(57)【要約】  本発明は、細胞増殖性疾患の治療、ＫＳＰキネシン活性に関連する障害の治療、ならびにＫＳＰキネシンの阻害に有用なジヒドロピロール化合物に関する。本発明はさらに、それらの化合物を含む組成物、および哺乳動物において癌を治療する上でのそれらの使用方法に関するものでもある。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは立体異性体。
【化１】
2007502773.tif 000070
［式中、
ａは、０または１であり；
ｂは、０または１であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｒは、０または１であり；
ｓは、０または１であり；
ｔは、０、１または２であり；
ｕは、０、１または２であり；
Ｒ１およびＲ２は独立に、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良いＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、複素環および（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルから選択され；
Ｒ３は、
１）水素、
２）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
３）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−Ｏ−Ｒｄ、
４）Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル−Ｏ−Ｒｄ、
５）Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル−Ｏ−Ｒｄ、
６）（Ｃ１〜Ｃ６〜アルキレン）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｏ−Ｒｄ、
７）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−（Ｃ＝Ｏ）ｂ−ＮＲｃＲｃ′、
８）Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲｃＲｃ′、
９）Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲｃＲｃ′、
１０）（Ｃ１〜Ｃ６〜アルキレン）ｎＣ３〜Ｃ８シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲｃＲｃ′、
１１）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ、
１２）Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ、
１３）Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ、
１４）（Ｃ１〜Ｃ６〜アルキレン）ｎＣ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ
から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、Ｒ６から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ４は独立に、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１〜Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）ＣＯ２Ｈ、
４）ハロ、
５）ＣＮ、
６）ＯＨ、
７）ＯｂＣ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、
８）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、
９）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１０）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１１）−ＯＰＯ（ＯＨ）２
から選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、複素環およびシクロアルキルは、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ５は、
１）水素、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１〜Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
４）ＣＯ２Ｈ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）ＯＨ、
８）ＯｂＣ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、
９）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、
１０）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１２）−ＯＰＯ（ＯＨ）２
から選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、複素環およびシクロアルキルは、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ６は独立に、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１〜Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ複素環、
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１４）オキソ、
１５）ＣＨＯ、
１６）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ８Ｒ９、
１７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、
１８）−ＯＰＯ（ＯＨ）２
から選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、複素環およびシクロアルキルは、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ７は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｒ（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−複素環、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、
１７）（Ｃ＝Ｏ）ｒＮ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２および
２０）−ＯＰＯ（ＯＨ）２
から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレンおよび複素環は、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ＮＯ２およびＮ（Ｒｂ）２から選択される３個以下の置換基で置換されていても良く；
Ｒ８およびＲ９は独立に、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１〜Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）アリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ複素環、
６）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、
１０）複素環、
１１）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、および
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２
から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニルおよびアルキニルはＲ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良く、あるいは
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素と一体となって、各環が３〜７員であって、窒素以外にＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個の別のヘテロ原子を有していても良い単環式または二環式複素環を形成していても良く、前記単環式または二環式複素環はＲ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１０は、ＨおよびＦから選択され；
Ｒ１１およびＲ１２は独立に、Ｆおよび−ＣＨ２Ｆから選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は独立に、Ｈおよび−ＣＨ２Ｆから選択され；
ＲＯＸは非存在であるかオキソであり；
Ｒａは独立に、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良い（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリールまたは複素環から選択され；
Ｒｂは独立に、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良いＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、複素環、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）複素環、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ′またはＳ（Ｏ）２Ｒａから選択され；
ＲｃおよびＲｃ′は独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＲａ，−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）複素環、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ′、Ｓ（Ｏ）２Ｒａおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２から選択され、前記アルキルはＲ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良く；または
ＲｃおよびＲｃ′が、それらが結合している窒素と一体となって、各環が３〜７員であり、窒素以外にＮ、ＯおよびＳから選択される１個または２個の別のヘテロ原子を有していても良い単環式または二環式複素環を形成していても良く、前記単環式または二環式複素環はＲ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒｄは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨ，−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２から選択され、前記アルキルはＲ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良く；
ＲｅおよびＲｅ′は独立に、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良いＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、複素環および（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルから選択され；あるいは
ＲｅおよびＲｅ′が、それらが結合している窒素と一体となって、各環が３〜７員であり、窒素以外にＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個の別のヘテロ原子を有していても良い単環式または二環式複素環を形成していても良く、前記単環式または二環式複素環はＲ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良い。］
【請求項２】
式ＩＩの請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは立体異性体。
【化２】
2007502773.tif 000071
［式中、
ａは、０または１であり；
ｂは、０または１であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｒは、０または１であり；
ｓは、０または１であり；
ｔは、０または１であり；
ｕは、０または１であり；
Ｒ１およびＲ２は独立に、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良いＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、複素環および（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルから選択され；
Ｒ３は、
１）水素、
２）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
３）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−Ｏ−Ｒｄ、
４）Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル−Ｏ−Ｒｄ、
５）Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル−Ｏ−Ｒｄ、
６）（Ｃ１〜Ｃ６〜アルキレン）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｏ−Ｒｄ、
７）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−（Ｃ＝Ｏ）ｂ−ＮＲｃＲｃ′、
８）Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲｃＲｃ′、
９）Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲｃＲｃ′、
１０）（Ｃ１〜Ｃ６〜アルキレン）ｎＣ３〜Ｃ８シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲｃＲｃ′、
１１）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ、
１２）Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ、
１３）Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ、
１４）（Ｃ１〜Ｃ６〜アルキレン）ｎＣ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ
から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、Ｒ６から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ４は独立に、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１〜Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）ＣＯ２Ｈ、
４）ハロ、
５）ＣＮ、
６）ＯＨ、
７）ＯｂＣ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、
８）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、
９）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１０）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１１）−ＯＰＯ（ＯＨ）２
から選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、複素環およびシクロアルキルは、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ５は、
１）水素、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１〜Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
４）ＣＯ２Ｈ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）ＯＨ、
８）ＯｂＣ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、
９）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、
１０）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９
から選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、複素環およびシクロアルキルは、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ６は独立に、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１〜Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ複素環、
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１４）オキソ、
１５）ＣＨＯ、
１６）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ８Ｒ９、
１７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、
１８）−ＯＰＯ（ＯＨ）２
から選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、複素環およびシクロアルキルは、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ７は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｒ（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−複素環、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、
１７）（ＣＯ）ｒＮ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２および
２０）−ＯＰＯ（ＯＨ）２
から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレンおよび複素環は、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ＮＯ２およびＮ（Ｒｂ）２から選択される３個以下の置換基で置換されていても良く；
Ｒ８およびＲ９は独立に、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１〜Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）アリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ複素環、
６）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、
１０）複素環、
１１）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、および
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２
から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニルおよびアルキニルはＲ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良く、あるいは
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素と一体となって、各環が３〜７員であって、窒素以外にＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個の別のヘテロ原子を有していても良い単環式または二環式複素環を形成していても良く、前記単環式または二環式複素環はＲ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１１およびＲ１２は独立に、Ｆおよび−ＣＨ２Ｆから選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は独立に、Ｈおよび−ＣＨ２Ｆから選択され；ただしｔが１の場合にはＲ１４はＨであり、ｕが１である場合にはＲ１３はＨであり；
ＲＯＸは非存在であるかオキソであり；
Ｒａは独立に、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良い（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリールまたは複素環から選択され；
Ｒｂは独立に、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良いＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、複素環、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）複素環、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ′またはＳ（Ｏ）２Ｒａから選択され；
ＲｃおよびＲｃ′は独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＲａ，−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）複素環、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ′、Ｓ（Ｏ）２Ｒａおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２から選択され、前記アルキルはＲ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良く；または
ＲｃおよびＲｃ′が、それらが結合している窒素と一体となって、各環が３〜７員であり、窒素以外にＮ、ＯおよびＳから選択される１個または２個の別のヘテロ原子を有していても良い単環式または二環式複素環を形成していても良く、前記単環式または二環式複素環はＲ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒｄは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨ，−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２から選択され、前記アルキルはＲ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良く；
ＲｅおよびＲｅ′は独立に、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良いＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、複素環および（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルから選択され；あるいは
ＲｅおよびＲｅ′が、それらが結合している窒素と一体となって、各環が３〜７員であり、窒素以外にＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個の別のヘテロ原子を有していても良い単環式または二環式複素環を形成していても良く、前記単環式または二環式複素環はＲ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良い。］
【請求項３】
下記式ＩＩＩの請求項２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩または立体異性体。
【化３】
2007502773.tif 000072
［式中、
ａは、０または１であり；
ｂは、０または１であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１または２であり；
ｒは、０または１であり；
ｓは、０または１であり；
ｔは、０または１であり；
Ｒ１およびＲ２は独立に、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良いＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよび（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルから選択され；
Ｒ４は独立に、
４）ハロ、
５）ＯＨ、
６）ＯｂＣ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル
から選択され；
Ｒ５は、
１）水素、
２）ハロ、
３）ＯＨ、
４）ＯｂＣ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル
から選択され；
Ｒ７は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｒ（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−複素環、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ
１７）（ＣＯ）ｒＮ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａおよび
１９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２
から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレンおよび複素環は、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ＮＯ２およびＮ（Ｒｂ）２から選択される３個以下の置換基で置換されていても良く；
Ｒ８およびＲ９は独立に、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１〜Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）アリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ複素環、
６）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、
１０）複素環、
１１）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、および
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２
から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニルおよびアルキニルはＲ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良く、あるいは
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素と一体となって、各環が３〜７員であって、窒素以外にＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個の別のヘテロ原子を有していても良い単環式または二環式複素環を形成していても良く、前記単環式または二環式複素環はＲ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１２は、Ｆおよび−ＣＨ２Ｆから選択され；
Ｒ１４は、Ｈおよび−ＣＨ２Ｆから選択され；ただしｔが１の場合にはＲ１４はＨであり；
Ｒａは独立に、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良い（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリールまたは複素環から選択され；
Ｒｂは独立に、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良いＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、複素環、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）複素環、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ′またはＳ（Ｏ）２Ｒａから選択され；
ＲｃおよびＲｃ′は独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＲａ，−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）複素環、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ′、Ｓ（Ｏ）２Ｒａおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２から選択され、前記アルキルはＲ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良く；または
ＲｃおよびＲｃ′が、それらが結合している窒素と一体となって、各環が３〜７員であり、窒素以外にＮ、ＯおよびＳから選択される１個または２個の別のヘテロ原子を有していても良い単環式または二環式複素環を形成していても良く、前記単環式または二環式複素環はＲ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良く；
ＲｅおよびＲｅ′は独立に、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良いＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、複素環および（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルから選択され；あるいは
ＲｅおよびＲｅ′が、それらが結合している窒素と一体となって、各環が３〜７員であり、窒素以外にＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個の別のヘテロ原子を有していても良い単環式または二環式複素環を形成していても良く、前記単環式または二環式複素環はＲ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良い。］
【請求項４】
下記式ＩＶの請求項３に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩または立体異性体。
【化４】
2007502773.tif 000073
［式中、
ａは、０または１であり；
ｂは、０または１であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｒは、０または１であり；
ｓは、０または１であり；
Ｒ１およびＲ２は独立に、Ｈならびに、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良い（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ４は独立に、
１）ハロ、
２）ＯＨ、
３）ＯｂＣ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル
から選択され；
Ｒ７は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｒ（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−複素環、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈおよび
１７）（ＣＯ）ｒＮ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａおよび
１９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２
から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレンおよび複素環は、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ＮＯ２およびＮ（Ｒｂ）２から選択される３個以下の置換基で置換されていても良く；
Ｒ８およびＲ９は独立に、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１〜Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）アリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ複素環、
６）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、
１０）複素環、
１１）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、および
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２
から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニルおよびアルキニルはＲ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良く、あるいは
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素と一体となって、各環が３〜７員であって、窒素以外にＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個の別のヘテロ原子を有していても良い単環式または二環式複素環を形成していても良く、前記単環式または二環式複素環はＲ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒａは独立に、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良い（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリールまたは複素環から選択され；
Ｒｂは独立に、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良いＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、複素環、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）複素環、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ′またはＳ（Ｏ）２Ｒａから選択され；
ＲｃおよびＲｃ′は独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＲａ，−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）複素環、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ′、Ｓ（Ｏ）２Ｒａおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２から選択され、前記アルキルはＲ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良く；または
ＲｃおよびＲｃ′が、それらが結合している窒素と一体となって、各環が３〜７員であり、窒素以外にＮ、ＯおよびＳから選択される１個または２個の別のヘテロ原子を有していても良い単環式または二環式複素環を形成していても良く、前記単環式または二環式複素環はＲ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良く；
ＲｅおよびＲｅ′は独立に、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良いＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、複素環および（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルから選択され；あるいは
ＲｅおよびＲｅ′が、それらが結合している窒素と一体となって、各環が３〜７員であり、窒素以外にＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個の別のヘテロ原子を有していても良い単環式または二環式複素環を形成していても良く、前記単環式または二環式複素環はＲ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良い。］
【請求項５】
（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−フルオロ−１−メチルアゼパン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド、
（９Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（４Ｓ，６Ｒ）−６−フルオロ−１−メチルアゼパン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド
またはこれらの製薬上許容される塩から選択される化合物。
【請求項６】
下記のものから選択される請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは立体異性体。
【表１】
2007502773.tif 000074
2007502773.tif 000075
2007502773.tif 000076
2007502773.tif 000077
2007502773.tif 000078
2007502773.tif 000079
2007502773.tif 000080
2007502773.tif 000081
2007502773.tif 000082
2007502773.tif 000083
2007502773.tif 000084
2007502773.tif 000085
2007502773.tif 000086
2007502773.tif 000087
2007502773.tif 000088
2007502773.tif 000089
2007502773.tif 000090
2007502773.tif 000091
2007502773.tif 000092
2007502773.tif 000093
2007502773.tif 000094
2007502773.tif 000095
2007502773.tif 000096
2007502773.tif 000097
2007502773.tif 000098
2007502773.tif 000099
2007502773.tif 000100
2007502773.tif 000101
2007502773.tif 000102
2007502773.tif 000103
2007502773.tif 000104
2007502773.tif 000105
【請求項７】
請求項１に記載の化合物および製薬上許容される担体からなる医薬組成物。
【請求項８】
処置を必要とする哺乳動物での癌の治療もしくは予防方法であって、該哺乳動物に、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階からなる方法。
【請求項９】
前記癌が、脳、消化管、リンパ系、胃、喉頭および肺の癌から選択される請求項８に記載の癌の治療または癌の予防方法。
【請求項１０】
前記癌が、組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、血管芽細胞腫および乳癌から選択される請求項８に記載の癌の治療または予防方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物と製薬上許容される担体とを組み合わせる段階を有する、医薬組成物の製造方法。
【請求項１２】
１）エストロゲン受容体調節剤、
２）アンドロゲン受容体調節剤、
３）レチノイド受容体調節剤、
４）細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、
５）抗増殖剤、
６）プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬、
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、
９）逆転写酵素阻害薬、
１０）血管新生阻害薬、
１１）ＰＰＡＲ−γ作働薬、
１２）ＰＰＡＲ−δ作働薬、
１３）細胞増殖および生存シグナリングの阻害薬、
１４）細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、および
１５）アポトーシス誘発剤
から選択される第２の化合物をさらに含む請求項７に記載の組成物。
【請求項１３】
前記第２の化合物が、チロシンキナーゼ阻害薬、表皮由来成長因子の阻害薬、線維芽細胞由来成長因子の阻害薬、血小板由来成長因子の阻害薬、ＭＭＰ阻害薬、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリ硫酸、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−（クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１およびＶＥＧＦに対する抗体からなる群から選択される血管新生阻害薬である請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
プロテオソーム阻害薬をさらに含む請求項７に記載の組成物。
【請求項１５】
オーロラキナーゼ阻害薬をさらに含む請求項７に記載の組成物。
【請求項１６】
Ｒａｆキナーゼ阻害薬をさらに含む請求項７に記載の組成物。
【請求項１７】
セリン／トレオニンキナーゼ阻害薬をさらに含む請求項７に記載の組成物。
【請求項１８】
ＫＳＰとは異なる別の有糸分裂キネシンの阻害薬をさらに含む請求項７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記第２の化合物が、タモキシフェンおよびラロキシフェンから選択されるエストロゲン受容体調節剤である請求項１２に記載の組成物。
【請求項２０】
放射線療法との併用で、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、癌の治療方法。
【請求項２１】
１）エストロゲン受容体調節剤；
２）アンドロゲン受容体調節剤；
３）レチノイド受容体調節剤；
４）細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤；
５）抗増殖剤；
６）プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬；
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬；
９）逆転写酵素阻害薬；
１０）血管新生阻害薬；
１１）ＰＰＡＲ−γ作働薬；
１２）ＰＰＡＲ−δ作働薬；
１３）固有多薬剤耐性阻害薬；
１４）鎮吐剤；
１５）貧血治療に有用な薬剤；
１６）好中球減少症の治療に有用な薬剤；
１７）免疫強化剤；
１８）細胞増殖および生存シグナリングの阻害薬；
１９）細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤；および
２０）アポトーシス誘発剤
から選択される化合物との併用で、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する癌の治療または予防方法。
【請求項２２】
放射線療法および
１）エストロゲン受容体調節剤；
２）アンドロゲン受容体調節剤；
３）レチノイド受容体調節剤；
４）細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤；
５）抗増殖剤；
６）プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬；
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬；
９）逆転写酵素阻害薬；
１０）血管新生阻害薬；
１１）ＰＰＡＲ−γ作働薬；
１２）ＰＰＡＲ−δ作働薬；
１３）固有多薬剤耐性阻害薬；
１４）鎮吐剤；
１５）貧血治療に有用な薬剤；
１６）好中球減少症の治療に有用な薬剤；
１７）免疫強化剤；
１８）細胞増殖および生存シグナリングの阻害薬；
１９）細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤；および
２０）アポトーシス誘発剤
から選択される化合物との併用で、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する癌の治療方法。
【請求項２３】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物およびパクリタキセルまたはトラスツズマブを投与する段階を有する癌の治療または予防方法。
【請求項２４】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物およびＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬を投与する段階を有する癌の治療または予防方法。
【請求項２５】
前記ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬がチロフィバンである請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
ＣＯＸ−２阻害薬との併用で治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する癌の治療または予防方法。
【請求項２７】
プロテオソーム阻害薬との併用で治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する癌の治療または予防方法。
【請求項２８】
オーロラキナーゼ阻害薬との併用で治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する癌の治療または予防方法。
【請求項２９】
Ｒａｆキナーゼ阻害薬との併用で治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する癌の治療または予防方法。
【請求項３０】
セリン／トレオニンキナーゼ阻害薬との併用で治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する癌の治療または予防方法。
【請求項３１】
ＫＳＰとは異なる別の有糸分裂キネシンの阻害薬との併用で治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する癌の治療または予防方法。
【請求項３２】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する有糸分裂紡錘糸形成を調節する方法。
【請求項３３】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有糸分裂キネシン、特に有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害薬であり、例えば癌、過形成、再狭窄、心臓肥大症、免疫障害および炎症などの細胞増殖疾患の治療において有用な２，２−ジ置換２，５−ジヒドロピロール誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌の治療に用いられる治療薬は、タキサン類およびビンカアルカロイド類である。タキサン類およびビンカアルカロイド類は、各種の細胞構造に存在する微小管に作用する。微小管は、有糸分裂紡錘体の主要な構造要素である。有糸分裂紡錘体は、細胞分裂から生じる２つの娘細胞のそれぞれへのゲノムの複製コピーの分配を担当するものである。これら薬剤による有糸分裂紡錘体の破壊によって癌細胞の分裂が阻害され、癌細胞死が誘発されると推定されている。しかしながら微小管は、神経プロセスにおける細胞内輸送のための輸送路など、他の種類の細胞構造を形成する。これらの薬剤は有糸分裂紡錘体を特異的に標的とするものではないことから、副作用を有するものであり、そのことがこれら薬剤の有用性を制限している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
それら薬剤の投与に関連する副作用が低減できる場合に得られると考えられる治療効果から、癌治療に使用される薬剤の特異性改善にはかなりの関心が向けられている。従来において、癌治療の劇的な改善は、新規な機序で作用する治療薬の確認に関連したものである。それの例には、タキサン類だけでなく、カンプトテシン類のトポイソメラーゼＩ阻害薬などもある。これら両方の観点から、有糸分裂キネシンは新たな抗癌剤に向けた魅力的な標的となっている。
【０００４】
有糸分裂キネシンは、有糸分裂紡錘体の組立および機能に必須の酵素であるが、神経プロセスの場合のような他の微小管構造の一部ではない。有糸分裂キネシンは、全ての細胞分裂期で非常に重要な役割を果たす。
【０００５】
これらの酵素は、ＡＴＰの加水分解によって放出されるエネルギーを微小管に沿った細胞積み荷の有向運動を駆動する機械力に変換する「分子モーター」である。この仕事を行うのに十分な触媒領域は、約３４０アミノ酸のコンパクトな構造である。有糸分裂の際、キネシンは微小管をまとめて二極構造とし、それが有糸分裂紡錘体である。キネシン類は、紡錘体微小管に沿った染色体の運動と、有糸分裂の特定の相に関連する有糸分裂紡錘体における構造的変化に介在する。有糸分裂キネシン機能の実験的外乱によって、有糸分裂紡錘体の形成異常または機能異常が生じ、非常に多くの場合でそれによって細胞周期停止および細胞死に至る。
【０００６】
確認されている有糸分裂キネシンの中にＫＳＰがある。ＫＳＰは、集合して逆平行ホモ二量体からなる二極ホモ四量体となるプラス末端指向微小管モーターの進化的に保存されたキネシンに属する。有糸分裂の際にＫＳＰは、有糸分裂紡錘体の微小管と結び付く。ヒト細胞でのＫＳＰに対する抗体のマイクロインジェクションによって、前中期中の紡錘体極分離が防止されて、単極紡錘体が生じ、有糸分裂停止およびプログラム細胞死の誘発を生じる。他のヒト以外の生物におけるＫＳＰおよび関連するキネシン類は、逆平行微小管を束ね、それらを互いに対してスライドさせることで、２つの紡錘体極を引き離す。ＫＳＰはまた、後期Ｂ紡錘体伸長および紡錘体極での微小管の集束にも介在し得る。
【０００７】
ヒトＫＳＰ（ＨｓＥｇ５とも称される）は各種文献に記載されており［Blangy, et al., Cell, 83: 1159-69 (1995)；Whitehead, et al., Arthritis Rheum., 39: 1635-42 (1996)；Galgio et al., J. Cell Biol., 135: 339-414 (1996)；Blangy, et al., J Biol. Chem., 272: 19418-24 (1997)；Blangy, et al., Cell Motil Cytoskeleton, 40: 174-82 (1998)；Whitehead and Rattner, J. Cell Sci., 111: 2551-61 (1998)；Kaiser, et al., JBC 274: 18925-31 (1999)；遺伝子バンク寄託番号X85137、NM004523およびU37426］、ＫＳＰ遺伝子（ＴＲＩＰ５）の断片が報告されている［Lee, et al., Mol Endocrinol., 9: 243-54 (1995)；遺伝子バンク寄託番号L40372］。ツメガエルＫＳＰ同族体（Ｅｇ５）ならびにショウジョウバエＫ−ＬＰ６１Ｆ／ＫＲＰ１３０が報告されている。
【０００８】
最近、ある種のキナゾリノン類がＫＳＰの阻害薬であると記載されている（ＰＣＴ公開ＷＯ  ０１／３０７６８；２００１年５月３日）。
【０００９】
有糸分裂キネシンは、新規な有糸分裂化学療法薬の発見および開発に向けた魅力的な標的である。従って本発明の目的は、ＫＳＰ、有糸分裂キネシンの阻害において有用な化合物、方法および組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、細胞増殖疾患の治療、ＫＳＰキネシン活性に関連する障害の治療、ならびにＫＳＰキネシンの阻害において有用なジヒドロピロール誘導体に関するものである。本発明の化合物は、下記式Ｉによって表すことができる。
【００１１】
【化５】
2007502773.tif 000002
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の化合物は有糸分裂キネシンの阻害において有用であり、式Ｉの化合物によって表されるかそれの製薬上許容される塩もしくは立体異性体である。
【００１３】
【化６】
2007502773.tif 000003
式中、
ａは、０または１であり；
ｂは、０または１であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｒは、０または１であり；
ｓは、０または１であり；
ｔは、０、１または２であり；
ｕは、０、１または２であり；
Ｒ１およびＲ２は独立に、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良いＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、複素環および（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルから選択され；
Ｒ３は、
１）水素、
２）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
３）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−Ｏ−Ｒｄ、
４）Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル−Ｏ−Ｒｄ、
５）Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル−Ｏ−Ｒｄ、
６）（Ｃ１〜Ｃ６〜アルキレン）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｏ−Ｒｄ、
７）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−（Ｃ＝Ｏ）ｂ−ＮＲｃＲｃ′、
８）Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲｃＲｃ′、
９）Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲｃＲｃ′、
１０）（Ｃ１〜Ｃ６〜アルキレン）ｎＣ３〜Ｃ８シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲｃＲｃ′、
１１）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ、
１２）Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ、
１３）Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ、
１４）（Ｃ１〜Ｃ６〜アルキレン）ｎＣ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ
から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、Ｒ６から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ４は独立に、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１〜Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）ＣＯ２Ｈ、
４）ハロ、
５）ＣＮ、
６）ＯＨ、
７）ＯｂＣ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、
８）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、
９）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１０）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１１）−ＯＰＯ（ＯＨ）２
から選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、複素環およびシクロアルキルは、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ５は、
１）水素、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１〜Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
４）ＣＯ２Ｈ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）ＯＨ、
８）ＯｂＣ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、
９）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、
１０）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１２）−ＯＰＯ（ＯＨ）２
から選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、複素環およびシクロアルキルは、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ６は独立に、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１〜Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ複素環、
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１４）オキソ、
１５）ＣＨＯ、
１６）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ８Ｒ９、
１７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、
１８）−ＯＰＯ（ＯＨ）２
から選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、複素環およびシクロアルキルは、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ７は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｒ（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−複素環、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、
１７）（Ｃ＝Ｏ）ｒＮ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２および
２０）−ＯＰＯ（ＯＨ）２
から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレンおよび複素環は、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ＮＯ２およびＮ（Ｒｂ）２から選択される３個以下の置換基で置換されていても良く；
Ｒ８およびＲ９は独立に、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１〜Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）アリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ複素環、
６）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、
１０）複素環、
１１）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、および
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２
から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニルおよびアルキニルはＲ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良く、あるいは
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素と一体となって、各環が３〜７員であって、窒素以外にＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個の別のヘテロ原子を有していても良い単環式または二環式複素環を形成していても良く、前記単環式または二環式複素環はＲ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１０は、ＨおよびＦから選択され；
Ｒ１１およびＲ１２は独立に、Ｆおよび−ＣＨ２Ｆから選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は独立に、Ｈおよび−ＣＨ２Ｆから選択され；
ＲＯＸは非存在であるかオキソであり；
Ｒａは独立に、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良い（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリールまたは複素環から選択され；
Ｒｂは独立に、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良いＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、複素環、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）複素環、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ′またはＳ（Ｏ）２Ｒａから選択され；
ＲｃおよびＲｃ′は独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＲａ，−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）複素環、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ′、Ｓ（Ｏ）２Ｒａおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２から選択され、前記アルキルはＲ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良く；または
ＲｃおよびＲｃ′が、それらが結合している窒素と一体となって、各環が３〜７員であり、窒素以外にＮ、ＯおよびＳから選択される１個または２個の別のヘテロ原子を有していても良い単環式または二環式複素環を形成していても良く、前記単環式または二環式複素環はＲ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒｄは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨ，−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２から選択され、前記アルキルはＲ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良く；
ＲｅおよびＲｅ′は独立に、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良いＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、複素環および（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルから選択され；あるいは
ＲｅおよびＲｅ′が、それらが結合している窒素と一体となって、各環が３〜７員であり、窒素以外にＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個の別のヘテロ原子を有していても良い単環式または二環式複素環を形成していても良く、前記単環式または二環式複素環はＲ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良い。
【００１４】
本発明の化合物は有糸分裂キネシンの阻害において有用であり、式ＩＩの化合物によって表されるかそれの製薬上許容される塩もしくは立体異性体である。
【００１５】
【化７】
2007502773.tif 000004
式中、
ａは、０または１であり；
ｂは、０または１であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｒは、０または１であり；
ｓは、０または１であり；
ｔは、０または１であり；
ｕは、０または１であり；
Ｒ１およびＲ２は独立に、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良いＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、複素環および（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルから選択され；
Ｒ３は、
１）水素、
２）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
３）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−Ｏ−Ｒｄ、
４）Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル−Ｏ−Ｒｄ、
５）Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル−Ｏ−Ｒｄ、
６）（Ｃ１〜Ｃ６〜アルキレン）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｏ−Ｒｄ、
７）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−（Ｃ＝Ｏ）ｂ−ＮＲｃＲｃ′、
８）Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲｃＲｃ′、
９）Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲｃＲｃ′、
１０）（Ｃ１〜Ｃ６〜アルキレン）ｎＣ３〜Ｃ８シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲｃＲｃ′、
１１）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ、
１２）Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ、
１３）Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ、
１４）（Ｃ１〜Ｃ６〜アルキレン）ｎＣ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ
から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、Ｒ６から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ４は独立に、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１〜Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）ＣＯ２Ｈ、
４）ハロ、
５）ＣＮ、
６）ＯＨ、
７）ＯｂＣ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、
８）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、
９）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１０）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１１）−ＯＰＯ（ＯＨ）２
から選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、複素環およびシクロアルキルは、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ５は、
１）水素、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１〜Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
４）ＣＯ２Ｈ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）ＯＨ、
８）ＯｂＣ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、
９）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、
１０）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９
から選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、複素環およびシクロアルキルは、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ６は独立に、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１〜Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ複素環、
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１４）オキソ、
１５）ＣＨＯ、
１６）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ８Ｒ９、
１７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、
１８）−ＯＰＯ（ＯＨ）２
から選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、複素環およびシクロアルキルは、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ７は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｒ（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−複素環、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、
１７）（ＣＯ）ｒＮ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２および
２０）−ＯＰＯ（ＯＨ）２
から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレンおよび複素環は、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ＮＯ２およびＮ（Ｒｂ）２から選択される３個以下の置換基で置換されていても良く；
Ｒ８およびＲ９は独立に、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１〜Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）アリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ複素環、
６）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、
１０）複素環、
１１）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、および
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２
から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニルおよびアルキニルはＲ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良く、あるいは
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素と一体となって、各環が３〜７員であって、窒素以外にＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個の別のヘテロ原子を有していても良い単環式または二環式複素環を形成していても良く、前記単環式または二環式複素環はＲ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１１およびＲ１２は独立に、Ｆおよび−ＣＨ２Ｆから選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は独立に、Ｈおよび−ＣＨ２Ｆから選択され；ただしｔが１の場合にはＲ１４はＨであり、ｕが１である場合にはＲ１３はＨであり；
ＲＯＸは非存在であるかオキソであり；
Ｒａは独立に、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良い（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリールまたは複素環から選択され；
Ｒｂは独立に、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良いＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、複素環、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）複素環、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ′またはＳ（Ｏ）２Ｒａから選択され；
ＲｃおよびＲｃ′は独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＲａ，−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）複素環、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ′、Ｓ（Ｏ）２Ｒａおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２から選択され、前記アルキルはＲ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良く；または
ＲｃおよびＲｃ′が、それらが結合している窒素と一体となって、各環が３〜７員であり、窒素以外にＮ、ＯおよびＳから選択される１個または２個の別のヘテロ原子を有していても良い単環式または二環式複素環を形成していても良く、前記単環式または二環式複素環はＲ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒｄは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨ，−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２から選択され、前記アルキルはＲ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良く；
ＲｅおよびＲｅ′は独立に、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良いＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、複素環および（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルから選択され；あるいは
ＲｅおよびＲｅ′が、それらが結合している窒素と一体となって、各環が３〜７員であり、窒素以外にＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個の別のヘテロ原子を有していても良い単環式または二環式複素環を形成していても良く、前記単環式または二環式複素環はＲ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良い。
【００１６】
本発明の１実施形態において、前記化合物は下記式ＩＩＩの化合物によって表されるか、あるいはそれの製薬上許容される塩または立体異性体である。
【００１７】
【化８】
2007502773.tif 000005
式中、
ａは、０または１であり；
ｂは、０または１であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１または２であり；
ｒは、０または１であり；
ｓは、０または１であり；
ｔは、０または１であり；
Ｒ１およびＲ２は独立に、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良いＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよび（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルから選択され；
Ｒ４は独立に、
１）ハロ、
２）ＯＨ、
３）ＯｂＣ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル
から選択され；
Ｒ５は、
１）水素、
２）ハロ、
３）ＯＨ、
４）ＯｂＣ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル
から選択され；
Ｒ７は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｒ（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−複素環、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ
１７）（ＣＯ）ｒＮ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａおよび
１９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２
から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレンおよび複素環は、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ＮＯ２およびＮ（Ｒｂ）２から選択される３個以下の置換基で置換されていても良く；
Ｒ８およびＲ９は独立に、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１〜Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）アリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ複素環、
６）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、
１０）複素環、
１１）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、および
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２
から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニルおよびアルキニルはＲ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良く、あるいは
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素と一体となって、各環が３〜７員であって、窒素以外にＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個の別のヘテロ原子を有していても良い単環式または二環式複素環を形成していても良く、前記単環式または二環式複素環はＲ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１２は、Ｆおよび−ＣＨ２Ｆから選択され；
Ｒ１４は、Ｈおよび−ＣＨ２Ｆから選択され；ただしｔが１の場合にはＲ１４はＨであり；
Ｒａは独立に、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良い（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリールまたは複素環から選択され；
Ｒｂは独立に、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良いＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、複素環、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）複素環、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ′またはＳ（Ｏ）２Ｒａから選択され；
ＲｃおよびＲｃ′は独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＲａ，−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）複素環、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ′、Ｓ（Ｏ）２Ｒａおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２から選択され、前記アルキルはＲ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良く；または
ＲｃおよびＲｃ′が、それらが結合している窒素と一体となって、各環が３〜７員であり、窒素以外にＮ、ＯおよびＳから選択される１個または２個の別のヘテロ原子を有していても良い単環式または二環式複素環を形成していても良く、前記単環式または二環式複素環はＲ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良く；
ＲｅおよびＲｅ′は独立に、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良いＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、複素環および（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルから選択され；あるいは
ＲｅおよびＲｅ′が、それらが結合している窒素と一体となって、各環が３〜７員であり、窒素以外にＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個の別のヘテロ原子を有していても良い単環式または二環式複素環を形成していても良く、前記単環式または二環式複素環はＲ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良い。
【００１８】
本発明の別の実施形態は、下記式ＩＶの化合物によって表されるか、あるいはそれの製薬上許容される塩または立体異性体である。
【００１９】
【化９】
2007502773.tif 000006
式中、
ａは、０または１であり；
ｂは、０または１であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｒは、０または１であり；
ｓは、０または１であり；
Ｒ１およびＲ２は独立に、Ｈならびに、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良い（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ４は独立に、
１）ハロ、
２）ＯＨ、
３）ＯｂＣ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル
から選択され；
Ｒ７は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｒ（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−複素環、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ
１７）（ＣＯ）ｒＮ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａおよび
１９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２
から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレンおよび複素環は、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ＮＯ２およびＮ（Ｒｂ）２から選択される３個以下の置換基で置換されていても良く；
Ｒ８およびＲ９は独立に、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１〜Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）アリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ複素環、
６）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、
１０）複素環、
１１）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、および
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２
から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニルおよびアルキニルはＲ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良く、あるいは
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素と一体となって、各環が３〜７員であって、窒素以外にＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個の別のヘテロ原子を有していても良い単環式または二環式複素環を形成していても良く、前記単環式または二環式複素環はＲ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒａは独立に、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良い（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリールまたは複素環から選択され；
Ｒｂは独立に、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良いＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、複素環、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）複素環、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ′またはＳ（Ｏ）２Ｒａから選択され；
ＲｃおよびＲｃ′は独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＲａ，−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）複素環、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ′、Ｓ（Ｏ）２Ｒａおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２から選択され、前記アルキルはＲ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良く；または
ＲｃおよびＲｃ′が、それらが結合している窒素と一体となって、各環が３〜７員であり、窒素以外にＮ、ＯおよびＳから選択される１個または２個の別のヘテロ原子を有していても良い単環式または二環式複素環を形成していても良く、前記単環式または二環式複素環はＲ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良く；
ＲｅおよびＲｅ′は独立に、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良いＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、複素環および（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルから選択され；あるいは
ＲｅおよびＲｅ′が、それらが結合している窒素と一体となって、各環が３〜７員であり、窒素以外にＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個の別のヘテロ原子を有していても良い単環式または二環式複素環を形成していても良く、前記単環式または二環式複素環はＲ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良い。
【００２０】
本発明の化合物の具体例には、
（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−フルオロ−１−メチルアゼパン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド、
（９Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（４Ｓ，６Ｒ）−６−フルオロ−１−メチルアゼパン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド
またはこれらの製薬上許容される塩または立体異性体などがある。
【００２１】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸およびキラル面（E. L. Eliel and S. H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, pp.1119-1190に記載）を有することができ、ラセミ体、ラセミ混合物および個々のジアステレオマーとして得られる場合があり、光学異性体を含めた全ての可能な異性体および混合物、全てのそのような立体異性体が本発明に含まれる。さらに本明細書に開示の化合物は互変異体として存在する場合があり、一方の互変異構造のみが描かれている場合であっても、両方の互変異体が本発明の範囲によって包含されるものである。
【００２２】
いずれかの変数（例：Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１０など）が、いずれかの構成要素に複数個存在する場合、各場合についてのそれの定義は、他のいずれの場合でも独立である。さらに、置換基および変数の組合せは、そのような組合せによって安定な化合物が得られる場合にのみ許容される。置換基から環系に引かれた線は、示された結合が置換可能な環原子のいずれに結合していても良いことを表す。環系が多環である場合、その結合は近位の環のみ上のいずれか好適な炭素に結合しているものとする。
【００２３】
当業者が本発明の化合物上の置換基および置換パターンを選択して、化学的に安定であって、容易に入手可能な原料から当業界で公知の技術ならびに下記に記載の方法によって容易に合成可能な化合物を提供できることは明らかである。置換基自体が複数の基で置換されている場合、安定な構造が得られる限りにおいて、それらの複数の基は同一炭素上にあっても異なる炭素上にあっても良いことは明らかである。「１以上の置換基で置換されていても良い」という表現は、「少なくとも１個の置換基で置換されていても良い」という表現と等価であると理解すべきであり、そのような場合、好ましい実施形態は、０〜３個の置換基を有する。
【００２４】
本明細書で使用される場合に「アルキル」とは、指定された数の炭素原子を有する分岐および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素を含むものである。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」の場合のようなＣ１〜Ｃ１０は、直鎖または分岐の配置で１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素を有する基を含むものと定義される。例えば「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」は具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを含む。「シクロアルキル」という用語は、指定数の炭素原子を有する単環式飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば「シクロアルキル」には、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシルなどがある。
【００２５】
「アルキレン」という用語は、指定数の炭素原子を有する２価の炭化水素基を意味する。例えば「アルキレン」には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−などがある。
【００２６】
「Ｃ１〜Ｃ６アラルキル」および「Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアラルキル」という表現で使用される場合、「Ｃ１〜Ｃ６」という用語は、その部分のアルキル部を指し、その部分のアリール部およびヘテロアリール部における原子数を説明するものではない。
【００２７】
「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合した指定数の炭素原子の環状もしくは非環状アルキル基を表す。従って「アルコキシ」は、上記のアルキルおよびシクロアルキルの定義を包含するものである。
【００２８】
炭素原子数の指定がない場合、「アルケニル」という用語は、２〜１０個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖、分岐もしくは環状の非芳香族炭化水素基を指す。好ましくは、１個の炭素−炭素二重結合が存在し、４個までの非芳香族炭素−炭素二重結合が存在し得る。そこで「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニルおよびシクロヘキセニルなどがある。アルケニル基の直鎖、分岐または環状部分が二重結合を有することができ、置換アルケニル基が示されている場合には置換されていても良い。
【００２９】
「アルキニル」という用語は、２〜１０個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖、分岐もしくは環状の炭化水素基を指す。３個までの炭素−炭素三重結合が存在していても良い。従って、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」とは、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニルなどがある。アルキニル基の直鎖、分岐または環状部分が三重結合を有することができ、置換アルキニル基が示されている場合には置換されていても良い。
【００３０】
ある場合には、置換基は（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリールのようにゼロを含む炭素範囲で定義することができる。アリールがフェニルであるとした場合、それの定義はフェニル自体ならびに−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｐhなどを含むものと考えられる。
【００３１】
本明細書で使用される場合の「アリール」とは、各環７個以下の原子の安定な単環式もしくは二環式の炭素環であって、少なくとも１個の環が芳香族であるものを意味するものである。そのようなアリール要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルおよびビフェニルなどがある。アリール置換基が二環式であり、１個の環が非芳香族である場合、結合は芳香族環を介したものであることは明らかである。
【００３２】
本明細書で使用されるヘテロアリールという用語は、各環７個以下の原子の安定な単環式もしくは二環式環であって、少なくとも１個の環が芳香族であり、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有するものを表す。
【００３３】
この定義の範囲に含まれるヘテロアリール基には、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキザリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。以下の複素環の定義と同様に、「ヘテロアリール」も含窒素ヘテロアリールのＮ−オキサイド誘導体を含むものと理解される。
【００３４】
ヘテロアリール置換基が二環式であり、一つの環が非芳香族であるかヘテロ原子を含まない場合、結合はそれぞれ、芳香族環または含ヘテロ原子環を介したものであることは明らかである。
【００３５】
本明細書で使用される「複素環」または「複素環系」という用語は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員の芳香族もしくは非芳香族複素環を意味するものであり、二環式の基を含む。従って「複素環系」は、上記のヘテロアリール類、ならびにそれらのジヒドロおよびテトラヒドロ類縁体を含むものである。「複素環系」のさらに別の例には、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキザリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニル、ならびにこれらのＮ−オキサイドなどがあるが、これらに限定されるものではない。複素環置換基の結合は、炭素原子を介したもの、またはヘテロ原子を介したものであることができる。
【００３６】
好ましくは複素環は、２−アゼピノン、ベンズイミダゾリル、２−ジアザピノン、イミダゾリル、２−イミダゾリジノン、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、２−ピペリジノン、２−ピリミジノン、２−ピロリジノン、キノリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニルおよびチエニルから選択される。
【００３７】
当業者には明らかなように、本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」とは、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素を含むものである。
【００３８】
別段の具体的な定義がない限り、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環置換基は、置換されていても未置換であっても良い。例えば（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、ジアルキルアミノあるいはモルホリニル、ピペリジニルなどの複素環から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。その場合、１個の置換基がオキソであり、他方がＯＨである場合には、その定義には−Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（Ｏ）などが含まれる。
【００３９】
本発明の１実施形態では、「シクロアルキル」という用語には、直前に記載の基が含まれ、さらには単環式の不飽和脂肪族炭化水素基が含まれる。例えば、本実施形態で定義の「シクロアルキル」には、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロブテニルなどがある。
【００４０】
場合により、ＲｃおよびＲｃ′ならびにＲｆおよびＲｆ′は、それらが、それらの結合している窒素と一体となって、各環が５〜７員であって、窒素以外にＮ、ＯおよびＳから選択される１個または２個の別のヘテロ原子を有していても良い単環式または二環式複素環を形成していても良いように定義される。前記複素環は、Ｒ７から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。そうして形成できる複素環の例には下記のものなどがあるが、これらに限定されるものではなく、留意すべき点として、その複素環はＲ７から選ばれる１以上の（１実施形態では、１個、２個または３個の）置換基で置換されていても良い。
【００４１】
【化１０】
2007502773.tif 000007
【００４２】
ある場合においてＲｄおよびＲｄ′は、それらが結合しているリンと一体となって、各環が５〜７員であり、前記窒素以外にＮＲｅ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個の別のヘテロ原子を有していても良い単環式複素環であって、Ｒ７から選択される１以上の置換基で置換されていても良い複素環を形成し得るように定義される。そうして形成し得る複素環の例には、下記のものなどがあるが、これらに限定されるものではなく、留意すべき点として前記複素環はＲ７から選択される１以上の（１実施形態では、１個もしくは２個の）置換基で置換されていても良い。
【００４３】
【化１１】
2007502773.tif 000008
【００４４】
１実施形態において、Ｒ１はＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
【００４５】
１実施形態において、Ｒ２はＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
【００４６】
１実施形態において、Ｒ１０、Ｒ１３およびＲ１４はＨである。
【００４７】
１実施形態において、Ｒ３は、Ｒ１０から選択される１〜２個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−Ｏ−Ｒｇおよび−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−ＮＲｆＲｆ′から選択される。
【００４８】
１実施形態において、Ｒ４は独立に、ハロゲンおよびＯＨから選択される。別の実施形態において、ｎは２であり、Ｒ４は独立にハロゲンから選択される。
【００４９】
１実施形態において、Ｒ４は独立に、Ｈ、ハロゲンおよびＯＨから選択される。
【００５０】
１実施形態において、ｕは０である。
【００５１】
１実施形態において、ｔは１であり、Ｒ１２はフッ素である。
【００５２】
１実施形態において、ｕおよびｔは０であり、Ｒ１３はＨであり、Ｒ１４は−ＣＨ２Ｆである。
【００５３】
１実施形態において、ｕおよびｔは０であり、Ｒ１４はＨであり、Ｒ１３は−ＣＨ２Ｆである。
【００５４】
１実施形態において、ＲＯＸは非存在である。
【００５５】
本発明には、遊離型の式Ｉの化合物、ならびにそれの製薬上許容される塩および立体異性体が含まれる。本明細書に例示の具体的化合物の一部は、アミン化合物のプロトン化塩である。「遊離型」という用語は、非塩型でのアミン化合物を指す。包含される製薬上許容される塩は、本明細書に記載の具体的な化合物について例示される塩だけでなく、遊離型の式Ｉの化合物の全ての代表的な塩も含むものである。記載されている具体的な塩化合物の遊離型は、当業界で公知の方法を用いて単離することができる。例えばその遊離型は、希ＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウム水溶液などの好適な希塩基水溶液で塩を処理することで再生させることができる。遊離型は、極性溶媒中での溶解度のようなある種の物理特性において、それらの個々の塩型とは若干異なる可能性があるが、本発明に関しては、それ以外の点において酸塩および塩基塩は、それらの個々の遊離型と製薬上等価である。
【００５６】
本発明の化合物の製薬上許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分または酸性部分を有する本発明の化合物から合成することができる。通常、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによって、あるいは好適な溶媒中もしくは各種組み合わせの溶媒中での化学量論量もしくは過剰量の所望の塩形成性無機もしくは有機酸と遊離塩基を反応させることで製造される。同様に酸性化合物の塩は、適切な無機もしくは有機塩基との反応によって形成される。
【００５７】
そこで、本発明の化合物の製薬上許容される塩には、塩基性の本発明の化合物を無機もしくは有機酸と反応させることで形成される本発明の化合物の従来の無毒性塩が含まれる。例えば、従来の無毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から製造される塩などがある。
【００５８】
本発明の化合物が酸性である場合、好適な「製薬上許容される塩」とは、無機塩基および有機塩基などの製薬上許容される無毒性塩基から製造される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩および亜鉛塩などがある。特に好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩から選択される。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの１級、２級および３級アミン、天然置換アミンなどの置換アミン、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂の塩などがある。
【００５９】
上記の製薬上許容される塩および他の代表的な製薬上許容される塩の製造については、バージらの報告（Berge, et al., ″Pharmaceutical Salts″, J. Pharm. Sci., 1977; 66: 1-19）により詳細に記載されている。
【００６０】
生理条件下では、カルボキシル基などの化合物中の脱プロトン化された酸性部分がアニオン性であることができ、その電荷が４級窒素原子などのプロトン化もしくはアルキル化された塩基性部分に対して分子内で均衡を取ったものとなる可能性があることから、本発明の化合物が分子内塩または両性イオンである可能性があることも留意すべきである。
【００６１】
図式および実施例で使用されている下記の略称を、以下に定義する。
【００６２】
【表２】
2007502773.tif 000009
【００６３】
本発明の化合物は、文献で公知であって実験手順で例示されている他の標準的な手法以外に、下記の図式に示された反応を用いることで製造することができる。従って、下記の例示的な図式は、例示を目的として挙げられた化合物や用いられた特定の置換基によって限定されるものではない。図式に示した置換基の番号割り付けは、特許請求の範囲で用いられるものと必ずしも相関しているとは限らず、多くの場合、明瞭を期して、単一の置換基が化合物に結合しているように示されているが、本明細書で前述した式Ｉの定義下では、複数の置換基が可能である。
【００６４】
図式
図式Ａに示したように、容易に入手可能な好適に置換されたα−フェニルグリシンから、主要な２，２−ジ置換ジヒドロピロール中間体Ａ−８を得ることができる。文献（Van Betsbrugge et al., Tetrahedron, 1997,53, 9233-9240）に記載の手順に従って、α−アリル−α−フェニルグリシンを製造する。エステルの還元とカルボニルジイミダゾールを用いた環化によって、中間体Ａ−４を得る。アリルオレフィンのルテニウム酸化と、それに続くエステル形成および窒素のアルキル化によって、中間体Ａ−５を得る。環化と脱炭酸によって、中間体Ａ−６が得られる。次に、環カルボニルを用いて、好適に置換されたフェニル部分を組み込むことができる。その後にケン化および酸化保護を行うことで、エナンチオマー混合物が得られ、それは代表的にはキラルクロマトグラフィーによって分離して、保護中間体Ａ−８を得ることができる。環窒素をトリホスゲンと反応させて、主要な中間体Ａ−９を形成することができる。次に、後続の図式に示したように、それを各種の置換アミノピペリジンと反応させて、本発明の化合物を得ることができる。
【００６５】
図式Ｂには、３−フルオロ−５−アミノアゼピン化合物の製造と、それらの基の本発明の化合物への組み込みを示している。留意すべき点として、中間体Ｂ−３での側鎖ヒドロキシルのフッ素による置き換えによって、期待される中間体Ｂ−５と環相同化合物Ｂ−４の両方が生じる場合が多い。これらの中間体化合物は、シリカゲルクロマトグラフィーによって分離することができ、次に中間体Ｂ−４をＡ−９との反応に用いて、本発明の化合物Ｂ−６を製造することができる。
【００６６】
図式Ｃ〜Ｅには、本発明の化合物の合成に組み込むことができる各種の他のフルオロまたはフルオロメチル置換アミノアゼピン類の製造を示してある。従って、図式ＣおよびＤに示したように、アゼピン環の形成は分子内還元的アルキル化に依存して、４−ヒドロキシアゼピン類（Ｃ−４およびＤ−４など）を与える。次に、ここに示したように、ヒドロキシル基を適切に置換されたアミンに変換する。
【００６７】
図式Ｅには、図式Ｂに同様に示したものより、３−フルオロ−５−アミノアゼピン中間体Ｅ−６への指向性が高い合成経路を示した。
【００６８】
図式Ｆには、ジヒドロピロール環上の２−ヒドロキシメチル部分のアルキル化を示してある。
【００６９】
図式Ｇには、そのヒドロキシメチル部分のさらなる処理による、本発明の化合物Ｇ−２およびＧ−３の製造を示した。
【００７０】
ヒドロキシメチル部分も酸化して相当するアルデヒドＨ−１とすることができ、次に図式Ｈに示したように、それについて還元的アミノ化を行うことで、本発明の化合物Ｈ−２を得ることができる。
【００７１】
アミノカルボニル部分上の別の活性化基の使用を図式Ｉに示した。
【００７２】
図式Ｊには、環ヒドロキシメチル部分のさらなる相同化を示してある。最初に、ホスホノ酢酸トリメチルとの反応によって、不飽和アルコール側鎖化合物Ｊ−１と相同アルデヒドＪ−２の混合物を得る。これらの化合物は、クロマトグラフィー的に分離し、利用して、相当するアミンＪ−３およびＪ−４を製造することができる。
【００７３】
図式Ｋに示したように、アルデヒドＨ−１をグリニャル試薬と反応させて、本発明の化合物Ｋ−１を得ることもできる。
【００７４】
図式Ｌに示したように、ジヒドロピロール上の２位にあるアルデヒド部分をホスホノ酢酸トリメチルで処理して、共役二重結合の還元後に、エステル化合物ＭＬ２を得ることもできる。Ｌ−２の水素化リチウムアルミニウム還元と、次にデス−マーチン酸化によってアルデヒドＬ−４を得て、それを次に、前述のように還元的にアミノ化することができる。
【００７５】
図式Ｍには、Ｃ−２側鎖のフッ素化と、次に相当するトリフレートのナトリウムアジドによる置き換えを介したヒドロキシル部分のアミンへの変換を示してある。
【００７６】
図式Ｎには、ジフルオロメチル部分のＣ−２側鎖への組み込みを示してある。
【００７７】
【化１２】
2007502773.tif 000010
2007502773.tif 000011
【００７８】
【化１３】
2007502773.tif 000012
【００７９】
【化１４】
2007502773.tif 000013
【００８０】
【化１５】
2007502773.tif 000014
【００８１】
【化１６】
2007502773.tif 000015
【００８２】
【化１７】
2007502773.tif 000016
【００８３】
【化１８】
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【００８４】
【化１９】
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【００８５】
【化２０】
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【００８６】
【化２１】
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2007502773.tif 000021
【００８７】
【化２２】
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【００８８】
【化２３】
2007502773.tif 000023
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【００８９】
【化２４】
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【００９０】
【化２５】
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【００９１】
用途
本発明の化合物には各種用途がある。
【００９２】
当業者には明らかなように、有糸分裂は多様な形態で変化させることができる。すなわち、有糸分裂経路における構成要素の活性を高めたり低下させたりすることで有糸分裂に影響を与えることができる。別の表現をすれば、ある種の構成要素を阻害または活性化させることで平衡を乱すことにより、有糸分裂に影響を与える（例えば、破壊）ことができる。同様の手法を用いて、減数分裂を変化させることができる。
【００９３】
好ましい実施形態では、本発明の化合物を用いて、有糸分裂紡錘体を調節して、それによって有糸分裂における細胞周期停止を長くすることができる。本明細書において「調節」とは、紡錘体形成の増加および減少を含む有糸分裂紡錘体形成の変化を意味する。本明細書において「有糸分裂紡錘体形成」とは、有糸分裂キネシンが微小管をまとめて双極構造とすることを意味する。
【００９４】
本発明の化合物は、有糸分裂キネシンに結合したり、ないしはそれの活性を調節する上で有用である。好ましい実施形態において有糸分裂キネシンは、有糸分裂キネシンのｂｉｍＣサブファミリー（米国特許第６２８４４８０号第５欄に記載）の一員である。別の好ましい実施形態において、有糸分裂キネシンはヒトＫＳＰである。ただし、他の生物からの有糸分裂キネシンの活性も、本発明の化合物によって調節可能である。この文脈において調節とは、紡錘体極分離を増加もしくは減少させること、有糸分裂紡錘体極の形成異常、すなわち広がりを引き起こすこと、またはその他の形での有糸分裂紡錘体の形態的乱れを引き起こすことを意味する。これらの関してＫＳＰの定義には、ＫＳＰの変種および／または断片も含まれる。さらに、本発明の化合物によって他の有糸分裂キネシンを阻害することができる。
【００９５】
本発明の化合物を用いて、細胞増殖疾患を治療することができる。本発明で定業される方法および組成物によって治療可能な疾患状態には、癌（下記でさらに説明）、自己免疫疾患、関節炎、移植片拒絶、炎症性腸疾患、医学的処置（例えば、手術、血管形成術など（それらに限定されるものではない））後誘発増殖などがあるが、これらに限定されるものではない。場合によっては、細胞は過増殖状態でも低増殖状態（異常状態）でもないが、なお治療が必要である可能性があることは明らかである。例えば創傷治癒の際には、細胞は「正常に」増殖している可能性があるが、増殖の促進が望ましい場合がある。同様に、上記で説明したように、農業分野において、細胞は「正常」状態にあるが、作物の成長を直接促進することで、あるいは作物に悪影響を与える植物もしくは生物の成長を阻害することで増殖調節を行って、作物を増加させることが望ましい場合がある。そこで１実施形態において、本明細書に記載の本発明には、これらの障害もしくは状態のいずれかになっているか、あるいはそれになりそうな細胞または固体への使用が含まれる。
【００９６】
本明細書で提供される化合物、組成物および方法は特に、皮膚癌、乳癌、脳腫瘍、子宮頸癌、睾丸癌などの固形腫瘍を含む癌の治療において有用であると考えられる。より詳細には、本発明の化合物、組成物および方法によって治療可能な癌には、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腺腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞腺癌（細気管支癌）、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫；消化管：食道癌（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃癌（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管性腺癌、インシュリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、腺管腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖器管：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、睾丸（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛膜癌、肉腫、間細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨大細胞腫瘍、軟骨腫、骨軟骨腫（osteochronfroma）（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨大細胞腫瘍；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起細胞腫、シュヴァン鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科系：子宮（子宮内膜癌）、頸部（子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類の癌］、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ（Sertoli-Leydig）細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、ファロピーオ管（癌）；血液系：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、ほくろ形成異常母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；ならびに副腎：神経芽細胞腫などがあるが、これらに限定されるものではない。従って、本明細書で与えられる「癌細胞」という用語は、上記で確認された状態のいずれかになっている細胞を含むものである。
【００９７】
本発明の化合物は、米国特許第６２８４４８０号に記載のようなｂｉｍＣキネシン小群の真菌構成員の活性を調節することで、抗真菌剤としても有用である可能性がある。
【００９８】
本発明の化合物は、標準的な製薬上の実務に従って、単独であるいは好ましくは医薬組成物中で製薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤と組み合わせて、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。その化合物は、静脈、筋肉、腹腔内、皮下、直腸および局所の投与経路等で経口もしくは非経口で投与することができる。
【００９９】
本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、所定量で所定の成分を含有するもの、ならびに直接もしくは間接に所定の成分を所定量で組み合わせることで得られるものを含むものである。
【０１００】
有効成分を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ剤、水系もしくは油系の懸濁液、分散性粉体もしくは粒剤、乳濁液、硬もしくは軟カプセルまたはシロップもしくはエリキシル剤などの経口用に適した剤型とすることができる。経口投与用組成物は、医薬組成物の製造に関して当業界で公知のいずれかの方法に従って製造することができ、そのような組成物には、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤から成る群から選択される１以上の薬剤を含有させて、医薬的に見た目および風味が良い製剤を提供することができる。錠剤は、錠剤製造に好適な無毒性の製薬上許容される賦形剤との混合で有効成分を含有する。これらの賦形剤には例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；および微結晶セルロース、クロスカルメロース（crosscarmellose）ナトリウム、コーンスターチもしくはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドンもしくはアカシアなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクなどの潤滑剤などがあり得る。錠剤は未コーティングとすることができるか、あるいは公知の方法によってコーティングを施して、薬剤の不快な味を隠したり、消化管での崩壊および吸収を遅延させ、それによって比較的長期間にわたって持続的作用を提供するようにすることができる。例えば、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースもしくはヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性味被覆材料またはエチルセルロース、酢酸酪酸セルロースなどの時間遅延材料を用いることができる。
【０１０１】
経口投与用製剤は、有効成分を例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混和した硬ゼラチンカプセルとして、あるいは有効成分を、ポリエチレングリコールなどの水溶性担体または例えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などの油系媒体と混和した軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【０１０２】
水系懸濁液は、水系懸濁液の製造に好適な賦形剤と混和した形で活性材料を含む。そのような賦形剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁剤がある。分散剤または湿展剤には、レシチンなどの天然ホスファチド、あるいは例えばポリオキシエチレンステアレートなどのアルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合生成物、またはヘプタデカエチレンオキシセタノールなどのエチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどのエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、または例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物があり得る。水系懸濁液には、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸のエチルもしくはｎ−プロピルエステルなどの１以上の保存剤、１以上の着色剤、１以上の香味剤、ショ糖、サッカリンもしくはアスパルテームなどの１以上の甘味剤を含有させることもできる。
【０１０３】
油系懸濁液は、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油などの植物油または液体パラフィンなどの鉱油中に有効成分を懸濁させることで製剤することができる。油系懸濁液には、蜜ロウ、硬パラフィンもしくはセチルアルコールなどの増粘剤を含有させることができる。上記のような甘味剤および香味剤を加えて、風味の良い経口製剤を得ることができる。これらの組成物は、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはα−トコフェロールなどの酸化防止剤を加えることで防腐することができる。
【０１０４】
水を加えることで水系懸濁液を調製する上で好適な分散性粉体および粒剤では、有効成分を、分散剤もしくは湿展剤、懸濁剤および１以上の保存剤と混合する。好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤の例としては、前述したものがある。例えば甘味剤、香味剤および着色剤などの別の賦形剤を存在させることもできる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることで防腐することができる。
【０１０５】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳濁液の形とすることもできる。油相は、オリーブ油もしくは落花生油などの植物油または液体パラフィンなどの鉱油、あるいはそれらの混合物とすることができる。好適な乳化剤には、例えば大豆レシチンなどの天然ホスファチド；ならびに、ソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルもしくは部分エステル、および例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキサイドと前記部分エステルとの縮合生成物があり得る。乳濁液にはさらに、甘味剤、香味剤、保存剤および酸化防止剤を含有させることもできる。
【０１０６】
シロップおよびエリキシル剤は、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖などの甘味剤を加えて製剤することができる。そのような製剤には、粘滑剤、保存剤、香味剤および着色剤ならびに酸化防止剤を含有させることもできる。
【０１０７】
医薬組成物は、無菌の注射用水溶液の形とすることができる。使用可能な許容される担体および溶媒には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。
【０１０８】
無菌注射用製剤は、有功成分を油相に溶かした無菌注射用水中油ミクロ乳濁液であることもできる。例えば、最初に有効成分を大豆油とレシチンの混合物の溶かすことができる、次に、その油系溶液を水とグリセリンの混合液に入れ、処理してミクロ乳濁液を形成する。
【０１０９】
注射用液剤またはミクロ乳濁液は、局所ボラス注射によって患者の血流に導入することができる。別法として、本発明の化合物の一定の循環濃度を維持するような形で、液剤またはミクロ乳濁液を投与することが有利な場合がある。そのような一定濃度を維持するには、連続静脈投与装置を用いることができる。そのような装置の例には、デルテック（Deltec）ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（商標名）５４００型静脈ポンプがある。
【０１１０】
医薬組成物は、筋肉投与または皮下投与用の無菌注射用水系もしくは油系懸濁液の形態とすることができる。この懸濁液は、上記の好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤を用いて、公知の方法に従って製剤することができる。無菌注射製剤は、例えば１，３−ブタンジオール溶液のように、無毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射用液剤または懸濁液とすることもできる。さらに、従来から溶媒または懸濁媒体として、無菌の固定油が使用されている。それに関しては、合成モノもしくはジグリセリドなどのいかなる種類の固定油も使用可能である。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の製剤に使用することができる。
【０１１１】
式Ｉの化合物は、薬剤の直腸投与用の坐剤の形で投与することもできる。そのような組成物は、常温では固体であるが直腸体温では液体となることで、直腸で融解して薬剤を放出する好適な無刺激性賦形剤と該薬剤とを混和することで製剤することができる。そのような材料には、カカオ脂、グリセリンゼラチン、硬化植物油、各種分子量のポリエチレングリコール類の混合物ならびにポリエチレングリコールの脂肪酸エステル類などがある。
【０１１２】
局所用には、式Ｉの化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、液剤または懸濁液などを用いる（この投与法に関して、局所投与には含嗽液およびうがい剤が含まれる）。
【０１１３】
本発明の化合物は、好適な経鼻媒体およびおよび投与装置の局所使用を介して経皮的に、あるいは当業者には公知の経皮皮膚貼付剤の形態のものを用いて経皮経路で投与することができる。経皮投与系の形態で投与するには当然のことながら、製剤の投与は、投与法を通じて間歇的ではなく連続的なものとなる。本発明の化合物は、カカオ脂、グリセリンゼラチン、硬化植物油、各種分子量のポリエチレングリコール類の混合物ならびにポリエチレングリコールの脂肪酸エステル類などの基剤を用いる坐剤として投与することもできる。
【０１１４】
本発明による化合物をヒト被験者に投与する場合、１日用量は通常、個々の患者の年齢、体重、性別および応答、ならびに患者の症状の重度に応じて用量を変えながら、処方医が決定する。
【０１１５】
ある投与例では、好適な量の化合物を、癌治療を受ける哺乳動物に投与する。投与は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約６０ｍｇ／ｋｇ／日の量で行い、好ましくは０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日の量で行う。
【０１１６】
本発明の化合物はまた、公知の治療薬および抗癌剤と併用して有用である。例えば本発明の化合物は、公知の抗癌剤との併用で有用である。本明細書に開示の化合物と他の抗癌剤もしくは化学療法薬との組み合わせは、本発明に範囲に含まれるものである。そのような薬剤の例は、デビータらの編著（Cancer Principles and Practice of Oncology, V. T. Devita and S. Hellman（編者）、第６版（２００１年２月１５日）; Lippincott Williams & Willkins Publishers）に記載されている。当業者であれば、関与する薬剤および癌の特定の特性に基づいて、どの薬剤の組み合わせが有用であると考えられるかは理解できるものと考えられる。そのような抗癌剤には、エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬および他の血管新生阻害薬、細胞増殖および生存シグナリングの阻害薬、アポトーシス誘発剤ならびに細胞周期のチェックポイントを妨害する薬剤などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物は、放射線療法と併用して投与すると特に有用である。
【０１１７】
１実施形態において本発明の化合物は、エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞傷害剤、細胞増殖抑制剤、プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、逆転写酵素阻害薬および他の血管新生阻害薬などの公知の抗癌剤と併用しても有用である。
【０１１８】
「エストロゲン受容体調節剤」とは、機序とは無関係に、受容体に対するエストロゲンの結合を妨害または阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体調節剤の例には、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４′−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１１９】
「アンドロゲン受容体調節剤」とは、機序とは無関係に、アンドロゲンの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体調節剤の例としては、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害薬、ニルタミド（nilutamide）、フルタミド（flutamide）、ビカルタミド（bicalutamide）、リアゾロール（liarozole）および酢酸アビラテロン（abiraterone）などがある。
【０１２０】
「レチノイド受容体調節剤」とは、機序とは無関係に、レチノイドの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。そのようなレチノイド受容体調節剤の例には、ベキサロテン（bexarotene）、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４′−ヒドロキシフェニル）レチンアミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドなどがある。
【０１２１】
「細胞傷害／細胞増殖抑制剤」とは、主として細胞の機能を直接妨害するか細胞の有糸分裂を阻害もしくは妨害することで細胞死を引き起こしたり、細胞増殖を阻害する化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、低酸素症活性化化合物、微小管阻害薬／微小管安定化剤、有糸分裂キネシン阻害薬、有糸分裂進行に関与するキナーゼの阻害薬、抗代謝剤；生体応答調節剤；ホルモン／抗ホルモン治療剤、造血成長因子、モノクローナル抗体標的治療薬、トポイソメラーゼ阻害薬、プロテオソーム阻害薬およびユビキチンリガーゼ阻害薬などがある。
【０１２２】
細胞傷害剤の例には、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン（tasonermin）、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニマスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、フォテムシチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン（heptaplatin）、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロホスファミド（trofosfamide）、ニムスチン、ジブロスピヂウム（dibrospidium）クロライド、プミテーパ（pumitepa）、ロバプラチン（lobaplatin）、サトラプラチン、プロフィロマイシン（profiromycin）、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド（dexifosfamide）、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド（glufosfamide）、ＧＰＸ１００、（トランス，トランス，トランス）−ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロライド、ジアリジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン（zorubicin）、イダルビシン、ダウノルビシン、ビスアントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド（pinafide）、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３′−デアミノ−３′−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン（galarubicin）、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ  ００／５００３２参照）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１２３】
低酸素症活性化化合物の例には、チラパザミンがある。
【０１２４】
プロテオソーム阻害薬の例には、ラクタシスチンおよびボルテゾミブ（bortezomib）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１２５】
微小管阻害薬／微小管安定化剤の例には、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３′，４′−ジデヒドロ−４′−デオキシ−８′−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、アウリスタチン（auristatin）、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン（vinflunine）、クリプトフィシン（cryptophycin）、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−バリル−１−バリル−Ｎ−メチル−１−バリル−１−プロリル−１−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン類（例えば、米国特許第６２８４７８１号および同６２８８２３７号）およびＢＭＳ１８８７９７などがある。
【０１２６】
トポイソメラーゼ阻害薬のいくつかの例を挙げると、トポテカン、ヒカプタミン（hycaptamine）、イリノテカン、ルビテカン（rubitecan）、６−エトキシプロピオニル−３′，４′−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−チャルトロイシン（chartreusin）、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３′，４′：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン（lurtotecan）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２′−ジメチルアミノ−２′−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン（asulacrine）、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロ（hexohydro）フロ（３′，４′：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン（isoguinoline）−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オンおよびジメスナがある。
【０１２７】
有糸分裂キネシン、特にヒト有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害薬の例は、ＰＣＴ公開ＷＯ  ０１／３０７６８およびＷＯ  ０１／９８２７８、ＷＯ  ０３／０５００６４（２００３年６月１９日）、ＷＯ  ０３／０５０１２２（２００３年６月１９日）、ＷＯ  ０３／０４９５２７（２００３年６月１９日）、ＷＯ  ０３／０４９６７９（２００３年６月１９日）、ＷＯ  ０３／０４９６７８（２００３年６月１９日）およびＷＯ  ０３／３９４６０（２００３年５月１５日）および係属中のＰＣＴ出願番号ＵＳ０３／０６４０３（２００３年３月４日出願）、ＵＳ０３／１５８６１（２００３年５月１９日出願）、ＵＳ０３／１５８１０（２００３年５月１９日出願）、ＵＳ０３／１８４８２（２００３年６月１２日出願）およびＵＳ０３／１８６９４（２００３年６月１２日出願）に記載されている。１実施形態において有糸分裂キネシン阻害薬には、ＫＳＰの阻害薬、ＭＫＬＰ１の阻害薬、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害薬、ＭＣＡＫの阻害薬、Ｋｉｆ１４の阻害薬、Ｍｐｈｏｓｐｈ１の阻害薬およびＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害薬などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１２８】
「有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害薬」には、、オーロラキナーゼの阻害薬、Ｐｏｌｏ様キナーゼ（ＰＬＫ）の阻害薬（特に、ＰＬＫ−１の阻害薬）、ｂｕｂ−１の阻害薬およびｂｕｂ−Ｒ１の阻害薬などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１２９】
「抗増殖剤」には、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１などのアンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド類、ならびにエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスフェート、フォステアビン（fosteabine）ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド（paltitrexid）、エミテフール（emitefur）、チアゾフリン、デシタビン（decitabine）、ノラトレキセド（nolatrexed）、ペメトレキセド、ネルザラビン、２′−デオキシ−２′−メチリデンシスチジン、２′−フルオロメチレン−２′−デオキシシスチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ′−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−１−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン（troxacitabine）、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン（alanosine）、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン（dexrazoxane）、メチオニナーゼ、２′−シアノ−２′−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンなどの代謝拮抗剤などがある。
【０１３０】
モノクローナル抗体標的治療薬の例には、癌細胞特異もしくは標的細胞特異モノクローナル抗体に結合した細胞傷害剤または放射性同位体を有する治療薬などがある。例としては、ベキサールなどがある。
【０１３１】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬」とは、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害薬を指す。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに対して阻害活性を有する化合物は、当業界で公知のアッセイを用いることで容易に確認することができる。例えば、米国特許第４２３１９３８号第６欄およびＷＯ８４／０２１３１の３０〜３３頁に記載もしくは引用されたアッセイを参照する。「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬」および「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害薬」という用語は、本明細書で使用する場合には同じ意味を有する。
【０１３２】
使用可能なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の例としては、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４２３１９３８号、４２９４９２６号、４３１９０３９号参照）、シンバスタチン（simvastatin；ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４４４４７８４号、４８２０８５０号、４９１６２３９号参照）、プラバスタチン（pravastatin；ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４３４６２２７号、４５３７８５９号、４４１０６２９号、５０３０４４７号および５１８０５８９号参照）、フルバスタチン（fluvastatin；ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５３５４７７２号、４９１１１６５号、４９２９４３７号、５１８９１６４号、５１１８８５３号、５２９０９４６号、５３５６８９６号参照）およびアトルバスタチン（atorvastatin；ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５２７３９９５号、４６８１８９３号、５４８９６９１号、５３４２９５２号参照）などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の方法で用いることができる上記および別のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の構造式は、ヤルパニの報告（M. Yalpani, ″Cholesterol Lowering Drugs″, Chemistry & Industry, pp.85-89（１９９６年２月５日））の８７頁ならびに米国特許第４７８２０８４号および４８８５３１４号に記載されている。本明細書で使用されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬という用語は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の全ての製薬上許容されるラクトンおよび開環酸型（すなわち、ラクトン環が開環して遊離酸を形成している）ならびに塩およびエステル型を含むものであり、それに関してそのような塩、エステル、開環酸およびラクトン型の使用は本発明の範囲に含まれる。ラクトン部分とそれの相当する開環酸型の図を構造式ＩおよびＩＩとして以下に示してある。
【０１３３】
【化２６】
2007502773.tif 000027
【０１３４】
開環酸型が存在し得るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬では、塩型およびエステル型は開環酸から形成することができ、そのような型は全て、本明細書で使用される「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬」という用語に含まれる。１実施形態においてＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬は、ロバスタチンおよびシンバスタチンから選択され、別の実施形態においてシンバスタチンである。本明細書において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬に関しての「製薬上許容される塩」という用語は、好適な有機もしくは無機塩基と前記遊離酸とを反応させることで製造される本発明で用いられる化合物の無毒性の塩を意味するものであり、特にはナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛およびテトラメチルアンモニウムなどのカチオンから形成されるもの、ならびにアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１′−イル−メチルベンズイミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジンおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどのアミンから形成される塩がある。塩の形のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬のさらに別の例としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、ブロマイド、エデト酸カルシウム塩、カムシル酸塩、炭酸塩、クロライド、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジヒドロクロライド、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨージド、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（teoclate）、トシル酸塩、トリエチオジド（triethiodide）および吉草酸塩などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３５】
上記のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬化合物のエステル誘導体は、温血動物の血流中に吸収されると、薬剤形を放出してその薬剤が改善された治療効力を与えることができるような形で開裂し得るプロドラッグとして働く場合がある。
【０１３６】
「プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬」とは、ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニル蛋白トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）およびゲラニルゲラニル蛋白トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ、ＲａｂＧＧＰＴａｓｅとも称される）などの１種類またはいずれかの組合せのプレニル蛋白トランスフェラーゼ酵素を阻害する化合物を指す。プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害性化合物の例としては、（±）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、（−）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２，３−ジメチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）メチル）−２−ピペラジノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチル−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、４−｛５−［４−ヒドロキシメチル−４−（４−クロロピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛５−［４−ヒドロキシメチル−４−（３−クロロベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジン−５′−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジン−５′−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−［３−（２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、１８，１９−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１Ｈ−イミダゾ［４，３−ｃ］［１，１１，４］ジオキサアザシクロ−ノナデシン−９−カルボニトリル、（±）−１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４��３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリアザ−シクロオクタデシン−９−カルボニトリル、１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−１８，２１−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−２２Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシクロエイコシン−９−カルボニトリルおよび（±）−１９，２０−ジヒドロ−３−メチル−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサ−トリアザシクロオクタデシン−９−カルボニトリルなどがある。
【０１３７】
プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬の他の例は、ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許第５４２０２４５号、米国特許第５５２３４３０号、米国特許第５５３２３５９号、米国特許第５５１０５１０号、米国特許第５５８９４８５号、米国特許第５６０２０９８号、欧州特許公開０６１８２２１、欧州特許公開０６７５１１２、欧州特許公開０６０４１８１、欧州特許公開０６９６５９３、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、米国特許第５６６１１５２号、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、米国特許第５５７１７９２号、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６および米国特許第５５３２３５９号という刊行物および特許に記載されている。血管新生に関するプレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬の例についても文献に記載がある（European J. of Cancer, Vol. 35, No. 9, pp. 1394-1401 (1999)）。
【０１３８】
「血管新生阻害薬」とは、機序とは無関係に、新たな血管の形成を阻害する化合物に関する。血管新生阻害薬の例としては、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）およびＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害薬などのチロシンキナーゼ阻害薬、表皮由来、線維芽細胞由来もしくは血小板由来の成長因子の阻害薬、ＭＭＰ（基質金属プロテアーゼ）阻害薬、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリ硫酸、アスピリンおよびイブプロフェンなどの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）のようなシクロオキシゲナーゼ阻害薬、ならびにセレコキシブ（celecoxib）およびロフェコキシブ（rofecoxib）などの選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬（PNAS, Vol. 89, p.7384 (1992); JNCI, Vol. 69, p. 475 (1982); Arch. Opthalmol., Vol. 108, p.573 (1990); Anat. Rec., Vol. 238, p.68 (1994); FEBS Letters, Vol. 372, p.83 (1995); Clin, Orthop. Vol. 313, p.76 (1995); J. Mol. Endocrinol., Vol. 16, p.1O7 (1996); Jpn. J. Pharmacol., Vol. 75, p.105 (1997); Cancer Res., Vol. 57, p.1625 (1997); Cell, Vol. 93, p.705 (1998); Intl. J. Mol. Med., Vol. 2, p.715 (1998); J. Biol. Chem., Vol. 274, p.9116 (1999))、ステロイド系抗炎症剤（副腎皮質ホルモン、無機質コルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド（methylpred）、ベタメタゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−（クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬（Fernandez et al., J. Lab. Clin. Med. 105: 141-145 (1985)）およびＶＥＧＦに対する抗体などがあるが、これらに限定されるものではない（Nature Biotechnology, Vol. 17, pp.963-968 (October 1999); Kim et al., Nature, 362, 841-844 (1993)；ＷＯ  ００／４４７７７およびＷＯ  ００／６１１８６参照）。
【０１３９】
血管新生を調節または阻害し、本発明の化合物と併用することもできる他の治療薬には、凝血およびフィブリン溶解系を調節もしくは阻害する薬剤（Clin. Chem. La. Med. 38: 679-692 (2000)の総説を参照）などがある。凝血およびフィブリン溶解の経路を調節もしくは阻害するそのような薬剤の例には、ヘパリン（Thromb. Haemost. 80: 10-23 (1998)参照）、低分子量ヘパリン類およびカルボキシペプチダーゼＵ阻害薬（活性トロンビン活性化フィブリン溶解阻害薬［ＴＡＦＩａ］の阻害薬とも称される）（Thrombosis Res. 101: 329-354 (2001)参照）などがあるが、これらに限定されるものではない。ＴＡＦＩａ阻害薬は、ＰＣＴ公開ＷＯ  ０３／０１３５２６および米国特許出願第６０／３４９９２５号（２００２年１月１８日出願）に記載されている。
【０１４０】
「細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤」とは、細胞周期チェックポイント信号を変換するタンパク質キナーゼを阻害することで、癌細胞をＤＮＡ損傷薬に対して増感させる化合物を指す。そのような薬剤には、ＡＴＲ、ＡＴＭ、ＣｈｋｌおよびＣｈｋ２キナーゼの阻害薬ならびにｃｄｋおよびｃｄｃキナーゼ阻害薬などがあり、具体例としては７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（サイクラセル）およびＢＭＳ−３８７０３２などがある。
【０１４１】
「細胞増殖および生存シグナリング経路の阻害薬」とは、細胞表面受容体とその細胞表面受容体の下流の信号伝達カスケードを阻害する医薬を指す。そのような薬剤には、
ＥＧＦＲの阻害薬（例えば、ゲフィチニブ およびエルロチニブ）、ＥＲＢ−２の阻害薬（例えば、トラスツズマブ）、ＩＧＦＲの阻害薬、サイトカイン受容体の阻害薬、ＭＥＴの阻害薬、ＰＩ３Ｋの阻害薬（例えば、ＬＹ２９４００２）、セリン／トレオニンキナーゼの阻害薬（ＷＯ  ０２／０８３０６４、ＷＯ  ０２／０８３１３９、ＷＯ  ０２／０８３１４０およびＷＯ  ０２／０８３１３８に記載のものなどのＡｋｔの阻害薬などがあるが、それらに限定されるものではない）、Ｒａｆキナーゼの阻害薬（例えば、ＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害薬（例えば、ＣＩ−１０４０およびＰＤ−０９８０５９）およびｍＴＯＲの阻害薬（例えば、ワイエス（Wyeth）ＣＣＩ−７７９）などがある。そのような薬剤には、小分子阻害薬化合物および抗体拮抗薬などがある。
【０１４２】
「アポトーシス誘発剤」には、ＴＮＦ受容体ファミリーの構成員（ＴＲＡＩＬ受容体など）の活性化剤などがある。
【０１４３】
ＮＳＡＩＤとの併用は、強力なＣＯＸ−２阻害薬であるＮＳＡＩＤの使用に関するものである。本明細書に関してＮＳＡＩＤは、細胞アッセイまたはミクロソームアッセイによって測定して、１μＭ以下のＣＯＸ−２阻害ＩＣ５０を有する場合に強力である。
【０１４４】
本発明はさらに、選択的ＣＯＸ−２阻害薬であるＮＳＡＩＤとの併用をも包含するものである。本明細書に関して、ＣＯＸ−２の選択的阻害薬であるＮＳＡＩＤとは、細胞アッセイまたはミクロソームアッセイによって評価されるＣＯＸ−１についてのＩＣ５０に対するＣＯＸ−２についてのＩＣ５０の比によって測定されるＣＯＸ−１阻害に対するＣＯＸ−２阻害の特異性が少なくとも１００倍であるものと定義される。そのような化合物には、１９９５年１２月１２日発行の米国特許第５４７４９９５号、１９９９年１月１９日発行の米国特許第５８６１４１９号、１９９９年１２月１４日発行の米国特許第６００１８４３号、２０００年２月１日発行の米国特許第６０２０３４３号、１９９５年４月２５日発行の米国特許第５４０９９４４号、１９９５年７月２５日発行の米国特許第５４３６２６５号、１９９６年７月１６日発行の米国特許第５５３６７５２号、１９９６年８月２７日発行の米国特許第５５５０１４２号、１９９７年２月１８日発行の米国特許第５６０４２６０号、１９９７年１２月１６日発行の米国特許第５６９８５８４号、１９９８年１月２０日発行の米国特許第５７１０１４０号、１９９４年７月２１日公開のＷＯ９４／１５９３２、１９９４年６月６日発行の米国特許第５３４４９９１号、１９９２年７月２８日発行の米国特許第５１３４１４２号、１９９５年１月１０日発行の米国特許第５３８０７３８号、１９９６年２月２０日発行の米国特許第５３９３７９０号、１９９５年１１月１４日発行の米国特許第５４６６８２３号、１９９７年５月２７日発行の米国特許第５６３３２７２号および１９９９年８月３日発行の米国特許第５９３２５９８号（これらはいずれも、引用によって本明細書に組み込まれるものとする）に開示されているものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１４５】
本発明の治療方法で特に有用なＣＯＸ−２阻害薬は、
３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン：
【０１４６】
【化２７】
2007502773.tif 000028
および
５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン：
【０１４７】
【化２８】
2007502773.tif 000029
【０１４８】
あるいはこれらの製薬上許容される塩である。
【０１４９】
上記のＣＯＸ−２阻害薬化合物を製造するための一般的および具体的合成手順は、１９９５年１２月１２日発行の米国特許第５４７４９９５号、１９９９年１月１９日発行の米国特許第５８６１４１９号および１９９９年１２月１４日発行の米国特許第６００１８４３号（これらはいずれも、引用によって本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１５０】
ＣＯＸ−２の特異的阻害薬であると記載されていることから、本発明で有用な化合物には、下記のものまたはこれらの製薬上許容される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１５１】
【化２９】
2007502773.tif 000030
2007502773.tif 000031
【０１５２】
ＣＯＸ−２の特異的阻害薬であると記載されていることから本発明で有用な化合物ならびにその化合物の合成方法は、１９９４年７月２１日公開のＷＯ９４／１５９３２、１９９４年６月６日発行の米国特許第５３４４９９１号、１９９２年７月２８日発行の米国特許第５１３４１４２号、１９９５年１月１０日発行の米国特許第５３８０７３８号、１９９５年２月２０日発行の米国特許第５３９３７９０号、１９９５年１１月１４日発行の米国特許第５４６６８２３号、１９９７年５月２７日発行の米国特許第５６３３２７２号および１９９９年８月３日発行の米国特許第５９３２５９８号という特許、係属出願および刊行物（これらは、引用によって本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１５３】
ＣＯＸ−２の特異的阻害薬であることから本発明で有用な化合物ならびにその化合物の合成方法は、１９９５年１２月１２日発行の米国特許第５４７４９９５号、１９９９年１月１９日発行の米国特許第５８６１４１９号、１９９９年１２月１４日発行の米国特許第６００１８４３号、２０００年２月１日発行の米国特許第６０２０３４３号、１９９５年４月２５日発行の米国特許第５４０９９４４号、１９９５年７月２５日発行の米国特許第５４３６２６５号、１９９６年７月１６日発行の米国特許第５５３６７５２号、１９９６年８月２７日発行の米国特許第５５５０１４２号、１９９７年２月１８日発行の米国特許第５６０４２６０号、１９９７年１２月１６日発行の米国特許第５６９８５８４号および１９９８年１月２０日発行の米国特許第５７１０１４０号という特許、係属出願および刊行物（これらは、引用によって本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１５４】
血管新生阻害薬の他の例には、エンドスタチオン（endostation）、ウクライン（ukrain）、ランピナーゼ（ranpinase）、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カーバメート、アセチルジナナリン（acetyldinanaline）、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化リン酸マノペンタオース（manopentaose)、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレン・ジスルホネート）および３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１５５】
上記で使用される「インテグリン遮断薬」とは、生理的リガンドのαｖβ３インテグリンへの結合を選択的に拮抗、阻害または妨害する化合物；生理的リガンドのαｖβ５インテグリンへの結合を拮抗、阻害または妨害する化合物；生理的リガンドのαｖβ３およびαｖβ５インテグリンの両方への結合を拮抗、阻害または妨害する化合物；ならびに毛細管内皮細胞上で発現される特定のインテグリンの活性を拮抗、阻害または妨害する化合物を指す。その用語はまた、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンの拮抗薬をも指す。その用語はまた、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンのいずかの組合せの拮抗薬をも指す。
【０１５６】
チロシンキナーゼ阻害薬の具体例をいくつか挙げると、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３′，２′，１′−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４′−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミンおよびＥＭＤ１２１９７４などがある。
【０１５７】
抗癌化合物以外の化合物との併用も、本発明の方法に包含される。例えば本発明の特許請求の化合物とＰＰＡＲ−γ（すなわちＰＰＡＲ−ガンマ）作働薬およびＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）との併用は、ある種の悪性腫瘍の治療において有用である。ＰＰＡＲ−γおよびＰＰＡＲ−δは、核ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体γおよびδである。内皮細胞でのＰＰＡＲ−γの発現ならびにそれの血管新生における関与が文献で報告されている（J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998; 31: 909-913; J. Biol. Chem. 1999; 274: 9116-9121; Invest. Ophthalmol Vis. Sci. 2000; 41: 2309-2317参照）。さらに最近では、ＰＰＡＲ−γ作働薬が、in vitroでＶＥＧＦに対する血管由来応答を阻害することが明らかになっている。トログリタゾン（troglitazone）およびマレイン酸ロシグリタゾン（rosiglitazone）の両方が、マウスでの網膜新血管形成の発達を阻害する（Arch. Ophthamol. 2001; 119: 709-717）。ＰＰＡＲ−γ作働薬およびＰＰＡＲ−γ／α作働薬の例には、チアゾリジンジオン類（ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン（pioglitazone）など）、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＵＳＳＮ０９／７８２８５６に開示）および２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（ＵＳＳＮ６０／２３５７０８および６０／２４４６９７に開示）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１５８】
本発明の別の実施形態は、癌治療のための遺伝子療法との併用での本明細書に開示の化合物の使用である。癌治療に向けた遺伝子戦略の概説については、ホールらの報告（Hall et al., Am J Hum Genet 61: 785-789, 1997）およびクーフェ（Kufe）らの報告（Cancer Medicine, 5th Ed., pp. 876-889, BC Decker, Hamilton, 2000）を参照する。遺伝子療法を用いて、腫瘍抑制遺伝子を送達させることが可能である。そのような遺伝子の例には、組換えウィルス介在遺伝子転移を介して送達することができるｐ５３（例えば、米国特許第６０６９１３４号）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲ拮抗薬（″Adenovirus-Mediated Delivery of a uPA/uPAR Antagonist Suppresses Angiogenesis-Dependent Tumor Growth and Dissemination in MICE,″ GENE Therapy, August 1998; 5(8): 1105-13）およびインターフェロン−γ（J Immunol 2000; 164: 217-222）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１５９】
本発明の化合物は、固有多薬剤耐性（ＭＤＲ）、特に輸送タンパク質の高レベル発現に関連するＭＤＲの阻害薬と併用して投与することもできる。そのようなＭＤＲ阻害薬には、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３およびＰＳＣ８３３（バルスポダール）などのｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）阻害薬などがある。
【０１６０】
本発明の化合物は、本発明の化合物の単独での使用または放射線療法との併用によって生じる可能性がある急性、遅発性、遅発相および期待性の嘔吐などの吐き気もしくは嘔吐を治療するために、鎮吐剤と併用することができる。嘔吐の予防または治療のため、本発明の化合物は、他の鎮吐剤、特にはニューロキニン−１受容体拮抗薬、５ＨＴ３受容体拮抗薬（オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロンおよびザチセトロン（zatisetron）など）、ＧＡＢＡＢ受容体作働薬（バクロフェンなど）、コルチコステロイド（デカドロン（デキサメタゾン）、ケナログ、アリストコルト（Aristocort）、ナサリド（Nasalide）、プレフェリド（Preferid）、ベネコルテン（Benecorten）または米国特許第２７８９１１８号、２９９０４０１号、３０４８５８１号、３１２６３７５号、３９２９７６８号、３９９６３５９号、３９２８３２６号および３７４９７１２号に開示のものなどの他の薬剤など）、抗ドーパミン薬（フェノチアジン類（例えばプロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジンおよびメソリダジン）、メトクロプラミドまたはドロナビノール（dronabinol）など）と併用することができる。本発明の化合物を投与することで生じる可能性がある嘔吐の治療または予防のために、ニューロキニン−１受容体拮抗薬、５ＨＴ３受容体拮抗薬およびコルチコステロイドから選択される鎮吐剤との併用療法が好ましい。
【０１６１】
本発明の化合物と併用されるニューロキニン−１受容体拮抗薬については、例えば米国特許第５１６２３３９号、５２３２９２９号、５２４２９３０号、５３７３００３号、５３８７５９５号、５４５９２７０号、５４９４９２６号、５４９６８３３号、５６３７６９９号、５７１９１４７号；欧州特許公開ＥＰ０３６０３９０、０３９４９８９、０４２８４３４、０４２９３６６、０４３０７７１、０４３６３３４、０４４３１３２、０４８２５３９、０４９８０６９、０４９９３１３、０５１２９０１、０５１２９０２、０５１４２７３、０５１４２７４、０５１４２７５、０５１４２７６、０５１５６８１、０５１７５８９、０５２０５５５、０５２２８０８、０５２８４９５、０５３２４５６、０５３３２８０、０５３６８１７、０５４５４７８、０５５８１５６、０５７７３９４、０５８５９１３、０５９０１５２、０５９９５３８、０６１０７９３、０６３４４０２、０６８６６２９、０６９３４８９、０６９４５３５、０６９９６５５、０６９９６７４、０７０７００６、０７０８１０１、０７０９３７５、０７０９３７６、０７１４８９１、０７２３９５９、０７３３６３２および０７７６８９３；ＰＣＴ国際特許公開ＷＯ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、９６／１０５６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２および９７／２１７０２；英国特許公開２２６６５２９、２２６８９３１、２２６９１７０、２２６９５９０、２２７１７７４、２２９２１４４、２２９３１６８、２２９３１６９および２３０２６８９に詳細に記載されている。そのような化合物の製造については、上記の特許および公報（これらは参照によって本明細書に組み込まれる）に詳細に記載されている。
【０１６２】
１実施形態において、本発明の化合物と併用されるニューロキニン−１受容体拮抗薬は、米国特許第５７１９１４７号に記載の２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリンまたはそれの製薬上許容される塩から選択される。
【０１６３】
本発明の化合物は、貧血の治療において有用な薬剤とともに投与することもできる。そのような貧血治療薬は例えば、連続赤血球生成受容体活性化剤（エポエチンアルファなど）である。
【０１６４】
本発明の化合物は、好中球減少症の治療に有用な薬剤とともに投与することもできる。そのような好中球減少症治療薬は例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）などの好中球の産生および機能を調節する造血成長因子である。Ｇ−ＣＳＦの例にはフィルグラスチムなどがある。
【０１６５】
本発明の化合物は、レバミソール、イソプリノシンおよびザダキシン（Zadaxin）などの免疫強化剤とともに投与することもできる。
【０１６６】
従って本発明の範囲には、
１）エストロゲン受容体調節剤；
２）アンドロゲン受容体調節剤；
３）レチノイド受容体調節剤；
４）細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤；
５）抗増殖剤；
６）プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬；
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬；
９）逆転写酵素阻害薬；
１０）血管新生阻害薬；
１１）ＰＰＡＲ−γ作働薬、
１２）ＰＰＡＲ−δ作働薬、
１３）固有多薬剤耐性阻害薬、
１４）鎮吐剤、
１５）貧血治療に有用な薬剤、
１６）好中球減少症の治療に有用な薬剤、
１７）免疫強化剤、
１８）細胞増殖および生存シグナリングの阻害薬、
１９）細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤および
２０）アポトーシス誘発剤
から選択される第２の化合物との併用での、本明細書で特許請求されている化合物の使用が包含される。
【０１６７】
本発明の化合物に関して「投与」という用語およびそれの変形表現（例えば、化合物を「投与する」）は、処置を必要とする動物の系中にその化合物またはその化合物のプロドラッグを導入することを意味する。本発明の化合物またはそれのプロドラッグが１以上の他の活性薬剤（例：細胞傷害剤など）との併用で提供される場合、「投与」およびそれの変形表現はそれぞれ、その化合物またはそれのプロドラッグと他薬剤の同時および順次導入を含むものと理解される。
【０１６８】
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、所定量で所定の成分を含有するもの、ならびに直接もしくは間接に所定の成分を所定量で組み合わせることで得られるものを含むものである。
【０１６９】
本明細書で使用される「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が追求している組織、系、動物またはヒトでの生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬の量を意味する。
【０１７０】
「癌を治療」または「癌の治療」という用語は、癌状態に冒された哺乳動物に対して投与することを指し、癌細胞を殺すことで癌状態を改善する効果を指すが、癌の増殖および／または転移の阻害を生じる効果も指す。
【０１７１】
１実施形態において、第２の化合物として使用する血管新生阻害薬は、チロシンキナーゼ阻害薬、表皮由来成長因子阻害薬、線維芽細胞由来成長因子阻害薬、血小板由来成長因子阻害薬、ＭＭＰ（基質金属プロテアーゼ）阻害薬、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリ硫酸、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチン（combretastatin）Ａ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチルカルボニル）−フマギロール（fumagillol）、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１またはＶＥＧＦに対する抗体である。１実施形態において、エストロゲン受容体調節剤は、タモキシフェンまたはラロキシフェン（raloxifene）である。
【０１７２】
特許請求の範囲には、癌の治療方法であって、放射線療法との併用および／または
１）エストロゲン受容体調節剤；
２）アンドロゲン受容体調節剤；
３）レチノイド受容体調節剤；
４）細胞傷害剤；
５）抗増殖剤；
６）プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬；
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬；
９）逆転写酵素阻害薬；
１０）血管新生阻害薬；
１１）ＰＰＡＲ−γ作働薬、
１２）ＰＰＡＲ−δ作働薬、
１３）固有多薬剤耐性阻害薬、
１４）鎮吐剤、
１５）貧血治療に有用な薬剤、
１６）好中球減少症の治療に有用な薬剤、
１７）免疫強化剤、
１８）細胞増殖および生存シグナリングの阻害薬、
１９）細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤および
２０）アポトーシス誘発剤
から選択される化合物との併用で治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法も含まれる。
【０１７３】
本発明の別の実施形態は、癌の治療方法であって、パクリタキセルまたはトラスツズマブ（trastuzumab）との併用で、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法である。
【０１７４】
本発明はさらに、癌の治療または予防方法であって、ＣＯＸ−２阻害薬との併用で、治療上有効量の特許請求の化合物を投与する段階を有する方法を包含する。
【０１７５】
本発明はさらに、治療上有効量の式Ｉの化合物および
１）エストロゲン受容体調節剤、
２）アンドロゲン受容体調節剤、
３）レチノイド受容体調節剤、
４）細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、
５）抗増殖剤、
６）プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬、
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、
９）逆転写酵素阻害薬、
１０）血管新生阻害薬、および
１１）ＰＰＡＲ−γ作働薬、
１２）ＰＰＡＲ−δ作働薬、
１３）細胞増殖および生存シグナリングの阻害薬、
１４）細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤および
１５）アポトーシス誘発剤
から選択される化合物を含む癌の治療または予防において有用な医薬組成物を含む。
【０１７６】
本発明はさらに、ＫＳＰに結合する他の薬剤をスクリーニングする方法での本発明の化合物の使用を含む。ＫＳＰキネシンに結合する化合物のスクリーニング方法で本発明の化合物を用いるために、ＫＳＰを支持体に結合させ、本発明の化合物（有糸分裂剤である）をアッセイ物に加える。別法として、本発明の化合物を指示体に結合させ、ＫＳＰを加える。新規な結合剤を探すことができる化合物群には、特異的抗体、化学ライブラリのスクリーニングで確認される非天然結合剤、ペプチド類縁体などがある。特に興味深いものは、ヒト細胞に対して低毒性を有する候補薬剤のスクリーニングアッセイである。それに関しては非常に多様なアッセイを用いることができ、標識in vitroタンパク質−タンパク質結合アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、タンパク質結合に関する免疫アッセイ、機能アッセイ（リン酸化アッセイなど）などがある。
【０１７７】
有糸分裂剤のＫＳＰに対する結合の測定は、多くの方法で行うことができる。ある好ましい実施形態では、有糸分裂剤（本発明の化合物）を、例えば蛍光部分もしくは放射活性部分で標識し、結合を直接測定する。例えばそれは、ＫＳＰの全体もしくは一部を固体担体に結合させ、標識有糸分裂剤（例えば、少なくとも１個の原子が検出可能な放射性同位体で置き換わっている本発明の化合物）を加え、過剰の試薬を洗い流し、標識の量が固体担体上に存在するものであるか否かを確認することで行うことができる。当業界で公知のように、各種の遮断段階および洗浄段階を用いることができる。
【０１７８】
本明細書における「標識」とは、化合物が直接もしくは間接的に、検出可能な信号を与える標識、例えば放射性同位元素、蛍光タグ、酵素、抗体、磁性粒子などの粒子、化学発光タグまたは特異的結合分子などで標識されていることを意味する。特異的結合分子には、ビオチンとストレプトアビジン、ジゴキシンとアンチジゴキシンなどのペアなどがある。特異的結合の構成員については、通常は相補的構成員を、上記で説明したように公知の手順に従って、検出を提供する分子で標識することになると考えられる。標識は、直接または間接に検出可能信号を提供することができる。
【０１７９】
一部の実施形態において、構成要素の一つのみを標識する。例えばキネシンタンパク質は、１２５Ｉまたは蛍光団を用いてチロシン位置で標識することができる。別法として、複数の構成要素を、例えばタンパク質には１２５Ｉ、有糸分裂剤には蛍光団を用いて、異なる標識で標識することができる。
【０１８０】
本発明の化合物は、別の候補薬剤をスクリーニングする上での競合剤として用いることもできる。「生理活性候補剤」または「候補薬剤」または本明細書で使用される文法的均等物は、生理活性について試験の対象となるタンパク質、オリゴペプチド、小有機分子、多糖類、ポリヌクレオチドなどの分子を表す。それらは、細胞増殖表現型または細胞増殖配列（核酸配列およびタンパク質配列の両方など）の発現を直接または間接に変えることができる。他の場合、細胞増殖タンパク質結合および／または活性の変化をスクリーニングする。この種のスクリーニングは、微小管の存在下もしくは非存在下で行う。タンパク質結合または活性をスクリーニングする場合、好ましい実施形態においては、その特定のタンパク質に結合することがすでに知られている分子、例えば微小管などのポリマー構造、そしてＡＴＰなどのエネルギー源は除外される。本明細書でのアッセイの好ましい実施形態には、本明細書において「外因」剤と称される内因的自然状態で細胞増殖タンパク質に結合しない候補剤が含まれる。別の好ましい実施形態ではさらに、外因剤はＫＳＰに対する抗体を除外するものである。
【０１８１】
候補薬剤は、多くの化学分類を包含することができる。ただし代表的にはそれは有機分子であり、好ましくは分子量が１００より大きく、約２５００ダルトン未満である小型有機化合物である。候補薬剤は、タンパク質との構造的相互作用、特には水素結合および親油性結合に必要な官能基を有し、代表的には少なくとも１個のアミン、カルボニル、ヒドロキシル、エーテルまたはカルボキシル基、好ましくは少なくとも２個の機能的化学基を含む。候補薬剤は多くの場合、１以上の上記官能基で置換された環状炭素もしくは複素環構造および／または芳香族もしくは多芳香族構造を有する。候補薬剤はまた、ペプチド類、糖類、脂肪酸類、ステロイド類、プリン類、ピリミジン類、誘導体、構造的類縁体またはそれらの組み合わせなどの分子もある。特に好ましいものはペプチド類である。
【０１８２】
候補薬剤は、合成もしくは天然化合物のライブラリを含む非常に多様な入手源から得られる。例えば、無作為化オリゴヌクレオチドなどの多くの手段が、非常に多様な有機化合物を生体分子の無作為かつ直接の合成に利用可能である。別法として、細菌、真菌、植物および動物抽出物の形態での天然化合物のライブラリが利用可能であるか、容易に製造される。さらに、天然もしくは合成的に製造されたライブラリおよび化合物は、従来の化学的、物理的および生化学的手段によって容易に修飾される。公知の薬物について、アシル化、アルキル化、エステル化、アミジン化などの直接もしくはランダムな化学修飾を行って、構造的類縁体を製造することができる。
【０１８３】
第１のサンプルでＫＳＰと候補薬剤を組み合わせることで、競争的スクリーニングアッセイを行うことができる。第２のサンプルは、有糸分裂剤、ＫＳＰおよび候補薬剤を含む。それは、微小管の存在下もしくは非存在下で行うことができる。候補薬剤の結合を両方のサンプルについて測定し、２つのサンプル間での結合における変化または差が、ＫＳＰに結合することができ、その活性を調節する可能性のある薬剤の存在を示す。すなわち、候補薬剤の結合が第１のサンプルと比較して第２のサンプルにおいて異なる場合、その候補薬剤はＫＳＰに結合することができる。
【０１８４】
ある好ましい実施形態において、候補薬剤の結合を、競争的結合アッセイを用いて確認する。この実施形態では競争剤は、抗体、ペプチド、結合相手、リガンドなどのＫＳＰに結合することが知られている結合部分である。ある一定の環境下では、候補剤と結合部分との間に競争的結合がある可能性があり、結合部分が候補剤に置き換わる。
【０１８５】
１実施形態では、候補剤を標識する。最初に、候補剤もしくは競争剤のいずれか、あるいはその両方を、存在するのであれば結合を可能とするだけの期間にわたってＫＳＰに加える。至適活性を促進する温度、代表的には約４〜約４０℃でインキュベーションを行うことができる。
【０１８６】
インキュベーション期間は至適活性が得られるように選択されるが、迅速で高スループットのスクリーニングを促進するように至適化することもできる。代表的には、０．１〜１時間で十分である。通常、過剰の試薬を除去または洗い流す。次に、第２の成分を加え、成分の有無を追跡して、結合を示す。
【０１８７】
ある好ましい実施形態において、競争剤を最初に加え、次に候補剤を加える。競争剤が置き換わっていればそれは、候補剤がＫＳＰに結合しており、従ってＫＳＰに結合することができ、その活性を調節する可能性があることを示している。その実施形態では、いずれかの成分を標識することができる。そこで例えば、競争剤が標識されている場合、洗浄液中に標識が存在すれば、薬剤による置き換わりが示されている。あるいは、候補剤が標識されている場合、支持体上に標識が存在すれば置き換わりが示されている。
【０１８８】
別の実施形態においては、候補剤を最初に加え、インキュベーションおよび洗浄を行って、次に競争剤を加える。競争剤による結合がなければ、候補剤の方が高い親和性でＫＳＰに結合することが示されると考えられる。従って、候補剤が標識されている場合、競争剤結合が欠如しているとともに支持体上に標識が存在すれば、候補剤がＫＳＰに結合できることが示されることになると考えられる。
【０１８９】
ＫＳＰの結合部位を確認することは有用となり得る。それは、各種方法で行うことができる。１実施形態においては、ＫＳＰが有糸分裂剤に結合することが確認されたら、ＫＳＰを断片化もしくは修飾し、そのアッセイを再度行って、結合に必要な構成要素を確認する。
【０１９０】
調節の試験は、上記のように候補剤とＫＳＰを組み合わせる段階およびＫＳＰの生理活性における変化を確認する段階を有する、ＫＳＰ活性を調節することができる候補薬剤についてのスクリーニングによって行う。そこでこの実施形態では、候補薬剤は、ＫＳＰに結合し（ただし、それは必要ない場合がある）、しかも本明細書で定義のそれの生理活性もしくは生化学的活性を変えるものでなければならない。これらの方法は、in vitroスクリーニング方法前述したような細胞周期分布、細胞生存性における変化、または有糸分裂紡錘糸の存在、形態、活性、分布もしくは量に関する細胞のおよびin vivoスクリーニングの両方を含む。
【０１９１】
別法として、異なるスクリーニングを用いて、天然ＫＳＰには結合するが修飾ＫＳＰには結合できない候補薬剤を確認することができる。
【０１９２】
これらのアッセイでは、陽性対照および陰性対照を用いることができる。好ましくは、全ての対照サンプルおよび試験サンプルについて少なくとも３連で試験を行って、統計的に有意な結果を得る。全サンプルのインキュベーションを、薬剤がタンパク質に結合するだけの期間にわたって行う。インキュベーション後、全てのサンプルを洗浄して非特異的結合物を除去し、結合した標識薬剤の量を測定する。例えば、放射能標識を用いる場合、サンプルをシンチレーションカウンタでカウンティングして、結合した化合物の量を測定することができる。
【０１９３】
スクリーニングアッセイには、各種の他の試薬を用いることができる。それには、至適なタンパク質−タンパク質結合を促進し、ないしは非特異的もしくはバックグラウンド相互作用を低減するのに用いることができる塩、中性タンパク質（例：アルブミン）、洗剤等の試薬などがある。プロテアーゼ阻害薬、ヌクレアーゼ阻害薬、抗菌剤などの他の形態でアッセイの効率を高める試薬も用いることができる。構成成分の混合物は、必要な結合が得られればいかなる順序でも加えることができる。
【０１９４】
本発明の上記および他の態様については、本明細書に記載の内容から明らかになろう。
【０１９５】
アッセイ
実施例に記載の本発明の化合物の試験を、以下に記載のアッセイによって行ったところ、キナーゼ阻害活性を有することが認められた。他のアッセイが文献で公知であり、当業者であればそれを容易に行うことができると考えられる（例えば、ＰＣＴ公開ＷＯ  ０１／３０７６８（２００１年５月３日、１８〜２２頁）参照）。
【０１９６】
Ｉ．キネシンＡＴＰａｓｅのin vitroアッセイ
ヒトポリヒスチジン標識ＫＳＰ運動領域（ＫＳＰ（３６７Ｈ））のクローニングおよび発現
ヒトＫＳＰ運動領域構築物の発現のためのプラスミドを、テンプレートとしてｐＢｌｅｕｓｃｒｉｐｔ全長ヒトＫＳＰ構築物（Blangy et al., Cell, vol. 83, pp1159-1169, 1995）を用いるＰＣＲによってクローニングした。
【０１９７】
【化３０】
2007502773.tif 000032
を用いて、運動領域とネックリンカー領域を増幅した。ＰＣＲ産物を、ＡｓｅＩおよびＸｈｏＩで消化させ、ｐＲＳＥＴａ（Invitrogen）のＮｄｅＩ／ＸｈｏＩ消化産物に連結させ、大腸菌ＢＬ２１（ＤＥ３）に形質転換させた。
【０１９８】
細胞を３７℃で、ＯＤ６００が０．５となるまで増殖させた。培地を室温まで冷却した後、ＫＳＰの発現を１００μＭ  ＩＰＴＧで誘発し、インキュベーションを終夜続けた。細胞を遠心によってペレットとし、氷冷ＰＢＳで１回洗浄した。ペレットを急速冷凍し、−８０℃で保存した。
【０１９９】
タンパク質精製
細胞ペレットを氷上で解凍し、溶解緩衝液（５０ｍＭ  Ｋ−ＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、２５０ｍＭ  ＫＣｌ、０．１％Ｔｗｅｅｎ、１０ｍＭイミダゾール、０．５ｍＭ  Ｍｇ−ＡＴＰ、１ｍＭ  ＰＭＳＦ、２ｍＭベンゾイミジン、１×完全プロテアーゼ阻害薬カクテル（Roche））に再懸濁させた。細胞懸濁液を１ｍｇ／ｍＬのリゾチームおよび５ｍＭ  β−メルカプトエタノールとともに、氷上で１０分間インキュベートしてから、超音波処理した（３０秒間で３回）。その後の手順はいずれも４℃で行った。溶解物を４００００×ｇで４０分間遠心した。上清を希釈し、緩衝液Ａ（５０ｍＭ  Ｋ−ＨＥＰＥＳ、ｐＨ６．８、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１０μＭ  Ｍｇ−ＡＴＰ、１ｍＭ  ＤＴＴ）中のＳＰセファロースカラム（Pharmacia、５ｍＬカートリッジ）に加え、緩衝液Ａ中の０〜７５０ｍＭ  ＫＣｌ勾配で溶離した。ＫＳＰを含有する分画を合わせ、Ｎｉ−ＮＴＡ樹脂（Qiagen）で１時間インキュベートした。樹脂を緩衝液Ｂ（溶解緩衝液からＰＭＳＦおよびプロテアーゼ阻害薬カクテルを除外したもの）で３回洗浄し、次に１５分間のインキュベーションを３回行い、緩衝液Ｂで洗浄した。最後に、樹脂をインキュベートし、緩衝液Ｃ（ｐＨ６．０以外は緩衝液Ｂと同じ）での１５分間の洗浄を３回行い、カラムに投入した。ＫＳＰを、溶離緩衝液（１５０ｍＭ  ＫＣｌおよび２５０ｍＭイミダゾール以外は緩衝液Ｂと同じ）で溶離した。ＫＳＰ含有分画を合わせ、１０％ショ糖液とし、−８０℃で保存した。
【０２００】
ウシ脳から単離したチューブリンから、微小管を得る。１ｍｇ／ｍＬの精製チューブリン（＞９７％ＭＡＰ非含有）を、ＢＲＢ８０緩衝液（ｐＨ６．８の８０ｍＭ  Ｋ−ＰＩＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２）中１０μＭパクリタキセル、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＧＴＰの存在下に３７℃で重合させる。超遠心および上清の除去によって、得られた微小管を非重合チューブリンから分離する。微小管を含むペレットを、ＢＲＢ８０中１０μＭパクリタキセル、１ｍＭ  ＤＴＴ、５０μｇ／ｍＬアンピシリンおよび５μｇ／ｍＬクロラムフェニコールにやさしく再懸濁させる。
【０２０１】
キネシン運動領域を、８０ｍＭ  Ｋ−ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０）、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２および５０ｍＭ  ＫＣｌを含む緩衝液中、２３℃で微小管、１ｍＭ  ＡＴＰ（１：１ＭｇＣｌ２：Ｎａ−ＡＴＰ）および化合物とともにインキュベートする。８０ｍＭ  ＨＥＰＥＳおよび５０ｍＭ  ＥＤＴＡの最終緩衝液組成物で２〜１０倍希釈することで、反応を停止する。反応停止液Ａ：反応停止液Ｂを２：１の比で含む反応停止液Ｃ緩衝液１５０μＬを加えることで、キナルジンレッド／モリブデン酸アンモニウムアッセイによって、ＡＴＰ加水分解反応からの遊離リン酸化合物を測定する。反応停止液Ａは０．１ｍｇ／ｍＬのキナルジンレッドおよび０．１４％ポリビニルアルコールを含み、反応停止液Ｂは１．１５Ｍ硫酸中に１２．３ｍＭモリブデン酸アンモニウム・４水和物を含む。反応液を２３℃で１０分間インキュベートし、リン−モリブデン酸錯体の吸光度を５４０ｎｍで測定する。
【０２０２】
実施例中の化合物２−６ａおよび２−６ｂの混合物について上記アッセイでの試験を行ったところ、ＩＣ５０≦５０μＭを有することが認められた。
【０２０３】
ＩＩ．細胞増殖アッセイ
細胞を、２４時間、４８時間および７２時間にわたる対数的増殖を可能とする密度で９６ウェル組織培養皿に接種し、終夜で付着させる。翌日、全てのプレートに、１／２対数値差で１０点の滴定にて化合物を加える。各一連の滴定は３連で実施し、アッセイを通じてＤＭＳＯ濃度を０．１％の一定に維持する。０．１％ＤＭＳＯ単独の対照も含める。各一連の化合物希釈を、血清を含まない培地で行う。アッセイ中の血清の最終濃度は、培地容積２００μＬ中で５％である。アラマーブルー染色試薬２０μＬを、薬剤添加から２４時間後、４８時間後または７２時間後に、滴定プレート上の各サンプルおよび対照ウェルに加え、３７℃でのインキュベーションに戻す。６〜１２時間後に、アラマーブルー蛍光を、励起波長５３０〜５６０ｎｍ、発光５９０ｎｍを用いるサイトフルオル（CytoFluor）ＩＩプレート読取装置で分析する。
【０２０４】
ｘ軸に化合物濃度をプロットし、ｙ軸に各滴定点についての細胞増殖の平均阻害パーセントをプロットすることで、細胞傷害性ＥＣ５０を誘導する。媒体単独で処理した対照ウェルでの細胞増殖を、このアッセイでの１００％増殖と定義し、化合物で処理した細胞の増殖をその値と比較する。当社所有の社内ソフトウェアを使って、論理的４パラメータ曲線適合を用いて、細胞傷害値パーセントおよび感染ポイントを計算する。細胞毒性パーセントは、下記のように定義される。
【０２０５】
細胞傷害％：（蛍光対照）−（蛍光サンプル）×１００×（蛍光対照）−１。
【０２０６】
変曲点を細胞傷害ＥＣ５０として報告する。
【０２０７】
ＩＩＩ．ＦＡＣＳによる有糸分裂停止およびアポトーシスの評価
ＦＡＣＳ分析を用いて、処理細胞群におけるＤＮＡ含有量を測定することで、化合物が有糸分裂を停止させ、アポトーシスを誘発する能力を評価する。細胞１．４×１０６個／６ｃｍ２組織培養皿の密度で細胞を接種し、終夜で付着させる。次に、細胞を媒体（０．１％ＤＭＳＯ）または一連の化合物の滴定液で８〜１６時間処理する。処理後、指定の時点でトリプシン添加によって細胞を回収し、遠心によってペレットとする。細胞ペレットをＰＢＳで洗浄し、７０％エタノールで固定し、４℃で終夜またはそれ以上保存する。
【０２０８】
ＦＡＣＳ分析を行うため、少なくとも５０００００個の固定細胞をペレットとし、吸引によって７０％エタノールを除去する。次に、ＲＮａｓｅＡ（５０クニッツ（Kunitz）単位／ｍＬ）およびヨウ化プロピジウム（５０μｇ／ｍＬ）とともに、細胞を４℃で３０分間インキュベートし、ベクトン・ディッキンソン（Becton Dickinson）ＦＡＣＳカリバを用いて分析する。データ（細胞１００００個から）を、モドフィット（Modfit）細胞周期分析モデリングソフトウェア（Verity Inc.）を用いて解析する。
【０２０９】
ｘ軸に化合物濃度をプロットし、ｙ軸に各滴定点での細胞周期のＧ２／Ｍ基の細胞のパーセント（ヨウ化プロピジウム蛍光によって測定）をプロットすることで、有糸分裂停止に関するＥＣ５０を誘導する。シグマプロット（SigmaPlot）プログラムを用いてデータ解析を行って、論理的４パラメータ曲線適合を用いて変曲点を計算する。その変曲点を有糸分裂停止に関するＥＣ５０として報告する。同様の方法を用いて、アポトーシスについての化合物ＥＣ５０を測定する。その場合、各滴定点でのアポトーシス細胞のパーセント（ヨウ化プロピジウム蛍光によって測定）をｙ軸にプロットして、同様の解析を上記の方法に従って行う。
【０２１０】
ＩＶ．単極紡錘糸を検出するための免疫蛍光顕微鏡検査
ＤＮＡ、チューブリンおよびペリセントリンの免疫蛍光染色方法は、実質的に文献（Kapoor et al., 2000, J. Cell Biol., 150: 975-988）に記載の方法に従う。細胞培養試験を行うため、組織培養処理ガラスチャンバスライドグラス上で細胞を平板培養し、終夜で付着させる。次に、細胞を対象化合物とともに４℃で１６時間インキュべートする。インキュベーション完了後、培地および薬剤を吸引し、チャンバおよびガスケットをスライドグラスから外す。次に、参照のプロトコールに従って、細胞を浸透性とし、固定し、洗浄し、非特異的抗体結合について遮断する。パラフィン包埋腫瘍切片をキシレンでパラフィン除去し、一連のエタノールで再水和させてから、遮断を行う。スライドグラスを、一次抗体（マウスモノクローナル抗−α−チューブリン抗体、１：５００希釈したシグマ（Sigma）からのクローンＤＭ１Ａ；１：２０００希釈したコバンス（Covance）からのウサギポリクローナル抗ペリセントリン抗体）中、４℃で終夜インキュベートする。洗浄後、１５μｇ／ｍＬまで希釈した接合二次抗体（チューブリンについてのＦＩＴＣ接合ロバ抗マウスＩｇＧ；ペリセントリンについてのテキサスレッド（Texasred）接合ロバ抗ウサギＩｇＧ）とともに、スライドグラスを室温で１時間インキュベートする。次に、スライドグラスを洗浄し、ヘキスト（Hoechst）３３３４２で対比染色して、ＤＮＡを肉眼で確認できるようにする。免疫染色したサンプルを、メタモルフ（Metamorph）デコンボリューションおよび画像ソフトウェアを用い、ニコン（Nikon）落射蛍光顕微鏡上の１００倍油浸レンズで撮像する。
【実施例】
【０２１１】
ここで提供される実施例は、本発明についての理解をさらに深める上で役立てることを意図したものである。使用した特定の材料、化学種および条件は、本発明を説明するためのものであり、本発明の妥当な範囲を限定するものではない。
【０２１２】
【化３１】
2007502773.tif 000033
2007502773.tif 000034
【０２１３】
段階１：４−アリル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１−４）
ＬＡＨ粉末１５．８ｇ（４１６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（６００ｍＬ）懸濁液に、α−アリル−α−フェニルグリシンエチルエステル（１−３）（Van Betsbrugge et. al., Tetrahedron, 1997, 53, 9233-9240に従って製造）１８．３ｇ（９０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（７５ｍＬ）溶液を、緩やかな還流を維持するような速度で加えた。室温で終夜攪拌した後、水２７ｍＬと、次に１５％ＮａＯＨ  ２７ｍＬおよび最後に水８２ｍＬで注意深く反応停止した。多量のＮａ２ＳＯ４を加え、混合物を１時間攪拌した。固体を濾去し、溶液を濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２３００ｍＬに溶かし、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、アミノアルコールを無色油状物として得た。アミノアルコール（４．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２５０ｍＬに溶かし、冷却して０℃とした。トリエチルアミン５．４ｍＬ（５３ｍｍｏｌ）および１，１′−カルボニルジイミダゾール４．５ｇ（２８ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を昇温させて室温とし、４時間攪拌した。反応液を分液漏斗に投入し、１Ｍ  ＨＣｌ、水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、オキサゾリジノン１−４を無色油状物として得た。１−４のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４〜７．２（ｍ、５Ｈ）、６．６（ｓ、１Ｈ）、５．６〜５．５（ｍ、１Ｈ）、５．２（ｍ、２Ｈ）、４．５（ｄ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、１Ｈ）、２．８（ｍ、１Ｈ）、２．６（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２１４】
段階２：ジエステル（１−５）
１−４  ６８ｇ（３３４．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、淡青色が消えなくなるまで溶液にオゾンを吹き込んだ。Ｏ２を溶液に１５分間吹き込み、次にＮ２を３０分間吹き込んだ。その時点で、ジメチルスルフィド４９１ｍＬ（６．７ｍｏｌ）を加え、溶液を終夜攪拌しながら、徐々に室温に戻した。揮発分をロータリーエバポレータ留去によって除去して、褐色油状物を得た。その取得物をｔＢｕＯＨ  １リットルに懸濁させ、２−メチル−２−ブテン２００ｍＬ（１．９ｍｏｌ）を加えた。その溶液に、ＮａＨ２ＰＯ４１６０ｇ（１．３３ｍｏｌ）およびＮａＣｌＯ２７０ｇ（７７４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（８００ｍＬ）中混合物を滴下した。添加完了後、混合物をさらに４時間攪拌した。層を分離した後、有機層をロータリーエバポレータ留去によって濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、反応液からの水相が入った分液漏斗に入れた。分離後、水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、黄色ガム状物約９０ｇを得た。その残留物をＭｅＯＨ  ５００ｍＬに懸濁させ、溶液がほぼ還流するまで、ＨＣｌガスを溶液に吹き込んだ。フラスコにキャップを取り付け、終夜攪拌しながら冷却して室温とした。揮発分をロータリーエバポレータ留去によって除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２中のシリカゲルカラム上に乗せ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して、メチルエステルを淡橙赤色ガム状物として得た。その残留物をＴＨＦ  ５００ｍＬに溶かし、冷却して０℃とし、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル３２．６ｍＬ（２２０．５ｍｍｏｌ）を加え、次にＮａＨ  １０．６ｇ（６０％懸濁物２６４．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を昇温させて室温とし、終夜攪拌した後、それを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−５を粘稠淡黄色ガム状物として得た。１−５のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４〜７．３（ｍ、５Ｈ）、４．６５（ｄ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、１Ｈ）、３．９（ｄ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．５（ｄ、１Ｈ）、３．３５（ｄ、１Ｈ）、３．２（ｄ、１Ｈ）、１．４（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳ）Ｃ１８Ｈ２３ＮＯ６の計算値Ｍ＋Ｎａ：３７２．１４２３。実測値：３７２．１４１２。
【０２１５】
段階３：７ａ−フェニルジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−３，６−（５Ｈ）−ジオン（１−６）
１−５  １８．６ｇ（５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に−７８℃で、ＬｉＨＭＤＳの１Ｍ  ＴＨＦ溶液５８．６ｍＬ（５８．６ｍｍｏｌ）を滴下した。その温度で１時間攪拌後、冷却浴を外し、反応液を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、ブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をギ酸６０ｍＬに溶かし、１００℃で２４時間加熱した。揮発分を真空下に除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン／Ｅｔ２Ｏで磨砕して、１−６をベージュ固体として得た。１−６のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５〜７．３（ｍ、５Ｈ）、４．７（ｄ、１Ｈ）、４．３（ｄ、１Ｈ）、４．２（ｄ、１Ｈ）、３．５（ｄ、１Ｈ）、３．１（ｄ、１Ｈ）、２．９５（ｄ、１Ｈ）、２．９（ｄ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２１６】
段階４：６−（２，５−ジフルオロフェニル）−７ａ−フェニル−５，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−３−オン（１−７）
１−７  ２．２ｇ（１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）懸濁液に−７８℃で、１Ｍ  ＮａＨＭＤＳのＴＨＦ溶液１２．２ｍＬ（１２．２ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分間攪拌後、溶液を昇温させて０℃とし、その温度に１時間維持した。溶液を再度冷却して−７８℃とし、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）４．３５ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。冷却浴を外し、混合物を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、ブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をＤＭＥ７５ｍＬおよび水１８ｍＬに溶かした。その混合物に、ＬｉＣｌ  １．２９ｇ（３０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３３．２ｇ（３０ｍｍｏｌ）および２，５−ジフルオロフェニルボロン酸４．８ｇ（３０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をＮ２で１分間脱気し、次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）６３０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を９０℃で３時間加熱し、冷却して室温とし、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−７を白色固体として得た。１−７のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５〜７．３（ｍ、５Ｈ）、７．１〜６．９（ｍ、３Ｈ）、６．８（ｓ、１Ｈ）、４．９（ｄ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、１Ｈ）、４．５（ｄ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、ＩＨ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳ）；Ｃ１８Ｈ１３Ｆ２ＮＯ２の計算値Ｍ＋Ｈ：３１４．０９８７。実測値：３１４．０９９３。
【０２１７】
段階５：２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（１−８）
１−７  １．７５ｇ（５．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）および３Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）中懸濁液を、６０℃で３時間加熱し、冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃおよびブラインの入った分液漏斗に投入した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機相をブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、白色固体を得た。そのフラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２３０ｍＬ、イミダゾール１．５ｇ（２２．３ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ  １．７６ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を終夜攪拌した。反応液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−８を白色固体として得た。１−８のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６〜７．３（ｍ、５Ｈ）、７．１〜６．９（ｍ、３Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、１Ｈ）、４．１（ｄ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、１Ｈ）、３．７５（ｄ、１Ｈ）、０．９（ｓ、９Ｈ）、０．１（ｓ、３Ｈ）、０．０５（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２１８】
段階６：中間体１−８のエナンチオマー分割
１５０ｍＬ／分で１％イソプロパノール／ヘキサン（０．１％ジエチルアミン含有）を用いるキラルパックＡＤ（登録商標）１０×５０ｃｍカラムを使用して、エナンチオマーの分割をクロマトグラフィーで行った。１ｍＬ／分での１％イソプロパノール／ヘキサン（０．１％ジエチルアミン含有）を用いる４×２５０ｍｍキラルパックＡＤ（登録商標）カラムでの溶出液の分析ＨＰＬＣ分析は、最初に溶出した活性エナンチオマーがＲｔ＝５．５分を有し、第２のエナンチオマーがＲｔ＝６．９分を有することを示していた。
【０２１９】
段階７：カルバモイルクロライド１−９
トリホスゲン１．９５ｇ（６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に０℃で、最初に溶出した１−８のエナンチオマー１．３１ｇ（３．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン９１５μＬ（６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。氷浴を外し、反応液を昇温させて室温とし、３時間攪拌した。反応液を次に、水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、１−９を褐色油状物として得た。１−９のデータ：ＨＲＭＳ（ＥＳ）；Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＦ２ＮＯ２Ｓｉの計算値Ｍ＋Ｈ：４６４．１６１９。実測値：４６４．１６２５。
【０２２０】
【化３２】
2007502773.tif 000035
【０２２１】
ジエステル１−５の別途合成
１−４  １４．８ｇ（７３ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２  １１０ｍＬ、ＣＨ３ＣＮ  １１０ｍＬおよび水３２０ｍＬの二相混合物に、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）・水和物約２００ｍｇを加えた。高攪拌しながら、過ヨウ素酸ナトリウム（８５．６ｇ、４００ｍｍｏｌ）を１時間かけて少量ずつ加えた。添加完了後、反応液をさらに４時間室温で攪拌した。混合物を水５００ｍＬおよびＥｔＯＡｃ  １．５リットルで希釈し、固体を濾過によって除去した。濾液を分液漏斗に入れ、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機相をブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濃縮後、得られた暗褐色固体をＭｅＯＨ  ２５０ｍＬに溶かし、溶液温度が３５℃を超えて上昇しないような速度で、ＨＣｌ（ガス）を溶液にゆっくり通した。５分後、反応液にキャップを施し、室温で終夜攪拌した。揮発分をロータリーエバポレータで除去し、残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、メチルエステル１３．６ｇ（５８ｍｍｏｌ）を粘稠油状物として得た。その残留物をＴＨＦ  ２００ｍＬに溶かし、冷却して０℃とし、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル１０．３ｍＬ（７０ｍｍｏｌ）を加え、次にＮａＨ２．８ｇ（６０％懸濁物７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を昇温させて室温とし、終夜攪拌した後、それを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−５を無色油状物として得た。１−５のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４〜７．３（ｍ、５Ｈ）、４．６５（ｄ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、１Ｈ）、３．９（ｄ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．５（ｄ、１Ｈ）、３．３５（ｄ、１Ｈ）、３．２（ｄ、１Ｈ）、１．４（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳ）；Ｃ１８Ｈ２３ＮＯ６の計算値Ｍ＋Ｎａ：３７２．１４２３。実測値：３７２．１４１２。
【０２２２】
【化３３】
2007502773.tif 000036
【０２２３】
段階１：４−メチレン−２−フェニルプロリン酸メチル（１Ｂ−２）
フェニルグリシンメチルエステル−ＨＣｌ（１００ｇ）の水溶液（３００ｍＬ）を、１０Ｎ  ＮａＯＨで中和してｐＨ８とした。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物（５６．７ｇ、３４４ｍｍｏｌ）をオルトギ酸トリメチル（１００ｍＬ）に溶かし、ベンズアルデヒド（３４．９ｍＬ、３６．４ｇ、３４４ｍｍｏｌ）で処理した。２時間攪拌後、反応液をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（５０ｍＬで３回）。有機溶液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られたイミン残留物の一部（２６．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２４０ｍＬ）に溶かし、１０Ｎ  ＮａＯＨ  １６０ｍＬ、メタアリルジクロライド（５０．０ｇ、４００ｍｍｏｌ）およびＢｕ４ＮＨＳＯ４（３．５９ｇ）で処理した。室温で１０時間攪拌後、反応液を塩化メチレンで希釈し、有機溶液を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ／１Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ／２００ｍＬ）に再度溶かし、２時間攪拌した。水相を分離し、１０Ｎ  ＮａＯＨで中和した（ｐＨ８とした）。その水系混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機溶液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を水に溶かし、中和した（ｐＨ８とした）。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、次にＭｇＳＯ４での脱水、濾過および濃縮を行って、粗１Ｂ−２を得た。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することで、純粋な１Ｂ−２を得た。
【０２２４】
１Ｂ−２のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｍ、３Ｈ）、５．０３（ｓ、１Ｈ）、４．９５（ｓ、１Ｈ）、３．７１（ｍ、５Ｈ）、３．４１（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２２５】
段階２：７ａ−フェニルジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−３，６（５Ｈ）−ジオン（１−６）
ＬｉＡｌＨ４（７．１４ｇ、１８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）懸濁液を冷却して０℃とし、エステル１Ｂ−２（１０．２ｇ、４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を２０分かけて加えた。０℃で３０分間攪拌後、水（７．１ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（７．１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２１．３ｍＬ）を加えることで注意深く反応停止した。固体Ｎａ２ＳＯ４を加え、混合物を４０分間攪拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物（８．２ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３００ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（９．０ｍＬ、６．５ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（９．１４ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）で処理した。室温で４８時間攪拌した後、反応液を塩化メチレンで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機溶液を濃縮し、それ以上精製しなかった。残留物１Ｂ−３（９．２ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２００ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、青色が消えなくなるまでオゾンを溶液に通した。溶液をパージし、ジメチルスルフィド（３５ｍＬ）で処理した。終夜で徐々に昇温させて室温とした後、溶液を濃縮して黄色固体を得た。この固体をＥｔ２Ｏで磨砕して、純粋な１−６を得た。１−６のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５〜７．３（ｍ、５Ｈ）、４．７（ｄ、１Ｈ）、４．３（ｄ、１Ｈ）、４．２（ｄ、１Ｈ）、３．５（ｄ、１Ｈ）、３．１（ｄ、１Ｈ）、２．９５（ｄ、１Ｈ）、２．９（ｄ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２２６】
【化３４】
2007502773.tif 000037
【０２２７】
４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２−２）
２−１（S. J. Hayes, T. C., Malone, G. Johnson, J. Org. Chem., 1991, 56, 4084-4086に報告）２．０ｇ（６．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン３．３３ｍＬ（２３．９ｍｍｏｌ）を加え、次にＳＯ３−ピリジン２．４４ｇ（１５．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）溶液を滴下した。室温で５時間攪拌後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏとの間で分配し、相を分離し、１Ｍ  ＨＣｌで２回、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮してケトンを得た。Ｔoそのケトン２．１ｇ（７．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ  ３５ｍＬに溶かしたものに、ＡｃＯＨ  １ｍＬおよび２Ｍ  ＭｅＮＨ２／ＭｅＯＨ溶液１４．４ｍＬ（２８．９ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌後、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＮａＣＮＢＨ３９１０ｍｇ（１４．４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を終夜攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、アミン２．０ｇ（７．２ｍｍｏｌ）を得た。その取得物をＣＨ２Ｃｌ２２５ｍＬに溶かし、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート１．７８ｇ（８．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．８ｍＬ（１２．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７２時間攪拌した。その反応を次に、ＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配し、分離し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ジアステレオマー混合物１．８５ｇ（４．６ｍｍｏｌ）を得た。それをＴＨＦ  ２０ｍＬおよびＭｅＯＨ  １ｍＬに溶かし、冷却して０℃とし、ＬｉＢＨ４４９６ｍｇ（２２．８ｍｍｏｌ）を加えた。昇温させて室温とし、終夜攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、２−２を無色ガム状物として得た。２−２のデータ：ＬＲＭＳ（ＥＳ）；Ｃ２０Ｈ３０Ｎ２Ｏ５の計算値Ｍ＋Ｈ：３７９。実測値：３７９。
【０２２８】
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルピペリジン−４−イル］メチルカーバメート（２−３）
２−２  １．０８ｇ（２．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、１，４−シクロヘキサジエン７ｍＬ（７４ｍｍｏｌ）および触媒量の１０％Ｐｄ／炭素を加えた。終夜攪拌後、反応液をセライトで濾過し、ロータリーエバポレータ留去によって濃縮し、ＭｅＯＨ  ２５ｍＬに溶かした。それに、ＡｃＯＨ  ２ｍＬおよび３７％ホルムアルデヒド水溶液７００μＬ（８．６ｍｍｏｌ）を加えた。終夜攪拌後、ＮａＣＮＢＨ３５４０ｍｇ（８．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を加え、反応液をさらに１時間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレータ留去によって除去し、残留物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に取り、濾過し、濃縮して、２−３を無色油状物として得た。２−３のデータ：ＬＲＭＳ（ＥＳ）；Ｃ１３Ｈ２６Ｎ２Ｏ３の計算値Ｍ＋Ｈ：２５９。実測値：２５９。
【０２２９】
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（フルオロメチル）−１−メチルピペリジン−４−イル］メチルカーバメート（２−５）およびｔｅｒｔ−ブチル（６−フルオロ−１−メチルアゼパン−４−イル）メチルカーバメート（２−４）
（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）３５０μＬ（２．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に−７８℃で、２−３  ５２０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を加えた。終夜攪拌しながら、反応液を徐々に昇温させて室温とし、氷水で反応停止した。混合物を追加のＣＨ２Ｃｌ２と少量の３Ｍ  ＫＯＨとの間で分配し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに乗せ、ＥｔＯＡｃ−２０：１：１ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏで溶離した。最初の溶出生成物は、無色油状物としての環拡大生成物２−４であり、第２の溶出生成物は無色油状物としての２−５であった。８−５および８−４のいずれも、トランスジアステレオマーのエナンチオマー混合物として単離された。それらの構造は、拡張１Ｄおよび２Ｄ  ＮＭＲスペクトル測定によって確認した。２−４のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．１〜３．９（ｍ、１Ｈ）、２．９〜２．７（ｍ、３Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．１〜１．７（ｍ、４Ｈ）、１．４（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。２−５のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ４．８〜４．５（ｍ、２Ｈ）、４．１〜４．０（ｍ、１Ｈ）、３．２（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．７（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、１．９〜１．５（ｍ、４Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。
【０２３０】
（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−フルオロ−１−メチルアゼパン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（２−６ａ）および（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（４Ｓ，６Ｒ）−６−フルオロ−１−メチルアゼパン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル、５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（２−６ｂ）の合成
２−４  ４５ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）溶液をＨＣｌガスで飽和させ、室温で１時間攪拌した。反応液をロータリーエバポレータ留去によって濃縮し、得られた白色固体をＴＨＦ  １ｍＬに懸濁させた。それに、１−９  ８８ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン１５１μＬ（０．８７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ少量を加えた。５０℃で終夜加熱した後、トリフルオロ酢酸５００μＬを加え、攪拌を室温でさらに１時間続けてから、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で分配し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに乗せ、ＣＨＣｌ３−８０：１０：１０ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで溶離して、２−６ａおよび２−６ｂの混合物を無色ガム状物として得た。２−６ａ／２−６ｂのデータ：ＨＲＭＳ（ＥＳ）；Ｃ２６Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ２の計算値Ｍ＋Ｈ：４７４．２３６３。実測値：４７４．２３７７。
【０２３１】
図式１〜２および図式Ａ〜Ｎに示した手順に簡単な変更を加え、それら図式で用いられている試薬を適切に置換された試薬に代えることで、下記の化合物が製造される。
【０２３２】
【表３】
2007502773.tif 000038
2007502773.tif 000039
2007502773.tif 000040
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【配列表】
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【国際調査報告】
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