(57)【要約】本発明は、ｍＧｌｕＲアゴニストとして有用なビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体の新規な製造方法、およびこの製造方法で得られる新規な中間体に関する。【選択図】なし
2007513070.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＡ）に示される化合物およびその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
【化１】
2007513070.tif 000092
（式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ、
（１）水素、
（２）Ｃ1-10アルキル基、
（３）Ｃ3-8シクロアルキル基、および
（４）−（ＣＨ2）n−フェニル基
からなる群から選択される。
ただし、ｎは１または２であり、前記アルキル基、前記シクロアルキル基および前記フェニル基は、未置換または一以上のハロゲン、水酸基、Ｃ1-6アルキル基もしくはＣ1-6アルコキシ基で置換されている。
Ｘは、
（１）ハロゲンおよび
（２）水素
からなる群から選択される。）
（Ａ）式（ＩＩ）に示される化合物を酸化して、式（ＩＶ）に示される化合物を形成する工程と、
【化２】
2007513070.tif 000093
（式中、Ｒ3は、
（１）−ＯＨ、
（２）−Ｏ−Ｒa、および
（３）−ＮＲbＲc
からなる群から選択される。
ただし、Ｒaは、
（ａ）Ｃ1-10アルキル基、および
（ｂ）Ｃ3-8シクロアルキル基
からなる群から選択され、Ｒaは、未置換または一以上の
（ｉ）Ｃ1-10アルコキシ基、
（ｉｉ）水酸基、
（ｉｉｉ）ハロゲン、
（ｉｖ）ＳＲd、
（ｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
（ｖｉ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
（ｖｉｉ）ＮＲeＲf
で置換されている。
Ｒb、Ｒc、ＲeおよびＲfは
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ1-10アルキル基、および
（ｃ）Ｃ3-8シクロアルキル基
からなる群から選択され、Ｒb、Ｒc、ＲeおよびＲfがＣ1-10アルキル基またはＣ3-8シクロアルキル基であるとき、前記Ｃ1-10アルキル基および前記Ｃ3-8シクロアルキル基は、未置換または一以上の
（ｉ）水酸基
（ｉｉ）Ｃ1-10アルコキシ基、
（ｉｉｉ）ＳＲd、
（ｉｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
（ｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
（ｖｉ）ＮＲgＲh
で置換されている。
ただし、ＲgおよびＲhは、水素、Ｃ1-10アルキル基、またはＣ3-8シクロアルキル基である。
あるいは、ＲbおよびＲcが、これらが結合するＮ原子とともに下記式に示す基を形成している。
【化３】
2007513070.tif 000094
式中、ｒは１または２であり、前記ＮＲbＲc基は、未置換または環を構成する炭素原子が、一以上の
（ｉ）水酸基
（ｉｉ）Ｃ1-10アルコキシ基
（ｉｉｉ）ＳＲd、
（ｉｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
（ｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
（ｖｉ）ＮＲgＲh
で置換されていてもよい。
Ｒdは、水素またはＣ1-10アルキル基である。
また、Ｒ4は、
（１）水素
（２）Ｃ1-10アルキル基、
（３）Ｓｉ−（Ｒ9）（Ｒ10）（Ｒ11）、
（４）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ12、
（５）ＣＨ2−フェニル基、ただし、前記フェニル基は未置換またはニトロ基、ハロゲン、Ｃ1-10アルキル基およびＣ1-10アルコキシ基からなる群から選択される一以上の置換基で置換されている。
（６）（ＣＨ2）p−Ｏ−（ＣＨ2）q−Ｘ’−Ｒ14、および
（７）テトラヒドロピラニル基
からなる群から選択される。
ただし、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、それぞれ、Ｃ1-10アルキル基またはフェニル基であり、Ｒ14は、
（ａ）水素および
（ｂ）Ｃ1-10アルキル基
からなる群から選択される。
また、ｐは１または２であり、
ｑは１から１０の整数であり、
Ｘ’はＯまたは単結合である。）
【化４】
2007513070.tif 000095
（Ｂ）前記式（ＩＶ）に示される化合物を脱保護して式（Ｖ）に示される化合物を形成する工程と、
【化５】
2007513070.tif 000096
（Ｃ）前記式（Ｖ）に示される化合物を式（ＶＩ）に示される化合物と反応させて、式（ＶＩＩ）に示される化合物を得る工程と、
【化６】
2007513070.tif 000097
（式中、Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立して、
（１）水素
（２）Ｃ1-10アルキル基、
（３）Ｃ3-8シクロアルキル基、および
（４）（ＣＨ2）mフェニル基
からなる群から選択される。
ただし、ｍは０、１または２である。
また、Ｒ7は、
（１）水素、および
（２）Ｓｉ−（Ｒ9）（Ｒ10）（Ｒ11）、
からなる群から選択される。ただしＲ9、Ｒ10およびＲ11は、それぞれ、Ｃ1-10アルキル基またはフェニル基である。）
【化７】
2007513070.tif 000098
（Ｄ）前記式（ＶＩＩ）に示される化合物を酸化して、式（ＶＩＩＩ）に示される化合物を得る工程と、
【化８】
2007513070.tif 000099
（Ｅ）前記式（ＶＩＩＩ）に示される化合物を、式（ＩＸ）に示される化合物に変換する工程と、
【化９】
2007513070.tif 000100
（Ｆ）前記式（ＩＸ）に示される化合物を、前記式（ＩＡ）に示される化合物に変換する工程と、
を含む製造方法。
【請求項２】
請求項１に記載の製造方法において、Ｒ5およびＲ6がメチル基である製造方法。
【請求項３】
請求項１に記載の製造方法において、Ｒ5およびＲ6がフェニル基である製造方法。
【請求項４】
請求項１に記載の製造方法において、Ｒ3がメトキシ基である製造方法。
【請求項５】
請求項１に記載の製造方法において、Ｒ1およびＲ2が水素である製造方法。
【請求項６】
請求項１に記載の製造方法において、Ｒ7がトリメチルシリル基である製造方法。
【請求項７】
請求項１に記載の製造方法において、Ｘが水素である製造方法。
【請求項８】
請求項１に記載の製造方法において、Ｘがフルオロ基である製造方法。
【請求項９】
請求項１に記載の製造方法において、Ｒ4がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である製造方法。
【請求項１０】
式（ＩＡ）に示される化合物およびその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
【化１０】
2007513070.tif 000101
（式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ、
（１）水素、
（２）Ｃ1-10アルキル基、
（３）Ｃ3-8シクロアルキル基、および
（４）−（ＣＨ2）n−フェニル基
からなる群から選択される。
ただし、ｎは１または２であり、前記アルキル基、前記シクロアルキル基および前記フェニル基は、未置換または一以上のハロゲン、水酸基、Ｃ1-6アルキル基もしくはＣ1-6アルコキシ基で置換されている。
Ｘは、
（１）ハロゲンおよび
（２）水素
からなる群から選択される。）
式（ＩＸ）に示される化合物を前記式（ＩＡ）に示される化合物に変換する工程を含む製造方法。
【化１１】
2007513070.tif 000102
（式中、Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立して
（１）水素、
（２）Ｃ1-10アルキル基、
（３）Ｃ3-8シクロアルキル基、および
（４）（ＣＨ2）m−フェニル基
からなる群から選択される。
ただし、ｍは０、１または２である。）
【請求項１１】
請求項１０に記載の製造方法において、Ｒ5およびＲ6がメチル基である製造方法。
【請求項１２】
請求項１０に記載の製造方法において、Ｒ5およびＲ6がフェニル基である製造方法。
【請求項１３】
請求項１０に記載の製造方法において、Ｘがフルオロ基である製造方法。
【請求項１４】
請求項１０に記載の製造方法において、Ｘが水素である製造方法。
【請求項１５】
式（ＩＩ）に示される化合物の製造方法であって、
【化１２】
2007513070.tif 000103
（式中、Ｒ3は、
（１）−ＯＨ、
（２）−Ｏ−Ｒa、および
（３）−ＮＲbＲc
からなる群から選択される。
ただし、Ｒaは、
（ａ）Ｃ1-10アルキル基、および
（ｂ）Ｃ3-8シクロアルキル基
からなる群から選択され、Ｒaは、未置換または一以上の
（ｉ）Ｃ1-10アルコキシ基、
（ｉｉ）水酸基、
（ｉｉｉ）ハロゲン、
（ｉｖ）ＳＲd、
（ｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
（ｖｉ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
（ｖｉｉ）ＮＲeＲf
で置換されている。
Ｒb、Ｒc、ＲeおよびＲfは
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ1-10アルキル基、および
（ｃ）Ｃ3-8シクロアルキル基
からなる群から選択され、
Ｒb、Ｒc、ＲeおよびＲfがＣ1-10アルキル基またはＣ3-8シクロアルキル基であるとき、前記Ｃ1-10アルキル基および前記Ｃ3-8シクロアルキル基は、未置換または一以上の
（ｉ）水酸基
（ｉｉ）Ｃ1-10アルコキシ基、
（ｉｉｉ）ＳＲd、
（ｉｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
（ｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
（ｖｉ）ＮＲgＲh
で置換されている。
ただし、ＲgおよびＲhは、水素、Ｃ1-10アルキル基、またはＣ3-8シクロアルキル基である。
あるいは、ＲbおよびＲcが、これらが結合するＮ原子とともに下記式に示す基を形成している。
【化１３】
2007513070.tif 000104
式中、ｒは１または２であり、前記ＮＲbＲc基は、未置換または環を構成する炭素原子が、一以上の
（ｉ）水酸基
（ｉｉ）Ｃ1-10アルコキシ基
（ｉｉｉ）ＳＲd、
（ｉｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
（ｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
（ｖｉ）ＮＲgＲh
で置換されていてもよい。
Ｒdは、水素またはＣ1-10アルキル基である。
Ｘは、
（１）ハロゲン、および
（２）水素
からなる群から選択される。
また、Ｒ4は、
（１）水素
（２）Ｃ1-10アルキル基、
（３）Ｓｉ−（Ｒ9）（Ｒ10）（Ｒ11）、
（４）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ12、
（５）ＣＨ2−フェニル基、ただし、前記フェニル基は未置換またはニトロ基、ハロゲン、Ｃ1-10アルキル基およびＣ1-10アルコキシ基からなる群から選択される一以上の置換基で置換されている。
（６）（ＣＨ2）p−Ｏ−（ＣＨ2）q−Ｘ’−Ｒ14、および
（７）テトラヒドロピラニル基
からなる群から選択される。
ただし、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、それぞれ、Ｃ1-10アルキル基またはフェニル基であり、Ｒ14は、
（ａ）水素および
（ｂ）Ｃ1-10アルキル基
からなる群から選択される。
また、ｐは１または２であり、
ｑは１から１０の整数であり、
Ｘ’はＯまたは単結合である。）
（Ａ）式（Ｘ）に示される化合物を式（ＸＩ）に示される化合物に変換する工程と、
【化１４】
2007513070.tif 000105
【化１５】
2007513070.tif 000106
（Ｂ）ルイス酸の存在下で、式（ＸＩ）に示される化合物と塩基とを反応させて、式（ＩＩ）に示される化合物を得る工程と、
を含む製造方法。
【請求項１６】
請求項５に記載の製造方法において、
式（Ｘ）に示される化合物を式（ＸＩ）に示される化合物に変換する前記工程が、過酸化物源および触媒量のＶＯ（ａｃａｃ）2の存在下で、式（Ｘ）に示される化合物をエポキシ化する工程を含む製造方法。
【請求項１７】
請求項５に記載の製造方法において、
式（Ｘ）に示される化合物を式（ＸＩ）に示される化合物に変換する前記工程が、式（Ｘ）に示される化合物をハロゲン化剤で処理した後、塩基処理する工程を含む製造方法。
【請求項１８】
請求項１５に記載の製造方法において、Ｘがフルオロ基である製造方法。
【請求項１９】
請求項１５に記載の製造方法において、Ｘが水素である製造方法。
【請求項２０】
請求項５に記載の製造方法において、式（ＩＩ）に示される前記化合物を酸化して式（ＩＶ）に示される化合物を形成する工程をさらに含む製造方法。
【化１６】
2007513070.tif 000107
【請求項２１】
請求項２０に記載の製造方法において、Ｘがフルオロ基である製造方法。
【請求項２２】
請求項２０に記載の製造方法において、Ｘが水素である製造方法。
【請求項２３】
式（ＸＩＩ）に示す化合物の製造方法であって、
【化１７】
2007513070.tif 000108
（式中、Ｒ3は、
（１）−ＯＨ、
（２）−Ｏ−Ｒa、および
（３）−ＮＲbＲc
からなる群から選択される。
ただし、Ｒaは、
（ａ）Ｃ1-10アルキル基、および
（ｂ）Ｃ3-8シクロアルキル基
からなる群から選択され、Ｒaは、未置換または一以上の
（ｉ）Ｃ1-10アルコキシ基、
（ｉｉ）水酸基、
（ｉｉｉ）ハロゲン、
（ｉｖ）ＳＲd、
（ｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
（ｖｉ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
（ｖｉｉ）ＮＲeＲf
で置換されている。
Ｒb、Ｒc、ＲeおよびＲfは
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ1-10アルキル基、および
（ｃ）Ｃ3-8シクロアルキル基
からなる群から選択され、
Ｒb、Ｒc、ＲeおよびＲfがＣ1-10アルキル基またはＣ3-8シクロアルキル基であるとき、前記Ｃ1-10アルキル基および前記Ｃ3-8シクロアルキル基は、未置換または一以上の
（ｉ）水酸基
（ｉｉ）Ｃ1-10アルコキシ基、
（ｉｉｉ）ＳＲd、
（ｉｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
（ｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
（ｖｉ）ＮＲgＲh
で置換されている。
ただし、ＲgおよびＲhは、水素、Ｃ1-10アルキル基、またはＣ3-8シクロアルキル基である。
あるいは、ＲbおよびＲcが、これらが結合するＮ原子とともに下記式に示す基を形成している。
【化１８】
2007513070.tif 000109
式中、ｒは１または２であり、前記ＮＲbＲc基は、未置換または環を構成する炭素原子が、一以上の
（ｉ）水酸基
（ｉｉ）Ｃ1-10アルコキシ基
（ｉｉｉ）ＳＲd、
（ｉｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
（ｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
（ｖｉ）ＮＲgＲh
で置換されていてもよい。
Ｒdは、水素またはＣ1-10アルキル基である。
Ｘは、
（１）ハロゲン、および
（２）水素
からなる群から選択される。）
（Ａ）式（ＩＩ）に示される化合物を式（ＸＩＩＩ）に示される化合物に変換する工程と、
【化１９】
2007513070.tif 000110
（式中、Ｒ4は、
（１）水素
（２）Ｃ1-10アルキル基、
（３）Ｓｉ−（Ｒ9）（Ｒ10）（Ｒ11）、
（４）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ12、
（５）ＣＨ2−フェニル基、ただし、前記フェニル基は未置換またはニトロ基、ハロゲン、Ｃ1-10アルキル基およびＣ1-10アルコキシ基からなる群から選択される一以上の置換基で置換されている。
（６）（ＣＨ2）p−Ｏ−（ＣＨ2）q−Ｘ’−Ｒ14、および
（７）テトラヒドロピラニル基
からなる群から選択される。
ただし、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、それぞれ、Ｃ1-10アルキル基またはフェニル基であり、Ｒ14は、
（ａ）水素および
（ｂ）Ｃ1-10アルキル基
からなる群から選択される。
また、ｐは１または２であり、
ｑは１から１０の整数であり、
Ｘ’はＯまたは単結合である。）
【化２０】
2007513070.tif 000111
（式中、Ｒ8は、
（１）ハロゲン、および
（２）Ｏ−ＳＯ2−Ｒ12、ただし、Ｒ12は、
（ａ）Ｃ1-10アルキル基、
（ｂ）Ｃ1-10パーフルオロアルキル基または
（ｃ）未置換またはニトロ基、ハロゲン、Ｃ1-10アルキル基またはＣ1-10アルコキシ基からなる群から選択される一以上の置換基で置換されたフェニル基からなる群から選択される。）
（Ｂ）Ｒ4を除去して式（ＸＩＶ）に示す化合物を形成する工程と、
【化２１】
2007513070.tif 000112
（Ｃ）式（ＸＩＶ）に示した化合物を酸化して式（ＸＩＩ）に示した前記化合物を形成する工程と、
を含む製造方法。
【請求項２４】
請求項２３に記載の製造方法において、Ｒ3がメトキシ基である製造方法。
【請求項２５】
式（ＸＩＩ’）に示す化合物の製造方法であって、
【化２２】
2007513070.tif 000113
（式中、Ｒ3は、
（１）−ＯＨ、
（２）−Ｏ−Ｒa、および
（３）−ＮＲbＲc
からなる群から選択される。
ただし、Ｒaは、
（ａ）Ｃ1-10アルキル基、および
（ｂ）Ｃ3-8シクロアルキル基
からなる群から選択され、Ｒaは、未置換または一以上の
（ｉ）Ｃ1-10アルコキシ基、
（ｉｉ）水酸基、
（ｉｉｉ）ハロゲン、
（ｉｖ）ＳＲd、
（ｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
（ｖｉ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
（ｖｉｉ）ＮＲeＲf
で置換されている。
Ｒb、Ｒc、ＲeおよびＲfは
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ1-10アルキル基、および
（ｃ）Ｃ3-8シクロアルキル基
からなる群から選択され、
Ｒb、Ｒc、ＲeおよびＲfがＣ1-10アルキル基またはＣ3-8シクロアルキル基であるとき、前記Ｃ1-10アルキル基および前記Ｃ3-8シクロアルキル基は、未置換または一以上の
（ｉ）水酸基
（ｉｉ）Ｃ1-10アルコキシ基、
（ｉｉｉ）ＳＲd、
（ｉｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
（ｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
（ｖｉ）ＮＲgＲh、
で置換されている。
ただし、ＲgおよびＲhは、水素、Ｃ1-10アルキル基、またはＣ3-8シクロアルキル基からなる群から選択される。
Ｒdは、水素またはＣ1-10アルキル基である。
あるいは、ＲbおよびＲcが、これらが結合するＮ原子とともに下記式に示す基を形成している。
【化２３】
2007513070.tif 000114
式中、ｒは１または２であり、前記ＮＲbＲc基は、未置換または環を構成する炭素原子が、一以上の
（ｉ）水酸基
（ｉｉ）Ｃ1-10アルコキシ基
（ｉｉｉ）ＳＲd、
（ｉｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
（ｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
（ｖｉ）ＮＲgＲh
で置換されていてもよい。
Ｘは、
（１）ハロゲン、および
（２）水素
からなる群から選択される。
Ｒ4は、
（１）水素
（２）Ｃ1-10アルキル基、
（３）Ｓｉ−（Ｒ9）（Ｒ10）（Ｒ11）、
（４）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ12、
（５）ＣＨ2−フェニル基、ただし、前記フェニル基は未置換またはニトロ基、ハロゲン、Ｃ1-10およびＣ1-10アルコキシ基からなる群から選択される一以上の置換基で置換されている。
（６）（ＣＨ2）p−Ｏ−（ＣＨ2）q−Ｘ’−Ｒ14、および
（７）テトラヒドロピラニル基
からなる群から選択される。
ただし、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、それぞれ、Ｃ1-10アルキル基またはフェニル基であり、Ｒ14は、
（ａ）水素および
（ｂ）Ｃ1-10アルキル基
からなる群から選択される。
また、ｐは１または２であり、
ｑは１から１０の整数であり、
Ｘ’はＯまたは単結合である。）
式（ＩＶ）に示される化合物を式（ＸＩＩ’）に示される化合物に変換する工程を含む製造方法。
【化２４】
2007513070.tif 000115
【請求項２６】
式（ＶＩＩ）に示す化合物およびその塩。
【化２５】
2007513070.tif 000116
（式中、Ｒ3は、
（１）−ＯＨ、
（２）−Ｏ−Ｒa、および
（３）−ＮＲbＲc
からなる群から選択される。
ただし、Ｒaは、
（ａ）Ｃ1-10アルキル基、および
（ｂ）Ｃ3-8シクロアルキル基
からなる群から選択され、Ｒaは、未置換または一以上の
（ｉ）Ｃ1-10アルコキシ基、
（ｉｉ）水酸基、
（ｉｉｉ）ハロゲン、
（ｉｖ）ＳＲd、
（ｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
（ｖｉ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
（ｖｉｉ）ＮＲeＲf
で置換されている。
Ｒb、Ｒc、ＲeおよびＲfは
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ1-10アルキル基、および
（ｃ）Ｃ3-8シクロアルキル基
からなる群から選択され、
Ｒb、Ｒc、ＲeおよびＲfがＣ1-10アルキル基またはＣ3-8シクロアルキル基であるとき、前記Ｃ1-10アルキル基および前記Ｃ3-8シクロアルキル基は、未置換または一以上の
（ｉ）水酸基
（ｉｉ）Ｃ1-10アルコキシ基、
（ｉｉｉ）ＳＲd、
（ｉｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
（ｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
（ｖｉ）ＮＲgＲh
で置換されている。
ただし、ＲgおよびＲhは、水素、Ｃ1-10アルキル基、またはＣ3-8シクロアルキル基からなる群から選択される。
Ｒdは、水素またはＣ1-10アルキル基である。
あるいは、ＲbおよびＲcが、これらが結合するＮ原子とともに下記式に示す基を形成している。
【化２６】
2007513070.tif 000117
式中、ｒは１または２であり、前記ＮＲbＲc基は、未置換または環を構成する炭素原子が、一以上の
（ｉ）水酸基
（ｉｉ）Ｃ1-10アルコキシ基
（ｉｉｉ）ＳＲd、
（ｉｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
（ｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
（ｖｉ）ＮＲgＲh
で置換されていてもよい。
Ｒ5およびＲ6は、独立して、
（１）水素
（２）Ｃ1-10アルキル基、
（３）Ｃ3-8シクロアルキル基、および
（４）（ＣＨ2）m−フェニル基
からなる群から選択される。
ただし、ｍは０、１または２である。
また、Ｘは、
（１）ハロゲンおよび
（２）水素
からなる群から選択される。）
【請求項２７】
式（ＶＩＩＩ）に示す化合物およびその塩。
【化２７】
2007513070.tif 000118
（式中、Ｒ3は、
（１）−ＯＨ、
（２）−Ｏ−Ｒa、および
（３）−ＮＲbＲc
からなる群から選択される。
ただし、Ｒaは、
（ａ）Ｃ1-10アルキル基、および
（ｂ）Ｃ3-8シクロアルキル基
からなる群から選択され、Ｒaは、未置換または一以上の
（ｉ）Ｃ1-10アルコキシ基、
（ｉｉ）水酸基、
（ｉｉｉ）ハロゲン、
（ｉｖ）ＳＲd、
（ｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
（ｖｉ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
（ｖｉｉ）ＮＲeＲf
で置換されている。
Ｒb、Ｒc、ＲeおよびＲfは
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ1-10アルキル基、および
（ｃ）Ｃ3-8シクロアルキル基
からなる群から選択され、Ｒb、Ｒc、ＲeおよびＲfがＣ1-10アルキル基またはＣ3-8シクロアルキル基であるとき、前記Ｃ1-10アルキル基および前記Ｃ3-8シクロアルキル基は、未置換または一以上の
（ｉ）水酸基
（ｉｉ）Ｃ1-10アルコキシ基、
（ｉｉｉ）ＳＲd、
（ｉｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
（ｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
（ｖｉ）ＮＲgＲh
で置換されている。
ただし、ＲgおよびＲhは、水素、Ｃ1-10アルキル基、またはＣ3-8シクロアルキル基である。
Ｒdは、水素またはＣ1-10アルキル基である。
あるいは、ＲbおよびＲcが、これらが結合するＮ原子とともに下記式に示す基を形成している。
【化２８】
2007513070.tif 000119
式中、ｒは１または２であり、前記ＮＲbＲc基は、未置換または環を構成する炭素原子が、一以上の
（ｉ）水酸基
（ｉｉ）Ｃ1-10アルコキシ基
（ｉｉｉ）ＳＲd、
（ｉｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
（ｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
（ｖｉ）ＮＲgＲh
で置換されていてもよい。
Ｒ5およびＲ6は、独立して、
（１）水素
（２）Ｃ1-10アルキル基、
（３）Ｃ3-8シクロアルキル基、および
（４）（ＣＨ2）mフェニル基
からなる群から選択される。
ただし、ｍは０、１または２である。
また、Ｘは、
（１）ハロゲンおよび
（２）水素
からなる群から選択される。）
【請求項２８】
式（ＩＸ）に示す化合物およびその塩。
【化２９】
2007513070.tif 000120
（式中、Ｒ5およびＲ6は、独立して、
（１）水素
（２）Ｃ1-10アルキル基、
（３）Ｃ3-8シクロアルキル基、および
（４）（ＣＨ2）m−フェニル基
からなる群から選択される。
ただし、ｍは０、１または２である。
また、Ｘは、
（１）ハロゲンおよび
（２）水素
からなる群から選択される。）
【請求項２９】
式（ＸＡ）に示す化合物およびその塩。
【化３０】
2007513070.tif 000121
（式中、Ｒ3は、
（１）−ＯＨ、
（２）−Ｏ−Ｒa、および
（３）−ＮＲbＲc
からなる群から選択される。
ただし、Ｒaは、
（ａ）Ｃ1-10アルキル基、および
（ｂ）Ｃ3-8シクロアルキル基
からなる群から選択され、Ｒaは、未置換または一以上の
（ｉ）Ｃ1-10アルコキシ基、
（ｉｉ）水酸基、
（ｉｉｉ）ハロゲン、
（ｉｖ）ＳＲd、
（ｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
（ｖｉ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
（ｖｉｉ）ＮＲeＲf
で置換されている。
Ｒb、Ｒc、ＲeおよびＲfは
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ1-10アルキル基、および
（ｃ）Ｃ3-8シクロアルキル基
からなる群から選択され、
Ｒb、Ｒc、ＲeおよびＲfがＣ1-10アルキル基またはＣ3-8シクロアルキル基であるとき、前記Ｃ1-10アルキル基および前記Ｃ3-8シクロアルキル基は、未置換または一以上の
（ｉ）水酸基
（ｉｉ）Ｃ1-10アルコキシ基、
（ｉｉｉ）ＳＲd、
（ｉｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
（ｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
（ｖｉ）ＮＲgＲh
で置換されている。
ただし、ＲgおよびＲhは、水素、Ｃ1-10アルキル基、またはＣ3-8シクロアルキル基である。
あるいは、ＲbおよびＲcが、これらが結合するＮ原子とともに下記式に示す基を形成している。
【化３１】
2007513070.tif 000122
式中、ｒは１または２であり、前記ＮＲbＲc基は、未置換または環を構成する炭素原子が、一以上の
（ｉ）水酸基
（ｉｉ）Ｃ1-10アルコキシ基
（ｉｉｉ）ＳＲd、
（ｉｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
（ｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
（ｖｉ）ＮＲgＲh
で置換されていてもよい。
Ｒdは、水素またはＣ1-10アルキル基である。）
【請求項３０】
式（ＸＩ）に示す化合物およびその塩。
【化３２】
2007513070.tif 000123
（式中、Ｒ3は、
（１）−ＯＨ、
（２）−Ｏ−Ｒa、および
（３）−ＮＲbＲc
からなる群から選択される。
ただし、Ｒaは、
（ａ）Ｃ1-10アルキル基、および
（ｂ）Ｃ3-8シクロアルキル基
からなる群から選択され、Ｒaは、未置換または一以上の
（ｉ）Ｃ1-10アルコキシ基、
（ｉｉ）水酸基、
（ｉｉｉ）ハロゲン、
（ｉｖ）ＳＲd、
（ｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
（ｖｉ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
（ｖｉｉ）ＮＲeＲf
で置換されている。
Ｒb、Ｒc、ＲeおよびＲfは
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ1-10アルキル基、および
（ｃ）Ｃ3-8シクロアルキル基
からなる群から選択され、
Ｒb、Ｒc、ＲeおよびＲfがＣ1-10アルキル基またはＣ3-8シクロアルキル基であるとき、前記Ｃ1-10アルキル基および前記Ｃ3-8シクロアルキル基は、未置換または一以上の
（ｉ）水酸基
（ｉｉ）Ｃ1-10アルコキシ基、
（ｉｉｉ）ＳＲd、
（ｉｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
（ｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
（ｖｉ）ＮＲgＲh
で置換されている。
ただし、ＲgおよびＲhは、水素、Ｃ1-10アルキル基、およびＣ3-8シクロアルキル基である。
あるいは、ＲbおよびＲcが、これらが結合するＮ原子とともに下記式に示す基を形成している。
【化３３】
2007513070.tif 000124
式中、ｒは１または２であり、前記ＮＲbＲc基は、未置換または環を構成する炭素原子が、一以上の
（ｉ）水酸基
（ｉｉ）Ｃ1-10アルコキシ基
（ｉｉｉ）ＳＲd、
（ｉｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
（ｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
（ｖｉ）ＮＲgＲh
で置換されていてもよい。
Ｒdは、水素またはＣ1-10アルキル基である。
Ｒ4は、
（１）水素
（２）Ｃ1-10アルキル基、
（３）Ｓｉ−（Ｒ9）（Ｒ10）（Ｒ11）、
（４）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ12、
（５）ＣＨ2−フェニル基、ただし、前記フェニル基は未置換またはニトロ基、ハロゲン、Ｃ1-10アルキル基およびＣ1-10アルコキシ基からなる群から選択される一以上の置換基で置換されている。
（６）（ＣＨ2）p−Ｏ−（ＣＨ2）q−Ｘ’−Ｒ14、および
（７）テトラヒドロピラニル基
からなる群から選択される。
ただし、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、それぞれ、Ｃ1-10アルキル基またはフェニル基であり、Ｒ14は、
（ａ）水素および
（ｂ）Ｃ1-10アルキル基
からなる群から選択される。
また、ｐは１または２であり、
ｑは１から１０の整数であり、
Ｘ’はＯまたは単結合である。
Ｘは、
（１）ハロゲンおよび
（２）水素
からなる群から選択される。）
【請求項３１】
式（ＩＶＡ）に示す化合物およびその塩。
【化３４】
2007513070.tif 000125
（式中、Ｘは、
（１）ハロゲンおよび
（２）水素
からなる群から選択される。
また、Ｒ4は、
（１）水素
（２）Ｃ1-10アルキル基、
（３）Ｓｉ−（Ｒ9）（Ｒ10）（Ｒ11）、
（４）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ12、
（５）ＣＨ2−フェニル基、ただし、前記フェニル基は未置換またはニトロ基、ハロゲン、Ｃ1-10アルキル基およびＣ1-10アルコキシ基からなる群から選択される一以上の置換基で置換されている。
（６）（ＣＨ2）p−Ｏ−（ＣＨ2）q−Ｘ’−Ｒ14、および
（７）テトラヒドロピラニル基
からなる群から選択される。
ただし、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、それぞれ、Ｃ1-10アルキル基またはフェニル基であり、Ｒ14は、
（ａ）水素および
（ｂ）Ｃ1-10アルキル基
からなる群から選択される。
また、ｐは１または２であり、
ｑは１から１０の整数であり、
Ｘ’はＯまたは単結合である。）
【請求項３２】
式（ＩＩ）に示す化合物およびその塩。
【化３５】
2007513070.tif 000126
（式中、Ｒ3は、
（１）−ＯＨ、
（２）−Ｏ−Ｒa、および
（３）−ＮＲbＲc
からなる群から選択される。
ただし、Ｒaは、
（ａ）Ｃ1-10アルキル基、および
（ｂ）Ｃ3-8シクロアルキル基
からなる群から選択され、Ｒaは、未置換または一以上の
（ｉ）Ｃ1-10アルコキシ基、
（ｉｉ）水酸基、
（ｉｉｉ）ハロゲン、
（ｉｖ）ＳＲd、
（ｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
（ｖｉ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
（ｖｉｉ）ＮＲeＲf
で置換されている。
Ｒb、Ｒc、ＲeおよびＲfは
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ1-10アルキル基、および
（ｃ）Ｃ3-8シクロアルキル基
からなる群から選択され、
Ｒb、Ｒc、ＲeおよびＲfがＣ1-10アルキル基またはＣ3-8シクロアルキル基であるとき、前記Ｃ1-10アルキル基および前記Ｃ3-8シクロアルキル基は、未置換または一以上の
（ｉ）水酸基
（ｉｉ）Ｃ1-10アルコキシ基、
（ｉｉｉ）ＳＲd、
（ｉｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
（ｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
（ｖｉ）ＮＲgＲh
で置換されている。
ただし、ＲgおよびＲhは、水素、Ｃ1-10アルキル基、およびＣ3-8シクロアルキル基である。
あるいは、ＲbおよびＲcが、これらが結合するＮ原子とともに下記式に示す基を形成している。
【化３６】
2007513070.tif 000127
式中、ｒは１または２であり、前記ＮＲbＲc基は、未置換または環を構成する炭素原子が、一以上の
（ｉ）水酸基
（ｉｉ）Ｃ1-10アルコキシ基
（ｉｉｉ）ＳＲd、
（ｉｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
（ｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
（ｖｉ）ＮＲgＲh
で置換されていてもよい。
Ｒdは、水素またはＣ1-10アルキル基である。
Ｒ4は、
（１）水素
（２）Ｃ1-10アルキル基、
（３）Ｓｉ−（Ｒ9）（Ｒ10）（Ｒ11）、
（４）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ12、
（５）ＣＨ2−フェニル基、ただし、前記フェニル基は未置換またはニトロ基、ハロゲン、Ｃ1-10アルキル基およびＣ1-10アルコキシ基からなる群から選択される一以上の置換基で置換されている。
（６）（ＣＨ2）p−Ｏ−（ＣＨ2）q−Ｘ’−Ｒ14、および
（７）テトラヒドロピラニル基
からなる群から選択される。
ただし、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、それぞれ、Ｃ1-10アルキル基またはフェニル基であり、Ｒ14は、
（ａ）水素および
（ｂ）Ｃ1-10アルキル基
からなる群から選択される。
また、ｐは１または２であり、
ｑは１から１０の整数であり、
Ｘ’はＯまたは単結合である。
Ｘは、
（１）ハロゲン、および
（２）水素
からなる群から選択される。）
【請求項３３】
下記式に示される化合物。
【化３７】
2007513070.tif 000128
【請求項３４】
請求項３４に記載の化合物の多形体であって、当該多形体が、ＣｕＫα線に粉末Ｘ線回折で決定される格子面間隔が約５．３７オングストロームである多形体。
【請求項３５】
請求項３５に記載の多形体において、さらに、ＣｕＫα線による粉末Ｘ線回折で決定される格子面間隔が、約４．５２、４．０５、３．８４、３．３７、２．９６、２．７３、２．６７、２．５９または２．４２オングストロームのうち少なくとも一つを有する多形体。
【請求項３６】
請求項３４に記載の多形体において、示差走査熱量測定による融解開始温度の外挿値が約１８４℃である多形体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、代謝型グルタミン酸受容体の調節物質として有用なビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体の製造方法に関する。また、本発明は、この製造工程で製造される新規な中間体化合物ならびに（＋）−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−６−フルオロ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸の塩酸塩およびその多形体に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸等の興奮性アミノ酸は、哺乳類の中枢神経系（ＣＮＳ）において、長期増強（学習および記憶）、シナプス可塑性の発生、運動制御、呼吸、心血管調節および知覚といった種々の生理的プロセスを調節する。
【０００３】
グルタミン酸は、少なくと二つの異なるクラスの受容体を介して作用する。そのクラスの一つは、イオンチャネル型グルタミン酸（ｉＧｌｕ）受容体であって、リガンド依存性イオンチャネルとして機能する。第二のクラスは、Ｇタンパク質または第二メッセンジャー結合性「代謝型」グルタミン酸（ｍＧｌｕＲ）受容体である。いずれのクラスの受容体も、興奮性経路に従って正常なシナプス伝達に介在しているようである。これらは、また、発生段階から生涯を通じてシナプス結合の修飾に関与しているようである。
Schoepp, Bockaert, and Sladeczek, Trends in pharmacol. Sci., 11, 508 (1990); McDonald and Johnson, Brain Research Reviews, 15,41 (1990).
【０００４】
種々の機能性ビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体化合物が、ｍＧｌｕＲの調節物質として認められている。ｍＧｌｕＲの調節物質は、精神疾患、統合失調症、不安神経症および関連疾患、うつ病、躁うつ病およびてんかん、ならびに薬物依存症、認識力障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋硬直に付随する運動障害、脳虚血、脳障害、脊髄症および頭部外傷といった神経系の疾病への処置または予防のための治療上有用である。たとえば、２００１年１２月２５日発行の米国特許第６，３３３，４２８号明細書には、ｍＧｌｕＲアゴニストとして、下記式に示される２−アミノ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体およびその薬学上許容される塩が開示されている。
【０００５】
【化１】
2007513070.tif 000003
【０００６】
式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ、
（１）水素；
（２）Ｃ1-10アルキル基；
（３）Ｃ3-8シクロアルキル基；および
（４）Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-5アルキル基
からなる群から選択される。「４２８」号特許明細書には、当該発明の化合物が、ラセミ体であってもよく、また、エナンチオマーであってもよいことが記載されている。また、「４２８」号特許明細書には、下記式で示される新規な中間体が開示されている。
【０００７】
【化２】
2007513070.tif 000004
【０００８】
式中、Ｒ1は、上記に定義されたものである。
【０００９】
２０００年１２月１２日発行の米国特許第６，１６０，００９号明細書には、機能性ビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体が開示されている。これは、ｍＧｌｕＲアゴニストとして治療上有用であり、下記式で示される。
【００１０】
【化３】
2007513070.tif 000005
【００１１】
式中、Ｒ1およびＲ2は、ともに、＝Ｏである。
【００１２】
１９９８年５月１２日発行の米国特許第５，７５０，５６６号明細書には、下記式で示されるｍＧｌｕＲアゴニストが開示されている。
【００１３】
【化４】
2007513070.tif 000006
これは、ＬＹ３５４７４０として知られる。
【００１４】
上記ｍＧｌｕＲの調節物質およびその中間体の調製は、上述した特許明細書、Ｎａｋａｚａｔｏら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、２０００、４３、４８９３−４９０９およびＷＯ０２／００５９５（これはＥＰ１  ２９５  ８６２号として英語で発行された。）に開示されている。ところが、開示された合成は、大量生産には適していない点が不利であった。たとえば、「４２８」号明細書およびＮａｋａｚａｔｏの文献に開示された合成では、ラセミ中間体の調製が必要となるため、ＨＰＬＣの使用を伴う複雑な分離の手順が必要となる結果、生産性が低下する。また、通常、公知の合成方法は、化学量論量のＰｄ（ＯＡｃ）2や（ＰｈＳｅ）2およびＣＨ2Ｎ2等の高価で有害な試薬を必要とする。Ｎａｋａｚａｔｏの合成方法は、また、合成の最終工程において、Ｈ2ＳＯ4を用い、高温（１４５℃）、５日間という厳しい加水分解を必要とするため、収率が低い。また、この方法は、ヒダントイン誘導体の前駆体から最終製品を単離するという困難な操作を必要とする。
【００１５】
もちろん、米国特許第６，３３３，４２８号明細書、第６，１６０，００９号明細書および５，５７０，５６６明細書に開示されたｍＧｌｕＲ調節物質は、治療薬として有用であるから、これらの化合物の製造方法において、容易にスケールアップでき、費用効果があって安全な試薬を用いることができ、これにより、実用化して大量生産できる方法の開発が必要とされている。
【００１６】
出願人は、一連の鏡像異性的に純粋な機能性ビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体の新規な合成方法および一連の鏡像異性的に純粋な中間体化合物を発見した。
【非特許文献１】Schoepp, Bockaert, and Sladeczek, Trends in 11,508 (1990); McDonald and Johnson, Brain Research Reviews, 15,41 (1990).
【非特許文献２】Ｎａｋａｚａｔｏら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、２０００、４３、４８９３−４９０９
【非特許文献３】Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、１９９７、８、５１１−５１４
【非特許文献４】Ｐａｒｔｉｄｇｅら、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．１９８５、８３、４４
【特許文献１】米国特許第６，３３３，４２８号明細書
【特許文献２】米国特許第６，１６０，００９号明細書
【特許文献３】米国特許第５，７５０，５６６号明細書
【特許文献４】国際公開第２００２／００５９５号パンフレット
【発明の開示】
【００１７】
本発明は、式（Ｉ）で示される機能性ビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体ｍＧｌｕＲ調節物質類およびその薬学的に許容される塩の新規な合成方法に関する。
【００１８】
【化５】
2007513070.tif 000007
【００１９】
式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ1-10アルキル基、
（３）Ｃ3-8シクロアルキル基、および
（４）−（ＣＨ2）n−フェニル基
からなる群から選択される。
ただし、ｎは１または２であり、前記アルキル基、前記シクロアルキル基および前記フェニル基は、未置換または一以上のハロゲン、水酸基、Ｃ1-6アルキル基もしくはＣ1-6アルコキシ基で置換されている。
Ｘは、
（１）ハロゲンおよび
（２）水素
からなる群から選択される。
また、Ｑは、−ＣＨ2−または−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００２０】
また、本発明は、式（ＩＩ）に示される化合物およびその塩の新規な製造方法に関する。
【００２１】
【化６】
2007513070.tif 000008
【００２２】
式中、Ｒ3は、
（１）−ＯＨ、
（２）−Ｏ−Ｒa、および
（３）−ＮＲbＲc
からなる群から選択される。
ただし、Ｒaは、
（ａ）Ｃ1-10アルキル基、および
（ｂ）Ｃ3-8シクロアルキル基
からなる群から選択され、Ｒaは、未置換または一以上の
（ｉ）Ｃ1-10アルコキシ基、
（ｉｉ）水酸基、
（ｉｉｉ）ハロゲン、
（ｉｖ）ＳＲd、
（ｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
（ｖｉ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
（ｖｉｉ）ＮＲeＲf
で置換されている。
Ｒb、Ｒc、ＲeおよびＲfは、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ1-10アルキル基、および
（ｃ）Ｃ3-8シクロアルキル基
からなる群から選択され、Ｒb、Ｒc、ＲeおよびＲfがＣ1-10アルキル基またはＣ3-8シクロアルキル基であるとき、当該Ｃ1-10アルキル基およびＣ3-8シクロアルキル基は、未置換または一以上の
（ｉ）水酸基
（ｉｉ）Ｃ1-10アルコキシ基、
（ｉｉｉ）ＳＲd、
（ｉｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
（ｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
（ｖｉ）ＮＲgＲh
で置換されている。
ＲgおよびＲhは、水素、Ｃ1-10アルキル基、およびＣ3-8シクロアルキル基である。
あるいは、ＲbおよびＲcが、これらが結合するＮ原子とともに下記式に示す基を形成している。
【００２３】
【化７】
2007513070.tif 000009
【００２４】
式中、ｒは１または２であり、前記ＮＲbＲc基は、未置換または環を構成する炭素原子が、一以上の
（ｉ）水酸基
（ｉｉ）Ｃ1-10アルコキシ基
（ｉｉｉ）ＳＲd、
（ｉｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
（ｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
（ｖｉ）ＮＲgＲh
で置換されている。
Ｒdは、水素またはＣ1-10アルキル基である。
Ｘは、
（１）ハロゲン、および
（２）水素
からなる群から選択される。
また、Ｒ4は、
（１）水素
（２）Ｃ1-10アルキル基、
（３）Ｓｉ−（Ｒ9）（Ｒ10）（Ｒ11）、
（４）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ12、
（５）ＣＨ2−フェニル基、ただし、前記フェニル基は未置換またはニトロ基、ハロゲン、Ｃ1-10アルキル基およびＣ1-10アルコキシ基からなる群から選択される一以上の置換基で置換されている。
（６）（ＣＨ2）p−Ｏ−（ＣＨ2）q−Ｘ’−Ｒ14、および
（７）テトラヒドロピラニル基
からなる群から選択される。
ただし、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、それぞれ、Ｃ1-10アルキル基またはフェニル基であり、Ｒ14は、
（ａ）水素および
（ｂ）Ｃ1-10アルキル基
からなる群から選択される。
また、ｐは１または２であり、
ｑは１から１０の整数であり、
Ｘ’はＯまたは単結合である。
【００２５】
また、本発明は、式（ＸＩＩ）に示される化合物またはそのエナンチオマー（ＸＩＩ’）およびその塩類の新規な製造方法に関する。
【００２６】
【化８】
2007513070.tif 000010
【００２７】
【化９】
2007513070.tif 000011
【００２８】
式中、Ｒ3およびＸの定義は上記のとおりである。
【００２９】
式（ＩＩ）、（ＸＩＩ）および（ＸＩＩ’）に示される化合物は、式（Ｉ）で示されるｍＧｌｕＲ調節物質の合成において調製される中間体である。化合物（ＸＩＩ）または（ＸＩＩ’）を用いて式（Ｉ）に示したｍＧｌｕＲ調節物質を形成する工程は、上述した「５６６」号、「４２８」号および「００９」号特許明細書、ならびにＮａｋａｚａｔｏら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０００、４３、４８９３−４９０９に開示されている。本発明は、また、本発明の合成中に調製される新規な中間体に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
本発明は、式（Ｉ）に示される機能性ビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体およびその薬学的に許容される塩の製造方法を対象とする。
【００３１】
【化１０】
2007513070.tif 000012
【００３２】
式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ1-10アルキル基、
（３）Ｃ3-8シクロアルキル基、および
（４）（ＣＨ2）n−フェニル基
からなる群から選択される。
ただし、ｎは１または２であり、当該アルキル基、当該シクロアルキル基および当該フェニル基は、未置換または一以上のハロゲン、水酸基、Ｃ1-6アルキル基もしくはＣ1-6アルコキシ基で置換されている。
Ｘは、
（１）ハロゲンおよび
（２）水素
からなる群から選択される。
また、Ｑは、−ＣＨ2−または−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００３３】
本発明の一実施形態は、式（ＩＡ）に示される化合物の製造方法を対象とする。
【００３４】
【化１１】
2007513070.tif 000013
【００３５】
式中、Ｘ、Ｒ1およびＲ2は、上記の定義のとおりである。
【００３６】
本発明の実施形態は、
式（ＩＩ）に示される中間体化合物を酸化して、式（ＩＶ）に示される化合物を形成する工程、
式（ＩＶ）に示される化合物の水酸基を脱保護して式（Ｖ）に示される化合物を形成する工程、
式（Ｖ）に示される化合物と式（ＶＩ）に示される化合物とを反応させて、式（ＶＩＩ）に示される化合物を得る工程、
を含む。
【００３７】
【化１２】
2007513070.tif 000014
【００３８】
式中、Ｘ、Ｒ3およびＲ4は、上記の定義のとおりである。
【００３９】
【化１３】
2007513070.tif 000015
【００４０】
【化１４】
2007513070.tif 000016
【００４１】
【化１５】
2007513070.tif 000017
【００４２】
式中、Ｒ5およびＲ6は、独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ1-10アルキル基、
（３）Ｃ3-8シクロアルキル基、および
（４）（ＣＨ2）m−フェニル基
からなる群から選択される。
ただし、ｍは０、１または２である。
Ｒ7は、
（１）水素、および
（２）Ｓｉ−（Ｒ9）（Ｒ10）（Ｒ11）、ただし、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、それぞれ、Ｃ1-10アルキル基またはフェニル基である、
からなる群から選択される。
【００４３】
【化１６】
2007513070.tif 000018
【００４４】
その後、式（ＶＩＩ）に示した化合物を酸化して式（ＶＩＩＩ）に示される化合物を得る。
【００４５】
【化１７】
2007513070.tif 000019
【００４６】
式（ＶＩＩＩ）に示した化合物は、式（ＩＸ）に示される化合物に変換される。
【００４７】
【化１８】
2007513070.tif 000020
【００４８】
そして、式（ＩＸ）に示した化合物を、目的とする式（ＩＡ）に示される化合物に変換する。
【００４９】
【化１９】
2007513070.tif 000021
【００５０】
式中、Ｘ、Ｒ1およびＲ2は、上記の定義通りである。
【００５１】
式（ＩＡ）に示した化合物の製造方法の好ましい実施形態においては、Ｘはフルオロ基である。他の好ましい実施形態においては、Ｘは水素である。
【００５２】
式（ＩＡ）に示した化合物の製造方法の好ましい実施形態においては、Ｒ1およびＲ2が水素である。
【００５３】
式（ＩＡ）に示した化合物の製造方法の好ましい実施形態においては、Ｒ3がメトキシ基、エトキシ基、またはベンジルオキシ基である。
【００５４】
式（ＩＡ）に示した化合物の製造方法の好ましい実施形態においては、Ｒ4基は、ＴＢＳ、ＴＭＳおよびＴＥＳである。また、Ｒ7基は、好ましくはＴＭＳである。
【００５５】
式（ＩＡ）に示した化合物の製造方法の好ましい実施形態において、Ｒ5およびＲ6は、メチル基およびフェニル基からなる群から選択される。また、Ｒ5＝Ｒ6であることが好ましい。
【００５６】
式（ＩＡ）に示した化合物の製造方法の好ましい実施形態において、式（ＩＸ）に示した化合物を式（Ｉ）に示した化合物に変換する工程は、式（ＩＸ）に示した化合物を加水分解する工程を含む。
【００５７】
また、本発明は、式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）に示される新規な中間体化合物およびその塩を対象とする。
【００５８】
【化２０】
2007513070.tif 000022
【００５９】
これらは、式（Ｉ）に示したｍＧｌｕＲ調節物質の合成過程で調製される。化合物（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）において、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6およびＸは上記の定義通りである。
【００６０】
また、本発明は、式（ＩＩ）に示す中間体化合物およびその塩の製造工程を対象とする。
【００６１】
【化２１】
2007513070.tif 000023
【００６２】
式中、Ｒ3、ＸおよびＲ4の定義は上記の通りである。この製造方法において、式（Ｘ）に示す化合物がエポキシ化される。エポキシ化は、たとえば、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド等の過酸化物あるいは他の酸化剤（たとえば、過安息香酸や過酢酸等の過酸）と反応させることにより行われ、好ましくはＶＯ（ａｃａｃ）2等の金属触媒存在下で行われる。
【００６３】
【化２２】
2007513070.tif 000024
【００６４】
式中、Ｘは水素であり、Ｒ3は前述の定義通りである。
【００６５】
化合物（Ｘ）の水酸基を、その後、たとえばＴＢＳまたはＴＭＳで保護し、式（ＸＩ）に示す化合物としてもよい
【００６６】
【化２３】
2007513070.tif 000025
【００６７】
式中、Ｘは水素であり、Ｒ4は前述の定義通りである。式（ＸＩ）に示した化合物を、その後フッ化してもよい（式中、Ｘがフッ素となる。）。または、式（Ｘ）に示す化合物をまずフッ化した後（式中、Ｘがフッ素となる。）、フッ化化合物を上述のようにエポキシ化してもよい。
【００６８】
あるいは、ハロゲン源との反応により得られるハロヒドリンを介してエポキシ誘導体を形成してもよい。たとえば、化合物（Ｘ）をＮ−ブロモスクシンイミドと反応させた後、塩基処理してもよい。その後、エポキシド生成物を単離する。
【００６９】
そして、保護されたエポキシド誘導体（ＸＩ）を、ルイス酸の存在下で適当な塩基と反応させて、式（ＩＩ）に示される化合物を得る。
【００７０】
【化２４】
2007513070.tif 000026
【００７１】
式中、Ｘ、Ｒ3およびＲ4は前述した定義通りである。その後、化合物（ＩＩ）を酸化して化合物（ＩＶ）を得ることもできる。
【００７２】
【化２５】
2007513070.tif 000027
【００７３】
得られた化合物は、上述した製造方法の手順により、式（ＩＡ）に示した化合物に変換される。
【００７４】
あるいは、式（ＩＶ）に示す化合物を、従来技術に記載の方法により変換して式（ＩＡ）に示す化合物としてもよい。たとえば、Ｎａｋａｚａｔｏ、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、２０００、４３、４８９３−４９０９には、ｐ．４８９８のスキーム５に、式（ＩＶ）に示した化合物を用いて式（ＩＡ）に示した化合物を形成することが記載されている。Ｎａｋａｚａｔｏが教示する方法においては、ジチオケタールを形成した後、ヒダントイン誘導体を形成することが必要となる。
【００７５】
米国特許第６，１６０，００９号明細書には、第８から１３段に、式（ＩＶ）に示した化合物を用いて式（ＩＡ）に示した化合物を形成することが記載されている。この反応は、ヒダントイン誘導体を経て進行する。
【００７６】
式（ＩＩ）に示した化合物の製造方法の好ましい実施形態において、Ｒ3は、メトキシ基、エトキシ基またはベンジルオキシ基である。
【００７７】
式（ＩＩ）に示した化合物の製造方法の好ましい実施形態において、Ｘはフルオロ基である。他の好ましい実施形態において、Ｘは水素である。
【００７８】
式（ＩＩ）に示した化合物の製造方法において、Ｒ4基は、好ましくはＴＢＳ、ＴＭＳおよびＴＥＳである。
【００７９】
この製造方法の他の好ましい実施形態において、化合物（ＩＩ）を酸化する工程は、化合物（ＩＩ）をＲｕＣｌ3および酸化剤に接触させる工程を含む。好ましい酸化剤として、漂白剤が挙げられる。好ましい漂白剤は、ＮａＣｌＯである。
【００８０】
また、本発明は、以下に示される式（ＸＡ）、（ＸＩ）、（ＩＶＡ）および（ＩＩ）で示される新規な中間体化合物を対象とする。
【００８１】
【化２６】
2007513070.tif 000028
【００８２】
化合物（ＸＡ）、（ＸＩ）、（ＩＶＡ）および（ＩＩ）において、Ｒ3、ＸおよびＲ4は上述の定義通りである。
【００８３】
また、本発明は、中間体である式（ＸＩＩ）のエノン化合物およびそのエナンチオマー（ＸＩＩ’）およびそれらの塩の製造方法を対象とする。
【００８４】
【化２７】
2007513070.tif 000029
【００８５】
【化２８】
2007513070.tif 000030
【００８６】
式中、Ｒ3およびＸは、上述した定義の通りである。
【００８７】
式（ＸＩＩ）に示した化合物の製造方法の実施形態において、式（ＩＩ）に示される化合物は、脱離基Ｒ8を有する下記式（ＸＩＩＩ）で示される化合物の形成反応に供される。
【００８８】
【化２９】
2007513070.tif 000031
【００８９】
式中、Ｘ、Ｒ3およびＲ4は、上述した定義の通りである。
【００９０】
【化３０】
2007513070.tif 000032
【００９１】
式中、Ｒ8は、
（１）ハロゲン、および
（２）Ｏ−ＳＯ2−Ｒ12、ただし、Ｒ12は、
（ａ）Ｃ1-10アルキル基、
（ｂ）Ｃ1-10パーフルオロアルキル基または
（ｃ）未置換またはニトロ基、ハロゲン、Ｃ1-10アルキル基およびＣ1-10アルコキシ基からなる群から選択される一以上の置換基で置換されたフェニル基
からなる群から選択される。
【００９２】
その後、Ｒ4基を除去して下記（ＸＩＶ）のヒドロキシエステル誘導体を得る。
【００９３】
【化３１】
2007513070.tif 000033
【００９４】
そして、これを酸化し目的の式（ＸＩＩ）に示される［３．１．０］−二環式−α，β不飽和ケトンを得る。
【００９５】
【化３２】
2007513070.tif 000034
【００９６】
また、式（ＸＩＩ’）に示した化合物の製造方法の実施形態においては、式（ＩＩ）に示した化合物を酸化して式（ＩＶ）に示される化合物を形成する。
【００９７】
【化３３】
2007513070.tif 000035
式中、Ｘ、Ｒ3およびＲ4は、上述した定義の通りである。その後、化合物（ＩＶ）を、脱離反応、たとえばＤＢＵ等の塩基との反応に供し、式（ＸＩＩ’）に示す化合物を得る。
【００９８】
【化３４】
2007513070.tif 000036
【００９９】
この化合物は、式（ＸＩＩ）に示した化合物に対応するエナンチオマーである。
【０１００】
式（ＸＩＩ）または式（ＸＩＩ’）に示したエノン化合物を、従来技術において知られた方法により式（Ｉ）に示した化合物に変換してもよい。たとえば、Ｎａｋａｚａｔｏ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０００、４３、４８９３−４９０９には、式（ＸＩＩ）に示した化合物を用いて式（ＩＡ）に示した化合物を形成することが、４８９８ページのスキーム５に記載されている。
【０１０１】
また、米国特許第５．７５０，５６６号明細書には、式（ＸＩＩ）に示した化合物を用いて、式（Ｉ）のＱがＣＨ2である化合物を形成することが、第１２段のスキームＩＶに記載されている。
【０１０２】
また、Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、１９９７、８、５１１−５１４には、式（ＸＩＩ）に示した化合物を用いて式（Ｉ）ののＱがＣＨ2である化合物を形成することが、５１３ページのスキーム２に記載されている。この製造方法は、ヒダントイン誘導体を形成する必要がある。
【０１０３】
式（ＸＩＩ）および式（ＸＩＩ’）に示した化合物の製造方法の好ましい実施形態において、Ｒ3は、メトキシ基、エトキシ基またはベンジルオキシ基である。
【０１０４】
式（ＸＩＩ）および式（ＸＩＩ’）に示した化合物の製造方法の好ましい実施形態において、Ｘはフルオロ基である。他の好ましい実施形態においては、Ｘは水素である。
【０１０５】
式（ＸＩＩ）および式（ＸＩＩ’）に示した化合物の製造方法において、保護基Ｒ4は、好ましくはＴＢＳ、ＴＭＳおよびＴＥＳである。
【０１０６】
式（ＸＩＩ）および式（ＸＩＩ’）に示した化合物の製造方法において、Ｒ8基は、好ましくはＯ−トシル基（パラトルエンスルホニル基）、Ｏ−メシル基およびＯ−トリフレート基である。
【０１０７】
また、本発明は、式（Ｉ）に示した化合物の塩酸塩を対象とする。好ましい実施形態において、塩酸塩は、式（Ｉ）においてＸがフルオロ基であって、Ｒ1およびＲ2がいずれも水素である化合物（Ｉ’）の塩である。
【０１０８】
【化３５】
2007513070.tif 000037
【０１０９】
この化合物は、（＋）−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−６−フルオロ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸である。また、本発明は、化合物（Ｉ’）塩酸塩の新規な結晶多形体を対象とする。
【０１１０】
定義
ここで、「Strecker合成反応」または「Strecker反応」とは、有機合成の当業者に、アルファアミノニトリルを調製するための反応として知られる反応のことをいう。
【０１１１】
ここで、「実質的に鏡像異性的に純粋な形で」とは、目的とするエナンチオマーが、目的としないエナンチオマーに対して、少なくとも５０％ｅ／ｅ（鏡像体過剰率）存在することを意味する。
【０１１２】
ここで、「Ｌｅｗｉｓ酸」とは、電子を受容できる化合物のことをいう。
【０１１３】
ここで、「アリール基」とは、多価不飽和芳香族炭化水素置換基を指し、単環または多環（好ましくは単環から３環）とすることができ、多環中の環は融合していても共有結合していてもよい。アリール基は特に限定されないが、たとえば、フェニル基、ナフチル基およびビフェニル基が挙げられる。
【０１１４】
ここで、「ヘテロアリール基」とは、環骨格中に少なくとも一つのヘテロ原子（窒素、酸素または硫黄）を有する多価不飽和芳香環のことをいう。ヘテロアリール基は、単環または多環（好ましくは単環から３環）とすることができ、多環中の環は融合していても共有結合していてもよい。ヘテロアリール基は特に限定されないが、たとえば、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、フラン、ピラン、オキサゾール、イソオキサゾール、プリン、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、インドール等が挙げられる。
【０１１５】
ここで定義されるヘテロアリール基が置換されている場合、置換基は、ヘテロアリール基の環を構成する炭素原子に結合していてもよいし、また、環を構成するヘテロ原子（窒素、酸素または硫黄）に結合していてもよく、置換可能な原子価を有する。置換基は、好ましくは環を構成する炭素原子に結合する。
【０１１６】
ここで、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素および臭素である。好ましいハロゲンとして、フッ素が挙げられる。
【０１１７】
ここで、「アルキル基」とは、それ自身または他の置換基の一部として、直鎖状または分岐鎖を有する炭化水素ラジカルを意味し、指定された数の炭素原子を有する（たとえば、Ｃ1-10アルキル基とは、１から１０の炭素原子を有することを意味する。）。アルキル基の例として、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
【０１１８】
ここで、「アルコキシ基」とは、それ自身または他の置換基の一部として、Ｏ−アルキル基を意味する。ここで、アルキル基は上記定義通りであり、直鎖状または分岐鎖を有するアルキル基を含む。
【０１１９】
ここで、「シクロアルキル基」とは、それ自身または他の置換基の一部として、飽和環状炭化水素ラジカルを意味し、指定された数の炭素原子（たとえば、Ｃ3-8シクロアルキルとは、３から８の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。）を有する。
【０１２０】
ここで、「薬学的に許容される」とは、人間に投与した際に「一般的に安全とみなされている」分子群および組成物であって、たとえば、生理的に許容され、通常、アレルギーまたは同様の有害な反応を生じさせないことをいう。こうした反応として、たとえば異常亢進、めまい等が挙げられる。「薬学的に許容される」とは、好ましくは、連邦規制機関もしくは州政府で認可されているか、または、動物への使用、さらに具体的には人間への使用について米国薬局方もしくは他の公認の薬局方に掲載されたことをいう。
【０１２１】
本発明の製造方法の一実施形態は、下記スキーム１に示される。
【０１２２】
【化３６】
2007513070.tif 000038
【０１２３】
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、およびＸは、前述の定義通りである。
【０１２４】
光学活性なトランスヒドロキシエステル１は、Ｐａｒｔｉｄｇｅら、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．１９８５、８３、４４（Ｔｏｌｓｔｉｋｏｖら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ、１９８９、２５（１．２）および１９９０、２６（７．１、１２７４）も参照のこと。）の教示により得られる。トランスヒドロキシエステル１は、好ましくは９０％ｅ／ｅより大きく、さらに好ましくは９５％ｅ／ｅより大きく、より一層好ましくは９６％ｅ／ｅより大きい。
【０１２５】
二級アルコールを保護せずにトランスヒドロキシエステル１をフッ化し、化合物２を得ることができる。
【０１２６】
【化３７】
2007513070.tif 000039
【０１２７】
所望のフッ素化を行う方法として、強塩基存在下、テトラヒドロフラン等の適当な溶媒中でＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（ＮＦＳＩ）等のフッ素化剤と反応させる方法が挙げられる。この反応は−６５℃より低温で行うことが好ましく、より好ましくは−７５℃より低温、最も好ましくは−７８℃より低温である。共塩基として適当なものとして、たとえばリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムテトラメチルピペラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）、または対応するカリウムもしくはナトリウム塩が挙げられる。
【０１２８】
続いて、トルエン中で、過酸化物誘導体（たとえば、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド）等の酸化剤および触媒（たとえば、触媒量のバナジルアセチルアセトネート（ＶＯ（ａｃａｃ）2）と反応させることにより、２の立体選択的なエポキシ化を行ってもよい。この反応は、０℃程度から４０℃程度で行うことが好ましい。
【０１２９】
【化３８】
2007513070.tif 000040
【０１３０】
酸化剤として、他に、メタ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）が挙げられる。エポキシド３がトランス異性体として得られる。
【０１３１】
また、トランス−ヒドロキシエステル１をまず立体選択的なエポキシ反応に供し、得られたエポキシド２’をフッ化して化合物３を得てもよい。
【０１３２】
【化３９】
2007513070.tif 000041
【０１３３】
また、エポキシ化は、１（またはフッ化化合物２）を、適当な溶媒（たとえばＤＭＳＯと水の混合物）中でＮＢＳやＮＩＳ等のハロゲン化剤処理することにより行ってもよい。その後、化合物１は、ハロヒドリン誘導体を形成する。この化合物は、塩基（たとえばＤＢＵ）とともに結晶化し、エポキシドを形成する。
【０１３４】
保護試薬Ｒ4としてたとえばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（ＴＢＳＣｌ）等のシリル保護試薬を用い、イミダゾールおよびＤＭＦ中等の適切な条件下で３の水酸基を保護することにより、以下に示す保護されたエポキシド化合物４が製造される。
【０１３５】
【化４０】
2007513070.tif 000042
【０１３６】
その後、保護されたエポキシド４を、エポキシドの開環を伴う分子内シクロプロパン化反応に供してもよい。この反応はＥｔ3Ａｌ等のルイス酸の存在下で塩基を添加することにより進行する。また、−５０℃程度で反応させることが好ましい。
【０１３７】
好ましい実施形態においては、まず、化合物４をＥｔ3Ａｌで処理した後、ＬｉＨＭＤＳを滴下する。反応は、−２０℃から−８０℃の温度で０．５から６時間進行させる。好ましい反応時間は、１時間程度である。また、好ましい反応温度は、−６０℃である。この反応に用いられる他のルイス酸として、ＲＴｉ（ＯＲ）3、Ｒ2Ｔｉ（ＯＲ）2、ＲＡｌＸ2またはＲ2ＡｌＸが挙げられる。ここで、Ｘはハロゲンまたは無機ラジカルであって、Ｒはそれぞれ炭化水素基である。ルイス酸として、たとえば、Ａｌ（ＯｉＰｒ）3、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）4、ＢＦ3エーテル、Ｅｔ2Ｚｎ、Ｅｔ3ＡｌおよびＳｃ（ＯＴｆ）3が挙げられる。化合物５は所望の立体異性体として得られる。
【０１３８】
【化４１】
2007513070.tif 000043
【０１３９】
この結果生じた未保護のアルコールを酸化し、保護基を除去することにより、二環式ヒドロキシケトン７（化合物ＩＩ）が得られる。好ましい酸化剤としては、試薬用の次亜塩素酸ナトリウムまたは市販の漂白剤が挙げられる。この反応は、アセトニトリル中、触媒量のＲｕＣｌ3および酢酸（１．５当量）の存在下、０℃で行うことができる。そして、過剰の次亜塩素酸ナトリウムを（たとえばイソプロピルアルコールとともに反応停止（クエンチ）することにより）除去する。アセトニトリル溶液に酸（たとえば、１Ｍ  ＨＣｌを２０ｍｏｌ％）を添加することにより、保護基のＲ4を開裂させる。
【０１４０】
【化４２】
2007513070.tif 000044
【０１４１】
また、化合物７をジオール誘導体と反応させることにより保護し、ケタール８としてもよい。Ｒ7として、好ましくはＴＭＳが挙げられる。
【０１４２】
【化４３】
2007513070.tif 000045
【０１４３】
この反応は、酸（たとえば、０．１当量）の存在下、０℃程度から−１０℃程度において進行する。好ましい酸として、ＴｆＯＨまたはＴｆＯＴＭＳが挙げられる。
【０１４４】
８の二級アルコールを酸化することにより、ケトン９が得られる。
【０１４５】
【化４４】
2007513070.tif 000046
【０１４６】
酸化反応は、Ｓｗｅｒｎ酸化等どのような酸化条件で行ってもよい。
また、酸化を、ＲｕＣｌ3（０．５ｍｏｌ％）の存在下、ＮａＣｌＯを含むアセトニトリルおよび酢酸中、０℃から室温で行ってもよい。
【０１４７】
そして、化合物９をアンモニアとＳｔｒｅｃｋｅｒ反応させる。この反応は、アンモニアを含むアルコール溶媒（たとえばメタノール）中、室温で進行させることができる。
【０１４８】
【化４５】
2007513070.tif 000047
【０１４９】
その後、ＴＭＳＣＮを−１０℃から０℃で添加する。ＴＭＳＣＮは、酸の存在下でＫＣＮ／ＮａＣＮに置換することができる。この反応の促進に、チタンイソプロポキシド（Ｔｉ（ＯｉＰｒ）4）等のチタン化合物を用いてもよい。この反応により、目的とするアミノニトリル１０が高いジアステレオ選択性で得られる。
【０１５０】
そして、化合物１０を加水分解し、所望の２−アミノ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン（化合物１１）を得る。
【０１５１】
【化４６】
2007513070.tif 000048
【０１５２】
加水分解反応には酢酸と８Ｍ  ＨＣｌの１：３混合物を用い、７５℃で５時間進行させる。また、６０％のＨ2ＳＯ4の存在下、１００℃程度で２時間程度反応させてもよい。または、酢酸／Ｈ2ＳＯ4による処理を６０℃で２時間程度行ってもよい。
【０１５３】
その後、当業者に知られた方法により、目的とする化合物１１を塩酸塩として単離する。
【０１５４】
本発明の製造方法の他の実施形態は、下記スキーム２に示される。
【０１５５】
【化４７】
2007513070.tif 000049
【０１５６】
式中、Ｘ、Ｒ3、Ｒ4およびＲ8は、前述した定義の通りである。
【０１５７】
スキーム２中、光学活性なトランス−ヒドロキシエステル１２は、スキーム１の説明において上述した方法により得られる。１２は、ジアステレオ選択的にエポキシ化されて、エポキシド１３となる。１３の水酸基を保護することにより、１４が得られる。そして、１４をルイス酸で処理した後、塩基処理することにより、ビシクロ［３．１．０］化合物１５が製造される。１２のエナンチオマーは、Ｐａｒｔｒｉｄｇｅら、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ、１９８５、８３、４４に開示されており、これをエナンチオマー１３、１４および１５の合成に適用できる。
【０１５８】
［３．１．０］二環式ジオールのモノ保護体１５（スキーム１の５と同一）は、［３．１．０］二環式α，β−不飽和ケトンに変換される。このスキームにおいて、アルコール１５の水酸基は、脱離基Ｒ8に変換され、保護基Ｒ4が除去されて、ヒドロキシエステル１７が得られる。Ｒ8脱離基に適したものとして、スルホン酸（たとえば、パラトルエンスルホン酸）およびハライドが挙げられる。Ｒ8脱離基の開裂により１７が酸化されて、［３．１．０］二環式α，β不飽和ケトン１８が得られる。この化合物は、ｍＧｌｕＲアゴニスト１９（スキーム１の１１と同一）および２０の合成に用いられる。この合成は、米国特許第５，７５０，５６６号明細書、米国特許第６，３３３，４２８号明細書、米国特許第６，１６０，００９号明細書およびＮａｋａｚａｔｏら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０００、４３、４８９３−４９０９の教示によって行われる。
【０１５９】
本発明の合成方法の他の実施形態は、下記スキーム３に示される。
【０１６０】
【化４８】
2007513070.tif 000050
【０１６１】
式中、Ｘ、Ｒ3およびＲ4の定義は前述した通りである。スキーム３には、エノン１８（スキーム２）のエナンチオマーの合成が示されている。
【０１６２】
上記化学構造は、鏡像異性的に純粋なエナンチオマーであってもよいし、エナンチオマーの混合物であってもよい。
【０１６３】
ここで、出発材料および試薬は市販品、文献で公知のもの、類似化合物に関する文献記載の方法により調製されたもののいずれであってもよい。反応および反応の結果得られた生成物の精製は、当業者に知られた方法による。精製方法としては、結晶化、蒸留、順相または逆相クロマトグラフィーが挙げられる。
【実施例】
【０１６４】
以下、さらに具体的な実施例を示すが、本発明の開示はこれに限定されない。実施例１〜１０に、スキーム１の方法を示す。実施例１１〜１５に、スキーム２の方法を示す。また、実施例１６および１７に、スキーム３の方法を示す。
【０１６５】
（実施例１）
メチル  フルオロ［（１Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシシクロペンタ−２−エン−１−イル］アセテート２
【０１６６】
【化４９】
2007513070.tif 000051
【０１６７】
ジイソプロピルアミン（１０．８ｍＬ、７６．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８ｍＬ）溶液に、ブチルリチウム（２８．２ｍＬ、７０．４ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン溶液）を４０分間にわたって添加した。その間、内部の温度を０℃から５℃の間に保った。得られた溶液を０℃で３分間攪拌した後、ドライアイス−アセトン浴により−７８℃に冷却した。エステル１（５．００ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４１．３ｍＬ）溶液をＬＤＡ溶液に４５分にわたって滴下した。その間、内部温度を−７３℃以下に保持した。得られた溶液を、−７８℃で２０分間攪拌し、オレンジ（または濃いオレンジ）色のジアニオン溶液を形成した。別のフラスコに、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１４．１ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（６２ｍＬ）を入れ、液体窒素−アセトン浴中で−９６℃に冷却した。ジアニオン溶液を添加漏斗でフッ素化試薬の懸濁液に１時間かけて加えた。その間、内部の温度を−９５℃付近に保った。漏斗およびフラスコを２．５ｍＬのＴＨＦで洗い流して反応混合物中に加えた。得られた混合物を−９６℃で１時間攪拌した後、−８０℃に３０分間かけて昇温した。酢酸（１１ｍＬ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を７分間かけてゆっくりと添加した。ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）を添加した後、混合物を常温まで温めた。残存する固形物を濾過して除去し、ＭＴＢＥ（７０ｍＬ×６）で充分に洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて再度濾過し、ＨＰＬＣで分析した。化学収率は、８６％と測定された。シリカゲル（３０ｇ）を詰めたショートカラムに濾液を通し、カラムをＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で洗浄した。これらのＭＴＢＥ溶液を合わせ、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１７０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２）で逆抽出し、これらの有機溶液を合わせて塩水（６０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、粗製エステルを得、これをバルブ−トゥー−バルブ蒸留（１．６Ｔｏｒｒ）に供し、黄色の油状物としてエステルを得た。さらにフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、無色の油状物として分析的に高純度の試料を得た。
【０１６８】
【数１】
2007513070.tif 000052
【０１６９】
（実施例２）
メチル  フルオロ［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］アセテート３
【０１７０】
【化５０】
2007513070.tif 000053
【０１７１】
オレフィン２（１．９２ｋｇ、１１．０ｍｏｌ）のトルエン（４．８３Ｌ）溶液に、バナジルアセチルアセトナート（ＶＯ（ａｃａｃ）2、５８．３ｇ、０．２２ｍｏｌ）を０℃にて加えた。これにＴＢＨＰ溶液（デカン中５．７Ｍ、３８．６ｍＬ）を０℃で加えた後、得られた懸濁液を１４℃に昇温させた。さらにＴＢＨＰ溶液（デカン中５．７Ｍ、４．３６Ｌ）を反応混合物に５０分にわたってゆっくりと追加した。その間、バッチ温度を１４℃から２８℃の間に保った。得られた懸濁液をさらに２時間攪拌した後、４０℃で８時間加熱した。Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（２．９５ｋｇＮａ2Ｓ2Ｏ3および４．７１ｋｇＨ2Ｏ）を０℃でゆっくりと添加して、過剰のＴＢＨＰをクエンチした。得られた混合物を２０℃で１．５時間攪拌した。試験紙により過酸化物の消失を確認した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（９．４２Ｌ×２）で抽出した。有機層を合わせて塩水（６．３３Ｌ）にて洗浄した。塩水層をＥｔＯＡｃ（３．４２Ｌ×４）にて逆抽出した。有機溶液を合わせてＧＣ分析を行ったところ、生成物３の存在が示された。合わせた有機溶液を濃縮し、得られた残渣を、フィルターポット中、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（最初にヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４／１）で抽出した後、純ＥｔＯＡｃで抽出した。）。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＭＴＢＥ）の後、再結晶（ＥｔＯＡｃ）することにより、分析的に高純度の試料を淡黄色結晶として得た。
【０１７２】
【数２】
2007513070.tif 000054
【０１７３】
（実施例２Ａ）
メチル［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］アセテート
【０１７４】
【化５１】
2007513070.tif 000055
【０１７５】
オレフィン２’（５０．０ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）のウエットＤＭＳＯ（１．２ｍＬＤＭＳＯ中、６．４μＬ  Ｈ2Ｏ）溶液に、室温でＮＢＳ（６８．４ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温で４．５時間攪拌した後、さらに１０ｍｇのＮＢＳを添加した。反応物を室温で２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、有機層を合わせてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。減圧下、溶媒を除去して得られた残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１．２ｍＬ）中に回収した。この溶液にＤＢＵ（５７．４μＬ、０．３８４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。これにより、エポキシド３’が、クロマトグラフィーでは分離できないジアステレオマー混合物として得られた。主要な異性体のスペクトルデータは、以下の通りである。
【０１７６】
【数３】
2007513070.tif 000056
【０１７７】
同様の反応条件で、以下のエポキシドを調製した。
【化５２】
2007513070.tif 000057
【０１７８】
（実施例３）
メチル（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル）フルオロアセテート４
【０１７９】
【化５３】
2007513070.tif 000058
【０１８０】
エポキシアルコール３（１．６０ｋｇ、８．４０ｍｏｌ）およびＤＭＦ（３．４０Ｌ）の溶液に、イミダゾール（１．２６ｋｇ、１８．５ｍｏｌ）を１０℃で加えた。この反応混合物のバッチ温度を８℃以下に保ち、ＴＢＳＣｌ（１．５２ｋｇ、１０．１ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を５℃で１０分間攪拌した後、３０分かけて２０℃に昇温させ、同温度で２時間攪拌した。出発物質のアルコールの消費をＧＣによりモニタし、反応混合物を冷トルエン（１７．５Ｌ、５℃）で希釈した。反応混合物をＨ2Ｏ（５．６７Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５．６７Ｌ）、Ｈ2Ｏ（５．６７Ｌ×２）および塩水（５．６７Ｌ）で洗浄した。有機溶液を分析したところ、４の存在が示された。溶液を濃縮することにより、４が黄色の液体として得られた。これを、さらに精製することなく、次のステップに用いた。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＭＴＢＥ）により、分析的に高純度の試料が無色結晶として得られた。
【０１８１】
【数４】
2007513070.tif 000059
【０１８２】
（実施例４）
メチル（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６−フルオロ−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート５
【０１８３】
【化５４】
2007513070.tif 000060
【０１８４】
エポキシドＴＢＳ−エーテル４（分析値  質量１．６０ｋｇ、５．２４ｍｏｌ）のＴＨＦ（１６．１Ｌ）溶液に、バッチ温度を−６０℃に保ちながら、Ｅｔ3Ａｌ溶液（ヘキサン中１．０Ｍ、６．８１Ｌ、６．８１ｍｏｌ）を１時間かけて添加し、得られた溶液を−６０℃で２０分間攪拌した。ＬＨＭＤＳ溶液（ヘキサン中１．０Ｍ、７．８６Ｌ、７．８６ｍｏｌ）を、バッチ温度を−６０℃以下に保ちながら、反応混合物に１時間かけて添加し、−６０℃で反応物を熟成させた。反応の進行をＧＣでモニタした。エポキシドが完全に消費された（６時間）後、クエン酸水溶液（３Ｍ、１０．５Ｌ）を１時間かけて添加した。その間、バッチ温度を−５０℃以下に保持した。ＭＴＢＥ（１２．４Ｌ）を添加した後、得られた懸濁液を攪拌しながら徐々に昇温させて１５℃とした。この混合物にＨ2Ｏ（４．９３Ｌ）を添加し、二相溶液とした。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１１．１Ｌ、その後５．６Ｌ）で２回洗浄した。有機溶液をＧＣ分析したところ、化合物５の存在が示された。有機層を濃縮することにより、粗製アルコールが黄色油状物として得られ、これをさらに精製することなく次の反応に用いた。
また、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、分析的に高純度の試料が無色のアモルファス状の固形物として得られた。
【０１８５】
【数５】
2007513070.tif 000061
【０１８６】
（実施例５）
メチル（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６−フルオロ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート６
【０１８７】
【化５５】
2007513070.tif 000062
【０１８８】
二環式モノ−ＴＢＳ−ジオール５（２．０８ｋｇ、６．８３ｍｏｌ）のアセトニトリル（８．０Ｌ）溶液に、酢酸（０．７０Ｌ）および水（２．５Ｌ）を−５℃で添加した後、さらにＲｕＣｌ3水和物（１４．２０ｇ）を添加した。混合物に、次亜塩素酸ナトリウム水溶液（〜１３％、７．０Ｌ）を２時間かけて添加した。その間、０℃付近の温度に保った。二環式モノ−ＴＢＳ−ジオール５がすべて消失するまで、得られた混合物を０℃でさらに１時間攪拌した。二環式モノ−ＴＢＳ−ジオール５の消失は、ＴＬＣおよびＮＭＲで測定した。イソプロパノール（０．７０Ｌ）を添加して０℃で１５分熟成することにより、過剰の次亜塩素酸水溶液を分解した。二つの層を切り分けて水層を捨てた。この溶液をさらに処理せずに次の反応に用いた。また、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭＴＢＥ／ヘキサン）により、分析的に高純度の試料が無色の結晶として得られた。
【０１８９】
【数６】
2007513070.tif 000063
【０１９０】
（実施例６）
メチル（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート７
【０１９１】
【化５６】
2007513070.tif 000064
【０１９２】
上述したＴＢＳ−ケトン６（６．８３ｍｏｌ）を含む有機層を２２℃に温め、１ＭＨＣｌ（１．３７Ｌ）を添加した。すべてのＴＢＳ基が除去されるまで、この混合物を２２℃から２４℃で３．５時間攪拌した。得られた混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４．８Ｌ）を添加した。混合物を１５分間攪拌し、イソプロピルアセテート（２０Ｌ）で希釈した後、有機層を分離した。水層をイソプロピルアセテート（６Ｌ）で逆抽出した。有機溶液を合わせて濃縮乾燥させて、得られた化合物をフィルターポット中でのシリカゲルクロマトグラフィー（まず３０％ＭＴＢＥヘキサン溶液で溶出した後、ＭＴＢＥ単独で溶出）で精製し、オフホワイトの結晶として化合物７を得た。フラッシュシリカゲルカラムを行うことにより、分析的に高純度の試料を無色の結晶として得た。
【０１９３】
【数７】
2007513070.tif 000065
【０１９４】
（実施例６Ａ）
メチル（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート
【０１９５】
【化５７】
2007513070.tif 000066
【０１９６】
ＴＢＳ−エーテル６’（１５０ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）を１Ｍ  ＨＣｌ（０．１０６ｍＬ）アセトニトリル（０．８ｍＬ）溶液で室温中、２時間処理した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、少量の飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を添加することにより反応停止し、Ｈ2Ｏおよび塩水（２回）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ヒドロキシケトン７’を無色の固形物として得た。
【０１９７】
【数８】
2007513070.tif 000067
【０１９８】
（実施例７）
メチル（１Ｓ，４Ｒ，４’Ｓ，５Ｒ，５’Ｓ，６Ｓ）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−４’，５’−ジフェニルスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，２’−［１．３］ジオキソラン］−６−カルボキシレート８
【０１９９】
【化５８】
2007513070.tif 000068
【０２００】
ヒドロキシケトン７（１．０９ｋｇ、５．７６ｍｏｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（７．７Ｌ）の溶液に、（Ｓ，Ｓ）−ビス−Ｏ−ＴＭＳ−ヒドロベンゾイン（分析値２．０１ｋｇ、５．６５ｍｏｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（２．５５Ｌ）の溶液を添加した。この溶液を−２０℃に冷却した。ＴｆＯＨ（５０．９ｍＬ、０．５７６ｍｏｌ）を添加漏斗から４分にわたって−１５℃から−２０℃で加えた。この溶液を−１０℃に温め、−１０℃で１．５時間熟成させた。（Ｓ，Ｓ）−ビス−Ｏ−ＴＭＳ−ヒドロベンゾイン（分析値１０７ｇ、０．２９８ｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１８８ｇ）を−１０℃で反応混合物にさらに加えた。−１０℃でさらに熟成させて３０分後、反応を完了させた。ピリジン（４６．９ｍＬ、０．５７６ｍｏｌ）を−１５℃未満の温度で添加することにより、反応停止した。溶液を−１０℃に温めて、５ｗｔ％の冷ＮａＨＣＯ3水溶液（３．７５Ｌ）、１Ｍの冷ＨＣｌ水溶液（８．６Ｌ）、５ｗｔ％の冷ＮａＨＣＯ3溶液（３．７５Ｌ）、および１０ｗｔ％の冷ＮａＣｌ溶液（５．０Ｌ）で順に洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4（１．５ｋｇ）で乾燥させた。有機溶液の溶媒をアセトニトリルに置換し、さらに精製することなく次の反応に用いた。この時点の溶液のＨＰＬＣ分析により、ケタールアルコール８の存在が示された。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、分析的に高純度の試料が無色の結晶として得られた。
【０２０１】
【数９】
2007513070.tif 000069
【０２０２】
（実施例８）
メチル（１Ｓ，４’Ｓ，５Ｒ，５’Ｓ，６Ｓ）−６−フルオロ−４−オキソ−４’，５’−ジフェニルスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，２’−［１．３］ジオキソラン］−６−カルボキシレート９
【０２０３】
【化５９】
2007513070.tif 000070
【０２０４】
ヒドロキシケタール８（分析値２．０４ｋｇ、５．３１ｍｏｌ）のアセトニトリル（３６．７Ｌ）溶液に、ＲｕＣｌ3水和物（８．２５ｇ）を加えた後、水（２．０Ｌ）および酢酸（０．４１Ｌ）を０℃で加えた。反応温度を４℃以下に保持しながら次亜塩素酸ナトリウム水溶液（〜１３％、５．３７Ｌ）を反応溶液にゆっくりと１９分間にわたって加えた。この溶液を０℃から３．５℃で２時間熟成させた。イソプロパノール（２．２Ｌ）を３．５℃で添加し、反応を停止した。同じ温度で３０分間熟成させた後、混合物に冷ＮａＨＣＯ3水溶液（５ｗｔ％、１０．７Ｌ）を１２分間かけて０．４℃から３．３℃で添加した。得られたスラリーを３℃で３０分間攪拌し、生成物９を濾過した。湿ったケークを冷水（２Ｌ×２）で洗浄し、乾燥させて、最初のケタールケトン９を取得した。濾液および洗浄溶液を合わせて層を分離し、有機層を減圧濃縮した。得られたスラリーを濾過した。ケークを水（０．４８Ｌ×２）で洗浄し、アセトニトリル（１．８Ｌ）および水（１．０８Ｌ）で再結晶し、２番目のケタールケトン９を取得した。フラスコシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、分析的に高純度の試料が無色の結晶として得られた。
【０２０５】
【数１０】
2007513070.tif 000071
【０２０６】
（実施例９）
（１Ｓ，４’Ｓ，５Ｒ，５’Ｓ，６Ｓ）−４−アミノ−４−シアノ−６−フルオロ−４’，５’−ジフェニルスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，２’−［１．３］ジオキソラン］−６−カルボキサミド１０
【０２０７】
【化６０】
2007513070.tif 000072
【０２０８】
７Ｍのアンモニアのメタノール（７．４Ｌ、４７．８ｍｏｌ）およびＴｉ（ＯｉＰｒ）4（１．７７Ｌ、５．９３ｍｏｌ）溶液に、２３℃でケタールケトン９（２．１１ｋｇ、高純度の９として１．８９ｋｇ、４．９４ｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃から２３℃で４時間攪拌した。この混合物を−１２℃に冷却し、ＴＭＳＣＮ（５０５ｇ、５．０９ｍｏｌ）を添加した。混合物を−４．５℃に昇温し、この温度で１６時間攪拌した。混合物を濾過し、結晶を冷ＭｅＯＨ（７．０Ｌ）で洗浄して、２０℃から２５℃で減圧乾燥し、アミノニトリル１０を無色の固形物として得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、分析的に高純度の試料を無色の結晶として得た。
【０２０９】
【数１１】
2007513070.tif 000073
【０２１０】
（実施例１０）
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−６−フルオロ−４−オキソビシクロ［３．１０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸１１
【０２１１】
【化６１】
2007513070.tif 000074
【０２１２】
アミノニトリル１０（未精製品１．６３ｋｇ、純品基準で１．５５ｋｇ）、ＨＯＡｃ（３．２５Ｌ）、Ｈ2Ｏ（３．２５Ｌ）および濃ＨＣｌ（６．５０Ｌ）の混合物を７５±２℃で４時間加熱した。19ＦＮＭＲにより、反応が完了していることが示された。溶液を１８℃に冷却してＣＨ2Ｃｌ2（１×９Ｌおよび２×５Ｌ）で抽出した。水層を１０から２５Ｔｏｒｒ、内部温度５０℃で２Ｌまで濃縮した。得られたスラリーを０℃に冷却し、１時間攪拌した。冷却したスラリーを濾過し、生成物１１のＨＣｌ塩を含むケークを５から１０分間減圧濾過して、可能な限り濾液を除去した。上記により得られたＨＣｌ塩のケークに水（５．０Ｌ）を６５℃で添加し、熱水（３００ｍＬ）中でリンスした。溶液を１７℃まで４５分にわたり冷却した。５０％ＮａＯＨ（２３０ｍＬ）により、ｐＨを１．２５に調整した。このスラリーを０℃に冷却して４５分間攪拌した。スラリーを濾過し、Ｈ2Ｏ（２×１Ｌ）で洗浄し、窒素下で乾燥させて、オフホワイトの結晶生成物１１を一水和物として得た。分析的に高純度の１１のＨＣｌ塩が２０％ＨＣｌから得られた。
【０２１３】
【数１２】
2007513070.tif 000075
【０２１４】
（実施例１１）
メチル（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル）アセテート
【０２１５】
【化６２】
2007513070.tif 000076
【０２１６】
オレフィン１２（４．２５ｇ、２７．２ｍｏｌ）のトルエン（１０．８ｍＬ）溶液に、バナジルアセチルアセトナート（ＶＯ（ａｃａｃ）2、２８９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、４ｍｏｌ％）を添加した。内部温度を２８℃以下に保持し、ＴＢＨＰ（１４．３ｍＬ、８１．６ｍｍｏｌ、デカン中５．７Ｍ）溶液を３０分にわたって添加した。得られた混合物を室温で５．５時間攪拌し、飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液を添加して反応停止した。水層を分離して、酢酸エチル（×５）で抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、エポキシアルコール１３を、分離できない副生成物を含む無色の液体として得た。このアルコール（３．２１ｇ）をＤＭＦ（７．２ｍＬ）中、常温で、イミダゾール（２．７８ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（３．３６ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）で処理し、水酸基をＴＢＳ−エーテルに変換した。反応混合物を室温で２．５時間攪拌した後、ＭＴＢＥ（３６ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１２ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、Ｈ2Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してＴＢＳ−エーテル１４を無色の液体として得た。
【０２１７】
【数１３】
2007513070.tif 000077
【０２１８】
（実施例１２）
メチル（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート
【０２１９】
【化６３】
2007513070.tif 000078
【０２２０】
エポキシド１４（３．５２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３７．８ｍＬ）溶液に、−７０℃でＥｔ3Ａｌ溶液（１６．０ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ、ヘキサン中１Ｍ）を添加した。得られた溶液を−７０℃で１０分間攪拌した後、ＬＨＭＤＳ溶液（１８．４ｍＬ，１８．４ｍｍｏｌ、ヘキサン中１Ｍ）をゆっくりと３０分間かけて添加した。得られた溶液を−７０℃で１００分攪拌し、クエン酸水溶液（２４．９ｍＬ、３Ｍ）を添加して反応停止した。トルエン（２４．９ｍＬ）を添加した後、混合物を常温に温め、Ｈ2Ｏ（１１．７ｍＬ）を添加した。水層を分離して、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３６ｍＬ×２）および塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、二環式アルコール１５を無色の油状物として得た。
【０２２１】
【数１４】
2007513070.tif 000079
【０２２２】
（実施例１３）
メチル（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート
【０２２３】
【化６４】
2007513070.tif 000080
【０２２４】
アルコール１５（９２９ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３．８ｍＬ）溶液を０℃で攪拌しながらピリジン（２．６２ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルクロライド（１．２４ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を常温に温め、同じ温度で１５時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５ｍＬ）を反応混合物に添加して、反応混合物を室温で１時間攪拌した。水層を分離してＭＴＢＥ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて１Ｍ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ｐ−トルエンスルホネートエーテル１６を無色の固形物として得た。
【０２２５】
【数１５】
2007513070.tif 000081
【０２２６】
（実施例１４）
メチル（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート
【０２２７】
【化６５】
2007513070.tif 000082
【０２２８】
ＴＢＳエーテル１６（１．８６ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（９．４ｍＬ）中、室温で０．８４ｍＬのＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で４時間処理した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（８．７ｍＬ）およびＭＴＢＥ（２０ｍＬ）を添加して、反応を停止した。水層を分離してＭＴＢＥ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をヘキサン処理することにより、結晶が得られた。これを濾過し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃから再結晶することにより、高純度のアルコール１７を無色の結晶として得た。
【０２２９】
【数１６】
2007513070.tif 000083
【０２３０】
（実施例１５）
メチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−６−カルボキシレート
【０２３１】
【化６６】
2007513070.tif 000084
【０２３２】
ＤＭＳＯ（０．４０４ｍＬ，５．７０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２．６ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．６０４ｍＬ、４．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１．５ｍＬ）溶液を−７８℃で添加した。この溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、アルコール１７（０．８８５ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（４．１ｍＬ）溶液を添加した（フラスコを１．０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2でリンスした）。この溶液を−７８℃で３０分間攪拌した後、Ｅｔ3Ｎ（１．５９ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を−７８℃で２．５時間攪拌し、Ｈ2Ｏ（５ｍＬ）を添加することにより反応を停止した。ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）を添加した後、混合物を室温まで温めて、水層を分離し、ＭＴＢＥ（１０ＭＬ）で抽出した。有機層を合わせて１Ｍ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）および塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、α，β−不飽和ケトン１８を淡黄色結晶として得た。
【０２３３】
【数１７】
2007513070.tif 000085
【０２３４】
（実施例１６）
メチル（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート（２１）
【０２３５】
【化６７】
2007513070.tif 000086
【０２３６】
ＤＭＳＯ（０．３５８ｍＬ，５．０４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２．５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．５３４ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１．３ｍＬ）溶液を滴下した。反応温度は−７０℃以下に保った。この溶液を−７８℃で５５分間攪拌した。アルコール１５（７２２ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３．７ｍＬ＋１．０ｍＬリンス）を滴下した。このとき、内部温度を−７５℃に保った。−７８℃で３０分間攪拌した後、トリエチルアミン（１．０５ｍＬ、７．５６ｍｍｏｌ）をゆっくりと１５分かけて添加した。反応温度は−７４．５℃以下に保った。混合物を−７８℃で３０分間攪拌した後、−２０℃まで２０分間かけて昇温させた。−２０℃でさらに３０分間攪拌して反応させた後、Ｈ2Ｏの添加により反応停止した。有機層を分離してＭＴＢＥで希釈し、０．５Ｍ  ＨＣｌ、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色の固形物２１（６７３ｍｇ、収率９４％）を得た。
【０２３７】
【数１８】
2007513070.tif 000087
【０２３８】
（実施例１７）
メチル（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−６−カルボキシレート（２２）
【０２３９】
【化６８】
2007513070.tif 000088
【０２４０】
ＴＢＳエーテル２１（５０．０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（０．９ｍＬ）中、室温で１時間ＤＢＵ（０．０７８９ｍＬ、０．５２８ｍｍｏｌ）処理した。反応物をＭＴＢＥで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌおよび塩水（２回）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色の固形物２２を得た。
【０２４１】
【数１９】
2007513070.tif 000089
【０２４２】
その他のスペクトルは、実施例１５で得られたα，β−不飽和ケトン１８のものと一致した。
【０２４３】
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−６−フルオロ−４−オキソビシクロ［３．１０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸塩酸塩１１の多形体のキャラクタリゼーション
粉末Ｘ線回折による研究は、分子構造、結晶性および多形性を明らかにするために広く用いられている。実施例１０で得られた塩酸塩の試料の結晶形について、Ｐｈｉｌｌｉｐｓ回折計を用いて粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パタンを集めた。測定は、３．００８０度から３９．９８３０度（２θ）まで行った。
【０２４４】
ＸＲＰＤを図１に示す。結晶形の同定には、以下の回折を用いることができる。
【０２４５】
【数２０】
2007513070.tif 000090
【０２４６】
ＸＰＲＤのピークリストを下記表１に示す。
【０２４７】
【表１】
2007513070.tif 000091
【０２４８】
これより、ある実施形態においては、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−６−フルオロ−４−オキソビシクロ［３．１０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ＨＣｌの多形体のＣｕＫ  αを用いた粉末Ｘ線回折により決定される格子面間隔（ｄ−ｓｐａｃｉｎｇ）が、５．３７オングストローム程度である。他の実施形態にいおいては、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−６−フルオロ−４−オキソビシクロ［３．１０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ＨＣｌ多形体のＣｕＫ  αを用いた粉末Ｘ線回折により決定される格子面間隔の少なくとも一つが、４．５２、４．０５、３．８４、３．３７、２．９６、２．７３、２．６７、２．５９または２．４２オングストローム程度である。
実施例１０で得られた塩酸塩の試料の示差走査熱測定（ＤＳＣ）を行った。装置としては、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＤＳＣ  ２９１０を用い、窒素雰囲気中、開いたパンを用いた。２０℃から１７５℃までの昇温速度を１０℃／分、１７５℃から２５５℃までの昇温速度を２℃／分とした。結果を図２に示す。その結果、１８４℃付近を開始点とする幅広い融点が示された後、２２７℃より高温に発熱分解が示された。
【０２４９】
よって、ある実施形態において、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−６−フルオロ−４−オキソビシクロ［３．１０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ＨＣｌは、示差走査熱量測定の外挿値として、１８４℃付近に融解開始点を有する。
【０２５０】
以下の略語が本文全体で用いられる。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ｉＰｒ：イソプロピル
Ｂｕ：ブチル
Ａｃ：アセチル
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＩＳ：Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＢＨＰ：ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド
ＭＴＢＥ：メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＭＳ：トリメチルシリル
ＴＥＳ：トリエチルシリル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴｆＯＨ：トリフルオロメタンスルホン酸
ＬＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラジド
Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル（トシル）
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＧＣ：ガスクロマトグラフィー
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＤＳＣ：示差走査熱測定
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＸＲＰＤ：粉末Ｘ線回折
ｒｔ：室温
【０２５１】
以上、本発明を、特定の実施形態を参照して記載し説明した。ただし、本発明の精神および開示の範囲を超えることなく、種々の適合、変形、改良、置換、削除、または手順およびプロトコルの追加を行ってもよいことが、当業者には明らかである。たとえば、上に示した本発明の製造方法から試薬や化合物の調製手順を変更することに伴い、上述した個々の条件以外の反応条件を適用することができる。同様に、出発物質の比反応性を、個々の置換基または製造条件に依存して変えることもできる。こうした予測される変形や結果の相違も、本発明の目的および実施において想到されるものである。したがって、本発明は、請求の範囲で定義され、請求の範囲は妥当な範囲で最大限広く解釈される。
【０２５２】
また、すべての値は近似値であり、説明のためのものであることが理解される。特許、特許出願、出版物、製品説明書およびプロトコルは、本出願全体を通じて引用される。これらを参照することにより、その開示は、その全体について、すべての目的において、本発明に含まれる。
【図面の簡単な説明】
【０２５３】
本発明は、付随する以下の図面とともに説明される。
【図１】（＋）−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−６−フルオロ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸塩酸塩の結晶体の粉末Ｘ線回折（ＸＰＲＤ）パタンを示す図である。
【図２】（＋）−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−６−フルオロ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸塩酸塩の結晶体の示差走査熱量測定のカーブを示す図である。
【図１】
2007513070.tif 000129
【図２】
2007513070.tif 000130
【国際調査報告】
2007513070.tif 000131