(57)【要約】  本発明は式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、６〜１０個の環状炭素原子を有するアリール基などを表し、Ｒ２は、水素原子などを表し、ｎは、０、１または２を表し、前記ヘテロアリール基は、非置換、または置換されており、前記アリールは、置換基ａからなる群から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており、前記置換基ａは、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基などからなる群から選択されている）、またはこうした化合物の薬学的に許容できるエステル、またはその薬学的に許容できる塩を提供する。これらの化合物は、哺乳動物、特にヒトにおける疼痛、発作、外傷性脳損傷、パーキンソン病、アルツハイマー病、うつ病、不安、片頭痛など、ＮＭＤＡ  ＮＲ２Ｂ受容体の過活性化によって引き起こされた疾患状態の治療に有用である。本発明はまた、上記化合物を含む医薬組成物を提供する。    【化１】2007508288.tif 000012
2007508288.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2007508288.tif 000011
（式中、
Ｒ１は、６〜１０個の環状炭素原子を有するアリール基または硫黄原子、酸素原子および窒素原子からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール基を表し、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、または１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
ｎは、０、１または２を表し、
前記ヘテロアリール基は、非置換、または置換されており、前記アリールは、置換基αからなる群から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており、
前記置換基αは、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、１〜６個の炭素原子を有するアルキルチオ基、前記アルキル基中に１〜６個の炭素原子を有するモノまたはジアルキルアミノ基からなる群から選択され、あるいは２個の隣接するα基が結合して、その１〜２個の（非隣接）炭素原子が酸素原子によって置き換えられていてもよい３〜４個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成してもよく、
ただし、前記アリール基は、１〜６個の炭素原子を有する少なくとも１個のアルコキシアルキル基によって置換されている）、
またはこうした化合物の薬学的に許容できるエステル、
またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ１は、１〜６個の炭素原子を有する少なくとも１個のアルコキシアルキル基で置換されているフェニル基または硫黄原子、酸素原子および窒素原子からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜２個のヘテロ原子からなる５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール基を表し、
５〜１０個の原子を有する前記ヘテロアリール基は、非置換、または置換基αからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されており、
前記置換基αは、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、１〜６個の炭素原子を有するアルキルチオ基、あるいは前記アルキル基中に１〜６個の炭素原子を有するモノまたはジアルキルアミノ基からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、１〜６個の炭素原子を有する少なくとも１個のアルコキシアルキル基で置換されているフェニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピロリル基、ピリジル基、ピリミジン基、キノリル基、イソキノリル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、クロマニル基またはイソクロマニル基を表し、
前記チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジン、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、クロマニルまたはイソクロマニル基は、非置換、または置換基αからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されており、
前記置換基αは、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、１〜６個の炭素原子を有するアルキルチオ基あるいは前記アルキル基中に１〜６個の炭素原子を有するモノまたはジアルキルアミノ基からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、１〜６個の炭素原子を有する少なくとも１個のアルコキシアルキル基で置換されているフェニル基、チアゾリル基、ピリジル基、またはイソクロマニル基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が水素原子またはハロゲン原子を表す、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が水素原子またはフッ素原子を表す、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ｎが１または２を表す、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
６−｛２−［４−（６−クロロ−５−メトキシピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−ヒドロキシエチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、
５−フルオロ−６−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メトキシピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−ヒドロキシエチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−｛２−［４−（２−エトキシ−１，３−チアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−ヒドロキシエチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−（２−｛４−［５−（ジメチルアミノ）−６−フルオロピリジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル｝−１−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−｛２−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−ヒドロキシエチル｝−５−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、
５−フルオロ−６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（５−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−｛１−ヒドロキシ−２［４−メチル−４−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−１−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−｛２−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−ヒドロキシエチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−（１−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−４−［４−（メトキシメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、
７−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン、
６−｛２−［４−（６−エトキシピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−ヒドロキシエチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、
５−フルオロ−６−（１−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−４−［４−（メトキシメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、および
６−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メトキシピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−ヒドロキシエチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
から選択される請求項１に記載の化合物
またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン１−イル｝エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−｛２−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−ヒドロキシエチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−（１−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−４−［４−（メトキシメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、
７−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン、
６−｛２−［４−（６−エトキシピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−ヒドロキシエチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、
５−フルオロ−６−（１−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−４−［４−（メトキシメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、および
６−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メトキシピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−ヒドロキシエチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
から選択される請求項１に記載の化合物
またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはこうした化合物の薬学的に許容できるエステル、またはその薬学的に許容できる塩、および適当な薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
哺乳動物対象における、ＮＭＤＡ  ＮＲ２Ｂ受容体の過活性化によって引き起こされた疾患状態を治療するための医薬組成物であって、治療有効量の請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはこうした化合物の薬学的に許容できるエステル、またはその薬学的に許容できる塩、および適当な薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
前記疾患状態が、発作または脳外傷、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）などの慢性神経変性疾患、てんかん、痙攣性疾患、疼痛、不安、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）関連神経損傷、片頭痛、うつ病、統合失調症、腫瘍、麻酔後認知低下（ＰＡＣＤ）、緑内障、耳鳴り、晩発性運動異常症、アレルギー性脳脊髄炎、オピオイド耐性、薬物乱用、アルコール中毒および過敏性腸症候群（ＩＢＳ）から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
哺乳動物対象における、ＮＭＤＡ  ＮＲ２Ｂ受容体の過活性化によって引き起こされた疾患状態を治療するための方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはこうした化合物の薬学的に許容できるエステル、またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項１４】
前記疾患状態が、発作または脳外傷、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）などの慢性神経変性疾患、てんかん、痙攣性疾患、疼痛、不安、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）関連神経損傷、片頭痛、うつ病、統合失調症、腫瘍、麻酔後認知低下（ＰＡＣＤ）、緑内障、耳鳴り、晩発性運動異常症、アレルギー性脳脊髄炎、オピオイド耐性、薬物乱用およびアルコール中毒から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
医薬品としての、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはこうした化合物の薬学的に許容できるエステル、またはその薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項１６】
哺乳動物対象におけるＮＭＤＡ  ＮＲ２Ｂ受容体の過活性化によって引き起こされた疾患状態を治療するための医薬品の製造における、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはこうした化合物の薬学的に許容できるエステル、またはその薬学的に許容できる塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の縮合ラクタム化合物に関する。これらの化合物は、ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）ＮＲ２Ｂ受容体のアンタゴニストとして有用であり、したがって哺乳動物、特にヒトにおける疼痛、発作、外傷性脳損傷、パーキンソン病、アルツハイマー病、うつ病、不安、片頭痛などの治療に有用である。本発明はまた、上記の化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸は、必須アミノ酸および主要な興奮性神経伝達物質として中枢神経系（ＣＮＳ）において２つの役割を果たす。少なくとも４種類の受容体、特にＮ−メチル−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）、２−アミノ−３−（メチル−３−ヒドロキシイソキサゾール−４−イル）プロピオン酸（ＡＭＰＡ）、カイニン酸および代謝調節型がある。末梢組織または神経損傷後の痛覚過敏および異痛は、損傷部位における主要な求心性侵害受容器の感度の増大によるものであるだけでなく、シナプスの興奮性におけるＮＭＤＡ受容体媒介中枢変化にも依存するという前臨床での証拠が相当ある。ヒトにおいて、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、疼痛の認知と感作のどちらも低減させることも判明している。また、ＮＭＤＡ受容体の過活性化は、急性および慢性の形態の神経変性の病的状態下で神経細胞死を誘発する重要な事象である。しかし、ＮＭＤＡ受容体の阻害は、疼痛および神経変性疾患の治療において治療有用性があるが、潜在的に重篤な副作用を引き起こし得る多くの有効なＮＭＤＡ受容体アンタゴニストにかなりの難点がある。ＮＭＤＡサブユニットは、ＣＮＳ内で差別的に分布している。特に、ＮＲ２Ｂは、前脳ならびに後角のラミナＩおよびＩＩに限られていると考えられている。ＣＮＳ内でＮＲ２Ｂサブユニットがより分離して分布していることにより、この部位で選択的に作用する薬剤の副作用プロフィールが軽減されることが裏付けられる。
【０００３】
例えば、ＮＭＤＡ  ＮＲ２Ｂ選択的アンタゴニストは、既存のＮＭＤＡアンタゴニストよりも副作用プロフィールが軽減され、ヒトにおける神経障害性および他の疼痛症状の治療に臨床有用性を有する可能性がある（Ｓ．Ｂｏｙｃｅら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３８、６１１〜６２３頁（１９９９））。
【０００４】
国際公開番号ＷＯ９１／１７１５６およびＷＯ９４／１０１６６は、種々の３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン化合物を開示している。特に、以下の式によって表される化合物は、ＷＯ９４／１０１６６に開示されている。
【０００５】
【化１】
2007508288.tif 000003
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかし、既知の化合物は、ＨＥＲＧ（ヒトｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子）カリウムチャンネルにおけるそれらの強力な阻害活性により、ＱＴ間隔を延長させる可能性がある。ＱＴ延長は、トルサードドポワント（ＴｄＰ）型の致命的な心不整脈をもたらす潜在的な傾向があることが知られている。心筋活動電位期間を延長する能力は、ＨＥＲＧカリウムチャンネルにおける作用によることが確認された。例えば、シサプリドおよびテルフェナジンなど、ＱＴ延長が原因で市場から回収された薬物は、強力なＨＥＲＧカリウムチャンネルブロッカーであることが知られている（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ．；２、９４７〜９７３頁、２０００）。したがって、全身投与による鎮痛活性があり、ＨＥＲＧカリウムチャンネルにおける阻害活性が低減された新規なＮＭＤＡ  ＮＲ２Ｂ選択的アンタゴニストが提供されることが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
驚くべきことに、本発明の縮合ラクタム化合物は、全身投与による鎮痛活性があり、ＨＥＲＧチャンネルにおける阻害活性が低減されたＮＭＤＡ  ＮＲ２Ｂ選択的アンタゴニストであることが今回判明した。ＨＥＲＧチャンネルにおける阻害活性は、ＨＥＲＧチャンネルにおける阻害活性を予測できる［３Ｈ］ドフェチリド結合を調べることによって検討したＨＥＲＧ型カリウムチャンネルに対する親和性から評価した（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、４３０、１４７〜１４８頁、２００１）。選択した［３Ｈ］ドフェチリド結合活性が低い化合物をＩＨＥＲＧアッセイで評価して、ＨＥＲＧチャンネルにおける活性を調べた。本発明の化合物は、式（Ｉ）のピペリジン環上の窒素原子に隣接した炭素原子からメチル基を除去することによってＱＴ延長の低減を示す。
【０００８】
本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物
【０００９】
【化２】
2007508288.tif 000004
（式中、
Ｒ１は、６〜１０個の環状炭素原子を有するアリール基または硫黄原子、酸素原子および窒素原子からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール基を表し、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、または１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
ｎは、０、１または２を表し、
前記ヘテロアリール基は、非置換、または置換されており、前記アリールは、置換基αからなる群から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており、
前記置換基αは、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、１〜６個の炭素原子を有するアルキルチオ基、前記アルキル基中に１〜６個の炭素原子を有するモノまたはジアルキルアミノ基からなる群から選択され、あるいは２個の隣接するα基が、結合して、その１〜２個の（非隣接）炭素原子が酸素原子によって置き換えられてもよい３〜４個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成してもよく、
ただし、前記アリール基は、１〜６個の炭素原子を有する少なくとも１個のアルコキシアルキル基によって置換されている）、
またはこうした化合物の薬学的に許容できるエステル、
またはその薬学的に許容できる塩
を提供する。
【００１０】
本発明の縮合ラクタム化合物は、ＮＭＤＡ  ＮＲ２Ｂ受容体サブタイプに対して選択的に拮抗作用があり、したがって治療、特に哺乳動物、特にヒトの発作または脳外傷、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）などの慢性神経変性疾患、てんかん、痙攣性疾患、疼痛、不安、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）関連神経損傷、片頭痛、うつ病、統合失調症、腫瘍、麻酔後認知低下（ＰＡＣＤ）、緑内障、耳鳴り、晩発性運動異常症、アレルギー性脳脊髄炎、オピオイド耐性、薬物乱用、アルコール中毒、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）などの治療に有用である。
【００１１】
本発明の化合物は、疼痛、特に神経障害性疼痛の一般的な治療に有用である。生理学的疼痛は、外部環境からの潜在的に有害な刺激による危険を警告するように設計された重要な防御機構である。このシステムは、特定のセットの１次感覚ニューロンを通じて作用し、末梢の伝達メカニズムを介して侵害刺激によって排他的に活性化される（全体の概説についてはＭｉｌｌａｎ  １９９９  Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏ．５７：１〜１６４）。これらの感覚線維は、侵害受容器として知られており、伝導速度が遅い直径の小さい軸索を特徴とする。侵害受容器は、侵害刺激の強度、期間および質、ならびに脊髄へのそれらの組織分布的に組織化された投影によって刺激の部位をコードする。侵害受容器は、２つの主要なタイプ、Ａδ線維（有髄）およびＣ線維（無髄）がある侵害受容性の神経線維上で発見されている。侵害受容器入力によって生じた活性は、後角での複雑なプロセシング後に直接または脳幹中継核を介して基底腹側視床へ、次いで皮質上へ伝達され、そこで疼痛の感覚が生じる。
【００１２】
激しい急性疼痛および慢性疼痛は、病態生理学的プロセスによって働く同一の経路を伴い、したがって防御機構を形成させなくなり、その代わりに広範な疾患状態に伴う衰弱症状に寄与し得る。疼痛は、多くの外傷および疾患状態の特色である。体組織へのかなりの損傷が、疾患または外傷によって起こる場合、侵害受容器活性化の特徴は変化する。末梢的には、損傷部周囲で局所的に、および侵害受容器の終端で中心的に感作が起こる。これは、障害の部位、および近くの正常組織で過感受性をもたらす。急性疼痛では、これらのメカニズムは有用になることがあり、修復プロセスを生じさせ、損傷が治癒した後、過感受性が正常に戻る。しかし、多くの慢性疼痛状態では、過感受性により治癒プロセスははるかに長く続き、通常は神経系損傷に起因する。この損傷は、しばしば求心性線維の適応不全を招く（Ｗｏｏｌｆ  ＆  Ｓａｌｔｅｒ  ２０００  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８８：１７６５〜１７６８）。臨床的な疼痛は、患者の症状の中で不快感および異常な感受性を特色とする場合に存在する。患者は、極めて不均一な傾向があり、様々な疼痛症状を示すことがある。いくつかの典型的な疼痛サブタイプが存在する：１）鈍く、焼けるような、または刺すような自発痛；２）侵害刺激への疼痛反応は激化されている（痛覚過敏）；３）疼痛は通常は非侵害性の刺激によってもたらされる（異痛）（Ｍｅｙｅｒら、１９９４  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  １３〜４４）。背痛、関節炎痛、ＣＮＳ外傷、または神経障害性疼痛を示す患者は、類似の症状を有することがあるが、根底にあるメカニズムは異なり、したがって、異なる治療戦略を必要とする可能性がある。したがって、疼痛は、異なる病態生理学のためにいくつかの異なる領域に分類でき、これらには侵害受容性、炎症性、神経障害性疼痛などが含まれる。いくつかのタイプの疼痛には複数の病因があり、したがって２つ以上の領域に分類でき、例えば背痛、癌性疼痛は侵害受容性および神経障害性要素のどちらも含むことに留意されたい。
【００１３】
侵害受容性疼痛は、組織損傷または損傷を引き起こす潜在性がある激しい刺激によって誘導される。疼痛求心性は、損傷部位における侵害受容器による刺激の伝達によって活性化され、それらの終端のレベルで脊髄を感作する。次いで、これは脊髄路を上って脳に中継され、そこで疼痛が認知される（Ｍｅｙｅｒら、１９９４  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  １３〜４４）。侵害受容器の活性化により、２種類の求心性神経線維が活性化される。有髄のＡδ線維は素早く伝達され、鋭く刺すような痛覚を引き起こすが、無髄のＣ線維はより遅い速度で伝達し、鈍いまたはうずく痛みを伝える。中等度から激しい急性侵害受容性疼痛は、それだけには限らないが、筋違い／捻挫による疼痛、術後疼痛（任意のタイプの外科手術手順後の疼痛）、外傷後疼痛、熱傷、心筋梗塞、急性膵炎、および腎仙痛の顕著な特色である。また、癌関連急性疼痛症候群は、一般に化学療法毒性、免疫療法、ホルモン療法および放射線療法などの治療相互作用に起因する。中等度から激しい急性侵害受容性疼痛は、それだけには限らないが、腫瘍関連疼痛の可能性がある癌性疼痛（例えば骨痛、頭痛および顔面痛、内臓痛）、または癌治療に伴う癌性疼痛（例えば化学療法後症候群、慢性手術後疼痛症候群、照射後症候群）、ヘルニアになったもしくは破裂した椎間板または腰椎間関節、仙腸関節、傍脊柱筋もしくは後縦靭帯の異常に起因することのある背痛の顕著な特色である。
【００１４】
神経障害性疼痛は、一次病巣または神経系の機能障害によって惹起されたまたは引き起こされた疼痛と定義されている（ＩＡＳＰ定義）。神経障害は、外傷および疾患によって引き起こされる可能性があり、したがって「神経障害性疼痛」という用語は、様々な病因を伴う多くの障害を包含する。これらには、それだけには限らないが、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、背痛、癌神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻肢疼痛、手根管症候群、慢性アルコール中毒、甲状腺機能低下症、三叉神経痛、尿毒症、またはビタミン欠乏がある。神経障害性疼痛は、保護する役割がないので病的である。これは、最初の原因がなくなった後にしばしばよく現れ、一般に何年間も続き、患者の生活の質を著しく低下させる（ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ  １９９９  Ｌａｎｃｅｔ  ３５３：１９５９〜１９６４）。神経障害性疼痛の症状は、同じ疾患にかかっている患者間でさえしばしば不均一なので、治療するのが困難である（Ｗｏｏｌｆ  ＆  Ｄｅｃｏｓｔｅｒｄ  １９９９  Ｐａｉｎ  Ｓｕｐｐ．６：Ｓ１４１〜Ｓ１４７；ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ  １９９９  Ｌａｎｃｅｔ  ３５３：１９５９〜１９６４）。それらには、連続的でもよい自発痛、または痛覚過敏（侵害刺激への感受性増大）および異痛（通常非侵害性の刺激への感受性）などの発作性および異常性の誘発された疼痛がある。
【００１５】
炎症性プロセスは、組織損傷または異物の存在に応答して活性化された複雑な一連の生化学的な細胞性イベントであり、腫張および疼痛をもたらす（ＬｅｖｉｎｅおよびＴａｉｗｏ  １９９４：Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  ４５〜５６）。関節炎痛は、炎症性疼痛集団の大部分を構成している。リウマチ様疾患は、先進国において最も一般的な慢性炎症性症状の１つであり、リウマチ様関節炎は能力障害の一般的な原因である。ＲＡの正確な病因は知られていないが、現在の仮説では、遺伝学的および微生物学的要因のどちらも重要であり得ることが示唆されている（Ｇｒｅｎｎａｎ  ＆  Ｊａｙｓｏｎ  １９９４  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  ３９７〜４０７）。約１６００万人のアメリカ人が症候性骨関節炎（ＯＡ）または変形性関節疾患にかかっていて、そのほとんどが６０歳以上であると推定されており、これは、集団の年齢が上がるにつれて４０００万人に増加すると予想されており、このことが大規模な公衆衛生問題になっている（Ｈｏｕｇｅ  ＆  Ｍｅｒｓｆｅｌｄｅｒ  ２００２  Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．３６：６７９〜６８６；ＭｃＣａｒｔｈｙら、１９９４  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  ３８７〜３９５）。ＯＡにかかっているほとんどの患者は、疼痛のために治療を求めている。関節炎は、心理社会的および身体的機能に対して重要な影響があり、後の生活での能力障害の主な原因であることが知られている。他のタイプの炎症性疼痛には、それだけには限らないが、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）がある。
【００１６】
他のタイプの疼痛には、それだけには限らないが、以下のものがある；
−  それだけには限らないが、筋肉痛、線維筋痛、脊椎炎、血清陰性（非リウマチ様）関節症、非関節性リウマチ、ジストロフィン異常症、グリコーゲン分解、多発性筋炎、化膿性筋炎を含む筋骨格障害。
−  それだけには限らないが、中枢性発作後疼痛、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病およびてんかんを含む病巣または神経系の機能障害によって引き起こされた疼痛によって定義された中枢痛または「視床痛」。
−  それだけには限らないが、アンギナ、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レイノー現象、水腫性硬化、水腫性硬化、骨格筋虚血を含む心臓および血管の疼痛。
−  内臓痛、および胃腸障害。内臓には、腹腔の臓器が含まれる。これらの臓器には、性器、脾臓および消化器系の一部が含まれる。内臓に関連する疼痛は、消化性内臓痛および非消化性内臓痛に分類することができる。一般に経験する胃腸（ＧＩ）障害には、機能性腸疾患（ＦＢＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）がある。これらのＧＩ障害には、これまで中等度にしか管理されていない広範な疾患状態が含まれ、ＦＢＤでは、胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）、ならびにＩＢＤでは、クローン病、回腸炎、および潰瘍性大腸炎が含まれ、そのすべてが必ず内臓痛をもたらす。他のタイプの内臓痛には、月経困難症、骨盤痛、膀胱炎および膵炎に関連する疼痛がある。
−  それだけには限らないが、片頭痛、前兆を伴う片頭痛、前兆がない片頭痛、群発頭痛、緊張型頭痛を含む頭痛。
−  それだけには限らないが、歯痛、側頭下顎筋筋膜疼痛を含む口腔顔面痛。
【００１７】
本発明は、哺乳動物対象における、ＮＭＤＡ  ＮＲ２Ｂ受容体の過活性化によって引き起こされた疾患状態を治療するための医薬組成物を提供するものであって、前記対象に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
【００１８】
さらに、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）のシクロアルキレンアミド化合物またはその薬学的に許容できる塩を薬学的に許容できる担体と一緒に含む組成物も提供する。その中でも、組成物は、上記で定義した疾患を治療するためのものであることが好ましい。
【００１９】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはこのような化合物の薬学的に許容できるエステル、またはその薬学的に許容できる塩の医薬品としての使用を提供する。
【００２０】
また、本発明は、前記対象に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、上記で定義した疾患状態を治療するための方法を提供する。
【００２１】
さらに、本発明は、前記対象に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、哺乳動物、好ましくはヒトにおける、上記で定義した疾患状態を治療するための方法を提供する。
【００２２】
さらにまた、本発明は、上記で定義した疾患状態を治療するための医薬品の製造における、治療有効量の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
本明細書では、「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、好ましくはフルオロまたはクロロを表す。
【００２４】
本明細書では、「アルキル」という用語は、それだけには限らないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、二級ブチル、三級ブチルを含む直鎖または分枝鎖飽和基を表す。
【００２５】
本明細書では、「アルコキシ」という用語は、それだけには限らないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、二級ブトキシ、三級ブトキシを含むアルキル−Ｏ−を表す。
【００２６】
本明細書では、「アルコキシアルキル」という用語は、それだけには限らないが、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、ｎ−プロポキシメチル、ｎ−プロポキシエチル、ｎ−プロポキシプロピル、ｎ−プロポキシブチル、イソプロポキシメチル、イソプロポキシエチル、イソプロポキシプロピル、イソプロポキシブチル、ｎ−ブトキシメチル、ｎ−ブトキシエチル、ｎ−ブトキシプロピル、イソ−ブトキシメチル、イソ−ブトキシエチル、イソ−ブトキシプロピル、イソ−ブトキシブチル、二級ブトキシメチル、二級ブトキシエチル、二級ブトキシプロピル、二級ブトキシブチル、三級ブトキシメチル、三級ブトキシエチル、三級ブトキシプロピルまたは三級ブトキシブチルを含むアルキル−Ｏ−アルキルを表す。
【００２７】
本明細書では、「アルキレン」という用語は、本明細書では、メチレン、エチレン、メチルエチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレンなどそれぞれの末端炭素から水素原子が除去されている飽和炭化水素（直鎖または分枝状）を表す。
【００２８】
本明細書では、「アリール」という用語は、それだけには限らないが、フェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルを含む、６〜１０個の炭素原子からなる単環式または二環式の芳香族環状炭素を表す。
【００２９】
「ヘテロアリール」という用語は、それだけには限らないが、ピラゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チオフェニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、フラザニル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、クロマニルまたはイソクロマニル基などを含む硫黄原子、酸素原子および窒素原子からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５から１０員までの単環式または二環式芳香族複素環を表す。
【００３０】
「通常の保護基」という用語は、水素化分解、加水分解、電気分解または光分解などの化学的方法によって切断できる保護基を表す。
【００３１】
「エステル」という用語は、加水分解などの生物学的方法によってｉｎ  ｖｉｖｏで切断でき、遊離酸またはその塩を生成する保護基を表す。化合物がこのような誘導体であるかないかは、それを静脈内注射によってラットまたはマウスなどの実験動物に投与し、次いでその動物の体液を研究して、化合物またはその薬学的に許容できる塩が検出できるかどうかを調べることによって決定することができる。
【００３２】
ヒドロキシ基のエステルの群の好ましい例には：低級脂肪族アルカノイル基、例えば：ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、３−メチルノナノイル、８−メチルノナノイル、３−エチルオクタノイル、３，７−ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、１−メチルペンタデカノイル、１４−メチルペンタデカノイル、１３，１３−ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイル、１５−メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、１−メチルヘプタデカノイル、ノナデカノイル、イコサノイルおよびヘンイコサノイル基などのアルカノイル基；クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、およびトリフルオロアセチル基などのハロゲン化アルキルカルボニル基；メトキシアセチル基などのアルコキシアルキルカルボニル基；ならびにアクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイルおよび（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイル基などの不飽和アルキルカルボニル基；より好ましくは、１〜６個の炭素原子を有する低級脂肪族アルカノイル基；芳香族アルカノイル基、例えば：ベンゾイル、α−ナフトイルおよびβ−ナフトイル基などのアリールカルボニル基；２−ブロモベンゾイルおよび４−クロロベンゾイル基などのハロゲン化アリールカルボニル基；２，４，６−トリメチルベンゾイルおよび４−トルオイル基などの低級アルキル化アリールカルボニル基；４−アニソイル基などの低級アルコキシル化アリールカルボニル基；４−ニトロベンゾイルおよび２−ニトロベンゾイル基などのニトロ化アリールカルボニル基；２−（メトキシカルボニル）ベンゾイル基などの低級アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基；ならびに４−フェニルベンゾイル基などのアリール化アリールカルボニル基；アルコキシカルボニル基、例えば：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルおよびイソブトキシカルボニル基などの低級アルコキシカルボニル基；ならびに２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルおよび２−トリメチルシリルエトキシカルボニル基などのハロゲン−またはトリ（低級アルキル）シリル−置換低級アルコキシカルボニル基；テトラヒドロピラン−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、および４−メトキシテトラヒドロチオピラン−４−イル基などのテトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロチオピラニル基；テトラヒドロフラン−２−イルおよびテトラヒドロチオフラン−２−イル基などのテトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロチオフラニル基；シリル基、例えば：トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリルおよびトリイソプロピルシリル基などのトリ（低級アルキル）シリル基；ならびにジフェニルメチルシ��ル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリルおよびフェニルジイソプロピルシリル基など、１または２個のアリール基で置換されているトリ（低級アルキル）シリル基；アルコキシメチル基、例えば：メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチルおよびｔ−ブトキシメチル基などの低級アルコキシメチル基；２−メトキシエトキシメチル基などの低級アルコキシル化低級アルコキシメチル基；ならびに２，２，２−トリクロロエトキシメチルおよびビス（２−クロロエトキシ）メチル基などのハロ（低級アルコキシ）メチル基；置換エチル基、例えば：１−エトキシエチルおよび１−（イソプロポキシ）エチル基などの低級アルコキシル化エチル基；ならびに２，２，２−トリクロロエチル基などのハロゲン化エチル基；アラルキル基、例えば：ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、ジフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチルおよび９−アントリルメチル基など、１〜３個のアリール基で置換されている低級アルキル基；ならびに４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジルおよび４−シアノベンジル基など、１個または複数個のアリール基が１個または複数個の低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲンまたはシアノ置換基で置換されている、１〜３個の置換アリール基で置換されている低級アルキル基；ビニルオキシカルボニルおよびアリールオキシカルボニル基などのアルケニルオキシカルボニル基；ならびにベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニルおよび４−ニトロベンジルオキシカルボニル基など、アリール環が１または２個の低級アルコキシまたはニトロ基で置換されていてよいアラルキルオキシカルボニル基がある。
【００３３】
「治療する」という用語は、本明細書では、かかる用語が適用される障害もしくは症状、またはこのような障害もしくは症状の１種もしくは複数の症状の進行を逆転、緩和、抑制する、または予防することを意味する。「治療」という用語は、本明細書では、治療する行為を意味し、「治療する」ことについては直前で定義している。
【００３４】
本発明の式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ１が、１〜６個の炭素原子を有する少なくとも１個のアルコキシアルキル基で置換されているフェニル基または硫黄原子、酸素原子および窒素原子からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜２個のヘテロ原子からなる５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール基を表し、５〜１０個の原子を有する前記ヘテロアリール基が、非置換、または置換基αからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されており、前記置換基αが、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、１〜６個の炭素原子を有するアルキルチオ基あるいは前記アルキル基中に１〜６個の炭素原子を有するモノまたはジアルキルアミノ基からなる群から選択されているものである。
【００３５】
より好ましくは、Ｒ１は、１〜６個の炭素原子を有する少なくとも１個のアルコキシアルキル基で置換されているフェニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピロリル基、ピリジル基、ピリミジン基、キノリル基、イソキノリル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、クロマニル基またはイソクロマニル基を表し、前記チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジン、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、クロマニルまたはイソクロマニル基は、非置換、または置換基αからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されており、前記置換基αは、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、１〜６個の炭素原子を有するアルキルチオ基あるいは前記アルキル基中に１〜６個の炭素原子を有するモノまたはジアルキルアミノ基からなる群から選択される。最も好ましくは、Ｒ１は、１〜６個の炭素原子を有する少なくとも１個のアルコキシアルキル基で置換されているフェニル基、チアゾリル基、ピリジル基、またはイソクロマニル基を表す。Ｒ１がフェニルである場合、好ましくはパラ位が１〜６個の炭素原子を有する１個のアルコキシアルキル基で置換されていることが好ましい。Ｒ１がヘテロアリールの場合、非置換または１もしくは２個の置換基が好ましい。Ｒ１が単環式ヘテロアリールの場合、１または２個の置換基が好ましい。
【００３６】
本発明の式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ２が水素原子またはハロゲン原子を表すものである。Ｒ２が水素原子またはフッ素原子を表すとより好ましい。
【００３７】
本発明の式（Ｉ）の好ましい化合物は、ｎが１または２を表すものである。
【００３８】
本発明の好ましい個々の化合物は、
６−｛２−［４−（６−クロロ−５−メトキシピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−ヒドロキシエチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、
５−フルオロ−６−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メトキシピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−ヒドロキシエチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−｛２−［４−（２−エトキシ−１，３−チアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−ヒドロキシエチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−（２−｛４−［５−（ジメチルアミノ）−６−フルオロピリジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル｝−１−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−｛２−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−ヒドロキシエチル｝−５−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、
５−フルオロ−６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（５−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−｛１−ヒドロキシ−２［４−メチル−４−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−１−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−｛２−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−ヒドロキシエチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−（１−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−４−［４−（メトキシメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、
７−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン、
６−｛２−［４−（６−エトキシピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−ヒドロキシエチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、
５−フルオロ−６−（１−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−４−［４−（メトキシメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、および
６−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メトキシピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−ヒドロキシエチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
またはその薬学的に許容できる塩から選択される。
【００３９】
本発明の他の好ましい個々の化合物は、
６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン１−イル｝エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−｛２−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−
ヒドロキシエチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−（１−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−４−［４−（メトキシメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、
７−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン、
６−｛２−［４−（６−エトキシピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−ヒドロキシエチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、
５−フルオロ−６−（１−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−４−［４−（メトキシメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、および
６−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メトキシピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−ヒドロキシエチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
またはその薬学的に許容できる塩から選択される。
【００４０】
一般合成
本発明の化合物は、例えば以下の反応スキームで示す通り、このタイプの化合物の調製でよく知られている種々のプロセスによって調製することができる。特に指示がない限り、反応スキームおよびそれに続く考察中のＲ１、Ｒ２およびＲ３は、上記の通り定義されている。以下で使用する「保護基」という用語は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅらによって編集されたＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１）に記載されている通常のヒドロキシまたはアミノ保護基から選択されるヒドロキシまたはアミノ保護基を表す。
【００４１】
以下の反応スキームは、式（Ｉ）の化合物の調製を例示している。
【００４２】
スキーム１：
これは、式（Ｉ）の化合物の調製を例示している。
【００４３】
【化３】
2007508288.tif 000005
【００４４】
上記の式では、Ｘは脱離基を表す。適当な脱離基の例には、塩素、臭素およびヨウ素などのハロゲン原子、ＴｆＯ（トリフレート）、ＭｓＯ（メシレート）、ＴｓＯ（トシラート）などのスルホン酸エステルなどがある。Ｙは、水素原子、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン原子を表し、Ｌは、リチウム、またはＭｇＹなどの金属を表す。ＰＧ１は、保護基を表す。「保護基」という用語は、本明細書では、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅらによって編集されたＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１）に記載されている通常のヒドロキシまたはアミノ保護基から選択されるヒドロキシまたはアミノ保護基を表す。通常のヒドロキシまたはアミノ保護基には、ベンジル、Ｃ２Ｈ５Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）−、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル、Ｚと表されるベンジルオキシカルボニルおよびｔ−ＢｏｃまたはＢｏｃと表されるｔ−ブトキシカルボニルがある。
【００４５】
ステップ１Ａ
このステップでは、式（１−２）の有機金属化合物は、式（１−１）のハロゲン化物化合物の反応によって調製することができる。この反応は、有機金属試薬または金属の存在下で実施することができる。適当な有機金属試薬の例には、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムおよびｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム、フェニルリチウムおよびリチウムナフチリドなどのアリールリチウムがある。適当な金属の例には、マグネシウムがある。好ましい反応不活性溶媒には、例えば、ヘキサンなどの炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびジオキサンなどのエーテル；またはその混合物がある。反応温度は、通常、−１００〜５０℃の範囲、好ましくは−１００℃〜室温の範囲である。反応時間は、一般に、１分〜１日、好ましくは１時間〜１０時間である。
【００４６】
ステップ１Ｂ
このステップでは、式（１−４）のアルコール化合物は、式（１−３）のケトン化合物と式（１−２）の有機金属化合物の求核付加によって調製することができる。この反応は、溶媒の存在下で実施することができる。適当な溶媒の例には、例えば、ヘキサンなどの炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびジオキサンなどのエーテル、またはその混合物がある。反応温度は、通常、−１００〜５０℃の範囲、好ましくは−１００℃〜室温の範囲である。反応時間は、一般に、１分〜１日、好ましくは１時間〜１０時間である。
【００４７】
ステップ１Ｃ
このステップでは、所望の式（１−５）の化合物は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅらによって編集されたＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１）に記載されているものなど既知の手順によって、ステップ１Ｂで説明したように調製した式１−４の化合物の脱保護によって調製することができる。
【００４８】
ＢｎまたはＺ保護の場合には、保護基の除去は、例えば、水素雰囲気中での金属触媒存在下または反応不活性溶媒中でのギ酸もしくはギ酸アンモニウムなどの水素供給源存在下で、既知の水素化分解条件下で実施することができる。所望に応じて、この反応は、酸性条件下、例えば、塩酸または酢酸存在下で実施する。好ましい金属触媒は、例えば、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、酸化白金、白金−炭素、ルテニウム−炭素、ロジウム−酸化アルミニウム、トリス［トリフェニルホスフィン］ロジウムクロリドから選択される。適当な反応不活性水性または非水性有機溶媒の例には、メタノール、エタノールなどのアルコール、テトラヒドロフランもしくはジオキサンなどのエーテル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ジクロロエタンもしくはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、および酢酸またはその混合物がある。この反応は、２０℃〜１００℃の範囲、好ましくは２０℃〜６０℃の範囲の温度で実施することができる。反応時間は、一般に、１０分〜４８時間、好ましくは３０分〜２４時間である。この反応は、水素雰囲気下で１〜１００ａｔｏｍ、好ましくは１〜１０ａｔｏｍの範囲の圧力で実施することができる。
【００４９】
ステップ１Ｄ
このステップでは、所望の式１−７のβ−カルボニルピペリジン化合物は、不活性溶媒、例えばヘキサン、ヘプタンおよび石油エーテルなどの脂肪族炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレンおよびニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素およびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールおよびブタノールなどのアルコール、ならびにジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）またはアセトニトリル中での式１−６のハロゲン化物化合物と式１−５のピペリジン化合物のカップリングによって調製することができる。この反応は、塩基、例えば水酸化アルカリもしくはアルカリ土類金属、アルコキシド、炭酸塩、または水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムなどの水素化物、またはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンもしくはジメチルアミノピリジンなどのアミンの存在下で実施することができる。この反応は、適当な添加物、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、銅（０）、酢酸銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）、酢酸銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（ＩＩ）、酸化銅（ＩＩ）、１，１０−フェナントロリン、ジベンゾアントラセン（ＤＢＡ）またはトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）の存在下で実施することができる。この反応は、０℃〜１００℃の範囲、好ましくは２０℃〜１００℃の範囲の温度で実施することができる。反応時間は、一般に、５分〜４８時間、好ましくは３０分〜２４時間である。
【００５０】
ステップ１Ｅ
このステップでは、所望の式（Ｉ）の化合物は、不活性溶媒、例えばメタノール、エタノール、ジグリム、またはその混合物中での、還元剤、例えばＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４、ＬｉＢＨ４、またはＺｎＢＨ４を用いた式（１−７）のケトン化合物の還元によって調製することができる。この反応は、０℃〜１００℃の範囲、好ましくは２０℃〜８０℃の範囲の温度で実施することができる。反応時間は、一般に、５分〜４８時間、好ましくは３０分〜２４時間である。
【００５１】
スキーム２
【００５２】
【化４】
2007508288.tif 000006
【００５３】
上式では、Ｒ３およびＲ４は、アルキル基を表し、あるいはＲ３およびＲ４は、一緒になってエチレンまたはプロピレン基を形成でき、前記エチレンまたはプロピレン基は、ヒドロキシ基によって置換されていてもよい。
【００５４】
ステップ２Ａ
このステップでは、所望の式２−２のβ−カルボニルピペリジン化合物は、式１−６のハロゲン化物化合物と式２−１のケタールピペリジン化合物のカップリングによって調製することができる。この反応は、スキーム１のステップ１Ｄとほぼ同じであり、またそれと同じ方法で、同じ試薬および反応条件を用いて実施することができる。
【００５５】
ステップ２Ｂ
このステップでは、式（２−３）のアルコール化合物は、還元剤を用いて、式（２−２）のケトン化合物の還元によって調製することができる。この反応は、スキーム１のステップ１Ｅとほぼ同じであり、またそれと同じ方法で、同じ試薬および反応条件を用いて実施することができる。
【００５６】
ステップ２Ｃ
このステップでは、式（２−４）のピペリドン化合物は、反応不活性溶媒中において触媒の存在下または不在下での式（２−３）のケタール化合物の脱保護によって調製することができる。
【００５７】
加水分解反応は、水性または非水性有機溶媒中で実施することができる。適当な溶媒の例には、メタノールまたはエタノールなどのアルコール、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、酢酸、塩化水素、臭化水素および硫酸などの酸がある。適当な触媒の例には、塩化水素および臭化水素などのハロゲン化水素、ｐ−トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸などのスルホン酸；ｐ−トルエンスルホン酸ピリジウムおよび塩化アンモニウムなどのアンモニウム塩；ならびに酢酸およびトリフルオロ酢酸などのカルボン酸がある。この反応は、０℃〜２００℃、好ましくは約２０℃〜１２０℃の温度で５分〜４８時間、好ましくは３０分〜２４時間実施することができる。
【００５８】
ステップ２Ｄ
このステップでは、式（１−２）の有機金属化合物は、スキーム１のステップ１Ａと同じ方法で、かつ同じ試薬および反応条件を用いて、式（１−１）のハロゲン化物化合物の反応によって調製することができる。
【００５９】
ステップ２Ｅ
このステップでは、所望の式（Ｉ）の化合物は、式（２−４）のケトン化合物と式（１−２）の有機金属化合物の求核付加によって調製することができる。この反応は、スキーム１のステップ１Ｂとほぼ同じであり、またそれと同じ方法で、同じ試薬および反応条件を用いて実施することができる。
【００６０】
スキーム３
【００６１】
【化５】
2007508288.tif 000007
【００６２】
上式では、Ｙ’は、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン原子を表す。
【００６３】
ステップ３Ａ
ハロゲン化中間化合物３−２は、通常、反応不活性溶媒中でのハロゲン化試薬を用いたハロゲン化によって調製することができる。適当な溶媒の例には、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどの水性または非水性有機溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；および酢酸がある。適当なハロゲン化試薬には、例えば、臭素、塩素、ヨウ素、Ｎ−クロロスクシミド、Ｎ−ブロモスクシミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、三臭化ビス（ジメチルアセトアミド）水素、三臭化テトラブチルアンモニウム、臭化ブロモジメチルスルホニウム、臭化水素−過酸化水素、ニトロジブロモアセトニトリルまたは臭化銅（ＩＩ）がある。この反応は、広範な温度にわたって行うことができ、正確な反応温度はこの発明には重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質、および使用する出発原料または試薬などの要素によって決まるはずである。しかし、一般に、０℃〜２００℃、より好ましくは２０℃〜１２０℃の温度で反応を実施すると好都合であることが判明している。反応に必要な時間も様々であり、多くの要素、特に反応温度および試薬の性質および使用する溶媒によって決まる。しかし、反応を前述の好ましい条件下で行うならば、通常５分〜４８時間、より好ましくは３０分〜２４時間の時間で十分である。
【００６４】
スキーム４
【００６５】
【化６】
2007508288.tif 000008
【００６６】
上式では、Ｒ５は、アルキル基を表す。
【００６７】
ステップ４Ａ
このステップでは、所望の式４−２のβ−カルボン酸化合物は、式４−１のジエステル化合物の脱炭酸によって調製することができる。加水分解脱炭酸は、反応不活性溶媒中で実施することができる。適当な溶媒の例には、メタノールおよびエタノールなどのアルコール；テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル、ジメチルホルムアミドがある。溶媒は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび炭酸カリウムなどの水性アルカリ溶液を含む。この反応は、０℃〜１００℃、好ましくは約２０℃〜８０℃の範囲の温度で５分〜４８時間、好ましくは３０分〜２４時間実施することができる。次いで、反応混合物は、酸を用いて酸性にすることができる。適当な酸の例には、塩化水素および臭化水素などのハロゲン化水素、ｐ−トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸などのスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジウムおよび塩化アンモニウムなどのアンモニウム塩、酢酸およびトリフルオロ酢酸などのカルボン酸がある。この反応は、０℃〜２００℃、好ましくは約２０℃〜１２０℃の範囲の温度で５分〜４８時間、好ましくは３０分〜２４時間実施することができる。
【００６８】
ステップ４Ｂ
このステップでは、式（４−３）の環化化合物は、不活性溶媒、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル、ＴＨＦまたはその混合物中での還元剤を用いた式（４−２）のカルボン酸化合物の環化によって調製することができる。還元は、水素雰囲気下またはヒドラジンもしくはギ酸などの水素供給源の存在下において金属触媒、例えばラネーニッケルなどのニッケル触媒、Ｐｄ（ＯＨ）２−Ｃなどのパラジウム触媒、ＰｔＯ２などの白金触媒、またはＲｕＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）３などのルテニウム触媒の存在下で、既知の水素化条件で実施することができる。所望に応じて、この反応は、酸性条件下、例えば塩酸または酢酸の存在下で実施することができる。還元は、反応不活性溶媒、例えばメタノール、エタノール、ジグリム、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｏ−ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはその混合物中で；あるいは溶媒なしで、適当な還元剤、例えばＬｉＡｌＨ４、ＬｉＢＨ４、Ｆｅ、ＳｎまたはＺｎの存在下で実施することもできる。所望に応じて、還元試薬がＦｅ、ＳｎまたはＺｎの場合、反応は、水の存在下において酸性条件下で実施する。
【００６９】
ステップ４Ｃ
このステップでは、式（１−６）のβ−ハロカルボニル化合物は、フリーデル−クラフツ反応条件下で式（４−３）の化合物のアシル化によって調製することができる。この反応は、不活性溶媒中で実施することができる。適当な溶媒の例には、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ニトロベンゼンおよびクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素がある。適当な触媒の例には、塩化アルミニウムおよび臭化アルミニウムなどのハロゲン化アルミニウムがある。この反応は、スキーム１のステップ１Ｂと同じ方法で、かつ同じ試薬および反応条件を用いて、−５０℃〜２００℃、好ましくは約−１０℃〜１５０℃の温度で５分〜４８時間、好ましくは３０分〜２４時間実施することができる。
【００７０】
前述の一般合成における出発原料は、市販されているまたは当業者に周知の従来の方法によって得ることができる。
【００７１】
上記のスキーム１から４では、適当な溶媒の例には、各ステップで記載されている任意の２種以上の溶媒の混合物も含まれる。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物、および上述の調製法中の中間体は、再結晶またはクロマトグラフ精製などの従来の手順によって単離および精製することができる。
【００７３】
本発明の光学活性化合物は、いくつかの方法によって調製することができる。例えば、本発明の光学活性化合物は、クロマトグラフ分離、酵素分割または最終化合物からの分別結晶によって得ることができる。
【００７４】
生物学的活性を評価するための方法：
ＮＲ２Ｂ結合アッセイ
ＮＲ２Ｂアンタゴニストとしての本発明の二環式アミド化合物の活性は、放射性リガンドを用いて、その受容体サイトでＮＲ２Ｂサブユニットの結合を阻害するそれらの能力によって決定する。
【００７５】
二環式アミド化合物のＮＲ２Ｂアンタゴニスト活性は、例えば、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３３１、１１７〜１２６頁、１９９７に記載の標準的なアッセイ手順を用いて評価する。この方法は、それらの受容体サイトで放射標識されたＮＲ２Ｂリガンドの量を５０％低減させるのに必要な個々の化合物の濃度を決定し、それによって試験した各化合物について特徴的なＩＣ５０値を得ることを実質的に含む。より具体的には、このアッセイは以下のように実施する。
【００７６】
膜は、ガラス−フッ素樹脂（テフロン（登録商標））ホモジナイザーを用いて０．３２Ｍスクロース中４℃で、体重１７０〜１９０ｇの雄ＣＤラットの前脳を均質化することによって調製した。１０００ｘｇで１０分間遠心分離することによって粗製の核ペレットを除去し、その上清を１７０００ｘｇで２５分間遠心分離した。得られたペレットを５ｍＭトリス酢酸ｐＨ７．４中に４℃で１０分間再懸濁させて細胞粒子を溶解させ、再度１７０００ｘｇで遠心分離した。得られたペレット（Ｐ２膜）をトリス酢酸中で２回洗浄し、タンパク質５．５ｍｇ／ｍｌで再懸濁させ、使用するまで−２０℃で保存した。すべての操作は氷上で行い、保存溶液および機器は常に氷上に置いた。
【００７７】
飽和アッセイでは、最終１００μｌのインキュベーションバッファー（５０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４）中で［３Ｈ］−ＣＰ−９８，１１３およびＰ２膜のタンパク質５０μｇを６０分間室温でインキュベートすることによって、受容体飽和を決定した。［３Ｈ］−ＣＰ−９８１１３濃度の範囲（０．６２５ｎＭ〜６０ｎＭ）で総結合および非特異的結合（１０μＭの非標識ＣＰ−９８，１１３の存在下で）を決定した。［３Ｈ］−ＣＰ−９８，１１３は以下の通りである：
【００７８】
【化７】
2007508288.tif 000009
【００７９】
競合アッセイでは、試験化合物は、２組ずつ最終１００μｌの５０ｍＭトリスＨＣｌバッファー（ｐＨ７．４）中で５ｎＭ［３Ｈ］−ＣＰ−９８，１１３およびＰ２膜のタンパク質５０μｇと共に６０分間室温でインキュベートした。非特異的結合は、１０μＭの非標識ＣＰ−９８，１１３（２５μｌ）によって決定した。飽和アッセイで得られた飽和誘導ＫＤは、すべてのＫｉ計算に使用した。
【００８０】
すべてのインキュベーションは、ＳＫＡＴＲＯＮセルハーベスターを用いて０．２％ポリエチレンイミン浸漬Ｗｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂガラス繊維ろ紙上で高速吸引ろ過することによって終了し、続いて氷冷ろ過バッファー（５ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４）で３回洗浄した。Ｐａｃｋａｒｄ  ＬＳカウンターを用いて液体シンチレーション計数によって受容体−結合放射能を定量した。競合アッセイは、Ｂｅｔａｐｌａｔｅシンチレーションカウンター（Ｗａｌｌａｃ）上でＷａｌｌａｃ  ＧＦ／Ｂフィルターを数えることによって行った。
【００８１】
下記の実施例で調製したすべての化合物は、この方法によって試験し、ＮＲ２Ｂ受容体における結合の阻害に関するそれらのＫｉ値は４ｎＭ〜３０ｎＭであった。
【００８２】
ヒトＮＲ２Ｂ細胞機能アッセイ
ヒトＮＲ１ｂ／２Ｂ受容体を安定して発現するＨＥＫ２９３細胞を細胞機能アッセイに使用した。１０％ウシ胎児、５２μｇ／ｍｌゼオシン、５３０μｇ／ｍｌジェネテシン、１００単位／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを補ったダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ、高グルコース）を用いて、細胞を７５ｃｍ２の培養フラスコ中で増殖させた。細胞を加湿雰囲気中５％ＣＯ２、３７℃で保持し、５０〜６０％コンフルエントな細胞を０．５３ｍＭ  ＥＤＴＡを含む０．０５％トリプシンによって回収した。実験前日、興奮毒性を防ぐために４００μＭケタミンの存在下でＤＭＥＭ（４０ｍｌ）に溶かした５μＭポナステロンＡによってＮＲ１ｂ／２Ｂ受容体の発現を誘導した。この誘導は、５０〜６０％コンフルエントな細胞を用いて１９〜２４時間行った。
【００８３】
４００μＭケタミンを含む、Ｃａ２＋を含まないＫｒｅｂｓ  Ｒｉｎｇｅｒ  Ｈｅｐｅｓバッファー（ＫＲＨ）１０ｍｌで細胞を洗浄し、Ｃａ２＋を含まないＫＲＨ（１０ｍｌ）中４００μＭケタミンの存在下で５μＭ  ｆｕｒａ−２アセトキシメチルエステルの充填を室温で２時間行った。続いて、細胞をピペット操作によって５０ｍｌチューブ中に捕集し、８５０ｒｐｍで２分間遠心分離にかけた。上清を除去し、Ｃａ２＋を含まないＫＲＨバッファー１０ｍｌで細胞を洗浄し、続いて再度遠心分離を行った。この操作を４回繰り返してケタミン、グルタミン酸およびグリシンを除去した。Ｃａ２＋を含まないＫＲＨバッファー中に細胞を再懸濁させ、９６穴プレートの各穴に１００，０００細胞／穴の密度で細胞懸濁液５０μｌを加え、続いてＣａ２＋を含まないＫＲＨ  ５０μｌに溶解させた試験化合物を加えた。３０分間のプレインキュベーション後、９ｍＭ  Ｃａ２＋（最終的に１．８ｍＭ）を含むＫＲＨ  ２５μｌ中に溶解させたアゴニスト（最終的に１００μＭグルタミン酸および１０μＭグリシン）を加えた。Ｆｕｒａ−２蛍光（励起波長：３４０ｎｍおよび３８０ｎｍ；発光波長５１０〜５２０ｎｍ）を蛍光イメージングシステム、ＦＤＳＳ６０００でモニターした。Δ蛍光比Ｆ３４０／Ｆ３８０（すなわち、アゴニスト直後の蛍光比−基底蛍光比；ＡＵＣとして計算）を、細胞内Ｃａ２＋におけるアゴニスト誘導変化に対する薬物作用の評価に使用した。基底蛍光比は、１０μＭ  ＭＫ−８０１の存在下で決定した。
【００８４】
ラットハロペリドール誘導カタレプシーアッセイ：
絶食させた雄ＣＤラットを使用した（７〜８週齢）。試験化合物またはベヒクルを皮下に投与し、次いでハロペリドール０．５ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．を投与した。ハロペリドール注射の６０分後、カタレプシーの期間は、動物の前足を高い棒に置き、両前足を棒からはずす潜時を測定することによって定量した。カットオフ潜時は６０秒であった。実験者は、試験中に治療について盲検下にあった。
【００８５】
ヒトドフェチリド結合
社内で、ヒトＨＥＲＧでトランスフェクトされたＨＥＫ２９３Ｓ細胞を調製し、増殖させた。捕集した細胞を５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（４℃でｐＨ７．４）中に懸濁させ、全出力に設定された手持形Ｐｏｌｙｔｒｏｎ  ＰＴ  １２００粉砕機を用いて氷上で２０秒ホモジナイズした。ホモジネートを４℃で２０分間、４８，０００ｘｇで遠心分離した。次いでペレットを、同じ方法でもう一度再懸濁、ホモジナイズ、および遠心分離した。最終ペレットを適切な量の５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、１０ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２（４℃でｐＨ７．４）中に再懸濁させ、ホモジナイズし、分割し、使用するまで−８０℃で保存した。ＢＣＡタンパク質アッセイキット（ＰＩＥＲＣＥ）およびＡＲＶＯｓｘプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ）を用いて膜画分のアリコートをタンパク質濃度決定に使用した。結合アッセイを９６穴プレート中２００μｌの合計量で行った。試験化合物２０μｌを［３Ｈ］−ドフェチリド（Ａｍｅｒｓｈａｍ、最終的に５ｎＭ）２０μｌおよび膜ホモジネート（タンパク質２５μｇ）１６０μｌと共に室温で６０分間インキュベートした。非特異的結合を最終濃度で１０μＭドフェチリドによって決定した。Ｓｋａｔｒｏｎセルハーベスターを用いて５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、１０ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、４℃でｐＨ７．４と一緒に０．５％予浸したＧＦ／Ｂ  Ｂｅｔａｐｌａｔｅフィルター上で高速吸引ろ過することによってインキュベーションを終了した。フィルターを乾燥させ、サンプルバッグに入れ、Ｂｅｔａｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔで充填した。フィルターに結合した放射能をＷａｌｌａｃ  Ｂｅｔａｐｌａｔｅカウンターを用いてカウントした。
【００８６】
下記の実施例で調製したすべての化合物は、９００〜３９００の範囲のＴＩ（ＴＩは｛ドフェチリド結合Ｋｉ［μＭ］／ＮＲ２Ｂ結合Ｋｉ［ｎＭ］×１０００｝の値である）値を示したが、構造的に類似した比較化合物Ａは、４９０のＴＩ値を示した。
【００８７】
ＩＨＥＲＧアッセイ
ＨＥＲＧカリウムチャンネルを安定して発現するＨＥＫ２９３細胞を電気生理学的研究に使用した。ＨＥＫ細胞中のこのチャンネルの安定的なトランスフェクションの方法は、他で見つけることができる（Ｚ．Ｚｈｏｕら、１９９８、Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  ｊｏｕｒｎａｌ、７４、２３０〜２４１頁）。実験日の前に、細胞を培養フラスコから回収し、１０％ＦＣＳを含む標準的なＭＥＭ培地中のカバーガラス上に播いた。９５％Ｏ２／５％ＣＯ２の雰囲気に保持した３７℃のインキュベーター中で播いた細胞を保存した。細胞は、回収してから１５〜２８時間後に研究した。
【００８８】
ホールセルモードで標準パッチクランプ技術を用いてＨＥＲＧ電流を研究した。実験中、以下の組成（ｍＭ）の標準的な外液を用いて細胞を灌流した；ＮａＣｌ、１３０；ＫＣｌ、４；ＣａＣｌ２、２；ＭｇＣｌ２、１；グルコース、１０；ＨＥＰＥＳ、５；ＮａＯＨによってｐＨ７．４。以下の組成（ｍＭ）の標準的な内液で充填したとき、抵抗が１〜３ＭＯｈｍであるパッチクランプ増幅器およびパッチピペットを用いてホールセル記録を行った；ＫＣｌ、１３０；ＭｇＡＴＰ、５；ＭｇＣｌ２、１．０；ＨＥＰＥＳ、１０；ＥＧＴＡ  ５、ＫＯＨによってｐＨ７．２。アクセス抵抗が１５ＭΩ未満でシール抵抗が＞１ＧΩの細胞だけをその後の実験に受け入れた。直列抵抗補償は最大８０％まで加えた。漏れの減算は行わなかった。しかし、許容できるアクセス抵抗は、記録した電流のサイズおよび安全に使用できる直列抵抗補償のレベルに依存した。ホールセル記録の達成およびピペット溶液を用いた十分な細胞透析（＞５分）に続いて、標準的な電位プロトコルを細胞に適用して膜電流を誘起した。電位プロトコルは、以下の通りである。膜を−８０ｍＶ〜＋２０ｍＶの保持電位から１０００ｍｓの間脱分極した。これに続いて電位ランプをもとの保持電位に下行させた（速度０．５ｍＶ  ｍｓｅｃ−１）。実験を通して連続的にこの電位プロトコルを４秒毎に細胞に適用した（０．２５Ｈｚ）。ピーク電流の振幅は、ランプ測定中に、約−４０ｍＶで誘発された。安定した誘起された電流応答が外液中で得られた後、ベヒクル（標準外液中０．５％ＤＭＳＯ）を蠕動ポンプによって１０〜２０分間加えた。ベヒクル制御条件において誘起された電流応答の振幅の変化が非常に小さい場合、０．３、１、３、１０μＭのいずれかの試験化合物を１０分間加えた。この１０分間には、ポンプによって溶液貯蔵所から記録チャンバーへ供給溶液がチューブを通った時間が含まれていた。化合物溶液への細胞の暴露時間は、チャンバー中の薬物濃度が試みている濃度に十分に達した後、５分間超であった。それらは可逆性であった。最後に、細胞を高用量の特異的なＩＫｒブロッカーであるドフェチリド（５μＭ）に暴露して、非感受性内因性電流を評価した。
【００８９】
すべての実験は、室温（２３±１℃）で行った。誘起された膜電流をオンラインでコンピューターに記録し、５００〜１ＫＨｚ（Ｂｅｓｓｅｌ  −３ｄＢ）でフィルターにかけ、パッチクランプ増幅器および特定のデータ分析ソフトウェアを用いて１〜２ＫＨｚでサンプリングした。約−４０ｍＶで生じたピーク電流振幅をオフラインでコンピューターで測定した。
【００９０】
制御条件下および薬物存在下で１０個の振幅値の相加平均を計算した。各実験におけるＩＮの低下率は、以下の式：ＩＮ＝（１−ＩＤ／ＩＣ）×１００（式中、ＩＤは、薬物存在下における平均電流値であり、ＩＣは、制御条件下における平均電流値である）を用いて正規化電流値によって得た。各薬物濃度または時間整合制御について別々の実験を行い、各実験における相加平均を研究の結果と定義する。
【００９１】
マウスＰＳＬ法
Ｓｅｌｔｚｅｒら（Ｐａｉｎ  ４３、１９９０、２０５〜２１８）に基づいて部分坐骨神経結紮（ＰＳＬ）の手術を行った。手術した後足の足底表面にＶｏｎ  Ｆｒａｙ毛テストを毛が曲がるまでゆっくり施した。各加力の間１〜２秒の間隔で、足の異なる部分に対して力の昇順にそれぞれの毛を１０回試験した。逃避反応が確立した後、その足を同じ毛について再試験した。応答を誘発するのに必要な最低の力を、グラムで測定した足逃避閾値として記録した。
【００９２】
慢性絞縮傷モデル（ＣＣＩモデル）：
雄スプラーグドーリーラット（２７０〜３００ｇ；Ｂ．Ｗ．、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、筑波、日本）を使用した。
【００９３】
ＢｅｎｎｅｔｔおよびＸｉｅ１）によって記載されている方法に基づいて慢性絞縮傷（ＣＣＩ）手術を行った。簡単に言えば、ナトリウムペントバルビタール（６４．８ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で動物に麻酔し、大腿二頭筋中の鈍的剥離によって大腿中央の高さで左総坐骨神経を露出した。坐骨の三分岐の近位を付着組織から解放し、その周囲に４本の結紮糸（４−０シルク）を約１ｍｍの間隔を空けて緩く結んだ。坐骨神経結紮を除いて、ＣＣＩ手術と同じように擬似手術を行った。手術から２週間後、後足の足底表面にｖｏｎ  Ｆｒｅｙ毛（ＶＦＨ）を適用することによって機械的異痛を評価した。応答を誘発するのに必要なＶＦＨの最低の力を、足逃避閾値（ＰＷＴ）として記録した。ＶＦＨ試験を投与の０．５、１および２時間後に行った。クラスカル−ワーリス検定、続いて多重比較のためのダン検定または一対比較のためのマン−ウィットニーＵ検定を用いて実験データを分析した。
１）Ｂｅｎｎｅｔｔ、Ｇ．Ｊ．およびＸｉｅ、Ｙ．Ｋ  Ｐａｉｎ、３３：８７〜１０７、１９８８
【００９４】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基性塩（二塩を含む）が含まれる。
【００９５】
適当な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から生成する。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、リン酸水素、イセチオン酸塩、Ｄ−およびＬ−乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、パルモ酸塩、リン酸塩、サッカル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸硫酸塩、Ｄ−およびＬ−酒石酸塩、ならびにトシル酸塩がある。適当な塩基性塩は、非毒性塩を形成する塩基から生成する。例には、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオールアミン塩、グリシン塩、リジン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オールアミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩がある。
【００９６】
適当な塩についての概説には、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ（２００２）を参照のこと。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、必要に応じて、式（Ｉ）の化合物の溶液と所望の酸または塩基を一緒に混合することによって容易に調製することができる。塩は溶液から沈殿し、ろ過によって捕集でき、または溶媒の蒸発によって回収することができる。
【００９８】
本発明に基づく薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体的、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯに置換できる水和物および溶媒和物がある。
【００９９】
また、本発明の範囲内には、クラスレート、すなわち前述の溶媒和物とは対照的に、薬物およびホストが非化学量論量で存在する薬物−ホスト包含錯体がある。こうした錯体の概説については、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ（１９７５年８月）によるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８を参照のこと。
【０１００】
以下、式（Ｉ）の化合物に対する参照には、その塩ならびに式（Ｉ）の化合物の溶媒和物およびクラスレートならびにその塩に対する参照が含まれる。本発明には、先に定義した式（Ｉ）の化合物のすべての多形体が含まれる。
【０１０１】
また、本発明の範囲内には、式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」がある。すなわち、それ自体では薬理活性がほとんどまたはまったくない式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体は、体内または体上への投与後に代謝されると、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物を生じ得る。こうした誘導体は、「プロドラッグ」と呼ばれる。
【０１０２】
本発明に基づくプロドラッグは、例えば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、Ｈ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）による「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」に記載された、当業者に「プロモイエティ」として知られているある種の部分と置き換えることによって生成することができる。
【０１０３】
最後に、ある種の式（Ｉ）の化合物は、それ自体が式（Ｉ）の他の化合物のプロドラッグとして作用し得る。
【０１０４】
１種または複数の非対称の炭素原子を含む式（Ｉ）の化合物は、２種以上の光学異性体として存在し得る。式（Ｉ）の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が可能であり、化合物が、例えば、ケトまたはオキシム基を含む場合、互変異性（「ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ」）が起こり得る。単一化合物は、２種以上のタイプの異性を示し得ることになる。
【０１０５】
本発明の範囲内に含まれているのは、２種類以上の異性を示している化合物、およびその１種または複数の混合物を含めた、式（Ｉ）の化合物のすべての光学異性体、幾何異性体および互変異性型である。
【０１０６】
シス／トランス異性体は、当業者によく知られている従来の技術、例えば、分別結晶およびクロマトグラフィーによって分離することができる。
【０１０７】
個々の立体異性体を調製／単離する従来の技術には、適当な光学的に純粋な前駆体の変換、例えば、キラルＨＰＬＣを用いたラセミ化合物（または塩もしくは誘導体のラセミ化合物）の分割、あるいはラセミ化合物と適当な光学活性な酸または塩基、例えば、酒石酸との反応によって生成したジアステレオ異性体の塩の分別結晶がある。
【０１０８】
本発明には、すべての薬学的に許容できる式（Ｉ）の化合物の同位体的変形形態も含まれる。同位体的変形形態は、少なくとも１種の原子が、原子番号が同じだが、原子量が通常自然に見られる原子量と異なる原子と置換されているものと定義される。
【０１０９】
本発明の化合物に含めるのに適した同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、１５Ｎなどの窒素、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、３５Ｓなどの硫黄、１８Ｆなどのフッ素、ならびに３６Ｃｌなどの塩素の同位体がある。
【０１１０】
本発明の化合物を重水素、すなわち２Ｈなどの同位体と置換することにより、より大きな代謝安定性、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増大または投与量要件の低減の結果として生じるある種の治療利点がもたらされ、したがって状況によっては好まれることもある。
【０１１１】
式（Ｉ）の化合物のある種の同位体的変形形態、例えば、放射性同位体を取り込んだものは、薬物および／または基質組織分散研究で有用である。放射性同位体の三重水素、すなわち３Ｈ、および炭素１４、すなわち１４Ｃは、それらの取込みの容易さおよび素早い検出手段を考えると、この目的で特に有用である。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物の同位体的変形形態は、当業者に周知の従来の技術または適当な試薬の適切な同位体的変形形態を用いた添付の実施例および調製に記載されているものに類似したプロセスによって一般に調製することができる。
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物は、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥して、結晶または非晶質物質の固形プラグ、粉末、またはフィルムを生成することができる。マイクロ波または高周波乾燥もこの目的で使用することができる。
【０１１４】
本発明の化合物は、単独で、または他の薬物と併せて投与でき、一般に１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と関連した製剤として投与することになる。「賦形剤」という用語は、本明細書において本発明の化合物以外の任意の成分を説明するのに使用されている。賦形剤の選択は、投与の特定のモードに非常に依存することになる。
【０１１５】
本発明の化合物は、１種または複数の他の薬理学的に活性な薬剤と併せて、個別に、同時にまたは連続して投与することができる。特に疼痛の治療のための適当な薬剤には：
（ｉ）オピオイド鎮痛薬、例えばモルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メサドン、メペリジン、フェンタニール、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンおよびペンタゾシン、
（ｉｉ）非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばアスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、ゾメピラック、およびそれらの薬学的に許容できる塩、
（ｉｉｉ）バルビツール酸鎮静薬、例えばアモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルティタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラール、チオペンタールおよびそれらの薬学的に許容できる塩、
（ｉｖ）鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えばクロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、トリアゾラムおよびそれらの薬学的に許容できる塩、
（ｖ）鎮静作用を有するＨ１アンタゴニスト、例えばジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン、クロルシクリジンおよびそれらの薬学的に許容できる塩、
（ｖｉ）グルテチミド、メプロバメート、メタカロン、ジクロラールフェナゾンなどその他の鎮静薬およびそれらの薬学的に許容できる塩、
（ｖｉｉ）骨格筋弛緩薬、例えばバクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、オルフレナジンおよびそれらの薬学的に許容できる塩、
（ｖｉｉｉ）α−２−δリガンド、例えばガバペンチンおよびプレガバリン、
（ｉｘ）α−アドレナリン活性化合物、例えばドキサゾシン、タムスロシン、クロニジンおよび４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン、
（ｘ）三環系抗うつ薬、例えばデシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンおよびノルトリプチリン、
（ｘｉ）抗痙攣薬；例えばカルバマゼピンおよびバルプロ酸、
（ｘｉｉ）セロトニン再取込み阻害剤、例えばフルオキセチン、パロキセチン、シタロプラムおよびサートラリン、
（ｘｉｉｉ）混合セロトニン−ノルアドレナリン再取込み阻害剤、例えばミルナシプラン、ベンラファキシンおよびデュロキセチン、
（ｘｉｖ）ノルアドレナリン再取込み阻害剤、例えばレボキセチン、
（ｘｖ）タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特にＮｋ−３、ＮＫ−２およびＮＫ−１アンタゴニスト、例えば（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフトリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、ラネピタント、ダピタントおよび３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチルアミノ］−２−フェニル−ピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）、
（ｘｖｉ）ムスカリン様アンタゴニスト、例えばオキシブチン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウムおよびダリフェナシン、
（ｘｖｉｉ）ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、レフェコキシブおよびバルデコキシブ、
（ｘｖｉｉｉ）非選択的ＣＯＸ阻害剤（ＧＩ保護を示すと好ましい）、例えばニトロフルルビプロフェン（ＨＣＴ−１０２６）、
（ｘｉｘ）コールタール鎮痛薬、特に、パラセタモール、
（ｘｘ）ドロペリドールなどの神経弛緩薬、
（ｘｘｉ）バニロイド受容体アゴニスト、例えばレジンフェラトキシン、
（ｘｘｉｉ）プロプラノロールなどのβ−アドレナリン作動性化合物、
（ｘｘｉｉｉ）メキシレチンなどの局所麻酔薬、
（ｘｘｉｖ）デキサメタゾンなどの副腎皮質ステロイド、
（ｘｘｖ）セロトニン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト、
（ｘｘｖｉ）コリン作動性（ニコチン性）鎮痛薬、ならびに
（ｘｘｖｉｉ）Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）などその他の鎮痛薬
がある。
【０１１６】
したがって、本発明はさらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、上記グループ（ｉ）〜（ｘｘｖｉｉ）から選択される化合物または化合物の類を含む組合せを提供する。特にα−２−δリガンドが関与している疾患の治療のために、薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体と一緒にこのような組合せを含む医薬組成物も提供している。
【０１１７】
本発明の化合物と他の治療薬の組合せは、個別に、連続してまたは同時に投与することができる。したがって、本発明は、本発明の化合物、上記のものなど１種または複数の他の治療薬、および適当な容器を含むキットにまで及ぶ。
【０１１８】
本発明の化合物は、よく知られている担体および賦形剤を用いて任意の好都合な手段によって調製することができる。したがって、本発明はまた、本発明の化合物またはその薬学的に許容できるエステルもしくは薬学的に許容できる塩を１種または複数の薬学的に許容できる担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１１９】
経口投与
本発明の化合物は経口で投与することができる。経口投与は、嚥下を伴い、それによって化合物は胃腸管に入り、あるいは頬側または舌下投与は、化合物が口から血流に直接入ることによって行うことができる。
【０１２０】
経口投与に適した製剤には、錠剤、粒子、液体、または粉末を含むカプセル剤、トローチ剤（液体封入を含む）、咀嚼錠、マルチおよびナノ粒子、ゲル剤、フィルム（粘膜付着性製剤を含む）、腔坐剤、スプレー剤などの固形製剤ならびに液体製剤がある。
【０１２１】
液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤がある。こうした製剤は、軟または硬カプセル剤中の充填剤として使用でき、通常担体、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、メチルセルロース、あるいは適当な油、ならびに１種または複数の乳濁化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤は、例えば、サッシェからの固体の溶解によって調製することもできる。
【０１２２】
本発明の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎ（２００１）によるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６に記載されているものなどの速溶解、速崩壊投与形態で使用することもできる。
【０１２３】
本発明に基づく典型的な錠剤の組成物は、以下のものを含んでいてよい：
【０１２４】
【表１】
2007508288.tif 000010
【０１２５】
典型的な錠剤は、薬剤師に周知の標準的なプロセスを用いて、例えば、直接圧縮、造粒（乾式、湿式、または溶融）、溶融凝固、または押出しによって調製することができる。錠剤は、１種または複数の層を含んでいてよく、またコートしていてもしていなくてもよい。
【０１２６】
経口投与に適した賦形剤の例には、担体、例えば、セルロース、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、マンニトールおよびクエン酸ナトリウム、造粒バインダー、例えば、ポリビニルピロリジン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびゼラチン、崩壊剤、例えば、デンプングリコール酸およびケイ酸ナトリウム、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸、湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、防腐剤、酸化防止剤、香料ならびに着色剤がある。
【０１２７】
経口投与のための固形製剤は、即時放出および／または放出調節になるように調製してもよい。放出調節製剤には、遅延、持続、パルス、制御二段階、標的およびプログラム放出がある。高エネルギー分散、浸透性および被覆粒子などの適当な放出調節技術の詳細は、Ｖｅｒｍａら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１）に見られる。他の放出調節製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。
【０１２８】
非経口投与
本発明の化合物はさらに、血流、筋肉、または内臓内に直接投与することができる。非経口投与に適した手段には、静脈内、動脈内、腹膜内、髄腔内、心室内、尿管内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下がある。非経口投与に適した機器には、針（微細針を含む）注射器、無針注射器および注入法がある。
【０１２９】
非経口製剤は、通常塩、炭水化物および緩衝薬（好ましくは３〜９のｐＨに対して）などの賦形剤を含んでいてよい水溶液であるが、用途によっては、無菌の非水溶液または無菌の、発熱性物質を含まない水などの適当なベヒクルと共に使用すべき乾燥形態としてより適切に調製することができる。
【０１３０】
例えば、凍結乾燥による、無菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的な製薬技術を用いて容易に達成することができる。
【０１３１】
非経口溶液の調製に使用する式（Ｉ）の化合物の溶解度は、適当なプロセシング、例えば、高エネルギー噴霧乾燥分散（ＷＯ０１／４７４９５を参照のこと）の使用および／または溶解促進剤の使用など適切な製剤技術の使用によって増大することができる。
【０１３２】
非経口投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節になるように調製してもよい。放出調節製剤には、遅延、持続、パルス、制御二段階、標的およびプログラム放出がある。
【０１３３】
局所投与
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、あるいは真皮的または経皮的に投与することもできる。この目的のための通常の製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、粉剤、包帯剤、発泡体、フィルム、皮膚用パッチ剤、カシェ剤、インプラント、海綿、繊維、絆創膏およびマイクロエマルジョンがある。リポソームも使用することができる。通常の担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリンおよびプロピレングリコールがある。浸透促進剤を取り入れてもよい−例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ（１９９９年１０月）によるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８を参照のこと。
【０１３４】
局所投与の他の手段には、イオン導入法、電気穿孔法、音波泳動法、超音波導入法および無針または微細針注入法による送達がある。
【０１３５】
局所投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節になるように調製してもよい。放出調節製剤には、遅延、持続、パルス、制御二段階、標的およびプログラム放出がある。したがって本発明の化合物は、活性化合物の長期放出をもたらす埋込デポー剤として投与するためにより固形の形態に調製することができる。
【０１３６】
吸入／鼻腔内投与
本発明の化合物は、通常、乾燥粉末吸入器から乾燥粉末（単独で、混合物として、例えば、ラクトースと一緒に乾燥ブレンドで、または混合成分粒子として、例えばリン脂質と一緒に混合して）の形態で、あるいは加圧型容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは微細なミストを生成するために電気流体力学を用いた噴霧器）、またはジクロロフルオロメタンなどの適当な噴射剤を使用したまたは使用していないネビュライザーからエアゾールスプレーとして鼻腔内にまたは吸入によって投与することもできる。
【０１３７】
加圧型容器、ポンプ、スプレー、噴霧器、またはネビュライザーは、例えば、エタノール（任意選択で、水性エタノール）または分散、可溶化、もしくは活性化合物の放出を伸ばすための適当な代替薬、溶媒として噴射剤（１つまたは複数）およびトリオレイン酸ソルビタンもしくはオリゴ乳酸などの任意の界面活性剤を含む活性化合物の溶液または懸濁液を含む。
【０１３８】
乾燥粉末または懸濁液の剤形で使用する前に、製剤を吸入による送達に適したサイズ（通常５ミクロン未満）に超微粉砕する。これは、スパイラルジェットミル、流動床ジェットミル、ナノ粒子を生成するための超臨界流体プロセシング、高圧均質化、または噴霧乾燥などの任意の適切な微粉砕法によって達成することができる。
【０１３９】
微細なミストを生成するために電気流体力学を用いた噴霧器で使用するのに適した液剤は、操作毎に本発明の化合物１μｇ〜１０ｍｇを含んでいてよく、操作体積は、１μｌ〜１００μｌであってよい。通常の製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含んでいてよい。プロピレングリコールの代わりに使用できる代替溶媒には、グリセロールおよびポリエチレングリコールがある。
【０１４０】
吸入器または吹入器で使用するカプセル、ブリスターおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンまたはＨＰＭＣで作られた）は、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤およびｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの性能改質剤の粉末ミックスを含むように調製することができる。
【０１４１】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾール剤の場合、単位用量は、定量を送達するバルブによって決定する。本発明に基づく単位は、通常、定量または「１回の吸入」を投与するように定められている。
【０１４２】
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節になるように調製してもよい。放出調節製剤には、遅延、持続、パルス、制御二段階、標的およびプログラム放出がある。
【０１４３】
直腸／膣内投与
本発明の化合物は、例えば、坐剤、ペッサリー、または浣腸剤の形態で、直腸または膣に投与することができる。ココアバターは、従来の坐剤の基剤であるが、必要に応じて様々な代替物を使用してもよい。
【０１４４】
直腸／膣投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節になるように調製してもよい。放出調節製剤には、遅延、持続、パルス、制御二段階、標的およびプログラム放出がある。
【０１４５】
眼球／耳への投与
本発明の化合物は、通常、等張の、ｐＨ調整した、滅菌食塩水中に溶かした微粉状の懸濁液または溶液の液滴の形態で目または耳に直接投与することもできる。眼球および耳への投与に適した他の製剤には、軟膏剤、生分解性（例えば吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えばシリコーン）インプラント、カシェ剤、レンズならびにニオソームもしくはリポソームなどの粒子または小胞システムがある。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸などのポリマー、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、またはメチルセルロース、あるいはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ジェランガムは、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と一緒に取り込むことができる。こうした製剤は、イオン導入法によって送達することもできる。
【０１４６】
眼球／耳への投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節になるように調製してもよい。放出調節製剤には、遅延、持続、パルス、制御二段階、標的またはプログラム放出がある。
【０１４７】
実現技術
本発明の化合物は、シクロデキストリンまたはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性高分子要素と併用して、それらの溶解度、溶出速度、苦味マスキング、生物学的利用能および／または安定性を改善することができる。
【０１４８】
例えば、薬物−シクロデキストリン複合体は、概してほとんどの投与形態および投与経路に有用であることが判明している。包接および非包接複合体のどちらも使用することができる。薬物との直接の複合体生成に代わる方法として、シクロデキストリンを補助添加剤、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として使用することができる。これらの目的で最も一般に使用されているのは、α−、β−およびγ−シクロデキストリンであり、その例は、国際特許出願番号ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８およびＷＯ９８／５５１４８に見られるかもしれない。
【０１４９】
投与量
本発明の化合物は、経口、非経口または局所経路のいずれかによって哺乳動物に投与することができる。一般に、これらの化合物は、１回投与または１日中の分割投与で投与できる、０．１ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲の用量でヒトに投与することが最も望ましいが、治療対象の体重および状態、治療対象となる疾患状態ならびに選択した特定の投与経路に応じて必然的に変形形態が生ずるだろう。
【０１５０】
これらの投与量は、体重が約６５〜７０ｋｇの平均的なヒト対象に基づいている。医師は、乳児および高齢者など、体重がこの範囲内に収まらない対象に対する投与量を容易に決定できるはずである。
【０１５１】
例えば、１日当り体重１ｋｇ当り０．０１ｍｇ〜１０ｍｇの範囲内の投与量レベルが炎症に伴う疼痛の治療に最も望ましく使用されている。
【実施例】
【０１５２】
本発明は、以下の非限定的な実施例で例示しており、特に記載されていない限り：すべての操作は、室温または周囲温度、すなわち、１８〜２５℃の範囲で実施し；溶媒の蒸発は、減圧下に浴温６０℃以下でロータリーエバポレータを用いて実施し；反応は薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）によってモニターし、反応時間は例示のためだけに示しており；示した融点（ｍ．ｐ．）は、訂正しておらず（多形は異なる融点をもたらし得る）；単離したすべての化合物の構造および純度は、以下の技術：ｔｌｃ（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ２５４プレコートＴＬＣプレートまたはＭｅｒｃｋ  ＮＨ２  Ｆ２５４ｓプレコートＨＰＴＬＣプレート）、質量分析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、赤外吸収スペクトル（ＩＲ）または微量分析のうち少なくとも１つによって保証した。収率は例示的な目的で示しているに過ぎない。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュＡＳＴＭ）または富士シリシアＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ（登録商標）ＤＵ３０５０（アミノタイプ、３０〜５０μｍ）を用いて実施した。Ａｕｔｏｍａｓｓ  １２０（ＪＥＯＬ）質量分析計で低分解能質量スペクトルデータ（ＥＩ）を得た。Ｑｕａｔｔｒｏ  ＩＩ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）質量分析計で低分解能質量スペクトルデータ（ＥＳＩ）を得た。融点は、セイコーインスツルメンツ株式会社のＥｘｓｔａｒ  ６０００を用いて得た。ＮＭＲデータは、ｐａｒｔｓ  ｐｅｒ  ｍｉｌｌｉｏｎ（ｐｐｍ）の内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）と比べて、特に指示がない限り重水素化クロロホルム（９９．８％  Ｄ）またはジメチルスルホキシド（９９．９％  Ｄ）を溶媒として用いて２７０ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＬＡ２７０分光計）または３００ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＬＡ３００）で決定した；使用した従来の略語は：ｓ＝１重線、ｄ＝２重線、ｔ＝３重線、ｑ＝４重線、ｍ＝多重線、ｂｒ．＝ブロードなどである。ＩＲスペクトルは、島津赤外分光計（ＩＲ−４７０）によって測定した。旋光度は、ＪＡＳＣＯ  ＤＩＰ−３７０デジタル旋光計（日本分光株式会社）を用いて測定した。
【０１５３】
化学記号は、それらの通常の意味をもつ；ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ．（当量）。
【０１５４】
（実施例１）
６−｛［４−（６−エトキシピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］アセチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Ａ．４−（６−エトキシピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
攪拌した５−ブロモ−２−エトキシピリジン（薬学雑誌、１９５２、７２、３８１）（５．０２ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（９０ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．５６Ｍ、１５．９ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）を窒素下−７８℃で１滴ずつ加え、この混合物を−７８℃で５０分間攪拌した。この混合物に、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．４９ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液を−７８℃で加えた。この混合物を−７８℃で２時間および室温で３時間攪拌した。この混合物をＨ２Ｏで処理し、酢酸エチルで抽出した。混合有機層を乾燥し、蒸発させた。残渣を、トリエチルアミン／酢酸エチル／ヘキサン（０．０５：１：２  ｖ／ｖ／ｖ）で溶離させて、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油としてもたらした（３．５０ｇ、４８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｑ，Ｊ．＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．００（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３．１６〜３．３０（ｍ，２Ｈ）、２．０２〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＩ）；Ｍ＋＝３２２
【０１５５】
Ｂ．４−（６−エトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール二塩酸塩
塩化水素（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の４．０Ｍ酢酸エチル溶液を、４−（６−エトキシピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４０ｍＬ）溶液に加えた。この混合物を５０℃で１時間攪拌した。沈殿物をろ過によって捕集して、表題化合物を黄色固体としてもたらした（３．０９ｇ、９６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝９．３４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、９．２１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、４．３４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０〜１．７５（ｍ，８Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＩ）；Ｍ＋＝２９５
【０１５６】
Ｃ．６−｛［４−（６−エトキシピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］アセチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
攪拌した６−（クロロアセチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１．０３ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、４−（６−エトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール、二塩酸塩（１．５０ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．２２ｍＬ、２３．１ｍｍｏｌ）を窒素下室温で加え、この混合物を４時間還流させながら攪拌した。この混合物をＨ２Ｏで処理し、沈殿物をろ過によって捕集して、表題化合物を黄色固体としてもたらした（１．０９ｇ、５８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．４３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９（ｓ，１Ｈ）、４．２７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，２Ｈ）、３．００〜２．４８（ｍ，８Ｈ）、２．００〜１．５８（ｍ，４Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１０．１５、（Ｍ−Ｈ）−＝４０８．２１
ｍ．ｐ．２１３．１℃
ＩＲ（ＫＢｒ）；３４８９、１６７８ｃｍ−１
【０１５７】
（実施例２）
Ａ．６−｛２−［４−（６−エトキシピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−ヒドロキシエチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
６−｛［４−（６−エトキシピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］アセチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１．４９ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）と水素化ホウ素ナトリウム（２０６ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）の混合物のエタノール（３０ｍＬ）溶液を室温で１７時間攪拌した。エタノールを除去した後、残渣をＨ２Ｏで処理し、ジクロロメタンで抽出した。混合有機層を乾燥し、蒸発させた。残渣を、メタノール／ジクロロメタン（１：７  ｖ／ｖ）で溶離させて、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体としてもたらした（１．０６ｇ、７１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．０２（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｓ，１Ｈ）、４．８１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８〜４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．９６〜２．３４（ｍ，１０Ｈ）、２．００〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１５８】
Ｂ．６−｛２−［４−（６−エトキシピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−ヒドロキシエチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
塩化水素（０．４５６ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）の４．０Ｍ酢酸エチル溶液を、６−｛２−［４−（６−エトキシピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−ヒドロキシエチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（７５１ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のメチルアルコール（２０ｍＬ）懸濁液に加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をメタノール／２−プロパノールから再結晶させて、表題化合物を白色固体としてもたらした（７２７ｍｇ、８９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．２０（ｓ，１Ｈ）、１０．１４（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．１７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、５．６１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、５．１３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．２９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、３．５０〜３．−２．４２（ｍ，１０Ｈ）、１．９５〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１２．１４、（Ｍ−Ｈ）−＝４１０．２３
ｍ．ｐ．２２５．１℃
ＩＲ（ＫＢｒ）；３２９４、３１８２、１６７４ｃｍ−１
【０１５９】
（実施例３）
６−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メトキシピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−ヒドロキシエチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
Ａ．６−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−オール
攪拌した２−フルオロピリジン−３−オール（Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｕｍｐｏｕｎｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．、１９９８、４１、４５１）（３．８１ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（２．７６ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）の酢酸（３０ｍＬ）溶液に、臭素（１．７４ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、この混合物を室温で３．５時間攪拌した。この混合物を氷水酸化ナトリウム水溶液上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。混合有機層を乾燥し、濃縮して、表題化合物を黄色固体としてもたらした（４．６７ｇ、７２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．２９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＩ）；Ｍ＋＝１９１、１９３
【０１６０】
Ｂ．６−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシピリジン
攪拌した６−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−オール（４．６７ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）とナトリウムメトキシド（１．３８ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、ヨウ化メチル（１．５９ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、この混合物を室温で１２時間攪拌した。この混合物をＨ２Ｏで処理し、酢酸エチルで抽出した。混合有機層を乾燥し、蒸発させた。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：５  ｖ／ｖ）で溶離させて、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油としてもたらした（２．４３ｇ、４９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３２〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．２２〜７．１５（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＩ）；Ｍ＋＝２０５、２０７
【０１６１】
Ｃ．４−（６−フルオロ−５−メトキシピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１に記載の手順によって６−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシピリジンから表題化合物を調製した：無色油として９４８ｍｇ（４９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．３２〜３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．０２〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
【０１６２】
Ｄ．４−（６−フルオロ−５−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オール二塩酸塩
実施例１に記載の手順によって４−（６−フルオロ−５−メトキシピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから表題化合物を調製した：白色固体として６２３ｍｇ（７２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．２４〜９．１２（ｍ，１Ｈ）、８．７８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．２０〜３．１０（ｍ，４Ｈ）、２．３０〜２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．６６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２７．０１
【０１６３】
Ｅ．６−｛［４−（６−フルオロ−５−メトキシピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］アセチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
攪拌した６−（クロロアセチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１．０２ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、４−（６−フルオロ−５−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オール二塩酸塩（１．５０ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．９１ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を窒素下室温で加え、この混合物を室温で４時間攪拌した。この混合物をＨ２Ｏで処理し、沈殿物をろ過によって捕集して、表題化合物を黄色固体としてもたらした（１．３４ｇ、７１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．４１（ｓ，１Ｈ）、７．９２〜７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）、３．００〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．７２〜２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．５６〜２．４４（ｍ，４Ｈ）、２．１０〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．５２〜１．４４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１４．１２、（Ｍ−Ｈ）−＝４１２．１９
ｍ．ｐ．２３１．１℃
ＩＲ（ＫＢｒ）；３５４１、１６７４ｃｍ−１
【０１６４】
Ｆ．６−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メトキシピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−ヒドロキシエチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
実施例２に記載の手順によって６−｛［４−（６−フルオロ−５−メトキシピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］アセチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンから表題化合物を調製した：黄色固体として１．０７ｇ（７６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．０２（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．００（ｓ，１Ｈ）、４．８１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．６６〜４．５８（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、２．９０〜２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．７６〜２．３２（ｍ，８Ｈ）、２．１５〜１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．５４〜１．４５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１６５】
Ｇ．６−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メトキシピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−ヒドロキシエチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
実施例２の手順によって、６−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メトキシピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−ヒドロキシエチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンを表題化合物に転換させ、２−プロパノールから再結晶させた後に白色固体として８３％（１１０ｍｇ）で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．１２（ｓ，１Ｈ）、９．６６（ｓ，１Ｈ）、７．７３〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．１２（ｓ，１Ｈ）、５．７２（ｓ，１Ｈ）、５．０５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．５６〜２．４２（ｍ，１２Ｈ）、１．８９〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１６．１２、（Ｍ−Ｈ）−＝４１４．２１
ＩＲ（ＫＢｒ）；３２７４、１６７０ｃｍ−１
【０１６６】
（実施例４）
６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（６−プロポキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
Ａ．５−ブロモ−２−プロポキシピリジン
攪拌したナトリウム（５９１ｍｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２０ｍＬ）溶液に、５−ブロモ−２−ニトロピリジン（５ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（１０ｍＬ）溶液を室温で加え、この混合物を還流させながら２．５時間攪拌した。すべての溶媒を除去した後、残渣をジクロロメタンおよびＨ２Ｏで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。混合有機層を乾燥し、蒸発させた。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１０、ｖ／ｖ）で溶離させて、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油としてもたらした（３．８４ｇ、７２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．１７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．８４〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＩ）；Ｍ＋＝２１５、２１７
【０１６７】
Ｂ．４−ヒドロキシ−４−（６−プロポキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１に記載の手順によって５−ブロモ−２−プロポキシピリジンから表題化合物を調製した：黄色油として２．５７ｇ（７５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．００（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３．２９〜３．１９（ｍ，２Ｈ）、２．０４〜１．７０（ｍ，６Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）、１．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＩ）；Ｍ＋＝３３６
【０１６８】
Ｃ．４−（６−プロポキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール二塩酸塩
実施例１に記載の手順によって４−ヒドロキシ−４−（６−プロポキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから表題化合物を調製した：黄色固体として２．５ｇ（ｑｕａｎｔ．）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝９．３５〜９．００（ｍ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４〜７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜６．８８（ｍ，１Ｈ）、４．６０〜４．００（ｍ，４Ｈ）、３．２２〜３．１０（ｍ，４Ｈ）、２．３２〜２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．８３〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．７７〜１．６６（ｍ，２Ｈ）、０．９６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＩ）；Ｍ＋＝２３６
【０１６９】
Ｄ．６−｛［４−ヒドロキシ−４−（６−プロポキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
実施例１に記載の手順によって４−（６−プロポキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オールから表題化合物を調製した：黄色固体として５８４ｍｇ（６９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．４２（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８〜７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｓ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，２Ｈ）、３．０２〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．６９〜２．４７（ｍ，８Ｈ）、１．９５〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７５〜１．５８（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２４．１８、（Ｍ−Ｈ）−＝４２２．２４
ｍ．ｐ．１８５．９℃
ＩＲ（ＫＢｒ）；３４３１、３１９２、１６６５ｃｍ−１
【０１７０】
Ｅ．６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（６−プロポキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
実施例２に記載の手順によって６−｛［４−ヒドロキシ−４−（６−プロポキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンから表題化合物を調製した：黄色固体として４０８ｍｇ（７４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．０３（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０〜４．７０（ｍ，２Ｈ）、４．６３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５〜２．４０（ｍ，１０Ｈ）、１．９６〜１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．５４（ｍ，４Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２６．２１、（Ｍ−Ｈ）−＝４２４．２５
【０１７１】
Ｆ．６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（６−プロポキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
実施例２の手順によって、６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（６−プロポキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンを表題化合物に転換させ、２−プロパノールから再結晶させた後に白色固体として９３％（４０８ｍｇ）で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．１２（ｓ，１Ｈ）、９．８２（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．１６（ｓ，１Ｈ）、５．５３（ｓ，１Ｈ）、５．０７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５７〜２．４２（ｍ，１２Ｈ）、１．９２〜１．６６（ｍ，４Ｈ）、０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２６．１９、（Ｍ−Ｈ）−＝４２４．２５
ｍ．ｐ．２１８．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）；３２４０、３１３６、１６７８ｃｍ−１
【０１７２】
（実施例５）
Ａ．６−ブロモ−２−クロロピリジン−３−オール
実施例３に記載の手順によって２−クロロピリジン−３−オールから表題化合物を調製した：黄色固体として７．６ｇ（ｑｕａｎｔ．）。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＩ）；Ｍ＋＝２０７、２０９
【０１７３】
Ｂ．６−ブロモ−２−クロロ−３−メトキシピリジン
実施例３に記載の手順によって６−ブロモ−２−クロロピリジン−３−オールから表題化合物を調製した：白色固体として４．３７ｇ（５４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１７４】
Ｃ．４−（６−クロロ−５−メトキシピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１に記載の手順によって６−ブロモ−２−クロロ−３−メトキシピリジンから表題化合物を調製した：黄色固体として１．３０ｇ（４６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．２８〜７．２１（ｍ，２Ｈ）、４．１９〜４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．３０〜３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．００〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．７２〜１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＩ）；Ｍ＋＝３４２
【０１７５】
Ｄ．４−（６−クロロ−５−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オール二塩酸塩
実施例１に記載の手順によって４−（６−クロロ−５−メトキシピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから表題化合物を調製した：黄色固体として９６３ｍｇ（８１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．３２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．６７〜７．６０（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、４．２０〜３．１０（ｍ，６Ｈ）、２．３３〜２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．７０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＩ）；Ｍ＋−１８＝２２４
【０１７６】
Ｅ．６−｛［４−（６−クロロ−５−メトキシピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］アセチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
実施例３に記載の手順によって４−（６−クロロ−５−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オールから表題化合物を調製した：黄色固体として６７１ｍｇ（７８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．４３（ｓ，１Ｈ）、７．８９〜７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．６２〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７（ｓ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，２Ｈ）、２．９８〜２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．７４〜２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．５６〜２．４２（ｍ，４Ｈ）、２．１４〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．５３〜１．４６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３０．１３、（Ｍ−Ｈ）−＝４２８．２０
ｍ．ｐ．２１５．９℃
ＩＲ（ＫＢｒ）；３５０８、３１９５、１６７８ｃｍ−１
【０１７７】
Ｆ．６−｛２−［４−（６−クロロ−５−メトキシピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−ヒドロキシエチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
実施例２に記載の手順によって６−｛［４−（６−クロロ−５−メトキシピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］アセチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンから表題化合物を調製した：黄色固体として３５７ｍｇ（５７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．０２（ｓ，１Ｈ）、７．６３〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，１Ｈ）、４．６７〜４．５８（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．９０〜２．６８（ｍ，４Ｈ）、２．５４〜２．３４（ｍ，６Ｈ）、２．１８〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．５４〜１．４６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１７８】
Ｇ．６−｛２−［４−（６−クロロ−５−メトキシピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−ヒドロキシエチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
実施例２の手順によって、６−｛２−［４−（６−クロロ−５−メトキシピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−ヒドロキシエチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンを表題化合物に転換させ、メタノール−２−プロパノールから再結晶させた後に白色固体として１００％（２８４ｍｇ）で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．０９（ｓ，１Ｈ）、７．６６〜７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．４９（ｓ，１Ｈ）、４．９０（ｓ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．３３〜２．３０（ｍ，１２Ｈ）、１．７８〜１．５０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３２．１４、（Ｍ−Ｈ）−＝４３０．２２
ＩＲ（ＫＢｒ）；３２０６、１６８６ｃｍ−１
【０１７９】
（実施例６）
６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（５−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
Ａ．４−ヒドロキシ−４−（５−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１に記載の手順によって２−ブロモ−５−メトキシピリジン（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１、１９８８、３０８５）から表題化合物を調製した：黄色油として６４７ｍｇ（４９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２１（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．９７（ｓ，１Ｈ）、４．２０〜１．５６（ｍ，８Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＩ）；Ｍ＋＝３０８
【０１８０】
Ｂ．４−（５−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オール
実施例１に記載の手順によって４−ヒドロキシ−４−（５−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから表題化合物を調製した：黄色固体として１．５３ｇ（８７％）。
ＭＳ（ＥＩ）；Ｍ＋＝２０８
【０１８１】
Ｃ．６−｛［４−ヒドロキシ−４−（５−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
実施例３に記載の手順によって４−（５−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オールから表題化合物を調製した：黄色固体として７２９ｍｇ（９２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．４３（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０〜７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６（ｓ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、２．９８〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．７５〜２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．５４〜２．４５（ｍ，４Ｈ）、２．１７〜２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．５２〜１．４３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９６．１４、（Ｍ−Ｈ）−＝３９４．２１
ｍ．ｐ．２１８．８℃
ＩＲ（ＫＢｒ）；３３２７、３１８８、１６８１ｃｍ−１
【０１８２】
Ｄ．６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（５−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
実施例２に記載の手順によって６−｛［４−ヒドロキシ−４−（５−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンから表題化合物を調製した：黄色固体として１６２ｍｇ（２４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．０２（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｓ，１Ｈ）、４．７９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．６７〜４．５６（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、２．９０〜２．６６（ｍ，４Ｈ）、２．６０〜２．３５（ｍ，６Ｈ）、２．２４〜２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．５２〜１．４４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１８３】
Ｅ．６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（５−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
実施例２の手順によって、６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（５−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンを表題化合物に転換させ、２−プロパノールから再結晶させた後に白色固体として７２％（１０３ｍｇ）で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．１２（ｓ，１Ｈ）、９．８２（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．１３（ｓ，１Ｈ）、５．６１（ｓ，１Ｈ）、５．０７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．６５〜２．４０（ｍ，１２Ｈ）、１．９０〜１．７０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９８．１５
ｍ．ｐ．２３６．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）；３１８８、１６８６ｃｍ−１
【０１８４】
（実施例７）
６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］エチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
Ａ．４−ヒドロキシ−４−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１に記載の手順によって、２−ブロモ−４−メチルピリジンから表題化合物を調製した：黄色油として１．７２ｇ（５３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．３８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．３２（ｓ，１Ｈ）、４．１９〜４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．３７〜３．１７（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．００〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６４〜１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＩ）；Ｍ＋＝２９２
【０１８５】
Ｂ．４−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オール二塩酸塩
実施例１に記載の手順によって４−ヒドロキシ−４−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから表題化合物を調製した：黄色固体として１．２６ｇ（８１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．３４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０〜２．３４（ｍ，６Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．００〜１．８８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１８６】
Ｃ．６−｛［４−ヒドロキシ−４−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
実施例３に記載の手順によって４−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オールから表題化合物を調製した：黄色固体として５０１ｍｇ（６６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．４２（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１（ｓ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、３．００〜２．４６（ｍ，８Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．２４〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．５２〜１．４０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８０．１７、（Ｍ−Ｈ）−＝３７８．２４
ＩＲ（ＫＢｒ）；３２３４、１６８２ｃｍ−１
【０１８７】
Ｄ．６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
実施例２に記載の手順によって６−｛［４−ヒドロキシ−４−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンから表題化合物を調製した：黄色固体として１３４ｍｇ（２８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．０２（ｓ，１Ｈ）、８．３７〜８．３２（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．１８〜７．０４（ｍ，３Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８（ｓ，１Ｈ）、４．８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、２．９０〜２．７０（ｍ，４Ｈ）、２．５４〜２．０６（ｍ，８Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．５０〜１．４０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１８８】
Ｅ．６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
実施例２の手順によって、６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンを表題化合物に転換させ、２−プロパノールから再結晶させた後に白色固体として７１％（１０４ｍｇ）で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．１３（ｓ，１Ｈ）、９．８３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．１３（ｓ，１Ｈ）、５．６７（ｓ，１Ｈ）、５．０８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．６５〜２．４２（ｍ，１２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、１．８６〜１．７０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８２．１９
ｍ．ｐ．２５１．７℃
ＩＲ（ＫＢｒ）；３２４２、１６６１ｃｍ−１
【０１８９】
（実施例８）
６−（２−｛４−［５−（ジメチルアミノ）−６−フルオロピリジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル｝−１−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
Ａ．６−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−アミン
実施例３に記載の手順によって２−フルオロピリジン−３−アミン（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９８６、２４、３２１３）から表題化合物を調製した：赤色固体として１．６８ｇ（７６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＩ）；Ｍ＋＝１９０、１９２
【０１９０】
Ｂ．６−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−アミン
６−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−アミン（８００ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）とホルムアルデヒド（３５％水溶液、２ｍＬ）のギ酸（２ｍＬ）混合物を還流させながら５時間加熱した。この混合物を水酸化ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。混合有機層を乾燥し、蒸発させた。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１０  ｖ／ｖ）で溶離させて、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油としてもたらした（７７０ｍｇ、８４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＩ）；Ｍ＋＝２１８、２２０
【０１９１】
Ｃ．４−［５−（ジメチルアミノ）−６−フルオロピリジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１に記載の手順によって６−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−アミンから表題化合物を調製した：黄色固体として７１８ｍｇ（６１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５〜４．００（ｍ，２Ｈ）、３．４０〜３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）、２．００〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＩ）；Ｍ＋＝３３９
【０１９２】
Ｄ．４−［５−（ジメチルアミノ）−６−フルオロピリジン−２−イル］ピペリジン−４−オール二塩酸塩
実施例１に記載の手順によって４−［５−（ジメチルアミノ）−６−フルオロピリジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから表題化合物を調製した：黄色固体として６４３ｍｇ（８７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．５０〜７．４０（ｍ，１Ｈ）、３．２５〜１．６９（ｍ，１４Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＩ）；Ｍ＋＝２３９
【０１９３】
Ｅ．６−（｛４−［５−（ジメチルアミノ）−６−フルオロピリジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル｝アセチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
実施例３に記載の手順によって４−［５−（ジメチルアミノ）−６−フルオロピリジン−２−イル］ピペリジン−４−オールから表題化合物を調製した：黄色固体として２３９ｍｇ（５６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．４２（ｓ，１Ｈ）、７．９０〜７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．４４〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）、３．０２〜２．４５（ｍ，８Ｈ）、２．７８（ｓ，６Ｈ）、２．１０〜２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．５４〜１．４３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２７．１６、（Ｍ−Ｈ）−＝４２５．１０
【０１９４】
Ｆ．６−（２−｛４−［５−（ジメチルアミノ）−６−フルオロピリジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル｝−１−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
実施例２に記載の手順によって６−（｛４−［５−（ジメチルアミノ）−６−フルオロピリジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル｝アセチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンから表題化合物を調製した：黄色固体として１２０ｍｇ（５０％）．
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．０２（ｓ，１Ｈ）、７．４４〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｓ，１Ｈ）、４．８１（ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、２．９０〜２．４０（ｍ，１０Ｈ）、２．７８（ｓ，６Ｈ）、２．１０〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．５８〜１．４５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２９．２２、（Ｍ−Ｈ）−＝４２７．１９
【０１９５】
Ｇ．６−（２−｛４−［５−（ジメチルアミノ）−６−フルオロピリジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル｝−１−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
実施例２の手順によって、６−（２−｛４−［５−（ジメチルアミノ）−６−フルオロピリジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル｝−１−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンを表題化合物に転換させ、２−プロパノールから再結晶させた後に白色固体として９５％（１１４ｍｇ）で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．０９（ｓ，１Ｈ）、９．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５１〜７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．２５〜７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．７３〜１．５７（ｍ，１４Ｈ）、２．７９（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２８．９９、（Ｍ−Ｈ）−＝４２６．９３
ＩＲ（ＫＢｒ）；３２２３、１６９１ｃｍ−１
【０１９６】
（実施例９）
Ａ．４−［４−（メトキシメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール
攪拌した１−ブロモ−４−（メトキシメチル）ベンゼン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８、４１、９４０〜９５１．）（３．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．５６Ｍ、１３．５ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、この混合物を１時間攪拌した。次いでこの混合物に、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸エチルのテトラヒドロフラン溶液を−７８℃で加え、この混合物を室温で１６時間攪拌した。この混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。この抽出液をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。蒸発後、粗製物をエチルアルコール（１０ｍＬ）で溶解させた。この溶液に、ＫＯＨ（５．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間還流させた。この混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。この抽出液をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。アミノ型ゲル（富士シリシア；ＤＵ３０５０）カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  ８：１）によって４［４−（メトキシメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール（４５０ｍｇ）をもたらした。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、３．１９〜２．９７（ｍ，４Ｈ）、２．１０〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．７８〜１．７０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１９７】
Ｂ．６−（１−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−４−［４−（メトキシメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
６−（クロロアセチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（４５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、４−［４−（メトキシメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール（４５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）混合物を室温で２４時間攪拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（２２７ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）のエチルアルコール（２０ｍＬ）懸濁液に反応混合物を室温で加え、この混合物を１６時間攪拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。蒸発後、６−（１−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−４−［４−（メトキシメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１５５ｍｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  ８：１）によってもたらした。６−（１−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−４−［４−（メトキシメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１５５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のエチルアルコール（３ｍＬ）懸濁液に、酢酸エチル（０．１ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）中４Ｎ塩化水素を加えた。６−（１−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−４−［４−（メトキシメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（１１２ｍｇ）をエチルアルコールから結晶化させた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．２２〜１０．１０（ｂｒ，２Ｈ）、７．６０〜７．１８（ｍ，６Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．１８（ｂｒ，１Ｈ）、５．５２（ｂｒ，１Ｈ）、５．１７〜５．１０（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、３．６５〜３．１５（ｍ，９Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝７．９，２Ｈ）、２．５６〜２．３７（ｍ，２Ｈ）、１．８７〜１．７４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋（４１１．１４）、（Ｍ−Ｈ）−（４０９．１９）
ＩＲ（ＫＢｒ）３４０４、１６７４、１５０８、１３７５、１２３８、１２０３ｃｍ−１
ｍ．ｐ．２０８．４℃
【０１９８】
（実施例１０）
４−ヒドロキシ−４（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−ブロモ−２−メトキシピリジン（３６ｇ／１９３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２００ｍｌ）溶液を、ヘキサンに溶かしたＮ−ブチルリチウム（１．５９Ｍ／１２１ｍｌ）とジエチルエーテル（５００ｍｌ）の溶液に−７８℃で１滴ずつ加えた。添加を完了した後、この混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、この混合物に４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルのジエチルエーテル（３００ｍｌ）溶液を−７８℃で加えた。この混合物を室温まで暖め、終夜攪拌した。この混合物に水（４００ｍｌ）を加え、有機層をジエチルエーテル（５００ｍｌ）で抽出した。混合有機層をブライン洗浄し、Ｎａ2ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）により精製して、表題化合物（１６．５ｇ／４２％）を油としてもたらした。
【０１９９】
４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール塩酸塩
攪拌した４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５ｇ／４９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３００ｍｌ）溶液に、酢酸エチルに溶かした４Ｎ塩酸塩（４５ｍｌ／１５０ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を５０℃で２時間攪拌した。この懸濁液にさらに酢酸エチルに溶かした４Ｎ塩化水素（２７．５ｍｌ／７５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３時間攪拌した。冷却後、沈殿物を捕集し、真空中で１時間乾燥させて、表題化合物を白色固体としてもたらした（１２．７ｇ／９３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．２５〜８．９０（ｂｒ，２Ｈ）、８．２４（ｄｄ，Ｊ＝０．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．００〜５．４０（ｂｒ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．３０〜３．００（ｍ，４Ｈ）、２．３０〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．８６〜１．７６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２００】
６−｛［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
攪拌した６−（クロロアセチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（ＷＯ９３０２０５２）（５４４ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液に、４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール塩酸塩（６８０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．６ｍｌ、２６ｍｍｏｌ）を窒素下室温で加え、この混合物を室温で１時間攪拌した。この反応混合物に水を加え、得られた固体を捕集して、表題化合物をもたらした（６５０ｍｇ／６８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．４（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０〜７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，４．９０（ｓ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，２Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．７５〜２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．６５〜２．４５（ｍ，４Ｈ）、２．００〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．５５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋（４２７．２５）、（Ｍ−Ｈ）−（４２５．３２）
【０２０１】
６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
６−｛［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（５６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）と水素化ホウ素ナトリウム（６０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍｌ）混合物を室温で１８時間、および６０℃で１時間攪拌した。得られた白色沈殿物を捕集した（３６６ｍｇ／６５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）＝１０．０（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９５〜４．７５（ｂｒ，１Ｈ）、４．７０〜４．５５（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０〜２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．６５〜２．３５（ｍ，６Ｈ）、２．００〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．５５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ
【０２０２】
６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（５３８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のメタノール（１４ｍｌ）懸濁液に、塩化水素の４．０Ｍ酢酸エチル溶液（０．３３９ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を濃縮した。残渣をＩＰＡから結晶化させて、表題化合物を白色固体としてもたらした（４３０ｍｇ／７３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．４０〜５．２０（ｂｒ，１Ｈ）、５．２０〜４．９０（ｂｒ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．６０〜２．８０（ｍ，８Ｈ）、２．６０〜２．２０（ｍ，４Ｈ）、２．００〜１．７０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋（３９８．１８）、（Ｍ−Ｈ）−（３９６．２５）
ＩＲ（ＫＢｒ）３３０８、３１７３、２９４９、２８２３、１６５３、１５９９、１４９３、１３８９、１２９２、１２２３、１２００、１１３４、１０５１、１０２９、９１４、８２９ｃｍ−１
【０２０３】
（実施例１１）
２−（２−フルオロ−６−ニトロベンジル）マロン酸ジエチル
水素化ナトリウム（５．２ｇ、１３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／テトラヒドロフラン（１１０ｍｌ／４５ｍｌ）懸濁液にマロン酸ジエチル（１９ｍｌ、１２５ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加え、室温で３０分間攪拌した。この懸濁液に２−（ブロモメチル）−１−フルオロ−３−ニトロベンゼン（２９ｇ、１２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／ＴＨＦ（４０ｍｌ／３０ｍｌ）を加え、３時間還流させた。冷却後、混合物をブラインで急冷し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を茶色油としてもたらした（４８ｇ）。この粗製生成物をさらに精製しないで次のステップで使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ）、３．７６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）
【０２０４】
３−（２−フルオロ−６−ニトロフェニル）プロパン酸
酢酸（１００ｍｌ）に溶かした２−（２−フルオロ−６−ニトロベンジル）マロン酸ジエチル（粗製物４８ｇ）と６Ｎ塩化水素（１００ｍｌ）の混合物を７時間還流させた。溶媒を蒸発させた後、得られた固体を捕集し、水で粉砕して、３−（２−フルオロ−６−ニトロフェニル）プロパン酸と３−（２−フルオロ−６−ニトロフェニル）プロパン酸エチルの混合物をもたらした。この混合物（１８ｇ）と２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（４５０ｍｌ）を溶かしたエタノール（４５０ｍｌ）を１時間還流させた。冷却後、混合物を２Ｎ塩化水素で酸性にし、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を真空中で濃縮して、表題化合物（１５ｇ）を茶色固体としてもたらした。この粗製生成物をさらに精製しないで次のステップで使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．５４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）
【０２０５】
５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン
３−（２−フルオロ−６−ニトロフェニル）プロパン酸（６．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ−Ｃ（３００ｍｇ）の懸濁液をＨ２（４ａｔｍ）下で３時間水素化した。ろ過後、ろ液を真空中で濃縮して、表題化合物（４．６ｇ）をわずかに茶色の固体としてもたらした。この粗製生成物をさらに精製しないで次のステップで使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）δ１０．２（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）
【０２０６】
６−（ブロモアセチル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン
攪拌した塩化アルミニウム（８．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１６ｍｌ）懸濁液に、臭化ブロモアセチル（４．２ｍｌ、４８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。３０分後、懸濁液に５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（４．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、次いで混合物を５０℃まで暖め、４時間攪拌した。冷却後、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を氷水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）によって精製して、表題化合物（２ｇ）を黄色固体としてもたらした。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）δ１０．７（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．５４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）
【０２０７】
５−フルオロ−６−｛［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
０℃に冷却した６−（ブロモアセチル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍｌ、３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍｌ）溶液に、４−（３−メトキシフェニル）−４−ピペリジノール（１．２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液を１滴ずつ加え、同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物に氷水を加え、得られた沈殿物を捕集して、表題化合物を茶色固体としてもたらした（９４３ｍｇ／６５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．８９（ｓ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，）、２．７５〜２．５０（ｍ，４Ｈ）、２．００〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．５５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ
【０２０８】
５−フルオロ−６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
５−フルオロ−６−｛［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（９４３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）と水素化ホウ素ナトリウム（９５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のエタノール（２３ｍｌ）混合物を室温で終夜攪拌した。得られた白色沈殿物を捕集した（５８６ｍｇ／６１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０〜４．７５（ｂｒ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，）、２．８０〜２．３５（ｍ，６Ｈ）、２．００〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．５５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ
【０２０９】
５−フルオロ−６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
５−フルオロ−６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（５８６ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のメタノール（１４ｍｌ）懸濁液に、４Ｎ塩化水素の４．０Ｍ酢酸エチル（０．３５５ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）溶液を加え、この混合物を濃縮した。残渣をＩＰＡから結晶化させて、表題化合物を白色固体としてもたらした（５００ｍｇ／７９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３（ｓ，１Ｈ）、１０．１〜９．８０（ｂｒ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４０〜６．１５（ｂｒ，１Ｈ）、５．６５〜５．５０（ｂｒ，１Ｈ）、５．４０〜５．２０（ｂｒ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７０〜３．００（ｍ，６Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，）、２．５４〜２．４４（ｍ，２Ｈ）、１．９６〜１．７６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋（４１６．１０）、（Ｍ−Ｈ）−（４１４．１７）
ＩＲ（ＫＢｒ）３３３３、２９５５、２７４８、２３４５、１６７０、１６３０、１６０４、１４８９、１３７７、１２８６、１２２３、１０６９、１０２２、９６０、８３１ｃｍ−１
ｍ．ｐ．２０４．１℃
【０２１０】
（実施例１２）
７−（ブロモアセチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）を１滴ずつ塩化アルミニウム（２２ｇ／１６８ｍｍｏｌ）に加えた。この懸濁液を４５℃で攪拌し、臭化ブロモアセチル（４．２ｍｌ／４８ｍｌ）および１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン（Ｔｅｒａｈｅｄｏｒｏｎ．、４９、１８６７（１９９３）．３．８ｇ／２４ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を３時間攪拌しながら７８℃まで暖め、氷上に注ぎ、得られた沈殿物を捕集して、表題化合物をもたらした（７ｇ）。この粗製生成物をさらに精製しないで次のステップで使用した。
【０２１１】
７−｛［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン４−イル］アセチル｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン
攪拌した７−（ブロモアセチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン（５００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液に、４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール塩酸塩（４００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２ｍｌ、８．９ｍｍｏｌ）を室温で加え、この混合物を室温で２日間攪拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を黄色固体としてもたらした（１２６ｍｇ／２２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．８５（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８〜７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｓ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、２．８４〜２．４８（ｍ，４Ｈ）、２．３０〜２．０４（ｍ，６Ｈ）、２．００〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．５６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ
【０２１２】
７−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン
７−｛［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン（１２６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と水素化ホウ素ナトリウム（１３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍｌ）混合物を室温で２日間攪拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンおよびメタノールで抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５／１）により精製して、固体をもたらした（７０ｍｇ）。この固体をメタノール−酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて、表題化合物を白色固体としてもたらした（４０ｍｇ／３０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．４７（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５〜４．８５（ｍ，２Ｈ）、４．７５〜４．６５（ｂｒ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、２．８０〜２．３５（ｍ，８Ｈ）、２．２０〜１．８５（ｍ，６Ｈ）、１．７０〜１．５０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋（４１２．１３）、（Ｍ−Ｈ）−（４１０．２３）
ＩＲ（ＫＢｒ）３２４６、２９４３、２８２７、１６６２、１６０６、１４９６、１３７３、１２８８、１１２０、１０２８、８３１ｃｍ−１
ｍ．ｐ．１８７．７℃
【０２１３】
（実施例１３）
５−フルオロ−６−（｛４−ヒドロキシ−４−［４−（メトキシメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝アセチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
０℃に冷却した６−（ブロモアセチル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（４２５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．６３ｍｌ、４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、４−［４−（メトキシメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール（４９２ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を１滴ずつ加えた。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルから抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を茶色固体としてもたらした（６００ｍｇ）。粗製生成物（６００ｍｇ）には不純物が含まれていたが、さらに精製しないで次のステップで使用した。
【０２１４】
５−フルオロ−６−（１−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−４−［４−（メトキシメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
５−フルオロ−６−（｛４−ヒドロキシ−４−｛４−（メトキシメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝アセチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（６００ｍｇ）と水素化ホウ素ナトリウム（１１４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のエタノール混合物を室温で２日間攪拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により精製して、表題化合物をもたらした（１２３ｍｇ／２０％  ２段階）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．２（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０〜７．２０（ｍ，３Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０〜４．９０（ｍ，２Ｈ）、４．７８（ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５〜２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．６５〜２．３５（ｍ，６Ｈ）、２．０５〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．５０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ
【０２１５】
５−フルオロ−６−（１−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−４−［４−（メトキシメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
５−フルオロ−６−（１−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−４−［４−（メトキシメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１２３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍｌ）懸濁液に、４Ｎ塩化水素の４．０Ｍ酢酸エチル（０．０７５ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）溶液を加え、この混合物を濃縮した。残渣をＩＰＡから結晶化させて、表題化合物を白色固体としてもたらした（１００ｍｇ／７５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．３（ｓ，１Ｈ）、１０．３〜１０．０（ｂｒ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８〜７．２６（ｍ，３Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．４９（ｓ，１Ｈ）、５．４９〜５．３０（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、３．７０〜３．００（ｍ，９Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０〜２．２５（ｍ，４Ｈ）、１．９０〜１．７０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋（４２９．１７）、（Ｍ−Ｈ）−（４２７．２５）
ＩＲ（ＫＢｒ）３３３１、３１９８、２９３６、２６６８、１６８４、１６３３、１６０４、１３８０、１０９８、１０６４、１０３７、８１５ｃｍ−１
ｍ．ｐ．２３８．３℃
【０２１６】
（実施例１４）
５−フルオロ−６−｛［４−（６−フルオロ−５−メトキシピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］アセチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
０℃に冷却した６−（ブロモアセチル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（９１２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．３ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に、４−（６−フルオロ−５−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オールのＤＭＦ（１２ｍｌ）溶液を１滴ずつ加え、同じ温度で１．５時間攪拌した。反応混合物に氷水（１００ｍｌ）を加え、得られた沈殿物を捕集して、表題化合物を黄色固体としてもたらした。（７９４ｍｇ／５７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．６（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．６７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，）、２．７０〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．６０〜２．４６（ｍ，４Ｈ）、２．１０〜１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．５３〜１．４０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋（４３２．１３）、（Ｍ−Ｈ）−（４３０．２０）
【０２１７】
５−フルオロ−６−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メトキシピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−ヒドロキシエチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
５−フルオロ−６−｛［４−（６−フルオロ−５−メトキシピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］アセチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（７５０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）と水素化ホウ素ナトリウム（６９ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のエタノール（１８ｍｌ）混合物を室温で１５時間攪拌した。得られた白色沈殿物を捕集して、表題化合物をもたらした（５０６ｍｇ／６８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８〜４．９８（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．７７〜２．６０（ｂｒ，２Ｈ）、２．５８〜２．３６（ｍ，６Ｈ）、２．１２〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．５４〜１．４０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ
【０２１８】
５−フルオロ−６−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メトキシピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−ヒドロキシエチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
５−フルオロ−６−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メトキシピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−ヒドロキシエチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（５０６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）懸濁液に、４Ｎ塩化水素の４．０Ｍ酢酸エチル（０．２９２ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）溶液を加え、この混合物を濃縮した。残渣をメタノール−酢酸エチル−２−プロパノールから結晶化させて、表題化合物を白色固体としてもたらした（３６０ｍｇ／６６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３（ｓ，１Ｈ）、１０．１〜９．８（ｂｒ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．３５〜６．１５（ｂｒ，１Ｈ）、５．８５〜５．６０（ｂｒ，１Ｈ）、５．４５〜５．２０（ｂｒ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．７０〜３．４５（ｂｒ，２Ｈ）、３．４０〜３．１０（ｂｒ，４Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．５５〜２．２５（ｍ，４Ｈ）、１．９０〜１．６５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋（４３４．１４）、（Ｍ−Ｈ）−（４３２．２３）
ＩＲ（ＫＢｒ）３３２５、３１９６、３０８２、２９０８、２６５１、２５７０、１６９３、１６３０、１６０１、１４８３、１３７９、１３１３、１１３４、１０３４、９９３、８２７ｃｍ−１
ｍ．ｐ．２５１．７℃
【０２１９】
（実施例１５）
４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸エチル
７−ブロモイソクロマン（ＷＯ９３０５７７２Ａ１）（５．３ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍｌ）溶液に、１．５ＭのＮ−ブチルリチウムのヘキサン（１７ｍｌ、２６ｍｍｏｌ）溶液を−７８℃で１滴ずつ加えた。この混合物を−７８℃で１時間攪拌した。この混合物に、Ｎ−カルボエトキシ−４−ピペリドン（４．３ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍｌ）溶液を−７８℃で加えた。この混合物を−７８℃でさらに１時間攪拌し、室温まで暖めた。水（３０ｍｌ）を混合物に慎重に加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出した。混合有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、７．８ｇの白色粉末を得た。この粉末を２−プロパノールで洗浄して、表題化合物を白色粉末として得た（５．７ｇ、７５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３６〜７．０８（ｍ，３Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、４．３１〜３．９３（ｍ，４Ｈ）、４．１６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．４４〜３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．９３〜２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．０９〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．８１〜１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２２０】
４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル）ピペリジン４−オール
４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸エチル（５．７ｇ、１９ｍｍｏｌ）のエタノール（６．３ｍｌ）懸濁液に、水酸化カリウム（５．３ｇ、９４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を還流させながら２時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、得られた懸濁液を水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２０ｍｌ×２）で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄白色固体として得た（３．９ｇ、８９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３８〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．２０〜７．０２（ｍ，２Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、４．０３〜３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．２０〜３．０２（ｍ，２Ｈ）、３．００〜２．７７（ｍ，４Ｈ）、２．１２〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．８７〜１．５８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２２１】
６−｛２−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−ヒドロキシエチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンメシレート
攪拌した６−（クロロアセチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（ＷＯ９３０２０５２）（０．６１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．７ｍｌ）溶液に、４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル）ピペリジン−４−オール（０．６４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を窒素下室温で加え、この混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水（４０ｍｌ）中に注ぎ、沈殿物をろ過によって捕集し、次いでメタノール（４０ｍｌ）中に溶解させた。ろ液をジクロロメタン（４０ｍｌ×１）で抽出した。有機層を分離し、沈殿物のメタノール溶液と合わせた。合わせた有機溶液を炭酸カリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、１．４ｇの茶色油を得た。粗製油のエタノール（１４ｍｌ）懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．１０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）のエタノール（１４ｍｌ）懸濁液を室温で加えた。この混合物を室温で終夜攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、残渣を得て、それをジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈した。この溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液のジクロロメタン：メタノール＝７：１）によって精製して、表題化合物を黄白色粉末として得た（２段階で０．２５ｇ、２２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．０２（ｂｒ，１Ｈ）、７．２９〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．１８〜７．０４（ｍ，４Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３〜４．５８（ｍ，５Ｈ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．９１〜２．６５（ｍ，６Ｈ）、２．６３〜２．３９（ｍ，６Ｈ）、２．０５〜１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．６４〜１．４７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２２２】
実施例１５（０．２５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（５．９ｍｌ）懸濁液に、メタンスルホン酸（５７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を加熱（６０℃）後に透明な溶液に変化させた。この溶液をろ過し、室温まで冷却した。一晩の後、白色固体（０．２３ｇ、７６％）が生成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．１３（ｂｒ，１Ｈ）、９．１９（ｂｒ，１Ｈ）、７．３０〜７．０９（ｍ，５Ｈ）、６．９０〜６．８３（ｍ，１Ｈ）、６．１９（ｂｒ，１Ｈ）、５．４１（ｂｒ，１Ｈ）、５．０７〜４．９７（ｍ，１Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、３．９２〜３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．７０〜３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．５４〜３．１６（ｍ，４Ｈ）、２．９４〜２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．８０〜２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．５０〜２．１７（ｍ，４Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．８８〜１．６８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；Ｍ＋Ｈ＋＝４２３．０６、Ｍ−Ｈ＋＝４２１．０３
ＩＲ（ＫＢｒ）；３２４４、２８４７、１６８８、１１５１ｃｍ−１
ｍ．ｐ．２２９℃
【０２２３】
（実施例１６）
６−｛２−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−ヒドロキシエチル｝−５−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
攪拌した４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル）ピペリジン−４−オール（０．２９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．０ｍｌ）溶液に、６−（ブロモアセチル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（０．３５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．０ｍｌ）溶液を窒素下０℃で加え、この混合物を０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍｌ）中に注ぎ、沈殿物をろ過によって捕集した。この固体を水（１０ｍｌ×２）、イソプロパノール（１５ｍｌ×２）で洗浄し、乾燥させて、０．３４ｇの粗製生成物を淡いオレンジ色粉末として得た。粗製生成物のエタノール（８ｍｌ）懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０３０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、この混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）中に注ぎ、沈殿物をろ過によって捕集した。沈殿物をイソプロパノール（１５ｍｌ×２）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（２段階で０．２６ｇ、４９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．２１（ｂｒ，１Ｈ）、７．２９〜７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２〜４．９８（ｍ，１Ｈ）、４．９７〜４．９０（ｍ，１Ｈ）、４．６９（ｓ，１Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．９１〜２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．７７〜２．６６（ｍ，４Ｈ）、２．６０〜２．４０（ｍ，６Ｈ）、１．９７〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．５７〜１．４８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２２４】
実施例１６（０．２６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（６．０ｍｌ）懸濁液に、塩化水素の４．０Ｍ酢酸エチル（０．１５ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）溶液を室温で加えた。メタノール７０ｍｌをこの混合物に加えて、沈殿物を溶解させた。この溶液をろ過し、濃縮して、白色粉末を得た（０．２３ｇ、８２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．３４（ｂｒ，１Ｈ）、１０．０９（ｂｒ，１Ｈ）、７．４０〜７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．１８〜７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．７９〜６．７２（ｍ，１Ｈ）、６．２７（ｂｒ，１Ｈ）、５．４８〜５．３１（ｍ，２Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、３．９２〜３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．６６〜３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．４６〜３．２０（ｍ，４Ｈ）、２．９４〜２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．８０〜２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．５２〜２．３０（ｍ，４Ｈ）、１．８３〜１．７０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；Ｍ＋Ｈ＋＝４４１．０３、Ｍ−Ｈ＋＝４３９．００
ＩＲ（ＫＢｒ）；３３００、３１７８、２９３９、２６７１、１６６１、１３８３ｃｍ−１
ｍ．ｐ．２６４℃
【０２２５】
（実施例１７）
６−｛２−［４−（２−エトキシ−１，３−チアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−ヒドロキシエチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
Ａ．４−（２−エトキシ−１，３−チアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸エチル
攪拌した２−エトキシ−１，３−チアゾール（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ２．、１５８９（１９８６））（１．０２ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．５５Ｍ、５．１０ｍｌ）を窒素下０℃で１滴ずつ加え、この混合物を０℃で１０分間攪拌した。この混合物に１−カルボエトキシ−４−ピペリドン（１．１３ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液を加え、この混合物を０℃で２時間、および室温で２時間攪拌した。この混合物をＨ２Ｏで処理し、酢酸エチルで抽出した。混合有機層を乾燥および蒸発させた。残渣をメチルアルコール／ジクロロメタン（１：２０  ｖ／ｖ）で溶離させて、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油としてもたらした（１．３６ｇ、６９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝６．９５（ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）、４．１４（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）、４．０５〜３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．４５〜３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．１０〜１．７５（ｍ，５Ｈ）、１．４２（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２２６】
Ｂ．４−（２−エトキシ−１，３−チアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オール
４−（２−エトキシ−１，３−チアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸エチル（１．３６ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（１．２７ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）のエチルアルコール（３ｍｌ）混合物を還流させながら７時間加熱した。この混合物を真空中で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（２００ｍｌ）で処理し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して、表題化合物を黄色固体としてもたらした（０．８１ｇ、７８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝６．９６（ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１２〜２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．９５〜２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．０６〜１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．４２（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２２７】
Ｃ．６−｛［４−（２−エトキシ−１，３−チアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］アセチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
６−（クロロアセチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３５、６２０（１９９２））、４−（２−エトキシ−１，３−チアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オール（０．８１ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０ｍｌ、７．１１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３．３ｍｌ）混合物を室温で１日攪拌した。この混合物をＨ２Ｏで処理し、沈殿物をろ過によって捕集して、表題化合物を黄色固体としてもたらした（０．４９ｇ、５０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１０．４２（ｓ，１Ｈ）、７．８９〜７．７８（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｑ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，２Ｈ）、３．３９〜２．４２（ｍ，７Ｈ）、３．００〜２．８６（ｍ，２Ｈ）、１．９６〜１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；Ｍ＋Ｈ＋＝４１６．１０、Ｍ−Ｈ−＝４１４．１８
【０２２８】
Ｄ．６−｛２−［４−（２−エトキシ−１，３−チアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−ヒドロキシエチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
攪拌した水素化ホウ素ナトリウム（０．０７４ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のエタノール（８．５ｍｌ）溶液に、６−｛［４−（２−エトキシ−１，３−チアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］アセチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．４１ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のエタノール（８．５ｍｌ）懸濁液を０℃で加え、この混合物を室温で終夜攪拌した。沈殿物をろ過によって捕集して、表題化合物を白色固体としてもたらした（０．２６ｇ、６４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．０２（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．１７〜７．０４（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）、５．３４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．８１（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．６６〜４．５４（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｑ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，２Ｈ）、２．９１〜２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．７１〜２．２９（ｍ，８Ｈ）、１．９７〜１．８１（ｍ，４Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；Ｍ＋Ｈ＋＝４１８．１２、Ｍ−Ｈ−＝４１６．２１
【０２２９】
Ｅ．６−｛２−［４−（２−エトキシ−１，３−チアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−ヒドロキシエチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
塩化水素（０．１７ｍｌ、０．６９ｍｍｏｌ）、４．０Ｍの酢酸エチル溶液を、６−｛２−［４−（２−エトキシ−１，３−チアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−ヒドロキシエチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．２６ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のメチルアルコール（３ｍｌ）懸濁液に加えた。この混合物を室温で５時間攪拌し、ろ過した。ろ液を蒸発させ、残渣を２−プロパノールから再結晶させて、表題化合物を白色固体としてもたらした（０．２２ｇ、７７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−δ６）δ＝１０．１２（ｓ，１Ｈ）、１０．２０〜９．６７（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．２８〜７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）、６．１６（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．０１（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．１４〜４．９６（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｑ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０〜２．１９（ｍ，１０Ｈ）、２．９５〜２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．１０〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；Ｍ＋Ｈ＋＝４１８．１１、Ｍ−Ｈ−＝４１６．２０
ＩＲ（ＫＢｒ）３２７５、２７３９、１６５５、１６０１、１５４５、１５１４、１４７２、１３７９、１２８６、１２４８、１１６９、１０６１、１０２６、９８８、９５５、８６６、８２６、７８９ｃｍ−１。
【０２３０】
（実施例１８）
６−｛１−ヒドロキシ−２［４−メチル−４−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−１−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Ａ．４−ヒドロキシ−４−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル
実施例１７に記載の方法に基づいて、２−エトキシチアゾールの代わりに３−メチルイソチアゾール（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２０３２（１９６３））（１．９ｇ）から表題化合物を油（０．５７ｇ）として調製する。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝６．８４（ｓ，１Ｈ）、４．１５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、４．０３（ｂｒ，２Ｈ）、３．３６〜３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｓ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、１．９４（ｂｒ，４Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２３１】
Ｂ．４−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オール
実施例１７に記載の方法に基づいて、４−ヒドロキシ−４−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル（０．６３ｇ）から表題化合物を固体（０．３６ｇ）として調製する。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝６．８６（ｓ，１Ｈ）、３．１２〜２．９１（ｍ，４Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．０７〜１．８０（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ。
【０２３２】
Ｃ．６−｛［４−ヒドロキシ−４−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
実施例１７に記載の方法に基づいて、４−（２−エトキシ−１，３−チアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オールの代わりに４−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オール（０．３６ｇ）から表題化合物を固体（０．５７ｇ）として調製する。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．４３（ｓ，１Ｈ）、７．８７〜７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、５．７３（ｂｒ，１Ｈ）、３．８０（ｂｒ，２Ｈ）、２．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．８〜２．６（ｂｒ，２Ｈ）、２．６〜２．４５（ｍ，４Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．００〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．８２〜１．７２（ｂｒ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２３３】
Ｄ．６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
実施例１７に記載の方法に基づいて、６−｛［４−（２−エトキシ−１，３−チアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］アセチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの代わりに６−｛［４−ヒドロキシ−４−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．５７ｇ）から表題化合物を非晶質（０．３５ｇ）として調製する。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．０１（ｓ，１Ｈ）、７．１３〜７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．００〜６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６５（ｓ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５〜４．５６（ｍ，１Ｈ）、２．８７〜２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．７４〜２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．５３〜２．３３（ｍ，６Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．９７〜１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．７９〜１．７０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２３４】
Ｅ．６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
塩化水素の４．０Ｍ酢酸エチル（０．２３ｍＬ）溶液を、６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．３５ｇ）のメチルアルコール（３ｍｌ）−テトラヒドロフラン（６ｍｌ）溶液に加えた。この混合物を室温で０．５時間攪拌し、真空中で濃縮した。沈殿物をイソプロピルアルコールで洗浄し、表題化合物を白色非晶質としてもたらした（０．２１ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．０８（ｓ，１Ｈ）、７．２０〜７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｂｒ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９３（ｂｒ，１Ｈ）、３．３５〜３．２７（２Ｈ）、２．８８〜２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．５０〜２．３５（ｍ，１０Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．００〜１．８５（ｂｒ，２Ｈ）ｐｐｍ。
元素分析：Ｃ２０Ｈ２６Ｎ３Ｏ３ＳＣｌの計算値：０．３Ｈ２Ｏ：Ｃ，５６．８７；Ｈ，６．２５；Ｎ，９．７７。実測値：Ｃ，５５．９１；Ｈ，６．２７；Ｎ，９．８３。
ＭＳ（ＥＳＩ）；Ｍ＋Ｈ＋＝３８７．９６、Ｍ−Ｈ−＝３８５．９１
【国際調査報告】
2007508288.tif 000013
2007508288.tif 000014
2007508288.tif 000015
2007508288.tif 000016