(57)【要約】  可溶性ＩＲＭ−ポリマー複合体、その調製物および使用方法であって、ここで該可溶性ＩＲＭ−ポリマー複合体が、ポリマー（アルキレンオキシド含有ポリマーなど）に結合された（共有結合で結合されるなど）１つ以上のＩＲＭ化合物を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象にＩＲＭ調製物を投与することを含む、対象の組織に１つ以上のＩＲＭ化合物を送達するための方法であって、前記ＩＲＭ調製物が、ポリマーに結合されたＩＲＭ化合物を１つ以上含む可溶性ＩＲＭ−ポリマー複合体を含む、前記方法。
【請求項２】
対象にＩＲＭ調製物を投与することを含む、対象の組織に１つ以上のＩＲＭ化合物を送達するための方法であって、前記ＩＲＭ調製物が、アルキレンオキシド部分を含む可溶性ポリマーに結合された１つ以上のＩＲＭ化合物を含む可溶性ＩＲＭ−ポリマー複合体を含み、該ＩＲＭ−ポリマー複合体の分子量が１ｋＤａ〜５００ｋＤａである、前記方法。
【請求項３】
前記可溶性ＩＲＭ−ポリマー複合体の溶解度が、生理学的条件下で、水１ミリリットルあたり少なくとも１マイクログラムである、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記可溶性ＩＲＭ−ポリマー複合体の溶解度が、生理学的条件下で、水１ミリリットルあたり少なくとも０．１マイクログラムである、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記可溶性ＩＲＭ−ポリマー複合体の溶解度が、生理学的条件下で、水１ミリリットルあたり少なくとも０．１マイクログラムかつ１マイクログラム未満である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
１つ以上のＩＲＭ化合物が、可溶性ポリマーに共有結合で結合されている、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記可溶性ポリマーの分子量が１ｋＤａ〜５００ｋＤａである、請求項２または請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記可溶性ポリマーの分子量が１ｋＤａ〜２００ｋＤａである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記可溶性ポリマーの溶解度が、生理学的条件下で、水１ミリリットルあたり少なくとも１マイクログラムである、請求項２及び請求項６〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記可溶性ポリマーの溶解度が、生理学的条件下で、水１ミリリットルあたり少なくとも０．１マイクログラムである、請求項２及び請求項６〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記可溶性ポリマーの溶解度が、生理学的条件下で、水１ミリリットルあたり少なくとも０．１マイクログラムかつ１マイクログラム未満である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記組織が局所組織領域である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記局所組織領域が、ＩＲＭ化合物を用いて処置可能な疾病に羅患した特定の器官である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記局所組織領域が腫瘍である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記局所組織領域が、乳癌腫瘍、胃癌腫瘍、肺癌腫瘍、頭部癌または頸部癌腫瘍、結腸直腸癌腫瘍、腎細胞癌腫瘍、膵臓癌腫瘍、基底細胞癌腫瘍、子宮頸癌腫瘍、メラノーマ癌腫瘍、前立腺癌腫瘍、卵巣癌腫瘍または膀胱癌腫瘍である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記局所組織領域が、ウイルス感染した病変または器官である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記ポリマーがアルキレンオキシド部分を含む、請求項２に従属する場合を除いて請求項１または請求項３〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＩＲＭが、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８からなる群から選択される少なくとも１つのＴＬＲのアゴニストである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＩＲＭがＴＬＲ７のＴＬＲアゴニストである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＩＲＭが、ＴＬＲ８のＴＬＲアゴニストである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＩＲＭが、ＴＬＲ７および８の両方のＴＬＲアゴニストである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記可溶性ＩＲＭ−ポリマー複合体の分子量が１ｋＤａ〜５００ｋＤａである、請求項２に従属する場合を除いて請求項１及び請求項３〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＩＲＭ−ポリマー複合体の分子量が１ｋＤａ〜２００ｋＤａである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＩＲＭ−ポリマー複合体の分子量が１ｋＤａ〜１００ｋＤａである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＩＲＭ−ポリマー複合体の分子量が３０ｋＤａ〜１００ｋＤａである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＩＲＭが小分子免疫反応調整剤である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＩＲＭ化合物が、イミダゾキノリンアミン、テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、チアゾロナフチリジンアミン、ピリジンアミンに縮合された１Ｈ−イミダゾダイマー、キノリンアミン、テトラヒドロキノリンアミン、ナフチリジンアミン、テトラヒドロナフチリジンアミン、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＩＲＭ化合物が、プリン、イミダゾキノリンアミド、ベンズイミダゾール、１Ｈ−イミダゾピリジン、アデニン、及びこれらの誘導体からなる群から選択される、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＩＲＭ化合物が、５員環の窒素含有複素環に縮合された２−アミノピリジンを含む、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記ＩＲＭ化合物が、５員環の窒素含有複素環に縮合された４−アミノピリミジンを含む、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＩＲＭ調製物が、１つ以上の追加の活性成分をさらに含む、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記ポリマーが、ポリ（アルキレングリコール）、ポリ（オレフィンアルコール）、ポリビニルピロリドン、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリルアミド）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、ポリビニルアルコール、ポリオキサゾリン、ポリ（アクリル酸）、ポリアクリルアミド、ポリグルタメート、ポリリシン、多糖類、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される可溶性ポリマーである、請求項２に従属する場合を除いて請求項１及び請求項３〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
アルキレンオキシド含有ポリマーに結合された１つ以上のＩＲＭ化合物を含む、可溶性ＩＲＭ−ポリマー複合体。
【請求項３４】
ポリマーに結合された１つ以上のＩＲＭ化合物を含む可溶性ＩＲＭ−ポリマー複合体であって、該１つ以上のＩＲＭ化合物を結合する前のポリマーの水に対する溶解度が、生理学的条件下で、１ミリリットルあたり少なくとも０．１マイクログラムである、可溶性ＩＲＭ−ポリマー複合体。
【請求項３５】
１つ以上のＩＲＭ化合物を結合する前の前記ポリマーの水に対する溶解度が、生理学的条件下で、１ミリリットルあたり少なくとも０．１マイクログラムである、請求項３３に記載の可溶性ＩＲＭ−ポリマー複合体。
【請求項３６】
１つ以上のＩＲＭ化合物を結合する前の前記ポリマーの溶解度が、生理学的条件下で、水１ミリリットルあたり少なくとも１マイクログラムである、請求項３３または請求項３４に記載の可溶性ＩＲＭ−ポリマー複合体。
【請求項３７】
１つ以上のＩＲＭ化合物を結合する前の前記ポリマーの溶解度が、生理学的条件下で、水１ミリリットルあたり少なくとも０．１マイクログラムかつ１マイクログラム未満である、請求項３４または請求項３５に記載の可溶性ＩＲＭ−ポリマー複合体。
【請求項３８】
前記可溶性ＩＲＭ−ポリマー複合体の溶解度が、生理学的条件下で、水１ミリリットルあたり少なくとも１マイクログラムである、請求項３３〜３６のいずれか１項に記載の可溶性ＩＲＭ−ポリマー複合体。
【請求項３９】
前記可溶性ＩＲＭ−ポリマー複合体の溶解度が、生理学的条件下で、水１ミリリットルあたり少なくとも１０マイクログラムである、請求項３８に記載の可溶性ＩＲＭ−ポリマー複合体。
【請求項４０】
前記可溶性ＩＲＭ−ポリマー複合体の溶解度が、生理学的条件下で、水１ミリリットルあたり少なくとも０．１マイクログラムである、請求項３３〜３６のいずれか１項に記載の可溶性ＩＲＭ−ポリマー複合体。
【請求項４１】
前記可溶性ＩＲＭ−ポリマー複合体の溶解度が、生理学的条件下で、水１ミリリットルあたり少なくとも０．１マイクログラムかつ１マイクログラム未満である、請求項４０に記載の可溶性ＩＲＭ−ポリマー複合体。
【請求項４２】
前記ＩＲＭ−ポリマー複合体の分子量が１ｋＤａ〜５００ｋＤａである、請求項３３〜４１のいずれか１項に記載の可溶性ＩＲＭ−ポリマー複合体。
【請求項４３】
前記ＩＲＭ−ポリマー複合体の分子量が１ｋＤａ〜２００ｋＤａである、請求項３３〜４１のいずれか１項に記載の可溶性ＩＲＭ−ポリマー複合体。
【請求項４４】
前記ＩＲＭ−ポリマー複合体の分子量が１ｋＤａ〜１００ｋＤａである、請求項４３に記載の可溶性ＩＲＭ−ポリマー複合体。
【請求項４５】
前記ＩＲＭ−ポリマー複合体の分子量が２０ｋＤａ〜２００ｋＤａである、請求項４３に記載の可溶性ＩＲＭ−ポリマー複合体。
【請求項４６】
前記ＩＲＭ−ポリマー複合体の分子量が３０ｋＤａ〜１００ｋＤａである、請求項４５に記載の可溶性ＩＲＭ−ポリマー複合体。
【請求項４７】
１つ以上のＩＲＭ化合物が、アルキレンオキシド含有ポリマーに共有結合で結合されている、請求項３３〜４６のいずれか１項に記載の可溶性ＩＲＭ−ポリマー複合体。
【請求項４８】
前記可溶性ポリマーが、ポリ（アルキレングリコール）、ポリ（オレフィンアルコール）、ポリビニルピロリドン、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリルアミド）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、ポリビニルアルコール、ポリオキサゾリン、ポリ（アクリル酸）、ポリアクリルアミド、ポリグルタメート、ポリリシン、多糖類、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３３に従属する場合を除いて請求項３４及び請求項３６〜４６のいずれか１項に記載の可溶性ＩＲＭ−ポリマー複合体。
【請求項４９】
請求項３３〜４８に記載のＩＲＭ−ポリマー複合体のうちのいずれか１つを含む、ＩＲＭ調製物。
【請求項５０】
１つ以上の追加の活性剤をさらに含む、請求項４９に記載のＩＲＭ調製物。
【請求項５１】
前記追加の活性剤がアルキレンオキシド含有ポリマーに結合される、請求項５０に記載のＩＲＭ調製物。
【請求項５２】
前記アルキレンオキシド含有ポリマーに結合されていない１つ以上のＩＲＭ化合物をさらに含む、請求項４９に記載のＩＲＭ調製物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願の相互参照
本件特許出願は、２００４年４月９日に出願された米国仮特許出願第６０／５６０８６２号、２００４年１０月８日に出願された同第６０／６１７１９６号（いずれも本願明細書に援用）に対する優先権を主張するものである。
【０００２】
近年、免疫系の鍵になる特定の態様を刺激し、特定の他の態様を抑制することで作用する新たな薬剤化合物の発見に力が入れられており、相当な成功もおさめられている（米国特許第６，０３９，９６９号明細書および同第６，２００，５９２号明細書などを参照のこと）。これらの化合物は、免疫反応調整剤（ＩＲＭ）とも呼ばれることがあり、選択されたサイトカインの生合成を誘導するｔｏｌｌ様（ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ）受容体として知られる基本免疫系の機序によって作用するようにみえ、広範囲にわたる疾病や症状の処置に利用できる。たとえば、ウイルス疾病（ヒトパピローマウイルス、肝炎、ヘルペスなど）、新生組織形成（基底細胞癌腫、扁平上皮癌、光線性角化症、メラノーマなど）、ＴＨ２が原因の疾病（喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎など）の処置に特定のＩＲＭが有用な場合があり、また、ワクチンアジュバントとしても有用なことがある。従来の多くの抗ウイルス化合物または抗腫瘍化合物とは異なり、ＩＲＭの主な作用機序は、免疫系を刺激して病原体を認識させ、病原体に対して適切な働きをするという間接的なものである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ＩＲＭ化合物の多くが、小分子有機イミダゾキノリンアミン誘導体（米国特許第４，６８９，３３８号明細書などを参照のこと）であるが、現在では多数の他の化合物クラスも周知（米国特許第５，４４６，１５３号明細書、同第６，１９４，４２５号明細書、同第６，１１０，９２９号明細書などを参照のこと）であり、発見されつつあるものも多い。他のＩＲＭには、ＣｐＧｓをはじめとするオリゴヌクレオチドなど分子量が高めのものがある（米国特許第６，１９４，３８８などを参照のこと）。ＩＲＭを治療に利用できる可能性が高いという観点に鑑みて、重要な活動がすでにかなりなされているにもかかわらず、その用途と治療上の利点を増やすためにＩＲＭの送達と活性を制御する新たな手段には、依然としてかなりの需要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
場合によっては、免疫反応調整剤（ＩＲＭ）化合物（後述）を使用して、全身活性を広範囲にひろげないようにすると望ましいことがあり、特定の生物組織または器官でＩＲＭを標的して優先的に取り入れることで、全身に送達される多くのＩＲＭの有効性が高まることがある。この手法は、ＩＲＭの全身活性の発生を防止する、あるいは少なくとも低減するのに利用できるものである。言葉を変えると、必要に応じてＩＲＭを全身に都合良く送達させることが可能でありながら、必要とあらばその生物学的活性を特定の局所位置にとどめておくことができるのである。
【０００５】
これは、有機ポリマーに１つ以上のＩＲＭを結合（好ましくは共有結合で結合）し、可溶性複合体（以下、可溶性ＩＲＭ−ポリマー複合体と呼ぶ）を形成することによって達成可能なものである。すなわち、本発明の可溶性ＩＲＭ−ポリマー複合体は、固体腫瘍、リンパ組織、細網内皮系、骨髄、粘膜組織などの特定の組織（特定の組織型および／または局所組織領域など）において優先的に堆積可能な大きさと化学的性質のものである。
【０００６】
一般に、可溶性ＩＲＭ−ポリマー複合体のポリマーは、１つ以上のＩＲＭが結合される前も可溶性である。好ましくは、このポリマー（すなわち、ポリマー担体物質）は、アルキレンオキシド（エチレンオキシドなど）部分を含む。このようなポリマーを、本願明細書では「アルキレンオキシド含有ポリマー」と呼ぶ。
【０００７】
これに関連して、特定の実施形態では、「可溶性」とは、生理学的条件下で、溶解度が水１ミリリットルあたり少なくとも１マイクログラム（すなわち、ｐＨ７．４、３７℃）であるポリマーＩＲＭ複合体（および／または一般に、１つ以上のＩＲＭを結合する前のポリマー）を示す。特定の実施形態では、ポリマー−ＩＲＭ複合体（および／または１つ以上のＩＲＭを結合する前のポリマー）の溶解度が、生理学的条件下で、水１ミリリットルあたり少なくとも０．１マイクログラムである。特定の実施形態では、ポリマー−ＩＲＭ複合体（および／または１つ以上のＩＲＭを結合する前のポリマー）の溶解度が、生理学的条件下で、水１ミリリットルあたり少なくとも０．１かつ１マイクログラム未満である。
【０００８】
ＩＲＭは、ポリマー（好ましくは、ポリアルキレンオキシド含有ポリマー）に結合（好ましくは、共有結合で結合）されている間は生物学的に活性であり得るものであるが、これは本発明の必須用件ではない。たとえば、ポリマー担体物質をＩＲＭの周囲に保持することで、あるいはＩＲＭ活性に必要なＩＲＭ上の位置へのＩＲＭ−ポリマー結合がゆえに、その活性がマスキングされてＩＲＭが「不活性」であってもよい。可溶性ＩＲＭ−ポリマー複合体が標的部位に達すると、このＩＲＭは（ポリマー−ＩＲＭ結合の生分解またはポリマー担体物質のアンフォールディングによって）ポリマー担体物質（好ましくは、ポリアルキレンオキシド含有担体物質）から離れることで、ＩＲＭを利用できるようになったり、これが活性化されたりすることになる。可溶性ＩＲＭ複合体が標的部位に達した後は、他のＩＲＭ活性化機序が生じることもある。
【０００９】
したがって、本発明は、本願明細書に記載の可溶性ＩＲＭ−ポリマー複合体を用いて標的組織領域（局所組織領域および／または組織型（すなわち細胞型）など）にＩＲＭ化合物を提供するための方法を含む。ＩＲＭ局所組織領域としては、癌、ウイルス感染病変または器官、あるいはワクチン接種部位などがあり得る。これは、固体腫瘍のこともあるし、リンパ組織、細網内皮系、骨髄、粘膜組織などのこともある。局所組織領域としては、乳癌腫瘍、胃癌腫瘍、肺癌腫瘍、頭部癌または頸部癌腫瘍、結腸直腸癌腫瘍、腎細胞癌腫瘍、膵臓癌腫瘍、基底細胞癌腫瘍、膵臓癌腫瘍、子宮頸癌腫瘍、メラノーマ癌腫瘍、前立腺癌腫瘍、卵巣癌腫瘍または膀胱癌腫瘍などがあり得る。
【００１０】
ＩＲＭは、ＴＬＲ７と、ＴＬＲ８と、これらの組み合わせと、からなる群から選択される少なくとも１つのＴＬＲのアゴニストであってもよい。ＩＲＭは、ＴＬＲ７またはＴＬＲ８の選択的ＴＬＲアゴニストであってもよいし、ＴＬＲ７と８の両方のアゴニストであってもよい。ＩＲＭは、５員環の窒素含有複素環に縮合された２−アミノピリジンなどを含む小分子免疫反応調整剤であれば好ましい。
【００１１】
一実施形態では、本発明は、対象の組織に１つ以上のＩＲＭ化合物を送達させるための方法であって、対象にＩＲＭ調製物を投与する（好ましくは、全身投与する）ことを必要とし、ＩＲＭ調製物が、ポリマーに結合された１つ以上のＩＲＭ化合物を含む可溶性ＩＲＭ−ポリマー複合体を提供するものである。
【００１２】
ここで、特定の実施形態では、可溶性ＩＲＭ−ポリマー複合体は、水に対する溶解度が、生理学的条件下で、水１ミリリットルあたり少なくとも１マイクログラムのものである。特定の実施形態では、ＩＲＭ−ポリマー複合体の溶解度が、生理学的条件下で、水１ミリリットルあたり少なくとも０．１マイクログラムであり、特定の実施形態では、溶解度が、生理学的条件下で、水１ミリリットルあたり少なくとも０．１かつ１マイクログラム未満である。特定の実施形態では、ＩＲＭ−ポリマー複合体の水に対する溶解度が、生理学的条件下で、水１ミリリットルあたり少なくとも１０マイクログラムである。特定の実施形態では、ＩＲＭ−ポリマー複合体の水に対する溶解度が、生理学的条件下で、水１ミリリットルあたり少なくとも１００マイクログラムである。
【００１３】
好ましくは、１つ以上のＩＲＭ化合物がポリマーに共有結合で結合されている。好ましくは、ポリマーは１つ以上のＩＲＭ化合物が結合される前に可溶性のものである。すなわち、特定の実施形態では、１つ以上のＩＲＭ化合物を結合する前のポリマーの水に対する溶解度が、生理学的条件下で、水１ミリリットルあたり少なくとも１マイクログラムであると好ましい。特定の実施形態では、１つ以上のＩＲＭ化合物を結合する前のポリマーの溶解度が、生理学的条件下で、水１ミリリットルあたり少なくとも０．１マイクログラムであり、特定の実施形態では、溶解度が、生理学的条件下で、水１ミリリットルあたり少なくとも０．１かつ１マイクログラム未満である。特定の実施形態では、１つ以上のＩＲＭ化合物を結合する前のポリマーの水に対する溶解度が、生理学的条件下で、水１ミリリットルあたり少なくとも１０マイクログラムである。特定の実施形態では、１つ以上のＩＲＭ化合物を結合する前のポリマーの水に対する溶解度が、生理学的条件下で、水１ミリリットルあたり少なくとも１００マイクログラムである。
【００１４】
このポリマーは、ポリ（アルキレングリコール）と、ポリ（オレフィンアルコール）と、ポリビニルピロリドンと、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリルアミド）と、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）と、ポリビニルアルコールと、ポリオキサゾリンと、ポリ（アクリル酸）と、ポリアクリルアミドと、ポリグルタメートと、ポリリシンと、多糖類と、これらの組み合わせと、からなる群から選択可能なものである。特定の実施形態では、このポリマーはアルキレンオキシド部分を含む。
【００１５】
もうひとつの実施形態では、本発明は、対象の組織に１つ以上のＩＲＭ化合物を送達させるための方法であって、対象にＩＲＭ調製物を投与する（好ましくは、全身投与する）ことを含み、ＩＲＭ調製物が、アルキレンオキシド部分を有する可溶性ポリマーに結合された１つ以上のＩＲＭ化合物を含む可溶性ＩＲＭ−ポリマー複合体を含み、ＩＲＭ−ポリマー複合体の分子量が、１ｋＤａ〜５００ｋＤａであり、特定の実施形態では１ｋＤａ〜２００ｋＤａである方法を提供するものである。
【００１６】
ポリマー（および／またはＩＲＭ−ポリマー複合体）は一般に、分子量が少なくとも１ｋＤａ、あるいは少なくとも２０ｋＤａ、あるいは少なくとも３０ｋＤａであり得るものである。このポリマー（および／またはＩＲＭ−ポリマー複合体）は一般に、分子量が５００ｋＤａ以下、あるいは２００ｋＤａ以下、あるいは１００ｋＤａ以下、あるいは５０ｋＤａ以下であり得るものである。このポリマー（および／またはＩＲＭ−ポリマー複合体）は、分子量が１ｋＤａ〜２００ｋＤａ、あるいは１ｋＤａ〜１００ｋＤａ、あるいは１ｋＤａ〜５０ｋＤａであり得るものである。特定の実施形態では、ポリマー（および／またはＩＲＭ−ポリマー複合体）は、分子量が１ｋＤａ〜５００ｋＤａ、あるいは２０ｋＤａ〜２００ｋＤａ、あるいは３０ｋＤａ〜１００ｋＤａであり得るものである。
【００１７】
また、本発明は、ポリマーに結合された１つ以上のＩＲＭ化合物を含む可溶性ＩＲＭ−ポリマー複合体を提供するものである。特定の実施形態では、１つ以上のＩＲＭ化合物を結合する前のポリマーは、水に対する溶解度が、生理学的条件下で、水１ミリリットルあたり少なくとも１マイクログラムである。特定の実施形態では、１つ以上のＩＲＭ化合物を結合する前のポリマーの溶解度が、生理学的条件下で、水１ミリリットルあたり少なくとも０．１マイクログラムであり、特定の実施形態では、溶解度が、生理学的条件下で、水１ミリリットルあたり少なくとも０．１かつ１マイクログラム未満である。特定の実施形態では、ポリマーはアルキレンオキシド含有部分を含む。
【００１８】
また、本願明細書で定義するような１つ以上の可溶性ＩＲＭ−ポリマー複合体を含むＩＲＭ調製物も得られる。このような調製物は、ポリマーに結合されていても結合されていなくてもよい１つ以上の別の活性剤を含み得るものである。たとえば、調製物には、ポリマーに結合されていない１つ以上のＩＲＭ化合物を含み得る。
【００１９】
ここで、「ポリマー」とはホモポリマーおよびコポリマーを包含して用いられる語であり、「コポリマー」とは、２種以上の異なるモノマー（ターポリマー、テトラポリマーなど）から調製されるポリマーを包含して用いられる。
【００２０】
明細書本文ならびに特許請求の範囲で用いられる場合に、「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」という表現ならびにそのバリエーションは限定的な意味を持つものではない。
【００２１】
本願明細書において使用する場合、「ひとつ（ａ）」、「ひとつ（ａｎ）」、「その、この（ｔｈｅ）」、「少なくとも１（つ、種）」、「１（つ、種）以上」という表現は同義である。よって、たとえば、「ひとつ（ａｎ）の」ＩＲＭを含む複合体とは「１（つ、種）以上の」ＩＲＭを含む複合体を意味すると解釈できる。同様に、「ひとつ（ａ）の」複合体を含む組成物とは、「１（つ、種）以上の」複合体を含む組成物を意味すると解釈できる。
【００２２】
本願明細書において使用する場合、症状または対象を「処置する」とは、治療的、予防的および診断的な処置を含む。
【００２３】
また、評価項目ごとの数字の範囲の具体的な内容には、その範囲内に入るあらゆる数を含む（つまり、１〜５には、１、１．５、２、２．７５、３、３．８０、４、５などを含む）。
【００２４】
上記発明の開示は、ここに開示する各実施形態または本発明を実現した形それぞれについて各々説明することを意図したものではない。以下の説明では、一例としての実施形態を一層具体的に例示する。本件特許出願全体をとおして、例を列挙したものに対する指示をしたところが何箇所かあるが、こうした例を個々に利用したりさまざまな組み合わせで利用したりすることができる。それぞれの場合で、列挙した一覧は代表的なグループとしてのものにすぎず、排他的な一覧として解釈されるべきものではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本発明は、局所組織領域および／または組織型に優先的に標的可能および／または長時間にわたって局所的に（または全身で）活性なＩＲＭ化合物を提供可能な免疫反応調整剤（ＩＲＭ）の方法、複合体および調製物（すなわち、組成物または製剤）に関するものである。このような複合体は、１つ以上のＩＲＭ化合物が結合されたポリマー担体物質を含む。
【００２６】
本発明の可溶性ＩＲＭ−ポリマー複合体は、固体腫瘍、リンパ組織、細網内皮系、骨髄、粘膜組織などの特定の組織（特定の組織型および／または局所組織領域）において優先的に堆積可能な大きさと化学的性質のものである。このようなＩＲＭ−ポリマー複合体は、生理学的条件下で水に可溶（すなわち、特定の実施形態の場合、１ミリリットルあたり少なくとも１マイクログラムであり、特定の実施形態の場合は、１ミリリットルあたり少なくとも０．１マイクログラムである）である。ＩＲＭ−ポリマー複合体の溶解性がゆえ、本発明の利点のひとつに、循環系を利用して複合体を体内にすみやかに分散させられる点がある。また、可溶性ＩＲＭ−ポリマー複合体の透明または半透明の溶液は、粒子、乳液または他の構成物を含む製剤よりも簡単に患者に投与できることがある。
【００２７】
他の利点は、ＩＲＭ半減期に鑑みて説明できるものである。たとえば、特定のＩＲＭ化合物からなる従来の溶液製剤を全身に注入した場合、ＩＲＭ化合物の半減期は短く、腎排泄によってすぐに体内から取り除かれてしまう。これとは対照的に、本願明細書で説明するような可溶性ＩＲＭ−ポリマー複合体を全身に注入すると、分子量の大きなＩＲＭ−ポリマー複合体は腎排泄されることがなく、ＩＲＭの半減期が長くなる。
【００２８】
よって、本発明は、従来の溶液のＩＲＭの濃度に匹敵するよりも大きい量および／または従来の溶液のＩＲＭの濃度に匹敵するよりも長い時間、局所組織領域および／または組織型内に蓄積される活性なＩＲＭを提供するものである。たとえば、ＩＲＭ−ポリマー複合体として投与する場合のＩＲＭの組織濃度は、好ましくは、同様に投与した未複合のＩＲＭの局所組織濃度よりも少なくとも５０％高い。たとえば、ＩＲＭ−ポリマー複合体として投与した場合のＩＲＭの滞留（ｒｅｓｉｄｅｎｃｅ）半減期は、好ましくは、未複合のＩＲＭでの滞留半減期よりも少なくとも５０％長い。
【００２９】
可溶性ＩＲＭ−ポリマー複合体に用いられるポリマーは、水中で免疫系から活性ＩＲＭをマスクまたは隠し、（一般に、免疫細胞受容体がＩＲＭに結合されるのを防止または低減することによって）投与部位における全身的な応答や局所応答を防止または軽減できるだけの十分な可撓性を持つものであってもよい。ポリマーのアンフォールドおよび／または生分解によって、ＩＲＭを免疫反応の刺激に利用できるようになるのだと思われる。あるいは、ＩＲＭを被包しないような可撓性の低いポリマーであってもよいが、この場合は、ＩＲＭ上でのポリマーの結合部位に応じて、ＩＲＭがポリマーに結合されたままの状態で活性のことがある。
【００３０】
本発明の好ましいＩＲＭ−ポリマー複合体の可撓性および溶解性がポリマーのコンホメーションを一時的に変えることのできるものであるため、免疫細胞受容体が一定の分子構造に結合するのを防止または軽減できるのだと考えられる。限定を想定しているわけではないが、これによって複合体は標的部位に達するまで不活性のまま保たれやすくなり、全身に対するＩＲＭの副作用が軽減される可能性があると思われる。
【００３１】
さらに、腫瘍新生血管の透過性の亢進と腫瘍組織における滞留性による効果（ＥＰＲ）によって、腫瘍部位で選択的にＩＲＭ−ポリマー複合体の管外遊出が容易になり、そこで蓄積しやすくなると考えられている（マエダヒロシ（Ｈｉｒｏｓｈｉ  Ｍａｅｄａ）、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、６（２）：１８１〜２０２、（１９９１）などを参照のこと）。
【００３２】
また、このＩＲＭ−ポリマー複合体は、複合体に特定の抗体を結合し、腫瘍に、あるいは循環系内に存在する腫瘍抗原を標的して結合するなどして設計可能なものであり、これによって一層効果のある免疫反応が誘導される。このようにして、ＩＲＭ−ポリマー−抗体複合体で腫瘍抗原に標的した免疫反応を誘導することができるのである。
【００３３】
また、標的組織に可溶性ＩＲＭ−ポリマー複合体が蓄積されることで、そのエリアへのエフェクターおよび／またはメモリＴ細胞に影響し得る炎症が生じる場合がある。
【００３４】
本発明の他の利点は、免疫細胞からＩＲＭを「保護」し、ＩＲＭに対する抗体の生成を回避または低減し、かつ、ＩＲＭ薬理作用団に対するアレルギー反応の可能性をなくすことにある。
【００３５】
全身活性を抑えつつ免疫系の標的が改善されることに関する本発明の利点は、多くの異なる可溶性ＩＲＭ−ポリマー複合体を用いて、任意に他の活性剤も用いて達成可能であり、広範囲にわたる処置を目的としてさまざまな局所組織領域および／または組織型に標的可能である。
【００３６】
可溶性ＩＲＭ−ポリマー複合体およびその調製物
上述したように、可溶性ＩＲＭ−ポリマー複合体（ならびにその調製物および組成物）を用いると、ＩＲＭの全体としての全身活性を抑えつつ局所組織領域および／または組織型への長時間の送達（好ましくは全身性送達）後に活性ＩＲＭ化合物を得ることができる。
【００３７】
これは、有機ポリマーに１つ以上のＩＲＭを結合（好ましくは共有結合で結合）し、可溶性複合体（以下、可溶性ＩＲＭ−ポリマー複合体と呼ぶ）を形成することによって達成可能なものである。すなわち、本発明の可溶性ＩＲＭ−ポリマー複合体は、固体腫瘍などの組織（特定の組織型または局所組織領域など）において優先的に堆積可能な大きさと化学的性質のものである。これは、たとえば本発明の可溶性ＩＲＭ−ポリマー複合体に対する組織の血管透過性が増し、腫瘍組織のリンパ排液量が減った結果として起こり得るものである。
【００３８】
一般に、可溶性ＩＲＭ−ポリマー複合体のポリマーは、１つ以上のＩＲＭが結合される前も可溶性である。好ましくは、このポリマー（すなわち、ポリマー担体物質）は、アルキレンオキシド（エチレンオキシドなど）部分を含む。このようなポリマーを、本願明細書では「アルキレンオキシド含有ポリマー」と呼ぶ。
【００３９】
これに関連して、特定の実施形態では、「可溶性」とは、生理学的条件下で、溶解度が水１ミリリットルあたり少なくとも１マイクログラム（すなわち、ｐＨ７．４、３７℃）であるＩＲＭ−ポリマー複合体を示す。一般に、結合の前には、ＩＲＭ−ポリマー複合体のポリマーの溶解度が、生理学的条件下で、水１ミリリットルあたり少なくとも１マイクログラム（すなわち、ｐＨ７．４、３７℃）である。しかしながら、特定の実施形態では、ＩＲＭ−ポリマー複合体の溶解度が、生理学的条件下で、水１ミリリットルあたり少なくとも０．１マイクログラム（すなわち、ｐＨ７．４、３７℃）である。特定の実施形態では、結合の前に、ＩＲＭ−ポリマー複合体のポリマーの溶解度が、生理学的条件下で、水１ミリリットルあたり少なくとも０．１マイクログラム（すなわち、ｐＨ７．４、３７℃）である。特定の実施形態では、ＩＲＭが結合される前のＩＲＭ−ポリマー複合体および／またはポリマーの溶解度が、生理学的条件下で、水１ミリリットルあたり少なくとも０．１かつ１マイクログラム未満である。
【００４０】
特定の実施形態では、ＩＲＭが結合される前のＩＲＭ−ポリマー複合体および／またはポリマーの溶解度が、生理学的条件下で、水１ミリリットルあたり少なくとも１０マイクログラムである。特定の実施形態では、ＩＲＭが結合される前のＩＲＭ−ポリマー複合体および／またはポリマーの溶解度が、生理学的条件下で、水１ミリリットルあたり少なくとも１００マイクログラムである。
【００４１】
ＩＲＭ−ポリマー複合体が十分に可溶性である限り、複合体（ならびに１つ以上のＩＲＭが結合される前のポリマー）は、その分子量が広範囲にわたる可能性がある。好ましくは、複合体（および／または１つ以上のＩＲＭが結合される前のポリマー）の分子量が少なくとも１キロダルトン（ｋＤａ）である。一層好ましくは、複合体（および／または１つ以上のＩＲＭが結合される前のポリマー）の分子量が少なくとも２０ｋＤａである。さらに一層好ましくは、複合体（および／または１つ以上のＩＲＭが結合される前のポリマー）の分子量が少なくとも３０ｋＤａである。好ましくは、複合体（および／または１つ以上のＩＲＭが結合される前のポリマー）の分子量が５００キロダルトン（ｋＤａ）以下である。一層好ましくは、複合体（および／または１つ以上のＩＲＭが結合される前のポリマー）の分子量が２００ｋＤａ以下である。さらに一層好ましくは、複合体（および／または１つ以上のＩＲＭが結合される前のポリマー）の分子量が１００ｋＤａ以下であり、５０ｋＤａ以下であることも多い。
【００４２】
ＩＲＭへの結合（好ましくは共有結合）に適したポリマーとしては、ポリ（オキシエチル化ポリオール）などのポリ（アルキレングリコール）（すなわち、ポリアルキレンオキシド）、ポリ（オレフィンアルコール）、ポリエステルポリオール、ポリビニルピロリドン、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリルアミド）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、ポリビニルアルコール、ポリオキサゾリン（ポリエチルオキサゾリンなど）、ポリ（アクリル酸）（一般に架橋していないもの）、ポリアクリルアミド、ポリグルタメート、ポリリシン、多糖類、これらの組み合わせ（コポリマー、ターポリマーなど、その混合物）などがあげられる。好ましくは、好適なポリマーは、可溶性（すなわち、溶解度が生理学的条件下で水１ミリリットルあたり少なくとも１マイクログラム、特定の実施形態では、溶解度が生理学的条件下で水１ミリリットルあたり少なくとも０．１マイクログラムである）のクラスに含まれるものである。これらのポリマーのクラス内で特に好適なポリマーとして、溶解度が生理学的条件下で水１ミリリットルあたり少なくとも１０マイクログラム、多くの場合は生理学的条件下で水１ミリリットルあたり少なくとも１００マイクログラムのものがあげられる。
【００４３】
好ましい水性の可溶性ポリマーの一例として、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、ポリアルキレンオキシド（ポリエチレンオキシドなど）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリルアミド）（ポリＮ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミドなど）、ポリグルタメート、ポリリシン、多糖類（セルロース（カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、スターチ、デキストランアミロース、グリコーゲン、キチンなど）、これらの組み合わせ（コポリマーおよびその混合物など）があげられる。特に好ましいポリマーとしては、アルキレンオキシド（好ましくは、エチレンオキシド）部分がある。
【００４４】
好ましいクラスの水性の可溶性ポリマーとして、Ｃ2〜Ｃ4アルキレンオキシド部分を含むポリ（アルキレンオキシド）ポリマーがあげられ、特に以下のアルキレンオキシド部分があげられる。
【化１】
2007532572.tif 000002
（式中、ｍは少なくとも２（一層好ましくは、少なくとも２５）であり、ｐは０〜９，０００（特定の実施形態では０〜５，０００、特定の実施形態では０〜１，０００、特定の実施形態では０〜５０である）である）。上記の式では、イソプロピレンオキシド基（「ｐ」基）とエチレンオキシド基（「ｍ」基）を逆、交互、ランダム、あるいはブロック構成で配置することが可能である。どのポリマーでも、ｍは好ましくは少なくとも４（一層好ましくは少なくとも２５、さらに一層好ましくは少なくとも４５０、なお一層好ましくは少なくとも７００）である。好ましくは、ｍは１２，０００以下（一層好ましくは５０００以下、さらに一層好ましくは２，５００以下、なお一層好ましくは１，０００以下、より一層好ましくは１１５以下、なお一層好ましくは４５以下、より一層好ましくは２５以下）である。好ましくは、ｐは０である。
【００４５】
市販のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、式ＨＯ−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＨ（ＰＥＧ）およびＣＨ3Ｏ−（ＣＨ2ＣＨ2）n−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＨ（ｍＰＥＧ）の骨格を持つものを含むが、これを修飾して１つ以上のＩＲＭを結合できるよにする。市販されている具体的な物質としては、ＡＣＲＬ−ＰＥＧ−ＮＨＳ、ビオチン−ＰＥＧ−ＮＨＳ、Ｂｏｃ保護アミン、フルオレセイン−ＰＥＧ−ＮＨＳ、Ｆｍｏｃ保護アミン、ＮＨＳ−ＰＥＧ−マレイミド、ＮＨＳ−ＰＥＧ−ビニルスルホン、ｍＰＥＧ−アセトアルデヒドジエチルアセタール、ｍＰＥＧ−ベンゾトリアゾールカーボネート、ｍＰＥＧ−ＢｕｔｙｒＡＬＤ、ｍＰＥＧ−ダブルエステル、ｍＰＥＧ−ＤＳＰＥ、ｍＰＥＧ−分岐した（Ｆｏｒｋｅｄ）マレイミド、ｍＰＥＧ−マレイミド、ｍＰＥＧ−ＮＨ２、ｍＰＥＧ−スクシンイミジルブタノエート、ｍＰＥＧ−スクシンイミジルプロピオネート、ｍＰＥＧ−チオエステル、ｍＰＥＧ２−アルデヒド、ｍＰＥＧ２−ＢｕｔｙｒＡＬＤ、ｍＰＥＧ２−分岐したマレイミド、ｍＰＥＧ２−Ｎ−ヒドロキシルスクシンイミド、ｍＰＥＧ２−マレイミド、マルチアームＰＥＧおよび生のＰＥＧ（いずれもカリフォルニア州サンカルロスのネクターセラピューティスク（Ｎｅｋｔａｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）から入手可能）があげられるが、これに限定されるものではない。
【００４６】
ＩＲＭは、抗原（癌細胞表面で発現しているなど）に対するＩＲＭ−ポリマー複合体の静電気的に好ましい結合を促進する荷電領域（＋または−）のあるポリマーに連結（ｌｉｎｋ）可能である。一般に、生理学的条件下で、正に荷電したポリマー−ＩＲＭ複合体は等電点（ｐＩ）が７未満の抗原に結合し、負に荷電したポリマー−ＩＲＭ複合体はｐＩが７を超える抗原に結合する。
【００４７】
分子量の異なるポリマー（および／または異なるポリマー）に連結（ｌｉｎｋ）したＩＲＭの混合物で所望の放出プロファイルが達成されることもあり、これが免疫反応の経時変化に影響をおよぼす方法のひとつになることがある。たとえば、２〜３日間隔でのＩＲＭの断続的（ｐｕｌｓｅｄ）放出プロファイルが治療的に有益な可能性がある。このようにＩＲＭを断続的に放出することで、たとえば樹状細胞を腫瘍部位にて投薬を受けたことのない（ｎａｉｖｅ）樹状細胞で補充できるだけの十分な時間を与えつつ、減感作、局所的な炎症および／または処置に対する耐性が生じるのを回避（あるいは少なくとも発生を低減）できることがある。
【００４８】
１つ以上のＩＲＭについては、共有結合または非共有結合のいずれかでポリマーに結合することが可能である。ポリマー担体物質に対するＩＲＭの非共有結合としては、イオン干渉または水素結合などによる結合があげられる。
【００４９】
ポリマーにＩＲＭを共有結合で結合するための代表的な方法として、免疫反応調整剤の反応性基（ヒドロキシル、アミノ、アミドまたはスルフヒドリル基など）やポリマーに含まれる（性質の似た）他の反応性基と反応して結合を形成するヘテロ二価性架橋化合物（すなわち「リンカー」）などの化学的架橋剤があげられる。この結合としては、たとえば、ペプチド結合、ジスルフィド結合、チオエステル結合、アミド結合、チオエーテル結合などがあり得る。また、反応性基を含有するＩＲＭを、反応性基を含有するポリマーと直接反応させてポリマーにＩＲＭを共有結合で結合することも可能である。
【００５０】
免疫反応調整剤については、従来技術において周知のどのような方法でポリマーに共有結合で結合させてもよい。たとえば、米国特許第４，７２２，９０６号明細書、同第４，９７９，９５９号明細書、同第４，９７３，４９３号明細書、同第５，２６３，９９２号明細書は、光反応性基と化学的な結合（ｌｉｎｋｉｎｇ）部分とを介してバイオマテリアルの表面に共有結合で結合する生体適合性の作用物質を含む装置に関するものである。米国特許第５，２５８，０４１号明細書および同第５，２１７，４９２号明細書は、長鎖化学スペーサを用いて表面に生体分子を結合することに関するものである。米国特許第５，００２，５８２号明細書および同第５，２６３，９９２号明細書は、調製物およびポリマー表面の利用に関するものであり、望ましい特性を与えるポリマー作用剤が光反応性の部分を介して表面に共有結合で結合している。
【００５１】
一実施形態では、架橋基を用いてポリマーにＩＲＭを結合することが可能である。架橋基は、有効量のＩＲＭ活性を保ちつつ免疫反応調整剤部分にポリマーを共有結合でカップリングさせる好適な有機架橋基であれば、どのようなものであってもよい。いくつかの実施形態では、リンカー基には、加水分解型のリンカー、酵素特異的リンカーまたはプロテアーゼ特異的リンカーが可能である。いくつかの実施形態では、サイトカイン生成などのＩＲＭ活性につながる活性コアとＴ細胞との間の生物学的に有効な干渉にポリマーが干渉しない十分な間隔が免疫反応調整剤部分の活性のコアとポリマーとの間にできるように架橋基を選択してもよい。
【００５２】
この実施形態では、架橋基は、ポリマー上の反応性基と反応して共有結合を形成できる反応性基を含む。好適な反応性基としては、ハーマンソン（Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ），Ｇ．（１９９６）、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、アカデミックプレス、第２章「Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｒｅａｃｔｉｖｅ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ」、１３７〜１６６に記載されているものがあげられる。たとえば、架橋基は、第１級アミン（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルエステルまたはＮ−ヒドロキシスルホスクシンイミジルエステルなど）と反応することがあり、スルフヒドリル基（マレイミドまたはヨードアセチルなど）と反応することもあり、あるいは光応性基（４−アジドフェニル、２−ヒドロキシ−４−アジドフェニル、２−ニトロ−４−アジドフェニル、２−ニトロ−３−アジドフェニルをはじめとするフェニルアジドなど）の場合もある。
【００５３】
この実施形態では、ポリマーは、架橋基との共有結合によるカップリングに利用できる化学的に活性な基を含む。架橋基との共有結合によるカップリングに利用できる化学的に活性な基としては、架橋基への共有結合によるカップリングに直接用いることのできる基あるいは、架橋基への共有結合によるカップリングに利用できるように修飾できる基があげられる。たとえば、化学的に活性な好適な基としては、第１級アミンおよびスルフヒドリル基があげられるが、これに限定されるものではない。
【００５４】
特定の実施形態では、免疫反応調整剤を架橋剤と反応させた後、得られる中間体をポリマーと反応させて結合を生じるようにしてもよい。このような用途に適した多くの架橋剤が周知であり、多くが市販されている。たとえば、ハーマンソン，Ｇ．（１９９６）、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、アカデミックプレスを参照のこと。
【００５５】
また、たとえば、Ｒ11によってＩＲＭ部分にポリマーを連結（ｌｉｎｋ）させる反応スキームＩの方法で結合が起こることもある。反応スキームＩでは、式ＩＩのＩＲＭを式ＩＩＩのポリマーと反応させ、式ＩのＩＲＭ−ポリマー複合体を得る。ＲAおよびＲBは各々、官能基を含有すなわち他のものと反応するように選択される。たとえば、ＲAに第１級アミンが含まれる場合、ＲBがＮ−ヒドロキシスクシンイミジルエステルなどのアミン反応性官能基を含有するポリマーを選択すればよい。ＲAおよびＲBについては、反応してＩＲＭ−ポリマー複合体で所望のリンカー基が得られるようにように選択すればよい。
【００５６】
ＲAが官能基を含有する式ＩＩの化合物を調製するための方法は周知である。たとえば、米国特許第４，６８９，３３８号明細書、同第４，９２９，６２４号明細書、同第米国特許第５，２６８，３７６号明細書、同第５，３８９，６４０号明細書、同第５，３５２，７８４号明細書、同第５，４９４，９１６号明細書、同第４，９８８，８１５号明細書、同第５，３６７，０７６号明細書、同第５，１７５，２９６号明細書、同第５，３９５，９３７号明細書、同第５，７４１，９０８号明細書、同第５，６９３，８１１号明細書、同第６，０６９，１４９号明細書、同第６，１９４，４２５号明細書、同第６，３３１，５３９号明細書、同第６，４５１，８１０号明細書、同第６，５２５，０６４号明細書、同第６，５４１，４８５号明細書、同第６，５４５，０１６号明細書、同第６，５４５，０１７号明細書、同第６，５７３，２７３号明細書、同第６，６５６，９３８号明細書、同第６，６６０，７３５号明細書、同第６，６６０，７４７号明細書、同第６，６６４，２６０号明細書、同第６，６６４，２６４号明細書、同第６，６６４，２６５号明細書、同第６，６６７，３１２号明細書、同第６，６７０，３７２号明細書、同第６，６７７，３４７号明細書、同第６，６７７，３４８号明細書、同第６，６７７，３４９号明細書、同第６，６８３，０８８号明細書、米国特許出願公開第２００４／０１４７５４３号明細書および同第２００４／０１７６３６７号明細書、国際公開第０３／１０３５８４号パンフレットを参照のこと。ＲB基を含有する多くのポリマーが周知であり、多くが市販されている。たとえば、カリフォルニア州サンカルロスのネクターから入手可能な活性化ポリエチレングリコール。また、周知の合成方法で他のものを調製することも可能である。たとえば、米国特許第５，５８３，１１４号明細書ならびに同明細書に引用されている参考文献を参照のこと。
【００５７】
反応スキームＩ
【化２】
2007532572.tif 000003
【００５８】
Ｒ基（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4など）には、さまざまな置換基を任意に含み得る水素または有機基を用いることができる。これには、ハロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基をはじめとするアルキル基、アルケニル基などがあげられる。
【００５９】
たとえば、好ましいＲ1基としては、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１から４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルなど）、アルキル基が２から６個の炭素を有するメタンスルホニルアミノアルキル基（メタンスルホニルアミノブチル、２−メタンスルホニルアミノ−２−メチルプロピルなど）があげられ、好ましいＲ2基としては、水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基（すなわち、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルメチル）、アルコキシアルキル基（メトキシエチルおよびエトキシメチルなど）があげられる。好ましくは、Ｒ3およびＲ4が独立に水素またはメチルであるか、Ｒ3およびＲ4が一緒に、ベンゼン環、ピリジン環、６員環の飽和環または窒素原子を含有する６員環の飽和環を形成する。これらの好ましい置換基が存在する場合、これらのうち１つ以上を任意の組み合わせで本発明の化合物中に存在させることが可能である。
【００６０】
反応スキームＩでは、ＩＲＭはイミダゾール環のＮ１窒素で架橋基によってポリマーに結合される。あるいは、環系の別の場所で連結（ｌｉｎｋｉｎｇ）が起こることもある。その一例を、イミダゾキノリンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、イミダゾピリジンアミンのそれぞれについて以下に示す。
【化３】
2007532572.tif 000004
【化４】
2007532572.tif 000005
【化５】
2007532572.tif 000006
この結合については、所望の結合点でＩＲＭ含有反応性基ＲAから開始して、反応スキームＩの方法で実施する。もうひとつの実施形態では、ＩＲＭの４−アミノ基にポリマー基を結合することが可能である。この場合、たとえばＲBがアミン反応性官能基を含有するＲB−ポリマーとＩＲＭとを反応させて、反応スキームＩの方法のバリエーションを用いて結合を行えばよい。また、後述の反応スキームＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖに示す方法で結合してもよい。
【００６１】
反応スキームＩＩでは、ＩＲＭの４−アミノ基とのアミドを形成することで、ポリエチレングリコールポリマーをＩＲＭに結合する。この反応は、式ＩＶのＩＲＭの溶液をテトラヒドロフランなどの好適な溶媒に入れたものに式Ｖのスクシンイミジルプロピオネートを加えて実施可能なものである。この反応については、周囲温度で実施してもよいし、５０℃などの高めの温度で実施してもよい。式Ｖのスクシンイミジルプロピオネートのなかには市販されているものがあり、これ以外のものでも従来の合成方法を用いて調製可能である。式ＩＶの多くのＩＲＭが周知（後述する一例としてのＩＲＭ化合物を参照のこと）であり、好ましくは、Ｒ1基、Ｒ2基、Ｒ3基、Ｒ4基が第１級アミンを含有しない化合物を選択する。
【００６２】
反応スキームＩＩ
【化６】
2007532572.tif 000007
【００６３】
反応スキームＩＩＩでは、ポリエチレングリコールポリマーを式ＩＶのＩＲＭで末端キャップする。
【００６４】
反応スキームＩＩＩのステップ（１）では、式ＶＩＩのポリエチレングリコールポリマーをホスゲンと反応させ、式ＶＩＩＩのビスクロロフォーメートを得る。この反応は、式ＶＩＩのポリマーをトルエンなどの好適な溶媒に入れた溶液を過剰なホスゲンで処理して実施可能なものである。この反応については、約４５℃などの高めの温度で実施可能である。
【００６５】
反応スキームＩＩＩのステップ（２）では、式ＶＩＩＩのビスクロロフォーメートをペンタフルオロフェノールと反応させ、式ＩＸの活性カーボネートを得る。この反応は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、式ＶＩＩＩの化合物をトルエンなどの好適な溶媒に入れた溶液にペンタフルオロフェノールを加えて実施可能なものである。
【００６６】
反応スキームＩＩＩのステップ（３）では、式ＩＸのカーボネートを式ＩＶのＩＲＭと反応させ、式ＸのＩＲＭ置換ポリエチレングリコールポリマーを得る。この反応は、式ＩＸの化合物をイソプロパノールなどの好適な溶媒に入れた溶液を式ＩＶのＩＲＭで処理して実施可能なものである。
【００６７】
反応スキームＩＩＩ
【化７】
2007532572.tif 000008
【００６８】
反応スキームＩＶでは、ポリエチレングリコールポリマーを式ＩＶのＩＲＭで鎖延長する。この反応は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ｍ＋１当量の式ＩＶのＩＲＭをテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中に含む溶液に、式ＶＩＩＩのビスクロロフォーメートをｍ当量加えて実施可能なものである。この反応スキームから、２モルの式ＶＩＩＩのビスクロロフォーメートが３モルの式ＩＶのＩＲＭと反応することが分かる。
【００６９】
反応スキームＩＶ
【化８】
2007532572.tif 000009
【００７０】
反応スキームＶは、ＩＲＭ置換多価ポリエチレングリコールポリマーの調製について示すものである。
【００７１】
反応スキームＶのステップ（１）では、（２，５−ジエチル−２−メチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メタノールをホスゲンで処理し、（２，５−ジエチル−２−メチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチルクロリドカーボネートを得る。この反応は、トルエンなどの好適な溶媒中にて（２，５−ジエチル−２−メチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メタノールの溶液をホスゲンで処理して実施可能なものである。
【００７２】
反応スキームＶのステップ（２）では、（２，５−ジエチル−２−メチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチルクロリドカーボネートをペンタフルオロフェノールと反応させ、（２，５−ジエチル−２−メチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチルペンタフルオロフェニルカーボネートを得る。この反応は、ピリジンなどの塩基の存在下、（２，５−ジエチル−２−メチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチルクロリドカーボネートをテトラヒドロフランなどの好適な溶媒に入れた溶液にペンタフルオロフェノールを加えて実施可能なものである。
【００７３】
反応スキームＶのステップ（３）では、酸性条件下で、従来の方法を用いて（２，５−ジエチル−２−メチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチルペンタフルオロフェニルカーボネートを加水分解し、２，５−ビス（ヒドロキシメチル）ブチルペンタフルオロフェニルカーボネートを得る。
【００７４】
反応スキームＶのステップ（４）では、式ＶＩＩＩのビスクロロフォーメートを２，５−ビス（ヒドロキシメチル）ブチルペンタフルオロフェニルカーボネートと反応させ、カーボネート基を含有する式ＸＩＩのポリエチレングリコールポリマーを得る。この反応は、反応スキームＩＩＩのステップ（２）で説明したようにして実施可能なものである。
【００７５】
反応スキームＶのステップ（５）では、式ＸＩＩのポリエチレングリコールポリマーを式ＩＶのＩＲＭと反応させ、式ＸＩＩＩのＩＲＭ置換多価ポリエチレングリコールポリマーを得る。この反応は、反応スキームＩＩＩのステップ（３）で説明したようにして実施可能なものである。
【００７６】
反応スキームＶ
【化９】
2007532572.tif 000010
【００７７】
ＩＲＭ−ポリマー複合体の送達
このＩＲＭ調製物については、非経口投与で送達すればよい（非経口投与を定義すると経口によらない投与を指し、これには、経鼻投与、局所投与、眼科投与、口腔投与などを含むが、実用上は通常、針での注射、マイクロニードルアレイを使った注射、あるいは調製物を非経口的に導入するための他の周知の方法などを用いて注射可能な生成物（静脈内、筋肉内、皮下、腫瘍内など）を指す。一度投与されると、可溶性ＩＲＭ−ポリマー複合体は一般に、局所組織領域および／または組織型（すなわち細胞型）を自動的に標的する。たとえば、超音波、ＭＲＩ、リアルタイムＸ線（透視）などを用いて、可溶性ＩＲＭ−ポリマー複合体の送達と画像を用いた案内手法（ｉｍａｇｅ  ｇｕｉｄｉｎｇ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）とを併用してもよい。
【００７８】
「局所組織領域」は通常、１０容量％未満など体の比較的小さな部分になり、１容量％未満のことも多い。たとえば、固体腫瘍または癌性器官の大きさ次第で、局所組織領域は一般に、約５００ｃｍ3以下になり、約１００ｃｍ3未満のことも珍しくなく、多くの場合、１０ｃｍ3またはそれ未満になる。用途によっては、局所組織領域が１ｃｍ3またはそれ未満（腫瘍小結節、ウイルス病変またはワクチン接種部位の場合など）になることもある。しかしながら、場合によっては、腹腔膜全体に転移した癌を処置するときなど、局所組織領域が最大数リットルなど特に大きな領域になることもある。
【００７９】
ＩＲＭ局所組織領域は、たとえば、癌、ウイルス感染した病変または器官、あるいはワクチン接種部位のことがある。また、固体腫瘍、リンパ組織、細網内皮系、骨髄、粘膜組織などのこともある。局所組織領域は、たとえば、乳癌腫瘍、胃癌腫瘍、肺癌腫瘍、頭部癌または頸部癌腫瘍、結腸直腸癌腫瘍、腎細胞癌腫瘍、膵臓癌腫瘍、基底細胞癌腫瘍、膵臓癌腫瘍、子宮頸癌腫瘍、メラノーマ癌腫瘍、前立腺癌腫瘍、卵巣癌腫瘍または膀胱癌腫瘍のこともある。
【００８０】
追加の作用剤
１つ以上の可溶性ＩＲＭ−ポリマー複合体に加えて、本発明のＩＲＭ調製物（すなわち組成物）ならびに方法には、追加の作用剤（特に活性剤）を混合した状態で、あるいは別々に投与して含み得る。追加の作用剤もＩＲＭ−ポリマー複合体に結合可能なものである（抗体をポリマーに結合できる、あるいは、ＩＲＭ抗原コンジュゲートをポリマーに結合できるなど）。
【００８１】
このような追加の作用剤は、たとえば、化学療法薬、サイトトキソイド剤、抗体、サイトカイン、ワクチンまたは腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦＲ）アゴニストを含む追加の活性剤であってもよい。ポリマー担体物質に結合されない１つ以上のＩＲＭも含むことが可能である。
【００８２】
ワクチンには、癌ワクチン、ＢＣＧ、コレラ、伝染病、腸チフス、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、インフルエンザＡ型、インフルエンザＢ型、パラインフルエンザ、ポリオ、狂犬病、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、黄熱病、破傷風、ジフテリア、インフルエンザ菌ｂ、結核、髄膜炎菌ならびに肺炎球菌のワクチン、アデノウイルス、ＨＩＶ、水痘、サイトメガロウイルス、デング熱、ネコ白血病、家禽ペスト、ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２、ブタコレラ、日本脳炎、呼吸器多核体ウイルス、ロタウイルス、パピローマウイルス、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、炭疽病、黄熱病などとの兼ね合いで用いられる、樹状細胞、ＤＮＡワクチン、組換えタンパク質、糖タンパク質、ペプチドなどを用いるといった、生または弱毒化したウイルスおよび細菌免疫原ならびに、不活化したウイルス、腫瘍由来、原虫、生物体由来、真菌および細菌免疫原のワクチン、トキソイドワクチン、トキシンワクチン、多糖類ワクチン、タンパク質ワクチン、糖タンパク質ワクチン、ペプチドワクチン、細胞ワクチンなど、液性免疫反応および／または細胞による免疫反応を引き起こすあらゆる物質が含まれる。また、国際公開第０２／２４２２５号パンフレットに開示のワクチンなども参照のこと。このような追加の作用剤としては、抗ウイルス剤などの薬剤またはサイトカインを含み得るが、これに限定されるものではない。このワクチンは、ＩＲＭとは別々であってもよいし、ユニットとして送達されるよう化学共役または他の手段などによってこれに物理的または化学的に連結（ｌｉｎｋ）されていてもよい。ＩＲＭ調製物との関連で送達されるＴＮＦＲアゴニストとしては、同時係属中の米国特許出願公開第２００４／０１４１９５０号明細書に開示されているものなどのＣＤ４０受容体アゴニストがあげられるが、これに限定されるものではない。本発明のＩＲＭ調製物と併用される他の活性成分としては、米国特許出願公開第２００３／０１３９３６４号明細書に開示されているものなどがあげられる。
【００８３】
免疫反応調整剤化合物
本発明において有用な免疫反応調整剤（「ＩＲＭ」）としては、サイトカイン生合成を誘導および／または抑制することで免疫系に作用する化合物があげられる。ＩＲＭ化合物は、抗ウイルス活性および抗腫瘍活性を含むがこれに限定されるものではない強い免疫刺激活性を持ち、免疫反応をＴＨ−２免疫反応から離れる方向にシフトさせるなど、免疫反応の他の態様を下方制御するが、これは広範囲にわたるＴＨ−２関連疾病を処置するにあたって有用である。また、ＩＲＭ化合物を利用して、Ｂ細胞による抗体の産生を刺激することで液性免疫を調節することも可能である。さらに、さまざまなＩＲＭ化合物がワクチンアジュバントとして有用であることが分かっている（米国特許第６，０８３，５０５号明細書および同第６，４０６，７０５号明細書ならびに国際公開第０２／２４２２５号パンフレットなどを参照のこと）。
【００８４】
特に、特定のＩＲＭ化合物は、Ｉ型インターフェロン、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＭＩＰ−１、ＭＩＰ−３αおよび／またはＭＣＰ−１などのサイトカインの産生および分泌を誘導することで、自己の免疫賦活作用を発揮し、ＩＬ−４およびＩＬ−５などの特定のＴＨ−２サイトカインの産生および分泌を阻害することもできる。ＩＲＭ化合物のなかには、ＩＬ−１およびＴＮＦを抑制すると言われているものもある（米国特許第６，５１８，２６５号明細書）。
【００８５】
いくつかの実施形態について、好ましいＩＲＭ化合物は、いわゆる小分子ＩＲＭであるが、これは比較的小さな有機化合物（大きな生体タンパク質、ペプチドなどとの比較で、分子量が約１０００ダルトン未満、好ましくは約５００ダルトン未満など）である。活性についてのひとつの理論に拘泥するわけではないが、ＩＲＭのなかには少なくとも１のＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のアゴニストで知られるものがある。用途によっては、７および／または８から選択されるＴＬＲのアゴニストであるＩＲＭ化合物が特に有用なことがある。いくつかの用途では、たとえば、好ましいＩＲＭ化合物がＴＬＲ７アゴニストではなく、ＴＬＲ８アゴニストである。他の用途では、たとえば、ＩＲＭがＴＬＲ７アゴニストであり、ＴＬＲ８アゴニストではない。小分子ＩＲＭ化合物のなかには、７および／または８ならびにおそらくは他のＴＬＲのアゴニストがある。よって、いくつかの実施形態では、可溶性ＩＲＭ−ポリマー複合体に含まれるＩＲＭは、１つ以上のＴＬＲのアゴニストとして同定される化合物であればよい。
【００８６】
たとえば、特定の作用理論または機序に拘泥することなく、強い細胞毒性リンパ球（ＣＴＬ）応答を活性化するＩＲＭ化合物が、これらの周囲の環境（ｓｅｔｔｉｎｇｓ）での治療効果が細胞性免疫の活性化に左右されるがゆえに、特に治療用ウイルスワクチンおよび／または癌ワクチン用のワクチンアジュバントとして特に望ましいことがある。たとえば、特定の患者でＴ細胞免疫を活性化すると、その患者の予後に対して非常に好ましい効果があることが研究から明らかになっている。したがって、これらの疾病環境で治療効果を生むにはＴ細胞免疫を促進する機能が重要であると思われる。
【００８７】
ＴＬＲ８を発現する抗原提示細胞がＴＬＲ８による刺激時にＩＬ−１２を産生することが明らかになっているため、ＴＬＲ８アゴニストであるＩＲＭ化合物を治療用の癌ワクチンと併用すると特に望ましいことがある。ＩＬ−１２はＣＴＬの活性化時に重要な役目を果たすと考えられているが、これは上述したような治療の有効性を図る上で重要なことである。
【００８８】
ＴＬＲ７アゴニストであるＩＲＭ化合物を予防接種と併用すると特に望ましいことがあるが、これはこうしたＴＬＲでの刺激によって誘導されるＩ型インターフェロンが中和（ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇ）Ｔｈ１様液性応答および細胞応答の形成に一助をなすと考えられているためである。
【００８９】
Ｉ型ＩＦＮの産生とマクロファージおよびＮＫ細胞などの生得細胞の活性化がＴＬＲ７の刺激によって誘導されると考えられており、かつ、ＴＬＲ８の刺激は抗原提示細胞を活性化して上述したような細胞適応免疫を惹起すると考えられているため、ＴＬＲ７アゴニストとＴＬＲ８アゴニストの両方であるＩＲＭ化合物を治療用のウイルスワクチンおよび／または癌ワクチンと併用すると特に望ましいことがある。これらの細胞型は、ウイルスクリアランスおよび／または新生物の治療目的での成長阻害効果に介在できるものである。
【００９０】
ＴＬＲ７はＩ型ＩＦＮの産生を誘導し、これによってマクロファージおよびＤＣからのＩＬ−１２の産生が下方制御されるため、非ＴＬＲ７アゴニストであって相当量のインターフェロンαを誘導しないＩＲＭ化合物を細菌ワクチンなどの特定のワクチンと併用すると望ましいことがある。ＩＬ−１２は、その後に起こるマクロファージやＮＫ細胞、ＣＴＬの活性化で一助をなし、これがいずれも抗細菌免疫に寄与することになる。よって、ＩＦＮａの非存在下でいくつかの種類の細菌に対する抗細菌免疫の誘導が促進されることがある。
【００９１】
本件特許出願の目的で、ＩＲＭ化合物を特定のＴＬＲのアゴニストとみなせるか否かを判断するためのひとつの方法に、ＨＥＫ２９３またはＮａｍａｌｗａ細胞などのＴＬＲトランスフェクト宿主細胞で、対照のトランスフェクタントに比して標的種からのＴＬＲでＮＦｋＢ／ルシフェラーゼレポーターコンストラクトが約１．５倍、通常は少なくとも約２倍よりも大きく活性化されるかどうかがある。ＴＬＲの活性化に関する情報については、国際公開第０３／０４３５７３号パンフレットおよび同第０３／０４３５８８号パンフレット、米国特許出願公開第２００４／００１４７７９号明細書、同第２００４／０１３２０７９号明細書、同第２００４／０１６２３０９号明細書、同第２００４／０１７１０８６号明細書および同第２００４／０１９７８６５号明細書、本願明細書に記載の他のＩＲＭ特許ならびに出願などを参照のこと。
【００９２】
好ましいＩＲＭ化合物としては、５員環の窒素含有複素環に縮合された２−アミノピリジンがあげられる。
【００９３】
小分子ＩＲＭ化合物のクラスの例として、たとえば、アミド置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換イミダゾキノリンアミン、複素環エーテル置換イミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンエーテル、チオエーテル置換イミダゾキノリンアミン、６−、７−、８−または９−アリール、ヘテロアリール、アリールオキシまたはアリールアルキレンオキシ置換イミダゾキノリンアミン、イミダゾキノリンジアミンなどの置換イミダゾキノリンアミンを含むがこれに限定されるものではないイミダゾキノリンアミン、アミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、複素環エーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンエーテル、チオエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、テトラヒドロイミダゾキノリンジアミンを含むがこれに限定されるものではないテトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アミド置換イミダゾピリジンアミン、スルホンアミド置換イミダゾピリジンアミン、尿素置換イミダゾピリジンアミン、アリールエーテル置換イミダゾピリジンアミン、複素環エーテル置換イミダゾピリジンアミン、アミドエーテル置換イミダゾピリジンアミン、スルホンアミドエーテル置換イミダゾピリジンアミン、尿素置換イミダゾピリジンエーテル、チオエーテル置換イミダゾピリジンアミンを含むがこれに限定されるものではないイミダゾピリジンアミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、チアゾロナフチリジンアミン、さらにはピリジンアミン、キノリンアミン、テトラヒドロキノリンアミン、ナフチリジンアミンまたはテトラヒドロナフチリジンアミンに縮合された１Ｈ−イミダゾダイマー（たとえば、米国特許第４，６８９，３３８号明細書、同第４，９２９，６２４号明細書、同第５，２６６，５７５号明細書、同第５，２６８，３７６号明細書、同第５，３４６，９０５号明細書、同第５，３５２，７８４号明細書、同第５，３８９，６４０号明細書、同第５，４４６，１５３号明細書、同第５，４８２，９３６号明細書、同第５，７５６，７４７号明細書、同第６，１１０，９２９号明細書、同第６，１９４，４２５号明細書、同第６，３３１，５３９号明細書、同第６，３７６，６６９号明細書、同第６，４５１，８１０号明細書、同第６，５２５，０６４号明細書、同第６，５４１，４８５号明細書、同第６，５４５，０１６号明細書、同第６，５４５，０１７号明細書、同第６，５７３，２７３号明細書、同第６，６５６，９３８号明細書、同第６，６６０，７３５号明細書、同第６，６６０，７４７号明細書、同第６，６６４，２６０号明細書、同第６，６６４，２６４号明細書、同第６，６６４，２６５号明細書、同第６，６６７，３１２号明細書、同第６，６７０，３７２号明細書、同第６，６７７，３４７号明細書、同第６，６７７，３４８号明細書、同第６，６７７，３４９号明細書、同第６，６８３，０８８号明細書、同第６，７５６，３８２号明細書、同第６，７９７，７１８号明細書、同第および６，８１８，６５０号明細書、米国特許出願公開第２００４／００９１４９１号明細書、同第２００４／０１４７５４３号明細書、同第２００４／０１７６３６７号明細書に開示されているものなどがあげられるが、これに限定されるものではない。
【００９４】
（とりわけ）インターフェロンを誘導すると言われている小分子ＩＲＭの別の例として、プリン誘導体（米国特許第６，３７６，５０１号明細書および同第６，０２８，０７６号明細書に記載されているものなど）、イミダゾキノリンアミド誘導体（米国特許第６，０６９，１４９号明細書に記載のものなど）、ベンズイミダゾール誘導体（米国特許第６，３８７，９３８号明細書に記載のものなど）があげられる。１Ｈ−イミダゾピリジン誘導体（米国特許第６，５１８，２６５号明細書に記載のものなど）は、ＴＮＦおよびＩＬ−１サイトカインを阻害すると言われている。ＴＬＲ７アゴニストであると言われている他の小分子ＩＲＭが、米国特許出願公開第２００３／０１９９４６１  Ａ１号明細書に示されている。
【００９５】
５員環の窒素含有複素環に縮合された４−アミノピリミジンを含む小分子ＩＲＭの例として、アデニン誘導体（米国特許第６，３７６，５０１号明細書、同第６，０２８，０７６号明細書、同第６，３２９，３８１号明細書ならびに国際公開第０２／０８５９５号パンフレットに記載されているものなど）があげられる。
【００９６】
一例としてのＩＲＭ化合物
上述したように、本発明において有用なＩＲＭ化合物の多くが免疫調節活性を示している。本発明の特定の実施形態では、以下の式Ｉ〜Ｖすなわち、
【化１０】
2007532572.tif 000011
（式中、
Ｒ11は、炭素原子数１〜１０のアルキルと、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキルと、アシルオキシアルキル（ここで、アシルオキシ部分が炭素原子数２〜４のアルカノイルオキシまたはベンゾイルオキシであり、アルキル部分は、１〜６個の炭素原子、ベンジル、（フェニル）エチル、フェニルを含有し、前記ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニル置換基は、炭素原子数１〜４のアルキルと、炭素原子数１〜４のアルコキシと、ハロゲンと、から独立に選択される１つまたは２つの部分によってベンゼン環上で任意に置換される（ただし、前記ベンゼン環が前記部分２つで置換されている場合には、前記部分が一緒に６個以下の炭素原子を含有する））と、から選択され、
Ｒ21は、水素と、炭素原子数１〜８のアルキルと、ベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニル（ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニル置換基は、炭素原子数１〜４のアルキルと、炭素原子数１〜４のアルコキシと、ハロゲンと、から独立に選択される１つまたは２つの部分によってベンゼン環上で任意に置換される（ただし、ベンゼン環が前記部分２つで置換されている場合には、これらの部分が一緒に６個以下の炭素原子を含有する））と、から選択され、
Ｒ1は各々、炭素原子数１〜４のアルコキシと、ハロゲンと、炭素原子数１〜４のアルキルと、から独立に選択され、ｎは０〜２の整数である（ただし、ｎが２の場合には、前記Ｒ1基が一緒に６個以下の炭素原子を含有する））と、
【化１１】
2007532572.tif 000012
（式中、
Ｒ12は、２〜１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルケニルと、２〜１０個の炭素原子を含有する置換された直鎖または分枝鎖アルケニル（置換基は、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキルと、３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキルと、から選択される）と、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキルで置換された３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキルと、から選択され、
Ｒ22は、水素と、１〜８個の炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキルと、ベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニル（ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニル置換基は、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキルと、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルコキシと、ハロゲンと、から独立に選択される１つまたは２つの部分でベンゼン環上で任意に置換される（ただし、ベンゼン環がこのような部分２つで置換されている場合には、これらの部分が一緒に６個以下の炭素原子を含有する））と、から選択され、
Ｒ2は各々、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルコキシと、ハロゲンと、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキルと、から独立に選択され、ｎは０〜２の整数である（ただし、ｎが２の場合には、前記Ｒ2基が一緒に６個以下の炭素原子を含有する））と、
【化１２】
2007532572.tif 000013
（式中、
Ｒ23は、水素と、炭素原子数１〜８の直鎖または分枝アルキルと、ベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニル（ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニル置換基は、炭素原子数１〜４の直鎖または分枝アルキルと、炭素原子数１〜４の直鎖または分枝鎖アルコキシと、ハロゲンと、から独立に選択される１つまたは２つの部分によってベンゼン環上で任意に置換される（ただし、ベンゼン環がこのような部分２つで置換されている場合には、これらの部分が一緒に６個以下の炭素原子を含有する））と、から選択され、
Ｒ3は各々、炭素原子数１〜４の直鎖または分枝鎖アルコキシと、ハロゲンと、炭素原子数１〜４の直鎖または分枝アルキルと、から独立に選択され、ｎは０〜２の整数である（ただし、ｎが２の場合には、前記Ｒ3基が一緒に６個以下の炭素原子を含有する））と、
【化１３】
2007532572.tif 000014
（式中、
Ｒ14は、−ＣＨＲxＲy（式中、Ｒyは水素または炭素−炭素結合（ただし、Ｒyが水素である場合には、Ｒxは、炭素原子数１〜４のアルコキシ、炭素原子数１〜４のヒドロキシアルコキシ、炭素原子数２〜１０の１−アルキニル、テトラヒドロピラニル、アルコキシアルキル（アルコキシ部分が１〜４個の炭素原子を含有し、アルキル部分が１〜４個の炭素原子を含有する）または２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルであり、かつ、Ｒyが炭素−炭素結合である場合には、ＲyおよびＲxが一緒に、ヒドロキシと炭素原子数１〜４のヒドロキシアルキルとから独立に選択される１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよいテトラヒドロフラニル基を形成する）である）であり、
Ｒ24は、水素と、炭素原子数１〜４のアルキルと、フェニルと、置換フェニル（置換基が、炭素原子数１〜４のアルキルと、炭素原子数１〜４のアルコキシと、ハロゲンと、から選択される）と、から選択され、
Ｒ4は、水素と、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルコキシと、ハロゲンと、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキルと、から選択される）と、
【化１４】
2007532572.tif 000015
（式中、
Ｒ15は、水素と、１〜１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキルおよび１〜１０個の炭素原子を含有する置換された直鎖または分枝アルキル（置換基が、３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキルと、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキルで置換された３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキルと、から選択される）と、２〜１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルケニルおよび２〜１０個の炭素原子を含有する置換された直鎖または分枝鎖アルケニル（置換基が、３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキルと、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキルで置換された３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキルと、から選択される）と、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキルと、アルコキシアルキル（アルコキシ部分が１〜４個の炭素原子を含有し、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有する）と、アシルオキシアルキル（アシルオキシ部分が炭素原子数２〜４のアルカノイルオキシまたはベンゾイルオキシであり、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有する）と、ベンジルと、（フェニル）エチルと、フェニル（前記ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニル置換基が、炭素原子数１〜４のアルキルと、炭素原子数１〜４のアルコキシと、ハロゲンと、から独立に選択される１つまたは２つの部分によってベンゼン環上で任意に置換される（ただし、前記ベンゼン環が前記部分２つで置換されている場合には、これらの部分が一緒に６個以下の炭素原子を含有する））と、から選択され、
Ｒ25は、
【化１５】
2007532572.tif 000016
（式中、
ＲSおよびＲTは、水素と、炭素原子数１〜４のアルキルと、フェニルと、置換フェニル（置換基が、炭素原子数１〜４のアルキルと、炭素原子数１〜４のアルコキシと、ハロゲンと、から選択される）と、から独立に選択される）であり、
Ｘは、１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシと、アルコキシアルキル（アルコキシ部分が１〜４個の炭素原子を含有し、アルキル部分が１〜４個の炭素原子を含有する）と、炭素原子数１〜４のヒドロキシアルキルと、炭素原子数１〜４のハロアルキルと、アルキルアミド（アルキル基が１〜４個の炭素原子を含有する）と、アミノと、置換アミノ（置換基が、アルキルまたは炭素原子数１〜４のヒドロキシアルキル、アジド、クロロ、ヒドロキシ、１−モルホリノ、１−ピロリジノ、炭素原子数１〜４のアルキルチオである）と、から選択され、
Ｒ5は、水素と、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルコキシと、ハロゲンと、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキルと、から選択される）とのうちのひとつで定義される１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンならびに、これら上記の物質の医薬として許容される塩からＩＲＭ化合物を選択することができる。
【００９７】
もうひとつの実施形態では、以下の式ＶＩすなわち、
【化１６】
2007532572.tif 000017
（式中、
ｍは、１、２または３であり、
Ｒ16は、水素と、炭素原子数３、４または５の環状アルキルと、１〜１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキルおよび１〜１０個の炭素原子を含有する置換された直鎖または分枝アルキル（置換基が、３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキルと、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキルで置換された３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキルと、から選択される）と、１〜１０個の炭素原子と１つ以上のフッ素原子または塩素原子とを含有するフルオロアルキルまたはクロロアルキルと、２〜１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルケニルおよび２〜１０個の炭素原子を含有する置換された直鎖または分枝鎖アルケニル（置換基が、３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキルと、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキルで置換された３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキルと、から選択される）と、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキルと、アルコキシアルキル（アルコキシ部分が１〜４個の炭素原子を含有し、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有する）と、アシルオキシアルキル（アシルオキシ部分が炭素原子数２〜４のアルカノイルオキシまたはベンゾイルオキシであり、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有する）（ただし、このようなアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアシルオキシアルキル基のいずれも、窒素原子に直接結合された、完全に炭素置換された炭素原子を持たない）と、ベンジルと、（フェニル）エチルと、フェニル（前記ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニル置換基が、炭素原子数１〜４のアルキルと、炭素原子数１〜４のアルコキシと、ハロゲンと、から独立に選択される１つまたは２つの部分によってベンゼン環上で任意に置換される（ただし、前記ベンゼン環が前記部分２つで置換されている場合には、これらの部分が一緒に６個以下の炭素原子を含有する））と、−ＣＨＲxＲyと、から選択され、
（式中、
Ｒyは、水素または炭素−炭素結合（ただし、Ｒyが水素である場合には、Ｒxは、炭素原子数１〜４のアルコキシ、炭素原子数１〜４のヒドロキシアルコキシ、炭素原子数２〜１０の１−アルキニル、テトラヒドロピラニル、アルコキシアルキル（アルコキシ部分が１〜４個の炭素原子を含有し、アルキル部分が１〜４個の炭素原子を含有する）または２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルであり、かつ、Ｒyが炭素−炭素結合である場合には、ＲyおよびＲxが一緒に、ヒドロキシと炭素原子数１〜４のヒドロキシアルキルとから独立に選択される１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよいテトラヒドロフラニル基を形成する）であり、
Ｒ26は、水素と、１〜８個の炭素原子を含有する直鎖アルキルまたは分枝アルキルと、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝ヒドロキシアルキルと、モルホリノアルキルと、ベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニル（ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニル置換基が、メチルと、メトキシと、ハロゲンと、から選択される部分によってベンゼン環上で任意に置換される）と、−Ｃ（ＲS）（ＲT）（Ｘ）（式中、ＲSおよびＲTは、水素と、炭素原子数１〜４のアルキルと、フェニルと、置換フェニル（置換基が、炭素原子数１〜４のアルキルと、炭素原子数１〜４のアルコキシと、ハロゲンと、から選択される）と、から独立に選択される）と、から選択され、
Ｘは、１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシと、アルコキシアルキル（アルコキシ部分が１〜４個の炭素原子を含有し、アルキル部分が１〜４個の炭素原子を含有する）と、炭素原子数１〜４のハロアルキルと、アルキルアミド（アルキル基が１〜４個の炭素原子を含有する）と、アミノと、置換アミノ（置換基が、アルキルまたは炭素原子数１〜４のヒドロキシアルキル、アジド、炭素原子数１〜４のアルキルチオである）と、モルホリノアルキル（アルキル部分が１〜４個の炭素原子を含有する）と、から選択され、
Ｒ6は、水素と、フルオロと、クロロと、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキルと、１〜４個の炭素原子と少なくとも１個のフッ素原子または塩素原子とを含有する直鎖または分枝鎖フルオロアルキルまたはクロロアルキルと、から選択される）で定義される６，７縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミンならびに、これらの医薬として許容される塩からＩＲＭ化合物を選択することができる。
【００９８】
もうひとつの実施形態では、以下の式ＶＩＩすなわち、
【化１７】
2007532572.tif 000018
（式中、
Ｒ17は、水素と、−ＣＨ2ＲW（式中、ＲWは、１〜１０個の炭素原子を含有する直鎖アルキル、分枝アルキルまたは環状アルキルと、２〜１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルケニルと、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝ヒドロキシアルキルと、アルコキシアルキル（アルコキシ部分が１〜４個の炭素原子を含有し、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有する）と、フェニルエチルと、から選択される）と、−ＣＨ＝ＣＲZＲZ（式中、ＲZはそれぞれ独立に、炭素原子数１〜６の直鎖アルキル、分枝アルキルまたは環状アルキルである）と、から選択され、
Ｒ27は、水素と、１〜８個の炭素原子を含有する直鎖アルキルまたは分枝アルキルと、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝ヒドロキシアルキルと、アルコキシアルキル（アルコキシ部分が１〜４個の炭素原子を含有し、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有する）と、ベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニル（ベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニルが、メチルと、メトキシと、ハロゲンとから選択される部分によってベンゼン環上で任意に置換される）と、モルホリノアルキル（アルキル部分が１〜４個の炭素原子を含有する）と、から選択され、
Ｒ67およびＲ77は、水素と炭素原子数１〜５のアルキルとから独立に選択される（ただし、Ｒ67およびＲ77が一緒に６個以下の炭素原子を含有し、かつ、Ｒ77が水素である場合には、Ｒ67は水素以外であり、Ｒ27が水素またはモルホリノアルキル以外であり、かつ、Ｒ67が水素である場合には、Ｒ77およびＲ27は水素以外である））で定義されるイミダゾピリジンアミンならびに、これらの医薬として許容される塩からＩＲＭ化合物を選択することができる。
【００９９】
もうひとつの実施形態では、式ＶＩＩＩすなわち、
【化１８】
2007532572.tif 000019
（式中、
Ｚは、
−（ＣＨ2）p−（式中、ｐは１〜４である）と、
−（ＣＨ2）a−Ｃ（ＲDＲE）（ＣＨ2）b−（式中、ａおよびｂは整数であり、ａ＋ｂが０〜３であり、ＲDは水素または炭素原子数１〜４のアルキルであり、ＲEは、炭素原子数１〜４のアルキルと、ヒドロキシと、−ＯＲF（式中、ＲFは炭素原子数１〜４のアルキルである）と、−ＮＲGＲ’G（式中、ＲGおよびＲ’Gは独立に水素または炭素原子数１〜４のアルキルである）と、から選択される）と、
−（ＣＨ2）a−（Ｙ）−（ＣＨ2）b−（式中、ａおよびｂは整数であり、ａ＋ｂが０から３であり、Ｙは、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲJ−（式中、ＲJは水素または炭素原子数１〜４のアルキルである）であり）と、から選択され、
ｑは０または１であり、
Ｒ8は、炭素原子数１〜４のアルキルと、炭素原子数１〜４のアルコキシと、ハロゲンと、から選択される）で定義される１，２−架橋イミダゾキノリンアミンならびに、これらの医薬として許容される塩からＩＲＭ化合物を選択することができる。
【０１００】
もうひとつの実施形態では、以下の式ＩＸすなわち、
【化１９】
2007532572.tif 000020
（式中、
Ｒ19は、酸素と、硫黄と、セレンと、から選択され、
Ｒ29は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルキル−ＯＨと、
−ハロアルキルと、
−アルケニルと、
−アルキル−Ｘ−アルキルと、
−アルキル−Ｘ−アルケニルと、
−アルケニル−Ｘ−アルキルと、
−アルケニル−Ｘ−アルケニルと、
−アルキル−Ｎ（Ｒ59）2と、
−アルキル−Ｎ3と、
−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ59）2と、
−ヘテロシクリルと、
−アルキル−Ｘ−ヘテロシクリルと、
−アルケニル−Ｘ−ヘテロシクリルと、
−アリールと、
−アルキル−Ｘ−アリールと、
−アルケニル−Ｘ−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−アルキル−Ｘ−ヘテロアリールと、
−アルケニル−Ｘ−ヘテロアリールと、から選択され、
Ｒ39およびＲ49はそれぞれ独立に、
−水素、
−Ｘ−アルキル、
−ハロ、
−ハロアルキル、
−Ｎ（Ｒ59）2であるか、
Ｒ39とＲ49が一緒に縮合芳香族、ヘテロ芳香族、シクロアルキルまたは複素環を形成し、
Ｘは、−Ｏ−と、−Ｓ−と、−ＮＲ59−と、−Ｃ（Ｏ）−と、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−と、−ＯＣ（Ｏ）−と、結合と、から選択され、
Ｒ59はそれぞれ独立に、ＨまたはＣ1~8アルキルである）で定義されるチアゾロキノリンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロナフチリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミンならびに、これらの医薬として許容される塩からＩＲＭ化合物を選択することができる。
【０１０１】
もうひとつの実施形態では、以下の式ＸおよびＸＩすなわち、
【化２０】
2007532572.tif 000021
（式中、
Ａは、＝Ｎ−ＣＲ＝ＣＲ−ＣＲ＝、＝ＣＲ−Ｎ＝ＣＲ−ＣＲ＝、＝ＣＲ−ＣＲ＝Ｎ−ＣＲ＝または＝ＣＲ−ＣＲ＝ＣＲ−Ｎ＝であり、
Ｒ110は、
−水素と、
未置換であるか、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−Ｏ−Ｃ1~20アルキルと、
−Ｏ−（Ｃ1~20アルキル）0~1−アリールと、
−Ｏ−（Ｃ1~20アルキル）0~1−ヘテロアリールと、
−Ｏ−（Ｃ1~20アルキル）0~1−ヘテロシクリルと、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1~20アルキルと、
−Ｓ（Ｏ）0~2−Ｃ1~20アルキルと、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（Ｃ1~20アルキル）0~1−アリールと、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（Ｃ1~20アルキル）0~1−ヘテロアリールと、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（Ｃ1~20アルキル）0~1−ヘテロシクリルと、
−Ｎ（Ｒ310）2と、
−Ｎ3と、
オキソと、
−ハロゲンと、
−ＮＯ2と、
−ＯＨと、
−ＳＨと、
から選択される１つ以上の置換基で置換された−Ｃ1~20アルキルまたはＣ2~20アルケニルと、
−Ｃ1~20アルキル−ＮＲ310−Ｑ−Ｘ−Ｒ410または−Ｃ2~20アルケニル−ＮＲ310−Ｑ−Ｘ−Ｒ410（式中、Ｑは−ＣＯ−または−ＳＯ2−であり、Ｘは、結合、−Ｏ−または−ＮＲ310−であり、Ｒ410は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルあるいは、未置換であるか、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−Ｏ−Ｃ1~20アルキルと、
−Ｏ−（Ｃ1~20アルキル）0~1−アリールと、
−Ｏ−（Ｃ1~20アルキル）0~1−ヘテロアリールと、
−Ｏ−（Ｃ1~20アルキル）0~1−ヘテロシクリルと、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1~20アルキルと、
−Ｓ（Ｏ）0~2−Ｃ1~20アルキルと、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（Ｃ1~20アルキル）0~1−アリールと、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（Ｃ1~20アルキル）0~1−ヘテロアリールと、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（Ｃ1~20アルキル）0~1−ヘテロシクリルと、
−Ｎ（Ｒ310）2と、
−ＮＲ310−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1~20アルキルと、
−Ｎ3と、
オキソと、
−ハロゲンと、
−ＮＯ2と、
−ＯＨと、
−ＳＨと、
から選択される１つ以上の置換基で置換された−Ｃ1~20アルキルまたはＣ2~20アルケニルであるか、Ｒ410が
【化２１】
2007532572.tif 000022
（式中、Ｙは−Ｎ−または−ＣＲ−である）である）と、から選択され、
Ｒ210は、
−水素と、
−Ｃ1~10アルキルと、
−Ｃ2~10アルケニルと、
−アリールと、
−Ｃ1~10アルキル−Ｏ−Ｃ1~10アルキルと、
−Ｃ1~10アルキル−Ｏ−Ｃ2~10アルケニルと、
−ＯＨと、
−ハロゲンと、
−Ｎ（Ｒ310）2と、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ310）2と、
−ＣＯ−Ｃ1~10アルキルと、
−Ｎ3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−ＣＯ−アリールと、
−ＣＯ−ヘテロアリールと、から選択される１つ以上の置換基で置換された−Ｃ1~10アルキルまたはＣ2~10アルケニルと、から選択され、
Ｒ310はそれぞれ、水素とＣ1~10アルキルとから独立に選択され、
Ｒはそれぞれ、水素と、Ｃ1~10アルキルと、Ｃ1~10アルコキシと、ハロゲンと、トリフルオロメチルと、から独立に選択される）と、
【化２２】
2007532572.tif 000023
（式中、
Ｂは、−ＮＲ−Ｃ（Ｒ）2−Ｃ（Ｒ）2−Ｃ（Ｒ）2−、−Ｃ（Ｒ）2−ＮＲ−Ｃ（Ｒ）2−Ｃ（Ｒ）2−、−Ｃ（Ｒ）2−Ｃ（Ｒ）2−ＮＲ−Ｃ（Ｒ）2−または−Ｃ（Ｒ）2−Ｃ（Ｒ）2−Ｃ（Ｒ）2−ＮＲ−であり、
Ｒ111は、
−水素と、
未置換であるか、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−Ｏ−Ｃ1~20アルキルと、
−Ｏ−（Ｃ1~20アルキル）0~1−アリールと、
−Ｏ−（Ｃ1~20アルキル）0~1−ヘテロアリールと、
−Ｏ−（Ｃ1~20アルキル）0~1−ヘテロシクリルと、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1~20アルキルと、
−Ｓ（Ｏ）0~2−Ｃ1~20アルキルと、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（Ｃ1~20アルキル）0~1−アリールと、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（Ｃ1~20アルキル）0~1−ヘテロアリールと、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（Ｃ1~20アルキル）0~1−ヘテロシクリルと、
−Ｎ（Ｒ311）2と、
−Ｎ3と、
オキソと、
−ハロゲンと、
−ＮＯ2と、
−ＯＨと、
−ＳＨと、
から選択される１つ以上の置換基で置換された−Ｃ1~20アルキルまたはＣ2~20アルケニルと、
−Ｃ1~20アルキル−ＮＲ311−Ｑ−Ｘ−Ｒ411または−Ｃ2~20アルケニル−ＮＲ311−Ｑ−Ｘ−Ｒ411（式中、Ｑは−ＣＯ−または−ＳＯ2−であり、Ｘは、結合、−Ｏ−または−ＮＲ311−であり、Ｒ411は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルあるいは、未置換であるか、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−Ｏ−Ｃ1~20アルキルと、
−Ｏ−（Ｃ1~20アルキル）0~1−アリールと、
−Ｏ−（Ｃ1~20アルキル）0~1−ヘテロアリールと、
−Ｏ−（Ｃ1~20アルキル）0~1−ヘテロシクリルと、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1~20アルキルと、
−Ｓ（Ｏ）0~2−Ｃ1~20アルキルと、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（Ｃ1~20アルキル）0~1−アリールと、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（Ｃ1~20アルキル）0~1−ヘテロアリールと、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（Ｃ1~20アルキル）0~1−ヘテロシクリルと、
−Ｎ（Ｒ311）2と、
−ＮＲ311−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1~20アルキルと、
−Ｎ3と、
オキソと、
−ハロゲンと、
−ＮＯ2と、
−ＯＨと、
−ＳＨと、
から選択される１つ以上の置換基で置換された−Ｃ1~20アルキルまたはＣ2~20アルケニルであるか、Ｒ411が
【化２３】
2007532572.tif 000024
（式中、Ｙは−Ｎ−または−ＣＲ−である）である）と、から選択され、
Ｒ211は、
−水素と、
−Ｃ1~10アルキルと、
−Ｃ2~10アルケニルと、
−アリールと、
−Ｃ1~10アルキル−Ｏ−Ｃ1~10アルキルと、
−Ｃ1~10アルキル−Ｏ−Ｃ2~10アルケニルと、
−ＯＨと、
−ハロゲンと、
−Ｎ（Ｒ311）2と、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ311）2と、
−ＣＯ−Ｃ1~10アルキルと、
−Ｎ3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−ＣＯ−アリールと、
−ＣＯ−ヘテロアリールと、から選択される１つ以上の置換基で置換された−Ｃ1~10アルキルまたはＣ2~10アルケニルと、から選択され、
Ｒ311はそれぞれ、水素とＣ1~10アルキルとから独立に選択され、
Ｒはそれぞれ、水素と、Ｃ1~10アルキルと、Ｃ1~10アルコキシと、ハロゲンと、トリフルオロメチルと、から独立に選択される）で定義されるイミダゾナフチリジンアミンおよびイミダゾテトラヒドロナフチリジンアミンならびに、これらの医薬として許容される塩からＩＲＭ化合物を選択することができる。
【０１０２】
もうひとつの実施形態では、以下の式ＸＩＩ、ＸＩＩＩおよびＸＩＶすなわち、
【化２４】
2007532572.tif 000025
（式中、
Ｒ112は、−アルキル−ＮＲ312−ＣＯ−Ｒ412または−アルケニル−ＮＲ312−ＣＯ−Ｒ412（式中、Ｒ412は、アリール、ヘテロアリール、アルキルまたはアルケニルであり、その各々が未置換であってもよいし、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アルキニルと、
−（アルキル）0~1−アリールと、
−（アルキル）0~1−（置換アリール）と、
−（アルキル）0~1−ヘテロアリールと、
−（アルキル）0~1−（置換ヘテロアリール）と、
−Ｏ−アルキルと、
−Ｏ−（アルキル）0~1−アリールと、
−Ｏ−（アルキル）0~1−（置換アリール）と、
−Ｏ−（アルキル）0~1−ヘテロアリールと、
−Ｏ−（アルキル）0~1−（置換ヘテロアリール）と、
−ＣＯ−アリールと、
−ＣＯ−（置換アリール）と、
−ＣＯ−ヘテロアリールと、
−ＣＯ−（置換ヘテロアリール）と、
−ＣＯＯＨと、
−ＣＯ−Ｏ−アルキルと、
−ＣＯ−アルキルと、
−Ｓ（Ｏ）0~2−アルキルと、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−アリールと、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−（置換アリール）と、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−ヘテロアリールと、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−（置換ヘテロアリール）と、
−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ312）2と、
−ＮＲ312−ＣＯ−Ｏ−アルキルと、
−Ｎ3と、
−ハロゲンと、
−ＮＯ2と、
−ＣＮと、
−ハロアルキルと、
−Ｏ−ハロアルキルと、
−ＣＯ−ハロアルキルと、
−ＯＨと、
−ＳＨと、から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ412がアルキル、アルケニルまたはヘテロシクリルの場合はオキソであるか、Ｒ412が、
【化２５】
2007532572.tif 000026
（式中、Ｒ512は、アリール、（置換アリール）、ヘテロアリール、（置換ヘテロアリール）、ヘテロシクリルまたは（置換ヘテロシクリル）基である）であり、
Ｒ212は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−（置換アリール）と、
−ヘテロアリールと、
−（置換ヘテロアリール）と、
−ヘテロシクリルと、
−（置換ヘテロシクリル）と、
−アルキル−Ｏ−アルキルと、
−アルキル−Ｏ−アルケニルと、
−ＯＨと、
−ハロゲンと、
−Ｎ（Ｒ312）2と、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ312）2と、
−ＣＯ−Ｃ1~10アルキルと、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1~10アルキルと、
−Ｎ3と、
−アリールと、
−（置換アリール）と、
−ヘテロアリールと、
−（置換ヘテロアリール）と、
−ヘテロシクリルと、
−（置換ヘテロシクリル）と、
−ＣＯ−アリールと、
−ＣＯ−ヘテロアリールと、から選択される１つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、から選択され、
Ｒ312はそれぞれ、水素と、Ｃ1~10アルキル−ヘテロアリールと、Ｃ1~10アルキル−（置換ヘテロアリール）と、Ｃ1~10アルキル−アリールと、Ｃ1~10アルキル−（置換アリール）と、Ｃ1~10アルキルと、から独立に選択され、
ｖは０〜４であり、
存在するＲ12は各々、Ｃ1~10アルキルと、Ｃ1~10アルコキシと、ハロゲンと、トリフルオロメチルと、から独立に選択される）と、
【化２６】
2007532572.tif 000027
（式中、
Ｒ113は、−アルキル−ＮＲ313−ＳＯ2−Ｘ−Ｒ413または−アルケニル−ＮＲ313−ＳＯ2−Ｘ−Ｒ413であり、
Ｘは、結合または−ＮＲ513−であり、
Ｒ413は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルまたはアルケニルであり、その各々が未置換であってもよいし、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−置換シクロアルキルと、
−置換アリールと、
−置換ヘテロアリールと、
−置換ヘテロシクリルと、
−Ｏ−アルキルと、
−Ｏ−（アルキル）0~1−アリールと、
−Ｏ−（アルキル）0~1−置換アリールと、
−Ｏ−（アルキル）0~1−ヘテロアリールと、
−Ｏ−（アルキル）0~1−置換ヘテロアリールと、
−Ｏ−（アルキル）0~1−ヘテロシクリルと、
−Ｏ−（アルキル）0~1−置換ヘテロシクリルと、
−ＣＯＯＨと、
−ＣＯ−Ｏ−アルキルと、
−ＣＯ−アルキルと、
−Ｓ（Ｏ）0~2−アルキルと、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−アリールと、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−置換アリールと、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−ヘテロアリールと、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−置換ヘテロアリールと、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−ヘテロシクリルと、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−置換ヘテロシクリルと、
−（アルキル）0~1−ＮＲ313Ｒ313と、
−（アルキル）0~1−ＮＲ313−ＣＯ−Ｏ−アルキルと、
−（アルキル）0~1−ＮＲ313−ＣＯ−アルキルと、
−（アルキル）0~1−ＮＲ313−ＣＯ−アリールと、
−（アルキル）0~1−ＮＲ313−ＣＯ−置換アリールと、
−（アルキル）0~1−ＮＲ313−ＣＯ−ヘテロアリールと、
−（アルキル）0~1−ＮＲ313−ＣＯ−置換ヘテロアリールと、
−Ｎ3と、
−ハロゲンと、
−ハロアルキルと、
−ハロアルコキシと、
−ＣＯ−ハロアルキルと、
−ＣＯ−ハロアルコキシと、
−ＮＯ2と、
−ＣＮと、
−ＯＨと、
−ＳＨと、から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ413がアルキル、アルケニルまたはヘテロシクリルの場合はオキソであり、
Ｒ213は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−置換アリールと、
−ヘテロアリールと、
−置換ヘテロアリールと、
−アルキル−Ｏ−アルキルと、
−アルキル−Ｏ−アルケニルと、
−ＯＨと、
−ハロゲンと、
−Ｎ（Ｒ313）2と、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ313）2と、
−ＣＯ−Ｃ1~10アルキルと、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1~10アルキルと、
−Ｎ3と、
−アリールと、
−置換アリールと、
−ヘテロアリールと、
−置換ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−置換ヘテロシクリルと、
−ＣＯ−アリールと、
−ＣＯ−（置換アリール）と、
−ＣＯ−ヘテロアリールと、
−ＣＯ−（置換ヘテロアリール）と、から選択される１つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、から選択され、
各Ｒ313は水素とＣ1~10アルキルとから独立に選択されるか、Ｘが結合の場合、Ｒ313とＲ413が一緒に３〜７員環の複素環または置換複素環を形成可能であり、
Ｒ513は、水素とＣ1~10アルキルとから選択されるか、Ｒ413とＲ513が一緒になって３〜７員環の複素環または置換複素環を形成可能であり、
ｖは０〜４であり、
存在するＲ13は各々、Ｃ1~10アルキルと、Ｃ1~10アルコキシと、ハロゲンと、トリフルオロメチルと、から独立に選択される）と、
【化２７】
2007532572.tif 000028
（式中、
Ｒ114は、−アルキル−ＮＲ314−ＣＹ−ＮＲ514−Ｘ−Ｒ414または−アルケニル−ＮＲ314−ＣＹ−ＮＲ514−Ｘ−Ｒ414
（式中、
Ｙは＝Ｏまたは＝Ｓであり、
Ｘは、結合、−ＣＯ−または−ＳＯ2−であり、
Ｒ414は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルまたはアルケニルであり、その各々が未置換であってもよいし、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−置換アリールと、
−置換ヘテロアリールと、
−置換ヘテロシクリルと、
−Ｏ−アルキルと、
−Ｏ−（アルキル）0~1−アリールと、
−Ｏ−（アルキル）0~1−置換アリールと、
−Ｏ−（アルキル）0~1−ヘテロアリールと、
−Ｏ−（アルキル）0~1−置換ヘテロアリールと、
−Ｏ−（アルキル）0~1−ヘテロシクリルと、
−Ｏ−（アルキル）0~1−置換ヘテロシクリルと、
−ＣＯＯＨと、
−ＣＯ−Ｏ−アルキルと、
−ＣＯ−アルキルと、
−Ｓ（Ｏ）0~2−アルキルと、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−アリールと、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−置換アリールと、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−ヘテロアリールと、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−置換ヘテロアリールと、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−ヘテロシクリルと、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−置換ヘテロシクリルと、
−（アルキル）0~1−ＮＲ314Ｒ314と、
−（アルキル）0~1−ＮＲ314−ＣＯ−Ｏ−アルキルと、
−（アルキル）0~1−ＮＲ314−ＣＯ−アルキルと、
−（アルキル）0~1−ＮＲ314−ＣＯ−アリールと、
−（アルキル）0~1−ＮＲ314−ＣＯ−置換アリールと、
−（アルキル）0~1−ＮＲ314−ＣＯ−ヘテロアリールと、
−（アルキル）0~1−ＮＲ314−ＣＯ−置換ヘテロアリールと、
−Ｎ3と、
−ハロゲンと、
−ハロアルキルと、
−ハロアルコキシと、
−ＣＯ−ハロアルコキシと、
−ＮＯ2と、
−ＣＮと、
−ＯＨと、
−ＳＨと、から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ414がアルキル、アルケニルまたはヘテロシクリルの場合はオキソであり（ただし、Ｘが結合の場合は、Ｒ414がさらに水素であってもよい）、
Ｒ214は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−置換アリールと、
−ヘテロアリールと、
−置換ヘテロアリールと、
−アルキル−Ｏ−アルキルと、
−アルキル−Ｏ−アルケニルと、
−ＯＨと、
−ハロゲンと、
−Ｎ（Ｒ314）2と、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ314）2と、
−ＣＯ−Ｃ1~10アルキルと、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1~10アルキルと、
−Ｎ3と、
−アリールと、
−置換アリールと、
−ヘテロアリールと、
−置換ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−置換ヘテロシクリルと、
−ＣＯ−アリールと、
−ＣＯ−（置換アリール）と、
−ＣＯ−ヘテロアリールと、
−ＣＯ−（置換ヘテロアリール）と、から選択される１つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、から選択され、
Ｒ314は各々、水素とＣ1~10アルキルとから独立に選択され、
Ｒ514は、水素とＣ1~10アルキルとから選択されるか、Ｒ414とＲ514が一緒になって３〜７員環の複素環または置換複素環を形成可能である）であり、
ｖは０〜４であり、
存在するＲ14は各々、Ｃ1~10アルキルと、Ｃ1~10アルコキシと、ハロゲンと、トリフルオロメチルと、から独立に選択される）と、で定義される１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンおよびテトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンならびに、これらの医薬として許容される塩からＩＲＭ化合物を選択することができる。
【０１０３】
もうひとつの実施形態では、以下の式ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩすなわち、
【化２８】
2007532572.tif 000029
（式中、Ｘは、−ＣＨＲ515−、−ＣＨＲ515−アルキル−または−ＣＨＲ515−アルケニル−であり、
Ｒ115は、
−Ｒ415−ＣＲ315−Ｚ−Ｒ615−アルキルと、
−Ｒ415−ＣＲ315−Ｚ−Ｒ615−アルケニルと、
−Ｒ415−ＣＲ315−Ｚ−Ｒ615−アリールと、
−Ｒ415−ＣＲ315−Ｚ−Ｒ615−ヘテロアリールと、
−Ｒ415−ＣＲ315−Ｚ−Ｒ615−ヘテロシクリルと、
−Ｒ415−ＣＲ315−Ｚ−Ｈと、
−Ｒ415−ＮＲ715−ＣＲ315−Ｒ615−アルキルと、
−Ｒ415−ＮＲ715−ＣＲ315−Ｒ615−アルケニルと、
−Ｒ415−ＮＲ715−ＣＲ315−Ｒ615−アリールと、
−Ｒ415−ＮＲ715−ＣＲ315−Ｒ615−ヘテロアリールと、
−Ｒ415−ＮＲ715−ＣＲ315−Ｒ615−ヘテロシクリルと、
−Ｒ415−ＮＲ715−ＣＲ315−Ｒ815と、から選択され、
Ｚは、−ＮＲ515−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｒ215は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキル−Ｙ−アルキルと、
−アルキル−Ｙ−アルケニルと、
−アルキル−Ｙ−アリールと、
−ＯＨ；
−ハロゲンと、
−Ｎ（Ｒ515）2と、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ515）2と、
−ＣＯ−Ｃ1~10アルキルと、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1~10アルキルと、
−Ｎ3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−ＣＯ−アリールと、
−ＣＯ−ヘテロアリールと、から選択される１つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、から選択され、
Ｒ315は、＝Ｏまたは＝Ｓであり、
Ｒ415は、１つ以上の−Ｏ−基で中断されていてもよいアルキルまたはアルケニルであり、
Ｒ515は各々独立に、ＨまたはＣ1~10アルキルであり、
Ｒ615は、１つ以上の−Ｏ−基で中断されていてもよい結合、アルキルまたはアルケニルであり、
Ｒ715は、Ｈ、Ｃ1~10アルキルまたはアリールアルキルであるか、Ｒ415とＲ715が一緒になって環を形成可能であり、
Ｒ815は、ＨまたはＣ1~10アルキルであるか、Ｒ715とＲ815が一緒になって環を形成可能であり、
Ｙは、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0~2−であり、
ｖは、０〜４であり、
存在するＲ15は各々、Ｃ1~10アルキルと、Ｃ1~10アルコキシと、ヒドロキシと、ハロゲンと、トリフルオロメチルと、から独立に選択される）と、
【化２９】
2007532572.tif 000030
（式中、Ｘは、−ＣＨＲ516−、−ＣＨＲ516−アルキル−または−ＣＨＲ516−アルケニル−であり、
Ｒ116は、
−Ｒ416−ＣＲ316−Ｚ−Ｒ616−アルキルと、
−Ｒ416−ＣＲ316−Ｚ−Ｒ616−アルケニルと、
−Ｒ416−ＣＲ316−Ｚ−Ｒ616−アリールと、
−Ｒ416−ＣＲ316−Ｚ−Ｒ616−ヘテロアリールと、
−Ｒ416−ＣＲ316−Ｚ−Ｒ616−ヘテロシクリルと、
−Ｒ416−ＣＲ316−Ｚ−Ｈと、
−Ｒ416−ＮＲ716−ＣＲ316−Ｒ616−アルキルと、
−Ｒ416−ＮＲ716−ＣＲ316−Ｒ616−アルケニルと、
−Ｒ416−ＮＲ716−ＣＲ316−Ｒ616−アリールと、
−Ｒ416−ＮＲ716−ＣＲ316−Ｒ616−ヘテロアリールと、
−Ｒ416−ＮＲ716−ＣＲ316−Ｒ616−ヘテロシクリルと、
−Ｒ416−ＮＲ716−ＣＲ316−Ｒ816と、から選択され、
Ｚは、−ＮＲ516−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｒ216は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキル−Ｙ−アルキルと、
−アルキル−Ｙ−アルケニルと、
−アルキル−Ｙ−アリールと、
−ＯＨ；
−ハロゲンと、
−Ｎ（Ｒ516）2と、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ516）2と、
−ＣＯ−Ｃ1~10アルキルと、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1~10アルキルと、
−Ｎ3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−ＣＯ−アリールと、
−ＣＯ−ヘテロアリールと、から選択される１つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、から選択され、
Ｒ316は、＝Ｏまたは＝Ｓであり、
Ｒ416は、１つ以上の−Ｏ−基で中断されていてもよいアルキルまたはアルケニルであり、
各Ｒ516は独立に、ＨまたはＣ1~10アルキルであり、
Ｒ616は、１つ以上の−Ｏ−基で中断されていてもよい結合、アルキルまたはアルケニルであり、
Ｒ716は、Ｈ、Ｃ1~10アルキル、アリールアルキルであるか、Ｒ416とＲ716が一緒になって環を形成可能であり、
Ｒ816は、ＨまたはＣ1~10アルキルであるか、Ｒ716とＲ816が一緒になって環を形成可能であり、
Ｙは、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0~2−であり、
ｖは、０〜４であり、
存在するＲ16は各々、Ｃ1~10アルキルと、Ｃ1~10アルコキシと、ヒドロキシと、ハロゲンと、トリフルオロメチルと、から独立に選択される）と、
【化３０】
2007532572.tif 000031
（式中、Ｘは、−ＣＨＲ317−、−ＣＨＲ317−アルキル−または−ＣＨＲ317−アルケニル−であり、
Ｒ117は、
−アルケニルと、
−アリールと、
−Ｒ417−アリールと、から選択され、
Ｒ217は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキル−Ｙ−アルキルと、
−アルキル−Ｙ−アルケニルと、
−アルキル−Ｙ−アリールと、
−ＯＨと、
−ハロゲンと、
−Ｎ（Ｒ317）2と、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ317）2と、
−ＣＯ−Ｃ1~10アルキルと、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1~10アルキルと、
−Ｎ3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−ＣＯ−アリールと、
−ＣＯ−ヘテロアリールと、から選択される１つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、から選択され、
Ｒ417は、１つ以上の−Ｏ−基で中断されていてもよいアルキルまたはアルケニルであり、
Ｒ317は各々独立に、ＨまたはＣ1~10アルキルであり、
Ｙは各々独立に、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0~2−であり、
ｖは、０〜４であり、
存在するＲ17は各々、Ｃ1~10アルキルと、Ｃ1~10アルコキシと、ヒドロキシと、ハロゲンと、トリフルオロメチルと、から独立に選択される）と、
【化３１】
2007532572.tif 000032
（式中、Ｘは、−ＣＨＲ318−、−ＣＨＲ318−アルキル−または−ＣＨＲ318−アルケニル−であり、
Ｒ118は、
−アリールと、
−アルケニルと、
−Ｒ418−アリールと、から選択され、
Ｒ218は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキル−Ｙ−アルキルと、
−アルキル−Ｙ−アリールと、
−アルキル−Ｙ−アルケニルと、
−ＯＨと、
−ハロゲンと、
−Ｎ（Ｒ318）2と、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ318）2と、
−ＣＯ−Ｃ1~10アルキルと、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1~10アルキルと、
−Ｎ3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−ＣＯ−アリールと、
−ＣＯ−ヘテロアリールと、から選択される１つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、から選択され、
Ｒ418は、１つ以上の−Ｏ−基で中断されていてもよいアルキルまたはアルケニルであり、
Ｒ318は各々独立に、ＨまたはＣ1~10アルキルであり、
Ｙは各々独立に、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0~2−であり、
ｖは、０〜４であり、
存在するＲ18は各々独立に選択されるＣ1~10アルキル、Ｃ1~10アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルである）と、
【化３２】
2007532572.tif 000033
（式中、Ｘは、−ＣＨＲ319−、−ＣＨＲ319−アルキル−または−ＣＨＲ319−アルケニル−であり、
Ｒ119は、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−Ｒ419−ヘテロアリールと、
−Ｒ419−ヘテロシクリルと、から選択され、
Ｒ219は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキル−Ｙ−アルキルと、
−アルキル−Ｙ−アルケニルと、
−アルキル−Ｙ−アリールと、
−ＯＨと、
−ハロゲンと、
−Ｎ（Ｒ319）2と、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ319）2と、
−ＣＯ−Ｃ1~10アルキルと、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1~10アルキルと、
−Ｎ3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−ＣＯ−アリールと、
−ＣＯ−ヘテロアリールと、から選択される１つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、から選択され、
Ｒ419は、１つ以上の−Ｏ−基で中断されていてもよいアルキルまたはアルケニルであり、
Ｒ319は各々独立に、ＨまたはＣ1~10アルキルであり、
Ｙは各々独立に、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0~2−であり、
ｖは、０〜４であり、
存在するＲ19は各々、Ｃ1~10アルキルと、Ｃ1~10アルコキシと、ヒドロキシと、ハロゲンと、トリフルオロメチルと、から独立に選択される）と、
【化３３】
2007532572.tif 000034
（式中、Ｘは、−ＣＨＲ320−、−ＣＨＲ320−アルキル−または−ＣＨＲ320−アルケニル−であり、
Ｒ120は、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−Ｒ420−ヘテロアリールと、
−Ｒ420−ヘテロシクリルと、から選択され、
Ｒ220は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキル−Ｙ−アルキルと、
−アルキル−Ｙ−アルケニルと、
−アルキル−Ｙ−アリールと、
−ＯＨ；
−ハロゲンと、
−Ｎ（Ｒ320）2と、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ320）2と、
−ＣＯ−Ｃ1~10アルキルと、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1~10アルキルと、
−Ｎ3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−ＣＯ−アリールと、
−ＣＯ−ヘテロアリールと、から選択される１つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、から選択され、
Ｒ420は、１つ以上の−Ｏ−基で中断されていてもよいアルキルまたはアルケニルであり、
Ｒ320は各々独立に、ＨまたはＣ1~10アルキルであり、
Ｙは各々独立に、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0~2−であり、
ｖは、０〜４であり、
存在するＲ20は各々、Ｃ1~10アルキルと、Ｃ1~10アルコキシと、ヒドロキシと、ハロゲンと、トリフルオロメチルと、から独立に選択される）と、
【化３４】
2007532572.tif 000035
（式中、Ｘは、−ＣＨＲ521−、−ＣＨＲ521−アルキル−または−ＣＨＲ521−アルケニル−であり、
Ｒ121は、
−Ｒ421−ＮＲ321−ＳＯ2−Ｒ621−アルキルと、
−Ｒ421−ＮＲ321−ＳＯ2−Ｒ621−アルケニルと、
−Ｒ421−ＮＲ321−ＳＯ2−Ｒ621−アリールと、
−Ｒ421−ＮＲ321−ＳＯ2−Ｒ621−ヘテロアリールと、
−Ｒ421−ＮＲ321−ＳＯ2−Ｒ621−ヘテロシクリルと、
−Ｒ421−ＮＲ321−ＳＯ2−Ｒ721と、
−Ｒ421−ＮＲ321−ＳＯ2−ＮＲ521−Ｒ621−アルキルと、
−Ｒ421−ＮＲ321−ＳＯ2−ＮＲ521−Ｒ621−アルケニルと、
−Ｒ421−ＮＲ321−ＳＯ2−ＮＲ521−Ｒ621−アリールと、
−Ｒ421−ＮＲ321−ＳＯ2−ＮＲ521−Ｒ621−ヘテロアリールと、
−Ｒ421−ＮＲ321−ＳＯ2−ＮＲ521−Ｒ621−ヘテロシクリルと、
−Ｒ421−ＮＲ321−ＳＯ2−ＮＨ2と、から選択され、
Ｒ221は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキル−Ｙ−アルキルと、
−アルキル−Ｙ−アルケニルと、
−アルキル−Ｙ−アリールと、
−ＯＨと、
−ハロゲンと、
−Ｎ（Ｒ521）2と、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ521）2と、
−ＣＯ−Ｃ1~10アルキルと、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1~10アルキルと、
−Ｎ3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−ＣＯ−アリールと、
−ＣＯ−ヘテロアリールと、から選択される１つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、から選択され、
Ｙは、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0~2−であり、
Ｒ321は、Ｈ、Ｃ1~10アルキルまたはアリールアルキルであるか、Ｒ421が各々独立に、１つ以上の−Ｏ−基で中断されていてもよいアルキルまたはアルケニルであるか、Ｒ321とＲ421が一緒になって環を形成可能であり、
Ｒ521は各々独立に、Ｈ、Ｃ1~10アルキルまたはＣ2~10アルケニルであり、
Ｒ621は、１つ以上の−Ｏ−基で中断されていてもよい結合、アルキルまたはアルケニルであり、
Ｒ721は、Ｃ1~10アルキルであるか、Ｒ321とＲ721が一緒になって環を形成可能であり、
ｖは、０〜４であり、
存在するＲ21は各々、Ｃ1~10アルキルと、Ｃ1~10アルコキシと、ヒドロキシと、ハロゲンと、トリフルオロメチルと、から独立に選択される）と、
【化３５】
2007532572.tif 000036
（式中、Ｘは、−ＣＨＲ522−、−ＣＨＲ522−アルキル−または−ＣＨＲ522−アルケニル−であり、
Ｒ122は、
−Ｒ422−ＮＲ322−ＳＯ2−Ｒ622−アルキルと、
−Ｒ422−ＮＲ322−ＳＯ2−Ｒ622−アルケニルと、
−Ｒ422−ＮＲ322−ＳＯ2−Ｒ622−アリールと、
−Ｒ422−ＮＲ322−ＳＯ2−Ｒ622−ヘテロアリールと、
−Ｒ422−ＮＲ322−ＳＯ2−Ｒ622−ヘテロシクリルと、
−Ｒ422−ＮＲ322−ＳＯ2−Ｒ722と、
−Ｒ422−ＮＲ322−ＳＯ2−ＮＲ522−Ｒ622−アルキルと、
−Ｒ422−ＮＲ322−ＳＯ2−ＮＲ522−Ｒ622−アルケニルと、
−Ｒ422−ＮＲ322−ＳＯ2−ＮＲ522−Ｒ622−アリールと、
−Ｒ422−ＮＲ322−ＳＯ2−ＮＲ522−Ｒ622−ヘテロアリールと、
−Ｒ422−ＮＲ322−ＳＯ2−ＮＲ522−Ｒ622−ヘテロシクリルと、
−Ｒ422−ＮＲ322−ＳＯ2−ＮＨ2と、から選択され、
Ｒ222は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキル−Ｙ−アルキルと、
−アルキル−Ｙ−アルケニルと、
−アルキル−Ｙ−アリールと、
−ＯＨと、
−ハロゲンと、
−Ｎ（Ｒ522）2と、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ522）2と、
−ＣＯ−Ｃ1~10アルキルと、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1~10アルキルと、
−Ｎ3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−ＣＯ−アリールと、
−ＣＯ−ヘテロアリールと、から選択される１つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、から選択され、
Ｙは、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0~2−であり、
Ｒ322は、Ｈ、Ｃ1~10アルキルまたはアリールアルキルであるか、Ｒ422が各々独立に、１つ以上の−Ｏ−基で中断されていてもよいアルキルまたはアルケニルであるか、Ｒ322とＲ422が一緒になって環を形成可能であり、
Ｒ522は各々独立に、Ｈ、Ｃ1~10アルキルまたはＣ2~10アルケニルであり、
Ｒ622は、１つ以上の−Ｏ−基で中断されていてもよい結合、アルキルまたはアルケニルであり、
Ｒ722は、Ｃ1~10アルキルであるか、Ｒ322とＲ722が一緒になって環を形成可能であり、
ｖは、０〜４であり、
存在するＲ22は各々、Ｃ1~10アルキルと、Ｃ1~10アルコキシと、ヒドロキシと、ハロゲンと、トリフルオロメチルと、から独立に選択される）と、
【化３６】
2007532572.tif 000037
（式中、Ｘは、−ＣＨＲ323−、−ＣＨＲ323−アルキル−または−ＣＨＲ323−アルケニル−であり、
Ｚは、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ2−であり、
Ｒ123は、
−アルキルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルケニルと、
−Ｒ423−アリールと、
−Ｒ423−ヘテロアリールと、
−Ｒ423−ヘテロシクリルと、から選択され、
Ｒ223は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキル−Ｙ−アルキルと、
−アルキル−Ｙ−アルケニルと、
−アルキル−Ｙ−アリールと、
−ＯＨと、
−ハロゲンと、
−Ｎ（Ｒ323）2と、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ323）2と、
−ＣＯ−Ｃ1~10アルキルと、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1~10アルキルと、
−Ｎ3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−ＣＯ−アリールと、
−ＣＯ−ヘテロアリールと、から選択される１つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、から選択され、
Ｒ323は各々独立に、ＨまたはＣ1~10アルキルであり、
Ｒ423は各々独立に、アルキルまたはアルケニルであり、
Ｙは各々独立に、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0~2−であり、
ｖは、０〜４であり、
存在するＲ23は各々、Ｃ1~10アルキルと、Ｃ1~10アルコキシと、ヒドロキシと、ハロゲンと、トリフルオロメチルと、から独立に選択される）と、
【化３７】
2007532572.tif 000038
（式中、Ｘは、−ＣＨＲ324−、−ＣＨＲ324−アルキル−または−ＣＨＲ324−アルケニル−であり、
Ｚは、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ2−であり、
Ｒ124は、
−アルキルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルケニルと、
−Ｒ424−アリールと、
−Ｒ424−ヘテロアリールと、
−Ｒ424−ヘテロシクリルと、から選択され、
Ｒ224は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキル−Ｙ−アルキルと、
−アルキル−Ｙ−アルケニルと、
−アルキル−Ｙ−アリールと、
−ＯＨと、
−ハロゲンと、
−Ｎ（Ｒ324）2と、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ324）2と、
−ＣＯ−Ｃ1~10アルキルと、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1~10アルキルと、
−Ｎ3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−ＣＯ−アリールと、
−ＣＯ−ヘテロアリールと、から選択される１つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、から選択され、
Ｒ324は各々独立に、ＨまたはＣ1~10アルキルであり、
Ｒ424は各々独立に、アルキルまたはアルケニルであり、
Ｙは各々独立に、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0~2−であり、
ｖは、０〜４であり、
存在するＲ24は各々、Ｃ1~10アルキルと、Ｃ1~10アルコキシと、ヒドロキシと、ハロゲンと、トリフルオロメチルと、から独立に選択される）と、
【化３８】
2007532572.tif 000039
（式中、Ｘは、−ＣＨＲ525−、−ＣＨＲ525−アルキル−または−ＣＨＲ525−アルケニル−であり、
Ｒ125は、
−Ｒ425−ＮＲ825−ＣＲ325−ＮＲ525−Ｚ−Ｒ625−アルキルと、
−Ｒ425−ＮＲ825−ＣＲ325−ＮＲ525−Ｚ−Ｒ625−アルケニルと、
−Ｒ425−ＮＲ825−ＣＲ325−ＮＲ525−Ｚ−Ｒ625−アリールと、
−Ｒ425−ＮＲ825−ＣＲ325−ＮＲ525−Ｚ−Ｒ625−ヘテロアリールと、
−Ｒ425−ＮＲ825−ＣＲ325−ＮＲ525−Ｚ−Ｒ625−ヘテロシクリルと、
−Ｒ425−ＮＲ825−ＣＲ325−ＮＲ525Ｒ725と、
−Ｒ425−ＮＲ825−ＣＲ325−ＮＲ925−Ｚ−Ｒ625−アルキルと、
−Ｒ425−ＮＲ825−ＣＲ325−ＮＲ925−Ｚ−Ｒ625−アルケニルと、
−Ｒ425−ＮＲ825−ＣＲ325−ＮＲ925−Ｚ−Ｒ625−アリールと、
−Ｒ425−ＮＲ825−ＣＲ325−ＮＲ925−Ｚ−Ｒ625−ヘテロアリールと、
−Ｒ425−ＮＲ825−ＣＲ325−ＮＲ925−Ｚ−Ｒ625−ヘテロシクリルと、から選択され、
Ｒ225は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキル−Ｙ−アルキルと、
−アルキル−Ｙ−アルケニルと、
−アルキル−Ｙ−アリールと、
−ＯＨと、
−ハロゲンと、
−Ｎ（Ｒ525）2と、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ525）2と、
−ＣＯ−Ｃ1~10アルキルと、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1~10アルキルと、
−Ｎ3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−ＣＯ−アリールと、
−ＣＯ−ヘテロアリールと、から選択される１つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、から選択され、
Ｒ325は各々、＝Ｏまたは＝Ｓであり、
Ｒ425は各々独立に、１つ以上の−Ｏ−基で中断されていてもよいアルキルまたはアルケニルであり、
Ｒ525は各々独立に、ＨまたはＣ1~10アルキルであり、
Ｒ625は、１つ以上の−Ｏ−基で中断されていてもよい結合、アルキルまたはアルケニルであり、
Ｒ725は、Ｈであるか、ヘテロ原子で中断されていてもよいＣ1~10アルキルであるか、Ｒ725がＲ525と結合して環を形成可能であり、
Ｒ825は、Ｈ、Ｃ1~10アルキルまたはアリールアルキルであるか、Ｒ425とＲ825が一緒になって環を形成可能であり、
Ｒ925は、Ｒ825と一緒になって環を形成可能なＣ1~10アルキルであり、
Ｙは各々独立に、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0~2−であり、
Ｚは、結合、−ＣＯ−または−ＳＯ2−であり、
ｖは、０〜４であり、
存在するＲ25は各々独立に、選択されるＣ1~10アルキル、Ｃ1~10アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルである）と、
【化３９】
2007532572.tif 000040
（式中、Ｘは、−ＣＨＲ526−、−ＣＨＲ526−アルキル−または−ＣＨＲ526−アルケニル−であり、
Ｒ126は、
−Ｒ426−ＮＲ826−ＣＲ326−ＮＲ526−Ｚ−Ｒ626−アルキルと、
−Ｒ426−ＮＲ826−ＣＲ326−ＮＲ526−Ｚ−Ｒ626−アルケニルと、
−Ｒ426−ＮＲ826−ＣＲ326−ＮＲ526−Ｚ−Ｒ626−アリールと、
−Ｒ426−ＮＲ826−ＣＲ326−ＮＲ526−Ｚ−Ｒ626−ヘテロアリールと、
−Ｒ426−ＮＲ826−ＣＲ326−ＮＲ526−Ｚ−Ｒ626−ヘテロシクリルと、
−Ｒ426−ＮＲ826−ＣＲ326−ＮＲ526Ｒ726と、
−Ｒ426−ＮＲ826−ＣＲ326−ＮＲ926−Ｚ−Ｒ626−アルキルと、
−Ｒ426−ＮＲ826−ＣＲ326−ＮＲ926−Ｚ−Ｒ626−アルケニルと、
−Ｒ426−ＮＲ826−ＣＲ326−ＮＲ926−Ｚ−Ｒ626−アリールと、
−Ｒ426−ＮＲ826−ＣＲ326−ＮＲ926−Ｚ−Ｒ626−ヘテロアリールと、
−Ｒ426−ＮＲ826−ＣＲ326−ＮＲ926−Ｚ−Ｒ626−ヘテロシクリルと、から選択され、
Ｒ226は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキル−Ｙ−アルキルと、
−アルキル−Ｙ−アルケニルと、
−アルキル−Ｙ−アリールと、
−ＯＨと、
−ハロゲンと、
−Ｎ（Ｒ526）2と、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ526）2と、
−ＣＯ−Ｃ1~10アルキルと、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1~10アルキルと、
−Ｎ3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−ＣＯ−アリールと、
−ＣＯ−ヘテロアリールと、から選択される１つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、から選択され、
Ｒ326は各々、＝Ｏまたは＝Ｓであり、
Ｒ426は各々独立に、１つ以上の−Ｏ−基で中断されていてもよいアルキルまたはアルケニルであり、
Ｒ526は各々独立に、ＨまたはＣ1~10アルキルであり、
Ｒ626は、１つ以上の−Ｏ−基で中断されていてもよい結合、アルキルまたはアルケニルであり、
Ｒ726は、Ｈであるか、ヘテロ原子で中断されていてもよいＣ1~10アルキルであるか、Ｒ726がＲ526と結合して環を形成可能であり、
Ｒ826は、Ｈ、Ｃ1~10アルキルまたはアリールアルキルであるか、Ｒ426とＲ826が一緒になって環を形成可能であり、
Ｒ926は、Ｒ826と一緒になって環を形成可能なＣ1~10アルキルであり、
Ｙは各々独立に、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0~2−であり、
Ｚは、結合、−ＣＯ−または−ＳＯ2−であり、
ｖは、０〜４であり、
存在するＲ26は各々、Ｃ1~10アルキルと、Ｃ1~10アルコキシと、ヒドロキシと、ハロゲンと、トリフルオロメチルと、から独立に選択される）と、で定義される１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンおよびテトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンならびに、これらのうちのいずれかの医薬として許容される塩からＩＲＭ化合物を選択することができる。
【０１０４】
もうひとつの実施形態では、以下の式ＸＸＶＩＩすなわち、
【化４０】
2007532572.tif 000041
（式中、Ｘは、アルキレンまたはアルケニレンであり、
Ｙは−ＣＯ−または−ＣＳであり、
Ｚは、結合、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｒ127は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルまたはアルケニルであり、その各々が未置換であってもよいし、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−置換シクロアルキルと、
−置換アリールと、
−置換ヘテロアリールと、
−置換ヘテロシクリルと、
−Ｏ−アルキルと、
−Ｏ−（アルキル）0~1−アリールと、
−Ｏ−（アルキル）0~1−（置換アリール）と、
−Ｏ−（アルキル）0~1−ヘテロアリールと、
−Ｏ−（アルキル）0~1−（置換ヘテロアリール）と、
−Ｏ−（アルキル）0~1−ヘテロシクリルと、
−Ｏ−（アルキル）0~1−（置換ヘテロシクリル）と、
−ＣＯＯＨと、
−ＣＯ−Ｏ−アルキルと、
−ＣＯ−アルキルと、
−Ｓ（Ｏ）0~2−アルキルと、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−アリールと、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−（置換アリール）と、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−ヘテロアリールと、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−（置換ヘテロアリール）と、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−ヘテロシクリルと、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−（置換ヘテロシクリル）と、
−（アルキル）0~1−Ｎ（Ｒ627）2と、
−（アルキル）0~1−ＮＲ627−ＣＯ−Ｏ−アルキルと、
−（アルキル）0~1−ＮＲ627−ＣＯ−アルキルと、
−（アルキル）0~1−ＮＲ627−ＣＯ−アリールと、
−（アルキル）0~1−ＮＲ627−ＣＯ−（置換アリール）と、
−（アルキル）0~1−ＮＲ627−ＣＯ−ヘテロアリールと、
−（アルキル）0~1−ＮＲ627−ＣＯ−（置換ヘテロアリール）と、
−Ｎ3と、
−ハロゲンと、
−ハロアルキルと、
−ハロアルコキシと、
−ＣＯ−ハロアルキルと、
−ＣＯ−ハロアルコキシと、
−ＮＯ2と、
−ＣＮと、
−ＯＨと、
−ＳＨと、から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、アルキル、アルケニル、ヘテロシクリルの場合はオキソであり、
Ｒ227は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−置換アリールと、
−ヘテロアリールと、
−置換ヘテロアリールと、
−アルキル−Ｏ−アルキルと、
−アルキル−Ｓ−アルキルと、
−アルキル−Ｏ−アリールと、
−アルキル−Ｓ−アリールと、
−アルキル−Ｏ−アルケニルと、
−アルキル−Ｓ−アルケニルと、
−ＯＨと、
−ハロゲンと、
−Ｎ（Ｒ627）2と、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ627）2と、
−ＣＳ−Ｎ（Ｒ627）2と、
−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ627）2と、
−ＮＲ627−ＣＯ−Ｃ1~10アルキルと、
−ＮＲ627−ＣＳ−Ｃ1~10アルキルと、
−ＮＲ627−ＳＯ2−Ｃ1~10アルキルと、
−ＣＯ−Ｃ1~10アルキルと、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1~10アルキルと、
−Ｎ3と、
−アリールと、
−置換アリールと、
−ヘテロアリールと、
−置換ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−置換ヘテロシクリルと、
−ＣＯ−アリールと、
−ＣＯ−（置換アリール）と、
−ＣＯ−ヘテロアリールと、
−ＣＯ−（置換ヘテロアリール）と、から選択される１つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、から選択され、
Ｒ327およびＲ427は、水素と、アルキルと、アルケニルと、ハロゲンと、アルコキシと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、アルキルチオと、から独立に選択され、
Ｒ527は、ＨまたはＣ1~10アルキルであるか、Ｒ527がＸと結合して１個または２個のヘテロ原子を含有する環を形成可能であるか、Ｒ127がアルキルの場合、Ｒ527とＲ127が結合して環を形成可能であり、
Ｒ627は各々独立に、ＨまたはＣ1~10アルキルである）で定義される１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンならびに、これらの医薬として許容される塩からＩＲＭ化合物を選択することができる。
【０１０５】
もうひとつの実施形態では、以下の式ＸＸＶＩＩＩすなわち、
【化４１】
2007532572.tif 000042
（式中、Ｘは、アルキレンまたはアルケニレンであり、
Ｙは、−ＳＯ2−であり、
Ｚは、結合または−ＮＲ628−であり、
Ｒ128は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルまたはアルケニルであり、その各々が未置換であってもよいし、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−置換シクロアルキルと、
−置換アリールと、
−置換ヘテロアリールと、
−置換ヘテロシクリルと、
−Ｏ−アルキルと、
−Ｏ−（アルキル）0~1−アリールと、
−Ｏ−（アルキル）0~1−（置換アリール）と、
−Ｏ−（アルキル）0~1−ヘテロアリールと、
−Ｏ−（アルキル）0~1−（置換ヘテロアリール）と、
−Ｏ−（アルキル）0~1−ヘテロシクリルと、
−Ｏ−（アルキル）0~1−（置換ヘテロシクリル）と、
−ＣＯＯＨと、
−ＣＯ−Ｏ−アルキルと、
−ＣＯ−アルキルと、
−Ｓ（Ｏ）0~2−アルキルと、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−アリールと、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−（置換アリール）と、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−ヘテロアリールと、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−（置換ヘテロアリール）と、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−ヘテロシクリルと、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−（置換ヘテロシクリル）と、
−（アルキル）0~1−Ｎ（Ｒ628）2と、
−（アルキル）0~1−ＮＲ628−ＣＯ−Ｏ−アルキルと、
−（アルキル）0~1−ＮＲ628−ＣＯ−アルキルと、
−（アルキル）0~1−ＮＲ628−ＣＯ−アリールと、
−（アルキル）0~1−ＮＲ628−ＣＯ−（置換アリール）と、
−（アルキル）0~1−ＮＲ628−ＣＯ−ヘテロアリールと、
−（アルキル）0~1−ＮＲ628−ＣＯ−（置換ヘテロアリール）と、
−Ｎ3と、
−ハロゲンと、
−ハロアルキルと、
−ハロアルコキシと、
−ＣＯ−ハロアルキルと、
−ＣＯ−ハロアルコキシと、
−ＮＯ2と、
−ＣＮと、
−ＯＨと、
−ＳＨと、から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、アルキル、アルケニル、ヘテロシクリルの場合はオキソであり、
Ｒ228は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−置換アリールと、
−ヘテロアリールと、
−置換ヘテロアリールと、
−アルキル−Ｏ−アルキルと、
−アルキル−Ｓ−アルキルと、
−アルキル−Ｏ−アリールと、
−アルキル−Ｓ−アリール：
−アルキル−Ｏ−アルケニルと、
−アルキル−Ｓ−アルケニルと、
−ＯＨと、
−ハロゲンと、
−Ｎ（Ｒ628）2と、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ628）2と、
−ＣＳ−Ｎ（Ｒ628）2と、
−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ628）2と、
−ＮＲ628−ＣＯ−Ｃ1~10アルキルと、
−ＮＲ628−ＣＳ−Ｃ1~10アルキルと、
−ＮＲ628−ＳＯ2−Ｃ1~10アルキルと、
−ＣＯ−Ｃ1~10アルキルと、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1~10アルキルと、
−Ｎ3と、
−アリールと、
−置換アリールと、
−ヘテロアリールと、
−置換ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−置換ヘテロシクリルと、
−ＣＯ−アリールと、
−ＣＯ−（置換アリール）と、
−ＣＯ−ヘテロアリールと、
−ＣＯ−（置換ヘテロアリール）と、から選択される１つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、から選択され、
Ｒ328およびＲ428は、水素と、アルキルと、アルケニルと、ハロゲンと、アルコキシと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、アルキルチオと、から独立に選択され、
Ｒ528は、ＨまたはＣ1~10アルキルであるか、Ｒ528がＸと結合して環を形成可能であるか、Ｒ128がアルキルの場合は、Ｒ528とＲ128が結合して環を形成可能であり、
Ｒ628は各々独立に、ＨまたはＣ1~10アルキルである）で定義される１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンならびに、これらの医薬として許容される塩からＩＲＭ化合物を選択することができる。
【０１０６】
もうひとつの実施形態では、以下の式ＸＸＩＸすなわち、
【化４２】
2007532572.tif 000043
（式中、Ｘは、アルキレンまたはアルケニレンであり、
Ｙは、−ＣＯ−または−ＣＳであり、
Ｚは、−ＮＲ629−、−ＮＲ629−ＣＯ−、−ＮＲ629−ＳＯ2−または−ＮＲ729−であり、
Ｒ129は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルまたはアルケニルであり、その各々が未置換であってもよいし、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−置換シクロアルキルと、
−置換アリールと、
−置換ヘテロアリールと、
−置換ヘテロシクリルと、
−Ｏ−アルキルと、
−Ｏ−（アルキル）0~1−アリールと、
−Ｏ−（アルキル）0~1−（置換アリール）と、
−Ｏ−（アルキル）0~1−ヘテロアリールと、
−Ｏ−（アルキル）0~1−（置換ヘテロアリール）と、
−Ｏ−（アルキル）0~1−ヘテロシクリルと、
−Ｏ−（アルキル）0~1−（置換ヘテロシクリル）と、
−ＣＯＯＨと、
−ＣＯ−Ｏ−アルキルと、
−ＣＯ−アルキルと、
−Ｓ（Ｏ）0~2−アルキルと、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−アリールと、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−（置換アリール）と、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−ヘテロアリールと、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−（置換ヘテロアリール）と、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−ヘテロシクリルと、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−（置換ヘテロシクリル）と、
−（アルキル）0~1−Ｎ（Ｒ629）2と、
−（アルキル）0~1−ＮＲ629−ＣＯ−Ｏ−アルキルと、
−（アルキル）0~1−ＮＲ629−ＣＯ−アルキルと、
−（アルキル）0~1−ＮＲ629−ＣＯ−アリールと、
−（アルキル）0~1−ＮＲ629−ＣＯ−（置換アリール）と、
−（アルキル）0~1−ＮＲ629−ＣＯ−ヘテロアリールと、
−（アルキル）0~1−ＮＲ629−ＣＯ−（置換ヘテロアリール）と、
−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）2と、
−Ｎ3と、
−ハロゲンと、
−ハロアルキルと、
−ハロアルコキシと、
−ＣＯ−ハロアルキルと、
−ＣＯ−ハロアルコキシと、
−ＮＯ2と、
−ＣＮと、
−ＯＨと、
−ＳＨと、から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、アルキル、アルケニル、ヘテロシクリルの場合はオキソであり、
Ｒ229は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−置換アリールと、
−ヘテロアリールと、
−置換ヘテロアリールと、
−アルキル−Ｏ−アルキルと、
−アルキル−Ｓ−アルキルと、
−アルキル−Ｏ−アリールと、
−アルキル−Ｓ−アリール：
−アルキル−Ｏ−アルケニルと、
−アルキル−Ｓ−アルケニルと、
−ＯＨと、
−ハロゲンと、
−Ｎ（Ｒ629）2と、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ629）2と、
−ＣＳ−Ｎ（Ｒ629）2と、
−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ629）2と、
−ＮＲ629−ＣＯ−Ｃ1~10アルキルと、
−ＮＲ629−ＣＳ−Ｃ1~10アルキルと、
−ＮＲ629−ＳＯ2−Ｃ1~10アルキルと、
−ＣＯ−Ｃ1~10アルキルと、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1~10アルキルと、
−Ｎ3と、
−アリールと、
−置換アリールと、
−ヘテロアリールと、
−置換ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−置換ヘテロシクリルと、
−ＣＯ−アリールと、
−ＣＯ−（置換アリール）と、
−ＣＯ−ヘテロアリールと、
−ＣＯ−（置換ヘテロアリール）と、から選択される１つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、から選択され、
Ｒ329およびＲ429は、水素と、アルキルと、アルケニルと、ハロゲンと、アルコキシと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、アルキルチオと、から独立に選択され、
Ｒ529は、ＨまたはＣ1~10アルキルであるか、Ｒ529がＸと結合して１個または２個のヘテロ原子を含有する環を形成可能であり、
Ｒ629は各々独立に、ＨまたはＣ1~10アルキルであり、
Ｒ729は、ヘテロ原子で中断されていてもよいＨまたはＣ1~10アルキルであるか、Ｒ129がアルキルの場合は、Ｒ729とＲ129が結合して環を形成可能である）で定義される１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンならびに、これらの医薬として許容される塩からＩＲＭ化合物を選択することができる。
【０１０７】
もうひとつの実施形態では、以下の式ＸＸＸすなわち、
【化４３】
2007532572.tif 000044
（式中、
Ｘは、−ＣＨ（Ｒ530）−、−ＣＨ（Ｒ530）−アルキレン−、−ＣＨ（Ｒ530）−アルケニレン−であるか、ＣＨ（Ｒ530）−アルキレン−Ｙ−アルキレン−であり、
Ｙは、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0~2−であり、
−Ｗ−Ｒ130は、−Ｏ−Ｒ130-1-5と−Ｓ（Ｏ）0~2−Ｒ130-6と、から選択され、
Ｒ130-1-5は、
−Ｒ630−Ｃ（Ｒ730）−Ｚ−Ｒ830−アルキルと、
−Ｒ630−Ｃ（Ｒ730）−Ｚ−Ｒ830−アルケニルと、
−Ｒ630−Ｃ（Ｒ730）−Ｚ−Ｒ830−アリールと、
−Ｒ630−Ｃ（Ｒ730）−Ｚ−Ｒ830−ヘテロアリールと、
−Ｒ630−Ｃ（Ｒ730）−Ｚ−Ｒ830−ヘテロシクリルと、
−Ｒ630−Ｃ（Ｒ730）−Ｚ−Ｈと、
−Ｒ630−Ｎ（Ｒ930）−Ｃ（Ｒ730）−Ｒ830−アルキルと、
−Ｒ630−Ｎ（Ｒ930）−Ｃ（Ｒ730）−Ｒ830−アルケニルと、
−Ｒ630−Ｎ（Ｒ930）−Ｃ（Ｒ730）−Ｒ830−アリールと、
−Ｒ630−Ｎ（Ｒ930）−Ｃ（Ｒ730）−Ｒ830−ヘテロアリールと、
−Ｒ630−Ｎ（Ｒ930）−Ｃ（Ｒ730）−Ｒ830−ヘテロシクリルと、
−Ｒ630−Ｎ（Ｒ930）−Ｃ（Ｒ730）−Ｒ1030と、
−Ｒ630−Ｎ（Ｒ930）−ＳＯ2−Ｒ830−アルキルと、
−Ｒ630−Ｎ（Ｒ930）−ＳＯ2−Ｒ830−アルケニルと、
−Ｒ630−Ｎ（Ｒ930）−ＳＯ2−Ｒ830−アリールと、
−Ｒ630−Ｎ（Ｒ930）−ＳＯ2−Ｒ830−ヘテロアリールと、
−Ｒ630−Ｎ（Ｒ930）−ＳＯ2−Ｒ830−ヘテロシクリルと、
−Ｒ630−Ｎ（Ｒ930）−ＳＯ2−Ｒ1030と、
−Ｒ630−Ｎ（Ｒ930）−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ530）−Ｒ830−アルキルと、
−Ｒ630−Ｎ（Ｒ930）−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ530）−Ｒ830−アルケニルと、
−Ｒ630−Ｎ（Ｒ930）−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ530）−Ｒ830−アリールと、
−Ｒ630−Ｎ（Ｒ930）−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ530）−Ｒ830−ヘテロアリールと、
−Ｒ630−Ｎ（Ｒ930）−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ530）−Ｒ830−ヘテロシクリルと、
−Ｒ630−Ｎ（Ｒ930）−ＳＯ2−ＮＨ2と、
−Ｒ630−Ｎ（Ｒ930）−Ｃ（Ｒ730）−Ｎ（Ｒ530）−Ｑ−Ｒ830−アルキルと、
−Ｒ630−Ｎ（Ｒ930）−Ｃ（Ｒ730）−Ｎ（Ｒ530）−Ｑ−Ｒ830−アルケニルと、
−Ｒ630−Ｎ（Ｒ930）−Ｃ（Ｒ730）−Ｎ（Ｒ530）−Ｑ−Ｒ830−アリールと、
−Ｒ630−Ｎ（Ｒ930）−Ｃ（Ｒ730）−Ｎ（Ｒ530）−Ｑ−Ｒ830−ヘテロアリールと、
−Ｒ630−Ｎ（Ｒ930）−Ｃ（Ｒ730）−Ｎ（Ｒ530）−Ｑ−Ｒ830−ヘテロシクリルと、
−Ｒ630−Ｎ（Ｒ930）−Ｃ（Ｒ730）−Ｎ（Ｒ530）2と、
【化４４】
2007532572.tif 000045
と、
−Ｒ630−Ｎ（Ｒ930）−Ｃ（Ｒ730）−Ｎ（Ｒ1130）−Ｑ−Ｒ830−アルキルと、
−Ｒ630−Ｎ（Ｒ930）−Ｃ（Ｒ730）−Ｎ（Ｒ1130）−Ｑ−Ｒ830−アルケニルと、
−Ｒ630−Ｎ（Ｒ930）−Ｃ（Ｒ730）−Ｎ（Ｒ1130）−Ｑ−Ｒ830−アリールと、
−Ｒ630−Ｎ（Ｒ930）−Ｃ（Ｒ730）−Ｎ（Ｒ1130）−Ｑ−Ｒ830−ヘテロアリールと、
−Ｒ630−Ｎ（Ｒ930）−Ｃ（Ｒ730）−Ｎ（Ｒ1130）−Ｑ−Ｒ830−ヘテロシクリルと、
−Ｒ630−Ｎ（Ｒ930）−Ｃ（Ｒ730）−Ｎ（Ｒ1130）Ｈと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−Ｒ630−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−Ｒ630−ヘテロアリールと、
−Ｒ630−ヘテロシクリルと、から選択され、
Ｚは、−Ｎ（Ｒ530）−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｑは、結合、−ＣＯ−または−ＳＯ2−であり、
Ａは、最大３個のヘテロ原子を含有する５員環または６員環の複素環または複素芳香環を提供するのに必要な原子を示し、
Ｒ130-6は、
−アルキルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルケニルと、
−Ｒ630−アリールと、
−Ｒ630−ヘテロアリールと、
−Ｒ630−ヘテロシクリルと、から選択され、
Ｒ530は各々独立に、水素、Ｃ1~10アルキルまたはＣ2~10アルケニルであり、
Ｒ630は、１つ以上の−Ｏ−基で中断されていてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、
Ｒ730は、＝Ｏまたは＝Ｓであり、
Ｒ830は、１つ以上の−Ｏ−基で中断されていてもよい結合、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、
Ｒ930は、水素、Ｃ1~10アルキルまたはアリールアルキルであるか、Ｒ930がＲ630の任意の炭素原子と結合して式
【化４５】
2007532572.tif 000046
の環を形成可能であり、
Ｒ1030は、水素またはＣ1~10アルキルであるか、Ｒ930とＲ1030が一緒に結合して、
【化４６】
2007532572.tif 000047
と、
【化４７】
2007532572.tif 000048
と、から選択される環を形成可能であり、
Ｒ1130は、Ｃ1~10アルキルであるか、Ｒ930とＲ1130が一緒に結合して
【化４８】
2007532572.tif 000049
という構造を有する環を形成可能であり、
Ｒ1230は、直鎖または分枝鎖のＣ2~7アルキレンであり、分枝が環の形成を妨げることがなく、
Ｒ230、Ｒ330およびＲ430は、水素と非妨害性置換基とから独立に選択される）で定義される１位エーテルまたはチオエーテル置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンならびに、これらの医薬として許容される塩からＩＲＭ化合物を選択することができる。
【０１０８】
例示としての非妨害性Ｒ230置換基には、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルキレン−Ｙ−アルキル、
−アルキレン−Ｙ−アルケニル、
−アルキレン−Ｙ−アリール、
−ＯＨと、
−ハロゲンと、
−Ｎ（Ｒ530）2と、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1~10アルキルと、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1~10アルキルと、
−Ｎ3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−Ｃ（Ｏ）−アリールと、
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールと、からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルが含まれる。
【０１０９】
例示としての非妨害性Ｒ330およびＲ430置換基には、
Ｃ1~10アルキル、Ｃ2~10アルケニル、Ｃ2~10アルキニル、Ｃ1~10アルコキシ、Ｃ1~10アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ニトロが含まれる。
【０１１０】
もうひとつの実施形態では、式（ＸＸＸＩ）すなわち、
【化４９】
2007532572.tif 000050
（式中、
Ａは、
直鎖または分枝鎖のＣ4~20アルキレンと、
直鎖または分枝鎖のＣ4~20アルケニレンと、
直鎖または分枝鎖のＣ4~20アルキニレンと、
−Ｚ−Ｙ−Ｗ−Ｙ−Ｚ−と、からなる群から選択される二価架橋基であり、
Ｚは各々独立に、
直鎖または分枝鎖のＣ2~20アルキレンと、
直鎖または分枝鎖のＣ4~20アルケニレンと、
直鎖または分枝鎖のＣ4~20アルキニレンと、からなる群から選択され、これらはいずれも、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ531）−または−Ｓ（Ｏ）2−で任意に中断されていてもよく、
Ｙは各々独立に、
結合と、
−Ｎ（Ｒ531）Ｃ（Ｏ）−と、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ531）−と、
−Ｎ（Ｒ531）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ531）−と、
−Ｎ（Ｒ531）Ｓ（Ｏ）2−と、
−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ531）−と、
−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−と、
−ＯＣ（Ｏ）−と、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−と、
−Ｎ（Ｒ531）Ｃ（Ｏ）Ｏ−と、
−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ531）−と、からなる群から選択され、
Ｗは、
直鎖または分枝鎖のＣ2~20アルキレンと、
直鎖または分枝鎖のＣ2~20アルケニレンと、
直鎖または分枝鎖のＣ4~20アルキニレンと、
直鎖または分枝鎖のパーフルオロＣ2~20アルキレンと、
Ｃ1~4アルキレン−Ｏ−Ｃ1-4アルキレンと、
−Ｃ（Ｏ）−と、
−Ｓ（Ｏ）2−と、
−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−と、
−Ｎ（Ｒ531）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ531）−と、
【化５０】
2007532572.tif 000051
と、
【化５１】
2007532572.tif 000052
と、
【化５２】
2007532572.tif 000053
と、
１，５−ナフチレンと、
２，６−ピリジニレンと、
１，２−シクロヘキシレンと、
１，３−シクロヘキシレンと、
１，４−シクロヘキシレンと、
ｔｒａｎｓ−１，４−シクロヘキシレンと、
【化５３】
2007532572.tif 000054
と、
【化５４】
2007532572.tif 000055
と、
ｔｒａｎｓ−５−ノルボルネン−２，３−ジイルと、からなる群から選択され、
ｎは、０〜４であり、Ｒは各々独立に、Ｃ1~4アルキルと、Ｃ1~4アルコキシと、ハロゲンと、からなる群から選択され、Ｑは、結合と、−ＣＨ2−と、−Ｏ−と、からなる群から選択され、
Ｒ231は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−置換アリールと、
−ヘテロアリールと、
−置換ヘテロアリールと、
−アルキル−Ｘ−アルキルと、
−アルキル−Ｘ−アリールと、
−アルキル−Ｘ−アルケニルと、
−ＯＨと、
−ハロゲンと、
−Ｎ（Ｒ631）2と、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ631）2と、
−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ631）2と、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ631）2と、
−Ｎ（Ｒ631）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1~10アルキルと、
−Ｎ（Ｒ631）−Ｃ（Ｓ）−Ｃ1~10アルキルと、
−Ｎ（Ｒ631）−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~10アルキルと、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1~10アルキルと、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1~10アルキルと、
−Ｎ3と、
−アリールと、
−置換アリールと、
−ヘテロアリールと、
−置換ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−置換ヘテロシクリルと、
−Ｃ（Ｏ）−アリールと、
−Ｃ（Ｏ）−（置換アリール）と、
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールと、
−Ｃ（Ｏ）−（置換ヘテロアリール）と、からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、からなる群から選択され、
Ｒ331およびＲ431は各々独立に、
−水素と、
−ハロゲンと、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−Ｘ−アルキルと、
−Ｎ（Ｒ631）2と、からなる群から選択されるか、
一緒に合わさると、Ｒ331とＲ431が、未置換であるか、
−ハロゲンと、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−Ｘ−アルキルと、
−Ｎ（Ｒ631）2と、からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された縮合アリールまたはヘテロアリール環を形成するか、
一緒に合わせると、Ｒ331とＲ431が、０〜２個のヘテロ原子を含有し、未置換であるか、
−ハロゲンと、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−Ｘ−アルキルと、
−Ｎ（Ｒ631）2と、からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された５〜７員環の縮合飽和環を形成し、
Ｒ531は各々独立に、
水素と、
Ｃ1~6アルキルと、
Ｃ3~7シクロアルキルと、
ベンジルと、からなる群から選択されるか、
Ｙが−Ｎ（Ｒ531）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ531）−、−Ｎ（Ｒ531）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ531）−、−Ｎ（Ｒ531）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ2）Ｎ（Ｒ531）−、−Ｎ（Ｒ531）Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ531）−であり、Ｎ（Ｒ531）基の窒素がＺと結合する場合、Ｒ531はＺと結合して
【化５５】
2007532572.tif 000056
という構造を有する環を形成可能であり、
Ｒ631は各々独立に、水素またはＣ1~10アルキルであり、
Ｒ731はＣ3~8アルキレンであり、
Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−である（ただし、Ｗが−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−または−Ｎ（Ｒ531）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ531）−である場合には、Ｙは各々結合である））で表される１Ｈ−イミダゾダイマーならびに、これらの医薬として許容される塩からＩＲＭ化合物を選択することができる。
【０１１１】
もうひとつの実施形態では、以下の式（ＸＸＸＩＩ）すなわち、
【化５６】
2007532572.tif 000057
（式中、
Ｒ32は、アルキルと、アルコキシと、ヒドロキシと、トリフルオロメチルと、からなる群から選択され、
ｎは、０または１であり、
Ｒ132およびＲ232は独立に、水素と非妨害性置換基とからなる群から選択され、
Ｒ332は、
−Ｚ−Ａｒと、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ432と、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｙ−Ｒ432と、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｒ532と、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｒ532と、からなる群から選択され、
Ａｒは、いずれも未置換であってもよく、アルキルと、アルケニルと、アルコキシと、メチレンジオキシと、ハロアルキルと、ハロアルコキシと、ハロゲンと、ニトロと、ヒドロキシと、ヒドロキシアルキルと、メルカプトと、シアノと、カルボキシと、ホルミルと、アリールと、アリールオキシと、アリールアルコキシと、ヘテロアリールと、ヘテロアリールオキシと、ヘテロアリールアルコキシと、ヘテロシクリルと、ヘテロシクリルアルキルと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、からなる群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールとヘテロアリールとからなる群から選択され、
Ａｒ’は、いずれも未置換であってもよく、アルキルと、アルケニルと、アルコキシと、ハロアルキルと、ハロアルコキシと、ハロゲンと、ニトロと、ヒドロキシと、ヒドロキシアルキルと、メルカプトと、シアノと、カルボキシと、ホルミルと、アリールと、アリールオキシと、アリールアルコキシと、ヘテロアリールと、ヘテロアリールオキシと、ヘテロアリールアルコキシと、ヘテロシクリルと、ヘテロシクリルアルキルと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、からなる群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリーレンとヘテロアリーレンとからなる群から選択され、
Ｘは、アルキレンと、アルケニレンと、アルキニレンと、アリーレンと、ヘテロアリーレンと、ヘテロシクリレンと、からなる群から選択され、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に中断または末端化されていてもよく、１つ以上の−Ｏ−基で任意に中断され、
Ｙは、
−Ｓ（Ｏ）0~2−と、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ832）−と、
−Ｃ（Ｒ632）−と、
−Ｃ（Ｒ632）−Ｏ−と、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ632）−と、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−と、
−Ｎ（Ｒ832）−Ｑ−と、
−Ｃ（Ｒ632）−Ｎ（Ｒ832）−と、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ632）−Ｎ（Ｒ832）−と、
−Ｃ（Ｒ632）−Ｎ（ＯＲ932）−と、
【化５７】
2007532572.tif 000058
と、
【化５８】
2007532572.tif 000059
と、
【化５９】
2007532572.tif 000060
と、
【化６０】
2007532572.tif 000061
と、
【化６１】
2007532572.tif 000062
と、からなる群から選択され、
Ｚは、結合と、アルキレンと、アルケニレンと、アルキニレンと、からなる群から選択され、
Ｒ432は、水素と、アルキルと、アルケニルと、アルキニルと、アリールと、アリールアルキレニルと、アリールオキシアルキレニルと、アルキルアリーレニルと、ヘテロアリールと、ヘテロアリールアルキレニルと、ヘテロアリールオキシアルキレニルと、アルキルヘテロアリーレニルと、ヘテロシクリル（アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アルキルアリーレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、アルキルヘテロアリーレニル基、ヘテロシクリル基は、未置換であってもよく、アルキルと、アルコキシと、ヒドロキシアルキルと、ハロアルキルと、ハロアルコキシと、ハロゲンと、ニトロと、ヒドロキシと、メルカプトと、シアノと、アリールと、アリールオキシと、アリールアルキレンオキシと、ヘテロアリールと、ヘテロアリールオキシと、ヘテロアリールアルキレンオキシと、ヘテロシクリルと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシと、からなる群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルの場合はオキソである）と、からなる群から選択され、
Ｒ532は、
【化６２】
2007532572.tif 000063
と、
【化６３】
2007532572.tif 000064
と、
【化６４】
2007532572.tif 000065
と、
【化６５】
2007532572.tif 000066
と、からなる群から選択され、
Ｒ632は各々独立に、＝Ｏと＝Ｓとからなる群から選択され、
Ｒ732は各々独立に、Ｃ2~7アルキレンであり、
Ｒ832は各々独立に、水素と、アルキルと、アルコキシアルキレニルと、アリールアルキレニルと、からなる群から選択され、
Ｒ932は、水素と、アルキルと、からなる群から選択され、
Ｒ1032は独立に、Ｃ3~8アルキレンであり、
Ａは、−Ｏ−と、−Ｃ（Ｏ）−と、−Ｓ（Ｏ）0~2−と、−ＣＨ2−と、−Ｎ（Ｒ432）−と、からなる群から選択され、
Ｑは、結合と、−Ｃ（Ｒ632）−と、−Ｃ（Ｒ632）−Ｃ（Ｒ632）と、−Ｓ（Ｏ）2−と、−Ｃ（Ｒ632）−Ｎ（Ｒ832）−Ｗ−と、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ832）−と、−Ｃ（Ｒ632）−Ｏ−と、−Ｃ（Ｒ632）−Ｎ（ＯＲ932）−と、からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ632）−と、−Ｏ−Ｃ（Ｒ632）−と、−Ｎ（Ｒ832）−Ｃ（Ｒ632）−と、−Ｓ（Ｏ）2−と、からなる群から選択され、
Ｗは、結合と、−Ｃ（Ｏ）−と、−Ｓ（Ｏ）2−と、からなる群から選択され、
ａおよびｂは独立に、１〜６の整数（ただし、ａ＋ｂは≦７）である）で表される６位、７位、８位または９位アリールまたはヘテロアリール置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンならびに、これらの医薬として許容される塩からＩＲＭ化合物を選択することができる。
【０１１２】
例示としての非妨害性Ｒ132置換基には、
−Ｒ432、
−Ｘ−Ｒ432、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ432、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ432、
−Ｘ−Ｒ532
（式中、
Ｘは各々独立に、アルキレンと、アルケニレンと、アルキニレンと、アリーレンと、ヘテロアリーレンと、ヘテロシクリレン（アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に中断または末端化されていてもよく、任意に、１つ以上の−Ｏ−基で中断される）と、からなる群から選択され、
Ｙは各々独立に、
−Ｓ（Ｏ）0~2−と、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ832）−と、
−Ｃ（Ｒ632）−と、
−Ｃ（Ｒ632）−Ｏ−と、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ632）−と、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−と、
−Ｎ（Ｒ832）−Ｑ−と、
−Ｃ（Ｒ632）−Ｎ（Ｒ832）−と、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ632）−Ｎ（Ｒ832）−と、
−Ｃ（Ｒ632）−Ｎ（ＯＲ932）−と、
【化６６】
2007532572.tif 000067
と、
【化６７】
2007532572.tif 000068
と、
【化６８】
2007532572.tif 000069
と、
【化６９】
2007532572.tif 000070
と、
【化７０】
2007532572.tif 000071
と、からなる群から選択され、
Ｒ432は、水素と、アルキルと、アルケニルと、アルキニルと、アリールと、アリールアルキレニルと、アリールオキシアルキレニルと、アルキルアリーレニルと、ヘテロアリールと、ヘテロアリールアルキレニルと、ヘテロアリールオキシアルキレニルと、アルキルヘテロアリーレニルと、ヘテロシクリル（アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アルキルアリーレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、アルキルヘテロアリーレニル基、ヘテロシクリル基は、未置換であってもよく、アルキルと、アルコキシと、ヒドロキシアルキルと、ハロアルキルと、ハロアルコキシと、ハロゲンと、ニトロと、ヒドロキシと、メルカプトと、シアノと、アリールと、アリールオキシと、アリールアルキレンオキシと、ヘテロアリールと、ヘテロアリールオキシと、ヘテロアリールアルキレンオキシと、ヘテロシクリルと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシと、からなる群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルの場合はオキソである）と、からなる群から選択され、
Ｒ532は、
【化７１】
2007532572.tif 000072
と、
【化７２】
2007532572.tif 000073
と、
【化７３】
2007532572.tif 000074
と、
【化７４】
2007532572.tif 000075
と、からなる群から選択され、
Ｒ632は各々独立に、＝Ｏと＝Ｓとからなる群から選択され、
Ｒ732は各々独立に、Ｃ2~7アルキレンであり、
Ｒ832は各々独立に、水素と、アルキルと、アルコキシアルキレニルと、アリールアルキレニルと、からなる群から選択され、
Ｒ932は各々独立に、水素とアルキルとからなる群から選択され、
Ｒ1032は各々独立に、Ｃ3~8アルキレンであり、
Ａは、−Ｏ−と、−Ｃ（Ｏ）−と、−Ｓ（Ｏ）0~2−と、−ＣＨ2−と、−Ｎ（Ｒ432）−と、からなる群から選択され、
Ｑは各々独立に、結合と、−Ｃ（Ｒ632）−と、−Ｃ（Ｒ632）−Ｃ（Ｒ632）−と、−Ｓ（Ｏ）2−と、−Ｃ（Ｒ632）−Ｎ（Ｒ832）−Ｗ−と、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ832）−と、−Ｃ（Ｒ632）−Ｏ−と、−Ｃ（Ｒ632）−Ｎ（ＯＲ932）−と、からなる群から選択され、
Ｖは各々独立に、−Ｃ（Ｒ632）−と、−Ｏ−Ｃ（Ｒ632）−と、−Ｎ（Ｒ832）−Ｃ（Ｒ632）−と、−Ｓ（Ｏ）2−と、からなる群から選択され、
Ｗは各々独立に、結合と、−Ｃ（Ｏ）−と、−Ｓ（Ｏ）2−と、からなる群から選択され、
ａおよびｂは独立に、１〜６の整数（ただし、ａ＋ｂ≦７）であり、
【０１１３】
例示としての非妨害性Ｒ232置換基には、
−Ｒ432、
−Ｘ−Ｒ432、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ432、
−Ｘ−Ｒ532
（式中、
Ｘは、アルキレンと、アルケニレンと、アルキニレンと、アリーレンと、ヘテロアリーレンと、ヘテロシクリレンと、からなる群から選択され、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に中断または末端化されていてもよく、任意に、１つ以上の−Ｏ−基で中断され、
Ｙは、
−Ｓ（Ｏ）0~2−と、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ832）−と、
−Ｃ（Ｒ632）−と、
−Ｃ（Ｒ632）−Ｏ−と、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ632）−と、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−と、
−Ｎ（Ｒ832）−Ｑ−と、
−Ｃ（Ｒ632）−Ｎ（Ｒ832）−と、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ632）−Ｎ（Ｒ832）−と、
−Ｃ（Ｒ632）−Ｎ（ＯＲ932）−と、
【化７５】
2007532572.tif 000076
と、
【化７６】
2007532572.tif 000077
と、
【化７７】
2007532572.tif 000078
と、
【化７８】
2007532572.tif 000079
と、
【化７９】
2007532572.tif 000080
と、からなる群から選択され、
Ｒ432は、水素と、アルキルと、アルケニルと、アルキニルと、アリールと、アリールアルキレニルと、アリールオキシアルキレニルと、アルキルアリーレニルと、ヘテロアリールと、ヘテロアリールアルキレニルと、ヘテロアリールオキシアルキレニルと、アルキルヘテロアリーレニルと、ヘテロシクリル（アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アルキルアリーレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、アルキルヘテロアリーレニル基、ヘテロシクリル基は、未置換であってもよく、アルキルと、アルコキシと、ヒドロキシアルキルと、ハロアルキルと、ハロアルコキシと、ハロゲンと、ニトロと、ヒドロキシと、メルカプトと、シアノと、アリールと、アリールオキシと、アリールアルキレンオキシと、ヘテロアリールと、ヘテロアリールオキシと、ヘテロアリールアルキレンオキシと、ヘテロシクリルと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシと、からなる群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルの場合はオキソである）と、からなる群から選択され、
Ｒ532は、
【化８０】
2007532572.tif 000081
と、
【化８１】
2007532572.tif 000082
と、
【化８２】
2007532572.tif 000083
と、
【化８３】
2007532572.tif 000084
と、からなる群から選択され、
Ｒ632は各々独立に、＝Ｏと＝Ｓとからなる群から選択され、
Ｒ732は各々独立に、Ｃ2~7アルキレンであり、
Ｒ832は各々独立に、水素と、アルキルと、アルコキシアルキレニルと、アリールアルキレニルと、からなる群から選択され、
Ｒ932は、水素とアルキルと、からなる群から選択され、
Ｒ1032は各々独立に、Ｃ3~8アルキレンであり、
Ａは、−Ｏ−と、−Ｃ（Ｏ）−と、−Ｓ（Ｏ）0~2−と、−ＣＨ2−と、−Ｎ（Ｒ432）−と、からなる群から選択され、
Ｑは、結合と、−Ｃ（Ｒ632）−と、−Ｃ（Ｒ632）−Ｃ（Ｒ632）−と、−Ｓ（Ｏ）2−と、−Ｃ（Ｒ632）−Ｎ（Ｒ832）−Ｗ−と、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ832）−と、−Ｃ（Ｒ632）−Ｏ−と、−Ｃ（Ｒ632）−Ｎ（ＯＲ932）−と、からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ632）−と、−Ｏ−Ｃ（Ｒ632）−と、−Ｎ（Ｒ832）−Ｃ（Ｒ632）−と、−Ｓ（Ｏ）2−と、からなる群から選択され、
Ｗは、結合と、−Ｃ（Ｏ）−と、−Ｓ（Ｏ）2−と、からなる群から選択され、
ａおよびｂは独立に、１〜６の整数である（ただし、ａ＋ｂは≦７である）が含まれる。
【０１１４】
もうひとつの実施形態では、以下の式ＸＸＸＩＩＩすなわち、
【化８４】
2007532572.tif 000085
（式中、
Ｒ333は、
−Ｚ−Ａｒと、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ433と、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｙ−Ｒ433と、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｒ533と、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｒ533と、からなる群から選択され、
Ｚは、結合と、アルキレンと、アルケニレンと、アルキニレンと、からなる群から選択され、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンは任意に−Ｏ−で中断され、
Ａｒは、アリールとヘテロアリールとからなる群から選択され、そのいずれも未置換であってもよく、アルキルと、アルケニルと、アルコキシと、メチレンジオキシと、ハロアルキルと、ハロアルコキシと、ハロゲンと、ニトロと、ヒドロキシと、ヒドロキシアルキルと、メルカプトと、シアノと、カルボキシと、ホルミルと、アリールと、アリールオキシと、アリールアルキレンオキシと、ヘテロアリールと、ヘテロアリールオキシと、ヘテロアリールアルキレンオキシと、ヘテロシクリルと、ヘテロシクリルアルキレニルと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、からなる群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ａｒ’は、アリーレンとヘテロアリーレンとからなる群から選択され、そのいずれも未置換であってもよく、アルキルと、アルケニルと、アルコキシと、ハロアルキルと、ハロアルコキシと、ハロゲンと、ニトロと、ヒドロキシと、ヒドロキシアルキルと、メルカプトと、シアノと、カルボキシと、ホルミルと、アリールと、アリールオキシと、アリールアルキレンオキシと、ヘテロアリールと、ヘテロアリールオキシと、ヘテロアリールアルキレンオキシと、ヘテロシクリルと、ヘテロシクリルアルキレニルと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、からなる群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ33は、アルキルと、アルコキシと、ヒドロキシと、ハロゲンと、トリフルオロメチルと、からなる群から選択され、
ｎは、０または１であり、
Ｒ133は、
−Ｒ433と、
−Ｘ−Ｒ433と、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ433と、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ433と、
−Ｘ−Ｒ533と、からなる群から選択され、
Ｒ233は、
−Ｒ433と、
−Ｘ−Ｒ433と、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ433と、
−Ｘ−Ｒ533と、からなる群から選択され、
Ｘは各々独立に、アルキレンと、アルケニレンと、アルキニレンと、アリーレンと、ヘテロアリーレンと、ヘテロシクリレンと、からなる群から選択され（アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンあるいは、１つ以上の−Ｏ−基で中断されていてもよい）、
Ｙは各々独立に、
−Ｓ（Ｏ）0~2−と、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ833）−と、
−Ｃ（Ｒ633）−と、
−Ｃ（Ｒ633）−Ｏ−と、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ633）−と、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−と、
−Ｎ（Ｒ833）−Ｑ−と、
−Ｃ（Ｒ633）−Ｎ（Ｒ833）−と、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ633）−Ｎ（Ｒ833）−と、
−Ｃ（Ｒ633）−Ｎ（ＯＲ933）−と、
【化８５】
2007532572.tif 000086
と、
【化８６】
2007532572.tif 000087
と、
【化８７】
2007532572.tif 000088
と、
【化８８】
2007532572.tif 000089
と、
【化８９】
2007532572.tif 000090
と、からなる群から選択され、
Ｒ433は各々独立に、水素と、アルキルと、アルケニルと、アルキニルと、アリールと、アリールアルキレニルと、アリールオキシアルキレニルと、アルキルアリーレニルと、ヘテロアリールと、ヘテロアリールアルキレニルと、ヘテロアリールオキシアルキレニルと、アルキルヘテロアリーレニルと、ヘテロシクリル（アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アルキルアリーレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、アルキルヘテロアリーレニル基、ヘテロシクリル基は、未置換であってもよく、アルキルと、アルコキシと、ヒドロキシアルキルと、ハロアルキルと、ハロアルコキシと、ハロゲンと、ニトロと、ヒドロキシと、メルカプトと、シアノと、アリールと、アリールオキシと、アリールアルキレンオキシと、ヘテロアリールと、ヘテロアリールオキシと、ヘテロアリールアルキレンオキシと、ヘテロシクリルと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシと、からなる群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルの場合はオキソである）と、からなる群から選択され、
Ｒ533は各々独立に、
【化９０】
2007532572.tif 000091
と、
【化９１】
2007532572.tif 000092
と、
【化９２】
2007532572.tif 000093
と、
【化９３】
2007532572.tif 000094
と、からなる群から選択され、
Ｒ633は各々独立に、＝Ｏと＝Ｓとからなる群から選択され、
Ｒ733は各々独立に、Ｃ2~7アルキレンであり、
Ｒ833は各々独立に、水素と、アルキルと、アルコキシアルキレニルと、アリールアルキレニルと、からなる群から選択され、
Ｒ933は各々独立に、水素とアルキルとからなる群から選択され、
Ｒ1033は各々独立にＣ3~8アルキレンであり、
Ａは各々独立に、−Ｏ−と、−Ｃ（Ｏ）−と、−Ｓ（Ｏ）0~2−と、−ＣＨ2−と、−Ｎ（Ｒ433）−と、からなる群から選択され、
Ｑは各々独立に、結合と、−Ｃ（Ｒ633）−と、−Ｃ（Ｒ633）−Ｃ（Ｒ633）−と、−Ｓ（Ｏ）2−と、−Ｃ（Ｒ633）−Ｎ（Ｒ833）−Ｗ−と、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ833）−と、−Ｃ（Ｒ633）−Ｏ−と、−Ｃ（Ｒ633）−Ｎ（ＯＲ933）−と、からなる群から選択され、
Ｖは各々独立に、−Ｃ（Ｒ633）−と、−Ｏ−Ｃ（Ｒ633）−と、−Ｎ（Ｒ833）−Ｃ（Ｒ633）−と、−Ｓ（Ｏ）2−と、からなる群から選択され、
Ｗは各々独立に、結合と、−Ｃ（Ｏ）−と、−Ｓ（Ｏ）2−と、からなる群から選択され、
ａおよびｂは独立に、１〜６の整数である（ただし、ａ＋ｂは≦７である）で表されるアリールオキシまたはアリールアルキレンオキシ置換１Ｈ−イミダズ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンならびに、これらの医薬として許容される塩からＩＲＭ化合物を選択することができる。
【０１１５】
もうひとつの実施形態では、以下の式ＸＸＸＩＶすなわち、
【化９４】
2007532572.tif 000095
（式中、
Ｒ334は、
−Ｚ−Ｙ−Ｒ434と、
−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ434と、
−Ｚ−Ｒ534と、
−Ｚ−Ｈｅｔと、
−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｒ434と、
−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ434と、からなる群から選択され、
Ｚは、アルキレンと、アルケニレンと、アルキニレンと、からなる群から選択され、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンは、任意に１つ以上の−Ｏ−基で置換されていてもよく、
Ｒは、アルキルと、アルコキシと、ヒドロキシと、ハロゲンと、トリフルオロメチルと、からなる群から選択され、
ｎは、０または１であり、
Ｒ1は、
−Ｒ434と、
−Ｘ−Ｒ434と、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ434と、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ434と、
−Ｘ−Ｒ534と、からなる群から選択され、
Ｒ234は、
−Ｒ434と、
−Ｘ−Ｒ434と、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ434と、
−Ｘ−Ｒ534と、からなる群から選択され、
Ｘは、アルキレンと、アルケニレンと、アルキニレンと、アリーレンと、ヘテロアリーレンと、ヘテロシクリレンと、からなる群から選択され（アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に中断または末端化されていてもよく、任意に、１つ以上の−Ｏ−基で中断される）、
Ｙは、
−Ｓ（Ｏ）0~2−と、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ834）−と、
−Ｃ（Ｒ634）−と、
−Ｃ（Ｒ634）−Ｏ−と、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ634）−と、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−と、
−Ｎ（Ｒ834）−Ｑ−と、
−Ｃ（Ｒ634）−Ｎ（Ｒ834）−と、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ634）−Ｎ（Ｒ834）−と、
−Ｃ（Ｒ634）−Ｎ（ＯＲ934）−と、
【化９５】
2007532572.tif 000096
と、
【化９６】
2007532572.tif 000097
と、
【化９７】
2007532572.tif 000098
と、
【化９８】
2007532572.tif 000099
と、
【化９９】
2007532572.tif 000100
と、からなる群から選択され、
Ｒ434は、水素と、アルキルと、アルケニルと、アルキニルと、アリールと、アリールアルキレニルと、アリールオキシアルキレニルと、アルキルアリーレニルと、ヘテロアリールと、ヘテロアリールアルキレニルと、ヘテロアリールオキシアルキレニルと、アルキルヘテロアリーレニルと、ヘテロシクリル（アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アルキルアリーレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、アルキルヘテロアリーレニル基、ヘテロシクリル基は、未置換であってもよく、アルキルと、アルコキシと、ヒドロキシアルキルと、ハロアルキルと、ハロアルコキシと、ハロゲンと、ニトロと、ヒドロキシと、メルカプトと、シアノと、アリールと、アリールオキシと、アリールアルキレンオキシと、ヘテロアリールと、ヘテロアリールオキシと、ヘテロアリールアルキレンオキシと、ヘテロシクリルと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシと、からなる群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルの場合はオキソである）と、からなる群から選択され、
Ｒ534は、
【化１００】
2007532572.tif 000101
と、
【化１０１】
2007532572.tif 000102
と、
【化１０２】
2007532572.tif 000103
と、
【化１０３】
2007532572.tif 000104
と、からなる群から選択され、
Ｒ634は、＝Ｏと＝Ｓとからなる群から選択され、
Ｒ734は、Ｃ2~7アルキレンであり、
Ｒ834は、水素と、アルキルと、アルコキシアルキレニルと、アリールアルキレニルと、からなる群から選択され、
Ｒ934は、水素とアルキルとからなる群から選択され、
Ｒ1034は、Ｃ3~8アルキレンであり、
Ａは、−Ｏ−と、−Ｃ（Ｏ）−と、−Ｓ（Ｏ）0~2−と、−Ｎ（Ｒ434）−と、からなる群から選択され、
Ｈｅｔは、未置換であってもよく、アルキルと、アルコキシと、ハロアルキルと、ハロアルコキシと、ハロゲンと、ニトロと、ヒドロキシと、ヒドロキシアルキルと、メルカプトと、シアノと、アリールオキシと、アリールアルキレンオキシと、ヘテロアリールオキシと、ヘテロアリールアルキレンオキシと、ヘテロシクリルと、ヒドロキシアルキレンオキシアルキレニルと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシと、オキソと、からなる群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
Ｈｅｔ’は、未置換であってもよく、アルキルと、アルコキシと、ハロアルキルと、ハロアルコキシと、ハロゲンと、ニトロと、ヒドロキシと、ヒドロキシアルキルと、メルカプトと、シアノと、アリールオキシと、アリールアルキレンオキシと、ヘテロアリールオキシと、ヘテロアリールアルキレンオキシと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシと、オキソと、からなる群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリレンであり、
Ｑは、結合と、−Ｃ（Ｒ634）−と、−Ｃ（Ｒ634）−Ｃ（Ｒ634）−と、−Ｓ（Ｏ）2−と、−Ｃ（Ｒ634）−Ｎ（Ｒ834）−Ｗ−と、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ834）−と、−Ｃ（Ｒ634）−Ｏ−と、−Ｃ（Ｒ634）−Ｎ（ＯＲ934）−と、からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ634）−と、−Ｏ−Ｃ（Ｒ634）−と、−Ｎ（Ｒ834）−Ｃ（Ｒ634）−と、−Ｓ（Ｏ）2−と、からなる群から選択され、
Ｗは、結合と、−Ｃ（Ｏ）−と、−Ｓ（Ｏ）2−と、からなる群から選択され、
ａおよびｂは独立に、１〜６の整数である（ただし、ａ＋ｂは≦７である）
（ただし、
Ｒ334が、−Ｚ−Ｈｅｔ、−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｒ434または−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ434であるか、
Ｒ334が−Ｚ−Ｙ−Ｒ434または−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ434であり、かつＹが、−Ｓ（Ｏ）0~2−と、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ834）−と、−Ｃ（Ｒ634）−と、−Ｃ（Ｒ634）−Ｏ−と、−Ｃ（Ｒ634）−Ｎ（Ｒ834）−と、
【化１０４】
2007532572.tif 000105
と、
【化１０５】
2007532572.tif 000106
と、から選択されるか、
Ｒ334が−Ｚ−Ｒ534であり、かつ、Ｒ534が
【化１０６】
2007532572.tif 000107
である場合に、Ｚも結合であり得る））で表される１Ｈ−イミダズ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンならびに、これらの医薬として許容される塩からＩＲＭ化合物を選択することができる。
【０１１６】
本願明細書において、「非妨害性」とは、化合物または塩が持つ、１つ以上のサイトカインの生合成を調整する（誘導または阻害するなど）機能が、非妨害性置換基によって破壊されないことを意味する。
【０１１７】
本願明細書において使用する場合、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」という用語および接頭辞「ａｌｋ」は、直鎖基と分枝鎖状の基の両方を含み、環状基すなわちシクロアルキルおよびシクロアルケニルも含む。特に明記しない限り、これらの基は１〜２０個の炭素原子を含み、アルキニル基が２〜２０個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、これらの基は、炭素原子８個以内、炭素原子６個以内、炭素原子４個以内など、合計で１０個以内の炭素原子を有する。環状基は単環式であっても多環式であってもよく、好ましくは３〜１０環の炭素原子を有する。環状基の例としては、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、置換および未置換のボルニル、ノルボルニル、ノルボルレニル（ｎｏｒｂｏｒｎｅｎｙｌ）があげられる。
【０１１８】
特に明記しない限り、「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」は、先に定義した「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」基の二価の形態である。たとえば、アリールアルケニル基は、アリール基が結合されるアルキレン部分を含む。
【０１１９】
「ハロアルキル」という用語は、過フッ素化された基をはじめとして、１つ以上のハロゲン原子で置換された基を含む。これは、接頭辞「ｈａｌｏ−」を含む他の基についても同様である。好適なハロアルキル基の例としては、クロロメチル、トリフルオロメチルなどがあげられる。
【０１２０】
本願明細書で使用する「アリール」という用語は、炭素環式芳香族環または環系を含む。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニルおよびインデニルがあげられる。
【０１２１】
「ヘテロ原子」という用語は、原子Ｏ、ＳまたはＮを示す。
【０１２２】
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個の環ヘテロ原子を持つ芳香族環または環系を含む。好適なヘテロアリール基としては、フリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンソフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、ベンズオキサゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、キノキサリニル（ｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｙｌ）、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、イソキザゾリル、イソチアゾリル、プリニル（ｐｕｒｉｎｙｌ）、キナゾリニル、ピラジニル、１−オキシドピリジル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルなどがあげられる。
【０１２３】
「ヘテロシクリル」という用語には、少なくとも１個の環ヘテロ原子を含有する非芳香族環または環系を含み、上述したヘテロアリール基の完全に飽和された誘導体と部分的に不飽和の誘導体をすべて含む。複素環基の例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、キヌクリジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニルなどがあげられる。
【０１２４】
「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」、「ヘテロシクリレン」という用語は、先に定義した「アリール」基、「ヘテロアリール」基、「ヘテロシクリル」基の二価の形態である。同様に、「アリーレニル」、「ヘテロアリーレニル」、「ヘテロシクリレニル」は、先に定義した「アリール」、「ヘテロアリール」、「ヘテロシクリル」基の二価の形態である。たとえば、アルキルアリーレニル基は、アルキル基が結合されたアリーレン部分を含む。
【０１２５】
特に明記しない限り、式ＩＸ〜ＸＸＸＩＶのアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基は、未置換であってもよく、アルキルと、アルコキシと、メチレンジオキシと、エチレンジオキシと、アルキルチオと、ハロアルキルと、ハロアルコキシと、ハロアルキルチオと、ハロゲンと、ニトロと、ヒドロキシと、メルカプトと、シアノと、カルボキシと、ホルミルと、アリールと、アリールオキシと、アリールチオと、アリールアルコキシと、アリールアルキルチオと、ヘテロアリールと、ヘテロアリールオキシと、ヘテロアリールチオと、ヘテロアリールアルコキシと、ヘテロアリールアルキルチオと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、ヘテロシクリルと、ヘテロシクロアルキルと、アルキルカルボニルと、アルケニルカルボニルと、アルコキシカルボニルと、ハロアルキルカルボニルと、ハロアルコキシカルボニルと、アルキルチオカルボニルと、アリールカルボニルと、ヘテロアリールカルボニルと、ヘテロシクリルカルボニルと、アリールオキシカルボニルと、ヘテロアリールオキシカルボニルと、アリールチオカルボニルと、ヘテロアリールチオカルボニルと、アルカノイルオキシと、アルカノイルチオと、アルカノイルアミノと、アロイルオキシと、アロイルチオと、アロイルアミノと、アルキルアミノスルホニルと、アルキルスルホニルと、アリールスルホニルと、ヘテロアリールスルホニルと、アリールジアジニルと、アルキルスルホニルアミノと、アリールスルホニルアミノと、アリールアルキルスルホニルアミノと、アルキルカルボニルアミノと、アルケニルカルボニルアミノと、アリールカルボニルアミノと、アリールアルキルカルボニルアミノと、ヘテロアリールカルボニルアミノと、ヘテロアリールアルキ（ａｌｋｙ）カルボニルアミノと、アルキルスルホニルアミノと、アルケニルスルホニルアミノと、アリールスルホニルアミノと、アリールアルキルスルホニルアミノと、ヘテロアリールスルホニルアミノと、ヘテロアリールアルキルスルホニルアミノと、アルキルアミノカルボニルと、ジアルキルアミノカルボニルと、アリールアミノカルボニルと、アリールアルキルアミノカルボニルと、アルケニルアミノカルボニルと、ヘテロアリールアミノカルボニルと、ヘテロアリールアルキルアミノカルボニルと、アルキルアミノカルボニルアミノと、アルケニルアミノカルボニルアミノと、アリールアミノカルボニルアミノと、アリールアルキルアミノカルボニルアミノと、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノと、ヘテロアリールアルキルアミノカルボニルアミノと、からなる群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、ヘテロシクリルの場合はオキソである。他のいずれの基についても、「置換され」または「任意に置換され」たものとする場合は、これらの基は先に列挙した置換基のうち１つ以上で置換されていてもよいものである。
【０１２６】
本願明細書に記載のＩＲＭ化合物およびその塩は、異性体（ジアステレオマーおよびエナンチオマーなど）、溶媒和物、多形体など、その薬学的に許容される形態のいずれをも含む。特に、化合物が光学的に活性である場合、本発明には特に、化合物のエナンチオマーならびにエナンチオマーのラセミ混合物各々を用いることが含まれる。
【０１２７】
用途によっては、たとえば、好ましいＩＲＭ化合物はイミキモドまたはＳ−２８４６３以外（すなわち、レシキモド：４−アミノ−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール）である。
【０１２８】
特定のＩＲＭ化合物の例として、主にＴＬＲ８アゴニストとみなされる（実質的なＴＬＲ７アゴニストではない）２−プロピル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、主にＴＬＲ７アゴニストとみなされる（実質的なＴＬＲ８アゴニストではない）４−アミノ−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８アゴニストである４−アミノ−２−（エトキシメチル）−α，α−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノールがあげられる。そのＴＬＲ７活性（ならびに低ＴＬＲ８活性）に加えて、４−アミノ−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノールには、イミキモドと比較した場合に全身送達されたときのＣＮＳ作用がかなり少ない点をはじめとして、都合のよい特性がある。ＩＲＭ化合物の他の具体例としては、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−Ｎ’−シクロヘキシル尿素、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン、Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミド、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド、２−メチル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド、２−ブチル−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、２−ブチル−１−｛２−［（１−メチルエチル）スルホニル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝−Ｎ’−シクロヘキシル尿素、Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝シクロヘキサンカルボキサミド、Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エチル｝−Ｎ’−イソプロピル尿素などがあげられる。レシキモド、４−アミノ−２−エトキシメチル−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノールも、ＴＬＲ７アゴニストとＴＬＲ８アゴニストの組み合わせが望ましいような特定の状況で使用できる。
【０１２９】
用途の一例
可溶性ＩＲＭ−ポリマー複合体は、広範囲にわたる症状の処置など、広範囲にわたる用途に利用できるものである。たとえば、イミキモドすなわち、ＡＬＤＡＲＡ（ミネソタ州セントポールの３Ｍファーマシューティカルズ（３Ｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ））として市場に出ている小分子イミダゾキノリンＩＲＭなどのＩＲＭは、疣贅ならびに特定の癌性病変または前癌性病変の治療処置に有用であることが分かっている（ガイセ（Ｇｅｉｓｓｅ）ら、Ｊ．  Ａｍ．  Ａｃａｄ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、４７（３）：３９０〜３９８（２００２）；シュマック（Ｓｈｕｍａｃｋ）ら、Ａｒｃｈ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１３８：１１６３〜１１７１（２００２）；米国特許第５，２３８，９４４号明細書および国際公開第０３／０４５３９１号パンフレットなどを参照のこと。
【０１３０】
本発明の可溶性ＩＲＭ−ポリマー複合体を投与することで処置できる症状としては、下記の症状を含むがこれに限定されるものではない。
（ａ）アデノウイルス、ヘルペスウイルス（ＨＳＶ−Ｉ、ＨＳＶ−ＩＩ、ＣＭＶまたはＶＺＶなど）、ポックスウイルス（バリオラまたはワクシニアなどのオルソポックスウイルスまたは伝染性軟属腫）、ピコルナウイルス（ライノウイルスまたはエンテロウイルスなど）、オルソミクソウイルス（インフルエンザウイルスなど）、パラミクソウイルス（パラインフルエンザウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、呼吸器多核体ウイルス（ＲＳＶ）など）、コロナウイルス（ＳＡＲＳなど）、パポバウイルス（陰部疣贅、尋常性疣贅または足底疣贅を引き起こすパピローマウイルスなど）、ヘパドナウイルス（Ｂ型肝炎ウイルスなど）、フラビウイルス（Ｃ型肝炎ウイルスまたはデング熱ウイルスなど）またはレトロウイルス（ＨＩＶなどのレンチウイルスなど）への感染が原因で生じる疾患などのウイルス性疾患、
（ｂ）エシェリヒア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）属、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）属、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）属、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）属、シゲラ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）属、リステリア（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）属、アエロバクター（Ａｅｒｏｂａｃｔｅｒ）属、ヘリコバクター（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ）属、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）属、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）属、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）属、クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）属、マイコプラズマ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ）属、肺炎球菌（Ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｕｓ）属、ナイセリア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）属、クロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）属、バシラス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）属、コリネバクテリウム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属、マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属、カンピロバクター（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）属、ビブリオ（Ｖｉｂｒｉｏ）属、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）属、プロビデンシア（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ）属、クロモバクテリウム（Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属、ブルセラ（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）属、エルシニア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）属、ヘモフィルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）属またはボルデテラ（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ）属の細菌への感染が原因で生じる疾患などの細菌性疾患、
（ｃ）クラミジア、カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、クリプトコックス髄膜炎を含むがこれに限定されるものではない真菌症、あるいは、マラリア、間質性肺炎、リーシュマニア症、クリプトスポリジウム症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染を含むがこれに限定されるものではない寄生虫症などの他の感染症、
（ｄ）上皮内癌、子宮頸部形成異常、光線性角化症、基底細胞癌、扁平上皮癌、腎細胞癌、カポジ肉腫、メラノーマ、腎細胞癌、骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、Ｂ細胞性リンパ腫、有毛細胞白血病を含むがこれに限定されるものではない白血病、その他の癌などの腫瘍性疾患、
（ｅ）アトピー性皮膚炎または湿疹などのＴH２によるアトピー性疾患、好酸球増多症、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、およびオーメン症候群、
（ｆ）全身性エリテマトーデス、本態性血小板血症、多発性硬化症、円板状エリテマトーデス、円形脱毛症などの特定の自己免疫疾患、
（ｇ）ケロイド形成や他のタイプの瘢痕（慢性創傷を含む創傷治癒の促進など）の阻害など、創傷修復に関連した疾患。
【０１３１】
さらに、本発明の可溶性ＩＲＭ−ポリマー複合体は、たとえば、生ウイルス、細菌、寄生虫の免疫原；不活化ウイルス、腫瘍由来、原生動物、生物由来、真菌または細菌の免疫原、トキソイド、毒素；自己抗原；多糖類；タンパク質；糖タンパク質；ペプチド；細胞性ワクチン；ＤＮＡワクチン；自家ワクチン；組み換えタンパク質；糖タンパク質；ペプチド；などの液性免疫反応および／または細胞性免疫反応のいずれかを引き起こす物質との兼ね合いで用いられる、また、たとえば、ＢＣＧ、コレラ、伝染病、腸チフス、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、インフルエンザＡ型、インフルエンザＢ型、パラインフルエンザ、ポリオ、狂犬病、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、黄熱病、破傷風、ジフテリア、インフルエンザ菌ｂ、結核、髄膜炎菌ワクチンおよび肺炎球菌ワクチン、アデノウイルス、ＨＩＶ、水痘、サイトメガロウイルス、デング熱、ネコ白血病、家禽ペスト、ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２、ブタコレラ、日本脳炎、呼吸器多核体ウイルス、ロタウイルス、パピローマウイルス、黄熱病、アルツハイマー病との兼ね合いで用いられる、ワクチンアジュバントとして有用である場合がある。
【０１３２】
免疫機能不全のある個体では、本発明の特定の可溶性ＩＲＭ−ポリマー複合体が特に役立つことがある。たとえば、移植患者、癌患者、ＨＩＶ患者などで細胞性免疫の抑制後に起こる日和見感染および腫瘍の治療に特定の複合体を利用できることがある。
【０１３３】
本発明の可溶性ＩＲＭ−ポリマー複合体は、固体腫瘍および癌性器官または組織領域に標的する上で特に都合がよいものである。癌性組織内でのＩＲＭの滞留時間が長くなると、癌に対する体の免疫反応を促進でき、関連する腫瘍抗原を直接標的できると考えられる。これは、ＩＲＭ調製物送達の標的部位で癌を軽減させたりなくしたりする助けになり得るだけでなく、癌に対する免疫系を敏感にすることで免疫系が体中の他の場所にある癌を攻撃する助けにもなり得る。この処置に対するアプローチは、単独で使用してもよいし、治療用の癌ワクチン、リツキサンおよびハーセプチンといった抗体をベースにした治療、他の化学療法などの癌に対する他の処置と併用してもよいものである。
【０１３４】
可溶性ＩＲＭ−ポリマー複合体を局所組織領域に標的するのに特に適した癌の例としては、乳癌、肺癌、胃癌、頭部および頸部癌、結腸直腸癌、腎細胞癌腫、膵臓癌、基底細胞癌腫、子宮頸癌、メラノーマ、前立腺癌、卵巣癌，および膀胱癌があげられるが、これに限定されるものではない。
【０１３５】
本発明の方法、材料および物品は、あらゆる好適な対象に適用できるものである。好適な対象とは、ヒト、ヒト以外の霊長類、齧歯類、犬、猫、馬、豚、羊、山羊、牛などであるがこれに限定されるものではない動物または鳥であるが、これに限定されるものではない。また、ＨＩＶ  ＡＩＤＳに羅患した人、臓器移植患者、癌患者など、免疫機能が低下した個体でＩＲＭが特に役立つこともある。
【０１３６】
特定の治療用途または予防用途で効果的なＩＲＭ−ポリマー複合体の量は、意図した治療用途または予防用途を達成するのに十分な量である。使用するＩＲＭ−ポリマー複合体の厳密な量は、ＩＲＭ化合物の物性および化学的性質、ポリマーの物理的および化学的な内容、組成物の性質、想定した投与方式、対象の免疫系の状態（抑制されている、障害がある、刺激されているなど）、ＩＲＭ−ポリマー複合体の投与方法、ＩＲＭ−ポリマー複合体を投与する種を含むがこれに限定されるものではない、従来技術において周知の要因に応じて変わってくる。よって、考え得るあらゆる用途で効果的なＩＲＭやＩＲＭ−ポリマー複合体の量になる量を大枠で述べることは実用的ではない。しかしながら、当業者であれば、このような要因をしかるべく考慮して適切な量を容易に判断することができる。
【実施例】
【０１３７】
以下の実施例は、単に本発明の特徴や利点、他の詳細な事項についてさらに説明するためにあげたものである。しかしながら、これらの実施例は上記の目的を果たすが、使用する特定の材料と量ならびに他の条件や詳細事項は、本発明の範囲を極度に限定するものだと解釈されるべきものではない点は、明示的に理解されたい。
【０１３８】
Ｎ−｛２−［４−アミノ−７−（６−アミノヘキシルオキシ）−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミドの調製
【化１０７】
2007532572.tif 000108
パートＡ
オルトギ酸トリエチル（９２ミリリットル（ｍＬ）、０．５５モル（ｍｏｌ））と２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキサン−４，６−ジオン（７５．３ｇ、０．５２２ｍｏｌ）（メルドラム酸）との混合物を、５５℃で９０分間加熱した後、４５℃まで冷却した。反応温度を５０℃未満に維持しつつ、３−ベンジルオキシアニリン（１００．２ｇ、０．５０２９ｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に入れた溶液を４５分間の時間をかけて反応物にゆっくりと加えた。続いて、この反応物を４５℃で１時間加熱し、そのまま室温まで冷まし、一晩攪拌した。反応混合物を１℃まで冷却し、生成物を濾過により単離し、濾液が無色になるまで冷エタノール（約４００ｍＬ）で洗浄した。５−｛［（３−ベンジルオキシ）フェニルイミノ］メチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキサン−４，６−ジオン（１７０．６５ｇ）を黄褐色で粉末状の固体として単離した。
【０１３９】
パートＢ
５−｛［（３−ベンジルオキシ）フェニルイミノ］メチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキサン−４，６−ジオン（１７０．６５ｇ、０．４８３ｍｏｌ）とダウサム（ＤＯＷＴＨＥＲＭ）Ａ（８００ｍＬ）との混合物を１００℃まで加熱した後、ダウサムＡ（１．３Ｌ、２１０℃で加熱）の入ったフラスコに４０分間の時間をかけてゆっくりと加えた。添加時、反応温度が２０７℃未満まで下がらないようにした。添加に続いて、反応物を２１０℃で１時間攪拌した後、周囲温度まで冷ました。沈殿物が形成され、これを濾過により単離し、ジエチルエーテル（１．７Ｌ）およびアセトン（０．５リットル（Ｌ））で洗浄し、オーブン内で乾燥させて、７−ベンジルオキシキノリン−４−オール７６．５グラム（ｇ）を黄褐色の粉末として得た。
【０１４０】
パートＣ
７−ベンジルオキシキノリン−４−オール（７１．４７ｇ、０．２８４４ｍｏｌ）とプロピオン酸（７００ｍＬ）との混合物を、強く攪拌しながら１２５℃まで加熱した。反応温度を１２１℃から１２５℃の間に保ちつつ、硝酸（１６モル（Ｍ）２３．１１ｍＬ）を３０分間の時間をかけてゆっくりと加えた。添加後、反応物を１２５℃で１時間攪拌した後、周囲温度まで冷ました。このようにして得られる固体を濾過により単離し、水で洗浄し、オーブン内で１．５日間乾燥させて、７−ベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−オール６９．１３ｇを灰色がかった粉末として得た。
【０１４１】
パートＤ
N，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）（ＤＭＦ）を０℃まで冷却し、オキシ塩化リン（２７．５ｍＬ、０．２９５ｍｏｌ）を滴下して加えた。このようにして得られる溶液を２５分間攪拌した後、７−ベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−オール（７２．８７ｇ、０．２４５９ｍｏｌ）をＤＭＦ（４００ｍＬ）に入れた混合物に滴下して加えた。添加に続いて、反応物を１００℃で５分間加熱し、周囲温度まで冷まし、攪拌しながら氷水に注いだ。黄褐色の沈殿物が形成され、これを濾過により単離し、ジクロロメタンに溶解させた。このようにして得られる溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、７−ベンジルオキシ−４−クロロ−３−ニトロキノリン７２．９ｇを明るい茶色の固体として得た。
【０１４２】
パートＥ
トリエチルアミン（１２．８ｍＬ、９２．０ミリモル（ｍｍｏｌ））と１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン（５．２９ｍＬ、５０．６ｍｍｏｌ）とを、７−ベンジルオキシ−４−クロロ−３−ニトロキノリン（１４．５ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４００ｍＬ）に入れた溶液に順次加えた。この反応混合物を一晩攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を水（２００ｍＬ）とジクロロメタン（３００ｍＬ）とに分けた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、減圧下で濃縮して、粗生成物を茶色の固体として得た。この粗生成物をシリカゲルの層（クロロホルムおよび９６：４クロロホルム：メタノールで順次溶出）に通し、（２−アミノ−２−メチルプロピル）（７−ベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミン１２．４ｇを黄色の固体として得た。
【０１４３】
パートＦ
窒素雰囲気下、（２−アミノ−２−メチルプロピル）（７−ベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミン（１２．４ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４００ｍＬ）に入れた溶液を０℃まで冷却した。トリエチルアミン（９．４３ｍＬ、６７．８ｍｍｏｌ）とメタンスルホン酸無水物（５．９０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）とを順次加え、反応物を周囲温度で２時間攪拌した。ＨＰＬＣでの分析を行ったところ、反応が不完全であることが分かったため、メタンスルホン酸無水物（１．４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を追加した。反応物をさらに９０分間攪拌し、メタンスルホン酸無水物（０．７ｇ、４ｍｍｏｌ）を追加した。反応物をさらに３時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加えた。有機層で沈殿物が形成されはじめ、これを分離して減圧下で濃縮し、黄色の固体を得た。この固体を加熱しながら水（２００ｍＬ）で微粉末化し、濾過により単離し、水（３×１００ｍＬ）とジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で一晩乾燥させて、Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（３−ニトロ−７−ベンジルオキシキノリン−４−イルアミノ）エチル］メタンスルホンアミド１４．８ｇを黄色の粉末として得た。
【０１４４】
パートＧ
Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（３−ニトロ−７−ベンジルオキシキノリン−４−イルアミノ）エチル］メタンスルホンアミド（１４．８ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３００ｍＬ）と混合し、Ｐａｒｒフラスコに入れ、５％白金炭素（２ｇ）を加えた。反応物を窒素でフラッシュし、水素圧（１平方インチあたり（ｐｓｉ）４０ポンド、２．８×１０5パスカル（Ｐａ））下に５．５時間おいて、２時間後に水素を交換した。ＴＬＣでの分析を行ったところ、開始材料が存在することが分かった。アセトニトリル（２００ｍＬ）と５％白金炭素（２ｇ）とを追加し、反応物を一晩水素圧下においた。反応混合物をセライト（ＣＥＬＩＴＥ）濾過助剤の層で濾過し、濾過ケークをアセトニトリルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。トルエンとジクロロメタンとを加え、減圧下で２回取り除いてＮ−［２−（３−アミノ−７−ベンジルオキシキノリン−４−イルアミノ）−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミド１２．６ｇを固体として得た。
【０１４５】
パートＨ
窒素雰囲気下で、Ｎ−［２−（３−アミノ−７−ベンジルオキシキノリン−４−イルアミノ）−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミド（１２．６ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に入れた溶液を約０℃まで冷却し、トリエチルアミン（４．２３ｍＬ、３０．４ｍｍｏｌ）を加えた。エトキシアセチルクロリド（３．３３ｍＬ、３０．４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応物を周囲温度で１．５時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で取り除き、残渣をエタノール（３００ｍＬ）に溶解させた。トリエチルアミン（１３ｍＬ）を加え、反応物を還流で一晩加熱し、周囲温度まで冷ました。揮発性物質を減圧下で取り除いた。残渣をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解させ、このようにして得られる溶液を水（２×１００ｍＬ）とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、茶色の油を得た。この油をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（９７．５：２．５クロロホルム：メタノールで溶出）で精製し、Ｎ−［２−（７−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミド１２．４ｇをベージュ色の固体として得た。
【０１４６】
パートＩ
Ｎ−［２−（７−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミド（９．３８ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）をエタノール（１５０ｍＬ）に入れた溶液を、１０％パラジウム炭素（０．８３ｇ）の入ったＰａｒｒ容器に加えた。反応物を２晩、水素圧（５０ｐｓｉ、３．４×１０5Ｐａ）下においた。ＴＬＣでの分析では開始材料が残っていたため、１０％パラジウム炭素（１．０２ｇ）を追加した。反応をさらに８時間継続した。反応混合物をセライト濾過助剤の層で濾過し、濾過ケークをエタノールとメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をトルエンに溶解させ、減圧下で数回濃縮して黄色の粉末を得、これを高真空下で乾燥させてＮ−［２−（２−エトキシメチル−７−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミド７．３７ｇを黄色の固体として得た。
【０１４７】
パートＪ
窒素雰囲気下で、Ｎ−［２−（２−エトキシメチル−７−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミド（７．３７ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦに入れた溶液に、炭酸セシウム（９．１８ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。ｔｅｒｔ−ブチル６−ヨードヘキシルカルバメート（６．７５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦに入れた溶液（約１００ｍＬ）を加えた。反応混合物を６５℃で一晩加熱した後、減圧下で濃縮し、オレンジ色の油を得た。この油を水（３００ｍＬ）とジクロロメタン（３００ｍＬ）とに分けた。有機層を水（×２）とブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、水（×１０）とブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮して、粗生成物１０．８５ｇを黄色の泡沫として得た。この粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（９５：５および９２．５：７．５ジクロロメタン：メタノールで順次溶出）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル｛６−［２−エトキシメチル−１−（２−メタンスルホニルアミノ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イルオキシ］ヘキシル｝カルバメート８．５ｇを白色の固体として得た。
【０１４８】
パートＫ
ｔｅｒｔ−ブチル｛６−［２−エトキシメチル−１−（２−メタンスルホニルアミノ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イルオキシ］ヘキシル｝カルバメート（８．５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２００ｍＬ）に入れた溶液に、３−クロロパーオキシ安息香酸（６０％を４．２３ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を数時間攪拌した後、１％炭酸ナトリウム（×２）とブラインで順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル｛６−［２−エトキシメチル−１−（２−メタンスルホニルアミノ−２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イルオキシ］ヘキシル｝カルバメート９．２０ｇをオレンジ色の固体として得た。
【０１４９】
パートＬ
高速攪拌しながら、パートＫで得られた物質をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に入れた混合物に、水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）と塩化ｐ−トルエンスルホニル（２．７４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）とを順次加え、反応物を２時間攪拌した。続いて、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×）とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル｛６−［４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−メタンスルホニルアミノ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イルオキシ］ヘキシル｝カルバメートを赤い固体として得た。
【０１５０】
パートＭ
エタノール中パートＬで得られた物質を塩酸に入れた溶液（４．２５Ｍを５０ｍＬ）を還流するまで加熱した後、周囲温度まで冷ました。反応混合物を約１時間窒素でパージした後、減圧下で濃縮した。残渣を水に溶解させた後、クロロホルムで洗浄（×２）した。水性層のｐＨを水酸化アンモニウムで調節した後、水性層をクロロホルムで抽出（×３）した。混合抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮して、Ｎ−｛２−［４−アミノ−７−（６−アミノヘキシルオキシ）−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミド６．８６ｇを黄褐色の固体として得た。
【０１５１】
実施例１
アミド結合の形成により、ＩＲＭがポリエチレングリコールポリマーに共有結合的に付加される。ペンダントアミン基を含有するＩＲＭを、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルエステルを含有する活性化ポリエチレングリコールポリマーと反応させ、下記に示すアミド結合を形成する。
【化１０８】
2007532572.tif 000109
【０１５２】
ポリエチレングリコールポリマーは、上述したような直鎖状のものであってもよいし、後述するような分枝鎖状のものであってもよい。
【化１０９】
2007532572.tif 000110
【０１５３】
ポリエチレングリコールポリマー骨格については、以下に示すような二官能性のものであってもよい。
ＨＯ−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＨ
【０１５４】
あるいは、ポリエチレングリコールポリマー骨格の一端をキャップし、一官能性のポリマーを得るようにしてもよい。たとえば、
ＣＨ3−Ｏ−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＨ。
【０１５５】
ペンダントアミン基を含有するＩＲＭならびにこれらを生成する方法が周知である。たとえば、米国特許第６，４５１，８１０号明細書、同第６，６７７，３４９号明細書、同第６，６６０，７４７号明細書、同第６，５４５，０１６号明細書、同第６，１９４，４２５号明細書、同第６，０６９，１４９号明細書、米国特許出願公開第２００４／００１０００７号明細書および米国特許出願公開第２００４／０１４７５４３号明細書、同第２００４／０１７６３６７号明細書を参照のこと。
【０１５６】
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル基を含有する活性化ポリエチレングリコールポリマーのなかには、たとえばカリフォルニア州サンカルロスのネクターから入手可能なものなど、市販されているものがある。また、周知の合成方法で他のものを調製することも可能である。たとえば、米国特許第５，５８３，１１４号明細書ならびに同明細書に引用されている参考文献を参照のこと。
【０１５７】
実施例２
【化１１０】
2007532572.tif 000111
Ｎ−｛２−［４−アミノ−７−（６−アミノヘキシルオキシ）−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミドを、分子量２，０００ＤａのｍＰＥＧ−スクシンイミジルプロピオネート（ｍＰＥＧ−ＳＰＡ、ＭＷ２，０００Ｄａとしてネクターから入手可能）と反応させる。ｍＰＥＧは、一端がメトキシ基でキャップされた一官能性ポリマーである。
【０１５８】
実施例３
【化１１１】
2007532572.tif 000112
Ｎ−｛２−［４−アミノ−７−（６−アミノヘキシルオキシ）−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミドを、分子量４０ｋＤａのｍＰＥＧ2−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ｍＰＥＧ2−ＮＨＳ、ＭＷ４０ｋＤａとして、ネクターから入手可能）と反応させる。
【０１５９】
実施例４
【化１１２】
2007532572.tif 000113
１−（４−アミノブチル）−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（米国特許第６，０６９，１４９号明細書に記載の方法で調製可能）を、分子量２，０００ＤａのｍＰＥＧ−スクシンイミジルプロピオネート（ｍＰＥＧ−ＳＰＡ、ＭＷ２，０００Ｄａとして、ネクターから入手可能）と反応させる。
【０１６０】
実施例５
【化１１３】
2007532572.tif 000114
１−（４−アミノブチル）−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを、分子量４０ｋＤａのｍＰＥＧ2−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ｍＰＥＧ2−ＮＨＳ、ＭＷ４０ｋＤａとして、ネクターから入手可能）と反応させる。
【０１６１】
実施例６
【化１１４】
2007532572.tif 000115
１−（４−アミノブチル）−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（米国特許第６，０６９，１４９号明細書に開示されている方法で調製可能な、３１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させた。この溶液を窒素雰囲気下で攪拌し、０℃まで冷却した。続いて、分子量２，０００ＤａのｍＰＥＧ−スクシンイミジルプロピオネート（２００ｍｇ、ｍＰＥＧ−ＳＰＡ、ＭＷ２，０００Ｄａとしてネクターから入手可能）を加え、反応物を一晩攪拌した。次に、この反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラム（２×１０ｃｍ）に通した。クロロホルム中３３％ＣＭＡ（ＣＭＡ＝８０：１８：２ｖ：ｖ：ｖクロロホルム／メタノール／濃水酸化アンモニウム）で溶出したところ、所望の生成物が無色のシロップとして得られた。ジエチルエーテルから繰り返し濃縮したところ、生成物１６５ｍｇが白色の固体（ｍｐ４８〜４９．５℃）として得られた。質量スペクトル分析から、ペグ化した生成物がｍ／ｚ２３８０付近を中心としてベル形に分布していることが明らかになった。これは、ＰＥＧ鎖の４５エチレンオキシド単位に相当する。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，１Ｈ）、６．７２（ｍ，１Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、４．４８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９８〜１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）；ＱＴＯＦ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２２４８、２２９２、２３３６、２３８０（Ｃ112Ｈ211Ｎ5Ｏ47）、２４２４、２４６８、２５１２、２５５６、２６００、２６４４、２６８８、２７３２。
【０１６２】
実施例７
【化１１５】
2007532572.tif 000116
４−アミノ−２−エトキシメチル−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール（米国特許第５，３８９，６４０号明細書の実施例９９で説明されているようにして調製可能な、レシキモド、３１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させた。この溶液を窒素雰囲気下で攪拌した。分子量２，０００ＤａのｍＰＥＧ−スクシンイミジルプロピオネート（２３１ｍｇ、ｍＰＥＧ−ＳＰＡ、ＭＷ２，０００Ｄａとしてネクターから入手可能）を加えた。２４時間後、４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を加え、反応物を７日間攪拌した。次に、反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラム（２．５×１０ｃｍ）に通した。クロロホルム（水酸化アンモニウムで飽和）中３％メタノールでの溶出に続いて、クロロホルム（水酸化アンモニウムで飽和）中５％メタノール、さらにはクロロホルム（水酸化アンモニウムで飽和）中１０％メタノールで溶出したところ、所望の生成物が無色のシロップとして得られた。同じ条件でクロマトグラフィを繰り返したところ、純な物質が得られた。ジエチルエーテルから濃縮したところ、生成物１１０ｍｇが白色の固体（ｍｐ５１〜５２℃）として得られた。質量スペクトル分析から、ペグ化した生成物がｍ／ｚ２３８３付近を中心としてベル形に分布していることが明らかになった。これは、ＰＥＧ鎖の４５エチレンオキシド単位に相当する。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．３０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、２．５０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．３４（ｓ，６Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＱＴＯＦ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２２０７、２２５１、２２９５、２３３９、２３８３（Ｃ111Ｈ208Ｎ4Ｏ49）、２４２７、２４７１、２５１５、２５５９、２６０３、２６４７、２６９１、２７３５。
【０１６３】
実施例８
【化１１６】
2007532572.tif 000117
窒素雰囲気下、４−アミノ−２−エトキシメチル−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール（レシキモド、１５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させた。分子量２０，０００ＤａのｍＰＥＧ−スクシンイミジルプロピオネート（１．００ｇ、ｍＰＥＧ−ＳＰＡ、ＭＷ２０ｋＤａとしてネクターから入手可能）を加え、得られる濃い懸濁液を周囲温度で一晩攪拌した。次に、この反応混合物を５０℃まで加熱したところ、すべてが溶液状になった。この溶液を５０℃で７日間加熱した後、減圧下で濃縮した。残渣を高温のイソプロパノール（１０ｍＬ）に溶解させ、この溶液を周囲温度まで冷まし、固体を濾過により単離した。この手順を繰り返して、白色の固体約１．０ｇを得た。
【０１６４】
実施例９
【化１１７】
2007532572.tif 000118
上記の反応スキームＩＩＩで説明した方法でＩＲＭ置換ポリエチレングリコールポリマーを調製した。ポリエチレングリコールポリマー（２０ｇ、１．０ｅｑ、平均Ｍn約３５，０００）とトルエン（８０ｍＬ）との混合物を４４℃まで加熱した。ホスゲン（トルエン中２０％、０．７１ｇ、２．５ｅｑ）を加えた。反応混合物の試料少量を赤外線分光法で分析したところ、１７８０ｃｍ-1にバンドが認められた。この反応混合物を還流加熱し、過剰なホスゲンを除去した後、再び４４℃まで冷却した。トリエチルアミン（１２１ｍｇ、２．１ｅｑ）とペンタフルオロフェノール（２２１ｍｇ、２．１ｅｑ）とを加えた。反応混合物の試料少量を赤外線分光法で分析したところ、１７８５ｃｍ-1にバンドが認められた。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をイソプロパノール（８０ｍＬ、モレキュラーシーブ上で乾燥）および４−アミノ−２−エトキシメチル−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール（レシキモド、３６７ｍｇ、２．０５ｅｑ）と合わせた。反応混合物を６時間還流加熱し、透明な溶液を一晩かけて周囲温度まで冷まし、この間に反応混合物が固化した。この反応混合物を易動性になるまで温めた後、イソプロパノール（約８００ｍＬ）に注いだ。このようにして得られる固体を濾過により単離し、乾燥させて、レシキモドで末端キャップされたポリエチレングリコールポリマー１８．９ｇを得た。
【０１６５】
実施例１０〜１２
以下の実施例で用いるＩＲＭ化合物を表１にあげておく。
【０１６６】
【表１】
2007532572.tif 000119
【０１６７】
実施例１０
ヒト血球系を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでサイトカイン誘導を評価する。活性については、テスターマン（Ｔｅｓｔｅｒｍａｎ）ら、「Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ  ａｎｄ  Ｓ−２７６０９」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、５８、３６５〜３７２（１９９５年９月）に記載されているように、培地に分泌されるインターフェロン（α）と腫瘍壊死因子（α）（それぞれＩＦＮ−αおよびＴＮＦ−α）に基づいて測定する。
【０１６８】
培養用血球調製物
健常なヒトのドナーから静脈穿刺によってＥＤＴＡの入った注射器または真空採血管に全血を採取する。ヒストパック（ＨＩＳＴＯＰＡＱＵＥ）−１０７７（シグマ（Ｓｉｇｍａ）、ミズーリ州セントルイス）またはフィコール−パックプラス（Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ  Ｐｌｕｓ）（アマシャムバイオサイエンシーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ニュージャージー州ピスカタウェイ）を用いる密度勾配遠心法によって末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を全血から分離する。ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）またはハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）で血液を１：１に希釈する。あるいは、密度勾配培地（ｄｅｎｓｉｔｙ  ｇｒａｄｉｅｎｔ  ｍｅｄｉｕｍ）の入ったアキュスピン（Ａｃｃｕｓｐｉｎ）（シグマ）またはロイコセプ（ＬｅｕｃｏＳｅｐ）（グライナーバイオワンインコーポレイテッド（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，Ｉｎｃ．）、フロリダ州ロングウッド）遠心フリット管に全血を入れる。ＰＢＭＣ層を回収し、ＤＰＢＳまたはＨＢＳＳで２回洗浄し、細胞４×１０6個／ｍＬでＲＰＭＩ完全培地に再懸濁させる。被検化合物を含有する同量のＲＰＭＩ完全培地の入った９６ウェルの平底滅菌組織培養プレートにＰＢＭＣ懸濁液を加える。
【０１６９】
化合物の調製
化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に可溶化する。このとき、ＤＭＳＯ濃度が培養ウェルに添加したときの最終濃度である１％を超えないようにする。これらの化合物の試験は通常、３０〜０．０１４μＭの範囲の濃度で行う。対照には、培地のみの細胞試料、ＤＭＳＯのみ（化合物なし）の細胞試料、基準化合物を用いた細胞試料を含む。
【０１７０】
インキュベーション
ＲＰＭＩ完全培地の入った第１のウェルに被検化合物の溶液を６０μＭで加え、ウェルの中で３倍の倍々希釈液を作る。次に、被検化合物の濃度が所望の範囲（通常、３０〜０．０１４μＭ）になるようにＰＢＭＣ懸濁液を同量ずつウェルに添加する。ＰＢＭＣ懸濁液の最終濃度は細胞２×１０6個／ｍＬである。滅菌したプラスチックの蓋でプレートを覆い、静かに混合した後、５％二酸化炭素雰囲気中にて３７℃で１８〜２４時間インキュベートする。
【０１７１】
分離
インキュベーション後、プレートを１０００ｒｐｍ（約２００×ｇ）で４℃にて１０分間遠心処理する。無細胞培養の上清を除去し、ポリプロピレン製の滅菌チューブに移す。分析を行うまで試料を−３０℃〜−７０℃に保持する。ＥＬＩＳＡによって試料のＩＮＦ−αを分析し、ＩＧＥＮ／バイオベリスアッセイによってＴＮＦ−αを分析する。
【０１７２】
インターフェロン（α）および腫瘍壊死因子（α）の分析
ニュージャージー州ピスカタウェイのＰＢＬバイオメディカルラボラトリーズ（ＰＢＬ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）から入手したヒトマルチサブタイプ（ｍｕｌｔｉ−ｓｕｂｔｙｐｅ）比色サンドイッチＥＬＩＳＡ（カタログ番号４１１０５）を使用し、ＩＦＮ−αの濃度を求める。結果をｐｇ／ｍＬ単位で示す。
【０１７３】
あるいは、オリジェン（ＯＲＩＧＥＮ）Ｍ−シリーズのイムノアッセイでＴＮＦ−αの濃度を求め、かつてＩＧＥＮインターナショナル（ＩＧＥＮ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）として知られていた、メリーランド州ゲイザースバーグのバイオベリスコーポレーション（Ｂｉｏ  Ｖｅｒｉｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）から入手したＩＧＥＮ  Ｍ−８アナライザで読み取ることも可能である。イムノアッセイでは、カリフォルニア州カマリロのバイオソースインターナショナル（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）から入手したヒトＴＮＦ−α捕捉抗体と検出抗体のペア（カタログ番号ＡＨＣ３４１９およびＡＨＣ３７１２）を使用する。結果をｐｇ／ｍＬ単位で示す。
【０１７４】
アッセイデータと分析
全体として、アッセイのデータ出力は、化合物濃度（ｘ軸）の関数としてのＴＮＦ−αとＩＦＮ−αの濃度値（ｙ軸）で構成される。
【０１７５】
データの分析には２段階ある。まず、平均ＤＭＳＯ（ＤＭＳＯ対照ウェル）または実験用バックグラウンド（通常、ＩＦＮ−αで２０ｐｇ／ｍＬ、ＴＮＦ−αで４０ｐｇ／ｍＬ）のうちの大きい方をそれぞれの測定値から減算する。バックグラウンド除去で値が負になった場合は、測定値を「＊」で示し、確実な検出ができないとして注記する。続く計算と統計では、「＊」については０として扱う。第２に、バックグラウンド除去された値それぞれに同じ調整比を乗じ、実験ごとのばらつきを少なくする。ここでの調整比は、過去６１回の実験（未調整の測定値）に基づいて新たな実験での基準化合物の面積を基準化合物の想定面積で除した値である。このようにすることで、用量応答曲線の形状を変えずに新たなデータ測定値（ｙ軸）をスケーリングすることができる。使用した基準化合物は、２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エタノール水和物（米国特許第５，３５２，７８４号明細書；実施例９１）であり、想定面積は過去６１回の実験で得られた用量の中心値の合計である。
【０１７６】
特定の実験および化合物について、バックグラウンド除去し、基準を調整した結果に基づいて、最小有効濃度を算出する。最小有効濃度（μモル）は、被検サイトカインについての一定のサイトカイン濃度（通常、ＩＦＮ−αの場合は２０ｐｇ／ｍＬ、ＴＮＦ−αでは４０ｐｇ／ｍＬ）で応答を誘導する被検化合物の最低濃度である。用量応答曲線で達成される最大応答（ｐｇ／ｍＬ）が最大応答である。結果を表２に示す。
【０１７７】
【表２】
2007532572.tif 000120
【０１７８】
実施例１１
ｐＨ４のクエン酸緩衝生理食塩水またはｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水のいずれかで、実施例７と実施例８をそれぞれ０．１ｍｇ／ｍｌと１．０ｍｇ／ｍｌで調製した。温度を３７℃に制御したサーモスタット付きのオートサンプラーに試料を置いた。実験の途中で試料を定期的に注入し、３７℃にセットしたサーモスタット付きのオートサンプラーを備えたＨＰＬＣシステムと、ゾルバックス（Ｚｏｒｂａｘ）ＳＢ  Ｃ１８、（３．０×１５０ｍｍ）、カラム温度４０℃で粒度３．５μｍのカラムで、遊離したＩＲＭ１の％を測定した。水およびメタノール中１％酢酸の移動相を用いて試料を溶出させた。移動相については、１％酢酸水溶液とメタノールを５５：４５の比にして５分間通し、５：９５までの勾配で１０分間、５：９５で５分間保持、５５：４５までの勾配で１分未満、５５：４５で１０分間保持した。ＨＰＬＣでは毎回、流量を０．５ｍＬ／分、注入量２０μＬ、ＵＶ検出波長を２５４ｎｍに設定した。ＩＲＭ１のピークエリアをクロマトグラムの全ピークエリアで正規化して％ＩＲＭ１を求めた。実施例７および実施例８の結果をそれぞれ表３と表４にあげておく。
【０１７９】
【表３】
2007532572.tif 000121
【０１８０】
【表４】
2007532572.tif 000122
【０１８１】
実施例１２
通常の生理食塩水とリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に対する実施例６に例示したＩＲＭ２とＩＲＭ−ポリマー複合体のｐＨ７．４での溶解性を求めた。化合物については、それぞれ飽和するまで各媒質に加えた。飽和溶液の入ったバイアルにキャップをし、振盪している２５℃の水浴に入れた。７日後、飽和溶液を濾過し、ゾルバックボーナス−ＲＰ  １５０×４．６ｍｍ、粒度５μｍのカラムを用いるＨＰＬＣで化合物含有量を分析した。アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）と０．１％ＴＦＡ水溶液を２５：７５の比で用いてＩＲＭ２を溶出させた。アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡと０．１％ＴＦＡ水溶液を１０：９０比で用いて実施例６を３分間溶出させ、アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡと０．１％ＴＦＡ水溶液への７５：２５比までの勾配で７分間の後、７５：２５の比で８分間保持した。ＨＰＬＣでは毎回、流量を１ｍＬ／分、注入量２０μＬ、ＵＶ検出波長を２５４ｎｍとした。外部標準に対する定量化を行った。結果をミリモル（ｍＭ）単位で表５に示し、さらにはＩＲＭ２に対する実施例６の溶解性の倍加率も示す。
【０１８２】
【表５】
2007532572.tif 000123
【０１８３】
本願明細書に引用した特許、特許文献ならびに公開公報の完全な開示内容については、その全文を個々に援用したものとして本願明細書に援用する。矛盾が生じた場合は、定義を含めて本願明細書が優先するものとする。当業者であれば、本発明の趣旨および範囲を逸脱しなくとも本発明に対するさまざまな改変ならびに変更が自明であろう。例示としての実施形態ならびに実施例は、単に例としてあげたものにすぎず、本発明の範囲を限定することを意図したものではない。本発明の範囲は、ここに添付する特許請求の範囲によってのみ限定されるものである。
【国際調査報告】
2007532572.tif 000124
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