(57)【要約】  溶解錠マトリックスからアンギオテンシンIIレセプターアンタゴニスト・テルミサルタンを即時放出するために配合された第一層、崩壊錠マトリックスからアンギオテンシン変換酵素インヒビター・ラミプリル及び所望により利尿剤を即時放出するために配合された第二層、及び所望により、高速崩壊錠マトリックスから利尿剤、例えばヒドロクロロチアジドを即時放出するために配合された第三層を、多層錠剤は含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶解錠マトリックスにおけるテルミサルタンの第一層及び崩壊錠マトリックスにおけるラミプリルの第二層を含む医薬錠剤。
【請求項２】
第二層又は崩壊錠マトリックスを有する別の第三層に利尿剤を更に含む、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
第三層が第一と第二の層の間に位置し、異なる色を使用することにより層を差別化する、請求項２に記載の錠剤。
【請求項４】
テルミサルタンが実質的に非晶質形態である、請求項１に記載の錠剤。
【請求項５】
溶解錠マトリックスが即時放出特性を有する、請求項１に記載の錠剤。
【請求項６】
溶解錠マトリックスが塩基性剤、水溶性希釈剤及び所望により他の賦形剤及びアジュバントと含む、請求項１に記載の錠剤。
【請求項７】
塩基性剤が、アルカリ金属水酸化物、塩基性アミノ酸及びメグルミンから選ばれる、請求項６に記載の錠剤。
【請求項８】
水溶性希釈剤が、単糖類、例えばグルコース；オリゴ糖、例えばスクロース及びラクトース；及び糖アルコール、例えばソルビトール、マンニトール及びキシリトールから選ばれる、請求項６に記載の錠剤。
【請求項９】
他の賦形剤及びアジュバントが、結合剤、キャリヤー、充填剤、滑沢剤、流動性調整剤、結晶化抑制剤、溶解剤、着色剤、pH調整剤、界面活性剤及び乳化剤から選ばれる、請求項６に記載の錠剤。
【請求項１０】
テルミサルタン及び塩基性剤を含む水溶液をスプレー乾燥し、スプレー乾燥顆粒を得る工程、前記スプレー乾燥顆粒を水溶性希釈剤と混合し、プレミックスを得る工程、前記プレミックスを滑沢剤と混合し、最終混合物を得る工程及び最終混合物を圧縮し第一錠層を形成する工程により、テルミサルタンの第一層を製造する、請求項１に記載の錠剤。
【請求項１１】
第二又は第三層の崩壊錠マトリックスが、充填剤、結合剤、崩壊剤、及び所望により他の賦形剤及びアジュバントを含む、請求項２に記載の錠剤。
【請求項１２】
他の賦形剤及びアジュバントが、キャリヤー、希釈剤、滑沢剤、流動性調整剤、溶解剤、着色剤、pH調整剤、界面活性剤及び乳化剤から選ばれる、請求項１１に記載の錠剤。
【請求項１３】
第一層が、テルミサルタン10〜160mg、好ましくは20〜80mg又は40〜80mgを含む、請求項１に記載の錠剤。
【請求項１４】
第二層が、ラミプリル1〜20mg、好ましくは5〜10mg及び所望によりヒドロクロロチアジド6.25〜50mg、好ましくは12.5〜25mgを含む、請求項１に記載の錠剤。
【請求項１５】
第三層が、ヒドロクロロチアジド6.25〜50mg、好ましくは12.5〜25mgを含む、請求項２に記載の錠剤。
【請求項１６】
防湿性包装材料、例えば、アルミホイルブリスターパック、又はポリプロピレンチューブ及びHDPEボトルに包装される請求項１に記載の錠剤。
【請求項１７】
卒中、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、循環器病、糖尿病、認知低下及び痴呆からなる群より選ばれる状態を治療又は予防するための、請求項１又は２に記載の錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、溶解錠マトリックスにおけるアンギオテンシンIIレセプターアンタゴニスト・テルミサルタンの第一層、崩壊錠マトリックスにおけるアンギオテンシン変換酵素(ACE)インヒビター・ラミプリル単独又は利尿剤と一緒の第二層を含み、及び高速崩壊錠マトリックスにおける利尿剤、例えばヒドロクロロチアジドの任意の第三層を含んでもよい医薬錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
テルミサルタンは、高血圧及びEP-A-502314に開示されるような他の医学的症候の治療用に開発されたアンギオテンシンIIレセプターアンタゴニストである。その化学名は、4'-[2-n-プロピル-4-メチル-6-(1-メチルベンズイミダゾール-2-イル)-ベンズイミダゾール-1-イルメチル]-ビフェニル-2-カルボン酸であり、以下の構造で表される：
【化１】
2007523112.tif 000002
【０００３】
テルミサルタンは、遊離酸の形態で製造及び供給される。それは、pH 1〜7の消化管の生理学的pH範囲で、水系への溶解性が非常に低いことにより特徴づけられる。WO 00/43370に開示されているように、結晶性テルミサルタンは、異なる融点を有する二つの多形型で存在する。熱及び湿度の影響下、低融点の多形Bは、高融点の多形Aに不可逆的に転換する。
EP-A-079022に開示されているラミプリルは、化学名(2S,3aS,6aS)-1[(S)-N-[(S)-1-カルボキシ-3-フェニルプロピル]アラニル]-オクタヒドロ-シクロペンタ[b]ピロール-2-カルボン酸、1-エチルエステルの長時間作用性のACEインヒビターであり、以下の構造で表される：
【化２】
2007523112.tif 000003
【０００４】
それは、アンギオテンシンIからアンギオテンシンIIへの変換並びに活性な血管拡張剤ブラジキニンの分解を阻害する。これら両方の活性は、血管拡張を導く。それは、高血圧及び鬱血性心不全の治療に使用され、その活性代謝物は、遊離酸ラミプリラット(ramiprilat)であり、ラミプリルの投与においてインビボで得られる。さらに、ラミプリルは、心臓、肺及び腎臓のような器官保護作用を生じる組織においてACEの著しい阻害をもたらすことが示唆されてきた。
利尿剤は、浮腫及び高血圧の治療に使用される治療剤である。場合によって、それらは、高血圧の治療に相乗的治療効果を達成するために、異なる作用様式をベースに作用する降圧剤と組み合わされる。好ましい利尿剤は、ヒドロクロロチアジド(HCTZ)である。HCTZの化学名は、6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド-1,1-ジオキシドであり、以下の構造で表される：
【化３】
2007523112.tif 000004
【発明の開示】
【０００５】
発明の目的
テルミサルタン及びラミプリルの作用機序は、卒中、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、循環器病、糖尿病、認知低下及び痴呆のような状態の治療又は予防において都合よく働くものと考えられている。この仮説が臨床データの増加により支持されるため、活性成分テルミサルタン、ラミプリル及び所望により利尿剤、例えばヒドロクロロチアジドを含む固定量コンビネーション薬の要求が増加している。しかし、テルミサルタン及びラミプリルは両方とも、取扱いの難しい化合物である。従って、薬理学的効果、適正な薬剤安定性及び信頼性及び確固たる製造方法の特徴を合わせた経口固定量コンビネーション薬は、多くの技術的課題を克服しなければならない。本発明の課題は、そのような固定量コンビネーション薬を提供することである。
【０００６】
様々なタイプの固定量投与形態が考えられるが、これらの投与形態のどれが、生成物の安定性、薬理学的効果及び信頼性のある製造方法を最良に組み合わせるものかは予測できない。そのような投与形態の例としては、経口浸透系(oral osmotic system)(OROS)、被覆錠剤、マトリックス錠剤、圧縮被覆錠剤、多層錠剤等が挙げられる。本発明は、テルミサルタン及びラミプリルのコンビネーションに関して、適正な薬剤安定性、両方の活性成分の適正な薬剤放出、薬理学的効果及び信頼性のある製造方法を最良に組み合わせる投与形態は、多層錠剤であるという認識に基づいている。
【０００７】
一般的に、即時放出を目的とした薬剤の固定量コンビネーションは、必要な賦形剤と二つの活性成分の粉末混合物又は共顆粒化物(co-granulate)を製造すること、対応する単一薬プレパレーションの塩基性配合物を通常維持すること及び第二の薬剤成分を単純に添加することにより製造される。
従来のテルミサルタン配合物の成分とラミプリルの不適合性のため、テルミサルタンとラミプリルのコンビネーションに関して、このアプローチは可能とは考えられない。利尿剤HCTZ又はACEインヒビター・ラミプリルをコンビネーションに含む場合、崩壊錠剤からの溶解と比較して溶解マトリックスからのHCTZの溶解速度の低下が観察される。混合及び圧縮中、テルミサルタン又はラミプリル配合物とHCTZ粒子の接触面を減らすために、流動床造粒機中、水溶性ポリマー、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリビニルピロリドンを含むポリマー溶液でHCTZ又はラミプリル粒子をコーティングすることは、望ましい有効期間の延長を達成するのに十分な程度まで、圧縮錠剤におけるテルミサルタン又はラミプリル配合物とHTCZの接触面を低減しない。さらに、被覆HCTZを含む錠剤からのHCTZの溶解速度は、ポリマーのゲル形成特性のために、さらに低下すると考えられる。
【０００８】
他のアプローチは、テルミサルタン、ラミプリル、及び所望によりHCTZ用の別々のフィルムコート錠剤を、これらがカプセルに充填され得る大きさ及び形において製造することである。テルミサルタン、ラミプリル及び所望によりHCTZ用の小さな錠剤に用量を分割することにより、テルミサルタン及びラミプリルの薬剤溶解速度は、大きなカプセルシェルのラグタイム効果のために、単一の物に比較して低減されることが見い出された。さらに、患者のコンプライアンスに関して、長いゼロカプセルは信頼性があるとは思われない。
【０００９】
発明の概要
本発明によると、テルミサルタン、ラミプリル及び所望により利尿剤を含む固定量コンビネーション薬の製造に関する問題は、テルミサルタンの、好ましくは実質的に非晶質形態の、溶解錠マトリックスにおける第一層、及びラミプリル単独又はラミプリルと利尿剤、例えばHCTZの、崩壊錠マトリックスにおける第二層を含む多層医薬錠剤により最良に取り扱うことができる。或いは、その錠剤は、崩壊錠マトリックス中に利尿剤を含む第三層を含んでいてもよい。
【００１０】
本発明による錠剤は、水溶性の低いテルミサルタンの高いpH非依存性の溶解を提供し、それにより、生理学的pHレベルでの薬剤の溶解性、及びラミプリルの適正な安定性及び薬剤放出が促進される。利尿剤とのコンビネーションにおいて、それは高速崩壊マトリックスからの利尿剤の即時放出を提供する。また、その錠剤構造は、HCTZのような利尿剤とテルミサルタン配合物の塩基性成分との不適合性により生じる安定性の問題、及びラミプリルとテルミサルタンの塩基性成分との不適合性により生じる安定性の問題を克服する。
【００１１】
定義
本明細書に使用する場合、用語「実施的に非晶質」とは、非晶質成分を、X線粉末回折測定により測定して少なくとも90％、好ましくは少なくとも95％の比率で含む生成物をいう。
用語「溶解錠マトリックス(dissolving tablet matrix)」とは、生理学的水性媒体中に容易に溶解する即時放出(高速溶解)特性を有する医薬錠剤ベース配合物をいう。
用語「利尿剤」とは、チアジド及びチアジド類似利尿剤、例えばヒドロクロロチアジド(HCTZ)、クロパミド、キシパミド(xipamide)又はクロロタリドン、及び高血圧の治療に好適ないずれかの他の利尿剤、例えばフロセミド及びピレタニド、及びアミロライド及びトリアムテレンとのそれらのコンビネーションをいう。
用語「崩壊錠マトリックス(disintegrating tablet matrix)」とは、生理学的水性媒体中に容易に崩壊する即時放出特性を有する医薬錠剤ベース配合物をいう。
【００１２】
発明の詳細な説明
本発明による固定量コンビネーションは、実質的に非晶質形態におけるテルミサルタンの第一層、崩壊錠マトリックスにおけるラミプリル単独又はラミプリルと利尿剤の第二層、又は所望により崩壊錠マトリックスにおける利尿剤の第三層を含む医薬多層錠剤を表す。
活性成分テルミサルタンは、一般的に、その遊離酸形態において供給されるが、医薬的に許容され得る塩、例えばナトリウム塩を使用してもよい。その後の加工の間、テルミサルタンは通常溶解され、実質的に非晶質形態に変換されるので、その初期結晶形態及び粒度は、得られる多層錠剤配合物の物理的及び生物医薬的特性に関してそれ程重要ではない。しかし、例えば、更なる加工の間に浸潤及び溶解を促進するために篩うことにより、出発材料から凝集物を除去することが好ましい。
実質的に非晶質のテルミサルタンは、当業者に公知のいずれかの好適な方法、例えば、水溶液の凍結乾燥、流動床中のキャリヤ粒子のコーティング、及び糖ペレット又は他のキャリヤー上の溶媒堆積(solvent deposition)により製造してもよい。しかし、好ましくは、実質的に非晶質のテルミサルタンは、WO03/059327に記載の特定のスプレー乾燥方法により製造される。
【００１３】
ラミプリルは、遊離エステルとして供給されるか、又はEP-A-317878に記載のようにポリマーコーティングで安定化される。保護コーティングに好適なポリマーの例としては、セルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルピロリドン、カチオン性及びアニオン性ポリマー、ポリ(メタ)アクリル酸エステルをベースとした中性特性のコポリマー(Eudragit(R) E、Eudragit(R) E 30 D)、メタクリル酸及びメチルメタクリレートのアニオン性ポリマー(Eudragit(R) L又はS、Eudragit(R) L 30 D)及びゼラチンが挙げられる。
【００１４】
利尿剤は、通常、微細な結晶性粉末として、所望によりファインミル(fine-milled)、ペグミル(peg-milled)又は微粒化形態において、使用されてもよい。例えば、ヒドロクロロチアジドの粒度分布は、乾燥分散系においてレーザー光散乱の方法(Sympatec Helos/Rodos、焦点距離 100 mm)により測定した場合、好ましくは以下のようである：
d10 : ≦ 20 μm、好ましくは2〜10μm
d50 : 5〜50μm、好ましくは10〜30μm
d90 : 20〜100μm、好ましくは40〜80μm
【００１５】
本発明による多層錠剤は、一般的に、テルミサルタン10〜160mg、好ましくは20〜80mg又は40〜80mg；ラミプリル1〜20mg、好ましくは5〜10mg；及び利尿剤、例えばHCTZ 6.25〜50mg、好ましくは12.5〜25mgを含む。現在好ましい形態は、それぞれ、テルミサルタン及びラミプリル20/10mg、40/10mg、80/10mg、20/5mg、40/5mg、80/5mg、20/2.5mg、40/2.5mg及び80/2.5mgを含む多層錠剤である。利尿剤の好ましい量は12.5mg又は25mgである。
第一錠層(first tablet layer)は、即時放出(高速溶解)特性を有する溶解錠マトリックスに分散された実質的に非晶質形態においてテルミサルタンを含む。溶解錠マトリックスは、中性又は塩基性特性を有していてもよいが、塩基性錠マトリックスが好ましい。
【００１６】
そのような好ましい態様において、テルミサルタン層の溶解マトリックスは、塩基性剤、水溶性希釈剤及び所望により他の賦形剤及びアジュバントを含む。
好適な塩基性剤の具体的な例としては、アルカリ金属水酸化物、例えばNaOH及びKOH；塩基性アミノ酸、例えばアルギニン及びリジン；及びメグルミン(N-メチル-D-グルカミン)が挙げられ、NaOH及びメグルミンが好ましい。
好適な水溶性希釈剤の具体的な例としては、炭水化物、例えば、単糖類、例えばグルコース；オリゴ糖、例えばスクロース、無水ラクトース及びラクトース一水和物；及び糖アルコール、例えばソルビトール、マンニトール、エリスロール(erythrol)及びキシリトールが挙げられる。ソルビトールが好ましい希釈剤である。
【００１７】
他の賦形剤及び/又はアジュバントは、例えば、結合剤、キャリヤー、充填剤、滑沢剤、流動性調整剤、結晶化抑制剤、溶解剤、着色剤、pH調整剤、界面活性剤及び乳化剤、第二錠層組成物に関して以下に示す具体的な例から選ばれる。第一錠層組成物用の賦形剤及び/又はアジュバントは、非酸性の高速溶解錠マトリックスが得られるように、好ましく選ばれる。
第一錠層組成物は、一般的に、活性成分3〜50質量％、好ましくは5〜35質量％；塩基性剤0.25〜20質量％、好ましくは0.40〜15質量％；及び水溶性希釈剤(充填剤)30〜95質量％、好ましくは60〜80質量％を含む。他の(任意の)成分は、例えば、表記の量において一つ以上の以下の賦形剤及び/又はアジュバントから選ばれてもよい：
結合剤、キャリヤー及び充填剤10〜30質量％、好ましくは15〜25質量％、それにより水溶性希釈剤を置換する；
滑沢剤0.1〜5質量％、好ましくは0.5〜3質量％；
流動性調整剤0.1〜5質量％、好ましくは0.3〜2質量％；
結晶化抑制剤1〜10質量％、好ましくは2〜8質量％；
溶解剤1〜10質量％、好ましくは2〜8質量％；
着色剤0.05〜1.5質量％、好ましくは0.1〜0.8質量％；
pH調整剤0.5〜10質量％、好ましくは2〜8質量％；
界面活性剤及び乳化剤0.01〜5質量％、好ましくは0.05〜1質量％。
【００１８】
第二錠層(second tablet layer)組成物は、即時放出(高速溶解)特性を有する崩壊錠マトリックスに分散されたラミプリルを含む。それは、所望により利尿剤と一緒にラミプリルを含む。崩壊錠マトリックスは、弱い酸性、中性又は弱い塩基性特性を有していてもよく、中性の錠マトリックスが好ましい。
好ましい態様において、崩壊マトリックスは、一つ以上の充填剤、結合剤又はポリマー、崩壊剤、滑沢剤及び所望により他の賦形剤及びアジュバントを含む。
好ましい充填剤は、α化デンプン、微結晶性セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、セルロース、マンニトール、エリスリトール、ラクトース、サッカロース、リン酸水素カルシウム(clacium)、ソルビトール及びキシリトールからなる群より選ばれる。特に好ましいものは、α化デンプン、微結晶性セルロース、マンニトール及びラクトース一水和物である。
【００１９】
好ましい崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム塩（セルロースカルボキシメチルエーテルナトリウム塩、架橋）、グリコール酸ナトリウムデンプン、架橋ポリビニルピロリドン(クロスポビドン)、コーンスターチ及び低置換ヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選ばれる。特に好ましくは、グリコール酸ナトリウムデンプン及びクロスカルメロースナトリウム塩である。
好ましい結合剤は、ポリビニルピロリドン（ポビドン)、ビニルピロリドンと他のビニル誘導体(vinyderivatives)(コポビドン)とのコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル-セルロース及び低置換ヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選ばれる。特に好ましいものは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びコポビドンである。
好ましい滑沢剤は、ステアリルフマル酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムである。
【００２０】
第二錠層組成物は、一般的に、ラミプリル0.5〜25質量％、好ましくは1〜15質量％、及び充填剤50〜95質量％、好ましくは75〜90質量％を含む。利尿剤の任意の含有量は2〜15質量％である。
他の賦形剤及び/又はアジュバントは、例えば、結合剤、キャリヤー、充填剤、滑沢剤、流動性調整剤、結晶化抑制剤、溶解剤、着色剤、pH調整剤、界面活性剤及び乳化剤、第三錠層組成物に関して以下に示す具体例から選ばれる。第二錠層組成物に関する賦形剤及び/又はアジュバントは、中性の崩壊錠マトリックスが得られるように好ましく選ばれる。そのような充填剤に関する例は、マンニトール、α化デンプン、ラクトース一水和物及びセルロース誘導体、例えば低置換ヒドロキシプロピルセルロースである。
【００２１】
任意の第三錠層組成物は、高速崩壊錠マトリックスに利尿剤を含む。好ましい態様において、崩壊錠マトリックスは、充填剤、結合剤、崩壊剤、及び所望により他の賦形剤及びアジュバントを含む。充填剤は、好ましくは、無水ラクトース、スプレー乾燥ラクトース及びラクトース一水和物から選ばれる。
結合剤は、乾燥結合剤の群及び/又は湿潤造粒結合剤の群から、第二錠層のために選ばれる製造プロセスに依存して選ばれる。好適な乾燥結合剤は、例えば、セルロースパウダー及び微結晶性セルロースである。湿潤造粒結合剤の具体的な例は、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン(ポビドン)、ビニルピロリドン-ビニルアセテートコポリマー(コポビドン)及びセルロース誘導体、例えばヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピル-セルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースである。好適な崩壊剤は、例えば、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスポビドン、クロスカルメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び乾燥コーンスターチ、グリコール酸ナトリウムデンプンが好ましい。
【００２２】
他の賦形剤及びアジュバントが使用されるならば、希釈剤及びキャリヤー、例えばセルロースパウダー、微結晶性セルロース、セルロース誘導体、例えばヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、リン酸カルシウム(dibasic calcium phosphate)、コーンスターチ、α化デンプン、ポリビニルピロリドン(ポビドン)等；滑沢剤、例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、トリベヘン酸グリセロール等；流動性調整剤、例えば、コロイド状シリカ、タルク等；結晶化抑制剤、例えばポビドン等；溶解剤、例えば、プルロニック(Pluronic)、ポビドン等；着色剤、例えば染料及び顔料、例えば酸化鉄レッド又はイエロー、酸化チタン、タルク等；pH調整剤、例えば、クエン酸、酒石酸、フマル酸、クエン酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸水素ニナトリウム等；界面活性剤及び乳化剤、例えばプルロニック、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエトキシル化及び水素化ヒマシ油等；これら賦形剤及び/又はアジュバントの二つ以上の混合物から好ましく選ばれる。
【００２３】
特に好ましい態様において、第三層は、テルミサルタンとラミプリルの互いの接触を避けるように第一と第二の層の間に位置する。層は異なる色を使用することにより差別化できる。
そのような第三錠層(third tablet layer)組成物は、一般的に、活性成分1.5〜35質量％、好ましくは2〜15質量％；充填剤25〜75質量％、好ましくは35〜65質量％；乾燥結合剤10〜40質量％、好ましくは15〜35質量％；湿潤造粒結合剤0.5〜5質量％、好ましくは1〜4質量％；及び崩壊剤1〜10質量％、好ましくは2〜8質量％を含む。他の賦形剤及びアジュバントは、一般的に、第一錠層組成物と同量で使用される。
【００２４】
本発明による二層錠剤の製造のために、第一及び第二の錠層組成物は、二層錠剤圧縮における通常の方法、例えば、二層錠剤成形モードの高速回転プレスにおいて圧縮してもよい。しかし、第一錠層に過剰な圧縮力を使用しないように注意を払うべきである。好ましくは、第一錠層の圧縮の間に施される圧縮力の、第一及び第二の錠層の両方の圧縮の間に施される圧縮力に対する比は、1:10〜1:2の範囲である。例えば、第一錠層は、4〜8kNの中程度の力で圧縮されてもよいが、第一と第二の層の主要な圧縮は、10〜20kNの力で行われる。二層錠剤圧縮の間の二つの層の間の適正な結合形成は、粒子間の距離引力(分子内力)及び機械的結合により達成される。
【００２５】
得られる多層錠剤は、60分以内に生じる完全な放出及び15分以内に生じる大部分の放出により、直ちに及び高いpH非依存性様式において活性成分を放出する。多層錠剤の溶解/崩壊力学は、異なる方法において制御されてもよい。例えば、層は、同時に溶解/崩壊してもよい。しかし、好ましくは、ラミプリルを含む第二層及び利尿剤を含む第三錠層は、最初に崩壊するが、テルミサルタンを含む第一層は、その後に溶解する。
本発明により、活性成分及び、特にテルミサルタンの溶解速度の実質的な増加が達成される。通常、薬剤量の少なくとも70％及び一般的に少なくとも90％が、30分後に溶解する。
【００２６】
本発明の多層錠剤は、僅かに吸湿性であり、従って、防湿性包装材料、例えば、アルミホイルブリスターパック、又はポリプロピレンチューブ及びHDPEボトルであって乾燥剤を好ましく含むものを使用して好ましく包装される。
本発明による二層錠剤の好ましい製造方法は、以下の工程を含む：
(i)以下の工程により第一錠層組成物を提供する工程
a)  テルミサルタン、少なくとも一つの塩基性剤及び所望により溶解剤及び/又は結晶化抑制剤の水溶液を製造する工程；
b)  前記水溶液をスプレー乾燥し、スプレー乾燥顆粒を得る工程；
c)  前記スプレー乾燥顆粒を水溶性希釈剤と混合し、プレミックスを得る工程；
d)  前記プレミックスを滑沢剤と混合し、第一層用の最終混合物を得る工程；
e)  所望により、他の賦形剤及び/又はアジュバントを工程a)〜d)のいずれかにおいて添加する工程；
(ii)  ラミプリル単独の又は利尿剤と一緒に含む第二錠層組成物を提供する工程：
(iii)  所望により、利尿剤を含む第三錠層組成物を提供する工程：
(iv)  錠層を形成するために第一、第二及び第三の錠層組成物のそれぞれを圧縮する工程；及び
(v)  多層錠剤を形成するために別々の錠層を圧縮する工程。
【００２７】
第一錠層組成物を提供するために、テルミサルタンのアルカリ水溶液を、一つ以上の塩基性剤、例えば水酸化ナトリウム及びメグルミンを用いて、精製水に活性成分を溶解することにより製造する。所望により、溶解剤及び/又は再結晶化抑制剤を加えてもよい。出発水溶液の乾燥物質含量は、一般的に10〜40質量％、好ましくは20〜30質量％である。その後、水溶液を室温で、好ましくは高温、例えば50〜100℃で、並流又は向流スプレー乾燥機中、スプレー圧、例えば1〜4バールで、スプレー乾燥する。一般的には、≦5質量％、好ましくは≦3.5質量％の残留湿度を有するスプレー乾燥顆粒が別々のサイクロンで得られるような方法においてスプレー乾燥条件は好ましく選ばれる。そのためには、スプレー乾燥機の排気温度は、約80〜90℃の値に好ましく維持されるが、他の工程パラメータ、例えばスプレー圧、スプレー速度、吸気温度等は、しかるべく調整される。
【００２８】
得られるスプレー乾燥顆粒は、好ましくは、以下の粒度分布の微細な粉末である：
d10:≦20μm、好ましくは≦10μm
d50:≦80μm、好ましくは20〜55μm
d90:≦350μm、好ましくは50〜150μm。
【００２９】
スプレー乾燥後、スプレー乾燥顆粒中に含まれる活性物質テルミサルタン並びに賦形剤は、検出され得る結晶性のない実質的に非晶質状態である。物理的見地からすると、スプレー乾燥顆粒は、凝固した溶液であるか又はガラス転移温度Tgが好ましくは＞50℃、より好ましくは＞80℃のガラスである。
活性物質テルミサルタン100質量部をベースとして、スプレー乾燥顆粒は、好ましくは塩基性剤5〜200質量部、及び所望により溶解剤及び/又は結晶化抑制剤を含む。
水溶性希釈剤は、一般的に、第一錠層組成物の質量をベースとして、30〜95質量％、好ましくは60〜80質量％の量において使用される。滑沢剤は、第一錠層組成物の質量をベースとして、一般的に、0.1〜5質量％、好ましくは0.3〜2質量％の量において、プレミックスに加えられる。混合は、二つのステージにおいて行われ、即ち第一の混合工程において、スプレー乾燥顆粒及び希釈剤を、例えば高剪断ミキサー又はフリーフォールブレンダーを使用して混合し、第二の混合工程において、滑沢剤をプレミックスと、好ましくは高剪断条件下で混合する。本発明の方法は、これらの混合方法に制限されないが、一般的に、他の混合方法を、工程c)、d)及びその後の工程f)及びg)において、例えば中間体スクリーニングでコンテナ混合(container mixing)において使用してもよい。
【００３０】
ラミプリル単独を含む第二錠層組成物を提供するために、ラミプリルを、流動床造粒機を使用して結合溶液とプレミックスし、造粒する。賦形剤の一部を、流動床造粒機中、ラミプリルと一緒にプレミックスし、造粒することができる。所望により、最終生成物中のラミプリルの含有物均一性を向上させるために、ラミプリルを結合剤溶液に溶解又は懸濁させることができる。乾燥顆粒を、好適な篩を通して篩う。他の賦形剤の添加後、混合物をフリーフォールブレンダー中に混合する。ラミプリル及び賦形剤の結合剤溶液との造粒の他の方法は、高剪断造粒又はワンポット造粒、その後の顆粒の湿潤篩い、乾燥及び乾燥篩いである。
【００３１】
前記のような第一及び第二の錠層組成物を、好適な錠剤プレスを使用して、好適な大きさ及び破砕強度の標的錠剤質量の二層錠剤に圧縮することができる。ダイス及びパンチ用の任意の好適な外部滑沢剤スプレー系は、滑沢性を向上させるために錠剤の製造の間に使用することができる。
ラミプリルを、利尿剤、例えばヒドロクロロチアジド(HCTZ)と一緒に含む他の第二錠層組成物を提供するために、ラミプリル及びヒドロクロロチアジドをプレミックスし、前記のような流動床造粒機中、結合剤溶液と賦形剤の一部を一緒に造粒する。所望により、最終生成物中の含有物均一性を向上させるために、結合剤溶液中に活性成分を溶解又は懸濁することができる。他の賦形剤の添加後、混合物をフリーフォールブレンダー中に混合する。
【００３２】
前記のような第一及び他の第二の層組成物を、好適な大きさ及び粉砕強度の二層錠剤に、好適な錠剤プレスを使用して圧縮することができる。ダイス及びパンチ用の任意の好適な外部滑沢剤スプレー系を、滑沢性を向上させるために錠剤の製造の間に使用することができる。
さらなる態様において、利尿剤を含む第三錠層組成物を、構成成分を乾燥混合することにより、例えば、強力ミキサー又はフリーフォールブレンダーにより製造してもよい。代わりに及び好ましくは、第三錠層組成物を、湿潤造粒技術を使用して製造し、湿潤顆粒結合剤の水溶液を、プレミックスに加え、その後、得られる湿潤顆粒を、例えば流動床乾燥機又は乾燥チャンバー中で乾燥する。乾燥混合物を篩い、その後滑沢剤を、例えばタンブリングミキサー又はフリーフォールブレンダーを使用して混合する。
【００３３】
前記のような第一、第二及び第三の層組成物を、好適な大きさ及び破砕強度の三層錠剤に、好適な錠剤プレスを使用して圧縮することができる。
本発明による二層錠剤の製造に関して、別々の錠層組成物を、二層錠剤プレス、例えば二層錠剤モードの回転式プレスにおいて、前記の方法で圧縮することができる。（ラミプリル又はHCTZの分解を導き得る）錠層の間のいずれかの交差汚染を避けるために、いずれかの顆粒残渣は、錠剤化チャンバー内でダイテーブルの強力な吸引により、錠剤化の間に注意深く除去されなければならない。
本発明をさらに説明するために、以下の非制限的な例を示す。
【００３４】
製剤例
実施例１：テルミサルタン80mg/ラミプリル10mg  二層錠剤
【００３５】
2007523112.tif 000005
*揮発性成分であり、最終生成物中に残存しない。
【００３６】
実施例２：テルミサルタン80mg/ラミプリル10mg  二層錠
2007523112.tif 000006
*揮発性成分であり、最終生成物中に残存しない。
【００３７】
実施例３：テルミサルタン80mg/ラミプリル5mg  二層錠剤
2007523112.tif 000007
*揮発性成分であり、最終生成物中に残存しない。
【００３８】
実施例４：テルミサルタン80mg/ラミプリル2.5mg  二層錠剤
2007523112.tif 000008
*揮発性成分であり、最終生成物中に残存しない。
【００３９】
実施例５：テルミサルタン40mg/ラミプリル5mg  二層錠剤
2007523112.tif 000009
*揮発性成分であり、最終生成物中に残存しない。
【００４０】
実施例６：テルミサルタン80mg/ラミプリル10mg/HCTZ 12.5mg  二層錠剤
2007523112.tif 000010
*揮発性成分であり、最終生成物中に残存しない。
【００４１】
実施例７：テルミサルタン80mg/ラミプリル10mg/HCTZ12,5mg  三層錠剤
2007523112.tif 000011
*揮発性成分であり、最終生成物中に残存しない。
【手続補正書】
【提出日】平成18年10月10日(2006.10.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶解錠マトリックスにおけるテルミサルタンの第一層及び崩壊錠マトリックスにおけるラミプリルの第二層を含む医薬錠剤。
【請求項２】
第二層又は崩壊錠マトリックスを有する別の第三層に利尿剤を更に含む、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
溶解錠マトリックスが塩基性剤、水溶性希釈剤及び所望により他の賦形剤及びアジュバントと含む、請求項１に記載の錠剤。
【請求項４】
テルミサルタン及び塩基性剤を含む水溶液をスプレー乾燥し、スプレー乾燥顆粒を得る工程、前記スプレー乾燥顆粒を水溶性希釈剤と混合し、プレミックスを得る工程、前記プレミックスを滑沢剤と混合し、最終混合物を得る工程及び最終混合物を圧縮し第一錠層を形成する工程により、テルミサルタンの第一層を製造する、請求項１に記載の錠剤。
【請求項５】
第二又は第三層の崩壊錠マトリックスが、充填剤、結合剤、崩壊剤、及び所望により他の賦形剤及びアジュバントを含む、請求項２に記載の錠剤。
【請求項６】
第一層が、テルミサルタン10〜160mgを含む、請求項１に記載の錠剤。
【請求項７】
第二層が、ラミプリル1〜20mg及び所望によりヒドロクロロチアジド6.25〜50mgを含む請求項１に記載の錠剤。
【請求項８】
卒中、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、循環器病、糖尿病、認知低下及び痴呆からなる群より選ばれる状態を治療又は予防するための、請求項１又は２に記載の錠剤の製造方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
前記のような第一及び第二の錠層組成物を、好適な錠剤プレスを使用して、好適な大きさ及び破砕強度の標的錠剤質量の二層錠剤に圧縮することができる。ダイス及びパンチ用の任意の好適な外部滑沢剤スプレー系は、滑沢性を向上させるために錠剤の製造の間に使用することができる。
ラミプリルを、利尿剤、例えばヒドロクロロチアジド(HCTZ)と一緒に含む他の第二錠層組成物を提供するために、ラミプリル及びヒドロクロロチアジドをプレミックスし、前記のような流動床造粒機中、結合剤溶液と賦形剤の一部を一緒に造粒する。所望により、最終生成物中の含有物均一性を向上させるために、結合剤溶液中に活性成分を溶解又は懸濁することができる。他の賦形剤の添加後、混合物をフリーフォールブレンダー中に混合する。
尚、ヒドロクロロチアジドは、第三層に、6.25〜50mg、好ましくは12.5〜25mg含むのがよい。
【国際調査報告】
2007523112.tif 000012
2007523112.tif 000013
2007523112.tif 000014