(57)【要約】
2007513114.tif 000163本発明は、一般式A-(Y-ONO2)s (I) [式中、sは1又は2に等しい整数であり；Aは、次の式(II) （式中、R1は式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)又は請求項1に規定されるその他の残基からなる群より選択され；R2は、-CH(CH3)2、-C(CH3)3又は式(IIIa)、式(IIIb)からなる群より選択され；Zは、H又は請求項1で規定されるYに結合可能な基であり；Z1は、H又はYに結合可能な-C(O)-基である）のβ-アドレナリン遮断薬の残基から選択され；他の置換基は請求項1で規定される]のβ-アドレナリン遮断薬ニトロオキシ誘導体ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩、これらを含有する医薬組成物及び高血圧、心臓血管疾患、緑内障、片頭痛及び血管疾患の治療のためのそれらの使用に関する。
2007513114.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式A-(Y-ONO2)s (I)
[式中、
sは1又は2に等しい整数であり；
Aは、次の式(II)：
【化１】
2007513114.tif 000088
（式中、
R1は：
【化２】
2007513114.tif 000089
からなる群より選択され；
R2は、-CH(CH3)2、-C(CH3)3又は
【化３】
2007513114.tif 000090
からなる群より選択され；
R1基が式(IIa)、(IIc)、(IId)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIm)から選択されるとき、R2は-CH(CH3)2であり；
R1基が式(IIe)、(IIf)又は(IIn)から選択されるとき、R2は-C(CH3)3であり；
R1が(IIb)基であるとき、R2は(IIIa)であり；
R1が(IIL)基であるとき、R2は(IIIb)であり；
Zは、H又は-C(O)-、-C(O)O-若しくは
【化４】
2007513114.tif 000091
（式中、R'及びR''は同一又は異なって、H又は直鎖状若しくは分枝鎖状のC1〜C4アルキルである）
からなる群より選択されるYに結合可能な基であり；
Z1は、H又はYに結合可能な-C(O)-基であるが；
但し、式(I)のsが1であるとき、Z又はZ1はHである）
のβ-アドレナリン遮断薬の残基から選択され、
Yは、次の意味：
a)
- ハロゲン原子、ヒドロキシ、- ONO2又はT (ここで、Tは-OC(O)(C1〜C10アルキル)-ONO2、-O(C1〜C10アルキル)-ONO2である)からなる群より選択される1又はそれより多い置換基で任意に置換されていてもよい直鎖状又は分枝鎖状のC1〜C20アルキレン；
b)
- シクロアルキレン環中に5〜7の炭素原子を有するシクロアルキレンであって、該環は側鎖T1 (ここで、T1は1〜10の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキルである)で任意に置換されていてもよい；
c)
【化５】
2007513114.tif 000092
(式中、
nは0〜20の整数であり；
n1は1〜20の整数であり；
n2、n3、n4及びn5は互いに等しいか又は異なって、0又は1に等しい整数であり；
R3及びR4は、H又はCH3から独立して選択され；
Y1は、-CH2-又は-(CH2)na-CH=CH- (式中、naは0〜20の整数である)であり；
X1は、-WC(O)-又は-C(O)W- (式中、Wは酸素、硫黄又はNHである)である)
d)
【化６】
2007513114.tif 000093
(式中、
n1は1〜20の整数であり；
X1は、-WC(O)-又は-C(O)W- (式中、Wは酸素、硫黄又はNHである)であり；
n6は1〜20の整数であり；
n7は0〜20の整数であり；
R5、R5'、R6及びR6'は、H、CH3、OH、NH2、NHCOCH3、COOH、CH2SH及びC(CH3)2SHからなる群より独立して選択され；
CA炭素とCB炭素との間の結合が二重結合であるときに、R5及びR6又はR6'及びR5'は存在しない)
Yがc)〜d)で記載される二価の基から選択されるとき、-ONO2基は-(CH2)n1-基に結合し；
e)
【化７】
2007513114.tif 000094
(式中、
X2はO又はSであり；
n10a、n10及びn12は、0〜20から独立して選択される整数であり；
n11は0〜6の整数であり；
R11は、H、CH3又はニトロオキシ基であり；
R11aは、CH3又はニトロオキシ基である)
f)
【化８】
2007513114.tif 000095
(式中、
n8は0〜10の整数であり；
n9は1〜10の整数であり；
R9、R10、R8、R7は同一又は異なって、H又は直鎖状若しくは分枝鎖状のC1〜C4アルキルであり；
ここで、-ONO2基は
【化９】
2007513114.tif 000096
(式中、n9は上記で規定したとおりである)
に結合し；
Y2は、窒素、酸素、硫黄から選択される1又はそれより多いヘテロ原子を含有する、飽和、不飽和若しくは芳香族の5又は6員の複素環式環であって、
【化１０】
2007513114.tif 000097
からなる群より選択される)
を有する2価の基である]
の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項２】
sが2であり、Z及びZ1が-C(O)-である請求項1に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Yが、ハロゲン原子、ヒドロキシ、-ONO2又はT (ここで、Tは、-OC(O)(C1〜C10アルキル)-ONO2、-O(C1〜C10アルキル)-ONO2である)からなる群より選択される1又はそれより多い置換基で任意に置換されていてもよい直鎖状又は分枝鎖状のC1〜C20アルキレンである請求項2に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Yが、直鎖状又は分枝鎖状のC1〜C10アルキレンである請求項3に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Yが：
【化１１】
2007513114.tif 000098
(式中、
nは0〜20の整数であり；
n1は1〜20の整数であり；
n2、n3、n4及びn5は互いに等しいか又は異なって、0又は1に等しい整数であり；
R3及びR4は、H又はCH3から独立して選択され；
Y1は、-CH2-又は-(CH2)na-CH=CH- (式中、naは0〜20の整数である)であり；
X1は、-WC(O)-又は-C(O)W- (式中、Wは酸素、硫黄又はNHである)である)
である請求項2に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項６】
n2、n3、n4、n5が0に等しく、
n1が1であり、
nが0〜10の整数であり、
Y1がCH2である請求項5に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項７】
n、n2、n5が1であり、
n3及びn4が0に等しく、
n1が1〜10の整数であり、
Y1が、-(CH2)na-CH=CH- (式中、naは0である)であり、
X1が、-WC(O)- (式中、Wは酸素である)でありかつX1が、[C]4を介してフェニル環に結合し、
R4がCH3でありかつ(OR4)基が、[C]3を介してフェニル環に結合している請求項5に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Yが
【化１２】
2007513114.tif 000099
(式中、
X2はO又はSであり、
n10a、n10及びn12は、0〜20から独立して選択される整数であり、
n11は0〜6の整数であり、
R11はH、CH3又はニトロオキシ基であり、
R11aはCH3又はニトロオキシ基である)
である請求項2に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Yが
【化１３】
2007513114.tif 000100
(式中、
X2はO又はSであり、
n10aは0〜10の整数であり、
n11は0であり、
n12は1〜10の整数であり、
R11はH又はニトロオキシ基である)であり、
-ONO2基が-(CH2)n12-基に結合している
請求項8に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Yが
【化１４】
2007513114.tif 000101
(式中、
n1は1〜20の整数であり、
X1は、-WC(O)-又は-C(O)W- (式中、Wは酸素、硫黄又はNHである)であり、
n6は1〜20の整数であり、
n7は0〜20の整数であり、
R5、R5'、R6及びR6'は、H、CH3、OH、NH2、NHCOCH3、COOH、CH2SH及びC(CH3)2SHからなる群より独立して選択され、
CA炭素とCB炭素との間の結合が二重結合であるとき、R5及びR6又はR6'及びR5'が存在しない)である請求項2に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
n1が1〜10の整数であり、
n6及びn7が1であり、
X1が、-WC(O)- (式中、Wは硫黄である)であり、
R5、R5'及びR6'がHであり、
R6がNHCOCH3であるが、
但し、-ONO2基が-(CH2)n1-基に結合している請求項10に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
sが1に等しく、
Aが次の式(II)：
【化１５】
2007513114.tif 000102
(式中、
R1は：
【化１６】
2007513114.tif 000103
からなる群より選択され；
R2は、-CH(CH3)2、-C(CH3)3又は
【化１７】
2007513114.tif 000104
からなる群より選択され；
R1基が式(IIa)、(IIc)、(IId)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIm)から選択されるとき、R2は-CH(CH3)2であり；
R1基が式(IIe)、(IIf)又は(IIn)から選択されるとき、R2は-C(CH3)3であり；
R1が(IIL)基であるとき、R2は(IIIb)であり、
Zは、-C(O)-、-C(O)O-若しくは
【化１８】
2007513114.tif 000105
（式中、R'及びR''は同一又は異なって、H又は直鎖状若しくは分枝鎖状のC1〜C4アルキルである）
からなる群より選択されるYに結合可能な基であり、
Z1はHである)
のβ-アドレナリン遮断薬の残基から選択され、
Yが、次の意味：
c)
【化１９】
2007513114.tif 000106
(式中、
nは0〜20の整数であり；
n1は1〜20の整数であり；
n2、n3、n4及びn5は互いに等しいか又は異なって、0又は1に等しい整数であり；
R3及びR4は、H又はCH3から独立して選択され；
Y1は、-CH2-又は-(CH2)na-CH=CH- (式中、naは0〜20の整数である)であり；
X1は、-WC(O)-又は-C(O)W- (式中、Wは酸素、硫黄又はNHである)である)
e)
【化２０】
2007513114.tif 000107
(式中、
X2はO又はSであり；
n10aは0又は1であり；
n11は0又は1であり；
n10及びn12は1又は2であり；
R11は、H、CH3又はニトロオキシ基であり；
R11aは、CH3又はニトロオキシ基である)
f)
【化２１】
2007513114.tif 000108
(式中、
n8は0〜10の整数であり；
n9は1〜10の整数であり；
R9、R10、R8、R7は同一又は異なって、H又は直鎖状若しくは分枝鎖状のC1〜C4アルキルであり；
ここで、-ONO2基は
【化２２】
2007513114.tif 000109
(式中、n9は上記で規定したとおりである)
に結合し；
Y2は、窒素、酸素、硫黄から選択される1又はそれより多いヘテロ原子を含有する、飽和、不飽和若しくは芳香族の5又は6員の複素環式環であって、
【化２３】
2007513114.tif 000110
からなる群より選択される)
を有する2価の基である請求項1に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
Zが-C(O)-である請求項12に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
Yが：
【化２４】
2007513114.tif 000111
(式中、
nは0〜20の整数であり；
n1は1〜20の整数であり；
n2、n3、n4及びn5は互いに等しいか又は異なって、0又は1に等しい整数であり；
R3及びR4は、H又はCH3から独立して選択され；
Y1は、-CH2-又は-(CH2)na-CH=CH- (式中、naは0〜20の整数である)であり；
X1は、-WC(O)-又は-C(O)W- (式中、Wは酸素、硫黄又はNHである)である)
である請求項12又は13に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
n2、n3、n4、n5が0に等しく、
n1が1であり、
nが0〜10の整数であり、
Y1がCH2である請求項14に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
n、n2、n5が1であり、
n3及びn4が0に等しく、
n1が1〜10の整数であり、
Y1が、-(CH2)na-CH=CH- (式中、naは0である)であり、
X1が、-WC(O)- (式中、Wは酸素である)でありかつX1が、[C]4を介してフェニル環に結合し、
R4がCH3でありかつ(OR4)基が、[C]3を介してフェニル環に結合している請求項14に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
Yが
【化２５】
2007513114.tif 000112
(式中、
X2はO又はSであり、
n10a及びn11は0であり、
n12は1であり、
R11はHである)であり、
-ONO2基が-(CH2)n12-基に結合している
請求項12又は13に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
Zが-C(O)O-である請求項12に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項１９】
Yが：
【化２６】
2007513114.tif 000113
(式中、
nは0〜20の整数であり；
n1は1〜20の整数であり；
n2、n3、n4及びn5は互いに等しいか又は異なって、0又は1に等しい整数であり；
R3及びR4は、H又はCH3から独立して選択され；
Y1は、-CH2-又は-(CH2)na-CH=CH- (式中、naは0〜20の整数である)であり；
X1は、-WC(O)-又は-C(O)W- (式中、Wは酸素、硫黄又はNHである)である)
である請求項12又は18に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項２０】
n2、n3、n4、n5が0に等しく、
n1が1であり、
nが0〜10の整数であり、
Y1がCH2である請求項19に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項２１】
Yが
【化２７】
2007513114.tif 000114
(式中、
X2はO又はSであり、
n10a及びn11は0であり、
n12は1であり、
R11はHである)であり、
-ONO2基が-(CH2)n12-基に結合している
請求項12又は18に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項２２】
Zが
【化２８】
2007513114.tif 000115
である請求項12に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項２３】
Yが：
【化２９】
2007513114.tif 000116
(式中、
nは0〜20の整数であり；
n1は1〜20の整数であり；
n2、n3、n4及びn5は0に等しく；
Y1は-CH2-である)
である請求項12又は22に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項２４】
nが0であり、n1が1である請求項23に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項２５】
Yが
【化３０】
2007513114.tif 000117
(式中、
X2はO又はSであり、
n10a及びn11は0であり、
n12は1であり、
R11はHである)であり、
-ONO2基が-(CH2)n12-基に結合している
請求項12又は22に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項２６】
sが1であり、ZがHであり、Z1が-C(O)-である請求項1に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項２７】
Yが、ハロゲン原子、ヒドロキシ、-ONO2又はT (ここで、Tは、-OC(O)(C1〜C10アルキル)-ONO2、-O(C1〜C10アルキル)-ONO2である)からなる群より選択される1又はそれより多い置換基で任意に置換されていてもよい直鎖状又は分枝鎖状のC1〜C20アルキレンである請求項26に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項２８】
Yが、直鎖状又は分枝鎖状のC1〜C10アルキレンである請求項27に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項２９】
Yが：
【化３１】
2007513114.tif 000118
(式中、
nは0〜20の整数であり；
n1は1〜20の整数であり；
n2、n3、n4及びn5は互いに等しいか又は異なって、0又は1に等しい整数であり；
R3及びR4は、H又はCH3から独立して選択され；
Y1は、-CH2-又は-(CH2)na-CH=CH- (式中、naは0〜20の整数である)であり；
X1は、-WC(O)-又は-C(O)W- (式中、Wは酸素、硫黄又はNHである)である)
である請求項26に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項３０】
n2、n3、n4、n5が0に等しく、
n1が1であり、
nが0〜10の整数であり、
Y1がCH2である請求項29に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項３１】
n、n2、n5が1であり、
n3及びn4が0に等しく、
n1が1〜10の整数であり、
Y1が、-(CH2)na-CH=CH- (式中、naは0である)であり、
X1が、-WC(O)- (式中、Wは酸素である)でありかつX1が、[C]4を介してフェニル環に結合し、
R4がCH3でありかつ(OR4)基が、[C]3を介してフェニル環に結合している請求項29に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項３２】
Yが
【化３２】
2007513114.tif 000119
(式中、
X2はO又はSであり、
n10a、n10及びn12は、0〜20から独立して選択される整数であり、
n11は0〜6の整数であり、
R11はH、CH3又はニトロオキシ基であり、
R11aはCH3又はニトロオキシ基である)
である請求項26に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項３３】
Yが
【化３３】
2007513114.tif 000120
(式中、
X2はO又はSであり、
n10aは0又は1であり、
n11は0又は1であり、
n10及びn12は1又は2であり、
R11はH又はニトロオキシである)であり、
-ONO2基が-(CH2)n12-基に結合している
請求項32に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項３４】
Yが
【化３４】
2007513114.tif 000121
(式中、
n1は1〜20の整数であり、
X1は、-WC(O)-又は-C(O)W- (式中、Wは酸素、硫黄又はNHである)であり、
n6は1〜20の整数であり、
n7は0〜20の整数であり、
R5、R5'、R6及びR6'は、H、CH3、OH、NH2、NHCOCH3、COOH、CH2SH及びC(CH3)2SHからなる群より独立して選択され、
CA炭素とCB炭素との間の結合が二重結合であるとき、R5及びR6又はR6'及びR5'が存在しない)である請求項26に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項３５】
n1が1〜10の整数であり、
n6及びn7が1であり、
X1が、-WC(O)- (式中、Wは硫黄である)であり、
R5、R5'及びR6'がHであり、
R6がNHCOCH3であるが、
但し、-ONO2基が-(CH2)n1-基に結合している請求項34に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項３６】
sが1又は2に等しい整数であり、
Aが式(II)：
【化３５】
2007513114.tif 000122
(式中、
R1は：
【化３６】
2007513114.tif 000123
であり；
R2は：
【化３７】
2007513114.tif 000124
であり；
Zは、Hであるか又は-C(O)-、-C(O)O-若しくは
【化３８】
2007513114.tif 000125
（式中、R'及びR''は同一又は異なって、H又は直鎖状若しくは分枝鎖状のC1〜C4アルキルである）
からなる群より選択されるYに結合可能な基であり、
Z1は、H又はYに結合可能な-C(O)-基である)
のβ-アドレナリン遮断薬の残基であり、
Yが、次の意味：
a)
- ハロゲン原子、ヒドロキシ、-ONO2又はT (ここで、Tは-OC(O)(C1〜C10アルキル)-ONO2、-O(C1〜C10アルキル)-ONO2からなる群より選択される1又はそれより多い置換基で任意に置換されていてもよい直鎖状又は分枝鎖状のC1〜C20アルキレン；
b)
- シクロアルキレン環中に5〜7の炭素原子を有するシクロアルキレンであって、該環は側鎖T1 (ここで、T1は1〜10の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキルである)で任意に置換されていてもよい；
c)
【化３９】
2007513114.tif 000126
(式中、
nは0〜20の整数であり；
n1は1〜20の整数であり；
n2、n3、n4及びn5は互いに等しいか又は異なって、0又は1に等しい整数であり；
R3及びR4は、H又はCH3から独立して選択され；
Y1は、-CH2-又は-(CH2)na-CH=CH- (式中、naは0〜20の整数である)であり；
X1は、-WC(O)-又は-C(O)W- (式中、Wは酸素、硫黄又はNHである)である)
d)
【化４０】
2007513114.tif 000127
(式中、
n1は1〜20の整数であり；
X1は、-WC(O)-又は-C(O)W- (式中、Wは酸素、硫黄又はNHである)であり；
n6は1〜20の整数であり；
n7は0〜20の整数であり；
R5、R5'、R6及びR6'は、H、CH3、OH、NH2、NHCOCH3、COOH、CH2SH及びC(CH3)2SHからなる群より独立して選択され；
CA炭素とCB炭素との間の結合が二重結合であるときに、R5及びR6又はR6'及びR5'は存在しない)
Yがc)〜d)で記載される二価の基から選択されるとき、-ONO2基は-(CH2)n1-基に結合し；
e)
【化４１】
2007513114.tif 000128
(式中、
X2はO又はSであり；
n10a、n10及びn12は、0〜20から独立して選択される整数であり；
n11は0〜6の整数であり；
R11は、H、CH3又はニトロオキシ基であり；
R11aは、CH3又はニトロオキシ基である)
f)
【化４２】
2007513114.tif 000129
(式中、
n8は0〜10の整数であり；
n9は1〜10の整数であり；
R9、R10、R8、R7は同一又は異なって、H又は直鎖状若しくは分枝鎖状のC1〜C4アルキルであり；
ここで、-ONO2基は
【化４３】
2007513114.tif 000130
(式中、n9は上記で規定したとおりである)
に結合し；
Y2は、窒素、酸素、硫黄から選択される1又はそれより多いヘテロ原子を含有する、飽和、不飽和若しくは芳香族の5又は6員の複素環式環であって、
【化４４】
2007513114.tif 000131
からなる群より選択される)
を有する2価の基である請求項1に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項３７】
sが2であり、Z及びZ1が-C(O)-である請求項36に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項３８】
Yが、ハロゲン原子、ヒドロキシ、-ONO2又はT (ここで、Tは、-OC(O)(C1〜C10アルキル)-ONO2、-O(C1〜C10アルキル)-ONO2である)からなる群より選択される1又はそれより多い置換基で任意に置換されていてもよい直鎖状又は分枝鎖状のC1〜C20アルキレンである請求項37に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項３９】
Yが、直鎖状又は分枝鎖状のC3〜C6アルキレンである請求項38に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項４０】
Yが：
【化４５】
2007513114.tif 000132
(式中、
nは0〜20の整数であり；
n1は1〜20の整数であり；
n2、n3、n4及びn5は互いに等しいか又は異なって、0又は1に等しい整数であり；
R3及びR4は、H又はCH3から独立して選択され；
Y1は、-CH2-又は-(CH2)na-CH=CH- (式中、naは0〜20の整数である)であり；
X1は、-WC(O)-又は-C(O)W- (式中、Wは酸素、硫黄又はNHである)である)
である請求項37に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項４１】
n2、n3、n4、n5が0に等しく、
n1が1であり、
nが0〜10の整数であり、
Y1がCH2である請求項40に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項４２】
n、n2、n5が1であり、
n3及びn4が0に等しく、
n1が1〜10の整数であり、
Y1が、-(CH2)na-CH=CH- (式中、naは0である)であり、
X1が、-WC(O)- (式中、Wは酸素である)でありかつX1が、[C]4を介してフェニル環に結合し、
R4がCH3でありかつ(OR4)基が、[C]3を介してフェニル環に結合している請求項40に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項４３】
Yが
【化４６】
2007513114.tif 000133
(式中、
X2はO又はSであり、
n10a、n10及びn12は、0〜20から独立して選択される整数であり、
n11は0〜6の整数であり、
R11はH、CH3又はニトロオキシ基であり、
R11aはCH3又はニトロオキシ基である)
である請求項37に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項４４】
Yが
【化４７】
2007513114.tif 000134
(式中、
X2はO又はSであり、
n10aは0〜10の整数であり、
n11は0であり、
n12は1〜10の整数であり、
R11はH又はニトロオキシ基である)であり、
-ONO2基が-(CH2)n12-基に結合している
請求項43に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項４５】
Yが
【化４８】
2007513114.tif 000135
(式中、
n1は1〜20の整数であり、
X1は、-WC(O)-又は-C(O)W- (式中、Wは酸素、硫黄又はNHである)であり、
n6は1〜20の整数であり、
n7は0〜20の整数であり、
R5、R5'、R6及びR6'は、H、CH3、OH、NH2、NHCOCH3、COOH、CH2SH及びC(CH3)2SHからなる群より独立して選択され、
CA炭素とCB炭素との間の結合が二重結合であるとき、R5及びR6又はR6'及びR5'が存在しない)である請求項37に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項４６】
n1が1〜10の整数であり、
n6及びn7が1であり、
X1が、-WC(O)- (式中、Wは硫黄である)であり、
R5、R5'及びR6'がHであり、
R6がNHCOCH3であるが、
但し、-ONO2基が-(CH2)n1-基に結合している請求項45に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項４７】
sが1であり、ZがHであり、Z1が-C(O)-である請求項36に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項４８】
Yが、ハロゲン原子、ヒドロキシ、-ONO2又はT (ここで、Tは、-OC(O)(C1〜C10アルキル)-ONO2、-O(C1〜C10アルキル)-ONO2である)からなる群より選択される1又はそれより多い置換基で任意に置換されていてもよい直鎖状又は分枝鎖状のC1〜C20アルキレンである請求項47に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項４９】
Yが、直鎖状又は分枝鎖状のC1〜C10アルキレンである請求項48に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項５０】
Yが：
【化４９】
2007513114.tif 000136
(式中、
nは0〜20の整数であり；
n1は1〜20の整数であり；
n2、n3、n4及びn5は互いに等しいか又は異なって、0又は1に等しい整数であり；
R3及びR4は、H又はCH3から独立して選択され；
Y1は、-CH2-又は-(CH2)na-CH=CH- (式中、naは0〜20の整数である)であり；
X1は、-WC(O)-又は-C(O)W- (式中、Wは酸素、硫黄又はNHである)である)
である請求項47に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項５１】
n2、n3、n4、n5が0に等しく、
n1が1であり、
nが0〜10の整数であり、
Y1がCH2である請求項50に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項５２】
n、n2、n5が1であり、
n3及びn4が0に等しく、
n1が1〜10の整数であり、
Y1が、-(CH2)na-CH=CH- (式中、naは0である)であり、
X1が、-WC(O)- (式中、Wは酸素である)でありかつX1が、[C]4を介してフェニル環に結合し、
R4がCH3でありかつ(OR4)基が、[C]3を介してフェニル環に結合している請求項50に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項５３】
Yが
【化５０】
2007513114.tif 000137
(式中、
X2はO又はSであり、
n10a、n10及びn12は、0〜20から独立して選択される整数であり、
n11は0〜6の整数であり、
R11はH、CH3又はニトロオキシ基であり、
R11aはCH3又はニトロオキシ基である)
である請求項47に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項５４】
Yが
【化５１】
2007513114.tif 000138
(式中、
X2はO又はSであり、
n10a及びn11は0であり、
n12は1であり、
R11はHである)であり、
-ONO2基が-(CH2)n12-基に結合している
請求項53に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項５５】
Yが
【化５２】
2007513114.tif 000139
(式中、
n1は1〜20の整数であり、
X1は、-WC(O)-又は-C(O)W- (式中、Wは酸素、硫黄又はNHである)であり、
n6は1〜20の整数であり、
n7は0〜20の整数であり、
R5、R5'、R6及びR6'は、H、CH3、OH、NH2、NHCOCH3、COOH、CH2SH及びC(CH3)2SHからなる群より独立して選択され、
CA炭素とCB炭素との間の結合が二重結合であるとき、R5及びR6又はR6'及びR5'が存在しない)である請求項47に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項５６】
n1が1〜10の整数であり、
n6及びn7が1であり、
X1が、-WC(O)- (式中、Wは硫黄である)であり、
R5、R5'及びR6'がHであり、
R6がNHCOCH3であるが、
但し、-ONO2基が-(CH2)n1-基に結合している請求項55に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項５７】
sが1であり、Z1がHであり、Zが-C(O)-である請求項36に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項５８】
Yが、ハロゲン原子、ヒドロキシ、-ONO2又はT (ここで、Tは、-OC(O)(C1〜C10アルキル)-ONO2、-O(C1〜C10アルキル)-ONO2である)からなる群より選択される1又はそれより多い置換基で任意に置換されていてもよい直鎖状又は分枝鎖状のC1〜C20アルキレンである請求項57に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項５９】
Yが、直鎖状又は分枝鎖状のC3〜C6アルキレンである請求項58に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項６０】
Yが：
【化５３】
2007513114.tif 000140
(式中、
nは0〜20の整数であり；
n1は1〜20の整数であり；
n2、n3、n4及びn5は互いに等しいか又は異なって、0又は1に等しい整数であり；
R3及びR4は、H又はCH3から独立して選択され；
Y1は、-CH2-又は-(CH2)na-CH=CH- (式中、naは0〜20の整数である)であり；
X1は、-WC(O)-又は-C(O)W- (式中、Wは酸素、硫黄又はNHである)である)
である請求項57に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項６１】
n2、n3、n4、n5が0に等しく、
n1が1であり、
nが0〜10の整数であり、
Y1がCH2である請求項60に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項６２】
n、n2、n5が1であり、
n3及びn4が0に等しく、
n1が1〜10の整数であり、
Y1が、-(CH2)na-CH=CH- (式中、naは0である)であり、
X1が、-WC(O)- (式中、Wは酸素である)でありかつX1が、[C]4を介してフェニル環に結合し、
R4がCH3でありかつ(OR4)基が、[C]3を介してフェニル環に結合している請求項60に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項６３】
Yが
【化５４】
2007513114.tif 000141
(式中、
X2はO又はSであり、
n10a、n10及びn12は、0〜20から独立して選択される整数であり、
n11は0〜6の整数であり、
R11はH、CH3又はニトロオキシ基であり、
R11aはCH3又はニトロオキシ基である)
である請求項57に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項６４】
Yが
【化５５】
2007513114.tif 000142
(式中、
X2はO又はSであり、
n10a及びn11は0であり、
n12は1であり、
R11はHである)であり、
-ONO2基が-(CH2)n12-基に結合している
請求項63に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項６５】
Yが
【化５６】
2007513114.tif 000143
(式中、
n1は1〜20の整数であり、
X1は、-WC(O)-又は-C(O)W- (式中、Wは酸素、硫黄又はNHである)であり、
n6は1〜20の整数であり、
n7は0〜20の整数であり、
R5、R5'、R6及びR6'は、H、CH3、OH、NH2、NHCOCH3、COOH、CH2SH及びC(CH3)2SHからなる群より独立して選択され、
CA炭素とCB炭素との間の結合が二重結合であるとき、R5及びR6又はR6'及びR5'が存在しない)である請求項57に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項６６】
n1が1〜10の整数であり、
n6及びn7が1であり、
X1が、-WC(O)- (式中、Wは硫黄である)であり、
R5、R5'及びR6'がHであり、
R6がNHCOCH3であるが、
但し、-ONO2基が-(CH2)n1-基に結合している請求項65に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項６７】
sが1であり、Z1がHであり、Zが-C(O)O-である請求項36に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項６８】
Yが、ハロゲン原子、ヒドロキシ、-ONO2又はT (ここで、Tは、-OC(O)(C1〜C10アルキル)-ONO2、-O(C1〜C10アルキル)-ONO2である)からなる群より選択される1又はそれより多い置換基で任意に置換されていてもよい直鎖状又は分枝鎖状のC1〜C20アルキレンである請求項67に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項６９】
Yが、直鎖状又は分枝鎖状のC3〜C6アルキレンである請求項68に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項７０】
Yが：
【化５７】
2007513114.tif 000144
(式中、
nは0〜20の整数であり；
n1は1〜20の整数であり；
n2、n3、n4及びn5は互いに等しいか又は異なって、0又は1に等しい整数であり；
R3及びR4は、H又はCH3から独立して選択され；
Y1は、-CH2-又は-(CH2)na-CH=CH- (式中、naは0〜20の整数である)であり；
X1は、-WC(O)-又は-C(O)W- (式中、Wは酸素、硫黄又はNHである)である)
である請求項67に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項７１】
n2、n3、n4、n5が0に等しく、
n1が1であり、
nが0〜10の整数であり、
Y1がCH2である請求項70に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項７２】
n、n2、n5が1であり、
n3及びn4が0に等しく、
n1が1〜10の整数であり、
Y1が、-(CH2)na-CH=CH- (式中、naは0である)であり、
X1が、-WC(O)- (式中、Wは酸素である)でありかつX1が、[C]4を介してフェニル環に結合し、
R4がCH3でありかつ(OR4)基が、[C]3を介してフェニル環に結合している請求項70に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項７３】
Yが
【化５８】
2007513114.tif 000145
(式中、
X2はO又はSであり、
n10a、n10及びn12は、0〜20から独立して選択される整数であり、
n11は0〜6の整数であり、
R11はH、CH3又はニトロオキシ基であり、
R11aはCH3又はニトロオキシ基である)
である請求項67に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項７４】
Yが
【化５９】
2007513114.tif 000146
(式中、
X2はO又はSであり、
n10aは0又は1であり、
n11は0又は1であり、
n12は1又は2であり、
R11はHである)であり、
-ONO2基が-(CH2)n12-基に結合している
請求項73に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項７５】
Yが
【化６０】
2007513114.tif 000147
(式中、
n1は1〜20の整数であり、
X1は、-WC(O)-又は-C(O)W- (式中、Wは酸素、硫黄又はNHである)であり、
n6は1〜20の整数であり、
n7は0〜20の整数であり、
R5、R5'、R6及びR6'は、H、CH3、OH、NH2、NHCOCH3、COOH、CH2SH及びC(CH3)2SHからなる群より独立して選択され、
CA炭素とCB炭素との間の結合が二重結合であるとき、R5及びR6又はR6'及びR5'が存在しない)である請求項67に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項７６】
n1が1〜10の整数であり、
n6及びn7が1であり、
X1が、-WC(O)- (式中、Wは硫黄である)であり、
R5、R5'及びR6'がHであり、
R6がNHCOCH3であるが、
但し、-ONO2基が-(CH2)n1-基に結合している請求項75に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項７７】
sが1であり、Z1がHであり、Zが
【化６１】
2007513114.tif 000148
である請求項36に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項７８】
Yが：
【化６２】
2007513114.tif 000149
(式中、
nは0〜20の整数であり；
n1は1〜20の整数であり；
n2、n3、n4及びn5は0であり；
Y1は-CH2-である)
である請求項77に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項７９】
nが0であり、n1が1である請求項78に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項８０】
Yが
【化６３】
2007513114.tif 000150
(式中、
X2はO又はSであり、
n10a及びn11は0であり、
n12は1であり、
R11はHである)であり、
-ONO2基が-(CH2)n12-基に結合している
請求項77に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項８１】
化合物が
【化６４】
2007513114.tif 000151
である請求項36及び57〜67のいずれか1つに記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項８２】
化合物が
【化６５】
2007513114.tif 000152
【化６６】
2007513114.tif 000153
である請求項12〜17のいずれか1つに記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項８３】
化合物が
【化６７】
2007513114.tif 000154
である請求項36及び67〜76のいずれか1つに記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項８４】
化合物が
【化６８】
2007513114.tif 000155
である請求項36〜46のいずれか1つに記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項８５】
化合物が
【化６９】
2007513114.tif 000156
【化７０】
2007513114.tif 000157
【化７１】
2007513114.tif 000158
である請求項2〜11のいずれか1つに記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項８６】
化合物が
【化７２】
2007513114.tif 000159
である請求項36及び47〜55のいずれか1つに記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項８７】
化合物が
【化７３】
2007513114.tif 000160
【化７４】
2007513114.tif 000161
【化７５】
2007513114.tif 000162
である請求項26〜35のいずれか1つに記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項８８】
4-(ニトロオキシメチル)安息香酸 1-(9H-カルバゾール-4-イルオキシ)-3-[[2-(2-メトキシフェノキシ) エチル]アミノ]-2-プロパノエートである請求項36又は47に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項８９】
4-(ニトロオキシメチル)安息香酸 1-(9H-カルバゾール-4-イルオキシ)-3-[[2-(2-メトキシフェノキシ)エチル][(4-ニトロオキシメチル)ベンゾイル]アミノ-2-プロパノエートである請求項36又は57に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項９０】
1-(9H-カルバゾール-4-イルオキシ)-3-[[2-(2-メトキシフェノキシ)エチル][(4-ニトロオキシメチル)ベンゾイル] アミノ]-2-プロパノールである請求項36又は47に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項９１】
6-(ニトロオキシ)ヘキサン酸 1-(9H-カルバゾール-4-イルオキシ)-3-[[2-(2-メトキシフェノキシ) エチル]アミノ]-2-プロパノール 塩酸塩である請求項36又は47に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項９２】
6-(ニトロオキシ)ヘキサン酸 1-(9H-カルバゾール-4-イルオキシ)-3-[[2-(2-メトキシフェノキシ) エチル]-[(6-ニトロオキシヘキサノイル] アミノ]-2-プロパノールである請求項36又は47に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項９３】
1-(9H-カルバゾール-4-イルオキシ)-3-[[2-(2-メトキシフェノキシ)エチル][(6-ニトロオキシヘキサノイル)アミノ]-2-プロパノールである請求項36又は47に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項９４】
1-(9H-カルバゾール-4-イルオキシ)-3-[[2-(2-メトキシフェノキシ)エチル][(3-ニトロオキシプロパノイル)アミノ]-2-プロパノールである請求項36又は47に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項９５】
医薬として用いるための請求項1〜94のいずれか1つに記載の式(I)の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項９６】
請求項1〜94のいずれか1つに記載の式(I)の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩の、高血圧、心臓血管疾患及び血管疾患の治療又は予防に用い得る薬剤を製造するための使用。
【請求項９７】
請求項1〜94のいずれか1つに記載の式(I)の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩の、緑内障及び高眼圧の治療に用い得る薬剤を製造するための使用。
【請求項９８】
請求項1〜94のいずれか1つに記載の式(I)の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩と少なくとも医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、β-アドレナリン遮断薬の誘導体に関する。より具体的には、本発明は、β-アドレナリン遮断薬のニトロオキシ誘導体、それらを含む医薬組成物及び高血圧、心臓血管疾患、緑内障、片頭痛、血管疾患及び高眼圧(elevated intraocular pressure)の治療のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
β-アドレナリン遮断薬(β遮断薬)は、高血圧、及び狭心症、不整脈、急性心筋梗塞、肥大性心筋症、うっ血性心不全を含む心臓血管疾患の治療において広く用いられている。
これらは、心臓の受容体部位でのカテコールアミンの作用をブロックするように働くが、血管及び肺の受容体をブロックするそれらの能力は、いくらか異なる。選択的なβ遮断薬は、心臓に対して主な作用を有し、他のあるものはβ受容体の弱い刺激物質であるがカテコールアミンの主要な作用はブロックでき、あるものは心臓でのβ1及びβ2受容体の両方及び血管でのこれらをブロックするが刺激活性はなく、あるものは血管でさらなる血管性作用(vascular effects)を誘導し得る他のカテコールアミン受容体をブロックする。
【０００３】
筋疲労、睡眠障害、心拍数減少、低血圧、四肢の冷え、喘息患者における気管支痙攣、低血糖、血症脂質の増加などのいくつかの副作用がこのクラスの薬剤と関連している。
さらに、アドレナリン作動系に対する感受性の増加が生じるので、β遮断薬での長期の治療後の突然の中止は避けなければならない。
【０００４】
米国特許第6,242,432号は、抗血栓症活性を有する式A-(X1-NO2)toの誘導体(式中、Aはβ-アドレナリン遮断薬の残基であり、X1は二価の連結ブリッジであり、toは1又は2である)を開示している。この発明は、β-アドレナリン遮断薬の特定の残基に限定される。
【０００５】
米国特許第5,502,237号及び米国特許第5,639,904号は、心臓血管障害の治療用の式R1-Ar-O-CH2-CH(OH)-CH2-NH-CH(CH3)2の誘導体(式中、R1は、置換基として少なくとも1つのニトロオキシ基を有する鎖である)を開示している。
【０００６】
米国特許第4,801,596号は、心臓及び循環の疾患の予防及び／又は治療に用い得る、式：
【化１】
2007513114.tif 000003
(式中、R3は、3〜8の炭素原子を含むアルキル又はニトロオキシアルキル基である)
のアミノプロパノール誘導体を開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、元来のβ遮断薬に比べて全体の薬理プロフィールが大幅に改善され、親(parent)化合物に関連する副作用が除去され得るか又は少なくとも減少され得るだけでなく、薬理活性及び許容性が改善された新規なβ-アドレナリン遮断薬ニトロオキシ誘導体を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
驚くべきことに、本発明のβ-アドレナリン遮断薬ニトロオキシ誘導体が、よりよい薬理活性及び臓器保護特性、抗炎症剤として及び腎機能に対して増強された効果を有することが見出された。さらに、これらは、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患(PVD)及び高眼圧を含む他の病理にも効果的である。
【０００９】
特に、本発明のβ-アドレナリン遮断薬ニトロオキシ誘導体は、上記の従来技術の化合物とは異なって、心臓血管系に対する活性が改善され、そして許容性が増強され、高血圧、心臓血管疾患、緑内障、片頭痛、血管疾患及び高眼圧の治療又は予防に用い得ることが認められた。
【００１０】
本発明の目的は、一般式(I)：
A-(Y-ONO2)s
のβ-アドレナリン遮断薬ニトロオキシ誘導体ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩であって、
式中、
sは1又は2に等しい整数であり；
Aは、次の式(II)：
【００１１】
【化２】
2007513114.tif 000004
【００１２】
（式中、
R1は：
【００１３】
【化３】
2007513114.tif 000005
【００１４】
からなる群より選択され；
R2は、-CH(CH3)2、-C(CH3)3又は
【００１５】
【化４】
2007513114.tif 000006
【００１６】
からなる群より選択され；
R1基が式(IIa)、(IIc)、(IId)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIm)から選択されるとき、R2は-CH(CH3)2であり；
R1基が式(IIe)、(IIf)又は(IIn)から選択されるとき、R2は-C(CH3)3であり；
R1が(IIb)基であるとき、R2は(IIIa)であり；
R1が(IIL)基であるとき、R2は(IIIb)であり；
Zは、H又は-C(O)-、-C(O)O-若しくは
【００１７】
【化５】
2007513114.tif 000007
【００１８】
（式中、R'及びR''は同一又は異なって、H又は直鎖状若しくは分枝鎖状のC1〜C4アルキルである）
からなる群より選択されるYに結合可能な基であり；
Z1は、H又はYに結合可能な-C(O)-であるが；
但し、式(I)のsが1であるとき、Z又はZ1はHであり、好ましくは式(I)のsが2であるとき、Z及びZ1は-C(O)-である）
のβ-アドレナリン遮断薬の残基から選択され、
Yは、次の意味：
【００１９】
a)
- ハロゲン原子、ヒドロキシ、- ONO2又はT (ここで、Tは-OC(O)(C1〜C10アルキル)-ONO2、-O(C1〜C10アルキル)-ONO2からなる群より選択される1又はそれより多い置換基で任意に置換されていてもよい直鎖状又は分枝鎖状のC1〜C20アルキレン、好ましくはC1〜C10アルキレン、より好ましくはC3〜C6アルキレン；
【００２０】
b)
- シクロアルキレン環中に5〜7の炭素原子を有するシクロアルキレンであって、該環は側鎖T1 (ここで、T1は1〜10の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキルであり、T1は好ましくはCH3である)で任意に置換されていてもよい；
c)
【００２１】
【化６】
2007513114.tif 000008
【００２２】
(式中、
nは0〜20の整数であり、好ましくはnは0〜10の整数であり、より好ましくはnは0又は1であり；
n1は1〜20、好ましくは1〜10の整数であり、より好ましくはn1は1であり；
n2、n3、n4及びn5は互いに等しいか又は異なって、0又は1に等しい整数であり；
R3及びR4は、H又はCH3から独立して選択され；
Y1は、-CH2-又は-(CH2)na-CH=CH- (式中、naは0〜20の整数であり、好ましくはnaは0に等しい)であり；
X1は、-WC(O)-又は-C(O)W- (式中、Wは酸素、硫黄又はNHであり、好ましくはWは酸素である)である)
d)
【００２３】
【化７】
2007513114.tif 000009
【００２４】
(式中、
n1は1〜20、好ましくは1〜10の整数であり；
X1は、-WC(O)-又は-C(O)W- (式中、Wは酸素、硫黄又はNHであり、好ましくはWは硫黄又はNHである)であり；
n6は1〜20、好ましくは1〜5の整数であり、より好ましくはn6は1であり；
n7は0〜20、好ましくは0〜5の整数であり、より好ましくはn7は1であり；
R5、R5'、R6及びR6'は、H、CH3、OH、NH2、NHCOCH3、COOH、CH2SH及びC(CH3)2SHからなる群より独立して選択され；
CA炭素とCB炭素との間の結合が二重結合であるときに、R5及びR6又はR6'及びR5'は存在しない)
但し、Yがc)〜d)で記載される二価の基から選択されるとき、-ONO2基は-(CH2)n1-基に結合し；
e)
【００２５】
【化８】
2007513114.tif 000010
【００２６】
(式中、
X2はO又はSであり；
n10a、n10及びn12は、0〜20から独立して選択される整数であり；
n10aは好ましくは0〜10から選択され、より好ましくはn10aは0又は1であり；
n10及びn12は好ましくは1〜10から選択され、より好ましくはn10及びn12は1又は2であり；
n11は0〜6、好ましくは0〜4の整数であり、より好ましくはn11は0又は1であり；
R11は、H、CH3又はニトロオキシ基であり、好ましくはR11はH又はニトロオキシ基であり；
R11aは、CH3又はニトロオキシ基である)
f)
【００２７】
【化９】
2007513114.tif 000011
【００２８】
(式中、
n8は0〜10の整数であり；
n9は1〜10の整数であり；
R9、R10、R8、R7は同一又は異なって、H又は直鎖状若しくは分枝鎖状のC1〜C4アルキルであり、好ましくはR9、R10、R8、R7はHであり；
ここで、-ONO2基は
【００２９】
【化１０】
2007513114.tif 000012
【００３０】
(式中、n9は上記で規定したとおりである)
に結合し；
Y2は、窒素、酸素、硫黄から選択される1又はそれより多いヘテロ原子を含有する、飽和、不飽和若しくは芳香族の5又は6員の複素環式環であって、
【００３１】
【化１１】
2007513114.tif 000013
【００３２】
からなる群より選択される)
を有する2価の基である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
ある実施形態は、
sが2であり；
Aが、次の式(II)：
【００３４】
【化１２】
2007513114.tif 000014
【００３５】
（式中、
R1は：
【００３６】
【化１３】
2007513114.tif 000015
【００３７】
からなる群より選択され；
R2は、-CH(CH3)2、-C(CH3)3又は
【００３８】
【化１４】
2007513114.tif 000016
【００３９】
からなる群より選択され；
R1基が式(IIa)、(IIc)、(IId)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIm)から選択されるとき、R2は-CH(CH3)2であり；
R1基が式(IIe)、(IIf)又は(IIn)から選択されるとき、R2は-C(CH3)3であり；
R1が(IIb)基であるとき、R2は(IIIa)であり；
R1が(IIL)基であるとき、R2は(IIIb)であり；
Zは、-C(O)-、-C(O)O-若しくは
【００４０】
【化１５】
2007513114.tif 000017
【００４１】
（式中、R'及びR''は同一又は異なって、H又は直鎖状若しくは分枝鎖状のC1〜C4アルキルである）
からなる群より選択されるYに結合可能な基であり；
Z1は、H又はYに結合可能な-C(O)-であり、好ましくは、Z及びZ1は-C(O)-である）
のβ-アドレナリン遮断薬の残基から選択され、
Yが、次の意味：
【００４２】
a)
- ハロゲン原子、ヒドロキシ、- ONO2又はT (ここで、Tは-OC(O)(C1〜C10アルキル)-ONO2、-O(C1〜C10アルキル)-ONO2からなる群より選択される1又はそれより多い置換基で任意に置換されていてもよい直鎖状又は分枝鎖状のC1〜C20アルキレン、好ましくはC1〜C10アルキレン、より好ましくはC3〜C6アルキレン；
【００４３】
b)
- シクロアルキレン環中に5〜7の炭素原子を有するシクロアルキレンであって、該環は側鎖T1 (ここで、T1は1〜10の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキルであり、T1は好ましくはCH3である)で任意に置換されていてもよい；
c)
【００４４】
【化１６】
2007513114.tif 000018
【００４５】
(式中、
nは0〜20の整数であり、好ましくはnは0〜10の整数であり、より好ましくはnは0又は1であり；
n1は1〜20、好ましくは1〜10の整数であり、より好ましくはn1は1であり；
n2、n3、n4及びn5は互いに等しいか又は異なって、0又は1に等しい整数であり；
R3及びR4は、H又はCH3から独立して選択され；
Y1は、-CH2-又は-(CH2)na-CH=CH- (式中、naは0〜20の整数であり、好ましくはnaは0に等しい)であり；
X1は、-WC(O)-又は-C(O)W- (式中、Wは酸素、硫黄又はNHであり、好ましくはWは酸素である)である)
d)
【００４６】
【化１７】
2007513114.tif 000019
【００４７】
(式中、
n1は1〜20、好ましくは1〜10の整数であり；
X1は、-WC(O)-又は-C(O)W- (式中、Wは酸素、硫黄又はNHであり、好ましくはWは硫黄又はNHである)であり；
n6は1〜20、好ましくは1〜5の整数であり、より好ましくはn6は1であり；
n7は0〜20、好ましくは0〜5の整数であり、より好ましくはn7は1であり；
R5、R5'、R6及びR6'は、H、CH3、OH、NH2、NHCOCH3、COOH、CH2SH及びC(CH3)2SHからなる群より独立して選択され；
CA炭素とCB炭素との間の結合が二重結合であるときに、R5及びR6又はR6'及びR5'は存在しない)
但し、Yがc)〜d)で記載される二価の基から選択されるとき、-ONO2基は-(CH2)n1-基に結合し；
e)
【００４８】
【化１８】
2007513114.tif 000020
【００４９】
(式中、
X2はO又はSであり；
n10a、n10及びn12は、0〜20から独立して選択される整数であり；
n10aは好ましくは0〜10から選択され、より好ましくはn10aは0又は1であり；
n10及びn12は好ましくは1〜10から選択され、より好ましくはn10及びn12は1又は2であり；
n11は0〜6、好ましくは0〜4の整数であり、より好ましくはn11は0又は1であり；
R11は、H、CH3又はニトロオキシ基であり、好ましくはR11はH又はニトロキシであり；
R11aは、CH3又はニトロオキシ基である)
f)
【００５０】
【化１９】
2007513114.tif 000021
【００５１】
(式中、
n8は0〜10の整数であり；
n9は1〜10の整数であり；
R9、R10、R8、R7は同一又は異なって、H又は直鎖状若しくは分枝鎖状のC1〜C4アルキルであり、好ましくはR9、R10、R8、R7はHであり；
ここで、-ONO2基は
【００５２】
【化２０】
2007513114.tif 000022
【００５３】
(式中、n9は上記で規定したとおりである)
に結合し；
Y2は、窒素、酸素、硫黄から選択される1又はそれより多いヘテロ原子を含有する、飽和、不飽和若しくは芳香族の5又は6員の複素環式環であって、
【００５４】
【化２１】
2007513114.tif 000023
【００５５】
からなる群より選択される)
を有する2価の基である、式(I)の化合物を提供する。
【００５６】
別の実施形態は、
sが1であり；
Aが、次の式(II)：
【００５７】
【化２２】
2007513114.tif 000024
【００５８】
（式中、
R1は：
【００５９】
【化２３】
2007513114.tif 000025
【００６０】
からなる群より選択され；
R2は、-CH(CH3)2、-C(CH3)3又は
【００６１】
【化２４】
2007513114.tif 000026
【００６２】
からなる群より選択され；
R1基が式(IIa)、(IIc)、(IId)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIm)から選択されるとき、R2は-CH(CH3)2であり；
R1基が式(IIe)、(IIf)又は(IIn)から選択されるとき、R2は-C(CH3)3であり；
R1が(IIb)基であるとき、R2は(IIIa)であり；
R1が(IIL)基であるとき、R2は(IIIb)であり；
ZはHであり、
Z1はYに結合可能な-C(O)-である）
のβ-アドレナリン遮断薬の残基から選択され、
Yが、次の意味：
【００６３】
a)
- ハロゲン原子、ヒドロキシ、- ONO2又はT (ここで、Tは-OC(O)(C1〜C10アルキル)-ONO2、-O(C1〜C10アルキル)-ONO2からなる群より選択される1又はそれより多い置換基で任意に置換されていてもよい直鎖状又は分枝鎖状のC1〜C20アルキレン、好ましくはC1〜C10アルキレン、より好ましくはC3〜C6アルキレン；
【００６４】
b)
- シクロアルキレン環中に5〜7の炭素原子を有するシクロアルキレンであって、該環は側鎖T1 (ここで、T1は1〜10の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキルであり、T1は好ましくはCH3である)で任意に置換されていてもよい；
c)
【００６５】
【化２５】
2007513114.tif 000027
【００６６】
(式中、
nは0〜20の整数であり、好ましくはnは0〜10の整数であり、より好ましくはnは0又は1であり；
n1は1〜20、好ましくは1〜10の整数であり、より好ましくはn1は1であり；
n2、n3、n4及びn5は互いに等しいか又は異なって、0又は1に等しい整数であり；
R3及びR4は、H又はCH3から独立して選択され；
Y1は、-CH2-又は-(CH2)na-CH=CH- (式中、naは0〜20の整数であり、好ましくはnaは0に等しい)であり；
X1は、-WC(O)-又は-C(O)W- (式中、Wは酸素、硫黄又はNHであり、好ましくはWは酸素である)である)
d)
【００６７】
【化２６】
2007513114.tif 000028
【００６８】
(式中、
n1は1〜20、好ましくは1〜10の整数であり；
X1は、-WC(O)-又は-C(O)W- (式中、Wは酸素、硫黄又はNHであり、好ましくはWは硫黄又はNHである)であり；
n6は1〜20、好ましくは1〜5の整数であり、より好ましくはn6は1であり；
n7は0〜20、好ましくは0〜5の整数であり、より好ましくはn7は1であり；
R5、R5'、R6及びR6'は、H、CH3、OH、NH2、NHCOCH3、COOH、CH2SH及びC(CH3)2SHからなる群より独立して選択され；
CA炭素とCB炭素との間の結合が二重結合であるときに、R5及びR6又はR6'及びR5'は存在しない)
但し、Yがc)〜d)で記載される二価の基から選択されるとき、-ONO2基は-(CH2)n1-基に結合し；
e)
【００６９】
【化２７】
2007513114.tif 000029
【００７０】
(式中、
X2はO又はSであり；
n10a、n10及びn12は、0〜20から独立して選択される整数であり；
n10aは好ましくは0〜10から選択され、より好ましくはn10aは0又は1であり；
n10及びn12は好ましくは1〜10から選択され、より好ましくはn10及びn12は1又は2であり；
n11は0〜6、好ましくは0〜4の整数であり、より好ましくはn11は0又は1であり；
R11は、H、CH3又はニトロオキシ基であり、好ましくはR11はH又はニトロキシであり；
R11aは、CH3又はニトロオキシ基である)
f)
【００７１】
【化２８】
2007513114.tif 000030
【００７２】
(式中、
n8は0〜10の整数であり；
n9は1〜10の整数であり；
R9、R10、R8、R7は同一又は異なって、H又は直鎖状若しくは分枝鎖状のC1〜C4アルキルであり、好ましくはR9、R10、R8、R7はHであり；
ここで、-ONO2基は
【００７３】
【化２９】
2007513114.tif 000031
【００７４】
(式中、n9は上記で規定したとおりである)
に結合し；
Y2は、窒素、酸素、硫黄から選択される1又はそれより多いヘテロ原子を含有する、飽和、不飽和若しくは芳香族の5又は6員の複素環式環であって、
【００７５】
【化３０】
2007513114.tif 000032
【００７６】
からなる群より選択される)
を有する2価の基である、式(I)の化合物を提供する。
【００７７】
別の実施形態は、
sが1であり；
Aが、次の式(II)：
【００７８】
【化３１】
2007513114.tif 000033
【００７９】
（式中、
R1は：
【００８０】
【化３２】
2007513114.tif 000034
【００８１】
からなる群より選択され；
R2は、-CH(CH3)2、-C(CH3)3又は
【００８２】
【化３３】
2007513114.tif 000035
【００８３】
からなる群より選択され；
R1基が式(IIa)、(IIc)、(IId)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIm)から選択されるとき、R2は-CH(CH3)2であり；
R1基が式(IIe)、(IIf)又は(IIn)から選択されるとき、R2は-C(CH3)3であり；
R1が(IIL)基であるとき、R2は(IIIb)であり；
Z1はHであり、
Zは-C(O)-、-C(O)O-若しくは
【００８４】
【化３４】
2007513114.tif 000036
【００８５】
（式中、R'及びR''は同一又は異なって、H又は直鎖状若しくは分枝鎖状のC1〜C4アルキルである）
からなる群より選択されるYに結合可能な基である）
のβ-アドレナリン遮断薬の残基から選択され、
Yが、次の意味：
c)
【００８６】
【化３５】
2007513114.tif 000037
【００８７】
(式中、
nは0〜20の整数であり、好ましくはnは0〜10の整数であり、より好ましくはnは0又は1であり；
n1は1〜20、好ましくは1〜10の整数であり、より好ましくはn1は1であり；
n2、n3、n4及びn5は互いに等しいか又は異なって、0又は1に等しい整数であり；
R3及びR4は、H又はCH3から独立して選択され；
Y1は、-CH2-又は-(CH2)na-CH=CH- (式中、naは0〜20の整数であり、好ましくはnaは0に等しい)であり；
X1は、-WC(O)-又は-C(O)W- (式中、Wは酸素、硫黄又はNHであり、好ましくはWは酸素である)である)
e)
【００８８】
【化３６】
2007513114.tif 000038
【００８９】
(式中、
X2はO又はSであり；
n10aは0又は1であり；
n11は0又は1であり；
n10及びn12は1又は2であり；
R11は、H、CH3又はニトロオキシ基であり；
R11aは、CH3又はニトロオキシ基である)
f)
【００９０】
【化３７】
2007513114.tif 000039
【００９１】
(式中、
n8は0〜10の整数であり；
n9は1〜10の整数であり；
R9、R10、R8、R7は同一又は異なって、H又は直鎖状若しくは分枝鎖状のC1〜C4アルキルであり、好ましくはR9、R10、R8、R7はHであり；
ここで、-ONO2基は
【００９２】
【化３８】
2007513114.tif 000040
【００９３】
(式中、n9は上記で規定したとおりである)
に結合し；
Y2は、窒素、酸素、硫黄から選択される1又はそれより多いヘテロ原子を含有する、飽和、不飽和若しくは芳香族の5又は6員の複素環式環であって、
【００９４】
【化３９】
2007513114.tif 000041
【００９５】
からなる群より選択される)
を有する2価の基である、式(I)の化合物を提供する。
【００９６】
別の実施形態は、
sが1又は2に等しい整数であり；
Aが、次の式(II)：
【００９７】
【化４０】
2007513114.tif 000042
【００９８】
（式中、
R1は(IIb)：
【００９９】
【化４１】
2007513114.tif 000043
【０１００】
であり；
R2は(IIIa)
【０１０１】
【化４２】
2007513114.tif 000044
【０１０２】
であり；
Zは、H又は-C(O)-、-C(O)O-若しくは
【０１０３】
【化４３】
2007513114.tif 000045
【０１０４】
（式中、R'及びR''は同一又は異なって、H又は直鎖状若しくは分枝鎖状のC1〜C4アルキルである）
からなる群より選択されるYに結合可能な基であり；
Z1は、H又はYに結合可能な-C(O)-であるが；
但し、式(I)のsが1であるとき、Z又はZ1はHであり、好ましくは式(I)のsが2であるとき、Z及びZ1は-C(O)-である）
のβ-アドレナリン遮断薬の残基であり、
Yは、次の意味：
【０１０５】
a)
- ハロゲン原子、ヒドロキシ、- ONO2又はT (ここで、Tは-OC(O)(C1〜C10アルキル)-ONO2、-O(C1〜C10アルキル)-ONO2からなる群より選択される1又はそれより多い置換基で任意に置換されていてもよい直鎖状又は分枝鎖状のC1〜C20アルキレン、好ましくはC1〜C10アルキレン、より好ましくはC3〜C6アルキレン；
【０１０６】
b)
- シクロアルキレン環中に5〜7の炭素原子を有するシクロアルキレンであって、該環は側鎖T1 (ここで、T1は1〜10の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキルであり、T1は好ましくはCH3である)で任意に置換されていてもよい；
c)
【０１０７】
【化４４】
2007513114.tif 000046
【０１０８】
(式中、
nは0〜20の整数であり、好ましくはnは0〜10の整数であり、より好ましくはnは0又は1であり；
n1は1〜20、好ましくは1〜10の整数であり、より好ましくはn1は1であり；
n2、n3、n4及びn5は互いに等しいか又は異なって、0又は1に等しい整数であり；
R3及びR4は、H又はCH3から独立して選択され；
Y1は、-CH2-又は-(CH2)na-CH=CH- (式中、naは0〜20の整数であり、好ましくはnaは0に等しい)であり；
X1は、-WC(O)-又は-C(O)W- (式中、Wは酸素、硫黄又はNHであり、好ましくはWは酸素である)である)
d)
【０１０９】
【化４５】
2007513114.tif 000047
【０１１０】
(式中、
n1は1〜20、好ましくは1〜10の整数であり；
X1は、-WC(O)-又は-C(O)W- (式中、Wは酸素、硫黄又はNHであり、好ましくはWは硫黄又はNHである)であり；
n6は1〜20、好ましくは1〜5の整数であり、より好ましくはn6は1であり；
n7は0〜20、好ましくは0〜5の整数であり、より好ましくはn7は1であり；
R5、R5'、R6及びR6'は、H、CH3、OH、NH2、NHCOCH3、COOH、CH2SH及びC(CH3)2SHからなる群より独立して選択され；
CA炭素とCB炭素との間の結合が二重結合であるときに、R5及びR6又はR6'及びR5'は存在しない)
但し、Yがc)〜d)で記載される二価の基から選択されるとき、-ONO2基は-(CH2)n1-基に結合し；
e)
【０１１１】
【化４６】
2007513114.tif 000048
【０１１２】
(式中、
X2はO又はSであり；
n10a、n10及びn12は、0〜20から独立して選択される整数であり；
n10aは好ましくは0〜10から選択され、より好ましくはn10aは0又は1であり；
n10及びn12は好ましくは1〜10から選択され、より好ましくはn10及びn12は1又は2であり；
n11は0〜6、好ましくは0〜4の整数であり、より好ましくはn11は0又は1であり；
R11は、H、CH3又はニトロオキシ基であり、好ましくはR11はH又はニトロオキシ基であり；
R11aは、CH3又はニトロオキシ基である)
f)
【０１１３】
【化４７】
2007513114.tif 000049
【０１１４】
(式中、
n8は0〜10の整数であり；
n9は1〜10の整数であり；
R9、R10、R8、R7は同一又は異なって、H又は直鎖状若しくは分枝鎖状のC1〜C4アルキルであり、好ましくはR9、R10、R8、R7はHであり；
ここで、-ONO2基は
【０１１５】
【化４８】
2007513114.tif 000050
【０１１６】
(式中、n9は上記で規定したとおりである)
に結合し；
Y2は、窒素、酸素、硫黄から選択される1又はそれより多いヘテロ原子を含有する、飽和、不飽和若しくは芳香族の5又は6員の複素環式環であって、
【０１１７】
【化４９】
2007513114.tif 000051
【０１１８】
からなる群より選択される)
を有する2価の基である式(I)の化合物を提供する。
【０１１９】
好ましい化合物は、
sが2であり、
Aが、上記で規定するような式(II)のβ-アドレナリン遮断薬の残基であり、
Z及びZ1が-(CO)-であり、
Yが次の意味：
a) 直鎖状のC1〜C10アルキレン、好ましくはC3〜C6アルキレン；
c)
【０１２０】
【化５０】
2007513114.tif 000052
【０１２１】
(式中、-ONO2基は(CH2)n1に結合し；
n、n2、n3、n4、n5は0に等しく、n1は1であり、-(CH2)n1-基は、[C]2又は[C]3又は[C]4を介してフェニル環に結合しているか、あるいは
n、n2、n5は1であり、n3及びn4は0に等しく、
n1は1〜10の整数であり、
Y1は、-(CH2)na-CH=CH- (式中、naは0である)であり、X1は、-WC(O)- (式中、Wは酸素であり、WC(O)基は[C]4を介してフェニル環に結合する)であり、R4がCH3でありかつ(OR4)基が、[C]3を介してフェニル環に結合する)
d)
【０１２２】
【化５１】
2007513114.tif 000053
【０１２３】
(式中、
n1は1〜10の整数であり、
n6及びn7は1であり、
X1は、-WC(O)- (式中、Wは硫黄である)であり、
R5、R5'及びR6'はHであり、R6はNHCOCH3であり、
-ONO2は、-(CH2)n1-基に結合する)
e)
【０１２４】
【化５２】
2007513114.tif 000054
【０１２５】
(式中、
X2はO又はSであり、n11は0であり、
n10aは0〜10の整数であり、
n12は1〜10の整数であり、
R11はH又はニトロオキシ基であり、
-ONO2基は(CH2)n12に結合する)
を有する2価の基である式(I)の化合物である。
【０１２６】
好ましい化合物の別の群は、
sが1であり、
Aが、上記で規定するような式(II)のβ-アドレナリン遮断薬の残基であり、
ZがHであり、
Z1が-(CO)-であり、
Yが次の意味：
a) 直鎖状のC1〜C10アルキレン、好ましくはC3〜C6アルキレン；
c)
【０１２７】
【化５３】
2007513114.tif 000055
【０１２８】
(式中、-ONO2基は(CH2)n1に結合し；
n、n2、n3、n4、n5は0に等しく、n1は1であり、-(CH2)n1-基は、[C]2又は[C]3又は[C]4を介してフェニル環に結合しているか、あるいは
n、n2、n5は1であり、n3及びn4は0に等しく、
n1は1〜10の整数であり、
Y1は、-(CH2)na-CH=CH- (式中、naは0である)であり、X1は、-WC(O)- (式中、Wは酸素であり、WC(O)基は[C]4を介してフェニル環に結合する)であり、R4がCH3でありかつ(OR4)基が、[C]3を介してフェニル環に結合する)
d)
【０１２９】
【化５４】
2007513114.tif 000056
【０１３０】
(式中、
n1は1〜10の整数であり、
X1は、-WC(O)- (式中、Wは硫黄である)であり、
n6は1であり、
n7は1であり、
R5、R5'及びR6'はHであり、R6はNHCOCH3であり、
-ONO2は、-(CH2)n1-基に結合する)
e)
【０１３１】
【化５５】
2007513114.tif 000057
【０１３２】
(式中、
X2はO又はSであり、n11は0であり、
n10aは0〜10の整数であり、
n12は1〜10の整数であり、
R11はH又はニトロオキシ基であり、
-ONO2基は(CH2)n12に結合する)
を有する2価の基である式(I)の化合物を含む。
【０１３３】
好ましい化合物の別の群は、
sが1であり、
Aが、上記で規定するような式(II)のβ-アドレナリン遮断薬の残基であり、
Z1がHであり、
Zが、-(CO)-又は-C(O)O-であり、
Yが次の意味：
c)
【０１３４】
【化５６】
2007513114.tif 000058
【０１３５】
(式中、-ONO2基は(CH2)n1に結合し；
n、n2、n3、n4、n5は0に等しく、n1は1であり、-(CH2)n1-基は、[C]2又は[C]3又は[C]4を介してフェニル環に結合しているか、あるいは
式(IV)において、
n、n2、n5は1であり、n3及びn4は0に等しく、
n1は1〜10の整数であり、
Y1は、-(CH2)na-CH=CH- (式中、naは0である)であり、X1は、-WC(O)- (式中、Wは酸素であり、WC(O)基は[C]4を介してフェニル環に結合する)であり、R4がCH3でありかつ(OR4)基が、[C]3を介してフェニル環に結合する)
を有する2価の基である式(I)の化合物を含む。
【０１３６】
好ましい化合物の別の群は、
sが1であり、
Aが、
R1が
【０１３７】
【化５７】
2007513114.tif 000059
【０１３８】
であり、
R2が
【０１３９】
【化５８】
2007513114.tif 000060
【０１４０】
であり、
Z1がHであり、Zが-(CO)-又は-C(O)O-である
式(II)のβ-アドレナリン遮断薬の残基であり、
Yが次の意味：
a) 直鎖状のC1〜C10アルキレン、好ましくはC3〜C6アルキレン；
c)
【０１４１】
【化５９】
2007513114.tif 000061
【０１４２】
(式中、-ONO2基は(CH2)n1に結合し；
n、n2、n3、n4、n5は0に等しく、n1は1であり、-(CH2)n1-基は、[C]2又は[C]3又は[C]4を介してフェニル環に結合しているか、あるいは
式(IV)において、
n、n2、n5は1であり、n3及びn4は0に等しく、
n1は1〜10の整数であり、
Y1は、-(CH2)na-CH=CH- (式中、naは0である)であり、X1は、-WC(O)- (式中、Wは酸素であり、WC(O)基は[C]4を介してフェニル環に結合する)であり、R4がCH3でありかつ(OR4)基が、[C]3を介してフェニル環に結合する)
d)
【０１４３】
【化６０】
2007513114.tif 000062
【０１４４】
(式中、
n1は1〜10の整数であり、
n6及びn7は1であり、
X1は、-WC(O)- (式中、Wは硫黄である)であり、
R5、R5'及びR6'はHであり、R6はNHCOCH3であり、
-ONO2は、-(CH2)n1-基に結合する)
e)
【０１４５】
【化６１】
2007513114.tif 000063
【０１４６】
(式中、
X2はO又はSであり、n11は0であり、
n10aは0〜10の整数であり、
n12は1〜10の整数であり、
R11はH又はニトロオキシ基であり、
-ONO2基は(CH2)n12に結合する)
を有する2価の基である式(I)の化合物を含む。
【０１４７】
本発明による、最も好ましい式(I)の化合物は、次のとおりである。
【０１４８】
【化６２】
2007513114.tif 000064
【０１４９】
【化６３】
2007513114.tif 000065
【０１５０】
【化６４】
2007513114.tif 000066
【０１５１】
【化６５】
2007513114.tif 000067
【０１５２】
【化６６】
2007513114.tif 000068
【０１５３】
【化６７】
2007513114.tif 000069
【０１５４】
【化６８】
2007513114.tif 000070
【０１５５】
【化６９】
2007513114.tif 000071
【０１５６】
【化７０】
2007513114.tif 000072
【０１５７】
「直鎖状又は分枝鎖状のC1〜C20アルキレン」の例は、限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、n-ブチレン、ペンチレン、n-ヘキシレンなどを含む。
【０１５８】
上記のように、本発明は、式(I)の化合物の医薬的に許容される塩及びそれらの立体異性体も含む。
医薬的に許容される塩の例は、無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム及び水酸化アルミニウム、又は有機塩基、例えばリジン、アルギニン、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、ピペリジン及びその他の許容される有機アミンとの塩のいずれかである。
【０１５９】
本発明による化合物は、分子内に1つの塩形成性の窒素原子を含むときに、アセトニトリル、テトラヒドロフランのような有機溶媒中での対応する有機又は無機の酸との反応により、対応する塩に変換できる。
医薬的に許容される有機酸の例は、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸である。医薬的に許容される無機酸の例は、硝酸、塩化水素酸、硫酸、リン酸である。硝酸との塩が好ましい。
【０１６０】
1つ又はそれより多い不斉炭素原子を有する本発明の化合物は、光学的に純粋な鏡像異性体、純粋なジアステレオマー、鏡像異性体混合物、ジアステレオマー混合物、鏡像異性体ラセミ混合物、ラセミ体(racemates)又はラセミ体混合物(racemate mixtures)として存在し得る。式(I)の化合物の可能な異性体、立体異性体及びそれらの混合物の全ては、本発明の目的の範囲内である。
【０１６１】
本発明の化合物及び組成物は、限定されないが、経口で、バッカルで、非経口で、吸入スプレーにより、局所塗布により、注射により、経皮で、又は直腸で(例えば坐剤の使用により)を含むいずれの利用可能で効果的な送達系により、通常の非毒性の医薬的に許容される担体、アジュバント及び賦形剤(vehicles)を含む投与単位形態で投与できる。非経口は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内(intrasternal)注射又は注入法を含む。
【０１６２】
経口投与用の固体剤形は、例えばカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤及びゲルを含み得る。このような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも1種の不活性な希釈剤、例えばスクロース、ラクトース又はスターチと混合され得る。このような剤形は、通常の実施として、不活性な希釈剤以外の添加物質、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤をも含み得る。
【０１６３】
注射可能な製剤、例えば水性又は油性の滅菌注射用懸濁液は、公知の技術に従って、適切な分散剤、湿潤剤及び／又は懸濁剤を用いて処方できる。
【０１６４】
本発明の組成物は、通常の賦形剤(excipients)、すなわち活性化合物と有害な反応をしない、医薬的に許容される有機又は無機の物質をさらに含み得る。
【０１６５】
β-アドレナリン遮断薬ニトロオキシ誘導体の用量は、標準の診療所の技術により決定でき、Physician's Desk Reference, Medical Economics Company, Inc., Oradell, N.J., 58th Ed., 2004；The pharmacological basis of therapeutics, Goodman and Gilman, J. G. Hardman, L. e. Limbird, 20th Edに報告されるような市販で入手可能な化合物について記載されるのと同じか又はより少ない範囲である。
【実施例】
【０１６６】
実験
合成方法
本発明の化合物は、スキーム1〜6に示すようにして合成できる。
スキーム1〜3に式Dの化合物として規定される一般式(I) A-(Y-ONO2)s (式中、sは1であり、Yは上記で規定したとおりであり、Aは式(II) (式中、Zが-C(O)-であり、Z1はHである)のβ-アドレナリン遮断薬の残基である)の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩は、スキーム1〜3に概説するようにして製造できる。
スキーム1
【０１６７】
【化７１】
2007513114.tif 000073
【０１６８】
R1、R2、Z及びYが上記で規定したとおりであり、P1がアミン保護基、例えばtert-ブチルオキシカルボニルエステル(t-Boc)であり、X3がハロゲン原子、好ましくはCl、Br及びIである式(i)の化合物は、R1、R2、P1、Z及びYが上記で規定したとおりである式(L)の化合物に、適切な有機溶媒、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフランの中でのAgNO3との反応により変換される。モル超過の硝酸銀が好ましく用いられ、反応は暗所で、室温から溶媒の沸騰温度までの温度で行なわれる。式(L)の化合物は、式(D)の化合物に、アミン基の脱保護(強酸、例えばジオキサン中のHCl又はトリフルオロ酢酸を用いてt-ブチルカルバメートを除去する)により変換される。アミン保護基を除くその他の好ましい方法は、T. W. Greene "Protective groups in organic synthesis", Harvard University Press, 1980に記載されるものである。
【０１６９】
R1、R2、Z、P1及びYが上記で規定したとおりである式(H)の化合物は、R1、R2、Y、Z、X3及びP1が上記で規定したとおりである式(i)のエステルに、式X3-Y-COOH (式中、Y及びX3は上記で規定したとおりである)の適切な酸(Q1)との反応により変換される。反応は、通常、不活性有機溶媒、例えばN,N'-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、ポリハロゲン化脂肪族炭化水素の中で、0〜50℃の温度で、脱水剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドDCC又は1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩 (EDAC HCl)と触媒、例えば4-N,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP)の存在下に行われる。
【０１７０】
R1、R2及びP1が上記で規定したとおりである式(H)の化合物は、R1、R2が上記で規定したとおりであり、Pがヒドロキシル保護基、例えばシリルエーテル、例えばトリメチルシリル又はtert-ブチル-ジメチルシリル及びT. W. Greene "Protective groups in organic synthesis", Harvard University Press, 1980に記載されるものである式(G)の化合物のヒドロキシル基を脱保護することにより得ることができる。フッ素イオンが、シリルエーテル保護基を除去するための好ましい方法である。
【０１７１】
R1、R2、P及びP1が上記で規定したとおりである式(G)の化合物は、R1、R2及びPが上記で規定したとおりである式(F)の化合物を、上記のような適切なアミン保護基(P1)と反応させることにより得ることができる。
【０１７２】
R1、R2が上記で規定したとおりである式(A)の化合物のアルコール基を保護することにより、R1、R2が上記で規定したとおりである式(F)の化合物が得られる。アルコール部分の好ましい保護基は、シリルエーテル、例えばトリメチルシリル又はtert-ブチル-ジメチルシリルである。
【０１７３】
R1、R2が上記で規定したとおりである式(A)の化合物は市販で入手可能であり、X3が上記で規定したとおりである式X3-Y-COOHの酸は、市販で入手可能である。
【０１７４】
スキーム2
【０１７５】
【化７２】
2007513114.tif 000074
【０１７６】
R1、R2、Z、Yが上記で規定したとおりであり、X3がハロゲン原子、例えばCl、Br及びIである式(B)の化合物は、R1、R2、Z及びYが上記で規定したとおりである式(D)の化合物に、適切な有機溶媒、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフランの中でのAgNO3との反応により変換される。モル超過の硝酸銀が好ましく用いられ、反応は暗所で、室温から溶媒の沸騰温度までの温度で行なわれる。
【０１７７】
R1、R2、Z、Y及びX3が上記で規定したとおりである式(B)の化合物は、式(A)の化合物の、式X3-Y-C(O)Cl (式中、X3は塩素、臭素から選択され、Yは上記のとおりである)の適切な塩化アシル(Q)との反応により得ることができる。エステル化は、不活性有機溶媒、例えばN,N'-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、クロロホルムの中で、塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジンの存在下に、室温から50℃の温度で行われる。反応は、30分から24時間の時間範囲内で完了する。
【０１７８】
あるいは、式(B)の化合物は、式(A)の化合物の、式X3-Y-C(O)OHの酸(Q1)との、脱水剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)又はN'-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチルカルボジイミド 塩酸塩(EDAC)と触媒、例えばN,N-ジメチルアミノ ピリジンの存在下での反応により得ることができる。反応は、不活性有機溶媒、例えばN,N'-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、ポリハロゲン化脂肪族炭化水素の中で、0〜50℃の温度で行なわれる。反応は、30分から36時間の時間範囲内で完了する。
【０１７９】
X3がハロゲン原子である式(Q1)の化合物は、市販で入手可能であるか、又は市販で入手可能な対応するヒドロキシ酸から、公知の反応、例えば不活性溶媒、例えばトルエン、クロロホルム、DMFなどの中での塩化チオニル又は塩化オキサリル、PIII又はPVのハロゲン化物との反応により得ることができる。
【０１８０】
R1、R2が上記で規定したとおりである式(A)の化合物は、市販で入手可能である。
【０１８１】
スキーム3
【０１８２】
【化７３】
2007513114.tif 000075
【０１８３】
あるいは、式(D)の化合物は、次のようにして得ることができる。式の化合物は、化合物(D)に、活性化されたアシル化基を含む式Cl(O)C-Y-ONO2のニトロオキシ誘導体とのヒドロキシ基の反応により変換される。
ニトロオキシ化合物は、式Cl(O)C-Y-OHの対応するアルコールから、硝酸及び無水酢酸との-50〜0℃の温度範囲での反応によるか、又は式Cl(O)C-Y-Halの対応するハロゲン誘導体から、硝酸銀との不活性溶媒、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフランの存在下での反応により得ることができる。モル超過の硝酸銀が好ましく用いられ、反応は暗所で、沸騰温度から室温までの温度で行なわれる。反応は、30分から3日の時間範囲内で完了する。
【０１８４】
式(D1)の化合物としてスキーム4で規定される一般式(I) A-(Y-ONO2)s (式中、sは1であり、Yは上記で規定したとおりであり、Aは式(II) (式中、Zは-C(O)O-であり、Z1はHである)のβアドレナリン遮断薬の残基である)の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩は、スキーム4に概説するようにして製造できる。
スキーム4
【０１８５】
【化７４】
2007513114.tif 000076
【０１８６】
R1、R2、Yが上記で規定したとおりであり、X3がハロゲン原子、例えばCl、Br及びIである式(B1)の化合物は、R1、R2及びYが上記で規定したとおりである式(D1)の化合物に、適切な有機溶媒、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフランの中でのAgNO3との反応により変換される。モル超過の硝酸銀が好ましく用いられ、反応は暗所で、室温から溶媒の沸騰温度までの温度で行なわれる。
【０１８７】
R1及びR2が上記で規定したとおりである式(A)の化合物は、化合物(B1)に、式X3-Y-OC(O)Cl (式中、X3はCl、Br又はIであり、Yは上記で規定したとおりである)を有する適切な化合物(Q2)との反応により変換される。反応は、通常、非プロトン性の極性又は非極性の溶媒、例えばTHF又はCH2Cl2中の塩基の存在下に0〜65℃の温度範囲で、又は二相系(double phase system) H2O/Et2O中で20〜40℃の温度範囲で行なわれる。
【０１８８】
式(Q2)の化合物は、市販で入手可能であるか、又は対応するアルコールから、有機塩基の存在下でトリホスゲンとの反応により得ることができる。
【０１８９】
式(D)の化合物としてスキーム5で規定される一般式(I) A-(Y-ONO2)s (式中、sは1であり、Yは上記で規定したとおりであり、Aは式(II) (式中、Zは
【０１９０】
【化７５】
2007513114.tif 000077
【０１９１】
(式中、R'及びR''は、H又は直鎖状若しくは分枝鎖状のC1〜C4アルキルである)であり、Z1はHである)のβアドレナリン遮断薬の残基である)の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩は、スキーム5に概説するようにして製造できる。
スキーム5
【０１９２】
【化７６】
2007513114.tif 000078
【０１９３】
R1、R2、Z及びYが上記で規定したとおりであり、P1がアミン、例えばtert-ブチルオキシカルボニルエステル(t-Boc)であり、X3がハロゲン原子、例えばCl、Br及びIである式(i)の化合物は、R1、R2、P1、Z及びYが上記で規定したとおりである式(L)の化合物に、適切な有機溶媒、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフランの中でのAgNO3との反応により変換される。モル超過の硝酸銀が好ましく用いられ、反応は暗所で、室温から溶媒の沸騰温度までの温度で行なわれる。式(L)の化合物は、式(D)の化合物に、アミン基の脱保護(強酸、例えばジオキサン中のHCl又はトリフルオロ酢酸を用いてt-ブチルカルバメートを除去する)により変換される。アミン保護基を除くその他の好ましい方法は、T. W. Greene "Protective groups in organic synthesis", Harvard University Press, 1980に記載されるものである。
【０１９４】
R1、R2、Y、X3、Z及びP1が上記で規定したとおりである式(i)の化合物は、R1、R2、P1、R'、R''及びX3が上記で規定したとおりである式(M)の化合物を、式X3-Y-COOH (式中、X3はハロゲン原子であり、Yは上記で規定したとおりである)の酸(Q1)と反応させることにより得ることができる。反応は、不活性有機溶媒、例えばN,N'-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、ポリハロゲン化脂肪族炭化水素の中で、0〜50℃の温度で、脱水剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド DCC又は1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (EDAC HCl) と触媒、例えば4-N,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP)の存在下に行われる。
反応は、30分から24時間の時間範囲内で完了する。
【０１９５】
R1、R2、P1、R'、R''及びX3が上記で規定したとおりである式(M)の化合物は、式(H)の化合物を、式X3-C(R')(R'')-OC(O)X3 (式中、X3はハロゲン原子である)の化合物(S)と反応させることにより得ることができる。反応は、極性溶媒、例えばDMF、THF、アセトニトリルの中の有機又は無機塩基の存在下に、-5〜60℃の範囲の温度で、又は文献で公知の方法に従う二相系で行なわれる。
【０１９６】
化合物(A)のアミン基を保護することにより、P1が適切なアミン保護基、例えばtert-ブチルオキシカルボニルエステル(t-Boc)である式(H)の化合物が得られる。化合物(S)は、市販で入手可能である。
【０１９７】
式(E)の化合物としてスキーム6で規定される一般式(I) A-(Y-ONO2)s (式中、sは2であり、Yは上記で規定したとおりであり、Aは式(II) (式中、Z1及びZは-C(O)-である)のβアドレナリン遮断薬の残基である)の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩は、スキーム6に示すようにして製造できる。
スキーム6
【０１９８】
【化７７】
2007513114.tif 000079
【０１９９】
R1、R2、Z、Z1及びYが上記で規定されたとおりであり、X3がハロゲン原子、例えばCl、Br及びIである式(C)の化合物は、R1、R2、Z及びYが上記で規定されたとおりである式(E)の化合物に、適切な有機溶媒、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフランの中でのAgNO3との反応により変換される。モル超過の硝酸銀が好ましく用いられ、反応は暗所で、室温から溶媒の沸騰温度までの温度で行なわれる。
【０２００】
R1、R2、Z、Z1、Y及びX3が上記で規定されたとおりである式(C)の化合物は、式(A)の化合物の、式X3-Y-C(O)Cl (式中、X3は塩素、臭素から選択され、Yは上記のとおりである)の適切なハロゲン化アシル(Q)との反応により得ることができる。反応は、不活性有機溶媒、例えばN,N'-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、クロロホルムの中で、塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジンの存在下に、室温から50℃の温度で行われる。反応は、30分から24時間の時間範囲内で完了する。
【０２０１】
あるいは、式(C)の化合物は、式(A)の化合物の、式X3-Y-COOHの酸(Q1)との、脱水剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)又はN'-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチルカルボジイミド 塩酸塩(EDAC)とN,N-ジメチルアミノ ピリジンの触媒量の存在下での反応により得ることができる。反応は、不活性有機溶媒、例えばN,N'-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、ポリハロゲン化脂肪族炭化水素の中で、0〜50℃の温度で行なわれる。反応は、30分から36時間の時間範囲内で完了する。
【０２０２】
X3がハロゲン原子である式(Q1)の化合物は、市販で入手可能であるか、又は市販で入手可能な対応するヒドロキシ酸から、公知の反応、例えば不活性溶媒、例えばトルエン、クロロホルム、DMFなどの中での塩化チオニル又は塩化オキサリル、PIII又はPVのハロゲン化物との反応により得ることができる。
【０２０３】
R1、R2が上記で規定したとおりである式(A)の化合物は、市販で入手可能である。
【０２０４】
式(E)の化合物は、次のようにして得ることもできる。式Aの化合物は、化合物(E)に、活性化されたアシル化基を含む式Cl(O)C-Y-ONO2のニトロオキシ誘導体との反応により変換される。
【０２０５】
ニトロオキシ化合物は、式Cl(O)C-Y-OHの対応するアルコールから、硝酸及び無水酢酸との-50〜0℃の温度範囲での反応によるか、又は式Cl(O)C-Y-Halの対応するハロゲン誘導体から、硝酸銀との不活性溶媒、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフランの存在下での反応により得ることができる。モル超過の硝酸銀が好ましく用いられ、反応は暗所で、沸騰温度から室温までの温度で行なわれる。反応は、30分から3日の時間範囲内で完了する。
【０２０６】
実施例
次の限定的でない実施例はさらに説明するものであり、当業者が本発明を作製し使用することを可能にする。
実施例1
式(8)の4-(ニトロオキシメチル)安息香酸 1-(9H-カルバゾール-4-イルオキシ)-3-[[2-(2-メトキシフェノキシ)エチル]アミノ]-2-プロパノエート
【０２０７】
【化７８】
2007513114.tif 000080
【０２０８】
1a. 4-(クロロメチル)安息香酸 1-(9H-カルバゾール-4-イルオキシ)-3-[[2-(2-メトキシフェノキシ)エチル]アミノ]-2-プロパノエート
クロロホルム (50ml)中のカルベジロール (2g, 5mmol)の溶液に、4-クロロメチル安息香酸(0.9g, 5.5mmol)、EDAC (1.15g, 6mmol)及びN,N-ジメチルアミノピリジン(触媒量)を加えた。反応物を、室温で24時間攪拌した。溶液を水で処理し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル 6/4 (Rf=0.2)で溶出するフラッシュクロマトグラフィで精製した。表題の物質0.27gを白色粉末として得た。
【０２０９】
1b. 4-(ニトロオキシメチル)安息香酸 1-(9H-カルバゾール-4-イルオキシ)-3-[[2-(2-メトキシフェノキシ) エチル] アミノ]-2-プロパノエート
アセトニトリル (30ml)中の実施例1aの物質(0.27g, 0.48mmol)及び硝酸銀(0.16g, 0.96mmol)の溶液を、暗所にて60℃で36時間攪拌した。沈殿物(銀塩)をろ過し、溶媒を真空下に蒸発させた。残渣をクロロホルム及び水で処理した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル/n-ヘキサン 6/4で溶出するフラッシュクロマトグラフィで精製した。表題の物質0.03gを白色粉末として得た。
【０２１０】
1H-NMR (DMSO) δ (ppm): 11.31 (1H,s); 8.15 (2H,m); 7.8-7.5 (2H,m); 7.43 (1H,d); 7.30 (2H,m); 7.15-6.85 (7H,m); 6.77 (1Hd); 6.03 (1H,m); 5.65 (2H,s); 4.55 (2H,m); 4.33 (2H,m); 4.0-3.7 (5H,m); 3.51 (2H,m).
【０２１１】
実施例2
式(11)の4-(ニトロオキシメチル)安息香酸 1-(9H-カルバゾール-4-イルオキシ)-3-[[2-(2-メトキシフェノキシ)エチル][(4-ニトロオキシメチル)ベンゾイル]アミノ]-2-プロパノエート
【０２１２】
【化７９】
2007513114.tif 000081
【０２１３】
2a. 4-(クロロメチル)安息香酸 1-(9H-カルバゾール-4-イルオキシ)-3-[[2-(2-メトキシフェノキシ)エチル][(4-クロロメチル)ベンゾイル]アミノ]-2-プロパノエート
クロロホルム (50ml)中のカルベジロール(2g, 5mmol)の溶液に、4-クロロメチル 安息香酸(0.9g, 5.5mmol)、EDAC (1.15g, 6mmol)及びN,N-ジメチルアミノピリジン(触媒量)を加えた。反応物を室温で24時間攪拌した。溶液を水で処理し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過した。溶媒を蒸発させ、残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル 1/1 (Rf=0.42)で溶出するフラッシュクロマトグラフィで精製した。表題の物質(0.06g)を白色の粉末として得た。
【０２１４】
2b. 4-(ニトロオキシメチル)安息香酸 1-(9H-カルバゾール-4-イルオキシ)-3-[[2-(2-メトキシフェノキシ)エチル][(4-ニトロオキシメチル)ベンゾイル]アミノ]-2-プロパノエート
アセトニトリル (20ml)中の実施例2aの物質(0.06g, 0.08mmol)及び硝酸銀(0.06g, 0.32mmol)の溶液を、暗所にて60℃で36時間攪拌した。沈殿物(銀塩)をろ過により回収した。ろ過物を濃縮し、残渣をクロロホルム及び水で処理した。合わせた有機層抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過した。溶媒を蒸発させ、残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル 6/4で溶出するフラッシュクロマトグラフィで精製した。表題の物質0.015gを粉末として得た。
【０２１５】
1H-NMR (DMSO) δ (ppm):  1.24(1H,s); 8.1 (3H,m); 7.7-7.2 (8H,m); 7.2-6.7 (8H,m); 6.05 (1H,m); 5.6-5.8 (4H,d); 4.55 (1H,m); 4.30 (2H,m); 4.15 (3H,m); 3.71 (5H,s).
【０２１６】
実施例3
式(15)の1-(9H-カルバゾール-4-イルオキシ)-3-[[2-(2-メトキシフェノキシ)エチル][(4-ニトロオキシメチル)ベンゾイル]アミノ]-2-プロパノール
【０２１７】
【化８０】
2007513114.tif 000082
【０２１８】
3a. 1-(9H-カルバゾール-4-イルオキシ)-3-[[2-(2-メトキシフェノキシ)エチル][(4-クロロメチル)ベンゾイル]アミノ]-2-プロパノール
クロロホルム(50ml)中のカルベジロール(2g, 5mmol)の溶液に、4-クロロメチル 安息香酸(0.9g, 5.5mmol)、EDAC (1.15g, 6mmol)及びN,N-ジメチルアミノピリジン(触媒量)を加えた。反応物を室温で24時間攪拌した。溶液を水で処理し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過した。溶媒を蒸発させ、残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル 6/4 (Rf=0.42)で溶出するフラッシュクロマトグラフィにより精製した。表題の物質1.05gを白色の粉末として得た。
【０２１９】
3b. 1-(9H-カルバゾール-4-イルオキシ)-3-[[2-(2-メトキシフェノキシ)エチル][(4-ニトロオキシメチル)ベンゾイル]アミノ]-2-プロパノール
アセトニトリル(100ml)中の実施例3aの物質(1.0g, 1.78mmol)及び硝酸銀(0.6g, 3.6 mmol)の溶液を、暗所にて65℃で32時間攪拌した。沈殿物(銀塩)をろ過により回収した。ろ過物を濃縮し、残渣を塩化メチレン及び水で処理した。合わせた有機層抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル 1/1で溶出するフラッシュクロマトグラフィで精製した。表題の物質0.4gを黄色粉末として得た。
【０２２０】
1H-NMR (DMSO) δ (ppm): 11.24 (1H,s); 8.40-6.50 (15H,m); 5.61 (2H,m); 5.51 (1H,m); 5.36 (1H,m); 4.40-3.90 (4H,m); 3.74-3.71 (7H,m).
【０２２１】
実施例4
式(112)の1-(9H-カルバゾール-4-イルオキシ)-3-[[2-(2-メトキシフェノキシ)エチル][(3-ニトロオキシプロパノイル)アミノ]-2-プロパノール
【０２２２】
【化８１】
2007513114.tif 000083
【０２２３】
この化合物は、カルベジロール及び3-ブロモプロパン酸から始まって実施例3に記載されたのと同じ方法で合成した。
1H-NMR (DMSO) δ (ppm): 11.24 (1H, s); 8.25 (1H, dd); 7.46 (1H, dd); 7.29 (2H, m); 7.08 (2H, m); 6.90 (4H, m); 6.70 (1H, dd);  5.50 (1H, d); 4.80 (2H, m); 4.35 (1H, m); 4.20-3.6(9H, m); 3.6-2.8 (4H, m).
【０２２４】
実施例5
式(113)の1-(9H-カルバゾール-4-イルオキシ)-3-[[2-(2-メトキシフェノキシ)エチル][(6-ニトロオキシヘキサノイル)アミノ]-2-プロパノール
【０２２５】
【化８２】
2007513114.tif 000084
【０２２６】
この化合物は、カルベジロール及び6-ブロモヘキサン酸から始まって実施例3に記載されたのと同じ方法で合成した。
1H-NMR (DMSO) δ (ppm): 11.24 (1H, s); 8.25 (1H, dd); 7.46 (1H, dd); 7.29 (2H, m); 7.08 (2H, m); 6.90 (4H, m); 6.70 (1H, dd);  5.40 (1H, d); 4.50-3.50 (13H, m); 2.6-2.3 (2H, m); 1.70-0.50 (6H, m).
【０２２７】
実施例6
式(111)の6-(ニトロオキシ)ヘキサン酸 1-(9H-カルバゾール-4-イルオキシ)-3-[[2-(2-メトキシフェノキシ)エチル]-[(6-ニトロオキシヘキサノイル]アミノ]-2-プロパノール
【０２２８】
【化８３】
2007513114.tif 000085
【０２２９】
この化合物は、カルベジロール及び6-ブロモヘキサン酸から始まって実施例2に記載されたのと同じ方法で合成した。
1H-NMR (DMSO) δ (ppm): 11.24 (1H, s); 8.15 (1H, dd); 7.46 (1H, dd); 7.29 (2H, m); 7.08 (2H, m); 6.90 (4H, m); 6.70 (1H, dd);  5.65 (1H, m); 4.6-4.20 (6H, m); 4.2-3.5 (9H, m); 2.50 (2H, m); 2.29 (2H, m); 1.70-0.60 (12H, m).
【０２３０】
実施例7
式(110)の6-(ニトロオキシ)ヘキサン酸 1-(9H-カルバゾール-4-イルオキシ)-3-[[2-(2-メトキシフェノキシ)エチル]アミノ]-2-プロパノール 塩酸塩
【０２３１】
【化８４】
2007513114.tif 000086
【０２３２】
この化合物は、カルベジロール及び6-ブロモヘキサン酸から始まって実施例1に記載されたのと同じ方法で合成した。
1H-NMR (DMSO) δ (ppm): 11.30(1H, s); 8.15 (1H, dd); 7.44 (1H, dd); 7.32 (2H, m); 7.10-6.90 (6H, m); 6.70 (1H, dd); 5.65 (1H, m); 4.50-4.20 (7H, m); 3.90-3.40 (7H, m); 2.40 (2H, m); 1.60-1.10 (6H, m).
【０２３３】
実施例8
ラットPC12細胞系でのcGMPの測定
cGMPは、いくつかの血管の細胞タイプの機能および相互作用に寄与し、その機能障害は、主要な心臓血管疾患、例えば高血圧、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症及び組織の梗塞に関係する。よって、本発明の化合物により誘導されるcGMP形成の程度を、ラットクロム親和性細胞腫(PC12)細胞系で評価した。
【０２３４】
試験化合物
1) カルベジロール(親の薬剤)
2) 1-(9H-カルバゾール-4-イルオキシ)-3-[[2-(2-メトキシフェノキシ)エチル][(4-ニトロオキシメチル)ベンゾイル] アミノ]-2-プロパノール (実施例3の化合物)；
3) 4-(ニトロオキシメチル)安息香酸 1-(9H-カルバゾール-4-イルオキシ)-3-[[2-(2-メトキシフェノキシ)エチル]アミノ]-2-プロパノエート (実施例1の化合物)；
4) 1-(9H-カルバゾール-4-イルオキシ)-3-[[2-(2-メトキシフェノキシ)エチル][(3-ニトロオキシプロパノイル)アミノ]-2-プロパノール (実施例4の化合物)；
5) 1-(9H-カルバゾール-4-イルオキシ)-3-[[2-(2-メトキシフェノキシ)エチル][(6-ニトロオキシヘキサノイル)アミノ]-2-プロパノール (実施例5の化合物)。
【０２３５】
方法
細胞を、10%ウマ血清及び5%胎児ウシ血清を補充したDMEM培地中に、37℃で、5% CO2雰囲気中に維持した。実験のときに、細胞を、0.05%アスコルビン酸を補ったハンクス液(Hank's Balanced Salt Solution；HBSS)で1回洗浄し、同じバッファー中に10分間、浮遊水浴(floating water bath)中でプレインキュベートした。プレインキュベーション工程の後に、さらに45分間、ホスホジエステラーゼ阻害剤であるIBMX (100μM)及び可溶性グアニリルシクラーゼのNO依存性活性化剤であるYC-1 (20μM)の存在下で、コントロール条件又は0.1〜25μMの範囲の増加する濃度の試験化合物のいずれかに細胞を曝露した。反応は、インキュベートバッファーを除去し、続いて無水エタノール100μlを加えることにより停止させた。次いで、有機抽出物を蒸発させて乾燥し、残渣を、cGMP酵素イムノアッセイキットを用いる細胞内cGMPレベルの定量測定用の水性バッファーに溶解した。
【０２３６】
表1に報告する得られた結果は、EC50 (μM)及び有効度Emax (賦形剤の% (% of vehicle))として表す。表に示すように、カルベジロールのニトロ誘導体は、PC12細胞系において細胞内cGMP形成の安定した増加を誘導した。逆に、親の化合物によりこの効果は誘導されなかった。
【０２３７】
表1：PC12細胞におけるcGMP蓄積に対するカルベジロールのニトロキシ誘導体及びカルベジロールの効果
【０２３８】
【表１】
2007513114.tif 000087
【国際調査報告】
2007513114.tif 000164
2007513114.tif 000165
2007513114.tif 000166