(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）  【化１】2007512315.tif 000046の化合物、それらの立体異性体およびプロドラッグ、並びに化合物、立体異性体およびプロドラッグの薬学的に受容可能な塩、それらの薬学的組成物；それらの組合せ；およびとりわけ、アルツハイマー病、癌、痴呆、うつ病、糖尿病、脱毛、統合失調症、および発作を含む状態、疾患、および症状の処置におけるそれらの使用を提供し、ここで、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は本明細書に定義される通りである。
2007512315.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007512315.tif 000045
の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩。
式中、
Ｒ1が：
（Ａ）場合により、独立して、１〜３個の（ａ）ハロゲン；（ｂ）場合により、独立して、１〜３個の−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；トリフルオロメチル；もしくは−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシで置換されているヘテロアリール；（ｃ）場合により、独立して、１〜３個のハロゲン；−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；トリフルオロメチル；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；もしくは−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換されているアリール；（ｄ）−ＯＲ5；（ｅ）−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；または（ｆ）ヘテロシクロアルキル；で置換されている−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｂ）場合により、独立して、１〜３個の（ｇ）場合により、独立して１〜３個の−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；トリフルオロメチル；もしくは−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシで置換されているヘテロアリール；（ｈ）場合により、独立して１〜３個のハロゲン；−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；トリフルオロメチル；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；もしくは−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；で置換されているアリール；（ｉ）ヘテロシクロアルキル；（ｊ）−ＯＲ5；もしくは（ｋ）場合により、１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；で置換されている、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ）場合により、１〜３個の（ｌ）場合により、独立して、１〜３個の−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；トリフルオロメチル；もしくは−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシで置換されているヘテロアリール；（ｍ）場合により、独立して１〜３個のハロゲン；−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；トリフルオロメチル；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；もしくは−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換されているアリール；（ｎ）−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；（ｏ）ヘテロシクロアルキル；（ｐ）−ＯＲ5；または（ｑ）場合により、１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；で置換されている、ヘテロシクロアルキル；または
（Ｄ）場合により、１〜３個の−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはトリフルオロメチルで置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ2およびＲ3が、独立して、
（Ｅ）水素；
（Ｆ）場合により、独立して、１〜３個の（ｒ）ハロゲン；（ｓ）場合により、独立して１〜３個のハロゲン；トリフルオロメチル；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、もしくは−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（場合により、１〜３個のフッ素原子で置換されている）で置換されているアリール；（ｔ）場合により、独立して１〜３個のニトロ；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；トリフルオロメチル；ハロゲン；もしくは−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシで置換されているヘテロアリール；（ｕ）場合により、独立して、１〜３個の−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；オキソ；アリール；もしくはヘテロアリールで置換されているヘテロシクロアルキル；（ｖ）場合により、独立して、１〜３個のシアノもしくはアリールで置換されている−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；（ｗ）−ＮＨＲ4；（ｘ）−ＯＲ5；（ｙ）−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；または（ｚ）シアノ；で置換されている、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｇ）場合により、独立して、１〜３個のシアノもしくはアリールで置換されている−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｈ）場合により、独立して、１〜３個のハロゲン；−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；トリフルオロメチル；もしくは−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換されている、アリール；
（Ｉ）場合により、独立して１〜３個の−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルもしくは−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；で置換されている、ヘテロアリール；または
（Ｊ）場合により、１〜３個の−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（場合により、アリールで置換されている）で置換されているヘテロシクロアルキルであるか；または
Ｒ2およびＲ3がそれらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により、独立して、（ａａ）場合により、−Ｒ4もしくは−ＯＲ5で置換されている−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（ｂｂ）アリール；（ｃｃ）ヘテロアリール；（ｄｄ）−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］Ｒ4；（ｅｅ）−Ｒ4；または（ｆｆ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；で置換されているヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ4が、（Ｋ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｌ）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｍ）場合により、アリールで置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｎ）アリール；（Ｏ）ヘテロアリール；または（Ｐ）ヘテロシクロアルキルであり、ここで、各（Ｎ）アリール、（Ｏ）ヘテロアリール、または（Ｐ）ヘテロシクロアルキルの基は、場合により、独立して、１〜３個の（ｇｇ）ハロゲン；（ｈｈ）ニトロ；（ｉｉ）トリフルオロメチル；（ｊｊ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；または（ｋｋ）−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］［Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］で置換されており；そして
Ｒ5が、（Ｑ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｓ）アリール；（Ｔ）ヘテロアリール；または（Ｕ）ヘテロシクロアルキルであり、ここで、各（Ｓ）アリール、（Ｔ）ヘテロアリール、または（Ｕ）ヘテロシクロアルキルの基は、場合により、独立して、１〜３個の（ｌｌ）ハロゲン；（ｍｍ）ニトロ；（ｎｎ）トリフルオロメチル；（ｏｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；または（ｐｐ）−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］［Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］で置換されている。
【請求項２】
Ｒ1が：
（Ａ）場合により、独立して、；（ｂ）場合により、独立して、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；トリフルオロメチル；もしくは−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシで置換されているヘテロアリール；（ｃ）場合により、独立して、１〜３個のハロゲン；−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；トリフルオロメチル；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換されているアリール；（ｄ）−ＯＲ5；または（ｆ）ヘテロシクロアルキル；で置換されている−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｂ）場合により、独立して、（ｇ）場合により、独立して１〜３個の−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；トリフルオロメチル；もしくは−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシで置換されているヘテロアリール；（ｈ）場合により、独立して１〜３個のハロゲン；−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；トリフルオロメチル；もしくは−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換されているアリール；（ｉ）ヘテロシクロアルキル；（ｊ）−ＯＲ5；（ｋ）場合により、１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；で置換されている、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ）場合により、（ｌ）場合により、独立して、１〜３個の−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；トリフルオロメチル；もしくは−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシで置換されているヘテロアリール；（ｍ）場合により、独立して１〜３個のハロゲン；−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；トリフルオロメチル；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；もしくは−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換されているアリール；（ｎ）−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；（ｏ）ヘテロシクロアルキル；（ｐ）−ＯＲ5；または（ｑ）場合により、１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；で置換されている、ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ2が水素または−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、
Ｒ3が：
（Ｆ）場合により、独立して、１〜３個の（ｒ）ハロゲン；（ｓ）場合により、独立して１〜３個のハロゲン；トリフルオロメチル；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、もしくは−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（場合により、１〜３個のフッ素原子で置換されている）で置換されているアリール；（ｔ）場合により、独立して１〜３個の−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；トリフルオロメチル；ハロゲン；もしくは−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシで置換されているヘテロアリール；（ｕ）場合により、独立して、１〜３個の−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；オキソ；アリール；もしくはヘテロアリールで置換されているヘテロシクロアルキル；（ｖ）−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；（ｗ）−ＮＨＲ4；（ｘ）−ＯＲ5；（ｙ）−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；または（ｚ）シアノ；で置換されている、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｇ）場合により、独立して、１〜３個のシアノもしくはアリールで置換されている−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；または
（Ｊ）場合により、１〜３個の−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（場合により、アリールで置換されている）で置換されているヘテロシクロアルキルであるか；または
Ｒ2およびＲ3がそれらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により、独立して、（ａａ）場合により、−Ｒ4もしくは−ＯＲ5で置換されている−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（ｂｂ）アリール；（ｃｃ）ヘテロアリール；または（ｆｆ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；で置換されているヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ4が、（Ｋ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｎ）アリール；（Ｏ）ヘテロアリール；または（Ｐ）ヘテロシクロアルキルであり、ここで、各アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルの基は、場合により、独立して、１〜３個の（ｇｇ）ハロゲン；（ｉｉ）トリフルオロメチル；または（ｊｊ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換されており；そして
Ｒ5が、（Ｑ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｓ）アリール；（Ｔ）ヘテロアリール；または（Ｕ）ヘテロシクロアルキルであり、ここで、各（Ｓ）アリール、（Ｔ）ヘテロアリール、または（Ｕ）ヘテロシクロアルキルの基は、場合により、独立して、１〜３個の（ｌｌ）ハロゲン；（ｎｎ）トリフルオロメチル；または（ｏｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換されている、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が：
（Ａ）場合により、独立して、（ｂ）場合により、独立して、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルもしくは−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシで置換されているヘテロアリール；（ｃ）場合により、独立して、１〜３個のハロゲン；−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；トリフルオロメチル；もしくは−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換されているアリール；または（ｄ）−ＯＲ5；で置換されている−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｂ）場合により、独立して、（ｇ）場合により、独立して１〜３個の−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルもしくは−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシで置換されているヘテロアリール；（ｈ）場合により、独立して１〜３個のハロゲン；−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；トリフルオロメチル；もしくは−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；で置換されているアリール；（ｊ）−ＯＲ5；（ｋ）場合により、１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；で置換されている、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；または
（Ｃ）場合により、（ｌ）場合により、独立して、１〜３個の−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルもしくは−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシで置換されているヘテロアリール；（ｍ）場合により、独立して１〜３個のハロゲン；−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；トリフルオロメチル；もしくは−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換されているアリール；（ｐ）−ＯＲ5；または（ｑ）場合により、１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；で置換されている、ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ2が水素または−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、
Ｒ3が：
（Ｆ）場合により、独立して、（ｓ）場合により、独立して１〜３個のハロゲン；トリフルオロメチル；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、もしくは−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（場合により、１〜３個のフッ素原子で置換されている）で置換されているアリール；（ｔ）場合により、独立して１〜３個の−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルもしくはトリフルオロメチルで置換されているヘテロアリール；で置換されている、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そして
Ｒ5が、（Ｓ）場合により、ハロゲンで置換されているアリールである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
以下：
ベンジル−カルバミン酸ｃｉｓ−３−［５−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチルエステル；
ベンジル−カルバミン酸ｃｉｓ−３−（５−イソブチリルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シクロブチルエステル；
ベンジル−カルバミン酸ｃｉｓ−３−［５−（２−メチル−２−フェニル−プロピオニルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチルエステル；
ベンジル−カルバミン酸ｃｉｓ−３−｛５−［（４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−アミノ］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−シクロブチルエステル；
ベンジル−カルバミン酸ｃｉｓ−３−［５−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチルエステル；
ベンジル−カルバミン酸ｃｉｓ−３−｛５−［（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−シクロブチルエステル；
ベンジル−カルバミン酸ｃｉｓ−３−［５−（２−メチル−２−ピリジン−２−イル−プロピオニルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチルエステル；
ベンジル−メチル−カルバミン酸ｃｉｓ−３−｛５−［（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−シクロブチルエステル；
ブチル−カルバミン酸ｃｉｓ−３−［５−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチルエステル；
（２−クロロ−ベンジル）−カルバミン酸ｃｉｓ−３−｛５−［（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−シクロブチルエステル；
（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−カルバミン酸ｃｉｓ−３−（５−イソブチリルアミノ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シクロブチルエステル；
（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−カルバミン酸ｃｉｓ−３−｛５−［（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−シクロブチルエステル；
（２−エチル−ブチル）−カルバミン酸ｃｉｓ−３−（５−イソブチリルアミノ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シクロブチルエステル；
（２−フルオロ−ベンジル）−カルバミン酸ｃｉｓ−３−｛５−［（（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−シクロブチルエステル；
イソブチル−カルバミン酸ｃｉｓ−３−（５−フェニルアセチルアミノ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シクロブチルエステル；
（２−フェニル−プロピル）−カルバミン酸ｃｉｓ−３−｛５−［（（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−シクロブチルエステル；
ピリジン−２−イルメチル−カルバミン酸ｃｉｓ−３−［５−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチルエステル；
ピリジン−２−イルメチル−カルバミン酸ｃｉｓ−３−［５−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチルエステル；
チオフェン−２−イルメチル−カルバミン酸ｃｉｓ−３−｛５−［（（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−シクロブチルエステル；または
（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバミン酸ｃｉｓ−３−（５−イソブチリルアミノ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シクロブチルエステル；
の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩。
【請求項５】
ある量の請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクル、または希釈剤を含有する医薬組成物。
【請求項６】
ｃｄｋ２活性、ｃｄｋ５活性、および／またはＧＳＫ−３活性の阻害が必要な哺乳動物において、ｃｄｋ２活性、ｃｄｋ５活性、および／またはＧＳＫ−３活性を阻害する方法であって、該哺乳動物に、ｃｄｋ２活性、ｃｄｋ５活性、および／またはＧＳＫ−３活性を阻害する量の式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの薬学的に受容可能な塩を投与するか；またはｃｄｋ２活性、ｃｄｋ５活性、および／またはＧＳＫ−３活性を阻害する量の式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクル、または希釈剤を含有する医薬組成物を投与することを含む、上記方法。
【請求項７】
ｃｄｋ２、ｃｄｋ５および／またはＧＳＫ−３介在性の状態を処置する方法であって、このような処置が必要な哺乳動物に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの薬学的に受容可能な塩を投与するか；または式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能はキャリア、ビヒクル、または希釈剤を含有する治療有効量の医薬組成物を投与することを含む、上記方法。
【請求項８】
ｃｄｋ２、ｃｄｋ５および／またはＧＳＫ−３介在性の状態が、アルツハイマー病、喘息、アテローム性動脈硬化症、不安、双極性障害、癌、糖尿病、痴呆、うつ病、脆弱化、脱毛、心不全、本態性高血圧症、高血糖症、高脂質血症、低血糖症、炎症、虚血、男性の生殖能力および精子の運動性、気分障害、神経細胞死、肥満症、強迫性障害、多嚢胞性卵巣障害、統合失調症、発作、Ｘ症候群、および外傷性脳損傷である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ある量の請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの薬学的に受容可能な塩；ある量の：（ｉ）抗血管形成剤、（ｉｉ）シグナル伝達インヒビター、（ｉｉｉ）抗増殖剤、（ｉｖ）ＮＫ−１レセプターアンタゴニスト、（ｖ）５ＨＴ1Dレセプターアンタゴニスト、（ｖｉ）選択的セロトニン再取り込みインヒビター（ＳＳＲＩ）、（ｖｉｉ）抗精神病薬、（ｖｉｉｉ）アセチルコリンエステラーゼインヒビター、（ｉｘ）神経保護剤、（ｘ）組織プラスミノゲン活性化因子（ＴＰＡ）、（ｘｉ）好中球抑制因子（ＮＩＦ）、または（ｘｉｉ）カリウムチャネルモジュレーターの１種またはそれ以上；および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクル、または希釈剤を含有する医薬組成物。
【請求項１０】
ｃｄｋ２、ｃｄｋ５および／もしくはＧＳＫ−３の介在性の状態、疾患または症状の処置が必要な哺乳動物においてこれらを処置する方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの薬学的に受容可能な塩と（ｉ）抗血管形成剤、（ｉｉ）シグナル伝達インヒビター、（ｉｉｉ）抗増殖剤、（ｉｖ）ＮＫ−１レセプターアンタゴニスト、（ｖ）５ＨＴ1Dレセプターアンタゴニスト、（ｖｉ）選択的セロトニン再取り込みインヒビター（ＳＳＲＩ）、（ｖｉｉ）抗精神病薬、（ｖｉｉｉ）アセチルコリンエステラーゼインヒビター、（ｉｘ）神経保護剤、（ｘ）組織プラスミノゲン活性化因子（ＴＰＡ）、（ｘｉ）好中球抑制因子（ＮＩＦ）、および（ｘｉｉ）カリウムチャネルモジュレーター、の１種またはそれ以上との組合せ；または治療有効量の該組合せを含有する医薬組成物を投与することを含む、上記方法。
【請求項１１】
ｃｄｋ２、ｃｄｋ５および／またはＧＳＫ−３介在性の状態が、アルツハイマー病、喘息、アテローム性動脈硬化症、不安、双極性障害、癌、糖尿病、痴呆、うつ病、脆弱化、脱毛、心不全、本態性高血圧症、高血糖症、高脂質血症、低血糖症、炎症、虚血、男性の生殖能力および精子の運動性、気分障害、神経細胞死、肥満症、強迫性障害、多嚢胞性卵巣障害、統合失調症、発作、Ｘ症候群、および外傷性脳損傷である、請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キナーゼ（例えば、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）、サイクリン依存性キナーゼ−２（ｃｄｋ−２）、およびサイクリン依存性キナーゼ−５（ｃｄｋ−５））を阻害する特定の５−シクロブチル−３−アミノピラゾールに関する。このような化合物は、とりわけ、アルツハイマー病、癌、痴呆、うつ病、糖尿病、脱毛、統合失調症、および発作（ｓｔｒｏｋｅ）を含む状態、疾患、および症状の処置に有用である。
【背景技術】
【０００２】
セリン／トレオニンキナーゼｃｄｋ−２は、正常な細胞周期に対して必須であり、そして多くの腫瘍学的障害の一般的な特徴である異常な細胞周期から生じる障害において重要な役割を果たす。従って、ｃｄｋ−２のインヒビターは、種々のタイプの癌、および異常な細胞増殖に関連する他の疾患または状態の処置に有用である。例えば、Ｍｅｉｊｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８２（２−３），２７９−２８４（１９９９），Ｓａｕｓｖｉｌｌｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８２（２−３）２８５−２９２（１９９９）を参照のこと。セリン／トレオニンキナーゼｃｄｋ−５は、そのコファクターｐ２５、またはより長いコファクターｐ３５と共に、神経変性障害に関連付けられおり、従ってｃｄｋ−５のインヒビターは、アルツハイマー病、パーキンソン病、発作、およびハンチントン病のような障害の処置に有用である。ｃｄｋ−５インヒビターを使用するこのような神経変性障害の処置は、ｃｄｋ−５がタウタンパク質をリン酸化すること、ならびにドーパミンおよび環状ＡＭＰ−制御リンタンパク質（ＤＡＲＰＰ−３２）を、トレオニン７５でリン酸化することに関与する知見によって支持され、従ってドーパミン作用性神経伝達において役割を果たすことが示されている。
【０００３】
２つの異性体（ＧＳＫ−３αおよびＧＳＫ−３β）が同定されているプロリン関連のセリン／トレオニンキナーゼである、グリコーゲンシンターゼ−３（ＧＳＫ−３）は、グリコーゲン合成の律速酵素（グリコーゲンシンターゼ（ＧＳ））をリン酸化する。例えば、Ｅｍｂｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０７：５１９−５２７（１９８０）を参照のこと。ＧＳＫ−３αおよびＧＳＫ−３βの両方が、体内で高度に発現される。例えば、Ｗｏｏｄｇｅｔｔ，ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ，９，２４３１−２４３８（１９９０）およびＬｏｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｒｅｓ．，５４，８５−９１（１９９９）を参照のこと。さらに、ＧＳ（多数の他のＧＳＫ−３基質）が同定されており、多くの代謝タンパク質、シグナル伝達タンパク質、および構造タンパク質が挙げられる。ＧＳＫ−３によって制御される多数のシグナル伝達タンパク質の中に、極めて多くの転写因子があり、これらとしては以下が挙げられる：アクチベータータンパク質−１；環状ＡＭＰ反応エレメント結合タンパク質（ＣＲＥＢ）；活性化Ｔ細胞の核因子（ＮＦ）；熱ショック因子−１；β−カテニン；ｃ−Ｊｕｎ；ｃ−Ｍｙｃ；ｃ−Ｍｙｂ；およびＮＦ−KB。例えば、Ｃ．Ａ．Ｇｒｉｍｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，６５，３９１−４２６（２００１）、Ｈ．Ｅｌｄａｒ−Ｆｉｎｋｅｌｍａｎ，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，８，１２６−１３２（２００２）、およびＰ．Ｃｏｈｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２，１−８，（２００１）を参照のこと。従って、多くの本質的に異なる病状および状態の処置において、ＧＳＫ−３活性を標的化することは、明らかな治療潜在性を有し、これらの病状および状態としては、以下が挙げられる：アルツハイマー病（Ａ．Ｃａｓｔｒｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．，１０，１５１９−１５２７（２０００））；喘息（Ｐ．Ｊ．Ｂａｒｎｅｓ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，４２，８１−９８（２００２））；癌（Ｂｅａｌｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７５，１９３０−１９３３（１９９７）、Ｌ．Ｋｉｍ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．，１０，５０８−５１４（２０００）、およびＱ．Ｅａｓｔｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１１，２３３（１９９９））；糖尿病およびその関連続発症（例えば、Ｘ症候群および肥満症）（Ｓ．Ｅ．Ｎｉｋｏｕｌｉｎａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５１，２１９０−２１９８（２００２）、Ｏｒｅｎａ，ｅｔ  ａｌ．，ＪＢＣ，１５７６５−１５７７２（２０００）、およびＳｕｍｍｅｒｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７４，１７９３４−１７９４０（１９９９））；脱毛（Ｓ．Ｅ．Ｍｉｌｌａｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．，２０７，１３３−１４９（１９９９）およびＥ．Ｆｕｃｈｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｖ．Ｃｅｌｌ，１，１３−２５（２００１））；炎症（Ｐ．Ｃｏｈｅｎ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２６８，５００１−５０１０（２００１））；うつ病のような気分障害（Ａ．Ａｄｎａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈ��ｍ．Ｒｅｖ．，１０１，２５２７−２５４０（２００１）およびＲ．Ｓ．Ｂ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，２１，６１−６４（２０００））；神経細胞死および発作（Ｄ．Ａ．Ｅ．Ｃｒｏｓｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，７７，９４−１０２（２００１）およびＣ．Ｓａｓａｋｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌ．Ｒｅｓ．，２３，５８８−５９２（２００１））；双極性障害（Ｋｌｅｉｎ，ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ，９３，８４５５−８４５９（１９９６））；骨格筋萎縮（Ｇ．Ｊ．Ｂｒｕｎｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７７，９９−１０１（１９９７）、Ｒ．Ｅ．Ｒｈｏａｄｓ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７４，３０３３７−３０３４０（１９９９）、Ｖ．Ｒ．Ｄｈａｒｍｅｓｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２８３，Ｃ５４５−５５１（２００２）、およびＫ．Ｂａａｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ａ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２７６，Ｃ１２０−Ｃ１２７（１９９９））；精子運動性の低下（Ｖｉｊａｙａｒａｇｈａｖａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，５４，７０９−７１８（１９９６））；および心臓内保護（ｉｎ  ｃａｒｄｉｏ−ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）（Ｃ．Ｂａｄｏｒｆｆ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０９，３７３−３８１（２００２）、Ｓ．Ｈａｑ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１５１，１１７−１２９（２０００）、およびＨ．Ｔｏｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓ．，９０，３７７−３７９（２００２））。
【０００４】
ｃｄｋ２、ｃｄｋ５、およびＧＳＫ−３のインヒビターとして有用な以下の特定の式（ＩＩ）：
【化１】
2007512315.tif 000003
のピラゾール誘導体（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は本明細書中に定義される通りである）が、同一出願人によるＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ０２／１８３４６に開示される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、以下の式（Ｉ）：
【化２】
2007512315.tif 000004
（ここで、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は本明細書中に定義される通りである）の化合物、それらの立体異性体およびプロドラッグ、ならびに化合物、立体異性体、およびプロドラッグの薬学的に受容可能な塩；それらの医薬組成物；それらの組み合わせ；ならびにとりわけ、アルツハイマー病、癌、痴呆、うつ病、糖尿病、脱毛、統合失調症、および発作を含む状態、疾患、および症状の処置におけるそれらの使用を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、以下の式（Ｉ）：
【化３】
2007512315.tif 000005
の化合物、それらの立体異性体およびプロドラッグ、ならびに化合物、立体異性体、およびプロドラッグの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで：
【０００７】
Ｒ1が以下：
（Ａ）場合により、独立して、１〜３個の（ａ）ハロゲン；（ｂ）場合により、独立して、１〜３個の−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；トリフルオロメチル；もしくは−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシで置換されているヘテロアリール；（ｃ）場合により、独立して、１〜３個のハロゲン；−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；トリフルオロメチル；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；もしくは−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換されているアリール；（ｄ）−ＯＲ5；（ｅ）−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；または（ｆ）ヘテロシクロアルキル；で置換されている−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｂ）場合により、独立して、１〜３個の（ｇ）場合により、独立して１〜３個の−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；トリフルオロメチル；もしくは−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシで置換されているヘテロアリール；（ｈ）場合により、独立して１〜３個のハロゲン；−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；トリフルオロメチル；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；もしくは−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換されているアリール；（ｉ）ヘテロシクロアルキル；（ｊ）−ＯＲ5；または（ｋ）場合により、１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；で置換されている、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ）場合により、１〜３個の（ｌ）場合により、独立して、１〜３個の−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；トリフルオロメチル；もしくは−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシで置換されているヘテロアリール；（ｍ）場合により、独立して１〜３個のハロゲン；−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；トリフルオロメチル；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；もしくは−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換されているアリール；（ｎ）−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；（ｏ）ヘテロシクロアルキル；（ｐ）−ＯＲ5；または（ｑ）場合により、１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；で置換されている、ヘテロシクロアルキル；または
【０００８】
（Ｄ）場合により、１〜３個の−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはトリフルオロメチルで置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ2およびＲ3が、独立して、
（Ｅ）水素；
（Ｆ）場合により、独立して、１〜３個の（ｒ）ハロゲン；（ｓ）場合により、独立して１〜３個のハロゲン；トリフルオロメチル；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、もしくは−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（場合により、１〜３個のフッ素原子で置換されている）で置換されているアリール；（ｔ）場合により、独立して１〜３個のニトロ；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；トリフルオロメチル；ハロゲン；もしくは−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシで置換されているヘテロアリール；（ｕ）場合により、独立して、１〜３個の−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；オキソ；アリール；もしくはヘテロアリールで置換されているヘテロシクロアルキル；（ｖ）場合により、独立して、１〜３個のシアノもしくはアリールで置換されている−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；（ｗ）−ＮＨＲ4；（ｘ）−ＯＲ5；（ｙ）−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；または（ｚ）シアノ；で置換されている、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｇ）場合により、独立して、１〜３個のシアノもしくはアリールで置換されている−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｈ）場合により、独立して、１〜３個のハロゲン；−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；トリフルオロメチル；もしくは−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換されている、アリール；
（Ｉ）場合により、独立して１〜３個の−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルもしくは−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシで置換されている、ヘテロアリール；または
（Ｊ）場合により、１〜３個の−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（場合により、アリールで置換されている）で置換されているヘテロシクロアルキルであるか；または
Ｒ2およびＲ3がそれらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により、独立して、（ａａ）場合により、−Ｒ4もしくは−ＯＲ5で置換されている−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（ｂｂ）アリール；（ｃｃ）ヘテロアリール；（ｄｄ）−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］Ｒ4；（ｅｅ）−Ｒ4；または（ｆｆ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；で置換されているヘテロシクロアルキル環を形成し；
【０００９】
Ｒ4が、（Ｋ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｌ）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｍ）場合により、アリールで置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｎ）アリール；（Ｏ）ヘテロアリール；または（Ｐ）ヘテロシクロアルキルであり、ここで、各（Ｎ）アリール、（Ｏ）ヘテロアリール、または（Ｐ）ヘテロシクロアルキルの基は、場合により、独立して、１〜３個の（ｇｇ）ハロゲン；（ｈｈ）ニトロ；（ｉｉ）トリフルオロメチル；（ｊｊ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；または（ｋｋ）−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］［Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］で置換されており；そして
Ｒ5が、（Ｑ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｓ）アリール；（Ｔ）ヘテロアリール；または（Ｕ）ヘテロシクロアルキルであり、ここで、各（Ｓ）アリール、（Ｔ）ヘテロアリール、または（Ｕ）ヘテロシクロアルキルの基は、場合により、独立して、１〜３個の（ｌｌ）ハロゲン；（ｍｍ）ニトロ；（ｎｎ）トリフルオロメチル；（ｏｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；または（ｐｐ）−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］［Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］で置換されている。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物の一般的に好ましいサブグループは、式中の基が以下のとおりである化合物を包含し、ここで：
Ｒ1が、以下：
（Ａ）場合により、独立して、；（ｂ）場合により、独立して、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；トリフルオロメチル；もしくは−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシで置換されているヘテロアリール；（ｃ）場合により、独立して、１〜３個のハロゲン；−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；トリフルオロメチル；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換されているアリール；（ｄ）−ＯＲ5；または（ｆ）ヘテロシクロアルキル；で置換されている−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｂ）場合により、独立して、（ｇ）場合により、独立して１〜３個の−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；トリフルオロメチル；もしくは−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシで置換されているヘテロアリール；（ｈ）場合により、独立して１〜３個のハロゲン；−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；トリフルオロメチル；もしくは−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換されているアリール；（ｉ）ヘテロシクロアルキル；（ｊ）−ＯＲ5；（ｋ）場合により、１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；で置換されている、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ）場合により、（ｌ）場合により、独立して、１〜３個の−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；トリフルオロメチル；もしくは−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシで置換されているヘテロアリール；（ｍ）場合により、独立して１〜３個のハロゲン；−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；トリフルオロメチル；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；もしくは−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換されているアリール；（ｎ）−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；（ｏ）ヘテロシクロアルキル；（ｐ）−ＯＲ5；または（ｑ）場合により、１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；で置換されている、ヘテロシクロアルキルであり；
【００１１】
Ｒ2が水素または−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、
Ｒ3が、以下；
（Ｆ）場合により、独立して、１〜３個の（ｒ）ハロゲン；（ｓ）場合により、独立して１〜３個のハロゲン；トリフルオロメチル；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、もしくは−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（場合により、１〜３個のフッ素原子で置換されている）で置換されているアリール；（ｔ）場合により、独立して１〜３個の−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；トリフルオロメチル；ハロゲン；もしくは−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシで置換されているヘテロアリール；（ｕ）場合により、独立して、１〜３個の−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；オキソ；アリール；もしくはヘテロアリールで置換されているヘテロシクロアルキル；（ｖ）−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；（ｗ）−ＮＨＲ4；（ｘ）−ＯＲ5；（ｙ）−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；または（ｚ）シアノ；で置換されている、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｇ）場合により、独立して、１〜３個のシアノもしくはアリールで置換されている−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；または
（Ｊ）場合により、１〜３個の−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（場合により、アリールで置換されている）で置換されているヘテロシクロアルキル；であるか；または
Ｒ2およびＲ3がそれらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により、独立して、（ａａ）場合により、−Ｒ4もしくは−ＯＲ5で置換されている−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（ｂｂ）アリール；（ｃｃ）ヘテロアリール；または（ｆｆ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；で置換されているヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ4が、（Ｋ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｎ）アリール；（Ｏ）ヘテロアリール；または（Ｐ）ヘテロシクロアルキルであり、ここで、各アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルの基は、場合により、独立して、１〜３個の（ｇｇ）ハロゲン；（ｉｉ）トリフルオロメチル；または（ｊｊ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換されており；そして
Ｒ5が、（Ｑ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｓ）アリール；（Ｔ）ヘテロアリール；または（Ｕ）ヘテロシクロアルキルであり、ここで、各（Ｓ）アリール、（Ｔ）ヘテロアリール、または（Ｕ）ヘテロシクロアルキルの基は、場合により、独立して、１〜３個の（ｌｌ）ハロゲン；（ｎｎ）トリフルオロメチル；または（ｏｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換されている。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物の別の一般的に好ましいサブグループは、式中の基が以下のとおりである化合物を包含し、ここで：
Ｒ1が、以下：
（Ａ）場合により、独立して、；（ｂ）場合により、独立して、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルもしくは−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシで置換されているヘテロアリール；（ｃ）場合により、独立して、１〜３個のハロゲン；−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；トリフルオロメチル；もしくは−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換されているアリール；または（ｄ）−ＯＲ5；で置換されている−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｂ）場合により、独立して、（ｇ）場合により、独立して１〜３個の−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルもしくは−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシで置換されているヘテロアリール；（ｈ）場合により、独立して１〜３個のハロゲン；−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；トリフルオロメチル；もしくは−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；で置換されているアリール；（ｊ）−ＯＲ5；（ｋ）場合により、１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；で置換されている、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；または
（Ｃ）場合により、（ｌ）場合により、独立して、１〜３個の−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルもしくは−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシで置換されているヘテロアリール；（ｍ）場合により、独立して１〜３個のハロゲン；−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；トリフルオロメチル；もしくは−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換されているアリール；（ｐ）−ＯＲ5；または（ｑ）場合により、１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；で置換されている、ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ2が水素または−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、
Ｒ3が、以下；
（Ｆ）場合により、独立して、（ｓ）場合により、独立して１〜３個のハロゲン；トリフルオロメチル；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、もしくは−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（場合により、１〜３個のフッ素原子で置換されている）で置換されているアリール；（ｔ）場合により、独立して１〜３個の−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルもしくはトリフルオロメチルで置換されているヘテロアリール；で置換されている、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そして
Ｒ5が、（Ｓ）場合により、ハロゲンで置換されているアリールである。
【００１３】
本発明の化合物および中間体は、ＩＵＰＡＣ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）またはＣＡＳ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，ＯＨ）命名法のいずれかに従って、命名され得る。
【００１４】
種々の炭化水素含有部分の炭素原子含有量は、部分における最小数および最大数の炭素原子を意味する接頭語によって示され得、すなわち、接頭語「−（Ｃa−Ｃb）アルキル」は、すべての整数「ａ」〜「ｂ」の炭素原子のアルキル部分を示す。
【００１５】
用語「アルコキシ」とは、直鎖または分枝鎖の、一価の、酸素原子に結合した飽和脂肪族鎖の炭素原子を意味し、ここで、アルコキシ基は、場合により、１つまたはそれ以上の二重結合もしくは三重結合、または二重結合および三重結合の組合せを含む。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【００１６】
用語「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖の、一価の炭素原子鎖を意味し、ここで、アルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の二重結合もしくは三重結合、または二重結合および三重結合の組合せを含む。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ビニル、アリル、２−メチルプロペニル、２−ブテニル、１，３−ブタジエニル、エチニル、プロパルギルなどが挙げられる。
【００１７】
用語「アリール」とは、単環式または多環式の芳香族炭化水素を意味する。アリール基の例としては、アントラセニル、フルオレニル、フェナントレニル、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。
【００１８】
用語「シクロアルキル」とは、場合によりアリール基に縮合した、飽和の単環式または多環式のシクロアルキル基を意味し、ここで、シクロアルキル基は、場合により、１つまたはそれ以上の二重結合もしくは三重結合、または二重結合および三重結合の組合せを含むが、芳香族化合物ではない。シクロアルキル基の例としては、アダマンタニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカヒドロナフタリニル、ノルボルナニルなどが挙げられる。
【００１９】
用語「ハロゲン」とは、クロロ、フルオロ、ブロモ、およびヨードを示す。
【００２０】
用語「ヘテロアリール」とは、単環式または多環式の芳香族炭化水素基を意味し、ここで１つまたはそれ以上の炭素原子は、以下：窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子と置き換えられている。ヘテロアリール基が１つより多いヘテロ原子を含む場合、ヘテロ原子は同じかまたは異なってもよい。ヘテロアリール基の例としては、アクリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、クロメニル、シンノリニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサジニル、オキサゾリル、フェナジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリド［３，４−ｂ］インドリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キノリジニル、キノリル、キノキサリニル、チアジアゾリル、チアトリアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリル、キサンテニルなどが挙げられる。
【００２１】
用語「ヘテロシクロアルキル」とは、場合により、芳香族または複素環式芳香族の炭化水素基に縮合した、飽和または部分不飽和の、単環式または多環式のシクロアルキル基を意味し、ここで、少なくとも１つの炭素原子は、以下：窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子と置き換えられている。ヘテロシクロアルキル基が１つより多いヘテロ原子を含む場合、ヘテロ原子は同じかまたは異なってもよい。このようなヘテロシクロアルキル基の例としては、アザビシクロヘプタニル、アゼチジニル、ベンズアゼピニル、１，３−ジヒドロイソインドリル、ジオキソラニル、ジオキサニル、カルバゾリル、ジオキソラニル、ジチアニル、インドリニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、キヌクリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピラゾリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、チオキサンテニル、チオキサニル、トリチアニルなどが挙げられる。
【００２２】
環式基は、１つより多い方法で、別の基に結合され得る。特定の結合配置が明記されていない場合、全ての可能な配置が意図される。例えば、用語「ピリジル」とは、２−ピリジル、３−ピリジル、または４−ピリジルを包含し、そして用語「チエニル」とは、２−チエニルまたは３−チエニルを包含する。
【００２３】
用語「哺乳動物」とは、動物（例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ウマ、およびヒトが挙げられる）を意味する。好ましい哺乳動物は、いずれの性別のヒトが挙げられる。
【００２４】
用語「オキソ」とは、用語「ヘテロシクロアルキル」の文脈で使用される場合、ヘテロシクロアルキル基の環炭素原子と酸素原子との間で形成されるカルボニル置換基を表す。
【００２５】
語句「薬学的に受容可能」とは、指定されたキャリア、ビヒクル、希釈剤、賦形剤、および／または塩が、処方物を含む他の成分と化学的および／または物理的に適合であり、そしてそれらの受容体と生理的に適合しなければならないことを表す。
【００２６】
用語「プロドラッグ」とは、投与後に、化学的プロセスまたは物理的プロセスを介して（例えば、生理的ｐＨにするか、または酵素活性により）、インビボで薬物を放出する薬物前駆体である化合物をいう。プロドラッグの製造および使用の議論は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ及びＢｉｏｒｅｖｅｒｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７によって提供される。
【００２７】
用語「ラジカル」とは、化学反応において、単一の原子として振舞う原子のグループを示し、例えば、有機ラジカルは、それを含む化合物に特性を与えるか、または一連の反応もしくは変換中未変化のままである。
【００２８】
用語「塩」とは、式（Ｉ）の化合物またはそれらのプロドラッグの有機塩および無機塩をいう。これらの塩は、化合物の最終的な単離および精製の間に、または式（Ｉ）の化合物またはそれらのプロドラッグを適切な有機もしくは無機の酸または有機もしくは無機の塩基と別々に反応させ、そしてこのように形成された塩を単離することによって、インサイチュで製造され得る。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、ベシル酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩などが挙げられる。これらはまた、アルカリ金属およびアルカリ土類金属（例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど）に基づくカチオン、ならびに非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンのカチオンを包含し、これらとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなど。さらなる例としては、例えば、Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，１−１９（１９７７）を参照のこと。
【００２９】
用語「置換された」とは、分子上の水素原子が異なる原子または分子で置き換えられていることを意味する。水素原子を置き換えている原子または分子は、「置換基」として示されている。
【００３０】
記号「−」とは、共有結合を表す。
【００３１】
語句「反応不活性溶媒」または「不活性溶媒」とは、それらの所望される特性に悪影響を与える様式において、出発物質、試薬、中間体、または生成物と相互作用しない溶媒または溶媒の混合物をいう。
【００３２】
本明細書中で利用される場合、用語「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「処置された（ｔｒｅａｔｅｄ）」、または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」とは、予防（例えば、予防法）、緩和、または治療法の使用または結果を包含する。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物は、不斉炭素またはキラル中心を含み得、従って、異なる立体異性形態で存在し得る。式（Ｉ）の化合物およびプロドラッグの全ての立体異性形態ならびにそれらの混合物（ラセミ混合物を含む）は、本発明の一部を形成することが意図される。さらに、本発明は、全ての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物またはプロドラッグが二重結合を含む場合、ｃｉｓ−形態およびｔｒａｎｓ−形態の両方、ならびにそれらの混合物が、本発明の範囲内に包含される。
【００３４】
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法によって（例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって）、それらの物理的、化学的差異に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、アルコール）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換させ、ジアステレオマーを分離し、そして個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換させる（例えば加水分解する）ことによって、分離し得る。また、いくつかの式（Ｉ）の化合物は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、そしてまた、本発明の一部と見なされる。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物およびプロドラッグは、非溶媒和形態ならびに薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）との溶媒和形態で存在してもよく、そして本発明は溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物およびプロドラッグは、平衡状態において、互変異性体として存在することが可能であり、そして全てのこのような形態は、本発明の範囲内に包含される。
【００３７】
本発明はまた、同位体標識された式（Ｉ）の化合物を包含し、これは、１つまたはそれ以上の原子が、通常自然界で見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を除いて、本明細書中に挙げられたものと同一である。式（Ｉ）の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、および36Ｃｌのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含む、式（Ｉ）の化合物、それらのプロドラッグ、ならびに化合物およびプロドラッグの薬学的に受容可能な塩は、本発明の範囲内であることが意図される。
【００３８】
特定の同位体標識された式（Ｉ）の化合物（例えば、3Ｈおよび14Ｃのような放射性同位体が組み込まれているこれらの化合物）は、化合物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム同位体（すなわち、3Ｈ）および炭素−１４同位体（すなわち、14Ｃ）は、それらの製造の相対的な容易さおよび容易な検出のために特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、2Ｈ）のようなより重い同位体による置き換えは、より大きい代謝安定性から得られる特定の治療的利益（例えば、インビボでの半減期の増加または必要投薬量の減少）を提供し得、従って、ある状況において好ましい。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般的に、同位体標識された試薬で同位体標識されていない試薬を置き換えることによって、本明細書中の以下に示されるスキームおよび／または実施例に開示された手順に類似する手順を行うことによって製造し得る。
【００３９】
別の局面において、本発明は、ｃｄｋ２活性、ｃｄｋ５活性、および／またはＧＳＫ−３活性の阻害が必要な哺乳動物において、ｃｄｋ２活性、ｃｄｋ５活性、および／またはＧＳＫ−３活性を阻害する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に、ｃｄｋ２活性、ｃｄｋ５活性、および／またはＧＳＫ−３活性を阻害する量の式（Ｉ）の化合物、それらのプロドラッグ、または化合物もしくはプロドラッグの薬学的に受容可能な塩；または式（Ｉ）の化合物、それらのプロドラッグ、または化合物もしくはプロドラッグの薬学的に受容可能な塩、ならびに薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクル、または賦形剤を含有する、ｃｄｋ２活性、ｃｄｋ５活性、および／またはＧＳＫ−３活性を阻害する量の医薬組成物を投与する工程を包含する。
【００４０】
別の局面において、本発明は、ある量の式（Ｉ）の化合物、それらのプロドラッグ、または化合物もしくはプロドラッグの薬学的に受容可能な塩を、場合により、ある量の：（ｉ）抗血管形成剤、（ｉｉ）シグナル伝達インヒビター、（ｉｉｉ）抗増殖剤、（ｉｖ）ＮＫ−１レセプターアンタゴニスト、（ｖ）５ＨＴ1Dレセプターアンタゴニスト、（ｖｉ）選択的セロトニン再取り込みインヒビター（ＳＳＲＩ）、（ｖｉｉ）抗精神病薬、（ｖｉｉｉ）アセチルコリンエステラーゼインヒビター、（ｉｘ）神経保護剤、（ｘ）組織プラスミノゲン活性化因子（ＴＰＡ）、（ｘｉ）好中球抑制因子（ＮＩＦ）、または（ｘｉｉ）カリウムチャネルモジュレーター、の１種またはそれ以上と組合せて含有する医薬組成物を提供する。
【００４１】
なお別の局面において、本発明は、ｃｄｋ２、ｃｄｋ５および／またはＧＳＫ−３介在性の状態、疾患、または症状の処置が必要な哺乳動物においてこれらを処置する方法を提供し、該方法は、哺乳動物に、以下：（ｉ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物、それらのプロドラッグ、または化合物もしくはプロドラッグの薬学的に受容可能な塩；（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物、それらのプロドラッグ、または化合物もしくはプロドラッグの薬学的に受容可能な塩、ならびに薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクル、または希釈剤を含有する、治療有効量の医薬組成物；（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物、それらのプロドラッグ、または化合物もしくはプロドラッグの薬学的に受容可能な塩と、（ｉ）抗血管形成剤、（ｉｉ）シグナル伝達インヒビター、（ｉｉｉ）抗増殖剤、（ｉｖ）ＮＫ−１レセプターアンタゴニスト、（ｖ）５ＨＴ1Dレセプターアンタゴニスト、（ｖｉ）選択的セロトニン再取り込みインヒビター（ＳＳＲＩ）、（ｖｉｉ）抗精神病薬、（ｖｉｉｉ）アセチルコリンエステラーゼインヒビター、（ｉｘ）神経保護剤、（ｘ）組織プラスミノゲン活性化因子（ＴＰＡ）、（ｘｉ）好中球抑制因子（ＮＩＦ）および（ｘｉｉ）カリウムチャネルモジュレーター、の１種またはそれ以上との組合せ；または（ｉｖ）治療有効量の上記の組合せを含有する治療有効量の医薬組成物を投与する工程を包含する。
【００４２】
本発明の方法に従って処置可能な好ましい状態、疾患、および症状は、以下からなる群から選択されるものである：アルツハイマー病、喘息、アテローム性動脈硬化症、不安、双極性障害、癌、糖尿病、痴呆、うつ病、脆弱化（ｆｒａｉｌｔｙ）、脱毛、心不全、本態性高血圧症、高血糖症、高脂質血症、低血糖症、炎症、虚血、男性の生殖能力および精子の運動性、気分障害、神経細胞死、肥満症、強迫性障害、多嚢胞性卵巣障害、統合失調症、発作、Ｘ症候群、および外傷性脳損傷。
【００４３】
脆弱化は、落下により損傷する危険性の高いこと、病気からの回復の困難、入院の延長、および日常生活において援助が必要な長期間の身体障害を引き起こす骨格筋量の進行性消失によって特徴づけられる。筋量および体力の減少は、代表的に、生活の質の低下、自立心の消失、および死亡をもたらす。脆弱化は、通常、老化現象に関連するが、筋量および体力の減少が、疾患誘発性悪液質、運動不足、または薬物誘発性サルコペニアのような他の因子に起因して生じる場合もまたあり得る。脆弱化を意味して使用されている別の用語がサルコペニアであり、サルコペニアは、骨格筋量の減少または質の低下についての一般名である。その全ての質の一因となる骨格筋の特性の例としては、収縮性、繊維の大きさおよびタイプ、易疲労感、ホルモン応答、グルコース摂取／代謝、および毛細血管の密度が挙げられる。
【００４４】
一般的に、好ましい抗血管形成剤としては、例えば、マトリクスメタロプロテアーゼ−２（ＭＭＰ−２）インヒビター、マトリクスメタロプロテアーゼ−９（ＭＭＰ−９）インヒビター、およびシクロオキシゲナーゼ−ＩＩ（ＣＯＸ−ＩＩ）インヒビターが挙げられ得る。有用なＭＭＰ−２インヒビターおよびＭＭＰ−９インヒビターの例としては、例えば以下に開示される：ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ  ９８／３４９１５およびＷＯ  ９８／３４９１８、ならびに米国特許第５,２４０,９５８号；同第５,３１０,７６３号；同第５,４５５,２５８号；同第５,５０６,２４２号；同第５,５３０,１６１号；同第５,５５２,４１９号；同第５,６７２,６１５号；同第５,８６１,５１０号；同第５,８６３,９４９号；同第５,９３２,５９５号；同第５,９９４,３５１号；同第６,０７７,８６４号；同第６,０８７,３９２号；同第６,０９０,８５２号；同第６,１１０,９６４号；同第６,１４７,０６１号；同第６,１４７,０７４号；同第６,３０３,６３６号；同第６,３８０,２１９号；および同第６,３８７,９３１号。本発明の組合せおよび方法に有用なＣＯＸ−ＩＩインヒビターの例としては、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）（セレコキシブ）、米国特許第５,４６６,８２３号）、バルデコキシブ（米国特許第５,６３３,２７２号）、およびロフェコキシブ（米国特許第５,４７４,９９５号）が挙げられる。一般的に、好ましいＭＭＰ−２インヒビターおよびＭＭＰ−９インヒビターは、ＭＭＰ−１を阻害する活性をわずかに示すか、または全く示さないものである。特に好ましいＭＭＰ−２インヒビターおよびＭＭＰ−９インヒビターは、他のＭＭＰインヒビター（すなわち、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、およびＭＭＰ−１３）に対して、ＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９を選択的に阻害するものである。
【００４５】
本発明の組合せおよび方法に有用なＭＭＰインヒビターの特定の例としては、以下が挙げられる：ＡＧ−３３４０、ＲＯ  ３２−３５５５、ＲＳ  １３−０８３０、および以下の化合物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩および溶媒和物：
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−エキソ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル−アミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル）−アミノ］−プロピオン酸；
４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（Ｒ）−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（４−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−エキソ−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル−アミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−エンド−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル−アミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；および
（Ｒ）−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル−アミノ］−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド。
【００４６】
一般的に、好ましいシグナル伝達インヒビターとしては、例えば、上皮成長因子レセプター（ＥＧＦＲ）応答インヒビター（例えば、ＥＧＦＲ抗体、ＥＧＦ抗体、およびＥＧＦＲインヒビターである分子）；血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）インヒビター；およびｅｒｂＢ２レセプターインヒビター（例えば、ｅｒｂＢ２レセプターに結合する分子または抗体（例えば、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．；Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ））が挙げられ得る。ＥＧＦＲインヒビターは、例えば、ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ  ９８／１４４５１、ならびに、米国特許第５,６７９,６８３号；同第５,７４７,４９８号；および同第６,３９１,８７４号に記載される。ＥＧＦＲ阻害剤としては、例えば、モノクローナル抗体Ｃ２２５および抗ＥＧＦＲ２２Ｍａｂ（Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）、ＺＤ−１８３９、ＢＩＢＸ−１３８２、ＭＤＸ−１０３、ＶＲＣＴＣ−３１０、およびＥＧＦ融合毒素（ｆｕｓｉｏｎ  ｔｏｘｉｎ）（Ｓｅｒａｇｅｎ  Ｉｎｃ．；Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ，ＭＡ）が挙げられ得る。ＶＥＧＦインヒビターは、例えば、以下に開示される：ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ  ９９／２４４４０、ならびに米国特許第５,７９２,７８３号；同第５,８３４,５０４号；同第５,８５１,９９９号；同第５,８８３,１１３号；同第５,８８６,０２０号；同第６,０５１,５９３号；同第６,１１４,３７１号；同第６,１３３,３０５号；同第６,１６２,８０４号；同第６,１７４,８８９号；同第６,２０７,６６９号；同第６,２３５,７４１号；同第６,２９１,４５５号；同第６,２９４,５３２号；同第６,３１０,２３８号；同第６,３８０,２０３号；および同第６,３９５,７３４号。特定のＶＥＧＦインヒビターとしては、例えば、Ｓｕ−５４１６、ＩＭ８６２、抗−ＶＥＧＦモノクローナル抗体（Ｃｙｔｒａｎ  Ｉｎｃ．；Ｋｉｒｋｌａｎｄ，ＷＡ）、およびアンギオザイム（ａｎｇｉｏｚｙｍｅ）（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ；Ｂｏｕｌｄｅｒ，ＣＯ）が挙げられ得る。ｅｒｂＢ２レセプターインヒビターは、例えば、以下に開示される：ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ  ９７／１３７６０、ＷＯ  ９９／３５１３２、およびＷＯ  ９９／３５１４６、ならびに米国特許第５,６７９,６８３号；同第５,５８７,４５８号；同第５,８７７,３０５号；同第６,２０７,６６９号；および同第６,３９１,８７４号。特定のｅｒｂＢ２レセプターインヒビターとしては、例えば、ＧＷ−２８２９７４（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ｐｌｃ．）、およびモノクローナル抗体ＡＲ−２０９（Ａｒｏｎｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．；Ｔｈｅ  Ｗｏｏｄｌａｎｄｓ，ＴＸ）が挙げられ得る。
【００４７】
一般的に、好ましい抗増殖剤としては、例えば、細胞傷害性リンパ球抗原４（ＣＴＬＡ４）抗体、およびＣＴＬＡ４を阻害し得る他の薬剤；ならびにファルネシルトランスフェラーゼインヒビターが挙げられ得る。
【００４８】
ＮＫ−１レセプターアンタゴニストの例は、例えば、以下に開示される：米国特許第５,１２２,５２５号；同第５,１６２,３３９号；同第５,２３２,９２９号；同第５,３３２,８１７号；同第５,７０３,２４０号；同第５,７１６,９６５号；同第５,７１９,１４７号；同第５,７４４,４８０号；同第５,７６３,６９９号；同第５,７７３,４５０号；同第５,８０７,８６７号；同第５,８４３,９６６号；同第５,８５２,０３８号；同第５,８８６,００９号；および同第５,９３９,４３３。
【００４９】
本発明の組合せおよび方法に有用な５ＨＴ1Dレセプターアンタゴニストの例は、例えば、以下に開示される：ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ  ９４／２１６１９、ならびに米国特許第５,３５８,９４８号；同第５,５１０,３５０号；同第６,３８０,１８６号；同第６,４０３,５９２号；同第６,４２３,７０８号；および同第６,４６２,０４８号。
【００５０】
本発明の組合せおよび方法に有用なＳＳＲＩの例としては、例えば、フルオキセチン（米国特許第４,３１４,０８１号）、パロキセチン（米国特許第４,００７,１９６号）、セルトラリン（米国特許第４,５３６,５１８号）、およびフルボキサミン（米国特許第４,０８５,２２５号）、ベンラファキシンヒドロクロリド（ＥＦＦＥＸＯＲ（登録商標）、米国特許第４,５３５,１８６号）、ネファゾドンヒドロクロリド（ＳＥＲＺＯＮＥ（登録商標）、米国特許第４,３３８,３１７号）、およびブプロピオンヒドロクロリド（ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ（登録商標）、米国特許第３,８１９,７０６号および同第３,８８５,０４６号）が挙げられ得る。
【００５１】
一般的に、本発明の組合せおよび方法に有用な好ましい抗精神病薬としては、例えば、ジプラシドン（ＧＥＯＤＯＮ（登録商標）、米国特許第５,３１２,９２５号）、オランザピン（米国特許５,２２９,３８２号）、リスペリドン（米国特許第４,８０４,６６３号）、Ｌ−７４５,８７０、ソネピプラゾール（ｓｏｎｅｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、ＲＰ−６２２０３（ファナンセリン（ｆａｎａｎｓｅｒｉｎ））、ＮＧＤ−９４１、バラペリドン（ｂａｌａｐｅｒｉｄｏｎｅ）、フレシノキサン（ｆｌｅｓｉｎｏｘａｎ）（米国特許第４,８３３,１４２号）、およびジェピロン（米国特許第４,４２３,０４９号）が挙げられ得る。
【００５２】
一般的に、本発明の組合せおよび方法に有用な好ましいアセチルコリンエステラーゼインヒビターとしては、例えば、ドネペジル（ＡＲＩＣＥＰＴ（登録商標）、米国特許第４,８９５,８４１号）、リバスチグミン（ＥＸＥＬＯＮ（登録商標）、米国特許第４,９４８,８０７号）、メトリホナート（米国特許第２,７０１,２２５号）、ガランタミン、フィゾスチグミン、タクリン、フペルジン（ｈｕｐｅｒｚｉｎｅ）、およびイコペジル（ｉｃｏｐｅｚｉｌ）（米国特許第５,５３８,９８４号）が挙げられ得る。
【００５３】
一般的に、本発明の組合せおよび方法に有用な好ましい神経保護剤としては、例えば、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストが挙げられ得る。特定のＮＭＤＡレセプターアンタゴニストとしては、例えば、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノール（米国特許第５,２７２,１６０号）；エリプロジル（ｅｌｉｐｒｏｄｉｌ）（米国特許第４,６９０,９３１号）；およびガベステネル（ｇａｖｅｓｔｅｎｅｌ）（米国特許第５,３７３,０１８号）が挙げられ得る。さらなるＮＭＤＡアンタゴニストの例は、例えば、以下に開示される：米国特許第４,６９０,９３１号；同第５,１８５,３４３号；同第５,２７２,１６０号；同第５,３５６,９０５号；同第５,３７３,０１８号；同第５,７４４,４８３号；同第５,９６２,４７２号；同第６,０４６,２１３号；同第６,１２４,３１７号；同第６,１２４,３２３号；同第６,１３０,２３４号；同第６,２１８,４０４号；同第６,３３３,０３６号；および同第６,４４８,２７０号；ならびにＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ  ９７／２３２０２およびＷＯ  ９８／１８７９３。
【００５４】
一般的に、好ましいカリウムチャネルモジュレーターとしては、例えば、ＢＭＳ−２０４３５２（フリンドカリナー（ｆｌｉｎｄｏｋａｌｉｎｅｒ）、米国特許第５,６０２,１６９号）が挙げられる。
【００５５】
上記の米国特許の全ての公開は、それらの全体が参照によって本明細書に加入される。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物、それらのプロドラッグ、ならびに化合物およびプロドラッグの薬学的に受容可能な塩は、１日あたり約０.０００１ｍｇ〜約１,０００ｍｇの範囲の投薬量レベルで、哺乳動物に投与され得る。約７０ｋｇの体重を有する正常な成人について、体重１ｋｇあたり約０.０１ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲の投薬量が、代表的に十分である。しかし、一般的な投薬量範囲の多少の変動は、処置される被験体の年齢および体重、意図される投与経路、投与される特定の化合物などに依存して必要である。特定の哺乳動物被験体についての投薬量範囲および最適な投薬量の決定は、本開示の利益を受ける当業者の能力の範囲内である。
【００５７】
本発明の方法に従って、式（Ｉ）の化合物、それらのプロドラッグ、ならびに化合物およびプロドラッグの薬学的に受容可能な塩、または上記のそれらの組合せは、好ましくは、薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクル、または希釈剤を含有する医薬組成物の形態で投与される。従って、ある量の式（Ｉ）の化合物、それらのプロドラッグ、または化合物もしくはプロドラッグの薬学的に受容可能な塩、または上記の組合せは、被験体に、別々に、または一緒に、任意の簡便な経口的、直腸的、経皮的、非経口的（例えば、静脈内、筋内、もしくは皮下）、大槽内、膣内、腹腔内、膀胱内、局所的（例えば、粉末、軟膏、もしくはドロップ）、または口腔内、または鼻腔内への投薬形態で投与され得る。
【００５８】
非経口注射に適切な医薬組成物としては、薬学的に受容可能な滅菌水溶液もしくは滅菌非水溶液、分散液、懸濁液、またはエマルション、ならびに注射可能な滅菌溶液もしくは分散液中に即時再構築するための滅菌粉末が挙げられ得る。適切な水性および非水性のキャリア、ビヒクル、および希釈剤の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、適切なそれらの混合物、植物油（例えば、オリーブ油）、およびオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルが挙げられる。例えば、レシチンのようなコーティングの使用によって、分散液の場合、必要な粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって、適切な流動性が維持され得る。
【００５９】
本発明の医薬組成物は、さらに、補助剤（例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤）を含有してもよい。本発明の組成物の微生物汚染からの予防は、種々の抗生物質および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸など）を用いて果たされ得る。等張剤（例えば、糖、塩化ナトリウムなど）を含有することもまた所望され得る。注射可能な医薬組成物の長期吸収は、吸収を遅延させ得る薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）の使用によってもたらされ得る。
【００６０】
経口投与用の固体投薬形態としては、カプセル、錠剤、粉末、および顆粒が挙げられる。このような固体投薬形態において、活性化合物は、少なくとも１種の慣用の不活性薬学的賦形剤（またはキャリア）（例えば、クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウム）、または（ａ）充填剤または増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびケイ酸）；（ｂ）バインダー（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシア）；（ｃ）保湿剤（例えば、グリセロール）；（ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸との特定の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム）；（ｅ）溶解遅延剤（例えば、パラフィン）；（ｆ）吸収促進剤（例えば、第四級アンモニウム化合物）；（ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール）；（ｈ）吸着剤（例えば、カオリンおよびベントナイト）；および／または（ｉ）滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物）と混合される。カプセルおよび錠剤の場合、投薬形態は、さらに緩衝剤を含み得る。
【００６１】
同類のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用する、軟質または硬質の充填ゼラチンカプセル中の充填剤として利用されてもよい。
【００６２】
固体投薬形態（例えば、錠剤、糖衣錠、カプセル、および顆粒）は、コーティングおよび殻（例えば、腸溶コーティングおよび当業者に周知の他のもの）を用いて製造され得る。これらはまた、乳白剤を含有してもよく、そしてまた、遅延様式、徐放様式、または制御様式において、これらは活性化合物を放出するような組成物であり得る。利用され得る包埋組成物の例としては、高分子物質およびワックスが挙げられる。活性化合物はまた、適切ならば１つまたはそれ以上の上記の賦形剤を含むマイクロカプセル化形態であり得る。
【００６３】
経口投与用の液体投薬形態としては、薬学的に受容可能なエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。活性化合物に加えて、液体投薬形態は、当該分野で使用される通常の不活性希釈剤（例えば、水または他の溶媒）、可溶化剤、および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、またはそれらの物質の混合物など）を含有してもよい。
【００６４】
このような不活性希釈剤に加えて、医薬組成物としてはまた、補助剤（例えば、湿潤剤、乳化剤、および懸濁化剤）、甘味剤、矯味矯臭剤、および香料を含有し得る。
【００６５】
活性化合物に加えて、懸濁液は、さらに、懸濁化剤（例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル）、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、およびトラガカント、または上記物質の混合物などを含有してもよい。
【００６６】
直腸投与または膣内投与用の組成物としては、好ましくは、活性化合物と、適切な非刺激性賦形剤またはキャリア（例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、または坐剤用ワックス）とを混合することによって製造され得、通常の室温で固体であるが、体温で液体となり、従って、直腸または膣腔中で溶け、それによって活性成分を放出する坐剤が挙げられる。
【００６７】
局所投与用の投薬形態としては、軟膏、粉末、スプレー、および吸入剤が挙げられ得る。活性剤は、滅菌条件下、薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクル、または希釈剤、ならびに必要であり得る任意の保存剤、緩衝剤、または噴射剤と混合される。
【００６８】
本明細書中の以下のスキームおよび実施例に開示される例示的な合成経路に従って、ならびに、他の慣用の公知の有機物製造方法、または本開示の観点において当業者に明らかな製造方法によって、式（Ｉ）の化合物、それらのプロドラッグ、ならびに化合物およびプロドラッグの薬学的に受容可能な塩が製造され得る。本発明のスキームに開示される方法が、本発明を例示する目的を意図し、そしていかなる形であってもスキームについての限定として解釈されるべきでないことが理解されるべきである。
【化４】
2007512315.tif 000006
【００６９】
スキーム１において、上記のＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ  ０２／１８３４６に開示されるように製造されている、適切に置換されたシクロブタノン誘導体（１）を、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）とエタノール（ＥｔＯＨ）との混合物）中、周囲温度以下（好ましくは、約−７８℃）で、還元剤（好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム）で処理し、次いで、０℃または周囲温度まで温める。得られたシクロブタノール（２）のｃｉｓ異性体が、対応するｔｒａｎｓ異性体より多く、代表的に、１０：１以上の比で形成されることが見出されている。シクロブタノール（２）を、溶媒（例えば、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）および塩化メチレン）中、周囲温度またはそれ以下で炭酸同等物（好ましくは、トリホスゲンまたは１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ））で処理し、活性化中間体（３）を形成する。アミン塩基（好ましくは、ピリジン）を、トリホスゲンを利用する反応系に添加し、そして場合により、ＣＤＩを使用する反応系に利用し得る。代表的に周囲温度と利用される溶媒の還流温度との間の温度にて、適切に置換されたアミンＨＮＲ2Ｒ3を（３）の溶液に添加し、保護化ピラゾール（４）を得る。高温（好ましくは、７０℃以上）にて（４）をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で処理することによって、ｔｅｒｔ−ブチル保護基を切断し、（Ｉ）を得る。
【００７０】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に開示される方法に従って製造され得る。
【化５】
2007512315.tif 000007
【００７１】
スキーム２において、高温にて、酸（好ましくは、ＴＦＡ）で処理することによって、化合物（２）のｔｅｒｔ−ブチル保護基を切断する。塩基水溶液（例えば、水酸化アンモニウムまたは水酸化ナトリウム）で処理することによって、得られたエステル（５）を切断し、アルコール（６）を得る。次いで、アルコール（６）を、有機溶媒（好ましくは、ＥｔＯＡｃ）中ＣＤＩで処理し、中間体イミダゾリド（７）を得、これを所望な場合、慣用の後処理によって単離し得る。適切に置換されているアミンＨＮＲ2Ｒ3と（７）との反応を、有機溶媒（好ましくは、ＥｔＯＡｃ）中で行い、（Ｉ）を得る。必要な場合、アミン塩基（例えば、トリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、またはポリマー支持ＤＭＡＰ誘導体）を添加し得る。高温である必要がある場合、このような温度は、公知の方法（マイクロ波装置中で反応物を加熱する方法が挙げられる）によって達成され得る。
【００７２】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、スキーム３に開示される方法に従って製造され得る。
【化６】
2007512315.tif 000008
【００７３】
スキーム３において、本明細書中の上記のスキーム２に記載されるように酸で処理することによって、化合物（１）のｔｅｒｔ−ブチル保護基を除去する。次いで、塩基（好ましくは、Ｅｔ3ＮおよびＤＭＡＰ）の存在下、非プロトン性溶媒（例えば、塩化メチレン）中、周囲温度にて、脱保護化ピラゾール（８）をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートで処理する。得られたＢｏｃ−保護化ピラゾール（９）を、カルバメート異性体の混合物として単離し、これをさらに精製することなく次いで利用し得る。適切な溶媒（例えば、ＴＨＦとＥｔＯＨとの混合物）中、周囲温度またはそれ以下にて、ピラゾール（９）を還元剤（好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム）で処理し、アルコール（１０）を得る。（１０）と適切に置換されているアミンＨＮＲ2Ｒ3との反応によって（１１）を得、次いで、これを酸（例えば、ＴＦＡ）で処理することによって、または、アセトニトリルもしくはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で、マイクロ波装置中、約１５０℃にて、（１１）の溶液を温めることによって、脱保護化する。
【００７４】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、スキーム４に開示される方法に従って製造され得る。
【化７】
2007512315.tif 000009
【００７５】
スキーム４において、上記のＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ  ０２／１８３４６に開示されるように製造された化合物（１２）を、塩基（好ましくは、Ｅｔ3ＮおよびＤＭＡＰ）の存在下、非プロトン性溶媒（例えば、塩化メチレン）中、周囲温度にて、過剰なジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートで処理し、ビス−カルバモイル化生成物（１３）を得る。水とアセトンとの混合物中、好ましくは還流温度にて、酸性水溶液（好ましくは、ｐ−トルエンスルホン酸）で（１３）を処理することによって、ケトン（１４）を得る。次いで、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦとＥｔＯＨとの混合物）中、周囲温度以下（好ましくは、−７８℃）にて、ケトン（１４）を還元剤（好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム）で処理し、次いで、０℃または周囲温度まで温める。スキーム１のように、得られたシクロブタノール（１５）のｃｉｓ異性体が、対応するｔｒａｎｓ異性体より多く、代表的に、約１０：１の比で形成することが見出されている。溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃまたは塩化メチレン）中、周囲温度またはそれ以下にて、シクロブタノール（１５）を、炭酸同等物（好ましくは、トリホスゲンまたはＣＤＩ）で処理する。アミン塩基（好ましくは、ピリジン）を、トリホスゲンを利用する反応系に添加し、そして場合により、ＣＤＩを使用する反応系に利用し得る。代表的に周囲温度と利用される溶媒の還流温度との間の温度にて、適切に置換されたアミンＨＮＲ2Ｒ3を添加することによって、保護化ピラゾール（１６）を得る。周囲温度にて、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で（１６）を処理することによって、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート保護基を切断し、アミン（１７）を得る。次いで、標準的なアシル化条件下、カルボン酸およびアミンカップリング剤、またはカルボン酸クロリドおよび塩基（例えば、Ｅｔ3Ｎまたはピリジン）のいずれかでアミン（１７）を処理し、（４）を得る。高温、好ましくは７０℃以上にて、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で（４）を処理することによって、ｔｅｒｔ−ブチル保護基を切断し、化合物（Ｉ）を得る。
【実施例】
【００７６】
製造実施例
他に記載されない限り、利用される全ての試薬は、市販のものを用いた。他に記載されない限り、以下の実施例の略記は、次に示される意味を有する：
ＤＭＦ‐ジメチルホルムアミド
Ｅｔ3ＳｉＨ‐トリエチルシラン
ＨＰＬＣ‐高速液体クロマトグラフィー
ｈ‐時間
Ｍ‐モル
ＭｅＯＨ‐メタノール
ｍｉｎ‐分
ＩＰＡ‐イソプロパノール
ｍＬ‐ミリリットル
ｍｍｏｌ‐ミリモル
ＨＰＬＣ‐高速液体クロマトグラフィー
ＭＳ‐質量分析法
【００７７】
他に記載されない限り、上記ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ  ０２／１８３４６に記載される方法に従って、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３，３−ジメトキシ−シクロブチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンからの種々のＮ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド出発物質の製造を行った。Ｒｅｇａｎ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４５，２９９４−３００８（２００２））の方法に従って、２−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸および４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸を、それぞれ、テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸メチルエステルおよびテトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステルから製造した。市販されていないカルボン酸クロリドを、塩化チオニルで処理することによって対応するカルボン酸から製造した（Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．，３，１６９（１９５５））。
【００７８】
Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．；Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＭＤから得られたシステム（Ｍｏｄｅｌ  ＬＣ−８Ａ  Ｐｒｅｐ  ＬＣ，ＳＰＤ−１０Ａ  ＵＶ−ｖｉｓ検出器、ＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクタ、ＳＩＬ−１０ＡＰ自動インジェクター）で、分取用逆相ＨＰＬＣ精製を行った。Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（登録商標）（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｉｎｃ．；Ｆｏｘｂｏｒｏ，ＭＡ）を使用して、全てのマイクロ波化学反応を行った。
【００７９】
製造例１
２−メチル−２−ピリジン−２−イル−プロピオン酸エチルエステルおよび２−ピリジン−２−イル−プロピオン酸エチルエステル
ｎ−ブチルリチウムのヘキサン（２.５Ｍ、１２１ｍＬ）溶液を、−７８℃のジイソプロピルアミン（４２ｍＬ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液にゆっくりと添加し、そしてこの得られた溶液を１５分間撹拌した。次いで、ピリジン−２−イル−酢酸エチルエステル（９.２ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を３０分間撹拌し、ヨードメタン（１８.９ｍＬ）を添加した。この反応混合物を−７８℃にて１５分間撹拌し、次いで、室温にて３時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、そしてＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出した。濃縮後、この残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を別々に得た。２−メチル−２−ピリジン−２−イル−プロピオン酸エチルエステル：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝１９４.１。２−ピリジン−２−イル−プロピオン酸エチルエステル：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝１８０.１。
【００８０】
実施例１
ベンジル−カルバミン酸ｃｉｓ−３−［５−（２−メチル−２−ピリジン−２−イル−プロピオニルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチルエステル
工程Ａ
トリメチルアルミニウムのヘプタン溶液（２.０Ｍ、１９.５ｍＬ）を、室温にて、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３，３−ジメトキシ−シクロブチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（８.９８ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍＬ）溶液にゆっくりと添加した。１５分後、２−メチル−２−ピリジン−２−イル−プロピオン酸エチルエステル（６.８５ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍＬ）溶液を添加した。この反応混合物を一晩、還流状態にて加熱した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を添加し、そしてこの混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２×）で抽出した。この合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして濃縮し、油状物としてＮ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３，３−ジメトキシ−シクロブチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ピリジン−２−イル−イソブチルアミド（ｉｓｏｂｕｔｙｒａｍｉｄｅ）を得、これをさらに精製することなく使用した。
【００８１】
工程Ｂ
工程Ａの生成物（１.０ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５０ｍｇ）の混合物を、水（０.７ｍＬ）およびアセトン（９ｍＬ）中で、７時間、還流状態にて加熱した。この溶液を冷却し、濃縮し、そしてこの得られた残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液との間で分配した。この有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして濃縮し、生成物ケトンを得、これをさらに精製することなく使用した。
【００８２】
工程Ｃ
水素化ホウ素ナトリウム（１１８ｍｇ）を、−７８℃の工程Ｂの生成物（１ｇ）のＴＨＦ（９ｍＬ）とＥｔＯＨ（１.３ｍＬ）との溶液に添加した。この反応混合物を１５分間−７８℃にて、次いで０℃にて撹拌し、そして飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を添加し、過剰な水素化物をクエンチした。この混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出し、そしてこの合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして濃縮した。このアルコール生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
【００８３】
工程Ｄ
工程Ｃの生成物（５０ｍｇ）の０℃のＣＨ2Ｃｌ2（０.５ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（２９ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（０.５ｍＬ）溶液およびピリジン（０.０３６ｍＬ）を連続して添加した。この混合物を室温にて１時間撹拌し、そしてベンジルアミン（４５ｍｇ）を添加した。３時間後、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を添加し、そしてこの混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出した。この合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして濃縮した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、生成物カルバメートを得た。
【００８４】
工程Ｅ
工程Ｅの生成物（４８ｍｇ）、Ｅｔ3ＳｉＨ（０.０４６ｍＬ）、およびＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液を、１２時間還流状態にて加熱した。この溶液を濃縮し、そしてこの残留物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＣＨ2Ｃｌ2との間で分配した。この有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして濃縮した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として表題の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４３４.２。
【００８５】
以下の化合物を実施例１に記載されるのと類似の様式で、適切な出発物質を使用して製造した。
【表１】
2007512315.tif 000010
【００８６】
以下の化合物を実施例１の工程Ｃ〜Ｅに記載されるのと類似の様式で、適切な出発物質を使用して製造した。
【表２】
2007512315.tif 000011
【００８７】
実施例９
シクロヘキシルメチル−カルバミン酸ｃｉｓ−３−［５−（３−ピラゾール−１−イル−プロピオニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチルエステル
工程Ａ
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−シクロブチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ピラゾール−１−イル−プロピオンアミド（２００ｍｇ、適切な出発物質を使用して、実施例１の工程Ｃの通りに製造した）およびＣＤＩ（１００ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）溶液を、室温にて撹拌した。４５分後、シクロヘキシル−メチルアミン（０.１２ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を一晩、還流状態にて加熱した。この溶液を冷却し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、および飽和ＮａＣｌ水溶液で数回連続して洗浄した。この有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、次いで濃縮した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として生成物カルバメートを得た。
【００８８】
工程Ｂ
工程Ａからのシクロヘキシルメチル−カルバミン酸ｃｉｓ−３−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−ピラゾール−１−イル−プロピオニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチルエステル（１２２ｍｇ）のＴＦＡ（２ｍＬ）溶液を、マイクロ波装置中で１２０℃にて１０分間加熱した。この溶液を濃縮し、そしてこの残留物をＥｔＯＡｃに溶解させた。この得られた溶液を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で数回連続して洗浄した。この有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして濃縮した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として表題生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４１５.５。
【００８９】
以下の化合物を実施例９に記載されるのと類似の様式で、適切な出発物質を使用して製造した。アスタリスクで指定された実施例について、工程Ｂは一晩還流状態にて、ＴＦＡ中で実施した。
【００９０】
【表３】
2007512315.tif 000012
【００９１】
【表４】
2007512315.tif 000013
【００９２】
【表５】
2007512315.tif 000014
【００９３】
実施例４２
エチル−カルバミン酸ｃｉｓ−３−［５−（２−メチル−２−フェニル−プロピオニルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチルエステル
工程Ａ
水素化ホウ素ナトリウム（３３０ｍｇ）を、―６０℃のＮ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−オキソ−シクロブチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フェニル−イソブチルアミド（２.８ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）とＥｔＯＨ（１０ｍＬ）との溶液に
添加した。この混合物を室温まで温め、そしてその温度で１.５時間維持する。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の添加によって、過剰な水素化物をクエンチした。この混合物を濃縮し、そしてこの得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。この溶液は、飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液（２×）および飽和ＮａＣｌ水溶液で連続して洗浄した。この有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして濃縮し、そして淡黄色固体として生成物アルコールを得、これをさらに精製することなく使用した。
【００９４】
工程Ｂ
工程Ａの生成物（２.８ｇ）のＴＦＡ（５０ｍＬ）溶液を、還流状態にて４８時間加熱した。この溶液を濃縮し、そしてこの得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。この溶液を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で連続して洗浄した。この有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして濃縮し、残留物として生成物エステルを得、これをさらに精製することなく使用した。
【００９５】
工程Ｃ
工程Ｂの生成物（１.９ｇ）、濃ＮＨ4ＯＨ水溶液（１０ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の溶液を、６５℃まで９０分間加熱した。この溶液を濃縮し、この得られた残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてこの溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で数回連続して洗浄した。この有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして濃縮し、固体として生成物アルコールを得、さらに精製することなく使用した。
【００９６】
工程Ｄ
ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の工程Ｃの生成物（１.１ｇ）とＣＤＩ（７１４ｍｇ）との混合物を３時間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で数回連続して洗浄した。この有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして濃縮し、固体として生成物イミダゾリドを得、これをさらに精製することなく使用した。
【００９７】
工程Ｅ
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の、工程Ｄの生成物（１００ｍｇ）と、ＰＳ−ＤＭＡＰ樹脂（０.１５ｍｍｏｌ；Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ；Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）とエチルアミンヒドロクロリド（２７ｍｇ）との混合物を、３５℃にて１０時間加熱した。この樹脂を濾過によって除去し、そして濾液を濃縮した。この得られた残留物を分取用逆相ＨＰＬＣによって精製し、白色固体として表題の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３７１.２。
【００９８】
以下の化合物を、適切な出発物質を使用して、実施例４２に記載されるのと類似の様式で製造した。実施例４３〜７１について、ＰＳ−ＤＭＡＰ樹脂ではなくＤＭＡＰを工程Ｅで使用した。
【００９９】
【表６】
2007512315.tif 000015
【０１００】
【表７】
2007512315.tif 000016
【０１０１】
【表８】
2007512315.tif 000017
【０１０２】
【表９】
2007512315.tif 000018
【０１０３】
【表１０】
2007512315.tif 000019
【０１０４】
【表１１】
2007512315.tif 000020
【０１０５】
【表１２】
2007512315.tif 000021
【０１０６】
【表１３】
2007512315.tif 000022
【０１０７】
【表１４】
2007512315.tif 000023
【０１０８】
【表１５】
2007512315.tif 000024
【０１０９】
【表１６】
2007512315.tif 000025
【０１１０】
【表１７】
2007512315.tif 000026
【０１１１】
実施例１７２
（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−カルバミン酸ｃｉｓ−３−［５−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチルエステル
イミダゾール−１−カルボン酸ｃｉｓ−３−［５−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチルエステル（２００ｍｇ）およびＣ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メチルアミン（８３ｍｇ）のＥｔＯＡｃ溶液を、７０℃にて一晩撹拌した。冷却後、表題の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって単離した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３７９.３。
【０１１２】
以下の化合物を、適切な出発物質を使用して、実施例１７２に記載されるのと類似の様式で製造した。過剰のＥｔ3Ｎを添加することによって、酸付加塩の形態で得られたアミン出発物質を、インサイチュで中和した。アスタリスクで示される実施例について、この反応系を、還流温度ではなくマイクロ波装置中（１５０℃、３５分間）で加熱した。
【０１１３】
【表１８】
2007512315.tif 000027
【０１１４】
【表１９】
2007512315.tif 000028
【０１１５】
【表２０】
2007512315.tif 000029
【０１１６】
【表２１】
2007512315.tif 000030
【０１１７】
【表２２】
2007512315.tif 000031
【０１１８】
実施例２２１
メチル−ピリジン−３−イルメチル−カルバミン酸ｃｉｓ−３−［５−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチルエステル
工程Ａ
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−オキソ−シクロブチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（６.９ｇ）のＴＦＡ（４７ｍＬ）溶液を、還流状態にて２９時間加熱した。この溶液を冷却し、濃縮し、そしてこの得られた残留物をＣＨ2Ｃｌ2と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液との間で分配した。この有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして濃縮し、淡黄色固体として生成物を得、さらに精製することなく使用した。
【０１１９】
工程Ｂ
ＣＨ2Ｃｌ2中の工程Ａの生成物（２.７ｇ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３.６ｇ）、Ｅｔ3Ｎ（２.８５ｍＬ）、およびＤＭＡＰ（６３ｍｇ）との混合物を室温にて２時間撹拌した。この溶液を濃縮し、そしてこの得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。この溶液を、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液、水、および飽和ＮａＣｌ水溶液で、連続して洗浄した。この有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして濃縮し、カルバメート異性体の混合物を得、さらに精製することなく使用した。
【０１２０】
工程Ｃ
水素化ホウ素ナトリウム（４３０ｍｇ）を、−７８℃の工程Ｂの生成物（４.８ｇ）のＴＨＦ（３４ｍＬ）とＥｔＯＨ（４.９ｍＬ）との溶液に添加した。１０分後、この反応混合物を０℃まで１５分かけて温めた。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液の添加によって、過剰な水素化物をクエンチし、そしてこの混合物を濃縮した。この残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２×）、水、および飽和ＮａＣｌ水溶液で連続して洗浄した。この有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、次いで、濃縮し、黄色発泡体として生成物を得、さらに精製することなく使用した。
【０１２１】
工程Ｄ
工程Ｃの生成物（２００ｍｇ）をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、そしてこの得られた溶液を０℃まで冷却した。トリホスゲン（１２３ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（０.５ｍＬ）溶液、次いでピリジン（０.１２５ｍＬ）を添加した。この反応溶液を室温まで温め、さらに１時間後、メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミン（１８０ｍｇ）を添加した。さらに１時間後、この溶液を濃縮し、この得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、そしてこの溶液を、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液および水で連続して洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして濃縮し、異性体混合物として生成物カルバメートを得、これをさらに精製することなく使用した。
【０１２２】
工程Ｅ
工程Ｄの生成物（２３０ｍｇ）のＣＨ3ＣＮ溶液を、１５０℃にて、マイクロ波装置中で、５分間加熱した。この溶液を濃縮し、そしてこの得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）-＝３８４.３。
【０１２３】
以下の化合物を適切な出発物質を使用して、実施例２２１に記載されるのと類似の様式で製造した。
【０１２４】
【表２３】
2007512315.tif 000032
【０１２５】
【表２４】
2007512315.tif 000033
【０１２６】
【表２５】
2007512315.tif 000034
【０１２７】
【表２６】
2007512315.tif 000035
【０１２８】
工程Ｅにおいて溶媒としてＣＨ3ＣＮではなくＤＭＳＯを利用したことを除いて、以下の化合物を適切な出発物質を使用して、実施例２２１に記載されるのと類似の様式で製造した。
【表２７】
2007512315.tif 000036
【０１２９】
実施例２７４
（シクロプロピルメチル−カルバミン酸３−［５−（２−メチル−２−ピリジン−２−イル−プロピオニルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチルエステル）
５−（３−シクロプロピルメチルカルバモイルオキシ−シクロブチル）−３−（２−メチル−２−ピリジン−２−イル−プロピオニルアミノ）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３−（３−シクロプロピルメチルカルバモイルオキシ−シクロブチル）−５−（２−メチル−２−ピリジン−２−イル−プロピオニルアミノ）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２０ｍｇ、適切な出発物質を使用して、実施例２２１の工程Ａ〜Ｅに記載されるのと類似の手順によって製造した）の混合物を、室温のＴＦＡ（０.１９ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（１.２５ｍＬ）に溶解した。４時間後、この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてこの溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２×）、水、および飽和ＮａＣｌ水溶液で、連続して洗浄した。この有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、固体として表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３９８.３。
【０１３０】
以下の化合物を適切な出発物質を使用して、実施例２７４に記載されるのと類似の様式で製造した。
【表２８】
2007512315.tif 000037
【０１３１】
実施例２８８
２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｃｉｓ−３−｛５−［（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−アミノ］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−シクロブチルエステル工程Ａ
５−（ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−シクロブチル）−３−［（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−アミノ］−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３−（ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−シクロブチル）−５−［（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−アミノ］−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２０ｍｇ、適切な出発物質を使用して、実施例２２１の工程Ｂ〜Ｃに記載されるのと類似の手順によって製造した）、トリホスゲン（６９ｍｇ）、およびＰＳ−ＤＭＡＰ樹脂（０.３０ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃にてＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中で撹拌した。６０分後、２−メチル−ピロリジン（０.１０ｍＬ）を添加し、そしてこの得られた混合物を一晩撹拌した。この樹脂を濾過によって除去し、そしてこの濾液を濃縮し、生成物カルバメートを得、これをさらに精製することなく使用した。
【０１３２】
工程Ｂ
工程Ａの生成物（１５７ｍｇ）のＤＭＳＯ溶液を、マイクロ波装置中で１５０℃にて７分間加熱した。次いで、この溶液を分取用逆相ＨＰＬＣによって精製し、固体として表題生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３７７.２。
【０１３３】
以下の化合物を、適切な出発物質を使用して、実施例２８８に記載されるのと類似の様式で製造した。
【表２９】
2007512315.tif 000038
【０１３４】
実施例３０１
イソブチル−カルバミン酸ｃｉｓ−３−［５−（２−ｐ−トリル−アセチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチルエステル
工程Ａ
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３，３−ジメトキシ−シクロブチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（４.０ｇ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１０.４ｇ）、Ｅｔ3Ｎ（６.６ｍＬ）、およびＤＭＡＰ（４０ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍＬ）溶液を、室温にて３日間撹拌した。この溶液を濃縮し、油状物としてビス−カルバモイル化生成物を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０１３５】
工程Ｂ
工程Ａの生成物を、適切な出発物質を使用して、実施例１の工程Ｂ〜Ｃおよび実施例９の工程Ａに記載されるのと類似の手順によって、［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ｃｉｓ−３−イソブチルカルバモイルオキシ−シクロブチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−イミドジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルに変換した。
【０１３６】
工程Ｃ
工程Ｂの生成物（４.５ｇ）のＴＦＡ（４０ｍＬ）溶液を、室温にて４時間撹拌した。この溶液を濃縮し、そしてこの残留物をＣＨＣｌ3に溶解した。この溶液を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で連続して洗浄した。この有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる残留物の精製によって、油状物としてアミン生成物を得た。
【０１３７】
工程Ｄ
ｐ−トリル−酢酸（０.１８ｍｍｏｌ）に、連続して：工程Ｃの生成物（１ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中０.１６Ｍ溶液）、１−プロパンホスホン酸環状無水物（１ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中０.３６Ｍ溶液）、およびＥｔ3Ｎ（１ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中０.７２Ｍ溶液）を添加した。この得られた溶液を一晩還流状態にて加熱し、そして濃縮し、残留物を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１３８】
工程Ｅ
工程Ｄの生成物をＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解し、そしてこの溶液を一晩還流状態にて加熱した。この溶液を濃縮し、そしてこの残留物を分取用逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３８５.４。
【０１３９】
以下の化合物を、適切な出発物質を使用して、実施例３０１に記載されるのと類似の様式で製造した。
【０１４０】
【表３０】
2007512315.tif 000039
【０１４１】
【表３１】
2007512315.tif 000040
【０１４２】
【表３２】
2007512315.tif 000041
【０１４３】
実施例３４４
シクロブチル−カルバミン酸ｃｉｓ−３−［５−（３−ピリジン−３−イル−プロピオニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチルエステル
工程Ａ
シクロブチル−カルバミン酸ｃｉｓ−３−（５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シクロブチルエステル（１００ｍｇ、適切な出発物質を使用して、実施例３０１の工程Ａ〜Ｃに記載されるのと類似の手順によって製造した）、１−プロパンホスホン酸環状無水物（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ．％、４０７ｍｇ）、および３−ピリジン−３−イル−プロピオン酸（６０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）溶液を、一晩還流状態で加熱した。この混合物を濃縮し、そしてこの残留物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１４４】
工程Ｂ
工程Ａの生成物のＴＦＡ（４ｍＬ）溶液を、８０℃にて一晩加熱した。次いで、この溶液を濃縮し、そしてこの残留物を分取用逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３８４.４。
【０１４５】
以下の化合物を、適切な出発物質を使用して、実施例３４４に記載されるのと類似の様式で製造した。実施例３４５〜３５０および実施例３５２〜３６８について、Ｅｔ3ＳｉＨ（３当量）を、工程Ｂにおいて反応混合物に添加した。
【０１４６】
【表３３】
2007512315.tif 000042
【０１４７】
【表３４】
2007512315.tif 000043
【０１４８】
実施例３７０
シクロブチル−カルバミン酸ｃｉｓ−３−［５−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチルエステル
工程Ａ
シクロブチル−カルバミン酸ｃｉｓ−３−（５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シクロブチルエステル（１００ｍｇ、適切な出発物質を使用して、実施例３０１の工程Ａ〜Ｃに記載されるのと類似の手順によって製造した）、トリメチルアセチルクロリド（４６ｍｇ）、およびＥｔ3Ｎ（５０ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液を、室温にて一晩撹拌した。この溶液を濃縮し、残留物を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０１４９】
工程Ｂ
工程Ａの生成物のＴＦＡ（４ｍＬ）溶液を、８０℃にて一晩加熱した。この溶液を濃縮し、そしてこの残留物を分取用逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３３５.４。
【０１５０】
以下の化合物を、適切な出発物質を使用して、実施例３７０に記載されるのと類似の様式で製造した。実施例３７３〜３７７について、Ｅｔ3ＳｉＨ（３当量）を、工程Ｂにおいて反応混合物に添加した。
【０１５１】
【表３５】
2007512315.tif 000044
【国際調査報告】
2007512315.tif 000047
2007512315.tif 000048