(57)【要約】  バルーンが折り畳み形状から膨張状態に膨張させる、カテーテルアセンブリのバルーンを改変する方法を開示する。該バルーンに物質が塗布され、該バルーンの表面上及び／又は壁膜内に沈着される。該バルーンは該物質の塗布前後に膨張され得る。【選択図】図１
2007532192.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
カテーテルアセンブリのバルーンを改変する方法であって、
カテーテルアセンブリのバルーンを折り畳み形状から膨張状態に膨張させるステップと、
前記バルーンに物質を塗布するステップと
を含み、前記物質が前記バルーンの表面に沈着されるか、及び／又は前記バルーンの壁膜内に沈着される方法。
【請求項２】
前記膨張状態が前記バルーンの目的とする拡張形状の範囲を超える、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記膨張状態が前記バルーンの目的とする拡張形状の範囲を下回る、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記膨張状態が超膨張状態である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記膨張状態が前記物質の前記バルーンへの塗布の間に同じ又はほぼ同じレベルに維持される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記膨張状態が前記物質の前記バルーンへの塗布の間に増減する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記物質の塗布の間に前記バルーンを鼓動させてより大きな、及び／又はより小さな大きさにするステップを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記物質が流体形態であるか、或いは流体担体に担持される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
乾燥形態の前記物質が前記バルーンの壁膜上及び／又は壁膜内に残留するように、前記流体担体を前記バルーンから除去するステップを更に含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記バルーンが前記流体担体の除去工程前又はその間に収縮状態又は前記折り畳み形状に収縮される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記バルーンが前記流体担体の除去工程前又はその間により大きく膨張される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記バルーンが前記流体担体の除去工程前又はその間に部分的に収縮される、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記膨張状態が前記流体担体の除去の間に同じ又はほぼ同じレベルに維持される、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記流体担体の除去の間に前記バルーンを脈動させてより大きな、及び／又は、より小さな大きさにする、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
前記物質が治療物質、ポリマー材料及び遮断剤の１つ又はその組合せである、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記物質が流体形態であるか、或いは流体担体に担持され、前記バルーンに向けてガスを吹きつけるステップを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記ガスが前記物質の塗布と同時に吹きつけられる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ガスが前記物質の塗布後に吹きつけられる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記バルーンが前記物質の塗布前に膨張される、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記バルーンが前記物質の塗布後に膨張される、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カテーテルアセンブリのバルーンを改変する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
バルーンカテーテルは経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）及びステント送達のような様々な処置に用いられている。ＰＴＣＡではカテーテルの端部分に組み込まれたバルーンを有するカテーテルアセンブリが、上腕動脈又は大腿動脈を通じて患者の心血管系に経皮的に導入される。カテーテルは冠血管系を通じて進められ、そしてバルーン部分が閉塞病変部に跨るように留置される。病変部に跨るように留置された時点でバルーンは所定の大きさに膨張され、病変部のアテローム斑を半径方向に圧迫し、内腔壁を再構築する。次に、バルーンはより小さな形状に収縮され、カテーテルが患者の血管系から抜去されることを可能にする。
【０００３】
血管壁を再構築するのに加え、バルーンは治療物質を閉塞部位に送達するのに用いられている。多孔性壁膜を有するバルーンは治療物質を含む流体担体とともに膨張させることができる。バルーンの膨張時に治療用流体が多孔性壁膜から放出される。或いは、バルーンに治療物質をコーティングして該物質を処置部位に送達することもできる。多孔性バルーン膜に関連する問題の１つは、多孔性バルーン膜からの流体の放出により引き起こされる、血管壁に加えられ得る損傷である。流体担体が超高速にて放出される場合、これはその薬効成分にかかわらず血管壁に損傷を引き起こし得る。これは「ジェット効果」と称されている。この「ジェット効果」を相殺するため、治療用流体の速度を遅くするように細孔の大きさが縮小されている。細孔の大きさを最小にすることは製造上の課題となっている。単なる治療物質によるバルーンのコーティングは、閉塞部位への薬剤の局所送達に不適切なシステムを付与している。バルーンが対象部位に到達までに、すべてではないにしても大部分の薬剤はバルーンから流失してしまう。従って、バルーンから薬剤を送達する効果的な手段を提供する必要がある。
【０００４】
ステント送達のためステントはバルーンに確実に圧着され得る。このバルーンは血管壁の再構築に用いられるのと同じバルーンでよく、或いは第二のステント送達バルーンを患者に導入することができる。ステントはバルーンにより指定部位に配置され、次に、バルーンは収縮されてステントの細孔から抜去され、ステントが血管開通を維持し、任意に治療物質を送達するようにしておく。ステントはポリマーコーティングにより治療物質を送達するように改変することができる。簡潔に述べると、溶媒に溶解したポリマー及びこれに加えた治療剤をステントの表面に塗布することができる。溶媒は蒸発し、治療物質を含浸させたポリマーコーティングがステントの表面に残される。ポリマーコーティングは、ステントと送達のためにステントが圧着されるカテーテルアセンブリのバルーンとの摩擦係数を高め得る。加えて、一部のポリマーは「粘性」又は「粘着性」の稠度を有する。ポリマー材料が摩擦係数を高め、或いはカテーテルバルーンに粘着する場合、収縮後にバルーンからステントを効果的に脱着させることが損なわれ得る。ステントコーティングがバルーンに粘着する場合、コーティング又はその一部はステントの留置後にバルーンの収縮及び抜去の過程中にステントから剥がすことができる。粘着性ポリマーステントコーティングでは、配置後に広範囲のバルーンの完全なる損傷を被る可能性があり、これは血栓形成性のステント表面及び塞栓性の破片を生じさせ得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、送達バルーンによりステントのコーティングにもたらされる損傷を排除し、或いは最小限にする必要がある。本発明の実施形態はバルーンを改変してこの結果及び他の結果を得る方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
カテーテルアセンブリのバルーンを改変する方法であって、カテーテルアセンブリのバルーンを折り畳み形状から膨張状態に膨張させるステップと、該バルーンに物質を塗布するステップとを含み、該物質がバルーンの表面に沈着されるか、及び／又はバルーンの壁膜内に沈着される方法を提供する。一部の実施形態では膨張状態は目的とするバルーンの拡張形状の範囲以上である。他の実施形態では膨張状態は目的とするバルーンの拡張形状の範囲以下である。該物質は流体形状でよく、或いは溶媒のような流体担体に担持されてもよい。該物質が湿性型にて塗布される場合、湿性物質を塗布するステップに乾燥ステップが伴う。流体の除去中、バルーンは収縮状態又は折り畳み形状に縮小することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
図１はカテーテル１２の端部分に組み込まれたバルーン１０を示す。バルーン１０は任意の種類の密閉部材、例えば、折り畳み形状から所望の調節された拡張形状に拡張するように選択的に膨張可能な弾性部材を含むように意図されている。また、バルーン１０は縮小形状に収縮され、或いは元の折り畳み形状に戻ることが可能である必要がある。バルーンを改変する性能及びバルーンの至適性能が不利に損なわれない限り、バルーン１０は任意の好適な種類の材料で製造することができ、また、任意の厚さでよい。バルーンの改変例を以下で詳細に考察する。性能特性には、他の可能性の中でも特に、高破裂強度、十分な可撓性、高耐疲労性、折り畳み能、所望の処置部位若しくは身体管腔の閉塞部位を横断及び再横断する性能並びに取り扱いが原因の故障の低発生度が含まれる。一部の実施形態において、バルーンの材料は多孔性であり得る。多孔は製造工程（例えば、レーザー穿孔又はエッチング加工）により生じるキャビティ又はデポットのみならず、ポリマー材料の格子構造内の空間又はその固有特性も含むように意図されている。使用可能な材料の例には、ポリ（テトラフルオロエチレン）（ＰＴＦＥ）、延伸ポリ（テトラフルオロエチレン）（ｅＰＴＦＥ）又は延伸ポリ（エチレン）が含まれる。使用可能な延伸ポリ（エチレン）の一種に超高分子量の延伸ポリエチレンが含まれ、これは約５００，０００〜約１０，０００，０００ダルトンの分子量を有する。バルーンを製造するのに使用可能な他の多孔性材料の一部の例には、延伸ポリ（トリフルオロエチレン）（例えば、Ｇｕｉｄａｎｔ  Ｃｏｒｐ．から市販されているＥＡＳＹＳＴＲＥＥＴバルーン）、ポリ（ウレタン）、ポリ（アミド）、ポリ（エステル）及び超高分子量（ポリエチレン）を含むポリ（エチレン）が含まれる。ポリ（ウレタン）の例には、ポリ（エステルウレタン）、ポリ（エーテルウレタン）、ポリ（シリコーンウレタン）及びポリ（カーボネートウレタン）が含まれる。具体的にはＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥ又はＴＥＣＯＴＨＡＮＥのようなポリ（ウレタン）製品を使用することができる。使用可能なポリ（エステル）の一部の例にはポリ（エチレンテレフタレート）及びポリ（ブチレンテレフタレート）が含まれる。使用可能なポリ（アミド）の一部の例にはＮＹＬＯＮ及びＰＥＢＡＸが含まれる。ＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥはエーテル、エステル又はカプロラクトン断片を有する熱可塑性ポリウレタンエラストマー群の商標名である。ＰＥＬＬＥＴＨＡＮ製品はミシガン州ミッドランドのＤｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．から市販されている。ＴＥＣＯＴＨＡＮＥは熱可塑性芳香族ポリ（エーテルウレタン）群の商標名である。ＴＥＣＯＴＨＡＮＥ製品はマサチューセッツ州ウィルミントンのＴｈｅｒｍｅｄｉｃｓ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｏ．から市販されている。ＮＹＬＯＮはポリ（アミド）群の商標名である。ＮＹＬＯＮ製品はデラウェア州ウィルミントンのＥ．Ｉ．ＤｕＰｏｎｔ  ｄｅＮｅｍｏｕｒｓ  Ｃｏ．から市販されている。ＰＥＢＡＸはポリ（エーテル）−ブロック−ポリ（アミド）コポリマー群の商標名である。ＰＥＢＡＸ製品はペンシルベニア州フィラデルフィアのＡｔｏｆｉｎａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から市販されている。
【０００８】
一実施形態において、バルーンを製造するのに非多孔性材料を用いることができ、この場合、レーザー穿孔又は他の形態の機械的若しくは化学的穿孔を用いて穿孔することができる。穿孔によりバルーン壁を穿刺するのではなく、バルーンの表面にデポット又はキャビティを残すようにする必要がある。穿孔深さはバルーンを製造する材料及びバルーン壁の厚さにある程度依存する。別の実施形態ではバルーンは２つの層−非多孔性材料製の内層と、ポリ（エチレングリコール）とポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）及びその混合物のようなポリマー酸のコポリマー製架橋ヒドロゲルのような多孔性材料製の外層−を含み得る。外層架橋ヒドロゲルは薬剤又は他の種類の作用物質を充填し得る細孔を有する。
【０００９】
図１は折り畳み形状１４及び目的とする配置若しくは拡張形状１６でのバルーン１０を示す。折り畳み形状１４はガス又は流体がバルーン１０に導入されていない場合のような完全な収縮状態である。バルーンはその折り畳み形状にて患者に挿入され、指定の処置部位へ進められる。目的とする拡張形状とは目的とする用途又は設計の範囲内の直径又は大きさへのバルーンの膨張と定義付けされる。目的とする拡張形状はバルーンの製造業者により供与され（或いは、当業者により決定され得る）、意図するバルーン性能を得るように使用直径範囲又は印加圧力範囲を含むように意図される。膨張中とは折り畳み形状と目的とする拡張形状の間の直径と定義付けされる。過膨張又は超膨張とは目的とする拡張形状を超える直径であるが、バルーンが損傷し、或いはその目的用途にもはや適さない直径又は大きさ以下であると定義付けされる。「膨張」、「膨張した」、「膨張状態」又は「拡張した」という用語は、他に明示しなければ膨張中、目的とする拡張形状及び超膨張を含むものとする。
【００１０】
バルーンは薬剤若しくは治療物質、ポリマー又は遮断剤の１つ又は組合せにより改変することができる。改変はバルーン壁表面及び／又はバルーン壁膜内への該物質の沈着を含むように意図される。言い換えると、一部の実施形態では該物質はバルーンが製造される膜の内部に浸透する。遮断剤のような物質は乾燥粉末形態でよく、或いは単独で又は溶媒に混合若しくは溶解される場合には流体形態でもよい。改変は、例えば、改変物質をバルーンに噴霧又ははけ塗りし、或いは好ましくはバルーンを物質溶液に浸漬することにより実行することができる。該物質は溶媒中に溶解され、飽和され、或いは過飽和され得る。暴露時間はポリマーの細孔又は格子構造への浸透を可能にするほどの長さである必要がある。一部の実施形態において、最初にバルーンが膨張され、次に改変物質がバルーンに塗布される。例えば、最初にバルーンは膨張され、次に改変物質に浸漬されるか、或いは改変物質を噴霧される。或いは、最初に改変物質が塗布され、次にバルーンが膨張される。例えば、バルーンは溶媒溶液に浸漬され、次にバルーンは膨張される。一部の実施形態において、改変工程中に膨張状態を維持する必要がある。例えば、工程経過中にバルーンが超膨張される場合、バルーン径又はバルーンに印加される圧力に全く変動がなく、或いは極僅かな変動しかないように、バルーンは膨張状態を維持する必要がある。他の実施形態において、膨張状態は改変工程中に漸進的に拡大又は縮小し得る。例えば、膨張状態は改変工程中に超膨張状態から膨張中状態に縮小することができる。
【００１１】
一部の実施形態において、湿性型（例えば、溶媒）塗布を用いる場合、バルーンの膨張状態は乾燥工程中も維持する必要がある。即ち、溶媒及び改変剤の塗布中における膨張状態は、溶媒の蒸発中における膨張状態と概して同じである。他の実施形態では、乾燥工程の前又はその間にバルーンの膨張状態を異なる状態に改変することができる。例えば、バルーンは超膨張状態にて改変し、その目的とする拡張状態又は膨張中状態にて乾燥させることができる；バルーンはその目的とする拡張状態にて改変し、膨張中状態又は超膨張状態にて乾燥させることができる；或いはバルーンは膨張中状態にて改変し、目的とする拡張状態又は超膨張状態にて乾燥させることができる。一部の実施形態において、乾燥工程の前又はその間にバルーンに印加される圧力が細孔を縮小させるために僅かに或いは有意に低下され得るように、乾燥を収縮状態にて行うことができる。他の実施形態では、乾燥工程は折り畳み形状にて行うことができる。即ち、バルーンの改変に続いてバルーン内から流体又は空気が除去され、及び／又はバルーンをその折り畳み形状に戻すため真空圧が印加される。そしてバルーンを乾燥させることができる。溶媒の乾燥又は蒸発は加熱することにより促進することができる。
【００１２】
一部の実施形態において、改変物質の塗布中及び／又は湿性物質の乾燥工程中にバルーンを脈動させることができる。脈動又は鼓動とは１サイクル以上、バルーンの直径又は大きさを拡大及び／又は縮小することと定義付けされる。例えば、脈動作用によりバルーンが目的とする拡張径状態に膨張しないように、バルーンを膨張中状態にて脈動させることができる。或いは、コーティング処理の間、バルーンを膨張中状態から目的とする拡張状態に、そして膨張中状態に戻しながら脈動させることができる。これは２回以上繰り返すことができる。別の実施形態ではバルーンを超膨張状態から目的とする拡張形状まで２回以上脈動させることができる。脈動作用は乾燥過程まで実行することができ、或いは乾燥過程前に終了することもできる。一部の実施形態では脈動は乾燥過程のみにおいて行われ、改変状態では行われない。
【００１３】
一部の実施形態において、改変物質の塗布と同時に、或いは該物質の塗布の終了後に、空気又は不活性ガスのようなガス（例えば、アルゴン又は窒素）をバルーンに加えることができる。ガスの温度は流体又は溶媒担体の揮発性に依存する。一部の実施形態において、「揮発性溶媒」とは周囲温度にて１７．５４トル超の蒸気圧を有する溶媒のことであり、「非揮発性溶媒」とは周囲温度にて１７．５４トル以下の蒸気圧を有する溶媒のことである。組成物に用いられる溶媒が非揮発性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及びジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ））である実施形態では、暖気が特に妥当である。暖気温は約２５℃から約２００℃、より厳密には約４０℃から約９０℃でよい。本発明の一実施形態において、組成物からの溶媒の蒸発を抑制するためガスをバルーンに向けることができる。溶媒は急速に蒸発してバルーン膜に浸透することができない可能性があるため、溶媒が極度に揮発性が高い場合、溶媒の蒸発抑制は有用であり得る。溶媒の蒸発速度を低下させるため、約２５℃以下の温度を有する低温ガスを用いることができる。該ガスの温度は、例えば、溶媒の沸騰温度より有意に低くてよい。該ガスの流速は、約３００フィート／分（９１．５メートル／分）から約１０，０００フィート／分（３０４７．８５メートル／分）、より厳密には約２５００フィート／分（７６１．９６メートル／分）から約６０００フィート／分（１８２８．７１メートル／分）であり得る。該ガスは約１秒から約１００秒、より厳密には約２秒から約２０秒間、当てることができる。改変物質及びガスの適用は、所望する量の物質がバルーンに保持されるまで何回のサイクル数でも行うことができる。一部の実施形態において、該物質の塗布及び／又は乾燥過程中にバルーンを回転させることができる。
【００１４】
使用可能な薬剤又は治療物質の例には、患者の治療、予防又は診断効果を有することが可能な任意の物質が含まれる。使用可能な治療物質の例には、アクチノマイシンＤ又はその誘導体と類似体（ウィスコンシン州ミルウォーキーのＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社製品又はＭｅｒｃｋから市販されているＣＯＳＭＥＧＥＮ）のような抗増殖物質が含まれる。アクチノマイシンＤの同物異名には、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＩＶ、アクチノマイシンＩ１、アクチノマイシンＸ１及びアクチノマイシンＣ１が含まれる。活性剤は抗腫瘍、抗炎症、抗血小板、抗凝固、抗フィブリン、抗トロンビン、抗有糸分裂、抗生、抗アレルギー及び抗酸化物質類にも分類される。このような抗腫瘍剤及び／又は抗有糸分裂剤の例には、パクリタキセル（例えば、コネチカット州スタンフォード、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．によるＴＡＸＯＬ（登録商標））、ドセタキセル（例えば、ドイツ、フランクフルト、Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｓ．Ａ．から市販されているタキソテール（登録商標））、メソトレキセート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、ドキソルビシン塩酸塩（例えば、ニュージャージー州ピーパック、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎから市販されているアドリアマイシン（登録商標））及びマイトマイシン（例えば、コネチカット州スタンフォード、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．から市販されているＭｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））が含まれる。このような抗血小板剤、抗凝固剤、抗フィブリン剤及び抗トロンビン剤の例には、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリン及びプロスタサイクリン類似体、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成抗トロンビン剤）、ジピリダモール、糖蛋白質ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体アンタゴニスト抗体、組換えヒルジン並びにＡＮＧＩＯＭＡＸ（マサチューセッツ州ケンブリッジ、Ｂｉｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．）のようなトロンビン阻害剤が含まれる。このような細胞増殖抑制剤又は抗増殖剤の例には、アンギオペプチン、カプトプリル（例えば、コネチカット州スタンフォード、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．から市販されているカポテン（登録商標）及びＣａｐｏｚｉｄｅ（登録商標））、シラザプリル又はリシノプリル（例えば、ニュージャージー州ホワイトハウスステーション、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．から市販されているプリニビル（登録商標）及びプリンザイド（登録商標））のようなアンジオテンシン変換酵素阻害剤；（ニフェジピンのような）カルシウムチャネル遮断薬、コルヒチン、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）アンタゴニスト、魚油（オメガ３脂肪酸）、ヒスタミン拮抗薬、ロバスタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤、コレステロール降下剤、ニュージャージー州ホワイトハウスステーション、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．から市販されている、商標名メバコール（登録商標））、（血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体に特異的であるような）モノクローナル抗体、ニトロプルシド、ホスホジエステ���ーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニン遮断薬、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン（ＰＤＧＦアンタゴニスト）及び酸化窒素が含まれる。抗アレルギー剤の一例にはペミロラスト（permirolast）カリウムがある。適切であると思われる他の治療物質又は薬剤には、アルファ−インターフェロン、遺伝子処理した上皮細胞、タクロリムス、デキサメタゾン及びラパマイシン並びに４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（Ｎｏｖａｒｔｉｓ社から市販されているＥＶＥＲＯＬＩＭＵＳの商標名により公知）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン及び４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシンのような、その構造誘導体又は機能的類似体が含まれる。
【００１５】
遮断剤はステントのポリマーコーティングへのバルーン損傷を最小限にするため、ポリマーコーティングステントとバルーンの間の粘着及び／又は摩擦を低減するように意図されている。一部の実施形態において、遮断剤は逆効果を有するように、即ち、ポリマーコーティングステント又はベアステントとバルーンの間の粘着及び／又は摩擦を増大させるように意図されている。ベアステント又はコーティングするのに用いるポリマーがあまりに滑りやすい場合、ステントがバルーンに十分に圧着された状態になることを許容しないようにするためには、これは有用であり得る。使用可能な遮断剤の例には、ショ糖、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）、溶媒溶解性フッ素化ポリマー、過フッ素化末端鎖を有する生体吸収性ポリマーのブロックコポリマー、ＳＩＬ  ＷＥＴ界面活性剤（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ  Ｃｏｒｐ．から市販されている）、ＦＬＵＯＲＡＤ界面活性剤（３Ｍ  Ｃｏ．から市販されている）、過フッ素化アルキル又はシリコーン鎖を有する非イオン性界面活性剤、脂肪アルコール、ワックス、脂肪酸塩、モノ−・ジ−及びトリグリセリド、コレステロール、レシチン、デキストラン、デキストリン、セルロースのエステル及びエーテル、例えば、カルボキシメチルセルロース及びアセチルセルロース、セルロース誘導体、マルトース、グルコース、マンノース、トレハロース、糖類、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（Ｎ−ビニル−ピロリドン）（ＰＶＰ）、シリコーン油、パラフィン、パラフィン油並びに無機粉末、例えば、滑石粉、カルシウム塩粉末及びマグネシウム塩粉末が含まれる。デンプン及びブドウ糖のような他の炭水化物も遮断剤として機能し得る。ヒアルロン酸も摩擦及び／又は粘着を低減するのに用いることができる。一部の実施形態において、遮断剤は同時に薬剤として機能し得る。このような二重機能遮断剤の例には、ステロイド、クロベタゾール、エストラジオール、デキサメタゾン、パクリタキセル、ラパマイシン（ニュージャージー州マディソンのＷｙｅｔｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社からシロリムスの名称で市販されている）及びラパマイシンの構造誘導体若しくは機能的類似体、例えば、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（Ｎｏｖａｒｔｉｓ社から市販されているＥＶＥＲＯＬＩＭＵＳの商標名により公知）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン及び４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン並びに１００を超えるオクタノール／水の分配係数を有する薬剤が含まれる。
【００１６】
親水性又は疎水性のポリマーを、バルーンを改変するのに用いることができる。一部の実施形態において、これらのポリマーは薬剤及び／又は遮断剤と組み合わせることができる。使用可能なポリマーの例には、ポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアルコール）（ＥＶＡＬ）、ポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート）、ポリジオキサノン、ポリオルソエステル、ポリ無水物、ポリ（グリコール酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン；ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、コポリ（エーテル−エステル）（例えば、ＰＥＯ／ＰＬＡ）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、生体分子（例えば、フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、テンプン、コラーゲン及びヒアルロン酸）、ポリウレタン、シリコーン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリイソブチレン及びエチレン−アルファオレフィンコポリマー、アクリルポリマー及びコポリマー、ビニルハリドポリマー及びコポリマー（例えば、ポリビニルクロリド）、ポリビニルエーテル（例えば、ポリビニルメチルエーテル）、ポリビニリデンハリド（例えば、ポリビニリデンフルオリド及びポリビニリデンクロリド）、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリビニル芳香族（例えば、ポリスチレン）、ポリビニルエステル（例えば、ポリビニルアセテート）、ビニルモノマー同士及びオレフィンのコポリマー（例えば、エチレン−メチルメタクリレートコポリマー、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂及びエチレン−ビニルアセテートコポリマー）、ポリアミド（例えば、ナイロン６６及びポリカプロラクタム）、アルキド樹脂、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、エポキシ樹脂、ポリウレタン、レーヨン、レーヨン−トリアセテート、セルロース、セルロースアセテート、セルロースブチレート、セルロースアセテートブチレート、セロファン、セルロースニトレート、セルロースプロピオネート、セルロースエーテル並びにカルボキシメチルセルロースが含まれる。
【００１７】
一部の実施形態において、ポリマーコーティングステントへの損傷を防止するため、バルーンは低粘着性ポリマーにより改変することができる。低粘着性ポリマーは完全に又は部分的にフッ素化するか、或いは非フッ素化され得る。使用可能な低粘着性フッ素化ポリマーの例には、ポリ（テトラフルオロエチレン）（ＰＴＦＥ）、ポリ（ビニリデンフルオリド）（ＰＶＤＦ）及びポリ（ビニリデンフルオリド−ｃｏ−ヘキサフルオロプロペン）（ＰＶＤＦ−ＨＦＰ）が含まれる。種々の銘柄のＰＴＦＥを用いることができ、これにはデラウェア州ウィルミントンのＥ．Ｉ．ＤｕＰｏｎｔ  ｄｅ  Ｎｅｍｏｕｒｓ社から市販されているＴＥＦＬＯＮ群の如何なる製品も含まれる。テキサス州ヒューストンのＳｏｌｖａｙ  Ｆｌｕｏｒｏｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｉｎｃ．から市販されているＳＯＬＥＦ製品群として知られる種々の銘柄のＰＶＤＦ−ＨＦＰを用いることができ、例えば、ＳＯＬＥＦ２１５０８は約８５質量％のビニリデンフルオリド由来のユニット及び１５質量％のヘキサフルオロプロペン由来のユニットを有する。ＰＶＤＦ−ＨＦＰはペンシルベニア州フィラデルフィアのＡｔｏｆｉｎａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社からも市販されている。使用可能な低粘着性非フッ素化ポリマーの例には、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）（ＰＢＭＡ）、ポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）、ポリ（エチルメタクリレート）（ＰＥＭＡ）、ポリカーボネート、ポリスチレン及びポリ（ブチレンテレフタレート−ｃｏ−エチレングリコール）（ＰＢＴ−ＰＥＧ）が含まれる。一部の実施形態において、ＰＯＬＹＡＣＴＩＶＥとして知られるＰＢＴ−ＰＥＧ群を用いることができる。ＰＯＬＹＡＣＴＩＶＥはＰＢＴ−ＰＥＧ製品群の商標名であり、オランダのＩｓｏＴｉｓ  Ｃｏｒｐ．から市販されている。種々の銘柄のＰＯＬＹＡＣＴＩＶＥにおいて、エチレングリコール由来のユニットとブチレンテレフタレート由来のユニットの比率は約０．６７：１〜約９：１であり得る。エチレングリコール由来のユニットの分子量は約３００〜約４，０００ダルトンであり得る。或いは、一部の実施形態ではステントの送達及び拡張の間にベアステント及び滑りやすい特性を有するポリマーがバルーンに残留することができるように、高粘着性ポリマーによりバルーンを改変することができる。
【００１８】
薬剤、ポリマー及び／又は遮断剤の溶解性並びに細孔を湿潤させてバルーン材料に浸透する溶媒の性能を考慮し、バルーンに溶液を塗布するためイソプロピルアルコールのような種々の溶媒を用いることができる。例えば、ポリ（テトラフルオロエチレン）製のバルーンでは、好ましい溶媒にアセトニトリル、アセトン又はイソプロパノールを含む。
【００１９】
本発明の実施形態に従って、二重モードの送達を用いて、即ち、バルーン及びステントを通じて薬剤又は薬剤の組合せ混合物を患者に送達することができる。二重モードの送達は再狭窄のような多様な病態の処置に特に有益であると考えられる。二重モードの送達により付与可能な有益な効果の１つは、より良好な再狭窄の抑制を果たす性能であると考えられる。「抑制」という用語は再狭窄の低減、根絶、予防又は処置を指し、病態に至る細胞活性の発現を遅延させることを含む。第一のモードの送達では送達カテーテルのバルーンを通じた薬剤の送達を提供し、第二のモードの送達ではステントが配置され、留置された後の被覆ステントを通じた局所薬剤送達を提供する。送達モードのいずれかを単独で使用した薬剤送達により生じる効果に比し、二重モードの送達では相乗効果的な有益な治療効果が生じ得る。バルーンが薬剤を迅速に放出し、その後、ステントによる同じ薬剤又は別の薬剤の長時間の局所投与をすることも可能である。バルーンが拡張すると、細孔が広がって埋め込まれた薬剤を放出する。一部の実施形態ではバルーンは、ステントの配置又は埋め込み時の直前；ステントの配置又は埋め込みと同時；及び／又はステントの配置又は埋め込み時の直後に、薬剤を送達することができる。
【００２０】
本発明の実施形態を次の実施例により例示する。
【実施例１】
【００２１】
（シミュレーション実験）
約２質量％のＥＶＥＲＯＬＩＭＵＳとバランス量のアセトニトリルを含有する溶液を調製した。対照のため青色アゾ染料を１滴加えた。各々がｅＰＴＦＥバルーンを有する２つのバルーンサブアセンブリを作製した。両方のサブアセンブリをＥＶＥＲＯＬＩＭＵＳ溶液に約３０秒間浸漬し、次に除去し、目視検査した。各事例において最小限の青色染色が認められ、極少量のＥＶＥＲＯＬＩＭＵＳがバルーン膜に含浸したことを示した。極少量のＥＶＥＲＯＬＩＭＵＳのバルーンへの浸透は、図２に示すように、非膨張状態におけるｅＰＴＦＥが細孔をほとんど有さなかったという事実により説明できる。
【００２２】
次に、生理食塩水を用いて第一のサブアセンブリのバルーンを約８気圧に膨張させ、再度ＥＶＥＲＯＬＩＭＵＳ溶液に約３０秒間浸漬した。細孔の染色が一部で生じ、ＥＶＥＲＯＬＩＭＵＳのバルーン壁膜への浸透を示したが、この圧力にてバルーンは破裂した。
【００２３】
生理食塩水を用いて第二のサブアセンブリのバルーンを約６気圧に膨張させ、再度ＥＶＥＲＯＬＩＭＵＳ溶液に約３０秒間浸漬し、その後、目視検査した。この検査により、バルーンの細孔が青色染料により有意に染色され、ＥＶＥＲＯＬＩＭＵＳのバルーン壁への実質的な浸透を示したことが明らかになった。ＥＶＥＲＯＬＩＭＵＳの膨張バルーンへの実質的な浸透は、図３に示すように、膨張状態におけるｅＰＴＦＥが多くの細孔を有したという事実により説明できる。青色染料による染色は、ｅＰＴＦＥバルーン（左側）と染色されたｅＰＴＦＥバルーン（右側）を比較した光学顕微鏡写真である図４によっても明示される。
【００２４】
従って、シミュレーション実験により、膨張バルーンをＥＶＥＲＯＬＩＭＵＳ溶液に浸漬したときにＥＶＥＲＯＬＩＭＵＳをバルーンの細孔に装入することが可能であることが示された。バルーンが膨張していないときにはＥＶＥＲＯＬＩＭＵＳの装入は実行できなかった。
【実施例２】
【００２５】
薬剤をバルーン（例えば、ｅＰＴＦＥ製）に組み込むため、薬剤を溶媒（例えば、イソプロピル（isoporpyl）アルコール、アセトン、アセトニトリル）に溶解し、約０．１質量％〜約３０質量％、例えば約２質量％〜約１０質量％、例えば約５質量％の濃度を有する薬剤溶液を作製することができる。次に、生理食塩水のような流体を用いてバルーンを膨張させることができ、引き続いて膨張バルーンを薬剤溶液に約３０秒間浸漬する。膨張圧は約６気圧〜約１８気圧、より厳密には約１２気圧〜約１８気圧、例えば約１８気圧とすることができる。
【００２６】
本発明の具体的な実施形態を示して説明したが、本発明から逸脱することなくより広範に変更および改変が可能であることは当業者には明らかであろう。従って、添付の特許請求の範囲はその範囲内にて本発明の真の精神および範囲内に含まれる、こうしたあらゆる変更および改変を包含するものとする。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】カテーテルアセンブリに組み込まれたバルーンを示す側面図である。折り畳み形状、膨張中状態、目的とする膨張状態及び超膨張若しくは過膨張状態のバルーンを示す。
【図２】ＥＶＥＲＯＬＩＭＵＳの溶液にｅＰＴＦＥバルーンを浸漬した後の該バルーンを示すＳＥＭ（走査型電子顕微鏡）顕微鏡写真図である。
【図３】ＥＶＥＲＯＬＩＭＵＳの溶液にｅＰＴＦＥバルーンを浸漬した後の該バルーンを示すＳＥＭ（走査型電子顕微鏡）顕微鏡写真図である。
【図４】染色したｅＰＴＦＥバルーンと染色していないｅＰＴＦＥバルーンの比較を示す光学顕微鏡写真図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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