(57)【要約】  本発明は、ベンズイミダゾールチオフェン化合物の製造方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2007509070.tif 000081
［式中、
R1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、-C(O)R7、-CO2R7、-C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)OR8、-C(O)N(R7)-R2-OR8、-C(O)N(R7)-Ph、-C(O)N(R7)-R2-Ph、-C(O)N(R7)C(O)R8、-C(O)N(R7)CO2R8、-C(O)N(R7)C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)S(O)2R8、-R2-OR7、-R2-O-C(O)R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(S)N(R7)-Ph、-C(S)N(R7)-R2-Ph、-R2-SR7、-C(=NR7)NR7R8、-C(=NR7)N(R8)-Ph、-C(=NR7)N(R8)-R2-Ph、-R2-NR7R8、-CN、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2N(R7)-Ph、-S(O)2N(R7)-R2-Ph、-NR7R8、N(R7)-Ph、-N(R7)-R2-Ph、-N(R7)-SO2R8、およびHetからなる群から選択され、
Phはフェニルであり、ハロ、アルキル、-OH、-R2-OH、-O-アルキル、-R2-O-アルキル、-NH2、-N(H)アルキル、-N(アルキル)2、-CN、および-N3からなる群から選択された置換基で1から3回置換されていてもよく、
Hetは、N、O、およびSから選択された1、2、3、または4個のヘテロ原子を有する5〜7員複素環、あるいはN、O、およびSから選択された1、2、3、または4個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールであり、ハロ、アルキル、オキソ、-OH、-R2-OH、-O-アルキル、-R2-O-アルキル、-NH2、-N(H)アルキル、-N(アルキル)2、-CN、および-N3からなる群から選択された置換基でそれぞれ1から2回置換されていてもよく、
Q1は、式-(R2)a-(Y1)b-(R2)c-R3の基であり、
a、b、およびcは、同じであるかまたは異なっており、それぞれ独立して0または1であって、aまたはbの少なくとも1つは1であり、
nは、0、1、2、3、または4であり、
Q2は、式-(R2)aa-(Y2)bb-(R2)cc-R4の基であるか、あるいは
2つの隣接するQ2基は、アルキル、アルケニル、-OR7、-S(O)fR7、および-NR7R8からなる群から選択され、それらが結合している炭素原子と共に、C5-6シクロアルキル、C5-6シクロアルケニル、フェニル、N、O、およびSから選択された1または2個のヘテロ原子を有する5〜7員複素環、あるいはN、O、およびSから選択された1または2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールを形成し、
aa、bb、およびccは、同じであるかまたは異なっており、それぞれ独立して0または1であり、
Y1およびY2はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、-O-、-S(O)f-、-N(R7)-、-C(O)-、-OC(O)-、-CO2-、-C(O)N(R7)-、-C(O)N(R7)S(O)2-、-OC(O)N(R7)-、-OS(O)2-、-S(O)2N(R7)-、-S(O)2N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)2-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)CO2-、および-N(R7)C(O)N(R7)-からなる群から独立して選択され、
R2はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンからなる群から独立して選択され、
R3およびR4はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、-N3、および式(ii)：
【化２】
2007509070.tif 000082
（式中、
環Aは、C5-10シクロアルキル、C5-10シクロアルケニル、アリール、N、O、およびSから選択された1、2、または3個のヘテロ原子を有する5〜10員複素環、ならびにN、O、およびSから選択された1、2、または3個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され、
dはそれぞれ、0または1であり、
eは、0、1、2、3、または4であり、
R6はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ph、Het、-CH(OH)-R2-OH、-C(O)R7、-CO2R7、-CO2-R2-Ph、-CO2-R2-Het、-C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)C(O)R7、-C(O)N(R7)CO2R7、-C(O)N(R7)C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)S(O)2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR8、=O、-OR7、-OC(O)R7、-OC(O)Ph、-OC(O)Het、-OC(O)NR7R8、-O-R2-S(O)2R7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2Ph、-S(O)2Het、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)CO2R8、-N(R7)-R2-CO2R8、-N(R7)C(O)NR7R8、-N(R7)-R2-C(O)NR7R8、-N(R7)C(O)Ph、-N(R7)C(O)Het、-N(R7)Ph、-N(R7)Het、-N(R7)C(O)NR7-R2-NR7R8、-N(R7)C(O)N(R7)Ph、-N(R7)C(O)N(R7)Het、-N(R7)C(O)N(R7)-R2-Het、-N(R7)S(O)2R8、-N(R7)-R2-S(O)2R8、-NO2、-CN、および-N3からなる群から独立して選択される）
で表される基からなる群からそれぞれ独立して選択され、
bは1であり、cは0であるようにQ1が定義されるとき、R3は、ハロ、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、および-N3ではなく、
bbは1であり、ccは0であるようにQ2が定義されるとき、R4は、ハロ、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、および-N3ではなく、
R5は、H、ハロ、アルキル、シクロアルキル、OR7、-S(O)fR7、-NR7R8、-NHC(O)R7、-NHC(O)NR7R8、および-NHS(O)2R7からなる群から選択され、
fは、0、1、または2であり、
R7はそれぞれ、かつR8はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される］
で表される化合物、または薬剤として許容されるその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体の製造方法であって、
１当量の式(III)：
【化３】
2007509070.tif 000083
で表される化合物またはその酸付加塩と、１当量の式(IV)：
【化４】
2007509070.tif 000084
（式中、R10は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、および適切なカルボン酸保護基から選択される）
で表される化合物とを、塩基添加剤の存在下で反応させるステップ含む方法。
【請求項２】
前記塩基添加剤が、重炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、酢酸ナトリウム、N-メチルイミダゾール、ピリジンおよびN-メチルベンズイミダゾールからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記塩基添加剤が重炭酸ナトリウムである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記塩基添加剤がN-メチルイミダゾールである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記反応を不活性溶媒中で行う、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記不活性溶媒がクロロホルムまたはクロロホルムと酢酸の混合物である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
式(I)で表される化合物を薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、または生理学的に機能的な誘導体に変換するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
式(I)で表される化合物または薬剤として許容されるその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体を、式(I)で表される別の化合物または薬剤として許容されるその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体に変換するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式(I)：
【化１】
2007509070.tif 000002
【０００２】
（式中、可変記号はすべて以下に定義したとおりである）
で表される化合物、または薬剤として許容されるその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体の新規製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
式(I)で表される化合物、それらの化合物を含む医薬製剤、治療におけるそれらの化合物の使用、およびその製造方法は、グラクソスミスクラインによって2003年8月4日に出願されたPCT出願番号PCT/US03/24272に記載されている。
【発明の開示】
【０００４】
本発明は、式(I)で表される化合物を製造するための新規合成方法を提供する。本発明の第1の態様によれば、式(I)：
【化２】
2007509070.tif 000003
【０００５】
上記式(I)中、
R1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、-C(O)R7、-CO2R7、-C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)OR8、-C(O)N(R7)-R2-OR8、-C(O)N(R7)-Ph、-C(O)N(R7)-R2-Ph、-C(O)N(R7)C(O)R8、-C(O)N(R7)CO2R8、-C(O)N(R7)C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)S(O)2R8、-R2-OR7、-R2-O-C(O)R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(S)N(R7)-Ph、-C(S)N(R7)-R2-Ph、-R2-SR7、-C(=NR7)NR7R8、-C(=NR7)N(R8)-Ph、-C(=NR7)N(R8)-R2-Ph、-R2-NR7R8、-CN、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2N(R7)-Ph、-S(O)2N(R7)-R2-Ph、-NR7R8、N(R7)-Ph、-N(R7)-R2-Ph、-N(R7)-SO2R8、およびHetからなる群から選択され、
Phは、フェニルであり、ハロ、アルキル、-OH、-R2-OH、-O-アルキル、-R2-O-アルキル、-NH2、-N(H)アルキル、-N(アルキル)2、-CN、および-N3からなる群から選択された置換基で1から3回場合によって置換されていてもよく、
Hetは、N、O、およびSから選択された1、2、3、または4個のヘテロ原子を有する5〜7員複素環、あるいはN、O、およびSから選択された1、2、3、または4個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールであり、ハロ、アルキル、オキソ、-OH、-R2-OH、-O-アルキル、-R2-O-アルキル、-NH2、-N(H)アルキル、-N(アルキル)2、-CN、および-N3からなる群から選択された置換基でそれぞれ1から2回、場合によって置換されていてもよく、
Q1は、式-(R2)a-(Y1)b-(R2)c-R3の基であり、
a、b、およびcは、同じであるかまたは異なっており、それぞれ独立して0または1であって、aまたはbの少なくとも1つは1であり、
nは、0、1、2、3、または4であり、
Q2は、式-(R2)aa-(Y2)bb-(R2)cc-R4の基であるか、あるいは
2つの隣接するQ2基は、アルキル、アルケニル、-OR7、-S(O)fR7、および-NR7R8からなる群から選択され、それらが結合している炭素原子と共に、C5-6シクロアルキル、C5-6シクロアルケニル、フェニル、N、O、およびSから選択された1または2個のヘテロ原子を有する5〜7員複素環、あるいはN、O、およびSから選択された1または2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールを形成し、
aa、bb、およびccは、同じであるかまたは異なっており、それぞれ独立して0または1であり、
Y1およびY2はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、-O-、-S(O)f-、-N(R7)-、-C(O)-、-OC(O)-、-CO2、-C(O)N(R7)-、-C(O)N(R7)S(O)2-、-OC(O)N(R7)-、-OS(O)2-、-S(O)2N(R7)-、-S(O)2N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)2-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)CO2-、および-N(R7)C(O)N(R7)-からなる群から独立して選択され、
R2はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンからなる群から独立して選択され、
R3およびR4はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、-N3、および式(ii)
【化３】
2007509070.tif 000004
【０００６】
（式中、
環Aは、C5-10シクロアルキル、C5-10シクロアルケニル、アリール、N、O、およびSから選択された1、2、または3個のヘテロ原子を有する5〜10員複素環、ならびにN、O、およびSから選択された1、2、または3個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され、
dはそれぞれ、0または1であり、
eは、0、1、2、3、または4であり、
R6はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ph、Het、-CH(OH)-R2-OH、-C(O)R7、-CO2R7、-CO2-R2-Ph、-CO2-R2-Het、-C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)C(O)R7、-C(O)N(R7)CO2R7、-C(O)N(R7)C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)S(O)2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR8、=O、-OR7、-OC(O)R7、-OC(O)Ph、-OC(O)Het、-OC(O)NR7R8、-O-R2-S(O)2R7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2Ph、-S(O)2Het、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)CO2R8、-N(R7)-R2-CO2R8、-N(R7)C(O)NR7R8、-N(R7)-R2-C(O)NR7R8、-N(R7)C(O)Ph、-N(R7)C(O)Het、-N(R7)Ph、-N(R7)Het、-N(R7)C(O)NR7-R2-NR7R8、-N(R7)C(O)N(R7)Ph、-N(R7)C(O)N(R7)Het、-N(R7)C(O)N(R7)-R2-Het、-N(R7)S(O)2R8、-N(R7)-R2-S(O)2R8、-NO2、-CN、および-N3からなる群から独立して選択される）
で表される基からなる群からそれぞれ独立して選択され、
bは1であり、cは0であるようにQ1が定義されるとき、R3は、ハロ、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、および-N3ではなく、
bbは1であり、ccは0であるようにQ2が定義されるとき、R4は、ハロ、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、および-N3ではなく、
R5は、H、ハロ、アルキル、シクロアルキル、OR7、-S(O)fR7、-NR7R8、-NHC(O)R7、-NHC(O)NR7R8、および-NHS(O)2R7からなる群から選択され、
fは、0、1、または2であり、
R7はそれぞれ、かつR8はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択され）
で表される化合物、または薬剤として許容されるその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体の製造方法が提供される。
【０００７】
本発明の方法は、１当量の式(III)：
【化４】
2007509070.tif 000005
【０００８】
で表される化合物またはその酸付加塩と、１当量の式(IV)：
【化５】
2007509070.tif 000006
【０００９】
（式中、R10は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、および適切なカルボン酸保護基から選択される）
で表される化合物とを、塩基添加剤の存在下で反応させるステップ含む。
【００１０】
一実施形態において、本発明は、式(I)で表される化合物を薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、または生理学的に機能的な誘導体に変換するステップをさらに含む。
【００１１】
一実施形態において、本発明は、式(I)で表される化合物または薬剤として許容されるその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体を、式(I)で表される別の化合物または薬剤として許容されるその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体に変換するステップをさらに含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本明細書では、「アルキル」(および「アルキレン」)という用語は、1から8個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖を指す。本明細書で用いられる「アルキル」の例には、これに限定されるものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、イソブチル、イソプロピル、およびt-ブチルが含まれる。本明細書で用いられる「アルキレン」の例には、これに限定されるものではないが、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、およびイソブチレンが含まれる。「アルキル」にはさらに、置換アルキルが含まれる。アルキル基は、ハロゲンで1回または複数回、場合によって置換されていてもよい。したがって、「アルキル」という用語には、ハロゲン化アルキルの中でもトリフルオロメチルおよびトリフルオロエチルが含まれる。
【００１３】
本明細書では、「アルケニル」という用語は、2から8個の炭素原子(異なる原子数が指定されていない限り)、および少なくとも1個から3個までの炭素-炭素二重結合を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖を指す。本明細書で用いられる「アルケニル」の例には、これに限定されるものではないが、エテニルおよびプロペニルが含まれる。「アルケニル」にはさらに、置換アルケニルが含まれる。アルケニル基は、ハロゲンで1回または複数回、場合によって置換されていてもよい。
【００１４】
本明細書では、「アルキニル」という用語は、2から8個の炭素原子(異なる原子数が指定されていない限り)、および少なくとも1個から3個までの炭素-炭素三重結合を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖を指す。本明細書で用いられる「アルキニル」の例には、これに限定されるものではないが、エチニルおよびプロピニルが含まれる。「アルキニル」にはさらに、置換アルキニルが含まれる。アルキニル基は、ハロゲンで1回または複数回、場合によって置換されていてもよい。
【００１５】
本明細書では、「シクロアルキル」という用語は、3から8個の炭素原子を含み(異なる原子数が指定されていない限り)、炭素-炭素二重結合を含まない非芳香族単環式炭素環を指す。「シクロアルキル」には、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。「シクロアルキル」にはさらに、置換シクロアルキルが含まれる。シクロアルキルは、任意の利用可能な炭素において、ハロ、C1-3アルキル(ハロアルキル、例えばペルフルオロアルキルを含む)、-OH、-O-C1-3アルキル、-NH2、-NH(C1-3アルキル)-N(C1-3アルキル)2、-CN、および-N3からなる群から選択された1つまたは複数の置換基で場合によって置換されていてもよい。好ましいシクロアルキル基には、C3-6シクロアルキルおよび置換C3-6シクロアルキルが含まれる。
【００１６】
本明細書では、「シクロアルケニル」という用語は、3から8個の炭素原子(異なる原子数が指定されていない限り)、および3個までの炭素-炭素二重結合を含む非芳香族単環式炭素環を指す。「シクロアルケニル」には、例として、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルが含まれる。「シクロアルケニル」にはさらに、置換シクロアルケニルが含まれる。シクロアルケニルは、任意の利用可能な炭素において、ハロ、C1-3アルキル(ハロアルキル、例えばペルフルオロアルキルを含む)、-OH、-O-C1-3アルキル、-NH2、-NH(C1-3アルキル)-N(C1-3アルキル)2、-CN、および-N3からなる群から選択された1つまたは複数の置換基で場合によって置換されていてもよい。
【００１７】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。
【００１８】
本明細書では、「オキソ」という用語は、炭化水素環(すなわちシクロアルケニル、アリール、複素環、またはヘテロアリール環)の炭素原子に直接結合した基=O、ならびにNまたはSが複素環またはヘテロアリール環の原子である-N-オキシド、スルホン、およびスルホキシドを指す。
【００１９】
「アリール」という用語は、6から13個の炭素原子を有し(異なる原子数が指定されていない限り)、少なくとも1個の芳香族環を有する単環式炭素環基および縮合二環式炭素環基を指す。特定のアリール基の例には、これに限定されるものではないが、フェニルおよびナフチルが含まれる。本発明による特定のアリール基の1つは、フェニルである。
【００２０】
「複素環」および「複素環式」という用語は、指定数の環員を有し、N、O、およびSから選択された1、2、3、または4個のヘテロ原子を含む(異なるヘテロ原子数が指定されていない限り)単環式飽和または不飽和非芳香族基および縮合二環式飽和または不飽和非芳香族基を指す。特定の複素環基の例には、これに限定されるものではないが、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ピラン、テトラヒドロピラン、チエタン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、1,3-ジオキサラン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリミジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、オキサゾリジン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェンなどが含まれる。
【００２１】
「ヘテロアリール」という用語は、指定数の環員を有し、N、O、およびSから選択された1、2、3、または4個のヘテロ原子を含む(異なるヘテロ原子数が指定されていない限り)芳香族単環式基、および少なくとも1つの環が芳香族である縮合二環式基を指す。特定のヘテロアリール基の例には、これに限定されるものではないが、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、およびインダゾールが含まれる。
【００２２】
複素環基およびヘテロアリール基との関連において「員(members)」(およびその変形、例えば「員の(membered)」)という用語は、その環を形成するすべての原子、炭素ならびにヘテロ原子N、O、および/またはSを指す。したがって、6員複素環の例はピペリジンであり、6員ヘテロアリール環の例はピリジンである。
【００２３】
本明細書では、「場合によって」という用語は、その後に記載の事象が起こっても、起こらなくてもよいことを意味し、起こる事象と起こらない事象の両方を含む。
【００２４】
式(I)の化合物は以下のように定義される：
【化６】
2007509070.tif 000007
【００２５】
式中、
R1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、-C(O)R7、-CO2R7、-C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)OR8、-C(O)N(R7)-R2-OR8、-C(O)N(R7)-Ph、-C(O)N(R7)-R2-Ph、-C(O)N(R7)C(O)R8、-C(O)N(R7)CO2R8、-C(O)N(R7)C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)S(O)2R8、-R2-OR7、-R2-O-C(O)R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(S)N(R7)-Ph、-C(S)N(R7)-R2-Ph、-R2-SR7、-C(=NR7)NR7R8、-C(=NR7)N(R8)-Ph、-C(=NR7)N(R8)-R2-Ph、-R2-NR7R8、-CN、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2N(R7)-Ph、-S(O)2N(R7)-R2-Ph、-NR7R8、N(R7)-Ph、-N(R7)-R2-Ph、-N(R7)-SO2R8、およびHetからなる群から選択され、
Phは、フェニルであり、ハロ、アルキル、-OH、-R2-OH、-O-アルキル、-R2-O-アルキル、-NH2、-N(H)アルキル、-N(アルキル)2、-CN、および-N3からなる群から選択された置換基で1から3回、場合によって置換されていてもよく、
Hetは、N、O、およびSから選択された1、2、3、または4個のヘテロ原子を有する5〜7員複素環、あるいはN、O、およびSから選択された1、2、3、または4個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールであり、ハロ、アルキル、オキソ、-OH、-R2-OH、-O-アルキル、-R2-O-アルキル、-NH2、-N(H)アルキル、-N(アルキル)2、-CN、および-N3からなる群から選択された置換基でそれぞれ1から2回、場合によって置換されていてもよく、
Q1は、式-(R2)a-(Y1)b-(R2)c-R3の基であり、
a、b、およびcは、同じであるかまたは異なっており、それぞれ独立して0または1であって、aまたはbの少なくとも1つは1であり、
nは、0、1、2、3、または4であり、
Q2は、式-(R2)aa-(Y2)bb-(R2)cc-R4の基であるか、あるいは
2つの隣接するQ2基は、アルキル、アルケニル、-OR7、-S(O)fR7、および-NR7R8からなる群から選択され、それらが結合している炭素原子と共に、C5-6シクロアルキル、C5-6シクロアルケニル、フェニル、N、O、およびSから選択された1または2個のヘテロ原子を有する5〜7員複素環、あるいはN、O、およびSから選択された1または2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールを形成し、
aa、bb、およびccは、同じであるかまたは異なっており、それぞれ独立して0または1であり、
Y1およびY2はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、-O-、-S(O)f-、-N(R7)-、-C(O)-、-OC(O)-、-CO2、-C(O)N(R7)-、-C(O)N(R7)S(O)2-、-OC(O)N(R7)-、-OS(O)2-、-S(O)2N(R7)-、-S(O)2N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)2-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)CO2-、および-N(R7)C(O)N(R7)-からなる群から独立して選択され、
R2はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンからなる群から独立して選択され、
R3およびR4はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、-N3、および式(ii)：
【化７】
2007509070.tif 000008
【００２６】
（式中、
環Aは、C5-10シクロアルキル、C5-10シクロアルケニル、アリール、N、O、およびSから選択された1、2、または3個のヘテロ原子を有する5〜10員複素環、ならびにN、O、およびSから選択された1、2、または3個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され、
dはそれぞれ、0または1であり、
eは、0、1、2、3、または4であり、
R6はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ph、Het、-CH(OH)-R2-OH、-C(O)R7、-CO2R7、-CO2-R2-Ph、-CO2-R2-Het、-C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)C(O)R7、-C(O)N(R7)CO2R7、-C(O)N(R7)C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)S(O)2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR8、=O、-OR7、-OC(O)R7、-OC(O)Ph、-OC(O)Het、-OC(O)NR7R8、-O-R2-S(O)2R7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2Ph、-S(O)2Het、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)CO2R8、-N(R7)-R2-CO2R8、-N(R7)C(O)NR7R8、-N(R7)-R2-C(O)NR7R8、-N(R7)C(O)Ph、-N(R7)C(O)Het、-N(R7)Ph、-N(R7)Het、-N(R7)C(O)NR7-R2-NR7R8、-N(R7)C(O)N(R7)Ph、-N(R7)C(O)N(R7)Het、-N(R7)C(O)N(R7)-R2-Het、-N(R7)S(O)2R8、-N(R7)-R2-S(O)2R8、-NO2、-CN、および-N3からなる群から独立して選択される）
の基からなる群からそれぞれ独立して選択され、
R5は、H、ハロ、アルキル、シクロアルキル、OR7、-S(O)fR7、-NR7R8、-NHC(O)R7、-NHC(O)NR7R8、および-NHS(O)2R7からなる群から選択され、
fは、0、1、または2であり、
R7はそれぞれ、かつR8はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される、
化合物、ならびに薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、および生理学的に機能的な誘導体。
【００２７】
一実施形態において、R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、-C(O)R7、-CO2R7、-C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)-R2-OR8、-R2-OR7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)NR7R8、-CN、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、およびHetまたはその任意のサブセットからなる群から選択されるように式(I)の化合物は定義される。一実施形態において、R1は、-C(O)R7、-CO2R7、-C(S)NR7R8、Het、および-C(O)NR7R8またはその任意のサブセットからなる群から選択されるように(I)の化合物は定義される。一実施形態において、R1は、-C(O)R7、-CO2R7、および-C(O)NR7R8またはその任意のサブセットからなる群から選択されるように式(I)の化合物は定義される。一実施形態において、R1は、-CO2R7および-C(O)NR7R8またはその任意のサブセットからなる群から選択される。一実施形態において、R1は-CO2R7である。一実施形態において、R1は-C(O)NR7R8である。
【００２８】
R1を定義する基の特定の例には、これに限定されるものではないが、-COH、-COCH3、-COOH、-COOCH3、-C(O)NH2、-CONH(アルキル)、-CON(アルキル)(アルキル)、-CONH(Et-OH)、-CONH(ベンジル)、-CONH(フェニル)、-S(O)2NH2および-S(O)2N(H)CH3、-CH2OH、-C(S)NH2、-CN、およびテトラゾール、またはその任意のサブセットが含まれる。特定の一実施形態において、R1は、-CO2Hおよび-C(O)NH2からなる群から選択される。
【００２９】
Q1は、式-(R2)a-(Y1)b-(R2)c-R3の基として定義される。
【００３０】
前述の式において、a、b、およびcは、同じであるかまたは異なっており、それぞれ独立して0または1である。
【００３１】
一実施形態において、aは0であるようにQ1は定義される。aが1であり、したがって(R2)a基が存在する一実施形態において、R2は、典型的に、アルキレンまたはアルケニレンであり、より詳細にはアルキレンである。特定の一実施形態において、aは1であり、(R2)aはC1-3アルキレンであるようにQ1は定義される。
【００３２】
一実施形態において、bは1であり、したがってY1が存在するように式(I)の化合物のQ1は定義される。そのような一実施形態において、Y1は、-O-、-S(O)f-、-N(R7)-、-C(O)-、-OC(O)-、-CO2、-C(O)N(R7)-、-C(O)N(R7)S(O)2-、-OC(O)N(R7)-、-OS(O)2-、-S(O)2N(R7)-、-S(O)2N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)2-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)CO2-、および-N(R7)C(O)N(R7)-から選択される。特定の一実施形態において、Y1は、-O-、-N(R7)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)N(R7)-、-OS(O)2-、-S(O)2N(R7)-、-N(R7)S(O)2-、および-N(R7)C(O)-から選択されるか、またはその任意のサブセットである。他の特定の実施形態において、Y1は、-O-、-N(R7)-、-C(O)-、-OS(O)2-、-N(R7)S(O)2-、および-N(R7)C(O)-から選択されるか、またはその任意のサブセットである。特定の一実施形態において、bは1であり、Y1は、-O-、-N(R7)-、-C(O)-、または-OS(O)2-であるか、あるいはその任意のサブセットである。特定の一実施形態において、bは1であり、Y1は-O-である。他の特定の実施形態において、bは1であり、Y1は-N(R7)-であり、R7はHまたはアルキルであり、より詳細にはHである。他の特定の実施形態において、bは1であり、Y1は-C(O)-である。他の特定の実施形態において、bは1であり、Y1は-OS(O)2-である。
【００３３】
式Q1の変数cは、0または1であり得る。一実施形態において、cは1である。そのような一実施形態において、(R2)cは、アルキレンまたはアルケニレンであり、より詳細にはアルキレンである。特定の一実施形態において、cは1であり、(R2)cはC1-3アルキレンであるようにQ1は定義される。
【００３４】
一実施形態において、式(I)の化合物は、Q1によって示される位置に置換を含むように定義され、したがって、a、b、およびcがすべて0であるとき、R3はHではない。特定の一実施形態において、本発明の化合物は、aまたはbの少なくとも1つが1であるように定義される。特定の一実施形態において、bおよびcは共に1であるようにQ1は定義される。特定の一実施形態において、aは0であり、bおよびcは共に1であるようにQ1は定義される。
【００３５】
b、Y1、およびcの定義と矛盾せず、基R3は、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、-N3、および式(ii)の基からなる群から選択することができる。
【化８】
2007509070.tif 000009
【００３６】
一実施形態において、Q1の定義におけるR3は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、および式(ii)の基またはその任意のサブセットからなる群から選択される。特定の一実施形態において、R3は、H、アルキル、アルケニル、およびアルキニルまたはその任意のサブセットからなる群から選択される。一実施形態において、R3がアルキルであるとき、R3はC2-6アルキルである。
【００３７】
特定の一実施形態において、R3は式(ii)の基である。
【００３８】
本明細書では、式(ii)の
【化９】
2007509070.tif 000010
【００３９】
は、「環A」と称される。環Aは、C5-10シクロアルキル、C5-10シクロアルケニル、アリール、N、O、およびSから選択された1、2、または3個のヘテロ原子を有する5〜10員複素環、ならびにN、O、およびSから選択された1、2、または3個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される。Q1において、環Aは、任意の適切な炭素またはヘテロ原子を介して、R2、Y1(cが0であるとき)、またはチオフェン環(a、b、およびcが0であるとき)に結合していてもよい。一実施形態において、R3は式(ii)の基であり、環Aは、C5-10シクロアルキル、C5-10シクロアルケニル、アリール、N、O、およびSから選択された1、2、または3個のヘテロ原子を有する5〜10員複素環、ならびにN、O、およびSから選択された1、2、または3個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択されるようにQ1は定義される。一実施形態において、R3は式(ii)の基であり、環Aは、アリール、N、O、およびSから選択された1、2、または3個のヘテロ原子を有する5〜10員複素環、ならびにN、O、およびSから選択された1、2、または3個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択されるようにQ1は定義される。特定の一実施形態において、R3は式(ii)の基であり、環Aは、アリール、ならびにN、O、およびSから選択された1、2、または3個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択されるようにQ1は定義される。
【００４０】
一実施形態において、R3は式(ii)の基であり、環Aは、シクロアルキル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、モルホリン、ピペリジン、フェニル、ナフチル、チオフェン、フラン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、イミダゾール、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ピリジル、
【化１０】
2007509070.tif 000011
【００４１】
またはその任意のサブセットからなる群から選択されるようにQ1は定義される。特定の一実施形態において、環Aはフェニルである。特定の一実施形態において、環Aはピリジルである。
【００４２】
式(I)の化合物においてQ1を定義する基の特定のより詳細な例は、
-OH、-O-アルキル、-O-アルケニル、-O-アルキニル、
【化１１】
2007509070.tif 000012
【００４３】
またはその任意のサブセットからなる群から選択される。
【００４４】
Q1を定義する特定の1つの基は、次式である。
【化１２】
2007509070.tif 000013
【００４５】
特定の一実施形態において、Q1は次式である。
【化１３】
2007509070.tif 000014
【００４６】
特定の一実施形態において、Q1は次式である。
【化１４】
2007509070.tif 000015
【００４７】
特定の一実施形態において、Q1は次式である。
【化１５】
2007509070.tif 000016
【００４８】
一実施形態において、R3は式(ii)の基であり、dは0または1であるように式(I)の化合物は定義される。R3が式(ii)の基であり、dが1である特定の実施形態において、R2はC1-3アルキレンである。一実施形態において、dは0である。
【００４９】
R3は式(ii)の基であるように式(I)の化合物が定義される一実施形態において、eは、0、1、2、または3である。特定の一実施形態において、eは0または1である。一実施形態において、eは1である。一実施形態において、eは2である。
【００５０】
R3は式(ii)の基であるように式(I)の化合物が定義される一実施形態において、R6はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、Ph、Het、-CH(OH)-R2-OH、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、=O、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-SO2Ph、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)CO2R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、および-N3からなる群から独立して選択されるか、またはその任意のサブセットである。特定の一実施形態において、R3は式(ii)の基であり、R6はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、および-CNからなる群から独立して選択されるか、またはその任意のサブセットである。特定の一実施形態において、R3は式(ii)の基であり、R6はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、H、ハロ、アルキル、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、および-NO2からなる群から独立して選択されるか、またはその任意のサブセットである。
【００５１】
より詳細には、R3が式(ii)の基である一実施形態において、R6はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、H、F、Cl、Br、I、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、t-ブチル、エテニル、プロペニル、アセチレン、O-メチル、O-ジフルオロメチル、O-トリフルオロメチル、O-エチル、O-プロピル、O-イソプロピル、O-シクロプロピル、-SO2-メチル、-SO2NH2、-NH2、-NH(アルキル)、-N(アルキル)アルキル、-NH(シクロプロピル)、-NHSO2-メチル、-NO2、および-CNからなる群から独立して選択されるか、またはその任意のサブセットである。
【００５２】
一実施形態において、bが1であり、cが0であるとき、R3は、ハロ、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、および-N3ではないようにQ1は定義される。
【００５３】
一実施形態において、R1が-CO2CH3であり、nが0であるとき、Q1は-OHではない。一実施形態において、Q1は-OHではない。
【００５４】
一実施形態において、nは、0、1、または2であるか、あるいはその任意のサブセットである。特定の一実施形態において、nは0であり、したがってベンズイミダゾール環は、C-4、C-5、C-6、およびC-7位で非置換である。一実施形態において、nは2であり、Q2は、C-5およびC-6にある。他の特定の実施形態において、nは1である。特定の一実施形態において、nは2である。
【００５５】
Q2は、式-(R2)aa-(Y2)bb-(R2)cc-R4の基である。Q2は、ベンズイミダゾール環のC-4、C-5、C-6、および/またはC-7のいずれかに位置することができる。一実施形態において、nは1であり、Q2はC-5にある。一実施形態において、nは1であり、Q2はC-6にある。
【００５６】
前述の式において、aa、bb、およびccは、同じであるかまたは異なっており、それぞれ独立して0または1である。
【００５７】
一実施形態において、aaは0であり、したがって基(R2)aaは存在しない。aaが1である実施形態において、(R2)aaは、典型的に、アルキレンまたはアルケニレンであり、より詳細にはアルキレンである。特定の一実施形態において、aaは1であり、(R2)aaはC1-3アルキレンであるようにQ2は定義される。
【００５８】
一実施形態において、bbは0であるように式(I)の化合物は定義される。他の実施形態において、bbは1であり、したがってY2が存在するように式(I)の化合物のQ2は定義される。そのような一実施形態において、Y2は、-O-、-S(O)f-、-N(R7)-、-C(O)-、-OC(O)-、-CO2-、-C(O)N(R7)-、-C(O)N(R7)S(O)2-、-OC(O)N(R7)-、-OS(O)2-、-S(O)2N(R7)-、-S(O)2N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)2-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)CO2-、および-N(R7)C(O)N(R7)-から選択される。特定の一実施形態において、bbは1であり、Y2は、-O-、-S(O)f-、-N(R7)-、-C(O)-、-OC(O)-、-CO2-、-C(O)N(R7)-、-OS(O)2-、-N(R7)S(O)2-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)CO2-、および-N(R7)C(O)N(R7)-から選択されるか、またはその任意のサブセットである。他の特定の実施形態において、bbは1であり、Y2は、-O-、-S(O)f-、-N(R7)-、-CO2-、-C(O)N(R7)-、-N(R7)S(O)2-および-N(R7)C(O)-、-N(R7)CO2-、-N(R7)C(O)N(R7)-から選択されるか、またはその任意のサブセットである。特定の一実施形態において、bbは1であり、Y2は、-O-、-S(O)f-、-N(R7)-、-CO2-、および-C(O)N(R7)-から選択されるか、またはその任意のサブセットであるようにQ2は定義される。特定の一実施形態において、bbは1であり、Y2は-O-であるであるようにQ2は定義される。特定の一実施形態において、bbは1であり、Y2は-S(O)f-であり、fは2であるようにQ2は定義される。他の特定の実施形態において、bbは1であり、Y2は-N(R7)-であり、R7はHまたはアルキルであり、より詳細にはHである。他の特定の実施形態において、bbは1であり、Y2は-CO2-である。他の特定の実施形態において、bbは1であり、Y2は-C(O)N(R7)-である。
【００５９】
式Q2の変数ccは、0または1であり得る。一実施形態において、ccは1である。そのような一実施形態において、(R2)ccは、アルキレンまたはアルケニレンであり、より詳細にはアルキレンである。特定の一実施形態において、ccは1であり、(R2)ccはC1-3アルキレンであるようにQ2は定義される。
【００６０】
bb、Y2、およびccの定義と矛盾せず、基R4は、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、-N3、および式(ii)の基
【化１６】
2007509070.tif 000017
【００６１】
からなる群から選択することができる。
【００６２】
一実施形態において、Q2の定義におけるR4は、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-C(O)NR7R8、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、-N3、および式(ii)の基またはその任意のサブセットからなる群から選択される。特定の一実施形態において、R4は、H、ハロ、アルキル、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、および式(ii)の基またはその任意のサブセットからなる群から選択される。一実施形態において、R4は、H、ハロ、アルキル、-OR7、-NR7R8、および式(ii)の基から選択されるか、またはその任意のサブセットである。
【００６３】
特定の一実施形態において、R4は式(ii)の基である。R4が式(ii)の基である実施形態において、環Aは、C5-10シクロアルキル、C5-10シクロアルケニル、アリール、N、O、およびSから選択された1、2、または3個のヘテロ原子を有する5〜10員複素環、ならびにN、O、およびSから選択された1、2、または3個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される。R4が式(ii)の基である一実施形態において、環Aは、C5-6シクロアルキル、C5-6シクロアルケニル、アリール、N、O、およびSから選択された1、2、または3個のヘテロ原子を有する5〜10員複素環、ならびにN、O、およびSから選択された1、2、または3個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される。Q2において、環Aは、任意の適切な炭素またはヘテロ原子を介して、R2、Y2(ccが0であるとき)、またはベンズイミダゾール(aa、bb、およびccが0であるとき)に結合していてもよい。一実施形態において、R4は式(ii)の基であり、環Aは、アリール、N、O、およびSから選択された1、2、または3個のヘテロ原子を有する5〜10員複素環、ならびにN、O、およびSから選択された1、2、または3個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択されるようにQ2は定義される。特定の一実施形態において、R4は式(ii)の基であり、環Aは、アリール、ならびにN、O、およびSから選択された1、2、または3個のヘテロ原子を有する5〜10員複素環から選択されるようにQ2は定義される。
【００６４】
一実施形態において、R4は式(ii)の基であり、環Aは、シクロアルキル、オキセタン、オキサゾール、チアゾール、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、フェニル、ナフチル、チオフェン、フラン、ピロリジン、ピロリジノン、イミダゾール、チアゾール、イミダゾリジノン、ベンゾフラン、ベンゾジオキソラン、ベンズイミダゾール、およびピリジルまたはその任意のサブセットからなる群から選択されるようにQ2は定義される。特定の一実施形態において、環Aは、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、フェニル、ピロリジノン、イミダゾリジノン、およびピロリジンまたはその任意のサブセットからなる群から選択される。
【００６５】
より詳細には、一実施形態において、R4はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、H、F、Cl、Br、I、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、t-ブチル、エテニル、プロペニル、アセチレン、O-メチル、O-トリフルオロメチル、O-エチル、O-プロピル、O-イソプロピル、O-シクロプロピル、-SO2-メチル、-SO2NH2、-NH2、-NH(アルキル)、-N(アルキル)アルキル、-NH(シクロプロピル)、-NHC(O)-メチル、-NHC(O)NH2、-NHSO2-メチル、モルホリン、およびピペリジニルからなる群から独立して選択されるか、またはその任意のサブセットである。
【００６６】
式(I)の化合物においてQ2を定義する基の特定のより詳細な例は、
H、ハロ、アルキル、アルケニル、-OH、-O-アルキル、-O-アルケニル、
【化１７】
2007509070.tif 000018
【００６７】
からなる群から選択される。
【００６８】
一実施形態において、Q2は-O-アルキルである。特定の一実施形態において、Q2はハロである。
【００６９】
一実施形態において、R4は式(ii)の基であり、dは0または1であるように式(I)の化合物は定義される。R4が式(ii)の基であり、dが1である特定の実施形態において、R2はC1-3アルキレンである。一実施形態において、dは0である。
【００７０】
R4は式(ii)の基であるように式(I)の化合物が定義される一実施形態において、eは、0、1、2、または3である。特定の一実施形態において、eは0または1である。一実施形態において、eは0である。一実施形態において、eは1である。一実施形態において、eは2である。
【００７１】
R4は式(ii)の基であるように式(I)の化合物が定義される一実施形態において、R6はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、Het、-C(O)R7、-CO2R7、-C(O)NR7R8、=O、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、および-N(R7)S(O)2R8からなる群から独立して選択されるか、またはその任意のサブセットである。特定の一実施形態において、R6はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、H、ハロ、アルキル、=O、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、および-NR7R8からなる群から独立して選択されるか、またはその任意のサブセットである。
【００７２】
より詳細には、一実施形態において、R6はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、t-ブチル、エテニル、プロペニル、シクロプロピル、ピリミジル、-C(O)-アルキル、-CO2-アルキル、-C(O)NH2、アセチレン、オキソ、O-メチル、O-エチル、O-プロピル、O-イソプロピル、O-シクロプロピル、-SO2-メチル、-SO2NH2、-NH2、-NH(アルキル)、-N(アルキル)アルキル、-NH(シクロプロピル)、および-NHSO2-メチルからなる群から独立して選択されるか、またはその任意のサブセットである。
【００７３】
本発明の他の実施形態において、2つの隣接するQ2基は、アルキル、アルケニル、-OR7、-S(O)fR7、および-NR7R8からなる群から選択され、それらが結合している炭素原子と共に、C5-6シクロアルキル、C5-6シクロアルケニル、フェニル、N、O、およびSから選択された1または2個のヘテロ原子を有する5〜7員複素環、あるいはN、O、およびSから選択された1または2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールを形成する。「2つの隣接するQ2基」とは、2つのQ2基が、隣接する炭素原子(例えばC-4およびC-5)に結合していることを意味する。例えば、一実施形態において、2つの隣接するQ2基は-OR7であり、それらが結合している原子と共に、
【化１８】
2007509070.tif 000019
【００７４】
などの複素環基を形成する。
【００７５】
他の実施形態において、2つの隣接するQ2基はアルキルであり、それらが結合している原子と共に、
【化１９】
2007509070.tif 000020
【００７６】
などのシクロアルキル基を形成する。
【００７７】
他の実施形態において、2つの隣接するQ2基は、それぞれ-OR7および-NR7R8と定義され、それらが結合している原子と共に、
【化２０】
2007509070.tif 000021
【００７８】
などの複素環基を形成する。
【００７９】
これらの例から、当分野の技術者はさらなる実施形態を容易に解明することができる。好ましくは、nが2であるとき、2つの隣接するQ2基は、それらが結合している原子と共に、C5-6シクロアルキル、C5-6シクロアルケニル、フェニル、N、O、およびSから選択された1または2個のヘテロ原子を有する5〜7員複素環、およびN、O、およびSから選択された1または2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールを形成しないように式(I)の化合物は定義される。
【００８０】
一実施形態において、bbが1であり、ccが0であるとき、R4は、ハロ、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、および-N3ではないようにQ2は定義される。
【００８１】
一実施形態において、R5は、H、ハロ、アルキル、-NR7R8、および-S(O)fR7またはその任意のサブセットからなる群から選択される。他の実施形態において、R5は、H、ハロ、アルキル、および-NR7R8またはその任意のサブセットからなる群から選択される。特定の一実施形態において、R5はHである。特定の一実施形態において、R5は-NH2である。
【００８２】
より詳細には、一実施形態において、R5は、H、F、Cl、Br、I、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、-S-メチル、-SO2-メチル、および-NH2またはその任意のサブセットからなる群から選択される。
【００８３】
式(I)の化合物はさらに、式(Ia)の化合物であって、
【化２１】
2007509070.tif 000022
【００８４】
式中、すべての可変記号は上に定義したとおりである化合物、ならびに薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、および生理学的に機能的な誘導体を含む。
【００８５】
式(I)の化合物はさらに、式(Ib)の化合物であって、
【化２２】
2007509070.tif 000023
【００８６】
式中、R9はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、H、ハロ、およびアルキルから選択され、他のすべての可変記号は上に定義したとおりである化合物、ならびに薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、および生理学的に機能的な誘導体を含む。
【００８７】
本発明の化合物は、薬剤として許容されるその塩または溶媒和物、あるいは生理学的に機能的な誘導体の形態でも利用できることを、当分野の技術者は理解するであろう。式(I)の化合物の薬剤として許容される塩には、薬剤として許容される無機または有機の酸または塩基から形成された通常の塩、ならびに第四級アンモニウム塩が含まれる。適切な酸性塩のより具体的な例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、ギ酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、パルモイック(palmoic)酸塩、マロン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩(メシレート)、ナフタレン-2-スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化水素酸塩、リンゴ酸塩、ステロイド酸塩、タンニン酸塩などが含まれる。
【００８８】
シュウ酸などの他の酸は、それ自体は薬剤として許容されないが、本発明の化合物および薬剤として許容されるその塩を得る際の中間体として有用な塩の調製において有用である可能性がある。適切な塩基性塩のより具体的な例には、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、N-メチルグルカミン塩、およびプロカイン塩が含まれる。
【００８９】
本明細書では、「溶媒和物」という用語は、溶質(式(I)の化合物)と溶媒とによって形成された可変化学量の複合体を指す。例として、溶媒には、水、メタノール、エタノール、または酢酸が含まれる。
【００９０】
本明細書では、「生理学的に機能的な誘導体」という用語は、動物、特にヒトなどの哺乳動物に投与されたときに、本発明の化合物またはその活性代謝産物を(直接または間接的に)提供することのできる、本発明の化合物の薬剤として許容される任意の誘導体、例えば式(I)の化合物のエステルまたはアミドなどを指す。例えば、Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery、5th Edition、Vol.1:Principles And Practiceを参照されたい。
【００９１】
式(I)の化合物の薬剤として許容される塩、溶媒和物、および生理学的に機能的な誘導体を調製する方法は、当分野において慣例的である。例えば、Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery、5th Edition、Vol.1:Principles And Practiceを参照されたい。
【００９２】
当分野の技術者に明らかにように、式(I)の化合物の調製に関して以下に述べる方法において、いくつかの中間体は、その化合物の薬剤として許容される塩、溶媒和物、または生理学的に機能的な誘導体の形態であることができる。式(I)の化合物の調製方法に用いられる任意の中間体に適用される用語は、式(I)の化合物に関して上に記載したものと同じ意味を有する。そのような中間体の薬剤として許容される塩、溶媒和物、および生理学的に機能的な誘導体を調製する方法は、当分野で知られており、式(I)の化合物の薬剤として許容される塩、溶媒和物、および生理学的に機能的な誘導体を調製する方法に類似している。
【００９３】
式(I)の化合物、または薬剤として許容されるその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体は、以下のスキーム1に概説した方法によって、都合よく調製することができる。
【化２３】
2007509070.tif 000024
【００９４】
式中、
R1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、-C(O)R7、-CO2R7、-C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)OR8、-C(O)N(R7)-R2-OR8、-C(O)N(R7)-Ph、-C(O)N(R7)-R2-Ph、-C(O)N(R7)C(O)R8、-C(O)N(R7)CO2R8、-C(O)N(R7)C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)S(O)2R8、-R2-OR7、-R2-O-C(O)R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(S)N(R7)-Ph、-C(S)N(R7)-R2-Ph、-R2-SR7、-C(=NR7)NR7R8、-C(=NR7)N(R8)-Ph、-C(=NR7)N(R8)-R2-Ph、-R2-NR7R8、-CN、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2N(R7)-Ph、-S(O)2N(R7)-R2-Ph、-NR7R8、N(R7)-Ph、-N(R7)-R2-Ph、-N(R7)-SO2R8、およびHetからなる群から選択され、
Phは、フェニルであり、ハロ、アルキル、-OH、-R2-OH、-O-アルキル、-R2-O-アルキル、-NH2、-N(H)アルキル、-N(アルキル)2、-CN、および-N3からなる群から選択された置換基で1から3回、場合によって置換されていてもよく、
Hetは、N、O、およびSから選択された1、2、3、または4個のヘテロ原子を有する5〜7員複素環、あるいはN、O、およびSから選択された1、2、3、または4個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールであり、ハロ、アルキル、オキソ、-OH、-R2-OH、-O-アルキル、-R2-O-アルキル、-NH2、-N(H)アルキル、-N(アルキル)2、-CN、および-N3からなる群から選択された置換基でそれぞれ1から2回、場合によって置換されていてもよく、
Q1は、式-(R2)a-(Y1)b-(R2)c-R3の基であり、
a、b、およびcは、同じであるかまたは異なっており、それぞれ独立して0または1であって、aまたはbの少なくとも1つは1であり、
nは、0、1、2、3、または4であり、
Q2は、式-(R2)aa-(Y2)bb-(R2)cc-R4の基であるか、あるいは
2つの隣接するQ2基は、アルキル、アルケニル、-OR7、-S(O)fR7、および-NR7R8からなる群から選択され、それらが結合している炭素原子と共に、C5-6シクロアルキル、C5-6シクロアルケニル、フェニル、N、O、およびSから選択された1または2個のヘテロ原子を有する5〜7員複素環、あるいはN、O、およびSから選択された1または2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールを形成し、
aa、bb、およびccは、同じであるかまたは異なっており、それぞれ独立して0または1であり、
Y1およびY2はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、-O-、-S(O)f-、-N(R7)-、-C(O)-、-OC(O)-、-CO2、-C(O)N(R7)-、-C(O)N(R7)S(O)2-、-OC(O)N(R7)-、-OS(O)2-、-S(O)2N(R7)-、-S(O)2N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)2-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)CO2-、および-N(R7)C(O)N(R7)-からなる群から独立して選択され、
R2はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンからなる群から独立して選択され、
R3およびR4はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、-N3、および式(ii)： 
【化２４】
2007509070.tif 000025
【００９５】
（式中、
環Aは、C5-10シクロアルキル、C5-10シクロアルケニル、アリール、N、O、およびSから選択された1、2、または3個のヘテロ原子を有する5〜10員複素環、ならびにN、O、およびSから選択された1、2、または3個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され、
dはそれぞれ、0または1であり、
eは、0、1、2、3、または4であり、
R6はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ph、Het、-CH(OH)-R2-OH、-C(O)R7、-CO2R7、-CO2-R2-Ph、-CO2-R2-Het、-C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)C(O)R7、-C(O)N(R7)CO2R7、-C(O)N(R7)C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)S(O)2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR8、=O、-OR7、-OC(O)R7、-OC(O)Ph、-OC(O)Het、-OC(O)NR7R8、-O-R2-S(O)2R7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2Ph、-S(O)2Het、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)CO2R8、-N(R7)-R2-CO2R8、-N(R7)C(O)NR7R8、-N(R7)-R2-C(O)NR7R8、-N(R7)C(O)Ph、-N(R7)C(O)Het、-N(R7)Ph、-N(R7)Het、-N(R7)C(O)NR7-R2-NR7R8、-N(R7)C(O)N(R7)Ph、-N(R7)C(O)N(R7)Het、-N(R7)C(O)N(R7)-R2-Het、-N(R7)S(O)2R8、-N(R7)-R2-S(O)2R8、-NO2、-CN、および-N3からなる群から独立して選択される）
の基からなる群からそれぞれ独立して選択され、
bは1であり、cは0であるようにQ1が定義されるとき、R3は、ハロ、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、または-N3ではなく、
bbは1であり、ccは0であるようにQ2が定義されるとき、R4は、ハロ、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、または-N3ではなく、
R5は、H、ハロ、アルキル、シクロアルキル、OR7、-S(O)fR7、-NR7R8、-NHC(O)R7、-NHC(O)NR7R8、および-NHS(O)2R7からなる群から選択され、
fは、0、1、または2であり、
R7はそれぞれ、かつR8はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
R10は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、および適切なカルボン酸保護基からなる群から選択される。
【００９６】
一般に、式(I)の化合物(上に定義したすべての式およびすべての変形)を調製する方法は、
a)１当量の式(III)の化合物またはその酸付加塩と１当量の式(IV)の化合物とを塩基添加剤の存在下で反応させて、式(I)の化合物を調製するステップ、
b)場合によって、式(I)の化合物を、薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、または生理学的に機能的な誘導体に変換するステップ、および
c)場合によって、式(I)の化合物、あるいは薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、または生理学的に機能的な誘導体を、式(I)の異なる化合物、あるいは薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、または生理学的に機能的な誘導体に変換するステップを含む。
【００９７】
より詳細には、式(I)の化合物は、式(IV)の化合物を式(III)の化合物またはその酸付加塩と塩基添加剤の存在下で反応させて、式(I-A)の化合物を調製することによって調製できる。
【化２５】
2007509070.tif 000026
【００９８】
式中、すべての可変記号は、上で定義したとおりである。
【００９９】
式(I-A)の化合物は、以下に記載の技法および当分野で慣例的な技法を用いて、薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、または生理学的に機能的な誘導体に変換することができ、あるいは式(I)の異なる化合物、または薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体に変換することができる。
【０１００】
有利なことに、本発明の方法では、１モル当量の式(III)の化合物と１モル当量の式(IV)の化合物を用いた式(I)の化合物の合成が可能となる。以前の合成方法は、２モル当量の式(III)の化合物を利用していた。式(III)の化合物の合成が複数ステップを必要とすることを考えれば、本発明の方法は出発物質に関してリソース要件の低減という利点を有する。
【０１０１】
式(III)の化合物の酸付加塩としては、例えば塩酸塩または酢酸塩を含む任意の好適な酸付加塩が挙げられ、当技術分野で慣用されている技術を用いて調製することができる。例えば、Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery 5th Edition, Vol 1: Principles And Practice参照。
【０１０２】
この反応は、１〜５当量の塩基添加剤の存在下で行われる。塩基添加剤は、反応中に生じた塩酸の捕捉剤として作用する。この反応に適した塩基添加剤の例としては、限定するものではないが、重炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、酢酸ナトリウム、N-メチルイミダゾール、ピリジン、N-メチルベンズイミダゾールおよび炭酸カリウムが挙げられる。一実施形態では、塩基添加剤は、重炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、酢酸ナトリウム、N-メチルイミダゾール、ピリジンおよびN-メチルベンズイミダゾールから選択される。特定の一実施形態では、塩基添加剤は重炭酸ナトリウムである。特定の一実施形態では、塩基添加剤はN-メチルイミダゾールである。
【０１０３】
塩基添加剤の存在下での式(III)の化合物と式(IV)の化合物との反応は、周囲温度で不活性溶媒中で都合よく行うことができる。この反応に適した不活性溶媒の例としては、限定するものではないが、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、およびこれらのいずれかと酢酸の混合物（例えばクロロホルムと酢酸の混合物）が挙げられる。一実施形態では、不活性溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、およびトルエン、ならびにこれらのいずれかと酢酸との混合物（例えばクロロホルムと酢酸の混合物）から選択される。
【０１０４】
式(IV)の化合物は、式(V)の化合物を塩化スルフリルと反応させることによって調製できる。
【化２６】
2007509070.tif 000027
【０１０５】
式中、すべての可変記号は、上で定義したとおりである。
【０１０６】
式(V)の化合物は、市販され入手可能であるか、または当分野の通常の知識を用いて調製できる。典型的に、室温での式(V)の化合物と塩化スルフリルとの反応によって、式(IV)の化合物が提供される。所望であれば、過剰の塩化スルフリルを用いることができる。適切な溶媒の例には、これに限定されるものではないが、クロロホルム、ジクロロメタン、およびトルエンが含まれる。Corral,C.;Lissavetzky,J.Synthesis 847-850(1984)を参照されたい。
【０１０７】
式(III)の化合物は、いくつかの方法で調製できる。一方法によれば、式(III)の化合物は、以下のスキーム2に従って調製される。
【化２７】
2007509070.tif 000028
【０１０８】
式中、すべての可変記号は、上で定義したとおりである。
【０１０９】
一般に、式(III)の化合物(スキーム1に関連して上に定義したすべての式およびすべての変形)を調製するこの方法は、
a)式(VII)の化合物を還元して、式(VIII)の化合物を調製するステップ、および
b)式(VIII)の化合物を環形成試薬と反応させて、式(III)の化合物を調製するステップを含む。
【０１１０】
上記のステップの順序は本発明の実施に重要ではなく、この方法は、当分野の技術者の知識に基づいて、任意の適切な順序でこれらのステップを行うことにより実施することができる。
【０１１１】
式(III)の化合物は、本発明の方法で直接使用してもよく、あるいは本発明で使用する前にその酸付加塩に変換してもよい。式(III)の化合物をその酸付加塩に変換する方法は、当技術分野でよく知られており、例えばBurger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery、5th Edition、Vol.1:Principles And Practiceに記載された方法が挙げられる。一実施形態では、式(III)の化合物はその酢酸塩に変換される。
【０１１２】
より詳細には、式(III)の化合物は、式(VIII)の化合物を環形成試薬と反応させることによって調製できる。いくつかの環形成試薬をこの方法のステップに用いることができる。一実施形態において、式(III-A)の化合物(すなわち、R5がHまたはアルキルである式(III)の化合物)は、式(VIII)の化合物を式(IX)の環形成試薬と反応させることによって調製される。
【化２８】
2007509070.tif 000029
【０１１３】
式中、R11はHまたはアルキルであり、他のすべての可変記号は、上に定義したとおりである。
【０１１４】
この反応は、通常の技法を用いて行うことができる。White,A.等、J.Med.Chem.43:4084-4097(2000);Jiang,J.-L.等、Synthetic Comm.28:4137-4142(1998);Tanaka,A.等、Chem.Pharm.Bull.42:560-569(1994);Tian,W.等、Synthesis 12:1283-1286(1992);Buckle,D.R.等、J.Med.Chem.30:2216-2221(1987);およびRaban,M.等、J.Org.Chem.50:2205-2210(1985)を参照されたい。この反応は、無溶媒または適切な溶媒中で行うことができる。この反応は、場合によって、約50から約230℃の温度に加熱することができる。この反応は、典型的に、過剰の式(IX)の化合物を用いて行われる。追加の酸を用いることができる。
【０１１５】
適切な酸の例には、これに限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、およびトリフルオロメタンスルホン酸が含まれる。この反応に適切な溶媒の例には、これに限定されるものではないが、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、およびアセトニトリルが含まれる。式(IX)の化合物は、市販され入手可能である。
【０１１６】
式(VIII)の化合物は、式(VII)の化合物を還元することによって調製することができる。
【化２９】
2007509070.tif 000030
【０１１７】
式中、すべての可変記号は、上で定義したとおりである。
【０１１８】
この還元は、通常の技法および還元剤を用いて行うことができる。Rangarajan,M.等、Bioorg.Med.Chem.8:2591-2600(2000);White,A.W.等、J.Med.Chem.43:4084-4097(2000);Silvestri,R.等、Bioorg.Med.Chem.8:2305-2309(2000);Nagaraja,D.等、Tetrahedron Lett.40:7855-7856(1999);Jung,F.等、J.Med.Chem.34:1110-1116(1991);Srivastava,R.P.等、Pharmazie 45:34-37(1990);Hankovszky,H.O.等、Can.J.Chem.67:1392-1400(1989);Ladd,D.L.等、J.Org.Chem.53:417-420(1988);Mertens,A.等、J.Med.Chem.30:1279-1287(1987);およびSharma,K.S.等、Synthesis 4:316-318(1981)を参照されたい。この反応に適切な還元剤の例には、これに限定されるものではないが、パラジウムと水素、パラジウムとギ酸アンモニウム、酸化白金と水素、ニッケルと水素、二塩化スズ、鉄と酢酸、アルミニウムと塩化アンモニウム、ボラン、二チオン酸ナトリウム、ならびにヒドラジンが含まれる。この反応は、場合によって、約50から約120℃に加熱することができる。この反応に適切な溶媒は多様であり、これに限定されるものではないが、水、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、およびジオキサンが含まれる。
【０１１９】
式(VII)の化合物は、いくつかの方法で調製することができる。一実施形態において、式(VII)の化合物は、式(VI)の化合物をアンモニアと反応させることによって調製される。
【化３０】
2007509070.tif 000031
【０１２０】
式中、すべての可変記号は、上で定義したとおりである。
【０１２１】
この反応は、通常の技法を用いて行うことができる。Silvestri,R.等、Bioorg.Med.Chem.8:2305-2309(2000);Hankovszky,H.O.等、Can.J.Chem.67:1392-1400(1989);Nasielski-Hinkens,R.等、Heterocycles 26:2433-2442(1987);Chu,K.Y.等、J.Chem.Soc.、Perkin Trans.1 10:1194-1198(1978)を参照されたい。この反応は、典型的に、過剰のアンモニアを用いて行われ、場合によって、約50から約100℃の温度に加熱することができる。この反応に適切な溶媒の例には、これに限定されるものではないが、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、および1,2-ジメトキシエタンが含まれる。
【０１２２】
式(VI)の化合物は、市販され入手可能であるか、または通常の技法および試薬を用いて調製することができる。
【０１２３】
他の実施形態において、式(VII)の化合物は、ニトロ化条件下で式(X)の保護化合物を反応させて、式(VII)の保護化合物(すなわちVII-A)を調製し、その後、式(VII-A)の化合物から保護基を除去することによって調製できる。
【化３１】
2007509070.tif 000032
【０１２４】
式中、PGは保護基であり、他のすべての可変記号は上で定義したとおりである。
【０１２５】
アニリンの保護は、当分野の技術者によく知られている一般的な変換である。Kocienski,P.J.Protecting Groups、Georg Thieme Verlag、Stuttgart、1994;およびGreene,T.W.、Wuts,P.G.M.Protecting Groups in Organic Synthesis(第2版)、J.Wiley and Sons、1991を参照されたい。この適用に適切な保護基には、これに限定されるものではないが、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、2-(リメチルシリル)エトキシカルボニル、フェニルスルホニル、およびp-トルエンスルホニルが含まれる。試薬および条件は、特定の保護基の性質に応じて多様である。いくつかの典型的な試薬には、これに限定されるものではないが、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、クロロギ酸ベンジル、クロロギ酸アリル、4-ニトロフェニル2-(トリメチルシリル)エチルカーボネート、塩化フェニルスルホニル、および塩化p-トルエンスルホニルが含まれる。場合によって、ある種の塩基の添加が必要とされる。適切な塩基の例には、これに限定されるものではないが、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリアルキルアミン、ピリジン、およびカリウムt-ブトキシドが含まれる。これらの変換に適切な溶媒には、これに限定されるものではないが、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、酢酸、メタノール、エタノール、水、トルエン、およびジエチルエーテルが含まれる。
【０１２６】
アニリンのニトロ化も文献に十分に示されており、前述の反応は、それらの通常の技法を用いて行うことができる。Wissner,A.等、J.Med.Chem.46:49-63(2003);Duggan,S.A.等、J.Org.Chem.66:4419-4426(2001);Clews,J.等、Tetrahedron 56:8735-8746(2000);およびKagechika,H.、J.Med.Chem.31:2182-2192(1988)を参照されたい。ニトロ化は、多様なニトロ化試薬を用いて行うことができ、これに限定されるものではないが、70%硝酸水溶液、赤煙硝酸、硝酸アンモニウムとトリフルオロ酢酸無水物、ならびに硝酸カリウムとトリフルオロメタンスルホン酸が含まれる。この反応は典型的に室温で行われるが、場合によって、いくつかの例においては約40から約100℃の温度に加熱してもよい。適切な溶媒には、これに限定されるものではないが、酢酸、硫酸、無水酢酸、ジクロロメタン、およびクロロホルムが含まれる。
【０１２７】
このニトロ化によって、式(VII-A)の化合物(すなわち式(VII)の保護化合物)が得られる。式(VII)の化合物を得るためのアニリン保護基の開裂は、多くの異なる通常の方法によって行うことができる。Kocienski,P.J.Protecting Groups、Georg Thieme Verlag、Stuttgart、1994;およびGreene,T.W.、Wuts,P.G.M.Protecting Groups in Organic Synthesis(第2版)、J.Wiley and Sons、1991を参照されたい。
【０１２８】
式(X)の化合物は、対応するアニリンに保護基を導入することによって調製することができる。そのようなアニリンは市販され入手可能であるか、または通常の技法を用いて調製することができる。
【０１２９】
式(III-A)の化合物は、場合によって、式(III-B)の化合物に変換することができる。この変換は、式(III-A)の化合物をハロゲン化して、式(III-B)の化合物を調製することによって達成することができる。
【化３２】
2007509070.tif 000033
【０１３０】
式中、X1はハロ(特にCl、Br、またはI)であり、他のすべての可変記号は、上で定義したとおりである。
【０１３１】
この種の変換は、文献に十分に示されている。Taylor,E.C.等、J.Org.Chem.56:6937-6939(1991);Mistry,A.G.等、Tetrahedron Lett.27:1051-1054(1986);およびApen,P.G.等、Heterocycles 29:1325-1329(1989)を参照されたい。適切なハロゲン化剤には、これに限定されるものではないが、N-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミド、N-ヨードスクシンイミド、塩素、臭素、およびヨウ素が含まれる。適切な溶媒の例には、これに限定されるものではないが、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、およびアセトンが含まれる。
【０１３２】
式(III-B)の化合物は、式(VIII)の化合物から直接調製することもできる。この方法は、i)式(VIII)の化合物をホスゲンまたはホスゲン等価化合物と反応させて、式(XII)の化合物を調製するステップ、およびii)式(XII)の化合物をリンのオキシハロゲン化物と反応させて、式(III-B)の化合物を調製するステップを含む。
【化３３】
2007509070.tif 000034
【０１３３】
式中、
R12はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、Cl、メトキシ、エトキシ、トリクロロメトキシ、アミノ、およびN-イミダゾリルからなる群から独立して選択され、
X1は、ハロ(特にCl、Br、またはI、より詳細にはClまたはBr)であり、
他のすべての可変記号は、上で定義したとおりである。
【０１３４】
ホスゲンまたはホスゲン等価化合物は、環形成試薬であり、典型的に上に示した式(XI)の化合物である。式(XI)のホスゲンおよびホスゲン等価化合物は、市販され入手可能である。適切な式(XI)の化合物の例には、これに限定されるものではないが、ホスゲン、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、1,1'-カルボニルジイミダゾール、尿素、トリホスゲンが含まれる。式(VIII)の化合物とホスゲンまたはホスゲン等価化合物との反応は、通常の技法を用いて行うことができる。Silvestri,R.等、Bioorg.Med.Chem.8:2305-2309(2000);Wright,J.L.等、J.Med.Chem.43:3408-3419(2000);Penieres,G.C.等、Synthetic Comm.30:2191-2195(2000);およびVon der Saal,W.等、J.Med.Chem.32:1481-1491(1989)を参照されたい。この反応は、典型的に、不活性溶媒中または無溶媒で行われる。この反応は、場合によって、約50から約250℃の温度に加熱することができる。この反応に、適切な塩基を任意に追加することが望ましい可能性がある。そのような塩基の例には、これに限定されるものではないが、トリアルキルアミン、ピリジン、2,6-ルチジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、および二炭酸ナトリウムが含まれる。この反応に適切な溶媒の例には、これに限定されるものではないが、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、およびアセトンが含まれる。
【０１３５】
式(III-B)の化合物を調製するための、式(XII)の化合物とリンのオキシハロゲン化物との反応は、通常の技法を用いて行うことができる。Blythin,D.J.等、J.Med.Chem.29:1099-1113(1986);およびCrank,G.、Aust.J.Chem.35:775-784(1982)を参照されたい。適切な試薬の例には、これに限定されるものではないが、オキシ塩化リンおよびオキシ臭化リンが含まれる。適切な溶媒には、これに限定されるものではないが、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、およびトルエンが含まれる。約50から約150℃の範囲で任意に加熱を行うことができる。
【０１３６】
任意の方法で調製された式(III-B)の化合物は、場合によって、式HNR7R8のアミンと反応させることによって、式(III-C)の化合物に変換することができる。
【化３４】
2007509070.tif 000035
【０１３７】
式中、すべての可変記号は、上に定義したとおりである。
【０１３８】
式(III-C)の化合物の化合物を調製するための、式(III-B)のハロ置換ベンズイミダゾールとアミンとの反応は、通常の技法を用いて行うことができる。Alcalde,E.等、J.Org.Chem.56:4233-4238(1991);Katsushima,T.等、J.Med.Chem.33:1906-1910(1990);Young,R.C.等、J.Med.Chem.33:2073-2080(1990);Iemura,R.等、J.Med.Chem.29:1178-1183(1986);およびBenassi,R.等、J.Chem.Soc.,Perkin Trans.2 10:1513-1521(1985)を参照されたい。所望であれば、酸触媒を用いることができる。適切な酸触媒の例には、これに限定されるものではないが、塩酸およびp-トルエンスルホン酸が含まれる。この反応は、場合によって、約50から約220℃の温度に加熱することができる。この反応に適切な溶媒には、これに限定されるものではないが、水、エタノール、イソプロパノール、1-メチル-2-ピロリジノン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、キシレン、およびテトラヒドロフランが含まれる。
【０１３９】
他の実施形態において、式(III-D)の化合物(すなわち、R5がHまたはアルキルである式(III)の化合物)は、以下のスキーム3に概説した方法に従って調製される。
【化３５】
2007509070.tif 000036
【０１４０】
式中、R13はHまたはアルキルであり、他のすべての可変記号は、上で定義したとおりである。
【０１４１】
一般に、式(III-D)の化合物(スキーム1に関連して上に定義したすべての式およびすべての変形)を調製するこの方法は、
a)式(XIII)の化合物を適切なアシル化剤と反応させて、式(XIV)の化合物を調製するステップ、
b)式(XIV)の化合物をニトロ化条件下で反応させて、式(XV)の化合物を調製するステップ、
c)式(XV)の化合物を還元して、式(XVI)の化合物を調製するステップ、および
d)式(XVI)の化合物を環化して、式(III-D)の化合物を調製するステップを含む。
【０１４２】
上記のステップの順序は本発明の実施に重要ではなく、この方法は、当分野の技術者の知識に基づいて、任意の適切な順序でこれらのステップを行うことにより実施することができる。
【０１４３】
より詳細には、式(III-D)の化合物は、式(XVI)の化合物を環化することによって調製できる。
【化３６】
2007509070.tif 000037
【０１４４】
式中、すべての可変記号は、上で定義したとおりである。
【０１４５】
この種の環化反応は、文献に十分に示されている。Brana,M.F.等、J.Med.Chem.45:5813-5816(2002);Fonseca,T.等、Tetrahedron 57:1793-1799(2001);White,A.W.等、J.Med.Chem.43:4084-4097(2000);およびTamura,S.Y.等、Biorg.Med.Chem.Lett.7:1359-1364(1997)を参照されたい。この反応は、無溶媒または適切な溶媒中で行うことができる。この反応は、場合によって、約50から約200℃の温度に加熱することができる。典型的に、過剰の適切な酸を用いる。適切な酸の例には、これに限定されるものではないが、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、およびp-トルエンスルホン酸ピリジニウムが含まれる。場合によって、脱水試薬を用いることもできる。適切な脱水試薬の例には、これに限定されるものではないが、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、五酸化リン、および分子ふるいが含まれる。適切な溶媒の例には、これに限定されるものではないが、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、および水が含まれる。
【０１４６】
式(XVI)の化合物は、式(XV)の化合物を還元することによって調製することができる。
【化３７】
2007509070.tif 000038
【０１４７】
式中、すべての可変記号は、上で定義したとおりである。
【０１４８】
この還元は、通常の技法および還元剤を用いて行うことができる。Rangarajan,M.等、Bioorg.Med.Chem.8:2591-2600(2000);White,A.W.等、J.Med.Chem.43:4084-4097(2000);Silvestri,R.等、Bioorg.Med.Chem.8:2305-2309(2000);Nagaraja,D.等、Tetrahedron Lett.40:7855-7856(1999);Jung,F.等、J.Med.Chem.34:1110-1116(1991);Srivastava,R.P.等、Pharmazie 45:34-37(1990);Hankovszky,H.O.等、Can.J.Chem.67:1392-1400(1989);Ladd,D.L.等、J.Org.Chem.53:417-420(1988);Mertens,A.等、J.Med.Chem.30:1279-1287(1987);およびSharma,K.S.等、Synthesis 4:316-318(1981)を参照されたい。この反応に適切な還元剤の例には、これに限定されるものではないが、パラジウムと水素、パラジウムとギ酸アンモニウム、酸化白金と水素、ニッケルと水素、二塩化スズ、鉄と酢酸、アルミニウムと塩化アンモニウム、ボラン、二チオン酸ナトリウム、ならびにヒドラジンが含まれる。この反応は、場合によって、約50から約120℃に加熱することができる。この反応に適切な溶媒は多様であり、これに限定されるものではないが、水、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、およびジオキサンが含まれる。
【０１４９】
式(XV)の化合物は、式(XIV)の化合物をニトロ化条件下で反応させることによって調製することができる。
【化３８】
2007509070.tif 000039
【０１５０】
式中、すべての可変記号は、上で定義したとおりである。
【０１５１】
ニトロ化条件下での式(XIV)の化合物の反応は、式(X)の化合物のニトロ化に関して上に記載したものと同じ様式で行うことができる。
【０１５２】
式(XIV)の化合物は、式(XIII)の化合物をアシル化することによって調製することができる。
【化３９】
2007509070.tif 000040
【０１５３】
式中、すべての可変記号は、上で定義したとおりである。
【０１５４】
アニリンのアシル化は、当分野の技術者によく知られている通常の変換であり、そのような通常のアシル化技法を、前述の反応を行うために用いることができる。Larock,R.C.Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers,Inc.、New York、pp.972-976、979、981(1989)を参照されたい。このアシル化反応は、典型的に、カップリング試薬の存在下、酸ハロゲン化物、酸無水物、またはカルボン酸などのアシル化剤を用いて行われる。適切なカップリング試薬の例には、これに限定されるものではないが、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、およびN,N'-カルボニルジイミダゾールが含まれる。適切な溶媒には、これに限定されるものではないが、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、1,2-ジメトキシエタン、および1-メチル-2-ピロリジノンが含まれる。式(XIII)のアニリンは、市販され入手可能であるか、または市販され入手可能な材料から通常の技法を用いて容易に調製される。
【０１５５】
本発明は、場合によって、式(I)の化合物を、薬剤として許容されるその塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体に変換するさらなるステップを含んでもよい。式(I)の化合物の薬剤として許容される塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体の製造方法は当技術分野で慣用されている。例えばBurger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery、5th Edition、Vol.1:Principles And Practice参照。
【０１５６】
当分野の技術者に明らかなように、式(I)の化合物は、当分野でよく知られている技法を用いて、式(I)の別の化合物に変換することができる。例えば、式(I-A)の化合物は、場合によって、スキーム4に概説する方法に従って式(I-B)または(I-C)の化合物に変換することができる。
【化４０】
2007509070.tif 000041
【０１５７】
式中、
Q3は、式-(R2)a-(Y3)j-(R2)c-R3の基であり、
jは、0または1であり、
Y3は、-S(O)f-、-N(R7)-、-C(O)-、-OC(O)-、-CO2-、-C(O)N(R7)-、-C(O)N(R7)S(O)2-、-OC(O)N(R7)-、-OS(O)2-、-S(O)2N(R7)-、-S(O)2N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)2-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)CO2-、および-N(R7)C(O)N(R7)-からなる群から選択され、
LGは、適切な脱離基であり、
他のすべての可変記号は、上に定義したとおりである。
【０１５８】
一般に、式(I-B)の化合物を調製する方法は、
a)式(I-A)の化合物を塩基および式(XVIII)の化合物と反応させて、式(I-B)の化合物を調製するステップ、または
b)式(I-A)の化合物をMitsunobu条件下で式(IXX)の化合物と反応させて、式(I-B)の化合物を調製するステップを含む。
【０１５９】
より詳細には、式(I-B)の化合物は、式(I-A)の化合物を式(XVIII)の化合物と反応させることによって調製できる。式(XVIII)の化合物は、市販され入手可能であるか、または当分野の通常の知識を用いて調製できる。この反応は、適切な塩基の存在下、好都合には室温で、不活性溶媒中で行うことができる。式(I-A)の化合物と式(XVIII)の化合物は等モル量で存在することができるが、所望であれば、わずかに過剰の式(XVIII)の化合物を用いることができる。この反応に適切な塩基の例には、これに限定されるものではないが、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、および水素化カリウムが含まれる。この反応に適切な不活性溶媒の例には、これに限定されるものではないが、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、および1,2-ジメトキシエタンが含まれる。
【０１６０】
他の実施形態において、式(I-B)の化合物は、式(I-A)の化合物を式(IXX)の化合物と反応させることによって調製できる。式(IXX)の化合物は、市販され入手可能であるか、または当分野の通常の知識を用いて調製できる。この反応は、標準的なMitsunobu条件下、不活性溶媒中で行われる。Hughes,D.L.、Org.React.42:335-656(1992);およびMitsunobu,O.、Synthesis 1-28(1981)を参照されたい。典型的に、式(I-A)の化合物、式(IXX)の化合物、トリアリールホスフィン、およびアゾジカルボン酸ジアルキルを合わせて室温で反応させる。適切なトリアリールホスフィンの例には、これに限定されるものではないが、トリフェニルホスフィン、トリ-p-トリルホスフィン、およびトリメシチルホスフィンが含まれる。適切なアゾジカルボン酸ジアルキルの例には、これに限定されるものではないが、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、およびアゾジカルボン酸ジ-tert-ブチルが含まれる。この反応に適切な不活性溶媒の例には、これに限定されるものではないが、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ジクロロメタン、およびトルエンが含まれる。
【０１６１】
式(I-A)の化合物は、以下のスキーム5に従って式(I-C)の化合物に変換することもできる。
【化４１】
2007509070.tif 000042
【０１６２】
式中、Mは、-B(OH)2、-B(OR14)2、-Sn(R14)2、Zn-ハロ、Zn-R14、Mg-ハロ、Cu-ハロ、Cu-R14であって、R14は、アルキルまたはシクロアルキルであり、他のすべての可変記号は、上に定義したとおりである。
【０１６３】
一般に、式(I-C)の化合物を調製する方法は、
a)式(I-A)の化合物を適切なトリフレート化試薬と反応させて、式(XX)の化合物を調製するステップ、および
b)式(XX)の化合物を、パラジウム(0)触媒を用いて、式(XXI)、(XXII)、および(XXIII)の化合物からなる群から選択された化合物とカップリングして、式(I-C)の化合物を調製するステップを含む。
【０１６４】
より詳細には、式(I-C)の化合物は、式(XX)の化合物をパラジウム(0)触媒を用いて、式(XXI)、(XXII)、および(XXIII)の化合物からなる群から選択された化合物と反応させることによって調製できる。この反応は、パラジウム(0)の存在下、不活性溶媒中で行うことができる。この反応は、場合によって、約50から約150℃の温度に加熱することができる。典型的に、この反応は、等モル量の式(XX)の化合物を、式(XXI)、(XXII)、および(XXIII)の化合物からなる群から選択された等モル量の化合物と反応させることによって行われる。パラジウム(0)触媒は、典型的に、式(XX)の化合物に対して1〜10モルパーセント存在する。適切なパラジウム触媒の例には、これに限定されるものではないが、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)が含まれる。パラジウム(II)源を用いて、in situでパラジウム(0)触媒を生成することもできる。適切なパラジウム(II)源の例には、これに限定されるものではないが、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、トリフルオロ酢酸パラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニル-ホスフィン)パラジウム(II)、および二塩化パラジウム(II)ビス(ジフェニルホスフィノフェロセン)が含まれる。この反応に適切な溶媒には、これに限定されるものではないが、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、1,2-ジメトキシエタン、および1-メチル-2-ピロリジノンが含まれる。所望であれば、添加剤として塩基およびホスフィンをこの反応に加えることができる。適切な塩基の例には、これに限定されるものではないが、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、およびトリアルキルアミンが含まれる。適切なホスフィン添加剤の例には、これに限定されるものではないが、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、ジフェニルホスフィノエタン、および2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチルが含まれる。式(XXI)、(XXII)、および(XXIII)の化合物は、商業的供給源から得ることができ、また別な化合物として調製することができ、または当分野の通常の知識を用いて、in situで生成することができる。Luker,T.J.等、Tetrahedron Lett.41:7731-7735(2000);Yin,J.等、Org.Lett.2:1101-1104(2000);Wolfe,J.P.等、Can.J.Chem.78:957-962(2000);Littke,A.F.等、J.Am.Chem.Soc.122:4020-4028(2000);Hundertmark,T.等、Org.Lett.2:1729-1731(2000);Buchwald,S.L.、Acc.Chem.Res.31:805-818(1998);Suzuki,A.J.Organomet.Chem.576:147-168(1999);Negishi,E.J.Organomet.Chem.576:179-194(1999);Stanforth,S.P.、Tetrahedron 54:263-303(1998);Littke,A.F.、Angew.Chem.,Int.Ed.37:3387-3388(1999);およびThorand,S.等、J.Org.Chem.63:8551-8553(1998)を参照されたい。
【０１６５】
式(XX)の化合物は、適切なトリフレート化試薬を用いて、式(I-A)の化合物から調製できる。この反応は、典型的に、塩基およびアルコールをトリフレートに変換する目的で設計された試薬(すなわち、トリフレート化試薬)を用いて、不活性溶媒中で行われる。適切な塩基の例には、これに限定されるものではないが、炭酸ナトリウム、トリアルキルアミン、ピリジン、水素化ナトリウム、およびリチウムビス(トリメチルシリル)アミドが含まれる。この反応は、好ましくは、約0から約25℃の温度で行われる。この反応に適切なトリフレート化試薬の例には、これに限定されるものではないが、無水トリフルオロメタンスルホン酸、塩化トリフルオロメタンスルホニル、およびN-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドが含まれる。この反応に適切な不活性溶媒には、これに限定されるものではないが、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、クロロホルム、ジエチルエーテル、およびジオキサンが含まれる。
【０１６６】
式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換する方法の他の例として、式(I-A)、(I-B)、または(I-C)(まとめて式(I-D)の化合物と称する)の化合物は、式(I)の異なる化合物に変換することができる。
【化４２】
2007509070.tif 000043
【０１６７】
式中、
R1は、-CO2R10以外であり、
他のすべての可変記号は、上で定義したとおりである。
【０１６８】
式(I-D)の化合物を式(I)の異なる化合物に変換するために、所望である式(I)の特定の化合物に応じて、通常の技法を用いるいくつかの方法を利用できる。例えば、一方法によれば、式(I-D)の化合物は、カルボン酸保護基を除去することによって式(I-E)の化合物に変換できる。
【化４３】
2007509070.tif 000044
【０１６９】
式中、すべての可変記号は、上で定義したとおりである。
【０１７０】
この変換を行うために、いくつかの選択肢がある。適切な条件の例には、これに限定されるものではないが、R1が-CO2Meである塩基性加水分解、R1が-CO2t-Buであるプロトン酸による脱保護、R1が-CO2CH2CH=CH2であるパラジウム(0)触媒下での脱保護、R1が-CO2CH2CH2Si(CH3)3であるフッ化テトラブチルアンモニウムによる脱保護、およびR1がCO2CH2Phである水素化分解が含まれる。多様なR10の定義を有する化合物に適切な他の条件は、当分野の技術者に明らかである。保護基および脱保護条件の選択は、当分野の技術者に明らかであり、この問題に関する詳細な情報は文献から入手できる。Kocienski,P.J.Protecting Groups、Georg Thieme Verlag、Stuttgart、1994;およびGreene,T.W.、Wuts,P.G.M.Protecting Groups in Organic Synthesis(第2版)、J.Wiley and Sons、1991を参照されたい。
【０１７１】
式(I-E)の化合物は、加熱によって、式(I-F)の化合物にさらに変換することができる。
【化４４】
2007509070.tif 000045
【０１７２】
式中、すべての可変記号は、上で定義したとおりである。
【０１７３】
この反応は、不活性溶媒中で行うことができる。典型的に、この反応は、約80から約120℃の温度に加熱される。この反応に適切な溶媒の例には、これに限定されるものではないが、酢酸、プロピオン酸、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、ジオキサン、およびトルエンが含まれる。
【０１７４】
式(I-E)の化合物は、式HNR7R8のアミンによる通常のアミド結合カップリング反応を用いて、式(I-G)の化合物にさらに変換することができる。
【化４５】
2007509070.tif 000046
【０１７５】
式中、すべての可変記号は、上で定義したとおりである。
【０１７６】
この反応は、市販され入手可能な種々のカップリング試薬を用いて、不活性溶媒中で行うことができる。適切なカップリング試薬には、これに限定されるものではないが、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、1,1'-カルボニルジイミダゾール、およびベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートが含まれる。他の適切なカップリング試薬は、当分野の技術者には容易に明らかとなる。このカルボン酸は、場合によって、対応する酸塩化物に変換し、次いで、式HNR7R8のアミンで処理することができる。そのような酸塩化物の反応に適切な試薬には、これに限定されるものではないが、塩化オキサリル、塩化チオニル、および1-クロロ-N,N,2-トリメチル-1-プロペニルアミンが含まれる。場合によって、このカップリング反応に塩基を加えることができる。この反応は、場合によって、約40から約100℃の温度への加熱を要する可能性がある。適切な塩基には、これに限定されるものではないが、トリアルキルアミン、ピリジン、および4-(ジメチルアミノ)ピリジンが含まれる。この反応に適切な溶媒の例には、これに限定されるものではないが、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、およびジクロロエタンが含まれる。
【０１７７】
別の実施形態において、式(I-G')の化合物は、式(I-D)の化合物から直接調製される。
【化４６】
2007509070.tif 000047
【０１７８】
式中、すべての可変記号は、上で定義したとおりである。
【０１７９】
この反応は、典型的に、過剰のアンモニアを用いて密閉容器で行われる。この反応は、典型的に、約50から約120℃の温度に加熱される。この反応に適切な溶媒には、これに限定されるものではないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、およびジオキサンが含まれる。
【０１８０】
式(I-G')の化合物の脱水を用いて、式(I-H)の化合物を調製することができる。
【化４７】
2007509070.tif 000048
【０１８１】
式中、すべての可変記号は、上で定義したとおりである。
【０１８２】
脱水反応は、種々の試薬を用いて行うことができる。適切な脱水試薬には、これに限定されるものではないが、塩化チオニル、トリフルオロ酢酸無水物、オキシ塩化リン、五酸化リン、およびN,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドが含まれる。この反応は、場合によって、約50から約150℃の温度に加熱することができる。この反応に適切な溶媒には、これに限定されるものではないが、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、およびジクロロエタンが含まれる。
【０１８３】
式(I-J)の化合物は、a)N,O-ジメチルヒドロキシルアミンとのカップリングによって、式(I-E)の化合物を式(I-I)の化合物に変換するステップ、およびb)式(I-I)の化合物を式M1-R7の求核試薬と反応させるステップを含む2ステップの変換工程によって調製することができる。
【化４８】
2007509070.tif 000049
【０１８４】
式中、
M1は、Li、Mg-ハロ、Cu-ハロ、またはCe-ハロであり、
すべての可変記号は、上で定義したとおりである。
【０１８５】
N,O-ジメチルヒドロキシルアミンとのカップリング反応は、式(I-E)の化合物の式(I-G)の化合物への変換に関して上に述べたものと同じ様式で行うことができる。Weinrebアミド(I-I)への求核試薬の添加は、典型的に、約-30から約5℃の範囲の温度で行われる。この反応に適切な溶媒には、これに限定されるものではないが、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、トルエン、1,2-ジメトキシエタン、およびヘキサンが含まれる。Weinreb,S.M.等、Tetrahedron Lett.22:3815-3818(1981)を参照されたい。式M1-R7の求核試薬は、市販され入手可能であるか、または当分野の通常の知識を用いて調製できる。
【０１８６】
式(I-K)の化合物は、ヒドリド還元によって式(I-D)の化合物から調製することができる。
【化４９】
2007509070.tif 000050
【０１８７】
式中、すべての可変記号は、上で定義したとおりである。
【０１８８】
この反応は、約-78から約25℃の範囲の温度で、不活性溶媒中で行うことができる。適切な還元剤には、これに限定されるものではないが、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウム、および水素化ホウ素リチウムが含まれる。適切な溶媒は、選択された還元剤に応じてかなり多様である。この反応の溶媒の適切な選択は、還元剤の選択に基づいて、当分野の技術者に明らかである。適切な溶媒の例には、これに限定されるものではないが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、ジオキサン、ジクロロメタン、トルエン、およびヘキサンが含まれる。
【０１８９】
式(I-K)の化合物を酸化して、式(I-L)の化合物を調製することができる。
【化５０】
2007509070.tif 000051
【０１９０】
式中、すべての可変記号は、上で定義したとおりである。
【０１９１】
この反応は、多種多様な通常の酸化剤を用いて行うことができる。適切な酸化剤には、これに限定されるものではないが、二酸化マンガン、ジメチルスルホキシド/塩化オキサリル/トリエチルアミン、クロロクロム酸ピリジニウム、重クロム酸ピリジニウム、および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム/4-メチルモルホリンN-オキシドが含まれる。この酸化反応に適切な溶媒の例には、これに限定されるものではないが、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、トルエン、およびテトラヒドロフランが含まれる。
【０１９２】
式(I-L)の化合物は、式M1-R7の求核試薬と反応させることによって、式(I-M)の化合物にさらに変換することができる。
【化５１】
2007509070.tif 000052
【０１９３】
式中、M1は、Li、Mg-ハロ、Cu-ハロ、またはCe-ハロであり、
R16は、H、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
他のすべての可変記号は、上で定義したとおりである。
【０１９４】
式(I-L)のアルデヒドへの求核試薬M1-R16の添加は、典型的に、約-78から約5℃の範囲の温度で行われる。この反応に適切な溶媒には、これに限定されるものではないが、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、トルエン、1,2-ジメトキシエタン、およびヘキサンが含まれる。
【０１９５】
前記方法の別法として、式(I-J)の化合物は、式(I-M)の化合物から変換して調製することもできる。より詳細には、式(I-J)の化合物は、式(I-M)の化合物の酸化によって調製することができる。
【化５２】
2007509070.tif 000053
【０１９６】
式中、
R16は、H、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
他のすべての可変記号は、上で定義したとおりである。
【０１９７】
この反応は、多種多様な通常の酸化剤を用いて行うことができる。適切な酸化剤の例には、これに限定されるものではないが、二酸化マンガン、ジメチルスルホキシド/塩化オキサリル/トリエチルアミン、クロロクロム酸ピリジニウム、重クロム酸ピリジニウム、および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム/4-メチルモルホリンN-オキシドが含まれる。この反応に適切な溶媒には、これに限定されるものではないが、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、トルエン、およびテトラヒドロフランが含まれる。
【０１９８】
さらに、式(I-J)の化合物は、式M1-R16の求核試薬と反応させることによって、式(I-M')の化合物に変換することができる。
【化５３】
2007509070.tif 000054
【０１９９】
式中、M1は、Li、Mg-ハロ、Cu-ハロ、またはCe-ハロであり、
R16は、H、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
他のすべての可変記号は、上に定義したとおりである。
【０２００】
式M1-R16の求核試薬は、市販され入手可能であるか、または当分野の通常の知識を用いて調製できる。
【０２０１】
式(I-J)のアルデヒドへの求核試薬の添加は、典型的に、約-78から約5℃の範囲の温度で行われる。この反応に適切な溶媒には、これに限定されるものではないが、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、トルエン、1,2-ジメトキシエタン、およびヘキサンが含まれる。
【０２０２】
式(I-M)の化合物は、式(I-M)の化合物をハロゲン化することによって、式(I-N)の化合物にさらに変換することができる。
【化５４】
2007509070.tif 000055
【０２０３】
式中、X2は、ハロであり、
R16は、H、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
他のすべての可変記号は、上に定義したとおりである。
【０２０４】
この反応は、任意の通常のハロゲン化試薬を用いて行うことができる。適切なハロゲン化試薬の例には、これに限定されるものではないが、トリフェニルホスフィン/ヨウ素/イミダゾール、トリフェニルホスフィン/四臭化炭素、五塩化リン、塩化チオニル、三臭化リン、フッ化水素酸/フッ化カリウム、および硫化ジメチル/N-ブロモスクシンイミドが含まれる。この反応に適切な溶媒には、これに限定されるものではないが、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、1,2-ジメトキシエタン、およびヘキサンが含まれる。
【０２０５】
式(I-N)の化合物は、還元を用いて、式(I-O)の化合物にさらに変換することができる。
【化５５】
2007509070.tif 000056
【０２０６】
式中、X2は、ハロであり、
R16は、H、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
他のすべての可変記号は、上に定義したとおりである。
【０２０７】
この反応は、様々な条件を用いて、不活性溶媒中で行うことができる。この反応に適切な還元剤の例には、これに限定されるものではないが、リチウム/アンモニア、亜鉛/酢酸、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化トリブチルスズ、水素化アルミニウムリチウム、およびヨウ化サマリウム(II)が含まれる。この反応に適切な溶媒は、選択された還元剤に応じてかなり多様である。適切な溶媒の例には、これに限定されるものではないが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、ジオキサン、トルエン、およびヘキサンが含まれる。
【０２０８】
式(I-L)の化合物は、式(XXV)の化合物と反応させることによって、式(I-P)の化合物にさらに変換することができる。
【化５６】
2007509070.tif 000057
【０２０９】
式中、すべての可変記号は、上に定義したとおりである。
【０２１０】
この反応は、好都合には室温で、不活性溶媒中で行われる。式(XXV)の化合物の合成および使用は、Mueller,S.等、Synlett 6:521-522(1996)に記載のものに類似している。典型的に、この反応は、溶媒としてメタノールを用い、さらに炭酸カリウムなどの塩基を用いて行われる。
【０２１１】
他の実施形態において、式(I-Q)の化合物は、式(I-R)の化合物に変換し、次いでそれを式(I-S)の化合物に変換することができ、あるいは式(I-Q)の化合物は、式(I-S)の化合物に直接変換することができる。
【化５７】
2007509070.tif 000058
【０２１２】
式中、
n'は、0、1、2、または3であり、
LGはそれぞれ、同じであるかまたは異なる適切な脱離基であり、
他のすべての可変記号は、上に定義したとおりである。
【０２１３】
式(I-Q)の化合物は、上に記載した任意の方法に従って調製することができる。その後、式(I-Q)の化合物は、式(I-R)の化合物または式(I-S)の化合物に変換することができる。
【０２１４】
式(I-R)の化合物は、2つの方法のいずれかによって調製することができる。一方法によれば、式(I-R)の化合物は、式(I-Q)の化合物を式LG-(R2)cc-LG(XXVII)の化合物(すべての可変記号は上に定義したとおりである)と反応させることによって調製される。適切な脱離基の特定の例には、これに限定されるものではないが、-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3、および-OSO2-フェニルが含まれる。適切な式(XXVII)の化合物は、市販され入手可能であるか、または通常の技法を用いて調製することができる。この反応は、適切な塩基の存在下、好都合には室温で、不活性溶媒中で行うことができる。この反応に適切な塩基の例には、これに限定されるものではないが、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、および水素化カリウムが含まれる。この反応に適切な不活性溶媒の例には、これに限定されるものではないが、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、および1,2-ジメトキシエタンが含まれる。
【０２１５】
第2の方法によれば、式(I-R)の化合物は、式(I-Q)の化合物を式HO-(R2)cc-LG(XXVIII)の化合物(すべての可変記号は上に定義したとおりである)と反応させることによって調製される。適切な脱離基の特定の例には、上に記載したものが含まれる。式(XXVIII)の化合物は、市販され入手可能であるか、または通常の技法を用いて調製できる。この反応は、標準的なMitsunobu条件下、不活性溶媒中で行われる。Hughes,D.L.、Org.React.42:335-656(1992);およびMitsunobu,O.、Synthesis 1-28(1981)を参照されたい。典型的に、式(I-Q)の化合物および式(XXVIII)の化合物を、トリアリールホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキルと室温で合わせて反応させる。適切なトリアリールホスフィンの例には、これに限定されるものではないが、トリフェニルホスフィン、トリ-p-トリルホスフィン、およびトリメシチルホスフィンが含まれる。適切なアゾジカルボン酸ジアルキルの例には、これに限定されるものではないが、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、およびアゾジカルボン酸ジ-tert-ブチルが含まれる。この反応に適切な不活性溶媒の例には、これに限定されるものではないが、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ジクロロメタン、およびトルエンが含まれる。
【０２１６】
式(I-R)の化合物は、基R4を導入するために適切な求核試薬と反応させることによって、式(I-S)の化合物に変換することができる。適切な求核試薬の例には、これに限定されるものではないが、アンモニア、第一級および第二級アミン、金属アルコキシド、金属チオアルコキシド、シアン化カリウム、アジ化ナトリウム、有機リチウム試薬、有機銅酸塩、およびグリニャール試薬が含まれる。これらの置換を行うための特定の条件は多様であるが、R4によって定義される基を導入するためにこのような種類の求核試薬を用いることは、当分野では慣例である。そのような求核試薬による脱離基の置換により、R4官能基が導入されるか、または中間体が提供され、その中間体から当分野の技術者は通常の方法に従って容易にR4官能基を導入することができる。
【０２１７】
あるいは、式(I-S)の化合物は、式(I-Q)の化合物の式(I-R)の化合物への変換に関して上に記載したものと類似の手順を用いて、式(I-Q)の化合物から直接調製することができる。より詳細には、式(I-S)の化合物は、式(I-Q)の化合物と式(XXVII)の化合物との反応に関して上に記載したものと類似の条件を用いて、式(I-Q)の化合物を式LG-(R2)cc-R4(XXIX)の化合物と反応させることによって調製することができる。式(XXIX)の化合物は、市販され入手可能であるか、または通常の技法を用いて調製できる。
【０２１８】
他の実施形態において、式(I-Q)の化合物は、式(I-Q)の化合物と式(XXVIII)の化合物との反応に関して上に記載した条件下、式HO-(R2)cc-R4(XXX)の化合物と反応させることによって、式(I-S)の化合物に変換される。式(XXX)の化合物は、市販され入手可能であるか、または通常の技法を用いて調整できる。
【０２１９】
さらなる例として、式(I-T)の化合物は式(I-U)の化合物に変換することができ、式(I-U)の化合物は、場合によって、式(I-V)の化合物にさらに変換することができる。
【化５８】
2007509070.tif 000059
【０２２０】
式中、
R15は、アルキルまたはフェニルであり、
他のすべての可変記号は、上のスキーム1〜5に関連して定義したとおりである。
【０２２１】
式(I-T)の化合物は、トリフルオロ酢酸(TFA)などの適切な酸と反応させることによって、式(I-U)の化合物に変換することができる。この反応は、周囲温度で、無溶媒または不活性溶媒中で行うことができる。この反応に適切な溶媒には、これに限定されるものではないが、ジクロロメタンおよびクロロホルムが含まれる。
【０２２２】
式(I-U)の化合物は、式(XXXI)の塩化スルホニルと反応させることによって、式(I-V)の化合物にさらに変換することができる。この反応は、種々の塩基を用いて、周囲温度、不活性溶媒中で行うことができる。適切な塩基の例には、これに限定されるものではないが、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンが含まれる。この反応に適切な溶媒には、これに限定されるものではないが、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、ジオキサン、およびN,N-ジメチルホルムアミドが含まれる。
【０２２３】
他の実施形態において、式(I-W)の化合物は、式(I-X)の化合物に変換することができる。式(I-X)の化合物は、式(I-Y)の化合物にさらに変換することができる。
【化５９】
2007509070.tif 000060
【０２２４】
式中、R5aは、-OR7および-NR7R8からなる群から選択され、
他のすべての可変記号は、上に定義したとおりである。
【０２２５】
式(I-W)の化合物は、例えば3-クロロペルオキシ安息香酸などの通常の酸化剤を用いて、式(I-X)の化合物に酸化することができる。式(I-X)の化合物と適切な式R5aの求核試薬との反応により、式(I-X)の化合物は式(I-Y)の化合物に変換される。この反応に適切な求核試薬の特定の例には、これに限定されるものではないが、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、アンモニア、ならびに一置換および二置換アミンが含まれる。求核試薬との反応は、典型的に、周囲温度または高温で、THFなどの不活性溶媒中、等モルまたはわずかに過剰の求核試薬を用いて行われる。他の実施形態において、式(I-X)の化合物は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、およびジオキサンなどの適切な溶媒中、過剰のアンモニアを用い、80℃から120℃の高温で封管において式(I-Y)の化合物に変換することができる。
【０２２６】
同様に、式(I-AA)の化合物も酸化によって式(I-BB)の化合物に変換することができ、式(I-BB)の化合物は、アンモニアとの反応によって、式(I-CC)の化合物に変換することができる。
【化６０】
2007509070.tif 000061
【０２２７】
式中、すべての可変記号は、上に定義したとおりである。
【０２２８】
式(I-AA)の化合物を式(I-BB)の化合物に変換するステップは、式(I-AA)の化合物を、例えば3-クロロペルオキシ安息香酸などの適切な酸化剤と反応させることによって行うことができる。式(I-BB)の化合物は、適切な溶媒中、約80℃から約120℃の高温で封管において過剰のアンモニアと反応させることによって、式(I-CC)の化合物に変換することができる。この反応に適切な溶媒には、これに限定されるものではないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、およびジオキサンが含まれる。
【０２２９】
式(I)の化合物を式(I)の異なる化合物に変換する方法のさらなる例には、式(I-DD)の化合物をチオン化試薬と反応させて、式(I-EE)の化合物を調製する方法が含まれる。
【化６１】
2007509070.tif 000062
【０２３０】
式中、すべての可変記号は、上に定義したとおりである。
【０２３１】
この反応は、不活性溶媒中で行い、場合によって約65から約100℃超の温度に加熱することができる。適切なチオン化試薬の例には、これに限定されるものではないが、五硫化リン、2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン-2,4-ジスルフィドなどが含まれる。適切な溶媒には、これに限定されるものではないが、キシレン、ジオキサン、およびトルエンが含まれる。
【０２３２】
さらに、式(I-FF)の化合物は、不活性溶媒中でアジ化物源と反応させることによって、式(I-GG)の化合物に変換することができる。
【化６２】
2007509070.tif 000063
【０２３３】
式中、すべての可変記号は、上に定義したとおりである。
【０２３４】
適切なアジ化物源の例には、これに限定されるものではないが、アジ化水素酸、アジ化ナトリウムと塩化アンモニウム、アジ化ナトリウムと塩化アルミニウム、ならびにアジ化ナトリウムと臭化亜鉛(II)が含まれる。例として、いくつかの好ましい溶媒には、これに限定されるものではないが、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリジノン、トルエンなどが含まれる。この反応は、場合によって、約23から約150℃の温度に加熱することができる。
【０２３５】
他の実施形態において、式(I-HH)の化合物は、カップリング・プロトコルを用いて、式(I-II)の化合物に変換することができる。
【化６３】
2007509070.tif 000064
【０２３６】
式中、すべての可変記号は、上に定義したとおりである。
【０２３７】
この変換反応は、不活性溶媒中、式(I-HH)の化合物を適切なカップリング試薬と反応させ、その後、ヒドロキシルアミン源および場合によって塩基を添加することによって行うことができる。適切なカップリング試薬には、これに限定されるものではないが、1,1-カルボニルジイミダゾール、塩化オキサリル、ジシクロヘキシルカルボジイミド、および塩化1-(N,N-ジフェニルカルバモイル)ピリジニウムが含まれる。好ましくは、ヒドロキシルアミンは、ヒドロキシルアミン塩酸塩である。適切な塩基には、これに限定されるものではないが、トリエチルアミン、ナトリウムメトキシド、およびジイソプロピルエチルアミンが含まれる。この反応は、場合によって、約0℃から約80℃の温度に加熱することができる。この反応に適切な溶媒の例には、これに限定されるものではないが、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、およびテトラヒドロフランが含まれる。
【０２３８】
カップリング・プロトコルを用いる変換の他の例において、式(I-KK)の化合物は、次のとおり式(I-JJ)の化合物から調製される。
【化６４】
2007509070.tif 000065
【０２３９】
式中、n'は、0、1、2、または3であり、
PGは、保護基であり、
他のすべての可変記号は、上に定義したとおりである。
【０２４０】
保護基は、典型的に、除去されたときにその酸を生じる、カルボン酸保護基である。カルボン酸保護基の開裂は、当分野において慣例的な多くの異なる方法によって達成できる。Kocienski,P.J.Protecting Groups、Georg Thieme Verlag、Stuttgart、1994;およびGreene,T.W.、Wuts,P.G.M.Protecting Groups in Organic Synthesis(第2版)、J.Wiley and Sons、1991を参照されたい。
【０２４１】
保護基の除去に続いて、結果として生じたカルボン酸を、カップリング・プロトコルを用いて反応させて、式(I-KK)の化合物を得る。この反応は、不活性溶媒中、式(I-JJ)の脱保護化合物を適切なカップリング試薬と反応させ、その後、第一級または第二級アミン、および場合によって塩基を添加することによって行うことができる。適切なカップリング試薬には、これに限定されるものではないが、1,1-カルボニルジイミダゾール、塩化オキサリル、ジシクロヘキシルカルボジイミド、およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートが含まれる。適切な塩基には、これに限定されるものではないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが含まれる。この反応は、場合によって、約0℃から約80℃の温度に加熱することができる。適切な溶媒の例には、これに限定されるものではないが、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、およびテトラヒドロフランが含まれる。
【０２４２】
カップリング・プロトコルを用いる変換の他の例において、式(I-MM)の化合物は、次のとおり式(I-LL)の化合物から調製される。
【化６５】
2007509070.tif 000066
【０２４３】
式中、n'は、0、1、2、または3であり、
PGは、保護基であり、
他のすべての可変記号は、上に定義したとおりである。
【０２４４】
保護基は、除去されたときにそのアミンを生じる、アミノ保護基である。アミノ保護基の開裂は、当分野において慣例的な多くの異なる方法によって達成できる。Kocienski,P.J.Protecting Groups、Georg Thieme Verlag、Stuttgart、1994;およびGreene,T.W.、Wuts,P.G.M.Protecting Groups in Organic Synthesis(第2版)、J.Wiley and Sons、1991を参照されたい。
【０２４５】
保護基の除去に続いて、結果として生じたアミンを、カップリング・プロトコルを用いて反応させて、式(I-MM)の化合物を得る。この反応は、不活性溶媒および場合によって塩基中、適切なカップリング試薬の存在下、式(I-LL)の脱保護化合物をカルボン酸と反応させることによって行うことができる。適切なカップリング試薬には、これに限定されるものではないが、1,1-カルボニルジイミダゾール、塩化オキサリル、ジシクロヘキシルカルボジイミド、およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートが含まれる。適切な塩基には、これに限定されるものではないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが含まれる。この反応は、場合によって、約0℃から約80℃の温度に加熱することができる。適切な溶媒の例には、これに限定されるものではないが、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、およびテトラヒドロフランが含まれる。
【０２４６】
本明細書に含まれる開示および実施例に基づいて、当分野の技術者は、式(I)の化合物、あるいは薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、または生理学的に機能的な誘導体を、式(I)の別の化合物、あるいは薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、または生理学的に機能的な誘導体に容易に変換できる。
【実施例】
【０２４７】
以下の実施例は例示にすぎず、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明は添付の請求の範囲によって定義される。
【０２４８】
試薬は、市販され入手可能であるか、または文献の手順に従って調製される。
【０２４９】
（実施例１）
5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシ-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化６６】
2007509070.tif 000067
【０２５０】
方法１：
ベンズイミダゾール(0.100g、0.846mmol)を5mlのクロロホルムに撹拌しながら溶解した。2-クロロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-2-チオフェンカルボン酸メチル(0.179g、0.929mmol)を一度に加え、その後固体の重炭酸ナトリウム(0.213g、2.52mmol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、0.1NのHCl水溶液(50ml)中に注いだ。混合物をジクロロメタンおよび酢酸エチルで抽出した。有機層を一つにし、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して物質0.176gを得た。この物質は、純度>85％の5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシ-2-チオフェンカルボン酸メチルであることがわかった。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ10.90(s,1H)、8.73(s,1H)、7.87-7.81(m,2H)、7.55-7.30(m,2H)、7.18(s,1H)、3.83(s,3H)。MS(ES+,m/z) 275(m+1)。
【０２５１】
方法２：
ベンズイミダゾール(0.100g、0.846mmol)を5mlのクロロホルムに撹拌しながら溶解した。2-クロロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-2-チオフェンカルボン酸メチル(0.179g、0.929mmol)を一度に加え、その後N-メチルイミダゾール(0.20mL、2.5mmol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、0.1NのHCl水溶液(50ml)中に注いだ。混合物をジクロロメタンおよび酢酸エチルで抽出した。有機層を一つにし、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して物質0.202gを得た。この物質は、純度>85％の5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシ-2-チオフェンカルボン酸メチルであることがわかった。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ10.90(s,1H)、8.73(s,1H)、7.87-7.81(m,2H)、7.55-7.30(m,2H)、7.18(s,1H)、3.83(s,3H)。MS(ES+,m/z) 275(m+1)。
【０２５２】
（実施例２）
5-{6-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボン酸メチルおよび5-{5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボン酸メチル
【化６７】
2007509070.tif 000068
【０２５３】
実施例１に記載した方法と同様の方法で化合物を調製した。MS(ES-, m/z) 388(m-1)。
【０２５４】
（実施例３）
5-[5,6-ビス(メチルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-ヒドロキシ-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化６８】
2007509070.tif 000069
【０２５５】
実施例１に記載した方法と同様の方法で化合物を調製した。1H NMR (DMSO-d6): δ10.81 (br s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).  MS (ES+, m/z) 335 (M+1)。
【０２５６】
下記の化合物は、適宜置換されているかまたは無置換のベンズイミダゾールおよびチオフェン出発物質から、実施例１に記載された方法および場合によっては上記の変換反応を用いて調製することができる。
【表１】
2007509070.tif 000070
【０２５７】
2007509070.tif 000071
【０２５８】
2007509070.tif 000072
【０２５９】
2007509070.tif 000073
【０２６０】
2007509070.tif 000074
【０２６１】
2007509070.tif 000075
【０２６２】
2007509070.tif 000076
【０２６３】
2007509070.tif 000077
【０２６４】
2007509070.tif 000078
【０２６５】
2007509070.tif 000079
【０２６６】
2007509070.tif 000080
【手続補正書】
【提出日】平成18年6月22日(2006.6.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2007509070.tif 000085
［式中、
R1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、-C(O)R7、-CO2R7、-C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)OR8、-C(O)N(R7)-R2-OR8、-C(O)N(R7)-Ph、-C(O)N(R7)-R2-Ph、-C(O)N(R7)C(O)R8、-C(O)N(R7)CO2R8、-C(O)N(R7)C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)S(O)2R8、-R2-OR7、-R2-O-C(O)R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(S)N(R7)-Ph、-C(S)N(R7)-R2-Ph、-R2-SR7、-C(=NR7)NR7R8、-C(=NR7)N(R8)-Ph、-C(=NR7)N(R8)-R2-Ph、-R2-NR7R8、-CN、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2N(R7)-Ph、-S(O)2N(R7)-R2-Ph、-NR7R8、N(R7)-Ph、-N(R7)-R2-Ph、-N(R7)-SO2R8、およびHetからなる群から選択され、
Phはフェニルであり、ハロ、アルキル、-OH、-R2-OH、-O-アルキル、-R2-O-アルキル、-NH2、-N(H)アルキル、-N(アルキル)2、-CN、および-N3からなる群から選択された置換基で1から3回置換されていてもよく、
Hetは、N、O、およびSから選択された1、2、3、または4個のヘテロ原子を有する5〜7員複素環、あるいはN、O、およびSから選択された1、2、3、または4個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールであり、ハロ、アルキル、オキソ、-OH、-R2-OH、-O-アルキル、-R2-O-アルキル、-NH2、-N(H)アルキル、-N(アルキル)2、-CN、および-N3からなる群から選択された置換基でそれぞれ1から2回置換されていてもよく、
Q1は、式-(R2)a-(Y1)b-(R2)c-R3の基であり、
a、b、およびcは、同じであるかまたは異なっており、それぞれ独立して0または1であって、aまたはbの少なくとも1つは1であり、
nは、0、1、2、3、または4であり、
Q2は、式-(R2)aa-(Y2)bb-(R2)cc-R4の基であるか、あるいは
2つの隣接するQ2基は、アルキル、アルケニル、-OR7、-S(O)fR7、および-NR7R8からなる群から選択され、それらが結合している炭素原子と共に、C5-6シクロアルキル、C5-6シクロアルケニル、フェニル、N、O、およびSから選択された1または2個のヘテロ原子を有する5〜7員複素環、あるいはN、O、およびSから選択された1または2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールを形成し、
aa、bb、およびccは、同じであるかまたは異なっており、それぞれ独立して0または1であり、
Y1およびY2はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、-O-、-S(O)f-、-N(R7)-、-C(O)-、-OC(O)-、-CO2-、-C(O)N(R7)-、-C(O)N(R7)S(O)2-、-OC(O)N(R7)-、-OS(O)2-、-S(O)2N(R7)-、-S(O)2N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)2-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)CO2-、および-N(R7)C(O)N(R7)-からなる群から独立して選択され、
R2はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンからなる群から独立して選択され、
R3およびR4はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、-N3、および式(ii)：
【化２】
2007509070.tif 000086
（式中、
環Aは、C5-10シクロアルキル、C5-10シクロアルケニル、アリール、N、O、およびSから選択された1、2、または3個のヘテロ原子を有する5〜10員複素環、ならびにN、O、およびSから選択された1、2、または3個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され、
dはそれぞれ、0または1であり、
eは、0、1、2、3、または4であり、
R6はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ph、Het、-CH(OH)-R2-OH、-C(O)R7、-CO2R7、-CO2-R2-Ph、-CO2-R2-Het、-C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)C(O)R7、-C(O)N(R7)CO2R7、-C(O)N(R7)C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)S(O)2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR8、=O、-OR7、-OC(O)R7、-OC(O)Ph、-OC(O)Het、-OC(O)NR7R8、-O-R2-S(O)2R7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2Ph、-S(O)2Het、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)CO2R8、-N(R7)-R2-CO2R8、-N(R7)C(O)NR7R8、-N(R7)-R2-C(O)NR7R8、-N(R7)C(O)Ph、-N(R7)C(O)Het、-N(R7)Ph、-N(R7)Het、-N(R7)C(O)NR7-R2-NR7R8、-N(R7)C(O)N(R7)Ph、-N(R7)C(O)N(R7)Het、-N(R7)C(O)N(R7)-R2-Het、-N(R7)S(O)2R8、-N(R7)-R2-S(O)2R8、-NO2、-CN、および-N3からなる群から独立して選択される）
で表される基からなる群からそれぞれ独立して選択され、
bは1であり、cは0であるようにQ1が定義されるとき、R3は、ハロ、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、および-N3ではなく、
bbは1であり、ccは0であるようにQ2が定義されるとき、R4は、ハロ、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、および-N3ではなく、
R5は、H、ハロ、アルキル、シクロアルキル、OR7、-S(O)fR7、-NR7R8、-NHC(O)R7、-NHC(O)NR7R8、および-NHS(O)2R7からなる群から選択され、
fは、0、1、または2であり、
R7はそれぞれ、かつR8はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される］
で表される化合物、または薬剤として許容されるその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体の製造方法であって、
１当量の式(III)：
【化３】
2007509070.tif 000087
で表される化合物またはその酸付加塩と、１当量の式(IV)：
【化４】
2007509070.tif 000088
（式中、R10は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、および適切なカルボン酸保護基から選択される）
で表される化合物とを、塩基添加剤の存在下で反応させるステップ含む方法。
【国際調査報告】
2007509070.tif 000089
2007509070.tif 000090
2007509070.tif 000091