(57)【要約】  本発明は、呼吸器系疾患の処置用の医薬化合物として有用な式(Ｉ)：【化１】2007512299.tif 000030の置換インドールに関する。
2007512299.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2007512299.tif 000028
[式中、
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥの各々は独立にＣ−Ｒ１またはＮであり；
Ｙは、Ｃ−Ｒ２、ＮまたはＣ＝Ｏであり；
Ｚは、酸素、硫黄、Ｃ１−６アルキレン鎖または結合であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｘＲ６、ＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(Ｏ)ｘＲ７、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはヘテロアリール(この直前５つの基は、所望により１〜３個のハロゲン原子、−ＯＲ７および−ＮＲ４Ｒ５から独立に選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい)、Ｓ(Ｏ)ｘＲ８、Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５から独立に選択され、ｘは０、１または２であり；
Ｒ２は、所望によりハロゲン原子、アリール、−ＯＲ９および−ＮＲ１０Ｒ１１から独立に選択される１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３はアリールまたはヘテロアリール基であり、その各々は、所望によりハロゲン、ＣＮ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｘＲ６、ＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ３、ＮＲ７Ｃ(Ｏ)ｘＲ６、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−６アルキル(この直前の３つの基は所望によりハロゲン原子、−ＯＲ６および−ＮＲ４Ｒ５から独立に選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい)から独立に選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく、ｘは０、１または２であり；
Ｒ４およびＲ５は独立に水素原子、Ｃ１−６アルキル基、またはアリール基(この直前の２つの基は所望によりハロゲン原子、アリール、−ＯＲ１２および−ＮＲ１３Ｒ１４から独立に選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい)、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４を表すか；
または
Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＯ、Ｓ、ＮＲ１５から選択される１以上の原子を含有してもよい、そしてそれ自体所望によりＣ１−３アルキル、ハロゲンによって置換されていてもよい３〜８員の飽和複素環を形成することができ；
Ｒ６は、所望によりハロゲン原子、アリール、−ＯＲ９および−ＮＲ１０Ｒ１１から独立に選択される１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４の各々は独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリール基(所望により１以上のハロゲン原子、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい)を表し；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯＱＣ１−Ｃ４アルキル、ＱはＯまたはＮＲ６であり；
ただし、
ＹがＣＲ２であるとき、環ＡＢＤＥ内の窒素原子の数は１または２であり、ＹがＣ＝Ｏ、かつ、Ｘが窒素であるとき、Ｒ３はフェニルではあり得ない]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥが全てＣ−Ｒ１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａ、ＤまたはＥの１つがＮおよびＤであり、他のものがＣ−Ｒ１であり、Ｒ１が水素、フェニル、ＣＦ３、ＣＮ、アルキルまたはハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＹがＣ＝Ｏであり、ＸがＮである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが結合である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが窒素またはＣ−Ｒ２であり、Ｒ２がメチルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが炭素である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚが硫黄、メチレンまたは結合である、請求項６または７に記載の化合物。
【請求項９】
５−メチル−３−(４−キノリニル)−１Ｈ−インダゾール−１−酢酸；
５−シアノ−３−(４−キノリニル)−１Ｈ−インダゾール−１−酢酸；
３−(６−フルオロ−４−キノリニル)−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−インダゾール−１−酢酸；
４−ヨード−３−(４−キノリニル)−１Ｈ−インダゾール−１−酢酸；
３−[(４−クロロフェニル)チオ]−５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−酢酸；
３−(７−クロロ−４−キノリニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−１−酢酸ナトリウム塩；
３−[(４−クロロ−２,４−シクロヘキサジエン−１−イル)チオ]−２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−１−酢酸；
２,５−ジメチル−３−[[４−(メチルスルホニル)−２,４−シクロヘキサジエン−１−イル]メチル]−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−１−酢酸；
２,５−ジメチル−３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−１−酢酸；
４−クロロ−３−[(４−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−１−酢酸；
４−クロロ−２−メチル−３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−１−酢酸；
３−[(４−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−１−酢酸；
２−メチル−３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−４−フェニル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−１−酢酸；
およびその医薬上許容される塩
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
治療に用いるための請求項１〜９のいずれか一項に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項１１】
プロスタグランジンＤ２が介在する疾病を処置する方法であって、患者に治療上有効な量の、請求項１〜９で定義したような式(Ｉ)の化合物、または医薬上許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項１２】
前記疾病が喘息または鼻炎である、請求項１１に記載の処置方法。
【請求項１３】
プロスタグランジンＤ２が介在する疾病の処置用薬剤の製造における式(Ｉ)：
【化２】
2007512299.tif 000029
[式中、
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥの各々は独立にＣ−Ｒ１またはＮであり；
Ｙは、Ｃ−Ｒ２、ＮまたはＣ＝Ｏであり；
Ｚは、酸素、硫黄、Ｃ１−６アルキレン鎖または結合であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｘＲ６、ＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(Ｏ)ｘＲ７、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはヘテロアリール(この直前５つの基は、所望により１〜３個のハロゲン原子、−ＯＲ７および−ＮＲ４Ｒ５から独立に選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい)、Ｓ(Ｏ)ｘＲ８、Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５から独立に選択され、ｘは０、１または２であり；
Ｒ２は、所望によりハロゲン原子、アリール、−ＯＲ９および−ＮＲ１０Ｒ１１から独立に選択される１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３はアリールまたはヘテロアリール基であり、その各々は、所望によりハロゲン、ＣＮ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｘＲ６、ＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ３、ＮＲ７Ｃ(Ｏ)ｘＲ６、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−６アルキル(この直前の３つの基は所望によりハロゲン原子、−ＯＲ６および−ＮＲ４Ｒ５から独立に選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい)から独立に選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく、ｘは０、１または２であり；
Ｒ４およびＲ５は独立に水素原子、Ｃ１−６アルキル基、またはアリール基(この直前の２つの基は所望によりハロゲン原子、アリール、−ＯＲ１２および−ＮＲ１３Ｒ１４から独立に選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい)、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４を表すか；
または
Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＯ、Ｓ、ＮＲ１５から選択される１以上の原子を含有してもよい、そしてそれ自体所望によりＣ１−３アルキル、ハロゲンによって置換されていてもよい３〜８員の飽和複素環を形成することができ；
Ｒ６は、所望によりハロゲン原子、アリール、−ＯＲ９および−ＮＲ１０Ｒ１１から独立に選択される１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４の各々は独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリール基(所望により１以上のハロゲン原子、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい)を表し；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯＱＣ１−Ｃ４アルキル、ＱはＯまたはＮＲ６であり；
ただし、
ＹがＣＲ２であるとき、環ＡＢＤＥ内の窒素原子の数は１または２であり、ＹがＣ＝Ｏ、かつ、Ｘが窒素であるとき、Ｒ３はフェニルではあり得ない]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項１４】
前記疾病が喘息または鼻炎である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
化合物が
５−メチル−３−(４−キノリニル)−１Ｈ−インダゾール−１−酢酸；
５−シアノ−３−(４−キノリニル)−１Ｈ−インダゾール−１−酢酸；
３−(６−フルオロ−４−キノリニル)−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−インダゾール−１−酢酸；
４−ヨード−３−(４−キノリニル)−１Ｈ−インダゾール−１−酢酸；
３−[(４−クロロフェニル)チオ]−５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−酢酸；
３−(７−クロロ−４−キノリニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−１−酢酸ナトリウム塩；
３−[(４−クロロ−２,４−シクロヘキサジエン−１−イル)チオ]−２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−１−酢酸；
２,５−ジメチル−３−[[４−(メチルスルホニル)−２,４−シクロヘキサジエン−１−イル]メチル]−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−１−酢酸；
２,５−ジメチル−３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−１−酢酸；
４−クロロ−３−[(４−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−１−酢酸；
４−クロロ−２−メチル−３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−１−酢酸；
３−[(４−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−１−酢酸；
２−メチル−３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−４−フェニル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−１−酢酸；
およびその医薬上許容される塩
から選択される、請求項１３または１４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、呼吸器系疾患の処置用の医薬化合物として有用な置換複素環、それらを含有する医薬組成物、およびそれらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＥＰＡ１１７０５９４は、オーファン受容体ＣＲＴＨ２に対するリガンドであるプロスタグランジンＤ２が介在する病態の処置に有用な化合物の同定方法を開示している。ＧＢ１３５６８３４は、抗炎症活性、鎮痛活性および解熱活性を有すると言われている一連の化合物を開示している。今般、驚くことに、ある種のインダゾール酢酸がこのＣＲＴＨ２受容体において活性があり、その結果、喘息およびＣＯＰＤをはじめとする種々の呼吸器系疾患の処置に有用な可能性があると予測されることが判明した。
【発明の開示】
【０００３】
第１の態様において、本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
2007512299.tif 000003
[式中、
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥの各々は独立にＣ−Ｒ１またはＮであり；
Ｙは、Ｃ−Ｒ２、ＮまたはＣ＝Ｏであり；
Ｚは、酸素、硫黄、Ｃ１−６アルキレン鎖または結合であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｘＲ６、ＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(Ｏ)ｘＲ７、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはヘテロアリール(この直前５つの基は、所望により１〜３個のハロゲン原子、−ＯＲ７および−ＮＲ４Ｒ５から独立に選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい)、Ｓ(Ｏ)ｘＲ８、Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５から独立に選択され、ｘは０、１または２であり；
Ｒ２は、所望によりハロゲン原子、アリール、−ＯＲ９および−ＮＲ１０Ｒ１１から独立に選択される１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３はアリールまたはヘテロアリール基であり、その各々は、所望によりハロゲン、ＣＮ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｘＲ６、ＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ３、ＮＲ７Ｃ(Ｏ)ｘＲ６、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−６アルキル(この直前の３つの基は所望によりハロゲン原子、−ＯＲ６および−ＮＲ４Ｒ５から独立に選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい)から独立に選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく、ｘは０、１または２であり；
Ｒ４およびＲ５は独立に水素原子、Ｃ１−６アルキル基、またはアリール基(この直前の２つの基は所望によりハロゲン原子、アリール、−ＯＲ１２および−ＮＲ１３Ｒ１４から独立に選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい)、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４を表すか；
または
Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＯ、Ｓ、ＮＲ１５から選択される１以上の原子を含有してもよい、そしてそれ自体所望によりＣ１−３アルキル、ハロゲンによって置換されていてもよい３〜８員の飽和複素環を形成することができ；
Ｒ６は、所望によりハロゲン原子、アリール、−ＯＲ９および−ＮＲ１０Ｒ１１から独立に選択される１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４の各々は独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリール基(所望により１以上のハロゲン原子、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい)を表し；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯＱＣ１−Ｃ４アルキル、ＱはＯまたはＮＲ６であり；
ただし、
ＹがＣＲ２であるとき、環ＡＢＤＥ内の窒素原子の数は１または２であり、ＹがＣ＝Ｏ、かつ、Ｘが窒素であるとき、Ｒ３はフェニルではあり得ない]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０００４】
本明細書において、特に断りのない限り、アルキルもしくはアルケニル基またはアルキルもしくはアルケニル部分は直鎖であっても、分枝鎖であっても、環状であってもよい。
【０００５】
アリールはフェニルまたはナフチルである。ヘテロアリールは、５〜７員の芳香環として定義され、あるいは各々Ｎ、ＳおよびＯから選択される１以上のヘテロ原子を含む６,６−または６,５−縮合二環式基であってもよい。例としては、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、イソオキサゾール、ピロール、イソチアゾールおよびアズレン、ナフチル、インデン、キノリン、イソキノリン、インドール、インドリジン、ベンゾ[ｂ]フラン、ベンゾ[ｂ]チオフェン、１Ｈ−インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、ベンゾキサゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１,８−ナフチリジン、プテリジン、キノロンが挙げられる。
【０００６】
Ｒ４およびＲ５に関して定義されている複素環式環は飽和複素環を意味し、例としては、モルホリン、チオモルホリン、アゼチジン、イミダゾリジン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンが挙げられる。
【０００７】
式(Ｉ)のある種の化合物は立体異性体形態で存在し得る。本発明は、式(Ｉ)の化合物のあらゆる幾何異性体および光学異性体、ならびにラセミ体を含むその混合物を含むものと理解される。互変異性体およびその混合物も本発明の一態様をなす。
【０００８】
上記の式(Ｉ)の化合物は、その医薬上許容される塩または溶媒和物、好ましくは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチルジアミン、メグルミン、トロメタミンもしくはプロカインの塩などの塩基付加塩、または、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩もしくはｐ−トルエンスルホン酸塩などの酸付加塩へと変換してもよい。好ましい塩としては、ナトリウム塩が挙げられる。
【０００９】
アルキルとは、単独であっても、別の基の一部であっても、直鎖、分枝および環状アルキル基を含む。
【００１０】
好ましくは、Ｙが窒素またはＣ−Ｒ２であるとき、Ｚは結合または硫黄であり、Ｒ３はアリールまたはヘテロアリールである。
【００１１】
好ましくは、Ｒ１は水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲンまたはニトリル、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(Ｏ)ｘＲ７である。
【００１２】
最も好ましくは、Ｒ１は水素、フェニル、ＣＦ３、ＣＮ、アルキルまたはハロゲンであり、より好ましくは、水素、フェニル、ＣＦ３、ＣＮ、メチル、ヨードまたはクロロである。
【００１３】
置換基Ｒ１は環ＡＢＤＥのいずれの位置に存在してもよく、より好ましくは、Ｃ−Ｒ１基はＤおよび(または)Ｅの位置に存在する。
【００１４】
好ましくは、環ＡＢＤＥが窒素原子を含む場合、それはＡＢＤＥの４つの位置のいずれに存在してもよく、より好ましくは、Ｎ原子はＡ、ＤまたはＥの位置に存在する。
好ましくは、ＹがＣＲ２であるとき、環ＡＢＤＥ内の窒素原子の数は１または２であり、より好ましくは、ＹがＣＲ２であるとき、窒素原子の数は１である。
【００１５】
好ましくは、ＹがＮまたはＣ＝Ｏであるとき、環ＡＢＤＥ内の窒素原子の数は０〜２である。より好ましくは、ＹがＮまたはＣ＝Ｏであるとき、環内の窒素原子の数は１であり、すなわち、Ａ、ＤまたはＥのいずれかがＮである。
【００１６】
より好ましくは、ＹがＮまたはＣ＝Ｏであるとき、環ＡＢＤＥに含まれる窒素原子の数は０である。
【００１７】
好ましくは、ＹがＣ＝Ｏであるとき、Ｘは窒素であり、Ｚは結合である。
【００１８】
好ましくは、Ｙが窒素またはＣ−Ｒ２であるとき、Ｘは炭素であり、Ｚは酸素、硫黄、メチレンまたは結合であり得、好ましくは、硫黄、メチレンまたは結合であり得る。好ましくは、Ｒ２はアルキルであり、より好ましくは、メチルである。
【００１９】
一般構造型(Ｉ)の例としては次のものがある。
【化２】
2007512299.tif 000004
【００２０】
好適には、Ｒ３はアリールまたはヘテロアリールである。好適なヘテロアリール基としては、所望により窒素、酸素または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい６,６−もしくは６,５−縮合二環式芳香環、または窒素、酸素または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員複素環式環が挙げられる。
【００２１】
６,６−または６,５−縮合二環式芳香環の例としては、ナフチル、インデン、キノリン、イソキノリン、インドール、インドリジン、ベンゾ[ｂ]フラン、ベンゾ[ｂ]チオフェン、１Ｈ−インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１,８−ナフチリジン、プテリジン、キノロンが挙げられる。
【００２２】
５〜７員複素環式環の例としては、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、チオフェン、ピロール、イソチアゾールおよびアズレンが挙げられる。
【００２３】
好ましくは、Ｒ３はキノリンまたはフェニルであり、双方とも上記で定義したように所望により置換されていてもよい。置換基が存在する場合には、窒素原子を含め、Ｒ３基のいずれの好適な位置に存在してもよい。Ｒ３基の好ましい置換基としては、ハロゲン、Ｓ(Ｏ)ｘＲ６、より好ましくは、フルオロ、クロロまたはＳＯ２Ｍｅが挙げられる。
【００２４】
本発明の好ましい化合物としては、
５−メチル−３−(４−キノリニル)−１Ｈ−インダゾール−１−酢酸；
５−シアノ−３−(４−キノリニル)−１Ｈ−インダゾール−１−酢酸；
３−(６−フルオロ−４−キノリニル)−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−インダゾール−１−酢酸；
４−ヨード−３−(４−キノリニル)−１Ｈ−インダゾール−１−酢酸；
３−[(４−クロロフェニル)チオ]−５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−酢酸；
３−(７−クロロ−４−キノリニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−１−酢酸ナトリウム塩；
３−[(４−クロロ−２,４−シクロヘキサジエン−１−イル)チオ]−２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−１−酢酸；
２,５−ジメチル−３−[[４−(メチルスルホニル)−２,４−シクロヘキサジエン−１−イル]メチル]−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−１−酢酸；
２,５−ジメチル−３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−１−酢酸；
４−クロロ−３−[(４−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−１−酢酸；
４−クロロ−２−メチル−３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−１−酢酸；
３−[(４−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−１−酢酸；
２−メチル−３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−４−フェニル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−１−酢酸；
およびその医薬上許容される塩
が挙げられる。
【００２５】
式(Ｉ)のある種の化合物は立体異性体形態で存在し得る。本発明は、式(Ｉ)の化合物のあらゆる幾何異性体および光学異性体、ならびにラセミ体を含むその混合物を含むものと理解される。互変異性体およびその混合物も本発明の一態様をなす。
【００２６】
上記の式(Ｉ)の化合物は、その医薬上許容される塩または溶媒和物、好ましくは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチルジアミン、メグルミン、トロメタミンもしくはプロカインの塩などの塩基付加塩、または、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩もしくはｐ−トルエンスルホン酸塩などの酸付加塩へと変換してもよい。好ましい塩としては、ナトリウム塩が挙げられる。
【００２７】
当然のことながら、ある種の官能基は標準的な保護基を用いて保護する必要がある場合がある。官能基の保護および脱保護については、例えば、‘Protective Groups in Organic Chemistry’, J. W. F. McOmie編, Plenum Press (1973)、および‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 第３版, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)に記載されている。
【００２８】
式(Ｉ)の化合物は、式(ＩＩ)：
【化３】
2007512299.tif 000005
(式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｙ、ＺおよびＲ３は式(Ｉ)に定義された通り)
の化合物またはその保護誘導体と式(ＩＩＩ)：
【化４】
2007512299.tif 000006
(式中、Ｒ１６はアルキル基であり、Ｌは脱離基である)
の化合物とを塩基の存在下で反応させ、その後、所望により、いずれかの順序で
・保護基の除去、
・エステル基Ｒ１１の、対応する酸への加水分解、
・医薬上許容される塩の形成
を行うことにより製造することができる。
【００２９】
この反応はＴＨＦなどの好適な溶媒中、水素化ナトリウムなどのような塩基を用いて行うことができる。好適なＲ１６基としては、メチル、エチル、または第三級ブチルなどのＣ１−６アルキル基が挙げられる。好適なＬはハロ、特にブロモなどの脱離基である。好ましくは、式(ＩＩＩ)の化合物はブロモ酢酸メチル、エチルまたはｔ−ブチルである。
【００３０】
エステル基Ｒ１６の加水分解は、例えば水酸化ナトリウムまたはトリフルオロ酢酸水溶液とともに攪拌することによるなど、常法を用いて行うことができる。
【００３１】
ＹがＮである式(ＩＩ)の化合物は、式(ＩＶ)の化合物の反応によって製造することができる。
【００３２】
式(ＩＶ)の化合物は、式(Ｖ)の化合物とヒドラジンとを反応させ、１００℃に加熱することで製造することができる。
【化５】
2007512299.tif 000007
【００３３】
式(ＩＶ)の化合物は、式(Ｖ)の化合物の酸化により製造することができる。好適な酸化条件はＳｗｅｒｎまたはＤｅｓｓ−ｍａｒｔｉｎである。
【化６】
2007512299.tif 000008
【００３４】
式(Ｖ)の化合物は、式(ＶＩ)の化合物と式(ＶＩＩ)の化合物とを反応させることにより製造することができる。
【化７】
2007512299.tif 000009
(式中、Ｒ３は式(ＩＩ)で定義した通り)
【００３５】
式(ＶＩＩ)および(ＶＩＩＩ)の化合物は市販されているか、または当技術分野で周知の標準的な化学法を用いて製造することができる。
【００３６】
ＹがＣ−Ｒ２である式(ＩＩ)の化合物は、ＷＯ０１／０７４３６に記載の手順を用い、式(ＩＸ)の化合物と式(ＸＩ)の化合物を反応させることで製造することができる。
【化８】
2007512299.tif 000010
【００３７】
Ｚが硫黄であるとき、式(ＩＩ)の化合物を、ＤＭＦまたは第三級ブタノールなどの好適な溶媒中、カリウム第三級ブトキシドなどの塩基の存在下、加熱しながらジスルフィド(ＩＸａ)：
【化９】
2007512299.tif 000011
で処理する。
【００３８】
ＺがＣＨ２であるとき、式(ＩＩ)の化合物を、臭化エチルマグネシウムおよびＢｒＣＨ２Ｒ３などのグリニャール試薬で処理する。
【００３９】
ＹがＣ＝Ｏであり、ＸがＮである式(ＩＩ)の化合物は、式(ＸＩＩ)の化合物から、トリエチルアミン、およびＤＭＦなどの好適な溶媒中のアジ化ジフェニルホスホリルで処理することで合成される。
【化１０】
2007512299.tif 000012
【００４０】
式(ＸＩＩ)の化合物は、式(ＸＩＩＩ)と(ＸＩＶ)の化合物を反応させることで製造することができる。
【化１１】
2007512299.tif 000013
【００４１】
式(ＩＩ)、(Ｖ)および(ＩＶ)の特定の化合物またはその保護誘導体は新規なものであると考えられ、本発明のさらなる態様をなす。
【００４２】
当業者ならば、本発明の工程において、出発試薬または中間化合物中の特定の官能基は保護基により保護する必要のある場合がある。よって、式(Ｉ)の化合物の製造は、適当な段階において１以上の保護基を除去することを含む。官能基の保護および脱保護については、‘Protective Groups in Organic Chemistry’, J. W. F. McOmie編, Plenum Press (1973)、および‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 第３版, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)に詳細に記載されている。
【００４３】
さらなる態様において、本発明は、治療に用いるための式(Ｉ)の化合物、医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
【００４４】
式(Ｉ)の化合物は、医薬としての、特にＣＲＴｈ２受容体活性のモジュレーターとしての活性を有し、ＰＧＤ２およびその代謝産物の過剰な、または調節を受けない産生により悪化する、または引き起こされるヒトおよび非ヒト動物における症状／疾病の処置(治療または予防)に使用できる。このような症状／疾病の例としては以下のものが挙げられる。
【００４５】
さらなる態様において、本発明は、治療に用いるための式(Ｉ)の化合物、そのプロドラッグ、医薬上許容される塩または溶媒和物の使用を提供する。
【００４６】
式(Ｉ)の化合物は、医薬としての、特にＣＲＴｈ２受容体活性のモジュレーターとしての活性を有し、ＰＧＤ２およびその代謝産物の過剰な、または調節を受けない産生により悪化する、または引き起こされるヒトおよび非ヒト動物における症状／疾病の処置(治療または予防)に使用できる。このような症状／疾病の例としては以下のものが挙げられる。
【００４７】
本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩は、
(１)(気道) 気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、薬剤性喘息(アスピリン誘発性およびＮＳＡＩＤ誘発性)および塵肺など、間欠型と持続型の双方、およびあらゆる重篤度のものを含む喘息、および気道過敏の他の原因；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；気管支炎(感染性気管支炎および好酸性気管支炎を含む)；気腫；気管支拡張症；嚢胞性繊維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏感性肺炎；肺繊維症(潜源性繊維性肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗腫瘍療法および慢性感染(結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染症を含む)に合併する繊維症を含む)；肺移植合併症；肺血管の血管炎および血栓性障害、ならびに肺高血圧症；気道の炎症性症状および分泌症状に関連した慢性的な咳および医原性の咳の処置を含む鎮咳活性；急性および慢性鼻炎(薬物性鼻炎および血管運動性鼻炎を含む)；通年性および季節性アレルギー性鼻炎(神経性鼻炎(枯草熱)を含む)；鼻ポリープ；急性ウイルス感染症(風邪を含む)および呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)およびアデノウイルスによる感染
(２)(骨および関節) 原発性、および例えば先天性股関節形成異常に続発する変形性関節症(osteoarthritis/osteoarthrosis)に関連する、または含む関節炎；頸部および腰部脊椎炎、ならびに腰痛および頸部痛；慢性関節リウマチおよびスティル病；血清反応陰性椎骨関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および未分化脊椎関節症を含む)；敗血性関節炎およびその他の感染関連関節症、ならびにポット病およびポンセット症候群を含む結核などの骨疾患；急性および慢性結晶誘発性滑膜炎(尿酸痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患、およびカルシウムアパタイト関連腱、滑液包および滑膜炎症を含む)；ベーチェット病；原発性および続発性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局性硬皮症；全身性紅斑性狼瘡、混合性結合組織病、および未分化結合組織病；炎症性筋障害(皮膚筋炎および多発性筋炎を含む)；リウマチ性多発性筋痛；若年性関節炎(どの関節であれ、関節置換術の原因不明の炎症性関節炎疹および関連の症候群、ならびにリウマチ熱およびその全身性合併症を含む)；脈管炎(巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ−ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発性動脈炎、およびウイルス感染、過敏感性反応、寒冷グロブリン、およびパラプロテインに関連する血管炎を含む)；腰痛；家族性地中海熱、マックル−ウェルズ症候群、および家族性アイルランド熱、菊池病；薬剤性関節痛、腱炎、および筋障害
(３)(皮膚) 乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、または他の湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏感反応；植物性皮膚炎および光線皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹性皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状紅斑性狼瘡、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型脱毛症、スイート症候群、ウェーバー−クリスチャン症候群、多形性紅斑；蜂巣炎(感染性および非感染性の双方)；皮下脂肪組織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌およびその他の形成不全性病変；固定薬疹を含む薬剤性疾患
(４)(眼) 眼瞼炎、結膜炎(通年性および春季性アレルギー性結膜炎を含む)；虹彩炎；前部ブドウ膜炎および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜を侵す自己免疫疾患、変性性疾患または炎症性疾患；眼炎(交感神経性眼炎を含む)；サルコイドーシス；ウイルス、真菌および細菌などの感染症
(５)(消化管) 舌炎、歯肉炎、歯周炎；食道炎(逆流を含む)；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎を含む大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れて作用し得る食物関連アレルギー(例えば片頭痛、鼻炎、または湿疹)
(６)(腹部) 肝炎(自己免疫性肝炎、アルコール性肝炎およびウイルス性肝炎を含む)；肝臓の繊維症および硬変；胆嚢炎；膵炎(急性および慢性の双方)
(７)(尿生殖器) 腎炎(間質性腎炎および糸球体腎炎を含む)；ネフローゼ症候群；膀胱炎(急性および慢性(間質性)膀胱炎、ならびにハナー潰瘍を含む)；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、副睾丸炎、卵巣炎および卵管炎；外陰部腟炎；ペーロニー病；勃起不全(男性および女性の双方)
(８)(同種移植片拒絶反応) 例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚もしくは角膜移植後のまたは輸血後の急性および慢性同種移植片拒絶反応；または慢性移植片対宿主病
(９)(ＣＮＳ) アルツハイマー病、ならびにＣＪＤおよびｎｖＣＪＤを含む他の痴呆性疾患；アミロイドーシス；多発性硬化症およびその他の脱髄性症候群；脳アテローム性動脈硬化症および血管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；急性および慢性疼痛(脳起源であれ末梢起源であれ、急性、間欠性または持続性のもの、内臓痛、頭痛、片頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節および骨痛、癌および腫瘍浸潤からくる疼痛、神経因性疼痛症候群(糖尿病神経障害、疱疹後神経障害、およびＨＩＶ関連神経障害を含む)；神経サルコイドーシス；悪性過程、感染過程または自己免疫過程の中枢神経系および末梢神経系合併症
(１０) その他の自己免疫疾患およびアレルギー性疾患(橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群
(１１) 炎症性成分または免疫成分を伴うその他の疾患(後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、らい病、セザリー症候群および傍腫瘍症候群を含む)
(１２)(心血管) 冠動脈循環および末梢循環を侵すアテローム性動脈硬化症；心膜炎、心筋炎、炎症性心筋症および自己免疫性心筋症(心筋サルコイドを含む)；虚血性再潅流傷害；心内膜炎、弁膜炎、および大動脈炎(感染性のもの(例えば、梅毒性のもの)を含む)；血管炎；近位静脈および末梢静脈の疾患(静脈炎および血栓症を含み、これは深静脈血栓症および拡張蛇行静脈の合併症を含む)
(１３)(腫瘍) 前立腺癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、腸および結腸癌、胃癌、皮膚癌および脳腫瘍を含む一般的な癌、および骨髄を侵す悪性疾患(白血病を含む)およびホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫などのリンパ増殖系を侵す悪性疾患の処置(転移性疾患および腫瘍再発、ならびに傍腫瘍症候群の予防および処置を含む)
(１４) ＰＧＤ２またはその代謝産物のレベルの上昇に関連する疾病
の処置に使用できる。
【００４８】
よって、本発明は、治療に用いるための、以上で定義したような式(Ｉ)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００４９】
好ましくは、本発明の化合物は、ケモカイン受容体がＣＲＴｈ２受容体サブファミリーに属す疾病を処置するために使用される。
【００５０】
本発明の化合物で処置可能な特定の症状は、喘息、鼻炎およびＰＧＤ２またはその代謝産物のレベルが上昇している他の疾病である。本発明の化合物は喘息の処置に用いるのが好ましい。
【００５１】
さらなる態様において、本発明は、治療に用いるための薬剤の製造における、以上で定義したような式(Ｉ)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００５２】
本発明はさらに、式(１)の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはin vivoで加水分解可能なエステル、または式(１)の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬製剤を、喘息、アレルギー性鼻炎、癌、ＣＯＰＤ、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、変形性関節症または骨粗鬆症のいずれかの処置のための療法および／または薬剤と同時または逐次に投与する組合せ療法に関する。
【００５３】
特に、炎症性疾患、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、ＣＯＰＤ、喘息およびアレルギー性鼻炎の処置のためには、本発明の化合物を、抗ＴＮＦモノクローナル抗体(Ｒｅｍｉｃａｄｅ、ＣＤＰ−８７０およびＤ２Ｅ７など)およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子(Ｅｎｂｒｅｌ.ｒｅｇ.など)のようなＴＮＦ−α阻害剤、非選択性ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤(ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸(ナプロキセン、フルルビプロフェン(flubiprofen)、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンなど)、フェナメート類(メフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾンなど)、ピラゾロン類(フェニルブタゾンなど)、サリチレート類(アスピリンなど)、ＣＯＸ−２阻害剤(メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブ)、低用量メトトレキサート、レフノミド；シクレソニド；ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口用もしくは経口用金といった薬剤と組み合わせることができる。
【００５４】
本発明はさらに、本発明の化合物と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト(ジロートンなど)；ＡＢＴ−７６１；フェンレウトン；テポキサリン；Ａｂｂｏｔｔ−７９１７５；Ａｂｂｏｔｔ−８５７６１；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド類；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン類；メトキシテトラヒドロピラン類(Ｚｅｎｅｃａ  ＺＤ−２１３８など)；化合物ＳＢ−２１０６６１；ピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物(Ｌ−７３９,０１０など)；２−シアノキノリン化合物(Ｌ−７４６,５３０など)；インドールおよびキノリン化合物(ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６およびＢＡＹ  ｘ  １００５など)との組合せに関する。
【００５５】
本発明はなおさらに、本発明の化合物と、Ｌ−６５１,３９２などのフェノチアジン−３−オンからなる群から選択されるロイコトリエンＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の受容体アンタゴニスト；ＣＧＳ−２５０１９ｃなどのアミジノ化合物；オンタゾラストなどのベンゾオキサラミン類；ＢＩＩＬ  ２８４／２６０などのベンゼンカルボキシイミドアミド類；およびザフィルルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(ＭＫ−６７９)、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト(ＣＧＰ  ４５７１５Ａ)、およびＢＡＹ  ｘ  ７１９５などの化合物との組合せに関する。
【００５６】
本発明はなおさらに、本発明の化合物と、ＰＤＥ４Ｄのアイソフォームの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤との組合せに関する。
【００５７】
本発明はなおさらに、本発明の化合物と、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、およびクロロフェニラミンなどの抗ヒスタミン性Ｈ１受容体アンタゴニストとの組合せに関する。
【００５８】
本発明はなおさらに、本発明の化合物と、胃保護性Ｈ２受容体アンタゴニストとの組合せに関する。
【００５９】
本発明はなおさらに、本発明の化合物と、プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、および塩酸エチルノルエピネフリンなどのα１−およびα２−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮性交感神経作用薬との組合せに関する。
【００６０】
本発明はなおさらに、本発明の化合物と、臭化イプラトロピウム；臭化チオトロピウム；臭化オキシトロピウム；ピレンゼピン；およびテレンゼピンなどの抗コリン作用薬との組合せに関する。
【００６１】
本発明はなおさらに、本発明の化合物と、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、およびピルブテロールなどのβ１−〜β４−アドレナリン受容体アゴニスト；またはテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；クロモグリク酸ナトリウム；またはムスカリン性受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニストとの組合せに関する。
【００６２】
本発明はなおさらに、本発明の化合物と、Ｉ型インスリン様増殖因子(ＩＧＦ−１)ミメティックとの組合せに関する。
【００６３】
本発明はなおさらに、本発明の化合物と、プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、およびフロ酸モメタゾンなどの、全身性副作用を軽減した吸入型グルココルチコイドとの組合せに関する。
【００６４】
本発明はなおさらに、本発明の化合物と、マトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰ)阻害剤、すなわちストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、ならびにアグレカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)およびＭＭＰ−１２との組合せに関する。
【００６５】
本発明はなおさらに、本発明の化合物と、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーに対して)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーに対して)ならびにＣ−Ｘ３−Ｃファミリーに対してはＣＸ３ＣＲ１などのケモカイン受容体機能の他のモジュレーターとの組合せに関する。
【００６６】
本発明はなおさらに、本発明の化合物と、Ｖｉｒａｃｅｐｔ、ＡＺＴ、アシクロビルおよびファムシクロビルなどの抗ウイルス薬、およびＶａｌａｎｔなどの抗菌化合物との組合せに関する。
【００６７】
本発明はなおさらに、本発明の化合物と、カルシウムチャネル遮断薬などの心血管薬、スタチンやフィブラートなどの脂質低下薬、β遮断薬、Ａｃｅ阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニストおよび血小板凝集阻害剤との組合せに関する。
【００６８】
本発明はなおさらに、本発明の化合物と、抗鬱薬(セルトラリンなど)、抗パーキンソン薬(デプレニル、Ｌ−ドーパ、Ｒｅｑｕｉｐ、Ｍｉｒａｐｅｘ、ＭＡＯＢ阻害剤(セレジンおよびラサジリンなど)、ｃｏｍＰ阻害剤(Ｔａｓｍａｒなど)、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストおよび神経型一酸化窒素シンターゼ阻害剤など)、および抗アルツハイマー薬(ドネペジル、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリフォネートなどのＣＮＳ薬との組合せに関する。
【００６９】
本発明はなおさらに、本発明の化合物と、(i)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(v)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)ＭＡＰキナーゼ阻害剤；(viii)グルコース６リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤；(ix)キニン−Ｂ１−およびＢ２−受容体アンタゴニスト；(x)抗痛風薬、例えば、コルヒチン；(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えば、アロプリノール；(xii)尿酸排泄薬、例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進薬；(xiv)トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)繊維芽細胞増殖因子、例えば、塩基性繊維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)ＮＫＰ−６０８Ｃ、ＳＢ−２３３４１２(タルネタント)、およびＤ−４４１８からなる群から選択されるタキキニンＮＫ１およびＮＫ３受容体アンタゴニスト；(xx)ＵＴ−７７およびＺＤ−０８９２からなる群から選択されるエラスターゼ阻害剤；(xxi)ＴＮＦα変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘導型一酸化窒素シンターゼ阻害剤(ｉＮＯＳ)；または(xxiii)ＴＨ２細胞で発現された化学誘因物質受容体同族分子(ＣＲＴＨ２アンタゴニスト)との組合せに関する。
【００７０】
本発明の化合物はまた、ロロキシフェン、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェンまたはフォソマックスなどの骨粗鬆症薬、およびＦＫ−５０６、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリン、およびメトトレキサートなどの免疫抑制薬と組み合わせて使用することもできる。
【００７１】
本発明の化合物はまた、変形性関節症の処置のための既存の治療薬と組み合わせて使用することもできる。組み合わせて用いる好適な薬剤としては、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類(ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンなど)、フェナメート類(例えば、メフェナム酸など)、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン類(フェニルブタゾンなど)、サリチレート類(アスピリンなど)といった標準的な抗ステロイド系抗炎症薬(以下、ＮＳＡＩＤ)、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブなどのＣＯＸ−２阻害剤、鎮痛薬、およびコルチコステロイドやヒアルロン酸類(ヒアルガンおよびシンビスクなど)などの関節内治療薬、およびＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストが挙げられる。
【００７２】
本発明の化合物はまた、癌の処置のための既存の治療薬と組み合わせて使用することもできる。組み合わせて用いる好適な薬剤としては、
(i) アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素)；代謝拮抗物質(例えば、５−フルオロウラシルやテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、ゲムシタビンおよびパクリタキセル(タキソール(登録商標))；抗腫瘍抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン)；細胞分裂抑制薬(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド、ならびにタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド)；ならびにトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドやテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン)といった癌医療に用いられるような抗増殖薬／抗腫瘍薬およびその組合せ；
(ii) 抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン)、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(例えば、フルベストラン)、抗アンドロゲン(例えば、酢酸ビカルタミド、酢酸フルタミド、酢酸ニルタミドおよび酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えば、ゴセレリン、ロイプロレリンおよびブセレリン)、プロゲストゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン)、ならびにフィナステリドなどの５α−レダクターゼ阻害剤といった細胞増殖抑制剤；
(iii) 癌細胞の浸潤を阻害する薬剤(例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤)；
(iv) 増殖因子機能の阻害剤、例えば、このような阻害剤としては、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体(例えば、抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ[ヘルセプチン(商標)]および抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害剤(例えば、Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、ＯＳＩ ７７４)および６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ１０３３)などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤)、例えば、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、例えば、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤が挙げられる；
(v) 血管内皮細胞増殖因子の作用を阻害するもののような抗脈管形成薬(例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ[Ａｖａｓｔｉｎ(商標)]、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６およびＷＯ９８／１３３５４に開示されているものなどの化合物)および他の機構で働く化合物(例えば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能阻害剤およびアンギオスタチン)；
(vi) コンブレタスタチンＡ４ならびに国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４およびＷＯ０２／０８２１３に開示されている化合物といった血管傷害剤；
(vii) アンチセンス療法、例えば、抗ｒａｓアンチセンスであるＩＳＩＳ  ２５０３など、上記で挙げた標的に対するもの；
(viii) 遺伝子療法アプローチ(例えば、異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２などの異常な遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いるものなどのＧＤＥＰＴ(gene directed enzyme pro drug therapy)アプローチ、および多剤耐性遺伝子療法などの化学療法または放射線療法に対する患者の許容性を高めるアプローチを含む)；および
(ix) 免疫療法アプローチ(例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインによるトランスフェクションなど、患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるex vivoおよびin vivoアプローチ、Ｔ細胞アネルギーを低下させるアプローチ、サイトカインによってトランスフェクトされた樹状細胞などのトランスフェクト免疫細胞を用いたアプローチ、サイトカインによってトランスフェクトされた腫瘍細胞系統を用いたアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチを含む)；を含む。
【００７３】
なおさらなる態様において、本発明は、ＣＲＴｈ２受容体の活性の調節が有益なヒト疾病または症状の処置のための薬剤の製造における、以上で定義したような式(Ｉ)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００７４】
本明細書において、「治療」とは、特にそうではないことが示されない限り、「予防」も含む。「治療的」および「治療上」もこれに応じて解釈すべきである。
【００７５】
本発明はなおさらに、ＰＧＤ２またはその代謝産物(このプロスタノイドはその受容体(特にＣＲＴｈ２)受容体と結合する)が介在する疾病を処置する方法を提供し、その方法は、患者に、治療上有効な量の、以上で定義したような式(Ｉ)の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む。
【００７６】
本発明はまた、炎症性疾患、特に乾癬を患う、またはそのリスクのある患者において、該疾患を処置する方法を提供し、その方法は、その患者に、治療上有効な量の、以上で定義したような式(Ｉ)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。
【００７７】
上述の治療的使用のためには、投与量は当然、用いる化合物、投与様式、意図する処置および適応される疾患によって異なる。
【００７８】
上述の治療的使用のためには、投与量は当然、用いる化合物、投与様式、意図する処置および適応される疾患によって異なる。
【００７９】
式(Ｉ)の化合物、そのプロドラッグおよび医薬上許容される塩および溶媒和物はそれら自体で用いることもできるが、一般には、式(Ｉ)の化合物／塩／溶媒和物(有効成分)を医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わせた医薬組成物の形態で投与する。投与様式に応じて、医薬組成物は、０.０５〜９９重量％、より好ましくは０.０５〜８０重量％、なおより好ましくは０.１０〜７０重量％、いっそうより好ましくは０.１０〜５０重量％の有効成分を含むのが好ましい。なお、全て、全組成物に対する重量％である。
【００８０】
本発明はまた、以上で定義したような式(Ｉ)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を、医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
【００８１】
医薬組成物は、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカンエアゾールおよび乾燥粉末製剤の形態で局所投与(例えば、肺および／または気道、または皮膚に対するものなど)することもできるし、あるいは例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ、粉末または顆粒の形態での経口投与により、もしくは溶液または懸濁液の形態での非経口投与により、もしくは皮下投与により、もしくは坐剤の形態での直腸投与により全身投与することもできるし、経皮投与することもできる。好ましくは本発明の化合物は経口投与される。
【００８２】
本発明はまた、以上で定義したような式(Ｉ)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を、医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
【００８３】
以下に、本発明を非限定的な実施例により示すが、特に断りのない限り以下の通りである。
(i) これらの実施例および方法の標題および副題化合物は、Advanced Chemical Development Inc, CanadaからのＡＣＤ  ｌａｂｓ／ｎａｍｅプログラム(バージョン６.０)を用いて呼称した。
(ii) 特に断りのない限り、Symmetry, NovaPakまたはEx-Terra逆相シリカカラムを用いて逆相分取ＨＰＬＣを行った。
(iii) フラッシュカラムクロマトグラフィーは、順相シリカクロマトグラフィーを言う。
(iv) 溶媒は、ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。
(v) 蒸発は真空回転蒸発によって行い、濾過により、乾燥剤のような残渣固体を除去した後に後処理を行った。
(vi) 特に断りのない限り、操作は周囲温度、すなわち、１８〜２５℃の範囲、アルゴンまたは窒素のような不活性ガス雰囲気下で行った。
(vii) 収量は単に例として示すものであり、必ずしも達成可能な最大値ではない。
(viii) 式(Ｉ)の最終生成物の構造は核(一般に、プロトン)磁気共鳴(ＮＭＲ)および質量スペクトル技術により確認した。なお、プロトン磁気共鳴化学シフト値はδスケールで評価し、ピーク多重度は次のように示す：ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｍ、多重項；ｂｒ、ブロード；ｑ、四重項；ｑｕｉｎ、五重項。
(ix) 中間体は、一般に、完全に同定せず、純度は、薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)、質量分析(ＭＳ)、赤外線(ＩＲ)またはＮＭＲ分析により評価した。
(x) 質量スペクトル(ＭＳ)：一般に、示されている場合には、親マスを示すイオンのみを記載し、１Ｈ  ＮＭＲデータは、主要な判定プロトンのδ値の形態で、内部標準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対しての百万分の一(ｐｐｍ)で示す。
(xi) 以下の略号を用いる。
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＤＭＦ          Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＮＭＰ          Ｎ−メチルピロリジン
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＲＴ            室温
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
【実施例】
【００８４】
実施例１
５−メチル−３−(４−キノリニル)−１Ｈ−インダゾール−１−酢酸
【化１２】
2007512299.tif 000014
【００８５】
ａ) α−(２−フルオロ−５−メチルフェニル)−４−キノリンメタノール
−７８℃にて、ＴＨＦ(１００ml)中の３−ブロモ−４−フルオロトルエン(２ｇ)にｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中２.５Ｍ、５.１ml)を滴下した。この反応混合物を１０分間攪拌した後、ＴＨＦ(１０ml)中の４−キノリンカルボキシアルデヒド(１.７ｇ)を滴下し、４０分間攪拌した。この反応混合物をクエンチして(水)、室温とした後、抽出し(ＥｔＯＡｃ)、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、および真空濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝６：４で溶出)により精製し、副題化合物を白色固体として得た(１.１５ｇ)。
MS ESI+ 267 [M+1]
【００８６】
ｂ) (２−フルオロ−５−メチルフェニル)−４−キノリニル−メタノン
−７８℃にて、ジクロロメタン(４０ml)中、塩化オキサリル(１.１２ml)の溶液にＤＭＳＯ(１.２６ml)を滴下した。この溶液を３０分間攪拌した後、ジクロロメタン(１０ml)中のステップａからの生成物(１.１１ｇ)を滴下した。この反応混合物を２時間かけて０℃とした。温度を０〜１０℃の間に維持しながらトリエチルアミン(１.２５ml)を加え、５分間攪拌した。この反応混合物をクエンチし(水)、２層に分けた。その後、ジクロロメタンで再度抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し(シリカ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１で溶出)、副題化合物を黄色固体として得た(１.２ｇ)。
MS ESI+ 265 [M+1]
【００８７】
ｃ) ４−(５−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル)−キノリン
トルエン(６ml)中、ステップｂ)の生成物(０.５２ｇ)にヒドラジン(Hydazine)一水和物(０.４８ml)を加え、１１０℃で３日間加熱した。この反応物を真空濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(シリカ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン(hexame)＝４：６で溶出)により精製し、副題化合物を得た(０.２５ｇ)。
MS ESI+ 260 [M+1]
【００８８】
ｄ) ５−メチル−３−(４−キノリニル)−１Ｈ−インダゾール−１−酢酸エチルエステル
窒素下、ＴＨＦ(８ml)中、ステップｃからの生成物(２４５mg)にＮａＨ(鉱油中６０％分散物、５０mg)を加えた。この反応混合物を１０分間攪拌した後、ブロモ酢酸エチル(０.１１ml)を滴下し、その混合物をさらに１時間攪拌した。この反応混合物を水でクエンチし、抽出した(ＥｔＯＡｃ)。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン(hexame)＝３：７)により精製し、副題化合物を得た(１００mg)。
MS ESI+ 346 [M+1]
【００８９】
ｅ) ５−メチル−３−(４−キノリニル)−１Ｈ−インダゾール−１−酢酸
ステップｂからの生成物(７０mg)をＮａＯＨ(２Ｍ、０.２ml)、ＴＨＦ(１ml)およびメタノール(１ml)で処理した。得られた溶液を室温で３時間攪拌した。この反応混合物を真空濃縮した後、逆相ＨＰＬＣ(アンモニアおよびアセトニトリルで溶出)により精製し、標題化合物を淡黄色固体として得た(１５mg)。
1H NMR (DMSO) δ 2.43(s, 3H), 5.38(s,2H), 7.35(d,1H), 7.5-7.83(m,5H), 8.12(d,1H), 8.53(d, 1H), 9.03(d, 1H).
MS APCI+ 318 [M+1]
【００９０】
実施例２
５−シアノ−３−(４−キノリニル)−１Ｈ−インダゾール−１−酢酸
【化１３】
2007512299.tif 000015
【００９１】
ａ) ４−フルオロ−３−(ヒドロキシ−４−キノリニルメチル)−ベンゾニトリル
副題化合物は、２−フルオロ−４−シアノブロモベンゼンおよびキノリン−４−アルデヒドを用い、実施例１パートａの方法によって製造した。
1H NMR (CDCl3) δ 2.84(d,1H), 6.85(d,1H), 7.18-7.22(m,1H), 7.52-7.89(m,5H), 7.92(d, 1H), 8.08(d, 1H) and 8.97(d,1H).
【００９２】
ｂ) ４−フルオロ−３−(４−キノリニルカルボニル)−ベンゾニトリル
副題化合物は、ステップａ)の生成物を用い、実施例１パートｂの方法によって製造した。
1H NMR (CDCl3) δ 7.23-7.31(m,1H), 7.39(d,1H), 7.62(t, 1H), 7.82(t,1H), 7.84-7.98(m,1H), 8.13-8.18(m,2H), 8.2-8.25(d, 1H), 9.05(d,1H).
【００９３】
ｃ) ３−(４−キノリニル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル
副題化合物は、ステップｂ)の生成物を用い、実施例１パートｃの方法によって製造した。
MS APCI+ 279 [M+1]
【００９４】
ｄ) ５−シアノ−３−(４−キノリニル)−１Ｈ−インダゾール−１−酢酸エチルエステル
副題化合物は、ステップｃ)の生成物を用い、実施例１パートｄの方法によって製造した。
1H NMR (CDCl3) δ 0.83(t,3H), 4.31(q,2H), 5.34(s,2H), 7.54-7.76(m,4H), 7.8-7.84(m,1H), 8.14(s,1H), 8.27-8.31(m, 2H), 9.08(d,1H).
【００９５】
ｅ) ５−シアノ−３−(４−キノリニル)−１Ｈ−インダゾール−１−酢酸
標題化合物は、ステップｄ)の生成物を用い、実施例１パートｅ)の方法によって製造した。
1H NMR (DMSO) δ 5.16 (s,2H), 7.6-7.7(m,1H), 7.78-7.96(m,4H), 8.15-8.19(d,1H), 8.42(s, 1H), 8.78(d,1H) and 9.05(d,1H).
【００９６】
実施例３
３−(６−フルオロ−４−キノリニル)−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−インダゾール−１−酢酸
【化１４】
2007512299.tif 000016
【００９７】
ａ) ７−フルオロ−α−[２−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)フェニル]−１−ナフタレンメタノール
２−ブロモ−１−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)−ベンゼンおよび６−フルオロキノリンを用い、実施例１ステップａの方法によって製造した。
MS ESI+ 340 [M+1]
【００９８】
ｂ) (６−フルオロ−４−キノリニル)[２−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)フェニル]−メタノン
ジクロロメタン(２５ml)中、ステップａの生成物(０.８５ｇ)にデス・マーチンペルヨージノン(１.０６ｇ)を加えた。この溶液を２時間攪拌した後、チオ硫酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、その後、真空濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカ、ＥｔＯＡＣ：ヘキサン(hexame)＝３：７で溶出)により精製し、副題化合物を得た(４２０mg)。
MS ESI+ 338 [M+1]
【００９９】
ｃ) ６−フルオロ−４−[４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−キノリン
副題化合物は、ステップｃ)の生成物から、実施例１ステップｃ)の方法によって製造した。
MS ESI+ 314 [M+1]
【０１００】
ｄ) ３−(６−フルオロ−４−キノリニル)−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−インダゾール−１−酢酸エチルエステル
窒素下、ＴＨＦ(８ml)中、ステップｃからの生成物(２４５mg)にＮａＨ(鉱油中６０％分散物、２２mg)を加えた。この反応混合物を１０分間攪拌した後、ブロモ酢酸エチル(０.１１ml)を滴下し、その混合物をさらに１時間攪拌した。この反応混合物を水でクエンチし、抽出した(ＥｔＯＡＣ)。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカ、ＥｔＯＡＣ：ヘキサン(hexame)＝３：７で溶出)により精製し、副題化合物を得た(１００mg)。
MS ESI+ 346 [M+1]
【０１０１】
ｅ) ３−(６−フルオロ−４−キノリニル)−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−インダゾール−１−酢酸
標題化合物は、ステップｄ)の生成物を用い、実施例１パートｅ)の方法によって製造した。
1H NMR (DMSO) δ 5.1(s,2H), 7.14(dd,1H), 7.57-7.62(m,3H), 7.62-7.75(m,1H), 8.051(d, 1H), 8.18-8.22(m,1H) and 9.01 (d,1H).
【０１０２】
実施例４
４−ヨード−３−(４−キノリニル)−１Ｈ−インダゾール−１−酢酸
【化１５】
2007512299.tif 000017
【０１０３】
ａ) α−(２−フルオロ−６−ヨードフェニル)−４−キノリンメタノール
窒素下、０℃にて、ＴＨＦ(８０ml)中、ジイソプロピルアミンの攪拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ(２.５Ｍ)を滴下した。この反応混合物を−７８℃まで冷却し、１−ヨード−３−フルオロベンゼン(１０ｇ)を滴下した。この反応混合物をこの温度で１.５時間攪拌し、ＴＨＦ(３０ml)中、キノリン−４−アルデヒド(７.１ｇ)の溶液で処理し、１０分間攪拌した後、塩化アンモニウム溶液でクエンチし、室温とした。この混合物を水および酢酸エチルで希釈した。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。ジエチルエーテルでトリチュレートした後、副題化合物を白色固体として得た(６.６５ｇ)。
1H NMR (CDCl3) δ 2.97-3(m, 1H), 6.76(d, 1H), 7-7.5(m,1H), 7.42(m, 1H), 7.52-7.58(m,1H), 7.64-7.79(m, 2H), 8.02(d, 1H) and 8.18(d, 1H).
【０１０４】
ｂ) ４−(４−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−イル)−キノリン
ステップａ)の生成物を用い、実施例３パートｂおよびｃの方法によって製造した。
MS ESI+ 372 [M+1]
【０１０５】
ｃ) ４−ヨード−３−(４−キノリニル)−１Ｈ−インダゾール−１−酢酸１,１−ジメチルエチルエステル
副題化合物は、パートｂ)の生成物(０.８２ｇ)およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル(０.５ml)を用い、実施例１パートｄ)の方法によって製造した。この生成物をさらに精製することなく次のステップで用いた。
【０１０６】
ｄ) ４−ヨード−３−(４−キノリニル)−１Ｈ−インダゾール−１−酢酸
ステップｃ)の生成物(０.２ｇ)を、ジクロロメタン(４ml)に溶解し、ＴＦＡ(１ml)で処理し、室温で一晩攪拌し、真空濃縮した。副題化合物を逆相ＨＰＬＣによりさらに精製し、副題化合物を黄色固体として得た(９３mg)。
1H NMR (DMSO) δ 5.4(s,2H), 7.2-7.23 (m,1H), 7.42-7.9(m,5H), 8.16(d,1H) and 9.07(d, 1H).
【０１０７】
実施例５
３−[(４−クロロフェニル)チオ]−５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−酢酸
【化１６】
2007512299.tif 000018
【０１０８】
ａ) ３−[(４−クロロフェニル)チオ]−５−ヨード−１Ｈ−インダゾール
ＤＭＦ(８ml)中、５−ヨードインダゾール(０.３ｇ)をカリウム第三級ブトキシド溶液(１.５ml、ＴＨＦ中１Ｍ)およびビス(４−クロロフェニル)ジスルフィドで処理し、４日間６５℃で加熱し、その後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、その後、真空濃縮した。シリカクロマトグラフィーにより精製し、生成物を白色固体として得た。
MS ES+ 387 [M+1]
【０１０９】
ｂ) ３−[(４−クロロフェニル)チオ]−５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−酢酸
副題化合物は、ステップａ)からの生成物を用い、実施例１パートｄ)および実施例１パートｅ)の方法によって製造した。
1H NMR (CDCl3) δ 4.98(s, 2H), 7.17(dd, 2H), 7.36(dd,2H), 7.51(d, 1H), 7.63(dd,1H) and 7.87(s,1H)
【０１１０】
実施例６
３−(７−クロロ−４−キノリニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−１−酢酸ナトリウム塩
【化１７】
2007512299.tif 000019
【０１１１】
ａ) ７−クロロ−４−(２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−キノリン
２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(０.４ｇ)、４−クロロキノリン(０.６ｇ)およびＮ−メチルピロリジン(１ml)を１００℃で２日間攪拌した。この反応混合物をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過して固体を得、これを、酢酸エチル：イソヘキサン(３：７)で溶出するシリカクロマトグラフィーによりさらに精製し、副題化合物を得た(３１mg)。
MS ES+ 293 [M+1]
【０１１２】
ｂ) ３−(７−クロロ−４−キノリニル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−１−酢酸エチルエステル
副題化合物は、ステップａ)の生成物から、実施例１パートｄ)の方法によって製造した。
MS ES+ 380 [M+1]
【０１１３】
ｃ) ３−(７−クロロ−４−キノリニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−１−酢酸ナトリウム塩
パートｂ)の生成物(３０mg、０.０９mmol)、水酸化ナトリウム(０.０９ml)、メタノール(０.２ml)およびＴＨＦ(０.２ml)を室温で一晩攪拌した。この溶液を真空濃縮した後、ジエチルエーテルでトリチュレートし、標題化合物を白色固体として得た(２０mg)。
1H NMR (DMSO) δ 2.3(s, 3H), 4.62(d, 2H), 7.01-7.06(M, 1H), 7.5-7.6(m,3H), 7.8(d, 1H), 8.15-8.22(m,2H) and 8.98(d,1H).
【０１１４】
実施例７
３−[(４−クロロ−２,４−シクロヘキサジエン−１−イル)チオ]−２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−１−酢酸
【化１８】
2007512299.tif 000020
【０１１５】
ａ) ３−[(４−クロロフェニル)チオ]−２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン
ｔｅｒｔ−ブタノール(２５ml)中、２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン(０.５ｇ)およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(３.７ml、ｔｅｒｔ−ブタノール中１Ｍ)の混合物を還流下で２０分間加熱した後、ビス(４−クロロフェニル)ジスルフィド(１.４４ｇ)を加えた。さらに１時間加熱した後、その混合物を冷却し、水(１００ml)を加えた。沈殿を濾別し、水、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、標題化合物を得た(９３０mg)。
MS ESI+ 289 [M+1]
【０１１６】
ｂ) ３−[(４−クロロフェニル)チオ]−２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−１−酢酸エチルエステル
副題化合物は、ステップａ)の生成物を用い、実施例１パートｄの方法によって製造した。
MS ESI+ 375 [M+1]
【０１１７】
ｃ) ３−[(４−クロロ−２,４−シクロヘキサジエン−１−イル)チオ]−２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−１−酢酸
ステップｂの生成物(３５５mg)をＮａＯＨ水溶液(１Ｍ、０.９５ml)、ＴＨＦ(１５ml)および水(２ml)で処理した。得られた溶液を室温で５時間攪拌した後、減圧下で蒸発させた。残渣をエーテルでトリチュレートし、濾過し、乾燥させ、標題化合物を得た(０.３０２ｇ)。
δH (DMSO)  2.39(s,3H), 2.47(s,3H), 4.46(s,2H), 6.69-7.25(m,5H), 7.65(d,1H).
MS APCI- 345 [M-1]
【０１１８】
実施例８
２,５−ジメチル−３−[[４−(メチルスルホニル)−２,４−シクロヘキサジエン−１−イル]メチル]−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−１−酢酸
【化１９】
2007512299.tif 000021
【０１１９】
ａ) ２,５−ジメチル−３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン
室温にて、ＴＨＦ(２０ml)中、２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン(０.４４ｇ)の攪拌溶液に、臭化エチルマグネシウム(１.２ml、ジエチルエーテル中３Ｍ)を加えた。３０分後、臭化ｐ−メチルスルホニルベンジル(０.７ｇ)を加え、その混合物を還流下で２時間加熱した。ＤＭＦ(５ml)を加え、その混合物を還流下で４時間加熱し、冷却し、酢酸エチルと水の層間に分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、５％メタノール／ＤＣＭで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た(０.１２１ｇ)。
MS ESI+ 315 [M+1]
【０１２０】
ｂ) ２,５−ジメチル−３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−１−酢酸エチルエステル
ＤＭＦ(５ml)中、ステップａ)からの生成物(０.１１５ｇ)、炭酸カリウム(０.２ｇ)およびブロモ酢酸エチル(０.０５ml)を５０℃で５時間加熱した。ブロモ酢酸エチル(０.１ml)を加え、その混合物をさらに４時間８０℃で加熱し、冷却した後、ジエチルエーテルと水の層間に分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、２〜３％メタノール／ＤＣＭで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(７３mg)。
MS ESI+ 401 [M+1]
【０１２１】
ｃ) ２,５−ジメチル−３−[[４−(メチルスルホニル)−２,４−シクロヘキサジエン−１−イル]メチル]−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−１−酢酸
ステップｂ)からの生成物(７２mg)をＮａＯＨ水溶液(１Ｍ、０.３ml)、ＴＨＦ(５ml)および水(３ml)で処理した。得られた溶液を室温で３時間攪拌した後、２Ｍ  ＨＣｌ(３ml)を加えた。水層を酢酸エチルで抽出した後、減圧下で蒸発させた。残渣を水から再結晶させ、副題化合物を得た(４０mg)。
1H NMR (DMSO) δ 2.40(s,3H), 2.81(s,3H), 3.17(s,3H), 4.52(s,2H), 5.27(s,2H), 7.45(d,1H), 7.49(d,2H), 7.82(d,2H), 8.57(d,1H), 15.74(s,1H).
MS APCI- 371 [M-1]
【０１２２】
実施例９
２,５−ジメチル−３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−１−酢酸
【化２０】
2007512299.tif 000022
【０１２３】
ａ) ２,５−ジメチル−３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン
ＤＭＦ(１５ml)中、２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン(０.４ｇ)、炭酸カリウム(０.７ｇ)およびビス(４−メチルスルホニルフェニル)ジスルフィド(１.２ｇ)の混合物を室温で４日間攪拌した後、５０℃で６時間加熱した。この混合物を酢酸エチルと水の層間に分配し、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルでトリチュレートし、濾過し、副題化合物を得た(０.３ｇ)。
MS ESI+ 333 [M+1]
【０１２４】
ｂ) ２,５−ジメチル−３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−１−酢酸１,１−ジメチルエチルエステル
ＤＭＦ(８ml)中、ステップａ)の生成物(０.３ｇ)、炭酸カリウム(０.３ｇ)およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル(０.１３ml)を室温で１８時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水の層間に分配し、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル／イソヘキサンでトリチュレートし、副題化合物を得た(０.１７５ｇ)。
MS ESI+ 447 [M+1]
【０１２５】
ｃ) ２,５−ジメチル−３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−１−酢酸
ステップｂ)からの生成物(０.１７５ｇ)、トリフルオロ酢酸(５ml)およびＤＣＭ(１０ml)を室温で１６時間攪拌した後、減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、標題化合物を得た(１２５mg)。
1H NMR (DMSO) δ 2.71(s,3H), 3.16(s,3H), 5.34(s,2H), 7.21(d,2H), 7.43(brd,1H), 7.75(d,2H), 8.46(brs,1H).
MS APCI- 389 [M-1]
【０１２６】
実施例１０
４−クロロ−３−[(４−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−１−酢酸
【化２１】
2007512299.tif 000023
【０１２７】
ａ) [２−クロロ−３−(１−プロピニル)−４−ピリジニル]−カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル
ＤＭＦ(３０ml)中、(２−クロロ−３−ヨード−ピリジン−４−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３.４ｇ)、ヨウ化銅(Ｉ)(０.０９ｇ)、トリエチルアミン(２.８ml)、プロピン(約１ｇ)およびジクロロ(ビストリフェニルホスフィン)パラジウム(０.２ｇ)の混合物を５０℃で５時間加熱した。この混合物をジエチルエーテルと水の層間に分配し、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、１０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(２.１４ｇ)。
MS ESI- 265/7 [M-1]
【０１２８】
ｂ) ４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン
ＤＭＦ(５０ml)中、ステップａ)からの生成物(２.１ｇ)およびヨウ化銅(Ｉ)(０.０３５ｇ)を９０℃で６時間加熱し、冷却し、酢酸エチルと塩水の層間に分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、４０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(０.７８５ｇ)。
1H NMR (DMSO) δ 2.42(s,3H), 6.24(s,1H), 7.29(d,1H), 7.87(d,1H), 11.76(s,1H).
【０１２９】
ｃ) ４−クロロ−３−[(４−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン
副題化合物は、ステップｂ)の生成物を用い、実施例９パートａ)の方法によって製造した。
MS ESI+ 309/11 [M+1]
【０１３０】
ｄ) ４−クロロ−３−[(４−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−１−酢酸１,１−ジメチルエチルエステル
副題化合物は、ステップｃ)の生成物を用い、実施例９パートｂ)の方法によって製造した。
MS ESI+ 423/5 [M+1]
【０１３１】
ｅ) ４−クロロ−３−[(４−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−１−酢酸
標題化合物は、ステップｄ)の生成物を用い、実施例９パートｃ)の方法によって製造した。
1H NMR (DMSO) δ 2.46(s,3H), 5.23(s,2H), 6.98(d,2H), 7.29(d,2H), 7.69(d,1H), 8.05(d,1H).
MS APCI- 365/7 [M-1]
【０１３２】
実施例１１
４−クロロ−２−メチル−３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−１−酢酸
【化２２】
2007512299.tif 000024
標題化合物は、実施例１０の方法によって製造した。
1H NMR (DMSO) δ 2.71(s,3H), 3.16(s,3H), 5.34(s,2H), 7.21(d,2H), 7.43(brd,1H), 7.75(d,2H), 8.46(brs,1H).
MS APCI- 389 [M-1]
【０１３３】
実施例１２
３−[(４−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−１−酢酸
【化２３】
2007512299.tif 000025
【０１３４】
ａ) ４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−１−カルボン酸１,１−ジメチルエチルエステル
ＤＣＭ(２０ml)中、実施例１０パートｂ)からの生成物(０.５ｇ)、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(０.６５５ｇ)および４−ジメチルアミノピリジン(０.０５ｇ)を室温で７２時間攪拌した後、ジエチルエーテルと水の層間に分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させ、副題化合物を得た(０.８ｇ)。
MS ESI+ 267/9 [M+1]
【０１３５】
ｂ) ２−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−１−カルボン酸１,１−ジメチルエチルエステル
ジオキサン(２０ml)中、ステップａ)からの生成物(０.６ｇ)、フッ化セシウム(０.８７ｇ)、フェニルボロン酸(０.４５ｇ)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.１ｇ)を１００℃で５時間加熱し、冷却し、ジエチルエーテルと水の層間に分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、２０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(０.６２７ｇ)。
MS ESI+ 309 [M+1]
【０１３６】
ｃ) ２−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジントリフルオロ酢酸塩
ステップｂ)からの生成物(０.６２ｇ)、トリフルオロ酢酸(５ml)およびＤＣＭ(１５ml)を室温で２４時間攪拌した後、減圧下で蒸発させた。粗生成物を次のステップで用いた。
【０１３７】
ｄ) ３−[(４−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン
副題化合物は、ステップｃ)の生成物を用い、実施例９パートａ)の方法によって製造した。
MS ESI+ 351/3 [M+1]
【０１３８】
ｅ) ３−[(４−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−１−酢酸１,１−ジメチルエチルエステル
副題化合物は、ステップｄ)の生成物を用い、実施例９パートｂ)の方法によって製造した。
MS ESI+ 465/7 [M+1]
【０１３９】
ｆ) ３−[(４−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−１−酢酸
標題化合物は、ステップｅ)の生成物を用い、実施例９パートｃ)の方法によって製造した。
1H NMR (DMSO) δ 2.53(s,3H), 5.47(s,2H), 6.58(d,2H), 7.14(d,2H), 7.35-7.56(m,5H), 8.28(d,1H), 8.55(d,1H).
MS APCI- 407/9 [M-1]
【０１４０】
実施例１３
２−メチル−３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−４−フェニル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−１−酢酸
【化２４】
2007512299.tif 000026
標題化合物は、実施例１１の方法によって製造した。
1H NMR (DMSO) δ 2.53(s,3H), 3.15(s,3H), 5.49(s,2H), 6.80(d,2H), 7.29-7.51(m,5H), 7.57(d,2H), 8.30(d,1H), 8.57(d,1H).
MS APCI- 451 [M-1]
【０１４１】
実施例１４
３−(７−クロロ−４−キノリニル)−２,３−ジヒドロ−５−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−酢酸
【化２５】
2007512299.tif 000027
【０１４２】
ａ) ２−[(７−クロロ−４−キノリニル)アミノ]−４−メチル−安息香酸
ＮＭＰ中、２−アミノ−４−メチル安息香酸(２ｇ)および４,７−ジクロロキノリン(２.６２ｇ)の溶液を１４０℃で４時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、塩水に加えて沈殿を得、これを濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、副題化合物を得た(４.０４ｇ)。
MS ES+ 313 [M+1]
【０１４３】
ｂ) １−(７−クロロ−４−キノリニル)−１,３−ジヒドロ−６−メチル−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
乾燥ＤＭＦ中、パートａ)の生成物(２ｇ)の懸濁液をトリエチルアミン(０.９ml)で処理し、３０分間攪拌した。アジ化ジフェニルホスホリル(１.３８ml)を加え、反応物をさらに２時間攪拌し、その後、６０℃で４時間攪拌した。この反応物を室温まで冷却し、塩水に加え、この懸濁液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。得られた固体をトリチュレートし、乾燥させ、副題化合物を得た(１.０６ｇ)。
【０１４４】
３−(７−クロロ−４−キノリニル)−２,３−ジヒドロ−５−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−酢酸
副題化合物は、実施例１パートｄ)およびｅ)の方法によって製造した。
1H NMR (DMSO) δ 2.23(s,3H), 4.74(d,2H), 6.54(s,1H), 7.07(d, 1H), 7.25(d,1H), 7.64 (m,2H), 7.77(d,1H), 8.28(s,1H), 9.15(d, 1H) and 13.22 (s, 1H).
MS APCI + 369 [M+1]
【０１４５】
薬理学的データ
リガンド結合アッセイ
[３Ｈ]ＰＧＤ２は、比活性１００〜２１０Ｃｉ／mmolのものを、Perkin Elmer Life Sciencesから購入した。他の化学薬品は全て分析級のものとした。
【０１４６】
ｒｈＣＲＴｈ２／Ｇα１６を発現するＨＥＫ細胞は通常、１０％ウシ胎児血清(HyClone)、１mg／mlゲネチシン、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンおよび１％非必須アミノ酸を含有するＤＭＥＭ中で維持した。膜を調製するために、接着性のトランスフェクトＨＥＫ細胞を二層ティッシュカルチャーファクトリー(Ｆｉｓｈｅｒ、カタログ番号ＴＫＴ−１７０−０７０Ｅ)中で密集まで増殖させた。最大レベルの受容体発現は、最後の１８時間の培養中、５００ｍＭの酪酸ナトリウムの添加により誘導された。これらの接着性細胞をリン酸緩衝生理食塩水(ＰＢＳ、５０ml／セルファクトリー)で一度洗浄し、氷冷した膜ホモジネーションバッファー[２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４)、０.１ｍＭジチオトレイトール、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０.１ｍＭフッ化フェニルメチルスルホニルおよび１００μｇ／mlバシトラシン]５０ml／セルファクトリーを添加することで解離させた。細胞を４℃、２２０ｘｇで１０分間遠心分離することでペレットとし、元の量の半分の新鮮な膜ホモジネーションバッファーに再懸濁させ、終始氷中で試験管を維持しながら、ポリトロンホモジナイザーを用い、２×２０秒バーストの間、破砕した。壊れなかった細胞を４℃、２２０ｘｇで１０分間の遠心分離によって除去し、膜画分を４℃、９００００ｘｇで３０分間遠心分離することでペレットとした。最終的なペレットを、使用するセルファクトリー当たり４mlの膜ホモジネーションバッファー中に再懸濁させ、タンパク質含量を測定した。膜を適当なアリコートとして−８０℃で保存した。
【０１４７】
アッセイは全て、底が透明なＣｏｒｎｉｎｇ白色９６ウェルＮＢＳプレート(Fisher)中で行った。アッセイの前に、ＣＲＴｈ２を含むＨＥＫ細胞膜をＳＰＡ  ＰＶＴ  ＷＧＡビーズ(Amersham)にコーティングした。コーティングに関しては、４℃にて、膜をビーズとともに、通常、２５μｇ膜タンパク質／ビーズmgで、一晩一定の振盪をしながらインキュベートした。(最適なコーティング濃度は膜の各バッチで決定した。)これらのビーズを遠心分離(４℃、８００ｘｇで７分間)によりペレットとし、アッセイバッファー(５ｍＭ塩化マグネシウムを含有する５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７.４)で一度洗浄し、最後に、アッセイバッファーにビーズ濃度１０mg／mlで再懸濁した。
【０１４８】
各アッセイには、２０μｌの６.２５ｎＭ[３Ｈ]ＰＧＤ２、２０μｌ膜飽和ＳＰＡビーズ(いずれもアッセイバッファー中)および１０μｌの化合物溶液または１３,１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタグランジンＤ２(非特異的結合の測定のためにはＤＫ−ＰＧＤ２、Cayman chemical company)を含んだ。
【０１４９】
化合物およびＤＫ−ＰＧＤ２はＤＭＳＯに溶かし、同じ溶媒に必要な最終濃度の１／１００まで希釈した。アッセイバッファーを加え、終濃度１０％ＤＭＳＯとし(このとき、化合物は必要な終濃度の１０倍)、これがアッセイプレートに加えた溶液であった。このアッセイプレートを室温で２時間インキュベートし、Wallac Microbeta液体シンチレーションカウンター(１分／ウェル)にてカウントした。
【０１５０】
式(Ｉ)の化合物のＩＣ５０値は、１０μＭ未満である。
【国際調査報告】
2007512299.tif 000031
2007512299.tif 000032
2007512299.tif 000033