(57)【要約】【課題】単工程反応による高収率で高純度の１、２、３、９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オンまたはその塩の製造すること。【解決手段】酸、アルキルシリルハライド化合物またはアシルハライド化合物の存在下に溶媒中で式２の化合物を式３及び４の化合物と反応させることを含む、１、２、３、９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オンまたはその塩の製造方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸、アルキルシリルハライド化合物またはアシルハライド化合物の存在下で溶媒中において式２の化合物を式３及び４の化合物と反応させることを含む、式１の化合物の製造方法：
【化１】
2007508370.tif 000010
前記式で、ｎは０または１であり、
ｎが０の場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立的にＣ１−６アルキル基、フェニル基、−（ＣＨ２）ｍ環化合物または−（ＣＨ２）ａ−Ｘ−（ＣＨ２）ｂ環化合物であり、この時ｍ、ａ及びｂはそれぞれ独立的に１〜５の正数であり、ＸはＮ、ＯまたはＳであり、
ｎが１の場合、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５はそれぞれ独立的にＣ１−６アルキル基またはアリール基であり、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立的に−ＣＨ２−基である。
【請求項２】
前記式３の化合物がＮ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルジアミノメタン、Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラエチルジアミノメタン、Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラブチルジアミノメタン、ジピペリジノメタン、１、１’−メチルレンビス（３−メチルピペリジン）、４、４’−メチルレンジモルフォリン、１、３、５−トリベンジルヘキサヒドロ−１、３、５−トリアジン、１、３、５−トリエチルヘキサヒドロ−１、３、５−トリアジン及び１、３、５−トリメチルヘキサヒドロ−１、３、５−トリアジンからなる群から選ばれることを特徴とする請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記式３の化合物が前記式２の化合物に対して０．３当量〜１０当量の量で用いられることを特徴とする請求項1に記載の方法。
【請求項４】
前記式４の化合物が前記式２の化合物に対して１当量〜１０当量の量で用いられることを特徴とする請求項1に記載の方法。
【請求項５】
前記酸が塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化三鉄、塩化第二鉄、塩化錫及び三フッ化ホウ素からなる群から選ばれることを特徴とする請求項1に記載の方法。
【請求項６】
前記アルキルシリルハライド化合物がクロロトリメチルシラン、トリクロロメチルシラン及びｔ−ブチルジメチルシリルクロライドからなる群から選ばれることを特徴とする請求項1に記載の方法。
【請求項７】
前記アシルハライド化合物がアセチルクロライド、ピバロイルクロライド及びエチルクロロフォーメートからなる群から選ばれることを特徴とする請求項1に記載の方法。
【請求項８】
前記酸、アルキルシリルハライド化合物、またはアシルハライド化合物が前記式３の化合物に対して０．１当量〜１０当量の量で用いられることを特徴とする請求項1に記載の方法。
【請求項９】
前記溶媒が１、２−ジクロロエタン、エチルアセテート、テトラヒドロフラン、トルエン、１、４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド、２−メトキシエチルエーテル及びこれらの混合物からなる群から選ばれることを特徴とする請求項1に記載の方法。
【請求項１０】
前記反応が前記還流の条件下で行われることを特徴とする請求項1に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗嘔吐剤として用いられる、１、２、３、９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オンまたはその塩の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
下記化学構造式に表示される１、２、３、９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オンまたはその塩は、５−ＨＴ３受容体に対する選択的活性により抗嘔吐剤として有効な化合物である：
【化２】
2007508370.tif 000002
【０００３】
前記式１の化合物は多様な方法で製造することができ、例えばＧＢ特許第２，１５３，８２１号、ＥＰ特許第２１９，９２９号、ＥＰ特許第２２１，６２９号、韓国特許第０２１７４６６号、韓国特許第０２１６４２２号、韓国特許第０３７７５７８号及び韓国特許公開公報第２００２−００３９２２３号（ＥＰ公開公報第１２０７１６０号に対応）に開示された製造方法で製造することができる。
【０００４】
ＧＢ特許第２，１５３，８２１号に開示された方法は下記反応式１のように要約することができる：
［反応式I］
【化３】
2007508370.tif 000003
【０００５】
しかしながら、前記方法は多段階反応からなり、各段階別にかかる反応時間が非常に長く、最終産物の収率が非常に低いという問題点を有する。
【０００６】
ＥＰ特許第２１９，９２９号に開示された方法は下記反応式２のように要約することができる：
[反応式２]
【化４】
2007508370.tif 000004
【０００７】
前記反応式で、ジメチルアミノ基を導入するためには無水条件が必要となる。また、前記方法は多段階反応からなり、高価の試薬を使用するため、工業的な量産への適用が困難である。
【０００８】
ＥＰ特許第２２１，６２９号に開示された方法は下記反応式３のように要約することができる：
[反応式３]
【化５】
2007508370.tif 000005
【０００９】
しかしながら、前記方法も最終産物の収率が非常に低く非常に高価の触媒を使用するという問題があるので、工業的な量産への適用が困難である。
【００１０】
韓国特許第０２１７４６６号に開示された方法は下記反応式４のように要約することができる：
[反応式４]
【化６】
2007508370.tif 000006
【００１１】
しかしながら、前記方法は式２の化合物を合成するために過量の酢酸を使用するので反応完了後の仕上処理が困難であり、不純物を取り除くために追加の分離工程を要するという問題点がある。
【００１２】
韓国特許第０２１７４６６号は、式２の化合物を２−メチルイミダゾールの酸塩と反応させることを含む式１の化合物の製法をも開示しているが、この反応は１３０℃以上の高温で行われるので工業的量産には好適ではない。
【００１３】
韓国特許第０３７７５７８号及び韓国特許公開公報第２００２−００３９２２３号（ＥＰ公開公報第１２０７１６０号に対応）に開示された方法は下記反応式５のように要約することができる：
[反応式５]
【化７】
2007508370.tif 000007
【００１４】
前記方法は、式１６の出発物質を合成するための追加的な反応段階が必要となり、高真  空蒸溜法によって前記出発物質を分離しなければならないので、工業的な量産に適しない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
したがって、本発明の目的は、単工程（ｏｎｅ−ｓｔｅｐ）反応によって高純度かつ高収率で  １、２、３、９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オンまたはその塩を製造することができ、工業的な量産に有用な方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
前述した目的を達するために、本発明は、酸、アルキルシリルハライド化合物またはアシルハライド化合物の存在下に溶媒中で式２の化合物を式３及び４の化合物と反応させることを含む、式１の化合物の製造方法を提供する：
【化８】
2007508370.tif 000008
【００１７】
前記式で、ｎは０または１であり、
ｎが０の場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立的にＣ１−６アルキル基、フェニル基、−（ＣＨ２）ｍ環化合物または−（ＣＨ２）ａ−Ｘ−（ＣＨ２）ｂ環化合物であり、この時、ｍ、ａ及びｂはそれぞれ独立的に１〜５の正数であり、ＸはＮ、ＯまたはＳであり、
ｎが１の場合、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５はそれぞれ独立的にＣ１−６アルキル基またはアリール基であり、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立的に−ＣＨ２−基である。
【発明の効果】
【００１８】
本発明の方法によれば、単工程反応によって１、２、３、９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オンまたはその塩を高純度・高収率で製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明によれば、下記反応式６のように、酸、アルキルシリルハライド化合物またはアシルハライド化合物の存在下で溶媒中において式２の化合物を式３及び４の化合物と反応させる単工程反応によって高純度・高収率で式１の化合物またはその塩を製造する：
［反応式６］
【化９】
2007508370.tif 000009
【００２０】
前記式で、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上記定義の通りである。
【００２１】
本発明の方法で出発物質として用いられる、式２及び３の化合物は、当該技術分野に公知された方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８０、４５、２９３８；
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９０、２１５；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．、１９９７、５３、２９４１；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ、Ｉ．、１９８９、２１１７；Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．、ｃｏｌｌ  ＶＩ、４７４；及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２０００、６５、８３８４）によって製造することができ、商業的にも購入できる。前記式４の化合物も商業的に購入できる。
【００２２】
例えば、式３の化合物としては、ｎが０の場合、Ｎ、Ｎ、Ｎ'、Ｎ'−テトラメチルジアミノメタン、Ｎ、Ｎ、Ｎ'、Ｎ'−テトラエチルジアミノメタン、Ｎ、Ｎ、Ｎ'、Ｎ'−テトラブチルジアミノメタン、ジピペリジノメタン、１、１’−メチルレンビス（３−メチルピペリジン）及び４、４’−メチレンジモルフォリンなどが挙げられ；ｎが１の場合、１、３、５−トリベンジルヘキサヒドロ−１、３、５−トリアジン、１、３、５−トリエチルヘキサヒドロ−１、３、５−トリアジン、及び１、３、５−トリメチルヘキサヒドロ−１、３、５−トリアジンなどが挙げられる。
【００２３】
式３の化合物の使用量は、式２の化合物の量を基に、好ましくは０．３当量〜  １０当量、より好ましくは１当量〜５当量の範囲であり、式４の化合物の使用量は式２の化合物の量を基に、好ましくは１当量〜１０当量、より好ましくは１当量〜５当量の範囲である。
【００２４】
前記酸は、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸及びメタンスルホン酸のような有機酸と、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化三鉄、塩化第二鉄、塩化錫及び三フッ化ホウ素のようなルイス酸とからなる群から選ばれ得る。
【００２５】
前記アルキルシリルハライド化合物はクロロトリメチルシラン、卜リクロロメチルシラン、及びｔ−ブチルジメチルシリルクロライドからなる群から選ばれ得る。
【００２６】
前記アシルハライド化合物はアセチルクロライド、ピバロイルクロライド、及びエチルクロロフォーメートからなる群から選ばれ得る。
【００２７】
前記酸、アルキルシリルハライド化合物またはアシルハライド化合物の使用量は、式３の化合物の量を基に、好ましくは０．１当量〜１０当量、より好ましくは０．５当量〜５当量の範囲である。
【００２８】
前記溶媒は１、２−ジクルロロエタン、エチルアセテート、テトラヒドロフラン、トルエン、１、４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド、２−メトキシエチルエーテル及びこれらの混合物からなる群から選ばれ得る。
【００２９】
前記反応は、溶媒還流条件下で行うことが好ましい。よって、本発明の方法の反応温度は使用溶媒によって異なり、本発明による反応は、好ましくは約１〜４８時間内に、より好ましくは約１〜２４時間内に完了する。
【００３０】
以下、本発明を下記実施例にて詳述するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【実施例】
【００３１】
実施例１：１、２、３、９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オンの製造
１、２、３、９−テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カルバゾール−４−オン２．０ｇ、２−メチルイミダゾール１．６５ｇ、及び  Ｎ、Ｎ、Ｎ'、Ｎ'−テトラメチルジアミノメタン２ｍｌをアセトニトリル３０ｍｌに懸濁した後、ここにクロロトリメチルシラン４ｍｌを徐々滴加し、反応混合物を１０時間還流撹拌した。この反応混合物を濃縮して溶媒を取り除いた後、生成された残渣に水４０ｍｌを加えた。生成された固形物を濾過し乾燥した後、アセトンに懸濁し３時間撹拌した後、濾過、減圧乾燥して１．７６ｇの標題化合物を得た（収率６０％）。
【００３２】
実施例２：１、２、３、９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オンの製造
１、２、３、９−テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カルバゾール−４−オン２．０ｇ、  ２−メチルイミダゾール１．６５ｇ、及び  Ｎ、Ｎ、Ｎ'、Ｎ'−テトラメチルジアミノメタン２ｍｌをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌに懸濁した後、これにクロロトリメチルシラン４ｍｌを徐々に滴加してから９０℃で１０時間撹拌した。この反応混合物に水１００ｍｌを加え、生成した固形物を濾過、乾燥した後、アセトンに懸濁し３時間撹拌した後、濾過、減圧乾燥して１．９３ｇの標題化合物を得た（収率６６％）。
【００３３】
実施例３：１、２、３、９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オン塩酸塩二水化物の製造
１、２、３、９−テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カルバゾール−４−オン２．０ｇ、２−メチルイミダゾール１．６５ｇ、及び  Ｎ、Ｎ、Ｎ'、Ｎ'−テトラメチルジアミノメタン２ｍｌをアセトニトリル５ｍｌとトルエン３０ｍｌの混合物に懸濁した後、これにクロロトリメチルシラン４ｍｌを徐々に滴加してから１０時間還流撹拌した。この得られた反応混合物を濃縮して溶媒を取り除いた後、残渣に水５０ｍｌを加えた。この固形物を濾過し乾燥した後、アセトンに懸濁して３時間撹拌し、固形物を濾過し減圧乾燥した後、アセトンに懸濁し、塩酸を徐々に滴加した。得られた懸濁液を３時間撹拌した後１０℃以下に冷却し、更に１時間撹拌した。生成した固形物を濾過してアセトンで洗った。この固形物をジクロロメタンに懸濁し、１時間還流撹拌した後、常温に冷却し、生成した固形物を濾過し、１０％イソプロパノル水溶液を用いて再結晶させて１．９４ｇの標題化合物を得た（収率５３％）。
【００３４】
実施例４：１、２、３、９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オンの製造
１、２、３、９−テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カルバゾール−４−オン２．０ｇ、  ２−メチルイミダゾール１．６５ｇ、及びＮ、Ｎ、Ｎ'、Ｎ'−テトラメチルジアミノメタン２ｍｌをアセトニトリル３０ｍｌに懸濁した後、これに塩化アルミニウム１．４ｇを徐々に加えてから１０時間還流撹拌した。この反応混合物にジクロロメタン１５０ｍｌと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５０ｍｌを加え、有機層を分離して硫酸マグネシウムで乾燥した後濃縮した。得られた固形物をアセトンに懸濁し３時間撹拌した後、濾過、減圧乾燥し１．６１ｇの標題化合物を得た（収率５５％）。
【００３５】
実施例５：１、２、３、９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オンの製造
１、２、３、９−テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カルバゾール−４−オン２．０ｇ、２−メチルイミダゾール１．６５ｇ、及びジピペリジノメタン２．７４ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌに懸濁した後、ここにクルロロトリメチルシルシラン４ｍｌを徐々に滴加してから９０℃で８時間撹拌した。この反応混合物に水１００ｍｌを滴加し、生成した固形物を濾過、乾燥した後、アセトンに懸濁して３時間撹拌した後、濾過、減圧乾燥して１．９９ｇの標題化合物を得た（収率６８％）。
【００３６】
実施例６：１、２、３、９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オンの製造
１、２、３、９−テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カルバゾール−４−オン２．０ｇ、２−メチルイミダゾール１．６５ｇ、及びジピペリジノメタン２．７４ｇをアセトニトリル３０ｍｌに懸濁した後、これに塩化アルミニウム２ｇを徐々に滴加してから１０時間還流撹拌した。この反応混合物にジクロロメタン１５０ｍｌと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５０ｍｌを加え、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した後濃縮した。得られた固形物をアセトンに懸濁して３時間撹拌した後、濾過、減圧乾燥して２．０５ｇの標題化合物を得た（収率７０％）。
【００３７】
実施例７：１、２、３、９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オンの製造
１、２、３、９−テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カルバゾール−４−オン２．０ｇ  及び  Ｎ、Ｎ、Ｎ'、Ｎ'−テトラメチルジアミノメタン２ｍｌをトルエン３０ｍｌに懸濁した後、これにアセチルクロライド１．４ｍｌを徐々に滴加してから１０分間撹拌した。この反応混合物に２−メチルイミダゾール１．６５ｇを加えて１０時間還流撹拌した。この反応混合物を濃縮して溶媒を取り除いた後、得られた残渣にジクロロメタン１５０ｍｌと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５０ｍｌを加え、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた固形物をアセトンに懸濁して３時間撹拌した後、濾過、乾燥し１．７０ｇの標題化合物を得た（収率５８％）。
【００３８】
実施例８：１、２、３、９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オンの製造
−１０℃で、Ｎ、Ｎ、Ｎ'、Ｎ'−テトラメチルジアミノメタン４ｍｌをトリフルオロ酢酸４６ｍｌに徐々に滴加した後３０分間撹拌した。この反応混合物に１、２、３、９−テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カルバゾール−４−オン２．０ｇ、及び２−メチルイミダゾール８ｇを加えて１２０〜１３０℃で約８時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を常温に冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。生成した固形物を濾過し水で洗滌した後、乾燥した。得られた固形物を８０ｍｌのメタノールに懸濁し、０．２８ｇの活性炭を加えて１時間還流撹拌した。この混合物を濾過しメタノールで洗滌した後、濃縮して２．２ｇの標題化合物を得た（収率７５％）。
【００３９】
実施例９：１、２、３、９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オンの製造
１、３、５−トリメチルヘキサヒドロ−１、３、５−トリアジン７．１ｍｌをトルエン１５０ｍｌに溶解させた溶液にトリフルオロ酢酸４ｍｌを徐々に滴加して１０分間撹拌した。この反応混合物に１、２、３、９−テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カルバゾール−４−オン１０ｇと２−メチルイミダゾール２０ｇを順に加え、還流撹拌した。反応完了後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣に水２００ｍｌを加えて常温で２時間撹拌し、固形物を濾過してから過量の水で洗滌し、７．５ｇの米色標題化合物を得た（収率５１％）。
【００４０】
実施例１０：１、２、３、９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オンの製造
１、３、５−トリメチルヘキサヒドロ１、３、５−トリアジン１９．５ｇをアセトニトリル２０ｍｌとトルエン１５０ｍｌの混合物に溶解させた溶液にクロロトリメチルシラン１９ｍｌを徐々に滴加して１０分間撹拌した。この反応混合物に１、２、３、９−テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カルバゾール−４−オン１０ｇ及び２−メチルイミダゾール８．２ｇを順に加えて還流撹拌した。反応完了後、反応混合物を濃縮し、生成した残渣に水２００ｍｌを加えて常温で２時間撹拌し、固形物を濾過して水で洗滌して７．９５ｇの米色標題化合物を得た（収率５４％）。
【００４１】
実施例１１：１、２、３、９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オンの製造
アセトニトリル５０ｍｌとトルエン７５０ｍｌの混合物にアセチルクロライド３６ｍｌを溶解させた溶液にＮ、Ｎ、Ｎ'、Ｎ'−テトラメチルジアミノメタン５１ｍｌを０℃で徐々に滴加して１０分間撹拌した。この反応混合物に１、２、３、９−テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カルバゾール−４−オン５０ｇと２−メチルイミダゾール１００ｇとを順に加えて還流撹拌した。反応完了後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣に水１５０ｍｌを加えた。生成した固形物を濾過、洗滌した後、減圧乾燥した。この固形物をメタノール３５０ｍｌに懸濁して、活性炭０．７ｇを加えて１時間還流撹拌した。反応混合物を濾過しメタノールで洗滌した後、濾液を常温で３時間撹拌した。得られた固形物を濾過して乾燥して６０ｇの純粋な白色の標題化合物を得た（収率８１．５％）。
【００４２】
実施例１２：１、２、３、９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オン塩酸塩二水化物の製造
実施例９で得た１、２、３、９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オン２９．４ｇをエタノール３００ｍｌと水１４ｍｌの混合物に懸濁して−１０℃に冷却した。この反応混合物に濃塩酸１２．５ｇを徐々に滴加して常温で２時間撹拌した。生成した固形物を濾過し、冷たいエタノールで洗滌した後、３５℃で真空乾燥して３２．６ｇの標題化合物を得た（収率９０％）。
【００４３】
実施例１３：１、２、３、９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オン塩酸塩二水化物の製造
アセトニトリル３５０ｍｌにアセチルクロライド１１ｍｌを溶解させた溶液にＮ、Ｎ、Ｎ'、Ｎ'−テトラメチルジアミノメタン２１ｍｌを０℃で徐々に滴加して１０分間撹拌した。この反応混合物に１、２、３、９−テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カルバゾール−４−オン２０ｇと２−メチルイミダゾール５０ｇとを還流条件下で順に加えた。反応完了後、生成した固形物を濾過し、アセトニトリルと水で洗滌した後乾燥した。この固形物をエタノール２５０ｍｌに懸濁した後、濃塩酸１１ｍｌを徐々に滴加して２時間撹拌した。生成した固形物を濾過し冷たいエタノールで洗滌した後、水で再結晶させて２８．３ｇの純粋な白色の標題化合物を得た（収率７８％）。
【国際調査報告】
2007508370.tif 000011
2007508370.tif 000012