(57)【要約】  イダゾキサン、その誘導体の１つおよびその製薬上許容される塩、そのラセミ体、その光学活性異性体および多形体を含んでなる医薬組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
全質量に対して、５〜２５％のイダゾキサン塩またはイダゾキサン水和物、１０〜４０％の微結晶セルロース、０．１〜５％の滑沢剤、０．１〜０．５％のコロイドシリカおよび２５〜９０％のラクトースを含んでなる医薬組成物。
【請求項２】
全質量に対して、５〜２０％のイダゾキサン塩、イダゾキサン水和物またはそれらの誘導体、１０〜４０％の微結晶セルロース、１〜５％の滑沢剤、０．１〜０．５％のコロイドシリカおよび２９．５〜８４．８％のラクトースを含んでなる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
塩が塩酸塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
イダゾキサンが、図１で示されたＸ線回折スペクトルにより特徴付けられる、Ｉ型の多形体である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
イダゾキサンが、約４．０２００、６．６４００、６．９０００、７．０８００、８．０８００、９．００００、９．９６００、９．９６００、１０．８４００、１１．７２００、１２．１４００、１２．３８００、１２．９８００、１３．３０００、１３．５２００、１４．９０００、１５．０６００、１５．２４００および２１．４０００度θで特徴的ピークを有するＸ線回折スペクトルにより特徴付けられる、Ｉ型の多形体である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
イダゾキサンが、約４．０２００、６．６４００、６．９０００、７．０８００、８．０８００、９．００００、９．９６００、９．９６００、１０．８４００、１１．７２００、１２．１４００、１２．３８００、１２．９８００、１３．３０００、１３．５２００、１４．９０００、１５．０６００、１５．２４００および２１．４０００度θで特徴的ピークを有し、約４．７４００、５．７２００、８．９２００、１６．８６００または１８．９０００度θで少くとも１つのピークを欠くＸ線回折スペクトルにより特徴付けられる、Ｉ型の多形体である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
Ｉ型の多形体が、約２０７．５±０．２で単一の最大値を示す示差熱分析サーモグラムにより特徴付けられる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
イダゾキサンが、約４．０２００、６．６４００、６．９０００、７．０８００、８．０８００、９．００００、９．９６００、９．９６００、１０．８４００、１１．７２００、１２．１４００、１２．３８００、１２．９８００、１３．３０００、１３．５２００、１４．９０００、１５．０６００、１５．２４００および２１．４０００度θで特徴的ピークを有するＸ線回折スペクトル、および約２０７．５±０．２で単一の最大値を示す示差熱分析サーモグラムにより特徴付けられる、Ｉ型の多形体である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
イダゾキサンが、図２で示されたＸ線回折スペクトルにより特徴付けられる、II型の多形体である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
イダゾキサンが、約４．７４００、５．７２００、６．６８００、７．５０００、８．９２００、９．９６００、１１．５２００、１２．３０００、１２．９４００、１３．５４００、１４．３０００、１５．６８００、１６．８６００および１８．９０００度θで特徴的ピークを有するＸ線回折スペクトルにより特徴付けられる、II型の多形体である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
II型の多形体が、は、約２０３．９±０．４で単一の最大値を示す示差熱分析サーモグラムにより特徴付けられる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
イダゾキサンが、約４．７４００、５．７２００、６．６８００、７．５０００、８．９２００、９．９６００、１１．５２００、１２．３０００、１２．９４００、１３．５４００、１４．３０００、１５．６８００、１６．８６００および１８．９０００度θで特徴的ピークを有するＸ線回折スペクトル、および約２０３．９±０．４で単一の最大値を示す示差熱分析サーモグラムにより特徴付けられる、II型の多形体である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
イダゾキサンが、図３で示されたＸ線回折スペクトルにより特徴付けられる、III型の多形体である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
イダゾキサンが、約４．０４００、４．７００、５．７４００、６．６２００、６．９２００、７．４６００、８．０４００、８．７８００、８．９８００、９．９８００、１０．８２００、１１．４６００、１１．６４００、１２．３２００、１２．９４００、１３．５４００、１４．２４００、１５．０６００、１５．６２００および１６．８４００度θで特徴的ピークを有するＸ線回折スペクトルにより特徴付けられる、III型の多形体である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
III型の多形体が、約２０３．８±０．５で単一の最大値を示す示差熱分析サーモグラムにより特徴付けられる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
イダゾキサンが、約４．０４００、４．７００、５．７４００、６．６２００、６．９２００、７．４６００、８．０４００、８．７８００、８．９８００、９．９８００、１０．８２００、１１．４６００、１１．６４００、１２．３２００、１２．９４００、１３．５４００、１４．２４００、１５．０６００、１５．６２００および１６．８４００度θで特徴的ピークを有するＸ線回折スペクトル、および約２０３．８±０．５で単一の最大値を示す示差熱分析サーモグラムにより特徴付けられる、III型の多形体である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
イダゾキサンが、図４で示されたＸ線回折スペクトルにより特徴付けられる、IV型の多形体である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
イダゾキサンが、約４．８０００、５．９０００、６．８４００、７．３２００、８．０８００、８．６６００、９．４６００、９．６８００、１１．１６００、１１．４０００、１１．９０００、１２．２２００、１２．６８００、１３．８４００、１４．４２００、１４．９８００および１８．１０００度θで特徴的ピークを有するＸ線回折スペクトルにより特徴付けられる、IV型の多形体である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
イダゾキサンが、約４．８０００、５．９０００、６．８４００、７．３２００、８．０８００、８．６６００、９．４６００、９．６８００、１１．１６００、１１．４０００、１１．９０００、１２．２２００、１２．６８００、１３．８４００、１４．４２００、１４．９８００および１８．１０００度θで特徴的ピークを有し、約６．６８００、１３．５４００、１５．６８００、１６．８６００または１８．９０００度θで少くとも１つのピークを欠くＸ線回折スペクトルにより特徴付けられる、IV型の多形体である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
IV型の多形体が、約２０５．３±０．５で単一の最大値を示す示差熱分析サーモグラムにより特徴付けられる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
イダゾキサンが、約４．８０００、５．９０００、６．８４００、７．３２００、８．０８００、８．６６００、９．４６００、９．６８００、１１．１６００、１１．４０００、１１．９０００、１２．２２００、１２．６８００、１３．８４００、１４．４２００、１４．９８００および１８．１０００度θで特徴的ピークを有するＸ線回折スペクトル、および約２０５．３±０．５で単一の最大値を示す示差熱分析サーモグラムにより特徴付けられる、IV型の多形体である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
イダゾキサン一水和物が、図５で示されたＸ線回折スペクトルにより特徴付けられる、Ｖ型の多形体である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
イダゾキサン一水和物が、約５．０４００、５．８４００、７．９４００、９．２８００、９．４４００、１０．１２００、１２．０２００、１２．５６００、１２．９２００、１３．７４００、１３．９４００、１４．５２００、１４．８２００、１５．２８００、１６．２８００および１６．７４００度θで特徴的ピークを有するＸ線回折スペクトルにより特徴付けられる、Ｖ型の多形体である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
イダゾキサン一水和物が、約５．０４００、５．８４００、７．９４００、９．２８００、９．４４００、１０．１２００、１２．０２００、１２．５６００、１２．９２００、１３．７４００、１３．９４００、１４．５２００、１４．８２００、１５．２８００、１６．２８００および１６．７４００度θで特徴的ピークを有し、約４．７４００、６．６８００、７．５０００、８．９２００、１１．５２００、１４．３０００、１５．６８００または１８．９０００度θで少くとも１つのピークを欠くＸ線回折スペクトルにより特徴付けられる、Ｖ型の多形体である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
イダゾキサン一水和物が、約２０５．６±０．４で単一の最大値を示す示差熱分析サーモグラムにより特徴付けられる、Ｖ型の多形体である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
イダゾキサン一水和物が、約５．０４００、５．８４００、７．９４００、９．２８００、９．４４００、１０．１２００、１２．０２００、１２．５６００、１２．９２００、１３．７４００、１３．９４００、１４．５２００、１４．８２００、１５．２８００、１６．２８００および１６．７４００度θで特徴的ピークを有するＸ線回折スペクトル、および約２０５．６±０．４で単一の最大値を示す示差熱分析サーモグラムにより特徴付けられる、Ｖ型の多形体である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
イダゾキサン一水和物が、図６で示されたＸ線回折スペクトルにより特徴付けられる、VI型の多形体である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
イダゾキサン一水和物が、約５．６１５０、６．７３５０、７．５３５０、９．５２５０、１０．３４５０、１０．６０５０、１１．０３５０、１１．２８５０、１１．５３５０、１２．１１５０、１２．３７５０、１２．９５５０、１３．５１５０、１３．９９５０、１４．５２５０、１４．９３５０、１５．０４５０、１５．１９５０、１６．３４５０、１７．０４５０、１７．２８５０および１７．８２５０度θで特徴的ピークを有するＸ線回折スペクトルにより特徴付けられる、VI型の多形体である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
滑沢剤がベヘン酸グリセリルである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
経口投与に適した形態で提供される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
請求項１〜３０のいずれかに記載された医薬組成物を含んでなる錠剤。
【請求項３２】
５０〜１，０００ｍｇ、好ましくは１００〜６００ｍｇの質量を有する、請求項３１に記載の錠剤。
【請求項３３】
防漏性パッケージで提供される、請求項３１に記載の錠剤。
【請求項３４】
水蒸気に対して防漏性のパッケージが、ポリプロピレンまたは高密度ポリエチレン製の錠剤ボトル、アルミニウムサッシェまたは好ましくはオールアルミニウムブリスターパックからなる、請求項３３に記載の錠剤。
【請求項３５】
粉末混合物の直接打錠の段階を含んでなる、請求項３１に記載された錠剤の製造方法。
【請求項３６】
打錠が乾式造粒の段階により先行される、請求項３５に記載の錠剤の製造方法。
【請求項３７】
イダゾキサン塩もしくは水和物またはそれらの誘導体が、５０〜２５０ミクロンのその平均径で表わされる粒度分析値を有する、請求項３６に記載の錠剤の製造方法。
【請求項３８】
イダゾキサン塩もしくは水和物またはそれらの誘導体が、好ましくは７５〜１５０ミクロン、更に具体的には１００〜１２５ミクロン付近の平均粒度分析値を有する、請求項３６に記載の錠剤の製造方法。
【請求項３９】
イダゾキサン塩もしくは水和物またはそれらの誘導体が、０．４〜０．８、好ましくは０．５〜０．７、更に好ましくは０．６付近の嵩密度を有する、請求項３５に記載の錠剤の製造方法。
【請求項４０】
うつ病、パーキンソン病と精神分裂病および分裂感情障害からなる群より選択される重度精神障害からなる群より選択される病状の治療および／または予防用の薬剤の製造に関する、請求項１〜３０のいずれかに記載された組成物または請求項３１〜３４のいずれかに記載された錠剤の使用。
【請求項４１】
同時、別々または連続投与用に、アルファ‐２‐ノルアドレナリン作動性レセプターよりもＤ２レセプターに対して大きな拮抗親和性を有する非定型抗精神病神経弛緩剤と一緒の、精神分裂病および分裂感情障害からなる群より選択される重度精神障害の治療および／または予防用の薬剤の製造に関する、請求項１〜３０のいずれかに記載された組成物または請求項３１〜３４のいずれかに記載された錠剤の使用。
【請求項４２】
非定型神経弛緩剤が、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、セルチンドールおよびジプラシドンの中から選択される、請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
図１で示されたＸ線回折スペクトルにより特徴付けられる、Ｉ型のイダゾキサン多形体。
【請求項４４】
Ｘ線回折スペクトルが、約４．０２００、６．６４００、６．９０００、７．０８００、８．０８００、９．００００、９．９６００、９．９６００、１０．８４００、１１．７２００、１２．１４００、１２．３８００、１２．９８００、１３．３０００、１３．５２００、１４．９０００、１５．０６００、１５．２４００および２１．４０００度θで特定ピークを有する、Ｉ型のイダゾキサン多形体。
【請求項４５】
Ｘ線回折スペクトルが、約４．０２００、６．６４００、６．９０００、７．０８００、８．０８００、９．００００、９．９６００、９．９６００、１０．８４００、１１．７２００、１２．１４００、１２．３８００、１２．９８００、１３．３０００、１３．５２００、１４．９０００、１５．０６００、１５．２４００および２１．４０００度θで特定ピークを有し、約４．７４００、５．７２００、８．９２００、１６．８６００または１８．９０００度θで少くとも１つのピークを欠く、Ｉ型のイダゾキサン多形体。
【請求項４６】
示差熱分析サーモグラムが約２０７．５±０．２で単一の最大値を示す、Ｉ型のイダゾキサン多形体。
【請求項４７】
Ｘ線回折スペクトルが、約４．０２００、６．６４００、６．９０００、７．０８００、８．０８００、９．００００、９．９６００、９．９６００、１０．８４００、１１．７２００、１２．１４００、１２．３８００、１２．９８００、１３．３０００、１３．５２００、１４．９０００、１５．０６００、１５．２４００および２１．４０００度θで特定ピークを有し、示差熱分析サーモグラムが約２０７．５±０．２で単一の最大値を示す、Ｉ型のイダゾキサン多形体。
【請求項４８】
図２で示されたＸ線回折スペクトルにより特徴付けられる、II型のイダゾキサン多形体。
【請求項４９】
Ｘ線回折スペクトルが、約４．７４００、５．７２００、６．６８００、７．５０００、８．９２００、９．９６００、１１．５２００、１２．３０００、１２．９４００、１３．５４００、１４．３０００、１５．６８００、１６．８６００および１８．９０００度θで特徴的ピークを有する、II型のイダゾキサン多形体。
【請求項５０】
示差熱分析サーモグラムが約２０３．９±０．４で単一の最大値を示す、II型のイダゾキサン多形体。
【請求項５１】
Ｘ線回折スペクトルが、約４．７４００、５．７２００、６．６８００、７．５０００、８．９２００、９．９６００、１１．５２００、１２．３０００、１２．９４００、１３．５４００、１４．３０００、１５．６８００、１６．８６００および１８．９０００度θで特徴的ピークを有し、示差熱分析サーモグラムが約２０３．９±０．４で単一の最大値を示す、II型のイダゾキサン多形体。
【請求項５２】
図３で示されたＸ線回折スペクトルにより特徴付けられる、III型のイダゾキサン多形体。
【請求項５３】
Ｘ線回折スペクトルが、約４．０４００、４．７０００、５．７４００、６．６２００、６．９２００、７．４６００、８．０４００、８．７８００、８．９８００、９．９８００、１０．８２００、１１．４６００、１１．６４００、１２．３２００、１２．９４００、１３．５４００、１４．２４００、１５．０６００、１５．６２００および１６．８４００度θで特徴的ピークを有する、III型のイダゾキサン多形体。
【請求項５４】
示差熱分析サーモグラムが約２０３．８±０．５で単一の最大値を示す、III型のイダゾキサン多形体。
【請求項５５】
Ｘ線回折スペクトルが、約４．０４００、４．７０００、５．７４００、６．６２００、６．９２００、７．４６００、８．０４００、８．７８００、８．９８００、９．９８００、１０．８２００、１１．４６００、１１．６４００、１２．３２００、１２．９４００、１３．５４００、１４．２４００、１５．０６００、１５．６２００および１６．８４００度θで特徴的ピークを有し、示差熱分析サーモグラムが約２０３．８±０．５で単一の最大値を示す、III型のイダゾキサン多形体。
【請求項５６】
図４で示されたＸ線回折スペクトルにより特徴付けられる、IV型のイダゾキサン多形体。
【請求項５７】
Ｘ線回折スペクトルが、約４．８０００、５．９０００、６．８４００、７．３２００、８．０８００、８．６６００、９．４６００、９．６８００、１１．１６００、１１．４０００、１１．９０００、１２．２２００、１２．６８００、１３．８４００、１４．４２００、１４．９８００および１８．１０００度θで特徴的ピークを有する、IV型のイダゾキサン多形体。
【請求項５８】
Ｘ線回折スペクトルが、約４．８０００、５．９０００、６．８４００、７．３２００、８．０８００、８．６６００、９．４６００、９．６８００、１１．１６００、１１．４０００、１１．９０００、１２．２２００、１２．６８００、１３．８４００、１４．４２００、１４．９８００および１８．１０００度θで特徴的ピークを有し、約６．６８００、１３．５４００、１５．６８００、１６．８６００または１８．９０００度θで少くとも１つのピークを欠く、IV型のイダゾキサン多形体。
【請求項５９】
示差熱分析サーモグラムが約２０５．３±０．５で単一の最大値を示す、IV型のイダゾキサン多形体。
【請求項６０】
Ｘ線回折スペクトルが、約４．８０００、５．９０００、６．８４００、７．３２００、８．０８００、８．６６００、９．４６００、９．６８００、１１．１６００、１１．４０００、１１．９０００、１２．２２００、１２．６８００、１３．８４００、１４．４２００、１４．９８００および１８．１０００度θで特徴的ピークを有し、約６．６８００、１３．５４００、１５．６８００、１６．８６００または１８．９０００度θで少くとも１つのピークを欠き、示差熱分析サーモグラムが約２０５．３±０．５で単一の最大値を示す、IV型のイダゾキサン多形体。
【請求項６１】
図５で示されたＸ線回折スペクトルにより特徴付けられる、Ｖ型のイダゾキサン多形体。
【請求項６２】
Ｘ線回折スペクトルが、約５．０４００、５．８４００、７．９４００、９．２８００、９．４４００、１０．１２００、１２．０２００、１２．５６００、１２．９２００、１３．７４００、１３．９４００、１４．５２００、１４．８２００、１５．２８００、１６．２８００および１６．７４００度θで特徴的ピークを有する、IV型のイダゾキサン多形体。
【請求項６３】
Ｘ線回折スペクトルが、約５．０４００、５．８４００、７．９４００、９．２８００、９．４４００、１０．１２００、１２．０２００、１２．５６００、１２．９２００、１３．７４００、１３．９４００、１４．５２００、１４．８２００、１５．２８００、１６．２８００および１６．７４００度θで特徴的ピークを有し、約４．７４００、６．６８００、７．５０００、８．９２００、１１．５２００、１４．３０００、１５．６８００または１８．９０００度θで少くとも１つのピークを欠く、Ｖ型のイダゾキサン多形体。
【請求項６４】
示差熱分析サーモグラムが約２０５．６±０．４で単一の最大値を示す、Ｖ型のイダゾキサン多形体。
【請求項６５】
Ｘ線回折スペクトルが、約５．０４００、５．８４００、７．９４００、９．２８００、９．４４００、１０．１２００、１２．０２００、１２．５６００、１２．９２００、１３．７４００、１３．９４００、１４．５２００、１４．８２００、１５．２８００、１６．２８００および１６．７４００度θで特徴的ピークを有し、示差熱分析サーモグラムが約２０５．６±０．４で単一の最大値を示す、Ｖ型のイダゾキサン多形体。
【請求項６６】
図６で示されたＸ線回折スペクトルにより特徴付けられる、VI型のイダゾキサン多形体。
【請求項６７】
Ｘ線回折スペクトルが、約５．６１５０、６．７３５０、７．５３５０、９．５２５０、１０．３４５０、１０．６０５０、１１．０３５０、１１．２８５０、１１．５３５０、１２．１１５０、１２．３７５０、１２．９５５０、１３．５１５０、１３．９９５０、１４．５２５０、１４．９３５０、１５．０４５０、１５．１９５０、１６．３４５０、１７．０４５０、１７．２８５０、１７．５７５０および１７．８２５０度θで特徴的ピークを有する、VI型のイダゾキサン多形体。
【請求項６８】
次の段階：（ｉ）トルエンおよびジオキサンの混合液中、微粉砕炭酸カリウムおよび触媒としてテトラブチルアンモニウムブロミドの存在下でカテコールおよび２‐クロロアクリロニトリルの反応、（ii）トルエンの蒸発および２‐シアノ‐１，４‐ベンゾジオキサンのラセミ混合物の生産、(iii)エチレンジアミンおよび塩酸の存在下で２‐シアノ‐１，４‐ベンゾジオキサンの環化、（iv）結晶化させて過剰のエチレンジアミンを除去するために塩酸の添加、および（ｖ）エタノール中塩酸イダゾキサンの再結晶化からなるプロセスにより生産される、Ｉ型のイダゾキサン多形体。
【請求項６９】
図１で示されたＸ線回折スペクトルにより特徴付けられる、請求項６８に記載のＩ型のイダゾキサン多形体。
【請求項７０】
約２０７．５±０．２で単一の最大値を有する示差熱分析サーモグラムにより特徴付けられる、請求項６８に記載のＩ型のイダゾキサン多形体。
【請求項７１】
次の段階：（ｉ）トルエンおよびジオキサンの混合液中、微粉砕炭酸カリウムおよび触媒としてテトラブチルアンモニウムブロミドの存在下でカテコールおよび２‐クロロアクリロニトリルの反応、（ii）トルエンの蒸発および２‐シアノ‐１，４‐ベンゾジオキサンのラセミ混合物の生産、(iii)エチレンジアミンおよび塩酸の存在下で２‐シアノ‐１，４‐ベンゾジオキサンの環化、（iv）結晶化させて過剰のエチレンジアミンを除去するために塩酸の添加、（ｖ）エタノール中塩酸イダゾキサンの再結晶化、および(vi)エタノールで再結晶化による塩酸イダゾキサンの精製からなるプロセスにより生産される、III型のイダゾキサン多形体。
【請求項７２】
図３で示されたＸ線回折スペクトルにより特徴付けられる、請求項７１に記載のIII型のイダゾキサン多形体。
【請求項７３】
約２０３．８±０．５で単一の最大値を有する示差熱分析サーモグラムにより特徴付けられる、請求項７１に記載のIII型のイダゾキサン多形体。
【請求項７４】
次の段階：（ｉ）トルエンおよびジオキサンの混合液中、微粉砕炭酸カリウムおよび触媒としてテトラブチルアンモニウムブロミドの存在下でカテコールおよび２‐クロロアクリロニトリルの反応、（ii）トルエンの蒸発および２‐シアノ‐１，４‐ベンゾジオキサンのラセミ混合物の生産、(iii)エチレンジアミンおよび塩酸の存在下で２‐シアノ‐１，４‐ベンゾジオキサンの環化、（iv）結晶化させて過剰のエチレンジアミンを除去するために塩酸の添加、（ｖ）エタノール中塩酸イダゾキサンの再結晶化、および(vi)１‐ブタノールで再結晶化による塩酸イダゾキサンの精製からなるプロセスにより生産される、IV型のイダゾキサン多形体。
【請求項７５】
図４で示されたＸ線回折スペクトルにより特徴付けられる、請求項７４に記載のIV型のイダゾキサン多形体。
【請求項７６】
約２０５．３±０．５で単一の最大値を有する示差熱分析サーモグラムにより特徴付けられる、請求項７４に記載のIV型のイダゾキサン多形体。
【請求項７７】
次の段階：（ｉ）トルエンおよびジオキサンの混合液中、微粉砕炭酸カリウムおよび触媒としてテトラブチルアンモニウムブロミドの存在下でカテコールおよび２‐クロロアクリロニトリルの反応、（ii）トルエンの蒸発および２‐シアノ‐１，４‐ベンゾジオキサンのラセミ混合物の生産、(iii)エチレンジアミンおよび塩酸の存在下で２‐シアノ‐１，４‐ベンゾジオキサンの環化、（iv）結晶化させて過剰のエチレンジアミンを除去するために塩酸の添加、（ｖ）エタノール中塩酸イダゾキサンの再結晶化、および(vi)５倍容量のアセトン８０％および水２０％の混合液で再スラリー化からなるプロセスにより生産される、Ｖ型のイダゾキサン多形体。
【請求項７８】
図５で示されたＸ線回折スペクトルにより特徴付けられる、請求項７７に記載のＶ型のイダゾキサン多形体。
【請求項７９】
約２０５．６±０．４で単一の最大値を有する示差熱分析サーモグラムにより特徴付けられる、請求項７７に記載のＶ型のイダゾキサン多形体。
【請求項８０】
次の段階：（ｉ）トルエンおよびジオキサンの混合液中、微粉砕炭酸カリウムおよび触媒としてテトラブチルアンモニウムブロミドの存在下でカテコールおよび２‐クロロアクリロニトリルの反応、（ii）トルエンの蒸発および２‐シアノ‐１，４‐ベンゾジオキサンのラセミ混合物の生産、(iii)エチレンジアミンおよび塩酸の存在下で２‐シアノ‐１，４‐ベンゾジオキサンの環化、（iv）結晶化させて過剰のエチレンジアミンを除去するために塩酸の添加、（ｖ）Ｉ型へのエタノール中塩酸イダゾキサンの再結晶化、(vi)常時攪拌および環境温度下で１〜４日間にわたる１００°エタノール中懸濁状態でＩ型の維持、(vii)真空下の濾過、および(viii)真空下オーブン中で乾燥、または（vi′）高温で常時攪拌下１００°エタノール中懸濁状態でＩ型の維持、(vii′)結晶化を誘導するために溶媒の部分蒸発まで真空下でエタノールの蒸留、(viii′)０°への溶液の冷却、および（ix′）濾過およびオーブン中の乾燥からなるプロセスにより生産される、VI型のイダゾキサン多形体。
【請求項８１】
図６で示されたＸ線回折スペクトルにより特徴付けられる、請求項８０に記載のVI型のイダゾキサン多形体。
【請求項８２】
次の段階：（ｉ）トルエンおよびジオキサンの混合液中、微粉砕炭酸カリウムおよび触媒としてテトラブチルアンモニウムブロミドの存在下でカテコールおよび２‐クロロアクリロニトリルの反応、（ii）トルエンの蒸発および２‐シアノ‐１，４‐ベンゾジオキサンのラセミ混合物の生産、(iii)エチレンジアミンおよび塩酸の存在下で２‐シアノ‐１，４‐ベンゾジオキサンの環化、（iv）結晶化させて過剰のエチレンジアミンを除去するために塩酸の添加、および（ｖ）エタノール中塩酸イダゾキサンの再結晶化からなる、Ｉ型の塩酸イダゾキサン多形体の製造方法。
【請求項８３】
次の段階：（ｉ）トルエンおよびジオキサンの混合液中、微粉砕炭酸カリウムおよび触媒としてテトラブチルアンモニウムブロミドの存在下でカテコールおよび２‐クロロアクリロニトリルの反応、（ii）トルエンの蒸発および２‐シアノ‐１，４‐ベンゾジオキサンのラセミ混合物の生産、(iii)エチレンジアミンおよび塩酸の存在下で２‐シアノ‐１，４‐ベンゾジオキサンの環化、（iv）結晶化させて過剰のエチレンジアミンを除去するために塩酸の添加、（ｖ）エタノール中塩酸イダゾキサンの再結晶化、および(vi)溶媒で再結晶化による塩酸イダゾキサンの精製からなる、塩酸イダゾキサン多形体の製造方法。
【請求項８４】
溶媒がエタノールであり、得られる多形体がIII型の多形体である、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
溶媒が１‐ブタノールであり、得られる多形体がIV型の多形体である、請求項８３に記載の方法。
【請求項８６】
次の段階：（ｉ）トルエンおよびジオキサンの混合液中、微粉砕炭酸カリウムおよび触媒としてテトラブチルアンモニウムブロミドの存在下でカテコールおよび２‐クロロアクリロニトリルの反応、（ii）トルエンの蒸発および２‐シアノ‐１，４‐ベンゾジオキサンのラセミ混合物の生産、(iii)エチレンジアミンおよび塩酸の存在下で２‐シアノ‐１，４‐ベンゾジオキサンの環化、（iv）結晶化させて過剰のエチレンジアミンを除去するために塩酸の添加、（ｖ）エタノール中塩酸イダゾキサンの再結晶化、および(vi)５倍容量のアセトン８０％および水２０％の混合液で再スラリー化からなる、Ｖ型の塩酸イダゾキサン多形体の製造方法。
【請求項８７】
次の段階：（ｉ）トルエンおよびジオキサンの混合液中、微粉砕炭酸カリウムおよび触媒としてテトラブチルアンモニウムブロミドの存在下でカテコールおよび２‐クロロアクリロニトリルの反応、（ii）トルエンの蒸発および２‐シアノ‐１，４‐ベンゾジオキサンのラセミ混合物の生産、(iii)エチレンジアミンおよび塩酸の存在下で２‐シアノ‐１，４‐ベンゾジオキサンの環化、（iv）結晶化させて過剰のエチレンジアミンを除去するために塩酸の添加、（ｖ）Ｉ型へのエタノール中塩酸イダゾキサンの再結晶化、(vi)常時攪拌および環境温度下で１〜４日間にわたる１００°エタノール中懸濁状態でＩ型の維持、(vii)真空下の濾過、および(viii)真空下オーブン中で乾燥、または（vi′）高温で常時攪拌下１００°エタノール中懸濁状態でＩ型の維持、(vii′)結晶化を誘導するために溶媒の部分蒸発まで真空下でエタノールの蒸留、(viii′)０°への溶液の冷却、および（ix′）濾過およびオーブン中の乾燥からなる、VI型の塩酸イダゾキサン多形体の製造方法。
【請求項８８】
請求項４３〜８１のいずれかに記載された塩酸イダゾキサンおよび製薬上許容される賦形剤を含んでなる、医薬組成物。
【請求項８９】
経口投与用に適した形態をとる、請求項８８に記載の医薬組成物。
【請求項９０】
錠剤の形態をとる、請求項８８に記載の医薬組成物。
【請求項９１】
非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、経口腔、鼻内、リポソーム、膣または眼内投与に適した形態、あるいはカテーテルまたはステントによる局所送達に適した形態をとる、請求項８８に記載の医薬組成物。
【請求項９２】
塩酸イダゾキサン、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤および流動促進剤を含んでなる、経口投与用の医薬組成物。
【請求項９３】
希釈剤がラクトース一水和物である、請求項９２に記載の医薬組成物。
【請求項９４】
崩壊剤が微結晶セルロースである、請求項９２に記載の医薬組成物。
【請求項９５】
滑沢剤がベヘン酸グリセリルである、請求項９２に記載の医薬組成物。
【請求項９６】
流動促進剤がコロイドシリカである、請求項９２に記載の医薬組成物。
【請求項９７】
組成物が錠剤の形態をとる、請求項９２に記載の医薬組成物。
【請求項９８】
錠剤が１０ｍｇ錠剤である、請求項９７に記載の医薬組成物。
【請求項９９】
錠剤が２０ｍｇ錠剤である、請求項９７に記載の医薬組成物。
【請求項１００】
塩酸イダゾキサンが、請求項４３〜８１のいずれかに記載された塩酸イダゾキサンである、請求項９７に記載の医薬組成物。
【請求項１０１】
ａ．１０重量％の塩酸イダゾキサンまたはその製薬上許容される塩もしくはその水和物、
ｂ．６１．４６重量％のラクトース一水和物、
ｃ．２６．３４重量％の微結晶セルロース、
ｄ．２重量％のベヘン酸グリセリル、および
ｅ．０．２重量％のコロイドシリカ
を含んでなる、経口投与用の医薬組成物。
【請求項１０２】
組成物が錠剤の形態をとる、請求項１０１に記載の医薬組成物。
【請求項１０３】
錠剤が１０ｍｇ錠剤である、請求項１０１に記載の医薬組成物。
【請求項１０４】
錠剤が２０ｍｇ錠剤である、請求項１０１に記載の医薬組成物。
【請求項１０５】
塩酸イダゾキサンが単一エナンチオマーである、請求項９２〜１０１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０６】
エナンチオマーがＳ（＋）エナンチオマーである、請求項１０５に記載の医薬組成物。
【請求項１０７】
エナンチオマーがＲ（−）エナンチオマーである、請求項１０５に記載の医薬組成物。
【請求項１０８】
同時、別々または連続投与用に、製薬上許容される賦形剤中、アルファ‐２‐アドレノレセプターよりもＤ２レセプターに対して大きな拮抗親和性を示す非定型抗精神病神経弛緩剤と一緒の、重度精神心的病気の治療および／または予防用の薬剤の製造に関する、請求項８８〜１０７のいずれかに記載された組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
本発明は製薬業に関係するもので、活性成分の医薬投与処方物に関する。更に詳しくは、本発明は、５〜１００ｍｇの活性成分の用量を有し、従来通りの放出性を示す、イダゾキサン塩の非フィルムコート錠の、工業生産に適した、安定な処方物に関する。これらの錠剤は、水蒸気に対して防漏性のパッケージで提供される。好ましくは、用いられるイダゾキサン塩は塩酸イダゾキサン多形体である。
【０００２】
イダゾキサンは、アルファ２‐アドレナリン作動性レセプターに対するその拮抗性で知られている。この化合物は、その化学構造、その合成プロセス、ある医薬処方物および抗うつ剤としてその治療用途について、特許ＥＰ０３３６５５で開示されている。イダゾキサンはヒト臨床医学においてうつ病の治療で４週間にわたり１日３回５〜４０ｍｇの用量で研究され、ハミルトン尺度でプラセボに対して有意な改善を示した（Drug of the Future,10,No.9,782,1985）。パーキンソン病の場合に似た症状、例えばラットでレセルピン（F.C.Colpaert,Neuropharmacologie,26,1431,1987）または神経毒ＭＰＴＰ（F.C.Colpaert et al,Brain.Res.Bul.,26,627,1991）により誘導される症状でも、様々な化合物の効果を評価するために、様々な研究がサルまたはラットで行われた。更に詳しくは、特許ＦＲ９２  １４６９４は、パーキンソン病、その特発型での進行およびその進展の治療向け薬剤の製造における、イダゾキサンおよびその誘導体の使用に関する。特許出願ＦＲ９６  ０３６７４は、うつ病およびその様々なタイプ、および抗うつ剤が用いられる病状を治療する上で、同時、別々または連続使用の混合医薬製剤として、ミルナシプランおよびイダゾキサンを含有した製品に関する。
【０００３】
イダゾキサンの大規模工業使用を考える前に、いくつかの問題が解決されねばならない。特に、この活性成分と適合した賦形剤を見つけ、その安定性を保証するために適したビヒクルのタイプを選択し、イダゾキサンの吸湿性およびその安定性の問題を特に考慮しながら製造プロセスを求めることが必要である。更に、活性成分は粒径および打錠性に関して適切な物性を示さねばならない。したがって、活性成分を湿気から防ぐ適切な防漏性パッケージを選択することが必要である。これらが、本発明が解決しようとする、なお未解決の問題である。
【発明の具体的説明】
【０００４】
本発明は、全質量に対して、５〜２５％のイダゾキサンの塩もしくは水和物またはそれらの誘導体、１０〜４０％の微結晶セルロース、０．１〜５％の滑沢剤、０．１〜０．５％のコロイドシリカおよび２５〜９０％のラクトースを含有した医薬組成物に関する。好ましくは、本発明は、全質量に対して、５〜２０％のイダゾキサン塩またはイダゾキサン水和物、１０〜４０％の微結晶セルロース、１〜５％の滑沢剤、０．１〜０．５％のコロイドシリカおよび２９．５〜８４．８％のラクトースを含有した医薬組成物に関する。
【０００５】
“イダゾキサンおよびその誘導体”とは、下記一般式Ｉの化合物：
【化１】
2007509911.tif 000002
（上記式中Ｒは水素原子、直鎖または分岐Ｃ１‐Ｃ４アルキル基および直鎖または分岐Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ基を表わす）、並びにその治療上許容される塩、そのラセミ体、その光学活性異性体およびその多形体を意味する。好ましくは、Ｒは水素原子、メトキシ基またはＮ‐プロピル基を表わす。このように、本発明の一面は、上記のような、下記式IIのイダゾキサンを含有した安定な処方物に関する：
【化２】
2007509911.tif 000003
【０００６】
塩酸イダゾキサンはＣ２キラル中心にプロトンを有し、その結果２つの可能なＲ（−）およびＳ（＋）エナンチオマー（鏡像異性体）が存在する。本発明による医薬組成物は好ましくはラセミ混合物を含有するが、例えばキラルカラムで２つの立体異性体を分割することが可能であれば、組成物のイダゾキサンがエナンチオマーの一方または他方に富み、事実上排他的にエナンチオマーの一方または他方を実際に含有することさえも、想定することが可能である。２つのエナンチオマーは異なる薬物動態特性を有しているが（例８参照）、２つのエナンチオマーが分割されるとしても、インビトロ（生理的条件下、ｐＨ７．４、３７℃；例８．１参照）およびインビボ（例８．２参照）の双方で一方から他方への相互変換が生じる。イダゾキサンの多形体もその解釈に含まれる。
【０００７】
好ましい態様において、イダゾキサン塩は塩酸イダゾキサンであり、滑沢剤はベヘン酸グリセリルであり、ステアリン酸マグネシウムは活性成分と適合しない。
【０００８】
本発明による医薬組成物は特に工業生産に適し、安定である。処方物が錠剤に関する欧州薬局方の主要試験を満たしながら、ロータリー式生産装置でバッチを得ることが可能なとき、該処方物は“工業的に生産しうる”または“工業生産に適する”と記載される。“安定”とは、４０℃、７５％ＲＨ（相対湿度）で１月後に１．５％未満の分解不純物、２５℃、６０％ＲＨで２年後に多くて２％の不純物を生じるにすぎない、パッケージ入り錠剤を意味する。
【０００９】
更に好ましい態様において、イダゾキサン塩はＩ、II、III、IV、ＶおよびVI型の多形体、または少くとも２、少くとも３、少くとも４、５もしくは６種のイダゾキサン多形体の混合物から選択される。医薬組成物が、イダゾキサンの多形体またはイダゾキサンの多形体の混合物に限定されることはない。この医薬組成物で使用に適した他のイダゾキサンベース化合物は、ＵＳ特許２，９７９，５１１および４，８１８，７６４で示されている。
【００１０】
多形体は、図１、２、３、４、５および６で各々示されたＸ線回折スペクトルにより特徴付けられ、Mettler  FP800を用いて測定された、図７および８で示される示差熱分析サーモグラムでも特徴付けられる。塩酸イダゾキサン（II型）のＸ線回折スペクトルおよびMettler  FP800を用いて測定された示差熱分析サーモグラムが、図２および７で各々示されている。示差熱分析に関して、他の製造元または他のモデルの示差熱分析装置（例えばPerkin-Elmer）の使用では異なるサーモグラムになりうる、と注意すべきである。本発明は、Mettler  FP800を用いて得られたここで示されるサーモグラム値のみならず、および他のタイプの示差熱分析装置を用いて得られる相当サーモグラム値でも特徴付けられる。
【００１１】
これら６つのＩ、II、III、IV、ＶおよびVI型をそのまま保存することも、本発明の目的の１つである。
【００１２】
Ｉ型の多形体は、約４．０２００、６．６４００、６．９０００、７．０８００、８．０８００、９．００００、９．９６００、９．９６００、１０．８４００、１１．７２００、１２．１４００、１２．３８００、１２．９８００、１３．３０００、１３．５２００、１４．９０００、１５．０６００、１５．２４００および２１．４０００度θで特徴的ピークを有するＸ線回折スペクトルにより特徴付けられる。Ｉ型の多形体は、約４．０２００、６．６４００、６．９０００、７．０８００、８．０８００、９．００００、９．９６００、９．９６００、１０．８４００、１１．７２００、１２．１４００、１２．３８００、１２．９８００、１３．３０００、１３．５２００、１４．９０００、１５．０６００、１５．２４００および２１．４０００度θで特徴的ピークを有し、約４．７４００、５．７２００、８．９２００、１６．８６００または１８．９０００度θで少くとも１つのピークを欠くＸ線回折スペクトルでも特徴付けられる。Ｉ型の多形体は、約２０７．５±０．２で単一の最大値を示す示差熱分析サーモグラムでも特徴付けられる。
【００１３】
II型の多形体は、約４．７４００、５．７２００、６．６８００、７．５０００、８．９２００、９．９６００、１１．５２００、１２．３０００、１２．９４００、１３．５４００、１４．３０００、１５．６８００、１６．８６００および１８．９０００度θで特徴的ピークを有するＸ線回折スペクトルにより特徴付けられる。II型の多形体は、約２０３．９±０．４で単一の最大値を示す示差熱分析サーモグラムでも特徴付けられる。
【００１４】
III型の多形体は、約４．０４００、４．７０００、５．７４００、６．６２００、６．９２００、７．４６００、８．０４００、８．７８００、８．９８００、９．９８００、１０．８２００、１１．４６００、１１．６４００、１２．３２００、１２．９４００、１３．５４００、１４．２４００、１５．０６００、１５．６２００および１６．８４００度θで特徴的ピークを有するＸ線回折スペクトルにより特徴付けられる。III型の多形体は、約２０３．８±０．５で単一の最大値を示す示差熱分析サーモグラムでも特徴付けられる。
【００１５】
IV型の多形体は、約４．８０００、５．９０００、６．８４００、７．３２００、８．０８００、８．６６００、９．４６００、９．６８００、１１．１６００、１１．４０００、１１．９０００、１２．２２００、１２．６８００、１３．８４００、１４．４２００、１４．９８００および１８．１０００度θで特徴的ピークを有するＸ線回折スペクトルにより特徴付けられる。IV型の多形体は、約４．８０００、５．９０００、６．８４００、７．３２００、８．０８００、８．６６００、９．４６００、９．６８００、１１．１６００、１１．４０００、１１．９０００、１２．２２００、１２．６８００、１３．８４００、１４．４２００、１４．９８００および１８．１０００度θで特徴的ピークを有し、約６．６８００、１３．５４００、１５．６８００、１６．８６００または１８．９０００度θで少くとも１つのピークを欠くＸ線回折スペクトルでも特徴付けられる。IV型の多形体は、約２０５．３±０．５で単一の最大値を示す示差熱分析サーモグラムでも特徴付けられる。
【００１６】
Ｖ型の多形体は、約５．０４００、５．８４００、７．９４００、９．２８００、９．４４００、１０．１２００、１２．０２００、１２．５６００、１２．９２００、１３．７４００、１３．９４００、１４．５２００、１４．８２００、１５．２８００、１６．２８００および１６．７４００度θで特徴的ピークを有するＸ線回折スペクトルにより特徴付けられる、塩酸イダゾキサン一水和物である。Ｖ型の多形体は、約５．０４００、５．８４００、７．９４００、９．２８００、９．４４００、１０．１２００、１２．０２００、１２．５６００、１２．９２００、１３．７４００、１３．９４００、１４．５２００、１４．８２００、１５．２８００、１６．２８００および１６．７４００度θで特徴的ピークを有し、約４．７４００、６．６８００、７．５０００、８．９２００、１１．５２００、１４．３０００、１５．６８００または１８．９０００度θで少くとも１つのピークを欠くＸ線回折スペクトルでも特徴付けられる。Ｖ型のイダゾキサン一水和物多形体は、約２０５．６±０．４で単一の最大値を示す示差熱分析サーモグラムでも特徴付けられる。
【００１７】
VI型の多形体は、約５．６１５０、６．７３５０、７．５３５０、９．５２５０、１０．３４５０、１０．６０５０、１１．０３５０、１１．２８５０、１１．５３５０、１２．１１５０、１２．３７５０、１２．９５５０、１３．５１５０、１３．９９５０、１４．５２５０、１４．９３５０、１５．０４５０、１５．１９５０、１６．３４５０、１７．０４５０、１７．２８５０、１７．５７５０および１７．８２５０度θで特徴的ピークを有するＸ線回折スペクトルにより特徴付けられる。
【００１８】
本発明は、次の段階：（ｉ）トルエンおよびジオキサンの混合液中、微粉砕炭酸カリウムおよび触媒としてテトラブチルアンモニウムブロミドの存在下でカテコールおよび２‐クロロアクリロニトリルの反応、（ii）トルエンの蒸発および２‐シアノ‐１，４‐ベンゾジオキサンのラセミ混合物の生産、(iii)エチレンジアミンおよび塩酸の存在下で２‐シアノ‐１，４‐ベンゾジオキサンの環化、（iv）結晶化させて過剰のエチレンジアミンを除去するために塩酸の添加、および（ｖ）Ｉ型の多形体を得るエタノール中塩酸イダゾキサンの再結晶化からなるプロセスによる、ＩおよびVI型のイダゾキサン多形体の合成方法を提供する。VI型の多形体の合成方法では、次の追加段階：（vi）常時攪拌および環境温度下で１〜４日間にわたる１００°エタノール中懸濁状態でＩ型の維持、(vii)真空下の濾過、および(viii)真空下オーブン中で乾燥を含む。VI型の多形体の合成方法では、加えて、Ｉ型の多形体の合成の段階（ｖ）後に、次の段階：（vi′）高温で常時攪拌下１００°エタノール中懸濁状態でＩ型の維持、(vii′)結晶化を誘導するために溶媒の部分蒸発まで真空下でエタノールの蒸留、(viii′)０°への溶液の冷却、（ix′）濾過およびオーブン中の乾燥も含めてよい。
【００１９】
本発明は、次の段階：（ｉ）トルエンおよびジオキサンの混合液中、微粉砕炭酸カリウムおよび触媒としてテトラブチルアンモニウムブロミドの存在下でカテコールおよび２‐クロロアクリロニトリルの反応、（ii）トルエンの蒸発および２‐シアノ‐１，４‐ベンゾジオキサンのラセミ混合物の生産、(iii)エチレンジアミンおよび塩酸の存在下で２‐シアノ‐１，４‐ベンゾジオキサンの環化、（iv）結晶化させて過剰のエチレンジアミンを除去するために塩酸の添加、（ｖ）エタノール中塩酸イダゾキサンの再結晶化、および(vi)III型を得るためにエタノールまたはIV型を得るために１‐ブタノールで再結晶化による上記塩酸塩の精製からなるプロセスによる、IIIおよびIV型のイダゾキサン多形体の合成方法も提供する。こうして、多形体IIIおよびIVが得られる。
【００２０】
本発明は、次の段階：（ｉ）トルエンおよびジオキサンの混合液中、微粉砕炭酸カリウムおよび触媒としてテトラブチルアンモニウムブロミドの存在下でカテコールおよび２‐クロロアクリロニトリルの反応、（ii）トルエンの蒸発および２‐シアノ‐１，４‐ベンゾジオキサンのラセミ混合物の生産、(iii)エチレンジアミンおよび塩酸の存在下で２‐シアノ‐１，４‐ベンゾジオキサンの環化、（iv）結晶化させて過剰のエチレンジアミンを除去するために塩酸の添加、（ｖ）エタノール中塩酸イダゾキサンの再結晶化、および(vi)５倍容量のアセトン８０％および水２０％の混合液で再スラリー化からなるプロセスによる、Ｖ型として本文で示された、塩酸イダゾキサン一水和物の合成方法も提供する。こうして、一水和物が得られる。
【００２１】
本発明は、イダゾキサンの水和物およびこのような水和物を含有した医薬組成物にも関する。“水和物”という用語は１／２水和物、一水和物、二水和物、三水和物および同タイプの他物質を包含するが、限定する意味ではない。
【００２２】
本発明による組成物は経口で投与され、そのため経口投与用に適した形態で、好ましくは固形で処方される。適切な固体経口品目の中では：錠剤、硬ゼラチンカプセル、顆粒および同タイプの他の品目が挙げられる。経口投与に適した医薬組成物は、本発明の多形化合物、あるいはその混合物、その誘導体、そのアナログまたはその製薬上許容される塩もしくは水和物に加えて、同じく製薬上許容されるキャリア、希釈剤または賦形剤を含有している。キャリアまたは希釈剤として常用される不活性賦形剤が本発明の組成物で用いられ、それらは、例えば、ガム、デンプン（例えばコーンスターチ、プレゼラチン化デンプン）、糖（例えばラクトース、マンニトール、スクロースまたはデキストロース）、セルロース物質（例えば微結晶セルロース）、アクリレート類（例えばポリ（メチルアクリレート））、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、タルクまたはそれらの混合物である。好ましい希釈剤はラクトース一水和物である。それらが固体錠剤の形態で提供される場合には、組成物は崩壊剤（例えば微結晶セルロース）、滑沢剤（例えばベヘン酸グリセリル）および流動化剤（例えばコロイドシリカ）を更に含有しうる。
【００２３】
好ましい態様において、医薬組成物は塩酸イダゾキサン、ラクトース一水和物、微結晶セルロース、ベヘン酸グリセリルおよびコロイドシリカを含有している。更に好ましくは、医薬組成物は１０重量％の塩酸イダゾキサン、６１．４６重量％のラクトース一水和物、２６．３４重量％の微結晶セルロース、２重量％のベヘン酸グリセリルおよび０．２重量％のコロイドシリカを含有している。
【００２４】
本発明の一態様において、組成物は、好ましくは、５０〜１０００ｍｇ、好ましくは５０〜６００ｍｇ、更に好ましくは約１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは約５００ｍｇの質量を有する錠剤の形態で処方される。
【００２５】
本発明は、ここで記載されたイダゾキサン多形体のうちいずれか１つの固体または液体物理的形態を含有した医薬組成物にも関する。例えば、イダゾキサン多形体は結晶形態で提供され、あらゆる粒径を有しうる。イダゾキサン多形体の粒子は微粉砕または凝集させて、微粒状顆粒、粉末の形態またはいずれか他の固体物理的形態で提供でき、好ましい態様は固形に相当する。
【００２６】
投与しやすい均一投薬量の単位剤形で経口組成物を処方することが、特に有利である。ここで用いられている単位剤形とは、治療される対象への単位投薬に適した物理的に別個の単位に関する；各単位は所要の薬学的ベクトルと共に所望の治療効果を生じるように計算された既定量の活性化合物を含有している。本発明の単位剤形の規格は、活性化合物に独特の特徴および得られるべき具体的治療効果と、個体の治療用のこのような活性化合物の組成物の当業界で固有の制約により定められ、これらの規格も上記要素に直接依存している。
【００２７】
医薬組成物は、使用説明書と一緒に、パッケージ、容器または分配装置へ入れられる。
【００２８】
有利には、該錠剤は、ポリプロピレンまたは高密度ポリエチレン製の錠剤ボトル、アルミニウムサッシェまたは“オールアルミニウム”ブリスターパックからなる、防漏性パッケージで提供される。
【００２９】
本発明による医薬組成物は、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、経口腔、鼻内、リポソーム、膣または眼内投与に適した形態、あるいはカテーテルまたはステントによる局所送達に適した形態でも提供しうる。
【００３０】
本発明の別な面は、粉末混合物の直接打錠による上記組成物の製造プロセスに関する。意外にもポビドンのような常用結合剤がこの活性成分と不適合であるため、湿潤液での造粒段階を含むプロセスよりもこの製造プロセスの方が好ましい。一方、直接打錠プロセスは、打錠段階より先に、例えば圧縮による、乾式造粒の段階を含む。打錠による製造プロセスでは、イダゾキサン塩は、その平均径で表わすと、５０〜２５０ミクロン、好ましくは７５〜１５０ミクロン、更に具体的には１００〜１２５ミクロン付近の粒径を有する。更に、イダゾキサン塩またはイダゾキサン水和物は、０．４〜０．８、好ましくは０．５〜０．７、更に好ましくは０．６付近の嵩密度を有する。
【００３１】
本発明は、薬剤の製造、特に中枢神経系の障害の予防および／または治癒治療用薬剤の製造における、上記組成物の使用にも関する。好ましくは、錠剤形態の薬剤は、うつ病、パーキンソン病および／または重度精神障害、例えば精神分裂病および分裂感情障害の治療向けである。
【００３２】
他の好ましい態様によると、本薬剤は、重度精神心的障害、特に精神分裂病および分裂感情障害の予防および／または治癒治療用に、第二薬剤、好ましくは非定型神経弛緩剤、更に好ましくはアルファ‐２‐アドレノレセプターに対する拮抗親和性よりもドパミンＤ２レセプターに対して大きな拮抗親和性を示す非定型神経弛緩剤と一緒に用いられる。非定型神経弛緩剤の定義については、ＵＳ特許出願２００４／０１２７４８９と、２００２年６月２９日付で出願された出願ＵＳ６０／３９８，７１８およびＵＳ６０／３９８，７１９に基づく国際出願ＷＯ２００４／０１１０３１参照。非定型神経弛緩剤の中では、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、セルチンドールおよびジプラシドンが挙げられる。更に好ましくは、非定型神経弛緩剤はオランザピンである。上記第一薬剤および上記第二薬剤の投与は、いずれかの順序で、同時、別々または連続的に行われる。
【００３３】
本発明の他の特徴および利点は、下記例の一連の記載から明らかになるであろう。これらの例では、下記図面が参考にされる。これらの図面および例は本発明を説明するためにあり、いかなる事情下でもその範囲を限定しうると解釈されることはない。
【００３４】
図１：Ｉ型の塩酸イダゾキサン多形体のＸ線回折図
図２：II型の塩酸イダゾキサン多形体のＸ線回折図
図３：III型の塩酸イダゾキサン多形体のＸ線回折図
図４：IV型の塩酸イダゾキサン多形体のＸ線回折図
図５：Ｖ型の塩酸イダゾキサン一水和物のＸ線回折図
図６：VI型の塩酸イダゾキサン一水和物のＸ線回折図
図７：Ｉ、II、III、Ｖ型の塩酸イダゾキサン多形体の示差熱分析サーモグラム
図８：IV型の塩酸イダゾキサン多形体の示差熱分析サーモグラム
【実施例】
【００３５】
例１：塩酸イダゾキサン含有処方物の安定性試験
塩酸イダゾキサンは、アルファ‐２‐アドレノレセプター拮抗剤のカテゴリーに属する。この分子の化学名は２‐（２‐イミダゾリニル）‐１，４‐ベンゾジオキサン塩酸塩であり、その分子式はＣ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ２・ＨＣｌである。
【００３６】
イダゾキサンは、水およびメタノールに易溶性で、エタノールに可溶性〜中度の可溶性である、やや吸湿性で白色〜実質的白色の粉末の形態で提供される。そのやや吸湿性のために、それは湿気の排除下で防漏性パッケージ中に保管されねばならない。行われたすべての試験に際して、この分子は下記特性を示した：
‐９９．０〜１０１．０％の塩酸イダゾキサン含有率
‐既知不純物の個別含有率≦０．２％
‐未知不純物の個別含有率≦０．１％
‐不純物の全含有率≦１．０％
【００３７】
塩酸イダゾキサンの主要不純物は、７９１０１１：Ｎ‐（２‐アミノエチル）‐１，４‐ベンゾジオキサン‐２‐カルボキサミドとして知られている。
【００３８】
活性成分の安定性を様々なストレス条件下で試験した：
‐密閉ボトル中＋４℃（対照）
‐５０℃、開放ボトル
‐４０℃、３０％ＲＨ、開放ボトル
‐４０℃、７５％ＲＨ、開放ボトル
【００３９】
どのような条件であろうと、塩酸イダゾキサンはいかなる官能的変化も受けず、有意の化学的不安定性は高い相対湿度でも観察されない（７９１０１１の割合≦０．０３％および未知不純物の不在）。
【００４０】
塩酸イダゾキサンと乾燥形態の様々な常用賦形剤との間で、適合性試験を４０℃、７５％ＲＨで１月間行った。
【００４１】
得られた結果は下記表１で示され、製造直後のモニタリングとストレス条件下で１月間後のモニタリングとで二元混合物の挙動に驚くべき差異を呈するが、一方活性成分単独では完全に安定である。
【表１】
2007509911.tif 000004
【００４２】
塩酸イダゾキサンと最も適合する賦形剤は、ラクトース、マンニトール、微結晶セルロースおよびＨＰＭＣである。この試験では、医薬処方で常用される賦形剤の存在下において、塩酸イダゾキサンの高い反応性を示している。
【００４３】
従来のゼラチンベース硬ゼラチンカプセル形を、この分子の第一処方物を製造する上で作製した。
【００４４】
ラクトースおよびマンニトールを、二元適合性の結果に基づき、希釈剤として用いた。これらの希釈剤を従来の滑沢賦形剤：タルクおよびステアリン酸マグネシウムと併用した。
【００４５】
ステアリン酸マグネシウムで得られた否定的結果にもかかわらず、これらの処方物をタルクおよびステアリン酸マグネシウムで滑沢化させたが、これはステアリン酸マグネシウムの実際の使用レベルでこの不適合性を確認するために行われたものである。
【００４６】
活性成分のわずかな吸湿性と、不純物７９１０１１（生成物自体反応性）の形成による開環のリスクのために、製造された硬ゼラチンカプセルを防漏性パッケージ（ポリプロピレン錠剤ボトル）へ入れた。
【００４７】
製造された処方物の組成が下記表２で掲載されている：
【表２】
2007509911.tif 000005
【００４８】
錠剤ボトル中安定条件下４０℃、７５％ＲＨで１月間後、分析によると全体的に許容しえない分解生成物レベルを示す（下記表３参照）：
【表３】
2007509911.tif 000006
【００４９】
したがって、単純な硬ゼラチンカプセル処方で塩酸イダゾキサンを処方することは不可能である；帰結として、この活性成分はゼラチンと不適合であることが証明された。更に、該処方はステアリン酸マグネシウムの不適合性を証明している。
【００５０】
錠剤処方が、活性成分の満足すべき安定性をもたらす上で必要なことがわかった。更に、ステアリン酸マグネシウムの代替品がベヘン酸グリセリルと特定された。
【００５１】
活性成分の良い分布均一性を得るために、活性成分および賦形剤の物理的特性とはできるだけ無関係に、湿式造粒による錠剤製造を最初に試験する。
【００５２】
湿式造粒を水により高速ミキサー／グラニュレーターで行った。得られた顆粒を流動空気床で乾燥させ、次いで０．４ｍｍスクリーンで選別する。
【００５３】
２通りの操作を選択した：
‐希釈剤、結合剤／崩壊剤および活性成分すべての造粒。造粒、乾燥および篩分け後、該粒子を滑沢剤と混ぜることで滑沢化を行う。
‐または、希釈剤の半分および結合剤／崩壊剤の半分と全活性成分との造粒。造粒、乾燥および篩分け後、該粒子と残り半分の結合剤／崩壊剤および希釈剤との混合、次いで滑沢剤の添加および混合
【００５４】
次いで、錠剤をオールアルミニウムブリスターパックまたは防漏性錠剤ボトルへ入れた。
【００５５】
用いられた処方物（ｍｇ）および薬技術結果が下記表４および５で各々記載されている：
【表４】
2007509911.tif 000007
【００５６】
錠剤の総質量に対して１０％の湿潤液で造粒を行った。
【表５】
2007509911.tif 000008
【００５７】
処方５と質的に相当する処方物で行われた追加試験では、錠剤の総質量に対して１０％の塩酸イダゾキサン含有率と、１０％の微結晶セルロース含有率との組合せのとき、錠剤の硬度と打錠時の割れとの間で最良の妥協性が得られることを示した。
【００５８】
実現可能性（硬度および割れ）に関して得られた結果は、微結晶セルロースタイプの結合剤／崩壊剤８〜１５％と一緒に５〜１０％範囲の塩酸イダゾキサンのとき満足しうる。そこで、処方５が最適化されるまで実験を続けた；この目的のため、湿潤液の量を２通りで試験した：５％および２０％
‐処方８：５％の湿潤液
‐処方１２：２０％の湿潤液
【００５９】
これらの処方に関する結果が下記表６で表わされている。不純物のレベルを４０℃、７５％ＲＨで１月間後に調べた。
【表６】
2007509911.tif 000009
【００６０】
活性成分について試験された希釈度（１０％）のとき、造粒に際して湿潤に用いられた５〜２０％の水では、混合で満足しうる均質性（含有率の変動係数＞６％）は得られない。
【００６１】
更に、得られた分解レベルは、わずかに低いが、硬ゼラチンカプセルで試験された処方物により得られる場合と匹敵している（１．５％〜２．３％の生成物７９１０１１）。
【００６２】
錠剤の製造に関して、湿式造粒の代替プロセスは直接打錠である。したがって、造粒で得られた結果を考慮すると、塩酸イダゾキサンについてはこのプロセスの可能性を検討した方が論理にかなっている。
【００６３】
活性成分の薬技術的特性は以下の通りである：
‐０．５〜０．８ｇ／ｍｌの嵩密度
‐１００〜３００μｍの平均径
‐打錠に向いた適性：交換式錠剤プレスで、１０，０００ニュートンの力が負荷されたとき、純粋活性成分で得られる錠剤（容積＝１ｃｍ３）の硬度は面積１ｃｍ２の丸型フォーマットに対して１０〜３０Ｎである。
【００６４】
用いられた処方が下記表７に掲載されている：
【表７】
2007509911.tif 000010
【００６５】
得られた錠剤を防漏性ブリスターパック（オールアルミニウム）へ入れた。
【００６６】
製造後に得られた薬技術結果が、４０℃、７５％ＲＨで１月間後にみられた不純物のパーセンテージと一緒に、下記表８で記載されている。
【表８】
2007509911.tif 000011
【００６７】
処方１１が最良の硬度を有し、最低の不純物レベルを示し、したがって選択された。
【００６８】
処方８、９および１０は、ロータリープレスで工業的製造を考えるには、低すぎる硬度を有している。更に、観察された割れおよび粘着性は全体的に許容しえない。したがって、直接打錠により得られたこの処方１１が、直接打錠方式の技術的実現可能性および活性成分の満足しうる安定性を得る上で、最良の妥協物である。
【００６９】
安定性は、２０μｍアルミニウムで密封された、ブリスターパックタイプ、４５μｍアルミニウムの防漏性パッケージでも満足しうる（下記表９参照）。
【表９】
2007509911.tif 000012
【００７０】
例２：処方例
処方１：
塩酸イダゾキサン            ５％
微結晶セルロース            １０％
ベヘン酸グリセリル          ５％
コロイドシリカ              ０．１％
ラクトース一水和物          １００％まで適量
この処方によれば、オールアルミニウムブリスターパックへ入れられる塩酸イダゾキサン１０〜３０ｍｇ含有の錠剤を製造することができる。
【００７１】
処方２：
塩酸イダゾキサン            ５％
微結晶セルロース            ４０％
ベヘン酸グリセリル          １％
コロイドシリカ              ０．１％
ラクトース一水和物          １００％まで適量
この処方によれば、オールアルミニウムブリスターパックへ入れられる塩酸イダゾキサン１０〜３０ｍｇ含有の錠剤を製造することができる。
【００７２】
処方３：
塩酸イダゾキサン            ５％
微結晶セルロース            ４０％
ベヘン酸グリセリル          ５％
コロイドシリカ              ０．５％
ラクトース一水和物          １００％まで適量
この処方によれば、オールアルミニウムブリスターパックへ入れられる塩酸イダゾキサン１０〜３０ｍｇ含有の錠剤を製造することができる。
【００７３】
処方４：
塩酸イダゾキサン            ２０％
微結晶セルロース            １０％
ベヘン酸グリセリル          ５％
コロイドシリカ              ０．１％
ラクトース一水和物          １００％まで適量
この処方によれば、オールアルミニウムブリスターパックへ入れられる塩酸イダゾキサン１０〜３０ｍｇ含有の錠剤を製造することができる。
【００７４】
処方５：
塩酸イダゾキサン            ２０％
微結晶セルロース            ４０％
ベヘン酸グリセリル          ２％
コロイドシリカ              ０．１％
ラクトース一水和物          １００％まで適量
この処方によれば、オールアルミニウムブリスターパックへ入れられる塩酸イダゾキサン１０〜３０ｍｇ含有の錠剤を製造することができる。
【００７５】
処方６：
塩酸イダゾキサン            ２０％
微結晶セルロース            ４０％
ベヘン酸グリセリル          ５％
コロイドシリカ              ０．１％
ラクトース一水和物          １００％まで適量
この処方によれば、オールアルミニウムブリスターパックへ入れられる塩酸イダゾキサン１０〜３０ｍｇ含有の錠剤を製造することができる。
【００７６】
処方７：
塩酸イダゾキサン            １０％
微結晶セルロース            ２６．３４％
ベヘン酸グリセリル          ２％
コロイドシリカ              ０．２％
ラクトース一水和物          １００％まで適量
この処方によれば、オールアルミニウムブリスターパックへ入れられる塩酸イダゾキサン１０〜３０ｍｇ含有の錠剤を製造することができる。
【００７７】
注記：工業ロータリープレスで製造された、例示されるこれら錠剤（処方１〜７）の物理化学分析の結果は、防漏性パッケージへ入れた後で、以下を示した：
‐製造直後でおよび経時的に１５分未満の錠剤の崩壊時間
‐製造後３０分間でおよび経時的に８０％以上の活性成分溶解率
‐６％未満の含有率値のＣＶ
‐理論投薬量の±５％以内の錠剤中活性成分の平均含有率
‐経時的に良い安定性：２５℃、６０％ＲＨで２４月間後に２％未満の不純物の合計
‐製造後および経時的に良い微生物学的品質
【００７８】
例３：安定性および分解特性
ＩＣＨ基準による光安定性試験では分解を示さなかった。更に、促進および長期条件安定性試験を行い、Ｉ型の多形体の長期安定性が表１０で示されている：
【表１０】
2007509911.tif 000013
【００７９】
例４：Ｉ型の多形体の溶解性の分析
様々な溶媒中におけるＩ型の多形体の溶解性が表１１で示されている。
【表１１】
2007509911.tif 000014
【００８０】
例５：合成プロセス
５．１．従来技術の塩酸イダゾキサンの合成プロセス
塩酸イダゾキサンは下記公知法に従い合成しうる：
２‐〔２‐（１，４‐ベンゾジオキサニル）〕‐２‐イミダゾリン塩酸塩の製造。メタノール（２０ｍｌ）中ナトリウムメトキシド（１．４５ｇ）の溶液をメタノール（８７０ｍｌ）中２‐シアノ‐１，４‐ベンゾジオキサン（１４５ｇ）の攪拌溶液へ環境温度で１分間かけて加える。環境温度で更に４時間攪拌した後、溶液を冷却し、エチレンジアミン（６４．７ｇ）を５℃の温度で滴下する。次いでメタノール中塩化水素の溶液（塩化水素３４．８ｇ含有の溶液１３４ｇ）を５℃の温度で２時間かけて攪拌溶液へ加える。０〜１０℃で更に２０時間後、沈殿したエチレンジアミン二塩酸塩を濾去し、濾液を真空下４０℃で３００ｇに減らす。エチレンジアミン二塩酸塩を再び除去し、残留濾液を真空下４０℃で蒸発に付し、完全乾固させる。固体残渣（２２５ｇ）をジクロロメタン（１．１Ｌ）と攪拌し、乾燥塩化水素をやや過剰になるまで５〜１０℃で散布する。次いで粗生成物を濾取し（１７２ｇ）、真空下４０℃で濾液を濃縮して得られた第二産出物（２４ｇ）と合わせる。これら２産出物について、熱時濾過および３８４ｇが得られるまで真空下で濾液の濃縮、エタノールからの結晶化により、融点２０７‐２０８℃の灰白色結晶生成物（１７５．５ｇ、８１％）を得る。エチレンジアミンおよび塩化水素が逆の順序でメタノールへ加えられても、同収率が得られる。
【００８１】
５．２．各種多形体の塩酸イダゾキサンの合成プロセス
Ｉ型のいずれかの多形体を有する塩酸イダゾキサンが、下記方法に従い合成しうる：
（ａ）段階１．第一段階は、トルエンおよびジオキサンの混合液中、微粉砕炭酸カリウムおよび触媒、テトラブチルアンモニウムブロミドの存在下で、カテコールおよび２‐クロロアクリロニトリルの反応から、２‐シアノ‐１，４‐ベンゾジオキサンを得ることからなる。反応は８０〜９０℃の温度で行う。二重脱色後、トルエンを蒸発させ、２‐シアノ‐１，４‐ベンゾジオキサンの油状抽出物をラセミ形で得る。
【００８２】
（ｂ）段階２．ナトリウムメトキシドの存在下で２‐シアノ‐１，４‐ベンゾジオキサンはイミデートを生成するが、単離せず、これを更にエチレンジアミンおよび塩酸の存在下でイダゾキサンに環化させる。過剰のエチレンジアミンを塩酸の添加により結晶化させ、次いで濾去する。塩酸イダゾキサンの再結晶化をエタノールから行う。得られた医薬物質はラセミＩ型に相当する。
【００８３】
異なる溶媒を用いる追加精製の段階により、異なる多形体の塩酸イダゾキサンが得られる。
【００８４】
（ｃ）段階３‐精製
最終化合物の精製は、その特徴点のうちいずれか１つが規格と合わない場合に可能である。
【００８５】
硫酸化灰分、重金属およびエチレンジアミン分のような不純物の場合、再処理は塩基形への復元、次いで液体／液体洗浄からなり、その後で塩酸塩形へ戻す。次いで再結晶化を行う。
【００８６】
溶液の明澄性、溶液の色、溶液のｐＨ、２‐クロロアクリロニトリル分および関連物質（高圧液体クロマトグラフィー）に関する不適格の場合、再処理は再結晶化からなる。
【００８７】
水分および残留溶媒に関する不適格の場合は、乾燥を行う。
【００８８】
この精製／再結晶化段階は、次の溶媒：アセトニトリル、ｎ‐プロパノール、メタノール、エタノール、１‐ブタノールおよびｎ‐ブタノールを用いて行える。
【００８９】
III型はＩ型をエタノールで再結晶化することにより得られる。
【００９０】
IV型はＩ型を１‐ブタノールで再結晶化することにより得られる。
【００９１】
塩酸イダゾキサン一水和物（Ｖ型）は、５倍容量のアセトン／水混合液にＩ型を再スラリー化することにより得られる。
【００９２】
VI型は、７倍容量の１００°エタノール中乾燥重量で１部のＩ型の懸濁液を常時攪拌下環境温度で１〜４日間にわたり維持し、真空下で濾過し、オーブン中真空下７０℃で一夜乾燥させることにより得られる。
【００９３】
VI型も、エタノール中Ｉ型の溶液を常時攪拌下高温で維持し、結晶化を誘導するために溶媒の部分蒸発まで真空下でエタノールを蒸留し、次いで３時間かけて溶液を０°へ冷却し、濾過し、オーブン中真空下７０℃で一夜乾燥することにより得られる。
【００９４】
例６：イダゾキサン多形体Ｉ〜VIの粉末Ｘ線回折による結晶学的分析
粉末Ｘ線回折による結晶解析を、下記表１２で詳細に記載されているように、本発明のプロセスに従い得られるイダゾキサンＩ〜VI型で行った。
【表１２】
2007509911.tif 000015
【００９５】
タイプＣの水平ゴニオメーターＣＧＲおよびＣｕ対陰極（λ＝１．５４０５１Å）を装備したPhilips PW1730装置を用い、４０ｋＶおよび２０ｍＡで操作して、サンプルを分析した。
【００９６】
偽効果のないプレートサンプルホルダーを用いて、製造業者の指示に従い、標準操作手順によりサンプルを調製した。良い均一性を保証するために乳棒および乳鉢を用いて穏やかに粉砕した後、サンプルを分析した。
【００９７】
塩酸イダゾキサンの融解および分解では、この温度範囲内において多形体の熱分析試験を行えないことが観察された。Ｘ線回折による結晶解析のみが、異なる結晶形の発見を行えるのである。
【００９８】
図１は本発明のプロセス（例５．２）に従い製造されたＩ型のイダゾキサン多形体に関するＸ線回折図を表わしている；図２は従来技術に従い製造されたII型のイダゾキサン多形体に関するＸ線回折図を表わしている（例５．１）；図３および４は各々IIIおよびIV型のイダゾキサン多形体に関するＸ線回折図を表わしている（例５．２）；図５はＶ型のイダゾキサン多形体に関するＸ線回折図を表わしている（例５．２）；および図６はVI型のイダゾキサン多形体に関するＸ線回折図を表わしている。Ｘ線回折図に対応するデータが下記表１３〜１８で示されている：
【表１３】
2007509911.tif 000016
【００９９】
【表１４】
2007509911.tif 000017
【０１００】
【表１５】
2007509911.tif 000018
【０１０１】
【表１６】
2007509911.tif 000019
【０１０２】
【表１７】
2007509911.tif 000020
【０１０３】
【表１８】
2007509911.tif 000021
【０１０４】
試験された異なる型で異なる結晶度が強度に有意の差異を生じ、特に４．０２度θでＸ線の強度に実質的な変化があった。II、IIIおよびIV型の回折図は互いに明らかに異なっている。例えば、II型の回折図は５．５２、７．５および１１．５２度θで３つの回折ピークを有している。III型に特徴的な４．０４度θのピークは、II型の回折図に存在していない。III型は４．７０度θで回折ピークを示すが、これはIV型の回折図には存在していない。IV型は８．７８および８．９８度θで２つのピークを示すが、これはIII型の回折図には存在していない。Ｖ型の回折図も独特であり、他と区別しやすい。
【０１０５】
例７：イダゾキサン多形体Ｉ〜Ｖの示差熱分析
示差熱分析を本発明のプロセス（例５．２）に従い得られたＩ〜Ｖ型のイダゾキサン多形体で行った。
【０１０６】
密閉およびクリンプされたアルミニウム容器にサンプルを入れた。各々４ｍｇのＩ〜Ｖ型の３サンプルを分析した。伸ばした基線（示差熱分析曲線の直線部分）とピークの前側の最も急な勾配の接線との交点にある温度を調べることにより、融解の開始温度をＩＵＰＡＣの指示に従い求めた。最終温度はピークの頂点に相当する。基準値としてインジウムの溶融のエンタルピー（２８．５Ｊ／ｇ）を用いて装置を較正した。１０℃／ｍｉｎで３０〜２４０℃および１５０〜２４０℃の２分析にサンプルを付した。第二分析の目的は、融解の開始および終了の温度を正確に求めることであった。この目的のため、４回の測定を各サンプルで行い、これら値の平均と相対誤差をStudent-Fischer表を用いて計算した（Ｐ＝０．０５でｔ＝３．１８２）。エンタルピーも同様に計算したが、但し５回の測定に基づいた（ｔ＝２．７７６、Ｐ＝０．０５）。
【０１０７】
熱重量分析を３０〜４００℃、窒素下１０℃／ｍｉｎでＶ型のイダゾキサン一水和物９．８８８ｍｇで行った。
【０１０８】
図７および８は、本発明のプロセスに従い製造された、Ｉ〜Ｖ型のイダゾキサンに関する（上記装置で測定された）代表的示差熱分析サーモグラムを表わしている。
【０１０９】
固体‐固体転移は、融解前の温度上昇中に、いずれのサンプルでも観察されなかった。
【０１１０】
多数サンプルの結果が表１９で示されている：
【表１９】
2007509911.tif 000022
【０１１１】
ここに掲載されたデータで示されているように、Ｉ〜Ｖ型のイダゾキサンは独特な示差熱分析サーモグラムを示している。
【０１１２】
Ｖ型のイダゾキサン一水和物は８７．５±０．４℃で水分子の喪失を示す吸熱ピークを呈し、これは２０７．６±５．６Ｊ／ｇの脱水エンタルピーである。第二の吸熱ピークは２０１±０．４℃で始まり、２０５．６±０．４℃で終わるが、これはサンプルの融点に相当し、分子の分解範囲内で生じる。この分解は、２２０℃付近に位置する融解後の発熱ピークで現される。
【０１１３】
分析された異なるイダゾキサン多形体の吸熱量は、示差熱分析が行われる加熱速度、即ち走査の速度、用いられる較正標準、装置の較正、相対湿度および化学的純度に応じて変わる。いかなる所定のサンプルでも、観察される吸熱量は装置毎に異なりうるが、但し装置が同様に較正されれば、それは本文で規定された範囲内に通常留まるであろう。
【０１１４】
例８：
８．１．インビトロにおけるイダゾキサンのラセミ化
イダゾキサン分子のＣ２位における不斉は、２種のエナンチオマー、Ｒ（−）およびＳ（＋）を生じさせる。この位置におけるプロトンの不安定性は、２つの型の間で自然相互変換を可能にしうる。生理化学、生化学および生物学に基づく方法を用いて、インビトロでイダゾキサンのラセミ化を調べた。
【０１１５】
Ｃ２プロトンの不安定性を、核磁気共鳴スペクトル法により、生理的リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中３７℃でプロトン‐重水素変換をモニターすることで調べた。約５０％の変換が８０分後に生じ、変換は４時間後に事実上完了した。
【０１１６】
リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中２５および３７℃で２エナンチオマーのラセミ化を高圧液体クロマトグラフィーにより調べた。２エナンチオマーのラセミ化の動態は、２５℃で約５時間および３７℃で１時間のラセミ化半減期と、同一であることがわかった。
【０１１７】
ラット大脳皮質組織を用いて、２エナンチオマーに対するα２‐アドレノレセプターの結合値を評価した。加えて、マウスでグアナベンズにより誘導される低体温症の抑制により生物活性を評価した。初めに、Ｓ（＋）型はＲ（−）型の場合より１０倍大きな結合親和性を示し、低体温症の拮抗作用が１５倍有効であるとわかった。しかしながら、結合試験の場合は緩衝液中３７℃で１．５時間および挙動性モデルの場合は４時間のプレインキュベートから、２エナンチオマー間で活性に認知しうるほどの差異が最終的になくなったが、これはラセミ化の平衡に実際に達したことを示している。
【０１１８】
８．２．イダゾキサンエナンチオマーの薬物動態
若い健康な男性被験者をランダムに割り当て、下記物質の各々の１回分を１回で投与した：イダゾキサンラセミ体（Ｉ型の多形体）２０ｍｇ；Ｒ（−）エナンチオマー１０ｍｇ；Ｓ（＋）エナンチオマー１０ｍｇ。各エナンチオマーの薬物動態パラメーターが下記表２０および２１で示されている。
【０１１９】
【表２０】
2007509911.tif 000023
【０１２０】
【表２１】
2007509911.tif 000024
【０１２１】
結果は、Ｒ（−）およびＳ（＋）型のイダゾキサンが異なる薬物動態特性を示すことを表している。Ｓ（＋）エナンチオマーはＲ（−）エナンチオマーより約１．５倍良い見掛けクリアランスおよび分布を示すが、同様のｔ１／２であり、血漿中ではＲ（−）レベルの方が高い。
【０１２２】
２エナンチオマーは遅い限定されたプロセスに従い互いに変換され（約４時間のＴｍａｘ；５時間のＲ（−）からＳ（＋）および４時間のＳ（＋）からＲ（−）への変換ｔ１／２）、Ｒ（−）の形成はＳ（＋）の場合よりもやや多い。ラセミ体の投与後における各エナンチオマーの薬物動態特性は、単独でエナンチオマーの投与後に得られるエナンチオマーの薬物動態特性を合わせたものであり、このことはエナンチオマーが一緒に投与された場合にそれらの間で相互作用が生じないことを示唆している。Ｓ（＋）およびＲ（−）の濃度は類似した速度でピークに達し下降するが、Ｒ（−）はＳ（＋）より大きな割合で循環している。投与された３種の薬剤はすべて十分に耐えうるものであった。
【０１２３】
例９：精神分裂病の治療用薬剤としてイダゾキサンの使用
精神分裂病または従来の神経弛緩剤での治療に抵抗性とみなされた分裂感情障害にかかった患者１７例による二重盲検試験の対象にイダゾキサンを選び、コントロールとしてプラセボを用いた（R.E.Litman,W.W.Hong et al.,J.Clin.Psychopharmacol.,August,13(4),264-7(1993)；R.E.Litman,T.P.Su et al.,Br.J.Psychiatry,May,168(5),571-9(1996)）。
【０１２４】
患者の治療は、少くとも２週間にわたり塩酸フルフェナジンで彼らを安定化させるように修正し、錐体外路症状を抑えるためにメシル酸ベンゾトロピンを用いた（１例の患者は、重度の錐体外路症状があるため、チオリダジンで安定化させた）。初回用量２０ｍｇで１日２回イダゾキサンを加え、２週間かけて至適定常用量まで各回に２０ｍｇずつ徐々に用量を増加させ、１２０ｍｇ／日の目標用量で、少くとも４週間維持した。イダゾキサンの投薬量を２週間かけて１日２０ｍｇずつ徐々に減少させ、患者にフルフェナジン単独で少くとも３週間投与した。治療中断の期間後、患者１２例に至適用量で少くとも５週間にわたりクロザピンを投与した。
【０１２５】
フルフェナジンでの治療にイダゾキサンを加えると、フルフェナジン単剤療法と比較して、症状の有意な軽減をもたらした。Bunney-Hamburg標準精神評価尺度、簡略精神医学評価尺度の総合評点、簡略精神医学評価尺度の陰性症状および簡略精神医学評価尺度の陽性症状で、異常な思考および偏執症的疑いに関するものを含めて、改善が観察された。改善がわずか（簡略精神医学評価尺度の総合評点で１０〜１５％程度の軽減）と判明したにしても、それは神経弛緩剤の効果を高める他の非神経弛緩剤に頼ったときに得られる場合と匹敵するレベルであることがわかった。簡略精神医学評価尺度の総合評点および陰性症状の改善は、血漿および尿ノルアドレナリン作動剤で観察される変化と相関している。加えて、フルフェナジンと組み合わせたイダゾキサンの治療は、クロザピン単独の場合と比較しても負けないことがわかった。
【図面の簡単な説明】
【０１２６】
【図１】Ｉ型の塩酸イダゾキサン多形体のＸ線回折図。
【図２】II型の塩酸イダゾキサン多形体のＸ線回折図。
【図３】III型の塩酸イダゾキサン多形体のＸ線回折図。
【図４】IV型の塩酸イダゾキサン多形体のＸ線回折図。
【図５】Ｖ型の塩酸イダゾキサン一水和物のＸ線回折図。
【図６】VI型の塩酸イダゾキサン一水和物のＸ線回折図。
【図７】Ｉ、II、III、Ｖ型の塩酸イダゾキサン多形体の示差熱分析サーモグラム。
【図８】IV型の塩酸イダゾキサン多形体の示差熱分析サーモグラム。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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