(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）を有する化合物に関する。式中、ｎは数１または３を表し；Ｒ１はＨ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルアルキル、アルケニル、アルキニル基を表し；ＸはＨまたはハロゲン原子およびトリフルオロメチル、アルキルおよびアルコキシ基から選択される１つまたはそれ以上の置換基のいずれかを表し；Ｒ２はＨまたはハロゲン原子およびトリフルオロメチル、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、フェニル、シアノ、アセチル、ベンゾイル、Ｓ−アルキル、アルキル−スルホニル、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される１つまたはそれ以上の置換基、または式ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４またはＣＯＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３とＲ４は各々Ｈもしくはアルキルまたはシクロアルキル基を表し、または窒素原子と共に、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環を形成する）を有する基を表す。本発明は、また、治療における前記化合物の使用にも関する。2007508362.tif 000011
2007508362.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2007508362.tif 000010
（式中、
ｎは数１または３を表し、
Ｒ１は水素原子、１つまたはそれ以上のフッ素原子により場合によっては置換されている直鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、１または２つのメトキシ基により場合によっては置換されているフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル基、または（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル基を表し、
Ｘは水素原子、またはハロゲン原子およびトリフルオロメチルおよび直鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基から選択される１つまたはそれ以上の置換基のいずれかを表し、
Ｒ２は水素原子、またはハロゲン原子およびトリフルオロメチル、直鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フェニル、シアノ、アセチル、ベンゾイル、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、カルボキシルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルの基から選択される１つまたはそれ以上の置換基、または一般式ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４またはＣＯＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３とＲ４は、相互に独立に、水素原子もしくは直鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロ−アルキル基を表し、またはこれらを担持する窒素原子と共に、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環を形成する）のいずれかを表す）
に対応する、塩基または酸付加塩の形態の化合物。
【請求項２】
トレオ相対立体配置（１Ｓ，２Ｓ；１Ｒ，２Ｒ）のものであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
（１Ｓ，２Ｓ）立体配置のものであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
（１Ｒ，２Ｒ）立体配置のものであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
エリトロ相対立体配置（１Ｓ，２Ｒ；１Ｒ，２Ｓ）のものであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
（１Ｒ，２Ｓ）立体配置のものであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
（１Ｓ，２Ｒ）立体配置のものであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１から５のいずれか一つに記載の化合物からなることを特徴とする、薬剤。
【請求項９】
賦型剤と組み合わされて請求項１から５のいずれか一つに記載の化合物を含有することを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１０】
認知症と関連する行動障害、精神病、種々の形態の不安、パニック発作、恐怖症、強迫神経症障害、種々の形態のうつ病、アルコール乱用またはアルコール離脱により生じる障害、性的行動障害、摂食障害および偏頭痛を治療するための薬剤を調製するのための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
拘縮、痛み、パーキンソン疾患およびパーキンソン様症状、てんかん、混合型および別な抗てんかん治療に加えて、または単剤療法における他のてんかん症候群、および睡眠時無呼吸を治療するためおよび神経保護のための薬剤を調製するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は一般式（Ｉ）
【０００２】
【化２】
2007508362.tif 000003
（式中、
ｎは数１または３を表し、
Ｒ１は水素原子、１つまたはそれ以上のフッ素原子により場合によっては置換されている直鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、１または２つのメトキシ基により場合によっては置換されているフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル基、または（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル基を表し、
Ｘは水素原子またはハロゲン原子およびトリフルオロメチルおよび直鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基から選択される１つまたはそれ以上の置換基のいずれかを表し、
Ｒ２は水素原子、またはハロゲン原子およびトリフルオロメチル、直鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フェニル、シアノ、アセチル、ベンゾイル、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、カルボキシルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルの基から選択される１つまたはそれ以上の置換基、または一般式ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４またはＣＯＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３とＲ４は、相互に独立に、水素原子もしくは直鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロ−アルキル基を表し、またはこれらを担持する窒素原子と共に、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環を形成する）のいずれかを表す）
に対応する化合物に関する。一般式（Ｉ）の化合物は、トレオ（１Ｒ，２Ｒ；１Ｓ，２Ｓ）またはエリトロ（１Ｓ，２Ｒ；１Ｒ，２Ｓ）ラセミ体の形態で、または鏡像異性体の形態で存在し得る；これらは遊離塩基の、または酸付加塩の形態で存在し得る。
【０００３】
本発明に記載の化合物の構造に類似の構造の化合物は、アヘン剤受容体についての作用機構により鎮痛薬、利尿薬、抗けいれん薬、麻酔薬、鎮静薬および脳保護薬として米国特許第５，２５４，５６９号に述べられている。
【０００４】
本発明に記載の化合物はグリシントランスポーターｇｌｙｔ１および／またはｇｌｙｔ２の特異的阻害剤として特別の活性を示す。
【０００５】
Ｒ１が水素原子以外である一般式（Ｉ）の化合物は下記のスキーム１により示される方法により調製され得る。
【０００６】
【化３】
2007508362.tif 000004
【０００７】
トレオまたはエリトロ相対立体配置の、または混合物としての一般式（ＩＩ）のジアミン（式中、Ｒ１およびＸは上記に定義されている通りである（Ｒ１は水素原子以外である））と、一般式（ＩＩＩ）（式中、Ｙは親電子基、例えばハロゲン原子を表し、Ｒ２は上記に定義されている通りである）の活性化された酸または酸クロリドとのカップリングは、当業者に公知の方法を用いて行われる。
【０００８】
一般式（Ｉ）の純粋なエリトロまたはトレオ化合物は、当業者に公知の方法で、例えば高性能液体クロマトグラフィによる分離により入手され得る。
【０００９】
Ｒ１が水素原子以外であり、Ｘが上記に定義した通りであるｎ＝１に対しては、トレオまたはエリトロの相対立体配置の、または混合物としての一般式（ＩＩ）のジアミンは、スキーム２の経路Ａにより示される方法により調製され得る。
【００１０】
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８６，４１２−４１３で述べられている方法によれば、ＰがＢｏｃを表すケトンＩＶはエリトロ／トレオアルコール（Ｘ）に還元され、この比は使用される水素化物の性状に依存する。次に、この保護基は、ジクロロメタンとトリフルオロ酢酸の混合物中で標準的な方法により除去される。このように、アミノアルコール（ＸＩ）を得、これに対して式Ｒ１Ｚのハロゲン化誘導体と炭酸カリウムなどの塩基を用いて、Ｎ−アルキル化を行って、一般式（ＸＩＩ）の官能基化アミノアルコールを得る。
【００１１】
最終的に、Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｂｅｌｇ．（１０６），１９９７，７７−８４に述べられている方法による標準的なＭｉｔｓｕｎｏｂｕの条件下で、アジ化水素とトリフェニルホスフィンの存在下で一般式（ＩＩ）のジアミンが得られる。
【００１２】
【化４】
2007508362.tif 000005
【００１３】
Ｒ１＝ＣＨ３であり、Ｘが上記に定義した通りであるｎ＝１に対しては、トレオまたはエリトロの相対立体配置の、または混合物としての一般式（ＩＩ）のジアミンは、スキーム２の経路ＢおよびＢ’によっても、およびスキーム３によっても入手され得る。
【００１４】
経路Ｂによれば、Ｘが上記に定義した通りであるケトン（ＩＶ）を還流ピリジン中でベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリドと反応させて、オキシム（Ｖ）の混合物を得、これをトリフルオロ酢酸により脱保護して、遊離のアミン（ＶＩ）を得る。
【００１５】
通常、このピロリジンのメチル化を還流ホルムアルデヒドおよびギ酸中で行って、化合物（ＶＩＩ）を生産させる。最終的に、アルコール性溶媒中塩酸水溶液の存在下でパラジウム／Ｃにより触媒される、この化合物の水素化によって、一般式（ＩＩ）のジアミンが得られる。
【００１６】
経路Ｂ’によれば、ＰがＣＯ２Ｅｔを表し、Ｘが上記に定義した通りである一般式（ＩＶ）のケトンを還流エタノール中でベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリドと反応させて、オキシム（ＶＩＩＩ）の混合物を得、これに対してアルコール性溶媒中塩酸水溶液の存在下でパラジウム／Ｃにより触媒される水素化を行い、カーバメート（ＩＸ）を得る。還流する溶媒、例えばエーテル中で水素化リチウムアルミニウムにより一般式（ＩＸ）のカーバメートを還元することによって、一般式（ＩＩ）のジアミンが得られる。
【００１７】
スキーム３によれば、アミノアルコール（ＸＩＩＩ）は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（６４），１９９９，６１０６−６１１１で述べられている方法により標準的なＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下でアジド（ＸＩＶ）に変換される。還流する溶媒、例えばテトラヒドロフラン中でアジドカーバメート（ＸＩＶ）を水素化リチウムアルミニウムにより還元することによって、一般式（ＩＩ）のジアミンの混合物が得られる。
【００１８】
【化５】
2007508362.tif 000006
【００１９】
Ｒ１が水素原子以外であり、ｎ＝３であるトレオまたはエリトロの相対立体配置の一般式（ＩＩ）のジアミンは、下記のスキーム４により示される方法により調製され得る。
【００２０】
【化６】
2007508362.tif 000007
【００２１】
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（５８），５，１９９３，１１０９−１１１７で述べられている方法により、Ｂｏｃが１，１−ジメチルエトキシカルボニル基を表す一般式（ＸＶＩ）のアゼパンのα−リチウム化をＴＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）の存在下エーテル溶媒、例えばジエチルエーテル中−７８℃でｓｅｃ−ブチルリチウムにより行い、系内で形成されたリチオアミンを一般式（ＸＶＩＩ）のベンズアルデヒドと反応させる。このようにして、エリトロ立体配置の一般式（ＸＶＩＩＩ）のアルコールとトレオ立体配置の一般式（ＸＩＸ）の環状カーバメートの混合物を入手し得る。
【００２２】
次に、混合水素化物、例えば水素化リチウムアルミニウムをエーテル溶媒、例えばテトラヒドロフラン中室温と還流温度の間で作用させることにより、エリトロ立体配置の一般式（ＸＶＩＩＩ）のカーバメートを一般式（ＸＸＩＩ）のエリトロＮ−メチルアミノアルコールに還元し得る。次に、一般式（ＸＸＩＩ）のエリトロアルコールをＲ１がメチル基を表す一般式（ＩＩ）のエリトロ中間体に２段階で変換する。最初に、塩素化溶媒、例えばジクロロメタン中で、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下０℃と室温の間でメシルクロリドを作用させることにより、このアルコール官能基を親電子基、例えばメタンスルホネート基に変換し、次にこの親電子基を密閉媒体、例えばオートクレーブ中のアルコール、例えばエタノール中で−５０℃の液化アンモニアと、−５０℃と室温の間で反応させる。
【００２３】
強塩基、例えば水酸化カリウム水溶液をアルコール、例えばメタノール中で使用して、エリトロ立体配置の一般式（ＸＶＩＩＩ）のカーバメートを脱保護しても、一般式（ＸＸ）の対応するアミノアルコールを入手し得る。同一の加水分解条件下で、一般式（ＸＩＸ）のトレオ環状カーバメートにより一般式（ＸＸ）のトレオアミノアルコールが得られる。
【００２４】
次に、Ｒ１が上記に定義した通りであるが、水素原子以外であり、Ｚがハロゲン原子を表す式Ｒ１Ｚのハロゲン化誘導体を用いるＮ−アルキル化を塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で極性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で室温と１００℃の間で行って、一般式（ＸＸＩ）のアルキル化誘導体を得る。次に、この誘導体を一般式（ＸＸＩＩ）のアルコールに関して述べたように処理する。
【００２５】
Ｒ１が水素原子を表す一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が場合によっては置換されたフェニルメチル基を表す一般式（Ｉ）の化合物から、例えば酸化剤により、またはルイス酸、例えば三臭化ホウ素により、または水素化分解によりこのピペリジン環の窒素を脱保護するか、またはアルケニル基、好ましくはアリルを表す化合物から、Ｐｄ゜錯体により脱保護して、Ｒ１が水素原子を表す一般式（Ｉ）の化合物を与える一般式（Ｉ）の化合物から、調製し得る。
【００２６】
更に一般式（Ｉ）のキラル化合物は、ラセミ化合物をキラルカラムの高性能液体クロマトグラフィ（ＨＬＰＣ）により分離することによっても、またはキラル酸、例えば酒石酸、カンファースルホン酸、ジベンゾイル酒石酸またはＮ−アセチルロイシンを使用することにより一般式（ＩＩ）のラセミアミンを分割すること、またはジアステレオ異性体塩をアルコールタイプの溶媒中で分別および優先再結晶することによりにより得られるキラルアミンから出発するか、またはスキーム２の一般式（ＩＶ）のキラルケトンから出発する経路Ｂ’またはＡによるキラル合成によっても、または別法としてはスキーム３の一般式（ＸＩＩＩ）のキラルアルコールから出発しても、入手し得る。
【００２７】
一般式（ＩＶ）のラセミケトンは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，（３８）（５），１９９７，７８３−７８６；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，（５９），２００３，１０８３−１０９４で述べられている方法により調製され得る。キラルの系列においては、国際特許出願ＷＯ０３／００４４６８およびＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎｓ  Ｔｒａｎｓ  Ｉ，１９８７，１４６５−１４７１で述べられている方法により、一般式（ＩＶ）のケトンまたは一般式（Ｘ）および（ＸＩＩＩ）のキラルアルコールを調製し得る。Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（５８），５，１９９３，１１０９−１１１７で述べられている方法により、一般式（ＸＶＩ）のペルヒドロアゼピンを調製し得る。
【００２８】
次の実施例は本発明のいくつかの化合物の調製を示す。微量元素分析とＩＲおよびＮＭＲスペクトル、およびキラルカラムのＨＰＬＣによって、得られる化合物の構造および鏡像異性体純度が確認される。
【００２９】
実施例の表題のかっこ中に示される番号は後で示す表の１番目の欄の番号に対応する。
【００３０】
化合物の名称においては、ハイフン「−」は語の一部を形成し、アンダーラインマーク「＿」は単に改行を示す役割のものである。これは改行がこの箇所において起こらないならば省略されるべきであり、通常のハイフンまたは空白のいずれかにより置き換えられるべきでない。
【実施例１】
【００３１】
（化合物１）
トレオ−２−クロロ−Ｎ−［（１−メチル−２−ピロリジニル）フェニル−メチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミドヒドロクロリド１：１
【００３２】
１．１．ｔｅｒｔ−ブチル２−［（ベンジルオキシ）イミノ］（フェニル）メチル］−１−ピロリジンカルボキシレート
１００ｍｌの無水エタノールと３５ｍｌの１Ｍ水酸化ナトリウムに溶解した８．８ｇ（３１．３６ミリモル）のｔｅｒｔ−ブチル２−ベンゾイルオキシピロリジン−１−カルボキシレートおよび５．６ｇ（３５．１５ミリモル）のベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリドをマグネチックスターラーを備えた１０００ｍｌの丸底フラスコの中に導入し、この混合物を１６時間還流させる。
【００３３】
減圧下でこの反応媒体を乾燥するまで蒸発した後、この残渣を水とジクロロメタンにより希釈し、水相を分離し、ジクロロメタンにより抽出する。合わせた有機相を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した後、エチルアセテートとシクロヘキサンの混合物により溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによりこの残渣を精製する。
【００３４】
このようにして、８グラムの生成物をオイルの形態で得る。
【００３５】
１．２．フェニル（２−ピロリジニル）メタノンＯ−ベンジルオキシム
４００ｍｌのジクロロメタン中の３０％トリフルオロ酢酸の混合物に溶解した８ｇ（２０ミリモル）のｔｅｒｔ−ブチル２−［（ベンゾイルオキシ）イミノ］−（フェニル）メチル］−１−ピロリジンカルボキシレートをマグネチックスターラーを備えた５００ｍｌの丸底フラスコの中に導入し、この混合物を室温で４時間撹拌する。減圧下で反応媒体を乾燥するまで蒸発した後、この残渣をアンモニア水とジクロロメタンにより希釈し、水相を分離し、ジクロロメタンにより抽出する。合わせた有機相を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した後、ジクロロメタンとメタノールの混合物により溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによりこの残渣を精製する。
【００３６】
４ｇの生成物を得る。
【００３７】
１．３．（１−メチル−２−ピロリジニル）（フェニル）メタノンＯ−ベンジルオキシム
４ｍｌのギ酸と３７％水性ホルムアルデヒドの混合物（１／１）中の１．２ｇ（４．２８ミリモル）のフェニル（２−ピロリジニル）メタノンＯ−ベンジルオキシムをマグネチックスターラーを備えた５０ｍｌの丸底フラスコの中に導入し、この混合物を室温で１６時間撹拌する。
【００３８】
減圧下で反応媒体を乾燥するまで蒸発した後、この残渣をアンモニア水とジクロロメタンにより希釈し、水相を分離し、ジクロロメタンにより抽出する。合わせた有機相を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した後、ジクロロメタンとメタノールの混合物により溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによりこの残渣を精製する。
【００３９】
１．０５ｇの生成物を得る。
【００４０】
１．４．［（１−メチル−２−ピロリジニル）フェニル）メチルアミン
スパチュラ先端量の１０％パラジウム／Ｃの存在下で２０ｍｌのエタノールと１０ｍｌの１Ｎ塩酸の混合物に溶解した１．０５ｇ（３．５６ミリモル）の（１−メチル−２−ピロリジニル）−（フェニル）メタノンＯ−ベンジルオキシムを窒素雰囲気下でＰａｒｒフラスコに入れる。この反応試剤を水素雰囲気にし、８時間撹拌する。
【００４１】
触媒を濾別し、減圧下で濾液を蒸発させた後、この残渣をアンモニア水とジクロロメタンにより希釈し、水相を分離し、ジクロロメタンにより抽出する。合わせた有機相を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した後、オイルの形態で０．５４ｇの生成物を得、これを次の段階で粗製の形態で使用する。
【００４２】
１．５．トレオ−２−クロロ−Ｎ−［（１−メチル−２−メチルピロリジニル）−フェニルメチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミドヒドロクロリド１：１
７ｍｌのジクロロメタン中に０℃で溶解した０．５４ｇ（２．８４ミリモル）の［（１−メチル−２−ピロリジニル）−フェニル）メチルアミンと０．４１ｇの炭酸カリウムを窒素雰囲気下で１００ｍｌの丸底フラスコに入れる。３ｍｌのジクロロメタンに溶解した０．７２ｇ（２．９７ミリモル）の２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンゾイルオキシクロリドの溶液を添加し、この混合物を室温で１６時間放置する。
【００４３】
この反応混合物を水とジクロロメタンにより希釈し、水相を分離し、ジクロロメタンにより抽出する。合わせた有機相を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した後、ジクロロメタンとメタノールの混合物により溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによりこの残渣を精製する。
【００４４】
このように、１１０ｍｇのトレオ−２−クロロ−Ｎ−［（１−メチル−２−ピロリジニル）−フェニルメチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミドを単離する。
【００４５】
この生成物を数ｍｌの２−プロパノールに溶解し、６ｍｌの２−プロパノール中の塩化水素の０．１Ｎ溶液を添加し、溶媒の容積を低減させるために、この混合物を減圧下で濃縮する。摩砕後、最終的に０．１０ｇのヒドロクロリドを固体の形態で単離する。
【００４６】
融点：９６−１１０℃。
【実施例２】
【００４７】
（化合物２）
トレオ−４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−［（１−メチル−２−ピロリジニル）フェニルメチル）ベンズアミドヒドロクロリド１：１
５０ｍｌのジクロロメタンに溶解した０．９７５ｇ（４．７３ミリモル）の４−アミノ−３，５−ジクロロ安息香酸、０．６３９ｇ（４．７３ミリモル）のヒドロキシベンゾトリアゾールおよび０．９０６ｇ（４．７３ミリモル）の１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリドをマグネチックスターラーを備えた１００ｍｌの丸底フラスコの中に導入する。この混合物を室温で３０分間放置し、２０ｍｌのジクロロメタンに溶解した０．９ｇ（４．７３ミリモル）の［（１−メチル−２−ピロリジニル）フェニル）−メチル］アミンを添加し、この混合物を室温で一晩放置する。
【００４８】
水により加水分解し、ジクロロメタンにより希釈した後、水相を分離し、ジクロロメタンにより抽出する。合わせた有機相を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した後、ジクロロメタンとメタノールの混合物により溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによりこの残渣を精製する。
【００４９】
０．１９ｇのオイル状生成物を得る。
【００５０】
この生成物を数ｍｌの２−プロパノールに溶解し、２０ｍｌの２−プロパノール中の塩化水素の０．１Ｎ溶液を添加し、溶媒の容積を低減させるために、この混合物を減圧下で濃縮する。摩砕後、最終的に０．１９ｇのヒドロクロリドを固体の形態で単離する。
【００５１】
融点：１５５−１６２℃。
【実施例３】
【００５２】
（化合物３）
トレオ−Ｎ−［（１−アリル−２−ピロリジニル）フェニルメチル）−２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアミド１：１
【００５３】
３．１．ｔｅｒｔ−ブチル  エリトロ−２−［ヒドロキシ（フェニルメチル）−１−ピロリジンカルボキシレート
１１０ｍｌのテトラヒドロフランに−７０℃で溶解した３ｇ（１０．８９ミリモル）のｔｅｒｔ−ブチル２−ベンゾイルオキシ−１−ピロリジン−カルボキシレートを窒素雰囲気下でマグネチックスターラーを備えた２５０ｍｌの三ツ口フラスコに入れる。２９ｍｌ（４３．５８ミリモル）のトルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの１．５Ｍ溶液を滴加する。この混合物を−７０℃で２時間放置し、温度を−２０℃まで上昇させる。次に、この混合物を５０ｍｌのメタノールにより慎重に加水分解する。減圧下でこの反応合物を蒸発した後、この残渣を１Ｎ塩酸とジクロロメタンにより希釈し、水相を分離し、ジクロロメタンにより抽出する。合わせた有機相を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した後、ｔｅｒｔ−ブチルエリトロ−２−［ヒドロキシ（フェニルメチル］−１−ピロリジンカルボキシレートジアステレオ異性体を主として含有する２．８ｇの混合物を得、この生成物を次の段階で粗製の形態で使用する。
【００５４】
３．２．エリトロ−フェニル（２−ピロリジニル）メタノールトリフルオロ−アセテート
７５ｍｌのジクロロメタンと３０ｍｌのトリフルオロ酢酸の混合物に溶解した５ｇ（２１．９９ミリモル）のｔｅｒｔ−ブチルエリトロ−２−［ヒドロキシ−（フェニルメチル］−１−ピロリジンカルボキシレートをマグネチックスターラーを備えた２５０ｍｌの丸底フラスコに入れ、この混合物を撹拌する。これを室温で２時間放置する。
【００５５】
この反応混合物を減圧下で蒸発させる。エリトロ−フェニル（２−ピロリジニル）メタノールトリフルオロアセテートを含有する５ｇの混合物を得、この生成物を次の段階で粗製の形態で使用する。
【００５６】
３．３．エリトロ−（１−アリル−２−ピロリジニル）フェニル）メタノール
５０ｍｌのアセトニトリルに溶解した５ｇ（１７．１６ミリモル）のエリトロ−フェニル（２−ピロリジニル）−メタノールトリフルオロアセテート、５．９ｇ（４３ミリモル）の炭酸カリウムおよび１．８ｍｌ（２０．６ミリモル）のアリルブロミドをマグネチックスターラーを備えた２５０ｍｌの丸底フラスコに入れ、この混合物を室温で１６時間撹拌する。
【００５７】
減圧下で反応媒体を乾燥するまで蒸発した後、この残渣をアンモニア水とジクロロメタンにより希釈し、水相を分離し、ジクロロメタンにより抽出する。合わせた有機相を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した後、ジクロロメタンとメタノールの混合物により溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによりこの残渣を精製する。
【００５８】
このようにして、エリトロ−（１−アリル−２−ピロリジニル）フェニル）メタノールを含有する１．１ｇの混合物を得る。
【００５９】
３．４．エリトロ−［（１−アリル−２−ピロリジニル）フェニル）メチル］−アミン
１５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した１．１ｇ（５．０６ミリモル）のエリトロ−１−（アリル−２−ピロリジニル）−フェニルメタノールと１．６ｇ（６．０７ミリモル）のトリフェニルホスフィンをマグネチックスターラーを備えた１００ｍｌの三ツ口フラスコの中に窒素雰囲気下で導入する。ベンゼン中の６ｍｌのアジ化水素酸の１Ｍ溶液（６ミリモル）を添加する。１０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１．０９ｍｌ（０．５６ミリモル）のジソプロピルカルボジイミドの溶液をこの溶液に滴加する。この混合物を４０℃で１６時間加熱し、次に１．３ｇ（５．０６ミリモル）のトリフェニルホスフィンを添加し、この混合物を３０分間撹拌し、次に０．６ｍｌの水を添加し、撹拌を６時間継続する。
【００６０】
生成する混合物を１Ｎ塩酸により加水分解し、クロロホルムにより希釈する。この水相をアンモニア水により塩基性とし、クロロホルムにより数回抽出する。合わせた有機相を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した後、トレオ−［（１−アリル−２−ピロリジニル）フェニルメチル］アミンを含有する１ｇの橙色オイルを得、この生成物を次の段階で粗製の形態で使用する。
【００６１】
３．５．トレオ−Ｎ−［（１−アリル−２−ピロリジニル）フェニルメチル］−２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアミド
実施例１．５に述べた手順によって、１ｇ（４．６２ミリモル）のトレオ−［（１−アリル−２−ピロリジニル）フェニル）メチル］アミン、１．１３ｇ（４．６２ミリモル）の２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンゾイルオキシクロリドおよび０．６４ｇ（４．６２ミリモル）の炭酸カリウムから出発して、結晶化する２０ｍｇのオイルを得る。
【００６２】
融点：１１７−１２３℃。
【実施例４】
【００６３】
（化合物４）
３−（アミノスルホニル）−４−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−［（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル］（フェニル）メチル］ベンズアミドヒドロクロリド１：１
【００６４】
４．１．エチル２−［（ベンジルオキシ）イミノ］フェニルメチル−１−ピロリジンカルボキシレート
３０ｍｌのエタノールに溶解した１．３６ｇ（５．５ミリモル）のエチル２−ベンゾイルオキシ−１−ピロリジン−カルボキシレートをマグネチックスターラーを備えた１００ｍｌの丸底フラスコの中に入れ、１．７５ｇ（１０．９６ミリモル）のベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリドを添加し、この混合物を１２時間還流させる。減圧下で溶媒を留去した後、この残渣をエチルアセテートに溶かし、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させる。１．９５ｇの黄色オイルを得、この生成物をエチルアセテートとシクロヘキサンの混合物により溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによりこの残渣を精製する。
【００６５】
１．５６ｇの生成物を得る。
【００６６】
４．２．エチル（Ｓ）−２−［（Ｓ）−アミノ（フェニル）メチル］−１−ピロリジンカルボキシレートとエチル［フェニル−（２−ピロリジニル）メチル］カーバメート
１．５６ｇ（４．４３ミリモル）のエチル［（ベンゾイルオキシ）イミノ］−フェニルメチル−１−ピロリジンカルボキシレートを２５０ｍｌのＰａｒｒフラスコ中の４０ｍｌのエタノールと８ｍｌの１Ｎ塩酸の中に導入し、０．１５ｇの１０％パラジウム／Ｃを添加し、この混合物を水素雰囲気下に７時間置く。
【００６７】
触媒を濾別し、減圧下で濾液した後、この残渣をアンモニア水とジクロロメタンにより希釈し、水相を分離し、ジクロロメタンにより抽出する。合わせた有機相を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した後、エチル（Ｓ）−２−［（Ｓ）−アミノ（フェニル）メチル］−１−ピロリジンカルボキシレートとエチル［フェニル−（２−ピロリジニル）メチル］カーバメートを含んでなる１ｇの混合物を得、この生成物を次の段階で粗製の形態で使用する。
【００６８】
４．３．［（Ｓ）−［（２Ｓ）−（１−メチル−２−ピロリジニル）］フェニル−メチル］アミン
２０ｍｌの無水エーテルに０℃で溶解したエチル（Ｓ）−２−［（Ｓ）−アミノ（フェニル）メチル］−１−ピロリジンカルボキシレートとエチル［フェニル（２−ピロリジニル）メチル］カーバメートを含んでなる１ｇ（４ミリモル）の混合物を窒素雰囲気下でマグネチックスターラーを備えた１００ｍｌの丸底フラスコの中に導入する。０．８ｇ（２１ミリモル）の水素化リチウムアルミニウムを小分けして添加し、この混合物を５時間還流させる。
【００６９】
冷却後、この混合物を０．８ｍｌの水、０．８ｍｌの１５％水酸化ナトリウムおよび２．４ｍｌの水により順次治療する。
【００７０】
セライト（登録商標）により濾過した後、この濾液を減圧下で濃縮する。得られる残渣（０．７ｇ）をジクロロメタン、メタノールおよびアンモニア水の混合物により溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより精製する。０．１２ｇの生成物を黄色オイルの形態で得る。
【００７１】
４．４．３−（アミノスルホニル）−４−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−［（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル］（フェニル）メチル］ベンズアミドヒドロクロリド１：１
実施例２の述べた手順によって、０．１２ｇ（０．６３ミリモル）の［（Ｓ）−［（２Ｓ）−（１−メチル−２−ピロリジニル）］フェニルメチル］アミン、０．１２ｇ（０．６３ミリモル）の１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド、０．０８５ｇ（０．６３ミリモル）のヒドロキシベンゾトリアゾールおよび０．１４ｇ（０．６３ミリモル）の４−クロロ−３−スルホニル安息香酸から出発し、後処理とジクロロメタンとメタノールの勾配を付けたシリカゲルのクロマトグラフィによる精製後、０．１２ｇの３−（アミノスルホニル）−４−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−［（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル］（フェニル）メチル］ベンズアミドを得る。
【００７２】
この生成物を数ｍｌの２−プロパノールに溶解し、２０ｍｌの２−プロパノール中の塩化水素の０．１Ｎ溶液を添加し、溶媒の容積を低減させるために、この混合物を減圧下で濃縮する。摩砕後、最終的に０．０９ｇのヒドロクロリドを白色固体の形態で単離する。
【００７３】
融点：１６５−１７０℃。
【実施例５】
【００７４】
（化合物５）
エリトロ−４−アミノ−３−クロロ−Ｎ−［１−メチル−２−ピロリジニル］−（フェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドヒドロクロリド１：１
【００７５】
５．１．エチルエリトロ−［アジド（フェニル）メチル］−１−ピロリジン−カルボキシレート
１５０ｍｌのテトラヒドロフランに０℃で溶解した２．９ｇ（１１．６ミリモル）のエチルトレオ−［ヒドロキシ（フェニル）−メチル］−１−ピロリジンカルボキシレートをマグネチックスターラーを備えた５００ｍｌの丸底フラスコの中にアルゴン雰囲気下で導入する。４．５７ｇ（１７．４ミリモル）のトリフェニルホスフィンと３５ミリモルのトルエン中のアジ化水素酸の溶液を添加する。２．７４ｍｌ（１７．４ミリモル）のエチルアジドジカルボキシレートを滴加し、この混合物を２４時間撹拌する。
【００７６】
１Ｎ水酸化ナトリウムを添加し、この混合物をエチルアセテートに溶かす。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発する。１０ｇの残渣を得、シクロヘキサンとエチルアセテートの勾配付きのシリカゲルのクロマトグラフィにより精製する。このように、１．１７ｇのエチルエリトロ−［アジド（フェニル）メチル］−１−ピロリジンカルボキシレートを得る。
【００７７】
５．２．エリトロ−［（１−メチル−２−ピロリジニル）フェニル）メチル］−アミン
０．８ｇ（２１．３２ミリモル）の水素化リチウムアルミニウムをアルゴン下でマグネチックスターラーを備えた１００ｍｌの三ツ口フラスコ中の２５ｍｌのテトラヒドロフランに入れ、１０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１．１７ｇ（４．２６ミリモル）のエチルエリトロ−［アジド（フェニル）メチル］−１−ピロリジンカルボキシレートの溶液を添加し、この混合物を７０℃で２時間加熱する。
【００７８】
冷却後、この混合物を０．８ｍｌの水、０．８ｍｌの１５％水酸化ナトリウムおよび２．４ｍｌの水により順次処理する。
【００７９】
セライト（登録商標）により濾過した後、この濾液を減圧下で蒸発させ、この残渣をジクロロメタン、メタノールおよびアンモニア水の混合物によるシリカゲルのクロマトグラフィによって精製する。このようにして、０．１６ｇのエリトロ−［（１−メチル−２−ピロリジニル）フェニル）−メチル］アミンと０．１５ｇの［メチルフェニル（２−ピロリジニル）メチル］アミンを得る。
【００８０】
５．３．エリトロ−４−アミノ−３−クロロ−Ｎ−［１−メチル−２−ピロリジニル］（フェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−ベンズアミドヒドロクロリド１：１
実施例２に述べた手順によって、０．０７３ｇ（０．３８ミリモル）のエリトロ−（１−メチル−２−ピロリジニル）］フェニル）メチル］アミン、０．０７４ｇ（０．３８ミリモル）の１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド、０．０５２ｇ（０．３８ミリモル）のヒドロキシベンゾトリアゾールおよび０．０９２ｇ（０．６３ミリモル）の４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチル安息香酸から出発し、後処理とジクロロメタンとメタノールの勾配を付けたシリカゲルのクロマトグラフィにより精製後、０．０８９ｇのエリトロ−４−アミノ−３−クロロ−Ｎ−［１−メチル−２−ピロリジニル］（フェニル）メチル］−５−（トリフルオロ−メチル）ベンズアミドを得る。
【００８１】
この生成物を数ｍｌの２−プロパノールに溶解し、２０ｍｌの２−プロパノール中の塩化水素の０．１Ｎ溶液を添加し、溶媒の容積を低減させるために、この混合物を減圧下で濃縮する。摩砕後、最終的に０．０７ｇのヒドロクロリドを白色固体の形態で単離する。
【００８２】
融点：１３０−１４０℃。
【実施例６】
【００８３】
（化合物６）
３−（アミノスルホニル）−４−クロロ−Ｎ−［（Ｒ）−［（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル］（フェニル）メチル］ベンズアミドヒドロクロリド１：１
実施例５の合成方法を用い、キラルトレオアミノアルコールのエチル（２Ｓ）−２−［２−（Ｓ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］−１−ピロリジンカルボキシレートから出発して、０．１２ｇの３−（アミノスルホニル）−４−クロロ−Ｎ−［（Ｒ）−［（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル］（フェニル）メチル］ベンズアミドヒドロクロリド１：１を得る。
【００８４】
融点：１９０−１９２℃。
【実施例７】
【００８５】
（化合物７）
エリトロ−２−クロロ−Ｎ−［（Ｒ）−［（２Ｓ）−１−メチル−２−アゼパニル］−（フェニル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドヒドロクロリド１：１
【００８６】
７．１．ｔｅｒｔ−ブチル２−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］−１−アゼパン−カルボキシレート
３０ｍｌの無水エーテルに−７５℃で溶解した５ｇ（２５．０９ミリモル）のｔｅｒｔ−ブチル１−アゼパンカルボキシレートと３．８ｍｌ（２５．０９ミリモル）のテトラメチレンジアミンをアルゴン雰囲気下でマグネチックスターラーを備えた２５０ｍｌの三ツ口フラスコの中に入れる。２１ｍｌ（２７．６０ミリモル）のシクロヘキサン中の１．３Ｍｓｅｃ−ブチルリチウムを滴加する。温度を３時間かけて−５０℃まで上昇させる（溶液Ａ）。
【００８７】
３．８ｍｌ（３７．６３ミリモル）の１０ｍｌの無水エーテル中のベンズアルデヒド（溶液Ｂ）をアルゴン雰囲気下でマグネチックスターラーを備えた２５０ｍｌの丸底フラスコの中に入れる。この２つの溶液を−７５℃まで冷却し、温度を制御しながら、溶液Ａを溶液Ｂの中に導入する。この添加の終わりで、この混合物を室温まで温め、一晩撹拌する。
【００８８】
飽和塩化アンモニウム溶液により加水分解した後、この水相を分離し、エチルアセテートにより抽出する。合わせた有機相を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した後、エチルアセテートとシクロヘキサンの混合物により溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによりこの残渣を精製する。
【００８９】
このようにして、２ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］−１−アゼパン−カルボキシレートを得る。
【００９０】
７．２．（１−メチル−２−アゼパニル）フェニルメタノール
１．２ｇ（３２．７４ミリモル）の水素化リチウムアルミニウムをマグネチックスターラーを付け、コンデンサーを搭載した１００ｍｌの二口フラスコ中の１０ｍｌのテトラヒドロフランに窒素雰囲気下で懸濁させる。１０ｍｌのテトラヒドロフラン中の２ｇ（６．５５ミリモル）のｔｅｒｔ−ブチル２−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］−１−アゼパンカルボキシレートの溶液を滴加し、混合物を５時間還流させる。
【００９１】
冷却後、５．５ｍｌの０．１Ｍ酒石酸ナトリウムのカリウムの溶液を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌する。
【００９２】
不溶性物質を減圧下で濾別し、テトラヒドロフランによりすすいだ後、濾液を減圧下で濃縮する。１．３６ｇのオイルを得、この生成物をジクロロメタン、メタノールおよびアンモニア水の混合物により溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより精製する。
【００９３】
０．９５ｇの（１−メチル−２−アゼパニル）フェニルメタノールを得る。
【００９４】
７．３．［（１−メチル−２−アゼパニル）フェニル）メチル］アミン
２０ｍｌのジクロロメタンに０℃で溶解した０．９５ｇ（４．３３ミリモル）の（１−メチル−２−アゼパニル）フェニル）メタノールと０．６ｍｌ（４．３３ミリモル）のトリエチルアミンをマグネチックスターラーを備えた１００ｍｌの丸底フラスコに窒素雰囲気下で入れる。０．３４ｍｌのメシルクロリドを添加し、この混合物を室温で３時間撹拌する。
【００９５】
溶媒を減圧下で留去した後、この残渣を２０ｍｌのエタノールに溶かし、−５０℃まで冷却したオートクレーブ中の液化アンモニアの溶液に添加する。オートクレーブを閉じ、この混合物を室温で４８時間撹拌する。
【００９６】
この反応混合物を水とジクロロメタンにより希釈する。水相をジクロロメタンにより３回抽出する。合わせた有機相を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した後、１．７ｇの［（１−メチル−２−アゼパニル）フェニル）メチル］アミンを得、この生成物を次の段階で粗製の形態で使用する。
【００９７】
７．４．エリトロ−２−クロロ−Ｎ−（１−メチル−２−アゼパニル）（フェニル）−メチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドヒドロクロリド１：１
実施例２に述べた手順によって、１．７ｇ（７．７９ミリモル）の［（１−メチル−２−アゼパニル）フェニル）メチル］アミン、１．４９ｇ（７．７９ミリモル）の１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド、１．０５ｇ（７．７９ミリモル）のヒドロキシベンゾトリアゾールおよび１．７４ｇ（７．７９ミリモル）の２−クロロ−３−トリフルオロ安息香酸から出発し、後処理とシリカゲルのクロマトグラフィにより精製後、０．８ｇのエリトロ−２−クロロ−Ｎ−（１−メチル−２−アゼパニル）（フェニル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを得る。
【００９８】
この生成物を数ｍｌの２−プロパノールに溶解し、２０ｍｌの２−プロパノール中の塩化水素の０．１Ｎ溶液を添加し、溶媒の容積を低減させるために、この混合物を減圧下で濃縮する。摩砕後、最終的に０．４８ｇのヒドロクロリドを固体の形態で単離する。
【００９９】
融点：１２４−１２６℃。
【０１００】
下記の表１は本発明の多数の化合物の化学構造と融点を示す。「塩」の欄中、「−」は塩基の形態の化合物を表し、「ＨＣｌ」はヒドロクロリドを表し、「ｔｆａ」はトリフルオロアセテートを表す。
【０１０１】
化合物７はエリトロ（７．５）とトレオ（２．５）の混合物の形態で存在する。
【０１０２】
【表１】
2007508362.tif 000008
2007508362.tif 000009
【０１０３】
本発明に記載の化合物を治療的に活性な物質として価値を実証する一連の薬理学的試験にかけた。
【０１０４】
天然ヒトトランスポーターｇｌｙｔ１を発現するＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞中のグリシン輸送の試験
この試験化合物の存在下、または不在下で組み込まれる放射活性を測定することにより、天然ヒトトランスポーターｇｌｙｔ１を発現するＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞（ヒト神経上皮性細胞）中の［１４Ｃ］グリシンの取り込みを試験する。０．０２％のフィブロネクチンで前治療したプレート中でこの細胞を単層として４８時間培養する。実験日に、この培地を除去し、Ｋｒｅｂｓ−ＨＥＰＥＳ緩衝液（［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）によりこの細胞をｐＨ７．４で洗浄する。緩衝液（コントロールバッチ）または種々の濃度での試験化合物のいずれかまたは１０ｍＭグリシン（非特異的取り込みの定量）の存在下３７℃で１０分間予備インキュベーションした後、１０μＭの［１４Ｃ］グリシン（比活性度１１２ｍＣｉ／ミリモル）を添加する。インキュベーションを３７℃で１０分間継続し、ｐＨ７．４のＫｒｅｂｓ−ＨＥＰＥＳ緩衝液により２回洗浄することにより、この反応をクエンチする。次に、１００μｌの液体シンチレーション物質を添加し、１時間撹拌した後、この細胞により組み込まれる放射活性を評価する。Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉ−Ｌｕｘ（商標）カウンターで計数を行う。コントロールバッチと１０ｍＭのグリシンを受け取ったバッチにより組み込まれる放射活性の差により定義されるグリシンの特異的取り込みを５０％だけ低下させる化合物の濃度である、ＩＣ５０によりこの化合物の効能を求める。
【０１０５】
この試験においては本発明に記載の化合物は約０．０１から１０μＭのＩＣ５０を有する。
【０１０６】
マウス脊髄ホモジネート中でのグリシンの輸送の試験
試験対象の化合物の存在下または不在下で組み込まれる放射活性を測定することにより、トランスポーターｇｌｙｔ２による［１４Ｃ］グリシンの取り込みをマウス脊髄ホモジネート中で試験する。
【０１０７】
この動物（実験日において体重２０から２５ｇのオスのＯＦ１  Ｉｆｆａ  Ｃｒｅｄｏマウス）を安楽死させた後、各動物の脊髄を迅速に取り出し、秤量し、氷上で貯蔵した。この試料をｐＨ７．４のＫｒｅｂｓ−ＨＥＰＥＳ緩衝液（［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）中で２５ｍｌ／ｇ・組織の比率でホモゲナイズする。
【０１０８】
ｐＨ７．４のＫｒｅｂｓ−ＨＥＰＥＳ緩衝液と、種々の濃度の試験化合物または１０ｍＭのグリシンの存在下で５０μｌのホモジネートを２５℃で１０分間予備インキュベーションして、非特異的取り込みを求める。次に、［１４Ｃ］グリシン（比活性＝１１２ｍＣｉ／ミリモル）を２５℃で１０分かけて１０μＭの最終濃度まで添加する。この反応を真空濾過によりクエンチし、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉ−Ｌｕｘ（商標）カウンターで計数することにより、放射活性を固体シンチレーションにより評価する。コントロールバッチと１０ｍＭのグリシンを受け取ったバッチにより組み込まれる放射活性の差により定義されるグリシンの特異的取り込みを５０％だけ低下させる能力のある濃度であるＩＣ５０によりこの化合物の効能を求める。
【０１０９】
この試験においては本発明に記載の化合物は、約０．０１から１０μＭのＩＣ５０を有する。
【０１１０】
本発明に記載の化合物について行われた試験の結果は、本発明に記載の化合物が脳に存在するグリシントランスポーターｇｌｙｔ１と脊髄中に存在するｇｌｙｔ２の阻害剤であるということを示す。
【０１１１】
これらの結果は、本発明に記載の化合物が認知症と関連する行動障害、精神病、特に統合失調症（欠損型および増殖型）および神経安定薬により誘起される急性または慢性の錐体外経路系症状の治療、種々の形態の不安、パニック発作、恐怖症、強迫神経症障害の治療、摂食精神病的うつ病を含む種々の形態のうつ病の治療、アルコール乱用またはアルコール離れにより生じる障害、性的行動障害、摂食障害の治療、および偏頭痛の治療に使用され得るということを示唆する。
【０１１２】
更に、本発明に記載の化合物は、リウマチおよび急性脊髄病変における有痛性筋肉拘縮の治療、延髄または脳起源のけいれん性拘縮の治療、軽度ないし中度の強さの急性および亜急性痛みの対症治療、強いおよび／または慢性的な痛み、神経性の痛みおよび難治性痛みの治療、神経変性起源の、または神経安定薬により誘起されるパーキンソン疾患およびパーキンソン様症状の治療、別な抗てんかん治療に加えて、または単剤治療での単純なまたは複雑な症状の部分的な一次および二次の全般的てんかん、混合型および他のてんかん症候群の治療、睡眠時無呼吸の治療、および神経保護に使用され得る。
【０１１３】
従って、本発明の主題は、有効な用量の本発明の少なくとも１つの化合物を塩基または医薬的に許容される塩または溶媒和物の形態で、適切な場合には好適な賦型剤との混合物として含有する医薬組成物でもある。
【０１１４】
上記の賦型剤は医薬用剤形と所望の投与方式により選択される。
【０１１５】
このように、本発明の医薬組成物は、経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、気管内、鼻腔内、経皮、直腸または眼球内の投与用に意図され得る。
【０１１６】
この単位投与形は、例えば錠剤、ゲルカプセル、顆粒、粉末、経口または注射用溶液またはサスペンジョン、経皮的パッチまたは座薬であり得る。ポマード、ローションおよび点眼薬は局所用投与用に想定され得る。
【０１１７】
前記単位形は、ガレン薬形によれば体重１ｋｇ当たり０．０１から２０ｍｇの活性成分の１日当たりの投与を可能とするように服用される。
【０１１８】
錠剤を調製するためには、希釈剤、例えばラクトース、微結晶性セルロースまたはでんぷん、および製剤補助剤、例えばバインダー（ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、滑剤、例えばシリカ、および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリルトリベヘネートまたはナトリウムステアリルフマレートからなることを得る医薬用ビヒクルが微粉化された、または非微粉化された活性成分に添加される。湿潤剤または界面活性剤、例えばナトリウムラウリルサルフェートも添加され得る。
【０１１９】
製剤法は直接打錠、乾式顆粒化、湿式顆粒化または熱融解であり得る。
【０１２０】
この錠剤はプレーンであるか、糖被覆された、例えばサッカロースにより被覆された、または種々のポリマーまたは他の好適な材料により被覆され得る。これらは、被膜中で使用されるポリマーマトリックスまたは特定のポリマーによって活性成分の急速な放出、持続的な放出、または遅延された放出が可能となるように設計され得る。
【０１２１】
ゲルカプセルを調製するためには、活性成分を乾燥医薬用ビヒクル（単純混合、乾式または湿式顆粒化、または熱融解）、液体または半固体医薬用ビヒクルと混合する。
【０１２２】
このゲルカプセルは、フィルム被膜付きまたは無しで硬質または軟質であって、急速な活性、持続的な活性、または遅延された活性（例えば、腸溶性の形態のために）を有することを得る。
【０１２３】
シロップまたはエリキシル剤の形態の組成物、またはドロップの形態の投与用の組成物は、甘味料、好ましくはカロリーの無い甘味料、防腐剤としてメチルパラベンまたはプロピルパラベン、香味料および染料と一緒に活性成分を含有し得る。
【０１２４】
この水分散性の粉末および顆粒は、活性成分を分散剤または湿潤剤との混合物またはポリビニルピロリドンなどの分散剤として、また甘味料および調味料との混合物としても含有し得る。
【０１２５】
直腸投与には、直腸温度で融解するバインダー、例えばココアバターまたはポリエチレングリコールにより調製される座薬が使用される。
【０１２６】
薬理学的に適合性の分散剤および／または湿潤剤、例えばプロピレングリコールまたはブチレングリコールを含有する水性サスペンジョン、等張性塩溶液または注射用無菌溶液が非経口的投与に使用される。
【０１２７】
この活性成分は、場合によっては１つまたはそれ以上の担体または添加物と共に、または別法としてはポリマーマトリックスまたはシクロデキストリン（経皮的パッチ、徐放性の形態）と共にマイクロカプセルの形態でも配合され得る。
【０１２８】
本発明による局所用組成物は皮膚と適合性のある媒体を含んでなる。これらは、特にクリームまたはゲル、ミクロエマルジョンまたはエアロゾルの外観を有する水性、アルコール性または水性−アルコール性の溶液、ゲル、オイル中水エマルジョンまたは水中オイルエマルジョンの形態のものであり、または別法としてはイオン性および／または非イオン性の脂質を含有する小胞性ディスパージョンの形態のものであり得る。これらのガレン薬形は考慮対象の分野の通常の方法により調製される。
【０１２９】
最後に、本発明による医薬組成物は、一般式（Ｉ）の化合物と一緒に、上記に示した障害および疾患の治療に有用であり得る他の活性成分を含有し得る。
【国際調査報告】
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