(57)【要約】  本発明は、埋め込み型医療機器用コーティングおよびこのコーティングの製造方法を開示する。このコーティングは乳酸のポリマーを含んで成る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
コーティングを有する埋め込み型基体を含む医療用製品であって、該コーティングが、ポリ（乳酸）の誘導体を含むポリマーまたはポリ（乳酸）由来の少なくとも1つの部分を有するブロックコポリマーを含有する医療用製品。
【請求項２】
前記医療用製品がステントである、請求項１に記載の医療用製品。
【請求項３】
ポリ（乳酸）がポリ（Ｄ−乳酸）、ポリ（Ｌ−乳酸）、またはポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）を含む、請求項１に記載の医療用製品。
【請求項４】
前記ポリ（乳酸）の誘導体が加水分解ポリ（乳酸）またはカルボキシル化ポリ（乳酸）である、請求項１に記載の医療用製品。
【請求項５】
前記ブロックコポリマーがジブロックコポリマー、トリブロックコポリマー、またはその混合物を含む、請求項１に記載の医療用製品。
【請求項６】
前記ジブロックコポリマーおよびトリブロックコポリマーが、少なくとも１つの生体適合性部分を含有する、請求項５に記載の医療用製品。
【請求項７】
前記生体適合性部分がポリ（エチレングリコール）である、請求項６に記載の医療用製品。
【請求項８】
前記生体適合性部分が、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（テトラメチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−プロピレンオキシド）、ε−カプロラクトン、β−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、グリコリド、ポリ（N−ビニルピロリドン）、ポリ（アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸）とその塩、ポリ（スチレンスルホン酸）、スルホン化デキストラン、ポリホスファゼン、ポリ（オルソエステル）、ポリ（チロシンカーボネート）、ヒアルロン酸またはその誘導体、ポリ（エチレングリコール）とヒアルロン酸またはその誘導体とのコポリマー、ヘパリン、ポリエチレングリコールとヘパリンとのコポリマー、ポリ（Ｌ−リジン）およびポリ（エチレングリコール）のグラフトコポリマーからなる群から選択される、請求項６に記載の医療用製品。
【請求項９】
前記ジブロックコポリマーが、化学式、
【化１】
2007512094.tif 000007
を有するコポリマーであって、式中、各“ｎ”および“ｍ”が整数である、請求項５に記載の医療用製品。
【請求項１０】
“ｎ”が約２１〜約２７８の値を有し、“ｍ”が約１１〜約６８２の値を有する、請求項９に記載の医療用製品。
【請求項１１】
前記トリブロックコポリマーが、化学式、
【化２】
2007512094.tif 000008
を有するコポリマーであって、式中、各“ｎ”、“ｍ”、および“ｐ”が整数である、請求項５に記載の医療用製品。
【請求項１２】
“ｎ”が約２１〜約２７８の値を有し、“ｍ”が約１１〜約６８２の値を有し、“ｐ”が約２１〜約２７８の値を有する、請求項１１に記載の医療用製品。
【請求項１３】
前記トリブロックコポリマーが、化学式、
【化３】
2007512094.tif 000009
を有するコポリマーであって、式中、各“ｎ”、“ｍ”、および“ｐ”が整数である、請求項５に記載の医療用製品。
【請求項１４】
“ｎ”が約２１〜約２７８の値を有し、“ｍ”が約１１〜約６８２の値を有し、“ｐ”が約１１〜約６８２の値を有する、請求項１３に記載の医療用製品。
【請求項１５】
前記ジブロックコポリマーおよびトリブロックコポリマーが、ポリ（乳酸）およびポリ（エチレングリコール）の加水分解ブロックコポリマーである、請求項５に記載の医療用製品。
【請求項１６】
前記コーティングが生物学的に吸収可能なポリマーを更に含む、請求項１に記載の医療用製品。
【請求項１７】
前記生物学的に吸収可能なポリマーが、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（エチレン−グリコール）−ブロック−ポリ（ブチレンテレフタレート）、ポリ（エチレン−グリコール）−ブロック−ポリ（ブチレンテレフタレート）−ブロック−ポリ（エチレン−グリコール）、ポリ（ブチレンテレフタレート）−ブロック−ポリ（エチレン−グリコール）−ブロック−ポリ（ブチレンテレフタレート）、ポリ（エチレン−グリコール）−ブロック−ポリ（カプロラクトン）、ポリ（エチレン−グリコール）−ブロック−ポリ（カプロラクトン）−ブロック−ポリ（エチレン−グリコール）、ポリ（カプロラクトン）−ブロック−ポリ（エチレン−グリコール）−ブロック−ポリ（カプロラクトン）、およびその混合物からなる群から選択される、請求項１６に記載の医療用製品。
【請求項１８】
コーティング中に組み入れられた生物学的活性剤を更に含む、請求項１に記載の医療用製品。
【請求項１９】
医療用製品を製造する方法であって、埋め込み型基体の少なくとも一部分をコーティング処理するステップを含み、コーティングがポリ（乳酸）の誘導体を含むポリマーまたはポリ（乳酸）由来の少なくとも1つの部分を有するブロックコポリマーを含有する方法。
【請求項２０】
前記医療用製品がステントである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ポリ（乳酸）がポリ（Ｄ−乳酸）、ポリ（Ｌ−乳酸）、またはポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
ポリ（乳酸）を加水分解あるいはカルボキシル化して前記ポリ（乳酸）の誘導体を得るステップを更に含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記ブロックコポリマーがジブロックコポリマー、トリブロックコポリマー、またはその混合物を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記ジブロックコポリマーおよびトリブロックコポリマーが、少なくとも１つの生体適合性部分を含有する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記生体適合性部分がポリ（エチレングリコール）である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記生体適合性部分が、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（テトラメチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−プロピレンオキシド）、ε−カプロラクトン、β−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、グリコリド、ポリ（N−ビニルピロリドン）、ポリ（アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸）とその塩、ポリ（スチレンスルホン酸）、スルホン化デキストラン、ポリホスファゼン、ポリ（オルソエステル）、ポリ（チロシンカーボネート）、ヒアルロン酸またはその誘導体、ポリ（エチレングリコール）とヒアルロン酸またはその誘導体とのコポリマー、ヘパリン、ポリエチレングリコールとヘパリンとのコポリマー、ポリ（Ｌ−リジン）およびポリ（エチレングリコール）のグラフトコポリマーからなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記ジブロックコポリマーが、化学式、
【化４】
2007512094.tif 000010
を有するコポリマーであって、式中、各“ｎ”および“ｍ”が整数である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
“ｎ”が約２１〜約２７８の値を有し、“ｍ”が約１１〜約６８２の値を有する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記トリブロックコポリマーが、化学式、
【化５】
2007512094.tif 000011
を有するコポリマーであって、式中、各“ｎ”、“ｍ”、および“ｐ”が整数である、請求項２３に記載の方法。
【請求項３０】
“ｎ”が約２１〜約２７８の値を有し、“ｍ”が約１１〜約６８２の値を有し、“ｐ”が約２１〜約２７８の値を有する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記トリブロックコポリマーが、化学式、
【化６】
2007512094.tif 000012
を有するコポリマーであって、式中、各“ｎ”、“ｍ”、および“ｐ”が整数である、請求項２３に記載の方法。
【請求項３２】
ｎ”が約２１〜約２７８の値を有し、“ｍ”が約１１〜約６８２の値を有し、“ｐ”が約１１〜約６８２の値を有する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
ジブロックコポリマーおよびトリブロックコポリマーを加水分解してポリ（乳酸）およびポリ（エチレングリコール）の加水分解ブロックコポリマーを得るステップと、ポリ（乳酸）およびポリ（エチレングリコール）の加水分解ブロックコポリマーを前記コーティング中に組み入れるステップとを更に含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項３４】
生物学的に吸収可能なポリマーを組み入れるステップを更に含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項３５】
前記生物学的に吸収可能なポリマーが、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（エチレン−グリコール）−ブロック−ポリ（ブチレンテレフタレート）、ポリ（エチレン−グリコール）−ブロック−ポリ（ブチレンテレフタレート）−ブロック−ポリ（エチレン−グリコール）、ポリ（ブチレンテレフタレート）−ブロック−ポリ（エチレン−グリコール）−ブロック−ポリ（ブチレンテレフタレート）、ポリ（エチレン−グリコール）−ブロック−ポリ（カプロラクトン）、ポリ（エチレン−グリコール）−ブロック−ポリ（カプロラクトン）−ブロック−ポリ（エチレン−グリコール）、ポリ（カプロラクトン）−ブロック−ポリ（エチレン−グリコール）−ブロック−ポリ（カプロラクトン）、およびその混合物からなる群から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
生物学的活性剤をコーティング中に組み入れるステップを更に含む、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物溶出血管ステントのような薬物送達用具用コーティングおよびそのコーティングの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）は心疾患を治療するための処置である。バルーン部分を有するカテーテル装置が、上腕動脈または大腿動脈を介して患者の心血管系に経皮的に導入される。カテーテル装置は、バルーン部分が閉塞病変部にわたって配置されるまで冠血管系に送り込まれる。バルーンは閉塞病変にわたって配置されると、所定サイズに膨張されてアテローム硬化性病変のプラークを放射状に圧迫し、内腔壁を再構築する。次に、バルーンはより小さなプロファイルに収縮され、カテーテルが患者の血管系から引き抜かれるようにする。
【０００３】
上記処置に関わる問題には内膜弁の形成または動脈内膜の断裂が含まれ、これは、バルーンが収縮された後に導管を破壊して閉塞する可能性がある。更に、処置後数ヶ月にわたり動脈の血栓および再狭窄が発現するおそれがあり、これにより別の血管形成術処置またはバイパス外科手術が必要になり得る。動脈内膜の破壊による動脈の部分閉塞または全体閉塞を低減するとともに、血栓および再狭窄の発現の可能性を減少させるために、内腔にステントを植え込んで血管の開存性を維持する。
【０００４】
ステントは、機械的な介入手段としてだけではなく、生物学的治療を提供する媒体としても使用される。機械的な介入手段として、ステントは足場として機能して物理的に開通させるように作用し、所望すれば通路の壁を拡張する。通常、ステントは圧縮可能であるため、カテーテルを介して小血管に挿入し、次に所望の位置に至れば大径に拡張することができる。PTCA処置に適用されたステントを開示した特許文献の例には、Ｐａｌｍａｚに交付された米国特許第４，７３３，６６５号、Ｇｉａｎｔｕｒｃｏに交付された米国特許第４，８００，８８２号、およびＷｉｋｔｏｒに交付された米国特許第４，８８６，０６２号が含まれる。
【０００５】
生物学的治療はステントに薬剤を塗布することで実現可能である。薬剤ステントは治療剤を病変部位に局所投与する。治療部位に有効濃度を提供するため、このような薬剤の全身投与は患者に対して有害または毒性の副作用を生じることが多い。局所送達は、全身的薬用量に比し低レベルの総薬剤量が投与されるが、特定部位に集中するという点で、好ましい治療法である。このように、局所送達は生じる副作用がより少なく、より好適な結果を実現する。ステントに薬剤を塗布するために提案された１つの方法は、ステントの表面にコーティングされたポリマー担体の使用を含む。溶剤、該溶剤に溶解したポリマー、および該混合物に分散した治療剤を含む溶液が、ステントに塗布される。溶剤は蒸発させて、ポリマーとポリマーに含浸した治療剤のコーティングをステント表面に取り残す。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ステントを介した治療剤の局所投与は、再狭窄の低減に幾分かの好結果を示している。しかし、薬剤の局所送達のためのより優れて有効なコーティングの必要性が高い。例えば、生物学的に有益な性質、向上した吸収率、調整可能な薬剤放出速度、および良好な機械的性質を有する、生物学的に吸収可能なステントコーティングを有することが望ましい。本発明の実施形態ではこのようなコーティングを開示する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
コーティングを有する埋め込み型基体を含む医療用製品を提供し、該コーティングは、ポリ（乳酸）、その誘導体を含む第一の生物学的に吸収可能なポリマーまたはポリ（乳酸）由来の少なくとも1つの部分を有するブロックコポリマーを含有する。ブロックコポリマーには、ジブロックコポリマー、トリブロックコポリマー、またはその混合物が含まれ、例えば、少なくとも1つの生体適合性部分を有するジブロックコポリマーおよびトリブロックコポリマーが含まれる。生体適合性部分の例には、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（テトラメチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−プロピレンオキシド、ε−カプロラクトン、β−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、グリコリド、ポリ（N−ビニルピロリドン）、ポリ（アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸）とその塩、ポリ（スチレンスルホン酸）、スルホン化デキストラン、ポリホスファゼン、ポリ（オルソエステル）、ポリ（チロシンカーボネート）、ヒアルロン酸またはその誘導体、ポリ（エチレングリコール）とヒアルロン酸またはその誘導体とのコポリマー、ヘパリン、ポリエチレングリコールとヘパリンとのコポリマー、ポリ（Ｌ−リジン）およびポリ（エチレングリコール）のグラフトコポリマーが含まれる。
【０００８】
医療用製品を製造する方法を提供し、該方法は埋め込み型基体の少なくとも一部分にコーティングを塗布するステップを含み、該コーティングはポリ（乳酸）、その誘導体を含む第一の生物学的に吸収可能なポリマーまたはポリ（乳酸）由来の少なくとも1つの部分を有するブロックコポリマーを含有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
（用語および定義）
以下の定義を適用する：
「生物学的に分解可能」、「生物学的に腐食可能」、「生物学的に吸収可能」、および「生物学的に再吸収可能」なコーティングおよび／またはポリマーという用語は、互換的に用いられ、血液のような体液に暴露するとやがて完全に分解、溶解、および／または腐食可能であって、生体によって徐々に再吸収、吸収、および／または除去されるコーティングおよび／またはポリマーと定義する。コーティングおよび／またはポリマーの分解ならびに最終的な吸収および除去は、例えば、加水分解、代謝過程、バルクまたは表面の腐食などによって惹起され得る。
【００１０】
「生物学的に分解可能」、「生物学的に腐食可能」、「生物学的に吸収可能」、および「生物学的に再吸収可能」なステント用コーティングおよび／またはこのようなステント用コーティングを形成するポリマーについて述べる場合には常に、分解、腐食、吸収、および／または再吸収の過程が完結した後に、コーティングがステントに残存しないというように理解することとする。本出願において「分解可能」、「生体分解性」、または「生物学的に分解可能」という用語を用いる場合は常に、これらが生物学的に分解可能、生物学的に腐食可能、生物学的に吸収可能、および生物学的に再吸収可能なコーティングおよび／またはポリマーを広範に含むものとする。
【００１１】
「生体分解性」、「生体腐食性」、「生体吸収性」、および「生体再吸収性」とは、コーティングおよび／またはコーティングを成すポリマーおよび／または生物学的に分解可能、生物学的に腐食可能、または生物学的に吸収可能、および生物学的に再吸収可能なポリマーの固有特性であると定義する。
【００１２】
「速放性」とは、ステント用コーティングからほぼ全量の薬剤を１５日未満、例えば、７日から１４日以内にインビボで放出することと定義する。「徐放性」とは、ステント用コーティングからほぼ全量の薬剤を１５日以上、例えば、１５日から５６日以内にインビボで放出することと定義する。
【００１３】
「ブロックコポリマー」および「グラフトコポリマー」という用語は、国際純正・応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）が用いる用語法に従って定義する。「ブロックコポリマー」とは、線状配置されたブロックを含むコポリマーをいう。ブロックは、モノマー単位が隣接部分には存在しない、少なくとも１つの構造的あるいは配置的特性を有するポリマー分子の一部と定義する。「グラフトコポリマー」とは、１つ以上のブロック種が側鎖として主鎖に結合した高分子から成るポリマーをいい、該側鎖は主鎖とは異なる構造的あるいは配置的特性を有する。
【００１４】
「ＡＢブロックコポリマー」という用語は、一般式−｛［Ａ−］ｍ−［Ｂ］ｎ｝−ｘ（式中、各“ｍ”、“ｎ”および“ｘ”は正の整数であり、ｍ≧２、ｎ≧２である）に従って配置されたＡ部分およびＢ部分を有するブロックコポリマーと定義する。
【００１５】
「ＡＢＡブロックコポリマー」という用語は、一般式−｛［Ａ−］ｍ−［Ｂ−］ｎ−［Ａ］ｐ｝−ｘ（式中、各“ｍ”、“ｎ”、“ｐ”、および“ｘ”は正の整数であり、ｍ≧２、ｎ≧２、ｐ≧２である）に従って配置されたＡ部分およびＢ部分を有するブロックコポリマーと定義する。
【００１６】
ＡおよびＢブロックの数を決定する整数値が、通常、個々のブロックが独立してポリマーだとみなされるほど長くなるようにするため、ＡＢＡおよびＡＢブロックコポリマーのブロックは末端で連結する必要はない。従って、ＡＢＡブロックコポリマーは、ポリＡ−ブロック−ｃｏ−ポリＢブロック−ｃｏ−ポリＡブロック−コポリマーと命名することができ、ＡＢブロックコポリマーは、ポリＡ−ブロック−ｃｏ−ポリＢブロック−コポリマーと命名することができる。通常、ブロック“Ａ”および“Ｂ”は３ブロックサイズより大きく、交互あるいは不規則に並べることができる。
【００１７】
ステントのような埋め込み型医療機器用コーティングは、本発明の実施形態に従って、任意の以下の４層またはその組合せを含むことが可能な多層構造とすることができる：
（ａ）プライマ層；
（ｂ）薬剤−ポリマー層（「貯留部」または「貯留層」とも呼ぶ）またはポリマー非含有薬剤層；
（ｃ）トップコート層；および／または
（ｄ）仕上塗層。
【００１８】
ステント用コーティングの各層は、ポリマーまたはポリマー混合物を溶剤または溶剤混合物中に溶解するとともに、生成したポリマー溶液にてステントを噴霧あるいは浸漬して溶液をステントに塗布することによって、ステントに形成することができる。ステントに溶液を塗布した後、溶剤を蒸発させてコーティングを乾燥させる。乾燥を高温にて行えば、乾燥過程を速めることができる。完全なステント用コーティングは、コーティングの熱力学的安定性を向上させることが望ましいのであれば、約５分から６０分の間、約４０℃から約１５０℃の温度にて任意にアニールすることができる。
【００１９】
貯留層に薬剤を組み入れるため、上記のようにステントに塗布するポリマー溶液と薬剤を組み合わせることができる。または、薬剤放出速度が速いステント用コーティングが望ましいのでれば、ポリマー非含有貯留部を作製することができる。ポリマー非含有貯留部を作製するため、好適な溶剤または溶剤混合物に薬剤を溶解することができ、生成した薬剤溶液にてステントを噴霧あるいは浸漬して薬剤溶液をステントに塗布することができる。
【００２０】
薬剤を溶液として導入する代わりに、適切な溶剤相中の懸濁液のようなコロイド系として薬剤を導入することができる。懸濁液を作製するため、コロイド化学で利用されている従来の技法を用いて溶剤相中に薬剤を分散させることができる。種々の要因、例えば、薬剤の性質に応じて、当業者であれば懸濁液の溶剤相を形成するための溶剤および溶剤相中に分散させる薬剤の量を選択することができる。懸濁液はポリマー溶液と混合することができ、この混合物を上記のようにステントに塗布することができる。また、薬剤懸濁液はポリマー溶液と混合せずにステントに塗布することができる。
【００２１】
薬剤−ポリマー層はステント表面の少なくとも一部に直接塗布して、貯留層に組み入れられる少なくとも１つの活性剤または薬剤の貯留部として機能することができる。任意のプライマ層はステントと貯留部の間に塗布して、ステントに対する薬剤−ポリマー層の接着性を向上させることができる。任意のトップコート層は貯留層の少なくとも一部にわたって塗布することができ、薬剤の放出速度を制御するのに役立つ速度制限膜として機能する。一実施形態において、トップコート層は活性剤または薬剤を実質的に含有しないようにすることができる。トップコート層を用いる場合、任意の仕上塗層は、薬剤放出速度の更なる制御およびコーティングの生体適合性向上のために、トップコート層の少なくとも一部にわたって塗布することができる。トップコート層がなければ、仕上塗層は貯留層に直接沈着させることができる。
【００２２】
トップコート層および仕上塗層を有するコーティングからの薬剤の放出過程は、少なくとも３ステップを含む。まず、薬剤−ポリマー層／トップコート層の界面上のトップコート層のポリマーによって薬剤が吸収される。次に、薬剤は、トップコート層ポリマーの高分子間の空間を移動経路として用いて、トップコート層を通じて拡散する。次に、薬剤はトップコート層／仕上塗層の界面に達する。最後に、薬剤は同様に仕上塗層を通じて拡散し、仕上塗層の外面に達し、該外面から脱着する。この時点で薬剤は血流中に放出される。従って、トップコート層と仕上塗層の組合せを用いれば、速度制限遮断層として機能することができる。薬剤は、層の分解、溶解、および／または腐食を通じて放出することができる。
【００２３】
一実施形態において、ステント用コーティングの任意の層またはすべての層は、生物学的に分解可能、腐食可能、吸収可能、および／または再吸収可能なポリマーから作製することができる。別の実施形態において、コーティングの最表層はこのようなポリマーに限定することができる。
【００２４】
より詳細に例示するため、上記の全４層（即ち、プライマ層、貯留層、トップコート層、および仕上塗層）を有するステント用コーティングにおいて、最表層は仕上塗層であり、これは生物学的に分解可能、腐食可能、吸収可能、および／または再吸収可能なポリマーから作製する。この場合に任意で、他の層（即ち、プライマ層、貯留層、トップコート層）も生物学的に分解可能なポリマーから作製することができ、ポリマーは各層において同種または異種でもよい。
【００２５】
仕上塗層を用いない場合、トップコート層を最表層とすることができ、生物学的に分解可能なポリマーから作製する。この場合に任意で、他の層（即ち、プライマ層および貯留層）も生物学的に分解可能なポリマーから作製することができ、ポリマーは３層の各々において同種または異種でもよい。
【００２６】
仕上塗層もトップコート層も用いない場合、ステント用コーティングはプライマ層と貯留層の２層のみを有し得る。この場合、貯留部がステント用コーティングの最表層であり、生物学的に分解可能なポリマーから作製する。任意で、プライマ層も生物学的に分解可能なポリマーから作製することができる。これら２層は同種または異種の材料から作製することができる。
【００２７】
生物学的に分解可能、腐食可能、吸収可能、および／または再吸収可能なポリマーの生物学的分解、腐食、吸収、および／または再吸収は、貯留層またはトップコート層または両層を形成するポリマーの漸進的な消失により、薬剤の放出速度を上昇させると考えられる。適切な分解性ポリマーを選択することにより、ステント用コーティングは所望のように薬剤の速放または徐放を提供するように設計することができる。当業者であれば、ある特定の薬剤に対して緩徐な放出速度または迅速な放出速度を有するステント用コーティングのいずれが望ましいかを判断できよう。例えば、１〜２週間以内に放出される必要があることが多い遊走阻止剤を添加したステント用コーティングには、速放性が推奨されよう。抗増殖剤には徐放性が必要であろう（最大３０日の放出時間）。
【００２８】
任意のステント用コーティング層を作製するために使用可能な生物学的に分解可能、腐食可能、吸収可能、および／または再吸収可能なポリマーは、少なくとも１つのポリ（乳酸）、即ち、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）（ＤＬＰＬＡ）、ポリ（Ｄ−乳酸）またはポリ（Ｌ−乳酸）またはこれらの任意の組合せを含む。ポリ（乳酸）は式Ｈ−［Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）］ｎ−ＯＨを有し、反応式（Ｉ）により概略的に示すようにラクチド（乳酸の環状二量体）の開環重合によって得ることができる。式中、ラクチドは化合物（Ａ）であり、ポリ（乳酸）は化合物（Ｂ）である：
【化１】
2007512094.tif 000002
【００２９】
ポリ（乳酸）の分子量は、約４１６〜４，１６６の化合物（Ｂ）中の正の整数の値に対応し、約３０，０００〜約３００，０００ダルトンになり得る。当業者であれば、反応式（Ｉ）が例示するラクチドのポリ（乳酸）への変換をなし得る条件を決定することができる。
【００３０】
また、ポリ（乳酸）由来の部分を含有するポリマーも、任意のステント用コーティング層を作製するために、ポリ（乳酸）に加えて、あるいはポリ（乳酸）の代わりに用いることができる。ポリ（乳酸）に基づく別のポリマーの一種には、ポリ（乳酸）の誘導体、例えば、加水分解ポリ（乳酸）またはカルボキシル化ポリ（乳酸）またはその混合物が含まれる。加水分解またはカルボキシル化ポリ（乳酸）の使用は、コーティングの分解速度の上昇を生じさせて、結果的に薬剤放出速度の上昇に至ると考えられる。
【００３１】
加水分解ポリ（乳酸）は、元の（加水分解されていない）ポリ（乳酸）（Ｂ）と、その加水分解のオリゴマーおよび／またはポリマー生成物の混合物を含むポリマー生成物である。加水分解の生成物は、乳酸のオリゴマー、幾分かのモノマー乳酸やヒドロキシル化種を含み得る他の生成物の複合混合物を含み得る。該混合物は、上記に示すような分子量を有する、約１重量％〜約２０重量％の元のポリ（乳酸）と、バランスであるその加水分解生成物を含有し得る。ポリ（乳酸）の加水分解のオリゴマーおよび／またはポリマー生成物は、約１，０００〜約２０，０００ダルトンの平均分子量を有し得る。
【００３２】
加水分解ポリ（乳酸）を得るため、加水分解ポリ（乳酸）は当業者により選択可能な条件にて加水分解することができる。加水分解の処理はポリマー類似性変換であり、ポリ（乳酸）とその加水分解生成物の混合物が得られるまで行われ、該混合物はポリ（乳酸）とその加水分解生成物の所望の比率を有する。所望の比率は当業者によって決定することもできる。
【００３３】
カルボキシル化ポリ（乳酸）は、カルボキシル基を末端とするポリ（乳酸）を含み、反応式（ＩＩ）により概略的に示すように、開環触媒として機能するヒドロキシ酸ＨＯ−Ｒ−ＣＯＯＨの存在下、ラクチド（Ａ）の開環重合によって得ることができる。式中、カルボキシル化ポリ（乳酸）は化合物（Ｃ）である：
【化２】
2007512094.tif 000003
【００３４】
反応式（ＩＩ）における開環触媒のヒドロキシ酸ＨＯ−Ｒ−ＣＯＯＨは、当業者により選択可能な任意の好適なヒドロキシ酸とすることができる。使用可能なヒドロキシ酸の一例にヒドロ酢酸（グリコール酸）がある。
【００３５】
カルボキシル化ポリ（乳酸）は、完全にカルボキシル化されたポリ（乳酸）、即ち、１００％の生成物（Ｃ）とすることができる。完全にカルボキシル化されたポリ（乳酸）の分子量は、約１，０００〜約２０，０００ダルトンとすることができる。完全にカルボキシル化されたポリ（乳酸）は、アラバマ州バーミングハムのＢｉｒｍｉｎｇｈａｍ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｉｎｃ．から市販されている。
【００３６】
カルボキシル化ポリ（乳酸）は、元のポリ（乳酸）（B）との混合物中にも存在し得る。該混合物は、上記に示すような分子量を有する、約１重量％〜約２０重量％の元のポリ（乳酸）と、バランスであるカルボキシル化ポリ（乳酸）（Ｃ）を含有し得る。
【００３７】
使用可能であってポリ（乳酸）に基づく別のポリマーの一種には、ＡＢブロックコポリマー（「ジブロックコポリマー」）またはＡＢＡブロックコポリマー（「トリブロックコポリマー」）またはその混合物のようなブロックコポリマーが含まれる。ブロックＡの分子量は、約３００〜約４０，０００ダルトン、より狭めて約８，０００〜約３０，０００ダルトン、例えば、約１５，０００ダルトンとすることができる。ブロックBの分子量は、約５０，０００〜約２５０，０００ダルトン、より狭めて約８０，０００〜約２００，０００ダルトン、例えば、約１００，０００ダルトンとすることができる。
【００３８】
使用可能なＡＢＡおよびＡＢブロックコポリマーは、ポリ（乳酸）のブロックと、ＡＢまたはＡＢＡブロックコポリマーに血液適合性を提供する生物学的適合性部分（「生体適合性部分」）のブロックを有する。例示するために、一実施形態において、部分Ａはポリ（乳酸）であり、部分Ｂは生体適合性部分である。別の実施形態において、部分Ｂはポリ（乳酸）であり、部分Ａは生体適合性部分である。一実施形態において、生体適合性部分は、ＡＢＡおよびＡＢブロックコポリマー全体を生物学的に分解可能とするように選択する。
【００３９】
好適な生体適合性部分の例には、ポリ（アルキレングリコール）、例えば、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレングリコール）（ＰＰＧ）、ポリ（テトラメチレングリコール）、またはポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−プロピレンオキシド）；ラクトンおよびラクチド、例えば、ε−カプロラクトン、β−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、またはグリコリド；ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）；ポリ（アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸）とその塩（ＡＭＰＳとその塩）；ポリ（スチレンスルホネート）；スルホン化デキストラン；ポリホスファゼン；ポリ（オルソエステル）；ポリ（チロシンカーボネート）；ヒアルロン酸；ステアロイルまたはパルミトイル置換基を有するヒアルロン酸；ヒアルロン酸またはヒアルロン酸−ステアロイルまたはヒアルロン酸−パルミトイルを有するＰＥＧのコポリマー；ヘパリン；ヘパリンを有するＰＥＧのコポリマー；ポリ（Ｌ−リジン）およびＰＥＧのグラフトコポリマー；またはそのコポリマーが含まれる。好適な生体適合性ポリマー部分の分子量は、化合物の腎クリアランスを確実にするために４０，０００ダルトン未満、例えば、約３００〜約４０，０００ダルトン、より狭めて約８，０００〜約３０，０００ダルトン、例えば、約１５，０００ダルトンとすることができる。上記ラクトンおよびラクチドは、所望すればブロックコポリマー中のＤＬＰＬＡの一部またはすべてを置換することもできる。
【００４０】
従って、使用可能なＡＢブロックコポリマーの一例は、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）（ＤＬＰＬＡ−ＰＥＧ）である。ＤＬＰＬＡ−ＰＥＧブロックコポリマーの考え得る１つの構造を式（ＩＩＩ）に示す。
【化３】
2007512094.tif 000004
【００４１】
式（ＩＩＩ）に示すＤＬＰＬＡ−ＰＥＧブロックコポリマーは、テトラヒドロフラン中、ゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）法で測定するように、約３０，０００〜約３００，０００ダルトン、例えば、約６０，０００ダルトンの総分子量を有し得る。ＰＥＧブロックの分子量は、約５００〜約３０，０００ダルトン、例えば、約５５０ダルトンとすることができ、ＤＬＰＬＡブロックの分子量は、約１，５００〜約２０，０００ダルトン、例えば、約１，９００ダルトンとすることができる。従って、式（ＩＩＩ）中、“ｎ”は約２１〜約２７８の値を有し得る整数であり、“ｍ”は約１１〜約６８２の値を有し得る整数である。
【００４２】
使用可能なＡＢＡブロックコポリマーの一例は、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）（ＤＬＰＬＡ−ＰＥＧ−ＤＬＰＬＡ）である。ＤＬＰＬＡ−ＰＥＧ−ＤＬＰＬＡブロックコポリマーの考え得る１つの構造を式（ＩＶ）に示す。
【化４】
2007512094.tif 000005
【００４３】
式（ＩＶ）に示すＤＬＰＬＡ−ＰＥＧ−ＤＬＰＬＡブロックコポリマーは、テトラヒドロフラン中、ＧＰＣ法で測定するように、約３０，０００〜約３００，０００ダルトン、例えば、約６０，０００ダルトンの総分子量を有し得る。ＰＥＧブロックの分子量は、約５００〜約３０，０００ダルトン、例えば、約７，５００ダルトンとすることができ、ＤＬＰＬＡブロックの分子量は、約１，５００〜約２０，０００ダルトンの分子量を有することができ、例えば、１つの末端ＤＬＰＬＡブロックは約３，４００ダルトンの分子量を有することができ、他方の末端ＤＬＰＬＡブロックは約１０，０００ダルトンの分子量を有し得る。従って、式（ＩＶ）中、“ｎ”は約２１〜約２７８の値を有し得る整数であり、“ｍ”は約１１〜約６８２の値を有し得る整数であり、“ｐ”は約２１〜約２７８の値を有し得る整数である。
【００４４】
所望であれば、該部分の位置を切り替えてＢＡＢブロックコポリマー、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ−ＤＬＰＬＡ−ＰＥＧ）とすることができる。ＰＥＧ−ＤＬＰＬＡ−ＰＥＧブロックコポリマーの考え得る１つの構造を式（Ｖ）に示す。
【化５】
2007512094.tif 000006
【００４５】
式（Ｖ）に示すＰＥＧ−ＤＬＰＬＡ−ＰＥＧブロックコポリマーは、テトラヒドロフラン中、ＧＰＣ法で測定するように、約３０，０００〜約３００，０００ダルトン、例えば、約６０，０００ダルトンの総分子量を有し得る。ＰＥＧブロックの分子量は、約５００〜約３０，０００ダルトン、例えば、約７，５００ダルトンとすることができ、ＤＬＰＬＡブロックの分子量は、約１，５００〜約２０，０００ダルトンとすることができる。従って、式（Ｖ）中、“ｎ”は約２１〜約２７８の値を有し得る整数であり、“ｍ”は約１１〜約６８２の値を有し得る整数であり、“ｐ”は約１１〜約６８２の値を有し得る整数である。
【００４６】
式（ＩＩＩ〜Ｖ）に示すブロックコポリマーは、当業者に公知の標準的方法、例えば、ＰＥＧとＤＬＰＬＡの共重縮合により合成することができる。共重縮合の処理は、必要であれば酸または塩基により触媒することができる。
【００４７】
一実施形態に従って、ＰＥＧおよびＤＬＰＬＡの加水分解ブロックコポリマーは、ステント用コーティングを作製するために用いることができる。上記のＡＢおよびＡＢＡおよびＢＡＢブロックコポリマーは、ＰＥＧおよびＤＬＰＬＡの加水分解ブロックコポリマーを得るために用いることができる。ＰＥＧおよびＤＬＰＬＡの加水分解ブロックコポリマーは、ＰＥＧおよびＤＬＰＬＡのブロックコポリマーと、その部分的加水分解の生成物との混合物を含むポリマー生成物である。該混合物は、約１重量％〜約２０重量％のＰＥＧおよびＤＬＰＬＡの加水分解されていないブロックコポリマーと、バランスであるその加水分解生成物を含有し得る。
【００４８】
ＰＥＧおよびＤＬＰＬＡの加水分解ブロックコポリマーを得るため、ブロックコポリマーは当業者により選択可能な条件にて加水分解することができる。加水分解の処理は、ブロックコポリマーとその部分的加水分解の生成物との混合物が得られるまで行われ、該混合物はブロックコポリマーとその部分的加水分解の生成物との所望の比率を有する。所望の比率は当業者によって決定することもできる。
【００４９】
本発明の他の実施形態に従って、ポリ（乳酸）に基づくポリマーに加え、あるいはその代わりに、ステント用コーティングを作製するために他の生物学的に吸収可能なポリマーを用いることができる。このようなポリマーの一部の例には、
（ａ）ポリ（ヒドロキシブチレート）（ＰＨＢ）；
（ｂ）ポリ（ヒドロキシバレレート）（ＰＨＶ）；
（ｃ）ポリ（ヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート）（ＰＨＢ−ＨＶ）
（ｄ）ポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ）；
（ｅ）ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）；
（ｆ）および、ポリ（ブチレンテレフタレート）を伴ったＰＥＧのＡＢおよびＡＢＡブロックコポリマー、例えば、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（ブチレンテレフタレート）（ＰＥＧ−ＰＢＴ）、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（ブチレンテレフタレート）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ−ＰＢＴ−ＰＥＧ）、またはポリ（ブチレンテレフタレート）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（ブチレンテレフタレート）（ＰＢＴ−ＰＥＧ−ＰＢＴ）；ならびに、
（ｆ）ＰＣＬを伴ったＰＥＧのＡＢおよびＡＢＡブロックコポリマー、例えば、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（カプロラクトン）（ＰＥＧ−ＰＣＬ）、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（カプロラクトン）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ−ＰＣＬ−ＰＥＧ）、またはポリ（カプロラクトン）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ−ＰＥＧ−ＰＣＬ）
が含まれる。
【００５０】
上記の（ａ）〜（ｆ）群の化合物の任意の混合物を用いることもできる。ＰＥＧ−ＰＢＴおよびＰＥＧ−ＰＢＴ−ＰＥＧブロックコポリマーは、商標名ＰＯＬＹＡＣＴＩＶＥにて公知であり、オランダのＩｓｏＴｉｓ  Ｃｏｒｐ．から市販されている。これらのポリマーは、例えば、ジブチレンテレフタレートのＰＥＧとのトランスエステル化により得ることができる。ＰＯＬＹＡＣＴＩＶＥにおいて、エチレングリコール由来のユニットとブチレンテレフタレート由来のユニットの比率は、約０．６７：１〜約９：１とすることができる。エチレングリコール由来のユニットの分子量は約３００〜約４，０００ダルトンとすることができ、ブチレンテレフタレート由来のユニットの分子量は約５０，０００〜約２５０，０００ダルトン、例えば、約１００，０００ダルトンとすることができる。
【００５１】
ＤＬＰＬＡ−ＰＥＧ−ＤＬＰＬＡ、ＰＥＧ−ＤＬＰＬＡ−ＰＥＧ、ＰＥＧ−ＰＢＴ、ＰＥＧ−ＰＢＴ−ＰＥＧ、ＰＢＴ−ＰＥＧ−ＰＢＴ、ＰＥＧ−ＰＣＬ、ＰＥＧ−ＰＣＬ−ＰＥＧ、およびＰＣＬ−ＰＥＧ−ＰＣＬブロックコポリマーはすべて、エステル結合を有する断片を含有する。エステル結合が水不安定性結合であることは既知である。弱アルカリ性血液と接触するとエステル結合は触媒加水分解を受け、こうしてブロックコポリマーの生物学的分解性を確実にする。ＤＬＰＬＡ−ＰＥＧ−ＤＬＰＬＡ、ＰＥＧ−ＤＬＰＬＡ−ＰＥＧ、ＰＥＧ−ＰＢＴ、ＰＥＧ−ＰＢＴ−ＰＥＧ、ＰＢＴ−ＰＥＧ−ＰＢＴ、ＰＥＧ−ＰＣＬ、ＰＥＧ−ＰＣＬ−ＰＥＧ、およびＰＣＬ−ＰＥＧ−ＰＣＬ群に属するすべてのブロックコポリマーの一分解生成物がＰＥＧであると考えられ、これは高度に生物学的に適合性がある。
【００５２】
ステント用コーティングのどの層も、上記の生体吸収性ポリマーまたは２つ以上のこのようなポリマーの混合物を任意の量にて含有し得る。層の１００％未満が上記の生体吸収性ポリマーから作製される場合、他の別のポリマーがバランスを含んで成り得る。使用可能な別のポリマーの例には、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート−ｃｏ−ブチルメタクリレート）、ポリ（アクリロニトリル）、ポリ（エチレン−ｃｏ−メチルメタクリレート）、ポリ（アクリロニトリル−ｃｏ−スチレン）、およびポリ（シアノアクリレート）のようなポリアクリレート；ポリ（ビニリデンフルオリド）およびポリ（ビニリデンフルオリド−ｃｏ−ヘキサフルオロプロペン）のようなフッ素化ポリマー；ポリ（N−ビニルピロリドン）；ポリジオキサノン；ポリオルソエステル；ポリアンヒドリド；ポリ（グリコール酸）；ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）；ポリホスホエステル；ポリホスホエステルウレタン；ポリ（アミノ酸）；ポリ（トリメチレンカーボネート）；ポリ（イミノカーボネート）；ｃｏ−ポリ（エーテル−エステル）；ポリアルキレンオキサレート；ポリホスファゼン；フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、テンプン、コラーゲン、およびヒアルロン酸のような生体分子；ポリウレタン；シリコーン；ポリエステル；ポリオレフィン；ポリイソブチレンおよびエチレン−アルファオレフィンコポリマー；ポリビニルクロリドのようなビニルハリドポリマーおよびコポリマー；ポリビニルメチルエーテルのようなポリビニルエーテル；ポリビニリデンクロリド；ポリビニルケトン；ポリスチレンのようなポリビニル芳香族；ポリビニルアセテートのようなポリビニルエステル；ビニルモノマー同士およびオレフィンのコポリマー、例えば、ポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアルコール）（ＥＶＡＬ）；ＡＢＳ樹脂；およびポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアセテート）；ナイロン６６およびポリカプロラクタムのようなポリアミド；アルキド樹脂；ポリカーボネート；ポリオキシメチレン；ポリイミド；ポリエーテル、エポキシ樹脂；ポリウレタン；レーヨン；レーヨン−トリアセテート；セルロース；セルロースアセテート；セルロースブチレート；セルロースアセテートブチレート；セロファン；セルロースニトレート；セルロースプロピオネート；セルロースエーテル；ならびにカルボキシメチルセルロースが含まれる。
【００５３】
ステント用コーティングを作製するのに好適な溶剤の一部の代表例には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、シクロヘキサノン、キシレン、トルエン、アセトン、ｉ−プロパノール、メチルエチルケトン、プロピレングリコールモノメチルエーテル、メチルブチルケトン、エチルアセテート、ｎ−ブチルアセテート、およびジオキサンが含まれる。一部の溶剤混合物を用いることもできる。該混合物の代表例には、
（１）ＤＭＡＣとメタノール（例えば、混合質量比５０：５０）；
（２）水とｉ−プロパノールとＤＭＡＣ（例えば、混合質量比１０：３：８７）；
（３）ｉ−プロパノールとＤＭＡＣ（例えば、混合質量比８０：２０、５０：５０、または２０：８０）；
（４）アセトンとシクロヘキサノン（例えば、混合質量比８０：２０、５０：５０、または２０：８０）；
（５）アセトンとキシレン（例えば、混合質量比５０：５０）；
（６）アセトンとＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲ  ＡＭＳとキシレン（例えば、混合質量比１０：５０：４０）；
（７）１，１，２−トリクロロエタンとクロロホルム（例えば、混合質量比８０：２０）
が含まれる。
【００５４】
ＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲ  ＡＭＳは、テキサス州アマリロのＴｅｃｈ  Ｓｐｒａｙ，Ｉｎｃ．が製造している溶剤の商標名であり、３，３−ジクロロ−１，１，１，２，２−ペンタフルオロプロパンと１，３−ジクロロ−１，１，２，２，３−ペンタフルオロプロパンの約９３．７％の混合物およびバランスのメタノールを微量のニトロメタンとともに含む。当業者であれば、溶解させる特定のポリマーに好適な溶剤または溶剤混合物を選択するであろう。
【００５５】
貯留層において使用可能な治療物質は、患者に対して治療効果または予防効果を及ぼすことが可能な任意の物質を含むことができる。治療物質は、低分子物質、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチドなどを含み得る。治療物質は、例えば、血管平滑筋細胞の活性を阻害するように設計することが可能である。治療物質は再狭窄を抑制するために、平滑筋細胞の異常あるいは不適切な移動および／または増殖を抑制するように仕向けることができる。
【００５６】
使用可能な治療物質の例には、アクチノマイシンＤまたはその誘導体および類似体のような抗増殖物質が含まれる（ウィスコンシン州ミルウォーキーのＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社製またはＭｅｒｃｋ社から市販されているＣＯＳＭＥＧＥＮ）。アクチノマイシンＤの同義語にはダクチノマイシン、アクチノマイシンＩＶ、アクチノマイシンＩ１、アクチノマイシンＸ１、およびアクチノマイシンＣ１が含まれる。活性剤は、抗新生物、抗炎症、抗血小板、抗凝固、抗フィブリン、抗トロンビン、抗有糸分裂、抗生、抗アレルギー、および抗酸化物質類に分類される。このような抗新生物剤および／または抗有糸分裂剤の例には、パクリタキセル（例えば、コネチカット州スタンフォード、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．によるタキソール（登録商標））、ドセタキセル（例えば、ドイツ、フランクフルト、Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｓ．Ａ．提供のタキソテール（登録商標））、メソトレキセート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、ドキソルビシン塩酸塩（例えば、ニュージャージー州ピーパック、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ提供のアドリアマイシン（登録商標））、およびマイトマイシン（例えば、コネチカット州スタンフォード、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．提供のＭｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））が含まれる。このような抗血小板剤、抗凝固剤、抗フィブリン剤、抗トロンビン剤の例には、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリンおよびプロスタサイクリン類似体、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成抗トロンビン剤）、ジピリダモール、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体アンタゴニスト抗体、組換えヒルジン、およびＡＮＧＩＯＭＡＸ（マサチューセッツ州ケンブリッジ、Ｂｉｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．）のようなトロンビン阻害剤が含まれる。このような細胞増殖抑制剤または抗増殖剤の例には、アンギオペプチン、カプトプリル（例えば、コネチカット州スタンフォード、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．提供のカポテン（登録商標）およびＣａｐｏｚｉｄｅ（登録商標））、シラザプリル、またはリシノプリル（例えば、ニュージャージー州ホワイトハウス・ステーション、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．提供のプリニビル（登録商標）およびプリンザイド（登録商標））のようなアンジオテンシン変換酵素阻害剤；（ニフェジピンのような）カルシウムチャネル遮断薬、コルヒチン、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）アンタゴニスト、魚油（オメガ３脂肪酸）、ヒスタミン拮抗薬、ロバスタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤、コレステロール降下剤、ニュージャージー州ホワイトハウス・ステーション、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．提供の商品名メバコール（登録商標））、（血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体に特異的であるような）モノクローナル抗体、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニン遮断薬、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン（ＰＤＧＦア���タゴニスト）、および一酸化窒素が含まれる。抗アレルギー剤の一例にはペミロラストカリウムがある。適切であると思われる他の治療物質または治療剤には、アルファインターフェロン、遺伝子処理した上皮細胞、タクロリムス、デキサメタゾン、ラパマイシンならびに４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（Ｎｏｖａｒｔｉｓ社から市販されているＥＶＥＲＯＬＩＭＵＳの商標名により公知）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、および４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシンのような、その構造誘導体または機能的類似体が含まれる。
【００５７】
本発明のコーティングおよび方法について、バルーン拡張式または自動拡張型ステントのようなステントを参照して説明した。しかし、コーティングの用途はステントに限定されず、コーティングは他の種々の医療機器にも用いることができる。本発明の実施形態とともに使用可能な埋め込み型医療機器の例には、ステントグラフト、グラフト（例えば、大動脈グラフト）、人工心臓弁、脳脊髄液シャント、ペースメーカー電極、ａｘｉｕｓ冠動脈シャント、および心臓内リード線（例えば、Ｇｕｉｄａｎｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販されているＦＩＮＥＬＩＮＥおよびＥＮＤＯＴＡＫ）が含まれる。機器の基礎構造はほぼ如何なる設計でも可能である。機器は金属材料または合金から製造することができ、例えば、コバルトクロム合金（例えば、ＥＬＧＩＬＯＹ）、ステンレススチール（３１６Ｌ）、“ＭＰ３５Ｎ”、“ＭＰ２０Ｎ”、ＥＬＡＳＴＩＮＩＴＥ（ニチノール）、タンタル、タンタルベースの合金、ニッケルチタン合金、白金、例えば白金−イリジウム合金のような白金ベースの合金、イリジウム、金、マグネシウム、チタン、チタンベースの合金、ジルコニウムベースの合金、またはその組合せがあげられるが、これらに限定されない。生体吸収性または生体安定性ポリマーから作製される機器は、本発明の実施形態とともに使用することもできる。実施形態の一部において、機器自体を上記のポリマーから作製することができる。
【００５８】
“ＭＰ３５Ｎ”、“ＭＰ２０Ｎ”は、コバルト、ニッケル、クロム、およびモリブデンの合金に対する商標であり、ペンシルベニア州ジェンキンタウンのＳｔａｎｄａｒｄ  Ｐｒｅｓｓ  Ｓｔｅｅｌ  ＣＯ．から市販されている。“ＭＰ３５Ｎ”はコバルト３５％、ニッケル３５％、クロム２０％、およびモリブデン１０％から成る。“ＭＰ２０Ｎ”はコバルト５０％、ニッケル２０％、クロム２０％、およびモリブデン１０％から成る。
【００５９】
以下の実施例は本発明の実施形態を更に例示するために提供する。
【実施例１】
【００６０】
第一の組成物は次の成分を混合して調製することができる：
（ａ）室温にて約０．６７ｄｌ／ｃｍ３のインヘレント粘度を有する、約１．０重量％〜約１５重量％、例えば、約２．０重量％ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）（ＤＬＰＬＡ）および
（ｂ）バランスとして約４：１のＴＣＥとクロロホルムの質量比を有する、１，１，２−トリクロルエタン（ＴＣＥ）およびクロロホルムを含む溶剤混合物。
【００６１】
第一の組成物は、１２ｍｍ  ＶＩＳＩＯＮベアステント（Ｇｕｉｄａｎｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販されている）の表面に噴霧によって塗布し、乾燥させてプライマ層を形成することができる。約６０℃にて維持された０．０１４ファンノズルを有し、約０．２ａｔｍ（約３ｐｓｉ）の給圧および約１．３ａｔｍ（約２０ｐｓｉ）の噴霧圧力を有するスプレーコーターを用いることができる。プライマ層は約１２０℃にて約３０分間焼成させ、乾燥プライマ層を得ることができる。プライマ層は約１００μｇのＤＬＰＬＡを含有し得る。
【００６２】
第二の組成物は次の成分を混合して調製することができる：
（ａ）約０．０５重量％〜約３．０重量％、例えば、約２．０重量％ＥＶＥＲＯＬＩＭＵＳ；および
（ｂ）バランスとして約２：３のアセトンとキシレンの質量比を有するアセトンおよびキシレンを含む溶剤混合物。
【００６３】
第二の組成物は、プライマ層を塗布するのに使用するのと同じ噴霧技法および装置を用いて、乾燥プライマ層に塗布して貯留層を形成することができ、次に、乾燥によって、例えば、約５０℃にて約１時間焼成させて乾燥貯留層が得られる。乾燥貯留層は約１２０μｇのＥＶＥＲＯＬＩＭＵＳを含有し得る。
【００６４】
第三の組成物は次の成分を混合して調製することができる：
（ａ）室温にて約０．６７ｄｌ／ｃｍ３のインヘレント粘度を有する、約１．０重量％〜約１５重量％、例えば、約２．０重量％ＤＬＰＬＡおよび
（ｂ）バランスとして約４：１のＴＣＥとクロロホルムの質量比を有するＴＣＥおよびクロロホルムを含む溶剤混合物。
【００６５】
第三の組成物は、プライマ層および貯留層を塗布するのに使用するのと同じ噴霧技法および装置を用いて、乾燥貯留層に塗布してトップコート層を形成することができ、次に、乾燥によって、例えば、約５０℃にて約１時間焼成させて乾燥トップコート層が得られる。乾燥トップコート層は約３００μｇのＤＬＰＬＡを含有し得る。
【実施例２】
【００６６】
１２ｍｍ  ＶＩＳＩＯＮステントは実施例１に記載したようにコーティングすることができる。組成物は次の成分を混合して調製することができる：
（ａ）約４５モル％ＰＢＴユニットおよび約５５モル％ＰＥＧユニットを有する、約１．０重量％〜約１５重量％、例えば、約２．０重量％ＰＥＧ−ＰＢＴ。ＰＥＧユニットの分子量は約３００ダルトンとすることができ、ＰＢＴブロックの分子量は約１００，０００ダルトンとすることができる；および
（ｂ）バランスとして上記のＴＣＥとクロロホルムの混合物。
【００６７】
組成物は、プライマ層を塗布するのに使用するのと同じ噴霧技法および装置を用いて、ステントが仕上塗層を形成するようにコーティングされた乾燥ステント用コーティングに塗布し、次に、乾燥によって、例えば、約５０℃にて約１時間焼成させて乾燥仕上塗層が得られる。乾燥仕上塗層は約１５０μｇのＰＥＧ−ＰＢＴを含有し得る。
【実施例３】
【００６８】
ステントは実施例１に記載したようにプライマ層をコーティングすることができる。第一の組成物は次の成分を混合して調製することができる：
（ａ）約０．０５重量％〜約３．０重量％、例えば、約０．７重量％ＥＶＥＲＯＬＩＭＵＳ；
（ｂ）室温にて約０．６７ｄｌ／ｃｍ３のインヘレント粘度を有する、約１．０重量％〜約１５重量％、例えば、約２．１重量％ＤＬＰＬＡ、および
（ｃ）バランスとして上記のＴＣＥとクロロホルムの混合物。
【００６９】
ＥＶＥＲＯＬＩＭＵＳとＤＬＰＬＡの質量比は約１：３とすることができる。第一の組成物は、プライマ層を塗布するのに使用するのと同じ噴霧技法および装置を用いて、乾燥プライマ層に塗布して貯留層を形成することができ、次に、乾燥によって、例えば、約５０℃にて約１時間焼成させて乾燥貯留層が得られる。乾燥貯留層は約７５μｇのＥＶＥＲＯＬＩＭＵＳおよび約２２５μｇのＤＬＰＬＡを含有し得る。
【００７０】
第二の組成物は次の成分を混合して調製することができる：
（ａ）室温にて約０．６７ｄｌ／ｃｍ３のインヘレント粘度を有する、約１．０重量％〜約１５重量％、例えば、約２．０重量％ＤＬＰＬＡおよび
（ｂ）バランスとして上記のＴＣＥとクロロホルムの混合物。
【００７１】
第二の組成物は、プライマ層および貯留層を塗布するのに使用するのと同じ噴霧技法および装置を用いて、乾燥貯留層に塗布してトップコート層を形成することができ、次に、乾燥によって、例えば、約５０℃にて約１時間焼成させて乾燥トップコート層が得られる。乾燥トップコート層は約１００μｇのＤＬＰＬＡを含有し得る。
【実施例４】
【００７２】
ステントは実施例３に記載したものと同じ方法に従ってコーティングすることができる。但し、貯留層においてＤＬＰＬＡをカルボキシル化ＤＬＰＬＡ（ＤＬＰＬＡ−ＣＯＯＨ）に置換することができ、これはＢｉｒｍｉｎｇｈａｍ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｉｎｃ．から市販されている。乾燥貯留層は約７５μｇのＥＶＥＲＯＬＩＭＵＳおよび約２２５μｇのＤＬＰＬＡ−ＣＯＯＨを含有し得る。
【実施例５】
【００７３】
（ＤＬＰＬＡ−ＰＥＧ−ＤＬＰＬＡブロックコポリマーの合成）
約３，４００ダルトンの分子量を有する、約３３ｍｍｏｌのＰＥＧジオールと、アセトンから再結晶化した約３３ｍｏｌのＤ，Ｌラクチドをフラスコに入れ、無水トルエン中に溶解させた。真空下にて共沸蒸留を二度行い、残留水を除去した。ＰＥＧ−ジオールとＤ，Ｌラクチドの混合物を真空下にて約１０分間、約１４０℃まで加熱した。真空は約７Ｔｏｒｒ下であった。約１４０℃にて温度を維持したが、フラスコにアルゴンを導入し、フラスコ中のアルゴン雰囲気が維持されたため、触媒量のオクタン酸第一錫（２滴、２１ゲージ針）をＰＥＧ−ジオールとＤ，Ｌラクチドの混合物に加えた。次に、約１６０℃の温度にて約１０時間、反応を行った。生成したポリマーをアセトン中に溶解し、メタノール中に沈殿させ、約６０℃にて約７２時間、真空乾燥させた。
【実施例６】
【００７４】
ステントは実施例１に記載したようにプライマ層をコーティングすることができる。第一の組成物は次の成分を混合して調製することができる：
（ａ）約０．０５重量％〜約３．０重量％、例えば、約０．７重量％ＥＶＥＲＯＬＩＭＵＳ；
（ｂ）実施例５に記載した約１．０重量％〜約１５重量％、例えば、約２．１重量％のポリ（乳酸）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（乳酸）（ＤＬＰＬＡ−ＰＥＧ−ＤＬＰＬＡ）；および
（ｃ）バランスとして上記のＴＣＥとクロロホルムの混合物。
【００７５】
ＥＶＥＲＯＬＩＭＵＳとＤＬＰＬＡ−ＰＥＧ−ＤＬＰＬＡの質量比は約１：３とすることができる。第一の組成物は、プライマ層を塗布するのに使用するのと同じ噴霧技法および装置を用いて、乾燥プライマ層に塗布して貯留層を形成することができ、次に、乾燥によって、例えば、約５０℃にて約１時間焼成させて乾燥貯留層が得られる。乾燥貯留層は約７５μｇのＥＶＥＲＯＬＩＭＵＳおよび約２２５μｇのＤＬＰＬＡ−ＰＥＧ−ＤＬＰＬＡを含有し得る。
【００７６】
第二の組成物は次の成分を混合して調製することができる：
（ａ）実施例２に記載した約１．０重量％〜約１５重量％、例えば、約２．０重量％ＰＥＧ−ＰＢＴブロックコポリマー；および
（ｂ）バランスとして上記のＴＣＥとクロロホルムの混合物。
【００７７】
第二の組成物は、プライマ層および貯留層を塗布するのに使用するのと同じ噴霧技法および装置を用いて、乾燥貯留層に塗布してトップコート層を形成することができ、次に、乾燥によって、例えば、約５０℃にて約１時間焼成させて乾燥トップコート層が得られる。乾燥トップコート層は約１５０μｇのＰＥＧ−ＰＢＴを含有し得る。
【実施例７】
【００７８】
ステントは実施例１に記載したようにプライマ層をコーティングすることができる。第一の組成物は次の成分を混合して調製することができる：
（ａ）約０．０５重量％〜約３．０重量％、例えば、約０．７重量％ＥＶＥＲＯＬＩＭＵＳ；
（ｂ）約１．０重量％〜約１５重量％、例えば、約２．１重量％ＤＬＰＬＡ；
（ｃ）約０．０５重量％〜約３．０重量％、例えば、約０．７重量％のアミノ基を両末端とするＰＥＧ（ＰＥＧ−ジアミン）；および
（ｄ）バランスとして上記のＴＣＥとクロロホルムの混合物。
【００７９】
ＰＥＧ−ジアミン付加物は、商標名ＪＥＦＦＡＭＩＮＥにてテキサス州ヒューストンのＨｕｎｔｓｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．から市販されている。ＥＶＥＲＯＬＩＭＵＳとＤＬＰＬＡとＰＥＧ−ジアミンの質量比は約１：３：１とすることができる。第一の組成物は、プライマ層を塗布するのに使用するのと同じ噴霧技法および装置を用いて、乾燥プライマ層に塗布して貯留層を形成することができ、次に、乾燥によって、例えば、約５０℃にて約１時間焼成させて乾燥貯留層が得られる。乾燥貯留層は約６０μｇのＥＶＥＲＯＬＩＭＵＳ、約６０μｇのＰＥＧ−ジアミン、および約１８０μｇのＤＬＰＬＡを含有し得る。次に、実施例６に記載したように、乾燥貯留層上にトップコート層を形成することができる。
【００８０】
本発明の特定の実施形態を示して説明したが、本発明から逸脱することなくより広範な態様において変更および改変が可能であることは当業者には明らかであろう。従って、添付の特許請求の範囲はその範囲内で、本発明の真の精神および範囲内に含まれる、こうしたあらゆる変更および改変を包含するものとする。
【国際調査報告】
2007512094.tif 000013
2007512094.tif 000014
2007512094.tif 000015