(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物、ならびにその光学異性体およびラセミ体、ならびに薬剤的に受容できるその塩、そのような化合物を製造するための方法、肥満、精神障害、認知障害、記憶障害、統合失調症、てんかん、および関連する状態、ならびに痴呆のような神経障害、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病、ならびに疼痛関連障害の治療におけるそれらの使用、およびそれらを含有する医薬組成物。
2007517869.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2007517869.tif 000023
｛式中、Ｒ１はａ）場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルコキシ基、ｂ）場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルキル基、ｃ）ハロ、ｄ）シアノ、ｅ）ＮＲａＲｂ基（式中、ＲａおよびＲｂは独立してＨまたはＣ１〜４アルキル基を表すか、またはＲａおよびＲｂはそれらが結合する窒素原子と一緒に、場合によりＯ原子を含有する飽和された３〜７員複素環を表す）、ｆ）ＣＯＮＲｃＲｄ基（式中、ＲｃおよびＲｄは独立してＨまたはＣ１〜４アルキル基を表すか、またはＲｃおよびＲｄはそれらが結合する窒素原子と一緒に飽和された３〜７員複素環を表す）、またはｇ）場合により１以上のフルオロによって置換された−ＯＳＯ２Ｃ１〜４アルキル基を表し；
ｎは０、１、２または３を表し；
Ｒ２はＨまたはシアノまたは場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルキル基、または場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルコキシ基、ＮＲａＲｂ基（式中、ＲａおよびＲｂは独立してＨまたはＣ１〜４アルキル基を表すか、またはＲａおよびＲｂはそれらが結合する窒素原子と一緒に、場合によりＯを含有する飽和された３〜７員複素環を表す）、ＣＯＮＲｃＲｄ基（式中、ＲｃおよびＲｄは独立してＨまたはＣ１〜４アルキル基を表すか、またはＲｃおよびＲｄはそれらが結合する窒素原子と一緒に、飽和された３〜７員複素環を表す）を表し；
Ｒ３はＨまたはＣ１〜４アルキル基を表し；
Ｌ１は（ＣＨ２）ｐＣ３〜１０シクロアルキル基を表し、式中、ｐは０または１であり、そしてシクロアルキル基は単環または二環であってもよく、それぞれＲ３およびＲ４を持つ２つの窒素が同じ炭素原子に結合しないという条件で場合により架橋されてもよく、ここで炭素の１つはＯに入れ替わっていてもよく、；但し、Ｌ１は１，３−シクロペンチルまたは１，４−シクロヘキシルを表さず；
Ｒ４はＨ、または場合により１以上の以下のもの：フルオロまたは１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルコキシ基、によって置換されたＣ１〜４アルキル基を表し；
Ｌ２はアルキレン鎖（ＣＨ２）ｓを表し、式中、ｓは１、２または３を表し、ここでアルキレン鎖は場合により１以上の以下のもの：フルオロ、またはＣ１〜４アルキルによって置換され；
Ｌ２はまた、Ｒ５に縮合した５〜６員炭素環を表してもよく；
Ｒ５はフェニルまたはナフチルまたは、チエニル、フリル、ピリジル、ピロリル、キノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−インダゾリルから選択される複素環基を表し、式中それぞれのＲ５は場合により１以上の以下のもの：ａ）シアノ、ｂ）ハロ、ｃ）場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルキル基、ｄ）場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルコキシ基、ｅ）Ｓ（Ｏ）ａＲｙ基（式中、ａは０、１または２であり、そしてＲｙは場合によりシアノ、ハロ、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルキル基または場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルコキシ基によって置換されたフェニルである）、またはｆ）（ＣＨ２）ｚＲｚ基（式中、ｚおよびｗは０または１であり、そしてＲｚはフェニル、またはチエニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリルから選択される複素環基を表し、ここでそれぞれのＲｚは場合により１以上の以下のもの：シアノ、ハロ、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルキル基、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルコキシ基によって置換される）によって置換される｝、ならびにその光学異性体およびラセミ体、ならびに薬剤的に受容できるその塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物：
｛式中、Ｒ１はシアノ、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルコキシ基、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルキル基、ハロ、ＮＲａＲｂ基（式中、ＲａおよびＲｂは独立してＨまたはＣ１〜４アルキル基を表すか、またはＲａおよびＲｂはそれらが結合する窒素原子と一緒に、場合によりＯを含有する飽和された３〜７員複素環を表す）、ＣＯＮＲｃＲｄ基（式中、ＲｃおよびＲｄは独立してＨまたはＣ１〜４アルキル基を表すか、またはＲｃおよびＲｄはそれらが結合する窒素原子と一緒に飽和された３〜７員複素環を表す）を表し；
ｎは０、１、２または３を表し；
Ｒ２はＨまたはシアノまたは場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルキル基または場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルコキシ基、ＮＲａＲｂ基（式中、ＲａおよびＲｂは独立してＨまたはＣ１〜４アルキル基を表すか、またはＲａおよびＲｂはそれらが結合する窒素原子と一緒に、場合によりＯを含有する飽和された３〜７員複素環を表す）、ＣＯＮＲｃＲｄ基（式中、ＲｃおよびＲｄは独立してＨまたはＣ１〜４アルキル基を表すか、またはＲｃおよびＲｄはそれらが結合する窒素原子と一緒に、飽和された３〜７員複素環を表す）を表し；
Ｒ３はＨまたはＣ１〜４アルキル基を表し；
Ｌ１は（ＣＨ２）ｐＣ５〜６シクロアルキル基を表し、式中、ｐは０または１であり、ただし、それぞれＲ３およびＲ４を持つ２つの窒素間に３つの炭素原子が存在し、ここでシクロアルキルの炭素の１つはＯによって入れ替わっていてもよく；
Ｒ４はＨまたは１以上の以下のもの：フルオロまたは場合によりフルオロによって置換されたＣ１〜４アルコキシ基、によって場合により置換されたＣ１〜４アルキル基を表し；
Ｌ２はアルキレン鎖（ＣＨ２）ｓを表し、式中ｓは１、２または３を表し、ここでアルキレン鎖は場合により１以上の以下のもの：フルオロ、またはＣ１〜４アルキルによって置換され；
Ｌ２はまた、Ｒ５に縮合した５〜６員炭素環を表してもよく；
Ｒ５はアリールまたは、チエニル、フリル、ピリジル、ピロリル、キノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１Ｈ−インダゾールから選択される複素環基を表し、それらのそれぞれは、場合により１以上の以下のもの：シアノ、ハロ、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルキル基、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルコキシ基、または（ＣＨ２）ｚＲｚ基（式中、ｚは０または１であり、そしてＲｚはフェニルまたはチエニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリルから選択される複素環基を表し、ここでそれぞれのＲｚは場合により１以上のシアノ、ハロ、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルキル基、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルコキシ基によって置換される）、またはＳ（Ｏ）ａＲｙ基（式中、ａは０、１または２であり、そしてＲｙは場合によりシアノ、ハロ、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルキル基、または場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルコキシ基によって置換されたフェニルである）によって置換される｝、ならびにその光学異性体およびラセミ体、ならびに薬剤的に受容できるその塩。
【請求項３】
式ＩＡ：
【化２】
2007517869.tif 000024
の請求項１または２に記載の化合物：
｛式中、Ｒ１はクロロ、フルオロ、メトキシまたはＮＲａＲｂ基（式中、ＲａおよびＲｂは独立してＣ１〜４アルキル基を表すか、またはＲａおよびＲｂはそれらが結合する窒素原子と一緒に、場合によりＯを含有する飽和された３〜７員複素環を表す）を表し；
ｎは０、または１を表し、そしてｎ＝１の場合、置換基は６または７位のいずれかに結合し；
Ｒ２はＨまたはシアノまたはＣ１〜４アルキル基、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルコキシ基、ＮＲａＲｂ基（式中、ＲａおよびＲｂは独立してＨまたはＣ１〜４アルキル基を表すか、またはＲａおよびＲｂはそれらが結合する窒素原子と一緒に、場合によりＯを含有する飽和された３〜７員複素環を表す）、ＣＯＮＲｃＲｄ基（式中、ＲｃおよびＲｄは独立してＨまたはＣ１〜４アルキル基を表すか、またはＲｃおよびＲｄはそれらが結合する窒素原子と一緒に、飽和された３〜７員複素環を表す）を表し；
ｍは０または１を表し；Ｒ３はＨを表し；
ＡはＣＨ２を表し、ｔは１であり；
Ｒ４はＨを表し；
Ｌ２はＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣＦ２を表し；そして；
Ｒ５はアリールまたは、チエニル、フリル、ピリジル、ピロリル、キノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１Ｈ−インダゾールから選択される複素環基を表し、それらのそれぞれは、場合により１以上の以下のもの：シアノ、ハロ、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルキル基、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルコキシ基、またはＳ（Ｏ）ａＲｙ基（式中、ａは０、１または２であり、そしてＲｙは場合によりシアノ、ハロ、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルキル基または場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルコキシ基によって置換されたフェニルである）、または（ＣＨ２）ｚＲｚ基（式中、ｚは０または１であり、そしてＲｚはフェニル、またはチエニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリルから選択される複素環基を表し、ここでそれぞれのＲｚは場合により１以上のシアノ、ハロ、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルキル基、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルコキシ基によって置換される）によって置換される｝、ならびにその光学異性体およびラセミ体、ならびに薬剤的に受容できるその塩。
【請求項４】
式ＩＢ：
【化３】
2007517869.tif 000025
の請求項１〜３のいずれかに記載の化合物：
｛式中、Ｒ１はＨ、シアノ、メトキシ、イソプロポキシ、ジメチルアミノ、クロロまたはフルオロを表し；
Ｒ２はＨ、シアノ、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルキル基、または場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルコキシ基、ＮＲａＲｂ基（式中、ＲａおよびＲｂは独立してＨまたはＣ１〜４アルキル基を表すか、またはＲａおよびＲｂはそれらが結合する窒素原子と一緒に、場合によりＯを含有する飽和された３〜７員複素環を表す）を表し、Ｒ３はＨを表し；
ＡはＣＨ２を表し、ｔは１であり；
Ｒ４はＨを表し；
Ｌ２はＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣＦ２を表し；そして；
Ｒ５はアリールまたは、チエニル、フリル、ピリジル、ピロリル、キノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１Ｈ−インダゾールから選択される複素環基を表し、それらのそれぞれは、場合により１以上の以下のもの：シアノ、ハロ、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルキル基、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルコキシ基、またはＳ（Ｏ）ａＲｙ基（式中、ａは０、１または２であり、そしてＲｙは場合によりシアノ、ハロ、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルキル基または場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルコキシ基によって置換されたフェニルである）、または（ＣＨ２）ｚＲｚ基（式中、ｚは０または１であり、そしてＲｚはフェニル、またはチエニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリルから選択される複素環基を表し、ここでそれぞれのＲｚは場合により１以上のシアノ、ハロ、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルキル基、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルコキシ基によって置換される）によって置換される｝、ならびにその光学異性体およびラセミ体、ならびに薬剤的に受容できるその塩。
【請求項５】
式ＩＣ：
【化４】
2007517869.tif 000026
によって表される、請求項１に記載の化合物：
｛式中、Ｒ１はシアノ、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルコキシ基、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルキル基、ハロ、ＮＲａＲｂ基（式中、ＲａおよびＲｂは独立してＨまたはＣ１〜４アルキル基を表すか、またはＲａおよびＲｂはそれらが結合する窒素原子と一緒に場合によりＯを含有する飽和された３〜７員複素環を表す）、ＣＯＮＲｃＲｄ基（式中、ＲｃおよびＲｄは独立してＨまたはＣ１〜４アルキル基を表すか、またはＲｃおよびＲｄはそれらが結合する窒素原子と一緒に飽和された３〜７員複素環を表す）を表し；
ｎは０、１、２または３を表し；
Ｒ２はＨ、シアノ、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルキル基または場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルコキシ基、ＮＲａＲｂ基（式中、ＲａおよびＲｂは独立してＨまたはＣ１〜４アルキル基を表すか、またはＲａおよびＲｂはそれらが結合する窒素原子と一緒に、場合によりＯを含有する飽和された３〜７員複素環を表す）、ＣＯＮＲｃＲｄ基（式中、ＲｃおよびＲｄは独立してＨまたはＣ１〜４アルキル基を表すか、またはＲｃおよびＲｄはそれらが結合する窒素原子と一緒に、飽和された３〜７員複素環を表す）を表し；
Ｒ３はＨまたはＣ１〜４アルキル基を表し；
Ｌ１は（ＣＨ２）ｐＣ７〜１０シクロアルキル基を表し、式中、ｐは０または１であり、そしてシクロアルキル基はそれぞれＲ３およびＲ４を持つ２つの窒素が同じ炭素原子に結合しないという条件で縮合した二環、または架橋された二環であり、ここで炭素の１つはＯに入れ替わっていてもよく；
Ｒ４はＨまたは１以上の以下のもの：フルオロ、または場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルコキシ、によって場合により置換されたＣ１〜４アルキル基を表し；
Ｌ２はアルキレン鎖（ＣＨ２）ｓを表し、式中ｓは１、２または３を表し、ここでアルキレン鎖は場合により１以上の以下のもの：フルオロ、またはＣ１〜４アルキルによって置換されるか；
またはＬ２はさらにＲ５に縮合した５〜６員炭素環を表してもよく；
Ｒ５はアリールまたは、チエニル、フリル、ピリジル、ピロリル、キノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１Ｈ−インダゾールから選択される複素環基を表し、それらのそれぞれは場合により１以上の以下のもの：シアノ、ハロ、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルキル基、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルコキシ基、またはＳ（Ｏ）ａＲｙ基（式中、ａは０、１または２であり、そしてＲｙは場合よりシアノ、ハロ、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルキル基または場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルコキシ基によって置換されたフェニルである）、または（ＣＨ２）ｚＲｚ基（式中、ｚは０または  であり、そしてＲｚはフェニルまたはチエニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリルから選択される複素環基を表し、ここでそれぞれのＲｚは場合により１以上のシアノ、ハロ、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルキル基、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルコキシ基によって置換される）によって置換される｝、ならびにその光学異性体およびラセミ体、ならびに薬剤的に受容できるその塩。
【請求項６】
ｐが０であり、Ｌ１が１，３−シクロヘキシルである、請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７】
２つの窒素原子がシクロアルキル環上でトランスに配向される、請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８】
窒素原子が結合したシクロアルキル炭素原子の立体化学がＳ、Ｓである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
１以上の以下の化合物：
Ｎ−（４−メチルキナゾリン−２−イル）−Ｎ′−（３−チエニルメチル）−トランス−シクロヘキサン−１，３−ジアミン；
Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−Ｎ２−｛−３−［（３−チエニルメチル）アミノ］−トランス−シクロヘキシル｝キナゾリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−｛−３−［（１−ベンゾチエン−３−イルメチル）アミノ］−トランス−シクロヘキシル｝−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルキナゾリン−２，４−ジアミン；
Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−Ｎ２−（−３−｛［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］アミノ｝−トランス−シクロヘキシル｝キナゾリン−２，４−ジアミン；
Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−Ｎ２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛［２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝シクロヘキシル）キナゾリン−２，４−ジアミン；
Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−Ｎ２−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝アミノ）−シクロヘキシル］キナゾリン−２，４−ジアミン；および
Ｎ２−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（３，４−ジクロロベンジル）アミノ］シクロヘキシル｝−Ｎ４−Ｎ４−ジメチルキナゾリン−２，４−ジアミン；
および薬剤的に受容できるその塩。
【請求項１０】
薬物として使用のための請求項１〜９のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１つで定義した式Ｉの化合物、および薬剤的に受容できるアジュバント、希釈剤またはキャリアを含有する医薬製剤。
【請求項１２】
肥満に関連した状態の治療または予防のための薬物の製造における、請求項１〜９のいずれか１つで定義した式Ｉの化合物の使用。
【請求項１３】
肥満、精神障害、不安、不安‐抑鬱障害、鬱病、双極性障害、ＡＤＨＤ、認知障害、記憶障害、統合失調症、てんかん、および関連した状態、ならびに神経障害および疼痛関連障害を治療する方法であって、薬理学的有効量の請求項１〜９のいずれか１つに記載の化合物を、そのような治療が必要な患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項１４】
肥満の治療における使用のための請求項１〜９のいずれか１つで定義した化合物。
【請求項１５】
式ＩＩの化合物：
【化５】
2007517869.tif 000027
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、ｎおよびｍは請求項１で先に定義したとおりである）と式ＩＩＩの化合物：
【化６】
2007517869.tif 000028
（式中、Ｒ５は先に定義したとおりであり、Ｌ２′は、化合物ＩＩとＩＩＩの反応後に還元によってＬ２を生じる基を表す）を還元アルキル化条件下で反応させることを含む、請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造のための工程。
【請求項１６】
式ＩＩの中間体：
【化７】
2007517869.tif 000029
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、ｎおよびｍは請求項１で定義したとおりである）。
【請求項１７】
肥満、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドロームの治療、およびＩＩ型糖尿病の予防の方法であって、薬理学的有効量の請求項１〜９のいずれか１つに記載の化合物を、そのような治療が必要な患者に投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明が属する技術分野
本発明はある種の式ＩのＮ−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール−Ｎ′−キナゾリン−２−イルシクロアルキルジアミン、そのような化合物を製造する方法、肥満、精神および神経障害の治療におけるそれらの使用、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）は１５年以上前に魚類から初めて単離された環状ペプチドである。哺乳動物では、ＭＣＨ遺伝子発現は視床下部腹部不確帯および側部視床下部領域に局在する（Ｂｒｅｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，４巻，２７１−２８４（１９９３））。後者の脳領域は摂食および摂水のような行動の制御、覚醒および運動活性に関連する（Ｂａｋｅｒ，Ｂ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．５：１２０−１２６（１９９４），５巻，Ｎｏ．３，１２０−１２６（１９９４））。哺乳動物における生物学的活性は十分に説明されていないが、最近の研究は、ＭＣＨが摂食および体重増加を促進することを示唆している（ＵＳ５，８４９，７０８）。したがって、ＭＣＨおよびそのアゴニストはＡＩＤＳ、腎臓病、または化学療法による神経性食欲不振および体重減少の治療薬として提案されている。同様に、ＭＣＨアンタゴニストは、肥満および強迫性摂食および過剰な体重を特徴とするその他の障害の治療薬として使用することができる。ＭＣＨ投射は痛覚処理に重要な領域である、脊髄を含む脳全体にわたり見出されていて、式Ｉの化合物のような、ＭＣＨ１ｒを介して作用する物質が疼痛の治療に有用であることを示唆する。
【０００３】
ヒトではＭＣＨの２種の受容体（ＭＣＨ（ＭＣＨ１ｒ（Ｓｈｉｍｏｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ  １９９９  Ａｕｇ１１；２６１（３）：６２２−６）＆ＭＣＨ２ｒ（Ｈｉｌｏｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００１  Ｊｕｎ８；２７６（２３）：２０１２５−９））が同定されているが、げっ歯類では１種（ＭＣＨ１ｒ）だけしか存在しない（Ｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｇｅｎｏｍｉｃｓ．２００２  Ｊｕｎ；７９（６）：７８５−９２）。ＭＣＨ１ｒを欠くマウスでは、ＭＣＨに反応した摂食促進は見られず、やせた表現型が見られ、この受容体がＭＣＨの摂食作用の媒介に関与することを暗示する（Ｍａｒｓｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．２００２  Ｍａｒ５；９９（５）：３２４０−５）。さらに、ＭＣＨ受容体アンタゴニストはＭＣＨの摂食作用を遮断すること（Ｔａｋｅｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２  Ｍａｒ８；４３８（３）：１２９−３５）、および飼料誘発肥満ラットにおいて体重＆脂肪過多を減少させる（Ｂｏｒｏｗｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ  Ｍｅｄ．２００２  Ａｕｇ；８（８）：８２５−３０）ことが示されている。ＭＣＨ１ｒの分布および配列の保存は、ヒトおよびげっ歯類におけるこの受容体の類似の役割を暗示する。したがって、ＭＣＨ受容体アンタゴニストは過剰な摂食および体重を特徴とする肥満およびその他の障害の治療薬として提案されている。
【０００４】
ＵＳ５，８７４，４３８は、２，２′−架橋ビス−２，４−ジアミノキナゾリンが痴呆、鬱病、筋強直性ジストロフィーまたは喘息の治療に有用である、アパミン‐感受性カリウムチャンネル遮断薬であることを開示する。Ｎ２，Ｎ２′−（１，３−シクロヘキサンジイルビス（メチレン）ビス（Ｎ４，Ｎ４′−ジエチル−２，４−キナゾリンジアミンが例示される。
【０００５】
ＷＯ９７／２０８２３の請求項１は非常に広範な範囲からなり、あいまいであると判断され、したがって欧州特許局による調査は不可能であった。調査は実施例に限定された。この文献は、式ｉのキナゾリン：
【０００６】
【化１】
2007517869.tif 000003
【０００７】
（式中、Ｘ２は−Ｏ−、Ｓ（Ｏ）ｎまたは式−Ｎ（Ｒ４）の基であり、ａｌｋ１はボンドまたは低級アルキレンであり、Ｘ１はとりわけＣ３〜Ｃ８シクロアルキレンであるか、またはａｌｋ２はボンドまたは低級アルキレンであり、Ｒ１はとりわけＨまたは低級アルキルであり、Ｒ２はとりわけアミノによって置換され、ここで置換はとりわけ（炭素環または複素環）アリール、または（炭素環または複素環）アリール−低級アルキルによるものであり、Ｒ３およびＲ４はとりわけＨまたは低級アルキルであり、そしてＡは広範な置換基である）を開示する。該化合物はＮＰＹ５アンタゴニストであると主張され、したがってとりわけ肥満および糖尿病の治療に有用である。実施例の大部分はナフタレンスルホンアミド、アミドであるか、またはキナゾリル環に４−アニリノ置換基を有する。しかし、この特許出願に例示された化合物のどれもが本出願の範囲内に含まれない。
【０００８】
ＷＯ０３／０２８６４１は、式ｉｉの化合物：
【０００９】
【化２】
2007517869.tif 000004
【００１０】
（式中、とりわけＱは４−置換されたアミノ−２−キナゾリルであり、それは５、６、７または８位で置換されず、Ｌはとりわけ１，４−ジアミノシクロヘキシルであり、ここでそれぞれのアミンとシクロヘキシル環間に付加的なアルキレン基があり、Ｙはボンド、メチレン、カルボニル、またはスルホニルであり、そして、Ｒ１はとりわけヘテロアリールである）がＭＣＨ受容体アンタゴニストであることを開示する。
【００１１】
同時係属中の特許出願ＷＯ２００４／０８７６８０は、式ｉｉｉの化合物：
【００１２】
【化３】
2007517869.tif 000005
【００１３】
（式中、Ｑは置換されたキナゾリルであり、Ｌは１，４−ジアミノシクロヘキシルまたは１，３−ジアミノシクロペンチルであり、ここでそれぞれのアミンとシクロヘキシル環間に付加的なアルキレン基があり、ＹはＣ（Ｏ）ＮＲ、Ｃ（Ｓ）ＮＲ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ボンドまたはＣＨ２であり、Ｒ１はとりわけフェニルまたはヘテロシクリルである）がＭＣＨ受容体アンタゴニストであることを開示する。
【発明の開示】
【００１４】
当該技術分野において公知の化合物より、強力であり、選択性が高く、生物学的有効性が高く、そして毒性が低いＭＣＨ受容体アンタゴニストの必要性が依然として存在する。本発明は肥満および関連する障害、精神障害、神経障害ならびに疼痛の治療に有用なＭＣＨ１ｒアンタゴニストである付加的な化合物を提供する。
【００１５】
発明の詳細な説明
本発明は式Ｉの化合物：
【００１６】
【化４】
2007517869.tif 000006
【００１７】
｛式中、Ｒ１はａ）場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルコキシ基、ｂ）場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルキル基、ｃ）ハロ、ｄ）シアノ、ｅ）ＮＲａＲｂ基（式中、ＲａおよびＲｂは独立してＨまたはＣ１〜４アルキル基を表すか、またはＲａおよびＲｂはそれらが結合する窒素原子と一緒に、場合によりＯ原子を含有する飽和された３〜７員複素環を表す）、ｆ）ＣＯＮＲｃＲｄ基（式中、ＲｃおよびＲｄは独立してＨまたはＣ１〜４アルキル基を表すか、またはＲｃおよびＲｄはそれらが結合する窒素原子と一緒に飽和された３〜７員複素環を表す）、またはｇ）場合により１以上のフルオロによって置換された−ＯＳＯ２Ｃ１〜４アルキル基を表し；
ｎは０、１、２または３を表し；
Ｒ２はＨまたはシアノまたは場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルキル基、または場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルコキシ基、ＮＲａＲｂ基（式中、ＲａおよびＲｂは独立してＨまたはＣ１〜４アルキル基を表すか、またはＲａおよびＲｂはそれらが結合する窒素原子と一緒に、場合によりＯを含有する飽和された３〜７員複素環を表す）、ＣＯＮＲｃＲｄ基（式中、ＲｃおよびＲｄは独立してＨまたはＣ１〜４アルキル基を表すか、またはＲｃおよびＲｄはそれらが結合する窒素原子と一緒に、飽和された３〜７員複素環を表す）を表し；
Ｒ３はＨまたはＣ１〜４アルキル基を表し；
Ｌ１は（ＣＨ２）ｐＣ３〜１０シクロアルキル基を表し、式中、ｐは０または１であり、そしてシクロアルキル基は単環または二環であってもよく、場合によりそれぞれＲ３およびＲ４を持つ２つの窒素が、同じ炭素原子に結合しないという条件で架橋されてもよく、ここで炭素の１つはＯに入れ替わっていてもよく、；但し、Ｌ１は１，３−シクロペンチルまたは１，４−シクロヘキシルを表さず；
Ｒ４はＨまたは場合により１以上の以下のものによって置換されたＣ１〜４アルキル基：フルオロ、または場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルコキシ基、を表し；
Ｌ２はアルキレン鎖（ＣＨ２）ｓを表し、式中ｓは１、２または３を表し、ここでアルキレン鎖は場合により１以上の以下のもの：フルオロ、またはＣ１〜４アルキルによって置換され；
Ｌ２はまた、Ｒ５に縮合した５〜６員炭素環を表してもよく；
Ｒ５はフェニルまたはナフチルまたは、チエニル、フリル、ピリジル、ピロリル、キノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−インダゾリルから選択される複素環基を表し、式中それぞれのＲ５は場合により１以上の以下のもの：ａ）シアノ、ｂ）ハロ、ｃ）場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルキル基、ｄ）場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルコキシ基、ｅ）Ｓ（Ｏ）ａＲｙ基（式中、ａは０、１または２であり、そしてＲｙはフェニルであって場合によりシアノ、ハロ、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルキル基または場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルコキシ基によって置換される）、またはｆ）（ＣＨ２）ｚＲｚ基（式中、ｚおよびｗは０または１であり、そしてＲｚはフェニル、またはチエニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリルから選択される複素環基を表し、ここでそれぞれのＲｚは場合により１以上の以下のもの：シアノ、ハロ、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルキル基、または場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルコキシ基によって置換される）によって置換される｝、ならびにその光学異性体およびラセミ体、ならびに薬剤的に受容できるその塩に関する。
【００１８】
本発明は一般式（Ｉ）の化合物：
【００１９】
【化５】
2007517869.tif 000007
【００２０】
｛式中、
Ｒ１はシアノ、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルコキシ基、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルキル基、ハロ、ＮＲａＲｂ基（式中、ＲａおよびＲｂは独立してＨまたはＣ１〜４アルキル基を表すか、またはＲａおよびＲｂはそれらが結合する窒素原子と一緒に、場合によりＯ原子を含有する飽和された３〜７員複素環を表す）、ＣＯＮＲｃＲｄ基（式中、ＲｃおよびＲｄは独立してＨまたはＣ１〜４アルキル基を表すか、またはＲｃおよびＲｄはそれらが結合する窒素原子と一緒に飽和された３〜７員複素環を表す）を表し；
ｎは０、１、２または３を表し；
Ｒ２はＨまたはシアノまたは場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルキル基または場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルコキシ基、ＮＲａＲｂ基（式中、ＲａおよびＲｂは独立してＨまたはＣ１〜４アルキル基を表すか、またはＲａおよびＲｂはそれらが結合する窒素原子と一緒に、場合によりＯを含有する飽和された３〜７員複素環を表す）、ＣＯＮＲｃＲｄ基（式中、ＲｃおよびＲｄは独立してＨまたはＣ１〜４アルキル基を表すか、またはＲｃおよびＲｄはそれらが結合する窒素原子と一緒に、飽和された３〜７員複素環を表す）を表し；
Ｒ３はＨまたはＣ１〜４アルキル基を表し；
Ｌ１は（ＣＨ２）ｐＣ３〜１０シクロアルキル基を表し、式中ｐは０または１であり、そしてシクロアルキル基は単環または二環であってもよく、場合によりそれぞれＲ３およびＲ４を持つ２つの窒素が、同じ炭素原子に結合しないという条件で架橋されてもよく、ここで炭素の１つはＯに入れ替わっていてもよく、または−Ｎ（Ｒ３）−Ｌ１−基、もしくはＬ１−Ｎ（Ｒ４）基は２〜９炭素原子およびそれぞれＲ３およびＲ４を持つ窒素を含有する飽和された複素環を一緒に表し、そしてそれは単環または二環であってもよく；但し、Ｌ１は１，３−シクロペンチルまたは１，４−シクロヘキシルを表さず；
Ｒ４はＨまたは場合により１以上の以下のものによって置換されたＣ１〜４アルキル基：フルオロまたは場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルコキシ基、を表し；
Ｌ２はアルキレン鎖（ＣＨ２）ｓを表し、式中ｓは１、２または３を表し、ここでアルキレン鎖は場合によりフルオロまたはＣ１〜４アルキルの１以上によって置換され；
Ｌ２はまた、Ｒ５に縮合した５〜６員炭素環を表してもよく；
Ｒ５はアリールまたは、チエニル、フリル、ピリジル、ピロリル、キノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１Ｈ−インダゾールから選択される複素環基を表し、それらのそれぞれは、場合により１以上の以下のもの：シアノ、ハロ、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルキル基、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルコキシ基、またはＳ（Ｏ）ａＲｙ基（式中、ａは０、１または２であり、そしてＲｙはフェニルであって場合によりシアノ、ハロ、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルキル基、または場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルコキシ基によって置換される）、または（ＣＨ２）ｚＲｚ基（式中、ｚは０または１であり、そしてＲｚはフェニル、またはチエニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリルから選択される複素環基を表し、ここでそれぞれのＲｚは場合により１以上のシアノ、ハロ、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルキル基、または場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルコキシ基によって置換される）によって置換される｝、ならびにその光学異性体およびラセミ体、ならびに薬剤的に受容できるその塩に関する。
【００２１】
式Ｉの化合物の特定の群では、Ｌ１は（ＣＨ２）ｐＣ３〜１０シクロアルキル基を表し、式中ｐは０または１であり、そしてシクロアルキル基は単環または二環であってもよく、場合によりそれぞれＲ３およびＲ４を持つ２つの窒素が、同じ炭素原子に結合しないという条件で架橋されてもよく、ここで炭素の１つはＯに入れ替わっていてもよく、または−Ｎ（Ｒ３）−Ｌ１−基、もしくはＬ１−Ｎ（Ｒ４）基は２〜９炭素原子およびそれぞれＲ３およびＲ４を持つ窒素を含有する飽和された複素環を一緒に表し、そしてそれは単環または二環であってもよい。
【００２２】
別の側面では、本発明は式Ｉの化合物：
｛式中、Ｒ１はシアノ、または場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルコキシ基、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルキル基、ハロ、シアノ、ＮＲａＲｂ基（式中、ＲａおよびＲｂは独立してＨまたはＣ１〜４アルキル基を表すか、またはＲａおよびＲｂはそれらが結合する窒素原子と一緒に、場合によりＯを含有する飽和された３〜７員複素環を表す）、ＣＯＮＲｃＲｄ基（式中、ＲｃおよびＲｄは独立してＨまたはＣ１〜４アルキル基を表すか、またはＲｃおよびＲｄはそれらが結合する窒素原子と一緒に飽和された３〜７員複素環を表す）を表し；
ｎは０、１、２または３を表し；
Ｒ２はＨまたはシアノまたは場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルキル基、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルコキシ基、ＮＲａＲｂ基（式中、ＲａおよびＲｂは独立してＨまたはＣ１〜４アルキル基を表すか、またはＲａおよびＲｂはそれらが結合する窒素原子と一緒に、場合によりＯを含有する飽和された３〜７員複素環を表す）、ＣＯＮＲｃＲｄ基（式中、ＲｃおよびＲｄは独立してＨまたはＣ１〜４アルキル基を表すか、またはＲｃおよびＲｄはそれらが結合する窒素原子と一緒に、飽和された３〜７員複素環を表す）を表し；
Ｒ３はＨまたはＣ１〜４アルキル基を表し；
Ｌ１は（ＣＨ２）ｐＣ５〜６シクロアルキル基を表し、式中、ｐは０または１であり、ただし、それぞれＲ３およびＲ４を持つ２つの窒素間に３つの炭素原子が存在し、ここでシクロアルキル基の炭素の１つはＯに入れ替わっていてもよく；
Ｒ４はＨまたは場合により１以上の以下のものによって置換されたＣ１〜４アルキル基：フルオロ、または場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルコキシ基、を表し；
Ｌ２はアルキレン鎖（ＣＨ２）ｓを表し、式中ｓは１、２または３を表し、ここでアルキレン鎖は場合により１以上の以下のもの：フルオロ、またはＣ１〜４アルキルによって置換され；
Ｌ２はまた、Ｒ５に縮合した５〜６員炭素環を表してもよく；
Ｒ５はアリールまたは、チエニル、フリル、ピリジル、ピロリル、キノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１Ｈ−インダゾールから選択される複素環基を表し、それらのそれぞれは、場合により１以上の以下のもの：シアノ、ハロ、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルキル基、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルコキシ基、または（ＣＨ２）ｚＲｚ基（式中、ｚは０または１であり、そしてＲｚはフェニルまたはチエニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリルから選択される複素環基を表し、ここでそれぞれのＲｚは場合により１以上のシアノ、ハロ、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルキル基、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルコキシ基によって置換される）、またはＳ（Ｏ）ａＲｙ基（式中、ａは０、１または２であり、そしてＲｙはフェニルであって、場合により、シアノ、ハロ、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルキル基、または場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルコキシ基によって置換される）によって置換される｝、ならびにその光学異性体およびラセミ体、ならびに薬剤的に受容できるその塩を提供する。
【００２３】
式Ｉの化合物の特定の群は、式ＩＡ：
【００２４】
【化６】
2007517869.tif 000008
【００２５】
｛式中、Ｒ１はクロロ、フルオロ、メトキシまたはＮＲａＲｂ基（式中、ＲａおよびＲｂは独立してＣ１〜４アルキル基を表すか、またはＲａおよびＲｂはそれらが結合する窒素原子と一緒に、場合によりＯを含有する飽和された３〜７員複素環を表す）を表し；
ｎは０、または１を表し、そしてｎ＝１の場合、置換基は６または７位のいずれかに結合し；
Ｒ２はＨまたはシアノまたはＣ１〜４アルキル基、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルコキシ基、ＮＲａＲｂ基（式中、ＲａおよびＲｂは独立してＨまたはＣ１〜４アルキル基を表すか、またはＲａおよびＲｂはそれらが結合する窒素原子と一緒に、場合によりＯを含有する飽和された３〜７員複素環を表す）、ＣＯＮＲｃＲｄ基（式中、ＲｃおよびＲｄは独立してＨまたはＣ１〜４アルキル基を表すか、またはＲｃおよびＲｄはそれらが結合する窒素原子と一緒に、飽和された３〜７員複素環を表す）を表し；
Ｒ３はＨを表し；
ＡはＣＨ２を表し、ｔは１であり；
Ｒ４はＨを表し；
Ｌ２はＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣＦ２を表し；そして；
Ｒ５はアリール、またはチエニル、フリル、ピリジル、ピロリル、キノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１Ｈ−インダゾールから選択される複素環基を表し、それらのそれぞれは、場合により１以上の以下のもの：シアノ、ハロ、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルキル基、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルコキシ基、またはＳ（Ｏ）ａＲｙ基（式中、ａは０、１または２であり、そしてＲｙはフェニルであって場合によりシアノ、ハロ、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルキル基または場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルコキシ基によって置換される）、または（ＣＨ２）ｚＲｚ基（式中、ｚは０または１であり、そしてＲｚはフェニル、またはチエニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリルから選択される複素環を表し、ここでそれぞれのＲｚは場合により１以上のシアノ、ハロ、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルキル基、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルコキシ基によって置換される）によって置換される｝、ならびにその光学異性体およびラセミ体、ならびに薬剤的に受容できるその塩によって表される。
【００２６】
式Ｉの化合物の別の特定の群は式ＩＢ：
【００２７】
【化７】
2007517869.tif 000009
【００２８】
｛式中、Ｒ１はＨ、シアノ、メトキシ、イソプロポキシ、ジメチルアミノ、クロロまたはフルオロを表し；
Ｒ２はＨ、シアノ、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルキル基、または場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルコキシ基、ＮＲａＲｂ基（式中、ＲａおよびＲｂは独立してＨまたはＣ１〜４アルキル基を表すか、またはＲａおよびＲｂはそれらが結合する窒素原子と一緒に、場合によりＯを含有する飽和された３〜７員複素環を表す）を表し、Ｒ３はＨを表し；
ＡはＣＨ２を表し、ｔは１であり；
Ｒ４はＨを表し；
Ｌ２はＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣＦ２を表し；そして；
Ｒ５はアリールまたは、チエニル、フリル、ピリジル、ピロリル、キノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１Ｈ−インダゾールから選択される複素環基を表し、それらのそれぞれは、場合により１以上の以下のもの：シアノ、ハロ、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルキル基、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルコキシ基、またはＳ（Ｏ）ａＲｙ基（式中、ａは０、１または２であり、そしてＲｙはフェニルであって場合によりシアノ、ハロ、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルキル基または場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルコキシ基によって置換される）、または（ＣＨ２）ｚＲｚ基（式中、ｚは０または１であり、そしてＲｚはフェニル、またはチエニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリルから選択される複素環基を表し、ここでそれぞれのＲｚは場合により１以上のシアノ、ハロ、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルキル基、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルコキシ基によって置換される）によって置換される｝、ならびにその光学異性体およびラセミ体、ならびに薬剤的に受容できるその塩によって表される。
【００２９】
式Ｉの化合物の別の特定の群は、式ＩＣ：
【００３０】
【化８】
2007517869.tif 000010
【００３１】
｛式中、Ｒ１はシアノ、または場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルコキシ基、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルキル基、ハロ、ＮＲａＲｂ基（式中、ＲａおよびＲｂは独立してＨまたはＣ１〜４アルキル基を表すか、またはＲａおよびＲｂはそれらが結合する窒素原子と一緒に場合によりＯを含有する飽和された３〜７員複素環を表す）、ＣＯＮＲｃＲｄ基（式中、ＲｃおよびＲｄは独立してＨまたはＣ１〜４アルキル基を表すか、またはＲｃおよびＲｄはそれらが結合する窒素原子と一緒に、飽和された３〜７員複素環を表す）を表し；
ｎは０、１、２または３を表し；
Ｒ２はＨ、シアノ、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルキル基または場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルコキシ基、ＮＲａＲｂ基（式中、ＲａおよびＲｂは独立してＨまたはＣ１〜４アルキル基を表すか、またはＲａおよびＲｂはそれらが結合する窒素原子と一緒に、場合によりＯを含有する飽和された３〜７員複素環を表す）、ＣＯＮＲｃＲｄ基（式中、ＲｃおよびＲｄは独立してＨまたはＣ１〜４アルキル基を表すか、またはＲｃおよびＲｄはそれらが結合する窒素原子と一緒に、飽和された３〜７員複素環を表す）を表し；
Ｒ３はＨまたはＣ１〜４アルキル基を表し；
Ｌ１は（ＣＨ２）ｐＣ７〜１０シクロアルキル基を表し、式中、ｐは０または１であり、そしてシクロアルキル基はそれぞれＲ３およびＲ４を持つ２つの窒素が同じ炭素原子に結合しないという条件で縮合した二環、または架橋された二環であり、ここで炭素の１つはＯに入れ替わっていてもよく；
Ｒ４はＨまたは場合により１以上の以下のものによって置換されたＣ１〜４アルキル基：フルオロ、または場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルコキシ基、を表し；
Ｌ２はアルキレン鎖（ＣＨ２）ｓを表し、式中ｓは１、２または３を表し、ここでアルキレン鎖は場合により１以上の以下のもの：フルオロ、またはＣ１〜４アルキルによって置換されるか；
またはＬ２はさらにＲ５に縮合した５〜６員炭素環を表してもよく；
Ｒ５はアリール、またはチエニル、フリル、ピリジル、ピロリル、キノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１Ｈ−インダゾールから選択される複素環基を表し、それらのそれぞれは場合により１以上の以下のもの：シアノ、ハロ、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルキル基、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルコキシ基、またはＳ（Ｏ）ａＲｙ基（式中、ａは０、１または２であり、そしてＲｙはフェニルであって場合よりシアノ、ハロ、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルキル基または場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルコキシ基によって置換される）、または（ＣＨ２）ｚＲｚ基（式中、ｚは０または  であり、そしてＲｚはフェニルまたはチエニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリルから選択される複素環を表し、ここでそれぞれのＲｚは場合により１以上のシアノ、ハロ、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルキル基、場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルコキシ基によって置換される）によって置換される｝、ならびにその光学異性体およびラセミ体、ならびに薬剤的に受容できるその塩によって表される。
【００３２】
とりわけ、Ｒ１はＨ、シアノ、フルオロ、メトキシ、イソプロポキシ、クロロまたはジメチルアミノを表す。
とりわけ、Ｒ２はＨ、メチル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ジメチルアミノ、１−ピロリジニルまたは１−モルホリニルを表す。
【００３３】
とりわけ、Ｒ５は１以上の以下のものを表す：３−チエニル、１−メチルピロール−２−イル、１−メチルインドール−３−イル、２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル、２−（フェニルスルホニル）−１，３−チアゾール−５−イル、１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−チエニル、１−［（２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝、５−（２−チエニル）チエン−２−イル、５−ピリジン−２−イル−２−チエニル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルおよびキノリン−２−イルを表す。とりわけ、Ｒ５は１以上の以下のもの：３，４−ジクロロフェニル、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル、および２−（トリフルオロメトキシ）フェニルを表す。
【００３４】
式ＩＢの化合物の１種の特定の群では、Ｒ１はＨ、フルオロ、クロロまたはジメチルアミノを表し；Ｒ２はＨ、メチル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ジメチルアミノ、１−ピロリジニルまたは１−モルホリニルを表し、Ｌ２はＣＨ２を表し、ＡはＣＨ２であり；ｔは１であり；Ｒ３およびＲ４はそれぞれＨであり、そしてＲ５は以下の１つを表す：３−チエニル、１−メチルピロール−２−イル、１−メチルインドール−３−イル、２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル、２−（フェニルスルホニル）−１，３−チアゾール−５−イル、１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−チエニル、１−［（２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝、５−（２−チエニル）チエン−２−イル、５−ピリジン−２−イル−２−チエニル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルおよびキノリン−２−イル。
【００３５】
とりわけ式Ｉの化合物では、ｐは０であり、Ｌ１は１，３−シクロヘキシルである。
とりわけ式Ｉ、ＩＡ、ＩＢおよびＩＣの化合物では、窒素原子が結合しているシクロアルキル炭素原子の立体化学はＳ、Ｓである。
【００３６】
とりわけ式Ｉの化合物では、Ｌ１は：
【００３７】
【化９】
2007517869.tif 000011
【００３８】
【化１０】
2007517869.tif 000012
【００３９】
から選択される。
上記において、ページの左に向いたフリーボンドはＲ３を持つ窒素に結合し、ページの右に向いたフリーボンドはＲ４を持つ窒素に結合することは理解されるであろう。疑いを避けるために、Ｑが：
【００４０】
【化１１】
2007517869.tif 000013
【００４１】
を表す場合、本発明の特定の化合物は：
【００４２】
【化１２】
2007517869.tif 000014
【００４３】
（式中、Ｑ、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ２およびＲ５は先に定義した通りである）である。
式Ｉの化合物の特定の群では、Ｌ１は（ＣＨ２）ｐＣ７〜１０シクロアルキル基を表し、式中ｐは０または１であり、そしてシクロアルキル基は縮合しているか、または二環であり、場合によりそれぞれＲ３およびＲ４を持つ２つの窒素が、同じ炭素原子に結合しないという条件で架橋されてもよく、ここで炭素の１つはＯに入れ替わっていてもよく、あるいは−Ｎ（Ｒ３）−Ｌ１−基、もしくはＬ１−Ｎ（Ｒ４）基は一緒に２〜９炭素原子およびそれぞれＲ３およびＲ４を持つ窒素を含有する飽和された複素環を表す。
【００４４】
あるいは、Ｎ（Ｒ３）−Ｌ１−Ｎ（Ｒ４）は６〜８炭素原子を含有する二環中で一緒に結合し、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ２、ｍおよびｎは先に定義した通りである
Ｌ１が二環である例としては：
【００４５】
【化１３】
2007517869.tif 000015
【００４６】
が挙げられる。
上記において、ページの左に向いたフリーボンドはＲ３を持つ窒素（またはキノリン環）に結合し、ページの右に向いたフリーボンドはＲ４を持つ窒素（またはＬ２もしくはＲ５）に結合することは理解されるであろう。
【００４７】
疑いを避けるために、Ｑが：
【００４８】
【化１４】
2007517869.tif 000016
【００４９】
を表す場合、Ｌ１が二環である化合物の例としては：
【００５０】
【化１５】
2007517869.tif 000017
【００５１】
【化１６】
2007517869.tif 000018
【００５２】
（式中、Ｑ、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ２およびＲ５は先に定義した通りである）が挙げられる。
“薬剤的に受容できる塩”という用語は、そのような塩が可能な場合、薬剤的に受容できる酸および塩基付加塩を包含する。式Ｉの化合物の適切な薬剤的に受容できる塩は、たとえば、十分に塩基性である、式Ｉの化合物の酸付加塩、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸のような無機または有機酸との酸付加塩；またはたとえば十分に酸性である、式Ｉの化合物の塩、たとえばナトリウム、カルシウムもしくはマグネシウム塩のようなアルカリもしくはアルカリ土類金属塩、またはアンモニウム塩、またはメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンのような有機塩基との塩である。
【００５３】
本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、与えられた化学式または名称は、その異性体およびエナンチオマーが存在する場合、すべてのその立体および光学異性体およびラセミ体、ならびに個々のエナンチオマーの異なる割合の混合物、ならびに薬剤的に受容できるその塩を包含することになる。異性体は慣用の技術、たとえばクロマトグラフィーまたは分別結晶化を使用して分離することができる。エナンチオマーはラセミ体の分離、たとえば分別結晶化、分割またはＨＰＬＣによって分離することができる。ジアステレオマーは異性体混合物の分離、たとえば分別結晶化、ＨＰＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーによって分離することができる。あるいは、立体異性体はラセミ化またはエピマー化を引き起こさない条件下、キラル出発物質からキラル合成により、またはキラル試薬による誘導体化により作製することができる。すべての立体異性体は本発明の範囲内に包含される。
【００５４】
以下の定義は本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、適用されることになる。
特記しない限り、“アルキル”という用語は直鎖または分枝鎖アルキル基のいずれかを示す。上記アルキルの例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルが挙げられる。好ましいアルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよび第３ブチルである。
【００５５】
特記しない限り、“アルコキシ”という用語はＯ−アルキル基を示し、ここでアルキルは先に定義した通りである。
特記しない限り、“ハロ”という用語はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味することになる。
【００５６】
アリールはＲ５の定義ではフェニルまたはナフチルを意味し、それらのそれぞれは場合により先に記載の通りに置換される。
場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルコキシ基の例としては、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシおよび４，４，４−トリフルオロブトキシが挙げられる。
【００５７】
場合により１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜４アルキル基の例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、およびフルオロメチルが挙げられる。
アルキル基が場合により１以上のフッ素原子によって置換されたＯＳＯ２Ｃ１〜４アルキル基の例としては、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、ｎ−プロピルスルホニルオキシ、ｎ−ブチルスルホニルオキシ、４，４，４−トリフルオロブチル−１−スルホニルオキシおよび３，３，３−トリフルオロプロピル−１−スルホニルオキシが挙げられる。
【００５８】
ＲａおよびＲｂが独立してＨまたはＣ１〜４アルキル基を表すＮＲａＲｂ基の例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノおよびジイソプロピルアミノが挙げられる。
【００５９】
ＲａおよびＲｂが、それらが結合する窒素原子と一緒に場合によりＯを含有する飽和された３〜７員複素環を表すＮＲａＲｂ基の例としては、ピロリジノ、モルホリノおよびピペリジノが挙げられる。
【００６０】
ＲｃおよびＲｄが独立してＨまたはＣ１〜４アルキル基を表すＣＯＮＲａＲｂ基の例としては、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルが挙げられる。
【００６１】
ＲｃおよびＲｄが、それらが結合する窒素原子と一緒に飽和された３〜７員複素環を表すを表すＣＯＮＲａＲｂ基の例としては、ピロリジノカルボニルおよびピペリジノカルボニルが挙げられる。
【００６２】
本発明の具体的な化合物は：
Ｎ−（４−メチルキナゾリン−２−イル）−Ｎ′−（３−チエニルメチル）−トランス−シクロヘキサン−１，３−ジアミン；
Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−Ｎ２−｛−３−［（３−チエニルメチル）アミノ］−トランス−シクロヘキシル｝キナゾリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−｛−３−［（１−ベンゾチエン−３−イルメチル）アミノ］−トランス−シクロヘキシル｝−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルキナゾリン−２，４−ジアミン；
Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−Ｎ２−（−３−｛［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］アミノ｝−トランス−シクロヘキシル｝キナゾリン−２，４−ジアミン；
Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−Ｎ−２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛［２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝シクロヘキシル）キナゾリン−２，４−ジアミン；
Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−Ｎ−２−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝アミノ）−シクロヘキシル］キナゾリン−２，４−ジアミン；および
Ｎ２−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（３，４−ジクロロベンジル）アミノ］シクロヘキシル｝−Ｎ４−Ｎ４−ジメチルキナゾリン−２，４−ジアミン；
ならびに薬剤的に受容できるその塩である。
【００６３】
製造の方法
本発明の化合物は、下記の方法のいずれかに従って、以下に概説したように製造することができる。しかし、本発明はこれらの方法に限定されず、化合物は先行技術における構造的に関連した化合物に関して記載されたように製造することもできる。
【００６４】
式Ｉの化合物は式ＩＩの化合物：
【００６５】
【化１７】
2007517869.tif 000019
【００６６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、およびｎは先に定義した通りである）と式ＩＩＩのアルデヒドまたはケトン：
【００６７】
【化１８】
2007517869.tif 000020
【００６８】
（式中、Ｒ５は先に定義した通りであり、Ｌ２′は化合物ＩＩとＩＩＩの反応後に、還元アルキル化条件下で、還元によりＬ２を生じる基を表す）を反応させることにより製造することができる。たとえば、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物は、０℃〜２５０℃の範囲、好ましくは５０℃〜１５０℃の範囲の温度で、場合により不活性溶媒、たとえばメタノール、ジクロロメタンまたは酢酸の存在下、還元剤、たとえばシアノボロヒドリドナトリウムまたは場合によりポリマーに支持されたシアノボロヒドリドの存在下で一緒に反応することができる。
【００６９】
式ＩＩの化合物は式ＩＶの化合物：
【００７０】
【化１９】
2007517869.tif 000021
【００７１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびｎは先に定義した通りであり、Ｘはハロ、とりわけクロロまたはブロモである）と式Ｖの化合物：
【００７２】
【化２０】
2007517869.tif 000022
【００７３】
を０℃〜２５０℃の範囲、好ましくは５０℃〜１５０℃の範囲の温度で、ピリジン中、または場合により不活性溶媒、たとえばトルエンまたはジオキサンの存在下、接触クロスカップリング系、たとえば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２および２−（ジ−ｔブチルホスホリノ）ビフェニルまたはＢＩＮＡＰの存在下、場合により塩基、たとえばＮａＯｔＢｕまたはＣｓ２ＣＯ３の存在下で反応させることにより製造することができる。
【００７４】
ある種の式ＩＩおよびＶの化合物は新規であり、有用な中間体として、本発明の別の側面として主張される。
場合により式Ｖの１つまたは両方の窒素は、式ＩＶの化合物との反応の前に保護されてもよく、その後得られた式ＩＩの化合物は式ＩＩＩの化合物との反応の前に脱保護される。アミン保護基、たとえばｔ−Ｂｏｃ、Ｃｂｚまたはフタルイミド基は当業者に公知である。
【００７５】
本発明の化合物は慣用の技術を使用して、それらの反応混合物から単離することができる。
代わりの、およびある種の場合において、より都合のよい方法で本発明の化合物を得るために、先に述べた個々の製法の段階は異なる順番で行われてもよく、および／または個々の反応は全体的な経路の異なる時期に行われてもよい（すなわち、化学的変換は、上記の特定の反応と関連したもののための異なる中間体に対して行われてもよい）ことを当業者は認めるであろう。
【００７６】
“不活性溶媒”という用語は、所望する生成物の収率に有害な影響を与える様式で出発物質、試薬、中間体または生成物と反応しない溶媒を表す。
【００７７】
医薬製剤
本発明の化合物は、薬剤的に受容できる剤形で、遊離酸、または薬剤的に受容できる有機または無機塩基付加塩としてのいずれかで活性成分を含有する医薬製剤の形状で、通常経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下を介して、または他の注射可能な方法で、口腔内、直腸内、膣内、経皮および／または経鼻経路により、および／または吸入により投与されることになる。治療されることになる障害および患者、ならびに投与経路に依存して、組成物は種々の投与量で投与されてもよい。
【００７８】
ヒトの治療的処置における本発明の化合物の適切な１日投与量は、約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ体重である。経口製剤、錠剤またはカプセル剤はとりわけ好ましく、それらは当業者に公知の方法によって製剤することができ、０．５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲、たとえば１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇおよび２５０ｍｇの活性化合物の投与量を提供する。
【００７９】
本発明の別側面に従って、いずれかの本発明の化合物、または薬剤的に受容できるその誘導体を、薬剤的に受容できるアジュバント、希釈剤および／またはキャリアと混合して含有する医薬製剤がさらに提供される。
【００８０】
本発明の化合物はまた、肥満、精神障害、神経障害および疼痛に関連した障害の治療に有用な別の治療薬と組み合わせてもよい。
【００８１】
薬理学的特性
式（Ｉ）の化合物は肥満、精神病のような精神障害、不安、不安‐抑鬱障害、鬱病、認知障害、記憶障害、統合失調症、てんかん、および関連する状態、ならびに痴呆のような神経障害、多発性硬化症、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病の治療に有用である。該化合物は、免疫、心臓血管、生殖および内分泌障害、ならびに呼吸および消化器系に関連した疾患の治療に潜在的に有用である。
【００８２】
該化合物はまた、タバコ消費の中止、ニコチン依存症の治療および／またはニコチン禁断症状の治療、ニコチン渇望を低下させるための物質として、および禁煙物質として潜在的に有用である。該化合物はまた、通常喫煙の中止に伴う体重増加を抑制するために有用であってもよい。該化合物はまた、下痢の治療および予防のための物質として潜在的に有用である。該化合物はまた、耽溺性物質への渇望／逆戻りを低下させるための物質として潜在的に有用であり、そのような耽溺性物質には、ニコチン、アルコール、コカイン、アンフェタミン、オピエート、ベンゾジアゼピンおよびバルビツレートのような精神運動賦活剤が挙げられるが、それらに限定されない。該化合物はまた、薬物中毒および／または薬物乱用を治療するための物質として潜在的に有用である。
【００８３】
本発明の化合物はまた、薬物療法誘発体重増加、たとえば抗精神病（ｎｅｕｒｏｌｅｐｔｉｃ）治療薬（複数の治療薬）によって引き起こされた体重増加を妨げるか、または逆行させるために使用してもよい。本発明の化合物はまた、喫煙中止に伴う体重増加を防止するか、または逆行させるために使用してもよい。
【００８４】
したがって、乱用物質に対する渇望を低下させることにおいて活性であり、乱用物質により引き起こされた交感神経反応の程度を亢進せず、そして好ましい薬物動態学的作用を有する、化合物および治療方法を提供することが好ましい。
【００８５】
該化合物はまた疼痛障害を治療するための物質として潜在的に有用であり、そのような疼痛障害には急性および慢性侵害性、炎症性および神経障害性疼痛および偏頭痛が挙げられるが、それらに限定されない。
【００８６】
別の側面では、本発明は薬物として使用のための先の特許請求の範囲のいずれかで主張したような式Ｉの化合物を提供する。
別の側面では、本発明は肥満、精神病のような精神障害、不安、不安‐抑鬱障害、鬱病、双極性障害、ＡＤＨＤ、認知障害、記憶障害、統合失調症、てんかん、および関連する状態、痴呆のような神経障害、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病、ならびに急性および慢性侵害性、炎症性および神経障害性疼痛および偏頭痛を含むがそれらに限定されない疼痛関連障害の治療または予防が必要な患者に、薬理学的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、そのような疾患の治療または予防のための薬物の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００８７】
さらに別の側面では、本発明は肥満、精神病のような精神障害、不安、不安‐抑鬱障害、鬱病、双極性障害、ＡＤＨＤ、認知障害、記憶障害、統合失調症、てんかん、および関連する状態、ならびに痴呆のような神経障害、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病、ならびに急性および慢性侵害性、炎症性および神経障害性疼痛および偏頭痛を含むがそれらに限定されない疼痛関連障害の治療または予防が必要な患者に、薬理学的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、そのような疾患を治療する方法を提供する。
【００８８】
本発明の化合物は、肥満の治療にとりわけ適する。
別の側面では、本発明は肥満、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドロームを治療することおよびＩＩ型糖尿病を予防することが必要な患者に、薬理学的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、そのような治療および予防の方法を提供する。
【００８９】
組み合わせ治療
本発明の化合物は、高血圧、高脂血症、脂質代謝異常、糖尿病および肥満のようなアテローム性動脈硬化症の発生および進行に伴う障害の治療に有用である別の治療薬と組み合わせてもよい。たとえば、本発明の化合物は熱発生、脂肪分解、脂肪吸収、飽満、または腸運動性に影響を与える化合物と組み合わせて使用してもよい。本発明の化合物は、ＬＤＬ：ＨＤＬの比を減少させる別の治療薬、またはＬＤＬ‐コレステロールの循環レベルの減少を引き起こす物質と組み合わせてもよい。糖尿病患者では、本発明の化合物はまた、微小血管病に関連する合併症を治療するために使用される治療薬と組み合わせてもよい。
【００９０】
本発明の化合物はメタボリックシンドロームまたは２型糖尿病およびそれに伴う合併症の治療のための別の療法と一緒に使用してもよく、そのような療法にはビグアニド剤、インスリン（合成インスリン類似体）および経口抗高脂血症剤（これらは食事グルコース調節剤とアルファ‐グルコシダーゼ阻害剤に分割される）が挙げられる。
【００９１】
本発明の別の側面では、式Ｉの化合物、または薬剤的に受容できるその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグが、ＰＰＡＲ調節物質と一緒に投与されてもよい。ＰＰＡＲ調節物質には、ＰＰＡＲアルファおよび／またはガンマアゴニスト、または薬剤的に受容できるその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグが挙げられるが、それらに限定されない。適切なＰＰＡＲアルファおよび／またはガンマアゴニスト、薬剤的に受容できるその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグは当該技術分野で公知である。
【００９２】
さらに、本発明の組み合わせはスルホニル尿素と一緒に使用してもよい。本発明はまた、コレステロール低下剤と組み合わせた本発明の化合物を包含する。本明細書で言及したコレステロール低下剤には、ＨＭＧ‐ＣｏＡレダクターゼ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡレダクターゼ）の阻害剤が挙げられるが、それらに限定されない。適切なＨＭＧ‐ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はスタチンである。
【００９３】
本明細書では、“コレステロール低下剤”は、活性または不活性にかかわらず、ＨＭＧ‐ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の化学的改変物、たとえばエステル、プロドラッグおよび代謝産物も包含する。
【００９４】
本発明はまた、回腸胆汁酸輸送系阻害剤（ＩＢＡＴ阻害剤）と組み合わせた本発明の化合物を包含する。本発明はまた、胆汁酸結合レジンと組み合わせた本発明の化合物を包含する。
【００９５】
本発明の付加的な別の側面に従って、場合により薬剤的に受容できる希釈剤またはキャリアと一緒の、有効量の式Ｉの化合物、または薬剤的に受容できるその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグの投与を、場合により薬剤的に受容できる希釈剤またはキャリアと一緒の以下の：
ＣＥＴＰ（コレステリルエステル輸送蛋白質）阻害剤；
コレステロール吸収アンタゴニスト；
ＭＴＰ（ミクロソーム輸送蛋白質）阻害剤；
ニコチン酸誘導体（徐放および組み合わせ製品を含む）；
植物ステロール化合物；
プロブコール；
抗肥満化合物［たとえば、オルリスタット（ＥＰ  １２９，７４８）およびシブトラミン（ＧＢ  ２，１８４，１２２およびＵＳ  ４，９２９，６２９）；
抗高血圧化合物、たとえばアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アドレナリン作動性遮断薬、アルファアドレナリン作動性遮断薬、ベータアドレナリン作動性遮断薬、アルファ／ベータ混合アドレナリン作動性遮断薬、アドレナリン作動性刺激薬、カルシウムチャンネル遮断薬、ＡＴ−１遮断薬、塩類利尿薬、利尿薬または血管拡張薬；
ＣＢ１アンタゴニストまたは逆アゴニスト；
別のメラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）アンタゴニスト；
ＰＤＫ阻害剤；または
核受容体、たとえばＬＸＲ、ＦＸＲ、ＲＸＲ、およびＲＯＲアルファの調節因子；
ＳＳＲＩ；
セロトニンアンタゴニスト；
から選択される１以上の物質または薬剤的に受容できるその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグの同時、連続または別個の投与を一緒に含む組み合わせ治療が必要な、ヒトのような温血動物への、そのような組み合わせ治療が提供される
したがって、本発明の付加的な態様では、２型糖尿病およびそれに伴う合併症の治療が必要なヒトのような温血動物において、そのような状態を治療するための方法が提供され、該方法は上記動物に有効量の式Ｉの化合物、または薬剤的に受容できるその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグを、有効量の、この組み合わせの節で記載された別のクラスの化合物の１種に由来する化合物、または薬剤的に受容できるその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグと一緒に同時、連続または別個投与で投与することを含む。
【００９６】
したがって、本発明の付加的な態様では、高脂肪血状態の治療が必要なヒトのような温血動物において、そのような状態を治療するための方法が提供され、該方法は上記動物に有効量の式Ｉの化合物、または薬剤的に受容できるその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグを、有効量の、この組み合わせの節で記載された別のクラスの化合物の１種に由来する化合物、または薬剤的に受容できるその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグと一緒に同時、連続または別個投与で投与することを含む。
【００９７】
本発明の別の側面に従って、式Ｉの化合物、または薬剤的に受容できるその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグ、およびこの組み合わせの節で記載された別のクラスの化合物の１種に由来する化合物、または薬剤的に受容できるその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグを薬剤的に受容できる希釈剤またはキャリアと一緒に含有する、医薬組成物が提供される。
【００９８】
本発明の別の側面に従って、式Ｉの化合物、または薬剤的に受容できるその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグ、およびこの組み合わせの節で記載された別のクラスの化合物の１種に由来する化合物、または薬剤的に受容できるその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグを含有するキットが提供される。
【００９９】
本発明の別の側面に従って、以下のものを含有するキットが提供される：
ａ）第１の単位剤形における、式Ｉの化合物、または薬剤的に受容できるその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグ；
ｂ）第２の単位剤形における、この組み合わせの節で記載された別のクラスの化合物の１種に由来する化合物、または薬剤的に受容できるその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグ；および
ｃ）上記第１および第２剤形を含有する容器手段。
【０１００】
本発明の別の側面に従って、以下のものを含有するキットが提供される：
ａ）第１の単位剤形における、薬剤的に受容できる希釈剤またはキャリアと一緒の、式Ｉの化合物、または薬剤的に受容できるその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグ；
ｂ）第２の単位剤形における、この組み合わせの節で記載された別のクラスの化合物の１種に由来する化合物、または薬剤的に受容できるその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグ；および
ｃ）上記の第１および第２剤形を含有する容器手段。
【０１０１】
本発明の別の態様に従って、ヒトのような温血動物において、メタボリックシンドロームまたは２型糖尿病およびそれに伴う合併症の治療における使用のための医薬品の製造における、式Ｉの化合物、または薬剤的に受容できるその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグ、およびこの組み合わせの節で記載された別の化合物の１種、または薬剤的に受容できるその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【０１０２】
本発明の別の態様に従って、ヒトのような温血動物において、高脂肪血状態の治療における使用のための医薬品の製造における、式Ｉの化合物、または薬剤的に受容できるその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグ、およびこの組み合わせの節で記載された別の化合物の１種、または薬剤的に受容できるその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【０１０３】
本発明の別の側面に従って、場合により薬剤的に受容できる希釈剤またはキャリアと一緒の、有効量の式Ｉの化合物、または薬剤的に受容できるその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグの投与と、場合により薬剤的に受容できる希釈剤またはキャリアと一緒の、有効量の、この組み合わせの節で記載された別の化合物の１種、または薬剤的に受容できるその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグの同時、連続または別個投与を一緒に含む組み合わせ治療が必要な、ヒトのような温血動物へのそのような組み合わせ治療が提供される。
【実施例】
【０１０４】
有効実施例
本発明はここで下記の実施例によりさらに詳細に記載されることになり、それらは本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
【０１０５】
略語
ａｑ．          水性
Ａｃ            アセチル
ＢＩＮＡＰ      ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｂｕ            ブチル
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＬＳ          蒸発光散乱
Ｅｔ            エチル
ＨＥＫ          ヒト胚腎臓
ＨＰＬＣ        高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ            液体クロマトグラフィー
ＭＳ            質量分析
Ｐｏｌ−ＢＨ３ＣＮ  （ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（負荷  ４．１〜４．３ｍｍｏｌ  ＢＨ３ＣＮ／ｇ）
Ｐｏｌ−ＣＨＯ      ４−ベンジルオキシベンズアルデヒドポリスチレン（負荷  約２．６６ｍｍｏｌ  ＣＨＯ／ｇ）
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＴＬＣ          薄層クロマトグラフィー
Ｔｒｉｓ        トリスヒドロキシメチルアミノメタン
ｔ              ｔｅｒｔ
ｒｔ．          室温
ｓａｔ．        飽和された
ｂｒ            ブロード
ｂｓ            ブロードシングレット
ｂｔ            ブロードトリプレット
ｄ              ダブレット
ｄｄ            ダブレットオブダブレット
ｍ              マルチプレット
ｑ              カルテット
ｓ              シングレット
ｔ              トリプレット
ｔｔ            トリプレットオブトリプレット
ｔｄ            トリプレットオブダブレット
ｂｄ            ブロードダブレット
【０１０６】
一般的実験手順
フラッシュカラムクロマトグラフィーは、ＭＥＲＣＫ順相シリカゲル６０A（４０〜６３mｍ）または、ＦＬＡＳＨ１２＋ＭまたはＦＬＡＳＨ２５＋Ｍまたは４０＋Ｍを備えたＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｐｉｏｎｅｅｒ（登録商標）ＨＰＦＣシステムを使用した。マススペクトルは、空気圧補助エレクトロスプレイインターフェースを備えたＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ単一四重極（ＬＣ−ＭＳ）で記録した。精製は、Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １０mｍ  Ｃ８  ２５０ｍｍｘ２０ｍｍカラムを備えた、ＵＶ検出付きのＷａｔｅｒｓ  Ｐｒｅｐ  ＬＣ  ２０００、またはＷａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ（登録商標）１００ｍｍｘ１９ｍｍ  Ｃ１８  ５mｍカラムを備えたセミプレパラティブＨＰＬＣ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−８Ａ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳＰＤ−１０Ａ  ＵＶ−可視検出器で行った。
【０１０７】
自動ＨＰＬＣ精製は、ＵＶ、ＥＬＳおよびＭＳ検出ならびにＡｃｅ  Ｃ８  ５m  １０  ｃｍｘ２１，２ｉｄカラムを備えた、Ｗａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｌｙｎｘシステムを使用して行った。移動相は、Ａ：９５％ＣＨ３ＣＮおよびＢ：５％ＣＨ３ＣＮ＋９５％０，１Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃ、グラジエントは１００％Ｂ〜１００％Ａ、１０分間、流速２５ｍＬ／分であった。
【０１０８】
１ＨＮＭＲおよび１３ＣＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｐｌｕｓ  ４００ｍＨｚ，またはＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ  ５００ＭＨｚまたはＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｐｌｕｓ  ６００ＭＨｚまたはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ３００ＭＨｚで、２９８Ｋにおいて得た。化学シフトは、内部標準として溶媒残留ピークを用いて、ｐｐｍで示す：ＣＤＣｌ３  dＨ７．２６、dＣ７７．２；ＭｅＯＨ−ｄ４  dＨ３．３１、dＣ４９．０；ＤＭＳＯ−ｄ６  dＨ２．５０；dＣ３９．５ｐｐｍ。マイクロ波加熱は、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｕｐｐｓａｌａ、ＳｗｅｄｅｎのＳｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒにおけるシングルノード加熱を使用して行った。
【０１０９】
アナリティカルキラルＨＰＬＣは、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ（２５０ｘ４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．）カラムを使用し、移動相としてＥｔＯＨ：Ｅｔ３Ｈ  １００：０．１、流速１ｍＬ／分、２５４または３５０ｎｍにおけるＵＶ検出により行った。
【０１１０】
市販の、または公開された方法により製造した出発物質の名称／参照番号（ＣＡＳ  ｎｏ）。
２−クロロ−４−メチルキナゾリン、６１４１−１４−６；シクロヘキサン１，３−ジアミン、３３８５−２１−５；３−チオフェンカルボアルデヒド、４９８−６２−４；ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボアルデヒド、５３８１−２０−４；１−メチルインドール−３−カルボアルデヒド、１９０１２−０３−４；ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、９８３２７−８７−８；２−トリフルオロメトキシベンズベンズアルデヒド、９４６５１−３３−９；６−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド、３８６７０４−１２−７；３，４−ジクロロベンズアルデヒド、６２８７−３８−３。
【０１１１】
中間体の製造
ジベンジルトランス−シクロヘキサン−１，３−ジイルビスカーバメート
Ｄ−酒石酸（１５．７７ｇ、１０５ｍｍｏｌ）はＨ２Ｏ（８０ｍＬ）中のシクロヘキサン−１，３−ジアミン（１２ｇ、１０５ｍｍｏｌ、シス／トランス〜２．６：１）の撹拌溶液に添加した。得られた混合物は、約６０°Ｃに加熱し、ＭｅＯＨ（８００ｍＬ）をゆっくり添加した。混合物は室温に戻し、３日間放置した。沈殿はろ過し、ろ液は濃縮し、１Ｍ  ＮａＯＨ（４０ｍＬ）に再溶解した。撹拌溶液に、０°Ｃでベンジルクロロホルメート（９．５６ｇ、５６ｍｍｏｌ）および１Ｍ  ＮａＯＨ（４０ｍＬ）を添加した。５分後、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）を添加し、混合物を室温でさらに１８時間撹拌した。混合物はＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層はＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  ４０＋Ｍ  ＳｉＯ２カラムで精製し、白色固体として標題化合物５．６１ｇ（１４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）d  ７．３６−７．２６（ｍ，５Ｈ），５．０６（ｂｓ，２Ｈ），３．７７（ｂ，２Ｈ），１．７３−１．４２（ｍ，８Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８３．４
【０１１２】
（＋）ジベンジル−トランス−シクロヘキサン−１，３−ジイルビスカーバメート
ジベンジル−トランス−シクロヘキサン−１，３−ジイルビスカーバメートのエナンチオマーは、プレパラティブキラルクロマトグラフィーにより分離した。７．２７ｇをＥｔＯＨに溶解（５６ｍｇ／ｍＬ）し、ＥｔＯＨ：Ｅｔ３Ｎ  １００／０．１、１２ｍＬ／分で溶出する、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ（２５０ｘ２０ｍｍ  ｉ．ｄ．）への２ｍＬ（１１２ｍｇ）注入を繰り返し，標題化合物３．７５ｇ、９９．３％ｅｅ、［a］２０Ｄ＋２．７（ｃ  １．２６、ＭｅＯＨ）および（−）ジベンジル−トランス−シクロヘキサン−１，３−ジイルビスカーバメート２．４５ｇ、８３％ｅｅを得た。
【０１１３】
（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジアミン二塩酸塩
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の（＋）ジベンジル−トランス−シクロヘキサン−１，３−ジイルビスカーバメート（０．２４ｍｍｏｌ、０．０９０ｇ）および１０％Ｐｄ‐活性炭（０．０１０ｇ）はＨ２雰囲気下で撹拌した。１時間後、セライトにより混合物をろ過し、濃縮して、標題化合物４４ｍｇ（１００％）を得た。化合物はＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶化し、絶対配置はＸ線結晶学により決定した。
【０１１４】
実施例
実施例１
Ｎ−（４−メチルキナゾリン−２−イル）−Ｎ′−（３−チエニルメチル）−トランス−シクロヘキサン−１，３−ジアミン
ａ）ジベンジルトランス−シクロヘキサン−１，３−ジイルビスカーバメート
Ｄ−酒石酸（１５．７７ｇ、１０５ｍｍｏｌ）はＨ２Ｏ（８０ｍＬ）中のシクロヘキサン−１，３−ジアミン（１２ｇ、１０５ｍｍｏｌ、シス／トランス〜２．６：１）の撹拌溶液に添加した。得られた混合物は、約６０°Ｃに加熱し、ＭｅＯＨ（８００ｍＬ）をゆっくり添加した。混合物は室温に戻し、３日間放置した。沈殿はろ過し、ろ液は濃縮し、１Ｍ  ＮａＯＨ（４０ｍＬ）に再溶解した。撹拌溶液に、０°Ｃでベンジルクロロホルメート（９．５６ｇ、５６ｍｍｏｌ）および１Ｍ  ＮａＯＨ（４０ｍＬ）を添加した。５分後、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）を添加し、混合物を室温でさらに１８時間撹拌した。混合物はＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層はＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  ４０＋Ｍ  ＳｉＯ２カラムで精製し、白色固体として標題化合物５．６１ｇ（１４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）d７．３６−７．２６（ｍ，５Ｈ），５．０６（ｂｓ，２Ｈ），３．７７（ｂ，２Ｈ），１．７３−１．４２（ｍ，８Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３８３．４
ｂ）ベンジル（３−｛ベンジルオキシカルボニル−［４−メチルキナゾリン−２−イル］アミノ｝−トランス−シクロヘキシル）カーバメート
トルエン／ＴＨＦ（２３ｍＬ／１０ｍＬ）中の２−クロロ−４−メチルキナゾリン（１．７０ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）、ジベンジル−トランス−シクロヘキサン−１，３−ジイルビスカーバメート（４．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．９６ｇ、２１．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２１３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（０．５９２ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）は、出発物質が消費されたことをＬＣ／ＭＳが示すまで、窒素雰囲気下、９０℃で撹拌した。反応混合物は室温に戻し、ＭｅＯＨで希釈し、セライトでろ過した。ろ液は蒸発乾固させた。残渣はヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するＳｉＯ２カラムで精製し、ビス−およびモノ−Ｃｂｚ−保護化合物の混合物として標題化合物０．８４０ｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５２５および３９１
ｃ）Ｎ−（４−メチルキナゾリン−２−イル）−トランス−シクロヘキサン−１，３−ジアミン
ベンジル（３−｛ベンジルオキシカルボニル−［４−メチルキナゾリン−２−イル］アミノ｝−トランス−シクロヘキシル）カーバメート（１．２５ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）はＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ−Ｃ（１０％、５７．７％Ｈ２Ｏを含有）（２５０ｍｇ）を添加し、混合物は、出発物質が消費されたことをＬＣ／ＭＳが示すまで、水素雰囲気下、室温で撹拌した。反応混合物はセライトでろ過し、蒸発乾固させた。残渣はＭｅＣＮに溶解し、ＨＰＬＣ（溶離液Ａ：０．１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ；溶離液Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：５％〜８５％の溶離液Ｂ）で精製し、標題化合物０．３０６ｇ（５０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（３００．１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d７．８１−７．８４（ｄ，１Ｈ），７．５４−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２１（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｂｒｄ，１Ｈ），４．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），１．６０−２．０４（ｍ，８Ｈ），１．２５−１．３３（ｍ，１Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d１６９．４，１５８．３，１５２．１，１３３．７，１２６．３，１２５．４，１２２．２，１１９．７，４６．３，４６．２，４０．４，３５．２，３０．９，２１．７，２０．０．
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋２５７
ｄ）Ｎ−（４−メチルキナゾリン−２−イル）−Ｎ′−（３−チエニルメチル）−トランス−シクロヘキサン−１，３−ジアミン
Ｎ−（４−メチルキナゾリン−２−イル）−トランス−シクロヘキサン−１，３−ジアミン（５１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、チオフェン−３−カルボキシアルデヒド（２２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）はＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に添加した。混合物は室温で４８時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳに基づいてすべての出発物質が消費された後、反応は飽和ＮＨ４Ｃｌで停止し、混合物は水で洗浄した。有機層を分離し、溶媒を留去した。残渣は、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １０：１で溶出するプレパックＳｉ−カラム（Ｉｓｏｌｕｔｅ、５ｇ）で精製し、標題生成物２０ｍｇ（２８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）d ７．９７（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄ，２Ｈ），３．３０−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７２（ｍ，５Ｈ），１．６２−１．５１（ｍ，１Ｈ）
１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）d１７０．２，１５８．２，１５１．６，１３４．０，１３３．３，１２７．８，１２６．８，１２６．０，１２５．６，１２５．２，１２２．６，１１９．５，５２．６，４５．８，４２．９，３２．８，２９．６，２８．９，２０．５，１９．４
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３５３．０
【０１１５】
実施例２
Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−Ｎ２−｛−３−［（３−チエニルメチル）アミノ］−トランス−シクロヘキシル｝キナゾリン−２，４−ジアミン
ａ）ベンジル（３−｛ベンジルオキシカルボニル−［４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−イル］アミノ｝−トランス−シクロヘキシル）カーバメート
トルエン：ＴＨＦ（２５ｍＬ：１３ｍＬ）中の（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−ジメチル−アミン（２．７３ｇ、１３．１２ｍｍｏｌ、製造法はＷＯ０３０２８６４１を参照されたい）、ジベンジル−トランス−シクロヘキサン−１，３−ジイルビスカーバメート（５．５２ｇ、１４．４３ｍｍｏｌ、製造法は実施例１ａを参照されたい）、Ｃｓ２ＣＯ３（９．６２ｇ、３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２９５ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、およびＢＩＮＡＰ（０．８１７ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）は９０℃、窒素下で、出発物質が消費されたことをＬＣ−ＭＳが示すまで撹拌した。反応混合物は室温に戻し、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で希釈し、セライトでろ過した。その後、ろ液は蒸発乾固させた。残渣はヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するＳｉＯ２カラムで精製し、ビス−およびモノ−Ｃｂｚ−保護化合物の混合物として標題化合物２．６１ｇ、４．７１ｍｍｏｌ（収率３６％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５５４
ｂ）Ｎ２−（３−アミノ−トランス−シクロヘキシル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−キナゾリン−２，４−ジアミン
ベンジル（３−｛ベンジルオキシカルボニル−［４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−イル］アミノ｝−トランス−シクロヘキシル）カーバメート（２．６１ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）はＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ−Ｃ（１０％、５７．７％Ｈ２Ｏを含有）（５００ｍｇ）を添加し、出発物質が消費されたことをＬＣ−ＭＳが示すまで、混合物は、水素雰囲気下、室温で撹拌した。反応混合物はセライトでろ過し、蒸発乾固させ、標題化合物１．１２ｇ（８３％）を得た。
１ＨＮＭＲ（３００．１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d７．７８−７．８０（ｄ，１Ｈ），７．４３−７．５１（ｍ，２Ｈ），６．７０−７．０５（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｂｒ，１Ｈ），３．２８（ｓ，６Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．７１（ｍ，７Ｈ），１．２３−１．２５（ｍ，１Ｈ）。
１３ＣＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d１７０．７，１６４．８，１５６．９，１３３．０，１２６．４，１２３．７，１２０．７，１１１．８，４６．７，４６．４，４２．２，４０．４，３５．２，３１．２，２０．１。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋２８６
ｃ）Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−Ｎ２−｛−３−［（３−チエニルメチル）アミノ］−トランス−シクロヘキシル｝キナゾリン−２，４−ジアミン
ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：２、６％ＨＯＡｃ含有、８ｍＬ）中のＮ２−（３−アミノ−トランス−シクロヘキシル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−キナゾリン−２，４−ジアミン（０．２００ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびチオフェン−３−カルボアルデヒド（０．０７８ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）は周囲温度で７５分間撹拌し、その後ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＮａＢＨ３ＣＮ（０．１７６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は室温で一晩撹拌し、その後０．５当量の付加的なチオフェン−３−カルボアルデヒドを添加した。温度を５０oＣまで上げ、出発物質が消費されたことをＴＬＣが示すまで、この温度で撹拌した。メタノール（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を濃縮した。残渣は初めに１％  Ｅｔ３Ｎを含有するＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出するＳｉＯ２で精製し、ＭｅＣＮに溶解し、さらにプレパラティブＨＰＬＣ（溶離液Ａ：０．１％  ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ；溶離液Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：１０％〜９０％の溶離液Ｂ）で精製し、０．１０６ｇ（４０％）の標題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００．１  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d７．８１−７．８４（ｄ，１Ｈ），７．４７−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１３（ｍ，ｓ，３Ｈ），４．４３（ｂｒ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｓ，６Ｈ），２．９３−２．９７（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．９９（ｍ，９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３８２。
【０１１６】
実施例３
Ｎ２−｛−３−［（１−ベンゾチエン−３−イルメチル）アミノ］−トランス−シクロヘキシル｝−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルキナゾリン−２，４−ジアミン
ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：２、１％ＨＯＡｃ含有、２０ｍＬ）中のＮ２−（３−アミノ−トランス−シクロヘキシル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−キナゾリン−２，４−ジアミン
（０．２３７ｇ、０．８３ｍｍｏｌ、実施例２ｂ由来）およびベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボアルデヒド（０．１３５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）は周囲温度で１．５時間撹拌し、その後ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のＮａＢＨ３ＣＮ（０．１０４ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物は、出発物質が消費されたことをＴＬＣが示すまで、室温で撹拌した。メタノール（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を濃縮した。残渣は２％  Ｅｔ３Ｎを含有するＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９８：２）、最後に２％  Ｅｔ３Ｎを含有するＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）で溶出するＳｉＯ２で精製し、標題化合物０．３１０ｇ（８６％）を得た。この物質をＭｅＣＮに溶解し、さらにＨＰＬＣ（溶離液Ａ：０．１％  ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ；溶離液Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：１０％〜８０％の溶離液Ｂ）で精製し、０．２００ｇ（５６％）の標題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００．１ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）d７．８２（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．０５−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ），４．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｓ，６Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），１．３−２．１（ｍ，８Ｈ）。
１３ＣＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）d１６４．７，１５８．０，１５３，３，１４０．７，１３８．５，１３４．６，１３２．３，１２８．７，１２８．０，１２６．６，１２４．２，１２３．９，１２３．３，１２２．５，１２１．４，１２０．０，１１１．８，５１．９，４６．０，４３．８，４０．９，３６．６，３１．３，３１．２，１９．８。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４３２．２。
【０１１７】
実施例４
Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−Ｎ２−（−３−｛［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］アミノ｝−トランス−シクロヘキシル｝キナゾリン−２，４−ジアミン；
１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮ２−（３−アミノ−トランス−シクロヘキシル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−キナゾリン−２，４−ジアミン（０．２４ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、実施例２ｂ由来）、１−メチルインドール−３−カルボアルデヒド（０．１３４ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２６７ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）は、窒素雰囲気下、周囲温度で１日撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ，ａｑ．）を添加し、混合物をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層は濃縮し、残渣はプレパラティブＨＰＬＣ（溶離液Ａ：０．１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ；溶離液Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：２０％〜８０％の溶離液Ｂ）で精製し、標題化合物３２ｍｇ（９％）を得た。
１ＨＮＭＲ（３００．１ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）d８．０９（ｄ，１Ｈ），７．６０−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．２５−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），６．９９（ｔ，１Ｈ），４．３６−４．４６（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，６Ｈ），２．４３（ｂｒｄ  １Ｈ），１．６４−２．３０（ｍ，１１Ｈ），１．５０−１．６３（ｍ，１Ｈ）。
１３ＣＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）d１６４．４，１３８．４，１３５．１，１３１．８，１２８．６，１２８．５，１２３．５，１２３．３，１２１．０，１２０．４，１１９．２，１１１．９，１１０．７，１０５．７，５３．４，４８．０，４７．６，４２．６，４０．５，３４．２，３３．０，３０．３，３０．２，２０．６。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４２９
【０１１８】
実施例５
Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−Ｎ２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛［２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝シクロヘキシル）キナゾリン−２，４−ジアミン
標題化合物は、Ｎ２−（３−アミノ−トランス−シクロヘキシル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−キナゾリン−２，４−ジアミン（４０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、実施例２ｂ由来）および２−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（２７ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）ボロヒドリドナトリウム（２６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）から、実施例６に従って製造した。収率：標題化合物４１ｍｇ（６４％）。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d７．８１（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｂｓ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄ，１Ｈ），３．８１（ｄ，１Ｈ），３．２６（ｓ，６Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），１９０−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｍ，１Ｈ）。
１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d１６４．９，１５７．９，１５４．１，１４７．９，１３９．６，１３２．０，１２９．２，１２９．０，１２５．８，１２５．２，１２２．１，１２０．７，１１９．６，１１８．７，１１２．０，５２．１，５０．５，４５．９，４１．７，３７．７，３２．０，３１．９，２０．１。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４６０．１。
【０１１９】
実施例６
Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−Ｎ２−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝アミノ）−シクロヘキシル］キナゾリン−２，４−ジアミン
２ｍＬメタノール中のＮ２−（３−アミノ−トランス−シクロヘキシル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−キナゾリン−２，４−ジアミン（３５ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、実施例２ｂ由来）、６−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド（２２ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の溶液は一晩反応させた。ボロヒドリドナトリウム（２３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌後、２M  HCｌ  １ｍLを添加した。５分後、混合物は２Ｍ  ＮａＯＨおよび２０ｍＬの水の添加によりアルカリ性にした。混合物はＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層は水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、留去した。粗物質は、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ  １００：５：１を用いて、プレパック５ｇＩｓｏｌｕｔｅシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけた。収率：標題化合物４１ｍｇ（７５％）。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d８．６７（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｂｓ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄ，１Ｈ），３．８９（ｄ，１Ｈ），３．２５（ｓ，６Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．６５−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，１Ｈ）。
１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d１６５．２，１５８．０，１５３．９，１５０．０，１４７．４，１４７．１，１４６．７，１４６．４，１４０．１，１３７．１，１３２．４，１２６．１，１２６．０，１２５．３，１２３．２，１２０．１，１２０．３，１２０．１，１１７．８，１１２．３，５２．６，４８．３，４６．１，４１．９，３７．７，３２．０，２０．２。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４４５．１
【０１２０】
実施例７
Ｎ２−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（３，４−ジクロロベンジル）アミノ］シクロヘキシル｝−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルキナゾリン−２，４−ジアミン
標題化合物は、Ｎ２−（３−アミノ−トランス−シクロヘキシル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−キナゾリン−２，４−ジアミン（３５ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、実施例２ｂ由来）、３，４−ジクロロベンズアルデヒド（２２ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）およびボロヒドリドナトリウム（２３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）から、実施例６に従って製造した。収率：標題化合物３６ｍｇ（６６％）。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄ，１Ｈ），３．７８（ｄ，１Ｈ），３．２８（ｓ，６Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｍ，１Ｈ）。
１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d１６５．２，１５８．０，１４７．０，１４１．７，１３２．４，１３０．７，１３０．４，１３０．１，１２７．６，１２６．１，１２５．２，１２０．１，５２．４，５０．３，４６．４，４６．１，４１．２，３７．８，３２．０，２０．２，１１．７。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４４４．１／４４６．１／４４８．１。
【０１２１】
薬理学的特性
ＭＣＨ１受容体結合
アッセイは、ヒトメラニン濃縮ホルモン受容体１（ＭＣＨ１ｒ）を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞から調製した膜で行った。アッセイは、９６−ウェルプレートフォーマット、最終反応容量２００μｌ／ウェルで行った。それぞれのウェルには結合バッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）で希釈した６μｇ膜蛋白質が含まれ、放射標識１２５Ｉ−ＭＣＨ（ＩＭ３４４  Ａｍｅｒｓｈａｍ）を添加し、１ウェルにつき１００００ｃｐｍ（カウント／分）とした。それぞれのウェルは、ＤＭＳＯで調製した適切な濃度の競合的アンタゴニスト２μｌを含有し、３０℃で６０分間放置した。非特異的結合は１μＭ  ＭＣＨ（メラニン濃縮ホルモン、Ｈ−１４８２  Ｂａｃｈｅｍ）とのインキュベーション後に残存するものとして測定した。反応は、Ｍｉｃｒｏ９６  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｓｋａｔｒｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｏｒｗａｙ）を使用して、ＧＦ／Ａフィルターに反応物を移すことにより停止した。フィルターはアッセイバッファーで洗浄した。フィルター上に保持された放射リガンドは、１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  ＴＲＩＬＵＸ（Ｗａｌｌａｃ，Ｆｉｎｌａｎｄ）を使用して定量した。
【０１２２】
非特異的結合は測定された全体値から減じた。最大結合は、非特異的結合の測定値を減じた後の、任意の競合物質の非存在下で測定されたものであった。種々の濃度での化合物の結合は、方程式：
ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／１＋（（Ｃ／ｘ）UＤ）））
に従ってプロットし、ＩＣ５０は以下のような場合、見積もった：
Ａは曲線の最下部プラトー、すなわち最終の最少ｙ値であり、
Ｂは曲線のプラトーの頂上、最終の最大ｙ値であり、
Ｃは曲線の中央におけるｘ値である。これはＡ＋Ｂ＝１００の場合、ｌｏｇＥＣ５０値を表す。
Ｄは勾配因子である。
ｘは最初の既知のｘ値である。
ｙは最初の既知のｙ値である。
【０１２３】
本明細書において例示された化合物は、先に述べたヒトＭＣＨｒ結合アッセイにおいて、２μＭ未満のＩＣ５０を有した。好ましい化合物は、１μＭ未満の活性を有した。たとえば、以下のＩＣ５０は、実施例４の化合物に対して得られた：０．０１５μＭ．
アッセイはラットメラニン濃縮ホルモン受容体１（ＭＣＨ１ｒ）を安定発現するＨＥＫ２９３細胞から調製された膜で行った（Ｌｅｍｂｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １  ２６７−２７１）。アッセイは、９６−ウェルプレートフォーマット、最終反応容量２００μｌ／ウェルで行った。それぞれのウェルは結合バッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）で希釈した５μｇ膜蛋白質を含有し、放射標識１２５Ｉ−ＭＣＨ（ＩＭ３４４  Ａｍｅｒｓｈａｍ）を添加して、１ウェルにつき１００００ｃｐｍ（カウント／分）とした。それぞれのウェルは、ＤＭＳＯで調製した適切な濃度の競合的アンタゴニスト２μｌを含有し、室温で６０分間放置した。非特異的結合は１μＭ  ＭＣＨ（メラニン濃縮ホルモン、Ｈ−１４８２  Ｂａｃｈｅｍ）とのインキュベーション後に残存するものとして測定した。反応は、Ｍｉｃｒｏ９６  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｓｋａｔｒｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｏｒｗａｙ）を使用して、ＧＦ／Ａフィルターに反応物を移すことにより停止した。フィルターはアッセイバッファーで洗浄した。フィルター上に保持された放射リガンドは、１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  ＴＲＩＬＵＸ（Ｗａｌｌａｃ，Ｆｉｎｌａｎｄ）を使用して定量した。
【国際調査報告】
2007517869.tif 000030
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2007517869.tif 000032
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