(57)【要約】  ＡＰＩと共結晶形成化合物との共結晶を含む医薬組成物であって、結晶化条件下にて、ＡＰＩおよび共結晶形成化合物が液相から共結晶化することができるように、前記ＡＰＩが、エーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、リン酸エステル、チオリン酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第１級アミン、第２級アミン、アンモニア、第３級アミン、ｓｐ２アミン、チオシアネート、シアナミド、オキシム、ニトリル、ジアゾ、有機ハロゲン化物、ニトロ、ｓ−複素環、チオフェン、ｎ−複素環、ピロール、ｏ−複素環、フラン、エポキシド、過酸化物、ヒドロキサム酸、イミダゾール、ピリジンから選択される少なくとも１つの官能基を有し、かつ前記共結晶形成化合物が、アミン、アミド、ピリジン、イミダゾール、インドール、ピロリジン、カルボニル、カルボキシル、ヒドロキシル、フェノール、スルホン、スルホニル、メルカプトおよびメチルチオから選択される少なくとも１つの官能基を有する医薬組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＡＰＩと共結晶形成物とを含む共結晶医薬組成物であって、前記ＡＰＩおよび前記共結晶形成物の両方が室温で固体であり、かつ前記ＡＰＩおよび前記共結晶形成物が互いに水素結合してなる共結晶医薬組成物。
【請求項２】
前記共結晶形成物が、表Ｉまたは表ＩＩの共結晶形成物から選択される請求項１に記載の共結晶医薬組成物。
【請求項３】
前記ＡＰＩが、表ＩＶのＡＰＩから選択される請求項１に記載の共結晶医薬組成物。
【請求項４】
前記ＡＰＩが、表ＩＶのＡＰＩから選択され、かつ前記共結晶形成物が、表Ｉまたは表ＩＩの共結晶形成物から選択される請求項１に記載の共結晶医薬組成物。
【請求項５】
ＡＰＩと、共結晶形成物と、第３の分子とを含む共結晶医薬組成物であって、前記ＡＰＩおよび前記共結晶形成物が室温で固体であり、かつ前記ＡＰＩと前記第３の分子が互いに結合し、かつさらに、前記共結晶形成物と前記第３の分子が互いに水素結合してなる共結晶医薬組成物。
【請求項６】
ＡＰＩと、共結晶形成物とを含む共結晶医薬組成物であって、前記ＡＰＩが室温で液体であり、前記共結晶形成物が室温で固体であり、かつ前記ＡＰＩと前記共結晶形成物が互いに水素結合してなる共結晶医薬組成物。
【請求項７】
前記ＡＰＩが、表ＩＶのＡＰＩから選択され、前記共結晶形成物が、表Ｉまたは表ＩＩの共結晶形成物から選択される請求項６に記載の共結晶医薬組成物。
【請求項８】
２種類のＡＰＩを含む共結晶医薬組成物であって、前記ＡＰＩのうちの１つまたは両方が室温で固体であり、前記の２種類のＡＰＩが互いに水素結合してなる共結晶医薬組成物。
【請求項９】
各ＡＰＩが、表ＩＶのＡＰＩから選択される請求項８に記載の共結晶医薬組成物。
【請求項１０】
２種類の共結晶形成物を含む共結晶医薬組成物であって、両方の共結晶形成物が室温で固体であり、かつ両方の共結晶形成物が互いに水素結合してなる共結晶医薬組成物。
【請求項１１】
各共結晶形成物が、表Ｉまたは表ＩＩの共結晶形成物から選択される請求項１０に記載の共結晶医薬組成物。
【請求項１２】
前記ＡＰＩおよび前記共結晶形成物が包接複合体を形成する請求項１に記載の共結晶医薬組成物。
【請求項１３】
ＡＰＩと、共結晶形成物とを含む共結晶医薬組成物であって、結晶化条件下にて、その薬物および共結晶形成化合物が液相から共結晶化することができ、かつ水素結合が、水素結合供与体と水素結合受容体の間で形成されるように、前記ＡＰＩが、エーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、リン酸エステル、チオリン酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第１級アミン、第２級アミン、アンモニア、第３級アミン、ｓｐ２アミン、チオシアネート、シアナミド、オキシム、ニトリルジアゾ、有機ハロゲン化物、ニトロ、ｓ−複素環、チオフェン、ｎ−複素環、ピロール、ｏ−複素環、フラン、エポキシド、過酸化物、ヒドロキサム酸、イミダゾールおよびピリジンからなる群から選択される少なくとも１つの官能基を有し、かつ前記共結晶形成物が、エーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、リン酸エステル、チオリン酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第１級アミン、第２級アミン、アンモニア、第３級アミン、ｓｐ２アミン、チオシアネート、シアナミド、オキシム、ニトリル、ジアゾ、有機ハロゲン化物、ニトロ、ｓ−複素環、チオフェン、ｎ−複素環、ピロール、ｏ−複素環、フラン、エポキシド、過酸化物、ヒドロキサム酸、イミダゾールおよびピリジンから選択される少なくとも１つの官能基を有する共結晶医薬組成物。
【請求項１４】
（ｉ）前記ＡＰＩおよび共結晶形成化合物のうちの１つが、少なくとも１つの水素結合供与基を有し、（ii）そのもう一方が、少なくとも１つの水素結合受容基を有する請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記ＡＰＩと前記共結晶形成化合物との間のｐＫaの差が２を超えない請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記ＡＰＩが、セレコキシブ、カルバマゼピン、イトラコナゾール、オランザピン、トピラメートおよびモダフィニルから選択される請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記ＡＰＩが、５−フルオロウラシル、ヒドロクロロチアジド、アセトアミノフェン、アスピリン、フルルビプロフェン、フェニトインおよびイブプロフェンから選択される請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
さらに、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤または担体を含む請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
カルバマゼピンおよびサッカリンを含む共結晶。
【請求項２０】
カルバマゼピンおよびニコチンアミドを含む共結晶。
【請求項２１】
カルバマゼピンおよびトリメシン酸を含む共結晶。
【請求項２２】
セレコキシブおよびニコチンアミドを含む共結晶。
【請求項２３】
オランザピンおよびニコチンアミドを含む共結晶。
【請求項２４】
セレコキシブおよび１８−クラウン−６を含む共結晶。
【請求項２５】
イトラコナゾールおよびコハク酸を含む共結晶。
【請求項２６】
イトラコナゾールおよびフマル酸を含む共結晶。
【請求項２７】
イトラコナゾールおよび酒石酸を含む共結晶。
【請求項２８】
イトラコナゾールおよびリンゴ酸を含む共結晶。
【請求項２９】
イトラコナゾールＨＣｌおよび酒石酸を含む共結晶。
【請求項３０】
モダフィニルおよびマロン酸を含む共結晶。
【請求項３１】
モダフィニルおよびベンズアミドを含む共結晶。
【請求項３２】
モダフィニルおよびマンデル酸を含む共結晶。
【請求項３３】
モダフィニルおよびグリコール酸を含む共結晶。
【請求項３４】
モダフィニルおよびフマル酸を含む共結晶。
【請求項３５】
モダフィニルおよびマレイン酸を含む共結晶。
【請求項３６】
トピラメートおよび１８−クラウン−６を含む共結晶。
【請求項３７】
５−フルオロウラシルおよび尿素を含む共結晶。
【請求項３８】
ヒドロクロロチアジドおよびニコチン酸を含む共結晶。
【請求項３９】
ヒドロクロロチアジドおよび１８−クラウン−６を含む共結晶。
【請求項４０】
ヒドロクロロチアジドおよびピペラジンを含む共結晶。
【請求項４１】
アセトアミノフェンおよび４，４’−ビピリジンを含む共結晶。
【請求項４２】
フェニトインおよびピリドンを含む共結晶。
【請求項４３】
アスピリンおよび４，４’−ビピリジンを含む共結晶。
【請求項４４】
イブプロフェンおよび４，４’−ビピリジンを含む共結晶。
【請求項４５】
フルルビプロフェンおよび４，４’−ビピリジンを含む共結晶。
【請求項４６】
フルルビプロフェンおよびトランス−１，２−ビス（４−ピリジル）エチレンを含む共結晶。
【請求項４７】
カルバマゼピンおよびｐ−フタルアルデヒドを含む共結晶。
【請求項４８】
カルバマゼピンおよび２，６−ピリジンカルボン酸を含む共結晶。
【請求項４９】
カルバマゼピンおよび５−ニトロイソフタル酸を含む共結晶。
【請求項５０】
カルバマゼピンおよび１，３，５，７−アダマンタンテトラカルボン酸を含む共結晶。
【請求項５１】
カルバマゼピンおよびベンゾキノンを含む共結晶。
【請求項５２】
共結晶医薬組成物の製造方法であって、
（１）エーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、リン酸エステル、チオリン酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第１級アミン、第２級アミン、アンモニア、第３級アミン、ｓｐ２アミン、チオシアネート、シアナミド、オキシム、ニトリル、ジアゾ、有機ハロゲン化物、ニトロ、ｓ−複素環、チオフェン、ｎ−複素環、ピロール、ｏ−複素環式環、フラン、エポキシド、過酸化物、ヒドロキサム酸、イミダゾール、およびピリジンからなる群から選択される少なくとも１つの官能基を有するＡＰＩを準備し；
（２）エーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、リン酸エステル、チオリン酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第１級アミン、第２級アミン、アンモニア、第３級アミン、ｓｐ２アミン、チオシアネート、シアナミド、オキシム、ニトリル、ジアゾ、有機ハロゲン化物、ニトロ、ｓ−複素環式環、チオフェン、ｎ−複素環式環、ピロール、ｏ−複素環式環、フラン、エポキシド、過酸化物、ヒドロキサム酸、イミダゾール、およびピリジンからなる群から選択される少なくとも１つの相補的官能基を有する共結晶形成物を準備し；
（３）固相を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成物と溶液中で粉砕し、加熱しまたは接触させ；
（４）それによって形成された共結晶を単離し；
（５）その共結晶を医薬組成物中に組み込む；
ことを含み、前記ＡＰＩが室温で液体または固体であり、前記共結晶形成物が室温で固体であり、かつ前記ＡＰＩおよび共結晶形成物が互いに水素結合してなる方法。
【請求項５３】
（ａ）前記共結晶形成物が、表Ｉまたは表ＩＩの共結晶形成物から選択され；
（ｂ）前記ＡＰＩが、表ＩＶのＡＰＩから選択され；
（ｃ）前記ＡＰＩが、表ＩＶのＡＰＩから選択され、かつ前記共結晶形成物が、表Ｉまたは表ＩＩの共結晶形成物から選択され；
（ｄ）前記ＡＰＩおよび前記共結晶形成物が包接複合体を形成し；
（ｅ）（ｉ）前記ＡＰＩおよび共結晶形成化合物のうちの１つが、少なくとも１つの水素結合供与基を有し、（ｉｉ）そのもう一方が、少なくとも１つの水素結合受容基を有し；
（ｆ）前記ＡＰＩと前記共結晶形成化合物とのｐＫaの差が２を超えず；
（ｇ）前記ＡＰＩが、セレコキシブ、カルバマゼピン、イトラコナゾール、オランザピン、トピラメート、およびモダフィニルからなる群から選択され；
（ｈ）前記ＡＰＩが、５−フルオロウラシル、ヒドロクロロチアジド、アセトアミノフェン、アスピリン、フルルビプロフェン、フェニトイン、およびイブプロフェンからなる群から選択され；または
（ｉ）前記共結晶医薬組成物がさらに、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、または担体を含有する請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
共結晶医薬組成物の製造方法であって、
（１）エーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、リン酸エステル、チオリン酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第１級アミン、第２級アミン、アンモニア、第３級アミン、ｓｐ２アミン、チオシアネート、シアナミド、オキシム、ニトリル、ジアゾ、有機ハロゲン化物、ニトロ、ｓ−複素環、チオフェン、ｎ−複素環、ピロール、ｏ−複素環式環、フラン、エポキシド、過酸化物、ヒドロキサム酸、イミダゾール、およびピリジンンからなる群から選択される少なくとも１つの官能基を有するＡＰＩを準備し；
（２）エーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、リン酸エステル、チオリン酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第１級アミン、第２級アミン、アンモニア、第３級アミン、ｓｐ２アミン、チオシアネート、シアナミド、オキシム、ニトリル、ジアゾ、有機ハロゲン化物、ニトロ、ｓ−複素環式環、チオフェン、ｎ−複素環式環、ピロール、ｏ−複素環式環、フラン、エポキシド、過酸化物、ヒドロキサム酸、イミダゾール、およびピリジンからなる群から選択される少なくとも１つの相補的官能基を有する共結晶形成物を準備し；
（３）固相を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成物と溶液中で粉砕し、加熱し、または接触させ；
（４）それによって形成された共結晶を単離し；
（５）その共結晶を医薬組成物中に組み込む；
ことを含み、前記ＡＰＩが室温で液体または固体であり、前記共結晶形成物が室温で固体であり、かつ前記ＡＰＩと第３の分子が互いに結合し、かつさらに、前記共結晶形成物と前記第３の分子が互いに水素結合してなる方法。
【請求項５５】
前記ＡＰＩが室温で液体である請求項５２に記載の方法。
【請求項５６】
前記ＡＰＩが表ＩＶのＡＰＩから選択され、かつ前記共結晶形成物が表Ｉまたは表ＩＩの共結晶形成物から選択される請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
共結晶医薬組成物の製造方法であって、
（１）エーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、リン酸エステル、チオリン酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第１級アミン、第２級アミン、アンモニア、第３級アミン、ｓｐ２アミン、チオシアネート、シアナミド、オキシム、ニトリル、ジアゾ、有機ハロゲン化物、ニトロ、ｓ−複素環、チオフェン、ｎ−複素環、ピロール、ｏ−複素環式環、フラン、エポキシド、過酸化物、ヒドロキサム酸、イミダゾール、およびピリジンからなる群から選択される少なくとも１つの官能基を有するＡＰＩを準備し；
（２）エーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、リン酸エステル、チオリン酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第１級アミン、第２級アミン、アンモニア、第３級アミン、ｓｐ２アミン、チオシアネート、シアナミド、オキシム、ニトリル、ジアゾ、有機ハロゲン化物、ニトロ、ｓ−複素環式環、チオフェン、ｎ−複素環式環、ピロール、ｏ−複素環式環、フラン、エポキシド、過酸化物、ヒドロキサム酸、イミダゾール、およびピリジンからなる群から選択される少なくとも１つの相補的官能基を有する、もう１つのＡＰＩを準備し；
（３）固相を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを溶液中で粉砕し、加熱しまたは接触させ；
（４）それによって形成された共結晶を単離し；
（５）その共結晶を医薬組成物中に組み込む；
ことを含み、前記ＡＰＩの一方または両方が室温で固体であり、かつ前記の２つのＡＰＩが互いに水素結合してなる方法。
【請求項５８】
各ＡＰＩが、表ＩＶのＡＰＩから選択される請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
共結晶医薬組成物の製造方法であって、
（１）エーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、リン酸エステル、チオリン酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第１級アミン、第２級アミン、アンモニア、第３級アミン、ｓｐ２アミン、チオシアネート、シアナミド、オキシム、ニトリル、ジアゾ、有機ハロゲン化物、ニトロ、ｓ−複素環、チオフェン、ｎ−複素環、ピロール、ｏ−複素環式環、フラン、エポキシド、過酸化物、ヒドロキサム酸、イミダゾール、およびピリジンからなる群から選択される少なくとも１つの官能基を有する共結晶形成物を準備し；
（２）エーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、リン酸エステル、チオリン酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第１級アミン、第２級アミン、アンモニア、第３級アミン、ｓｐ２アミン、チオシアネート、シアナミド、オキシム、ニトリル、ジアゾ、有機ハロゲン化物、ニトロ、ｓ−複素環式環、チオフェン、ｎ−複素環式環、ピロール、ｏ−複素環式環、フラン、エポキシド、過酸化物、ヒドロキサム酸、イミダゾール、およびピリジンからなる群から選択される少なくとも１つの相補的官能基を有する、もう１つの共結晶形成物を準備し；
（３）固相を形成するために、結晶化条件下にて、共結晶形成物を溶液中で粉砕し、加熱しまたは接触させ；
（４）それによって形成された共結晶を単離し；
（５）その共結晶を医薬組成物中に組み込む；
ことを含み、両方の共結晶形成物が室温で固体であり、かつ両方の共結晶形成物が互いに水素結合してなる方法。
【請求項６０】
各共結晶形成物が、表Ｉおよび表ＩＩの共結晶形成物から選択される請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記共結晶が、カルバマゼピン：サッカリン、カルバマゼピン：ニコチンアミド、カルバマゼピン：トリメシン酸、セレコキシブ：ニコチンアミド、オランザピン：ニコチンアミド、セレコキシブ：１８−クラウン−６、イトラコナゾール：コハク酸、イトラコナゾール：フマル酸、イトラコナゾール：酒石酸、イトラコナゾール：リンゴ酸、イトラコナゾールＨＣｌ：酒石酸、モダフィニル：マロン酸、モダフィニル：ベンズアミド、モダフィニル：マンデル酸、モダフィニル：グリコール酸、モダフィニル：フマル酸、モダフィニル：マレイン酸、トピラメート：１８−クラウン−６、５−フルオロウラシル：尿素、ヒドロクロロチアジド：ニコチン酸、ヒドロクロロチアジド：１８−クラウン−６、ヒドロクロロチアジド：ピペラジン、アセトアミノフェン：４，４’−ビピリジン、フェニトイン：ピリドン、アスピリン：４，４’−ビピリジン、イブプロフェン：４，４’−ビピリジン、フルルビプロフェン：４，４’−ビピリジン、フルルビプロフェン：トランス−１，２−ビス（４−ピリジル）エチレン、カルバマゼピン：ｐ−フタルアルデヒド、カルバマゼピン：２，６−ピリジンカルボン酸、カルバマゼピン：５−ニトロイソフタル酸、カルバマゼピン：１，３，５，７−アダマンタンテトラカルボン酸およびカルバマゼピン：ベンゾキノンからなる群から選択される請求項５２に記載の方法。
【請求項６２】
医薬組成物の製造方法であって、
（１）固相を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成化合物と溶液中で接触させ；
（２）固相を単離し；
（３）ＡＰＩと共結晶形成化合物との共結晶の存在について、その固相を試験し；
（４）工程（３）で形成された場合に、共結晶を医薬組成物中に組み込む；
ことを含む方法。
【請求項６３】
（１）（ｉ）１種のＡＰＩまたは複数種の異なるＡＰＩ、（ii）１種の共結晶形成化合物または複数種の異なる共結晶形成化合物を準備し、前記ＡＰＩおよび共結晶形成化合物の少なくとも１つを、その複数種で準備し、
（２）（ａ）固相を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成化合物と溶液中で接触させ；
（ｂ）固相を単離し；
（ｃ）ＡＰＩと共結晶形成化合物との共結晶の存在について、固相を試験する；ことを含む工程に、ＡＰＩと共結晶形成化合物との各組み合わせを付すことによって、ＡＰＩと共結晶形成化合物との共結晶についてスクリーニングし、
（３）工程（ｃ）で形成された場合に、共結晶を医薬組成物中に組み込むことを含む方法。
【請求項６４】
医薬組成物において使用されるＡＰＩの溶解性を調節する方法であって：
（１）ＡＰＩと共結晶形成化合物との共結晶を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成化合物と溶液中で接触させ；
（２）共結晶を単離し；
（３）ＡＰＩと比較して、調節された溶解性について共結晶を試験し；
（４）調節された溶解性を有する共結晶を医薬組成物中に組み込む；ことを含む方法。
【請求項６５】
医薬組成物において使用されるＡＰＩの用量反応を調節する方法であって：
（１）ＡＰＩと共結晶形成化合物との共結晶を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成化合物と溶液中で接触させ；
（２）共結晶を単離し；
（３）ＡＰＩと比較して、調節された用量反応について共結晶を試験し；
（４）調節された用量反応を有する共結晶を医薬組成物中に組み込む；ことを含む方法。
【請求項６６】
医薬組成物において使用されるＡＰＩの溶解を調節する方法であって：
（１）ＡＰＩと共結晶形成化合物との共結晶を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成化合物と溶液中で接触させ；
（２）共結晶を単離し；
（３）ＡＰＩと比較して、調節された溶解について共結晶を試験し；
（４）調節された溶解を有する共結晶を医薬組成物中に組み込む；ことを含む方法。
【請求項６７】
医薬組成物において使用されるＡＰＩのバイオアベイラビリティを調節する方法であって：
（１）ＡＰＩと共結晶形成化合物との共結晶を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成化合物と溶液中で接触させ；
（２）共結晶を単離し；
（３）ＡＰＩと比較して、調節されたバイオアベイラビリティについて共結晶を試験し；
（４）調節されたバイオアベイラビリティを有する共結晶を医薬組成物中に組み込む；ことを含む方法。
【請求項６８】
医薬組成物において使用されるＡＰＩの安定性を高める方法であって：
（１）ＡＰＩと共結晶形成化合物との共結晶を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成化合物と溶液中で接触させ；
（２）共結晶を単離し、その共結晶がＡＰＩと比較して向上した安定性を有し；
（３）向上した安定性を有する前記共結晶を医薬組成物中に組み込む；ことを含むプロセス。
【請求項６９】
医薬組成物において使用される、塩にするのが難しいまたは非塩性のＡＰＩを組み込む方法であって：
（１）ＡＰＩと共結晶形成化合物との共結晶を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成化合物と溶液中で接触させ；
（２）共結晶を単離し；
（３）塩にするのが難しいまたは非塩性のＡＰＩを有する共結晶を医薬組成物中に組み込む；ことを含む方法。
【請求項７０】
医薬組成物において使用されるＡＰＩの吸湿性を低減する方法であって：
（１）ＡＰＩと共結晶形成化合物との共結晶を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成化合物と溶液中で接触させ；
（２）共結晶を単離し、その共結晶がＡＰＩと比較して低い吸湿性を有し；
（３）吸湿性が低減された前記共結晶を医薬組成物中に組み込む；ことを含む方法。
【請求項７１】
医薬組成物において使用される非晶質ＡＰＩを結晶化する方法であって：
（１）ＡＰＩと共結晶形成化合物との共結晶を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成化合物と溶液中で接触させ；
（２）共結晶を単離し；
（３）その共結晶を医薬組成物中に組み込む；ことを含む方法。
【請求項７２】
医薬組成物において使用されるＡＰＩの形態多様性を低減する方法であって：
（１）ＡＰＩと共結晶形成化合物との共結晶を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成化合物と溶液中で接触させ；
（２）共結晶を単離し、その共結晶がＡＰＩと比較して低い形態多様性を有し；
（３）形態多様性が低減された前記共結晶を医薬組成物中に組み込む；ことを含む方法。
【請求項７３】
医薬組成物において使用されるＡＰＩのモフォロジーを調節する方法であって：
（１）ＡＰＩと共結晶形成化合物との共結晶を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成化合物と溶液中で接触させ；
（２）共結晶を単離し、その共結晶がＡＰＩと比較して異なるモフォロジーを有し；
（３）調節されたモフォロジーを有する前記共結晶を医薬組成物中に組み込む；ことを含む方法。
【請求項７４】
ナブメトン：２，３−ナフタレンジオール、フルオキセチンＨＣｌ：安息香酸、フルオキセチンＨＣｌ：コハク酸、アセトアミノフェン：ピペラジン、アセトアミノフェン：テオフィリン、テオフィリン：サリチル酸、テオフィリン：ｐ−ヒドロキシ安息香酸、テオフィリン：ソルビン酸、テオフィリン：１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、テオフィリン：グリコール酸、テオフィリン：２，５−ジヒドロキシ安息香酸、テオフィリン：クロロ酢酸、ビス（ジフェニルヒダントイン）：９−エチルアデニンアセチルアセトン溶媒和化合物、ビス（ジフェニルヒダントイン）：９−エチルアデニン２，４−ペンタンジオン溶媒和化合物、５，５−ジフェニルバルビツール酸：９−エチルアデニン、ビス（ジフェニルヒダントイン）：９−エチルアデニン、４−アミノ安息香酸：４−アミノベンゾニトリル、スルファジミジン：サリチル酸、８−ヒドロキシキノリニウム４−ニトロベンゾエート：４−ニトロ安息香酸、スルファプロキシリン：カフェイン、retro-inverso−イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ）−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−モルホリノカルボニルメチル−３−（１−ナフチル）プロピオニル）−Ｌ−ヒスチジルアミノ）酪酸塩：ケイ皮酸一水和物、安息香酸：イソニコチンアミド、３−（２−Ｎ’，Ｎ’−（ジメチルヒドラジノ）−４−チアゾリルメチルチオ）−Ｎ’’−スルファモイルプロピオンアミジン：マレイン酸、ジグリシン塩酸塩（Ｃ2Ｈ5ＮＯ2：Ｃ2Ｈ6ＮＯ2+Ｃｌ-）、オクタデカン酸：３−ピリジンカルボキサミド、シス−Ｎ−（３−メチル−１−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ）ナフチル）−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−フェニルプロパンアミド塩酸塩；シュウ酸、トランス−Ｎ−（３−メチル−１−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ）ナフチル）−ピペリジン−４−イリウム）−Ｎ−フェニルプロパンアミドシュウ酸塩：シュウ酸二水和物、ビス（１−（３−（（４−（２−イソプロポキシフェニル）−１−ピペラジニル）メチル）ベンゾイル）ピペリジン）コハク酸塩：コハク酸、ビス（ｐ−シアノフェニル）イミダゾリルメタン：コハク酸、シス−１−（（４−（１−イミダゾリルメチル）シクロヘキシル）メチル）イミダゾール：コハク酸、（＋）−２−（５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）イミダゾリン：（＋）−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸、ラクロプライド：酒石酸、２，６−ジアミノ−９−エチルプリン：５，５−ジエチルバルビツール酸、５，５−ジエチルバルビツール酸：ビス（２−アミノピリジン）、５，５−ジエチルバルビツール酸：アセトアミド、５，５−ジエチルバルビツール酸：ＫＩ3、５，５−ジエチルバルビツール酸：尿素、ビス（バルビタール）：ヘキサメチルホスホラミド、５，５−ジエチルバルビツール酸：イミダゾール、バルビタール：１−メチルイミダゾール、５，５−ジエチルバルビツール酸：Ｎ−メチル−２−ピリドン、２，４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−ピリミジン：５，５−ジエチルバルビツール酸、ビス（バルビタール）：カフェイン、ビス（バルビタール）：１−メチルイミダゾール、ビス（β−シクロデキストリン）：ビス（バルビタール）水和物、テトラキス（β−シクロデキストリン）：テトラキス（バルビタール）、９−エチルアデニン：５，５−ジエチルバルビツール酸、バルビタール：Ｎ’−（ｐ−シアノフェニル）−Ｎ−（ｐ−ヨードフェニル）メラミン、バルビタール：２−アミノ−４−（ｍ−ブロモフェニルアミノ）−６−クロロ−１，３，５−トリアジン、５，５−ジエチルバルビツール酸：Ｎ，Ｎ’−ジフェニルメラミン、５，５−ジエチルバルビツール酸：Ｎ，Ｎ’−ビス（ｐ−クロロフェニル）メラミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｐ−ブロモフェニル）メラミン：５，５−ジエチルバルビツール酸、５，５−ジエチルバルビツール酸：Ｎ，Ｎ’−ビス（ｐ−ヨードフェニル）メラミン、５，５−ジエチルバルビツール酸：Ｎ，Ｎ’−ビス（ｐ−トリル）メラミン、５，５−ジエチルバルビツール酸：Ｎ，Ｎ’−ビス（ｍ−トリル）メラミン、５，５−ジエチルバルビツール酸：Ｎ，Ｎ’−ビス（ｍ−クロロフェニル）メラミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｍ−メチルフェニル）メラミン：バルビタール、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｍ−クロロフェニル）メラミン：バルビタールテトラヒドロフラン溶媒和化合物、５，５−ジエチルバルビツール酸：Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔ−ブチル）メラミン、５，５−ジエチルバルビツール酸：Ｎ，Ｎ’−ジ（ｔ−ブチル）メラミン、６，６’−ジキノリルエーテル：５，５−ジエチルバルビツール酸、５−ｔ−ブチル−２，４，６−トリアミノピリミジン：ジエチルバルビツール酸、Ｎ，Ｎ’−ビス（４−カルボキシメチルフェニル）メラミン：バルビタールエタノール溶媒和化合物、Ｎ，Ｎ’−ビス（４−ｔ−ブチルフェニル）メラミン：バルビタール、トリス（５，１７−Ｎ，Ｎ’−ビス（４−アミノ−６−（ブチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ジアミノ−１１，２３−ジニトロ−２５，２６，２７，２８−テトラプロポキシカリックス（４）アレーン）：ヘキサキス（ジエチルバルビツール酸）トルエン溶媒和化合物、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｍ−フルオロフェニル）メラミン：バルビタール、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｍ−ブロモフェニル）メラミン：バルビタールアセトン溶媒和化合物、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｍ−ヨードフェニル）メラミン：バルビタールアセトニトリル溶媒和化合物、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）メラミン：バルビタールアセトニトリル溶媒和化合物、アミノピリン：バルビタール、Ｎ，Ｎ’−ビス（４−フルオロフェニル）メラミン：バルビタール、Ｎ，Ｎ’−ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）メラミン：バルビタール、２，４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピリミジン：バルビタール、ヒドロキシ酪酸塩：ヒドロキシ吉草酸塩、２−アミノピリミジン：コハク酸、１，３−ビス（（（６−メチルピリド−２−イル）アミノ）カルボニル）ベンゼン：グルタル酸、５−ｔ−ブチル−２，４，６−トリアミノピリミジン：ジエチルバルビツール酸、ビス（ジチオビウレット−Ｓ，Ｓ’）ニッケル（ＩＩ）：ジウラシル、白金３，３’−ジヒドロキシメチル−２，２’−ビピリジン二塩化物：ＡｇＦ3ＣＳＯ3、４，４’−ビピリジル：イソフタル酸、４，４’−ビピリジル：１，４−ナフタレンジカルボン酸、４，４’−ピリジル：１，３，５−��クロヘキサン−トリカルボン酸、４，４’−ビピリジル：トリカルボン酸、ウロトロピン：アゼライン酸、インスリン：Ｃ８−ＨＩ（オクタノイル−Ｎe−ＬｙｓＢ２９−ヒトインスリン）、イソニコチンアミド：ケイ皮酸、イソニコチンアミド：３−ヒドロキシ安息香酸、イソニコチンアミド：３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ安息香酸、イソニコチンアミド：３，５−ビス（トリフルオロメチル）−安息香酸、イソニコチンアミド：ｄ，ｌ−マンデル酸、イソニコチンアミド：クロロ酢酸、イソニコチンアミド：フマル酸モノエチルエステル、イソニコチンアミド：１２−ブロモドデカン酸、イソニコチンアミド：フマル酸、イソニコチンアミド：コハク酸、イソニコチンアミド：４−ケトピメリン酸、イソニコチンアミド：チオジグリコール酸、１，３，５−シクロヘキサン−トリカルボン酸：ヘキサメチルテトラアミン、１，３，５−シクロヘキサン−トリカルボン酸：４，７−フェナントロリン、４，７−フェナントロリン：シュウ酸、４，７−フェナントロリン：テレフタル酸、４，７−フェナントロリン：１，３，５−シクロヘキサン−トリカルボン酸、４，７−フェナントロリン：１，４−ナフタレンジカルボン酸、ピラジン：メタン酸、ピラジン：エタン酸、ピラジン：プロパン酸、ピラジン：ブタン酸、ピラジン：ペンタン酸、ピラジン：ヘキサン酸、ピラジン：ヘプタン酸、ピラジン：オクタン酸、ピラジン：ノナン酸、ピラジン：デカン酸、ジアミン−（デオキシ−クアニル（quanyl）−クアニル−Ｎ7，Ｎ7）−白金：トリス（グリシン）水和物、２−アミノピリミジン：ｐ−フェニレンジ酢酸、ビス（２−アミノピリミジン−１−イウム）フマル酸塩：フマル酸、２−アミノピリミジン：インドール−３−酢酸、２−アミノピリミジン：Ｎ−メチルピロール−２−カルボン酸、２−アミノピリミジン：チオフェン−２−カルボン酸、２−アミノピリミジン：（＋）−ショウノウ酸、２，４，６−トリニトロ安息香酸：２−アミノピリミジン、２−アミノピリミジン：４−アミノ安息香酸、２−アミノピリミジン：ビス（フェノキシ酢酸）、２−アミノピリミジン：（２，４−ジクロロフェノキシ）酢酸、２−アミノピリミジン：（３，４−ジクロロフェノキシ）酢酸、２−アミノピリミジン：インドール−２−カルボン酸、２−アミノピリミジン：テレフタル酸、２−アミノピリミジン：ビス（２−ニトロ安息香酸）、２−アミノピリミジン：ビス（２−アミノ安息香酸）、２−アミノピリミジン：３−アミノ安息香酸、２−ヘキセン酸：イソニコチンアミド、４−ニトロ安息香酸：イソニコチンアミド、３，５−ジニトロ安息香酸：イソニコチンアミド：４−メチル安息香酸、２−アミノ−５−ニトロピリミジン：２−アミノ−３−ニトロピリジン、３，５−ジニトロ安息香酸：４−クロロベンズアミド、３−ジメチルアミノ安息香酸４−クロロベンズアミド、フマル酸：４−クロロベンズアミド、オキシン：４−ニトロ安息香酸、オキシン：３，５−ジニトロ安息香酸、オキシン：３，５−ジニトロサリチル酸、３−［２−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノ）−４−チアゾリルメチルチオ］−Ｎs−スルファモイルプロピオンアミジン：マレイン酸、５−フルオロウラシル：９−エチルヒポキサンチン、５−���ルオロウラシル：シトシン二水和物、５−フルオロウラシル：テオフィリン一水和物、ステアリン酸：ニコチンアミド、シス−１｛［４−（ｌ−イミダゾリルメチル）シクロヘキシル］メチル｝イミダゾール：コハク酸、ＣＧＳ１８３２０Ｂ：コハク酸、スルファプロキシリン：カフェイン、４−アミノ安息香酸：４−アミノベンゾニトリル、３，５−ジニトロ安息香酸：イソニコチンアミド：３−メチル安息香酸、３，５−ジニトロ安息香酸：イソニコチンアミド：４−（ジメチルアミノ）安息香酸、３，５−ジニトロ安息香酸：イソニコチンアミド：４−ヒドロキシ−３−メトキシケイ皮酸、イソニコチンアミド：シュウ酸、イソニコチンアミド：マロン酸、イソニコチンアミド：コハク酸、イソニコチンアミド：グルタル酸、イソニコチンアミド：アジピン酸、安息香酸：イソニコチンアミド、マザペルチン（mazapertine）：コハク酸塩、ベタイン：ジクロロニトロフェノール、ベタインピリジン：ジクロロニトロフェノール、ベタインピリジン：ペンタクロロフェノール、４−｛２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピリジルイデン］−エチルイデン｝−シクロ−ヘキサ−２，５−ジエン−ｌ−オン：２，４−ジヒドロキシ安息香酸メチル、４−｛２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピリジルイデン］−エチルイデン｝−シクロ−ヘキサ−２，５−ジエン−ｌ−オン：２，４−ジヒドロキシプロピオフェノン、４−｛２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピリジルイデン］−エチルイデン｝−シクロ−ヘキサ−２，５−ジエン−ｌ−オン：２，４−ジヒドロキシアセトフェノン、スクエア酸：４，４’−ジピリジルアセチレン、スクエア酸：１，２−ビス（４−ピリジル）エチレン、クロラニル酸：１，４−ビス［（４−ピリジル）エチニル］ベンゼン、４，４’−ビピリジン：フタル酸、４，４’−ジピリジルアセチレン：フタル酸、ビス（ペンタメチルシクロペンタジエニル：ブロマニル酸、ビス（ペンタメチルシクロペンタジエニル）鉄：クロラニル酸、ビス（ペンタメチルシクロペンタジエニル）鉄：シアナニル酸（cyananilic acid）、ピラジノテトラチアフルバレン：クロラニル酸、フェノール：ペンタフルオロフェノール、イトラコ
ナゾールの共結晶、およびトピラメートの共結晶からなる群から選択される共結晶を特に除外する請求項１に記載の共結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、共結晶ＡＰＩ含有組成物、かかるＡＰＩを含有する医薬組成物、およびその製造方法に関する。
参照による組み込み
２００３年２月２８日出願の米国特許出願第６０／４５１，２１３号の内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
医薬組成物中の活性薬剤成分（ＡＰＩ（１種または複数種））を様々な異なる形態で製造することができる。かかるＡＰＩは、化学的誘導体または塩を含む、様々な異なる化学的形態を有するように製造することができる。かかるＡＰＩは、異なる物理的形態を有するように製造することもできる。例えば、ＡＰＩは、異なる非晶質であってもよく、異なる結晶質多形を有するか、または異なる溶媒和または水和状態で存在してもよい。ＡＰＩの形態を変化させることによって、その物理的性質を変化させることが可能である。例えば、結晶質多形は通常、互いに異なる溶解性を有し、そのため、熱力学的に安定性の多形は、熱力学的に低い安定性の多形よりも可溶性が低い。薬剤多形は、貯蔵寿命、バイオアベイラビリティ、モフォロジー、蒸気圧、密度、色および圧縮性などの特性も異なる。したがって、ＡＰＩの結晶状態の変化は、その物理的性質を調節する多くの方法のうちの１つである。
【０００３】
特に、経口製剤として、改善された特性を有するこれらのＡＰＩの新規な形態を有することは有利であるだろう。具体的には、水溶解性および安定性の向上など、有意に改善された特性を示す、改善された形態のＡＰＩを同定することが望ましい。さらに、医薬製剤の加工性および製造を改善することが望ましい。例えば、ＡＰＩが他の物質と混合される場合に組成物中でさえ、ＡＰＩの針状結晶形態または晶癖（habit）によって凝集が生じる可能性があり、そのため均一でない混合物が形成される。水におけるＡＰＩ含有医薬組成物の溶解速度を増大し、経口投与組成物のバイオアベイラビリティを向上させ、治療効果に対して迅速な開始を提供することも望ましい。被験者に投与する場合に、ピーク血漿レベルに速く達し、現在既知の形態のＡＰＩの等量と比較した場合に、より長持ちする治療的血漿濃度、およびより高い全暴露を有する、ＡＰＩの形態を有することも望ましい。
【発明の開示】
【０００４】
発明の概要
非共結晶状態のかかるＡＰＩ（遊離酸、遊離塩基、両性イオン、塩等）と比較して、ＡＰＩの特性を改善する、ＡＩＰの新規な共結晶形態が得られることが現在、見出されている。
したがって、第１の態様において、本発明は、ＡＰＩおよび共結晶形成化合物が、結晶化条件下にて、固相または液相から共結晶化することができるような、ＡＰＩ化合物および共結晶形成化合物を含有する共結晶医薬組成物を提供する。
【０００５】
本発明の他の態様は、医薬組成物を製造するプロセスであって：
（１）エーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、リン酸エステル、チオリン酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第１級アミン、第２級アミン、アンモニア、第３級アミン、ｓｐ２アミン、チオシアネート、シアナミド、オキシム、ニトリル、ジアゾ、有機ハロゲン化物、ニトロ、ｓ−複素環、チオフェン、ｎ−複素環、ピロール、ｏ−複素環式環、フラン、エポキシド、過酸化物、ヒドロキサム酸、イミダゾールおよびピリジンから選択される少なくとも１つの官能基を有するＡＰＩを準備し；
（２）エーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、リン酸エステル、チオリン酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第１級アミン、第２級アミン、アンモニア、第３級アミン、ｓｐ２アミン、チオシアネート、シアナミド、オキシム、ニトリル、ジアゾ、有機ハロゲン化物、ニトロ、ｓ−複素環式環、チオフェン、ｎ−複素環式環、ピロール、ｏ−複素環式環、フラン、エポキシド、過酸化物、ヒドロキサム酸、イミダゾール、およびピリジンから選択される少なくとも１つの官能基を有する共結晶形成化合物を準備し；
（３）結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成化合物と溶液中で粉砕し、加熱し、または接触させ；
（４）それによって形成された共結晶を単離し；
（５）その共結晶を医薬組成物中に組み込む
ことを含むプロセスを提供する。
【０００６】
本発明の他の態様は、医薬組成物を製造するためのプロセスであって：
（１）固相を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩ化合物を共結晶形成化合物と溶液中で粉砕し、加熱し、または接触させ；
（２）ＡＰＩと共結晶形成化合物とを含有する共結晶を単離し；
（３）その共結晶を医薬組成物中に組み込む；
ことを含むプロセスを提供する。
【０００７】
他の態様において、医薬組成物を製造するためのプロセスであって：
（１）（ｉ）１種のＡＰＩまたは複数種の異なるＡＰＩ、（ii）１種の共結晶形成化合物または複数種の異なる共結晶形成化合物を準備することを含み、そのＡＰＩおよび共結晶形成化合物の少なくとも１つが、その複数種で準備され；
（２）ＡＰＩと共結晶形成化合物とを含有する共結晶を単離し；
（３）その共結晶を医薬組成物中に組み込む；
ことを含むプロセスを提供する。
【０００８】
溶解性（Solubility）の調節
他の態様において、本発明は、ＡＰＩの溶解性を調節するためのプロセスであって：
（１）ＡＰＩと共結晶形成化合物との共結晶を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成化合物と溶液中で粉砕し、加熱し、または接触させ；
（２）ＡＰＩと共結晶形成化合物とを含有する共結晶を単離する；
ことを含むプロセスを提供する。
【０００９】
溶解（Dissolution）の調節
他の態様において、本発明は、ＡＰＩの溶解を調節し、それによって、水における溶解速度または人工胃液もしくは人工腸液における、または溶媒（１種または複数種）における溶解速度が増加または低減されるプロセスであって：
（１）ＡＰＩと共結晶形成化合物との共結晶を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成化合物と溶液中で粉砕し、加熱し、または接触させ；
（２）ＡＰＩと共結晶形成化合物とを含有する共結晶を単離する；
ことを含むプロセスを提供する。
一実施形態において、ＡＰＩの溶解は増加される。
【００１０】
バイオアベイラビリティの調節
本発明は、ＡＰＩのバイオアベイラビリティを調節し、それによって、ＡＵＣが増加し、Ｔmaxまでの時間が減少し、ＡＰＩの濃度が１／２Ｔmaxを超える時間の長さが増加し、またはＣmaxが増加するプロセスであって：
（１）ＡＰＩと共結晶形成化合物との共結晶を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成化合物と溶液中で粉砕し、加熱し、または接触させ；
（２）ＡＰＩと共結晶形成化合物とを含有する共結晶を単離する；
ことを含むプロセスを提供する。
【００１１】
用量反応調節
他の態様において、本発明は、ＡＰＩの用量反応の直線性を改善するプロセスであって：
（１）ＡＰＩと共結晶形成化合物との共結晶を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成化合物と溶液中で粉砕し、加熱し、または接触させ；
（２）ＡＰＩと共結晶形成化合物とを含有する共結晶を単離する；
ことを含むプロセスを提供する。
【００１２】
安定性の向上
さらに他の態様において、本発明は薬剤塩の安定性を向上させるプロセスであって：
（１）ＡＰＩと共結晶形成化合物との共結晶を形成するために、結晶化条件下にて、薬剤塩を共結晶形成化合物と溶液中で粉砕し、加熱し、または接触させ；
（２）ＡＰＩと共結晶形成化合物とを含有する共結晶を単離する；
ことを含むプロセスを提供する。
【００１３】
塩にするのが難しい、または非塩性（Difficult to Salt or Unsaltable）化合物
他の態様において、塩にするのが難しいまたは非塩性のＡＰＩの共結晶を製造するプロセスであって：
（１）ＡＰＩと共結晶形成化合物との共結晶を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成化合物と溶液中で粉砕し、加熱し、または接触させ；
（２）ＡＰＩと共結晶形成化合物とを含有する共結晶を単離する；
ことを含むプロセスを提供する。
【００１４】
吸湿性の低減
さらに他の態様において、本発明は、ＡＰＩの吸湿性を低減する方法であって：
（１）ＡＰＩと共結晶形成化合物との共結晶を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成化合物と溶液中で粉砕し、加熱し、または接触させ；
（２）ＡＰＩと共結晶形成化合物とを含有する共結晶を単離する；
ことを含むプロセスを提供する。
【００１５】
非晶質化合物の結晶化
さらに他の態様において、本発明は、非晶質化合物を結晶化するプロセスであって：
（１）ＡＰＩと共結晶形成化合物との共結晶を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成化合物と溶液中で粉砕し、加熱し、または接触させ；
（２）ＡＰＩと共結晶形成化合物とを含有する共結晶を単離する；
ことを含むプロセスを提供する。
【００１６】
形態多様性の低減
さらに他の態様において、本発明は、ＡＰＩの形態多様性を低減するプロセスであって：
（１）ＡＰＩと共結晶形成化合物との共結晶を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成化合物と溶液中で粉砕し、加熱し、または接触させ；
（２）ＡＰＩと共結晶形成化合物とを含有する共結晶を単離する；
ことを含むプロセスを提供する。
【００１７】
モフォロジーの調節
さらに他の態様において、本発明は、ＡＰＩのモフォロジーを改変するプロセスであって：
（１）ＡＰＩと共結晶形成化合物との共結晶を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成化合物と溶液中で粉砕し、加熱し、または接触させ；
（２）ＡＰＩと共結晶形成化合物とを含有する共結晶を単離する；
ことを含むプロセスを提供する。
【００１８】
他の態様において、本発明は、共結晶を含有する共結晶組成物を提供し、前記共結晶は、ＡＰＩ化合物および共結晶形成化合物を含む。他の実施形態において、その共結晶は、遊離形態（遊離酸、遊離塩基、両性イオン、水和物、溶媒和化合物等を含む）または塩（塩水和物および溶媒和化合物を含む）と比較して、向上した特性を有する。他の実施形態において、改善される特性は、増加した溶解性（solubility）、増加した溶解（dissolution）、向上したバイオアベイラビリティ、増大した用量反応、低減された吸湿性、通常の非晶質化合物の結晶質形態、塩にするのが難しいまたは非塩性の化合物の結晶質形態、低減された形態多様性、より望ましいモフォロジー、または本明細書に記載の他の特性からなる群から選択される。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】カルバマゼピンとサッカリンとの共結晶のＰＸＲＤパターン（フォームＩ）
【図２】カルバマゼピンとサッカリンとの共結晶のＤＳＣサーモグラム（フォームＩ）
【図３】カルバマゼピンとニコチンアミドとの共結晶のＰＸＲＤパターン（フォームＩ）
【図４】カルバマゼピンとニコチンアミドとの共結晶のＤＳＣサーモグラム（フォームＩ）
【図５】カルバマゼピンとトリメシン酸との共結晶のＰＸＲＤパターン（フォームＩ）
【図６】トピラメートと１８−クラウン−６との共結晶のＰＸＲＤパターン（フォームＩ）
【図７】トピラメートと１８−クラウン−６との共結晶のＤＳＣサーモグラム（フォームＩ）
【図８】オランザピンとニコチンアミドとの共結晶のＰＸＲＤパターン（フォームＩ）
【図９】オランザピンとニコチンアミドとの共結晶のＤＳＣサーモグラム（フォームＩ）
【図１０】セレコキシブと１８−クラウン−６とのＰＸＲＤパターン
【図１１】セレコキシブと１８−クラウン−６とのＤＳＣサーモグラム
【図１２】イトラコナゾールとコハク酸とのＰＸＲＤパターン
【図１３】イトラコナゾールとコハク酸とのＤＳＣサーモグラム
【図１４】イトラコナゾールとフマル酸とのＰＸＲＤパターン
【図１５】イトラコナゾールとフマル酸とのＤＳＣサーモグラム
【図１６】イトラコナゾールと酒石酸との共結晶のＰＸＲＤパターン
【図１７】イトラコナゾールと酒石酸との共結晶のＤＳＣサーモグラム
【図１８】イトラコナゾールとリンゴ酸との共結晶のＰＸＲＤパターン
【図１９】イトラコナゾールとリンゴ酸との共結晶のＤＳＣサーモグラム
【図２０】イトラコナゾールＨＣｌと酒石酸との共結晶のＰＸＲＤパターン
【図２１】イトラコナゾールＨＣｌと酒石酸との共結晶のＤＳＣサーモグラム
【図２２】モダフィニルとマロン酸との共結晶のＰＸＲＤパターン
【図２３】モダフィニルとベンズアミドとの共結晶のＰＸＲＤパターン
【図２４】モダフィニルとマンデル酸との共結晶のＰＸＲＤパターン
【図２５】モダフィニルとグリコール酸との共結晶のＰＸＲＤパターン
【図２６】モダフィニルとフマル酸との共結晶のＰＸＲＤパターン
【図２７】セレコキシブ：ニコチンアミド対セレコキシブ遊離酸の溶解プロファイル
【図２８】イトラコナゾール：コハク酸、イトラコナゾール：酒石酸およびイトラコナゾール：リンゴ酸対イトラコナゾール遊離塩基の溶解プロファイル
【図２９】セレコキシブ：ニコチンアミド対セレコキシブナトリウムの共結晶の吸湿性プロファイル
【図３０】オランザピンとニコチンアミドとの共結晶のＰＸＲＤパターン（フォームＩＩ）
【図３１】オランザピンとニコチンアミドとの共結晶のＰＸＲＤパターン（フォームＩＩＩ）
【図３２Ａ】オランザピンおよびニコチンアミドの充填ダイヤグラムおよび結晶構造（フォームＩＩＩ）
【図３２Ｂ】オランザピンおよびニコチンアミドの充填ダイヤグラムおよび結晶構造（フォームＩＩＩ）
【図３２Ｃ】オランザピンおよびニコチンアミドの充填ダイヤグラムおよび結晶構造（フォームＩＩＩ）
【図３２Ｄ】オランザピンおよびニコチンアミドの充填ダイヤグラムおよび結晶構造（フォームＩＩＩ）
【図３３】５−フルオロウラシルと尿素との共結晶のＤＳＣサーモグラム
【図３４】５−フルオロウラシルと尿素との共結晶のＴＧＡサーモグラム
【図３５】５−フルオロウラシルと尿素との共結晶のラマンスペクトル
【図３６】５−フルオロウラシルと尿素との共結晶のＰＸＲＤパターン
【図３７】ヒドロクロロチアジドとニコチン酸との共結晶のＰＸＲＤパターン
【図３８】ヒドロクロロチアジドと１８−クラウン−６との共結晶のＰＸＲＤパターン
【図３９】ヒドロクロロチアジドとピペラジンとの共結晶のＰＸＲＤパターン
【図４０】モダフィニルとマロン酸との共結晶のＤＳＣサーモグラム
【図４１】モダフィニルとマロン酸との共結晶のＴＧＡサーモグラム
【図４２】モダフィニルとマロン酸との共結晶のラマンスペクトル
【図４３】モダフィニルとマレイン酸との共結晶のＰＸＲＤパターン
【図４４Ａ】アセトアミノフェン１−Ｄポリマー鎖、およびアセトアミノフェンと４，４’−ビピリジンとの共結晶をそれぞれ示す。
【図４４Ａ】アセトアミノフェン１−Ｄポリマー鎖、およびアセトアミノフェンと４，４’−ビピリジンとの共結晶をそれぞれ示す。
【図４５Ａ】純粋なフェニトインおよびフェニトインとピリドンとの共結晶をそれぞれ示す。
【図４５Ｂ】純粋なフェニトインおよびフェニトインとピリドンとの共結晶をそれぞれ示す。
【図４６Ａ】純粋なアスピリンおよびそれに相当する結晶構造が、図４６Ａおよび４６Ｂにそれぞれ示される。図４６Ｃおよび４６Ｄは、シントンを含有する超分子実体、およびアスピリンと４，４’−ビピリジンとの相当する共結晶をそれぞれ示す。
【図４６Ｂ】純粋なアスピリンおよびそれに相当する結晶構造が、図４６Ａおよび４６Ｂにそれぞれ示される。図４６Ｃおよび４６Ｄは、シントンを含有する超分子実体、およびアスピリンと４，４’−ビピリジンとの相当する共結晶をそれぞれ示す。
【図４６Ｃ】純粋なアスピリンおよびそれに相当する結晶構造が、図４６Ａおよび４６Ｂにそれぞれ示される。図４６Ｃおよび４６Ｄは、シントンを含有する超分子実体、およびアスピリンと４，４’−ビピリジンとの相当する共結晶をそれぞれ示す。
【図４６Ｄ】純粋なアスピリンおよびそれに相当する結晶構造が、図４６Ａおよび４６Ｂにそれぞれ示される。図４６Ｃおよび４６Ｄは、シントンを含有する超分子実体、およびアスピリンと４，４’−ビピリジンとの相当する共結晶をそれぞれ示す。
【図４７Ａ】純粋なイブプロフェンおよび相当する結晶構造が、図７Ａおよび７Ｂにそれぞれ示される。図７Ｃおよび７Ｄは、シントンを含有する超分子実体、およびイブプロフェンと４，４’−ビピリジンとの相当する共結晶をそれぞれ示す。
【図４７Ｂ】純粋なイブプロフェンおよび相当する結晶構造が、図７Ａおよび７Ｂにそれぞれ示される。図７Ｃおよび７Ｄは、シントンを含有する超分子実体、およびイブプロフェンと４，４’−ビピリジンとの相当する共結晶をそれぞれ示す。
【図４７Ｃ】純粋なイブプロフェンおよび相当する結晶構造が、図７Ａおよび７Ｂにそれぞれ示される。図７Ｃおよび７Ｄは、シントンを含有する超分子実体、およびイブプロフェンと４，４’−ビピリジンとの相当する共結晶をそれぞれ示す。
【図４７Ｄ】純粋なイブプロフェンおよび相当する結晶構造が、図７Ａおよび７Ｂにそれぞれ示される。図７Ｃおよび７Ｄは、シントンを含有する超分子実体、およびイブプロフェンと４，４’−ビピリジンとの相当する共結晶をそれぞれ示す。
【図４８Ａ】純粋なフルルビプロフェンおよび相当する結晶構造が、図４８Ａおよび４８Ｂにそれぞれ示される。図５Ｃおよび５Ｄは、シントンを含有する超分子実体、およびフルルビプロフェンと４，４’−ビピリジンとの相当する共結晶をそれぞれ示す。
【図４８Ｂ】純粋なフルルビプロフェンおよび相当する結晶構造が、図４８Ａおよび４８Ｂにそれぞれ示される。図５Ｃおよび５Ｄは、シントンを含有する超分子実体、およびフルルビプロフェンと４，４’−ビピリジンとの相当する共結晶をそれぞれ示す。
【図４８Ｃ】純粋なフルルビプロフェンおよび相当する結晶構造が、図４８Ａおよび４８Ｂにそれぞれ示される。図５Ｃおよび５Ｄは、シントンを含有する超分子実体、およびフルルビプロフェンと４，４’−ビピリジンとの相当する共結晶をそれぞれ示す。
【図４８Ｄ】純粋なフルルビプロフェンおよび相当する結晶構造が、図４８Ａおよび４８Ｂにそれぞれ示される。図５Ｃおよび５Ｄは、シントンを含有する超分子実体、およびフルルビプロフェンと４，４’−ビピリジンとの相当する共結晶をそれぞれ示す。
【図４９Ａ】シントンを含有する超分子実体、およびフルルビプロフェンとトランス−１，２−ビス（４−ピリジル）エチレンとの相当する共結晶構造をそれぞれ示す。
【図４９Ｂ】シントンを含有する超分子実体、およびフルルビプロフェンとトランス−１，２−ビス（４−ピリジル）エチレンとの相当する共結晶構造をそれぞれ示す。
【図５０Ａ】純粋なカルバマゼピンの結晶構造、およびカルバマゼピンとｐ−フタルアルデヒドとの共結晶構造をそれぞれ示す。
【図５０Ｂ】純粋なカルバマゼピンの結晶構造、およびカルバマゼピンとｐ−フタルアルデヒドとの共結晶構造をそれぞれ示す。
【図５１】カルバマゼピンとニコチンアミドとの共結晶構造（フォームＩＩ）。
【図５２】カルバマゼピンとサッカリンとの共結晶構造（フォームＩＩ）。
【図５３Ａ】イブプロフェン、フルルビプロフェン、およびアスピリンそれぞれの化学構造。
【図５３Ｂ】イブプロフェン、フルルビプロフェン、およびアスピリンそれぞれの化学構造。
【図５３Ｃ】イブプロフェン、フルルビプロフェン、およびアスピリンそれぞれの化学構造。
【図５４Ａ】カルバマゼピンの結晶構造、およびカルバマゼピンと２，６−ピリジンジカルボン酸との共結晶構造をそれぞれ示す。
【図５４Ｂ】カルバマゼピンの結晶構造、およびカルバマゼピンと２，６−ピリジンジカルボン酸との共結晶構造をそれぞれ示す。
【図５５Ａ】カルバマゼピンの結晶構造、およびカルバマゼピンと５−ニトロイソフタル酸との共結晶構造をそれぞれ示す。
【図５５Ｂ】カルバマゼピンの結晶構造、およびカルバマゼピンと５−ニトロイソフタル酸との共結晶構造をそれぞれ示す。
【図５６Ａ】カルバマゼピンの結晶構造、およびカルバマゼピンと１，３，５，７−アダマンタンテトラカルボン酸との共結晶構造をそれぞれ示す。
【図５６Ｂ】カルバマゼピンの結晶構造、およびカルバマゼピンと１，３，５，７−アダマンタンテトラカルボン酸との共結晶構造をそれぞれ示す。
【図５７Ａ】カルバマゼピンの結晶構造、およびカルバマゼピンとベンゾキノンとの共結晶構造をそれぞれ示す。
【図５７Ｂ】カルバマゼピンの結晶構造、およびカルバマゼピンとベンゾキノンとの共結晶構造をそれぞれ示す。
【図５８Ａ】カルバマゼピンの結晶構造、およびカルバマゼピンとトリメシン酸との共結晶構造（フォームＩＩ）をそれぞれ示す。
【図５８Ｂ】カルバマゼピンの結晶構造、およびカルバマゼピンとトリメシン酸との共結晶構造（フォームＩＩ）をそれぞれ示す。
【図５９】セレコキシブとニコチンアミドとの共結晶のＰＸＲＤ回折図
【図６０】セレコキシブとニコチンアミドとの共結晶のＤＳＣサーモグラム
【図６１】セレコキシブとニコチンアミドとの共結晶のＴＧＡサーモグラム
【図６２】セレコキシブとニコチンアミドとの共結晶のラマンスペクトル
【図６３】共結晶において観察された水素結合モチーフ
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明の詳細な説明
本明細書で使用される「共結晶」という用語は、具体的に述べると、ＡＰＩが室温で液体であることを除いては、構造、融点および融解熱などの特有の物理的特性をそれぞれ有する、室温で２種類以上の固有の固体で構成される結晶質材料を意味する。本発明の共結晶は、ＡＰＩに水素結合する共結晶形成物（co-crystal former）を含む。共結晶形成物は、ＡＰＩに直接水素結合するか、またはＡＰＩに結合する更なる分子に水素結合する。その更なる分子は、ＡＰＩに水素結合するか、またはＡＰＩにイオン結合または共有結合することができる。その更なる分子は、異なるＡＰＩであることも可能である。共結晶形成化合物をさらに含有しないＡＰＩ化合物の溶媒和化合物は、本発明による共結晶ではない。しかし、共結晶は、結晶格子中に１つまたは複数の溶媒和化合物分子を含み得る。つまり、室温で液体である溶媒または化合物をさらに含む共結晶（１種または複数種）の溶媒和化合物が本発明に包含されるが、具体的に述べられている液体ＡＰＩの上述の例外を除いて、１種類のみの固体、および１種または複数種の液体（室温で）で構成される結晶質材料は本発明に包含されない。その共結晶は、共結晶形成物とＡＰＩの塩との共結晶であってもよいが、ＡＰＩと本発明の共結晶形成物は、水素結合を介して互いに構成または結合される。ｐｉ−スタッキング、ゲストホスト錯化およびファンデルワールス相互作用などの分子認識の他の様式も存在することができる。上記の相互作用のうち、水素結合は、共結晶の形成（および本発明に従って必要とされる相互作用）において主要な相互作用であり、それによって、その部位のうちの１つの水素結合供与体と、他の部位の水素結合受容体との間で非共有結合が形成される。水素結合によって、いくつかの異なる分子間構造が生じ得る。例えば、水素結合によって、ダイマー、直鎖、または環状構造が形成し得る。これらの構造はさらに、拡張された（二次元）水素結合網状構造および単離されたトライアドをさらに含み得る（図６３）。代替の実施形態は、共結晶形成物が第２のＡＰＩである共結晶を提供する。他の実施形態において、共結晶形成物はＡＰＩではない。他の実施形態において、共結晶は、２種類の共結晶形成物を含む。それにおけるＡＰＩが、共結晶形成化合物により形成された結晶格子領域における「ゲスト」分子であり、したがって包接複合体が形成される、共結晶を形成することもできる。本発明の目的のために、共結晶形態でのＡＰＩの化学的および物理的性質が、異なる形態での同じＡＰＩである参照化合物と比較される。参照化合物は、遊離型として、またはさらに具体的には、遊離酸、遊離塩基、もしくは両性イオン；塩、またはさらに具体的には、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、アルミニウム塩などの無機塩基付加塩、または有機塩基付加塩、またはＨＢｒ、ＨＣｌ、硫酸、硝酸、もしくはリン酸付加塩などの無機酸付加塩、または酢酸、プロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸（malanic）、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ステアリン酸もしくは乳酸付加塩などの有機酸付加塩；遊離型もしくは塩の無水物または水和物、またはさらに具体的には、例えば遊離型もしくは塩の半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、五水和物；または遊離型もしくは塩の溶媒和化合物として規定することができる。参照化合物は、結晶質または非晶質として規定することもできる。
【００２１】
本発明によれば、その共結晶は、ＡＰＩの酸付加塩または塩基付加塩を含むことができる。酸付加塩としては、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などの無機酸、および酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マデリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１、２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸（glucoheptonic acid）、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタル酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、およびムコン酸などの有機酸が挙げられる。塩基付加塩としては、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩などの無機塩基、および第１級、第２級および第３級アミンなどの有機塩基（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソプロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、およびＮ−エチルピペリジン）が挙げられる。
【００２２】
ＡＰＩと共結晶形成物との比は、本発明に従って化学量論的または非化学量論的である。例えば、ＡＰＩ：共結晶形成物の比１：１、１：１．５および１：２が許容可能である。
【００２３】
驚くべきことに、ＡＰＩおよび選択される共結晶形成化合物が共結晶を形成する場合、得られる共結晶は、遊離型のＡＰＩ（遊離酸、遊離塩基、および両性イオン、水和物、溶媒和化合物等を含む）、またはその酸性もしくは塩基性塩と比較して、特に溶解性、溶解、バイオアベイラビリティ、安定性、Ｃmax、Ｔmax、加工性、より長く持続する治療的血漿濃度、吸湿性、非晶質化合物の結晶化、形態多様性の低減（多型および晶癖を含む）、モフォロジーもしくは晶癖の変化等に関して、ＡＰＩの特性を向上させることが見出されている。例えば、ＡＰＩの共結晶形態は、元のＡＰＩが水に不溶性またはやや可溶性である場合に特に有利である。さらに、ＡＰＩのバイオアベイラビリティが向上し、ＡＰＩの血漿中濃度および／または血清中濃度が改善されることから、ＡＰＩに付与される共結晶特性も有用である。これは特に、経口投与可能な製剤に対して有利である。さらに、例えば、最大到達可能用量反応を増加し、かつ／または投薬当量（dosing equivalent）当たりの生物活性を増加することにより、ＡＰＩの効力を高めることによって、ＡＰＩの用量反応を改善することができる。
【００２４】
したがって、第１の態様において、本発明は、ＡＰＩおよび共結晶形成化合物が、結晶化条件下にて、液相からまたは固体状態から、例えば粉砕もしくは加熱によって共結晶化することができるような、ＡＰＩと共結晶形成化合物との共結晶を含む医薬組成物を提供する。他の態様において、ＡＰＩおよび共結晶形成化合物が、結晶化条件下で液相から共結晶化することができるように、ＡＰＩは、エーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、リン酸エステル、チオリン酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第１級アミン、第２級アミン、アンモニア、第３級アミン、ｓｐ２アミン、チオシアネート、シアナミド、オキシム、ニトリル、ジアゾ、有機ハロゲン化物、ニトロ、ｓ−複素環、チオフェン、ｎ−複素環、ピロール、ｏ−複素環、フラン、エポキシド、過酸化物、ヒドロキサム酸、イミダゾール、およびピリジンから選択される少なくとも１つの官能基を有し、共結晶形成化合物は、エーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、リン酸エステル、チオリン酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第１級アミン、第２級アミン、アンモニア、第３級アミン、ｓｐ２アミン、チオシアネート、シアナミド、オキシム、ニトリル、ジアゾ、有機ハロゲン化物、ニトロ、ｓ−複素環、チオフェン、ｎ−複素環、ピロール、ｏ−複素環、フラン、エポキシド、過酸化物、ヒドロキサム酸、イミダゾール、およびピリジン、または本明細書の表における官能基から選択される少なくとも１つの官能基を有する。
【００２５】
本発明の共結晶は、ＡＰＩと共結晶形成化合物が水素結合によって互いに結合された場合に形成される。ｐｉ−スタッキングおよびファンデルワールス相互作用を含む、他の非共有結合相互作用もまた存在し得る。
【００２６】
一実施形態において、共結晶形成物は、表Ｉおよび表ＩＩの共結晶形成物から選択され、表Ｉの共結晶形成物は、クラス１、クラス２またはクラス３共結晶形成物として規定される（「クラス」と表示された、表Ｉの欄を参照）。他の実施形態では、共結晶形成物およびＡＰＩのｐＫa値の差は２未満である。他の実施形態において、共結晶形成物およびＡＰＩのｐＫa値の差は３未満、４未満、５未満、２〜３、３〜４、または４〜５である。表Ｉには、多機能性を有する共結晶形成物の多くのｐＫa値が示されている。特定のｐＫa値に相当する特定の官能基は、当業者には容易に理解される。
【００２７】
他の実施形態において、ＡＰＩと相互作用する共結晶形成物の特定の官能基が規定される（例えば、表Ｉの「機能性」および「分子構造」と表示される欄、および「共結晶形成物官能基」と表示される表ＩＩの欄を参照のこと）。その他の実施形態において、共結晶形成物の官能基と相互作用するＡＰＩの官能基が規定される（例えば、表ＩＩおよびＩＩＩ参照）。
【００２８】
他の実施形態において、共結晶は、１種類を超える共結晶形成物を含む。例えば、２、３、４、５種類以上の共結晶形成物をＡＰＩとの共結晶に組み込むことができる。２種類以上の共結晶形成物とＡＰＩとを含む共結晶は、水素結合を介して互いに結合される。一実施形態において、組み込まれた共結晶形成物は、ＡＰＩ分子に水素結合される。他の実施形態において、共結晶形成物は、ＡＰＩ分子または組み込まれた共結晶形成物のいずれかに水素結合する。他の実施形態において、潜在的な共結晶種についてのＡＰＩのスクリーニングを容易にするために、単一コンパートメント、またはキット内にいくつかの共結晶形成物を収容することができる。その共結晶キットは、表ＩおよびＩＩにおける共結晶形成物の５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００種類以上を含むことができる。個々の共結晶形成物を１つまたは複数の結晶化法によって１種または複数種のＡＰＩで試験することができるか、または多数の共結晶形成物を１つまたは複数の結晶化法によって１種または複数種の化合物に対して容易に試験することができるように、共結晶形成物は固体状であり、かつ個々の反応バイアルの配列にある。結晶化法としては、限定されないが、融解再結晶化、粉砕、磨砕、静置、蒸発による溶液からの共結晶形成、熱的に誘導される溶液からの結晶化、貧溶媒（anti-solvent）の添加による溶液からの共結晶形成、蒸気拡散による溶液からの共結晶形成、抜き取り（drown-out）による溶液からの共結晶形成、上述の技術の組み合わせによる溶液からの共結晶形成、共昇華による共結晶形成、Knudsenセル装置を使用した昇華による共結晶形成、溶媒蒸気の存在下で共結晶の目的の成分を静置することによる共結晶形成、１種類の溶媒または溶媒の混合物中で共結晶の目的の成分をスラリー転化（slurry conversion）することによる共結晶形成、または添加剤、核剤、結晶化促進剤、沈殿剤、化学安定剤、または酸化防止剤の存在下での上記の技術の組み合わせによる共結晶形成が挙げられる。共結晶化キットは、単独で、またはより大きな結晶化実験の一部として使用することができる。例えば、キットは、単一共結晶形成物の単一ウェルキット、単一共結晶形成物のマルチウェルキット、多数の共結晶形成物の単一ウェルキット、または多数の共結晶形成物のマルチウェルキットとして構成することができる。
【００２９】
他の実施形態において、ＡＰＩは、表ＩＶのＡＰＩまたは本明細書の他に記載のＡＰＩから選択される。表ＩＶに記載の薬剤については、共結晶は、遊離型（つまり、遊離酸、遊離塩基、および両性イオン）、塩、溶媒和化合物、水和物等のかかるＡＰＩを含むことができる。塩、溶媒和化合物、水和物等として記載の表ＩＶにおけるＡＰＩについては、ＡＰＩは、表ＩＶに記載の形態またはそれに相当する遊離型であるか、または記載されていない他の形態である。表ＩＶは、ＣＡＳ番号、化学名、またはＰＣＴもしくは特許参照（その全体が本明細書にそれぞれ組み込まれる）を含む。他の実施形態において、共結晶形成物と相互作用する特定のＡＰＩの官能基が規定される。共結晶形成物の具体的な官能基、具体的な共結晶形成物、または規定の官能基、または特定のＡＰＩと相互作用する具体的な共結晶形成物もまた規定される。表ＩＩについては、共結晶形成物、および任意に具体的な機能性、および記載の相当する相互作用基のそれぞれが、本発明の個々の種として包含されることに留意のこと。このように、共結晶形成物のそれぞれの具体的な組み合わせ、および同じ列にある相互作用基のうちの１つが、本発明の種として規定される。同じことが、表および本明細書の他のどこかに記述されている他の組み合わせにも当てはまる。
【００３０】
本発明による各プロセスにおいて、ＡＰＩを共結晶形成化合物と接触させることが必要である。これは、２つの固体を共に粉砕するか、または一方または両方の成分を融解し、それらを再結晶化することを含み得る。これは、ＡＰＩを可溶化し、共結晶形成化合物を添加すること、または共結晶形成化合物を可溶化し、ＡＰＩを添加することも含み得る。結晶化条件が、ＡＰＩおよび共結晶形成化合物に適用される。これは、ｐＨまたは温度などの溶液の特性を変化させることを伴い、通常溶媒を除去することによって、一般に溶液を乾燥させることによって、溶質を濃縮する必要がある。溶媒を除去すると、ＡＰＩおよび共結晶形成物両方の濃度が時間が経つにつれて増加し、その結果、結晶化が促進される。いずれかの結晶を含む固相が形成された後に、これを本明細書に記載のように試験することができる。
【００３１】
かかるプロセス工程の結果として得られた共結晶は、従来の手段により医薬組成物中に容易に組み込むことができる。医薬組成物は一般に、以下にさらに詳細に論述され、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤または担体を含み得る。
【００３２】
他の態様において、本発明は、医薬組成物を製造するためのプロセスであって：
（１）エーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、リン酸エステル、チオリン酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第１級アミン、第２級アミン、アンモニア、第３級アミン、ｓｐ２アミン、チオシアネート、シアナミド、オキシム、ニトリル、ジアゾ、有機ハロゲン化物、ニトロ、ｓ−複素環、チオフェン、ｎ−複素環、ピロール、ｏ−複素環、フラン、エポキシド、過酸化物、ヒドロキサム酸、イミダゾール、およびピリジンまたは表ＩＩもしくはＩＩＩの官能基から選択される少なくとも１つの官能基を有するＡＰＩを準備し；
（２）エーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、リン酸エステル、チオリン酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第１級アミン、第２級アミン、アンモニア、第３級アミン、ｓｐ２アミン、チオシアネート、シアナミド、オキシム、ニトリル、ジアゾ、有機ハロゲン化物、ニトロ、ｓ−複素環、チオフェン、ｎ−複素環、ピロール、ｏ−複素環、フラン、エポキシド、過酸化物、ヒドロキサム酸、イミダゾール、およびピリジンまたは表Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの官能基から選択される少なくとも１つの官能基を有する共結晶形成物を準備し；
（３）結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成化合物と溶液中で粉砕し、加熱し、または接触させ；
（４）それによって形成された共結晶を単離し；
（５）その共結晶を医薬組成物中に組み込む；
ことを含むプロセスを提供する。
【００３３】
さらに他の態様において、本発明は、医薬組成物を製造するためのプロセスであって：
（１）固相を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成化合物と溶液中で粉砕し、加熱し、または接触させ；
（２）ＡＰＩおよび共結晶形成化合物を含む共結晶を単離し；
（３）その共結晶を医薬組成物中に組み込む；
ことを含むプロセスを提供する。
【００３４】
ＡＰＩと共結晶形成化合物との共結晶の存在についての固相のアッセイが、当技術分野で公知の従来の方法によって行われる。例えば、共結晶の存在を評価するために、粉末Ｘ線回折技術を用いるのが簡便かつ一般的である。これは、純粋な結晶が形成しているかどうかを確証するために、ＡＰＩ、結晶形成化合物および推定の共結晶のスペクトルを比較することによって行われる。同様な様式で使用される他の技術としては、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）およびラマン分光法が挙げられる。単結晶Ｘ線回折が、共結晶構造の同定に特に有用である。
【００３５】
他の態様において、本発明は、共結晶化合物をスクリーニングするプロセスであって：
（１）（ｉ）ＡＰＩ化合物、および（ｉｉ）共結晶形成化合物を準備し、
（２）（ａ）固相を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成化合物と溶液中で粉砕し、加熱し、または接触させ；
（ｂ）ＡＰＩと共結晶形成化合物とを含む共結晶を単離する；ことを含む工程に、ＡＰＩと共結晶形成化合物との各組み合わせを付すことによって、ＡＰＩと共結晶形成化合物との共結晶をスクリーニングする；
ことを含むプロセスを提供する。
【００３６】
代替の実施形態が、
（１）（ｉ）１種類のＡＰＩまたは複数種の異なるＡＰＩ、および（ｉｉ）１種類の共結晶形成化合物または複数種の異なる共結晶形成化合物を準備し、ＡＰＩおよび共結晶形成化合物の少なくとも１つを、その複数種で準備し；
（２）（ａ）固相を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成化合物と溶液中で粉砕し、加熱し、または接触させ；
（ｂ）ＡＰＩと共結晶形成化合物とを含む共結晶を単離する；ことを含み、ＡＰＩと共結晶形成化合物との各組み合わせをかけることによって、ＡＰＩと共結晶形成化合物との共結晶をスクリーニングする、
ことを含む、共結晶化合物をスクリーニングするプロセスに関する。
【００３７】
溶解性の調節
他の態様において、本発明は、ＡＰＩの溶解性を調節するプロセスであって：
（１）ＡＰＩと共結晶形成化合物との共結晶を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成化合物と溶液中で粉砕し、加熱し、または接触させ；
（２）ＡＰＩおよび共結晶形成化合物を含む共結晶を単離する；
ことを含むプロセスを提供する。
【００３８】
一実施形態において、ＡＰＩの溶解性は、水溶解性が向上するように、ＡＰＩの溶解性が調節される。ＡＰＩの溶解性は、ＡＰＩの飽和溶液中でのＡＰＩの量のクロマトグラフィー（例えば、ＨＰＬＣ）または分光測定、例えばＵＶ分光法、ＩＲ分光法、ラマン分光法、定量的質量分光法、またはガスクロマトグラフィーなどの従来のいずれかの手段によって測定することができる。
【００３９】
本発明の他の態様において、ＡＰＩは低い水溶解性を有する。通常、本発明における低い水溶解性とは、３７℃で測定した場合に、１０ｍｇ／ｍＬ以下、好ましくは５ｍｇ／ｍＬまたは１ｍｇ／ｍＬ以下である、水中での溶解性を有する化合物を意味する。低い水溶解性はさらに、３７℃で測定した場合に、９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、２００、１５０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０マイクログラム／ｍＬ以下、またはさらに１０、５または１マイクログラム／ｍＬ、さらに９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、２００、１５０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、または１０ｎｇ／ｍＬ、または１０ｎｇ／ｍＬ未満と具体的に定義することができる。水溶解性は、５００、４００、３００、２００、１５０、１００、７５、５０または２５ｍｇ／ｍＬ未満と規定することもできる。本発明の実施形態として、溶解性は、参照形態の共結晶（例えば、結晶質または非晶質遊離酸、遊離塩基または両性イオン、水和物または溶媒和化合物）またはその塩を生成することによって、２、３、４、５、７、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、２００、３００、５００、７５０、１０００、５０００、または１０、０００倍に高めることができる。さらに水溶解性は、水ではなく、人工胃液（ＳＧＦ）または人工腸液（ＳＩＦ）中で測定することができる。本発明のＳＧＦ（未希釈）は、水中で１ｇ／Ｌ ＴｒｉｔｏｎＸ−１００と２ｇ／Ｌ ＮａＣｌとを合わせ、２０ｍＭ ＨＣｌでｐＨを調節して、最終的なｐＨ＝１．７を有する溶液を得ることによって調製される（その最終溶液のｐＨが７．５である場合に、ＳＩＦは、０．６８％リン酸二水素カリウム、１％パンクレアチン、および水酸化ナトリウムである）。使用される溶媒のｐＨは、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、または１２として、または連続する値の間のいずれかのｐＨとして規定することもできる。
【００４０】
実施形態の例は：参照形態よりも少なくとも５倍高い、３７℃およびｐＨ７．０での水溶解性を有する共結晶組成物、参照形態よりも少なくとも５倍高い、ＳＧＦにおける溶解性を有する共結晶組成物、参照形態よりも少なくとも５倍高い、ＳＩＦにおける溶解性を有する共結晶組成物を含む。
【００４１】
溶解の調節
本発明の他の態様において、ＡＰＩの溶解プロファイルが調節され、それによって、水における溶解速度または人工胃液もしくは人工腸液溶における溶解速度、または１種類の溶媒もしくは複数種の溶媒における溶解速度が高められる。溶解速度は、ＡＰＩ固体が溶解媒質に溶解する速度である。その吸収速度が溶解速度よりも速いＡＰＩ（例えば、ステロイド）に関しては、吸収プロセスにおける律速段階が溶解速度である場合が多い。吸収部位での滞留時間が制限されるため、それらが腸管吸収部位から除去される前に溶解されないＡＰＩは無駄であるとみなされる。したがって、溶解の速度は、可溶性が乏しいＡＰＩの性能に対して主要な影響を及ぼす。この因子のために、固体剤形のＡＰＩの溶解速度は、ＡＰＩ製造プロセスで用いられる、重要な、一般的な、品質管理パラメーターである。
溶解速度＝ＫＳ（Ｃs−Ｃ）
式中、Ｋは、溶解速度定数であり、Ｓは、表面積であり、Ｃsは、見かけの溶解度であり、Ｃは、溶解媒質中のＡＰＩの濃度である。
急速なＡＰＩ吸収については、Ｃs−Ｃは、Ｃsにほとんど等しい。
【００４２】
ＡＰＩの溶解速度は、当技術分野で公知の従来の手段によって測定される。
参照形態（例えば、遊離型または塩）と比較して、共結晶の溶解速度の増加、例えば同じ溶液における参照形態（例えば、遊離型または塩）よりも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または１００％分高い、または２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、３５０、４００、５００、１０００、１０，０００、または１００，０００倍高いといった増加が示される。溶解速度がその条件下で測定される条件は、上述の条件と同じである。溶解の増加はさらに、平衡溶解度に達する前に、組成物が過飽和のままである時間によって規定される。
【００４３】
上記の実施形態は；参照形態よりも少なくとも５倍高い、３７℃およびｐＨ７．０での水溶液における溶解速度を有する共結晶組成物、参照形態よりも少なくとも５倍高い、ＳＧＦにおける溶解速度を有する共結晶組成物、参照形態よりも少なくとも５倍高い、ＳＩＦにおける溶解速度を有する共結晶組成物を含む。
【００４４】
バイオアベイラビリティの調節
本発明の方法を使用して、より高い溶解度、溶解、およびバイオアベイラビリティを有するＡＰＩ医薬製剤を製造する。ＡＵＣの増加、Ｔmaxまでの時間（ピーク血液血清中レベルに達する時間）の低減、またはＣmaxの増加によって、バイオアベイラビリティを向上させることができる。本発明による結果として、中性状態または塩（参照形態）のみと比較した場合に、ＡＰＩの血漿中濃度は高くなる。
【００４５】
ＡＵＣは、ＡＰＩ投与後の時間に対するＡＰＩの血漿中濃度（濃度の対数ではない）のプロットの下の領域である。その領域は都合のよいことに、「台形公式」によって決定される：データポイントは、直線のセグメントによってつなげられ、垂線は横座標から各データポイントに垂直に立っており、そのように構成された三角形および台形の領域の合計が計算される。最後の測定濃度（時間ｔnでのＣn）がゼロではない場合、ｔnからの無限時間までのＡＵＣは、Ｃn／ｋelによって推定される。
【００４６】
ＡＵＣは、ＡＰＩのバイオアベイラビリティの推定、およびＡＰＩの総クリアランス（ＣｌT）の推定に特に有用である。単回静脈内投与後、ＡＵＣ＝Ｄ／ＣｌTであり、一次消失速度論に従う単一コンパートメントシステムに関して、Ｄは投薬量であり；その代わりとしては、ＡＵＣ＝Ｃo／ｋelである（ｋelは、ＡＰＩ消失速度定数である）。静脈内以外の経路の場合、かかるシステムに関して、ＡＵＣ＝Ｆ・Ｄ／ＣｌTである（Ｆは、ＡＰＩの絶対的バイオアベイラビリティである）。
【００４７】
このように、他の態様において、本発明は、その通常用量および有効用量範囲で共結晶として投与した場合に、ＡＰＩのバイオアベイラビリティを調節し、それによって、参照形態と比較して、ＡＵＣが増加し、Ｔmaxまでの時間が低減されるか、またはＣmaxが増加されるプロセスであって：
（１）ＡＰＩと共結晶形成化合物との共結晶を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成化合物と溶液中で粉砕し、加熱し、または接触させ；
（２）ＡＰＩおよび共結晶形成化合物を含む共結晶を単離する；
ことを含むプロセスを提供する。
【００４８】
上記の実施形態は、参照形態と比較して少なくとも１０％低減されたＴmaxまでの時間を有する共結晶組成物、参照形態と比較して少なくとも２０％低減されたＴmaxまでの時間を有する共結晶組成物、参照形態と比較して少なくとも４０％低減されたＴmaxまでの時間を有する共結晶組成物、参照形態と比較して少なくとも５０％低減されたＴmaxまでの時間を有する共結晶組成物、参照形態と比較して少なくとも６０％低減されたＴmaxを有する共結晶組成物、参照形態と比較して少なくとも７０％低減されたＴmaxを有する共結晶組成物、参照形態と比較して少なくとも８０％低減されたＴmaxを有する共結晶組成物、参照形態と比較して少なくとも９０％低減されたＴmaxを有する共結晶組成物、参照形態と比較して少なくとも２０％増加したＣmaxを有する共結晶組成物、参照形態と比較して少なくとも３０％増加したＣmaxを有する共結晶組成物、参照形態と比較して少なくとも４０％増加したＣmaxを有する共結晶組成物、参照形態と比較して少なくとも５０％増加したＣmaxを有する共結晶組成物、参照形態と比較して少なくとも６０％増加したＣmaxを有する共結晶組成物、参照形態と比較して少なくとも７０％増加したＣmaxを有する共結晶組成物、参照形態と比較して少なくとも８０％増加したＣmaxを有する共結晶組成物、少なくとも２倍、３倍、５倍、７．５倍、１０倍、２５倍、５０倍または１００倍増加したＣmaxを有する共結晶組成物、参照形態と比較して少なくとも１０％増加したＡＵＣを有する共結晶組成物、参照形態と比較して少なくとも２０％増加したＡＵＣを有する共結晶組成物、参照形態と比較して少なくとも３０％増加したＡＵＣを有する共結晶組成物、参照形態と比較して少なくとも４０％増加したＡＵＣを有する共結晶組成物、参照形態と比較して少なくとも５０％増加したＡＵＣを有する共結晶組成物、参照形態と比較して少なくとも６０％増加したＡＵＣを有する共結晶組成物、参照形態と比較して少なくとも７０％増加したＡＵＣを有する共結晶組成物、参照形態と比較して少なくとも８０％増加したＡＵＣを有する共結晶組成物、または少なくとも２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、または１０倍増加したＡＵＣを有する共結晶組成物を含む。他の実施例は、参照形態が結晶質である実施例、参照形態が非晶質である実施例、参照形態が無水結晶質ナトリウム塩である実施例、または参照形態が無水結晶質ＨＣｌ塩である実施例を含む。
【００４９】
用量反応の調節
他の態様において、本発明は、ＡＰＩの用量反応を改善するプロセスであって：
（１）ＡＰＩと共結晶形成化合物との共結晶を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成化合物と溶液中で接触させ；
（２）ＡＰＩおよび共結晶形成化合物を含む共結晶を単離する；
ことを含むプロセスを提供する。
【００５０】
用量反応は、反応の大きさと、反応を誘発する用量との定量的関係であり、当技術分野で公知の従来の技術によって測定される。ＡＰＩ−細胞システムに関して、効果（従属変数としての）と用量（独立変数としての）とを関連付ける曲線は、「用量反応曲線」である。通常、用量反応曲線は、所定のＡＰＩの用量（ｍｇ／ｋｇ）に対してプロットされたＡＰＩに対する、測定された反応である。用量反応曲線は、所定のＡＰＩの用量に対するＡＵＣの曲線でもあり得る。
【００５１】
本発明の他の実施形態において、本発明の共結晶は、相当する参照化合物よりも増加した用量反応曲線またはより線形の用量反応曲線を有する。
【００５２】
安定性の向上
さらに他の実施形態において、本発明は、ＡＰＩの安定性を改善する（その遊離型またはその塩などの参照形態と比較して）プロセスであって、
（１）ＡＰＩと共結晶形成化合物との共結晶を形成するために、結晶化条件下にて、薬剤塩を共結晶形成化合物と溶液中で粉砕し、加熱し、または接触させ；
（２）ＡＰＩおよび共結晶形成化合物を含む共結晶を単離する；
ことを含むプロセスを提供する。
【００５３】
好ましい実施形態において、ＡＰＩまたは活性薬剤成分（ＡＰＩ）、およびＡＰＩを含む製剤を含む本発明の組成物は、製薬用途で適切に安定性である。好ましくは、本発明のＡＰＩまたはその製剤は、３０℃で２年間保存した場合に、０．２％未満のいずれか１つの分解産物（degradant）が形成するような安定性である。本明細書において分解産物という用語は、単一種類の化学反応の生成物（１種または複数種）を意味する。例えば、本発明の目的として、分子を切断して２つの産物が生成する加水分解が起こる場合、それは単一の分解産物とみなされるだろう。さらに好ましくは、４０℃で２年間保存した場合に、０．２％未満のいずれか１つの分解産物が形成される。その代わりとして、３０℃で３ヶ月間保存した場合に、０．２％または０．１５％、または０．１％未満のいずれか１つの分解産物が形成され、４０℃で３ヶ月間保存した場合には、０．２％または０．１５％、または０．１％未満のいずれか１つの分解産物が形成される。さらにその代わりとして、６０℃で４週間保存した場合に、０．２％または０．１５％、または０．１％未満のいずれか１つの分解産物が形成される。相対湿度（ＲＨ）は、周囲湿度（ＲＨ）、７５％（ＲＨ）と規定されるか、１〜９９％のいずれか１つの整数として規定される。
【００５４】
塩にするのが難しい、または非塩性の化合物
さらに他の態様において、本発明は、非塩性または塩にするのが難しいＡＰＩの共結晶を製造するプロセスであって：
（１）ＡＰＩと共結晶形成化合物との共結晶を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成化合物と溶液中で粉砕し、加熱し、または接触させ；
（２）ＡＰＩおよび共結晶形成化合物を含む共結晶を単離する；
ことを含むプロセスを提供する。
塩にするのが難しい化合物は、ｐＫａ＜３の塩基またはｐＫａ＞１０の酸を含む。両性イオンは、本発明による塩にするのが難しい、または非塩性化合物でもある。
【００５５】
吸湿性の低減
さらに他の態様において、本発明は、ＡＰＩの吸湿性を低減する方法であって：
（１）ＡＰＩと共結晶形成化合物との共結晶を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成化合物と溶液中で粉砕し、加熱し、または接触させ；
（２）ＡＰＩおよび共結晶形成化合物を含む共結晶を単離する；
ことを含む方法を提供する。
【００５６】
本発明の一態様は、非晶質または結晶質、遊離型または塩（ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムなどの金属塩を含む）または他の参照化合物よりも吸湿性が低い、ＡＰＩの共結晶を含む医薬組成物を提供する。吸湿性は、動的蒸気吸着分析（dynamicvapor sorption analysis）によって評価することができ、その化合物５〜５０ｍｇがカーン微量天秤から吊り下げられる。分析される化合物は、非吸湿性の皿に置かれ、同一物質で構成され、かつほぼ同じサイズ、形、および重さを有する空の皿に対して、その重量が測定される。理想的には、白金製皿を使用すべきである。その皿は、平衡条件が満たされるまで、それを通じて空気または窒素などの気体が流れ、制御され、かつ既知の相対湿度（％ＲＨ）を有するチャンバ内に、皿が吊り下げられる。通常の平衡条件は、一定の湿度および温度で３分間にわたる０．０１％未満の重量変化を含む。相対湿度は、乾燥窒素下にて４０℃で一定重量に乾燥させた試料（３分で＜０．０１％の変化）について測定すべきである。そのようにしなければ、脱溶媒和するか、またはそうでなければ、材料が非晶質に転化されるだろう。一態様において、乾燥させた化合物の吸湿性は、ＲＨを５％単位で５％から９５％にＲＨを増加し、次いで５％単位で９５％から５％に低減して、吸湿等温線（moisture sorption isotherm）を作製することによって評価することができる。試料は、％ＲＨのそれぞれの変化の間に平衡化させるべきである。７５％を超え、９５％未満の相対湿度で化合物が潮解する、または非晶質になる場合、新たな試料で実験を繰り返すべきであり、そのサイクルの相対湿度範囲は、相対湿度５〜９５％ではなく、相対湿度５〜７５％または１０〜７５％に狭めるべきである。形状安定性を欠くため、試験前に試料を乾燥できない場合、相対湿度１０〜７５％または５〜９５％の２つの完全な湿度サイクルを用いて、試料を研究すべきであり、第２サイクルの結果は、第１サイクルの最後に著しい重量損失が認められた場合に使用すべきである。
【００５７】
吸湿性は、様々なパラメーターを使用して定義することができる。本発明の目的では、非吸湿性分子は、相対湿度１０〜７５％（２５℃での相対湿度）の間でサイクルする場合、２５℃にて１．０％を超える重量、またはさらに好ましくは０．５重量％増加または減少しない。非吸湿性分子は、２５℃にて相対湿度５〜９５％の間でサイクルする場合に、１．０％を超える重量、またはさらに好ましくは、０．５重量％、または相対湿度１０〜７５％の間にその重量の０．２５％を超える量を増加または減少しないことがさらに好ましい。非吸湿性分子は、相対湿度５〜９５％の間でサイクルする場合、その重量の０．２５％を超える量を増加または減少しないことが最も好ましい。
【００５８】
代替方法としては、本発明の目的では、吸湿性は、Callaghanら, Equilibrium moisture content of pharmaceutical excipients, in Api Dev. Ind. Pharm. , Vol. 8, pp. 335-369 (1982)に記載のパラメーターを使用して定義することができる。Callaghanらは、吸湿度を４つのクラスに分類した。
クラス１：非吸湿性  相対湿度９０％未満にて、本質的に水分は増加しない。
クラス２：わずかな吸湿性  相対湿度８０％未満にて、本質的に水分は増加しない。
クラス３：中程度の吸湿性  相対湿度６０％未満で１週間保存した後に、含水率が、５％を超える量は増加しない。
クラス３：非常に吸湿性  ４０〜５０％と低い相対湿度で、含水率が増加する。
【００５９】
代替方法としては、本発明の目的では、吸湿性は、European Pharmacopoeia Technical Guide (1999, p. 86)に記載のパラメーターを使用して定義することができる。相対湿度８０％で２５℃にて２４時間保存した後に、静的方法に基づいて吸湿性が定義される。
わずかな吸湿性：質量の増加が２％ｍ／ｍ未満であり、かつ０．２％ｍ／ｍ以上である。
吸湿性：質量の増加が１５％ｍ／ｍ未満であり、かつ０．２％ｍ／ｍ以上である。
非常に吸湿性：質量の増加が１５％ｍ／ｍ以上である。
潮解性：液体を形成するのに十分な水が吸収される。
【００６０】
本発明の共結晶は、クラス１、クラス２、もしくはクラス３にあるように、またはわずかに吸湿性、吸湿性、もしくは非常に吸湿性と示すことができる。本発明の共結晶は、吸湿性を低減するそれらの能力に基づいて示すこともできる。このように、本発明の好ましい共結晶は、参照化合物よりも吸湿性が低い。参照化合物は、遊離型のＡＰＩ（遊離酸、遊離塩基、水和物、溶媒和化合物等）または塩（例えば、特に、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、またはマグネシウムなどの金属塩）として規定することができる。相対湿度１０〜７５％でサイクルする場合に、２５℃で１．０％を超える重量を増加または減少しない共結晶が本発明にさらに包含され、参照化合物は、同じ条件下にて１．０％を超える重量を増加または損失する。相対湿度１０〜７５％でサイクルする場合に、２５℃で０．５％を超える重量を増加または減少しない共結晶が本発明にさらに包含され、参照化合物は、同じ条件下にて０．５％を超える重量または１．０％を超える重量を増加または損失する。相対湿度５〜９５％でサイクルする場合に、２５℃で１．０％を超える重量を増加または減少しない共結晶が本発明にさらに包含され、参照化合物は、同じ条件下にて１．０％を超える重量を増加または損失する。相対湿度５〜９５％でサイクルする場合に、２５℃で０．５％を超える重量を増加または減少しない共結晶が本発明にさらに包含され、参照化合物は、同じ条件下にて０．５％を超える重量または１．０％を超える重量を増加または損失する。相対湿度５〜９５％でサイクルする場合に、２５℃で０．２５％を超える重量を増加または損失しない共結晶が本発明にさらに包含され、参照化合物は、同じ条件下にて０．５％を超える重量または１．０％を超える重量を増加または損失する。
【００６１】
参照化合物よりも低い少なくとも１つのクラス、または参照化合物よりも低い少なくとも２つのクラスである、吸湿性（Callaghanらによる）を有する共結晶がさらに本発明に包含される。クラス２参照化合物のクラス１共結晶、クラス３参照化合物のクラス２共結晶、クラス４参照化合物のクラス３共結晶、クラス３参照化合物のクラス１共結晶、クラス４参照化合物のクラス１共結晶、またはクラス４参照化合物のクラス２共結晶が包含される。
【００６２】
参照化合物よりも低い少なくとも１つのクラス、または参照化合物よりも低い少なくとも２つのクラスである、吸湿性（European Pharmacopoeia Technical Guideによる）を有する共結晶がさらに本発明に包含される。限定されない例としては：吸湿性参照化合物のわずかな吸湿性の共結晶、非常に吸湿性の参照化合物の吸湿性共結晶、潮解性参照化合物の非常に吸湿性の共結晶、非常に吸湿性の参照化合物のわずかに吸湿性の共結晶、潮解性参照化合物のわずかに吸湿性の共結晶、潮解性参照化合物の吸湿性共結晶が挙げられる。
【００６３】
非晶質化合物の結晶化
他の態様において、本発明は、非晶質化合物を結晶化するプロセスであって：
（１）ＡＰＩと共結晶形成化合物との共結晶を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成化合物と溶液中で粉砕し、加熱し、または接触させ；
（２）ＡＰＩおよび共結晶形成化合物を含む共結晶を単離する；
ことを含むプロセスを提供する。
非晶質化合物は、当技術分野で一般的な方法を使用して結晶化しない化合物を含む。
【００６４】
形態多様性の低減
さらに他の実施形態において、ＡＰＩの形態多様性を低減するプロセスであって：
（１）ＡＰＩと共結晶形成化合物との共結晶を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成化合物と溶液中で粉砕し、加熱し、または接触させ；
（２）ＡＰＩおよび共結晶形成化合物を含む共結晶を単離する；
ことを含むプロセスを提供する。
本発明の目的では、共結晶の形態の数が、当技術分野で一般的な方法を使用して製造することができる参照化合物の形態（例えば、ＡＰＩの遊離型または塩）の数と比較される。
【００６５】
モフォロジーの調節
さらに他の実施形態において、ＡＰＩのモフォロジーを改変するプロセスであって：
（１）ＡＰＩと共結晶形成化合物との共結晶を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成化合物と溶液中で粉砕し、加熱し、または接触させ；
（２）ＡＰＩおよび共結晶形成化合物を含む共結晶を単離する；
ことを含むプロセスを提供する。
【００６６】
一実施形態において、共結晶は、共結晶形成物と薬剤とを含むか、または共結晶形成物と薬剤とからなり、例えば２つの水素結合間の相互作用が、ＡＰＩの表ＩＩＩの官能基と、表ＩＩＩの相当する相互作用基との間で起こる。他の実施形態において、共結晶は、表ＩもしくはＩＩの共結晶形成物と、表ＩＩＩの相当する相互作用基を有するＡＰＩとを含む。他の実施形態では、共結晶は、表ＩＶからのＡＰＩと、表ＩＩＩの官能基を有する共結晶形成物とを含む。他の実施形態では、共結晶は、表ＩまたはＩＩからの共結晶である。本発明の一態様において、第１分子上の水素結合受容体と、第２分子上の水素結合供与体とを有する共結晶のみが本発明に包含され、その第１および第２分子はそれぞれ、共結晶形成物およびＡＰＩであるか、またはＡＰＩおよび共結晶形成物である。表ＩＶは、ＣＡＳ番号、化学名、またはＰＣＴもしくは特許参照（その全体が本明細書にそれぞれ組み込まれる）を含む。したがって、特定のＡＰＩが水素結合供与体、受容体、またはその両方を含有するかどうかは容易に分かる。
【００６７】
その他の実施形態において、共結晶形成物およびＡＰＩはそれぞれ、水素結合供与体／受容体を１つのみ有する。他の態様において、ＡＰＩの分子量は、２０００、１５００、１０００、７５０、５００、３５０、２００、または１５０ダルトン未満である。他の実施形態において、ＡＰＩの分子量は、１００〜２００、２００〜３００、３００〜４００、４００〜５００、５００〜６００、６００〜７００、７００〜８００、８００〜９００、９００〜１０００、１０００〜１２００、１２００〜１４００、１４００〜１６００、１６００〜１８００、または１８００〜２０００である。上記の分子量を有するＡＰＩは、本発明から特に除外することもできる。
【００６８】
他の実施形態において、ペプチド、タンパク質、核酸または他の生物学的ＡＰＩは本発明から除外される。他の実施形態において、すべての薬学的に許容されない共結晶形成物は本発明から除外される。他の実施形態において、有機金属ＡＰＩは本発明から除外される。その他の実施形態において、表ＩＩＩの官能基の１つまたは複数を含有する共結晶形成物は、本発明から特に除外することができる。その他の実施形態において、表ＩまたはＩＩの共結晶形成物のいずれか１つまたは複数は、本発明から特に除外することができる。現在当技術分野で公知のいずれかのＡＰＩもまた、本発明から特に除外することができる。例えば、カルバナゼピン、イトラコナゾール、ナブメトン、フルオキセチン、アセトアミノフェンおよびテオフィリンはそれぞれ、本発明から特に除外することができる。他の実施形態において、ＡＰＩは、塩ではない、または非金属塩ではない、または金属塩、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウムまたはマグネシウム塩ではない。その他の実施形態では、ＡＰＩは、塩であり、非金属塩であるか、または金属塩、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム塩である。一実施形態において、ＡＰＩはハロゲンを含有しない。一実施形態において、ＡＰＩはハロゲンを含有する。
【００６９】
他の実施形態において、表ＩＶのＡＰＩのうちのいずれか１種または複数種は、本発明から特に除外することができる。現在当技術分野で公知のいずれかのＡＰＩもまた、本発明から特に除外することができる。例えば、ナブメトン：２，３−ナフタレンジオール、フルオキセチンＨＣｌ：安息香酸、フルオキセチンＨＣｌ：コハク酸、アセトアミノフェン：ピペラジン、アセトアミノフェン：テオフィリン、テオフィリン：サリチル酸、テオフィリン：ｐ−ヒドロキシ安息香酸、テオフィリン：ソルビン酸、テオフィリン：１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、テオフィリン：グリコール酸、テオフィリン：２，５−ジヒドロキシ安息香酸、テオフィリン：クロロ酢酸、ビス（ジフェニルヒダントイン）：９−エチルアデニンアセチルアセトン溶媒和化合物、ビス（ジフェニルヒダントイン）：９−エチルアデニン２，４−ペンタンジオン溶媒和化合物、５，５−ジフェニルバルビツール酸：９−エチルアデニン、ビス（ジフェニルヒダントイン）：９−エチルアデニン、４−アミノ安息香酸：４−アミノベンゾニトリル、スルファジミジン：サリチル酸、８−ヒドロキシキノリニウム４−ニトロベンゾエート：４−ニトロ安息香酸、スルファプロキシリン：カフェイン、レトロ-インバーソ（inverso）−イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ）−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−モルホリノカルボニルメチル−３−（１−ナフチル）プロピオニル）−Ｌ−ヒスチジルアミノ）酪酸塩：ケイ皮酸一水和物、安息香酸：イソニコチンアミド、３−（２−Ｎ’，Ｎ’−（ジメチルヒドラジノ）−４−チアゾリルメチルチオ）−Ｎ’’−スルファモイルプロピオンアミジン：マレイン酸、ジグリシン塩酸塩（Ｃ2Ｈ5ＮＯ2：Ｃ2Ｈ6ＮＯ2+Ｃｌ-）、オクタデカン酸：３−ピリジンカルボキサミド、シス−Ｎ−（３−メチル−１−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ）ナフチル）−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−フェニルプロパンアミド塩酸塩；シュウ酸、トランス−Ｎ−（３−メチル−１−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ）ナフチル）−ピペリジン−４−イリウム）−Ｎ−フェニルプロパンアミドシュウ酸塩：シュウ酸水和物、ビス（１−（３−（（４−（２−イソプロポキシフェニル）−１−ピペラジニル）メチル）ベンゾイル）ピペリジン）コハク酸塩：コハク酸、ビス（ｐ−シアノフェニル）イミダゾリルメタン：コハク酸、シス−１−（（４−（１−イミダゾリルメチル）シクロヘキシル）メチル）イミダゾール：コハク酸、（＋）−２−（５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）イミダゾリン：（＋）−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸、ラクロプライド：酒石酸、２，６−ジアミノ−９−エチルプリン：５，５−ジエチルバルビツール酸、５，５−ジエチルバルビツール酸：ビス（２−アミノピリジン）、５，５−ジエチルバルビツール酸：アセトアミド、５，５−ジエチルバルビツール酸：ＫＩ3、５，５−ジエチルバルビツール酸：尿素、ビス（バルビタール）：ヘキサメチルホスホラミド、５，５−ジエチルバルビツール酸：イミダゾール、バルビタール：１−メチルイミダゾール、５，５−ジエチルバルビツール酸：Ｎ−メチル−２−ピリドン、２，４−ジアミノ−���−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−ピリミジン：５，５−ジエチルバルビツール酸、ビス（バルビタール）：カフェイン、ビス（バルビタール）：１−メチルイミダゾール、ビス（β−シクロデキストリン）：ビス（バルビタール）水和物、テトラキス（β−シクロデキストリン）：テトラキス（バルビタール）、９−エチルアデニン：５，５−ジエチルバルビツール酸、バルビタール：Ｎ’−（ｐ−シアノフェニル）−Ｎ−（ｐ−ヨードフェニル）メラミン、バルビタール：２−アミノ−４−（ｍ−ブロモフェニルアミノ）−６−クロロ−１，３，５−トリアジン、５，５−ジエチルバルビツール酸：Ｎ，Ｎ’−ジフェニルメラミン、５，５−ジエチルバルビツール酸：Ｎ，Ｎ’−ビス（ｐ−クロロフェニル）メラミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｐ−ブロモフェニル）メラミン：５，５−ジエチルバルビツール酸、５，５−ジエチルバルビツール酸：Ｎ，Ｎ’−ビス（ｐ−ヨードフェニル）メラミン、５，５−ジエチルバルビツール酸：Ｎ，Ｎ’−ビス（ｐ−トリル）メラミン、５，５−ジエチルバルビツール酸：Ｎ，Ｎ’−ビス（ｍ−トリル）メラミン、５，５−ジエチルバルビツール酸：Ｎ，Ｎ’−ビス（ｍ−クロロフェニル）メラミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｍ−メチルフェニル）メラミン：バルビタール、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｍ−クロロフェニル）メラミン：バルビタールテトラヒドロフラン溶媒和化合物、５，５−ジエチルバルビツール酸：Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔ−ブチル）メラミン、５，５−ジエチルバルビツール酸：Ｎ，Ｎ’−ジ（ｔ−ブチル）メラミン、６，６’−ジキノリルエーテル：５，５−ジエチルバルビツール酸、５−ｔ−ブチル−２，４，６−トリアミノピリミジン：ジエチルバルビツール酸、Ｎ，Ｎ’−ビス（４−カルボキシメチルフェニル）メラミン：バルビタールエタノール溶媒和化合物、Ｎ，Ｎ’−ビス（４−ｔ−ブチルフェニル）メラミン：バルビタール、トリス（５，１７−Ｎ，Ｎ’−ビス（４−アミノ−６−（ブチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ジアミノ−１１，２３−ジニトロ−２５，２６，２７，２８−テトラプロポキシカリックス（４）アレーン）：ヘキサキス（ジエチルバルビツール酸）トルエン溶媒和化合物、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｍ−フルオロフェニル）メラミン：バルビタール、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｍ−ブロモフェニル）メラミン：バルビタールアセトン溶媒和化合物、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｍ−ヨードフェニル）メラミン：バルビタールアセトニトリル溶媒和化合物、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）メラミン：バルビタールアセトニトリル溶媒和化合物、アミノピリン：バルビタール、Ｎ，Ｎ’−ビス（４−−フルオロフェニル）メラミン：バルビタール、Ｎ，Ｎ’−ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）メラミン：バルビタール、２，４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピリミジン：バルビタール、ヒドロキシ酪酸塩：ヒドロキシ吉草酸塩、２−アミノピリミジン：コハク酸、１，３−ビス（（（６−メチルピリド−２−イル）アミノ）カルボニル）ベンゼン：グルタル酸、５−ｔ−ブチル−２，４，６−トリアミノピリミジン：ジエチルバルビツール酸、ビス（ジチオビウレット−Ｓ，Ｓ’）ニッケル（ＩＩ）：ジウラシル、白金３，３’−ジヒドロキシメチル−２，２’−ビピリジン二塩化物：ＡｇＦ3ＣＳＯ3、４，４’−ビピリジル：イソフタル酸、４，４’−ビピリジル：１，４−ナフタレンジカルボン酸、４，４’−ピリジル：１，３，５−シクロヘキサン−トリカルボン酸、４，４’−ビピリジル：トリカルボン酸、ウロトロピン：アゼライン酸、インスリン：Ｃ８−ＨＩ（オクタノイル−Ｎe−ＬｙｓＢ２９−ヒトインスリン）、イソニコチンアミド：ケイ皮酸、イソニコチンアミド：３−ヒドロキシ安息香酸、イソニコチンアミド：３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ安息香酸、イソニコチンアミド：３，５−ビス（トリフルオロメチル）−安息香酸、イソニコチンアミド：ｄ，ｌ−マンデル酸、イソニコチンアミド：クロロ酢酸、イソニコチンアミド：フマル酸モノエチルエステル、イソニコチンアミド：１２−ブロモドデカン酸、イソニコチンアミド：フマル酸、イソニコチンアミド：コハク酸、イソニコチンアミド：４−ケトピメリン酸、イソニコチンアミド：チオジグリコール酸、１，３，５−シクロヘキサン−トリカルボン酸：ヘキサメチルテトラアミン、１，３，５−シクロヘキサン−トリカルボン酸：４，７−フェナントロリン、４，７−フェナントロリン：シュウ酸、４，７−フェナントロリン：テレフタル酸、４，７−フェナントロリン：１，３，５−シクロヘキサン−トリカルボン酸、４，７−フェナントロリン：１，４−ナフタレンジカルボン酸、ピラジン：メタン酸、ピラジン：エタン酸、ピラジン：プロパン酸、ピラジン：ブタン酸、ピラジン：ペンタン酸、ピラジン：ヘキサン酸、ピラジン：ヘプタン酸、ピラジン：オクタン酸、ピラジン：ノナン酸、ピラジン：デカン酸、ジアミン−（デオキシ−クアニル（quanyl）−クアニル−Ｎ7，Ｎ7）−白金：トリス（グリシン）水和物、２−アミノピリミジン：ｐ−フェニレンジ酢酸、ビス（２−アミノピリミジン−１−イウム）フマル酸塩：フマル酸、２−アミノピリミジン：インドール−３−酢酸、２−アミノピリミジン：Ｎ−メチルピロール−２−カルボン酸、２−アミノピリミジン：チオフェン−２−カルボン酸、２−アミノピリミジン：（＋）−ショウノウ酸、２，４，６−トリニトロ安息香酸：２−アミノピリミジン、２−アミノピリミジン：４−アミノ安息香酸、２−アミノピリミジン：ビス（フェノキシ酢酸）、２−アミノピリミジン：（２，４−ジクロロフェノキシ）酢酸、２−アミノピリミジン：（３，４−ジクロロフェノキシ）酢酸、２−アミノピリミジン：インドール−２−カルボン酸、２−アミノピリミジン：テレフタル酸、２−アミノピリミジン：ビス（２−ニトロ安息香酸）、２−アミノピリミジン：ビス（２−アミノ安息香酸）、２−アミノピリミジン：３−アミノ安息香酸、２−ヘキセン酸：イソニコチンアミド、４−ニトロ安息香酸：イソニコチンアミド、３，５−ジニトロ安息香酸：イソニコチンアミド：４−メチル安息香酸、２−アミノ−５−ニトロピリミジン：２−アミノ−３−ニトロピリジン、３，５−ジニトロ安息香酸：４−クロロベンズアミド、３−ジメチルアミノ安息香酸４−クロロベンズアミド、フマル酸：４−クロロベンズアミド、オキシン：４−ニトロ安息香酸、オキシン：３，５−ジニトロ安息香酸、���キシン：３，５−ジニトロサリチル酸、３−［２−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノ）−４−チアゾリルメチルチオ］−Ｎ２−スルファモイルプロピオンアミジン：マレイン酸、５−フルオロウラシル：９−エチルヒポキサンチン、５−フルオロウラシル：シトシン二水和物、５−フルオロウラシル：テオフィリン一水和物、ステアリン酸：ニコチンアミド、シス−１｛［４−（ｌ−イミダゾリルメチル）シクロヘキシル］メチル｝イミダゾール：コハク酸、ＣＧＳ１８３２０Ｂ：コハク酸、スルファプロキシリン：カフェイン、４−アミノ安息香酸：４−アミノベンゾニトリル、３，５−ジニトロ安息香酸：イソニコチンアミド：３−メチル安息香酸、３，５−ジニトロ安息香酸：イソニコチンアミド：４−（ジメチルアミノ）安息香酸、３，５−ジニトロ安息香酸：イソニコチンアミド：４−ヒドロキシ−３−メトキシケイ皮酸、イソニコチンアミド：シュウ酸、イソニコチンアミド：マロン酸、イソニコチンアミド：コハク酸、イソニコチンアミド：グルタル酸、イソニコチンアミド：アジピン酸、安息香酸：イソニコチンアミド、マザペルチン（mazapertine）：コハク酸塩、ベタイン：ジクロロニトロフェノール、ベタインピリジン：ジクロロニトロフェノール、ベタインピリジン：ペンタクロロフェノール、４−｛２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピリジルイデン］−エチルイデン｝−シクロ−ヘキサ−２，５−ジエン−ｌ−オン：２，４−ジヒドロキシ安息香酸メチル、４−｛２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピリジルイデン］−エチルイデン｝−シクロ−ヘキサ−２，５−ジエン−ｌ−オン：メチル２，４−ジヒドロキシプロピオフェノン、４−｛２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピリジルイデン］−エチルイデン｝−シクロ−ヘキサ−２，５−ジエン−ｌ−オン：２，４−ジヒドロキシアセトフェノン、スクエア酸：４，４’−ジピリジルアセチレン、スクエア酸：１，２−ビス（４−ピリジル）エチレン、クロラニル酸：１，４−ビス［（４−ピリジル）エチニル］ベンゼン、４，４’−ビピリジン：フタル酸、４，４’−ジピリジルアセチレン：フタル酸、ビス（ペンタメチルシクロペンタジエニル）鉄：ブロマニル酸、ビス（ペンタ
メチルシクロペンタジエニル）鉄：クロラニル酸、ビス（ペンタメチルシクロペンタジエニル）鉄：シアナニル酸（cyananilic acid）、ピラジノテトラチアフルバレン：クロラニル酸、フェノール：ペンタフルオロフェノール、イトラコナゾールの共結晶、およびトピラメートの共結晶が、本発明から特に除外される。
【００７０】
本発明の医薬組成物において用いられる賦形剤は、固体、半固体、液体またはその組み合わせであることができる。賦形剤は固体であることが好ましい。賦形剤を含有する組成物は、ＡＰＩまたは治療薬と賦形剤を混合することを含む、薬学の公知の技術によって製造することができる。本発明の医薬組成物は、用量単位当たり所望の量のＡＰＩを含有し、経口投与用である場合には、例えば、錠剤、カプレット、丸剤、硬カプセル剤または軟カプセル剤、トローチ剤、カシェ剤、分配可能な散剤、顆粒剤、懸濁剤、エリキシル剤、分散液、液体、またはかかる投与に合理的に適応された他のいずれかの形態をとることができる。非経口投与用の場合には、懸濁剤または経皮パッチの形をとることができる。直腸投与用の場合には、例えば、坐剤の形をとることができる。錠剤またはカプセル剤などの、所定の量のＡＰＩをそれぞれ含有する、個別の用量単位である経口剤形が本発明では好ましい。
【００７１】
他の実施形態において、経皮パッチに不適切なｐＨを有するＡＰＩは、適切な共結晶形成物と共結晶化することができ、それによってそのＰＨが、経皮パッチとして使用するのに適したレベルに調節される。他の実施形態において、ＡＰＩのｐＨレベルは、適切な共結晶形成物と共結晶化することによって、経皮パッチでの使用に最適化することができる。
【００７２】
本発明の医薬組成物の製造に使用することができる賦形剤の限定されない例を以下に示す。
本発明の医薬組成物は任意に、賦形剤として１種または複数種の薬学的に許容される担体または希釈剤を含有する。実例として、適切な担体または希釈剤は、限定されないが、無水ラクトースおよびラクトース一水和物を含むラクトース；直接圧縮可能なデンプンおよび加水分解デンプン（例えば、Celutab（商標）およびEmdex（商標））を含むデンプン；マンニトール；ソルビトール；キシリトール；ブドウ糖（例えば、Cerelose（商標）2000）およびブドウ糖一水和物；第二リン酸カルシウム二水和物；ショ糖ベースの希釈剤；精製粉；第一硫酸カルシウム一水和物；硫酸カルシウム二水和物；顆粒状乳酸カルシウム三水和物；デキストレート；イノシトール；加水分解穀類固形物；アミロース；微結晶性セルロース、αおよび非晶質セルロースの食品源（例えば、RexcelJ）、粉末セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含むセルロース；炭酸カルシウム；グリシン；ベントナイト；ブロックコポリマー；ポリビニルピロリドン；等を単独で、または組み合わせて含む。存在する場合には、かかる担体または希釈剤は合計で、組成物の全重量の約５％〜約９９％、好ましくは約１０％〜約８５％、さらに好ましくは約２０％〜約８０％を占める。選択される担体（１種または複数種）、希釈剤（１種または複数種）は、適切な流動性を示し、錠剤が望まれる場合には、圧縮性を示すことが好ましい。
【００７３】
ラクトース、マンニトール、第二リン酸ナトリウム、および微結晶性セルロース（特に、Avicel PH 101などのAvicel PH微結晶性セルロース）が個々に、または組み合わせて、好ましい希釈剤である。これらの希釈剤は、本明細書に記載の多くの共結晶と化学的に適合性である。顆粒外（extragranular）微結晶性セルロース（つまり、顆粒化された組成物に添加された微結晶性セルロース）を使用して、硬さ（錠剤の）および／または崩壊時間を改善することができる。ラクトース、特にラクトース一水和物が特に好ましい。ラクトースは通常、比較的低い希釈剤コストで、共結晶の適切な放出速度、安定性、予圧（pre-compression）流動性、および／または乾燥特性を有する組成物を提供する。それは、顆粒化中に（湿式顆粒化を用いた場合に）密度を高めるのを助ける高密度基質を提供し、したがってブレンド流動性および錠剤特性が改善される。
【００７４】
本発明の医薬組成物は任意に、特に錠剤に対して、薬学的に許容される１種または複数種の崩壊剤を賦形剤として含有する。適切な崩壊剤は、限定されないが、デンプン、例えばデンプングリコール酸ナトリウム（例えば、PenWestのExplotab（商標））およびアルファ化トウモロコシデンプン（例えば、National Starch Chemical CompanyのNational（商標）1551、National（商標）1550、およびColorcon（商標）1500）、粘土（例えば、R. T. VanderbiltのVeegum（商標）HV）、精製セルロース、微結晶性セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム（例えば、FMCのAc-Di-Sol（商標））などのセルロース、アルジネート、クロスポビドン、ゴム、例えば寒天、ガーゴム、イナゴマメ、カラヤゴム、ペクチンおよびトラガカントゴムを単独で、または組み合わせて含む。
【００７５】
崩壊剤は、組成物の製造中、特に顆粒化の前の適切な段階で、または圧縮前の潤滑段階中に添加される。存在する場合、かかる崩壊剤は合計で、組成物の全重量の約０．２％〜約３０％、好ましくは約０．２％〜約１０％、さらに好ましくは約０．２％〜約５％を占める。
クロスカルメロースナトリウムは、錠剤またはカプセル剤の崩壊に好ましい崩壊剤であり、存在する場合には、組成物の全重量の好ましくは約０．２％〜約１０％、さらに好ましくは約０．２％〜約７％、またさらに好ましくは約０．２％〜約５％を占める。クロスカルメロースナトリウムは、本発明の顆粒化医薬組成物に優れた顆粒内（intragranular）崩壊能力を付与する。
【００７６】
本発明の医薬組成物は任意に、特に錠剤に対して、１種または複数種の薬学的に許容される結合剤または接着剤を賦形剤として含有する。かかる結合剤および接着剤は好ましくは、サイジング、潤滑、圧縮およびパッケージングなどの通常の加工作業を可能にするのに十分な凝集力を錠剤化される粉末に付与するが、摂取すると錠剤は崩壊され、組成物は吸収される。かかる結合剤はまた、塩が溶液に一旦溶解すると、本発明の共結晶が結晶化または再結晶化するのを防止または抑制し得る。適切な結合剤および接着剤は、限定されないが、アカシア；トラガカントゴム；ショ糖；ゼラチン；グルコース；限定されないが、アルファ化デンプン（例えば、National（商標）1511およびNational（商標）1500）などのデンプン；限定されないが、メチルセルロースおよびカルメロースナトリウム（例えば、Tylose（商標））などのセルロース；アルギン酸およびアルギン酸の塩；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；ＰＥＧ；ガーゴム；多糖の酸；ベントナイト；ポビドン、例えばポビドンＫ−１５、Ｋ−３０およびＫ−２９／３２；ポリメタクリレート；ＨＰＭＣ；ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Aqualon社のKlucel（商標））；およびエチルセルロース（例えば、Dow Chemical CompanyのEthocel（商標））を単独で、または組み合わせて含む。存在する場合には、かかる結合剤および／または接着剤は合計で、医薬組成物の全重量の約０．５％〜約２５％、好ましくは約０．７５％〜約１５％、さらに好ましくは約１％〜約１０％を占める。
【００７７】
結合剤の多くは、アルデヒド、エステル、エーテル、アルコールまたはケトン基を含むポリマーであり、それ自体で、本発明の医薬組成物に含有されることが好ましい。ポビドンＫ−３０などのポリビニルピロリドンが特に好ましい。ポリマー結合剤は、様々な分子量、架橋度、およびポリマーのグレードを有する。ポリマー結合剤は、エチレンオキシド単位とプロピレンオキシド単位との混合物を含有するブロックコポリマーなどのコポリマーであることも可能である。所定のポリマーにおけるこれらの単位の比の変化は、特性および性能に影響を及ぼす。ブロックユニットの様々な組成を有するブロックコポリマーの例としては、ポロキサマー１８８およびポロキサマー２３７（BASF Corporation）が挙げられる。
【００７８】
本発明の医薬組成物は任意に、１種または複数種の薬学的に許容される湿潤剤を賦形剤として含有する。かかる湿潤剤は好ましくは、水と密接に関連する共結晶を、組成物のバイオアベイラビリティを向上させると考えられる条件で維持するように選択される。かかる湿潤剤は、共結晶の可溶化または共結晶の溶解性の向上にも有用である。
【００７９】
本発明の医薬組成物において湿潤剤として使用することができる、界面活性剤の限定されない例としては、第４級アンモニウム化合物、例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、および塩化セチルピリジニウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、例えばノノキシノール９、ノノキシノール１０、およびCtoxynol 9、ポロキサマー（ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンブロックコポリマー）、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよびオイル、例えばポリオキシエチレン（８）カプリル／カプリン酸モノおよびジグリセリド（例えば、Gattefosse社のLabrasol（商標））、ポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油およびポリオキシエチレン（４０）水素化ヒマシ油；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えばポリオキシエチレン（２０）セトステアリルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えばポリオキシエチレン（４０）ステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、例えばポリソルベート２０およびポリソルベート８０（例えば、ICI社のTween（商標）８０）、プロピレングリコール脂肪酸エステル、例えばラウリン酸プロピレングリコール（例えば、Gattefosse社のLauroglycol（商標））、ラウリル硫酸ナトリウム、その脂肪酸および塩、例えばオレイン酸、オレイン酸ナトリウムおよびトリエタノールアミンオレエート、グリセリル脂肪酸エステル、例えばモノステアリン酸グリセリン、ソルビタンエステル、例えばモノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタンソルビタンおよびモノステアリン酸ソルビタン、チロキサポール、およびその混合物が挙げられる。存在する場合、かかる潤滑剤は合計で、医薬組成物の全重量の約０．２５％〜約１５％、好ましくは約０．４％〜約１０％、さらに好ましくは約０．５％〜約５％を占める。
【００８０】
陰イオン界面活性剤である湿潤剤が好ましい。ラウリル硫酸ナトリウムが特に好ましい湿潤剤である。存在する場合には、ラウリル硫酸ナトリウムは、医薬組成物の全重量の約０．２５％〜約７％、さらに好ましくは約０．４％〜約４％、またさらに好ましくは約０．５％〜約２％を占める。
【００８１】
本発明の医薬組成物は任意に、１種または複数種の薬学的に許容される潤滑剤（付着防止剤および／または流動促進剤（glidant）を含む）を賦形剤として含有する。適切な潤滑剤は、限定されないが、グリセリルベハペート（glyceryl behapate）（例えば、Gattefosse社のCompritol（商標）888）；ステアリン酸およびその塩、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸ナトリウム；水素化植物油（例えば、Abitec社のSterotex（商標））；コロイドシリカ；タルク；ワックス；ホウ酸；安息香酸ナトリウム；酢酸ナトリウム；フマル酸ナトリウム；塩化ナトリウム；ＤＬ−ロイシン；ＰＥＧ（例えば、Dow Chemical CompanyのCarbowarm（商標）4000およびCarbowaxrm（商標）6000）；オレイン酸ナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム；およびラウリル硫酸マグネシウムを個々に、または組み合わせて含む。存在する場合には、かかる潤滑剤は合計で、医薬組成物の全重量の約０．１％〜約１０％、好ましくは約０．２％〜約８％、さらに好ましくは約０．２５％〜約５％を占める。
【００８２】
ステアリン酸マグネシウムが、例えば、錠剤の圧縮中に装置と顆粒化混合物との間の摩擦を低減するために使用される好ましい潤滑剤である。
適切な付着防止剤としては、限定されないが、タルク、トウモロコシデンプン、ＤＬ−ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウムおよび金属ステアリン酸塩が挙げられる。タルクが、例えば、装置表面への製剤のスティッキングを低減するために、およびブレンド中の静電気を低減するためにも使用される、好ましい付着防止剤または流動促進剤である。存在する場合には、タルクは、医薬組成物の全重量の約０．１％〜約１０％、さらに好ましくは約０．２５％〜約５％、またさらに好ましくは約０．５％〜約２％を占める。
【００８３】
流動促進剤を使用して、固形製剤の粉体流を促進することができる。適切な流動促進剤としては、限定されないが、コロイド状二酸化ケイ素、デンプン、タルク、第三リン酸カルシウム、粉末セルロースおよび三ケイ酸マグネシウムが挙げられる。コロイド状二酸化ケイ素が特に好ましい。
【００８４】
着色剤、香味および甘味料などの他の賦形剤が製薬分野で知られており、本発明の医薬組成物において使用することができる。錠剤は、例えば腸溶コーティングでコーティングしてもよいし、またはコーティングしなくてもよい。本発明の組成物はさらに、例えば緩衝剤を含むことができる。
【００８５】
任意に、１種または複数種の発泡剤を崩壊剤として使用することかでき、かつ／または本発明の医薬組成物の感覚刺激性（organoleptic property）を高めることができる。剤形の崩壊を促進するために本発明の医薬組成物中に存在する場合に、１種または複数種の発泡剤が、医薬組成物に対して約３０重量％〜約７５重量％、好ましくは約４５重量％〜約７０重量％、例えば約重量６０％の総量で存在することが好ましい。
【００８６】
本発明の特に好ましい実施形態に従って、剤形の崩壊を促進するのに有効な量よりも少ない量で固形剤形に存在する発泡剤は、水性媒体中でのＡＰＩの分散を向上させる。理論に束縛されることなく、発泡剤は、胃腸管における剤形からのＡＰＩの分散を促進するのに有効であり、それによってさらに、吸収が高まり、治療効果の開始が迅速になると考えられる。崩壊を向上させるためでなく、胃腸内分散を促進するために本発明の医薬組成物中に存在する場合、発泡剤は、医薬組成物に対して、好ましくは約１重量％〜約２０重量％、さらに好ましくは約２．５重量％〜約１５重量％、またさらに好ましくは約５重量％〜約１０重量％の量で存在する。
【００８７】
本明細書における「発泡剤」とは、水と接触するとガスを発生する、共にまたは個々に作用する、１種または複数種の化合物を含む薬剤である。発生するガスは一般に、酸素、または最も一般的には二酸化炭素である。好ましい発泡剤は、水の存在下で反応して二酸化炭素ガスを発生する、酸または塩基を含む。好ましくは、その塩基はアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩または重炭酸塩であり、その酸は、脂肪族カルボン酸を含む。
【００８８】
本発明において有用な発泡剤の成分として適切な塩基の限定されない例としては、炭酸塩（例えば、炭酸カルシウム）、重炭酸塩（例えば、重炭酸ナトリウム）、セスキ炭酸塩、およびその混合物が挙げられる。炭酸カルシウムが好ましい塩基である。
【００８９】
本発明において有用な発泡剤の成分として適切な酸および／または固体有機酸の限定されない例としては、クエン酸、酒石酸（Ｄ−、Ｌ−、またはＤ／Ｌ−酒石酸として）、リンゴ酸（Ｄ−、Ｌ−、またはＤＬ−リンゴ酸として）、マレイン酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、かかる酸の無水物、かかる酸の酸性塩、およびその混合物が挙げられる。クエン酸が好ましい酸である。
【００９０】
本発明の好ましい実施形態において、発泡剤が酸および塩基を含む場合には、酸と塩基との重量比は、約１：１００〜約１００：１、さらに好ましくは約１：５０〜約５０：１、またさらに好ましくは約１：１０〜約１０：１である。本発明の他の好ましい実施形態において、発泡剤が酸および塩基を含む場合には、酸と塩基との重量比は、ほぼ化学量論的である。
【００９１】
ＡＰＩを可溶化する賦形剤は一般的に、親水性領域と疎水性領域の両方を有するか、または好ましくは両親媒性であるか、または両親媒性領域を有する。ある種類の両親媒性または部分的に両親媒性の賦形剤は、両親媒性ポリマーを含むか、または両親媒性ポリマーである。具体的な両親媒性ポリマーは、エチレングリコールおよび／またはプロピレングリコールサブユニットで通常構成されるポリアルキレングリコールである。かかるポリアルキレングリコールは、カルボン酸、エステル、酸無水物または他の適切な部位によって、それらの末端で、エステル化することができる。かかる賦形剤の例としては、ポロキサマー（エチレングリコールとプロピレングリコールとの対称ブロックコポリマー；例えば、ポロキサマー２３７）、トコフェロールのポリアルキレングリコール化エステル（二官能性または多官能性カルボン酸から形成されるエステル；例えばコハク酸ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１００）、マクロゴールグリセリド（モノ、ジおよびトリグリセリドと、モノおよびジエステルとの混合物を生成する、オイルのアルコール分解およびポリアルキレングリコールのエステル化により形成される；例えば、ステアロイルマクロゴール−３２グリセリド）が挙げられる。かかる医薬組成物は有利なことに、経口投与される。本発明の医薬組成物は、共結晶を約１０重量％〜約５０重量％、約２５重量％〜約５０重量％、約３０重量％〜約４５重量％、または約３０重量％〜約３５重量％含み；水溶液において、人工胃液において、または人口腸液において結晶化を抑制する賦形剤を約１０重量％〜約５０重量％、約２５重量％〜約５０重量％、約３０重量％〜約４５重量％、または約３０重量％〜約３５重量％含み；結合剤を約５重量％〜約５０重量％、約１０重量％〜約４０重量％、約１５重量％〜約３５重量％、または約３０重量％〜約３５重量％含むことができる。一実施例において、共結晶と、結晶化を抑制する賦形剤と、結合剤との重量比は、約１：１：１である。
【００９２】
本発明の固形剤形は、本明細書に記載のプロセスに限定されない、いずれかの適切なプロセスによって製造することができる。
実例となるプロセスは、（ａ）本発明のＡＰＩを１種または複数種の賦形剤と混合してブレンドを形成し、（ｂ）そのブレンドをそれぞれ、錠剤化またはカプセル化して錠剤またはカプセル剤を形成することを含む。
【００９３】
好ましいプロセスにおいて、固形剤形は、（ａ）本発明の共結晶を１種または複数種の賦形剤と混合してブレンドを形成し、（ｂ）ブレンドを顆粒化して顆粒を形成し、（ｃ）そのブレンドをそれぞれ、錠剤化またはカプセル化して錠剤またはカプセル剤を形成することを含むプロセスによって製造される。工程（ｂ）は、当技術分野で公知の乾式または湿式顆粒化技術によって達成することができるが、乾式顆粒化段階が好ましい。本発明の塩は有利なことに、約１μｍ〜約１００μｍ、約５μｍ〜約５０μｍ、または約１０μｍ〜約２５μｍの粒子を形成するように顆粒化される。１種または複数種の希釈剤、１種または複数種の崩壊剤および１種または複数種の結合剤を例えばブレンド段階において添加することが好ましく、例えば顆粒化段階で湿潤剤が任意に添加され、錠剤化またはカプセル化前であり顆粒化後に、１種または複数種の崩壊剤を添加することが好ましい。錠剤化前に、潤滑剤を添加することが好ましい。ブレンドおよび顆粒化は独立して、低剪断または高剪断下にて行うことができる。ＡＰＩ含有率が均一であり、容易に崩壊し、カプセル充填または錠剤化中に重量変化を容易に制御することができるのに十分に容易に流れ、かつ選択される装置においてバッチを処理することができるように、個々の用量が規定のカプセルまたは錠剤の型に収まるように、バルク状態で十分に高密度である顆粒を形成する、プロセスを選択することが好ましい。
【００９４】
代替の実施形態において、固形剤形は、１種または複数種の噴霧可能な液体、好ましくは非プロトン（例えば、非水性または非アルコール性）の噴霧可能な液体中にＡＰＩが１種または複数種の賦形剤と共に懸濁され、次いで温風流によって容易に噴霧乾燥される、噴霧乾燥段階を含むプロセスによって製造される。
【００９５】
上記の実例となるプロセスのいずれかから得られる顆粒または噴霧乾燥粉末を圧縮または成形して、錠剤を製造するか、またはカプセル化して、カプセル剤を製造することができる。当技術分野で公知の従来の錠剤化またはカプセル化技術を用いることができる。コーティング錠剤が望ましい場合には、従来のコーティング技術が適している。
【００９６】
本発明の錠剤組成物の賦形剤は、標準崩壊アッセイにおいて、約３０分未満、好ましくは約２５分以下、さらに好ましくは約２０分以下、またさらに好ましくは約１５分以下の崩壊時間を提供するように選択することが好ましい。薬学的に許容される共結晶は、制御放出または遅延放出手段によって投与することができる。放出制御型製剤は、それらの非放出制御型の相当物によって達成される療法と比較して、薬物療法を向上させる共通の目的を有する。理想的には、治療における最適に設計された放出制御型製剤の使用は、最小限の時間で症状を治癒または制御するために用いられる最小限の薬物物質によって特徴付けられる。放出制御型製剤の利点としては：１）薬物の活性の拡大；２）投薬回数の低減；３）服薬遵守の向上；４）全薬物使用量の低下；５）局所的または全身的副作用の減少；６）薬物蓄積の最少化；７）血中レベル変動の低減；８）治療の有効性の向上；９）相乗作用の低減または薬物活性の減少；１０）疾患または症状の制御速度の向上が挙げられる。Kim,Chemg-ju, Controlled Release Dosage Form Design, 2 (Technomic Publishing, Lancaster, Pa.: 2000)。
【００９７】
従来の剤形は一般に、製剤からの急速なまたは即時の薬物放出を提供する。薬物の薬理学および薬物動態学に応じて、従来の剤形を使用することによって、患者の血液および他の組織における薬物の濃度が広く変動し得る。これらの変動は、投薬回数、作用の開始、有効性の持続時間、治療血中レベルの維持、毒性、副作用等の多くのパラメーターに影響を及ぼす。有利なことに、放出制御型製剤を使用して、治療域（therapeutic window）内で薬物の作用開始、作用の持続時間、血漿中レベル、およびピーク血中レベルを制御することができる。特に放出制御型または徐放性剤形または製剤を使用して、十分な量の投薬をしない（つまり、最小限の治療レベルを下回る）こと、ならびに薬物の毒性レベルを超えることの両方から生じ得る、潜在的な有害作用および安全上の問題を最小限にすると同時に、薬物の最大の有効性を達成することを確実にすることができる。
【００９８】
大部分の放出制御型製剤は、目的の治療効果を迅速に生じる量の薬物（活性成分）を最初に放出し、長時間にわたって治療的もしくは予防的効果のこのレベルを維持するために、薬物の残りの量を徐々に、かつ継続的に放出するように設計される。体内での薬物をこの一定レベルに維持するために、薬物は、体から代謝され、排出される薬物の量と取って代わるであろう速度で剤形から放出されなければならない。活性成分の放出制御は、限定されないが、ｐＨ、イオン強度、浸透圧、温度、酵素、水、および他の生理学的条件または化合物などの様々な条件によって刺激することができる。様々な既知の放出制御型または徐放性剤形、製剤、および装置を、本発明の共結晶および組成物と共に使用するために適応させることができる。例としては、限定されないが、そのそれぞれが参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第：３，８４５，７７０；３，９１６，８９９；３，５３６，８０９；３，５９８，１２３；４，００８，７１９；５，６７４，５３３；５，０５９，５９５；５，５９１，７６７；５，１２０，５４８；５，０７３，５４３；５，６３９，４７６；５，３５４，５５６；５，７３３，５６６；および６，３６５，１８５Ｂ１号に記載のものが挙げられる。目的の放出プロファイルを様々な割合で提供するために、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透圧システム（OROS（登録商標）（Alza Corporation, Mountain View, Calif. USA) ）、多層コーティング、微粒子、リポソーム、またはマイクロスフェアまたはその組み合わせを使用して、これらの剤形を用いて、１種または複数種の活性成分の緩効性または放出制御を提供することができる。さらに、イオン交換材料を使用して、固定化、吸着された共結晶を製造することができ、したがって薬物の制御された送達を行うことができる。具体的な陰イオン交換体の例としては、限定されないが、Duolite（登録商標）A568およびDuolite（登録商標）AP143（Rohm & Haas, Spring House, PA. USA）が挙げられる。
【００９９】
本発明の一実施形態は、薬学的に許容される共結晶、または溶媒和化合物、水和物、脱水和物、無水物、またはその非晶質形態、および１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤または希釈剤を含む単位剤形を包含し、その医薬組成物または剤形は放出制御型に調剤される。特定の剤形では、浸透性薬物送達システムが用いられる。
【０１００】
特定かつ公知の浸透性薬物送達システムは、OROS（登録商標）（Alza Corporation, Mountain View, Calif. USA）と呼ばれる。この技術は、本発明の化合物および組成物の送達に容易に適応させることができる。この技術の様々な態様が、そのそれぞれが参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，３７５，９７８Ｂ１；６，３６８，６２６Ｂ１；６，３４２，２４９Ｂ１；６，３３３，０５０Ｂ２；６，２８７，２９５Ｂ１；６，２８３，９５３Ｂ１；６，２７０，７８７Ｂ１；６，２４５，３５７Ｂ１；および６，１３２，４２０号に開示されている。本発明の化合物および組成物を投与するために使用することができるOROS（登録商標）の具体的な適応としては、限定されないが、OROS（登録商標）Push-Pull（商標）、Delayed Push-PulI（商標）、Multi-Layer Push-Pull（商標）、およびPush-Stick（商標） Systemsが挙げられ、そのすべてがよく知られている。例えば、http://www.alza.comを参照のこと。本発明の化合物および組成物の制御経口送達に使用することができる、その他のOROS（登録商標）システムとしては、OROS（登録商標）-CTおよびL-OROS（登録商標）.Idが挙げられ；Delivery Times, vol. II, issue II (Alza Corporation)もまた参照のこと。
【０１０１】
従来のOROS（登録商標）経口剤形は、薬物粉末（例えば共結晶）を硬い錠剤に圧縮し、その錠剤をセルロース誘導体でコーティングして半透過性膜を形成し、次いでコーティングに穴を開けることによって（例えば、レーザーを用いて）製造される。Kim,Cherngju, Controlled Release Dosage Design, 231-238 (Technomic Publishing, Lancaster, Pa.: 2000）。かかる剤形の利点は、薬物の送達速度が、生理学的または実験条件によって影響を受けないことである。ｐＨ依存性の溶解性を有する薬物でさえ、送達媒体のｐＨに関係なく、一定速度で送達することができる。しかし、これらの利点は、投与後に剤形内の浸透圧の上昇によって提供されることから、従来のOROS（登録商標）薬物送達システムを使用して、低い水溶解性の薬物を有効に送達することができない。本発明の共結晶は、ＡＰＩ自体よりもはるかに水溶性であるため、それらは、患者への浸透性ベースの送達によく適している。しかしながら、本発明は、従来の結晶質ＡＰＩ（例えば、共結晶形成物を含有しない純粋なＡＰＩ）、および非塩の異性体、およびその異性体混合物の、OROS（登録商標）剤形への組み込みを包含する。
【０１０２】
本発明の具体的な剤形は：空洞を定める壁、その中に形成された、または形成可能な出口オリフィスおよび半透過性の壁の少なくとも一部を有する壁；出口オリフィスから離れた空洞内に位置し、および壁の半透過性部分と液体伝達のある拡張可能な層；出口オリフィスに隣接する空洞内に、および拡張可能な層と直接または間接的に接触する関係に位置する、乾燥状態または実質的に乾燥状態の薬物層；壁の内面と、空洞内に位置する薬物層の少なくとも外面との間に介在する流れ促進層（flow-promoting layer）；を含み、薬物層は、共結晶、または溶媒和化合物、水和物、脱水和物、無水物、またはその非晶質形態を含む。その全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，３６８，６２６号を参照のこと。
【０１０３】
本発明の他の具体的な剤形は：空洞を定める壁、その中に形成された、または形成可能な出口オリフィスおよび半透過性の壁の少なくとも一部を有する壁；出口オリフィスから離れた空洞内に位置し、かつ壁の半透過性部分と液体伝達のある拡張可能な層；出口オリフィスに隣接する空洞内に、および拡張可能な層と直接または間接的に接触する関係に位置する薬物層；多孔性粒子に吸収された液体の作用薬（active agent）製剤を含む薬物層であって、その多孔性粒子が、液体作用薬製剤に著しい浸出なく、圧縮薬物層を形成するのに十分な圧縮力に耐えるように適合され、その剤形が任意に、出口オリフィスと薬物層との間のプラシーボ層を有する、薬物層；を含み、その作用薬製剤は、共結晶、または溶媒和化合物、水和物、脱水和物、無水物、またはその非晶質形態を含む。その全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，３４２，２４９号を参照のこと。
一例として、添付の図面を参照して、本発明がさらに詳細に説明される。
【実施例】
【０１０４】
共結晶を製造するための一般的方法
ａ）CrystalMaxプラットフォームを使用したハイスループット結晶化
CrystalMax（商標）は、ＡＰＩの多形、塩および共結晶、およびＡＰＩ候補を迅速に生成し、同定し、特徴付けることができる、自動化された一体型ハイスループットロボットステーションのシーケンスを含む。ワークシート・ジェネレーション（Worksheet generation）および組合わせ混合物の設計は、所有権のあるデザインのソフトフェアInForm（商標）を使用して行われる。通常、ＡＰＩまたはＡＰＩ候補を有機溶媒からチューブ内に分配し、窒素流下にて乾燥させる。塩および／または共結晶形成物もまた、同じ手法で分配し、乾燥させることができる。水および有機溶媒は組み合わせて、マルチチャネルディスペンサーを使用して分配される。次いで、９６チューブアレイにおける各チューブを組み合わせ分配（combinatorial dispensing）の１５秒以内に密閉して、溶媒の蒸発を防ぐ。次いで、その混合物を、７０℃に２時間加熱し、続いて１℃／分で５℃に冷却することによって過飽和状態にする。次いで、光学的なチェックを行い、結晶および／または固体物質を検出する。固体がチューブ内で同定されたら、吸引および乾燥することによって、それを単離する。次いで、固体上でラマンスペクトルを得て、商標付きのソフトウェア（QForm（商標））を使用して、スペクトルパターンのクラスター分類を行う。
【０１０５】
ｂ）溶液からの結晶化
溶媒に個々の成分を溶解し、一方に他方を添加することによって、共結晶が得られる。次いで、溶媒混合物がゆっくりと蒸発するにしたがって、共結晶が沈殿または結晶化する。共結晶は、同じ溶媒または溶媒の混合物に２つの成分を溶解することによっても得ることができる。
【０１０６】
ｃ）融解物からの結晶化
２つの成分を合わせて融解し、再結晶化を生じさせることによって、共結晶が得られる。場合によっては、貧溶媒を添加して、結晶化を促進することができる。
【０１０７】
ｄ）サーマル顕微鏡法
ガラススライド上で高融解成分を融解し、それを再結晶化させることによって、共結晶が得られる。次いで、第２の成分を融解し、再結晶化させる。共結晶は、元の２種類の成分の共晶バンド間で分離相／バンドとして形成する。
【０１０８】
ｅ）混合および／または粉砕
固体状態の２種類の成分を共に混合または粉砕することによって、共結晶が得られる。
【０１０９】
分析法
ＤＳＣ分析の手順
Advantage for QW-Series, version 1.0.0.78、Thermal Advantage Release 2.0(8 2001 TA Instruments- Water LLC)を用いたQ1000示差走査熱量計（TA Instruments, New Castle, DE, U. S. A.）を使用して、試料のＤＳＣ分析を行った。さらに、使用された解析ソフトウェアは、Windows（登録商標） 95/95/2000/NT用のUniversal Analysis 2000, version 3.1E ; Build 3.1. 0.40(8 2001 TA Instruments-Water LLC）であった。ＤＳＣ分析では、使用されるパージガスが乾燥窒素であり、標準物質は、クリンプされた空のアルミニウム皿であり、試料のパージは５０ｍＬ／分であった。
【０１１０】
アルミニウム皿に試料＜２ｍｇを入れて、クリンプされた皿を閉じることによって、試料のＤＳＣ分析を行った。開始温度は通常、加熱速度１０℃／分で２０℃であり、終結温度は３００℃であった。別段の規定がない限り、報告されるすべての転移は＋／−１．０℃で示される。
【０１１１】
ＴＧＡ分析の手順
Advantage for QW-Series, version 1.0. 0.78、Thermal Advantage Release 2.0(8 2001 TA Instruments- Water LLC）を用いた、Q500 Thermogravimetric Analyzer (TA Instruments, New Castle, DE, U. S. A. )を使用して、試料のＴＧＡ分析を行った。さらに、使用された解析ソフトウェアは、Windows（登録商標）95/95/2000/NT用のUniversal Analysis 2000, version 3.1E ; Build 3.1. 0.40(8 2001 TA Instruments-Water LLC）であった。ＴＧＡ実験のすべてにおいて、使用されるパージガスは乾燥窒素であり、バランスパージはＮ2４０ｍＬ／分であり、試料のパージはＮ2 ６０ｍＬ／分であった。
白金皿に試料＜２ｍｇを入れることによって、試料のＴＧＡを行った。開始温度は通常、加熱速度１０℃／分で２０℃であり、終結温度は３００℃であった。
【０１１２】
ＰＸＲＤ分析の手順
その制御ソフトウェアとしてRINT Rapid Control software, Rigaku Rapid/XRD, version 1.0. 0(81999 Rigaku Co. )を用いた、a D/Max Rapid, Contact (Rigaku/MSC, The Woodlands, TX, U. S. A. )を使用して、試料の粉末Ｘ線回折パターンを得た。さらに、使用された解析ソフトウェアは、RINT Rapid display software, version 1.18 (Rigaku/MSC)、およびJADE XRD Pattern Processing, versions 5.0および6.0( (81995-2002, Materials Data, Inc.)であった。
【０１１３】
ＰＸＲＤ分析について、取得パラメーターは以下のとおりである：供給源は、１．５４０６ÅでＫ線を有するＣｕであり；ｘ−ｙステージはマニュアルであり；コリメーターサイズは０．３または０．８ｍｍであり；キャピラリーチューブ（Charles Supper Company, Natick, MA, U. S. A. )は内径０．３ｍｍであり；反射型を使用し；Ｘ線チューブに対する電力は４６ｋＶであり；Ｘ線チューブに対する電流は４０ｍＡであり；ω軸は、速度１度／分にて０〜５度の範囲内で変動し；φ軸は、速度２度／秒にて３６０度の角度でスピンし；０．３または０．８ｍｍコリメーター；収集時間は６０分であり；温度は室温であり；かつ加熱器は使用しなかった。試料は、ホウ素豊富なガラスキャピラリー内のＸ線源に向けられた。
【０１１４】
さらに、分析パラメーターは以下のとおりである：統合（integration）２θ範囲は２〜４０または６０度であり；統合χ範囲は０〜３６０度であり；χセグメントの数は１であり；使用されるステップサイズはχであり；統合ユーティリティーはcylintであり；正規化が用いられ；ダークカウントは８であり；ωオフセットは１８０であり；χおよびφオフセットは０であった。
【０１１５】
回折図（diffractogram）におけるピークの相対強度は、必ずしもＰＸＲＤパターンを限定するものではない。ピーク強度は、例えば結晶質不純物のために、試料ごとに異なり得る。さらに、各ピークの角度は、約＋／−０．１度、好ましくは＋／−０．０５度、変動し得る。パターン全体またはパターンピークの大部分もまた、較正、設定の差、および機器間およびオペレーターによるばらつきのために、約＋／−０．１度シフトする場合がある。
【０１１６】
ラマン取得、フィルタリングおよびビニングの手順
取得（Acquisition）
それがその中で処理されるガラスバイアル内に試料を入れるか、試料のアリコートをガラススライドに移した。ガラスバイアルまたはスライドを試料チャンバ内に位置付けた。７８５ｎｍレーザー源を備えたAlmega（商標）Dispersive Raman(Almega(商標)Dispersive Raman, Thermo-Nicolet, 5225 Verona Road, Madison, WI 53711-4495）システムを使用して、測定を行った。１０倍対物レンズを有する装置の顕微鏡部分を使用して（別段の規定がない限り）、手作業で試料に焦点を合わせ、したがって試料表面上にレーザーが向けられた。表Ａに示されるパラメーターを用いて、スペクトルを取得した。（露光時間および露光回数は様々であり；パラメーターへの変更は各取得に対して示されるだろう。）
【０１１７】
フィルタリングおよびビニング
形状サイズ２５の照合フィルターを使用して、セットにおける各スペクトルをフィルタリングし、ガラスの貢献（contribution）および試料の蛍光発光を含むバックグラウンド信号を除去した。大きなバックグラウンド信号または蛍光発光は、ビニングプロセスの後のステップにおいてピーク位置を正確に選択し、かつ割り当てる能力を制限することから、これは特に重要である。表Ｂに示されるパラメーターと共にピーク選択およびビンアルゴリズムを用いて、フィルタリングされたスペクトルをビニングする。セットされた各試料について分類されたクラスターダイヤグラムおよび各スペクトルファイルについて相当するクラスター割り当てを用いて、同様なスペクトルを有する試料のグループを同定し、それを用いて、二次分析のために試料を同定した。
【０１１８】
【表１】
2007507554.tif 000002
【０１１９】
【表２】
2007507554.tif 000003
【０１２０】
単結晶のＸ線回折の手順
Bruker SMART-APEX CCD 回折計 (M. J. Zawarotko, Department of Chemistry, University of South Florida)で、単結晶Ｘ線データを収集した。最小二乗解析から格子パラメーターを決定した。プログラムSAINTを使用して、反射データを取り込んだ。直接法によって構造を解明し、プログラムSHELXTL (Sheldrick,G. M.SHELXTL, Release 5.03 ; Siemans AnalyticalX-ray Instruments Inc.: Madison,WI)を使用して、フルマトリックス最小二乗法によって精製した。
【０１２１】
本発明の共結晶は、例えば、ＴＧＡまたはＤＳＣデータによって、あるいは本明細書に示される、または図に開示される、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０の、またはいずれかの単一の整数のＰＸＲＤ ２θ角ピークまたはラマンシフトピークによって特徴付けることができる。
【０１２２】
実施例１
１：１のカルバマゼピン：サッカリン共結晶（形態Ｉ）を製造した。１２ブロックの実験を１２種の溶媒を用いて設計した。CMAXプラットフォームを用いて、１１５２の結晶化実験を行った。酢酸イソプロピルとヘプタンとの混合物から共結晶を得た。共結晶の詳細な特徴付けを表Ｖに示す（図１および２参照）。
【０１２３】
実施例２
１：１のカルバマゼピン：ニコチンアミド共結晶（形態Ｉ）を製造した。１２ブロックの実験を１２種の溶媒を用いて設計した。CMAXプラットフォームを用いて、１１５２の結晶化実験を行った。トルエン、アセトン、または酢酸イソプロピルを含有する試料から共結晶が得られた。共結晶の詳細な特徴付けを表Ｖに示す（図３および４参照）。
【０１２４】
実施例３
１：１のカルバマゼピン：トリメシン酸共結晶（形態Ｉ）を製造した。９ブロックの実験を１０種の溶媒を用いて設計した。CMAXプラットフォームを使用し、８種の共結晶形成物と３通りの濃度を用いて、８６４の結晶化実験を行った。メタノールを含有する試料から共結晶が得られた。共結晶の詳細な特徴付けを表Ｖに示す（図５参照）。
【０１２５】
実施例４
１：１のセレコキシブ：ニコチンアミド共結晶を製造した。セレコキシブ（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）およびニコチンアミド（３２．０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をそれぞれ、アセトン（２ｍＬ）に溶解した。２つの溶液を混合し、得られた混合物を一晩、ゆっくりと蒸発させた。沈殿した固体を収集し、特徴付けをした。共結晶の詳細な特徴付けを表Ｖに示す。
【０１２６】
実施例５
トピラメートと１８−クラウン−６との共結晶を製造した。等モル量のトピラメートと１８−クラウン−６を別々に、エーテルに溶解した。次いで、トピラメートを含有する溶液を、１８−クラウン−６を含有する溶液に添加した。軽く攪拌した後、白色の固体が沈殿し、それを収集し、乾燥させた。共結晶の詳細な特徴付けを表Ｖに示す（図６および７参照）。
【０１２７】
実施例６
オランザピンとニコチンアミドとの共結晶を製造した（形態ＩおよびＩＩ）。９ブロックの実験を１２種の溶媒を用いて設計した。CMAXプラットフォームを使用し、１０種の共結晶形成物および３通りの濃度を用いて、８６４の結晶化実験を行った。酢酸イソプロピルを含有するチューブから共結晶を得た。共結晶（形態ＩおよびＩＩ）のＰＸＲＤおよびＤＳＣによる特徴付けを表Ｖに示す（図８、９および３０参照）。
【０１２８】
実施例７
セレコキシブと１８−クラウン−６との共結晶を製造した。Ｅｔ2Ｏ（１０．０ｍＬ）中のセレコキシブ（１５７．８ｍｇ，０．４１３８ｍｍｏｌ）の溶液を１８−クラウン−６（１１８．１ｍｇ，０．４４７ｍｍｏｌ）に添加した。不透明な固体はすぐに溶解し、続いて、白色の固体が非常に急速に結晶化し始めた。濾過によって、固体を収集し、更なるＥｔ2Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した。共結晶の詳細な特徴付けを表Ｖに示す（図１０および１１参照）。
【０１２９】
実施例８
イトラコナゾールとコハク酸との共結晶を製造した。シス−イトラコナゾール遊離塩基約５１．１ｍｇ、ＴＨＦ０．７５ｍＬ、および電磁撹拌子をねじ蓋バイアルに装入し、加熱還流して溶解し、次いでバイアルをねじ蓋で閉じ、６０〜７５℃の温度で維持されたホットプレートの上に置いた。ＴＨＦ１・５８ｍＬ中のコハク酸７７．７ｍｇの溶液を調製した。コハク酸溶液０．２０ｍＬをシス−イトラコナゾール溶液に添加した結果、その溶液は透明なままであった。酢酸イソプロピル０．７５ｍＬを添加し、以下の実施例１０のＬ−酒石酸共結晶塩＜１ｍｇをその溶液にシーティングした。加熱を止め、試料は室温に冷却するにしたがって結晶化した。冷却された試料を吸引濾過した。それをＴＨＦ０．２〜０．３ｍＬですすいだ。濾過ケークを分解し、分析前に１時間空気乾燥させた（図１２および１３参照）。
【０１３０】
実施例９
イトラコナゾールとフマル酸との共結晶を製造した。シス−イトラコナゾール遊離塩基約５００ｍｇをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３３．３３ｍＬと共に５０ｍＬねじ蓋ボトルに入れた。フマル酸ストック溶液（実施例１で調製）３．０８８７ｍＬをビーカーに添加した（塩形成物と遊離塩基との比が１．０５：１となった）。蓋を締めてボトルを密閉し、そのボトルを７０℃のオーブン（(Model No.1400E, VWR Scientific))内に入れ、約１時間加熱した。その後、ボトルをオーブンから取り出し、ボトルから蓋を取り、周囲条件下にて流れる空気の下で蒸発させた。溶媒すべてではなく、約５ｍＬが蒸発した場合には、残りの溶媒をデカンテーションによって除去し、吸引を用いてワットマンフィルター上で濾過することによって、固体を単離した。残りの固体を有する５０ｍＬボトルにこの固体を戻し、約２５ｍｍＨｇの真空オーブン内にボトルを入れ、分析前に固体を４日間乾燥させた（図１４および１５参照）。
【０１３１】
実施例１０
イトラコナゾールと酒石酸との共結晶を製造した。シス−イトラコナゾール遊離塩基約１００．４ｍｇ、ＴＨＦ０．９０ｍＬ、および電磁撹拌子をねじ蓋バイアルに装入し、加熱還流して溶解し、次いでバイアルをねじ蓋で閉じ、７０℃で維持された油浴中に入れた。ＴＨＦ１．１５ｍＬ中のＬ（＋）酒石酸１３８．５ｍｇの溶液を調製した。Ｌ（＋）酒石酸溶液０．２１ｍＬをシス−イトラコナゾール溶液に添加した結果、その溶液は透明なままであった。酢酸イソプロピル０．９０ｍＬを添加し、ＤＬ−酒石酸共結晶の製造から得られた塩＜１ｍｇをその溶液にシーティングした。試料を油浴から取り出す前に、７０℃の油浴中で約５分間にわたって結晶化させ、室温に冷却した。冷却された試料を吸引濾過した。それをＴＨＦ０．２〜０．３ｍＬですすいだ。濾過ケークを分解し、分析前に４時間空気乾燥させた（図１６および１７参照）。
【０１３２】
実施例１１
イトラコナゾールとリンゴ酸との共結晶を製造した。シス−イトラコナゾールのＬ−リンゴ酸を製造するために、シス−イトラコナゾール遊離塩基約１００．４ｍｇ、ＴＨＦ０．５０ｍＬ、および電磁撹拌子をねじ蓋バイアルに装入した。ＴＨＦ５．０ｍＬ中のＬ（−）リンゴ酸１９１．３ｍｇの溶液を調製した。シス−イトラコナゾールを含有するバイアルに、Ｌ−リンゴ酸０．５０ｍＬを添加し、その溶液をヒートガンで加熱して、溶解した。溶液を冷却し、次いで、シス−イトラコナゾール−Ｌ−酒石酸共結晶からの塩＜１ｍｇをシーディングした。冷却された結晶を遠心フィルターチューブ内で濾過した。濾過ケークを分解し、分析前に空気乾燥させた（図１８および１９参照）。
【０１３３】
実施例１２
イトラコナゾールＨＣｌと酒石酸との共結晶を製造した。Ｌ−酒石酸約２１２．７ｍｇおよび３７％ＨＣｌ１１８μｌを熱いジオキサン２５ｍＬに溶解した。熱いジオキサン５０ｍＬに溶解されたシス−イトラコナゾール１．０ｇに、攪拌しながらこの溶液を添加した。透明な溶液が形成するまで、混合物を加熱し、次いで室温に冷却した。冷却すると、ｔ−ブチルメチルエーテル５０ｍＬを添加し、Ｎｏ．４ワットマンフィルターを備えたブフナー漏斗で真空濾過することによって、結晶を収集した。冷たいｔ−ブチルメチルエーテルの５ｍＬアリコートで３回洗浄し、空気乾燥させた。シス−イトラコナゾールＨＣｌ−酒石酸（１：１：０．５）共結晶の結晶質形態約５７３ｍｇを得た（図２０および２１参照）。
【０１３４】
実施例１３
モダフィニルとマロン酸との共結晶を製造した。２５０ｍｇ／ｍｌのモダフィニル−酢酸溶液を使用して、ホットプレート上でモダフィニルとマロン酸との比１：２にて、マロン酸を溶解した。混合物を流動窒素下にて一晩乾燥させた。粉末状の白色固体が生成された。さらに１日乾燥させた後に、酢酸を除去し（ＴＧＡにより決定）、ＰＸＲＤにより決定された結晶構造は変わらなかった（図２２参照）。
【０１３５】
実施例１４
モダフィニルとベンズアミドとの共結晶を製造した。モダフィニル（１ｍｇ，０．００３７ｍｍｏｌ）およびベンズアミド（０．４５ｍｇ，０．００３７ｍｍｏｌ）を１，２ジクロロエタン（４００μＬ）に溶解した。溶液を乾燥するまで蒸発させ、得られた固体をＰＸＲＤを使用して特徴付けした。この共結晶についてのＰＸＲＤデータを表Ｖに示す（図２３参照）。
【０１３６】
実施例１５
モダフィニルとマンデル酸との共結晶を製造した。モダフィニル（１ｍｇ，０．００３７ｍｍｏｌ）およびマンデル酸（０．５５ｍｇ，０．００３７ｍｍｏｌ）をアセトン（４００μＬ）に溶解した。この溶液を乾燥するまで蒸発させ、得られた固体をＰＸＲＤを使用して特徴付けした。この共結晶についてのＰＸＲＤデータを表Ｖに示す（図２４参照）。
【０１３７】
実施例１６
モダフィニルとグリコール酸との共結晶を製造した。モダフィニル（１ｍｇ，０．００３７ｍｍｏｌ）およびグリコール酸（０．３０ｍｇ，０．００３７ｍｍｏｌ）をアセトン（４００μＬ）に溶解した。この溶液を乾燥するまで蒸発させ、得られた固体をＰＸＲＤを使用して特徴付けした。この共結晶についてのＰＸＲＤデータを表Ｖに示す（図２５参照）。
【０１３８】
実施例１７
モダフィニルとフマル酸との共結晶を製造した。モダフィニル（１ｍｇ，０．００３７ｍｍｏｌ）およびフマル酸（０．４２ｍｇ，０．００３７ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（４００μＬ）に溶解した。この溶液を乾燥するまで蒸発させ、得られた固体をＰＸＲＤを使用して特徴付けた。この共結晶についてのＰＸＲＤデータを表Ｖに示す（図２６参照）。
【０１３９】
実施例１８
モダフィニルとマレイン酸との共結晶を製造した。２５０ｍｇ／ｍｌのモダフィニル−酢酸溶液を使用して、ホットプレート上（約６７℃）でモダフィニルとマレイン酸との比２：１にて、マレイン酸を溶解した。混合物を流動窒素下にて一晩乾燥させた。透明な非晶質物質が残った。室温で密閉バイアル内に２日間保存した後、固体が成長し始めた（図４３参照）。
【０１４０】
実施例１９
オランザピンとニコチンアミドとの共結晶（形態ＩＩＩ）を製造した。オランザピン（テトラヒドロフラン中の２５ｍｇ／ｍＬストック溶液４０μＬ）およびニコチンアミド（メタノール中の２０ｍｇ／ｍＬストック溶液３７．６μＬ）をガラスバイアルに添加し、窒素流の下で乾燥させた。固体混合物に酢酸イソプロピル（１００μＬ）を添加し、バイアルをアルミニウム製の蓋で密閉した。次いで、固体物質すべてを溶解するために、懸濁液を７０℃で２時間加熱した。次いで、この溶液を５℃に冷却し、その温度で２４時間維持した。２４時間後、バイアルの蓋を取り、総容積５０μＬに混合物を濃縮した。バイアルをアルミニウム製の蓋で再び密閉し、５℃でさらに２４時間維持した。大きな黄色い板が認められ、それを収集した（形態ＩＩＩ）。単結晶Ｘ線回折および粉末Ｘ線回折でその固体を特徴付けした。この共結晶の特徴付けを表Ｖに示す（図３１および３２Ａ−Ｄ参照）。
【０１４１】
単結晶Ｘ線分析から、オランザピン：ニコチンアミド（形態ＩＩＩ）共結晶は、単位格子にオランザピン、ニコチンアミド、水および酢酸イソプロピルを含有する三成分系で構成されることが示されている。共結晶は、単斜晶系空間群Ｐ２1／ｃにおいて結晶化し、オランザピン１個、ニコチンアミド１個、水４個および酢酸イソプロピル溶媒和化合物１個を非対称単位中に含有する。充填ダイヤグラムは、二次元水素結合網状構造で構成され、水分子がオランザピンおよびニコチンアミド部位と連結している。充填ダイヤグラムはまた、図３２Ｂに示されるように、水および酢酸イソプロピル分子を介して水素結合により連結される交互にあるオランザピン層およびニコチンアミド層で構成される。オランザピン層は、ｃ／４および３ｃ／４にてｂ軸に沿って広がる。ニコチンアミド層は、ｃ／２にてｂ軸に沿って広がる。図３２Ｃの上部によって、ニコチンアミド超格子構造が示される。ニコチンアミド分子は、４つの水分子の鎖に水素結合するダイマーを形成する。水分子鎖は、それぞれの側の酢酸イソプロピル分子で終結する。
【０１４２】
結晶データ：Ｃ45Ｈ64Ｎ10Ｏ7Ｓ2、Ｍ＝９２１．１８、単斜晶系Ｐ２1／ｃ；ａ＝１４．０９６１（１２）Å、ｂ＝１２．５９８４（１０）Å、ｃ＝２７．２１９（２）Å、α＝９０°、β＝９７．３９６（２）°、γ＝９０°、Ｔ＝１００（２）Ｋ、Ｚ＝４、Ｄc＝１．２７６Ｍｇ／ｍ3、Ｕ＝４７９３．６（７）Å3、λ＝０．７１０７３Å；２４９５２の反射が測定され、固有の８４５７の反射が測定された（Ｒint＝０．０８８２）。最終残留物は、Ｉ＞２σ（Ｉ）についてはＲ1＝０．０６７６、ｗＲ2＝０．１４６１であり、８４５７のすべてのデータについてはＲ1＝０．１１８７、ｗＲ2＝０．１６８７であった。
【０１４３】
実施例２０
５−フルオロウラシルと尿素との共結晶を製造した。５−フルオロウラシル（１ｇ，７．６９ｍｍｏｌ）および尿素（０．４６ｇ，７．６９ｍｍｏｌ）にメタノール（１００ｍＬ）を添加した。すべての物質が溶解するまで、溶液を６５℃で加熱し、超音波処理した。次いで溶液を５℃に冷却し、その温度で一晩維持した。約３日後、白色の沈殿物が認められ、それを収集した。ＤＳＣ、ＰＸＲＤ、ラマン分光法、およびＴＧＡによって、その固体を特徴付けした。特徴付けのデータを表Ｖに示す（図３３〜３６参照）。
【０１４４】
実施例２１
ヒドロクロロチアジドとニコチン酸との共結晶を製造した。ヒドロクロロチアジド（１２．２ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）およびニコチン酸（５ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解した。次いで、その溶液を５℃に冷却し、その温度で１２時間維持した。白色の固体が沈殿し、それを収集して、ＰＸＲＤを用いて特徴付けをした（図３７参照）。
【０１４５】
実施例２２
ヒドロクロロチアジドと１８−クラウン−６との共結晶を製造した。ヒドロクロロチアジド（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１５ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中の１８−クラウン−６（８７．２ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。直ぐに白色の固体が形成し始め、ヒドロクロロチアジド：１８−クラウン−６共結晶としてそれを収集し、ＰＸＲＤを用いて特徴付けをした（図３８参照）。
【０１４６】
実施例２３
ヒドロクロロチアジドとピペラジンとの共結晶を製造した。ヒドロクロロチアジド（１７．３ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）およびピペラジン（５ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）をエチルとアセトニトリルの１：１混合物（１ｍＬ）に溶解した。次いで、その溶液を５℃に冷却し、その温度で１２時間維持した。白色の固体が沈殿し、それを収集して、ＰＸＲＤを用いて特徴付けをした（図３９参照）。
【０１４７】
実施例２４
アセトアミノフェン：４，４’−ビピリジン：水（化学量論比１：１：１）
アセトアミノフェン５０ｍｇ（０．３３０７ｍｍｏｌ）および４，４’−ビピリジン５２ｍｇ（０．３３２９ｍｍｏｌ）を熱水に溶解し、静置しておいた。ゆっくりと蒸発させることによって、図４４Ａ−Ｂに示される１：１：１のアセトアミノフェン／４，４’−ビピリジン／水共結晶の無色の針状晶が形成された。
【０１４８】
結晶データ：（Bruker SMART-APEX CCD 回折計）。Ｃ36Ｈ44Ｎ2Ｏ4、Ｍ＝３３９．８４、三斜晶系、空間群ＰＩ；ａ＝７．０５３４（８）、ｂ＝９．５９５５（１２）、ｃ＝１９．３６４９（２）Å、ａ＝８６．３２６（２）、β＝８０．２９１（２）、γ＝８８．８８０（２）°、Ｕ＝１３０８．１（３）Å3、Ｔ＝２００（２）Ｋ、Ｚ＝２、μ（Ｍｏ−Ｋα）＝０．０９０ｍｍ-1、Ｄc＝１．２９４Ｍｇ／ｍ3、λ＝０．７１０７３Å、Ｆ（０００）＝５３７、２θmax＝２５．０２°；６２８９の反射が測定され、固有の４４８１の反射が測定された（Ｒint＝０．０２６１）。３４４のパラメーターに対する最終残留物は、Ｉ＞２σ（Ｉ）については、Ｒ1＝０．０７５１、ｗＲ2＝０．２０８２であり、４４８１のすべてのデータについてはＲ1＝０．１１１９、ｗＲ2＝０．２３７７であった。
【０１４９】
結晶充填：この共結晶は二層シートを含有し、そのシートにおける水分子は網状構造ビピリジン部位とアセトアミノフェンとの間の水素結合架橋として作用する。ビピリジンゲスト（guest）は２つの網状構造ビピリジンの間のπ−πスタッキング相互作用によって維持される。その層は、アセトアミノフェン部位のフェニル基間のπ−π相互作用を介してスタックする。
【０１５０】
示差走査熱量測定：（TA Instruments 2920 DSC）、５７．７７℃（吸熱）；融点＝５８〜６０℃（ＭＥＬ−ＴＥＭＰ）；（アセトアミノフェン融点＝１６９℃、４，４’−ビピリジン融点＝１１１〜１１４℃）。
【０１５１】
実施例２５
フェニトイン：ピリドン（化学量論比１：１）
加熱および攪拌しながら、フェニトイン２８ｍｇ（０．１１０９ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシピリドン１１ｍｇ（０．１１５６ｍｍｏｌ）をアセトン２ｍＬおよびエタノール１ｍＬに溶解した。ゆっくりと蒸発させることによって、図４５Ａ−Ｂに示される１：１のフェニトイン／ピリドン共結晶の無色の針状晶が形成された。
【０１５２】
結晶データ：（Bruker SMART-APEX CCD 回折計）、Ｃ20Ｈ17Ｎ3Ｏ3、Ｍ＝３４７．３７、単斜晶系Ｐ２Ｉ／ｃ；ａ＝１６．６５８３（１９）、ｂ＝８．８４７８（１０）、ｃ＝１１．９５４６（１４）Å、β＝９６．６１８（２）°、Ｕ＝１７５０．２（３）Å3、Ｔ＝２００（２）Ｋ、Ｚ＝４、μ（Ｍｏ−Ｋα）＝０．０９１ｍｍ-1、Ｄc＝１．３１８Ｍｇ／ｍ3、λ＝０．７１０７３Å、Ｆ（０００）＝７２８、２θmax＝５６．６０°；１０６０５の反射が測定され、固有の４１５４の反射が測定された（Ｒint＝０．０３１３）。２４７のパラメーターに対する最終残留物は、Ｉ＞２σ（Ｉ）については、Ｒ1＝０．０５６０、ｗＲ2＝０．１３５６であり、４１５４のすべてのデータについてはＲ1＝０．０８１６、ｗＲ2＝０．１５５９であった。
【０１５３】
結晶充填：この共結晶は、カルボニルと、四面体炭素に最も近いアミンとの間の隣接するフェニトイン分子の水素結合によって、およびピリドンカルボニル官能基と、フェニトイン間相互作用に関与しないアミンとの間の水素結合によって維持される。ピリドンカルボニルもまた、一次元網状構造を形成する隣接ピリドン分子と水素結合する。
【０１５４】
赤外分光法：（Nicolet Avatar 320 FTIR）、共結晶の固有ピークが：３３１１ｃｍ-1で見出される２°アミン、１７１１ｃｍ-1で見出されるカルボニル（ケトン）、１３９０ｃｍ-1で見出されるオレフィンピークとして確認された。
【０１５５】
示差走査熱量測定：（TA Instruments 2920 DSC）、２３３．３９℃（吸熱）および２７１．３３℃（吸熱）；融点＝２３１〜２３３℃（ＭＥＬ−ＴＥＭＰ）；（フェニトイン融点＝２９５℃、ピリドン融点＝１４８℃）。
【０１５６】
熱重量分析：（TA Instruments 2950 Hi-Resolution TGA）、２９．０９％の重量損失が、１９２．８０℃で開始し、４８．７２％の重量損失が２３８．２７℃で開始し、１８．３８％の損失が２６０．１７℃で開始し、続いて完全に分解する。
【０１５７】
粉末Ｘ線回折：（Ｃｕ  Ｋα（λ＝１．５４０５６２）、３０ｋＶ、１５ｍＡを用いたRigaku Miniflex 回折計）。ステップサイズ０．０２°２θおよびスキャン速度２．０°／分を用いた連続スキャンモードで角範囲３°〜４０°２θにわたり、粉末のデータを収集した。ＰＸＲＤから、単結晶データから誘導された模擬ＰＸＲＤに類似のピークが示された。再結晶化および固体状態反応のすべての場合における、実験値（計算値）：５．２（５．３）；１１．１（１１．３）；１５．１（１５．２）；１６．２（１６．４）；１６．７（１７．０）；１７．８（１７．９）；１９．４（１９．４）；１９．８（１９．７）；２０．３（２０．１）；２１．２（２１．４）；２３．３（２３．７）；２６．１（２６．４）；２６．４（２６．６）；２７．３（２７．６）；２９．５（２９．９）。
【０１５８】
実施例２６
アスピリン（アセチルサリチル酸）：４，４’−ビピリジン（化学量論比２：１）
アスピリン５０ｍｇ（０．２７７５ｍｍｏｌ）および４，４’−ビピリジン２２ｍｇ（０．１３８８ｍｍｏｌ）をヘキサン４ｍＬに溶解した。エーテル８ｍＬをその溶液に添加し、１時間静置しておいた結果、図４６Ａ−Ｄに示される、２：１のアスピリン／４，４’−ビピリジン共結晶の無色針状晶が形成された。代替方法としては、乳棒および乳鉢で固体成分を粉砕することによって、アスピリン／４，４’−ビピリジン（化学量論比２：１）を製造することができる。
【０１５９】
結晶データ：（Bruker SMART-APEX CCD 回折計）、Ｃ28Ｈ24Ｎ2Ｏ8、Ｍ＝５１６．４９、斜方晶系Ｐｂｃｎ；ａ＝２８．８３１（３）、ｂ＝１１．３８６１（１２）、ｃ＝８．４１４４（９）Å、Ｕ＝２７６２．２（５）Å3、Ｔ＝１７３（２）Ｋ、Ｚ＝４、μ（Ｍｏ−Ｋα）＝０．０９２ｍｍ-1、Ｄc＝１．２４２Ｍｇ／ｍ3、λ＝０．７１０７３Å、Ｆ（０００）＝１０８０、２θmax＝２５．０２°；１２４３１の反射が測定され、固有の２４３３の反射が測定された（Ｒint＝０．０４１９）。２０２のパラメーターに対する最終残留物は、Ｉ＞２σ（Ｉ）については、Ｒ1＝０．０４１９、ｗＲ2＝０．１３５８であり、２４３３のすべてのデータについてはＲ1＝０．０５４１、ｗＲ2＝０．１４８２であった。
【０１６０】
結晶充填：この共結晶は、Ｐｂｃｎ空間群において結晶化するカルボン酸−ピリジンヘテロ二量体を含有する。その構造は、チャネル中に無秩序溶媒（disordered solvent）を含有する包接化合物である。ヘテロ二量体の主要な水素結合相互作用に加えて、ビピリジンおよびアスピリンのフェニル基のπ−πスタッキング、ならびに疎水性相互作用は、パッキング相互作用全体に寄与する。
【０１６１】
赤外分光法：（Nicolet Avatar 320 FTIR）、ラクトンピークが、１７５０ｃｍ-1から１７４４ｃｍ-1へとわずかにシフトダウンするのに対して、１６７９ｃｍ-1で固有の（−ＣＯＯＨ）ピークがシフトアップし、１６９４ｃｍ-1での強度は低かった。
【０１６２】
示差走査熱量測定：（TA Instruments 2920 DSC）、９５．１４℃（吸熱）；融点＝９１〜９６℃（ＭＥＬ−ＴＥＭＰ）；（アスピリン融点＝１３４５℃、４，４’−ビピリジン融点＝１１１〜１１４℃）。
【０１６３】
熱重量分析：（TA Instruments 2950 Hi-Resolution TGA）、９％の重量損失が２２．６２℃で開始し、４９．０６％の重量損失が１０２．９７℃で開始し、続いて、完全な分解が２０９．３７℃で開始する。
【０１６４】
実施例２７
イブプロフェン：４，４’−ビピリジン（化学量論比２：１）
ラセミ体イブプロフェン５０ｍｇ（０．２４２ｍｍｏｌ）および４，４’−ビピリジン１８ｍｇ（０．０９６０ｍｍｏｌ）をアセトン５ｍＬに溶解した。溶媒をゆっくりと蒸発させることによって、図４７Ａ−Ｄに示される、２：１のイブプロフェン／４，４’−ビピリジン共結晶の無色針状晶が形成された。
【０１６５】
結晶データ（Bruker SMART-APEX CCD 回折計）、Ｃ36Ｈ44Ｎ2Ｏ4、Ｍ＝５６８．７３、三斜晶系、空間群Ｐ−１；ａ＝５．７５９（３）、ｂ＝１１．６８３（６）、ｃ＝２４．７０５（１１）Å、α＝９３．６７４（１１）、β＝９０．８８０（１０）、γ＝１０４．０４５（７）°、Ｕ＝１６０８．３（１３）Å3、Ｔ＝２００（２）Ｋ、Ｚ＝２、μ（Ｍｏ−Ｋα）＝０．０７６ｍｍ-1、Ｄc＝１．１７４Ｍｇ／ｍ3、λ＝０．７１０７３Å、Ｆ（０００）＝６１２、２θmax＝２３．２９°；５２０８の反射が測定され、固有の３３６２の反射が測定された（Ｒint＝０．０８２６）。３９９のパラメーターに対する最終残留物は、Ｉ＞２σ（Ｉ）については、Ｒ1＝０．０９６４、ｗＲ2＝０．２５１０であり、３３６２のすべてのデータについてはＲ1＝０．１７７５、ｗＲ2＝０．２９８７であった。
【０１６６】
結晶充填：この共結晶は、空間群Ｐ−１においてパッキングする魚骨形モチーフで配置される、２つの水素結合したカルボン酸ピリジン超分子シントンによって維持される、イブプロフェン／ビピリジンヘテロ二量体を含有する。そのヘテロ二量体はホモ二量体の伸長型であり、パッキングして、イブプロフェン末端から、ビピリジンおよびイブプロフェンのフェニル基のπ−πスタッキング、および疎水性相互作用によって維持される二次元網状構造を形成する。
【０１６７】
赤外分光法：（Nicolet Avatar 320 FTIR）。分析から、２８９９ｃｍ-1で芳香族Ｃ−Ｈ伸縮；１８８６ｃｍ-1でＮ−Ｈ変角（bending）およびはさみ（scissoring）；１６７９ｃｍ-1でＣ＝Ｏ伸縮；８０８ｃｍ-1および６２８ｃｍ-1にて４，４’−ビピリジンおよびイブプロフェンの両方についてＣ−Ｈ面外変角；が観察された。
【０１６８】
示差走査熱量測定：（TA Instruments 2920 DSC）、６４．８５℃（吸熱）および１１８．７９℃（吸熱）；融点＝１１３〜１２０℃（ＭＥＬ−ＴＥＭＰ）；（イブプロフェン融点＝７５〜７７℃、４，４’−ビピリジン融点＝１１１〜１１４℃）．
熱重量分析：（TA Instruments 2950 Hi-Resolution TGA）、室温と１００．０２℃の間で１３．２８％の重量損失、その直後に完全に分解。
【０１６９】
粉末Ｘ線回折：（Ｃｕ  Ｋα（λ＝１．５４０５６２）、３０ｋＶ、１５ｍＡを用いたRigaku Miniflex 回折計）。ステップサイズ０．０２°２θおよびスキャン速度２．０°／分を用いた連続スキャンモードで角範囲３°〜４０°２θにわたり、粉末のデータを収集した。ＰＸＲＤによって、単結晶データから、実験値（計算値）：：３．４（３．６）；６．９（７．２）；１０．４（１０．８）；１７．３（１７．５）；１９．１（１９．７）を得た。
【０１７０】
実施例２８
フルルビプロフェン：４，４’−ビピリジン（化学量論比２：１）
フルルビプロフェン５０ｍｇ（０．２０４６ｍｍｏｌ）および４，４’−ビピリジン１５ｍｇ（０．０９６０ｍｍｏｌ）をアセトン３ｍＬに溶解した。溶媒をゆっくりと蒸発させることによって、図４８Ａ−Ｄに示される、２：１のフルルビプロフェン／４，４’−ビピリジン共結晶の無色針状晶が形成された。
【０１７１】
結晶データ：（Bruker SMART-APEX CCD 回折計）、Ｃ40Ｈ34Ｆ2Ｎ2Ｏ4、Ｍ＝６４４．６９、単斜晶系、Ｐ２1／ｎ；ａ＝５．８６０（４）、ｂ＝４７．４９（３）、ｃ＝５．９２８（４）Å、Ｔ＝１０７．３８２（８）°、Ｕ＝１５７４．３（１９）Å3、Ｔ＝２００（２）Ｋ、Ｚ＝２、μ（Ｍｏ−Ｋα）＝０．０９６ｍｍ-1、Ｄc＝１．３６０Ｍｇ／ｍ3、λ＝０．７１０７３Å、Ｆ（０００）＝６７６、２θmax＝２１．６９°；４２４６の反射が測定され、固有の１６３４の反射が測定された（Ｒint＝０．０６７７）。２２６のパラメーターに対する最終残留物は、Ｉ＞２σ（Ｉ）については、Ｒ1＝０．０９０８、ｗＲ2＝０．２０６５であり、１６３４のすべてのデータについてはＲ1＝０．１０８４、ｗＲ2＝０．２２０９であった。
【０１７２】
結晶充填：この共結晶は、空間群Ｐ２1／ｎにおいてパッキングする魚骨形モチーフで配置される、２つの水素結合したカルボン酸ピリジン超分子シントンによって維持される、フルルビプロフェン／ビピリジンヘテロ二量体を含有する。そのヘテロ二量体はホモ二量体の伸長型であり、パッキングして、ビピリジンおよびフルルビプロフェンのフェニル基のπ−πスタッキング、および疎水性相互作用によって維持される二次元網状構造を形成する。
【０１７３】
赤外分光法：（Nicolet Avatar 320 FTIR)、３０５７ｃｍ-1および２９８１ｃｍ-1で芳香族Ｃ−Ｈ伸縮；１８８６ｃｍ-1でＮ−Ｈ変角（bending）およびはさみ（scissoring）；１６９０ｃｍ-1でＣ＝Ｏ伸縮；１４１８ｃｍ-1でＣ＝ＣおよびＣ＝Ｎ環伸縮。
【０１７４】
示差走査熱量測定：（TA Instruments 2920 DSC）、１６２．４７℃（吸熱）；融点＝１５５〜１６０℃（ＭＥＬ−ＴＥＭＰ）；（フルルビプロフェン融点＝１１０〜１１１℃、４，４’−ビピリジン融点＝１１１〜１１４℃）。
【０１７５】
熱重量分析：（TA Instruments 2950 Hi-Resolution TGA）、３０．９３％の重量損失が３１．１３℃で開始し、４６．２６％の重量損失が１６８．７４℃で開始し、続いて、完全に分解する。
【０１７６】
粉末Ｘ線回折：（Ｃｕ  Ｋα（λ＝１．５４０５６２）、３０ｋＶ、１５ｍＡを用いたRigaku Miniflex 回折計）。ステップサイズ０．０２°２θおよびスキャン速度２．０°／分を用いた連続スキャンモードで角範囲３°〜４０°２θにわたり、粉末のデータを収集した。ＰＸＲＤによって、単結晶データから：実験値（計算値）：１６．８（１６．８）；１７．１（１７．５）；１８．１（１８．４）；１９．０（１９．０）；２０．０（２０．４）；２１．３（２１．７）；２２．７（２３．０）；２５．０（２５．６）；２６．０（２６．１）；２６．０（２６．６）；２６．１（２７．５）；２８．２（２８．７）；２９．１（２９．７）を得た。
【０１７７】
実施例２９
フルルビプロフェン：トランス−１，２−ビス（４−ピリジル）エチレン（化学量論比２：１）
フルルビプロフェン２５ｍｇ（０．１０２３ｍｍｏｌ）およびトランス−１，２−ビス（４−ピリジル）エチレン１０ｍｇ（０．０５４８ｍｍｏｌ）をアセトン３ｍＬに溶解した。溶媒をゆっくりと蒸発させることによって、図４９Ａ−Ｂに示される、２：１のフルルビプロフェン／１，２−ビス（４−ピリジル）エチレン共結晶の無色針状晶が形成された。
【０１７８】
結晶データ：（Bruker SMART-APEX CCD 回折計）、Ｃ42Ｈ36Ｆ2Ｎ2Ｏ4、Ｍ＝６７０．７３、単斜晶系Ｐ２1／ｎ；ａ＝５．８６９７（９）、ｂ＝４７．３５７（７）、ｃ＝６．３５８７（１０）Å、β＝１０９．４９２（３）°、Ｕ＝１６６６．２（４）Å3、Ｔ＝２００（２）Ｋ、Ｚ＝２、μ（Ｍｏ−Ｋα）＝０．０９３ｍｍ-1、Ｄc＝１．３３７Ｍｇ／ｍ3、λ＝０．７１０７３Å、Ｆ（０００）＝７０４、２θmax＝２１．６９°；６９７７の反射が測定され、固有の２３８３の反射が測定された（Ｒint＝０．０３８３）。２３８のパラメーターに対する最終残留物は、Ｉ＞２σ（Ｉ）については、Ｒ1＝０．０６８６、ｗＲ2＝０．１３９５であり、２３８３のすべてのデータについてはＲ1＝０．１４０３、ｗＲ2＝０．１７０９であった。
【０１７９】
結晶充填：この共結晶は、空間群Ｐ２1／ｎにおいてパッキングする魚骨形モチーフで配置される、２つの水素結合したカルボン酸ピリジン超分子シントンによって維持される、フルルビプロフェン／１，２−ビス（４−ピリジル）エチレンヘテロ二量体を含有する。１，２−ビス（４−ピリジル）エチレンからのヘテロ二量体は、実施例２８に対して、ホモ二量体をさらに伸長し、パッキングして、ビピリジンおよびフルルビプロフェンのフェニル基のπ−πスタッキング、および疎水性相互作用によって維持される二次元網状構造を形成する。
【０１８０】
赤外分光法：（Nicolet Avatar 320 FTIR）、２９２７ｃｍ-1および２８５０ｃｍ-1で芳香族Ｃ−Ｈ伸縮；１８７５ｃｍ-1でＮ−Ｈ変角（bending）およびはさみ（scissoring）；１７０７ｃｍ-1でＣ＝Ｏ伸縮；１４８３ｃｍ-1でＣ＝ＣおよびＣ＝Ｎ環伸縮。
【０１８１】
示差走査熱量測定：（TA Instruments 2920 DSC）、１００．０１℃、１２５．５９℃および１６３．５４℃（吸熱）；融点＝１５３〜１５８℃（ＭＥＬ−ＴＥＭＰ）；（フルルビプロフェン融点＝１１０〜１１１℃、トランス−１，２−ビス（４ピリジル）エチレン融点＝１５０〜１５３℃）。
【０１８２】
熱重量分析：（TA Instruments 2950 Hi-Resolution TGA）、９１．７９％の重量損失が１３３．１８℃で開始し、続いて完全に分解する。
粉末Ｘ線回折：（Ｃｕ  Ｋα（λ＝１．５４０５６２）、３０ｋＶ、１５ｍＡを用いたＲｉｇａｋｕ  Ｍｉｎｉｆｌｅｘ  回折計）。ステップサイズ０．０２°２θおよびスキャン速度２．０°／分を用いた連続スキャンモードで角範囲３°〜４０°２θにわたり、粉末のデータを収集した。ＰＸＲＤによって、単結晶データから：実験値（計算値）：３．６（３．７）；１７．３（１７．７）；１８．１（１８．６）；１８．４（１８．６）；１９．１（１９．３）；２２．３（２２．５）；２３．８（２３．９）；２５．９（２６．４）；２８．１（２８．５）を得た。
【０１８３】
実施例３０
カルバマゼピン−フタルアルデヒド（化学量論比１：１）
カルバマゼピン２５ｍｇ（０．１０５８ｍｍｏｌ）およびｐ−フタルアルデヒド７ｍｇ（０．０５２１ｍｍｏｌ）をメタノール約３ｍＬに溶解した。溶媒をゆっくりと蒸発させることによって、図５０Ａ−Ｂに示される、１：１のカルバマゼピン／ｐ−フタルアルデヒド共結晶の無色針状晶が形成された。
【０１８４】
結晶データ：（Bruker SMART-APEX CCD 回折計）、Ｃ38Ｈ30Ｎ4Ｏ4、Ｍ＝６０６．６６、単斜晶系Ｃ２／ｃ；ａ＝２９．１９１（１６）、ｂ＝４．９６２（３）、ｃ＝２０．３１６（１１）Å、β＝９２．１０５（８）°、Ｕ＝２９４１（３）Å3、Ｔ＝２００（２）Ｋ、Ｚ＝４、μ（Ｍｏ−Ｋα）＝０．０９０ｍｍ-1、Ｄc＝１．３７０Ｍｇ／ｍ3、λ＝０．７１０７３Å、Ｆ（０００）＝１２７２、２θmax＝４３．６６°；３８３１の反射が測定され、固有の１５５９の反射が測定された（Ｒint＝０．０５１０）。２６８のパラメーターに対する最終残留物は、Ｉ＞２σ（Ｉ）については、Ｒ1＝０．０３３２、ｗＲ2＝０．０８０１であり、１５５９のすべてのデータについてはＲ1＝０．０４０３、ｗＲ2＝０．０８３１であった。
【０１８５】
結晶充填：この共結晶は、空間群Ｃ２／ｃにおいて結晶化する、水素結合したカルボキサミドホモ二量体を含有する。ホモ二量体の１°アミンは、隣接するホモ二量体と鎖を形成するｐ−フタルアルデヒドのカルボニルに枝分れする。その鎖は、ＣＢＺのフェニル環の間のπ−π相互作用により維持される架橋テープモチーフにおいてパッキングする。
【０１８６】
赤外分光法：（Nicolet Avatar 320 FTIR）。１°アミンの非対称および対称伸縮は、３４１８ｃｍ-1にシフトダウンした；脂肪族アルデヒドおよび１°アミドＣ＝Ｏ伸縮は、１６９０ｃｍ-1にシフトアップした；１６６９ｃｍ-1でのＮ−Ｈ面内変角；２８６１ｃｍ-1でのＣ−Ｈアルデヒド伸縮および１３９１ｃｍ-1でのＨ−Ｃ＝Ｏ変角。
【０１８７】
示差走査熱量測定：（TA Instruments 2920 DSC）、１２８．４６℃（吸熱）、融点＝１２１〜１２４℃（ＭＥＬ−ＴＥＭＰ）、（カルバマゼピン融点＝１９０．２℃、ｐ−フタルアルデヒド融点＝１１６℃）。
【０１８８】
熱重量分析：（TA Instruments 2950 Hi-Resolution TGA）、１７．６６％の重量損失が３０．３３℃で開始し、次いで１７．５７％の重量損失が１００．１４℃で開始し、続いて完全に分解する。
【０１８９】
粉末Ｘ線回折：（Ｃｕ  Ｋα（λ＝１．５４０５６２）、３０ｋＶ、１５ｍＡを用いたRigaku Miniflex 回折計）。ステップサイズ０．０２°２θおよびスキャン速度２．０°／分を用いた連続スキャンモードで角範囲３°〜４０°２θにわたり、粉末のデータを収集した。ＰＸＲＤによって、単結晶データから：実験値（計算値）：８．５（８．７）；１０．６（１０．８）；１１．９（１２．１）；１４．４（１４．７）１５．１（１５．２）；１８．０（１８．１）；１８．５（１８．２）；１９．８（１８．７）；２３．７（２４．０）；２４．２（２４．２）；２６．４（２６．７）；２７．６（２７．９）；２７．８（２８．２）；２８．７（２９．１）；２９．３（２９．６）；２９．４（２９．８）を得た。
【０１９０】
実施例３１
カルバマゼピン：ニコチンアミド（形態ＩＩ）（化学量論比１：１）
カルバマゼピン２５ｍｇ（０．１０５８ｍｍｏｌ）およびニコチンアミド１２ｍｇ（０．０９８２ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＤＭＳＯ、メタノールまたはエタノールに溶解した。溶媒をゆっくりと蒸発させることによって、図５１に示される、１：１のカルバマゼピン／ニコチンアミド共結晶の無色針状晶が形成された。
【０１９１】
異なる方法を用いて、カルバマゼピン２５ｍｇ（０．１０５８ｍｍｏｌ）およびニコチンアミド１２ｍｇ（０．０９８２ｍｍｏｌ）を乳鉢および乳棒で共に粉砕した。その固体は、１：１カルバマゼピン／ニコチンアミド微結晶であると決定された（ＰＸＲＤ）。
【０１９２】
結晶データ：（Bruker SMART-APEX CCD 回折計）、Ｃ21Ｈ18Ｎ4Ｏ2、Ｍ＝３５８．３９、単斜晶系Ｐ２1／ｎ；ａ＝５．０９６１（８）、ｂ＝１７．５９５（３）、ｃ＝１９．６４７（３）Å、β＝９０．９１７（３）°、Ｕ＝１７６１．５（５）Å3、Ｔ＝２００（２）Ｋ、Ｚ＝４、μ（Ｍｏ−Ｋα）＝０．０９０ｍｍ-1、Ｄc＝１．３５１Ｍｇ／ｍ3、λ＝０．７１０７３Å、Ｆ（０００）＝７５２、２θmax＝５６．６０°；１０９１９の反射が測定され、固有の４０４１の反射が測定された（Ｒint＝０．０５１４）。２４８のパラメーターに対する最終残留物は、Ｉ＞２σ（Ｉ）については、Ｒ1＝０．０７３２、ｗＲ2＝０．１２６８であり、４０４１のすべてのデータについてはＲ1＝０．１１６１、ｗＲ2＝０．１４３０であった。
【０１９３】
結晶充填：この共結晶は、水素結合したカルボキサミドホモ二量体を含有する。１°アミンは、ダイマーの各側のニコチンアミドのカルボニルに枝分れする。各ニコチンアミドの１°アミンは、隣接ダイマーのカルボニルに水素結合する。そのダイマーは、ＣＢＺのフェニル基からのπ−π相互作用で鎖を形成する。
【０１９４】
赤外分光法：（Nicolet Avatar 320 FTIR）、３４４３ｃｍ-1および３３８８ｃｍ-1への１°アミンの非対称および対称伸縮のシフトダウン；１６９０ｃｍ-1での１°アミドＣ＝Ｏ伸縮；１６１４ｃｍ-1でのＮ−Ｈ面内変角；１５７９ｃｍ-1にシフトダウンしたＣ＝Ｃ伸縮；８００ｃｍ-1から５００ｃｍ-1にシフトダウンした芳香族Ｈの伸縮が存在する。
【０１９５】
示差走査熱量測定：（TA Instruments 2920 DSC）、７４．４９℃（吸熱）および１５９．０５℃（吸熱）、融点＝１５３〜１５８℃（ＭＥＬ−ＴＥＭＰ）、（カルバマゼピン融点＝１９０．２℃、ニコチンアミド融点＝１５０〜１６０℃）。
【０１９６】
熱重量分析：（TA Instruments 2950 Hi-Resolution TGA）、５７．９４％の重量損失が２０５．４３℃で開始し、続いて、完全に分解する。
粉末Ｘ線回折：（Ｃｕ  Ｋα（λ＝１．５４０５６２）、３０ｋＶ、１５ｍＡを用いたRigaku Miniflex 回折計）。ステップサイズ０．０２°２θおよびスキャン速度２．０°／分を用いた連続スキャンモードで角範囲３°〜４０°２θにわたり、粉末のデータを収集した。ＰＸＲＤから、単結晶データから誘導された模擬ＰＸＲＤと類似のピークが示された。ＰＸＲＤ分析の実験値（計算値）：６．５（６．７）；８．８（９．０）；１０．１（１０．３）；１３．２（１３．５）；１５．６（１５．８）；１７．７（１７．９）；１７．８（１８．１）；１８．３（１８．６）；１９．８（２０．１）；２０．４（２０．７）；２１．６（２２．）；２２．６（２２．８）；２２．９（２３．２）；２６．４（２６．７）；２６．７（２７．０）；２８．０（２８．４）。
【０１９７】
実施例３２
カルバマゼピン：サッカリン（形態ＩＩ）（化学量論比１：１）
カルバマゼピン２５ｍｇ（０．１０５８ｍｍｏｌ）およびサッカリン１９ｍｇ（０．１０３７ｍｍｏｌ）をエタノール約４ｍＬに溶解した。溶媒をゆっくりと蒸発させることによって、図５２に示される、１：１のカルバマゼピン／サッカリン共結晶の無色針状晶が形成された。溶解度の測定によって、カルバマゼピンのこの多成分結晶は、従来から知られている形態のカルバマゼピンと比較して向上した溶解度を有する（水溶液中でのモル溶解度の向上およびより長い溶解性）。
【０１９８】
結晶データ：（Bruker SMART-APEX CCD 回折計）、Ｃ22Ｈ17Ｎ3Ｏ4S1、Ｍ＝４１９．４５、三斜晶系Ｐ−１；ａ＝７．５１４０（１１）、ｂ＝１０．４５３８（１５）、ｃ＝１２．６８２６（１８）Å、α＝８３．６４２（２）°、β＝８５．６９７（２）°、γ＝７５．４１１（２）°、Ｕ＝９５７．０（２）Å3、Ｔ＝２００（２）Ｋ、Ｚ＝２、μ（Ｍｏ−Ｋα）＝０．２０６ｍｍ-1、Ｄc＝１．４５６Ｍｇ／ｍ3、λ＝０．７１０７３Å、Ｆ（０００）＝４３６、２θmax＝５６．２０°；８４２６の反射が測定され、固有の４３７２の反射が測定された（Ｒint＝０．０３０５）。２８３のパラメーターに対する最終残留物は、Ｉ＞２σ（Ｉ）については、Ｒ1＝０．０４５８、ｗＲ2＝０．１１４２であり、４３７２のすべてのデータについてはＲ1＝０．０５６２、ｗＲ2＝０．１２０４であった。
【０１９９】
結晶充填：この共結晶は、水素結合したカルボキサミドホモ二量体を含有する。サッカリンの２°アミンは、各側のＣＢＺのカルボニルに水素結合し、四量体が形成される。その結晶は、ＣＢＺフェニル基とサッカリンフェニル基とのπ−π相互作用を有するＰ−１の空間群を有する。
【０２００】
赤外分光法：（Nicolet Avatar 320 FTIR）、３４９５ｃｍ-1への１°アミンの非対称および対称伸縮のシフトアップ；Ｃ＝Ｏ脂肪族の伸縮は１７２６ｃｍ-1にシフトアップし；１６４９ｃｍ-1でのＮ−Ｈ面内変角；１５６１ｃｍ-1にシフトダウンしたＣ＝Ｃ伸縮；１３３０ｃｍ-1での（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）スルホニルのピーク；１１７５ｃｍ-1でのＣ−Ｎ脂肪族の伸縮。
【０２０１】
示差走査熱量測定：（TA Instruments 2920 DSC）、７５．３１℃（吸熱）および１７７．３２℃（吸熱）、融点＝１４８〜１５５℃（ＭＥＬ−ＴＥＭＰ）；（カルバマゼピン融点＝１９０．２℃、サッカリン融点＝２２８．８℃）。
【０２０２】
熱重量分析：（TA Instruments 2950 Hi-Resolution TGA）、３．３４２％の重量損失が６７．０３℃で開始し、５５．０９％の重量損失が１１８．７１℃で開始し、続いて完全に分解する。
【０２０３】
粉末Ｘ線回折：（Ｃｕ  Ｋα（λ＝１．５４０５６２）、３０ｋＶ、１５ｍＡを用いたRigaku Miniflex 回折計）。ステップサイズ０．０２°２θおよびスキャン速度２．０°／分を用いた連続スキャンモードで角範囲３°〜４０°２θにわたり、粉末のデータを収集した。ＰＸＲＤによって、単結晶データから実験値（計算値）：６．９（７．０）  ；１２．２（１２．２）；１３．６（１３．８）；１４．０（１４．１）；１４．１（１４．４）；１５．３（１５．６）；１５．９（１５．９）；１８．１（１８．２）；１８．７（１８．８）；２０．２（２０．３）；２１．３（２１．５）；２３．７（２３．９）；２６．３（２６．４）；２８．３（２８．３）を得た。
【０２０４】
実施例３３
カルバマゼピン：２，６−ピリジンジカルボン酸（化学量論比２：３）
カルバマゼピン３６ｍｇ（０．１５２４ｍｍｏｌ）および２，６−ピリジンジカルボン酸２６ｍｇ（０．１５５６ｍｍｏｌ）をエタノール約２ｍＬに溶解した。溶媒をゆっくりと蒸発させることによって、５４Ａ−Ｂに示される、１：１のカルバマゼピン／２，６−ピリジンジカルボン酸共結晶の透明な針状晶が形成された。
【０２０５】
結晶データ：（Bruker SMART-APEX CCD 回折計）。Ｃ22Ｈ17Ｎ3Ｏ5、Ｍ＝４０３．３９、斜方晶系Ｐ２（１）２（１）２（１）；ａ＝７．２１２２、ｂ＝１４．６４９１、ｃ＝１７．５８６４Å、α＝９０°、β＝９０°、γ＝９０°、Ｖ＝１８５８．０（２）Å3、Ｔ＝１００Ｋ、Ｚ＝４、μ（ＭＯ−Ｋα）＝０．１０４ｍｍ-1、Ｄc＝１．４４２Ｍｇ／ｍ3、λ＝０．７１０７３Å、Ｆ（０００）８４０、２θmax＝２８．３、１６６４１の反射が測定され、固有の４４６６の反射が測定された（Ｒint＝０．０９３）。２７１のパラメーターに対する最終残留物は、Ｉ＞２σ（Ｉ）については、Ｒ1＝０．０４２５、ｗＲ2＝０．０９４４であった。
【０２０６】
結晶充填：ＣＢＺ １°アミン上の各水素原子は、異なる２，６−ピリジンジカルボン酸部位のカルボニル基に水素結合する。ＣＢＺカルボキサミドのカルボニルは、１つの２，６−ピリジンジカルボン酸部位の２個の水酸化物基に水素結合する。
【０２０７】
赤外分光法：（Nicolet Avatar 320 FTIR）。３４３９ｃｍ-1、（Ｎ−Ｈ伸縮、１°アミン、ＣＢＺ）；１７３４ｃｍ-1、（Ｃ＝０）；１６４９ｃｍ-1、（Ｃ＝Ｃ）。
融点：２１４〜２１６℃（ＭＥＬ−ＴＥＭＰ）。（カルバマゼピン融点＝１９１〜１９２℃、２，６−ピリジンジカルボン酸融点＝２４８〜２５０℃）。
【０２０８】
熱重量分析：（TA Instruments 2950 Hi-Resolution TGA）。６９％の重量損失が２１５℃で開始し、１７％の重量損失が３９２℃で開始し、続いて完全に分解する。
実施例３４
カルバマゼピン：５−ニトロイソフタル酸（化学量論比１：１）
カルバマゼピン４０ｍｇ（０．１６９３ｍｍｏｌ）および５−ニトロイソフタル酸３０ｍｇ（０．１４２１ｍｍｏｌ）をメタノールまたはエタノール約３ｍＬに溶解した。溶媒をゆっくりと蒸発させることによって、５５Ａ−Ｂに示される、１：１のカルバマゼピン／５−ニトロイソフタル酸共結晶の黄色の針状晶が形成された。
【０２０９】
結晶データ：（Bruker SMART-APEX CCD 回折計）。Ｃ47Ｈ40Ｎ6Ｏ16、Ｍ＝９４４．８５、単斜晶系Ｃ２／ｃ；ａ＝３４．３５５（８）、ｂ＝５．３７９５（１３）、ｃ＝２３．６５４（６）Å、α＝９０°、β＝９３．９５２（６）°、γ＝９０°、Ｖ＝４３６１．２（１８）Å3、Ｔ＝２００（２）Ｋ、Ｚ＝４、μ（ＭＯ−Ｋα）＝０．１１０ｍｍ-1、Ｄc＝１．４３９Ｍｇ／ｍ3、λ＝０．７１０７３Å、Ｆ（０００）１９６８、２θmax＝２６．４３°。１１５８１の反射が測定され、固有の４４５９の反射が測定された（Ｒint＝０．０６１１）。３１１のパラメーターに対する最終残留物は、Ｉ＞２σ（Ｉ）については、Ｒ1＝０．０７２５、ｗＲ2＝０．１８０１であり、４４５９のすべてのデーターについては、Ｒ1＝０．１４４１、ｗＲ2＝０．１２０４であった。
【０２１０】
結晶充填：この結晶は、２つの５−ニトロイソフタル酸部位の間の水素結合カルボン酸ホモ二量体、およびカルバマゼピンと５−ニトロイソフタル酸部位との間の水素結合カルボキシ−アルデヒドヘテロ二量体によって維持される。カルバマゼピン部位からの更なるＮ−Ｈ供与体に水素結合する溶媒が存在する。
【０２１１】
赤外分光法：（Nicolet Avatar 320 FTIR）。３４７０ｃｍ-1、（Ｎ−Ｈ伸縮、１°アミン、ＣＢＺ）；３１７８ｃｍ-1、（Ｃ−Ｈ伸縮、アルケン）；１６８８ｃｍ-1、（Ｃ＝Ｏ）；１６０２ｃｍ-1、（Ｃ＝Ｃ）。
【０２１２】
示差走査熱量測定：（TA Instruments 2920 DSC）。１９０．５１℃（吸熱）。融点＝ＮＡ（１９７〜２００℃で分解する）（ＭＥＬ−ＴＥＭＰ）。（カルバマゼピン融点＝１９１〜１９２℃、５−ニトロイソフタル酸融点＝２６０〜２６１℃）。
【０２１３】
熱重量分析：（TA Instruments 2950 Hi-Resolution TGA）。３２．０２％の重量損失が２０２℃で開始し、１２．１２％の重量損失が２２４℃で開始し、１７．９４％の重量損失が２８５℃で開始し、続いて完全に分解する。
【０２１４】
粉末Ｘ線回折：（Ｃｕ  Ｋα（λ＝１．５４０５６２）、３０ｋＶ、１５ｍＡを用いたRigaku Miniflex 回折計）。ステップサイズ０．０２°２θおよびスキャン速度２．０°／分を用いた連続スキャンモードで角範囲３°〜４０°２θにわたり、粉末のデータを収集した。ＰＸＲＤから、単結晶データから誘導された模擬ＰＸＲＤと類似のピークが示された。ＰＸＲＤ分析の実験値（計算値）：１０．１３８（１０．２８３）、１５．２９１（１５．６０７）、１７．４３８（１７．７９１）、２１．１６６（２１．６８５）、３１．４０７（３１．７３８）、３２．６５０（３２．７２９）。
【０２１５】
実施例３５
カルバマゼピン：１，３，５，７−アダマンタンテトラカルボン酸（化学量論比１：１）
カルバマゼピン１５ｍｇ（０．１５２４ｍｍｏｌ）および１，３，５，７−アダマンタンテトラカルボン酸２０ｍｇ（０．１５５６ｍｍｏｌ）をメタノール約１ｍＬまたはエタノール約１ｍＬに溶解した。溶媒をゆっくりと蒸発させることによって、５６Ａ−Ｂに示される、２：１のカルバマゼピン／１，３，５，７−アダマンタンテトラカルボン酸共結晶の透明な板が形成された。
【０２１６】
結晶データ：（Bruker SMART-APEX CCD 回折計）。Ｃ44Ｈ40Ｎ2Ｏ10、Ｍ＝７８４．８０、単斜晶系Ｃ２／ｃ；ａ＝１８．３８８（４）Å、ｂ＝１２．６８２（３）、ｃ＝１６．４２９（３）Å、β＝１００．４９１（６）°、Ｖ＝３７６７．１（１４）Å3、Ｔ＝１００（２）Ｋ、Ｚ＝４、μ（ＭＯ−Ｋα）＝０．０９９ｍｍ-1、Ｄc＝１．３８４Ｍｇ／ｍ3、λ＝０．７１０７３Å、Ｆ（０００）１６４８、２θmax＝２８．２０°。１６４９９の反射が測定され、固有の４４８１の反射が測定された（Ｒint＝０．０５２）。２６３のパラメーターに対する最終残留物は、Ｉ＞２σ（Ｉ）については、Ｒ1＝０．０４３３、ｗＲ2＝０．０９１３であった。
【０２１７】
結晶充填；この結晶は、ＰｔＳトポロジーと同様な正方形平面によって連結される、４つの四面体の単一３Ｄ網状構造を形成する。この結晶は、水素結合によって維持される。
赤外分光法：（Nicolet Avatar 320 FTIR）。３４３１ｃｍ-1、（Ｎ−Ｈ伸縮、１°アミン、ＣＢＺ）；３１２３ｃｍ-1、（Ｃ−Ｈ伸縮、アルケン）；１７２３ｃｍ-1、（Ｃ＝０）；１６４９ｃｍ-1、（Ｃ＝Ｃ）。
【０２１８】
融点：（ＭＥＬ−ＴＥＭＰ）。２５８〜２６０℃（カルバマゼピン融点＝１９１〜１９２℃、アダマンタンテトラカルボン酸融点＝＞３９０℃）。
熱重量分析：（TA Instruments 2950 Hi-Resolution TGA）。９％の重量損失が１８９℃で開始し、５２％の重量損失が２５１℃で開始し、３１％の重量損失が３７４℃で開始し、続いて完全に分解する。
【０２１９】
実施例３６
カルバマゼピン：ベンゾキノン（化学量論比１：１）
カルバマゼピン２５ｍｇ（０．１０５８ｍｍｏｌ）およびベンゾキノン１１ｍｇ（０．１０１８ｍｍｏｌ）をメタノールまたはＴＨＦ２ｍＬに溶解した。溶媒をゆっくりと蒸発させることによって、５７Ａ−Ｂに示される、１：１カルバマゼピン／ベンゾキノン共結晶の平均収量の黄色の結晶が形成された。
【０２２０】
結晶データ：（Bruker SMART-APEX CCD 回折計）。Ｃ21Ｈ16Ｎ2Ｏ3、Ｍ＝３４４．３６、単斜晶系Ｐ２（１）／ｃ；ａ＝１０．３３３５（１８）、ｂ＝２７．６１１（５）、ｃ＝４．９９６０（９）Å、β＝１０２．２７５（３）°、Ｖ＝１３９２．９（４）Å3、Ｔ＝１００（２）Ｋ、Ｚ＝３、Ｄc＝１．２３２Ｍｇ／ｍ3、μ（ＭＯ−Ｋα）＝０．０８４ｍｍ-1、λ＝０．７１０７３Å、Ｆ（０００）５４０、２θmax＝２８．２４°。８３９２の反射が測定され、固有の３２２３の反射が測定された（Ｒint＝０．１１３６）。１９９のパラメーターに対する最終残留物は、Ｉ＞２σ（Ｉ）については、Ｒ1＝０．０５４５、ｗＲ2＝０．１３５８であり、３２２３のすべてのデータについては、Ｒ1＝０．０６５９、ｗＲ2＝０．１４２７であった。
【０２２１】
結晶充填：この共結晶は、水素結合したカルボキサミドホモ二量体を含有する。ＣＢＺ上の１°アミンはそれぞれ、ベンゾキノン部位のカルボニル基に枝分れする。そのダイマーは無限の鎖を形成する。
【０２２２】
赤外分光法：（Nicolet Avatar 320 FTIR）。３４２０ｃｍ-1、（Ｎ−Ｈ伸縮、１°アミン、ＣＢＺ）；２７５０ｃｍ-1、（アルデヒド伸縮）；１６７２ｃｍ-1、（Ｃ＝０）；１６３７ｃｍ-1、（Ｃ＝Ｃ、ＣＢＺ）。
【０２２３】
融点：１７０℃（ＭＥＬ−ＴＥＭＰ）。（カルバマゼピン融点＝１９１〜１９２℃、ベンゾキノン融点＝１１５．７℃）。
熱重量分析：（TA Instruments 2950 Hi-Resolution TGA）。２０．６２％の重量損失が１６８℃で開始し、７８％の重量損失が２２３℃で開始し、続いて完全に分解する。
【０２２４】
実施例３７
カルバマゼピン：トリメシン酸（形態ＩＩ）（化学量論比１：１）
カルバマゼピン３６ｍｇ（０．１５２４ｍｍｏｌ）およびトリメシン酸３１ｍｇ（０．１４７５ｍｍｏｌ）を、メタノール約２ｍＬとジクロロメタン２ｍＬとの溶媒混合物に溶解した。溶媒をゆっくりと蒸発させることによって、５８Ａ−Ｂに示される、１：１カルバマゼピン／トリメシン酸共結晶の白色の星形結晶が形成された。
【０２２５】
結晶データ：（Bruker SMART-APEX CCD 回折計）。Ｃ24Ｈ18Ｎ2Ｏ7、Ｍ＝４４６．２６、単斜晶系Ｃ２／ｃ；ａ＝３２．５３１２（５０）、ｂ＝５．２６９７（８）、ｃ＝２４．１５９４（３７）Å、α＝９０°、β＝９８．１９１（３）°、γ＝９０°、Ｖ＝４０９９．３９（３７）Å3、Ｔ＝−１７３Ｋ、Ｚ＝８、μ（ＭＯ−Ｋα）＝０．１１０ｍｍ-1、Ｄc＝１．４３９Ｍｇ／ｍ3、λ＝０．７１０７３Å、Ｆ（０００）１９６８、２θmax＝２６．４３°。１１５８１の反射が測定され、固有の４４５９の反射が測定された（Ｒint＝０．０６１１）。２７７７のパラメーターに対する最終残留物は、Ｉ＞２σ（Ｉ）については、Ｒ1＝０．１５６３、ｗＲ2＝０．１８８７であり、３６０１のすべてのデータについては、Ｒ1＝０．１４４１、ｗＲ2＝０．１２０４であった。
【０２２６】
結晶充填：この共結晶は、カルバマゼピンとトリメシン酸との間の水素結合カルボン酸ホモ二量体、およびスタックラダー（stacked ladder）構成で配置される２つのトリメシン酸部位間の水素結合カルボン酸−アミンヘテロ二量体によって維持される。
【０２２７】
赤外分光法：（Nicolet Avatar 320 FTIR）。３４８６ｃｍ-1（Ｎ−Ｈ伸縮、１°アミン、ＣＢＺ）；１６８８ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ、１°アミド伸縮、ＣＢＺ）；１６０２ｃｍ-1（Ｃ＝Ｃ、ＣＢＺ）。
【０２２８】
示差走査熱量測定：（TA Instruments 2920 DSC）。２７３℃（吸熱）。融点＝ＮＡ、２７８℃で分解する（ＭＥＬ−ＴＥＭＰ）。（カルバマゼピン融点＝１９１〜１９２℃、トリメシン酸融点＝３８０℃）。
【０２２９】
熱重量分析：（TA Instruments 2950 Hi-Resolution TGA）。６２．８３％の重量損失が２５３℃で開始し、３０．２０％の重量損失が２７８℃で開始し、続いて完全に分解する。
【０２３０】
粉末Ｘ線回折：（Ｃｕ  Ｋα（λ＝１．５４０５６２）、３０ｋＶ、１５ｍＡを用いたRigaku Miniflex 回折計）。ステップサイズ０．０２°２θおよびスキャン速度２．０°／分を用いた連続スキャンモードで角範囲３°〜４０°２θにわたり、粉末のデータを収集した。ＰＸＲＤ分析の実験値（計算値）：１０．７３６、１２．０８７、１６．８５７、２４．８５７、２７．８５７。
【表Ｖ】
2007507554.tif 000004
【０２３１】
2007507554.tif 000005
【０２３２】
2007507554.tif 000006
【０２３３】
2007507554.tif 000007
【０２３４】
実施例３８
溶解プロファイルが調製された共結晶を製造した。セレコキシブ：ニコチンアミド共結晶を実施例４に示した方法により製造した（図２７参照）。
【０２３５】
実施例３９
溶解プロファイルが調製された共結晶を製造した。イタコナゾール：琥珀酸、イタコナゾール：酒石酸、イタコナゾール：リンゴ酸共結晶を実施例８、１０及び１１に示した方法により製造した（図２８参照）。
【０２３６】
実施例４０
塩にするのが難しい、または非塩性のＡＰＩの共結晶を製造した。セレコキシブ：ニコチンアミド共結晶を実施例４に示した方法により製造した。
【０２３７】
実施例４１
改善された吸湿性プロファイルを有する共結晶を製造した。セレコキシブ：ニコチンアミド共結晶を実施例４に示した方法により製造した（図２９参照）。
【０２３８】
実施例４２
ＡＰＩと比較して形態多様性が低減した共結晶を製造した。カルバマゼピン及びサッカリンの共結晶を実施例１に示した方法により製造した。
【表Ｉ】
2007507554.tif 000008
【０２３９】
2007507554.tif 000009
【０２４０】
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【０２４１】
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【０２４２】
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【０２４３】
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【０２４４】
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【０２４５】
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【０２４６】
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【０２４７】
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【０２４８】
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【０２４９】
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【０２５０】
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【０２５１】
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【０２５２】
【表ＩＩ】
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【０２５３】
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【０２５４】
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【０２５５】
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【０２５６】
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【０２５７】
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【０２５８】
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【０２５９】
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【０２６０】
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【０２６１】
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【０２６２】
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【０２６３】
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【０２６４】
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【０２６５】
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【０２６６】
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【０２６７】
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【０２６８】
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【０２６９】
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【０２７０】
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【０２７１】
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【０２７２】
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【０２７３】
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【０２７７】
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【０２７８】
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【０２７９】
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【０２８０】
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【０２８１】
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【０２８２】
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【０２８３】
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【０２８４】
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【０２８５】
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【０２８６】
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【０２８７】
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【０２８８】
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【０２８９】
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【０２９０】
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【０２９１】
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【０２９２】
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【０２９３】
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【０２９４】
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【０２９５】
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【０２９６】
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【０２９７】
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【０２９８】
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【０２９９】
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【０３００】
【表ＩＩＩ】
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【０３０１】
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【０３０２】
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【０３０３】
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【０３０４】
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【０３０５】
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【０３０６】
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【０３０７】
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【０３０８】
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【０３０９】
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【０３１０】
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【０３１１】
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【０３１２】
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【０３１３】
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【０３１４】
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【０３１５】
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【０３１６】
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【０３１７】
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【０３１８】
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【０３１９】
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【０３２０】
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【０３２１】
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【０３２２】
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【０３２３】
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【０３２４】
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【０３２５】
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【０３２６】
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【０３２７】
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【０３２８】
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【０３２９】
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【０３３０】
【表ＩＶ】
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【０３３１】
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【０３３２】
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【０３３３】
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【０３３７】
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【０３３８】
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【０３３９】
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【０３４０】
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【０３４３】
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【０３５１】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図４４Ａ】
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【図４７Ａ】
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【図５０Ａ】
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【図５６Ａ】
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【図５７Ａ】
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【図５８Ａ】
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【図６０】
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【図６１】
2007507554.tif 000453
【図６２】
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【図６３】
2007507554.tif 000455
【手続補正書】
【提出日】平成17年11月1日(2005.11.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＡＰＩと共結晶形成物とを含む共結晶医薬組成物であって、前記ＡＰＩは、水素結合部位として第１級アミド官能基を含み、共結晶形成物は、第１級アミド、第２級アミド、カルボン酸、カルボニル及び芳香族窒素からなる群から選択される水素結合部位を含むことを特徴とする共結晶医薬組成物。
【請求項２】
ＡＰＩと共結晶形成物とを含む共結晶医薬組成物であって、前記ＡＰＩは、水素結合部位として第２級アミド官能基を含み、共結晶形成物は、第１級アミド、第２級アミド、カルボン酸、カルボニル及び芳香族窒素からなる群から選択される水素結合部位を含むことを特徴とする共結晶医薬組成物。
【請求項３】
ＡＰＩと共結晶形成物とを含む共結晶医薬組成物であって、前記ＡＰＩは、水素結合部位としてカルボン酸官能基を含み、共結晶形成物は、第１級アミド、第２級アミド、カルボン酸、カルボニル及び芳香族窒素からなる群から選択される水素結合部位を含むことを特徴とする共結晶医薬組成物。
【請求項４】
ＡＰＩと共結晶形成物とを含む共結晶医薬組成物であって、前記ＡＰＩは、水素結合部位として第２級アミン官能基を含み、共結晶形成物は、第１級アミド、第２級アミド、カルボン酸、カルボニル及び芳香族窒素からなる群から選択される水素結合部位を含むことを特徴とする共結晶医薬組成物。
【請求項５】
ＡＰＩと共結晶形成物とを含む共結晶医薬組成物であって、前記ＡＰＩは、水素結合部位としてカルボニル官能基を含み、共結晶形成物は、第１級アミド、第２級アミド、カルボン酸、カルボニル及び芳香族窒素からなる群から選択される水素結合部位を含むことを特徴とする共結晶医薬組成物。
【請求項６】
ＡＰＩと共結晶形成物とを含む共結晶医薬組成物であって、前記ＡＰＩは、水素結合部位としてスルホニル官能基を含み、共結晶形成物は、第１級アミド、第２級アミド、カルボン酸、カルボニル及び芳香族窒素からなる群から選択される水素結合部位を含むことを特徴とする共結晶医薬組成物。
【請求項７】
ＡＰＩと共結晶形成物とを含む共結晶医薬組成物であって、前記ＡＰＩは、水素結合部位としてエーテル官能基を含み、共結晶形成物は、第１級アミド、第２級アミド、カルボン酸、カルボニル及び芳香族窒素からなる群から選択される水素結合部位を含むことを特徴とする共結晶医薬組成物。
【請求項８】
ＡＰＩと共結晶形成物とを含む共結晶医薬組成物であって、前記ＡＰＩは、水素結合部位としてエステル官能基を含み、共結晶形成物は、第１級アミド、第２級アミド、カルボン酸、カルボニル及び芳香族窒素からなる群から選択される水素結合部位を含むことを特徴とする共結晶医薬組成物。
【請求項９】
ＡＰＩと共結晶形成物とを含む共結晶医薬組成物であって、前記ＡＰＩは、水素結合部位として芳香族窒素官能基を含み、共結晶形成物は、第１級アミド、第２級アミド、カルボン酸、カルボニル及び芳香族窒素からなる群から選択される水素結合部位を含むことを特徴とする共結晶医薬組成物。
【請求項１０】
ＡＰＩと共結晶形成物とを含む共結晶医薬組成物であって、前記ＡＰＩは、水素結合部位として有機塩化物官能基を含み、共結晶形成物は、第１級アミド、第２級アミド、カルボン酸、カルボニル及び芳香族窒素からなる群から選択される水素結合部位を含むことを特徴とする共結晶医薬組成物。
【請求項１１】
ＡＰＩと共結晶形成物とを含む共結晶医薬組成物であって、前記ＡＰＩは、水素結合部位としてスルホンアミド官能基を含み、共結晶形成物は、第１級アミド、第２級アミド、カルボン酸、カルボニル及び芳香族窒素からなる群から選択される水素結合部位を含むことを特徴とする共結晶医薬組成物。
【請求項１２】
ＡＰＩと共結晶形成物とを含む共結晶医薬組成物であって、前記ＡＰＩは、水素結合部位としてアルコール官能基を含み、共結晶形成物は、第１級アミド、第２級アミド、カルボン酸、カルボニル及び芳香族窒素からなる群から選択される水素結合部位を含むことを特徴とする共結晶医薬組成物。
【請求項１３】
ＡＰＩと共結晶形成物とを含む共結晶医薬組成物であって、前記ＡＰＩは、水素結合部位としてニトリル官能基を含み、共結晶形成物は、第１級アミド、第２級アミド、カルボン酸、カルボニル及び芳香族窒素からなる群から選択される水素結合部位を含むことを特徴とする共結晶医薬組成物。
【請求項１４】
ＡＰＩと共結晶形成物とを含む共結晶医薬組成物であって、前記ＡＰＩ又は共結晶形成物は、第１級アミド、第２級アミド、カルボン酸、第２級アミン、スルホンアミド、カルボニル、スルホニル、エーテル、エステル、芳香族窒素及び塩化物成分からなる群から選択される水素結合部位を含み、他の水素結合部位が、第１級アミド、第２級アミド、カルボン酸、カルボニル及び芳香族窒素からなる群から選択されることを特徴とする共結晶医薬組成物。
【国際調査報告】
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