(57)【要約】  本発明は、式中のＢ、Ｒ１及びＲ２は特許請求の範囲に定義される、一般式（Ｉ）の１−ナフタレンスルホニルアミノを基本とするペプチド模倣薬、及び医薬として認容されるその塩に関する。一般式（Ｉ）の化合物は、ソマトスタチン受容体サブタイプＳＳＴＲ４、若しくはソマトスタチン受容体サブタイプＳＳＴＲ１及び／又はＳＳＴＲ４への高親和性及び選択性を有する。2007507472.tif 000032
2007507472.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式（Ｉ）：
【化１】
2007507472.tif 000022
｛式中、
Ｒ１は、Ｈ、メチル又はエチルであり；
Ｒ２は、Ｈ又はフェニルであり；そして
Ｂは、
１）−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、
２）−（ＣＨ２）３ＮＨ２、
３）−（ＣＨ２）２ＮＨ２又は
４）以下の式：
【化２】
2007507472.tif 000023
［式中、アスタリスク（＊）は、結合点を示す。］で表される基である。｝で表される化合物又は医薬として認容されるその塩。ただし、Ｂが−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２であるとき、Ｒ１は水素ではない。
【請求項２】
前記化合物が以下の構造：
【化３】
2007507472.tif 000024
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が以下の構造：
【化４】
2007507472.tif 000025
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が以下の構造：
【化５】
2007507472.tif 000026
を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
前記化合物が以下の構造：
【化６】
2007507472.tif 000027
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が以下の構造：
【化７】
2007507472.tif 000028
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が以下の構造：
【化８】
2007507472.tif 000029
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が以下の構造：
【化９】
2007507472.tif 000030
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が以下の構造：
【化１０】
2007507472.tif 000031
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
医薬として認容される希釈剤、担体、及び／又は賦形剤とともに、活性成分として、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１１】
場合によりサブタイプ１と一緒になってのソマトスタチン受容体サブタイプ４との相互作用が有用であると示されるところの、哺乳動物における疾患及び症状の治療用医薬の製造のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又は医薬として認容されるその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、ソマトスタチン受容体サブタイプ４、場合によりサブタイプ１と一緒になって関する内科的疾患の治療又は診断に有用である、１−ナフタレンスルホニルアミノを基本とするペプチド模倣薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
ソマトスタチンは環状ペプチドであって、２個の主要な型において内生的に見つけられ、当該型は、１４（ｓｓｔ−１４）又は２８（ｓｓｔ−２８）アミノ酸からなる。より短いｓｓｔ−１４は、その配列において、ｓｓｔ−２８のＣ−末端の半分と一致する。ソマトスタチンは体内で広く生成されており、そして全身的及び局所的の両方で、様々なホルモン、成長因子、及び神経伝達物質の分泌を阻害する働きを有する。ソマトスタチンの生物学的効果は、Ｇ蛋白質結合受容体ファミリーにより仲介され、ここで当該受容体ファミリーにおいて、５サブタイプＳＳＴＲ（１−５）がヒトの中で複製されている（Ｒｅｉｓｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｅｌｌ  １９９５；Ｐａｔｅｌ  １９９９）。当該５サブタイプに関するソマトスタチンの２つの内生的型の親和性は、比較的似通っている（ｓｓｔ−２８はＳＳＴＲ５へのある程度の選択性を有することが報告されている）。しかしながら、当該５サブタイプは、異なる細胞組織内で異なった形で発現し、そして多くのシグナル経路との相互作用の点でもいくつかの相違を見せる。このように、ソマトスタチンにより仲介される多面的生理反応は、その広範囲に渡る分布及び複数の受容体サブタイプの存在の反映である。
【０００３】
多くのオクタペプチド及びヘキサペプチドといったソマトスタチン類似物に対する配列類似性並びに親和性に基づき、当該５つのソマトスタチン受容体サブタイプ・ファミリーは、２つのサブファミリーに分けられ：一方のサブファミリーはＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３及びＳＳＴＲ５からなり、他方のサブファミリーはＳＳＴＲ１及びＳＳＴＲ４からなる。前述のヘキサペプチド及びオクタペプチドに対して、前のサブファミリーは高親和性、後のサブファミリーはかなり低親和性を有する（Ｈｏｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．１９９５）。高親和性及び選択的リガンドが利用可能であるため、ＳＳＴＲ２、３、５サブファミリーの生理は、より十分に特徴付けられ、そして、ソマトスタチンの‘典型的’効果、例えば、成長ホルモン、インスリン、グルカゴン及び胃酸の放出のかなり強力な阻害作用は、このサブファミリーのメンバーを経由して、主に又は独占的に仲介されるようである。
【０００４】
当該サブタイプ、ＳＳＴＲ１及びＳＳＴＲ４の生理及び病態生理が、あまり解明されていないとしても、科学刊行物及び特許文献中に、これらのサブタイプの役割について多くの発見がある。米国特許第６，１２４，２５６号には、血管壁中のそれらの局在及び増殖期間のそれらの時間関連誘導が記載され、ＳＳＴＲ１及び／又はＳＳＴＲ４は、治療に基づくソマトスタチン受容体経由の繊維増殖性血管障害を抑制するための最適のサブタイプとなり得る。これに一致して、Ｃｕｒｔｉｓ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）では、ＳＳＴＲ１及びＳＳＴＲ４はヒト血管中に発現する主なサブタイプを意味すると記載され、そして内皮細胞仲介増殖性疾患の治療用のＳＳＴＲ１−又はＳＳＴＲ４−選択的アゴニストの使用が提案されている。Ａａｖｉｋ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）は、その称するところのソマトスタチン（ＣＨ−２７５）のＳＳＴＲ１−及びＳＳＴＲ４−選択的ペプチド類似物がラット頚動脈露出損傷後の内膜過形成を抑制できることを実例説明する。総合すれば、これらの結論は、ソマトスタチンの２つのペプチド類似物、オクトレオチド及びランレオチドであって、ＳＳＴＲ２及びＳＳＴＲ５サブタイプにかなり高い選択性を有するが、ＳＳＴＲ１及びＳＳＴＲ４サブタイプにはかなり低い親和性を有する当該類似ペプチドが、なぜ経皮経管的血管形成後の再狭窄の抑制を目的とする治験においてその効果を示すことに失敗するのか説明し得る。
【０００５】
ＳＳＴＲ１活性が抗増殖性効果を引き起こす事実に因り、ＳＳＴＲ１−選択的アゴニストはＳＳＴＲ１関連腫瘍の治療に有用となり得る。例えば、ＳＳＴＲ１受容体は前立腺がん内に発現しており（Ｓｉｎｉｓｉ  ｅｔ  ａｌ．１９９７；Ｒｅｕｂｉ  ｅｔ  ａｌ．１９９７；Ｒｅｕｂｉ  ｅｔ  ａｌ．２００１）、しかし、通常の前立腺組織においてはそうでないことが記載される。アゴニスト又はアンタゴニストとしての機能特性とは無関係に、いずれかのＳＳＴＲ１選択的リガンドは、増殖性腫瘍又はＳＳＴＲ１サブタイプを発現する他の細胞組織内の腫瘍の診断に有用であり得る。
【０００６】
国際特許公開第９７／０３０５４号及び米国特許第６，２２１，８７０号は、ベンゾ［ｇ］キノリン−誘導（国際特許公開第０９７／０３０５４号）又はエルゴリン誘導（米国特許第６，２２１，８７０号）ＳＳＴＲ１選択的アンタゴニストであって、マウスにおいて攻撃的な行動を低下するような当該アンタゴニストを記載し、この所見に基づいて、そのような化合物は、うつ病、不安、情動障害、及び注意欠陥多動性障害の治療に有用であることを提示する。
【０００７】
Ｂｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）によると、ＳＳＴＲ４サブタイプは、ラットの海馬であって、ソマトスタチンが膜伝導性の調節において重要な役割をしていると報告される当該海馬内で、高レベルに発現する。海馬は、脳構築物であって学習及び記憶と密接に関連し、精神疾患、例えば、うつ病及び統合失調症も同様に関連するため、海馬におけるＳＳＴＲ４サブタイプの重要な役割は、ＳＳＴＲ４選択的アゴニスト又はアンタゴニストであって、血液脳関門を通過する能力を伴うものは医薬としての潜在性を有し得ることを提示する。
【０００８】
ｉｎ  ｓｉｔｕ  ハイブリダイゼーションを使用し、Ｍｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）は、ラットの目におけるＳＳＴＲ４の発現は虹彩後面の上皮及び毛様体における発現が主流であることを示す。さらに、著者は、ソマトスタチンは眼圧（ｉｏｐ）を低下させることを述べ、そしてこれらの所見に基づき、ＳＳＴＲ４選択的リガンドは抗緑内障剤として有用となり得ることを提示する。
【０００９】
ソマトスタチンは非常に短い生物学的半減期を有しており、そしてそれ故、医薬としての使用には不適である。ソマトスタチンのより短いヘキサ及びオクタペプチド類似物の多くであって、改良された生物学的安定性を有するものが同定されている（例えば、米国特許第４，４８５，１０１号、同第５，４０９，８９４号、又は国際特許公開第９７／４７３１７号）。しかしながら、これらの短縮されたペプチド類似物は、ＳＳＴＲ２、３，５サブファミリーを支持するよう非常に偏っており、そしてＳＳＴＲ１又は４サブタイプの重要な相互作用を全く示していない。一方、国際特許公開９７／１４７１５号及びＲｉｖｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）は、ＳＳＴＲ選択性ウンデカペプチド・アゴニスト基を記載する。しかしながら、それらのしばしばかなり短い生物学的半減期のほかに、ペプチドは、問題となる特質であって医薬として不満足な状態とするものもまた有する。例えば、ペプチドは膜を通り抜けるための非常に限定された能力を有する。これは大抵の場合、なぜ経口経由でペプチドをアプライすることが不可能なのか、及びなぜペプチドは一般的に中枢神経系まで到達しないのかの１つの理由である。
【００１０】
最近、多くの非ペプチド・ソマトスタチン・アゴニストが同定されている。その上、既に言及されたＳＳＴＲ１−選択的アンタゴニストは、国際特許公開第９７／０３０５４号及び米国特許第６，２２１，８７０号に報告され、国際特許公開第９７／４３２７８号には、多くのチオウレアに基づく化合物であって、選択的にソマトスタチンＳＳＴＲ４及びヒスタミンＨ３サブタイプと相互作用する当該化合物が記載される。米国特許第６，３２９，３８９号及び同第６，３５２，９８２号は、ＳＳＴＲ４選択的化合物であって、テトラヒドロキノリン又は４，１−ベンズオキサゼピンの骨格を中心とする当該化合物を提供する。Ｒｏｈｒｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）では、サブタイプ選択的アゴニストであって、５つのソマトスタチン受容体サブタイプのそれぞれに対するものを同定できており、当該同定は一般的に受け入れられる仮説を組み入れたコンビナトリアルケミストリー戦略の使用により行われ、当該仮説はソマトスタチン受容体活性化合物の構造活性相関に関するものであり、ここで当該受容体活性化合物とはｓｓｔ−１４内のアミノ酸残基８及び９（トリプトファン及びリジンからなる）が適切なリガンド−受容体相互作用の本質である化合物をいう。
【００１１】
本発明は、ソマトスタチンリガンド、１−ナフタレンスルホンアミド−ペプチド模倣薬の新しいクラスからの化合物群を記載する。これらの化合物は、スルホンアミド−ペプチド模倣薬に部分的に関連し、そして当該模倣薬は他のＧ蛋白質結合受容体ファミリー、すなわち神経ペプチドＦＦ受容体に関して示される。単環式又は２環式アミノ酸のスルホニルアミド誘導体は米国特許番号第６，２７１，２５２号及び同第６，２２１，８８８号に記載され、当該文献内で、細胞接着分子（ＣＡＭ）アンタゴニストであって、白血球付着及び白血球付着仲介病理を阻害するものとして記載される。
【００１２】
神経ペプチドＦＦは、オクタペプチドであり、Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．により、ウシの脳から１９８５年に最初に単離された。そのＮ末端が、そのＣ末端と同様フェニルアラニンから構成され、その一文字アミノ酸略記がＦであるという事実からそう名付けられた。文献において、神経ペプチドＦＦは、Ｆ８Ｆアミド又はモルヒネ調節ペプチドとも呼ばれる。神経ペプチドＦＦ受容体は、ＮＰＦＦ−１及びＮＰＦＦ−２（Ｂｏｎｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．２０００）と呼ばれる２つの異なるサブタイプとして存在することが知られる。
【００１３】
構造活性相関（ＳＡＲ）は、Ｐａｙｚａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）、Ｇｉｃｑｕｅｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）、Ｂｏｕｒｇｕｉｇｎｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）、及びＭａｚａｒｇｕｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）により研究されており、ペプチドを基本とするＮＰＦＦ受容体リガンド内のどの構造モチーフが、ＮＰＦＦ受容体との好適な相互作用を達成するために重要なのか調査されている。特に、オクタペプチドＮＰＦＦ内の４個のＮ末端アミノ酸の切断は、優れた結合親和力の維持と対応することが示される。切断されたテトラペプチド内において、当該ペプチド配列の１又は２つの場所について比較的広範囲に許容されるアミノ酸がある、ただし、２個のＣ末端アミノ酸が、アルギニン（当該一文字アミノ酸略号はＲである）及びアミド化されたフェニルアラニン（一文字略号、Ｆ）からなることを条件とする。
【００１４】
対照的に、当該Ｃ末端配列を修正する試みであって、アルギニン又はフェニルアラニンのどちらかを置き換えることによる、又は当該アミド化したＣ末端を遊離のカルボキシル酸に転換することによる当該試みは、常に結合親和力の大きな損失を導いた。これらの所見から、Ｃ末端‘ＲＦアミド’部分を、ペプチド性又はペプチド由来のＮＰＦＦ受容体リガンドの最も重要な構造上特徴とみなした。これらのＳＡＲの結果と一致して、国際特許公開番号第０２／２４１９２号及び同第０３／０２６５７５号では、多くのＲＦアミドに基づく又はＲＦアミドに関連するジペプチドを記載し、そして、Ｎ末端で、アミド結合（国際特許公開番号第０２／２４１９２号）又はスルホンアミド結合（同第０３／０２６５７５号）のいずれかにより連結される置換基により伸張されることを記載する。
【００１５】
スルホンアミド−ペプチド模倣薬は、ダンシル−ＲＦアミドの拡張であり、Ｂｒｕｓｓａａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．（１９８９）により、ＦＭＲＦアミドの薬理効果を研究するためのツールとして紹介される化合物である。ダンシル−ＲＦアミドは、７３ｎＭの親和力でラット組織内のＮＰＦＦ受容体と結合することが示される（Ｐａｙｚａ  ｅｔ  ａｌ．１９９３）。
【発明の開示】
【００１６】
本発明の要約
驚いたことに、スルホニルアミノ−ＲＦアミド化合物、特に１−ナフタレンスルホニル−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−ＮＨ２は、ＮＰＦＦ受容体に結合するだけでなく、そしてＮＰＦＦ受容体に関するよりも高い親和力を伴って、ソマトスタチン受容体サブタイプ・ＳＳＴＲ１及び特にＳＳＴＲ４にも結合することが見つかっている。対照的に、ソマトスタチン受容体サブタイプ・ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、及びＳＳＴＲ５との相互作用は、総じて低い親和力となる。当該２つのソマトスタチン受容体サブタイプとの相互作用のための構造的必須条件をさらに探索することにより、ＮＰＦＦ受容体に対して有効な証拠とは対照的に、当該アルギニンはＳＳＴＲ４に関する高い親和力の獲得のために必ずしも必要ではないことをも発見した。実際のところ、このソマトスタチン受容体サブタイプに対して、当該アルギニンは多くの他のアミノ酸に基づくモチーフにより置き換えることができる、ただし、これらのモチーフが、アルギニンがそうであるように塩基性側鎖を有することが条件となる。
【００１７】
ＳＳＴＲ４及びＳＳＴＲ１受容体に対するそれらの高い選択性及び親和力に因り、本発明の化合物は、広範囲の治療薬、予防薬及び診断薬の応用として使用され得る。
【００１８】
１．本発明の化合物は、疾病又は徴候の予防又は治療に有用であり、当該疾病等とは、不安、うつ病、統合失調症、てんかん、注意欠陥多動性障害及び神経変性病であって例えば、認知症、アルツハイマー病及びパーキンソン病である。情動障害の治療は、双極性障害であり例えば躁うつ病、極度の精神的状態であり例えばマニア、及び過度の気分のむらであって行動の安定性が求められるもの、を含む。不安神経症の治療は、社会的不安と同様の一般的不安、広場恐怖症及び引きこもり、例えば陰性症状により特徴付けられる行動状態を含む。
【００１９】
２．本発明の化合物は、病的な血管増殖を含む疾患において有利であり、当該疾患とは、例えば血管形成、再狭窄、平滑筋増殖、内皮細胞増殖及び新血管小芽又は新血管形成の活性化を必要とする状態である。当該脈管形成疾患は、例えば加齢性黄斑変性、又は外科的手術に関連する血管増殖、例えば血管形成及び動静脈シャントであるかもしれない。他の可能性のある使用は、動脈硬化、プラーク新血管形成、肥大型心筋症、心筋血管形成、心臓弁膜症、心筋梗塞、環状側副、脳の側副、及び虚血肢血管形成の治療である。
【００２０】
３．本発明の化合物は、哺乳類の網膜及び／又は虹彩−毛様体における病的状態と関連する疾患の治療についても示唆する。そのような病的状態は、高い眼内圧（ＩＯＰ）及び／又は重度の眼の感染症であり得る。治療できる疾患は、例えば、緑内障、間質性角膜炎、虹彩炎、網膜炎、白内障、及び結膜炎であろう。他の目に関連する疾患は、眼球の及び角膜の血管形成状態であって、例えば角膜移植片拒絶反応、水晶体後線維増殖症、オスラー・ウェーバー症候群又はルベオーシスであり得る。
【００２１】
４．本発明の化合物は、糖尿病合併症に関する疾患又は徴候の予防又は治療に有用でもあり、当該合併症の例は、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、Ｄｏａｎ症候群、及び起立性低血圧である。
【００２２】
５．本発明の化合物は、多くの腫瘍の治療に有用であり、当該腫瘍の例は、腺腫細胞の増殖、甲状腺がん、大腸がん、乳がん、前立腺がん、小細胞肺がん、非小細胞がん、膵臓がん、胃がん、胃腸腫瘍、胆管がん、肝臓がん、膀胱がん、卵巣がん、黒色腫、骨肉腫、軟骨肉腫、悪性褐色細胞腫、神経芽細胞腫、脳腫瘍、胸腺腫、傍神経節腫、前立腺がん腫、肉腫、胃腸膵管腫瘍、胃がん腫、褐色細胞腫、脳室上皮細胞腫、腎臓がん、白血病であって、例えば好塩基球性白血病、慢性リンパ腫白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキン病、及び非ホジキンリンパ腫である。
【００２３】
６．本発明の化合物は、健康な又は病的な細胞組織及び／又は臓器のイメージングにも使用され得、当該細胞組織等は、（例えば、脳、体内の管又は腫瘍であって）、特にＳＳＴＲ４受容体を有するものである。
【００２４】
７．本発明の化合物は、ＳＳＴＲ１及び／又はＳＳＴＲ４受容体を有する腫瘍を標的とすることに有用であり、その場合、抗がん剤と直接抱合した又は好適なスペーサーを使用して抱合した本発明の化合物を使用する。
【００２５】
８．最後に、本発明の化合物は、創傷治癒、排卵、月経、胎盤形成、消化性潰瘍、乾癬、関節リウマチ、及びクローン病に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本発明の詳細な説明
本発明は、以下の一般式（Ｉ）：
【化１】
2007507472.tif 000003
｛式中、
Ｒ１は、Ｈ、メチル又はエチルであり；
Ｒ２は、Ｈ又はフェニルであり；そして
Ｂは、
１）−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、
２）−（ＣＨ２）３ＮＨ２、
３）−（ＣＨ２）２ＮＨ２又は
４）以下の式：
【化２】
2007507472.tif 000004
［式中、アスタリスク（＊）は、結合点を示す。］で表される基である。｝で表される化合物及び医薬として認容されるその塩を有する、１−ナフタレンスルホニルアミノに基づくペプチド模倣薬に関する。ただし、Ｂが−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２であるとき、Ｒ１は水素ではないことを条件とする。
【００２７】
医薬として認容されるその塩と同様に、当該化合物は、別段の定めがない限り、本発明の化合物として以下に言及される。
【００２８】
キラル中心での特別の立体配置により示されない限り、本発明は、特定の化合物の可能性のある立体異性体の全てを当該発明の範囲内に含み、光学異性体であって、例えばエナンチオマーを含む。さらに、本発明は、その個々の異性体及びその混合物であって、例えばラセミ混合物を当該発明の範囲内に含む。当該特定の異性体は、出発物質の対応する異性体型を使用して入手でき、又は目的化合物の製造後に、従来の分離法に従って分離できる。光学異性体であって、例えばエナンチオマーの、その混合物からの分離のために、従来の光学分割方法、例えば分別結晶法が使用できる。
【００２９】
医薬として認容されるその塩であって、例えば有機酸及び無機酸の両方との酸付加塩は、医薬品分野においてよく知られている。これらの塩の非制限的な例は、クロライド、ブロマイド、スルフェイト、ニトレート、ホスフェイト、スルホネート、ホルメート、タルトレート、マリエート、シトレート、ベンゾエート、サリシレート、及びアスコルベートである。
【００３０】
本発明の化合物の医薬組成物は、従来の方式で配合され、１又は複数の医薬として認容される担体又は賦形剤を使用する。組成物は、例えば経口投与、口腔投与、局所性投与、鼻内への注入、非経口的投与（例えば、静脈内投与、筋肉内投与、又は皮下投与）又は直腸投与、吸入又は吹送による投与で可能である。本発明の化合物は、徐放用にも配合され得る。
【００３１】
経口投与のために、好適な組成物の型は、タブレット、チュアブル錠、及びカプセルを非制限的に含む。これらは、医薬として認容される賦形剤と共に従来の方法により製造され、当該賦形剤の例は、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシでんぷん）、錠剤分解物質（例えば、ジャガイモでんぷん）、ろ過剤（例えば、ラクトース）、又は滑剤（例えば、マグネシウム・ステアレート）である。
【００３２】
タブレットは、本分野においてよく知られた方法により被膜され得る。経口投与のために、可能な液体製造物は溶液、シロップ又は懸濁液を非制限的に含み、若しくは、水との構成のための乾燥粉末として、又は以前から使用されるその他の好適な媒体として存在するかである。これらの液体製造物は、医薬として認容される剤とともに従来の方法により製造され得、ここで当該剤とは、例えば、懸濁化剤、非水性媒体、防腐剤、及び乳化剤である。
【００３３】
成人に対する経口投与量、非経口投与量、口腔投与量又は局所性投与量について、本発明の活性化合物の可能な投与量は、１投与につき活性化合物０．１〜５００ｍｇであり、ここで、投与する際に例えば１日につき１〜４回投与され得る。
【００３４】
正確な投与量、投与経路、及び投与間隔は、いわゆる当業者により決定され得ることが十分認識される。これらの変数は重複因子であって、治療化合物の活性、その組成、当該治療化合物の薬物速度論的特性（例えば、吸収作用、分散作用、代謝作用、及び排出作用）、標的細胞組織又は臓器の性質及び配置、そして、治療を必要とする患者の疾病又は障害の状態に関連する問題を非制限的に含む当該因子に依存することも十分認識される。
【００３５】
さらに、本発明の化合物が追加の医薬活性化成分と共に投与されるとき、１又は複数の医薬組成物が全ての剤のデリバリーのために使用され得、ここで、当該剤は、本分野におけるいわゆる当業者により決定される通り、一緒に又は異なる回に投与され得る。
【００３６】
本発明の化合物は、以下の異なるモチーフ：‘芳香族部分’、‘カルボン酸’、及び‘スルホニル・アミノ部分’を構成としうる。それ故、当該発明の化合物はアミドとして名付けられ、ここで、当該‘カルボン酸’は、親構造を形成し、‘芳香族部分’によりアミド化され、さらに‘スルホニル・アミノ’及び追加の塩基性官能基により置換される。命名法は、以下の好ましい態様内で例示する。
【００３７】
本発明の化合物の特に好ましい態様は、
・Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−フェニルエチル）−５−グアニジノ−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ペンタンアミド（化合物１）
【化３】
2007507472.tif 000005
【００３８】
・Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２，２−ジフェニルエチル）−５−グアニジノ−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ペンタンアミド（化合物２）
【化４】
2007507472.tif 000006
【００３９】
・５−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−フェニルエチル）−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ペンタンアミド（化合物３）
【化５】
2007507472.tif 000007
【００４０】
・４−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−フェニルエチル）−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ブタンアミド（化合物４）
【化６】
2007507472.tif 000008
【００４１】
・４−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−フェニルエチル）−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ブタンアミド（化合物５）
【化７】
2007507472.tif 000009
【００４２】
・４−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−フェニルエチル）−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（４−エチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ブタンアミド（化合物６）
【化８】
2007507472.tif 000010
【００４３】
・４−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２，２−ジフェニルエチル）−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ブタンアミド（化合物７）
【化９】
2007507472.tif 000011
【００４４】
・Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−フェニルエチル）−２−（Ｎ’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）−２−ピリジン−４−イルアセトアミド（化合物８）
【化１０】
2007507472.tif 000012
である。
【実施例】
【００４５】
実験部
略号表：
ＡＣＮ            アセトニトリル
Ｂｏｃ            ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢＳＡ            ウシ血清アルブミン
ＤＢＵ            １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン
Ｄｂｕ            ２，４−ジアミノ酪酸
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＩＣ            ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ        Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＴＡ          エチレンジアミン−テトラ酢酸
ＥＳＩ            エレクトロスプレー・イオン化
Ｆｍｏｃ          ９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＨＥＰＥＳ        Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−２−エタンスル                    ホン酸
ＨＯＢｔ          １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ          高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ              液体クロマトグラフィー
ＭＳ              質量分析
ＰＧ              保護基
Ｐｍｃ            ２，２，５，７，８−ペンタメチル−クロマン−６−スルホニル
ＲＰ−ＨＰＬＣ    逆相高速液体クロマトグラフィー
ＴＥＡ            トリエチルアミン
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＴＬＣ            薄層クロマトグラフィー
ＴＭＯＦ          トリメチル・オルソホルマート
ＴＭＳ            テトラメチルシラン
ＴＲＩＳ          トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
【００４６】
本発明の化合物は、以下の一般的合成スキームを使用して製造され得る。
【化１１】
2007507472.tif 000013
【００４７】
【化１２】
2007507472.tif 000014
【００４８】
これらの一般的スキームが、例えば、異なる保護基を使用すること（例えば、Ｔ，Ｗ，Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，第２版．Ｗｉｌｅｙ，１９９１，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＵＳに記載されている。）によりさらに改良できることは、本分野におけるいわゆる当業者にとって明らかである。
【００４９】
出発物質
Ｒｉｎｋ・アミド・樹脂をＡｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＴｅｃｈ，ＵＫから入手した。別段の定めの無い限り、アミノ酸をＡｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＴｅｃｈ，ＵＫ又はＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄのいずれかから購入した。ＤＩＣ、ＨＯＢｔ、無水酢酸、及びピペリジンは、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ，Ｂｅｌｇｉｕｍの製品とした。ＤＩＰＥＡは、Ｆｌｕｋａ  ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙからのものとした。その他の全ての試薬又は溶剤は、もし別段の定めがなければ、Ａｌｄｒｉｃｈ又はＭｅｒｋ，Ｇｅｒｍａｎｙから購入した物である。当該試薬をそのようなものとして使用し、及び当該溶剤を以下に記載の方法に従い精製し乾燥した、ここで当該方法は、Ｗ．Ｌ．Ｆ．Ａｒｍａｒｅｇｇｏ  ａｎｄ  Ｄ．Ｄ．Ｐｅｒｒｉｎ，“Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ”，第４版．Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ−Ｈｅｉｅｎｅｍａｎｎ，１９９６，Ｂａｔｈ，Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎである。
【００５０】
ＭＳ分析の一般的説明
化合物の分子量をＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｍｉｃｒｏ  三連四重極質量分析計で決定した。本質的要素となるＭＳパラメーターは：コーン電圧３０Ｖ、キャピラリー電圧３．５ｋＶ、ＭＳ１に関する低質量分解能  １５、ＭＳ１に関する高質量分解能  １５、ＭＳ１に関するイオンエネルギー  １．０、起点温度１１０℃、脱溶媒和温度２５０℃、及び脱溶媒和ガスフロー  ７００  Ｉ／ｈであった。サンプルをＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５  ＨＰＬＣにより取り込んだ。流速０．３ｍｌ／ｍｉｎを１０％の水及び９０％のＭｅＯＨの構成比（０．０１％のＨＣＯＯＨ）溶出で形成した。１０μｌのサンプル量をＷａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｓｈｉｅｌｄ２．１×１０ｍｍＣ１８プレカラムを通して注入した。
【００５１】
ＬＣ−ＭＳ分析の一般的説明
ＬＣ−ＭＳ分析について、勾配を１００％水（０．０１％ＨＣＯＯＨを含む）（Ａ）からスタートし、１０分間中、１００％ＡＣＮ（０．０１％ＨＣＯＯＨを含む）（Ｂ）へ直線的に変化させた。さらに、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｓｈｉｅｌｄ  ２．１×５０ｍｍＣ１８カラムを、対応するプレカラムと共にＢで２分間勢いよく流した。流速を０．４ｍｌ／ｍｉｎとし、そしてサンプル１０μｌを注入した。いくつかの本質的ＭＳパラメーターが標準的ＭＳ分析と比較して増加し、脱溶媒和温度が３５０℃まで、そして脱溶媒和ガスフローが９００  I／ｈまで増加した。ＵＶクロマトグラムをＷａｔｅｒｓ９９６ダイオードアレイ検出器で記録した。
【００５２】
ＮＭＲ分析の一般的説明
ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｎｋｅｒ  ＤＭＸ  ５００分光計を１Ｈについて５００．１３ＭＨｚで作動させて記録した。ＣＤ３ＯＤを溶媒として使用し、そしてＴＭＳを内部標準とした。もし最終生成物がジアステレオマーの混合物から成る場合、異性体の内の１個に対応するシグナルだけが得られる。
【００５３】
フラッシュクロマトグラフィー精製の一般的説明
フラシュクロマトグラフィー精製をＡｒｇｏｎａｕｔ  ＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒ  ＩＩ  Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ＵＫ）で、順相カラム（Ｓｕｐｅｌｃｏ  ＤＳＣ−Ｓｉ  ２０ｇ）を使用して実施した。流速を７ｍｌ／ｍｉｎとし、そして検出波長を２３０ｎｍとした。標準的溶出プログラムを２５分間で以下の勾配：３分間は１００％ＤＣＭであり、その後１７分間で２５％ＭｅＯＨまで徐々に増え、そして最後の５分間で１００％ＭｅＯＨまで徐々に増えるものとした。検査後、当該生成物を含むフラクションを混合し、そして蒸発させた。
【００５４】
ＲＰ−ＨＰＬＣ精製の一般的説明
セミ分取ＲＰ−ＨＰＬＣ精製をＷａｔｅｒｓ６１６ポンプで処理し、Ｗａｔｅｒ６００コントローラー・ユニットによりコントロールした。器具はＷａｔｅｒｓ２４８７  ＵＶ検出器及びＷａｔｅｒｓフラクションコレクターを備えた。Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＲＰ  １０  ×  １５０ｍｍカラムと７．８  ×  ２０ｍｍプレカラムを精製に使用した。流速を６．６ｍｌ／ｍｉｎとし、そして検出波長を２５４ｎｍとした。勾配を水（０．３％ＨＣＯＯＨを含む）（Ａ）からスタートし、１０分間でＡＣＮ（０．３％ＨＣＯＯＨを含む）（Ｂ）まで直線的に変化させた。さらに、カラムを２分間Ｂで勢いよく流した。フラクション・コレクターを３０個のフラクションを集めるようプログラムした。当該フラクションをＭＳにより分析した。
【００５５】
ＬＣ精製分析の一般的説明
当該化合物のＨＰＬＣ精製をＷａｔｅｒｓ６１６ポンプを使用して実施し、Ｗａｔｅｒｓ６００コントローラー・ユニットによりコントロールした。器具は、さらにＷａｔｅｒｓ２４８７  ＵＶ検出器（検出波長２５４ｎｍ及び２２０ｎｍ）を備えた。Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｓｈｉｅｌｄ  ２．１  ×  ５０ｍｍＣ１８カラム及び対応するプレカラム、そして流速０．４ｍｌ／ｍｉｎを使用した。直線勾配であって、水（０．０１％ＨＣＯＯＨを含む）（Ａ）からスタートし、１７分間でＡＣＮ（０．０１％ＨＣＯＯＨを含む）（Ｂ）となり、そして次いで１分間で１００％Ｂとなる当該勾配を利用した。
【００５６】
実施例１
Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−フェニルエチル）−５−グアニジノ−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ペンタンアミド（化合物１）の合成
ステップ（Ｉ）
Ｒｉｎｋアミド樹脂（１ｇ、０．７ｍｍｏｌ／ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を先に使用するＤＭＦで２回洗浄した。洗浄した樹脂をＤＭＦ中２０ｖｏｌ％のピペリジン１２．５ｍｌ中に溶解し、当該混合物を３５分間激しく撹拌した。次いで樹脂をＤＭＦで３回洗浄し、ＭｅＯＨで３回洗浄し、ＤＣＭで２回洗浄し、そして最後にＴＨＦで２回洗浄した。樹脂をステップ（ＩＩ）のためにすぐに使用した。
【００５７】
ステップ（ＩＩ）
Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ（８１３．６ｍｇ、３８７．４４ｇ／ｍｏｌ、２．１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及びＤＩＣ（３２８．８μｌ、１２６．２０ｇ／ｍｏｌ、０．８０６ｇ／ｃｍ３、２．１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を乾燥ＤＭＦ（１２．５ｍｌ）中に溶解し、そして１０分後、当該樹脂と混合した。１８時間激しく撹拌した後、溶媒をろ過して除き、そして、乾燥ＤＭＦ中に最初の半量のＦｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ及びＤＩＣを有する新しい溶液を導入した。さらに５時間３０分後、溶媒を再度ろ過して除き、そして樹脂をＤＭＦで３回、ＭｅＯＨで３回、ＤＣＭで３回、そしてＴＨＦで３回洗浄した。
【００５８】
ステップ（ＩＩＩ）
場合により、当該樹脂の未反応アミノ基を乾燥ＤＭＦ（１２ｍｌ）中の無水酢酸（１ｍｌ、１０２．０９ｇ／ｍｏｌ、１．０８７ｇ／ｃｍ３、１０．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５０μｌ、１２９．２５ｇ／ｍｏｌ、０．７５５ｇ／ｃｍ３、１．４６ｍｍｏｌ）からなる容液で４５分間、アセチル化した。次いで、樹脂をろ過し、そしてＤＭＦで３回、ＭｅＯＨで３回、ＤＣＭで２回、そしてＴＨＦで２回洗浄した。
【００５９】
ステップ（ＩＶ）
結合フェニルアラニンのＦｍｏｃ保護をステップ（Ｉ）に記載の手順であるが、しかしピペリジン／ＤＭＦでの処理より前の洗浄はしない手順に従って除去した。
【００６０】
ステップ（Ｖ）
Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−ＯＨ（９２８．０ｍｇ、６６２．８ｇ／ｍｏｌ、１．４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）をステップ（ＩＩ）に記載通りの同様のカップリング剤及び手順を使用して樹脂結合化合物に結合させた。
【００６１】
ステップ（ＶＩ）
場合により、フェニルアラニンの未反応アミノ基をステップ（ＩＩＩ）に記載の手順を使用して、アセチル化した。
【００６２】
ステップ（ＶＩＩ）
ステップ（Ｖ）において結合したアルギニンのＦｍｏｃ保護をステップ（Ｉ）に記載の手順であるが、しかしまたピペリジン／ＤＭＦでの処理より前の洗浄はしない手順に従って除去した。
【００６３】
ステップ（ＶＩＩＩ）
４−メチル−１−ナフタレンスルホニル・クロライド（３３７．０ｍｇ、２４０．７１ｇ／ｍｏｌ、１．４ｍｍｏｌ、２ｅｑ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）を乾燥ＴＨＦ（１２．５ｍｌ）に溶解し、そして当該樹脂と混合した。次いで、ＴＥＡ（１９４．１μｌ、１０１．１９ｇ／ｍｏｌ、０．７３ｇ／ｃｍ３、１．４ｍｍｏｌ、２ｅｑ、Ｂａｋｅｒ）を当該混合物に加えた。一晩激しく撹拌後、溶媒をろ過し、そして樹脂をＴＨＦで３回、ＭｅＯＨで３回、ＤＭＦで３回、ＭｅＯＨで１回、そして最後にＤＣＭで３回洗浄した。
【００６４】
ステップ（ＩＸ）
樹脂結合生成物を開裂し、Ｐｍｃ保護を、当該樹脂をＤＣＭ（１２．５ｍｌ）中５０ｖｏｌ％のＴＦＡで１時間処理することにより除去した。結果物としての赤色溶液を集め、そして蒸発させた。褐色油としてＮ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−フェニルエチル）−５−グアニジノ−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（４−メチルナフタレン−１−スルホニル）アミノ）ペンタンアミドを１１６．５ｍｇ得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、白色固形物のような、Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−フェニルエチル）−５−グアニジノ−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ペンタンアミドを５０．８ｍｇ得た、全体として収率１４％であった。
【００６５】
【化１３】
2007507472.tif 000015
【００６６】
実施例２
Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２，２−ジフェニルエチル）−５−グアニジノ−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ペンタンアミド（化合物2）の合成
ステップ（Ｉ）
Ｒｉｎｋアミド樹脂（１．４５ｇ、０．７ｍｍｏｌ／ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を先に使用するＤＭＦで２回洗浄した。洗浄した樹脂をＤＭＦ中２０ｖｏｌ％のピペリジン２１ｍｌ中に溶解し、当該混合物を５０分間激しく撹拌した。次いで樹脂をＤＭＦで３回洗浄し、ＭｅＯＨで２回洗浄し、ＤＣＭで２回洗浄し、そして最後にＴＨＦで２回洗浄した。樹脂をステップ（ＩＩ）のためにすぐに使用した。
【００６７】
ステップ（ＩＩ）
Ｆｍｏｃ−Ｌ−３，３−ジフェニルアラニン（１．４１ｇ、４６３．５３ｇ／ｍｏｌ、３．０５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及びＤＩＣ（４７７．３μｌ、１２６．２０ｇ／ｍｏｌ、０．８０６ｇ／ｃｍ３、３．０５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を乾燥ＤＭＦ（２１ｍｌ）中に溶解し、そして１０分後、当該樹脂と混合した。２２時間激しく撹拌後、溶媒をろ過して除去し、そして乾燥ＤＭＦ中に最初の量と同様量のＦｍｏｃ−Ｌ−３，３−ジフェニルアラニン及びＤＩＣを有する新しい容液を導入した。さらに５時間後、溶媒を再度ろ過して除去し、そして残留物をＤＭＦで３回洗浄し、ＭｅＯＨで３回洗浄し、ＤＣＭで３回洗浄し、そしてＴＨＦで３回洗浄した。
【００６８】
ステップ（ＩＩＩ）
場合により、当該樹脂の未反応アミノ基を、乾燥ＤＭＦ（１６．１ｍｌ）中の無水酢酸（７００μｌ、１０２．０９ｇ／ｍｏｌ、１．０８７ｇ／ｃｍ３、７．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１１９μｌ、１２９．２５ｇ／ｍｏｌ、０．７５５ｇ／ｃｍ３、０．７ｍｍｏｌ）からなる容液で、４５分間アセチル化した。次いで、樹脂をろ過し、そしてＤＭＦで３回洗浄し、ＭｅＯＨで３回洗浄し、ＤＣＭで２回洗浄し、そしてＴＨＦで２回洗浄した。
【００６９】
ステップ（ＩＶ）
結合３，３−ジフェニルアラニンのＦｍｏｃ保護をステップ（Ｉ）に記載の手順であるが、しかしピペリジン／ＤＭＦでの処理より前の洗浄はしない手順に従って除去した。
【００７０】
ステップ（Ｖ）
Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−ＯＨ（１．３４ｇ、６６２．８ｇ／ｍｏｌ、２．０３ｍｍｏｌ、２ｅｑ）をステップ（ＩＩ）に記載通りの同様のカップリング剤及び手順を使用して樹脂結合化合物に結合させた。
【００７１】
ステップ（ＶＩ）
場合により、３，３−ジフェニルアラニンの未反応アミノ基をステップ（ＩＩＩ）に記載の手順を使用して、アセチル化した。
【００７２】
ステップ（ＶＩＩ）
ステップ（Ｖ）において結合したアルギニンのＦｍｏｃ保護をステップ（Ｉ）に記載の手順であるが、しかしピペリジン／ＤＭＦでの処理より前の洗浄はしない手順に従って除去した。
【００７３】
ステップ（ＶＩＩＩ）
４−メチル−１−ナフタレンスルホニル・クロライド（７３３．７ｍｇ、２４０．７１ｇ／ｍｏｌ、３．０ｍｍｏｌ、３ｅｑ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）を乾燥ＴＨＦ（２１ｍｌ）中に溶解し、そして当該樹脂と混合した。次いでＴＥＡ（４２２．５μｌ、１０１．１９ｇ／ｍｏｌ、０．７３ｇ／ｃｍ３、３．０ｍｍｏｌ、３ｅｑ、Ｂａｋｅｒ）を当該混合物に加えた。一晩激しく撹拌後、溶媒をろ過し、そして樹脂をＴＨＦで３回洗浄し、ＭｅＯＨで３回洗浄し、ＤＭＦで３回洗浄し、ＭｅＯＨで１回洗浄し、そして最後にＤＣＭで３回洗浄した。
【００７４】
ステップ（ＩＸ）
樹脂結合生成物を開裂し、そしてＰｍｃ保護を、当該樹脂をＤＣＭ（２１ｍｌ）中５０ｖｏｌ％のＴＦＡで１時間処理することにより除去した。結果物としての赤色溶液を集め、そして蒸発させた。当該生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、白色固形物のような、Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２，２−ジフェニルエチル）−５−グアニジノ−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ペンタンアミドを１０８．４ｍｇ得た、全体として収率１６．４％であった。
【００７５】
【化１４】
2007507472.tif 000016
【００７６】
実施例３
５−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−フェニルエチル）−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ペンタンアミドの合成（化合物３）
ステップ（Ｉ）
Ｒｉｎｋアミド樹脂（３０．０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ／ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を先に使用するＤＭＦで２回洗浄した。洗浄した樹脂をＤＭＦ中２０ｖｏｌ％のピペリジン２．５ｍｌ中に溶解し、当該混合物を５０分間激しく撹拌した。次いで樹脂をＤＭＦで３回洗浄し、ＭｅＯＨで３回洗浄し、ＤＣＭで２回洗浄し、そして最後にＴＨＦで２回洗浄した。樹脂をステップ（ＩＩ）のためにすぐに使用した。
【００７７】
ステップ（ＩＩ）
Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ（２４．４ｍｇ、３８７．４４ｇ／ｍｏｌ、０．０６３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及びＤＩＣ（９．９μｌ、１２６．２０ｇ／ｍｏｌ、０．８０６ｇ／ｃｍ３、０．０６３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を乾燥ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中に溶解し、そして１０分後、当該樹脂と混合した。２２時間後、溶媒をろ過して除き、そして、乾燥ＤＭＦ中に同様量のＦｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ及びＤＩＣを有する新しい溶液を導入した。さらに５時間後、溶媒を再度ろ過して除き、そして樹脂をＤＭＦで３回、ＭｅＯＨで３回、ＤＣＭで３回、そしてＴＨＦで３回洗浄した。
【００７８】
ステップ（ＩＩＩ）
場合により、当該樹脂の未反応アミノ基を乾燥ＤＭＦ（２．１ｍｌ）中の無水酢酸（１００μｌ、１０２．０９ｇ／ｍｏｌ、１．０８７ｇ／ｃｍ３、１．０６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７μｌ、１２９．２５ｇ／ｍｏｌ、０．７５５ｇ／ｃｍ３、０．１ｍｍｏｌ）からなる容液で４５分間、アセチル化した。次いで、樹脂をろ過し、そしてＤＭＦで３回、ＭｅＯＨで３回、ＤＣＭで２回、そしてＴＨＦで２回洗浄した。
【００７９】
ステップ（ＩＶ）
結合フェニルアラニンのＦｍｏｃ保護をステップ（Ｉ）に記載の手順であるが、しかしピペリジン／ＤＭＦでの処理より前の洗浄はしない手順に従って除去した。
【００８０】
ステップ（Ｖ）
Ｆｍｏｃ−Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（２８．６ｍｇ、４５４．５ｇ／ｍｏｌ、０．０６３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を、ステップ（ＩＩ）に記載通りの同様のカップリング剤及び手順を使用して、樹脂結合化合物に結合させた。
【００８１】
ステップ（ＶＩ）
場合により、フェニルアラニンの未反応アミノ基をステップ（ＩＩＩ）に記載の手順を使用して、アセチル化した。
【００８２】
ステップ（ＶＩＩ）
ステップ（Ｖ）において結合したオルニチンのＦｍｏｃ保護をステップ（Ｉ）に記載の手順であるが、しかしまたピペリジン／ＤＭＦでの処理より前の洗浄はしない手順に従って除去した。
【００８３】
ステップ（ＶＩＩＩ）
４−メチル−１−ナフタレンスルホニル・クロライド（１５．２ｍｇ、２４０．７１ｇ／ｍｏｌ、０．０６３ｍｍｏｌ、３ｅｑ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）を乾燥ＴＨＦ（２．５ｍｌ）に溶解し、当該樹脂と混合した。次いで、ＴＥＡ（８．７μｌ、１０１．１９ｇ／ｍｏｌ、０．７３ｇ／ｃｍ３、０．０６３ｍｍｏｌ、３ｅｑ、Ｂａｋｅｒ）を当該混合物に加えた。一晩激しく撹拌後、溶媒をろ過し、そして樹脂をＴＨＦで３回、ＭｅＯＨで３回、ＤＭＦで３回、ＭｅＯＨで１回、そして最後にＤＣＭで３回洗浄した。
【００８４】
ステップ（ＩＸ）
樹脂結合生成物を開裂し、Ｂｏｃ保護を、当該樹脂をＤＣＭ（２．５ｍｌ）中２５ｖｏｌ％のＴＦＡで３０分間処理することにより除去した。結果物としての赤色溶液を集め、そして蒸発させた。褐色油として、５−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−フェニルエチル）−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ペンタンアミドを１１．０ｍｇ得た、全体として収率８８％であった。
ＭＳ−ＥＳＩ+（ｍ／ｚ）：４８３
【００８５】
実施例４
４−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−フェニルエチル）−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ブタンアミド（化合物４）の合成
化合物を実施例３に記載する手順を使用して合成したが、ステップ（Ｖ）内のＦｍｏｃ−Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）をＦｍｏｃ−Ｄｂｕ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（２７．８ｍｇ、４４０．４８ｇ／ｍｏｌ、０．０６３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）で代用し、及びステップ（ＶＩＩＩ）内の４−メチル−１−ナフタレンスルホニル・クロライドを１−ナフタレンスルホニル・クロライド（１４．３ｍｇ、２２６．６８ｇ／ｍｏｌ、０．０６３ｍｍｏｌ、３ｅｑ、Ａｃｒｏｓ）で代用した。開裂後、褐色油として４−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−フェニルエチル）−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ブタンアミドを９．８ｍｇ得た；収率は８２％だった。
ＭＳ−ＥＳＩ+（ｍ／ｚ）：４５５
【００８６】
実施例５
４−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−フェニルエチル）−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ブタンアミド（化合物５）の合成
ステップ（Ｉ）
Ｈ−Ｐｈｅ−ＮＨ２・ヒドロクロライド（１１４．２ｍｇ、２００．７ｇ／ｍｏｌ、０．５７ｍｍｏｌ、１ｅｑ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＴｅｃｈ）を２ｍｌの乾燥ＤＭＦ／ＤＣＭ（１／１）中に溶解し、そしてＴＥＡ（９５μｌ、１０１．１９ｇ／ｍｏｌ、０．７３ｇ／ｃｍ３、０．６８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。３０分後、Ｆｍｏｃ−Ｄｂｕ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（２５０．２ｍｇ、４４０．５ｇ／ｍｏｌ、０．５７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＤＩＣ（８９μｌ、１２６．２０ｇ／ｍｏｌ、０．８０５ｇ／ｃｍ３、０．５７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＨＯＢｔ（７７．６ｍｇ、１３５．１２ｇ／ｍｏｌ、０．５７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を含むＤＭＦ／ＤＣＭ（１／１、４ｍｌ）溶液を加えた。一晩撹拌後、溶媒を蒸発させ、そしてＤＣＭを加えた。有機相を水で３回洗浄し、そしてブラインで１回洗浄した。当該生成物の一部が水相から沈殿し、ろ過した後、当該沈殿物を蒸発させた有機相と混合した。白色粉末として４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−フェニルエチル）−（Ｓ）−２−（Ｎ’’−Ｆｍｏｃ−アミノ）ブタンアミドの３３３ｍｇを一定量の収率で得た。
【００８７】
ステップ（ＩＩ）
Ｆｍｏｃ保護を４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−フェニルエチル）−（Ｓ）−２−（Ｎ’’−Ｆｍｏｃ−アミノ）ブタンアミドをＤＭＦ中２０ｖｏｌ％のピペリジンの４．５ｍｌで４５分間処理することにより除去した。次いで、溶媒を蒸発させ、白色固体として（Ｓ）−２−アミノ−４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−フェニルエチル）ブタンアミドを得た。
【００８８】
ステップ（ＩＩＩ）
ステップ（ＩＩ）の残留物を乾燥ＴＨＦ／ＤＭＦ（１／１）溶液の９ｍｌ中に溶解し、そして４−メチル−１−ナフタレンスルホニル・クロライド（２０５．３ｍｇ、２４０．７１ｇ／ｍｏｌ、０．８５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）、及び最後にＴＥＡ（１２０μｌ、１０１．１９ｇ／ｍｏｌ、０．７３ｇ／ｃｍ３、０．８５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。一晩反応後、溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカ・カラム・クロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨからＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨへの移動相）で精製した。白色粉末として４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−フェニルエチル）−（Ｓ）−２−（Ｎ’’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ブタンアミドを２３８ｍｇ得た、収率７５％だった。
【００８９】
ステップ（ＩＶ）
Ｂｏｃ保護を、ステップ（ＩＩＩ）からの生成物をＤＣＭ中２５ｖｏｌ％ＴＦＡの２．５ｍｌ中に溶解することにより除去し、そして１時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、そして残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、４−アミノ−Ｎ−（Ｓ）−１−カルバモイル−２−フェニルエチル−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ブタンアミドの５２．５ｍｇを得た、収率は２６．８％だった
【００９０】
【化１５】
2007507472.tif 000017
【００９１】
実施例６
４−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−フェニルエチル）−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（４−エチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ブタンアミド（化合物６）の合成
ステップ（Ｉ）
Ｒｉｎｋアミド樹脂（５０．０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ／ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を先に使用するＤＭＦで２回洗浄した。洗浄した樹脂をＤＭＦ中２０ｖｏｌ％のピペリジン２．５ｍｌ中に溶解し、当該混合物を５０分間激しく撹拌した。次いで樹脂をＤＭＦで３回洗浄し、ＭｅＯＨで３回洗浄し、ＤＣＭで２回洗浄し、そして最後にＴＨＦで２回洗浄した。樹脂をステップ（ＩＩ）のためにすぐに使用した。
【００９２】
ステップ（ＩＩ）
Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ（４０．７ｍｇ、３８７．４４ｇ／ｍｏｌ、０．１０５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及びＤＩＣ（１６．４μｌ、１２６．２０ｇ／ｍｏｌ、０．８０６ｇ／ｃｍ３、０．１０５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解し、そして１０分後、当該樹脂と混合した。一晩激しく撹拌後、溶媒をろ過して除き、そして樹脂をＤＭＦで３回、ＭｅＯＨで３回、ＤＣＭで３回、そしてＴＨＦで１回洗浄した。
【００９３】
ステップ（ＩＩＩ）
場合により、当該樹脂の未反応アミノ基を乾燥ＤＭＦ（２．１ｍｌ）中の無水酢酸（１００μｌ、１０２．０９ｇ／ｍｏｌ、１．０８７ｇ／ｃｍ３、１．０６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７μｌ、１２９．２５ｇ／ｍｏｌ、０．７５５ｇ／ｃｍ３、０．１ｍｍｏｌ）からなる容液で４５分間、アセチル化した。次いで、樹脂をろ過し、そしてＤＭＦで３回、ＭｅＯＨで３回、ＤＣＭで２回、そしてＴＨＦで２回洗浄した。
【００９４】
ステップ（ＩＶ）
結合フェニルアラニンのＦｍｏｃ保護をステップ（Ｉ）に記載の手順であるが、しかしピペリジン／ＤＭＦでの処理より前の洗浄はしない手順に従って除去した。
【００９５】
ステップ（Ｖ）
Ｆｍｏｃ−Ｄｂｕ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（４０．３ｍｇ、４４０．５ｇ／ｍｏｌ、０．０９１ｍｍｏｌ、２．６ｅｑ）を、ステップ（ＩＩ）に記載通りの同様のカップリング剤及び手順を使用して、樹脂結合化合物に結合させた。
【００９６】
ステップ（ＶＩ）
場合により、フェニルアラニンの未反応アミノ基をステップ（ＩＩＩ）に記載の手順を使用して、アセチル化した。
【００９７】
ステップ（ＶＩＩ）
ステップ（Ｖ）において結合したアミノ酸のＮ−アルファ−Ｆｍｏｃ保護をステップ（Ｉ）に記載の手順であるが、しかしまたピペリジン／ＤＭＦでの処理より前の洗浄はしない手順に従って除去した。
【００９８】
ステップ（ＶＩＩＩ）
１−エチルナフタレン（１ｍｌ、１５６．２３ｇ／ｍｌ、１．００８ｇ／ｃｍ３、６．５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）をＴＦＡ３ｍｌと混合し、そして当該混合物を水氷槽内で冷却した。クロロスルホン酸（２ｍｌ、１１６．５２ｇ／ｍｌ、１．７５３ｇ／ｃｍ３、３０．１ｍｍｏｌ、４．６ｅｑ、Ａｃｒｏｓ）を当該混合物に滴下で加えた。添加の間、当該溶液の色が赤から浅黒く変化した。添加後、混合物を周囲温度まで温めた。次いで、反応混合物を氷中４０ｍｌの水を含む容器に滴下で移した。沈殿物をろ過し、そして冷水で２回洗浄した。白色粉のような４−エチル−１−ナフタレンスルホニル・クロライドを０．４６ｇ得た、収率は２８％だった。
【００９９】
ステップ（ＩＸ）
４−エチル−ナフタレンスルホニル・クロライド（４４．０ｍｇ、２５４．７４ｇ／ｍｏｌ、０．１７ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を乾燥ＴＨＦ（２．５ｍｌ）に溶解し、当該樹脂と混合した。次いでＴＥＡ（２４μｌ、１０１．１９ｇ／ｍｏｌ、０．７３ｇ／ｃｍ３、０．１７ｍｍｏｌ、５ｅｑ、Ｂａｋｅｒ）を当該混合物に加えた。一晩激しく撹拌後、溶媒をろ過し、そして樹脂をＴＨＦで３回、ＭｅＯＨで３回、ＤＭＦで３回、ＭｅＯＨで１回、そして最後にＤＣＭで３回洗浄した。
【０１００】
ステップ（Ｘ）
樹脂結合生成物を開裂し、Ｂｏｃ保護を、当該樹脂をＤＣＭ（２．５ｍｌ）中２５ｖｏｌ％のＴＦＡで１時間処理することにより除去した。結果物としての赤色溶液を集め、そして蒸発させた。褐色油として、４−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−フェニルエチル）−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（４−エチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ブタンアミドを１２．５ｍｇ得た、全体として収率６０％であった。
ＭＳ−ＥＳＩ+（ｍ／ｚ）：４８３
【０１０１】
実施例７
４−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２，２−ジフェニルエチル）−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ブタンアミド（化合物７）の合成
化合物を以下の修正を伴う実施例３に記載の手順を使用して合成した。ステップ（ＩＩ）のＦｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨをＦｍｏｃ−Ｌ−３，３−ジフェニルアラニン−ＯＨ（２９．２ｍｇ、４６３．５３ｇ／ｍｏｌ、０．０６３ｍｍｏｌ、３ｅｑ、ＰｅｐＴｅｃｈ）で代用し、ステップ（Ｖ）のＦｍｏｃ−Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）をＦｍｏｃ−Ｄｂｕ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（２７．８ｍｇ、４４０．４８ｇ／ｍｏｌ、０．０６３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）で代用し、そして４−メチル−１−ナフタレンスルホニル・クロライド（１０．１ｍｇ、２４０．７１ｇ／ｍｏｌ、０．０４２ｍｍｏｌ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）の２ｅｑのみをステップ（ＶＩＩＩ）において使用した。開裂後、褐色油として４−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２，２−ジフェニルエチル）−（Ｓ）−２−（Ｎ’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）ブタンアミドを１０．３ｍｇ得た；全体としての収率は７４％だった。
ＭＳ−ＥＳＩ+（ｍ／ｚ）：５４５
【０１０２】
実施例８
Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−フェニルエチル）−２−（Ｎ’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）−２−ピリジン−４−イルアセトアミド（化合物８）の合成
化合物を実施例３に記載の手順を使用して合成し、しかし、ステップ（Ｖ）のＦｍｏｃ−Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）−ＯＨをＦｍｏｃ−Ｄ，Ｌ−グリシン（４−Ｂｏｃ−ピペリジニル）−ＯＨ（２０．２ｍｇ、４８０．６ｇ／ｍｏｌ、０．０４２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）で代用し、そして、その２ｅｑのみ使用した。開裂後、褐色油としてＮ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−フェニルエチル）−２−（Ｎ’−（４−メチル−１−ナフタレンスルホニル）アミノ）−２−ピリジン−４−イルアセトアミドを１２．０ｍｇ得た；全体としての収率は９１％だった。
ＭＳ−ＥＳＩ+（ｍ／ｚ）：５０９
【０１０３】
実施例９
ヒト・ソマトスタチン受容体サブタイプでの結合親和力
５つのヒト・ソマトスタチン受容体サブタイプ（ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、ＳＳＴＲ４、及びＳＳＴＲ５）に対する本発明の化合物の親和力を（１２５Ｉ−Ｔｙｒ）−［Ｌｅｕ８、ＤＴｒｐ２２］−ソマトスタチン−２８（１２５Ｉ−ＬＴＴ−ｓｓｔ−２８）との競合的結合分析で確定した。これらの実験についての生物学的物質は、５つのヒト・ソマトスタチン受容体サブタイプの内１つを安定して導入したチャイニーズ・ハムスター・卵巣（ＣＨＯ）細胞の細胞膜から成る。細胞膜（１サンプルにつき総蛋白質量が３〜２０μｇ）及び微量の１２５Ｉ−ＬＴＴ−ｓｓｔ−２８を、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、及び３０μｇ／ｍｌのバシトラシン中に培養し、当該化合物の６つの濃度でｐＨ７．６であった。各濃度を２通り実験した。非特異的結合を１μＭのソマトスタチン−１４（ｓｓｔ−１４）により定義し、その結果、結合全体の５〜２５％に相当した。室温で６０分後、ＧＦ／Ｂグラスファイバー・フィルターマット（４℃で、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ７．６の２００ｍｌ液にあらかじめ浸しておいた）を通した急速な真空ろ過により培養を止め、氷のように冷たい洗浄バッファー（２０ｍＭ  ＴＲＩＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）の５ｍｌで３回洗浄した。次いで、当該フィルターを乾燥し、シンチレートを添加し、そしてそれらの放射活性をシンチレーション・カウントにより測定した。当該実験の分析を非線形最小二乗法回帰分析により実施した。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ'ｓ方程式に従って、ＩＣ５０値から親和定数（Ｋｉ）を計算した（Ｃｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｐｒｕｓｏｆｆ，１９７３）。実験を最低限３回繰り返した。
【０１０４】
上述のプロトコルを使用し、以下の実験結果を得た。
【表１】
2007507472.tif 000018
【０１０５】
【表２】
2007507472.tif 000019
【表３】
2007507472.tif 000020
【表４】
2007507472.tif 000021
【国際調査報告】
2007507472.tif 000033
2007507472.tif 000034