(57)【要約】  本発明は、活性成分として、錠剤の総重量の４２％から６５重量％のデフェラシロックス４−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル]安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む、分散可能な錠剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
錠剤の総重量に基づいて４２％から６５重量％で、式
【化１】
2007532509.tif 000003
の化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を含む、分散可能な錠剤。
【請求項２】
(ａ)化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、および(ｂ)錠剤の製造に適する少なくとも１個の薬学的に許容される賦形剤を含み、ここで、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩が錠剤の総重量に基づいて４２％から６５重量％で含まれている、分散可能な錠剤。
【請求項３】
錠剤の総重量に基づいて４２％から６５重量％で、鉄とキレートを形成する薬理学的有効量の化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を含む、分散可能な錠剤。
【請求項４】
化合物Ｉが遊離酸形である、請求項１、２または３記載の分散可能な錠剤。
【請求項５】
化合物Ｉが結晶形である、請求項１から４のいずれかに記載の分散可能な錠剤。
【請求項６】
滑剤が錠剤の総重量に基づいて１重量％未満の量で含まれている、請求項１から５のいずれかに記載の分散可能な錠剤。
【請求項７】
滑剤が錠剤の総重量に基づいて０.４重量％未満の量で含まれている、請求項６記載の分散可能な錠剤。
【請求項８】
錠剤の崩壊時間が５分以下である、請求項１から７のいずれかに記載の分散可能な錠剤。
【請求項９】
錠剤の崩壊時間が３分以下である、請求項１から８のいずれかに記載の分散可能な錠剤。
【請求項１０】
薬学的に許容される賦形剤が：
(ｉ)錠剤の総重量に基づいて、総量約３５から５５重量％の少なくとも１個の増量剤、
(ii)錠剤の総重量に基づいて、総量約１０％から３５重量％の少なくとも１個の崩壊剤
(iii)錠剤の総重量に基づいて、総量約１.５％から５重量％の少なくとも１個の結合剤、
(iv)錠剤の総重量に基づいて、総量約０.２％から１重量％の少なくとも１個の界面活性剤、
(ｖ)錠剤の総重量に基づいて、総量約０.１％から０.５重量％の少なくとも１個の流動促進剤、および／または
(vi)錠剤の総重量に基づいて、総量約０.４重量％の少なくとも１個の滑剤
を含む、請求項２から９のいずれかに記載の分散可能な錠剤。
【請求項１１】
滑剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項６から１０のいずれかに記載の分散可能な錠剤。
【請求項１２】
化合物Ｉをその遊離酸形で約９００mgから１１００mgの量で含む、請求項１から１１のいずれかに記載の分散可能な錠剤。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれかに記載の分散可能な錠剤の製造法であって：
(ｉ)化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を湿式造粒し；
(ii)(ｉ)で得た顆粒と少なくとも１個の薬学的に許容される賦形剤を混合して混合物を形成させ；そして
(iii)滑剤を打錠機の加圧ツールの材料接触表面に噴霧し、工程(iii)で得た混合物を圧縮して錠剤を形成させる
ことを含む、方法。
【請求項１４】
(記載なし)
【請求項１５】
滑剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項１４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、４−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル]安息香酸またはその薬学的に許容される塩(以後、化合物Ｉと呼ぶ)を含む、分散可能な錠剤、例えば分散可能な医薬錠剤に関する。
【０００２】
化合物Ｉは、鉄関連罹病率および死亡率を低下させるために、輸血依存性貧血、特に重度のサラセミア、中程度のサラセミアおよび鎌状赤血球疾患における鉄過剰の処置に適応される、経口で活性な鉄キレーターである。化合物Ｉは血色素症の処置にも使用できる。
【０００３】
臨床的サラセミア(重度および中程度)は、赤血球の減少した産生および増加した破壊に至る、ヘモグロビン産生欠損により特徴付けられる遺伝的障害である。
【０００４】
鎌状赤血球疾患は、異常ヘモグロビンＳの産生をもたらすヘモグロビン−ベータ遺伝子における変異が原因である。正常赤血球は１２０日後に死滅するが、鎌状細胞(ヘモグロビンＳを伴う赤血球)はより急速に(１０から２０日)破壊され、貧血をもたらす。この貧血が、その一般に「鎌状赤血球性貧血」と言う名称で知られた疾患である。
【０００５】
鉄過剰負荷疾患の最も一般的な形である血色素症は、遺伝性障害であって、体が過剰の鉄を吸収し、貯蔵する。余分の鉄は臓器に蓄積され、それらを障害する。処置なしでは、本疾患は臓器不全に至り得る。
【０００６】
頻繁な輸血を受けている鎌状赤血球疾患またはサラセミアの患者および血色素症の患者は、キレート療法と呼ばれる、身体から鉄を除去するための治療を必要とする。
【０００７】
化合物Ｉは下記式：
【化１】
2007532509.tif 000002
を有する。遊離酸形の化合物Ｉ、その塩およびその結晶形は、国際特許公報ＷＯ９７／４９３９５に記載され、これは引用により本明細書に包含させる(１９９７年１２月３１日公開)。
【０００８】
典型的に、サラセミアの治療のために処方される化合物Ｉの１日量は高く、例えば成体または小児で５から４０mg／体重kg／日である。小児では、投与量は好ましくは５から３０mg／体重kg／日である。年齢、個々の状態、投与の形態、および問題の臨床像に依存して、有効１日量、例えば３５０から２８００mgの化合物Ｉを、体重７０kgの患者に投与する。高１日投与量のため、患者は、１日あたり６錠またはそれ以上摂取しなければならない可能性がある。故に、患者が摂取する錠剤の数を減らせる、すなわち、成体および小児への投与に便利であり、そして安全であり、かつ、薬理学的に活性な化合物Ｉの１日量を提供する経口投与形態の必要性が存在する。
【０００９】
本発明者らは、本発明により、驚くべきことに、化合物Ｉを、１０００mgの化合物Ｉの薬剤量を有する分散可能な錠剤の形に製剤でき、そして、それは例えば小児および高齢者への投与に便利であり、かつ安定であることを発見した。
【００１０】
“分散可能な錠剤”は、投与前に水性相、例えば水に分散させる錠剤を意味する。
【００１１】
従って、本発明は、活性成分として化合物Ｉを含む高薬剤量の分散可能な錠剤を提供し、該活性成分は分散可能な錠剤の総重量に基づいて約４２％から６５％、例えば少なくとも約４５、４７、５０、５２または５５％、好ましくは４５重量％以上の量で含まれる。特に、化合物Ｉの量は、分散可能な錠剤の総重量に基づいて４２％から６５％、例えば４５％から６０％、例えば４５％から６０％、例えば４５％から５５％、例えば４７％から５３％、例えば５０重量％で変化し得る。
【００１２】
本発明は、錠剤の総重量に基づいて４２％から６５重量％で、鉄とキレート形成する薬理学的有効量の化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を含む、分散可能な錠剤に関する。
【００１３】
本発明の一つの局面において、錠剤の総重量に基づいて４２％から６５重量％で化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を含む、分散可能な錠剤を提供する。
【００１４】
化合物Ｉは遊離酸形またはその薬学的に許容される塩であってよく、好ましくは遊離酸形である。活性部分は、遊離酸形の化合物Ｉに相当する。本明細書の内容の範囲内で、化合物Ｉに対する言及は、他に指示がなく、適当であり、予測される限り、化合物Ｉのその遊離酸形またはその薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物を含むそれらの何らかの結晶形を含むと理解すべきである。
【００１５】
本発明はまた、(ａ)化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、および(ｂ)分散可能な錠剤の製造に適する少なくとも１個の薬学的に許容される賦形剤を含む分散可能な錠剤であって、ここで、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩の量は、分散可能な錠剤の総重量に基づいて活性部分の重量での含量パーセントとして計算して、分散可能な錠剤の総重量に基づいて、約４２％から６５％、例えば少なくとも約４５、４７、５０または５２％、好ましくは４７重量％以上である。特に、活性成分としての化合物Ｉの量は、分散可能な錠剤の総重量に基づいて４２％から６５％、例えば４５％から５５％、４７％から５３重量％で変化し得る。
【００１６】
本発明の好ましい態様において、本発明は、化合物Ｉが遊離酸形(化合物Ｉ遊離酸形)である、分散可能な錠剤を提供する。
【００１７】
本発明の最も好ましい局面において、遊離形の化合物Ｉは結晶形である。
【００１８】
１個以上の薬学的に許容される賦形剤が分散可能な錠剤中に存在し得、例えば通常使用されているもの、例えば(１.１)少なくとも１個の増量剤、例えば、ラクトース、ProsolvTM SMCC(登録商標)90、エチルセルロース、微結晶セルロース、(１.２)少なくとも１個の崩壊剤、例えば架橋ポリビニルピロリジノン、例えばCrospovidone(登録商標)、(１.３)少なくとも１個の結合剤、例えばポリビニルピリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、(１.４)少なくとも１個の界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、(１.５)少なくとも１個の流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素、(１.６)、少なくとも１個の滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムである。
【００１９】
これらのおよび他の薬学的に許容される賦形剤およびここに記載の方法を対象にした多くの文献を引用でき、特に、引用により本明細書に包含させる、Handbook of Pharmaceutical Excipients, Third Edition, edited by Arthur H. Kibbe, American Pharmaceutical Association, Washington, USA and Pharmaceutical Press, London;およびLexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete edited by H.P. Fiedler, 4th Edition, Edito Cantor, Aulendorfおよび以前の版を参照のこと。
【００２０】
本発明の増量剤(１.１)は、ラクトース、とりわけラクトース一水和物、好ましくはラクトース一水和物(２００メッシュ)および噴霧乾燥ラクトース、微結晶セルロース、とりわけPH102、PH101またはProsolvTM SMCC(登録商標)90である。
【００２１】
本発明の適当な崩壊剤(１.２)は、メイズデンプン、ＣＭＣ−Ｃａ、ＣＭＣ−Ｎａ、微結晶セルロース、例えば既知であり、ＩＳＰ社から、商品名Crospovidone(登録商標)、Polyplasdonee(登録商標)として市販されている、架橋ＰＶＰ、またはKollidone(登録商標)XL、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびグアールガムを含むが、これらに限定されない。好ましくは、架橋ＰＶＰ、例えばCrospovidone(登録商標)を使用する。
【００２２】
結合剤(１.３)は、デンプン、例えばジャガイモ、小麦またはコーンデンプン、微結晶セルロース、例えばAvicel(登録商標)のよな製品；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース−Type 2910 USP、ヒプロメロース、およびポリビニルピロリドン、例えばBASFのPovidone K30を含むが、これらに限定されない。好ましくは、ポリビニルピロリドンを、最も好ましくはPVP K.30を使用する。
【００２３】
本発明の適当な界面活性剤(１.４)は：ラウリル硫酸ナトリウム、４級アンモニウム塩、ポリソルベート、ソルビタンエステルおよびポロキサマーを使用し得る。好ましくは界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムである。
【００２４】
流動促進剤(１.５)として、下記の１個以上を使用できる：シリカ；コロイド状シリカ、例えばコロイド状シリカ無水物、例えばAerosil(登録商標)200、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプンおよびタルク。好ましくは、コロイド状二酸化ケイ素を使用する。
【００２５】
滑剤(１.６)下記の１個以上を使用できる：ステアリン酸Ｍｇ、ＡｌもしくはＣａ、ＰＥＧ  ４０００  −  ８０００、タルク、安息香酸ナトリウム、例えば２００から８００ダルトンの分子量を有するグリセリルモノ脂肪酸、例えばモノステアリン酸グリセリル(例えばDanisco, UK)、ジベヘン酸グリセリル(例えばCompritolAT0888TM, Gattefosse France)、グリセリルパルミト−ステアリックエステル(例えばPrecirolTM, Gattefosse France)、ポリオキシエチレングリコール(PEG, BASF)、水素化綿実油(Lubitrab, Edward Mendell Co Inc)、ヒマシ油(Cutina HR, Henkel)。好ましくは、ステアリン酸マグネシウムを使用する。
【００２６】
１個以上のこれらの薬学的に許容される賦形剤を、慣用の実験による分散可能な錠剤の特定の所望の特性を考慮して、選択し、そして使用できる。
【００２７】
本発明によって、増量剤(１.１)の量は分散可能な錠剤の総重量に基づいて約３０から５０％、特に３５から４５重量％の範囲で変わり得る。
【００２８】
崩壊剤(１.２)の量は分散可能な錠剤の総重量に基づいて２から２５％、例えば２から１５重量％の範囲で変わり得る。
【００２９】
結合剤(１.３)の量は分散可能な錠剤の総重量に基づいて１から１０％、好ましくは１.５から５重量％で変わり得る。
【００３０】
界面活性剤(１.４)の量は０.１から３％、好ましくは０.２から１.５％で変わり得る。
【００３１】
流動促進剤(１.５)の量は分散可能な錠剤の総重量に基づいて０から５％、特に０.１から２.５％、例えば０.１から０.５重量％の範囲で変わり得る。
【００３２】
滑剤(１.６)の量は分散可能な錠剤の総重量に基づいて１重量％未満、好ましくは０.５％未満、最も好ましく０.４％未満、およびさらに最も好ましくは滑剤の量は０.０１％から０.４％の範囲である。非常に好ましくは滑剤の量は、分散可能な錠剤の総重量に基づいて０.０２％を超え、０.４重量％未満である。
【００３３】
何らかの記載の賦形剤が、１種以上の役目、例えば増量剤、崩壊剤、結合剤、流動促進剤、および／または滑剤として働くことは認識されよう。
【００３４】
滑剤は、分散可能な錠剤の総重量に基づいて１重量％未満、好ましくは０.４％未満である。
本発明はまた、滑剤がステアリン酸マグネシウムである分散可能な錠剤に関する。
【００３５】
本発明の好ましい局面において、本分散可能な錠剤は、下記の薬学的に許容される賦形剤を含む：分散可能な錠剤の総重量に基づいて総量約４０％から５０重量％の１個以上の増量剤、分散可能な錠剤の総重量に基づいて総量約１.５％から５重量％の１個以上の結合剤、分散可能な錠剤の総重量に基づいて総量約２から３５重量％までの崩壊剤、分散可能な錠剤の総重量に基づいて総量約０.１％から０.５重量％の１個以上の流動促進剤、および／または分散可能な錠剤の総重量に基づいて総量約０.０１％から０.４重量％の１個以上の滑剤。
【００３６】
本発明の好ましい局面において、本分散可能な錠剤は、下記の薬学的に許容される賦形剤を含む：分散可能な錠剤の総重量に基づいて総量約４０％から５０重量％の１個以上の増量剤、分散可能な錠剤の総重量に基づいて総量約１.５％から５重量％の１個以上の結合剤、分散可能な錠剤の総重量に基づいて総量約１０から３５重量％までの崩壊剤、分散可能な錠剤の総重量に基づいて約０.２％から１重量％の総量の１個以上の界面活性剤、分散可能な錠剤の総重量に基づいて総量約０.１％から０.５重量％の１個以上の流動促進剤、および／または分散可能な錠剤の総重量に基づいて総量約０.０１％から０.４重量％の１個以上の滑剤。
【００３７】
各薬学的に許容される賦形剤の絶対量および他の薬学的に許容される賦形剤に対する相対量は、同様に、分散可能な錠剤の所望の特性に依存し、また慣用の実験により選択できる。
【００３８】
本発明者らは、化合物Ｉの化合物を含む分散可能な錠剤の製造の困難さに遭遇しており、これは、本活性成分の低い密度、低い流動性の原因となるその静電気特性、およびその固着性によるものであり得る。
【００３９】
本発明によって、予想外に、患者への投与に便利であり、５分以内、好ましくは３分以内に分散し得る、分散可能な錠剤の形の薬学的に許容される経口固体投与形態が、圧縮法による錠剤の製造により得られることが判明した。より具体的には、本発明の分散可能な錠剤は造粒、好ましくは湿式造粒、それに続く、好ましくは噴霧滑沢下の圧縮法により製造できる。
【００４０】
一般に、湿式造粒は流動性および固着性を改善するために使用できるが、湿式造粒法は、医薬組成物が分散可能な錠剤でなければならないとき、好ましくない。実際、湿式造粒は活性成分粒子の凝集を増し、最終錠剤の崩壊時間を延ばし、これは、患者のコンプライアンスまたは分散可能な錠剤の崩壊時間を３分以内に規定している欧州薬局方に合わない。さらに、本発明者らは、大量の微結晶セルロースを使用したとき、溶解は非常に遅く、不完全であるという問題を経験している。本発明者らは、本発明により、不溶性賦形剤の量を減らすことにより、溶解性を改善できることを発見した。少ない不溶性賦形剤で錠剤の技術的特徴を維持するために、微結晶セルロースをケイ化微結晶セルロース(ProsolvTM SMCC(登録商標)90)で置き換えることが必要であり得るし、これは、ある場合、良好な圧縮特性を示す。Avicelおよびコロイド状二酸化ケイ素も使用できる。
【００４１】
本発明の分散可能な錠剤は、例えば水性媒体中、例えば水中、５分または５分未満の崩壊時間を有する。本発明の分散可能な錠剤は、非常に高薬剤量であるにもかかわらず、例えば水性媒体中、例えば水中、５分未満、好ましくは３分未満の分散性であり、故に、例えば小児または高齢者への投与に簡便である。
【００４２】
他の態様において、本発明は、活性成分として８００mg以上の、例えば９００mgから約１１００mgの、例えば１０００mgの化合物Ｉを含む分散可能な錠剤を提供する。最も好ましくは、本発明の分散可能な錠剤は、活性成分として１０００mgの化合物Ｉを含む分散可能な錠剤である。
【００４３】
従って、本発明は、分散可能な錠剤、例えば１０００mgの遊離形の化合物Ｉに等しい量の化合物Ｉを含む、分散可能な錠剤を提供する。最も好ましくは、本発明の分散可能な錠剤に使用する遊離形の化合物Ｉは、結晶形、とりわけＷＯ９７／４９３９５(これは、引用により本明細書に包含する)の実施例５にその製造法が記載の結晶形である。
【００４４】
本発明によって、分散可能な錠剤の製造法は、内相を造粒し、それと１個以上の薬学的に許容される賦形剤を混合し(合わせ)、得られた混合物を、所望により噴霧滑沢条件下で圧縮することを含む。
【００４５】
該内相は化合物Ｉを含む。好ましくは、本内相は、化合物Ｉと１個以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。好ましくは、内相の薬学的に許容される賦形剤は、１個以上の増量剤、１個以上の崩壊剤、１個以上の結合剤および１個以上の界面活性剤である。好ましくは、内相中の１個以上の増量剤の量は、分散可能な錠剤の総重量に基づいて約５から３５重量％、より好ましくは１０から３０％および最も好ましくは１５から２５％である。ラクトースの量は０−１０％、または０−１５％の範囲であり得る。本発明の増量剤は、好ましくはラクトース一水和物である。崩壊剤は、好ましくはCrospovidone XLである。内相中に含まれる崩壊剤の量は、分散可能な錠剤の総重量に基づいて０−２０重量％の範囲、または好ましくは５から３０％の範囲、より好ましくは７から２５重量％であり得る。化合物Ｉおよび１個以上の増量剤および１個以上の崩壊剤を、１個以上の界面活性剤、水および１個以上の結合剤を含む、湿潤性溶液と混合する。好ましい結合剤はＰＶＰ  Ｋ.３０である。本混合物を、例えば湿式高剪断造粒機を使用した造粒に付し、湿式顆粒を得る。本湿式顆粒を、次いで、例えば流動床乾燥機を使用して乾燥させ、例えば振動造粒機を使用して調整する。
【００４６】
外相は１個以上の薬学的に許容される賦形剤から成り、内相と、例えばフリーフォールミキサーを使用して混合する。好ましくは、１個以上の増量剤および／または１個以上の流動促進剤を添加する。最も好ましくは、ケイ化微結晶セルロース(ProsolvTM SMCC(登録商標)90)または微結晶セルロースおよびラクトースを増量剤として添加する。さらにより好ましくは、微結晶セルロースを分散可能な錠剤の総重量に基づいて５から２０重量％の範囲で添加し、ラクトースを分散可能な錠剤の総重量に基づいて１５から３５重量％の範囲で添加する。本発明の外相はまた、１個以上の流動促進剤、最も好ましくはコロイド状二酸化ケイ素を含み得る。好ましい態様において、外相中の流動促進剤の量は、錠剤の総重量に基づいて、約０.１から５％、好ましくは０.１から２.５％、最も好ましくは０.１から０.５重量％の範囲である。
【００４７】
所望により、本発明によって、１個以上の滑剤は、内相および外相の混合物に混合される代わりに、圧縮前に打錠機のパンチ上に付着させてよい。本発明によって、１個以上の滑剤を、圧縮前に、打錠機の加圧ツール、例えばパンチおよび／または金型の材料接触表面に噴霧し得る。好ましくは、１個以上の滑剤を、圧縮前に、打錠機の加圧ツール、例えばパンチおよび金型の物質接触表面に噴霧する。
【００４８】
本発明の一つの態様において、分散可能な錠剤の製造法は
(ａ)
(ｉ)化合物Ｉと薬学的に許容される薬学的に許容される賦形剤を混合し、
(ii)(ｉ)で得られた混合物を湿式造粒することにより、
内相を形成し；
(ｂ)
(iii)(ii)で得た内相にさらなる薬学的に許容される賦形剤を添加して混合し；
(ｘ)所望により最終混合物を
(...)１個以上の滑剤を(iii)で得た混合物に添加し、混合することにより滑らかにし、
(ｃ)
(iv)工程(iii)で得た混合物を、所望により噴霧滑沢条件下で圧縮することにより
分散可能な錠剤を形成させることを含む。
【００４９】
さらなる局面において、本発明は：
(ｉ)化合物Ｉと、薬学的に許容される賦形剤、例えば１個以上の増量剤、例えばラクトース、および１個以上の崩壊剤、例えばCrospovidone XL、を高剪断ミキサー中で混合し；
(ii)１個以上の界面活性剤および１個以上の結合剤の溶液を添加し、該混合物を、例えば  −  高剪断ミキサー中、湿潤／混練に付し、例えば回転羽根車を使用して、湿式造粒し、例えば流動床乾燥機で乾燥させ、次いで振動造粒機中で調整し、そして；
(iii)１個以上の増量剤、例えばケイ化微結晶セルロース、微結晶セルロースまたはラクトース、必要に応じて１個以上の流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素のような薬学的に許容される賦形剤、例えば篩った賦形剤を添加し、そして例えばフリーフォールミキサー中で混合し；１個以上の滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムを添加し、例えばフリーフォールミキサー中で混合し；
(iv)工程(iii)で得られた混合物を圧縮、例えば慣用のタブレット・プレス、好ましくは回転機械中での圧縮により、そして所望により滑剤を、加圧ツールの物質接触表面に噴霧して、打錠する
ことを含む、方法を提供する。
【００５０】
使用し得る方法は慣用法であるか、または、L. Lachman et al. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Ed, 1986, H. Sucker et al, Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4th Ed. (Springer Verlag, 1971)およびRemington's Pharmaceutical Sciences, 13th Ed., (Mack Publ., Co., 1970)もしくはそれ以降の版に記載のような方法に基づき得る。
【００５１】
“内相”は、活性成分化合物Ｉおよび１個以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、顆粒相(工程(ｉ)および(ii))を意味する。
【００５２】
“外相”は、内相(顆粒)(工程(iii))に添加すべき１個以上の薬学的に許容される賦形剤を意味する。
【００５３】
“分散可能な錠剤”の総重量は、内相および外相である錠剤の総重量を意味する。
【００５４】
物理的および化学的安定性を慣用法で試験でき、例えば室温で、すなわち２５℃で、および／または４０℃で貯蔵後に、例えば、分散可能な錠剤をそれ自体溶解、破砕性、崩壊時間の測定により、化合物Ｉ分解産物に関するアッセイにより、見かけによりおよび／または顕微鏡により試験できる。
【００５５】
本分散可能な錠剤は様々な形をしていてよく、例えば、球形、卵形、長楕円形、円筒形または任意の他の適当な形である。一つの局面において、本発明の分散可能な錠剤は、包含される化合物Ｉを考慮して、少量の、例えば分散可能な錠剤の総重量に基づいて約０.０１％から０.４重量％のステアリン酸マグネシウムを含み、故に欧州薬局方の記載に従う崩壊時間を可能にする。
【００５６】
本発明の好ましい態様において、上記圧縮法により得られる分散可能な錠剤は、長い形である。分散可能な錠剤の端は、面取りされているか、または丸められている。最も好ましくは、分散可能な錠剤は、長い形で、端が面取りされている。本発明の分散可能な錠剤は、割線が入っているか、型押しされているかまたは彫刻されている。
【００５７】
本発明の分散可能な錠剤は、好ましくは長い形であり、平であり、所望により端が面取りされている。１０００mg分散可能な錠剤は、１０から２０mm、最も好ましくは１０から１５mmの範囲の直径を有する。提唱されるサイズは２４×１２mmである。範囲は、長さについて２０から２６、および幅について１０から１８である。厚さは、形および硬さに依存して、５.５から８.５mmの範囲であろう。
【００５８】
１２５mg分散可能な錠剤の好ましい直径は１２mmである。その厚さは２.５から４.５mm、好ましくは３.２から３.９mmの範囲である。
【００５９】
約１０００mgの化合物Ｉを活性成分として含む本発明の分散可能な錠剤は、約１２０から２００Ｎ、好ましくは１４０から１８０Ｎの硬度を有する。好ましくは、崩壊時間装置を使用して測定して、崩壊時間は５分を超えず、最も好ましくは崩壊時間は３分未満である。
【００６０】
“崩壊時間”は、分散可能な錠剤が、室温で、崩壊時間装置中で水中に崩壊するのに必要な時間を意味する。
【００６１】
本発明の分散可能な錠剤は、水性相、好ましくは水に分散性である。
【００６２】
本発明の分散可能な錠剤は、特有の見かけを与えるためおよび即座に認識できるようにするために、着色しおよび／または印を付けてよい。色素の使用は、見かけをよくするため、および、本分散可能な錠剤の同定のために働き得る。薬剤における使用に適当な色素は、典型的にカロチノイド、酸化鉄またはクロロフィルを含む。本発明の分散可能な錠剤は、記号コードを使用して印を付けてよい。
【００６３】
本発明の分散可能な錠剤は、輸血依存性貧血、特に重度のサラセミア、中程度のサラセミアおよび鎌状赤血球疾患における鉄過剰の処置に、および血色素症の処置に有用である。
【００６４】
本発明の分散可能な錠剤の活性および特徴は、標準臨床試験および／または動物試験において示され得る。
【００６５】
本発明の分散可能な錠剤は、通常の包装、例えばブリスターパックまたはＨＤＰＥボトルで、例えば最低２年、または３年の貯蔵の間安定であると期待される。活性成分としての化合物Ｉの約５％未満、例えば２または３％またはそれ未満が、慣用の試験で測定して、この期間中に分解するかもしれない。
【００６６】
本発明は、さらに、このような処置を必要とする、哺乳動物、好ましくはヒトに、分散可能な錠剤の化合物Ｉを投与する方法にも関する。本発明は、とりわけ活性成分としての化合物Ｉの５から４０mg／体重kgの１日量を患者に投与するこのような方法に関する。全ての特定の患者に対する具体的投与量は、年齢、体重、一般的健康、１個以上の活性成分との薬剤組み合わせ、疾患のタイプおよび重症度を含む様々な因子に依存することは理解されよう。
【００６７】
本発明は、さらに、本発明の分散可能な錠剤および化合物Ｉの分散可能な錠剤の１個以上を経口で投与することを指示する印刷された指示書を含む、医薬包装物を提供する。
【００６８】
下記の非限定的実施例は、本発明を説明する。
【００６９】
実施例１：化合物Ｉ  １０００mg、ポリビニルピロリドンK30  ６０mg、ラウリル硫酸ナトリウム  ２０mg、Prosolv SMCC 90  ２００mg、crospovidone  １００mg、噴霧乾燥ラクトース  ６００mg、ステアリン酸マグネシウム  ２０mg。
【００７０】
実施例２：化合物Ｉ  １０００mg、ポリビニルピロリドンK30  ６０mg、ラウリル硫酸ナトリウム  ２０mg、Avicel PH102  ３００mg、crospovidone  ２００mg、噴霧乾燥ラクトース  ４００mg、ステアリン酸マグネシウム  ２０mg。
【手続補正書】
【提出日】平成18年1月16日(2006.1.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
錠剤の総重量に基づいて４２％から６５重量％で、式
【化１】
2007532509.tif 000004
の化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を含む、分散可能な錠剤。
【請求項２】
(ａ)化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、および(ｂ)錠剤の製造に適する少なくとも１個の薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項１記載の分散可能な錠剤。
【請求項３】
化合物Ｉが遊離酸形態である、請求項１または２記載の分散可能な錠剤。
【請求項４】
化合物Ｉが結晶形である、請求項１から３のいずれかに記載の分散可能な錠剤。
【請求項５】
滑剤が錠剤の総重量に基づいて１重量％未満の量で含まれている、請求項１から４のいずれかに記載の分散可能な錠剤。
【請求項６】
滑剤が錠剤の総重量に基づいて０.４重量％未満の量で含まれている、請求項５記載の分散可能な錠剤。
【請求項７】
錠剤の崩壊時間が５分以下である、請求項１から６のいずれかに記載の分散可能な錠剤。
【請求項８】
錠剤の崩壊時間が３分以下である、請求項１から７のいずれかに記載の分散可能な錠剤。
【請求項９】
薬学的に許容される賦形剤が：
(ｉ)錠剤の総重量に基づいて、総量約３５から５５重量％の少なくとも１個の増量剤、
(ii)錠剤の総重量に基づいて、総量約１０％から３５重量％の少なくとも１個の崩壊剤
(iii)錠剤の総重量に基づいて、総量約１.５％から５重量％の少なくとも１個の結合剤、
(iv)錠剤の総重量に基づいて、総量約０.２％から１重量％の少なくとも１個の界面活性剤、
(ｖ)錠剤の総重量に基づいて、総量約０.１％から０.５重量％の少なくとも１個の流動促進剤、および／または
(vi)錠剤の総重量に基づいて、総量約０.４重量％の少なくとも１個の滑剤
を含む、請求項２から８のいずれかに記載の分散可能な錠剤。
【請求項１０】
滑剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項５から９のいずれかに記載の分散可能な錠剤。
【請求項１１】
化合物Ｉをその遊離酸形で約９００mgから１１００mgの量で含む、請求項１から１０のいずれかに記載の分散可能な錠剤。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれかに記載の分散可能な錠剤の製造法であって：
(ｉ)化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を湿式造粒し；
(ii)(ｉ)で得た顆粒と少なくとも１個の薬学的に許容される賦形剤を混合して混合物を形成させ；そして
(iii)滑剤を打錠機の加圧ツールの材料接触表面に噴霧し、工程(iii)で得た混合物を圧縮して錠剤を形成させる
ことを含む、方法。
【請求項１３】
滑剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項１２記載の方法。
【国際調査報告】
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