(57)【要約】  本発明は２−置換ピリドピリミドンの製造方法を目的とする。特に、適した酸誘導体と所望のアミジンの誘導体の１段階反応を介して、２−置換ピリドピリミドンを製造する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2007517066.tif 000012
［式中、ＸはＮ又はＣＨであり、Ｒはアリール、ヘテロアリール又はアルキル基である］のピリドピリミドンの製造方法であって：
式：
【化２】
2007517066.tif 000013
［式中、ＸはＮ又はＣＨであり；
Ｙは適した離脱基であり；
Ｚはハロゲン、ＯＲ１、ＮＲ１又はＳＲ１であり；そして
Ｒ１は低級アルキルである］
の酸誘導体を式
【化３】
2007517066.tif 000014
［式中、Ｒは上記の通りに定義される］
のアミジン誘導体と反応させ、それにより該ピリドピリミドンを製造する
段階を含んでなる方法。
【請求項２】
ＹがＯＲ１、ＳＲ１、Ｃｌ、Ｆ又は活性化エステルである請求項１の方法。
【請求項３】
該活性化エステルが
【化４】
2007517066.tif 000015
である請求項２の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、引用することによりその記載事項全体が本明細書の内容となる２００４年１２月３１日に申請された米国暫定特許出願第６０／５３４，０５７号明細書の優先権の利益を請求する。
発明の分野
本発明は２置換ピリドピリミドンの製造に関する。さらに特定的には、本発明は本明細書に示される酸及びアミジンの誘導体を介する２置換ピリドピリミドンの製造に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
ピリドピリミドンは、医化学における多方面的なファーマコフォア（ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅｓ）である。それらの複素環式構造はいくつかの生物学的に活性な分子中で見出される。それらはいくつかの生物学的に活性な分子、例えば受容体チロシンキナーゼのピリドキナゾリン阻害剤、ＣＣＫＡ受容体アンタゴニスト、抗−バクテリア剤、ヒト好中球エラスターゼの阻害剤、利尿薬、血圧降下薬、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト及び抗−アレルギー薬の合成のための重要な中間体としても働く。例えば非特許文献１、非特許文献２及び非特許文献３を参照されたい。ピリミドン又はピリミドンコアから誘導される分子は、いくつかの活性な製薬学的生成物中で見出される。そのような製薬学的生成物の例にはＩｒｅｓｓａ（Ｒ）及びＶｉａｇｒａ（Ｒ）が含まれる。例えば非特許文献４及び非特許文献５を参照されたい。
【０００３】
ピリドピリミドンの製造のための種々の方法があるが、それらは多くの場合に複数の段階及び種々の副反応の結果を含む。２置換ピリドピリミドンの製造のための１つのそのような方法の例を下記に示す：
【０００４】
【化１】
2007517066.tif 000002
【０００５】
このスキームに従うと、適した塩化ベンゾイルを用いる２−アミノニコチノエートのアシル化にエステルのアンモノリシスが続く。中間ビス−アミドを次いで塩基促進環化に供し、所望のピリミドンを得る。
【０００６】
このスキームは所望のピリミドンへの合理的な経路を与えるが、中間体Ｉａの中間体Ｉｂへの転換は、主な副反応としてのビス−アシル化に悩まされ、中間体Ｉｂの中間体Ｉｃへの転換は加圧下におけるアンモニアの使用を必要とする。
【０００７】
ピリドピリミドンに関する有用な用途を与えられ、それらの合成のための平易な経路及び方法、特に不必要且ついくつかの場合には問題の多い又は毒性の試薬なしで最少の副反応を与える経路及び方法を持つことが望ましい。
【非特許文献１】Ｐｙｒｉｄｏ［２，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ  ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｓｎ  ＩＩ  ａｎｔａｇｏｓｉｓｔｓ．Ｅｌｌｉｎｇｂｏｅ  Ｊ．Ｗ．，Ａｎｔａｎｅ  Ｍ．，Ｎｇｕｙｅｎ  Ｔ．Ｔ．，Ｃｏｌｌｉｎｉ  Ｍ．Ｄ．，Ａｎｔａｎｅ  Ｓ．，Ｂｅｎｄｅｒ  Ｒ．，Ｈａｒｔｕｐｅｅ  Ｄ．，Ｗｈｉｔｅ  Ｖ．，ＭｃＣａｌｌｕｍ  Ｊ．，Ｐａｒｋ  Ｃ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．３７（４），１９９４年２月１８日：５４２−５０
【非特許文献２】Ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ６−ａｒｙｌｐｙｒｉｄｏ［２，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−７−ａｍｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．Ｂｅｎｎｅｔｔ  Ｌ．Ｒ．，Ｂｌａｎｋｌｅｙ  Ｃ．Ｊ．，Ｆｌｅｍｉｎｇ  Ｒ．Ｗ．，Ｓｍｉｔｈ  Ｒ．Ｄ．，Ｔｅｓｓｍａｎ  Ｄ．Ｋ．著，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２４（４），１９８１年４月：３８２−９
【非特許文献３】Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ７−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  １，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−４−ｏｘｏ−１−（２−ｔｈｉａｚｏｌｙｌ）−１，８−ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄｓ  ａｓ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｇｅｎｔｓ．Ｐａｒｔ  １．Ｔｏｍｉｔａ  Ｋ，Ｔｓｕｚｕｋｉ  Ｙ，Ｓｈｉｂａｍｏｒｉ  Ｋ，Ｔａｓｈｉｍａ  Ｍ，Ｋａｊｉｋａｗａ  Ｆ，Ｓａｔｏ  Ｙ，Ｋａｓｈｉｍｏｔｏ  Ｓ，Ｃｈｉｂａ  Ｋ，Ｈｉｎｏ  Ｋ著，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．４５（２５），２００２年１２月５日：５５６４−７５
【非特許文献４】Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  Ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｉｎ  Ｐｈａｓｅ  Ｉ  Ｔｒｉａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｏｒａｌ  Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＺＤ１８３９  ｉｎ  Ｎｏｎ−Ｓｍａｌｌ  Ｃｅｌｌ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ．ＬｏＲｕｓｓｏ  Ｐ．Ｍ．，Ｈｅｒｂｓｔ  Ｒ．Ｓ．，Ｒｉｓｃｈｉｎ  Ｄ．，Ｒａｎｓｏｎ  Ｍ．，Ｃａｌｖｅｒｔ  Ｈ．，Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｅ．，ＫｉｅｂａｃｋＤ．，Ｋａｙｅ  Ｓ．，Ｇｉａｎｎｉ  Ｌ．，Ｈａｒｒｉｓ  Ａ．，Ｂｊｏｒｋ  Ｔ．，Ｍａｄｄｏｘ  Ａ．Ｍ．，Ｒｏｔｈｅｎｂｅｒｇ  Ｍ．Ｌ．，Ｓｍａｌｌ  Ｅ．Ｊ．，Ｒｕｂｉｎ  Ｅ．Ｈ．，Ｆｅｙｅｒｅｉｓｌｏｖａ  Ａ．，Ｈｅｙｅｓ  Ａ．，Ａｖｅｒｂｕｃｈ  Ｓ．Ｄ．，Ｏｃｈｓ  Ｊ．，Ｂａｓｅｌｇａ  Ｊ．著，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．９（６），２００３年６月：２０４０−８
【非特許文献５】Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ  Ｃｉｔｒａｔｅ  ａｎｄ  Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ．Ｇｏｎｚａｌｇｏ  Ｍ．Ｌ．，Ｂｒｏｔｚｍａｎ  Ｍ．，Ｔｒｏｃｋ  Ｂ．Ｊ．，Ｇｅｒｉｎｇｅｒ  Ａ．Ｍ．，Ｂｕｒｎｅｔｔ  Ａ．Ｌ．，Ｊａｒｏｗ  Ｊ．Ｐ．著，Ｊ  Ｕｒｏｌ．１７０（２），２００３年，８月：５０３−５０６
【発明の開示】
【０００８】
本発明の概略
本発明は、式
【０００９】
【化２】
2007517066.tif 000003
【００１０】
［式中、ＸはＮ又はＣＨであり、Ｒはアリール、ヘテロアリール又はアルキル基である］のピリドピリミドンの製造方法を目的とする。１つの態様において、方法は式：
【００１１】
【化３】
2007517066.tif 000004
【００１２】
［式中、ＸはＮ又はＣＨであり；Ｙは適した離脱基を含んでなり；Ｚはハロゲン、ＯＲ１、ＮＲ１又はＳＲ１であり；そしてＲ１は低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）である］
の酸誘導体を式
【００１３】
【化４】
2007517066.tif 000005
【００１４】
［式中、Ｒは上記の通りに定義される］
のアミジン誘導体と反応させることを含む。
【００１５】
好ましくは、ＹはＯＲ１、ＳＲ１、Ｃｌ、Ｆ又は
【００１６】
【化５】
2007517066.tif 000006
【００１７】
もしくは他の活性化エステルである。活性化エステルにより、増強された離脱基の存在のために向上した化学的反応性を有すると特徴付けられ得るいずれのエステルも含むことを意味する。利用可能な試薬、出発原料（ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）及び所望の結果に依存して、当該技術分野における熟練者は適した活性化エステルを選択することができる。より好ましくは、ＹはＣｌ又はＦである。
【００１８】
好ましい態様において、本発明はアミジン誘導体と一緒にニコチン酸誘導体を用い、所望の２置換ピリドピリミドンを与えることを目的とする。
【００１９】
本発明の開示
本発明は、２−置換ピリミドンの製造のための平易な合計経路を与える。典型的な態様において、本発明は酸及びアミジンの誘導体を含む１段階反応の使用を目的とする。好ましくは、該酸誘導体はニコチン酸の誘導体を含んでなり、そして該アミジンはベンジル置換基を含んでなる。関連する態様において、該アミジンはアシル置換基を含んでなる。他の好ましい態様において、ニコチン酸誘導体は２−フルオロ−３−ニコトニルクロリドである。
【００２０】
修正法も本明細書で与えられ、その方法によりビス−アシル化の問題及び加圧されたアンモニアの必要が除去される。下記でスキームＩＩａ及びＩＩｂにおいて概述される通り
、この方法はより短い合成経路を与えながら、他の操作上の問題を軽減する。
【００２１】
【化６】
2007517066.tif 000007
【００２２】
スキームＩＩａに概述される合成経路は、スキームＩＩｂ、経路１及び２に概述される通り、用いられる基質に依存して２つの異なる反応順（ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ）を含み得る。
【００２３】
【化７】
2007517066.tif 000008
【００２４】
実験
下記の表１及び２の比較により観察される通り、本発明において用いるための酸誘導体基質は、好ましくはピリジン環を含んでなる。いずれかの特定の理論に縛られるわけではないが、これは、関連するハロゲン結合の活性化を介して分子−内環化を最適化できることを示唆している。従って、本発明の好ましい態様は、２−ハロ−ニコチン酸誘導体を用いて所望の２置換ピリミドンを与えることを含む。
【００２５】
上記のスキームＩＩｂに示される方法に従い、表２からのエントリー１及び２は、２つの概述される経路の中で経路２がより高い収率を与えることを示唆している。これは、別の反応経路を可能にするエステルの反応性の低下のためであり得る。クロロからフルオロへのハロゲン部分における変更の主な効果は生成物の収率への効果であると思われる。表２におけるエントリー２及び３を参照されたい。反応を完了に関して監視した場合、アミジンのアシル化は両方の場合に迅速であることが観察されたが、２−クロロニコチノイルクロリドの場合、ピリミドンを与える閉環は有意により遅い速度で起こった。これは、転換のために好ましいニコチノイル基質が２−フルオロ−３−ニコトニルクロリドであることを示唆している。
【００２６】
さらに、アミジン変更の研究は、アリールアミジン、表２のエントリー１〜５及び８がより良いが、イミデート、表２のエントリー６を用いる場合も反応は進むことを示す。これは、反応に追加される多様性を示唆している。
【００２７】
【表１】
2007517066.tif 000009
【００２８】
【表２】
2007517066.tif 000010
【実施例１】
【００２９】
２−（２−フルオロ，５−クロロ）フェニル−７−フルオロ−ピリド−８−ピリミドンの合成（エントリー７，表ＩＩ）
２，６ジフルオロニコチン酸（０．４７９ｇ，３．０１２ミリモル）を３０ｍＬの乾燥塩化メチレン中に懸濁させ、還流下において塩化チオニル（２．５ｍＬ，３４．２７ミリモル）で９０分間処理した。反応混合物を室温に冷却し、回転蒸発器上で減圧下に、溶媒を除去し、得られる残留物を高真空下でさらに乾燥して２，６ジフルオロニコチノイルクロリドを与えた。２，６ジフルオロニコチノイルクロリドを３０ｍＬのアセトニトリル中に懸濁させ、これに２−フルオロ−５−クロロベンズアミジン（０．５２ｇ，３．０１２ミリモル）及びジ−イソプロピルエチルアミン（１．０４ｍＬ，６．０２４ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、この時点に、下記に示すＬＣＭＳによってアシルアミジン中間体の生成が確かめられた。反応混合物を次いで３時間加熱還流し、室温に冷却した。反応混合物を回転蒸発器上で濃縮乾固し、残留物を水中に取り上げた。得られる懸濁液を氷浴中に置き、１０％塩酸水溶液を用いてｐＨ４に酸性化した。生成する固体沈殿を濾過し、水及び無水エーテルで洗浄し、乾燥して０．６１１ｇの２−（２−フルオロ，５−クロロ）フェニル−７−フルオロ−ピリド−８−ピリミドンを与えた。ＥＳＩＭＳ  Ｍ＋ｏｂｓｄ．  ２９４．３  Ｍ＋ｃａｌｄ．  ２９３．６６。１Ｈ  ＮＭＲ  ｄ６  ＤＭＳＯ．  δ１３．１５，ｂｓ，１Ｈ；δ８．７，ｔ，１Ｈ；δ７．９，ｍ，１Ｈ；δ７．７５，ｍ，１Ｈ；δ７．５，ｔ，１Ｈ；δ７．４，ｄｄ，１Ｈ；
ＬＣＭＳ−（ＨＰＬＣ条件）：カラム：Ｃ１８  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，３０ｍｍ長さ，４．６ｍｍ，内径，５ミクロン。流量：２ｍＬ／分。ダイオードアレー検出。５分以内で５％−９５％アセトニトリル，（０．１％ＴＦＡ）／水，（０．１％ＴＦＡ）。
【実施例２】
【００３０】
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−７−フルオロ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成（エントリー５，表ＩＩ）
【００３１】
【表３】
2007517066.tif 000011
【００３２】
酸を４０ｍＬのＤＣＭ中に懸濁させ、還流させた。還流の間に透明な溶液が得られた。３時間後、反応混合物を室温に冷却し、反応混合物を回転蒸発器上で濃縮した。残留物を真空ポンプ上で３０分間乾燥した。この乾燥残留物に３０ｍＬのアセトニトリル、アミジン及びＤＩＰＥＡを加えた。混合物を窒素下で還流させ、７０分間還流に保った。この時点における反応混合物の分析（ＬＣＭＳ）は、１つの主ピーク、質量２９４を示した。反応混合物を室温に冷却し、回転蒸発器上で濃縮し、乾燥残留物を与えた。この残留物に３０ｍＬのメタノールを加え、沈殿を生成させた。固体を濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥して固体、０．８ｇを与えた。この材料をＤＭＦ中に溶解して透明な溶液を得、ＬＣＭＳにより分析した。１つの主ピーク、質量２９４。
【００３３】
濾液を濃縮して固体とし、次いで５０ｍＬの水中に懸濁させた。沈殿が生成する。この懸濁液を１０％ＨＣｌでｐＨ１〜２に酸性化した。分離する固体を濾過し、エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥した。この生成物の分析は、それが第１の収穫から得られた固体と同じであることを示す。（２）０．５８ｇの固体がこのやり方で得られた。両方のバッチの固体を合わせ、さらなる反応に用いた。１．３８ｇ  合計収量。大体の収率  ７０％。
【００３４】
本発明は２−置換ピリドピリミドンの製造のための平易な方法を提供する。医化学者にとって非常に興味深いいくつかのファーマコフォアに入り込むために、方法を用いることができる。さらにこの方法は、生物学的に重要なファーマコフォアを、容易に手に入れることができる試薬から平易な１段階で製造することを可能にする。
【国際調査報告】
2007517066.tif 000016