(57)【要約】  本発明はCGRPアンタゴニスト1-〔N2-〔3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル〕カルボニル〕-D-チロシル〕-L-リシル〕-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン(A)【化１】2007502790.tif 000008又はその生理学上許される塩及び一種以上の賦形剤を含む、肺又は鼻吸入のための噴霧乾燥された微粒子（埋封粒子）の形態の吸入粉末、前記微粒子の製造方法並びに頭痛、片頭痛及び群発性頭痛の治療のための粉末吸入剤の製造のためのその使用に関する。
2007502790.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
球形のナノ構造微粒子の形態の活性物質としてのCGRPアンタゴニスト1-〔N2-〔3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル〕カルボニル〕-D-チロシル〕-L-リシル〕-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン
【化１】
2007502790.tif 000007
又はその生理学上許される塩及び一種以上の賦形剤を含む、吸入による肺又は鼻投与のための吸入粉末であって、
(a) 粒子が1m2/g〜20m2/g、好ましくは1m2/g〜10m2/gの比表面積を有し、
(b) 特性Q(5.8)が50％〜100％であり、かつ
(c) パラメーターX50が１μmから10μmまで、好ましくは１μmから６μmまでの範囲であることを特徴とする吸入粉末。
【請求項２】
生理学上許される塩が1-〔N2-〔3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル〕カルボニル〕-D-チロシル〕-L-リシル〕-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、炭酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、グルコン酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、カプロン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩及びヒドロキシコハク酸塩からなる群から選ばれることを特徴とする、請求項１記載の吸入粉末。
【請求項３】
生理学上許される塩が1-〔N2-〔3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル〕カルボニル〕-D-チロシル〕-L-リシル〕-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン塩酸塩、硫酸塩及び臭化水素酸塩からなる群から選ばれることを特徴とする、請求項１記載の吸入粉末。
【請求項４】
生理学上許される塩が1-〔N2-〔3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル〕カルボニル〕-D-チロシル〕-L-リシル〕-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン塩酸塩であることを特徴とする、請求項１記載の吸入粉末。
【請求項５】
一種以上の賦形剤が不活性多糖、ポリラクチド／ポリグリコリド、二糖類、単糖類、ポリアルコール、アミノ酸、キトサン及びこれらの賦形剤の混合物の中から選ばれ、活性物質：賦形剤の質量比が1:10〜100:1、好ましくは1:3〜20:1であることを特徴とする、請求項１記載の吸入粉末。
【請求項６】
一種以上の賦形剤がマルトデキストリン、澱粉、セルロース、デキストラン、レソマー（登録商標）、トレハロース、ラクトース、マルトース、サッカロース、フラクトース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、アルギニン塩酸塩、キトサン及びこれらの賦形剤の混合物の中から選ばれ、活性物質：賦形剤の質量比が1:10〜100:1、好ましくは1:3〜20:1であることを特徴とする、請求項１記載の吸入粉末。
【請求項７】
一種以上の賦形剤がトレハロース、ラクトース、ポリラクチド／ポリグリコリド、サッカロース、マルトデキストリン、デキストラン及びマンニトールの中から選ばれ、活性物質：賦形剤の質量比が1:10〜100:1、好ましくは1:3〜20:1であることを特徴とする、請求項１記載の吸入粉末。
【請求項８】
一種以上の賦形剤がステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリルアルコール、ベヘン酸カルシウム、アラキドン酸カルシウム、水素化ヒマシ油、水素化綿実油、脂肪酸エステル、ナトリウムステアリルフマレート、ドデシル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸マグネシウム、リン脂質及びこれらの賦形剤の混合物の中から選ばれ、活性物質：賦形剤の質量比が50:1〜5000:1、好ましくは100:1〜1000:1であることを特徴とする、請求項１記載の吸入粉末。
【請求項９】
活性物質としてのCGRPアンタゴニスト1-〔N2-〔3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル〕カルボニル〕-D-チロシル〕-L-リシル〕-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン(A)又はその生理学上許される塩及び一種以上の賦形剤を含む、埋封粒子の形態の微粒子の調製方法であって、
(a) 活性物質を水、有機溶媒又は有機溶媒-水性溶媒混合物に溶解して１質量％〜20質量％、好ましくは２質量％〜10質量％、特に好ましくは３質量％〜８質量％の活性物質の濃度を有する活性物質の溶液を調製する工程、
(b) 一種以上の賦形剤を1:10から100:1まで、好ましくは1:3から20:1までの活性物質：賦形剤の比で添加する工程、
(c) 得られる溶液を通常の方法で噴霧して、
(i)   50％〜100％の特性Q(5.8)及び
(ii)  １μmから20μmまで、好ましくは１μmから８μmまで、特に好ましくは１μmから３μmまでの範囲のパラメーターX50
を有する液滴サイズを有する噴霧ミストを得る工程、
(d) 下記のパラメーター
(i) 100℃から350℃まで、好ましくは120℃から250℃まで、特に好ましくは130℃から200℃までの乾燥ガスの入口温度、及び
(ii)40℃から120℃までの乾燥ガスの出口温度
を適用しながら乾燥ガスを使用して、得られる噴霧ミストを乾燥する工程、及び
(e) 乾燥された固体の粒子を通常の方法で乾燥ガスの流れから分離する工程
を含むことを特徴とする、微粒子の調製方法。
【請求項１０】
(a) 活性物質を水、有機溶媒又は有機溶媒-水性溶媒混合物に溶解して１質量％〜20質量％、好ましくは２質量％〜10質量％、特に好ましくは３質量％〜８質量％の活性物質の濃度を有する活性物質の溶液を調製する工程、
(b) 一種以上の賦形剤を1:10から100:1まで、好ましくは1:3から20:1までの活性物質：賦形剤の比で添加する工程、
(c) 得られる溶液を通常の方法で噴霧して、
(i)   50％〜100％の特性Q(5.8)及び
(ii)  １μmから20μmまで、好ましくは１μmから８μmまで、特に好ましくは１μmから３μmまでの範囲のパラメーターX50
を有する液滴サイズを有する噴霧ミストを得る工程、
(d) 下記のパラメーター
(i)   100℃から350℃まで、好ましくは120℃から250℃まで、特に好ましくは130℃から200℃までの乾燥ガスの入口温度、
(ii)  40℃から120℃までの乾燥ガスの出口温度、
(iii) 1Nm3/時間から15Nm3/時間までの噴霧ガスの流れ体積及び
(iv) 15Nm3/時間から1500Nm3/時間まで、好ましくは15Nm3/時間から150Nm3/時間までの乾燥ガスの流れ体積
を適用しながら乾燥ガスを使用して、得られる噴霧ミストを乾燥する工程、及び
(e) 乾燥された固体の粒子を通常の方法で乾燥ガスの流れから分離する工程
を含む、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
水もしくはアルコール-水混合物、好ましくはエタノール-水混合物又は水-ジクロロメタン混合物を溶媒として使用することを特徴とする、請求項９記載の方法。
【請求項１２】
粉末吸入剤を調製するための、請求項９又は１０の１項に従って得られる、埋封粒子の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はCGRPアンタゴニスト1-〔N2-〔3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル〕カルボニル〕-D-チロシル〕-L-リシル〕-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン(A)又はその生理学上許される塩及び一種以上の賦形剤を含む、肺及び鼻吸入のための安定な、噴霧乾燥された微粒子（埋封(embedding)粒子）の形態の吸入粉末、このような微粒子の調製方法並びに頭痛、片頭痛及び群発性頭痛の治療のための粉末吸入剤を調製するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
CGRPアンタゴニスト1-〔N2-〔3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル〕カルボニル〕-D-チロシル〕-L-リシル〕-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン(A)は国際特許出願PCT/EP97/04862（WO 98/11128として公開された）から知られており、下記の構造：
【０００３】
【化１】
2007502790.tif 000003
【０００４】
を有する。
従来技術
活性物質塩基(A)は頭痛、特に片頭痛及び群発性頭痛の急の治療及び予防治療に高度に有効なCGRPアンタゴニストであり、これは通常の製剤を使用して経口投与し得ない。何とならば、その物質が非常に制限された経口生物学的利用能を有するからである。
片頭痛の発作を治療するために、活性物質ができるだけ迅速に全身利用し得ることが必須である。その治療は患者が投与するのに複雑であるべきではなく、生物学的利用能（例えば、食物効果）に影響し得るその他の条件が患者のための薬物の使用を制限すべきではない。
全身利用できることが意図されている活性物質は通常経口経路により投与される。この経路が活性物質の特別な性質又は適用についてなされる特別な要求のために不適であり、又は望ましくない場合、物質を全身投与する別の可能な方法が当業界で知られている。例えば、活性物質が全身だけでなく、局所に投与し得る、吸入が、或る時期に検討されていた。溶液中のそれらの分解のために重大と判明し、又はそれ自体で不十分な溶解性を有する物質について、粉末吸入が選択肢である。適用当り投与されるべきである活性物質の絶対量が製剤の特別な要求をつくる。一方で、活性物質の物理的安定性（例えば、空気力学的粒子サイズ、分散性、物理化学的性質）が吸入可能な粉末の開発及び製造に重要な要件であることが判明していた。
粉末吸入剤型の製剤では、吸入可能な粉末（これらは、例えば、好適なカプセル（インハレット）中に詰められる）が、粉末吸入器により肺に送出される。同様に、投与すべき粉末の量が予備投薬されるその他の系（例えば、ブリスター）が、多投薬粉末系としてまた知られている。また、薬物はまた、例えば、噴射剤ガスとしてのHFA134a、HFA227又はこれらの混合物中に懸濁される好適な粉末吸入エアゾールの使用により吸入されてもよい。
粉末吸入では、純粋な活性物質の微粒子が吸入方法により、例えば、肺胞中の肺の表面に気道を通って投与される。これらの粒子は表面に沈降し、活性かつ受動的輸送プロセスにより溶解プロセス後に生体に吸収し得るにすぎない。
吸入系が文献で知られており、この場合、活性物質が担体としての好適な溶媒系中の微粉砕された懸濁液としての固体粒子の形態又は乾燥粉末の形態で存在する。通常、例えば、吸入のためのカプセルの形態の、粉末吸入剤はDE-A-1792207に記載されたような一般の教示に基づいて調製される。この種の多物質系の重要な因子は粉末混合物中の医薬組成物の一様な分布である。
粉末吸入剤の別の重要な局面は、活性物質が吸入により投与される場合に、或る空気力学的サイズの粒子のみが標的臓器、肺に達することである。これらの肺に結合される粒子（吸入フラクション）の平均サイズは数ミクロンの範囲、典型的には0.1〜10μm、好ましくは６μm未満である。このような粒子は通常微粉砕（空気ジェット粉砕）により製造される。
【０００５】
結果として、この種の粒子は、この機械的工程のために、それらの結晶性に関してしばしば複雑な組成のものである。同様に、出発物質の粒子の幾何学的形状が微粉砕された粉末の形態学的性質を決める。この種の製剤について、この型の粉末製剤中に熱力学的に安定な形態又は最も安定な形態の活性物質を使用することが必須と判明していた。これは通常活性物質の結晶性形態である。
ミクロン以下の範囲の粒子が噴霧乾燥により製造し得ることが文献から知られている。通常、医療上の使用（吸入）において充分な分散性を示す工業的に好適な製剤が先に引用された方法(DE-A-1792207)〔Y.-F. Maa, P.-A. Ngyuyen, J.D. Andya, N. Dasovich, T.D. Sweeny, S.J. Shine, C.C. Hsu, Pharmaceutical Research, 15, No. 5 (1998), 768-775; M.T. Vidgren, P.A. Vidgren, T.P. Paronen, Int. J. Pharmaceutics, 35 (1987), 139-144; R.W. Niven, F.D. Lott, A.Y. Ip, J.M. Cribbs, Pharmaceutical Research, 11, No. 8 (1994), 1101-1109〕に従ってこの種の噴霧乾燥された粒子から調製し得る。
吸入（粉末吸入）の目的のための純粋な活性の噴霧乾燥がまた従来技術に記載されている〔例えば、EP0072046A1；WO 2000 000176A1；米国特許第6019968号；A. Chawla, K.M.G. Taylor, J.M. Newton, M.C.R. Johnson, Int. J. Pharm, 108 (3), (1994), 233-240〕。
これらの例に加えて、噴霧乾燥方法に基づいて、製薬会社により特別に導入された別の製造技術があり、これらは粉末吸入剤のための特別な製剤を規定している。これらの例として、トレハロースと同時噴霧乾燥されたβ-ガラクトシダーゼからなる粉末製剤〔J. Broadhead, S.K. Edmond Rouan, C.T. Rhodes, Pharm Acta Helvetiae, 70 (1995), 125-131〕（これは、例えば、その他の生理学上許される賦形剤と混合されてもよい）；同時噴霧乾燥により少なくとも２種の活性物質及び一種以上の生理学上許される賦形剤からなる噴霧微粉砕物からなる粉末製剤〔WO 01/13885〕；吸入による使用のための必要により塩と直接に同時噴霧乾燥されてもよく、又は生理学上許される賦形剤、例えば、ラクトース、マンニトールもしくは塩化ナトリウムとの混合物の形態の、噴霧乾燥されたrhDNaseから調製された粉末製剤〔H.K. Chan, A. Clark, I Gonda, M. Mumenthaler, C. Hsu, Pharm Research, 14 (1997), 431-437〕；吸入による使用のための噴霧乾燥されたIGF1製剤〔WO 9955362〕；吸入による使用のための活性物質及び生理学上許される賦形剤からなる同時噴霧微粉砕物〔WO 9952506〕；生理学上許される担体物質中のSLPIタンパク質からなる同時噴霧微粉砕物を含む粉末製剤〔WO 9917800〕；担体物質と同時噴霧乾燥されたインターフェロン〔WO 9531479〕；活性物質及びセルロース誘導体からなる同時噴霧微粉砕物〔WO 9325198〕；RhDNase及び生理学上許される賦形剤、例えば、ラクトースからなる同時噴霧微粉砕物（その主要な無定形賦形剤はその後の再結晶化により結晶性α-ラクトースに変換される）〔H.-K. Chan, I. Gonda, J. Pharm. Sci., 87 (5), (1998) 647-654〕が挙げられる。
【０００６】
加えて、従来技術はまた遅延放出のための活性物質を製剤化するための特別な解決策を説明しており、その活性物質は噴霧乾燥技術に基づく方法により賦形剤マトリックスに混入される。
噴霧乾燥技術に基づいて粉末吸入剤中の活性物質を製剤化することについて上記された解決策は別にして、医薬組成物の固体状態又は物理安定性及び化学安定性並びに技術的性質を改良する使用される活性物質の変化が同じ医薬組成物のそれ程安定ではない形態よりもかなりの利点を生じることが一般に留意される必要がある。異なる物理的性質／物理化学的性質は、或る場合に医薬組成物の改良された薬理学的性質／薬物速度論的性質をもたらし得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は担体物質を使用して活性物質塩基1-〔N2-〔3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル〕カルボニル〕-D-チロシル〕-L-リシル〕-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン(A)又はその生理学上許される塩についての新規な、安定な製剤を提供することである。その製剤は活性物質のにがみがマスクされるような組成のものであることが好ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
既に前記したように、非常に短い時間内の片頭痛の急性の痛みの治療だけでなく、高い血漿レベルのためのCGRPアンタゴニスト1-〔N2-〔3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル〕カルボニル〕-D-チロシル〕-L-リシル〕-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン(A)又はその生理学上許される塩の活性の迅速な発現が吸収の部位としての肺中だけでなく、静脈内投与により最良に得られる。
肺（又は鼻）吸入のための吸入粉末の製造において、活性物質(A)又はその生理学上許される塩が賦形剤の固体マトリックス中の固体として物理的に安定な様式で混入される。活性物質と適合性である賦形剤の好適な選択により、例えば、物理的かつ化学的に安定な賦形剤の選択により、活性物質が本発明の製剤化方法により固体マトリックスに混入されて、それを活性物質の酸化感受性に関して安定化し得る。加えて、この埋封はまた吸入剤としての投与中に活性物質のにがみをマスクする方法を与える。
本発明の粒子は物理化学的性質が主として埋封材料の物理化学的性質により決められることを特徴とする。特に、活性物質のにがい味が純粋な活性物質の吸入と較べて本発明の吸入粉末の吸入中に最小にされ、又はマスクされることがここで有利と判明した。
本発明はまたこのような粒子の相当する製造方法を含む。これらの粉末は直接に粉末吸入剤（多投薬系、予備計量された多投薬系及び単一投薬系）として、またその他の（例えば、粗大に粉砕された）賦形剤と混合される成分として両方で使用されてもよい。
驚くことに、活性物質1-〔N2-〔3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル〕カルボニル〕-D-チロシル〕-L-リシル〕-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン(A)又はその生理学上許される塩は種々の賦形剤との同時噴霧乾燥により形態が変化でき、その結果、この種の粉末が更なる製造工程を用いないで、特にそれを一層粗大な担体物質（賦形剤）と混合する必要なく一次包装手段に直接に入れられ、それから粉末吸入器により送出（吸入）し得ることがわかった。同時に、こうして製造された微粉砕物は湿気により殆ど影響されず、それ故、この種の埋封された粒子から薬物を製造する場合に、純粋な活性物質の吸湿性から生じる修正因子を考慮する必要が最早ないことがわかる。
これらの粒子を製造するために、製造方法は粒子が好適な粒子サイズ、通常0.1〜10μmで得られるように制御でき、これらの粒子はそれらが容易に撹拌又は分散されるような表面特性を有する。
粒子サイズを含む粒子形態はプロセスパラメーター及び製造パラメーターの選択により慎重に調節し得ることがわかった。概して、この製造方法に基づく製剤は活性物質(A)又はその生理学上許される塩が治療上適当な用量で吸入により患者に投与されることを可能にする。
本発明の方法により製造された粒子は高い物理的安定性を特徴とする。特に、高い微粉含量が、例えば、カスケードインパクター測定（USP254又はPharm. Eur. Suppl. 2002記載のアンダーソン・カスケードインパクター）により技術的に測定して、送出の際に生じられる場合に、それらは粉末吸入剤として使用される時に好適である。典型的には、５μm未満のサイズ（空気力学的）であるこの方法の粒子の比率は15％より大きく、或る場合には、更に、50％より大きい微粉含量が得られる。吸入剤についてのこの主要なパラメーターに加えて、粉末はそれが通常の充填方法により直接詰められることを特徴とし、それを生理学上許される賦形剤と混合することは絶対に必須であるとは限らないが、これは本発明の別の特徴として挙げられるかもしれない。
【０００９】
この方法で製造された粉末は、例えば、レーザー回折により測定された、粒子サイズ、及び、例えば、マルチポイントB.E.T.測定により測定された、比表面積の物理化学的パラメーターを特徴とする。特性Q(5.8)について、この方法で製造された粉末の粒子サイズは典型的には50％〜100％であり、パラメーターX50について１μmから10μmまで、好ましくは１μmから６μmまでの範囲である。上記方法により製造された粒子は典型的には1m2/g〜20m2/g、理想的には1m2/g〜10m2/gの比表面積に関する値を有する。形状寸法に関して、使用される賦形剤に応じて、上記方法により調製された粒子は、試験条件に応じて、“球形”、“キャビティー、おそらく穴を有する球形”、“内向きに凸形にされた球形”、及び“崩壊された中空体”の極限の間と記載し得る粒子形状を有する。走査電子顕微鏡のもとに、このような粒子の表面は実質的に平滑であり、又はその表面で球形のナノ構造である。例えば、マンニトールが賦形剤として使用される場合、この物質の再結晶化が製造方法中に自然に起こり、その結果、粒子形状がまた球形から長斜方形に変化するであろう。
こうして、第一局面において、本発明は球形のナノ構造微粒子の形態の活性物質としてのCGRPアンタゴニスト1-〔N2-〔3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル〕カルボニル〕-D-チロシル〕-L-リシル〕-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン(A)又はその生理学上許される塩及び一種以上の賦形剤を含む、肺又は鼻吸入のための吸入粉末であって、
(a) 粒子が1m2/g〜20m2/g、好ましくは1m2/g〜10m2/gの比表面積を有し、
(b) 特性Q(5.8)が50％〜100％であり、
(c) パラメーターX50が１μmから10μmまで、好ましくは１μmから６μmまでの範囲であることを特徴とする吸入粉末に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明によれば、その活性物質塩基(A)に加えて、例えば、1-〔N2-〔3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル〕カルボニル〕-D-チロシル〕-L-リシル〕-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、炭酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、グルコン酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、カプロン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩及びヒドロキシコハク酸塩の中から選ばれる生理学上許される酸付加塩が使用され、1-〔N2-〔3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル〕カルボニル〕-D-チロシル〕-L-リシル〕-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン塩酸塩、硫酸塩及び臭化水素酸塩が特に好ましく、1-〔N2-〔3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル〕カルボニル〕-D-チロシル〕-L-リシル〕-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン塩酸塩が特に最も好ましい。
本発明の好適な賦形剤として、例えば、生理学上不活性な多糖（例えば、マルトデキストリン、澱粉、セルロース、デキストラン）、ポリラクチド／ポリグリコリド（例えば、レソマー（登録商標））、二糖類（例えば、トレハロース、ラクトース、マルトース、サッカロース）、単糖類（例えば、フラクトース、グルコース）、ポリアルコール（例えば、マンニトール、ソルビトール）、アミノ酸（例えば、アルギニン塩酸塩）、キトサン及びこれらの担体物質の混合物の中から選ばれた担体物質が挙げられ、賦形剤トレハロース、ラクトース、ポリラクチド／ポリグリコリド、サッカロース、マルトデキストリン、マンニトール及びこれらの賦形剤の混合物が好ましい。
また、微粒子の表面特性に影響することが好ましい賦形剤（例えば、流動性薬剤又は滑剤）を使用することが可能である。例として、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリルアルコール、ベヘン酸カルシウム、アラキドン酸カルシウム、水素化植物油、例えば、水素化ヒマシ油又は水素化綿実油、脂肪酸エステル、ナトリウムステアリルフマレート、ドデシル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸マグネシウム、リン脂質又は上記賦形剤の混合物が挙げられる。同様に、一種以上の担体物質と微粒子の表面特性に影響する一種以上の賦形剤の組み合わせがまた可能である。
【００１１】
本発明の微粒子又は吸入粉末の製造方法は活性物質(A)又はその生理学上許される塩の溶液が噴霧タワー中で一種以上の賦形剤とともに好適に溶解され、噴霧され、乾燥されることを特徴とする。粒子又は粉末は好適な沈殿方法（例えば、サイクロン又は微粒子フィルター）により得られてもよい。こうして製造された微粒子は粒子サイズ、比表面積及び形態に関する特別な値を特徴とする。
活性物質を水、有機溶媒又は有機溶媒-水性溶媒混合物に一種以上の賦形剤とともに溶解することが好適と判明した。本発明に従って使用し得る溶媒として、水に加えて、40℃〜130℃の沸点を有する有機溶媒、好ましくはアルコールが挙げられる。エタノール、メタノール、プロパノール、ジクロロメタン、水又はこれらの溶媒の混合物が本発明に従って使用されることが特に好ましい。
一方で、噴霧乾燥方法と連係して溶液中の固体の合計量がそれらの粒子サイズ及び形態（ひいては、間接に、それらの吸入性）に関して固体粒子の生成を決め、他方で、活性物質対賦形剤の相対比率が、活性物質分子の近いこと又は遠いことにかかわらず、活性物質を賦形剤中に均一に混入させ、活性物質が賦形剤のこの“構造”により物理的かつ化学的に安定化される。驚くことに、この方法で高比率の活性物質を可能にする物理的に安定な微粒子が製造し得ることがわかる。1:10〜100:1の活性物質対賦形剤の質量比を得ることが可能である。1:3〜20:1の比が好ましい。しかしながら、例えば、風味成分の形態のほんの痕跡量の賦形剤又は微粒子の表面特性に影響することが好ましい賦形剤（例えば、流動性薬剤）を含む微粉砕物を有することがまた可能である（50:1から5000:1まで、好ましくは100:1から1000:1までの比の活性物質：賦形剤の相対組成物）。
【００１２】
噴霧溶液中の固体の濃度はその方法を経済的にするのに利用できる。しかしながら、制限が得られる活性物質の濃度に課せられ、これらは粒子サイズを含む、粒子の表面特性が液滴サイズと固体の濃度の特定の比を得ることにより最適化し得るという事実により規定される。通常、濃度は１質量％〜20質量％であり、好ましくは２質量％〜10質量％、最も好ましくは３質量％〜８質量％である。その方法中に選ばれるべきである液滴サイズはパラメーターX50（これは１μmから20μmまで、好ましくは１μmから８μmまで、特に好ましくは１μmから３μmまでの範囲である）、及び特性Q(5.8)（これは30％〜100％、好ましくは60％〜100％である）により特徴づけられる。
これは相当する市販のノズル、例えば、２物質ノズル（これは適用される噴霧圧力及び噴霧ガスの得られる質量流量及び噴霧速度（“噴霧溶液”の流れ容積）に依存する三つの特性を有する）を使用することにより技術的に実施される。乾燥プロセスに適している液滴を生じるために実際の噴霧プロセス中で固守されるべきである特別な条件の他に、粒子の表面特性がまた乾燥パラメーターの選択により積極的／慎重に影響されることがわかる。乾燥工程に影響する重要な特性は乾燥ガスの入口温度及び出口温度だけでなく、噴霧乾燥機の形状寸法に依存するその流れ体積である。出口温度は粉末が低い充分な残留溶媒含量を有し、それ故、適当な化学的かつ物理的安定性が得られるようにその方法に適していなければならない。これは出口温度を沸騰温度付近又はそのわずかに上に保つことにより理想的に行なわれる。一方、乾燥ガスの入口温度は、乾燥ガスの流れ体積及び噴霧速度のパラメーターと連係して、乾燥が好適な表面特性を有する粒子を形成するのに充分に穏やかであるように選ばれるべきである。本発明の粒子は下記のパラメーター：
・100℃から350℃まで、好ましくは120℃から250℃まで、特に好ましくは130℃から200℃までの乾燥ガスの入口温度、
・40℃から120℃までの乾燥ガスの出口温度及び
・15Nm3/時間から1500Nm3/時間まで、好ましくは15Nm3/時間から150Nm3/時間までの噴霧ガスの流れ体積
を適用することによりこの方法により得られてもよい。
その噴霧プロセスは更に1Nm3/時間から15Nm3/時間まで、好ましくは3Nm3/時間から15Nm3/時間までの噴霧ガスの流れ体積を用いて行なわれる。
【００１３】
こうして、第二局面において、本発明は活性物質、CGRPアンタゴニスト1-〔N2-〔3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル〕カルボニル〕-D-チロシル〕-L-リシル〕-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン(A)又はその生理学上許される塩及び一種以上の賦形剤を含む、埋封粒子の形態の微粒子の調製方法であって、
(a) 活性物質を水、有機溶媒又は有機溶媒-水性溶媒混合物に溶解して１質量％〜20質量％、好ましくは２質量％〜10質量％、特に好ましくは３質量％〜８質量％の活性物質の濃度を有する活性物質の溶液を調製する工程、
(b) 一種以上の賦形剤を1:10から100:1まで、好ましくは1:3から20:1までの活性物質：賦形剤の比で添加する工程、
(c) 得られる溶液を通常の方法で噴霧して、
(i)   50％〜100％の特性Q(5.8)及び
(ii)  １μmから20μmまで、好ましくは１μmから８μmまで、特に好ましくは１μmから３μmまでの範囲のパラメーターX50
を有する液滴サイズを有する噴霧ミストを得る工程、
(d) 下記のパラメーター
(i) 100℃から350℃まで、好ましくは120℃から250℃まで、特に好ましくは130℃から200℃までの乾燥ガスの入口温度、及び
(ii)40℃から120℃までの乾燥ガスの出口温度
を適用しながら乾燥ガスを使用して、得られる噴霧ミストを乾燥する工程、及び
(e) 乾燥された固体の粒子を通常の方法で乾燥ガスの流れから分離する工程
を含むことを特徴とする、微粒子の調製方法に関する。
【００１４】
本発明によれば、
(a) 活性物質を水、有機溶媒又は有機溶媒-水性溶媒混合物に溶解して１質量％〜20質量％、好ましくは２質量％〜10質量％、特に好ましくは３質量％〜８質量％の活性物質の濃度を有する活性物質の溶液を調製する工程、
(b) 一種以上の賦形剤を1:10から100:1まで、好ましくは1:3から20:1までの活性物質：賦形剤の比で添加する工程、
(c) 得られる溶液を通常の方法で噴霧して、
(i)   50％〜100％の特性Q(5.8)及び
(ii)  １μmから20μmまで、好ましくは１μmから８μmまで、特に好ましくは１μmから３μmまでの範囲のパラメーターX50
を有する液滴サイズを有する噴霧ミストを得る工程、
(d) 下記のパラメーター
(i)   100℃から350℃まで、好ましくは120℃から250℃まで、特に好ましくは130℃から200℃までの乾燥ガスの入口温度、
(ii)  40℃から120℃までの乾燥ガスの出口温度、
(iii) 1Nm3/時間から15Nm3/時間まで、好ましくは3Nm3/時間から15Nm3/時間までの噴霧ガスの流れ体積及び
(iv) 15Nm3/時間から1500Nm3/時間まで、好ましくは15Nm3/時間から150Nm3/時間までの乾燥ガスの流れ体積
を適用しながら乾燥ガスを使用して、得られる噴霧ミストを乾燥する工程、及び
(e) 乾燥された固体の粒子を通常の方法で乾燥ガスの流れから分離する工程
を含む方法を使用することが好ましい。
上記方法に使用し得る好適な賦形剤として、例えば、担体物質又は微粒子の表面特性に影響し、また本発明の第一局面において既に記載されたこれらの賦形剤が挙げられる。
こうして第三局面において、本発明は粉末吸入剤を調製するための、上記方法により得られてもよい、埋封粒子、即ち、活性物質及び一種以上の賦形剤からなる粒子の使用に関する。
【実施例】
【００１５】
実験部分
1)  測定の方法
a)  レーザー回折による液滴サイズの測定
測定方法：液滴サイズを測定するために、ノズルの噴霧コーン（スプレー）を液滴サイズ分布に関してレーザー測定ゾーンで直接分析する。メジアン値X50は液滴の量の50％が入る液滴サイズを表す。Q(5.8)値は5.8μm未満のサイズである液滴の％を記載する。H2Oを溶液として使用する。
測定装置：シンパテック社製レーザー回折分光光度計(HELOS)
ソフトウェア：WINDOXバージョン４
分散ユニット：RODOS/分散圧力：３バール
焦点距離：100mm〔測定範囲：0.9.....175μm〕
評価方法：Mie (V 4)
b)  レーザー回折による粒子サイズの測定
測定方法：粒子サイズを測定するために、分散ユニットを使用して粉末をレーザー回折分光光度計に供給する。メジアン値X50は粒子の量の50％が入る粒子サイズを表す。Q(5.8)値は5.8μm未満のサイズである粒子の％を記載する。
測定装置：シンパテック社製レーザー回折分光光度計(HELOS)
ソフトウェア：WINDOXバージョン４
分散ユニット：RODOS/分散圧力：３バール
焦点距離：50mm〔測定範囲：0.9.....175μm〕
評価方法：HRLD (V 4)
2)  例
実施例１：活性物質エタノール溶液からのラクトースとの同時噴霧乾燥に適した噴霧パラメーター（改良BUCHI噴霧タワー）
【００１６】
【表１】
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【００１７】
実施例２：活性物質エタノール溶液からのマンニトールとの同時噴霧乾燥に適した噴霧パラメーター（改良BUCHI噴霧タワー）
【００１８】
【表２】
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【００１９】
実施例３：活性物質水溶液からのトレハロースとの同時噴霧乾燥に適した噴霧パラメーター（改良BUCHI噴霧タワー）
【００２０】
【表３】
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【国際調査報告】
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