(57)【要約】本発明は、炎症反応に関係するサイトカインの産生に対し阻害効果を有する新規ピリジン誘導体に関し、それゆえ、抗炎症及び消炎効果を有する薬と同様、炎症関連疾患、免疫関連疾患、慢性炎症性疾患に関する治療薬としての有用性を提案する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１に表される化合物または薬剤学的に許容可能な塩。
（化学式１）
【化１】
2007517024.tif 000020
前記化学式１において、
Ｒ１、 Ｒ２、 Ｒ３、 Ｒ４、 Ｒ５、 Ｒ６及びＲ７は各々水素原子、ハロ、シアノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６低級アルキル、Ｃ２〜Ｃ６低級アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６低級アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキルアミノ、Ｃ４〜Ｃ９ ヘテロシクロアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アラルキルアミノ、アリルアミノ、アシルアミノ、飽和複素環基（saturated heterocyclic）、アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、アリルスルフィニル、アリルスルホニル、アリルスルホニルアミノ、アリル、ヘテロアリル、Ｃ１〜Ｃ１０アラルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアラルキル、アリルオキシ及びヘテロアリルオキシ基からなる群から選択されるか、またはこれらは各々互いに隣り合う置換基と結合して環を形成し、
Xは酸素または硫黄原子であり、
Ｙは酸素原子またはＮ−Ｒ８であり、この時Ｒ８は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６低級アルキル、アシル、アリル、ヘテロアリル、Ｃ１〜Ｃ１０アラルキル及びＣ１〜Ｃ１０ヘテロアラルキルからなる群から選択されるか、または隣り合う置換基Ｒ６またはＲ７と結合して環を形成し、
前記アリル基はフェニル、ナフチル及び融合されたフェニル（fused phenyl）からなる群から選択され、
前記へテロアリル及び飽和複素環基（saturated heterocyclic）は酸素、窒素及び硫黄原子からなる群から選択されたヘテロ原子１〜３個を有する五角形または六角形の複素環（heterocyclic ring）であるか、または融合された複素環（fused heterocyclic ring）であり、及び、
前記アリル及びヘテロアリル基はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６低級アルキル、Ｃ１〜Ｃ６低級アルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル及びカルボキシル基からなる群から選択された置換基１〜４個が置換される。
【請求項２】
前記Ｘ及びＹが各々酸素原子であることを特徴とする、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
前記Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は水素原子、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６低級アルキル、Ｃ２〜Ｃ６低級アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６低級アルコキシ、アリルオキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アラルキルアミノ、アリルアミノ、アシルアミノ、飽和複素環（saturated heterocyclic）、アリル、ヘテロアリル及びＣ１〜Ｃ１０ヘテロアラルキル基からなる群から選択されるか、または隣り合うＲ２及びＲ３は互いに結合して環を形成し、
前記Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は各々水素原子、Ｃ１〜Ｃ６低級アルキル及びアリルからなる群から選択されるか、または隣り合う置換基と結合して環を形成し、
前記Ｘは酸素または硫黄原子であり、
前記Ｙは酸素原子またはＮ−Ｒ８であり、この時Ｒ８は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６低級アルキル、アリル及びＣ１〜Ｃ１０アラルキル基からなる群から選択され、
前記アリル基はフェニル基であり、
前記ヘテロアリル及び飽和複素環（saturated heterocyclic）基はフラン、チオフェン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルフォリン、ピロリジン及びベンゾジオキソールからなる群から選択され、及び、
前記アリル及びヘテロアリル基はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６低級アルキル、Ｃ１〜Ｃ６低級アルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル及びカルボキシル基からなる群から選択された置換基１〜４個が置換されたアリルまたは置換されたヘテロアリルであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項４】
前記化学式１に表される化合物が、
３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
５−ビニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６，８−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−ヒドロキシ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−クロロ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−８−イル酢酸エステル、
８−メトキシ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６−メチル−８−フラン−２−イル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６−メチル−８−チオフェンン−２−イル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６−メチル−８−ピリジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−（４−クロロ−フェニル）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６−メチル−８−ピペリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６−メチル−８−モルフォリン−４−イル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６−メチル−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６−メチル−８−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−（４−クロロ−フェニルアミノ）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６−メチル−８−ｐ−トリルアミノ−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６−メチル−８−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６−メチル−８−フェネチルアミノ−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６−メチル−８−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６−メチル−８−フェノキシ−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−ベンジルアミノ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−アミノ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−アセトアミド−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−ベンズアミド−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−ヒドロキシ−6−メチル−5−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−クロロ−６−メチル−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６−メチル−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−ヒドロキシ−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−クロロ−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−メチル−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
１−オキソ−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−１H−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−８−イル酢酸エステル、
８−メトキシ−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−メチルアミノ−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−ジメチルアミノ−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６−フェニル−８−ピペリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−モルフォリン−４−イル−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６−フェニル−８−ピロリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−アミノ−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−アセトアミド−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−ベンズアミド−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６−ヒドロキシ−８−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６−クロロ−８−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−メチル−６−（チオフェン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６−（フラン−２−イル）−８−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル）−８−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−８−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−ヒドロキシ−６−プロピル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−クロロ−６−プロピル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−プロピル−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−モルフォリン−４−イル−６−プロピル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
１−オキソ−６−プロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−８−イル酢酸エステル、
８−（４−メトキシ−ベンシルアミノ）−６−プロピル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−アミノ−６−プロピル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
Ｎ−（１−オキソ−６−プロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−８−イル）−アセトアミド、
３，４−ジヒドロ−２−オキサ−アザ−フェナントレン−１−オン、
３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−チオン、
２−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［２，７］ナフチリジン−１−オン、
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［２，７］ナフチリジン−１−オン、
２−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［２，７］ナフチリジン−１−オン、
３−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
３−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［２，７］ナフチリジン−１−オン、
８−メチル−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［２，７］ナフチリジン−１−オン、
２，８−ジメチル−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［２，７］ナフチリジン−１−オン、
２−ベンジル−８−メチル−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［２，７］ナフチリジン−１−オン、
６−シクロへキシル−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６−シクロヘキシル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−８−イル酢酸メチルエステル、
８−クロロ−６−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６−シクロヘキシル−８−ピペリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６−シクロヘキシル−８−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−アミノ−６−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−ヒドロキシ−６−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６−イソプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−８−イル酢酸メチルエステル、
８−クロロ−６−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６−イソプロピル−８−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、及び
その薬剤学的に許容可能な塩からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
下記化学式１に表される化合物の製造方法であって、該製造方法は
（ａ）下記化学式２に表される化合物を塩基存在下でＲ６含有アルキルエステル化合物と反応させ、下記化学式３に表される化合物を得る過程、
（ｂ）下記化学式３に表される前記化合物を０℃または室温で、還元剤またはＲ７含有金属試薬と反応させ、下記化学式４に表されるアルコール化合物を得る過程、及び
（ｃ）下記化学式４に表される前記アルコール化合物を環化反応させ、下記化学式１に表される化合物を得る過程
を含み、前記化学式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は各々、請求項１で定義した通りであり、Ｘ及びＹは各々酸素原子であることを特徴とする化合物の製造方法。
(化学式２)
【化２】
2007517024.tif 000021
(化学式３)
【化３】
2007517024.tif 000022
(化学式４)
【化４】
2007517024.tif 000023
(化学式１)
【化５】
2007517024.tif 000024
【請求項６】
下記化学式１に表される化合物の製造方法であって、該製造方法は
（ａ）下記化学式２に表される化合物を塩基存在下で、Ｒ６ＣＯＲ７で表されるアルキルカルボニル化合物と反応させ、下記化学式４に表されるアルコール化合物を得る過程と、
（ｂ）下記化学式４に表されるアルコール化合物を環化反応させ、下記化学式１に表される化合物を得る過程
を含み、前記化学式１において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は各々、請求項１で定義した通りであり、Ｘ及びＹは各々酸素原子であることを特徴とする製造方法。
（化学式２）
【化６】
2007517024.tif 000025
（化学式４）
【化７】
2007517024.tif 000026
（化学式１）
【化８】
2007517024.tif 000027
【請求項７】
前記Ｒ６含有アルキルエステル化合物はＲ６ＣＯＯＣＨ３で表される化合物であることを特徴とする、請求５記載の製造方法。
【請求項８】
前記Ｒ７含有金属試薬はＲ７Ｍ（この時、Ｍはアルカリ金属）またはＲ７ＭｇＸ１（この時、Ｘはハロゲン原子）のグリニャール試薬であることを特徴とする、請求項５記載の製造方法。
【請求項９】
前記塩基は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、水素化カリウム（ＫＨ）及び水素化リチウム（ＬｉＨ）からなる群から選択されることを特徴とする、請求項５または請求項６記載の製造方法。
【請求項１０】
前記環化反応を濃塩酸の強酸試薬を使用して行うことを特徴とする、請求項５または請求項６記載の製造方法。
【請求項１１】
下記化学式１に表される化合物の製造方法であって、該製造方法は
（ａ）Ｘ＝Ｙ＝Ｏである下記化学式１に表される化合物をＲ８ＮＨ２で表されるアミン化合物と反応させ、下記化学式８に表される化合物を得る過程、及び
（ｂ）下記化学式８に表される化合物を環化反応させ、Ｘ＝Ｏであり、Ｙ＝Ｎ−Ｒ８である下記化学式１に表される化合物を得る過程
を含み、前記化学式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ及びＹは各々、請求項１で定義した通りであることを特徴とする製造方法。
（化学式１）
【化９】
2007517024.tif 000028
（化学式８）
【化１０】
2007517024.tif 000029
【請求項１２】
前記環化反応はアゾジカルボン酸ジエチル及びトリフェニルフォスフィンを使用して行うことを特徴とする、請求項１１記載の製造方法。
【請求項１３】
下記化学式１に表される化合物または該化合物の薬学的に許容可能な塩が含有されていることを特徴とし、前記化学式１において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ及びＹは各々、請求項１で定義した通りである、サイトカインの生成に対する阻害活性を有する薬剤造成物。
（化学式１）
【化１１】
2007517024.tif 000030
【請求項１４】
前記サイトカインがＴＮＦ−αであることを特徴とする、請求項１３記載の薬剤造成物。
【請求項１５】
下記化学式１に表される化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を含有し、前記化学式１において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ及びＹは各々、請求項１で定義した通りであることを特徴と、炎症疾患の治療に有効な治療剤。
（化学式１）
【化１２】
2007517024.tif 000031
【請求項１６】
前記炎症疾患が、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎（結腸炎）、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス、毒素性ショック症候群、変形性間接症及びインスリン依存性糖尿病からなる群から選択されることを特徴とする請求項１５記載の治療剤。
【請求項１７】
下記化学式１に表される化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を含有し、前記化学式１において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ及びＹは各々、請求項１で定義した通りであること特徴とする消炎鎮痛効果を有する治療剤。
（化学式１）
【化１３】
2007517024.tif 000032
【請求項１８】
下記化学式１に表される化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を含有し、前記化学式１において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ及びＹは各々、請求項１で定義した通りであることを特徴とする免疫関連疾患治療用の治療剤。
（化学式１）
【化１４】
2007517024.tif 000033
【請求項１９】
前記免疫関連疾患が、糸球体腎炎、皮膚炎、喘息、卒中、心筋梗塞、急性呼吸窮迫症候群、外傷による多臓器損傷、化膿性髄膜炎、懐死性腸炎、血液透析随伴症候群、敗血性ショック、閉経後骨粗鬆症からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１８記載の治療剤。
【請求項２０】
下記化学式１に表される化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩が含有し、前記化学式１において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ及びＹは各々、請求項１で定義した通りであることを特徴とする、慢性炎症性疾患治療用の治療剤。
（化学式１）
【化１５】
2007517024.tif 000034
【請求項２１】
前記慢性炎症性疾患が、乾癬性関節炎、乾癬、強直性脊髄炎、成人発症スティル病、多発性筋炎、皮膚筋炎、またはベーチェット病とウェゲナー肉芽腫症を含む脈管炎であることを特徴とする、請求項２０記載の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、炎症反応に関わるサイトカイン（cytokines）の生成阻害効果を有することより、抗炎症及び鎮痛効果を有する薬剤と同様、炎症関連疾患、免疫関連疾患、慢性炎症性疾患の治療剤として有用である新規ピリジン誘導体及びその製造方法、更に該治療剤を含有する薬剤合成方法及び該治療剤を含有する薬剤合成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
生体の防御機能のうちの一つである炎症反応は、炎症や傷に対する免疫学的認識により起きる高度で複雑な生体シグナル伝達反応から成り、該炎症反応は、各種な炎症性サイトカイン（cytokines）により介される。一般的に、このような炎症反応の異常の結果として正常な組織を破壊する疾病を「炎症性疾患」と言い、該炎症性疾患のメカニズムの詳細を解明する大規模な研究は世界中で活発に進められきた。加えて、炎症性サイトカインの増加は数多くの自己免疫疾患と関連している。
【０００３】
炎症関連シグナル伝達系は一連のリン酸化・脱リン酸化の連鎖反応の一連であり、大きく３段階に分けることができる。即ち、１）生体膜における炎症シグナルが生体膜受容体と結合しながら一連のシグナル伝達連鎖反応一連を引き起こす初期段階、２）核内で転写因子（transcription factor）を通して炎症関連タンパク質の遺伝子発現を制御する末期段階、そして３）初期段階と末期段階の間をリンクする細胞質内のシグナル伝達連鎖反応の一連を含む、中期段階。
【０００４】
初期段階の炎症信号因子としては腫瘍懐死因子（ＴＭＦ；tumor necrosis factor、ＴＮＦ−αとしても言及）及びインターロイキン−１（ＩＬ−１；interleukin-1）の例がよく知られている。末期段階の炎症信号因子としては活性化タンパク質−１（ＡＰ−１；activating protein-1）、核転写因子カッパＢ（ＮＦｋＢ；nuclear transcription factor kappa B）及び活性化されたＴ細胞の核因子（ＮＦＡＴ；nuclear factor of activated T cells）が知られている。中期段階の連鎖反応はあまり知られていないが、リポコルチン、シクロオキシゲナーゼ−１，２及びＰＬＡ２がこの段階に関係することが知られている。
【０００５】
炎症発生因子について更に具体的に見てみると、主に活性化されたマクロファージ及びＴ細胞で生成される腫瘍懐死因子（ＴＮＦ−α）は、最も強力な炎症サイカインであり、該腫瘍壊死因子（TNF−α）はＮＫ−ｋＢ及びｃ−ｊｕｎ／Ａｐ−１のような転写因子と同様なインターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）及びインターロイキン−８（ＩＬ−８）のような他の炎症性サイトカインの産生を促進する。実際、ＴＮＦ−αは、毒素性ショック症候群（toxic shock syndrome）、インスリン依存性糖尿、多発性硬化症（multiple sclerosis）、関節リウマチ、骨関節炎、クローン病（Crohn’s disease）及び潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis）のような炎症疾患または免疫関連疾患の進行に関連している。特に、ＴＮＦ−αはまた、乾癬性関節炎（psoriatic arthritis）、乾癬（psoriasis）、強直性脊髄炎（ankylosing spondylitis）、成人発症スティル病（Adult-onset Still’s Disease）、多発性筋炎（polymyositis）、皮膚筋炎（dermatomyositis）、そしてベーチェット病（Behcet Disease）及びウェゲナー肉芽腫症（Wegener’s Granulomatosis）のような脈管炎などの慢性炎症性疾患にも関連している。ＩＬ−１はまた、ＴＮＦ−αに匹敵する強力な前炎症性サイトカインであり、ＰＬＡ２２型、ＣＯＸ−２及びｉＮＯＳの遺伝子発現を増加させ、その結果、ＰＡＦ、ＰＧＥ２及びＮＯの産生を上昇させることで炎症反応を誘発する。ＩＬ−１ａ及びＩＬ−１βは共に、関節リウマチ、インスリン依存性糖尿などの自己免疫疾患に関連している。 ＴＮＦ−αのようにＩＬ−１βもまた、敗血性ショック（septic shock）及び心肺機能不全、急性呼吸窮迫症候群（acute respiratory syndrome）及び多発性器官障害の重要な伝達物質でもある。ＩＬ−６は各種細胞で生成される多機能性サイトカインであり、該ＩＬ−６は、多発性骨髄腫、乾癬、閉経後骨粗鬆症、中枢神経（ＣＮＳ）外傷、ウイルス及びバクテリア性髄膜炎、キャッスルマン病（Casetleman’s disease）、糸球体腎炎、エイズ痴呆症候群（AIDS dementia complex）、アルツハイマー病のような特定の神経疾患、特定の白血病、及び全身性エリテマトーデスのような疾患と関連している。インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）は、主にＴ細胞及びＮＫ細胞により生成され、該インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）は、移植片対宿主病（graft-versus-host disease）、喘息及びアトピー性皮膚炎のような他の炎症性疾患と関連している。また、ＩＬ−８は、卒中、心筋梗塞、急性呼吸窮迫症候群、外傷による多臓器損傷、急性糸球体腎炎、皮膚炎、化膿性髄膜炎または別のＣＮＳ障害、血液透析随伴症候群（parahemodialysis）、及び懐死性小腸炎のような疾患と関連している。
【０００６】
また、プロスタグランジン（prostaglandins）は炎症反応において重要な役割を果たすことが知られている。プロスタグランジン、特にＰＧＧ２、ＰＧＨ２、及びＰＧＥ２の生成抑制は、消炎剤の開発において重要な役割を果たす。例えば、炎症サイトカインにより誘導されるシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ；cyclooxygenase）を阻害することにより、プロスタグランジンの産生を抑制することができる。かくして、サイカインを阻害することにより、プロスタグランジンの産生をを阻害することが出来る。
【０００７】
従って、前述した通り、サイトカインを減少させることが、免疫関連疾患と同様、免疫関連疾患を治療する重要な方法となり得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の発明者は新規構造のピリジン誘導体を合成することに最近成功し、前記新規誘導体が炎症反応に関わるサイトカインの産生を阻害し、特にＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＦＮ−γ及び ＰＧＥ２の産生に対して卓越した阻害活性を有していることを発見し、その結果、本発明者により合成された新規化合物は炎症関連疾患、免疫関連疾患及び慢性炎症性疾患に対して卓越した治療効果を有すると同時に、消炎鎮痛剤として有用であることを発見し、該発見により本発明を完成するに至った。
【０００９】
従って、好ましい実施態様において、本発明は新規のピリジン誘導体を提供する。
【００１０】
また、もう一つの好ましい実施態様においては、本発明は前記ピリジン誘導体の製造方法を提供する。
【００１１】
また、もう一つの好ましい実施態様においては、本発明は前記ピリジン誘導体が含有されており、サイトカインと関わる炎症疾患、免疫関連疾患、慢性炎症性疾患の治療用の薬剤を提供し、該薬剤は、消炎鎮痛剤としても有用である。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は下記化学式１に表されるピリジン誘導体及びその薬剤学的に許容可能な塩に関する。
（化学式１）
【化１６】
2007517024.tif 000002
【００１３】
前記化学式１において、
Ｒ１、 Ｒ２、 Ｒ３、 Ｒ４、 Ｒ５、 Ｒ６及び Ｒ７は各々水素原子、ハロ、シアノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６低級アルキル、Ｃ２〜Ｃ６低級アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６低級アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキルアミノ、Ｃ４〜Ｃ９ ヘテロシクロアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アラルキルアミノ、アリルアミノ、アシルアミノ、飽和複素環基（saturated heterocyclic）、アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、アリルスルフィニル、アリルスルホニル、アリルスルホニルアミノ、アリル、ヘテロアリル、Ｃ１〜Ｃ１０アラルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアラルキル、アリルオキシ及びヘテロアリルオキシからなる群から選択されるか、またはこれらは各々互いに隣り合う置換基と結合して環を形成し、
【００１４】
Xは酸素または硫黄原子であり、
【００１５】
Ｙは酸素原子またはＮ−Ｒ８であり、この時Ｒ８は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６低級アルキル、アシル、アリル、ヘテロアリル、Ｃ１〜Ｃ１０アラルキル及びＣ１〜Ｃ１０ヘテロアラルキルからなる群から選択されるか、または隣り合う置換基Ｒ６またはＲ７と結合して環を形成し、
【００１６】
前記アリル基はフェニル、ナフチル及び融合されたフェニル（fused phenyl）からなる群から選択され、
【００１７】
前記へテロアリル及び飽和複素環基（saturated heterocyclic）は酸素、窒素及び硫黄原子からなる群から選択されたヘテロ原子１〜３個を有する五角形または六角形の複素環（heterocyclic ring）であるか、または融合された複素環（fused heterocyclic ring）であり、及び
【００１８】
前記アリル及びヘテロアリル基はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６低級アルキル、Ｃ１〜Ｃ６低級アルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル及びカルボキシル基からなる群から選択された置換基１〜４個が置換される。
【００１９】
前記化学式１に表されるピリジン化合物は塩酸、臭素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、コハク酸及び酒石酸のような酸と反応させることで薬剤学的に許容可能な塩を形成することができる。
【００２０】
また、前記化学式１に表されるピリジン化合物はナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属イオンまたはアンモニウムイオンと反応することで薬剤学的に許容可能な塩を形成することもできる。従って、本発明により製造された新規化合物には前記化学式１に表されるピリジン化合物の薬剤学的に許容可能な塩も含まれる。
【００２１】
本発明の好ましい実施態様では、前記化学式１に表されるピリジン化合物は下記の通りである。
【００２２】
前記化学式１において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は水素原子、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６低級アルキル、Ｃ２〜Ｃ６低級アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６低級アルコキシ、アリルオキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アラルキルアミノ、アリルアミノ、アシルアミノ、飽和複素環（saturated heterocyclic）、アリル、ヘテロアリル及びＣ１〜Ｃ１０ヘテロアラルキル基からなる群から選択されるか、または互いに隣り合うＲ２及びＲ３は互いに結合して環を形成し、
【００２３】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６低級アルキル及びアリルからなる群から選択されるか、またはＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が互いに隣り合う置換基と結合して環を形成し、
【００２４】
Ｘは酸素または硫黄原子であり、
【００２５】
Ｙは酸素原子またはＮ−Ｒ８であり、この時Ｒ８は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６低級アルキル、アリル及びＣ１〜Ｃ１０アラルキル基からなる群から選択され、
【００２６】
アリル基はフェニル基であり、
【００２７】
ヘテロアリル及び飽和複素環（saturated heterocyclic）基はフラン、チオフェン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルフォリン、ピロリジン及びベンゾジオキソールからなる群から選択され、そして、
【００２８】
アリル及びヘテロアリル基はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６低級アルキル、Ｃ１〜Ｃ６低級アルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル及びカルボキシル基からなる群から選択された置換基１〜４個を置換することができる。
【００２９】
更に詳細に、本発明による前記化学式１に表されるピリジン化合物を以下のように区別することができる。前記化学式１に表されるピリジン化合物は：と、
３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
５−ビニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６，８−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−ヒドロキシ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−クロロ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−８−イル酢酸エステル、
８−メトキシ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６−メチル−８−フラン−２−イル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６−メチル−８−チオフェン−２−イル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６−メチル−８−ピリジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−（４−クロロ−フェニル）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６−メチル−８−ピペリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６−メチル−８−モルフォリン−４−イル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６−メチル−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６−メチル−８−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−（４−クロロ−フェニルアミノ）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６−メチル−８−ｐ−トリルアミノ−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６−メチル−８−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６−メチル−８−フェネチルアミノ−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６−メチル−８−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６−メチル−８−フェノキシ−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−ベンジルアミノ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−アミノ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−アセトアミド−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−ベンズアミド−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−ヒドロキシ−6−メチル−5−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−クロロ−６−メチル−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６−メチル−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−ヒドロキシ−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−クロロ−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−メチル−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
１−オキソ−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−１H−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−８−イル酢酸エステル、
８−メトキシ−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−メチルアミノ−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−ジメチルアミノ−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６−フェニル−８−ピペリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−モルフォリン−４−イル−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６−フェニル−８−ピロリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−アミノ−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−アセトアミド−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−ベンズアミド−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６−ヒドロキシ−８−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６−クロロ−８−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−メチル−６−（チオフェン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６−（フラン−２−イル）−８−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル）−８−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−８−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−ヒドロキシ−６−プロピル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−クロロ−６−プロピル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−プロピル−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−モルフォリン−４−イル−６−プロピル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
１−オキソ−６−プロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−８−イル酢酸エステル、
８−（４−メトキシ−ベンシルアミノ）−６−プロピル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−アミノ−６−プロピル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
Ｎ−（１−オキソ−６−プロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−８−イル）−アセトアミド、
３，４−ジヒドロ−２−オキサ−アザ−フェナントレン−１−オン、
３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−チオン、
２−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［２，７］ナフチリジン−１−オン、
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［２，７］ナフチリジン−１−オン、
２−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［２，７］ナフチリジン−１−オン、
３−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
３−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［２，７］ナフチリジン−１−オン、
８−メチル−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［２，７］ナフチリジン−１−オン、
２，８−ジメチル−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［２，７］ナフチリジン−１−オン、
２−ベンジル−８−メチル−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［２，７］ナフチリジン−１−オン、
６−シクロへキシル−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６−シクロヘキシル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−８−イル酢酸メチルエステル、
８−クロロ−６−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６−シクロヘキシル−８−ピペリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６−シクロヘキシル−８−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−アミノ−６−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
８−ヒドロキシ−６−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６−イソプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−８−イル酢酸メチルエステル、
８−クロロ−６−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６−イソプロピル−８−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、及び
薬剤学的に許容可能な塩である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
もう一つの好ましい実施態様では、、本発明は前記化学式１に表されるピリジン誘導体の製造方法を提供する。
【００３１】
本発明によるピリジン化合物の中で、Ｘ＝Ｙ＝Ｏである前記化学式１に表される化合物は、下記反応式１、２及び３による３種類の異なる方法により調製することができる。
【００３２】
反応式１はＸ＝Ｙ＝Ｏである前記化学式１に表される本発明によるピリジン誘導体を調製する第１の方法を簡略に表したものである。
【化１７】
2007517024.tif 000003
【００３３】
前記反応式１において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ及びＹは、各々前記で定義した通りであり、Ｍはアルカリ金属原子であり、Ｘ１はハロゲン原子である。
【００３４】
前記製造方法で出発物質として使用される前記化学式２に表される化合物は公知の方法（J．Org．Chem．，Vol．41，No．15，254２，197６；Pharmazie，38（9），59１，1983）により容易に調製することができる。
【００３５】
前記反応式１で示される方法によると、まず前記化学式２に表される化合物を無水で不活性な非プロトン性の溶媒に溶かし、 塩基を滴下して−１００℃〜−４０℃の温度で攪拌した後、アルキルエステル、好ましくはメチルエステル（Ｒ６ＣＯＯＭｅ）を滴下し、−７８℃〜室温で２時間〜８時間反応させることで前記化学式３に表される化合物が得られる。
【００３６】
前記反応において、使用される非プロトン性溶媒としてはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジオキサンが使用されるが、特にＴＨＦが好ましい。塩基はリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、水素化カリウム（ＫＨ）、水素化リチウム（ＬｉＨ）が使用され、特にＬＨＭＤＳが好ましい。
【００３７】
その後、前記化学式３に表される化合物は０℃〜室温で還元剤またはＲ７含有金属試薬を添加し、約０℃〜室温で６時間〜１２時間攪拌反応させて前記化学式４に表されるアルコール化合物が得られる。
【００３８】
還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）もしくは水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）を例として使用することができる。
【００３９】
Ｒ７含有金属試薬の例としては、Ｒ７Ｍで表されるアルカリ試薬またはＲ７ＭｇＸ１で表されるグリニャール試薬（Grignard reagent）が使用される。ここでＲ７は前記で定義したものと同様、Ｍはリチウム、カリウム、ナトリウムのようなアルカリ金属を表し、Ｘ１はハロゲン原子を表す。
【００４０】
その後、前記化学式４に表されるアルコール化合物を濃塩酸溶液の中で６時間〜１２時間還流させることで環化させ、Ｘ＝Ｙ＝Ｏである化学式１に表される化合物が最終的に得られた。
【００４１】
また、下記反応式２はＸ＝Ｙ＝Ｏである前記化学式１に表される化合物を調製する第２の方法を簡略に表したものである。
【化１８】
2007517024.tif 000004
【００４２】
前記反応式２において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ及びＹは、各々前記で定義した通りである。
【００４３】
前記反応式２で示される方法によると、まず前記化学式２に表される化合物を無水及び不活性で非プロトン性の溶媒の中で塩基とともに、Ｒ６ＣＯＲ７（Ｒ６及びＲ７は前記で定義された通り）で表されるアルキルカルボニル化合物と反応させて前記化学式４に表される化合物を得た。
【００４４】
前記反応において、非プロトン性溶媒は例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル及びジオキサンが使用され、特にＴＨＦが好ましい。
【００４５】
塩基は例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、水素化カリウム（ＫＨ）及び水素化リチウム（ＬｉＨ）が使用され、特にＬＨＭＤＳが好ましい。
【００４６】
その後、前記化学式４に表されるアルコール化合物を前記反応式１と同様の方法で環化し、Ｘ＝Ｙ＝Ｏである前記化学式１に表される化合物が最終的に得られた。
【００４７】
下記反応式３はＸ＝Ｙ＝Ｏである前記化学式１に表される化合物の３番目の調製方法を簡略に表したものである。
【化１９】
2007517024.tif 000005
【００４８】
前記反応式３において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ及びＹは前記で定義した通りであり、Ｘ１はハロゲン原子である。
【００４９】
前記反応式３で示される方法によると、前記化学式２に表される化合物をまず無水で不活性な非プロトン性の溶媒の存在下で塩基とＲＯＣＨ２Ｘ１（ＲはＣ１〜Ｃ６低級アルキル、アリルまたはアラルキル基であり、好ましくはメチル、エチルまたはベンジル基であり、Ｘ１はハロゲン原子である）で表されるアルコキシメチル化合物を反応させて前記化学式７に表される化合物を得た。
【００５０】
前記反応において、非プロトン性溶媒の例としてはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル及びジオキサンが使用されるが、特にＴＨＦが好ましい。
【００５１】
使用される塩基の例としては、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、水素化カリウム（ＫＨ）、水素化リチウム（ＬｉＨ）があり、ＬＨＭＤＳが好ましい。
【００５２】
その後、前記化学式７に表される化学物を前記反応式１と同様の方法で環化し、Ｘ＝Ｙ＝Ｏである前記化学式１に表される化合物が最終的に得られた。
【００５３】
下記反応式３はＲ６＝Ｒ７＝Ｈ及びＸ＝Ｙ＝Ｏである前記化学式１に表される化合物調製する第３の方法を簡略に表したものである。
【００５４】
本発明によるピリジン誘導体の中で、Ｘ＝Ｏ及びＹ＝Ｎ−Ｒ８である前記化学式１に表される化合物は下記反応式４、５、６及び７に従い、異なる４種類の製造方法により製造することができる。
【００５５】
反応式４はＸ＝Ｏ及びＹ＝Ｎ−Ｒ８である前記化学式１に表される本発明ピリジン誘導体の第１の調製方法を簡略に表したものである。
【化２０】
2007517024.tif 000006
【００５６】
前記反応式４において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ及びＹは、上記で定義した通りである。
【００５７】
前記反応式４で示される方法によると、まず前記化学式４に表される化合物をメタン塩化スルホニル（ＭｓＣｌ）またはｐ−トルエンスルホニルクロライド（ＴｓＣｌ）とをピリジンまたはトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）のような塩基とともに有機溶媒の存在下で反応させ、前記化学式５に表される化合物を得た。
【００５８】
前記反応において、使用される有機溶媒は例として塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）が好ましい。
【００５９】
その後、前記化学式５に表される化合物をＲ８ＮＨ２（この時、Ｒ８は前記で定義した通り）で表されるアミン化合物と反応させ、前記化学式６に表される化合物が得られ、前記化学式６に表される化合物を酸性条件下、例えば、塩酸または硫酸が含まれるアルコール溶液の中で環化し、Ｘ＝O及びＹ＝Ｎ−Ｒ８である前記化学式１に表される化合物が最終的に得られた。
【００６０】
下記反応式５は、Ｘ＝O及びＹがＮ−Ｒ８である前記化学式１に表される化合物の第２の調製方法を簡略に表したものである。
【化２１】
2007517024.tif 000007
【００６１】
前記反応式５において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ及びＹは、上記で定義した通りである。
【００６２】
前記反応式５で示される方法によると、まずＸ＝Ｙ＝Oである前記化学式１に表される化合物をまずＲ８ＮＨ２（この時、Ｒ８は上記で定義した通り）で表されるアミン化合物と反応させることで前記化学式８に表される化合物が得られ、その後前記化学式８に表される化合物を環化し、Ｘ＝O及びＹ＝Ｎ−Ｒ８である前記化学式１に表される化合物が最終的に得られた。
【００６３】
前記反応において、環化反応はテトラヒドロフランのような有機溶媒存在下でトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルと反応させることが好ましい。
【００６４】
下記化学式６はＸ＝O及びＹ＝Ｎ−Ｒ８である前記化学式１に表される化合物の第３の調製方法を簡略に表したものである。
【００６５】
前記反応式６において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ及びＹは上記で定義した通り同様であり、Ｒ９はベンジルまたは４−メトキシベンジル基である。
【００６６】
前記反応式６で示される方法によると、Ｒ９がベンジルまたは４−メトキシベンジル基である前記化学式１に表される化合物を、まずアルコール溶媒存在下にてパラジウム触媒で還元するか、またはｐ−トルエンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸のような酸性試薬にてトルエンまたは塩化メチレンなどの有機溶媒の存在下で反応させると、Ｘ＝O及びＹ＝ＮＨである前記化学式１に表される化合物が最終的に得られた。
【００６７】
その後、Ｘ＝O及びＹ＝ＮＨである前記化学式１に表される化合物をテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドのような有機溶媒の存在下で、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、炭酸カリウム及び炭酸ナトリウムのような塩基とともにＲ８Ｘ（Ｒ８は前記で定義した通りであり、Ｘはハロゲン原子）で表されるアルキル化試薬と反応させ、Ｘ＝O及びＹ＝Ｎ−Ｒ８である前記化学式１に表される化合物が最終的に得られた。
【００６８】
下記反応式７はＸ＝O及びＹがＮ−Ｒ８である前記化学式１に表されるピリジン化合物の第４の調製方法を簡略に表したものである。
【化２２】
2007517024.tif 000008
【００６９】
前記反応式７において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ及びＹは、上記で定義した通り同様であり、Ｘ１はハロゲン原子である。
【００７０】
前記反応式７で示される方法によると、まずＲ５＝Hである前記化学式１に表される化合物をテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒の存在下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させ、前記化学式９に表される化合物が得られ、該化合物を硫酸及び酢酸のような酸性条件下で環化し、前記化学式１０に表される化合物を得た。
【００７１】
その後、前記化学式１０に表される化合物をテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドのような有機溶媒の存在下で水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、炭酸カリウム及び炭酸ナトリウムのような塩基とともにＲ８Ｘ１（Ｒ８はで定義した通りであり、Ｘ１はハロゲン原子）で表されるアルキル化試薬と反応させ、前記化学式１１に表される化合物を得た。
【００７２】
その後、前記化学式１１に表される化合物をアルコール溶媒の存在下でパラジウム触媒と水素気体で還元することで、Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｈ、Ｘ＝O及びＹ＝Ｎ−Ｒ８である前記化学式１に表される化合物を得た。
【００７３】
また、前記反応式７によると、前記反応式１０で表される化合物をアルコール溶媒中でパラジウム触媒と水素ガスにて還元させる場合、Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｈ、Ｘ＝O及びＹ＝Ｎ−Ｒ８である前記化学式１もまた得られた。
【００７４】
その後、Ｙ＝ＮＨである前記化学式１に表される化合物をテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドのような有機溶媒の存在下で水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、炭酸カリウム及び炭酸ナトリウムのような塩基とともにＲ８Ｘ１（Ｒ８は前記で定義した通りであり、Ｘ１はハロゲン原子）で表されるアルキル化試薬と反応させ、Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｈ、Ｘ＝O及びＹ＝Ｎ−Ｒ８である前記化学式１に表される化合物を得られた。
【００７５】
以下の反応式８は、Ｒ５＝水素、Ｘ＝O及びＹ＝ＮＨである前記化学式１のピリジン化合物と、Ｒ５＝H及びＸ＝Ｙ＝Oである前記化学式１のピリジン化合物を同時に調製する方法を簡略的に示す。
【化２３】
2007517024.tif 000009
【００７６】
前記反応式８において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ及びＹは上記で定義した通りである。
【００７７】
前記反応式８で示される方法によると、まずＲ５＝Hである前記化学式４に表される化合物をまずアルコール溶媒の存在下で水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、炭酸カリウム及び炭酸ナトリウムのような塩基と反応させて、前記化学式１２に表される化合物が得られる。
【００７８】
その後、前記化学式１２に表される化合物をリン酸のような酸性条件下で環化し、Ｒ５＝H及びＸ＝Ｙ＝Oである前記化学式１に表されるピリジン化合物と、Ｒ５＝H、Ｘ＝O及びＹ＝ＮＨである前記化学式１に表されるピリジン化合物を同時に得られた。
【００７９】
また、下記反応式９は、Ｘ＝Ｓ及びＹ＝OまたはＮ−Ｒ８である前記化学式１に表されるピリジン化合物の調製方法を簡略に表したものである。
【化２４】
2007517024.tif 000010
【００８０】
前記反応式９において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ及びＹは、上記に定義した通りである。
【００８１】
前記反応式９で示される方法によると、Ｘ＝Oである前記化学式１に表される化合物を相対的に高い温度で硫化試薬、例えば、Lawesson試薬と反応させ、Ｘ＝Ｓである前記化学式１に表される化合物が容易に得られた。
【００８２】
また、本発明に係るピリジン化合物の中で、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３がアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキルアミノ、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキルアミノ、アリルアミノ、アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、アリルスルホニルアミノ基である前記化学式１に表される化合物は下記の方法で製造することができる。 即ち、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３がハロゲン原子である前記化学式１に表される化合物を有機溶媒の存在下で適当なアミン化合物と反応させることで、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３がアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキルアミノ、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキルアミノ、アリルアミノ、アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ及びアリルスルホニルアミノ基である前記化学式１に表される化合物に転換することができる。前記アミノ化反応において、反応触媒としてトリエチルアミンを使用することが好ましく、反応溶媒としてはエタノールまたはアセトニトリルを使用することが好ましい。
【００８３】
そして、本発明に係るピリジン化合物の中で、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３がベンジルアミノまたは４−メトキシ−ベンジルアミノである化学式１に表される化合物は、適切に還元させることで、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３がアミノである前記化学式１に表される化合物に転換することができる。前記還元反応は、アルコール溶媒の存在下でパラジウム触媒を使用して行うか、またはトルエンまたは塩化メチレンなどの有機溶媒の存在下でｐ−トルエンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸のような酸性試薬を使用して行うことができる。
【００８４】
また、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３がアミノ基である前記化学式１に表される化合物は、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３がアシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノまたはアリルスルホニルアミノ基である前記化学式１に表される化合物に転換することができる。前記アシル化反応またはスルホン化反応は、有機溶媒の存在下でトリエチルアミンのような塩基と共にアシル化試薬またはスルホン化試薬を使用して行うことができる。前記アシル化試薬の例として、ハロゲン化アシル及びアシル酸無水物（acylate anhydride）が使用され、前記スルホン化試薬の例として、ハロゲン化アルキルスルホン（alkylsulfonhalide）及びハロゲン化アリルスルホン（arylsulfonhalide）が使用される。前記有機溶媒の例として、塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド及びテトラヒドロフランが使用される。
【００８５】
また、本発明に係るピリジン化合物の中で、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３がハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６低級アルコキシ、アリルオキシまたはアシルオキシ基である前記化学式１に表される化合物は下記の方法で製造することができる。
【００８６】
即ち、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３が各々ヒドロキシル基である前記化学式１に表される化合物は、適切なハロゲン化試薬と反応させ、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３が各々ハロゲン原子である化学式１に表される化合物に転換することができる。前記ハロゲン化試薬の例として、オキシ塩化リン、塩化チオニル、三臭化リン、Ｎ−クロロスクシンイミド及びＮ−ヨードスクシンイミド（N-iodosuccinimide）が使用される。
【００８７】
そして、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３がヒドロキシル基である前記化学式１に表される化合物は、適切にアルキル化反応させることで、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３がＣ１〜Ｃ６低級アルコキシ、アリルオキシまたはアシルオキシ基である前記化学式１に表される化合物に転換することができる。前記アルキル化反応の方法として、上記化合物をテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドのような有機溶媒の存在下にて水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム及び炭酸ナトリウムのような塩基と適当なアルキル化試薬をともなって反応させて行う。さらに、前記アルキル化反応は塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド及びテトラヒドロフランのような有機溶媒の存在下でトリエチルアミンのような塩基と適切なアシル化試薬を反応させることにより行うことができる。
【００８８】
前記アルキル化反応に使用されるアルキル化試薬の例として、：アルキル化用のハロゲン化アルキルが使用され、ハロゲン化アルキル試薬は塩基の代りに酸性試薬と共に使用することができ、そしてアシル化試薬としてハロゲン化アシル、アシル酸無水物（acylate anhydride）が使用することができる。
【００８９】
また、本発明に係るピリジン化合物の中で、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３がＣ１〜Ｃ６低級アルキル、Ｃ２〜Ｃ６低級アルケニル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリル、ヘテロアリル、Ｃ１〜Ｃ１０アラルキルまたはＣ１〜Ｃ１０ヘテロアラルキルである前記化学式１に表される化合物は、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３がハロゲン原子である前記化学式１に表される化合物から下記の方法で製造することができる。即ち、 有機溶媒の中でＲ１、Ｒ２またはＲ３がハロゲン原子である前記化学式１に表される化合物を Ｆｅ（ａｃａｃ）３のような鉄触媒とアルキル化試薬またはアリル化試薬と反応させることで、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３がＣ１〜Ｃ６低級アルキル、Ｃ２〜Ｃ６低級アルケニル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリル、ヘテロアリル、Ｃ１〜Ｃ１０アラルキルまたはＣ１〜Ｃ１０ヘテロアラルキル基である前記化学式１に表される化合物を製造することができる。
【００９０】
前述したアルキル化試薬またはアリル化試薬は、ＲＭｇＸ１（ＲはＣ１〜Ｃ６低級アルキル、Ｃ２〜Ｃ６低級アルケニル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリル、ヘテロアリル、Ｃ１〜Ｃ１０アラルキルまたはＣ１〜Ｃ１０ヘテロアラルキル基であり、Ｘ１はハロゲン原子である）で表されるグリニャール試薬であることが好ましい。
【００９１】
そして、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３がヒドロキシ基である前記化学式１に表される化合物は有機溶媒の存在下で適当なアルキル化試薬またはアリル化試薬とともに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４のようなパラジウム触媒を使用することで、反応させ、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３がＣ２〜Ｃ６低級アルケニル、アリルまたはヘテロアリル基である前記化学式1に表される化合物に転換することができる。
【００９２】
前記反応において、アルキル化試薬またはアリル化試薬はＲＳｎＲ’３（ＲはＣ２〜Ｃ６低級アルケニル、アリルまたはへテロアリル基であり、Ｒ’はＣ１〜Ｃ６低級アルキル基であり、好ましくはブチル基である）で表されるアルケニルスズ化合物、アリルスズ化合物またはヘテロアリルスズ化合物が使用される。
【００９３】
そして、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３がヒドロキシ基である前記化学式１に表される化合物はトルエン、ベンゼンのような有機溶媒の存在下で炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような塩基と共に、適当なアリキル化試薬またはアリル化試薬をＰｄ（ＰＰｈ３）４のようなパラジウム触媒を使用することにより、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３がアリルまたはヘテロアリル基である前記化学式１に表される化合物に転換することができる。前記アリル化試薬はＲＢ（ＯＨ）２（Ｒはアリルまたはヘテロアリル基）で表されるアリルホウ素化合物またはヘテロアリルホウ素化合物であることが好ましい。
【００９４】
もう一つの実施態様では、本発明は前記化学式１に表される化合物及び治療上の有効成分として、該化合物の薬剤学的に許容可能な塩を提供する。
【００９５】
本発明の薬剤造成物は、前記化学式１に表される化合物またはその薬剤学的に許容可能塩と典型的な担体、補助剤または稀釈剤とから成る経口投与及び非経口投与に適合した剤形に製造される。経口投与の場合には、錠剤、カプセル剤、溶液、シロップ剤及び懸濁剤の剤形で製造することができ、非経口投与の場合には腹腔、皮下、筋肉及び経皮への注射の剤形で製造される。
【００９６】
本発明の薬剤造成物の消炎鎮痛剤の１日有効投与量は成人を基準に０．０１〜１０００ｍｇ／ｄａｙであるが、投与容量は患者の年齢、体重、性別、投与形態、健康状態及び疾患程度によって異なり、医師または薬剤師の判断によって一定の間隔で１日１回〜数回、適量分割投与する。
【００９７】
もう一つの実施態様において、本発明は疾患の治療及び予防を目的として、前記化学式１に表される化合物または薬剤学的に許容可能なこれらの塩を含有する薬剤学的配合の使用を提供する。
【００９８】
即ち、本発明は、炎症疾患、免疫疾患、慢性炎症疾患を治療する治療剤として有用な、化学式１で表される化合物または該化合物の薬剤学的に許容な塩を構成し、消炎鎮痛剤および該化合物を含有する薬剤学的配合の使用を提供する。
【００９９】
本発明の薬剤学的組成物は腫瘍懐死因子（ＴＭＦ−α）、インターロイキン−１α（ＩＬ−１α）、インターロイキン１β（ＩＬ−１β）及びインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）から引き起こされる疾患の治療に有効である。具体的な疾患としては、１）関節リウマチ、多発性硬化症（multiple sclerosis）、クローン病（Crohn’s disease）、潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis）のような炎症性大腸疾患、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス、毒素性ショック症候群（toxic shock syndrome）、骨関節炎及びインスリン依存性糖尿などが含まれる炎症疾患または免疫疾患と、２）乾癬性関節炎（psoriatic arthritis）、乾癬（psoriasis）、強直性精髄炎（ankylosing spondylitis）、成人発症スティル病（Adult-onset Still’s Disease）、多発性筋炎（polymyositis）、皮膚筋炎（dermatomyositis）、ベーチェット病（Behcet Disease）そしてウェゲナー肉芽腫症（Wegener’s Granulomatosis）のような脈管炎などが含まれる慢性炎症性疾患と、３）消炎鎮痛などが含まれる。その他にも糸球体腎炎、皮膚炎、喘息、卒中、心筋梗塞、急性呼吸窮迫症候群、外傷による多臓器損傷、化膿性髄膜炎、懐死性小腸炎、血液透析随伴症候群（parahemodialysis）、敗血性ショック及び閉経後骨粗鬆症などの免疫関連疾患の治療剤として使用される。    
【非特許文献１】J．Org．Chem．，Vol．41，No．15，254２，197６；Pharmazie，38（9），59１，1983
【実施例】
【０１００】
以下、本発明を下記実施例によって更に詳細に説明するが、これらは本発明を例示するためのものであり、本発明の範囲を制限しない。
＜実施例１＞  （３−シアノ−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルエステルの合成
【０１０１】
無水ＴＨＦ１５ｍＬに４−メチル−ニコチノニトリル２．５２ｇを溶かし、−７８℃で１Ｍ ＬＨＭＤＳ溶液４５ｍＬを滴下により添加し１時間攪拌した。反応液に上記温度で炭酸ジメチル１．９８ｍＬを滴下により添加して１時間攪拌した後、０℃まで加温し、更に約２時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム飽和水溶液５ｍＬを加え、酢酸エチル３００ｍＬで稀釈し、有機溶媒層を水、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧、濃縮して得た残渣を酢酸エチル：ヘキサン（１：３）の混合溶出液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、 無色オイルの（３−シアノ−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルエステル３．２１ｇ（８５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例２＞  ４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチノニトリルの合成
【０１０２】
エタノール１８ｍＬに（３−シアノ−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルエステル１．５８ｇを溶かし、―０℃で水素化ホウ素ナトリウム６８２ｍｇをゆっくり加え、約２時間攪拌した。上記反応液に塩化アンモニウム飽和水溶液３ｍＬを加えて酢酸エチル２００ｍＬで稀釈し、有機溶媒層を水、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧、濃縮して得た残渣を塩化メチレン：メタノール（５０：１）の混合溶出液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、無色オイルの４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチノニトリル１．０２ｇ（７４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。
＜実施例３＞  ３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０１０３】
４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチノニトリル７６５ｍｇに濃塩酸１３．６ｍＬを加え、約１２時間還流させながら攪拌した。反応液を減圧、濃縮させて溶媒を除去し、濾液を水に溶かした後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で水層をアルカリ化し、酢酸エチルを使用して抽出した。有機溶媒層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧、濃縮して得た残渣を酢酸エチル：ヘキサン（１：２）の混合溶出液を使用してカラムクロマトグラフィーに供し、白色固体の３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン７６０ｍｇ（９８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．２５（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、４．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
＜実施例４＞  （５−シアノ−２−メチル−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルエステルの合成
【０１０４】
４−メチル−ニコチノニトリルの代りに４，６−ジメチル−ニコチノニトリル２．８８ｇを使用したことを除外し、実施例１と同様の方法により、無色オイルの（５−シアノ−２−メチル−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルエステル３．２ｇ（７７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．７５（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例５＞  ４−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−メチル−ニコチノニトリルの合成
【０１０５】
（３−シアノ−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルエステルの代りに（５−シアノ−２−メチル−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルエステル２．７ｇを使用したことを除外し、実施例２と同様の方法により、無色オイルの４−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−メチル−ニコチノニトリル１．５ｇ（６５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．７１（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、３．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例６＞  ６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０１０６】
４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチノニトリルの代りに４−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−メチル−ニコチノニトリル９８１ｍｇを使用したことを除外し、実施例３と同様の方法により、白色固体の６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン１．１９ｇ（９９．４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．０１（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、４．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例７＞  （３−シアノ−５−ビニル−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルエステルの合成
【０１０７】
４−メチル−ニコチノニトリルの代りに４−メチル−５−ビニル−ニコチノニトリル２．４２ｇを使用したことを除外し、実施例１と同様の方法により、無色オイルの（３−シアノ−５−ビニル−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルエステル２．５ｇ（７４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１１．１Ｈｚ）、５．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ）、５．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、３．９５（ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例８＞  ４−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ビニル−ニコチノニトリルの合成
【０１０８】
（３−シアノ−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルエステルの代りに（３−シアノ−５−ビニル−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルエステル２．０ｇを使用したことを除外し、実施例２と同様の方法により、白色固体の４−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ビニル−ニコチノニトリル１．０４ｇ（６０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．９２（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１１．１Ｈｚ）、５．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ）、５．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、３．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
＜実施例９＞  ５−ビニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０１０９】
４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチノニトリルの代りに４−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ビニル−ニコチノニトリル７８０ｍｇを使用したことを除外し、実施例３と同様の方法により、白色固体の５−ビニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン８１７ｍｇ（８５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．１７（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１１．１Ｈｚ）、５．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ）、５．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、４．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
＜実施例１０＞  （２，６−ジクロロ−３−シアノ−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルエステルの合成
【０１１０】
４−メチル−ニコチノニトリルの代りに２，６−ジクロロ−４−メチル−ニコチノニトリル２．５７ｇを使用したことを除外し、実施例１と同様の方法により、無色オイルの（２，６−ジクロロ−３−シアノ−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルエステル１．８ｇ（５４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．４０（ｓ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例１１＞  ２，６−ジクロロ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチノニトリルの合成
【０１１１】
（３−シアノ−ピリジン−４−イル）酢酸メチルエステルの代りに２，６−ジクロロ−（３−シアノ−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルエステル１．０ｇを使用したことを除外し、実施例２と同様の方法により、無色オイルの２，６−ジクロロ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチノニトリル６００ｍｇ（６８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．４０（ｓ，１Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．４０（ｓ，１Ｈ）、３．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
＜実施例１２＞  ６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０１１２】
４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチノニトリルの代りに２，６−ジクロロ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチノニトリル３００ｍｇを使用したことを除外し、実施例３と同様の方法により、黄白色固体の６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン２７０ｍｇ（９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．４０（ｓ，１Ｈ）、４．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
＜実施例１３＞  （２，６−ビス−ベンジルオキシ−３−シアノ−ピリジン−４−イル）酢酸メチルエステルの合成
【０１１３】
４−メチル−ニコチノニトリルの代りに２，６−ビス−ベンジルオキシ−４−メチル−ニコチノニトリル２．０５ｇを使用したことを除外し、実施例１と同様の方法により、無色オイルの（２，６−ビス−ベンジルオキシ−３−シアノ−ピリジン−４−イル）酢酸メチルエステル８４０ｍｇ（３５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．４５−７．３１（ｍ，１０Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、５．４６（ｓ，２Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例１４＞  ２，６−ビス−ベンジルオキシ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチノニトリルの合成
【０１１４】
（３−シアノ−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルエステルの代りに（２，６−ビス−ベンジルオキシ−３−シアノ−ピリジン−４−イル）酢酸メチルエステル５００ｍｇを使用したことを除外し、実施例２と同様の方法により、無色オイルの２，６−ビス−ベンジルオキシ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチノニトリル２８５ｍｇ（６２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．４４−７．３０（ｍ，１０Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、５．４４（ｓ，２Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、３．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ ）。
＜実施例１５＞  ６，８−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０１１５】
４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチノニトリルの代りに２，６−ビス−ベンジルオキシ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチノニトリル２００ｍｇを使用したことを除外し、実施例３と同様の方法により、固体オイルの６，８−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン９８ｍｇ（９８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ５．４８（ｓ，１Ｈ）、４．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。
＜実施例１６＞  ２−メトキシ−４，６−ジメチル−ニコチノニトリルの合成
【０１１６】
２−クロロ−４，６−ジメチル−ニコチノニトリル（２．５ｇ，１５．０１ｍｍｏｌ）を無水メタノール７０ｍＬに溶かした後、０℃でナトリウムメトキシド（４．２７ｇ，７５．０３ｍｍｏｌ）を加えて、窒素雰囲気下で約１０時間攪拌した。反応液を減圧、濃縮した後、塩化アンモニウム飽和水溶液で中和し、塩化メチレン（１５０ｍＬ）で２回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘａｎｅｓ）に供し、白色固体の２−メトキシ−４，６−ジメチル−ニコチノニトリル２．４１ｇ（９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）。
＜実施例１７＞  （３−シアノ−２−メトキシ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルエステルの合成
【０１１７】
４−メチル−ニコチノニトリルの代りに２−メトキシ−４，６−ジメチル−ニコチノニトリル２．３ｇを使用したことを除外し、実施例１と同様の方法により、（３−シアノ−２−メトキシ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルエステル３．０３ｇ（９７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ２．４９（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）。
＜実施例１８＞  ４−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メトキシ−６−メチル−ニコチノニトリルの合成
【０１１８】
（３−シアノ−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルエステルの代りに（３−シアノ−２−メトキシ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルエステル２．６５ｇを使用したことを除外し、実施例２と同様の方法により、４−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メトキシ−６−メチル−ニコチノニトリル２．０４ｇ（８８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．５５（ｂｒｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．９２−３．９７
（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）。
＜実施例１９＞  ８−ヒドロキシ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０１１９】
４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチノニトリルの代りに４−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メトキシ−６−メチル−ニコチノニトリル４３０ｍｇを使用したことを除外し、実施例３と同様の方法により、８−ヒドロキシ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン３３７ｍｇ（８４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、１２．２６（ｂｒｓ，１Ｈ）。
＜実施例２０＞  ８−クロロ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０１２０】
８−ヒドロキシ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン（２８０ｍｇ，１．５６１ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３，２．５ｍＬ）に溶かし、窒素雰囲気下で１５時間加熱して還流した。反応液を蒸留水２０ｍＬに加え、０℃で攪拌して炭酸ナトリウム飽和水溶液をゆっくり加えて中和した後、塩化メチレン（ＭＣ，１００ｍＬ）で２回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した後、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＭＣ）に供し、白色固体の８−クロロ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン２７３ｍｇ（８９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ２．５９（ｓ，３Ｈ）、３．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）。
＜実施例２１＞  ６−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−８−イル酢酸エステルの合成
【０１２１】
８−ヒドロキシ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン（２８０ｍｇ，１．５６１ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，６ｍＬ）に懸濁させ、トリエチルアミン（０．６５ｍＬ，４．６８３ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．４４ｍＬ，４．６８３ｍｍｏｌ）の順に滴下により添加した後、窒素雰囲気下、７０℃で約２４時間攪拌した。反応液を減圧、濃縮して蒸留水２０ｍＬを加えた後、塩化メチレン（３０ｍＬ）で２回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＭＣ）に供し、白色固体の６−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−８−イル酢酸エステル２２４ｍｇ（６５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）。
＜実施例２２＞  ８−メトキシ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０１２２】
８−ヒドロキシ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン（３２４ｍｇ，１．８０９ｍｍｏｌ）と無水炭酸カリウム（１．２５ｇ，９．０４３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に懸濁させ、ヨードメタン（１．１３ｍＬ，１８．０９ｍｍｏｌ）を滴下により添加した後、窒素雰囲気下、７０℃で約４時間攪拌した。反応液を減圧、濃縮して蒸留水５０ｍＬを加えた後、１０％ＭｅＯＨ／ＭＣ（４０ｍＬ）で６回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＭＣ）に供し、黄白色固体の８−メトキシ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン２１５ｍｇ（６２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）、４．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）。
＜実施例２３＞  ２，４，６−トリメチル−ニコチノニトリルの合成
【０１２３】
２−クロロ−４，６−ジメチル−ニコチノニトリル（７００ｍｇ，４．２０１ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（２４３ｍｇ，０．２１０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ２０ｍＬに溶かした後、塩化亜鉛メチル（methylzinc chloride，２Ｍ ＣＨ３ＺｎＣｌ／ＴＨＦ，１２．６ｍＬ，２５．２１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で約４０時間還流した。反応液を飽和ＥＤＴＡ水溶液５０ｍＬに加え、０℃で攪拌して炭酸カリウムを加えて中和した後、塩化メチレン（１５０ｍＬ）で２回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した後、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘａｎｅｓ）を供し、白色固体の２，４，６−トリメチル−ニコチノニトリル５３５ｍｇ（８７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）。
＜実施例２４＞  （３−シアノ−２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルエステルの合成
【０１２４】
４−メチル−ニコチノニトリルの代りに２，４，６−トリメチル−ニコチノニトリル（５３０ｍｇ，３．６２５ｍｍｏｌ）を使用したことを除外し、実施例１と同様の方法により、黄白色オイルの（３−シアノ−２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルエステル５９２ｇ（８０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ２．５７（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）
＜実施例２５＞  ４−（２−ヒドロキシ−エチル）−２，６−ジメチル−ニコチノニトリルの合成
【０１２５】
（３−シアノ−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルエステルの代りに（３−シアノ−２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルエステル（５８０ｍｇ，２．８４０ｍｍｏｌ）を使用したことを除外し、実施例２と同様の方法により、白色固体の４−（２−ヒドロキシ−エチル）−２，６−ジメチル−ニコチノニトリル４３３ｍｇ（８７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．７０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、３．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．９７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）。
＜実施例２６＞  ６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０１２６】
４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチノニトリルの代りに４−（２−ヒドロキシ−エチル）−２，６−ジメチル−ニコチノニトリル（２８０ｍｇ，１．５８９ｍｍｏｌ）を使用したことを除外し、実施例３と同様の方法により、白色固体の６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン２７４ｍｇ（９７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）。
＜実施例２７＞  ６−メチル−８−フラン−２−イル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０１２７】
８−クロロ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン（２５０ｍｇ，１．２６５ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４６ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）を無水トルエン１２ｍＬに溶かし、２−（トリブチルスタンニル）フラン（2-(tributylstannyl)furan，０．８０ｍＬ，２．５３０ｍｍｏｌ）を滴下により添加した後、窒素雰囲気下で１５時間加熱して還流した。反応液を０℃で攪拌しながら２％ＫＦ水溶液１５ｍＬと蒸留水２０ｍＬを加えた後、塩化メチレン（５０ｍＬ）で２回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ＭＣ）に供し、白色固体の６−メチル−８−フラン−２−イル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン２２５ｍｇ（７８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ２．６３（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、４．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、６．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，１．８Ｈｚ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，０．６Ｈｚ）、７．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，０．６Ｈｚ）。
＜実施例２８＞  ６−メチル−８−チオフェン−２−イル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０１２８】
２−（トリブチルスタンニル）フランの代りに２−（トリブチルスタンニル）チオフェンを使用したことを除外し、実施例２７と同様の方法により、白色固体の６−メチル−８−チオフェン−２−イル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン２４７ｍｇ（８０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ２．５９（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、４．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，３．９Ｈｚ）、７．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，１．２Ｈｚ）、７．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９，１．２Ｈｚ）。
＜実施例２９＞  ６−メチル−８−ピリジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０１２９】
２−（トリブチルスタンニル）フランの代りに２−（トリブチルスタンニル）ピリジンを使用したことを除外し、実施例２７と同様の方法により、白色固体の６−メチル−８−ピリジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン２２８ｍｇ（７５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ２．６６（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、４．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．３１−７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．６７−７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．８０−７．８５（ｍ，１Ｈ）、８．６２−８．６４（ｍ，１Ｈ）。
＜実施例３０＞  ８−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０１３０】
８−クロロ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン（２５０ｍｇ，１．２６５ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（２６５ｍｇ，１．８９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４６ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）及び無水炭酸カリウム（３５０ｍｇ，２．５３０ｍｍｏｌ）を無水トルエン１０ｍＬに懸濁させ、窒素雰囲気下で約１５時間還流した。反応液を０℃で攪拌しながら、塩化アンモニウム飽和水溶液２０ｍＬと蒸留水１０ｍＬを加えた後、塩化メチレン（６０ｍＬ）で２回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ＭＣ）に供し、黄白色固体の８−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン１３５ｍｇ（４２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ２．６４（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、７．０８−７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．５１−７．５５（ｍ，２Ｈ）。
＜実施例３１＞  ８−（４−クロロ−フェニル）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０１３１】
４−フルオロフェニルボロン酸の代りに４−クロロフェニルボロン酸を使用したことを除外し、実施例３０と同様の方法により、黄白色固体の８−（４−クロロ−フェニル）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン９５ｍｇ（２７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ２．６４（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、４．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、７．３８−７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．４６−７．５０（ｍ，２Ｈ）。
＜実施例３２＞  ６−メチル−８−ピペリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０１３２】
８−クロロ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン（２５０ｍｇ，１．２６５ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル８ｍＬに懸濁させ、トリエチルアミン１．０ｍＬ、ピペリジン（０．１９ｍＬ，１．８９８ｍｍｏｌ）の順に滴下で添加した後、窒素雰囲気下で約３時間加熱して還流した。反応液を減圧下で濃縮し、塩化アンモニウム飽和水溶液１０ｍＬと蒸留水１０ｍＬを加えた後、塩化メチレン（３０ｍＬ）で２回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した後、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ＭＣ）に供し、白色固体の６−メチル−８−ピペリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン２９６ｍｇ（９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．６６（ｂｒｓ，６Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．４８（ｂｒｓ，４Ｈ）、４．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、６．３２（ｓ，１Ｈ）。
＜実施例３３＞  ６−メチル−８−モルフォリン−４−イル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０１３３】
８−クロロ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンにピペリジンの代りにモルフォリンを加えたことを除外し、実施例３２と同様の方法により、白色固体の６−メチル−８−モルフォリン−４−イル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン２８４ｍｇ（９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．５３（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝５．１，４．２Ｈｚ）、３．８２（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝５．１，４．２Ｈｚ）、４．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）。
＜実施例３４＞  ６−メチル−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０１３４】
８−クロロ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンに、ピペリジンの代りに１−メチルピペリジンを加えたことを除外し、実施例３２と同様の方法により、白色固体の６−メチル−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン３２３ｍｇ（９８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝５．１，４．８Ｈｚ）、２．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．５７（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝５．１，４．８Ｈｚ）、４．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．３８（ｓ，１Ｈ）。
＜実施例３５＞  ８−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０１３５】
８−クロロ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン（２００ｍｇ，１．０１２ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍＬに溶解し、４−フルオロアニリン（２２４．９ｍｇ，２．０２４ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で夜通し攪拌した。反応液を減圧、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘａｎｅ）に供し、黄白色固体の８−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン２５０ｍｇ（９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １０．３７（ｓ，１Ｈ）、７．７３−７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．０４−６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、４．５０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例３６＞  ６−メチル−８−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０１３６】
８−クロロ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン１５０ｍｇに、４−フルオロ−アニリンの代りに１−（２−ピリミジル）ピペラジン二塩酸を加えたことを除外し、実施例３５と同様の方法により、白色固体の６−メチル−８−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン１７０ｍｇ（７０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、４．４４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ ）、３．９５（ｍ，４Ｈ）、３．６３（ｍ，４Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
＜実施例３７＞  ８−（４−クロロ−フェニルアミノ）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０１３７】
８−クロロ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン２００ｍｇに、４−フルオロ−アニリンの代りに４−クロロ−アニリンを加えたことを除外し、実施例３５と同様の方法により、白色固体の８−（４−クロロ−フェニルアミノ）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン３４２ｍｇ（９４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １０．４５（ｓ，１Ｈ）、７．７４−７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．２４（ｍ，２Ｈ）、４．５０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ ）、２．９４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例３８＞  ８−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０１３８】
８−クロロ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン１２０ｍｇに、４−フルオロ−アニリンの代りに４−トリフルオロメチル−アニリンを加えたことを除外し、実施例３５と同様の方法により、白色固体の８−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン１３０ｍｇ（６７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １０．６７（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、４．５１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例３９＞  ６−メチル−８−ｐ−トリルアミノ−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０１３９】
８−クロロ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン１５０ｍｇに、４−フルオロ−アニリンの代りに４−メチル−アニリンを加えたことを除外し、実施例３５と同様の方法により、黄白色固体の６−メチル−８−ｐ−トリルアミノ−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン１８８ｍｇ（９２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １０．３４（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、４．４９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例４０＞  ６−メチル−８−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０１４０】
８−クロロ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン１３０ｍｇに、４−フルオロ−アニリンの代りにアニリンを加えたことを除外し、実施例３５と同様の方法により、黄白色固体の６−メチル−８−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン１４５ｍｇ（８７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １０．４４（ｓ，１Ｈ）、７．７９−７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．３５−７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．０７−７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、４．４９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例４１＞  ６−メチル−８−フェネチルアミノ−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０１４１】
８−クロロ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン２００ｍｇに、４−フルオロ−アニリンの代りにフェネチルアミンを加えたことを除外し、実施例３５と同様の方法により、白色固体の６−メチル−８−フェネチルアミノ−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン１７５ｍｇ（６１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．３３−７．１８（ｍ，５Ｈ）、６．２１（ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ ）、３．７７（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ，２Ｈ ）、２．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ ）、２．８４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ ）。
＜実施例４２＞  ８−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０１４２】
８−クロロ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン１２０ｍｇに、４−フルオロ−アニリンの代りにピペロニルアミンを加えたことを除外し、実施例３５と同様の方法により、白色固体の８−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン１３９ｍｇ（７４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．４７（ｓ，１Ｈ）、６．８７−６．７２（ｍ，３Ｈ）、６．２３（ｓ，１Ｈ）、５．９１（ｓ，２Ｈ）、４．６６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ ）、４．４２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例４３＞  ４，６−ジメチル−２−フェニル−ニコチノニトリルの合成
【０１４３】
８−クロロ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの代りに２−クロロ−４，６−ジメチル−ニコチノニトリル６００ｍｇを使用し、４−フルオロフェニルボロン酸の代りにフェニルボロン酸を使用したことを除外し、実施例３０と同様の方法により、黄色オイルの４，６−ジメチル−２−フェニル−ニコチノニトリル７５２ｍｇ（１００％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．８７−７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．５０−７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例４４＞  （３−シアノ−６−メチル−２−フェニル−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルエステルの合成
【０１４４】
４−メチル−ニコチノニトリルの代りに４，６−ジメチル−２−フェニル−ニコチノニトリル６１８ｍｇを使用したことを除外し、実施例１と同様の方法により、黄色固体の（３−シアノ−６−メチル−２−フェニル−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルエステル７０５ｍｇ（９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．８８−７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．５１−７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例４５＞  ４−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−メチル−２−フェニル−ニコチノニトリルの合成
【０１４５】
（３−シアノ−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルエステルの代りに（３−シアノ−６−メチル−２−フェニル−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルエステル６０６ｍｇを使用したことを除外し、実施例２と同様の方法により、無色オイルの４−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−メチル−２−フェニル−ニコチノニトリル５４２ｍｇ（１００％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．８５−７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．５０−７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、３．９５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，）、３．０９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例４６＞  ６−メチル−８−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０１４６】
４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチノニトリルの代りに４−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−メチル−２−フェニル−ニコチノニトリル４０５ｍｇを使用したことを除外し、実施例３と同様の方法により、白色固体の６−メチル−８−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン３８０ｍｇ（８３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．５４−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．４２−７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、４．５５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ ）、３．０３（Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例４７＞  ４，６−ジメチル−２−フェノキシ−ニコチノニトリルの合成
【０１４７】
４，６−ジメチル−２−クロロ−ニコチノニトリル（６００ｍｇ，３．６０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ３０ｍＬに溶解し、ナトリウムフェノキシド三水和物（３．０６ｇ，１８．００ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で夜通し攪拌した。反応液を塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した後、減圧、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘａｎｅ）に供し、白色固体の４，６−ジメチル−２−フェノキシ−ニコチノニトリル７３０ｍｇ（９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．３９−７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．２２−７．１５（ｍ，３Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例４８＞  （３−シアノ−６−メチル−２−フェノキシ−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルエステルの合成
【０１４８】
４−メチル−ニコチノニトリルの代りに４，６−ジメチル−２−フェノキシ−ニコチノニトリル５５６ｍｇを使用したことを除外し、実施例１と同様の方法により、黄色固体の（３−シアノ−６−メチル−２−フェノキシ−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルエステル５８０ｍｇ（８３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．４３−７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．１６（ｍ，３Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例４９＞  ４−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−メチル−２−フェノキシ−ニコチノニトリルの合成
【０１４９】
（３−シアノ−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルエステルの代りに（３−シアノ−６−メチル−２−フェノキシ−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルエステル４６７ｍｇを使用したことを除外し、実施例２と同様の方法により、無色オイルの４−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−メチル−２−フェノキシ−ニコチノニトリル３８０ｍｇ（９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．４２−７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．１５（ｍ，３Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、３．９８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ ）、３．０６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例５０＞  ６−メチル−８−フェノキシ−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０１５０】
４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチノニトリルの代りに４−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−メチル−２−フェノキシ−ニコチノニトリル３２６ｍｇを使用したことを除外し、実施例３と同様の方法により、白色固体の６−メチル−８−フェノキシ−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン２８０ｍｇ（８６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．３８−７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．２０−７．１４（ｍ，３Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、４．４７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例５１＞  ８−ベンジルアミノ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０１５１】
８−クロロ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン４６０ｍｇに、ピペリジンの代りにベンジルアミンを加えたことを除外し、実施例３２と同様の方法により、白色固体の８−ベンジルアミノ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン３１３ｍｇ（５１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｔ，２Ｈ ，Ｊ＝６．０Ｈｚ ）、４．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ ）、４．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、６．２４（ｓ，１Ｈ）、７．２１−７．３９（ｍ，５Ｈ）、８．５５（ｂｒｓ，１Ｈ）。
＜実施例５２＞  ８−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０１５２】
８−クロロ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン２．０ｇに、ピペリジンの代りに４−メトキシ−ベンジルアミンを加えたことを除外し、実施例３２と同様の方法により、白色固体の８−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン２．９７ｇ（９８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｔ，２Ｈ ，Ｊ＝６．０Ｈｚ ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、４．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ ）、４．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、６．２３（ｓ，１Ｈ）、６．８３−６．８８（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．３３（ｍ，２Ｈ）、８．４８（ｂｒｓ，１Ｈ）。
＜実施例５３＞  ８−アミノ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０１５３】
８−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン（２．７ｇ，９．０５ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン３０ｍＬに溶かし、アニソール（１．９７ｍＬ，１８．１０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）の順に滴下して添加した後、窒素雰囲気下で１５時間加熱して還流した。反応液を減圧、濃縮して蒸留水５０ｍＬを加えた後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加えて中和し、塩化メチレン（１５０ｍＬ）で２回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＭＣ）に供し、白色固体の８−アミノ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン１．５３ｇ（９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｔ，２Ｈ ，Ｊ＝６．０Ｈｚ ）、４．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｂｒｓ，２Ｈ）。
＜実施例５４＞  Ｎ−（１−オキソ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−８−イル）−アセトアミドの合成
【０１５４】
８−アミノ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン（２００ｍｇ，１．１２２ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル６ｍＬに溶解し、トリエチルアミン（０．６３ｍＬ，４．４９０ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．４２ｍＬ，４．４９０ｍｍｏｌ）の順に滴下して添加した後、窒素雰囲気下で約２０時間加熱して還流した。反応液を減圧、濃縮し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液１５ｍＬと蒸留水１５ｍＬを加えた後、塩化メチレン（４０ｍＬ）で２回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ＭＣ）に供し、白色固体のＮ−（１−オキソ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−８−イル）−アセトアミド２１９ｍｇ（８９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ ）、４．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、１０．８９（ｂｒｓ，１Ｈ）。
＜実施例５５＞  Ｎ−（１−オキソ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−８−イル）−ベンズアミドの合成
【０１５５】
８−アミノ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン２００ｍｇに無水酢酸の代りに安息香酸無水物を加えたことを除外し、実施例５４と同様の方法により、白色固体のＮ−（１−オキソ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−８−イル）−ベンズアミド２２０ｍｇ（６９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ２．６５（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ ）、４．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、７．４７−７．５９（ｍ，３Ｈ）、８．０６−８．１０（ｍ，２Ｈ）、１１．９８（ｂｒｓ，１Ｈ）。
＜実施例５６＞  ５−ヨード−２−メトキシ−４，６−ジメチル−ニコチノニトリルの合成
【０１５６】
２−メトキシ−４，６−ジメチル−ニコチノニトリル（１．０ｇ，６．１６６ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン３０ｍＬに溶解し、窒素雰囲気下、０℃で攪拌しながら、トリフルオロ酢酸６ｍＬ、Ｎ−ヨードスクシンイミド（２．２ｇ，９．２４８ｍｍｏｌ）の順に加えた後、再度室温で約４時間攪拌した。反応液に炭酸ナトリウム飽和水溶液６０ｍＬとＮａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液６０ｍＬを加えた後、塩化メチレン（８０ｍＬ）で２回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘａｎｅｓ）を行い、白色固体の５−ヨード−２−メトキシ−４，６−ジメチル−ニコチノニトリル１．６７ｇ（９４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）
＜実施例５７＞  ２−メトキシ−４，６−ジメチル−５−フェニル−ニコチノニトリルの合成
【０１５７】
５−ヨード−２−メトキシ−４，６−ジメチル−ニコチノニトリル（１．６ｇ，５．５５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６４２ｍｇ，０．５５５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１．０５ｇ，８．３３１ｍｍｏｌ）、及び無水炭酸カリウム（１．５４ｇ，１１．１１ｍｍｏｌ）を無水トルエン６０ｍＬと無水エタノール３ｍＬの混合液に懸濁し、窒素雰囲気下で約７２時間加熱して還流した。反応液を濾過して塩化アンモニウム飽和水溶液１００ｍＬを加えた後、塩化メチレン（１００ｍＬ）で２回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘａｎｅｓ）に供し、黄白色固体の２−メトキシ−４，６−ジメチル−５−フェニル−ニコチノニトリル１．０４ｇ（７８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、７．０８−７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．３７−７．４９（ｍ，３Ｈ）。
＜実施例５８＞  （３−シアノ−２−メトキシ−６−メチル−５−フェニル−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルエステルの合成
【０１５８】
４−メチル−ニコチノニトリルの代りに２−メトキシ−４，６−ジメチル−ニコチノニトリル８００ｍｇを使用したことを除外し、実施例１と同様の方法により、黄白色固体の（３−シアノ−２−メトキシ−６−メチル−５−フェニル−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルエステル８５１ｍｇ（８６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ２．２４（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）、７．０７−７．１１（ｍ，２Ｈ）、７．３８−７．４６（ｍ，３Ｈ）。
＜実施例５９＞  ４−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メトキシ−６−メチル−５−フェニル−ニコチノニトリルの合成
【０１５９】
（３−シアノ−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルエステルの代りに（３−シアノ−２−メトキシ−６−メチル−５−フェニル−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルエステル７００ｍｇを使用したことを除外し、実施例２と同様の方法により、白色固体の４−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メトキシ−６−メチル−５−フェニル−ニコチノニトリル４２９ｍｇ（６８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．３６（ｂｒｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．６８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、７．１２−７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．４０−７．４９（ｍ，３Ｈ）。
＜実施例６０＞  ８−ヒドロキシ−６−メチル−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０１６０】
４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチノニトリルの代りに４−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メトキシ−６−メチル−５−フェニル−ニコチノニトリル４９２ｍｇを使用したことを除外し、実施例３と同様の方法により、白色固体の８−ヒドロキシ−６−メチル−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン４４２ｍｇ（９４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０２（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．２４−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．３７−７．４９（ｍ，３Ｈ）、１２．１５（ｂｒｓ，１Ｈ）。
＜実施例６１＞  ８−クロロ−６−メチル−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０１６１】
８−ヒドロキシ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの代りに８−ヒドロキシ−６−メチル−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン２８０ｍｇを使用したことを除外し、実施例２０と同様の方法により、白色固体の８−クロロ−６−メチル−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン２６７ｍｇ（８９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、４．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．１３−７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．４３−７．５４（ｍ，３Ｈ）。
＜実施例６２＞  ６−メチル−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０１６２】
８−クロロ−６−メチル−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン（１２０ｍｇ，０．４３８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５．０ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（７２ｍｇ，０．８７７ｍｍｏｌ）を無水メタノール５ｍＬに懸濁させ、水素雰囲気下で約２時間室温にて攪拌した。反応液を濾過した後、減圧下で濃縮して炭酸水素ナトリウム飽和水溶液１５ｍＬを加えた後、塩化メチレン（２０ｍＬ）で２回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した後、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＭＣ）に供し、白色固体の６−メチル−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン１０１ｍｇ（９６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．１４−７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．４１−７．５３（ｍ，３Ｈ）、９．１８（ｓ，１Ｈ）。
＜実施例６３＞  ２−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニル−ニコチノニトリルの合成
【０１６３】
１−ベンゾイル−アセトン（５ｇ，３０．５２ｍｍｏｌ）及びシアノアセトアミド（２．５６ｇ，３０．５２ｍｍｏｌ）を無水エタノール１００ｍＬに溶解し、ピペラジン（２．５９８ｇ，３０．５２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で二日間攪拌した。反応液を減圧、蒸発させ、溶媒を除去して得られた固体を濾過してメタノール及び水で洗浄した後、乾燥させ、２−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニル−ニコチノニトリル４．７５ｇ（７３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．８１−７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．５４−７．５１（ｍ，３Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例６４＞  ２−クロロ−４−メチル−６−フェニル-ニコチノニトリルの合成
【０１６４】
８−ヒドロキシ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの代りに２−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニル−ニコチノニトリル２ｇを使用したことを除外し、実施例２０と同様の方法により、茶色固体の２−クロロ−４−メチル−６−フェニル-ニコチノニトリル２．１７（９２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．０４−８．０１（ｍ，２Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．５１−７．４８（ｍ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例６５＞  ４−メチル−６−フェニル−ニコチノニトリルの合成
【０１６５】
８−クロロ−６−メチル−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの代りに２−クロロ−４−メチル−６−フェニル−ニコチノニトリル５００ｍｇを使用したことを除外し、実施例６２と同様の方法により、４−メチル−６−フェニル−ニコチノニトリル３９０ｍｇ（９２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．０４−８．０１（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．５３−７．４８（ｍ，３Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例６６＞  （５−シアノ−２−フェニル−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルエステルの合成
【０１６６】
４−メチル−ニコチノニトリルの代りに４−メチル−６−フェニル−ニコチノニトリル５００ｍｇを使用したことを除外し、実施例１と同様の方法により、無色オイルの（５−シアノ−２−フェニル−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルエステル６００ｍｇ（９２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．９２（ｓ，１Ｈ）、８．０６−８．０３（ｍ，２Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．５２−７．５０（ｍ，３Ｈ）、３．９４（ｓ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例６７＞  ４−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−フェニル−ニコチノニトリルの合成
【０１６７】
（３−シアノ−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルエステルの代りに（５−シアノ−２−フェニル−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルエステル５００ｍｇを使用したことを除外し、実施例２と同様の方法により、白色固体の４−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−フェニル−ニコチノニトリル４００ｍｇ（９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．０５−８．０２（ｍ，２Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．５１−７．４９（ｍ，３Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）。
＜実施例６８＞  ６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０１６８】
４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチノニトリルの代りに４−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−フェニル−ニコチノニトリル３００ｍｇを使用したことを除外し、実施例３と同様の方法により、白色固体の６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン２８６ｍｇ（９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．３１（ｓ，１Ｈ）、８．０７−８．０４（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．５２−７．４９（ｍ，３Ｈ）、４．６０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．１３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。
＜実施例６９＞  ２−メトキシ−４−メチル−６−フェニル−ニコチノニトリルの合成
【０１６９】
２−クロロ−４−メチル−６−フェニル−ニコチノニトリル（４５５ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）をＤＭＥ２０ｍＬに溶解し、９５％ナトリウムメトキシド（１．１３ｇ，１９．９０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて約１時間攪拌した。反応液を冷水に加え、１０％塩酸水溶液でｐＨを約６−７に合わせ、酢酸エチルで抽出した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘａｎｅ）を行い、白色固体の２−メトキシ−４−メチル−６−フェニル−ニコチノニトリル３７０ｍｇ（８３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．０６−８．０３（ｍ，２Ｈ）、７．４８−７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、４．１４（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例７０＞  （３−シアノ−２−メトキシ−６−フェニル−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルエステルの合成
【０１７０】
４−メチル−ニコチノニトリルの代りに、２−メトキシ−４−メチル−６−フェニル−ニコチノニトリル６８０ｍｇを使用したことを除外し、実施例１と同様の方法により、無色オイルの（３−シアノ−２−メトキシ−６−フェニル−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルエステル７７０ｍｇ（９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．０６−８．０３（ｍ，２Ｈ）、７．４９−７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、４．１６（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例７１＞  ４−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メトキシ−６−フェニル−ニコチノニトリルの合成
【０１７１】
（３−シアノ−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルエステルの代りに、（３−シアノ−２−メトキシ−６−フェニル−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルエステル５５０ｍｇを使用したことを除外し、実施例２と同様の方法により、白色固体の４−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メトキシ−６−フェニル−ニコチノニトリル４１４ｍｇ（９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．０６−８．０３（ｍ，２Ｈ）、７．４８−７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、４．１４（ｓ，３Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
＜実施例７２＞  ８−ヒドロキシ−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０１７２】
４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチノニトリルの代りに４−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メトキシ−６−フェニル−ニコチノニトリル４００ｍｇを使用したことを除外し、実施例３と同様の方法により、８−ヒドロキシ−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン３６０ｍｇ（９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．８８−７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．５４−７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、４．３９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
＜実施例７３＞  ８−クロロ−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０１７３】
８−ヒドロキシ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの代りに８−ヒドロキシ−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン塩酸塩３００ｍｇを使用したことを除外し、実施例２０と同様の方法により、白色固体の８−ヒドロキシ−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン２３０ｍｇ（８２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．０５−８．０２（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．５０−７．４７（ｍ，３Ｈ）、４．５０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
＜実施例７４＞  ２，４−ジメチル−６−フェニル−ニコチノニトリルの合成
【０１７４】
臭化銅（２．５６ｇ，１７．４９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ２０ｍＬに懸濁させ、臭化マグネシウム（３．０Ｍエテール溶液，１１．６６ｍＬ，３４．９９ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して約２０分間攪拌した。無水ＴＮＦ１０ｍＬに２−クロロ−６−フェニル−４−メチル−ニコチノニトリルを溶かした溶液を同一温度で滴下して添加し、室温で約１時間攪拌した。反応液に飽和水酸化アンモニウム水溶液を加え、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１０に合わせた。これを酢酸エチルで抽出して無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘａｎｅ）に供し、白色固体の２，４−ジメチル−６−フェニル−ニコチノニトリル５５０ｍｇ（５５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．０３−８．００（ｍ，２Ｈ）、７．５０−７．４７（ｍ，３Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例７５＞  （３−シアノ−２−メチル−６−フェニル−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルエステルの合成
【０１７５】
４−メチル−ニコチノニトリルの代りに２，４−ジメチル−６−フェニル−ニコチノニトリル５００ｍｇを使用したことを除外し、実施例１と同様の方法により、白色固体の（３−シアノ−２−メチル−６−フェニル−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルエステル６１０ｍｇ（９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．０４−８．０１（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５０−７．４７（ｍ，３Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例７６＞  ４−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−６−フェニル−ニコチノニトリルの合成
【０１７６】
（３−シアノ−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルエステルの代りに（３−シアノ−２−メチル−６−フェニル−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルエステル５５０ｍｇを使用したことを除外し、実施例２と同様の方法により、白色固体の４−（２−ヒドロキシ−エチル）２−メチル−６−フェニル−ニコチノニトリル４６５ｍｇ（９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．０４−８．０１（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．４９−７．４７（ｍ，３Ｈ）、３．９９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例７７＞  ８−メチル−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０１７７】
４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチノニトリルの代りに４−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−６−フェニル−ニコチノニトリル４４４ｍｇを使用したことを除外し、実施例３と同様の方法により、白色固体の８−メチル−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン４４０ｍｇ（９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．０７−８．０４（ｍ，２Ｈ）、７．４９−７．４７（ｍ，３Ｈ）、４．５０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例７８＞  １−オキソ−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−８−イル酢酸エステルの合成
【０１７８】
８−ヒドロキシ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの代りに８−ヒドロキシ−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン３００ｍｇを使用したことを除外し、実施例２１と同様の方法により、白色固体の１−オキソ−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−８−イル酢酸エステル２５５ｍｇ（８４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．０３−８．００（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．４９−７．４６（ｍ，３Ｈ）、４．５３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例７９＞  ８−メトキシ−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０１７９】
８−ヒドロキシ−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン塩酸塩（３００ｍｇ，１．０８０ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（３．６８ｇ，２５．９２ｍｍｏｌ）、酸化銀（９３６ｍｇ，４．０４ｍｍｏｌ）及び硫酸カリウム（２３９．７ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ２０ｍＬに溶解し、室温で夜通し攪拌した。反応液を減圧下で蒸発させて得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘａｎｅ）に供し、白色固体の８−メトキシ−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン１９３ｍｇ（７０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．０５−８．０２（ｍ，２Ｈ）、７．４５−７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、４．４４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１５（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
＜実施例８０＞  ８−メチルアミノ−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０１８０】
８−クロロ−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン２３０ｍｇに、４−フルオロ−アニリンの代りにメチルアミンを加えたことを除外し、実施例３５と同様の方法により、白色固体の８−メチルアミノ−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン１０１ｍｇ（４５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．１１−８．０６（ｍ，２Ｈ）、７．５１−７．４４（ｍ，３Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、４．５０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
＜実施例８１＞  ８−ジメチルアミノ−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０１８１】
８−クロロ−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン１３７ｍｇに、４−フルオロ−アニリンの代りにジメチルアミンを加えたことを除外し、実施例３５と同様の方法により、白色固体の８−ジメチルアミノ−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン１４０ｍｇ（９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．０７−８．０５（ｍ，２Ｈ）、７．４６−７．４４（ｍ，３Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、４．４７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１８（ｓ，６Ｈ）、３．０１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
＜実施例８２＞  ６−フェニル−８−ピペリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０１８２】
８−クロロ−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン１１０ｍｇに４−フルオロ−アニリンの代りにピペラジンを加えたことを除外し、実施例３５と同様の方法により、白色固体の６−フェニル−８−ピペリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン１２７ｍｇ（９８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．０５−８．０１（ｍ，２Ｈ）、７．４５−７．４２（ｍ，３Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、４．４５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８（ｍ，４Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．７０（ｓ，６Ｈ）。
＜実施例８３＞  ８−モルフォリン−４−イル−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０１８３】
８−クロロ−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン１１０ｍｇに４−フルオロ−アニリンの代りにモルフォリンを加えたことを除外し、実施例３５と同様の方法により、白色固体の８−モルホリン−４−イル−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン１２８ｍｇ（９８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．０３−８．００（ｍ，２Ｈ）、７．４６−７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、４．４５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ）、３．６３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
＜実施例８４＞  ６−フェニル−８−ピロリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０１８４】
８−クロロ−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン１１０ｍｇに４−フルオロ−アニリンの代りにピロリジンを加えたことを除外し、実施例３５と同様の方法により、白色固体の６−フェニル−８−ピロリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン１２０ｍｇ（９７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．０７−８．０４（ｍ，２Ｈ）、７．４５−７．４３（ｍ，３Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、４．４６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５７（ｓ，４Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．９９−１．９５（ｍ，４Ｈ）。
＜実施例８５＞  ８−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０１８５】
８−クロロ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの代りに８−クロロ−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン１１０ｍｇを使用したことを除外し、実施例３５と同様の方法により、黄白色固体の８−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン１３４ｍｇ（９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １０．４２（ｓ，１Ｈ）、８．０４−８．０１（ｍ，２Ｈ）、７．７７−７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．４９−７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．１０−７．０３（ｍ，３Ｈ）、４．５７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
＜実施例８６＞  ８−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０１８６】
８−クロロ−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン１．５ｇに４−フルオロ−アニリンの代りに４−メトキシ−ベンジルアミンを加えたことを除外し、実施例３５と同様の方法により、黄白色固体の８−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン２．０３ｇ（９８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ２．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、４．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、６．８４−６．８９（ｍ，３Ｈ）、７．３２−７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．４２−７．４７（ｍ，３Ｈ）、８．０２−８．０５（ｍ，２Ｈ）、８．５７（ｂｒｓ，１Ｈ）。
＜実施例８７＞  ８−アミノ−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０１８７】
８−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの代りに８−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−６−フェル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン２．０３ｇを使用したことを除外し、実施例５３と同様の方法により、白色固体の８−アミノ−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン１．３０ｇ（９６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ３．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、７．４４−７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．９５−７．９９（ｍ，２Ｈ）。
＜実施例８８＞  Ｎ−（１−オキソ−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−８−イル）−アセトアミドの合成
【０１８８】
８−アミノ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの代りに８−アミノ−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン２００ｍｇを使用したことを除外し、実施例５４と同様の方法により、白色固体のＮ−（１−オキソ−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−８−イル）−アセトアミド２１２ｍｇ（９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ２．６０（ｓ，３Ｈ）、３．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．４７−７．５２（ｍ，３Ｈ）、８．０５−８．１０（ｍ，２Ｈ）、１０．９９（ｂｒｓ，１Ｈ）。
＜実施例８９＞  Ｎ−（１−オキソ−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−８−イル）−ベンズアミドの合成
【０１８９】
８−アミノ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの代りに８−アミノ−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン２２０ｍｇを使用したことを除外し、実施例５５と同様の方法により、白色固体のＮ−（１−オキソ−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−８−イル）−ベンズアミド２６０ｍｇ（８３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ３．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．４７−７．６１（ｍ，６Ｈ）、８．０８−８．１２（ｍ，２Ｈ）、８．２１−８．２５（ｍ，２Ｈ）、１２．０２（ｂｒｓ，１Ｈ）。
＜実施例９０＞  ２，６−ジクロロ−４−メチル−ニコチノニトリルの合成
【０１９０】
２、６−ジヒドロキシ−４−メチル−ニコチノニトリル（６ｇ，３９．９６ｍｍｏｌ）及び塩化ベンジルトリエチルアンモニア（benzyltriethyl ammonium chloride，１８．２０g，７９．９２ｍｍｏｌ）にオキシ塩化リン（３０．６３g，１９９．８ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で夜通し攪拌した。反応液を冷水にゆっくりと加えてできた固体を濾過して、２，６−ジクロロ−４−メチル−ニコチノニトリル６．６４g（８９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．２９（ｓ，１Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例９１＞  ２−クロロ−６−メトキシ−４−メチル−ニコチノニトリルの合成
【０１９１】
２，６−ジクロロ−４−メチル−ニコチノニトリル（３．７０ｇ，１９．８３ｍｍｏｌ）をメタノール３０ｍＬに溶解し、２５％ナトリウムメトキシド含有メタノール溶液４．２８ｍＬを加えて、室温で約３時間攪拌した。反応液は冷水に加えられ、１０％塩酸水溶液でｐＨを６−７に合わせ、塩化メチレンで抽出した。この抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した後、減圧下にて蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘａｎｅ）を行い、黄白色固体の２−クロロ−６−メトキシ−４−メチル−ニコチノニトリル１．８ｇ（５０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．４２（ｓ，１Ｈ）、４．２９（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例９２＞  ６−メトキシ−２，４−ジメチル−ニコチノニトリルの合成
【０１９２】
２−クロロ−６−フェニル−４−メチル−ニコチノニトリルの代りに２−クロロ−６−メトキシ−４−メチル−ニコチノニトリル５００ｍｇを使用したことを除外し、実施例７４と同様の方法により、白色固体の６−メトキシ−２，４−ジメチル−ニコチノニトリル２６６ｍｇ（６０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ６．４７（ｓ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例９３＞  （３−シアノ−６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルエステルの合成
【０１９３】
４−メチル−ニコチノニトリルの代りに６−メトキシ−２，４−ジメチル−ニコチノニトリル７８６ｍｇを使用したことを除外し、実施例１と同様の方法により、白色固体の（３−シアノ−６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルエステル１．０ｇ（９３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ６．５８（ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例９４＞  ４−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−メトキシ−２−メチル−ニコチノニトリルの合成
【０１９４】
（３−シアノ−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルエステルの代りに（３−シアノ−６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルエステル１ｇを使用したことを除外し、実施例２と同様の方法により、無色オイルの４−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−メトキシ−２−メチル−ニコチノニトリル８６２ｍｇ（９８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ６．５８（ｓ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．９７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例９５＞  ６−ヒドロキシ−８−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン塩酸塩の合成
【０１９５】
４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチノニトリルの代りに４−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−メトキシ−２−メチル−ニコチノニトリル８６０ｍｇを使用したことを除外し、実施例３と同様の方法により、６−ヒドロキシ−８−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン塩酸塩１．１７ｇ（１００％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．１４（ｓ，１Ｈ）、４．５０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例９６＞  ６−クロロ−８−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０１９６】
８−ヒドロキシ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの代りに６−ヒドロキシ−８−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン２００ｍｇを使用したことを除外し、実施例２０と同様の方法により、６−クロロ−８−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン１９６ｍｇ（８９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．１２（ｓ，１Ｈ）、４．４６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例９７＞  ８−メチル−６−（チオフェン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０１９７】
６−クロロ−８−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン（２５０ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液に、２−（トリブチルスタンニル）チオフェン（９４０ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ）を滴下し、１００℃で夜通し攪拌した。溶液を室温に冷却し、０．４Ｍ ＫＦ水溶液１５ｍＬを加えた後、塩化メチレンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘａｎｅｓ）を行い、黄色固体の８−メチル−６−（チオフェン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン２９８ｍｇ（９６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３．７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３．７５，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例９８＞  ６−（フラン−２−イル）−８−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０１９８】
６−クロロ−８−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン（２５０ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）に２−（トリブチルスタンニル）チオフェンの代りに２−（トリブチルスタンニル）フランを加えたことを除外し、実施例９７と同様の方法により、桃色固体の６−（フラン−２−イル）−８−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン２５１ｍｇ（８７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．５８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｑ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２（ｓ，１Ｈ）。
＜実施例９９＞  ６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル）−８−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０１９９】
６−クロロ−８−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン（２５０ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）とＦｅ（ａｃａｃ）３（２２ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＮＭＰ（６ｍＬ／０．６ｍＬ）の橙色の溶液に、３，４−（メチレンデオキシ）臭化フェニルマグネシウム（１Ｍ solution in toluene／ＴＨＦ＝１／１，２．５ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）溶液をゆっくりと加え、室温で約１０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液５０ｍＬを滴下して添加し、水２０ｍＬを加えて酢酸エチル１００ｍＬで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した後、減圧下で濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘａｎｅｓ）に供し、６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル）−８−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン２１４ｍｇ（５９％）が得られ、これをＭＣ／Ｅｔｈｅｒで再結晶すると、白色粉末の６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル）−８−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン１１６ｍｇが得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．０４（ｓ，２Ｈ）、４．４９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．３６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例１００＞  ６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−８−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０２００】
６−クロロ−８−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン（２５０ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）に、３，４−（メチレンデオキシ）臭化フェニルマグネシウムの代りに４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）臭化アニリンマグネシウムを加えたことを除外し、実施例９９と同様の方法により、黄白色固体の６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル−８−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン１６０ｍｇ（４５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．００−８．０３（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、６．７６−６．７９（ｍ，２Ｈ）、４．４７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．０１−３．０５（ｍ，８Ｈ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例１０１＞  ２−メトキシ−４−メチル−６−プロピル−ニコチノニトリルの合成
【０２０１】
６−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−ニコチノニトリル（２．００ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）とＦｅ（ａｃａｃ）３（３８７ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）の透明な赤色のＴＨＦ／ＮＭＰ（５０ｍＬ／５ｍＬ）溶液に、ｎ−臭化プロピルマグネシウム（２Ｍ solution in diethyl ether）１１ｍＬをゆっくりと加え、２０分間攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸水溶液１０ｍＬを入れて酢酸エチル３００ｍＬで稀釈した後、得られた有機層を水、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘａｎｅ）に供し、無色オイルの２−メトキシ−４−メチル−６−プロピル−ニコチノニトリル２．２３ｇ（８８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ６．７７（ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、１．８０−１．７３（ｍ，２Ｈ）、０．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
＜実施例１０２＞  （３−シアノ−２−メトキシ−６−プロピル−ピリジン−４−イル）酢酸メチルエステルの合成
【０２０２】
４−メチル−ニコチノニトリルの代りに２−メトキシ−４−メチル−６−プロピル−ニコチノニトリル１．９ｇを使用したことを除外し、実施例１と同様の方法により、無色オイルの（３−シアノ−２−メトキシ−６−プロピル−ピリジン−４−イル）酢酸メチルエステル２．２ｇ（８９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ６．７９（ｓ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．７７−１．７２（ｍ，２Ｈ）、０．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
＜実施例１０３＞  ４−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メトキシ−６−プロピル−ニコチノニトリルの合成
【０２０３】
（５−シアノ−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルエステルの代りに（３−シアノ−２−メトキシ−６−プロピル−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルエステル２．１５ｇを使用したことを除外し、実施例２と同様の方法により、無色オイルの４−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メトキシ−６−プロピル−ニコチノニトリル１．８ｇ（９４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ６．７５（ｓ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．７８−１．７１（ｍ，２Ｈ）、０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、。
＜実施例１０４＞  ８−ヒドロキシ−６−プロピル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン塩酸塩及び６−ヒドロキシ−８−プロピル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン塩酸塩の合成
【０２０４】
４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチノニトリルの代りに４−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メトキシ−６−プロピル−ニコチノニトリル及び４−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−メトキシ−２−プロピル−ニコチノニトリルを各々１．８ｇずつ使用したことを除外し、実施例３と同様の方法により、白色固体の８−ヒドロキシ−６−プロピル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン塩酸塩及び６−ヒドロキシ−８−プロピル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン塩酸塩が各々１．８ｇ（９０％）、１．７ｇ（８５％）得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．０１（ｓ，１Ｈ）、４．４８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．８１−１．７６（ｍ，２Ｈ）、０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．０８（ｓ，１Ｈ）、４．４６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２０−３．１４（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．７７−１．６９（ｍ，２Ｈ）、０．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
＜実施例１０５＞  ８−クロロ−６−プロピル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン及び８−プロピル−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０２０５】
８−ヒドロキシ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの代りに８−ヒドロキシ−６−プロピル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン塩酸塩及び６−ヒドロキシ−８−プロピル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン塩酸塩を各々５００ｍｇずつ使用したことを除外し、実施例３と同様の方法により、白色固体の８−クロロ−６−プロピル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン及び８−プロピル−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンが各々４５０ｍｇ（９７％）及び４００ｍｇ（８６％）が各々得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．００（ｓ，１Ｈ）、４．４８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．８０−１．７３（ｍ，２Ｈ）、０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．０９（ｓ，１Ｈ）、４．４４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．７７−１．７２（ｍ，２Ｈ）、０．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
＜実施例１０６＞  ８−モルフォリン−４−イル−６−プロピル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０２０６】
８−クロロ−６−プロピル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン３００ｍｇに４−フルオロ−アニリンの代りにモルフォリンを加えたことを除外し、実施例３５と同様の方法により、白色固体の８−モルフォリン−４−イル−６プロピル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン３６７ｍｇ（９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．０２（ｓ，１Ｈ）、４．４９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ）、３．０５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．８０−１．７３（ｍ，２Ｈ）、０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
＜実施例１０７＞  １−オキソ−６−プロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−８−イル酢酸エステルの合成
【０２０７】
４−フルオロ−アニリン８−ヒドロキシ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの代りに８−ヒドロキシ−６−プロピル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン塩酸塩５６４ｍｇを使用したことを除外し、実施例２１と同様の方法により、白色固体の１−オキソ−６−プロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−８−イル酢酸エステル５００ｍｇ（８７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．０２（ｓ，１Ｈ）、４．５１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、１．８０−１．７３（ｍ，２Ｈ）、０．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
＜実施例１０８＞  ８−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−６−プロピル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０２０８】
８−クロロ−６−プロピル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン３３５ｍｇに、ピペラジンの代りに４−メトキシ−ベンジルアミンを加えたことを除外し、実施例３２と同様の方法により、無色オイルの８−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−６−プロピル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン４５０ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．５０（ｓ，１Ｈ）、７．３３−７．２８（ｍ，２Ｈ）、６８８−６．８３（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、４．６９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．５０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．８０−１．７３（ｍ，２Ｈ）、０．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
＜実施例１０９＞  ８−アミノ−６−プロピル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０２０９】
８−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの代りに８−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−６−プロピル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン４００ｍｇを使用したことを除外し、実施例５３と同様の方法により、白色固体の８−アミノ−６−プロピル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン２００ｍｇ（８０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．０２（ｓ，１Ｈ）、４．５２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．８０−１．７３（ｍ，２Ｈ）、０．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
＜実施例１１０＞  Ｎ−（１−オキソ−６−プロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−８−イル）−アセトアミドの合成
【０２１０】
８−アミノ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの代りに８−アミノ−６−プロピル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン２００ｍｇを使用したことを除外し、実施例５４と同様の方法により、白色固体のＮ−（１−オキソ−６−プロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−８−イル）−アセトアミド２２０ｍｇ（９２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １０．９（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、４．５０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０４（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、１．８１−１．７４（ｍ，２Ｈ）、０．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
＜実施例１１１＞  ４−（２−メトキシ−エチル）−キノリン−３−カルボニトリルの合成
【０２１１】
４−メチル−キノリン−３−カルボニトリル（６００ｍｇ，３．５６７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ１０ｍＬに溶かした後、窒素雰囲気下、−７８℃でＬＨＭＤＳ（１Ｍ solution in THF，３．９ｍＬ，３．９２４ｍｍｏｌ）を加え、同一温度で１時間攪拌した。反応液にクロロメチルメチルエテール（０．３０ｍＬ，３．９２４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した後、−５０℃で約１時間攪拌し、その後０℃で約１時間攪拌した。前記反応液を０℃で攪拌しながら、塩化アンモニウム飽和水溶液５ｍＬと蒸留水１０ｍＬを加えた後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。得られた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘａｎｅｓ）を行い、黄白色固体の４−（２−メトキシ−エチル）−キノリン−３−カルボニトリル３０５ｍｇ（４０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．６７−７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．８４−７．８９（ｍ，１Ｈ）、８．１５−８．１９（ｍ，２Ｈ）、８．９８（ｓ，１Ｈ）。
＜実施例１１２＞  ３，４−ジヒドロ−２−オキサ−９−アザ−フェナントレン−１−オンの合成
【０２１２】
４−（２−メトキシ−エチル）−キノリン−３−カルボニトリル（２５０ｍｇ，１．１７８ｍｍｏｌ）を濃塩酸１０ｍＬに溶かし、約１５時間加熱して還流した。反応液を減圧下にて濃縮して蒸留水１０ｍＬに溶かした後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加えて中和し、塩化メチレン（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した後、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＭＣ）に供し、白色固体の３，４−ジヒドロ−２−オキサ−９−アザ−フェナントレン−１−オン２１６ｍｇ（９２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ３．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．６８−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．８６−７．９２（ｍ，１Ｈ）、８．０３ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、９．４８（ｓ，１Ｈ）。
＜実施例１１３＞  ３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−チオンの合成
【０２１３】
無水トルエン１０ｍＬに３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン（２５０ｍｇ，１．６７６ｍｍｏｌ）を溶解し、Lawesson試薬（４２０ｍｇ，１．００５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で夜通し攪拌した。反応液を減圧下にて蒸発させて得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘａｎｅ）に供し、黄色固体の３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−チオン２００ｍｇ（７２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．５０（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）。
＜実施例１１４＞  ４−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−ニコチンアミドの合成
【０２１４】
３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン（１．５ｇ，１０．０６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ４０ｍＬに溶かし、４−メトキシベンジルアミン（１３ｍＬ，１００．５６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した後、窒素雰囲気下で約４５時間加熱して還流した。反応液を０℃で攪拌し、１ＮＨＣｌ水溶液を加えて中和した後、塩化メチレン（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した後、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７％ＭｅＯＨ／ＭＣ）に供し、無色オイルの３，４−ヒドロキシ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−チオン２．２４ｇ（７８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．６２（ｂｒｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、４．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、４．８４（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．８８−６．９２（ｍ，２Ｈ）、７．２４−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、９．０３（ｂｒｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）。
＜実施例１１５＞  ２−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［２，７］ナフチリジン−１−オンの合成
【０２１５】
４−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−ニコチンアミド（２．２ｇ，７．６８３ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（４．０３ｇ，１５．３７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ５０ｍＬに溶かし、窒素雰囲気下、０℃で攪拌しながら、アゾカルボン酸塩ジエチル（diethyl azocarboxylate，１．４ｍＬ，９．２２０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した後、室温で約１時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＭＣ）に供し、白色固体の２−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［２，７］ナフチリジン−１−オン１．８８ｇ（９１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ２．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、６．８５−６．９０（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．２４−７．２９（ｍ，２Ｈ）、８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ ）、９．２７（ｓ，１Ｈ）。
＜実施例１１６＞  ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［２，７］ナフチリジン−１−オンの合成
【０２１６】
２−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［２，７］ナフチリジン−１−オン（１．６３ｇ，６．０７５ｍｍｏｌ）を無水トルエン３０ｍＬに懸濁させ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４．６２ｇ，２４．３０ｍｍｏｌ）を加えた後、窒素雰囲気下で６時間加熱して還流した。反応液を０℃で攪拌し、炭酸ナトリウム飽和水溶液を加えて中和した後、１５％ＭｅＯＨ／ＭＣ（１５０ｍＬ）で７回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した後、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７％ＭｅＯＨ／ＭＣ）に供し、白色固体の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［２，７］ナフチリジン−１−オン５５０ｍｇ（６１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ２．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．３８−３．４３（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．０８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）。
＜実施例１１７＞  ２−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［２，７］ナフチリジン−１−オンの合成
【０２１７】
２Ｈ−［２，７］ナフチリジン−１−オンの代りに３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［２，７］ナフチリジン−１−オン（２３０ｍｇ、１．５５２ｍｍｏｌ）を使用したことを除外し、実施例２と同様の方法により、無色オイルの２−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［２，７］ナフチリジン−１−オン１９３ｍｇ（５２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ２．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．７９（ｓ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．２７−７．３６（ｍ，５Ｈ）、８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、９．２８（ｓ，１Ｈ）。
＜実施例１１８＞  ４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−ニコチノニトリルの合成
【０２１８】
４−メチル−ニコチノニトリル（２．０ｇ，１６．９３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ２０ｍＬに溶解した後、窒素雰囲気下、−７８℃でＬＨＭＤＳ（１Ｍ solution in ＴＨＦ，３４ｍＬ，３３．８６ｍｍｏｌ）を加え、同一温度で約１時間攪拌した。ベンズアルデヒド（２．１ｍＬ，２０．３２ｍｍｏｌ）を滴下して添加した後、−５０℃で約１時間攪拌した。反応液を０℃で攪拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液３０ｍＬと蒸留水５０ｍＬを加えた後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。得られた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した後、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＭＣ）に供し、黄白色固体の４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−ニコチノニトリル３．４６ｇ（９１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ２．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）、３．２２−３．２４（ｍ，２Ｈ）、５．０３−５．０８（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．３２−７．３８（ｍ，５Ｈ）、８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．８０（ｓ，１Ｈ）。
＜実施例１１９＞  ４−スチリル−ニコチンアミドの合成
【０２１９】
４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−ニコチノニトリル（２．０g，８．９２ｍｍｏｌ）をＫＯＨ（１Ｍ solution in ＭｅＯＨ，３６ｍＬ，３５．６７ｍｍｏｌ）に溶かした後、窒素雰囲気下、室温で約４時間攪拌した。反応液に蒸留水１００ｍＬを加え、塩化メチレン（１５０ｍＬ）で２回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した後、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＭＣ）に供し、白色固体の４−スチリル−ニコチンアミド１．６６ｇ（８３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．３３−７．６０（ｍ，７Ｈ）、７．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）。
＜実施例１２０＞  ３−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン（ａ）及び３−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［２，７］ナフチリジン−１−オン（ｂ）の合成
【０２２０】
スチリル−ニコチンアミド（１．２ｇ，５．３５ｍｍｏｌ）をリン酸１０ｍＬに溶かした後、１２０℃で約８時間攪拌した。反応液を蒸留水２００ｍＬに注ぎ、０℃で攪拌しながら炭酸ナトリウム飽和水溶液を加えて中和した後、塩化メチレン（２００ｍＬ）で２回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した後、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＭＣ）に供し、白色固体の（ａ）３−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン４０８ｍｇ（３４％）と（ｂ）３−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［２，７］ナフチリジン−１−オン１６０ｍｇ（１３％）が各々得られた。
３−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン：
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ３．１３−３．４０（ｍ，２Ｈ）、５．５７−５．６２（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．３７−７．４９（ｍ，５Ｈ）、８．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、９．３１（ｓ，１Ｈ）。
３−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［２，７］ナフチリジン−１−オン：
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ３．１０−３．２６（ｍ，２Ｈ）、４．８６−４．９２（ｍ，１Ｈ）、６．０６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．３４−７．４５（ｍ，５Ｈ）、８．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、９．２６（ｓ，１Ｈ）。
＜実施例１２１＞  ２Ｈ−［２，７］ナフチリジン−１−オンの合成
【０２２１】
４−メチル−ニコチノニトリル（２．０ｇ，１６．９３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ２０ｍＬに溶解した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４．５ｍＬ，３３．８６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた後、窒素雰囲気下、１２０℃で約２時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、蒸留水を加えてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。得られた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した後、濃縮して得られた残渣を酢酸１０ｍＬと硫酸１０ｍＬの混合液に溶かした後、１１０℃で約１時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、蒸留水２００ｍＬに注ぎ、０℃で攪拌しながら炭酸カリウムをゆっくりと加えて中和した。そして、２０％ＭｅＯＨ／ＭＣ（１５０ｍＬ）で６回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した後、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＭＣ）に供し、黄白色固体の２Ｈ−［２，７］ナフチリジン−１−オン１．４９ｇ（６０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、９．３０（ｓ，１Ｈ）、１１．５９（ｂｒｓ，１Ｈ）。
＜実施例１２２＞  ２−ベンジル−２Ｈ−［２，７］ナフチリジン−１−オンの合成
【０２２２】
２Ｈ−［２，７］ナフチリジン−１−オン（２００ｍｇ，１．３６８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ６ｍＬに懸濁させ、窒素雰囲気下、０℃で攪拌しながらＮａＨ（６０％ dispersion in mineral oil，８２ｍｇ，２．０５３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で約２時間冷却した後、０℃で塩化ベンジル（０．１９ｍＬ，１．６４２ｍｍｏｌ）を滴下して添加した後、室温で約２時間攪拌した。反応液を０℃で攪拌しながら塩化アンモニウム飽和水溶液５ｍＬと蒸留水５ｍＬを加えた後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出した。得られた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した後、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＭＣ）に供し、白色固体の２−ベンジル−２Ｈ−［２，７］ナフチリジン−１−オンを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ５．２２（ｓ，２Ｈ）、６．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．２６−７．３９（ｍ，７Ｈ）、８．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、９．６５（ｓ，１Ｈ）。
＜実施例１２３＞  ８−メチル−６−メチル−２Ｈ−［２，７］ナフチリジン−１−オンの合成
【０２２３】
４−メチル−ニコチノニトリルの代りに２，４−ジメチル−６−フェニル−ニコチノニトリル（３．０１ｇ，１４．４５ｍｍｏｌ）を使用したことを除外し、実施例１２１と同様の方法により、黄白色固体の８−メチル−６−フェニル−２Ｈ−［２，７］ナフチリジン−１−オン１．９１ｇ（５６％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ３．０２（ｓ，３Ｈ）、６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．４４−７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、８．１６−８．２０（ｍ，２Ｈ）、１１．３５（ｂｒｓ，１Ｈ）。
＜実施例１２４＞  ８−メチル−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［２，７］ナフチリジン−１−オンの合成
【０２２４】
８−メチル−６−フェニル−２Ｈ−［２，７］ナフチリジン−１−オン（５００ｍｇ，２．１１６ｍｍｏｌ）を無水エタノールに懸濁させ、５％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下、室温で約７２時間反応した。反応液を濾過した後、減圧下で濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＭＣ）に供し、白色固体の８−メチル−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［２，７］ナフチリジン−１−オン４６２ｍｇ（９２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．３１−３．７０（ｍ，２Ｈ）、７．４３−７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｂｒｓ，１Ｈ ）、８．１１−８．１４（ｍ，２Ｈ）。
＜実施例１２５＞  ２，８−ジメチル−６−フェニル−２Ｈ−［２，７］ナフチリジン−１−オンの合成
【０２２５】
２Ｈ−［２，７］ナフチリジン−１−オンと塩化ベンジルの代りに８−メチル−６−フェニル−２Ｈ−［２，７］ナフチリジン−１−オン（３５０ｍｇ，１．４８１ｍｍｏｌ）とヨードメタン（０．１１ｍＬ，１．７７７ｍｍｏｌ）を使用したことを除外し、実施例１２２と同様の方法により、黄白色固体の２，８−ジメチル−６−フェニル−２Ｈ−［２，７］ナフチリジン−１−オン３２０ｍｇ（８６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ３．２０（ｓ，３Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、６．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．４１−７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、８．０８−８．１２（ｍ，２Ｈ）。
＜実施例１２６＞  ２，８−ジメチル−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［２，７］ナフチリジン−１−オンの合成
【０２２６】
８−メチル−６−フェニル−２Ｈ−［２，７］ナフチリジン−１−オンの代りに２，８−ジメチル−６−フェニル−２Ｈ−［２，７］ナフチリジン−１−オン（２２０ｍｇ，０．８７９ｍｍｏｌ）を使用したことを除外し、実施例１２４と同様の方法により、白色固体の２，８−ジメチル−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［２，７］ナフチリジン−１−オン１９５ｍｇ（８７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ３．００（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．１８（ｓ，３Ｈ ）、３．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．４２−７．５０（ｍ，３Ｈ）、８．０２−８．０５（ｍ，２Ｈ）。
＜実施例１２７＞  ２−ベンジル−８−メチル−６−フェニル−２Ｈ−［２，７］ナフチリジン−１−オンの合成
【０２２７】
２Ｈ−［２，７］ナフチリジン−１−オンの代りに８−メチル−６−フェニル−２Ｈ−［２，７］ナフチリジン−１−オン（２００ｍｇ，０．８４６ｍｍｏｌ）を使用したことを除外し、実施例１２２と同様の方法により、白色固体の２−ベンジル−８−メチル−６−フェニル−２Ｈ−［２，７］ナフチリジン−１−オン２６５ｍｇ（９６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ３．２１（ｓ，３Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、６．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．２７−７．３９（ｍ，５Ｈ）、７．４０−７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、８．０８−８．１２（ｍ，２Ｈ）。
＜実施例１２８＞  ２−ベンジル−８−メチル−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［２，７］ナフチリジン−１−オンの合成
【０２２８】
２Ｈ−［２，７］ナフチリジン−１−オンの代りに８−メチル−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［２，７］ナフチリジン−１−オン（２６０ｍｇ，１．０９１ｍｍｏｌ）を使用したことを除外し、実施例１２２と同様の方法により、白色固体の２−ベンジル−８−メチル−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［２，７］ナフチリジン−１−オン２９５ｍｇ（８２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ２．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、３．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、７．２７−７．３７（ｍ，６Ｈ）、７．３９−７．５０（ｍ，３Ｈ）、８．０１−８．０５（ｍ，２Ｈ）。
＜実施例１２９＞  ６−シクロへキシル−２−メトキシ−４−メチル−ニコチノニトリルの合成
【０２２９】
６−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−ニコチノニトリル２．０ｇに、ｎ−臭化プロピルマグネシウムの代りに塩化シクロヘキシルマグネシウムを加えたことを除外し、実施例１０１と同様の方法により、６−シクロへキシル−２−メトキシ−４−メチル−ニコチノニトリル２．２３ｇ（８８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ６．６８（ｓ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、２．５５−２，６４（ｍ，１Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、１．７１−１．９４（ｍ，５Ｈ）、１．２６−１．５７（ｍ，５Ｈ）。
＜実施例１３０＞  （３−シアノ−６−シクロヘキシル−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルエステルの合成
【０２３０】
４−メチル−ニコチノニトリルの代りに６−シクロヘキシル−２−メトキシ−４−メチル−ニコチノニトリル２．２３ｇを使用したことを除外し、実施例１と同様の方法により、黄色オイルの（３−シアノ−６−シクロヘキシル−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルエステル２．４３ｇ（８７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ６．７７（ｓ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、２．５７−２．６７（ｍ，１Ｈ）、１．７１−１．９３（ｍ．，５Ｈ）、１．２６−１．５７（ｍ．５Ｈ）。
＜実施例１３１＞  ６−シクロヘキシル−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メトキシ−ニコチノニトリルの合成
【０２３１】
（３−シアノ−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルエステルの代りに（３−シアノ−６−シクロヘキシル−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルエステル２．４３ｇを使用したことを除外し、実施例２と同様の方法により、無色オイルの６−シクロヘキシル−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メトキシ−ニコチノニトリル２．１１ｇ（９６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ６．７５（ｓ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．９１−３，９６（ｍ，３Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．５５−２．６５（ｍ，１Ｈ）、１．６９−１．９２（ｍ，５Ｈ）、１．２６−１．５７（ｍ，５Ｈ）。
＜実施例１３２＞  ６−シクロヘキシル−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０２３２】
４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチノニトリルの代りに６−シクロヘキシル−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メトキシ−ニコチノニトリル２．１０ｇを使用したことを除外し、実施例３と同様の方法により、黄白色固体の６−シクロヘキシル−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン１．８０ｇ（９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．８５（ｓ，１Ｈ）、６．０９（ｓ，１Ｈ）、４．２９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．８３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．４２−２．５１（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．８２（ｍ，５Ｈ）、１．１６−１．４７（ｍ，５Ｈ）。
＜実施例１３３＞  ６−シクロヘキシル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−８−イル酢酸メチルエステルの合成
【０２３３】
８−ヒドロキシ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの代りに６−シクロヘキシル−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン３００ｍｇを使用したことを除外し、実施例２１と同様の方法により、白色固体の６−シクロヘキシル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−８−イル酢酸メチルエステル３０７ｍｇ（８８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．０２（ｓ，１Ｈ）、４．５１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０５（ｔ，Ｊ＝５。９Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６−２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．４（ｓ，３Ｈ）、１．７４−２．０４（ｍ，５Ｈ）、１．２３−１．５５（ｍ，５Ｈ）。
＜実施例１３４＞  ８−クロロ−６−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０２３４】
８−ヒドロキシ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの代りに６−シクロヘキシル−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン１．０ｇを使用したことを除外し、実施例２０と同様の方法により、白色固体の８−クロロ−６−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン８１４ｍｇ（７６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．０１（ｓ，１Ｈ）、４．４８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．０５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．６８−２．７８（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１．９４（ｍ，５Ｈ）、１．２４−１．６３（ｍ，５Ｈ）。
＜実施例１３５＞  ６−シクロヘキシル−８−ピペリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０２３５】
８−クロロ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの代りに８−クロロ−６−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン１５０ｍｇを使用したことを除外し、実施例３２と同様の方法により、白色固体の６−シクロヘキシル−８−ピペリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン１７３ｍｇ（９８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ６．３１（ｓ，１Ｈ）、４．３９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１（ｂｒｓ，４Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６−２．５５（ｍ，１Ｈ）、１．８１−１．９２（ｍ，４Ｈ）、１．５９−１．６６（ｍ，７Ｈ）、１．１８−１．５５（ｍ，５Ｈ）。
＜実施例１３６＞  ６−シクロヘキシル−８−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０２３６】
８−クロロ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン及びピペリジンの代りに８−クロロ−６−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン４００ｍｇ及び４−メトキシ−ベンジルアミンを使用したことを除外し、実施例３２と同様の方法により、白色固体の６−シクロヘキシル−８−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン４９８ｍｇ（９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．４６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ） 、６．８２−６．８７（ｍ，２Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、４．７１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８−２．５５（ｍ，１Ｈ）、１．７２−１．９０（ｍ，５Ｈ）、１．１８−１．５７（ｍ，５Ｈ）。
＜実施例１３７＞  ８−アミノ−６−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０２３７】
８−（４−メトキシ−ベンジル−アミノ）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの代りに６−シクロヘキシル−８−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１  ３０７ｍｇを使用したことを除外し、実施例５３と同様の方法により、白色固体の８−アミノ−６−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン１９０ｍｇ（９２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ６．３２（ｓ，１Ｈ）、４．６２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．４４−２．５２（ｍ，５Ｈ）、１．７２−１．９１（ｍ，５Ｈ）、１．１９−１．５７（ｍ，５Ｈ）。
＜実施例１３８＞  ６−イソプロピル−２−メトキシ−４−メチル−ニコチノニトリルの合成
【０２３８】
６−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−ニコチノニトリル１．５ｇにｎ−臭化プロピルマグネシウムの代りに塩化マグネシウムを加えたことを除外し、実施例１０１と同様の方法により、無色オイルの６−イソプロピル−２−メトキシ−４−メチル−ニコチノニトリル１．０１ｇ（６５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ６．６８（ｓ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、２．９３（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
＜実施例１３９＞  （３−シアノ−６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルエステルの合成
【０２３９】
４−メチル−ニコチノニトリルの代りに６−イソプロピル−２−メトキシ−ニコチノニトリル１．２９ｇを使用したことを除外し、実施例１と同様の方法により、黄色固体の（３−シアノ−６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルエステル１．４１ｇ（８３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ６．７８（ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
＜実施例１４０＞  ４−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−イソプロピル−２−メトキシ−ニコチノニトリルの合成
【０２４０】
（３−シアノ−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルエステルの代りに（３−シアノ−６−イソプロピル−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルエステル２．２０ｇを使用したことを除外し、実施例２と同様の方法により、黄白色オイルの４−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−イソプロピル−２−メトキシ−ニコチノニトリル１．８９ｇ（９７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ６．７７（ｓ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、３．９６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．９１−３．０４（ｍ，３Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
＜実施例１４１＞  ８−ヒドロキシ−６−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０２４１】
４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチノニトリルの代りに４−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−イソプロピル−２−メトキシ−ニコチノニトリル１．６０ｇを使用したことを除外し、実施例３と同様の方法により、白色固体の８−ヒドロキシ−６−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン１．２０ｇ（８０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．８９（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．１２（ｓ，１Ｈ）、４．２９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．７４−２．８６（ｍ，３Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
＜実施例１４２＞  ６−イソプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−８−イル酢酸メチルエステルの合成
【０２４２】
８−ヒドロキシ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの代りに８−ヒドロキシ−６−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン２００ｍｇを使用したことを除外し、実施例２１と同様の方法により、白色固体の６−イソプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−８−イル酢酸メチルエステル２０８ｍｇ（８７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．０４（ｓ，１Ｈ）、４．５１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０２−３．１１（ｍ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
＜実施例１４３＞  ８−クロロ−６−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０２４３】
８−ヒドロキシ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの代りに８−ヒドロキシ−６−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン８００ｍｇを使用したことを除外し、実施例２０と同様の方法により、白色固体の８−クロロ−６−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン７４０ｍｇ（８５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．０３（ｓ，１Ｈ）、４．４９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３−３．１２（ｍ，３Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
＜実施例１４４＞  ６−イソプロピル−８−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
【０２４４】
８−クロロ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン及びピペリジンの代りに８−クロロ−６−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン３５０ｍｇ及び４−メトキシ−ベンジルアミンを使用したことを除外し、実施例３２と同様の方法により、白色固体の６−イソプロピル−８−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−３，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン４８１ｍｇ（９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．４８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．２９−７．３３（ｍ，２Ｈ）、６．８３−６．８７（ｍ，２Ｈ）、６．２３（ｓ，１Ｈ）、４．７１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．４４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、２．８４−２．８６（ｍ，３Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２４５】
一方、本発明による前記化学式１に表される化合物は、目的によって数種の形態への製剤化が可能である。下記は本発明による前記化学式１に表される化合物を活性成分として含有させた数種の製剤化方法を例示したものだが、本発明はこれに限定されない。
＜製剤１＞  錠剤の生産（直接加圧）
【０２４６】
活性成分５．０ｍｇを篩にかけた後、ラクトース１４．１ｍｇ、Crospovidone USNF０．８ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム０．１ｍｇを混合し、この混合物を加圧して錠剤を生成した。
＜製剤２＞  錠剤の生産（湿式造粒法）
【０２４７】
活性成分５．０ｍｇを篩にかけた後、ラクトース１６．０ｍｇと澱粉４．０ｍｇを混合した。ポリソルベート８０ ０．３ｍｇを蒸留水に溶かした後、この溶液を前記混合物に加えて微粒化した。乾燥後に、コロイド状二酸化ケイ素２．７ｍｇとステアリン酸マグネシウム２．０ｍｇを混合した。微粒を加圧して錠剤を生成した。
＜製剤３＞  粉末とカプセル薬剤の生産
【０２４８】
活性成分５．０ｍｇを篩にかけた後、ラクトース１４．８ｍｇ、ポリビニルピロリドン１０．０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム０．２ｍｇを混合して混合粉末を得た。この粉末を適当な装置を使用してＮｏ．５ゼラチンカプセルに詰めた。
＜試験例１＞  サイトカイン抑制活性試験
１）人全血でのサイトカイン抑制活性試験
【０２４９】
最近２週間、抗炎薬物の投与歴のない健康な男女５名から静脈前血２０ｍＬを各々採取して、ヘパリンを加えた後、１ｍＬずつ分取して試験管に入れ、試験物質及び対照群を混合した。３７℃で１時間予備培養した後、ＬＰＳ（lipopolysaccharide）１μｇ／ｍＬを加え、同一温度で約４時間〜約１２時間反応させ、４℃で約１０分間、３０００ｒｐｍの速度で遠心分離した。生成された各々のプラズマを採取し、 組換えヒトＴＮＦ−αの量を基準とするヒトＴＮＦ−α ＥＬＩＳＡキットを使用して、各プラズマ内のＴＮＦ−αを定量した。この時、抗ヒトＴＮＦ−α モノクロナールＩｇＧ抗体がコーティングされたプレートを使用した。同様に、ＩＬ−１αに対する試験についても、前記プラズマと、組換えヒトＩＬ−１αの量を基準とするヒトＩＬ−１α ＥＬＩＳＡキットとを使用して、各プラズマのＩＬ−１αを定量した。この時、抗ヒトＩＬ−１αモノクロナール抗体がコーティングされたプレートを使用した。更に、ＰＧＥ２に対する試験に関しても、前記プラズマと、組換えヒトＰＧＥ２の量を基準とするヒトＰＧＥ２ＥＬＩＳＡキットとを使用して、各プラズマ内ＰＧＥ２を定量し、この時、抗ヒトＰＧＥ２モノクロナール抗体がコーティングされたプレートを使用した。前記試験から、各々サイトカインに対する発現抑制率を得て、これら発現抑制率をインドメタシン（Indomethacin）の活性と比較し、結果は下記表１に示した。
【表１】
2007517024.tif 000011
【０２５０】
前記表１の結果によると、人全血でのサイトカイン抑制活性試験において、本発明によるピリジン化学物は 市販の消炎鎮痛剤であるインドメタシンと比較し、特にＴＮＦ−α及びＩＬ−１αの産生に対する抑制活性を約２倍〜約３倍以上高く示し、実施例９化合物はＰＧＥ２生成に対してインドメタシンと同程度の抑制活性を示した。
２）動物モデルでのサイトカイン抑制活性試験
【０２５１】
約１８０ｇ〜約２００ｇ体重のＳＤ系マウスを絶食（自由給水）させて試験に使用した。試験物質を４０ｍｇ／ｋｇの濃度で経口投与し、１時間後にＬＰＳ１μｇ／ｍＬを腹腔投与した。約２時間後にマウスを犠牲にして腹部静脈から血液を採取し、これを常温で約２時間保管した後、１２，０００ｒｐｍで約２分間遠心分離した。生成されたプラズマを採取して、該プラズマと組換えマウスＴＮＦ−αの量を基準とするマウスＴＮＦ−α ＥＬＩＳＡキットとを使用し、各プラズマ内のＴＮＦ−αを定量した。この時、抗マウスＴＮＦ−αモノクロナールＩｇＧ抗体がコーティングされたプレートを使用した。同様に、ＩＬ−１αに対する試験に関しても、前記プラズマと組換えマウスＩＬ−１αの量を基準とするマウスＩＬ−１α ＥＬＩＳＡキットを使用して、各プラズマ内のＩＬ−１αを定量した。この時、抗マウスＩＬ−１αモノクロナール抗体がコーティングされたプレートを使用した。更に、ＩＬ−６に対する試験に関しても、前記プラズマと組換えマウスＩＬ−６の量を基準とするネズミＩＬ−６ ＥＬＩＳＡキットを使用し、各プラズマ内のＩＬ−６を定量した。また、ＩＮＦ−γに対する試験に関しても、前記プラズマと組換えラットのＩＮＦ−γの量を基準とするマウスＩＮＦ−γ ＥＬＩＳＡキットを使用して、各プラズマ内のＩＮＦ−γを定量した。この時、抗ラットＩＮＦ−γモノクロナール抗体がコーティングされたプレートを使用した。 前記試験から、各々サイトカインに対する発現抑制率を得て、これをインドメタシン（Indomethacin）の活性と比較し、結果は下記表２及び３に示した。
【表２】
2007517024.tif 000012
【表３】
2007517024.tif 000013
【０２５２】
前記表２及び表３によると、ラットモデルでのサイトカイン抑制活性試験において、本発明によるピリジン化学物はインドメタシンに比べ、特にＴＮＦ−α、ＩＬ−１α、ＩＬ−６及びＩＮＦ−γの産生に対する抑制活性を少なくとも約２倍以上高く示し、実施例２１、３０、３２、３３及び７９の化合物はＴＮＦ−αの産生に対して、インドメタシンより１．５〜２倍に近い抑制活性を見せた。
３）細胞におけるサイトカインの抑制活性試験
【０２５３】
一般試薬はSigma-Aldrich chem．Co．の購入製品を使用し、下記実験方法によりサイトカイン抑制活性を実験にて測定した。細胞培養に関連した培地及び試薬は GIBCO BRL（USA）から購入し、マウスＴＮＦ−α ＥＬＩＳＡキットは Ｒ＆Ｄ system（USA）から購入した。機器はＥＬＩＳＡリーダー（Spectra max-Plus 384，Molecular Device，USA）を使用した。
【０２５４】
マウスマクロファージ細胞株ＲＡＷ ２６４．７は韓国細胞株銀行（ＫＴＣＣ）で分株されたものを使用した。該細胞株は１０％ＦＢＳが含まれたＤＭＥＭ培地で培養し、３７℃、５％ＣＯ２気体条件で細胞培養機の中で培養した。まず、マウスＲＡＷ ２６４．７細胞株を１０％のＦＢＳを含むＤＭＥＭ培地で約２４時間培養し、９６穴プレートに５×１０５／ｍＬの濃度で細胞を２００μＬずつ分株し、約２４時間培養した。その次に、試験物質が各種濃度で処理され、３７℃で約１時間反応させた。ここに、リポ多糖体（ＬＰＳ）１μｇ／ｍＬを加え、３７℃で約１２時間反応させた。上層液を回収し、培地上のマウスＴＮＦ−αの量をＥＬＩＳＡキットにて定量した。サリドマイドを各々陰性及び陽性対照群として活性の程度を比較し、その結果を下記表４ａ−４ｃに示した。
【表４ａ】
2007517024.tif 000014
【表４ｂ】
2007517024.tif 000015
【表４ｃ】
2007517024.tif 000016
【０２５５】
前記表４ａ−４ｃによると、本発明のピリジン誘導体化合物は大概、ＲＡＷ２６４．７細胞でＴＮＦ−αの産生に対して優れた抑制活性を示した。特に、実施例３０、３１、５３、６１、６２、７７、７８、７９及び９７の化合物は、対照物質と比較して卓越な活性を有していることが確認できた。
＜試験例２＞  動物モデルでの消炎及び鎮痛効果
１）クロトン油誘導耳浮腫試験（Croton oil-induced ear edema test）
【０２５６】
オスのＩＣＲ（Institute of Cancer Research）系マウス（体重２０〜３０ｇ）を、１群あたり６匹として試験に使用した。試験物質の経口投与１時間後にクロトン油（アセトン溶液）を一方の耳に塗布した。４時間経過後、薬物処理群で腫れ上がった耳の厚さを、クロトン油を塗布しなかった耳と比較し、該塗布による耳の厚さの平均増加率を得た。これをプラシーボ処理群と比較して、その結果を下記表５に示した。
【表５】
2007517024.tif 000017
２）アラキドン酸誘導耳浮腫試験（Arachidonic acid-induced ear edema test）
【０２５７】
オスのＩＣＲ系マウス（体重２０〜３０ｇ）を６匹を１群として試験に使用した。試験物質の経口投与１時間後に、アラキドン酸（アセトン溶液）を一方の耳に塗布した。１時間経過後、薬物処理群で腫れ上がった耳の厚さをアラキドン酸を塗布しなかった耳と比較して、該塗布による耳の厚さの平均増加率を得た。前記平均増加率をプラシーボ処理群と比較して、その結果を下記表６に示した。
【表６】
2007517024.tif 000018
３）鎮痛試験
【０２５８】
オスのＩＣＲ系マウス（体重２０〜３０ｇ）を、６匹を１群として試験に使用した。試験物質の経口投与１時間後、酢酸（蒸留水溶液）を腹腔投与した。１０分が経過した後、動物を観察してストレッチの回数を数え、これをプラシーボ処理群と比較し、その結果を下記表７に示した。
【表７】
2007517024.tif 000019
【０２５９】
前記表５及び表６に表した動物モデルでの消炎効果を見ると、本発明によるピリジン化合物の消炎効果は市販中のセレコキシブ（１００ｍｇ／ｋｇ）と比較した際、２ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇの濃度で類似した効果を示したが、５０ｍｇ／ｋｇの濃度では全てセレコキシブより大きな消炎効果を示したことが確認できた。また、前記表７の鎮痛試験で、本発明によるピリジン化合物はセレコキシブ（１００ｍｇ／ｋｇ）と比較すると鎮痛効果は多少低いが、類似した効果を示し、実施例９の化合物はセレコキシブと類似した鎮痛効果を示した。
【産業上の利用可能性】
【０２６０】
以上、説明した通り、本発明による前記化学式１に表されるピリジン誘導体は炎症反応に含まれるサイトカインの産生、特に腫瘍懐死因子（ＴＮＦ−α）、ＩＬ−１α、ＩＬ−６、ＩＮＦ−γ、ＰＧＥ２の産生に卓越した抑制作用を示し、市販中のインドメタシンまたはセレコキシブと比較しても優れた消炎及び鎮痛効果を示した。
【０２６１】
従って、本発明による前記化学式１に表されるピリジン誘導体は、炎症関連疾患、免疫関連疾患、慢性炎症性疾患及び消炎鎮痛剤として有用である。
【国際調査報告】
2007517024.tif 000035