(57)【要約】【化１】2007513087.tif 000069  本発明は式（Ｉ）の化合物、ＰＡＲＰインヒビターとしてのその使用、ならびに式（Ｉ）の該化合物（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＸは定めた意味を有する）を含んでなる製薬学的組成物を提供する。
2007513087.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2007513087.tif 000056
［式中、
ｎは０、１または２であり；
ＸはＮまたはＣＲ７であり、ここでＲ７は水素であるか、またはＲ１と一緒に式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−の二価の基を形成することができ；
Ｒ１はＣ１−６アルキルまたはチエニルであり；
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルキニルであるか、またはＲ３と一緒に＝Ｏを形成することができ；
Ｒ３は
−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲ８Ｒ９          （ａ−１）
−Ｏ−Ｈ                            （ａ−２）
−Ｏ−Ｒ１０                        （ａ−３）
−Ｓ−Ｒ１１                        （ａ−４）または
−Ｃ≡Ｎ                            （ａ−５）
ここで
ｓは０、１、２または３であり；
Ｒ８は−ＣＨＯ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル、ピペリジニルＣ１−６アルキル、ピペリジニルＣ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、チエニルＣ１−６アルキル、ピロリルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルピペリジニル、アリールカルボニルＣ１−６アルキル、アリールカルボニルピペリジニルＣ１−６アルキル、ハロインドゾリルピペリジニルＣ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルであり；そして
Ｒ１１はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルである、
から選択される基であるか、あるいは
Ｒ３は式
−（ＣＨ２）ｔ−Ｚ−                  （ｂ−１）
式中  
ｔは０、１、２または３であり；
Ｚは
【化２】
2007513087.tif 000057
ここで
各Ｒ１２は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、
【化３】
2007513087.tif 000058
Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルアミノ、ジ（フェニルＣ２−６アルケニル）、ピペリジニルＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリールオキシ（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、ハロインダゾリル、アリールＣ１−６アルキル、アリールＣ２−６アルケニル、モルホリノ、Ｃ１−６アルキルイミダゾリルまたはピリジニルＣ１−６アルキルアミノであり；そして
各Ｒ１３は独立して水素、ピペリジニルまたはアリールである、
から選択される複素環式環系である、
の基であり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立して、水素、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルキルオキシカルボニルから選択されるか、あるいは
Ｒ５およびＲ６が隣接する位置にある時、それらは一緒に式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ                    （ｄ−１）
−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−            （ｄ−２）
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−          （ｄ−３）または
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４＝ＣＨ−  （ｄ−４）
式中、Ｒ１４はＣ１−６アルキルである、
の二価の基を形成することができ；  
アリールはフェニルまたはハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシで置換されたフェニルであるが、ただしｎが０であり、ＸがＮであり、Ｒ１がＣ１−６アルキルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が式（ｂ−１）の基であり、ｔが０であり、Ｚが複素環式環系（ｃ−２）であり（ここで該複素環式環系Ｚは、窒素原子で分子の残りと結合しており）、そしてＲ１２が水素である場合、置換基Ｒ４、Ｒ５またはＲ６の少なくとも１つが水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシ以外である］
の化合物、そのＮ−オキシド形、付加塩および立体化学的異性体。
【請求項２】
ｎが０または１であり；ＸがＮまたはＣＲ７であり、ここでＲ７が水素であり；Ｒ１がＣ１−６アルキルであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３が（ａ−１）または（ａ−２）から選択される基、または式（ｂ−１）の基であり；ｓが０、１または２であり；Ｒ８がＣ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルであり；ｔが０、１または２であり；Ｚが（ｃ−１）、（ｃ−２）、（ｃ−３）、（ｃ−４）、（ｃ−５）または（ｃ−１１）から選択される複素環式環系であり；各Ｒ１２が独立して水素またはＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルアミノであり；各Ｒ１３が独立して水素であり；そしてＲ４、Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素、ハロまたはＣ１−６アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが０または１であり；ＸがＮであり；Ｒ１がＣ１−６アルキルであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３が式（ａ−１）の基、または式（ｂ−１）の基であり；ｓが０であり；Ｒ８がアリールＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルであり；ｔが０であり；Ｚが（ｃ−１）または（ｃ−２）から選択される複素環式環系であり；各Ｒ１２が独立して水素またはＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルアミノであり；各Ｒ１３が独立して水素であり；そしてＲ４、Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素またはハロから選択される、請求項１および２に記載の化合物。
【請求項４】
化合物番号５、化合物番号９、化合物番号２および化合物番号１
【化４】
2007513087.tif 000059
から選択される請求項１、２および３に記載の化合物。
【請求項５】
薬剤として使用するための請求項１ないし４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
製薬学的に許容され得る担体および有効成分として治療に有効な量の請求項１ないし４に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項７】
製薬学的に許容され得る担体および請求項１ないし４に記載の化合物が完全に混合される、請求項６に記載の製薬学的組成物の製造方法。
【請求項８】
ＰＡＲＰが媒介する障害を処置する薬剤を製造するための化合物の使用であって、該化合物が式（Ｉ）
【化５】
2007513087.tif 000060
［式中、
ｎは０、１または２であり；
ＸはＮまたはＣＲ７であり、ここでＲ７は水素であるか、またはＲ１と一緒に式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−の二価の基を形成することができ；
Ｒ１はＣ１−６アルキルまたはチエニルであり；
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルキニルであるか、またはＲ３と一緒に＝Ｏを形成することができ；
Ｒ３は
−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲ８Ｒ９          （ａ−１）
−Ｏ−Ｈ                            （ａ−２）
−Ｏ−Ｒ１０                        （ａ−３）
−Ｓ−Ｒ１１                        （ａ−４）または
−Ｃ≡Ｎ                            （ａ−５）
ここで
ｓは０、１、２または３であり；
Ｒ８は−ＣＨＯ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル、ピペリジニルＣ１−６アルキル、ピペリジニルＣ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、チエニルＣ１−６アルキル、ピロリルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルピペリジニル、アリールカルボニルＣ１−６アルキル、アリールカルボニルピペリジニルＣ１−６アルキル、ハロインドゾリルピペリジニルＣ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルであり；そして
Ｒ１１はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルである、
から選択される基であるか、あるいは
Ｒ３は式
−（ＣＨ２）ｔ−Ｚ−                  （ｂ−１）
式中  
ｔは０、１、２または３であり；
Ｚは
【化６】
2007513087.tif 000061
ここで
各Ｒ１２は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、
【化７】
2007513087.tif 000062
Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルアミノ、ジ（フェニルＣ２−６アルケニル）、ピペリジニルＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリールオキシ（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、ハロインダゾリル、アリールＣ１−６アルキル、アリールＣ２−６アルケニル、モルホリノ、Ｃ１−６アルキルイミダゾリルまたはピリジニルＣ１−６アルキルアミノであり；そして
各Ｒ１３は独立して水素、ピペリジニルまたはアリールである、
から選択される複素環式環系である、
の基であり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立して、水素、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルキルオキシカルボニルから選択され、あるいは
Ｒ５およびＲ６が隣接する位置にある時、それらは一緒に式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ                    （ｄ−１）
−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−            （ｄ−２）
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−          （ｄ−３）または
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４＝ＣＨ−  （ｄ−４）
式中、Ｒ１４はＣ１−６アルキルである、
の二価の基を形成することができ；  
アリールはフェニルまたはハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシで置換されたフェニルである］
の化合物、そのＮ−オキシド形、製薬学的に許容され得る付加塩および立体化学的異性体である上記使用。
【請求項９】
ＰＡＲＰ−１が媒介する障害を処置する薬剤を製造するための式（Ｉ）のＰＡＲＰインヒビターの請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
処置に化学増感が関与する請求項８および９に記載の使用。
【請求項１１】
処置に放射線増感が関与する請求項８および９に記載の使用。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物と化学治療薬
【化８】
2007513087.tif 000063
［式中、
ｎは０、１または２であり；
ＸはＮまたはＣＲ７であり、ここでＲ７は水素であるか、またはＲ１と一緒に式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−の二価の基を形成することができ；
Ｒ１はＣ１−６アルキルまたはチエニルであり；
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルキニルであるか、またはＲ３と一緒に＝Ｏを形成することができ；
Ｒ３は
−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲ８Ｒ９          （ａ−１）
−Ｏ−Ｈ                            （ａ−２）
−Ｏ−Ｒ１０                        （ａ−３）
−Ｓ−Ｒ１１                        （ａ−４）または
−Ｃ≡Ｎ                            （ａ−５）
ここで
ｓは０、１、２または３であり；
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して、−ＣＨＯ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル、ピペリジニルＣ１−６アルキルアミノカルボニル、ピペリジニル、ピペリジニルＣ１−６アルキル、ピペリジニルＣ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、チエニルＣ１−６アルキル、ピロリルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルピペリジニル、アリールカルボニルＣ１−６アルキル、アリールカルボニルピペリジニルＣ１−６アルキル、ハロインドゾリルピペリジニルＣ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルであり；そして
Ｒ９は水素またはＣ１−６アルキルである、
から選択される基であるか、あるいは
Ｒ３は式
−（ＣＨ２）ｔ−Ｚ−                  （ｂ−１）
式中  
ｔは０、１、２または３であり；
Ｚは
【化９】
2007513087.tif 000064
ここで
各Ｒ１２は独立して水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル、アミノ、
【化１０】
2007513087.tif 000065
ヒドロキシ、アリール、
Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルアミノ、アリールＣ１−６アルキル、ジ（フェニルＣ２−６アルケニル）、ピペリジニル、ピペリジニルＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリールオキシ（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、ハロインダゾリル、アリールＣ１−６アルキル、アリールＣ２−６アルケニル、アリールＣ１−６アルキルアミノ、モルホリノ、Ｃ１−６アルキルイミダゾリルまたはピリジニルＣ１−６アルキルアミノであり；
各Ｒ１３は独立して水素、ピペリジニルまたはアリールである、
から選択される複素環式環系である、
の基であり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立して、水素、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノ、アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルキルオキシカルボニル、または独立してヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはアミノＣ１−６アルキルオキシから選択された１、２もしくは３個の置換
基で置換されたＣ１−６アルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ５およびＲ６が隣接する位置にある時、それらは一緒に式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ                    （ｄ−１）
−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−            （ｄ−２）
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−          （ｄ−３）または
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４＝ＣＨ−  （ｄ−４）
式中、Ｒ１４はＣ１−６アルキルである、
の二価の基を形成することができ；  
アリールはフェニルまたはハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシで置換されたフェニルである］
の化合物、そのＮ−オキシド形、製薬学的に許容され得る付加塩および立体化学的異性体との組み合わせ物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、
ａ）式（ＶＩＩＩ）の中間体を反応に不活性な溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下で、塩化錫、酢酸および塩酸のような適切な試薬に供することにより、技術的に知られている方法に従い式（ＶＩＩＩ）の中間体を加水分解し、
【化１１】
2007513087.tif 000066
ｂ）式（Ｘ）の中間体を技術的に知られている環化手順に従い、好ましくは適切なルイス酸、例えばそのままの塩化アルミニウム、または例えば芳香族炭化水素、例えばベンゼン、クロロベンゼン、メチルベンゼン等；ハロゲン化炭化水素、例えばトリクロロメタン、テトラクロロメタン等；エーテル、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等またはそのような溶媒の混合物中の塩化アルミニウムの存在下で、式（Ｉ）の化合物（式中、ＸはＣＨであり、本明細書では式（Ｉ−ｊ）の化合物を指す）に環化し、
【化１２】
2007513087.tif 000067
ｃ）式（ＸＩ）の適切なオルト−ベンゼンジアミンを、式（ＸＩＩ）のエステル（式中、ＲｈはＣ１−６アルキルである）を用いて、式（Ｉ）の化合物（式中、ＸはＮであり、本明細書では式（Ｉ−ｉ）の化合物を指す）に、カルボン酸、例えば酢酸等、例えば塩酸、硫酸のような鉱酸、または例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸等のようなスルホン酸の存在下で縮合する、
【化１３】
2007513087.tif 000068
ことを特徴とする上記製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ＰＡＲＰのインヒビターに関し、そして化合物および開示する化合物を含有する組成物を提供する。さらに本発明は開示するＰＡＲＰインヒビターを例えば薬剤として使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
核酵素であるポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１（ＰＡＲＰ−１）は、ＰＡＲＰ−１および最近同定された幾つかの新規ポリ（ＡＤＰ−リボシル化）酵素からなるＰＡＲＰ酵素ファミリーのメンバーである。またＰＡＲＰはポリ（アデノシン５’−ジホスホ−リボース）ポリメラーゼまたはＰＡＲＳ（ポリ（ＡＤＰ−リボース）シンセターゼ）とも呼ばれている。
【０００３】
ＰＡＲＰ−１は３つのドメイン：２つのジンクフィンガーを含有するＮ−末端ＤＮＡ結合ドメイン、自己修飾（ａｕｔｏｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｄｏｍａｉｎ）およびＣ−末端触媒ドメインからなる１１６ｋＤａの主要核タンパク質である。これはほとんどすべての真核生物に存在する。この酵素は、２００を越えるＡＤＰ−リボース単位からなることができる分枝ポリマーであるポリ（ＡＤＰ−リボース）を合成する。ポリ（ＡＤＰ−リボース）のタンパク質受容体は、直接または間接的にＤＮＡの完全性の維持に関与する。それらにはヒストン、トポイソメラーゼ、ＤＮＡおよびＲＮＡポリメラーゼ、ＤＮＡリガーゼおよびＣａ２＋−およびＭａ２＋−依存性エンドヌクレアーゼがある。ＰＡＲＰタンパク質は多くの組織、最も顕著には免疫系、心臓、脳および生殖系細胞で高レベルに発現される。正常な生理学的条件下では、ＰＡＲＰ活性は最小である。しかしＤＮＡの損傷は、最高５００倍ものＰＡＲＰの即座の活性化を引き起こす。
【０００４】
ＰＡＲＰ、そして特にＰＡＲＰ−１に起因する多くの機能の中でも、ＡＤＰ−リボシル化、それ故に多くのＤＮＡ修復タンパク質の協調によりＤＮＡ修復を促進することが主な役割である。ＰＡＲＰ活性化の結果として、ＮＡＤ＋レベルは有意に下がる。徹底的なＰＡＲＰの活性化は、大きなＤＮＡ損傷を受けた細胞中のＮＡＤ＋にかなりの消耗を生じる。ポリ（ＡＤＰ−リボース）の短い半減期は、迅速な代謝回転をもたらす。いったんポリ（ＡＤＰ−リボース）が形成されれば、これはホスホジエステラーゼおよび（ＡＤＰ−リボース）タンパク質リアーゼと一緒に構成的に活性なポリ（ＡＤＰ−リボース）グリコヒドロラーゼ（ＰＡＲＧ）により素早く分解される。ＰＡＲＰおよびＰＡＲＧは、大量のＮＡＤ＋をＡＤＰ−リボースに転換するサイクルを形成する。１時間以内に、ＰＡＲＰの過剰刺激はＮＡＤ＋およびＡＴＰを正常レべルの２０％未満に低下させる可能性がある。そのようなシナリオは、酸素の欠乏がすでに細胞のエネルギー出力に劇的な障害をきたしている場合、虚血状態では特に有害である。続いて再潅流中のフリーラジカル生産が組織傷害の主な原因と考えられる。虚血および再潅流中に多くの臓器で典型的なＡＴＰ低下の一部は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）の代謝回転によるＮＡＤ＋消耗と結び付く。すなわちＰＡＲＰまたはＰＡＲＧ阻害は細胞のエネルギーレベルを保存すると予想され、これにより傷害後の虚血性組織の生存の可能性を上げる。
【０００５】
またポリ（ＡＤＰ−リボース）合成は、炎症応答に必須な数々の遺伝子の誘導型発現にも関与している。ＰＡＲＰインヒビターは、マクロファージでの誘導性酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯｓ）、内皮細胞でのＰ−型セレクチンおよび細胞間接着分子−１（ＩＣＡＭ−
１）の生産を抑制する。そのような活性はＰＡＲＰインヒビターにより現される強い抗炎症効果の下にある。ＰＡＲＰ阻害は好中球の傷害組織への移動および侵襲を防止することにより壊死を減少させることができる。
【０００６】
ＰＡＲＰは損傷したＤＮＡフラグメントにより活性化され、そしていったん活性化されると、最高１００個のＡＤＰ−リボース単位のヒストンおよびＰＡＲＰ自体を含む種々の核タンパク質への結合を触媒する。主な細胞ストレス中に、ＰＡＲＰの徹底的な活性化は貯蔵エネルギーの消費を介して細胞の傷害または死を迅速に導く恐れがある。１分子のＮＡＤ＋が再生されるたびに、４分子のＡＴＰが消費されるので、ＮＡＤ＋はＮＡＤ＋を再合成する反応において激しいＰＡＲＰの活性化により消費され、ＡＴＰも消費され得るようになる。
【０００７】
ＰＡＲＰ活性化はＮＭＤＡ−およびＮＯ−誘導型の両方の神経毒性に重要な役割を果たすことが報告された。これは毒性の防止がＰＡＲＰ阻害能力と直接的に相関する皮質カルチャーおよび海馬スライスで証明された。このようにたとえ正確な作用機作が解明されていなくても、神経変性疾患および頭部外傷の処置におけるＰＡＲＰインヒビターの潜在的役割が認識されてきた。
【０００８】
同様に、ＰＡＲＰインヒビターの単回注射がウサギにおける心臓または骨格筋の虚血および再潅流により生じる閉塞サイズを減少させることが証明された。これらの実験では、３−アミノ−ベンズアミド（１０ｍｇ／ｋｇ）の単回注射が閉塞の１分前または再潅流の１分前のいずれでも心臓の梗塞サイズに類似の減少を生じる（３２〜４２％）と同時に、別のＰＡＲＰインヒビターである１，５−ジヒドロキシイソキノリン（１ｍｇ／ｋｇ）も匹敵する程度まで梗塞サイズを減少した（３８〜４８％）。これらの結果は、ＰＡＲＰインヒビターが虚血の心臓を、または骨格筋組織の再潅流損傷を事前に救済できるという予想を合理的なものとする。
【０００９】
またＰＡＲＰ活性化は、脳卒中、アルツハイマー病およびパーキンソン病のような生理学的状態に関与するグルタメート（ＮＭＤＡ受容体刺激を介して）、反応性酸素中間体、アミロイドβ−タンパク質、Ｎ−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）またはその活性な代謝産物Ｎ−メチル−４−フェニルピリジン（ＭＰＰ＋）のような任意のインデューサーへの暴露から生じる神経毒性的傷害後の傷害の尺度としても使用することができる。他の研究もインビトロの小脳顆粒細胞における、およびＭＰＴＰ神経毒性におけるＰＡＲＰ活性化の役割を解明するために続けられた。有力な中枢神経系の神経伝達物質として役立ち、そしてＮ−メチルＤ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体および他のサブタイプ受容体に作用するグルタメートへの過剰な神経の暴露は、最も多くは脳卒中または他の神経変性プロセスの結果として起こる。脳卒中または心臓発作中のような虚血性の脳傷害中に、酸素が欠乏したニューロンはグルタメートを大量に放出する。この過剰なグルタメートの放出は、次いでニューロンの過剰刺激を導くイオンチャンネルを開き、そして制御されていないイオン流（例えば細胞へのＣａ２＋およびＮａ＋の、および細胞からのＫ＋）を可能とするＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）、ＡＭＰＡ、カイニン酸およびＭＧＲ受容体の過剰刺激（興奮毒性）を引き起こす。過剰に刺激されたニューロンはさらにグルタメートを分泌し、最終的にプロテアーゼ、リパーゼおよびフリーラジカルの生産を介して細胞傷害または死をもたらすフィードバックループまたはドミノ効果を生成する。グルタミン酸受容体の過剰な活性化は、癲癇、脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、統合失調症、慢性疼痛、虚血、および低酸素、低血糖、虚血、外傷および神経傷害後のニューロン損失を含む種々の神経学的疾患および状態と結び付けられてきた。またグルタメートの暴露および刺激は、強迫性傷害（ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、特に薬物依存の基礎と関係してきた。この証拠には多くの動物種での知見、ならびにグルタメートまたは血管発作（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｓｔｒｏｋｅ）後に神経傷害を遮断するグルタミン酸受容体アンタゴニスト（すなわち、グルタメートがその受容体に結合するか、または活性化することを遮断する）であるＮＭＤＡで処置した大脳皮質カルチャーでの知見を含む。ＮＭＤＡ、ＡＭＰＡ、カイニン酸およびＭＧＲ受容体を遮断することにより興奮毒性を防止する試みは、各受容体がグルタメートが結合できる多くの部位を有するので難しいことが明らかとなり、したがってグルタメートがすべての受容体に結合することを防止し、そしてこの理論を試験することを可能にするアンタゴニストまたは汎用的アンタゴニストの効果的混合を見いだすことは困難であった。さらに受容体の遮断に効果的な多くの組成物は、動物にも毒性である。このように現在、グルタメート異常（ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｙ）に関する効果的な処置は知られていない。
【００１０】
グルタメートによるＮＭＤＡ受容体の刺激は、例えば酵素であるニューロンの酸化窒素シンターゼ（ｎＮＯＳ）を活性化し、酸化窒素（ＮＯ）の形成を導き、これも神経毒性を媒介する。ＮＭＤＡの神経毒性は、酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）インヒビターでの処置により、またはインビトロでのｎＮＯＳの標的化された遺伝子破壊を介して防ぐことができる。
【００１１】
ＰＡＲＰインヒビターの別の用途は末梢神経損傷、および総座骨神経（ｃｏｍｍｏｎ  ｓｃｉａｔｉｃ  ｎｅｒｖｅ）の慢性絞扼性神経損傷（ＣＣＩ）により誘導され、そしてそこに細胞質および核質の過染色性を特徴とする脊髄後角の経シナプス改変（いわゆる”ダーク（ｄａｒｋ）”ニューロン）が生じるような神経傷害疼痛として知られている生じた病理的疼痛症候群の処置である。
【００１２】
またＰＡＲＰインヒビターが結腸炎のような炎症性腸障害を処置するために有用である証拠も存在する。具体的にはラットにおいて結腸炎は、５０％エタノール中のハプテントリニトロベンゼンスルホン酸の管腔内投与により誘導された。処置したラットは３−アミノベンズアミド（ＰＡＲＰ活性の特異的インヒビター）を受けた。ＰＡＲＰ活性の阻害は炎症性応答を減少させ、そして遠位結腸の形態およびエネルギー状態を回復した。
【００１３】
さらなる証拠は、ＰＡＲＰインヒビターが関節炎の処置に有用であることを示唆する。さらにＰＡＲＰインヒビターは糖尿病の処置に有用と思われる。ＰＡＲＰインヒビターは内毒素ショックまたは敗血症ショックを処置するために有用であることが示された。
【００１４】
またＰＡＲＰインヒビターは、皮膚の老化、アルツハイマー病、アテローム硬化症、変形性関節炎、骨粗鬆症、筋ジストロフィー、細胞老化（ｒｅｐｌｉｃａｔｉｖｅ  ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ）が関与する骨格筋の変性疾患、加齢に関係する筋肉変性、免疫老化、ＡＩＤＳおよび他の免疫老化疾患のような疾患の処置を含め、細胞の寿命および増殖能力を延ばすために；ならびに老化細胞の遺伝子発現を改変するために使用されてきた。
【００１５】
また３−アミノベンズアミドのようなＰＡＲＰインヒビターは、例えば過酸化水素または電離放射線に対する応答において、全体的なＤＮＡ修復に影響を及ぼすことも知られている。
【００１６】
ＤＮＡ鎖の破壊の修復におけるＰＡＲＰの中枢的役割は、特に電離放射線により直接的に、またはメチル化剤、トポイソメラーゼＩインヒビターおよびシスプラチンおよびブレオマイシンのような他の化学治療剤により誘導されるＤＮＡ損傷の酵素的修復後に間接的に生じる場合、十分に確立されている。「ノックアウトマウス」、トランス−ドミナント阻害モデル（ＤＮＡ−結合ドメインの過剰発現）、アンチセンスおよび低分子量インヒビターを使用した様々な実験が、ＤＮＡ傷害誘導後の修復および細胞生存におけるＰＡＲＰの役割を証明した。ＰＡＲＰの酵素的活性の阻害は、ＤＮＡを損傷する処置に向けられた
腫瘍細胞の感受性の強化を導くはずである。
【００１７】
ＰＡＲＰインヒビターは（低酸素）腫瘍細胞の放射線増感に効果的であり、そして恐らくＤＮＡ鎖の破壊が再結合することを防止する能力により、そして幾つかのＤＮＡ傷害シグナル伝達経路に影響を及ぼすことにより、腫瘍細胞が放射線治療後にＤＮＡの潜在的に致死的な、および致死未満の傷害から回復することを防ぐために効果的であることが報告された。
【００１８】
ＰＡＲＰインヒビターは、ガンを処置するために使用されてきた。加えて特許文献１は、電離放射線または化学治療薬の腫瘍細胞に及ぼす致死的効果を強化するために使用された数種のイソキノリンについて検討している。Ｗｅｌｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．の「６（５−フェナントリジノン、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼのインヒビターが培養した腫瘍細胞に及ぼす効果」、非特許文献１は、ＰＡＲＰ活性の阻害、腫瘍細胞の低下した増殖、および腫瘍細胞をアルキル化剤で同時処置した時の顕著な相乗効果を検討している。
【００１９】
この技術の現状に関する最近の包括的見解が非特許文献２に公開された。
【００２０】
効果的および有効なＰＡＲＰインヒビター、そしてさらに詳細には最少の副作用を生じるＰＡＲＰ−１インヒビターの必要性が今なお存在する。本発明はガンを処置し、かつ／または細胞傷害または例えば壊死もしくはアポトーシスによる死から生じる細胞、組織および／または臓器の傷害を防止するためにＰＡＲＰ活性を阻害するための化合物、組成物および方法を提供する。本発明の化合物および組成物は、処置の主要な効果が標的細胞のＤＮＡに傷害を引き起こすことである化学療法および放射線療法の効果を強化するために特に有用である。
【００２１】
従来技術の背景
１９９０年６月６日に公開された特許文献２は、（１Ｈ−アゾール−１−イルメチル）置換キノリン、キナゾリンまたはキノキサリン誘導体を開示する。記載された化合物は、レチン酸の血漿排除を抑制する。より詳細には、化合物３−エチル−７−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イルフェニルメチル］−２（１Ｈ）−キノキサリノン（本出願の化合物番号１９）および化合物７−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル］−３−メチル−２（１Ｈ）−キノキサリノン（本出願の化合物番号２０）が開示された。
【００２２】
【化１】
2007513087.tif 000003
【参考文献】
【００２３】
【特許文献１】米国特許第５，１７７，０７５号明細書
【特許文献２】欧州特許第３７１５６４号明細書
【非特許文献１】Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｓ．，６：９，３９９−４０３，１９９４
【非特許文献２】Ｌｉ  ａｎｄ  Ｚｈａｎｇ，Ｄｒｕｇｓ，４（７）：８０４−８１２，２００１
【発明の開示】
【００２４】
本発明は、式（Ｉ）
【００２５】
【化２】
2007513087.tif 000004
【００２６】
［式中、
ｎは０、１または２であり；
ＸはＮまたはＣＲ７であり、ここでＲ７は水素であるか、またはＲ１と一緒に式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−の二価の基を形成することができ；
Ｒ１はＣ１−６アルキルまたはチエニルであり；
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルキニルであるか、またはＲ３と一緒に＝Ｏを形成することができ；
Ｒ３は
−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲ８Ｒ９          （ａ−１）
−Ｏ−Ｈ                            （ａ−２）
−Ｏ−Ｒ１０                        （ａ−３）
−Ｓ−Ｒ１１                        （ａ−４）または
−Ｃ≡Ｎ                            （ａ−５）
ここで
ｓは０、１、２または３であり；
Ｒ８は−ＣＨＯ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル、ピペリジニルＣ１−６アルキル、ピペリジニルＣ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、チエニルＣ１−６アルキル、ピロリルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルピペリジニル、アリールカルボニルＣ１−６アルキル、アリールカルボニルピペリジニルＣ１−６アルキル、ハロインドゾリルピペリジニルＣ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルであり；そして
Ｒ１１はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルである、
から選択される基であるか、あるいは
Ｒ３は式
−（ＣＨ２）ｔ−Ｚ−                  （ｂ−１）
式中、  
ｔは０、１、２または３であり、
Ｚは
【００２７】
【化３】
2007513087.tif 000005
【００２８】
ここで
各Ｒ１２は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、
【００２９】
【化４】
2007513087.tif 000006
【００３０】
Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルアミノ、ジ（フェニルＣ２−６アルケニル）、ピペリジニルＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリールオキシ（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、ハロインダゾリル、アリールＣ１−６アルキル、アリールＣ２−６アルケニル、モルホリノ、Ｃ１−６アルキルイミダゾリルまたはピペリジニルＣ１−６アルキルアミノであり；そして
各Ｒ１３は独立して水素、ピペリジニルまたはアリールである、
から選択される複素環式環系である、
の基であり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立して、水素、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルキルオキシカルボニルから選択されるか、あるいは
Ｒ５およびＲ６が隣接する位置にある時、それらは一緒に式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ                    （ｄ−１）
−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−            （ｄ−２）
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−          （ｄ−３）または
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４＝ＣＨ−  （ｄ−４）
式中、Ｒ１４はＣ１−６アルキルである、
の二価の基を形成することができ；  
アリールはフェニルまたはハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシで置換されたフェニルであるが、ただしｎが０であり、ＸがＮであり、Ｒ１がＣ１−６アルキルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が式（ｂ−１）の基であり、ｔが０であり、Ｚが複素環式環系（ｃ−２）であり（ここで該複素環式環系Ｚは、窒素原子で分子の残りに結合しており）、そしてＲ１２が水素である場合、置換基Ｒ４、Ｒ５またはＲ６の少なくとも１つが水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシ以外である］
の化合物、そのＮ−オキシド形、付加塩および立体化学的異性体に関する。
【００３１】
複素環式環系Ｚが−ＣＨ２−、−ＣＨ＝または−ＮＨ−部分を含む時はいつでも、置換基Ｒ１２およびＲ１３または分子の残りは炭素または窒素原子に結合し、この場合、１もしくは両方の水素原子が置き換えられる。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物は、それらの互換異性体でも存在できる。そのような形態は上記式では例示しないが、本発明の範囲内にあるものとする。
【００３３】
前記定義およびこれから使用する多くの用語を以下に説明する。これらの用語は時折そのまま使用され、または複合した用語で使用される。
【００３４】
これまでに、またはこれから使用するようにハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称である；Ｃ１−６アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル、２−メチル−ブチル、２−メチルペンチル等のような１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の飽和炭化水素基と定義する；Ｃ１−６アルカンジイルとは、例えばメチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイル、および２−メチルペンタンジイル、３−メチルペンタンジイル、２，２−ジメチルブタンジイル、２，３−ジメチルブタンジイル等のようなそれらの分枝異性体のような１〜６個の炭素原子を有する二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和の炭化水素基と定義する；トリハロＣ１−６アルキルとは、例えばトリフルオロメチルのような３個の同一もしくは異なるハロ置換基を含有するＣ１−６アルキルと定義する；Ｃ２−６アルケニルは、例えばエテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル等のような二重結合を含み、そして２〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖炭化水素基と定義する；Ｃ３−６アルキニルは、例えば２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、３−ヘキシニル等のような１つの三重結合を含有し、そして３〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖炭化水素基と定義する；Ｃ３−１０シクロアルキルにはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル等のような３〜１０個の炭素原子を有する環式炭化水素基を含む。
【００３５】
用語「付加塩」は、式（Ｉ）の化合物がアミン、アルカリ金属塩基およびアルカリ土類塩基、または４級アンモニウム塩基のような有機または無機塩基と、あるいは鉱酸、スルホン酸、カルボン酸またはリンを含有する酸のような有機または無機酸と形成することができる塩を含んで成る。
【００３６】
用語「付加塩」にはさらに、式（Ｉ）の化合物が形成することができる製薬学的に許容され得る塩、金属錯体および溶媒和物およびそれらの塩を含んでなる。
【００３７】
用語「製薬学的に許容され得る塩」とは、製薬学的に許容され得る酸または塩基付加塩を意味する。これまでに述べた製薬学的に許容され得る酸または塩基付加塩は、式（Ｉ）
の化合物が形成することができる治療的に活性な非−毒性の酸および非毒性の塩基付加塩形を含んで成ることを意味する。塩基性の特性を有する式（Ｉ）の化合物は、該塩基形を適切な酸で処理することによりそれらの製薬学的に許容され得る酸付加塩に転換することができる。適切な酸は例えば無機酸、例えばハロ化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸等；硫酸；硝酸；リン酸の酸等；または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸等の酸を含んでなる。
【００３８】
酸性の特性を有する式（Ｉ）の化合物は、それらの製薬学的に許容され得る塩基付加塩に、該酸形を適切な有機もしくは無機塩基で処理することにより転換することができる。適切な塩基塩の形には例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩等、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、および例えばアルギニン、リシン等のようなアミノ酸との塩を含んでなる。
【００３９】
また用語、酸または塩基付加塩は式（Ｉ）の化合物が形成することができる水和物および溶媒付加形も含んでなる。そのような形態の例は、水和物、アルコラート等である。
【００４０】
用語「金属錯体」は、式（Ｉ）の化合物と、１もしくは複数の有機もしくは無機金属塩との間で形成される錯体を意味する。該有機もしくは無機塩の例には、周期表の第２主族の金属、例えばマグネシウムもしくはカルシウム塩、第３または第４主族の金属、例えばアルミニウム、錫、鉛、ならびに例えばクロム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛等のような周期表の第１から第８遷移族の金属のハロゲン化物、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、スルホン酸塩、例えばメチルスルホン酸塩、４−メチルフェニルスルホン酸塩、サリチル酸塩、安息香酸塩等を含んでなる。
【００４１】
これまでに使用した式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体と言う用語は、同じ結合配列により結合された同じ原子から作られているが、互換性がない異なる３次元構造を有する、式（Ｉ）の化合物が有することができるすべての可能な化合物と定義する。特に言及または示さない限り、化合物の化学名は該化合物が有すことができるすべての可能な立体化学的異性体の混合物を包含する。該混合物は該化合物の基本的分子構造のすべてのジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーを含む。式（Ｉ）の化合物のすべての立体化学的異性体は、純粋な形態および互いの混合物の両方で、本発明の化合物の範囲内に包含されるものとする。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形は、１もしくは幾つかの窒素原子が酸化されて所謂Ｎ−オキシド、特に１もしくは複数のピペリジン−、ピペラジンまたはピリダジニル−窒素がＮ−オキシド化されたＮ−オキシドに酸化される。
【００４３】
これから使用する場合はいつでも、用語「式（Ｉ）の化合物」は、Ｎ−オキシド形、製薬学的に許容され得る酸または塩基付加塩およびすべての立体異性体を含むことを意味する。
【００４４】
欧州特許第３７１５６４号明細書に記載された化合物は、レチン酸の血漿排除を抑制する。化合物３−エチル−７−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イルフェニルメチル］−２（１Ｈ）−キノキサリノン（本出願の化合物番号１９）および化合物７−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル］−３−メチル−２（１Ｈ）−キノキサリノン（本出願の化合物番号２０）が欧州特許第３７１５６４号明細書に開示された。予期せずに本発明の化合物はＰＡＲＰ阻害活性を示すことが見いだされた。
【００４５】
興味深い化合物の第１群は、１もしくは複数の以下の制限が適用される式（Ｉ）の化合物からなる：
ａ）ｎが０または１であり；
ｂ）ＸがＮまたはＣＲ７であり、ここでＲ７が水素であり；
ｃ）Ｒ１がＣ１−６アルキルであり；
ｄ）Ｒ２が水素であり；
ｅ）Ｒ３が（ａ−１）または（ａ−２）から選択される基であるか、または式（ｂ−１）の基であり；
ｆ）ｓが０、１または２であり；
ｇ）Ｒ８がＣ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルであり；
ｈ）ｔが０、１または２であり；
ｉ）Ｚが（ｃ−１）、（ｃ−２）、（ｃ−３）、（ｃ−４）、（ｃ−５）または（ｃ−１１）から選択される複素環式環系であり；
ｊ）各Ｒ１２が独立して水素またはＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルアミノであり；
ｋ）各Ｒ１３が独立して水素であり；そして
ｌ）Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素、ハロまたはＣ１−６アルキルから選択される。
【００４６】
興味深い化合物の第２群は、１もしくは複数の以下の制限が適用される式（Ｉ）の化合物からなる：
ａ）ｎが０または１であり；
ｂ）ＸがＮであり；
ｃ）Ｒ１がＣ１−６アルキルであり；
ｄ）Ｒ２が水素であり；
ｅ）Ｒ３が（ａ−１）の基であるか、または式（ｂ−１）の基であり；
ｆ）ｓが０であり；
ｇ）Ｒ８がアリールＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルであり；
ｈ）ｔが０であり；
ｉ）Ｚが（ｃ−１）または（ｃ−２）から選択される複素環式環系であり；
ｊ）各Ｒ１２が独立して水素またはＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルアミノであり；
ｋ）各Ｒ１３が独立して水素であり；そして
ｋ）Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素またはハロから選択される。
【００４７】
興味深い化合物の第３群は、Ｚが式（ｃ−２）または（ｃ−４）の複素環式環系以外の複素環式環系である式（Ｉ）の化合物、興味深い化合物の第１群または興味深い化合物の第２群の化合物からなる。  
【００４８】
好適な化合物群は、ｎが０または１であり；ＸがＮまたはＣＲ７であり、ここでＲ７が水素であり；Ｒ１がＣ１−６アルキルであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３が（ａ−１）または（ａ−２）から選択される基であるか、または式（ｂ−１）の基であり；ｓが０、１または２であり；Ｒ８がＣ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルであり；ｔが０、１または２であり；Ｚが（ｃ−１）、（ｃ−２）、（ｃ−３）、（ｃ−４）、（ｃ−５）または（ｃ−１１）から選択される複素
環式環系であり；各Ｒ１２が独立して水素またはＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルアミノであり；各Ｒ１３が独立して水素であり；そしてＲ４、Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素、ハロまたはＣ１−６アルキルから選択される式（Ｉ）の化合物からなる。
【００４９】
さらに好適な化合物群は、ｎが０または１であり；ＸがＮであり；Ｒ１がＣ１−６アルキルであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３が（ａ−１）の基であるか、または式（ｂ−１）の基であり；ｓが０であり；Ｒ８がアリールＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルであり；ｔが０であり；Ｚが（ｃ−１）または（ｃ−２）から選択される複素環式環系であり；各Ｒ１２が独立して水素またはＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルアミノであり；各Ｒ１３が独立して水素であり；そしてＲ４、Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素またはハロから選択される式（Ｉ）の化合物からなる。
【００５０】
さらに一層好適な化合物群は、Ｚが式（ｃ−２）または（ｃ−４）の複素環式環系以外の複素環式環系である式（Ｉ）の化合物、好適な化合物群、またはさらに好適な化合物群からなる。  
【００５１】
最も好適な化合物は、化合物番号５、化合物番号９、化合物番号２および化合物番号１である。
【００５２】
【化５】
2007513087.tif 000007
【００５３】
式（Ｉ）の化合物は、欧州特許第３７１５６４号明細書に記載の一般法に従い調製することができる。
【００５４】
そのような多数の製造方法をこれからさらに詳細に記載する。式（Ｉ）の最終化合物を得る他の方法を実施例に記載する。  
【００５５】
Ｒ２が水素であり、そしてＲ３が−ＮＲ９−ＣＨＯ（ここでＲ９は水素またはメチルである）である式（Ｉ）の化合物（本明細書では式（Ｉ−ｂ）の化合物を指す）は、Ｒ２がＲ３と一緒に＝Ｏを形成する式（Ｉ）の化合物（本明細書では式（Ｉ−ａ）の化合物を指す）から出発して、ここで式（ＩＩ）の中間体として示すホルムアミドまたはメチルホルムアミドおよびギ酸の存在下で調製することができる。
【００５６】
【化６】
2007513087.tif 000008
【００５７】
Ｒ３がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物（本明細書では式（Ｉ−ｃ）の化合物を指す）は、適切な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムを適切な溶媒、例えばメタノールおよびテトラヒドロフラン中で用いて、式（Ｉ−ａ）の化合物のケトン部分をヒドロキシ基に転換することにより調製することができる。
【００５８】
【化７】
2007513087.tif 000009
【００５９】
式（Ｉ−ａ）の化合物は、Ｒ２が水素である式（Ｉ−ｃ）の化合物（本明細書では式（Ｉ−ｃ−１）の化合物を指す）を、三酸化クロムのような適切なオキシダント、および硫酸のような酸の存在下、２−プロパノンのような適切な溶媒中で転換することにより調製することができる。
【００６０】
【化８】
2007513087.tif 000010
【００６１】
Ｒ２が水素であり、そしてＲ３が式（Ｉ−ｃ）の基である式（Ｉ）の化合物（本明細書では式（Ｉ−ｆ）の化合物を指す）は、Ｒ２が水素であり、そしてＲ３が式（ｃ−８）の基である式（Ｉ）の化合物（本明細書では式（Ｉ−ｄ）の化合物を指す）を、Ｒａが適切な基である式（ＩＩＩ）のアミンと、メタノールのような適切な溶媒および水素化シアノホウ素ナトリウムのような適切な試薬の存在下で反応させることにより調製できる。
【００６２】
【化９】
2007513087.tif 000011
【００６３】
Ｗが例えばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシまたはベンゼンスルホニルオキシのような適切な脱離基である式（ＩＶ）の中間体は、式（Ｉ−ｃ−１）の化合物から、該化合物を適切な試薬、例えばメタンスルホニルオキシクロライドもしくはベンゼンスルホニルマロライド、または例えばＰＯＣｌ３もしくはＳＯＣｌ２のようなハロゲン化試薬で処理することにより調製できる。
【００６４】
【化１０】
2007513087.tif 000012
【００６５】
ＲｂがＲ８で定義する通りであり、そしてＲｃがＲ９で定義する通りであるか、あるいはＲｂおよびＲｃがそれらに結合している窒素と一緒にＺで定義する適切な複素環式環系を形成する式（Ｉ）の化合物と定義する式（Ｉ）の化合物（本明細書では式（Ｉ−ｈ）の化合物を指す）は、式（ＩＶ）の中間体を、式（Ｖ）の中間体と反応させることにより調製できる。反応は、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルのような反応に不活性な溶媒中、そして場合により例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンのような適切な塩基の存在下で行うことができる。
【００６６】
【化１１】
2007513087.tif 000013
【００６７】
式（Ｉ）の化合物は、技術的に知られている反応または官能基変換法を介して互いに変換することもできる。そのような多数の変換法はすでにこれまでに記載した。他の例は、カルボン酸エステルの対応するカルボン酸またはアルコールへの加水分解；アミドの対応するカルボン酸またはアミンへの加水分解；ニトリルの対応するアミドへの加水分解であり；イミダゾールまたはフェニル上のアミノ基は、技術的に知られているジアゾテーショ
ン（ｄｉａｚｏｔａｔｉｏｎ）反応、そして続いてジアゾ基の水素による置換により水素に置き換えることができ：アルコールはエステルおよびエーテルに転換することができ；１級アミンは２級または３級アミンに転換することができ；二重結合は水素化して対応する単結合にすることができ；フェニル基上のヨード基は適切なパラジウム触媒の存在下で一酸化炭素の挿入によりエステル基に転換することができる。
【００６８】
したがって式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｃ−１）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｈ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｊ）および（Ｉ−ｋ）の化合物は、場合により任意の所望する順序で１もしくは複数の以下の転換の対象となることができる：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物の異なる式（Ｉ）の化合物への転換；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物のその対応する許容され得る塩またはＮ−オキシドへの転換；（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容され得る塩またはＮ−オキシドの、元の式（Ｉ）の化合物への転換；
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩またはＮ−オキシドの立体化学異性体の調製。
【００６９】
ＲｄおよびＲｅが適切な基であるか、またはそれらが結合している炭素と一緒にＺで定義する適切な複素環式環系を形成する式（ＶＩＩ）の中間体は、Ｒ３が式（ｂ−１）の基であるか、またはｓが０以外である式（ａ−１）の基（本明細書ではＲｇを指す）である式（ＶＩ）の中間体を、例えばテトラヒドロフランのような反応に不活性な溶媒の存在下で、水性酸溶液中で中間体（ＶＩ）を撹拌するような技術的に知られている方法に従い加水分解することにより調製できる。適切な酸は例えば塩酸である。
【００７０】
【化１２】
2007513087.tif 000014
【００７１】
Ｒ２が水素であり、そしてＲｇが上記定義の通りである式（Ｉ）の化合物（本明細書では式（Ｉ−ｋ）の化合物を指す）は、式（ＶＩＩ）の中間体から出発して、該中間体を例えば活性炭担持白金、活性炭担持パラジウム等のような貴金属触媒のような適切な還元剤、およびメタノールのような適切な溶媒中で水素のような適切な還元剤を用いた選択的な水素化により調製できる。
【００７２】
【化１３】
2007513087.tif 000015
【００７３】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の中間体をトリクロライド、酢酸および塩酸のような適切な試薬に、反応に不活性な溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下で供することにより、式（ＶＩＩＩ）の中間体を技術的に知られている方法に従い加水分解することにより調製することができる。
【００７４】
【化１４】
2007513087.tif 000016
【００７５】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＸ）のＮ−オキシドから出発して、炭酸ナトリウムまたは無水酢酸のような適切な溶媒、そして適切な場合にはジクロロメタンのような溶媒の存在下で、式（ＩＸ）の中間体を転換することにより調製できる。
【００７６】
【化１５】
2007513087.tif 000017
【００７７】
またＸがＣＨである式（Ｉ）の化合物（本明細書では式（Ｉ−ｊ）の化合物を指す）は、式（Ｘ）の中間体を環化することにより得ることもできる。式（Ｘ）の中間体の環化反応は、技術的に知られている環化手順に従い行うことができる。好ましくは反応は適切なルイス酸、例えば塩化アルミニウムがそのままで存在するか、または例えば芳香族炭化水素、例えばベンゼン、クロロベンゼン、メチルベンゼン等；ハロゲン化炭化水素、例えばトリクロロメタン、テトラクロロメタン等；エーテル、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等；またはそのような溶媒の混合物のような適切な溶媒中で存在する中で行う。幾分高温、好ましくは７０℃〜１００℃の間、そして撹拌が反応速度を強化する。
【００７８】
【化１６】
2007513087.tif 000018
【００７９】
ＸがＮである式（Ｉ）の化合物（本明細書では式（Ｉ−ｉ）の化合物を指す）は、式（ＸＩ）の適切なオルト−ベンゼンジアミンをＲｈがＣ１−６アルキルである式（ＸＩＩ）のエステルと縮合することにより得ることができる。式（ＸＩ）の置換オルトジアミンと式（ＸＩＩ）のエステルとの縮合は、カルボン酸、例えば酢酸等、例えば塩酸、硫酸のような鉱酸、または例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンス
ルホン酸等のスルホン酸の存在下で行うことができる。幾分高温が反応速度を強化するために適切であり、そして場合により反応はさらに反応混合物の還流温度で行ってもよい。縮合中に遊離する水は、共沸蒸留、蒸留等の方法により混合物から除去することができる。
【００８０】
【化１７】
2007513087.tif 000019
【００８１】
式（ＸＩ）の中間体は、式（ＸＩＩＩ）の中間体から出発して、ラニーニッケルのような金属触媒および水素のような適切な還元剤の存在下で、メタノールのような適切な溶媒中でニトロからアミノへの還元反応により調製することができる。
【００８２】
【化１８】
2007513087.tif 000020
【００８３】
式（ＸＩＩＩ）の中間体は、反応に不活性な溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下で水性酸溶液中で中間体（ＸＩＶ）を撹拌するような技術的に知られている方法に従い式（ＸＩＶ）の中間体を加水分解することにより調製できる。
【００８４】
【化１９】
2007513087.tif 000021
【００８５】
式（Ｘ）の中間体は、式（ＸＶ）のアニリンを式（ＸＶＩ）のハライドと、ジクロロメタンのような適切な溶媒中でピリジンのような塩基の存在下にて反応させることより都合よく調製することができる。
【００８６】
【化２０】
2007513087.tif 000022
【００８７】
ｎが０であり、Ｒ２が水素またはヒドロキシであり、そしてＲ２が水素である時、Ｒ３がヒドロキシである式（ＶＩＩＩ）の中間体（本明細書では式（ＶＩＩＩ−ａ）の中間体を指す）は、Ｗがハロである式（ＸＶＩＩ）の中間体を、例えばｎ−ブチルリチウムのような有機リチウム試薬を用いて、反応に不活性な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で処理し、続いて該中間体をＲｉが水素またはＲ３に定義した基である式（ＸＶＩＩＩ）の中間体と反応させることにより調製できる。
【００８８】
【化２１】
2007513087.tif 000023
【００８９】
また本発明は薬剤として使用するための上記定義の式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９０】
本発明の化合物は、これから記載する実験の部で分かるようなＰＡＲＰ阻害特性を有する。
【００９１】
本発明は、本明細書に記載する動物における任意の疾患および障害を処置するための薬剤の調製における化合物の使用を意図し、ここで該化合物は式（Ｉ）
【００９２】
【化２２】
2007513087.tif 000024
【００９３】
［式中、
ｎは０、１または２であり；
ＸはＮまたはＣＲ７であり、ここでＲ７は水素であるか、またはＲ１と一緒に式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−の二価の基を形成することができ；
Ｒ１はＣ１−６アルキルまたはチエニルであり；
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルキニルであるか、またはＲ３と一緒に＝Ｏを形成することができ；
Ｒ３は
−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲ８Ｒ９          （ａ−１）
−Ｏ−Ｈ                            （ａ−２）
−Ｏ−Ｒ１０                        （ａ−３）
−Ｓ−Ｒ１１                        （ａ−４）または
−Ｃ≡Ｎ                            （ａ−５）
ここで
ｓは０、１、２または３であり；
Ｒ８は−ＣＨＯ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル、ピペリジニルＣ１−６アルキル、ピペリジニルＣ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、チエニルＣ１−６アルキル、ピロリルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルピペリジニル、アリールカルボニルＣ１−６アルキル、アリールカルボニルピペリジニルＣ１−６アルキル、ハロインドゾリルピペリジニルＣ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルであり；そして
Ｒ１１はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルである、
から選択される基であるか、あるいは
Ｒ３は式
−（ＣＨ２）ｔ−Ｚ−                  （ｂ−１）
式中  
ｔは０、１、２または３であり；
Ｚは
【００９４】
【化２３】
2007513087.tif 000025
【００９５】
ここで
各Ｒ１２は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、
【００９６】
【化２４】
2007513087.tif 000026
【００９７】
Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルアミノ、ジ（フェニルＣ２−６アルケニル）、ピペリジニルＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリールオキシ（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、ハロインダゾリル、アリールＣ１−６アルキル、アリールＣ２−６アルケニル、モルホリノ、Ｃ１−６アルキルイミダゾリルまたはピリジニルＣ１−６アルキルアミノであり；そして
各Ｒ１３は独立して水素、ピペリジニルまたはアリールである、
から選択される複素環式環系である、
の基であり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立して、水素、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルキルオキシカルボニルから選択され、あるいは
Ｒ５およびＲ６が隣接する位置にある時、それらは一緒に式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ                    （ｄ−１）
−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−            （ｄ−２）
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−          （ｄ−３）または
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４＝ＣＨ−  （ｄ−４）
式中、Ｒ１４はＣ１−６アルキルである、
の二価の基を形成することができ；  
アリールはフェニルまたはハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシで置換されたフェニルである］
の化合物、そのＮ−オキシド形、製薬学的に許容され得る付加塩および立体化学的異性体である。
【００９８】
また本発明は、本明細書に記載する動物における１もしくは複数の疾患および障害を処置するための薬剤の調製における式（Ｉ）の化合物の使用を意図し、ここで該化合物は式（Ｉ−１）
【００９９】
【化２５】
2007513087.tif 000027
【０１００】
［式中、
ｎは０であり；
ＸはＮであり；
Ｒ１はメチルまたはエチルであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は（ｂ−１）の基であり；
ｔは０であり、
−Ｚは複素環式環系（ｃ−２）であり、ここで該複素環式環系−Ｚは窒素原子を介して分子の残りに結合し；
Ｒ１２は水素であり；そして
Ｒ１５は水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシである］
の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩および立体化学的異性体である。
【０１０１】
さらに詳細には、式（Ｉ−１）の化合物は３−エチル−７−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イルフェニルメチル］−２（１Ｈ）−キノキサリノン（本出願の化合物番号１９）または７−［（４−クロロフェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル］−３−メチル−２（１Ｈ）−キノキサリノン（本出願の化合物番号２０）である。
【０１０２】
ＰＡＲＰ結合特性の観点から、本発明の化合物は参照化合物または追跡化合物として使用することができ、この場合、分子中の１つの原子を例えば放射性同位体に置き換えることができる。
【０１０３】
本発明の製薬学的組成物を調製するために、有効成分として塩基もしくは酸付加塩の形態である特定化合物の有効量が、製薬学的に許容される担体との完全な混合物に合わせられ、この担体は投与に望ましい調製物の形態に依存して様々な広い形態を取ることができる。これらの製薬学的組成物は、好ましくは経口で、直腸に、皮下に、または非経口的注入による投与に適する望ましい単位剤形である。例えば経口剤形の組成物の調製では、懸濁液、シロップ、エリキシル、乳液および溶剤のような経口用の液体調製物の場合に、例えば水、グリコール、油、アルコール等のような任意の通常の製薬学的媒質を；あるいは粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には澱粉、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等のような固体担体を使用することができる。錠剤およびカプセルの投与し易さから、それらは最も有利な経口単位剤形を表し、この場合、固体の製薬学的担体が明らかに使用される。非経口用の組成物には担体は通常、滅菌水を少なくとも大部分で含んで成るが、他に成分も例えば溶解性を目的として含むことができる。注入可能な溶剤は、例えば担体が塩溶液、グルコース溶液または塩およびグルコース溶液の混合物を含んで成るように調製することができる。注入可能な懸濁液も調製することができ、この場合、適当な液体担体、沈殿防止剤等を使用することができる。皮下投与に適する組成物では、担体は場合により浸透強化剤および／または適当な湿潤剤を、場合により任意の性質の適当な添加剤をわずかな比率で組み合わせて含んで成り、この添加剤は皮膚に対して有意な有害効果を引
き起こさない。該添加剤は皮膚への投与を容易にし、かつ／または所望の組成物を調製するために役立つことができる。これらの組成物は、種々の方法、例えば経皮的パッチとして、スポット−オン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）として、軟膏として投与することができる。前記の製薬学的組成物は、投与の容易さおよび投薬容量の均一性から、単位剤形に配合することが特に有利である。本明細書および請求の範囲で使用する単位剤形は、単位投薬用量として適当な物理的に分かれた単位を称し、各単位は必要な製薬学的担体と一緒に所望する治療効果を生成するように計算された予め定めた量の有効成分を含む。そのような単位剤形の例は錠剤（刻み目付き、またはコート錠剤を含む）、カプセル、ピル、粉末小袋、カシェ剤、注入可能な溶液または懸濁液等、茶サジ一杯、大匙一杯等、およびそれらが多数に分けられたものである。
【０１０４】
本発明の化合物は、細胞傷害または例えば壊死もしくはアポトーシスによる死から生じる組織傷害を処置または防止するために使用でき；病巣虚血、心筋梗塞および再潅流損傷後を含む神経または心血管組織傷害を改善することができ；ＰＡＲＰ活性により生じるか、または増悪する種々の疾患および状態を処置することができ；細胞の寿命または増殖能力を延ばすか、または上げることができ；老化した細胞の遺伝子発現を改変することができ；細胞を放射線増感および／または化学増感することができる。一般にＰＡＲＰ活性の阻害は、細胞のエネルギー損失を切り詰め、神経細胞の場合はニューロンの不可逆的脱分極を防ぎ、、すなわち神経保護を提供する。
【０１０５】
前述の理由から、本発明はさらにＰＡＲＰ活性を阻害するために、細胞傷害または壊死もしくはアポトーシスによる死から生じる組織の傷害を処置または防止するために、ＮＭＤＡ毒性により媒介されないニューロン活性を及ぼすために、ＮＭＤＡ毒性により媒介されるニューロン活性を及ぼすために、虚血および再潅流損傷、神経学的障害および神経変性疾患から生じる神経組織傷害を処置するために；血管発作を防止または処置するために；心血管障害を処置または防止するために；加齢が関係する筋肉の変性、ＡＩＤＳおよび他の免疫老化疾患、炎症、通風、関節炎、アテローム硬化症、悪液質、ガン、細胞老化が関与する骨格筋の変性疾患、糖尿病、頭部外傷、炎症性腸疾患（結腸炎およびクローン病のような）、筋ジストロフィー、変形性関節炎、骨粗鬆症、慢性および／または急性疼痛（ニューロパシー性疼痛）、腎不全、網膜虚血、敗血症ショック（内毒素ショックのような）および皮膚の老化のような状態および／または障害を処置するために；細胞の寿命および増殖能を延ばすために；老化細胞の遺伝子発現を改変するために；腫瘍細胞（低酸素）を化学増感および／または放射線増感するために十分な量で、治療に有効な量の上で確認される化合物を投与する方法に関する。また本発明は動物の疾患および状態を処置することに関し、これは該動物に治療に有効な量の上で確認される化合物を投与することを含んでなる。
【０１０６】
特に本発明は、動物の神経学的障害を処置し、防止し、または抑制する方法に関し、この方法は該動物に治療に有効な量の上で確認される化合物を投与することを含んでなる。神経学的障害は、物理的損傷または疾患状態により生じる末梢ニューロパーシー、外傷性脳損傷、脊髄に対する物理的傷害、脳の傷害に伴う脳卒中、病巣虚血、全身性虚血、再潅流損傷、脱髄疾患および神経変性に関連する神経障害からなる群から選択される。
【０１０７】
また本発明はＰＡＲＰ活性を阻害し、細胞傷害または壊死もしくはアポトーシスによる死から生じる組織の傷害を処置、防止または抑制するために、動物における神経的障害を処置、防止または抑制するために、式（Ｉ）の化合物の使用を意図する。
【０１０８】
用語「神経変性を防止する」には、神経変性疾患を有すると新たに診断された患者における神経変性、または神経変性疾患にすでに罹患しているか、または症状を有する患者において、新たな変性疾患を発症するリスクを防止し、そしてさらなる神経変性を防止する
能力を含む。
【０１０９】
本明細書で使用する用語「処置」は、動物そして特にヒトにおける疾患および／または状態の任意の処置を網羅し、そして：（ｉ）疾患および／または状態になる素因を有する可能性があるが、未だにそれを有していないと診断された個体に疾患および／または状態が生じることを防ぐこと；（ｉｉ）疾患および／または状態を抑制すること、すなわちその発症を止めること；（ｉｉｉ）疾患および／または状態を軽減すること、すなわち疾患および／または状態の回復を含む。
【０１１０】
本明細書で使用する用語「放射線増感物質」とは、電離放射線に対する細胞の感度を増すために、かつ／または電離放射線で処置できる疾患の処置を促進するために、治療に有効な量で動物に投与される分子、好ましくは低分子量分子と定義する。電離放射線で処置できる疾患には新形成疾患、良性および悪性腫瘍およびガン性細胞を含む。本明細書には列挙しない他の疾患の電離放射線処置も本発明では企図する。
【０１１１】
本明細書で使用する「化学増感物質」とは、化学療法に対する細胞の感度を増すために、かつ／または化学療法で処置できる疾患の処置を促進するために、治療に有効な量で動物に投与される分子、好ましくは低分子量分子と定義する。化学療法で処置できる疾患には新形成疾患、良性および悪性腫瘍およびガン性細胞を含む。本明細書には列挙しない他の疾患の化学療法処置も本発明では企図する。
【０１１２】
本発明の化合物、組成物および方法は、壊死またはアポトーシスによる細胞死または傷害から生じる組織傷害を処置または防止するために特に有用である。
【０１１３】
本発明の化合物は「抗ガン薬」となることもでき、この用語は「抗腫瘍細胞増殖薬」および「抗新生物薬」も包含する。例えば本発明の方法は、ガン細胞を処置し、そしてＡＣＴＨ生産腫瘍、急性リンパ球性白血病、急性非リンパ球性白血病、副腎皮質のガン、膀胱ガン、脳のガン、胸部のガン、頚部ガン、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、結腸直腸ガン、皮膚Ｔ−細胞リンパ主、子宮内膜ガン、食道ガン、ユーイング肉腫、胆嚢ガン、ヘアリーセル白血病、頭および首のガン、ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、腎臓ガン、肝臓ガン、肺ガン（小および／または非小細胞）、悪性腹膜滲出、悪性胸膜滲出、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、骨肉腫、卵巣ガン、卵巣（生殖細胞）ガン、前立腺ガン、膵臓ガン、陰茎ガン、網膜芽腫、皮膚ガン、柔軟組織ガン、鱗状細胞癌腫、胃ガン、精巣ガン、甲状腺ガン、栄養膜新形成、子宮ガン、膣ガン、外陰のガンおよびウィルムス腫瘍のようなガンにおける腫瘍細胞を化学増感および／または放射線増感するためにも有用である。
【０１１４】
したがって本発明の化合物は、「放射線増感物質」および／または「化学増感物質」として使用することができる。
【０１１５】
放射線増感物質は、ガン性細胞の電離放射線の毒性効果に対する感度を上げることが知られている。電離放射線の作用様式に関する幾つかのメカニズムが文献に示唆され、それらには以下を含む；低酸素細胞の放射線増感物質（例えば２−ニトロイミダゾール化合物、および二酸化ベンゾトリアジン化合物）は酸素を模倣するか、または低酸素下で生物還元剤のように挙動する；非低酸素細胞の放射線増感物質（例えばハロゲン化ピリミジン）はＤＮＡ塩基の類似体であり、そしてガン細胞のＤＮＡに優先的に取り込まれることができ、そしてこれにより放射線が誘導するＤＮＡ分子の破壊を促進し、かつ／または正常なＤＮＡ修復メカニズムを防止する；および種々の他の有力な作用機作が疾患の処置における放射線増感物質について仮定されてきた。
【０１１６】
現在、多くのガン処置プロトコールが、ｘ−線の放射と組み合わせて放射線増感物質を使用している。ｘ−線活性化放射線増感物質の例には、限定するわけではないが以下を含む：メトロニダゾール、ミソニダゾール（ｍｉｓｏｎｉｄａｚｏｌｅ）、デスメチルミソニダゾール（ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｍｉｓｏｎｉｄａｚｏｌｅ）、ピモニダゾール（ｐｉｍｏｎｉｄａｚｏｌｅ）、エタニダゾール（ｅｔａｎｉｄａｚｏｌｅ）、ニモラゾール（ｎｉｍｏｒａｚｏｌｅ）、マイトマイシンＣ、ＲＳＵ１０６９、ＳＲ４２３３、ＥＯ９、ＲＢ６１４５、ニコチンアミド、５−ブロモデオキシウリジン（ＢＵｄＲ）、５−ヨードデオキシウリジン（ＩＵｄＲ）、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン（ＦｕｄＲ）、ヒドロキシウレア、シスプラチンおよびその治療に有効な類似体および誘導体。
【０１１７】
ガンの光ダイナミック療法（ＰＤＴ）には、増感剤の放射線アクチベーターとして可視光を使用する。光ダイナミック放射線増感物質の例には、限定するわけではないが以下を含む：ヘマトポルフィリン誘導体、Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ、ベンゾポルフィリン誘導体、錫エチオポルフィリン、フェオボルビト（ｐｈｅｏｂｏｒｂｉｄｅ）−ａ、バクテリオクロロフィル−ａ、ナフタロシアニン（ｎａｐｈｔｈａｌｏｃｙａｎｉｎｅ）、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニンおよびその治療に有効な類似体および誘導体。
【０１１８】
放射線増感物質は、治療に有効な量の１もしくは複数の他の化合物と一緒に投与することができ、それらには限定するわけではないが：放射線増感物質の標的細胞への取り組みを促進する化合物；治療薬、栄養および／または酸素の標的細胞への流れを制御する化合物；さらなる放射線を用いて、または用いずに腫瘍に作用する化学療法薬；またはガンもしくは他の疾患を処置するための他の治療に有効な化合物を含む。放射線増感物質と一緒に使用することができるさらなる治療薬の例には限定するわけではないが：５−フルオロウラシル、ロイコボリン、５’−アミノ−５’デオキシチミジン、酸素、炭素、赤血球輸血、過弗化炭素（例えばＦｌｕｏｓｏｌ  １０ＤＡ）、２，３−ＤＰＧ、ＢＷ１２Ｃ、カルシウムチャンネル遮断剤、ペントキシフィリン、抗血管新生化合物、ヒドララジンおよびＬＢＳＯを含む。放射線増感物質と一緒に使用することができる化学療法剤の例には、限定するわけではないが：アドリアマイシン、カンプトテシン、カルボプラチン、シスプラチン、ダウノルビシン、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、ドキソルビシン、インターフェロン（アルファ、ベータ、ガンマ）、インターロイキン２、イリノテカン、パクリタキセル、トポテカンおよびその治療に有効な類似体および誘導体を含む。
【０１１９】
化学増感物質は、治療に有効な量の１もしくは複数の他の化合物と一緒に投与することができ、それらには限定するわけではないが：化学増感物質の標的細胞への取り組みを促進する化合物；治療薬、栄養および／または酸素の標的細胞への流れを制御する化合物；腫瘍に作用する化学治療剤、またはガンもしくは他の疾患を処置するための他の治療に有効な化合物を含む。化学増感物質と一緒に使用することができるさらなる治療薬の例には限定するわけではないが：メチル化剤、トポイソメラーゼＩインヒビター、およびシスプラチンおよびブレオマイシンのような他の化学療法剤を含む。
【０１２０】
式（Ｉ）の化合物は、ＰＡＲＰそしてさらに詳細にはＰＡＲＰ−１受容体を検出または同定するためにも使用することができる。その目的には、式（Ｉ）の化合物を標識することができる。該標識は放射性同位体、スピンラベル、抗原標識、酵素標識蛍光基または化学発光基からなる群から選択することができる。
【０１２１】
当業者は、本明細書に提示する試験結果から有効な毎日の量を容易に決定することができる。一般に、有効な量は０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、そして特に０．００５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重となることを企図している。必要な用量を２、３、４またはそれ以上の副（ｓｕｂ）用量として１日を通して適当な間隔で投与することも適当かもしれない。該副用量は例えば単位剤形あたり０．０５〜５００ｍｇ、そして特に０．１〜２００ｍｇの有効成分を含む単位剤形として配合することもできる。
【０１２２】
以下の実施例は本発明を具体的に説明する。
【実施例】
【０１２３】
実験の部
今後、“ＢｕＬｉ”はブチル−リチウムと定義する。“ＭｅＯＨ”はメタノールと定義し、“ＤＩＰＥ”はジイソプロピルエーテルと定義し、“ＤＭＦ”はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと定義し、“ＤＭＥ”は１，２−ジメトキシエタンと定義し、“ＤＣＭ”はジクロロメタンと定義し、“ＥｔＯＡｃ”は酢酸エチルと定義し、“ＴＨＦ”はテトラヒドロフランと定義し、“ＭＥＫ”はメチルエチルケトンと定義する。
Ａ．中間体化合物の調製 
実施例Ａ１
ａ）中間体１の調製
【０１２４】
【化２６】
2007513087.tif 000028
【０１２５】
硝酸（発煙）（２６．７ｍｌ）を、室温でＮ−［４−（２−オキソ−２−フェニルエチル）フェニル］−アセトアミド（０．２１２８モル）の溶液（酢酸中、無水、１１００ｍｌ）に、温度を３０℃未満に維持しながら滴下した。混合物を１時間撹拌し、氷水に注ぎ、そして濃ＮＨ４ＯＨ溶液で中和した。沈殿を濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて４０ｇ（６３％）の中間体１を得た。
ｂ）中間体２の調製
【０１２６】
【化２７】
2007513087.tif 000029
【０１２７】
ホウ酸水素ナトリウム（０．１０５６モル）を、Ｎ２流下にて１０℃で中間体１（０．０９６モル）の溶液（３５０ｍｌのメタノール中）に数部に分けて加えた。混合物を１０℃で３０分間撹拌し、氷水に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固し、２２ｇ（７６％）の中間体２を得た。
ｃ）中間体３の調製
【０１２８】
【化２８】
2007513087.tif 000030
【０１２９】
メチルスルホニルクロライド（０．０７６モル）を、Ｎ２流下にて０℃で中間体２（０．０３８モル）およびトリエチルアミン（０．０７６モル）の懸濁液（１００ｍｌのＤＣＭ中）に滴下した。混合物を１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた（加熱せず）。生成物はさらに精製せずに使用し、中間体３を得た（定量的）。
ｄ）中間体４の調製
【０１３０】
【化２９】
2007513087.tif 000031
【０１３１】
中間体３（０．０３８モル）、１Ｈ−イミダゾール（０．０７６モル）および炭酸カリウム（０．０７６モル）の混合物（３００ｍｌのアセトニトリル中）を、１５時間撹拌および還流し、次いで室温に冷却し、氷水に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．１）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、４．５ｇ（３４％）の中間体４を得た。
ｅ）中間体５の調製
【０１３２】
【化３０】
2007513087.tif 000032
【０１３３】
中間体４（０．０１２８モル）（１１０ｍｌの水酸化ナトリウム中）およびエタノール（３０ｍｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌し、氷に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固して２．７５ｇ（７０％）の中間体５を得た。
ｆ）中間体６の調製
【０１３４】
【化３１】
2007513087.tif 000033
【０１３５】
中間体５（０．００８９モル）の混合物（１５０ｍｌのメタノール中）を、３バールの圧力下で４５分間、触媒としてラニーニッケル（３ｇ）を用いて水素化した。Ｈ２（３当量）を取り込んだ後、触媒はセライトを通して濾過し、そして濾液を蒸発乾固して２．５９ｇ（１００％）の中間体６を得た。
実施例Ａ２
ａ）中間体７の調製
【０１３６】
【化３２】
2007513087.tif 000034
【０１３７】
３，４−ベンゾフェノンジアミン（０．１７４３モル）およびエチル−２オキソブタノエート（０．３４８６モル）の混合物（８２０ｍｌのエタノール中）を、５時間撹拌および還流し、次いで冷却した。溶媒を蒸発させた。残渣を水性の飽和ＮａＨＣＯ３溶液に取った。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固した。残渣（７０．３ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出：ＤＣＭ／２−プロパノール９８／２；２０−４５  ５ｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、１５．５ｇの中間体７を得た。その一部をジエチルエーテルおよび石油エーテルから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて０．８５ｇの中間体７、融点１９７℃を得た。
ｂ）中間体８の調製
【０１３８】
【化３３】
2007513087.tif 000035
【０１３９】
ホウ酸水素ナトリウム（０．０７１９モル）を、Ｎ２流下にて０℃で中間体７の懸濁液（０．０７１９モル、３００ｍｌのメタノールおよび１００ｍｌのＴＨＦ中）に加えた。混合物を３０分間撹拌し、氷水に注いだ。沈殿を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させた。この画分（８．３３ｇ）の一部（０．７ｇ）をメタノールおよび水から結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて０．５９ｇの中間体８、融点２０２℃を得た。  
ｃ）中間体９の調製
【０１４０】
【化３４】
2007513087.tif 000036
【０１４１】
メタンスルホニルクロライド（０．００９４２１モル）を、Ｎ２流下にて０℃で中間体８（０．００４３モル）およびトリエチルアミン（０．０１０８モル）の懸濁液（１０ｍｌのＤＣＭおよび１０ｍｌのＴＨＦ中）に加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を冷蒸発（ｅｖａｐｏｒａｔｅｄ  ｃｏｌｄ）させた。生成物はさらに精製せずに使用して、中間体９（１００％）を得た。
ｄ）中間体１０の調製
【０１４２】
【化３５】
2007513087.tif 000037
【０１４３】
Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジンアミン（０．０４０２モル）の混合物（１００ｍｌのエタノール中）を、４０−Ｃで２時間、次いで室温で３バールの圧力下で３時間、触媒としてＰｄ／Ｃ１０％（１ｇ）を用いて水素化した。Ｈ２（１当量）の取り込み後、触媒はセライトを通して濾過し、エタノールで洗浄し、そして濾液を蒸発させた、生成物はさらに精製することなく使用して、６．５ｇ（９９％）の中間体１０を得た。
実施例Ａ３
ａ）中間体１１の調製
【０１４４】
【化３６】
2007513087.tif 000038
【０１４５】
６−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−キノリン（０．０６９７モル）およびＮａＯＣＨ３３０％（０．３４８３モル）の混合物（９０ｍｌのメタノール中）を、１５時間撹拌および還流した。混合物を冷却し、氷水に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固した。生成物はさらに精製することなく使用して１２．２ｇ（６９％）の中間体１１を得た。
ｂ）中間体１２の調製
【０１４６】
【化３７】
2007513087.tif 000039
【０１４７】
ｎ−ＢｕＬｉ（０．０６２４モル）を、Ｎ２流下にて−６０℃で中間体１１（０．０４８モル）の溶液（１００ｍｌのＴＨＦ中）に滴下し、そして混合物を−６０℃で１時間撹拌した。２−ベンゾイルエチルジメチルアミン（０．０５７６モル）の溶液（１００ｍｌのＴＨＦ中）を滴下した。混合物は撹拌しながら−２０℃に暖め、次いで２時間撹拌した。混合物を水性ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固した。生成物はさらに精製せずに使用して、１７．６８ｇ（定量的）の中間体１２を得た。
ｃ）中間体１３の調製
【０１４８】
【化３８】
2007513087.tif 000040
【０１４９】
中間体１２（０．０４９６モル）の混合物（２６１ｍｌのＨＣｌ  ３Ｎおよび１３３ｍｌのＴＨＦ中）を、８時間撹拌および還流した。混合物を冷却し、氷に注ぎ、濃ＮＨ４ＯＨ溶液で塩基性とし、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固した。残渣をシリカゲル（１５−４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／１）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、６ｇ（３６％）の中間体１３を得た。
ｄ）中間体１４の調製
【０１５０】
【化３９】
2007513087.tif 000041
【０１５１】
中間体１３（０．０１７８モル）の混合物（９０ｍｌのＨＣｌ  ３Ｎおよび４７ｍｌのＴＨＦ中）を、２日間撹拌および還流した。混合物を冷却し、そして氷に注ぎ、濃ＮＨ４ＯＨ溶液で塩基性とし、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固した。残渣をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させ１．５ｇの中間体１４を得た。
実施例Ａ４
ａ）中間体１５の調製
【０１５２】
【化４０】
2007513087.tif 000042
【０１５３】
（４−アミノ−３−ニトロフェニル）（４−クロロフェニル）−メタノン（０．０６８６モル）の混合物（２００ｍｌのＤＣＭおよび２０ｍｌのアセチルクロライド中）を、室温で１２時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発乾固した。残渣をジエチルエーテル（５０ｍｌ）に取り、次いで所望の生成物を濾過し、そして乾燥させて２１，６ｇ（９９％）の中間体１５、融点１３８℃を得た。
ｂ）中間体１６の調製
【０１５４】
【化４１】
2007513087.tif 000043
【０１５５】
中間体１５（０．０６６モル）の混合物（２００ｍｌのメタノール中）を０℃で撹拌し、そしてホウ酸水素ナトリウム溶液（水中、０．０６６モル）を滴下し、次いで反応混合物を室温で１時間撹拌し、そして溶媒を蒸発させた。残渣はＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏで抽出し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。最後に溶媒を蒸発させ、そして所望の生成物を集め、２０．４ｇ（９７％）の中間体１６、融点１９８℃を得た。
ｃ）中間体１７の調製
【０１５６】
【化４２】
2007513087.tif 000044
【０１５７】
添加漏斗および温度計を備えた３首反応フラスコ（５００ｍｌ）で、中間体１６（０．０６２モル）およびトリエチルアミン（０．１２５モル）の混合物（２００ｍｌのＤＣＭ中）を０℃に冷却し、そしてメタンスルホニルクロライド（０．１２５モル）を温度を０〜５℃に維持しながら滴下し、次いで反応混合物を室温で４時間撹拌し、そして水（１０００ｍｌ）に注いだ。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させて１８ｇ（油、８５％）の中間体１７を得た。
ｄ）中間体１８の調製
【０１５８】
【化４３】
2007513087.tif 000045
【０１５９】
中間体１７（０．０８８モル）、ピペリジン（０．４４６モル）および炭酸カリウム（０．４４２モル）の混合物（２５０ｍｌのアセトニトリル中、少量のＫＩを含む）を、４０℃で１２時間撹拌し、そして溶媒を蒸発させた（真空）。残渣を水に取り、そして混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒を蒸発乾固した。残渣はシリカゲルでの液体クロマトグラフィーにより精製した（溶出：ＤＣＭ）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、１６ｇ（４７％、油）の中間体１８を得た。
ｅ）中間体１９の調製
【０１６０】
【化４４】
2007513087.tif 000046
【０１６１】
中間体１８（０．０４１３モル）の混合物（１６０ｍｌの水酸化ナトリウム（１．５Ｎ）および１０ｍｌのＴＨＦ／メタノール中）を室温で４８時間撹拌し、次いで溶液をｐＨ：７に中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして水で洗浄した。油性層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒を蒸発乾固した。油性残渣（１２．５ｇ）をシリカゲルでの高性能液体クロマトグラフィーにより精製した（溶出：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ  ９９／１）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、１０ｇ（７１％）の中間体１９、融点１２４℃を得た。
ｈ）中間体２０の調製
【０１６２】
【化４５】
2007513087.tif 000047
【０１６３】
中間体１９（０．０２８９モル）の混合物（２００ｍｌのメタノール中）を、触媒としてラニーニッケル（１０ｇ）を用いて２時間、水素化した。Ｈ２（３当量）の取り込み後、溶液はセライトの通路を通して濾過して、９．１ｇの中間体２０を得た（さらに精製せずに次の反応工程でそのまま使用した）。
Ｂ．最終化合物の調製
実施例Ｂ１
化合物１の調製
【０１６４】
【化４６】
2007513087.tif 000048
【０１６５】
中間体６（０．００８９モル）およびエチル２−オキソブタノエート（０．０１７８モル）の混合物（５０ｍｌのメタノール中）を、１５時間撹拌および還流し、次いで室温に冷却し、氷水に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固した。残渣（３．１ｇ）をシリカゲル（１５〜４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出：トルエン／２−プロパノール／ＮＨ４ＯＨ  ８５／１５／０．８）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル（１５〜４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出：トルエン／２−プロパノール／ＮＨ４ＯＨ  ８５／１５／０．８）。純粋な画分を集め、そしてそれらの溶媒を蒸発させた。残渣（０．３ｇ）を２−プロパノンおよびジエチルエーテルから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて、０．３ｇ（１０％）の化合物１、融点１６６℃を得た。
実施例Ｂ２
化合物２の調製
【０１６６】
【化４７】
2007513087.tif 000049
【０１６７】
中間体９（０．００４３モル）、中間体１０（０．００５２モル）および炭酸カリウム（０．０１２９モル）の混合物（１５ｍｌのアセトニトリル中）を、８０℃で１５時間撹拌し、次いで室温に冷却し、氷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固した。残渣（２．２ｇ）をシリカゲル（１５〜４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．２）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．２７ｇ）を２−プロパノンに溶解し、そしてエタン二酸塩（２：５）に転換した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて、０．２５ｇの化合物２、融点９８℃を得た。
実施例Ｂ３
化合物３の調製
【０１６８】
【化４８】
2007513087.tif 000050
【０１６９】
メタノール（６０ｍｌ）中の中間体１４（０．０１０７モル）を、触媒としてＰｄ／Ｃ１０％（０．３６ｇ）を用いて、３バールの圧力下で１６時間水素化した。Ｈ２（１当量）の取り込み後、触媒はセライトを通して濾過し、そして濾液を蒸発乾固した。残渣（３．５８ｇ）をシリカゲル（１５〜４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９３／７／０．５）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣（１．４５ｇ）をメチルエチルケトンから結晶化した。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて、０．８２ｇの化合物３（３０％）を得た。
実施例Ｂ４
化合物４の調製
【０１７０】
【化４９】
2007513087.tif 000051
【０１７１】
ホウ酸水素ナトリウム（０．０７１９モル）をＮ２流下にて０℃で中間体７の懸濁液（０．０７１９モル、３００ｍｌのメタノールおよび１００ｍｌのＴＨＦ中）に加えた。混合物を３０分間撹拌し、そして氷水に注いだ。沈殿を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させた。この画分（８．３３ｇ）の一部（０．７ｇ）をメタノールおよび水から結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて０．５９ｇの化合物４、融点２０２℃を得た。  
実施例Ｂ５
化合物５の調製
【０１７２】
【化５０】
2007513087.tif 000052
【０１７３】
２−オキソブタン酸（０．０２９４モル）の溶液（３０ｍｌの酢酸中）を、０℃で中間体２０（０．０２８８モル）の溶液（７０ｍｌの水中）に加え、そして反応混合物を０℃で２時間撹拌した。生じた溶液を氷水に注ぎ、水酸化ナトリウム（３Ｎ）で中和し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒を蒸発乾固した。残渣をシリカゲルでの液体クロマトグラフィーにより精製した（溶出：トルエン／２−プロパノール／ＮＨ４ＯＨ  ９０／１０／０．１）。２つの生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。精製後の上画分をジエチルエーテル／ＤＣＭ／ＭＥＫから結晶化し、そして
所望の生成物を集めて、１．１５ｇの化合物５を得た。
【０１７４】
表Ｆ−１は、上記実施例の１つに従い調製した化合物を列挙する。表では以下の略号を使用した。Ｃｏ．Ｎｏ．は化合物番号を表し、Ｅｘ．［Ｂｎ゜］はＢｎ゜実施例で記載した方法と同じ方法を指す。
【０１７５】
【表１】
2007513087.tif 000053
【０１７６】
【表２】
2007513087.tif 000054
【０１７７】
薬理学的実施例
ＰＡＲＰ−１阻害活性のインビトロシンチレーション近位アッセイ（ＳＰＡ）
本発明の化合物を、ＳＰＡ技法（アマシャム  ファルマシア  バイオテック（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）の登録商標）に基づくインビトロアッセイで試験した。
【０１７８】
原理的には、このアッセイはビオチン化した標的タンパク質、すなわちヒストンのポリ（ＡＤＰ−リボシル）化を検出するために十分に確立されたＳＰＡ技法に依る。このリボシル化は、ニックＤＮＡ活性化ＰＡＲＰ−１酵素およびＡＤＰ−リボシル供与体として［３Ｈ］−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（［３Ｈ］−ＮＡＤ＋）を使用して導入される。
【０１７９】
ＰＡＲＰ−１酵素活性のインデューサーとして、ニックＤＮＡを調製した。このために、２５ｍｇのＤＮＡ（供給元；シグマ（Ｓｉｇｍａ））を２５ｍｌのＤＮＡｓｅバッファー（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４；０．５ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）；５ｍＭ  ＭｇＣｌ２．６Ｈ２Ｏおよび１ｍＭ  ＫＣｌ）に溶解し、これに５０μｌのＤＮＡｓｅ溶液（０．１５Ｍ  ＮａＣｌ中の１ｍｇ／ｍｌ）を加えた。３７℃で９０分のインキュベーション後、反応は１．４５ｇのＮａＣｌを加え、続いてさらに５８℃で１５分間インキュベーションすることにより停止した。反応混合物は氷上で冷却し、そして４℃でそれぞれ１．５および２時間、１．５リットルの０．２Ｍ  ＫＣｌに対して、そして２度目に１．５リットルの０．０１Ｍ  ＫＣｌにそれぞれ１．５および２時間透析した。混合物をアリコートに分け、そして−２０℃で保存した。ヒストン（１ｍｇ／ｍｌ、ＩＩ−Ａ型、供給元：シグマ）は、アマシャムのビオチン化キットを使用してビオチン化し、そしてアリコートとして−２０℃にて保存した。１００ｍｇ／ｍｌＳＰＡポリ（ビニルトルエン）（ＰＶＴ）ビーズ（供給元：アマシャム）のストック溶液を、ＰＢＳ中に作成した。
［３Ｈ］−ＮＡＤ＋のストック溶液は、１２０μｌの［３Ｈ］−ＮＡＤ＋（０．１ｍＣｉ／ｍｌ、供給元：ＮＥＮ）を６ｍｌのインキュベーションバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ８；０．２ｍＭ  ＤＴＴ；４ｍＭ  ＭｇＣｌ２）に加えることにより作成した。４ｍＭ  ＮＡＤ＋（供給元：ロッシュ（Ｒｏｃｈｅ））の溶液をインキュベーションバッファー（−２０℃に冷却した水中１００ｍＭのストック溶液から）中に作成した。ＰＡＲＰ−１酵素は、技術的に知られている技法、すなわちヒト肝臓ｃＤＮＡから出発したタンパク質のクローニングおよび発現を使用して生産した。参考文献を含め、使用したＰＡＲＰ−１酵素のタンパク質配列に関する情報は、Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔデータベース中に、主要寄託番号Ｐ０９８７４で見いだすことができる。ビオチン化ヒストンおよびＰＶＴ−ＳＰＡビーズは混合し、室温で３０分間プレインキュベーションした。ＰＡＲＰ−１酵素（濃度はロットに依存する）を、ニックＤＮＡと混合し、そして混合物を４℃で３０分間プレインキュベーションした。この等部のヒストン／ＰＶＴ−ＳＰＡビーズ溶液およびＰＡＲＰ−１酵素／ＤＮＡ溶液を混合し、そして７５μｌの混合物をＤＭＳＯ中１μｌの化合物および２５μｌの［３Ｈ］−ＮＡＤ＋と一緒に９６ウェルのマイクロタイタープレート中の各ウェルに加えた。インキュベーション混合物中の最終濃度は、ビオチン化ヒストンについて２μｇ／ｍｌ、ＰＶＴ−ＳＰＡビーズについて２ｍｇ／ｍｌ、ニックＤＮＡについて２μｇ／ｍｌ、そしてＰＡＲＰ−１酵素について５〜１０μｇ／ｍｌの間であった。混合物を室温で１５分間インキュベーションした後、反応はインキュベーションバッファー中１００μｌの４ｍＭ  ＮＡＤ＋（最終濃度２ｍＭ）を加え、そしてプレートを混合することにより停止した。
【０１８０】
ビーズは少なくとも１５分間沈降させ、そしてプレートはシンチレーションカウンティングのためにＴｏｐＣｏｕｎｔＮＸＴ（商標）（パッカード：Ｐａｃｋａｒｄ）に移し、値を分あたりのカウント（ｃｐｍ）として表した。各実験に関して、対照（ＰＡＲＰ−１酵素およびＤＭＳＯを含有し、そして化合物を含まない）、ブランクインキュベーション（ＤＭＳＯを含有するが、ＰＡＲＰ−１酵素または化合物を含まない）およびサンプル（ＤＭＳＯに溶解したＰＡＲＰ−１酵素および化合物を含む）を平行して行った。試験したすべての化合物を溶解し、そして最後にはさらにＤＭＳＯ中で希釈した。第１の場合、化合物を１０−６Ｍ濃度で試験した。化合物が１０−６Ｍで活性を示した時、用量−応答曲線を作成し、ここで化合物は１０−５から１０−８Ｍの間の濃度で試験した。各試験で、ブランク値を対照およびサンプル値の両方から差し引いた。対照サンプルは最大のＰＡＲＰ−１酵素活性を表した。各サンプルに関して、ｃｐｍの量を対照の平均ｃｐｍ値の割合として表した。適切な場合、ＩＣ５０値（ＰＡＲＰ−１酵素活性を対照の５０％まで下げるために必要な薬剤の濃度）は、５０％レベルを丁度越えた点と、丁度下がった点の実験点の間の線形補間を使用してコンピューター処理した。ここで試験化合物の効果はｐＩＣ５０として表される（ＩＣ５０値の負の対数値）。参照化合物として、４−アミノ−１，８−ナフタルイミドをＳＰＡアッセイを確認するために含めた。試験した化合物は、１０−６Ｍの初期試験濃度で阻害活性を表した（表２を参照にされたい）。
【０１８１】
ＰＡＲＰ−１阻害活性に関するインビトロ濾過アッセイ
本発明の化合物は、ＡＤＰ−リボシル供与体として［３２Ｐ］−ＮＡＤを使用したヒストンのポリ（ＡＤＰ−リボシル）化活性により、ＰＡＲＰ−１活性を評価するインビトロ
濾過アッセイで試験した（ニックＤＮＡの存在下で誘発される）。放射性リボシル化ヒストンをトリクロロ酢酸（ＴＣＡ）で９６ウェルフィルタープレート中で沈殿させ、そして取り込まれた［３２Ｐ］をシンチレーションカウンターを使用して測定した。
【０１８２】
ヒストン（ストック溶液：Ｈ２Ｏ中５ｍｇ／ｍｌ）、ＮＡＤ＋（ストック溶液：Ｈ２Ｏ中１００ｍＭ）、および［３２Ｐ］−ＮＡＤ＋の混合物をインキュベーションバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ８；０．２ｍＭ  ＤＴＴ；４ｍＭ  ＭｇＣｌ２）中に作成した。ＰＡＲＰ−１酵素（５〜１０μｇ／ｍｌ）およびＤＮＡの混合物も作成した。ニックＤＮＡは、ＰＡＲＰ−１阻害活性についてインビトロＳＰＡで記載したように調製した。１μｌの化合物（ＤＭＳＯ中）および２５μｌのヒストン−ＮＡＤ＋／［３２Ｐ］−ＮＡＤ＋の混合物を一緒に含む７５μｌのＰＡＲＰ−１酵素／ＤＮＡ混合物は、９６ウェルフィルタープレート（０．４５μｍ、供給元：ミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）のウェル毎に加えた。インキュベーション混合物中の最終濃度は、ヒストンについて２μｇ／ｍｌ、ＮＡＤ＋について０．１ｍＭ、［３２Ｐ］−ＮＡＤ＋について２００μＭ（０．５μＣ）、そしてニックＤＮＡについて２μｇ／ｍｌであった。プレートは室温で１５分間インキュベーションし、そして反応は１０μｌの氷冷した１００％ＴＣＡを加え、続いて１０μｌの氷冷ＢＳＡ溶液（Ｈ２Ｏ中１％）を加えることにより停止した。タンパク質画分を４℃で１０分間沈殿させ、そしてプレートを吸引濾過した。引き続きプレートを各ウェルについて室温で１ｍｌの１０％氷冷ＴＣＡ、１ｍｌの５％氷冷ＴＣＡおよび１ｍｌの５％ＴＣＡで洗浄した。最後に１００μｌのシンチレーション溶液（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ４０、パッカード）を各ウェルに加え、そしてプレートはシンチレーションカウンティングのためにＴｏｐＣｏｕｎｔＮＸＴ（商標）（供給元：パッカード）に移し、そして値は分あたりのカウントとして表した（ｃｐｍ）。各実験に関して、対照（ＰＡＲＰ−１酵素およびＤＭＳＯを含有し、そして化合物を含まない）、ブランクインキュベーション（ＤＭＳＯを含有するが、ＰＡＲＰ−１酵素または化合物を含まない）およびサンプル（ＤＭＳＯに溶解したＰＡＲＰ−１酵素および化合物を含む）を平行して行った。試験したすべての化合物を溶解し、そして最後にはさらにＤＭＳＯ中で希釈した。第１の場合、化合物を１０−５Ｍ濃度で試験した。化合物が１０−５Ｍで活性を示した時、用量−応答曲線を作成し、ここで化合物は１０−５から１０−８Ｍの間の濃度で試験した。各試験で、ブランク値を対照およびサンプル値の両方から差し引いた。対照サンプルは最大のＰＡＲＰ−１酵素活性を表した。各サンプルに関して、ｃｐｍの量を対照の平均ｃｐｍ値の割合として表した。適切な場合、ＩＣ５０値（ＰＡＲＰ−１酵素活性を対照の５０％まで下げるために必要な薬剤の濃度）は、５０％レベルの丁度上と、丁度下の実験点の間の線形補間を使用してコンピューター処理した。ここで試験化合物の効果はｐＩＣ５０として表される（ＩＣ５０値の負の対数値）。参照化合物として、４−アミノ−１，８−ナフタルイミドを濾過アッセイを確認するために含めた。試験した化合物は、１０−５Ｍの初期試験濃度で阻害活性を表した（表２を参照にされたい）。
【０１８３】
【表３】
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【０１８４】
化合物は細胞化学−および／または放射線増感アッセイ、ガン細胞株中の内因性ＰＡＲＰ−１活性の阻害を測定するアッセイ、そして最終的にインビトロ放射線増感試験でさらに評価できる。
【国際調査報告】
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