(57)【要約】本発明は、少なくとも一つのCSFまたはその断片もしくは誘導体を含む、局所的な細菌感染および細菌関連疾患の治療のための組成物を提供する。局所的な細菌感染および細菌関連疾患の治療のための薬を調製するための、少なくとも一つのコロニー刺激因子（CSF）またはCSFの生物学的な機能性および活性を本質的に有しているその断片もしくは誘導体の使用も提供される。CSFは、顆粒球コロニー刺激因子、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、およびマルチコロニー刺激因子より選択される。局所的な細菌感染および細菌関連疾患に罹患している哺乳動物の治療の方法が提供される。局所的な細菌感染および細菌関連疾患は、歯周病または副鼻腔炎であり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物における局所的な細菌感染および細菌関連疾患の局所治療のための薬を調製するための、少なくとも一つのコロニー刺激因子（CSF）またはCSFの生物学的な機能性および活性を本質的に有しているその断片もしくは誘導体の使用。
【請求項２】
細菌感染および細菌関連疾患が歯周病または副鼻腔炎である、請求項1記載の使用。
【請求項３】
歯周病が歯肉炎または歯周炎である、請求項2記載の使用。
【請求項４】
CSFが、顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）、マクロファージコロニー刺激因子（M-CSF）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）、およびマルチコロニー刺激因子（マルチCSF）より選択される、請求項1〜3のいずれか一項記載の使用。
【請求項５】
CSFがGM-CSFである、請求項4記載の使用。
【請求項６】
薬が、歯肉の粘膜裏打ち（mucosal lining）を通した注射または歯周ポケットへの適用による投与に適した形態である、請求項1〜5のいずれか一項記載の使用。
【請求項７】
CSFまたはその断片もしくは誘導体が、5μg〜800μgの単位用量を与えるような量で薬の中に存在する、請求項1〜6のいずれか一項記載の使用。
【請求項８】
単位用量が50μg〜100μgである、請求項7記載の使用。
【請求項９】
薬が、1日1回から3週間に1回までの範囲の間隔で投与されるものである、請求項1〜8のいずれか一項記載の使用。
【請求項１０】
薬が、1週間に1回〜3回、投与されるものである、請求項9記載の使用。
【請求項１１】
薬が、治療的に有効であり、かつ生理学的に許容される量の少なくとも一つの他の活性成分を含む、請求項1〜10のいずれか一項記載の使用。
【請求項１２】
CSFまたはその断片もしくは誘導体が、CSFをコードする遺伝子を含むベクターおよびその遺伝子の発現を許容する宿主細胞を用いる手段によって調製される、請求項1〜11のいずれか一項記載の使用。
【請求項１３】
少なくとも一つのCSFまたはその断片もしくは誘導体を含む、局所的な細菌感染および細菌関連疾患の局所治療のための組成物。
【請求項１４】
CSFがGM-CSFである、請求項13記載の組成物。
【請求項１５】
治療的に有効であり、かつ生理学的に許容される量の、少なくとも一つのCSFまたはCSFの生物学的な機能性および活性を本質的に有しているその断片もしくは誘導体の投与による、局所的な細菌感染および細菌関連疾患に罹患している哺乳動物の治療の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の領域
本発明は、局所的な細菌感染および細菌関連疾患の治療に関する。より具体的には、コロニー刺激因子（CSF）を含む組成物の使用による、口腔内および副鼻腔（sinus）内の細菌感染および細菌関連疾患の治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
歯周病は、歯牙の表面上に絶えず形成されている粘着性の無色の薄膜である歯垢の中の細菌および毒素により引き起こされる。これらの疾患は極めて一般的であり；世界人口の70〜90％もの人々に影響を与えていると推定されており、35歳を超えた人々における歯牙喪失の主要な原因である。
【０００３】
歯周病には多くの型が存在する。最も一般的なものには、歯肉炎、侵襲性歯周炎、および慢性歯周炎が含まれる。
【０００４】
歯肉炎は、歯肉が赤く膨れ容易に出血するようになる歯周病の最も軽度の型である。歯肉炎は、治療されなければ、歯周炎へと進展すると考えられている。歯周炎においては、感染が、顎骨内の歯牙を保持している口腔組織を含むほどに進行している。治療されなければ、歯周炎は、究極的には、影響を受けた歯牙の喪失に至る。
【０００５】
侵襲性歯周炎は、他の点では臨床的に健康な患者において起こり得る。それは、即ち、急速な付着の喪失および骨破壊および家族集積性を特徴とする。臨床的には、歯肉の慢性的な炎症、歯周ポケットからの出血、歯槽骨吸収等が観察され、破壊が進むにつれ、歯牙の可動性および移動が起こり、最終的には歯牙の自然な喪失または抜歯の必要性を引き起こすことが既知である。
【０００６】
最も高頻度に起こる歯周炎の型である慢性歯周炎は、歯牙の支持組織内の炎症、進行性の付着の喪失をもたらし、さらに、進行性の歯槽骨吸収をもたらす。この型の歯周炎は、ポケット形成および／または歯肉の後退を特徴とする。破壊が進むにつれ、歯牙の可動性および移動が増加し、最終的には、歯牙の自然な喪失または抜歯の必要性を引き起こす。
【０００７】
手術以外の歯周治療には、スケーリング（scaling）およびルートプレーニング（root planing）が含まれ、その後、歯周炎関連細菌を除去する目的で、抗生物質、主としてテトラサイクリン系抗生物質の局所送達のような補助療法が任意で行われる。しかしながら、歯周病は、しばしば、治療に対して極めて光屈折性であり、療法の中止は、しばしば、潜在的な病原体のポケットへの復帰に関連している。再び、手術または抜歯が最終手段となるかもしれない。
【０００８】
細菌感染の再発による問題を克服するため、長期的な抗菌療法が使用されているが、この型の治療は、耐性株の発達および重感染を生じさせるかもしれない。口内洗浄剤の形態のクロルヘキシジンおよび第四級アンモニウム塩のような抗菌剤も試みられているが、これらの薬剤は、液状の形態で投与された場合、疾患の結果であるポケットへと浸透しないため、歯肉下の菌叢に影響を与えることはできない。従って、確立された歯周病を治療するため、口内洗浄剤においてそれらを使用することはできない。
【０００９】
副鼻腔は、頬骨内の部位を含む、鼻を囲む顔面骨、および目の上の前頭部の骨の中に見出される、通常は無菌の空洞である。歯牙および歯茎の感染が、副鼻腔にまで広がることがあり、その場合、その感染は副鼻腔炎と呼ばれる。副鼻腔炎は、急性（約1ヶ月未満存在する症状）、亜急性（約1〜約4ヶ月の症状）、または慢性（約4ヶ月超の症状）のいずれかであり得る。
【００１０】
副鼻腔炎に一般的に関与している細菌は、ヘモフィルス・インフルエンゼ（Haemophilus influenzae）およびストレプトコッカス・ニューモニエ（Streptococcus pneumoniae）である。慢性副鼻腔炎においては、嫌気性生物のより高い罹患率が見られる（例えば、バクテロイデス（Bacteroides）、ペプトストレプトコッカス（Peptostreptococcus）、およびフゾバクテリウム（Fusobacterium）の種）。
【００１１】
副鼻腔炎の症状には、鼻うっ血および多量の濃厚な有色の鼻汁（nasal drainage）、不快な味のする後鼻漏、咳、頭部うっ血およびそれに伴う頭痛、顔面膨潤感、歯痛、恒常的な疲労が含まれ、時には発熱も含まれる。感染は、顔面骨または脳を裏打ちしている膜にまで広がることがある（髄膜炎）。時には、副鼻腔炎は、眼窩、脳、または顔面骨において膿汁のポケット（膿瘍）を形成するほどに広がることがある。
【００１２】
例えば、パラセタモールのような鎮痛薬は、疼痛を軽減し、体温を低下させるのを助ける。プソイドエフェドリンのようなうっ血除去薬は、鼻の中の膨潤を減少させ、副鼻腔からの排液を可能にする。しかしながら、一般に、うっ血除去薬の長期にわたる使用は、実際、鼻閉を悪化させる場合がある。また、抗生物質療法も使用され得るが、耐性が発生する可能性がある。最後の手段としては、内視鏡的な鼻手術が実施され得る。
【００１３】
M.van Agtovenら（Rhinology,40,69-74,2002）（非特許文献1）は、フィルグラスチム（Filgrastim）（組換え顆粒球コロニー刺激因子）が、非好中球減少患者における重度の細菌感染および日和見真菌感染の治療のための補助療法として有益であり得ることを示した、非好中球減少対象における臨床研究に言及している。著者らは、最初の14日間の1日1回のフィルグラスチム300μg皮下（s.c.）（またはプラセボs.c.）およびさらに10週間の隔日のフィルグラスチム300μg s.c.またはプラセボs.c.と組み合わせた、14日間の1日2回のシプロフロキサシン（Ciprofloxacin）500〜750mgおよび1日3回のクリンダマイシン（Clindamycin）450〜600mgの組み合わせの投与による、重度の慢性細菌性副鼻腔炎に罹患している患者の治療を報告している。この例においては、白血球の総数が上昇し、それにより、免疫防御が強化される。
【００１４】
Brent Westonら（Journal of laboratory and clinical medicine 117(1991):4）（非特許文献2）、およびJ.Goultchinら、症例報告（J.Periodontal.Sept.2000）（非特許文献3）は、先天性の好中球減少を有する数人の患者における歯の状態に対する、G-CSFによる治療の効果を記載している。彼らは、骨髄を刺激するため、その物質のi.v.注射を使用し、歯周炎および口腔潰瘍のある程度の改善を示すことができた。これは、免疫防御の増強のためと予想される。先天性の好中球減少を有する患者は早い年齢から妨害された歯の発達を有しているため、患者の大半との比較は困難である。
【００１５】
Gamoual J.ら（J.Clin.Periodontology 2003;30;616-62）（非特許文献4）は、好中球のアポトーシスに関する、慢性歯周炎患者による研究に言及している。健康な対象および歯周炎を有する患者における歯肉からの試料の中のGM-CSFの総量は、有意に異なっていなかったが、彼らは、好中球が歯周炎を有する成人患者において蓄積される新規のメカニズムを提唱している。その結果として、彼らは、GM-CSFが好中球のアポトーシスを減少させることを見出した。彼らは、患者の治療を行っていないし、またはこの可能性を論じてもいない。
【００１６】
CSF組成物は、癌の化学療法または放射線治療により引き起こされた骨髄抑制の治療のために臨床的に使用されている。CSFのその他の臨床的な使用も、提唱されている。従って、WO03/039444（特許文献1）は、ウイルス性および／または真菌性の皮膚疾患の治療のための、様々なケモカインおよびサイトカイン、即ちCSFの使用を開示している。米国特許第6,689,351号（特許文献2）は、GM-CSFの局所投与による、多様な創傷に罹患している患者における加速された創傷治癒を促進する方法を開示している。
【００１７】
CSFの化学構造は、X線結晶学および核磁気共鳴のような技術によって研究され解明されている。例えば、Hill,C.P.,Osslund,T.D.,Eisenberg,D.:The structure of granulocyte-colony-stimulating factor and its relationship to other growth factors. Proc Natl Acad Sci U S A 90 pp.5167(1993)（非特許文献5）およびZink,T.,Ross,A.,Luers,K.,Cieslar,C,Rudolph,R.,Holak,T.A.：Structure and dynamics of the human granulocyte colony-stimulating factor determined by NMR spectroscopy.Loop mobility in a four-helix-bundle protein.Biochemistry 33 pp.8453(1994)（非特許文献6）を参照のこと。
【００１８】
本発明の最も重要な局面は、感染および細菌関連疾患の急速な排除の後の歯牙の再石灰化である。これは、従来の方式のような骨髄の刺激ではなく局所療法により達成される。
【００１９】
再石灰化から引き出された一つの結論は、同一の方法が、骨折の治療のため使用され得るということである。
【００２０】
細菌性の副鼻腔炎および歯周病は、いずれも、程度は異なるが、慢性化する傾向を有しており、最後には手術により治療されなければならない、局所的な細菌感染および細菌関連疾患であると考えられる。明らかに、いずれの疾患においても、外科的措置および長期にわたる化学療法薬、例えば、抗生物質による治療の両方の回避を可能にする、効果的な薬が依然として必要とされている。好ましくは、そのような薬は、疾患の再発の確率を減らすために本質的に完全な治癒を提示し得るべきである。換言すると、そのような薬が、歯肉炎から重度の歯周炎まで任意の病期の歯周病に罹患している対象の歯肉および歯の状態のような疾患の短期の寛解のみならず長期の寛解も提示するのであれば、それは極めて有利であろう。特に、外科的介入の必要のない、進行した歯周炎ですら回復を許容する薬は、非常に有利であろう。
【００２１】
【特許文献１】WO03/039444
【特許文献２】米国特許第6,689,351号
【非特許文献１】M.van Agtovenら（Rhinology,40,69-74,2002）
【非特許文献２】Brent Westonら（Journal of laboratory and clinical medicine 117(1991):4）
【非特許文献３】J.Goultchinら、症例報告（J.Periodontal.Sept.2000）
【非特許文献４】Gamoual J.ら（J.Clin.Periodontology 2003;30;616-62）
【非特許文献５】Hill,C.P.,Osslund,T.D.,Eisenberg,D.:The structure of granulocyte-colony-stimulating factor and its relationship to other growth factors. Proc Natl Acad Sci U S A 90 pp.5167(1993)
【非特許文献６】Zink,T.,Ross,A.,Luers,K.,Cieslar,C,Rudolph,R.,Holak,T.A.：Structure and dynamics of the human granulocyte colony-stimulating factor determined by NMR spectroscopy.Loop mobility in a four-helix-bundle protein.Biochemistry 33 pp.8453(1994)
【発明の開示】
【００２２】
本発明の第一の目的は、そのような薬を提供することである。
【００２３】
発明の概要
一つの局面によると、本発明は、局所的な細菌感染および細菌関連疾患の治療、ならびに影響を受けた骨組織の石灰化のための薬を調製するための、少なくとも一つのコロニー刺激因子（CSF）またはCSFの生物学的な機能性および活性を本質的に有しているその断片もしくは誘導体の使用に関する。
【００２４】
もう一つの局面によると、本発明は、少なくとも一つのCSFまたはその断片もしくは誘導体を含む、局所的な細菌感染および細菌関連疾患の治療のための組成物を提供する。
【００２５】
さらにもう一つの局面によると、本発明は、治療的に有効な量の、少なくとも一つのCSFまたはCSFの生物学的な機能性および活性を本質的に有しているその断片もしくは誘導体の投与による、細菌感染および細菌関連疾患に罹患している哺乳動物の治療の方法に関する。本発明において、CSFの使用は、骨髄が標的である、即ち、マクロファージおよび顆粒球の産生を刺激するための、一般的に使用されているi.v.またはs.c.経路とは異なる。
【００２６】
CSFは、顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）、マクロファージコロニー刺激因子（M-CSF）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）、またはマルチコロニー刺激因子（マルチCSF）であり得る。
【００２７】
本発明の治療の方法によると、歯周病により影響を受けた歯牙の治癒は、以下の二つの工程で達成される。
1.細菌感染および細菌関連疾患の根治；ならびに
2.歯牙の骨への成長（再石灰化）
【００２８】
本発明のさらなる局面および態様は、特許請求の範囲において定義されるようなものである。
【００２９】
発明の詳細な説明
本発明は、治療的に有効な量の少なくとも一つのCSFの局所投与が、局所的な細菌感染および細菌関連疾患の実質的な改善を提供し得るという驚くべき発見に基づく。実際、本明細書中の下記の実施例に記載されるように、歯周炎により重度の影響を受け、実際、除去が予定されていた歯牙の近傍の歯肉組織へのGM-CSF調製物のただ1回の注射により、歯牙が保存され：歯の状態が迅速に改善され、疾患の再発もなかった。
【００３０】
他方、GM-CSFの注射は、患者の歯の状態のみならず、患者が罹患していた慢性副鼻腔炎に対しても効果を及ぼすことが注目された。実際、注射の後、患者は、副鼻腔に対する著しい充血除去効果を感じ、大量の膿臭のある鼻汁の流出を経験し、その後、副鼻腔炎は治癒した。
【００３１】
CSFによる局所療法は、主として、活性化および走化作用により作用すると考えられる。
【００３２】
理論に拘束されることは望まないが、CSFの局所投与は、送達される低い投与量では、実質的な全身的な効果を引き起こすことなく、局所的に免疫防御を刺激し、さらに、歯周炎における歯槽骨吸収の場合には、骨再生が局所的に刺激されると信じられている。
【００３３】
身体の限られた部分への低用量の本発明の組成物の局所送達により、治療を受けた対象に対する実質的な全身的な効果なしに、局所的な細菌感染および細菌関連疾患が治療され得ることは、本発明の極めて有利な特色である。
【００３４】
従って、本発明は、局所的な細菌感染および細菌関連疾患の治療のための薬および方法に関する。「局所的な細菌感染および細菌関連疾患」という表現は、本明細書において使用されるように、哺乳動物の身体の限られた部位を本質的に冒す細菌感染および細菌関連疾患をさす。従って、歯周病および副鼻腔炎は局所的な細菌感染および細菌関連疾患であるが、例えば、敗血症はそうではない。
【００３５】
サイトカインとは、体内で白血球およびその他のいくつかの細胞型により分泌される調節タンパク質である。それらの多面的な作用には、固有免疫および適応免疫の応答の調節、ならびに炎症性応答のモジュレーションが含まれる。インターロイキン、インターフェロン、血小板活性化因子、およびコロニー刺激因子（CSF）のような様々な種類のサイトカインが存在する。CSFは、顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）、マクロファージコロニー刺激因子（M-CSF）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）、およびマルチコロニー刺激因子（マルチCSF、インターロイキン-3とも呼ばれる）へと細分され得る。
【００３６】
CSFは、白血球の生成を制御する、成熟好中性顆粒球、単球、および成熟マクロファージを形成するよう方向付けられた脊髄系前駆細胞の生存、増殖、および分化に必要とされる。例えば、G-CSFは、主に、好中性顆粒球コロニーの生成を刺激する。他方、M-CSFは、マクロファージ前駆細胞に対してのみ作用する。M-CSFは胚形成中の初期に出現し、このことから、このポリペプチドの可能性のある発生上の役割が示唆される。GM-CSFは、マクロファージおよび顆粒球の前駆細胞の不可逆的な方向付けを制御する。GM-CSFは、G-CSFと同じ前駆細胞系統に作用するが、単球の生成も刺激する。
【００３７】
GM-CSFは、増強された抗体産生、食作用、および細胞障害性を含む成熟骨髄細胞の機能に対しても相当の効果を及ぼす。本発明に従って達成されるようなより低い濃度において、この骨髄細胞の活性化は、概して局所効果である。
【００３８】
CSFは、例えば、当業者に周知の組み換え技術によって調製され得る（rCSF）。例として、霊長類GM-CSFタンパク質をコードする遺伝子を含むベクターで形質転換された宿主細胞を培養することによる組換えGM-CSF（rGM-CSF）の作製は、欧州特許第0 188 479号に開示されている。組換えヒトGM-CSFの作製のための手法も、Burgessら[(1987)Blood,vol.69,No.1：43-51]により記載されている。組換えG-CSF（rG-CSF）の作製は、米国特許第4,810,643号に記載されている。
【００３９】
CSFは、市販されてもいる。例として、rGM-CSFであるモルグラモスチム（Molgramostim）は、商標Leucomax（登録商標）の下でSchering-Ploughより販売されている。もう一つのrGM-CSFは、商標Leukine（登録商標）の下でドイツのSchering AGにより販売されているサルグラモスチム（Sargramostim）である。フィルグラスチム（Filgrastim）は、Neupogen（登録商標）およびGranulokine（登録商標）という商標の下でAmgenにより商品化されているrG-CSFである。
【００４０】
比較可能なまたは増強されたインビボの生物学的活性を賦与された任意のCSFアナログまたは誘導体が、本発明に従って使用され得る。CSFアナログは、天然に存在する糖タンパク質の一次構造内のアミノ酸の欠失、挿入、もしくは置換により、または糖タンパク質の化学的な修飾により作成され得る。
【００４１】
CSFは、好ましくは、一つ以上の薬学的に許容される担体および／または佐剤と併せて、それを治療的に有効な量含む、薬学的な製剤または組成物として投与される。利用される担体は、製剤中の全ての成分と適合性でなければならない。製剤化の方法は、液状または半液状の媒体または担体の相にCSFを溶解または懸濁させること等により、生物学的に活性な成分を、（一つ以上の）担体および／または（一つ以上の）佐剤と併せる工程を含む。
【００４２】
本発明による局所投与に適している製剤は、一つ以上の薬学的に許容される担体および／または佐剤と共に治療的に有効な量の治療剤を含む。水性担体が好ましい。
【００４３】
例えば、CSF製剤は、バイアル内の無菌の注射可能溶液として提供され得る。また、無菌または静菌的な注射用水で再生される凍結乾燥された無菌の粉末として提供されてもよい。
【００４４】
本発明の薬学的組成物が、複数の型のCSFの混合物、例えば、G-CSFおよび／またはM-CSFと組み合わせられたGM-CSFを含むことも企図される。そのような混合物は、活性成分としてただ一つのCSFを含む組成物と本質的に同じ方式で製剤化され投与され得る。
【００４５】
薬学的製剤および薬学的製剤の調製法に関する一般的な情報については、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,19th ed.,Mack Printing Company,Easton,Pennsylvania(1995)が参照され得る。
【００４６】
本発明の製剤は、粘膜裏打ちの通過を許容する方法により、哺乳動物、好ましくはヒトの鼻および／または口に局所投与される。歯周病の治療の場合には、好ましくは、患部の付近、例えば、歯周間隙またはその近くに注射が行われる。注射投与は、歯槽骨の周りの歯周組織、即ち、歯肉、歯槽粘膜、舌下粘膜、口蓋部分等への局所注射により実施され得る。米国特許第6,682,718号において論じられているような「歯槽粘膜注射法」が、好適に使用され得る。この方法においては、歯肉に隣接している柔軟な口腔粘膜領域に、垂直にではなく横向きに針を挿入することにより、薬物溶液が歯槽骨の骨膜と歯槽粘膜との間に注射される。
【００４７】
本発明の製剤は、噴霧によって鼻および／または口に投与されてもよい。投与の頻度は、1日1回から1日数回までの範囲であり得る。
【００４８】
局所注射用のCSF製剤は、懸濁化剤または乳化剤と共に無菌の水性または非水性の溶液を含有しているかもしれない。水性溶液の例には、注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。製剤は、さらに、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定剤、可溶化補助剤、および等張剤のような補助剤を含有していてもよい。製剤の滅菌は、細菌保持フィルターによるろ過、殺菌薬の添加、または放射線照射により達成され得る。製剤は、無菌条件下で作製されてもよいし、または、まず無菌の固形組成物を作製し、次いで、使用前に注射用の滅菌水もしくは無菌の溶媒に溶解させることにより作製されてもよい。
【００４９】
投与は、ゲルの使用によって実施されてもよいし、または、例えば、歯肉もしくは歯周間隙に直接適用される徐放製剤または適当な速度で適当な量のCSFを送達する移植可能デバイスを含む、類似した流動学的特徴のその他の任意の薬学的担体により実施されてもよい。歯周病の治療において使用するための移植可能デバイスは、例えば、米国特許第5,023,082号に記載されている。GM-CSFの徐放製剤は、米国特許第6,274,175号に開示されている。
【００５０】
副鼻腔炎の治療の場合、好ましくは、CSF製剤の注射が口蓋において行われるが、CSF製剤は、鼻孔への噴霧または吸入によっても投与され得る。
【００５１】
投与されるCSFの投薬量は、投与1回当たり5〜800μg、より好ましくは投与1回当たり20〜400μg、最も好ましくは投与1回当たり50〜100の範囲であり得る。投与は、毎日の投与から3週間毎に1回の投与までの範囲の頻度で、例えば、1週間に1〜3回、実施され得る。全治療期間は、単回投与から3週間までの範囲であり得る。主治医は、適当な投薬量サイズ、ならびに投与の頻度および期間を決定することができるであろう。
【００５２】
治療的に有効な量の少なくとも一つの他の活性成分が、治療を受ける対象に投与されてもよい。そのような活性成分は、治療すべき特定の状態を考慮して選択される。例えば、組成物は、疾患に関与している細菌に対して有効な抗菌剤を含み得る。例えば、疾患が、主として嫌気性細菌を含む歯周炎である場合、適当な抗菌化合物は抗生物質メトロニダゾールであり得る。この抗生物質は、CSFと同一の製剤、またはデンタル・ゲルElyzol（登録商標）のような別の製剤に組み込まれて投与され得る。しかしながら、当然、その他の抗生物質も、同様に使用され得る。
【００５３】
さらにその他の活性成分は、例えば、リン酸イオン放出調製物および／またはカルシウムとビタミンD3との組み合わせであり得る。例えば、0.5〜2gのカルシウムおよび20〜100μgのビタミンD3が、治療期間中、または主治医により決定される期間に、与えられ得る。
【００５４】
さらにその他の活性成分は、マグネシウム、フッ素、ならびにビタミンCおよびD、ならびそれらの組み合わせまたは前記の他の活性成分、例えばカルシウムとの組み合わせより選択され得る。
【００５５】
副鼻腔炎の治療においては、抗生物質、うっ血除去薬、またはステロイド化合物が、CSFとは別に、または同一の製剤で、投与されてもよい。適当なうっ血除去製剤の例は、Rinexin（登録商標）であり、適当なステロイド製剤の例は、Nasonex（登録商標）スプレーである。
【００５６】
本発明に係る薬の製造において、凍結乾燥されたCSF調製物が使用されてもよい。例えば、その調製物は、適当な液状担体に即座に溶解させられ得る。すぐに使用されるものではない場合、CSFの液状製剤は、冷却装置または冷凍装置に保管されてもよいし、そうでなければ、貯蔵寿命が当業者に周知の適当な保存剤の添加によって改善されてもよい。適当な保存剤の例は、例えば、製剤の1〜2重量％の濃度でCSFの水性溶液に添加されるベンジルアルコールであろう。
【００５７】
また、室温保存を可能にするであろう、凍結乾燥されたCSF調製物および適当な液状担体を含むツー・チャンバー・シリンジ（two-chamber syringe）が使用されてもよい。
【００５８】
もう一つの方式は、冒された歯牙の周囲のポケットへの適用のための小さな針を備えた、ゲルの1回用量のエラスチック・バイアル（elastic vial）を使用することであろう。
【００５９】
現時点での本発明の好ましい態様において、CSFは、GM-CSFであり、薬は、0.05〜0.2mlの液体容量中に50〜100μgの投薬量を含有している液状注射調製物として投与するためのものである。
【００６０】
以下、より完全に本発明を例示するために実施例が提示されるが、それらは本発明の範囲を制限するためのものではない。
【００６１】
実施例
注射用製剤
GM-CSF（モルグラモスチム）  50μg
注射用水  100μlにするために十分な量
モルグラモスチムを、室温で温和な攪拌により注射用水に溶解させた。
歯周炎の治療
実施例1
47歳の男性患者は、重度の歯周炎に罹患していた。特に上の一つの歯牙は、担当歯科医により修復不可能であると見なされ、抜去が予定された。その患者に、連続3週間、週に1回、歯周間隙の付近への80μgのGM-CSFの注射が与えられた。歯周の感染および細菌関連疾患が排除され、顎骨への歯牙の付着が回復した。
【００６２】
この患者は、慢性副鼻腔炎にも罹患していた。GM-CSF注射を受容した後、その患者は、副鼻腔炎の著しい改善を経験し、治療期間の終了時には副鼻腔炎の完全な治癒を経験した。3年後、その男性は、依然として歯周炎を有していなかった。
【００６３】
実施例2
59歳の女性患者は、重度の歯周炎に罹患していた。歯X線撮影が行われ、それは、数本の歯牙の周りの深い歯周間隙を示した。その患者に、歯周間隙の付近への50μgのGM-CSFの注射が1回与えられた。その患者は著しい改善を経験した。注射の3ヶ月後、同一の歯牙のセットについて、2回目の歯X線撮影が行われた。歯の状態の著しい改善が容易に観察され、深い歯周間隙は消失していた。
【００６４】
1年後、再発は起こっていなかった。
【手続補正書】
【提出日】平成18年12月20日(2006.12.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物における局所的な細菌感染および細菌関連疾患の局所治療のための薬を調製するための、少なくとも一つのコロニー刺激因子（CSF）またはCSFの生物学的な機能性および活性を本質的に有しているその断片もしくは誘導体の使用。
【請求項２】
細菌感染および細菌関連疾患が歯周病または副鼻腔炎である、請求項1記載の使用。
【請求項３】
歯周病が歯肉炎または歯周炎である、請求項2記載の使用。
【請求項４】
CSFが、顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）、マクロファージ・コロニー刺激因子（M-CSF）、顆粒球マクロファージ・コロニー刺激因子（GM-CSF）、およびマルチ・コロニー刺激因子（マルチCSF）より選択される、請求項1〜3のいずれか一項記載の使用。
【請求項５】
CSFがGM-CSFである、請求項4記載の使用。
【請求項６】
薬が、歯肉の粘膜裏打ち（mucosal lining）を通した注射または歯周ポケットへの適用による投与に適した形態である、請求項1〜5のいずれか一項記載の使用。
【請求項７】
CSFまたはその断片もしくは誘導体が、5μg〜800μgの単位用量を与えるような量で薬の中に存在する、請求項1〜6のいずれか一項記載の使用。
【請求項８】
単位用量が50μg〜100μgである、請求項7記載の使用。
【請求項９】
薬が、1日1回から3週間に1回までの範囲の間隔で投与されるものである、請求項1〜8のいずれか一項記載の使用。
【請求項１０】
薬が、1週間に1回〜3回、投与されるものである、請求項9記載の使用。
【請求項１１】
薬が、治療的に有効であり、かつ生理学的に許容される量の少なくとも一つの他の活性成分を含む、請求項1〜10のいずれか一項記載の使用。
【請求項１２】
CSFまたはその断片もしくは誘導体が、CSFをコードする遺伝子を含むベクターおよびその遺伝子の発現を許容する宿主細胞を用いる手段によって調製される、請求項1〜11のいずれか一項記載の使用。
【請求項１３】
少なくとも一つのCSFまたはその断片もしくは誘導体を含む、局所的な細菌感染および細菌関連疾患の局所治療のための組成物。
【請求項１４】
CSFがGM-CSFである、請求項13記載の組成物。
【国際調査報告】
2007532537.tif 000002
2007532537.tif 000003
2007532537.tif 000004
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