(57)【要約】  式Ｉ【化１】2007502799.tif 000006〔式中、Ｒはメチル、メトキシまたはエチルである。〕のラベンダスチン誘導体またはその薬学的に許容される塩、およびエモリエント、ならびに所望によりさらなる賦形剤を含む、例えばエマルジョンの形の、局所用医薬組成物。
2007502799.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2007502799.tif 000005
〔式中、Ｒはメチル、メトキシまたはエチルである。〕
のラベンダスチン誘導体またはその薬学的に許容される塩、
およびエモリエントを含む、局所用医薬組成物。
【請求項２】
エモリエントがイソプロピルミリステートである、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
エマルジョンの形である、請求項１記載の組成物。
【請求項４】
水中油型エマルジョンの形である、請求項３記載の組成物。
【請求項５】
皮膚または粘膜におけるラベンダスチンの局所高濃度を避け、かつ、良好な耐容性である、請求項１から４のいずれかに記載の局所用医薬組成物。
【請求項６】
請求項１で定義の式Ｉのラベンダスチン誘導体またはその薬学的に許容される塩を、エモリエントおよび所望により存在するならば増粘剤(consistency agent)のようなさらなる親油性成分に、好ましくは高温、例えば約６０から約８０℃の温度で溶解し、そして、存在するならば水相を撹拌および均質化しながら添加することを含む、請求項１記載の組成物の製造法。
【請求項７】
光線性角化症、肛門生殖器疣贅および脂漏性角化症、ならびに皮膚癌のような過増殖性障害の処置に使用するための、請求項１から４のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
光線性角化症、肛門生殖器疣贅および脂漏性角化症、ならびに皮膚癌のような過増殖性障害の処置用医薬の製造のための、請求項１から４のいずれかに記載の組成物の使用。
【請求項９】
処置を必要とする患者の皮膚または粘膜に請求項１から４のいずれかに記載の組成物を投与することを含む、光線性角化症、肛門生殖器疣贅および脂漏性角化症、ならびに皮膚癌のような過増殖性障害を処置する方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ラベンダスチン誘導体を含む、エマルジョンの形の局所用医薬組成物に関する。
【０００２】
特に、式Ｉ
【化１】
2007502799.tif 000003
〔式中、Ｒはメチル、メトキシまたはエチルである。〕
のラベンダスチン誘導体またはその薬学的に許容される塩、
およびエモリエントを含む、局所用医薬組成物に関する(以後、短く“本発明の組成物”と呼ぶ)。
【０００３】
式Ｉの化合物は、例えばＵＳＰ５'９９０'１１６の実施例６(Ｒ＝エチル、以後化合物Ａ)、実施例１６(Ｒ＝メトキシ、以後化合物Ｂ)、および実施例１７(Ｒ＝メチル、以後化合物Ｃ)として既知であり、その内容を本明細書に引用して包含する。
好ましいのは６−[２−(２,５−ジメトキシフェニル)エチル]−４−エチル−キナゾリン(化合物Ａ)である。
【０００４】
これらの化合物は、光線性角化症、肛門生殖器疣贅および脂漏性角化症、ならびに皮膚癌のような過増殖性障害の局所処置に有用である。過増殖性皮膚障害は、しばしば過角化症を伴う。特に、光線性角化症は、角状および乾燥皮膚病巣を伴う皮膚疾患である。
【０００５】
過増殖性障害の処置は、破壊的方法(寒冷療法、電気的乾燥および掻爬、切除療法)および局所化学療法を含み得る。破壊的方法および手術は疼痛、水疱、瘢痕および色素変化の原因となり得、従って、とりわけ複数の病巣がある患者では局所化学療法が好ましい。
【０００６】
例えば上記で定義の式Ｉのラベンダスチンの作用の機構についてはほとんど知られていないが、他の抗増殖剤と同様、皮膚刺激の原因となり得る。例えば、エタノール／水中に０.５％ｗ／ｗの式Ｉのラベンダスチンを含む組成物はインビトロヒト表皮モデルにおいて重篤な皮膚刺激の可能性を示す。
【０００７】
上記で定義の式Ｉのようなラベンダスチンまたはラベンダスチン誘導体およびエモリエントを含む組成物を、良好な物理化学的安定性で、良好な浸透および良好な耐容性を有し、皮膚、例えば顔、および粘膜への投与を可能とする組成物に製剤できることが、本発明により発見された。それは皮膚および粘膜へのラベンダスチンの高局所濃度を避け、従って、良好な耐容性である。
【０００８】
従って本発明は、一つの局面で、例えば、上記で定義の式Ｉの、ラベンダスチンまたはラベンダスチン誘導体または薬学的に許容されるその塩、およびエモリエントを含む、局所用医薬組成物を提供する。
【０００９】
適当なエモリエントは、例えば下記から選択し得る：
ｉ)飽和および／または不飽和、分枝および／または非分枝の、例えばＣ８からＣ２４鎖を有する液体脂肪アルコール。好ましいのは、例えば既知であり、HD Eutanol(登録商標)の商品名で例えばHenkel, Germanyから市販されているオレイルアルコールである；
ii)液体蝋、例えば天然、合成、半合成または乳化蝋、好ましくは、例えば既知であり、Henkel, Germanyから市販されているような、イソプロピルミリステート；既知であり、例えばHenkel, GermanyからCetiol(登録商標)J600の商品名で市販されているオレイルエルケート；例えば既知であり、Isopat(登録商標)1794の商品名で、例えばDargoco, Germanyから市販されているジイソプロピルアジペート；および／または例えば既知であり、Cetiol(登録商標)の商品名で、例えばHenkel, Germanyから市販されているオレイルオレエート；
iii)例えばＣ８からＣ２４脂肪酸を有するジ−およびトリグリセリド、例えば中鎖脂肪酸トリグリセリド、例えばMiglyol(登録商標)812。Miglyol(登録商標)812は、カプリリック−カプリン酸トリグリセリドを含む分画ココナッツ油であり、約５２０ダルトンの分子量を有する。脂肪酸組成：Ｃ６最大約３％、Ｃ８約５０から６５％、Ｃ１０約３０から４５％、Ｃ１２最大５％；酸価約０.１；鹸化価約３３０から３４５；ヨウ素価最大１。Miglyol(登録商標)812は、例えばHuels Chemie AG, Germanyから市販されている；
iv)プロピレングリコールモノ−およびジ−脂肪酸エステル、例えば商品名Miglyol(登録商標)840(H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete 2 [2002] 5th Ed., Editio Cantor Verlag Aulendorf, p. 1130 1131)で市販されているプロピレングリコールカプリレート、プロピレングリコールジラウレート、プロピレングリコールヒドロキシステアレート、プロピレングリコールイソステアレート、プロピレングリコールラウレート、プロピレングリコールリシノレート、およびプロピレングリコールステアレート；
ｖ)ワセリン、例えば市販であり、例えばMineral Chemie AG, Germanyから入手できる、例えば白色ワセリン；および
vi)成分ｉ)からｖ)の任意の混合物。
【００１０】
ラベンダスチンまたはラベンダスチン誘導体は、本発明の組成物中に、組成物の総重量に基づいて、約０.０１から約１０重量％、例えば約０.０５から約３重量％、例えば約０.１から約２重量％、例えば約０.２から約１重量％、例えば約０.２または約０.８重量％存在する。
【００１１】
エモリエントは、組成物の総重量に基づいて、約５から約４０重量％、好ましくは約５から約３０重量％存在する。
【００１２】
本発明の組成物は、好ましくはエマルジョンの形、より好ましくは水中油型エマルジョンの形である。従って、本発明はさらに、例えば、式Ｉのラベンダスチンまたはラベンダスチン誘導体またはその薬学的に許容される塩、およびエモリエントを含む、エマルジョンの形、例えば水中油型エマルジョンの形の局所用医薬組成物を提供する。
【００１３】
好ましくは、例えば、式Ｉのラベンダスチンまたはラベンダスチン誘導体またはその薬学的に許容される塩を、親油性成分、例えばエモリエント(複数もある)に溶解し、該製剤から均質かつ持続性の方法で放出され、それにより、皮膚または粘膜におけるラベンダスチン誘導体の、高局所濃度、すなわち刺激をもたらし得る濃度を避ける。
【００１４】
他の局面において、本発明は、故に、例えば、式Ｉのラベンダスチンまたはラベンダスチン誘導体またはその薬学的に許容される塩を含む、局所用医薬組成物であり、皮膚または粘膜におけるラベンダスチンの高局所濃度を避け、従って良好な耐容性である組成物を提供する。
【００１５】
本発明の組成物は、さらに、親油性成分、例えばプロピレングリコール；ヘキシレングリコール；液体ポリエチレングリコール、例えばＰＥＧ  ２００、３００、４００または６００；および／またはグリセロール(グリセリン)を含み得る。親油性成分は、組成物の総重量に基づいて、約１から約２０重量％まで、例えば約１から約５重量％の量で含まれる。
【００１６】
本発明の組成物は、さらに水、例えば精製水を含み得る。水は、組成物の総重量に基づいて、約２０から約９０重量％まで、例えば約３５から約８０重量％まで含まれる。
【００１７】
本発明の組成物はさらに乳化剤を含み得る。このような乳化剤は、Fiedler, loc. cit. ;およびA.H. Kibbe Handbook of Pharmaceutical Excipients(2000), a joint publication of Pharmaceutical Press, London(UK)and American Pharmaceutical Association, Washington(US)のような標準テキストに記載されている。適当な乳化剤の例は、下記を含む：
ｉ)既知であり、Span(登録商標)またはArlacel(登録商標)の商品名で市販されている、ソルビタン脂肪酸エステル、例えばソルビタンモノＣ１２−１８脂肪酸エステル；ソルビタンセスキＣ１２−１８脂肪酸エステル；およびソルビタントリＣ１２−１８脂肪酸エステル。特に好ましいのは、製品
−Span(登録商標)20、約１のＤ２５、約８.６のＨＬＢ、および約３９００から４９００mPa'sの粘性を有するソルビタンモノラウレート；
−  Arlacel(登録商標)83、約３.７のＨＬＢ、および約１５００mPa'sの粘性を有するソルビタンモノセスキオレエート、約１のＤ２５；および
−  Span(登録商標)６０、約４.７のＨＬＢ、および約５から１０の酸価を有するソルビタンモノステアレート(Fiedler, loc. cit., p. 1571-1572;Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., page 511)；
ii)既知であり、商品名Tween(登録商標)で市販されている、ポリソルベートともまた呼ばれるタイプのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばモノ−およびトリ−ラウリル、パルミチル、ステアリルおよびオレイルエステル(Fiedler, loc. cit. p.1754 1757;Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., p. 416)であり、製品Tween(登録商標)
−２０[ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノラウレート]；
−２１[ポリオキシエチレン(４)ソルビタンモノラウレート]；
−４０[ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノパルミテート]；
−６０[ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノステアレート]；
−６５[ポリオキシエチレン(２０)ソルビタントリステアレート]；
−８０[ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノオレエート]；
−８１[ポリオキシエチレン(５)ソルビタンモノオレエート]；
−８５[ポリオキシエチレン(２０)ソルビタントリオレエート]を含む。
このクラスのとりわけ好ましい製品は、Tween(登録商標)20およびTween(登録商標)60である；
【００１８】
iii)脂肪アルコールスルフェートの塩、例えばナトリウムラウリルスルフェートおよびナトリウムセチルステアリルスルフェート、好ましくは既知であり、Lanette(登録商標)E(Fiedler, loc. cit., p. 1007 1008)の商品名でHenkel, Germanyから市販されているナトリウムセチルステアリルスルフェート；
iv)ポリオキシエチレンアルキルエーテル、既知であり、Brij(登録商標)(Fiedler, loc. cit., p. 325 327;Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., page 407)の商品名で市販されている、例えばＣ１２からＣ１８アルコールのポリオキシエチレングリコールエーテル例えばポリオキシエチレンセチルエーテルまたはポリオキシエチレンオレイルエーテル、またはポリオキシエチレンステアリルエーテル；
ｖ)ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えば既知であり、商品名Myrj(登録商標)で市販されているタイプのポリオキシエチレンステアリン酸エステル(Fiedler, loc. cit., p. 1166 1167;Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., page 420)。このクラスのとりわけ製品は、例えばMyrj(登録商標)52、約１.１のＤ２５、約４０から４４℃の融点、約１６.９のＨＬＢ価、約０から１の酸価および約２５から３５の鹸化価を有するポリオキシエチレン４０ステアレート；
【００１９】
vi)既知であり、商品名Pluronic(登録商標)、Emkalyx(登録商標)、およびPoloxamer(登録商標)で市販されているもののような、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーおよびブロックコポリマー(Fiedler, loc. cit., p. 1330 1332, 1334;Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., page 386)および特に約１.１のＤ２５、約４０から４４℃の融点、および約１６.９のＨＬＢ価を有する、Poloxamer(登録商標)188およびPluronic(登録商標)F68；
vii)少なくとも１個のヒドロキシル基および脂肪族Ｃ６−Ｃ２２カルボン酸を有するポリエチレン−グリコールグリセロールエーテルのエステル。例は、グリセリンモノステアレート(ＰＥＧ  ２０)を含む；
viii)天然または水素化ヒマシ油およびエチレンオキシドの反応産物。ポリエチレングリコール水素化ヒマシ油は、商品名Cremophor(登録商標)(Fiedler, loc. cit., p. 472 475)で市販されている。特に適当なのは：
−約５０から６０の鹸化価、約１未満の酸価、約２％未満の水含量(Fischer)、約１.４５３から１.４５７のｎＤ６０および約１４から１６のＨＬＢを有するCremophor(登録商標)RH 40；
−約４０から５０の鹸化価、約１未満の酸価、約１未満のヨウ素価、約４.５から５.５％の水含量(Fischer)、約１.４５３から１.４５７のｎＤ２５および約１５から１７のＨＬＢを有するCremophor(登録商標)RH 60；および
−約１６３０の分子量(蒸気浸透圧系で)、約６５から７０の鹸化価、約２の酸価、約２８から３２のヨウ素価および約１.４７１のｎＤ２５を有するCremophor(登録商標)ELである。
また適当なのは、商品名Nikkol(登録商標)(Fiedler, loc. cit., p. 1210 1211)、Emulgin(登録商標)(Fiedler, loc. cit., p. 637)、Mapeg(登録商標)(Fiedler, loc. cit., p. 1086)およびIncrocas(登録商標)(Fiedler, loc. cit., p. 908)で入手可能な種々の界面活性剤である；
ix)商品名Labrafil(登録商標)で市販されているポリエチレングリセリド(Fiedler, loc. cit., p. 880)、特にLabrafil(登録商標)M2130 CS；
ｘ)約６３０の分子量、および約４.５のＨＬＢ価を有する、商品名Arlacel(登録商標)481で市販されているようなグリセリンソルビタン脂肪酸エステル(Fiedler, loc. cit., p. 247 249)；および
xi)成分ｉ)からｘ)の任意の混合物。
【００２０】
乳化剤は、その製造に関与する副産物また未反応出発物質を含む複合混合物であってよく、例えば、ポリオキシエチル化により製造した乳化剤は、他の副産物、例えばポリエチレングリコールを含み得ることは認識されよう。
【００２１】
組成物が油中水型エマルジョンであるとき、選択した乳化剤は、好ましくは約１０から１５のＨＬＢ価を有する。エマルジョンが水中油型エマルジョンであるとき、選択した乳化剤は、好ましくは約４から８のＨＬＢ価を有する。異なるＨＬＢ価を有する乳化剤の混合物を、所望のＨＬＢ価を得るために使用し得る。好ましくは乳化剤は、組成物の総重量に基づいて約１から約３０重量％、より好ましくは１０から約２５重量％の量で存在する。
【００２２】
好ましくは、本発明の組成物は、クリーム、ローションまたはエマルジョンゲル、とりわけクリームの形である。
【００２３】
所望により、本発明の組成物は、増粘剤(consistency agent)、好ましくは増粘剤の混合物を含み得る。適当な増粘剤は、例えば下記を含む：
ｉ)例えばＣ１２からＣ２４鎖を有する、固体アルコール、例えばセチルアルコールおよび／またはステアリルアルコール。セチルアルコールおよびステアリルアルコールは、例えば、Henkel, Germanyから、各々商品名Lorol(登録商標)C16およびLorol(登録商標)C18で市販されているものであり得る；
ii)脂肪酸のエステルおよび脂肪アルコール。それらは、例えば、飽和または不飽和Ｃ１２からＣ２４鎖を有する脂肪酸のエステル化化合物、および例えばＣ１２からＣ２４鎖を有する一級アルコール、例えばHenkel, Germanyから、商品名Cutina(登録商標)CPで市販されているセチルパルミテート；
iii)既知であり、商品名Imwitor(登録商標)で市販されているグリセリンモノステアレート(Fiedler, loc. cit., p. 906 907;Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., page 225)、特にImwitor(登録商標)960；
iv)例えばＣ１２からＣ２４鎖を有する固体脂肪酸、例えばステアリン酸およびその塩、例えばアルミニウムステアレートまたはステアリン酸マグネシウム；
ｖ)固体蝋、例えば蜜蝋またはカルナウバ蝋；および
vi)成分ｉ)からｖ)の任意の混合物。
【００２４】
増粘剤は、組成物の総重量に基づいて、好ましくは約１から約３０重量％、例えば約４から約１０重量％の量で存在する。
【００２５】
所望により、本発明の組成物は、ゲル化剤を含み得る。適当なゲル化剤は、既知であり、Carbopol(登録商標)(Fiedler, loc. cit., p. 367 372;Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., page 79)の商品名で市販されているようなカルボマー、例えば架橋ポリ(アクリル酸)ポリマーである。Carbopol(登録商標)974PおよびCarpopol(登録商標)1342が好ましい。ゲル化剤は、好ましくは組成物の総重量に基づいて、約０.２から約２重量％、より好ましくは約１重量％未満の量で存在する。
【００２６】
本発明の組成物は、さらに防腐剤、例えばメチル−またはプロピルパラベン、フェニルアルコール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、ソルビン酸、およびクロロクレゾールのような微生物増殖阻害剤を、適当であれば含み得る。防腐剤は、好ましくは組成物の総重量に基づいて、約０.０５から約１重量％の量で存在する。
【００２７】
本組成物は、さらに、抗酸化剤、例えば、ブチル−ヒドロキシトルエン、アスコルビルパルミテート、ナトリウムピロスルフィト、ブチル−ヒドロキシアニソール、プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、メチルｐ−ヒドロキシベンゾエートおよびトコフェロールを、適当であれば含み得る。抗酸化剤は、好ましくは組成物の総重量に基づいて、約０.０１から約２.５重量％の量で存在する。
【００２８】
所望により、組成物のｐＨを例えば約４から６の間にするように、ｐＨ調整剤を含んでよく、または薬学的に許容される緩衝系の添加により、または水酸化ナトリウムの溶液(１０％)の添加による。４から６の間のｐＨは、皮膚および粘膜刺激を避けるために望ましい。
【００２９】
賦形剤を特定の機能を言及して上記しているが、ある特定の賦形剤は、別のまたは複数の機能を有し得て、例えばプロピレングリコールは例えば親水性成分および／または防腐剤として作用し得ることは認識されよう。
【００３０】
本発明の組成物は、適当量のラベンダスチンを、親油性担体および増粘剤のような親油性成分に、高温、例えば約６０から約８０℃の温度で溶解させ、水性相を撹拌および均質下に添加することによる、慣用法で製造し得る。さらに、緩衝剤、ゲル化剤および防腐剤のような親水性賦形剤を、好ましくは水相に添加する。乳化剤を、そのＨＬＢ価に依存して親油性または親油性成分のいずれかに添加し得る。均質化の後、得られた組成物を撹拌下に室温に冷却する。
【００３１】
従って、他の局面において、本発明は、上記で定義の式Ｉのラベンダスチン誘導体またはその薬学的に許容される塩を、エモリエントおよび所望により存在するならば増粘剤のようなさらなる親油性成分に、好ましくは高温、例えば約６０から約８０℃の温度で溶解し、そして、存在するならば水相を撹拌および均質化しながら添加することを含む、本発明の組成物の製造法を提供する。
【００３２】
本発明の組成物は、ラベンダスチンの既知の適応症、特に光線性角化症、肛門生殖器疣贅および脂漏性角化症、ならびに皮膚癌のような過増殖性障害の処置への使用が指示される。
【００３３】
従って、さらなる局面において、本発明は、光線性角化症、肛門生殖器疣贅および脂漏性角化症、ならびに皮膚癌のような過増殖性障害の処置に使用するための、本発明の組成物を提供する。
【００３４】
他の局面において、本発明は、処置を必要とする患者の皮膚または粘膜に本発明の組成物を投与することを含む、光線性角化症、肛門生殖器疣贅および脂漏性角化症、ならびに皮膚癌のような過増殖性障害を処置する方法を提供する。
【００３５】
さらに別の局面において、本発明は、光線性角化症、肛門生殖器疣贅および脂漏性角化症、ならびに皮膚癌のような過増殖性障害の処置用医薬の製造のための、本発明の組成物の使用を提供する。
【００３６】
本発明の組成物の有用性は、標準臨床試験で観察し得る。
代表的臨床試験は下記の通り行い得る：
約０.１から１mg／cm２に対応する、例えば１０cm２にわたる、組成物の総重量に基づいて０.１から２重量％活性剤の用量の本発明の組成物での無作為、一施設、二重盲、対象内媒体制御試験を、光線性角化症、肛門生殖器疣贅および／または脂漏性角化症、および／または皮膚癌の患者において行う。合計１５名から３６名の対象を１日１回または２回、２週間まで処置する。紅斑、浮腫、痒み、灼熱感／刺痛／疼痛、および糜爛に対する治療効果を、別々に各処置病巣について評価する。各処置の局所耐容性および美容上の結果ならびに、組織学および血液化学を含む通常の安全性パラメーターを評価する。本発明の組成物は有効であることが判明した。
【００３７】
投与すべきラベンダスチンおよび組成物の正確な量は、数種の因子、例えば所望の処置期間および活性剤の放出速度に依存する。大型哺乳類、例えばヒトで組成物の総重量に基づいて、０.０１から１０重量％濃度、例えば０.０５から３重量％、好ましくは０.１から２重量％、より好ましくは０.２から１重量％、最も好ましくは約０.８重量％のラベンダスチンを、１日１回から数回(例えば１日あたり１回から５回)、処置すべき領域上へ局所投与して、充分な結果が得られる。一般に、該組成物は最低１cm２から最大１ｍ２までの皮膚および粘膜の領域に投与し得る。適当な皮膚および粘膜への投薬は、０.１mg／cm２から１０mg／cm２、例えば２mg／cm２のラベンダスチン組成物の範囲内に入る。
【００３８】
下記実施例は、本発明を説明する。下記略語を使用する：
Ｅｘ.＝実施例番号
ｖ＝容量
【００３９】
実施例１から９：水中油型クリームエマルジョン
【表１】
2007502799.tif 000004
【００４０】
実施例１から９の製剤は、良好な物理化学的安定性を示し、インビトロでヒト表皮モデルで、およびまた臨床試験で測定して、軽度から中程度の刺激性である(実施例１１参照。
実施例１から９において、化合物Ａを化合物Ｂまたは化合物Ｃに置き換え得る。
【００４１】
実施例１０：インビトロ浸透
実施例１から４の化合物Ａのヒト皮膚へのインビトロ浸透は良好であった；８時間後の化合物Ａの表皮での濃度は０.４から１.３μｇ／cm２(仔ウシ血清／ＰＢＳ  １：２ｖ／ｖ；ｐＨ＝７.４)の間であった。
【００４２】
実施例１１：臨床試験
光線性角化症の合計３６名の対象を、実施例４の組成物で１日１回または２回、２週間まで処置した。実施例４の製剤は有効であった。局所耐容性および美容上の結果は良好であった。有害事象は少なかった。化合物Ａの血漿レベルは低く、０.０３４から３.３ng／mlの範囲であった。
【国際調査報告】
2007502799.tif 000007
2007502799.tif 000008
2007502799.tif 000009
2007502799.tif 000010