(57)【要約】  本発明は、コーティングを有する埋め込み型基材を含む医療用物品が開示され、該コーティングは、約−５０℃未満のガラス転移温度を有する生体腐食性のポリマーを含む。生体腐食性のポリマーは、約−５０℃以上のガラス転移温度又は第１のポリマーよりも高い結晶化度のいずれかを有するポリマー添加物と混合することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
コーティングを有する埋め込み型基材を含む医療用物品であって、前記コーティングが約−５０℃未満のガラス転移温度を有する生体腐食性の第１のポリマーを含む医療用物品。
【請求項２】
前記第１のポリマーがポリ（エステル）を含む請求項１の医療用物品。
【請求項３】
前記第１のポリマーがポリ（カプロラクトン）を含む請求項１の医療用物品。
【請求項４】
前記第１のポリマーが、ポリ（４−ヒドロキシブチレート）、ポリ（３−ヒドロキシバレレート）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−３−ヒドロキシバレレート）及びこれらの混合物から成る群から選択される請求項１の医療用物品。
【請求項５】
さらに、前記第１のポリマーと混合される生体腐食性のポリマー添加物を含み、前記添加物が、約−５０℃以上のガラス転移温度を有するポリマーである請求項１の医療用物品。
【請求項６】
前記添加物が、約−５０℃〜約８０℃の間のガラス転移温度を有するポリマーである請求項５の医療用物品。
【請求項７】
前記添加物が、約−２０℃〜約４０℃の間のガラス転移温度を有するポリマーである請求項５の医療用物品。
【請求項８】
前記添加物が、約０℃〜約２０℃の間のガラス転移温度を有するポリマーである請求項５の医療用物品。
【請求項９】
さらに、前記第１のポリマーと混合される生体腐食性のポリマー添加物を含み、前記添加物が、前記第１のポリマーよりも高い結晶化度を有するポリマーである請求項１の医療用物品。
【請求項１０】
さらに、前記第１のポリマーと混合される生体腐食性のポリマー添加物を含み、前記添加物が、ポリ（３−ヒドロキシブチレート）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−Ｌ−ラクチド）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（カプロラクトン−ｃｏ−Ｌ−ラクチド）、ポリ（カプロラクトン−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（炭酸トリメチレン）、炭酸トリメチレンのコポリマー、ポリ（オルソエステル）、チロシン由来のポリ（カーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリ（エステル−アミド）、及びこれらの混合物から成る群から選択される請求項１の医療用物品。
【請求項１１】
前記医療用物品がステントである請求項１の医療用物品。
【請求項１２】
前記第１のポリマーと前記ポリマー添加物との質量比が約９：１〜約０．１６：１の間である請求項１０の医療用物品。
【請求項１３】
前記第１のポリマーと前記ポリマー添加物との質量比が約６：１〜約０．２５：１の間である請求項１０の医療用物品。
【請求項１４】
前記第１のポリマーと前記ポリマー添加物との質量比が約３：１〜約０．３３：１の間である請求項１０の医療用物品。
【請求項１５】
前記コーティングがさらに治療物質を含む請求項１の医療用物品。
【請求項１６】
前記コーティングが、薬剤リザーバ層からの薬剤の放出率を低下させるための、前記リザーバ層の上に配置される上塗り層である請求項１の医療用物品。
【請求項１７】
医療用物品を製造する方法であって、埋め込み型基材の少なくとも一部の上をコーティング処理することを含み、前記コーティングが、約−５０℃未満のガラス転移温度を有する生体腐食性の第１のポリマーを含む方法。
【請求項１８】
前記第１のポリマーがポリ（エステル）を含む請求項１７の方法。
【請求項１９】
前記第１のポリマーがポリ（エステル）を含む請求項１７の方法。
【請求項２０】
前記第１のポリマーがポリ（カプロラクトン）である請求項１７の方法。
【請求項２１】
前記第１のポリマーが、ポリ（４−ヒドロキシブチレート）、ポリ（３−ヒドロキシバレレート）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−３−ヒドロキシバレレート）及びそれらの混合物から成る群から選択される請求項１の医療用物品。
【請求項２２】
さらに、前記第１のポリマーと混合される生体腐食性のポリマー添加物を混合し、前記添加物が、約−５０℃以上のガラス転移温度を有するポリマーである請求項１７の方法。
【請求項２３】
前記添加物が、約−５０℃〜約８０℃の間のガラス転移温度を有するポリマーである請求項２２の方法。
【請求項２４】
前記添加物が、約−２０℃〜約４０℃の間のガラス転移温度を有するポリマーである請求項２２の方法。
【請求項２５】
前記添加物が、約０℃〜約２０℃の間のガラス転移温度を有するポリマーである請求項２２の方法。
【請求項２６】
さらに、前記第１のポリマーと混合される生体腐食性のポリマー添加物を混合し、前記添加物が、前記第１のポリマーよりも高い結晶化度を有する請求項１７の方法。
【請求項２７】
さらに、前記第１のポリマーと混合される生体腐食性のポリマー添加物を混合し、前記添加物が、ポリ（３−ヒドロキシブチレート）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−Ｌ−ラクチド）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（カプロラクトン−ｃｏ−Ｌ−ラクチド）、ポリ（カプロラクトン−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（炭酸トリメチレン）、炭酸トリメチレンのコポリマー、ポリ（オルソエステル）、チロシン由来のポリ（カーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリ（エステル−アミド）、及びそれらの混合物から成る群から選択される請求項１７の方法。
【請求項２８】
前記医療用物品がステントである請求項１７の方法。
【請求項２９】
前記第１のポリマーと前記ポリマー添加物との質量比が約９：１〜約０．１６：１の間である請求項２７の方法。
【請求項３０】
前記第１のポリマーと前記ポリマー添加物との質量比が約６：１〜約０．２５：１の間である請求項２７の方法。
【請求項３１】
前記第１のポリマーと前記ポリマー添加物との質量比が約３：１〜約０．３３：１の間である請求項２７の方法。
【請求項３２】
前記コーティングがさらに治療物質をコーティングに組み入れることを含む請求項１７の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤溶出用の血管ステントのような薬剤送達用具のためのコーティング及びその製造方法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）は、心臓疾患を治療する手段である。上腕動脈又は大腿動脈を介して、バルーン部分を有するカテーテル部品を患者の循環器系に経皮的に導入する。バルーン部分が閉塞性病変を横切って位置するまで、冠状動脈の脈管構造を通ってカテーテル部品を進める。いったん病変部を横切って位置したら、バルーンを所定の大きさに膨らませて病変部のアテローム硬化性プラークに対して放射状に圧迫し、血管内腔壁を再構築する。次いで、バルーンをさらに小さな外形にしぼませて患者の脈管構造から引き出せるようにする。
【０００３】
上記の処置に関連する問題には、内膜弁の形成又は動脈内層の引き裂きが挙げられ、それらは、バルーンをしぼませた後の導管を破壊し、閉塞させうる。さらに、処置の数ヵ月後にわたって、血栓症及び動脈の再狭窄が発生する可能性があり、それらは、別の血管形成処置又は外科的バイパス手術を必要とさせる可能性がある。動脈内層の崩壊による動脈の閉塞の一部又は全部を軽減するために、及び血栓症及び再狭窄の発生の機会を減らすために、ステントを内腔に埋め込んで血管の開放性を維持する。
【０００４】
ステントは、機械的介入だけでなく、生物学的治療を提供する媒体としても使用される。機械的介入として、ステントは、物理的に開放を保ち、所望であれば、通路の壁を拡張するように機能する足場として作用する。通常、ステントは、カテーテルにより小さな血管を介して挿入でき、次いでいったん所望の位置にあれば、さらに大きな直径に拡張できるように圧縮可能である。ＰＴＣＡ法で適用されているステントを開示している特許文献の例には、Palmazに発行された米国特許第４，７３３，６６５号、Gianturcoに発行された同第４，８００，８８２号及びWiktorに発行された同第４，８８６，０６２号で説明されているステントが挙げられる。
【０００５】
生物学的治療は、ステントに薬物を適用することによって達成することができる。薬物を適用されたステントは、病変部位において治療物質の局所投与を提供する。治療部位に有効な濃度を提供するために、そのような薬剤の全身投与は、患者にとって有害な又は有毒の副作用を生じることが多い。局所送達は、全身投与に比べて全体として低いレベルの薬剤が投与されるが、特定の部位で濃縮される好ましい治療法である。従って、局所送達は少ない副作用で、さらに好都合な成績を達成する。ステントに薬物を適用する、提案されている方法の１つには、ステントの表面にコートされるポリマーのキャリアの使用が関与する。溶媒、溶媒に溶解されたポリマー、及び混合物に分散された治療物質を含む溶液がステントに塗布される。溶媒を蒸発させ、ポリマーのコーティング及びポリマーに含浸された治療物質をステント表面に残す。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ステントで使用するように提案されているポリマーの中で、コーティングは、生体吸収性のポリマー及び／又は生体腐食性のポリマーである。生体吸収性のポリマー及び／又は生体腐食性のポリマーを使用することは、生体吸収性でないポリマー及び／又は生体で徐々に破壊されないポリマーを使用する場合、存在することがある生体内の慢性の有害な反応を除く又は少なくとも軽減する可能性があることが期待される。しかしながら、一部の、生体吸収性のポリマー及び／又は生体腐食性のポリマーの薬剤放出特性は、一部の薬剤について不十分である可能性がある。言い換えれば、ポリマーからの薬剤の放出が速すぎる可能性がある。さらに、有効な持続時間の間、薬剤が治療部位に留まることができる生体吸収性のポリマー及び／又は生体腐食性のポリマーに対する大きなニーズがある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
コーティングを有する埋め込み型基材を含む医療用物品が提供され、該コーティングは、約−５０℃未満のガラス転移温度を有する第１の、生体腐食性のポリマーを包含する。第１のポリマーには、ポリ（エステル）、たとえば、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（４−ヒドロキシブチレート）、ポリ（３−ヒドロキシバレレート）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−３−ヒドロキシバレレート）、及びこれらの混合物を挙げることができる。コーティングはさらに、第１のポリマーと混合される、生体腐食性のポリマー添加物を包含することができる。本発明の実施態様の１つによれば、添加物は、約−５０℃以上のガラス転移温度を有するポリマーであることができる。本発明の別の実施態様によれば、添加物は、第１のポリマーよりも高い結晶化度を有するポリマーであることができる。使用することができる添加物の例には、ポリ（３−ヒドロキシブチレート）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−Ｌ−ラクチド）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（カプロラクトン−ｃｏ−Ｌ−ラクチド）、ポリ（カプロラクトン−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（炭酸トリメチレン）、炭酸トリメチレンのコポリマー、ポリ（オルソエステル）、チロシン由来のポリ（カーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリ（エステル−アミド）、及びこれらの混合物が挙げられる。本発明の実施態様の１つによれば、第１のポリマーと添加物との質量比は、約９：１〜約０．１６：１の間であることができる。
【０００８】
医療用物品を製造する方法が提供され、該方法は、埋め込み型基材の少なくとも一部の上にコーティングを溶着することを包含し、該コーティングは約−５０℃未満のガラス転移温度を有する第１の生体腐食性のポリマーを包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
１．用語及び定義
本発明では以下の定義が適用される。
用語「生体腐食性の（biologically erodable）」は、血液のような体液にさらされると徐々に破壊される、溶解される及び／又は分解されることが可能であり、生体によって徐々に再吸収される、吸収される及び／又は除かれるコーティング及び／又はポリマーを言う。コーティング及び／又はポリマーの分解、最終的な吸収及び排除の過程は、たとえば、加水分解、代謝過程、大半又は表面の緩やかな破壊等によって生じることができる。
【００１０】
そのようなステントコーティングを形成する「生体腐食性の」ステントのコーティング及び／又はポリマーが参照される場合はいつも、分解、緩やかな破壊、吸収及び／又は再吸収の過程が完了した後、ステント上に生体腐食性のポリマーは残らないことが理解される。場合によっては、しかしながら、生体腐食性のポリマーの極めて不十分な痕跡又は残渣がステント上に残ってもよい。本出願において、用語「生体腐食性の」が使用される場合はいつも、生体腐食性の、生体で溶解可能な、生体分解性の、生体吸収性の及び生体再吸収性のコーティング及び／又はポリマーを広く包含することが意図される。
【００１１】
「ガラス転移温度」（Ｔｇ）は、大気圧でポリマー鎖において部分運動の開始が生じ、ガラス状固体から非晶性固体へのポリマーの最終的な遷移に至る温度領域の中間におけるおよその温度として定義される。別の言葉で言い換えると、Ｔｇは、非晶性ポリマー（又は部分的に結晶性のポリマーの非晶性領域）が、硬く、相対的にもろい状態から粘弾性（ゴム状）の状態に変化する温度領域における平均温度として定義される。一部の実施態様では、Ｔｇは、「平均温度」±１５℃、さらに狭くは±１０℃であることが意図される。一部の実施態様では、Ｔｇは、「平均温度」±５℃の範囲内に入る。
【００１２】
ポリマーの「融解温度」（Ｔｍ）は、試料を上昇する熱に暴露したとき、ポリマーにおける結晶性の最後の痕跡が消失する温度として定義される。所定のポリマーについてＴｍは常にＴｇより大きい。
【００１３】
本発明の目的で、以下で議論するポリマーすべてのＴｇ及びＴｍは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の方法を用いて決定した。ＤＳＣは、ポリマーが上昇する温度に暴露されたとき、ポリマーの熱容量における変化を測定する。ＤＳＣを用いてポリマー又はポリマーの混合物のＴｇ及びＴｍを測定する場合、一部の実施態様では、Ｔｇ及び／又はＴｍは測定温度の約±１５℃、さらに狭くは測定温度の約±１０℃の範囲内に入るように設計される。一部の実施態様では、Ｔｇ及び／又はＴｍは、ＤＳＣによって測定された温度の約±５℃の範囲内に入るように設計される。
【００１４】
用語「結晶化度」は、試料が結晶性相と非晶性相に再分できると想定して、ポリマー試料（質量）における結晶性相の分画量として定義される。相は、相に原子的寸法レベルで三次元秩序が存在する場合、「結晶性」である。三次元秩序の範囲は、少なくとも１方向で５０ｎｍ未満である。結晶化度は、たとえば、Ｘ線回折、熱量測定、密度測定又は赤外線分光測定のような数種の実験技法の１以上によって決定することができる。
【００１５】
２．本発明の実施態様
本発明の実施態様に係る、ステントのような埋め込み型医療用具のためのコーティングは、以下の３つの層：
（ａ）下塗り層
（ｂ）薬剤−ポリマー層（「リザーバ」又は「リザーバ層」とも言う）又は代替的にはポリマーを含まない薬剤層、及び／又は
（ｃ）上塗り層
のいずれか１つ又はすべてを包含することができる。
【００１６】
ポリマー又はポリマーの混合物を溶媒又は溶媒の混合物に溶解し、得られたポリマー溶液をスプレーによってステント上に塗布する或いは溶液にステントを浸漬することによってステントコーティングの各層をステント上に形成することができる。ステント上に溶液を塗布した後、溶媒を蒸発させることによってコーティングを乾燥する。乾燥が高い温度で実施されれば、乾燥の過程を加速することができる。
【００１７】
薬剤をリザーバ層に組み入れるには、上述のようにステントに塗布するポリマー溶液と薬剤を混ぜ合わせる。或いは、ポリマーを含まない薬剤層を製造するには、好適な溶液又は溶液の混合物に薬剤を溶解し、スプレーすることによって又は薬剤溶液にステントを浸漬することによって、得られた薬剤溶液をステント上に塗布することができる。
【００１８】
薬剤を溶液として導入する代わりに、たとえば、適当な溶媒相における懸濁のようなコロイド系として薬剤を導入することができる。懸濁液を作製するには、コロイド化学で使用される従来の技法を用いて、溶媒相に薬剤を分散することができる。たとえば、薬剤の性質のような種々の因子によって、当業者は、懸濁液の溶媒相を形成するのに好適な溶媒並びに溶媒相に分散される薬剤の量を選択することができる。懸濁液をポリマー溶液と混合することができ、混合物を上述のようにステント上に塗布することができる。或いは、ポリマー溶液と混合しないで、薬剤懸濁液をステントに塗布することができる。
【００１９】
薬剤−ポリマー層をステントの少なくとも一部に直接塗布することができ、それは、リザーバ層に組み入れられる少なくとも１つの活性剤又は薬剤のためのリザーバとして役立つ。任意の下塗り層又はポリマーを含まない薬剤層をステントとリザーバ層の間に塗布して薬剤−ポリマー層のステントへの接着性を改善することができる。リザーバ層の少なくとも一部に上塗り層を塗布することができ、それは、薬剤の放出率を制御するのに助ける律速膜として役立つ。上塗り層は本質的に活性剤又は薬剤を含まない。
【００２０】
上塗り層を有するコーティングからの薬剤の放出の過程は少なくとも２つの工程を含む。先ず、薬剤は、薬剤−ポリマー層／上塗り層の界面で、上塗り層のポリマーの中に拡散することができる。この界面を横切る薬剤濃度の変化は、結果として、２つの層の間で薬剤の溶解性に差異を生じる。次に、薬剤は、上塗り層ポリマーの高分子の間の空隙を介して上塗り層を通って拡散することができる。次に、薬剤は、上塗り層の外表面に達することができ、外表面から離脱することができる。この時点で、薬剤は血流又は組織に放出される。その結果として、上塗り層は、律速バリアとして役立つことができる。
【００２１】
本発明の実施態様によれば、コーティングにおける前述の層又は領域のいずれも生体腐食性のポリマーから作製することができる。一部の実施態様では、ポリマーはポリマーの混合物である。ポリマーの混合物は、少なくとも２種のポリマーを含み、そのそれぞれが生体腐食性のポリマーである。層のいずれにおいても混合物の組成は同一であっても異なっていてもよい。一部の実施態様では、層の１つだけを生体腐食性のポリマー又は混合物から作製する一方で、そのほかの層はそのほかの種類のポリマーから作製することができる。たとえば、上塗り層を生体腐食性のポリマー又は混合物から作製し、リザーバ層を従来のポリマー材料又は他に向けられた材料から作製することができる。
【００２２】
生体腐食性のポリマーの混合物は少なくとも主たるポリマー及びポリマー添加物を包含する。一部の実施態様では、約−５０℃未満のガラス転移温度Ｔｇを有する生体吸収性のポリエステルを主たるポリマーとして使用することができる。使用することができる主たるポリマーの例には、ポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ）、ポリ（４−ヒドロキシブチレート）、ポリ（３−ヒドロキシバレレート）、約−５０℃未満のＴｇを有するポリ（３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−３−ヒドロキシバレレート）の等級、及びそれらの混合物が挙げられる。一部の実施態様では、コーティングは１つの特定の主たるポリマーを含まない。たとえば、コーティングはＰＣＬを含まない。
【００２３】
生体腐食性のポリマーの混合物におけるポリマー添加物は、ステントコーティングからの薬剤の放出率を低下させるように添加される。使用することができるポリマー添加物は、（ａ）約−５０℃以上のＴｇ又は（ｂ）主たるポリマーより高い結晶化度のいずれか、或いは、（ａ）及び（ｂ）の両方を有する。一部の実施態様では、添加物のＴｇは、約−５０℃〜約８０℃の間、さらに狭くは約−２０℃〜約４０℃の間、たとえば、約０℃〜約２０℃の間であることができる。
【００２４】
使用することができるポリマー添加物の例は、式−［Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−Ｏ］n−（３−ＰＨＢ）を有するポリ（３−ヒドロキシブチレート）である。３−ＰＨＢのＴｇは約１０℃であり、Ｔｍは約１７９℃である。３−ＰＨＢの分子量は、約１００，０００〜約５００，０００ダルトンの範囲内であることができる。３−ＰＨＢは、ウィスコンシン州、ミルウォーキーのアルドリッチケミカルカンパニー又はペンシルベニア州、ランカスターのグッドフェロー社から入手することができる。そのほかの添加物の例には、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−Ｌ−ラクチド）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、約−５０℃以上のＴｇを有するポリ（カプロラクトン−ｃｏ−Ｌ−ラクチド）の等級、約−５０℃以上のＴｇを有するポリ（カプロラクトン−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）の等級、ポリ（炭酸トリメチレン）、約−５０℃以上のＴｇを有する炭酸トリメチレンのコポリマー、ポリ（オルソエステル）、チロシン由来のポリ（カーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリ（エステル−アミド）、及びこれらの混合物が挙げられる。一部の実施態様では、コーティングはこれらの添加物のいかなる１つも含まない。
【００２５】
生体腐食性のポリマーの混合物における主たるポリマーとポリマー添加物との質量比は、約９：１〜約０．１６：１の間、さらに狭くは約６：１〜約０．２５：１、たとえば、約３：１〜約０．３３：１の間であることができる。使用することができる混合物の実施態様の１つには、約７５質量％のＰＣＬ及び残りは３−ＰＨＢが包含される。そのような混合物のＴｇは、純粋なＰＣＬの約−６２℃に比べて、約−４７℃に上昇させることができる。ＰＣＬ及び３−ＰＨＢの結晶性相は双方とも存在し、識別可能な融点を保持する。その結果、試料の結晶化度によって、混合物に基づくポリマー材料の弾性は、純粋なＰＣＬよりも低くすることができる。
【００２６】
３−ＰＨＢの結晶性が約８０％であり、ＰＣＬの結晶性が約５７％なので、混合物の結晶性は、純粋なＰＣＬ材よりも高くなることができる。その結果として、Ｔｇの上昇及び結晶化度の潜在的増加に基づいて、純粋なＰＣＬ材でコートされたステントに比べて、ＰＣＬ／３−ＰＨＢでコートされたステントに対して、ステントコーティングからの薬剤の放出率の低下を期待することができる。
【００２７】
ステントコーティングのいずれの層も、上述したような生体腐食性のポリマー混合物をどのような量でも含有することができる。層の１００％未満が生体腐食性のポリマー混合物でできているのなら、他の、代替のポリマーが残りを構成することができる。代替のポリマーが生分解性であることが好ましい一方で、それらは永続性又は非生分解性であってもよい。使用することができる代替のポリマーの例には、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）及びポリ（エチルメタクリレート−ｃｏ−ブチルメタクリレート）のようなポリアクリレート類、ポリ（フッ化ビニリデン）及びポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロペン）のようなフッ素化ポリマー及びコポリマー、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）、ポリジオキサノン、ポリオルソエステル、ポリ無水物、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレート、コポリ（エーテル−エステル）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、生体分子（たとえば、フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン及びヒアルロン酸）、ポリウレタン類、シリコーン類、ポリエステル類、ポリオレフィン類、ポリイソブチレンとエチレン−αオレフィンのコポリマー、ビニルハロゲン化物ポリマー及びコポリマー（たとえば、ポリ塩化ビニル）、ポリビニルエーテル類（たとえば、ポリビニルメチルエーテル）、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリビニル芳香族（たとえば、ポリスチレン）、ポリビニルエステル類（たとえば、ポリ酢酸ビニル）、ビニルモノマー同士のコポリマー及びオレフィンとのコポリマー、たとえば、ポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアルコール）（ＥＶＡＬ）、エチレン−メチルメタクリレートコポリマー、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂及びエチレン−酢酸ビニルコポリマー；ポリアミド類（たとえば、ナイロン６６及びポリカプロラクタム）、アルキド樹脂、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、エポキシ樹脂、ポリウレタン、レーヨン、レーヨン−トリアセテート、セルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロファン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル及びカルボキシメチルセルロースが挙げられる。
【００２８】
ステントコーティングを作製するのに好適な一部の溶媒の代表例には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、シクロヘキサノン、キシレン、トルエン、アセトン、ｉ−プロパノール、メチルエチルケトン、プロピレングリコールモノメチルエーテル、メチルブチルケトン、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、及びジオキサンが挙げられる。一部の溶媒の混合物も同様に使用することができる。混合物の代表例には：
（１）ＤＭＡＣとメタノール（たとえば、質量比５０：５０の混合物）
（２）水とｉ−プロパノールとＤＭＡＣ（たとえば、質量比１０：３：８７の混合物）
（３）ｉ−プロパノールとＤＭＡＣ（たとえば、質量比８０：２０、５０：５０又は２０：８０の混合物）
（４）アセトンとシクロヘキサノン（たとえば、質量比８０：２０、５０：５０又は２０：８０の混合物）
（５）アセトンとキシレン（たとえば、質量比５０：５０の混合物）
（６）アセトンとフルックスリムーバＡＭＳとキシレン（たとえば、質量比１０：５０：４０の混合物）及び
（７）１，１，２−トリクロロエタンとクロロホルム（たとえば、質量比８０：２０の混合物）が挙げられる。
【００２９】
フルックスリムーバＡＭＳ（FLUX REMOVER AMS）は、テキサス州、アマリロのテック・スプレー社のより製造された溶媒の商標名であり、９３．７％の３，３−ジクロロ−１，１，１，２，２−ペンタフルオロプロパンと１，３−ジクロロ−１，１，２，２，３−ペンタフルオロプロパンの混合物を含み、残りはメタノールであり、微量のニトロメタンを含む。当業者は、溶解される特定のポリマーに好適な溶媒又は溶媒の混合物を選択するであろう。
【００３０】
治療物質には、患者にとって治療効果又は予防効果を発揮することが可能であるいかなる物質も挙げることができる。治療物質には小分子物質、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチドなどが挙げられてもよい。治療物質は、たとえば、血管平滑筋細胞の活性を抑制するように設計すればよい。平滑筋細胞の異常な又は不適当な移動及び／又は増殖を抑制して再狭窄を抑制するように指向することができる。
【００３１】
使用することができる治療物質の例には、アクチノマイシンＤ又はその誘導体及び類縁体（ウィスコンシン州、５３２３３、ミルウォーキー、ウエストセントポール通り１００１番地のシグマ−アルドリッチにより製造される；又はメルクから入手可能なコスメゲン）のような増殖抑制物質が挙げられる。アクチノマイシンＤの同義語には、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＩＶ、アクチノマイシンＩ1、アクチノマイシンＸ1、及びアクチノマイシンＣ1が挙げられる。活性剤は、抗腫瘍物質、抗炎症性物質、抗血小板物質、抗凝固性物質、抗フィブリン性物質、抗血栓性物質、細胞分裂抑制性物質、抗生物質、抗アレルギー性物質、及び抗酸化物質の種類に分類される。そのような抗腫瘍物質及び／又は細胞分裂抑制性物質の例には、パクリタキセル（たとえば、コネチカット州、スタムフォードのブリストル・マイヤーズ・スクイブによるタキソール（登録商標））、ドセタキセル（たとえば、ドイツ、フランクフルトのアベンティスのタキソテレ（登録商標））、メソトレキセート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、ドキソルビシン塩酸塩（たとえば、ニュージャージー州、ピーパックのファルマシア＆アップジョンのアドリアマイシン（登録商標））、及びマイトマイシン（たとえば、コネチカット州、スタムフォードのブリストル・マイヤーズ・スクイブのムタマイシン（登録商標））が挙げられる。そのような抗血小板物質、抗凝固性物質、抗フィブリン性物質、及び抗血栓性物質の例には、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリン様物質、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリン及びプロスタサイクリン類縁体、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成抗血栓剤）、ジピリダモール、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体拮抗剤抗体、組換えヒルジン及びアンギオマックス（マサチューセッツ州、ケンブリッジ、バイオゲン社）のようなトロンビン阻害剤が挙げられる。そのような細胞増殖抑制剤又は抗増殖剤の例には、アンギオペプチン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、たとえば、カプトプリル（たとえば、コネチカット州、スタムフォードのブリストル・マイヤーズ・スクイブのカポテン（登録商標）及びカポジド（登録商標））、シラザプリル又はリシノプリル（たとえば、ニュージャージー州、ホワイトハウスステーションのメルク社のプリニビル（登録商標）及びプリンジド（登録商標））；カルシウムチャンネル遮断剤（たとえば、ニフェジピン）、コルヒチン、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）拮抗剤、魚油（オメガ３−脂肪酸）、ヒスタミン拮抗剤、ロバスタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤、コレステロール低下剤、ニュージャージー州、ホワイトハウスステーションのメルク社の商品名、メバコール（登録商標））、モノクローナル抗体（たとえば、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体に特異的なもの）、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニン遮断剤、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン（ＰＤＧＦ拮抗剤）及び酸化窒素が挙げられる。抗アレルギー剤の例には、ペミロラストカリウムである。適当であってもよいそのほかの治療物質又は治療作用剤には、α−インターフェロン、遺伝子操作を施した上皮細胞、タクロリムス、デキサメタゾン、並びに、ラパマイシン、及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（ノバルティス社から入手可能なエベロリムスの商標名によって知られる）や４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシンや４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシンや４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシンのようなその誘導体又機能的類縁体が挙げられる。
【００３２】
たとえば、バルーン拡張可能な又は自己拡張可能なステントのようなステントを参照して本発明のコーティング及び方法を説明してきた。コーティングの使用はステントに限定されず、しかしながら、コーティングは種々のそのほかの医療用具と共に使用することができる。本発明の実施態様と併せて使用することができる埋め込み型医療用具の例には、ステント移植片、移植片（たとえば、大動脈移植片）、人工心臓弁、脳脊髄液シャント、ペースメーカーの電極、冠状分路シャント及び心内膜のリード（たとえば、ガイダント社より入手可能なフィネリン及びエンドタック）が挙げられる。用具の下に置く構造は、事実上、いかなる設計のものでもよい。用具は、たとえば、コバルトクロム合金（たとえば、エルギロイ）、ステンレス鋼（３１６Ｌ）、「ＭＰ３５Ｎ」、「ＭＰ２０Ｎ」、エラスチナイト（ニチノール）、タンタル、タンタル系合金、ニッケルチタン合金、たとえば、白金イリジウム合金のような白金系合金、イリジウム、金、マグネシウム、チタン、チタン系合金、ジルコニウム系合金又はこれらの組み合わせのような、しかし、これらに限定されない金属材料又は合金から作製することができる。生体吸収性又は生体安定性のポリマーから作製される用具も本発明の実施態様と共に使用することができる。
【００３３】
「ＭＰ３５Ｎ」及び「ＭＰ２０Ｎ」は、ペンシルベニア州、ジェンキンタウンのスタンダードプレススチール社から入手可能なコバルト、ニッケル、クロム及びモリブデンの合金の商標名であり、「ＭＰ３５Ｎ」は、３５％のコバルト、３５％のニッケル、２０％のクロム及び１０％のモリブデンから成り、「ＭＰ２０Ｎ」は、５０％のコバルト、２０％のニッケル、２０％のクロム及び１０％のモリブデンから成る。
【実施例】
【００３４】
以下の実施例を提供して本発明の実施態様をさらに説明する。
（実施例１）
以下の成分：
（ａ）約２．０質量％のポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ）及び
（ｂ）残り、溶媒混合物、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）とキシレンの質量比約３：１でＴＨＦ及びキシレンを含む混合物
を混合することによって第１の組成物を調製した。
【００３５】
未処理の１２ｍｍビジョンステント（ガイダント社から入手可能）の表面に第１の組成物をスプレーし、乾燥してステントコーティングを形成した。約６０℃に維持された０．０１４のファンノズルを有し、約０．２気圧（約３ｐｓｉ）のフィード圧及び約１．３気圧（約２０ｐｓｉ）の噴霧圧のスプレーコーターを用いた。乾燥ステントコーティングは約３００μｇのＰＣＬを含有した。溶媒を除くために、コーティングを約６０℃にて約２時間、焼いた。
【００３６】
次いで、ＰＣＬコートしたステントを使用シミュレーション試験に供した。試験をするために、ステントをカテーテルに圧着することにより、ＰＣＬコートしたステント及び送達カテーテルを含む組立て品を作製した。組立て品を蛇行性の経路を介して誘導し、次いで、約３ｘ１０ミリメータのおよそのサイズを有するポリ（ビニルアルコール）障害に配置した。蛇行性の経路及び障害は約３７℃の脱イオン水を含有した。ステントを配置するために、約１６気圧の圧力を約１分間バルーンに印加し、次いでバルーンをしぼませ、カテーテルを引き出した。カテーテルを引き出した後、１分当たり約５０ミリリットルの割合で約１時間、蛇行性の経路及び障害に脱イオン水をポンプで流した。水は約３７℃で維持された。１時間後、ポリ（ビニルアルコール）の障害からステントを取り出し、乾燥し、走査電子顕微鏡による分析に備えた。使用シミュレーション試験の後のステントの全体的な像を図１によって示す。見ることができるように、ステントコーティングは良好な機械的一体性を示し、コーティングは均一且つ滑らかだった。
【００３７】
（実施例２）
以下の成分：
（ａ）約２．０質量％のＰＣＬ及び
（ｂ）残り、溶媒混合物、ＴＨＦとキシレンの質量比約３：１でＴＨＦ及びキシレンを含む混合物
を混合することによって第１の組成物を調製した。
【００３８】
未処理の１２ｍｍビジョンステントの表面に第１の組成物をスプレーし、実施例１に記載したように加熱乾燥して下塗り層を形成した。乾燥下塗り層は約１００μｇのＰＣＬを含有した。
【００３９】
以下の成分：
（ａ）約２．０質量％のエベロリムス、及び
（ｂ）残り、溶媒混合物、アセトンとキシレンの質量比約３：２でアセトン及びキシレンを含む混合物
を混合することによって第２の組成物を調製した。
【００４０】
第２の組成物は、約２００μｇのエベロリムスを含有した。乾燥させた下塗り層の上に第２の組成物を塗布してリザーバ層を形成した。
【００４１】
以下の成分：
（ａ）約２．０質量％のＰＣＬ及び
（ｂ）残り、溶媒混合物、ＴＨＦとキシレンの質量比約３：１でＴＨＦ及びキシレンを含む混合物
を混合することによって第３の組成物を調製した。
【００４２】
乾燥リザーバ層の上に第３の組成物を塗布し、実施例１に記載したように加熱乾燥して乾燥上塗り層を形成した、乾燥上塗り層は約４００μｇのＰＣＬを含有した。
【００４３】
次いでコートしたステントを上述した使用シミュレーション試験に供した。使用シミュレーション試験の後のステントの全体的な像を図２によって示す。見ることができるように、ステントコーティングは良好な機械的一体性を示し、コーティングは均一且つ滑らかだった。
【００４４】
（実施例３）
実施例２に記載したように作製したステントコーティングを薬剤放出についても調べた。約１質量％のトリトンＸ−１００界面活性剤を含有する水溶液にステントを浸漬した。トリトンは、ローム＆ハス社に登録された、ｐ−オクチルフェノールのエチレンオキシドとの縮合物の商標名であり、アルドリッチ社から入手可能である。溶液を約３７℃の温度で維持し、１、３、６及び９時間後、高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）法を用いて溶液をアッセイすることにより、薬剤の放出を測定したが、溶液の温度は約３７℃で一定に維持した。図３に表したグラフによって示されるように、６時間以内に、本質的に全体量のエベロリムスが放出された。
【００４５】
（実施例４）
以下の成分：
（ａ）約２．０質量％のポリ（３−ヒドロキシブチレート）（３−ＰＨＢ）、及び
（ｂ）残り、溶媒混合物、１，１，２−トリクロロエタン（ＴＣＥ）とクロロホルムの質量比約４：１でＴＣＥ及びクロロホルムを含む混合物
を混合することによって第１の組成物を調製した。
【００４６】
未処理の１２ｍｍビジョンの表面に第１の組成物をスプレーし、実施例１に記載されたように加熱乾燥してステントコーティングを形成した。
【００４７】
次いで、３−ＰＨＢでコートしたステントを湿式拡張試験に供した。試験をするために、ステントをカテーテルに圧着することにより、コートしたステント及び送達カテーテルを含む組立て品を作製し、その後、約３７℃で維持された脱イオン水に浸漬した。湿ったままでステントを拡張させ、その後、カテーテルをしぼませ、ステントを取り出し、乾燥させた。湿式拡張試験後のステントの全体的な像を図４に示す。見ることができるように、ステントコーティングは、歪みの多い接合部で割れを発生した。
【００４８】
（実施例５）
実施例２に記載されたように、１２ｍｍビジョンステント上に下塗り層及びリザーバ層を形成した。次いで、以下の成分：
（ａ）約０．７５質量％のＰＣＬ、
（ｂ）約０．２５質量％の３−ＰＨＢ及び
（ｃ）残り、溶媒混合物、ＴＣＥとクロロホルムの質量比約４：１でＴＣＥ及びクロロホルムを含む混合物
を混合することによって組成物を調製した。
【００４９】
乾燥リザーバ層の上に組成物をスプレーし、加熱乾燥して乾燥上塗り層を形成した、乾燥上塗り層は約４００μｇのＰＣＬ／３−ＰＨＢの混合物を含有した。
【００５０】
次いで、コートしたステントを実施例４で記載された湿式拡張試験に供した。湿式拡張試験後のステントの全体的な像を図５に示す。見ることができるように、ステントコーティングは、良好な機械的一体性を示した。コーティングは均一且つ滑らかだった。
【００５１】
（実施例６）
実施例２に記載されたように、１２ｍｍビジョンステント上に下塗り層及びリザーバ層を形成した。次いで、以下の成分：
（ａ）約０．５質量％のＰＣＬ、
（ｂ）約０．５質量％の３−ＰＨＢ及び
（ｃ）残り、溶媒混合物、ＴＣＥとクロロホルムの質量比約４：１でＴＣＥ及びクロロホルムを含む混合物
を混合することによって組成物を調製した。
【００５２】
実施例１に記載されたように、乾燥リザーバ層の上に組成物をスプレーし、加熱乾燥して乾燥上塗り層を形成した、乾燥上塗り層は約４００μｇのＰＣＬ／３−ＰＨＢの混合物を含有した。
【００５３】
次いで、コートしたステントを実施例４で記載された湿式拡張試験に供した。湿式拡張試験後のステントの全体的な像を図６に示す。見ることができるように、ステントコーティングは、良好な機械的一体性を示し、コーティングは均一且つ滑らかだった。
【００５４】
（実施例７）
実施例２に記載されたように、１２ｍｍビジョンステント上に下塗り層及びリザーバ層を形成した。次いで、以下の成分：
（ａ）約０．２５質量％のＰＣＬ、
（ｂ）約０．７５質量％の３−ＰＨＢ及び
（ｃ）残り、溶媒混合物、ＴＣＥとクロロホルムの質量比約４：１でＴＣＥ及びクロロホルムを含む混合物
を混合することによって組成物を調製した。
【００５５】
乾燥リザーバ層の上に組成物をスプレーし、加熱乾燥して乾燥上塗り層を形成した、乾燥上塗り層は約４００μｇのＰＣＬ／３−ＰＨＢの混合物を含有した。
【００５６】
次いで、コートしたステントを実施例４で記載された湿式拡張試験に供した。湿式拡張試験後のステントの全体的な像を図７に示す。見ることができるように、ステントコーティングは、良好な機械的一体性を示した。コーティングは均一且つ滑らかだった。
【００５７】
（実施例８）
薬剤放出についてステントをさらにアッセイした。約３７℃で撹拌されたブタ血清にステントを約２４時間浸漬し、生体内環境を模倣した。実施例２、４、５及び６に従ってコートしたステントを使用した。ＨＰＬＣを用いて、ステント上に残っている薬剤の量を測定した。結果を表１に要約する。
【００５８】
【表１】
2007512103.tif 000002
【００５９】
表１から判るように、ブタ血清にさらした後、上塗り層に３−ＰＨＢを有さない実施例２のステントから全体量のエベロリムスは２４時間以内に放出された。一方、３−ＰＨＢ含有のコーティングでコートされたステントは、２４時間の暴露後も実質的にさらに少ない量の薬剤を放出した。
【００６０】
本発明の特定の実施態様を示し、説明してきたが、さらに広い側面において本発明から逸脱することなく、変更及び修正を行うことができることは当業者に明らかであろう。従って、添付のクレームは、本発明の真の精神及び範囲に入るものとしてそのような変更及び修正すべてをその範囲内に包含するものとする。
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１】実施例で記載されたような使用シミュレーション試験後の、本発明の実施態様にかかるコーティングでコートされたステントの一部を示す顕微鏡写真である。
【図２】実施例で記載されたような使用シミュレーション試験後の、本発明の実施態様にかかるコーティングでコートされたステントの一部を示す顕微鏡写真である。
【図３】本発明の実施態様に従って製造されたステントコーティングからの薬剤放出の特性を示すチャートである。
【図４】実施例で記載されたような湿式拡張試験後の、本発明の実施態様にかかるコーティングでコートされたステントの一部をそれぞれ示す顕微鏡写真である。
【図５】実施例で記載されたような湿式拡張試験後の、本発明の実施態様にかかるコーティングでコートされたステントの一部をそれぞれ示す顕微鏡写真である。
【図６】実施例で記載されたような湿式拡張試験後の、本発明の実施態様にかかるコーティングでコートされたステントの一部をそれぞれ示す顕微鏡写真である。
【図７】実施例で記載されたような湿式拡張試験後の、本発明の実施態様にかかるコーティングでコートされたステントの一部をそれぞれ示す顕微鏡写真である。
【図１】
2007512103.tif 000003
【図２】
2007512103.tif 000004
【図３】
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【図４】
2007512103.tif 000006
【図５】
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【図６】
2007512103.tif 000008
【図７】
2007512103.tif 000009
【国際調査報告】
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