(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のキナゾリン誘導体を提供し、式中Ａは、二環式環の５、６、７または８位にて、少なくとも１つの炭素に結合し、この環が、２つまでの独立したＲ３基によって置換されている。本発明はまた、Ｉ型受容体チロシンキナーゼ阻害剤として、がんのような過増殖疾患の治療のための、式（Ｉ）の化合物を利用する方法も提供する。
2007502295.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
分離エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物およびその薬理学的に許容可能な塩を包含する化合物であって、前記化合物は、式Ｉ
【化１】
2007502295.tif 000080
を含み、
式中、Ａは、二環式環の５、６、７位または８位で、少なくとも１つの炭素に結合し、式中二環式環が、ゼロ、１または２個の独立のＲ３基によって置換され、
ＸがＮ、ＣＨ、ＣＦまたはＣ−ＣＮであり、
ＡがＱまたはＺであり、
Ｑが、
【化２】
2007502295.tif 000081
であり、
Ｒ１が、置換または非置換、一環状または二環状、アリールまたはヘテロアリール部位であり、
Ｒ２が、Ｈまたは置換または非置換Ｃ１−８アルキル、アリル、置換ベンジルであり、
Ｒ３が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、部分的に不飽和なヘテロシリル、ヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、−ＮＲ４Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、またはＳＲ６であり、式中前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、部分的に不飽和なヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルは、任意に、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、−ＮＲ４Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ４Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択した、１〜５個の基で置換され、
Ｒ１０が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、部分的に不飽和なヘテロシクリル、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、−ＮＲ４Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、またはＳＲ６であり、式中前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または部分的に不飽和なヘテロシクリルは、任意に、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、−ＮＲ４Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ４Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択した、１〜５個の基で置換され、式中ｇは１〜３であり、各Ｒ１０は、同一であるか、異なって良く、
または、１つ以上の前記Ｒ１０基が独立して、それに結合した原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６からなる群より選択される１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、３〜１０員シクロアルキル環またはへテロシクロアルキル環を完成させ、前記環が、２つの隣接するＯ、または２つの隣接するＳ原子を含まないという条件で、式中各環炭素は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ＯＲ８、ＮＲ６Ｒ８、ＳＲ６、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択される、１〜３個の基で任意に置換され、
Ｚが、
【化３】
2007502295.tif 000082
であり、
式中Ｒ６＝Ｈ、であり、Ｚがさらに、
【化４】
2007502295.tif 000083
を含み、
式中Ｚが、１つ以上のＲ８またはＲ９基を含み、式中前記Ｒ８およびＲ９基が、同一または異なる原子に結合し得、
ＷがＯ、ＮＲ６、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２である場合に、ＶがＣＲ８Ｒ９であり、
ＶがＯ、ＮＲ６、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２である場合に、ＷおよびＹがそれぞれＣＲ８Ｒ９であるという条件で、
ＷおよびＶが、独立して、ＣＲ７Ｒ８、ＣＲ８Ｒ９、Ｏ、ＮＲ６、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群より選択され、
Ｙが、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＲ７Ｒ８およびＣＲ８Ｒ９からなる群より選択され、
Ｒ４がＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５が、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは部分的に不飽和なヘテロ環であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、部分的に不飽和なヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルは、任意に、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＲ６、ＮＲ４Ｒ６、ＳＲ６、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択した、１〜５個の基で置換され、
Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、（ＣＨ２）０−４Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、部分的に不飽和なヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、部分的に不飽和なヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルは、任意に、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ８、ＳＲ６、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、部分的に不飽和なヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択した、１〜５個の基で置換され、
Ｒ７が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、部分的に不飽和なヘテロ環、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、−ＮＲ４Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、またはＳＲ６であり、式中前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および部分的に不飽和なヘテロシクリルは、任意に、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、−ＮＲ４Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ４Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、部分的に不飽和なヘテロシクリルおよびヘテロ
シクリルアルキルからなる群より独立して選択した、１〜５個の基で置換され、
または、Ｒ４およびＲ６は、それに接続した原子と一緒に、独立して結合して、Ｏ，Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６からなる群より選択される、一つ以上のさらなるヘテロ原子を任意に含む、３〜１０員シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を完成させ、前記環が、２つの隣接するＯ、または２つの隣接するＳ原子を含まないという条件で、式中各環炭素は、任意に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ＯＲ８、ＮＲ６Ｒ８、ＳＲ６、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、部分的に不飽和なヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択した、１〜３個の基で置換され、
または、Ｒ６およびＲ８は、それに接続した原子と一緒に、独立して結合して、Ｏ，Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６からなる群より選択される、一つ以上のさらなるヘテロ原子を任意に含む、３〜１０員シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を完成させ、前記環が、２つの隣接するＯ、または２つの隣接するＳ原子を含まないという条件で、式中各環炭素は、任意に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ＯＲ８、ＮＲ６Ｒ８、ＳＲ６、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、部分的に不飽和なヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択した、１〜３個の基で置換され、
または、Ｒ７およびＲ８は、それに接続した原子と一緒に、独立して結合して、Ｏ，Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６からなる群より選択される、一つ以上のさらなるヘテロ原子を任意に含む、３〜１０員シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を完成させ、前記環が、２つの隣接するＯ、または２つの隣接するＳ原子を含まないという条件で、式中各環炭素は、任意に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ＯＲ８、ＮＲ６Ｒ８、ＳＲ６、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、部分的に不飽和なヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択した、１〜３個の基で置換され、
または、Ｒ８およびＲ９は、それに接続した原子と一緒に、独立して結合して、Ｏ，Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６からなる群より選択される、一つ以上のさらなるヘテロ原子を任意に含む、３〜１０員シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を完成させ、前記環が、２つの隣接するＯ、または２つの隣接するＳ原子を含まないという条件で、式中各環炭素は、任意に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ＯＲ８、ＮＲ６Ｒ８、ＳＲ６、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、部分的に不飽和なヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択した、１〜３個の基で置換されえ、
または、Ｒ６およびＲ１０は、それに接続した原子と一緒に、独立して結合して、Ｏ，Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６からなる群より選択される、一つ以上のさらなるヘテロ原子を任意に含む、３〜１０員シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を完成させ、前記環が、２つの隣接するＯ、または２つの隣接するＳ原子を含まないという条件で、式中各環炭素は、任意に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ＯＲ８、ＮＲ６Ｒ８、ＳＲ６、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、部分的に不飽和なヘテロシクリルおよ
びヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択した、１〜３個の基で置換されえ、
または、Ｒ８およびＲ１０は、それに接続した原子と一緒に、独立して結合して、Ｏ，Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６からなる群より選択される、一つ以上のさらなるヘテロ原子を任意に含む、３〜１０員シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を完成させ、前記環が、２つの隣接するＯ、または２つの隣接するＳ原子を含まないという条件で、式中各環炭素は、任意に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ＯＲ８、ＮＲ６Ｒ８、ＳＲ６、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、部分的に不飽和なヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択した、１〜３個の基で置換される、
化合物。
【請求項２】
Ｒ２が、Ｒ１の環原子の１つに結合した、末端炭素原子を有する、Ｃ１−８アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、二環式環の６または７位で、少なくとも１つの炭素に結合した、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素またはＯＲ６であり、ＸがＮまたはＣ−ＣＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚが、
【化５】
2007502295.tif 000084
であり、ＷがＯであり、ＶがＣＲ８Ｒ９である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚが、
【化６】
2007502295.tif 000085
であり、ＷがＯであり、ＶがＣＲ８Ｒ９である、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
ＡがＱである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＡがＱである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｎ６−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−Ｎ４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−キナゾリン−４，６−ジアミン、（２−｛４−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イルアミノ｝−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）−メタノール、（Ｒ）−Ｎ４−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン、（Ｓ）−Ｎ４−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン、（Ｓ）−Ｎ４−［３−クロロ−４−（チアゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン、（Ｒ）−Ｎ４−［３−クロロ−４−（チアゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン、Ｎ４−［３−クロロ−４−（チアゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン、Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−Ｎ４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−キナゾリン−４，６−ジアミン、
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
哺乳動物に、治療効果のある量で、請求項１にて定義した化合物を投与することを含む、前記哺乳動物中の過増殖疾患を治療する方法。
【請求項１２】
哺乳動物に、治療効果のある量で、請求項２にて定義した化合物を投与することを含む、前記哺乳動物中の過増殖疾患を治療する方法。
【請求項１３】
哺乳動物に、治療効果のある量で、請求項３にて定義した化合物を投与することを含む、前記哺乳動物中の過増殖疾患を治療する方法。
【請求項１４】
哺乳動物に、治療効果のある量で、請求項４にて定義した化合物を投与することを含む、前記哺乳動物中の過増殖疾患を治療する方法。
【請求項１５】
哺乳動物に、治療効果のある量で、請求項５にて定義した化合物を投与することを含む、前記哺乳動物中の過増殖疾患を治療する方法。
【請求項１６】
哺乳動物に、治療効果のある量で、請求項６にて定義した化合物を投与することを含む、前記哺乳動物中の過増殖疾患を治療する方法。
【請求項１７】
哺乳動物に、治療効果のある量で、請求項７にて定義した化合物を投与することを含む、前記哺乳動物中の過増殖疾患を治療する方法。
【請求項１８】
哺乳動物に、治療効果のある量で、請求項８にて定義した化合物を投与することを含む、前記哺乳動物中の過増殖疾患を治療する方法。
【請求項１９】
哺乳動物に、治療効果のある量で、請求項９にて定義した化合物を投与することを含む、前記哺乳動物中の過増殖疾患を治療する方法。
【請求項２０】
ＸがＮまたはＣ−ＣＮであり、Ｒ３が水素またはＯＲ６であり、Ｒ２が水素である、請求項６に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３が水素である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ６が水素である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ６が水素である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｚが、二環式環の６または７位で、少なくとも１つの炭素に結合した、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｚが、二環式環の６または７位で、少なくとも１つの炭素に結合した、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｚが、二環式環の６または７位で、少なくとも１つの炭素に結合した、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｚが、二環式環の６または７位で、少なくとも１つの炭素に結合した、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｚが、二環式環の６位で炭素に結合した、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｚが、二環式環の６位で炭素に結合した、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｚが、二環式環の６位で炭素に結合した、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｚが、二環式環の６位で炭素に結合した、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３２】
ＶがＣＨ２である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項３３】
ＶがＣＨ２である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項３４】
ＶがＣＨ２である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３５】
ＶがＣＨ２である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３６】
ＶがＣＨ２である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３７】
ＶがＣＨ２である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ９が水素である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ９が水素である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ９が水素である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ９が水素である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ９が水素である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ９が水素である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４４】
ＸがＮであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ２が水素である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ３が水素である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ６が水素である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ６が水素である、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｚが、二環式環の６または７位で、少なくとも１つの炭素に結合した、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｚが、二環式環の６または７位で、少なくとも１つの炭素に結合した、請求項４５に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｚが、二環式環の６または７位で、少なくとも１つの炭素に結合した、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｚが、二環式環の６または７位で、少なくとも１つの炭素に結合した、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｚが、二環式環の６位で、炭素に結合した、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｚが、二環式環の６位で、炭素に結合した、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｚが、二環式環の６位で、炭素に結合した、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｚが、二環式環の６で、炭素に結合した、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５６】
ＶがＣＨ２である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５７】
ＶがＣＨ２である、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５８】
ＶがＣＨ２である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５９】
ＶがＣＨ２である、請求項５１に記載の化合物。
【請求項６０】
ＶがＣＨ２である、請求項５４に記載の化合物。
【請求項６１】
ＶがＣＨ２である、請求項５５に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ９が水素である、請求項５６に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ９が水素である、請求項５７に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ９が水素である、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ９が水素である、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ９が水素である、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ９が水素である、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６８】
ＸがＮであり、Ｒ３が水素である、請求項７に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ３が水素である、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒ６が水素である、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒ６が水素である、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｚが、二環式環の６または７位で、少なくとも１つの炭素に結合した、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｚが、二環式環の６または７位で、少なくとも１つの炭素に結合した、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｚが、二環式環の６または７位で、少なくとも１つの炭素に結合した、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｚが、二環式環の６または７位で、少なくとも１つの炭素に結合した、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｚが、二環式環の６位で、炭素に結合した、請求項７２に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｚが、二環式環の６位で、炭素に結合した、請求項７３に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｚが、二環式環の６位で、炭素に結合した、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｚが、二環式環の６位で、炭素に結合した、請求項７５に記載の化合物。
【請求項８０】
ＶがＣＨ２である、請求項７０に記載の化合物。
【請求項８１】
ＶがＣＨ２である、請求項７１に記載の化合物。
【請求項８２】
ＶがＣＨ２である、請求項７４に記載の化合物。
【請求項８３】
ＶがＣＨ２である、請求項７５に記載の化合物。
【請求項８４】
ＶがＣＨ２である、請求項７８に記載の化合物。
【請求項８５】
ＶがＣＨ２である、請求項７９に記載の化合物。
【請求項８６】
Ｒ９が水素である、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８７】
Ｒ９が水素である、請求項８１に記載の化合物。
【請求項８８】
Ｒ９が水素である、請求項８２に記載の化合物。
【請求項８９】
Ｒ９が水素である、請求項８３に記載の化合物。
【請求項９０】
Ｒ９が水素である、請求項８４に記載の化合物。
【請求項９１】
Ｒ９が水素である、請求項８５に記載の化合物。
【請求項９２】
哺乳動物に、治療効果のある量で、請求項２０にて定義した化合物を投与することを含む、前記哺乳動物中の過増殖疾患を治療する方法。
【請求項９３】
哺乳動物に、治療効果のある量で、請求項２８にて定義した化合物を投与することを含む、前記哺乳動物中の過増殖疾患を治療する方法。
【請求項９４】
哺乳動物に、治療効果のある量で、請求項３２にて定義した化合物を投与することを含む、前記哺乳動物中の過増殖疾患を治療する方法。
【請求項９５】
哺乳動物に、治療効果のある量で、請求項４４にて定義した化合物を投与することを含む、前記哺乳動物中の過増殖疾患を治療する方法。
【請求項９６】
哺乳動物に、治療効果のある量で、請求項５２にて定義した化合物を投与することを含む、前記哺乳動物中の過増殖疾患を治療する方法。
【請求項９７】
哺乳動物に、治療効果のある量で、請求項５６にて定義した化合物を投与することを含む、前記哺乳動物中の過増殖疾患を治療する方法。
【請求項９８】
哺乳動物に、治療効果のある量で、請求項６８にて定義した化合物を投与することを含む、前記哺乳動物中の過増殖疾患を治療する方法。
【請求項９９】
哺乳動物に、治療効果のある量で、請求項７６にて定義した化合物を投与することを含む、前記哺乳動物中の過増殖疾患を治療する方法。
【請求項１００】
哺乳動物に、治療効果のある量で、請求項８０にて定義した化合物を投与することを含む、前記哺乳動物中の過増殖疾患を治療する方法。
【請求項１０１】
２−メトキシ−Ｎ−（（４−（３−メチル−４−フェノキシフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）メチレンアミノ）アセタミジン、２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−（３−メチル−４−フェノキシフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）メチレンアミノ）アセタミジン、Ｎ−（（４−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）メチレンアミノ）−２−メトキシアセタミジン、Ｎ−（４−（３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）フェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）メチレンアミノ−２−メトキシアセタミジン、Ｎ−（（４−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル）−メチレンアミノ）−アセタミジン、Ｎ４−［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−Ｎ６−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン、Ｎ４−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）−フェニル］−Ｎ６−（３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］オキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン、Ｎ４−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）−フェニル］−Ｎ６−（３，８−ジオキサ−１−アザ−スピロ［４．５］デク−１−エン−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン、Ｎ６−（３，８−ジオキサ−１−アザ−スピロ［４．５］デク−１−エン−２−イル）−Ｎ４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−キナゾリン−４，６−ジアミン、および２−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イ
ルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イルアミノ｝−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０２】
Ｎ４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ６−（４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン、１−（２−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イルアミノ｝−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール−５−イル）−エタノン、Ｎ４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ６−（３−オキサ−１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デク−１−エン−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン、１−（２−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イルアミノ｝−３オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デク−１−エン−８−イル）−エタノン、Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−Ｎ４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−キナゾリン−４，６−ジアミン、Ｎ４−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デク−２−エン−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン、１−（２−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イルアミノ｝−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デク−２−エン−８−イル）−エタノン、（４−メチル−２−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イルアミノ｝−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）−メタノール、Ｎ４−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）−フェニル］−Ｎ６−（１，８−ジアキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デク−２−エン−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン、およびＮ６−（１，８−ジアキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デク−２−エン−２−イル）−Ｎ４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−キナゾリン−４，６−ジアミンから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０３】
Ｎ４−［３−クロロ−４−（チアゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（５−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン、Ｎ４−［３−クロロ−４−（チアゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン、Ｎ６−（５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−Ｎ４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−キナゾリン−４，６−ジアミン、Ｎ４−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン、Ｎ４−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（４−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン、Ｎ４−［３−クロロ−４−（チアゾール−２−イルメトキシ）フェニル］−Ｎ６−（１，８−ジオキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デク−２−エン−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン、Ｎ４−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）−フェニル］−Ｎ６−（５−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン、Ｎ４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ６−（３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］オキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン、（１ＲＳ，５ＳＲ）−１−（５−メチル−２−（４−（３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）フェニルアミノ）キナゾリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル）エタノール、およびＮ６−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−Ｎ４−［３−メチ
ル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−キナゾリン−４，６−ジアミンから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０４】
（２−｛４−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イルアミノ｝−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−メタノール、（１ＲＳ，５ＳＲ）−１−（２−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニルアミノ）キナゾリン−６−イルアミノ）−５−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル）エタノール、Ｎ４−［３−クロロ−４−（チアゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン、（１−ＲＳ，５ＳＲ）−１−（２−（４−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イルアミノ）−５−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル）エタノール、Ｎ６−（５−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−Ｎ４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−キナゾリン−４，６−ジアミン、Ｎ４−［３−クロロ−４−（チアゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（４−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン、Ｎ４−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（１，８−ジオキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デク−２−エン−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン、Ｎ６−（４−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−Ｎ４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−キナゾリン−４，６−ジアミン、Ｎ４−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン、およびＮ４−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（４−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミンにて選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０５】
Ｎ４−［３−クロロ−４−（チアゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］オキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン、Ｎ４−［３−メチル−４−（チアゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］オキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン、Ｎ４−［３−クロロ−４−（チアゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（１，８−ジオキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デク−２−エン−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン、Ｎ４−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（５−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン、Ｎ４−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）−フェニル］−Ｎ６−（４−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン、Ｎ４−［３−クロロ−４−（チアゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（４，５，６，６ａ−テトラヒドロ３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン、Ｎ４−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン、（２−｛４−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イルアミノ｝−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−メタノール、Ｎ４−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（６−オキサ−４−アザ−スピロ［２．４］ヘプト−４−エン−５−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン、および（２−｛４−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イルアミノ｝−４−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−メタノールにて選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０６】
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（３−クロロ−４−（チアゾール−２−イルメトキシ）フェニルアミノ）キナゾリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エタノール、（Ｒ）−Ｎ４−［３−クロロ−４−（チアゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン、（Ｓ）−Ｎ４−［３−クロロ−４−（チアゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン、（Ｓ）−Ｎ４−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン、（Ｒ）−Ｎ４−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン、Ｎ４−［４−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−３−メチル−フェニル］−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン、Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−Ｎ４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−キナゾリン−４，６−ジアミン、およびＮ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−Ｎ４−［４−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルオキシ）−３−メチル−フェニル］−キナゾリン−４，６−ジアミンにて選択される、請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書は、それぞれその全てが、本明細書に特に組み込まれている、２００３年８月１４日に出願された、米国特許明細書番号第１０／６４２，４４０号の一部継願出願であり、２００４年３月１０日に出願された、米国特許仮出願第６０／５５１，７１８号に対する優先権を主張している。
【０００２】
本発明は、Ｉ型受容体チロシンキナーゼおよび関連キナーゼ類の新規阻害剤、この阻害剤を含む薬理学的組成物、およびこれらの阻害剤の調製方法に関する。この阻害剤は、哺乳動物、とりわけヒトでの、がんおよび炎症のような、過増殖疾患の治療のために有用である。
【背景技術】
【０００３】
Ｉ型受容体チロシンキナーゼファミリーは、４つの密接に関連した受容体、ＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ１またはＨＥＲ１）、ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２）、ＥｒｂＢ３（ＨＥＲ）およびＥｒｂＢ４（ＨＥＲ４）からなる（Ｒｉｅｓｅ  ａｎｄ  Ｓｔｅｒｎ，Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ（１９９８）２０：４１−４８、Ｏｌａｙｉｏｙｅ  ｅｙ  ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ  （２０００）１９：３１５９−３１６７、およびＳｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ，Ｃｅｌｌ（２００２）１１０：６６９−６７２にて概説）。これらは、細胞外リガンド結合領域と、細胞内シグナル伝達ドメインを含有する、一回膜貫通糖タンパク質受容体である。さらに、全ての受容体が、そのキナーゼドメインが、酵素的な活性を示さないＥｒｂＢ３を除いて、細胞内活性チロシンキナーゼドメインを含む。これらの受容体は、活性化に際して、細胞外シグナルを、細胞質ゾルを介して核へ伝達する。活性化工程は、異なるホルモンのメンバーの１つによって、受容体の細胞外ドメインにリガンド結合することによって開始される。リガンド結合に際して、ホモ−またはヘテロ二量体化が誘導され、結果として、チロシンキナーゼドメインの活性化、および細胞内シグナル伝達ドメイン上のチロシンのリン酸化となる。ＥｒｂＢ２に対するリガンドは記述されてきておらず、ＥｒｂＢ３が活性キナーゼドメインを欠くので、これらの受容体は、応答を誘引させるために、ヘテロ二量体化する必要がある。ついで、リン酸化チロシンが、ｒａｓ／ｒａｆ／ＭＥＫ／ＭＡＰＫおよびＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路を含む、いくつかの異なるシグナル伝達カスケードを開始するために、必要な共因子を補強する。誘発された正確なシグナルは、細胞内シグナル伝達ドメインが、どのような経路を活性化するかによって異なるので、どのようなリガンドが存在するかに依存する。これらのシグナル伝達経路が、細胞増殖と、アポトーシスの阻害を介した細胞生存、両方を導く。
【０００４】
複数の研究者が、発達およびがんにおける、ＥＧＦＲとＥｒｂＢ２の役割を示してきた（Ｓａｌｏｍｏｎ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ．（１９９５）１９：１８３−２３２、Ｋｌａｐｐｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２０００）７７，２５−７９、およびＨｙｎｅｓ  ａｎｄ  Ｓｔｅｍ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ（１９９４）１１９８：１６５−１８４にて概説）。頭頸部および肺の扁平上皮癌が、高レベルのＥＧＦＲを発現する。また、構造的活性なＥＧＦＲが、グリオーマ、乳がんおよび肺がんで発見された。ＥｒｂＢ２過剰発現が、全ての乳がんのおよそ３０％でおこる。大腸、卵巣、膀胱、胃、食道、肺、子宮および前立腺を含む他のヒトのがんでも明らかにされてきた。ＥｒｂＢ２過剰発現はまた、転移、および早期再発を含むヒトのがんでの貧弱な予後と相関した。
【０００５】
Ｉ型チロシンキナーゼ受容体ファミリーは、抗−がん研究の活発な領域である（Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ  ａｎｄ  Ｂａｓｅｌｇａ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２０００）１９：６５５
０−６５６５、およびＮｏｒｍａｎｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｃａｎｃｅｒ（２００３）１０：１−２１にて概説）。ＥＧＦＲおよびＥｒｂＢ２シグナル伝達経路のいくつかの阻害剤が、がん治療において臨床効果を示してきた。抗−ＥｒｂＢ２モノクローナル抗体のヒト化バージョンである、ハーセプチンが、１９９８年に米国にて、乳がんでの利用の許可を得た。イレッサおよびテルセバは、市販されることが予想される、ＥＧＦＲの小分子阻害剤である。さらに、Ｉ型チロシンキナーゼ受容体シグナル伝達経路の妨害を標的とするいくつかの他の抗体および小分子が、臨床および非臨床開発中である。たとえば、ＥＧＦＲの細胞外ドメインに対するヒト化抗体である、ＩＭＣ−２２５が、効果を示し、承認をえるであろう。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、Ｉ型受容体チロシンキナーゼを阻害する化合物類、これらの化合物類を産出するための方法、および化合物類を含む薬理学的組成物を提供する。一般的にキナゾリン類似体と呼ばれる、そのような化合物は、Ｉ型受容体チロシンキナーゼの阻害によって、治療可能な疾患に対する、治療試薬としての利便性がある。これらはまた、セリン、チロシンの阻害剤、および二重特異的キナーゼ阻害剤として働きうる。一般に、本発明は、一般式Ｉ
【０００７】
【化１】
2007502295.tif 000003
【０００８】
のキナゾリン誘導体に関し、
式中Ａは、二環式環の５、６、７位または８位で、少なくとも１つの炭素に結合し、式中二環式環が、ゼロ、１または２個の独立のＲ３基によって置換され、
ＸがＮ、ＣＨ、ＣＦまたはＣ−ＣＮであり、
ＡがＱまたはＺであり、
Ｑが、
【０００９】
【化２】
2007502295.tif 000004
【００１０】
であり、
Ｒ１が、置換または非置換、一環状または二環状、アリールまたはヘテロアリール部位であり、
Ｒ２が、Ｈまたは置換または非置換Ｃ１−８アルキル、アリル、置換ベンジルであり、
Ｒ３が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロア
ルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、部分的に不飽和なヘテロシリル、ヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、−ＮＲ４Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、またはＳＲ６であり、式中このアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、部分的に不飽和なヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルは、任意に、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、−ＮＲ４Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ４Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択した、１〜５個の基で置換され、
Ｒ１０が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、部分的に不飽和なヘテロシクリル、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、−ＮＲ４Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、またはＳＲ６であり、式中このアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または部分的に不飽和なヘテロシクリルは、任意に、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、−ＮＲ４Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ４Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択した、１〜５個の基で置換され、式中ｇは１〜３であり、各Ｒ１０は、同一であるか、異なって良く、
または、１つ以上のこのＲ１０基が独立して、それに結合した原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６からなる群より選択される１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、３〜１０員シクロアルキル環またはへテロシクロアルキル環を完成させ、この環が、２つの隣接するＯ、または２つの隣接するＳ原子を含まないという条件で、式中各環炭素は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ＯＲ８、ＮＲ６Ｒ８、ＳＲ６、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択される、１〜３個の基で任意に置換され、
Ｚが、
【００１１】
【化３】
2007502295.tif 000005
【００１２】
であり、
式中Ｒ６＝Ｈ、であり、Ｚがさらに、
【００１３】
【化４】
2007502295.tif 000006
【００１４】
を含み、
式中Ｚが、１つ以上のＲ８またはＲ９基を含み、式中このＲ８およびＲ９基が、同一または異なる原子に結合し得、
ＷがＯ、ＮＲ６、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２である場合に、ＶがＣＲ８Ｒ９であり、
ＶがＯ、ＮＲ６、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２である場合に、ＷおよびＹがそれぞれＣＲ８Ｒ９であるという条件で、
ＷおよびＶが、独立して、ＣＲ７Ｒ８、ＣＲ８Ｒ９、Ｏ、ＮＲ６、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群より選択され、
Ｙが、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＲ７Ｒ８およびＣＲ８Ｒ９からなる群より選択され、
Ｒ４がＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５が、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは部分的に不飽和なヘテロ環であり、このアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、部分的に不飽和なヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルは、任意に、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＲ６、ＮＲ４Ｒ６、ＳＲ６、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択した、１〜５個の基で置換され、
Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、（ＣＨ２）０−４Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、部分的に不飽和なヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され、このアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、部分的に不飽和なヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルは、任意に、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロ
アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ８、ＳＲ６、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、部分的に不飽和なヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択した、１〜５個の基で置換され、
Ｒ７が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、部分的に不飽和なヘテロ環、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、−ＮＲ４Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、またはＳＲ６であり、式中このアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および部分的に不飽和なヘテロシクリルは、任意に、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、−ＮＲ４Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ４Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、部分的に不飽和なヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択した、１〜５個の基で置換され、
または、Ｒ４およびＲ６は、それに接続した原子と一緒に、独立して結合して、Ｏ，Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６からなる群より選択される、一つ以上のさらなるヘテロ原子を任意に含む、３〜１０員シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を完成させ、この環が、２つの隣接するＯ、または２つの隣接するＳ原子を含まないという条件で、式中各環炭素は、任意に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ＯＲ８、ＮＲ６Ｒ８、ＳＲ６、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、部分的に不飽和なヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択した、１〜３個の基で置換され、
または、Ｒ６およびＲ８は、それに接続した原子と一緒に、独立して結合して、Ｏ，Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６からなる群より選択される、一つ以上のさらなるヘテロ原子を任意に含む、３〜１０員シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を完成させ、この環が、２つの隣接するＯ、または２つの隣接するＳ原子を含まないという条件で、式中各環炭素は、任意に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ＯＲ８、ＮＲ６Ｒ８、ＳＲ６、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、部分的に不飽和なヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択した、１〜３個の基で置換され、
または、Ｒ７およびＲ８は、それに接続した原子と一緒に、独立して結合して、Ｏ，Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６からなる群より選択される、一つ以上のさらなるヘテロ原子を任意に含む、３〜１０員シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を完成させ、この環が、２つの隣接するＯ、または２つの隣接するＳ原子を含まないという条件で、式中各環炭素は、任意に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキ
シ、アジド、アリール、ＯＲ８、ＮＲ６Ｒ８、ＳＲ６、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、部分的に不飽和なヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択した、１〜３個の基で置換され、
または、Ｒ８およびＲ９は、それに接続した原子と一緒に、独立して結合して、Ｏ，Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６からなる群より選択される、一つ以上のさらなるヘテロ原子を任意に含む、３〜１０員シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を完成させ、この環が、２つの隣接するＯ、または２つの隣接するＳ原子を含まないという条件で、式中各環炭素は、任意に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ＯＲ８、ＮＲ６Ｒ８、ＳＲ６、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、部分的に不飽和なヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択した、１〜３個の基で置換されえ、
または、Ｒ６およびＲ１０は、それに接続した原子と一緒に、独立して結合して、Ｏ，Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６からなる群より選択される、一つ以上のさらなるヘテロ原子を任意に含む、３〜１０員シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を完成させ、この環が、２つの隣接するＯ、または２つの隣接するＳ原子を含まないという条件で、式中各環炭素は、任意に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ＯＲ８、ＮＲ６Ｒ８、ＳＲ６、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、部分的に不飽和なヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択した、１〜３個の基で置換されえ、
または、Ｒ８およびＲ１０は、それに接続した原子と一緒に、独立して結合して、Ｏ，Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６からなる群より選択される、一つ以上のさらなるヘテロ原子を任意に含む、３〜１０員シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を完成させ、この環が、２つの隣接するＯ、または２つの隣接するＳ原子を含まないという条件で、式中各環炭素は、任意に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ＯＲ８、ＮＲ６Ｒ８、ＳＲ６、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、部分的に不飽和なヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択した、１〜３個の基で置換される。
【００１５】
本発明はまた、一般式Ｉの化合物の、薬理学的に許容可能なプロドラッグ、薬理学的に活性な代謝物、および薬理学的に許容可能な塩も指向しうる。式Ｉの化合物を作製する方法も記述されている。
【００１６】
さらなる態様において、本発明は、式Ｉの化合物を含む、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＶＥＧＦＲ２、Ｆｌｔ３およびＦＧＦＲのような、Ｉ型受容体チロシンキナーゼの活性を阻害する化合物を提供する。
【００１７】
さらなる態様において、本発明は、温血動物に、効果的な量の、式Ｉの化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩またはｉｎ  ｖｉｖｏ開裂可能プロドラッグを投与することを含む、Ｉ型受容体チロシンキナーゼによって仲介される疾患または医学的状態を治療する方法を提供する。
【００１８】
さらなる態様において、本発明は、温血動物に、有効量の、式Ｉの化合物、またはその
薬理学的に許容可能な塩またはｉｎ  ｖｉｖｏ開裂可能プロドラッグを投与することを含む、Ｉ型受容体チロシンキナーゼの産出を阻害する方法を提供する。
【００１９】
さらなる態様において、本発明は、温血動物に、有効量の、式Ｉの化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩またはｉｎ  ｖｉｖｏ開裂可能プロドラッグを投与することを含む、Ｉ型受容体チロシンキナーゼ阻害効果を提供する方法を提供する。
【００２０】
さらなる態様において、本発明は、それを必要としているヒトおよび動物に、Ｉ型受容体キナーゼ−仲介状態を治療または予防するために有効量の化合物、またはこの化合物を含む薬理学的組成物を投与することを含む、Ｉ型受容体チロシンキナーゼ仲介状態を治療または予防することを提供し、この化合物は、式Ｉの化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩またはｉｎ  ｖｉｖｏ開裂可能プロドラッグである。本発明の方法にしたがって治療可能である、Ｉ型受容体キナーゼ仲介状態には、他の種類の過増殖疾患のうち、頭頸部、肺、乳、大腸、卵巣、膀胱、胃、腎臓、皮膚、膵臓、白血球、リンパ腫、食道、子宮または前立腺のがんのような、過増殖疾患が含まれる。
【００２１】
式Ｉの化合物は、他の公知の治療薬剤との組み合わせで、有利に使用しうる。
本発明はまた、有効量の、式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容可能なプロドラッグ、薬理学的に活性な代謝物、または薬理学的に活性な塩から選択される試薬を含む、薬理学的組成物にも関する。
【００２２】
本発明のさらなる利点および新規の特徴が、以下での明細書で部分的に列記され、また、以下の明細書の実施に際して、当業者に明らかになりえ、または本発明の実施によって学習されうる。本発明の利点は、付随する請求項で特に指摘されている、器具、組み合わせ、組成物および方法によって、明らかになり、達成されうる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
式Ｉの本発明化合物は、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２）、ＥｒｂＢ３（ＨＥＲ３）、ＥｒｂＢ４（ＨＥＲ４）、ＶＥＧＦＲ２、Ｆｌｔ３およびＦＧＦＲのような、Ｉ型受容体チロシンキナーゼを阻害するために有用である。式Ｉの化合物はまた、セリン、チロシンの阻害剤、またはＲａｆ、ＭＥＫおよびｐ３８のような二重特異性キナーゼとしても有用であり得る。そのような化合物は、Ｉ型受容体チロシンキナーゼシグナル伝達経路、およびセリン、スレオニンおよび二重特異的キナーゼ経路の阻害によって治療可能である疾患のための、治療薬剤としての利便性を持つ。一般的に、本発明は、一般式Ｉ
【００２４】
【化５】
2007502295.tif 000007
【００２５】
の化合物に関し、
式中Ａは、二環式環の５、６、７位または８位で、少なくとも１つの炭素に結合し、式中二環式環が、ゼロ、１または２個の独立のＲ３基によって置換され、
ＸがＮ、ＣＨ、ＣＦまたはＣ−ＣＮであり、
ＡがＱまたはＺであり、
Ｑが、
【００２６】
【化６】
2007502295.tif 000008
【００２７】
であり、
Ｒ１が、置換または非置換、一環状または二環状、アリールまたはヘテロアリール部位であり、
Ｒ２が、Ｈまたは置換または非置換Ｃ１−８アルキル、アリル、置換ベンジルであり、
Ｒ３が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、部分的に不飽和なヘテロシリル、ヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、−ＮＲ４Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、またはＳＲ６であり、式中このアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、部分的に不飽和なヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルは、任意に、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、−ＮＲ４Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ４Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択した、１〜５個の基で置換され、
Ｒ１０が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、部分的に不飽和なヘテロシクリル、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、−ＮＲ４Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、またはＳＲ６であり、式中このアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または部分的に不飽和なヘテロシクリルは、任意に、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、−ＮＲ４Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ４Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる
群より独立して選択した、１〜５個の基で置換され、式中ｇは１〜３であり、各Ｒ１０は、同一であるか、異なって良く、
または、１つ以上のこのＲ１０基が独立して、それに結合した原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６からなる群より選択される１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、３〜１０員シクロアルキル環またはへテロシクロアルキル環を完成させ、この環が、２つの隣接するＯ、または２つの隣接するＳ原子を含まないという条件で、式中各環炭素は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ＯＲ８、ＮＲ６Ｒ８、ＳＲ６、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択される、１〜３個の基で任意に置換され、
Ｚが、
【００２８】
【化７】
2007502295.tif 000009
【００２９】
であり、
式中Ｒ６＝Ｈ、であり、Ｚがさらに、
【００３０】
【化８】
2007502295.tif 000010
【００３１】
を含み、
式中Ｚが、１つ以上のＲ８またはＲ９基を含み、式中このＲ８およびＲ９基が、同一または異なる原子に結合し得、
ＷがＯ、ＮＲ６、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２である場合に、ＶがＣＲ８Ｒ９であり、
ＶがＯ、ＮＲ６、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２である場合に、ＷおよびＹがそれぞれＣＲ８Ｒ９であるという条件で、
ＷおよびＶが、独立して、ＣＲ７Ｒ８、ＣＲ８Ｒ９、Ｏ、ＮＲ６、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群より選択され、
Ｙが、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＲ７Ｒ８およびＣＲ８Ｒ９からなる群より選択され、
Ｒ４がＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５が、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは部分的に不飽和なヘテロ環であり、このアルキル、シ
クロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、部分的に不飽和なヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルは、任意に、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＲ６、ＮＲ４Ｒ６、ＳＲ６、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択した、１〜５個の基で置換され、
Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、（ＣＨ２）０−４Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、部分的に不飽和なヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され、このアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、部分的に不飽和なヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルは、任意に、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ８、ＳＲ６、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、部分的に不飽和なヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択した、１〜５個の基で置換され、
Ｒ７が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、部分的に不飽和なヘテロ環、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、−ＮＲ４Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、またはＳＲ６であり、式中このアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および部分的に不飽和なヘテロシクリルは、任意に、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、−ＮＲ４Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ４Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、部分的に不飽和なヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択した、１〜５個の基で置換され、
または、Ｒ４およびＲ６は、それに接続した原子と一緒に、独立して結合して、Ｏ，Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６からなる群より選択される、一つ以上のさらなるヘテロ原子を任意に含む、３〜１０員シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を完成させ、この環が、２つの隣接するＯ、または２つの隣接するＳ原子を含まないという条件で、式中各環炭素は、任意に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ＯＲ８、ＮＲ６Ｒ８、ＳＲ６、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、部分的に不飽和なヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択した、１〜３個の基で置換され、
または、Ｒ６およびＲ８は、それに接続した原子と一緒に、独立して結合して、Ｏ，Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６からなる群より選択される、一つ以上のさらなるヘテロ原子
を任意に含む、３〜１０員シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を完成させ、この環が、２つの隣接するＯ、または２つの隣接するＳ原子を含まないという条件で、式中各環炭素は、任意に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ＯＲ８、ＮＲ６Ｒ８、ＳＲ６、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、部分的に不飽和なヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択した、１〜３個の基で置換され、
または、Ｒ７およびＲ８は、それに接続した原子と一緒に、独立して結合して、Ｏ，Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６からなる群より選択される、一つ以上のさらなるヘテロ原子を任意に含む、３〜１０員シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を完成させ、この環が、２つの隣接するＯ、または２つの隣接するＳ原子を含まないという条件で、式中各環炭素は、任意に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ＯＲ８、ＮＲ６Ｒ８、ＳＲ６、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、部分的に不飽和なヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択した、１〜３個の基で置換され、
または、Ｒ８およびＲ９は、それに接続した原子と一緒に、独立して結合して、Ｏ，Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６からなる群より選択される、一つ以上のさらなるヘテロ原子を任意に含む、３〜１０員シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を完成させ、この環が、２つの隣接するＯ、または２つの隣接するＳ原子を含まないという条件で、式中各環炭素は、任意に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ＯＲ８、ＮＲ６Ｒ８、ＳＲ６、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、部分的に不飽和なヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択した、１〜３個の基で置換されえ、
または、Ｒ６およびＲ１０は、それに接続した原子と一緒に、独立して結合して、Ｏ，Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６からなる群より選択される、一つ以上のさらなるヘテロ原子を任意に含む、３〜１０員シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を完成させ、この環が、２つの隣接するＯ、または２つの隣接するＳ原子を含まないという条件で、式中各環炭素は、任意に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ＯＲ８、ＮＲ６Ｒ８、ＳＲ６、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、部分的に不飽和なヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択した、１〜３個の基で置換されえ、
または、Ｒ８およびＲ１０は、それに接続した原子と一緒に、独立して結合して、Ｏ，Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６からなる群より選択される、一つ以上のさらなるヘテロ原子を任意に含む、３〜１０員シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を完成させ、この環が、２つの隣接するＯ、または２つの隣接するＳ原子を含まないという条件で、式中各環炭素は、任意に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ＯＲ８、ＮＲ６Ｒ８、ＳＲ６、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、部分的に不飽和なヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択した、１〜３個の基で置換される。
【００３２】
本明細書で使用するところの語句「アルキル（ａｌｋｙｌ）」は、１〜１２個の炭素原子の、飽和直鎖または分岐鎖一価炭化水素ラジカルを意味し、式中アルキルラジカルは、任意に、以下で記述した１つ以上の置換基で独立して置換されうる。アルキル基の例には、限定はしないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどが含まれる。
【００３３】
「アルキレン（ａｌｋｙｌｅｎｅ）」は、１〜１２個の炭素原子の、直線または分岐飽和二価炭化水素ラジカル、たとえば、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレンなどを意味する。
【００３４】
語句「アルケニル（ａｌｋｅｎｙｌ）」は、少なくとも二重結合を含む、２〜１２個の炭素原子の、直鎖または分岐鎖一価炭化水素ラジカル、たとえば、エテニル、プロペニルなどを意味し、そこで、アルケニルラジカルは、任意に、本明細書で記述した１つ以上の置換基で、独立して置換され、「ｃｉｓ」および「ｔｒａｎｓ」幾何学的配置、または「Ｅ」および「Ｚ」幾何学的配置を持つラジカルを含む。
【００３５】
語句「アルケニレン（ａｌｋｅｎｙｌｅｎｅ）」は、少なくとも１つの二重結合を含む、２〜１２個の炭素の、直鎖または分岐鎖二価炭化水素ラジカルを意味し、そこで、アルケニレンラジカルが、本明細書で記述した１つ以上の置換基で独立して任意に置換されうる。例には、限定はしないが、エテニレン、プロペニレンなどが含まれる。
【００３６】
語句「アルキニル（ａｌｋｙｎｙｌ）」は、少なくとも１つに三重結合を含む、２〜１２個の炭素原子の、直線または分岐一価炭化水素ラジカルを意味する。例には、限定はしないが、エチニル、プロピニルなどが含まれ、そこで、アルキニルラジカルは、任意に１つ以上の、本明細書で記述された置換基で独立して置換されうる。
【００３７】
語句「アルキニレン（ａｌｋｙｎｙｌｅｎｅ）」は、少なくとも１つの三重結合を含む２〜１２個の炭素の、直線または分岐二価炭化水素ラジカルを意味し、そこで、アルキニレンラジカルは、一つ以上の、本明細書で記述した１つ以上の置換基で独立して任意に置換されうる。
【００３８】
語句「アリル（ａｌｌｙｌ）」は、式ＲＣ＝ＣＨＣＨＲを持つラジカルを意味し、式中Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または本明細書で定義したような任意に置換基であり、このアリルは、任意に、１つ以上の、本明細書で記述した置換基で独立して置換されうる。
【００３９】
語句「シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）」は、３〜１２個の炭素原子を持つ、飽和または部分的に不飽和な環状炭化水素ラジカルを意味し、このシクロアルキルは、任意に、１つ以上の、本明細書で記述した置換基で独立して置換されうる。語句「シクロアルキル」はさらに、二環状および三環状シクロアルキル構造を含み、そこで、二環状および三環状構造には、飽和または部分的に不飽和なシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環またはアリールまたはヘテロアリール環に融合した、飽和または部分的に不飽和なシクロアルキルが含まれうる。シクロアルキル基の例には、限定はしないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボラン類などが含まれる。
【００４０】
語句「ヘテロアルキル（ｈｅｔｅｒｏａｌｋｙｌ）」は、１〜１２個の炭素原子の直鎖または分岐鎖一価炭化水素ラジカルを意味し、そこで少なくとも１つの炭素原子が、Ｎ、
ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子で置換され、ラジカルが、炭素ラジカルまたはヘテロ原子ラジカルであり得る（すなわち、ヘテロ原子が、ラジカルの中間または末端で現れうる）。ヘテロアルキルラジカルは、任意に、一つ以上の、本明細書で記述した置換基で独立して置換される。語句「ヘテロアルキル」は、アルコキシおよびヘテロアルコキシラジカルを含む。
【００４１】
語句「ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）」は、少なくとも１つの環原子が、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであり、１つ以上の環原子が、一つ以上の、以下で記述した置換基で、任意に独立して置換されうる、３〜８環原子の飽和または部分的に不飽和な環状ラジカルを意味する。ラジカルは、炭素ラジカルまたはヘテロ原子ラジカルであり得る。「ヘテロシクロアルキル」はまた、ヘテロシクロラジカルが、芳香族またはヘテロ芳香族環に融合する、ラジカルも含む。ヘテロシクロアルキル環の例には、限定はしないが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピラニル、モルホリン、チオモルホリン、ホモピペラジン、フタルイミドおよびその誘導体が含まれる。
【００４２】
語句「ヘテロアルケニル（ｈｅｔｅｒｏａｌｋｅｎｙｌ）」は、たとえばエテニル、プロペニルなどのような、少なくとも１つの二重結合を含み、少なくとも１つの炭素原子が、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子で置換され、ラジカルが、炭素ラジカルまたはヘテロ原子ラジカルであり得る（すなわち、ヘテロ原子が、ラジカルの中間または末端で現れうる）、３〜１２個の炭素原子の、直鎖または分岐鎖一価炭化水素ラジカルを意味する。ヘテロアルケニルラジカルは、任意に、一つ以上の、本明細書で記述した置換基で独立して置換され得、「ｃｉｓ」および「ｔｒａｎｓ」幾何学的配置、または「Ｅ」および「Ｚ」幾何学的配置を持つラジカルを含む。
【００４３】
語句「ヘテロアルキニル（ｈｅｔｅｒｏａｌｋｙｎｙｌ）」は、少なくとも１つの三重結合を含む、３〜１２個の炭素原子の直線または分岐一価炭化水素ラジカルを意味する。例には、限定はしないが、たとえばエチニル、プロピニルなどが含まれ、そこで、少なくとも１つの炭素原子が、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子で置換され、ラジカルが、炭素ラジカルまたはヘテロ原子ラジカルであり得る（すなわち、ヘテロ原子が、ラジカルの中間または末端で現れうる）。ヘテロアルキニルラジカルは、任意に、一つ以上の、本明細書で記述した置換基で独立して置換されうる。
【００４４】
語句「ヘテロアリル（ｈｅｔｅｒｏａｌｌｙｌ）」は、式ＲＣ＝ＣＨＣＨＲを持つラジカルを意味し、そこでＲは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または本明細書で定義したような任意の置換基であり、そこで、少なくとも１つの炭素原子が、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子で置換され、ラジカルが、炭素ラジカルまたはヘテロ原子ラジカルであり得る（すなわち、ヘテロ原子が、ラジカルの中間または末端で現れうる）。ヘテロアリルは、任意に、一つ以上の、本明細書で記述した置換基で独立して置換されうる。
【００４５】
「アリール（ａｒｙｌ）」は、任意に、一つ以上の、本明細書で記述した置換基で独立して置換される、６〜１０環原子の一価芳香族炭化水素一環状ラジカル、または多環芳香族炭化水素を意味する。よりとりわけ、語句アリールには、限定はしないが、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルおよびその誘導体が含まれる。
【００４６】
「ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される一つ以上の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである、５〜１０個の環原子の一価一環状ラジカル、または多環状芳香族ラジカルを意味する。芳香族ラジカルは、任意に、一つ以上の、本明細書で記述した置換基で、独立して置換される。例には、限定はしないが、フ
リル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラジニル、インドリル、チオフェン−２−イル、キノリル、ベンゾピラニル、チアゾリルおよびその誘導体が含まれる。
【００４７】
語句「ハロ（ｈａｌｏ）」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表す。同様に、語句「ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素置換基を意味する。  
【００４８】
一般的に、式Ｉの化合物の、種々の部位または官能基は、任意に１つ以上の置換基で置換されうる。本発明の目的のために好適な置換基の例には、限定はしないが、ハロ、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｇｎ−シクロアルキル、Ｇｎ−ヘテロシクロアルキル、Ｇｎ−ＯＲ、Ｇｎ−ＮＯ２、Ｇｎ−ＣＮ、Ｇｎ−ＣＯ２Ｒ、Ｃｎ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ、Ｇｎ−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ、Ｇｎ−Ｏ−アルキル、Ｇｎ−ＯＡｒ、Ｇｎ−ＳＨ、Ｇｎ−ＳＲ、Ｇｎ−ＳＯＲ、Ｇｎ−ＳＯ２Ｒ、Ｇｎ−Ｓ−Ａｒ、Ｇｎ−ＳＯＡｒ、Ｇｎ−ＳＯ２Ａｒ、アリール、ヘテロアリール、Ｇｎ−Ａｒ、Ｇｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、Ｇｎ−ＮＲ２Ｒ３、Ｇｎ−ＮＲ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ、Ｇｎ−ＳＯ２、ＮＲ２Ｒ３、ＰＯ３Ｈ２およびＳＯ３Ｈ２が含まれ、式中Ｇは、１〜４個の炭素原子を持つアルキレン、または２〜４個の炭素をそれぞれ持つアルケニレンまたはアルキニレンであり、このアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンは、置換されるかまたは非置換でありえ、ｎは０または１であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｇｎ−シクロアルキル、またはＧｎ−ヘテロシクロアルキルであり、Ａｒはアリールまたはヘテロアリールであり、このアルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｇｎ−シクロアルキル、Ｇｎ−ヘテロシクロアルキル、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、さらに置換されるか、または非置換であり得る。
【００４９】
本発明の化合物は、一つ以上の不斉中心を持ち得、そのような化合物は、個々の（Ｒ）−または（Ｓ）−立体異性体として、またはその混合物として産出されうる。他の言及しないかぎり、本明細書および請求項中での、特定の化合物の記述または命名は、両方の個々のエナンチオマーおよびその混合物、ラセミまたはその他両方を含むことが意図される。したがって、本発明はまた、式Ｉの化合物の、ラセミ体および分離エナンチオマー、ジアステレオマーを含む。立体化学の決定、および立体異性体の分離のための方法が、本技術分野でよく知られている（”Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２の第４章での議論を参照のこと）。
【００５０】
式Ｉの化合物に加えて、本発明はまた、そのような化合物の溶媒和物、薬理学的に許容可能なプロドラッグ、薬理学的に活性な代謝物および薬理学的に許容可能な塩も含む。
【００５１】
語句「溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅ）」は、１つ以上の溶媒分子との、分子の凝集を意味する。
【００５２】
「薬理学的に許容可能なプロドラッグ（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｐｒｏｄｒｕｇ）」は、生理学的状態下、または加溶媒分解によって、特定の化合物に、またはそのような化合物の薬理学的に許容可能な塩に、変換されうる化合物である。
【００５３】
「薬理学的に活性な代謝物（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ｍｅ
ｔａｂｏｌｉｔｅ）」は、特定の化合物またはその塩の、体内での代謝を介して産出される、薬理学的に活性な産物である。化合物の代謝物は、当業者に公知の通常の技術を用いて同定しえ、その活性は、本明細書で開示されたもののような試験を用いて決定される。
【００５４】
化合物のプロドラッグおよび活性代謝物は、本技術分野で公知の従来の技術を用いて同定しうる。プロドラッグの種々の形態が、本技術分野で公知である。そのようなプロドラッグ誘導体の例として、たとえば、ａ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）によって編集されたＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）によって編集された、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６、ｂ）Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによって編集された、Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｐ．１１３−１９１（１９９１）による”Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”の第５章、ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２）、ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５（１９８８）、およびｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２：６９２（１９８４）を参照のこと。
【００５５】
「薬理学的に許容可能な塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｓａｌｔ）」は、特定の化合物の遊離酸および塩基の生物学的効果を維持し、生物学的ではないか、または望まれないものではない、塩である。本発明の化合物は、十分な酸性、十分な塩基性、または両方の官能基を持ち、したがって、多数の無機または有機塩基、および無機および有機酸の任意と反応して、薬理学的に許容可能な塩を形成する。薬理学的に許容可能な塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一リン酸水素塩、二リン酸水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカノン酸塩、カプロン酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソブチル酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオン酸塩、オキサロ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオン酸塩、ヘキシン−１，６−ジオン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニルブチル酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシブチル酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、トシル酸塩、ベシレート、酢酸塩およびマンデレートを含むような、本発明の化合物の、ミネラルまたは有機酸または無機塩基との反応によって調製される塩が含まれる。
【００５６】
本発明の化合物が塩基の場合、所望の薬理学的に許容可能な塩は、たとえば、遊離塩基の、塩酸、臭化水素酸、硫酸、シュウ酸、リン酸などのような無機塩基での、または酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、オキサロ酸、グリコール酸、サリチル酸、またグルクロン酸またはガラクツロン酸のようなピラノシジル酸、クエン酸またはタルタル酸のようなアルファヒドロキシ酸、アスパラギン酸またはグルタミン酸のようなアミノ酸、安息香酸またはシナミン酸のような芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸のようなスルホン酸などでの処理のような、本技術分野で利用可能な任意の好適な方法によって調製しうる。
【００５７】
本発明の化合物が酸である場合、所望の薬理学的に許容可能な塩は、たとえば、遊離酸の、アミン（一級、二級または四級）、水酸化アルキル金属または水酸化アルキル土類金
属などでの処理のような、任意の好適な方法によって調製しうる。好適な塩の例示的な例には、限定はしないが、グリシンおよびアルギニンのようなアミノ酸、アンモニア、一級、二級および四級アミン類、およびピペリジン、モルホリン、およびピペラジンのような環状アミン類から由来する有機塩、およびナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムから由来する無機塩が含まれる。
【００５８】
本発明の化合物は、簡単に利用可能な開始物質を用いて、本技術分野で利用可能な技術を用いて、以下で記述したような、反応経路および合成スキームを用いて調製して良い。発明の治療的態様
治療効果のある量で本発明の化合物を、Ｉ型受容体チロシンキナーゼおよび／またはセリン、スレオニン、および／または二重特異性キナーゼの調節または制御によって仲介される疾患を治療するために利用して良い。「有効量（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）」は、そのような治療を必要としている哺乳動物へ投与したときに、１つ以上の、Ｉ型受容体チロシンキナーゼ、および／またはセリン、スレオニン、および／または二重特異性キナーゼの活性によって仲介される疾患に対する、治療に対して効果が十分である、化合物の量を意味する。したがって、たとえば、式Ｉまたはその塩、活性代謝物またはプロドラッグから選択した、治療効果のある量で化合物は、それらの活性によって仲介された疾患状態が、減少または緩和されるような、Ｉ型受容体チロシンキナーゼおよび／またはセリン、スレオニン、および／または二重特異性キナーゼの活性を調節、制御または抑制するのに十分な量である。
【００５９】
そのような量に相当する該試薬の量は、特定の化合物、疾患状態およびその重症度、治療を必要としている哺乳動物のアイデンティティー（たとえば体重）に依存して変化しうるが、当業者によって通常通り決定可能である。「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、少なくとも部分的に、Ｉ型受容体チロシンキナーゼおよび／またはセリン、スレオニン、および／または二重特異性キナーゼの活性によって影響を受ける、ヒトのような哺乳動物中の疾患状態の、少なくとも緩和を意味し、とりわけ、哺乳動物が疾患状態を持つ傾向にあることがわかったが、そうであると診断はまだされていない時に、哺乳動物において発生する疾患状態を予防すること、疾患状態を調節することおよび／または阻害すること、および／または疾患状態を緩和すること、を限定はしないが含む。
【００６０】
ヒトを含む哺乳動物の（予防治療を含む）治療的な処置のために、式Ｉの化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩またはｉｎ  ｖｉｖｏで開裂可能なプロドラッグを利用するために、通常、薬理学的組成物として、標準の薬理学的実施にしたがって処方される。本発明の本館点にしたがって、薬理学的に許容可能な希釈液または担体との組み合わせで、本明細書以上で定義したような、式Ｉの化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩またはｉｎ  ｖｉｖｏ開裂可能なプロドラッグを含む薬理学的組成物が提供される。
【００６１】
本発明の組成物は、経口利用（たとえば、錠剤、薬用キャンディー、硬または軟カプセル、水性または油性懸濁液、エマルジョン、分散可能粉末または顆粒、シロップまたはエリキシルとして）、局所利用（たとえば、クリーム、軟膏、ゲル、または水性または油性溶液または懸濁液として）、吸入（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）による投与（たとえば、微細に分割された粉末または液体エアゾル）、吸入（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）による投与（たとえば、静脈内、皮下、または筋肉内投与用、無菌水性または中性溶液として、または直腸投与用座薬として）のために好適な形態であり得る。たとえば、経口利用のために意図された組成物には、１つ以上の着色料、甘味料、風味および／または保存剤が含まれうる。
【００６２】
錠剤処方のための好適な薬理学的に許容可能な賦形剤には、たとえば、ラクトース、炭
酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムのような不活性希釈液、トウモロコシデンプンまたはアルゲン酸のような顆粒剤および崩壊剤、デンプンのような結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような潤滑剤、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルのような保存剤、およびアスコルビン酸のような抗酸化剤が含まれる。錠剤処方は、コートしなくてよく、または、胃腸管内での、その崩壊と、それに続く活性成分の吸収を調節するため、またはその安定性および／または外見を改善するため、いずれの場合でも、従来のコート試薬および本技術分野でよく知られている手順を用いてコートして良い。
【００６３】
経口利用のための組成物は、活性成分が、不活性固体希釈物、たとえば、炭酸カルシウム、リン酸ンカルシウムまたはカオリンと組み合わされる、硬ゼラチンカプセルの形態、または活性成分が、水またはピーナッツ油のような油、液体パラフィン、またはオリーブ油と組み合わされる、軟ゼラチンカプセルとして、でありうる。
【００６４】
水性懸濁液は一般的に、１つ以上の、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、タルガカントゴムおよびアカシアゴムのような、懸濁剤、脂肪酸（たとえば、レシチン、またはステアリン酸ポリキシレンのような）との酸化アルキレンの濃縮産物、またはたとえばヘプタデカエチレンオキシエタノールのような、長鎖脂肪族アルコール類との、酸化エチレンの濃縮産物、脂肪酸から由来した部分エステル類と、モノオレイン酸ポリオキシエチレンンソルビトールのようなヘキシトールとの、酸化エチレンの濃縮産物、または脂肪酸から由来した部分エステル類と、たとえばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンのような、ヘキシトール無水物の濃産物、のような分散または湿潤剤と一緒の、微細な粉末化形態中で、活性成分を含む。水性懸濁液はまた、１つ以上の、（エチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸のような）保存剤、（アスコルビン酸のような）抗酸化剤、着色料、香料および／または（スクロース、サッカリンまたはアスパルテームのような）甘味料も含みうる。
【００６５】
油性懸濁液は、活性成分を、（アラキス油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油のような）植物油中、または（液体パラフィンのような）ミネラル油中に懸濁させることによって、処方しうる。油性懸濁液はまた、蜜ろう、硬パラフィンまたはセチルアルコールのような、濃厚剤も含みうる。以上で列記したような甘味剤、および芳香剤を、プレート可能な経口調製物を提供するために加えうる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存しうる。
【００６６】
水の添加による水性懸濁液の調製のために好適な、分散性粉末および顆粒には、分散または加湿剤、懸濁剤、および１つ以上の保存剤と一緒の、活性成分が含まれる。好適な分散または加湿剤、および懸濁剤は、すでに以上で言及したように、例示されている。甘味料、芳香剤および着色剤のようなさらなる賦形剤も存在しうる。
【００６７】
本発明の薬理学的組成物はまた、水中油エマルジョンの形態でもありうる。油相は、オリーブ油またはアラキス油のような植物油、または液体パラフィンのようなミネラル油、任意のこれらの混合物でありうる。好適な懸濁化剤は、たとえば、アカシアゴムまたはトラガカントゴムのような、天然に存在するゴム、ダイズ、レシチンのようなリン脂質、脂肪酸およびヘキシトール無水物から由来する部分エステル類（たとえば、モノオレイン酸ソルビタン）、およびモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンのような、酸化エチレンとの、この部分エステルの濃縮産物でありうる。エマルジョンはまた、甘味料、芳香剤および保存剤を含みうる。
【００６８】
シロップおよびエリキシルは、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、
アスパルテームまたはスクロースのような、甘味剤と共に処方してよく、また、粘滑剤、保存剤、芳香剤および／または着色剤も含みうる。
【００６９】
薬理学的組成物はまた、無菌注射可能水性または油性懸濁液の形態であってよく、１つ以上の、以上で言及したような、適切な分散または湿潤剤、および懸濁剤を用いる、公知の手順にしたがって処方しうる。無菌注射可能調製物はまた、非毒性非経口−許容可能な希釈液または溶媒、たとえば１，３−ブタンジオール中の、無菌注射可能溶液または懸濁液でありうる。
【００７０】
座薬処方は、活性成分を、好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製してよく、通常の温度では固体であるが、直腸温度にて液体であり、したがって、直腸で溶解して、薬物を放出する。好適な賦形剤には、たとえば、ココアバターおよびポリエチレングリコール類が含まれる。
【００７１】
クリーム、軟膏、ゲルおよび水性または油性溶液または懸濁液のような、局所処方は、一般的に、本技術分野でよく知られている従来の手順を用いて、活性成分を、従来の、局所的に許容可能な、賦形剤または希釈液と処方することによって得ることができる。
【００７２】
吸入（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）による処方のための組成物は、たとえば、３０μｍまたはそれ以下の平均直径の粒子を含む、微細に分割した粉末の形態であってよく、粉末それ自身は、活性成分のみを含むか、１つ以上の、ラクトースのような生理学的に許容可能な担体で希釈するかいずれかである。ついで、吸入のための粉末を、公知の試薬クロモグリク酸ナトリウムの吸入のために使用されたもののような、ターボ−吸入器具での利用のために、たとえば、１〜５０ｍｇの活性成分を含むカプセル中に都合良くいれる。
【００７３】
吸入（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）による投与のための化合物は、活性成分を、微細に分割した固体を含むエアゾル、または液体溶滴としていずれかで、活性成分を分散させるために配置した、従来の加圧性エアゾルの形態中でありうる。揮発性フッ素処理炭化水素または炭化水素のような、従来のエアゾル高圧ガスを使用してよく、エアゾル器具は、従量制活性成分を分散するように、都合良く配置される。
【００７４】
処方におけるさらなる情報は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９０の第２５．２章、５号を参照のこと。
【００７５】
単一投与形態を産出するための、１つ以上の賦形剤と混合する、本発明の化合物の量は、必要に応じて、処置される宿主および特定の投与経路に依存して変化する。たとえば、ヒトへの経口投与のために意図された処方は、たとえば、適切で、都合がよい量の賦形剤と一緒に、０．５ｍｇ〜２ｇの活性試薬を含み得、総組成物の重量の約５〜約９８パーセントで変化しうる。投与ユニット形態は一般的に、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含む。投与形態および投与方法に関するさらなる情報に関しては、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ）、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９０の第５巻、第２５．３章を参照のこと。
【００７６】
式Ｉの化合物の治療または予防目的のための用量の大きさは、通常、よく知られている医薬品の原則にしたがって、状態の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別、および投与経路にしたがって変化する。
【００７７】
式Ｉの化合物が、（ヒトを含む）温血動物での利用のための治療剤として、第一の価値があるが、Ｉ型受容体チロシンキナーゼおよび／またはセリン、スレオニン、および／または二重特異的キナーゼを制御するために必要な場合はいつでも有用である。したがって、これらは、新規の生物学的試験にて、および新規の薬理学的試薬に対する探索にての利用のための、薬理学的標準として有用である。
【００７８】
本発明の化合物の活性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏまたは細胞株中で、Ｉ型受容体チロシンキナーゼおよび／またはセリン、スレオニン、および／または二重特異的キナーゼに関してアッセイしうる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイは、阻害剤のキナーゼに結合する能力を定量化し、阻害剤を結合の前に放射標識化することによって、または新規の阻害剤を、公知の放射標識とインキュベートする、阻害実験を実施することによってのいずれかで測定しうる。これら、および他の有用なｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび細胞培養アッセイは、当業者に知られている。
【００７９】
本発明を、ある程度の特異性を持って記述し、例示してきているが、本開示物が、例示の方法によってのみ作成されること、部分の組み合わせおよび準備での多数の変化が、本明細書以下で請求したような、本発明の精神および目的から逸脱しないで、当業者によって使用されうる。
生物学的例
ＥＧＦＲ／ＥｒｂＢ２酵素アッセイ
Ｔｈｅｒｍｏ  ＬａｂＳｙｓｔｅｍｓ  Ｉｍｍｕｌｏｎ  ４ＨＢＸ  ９６−ウェルプレートを、室温にて一晩、１００μＬ／ウェルの、ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）中の、０．２５  ｍｇ／ｍＬ  ポリ（Ｇｌｕ、Ｔｈｒ）４：１（ＰＧＴ）（シグマ  ケミカル社（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．），Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）とのインキュベーションによってコートする。過剰なＰＧＴを吸引によって除去し、プレートを洗浄緩衝液（ＰＢＳ中０．１％  Ｔｗｅｅｎ２０）で３回洗浄する。キナーゼ反応を、１００μＬの、１２５ｍＭ塩化ナトリウム、２４ｍＭ塩化マグネシウム、０．１ｍＭオルトバナジウム酸ナトリウム、１５μＭ  ＡＴＰ（アデノシン三リン酸）および０．３ユニット／ｍＬ  ＥＧＦＲ（上皮増殖因子受容体）（バイオモル  リサーチ  ラボラトリーズ社（ＢＩＯＭＯＬ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、Ｐｌｙｍｏｕｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，ＰＡ）を含む、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）中で実施する。ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）中の化合物を、約１％の最終ＤＭＳＯ濃度を得るように加えた。リン酸化を、ＡＴＰの添加によって開始し、室温にて３０分間インキュベートする。キナーゼ反応を、反応混合液の吸引、および続く洗浄緩衝液での洗浄（以上を参照のこと）によって終了させる。リン酸化ＰＧＴを、ＰＢＳ中の３％  ＢＳＡおよび０．０５％
Ｔｗｅｅｎ  ２０中、０．２μｇ／ｍＬまで希釈した、ウェルあたり１００μＬのＨＲＰ共役ＰＹ２０抗リン酸チロシン抗体（ザイメッド  ラボラトリーズ社（Ｚｙｍｅｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）との３０分間のインキュベーションによって検出する。抗体を吸引して除去し、プレートを洗浄緩衝液で洗浄する。比色シグナルを、ウェルあたり１００μＬの、ＴＭＢ  Ｍｉｃｒｏｗｅｌｌ  Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ  Ｓｕｂｓｔａｔｅ（キルケガード  アンド  ペリー（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ  ａｎｄ  Ｐｅｒｒｙ）、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＳ）の添加によって進行させ、ウェルあたり１００μＬの、１Ｍ  リン酸を添加することで停止させる。リン酸チロシンを、４５０ｎｍでの吸収によって測定する。
【００８０】
ＥｒｂＢ２キナーゼは、ＥＧＦＲの代わりに、２５０ｎｇ／ｍＬ  ＥｒｂＢ２細胞内ドメインを用いて、以上のように使用する。ＥｒｂＢ２チロシンキナーゼ（アミノ酸６９１〜１２５５）の細胞内ドメインは、バキュロウイルス中、ｈｉｓ−タグ化タンパク質として発現し、ニッケルキレート、イオン交換およびサイズ排除クロマトグラフィーによって精製する。
【００８１】
本発明の化合物は、１ｎＭ〜５０ｍＭ以下のＩＣ５０を持つ。
予備実施例
本明細書に組み込まれ、本明細書の一部分を形成する、付随する図面は、本発明の非限定実施形態を例示し、記述とともに、本発明の原理を説明する役目をする。
【００８２】
本発明の化合物の調製の例示を、図１〜６で示す。
図１は、本発明のイミノアミジン化合物の合成を例示している。ヒドラゾン類（３）を、アルデヒド（１）のヒドラジン（２）との濃縮の標準方法によって調製可能である。これは、広範囲の有機性溶媒中で実施される。好ましくは、濃縮は、ＤＣＭとＩＰＡの混合溶媒系中で実施される。イミノアミド類（５）への結合を、ＴＨＦおよびＩＰＡの溶媒混合物中で、約５０℃にて、イミデート（４）の存在下で実施可能である。
【００８３】
図２は、本発明のイミノアミド化合物の他の合成を例示している。この経路にて、アミド（６）を、ベンゼンまたはＤＣＭのような好適な有機性溶媒中、ＰＯＣｌ３と反応させて、塩化イミドリル中間体を形成する。ついで、ヒドラゾン（３）をこの混合液に加え、所望のイミノアミジン（５）を産出する。この結合は、わずかに高い温度（４５〜９０℃）を必要としうる。
【００８４】
図３および４は、イミノアミジン（７）を調製し、ついでアルデヒド（１）と濃縮する、本発明のイミノアミジン化合物の合成を概説している。図３にて、イミノアミジン（７）を、好適な有機性溶媒中、ヒドラジン（２）をイミデート（４）と結合させることによって調製可能である。得られるイミノアミジン（７）をついで、ＴＨＦおよびＩＰＡまたはＥｔＯＨのような好適な有機性溶媒中で、室温にて、またはわずかに高い温度（４５〜９０℃）にて、アルデヒド（１）と濃縮し、所望のイミノアミン（５）を作製可能である。図４にて、イミノアミジン（７）を、好適な有機溶媒中で、ヒドラジン（２）をチオイミデート（８）に結合することによって調製可能である。図３にてのように、得られるイミノアミジン（７）をついで、ＴＨＦおよびＩＰＡまたはＥｔＯＨのような好適な有機性溶媒中で、室温にて、またはわずかに高い温度（４５〜９０℃）にて、アルデヒド（１）と濃縮し、所望のイミノアミジン（５）を作製可能である。
【００８５】
式Ｉのオキサゾリン化合物を、図５で概説したように調製可能である。アニリン（９）を、ＴＨＦおよびＤＣＥの混合物のような、好適な有機性溶媒中で、チオＣＤＩと濃縮可能である。得られた中間体は単離せずに、アミノアルコール（１０）で、ｉｎ  ｓｉｔｕにて処置する。添加反応を、室温またはわずかに高い温度（４５〜９０℃）で実施可能である。一般的には、得られたチオウレア（１１）を単離し、精製なしにさらに進めることが可能である。所望のオキサゾリン（１２）を、図５で概説したいくつかのうちの１つによって、チオウレア（１１）より調製可能である。チオウレア（１１）を、ＴＨＦおよび水の混合液中、室温にて、塩化トシルおよびＮａＯＨで処理可能である。あるいは、チオウレア（１１）を、室温またはわずかに高い温度（４５〜９０℃）で、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＣＭまたはＤＣＥのような好適な有機性溶媒中、ＥＤＣＩ、ＤＣＣ、ＤＣＩ中のような、種々のカルボジイミデート類で処理可能である。
【００８６】
図６は、本発明のオキサゾリン化合物に対する他のアプローチを例示している。アニリン（９）を、室温または高い温度（４５〜１２０℃）で、ＤＭＦ、ＭｅＣＮ、ジオキサン、ピリジン、ＩＰＡまたはＤＣＭのような有機性溶媒中、ＮａＨまたはＥｔ３Ｎのような塩基あり、またはなしで、ジフェニル  Ｎ−シアノカルボンイミデート（１３）と結合可能である。好ましくは、シアノイソウレア（１４）が、８０〜９０℃にて、ＴＨＦ／ＤＣＥ／ｔＢｕＯＨの混合液中、アニリン（９）およびジフェニルＮ−シアノカルボンイミデート（１３）の結合によって形成される。オキサゾリン（１２）を、ＴＨＦおよびＩＰＡ
を含む、種々の有機溶媒中、アミノアルコール（１０）およびシアノイソウレア（１４）を結合させることによって調製可能である。好ましくは、（１０）および（１４）の結合が、ＴＨＦおよびＩＰＡの混合液中、高い温度（４５〜１２０℃）にて達成される。
【００８７】
本発明を例示するために、以下の実施例が含まれる。しかしながら、これらの実施例は、本発明を制限せず、本発明の実施の方法を示唆する意味のみであることが理解されるべきである。当業者は、記述した化学反応が、本発明の多数の他のキナゾリン誘導体を調製するために適合可能であり、また、本発明の化合物を調製するための他の方法が、本発明の目的の範囲内に含まれることを理解するであろう。たとえば、本発明にしたがった、非例示化合物の合成は、たとえば、適切に干渉基を保護することによって、記述したもの以外の、本技術分野で公知の他の好適な試薬を利用することによって、および／または反応条件の経路変更を行うことによって、当業者に明らかな改変によって首尾良く実施しうる。あるいは、本明細書で開示した、または本技術分野で公知の他の反応が、本発明の他の化合物を調製するための適合性を持つと認識するであろう。
【実施例】
【００８８】
以下で記述した実施例にて、他の言及しない限り、全ての温度は、摂氏で列記する。試薬は、アルドリッチ  ケミカル社（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、ランカスター（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）、ＴＣＩまたはメイブリッジ（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）のような市販供給業者から購入し、他に示さない限り、さらなる精製なしに利用した。
【００８９】
以下に列記した反応を、一般的に、窒素またはアルゴンの陽圧下、または、無水溶媒中の乾燥チューブ（他に言及しない限り）で行い、反応フラスコには典型的に、シリンジを介して、基質または試薬の導入のために、ゴム隔壁を取り付ける。ガラス製品をオーブンで乾燥させ、および／または熱で乾燥させた。
【００９０】
カラムクロマトグラフィーを、シリカゲルカラムを持つＢｉｏｔａｇｅ系（製造業者：ダイアックス社（Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ））上、またはシリカＳｅｐＰａｋカートリッジ（ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ））上で行った。
【００９１】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、４００ＭＨｚで開始して、Ｖａｒｉａｎ器具上で記録した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、参照標準（７．２５ｐｐｍ）として、クロロホルムを用いて、ＣＤＣｌ３溶液として得た（ｐｐｍにて記録）。他のＮＭＲ溶媒を必要に応じて使用した。ピーク多重度が記録された場合に、以下の略語を使用する。ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（広域）、ｄｄ（ダブレットのダブレット）、ｄｔ（トリプレットのダブレット）。
（実施例１）
【００９２】
【化９】
2007502295.tif 000011
【００９３】
（Ｅ）−２−メトキシ−Ｎ−（（４−（３−メチル−４−フェノキシフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）メチレンアミノ）アセタミジン
段階Ａ：（６−ヒドラゾノメチルキナゾリン−４−イル）−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）アミンを、ヒドラジン（５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ：ＩＰＡ（６ｍＬ）の１：１混合液中、４−（３−メチル−４−フェノキシフェニルアミノ）−キナゾリン−６−カルボアルデヒド（２５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に加えることによって調製する。室温にて４時間の撹拌後、過剰なヒドラジンおよび溶媒を、減圧下で除去して、所望のヒドラゾンを、褐色固体として得、精製なしに先に進む。
【００９４】
段階Ｂ：（Ｅ）−２−メトキシ−Ｎ−（（４−（３−メチル−４−フェノキシフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）メチレンアミノ）アセタミジンを、（６−ヒドラゾノメチルキナゾリン−４−イル）−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）アミンを、ＤＣＭ：ＩＰＡの１：１混合液（４ｍＬ）中、Ｅｔ３Ｎ（２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および２−メトキシアセチミジン酸メチルエステル（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌混合液に加えることによって調製する。５０℃にて１時間、この反応混合液を撹拌した後、室温まで冷却し、１６時間撹拌する。濃縮およびカラムクロマトグラフィー（１０：８：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＭｅＯＨ）による精製によって、所望の産物（１６ｍｇ、４５％）を得る。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ４４１（Ｍ＋１）検出；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｍ、３Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｓ、１Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）。
【００９５】
以下の化合物（実施例２〜５）を、適切なキナゾリン−６−アルデヒド、ヒドラジンおよびイミデートを用いて、実施例１で記述したように調製した。
（実施例２）
【００９６】
【化１０】
2007502295.tif 000012
【００９７】
（Ｅ）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−（３−メチル−４−フェノキシフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）メチレンアミノ）アセタミジン
ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４５５（Ｍ＋１）検出；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｍ、３Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）。
（実施例３）
【００９８】
【化１１】
2007502295.tif 000013
【００９９】
（Ｅ）−Ｎ−（（４−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）メチレンアミノ）−２−メトキシアセタミジン
ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４９３、４９５（Ｍ＋１、Ｃｌパターン）検出；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｍ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、３．３４（ｍ、４Ｈ）。
（実施例４）
【０１００】
【化１２】
2007502295.tif 000014
【０１０１】
（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）フェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）メチレンアミノ−２−メトキシアセタミジン
ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ４５６（Ｍ＋１）検出；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．５（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、２Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．７（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）。  
（実施例５）
【０１０２】
【化１３】
2007502295.tif 000015
【０１０３】
（Ｅ）−Ｎ−（（４−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル）メチレンアミノ）−アセタミジン
ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ４６３、４６５（Ｍ＋１、Ｃｌパターン）検出；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｍ、２Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．６（ｄ、１Ｈ）、７．４（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）。
（実施例６）
【０１０４】
【化１４】
2007502295.tif 000016
【０１０５】
Ｎ４−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）−フェニル］−Ｎ６−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミンの調製
段階Ａ：Ｎ４−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）−フェニル］−Ｎ６−（２−フェニル−Ｎ−シアノ−ベンジルオキシ）−フェニル］−キナゾリン−４，６−ジアミンを、Ｎ−４−［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−キナゾリン−４，６−ジアミン（０．６３ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）およびジフェニルＮ−シアノカルボンイミデート（１．０ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、ＤＣＥ（１０ｍＬ）およびｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中で、室温にて２時間、ついで８０〜９０℃にて３時間撹拌することによって調製する。さらに０．４０ｇのジフェニルＮ−シアノカルボンイミデートを加える。８０〜９０℃で３時間の撹拌後、反応混合液を室温まで冷却し、濃縮する。ＤＣＭ（１００ｍＬ）を加え、固体を、焼結ガラス漏斗を介した濾過によって単離し、乾燥させ、０．６７ｇ（７７．６％）の褐−黄色物質を得る。
【０１０６】
段階Ｂ：Ｎ４−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）−フェニル］−Ｎ６−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミンを、２−アミノエタノール（１０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を、１：１  ＴＨＦ：イソプロピルアルコール（２ｍＬ）中のＮ４−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）−フェニル］−Ｎ６−（２−フェニル−Ｎ−シアノ−ベンジルオキシ）−フェニル］−キナゾリン−４，６−ジアミン（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の混合液に加え、１００℃まで２０分間熱することによって調製する。この反応混合液を、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中５％  ＭｅＯＨ）によって精製し、所望の産物を白色固体（１９ｍｇ、７４％）として得る。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４６４、４６６（Ｍ＋１、Ｃｌパターン）検出；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、アセトン−Ｄ６）δ８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｂｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｔ、２Ｈ）、３．９３（ｔ、２Ｈ）。
（実施例７）
【０１０７】
【化１５】
2007502295.tif 000017
【０１０８】
Ｎ４−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）−フェニル］−Ｎ６−（３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフラン［３，４−ｄ］オキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミンの調製
Ｎ４−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）−フェニル］−Ｎ６−（３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフラン［３，４−ｄ］オキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミンを、チオＣＤＩ（２７ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を、１：１
ＴＨＦ：ＤＣＭ（８ｍＬ）中の、Ｎ４−［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−キナゾリン−４，６−ジアミン（６０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えることによって調製する。３時間後、２−アミノ−シクロペンタノール（３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を４時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、得られるチオウレアを、ジエチルエーテルで粉砕する。未精製チオウレアを、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に懸濁させ、水中１Ｍ  ＮａＯＨ（０．３８ｍＬ）、ついでＴＨＦ（０．１７ｍＬ）中の１Ｍ  ＴｓＣｌ溶液を加える。１時間後、反応混合液をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、相を分離する。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をあわせて、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。カラムクロマトグラフィー（１０：５：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＭｅＯＨ）によって精製し、所望の産物（５０ｍｇ、６５％）を得る。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５０６、５０８（Ｍ＋１、Ｃｌパターン）検出；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｂｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、７．１９−７．１０（ｍ、３Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、５．１８（ｍ、１Ｈ）、４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｄ、１Ｈ）、３．９６（ｄ、１Ｈ）、３．５６（ｄｄ、２Ｈ）。
【０１０９】
以下の化合物（実施例８〜５６）を、適切なキナゾリン−６−アニリンおよびアミノアルコールを用いて、実施例７に記述したように調製する。
（実施例８）
【０１１０】
【化１６】
2007502295.tif 000018
【０１１１】
Ｎ４−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）−フェニル］−Ｎ６−（３，８−ジオキサ−１−アザ−スピロ［４．５］デク−１−エン−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン
ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５３４、５３６（Ｍ＋１、Ｃｌパターン）検出；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、５Ｈ）。
（実施例９）
【０１１２】
【化１７】
2007502295.tif 000019
【０１１３】
Ｎ６−（３，８−ジオキサ−１−アザ−スピロ［４．５］デク−１−エン−２−イル）−Ｎ４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−キナゾリン−４，６−ジアミン
ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４９７（Ｍ＋１）検出；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｂｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｍ、３Ｈ）、７．６３（ｄｄ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．７７（ｍ、２Ｈ）。
（実施例１０）
【０１１４】
【化１８】
2007502295.tif 000020
【０１１５】
２−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ〕−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イルアミノ｝−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロピロロ［３．４−ｄ］オキサゾール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５６８（Ｍ＋１）検出。
（実施例１１）
【０１１６】
【化１９】
2007502295.tif 000021
【０１１７】
Ｎ４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ６−（４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン
Ｎ４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ６−（４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミンを、塩化メチレン中ＴＦＡを用いて、標準のＢＯＣ脱保護法によって、２−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ〕−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イルアミノ｝−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロピロロ［３．４−ｄ］オキサゾール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４６８（Ｍ＋１）検出；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｂｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、５．１８（ｍ、１Ｈ）、４．７４（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｄ、１Ｈ）、３．１６（ｄ、１Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）。
（実施例１２）
【０１１８】
【化２０】
2007502295.tif 000022
【０１１９】
１−（２−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イルアミノ｝−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロピロロ［３．４−ｄ］オキサゾール−５−イル）−エタノン
１−（２−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イルアミノ｝−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロピロロ［３．４−ｄ］オキサゾール−５−イル）−エタノンを、ピリジンおよび塩化メチレンの混合液中の無水酢酸を用いる、標準のアセチル化法によって、Ｎ４−［３−クロロ−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ６−（３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミンよりえる。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５１０（Ｍ＋１）検出；１
Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、５．２８（ｍ、１Ｈ）、４．８９（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｄ、０．５Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｄ、０．５Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．０９（ｄ、３Ｈ）。
（実施例１３）
【０１２０】
【化２１】
2007502295.tif 000023
【０１２１】
Ｎ４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ６−（３−オキサ−１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デク−１−エン−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン
Ｎ４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ６−（３−オキサ−１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デク−１−エン−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミンを、塩化メチレン中のＴＦＡを用いる、標準のＢＯＣ脱保護法によって、２−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イルアミノ〉−３−オキサ−１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デク−１−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより調製する。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ４９６（Ｍ＋１）検出；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、３Ｈ）、７．６１（ｄｄ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｍ、２Ｈ）。（実施例１４）
【０１２２】
【化２２】
2007502295.tif 000024
【０１２３】
１−（２−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イルアミノ｝−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デク−１−エン−８−イル）−エタノン
１−（２−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イルアミノ｝−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デク−１−エン−８−イル）−エタノンを、ピリジンおよび塩化メチレンの混合液
中の無水酢酸を用いる、標準のアセチル化方法によって、Ｎ４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ６−（３−オキサ−１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デク−１−エン−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミンより調製する。
（実施例１５）
【０１２４】
【化２３】
2007502295.tif 000025
【０１２５】
Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−Ｎ４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−キナゾリン−４，６−ジアミン
ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４５５（Ｍ＋１）検出；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、４Ｈ）、７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、１Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、６Ｈ）。
（実施例１６）
【０１２６】
【化２４】
2007502295.tif 000026
【０１２７】
Ｎ４−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デク−２−エン−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン
Ｎ４−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デク−２−エン−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミンを、塩化メチレン中のＴＦＡを用いる、標準のＢＯＣ脱保護法によって、２−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イルアミノ〉−１−オキサ−１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デク−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより調製する。    
【０１２８】
ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ５１６、５１８（Ｍ＋１、Ｃｌパターン）検出；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、１Ｈ）、８．２２（ｂｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、
１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）、１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）。
（実施例１７）
【０１２９】
【化２５】
2007502295.tif 000027
【０１３０】
１−（２−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イルアミノ｝−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デク−２−エン−８−イル）−エタノン
１−（２−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イルアミノ｝−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デク−２−エン−８−イル）−エタノンを、塩化メチレン中のＴＦＡを用いる標準のＢＯＣ脱保護法、続いて、ピリジンと塩化メチレンの混合液中の無水酢酸を用いる標準のアセチル化法によって、２−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イルアミノ｝−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デク−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより調製する。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ５３８（Ｍ＋１）検出；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．１２（ｍ、３Ｈ）、６．９３（ｄ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｍ、２Ｈ）、０．８７（ｍ、２Ｈ）。
（実施例１８）
【０１３１】
【化２６】
2007502295.tif 000028
【０１３２】
（４−メチル−２−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イルアミノ｝−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）−メタノール
ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ４７１（Ｍ＋１）検出；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、Ｃ
ＤＣｌ３）δ８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、１Ｈ）、８．１６（ｂｓ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｄｄ、２Ｈ）、７．４８（ｄｄ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、４．３９（ｄ、１Ｈ）、４．０１（ｄ、１Ｈ）、３．４２（２、３Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）。
（実施例１９）
【０１３３】
【化２７】
2007502295.tif 000029
【０１３４】
Ｎ４−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）−フェニル］−Ｎ６−（１，８−ジオキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デク−２−エン−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン
ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ５３４（Ｍ＋１）検出；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｂｓ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｂｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｍ、４Ｈ）、３．６９（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｍ、２Ｈ）。
（実施例２０）
【０１３５】
【化２８】
2007502295.tif 000030
【０１３６】
Ｎ６−（１，８−ジアザ−３−アザスピロ［４．５］デク−２−エン−２−イル）−Ｎ４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−キナゾリン−４，６−ジアミン
ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ４９７（Ｍ＋１）検出；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｂｓ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｍ、４Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、３．８２（ｍ、４Ｈ）、３．６７（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）。
（実施例２１）
【０１３７】
【化２９】
2007502295.tif 000031
【０１３８】
Ｎ４−［３−クロロ−４−（チアゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（５−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン
ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ４６７、４６９（Ｍ＋１、Ｃｌパターン）検出；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ９．６０（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｂｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、５．６０（ｓ、２Ｈ）、４．８２（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）。
（実施例２２）
【０１３９】
【化３０】
2007502295.tif 000032
【０１４０】
Ｎ４−［３−クロロ−４−（チアゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン
ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ４５３、４５５（Ｍ＋１、Ｃｌパターン）検出；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ９．５４（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｂｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、５．５５（ｓ、２Ｈ）、４．３８（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）。
（実施例２３）
【０１４１】
【化３１】
2007502295.tif 000033
【０１４２】
Ｎ６−（５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−Ｎ４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−キナゾリン−４，６−ジアミン
ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４５５（Ｍ＋１）検出；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｂｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．５１（ｓ、６Ｈ）。
（実施例２４）
【０１４３】
【化３２】
2007502295.tif 000034
【０１４４】
Ｎ４−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン
ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ４４７、４４９（Ｍ＋１、Ｃｌパターン）検出；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ３）δ９．５３（ｂｓ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｂｓ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、４．３８（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）。
（実施例２５）
【０１４５】
【化３３】
2007502295.tif 000035
【０１４６】
Ｎ４−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（４−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン
ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ４６１、４６３（Ｍ＋１、Ｃｌパターン）検出；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ９．５１（ｂｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｂｓ、１Ｈ）、７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、４．７４（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）。
（実施例２６）
【０１４７】
【化３４】
2007502295.tif 000036
【０１４８】
Ｎ４−［３−クロロ−４−（チアゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（１，８−ジオキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デク−２−エン−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン
ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ５２３、５２５（Ｍ＋１、Ｃｌパターン）検出；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｂｒ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｍ、４Ｈ）、３．６９（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｍ、２Ｈ）。
（実施例２７）
【０１４９】
【化３５】
2007502295.tif 000037
【０１５０】
Ｎ４−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）−フェニル］−Ｎ６−（５−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｂｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、４．７９（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｄ、３Ｈ）。
（実施例２８）
【０１５１】
【化３６】
2007502295.tif 000038
【０１５２】
Ｎ４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ６−（３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］オキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン
ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４６９（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｂｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、３Ｈ）、７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、５．２５（ｍ、１Ｈ）、４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｄ、１Ｈ）、４．０２（ｄ、１Ｈ）、３．６４（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）。
（実施例２９）
【０１５３】
【化３７】
2007502295.tif 000039
【０１５４】
（１ＲＳ，５ＳＲ）−１−（５−メチル−２−（４−（３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）フェニルアミノ）キナゾリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル）エタノール
ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ４８５（Ｍ＋１）検出；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ）、８．１７（ｂｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、４．０２（ｄ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｄ、１Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）、１．２２（ｍ、４Ｈ）。
（実施例３０）
【０１５５】
【化３８】
2007502295.tif 000040
【０１５６】
Ｎ６−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−Ｎ４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−キナゾリン−４，６−ジアミン
ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ４２７（Ｍ＋１）検出；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ９．５３（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、３Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、４．３８（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、２Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）。
（実施例３１）
【０１５７】
【化３９】
2007502295.tif 000041
【０１５８】
（２−｛４−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イルアミノ｝−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−メタノール
ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ４９１、４９３（Ｍ＋１、Ｃｌパターン）検出；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｂｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｄｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、３．６４（ｄ、１Ｈ）、３．５２（ｄ、１Ｈ）、３．４３（ｓ、２Ｈ）、１．２６（ｓ、３Ｈ）。
（実施例３２）
【０１５９】
【化４０】
2007502295.tif 000042
【０１６０】
（１ＲＳ，５ＳＲ）−１−（２−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニルアミノ）キナゾリン−６−イルアミノ）−５−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル）エタノール  
ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ５０５、５０７（Ｍ＋１、Ｃｌパターン）検出；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｂｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、４．０７（ｄ、１Ｈ）、３．９８（ｑ、１Ｈ）、３．５６（ｄ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）、１．２２（ｄ、３Ｈ）。
（実施例３３）
【０１６１】
【化４１】
2007502295.tif 000043
【０１６２】
Ｎ４−［３−クロロ−４−（チアゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン
ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４８１、４８３（Ｍ＋１、Ｃｌパターン）検出；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ９．５２（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｂｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、５．５５（ｓ、２Ｈ）、３．１７（ｄ、２Ｈ）、１．２８（ｓ、６Ｈ）。
（実施例３４）
【０１６３】
【化４２】
2007502295.tif 000044
【０１６４】
（１−ＲＳ，５ＳＲ）−１−（２−（４−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イルアミノ）−５−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル）エタノール  
ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ５２２、５２４（Ｍ＋１、Ｃｌパターン）検出；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｂｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｍ、１Ｈ）、６
．９８（ｄ、１Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｄ、１Ｈ）、３．９５（ｑ、１Ｈ）、３．５５（ｄ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）、１．２１（ｄ、３Ｈ）。
（実施例３５）
【０１６５】
【化４３】
2007502295.tif 000045
【０１６６】
Ｎ６−（５−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−Ｎ４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−キナゾリン−４，６−ジアミン
ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４４１（Ｍ＋１）検出；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ９．５１（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｍ、３Ｈ）、７．２３（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、６．７３（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｄ、３Ｈ）。
（実施例３６）
【０１６７】
【化４４】
2007502295.tif 000046
【０１６８】
Ｎ４−［３−クロロ−４−（チアゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（４−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン
ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４６７、４６９（Ｍ＋１、Ｃｌパターン）検出；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ９．５３（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｍ、３Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、５．５４（ｓ、２Ｈ）、４．４７（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｄ、３Ｈ）。
（実施例３７）
【０１６９】
【化４５】
2007502295.tif 000047
【０１７０】
Ｎ４−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（１，８−ジオキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デク−２−エン−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン
ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５１７、５１９（Ｍ＋１、Ｃｌパターン）検出；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤＣｌ６）δ  ８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｍ、４Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｍ、２Ｈ）。
（実施例３８）
【０１７１】
【化４６】
2007502295.tif 000048
【０１７２】
Ｎ６−（４−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−Ｎ４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−キナゾリン−４，６−ジアミン
ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４４１（Ｍ＋１）検出；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ９．５１（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｂｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、１．１７（ｄ、３Ｈ）。
（実施例３９）
【０１７３】
【化４７】
2007502295.tif 000049
【０１７４】
Ｎ４−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン
ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ４４７、４４９（Ｍ＋１、Ｃｌパターン）検出；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ９．５３（ｂｓ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｂｓ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、４．３８（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）。
（実施例４０）
【０１７５】
【化４８】
2007502295.tif 000050
【０１７６】
Ｎ４−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（４−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン
ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ４６１、４６３（Ｍ＋１、Ｃｌパターン）検出；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ９．５１（ｂｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｂｓ、１Ｈ）、７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、４．７４（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）。
（実施例４１）
【０１７７】
【化４９】
2007502295.tif 000051
【０１７８】
Ｎ４−［３−クロロ−４−（チアゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］オキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン
ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４９５、４９７（Ｍ＋１、Ｃｌパターン）検出；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、５．５０（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｄ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、２Ｈ）。
（実施例４２）
【０１７９】
【化５０】
2007502295.tif 000052
【０１８０】
Ｎ４−［３−メチル−４−（チアゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］オキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン
ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ４７５（Ｍ＋１）検出；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、５．４６（ｓ、２Ｈ）、４．１７（ｄ、１Ｈ）、４．０２（ｄ、１Ｈ）、３．６４（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｍ、５Ｈ）。
（実施例４３）
【０１８１】
【化５１】
2007502295.tif 000053
【０１８２】
Ｎ４−［３−クロロ−４−（チアゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（１，８−ジオキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デク−２−エン−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン
ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ５２３、５２５（Ｍ＋１、Ｃｌパターン）検出；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｂｒ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、５．
１５（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｍ、４Ｈ）、３．６９（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｍ、２Ｈ）。
（実施例４４）
【０１８３】
【化５２】
2007502295.tif 000054
【０１８４】
Ｎ４−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（５−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン
ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ４６１、４６３（Ｍ＋１、Ｃｌパターン）検出；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ９．５１（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｍ、２Ｈ）、７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、４．７４（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、１．３４（ｄ、３Ｈ）。
（実施例４５）
【０１８５】
【化５３】
2007502295.tif 000055
【０１８６】
Ｎ４−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）−フェニル］−Ｎ６−（４−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン
ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ４７８（Ｍ＋１、Ｃｌパターン）検出；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ９．５１（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、４．４７（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｍ、１Ｈ）、１．１９（ｄ、３Ｈ）。
（実施例４６）
【０１８７】
【化５４】
2007502295.tif 000056
【０１８８】
Ｎ４−［３−クロロ−４−（チアゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３．４−ｄ］オキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン
Ｎ４−［３−クロロ−４−（チアゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３．４−ｄ］オキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミンを、塩化メチレン中のＴＦＡを用いる、標準ＢＯＣ脱保護法によって、２−｛４−［３−クロロ−４−（チアゾール−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イルアミノ｝−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４９４、４９６（Ｍ＋１、Ｃｌパターン）検出；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、３Ｈ）、７．５８（ｄｄ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、５．５０（ｓ、２Ｈ）、５．１７（ｍ、１Ｈ）、４．７６（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｄ、１Ｈ）、３．１６（ｄ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）。
（実施例４７）
【０１８９】
【化５５】
2007502295.tif 000057
【０１９０】
Ｎ４−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３．４−ｄ］オキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン
Ｎ４−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３．４−ｄ］オキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミンを、塩化メチレン中のＴＦＡを用いる、標準ＢＯＣ脱保護法によって、２−｛４−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イルアミノ｝−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４８８、４９０（Ｍ＋１、Ｃｌパターン）検出；１Ｈ
ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５６（ｄ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ
）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、５．１７（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｄ、１Ｈ）、３．１６（ｄ、１Ｈ）、２．８４（ｍ、２Ｈ）。
（実施例４８）
【０１９１】
【化５６】
2007502295.tif 000058
【０１９２】
（２−｛４−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イルアミノ｝−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−メタノール
ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ５０８、５１０（Ｍ＋１、Ｃｌパターン）検出；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｍ、２Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、４．３８（ｄ、１Ｈ）、４．００（ｄ、１Ｈ）、３．６５（ｄ、１Ｈ）、３．４８（ｄ、１Ｈ）、１．３８（ｓ、３Ｈ）。
（実施例４９）
【０１９３】
【化５７】
2007502295.tif 000059
【０１９４】
Ｎ４−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（６−オキサ−４−アザ−スピロ［２．４］ヘプト−４−エン−５−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン
ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４７３、４７５（Ｍ＋１、Ｃｌパターン）検出；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５６（ｄ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、１．１２（ｍ、２Ｈ）、０．８１（ｍ、２Ｈ）。
（実施例５０）
【０１９５】
【化５８】
2007502295.tif 000060
【０１９６】
（２−｛４−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イルアミノ｝−４−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−メタノール
ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ５０７、５０９（Ｍ＋１、Ｃｌパターン）検出；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ９．４７（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、４．３４（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｓ、４Ｈ）。
（実施例５１）
【０１９７】
【化５９】
2007502295.tif 000061
【０１９８】
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（３−クロロ−４−（チアゾール−２−イルメトキシ）フェニルアミノ）キナゾリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エタノール
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（３−クロロ−４−（チアゾール−２−イルメトキシ）フェニルアミノ）キナゾリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エタノールを、塩化メチレン中、ＴＦＡを用いる、標準の脱保護法によって、（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ６−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−４，５−ジヒドロオキサドール−２−イル］−Ｎ４−［３−クロロ−４−（チアゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−キナゾリン−４，６−ジアミンより調製する。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ
４９７、４９９（Ｍ＋１、Ｃｌパターン）検出；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ９．５３（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ）、５．５５（ｓ、２Ｈ）、４．８１（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、１．０６（ｄ、３Ｈ）。  
（実施例５２）
【０１９９】
【化６０】
2007502295.tif 000062
【０２００】
（Ｒ）−Ｎ４−［３−クロロ−４−（チアゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン
（Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オールを用いて調製する。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４６７、４６９（Ｍ＋１、Ｃｌパターン）検出；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ９．５３（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｍ、３Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、５．５４（ｓ、２Ｈ）、４．４７（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｄ、３Ｈ）。
（実施例５３）
【０２０１】
【化６１】
2007502295.tif 000063
【０２０２】
（Ｓ）−Ｎ４−［３−クロロ−４−（チアゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン
（Ｓ）−２−アミノ−プロパン−１−オールを用いて調製する。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４６７、４６９（Ｍ＋１、Ｃｌパターン）検出；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ９．５３（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｍ、３Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、５．５４（ｓ、２Ｈ）、４．４７（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｄ、３Ｈ）。
（実施例５４）
【０２０３】
【化６２】
2007502295.tif 000064
【０２０４】
（Ｓ）−Ｎ４−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン
（Ｓ）−１−アミノ−プロパン−２−オールを用いて調製する。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ４６１、４６３（Ｍ＋１、Ｃｌパターン）検出；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ９．５１（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｍ、２Ｈ）、７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、４．７４（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、１．３４（ｄ、３Ｈ）。
（実施例５５）
【０２０５】
【化６３】
2007502295.tif 000065
【０２０６】
（Ｒ）−Ｎ４−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン
（Ｒ）−１−アミノ−プロパン−２−オールを用いて調製する。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ４６１、４６３（Ｍ＋１、Ｃｌパターン）検出；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ９．５１（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｍ、２Ｈ）、７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、４．７４（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、１．３４（ｄ、３Ｈ）。
（実施例５６）
【０２０７】
【化６４】
2007502295.tif 000066
【０２０８】
Ｎ４−［４−（５−クロロピリジン−３−イルオキシ）−３−メチル−フェニル］−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン
ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ４７５、４７７（Ｍ＋１、Ｃｌパターン）検出；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ  ｄ６）δ  ９．６２（ｂｓ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｂｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、６Ｈ）。
（実施例５７）
【０２０９】
【化６５】
2007502295.tif 000067
【０２１０】
Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−Ｎ４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−キナゾリン−４，６−ジアミン
ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ４４１（Ｍ＋１）検出；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ  ｄ６）δ  ９．５４（ｂｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｂｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｓ、６Ｈ）。
（実施例５８）
【０２１１】
【化６６】
2007502295.tif 000068
【０２１２】
Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−Ｎ４−［４−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルオキシ）−３−メチル−フェニル］−キナゾリン−４，６−ジアミン
ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ４５９（Ｍ＋１）検出；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ  ｄ６）δ  ９．７０（ｂｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｂｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、６Ｈ）。
【０２１３】
以上の実施例にて使用したアミノ酸は、公知の化合物であるか、または以下に記述したように調製するか、いずれかである。
（実施例５９）
【０２１４】
【化６７】
2007502295.tif 000069
【０２１５】
（４−アミノテトラヒドロピラン−４−イル）−メタノールの調製
（４−アミノテトラヒドロピラン−４−イル）−メタノールを、ＬＡＨ（９９％、１．２ｇ）を、分割して、０℃にて、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の塩酸４−アミノテトラヒドロピラン−４−カルボン酸（２．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合液に加えることによって調製する。添加が完了したら、反応混合液を室温まで暖め、１時間撹拌する。反応混合液を０℃まで冷却し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（４ｇ）を分割して加えることによって、注意深くクエンチする。この反応混合液を、酢酸エチルで希釈し、室温まであたため、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過して、所望の産物を得る。
（実施例６０）
【０２１６】
【化６８】
2007502295.tif 000070
【０２１７】
４−アミノメチル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−アミノメチル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、１−オキサ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより得る（Ｂｏｕｒｒａｉｎ  ｅｔ  ａｌ  Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｌｅｔｔ．９（２３）：３３６９−３３７４（１９９９））。濃縮水性ＮＨ４ＯＨ（６ｍＬ）を、０℃にて、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の１−オキサ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に加える。この反応混合液を、冷却して除去し、室温まで暖める。７時間後、反応混合液を
減圧下で濃縮し、所望の産物を白色固体として得る。
（実施例６１）
【０２１８】
【化６９】
2007502295.tif 000071
【０２１９】
４−アミノメチルテトラヒドロ−ピラン−４−オールの調製
４−アミノメチルテトラヒドロ−ピラン−４−オールを、１，６−ジオキサ−スピロ［２．５］オクタンから調製する。１，６−ジオキサ−スピロ［２．５］オクタン（０．１９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）溶液を、０℃にて、濃縮水性ＮＨ４ＯＨ（４．３ｍＬ）に加える。この反応混合液を室温まで暖め、１６時間撹拌する。反応混合液を、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１０％  ＭｅＯＨ、ＤＣＭ中２％
Ｅｔ３Ｎ）によって精製して、９０ｍｇ（４１％）の所望の産物を白色固体として得る。
（実施例６２）
【０２２０】
【化７０】
2007502295.tif 000072
【０２２１】
（２ＲＳ，３ＳＲ）−１−アミノ−２−メチルブタン−２，３−ジオールの調製
（２ＲＳ，３ＳＲ）−１−アミノ−２−メチルブタン−２，３−ジオールを、酢酸１，２−ジメチル−アリルエステルから調製する。ｍＣＰＢＡ（１７ｇ、６９ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（５００ｍＬ）中の酢酸１，２−ジメチルアリルエステル（６．８０ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にゆっくりと加える。４時間後、反応液を、飽和ＮａＨＣＯ３水および食塩水で洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ペンタン中２０％ジエチルエーテル、繰り返し）による精製によって、（１−ＲＳ，２−ＳＲ）−酢酸１−（２−メチルオキシラニル）−エチルエステル（３．４５ｇ、４５％）を得る。少量の（１−ＲＳ，２−ＳＲ）−酢酸１−（２−メチルオキシラニル）−エチルエステルを、ＭｅＯＨ中Ｋ２ＣＯ３での処理によって、（２ＲＳ，３ＳＲ）−３，４−エポキシ−３−メチル−２−ブタノール（ＪＡＣＳ（１９９０）１１２（１３）：５２８５）に変換し、このラセミ物質の相対立体化学を確認する。Ｋ２ＣＯ３（１．５４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の酢酸（Ｒ＊）−１−（（Ｓ＊）−２−メチル−オキシラニル）−エチルエステル（１．７０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。１時間後、反応混合液をＣｅｌｉｔｅを通して濾過する。濾液を、添加漏斗を介して、ゆっくりと、２０ｍＬの濃縮水性ＮＨ４ＯＨに加える。１６時間撹拌した後、反応混合液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（２０％
ＭｅＯＨ、ＤＣＭ中２％  Ｅｔ３Ｎ）によって精製して、０．９７ｇ（６９％）の所望の産物を、明黄色油として得る。
（実施例６３）
Ｎ４−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）−フェニル］−Ｎ６−（４，
５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−Ｎ６−メチルキナゾリン−４，６−ジアミン
段階Ａ：Ｎ４−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）−フェニル］−キナゾリン−４，６−ジアミン（１．０９ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）および重炭酸ジ−ｔ−ブチル（２．０ｇ、３．３当量）を、密封チューブ中、ｔ−ＢｕＯＨ：ＤＣＥ（１：１）中で、９０〜９５℃にて２０分間加熱し、ついで室温まで冷却する。揮発物を、減圧下で除去し、産物を、シリカゲルクロマトグラフィー（６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、黄色固体（６７０ｍｇ、４９％）を得る。
【０２２２】
段階Ｂ：段階Ａから精製した物質を、０℃にてＴＨＦ（５〜１０ｍＬ）中に溶解し、ＬＡＨ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１当量）を加えた。溶液を一時間還流し、ついで室温まで冷却した。この反応液を、ＴＨＦで希釈し、過剰な重炭酸硫酸ナトリウムの分割添加によってクエンチした。反応液を濾過し、産物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％
ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色固体を得た。
【０２２３】
段階Ｃ：段階Ｂからの精製物質（６３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解し、２−クロロエチルイソシアネート（３２μＬ、２．４当量）を加えた。反応液を、重い沈殿物が形成されるまで、５０℃にて熱した。産物を、吸引濾過によって、明黄色固体として得る（２６ｍｇ、３３％）。
【０２２４】
段階Ｄ：段階Ｃからの物質を、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中に溶解し、アルミナ中の４０％  ＫＦ（１３０ｍｇ、１８当量）を得た。この混合液を１２時間還流し、ＭｅＣＮで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、Ｎ４−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）−フェニル］−Ｎ６−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−Ｎ６−メチルキナゾリン−４，６−ジアミン（６ｍｇ、２５％）を得た。
【０２２５】
本発明のさらなる化合物には以下のものが含まれる。
【０２２６】
【化７１】
2007502295.tif 000073
【０２２７】
【化７２】
2007502295.tif 000074
【０２２８】
【化７３】
2007502295.tif 000075
【０２２９】
【化７４】
2007502295.tif 000076
【０２３０】
【化７５】
2007502295.tif 000077
【０２３１】
【化７６】
2007502295.tif 000078
【０２３２】
【化７７】
2007502295.tif 000079
【０２３３】
本明細書で、および以下の請求項で使用する場合、語句「よりなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「よりなる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」は、言及した特徴、整数、成分または段階の存在を特定化するため意図があるが、１つ以上の特徴、整数、成分、段階または群の存在または添加を除外はしない。
【図面の簡単な説明】
【０２３４】
【図１】図１は、イミノアミジン類の調製のための、反応スキームを示している。
【図２】図２は、イミノアミジン類の調製のための、他の反応スキームを示している。
【図３】図３は、イミノアミジン類の調製のための、他の反応スキームを示している。
【図４】図４は、イミノアミジン類の調製のための、他の反応スキームを示している。
【図５】図５は、オキサゾリン類の調製のための、反応スキームを示している。
【図６】図６は、オキサゾリン類の調製のための、他の反応スキームを示している。
【図１】
2007502295.tif 000086
【図２】
2007502295.tif 000087
【図３】
2007502295.tif 000088
【図４】
2007502295.tif 000089
【図５】
2007502295.tif 000090
【図６】
2007502295.tif 000091
【国際調査報告】
2007502295.tif 000092
2007502295.tif 000093
2007502295.tif 000094