z = 474 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.27 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 3.03 (dd, 1H), 3.19-3.27 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.62 (dd, 1H), 5.34 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.13-7.26 (m, 3H), 7.74 (dd, 1H), 8.27 (d, 1H).
【０１８４】
実施例５８
エチル［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（メトキシメチル）−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］アセテート（ラセミのジアステレオマー）
【化１０９】
2007517817.tif 000111
実施例８Ａ由来の化合物５００ｍｇ（１.１５ｍｍｏｌ）および２−メトキシアセチルヒドラジド２３９ｍｇ（２.２９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン５ｍｌと混合し、還流下で４８時間撹拌する。真空で溶媒を除去した後の残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、勾配２０：８０→８０：２０）により精製する。表題化合物１１５ｍｇ（理論値の１９％、純度９１％）を得る。
HPLC (方法 2): Rt = 4.77 分
MS (ESI): m/z = 488 [M+H]+
【０１８５】
実施例５９
［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（メトキシメチル）−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］酢酸（ラセミのジアステレオマー）
【化１１０】
2007517817.tif 000112
実施例５８由来の化合物１００ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン４ｍｌに溶解し、濃塩酸４滴を添加する。混合物を８０℃で３日間撹拌し、溶媒を真空で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、勾配２０：８０→８０：２０）により精製する。表題化合物７５ｍｇ（理論値の７９％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.04 (dd, 1H), 3.21-3.28 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.63 (d, 1H), 4.81 (dd, 1H), 5.02 (d, 1H), 5.46 (s, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.12-7.25 (m, 3H), 7.74 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.25 分
MS (ESI): m/z = 460 [M+H]+
【０１８６】
実施例６０
８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（メトキシメチル）−４−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル）−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン（ラセミのジアステレオマー）
【化１１１】
2007517817.tif 000113
ＰｙＢＯＰ（０.１２ｍｍｏｌ）６５ｍｇおよびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.１２ｍｍｏｌ）１６ｍｇを、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌ中の実施例５９由来の化合物５２ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）に添加する。室温で１時間撹拌した後、ピペリジン１１ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）を添加する。室温で１６時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去する。残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、勾配２０：８０→８０：２０）により精製する。表題化合物４２ｍｇ（理論値の７０％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.40-1.57 (m, 8H), 3.04 (dd, 1H), 3.21-3.28 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.36-3.58 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.63 (d, 1H), 4.81 (dd, 1H), 5.02 (d, 1H), 5.46 (s, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.12-7.25 (m, 3H), 7.74 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.66 分
MS (ESI): m/z = 527 [M+H]+
【０１８７】
実施例６１
エチル［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル）−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］アセテート（ラセミのジアステレオマー）
【化１１２】
2007517817.tif 000114
実施例８Ａ由来の化合物５００ｍｇ（１.１５ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロパノイルヒドラジド３０３ｍｇ（２.２９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン８ｍｌと混合し、還流下で３日間撹拌する。真空で溶媒を除去した後の残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、勾配２０：８０→８０：２０）により精製する。表題化合物５５ｍｇ（理論値の９％）を得る。
【０１８８】
ジアステレオマー６１−１、ラセミ体：
HPLC (方法 2): Rt = 4.46 分
MS (ESI): m/z = 516 [M+H]+
ジアステレオマー６１−２、ラセミ体：
HPLC (方法 2): Rt = 4.61 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.19 (t, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 3.04 (dd, 1H), 3.24 (dd, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.64 (dd, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.09 (q, 2H), 4.57 (dd, 1H), 5.37 (s, 1H), 6.57 (d, 1H), 7.08-7.24 (m, 3H), 7.74 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.72 分
MS (ESI): m/z = 516 [M+H]+
【０１８９】
実施例６２
［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル）−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］酢酸（ラセミのジアステレオマー）
【化１１３】
2007517817.tif 000115
実施例６１−２由来の化合物４２ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン２ｍｌに溶解し、１Ｎ塩酸２４０μｌを添加する。混合物を８０℃で１８時間撹拌し、溶媒を真空で除去し、残渣をジエチルエーテル２０ｍｌで洗浄する。表題化合物３６ｍｇ（理論値の９１％）を得る。
ジアステレオマー６２−１、ラセミ体：
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 3.00 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.64 (dd, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.54 (dd, 1H), 5.38 (s, 1H), 6.57 (d, 1H), 7.11-7.25 (m, 3H), 7.73 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.26 分
MS (ESI): m/z = 488 [M+H]+
【０１９０】
ラセミのジアステレオマー６２−１を、クロマトグラフィー［カラム: KBD 5326B, 250 mm x 30 mm、セレクターのポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシンジシクロプロピルメチルアミド）をベースとする；溶離剤：イソヘキサン／酢酸エチル２０：８０；流速：２５ｍｌ／分；オーブン：２２℃；ＵＶ検出：２５４ｎｍ］により、そのエナンチオマーに分離する。
エナンチオマー６２−２：
HPLC (カラム: KBD 5326B, 250 mm x 4.6 mm; 溶離剤: イソヘキサン/酢酸エチル 20:80; 流速: 1 ml/分; オーブン: 22℃; UV 検出: 254 nm): Rt = 6.92 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 2.99 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.58-3.70 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.53 (dd, 1H), 5.15 (t, 1H), 5.34 (s, 1H), 6.57 (d, 1H), 7.11-7.23 (m, 3H), 7.72 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 12.47 (幅広い, 1H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.14 分
MS (ESI): m/z = 488.3 および 490.3 [M+H]+
エナンチオマー６２−３：
ＨＰＬＣ（カラム：KBD 5326B, 250 mm x 4.6 mm；溶離剤：イソヘキサン／酢酸エチル２０：８０；流速：１ｍｌ／分；オーブン：２２℃；ＵＶ検出：２５４ｎｍ）：Ｒｔ＝１１.１３分
【０１９１】
実施例６３
エチル［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］アセテート
【化１１４】
2007517817.tif 000116
実施例８Ａ由来の化合物７７０ｍｇ（１.７７ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシアセチルヒドラジド３１８ｍｇ（３.５３ｍｍｏｌ）をジオキサン７.７ｍｌと混合し、還流下で４日間撹拌する。次いで、さらなるジオキサン７.７ｍｌおよび２−ヒドロキシアセチルヒドラジド３１８ｍｇ（３.５３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を再度還流下で２日間撹拌する。真空で溶媒を除去した後の残渣を、分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、勾配２０：８０→８０：２０）により精製し、得られるジアステレオマーを互いに分離する。１０３ｍｇ（理論値の１２％）のジアステレオマー６３−１を得る。
ジアステレオマー６３−１、ラセミ体：
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.18 (t, 3H), 3.04 (dd, 1H), 3.25-3.28 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.09 (q, 2H), 4.60 (dd, 1H), 4.86 (dd, 1H), 4.96 (dd, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.87 (t, OH), 6.64 (d, 1H), 7.11-7.26 (m, 3H), 7.76 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H).
HPLC (方法 1): Rt = 4.50 分
MS (ESI): m/z = 474 [M+H]+
【０１９２】
実施例６４
［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］酢酸（ラセミのジアステレオマー）
【化１１５】
2007517817.tif 000117
実施例６３−１由来の化合物８０ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）をジオキサン２.５ｍｌに溶解し、濃塩酸１５０μｌを添加する。混合物を８０℃で１８時間撹拌し、次いでさらなる濃塩酸５０μｌを添加し、混合物を８０℃でさらに２日間撹拌する。次いで、溶媒を真空で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、勾配２０：８０→８０：２０）により精製する。表題化合物４３ｍｇ（理論値の４６％、純度８１％）を得る。
HPLC (方法 2): Rt = 3.97 分
MS (ESI): m/z = 446 [M+H]+
【０１９３】
実施例６５
［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−４−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル）−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−１−イル］メタノール（ラセミのジアステレオマー）
【化１１６】
2007517817.tif 000118
ＰｙＢＯＰ５１ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１１ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１.８ｍｌ中の実施例６４由来の化合物４０ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）に添加する。室温で１時間撹拌した後、ピペリジン８ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）を添加する。室温で１６時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去する。残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、勾配２０：８０→８０：２０）により精製する。表題化合物４ｍｇ（理論値の８％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.39-1.57 (m, 8H), 3.03-3.09 (m, 1H), 3.25-3.28 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.36-3.48 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.60 (dd, 1H), 4.85 (dd, 1H), 4.95 (dd, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.12-7.25 (m, 3H), 7.76 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.45 分
MS (ESI): m/z = 513 [M+H]+
【０１９４】
実施例６６
エチル［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（ピペリジン−１−イルメチル）−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］アセテート
【化１１７】
2007517817.tif 000119
【０１９５】
実施例８Ａ由来の化合物６２０ｍｇ（１.４２ｍｍｏｌ）および２−ピペリジン−１−イルアセチルヒドラジド４４７ｍｇ（２.８５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン５ｍｌと混合し、還流下で２２時間撹拌する。真空で溶媒を除去した後の残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、勾配２０：８０→８０：２０）により精製し、得られるジアステレオマーを互いに分離する。５２ｍｇ（理論値の６％）のジアステレオマー６６−１を得る。
ジアステレオマー６６−１、ラセミ体：
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.18 (t, 3H), 1.27-1.42 (m, 6H), 2.31-2.37 (m, 4H), 3.05 (dd, 1H), 3.25-3.30 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.67 (dd, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.02 (dd, 1H), 4.07-4.13 (m, 2H), 4.83 (dd, 1H), 5.46 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.11-7.25 (m, 3H), 7.72 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.56 分
MS (ESI): m/z = 541 [M+H]+
【０１９６】
実施例６７
エチル［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（モルホリン−４−イルメチル）−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］アセテート（ラセミのジアステレオマー）
【化１１８】
2007517817.tif 000120
【０１９７】
実施例８Ａ由来の化合物６２０ｍｇ（１.４２ｍｍｏｌ）および２−モルホリン−４−イルアセチルヒドラジド４５３ｍｇ（２.８５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン５ｍｌと混合し、還流下で２２時間撹拌する。真空で溶媒を除去した後の残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、勾配２０：８０→８０：２０）により精製する。表題化合物８４ｍｇ（理論値の１１％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.18 (t, 3H), 2.32-2.43 (m, 4H), 3.09 (dd, 1H), 3.18-3.30 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.39-3.42 (m, 2H), 3.70-3.77 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.05-4.15 (m, 3H), 4.84 (dd, 1H), 5.46 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.12-7.25 (m, 3H), 7.72 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.43 分
MS (ESI): m/z = 543 [M+H]+
【０１９８】
実施例６８
［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（モルホリン−４−イルメチル）−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］酢酸（ラセミのジアステレオマー）
【化１１９】
2007517817.tif 000121
【０１９９】
実施例６７由来の化合物５６ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン２.５ｍｌに溶解し、濃塩酸１５０μｌを添加する。混合物を８０℃で２２時間撹拌する。次いで、溶媒を真空で除去し、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、勾配２０：８０→８０：２０）により精製する。表題化合物３０ｍｇ（理論値の５６％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.35-2.48 (m, 4H), 3.09 (dd, 1H), 3.18-3.30 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.39-3.42 (m, 2H), 3.75 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.08 (d, 1H), 4.85 (dd, 1H), 5.44 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.12-7.25 (m, 3H), 7.72 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.01 分
MS (ESI): m/z = 515 [M+H]+
【０２００】
実施例６９
［１−（３−アミノプロピル）−８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］酢酸（ラセミのジアステレオマー）
【化１２０】
2007517817.tif 000122
実施例１４Ａ由来の化合物２００ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン６ｍｌに溶解し、濃塩酸１００μｌを添加する。混合物を８０℃で２２時間撹拌する。濃塩酸１００μｌを再度添加し、混合物を８０℃でさらに２２時間撹拌する。次いで、溶媒を真空で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、勾配２０：８０→８０：２０）により精製する。表題化合物８３ｍｇ（理論値の５３％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.84-1.91 (m, 2H), 2.78-2.87 (m, 4H), 3.13 (dd, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.36-3.42 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.76 (dd, 1H), 5.35 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.12-7.25 (m, 3H), 7.73 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H).
HPLC (方法 1): Rt = 3.94 分
MS (ESI): m/z = 473 [M+H]+
【０２０１】
実施例７０
エチル［１−［２−（アリルオキシ）エチル］−８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］アセテート（ラセミのジアステレオマー）
【化１２１】
2007517817.tif 000123
実施例８Ａ由来の化合物６００ｍｇ（１.３８ｍｍｏｌ）および実施例１６Ａ由来の化合物３９７ｍｇ（２.７５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン２０ｍｌと混合し、還流下で３日間撹拌する。真空で溶媒を除去した後の残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、勾配２０：８０→８０：２０）により精製する。表題化合物１２０ｍｇ（理論値の１５％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.18 (t, 3H), 3.07 (dd, 1H), 3.20-3.28 (m, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.72 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.89-3.91 (m, 2H), 4.09 (q, 2H), 4.79 (dd, 1H), 5.09 (dd, 1H), 5.16 (dd, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.78 (ddt, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.11-7.24 (m, 3H), 7.74 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.94 分
MS (ESI): m/z = 528 [M+H]+
【０２０２】
実施例７１
［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］酢酸（ラセミのジアステレオマー）
【化１２２】
2007517817.tif 000124
実施例７０由来の化合物１０５ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン５ｍｌに溶解し、１Ｎ塩酸５９７μｌを添加する。混合物を８０℃で２日間撹拌する。溶媒の除去後の残渣を酢酸４ｍｌに溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）６９ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）およびピロリジン２１ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で２２時間撹拌し、次いで溶媒を真空で除去する。残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、勾配２０：８０→８０：２０）により精製する。表題化合物１６ｍｇ（理論値の１７％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.01-3.05 (m, 1H), 3.20-3.27 (m, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.08-4.16 (m, 2H), 4.90 (dd, 1H), 5.57 (s, 1H), 6.82-6.84 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.16-7.26 (m, 3H), 7.46-7.50 (m, 1H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.02 分
MS (ESI): m/z = 460 [M+H]+
【０２０３】
実施例７２
エチル［８−クロロ−１−イソプロピル−６−（２−メトキシフェニル）−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］アセテート（ラセミのジアステレオマー）
【化１２３】
2007517817.tif 000125
実施例２２Ａ由来の化合物１００ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）および２−メチルプロパノイルヒドラジド５０ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン１.５ｍｌと混合し、還流下で２日間撹拌する。真空で溶媒を除去した後の残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、勾配２０：８０→８０：２０）により精製する。表題化合物１５ｍｇ（理論値の１２％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.97 (d, 3H), 1.18 (t, 3H), 1.50 (d, 3H), 3.09 (dd, 1H), 3.23-3.29 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.45-3.50 (m, 1H), 4.10 (q, 2H), 4.78 (dd, 1H), 5.31 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H).
HPLC (方法 1): Rt = 4.98 分
MS (ESI): m/z = 456 [M+H]+
【０２０４】
実施例７３
エチル［８−クロロ−６−（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−イソプロピル−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］アセテート（ラセミのジアステレオマー）
【化１２４】
2007517817.tif 000126
実施例２８Ａ由来の化合物４７ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）および２−メチルプロパノイルヒドラジド２２ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン０.７ｍｌと混合し、還流下で２日間撹拌する。真空で溶媒を除去した後の残渣を、分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、勾配２０：８０→８０：２０）により精製する。表題化合物１６ｍｇ（理論値の３１％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.96 (d, 3H), 1.18 (t, 3H), 1.50 (d, 3H), 3.07 (dd, 1H), 3.25 (dd, 1H), 3.46 (tt, 1H), 3.92-3.98 (m, 2H), 4.03-4.15 (m, 4H), 4.76 (dd, 1H), 5.28 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.91-7.00 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.89 分
MS (ESI): m/z = 484 [M+H]+
【０２０５】
実施例７４
４−｛［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］アセチル｝ピペラジン−２−オン（ラセミのジアステレオマー）
【化１２５】
2007517817.tif 000127
ＰｙＢＯＰ１５０ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.２９ｍｍｏｌ）３７ｍｇを、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２.４ｍｌ中の実施例３由来の化合物１２０ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）に添加する。室温で１時間撹拌した後、ピペラジノン２９ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）を添加する。室温で５時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去する。残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、勾配２０：８０→８０：２０）により精製する。表題化合物１１ｍｇ（理論値の８％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (d, 3H), 1.51 (d, 3H), 3.08-3.20 (m, 2H), 3.37-3.50 (m, 4H), 3.50-3.72 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.74-4.82 (m, 1H), 5.23 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.13-7.23 (m, 3H), 7.74 (d, 1H), 7.96 (d, 1H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.14 分
MS (ESI): m/z = 484 [M+H]+
【０２０６】
実施例７５
エチル（４−｛［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］アセチル｝ピペラジン−１−イル）アセテート
【化１２６】
2007517817.tif 000128
ＰｙＢＯＰ１１８ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２９.３ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン５ｍｌ中の実施例３由来の化合物（立体異性体３−３）８０.０ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）に添加する。室温で０.５時間撹拌した後、１−（エトキシカルボニルメチル）ピペラジン３９.１ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を添加する。室温で１８時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去する。残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、勾配１０：９０→９５：５）により精製する。表題化合物８０ｍｇ（理論値の７５％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ = 1.06 (d, 3H), 1.22 (t, 3H), 1.55 (d, 3H), 2.46-2.63 (m, 4H), 3.12 (dd, 1H), 3.21 (s, 2H), 3.36 (dd, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.44 (m, 1H), 3.48-3.62 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 4.11 (q, 2H), 4.87 (t, 1H), 5.43 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H).
LC/MS (方法 4): Rt = 2.08 分, m/z = 612 [M+H]+
【０２０７】
実施例７６
４−｛［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］アセチル｝ピペラジン−１−イル）酢酸
【化１２７】
2007517817.tif 000129
実施例７５由来の化合物３０ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン１ｍｌに溶解し、濃塩酸０.１ｍｌと混合し、６０℃で３０時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：０.１％蟻酸を有するアセトニトリル／水、勾配５：９５→９５：５）により精製する。表題化合物９ｍｇ（理論値の３３％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.99 (d, 3H), 1.52 (d, 3H), 3.17 (dd, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.42-3.53 (m, 6H), 3.66-3.75 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 4.17 (s, 2H), 4.80 (t, 1H), 5.33 (s, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.12-7.28 (m, 3H), 7.75 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H).LC/MS (方法 5): Rt = 1.92 分, m/z = 584 [M+H]+
【０２０８】
実施例７７
エチル４−（｛［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］アセチル｝アミノ）ブチレート
【化１２８】
2007517817.tif 000130
ＰｙＢＯＰ１２５ｍｇ（０.２４０ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４２μｌ（３１ｍｇ、０.２４０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン３ｍｌおよびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１００μｌ中の実施例３由来の化合物１００ｍｇ（０.２１８ｍｍｏｌ）に０℃で添加する。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでエチル４−アミノブチレート２２μｌを添加する（３２ｍｇ、０.２４０ｍｍｏｌ）。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去する。残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：０.１％蟻酸を含むアセトニトリル／水、勾配１０：９０→９５：５）により精製する。表題化合物２４ｍｇ（理論値の１７％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.00 (d, 3H), 1.17 (t, 3H), 1.52 (d, 3H), 1.67 (tt, 2H), 2.30 (t, 2H), 2.89-3.09 (m, 3H), 3.16 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.49 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.06 (q, 2H), 4.76 (dd, 1H), 5.82 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.09-7.23 (m, 3H), 7.72 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.09 (t, 1H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.61 分
MS (ESI): m/z = 571.3 [M+H]+
【０２０９】
実施例７８
Ｎ−｛［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］アセチル｝−β−アラニンエチルエステル（ラセミのジアステレオマー）
【化１２９】
2007517817.tif 000131
ＰｙＢＯＰ１２５ｍｇ（０.２４０ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４２μｌ（３１ｍｇ、０.２４０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン３ｍｌおよびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１００μｌ中の実施例３由来の化合物１００ｍｇ（０.２１８ｍｍｏｌ）に０℃で添加する。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでエチル３−アミノプロピオネート２８ｍｇ（０.２４０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去する。残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：０.１％蟻酸を含むアセトニトリル／水、勾配１０：９０→９５：５）により精製する。表題化合物１６ｍｇ（理論値の１２％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.00 (d, 3H), 1.19 (t, 3H), 1.52 (d, 3H), 2.42-2.57 (m, DMSO シグナルと重なる、2H), 2.92 および 2.98 (AB シグナル、さらにdに分裂, 2H), 3.27 および 3.50 (2 m, AB シグナル, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.06 (q, 2H), 4.57 (dd, 1H), 5.32 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.09-7.17 (m, 2H), 7.18-7.26 (m, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.24 (t, 1H).
LC/MS (方法 3): Rt = 2.25 分, m/z = 557 [M+H]+
【０２１０】
実施例７９
２−｛８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−４−［２−（１,１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−２−オキソエチル］−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−１−イル｝−２−メチルプロパン−１−オール
【化１３０】
2007517817.tif 000132
ＰｙＢＯＰ１４２ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３５ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン５ｍｌ中の実施例６２由来の化合物（立体異性体６２−２）７０ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で順次添加する。３０分後、チオモルホリンＳ,Ｓ−ジオキシド３７ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜撹拌する。次いで、それを蒸発乾固し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。白色固体３８ｍｇ（理論値の４４％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 3.03 (m, 1H), 3.18 (dd, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.98 (m, 2H), 4.60 (dd, 1H), 5.21 (t, 1H), 5.33 (s, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.12-7.27 (m, 3H), 7.73 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.20 分
MS (ESI): m/z = 605 および 607 [M+H]+
【０２１１】
以下の化合物は、適切な出発化合物から、上記の実施例と同様に製造する：
実施例８０
［１−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］−８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］酢酸塩酸塩
【化１３１】
2007517817.tif 000133
【０２１２】
実施例８１
１−｛［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル）−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］アセチル｝ピロリジン−３−オール
【化１３２】
2007517817.tif 000134
【０２１３】
実施例８２
２−｛８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−４−［２−（１,１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−２−オキソエチル］−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−１−イル｝−２−メチルプロパン−１−アミン
【化１３３】
2007517817.tif 000135
【０２１４】
実施例８３
１−｛［１−（２−アミノ−１,１−ジメチルエチル）−８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］アセチル｝ピロリジン−３−オール
【化１３４】
2007517817.tif 000136
【０２１５】
実施例８４
１−｛［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］アセチル｝ピロリジン−３−オール
【化１３５】
2007517817.tif 000137
【０２１６】
実施例８５
エチル［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（２−メトキシ−１,１−ジメチルエチル）−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］アセテート
【化１３６】
2007517817.tif 000138
【０２１７】
実施例８６
［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（２−メトキシ−１,１−ジメチルエチル）−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］酢酸
【化１３７】
2007517817.tif 000139
【０２１８】
実施例８７
１−｛［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（２−メトキシ−１,１−ジメチルエチル）−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］アセチル｝ピロリジン−３−オール
【化１３８】
2007517817.tif 000140
【０２１９】
実施例８８
１−｛［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］アセチル｝ピロリジン−３,４−ジオール
【化１３９】
2007517817.tif 000141
【０２２０】
実施例８９
エチル［１−（２−アミノ−１,１−ジメチルエチル）−８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］アセテート
【化１４０】
2007517817.tif 000142
実施例３０Ａ−２由来の化合物５５.０ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）をジオキサン２ｍｌに溶解し、濃塩酸０.１ｍｌと混合し、８０℃で２０時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、勾配１０：９０→９５：５）により精製する。表題化合物１１ｍｇ（理論値の２４％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.18 (s, 3H および t, 3H), 1.61 (s, 3H), 3.12 (d, 1H), 3.13 および 3.27 (AB シグナル、さらにdとして分裂, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.58 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.11 (q, 2H), 4.61 (t, 1H), 5.58 (s, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.09-7.25 (m, 3H), 7.76 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H),  8.02 (br. s, 3H).
LC/MS (方法 4): Rt = 1.95 分, m/z = 515 [M+H]+
【０２２１】
実施例９０
［１−（２−アミノ−１,１−ジメチルエチル）−８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−４Ｈ,６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［４,１］ベンゾキシアゼピン−４−イル］酢酸
【化１４１】
2007517817.tif 000143
実施例３０Ａ−２由来の化合物１３５ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン５ｍｌに溶解し、濃塩酸０.５ｍｌと混合し、８０℃で４０時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、勾配１０：９０→９５：５）により精製する。表題化合物３２ｍｇ（理論値の２８％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.19 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 3.01 および 3.22 (AB シグナル, さらにdとして分裂, 2H), 3.15 (d, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.53 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.56 (t, 1H), 5.55 (s, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.09-7.25 (m, 3H), 7.75 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H),  8.02 (br. s, 3H).
LC/MS (方法 3): Rt = 1.47 分, m/z = 486 [M+H]+
【０２２２】
Ｂ．薬理活性の評価
本発明による化合物の薬理効果は、以下のアッセイで示すことができる：
１．スクアレンシンターゼ阻害アッセイ
ａ）ミクロソームの入手：
ラット肝臓由来のミクロソームを、活性アッセイ用のスクアレンシンターゼ供給源として調製する。ラットの肝臓を粉砕し、２倍の体積のホモジナイゼーションバッファー［１００ｍＭＴｒｉｓ／ＨＣｌ、０.２Ｍスクロース、３０ｍＭニコチンアミド、１４ｍＭフッ化ナトリウム、５ｍＭジチオスレイトール、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、プロテアーゼ阻害剤カクテル (Sigmaより、Taufkirchen)、ｐＨ７.５］中でホモジナイズする（加圧型細胞破砕装置）。次いで、１００００ｇ遠心分離の上清を、１００５００ｇで遠心分離する。ペレット状のミクロソームをホモジナイゼーションバッファーに取り、１０ｍｇ／ｍｌタンパク質に希釈し、−８０℃で保存する。
【０２２３】
ｂ）スクアレンシンターゼ活性アッセイ：
ミクロソームのスクアレンシンターゼによるｔｒａｎｓ,ｔｒａｎｓ−［１−３Ｈ］−ファルネシルピロリン酸の［３Ｈ］−スクアレンへの変換は、以下の反応条件下で行う：ラット肝臓ミクロソーム（タンパク質含有量６５μｇ／ｍｌ）、１ｍＭ ＮＡＤＰＨ、６ｍＭグルタチオン、１０％ＰＢＳ、１０ｍＭフッ化ナトリウム、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、ｐＨ７.５。試験しようとする化合物を、各場合でＤＭＳＯに溶解し、定めた濃度でアッセイに添加する。ファルネシルピロリン酸（最終濃度５μＭ）および２０ｋＢｑ／ｍｌのｔｒａｎｓ,ｔｒａｎｓ−［１−３Ｈ］−ファルネシルピロリン酸の添加により反応を開始し、３７℃で１０分間インキュベートする。続いて、反応溶液１００μｌを、クロロホルム２００μｌ、メタノール２００μｌおよび５Ｎ水酸化ナトリウム溶液６０μｌと混合し、２ｍＭスクアレンに合わせる。激しい撹拌および続く相分離の後、有機相のアリコートをシンチレーション液（Packard Ultima Gold LSC Cocktail）に移し、有機的に抽出可能な放射性化合物を定量する（LS 6500, Beckmanより）。放射性シグナルの減少は、各場合で用いた化合物によるスクアレンシンターゼの阻害に直接的に比例する。
例示的実施態様は、このアッセイで＜１０μＭのＩＣ５０値を示す。
【０２２４】
２．マウス肝臓におけるスクアレンおよびコレステロール合成の阻害
オスのＮＭＲＩマウスを、代謝ケージ中、通常の齧歯類用餌で飼育する（ＮＡＦＡＧ３８８３）。明／暗サイクルは１２時間からなり、０６.００から１８.００まで、および１８.００から０６.００までである。実験において、体重２５ｇないし４０ｇの動物を８−１０匹の動物群で用いる。餌および飲料水は、動物にとって自由に摂取可能である。
【０２２５】
物質は、それらの溶解度によって、水性トラガカント懸濁液（０.５％）または Solutol HS15／塩水溶液（２０：８０）中、胃管栄養法により、１０ｍｌ／体重ｋｇの量で経口投与するか、または、Solutol HS15／塩水溶液（２０：８０）またはＤＭＳＯ／塩水溶液（２０：８０）中、皮下注射する。対応する対照群は、活性物質を含まない対応する製剤化剤のみを受容する。物質投与の１または２時間後、動物は放射性標識１４Ｃ−メバロノラクトン（mevalonolactone）の腹腔内注射を受ける。１４Ｃ−メバロノラクトン注射の１または２時間後、即ち物質投与の２−４時間後、動物を殺し、腹腔を開き、肝臓組織を取り出す。取り出した直後に組織を表面上で乾燥させ、秤量し、イソプロパノール中でホモジナイズする。さらなる処理および合成されたスクアレンおよびその二次生成物の抽出は、H. Bischoff et al. (Atherosclerosis 1997, 135) により改変された、I. Duncan et al. (J. Chromatogr. 1979, 162) の方法により行う。
【０２２６】
抽出した脂質画分を、イソプロパノール１ｍｌに取り、シンチレーションバイアルに移し、Ultima Gold（登録商標）シンチレーション液 (Packard) １５ｍｌを加え、液体シンチレーションカウンター (Beckmann Coulter LS 6500）でカウントする。
【０２２７】
脂質画分の１４Ｃの比活性（ｄｐｍ／肝臓組織ｇ）を計算した後、活性物質で処置した動物の放射性標識１４Ｃスクアレンおよび１４Ｃ二次代謝物の合成速度を、製剤化剤のみで処置した対照動物の放射性標識１４Ｃスクアレンおよび１４Ｃ二次代謝物の合成速度と比較する。対照動物の合成速度（＝１００％）と比較して、＞３０％までの合成速度の減少を、Student のｔ検定による統計的評価がｐ値＜０.０５になるならば、薬理的に活性であるとみなす。
【０２２８】
表１．マウスにおけるステロール生合成の阻害
【表２】
2007517817.tif 000144
【０２２９】
３．ラット肝臓におけるスクアレンおよびコレステロール合成の阻害
オスの Wistar ラットを、Makrolon（登録商標）タイプ III ケージ中、通常の齧歯類用餌(NAFAG 3883)で飼育する。明／暗サイクルは１２時間からなり、０６.００から１８.００まで、および１８.００から０６.００までである。実験において、体重１５０ｇないし２００ｇの動物を６−８匹の動物群で用いる。餌を実験開始１８−２２時間前に動物から引き上げる；飲料水は、実験の終わりまで自由に摂取可能である。
【０２３０】
物質は、それらの溶解度によって、水性トラガカント懸濁液（０.５％）または Solutol HS15／塩水溶液（２０：８０）中、胃管栄養法により、１０ｍｌ／体重ｋｇの量で経口投与するか、または、Solutol HS15／塩水溶液（２０：８０）またはＤＭＳＯ／塩水溶液（２０：８０）中、皮下注射する。対応する対照群は、活性物質を含まない対応する製剤化剤のみを受容する。物質投与の１または２時間後、動物は放射性標識１４Ｃ−メバロノラクトンの腹腔内注射を受ける。１４Ｃ−メバロノラクトン注射の１または２時間後、即ち物質投与の２−４時間後、動物を殺し、腹腔を開き、肝臓組織を取り出す。取り出した直後に組織を表面上で乾燥させ、秤量し、イソプロパノール中でホモジナイズする。さらなる処理および合成されたスクアレンおよびその二次生成物の抽出は、H. Bischoff et al. (Atherosclerosis 1997, 135) により改変された、I. Duncan et al. (J. Chromatogr. 1979, 162) の方法により行う。
【０２３１】
抽出した脂質画分を、イソプロパノール１ｍｌに取り、シンチレーションバイアルに移し、Ultima Gold（登録商標）シンチレーション液 (Packard) １５ｍｌを加え、液体シンチレーションカウンター (Beckmann Coulter LS 6500）でカウントする。
【０２３２】
脂質画分の１４Ｃの比活性（ｄｐｍ／肝臓組織ｇ）を計算した後、活性物質で処置した動物の放射性標識１４Ｃスクアレンおよび１４Ｃ二次代謝物の合成速度を、製剤化剤のみで処置した対照動物の放射性標識１４Ｃスクアレンおよび１４Ｃ二次代謝物の合成速度と比較する。対照動物の合成速度（＝１００％）と比較して、＞３０％までの合成速度の減少を、Student のｔ検定による統計的評価がｐ値＜０.０５になるならば、医薬的に活性とみなす。
【０２３３】
Ｃ．医薬組成物の例示的実施態様
本発明による化合物は、次のやり方で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明による化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF, Ludwigshafen, Germany）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
【０２３４】
製造：
本発明による化合物、ラクトースおよびスターチの混合物をＰＶＰの５％強度水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する（錠剤の形状について上記参照）。打錠のためのガイドラインの打錠力は、１５ｋＮである。
【０２３５】
経口投与できる懸濁剤：
組成：
本発明による化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（登録商標）（FMCのキサンタンガム、Pennsylvania, USA）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁液１０ｍｌは、本発明による化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明による化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【０２３６】
経口投与できる液剤：
組成：
本発明による化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明による化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
本発明による化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁する。本発明による化合物が完全に溶解するまで撹拌処理を継続する。
【０２３７】
ｉ.ｖ.溶液：
本発明による化合物を、生理的に耐容される溶媒（例えば等張塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に、飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、滅菌されたパイロジェンを含まない注射容器を満たすのに使用する。
【国際調査報告】
2007517817.tif 000155
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