(57)【要約】  本発明は、式Ｉで示される化合物、および５−ＨＴ６受容体に関連するかまたは該受容体の影響を受けるＣＮＳ障害の治療的処置のためのその使用を提供する。
2007500701.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007500701.tif 000035
［式中、
Ｘは、ＣＲ7、ＳＯm、ＯまたはＮＲ8であり；
Ｙは、ＣＲ9、ＳＯm、ＯまたはＮＲ8であり；
Ｚは、ＣＲ10、ＳＯm、ＯまたはＮＲ8であり、ただし、Ｘ、ＹおよびＺのうち２つはＣＲ7、ＣＲ9またはＣＲ10でなければならない；
Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、Ｈ、ＯＨまたは置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基であり；
Ｒ3およびＲ4は、各々独立して、Ｈ、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよいか、またはＲ3およびＲ4は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ11またはＳＯxから選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい５〜８員環を形成してもよく；
Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよく；
Ｒ6は、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基、または橋頭にＮ原子を有しており、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の付加的ヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい８〜１３員二環式または三環式環系であり；
ｎは、２、３、４または５の整数であり；
Ｒ7、Ｒ9およびＲ10は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＯ2Ｒ12、ＣＯ2Ｒ13、ＣＯＮＲ14Ｒ15、ＳＯpＲ16、ＮＲ17Ｒ18、ＯＲ19、ＣＯＲ20、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよく；
Ｒ8、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ16、Ｒ19、およびＲ20は、各々独立して、Ｈ、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよく；
Ｒ14およびＲ15は、各々独立して、Ｈ、または置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基であるか、またはＲ14およびＲ15は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ21またはＳから選択されるもう１つのヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成してもよく；
Ｒ17およびＲ18は、各々独立して、Ｈ、または置換されていてもよいＣ1−Ｃ4アルキル基であるか、またはＲ17およびＲ18は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ22またはＳＯqから選択されるもう１つのヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成してもよく；
Ｒ21およびＲ22は、各々独立して、Ｈ、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよく；
ｍ、ｐ、ｑおよびｘは、各々独立して、０、または１もしくは２の整数であり；
---------は、単結合または二重結合を表す］
で示される化合物またはその立体異性体またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
ＸまたはＺがＳＯmである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｍが０である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
ｎが２である、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ6が置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基、または橋頭にＮ原子を有しており、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の付加的ヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい８〜１３員二環式または三環式環系である、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3およびＲ4が、各々独立して、ＨまたはＣＨ3である、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ6が置換されていてもよいフェニル、ナフチル、チエニルまたはイミダゾチアゾリル基である、請求項５記載の化合物。
【請求項８】
２−[６−(フェニルスルホニル)−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル]エチルアミン；
２−｛[６−(３−トリフルオロメチル)フェニルスルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
２−｛[６−(３−クロロフェニル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
２−｛[６−(５−クロロチエン−２−イル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
２−｛[６−(６−クロロイミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−５−イル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝−エチルアミン；
２−[６−(２−ナフチルスルホニル)−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル]エチルアミン；
２−｛[６−(３−メトキシフェニル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
２−｛[６−(５−クロロ−３−メチルベンゾ[ｂ]チエン−２−イル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝−エチルアミン；
２−｛[６−(２−フルオロフェニル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
２−｛[６−(３−フルオロフェニル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
２−｛[６−(２−クロロフェニル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
２−｛[６−(イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−５−イル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
２−｛[６−(２−クロロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジ−３−イル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝−エチルアミン；
２−｛[６−(２,６−ジクロロイミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−５−イル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝−エチルアミン；
２−｛[６−(４−クロロフェニル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
２−｛[６−(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル)−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
２−｛[６−(３−ブロモフェニル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
２−｛[６−(５−ブロモチエン−２−イル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
２−[６−(チエン−２−イルスルホニル)−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル−エチルアミン；
２−｛[６−(４,５−ジクロロチエン−２−イル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
２−[６−(１−ナフチルスルホニル)−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル]エチルアミン；
２−｛[６−(３−メチルフェニル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
２−｛[６−(１,２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
２−｛[６−(キノリン−８−イル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝−エチルアミン；
２−｛｛[６−(２−トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル｝−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
２−｛[６−(４−メトキシフェニル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
２−｛[６−(３−クロロ−２−メチルフェニル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
２−｛[６−(４−アミノフェニル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−[(６−フェニルスルホニル)−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル]エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛｛[６−(３−トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル｝−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝−エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[６−(３−クロロフェニル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[６−(５−クロロチエン−２−イル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル]−エチル｝−アミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[６−(６−クロロイミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−５−イル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−[６−(２−ナフチルスルホニル)−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル]エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[６−(３−メトキシフェニル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル]−エチル｝−アミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[６−(５−クロロ−３−メチルベンゾ[ｂ]チエン−２−イル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[６−(２−フルオロフェニル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[６−(３−フルオロフェニル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル]−エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[６−(２−クロロフェニル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[６−(イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−５−イル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝−エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[６−(２−クロロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[６−(２,６−ジクロロイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール−５−イル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[６−(４−クロロフェニル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[６−(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチル−アミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[６−(３−ブロモフェニル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝−エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[６−(５−ブロモチエン−２−イル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチル｝−アミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛(６−チエン−２−イルスルホニル)−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル]−エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[６−(４,５−ジクロロチエン−２−イル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル]−エチル]−アミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[６−(１−ナフチル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[６−(３−メチルフェニル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[６−(１,２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[６−(８−キノリニル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛｛[６−(２−トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル｝−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[６−(４−メトキシフェニル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチル−アミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[６−(３−クロロ−２−メチルフェニル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝−エチルアミン；
２−｛[４−(３−クロロフェニル)スルホニル]−４Ｈ−チエノ[３,２−ｂ]ピロール−６−イル｝エチルアミン；
２−｛[４−(２−ナフチル)スルホニル]−４Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−６−イル｝エチルアミン；
２−｛[４−(３−メトキシフェニル)スルホニル]−４Ｈ−チエノ[３,２−ｂ]ピロール−６−イル｝エチルアミン；
２−｛[４−(５−クロロ−３−メチル−ベンゾ[ｂ]チエン−２−イル)スルホニル]−４Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−６−イル｝−エチルアミン；
２−｛[４−(２−クロロフェニル)スルホニル]−４Ｈ−チエノ[３,２−ｂ]ピロール−６−イル｝エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−[４−(フェニルスルホニル)−４Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−６−イル]エチル]アミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[４−(３−トリフルオロメチルフェニル)スルホニル]−４Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−６−イル｝−エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[４−(３−クロロフェニル)スルホニル]−４Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−６−イル｝エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[４−(５−クロロチエン−２−イル)スルホニル]−４Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−６−イル｝エチル−アミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[４−(４−クロロイミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−５−イル)スルホニル]−４Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]−ピロール−６−イル｝エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[４−(２−ナフチル)スルホニル]−４Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−６−イル｝−エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[４−(３−メトキシフェニル)スルホニル]−４Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−６−イル｝エチル−アミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[４−(５−クロロ−３−メチル−ベンゾ[ｂ]チエン−２−イル)スルホニル]−４Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−６−イル｝エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[４−(２−フルオロフェニル)スルホニル]−４Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−６−イル｝エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[４−(３−フルオロフェニル)スルホニル]−４Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−６−イル｝エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[４−(２−クロロフェニル)スルホニル]−４Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−６−イル｝エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[４−(イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−５−イル)スルホニル]−４Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−６−イル｝エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−[(４−フェニルスルホニル)−４Ｈ−フロ[３,２−ｂ]ピロール−６−イル]エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[４−(６−クロロイミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−５−イル)スルホニル]−４Ｈ−フロ[３,２−ｂ]−ピロール−６−イル｝エチルアミン；
２−[１−(フェニルスルホニル)−４−メチル−１,４−ジヒドロ−ピロロ[３,２−ｂ]ピロール−３−イル｝エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[１−(６−クロロイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール−５−イル)スルホニル]−４−メチル−１,４−ジヒドロ−ピロロ[３,２−ｂ]ピロール−３−イル｝エチルアミン；
２−[(１−フェニルスルホニル)−１Ｈ−チエノ[３,４−ｂ]ピロール−３−イル]エチルアミン；
２−｛[１−(６−クロロイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール−５−イル)スルホニル]−１Ｈ−チエノ[３,４−ｂ]ピロール−３−イル｝−エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−[(１−フェニルスルホニル)−１Ｈ−チエノ[３,４−ｂ]ピロール−３−イル]エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[１−(６−クロロイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール−５−イル)スルホニル]−１Ｈ−チエノ[３,４−ｂ]−ピロール−３−イル｝エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−[(１−フェニルスルホニル)−１Ｈ−フロ[３,４−ｂ]ピロール−３−イル]エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[１−(６−クロロイミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−５−イル)スルホニル]−１Ｈ−フロ[３,４−ｂ]−ピロール−３−イル｝エチルアミン；
２−[(１−フェニルスルホニル)−５−メチル−１,５−ジヒドロ−ピロロ[３,４−ｂ]ピロール−３−イル]エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[１−(６−クロロイミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−５−イル)スルホニル]−５−メチル−１,５−ジヒドロ−ピロロ[３,４−ｂ]ピロール−３−イル｝エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−[(６−フェニルスルホニル)−６Ｈ−フロ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル]エチルアミン；
２−｛[６−(６−クロロイミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−５−イル)スルホニル]−６Ｈ−フロ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝−エチルアミン；
２−[(１−フェニルスルホニル)−６−メチル−１,６−ジヒドロ−ピロロ[２,３−ｂ]ピロール−３−イル]エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[１−(６−クロロイミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−５−イル)スルホニル]−６−メチル−１,６−ジヒドロ−ピロロ[２,３−ｂ]ピロール−３−イル｝エチルアミン；
その立体異性体；および
その医薬上許容される塩
からなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項９】
５−ＨＴ６受容体に関連するかまたは該受容体の影響を受ける中枢神経系の障害の治療を必要とする患者におけるかかる障害の治療方法であって、該患者に請求項１〜８いずれか１項記載の式Ｉで示される化合物の治療上有効量を与えることを含む、方法。
【請求項１０】
障害が不安障害、認知障害または神経変性障害である、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
障害がアルツハイマー病またはパーキンソン病である、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
障害が注意欠陥障害または強迫性障害である、請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
障害が脳卒中または頭部外傷である、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
医薬上許容される担体および請求項１〜８いずれか１項記載の式Ｉで示される化合物の有効量を含む医薬組成物。
【請求項１５】
式Ｉ：
【化２】
2007500701.tif 000036
［式中、
Ｘは、ＣＲ7、ＳＯm、ＯまたはＮＲ8であり；
Ｙは、ＣＲ9、ＳＯm、ＯまたはＮＲ8であり；
Ｚは、ＣＲ10、ＳＯm、ＯまたはＮＲ8であり、ただし、Ｘ、ＹおよびＺのうち２つはＣＲ7、ＣＲ9またはＣＲ10でなければならない；
Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、Ｈ、ＯＨまたは置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基であり；
Ｒ3およびＲ4は、各々独立して、Ｈ、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよいか、またはＲ3およびＲ4は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ11またはＳＯxから選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい５〜８員環を形成してもよく；
Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよく；
Ｒ6は、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基、または橋頭にＮ原子を有しており、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の付加的ヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい８〜１３員二環式または三環式環系であり；
ｎは、２、３、４または５の整数であり；
Ｒ7、Ｒ9およびＲ10は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＯ2Ｒ12、ＣＯ2Ｒ13、ＣＯＮＲ14Ｒ15、ＳＯpＲ16、ＮＲ17Ｒ18、ＯＲ19、ＣＯＲ20、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよく；
Ｒ8、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ16、Ｒ19、およびＲ20は、各々独立して、Ｈ、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよく；
Ｒ14およびＲ15は、各々独立して、Ｈ、または置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基であるか、またはＲ14およびＲ15は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ21またはＳから選択されるもう１つのヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成してもよく；
Ｒ17およびＲ18は、各々独立して、Ｈ、または置換されていてもよいＣ1−Ｃ4アルキル基であるか、またはＲ17およびＲ18は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ22またはＳＯqから選択されるもう１つのヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成してもよく；
Ｒ21およびＲ22は、各々独立して、Ｈ、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよく；
ｍ、ｐ、ｑおよびｘは、各々独立して、０、または１もしくは２の整数であり；
---------は、単結合または二重結合を表す］
で示される化合物の製造方法であって、溶媒の存在下であってもよい塩基の存在下で式ＩＩ：
【化３】
2007500701.tif 000037
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記のとおりである］
で示される化合物をスルホニルクロリド、ＣｌＳＯ2Ｒ6と反応させることを含む、方法。
【請求項１６】
薬剤として使用するための請求項１〜８いずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１７】
５−ＨＴ６受容体に関連するかまたは該受容体の影響を受ける中枢神経系の障害の治療のための薬剤の製造における請求項１〜８いずれか１項記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）（５−ＨＴ）受容体はヒトおよび動物の多くの生理機能および行動機能において重要な役割を果たす。これらの機能には体全体に分布した種々の５−ＨＴ受容体が介在している。現在、約１５種類のヒト５−ＨＴ受容体サブタイプがクローン化されており、その多くはヒトにおいて明確に定義された役割を有する。ごく最近に同定された５−ＨＴ受容体サブタイプの１つに５−ＨＴ６受容体があり、それは１９９３年に初めてラット組織からクローン化され（Monsma, F. J.; Shen, Y.; Ward, R. P.; Hamblin, M. W. Molecular Pharmacology 1993, 43, 320-327）、その後、ヒト組織からクローン化された（Kohen, R.; Metcalf, M. A.; Khan, N.; Druck, T.; Huebner, K.; Sibley, D. R. Journal of Neurochemistry 1996, 66, 47-56）。該受容体はアデニル酸シクラーゼとポジティブに結合するＧタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）である（Ruat, M.; Traiffort, E.; Arrang, J-M.; Tardivel-Lacombe, L.; Diaz, L.; Leurs, R.; Schwartz, J-C. Biochemical Biophysical Research Communications 1993, 193, 268-276）。該受容体はラットとヒトのどちらにおいてもほとんど中枢神経系（ＣＮＳ）領域のみで見られる。ｍＲＮＡを使用するラット脳における５−ＨＴ６受容体のインサイツハイブリダイゼーション研究は、線条体、側坐核、嗅結節および海馬体を含む５−ＨＴプロジェクションの領域に主として局在することを示している（Ward, R. P.; Hamblin, M. W.; Lachowicz, J. E.; Hoffman, B. J.; Sibley, D. R.; Dorsa, D. M. Neuroscience 1995, 64, 1105-1111）。
【０００２】
利用可能な科学的研究からの直接的な効果および指摘に基づいて、ヒトの５−ＨＴ６リガンドについて多くの潜在的な治療的使用がある。これらの研究としては、該受容体の局在性、既知のインビボ活性を有するリガンドのアフィニティー、およびこれまでに行われた種々の動物試験が挙げられる。
【０００３】
５−ＨＴ６受容体機能のモジュレーターの１つの潜在的な治療的使用は、アルツハイマー病のようなヒト疾患における認知および記憶の向上にある。
【０００４】
尾状核／被殻、海馬、側坐核および皮質を包含する前脳の重要な構造において受容体が高レベルで見られるということは、これらの領域が記憶において極めて重要な役割を果たすことが知られているので記憶および認知における該受容体の役割を示唆している（Gerard, C.; Martres, M.-P.; Lefevre, K.; Miquel, M.C.; Verge, D.; Lanfumey, R.; Doucet, E.; Hamon, M.; El Mestikawy, S. Brain Research, 1997, 746, 207-219）。既知の５−ＨＴ６受容体リガンドがコリン作動性伝達を増強する能力もまた潜在的な認知使用を支持している（Bentley, J. C.; Boursson, A.; Boess, F. G.; Kone, F. C.; Marsden, C. A.; Petit, N.; Sleight, A. J. British Journal of Pharmacology, 1999, 126(7), 1537-1542）。研究により、既知の５−ＨＴ６選択的アンタゴニストはノルアドレナリン、ドーパミンまたは５−ＨＴのレベルを上昇させることなく前頭皮質におけるグルタミン酸塩およびアスパラギン酸塩レベルを有意に増加させることがわかった。記憶および認知に関与することが知られている神経化学物質のこの選択的上昇は認知における５−ＨＴ６リガンドの役割を強く示唆している（Dawson, L. A.; Nguyen, H. Q.; Li, P. British Journal of Pharmacology, 2000, 130(1), 23-26）。既知の選択的５−ＨＴ６アンタゴニストを用いる記憶および学習の動物試験によって、前向きな兆しが見出された（Rogers, D. C.; Hatcher, P. D.; Hagan, J. J. Society of Neuroscience, Abstracts 2000, 26, 680およびFoley, A. G. et al, Neuropsychopharmacology, 2004, 29(1), 93-100）。
【０００５】
５−ＨＴ６リガンドについての関連する潜在的な治療的使用は子供と大人のどちらにもおける注意欠陥障害（ＡＤＤ、注意欠陥多動性障害またはＡＤＨＤとしても知られている）の治療である。５−ＨＴ６アンタゴニストは黒質線条体ドーパミン経路の活性を増強するように思われるので、そして、ＡＤＨＤは尾状核の異常と関連付けられているので（Ernst, M; Zametkin, A. J.; Matochik, J. H.; Jons, P. A.; Cohen, R. M. Journal of Neuroscience 1998, 18(15), 5901-5907）、５−ＨＴ６アンタゴニストは注意欠陥障害を軽減しうる。
【０００６】
既知の治療的有用性を有するかまたは既知の薬物との強い構造的類似性を有する種々のＣＮＳリガンドのアフィニティーを試験する初期の研究は、統合失調症およびうつ病の治療における５−ＨＴ６リガンドの役割を示唆している。例えば、クロザピン（有効な臨床抗精神病薬）は５−ＨＴ６受容体サブタイプに対して高いアフィニティーを有する。また、いくつかの臨床抗鬱薬も同様に該受容体に対して高いアフィニティーを有しており、この部位においてアンタゴニストとして作用する（Branchek, T. A.; Blackburn, T. P. Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology 2000, 40, 319-334）。
【０００７】
さらに、最近のラットにおけるインビボ実験は５−ＨＴ６モジュレーターが癲癇を含む運動障害の治療に有用でありうることを示している（Stean, T.; Routledge, C.; Upton, N. British Journal of Pharmacology 1999, 127 Proc. Supplement 131PおよびRoutledge, C.; Bromidge, S. M.; Moss, S. F.; Price, G. W.; Hirst, W.; Newman, H.; Riley, G.; Gager, T.; Stean, T.; Upton, N.; Clarke, S. E.; Brown, A. M. British Journal of Pharmacology 2000, 130(7), 1606-1612）。
【０００８】
総合すれば、上記の研究は、５−ＨＴ６受容体リガンドである化合物が、アルツハイマー病および注意欠陥障害のような記憶、認知および学習の欠損と関連する疾患の治療；統合失調症のような人格障害の治療；行動障害、例えば、不安、うつ病および強迫性障害の治療；パーキンソン病および癲癇のような動作または運動障害の治療；脳卒中および頭部外傷のような神経変性と関連する疾患の治療；またはニコチン、アルコールおよび他の濫用物質に対する嗜癖を含む薬物嗜癖からの離脱を含む治療指標に有用でありうることを強く示唆する。
【０００９】
したがって、本発明の一の目的は、５−ＨＴ６受容体に関連するかまたは該受容体の影響を受ける種々の中枢神経系障害の治療における治療剤として有用な化合物を提供することである。
【００１０】
本発明のもう１つの目的は、５−ＨＴ６受容体に関連するかまたは該受容体の影響を受ける中枢神経系障害の治療に有用な治療方法および医薬組成物を提供することである。
【００１１】
本発明の一の特徴は、提供される化合物がまた５−ＨＴ６受容体をさらに研究し解明するためにも使用されうることである。
【００１２】
本発明のこれらおよび他の目的および特徴は以下に記載する詳細な説明によってさらに明らかになるであろう。
【００１３】
（発明の概要）
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2007500701.tif 000003
［式中、
Ｘは、ＣＲ7、ＳＯm、ＯまたはＮＲ8であり；
Ｙは、ＣＲ9、ＳＯm、ＯまたはＮＲ8であり；
Ｚは、ＣＲ10、ＳＯm、ＯまたはＮＲ8であり、ただし、Ｘ、ＹおよびＺのうち２つはＣＲ7、ＣＲ9またはＣＲ10でなければならない；
Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、Ｈ、ＯＨまたは置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基であり；
Ｒ3およびＲ4は、各々独立して、Ｈ、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよいか、またはＲ3およびＲ4は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ11またはＳＯxから選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい５〜８員環を形成してもよく；
Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよく；
Ｒ6は、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基、または橋頭にＮ原子を有しており、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の付加的ヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい８〜１３員二環式または三環式環系であり；
ｎは、２、３、４または５の整数であり；
Ｒ7、Ｒ9およびＲ10は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＯ2Ｒ12、ＣＯ2Ｒ13、ＣＯＮＲ14Ｒ15、ＳＯpＲ16、ＮＲ17Ｒ18、ＯＲ19、ＣＯＲ20、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよく；
Ｒ8、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ16、Ｒ19、およびＲ20は、各々独立して、Ｈ、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよく；
Ｒ14およびＲ15は、各々独立して、Ｈ、または置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基であるか、またはＲ14およびＲ15は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ21またはＳから選択されるもう１つのヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成してもよく；
Ｒ17およびＲ18は、各々独立して、Ｈ、または置換されていてもよいＣ1−Ｃ4アルキル基であるか、またはＲ17およびＲ18は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ22またはＳＯqから選択されるもう１つのヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成してもよく；
Ｒ21およびＲ22は、各々独立して、Ｈ、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよく；
ｍ、ｐ、ｑおよびｘは、各々独立して、０、または１もしくは２の整数であり；
---------は、単結合または二重結合を表す］
で示されるＮ−スルホニルヘテロシクロピロリルアルキルアミン誘導体またはその立体異性体またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１４】
本発明は、また、５−ＨＴ６受容体に関連するかまたは該受容体の影響を受ける中枢神経系障害の治療的処置のために有用な方法および組成物を提供する。
【００１５】
（発明の詳細な説明）
脳におけるその興味深い分布に加えて、精神医学において使用される幅広い治療化合物を結合する５−ヒドロキシトリプタミン−６（５−ＨＴ６）受容体の能力は、該受容体と相互作用しうるかまたは該受容体に影響を及ぼしうる新規化合物への大きな関心を刺激した。精神医学、認知障害、運動機能および調節、記憶、気分および同種のものにおける５−ＨＴ６受容体の果たしうる役割を理解するためにかなりの努力が行われている。そのために、５−ＨＴ６受容体の研究における補助として、かつ、中枢神経系障害の治療における潜在的な治療薬として、５−ＨＴ６受容体に対して結合アフィニティーを示す化合物が切望されている。例えば、C. Reavill and D. C. Rogers, Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(1):104-109, Pharma Press Ltd.を参照。
【００１６】
意外にも、この度、式Ｉで示されるＮ−スルホニルヘテロシクロ−ピロリルアルキルアミン誘導体が５−ＨＴ６アフィニティーを示すことが見出された。有利には、該アルキルアミン誘導体は５−ＨＴ６受容体に関連するかまたは該受容体の影響を受ける中枢神経系（ＣＮＳ）障害を治療するための有効な治療薬として使用され得る。したがって、本発明は、式Ｉ：
【化２】
2007500701.tif 000004
［式中、
Ｘは、ＣＲ7、ＳＯm、ＯまたはＮＲ8であり；
Ｙは、ＣＲ9、ＳＯm、ＯまたはＮＲ8であり；
Ｚは、ＣＲ10、ＳＯm、ＯまたはＮＲ8であり、ただし、Ｘ、ＹおよびＺのうち２つはＣＲ7、ＣＲ9またはＣＲ10でなければならない；
Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、Ｈ、ＯＨまたは置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基であり；
Ｒ3およびＲ4は、各々独立して、Ｈ、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよいか、またはＲ3およびＲ4は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ11またはＳＯxから選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい５〜８員環を形成してもよく；
Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよく；
Ｒ6は、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基、または橋頭にＮ原子を有しており、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の付加的ヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい８〜１３員二環式または三環式環系であり；
ｎは、２、３、４または５の整数であり；
Ｒ7、Ｒ9およびＲ10は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＯ2Ｒ12、ＣＯ2Ｒ13、ＣＯＮＲ14Ｒ15、ＳＯpＲ16、ＮＲ17Ｒ18、ＯＲ19、ＣＯＲ20、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよく；
Ｒ8、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ16、Ｒ19、およびＲ20は、各々独立して、Ｈ、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよく；
Ｒ14およびＲ15は、各々独立して、Ｈ、または置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基であるか、またはＲ14およびＲ15は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ21またはＳから選択されるもう１つのヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成してもよく；
Ｒ17およびＲ18は、各々独立して、Ｈ、または置換されていてもよいＣ1−Ｃ4アルキル基であるか、またはＲ17およびＲ18は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ22またはＳＯqから選択されるもう１つのヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成してもよく；
Ｒ21およびＲ22は、各々独立して、Ｈ、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよく；
ｍ、ｐ、ｑおよびｘは、各々独立して、０、または１もしくは２の整数であり；
---------は、単結合または二重結合を表す］
で示されるＮ−スルホニルヘテロシクロピロリルアルキルアミンまたはその立体異性体またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１７】
本明細書および特許請求の範囲において、基
【化３】
2007500701.tif 000005
は、
【化４】
2007500701.tif 000006
を示す。
【００１８】
本明細書および特許請求の範囲において使用する場合、ハロゲンなる用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、シクロヘテロアルキルなる用語は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される同一であっても異なっていてもよい１または２個のヘテロ原子を含有し、１つの二重結合を含有していてもよい、５〜７員シクロアルキル環系を示す。本明細書で示される用語に含まれるシクロヘテロアルキル環系の例は、Ｘ1がＮＲ、ＯまたはＳであり；ＲがＨまたは以下に記載する任意の置換基である以下の環である：
【化５】
2007500701.tif 000007
【００１９】
同様に、本明細書および特許請求の範囲において使用する場合、ヘテロアリールなる用語は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される同一であっても異なっていてもよい１、２または３個のヘテロ原子を含有する５〜１０員芳香環系を示す。かかるヘテロアリール環系としては、ピロリル、アゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、または同種のものが挙げられる。アリールなる用語は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、または同種のもののような、例えば炭素原子６〜１４個を有する、芳香族炭素環式環系を示す。本明細書において使用するハロアルキルなる用語は、同一であっても異なっていてもよい１個〜２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するＣnＨ2n+1基を示し、本明細書で使用するハロアルコキシなる用語は、同一であっても異なっていてもよい１個〜２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するＯＣnＨ2n+1基を示す。
【００２０】
橋頭にＮ原子を有し、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の付加的ヘテロ原子を含有していてもよい８〜１３員二環式または三環式環系の例は、ＷがＮＲ、ＯまたはＳであり；ＲがＨまたは以下に記載する任意の置換基である以下の環系である：
【化６】
2007500701.tif 000008
【００２１】
本明細書および特許請求の範囲において、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールなる用語が置換されていてもよいと示されている場合、存在してもよい置換基は、医薬化合物の開発またはかかる化合物の変更に慣例的に用いられてそれらの構造／活性、持続性、吸収、安定性または他の有益な特性に影響を及ぼす１個またはそれ以上の置換基であってよい。かかる置換基の具体的な例としては、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アルカノイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルバモイル、アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロサイクリル（例えば、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル）またはシクロアルキル基が挙げられ、好ましくは、ハロゲン原子または低級（例えば、Ｃ1−Ｃ6）アルキル基が挙げられる。典型的には、同一であっても異なっていてもよい０〜３個の置換基が存在してもよい。上記の置換基のいずれかがアルキル置換基を表すかまたは含む場合、これは、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、また、炭素原子を１２個まで、好ましくは６個まで、より好ましくは４個まで含有していてよい。
【００２２】
医薬上許容される塩は、式Ｉで示される化合物、およびリン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、乳酸、硝酸、スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、または同種のもののような医薬上許容される酸によって形成されるいずれかの酸付加塩であってよい。
【００２３】
本発明の化合物は、一般に、本発明の化合物の機能的誘導体であり、インビボで発明的な活性部分に容易に転換される、アミド、エステル、カルバマートまたは他の慣用的なプロドラッグ形態を含む。相応して、本発明の方法は、式Ｉで示される化合物、または具体的に記載していないが投与後にインビボにて式Ｉで示される化合物へと変わる化合物での上記した種々の症状の治療を含む。これらの化合物を生体系に導入した後に生産される活性種であると定義された本発明の化合物の代謝物もまた包含される。
【００２４】
本発明の化合物は、１またはそれ以上の立体異性体として存在しうる。種々の立体異性体としては、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体および幾何異性体が挙げられる。一の立体異性体が他の立体異性体と比べて豊富化されると、または他の立体異性体から分離されると、その一の立体異性体がより活性であるか、または有益な効果を示しうることは当業者に明らかであろう。また、当業者は、立体異性体をどのようにして分離するか、豊富化するか、または選択的に調製するかを知っている。したがって、本発明は、式Ｉで示される化合物、その立体異性体およびその医薬上許容される塩を含む。本発明の化合物は、立体異性体の混合物、個々の立体異性体、または光学活性もしくは鏡像異性的に純粋な形態として存在してもよい。
【００２５】
本発明の好ましい化合物は、ＸまたはＺがＳＯmである式Ｉで示されるこれらの化合物である。ｎが２である式Ｉで示されるこれらの化合物もまた好ましい。式Ｉで示される好ましい化合物のもう１つの群は、Ｒ6が置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基、または橋頭にＮ原子を有しており、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の付加的ヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい８〜１３員二環式または三環式環系であるこれらの化合物である。
【００２６】
本発明のより好ましい化合物は、ＺがＳＯmであり、ｍが０である式Ｉで示されるこれらの化合物である。より好ましい化合物のもう１つの群は、ｎが２であり、Ｒ3およびＲ4が、各々独立して、ＨまたはＣＨ3である式Ｉで示されるこれらの化合物である。さらに好ましい化合物は、ＺがＳであり；ｎが２であり；Ｒ6が置換されていてもよいフェニル、ナフチル、チエニルまたはイミダゾチアゾリル基であり；Ｒ1、Ｒ2およびＲ5がＨであり；Ｒ3およびＲ4が、各々独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルである式Ｉで示されるこれらの化合物である。
【００２７】
ある種の実施態様において、Ｒ6は、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチル、置換されていてもよいチエニル、置換されていてもよいイミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾリル、置換されていてもよいベンゾチエニル、置換されていてもよいイミダゾ[１,２−ａ]ピリジル、置換されていてもよいイミダゾリルおよび置換されていてもよいキノリニルから選択される。置換基は、上記したものであるが、好ましい置換基は、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択される。
【００２８】
ある種の実施態様において、Ｒ6は、フェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−クロロフェニル、５−クロロチエン−２−イル、６−クロロイミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−５−イル、２−ナフチル、３−メトキシフェニル、５−クロロ−３−メチルベンゾ[ｂ]チエン−２−イル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−５−イル、２−クロロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジ−３−イル、２,６−ジクロロイミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−５−イル、４−クロロフェニル、２,３−ジクロロフェニル、３−ブロモフェニル、５−ブロモチエン−２−イル、チエン−２−イル、４,５−ジクロロチエン−２−イル、１−ナフチル、３−メチルフェニル、１,２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、キノリン−８−イル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−クロロ−２−メチルフェニル、４−アミノフェニル、３−フルオロフェニルから選択される。
【００２９】
本発明の好ましい化合物の例としては、以下のものが挙げられる：
２−[６−(フェニルスルホニル)−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル]エチルアミン；
２−｛[６−(３−トリフルオロメチル)フェニルスルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
２−｛[６−(３−クロロフェニル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
２−｛[６−(５−クロロチエン−２−イル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
２−｛[６−(６−クロロイミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−５−イル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝−エチルアミン；
２−[６−(２−ナフチルスルホニル)−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル]エチルアミン；
２−｛[６−(３−メトキシフェニル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
２−｛[６−(５−クロロ−３−メチルベンゾ[ｂ]チエン−２−イル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝−エチルアミン；
２−｛[６−(２−フルオロフェニル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
２−｛[６−(３−フルオロフェニル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
【００３０】
２−｛[６−(２−クロロフェニル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
２−｛[６−(イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−５−イル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
２−｛[６−(２−クロロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジ−３−イル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝−エチルアミン；
２−｛[６−(２,６−ジクロロイミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−５−イル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝−エチルアミン；
２−｛[６−(４−クロロフェニル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
２−｛[６−(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル)−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
２−｛[６−(３−ブロモフェニル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
２−｛[６−(５−ブロモチエン−２−イル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
２−[６−(チエン−２−イルスルホニル)−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル−エチルアミン；
２−｛[６−(４,５−ジクロロチエン−２−イル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
２−[６−(１−ナフチルスルホニル)−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル]エチルアミン；
２−｛[６−(３−メチルフェニル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
２−｛[６−(１,２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
２−｛[６−(キノリン−８−イル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝−エチルアミン；
２−｛｛[６−(２−トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル｝−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
２−｛[６−(４−メトキシフェニル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
２−｛[６−(３−クロロ−２−メチルフェニル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
２−｛[６−(４−アミノフェニル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−[(６−フェニルスルホニル)−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル]エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛｛[６−(３−トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル｝−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝−エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[６−(３−クロロフェニル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[６−(５−クロロチエン−２−イル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル]−エチル｝−アミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[６−(６−クロロイミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−５−イル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−[６−(２−ナフチルスルホニル)−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル]エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[６−(３−メトキシフェニル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル]−エチル｝−アミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[６−(５−クロロ−３−メチルベンゾ[ｂ]チエン−２−イル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
【００３１】
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[６−(２−フルオロフェニル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[６−(３−フルオロフェニル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル]−エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[６−(２−クロロフェニル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[６−(イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−５−イル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝−エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[６−(２−クロロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[６−(２,６−ジクロロイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール−５−イル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[６−(４−クロロフェニル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[６−(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチル−アミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[６−(３−ブロモフェニル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝−エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[６−(５−ブロモチエン−２−イル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチル｝−アミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛(６−チエン−２−イルスルホニル)−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル]−エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[６−(４,５−ジクロロチエン−２−イル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル]−エチル]−アミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[６−(１−ナフチル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[６−(３−メチルフェニル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[６−(１,２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[６−(８−キノリニル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛｛[６−(２−トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル｝−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[６−(４−メトキシフェニル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝エチル−アミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[６−(３−クロロ−２−メチルフェニル)スルホニル]−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝−エチルアミン；
２−｛[４−(３−クロロフェニル)スルホニル]−４Ｈ−チエノ[３,２−ｂ]ピロール−６−イル｝エチルアミン；
２−｛[４−(２−ナフチル)スルホニル]−４Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−６−イル｝エチルアミン；
２−｛[４−(３−メトキシフェニル)スルホニル]−４Ｈ−チエノ[３,２−ｂ]ピロール−６−イル｝エチルアミン；
【００３２】
２−｛[４−(５−クロロ−３−メチル−ベンゾ[ｂ]チエン−２−イル)スルホニル]−４Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−６−イル｝−エチルアミン；
２−｛[４−(２−クロロフェニル)スルホニル]−４Ｈ−チエノ[３,２−ｂ]ピロール−６−イル｝エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−[４−(フェニルスルホニル)−４Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−６−イル]エチル]アミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[４−(３−トリフルオロメチルフェニル)スルホニル]−４Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−６−イル｝−エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[４−(３−クロロフェニル)スルホニル]−４Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−６−イル｝エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[４−(５−クロロチエン−２−イル)スルホニル]−４Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−６−イル｝エチル−アミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[４−(４−クロロイミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−５−イル)スルホニル]−４Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]−ピロール−６−イル｝エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[４−(２−ナフチル)スルホニル]−４Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−６−イル｝−エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[４−(３−メトキシフェニル)スルホニル]−４Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−６−イル｝エチル−アミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[４−(５−クロロ−３−メチル−ベンゾ[ｂ]チエン−２−イル)スルホニル]−４Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−６−イル｝エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[４−(２−フルオロフェニル)スルホニル]−４Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−６−イル｝エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[４−(３−フルオロフェニル)スルホニル]−４Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−６−イル｝エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[４−(２−クロロフェニル)スルホニル]−４Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−６−イル｝エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[４−(イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−５−イル)スルホニル]−４Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−６−イル｝エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−[(４−フェニルスルホニル)−４Ｈ−フロ[３,２−ｂ]ピロール−６−イル]エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[４−(６−クロロイミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−５−イル)スルホニル]−４Ｈ−フロ[３,２−ｂ]−ピロール−６−イル｝エチルアミン；
２−[１−(フェニルスルホニル)−４−メチル−１,４−ジヒドロ−ピロロ[３,２−ｂ]ピロール−３−イル｝エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[１−(６−クロロイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール−５−イル)スルホニル]−４−メチル−１,４−ジヒドロ−ピロロ[３,２−ｂ]ピロール−３−イル｝エチルアミン；
２−[(１−フェニルスルホニル)−１Ｈ−チエノ[３,４−ｂ]ピロール−３−イル]エチルアミン；
２−｛[１−(６−クロロイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール−５−イル)スルホニル]−１Ｈ−チエノ[３,４−ｂ]ピロール−３−イル｝−エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−[(１−フェニルスルホニル)−１Ｈ−チエノ[３,４−ｂ]ピロール−３−イル]エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[１−(６−クロロイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール−５−イル)スルホニル]−１Ｈ−チエノ[３,４−ｂ]−ピロール−３−イル｝エチルアミン；
【００３３】
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−[(１−フェニルスルホニル)−１Ｈ−フロ[３,４−ｂ]ピロール−３−イル]エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[１−(６−クロロイミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−５−イル)スルホニル]−１Ｈ−フロ[３,４−ｂ]−ピロール−３−イル｝エチルアミン；
２−[(１−フェニルスルホニル)−５−メチル−１,５−ジヒドロ−ピロロ[３,４−ｂ]ピロール−３−イル]エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[１−(６−クロロイミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−５−イル)スルホニル]−５−メチル−１,５−ジヒドロ−ピロロ[３,４−ｂ]ピロール−３−イル｝エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−[(６−フェニルスルホニル)−６Ｈ−フロ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル]エチルアミン；
２−｛[６−(６−クロロイミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−５−イル)スルホニル]−６Ｈ−フロ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル｝−エチルアミン；
２−[(１−フェニルスルホニル)−６−メチル−１,６−ジヒドロ−ピロロ[２,３−ｂ]ピロール−３−イル]エチルアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛[１−(６−クロロイミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−５−イル)スルホニル]−６−メチル−１,６−ジヒドロ−ピロロ[２,３−ｂ]ピロール−３−イル｝エチルアミン；
その立体異性体；および
その医薬上許容される塩。
【００３４】
有利には、本発明は、溶媒の存在下であってもよい塩基の存在下にて式ＩＩで示される化合物をスルホニルクロリド、ＣｌＳＯ2Ｒ6と反応させることを含む、式Ｉで示される化合物の製造方法を提供する。該製造方法をフローダイヤグラムＩに示す。
【００３５】
フローダイヤグラムＩ
【化７】
2007500701.tif 000009
【００３６】
本発明の製造方法に使用するのに適した塩基としては、ＮａＨ、ＫＯｔ−Ｂｕ、ＮａＯＨのような強塩基、または塩基性窒素原子からプロトンを取り外すことができるいずれもの慣用の塩基が挙げられる。
【００３７】
本発明の製造方法において使用するのに適した溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、低級アルキルアルコール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、または類似のもののような極性溶媒が挙げられる。
【００３８】
式ＩＩで示される化合物は、慣用の合成方法、および、必要な場合には、標準的な分取または単離技術を使用して製造することができる。例えば、ＺがＳ、ＯまたはＮＲ8であり；ｎが２であり；Ｒ1、Ｒ2およびＲ5がＨである式ＩＩで示される化合物（ＩＩａ）は、Blair, J. B. et al, Journal Medicinal Chemistry (1999), 42, 1106-1111によって記載された方法と同様の方法で、すなわち、ｔ−ブタノール中にて式ＩＩＩで示される３−ヨード−２−カルボン酸をジフェノキシルホスホリルアジドおよびトリエチルアミンと反応させて式ＩＶで示される対応する３−ヨード−２−(Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル)アミン化合物を得；炭酸セシウムのような塩基の存在下にて式ＩＶで示されるアミンを４−ブロモクロトン酸エチルと反応させて式Ｖで示される化合物を得；高温にて酢酸パラジウム［Ｐｄ(ＯＡｃ)2］およびトリフェニルホスフィン［Ｐ(Ｐｈ)3］を用いて式Ｖで示される化合物を環化して式ＶＩで示される保護ヘテロシクロピロロエステルを得；式ＶＩで示される化合物を脱保護し、該脱保護エステルを式ＶＩＩで示されるメチルクロロアルミニウムアミドと反応させて式ＶＩＩＩで示されるヘテロシクロピロロアミドを得；式ＶＩＩＩで示されるアミドを水素化アルミニウムリチウムで還元して式ＩＩａで示される所望の化合物を得ることによって製造することができる。該反応をフローダイヤグラムＩＩに示す（ここで、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニルを表す）。
【００３９】
フローダイヤグラムＩＩ
【化８】
2007500701.tif 000010
【００４０】
同様に、ＸがＳ、ＯまたはＮＲ8であり；ｎが２であり；Ｒ1、Ｒ2およびＲ5がＨである式ＩＩで示される化合物（ＩＩｂ）は、ｔ−ブタノール中にて式ＩＸで示される３−カルボン酸をジフェニルホスホニルアジドおよびトリエチルアミンと反応させて式Ｘで示される対応する３−(保護)アミンを得；ＣＣｌ4中にて式Ｘで示される化合物をＮ−ヨードスクシンイミドと反応させて式ＸＩで示される２−ヨード−３−(保護)アミン化合物を得；式ＸＩで示される化合物をフローダイヤグラムＩＩに示すように処理し、すなわち、４−ブロモクロトン酸エチルでアルキル化し、環化し、脱保護し、式ＶＩＩで示されるメチルクロロアルミニウムアミドと反応させ、ＬｉＡｌＨ4で還元して式ＩＩｂで示される所望の化合物を得ることによって製造することができる。この反応をフローダイヤグラムＩＩＩに示す。
【００４１】
フローダイヤグラムＩＩＩ
【化９】
2007500701.tif 000011
【００４２】
ＹがＳ、ＯまたはＮＲ8であり；ｎが２であり；Ｒ1、Ｒ2およびＲ5がＨである式ＩＩで示される化合物（ＩＩｃ）は、フローダイヤグラムＩにおいて上記した実質的に同一の方法を使用し、出発物質として式ＸＩＩで示される４−ヨード−３−カルボン酸化合物を使用して製造することができる。この反応をフローダイヤグラムＩＶに示す。
【００４３】
フローダイヤグラムＩＶ
【化１０】
2007500701.tif 000012
【００４４】
式ＸＩＩで示される化合物は、３,４−ジヨードチオフェン、−フランまたは−ピロールとリチウムとの反応、次いで、カルボニル化；またはチオフェン−、フラン−またはピロール−３−カルボン酸のリチオ化、次いで、ヨウ素化のような標準的な方法によって製造することができる（例えば、Ayres, B. E. et al, Tetrahedron (1975), 31, 1755-1760を参照。
【００４５】
Ｘ、ＹまたはＺがＳＯまたはＳＯ2である式ＩＩで示される化合物は、式ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃで示される化合物を、１当量またはそれ以上の、ｍ−クロロ過安息香酸のような酸化剤で酸化することによって製造することができる。
【００４６】
有利には、本発明の式Ｉで示される化合物は、運動障害、気分障害、人格障害、行動障害、精神障害、認知障害、神経変性障害または同種の障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥障害、不安、癲癇、うつ病、強迫性障害、睡眠障害、神経変性障害（例えば、頭部外傷または脳卒中）、摂食障害（例えば、食欲不振症または病的飢餓）、統合失調症、記憶喪失、薬物もしくはニコチン濫用からの離脱に関連する障害または同種のもの、または過敏性大腸症候群のようなある種の胃腸障害を包含する５−ＨＴ６受容体に関連するかまたは該受容体の影響を受けるＣＮＳ障害の治療に有用である。したがって、本発明は、５−ＨＴ６受容体に関連するかまたは該受容体の影響を受ける中枢神経系の障害の治療を必要とする患者におけるかかる障害の治療方法であって、該患者に上記式Ｉで示される化合物の治療上有効量を与えることを含む方法を提供する。該化合物は、経口もしくは非経口投与によって、または必要とする患者への治療薬の有効な投与法であることが知られているいずれもの一般的な方法で与えることができる。
【００４７】
本発明に含まれる化合物または物質を与えることに関して本明細書において使用する「与える」なる用語は、かかる化合物または物質を直接投与すること、または体内で等価な量の該化合物または物質を形成するプロドラッグ、誘導体またはアナログを投与することのいずれかを示す。
【００４８】
特定のＣＮＳ障害の治療において与えられる治療上有効量は、治療する特定の症状、患者の大きさ、年齢および応答パターン、障害の重篤度、主治医の判断および同種のものにより異なる。一般に、有効な一日経口投与量は約０.０１〜１,０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０.５〜５００ｍｇ／ｋｇであってよく、有効な非経口投与量は、約０.１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０.５〜５０ｍｇ／ｋｇであってよい。
【００４９】
実際の実施では、本発明の化合物は、固体もしくは液体形態の化合物またはその前駆物質を、それだけで、または１またはそれ以上の慣用的な医薬担体または賦形剤と組み合わせて投与することによって与えられる。したがって、本発明は、医薬上許容される担体および上記式Ｉで示される化合物の有効量を含む医薬組成物を提供する。
【００５０】
本発明の組成物において使用するのに適した固体担体としては、フレーバー剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤、錠剤崩壊剤またはカプセル材料として作用することもできる１つまたはそれ以上の物質が挙げられる。散剤においては、担体は、微細な式Ｉで示される化合物と混合状態の微細な固体であり得る。錠剤においては、式Ｉで示される化合物を適当な割合で必要な圧縮特性を有する担体と混合し、望ましい形状および大きさに圧縮することができる。該散剤および錠剤は、式Ｉで示される化合物を９９重量％まで含有することができる。本発明の組成物において使用するのに適した固体担体としては、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。
【００５１】
液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤を調製するのに適したいずれの医薬上許容される液体担体も本発明の組成物に使用することができる。式Ｉで示される化合物を、水、有機溶媒または医薬上許容される油もしくは脂肪、またはそれらの混合物のような医薬上許容される液体担体に溶解または懸濁することができる。該液体組成物は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、フレーバー剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘性調節剤、安定剤、浸透圧調節剤または同種のもののような他の適当な医薬添加剤を含有していてもよい。経口投与および非経口投与に適した液体担体の例としては、水（特に、上記添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくは、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含有する）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを包含する）またはそれらの誘導体、または油（例えば、精製ヤシ油および落花生油）が挙げられる。非経口投与については、該担体はまた、オレイン酸エチルまたはミリスチン酸イソプロピルのような油性エステルであってもよい。
【００５２】
滅菌液剤または懸濁剤である本発明の組成物は、筋肉注射、腹腔内注射または皮下注射に適している。滅菌液剤はまた、静脈内投与することもできる。経口投与に適した本発明の組成物は、液体または固体のいずれかの組成物形態であってよい。
【００５３】
より明確な理解のために、および本発明をより明確に説明するために、その特定の実施例を以下に記載する。下記の実施例は単なる例示であって、如何なる場合も本発明の範囲および根本的原理を制限するものと理解されるべきではない。
【００５４】
ＨＰＬＣなる用語は高速液体クロマトグラフィーを示す。ＥｔＯＡｃおよびＤＭＦなる用語は、それぞれ、酢酸エチルおよびジメチルホルムアミドを示す。ＤＭＳＯおよびＴＨＦなる用語は、それぞれ、ジメチルスルホキシドおよびテトラヒドロフランを示す。全てのクロマトグラフィーは支持体としてＳiＯ2を使用して行われる。
【００５５】
実施例１
２−(３−ヨードチエン−２−イル)カルボン酸の製造
【化１１】
2007500701.tif 000013
２−チオフェンカルボン酸（１２.８ｇ、０.１ｍｏｌ）の−７８℃でのＴＨＦ中溶液をｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中２.５Ｍ溶液８８ｍＬ、２.２当量）で滴下処理し、０.５時間撹拌し、ヨウ素（２８ｇ）のＴＨＦ（１.１当量）中溶液で滴下処理し、撹拌しながら室温に加温し、真空濃縮する。得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１０％水性Ｎａ2ＣＯ3で抽出する。水性抽出物を合わせ、濃ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮して、ＨＰＬＣおよび質量スペクトル分析によって同定した黄−橙色の固体としての標記生成物２３.５ｇ（収率９５％）を得る。
【００５６】
実施例２
３−ヨード−２−[(Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]チオフェンの製造
【化１２】
2007500701.tif 000014
２−(３−ヨードチエン−２−イル)カルボン酸（２３.５ｇ、０.１０ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５ｍＬ、１.１当量）およびジフェノキシルホスホリルアジド［(ＰｈＯ)2ＰＯＮ3］（３０ｇ、１.１当量）のｔ−ブタノール中混合物を還流温度で１６時間加熱し、室温に冷却し、飽和Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮する。得られた残留物をクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）に付して、ＨＰＬＣおよび質量スペクトル分析によって同定した茶色の固体としての標記化合物１０.５ｇ（収率３５％）を得る。
【００５７】
実施例３
１−[６−(ｔ−ブトキシカルボニル)−４−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル]酢酸エチルの製造
【化１３】
2007500701.tif 000015
３−ヨード−２−[(Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]チオフェン（１０ｇ、３２ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（９ｇ、２当量）および４−ブロモクロトン酸エチル（９ｇ、１.５当量）のＤＭＦ中混合物を室温で１６時間撹拌し、トリフェニルホスフィン（８３８ｍｇ、０.１当量）および酢酸パラジウム（３５８ｍｇ、０.０５当量）で処理し、７０℃で８時間加熱し、室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮する。得られた残留物をクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）に付して、ＨＰＬＣおよび質量スペクトル分析によって同定した透明な油状物としての標記生成物８.６ｇ（収率９０％）を得る。
【００５８】
実施例４
１−(チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル)酢酸エチルの製造
【化１４】
2007500701.tif 000016
１−[６−(ｔ−ブトキシカルボニル)−４−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル]酢酸エチル（８.６ｇ、２７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2中溶液をシリカゲルに吸収させ、真空濃縮して溶媒を除去し、真空下にて６０℃で４８時間加熱する。得られた乾燥シリカゲル混合物をシリカゲルカラムの上部に置き、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶離して、液体クロマトグラフィーおよび質量スペクトル分析によって同定した透明な油状物としての標記生成物２.４８ｇ（収率４２％）を得る。
【００５９】
実施例５
１−(チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル)アセトアミドの製造
【化１５】
2007500701.tif 000017
塩化アンモニウム（９６３ｍｇ、３当量）の５℃でのトルエン中撹拌懸濁液をトリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ溶液９ｍＬ、３当量）で処理し、室温で２時間撹拌し、１−(チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル)酢酸エチル（１.２５ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）のトルエン中溶液で処理し、５０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮して、液体クロマトグラフィーおよび質量スペクトル分析によって同定した黄褐色油状物としての標記化合物１.１ｇ（定量的収率）を得る。
【００６０】
実施例６
２−(６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル)エチルアミンの製造
【化１６】
2007500701.tif 000018
１−(チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル)アセトアミド（１.０８ｇ、６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中撹拌溶液をＬｉＡｌＨ4のＴＨＦ中１Ｍ溶液（１８ｍＬ、３当量）で滴下処理し、４０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、水性ＮａＯＨでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮して、ＨＰＬＣおよび質量スペクトル分析によって同定した黄褐色の油状物としての標記生成物１.０ｇ（定量的収率）を得る。
【００６１】
実施例７
Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−(６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル)エチルアミンの製造
【化１７】
2007500701.tif 000019
２−(６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル)エチルアミン（１ｇ、６ｍｍｏｌ）のアセトン／水（１：１）中撹拌溶液をＫ2ＣＯ3（２.４８ｇ、３当量）およびジ炭酸ジ−ｔ−ブチル（１.４４ｇ、１.１当量）で処理し、室温で８時間撹拌し、濃縮してアセトンを除去し、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ4およびＥｔＯＡｃで乾燥させ、真空濃縮して、ＨＰＬＣおよび質量スペクトル分析によって同定した茶色の油状物としての標記生成物０.９３ｇ（収率５８％）を得る。
【００６２】
実施例８
Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−[６−(フェニルスルホニル)チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル]エチルアミンの製造
【化１８】
2007500701.tif 000020
Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−(６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル)エチルアミン（５４ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）、フェニルスルホニルクロリド（７０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）およびＫＯｔ−Ｂｕ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液０.２２ｍＬ、０.２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中混合物を周囲温度で８時間振盪し、真空濃縮する。得られた残留物をＴＨＦに溶解し、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理し、室温で１６時間振盪し、真空濃縮する。この残留物をＤＭＳＯ、メタノールおよび水の混合液に溶解し、分取ＨＰＬＣ1によって精製して、標記生成物（[Ｍ＋Ｈ]３０７、保持時間（ＲＴ）１.５３分）を得る。
1Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ条件：  Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ系；ＹＭＣ Ｐｒｏ Ｃ１８、２０ｍｍ×５０ｍｍ ＩＤ、５ｕＭカラム；注入２ｍＬ；溶媒Ａ：０.０２％ＴＦＡ／水；溶媒Ｂ：０.０２％ＴＦＡ／アセトニトリル；勾配：時間０：Ａ ９５％、２分：Ａ ９５％、１４分：Ａ １０％、１５分：Ａ １０％、１６分：Ａ ９５％；流速２２.５ｍＬ／分；検出：２５４ｎｍ ＤＡＤ。
【００６３】
実施例９〜３５
２−[６−(アリールスルホニル)６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル]エチルアミン誘導体の製造
【化１９】
2007500701.tif 000021
上記実施例８に記載した実質的に同一の方法を使用し、適当なアリールスルホニルクロリドを使用して、表Ｉに示される化合物を得、ＨＰＬＣ2および質量スペクトル分析によって同定する。
2ＨＰＬＣ条件：  ＨＰ １１００ ＨＰＬＣ系；Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８、２ｍｍ（内径）×５０ｍｍ（長さ）、３.５μｍカラム、５０℃に設定；流速１.０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中０.０２％ギ酸；溶媒Ｂ：ＡＣＮ中０.０２％ギ酸；勾配：時間０:Ｂ １０％、２.５分：Ｂ ９０％、３分：Ｂ ９０％；試料濃度：〜２.０ｍＭ；注入容量：５ｕＬ；検出：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ ＤＡＤ。
【００６４】
【表１−１】
2007500701.tif 000022
【００６５】
【表１−２】
2007500701.tif 000023
【００６６】
実施例３６
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル)アセトアミドの製造
【化２０】
2007500701.tif 000024
ジメチルアンモニウムクロリド（９７８ｍｇ、２当量）の５℃でのトルエン中撹拌懸濁液をトリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ溶液６ｍＬ、２当量）で処理し、室温で２時間撹拌し、１−(チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル)酢酸エチル（１.２５ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）で処理し、８０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮して、液体クロマトグラフィーおよび質量スペクトル分析によって同定した標記生成物を得る。
【００６７】
実施例３７
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル)エチルアミンの製造
【化２１】
2007500701.tif 000025
ＴＨＦ中にて撹拌したＮ,Ｎ−ジメチル−２−(６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル]アセトアミド（１.１６ｇ、６ｍｍｏｌ）を室温にてＬｉＡＬＨ4（ＴＨＦ中１Ｍ溶液１８ｍＬ、３当量）で処理し、４０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、水性ＮａＯＨでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮して、ＨＰＬＣおよび質量スペクトル分析によって同定した黄褐色の油状物としての標記生成物０.８１ｇ（収率８９％）を得る。
【００６８】
実施例３８
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−[６−(フェニルスルホニル)−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル]エチルアミンの製造
【化２２】
2007500701.tif 000026
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル)エチルアミン（０.２ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホニルクロリド（０.２２ｍｍｏｌ）およびＫＯｔ−Ｂｕ（０.２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中混合物を周囲温度で８時間振盪し、真空濃縮する。得られた残留物をＤＭＳＯ、メタノールおよび水の混合液に溶解し、分取ＨＰＬＣ1によって精製して、標記生成物（[Ｍ＋Ｈ] ３３５、保持時間（ＲＴ）１.４２分）を得る。
1Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ条件：  Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ系；ＹＭＣ Ｐｒｏ Ｃ１８、２０ｍｍ×５０ｍｍ ＩＤ、５ｕＭカラム；注入２ｍＬ；溶媒Ａ：０.０２％ＴＦＡ／水；溶媒Ｂ：０.０２％ＴＦＡ／アセトニトリル；勾配：時間０：Ａ ９５％、２分：Ａ ９５％、１４分：Ａ １０％、１５分：Ａ １０％、１６分：Ａ ９５％；流速２２.５ｍＬ／分；検出：２５４ｎｍ ＤＡＤ。
【００６９】
実施例３９〜６４
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−[６−(アリールスルホニル)−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−４−イル]エチルアミンの製造
【化２３】
2007500701.tif 000027
上記実施例３８に記載した実質的に同一の方法を使用し、適当なアリールスルホニルクロリドを使用して、表ＩＩに示される化合物を得、ＨＰＬＣ2および質量スペクトル分析によって同定する。
2ＨＰＬＣ条件：  ＨＰ １１００ ＨＰＬＣ系；Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８、２ｍｍ（内径）×５０ｍｍ（長さ）、３.５μｍカラム、５０℃に設定；流速１.０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中０.０２％ギ酸；溶媒Ｂ：ＡＣＮ中０.０２％ギ酸；勾配：時間０:Ｂ １０％、２.５分：Ｂ ９０％、３分：Ｂ ９０％；試料濃度：〜２.０ｍＭ；注入容量：５ｕＬ；検出：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ ＤＡＤ。
【００７０】
【表２−１】
2007500701.tif 000028
【００７１】
【表２−２】
2007500701.tif 000029
【００７２】
実施例６５〜８１
２−(４Ｈ−チエノ[３,２−ｂ]ピロール−６−イル]エチルアミン誘導体の製造
【化２４】
2007500701.tif 000030
上記実施例２〜８および３６〜３８に記載した実質的に同一の方法を使用し、出発物質としての２−ヨード−３−[(Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]チオフェン、ならびに適当なアンモニウムクロリドおよびアリールスルホニルクロリドを使用して、表ＩＩＩに示される化合物を得、ＨＰＬＣ2および質量スペクトル分析によって同定する。
2ＨＰＬＣ条件：  ＨＰ １１００ ＨＰＬＣ系；Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８、２ｍｍ（内径）×５０ｍｍ（長さ）、３.５μｍカラム、５０℃に設定；流速１.０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中０.０２％ギ酸；溶媒Ｂ：ＡＣＮ中０.０２％ギ酸；勾配：時間０:Ｂ １０％、２.５分：Ｂ ９０％、３分：Ｂ ９０％；試料濃度：〜２.０ｍＭ；注入容量：５ｕＬ；検出：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ ＤＡＤ。
【００７３】
【表３】
2007500701.tif 000031
【００７４】
実施例８２
試験化合物の５−ＨＴ６結合アフィニティーの比較評価
セロトニン５−ＨＴ６受容体に対する試験化合物のアフィニティーを以下の方法で評価する。ヒトクローン化５−ＨＴ６受容体を発現しているＨｅｌａ培養細胞を回収し、低速（１,０００×ｇ）で１０.０分間遠心分離に付して培養培地を除去する。回収した細胞を半分の容量の新鮮なリン酸緩衝生理食塩水に懸濁し、同じ速度で再度遠心分離に付す。この操作を繰り返す。次いで、集めた細胞を１０容量の５０ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７.４）および０.５ｍＭ ＥＤＴＡ中でホモジナイズする。該ホモジネートを４０,０００×ｇで３０.０分間遠心分離に付し、沈殿物を集める。得られたペレットを１０容量のトリスＨＣｌバッファーに再度懸濁し、同じ速度で再度遠心分離に付す。最終ペレットを少量のトリスＨＣｌバッファーに懸濁し、１０〜２５μｌ容量のアリコートの組織タンパク質含量を測定する。Lowry et al., J. Biol. Chem., 193:265(1951)に記載の方法に従って、ウシ血清アルブミンをタンパク質測定における標準として用いる。懸濁液１ｍｌ中１.０ｍｇの組織タンパク質濃度になるように、懸濁した細胞膜の容量を調整する。調製した膜懸濁液（１０倍濃縮）を１.０ｍｌ容量のアリコートに分け、その後の結合実験に用いるまで−７０℃で貯蔵する。
【００７５】
結合実験は、９６ウェルマイクロタイタープレートフォーマットにおいて、全容量２００μｌで行う。各ウェルに以下の混合物を加える：インキュベーションバッファー（１０.０ｍＭ ＭｇＣｌ2および０.５ｍＭ ＥＤＴＡを含有する５０ｍＭトリスＨＣｌバッファー（ｐＨ７.４））８０.０μｌおよび[3Ｈ]−ＬＳＤ（Ｓ.Ａ.，８６.０Ｃｉ／ミリモル、Amersham Life Scienceから入手可能、３.０ｎＭ）２０μｌ。ヒトセロトニン５−ＨＴ６受容体における[3Ｈ]ＬＳＤの解離定数ＫDは、増加濃度の[3Ｈ]ＬＳＤとの飽和結合によって決定したように２.９ｎＭである。該反応は組織懸濁液１００.０μｌの最終的な添加によって開始する。非特異的結合は１０.０μＭメチオテピンの存在下に測定される。試験化合物を２０.０μｌ容量で加える。
【００７６】
該反応を暗所にて室温で１２０分間進行させ、その時点で、Ｐａｃｋａｒｄ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ（登録商標）１９６ハーベスターを用いて、結合リガンド−受容体複合体を９６ウェル・ユニフィルター（unifilter）で濾過する。該フィルターディスク上に捕獲された結合複合体を風乾させ、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ（登録商標）−２０シンチラント４０.０μｌを浅いウェルの各々に添加後、６個の光電子増倍管検出器を備えたＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）で放射能を測定する。該ユニフィルタープレートをヒートシールし、３１.０％のトリチウム効率を有するＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）において計数する。
【００７７】
５−ＨＴ６受容体との特異的結合は、全結合放射活性から１０.０μＭ非標識メチオテピンの存在下での結合量を差し引いたものであると定義される。種々の濃度の試験化合物の存在下での結合を試験化合物の不在下での特異的結合のパーセンテージとして表す。結果を対数結合％対試験化合物の対数濃度としてプロットする。コンピューター援用プログラムＰｒｉｓｍ（登録商標）を用いてデータポイントを非線形回帰分析に付し、９５％信頼限界を有する試験化合物のＩＣ50値およびＫi値の両方を得た。データポイントの線形回帰線をプロットし、そこからＩＣ50値を決定し、以下の方程式：
Ｋi＝ＩＣ50／(１＋Ｌ／ＫD)
［式中、Ｌは使用される放射性リガンドの濃度であり、ＫDは受容体に対するリガンドの解離定数であり、どちらもｎＭで表される］
を基にＫi値を決定する。
【００７８】
このアッセイを用いて、以下のＫｉ値を決定し、５−ＨＴ６受容体との結合を示すことが知られている代表的化合物によって得られるその値と比較する。データを下記表ＩＶに示す。
【００７９】
【表４−１】
2007500701.tif 000032
【００８０】
【表４−２】
2007500701.tif 000033
【００８１】
【表４−３】
2007500701.tif 000034
【００８２】
上記の結果から分かるように、本発明の化合物は５−ＨＴ６受容体に対して有意なアフィニティーを示す。
【国際調査報告】
2007500701.tif 000038
2007500701.tif 000039
2007500701.tif 000040
2007500701.tif 000041