(57)【要約】  本発明は、マイクロエマルジョンの形成を促進するヒドロトロープである薬剤活性物質を含むマイクロエマルジョン医薬組成物を提供する。本発明はさらに、その組成物を製造する方法、および非動物由来物質（例えば、非ＡＤＲＭ）の外殻を有するカプセルを含めた液体充填軟殻カプセルでのその組成物の使用を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
液体充填軟殻カプセル用の医薬組成物であって、該組成物の総重量に基づいて、
約１５％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗのヒドロトロープ薬剤活性物質と、
約１０％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗの油と、
水とを含み、ここで該ヒドロトロープ薬剤活性物質の少なくとも一部が塩の形であるところの、組成物。
【請求項２】
ヒドロトロープ薬剤活性物質が、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、サリチル酸；パラアミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）、プロカイン、シンコカイン、レゾルシノール、ピロガロール、エフェドリン、プソイドエフェドリン、クロルプロマジンおよびプロメタジンを含むフェノチアジン、ニコチンアミドおよびイソニアジドならびにその混合物からなる群から選択されるところの、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
油が、中鎖トリグリセリドおよびその誘導体；トリブチリン（Ｃ４）を含む短鎖の油；モノグリセリドおよびジグリセリド；脂肪酸、および脂肪酸エステルを含むその誘導体；長鎖トリグリセリド；ゴマ油、トウモロコシ油、および大豆油を含むポリ不飽和油；オリーブ油またはキャノーラ油を含むモノ不飽和油；ココナッツ油を含む飽和油ならびにその混合物からなる群から選択されるところの、請求項１記載の組成物。
【請求項４】
油が中鎖トリグリセリドであるところの、請求項３記載の組成物。
【請求項５】
ヒドロトロープ薬剤活性物質と反応し、塩の形であるヒドロトロープ薬剤活性物質の少なくとも一部を形成するイオン化物質をさらに含む、請求項１記載の組成物。
【請求項６】
約０重量％〜約２０重量％の界面活性物質をさらに含む、請求項１記載の組成物。
【請求項７】
約０重量％〜約１４重量％の界面活性物質を含む、請求項６記載の組成物。
【請求項８】
界面活性物質が、ポリオキシルヒマシ油、ソルビタンエステル、ポリソルベート、ＰＥＧ化植物油誘導体、レシチン、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーおよび中鎖モノ／ジグリセリド、またはその混合物からなる群から選択されるところの、請求項７記載の組成物。
【請求項９】
ヒドロトロープ薬剤活性物質が、イブプロフェン、ナプロキセン、およびケトプロフェンからなる群から選択されるところの、請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
組成物が透明であるところの、請求項１記載の組成物。
【請求項１１】
液体充填軟殻カプセル用の医薬組成物であって、該組成物の総重量に基づいて、
約１５重量％〜約５０重量％のイブプロフェンと、
約１５％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗの中鎖トリグリセリドと、
水とを含み、該イブプロフェンの第１の部分がイブプロフェンカリウムであり、該イブプロフェンの第２の部分がイオン化されておらず、該非イオン化イブプロフェンである第２の部分に対する該イブプロフェンカリウムである第１の部分のモル比が約０．３〜０．４であるところの、組成物。
【請求項１２】
約０〜１４％の界面活性物質をさらに含む、請求項１１記載の組成物。
【請求項１３】
界面活性物質が、ソルビタンエステルおよびポリソルベートからなる群から選択されるところの、請求項１２記載の組成物。
【請求項１４】
液体充填軟殻カプセル用の医薬組成物を製造する方法であって、
少なくとも一部が塩の形であるヒドロトロープ薬剤活性物質を得、
水を得、
油を得、および
医薬剤を該水および油と混合することを含む、方法。
【請求項１５】
約０％〜約１４％の界面活性物質を添加することをさらに含む、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
ヒドロトロープ薬剤活性物質がイブプロフェンであるところの、請求項１４記載の方法。
【請求項１７】
ヒドロトロープ薬剤活性物質をイオン化物質と混合して、少なくとも一部が塩の形である該ヒドロトロープ薬剤活性物質を形成する工程をさらに含む、請求項１４記載の方法。
【請求項１８】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の組成物を含有する液体充填軟カプセル。
【請求項１９】
軟カプセルが、非ＡＤＲＭ物質からなるカプセル外殻を有するところの、請求項１８記載の液体充填軟カプセル。
【請求項２０】
液体充填硬殻非ＡＤＲＭカプセル用の医薬組成物であって、該組成物の総重量に基づいて、
約１５％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗのヒドロトロープ薬剤活性物質と、
約１０％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗの油と、
水とを含み、該ヒドロトロープ薬剤活性物質の少なくとも一部が塩の形であるところの、組成物。
【請求項２１】
カプセル外殻が非ＡＤＲＭ物質を含み、外殻カプセルが密封されたカプセル部分を有するところの、請求項２０記載の組成物を含有する液体充填硬カプセル。
【請求項２２】
液体充填軟殻カプセル用の医薬組成物であって、該組成物の総重量に基づいて、
約１５％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗのヒドロトロープ薬剤活性物質と、
約１０％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗの油と、
非イオン性界面活性物質と、
結晶化阻害剤とを含む、組成物。
【請求項２３】
この結晶化阻害剤が約１５％ｗ／ｗ〜約２５％ｗ／ｗのポリビニルピロリドンであるところの、請求項２２記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本願は、発明の名称が「医薬組成物用のマイクロエマルジョン」である、２００４年１月９日に出願された米国仮出願第６０／５３５，５８１号の優先権を主張するものであり、その内容は、それが本発明および本願明細書と一致する範囲で、その全体を本明細書の一部とする。
【０００２】
（背景技術）
いくつかの治療用作用物質は、水溶液中で難溶性である。この限られた溶解性は、患者への投与用の製剤の調製にも、水性の生理的環境での治療用作用物質のデリバリーにも強い影響を及ぼす。
【０００３】
溶解性が低い治療用作用物質の溶解性を高める方法は、例えばゲルカプセル化、およびマイクロカプセル化を含めたカプセル化を意図した製剤など、液体を基礎とする製剤に特に望ましい。小さな体積中に所望の量の治療用作用物質を含むそのような組成物では、患者による嚥下が促進される。さらに、デリバリービヒクル中で治療用作用物質を予め可溶化することはまた、溶解性が限られている治療用作用物質の取り込みの向上にも望ましい。
【０００４】
しかし、カプセル化での使用に適した、治療用作用物質の溶解性が高い組成物を得るには、少なくとも２つの主要な難題に取り組まなければならない。第１に、対象とする治療用作用物質の溶解性が高い安定な組成物を調製しなければならず、第２に、こうして調製された組成物は、カプセル化デリバリービヒクルと適合しなければならない。
【０００５】
水中油型エマルジョン、ミセルの溶液、リポソームまたは他の多重膜担体粒子の使用を含めて、水に難溶性の治療用作用物質を大量に含む組成物の調製にいくつかの手法が使用されている。典型的には、これらの手法では、特定の溶媒系を必要とし、治療用作用物質を可溶化または分散された形態にて維持することは問題となることも多い。
【０００６】
すべての液体がすべて、ビヒクルまたは担体として軟ゲルカプセル中での使用に適するわけではない。Ｙｕらは、具体的に「最終的に崩壊し、ゼラチン外殻を溶解する水を放出するので、油／水型または水／油型のエマルジョンは、軟ゲルカプセル化に適さない」と述べている（米国特許第５３６０６１５号、第１段第６１〜６４行）。水組成物またはより一般的な親水性組成物は、カプセル外殻に通常使用される親水性のゼラチン様物質と混和する傾向がある。水に加えて、カプセル化に通常使用されるデリバリービヒクルの外殻と反応する傾向を有する他の親水性物質の例には、プロピレングリコール、グリセリン、低分子量アルコール、アルデヒド／ケトン、酸、アミンおよびエステルがある。その望ましくない反応は、直ちに起こり、カプセル化組成物の形成を妨げる可能性もあり、あるいは、デリバリービヒクルの完全性を経時的に劣化させるより緩やかなプロセスが関与し、使用可能な貯蔵寿命を有するカプセル化産物の生成を妨げる可能性もある。
【０００７】
さらに、医薬品の製剤中で動物由来物質の使用を回避することが近年所望されるようになってきている。ゼラチンは動物由来物質であるので、代替物質をカプセル形成に使用することが望ましいはずである。しかし、代替カプセル物質は通常水溶性であるので、それにもゼラチンカプセルについて記載したものと類似した問題、ならびにその特定の物質の化学的性質に伴う問題が存在する。
【０００８】
したがって、カプセル化デリバリービヒクルとして使用される水溶性の軟殻と適合する形で、含水組成物中で水中での溶解性が低い治療用作用物質の溶解性を高める実用的な方法が必要である。
【０００９】
（発明の開示）
本発明は、組成物の総重量に基づいて、約１５％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗのヒドロトロープ薬剤活性物質と、約１０％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗの油と、水とを含み、ヒドロトロープ薬剤活性物質の少なくとも一部が塩の形である、液体充填軟殻カプセル用の医薬組成物を対象とする。
【００１０】
ヒドロトロープ薬剤活性物質は、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、サリチル酸、パラアミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）、プロカイン、シンコカイン、レゾルシノール、ピロガロール、エフェドリン、プソイドエフェドリン、クロルプロマジンおよびプロメタジンを含むフェノチアジン、ニコチンアミド、イソニアジドならびにその混合物から選択することができる。油は、中鎖トリグリセリドおよびその誘導体；トリブチリン（Ｃ４）を含む短鎖の油；モノグリセリドおよびジグリセリド；脂肪酸、および脂肪酸エステルを含むその誘導体；長鎖トリグリセリド；ゴマ油、トウモロコシ油、および大豆油を含むポリ不飽和油；オリーブ油またはキャノーラ油を含むモノ不飽和油；ココナッツ油を含む飽和油ならびにその混合物から選択することができる。
【００１１】
組成物は、ヒドロトロープ薬剤活性物質と反応し、塩の形であるヒドロトロープ薬剤活性物質の少なくとも一部を形成するイオン化物質をさらに含んでもよい。
【００１２】
所望により、組成物は、約０重量％〜約２０重量％の界面活性物質を含んでもよく、いくつかの実施形態では約０重量％〜約１４重量％の界面活性物質を含んでもよい。
【００１３】
界面活性物質は、ポリオキシルヒマシ油、ソルビタンエステル、ポリソルベート、ＰＥＧ化植物油誘導体、レシチン、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、および中鎖モノ／ジグリセリド、またはその混合物から選択することができる。
【００１４】
本発明の組成物は、透明でもよい。
【００１５】
一実施形態では、液体充填軟殻カプセル用の医薬組成物は、組成物の総重量に基づいて、約１５重量％〜約５０重量％のイブプロフェンと、約１５％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗの中鎖トリグリセリドと、水とを含む。イブプロフェンの一部はイブプロフェンカリウムとして存在し、非イオン化イブプロフェンに対するイブプロフェンカリウムのモル比は約０．３〜０．４である。所望により、組成物は約０〜１４％の界面活性物質をさらに含んでもよい。
【００１６】
本発明は、液体充填軟殻カプセル用の医薬組成物を製造する方法を含む。その方法は、少なくとも一部が塩の形であるヒドロトロープ薬剤活性物質を得る工程と、水を得る工程と、油を得る工程と、薬剤作用物質を水および油と混合する工程とを含む。
【００１７】
所望により、その方法は、約０〜１４％の界面活性物質を添加する工程を含んでもよい。
【００１８】
一実施形態では、その方法は、ヒドロトロープ薬剤活性物質をイオン化物質と混合して、塩の形であるヒドロトロープ薬剤活性物質の少なくとも一部を形成する工程をさらに含んでもよい。
【００１９】
本発明は、本明細書に記載の医薬組成物を含む液体充填軟カプセルをさらに包含する。液体充填軟カプセルは、非ＡＤＲＭ物質からなる外殻を有してもよい。
【００２０】
本発明の一実施形態は、組成物の総重量に基づいて、約１５％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗのヒドロトロープ薬剤活性物質と、約１０％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗの油と、水とを含み、ヒドロトロープ薬剤活性物質の少なくとも一部が塩の形である、液体充填硬殻非ＡＤＲＭカプセル用の医薬組成物を包含する。液体充填硬カプセル外殻は、非ＡＤＲＭ物質を含んでもよく、カプセル部分は密封することができる。
【００２１】
一実施形態では、本発明は、組成物の総重量に基づいて、約１５％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗのヒドロトロープ薬剤活性物質と、約１０％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗの油と、非イオン性界面活性物質と、結晶化阻害剤とを含む液体充填軟殻カプセル用の医薬組成物を包含する。約１５％ｗ／ｗ〜約２５％ｗ／ｗのポリビニルピロリドンを結晶化阻害剤として使用することができる。
【００２２】
（発明の詳細な記載）
本発明は、マイクロエマルジョンを含む医薬組成物、およびそのようなマイクロエマルジョンを調製する方法、およびそのようなマイクロエマルジョンを含む医薬組成物、およびそのようなマイクロエマルジョンを含む軟カプセルドラッグデリバリーシステムを提供する。本発明のマイクロエマルジョンは、治療用作用物質の溶解性が高く、カプセル化デリバリービヒクルとして使用される水溶性外殻との適合性が向上している。意外にも、本発明者らは、混和しない水相および油相をカップリングさせ、安定化させるのに、特定の医薬上活性な成分を使用して、透明な（例えば、透き通った）油中水型マイクロエマルジョンを製造することができることを見出した。
【００２３】
マイクロエマルジョンとは、２種の混和しない液体成分からなる、光学的に等方性であり、熱力学的に安定な系を意味する。マイクロエマルジョンは通常、連続相、分散相、およびマイクロエマルジョンを安定化する作用物質からなる。マイクロエマルジョンは、分散相が直径１００ナノメートル（０．１マイクロメートル）未満の、より具体的には約３０〜約６０ナノメートルの小球体からなる点で、（マクロのまたは粗い）エマルジョンと異なる。しかし、粗いエマルジョンとマイクロエマルジョンの違いは、分散相のサイズの違いだけではない。マイクロエマルジョンは静置しても分離しないのに対して、粗いエマルジョンは、長時間の後で起こる可能性があるに過ぎないが、分離するであろう。分散相の小滴が可視光を屈折しないので、マイクロエマルジョンは透明でもある。既知のマイクロエマルジョンでは、安定化剤は通常界面活性物質または界面活性物質の組合せである。
【００２４】
本発明では、分散相は、連続した油性の相内に存在する水性媒体であることが好ましい。ヒドロトロープ安定化剤を使用して、その２つの相をカップリングさせる。ヒドロトロープとは、可溶化剤および結合剤として作用して、水溶性の系で相分離を妨げる有機分子である（出典明示により本明細書の一部とする、FribergおよびBranceqicz、O/W Microemulsions and Hydrotropes, the Coupling Action of a Hydrotrope, Langmuir, 10, 1994, 2945-2949）。伝統的な界面活性物質と異なり、ヒドロトロープは小さな有機分子である。ヒドロトロープは、伝統的な界面活性物質と典型的には結合している長い脂肪族炭素鎖を欠く。ヒドロトロープは、典型的には、環を含む構造を有し、そのほとんどが、脂肪族鎖置換基を、特に長さが炭素６個を超える脂肪族の直鎖または分枝鎖を欠く。
【００２５】
本発明の実施で使用される治療用作用物質は、本明細書でヒドロトロープ薬剤活性物質と称するヒドロトロープである。（この開示および特許請求の範囲の目的では、治療活性物質、治療剤、薬剤作用物質や薬物などの用語は、薬剤活性物質と同等であるとみなすべきである。）イブプロフェンやケトプロフェンなどの非ステロイド性抗炎症化合物（ＮＳＡＩＤ）は、そのような薬剤活性ヒドロトロープの例である。どんな作業上の理論にも拘束されるものではないが、本発明者は、ヒドロトロープは、界面活性特性に寄与し、マイクロエマルジョンの形成を促進すると考える。したがって、本発明者は、その治療用作用物質は、活性な薬剤作用物質としても働き、主要なカップリング／可溶化剤としても働く二重の機能を担うと考える。
【００２６】
本発明のマイクロエマルジョンの連続相は、例えば中鎖トリグリセリドなどの油であることが好ましい。
【００２７】
本発明のマイクロエマルジョンは、カプセル化医薬品製剤での使用に特によく適合し、既存の技術に勝るいくつかの利点を提供する。本発明のマイクロエマルジョン製剤は、特定の実施形態で軟カプセルの密封に干渉しないことが実証され、軟カプセルに使用する親水性薄膜との良好な長期適合性があることが示されている。治療用作用物質が界面活性ヒドロトロープであるので、治療用作用物質が存在すると考えられる水／油の境界は、望ましい場合に多量の薬物の負荷を許容する高容量の貯蔵場所として働く可能性がある。さらに、マイクロエマルジョンが熱力学的に安定であるので、この製剤は、正常な貯蔵条件下では物理的に安定である。
【００２８】
マイクロエマルジョンの製剤の成功は、成分および成分濃度の適切な選択によって決まる。成分の添加の順は臨界的ではなく、成分の適切な組合せおよび十分な時間が与えられれば本発明のマイクロエマルジョンが自然に形成することも考えられる。一般に、水溶性の成分を最初にヒドロトロープ治療用作用物質と共に混合することが最も簡単である。ヒドロトロープは、遊離酸の形、遊離塩基の形、塩の形で、あるいは遊離酸の形または遊離塩基の形および塩の形である混合物として使用することができる。その後油性の相の物質を添加し混合して、最終的なマイクロエマルジョン組成物が生成する。時折、その混合物を穏やかに加熱して、マイクロエマルジョンの形成時間を短縮することが望ましい場合がある。通常、こうして調製されたマイクロエマルジョンは透き通っている。有効薬剤成分の量が、等体積の水中に溶解することができる有効薬剤成分の量より実質的に多いそのようなマイクロエマルジョンを調製することができる。こうして調製されたマイクロエマルジョンは、医薬組成物（例えば、治療が必要な個人に摂取しやすい組成物）の調製で使用することができ、カプセル化医薬品製剤での使用に特によく適合する。
【００２９】
通常、ヒドロトロープを本発明の組成物中で比較的高い濃度で使用して、その特徴的な安定化特性および結合特性をもたらす。いくつかの薬剤活性作用物質はヒドロトロープである。本発明の実施で使用することができるヒドロトロープ薬剤活性物質には、それだけに限らないが、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、サリチル酸を含む非ステロイド性抗炎症薬；パラアミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）、プロカイン、シンコカイン、レゾルシノール、ピロガロール、エフェドリン、プソイドエフェドリン；クロルプロマジン、およびプロメタジンを含むフェノチアジン；ニコチンアミド、ならびにイソニアジドがある。ヒドロトロープは、好ましくは、約１５％〜約５０％ｗ／ｗ（マイクロエマルジョン組成物の総重量に対するヒドロトロープの重量パーセント）の量で使用し、より好ましくは、約２５％〜約４５％ｗ／ｗの量で使用する。
【００３０】
本発明のマイクロエマルジョン組成物で好ましい油は、中鎖トリグリセリドである。中鎖トリグリセリドは、それぞれの長さが炭素約６〜１２個であり、好ましくは長さが炭素約８〜１０個である置換基炭素鎖を有するトリグリセリドとして定義される。所定のトリグリセリドの３個の置換基の炭素鎖は同じものでも異なるものでもよく、本発明の組成物中で使用するとき、トリグリセリド油は、単一種類の中鎖トリグリセリドを含んでもよく、中鎖トリグリセリドの混合物を含んでもよい。中鎖トリグリセリドの炭素鎖は飽和、不飽和またはその混合物でもよい。例えば、Ａｂｉｔｅｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、オハイオ州によって生産され、Ｃａｐｔｅｘ（商標）３５５  ＥＰとして売買されている市販の中鎖トリグリセリド組成物は、本発明の実施に有用であることが判明している。
【００３１】
中鎖トリグリセリドおよびその誘導体は好ましい油である。しかし、他の適切な油には、トリブチリン（Ｃ４）などの短鎖の油；モノグリセリドおよびジグリセリド；脂肪酸、脂肪酸エステルなどの脂肪酸の誘導体；長鎖トリグリセリド；ゴマ油、トウモロコシ油や大豆油などのポリ不飽和油；オリーブ油やキャノーラ油などのモノ不飽和油；ココナッツ油などの飽和油がある。油は、類似する構造の化合物の混合物、および／または、例えば、中鎖および長鎖のトリグリセリドの混合物など異なる種類の油の混合物でもよい。
【００３２】
油は、好ましくは約１５％〜約６５％ｗ／ｗの量で、より好ましくは約１５％〜約５５％ｗ／ｗの量で存在する。
【００３３】
本発明では、水相は、通常マイクロエマルジョン内の分散相である。いくつかの実施形態では、水に加えて、他の適切な水溶性の構成成分を含めて、ヒドロトロープの可溶化を援助し、さらにマイクロエマルジョンを安定化し、かつ／またはマイクロエマルジョンの粘性を変化させることができる。このさらなる構成成分には、それだけに限らないが、ポリエチレングリコール、セルロース誘導体、プロピレングリコール、炭酸プロピレン、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびトレハロースが含まれることがある。所望により、保存剤を水相に取り込むこともできる。
【００３４】
所望により、マイクロエマルジョンに界面活性物質を加えて、マイクロエマルジョンをさらに安定化することができる。好ましい界面活性物質には、Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ（商標）などの非イオン性界面活性物質のポリオキシルヒマシ油、Ｓｐａｎ（商標）などのソルビタンエステル、Ｔｗｅｅｎ（商標）などのポリソルベート、Ｔａｇａｔ（商標）などのＰＥＧ化植物油誘導体、レシチン、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、および中鎖モノ／ジグリセリドがある。これは界面活性物質の例示的な列挙であり、他の非イオン性界面活性物質およびイオン性界面活性物質も本発明のマイクロエマルジョンでの使用に適すると考えられる。界面活性物質は、好ましくは約０％〜約２０％の量で、より好ましくは約０％〜約１４％の量で使用する。使用する界面活性物質の量が、補助界面活性物質として通常使用する界面活性物質の量と一致することに留意されたい。界面活性物質を使用する実施形態では、マイクロエマルジョンの形成を促進するヒドロトロープ薬剤活性物質を使用することにより、既知の組成物と比較して界面活性物質の量を減らす。
【００３５】
いくつかの実施形態では、塩の形であるヒドロトロープ、または部分的な塩、例えばヒドロトロープの一部が塩の形であり、ヒドロトロープの一部が塩でない形である組成物を使用することが望ましい可能性がある。いくつかの実施形態では、塩の形により、水相または分散相中でヒドロトロープの溶解性を高めることができる。どんな理論にも拘泥するものではないが、本発明者は、イオン化物質でヒドロトロープを電離すると、ヒドロトロープ分子の一部に極性を付与し、その結合効果および安定化効果を促進することができると考える。部分的な塩を使用するとき、好ましい部分的な塩は、酸性ヒドロトロープと、イオン化物質としての強塩基の反応の産物である。例えば、イブプロフェンのような弱酸であるヒドロトロープと、ＮａＯＨやＫＯＨなどの強塩基が好ましい。しかし、アンモニアや、アルギニンやリシンなどの塩基性アミノ酸などの塩基を使用することもできる。弱塩基であるヒドロトロープには、強酸または弱酸が好ましいイオン化物質である。弱塩基を使用する場合、ｐＫａが７．２より上の弱塩基が好ましい。いくつかの実施形態では、緩衝作用をもたらして所望のｐＨを維持することが望ましい可能性がある。完全な塩を使用すること、例えばヒドロトロープを塩に完全に転換することは必要ではない。実際、いくつかの実施形態では、ヒドロトロープの部分的な塩が好ましい。
【００３６】
ヒドロトロープの予め形成された塩を使用することもでき、あるいは、適当な酸または塩基の溶液でヒドロトロープを電離することによって製剤中に塩を製造することもできる。イオン化物質は通常、比較的濃縮された溶液で提供される。例えば、５０％ｗ／ｗのＫＯＨ溶液（ＫＯＨ水溶液）を、イブプロフェンと使用することができる。イブプロフェンがヒドロトロープである実施形態では、使用する塩基の量は、好ましくは、非イオン化イブプロフェンに対するイブプロフェンカリウムのモル比が約０．３〜約０．４の混合物を得るのに十分な量である。
【００３７】
イオン化物質を用いる代わりに、結晶化阻害剤の存在下でヒドロトロープ薬剤活性物質を融解することによって、ヒドロトロープ薬剤活性物質を水相または分散相中にさらに溶解性にすることができる。適切な結晶化阻害剤には、例えば約１５％〜約２５％ｗ／ｗのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）がある。
【００３８】
本発明のマイクロエマルジョンは、患者への投与用の医薬品製剤中に組込むことができる。マイクロエマルジョンは、それだけに限らないが、液体医薬品製剤、軟ゲル医薬品製剤、ゲル医薬品製剤、液体充填軟カプセル製剤、密封硬カプセル製剤、および薄膜医薬品製剤を含めた広範囲のデリバリービヒクル中に組み込みやすい。
【００３９】
医薬品製剤中に含まれるマイクロエマルジョンの量は、組成物中の薬剤として有効な成分（または「薬剤活性物質」）の有効投与量に一致する量である。例示的な一実施形態では、例えば、マイクロエマルジョン約０．４ｍｌ〜約１ｍｌ中に入れた有効投与量のイブプロフェンをデリバリーすることができる。所望の投与量をデリバリーするのに必要なマイクロエマルジョンの量は、所望の投与量レベル、対象とする患者（例えば、小児の投与量対成人の投与量）、および／または活性薬剤物質の性質に応じて変わる。組成物の薬剤活性物質の使用について確立された慣行に一致する慣行を利用する当業者に周知の方法によって、治療が必要な個人に、そのように調製された医薬品製剤を投与する。
【００４０】
軟殻カプセル中に本発明のマイクロエマルジョンを含むデリバリーシステムを用いることが特に望ましい。軟殻カプセルは、単一単位の固体剤形であり、１個単位で密封された弾性の外殻に覆われた液体または半固体の充填物からなる。一実施形態では、軟殻カプセルは、弾性外殻物質の２本のリボンから形成することができ、例えば、回転式の金型のプロセスを使用して１回の連続的な操作でそれらを充填し密封して、１個単位で密封された弾性の外殻が形成される。本明細書に記載のマイクロエマルジョンを用いたドラッグデリバリーシステムでの使用に適する軟殻カプセルには、ゼラチンを基礎とする軟カプセル、ならびにゼラチンを基礎としないカプセルがあった。
【００４１】
ゼラチンを基礎とするカプセルの外殻は、ゼラチン、可塑剤および水を含む組成物を有する。例えば、着色剤および／または不透明度修飾剤など他の付加剤を含めて、外殻の物理的な特性を修飾することができる。ゲルを基礎とする外殻の例示的な実施形態では、ゼラチンは、ゲル強度が約１５０〜２００ブルームであり、粘性（６０℃／６  ２／３％ｗｗ水溶液）が約２．８〜４．５ｍＰａｓであり、粘性崩壊の程度が十分に調節され、粒子サイズが明確であり、分子量の分布が広い。ゼラチンは、任意の様々な動物供給源、または動物供給源の組合せから得ることができる。一般的な可塑剤には、それだけに限らないが、グリセロール、非結晶化水性ソルビトールまたはソルビトール／ソルビタン溶液、ポリプロピレングリコールおよびポリエチレングリコールがある。
【００４２】
非ゼラチン軟カプセルの外殻は、本発明の実施で使用することができる。カラギーン、デンプンまたはヒドロキシプロピルデンプンなどの修飾デンプン、メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなど植物由来の親水コロイド物質ならびにその組合せは、例示的な植物由来物質であり、それらを基礎物質として使用して、ゼラチンを含まない軟カプセルを形成することができる。例えばポリビニルアルコール（ＰＶＡ）などの合成ポリマーを軟殻に使用することもできる。あるいは、例えばＰＶＡとデンプンの組合せの使用など、植物物質と合成物質の組合せをカプセル外殻に使用することもできる。基礎物質に加えて、非ゼラチンカプセルの外殻は、可塑剤を含んでもよい。（その開示が本開示と一致する範囲で出典明示により本明細書の一部とする、国際特許出願ＷＯ９７３５５３７、ＷＯ０１０３６７７およびＷＯ０１３７８１７を参照。）
【００４３】
カプセルの外殻の形成用に非ゼラチン物質を選択する主要な基準には、物質が加工可能かつ変形可能な薄膜を形成する能力、物質を有効に密封して完成したカプセルから充填物質の漏出または欠失を防ぐ能力、ならびに毒物学的許容性、およびカプセルデリバリーシステムの充填物中での薬剤活性物質のバイオアベイラビリティープロファイルに何らかの影響がある場合での許容可能な影響を含むがそれだけに限らない生体適合性がある。
【００４４】
合成ポリマーおよび／または植物由来物質を基礎とするカプセルの外殻は、非動物由来物質（例えば、非ＡＤＲＭ）であるとみなされ、動物由来物質の摂取に関する懸念を回避する利点がある。
【００４５】
他の例示的な実施形態では、ゼラチン様植物物質、合成物質またはその組合せからなる硬殻カプセルを使用することができる。好ましくは、（複数の）非ＡＤＲＭ物質を外殻に使用する。硬殻カプセルの外殻を使用する場合、マイクロエマルジョン組成物で充填した後でカプセル部分を密封すべきである。
【００４６】
（実施例１）
イブプロフェン／イブプロフェンカリウムをヒドロトロープとして使用する本発明の例示的なマイクロエマルジョンの実施形態を、表１、２および３に示す。これらの実施例では、水酸化カリウムの濃縮水溶液をイブプロフェンと混合することによりイブプロフェンカリウムを調製した。通常、水溶性の構成成分を最初に混合することによりマイクロエマルジョンを調製する。次いで中鎖トリグリセリドを添加し、透き通ったマイクロエマルジョンが自然に形成する。イブプロフェンは、油を添加し、マイクロエマルジョンが形成し始めるまで全体的には可溶化されていない場合が多い。マイクロエマルジョンの形成時間は、短い間隔（通常は３０分）で４０〜６０℃に混合物を加熱することによって短縮することができる。
【００４７】
【表１】
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【００４８】
【表２】
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【００４９】
【表３】
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【００５０】
（実施例２）
遊離酸イブプロフェンから調製した例示的なイブプロフェン油中水型マイクロエマルジョンを表４に示す。その組成物の調製では、ＣｒｅｍａｐｈｏｒＲＨ４０、ＰＥＧ６００、およびＰｏｖｉｄｏｎｅＫ１７中でイブプロフェンを加熱した。その融解物を油性構成成分と混合して、マイクロエマルジョン組成物を形成した。
【００５１】
【表４】
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【００５２】
本明細書で示し記載した本発明の特定の実施形態が例示的なものに過ぎないことが理解されるであろう。本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく、多数の変形形態、変更形態、代用形態および同等な形態が、当業者に想起されるであろう。特に、本願で使用した用語は、関連出願で使用される類似の用語に照らして広く読み取られるべきである。したがって、本明細書で記載し、添付した図面中に示した事物はすべて例示的なものに過ぎず、限定的な意味のものではなく、本発明の範囲は添付した特許請求の範囲によってのみ決定されるものとする。
【国際調査報告】
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