(57)【要約】  本発明は、ヒト及び哺乳類の食欲の調節剤として作用できる化合物に関し、従って体重を減少させる手段を提供する。本発明の化合物はメラニン凝集ホルモンに対して選択的であり、他の食欲に関連する脳受容体と相互作用するような化合物から生じる致命的な副作用がない。【特許請求の範囲】
【請求項１】
全てのエナンチオマー及びジアステレオマー形態並びにそれらの製薬上許容できる塩を含む、次式を有することを特徴とする化合物：
【化１】
2007508303.tif 000062
［  式中、Ｊは、少なくとも１つの置換又は非置換アリール又はヘテロアリール環を含有するユニットである；
Ｒは次式を有するアミノユニットである：
【化２】
2007508303.tif 000063
Ｒ1及びＲ2は各々独立に次から成る群から選択される：
ｉ）水素；
ｉｉ）−ＯＨ；
ｉｉｉ）置換又は非置換Ｃ1−Ｃ8直鎖、分枝鎖又は環式アルキル；
ｉｖ）置換又は非置換Ｃ2−Ｃ8直鎖、分枝鎖又は環式アルケニル；及び
ｖ）Ｒ1及びＲ2は、一緒になって、３〜１５個の環原子を有する置換又は非置換複素環又はヘテロアリール環を形成することができる；
Ｌ及びＬ1は各々独立に次式を有する連結基である：
【化３】
2007508303.tif 000064
Ｚ、Ｚ1及びＺ2は各々独立に、次から成る群から選択されるユニットである：
ｉ）−ＮＲ5−；
ｉｉ）−Ｏ−；
ｉｉｉ）−ＳＯ2−；
ｉｖ）−ＮＲ5ＳＯ2−；及び
ｖ）−ＳＯ2ＮＲ5−；
指数ｊの各々は独立に０又は１である；
各Ｒ5は独立に次のものである：
ｉ）水素；又は
ｉｉ）Ｃ1−Ｃ4直鎖、分枝鎖、又は環式アルキル；
Ｒ3a、Ｒ3b、Ｒ4a、及びＲ4bは各々独立に次のものである：
ｉ）水素；
ｉｉ）ヒドロキシル；
ｉｉｉ）ハロゲン；
ｉｖ）Ｃ1−Ｃ4直鎖、分枝鎖、又は環式アルキル、
ｖ）ハロゲン置換されたＣ1−Ｃ4直鎖、分枝鎖、又は環式アルキル、
ｖｉ）Ｃ1−Ｃ4直鎖、分枝鎖、又は環式アルコキシ、
ｖｉｉ）Ｒ3a及びＲ3b又はＲ4a及びＲ4bは一緒になって、式：Ｃ＝Ｘを有するユニットを形成することができ、式中、ＸはＯ、Ｓ、又はＮＲ5である；及び
ｖｉｉｉ）隣接炭素原子からの２つのＲ3b又は２つのＲ4bユニットは、一緒になって二重結合を形成するこができる；
指数ｍ及びｎは各々独立に０〜５である。］
【請求項２】
Ｊが次式を有することを特徴とする、請求項１に記載の化合物：
【化４】
2007508303.tif 000065
［  式中、Ａ及びＢは、少なくとも１つの環がアリール又はヘテロアリールから選択されるという条件で、独立に、炭素環式、アリール、複素環式、及びヘテロアリールから成る群から選択される環である。］
【請求項３】
Ｊがビフェニルであることを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記Ａ環がピリジン又はピリミジンから選択されるヘテロアリールユニットであることを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
前記Ｊユニットが、４−ピリジン−２−イルフェニル、４−ピリジン−３−イルフェニル、４−ピリミジン−２−イルフェニル、４−ピリミジン−４−イルフェニル、４−ピリミジン−５−イル−フェニル、３−ピリジン−２−イルフェニル、３−ピリジン−３−イルフェニル、３−ピリミジン−２−イルフェニル、３−ピリミジン−４−イルフェニル、及び３−ピリミジン−５−イル−フェニルから選択されることを特徴とする、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記Ｊユニットが次式を有することを特徴とする、請求項２に記載の化合物：
【化５】
2007508303.tif 000066
［  式中、Ｒaは、前記Ａ環アリールユニット上の水素原子のための１つ以上の置換基を表す。］
【請求項７】
前記Ｊユニットが次式を有することを特徴とする、請求項２に記載の化合物：
【化６】
2007508303.tif 000067
［  式中、Ｒaは次から選択される：
ｉ）フルオロ；
ｉｉ）クロロ；
ｉｉｉ）−ＮＯ2；
ｉｖ）−ＣＮ；
ｖ）−ＯＨ；
ｖｉ）−ＮＨ2；
ｖｉｉ）−Ｎ（ＣＨ3）2；
ｖｉｉｉ）−ＯＣＨ3；
ｉｘ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3；
ｘ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7；
ｘｉ）−ＣＦ3；及び
ｘｉｉ）Ｃ1−Ｃ4直鎖、分枝鎖又は環式アルキル；
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ10直鎖、分枝鎖又は環式アルキルである。］
【請求項８】
Ｊが、４’−フルオロ−ビフェニル、４’−クロロ−ビフェニル、４’−ニトロ−ビフェニル、４’−シアノ−ビフェニル、４’−ヒドロキシ−ビフェニル、４’−メトキシ−ビフェニル、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル、及び４’−メチル−ビフェニルから選択されることを特徴とする、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
次式を有することを特徴とする請求項７に記載の化合物：
【化７】
2007508303.tif 000068
【請求項１０】
３’−フルオロ−ビフェニル、３’−クロロ−ビフェニル、３’−ニトロ−ビフェニル、３’−シアノ−ビフェニル、３’−ヒドロキシ−ビフェニル、３’−メトキシ−ビフェニル、３’−トリフルオロメチル−ビフェニル、及び３’−メチル−ビフェニルから選択されることを特徴とする請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｊが、２’−フルオロ−ビフェニル、２’−クロロ−ビフェニル、２’−ニトロ−ビフェニル、２’−シアノ−ビフェニル、２’−ヒドロキシ−ビフェニル、２’−メトキシ−ビフェニル、２’−トリフルオロメチル−ビフェニル、２’−メチル−ビフェニル、２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル、２’，４’−ジクロロ−ビフェニル、２’，４’−ジニトロ−ビフェニル、２’，４’−ジシアノ−ビフェニル、２’，４’−ジヒドロキシ−ビフェニル、２’，４’−ジメトキシ−ビフェニル、２’，４’−ジトリフルオロメチル−ビフェニル、２’，４’−ジメチル−ビフェニル、３’，４’−ジフルオロ−ビフェニル、３’，４’−ジクロロ−ビフェニル、３’，４’−ジニトロ−ビフェニル、３’，４’−ジシアノ−ビフェニル、３’，４’−ジヒドロキシ−ビフェニル、３’，４’−ジメトキシ−ビフェニル、３’，４’−ジトリフルオロメチル−ビフェニル、３’，４’−ジメチル−ビフェニル、３’，５’−ジフルオロ−ビフェニル、３’，５’−ジクロロ−ビフェニル、３’，５’−ジニトロ−ビフェニル、３’，５’−ジシアノ−ビフェニル、３’，５’−ジヒドロキシ−ビフェニル、３’，５’−ジメトキシ−ビフェニル、３’，５’−ジトリフルオロメチル−ビフェニル、３’，５’−ジメチル−ビフェニル、２’−フルオロ−４’−メチル−ビフェニル、２’−クロロ−３’−メチル−ビフェニル、２’−メチル−３’−クロロ−ビフェニル、２’−シアノ−４’−フルオロ−ビフェニル、及び２’−メチル−４’−ヒドロキシ−ビフェニルから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｊが次式を有することを特徴とする、請求項２に記載の化合物：
【化８】
2007508303.tif 000069
［  式中、Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾーリル、イミダゾリル、［１，２，３］トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルから選択される置換又は非置換複素環又はヘテロアリール環である。］
【請求項１３】
Ｊが次式を有することを特徴とする、請求項１に記載の化合物：
【化９】
2007508303.tif 000070
［  式中、Ａは、置換又は非置換アリール又はヘテロアリールユニットである。］
【請求項１４】
Ｊが次式を有することを特徴とする、請求項１３に記載の化合物：
【化１０】
2007508303.tif 000071
［  式中、各Ｒaは独立に次から選択される：
ｉ）フルオロ；
ｉｉ）クロロ；
ｉｉｉ）−ＮＯ2；
ｉｖ）−ＣＮ；
ｖ）−ＯＨ；
ｖｉ）−ＣＦ3；及び
ｖｉｉ）Ｃ1−Ｃ4直鎖、分枝鎖、又は環式アルキル。］
【請求項１５】
Ｊが次式を有することを特徴とする、請求項１３に記載の化合物：
【化１１】
2007508303.tif 000072
［  式中、各Ｒaは独立に次から選択される：
ｉ）フルオロ；
ｉｉ）クロロ；
ｉｉｉ）−ＮＯ2；
ｉｖ）−ＣＮ；
ｖ）−ＯＨ；
ｖｉ）−ＣＦ3；及び
ｖｉｉ）Ｃ1−Ｃ4直鎖、分枝鎖、又は環式アルキル。］
【請求項１６】
Ｒ1及びＲ2が各々独立に水素又はＣ1−Ｃ8直鎖ヒドロカルビルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ1及びＲ2が各々独立に、水素、メチル及びエチルから選択されることを特徴とする、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒが−ＮＨ2、−ＮＨ（ＣＨ3）、−ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＨ［ＣＨ（ＣＨ3）2］及び−Ｎ［ＣＨ（ＣＨ3）2］2から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ1及びＲ2がともに、３〜８個の原子を有する複素環を形成することを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ1及びＲ2から形成することができる前記環が、アジリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、３−ピロリン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−置換−ピペラジン−１−イル、アゼパン−１−イル、及びモルホリン−４−イルから選択されることを特徴とする、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒが、次式を有する置換又は非置換複素環式ユニットであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物：
【化１２】
2007508303.tif 000073
［  式中、Ｒbは水素のための１つ以上の置換基を表し：Ｙは−Ｃ（Ｒ8）2−、−ＮＲ8−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；Ｒ8は置換又は非置換Ｃ1−Ｃ8アルキル、置換又は非置換アリール、あるいは置換又は非置換ヘテロアリールである。］
【請求項２２】
ピペラジン、４−メチルピペラジン−１−イル、４−フェニルピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−イル、４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（３−トリフルオロ−メチル）フェニルピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、及び２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルから選択されることを特徴とする、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｌが、次式を有するユニットであり、：
【化１３】
2007508303.tif 000074
［  式中、Ｒ3a及びＲ3bは一緒になって、カルボニルユニットＣ＝Ｏを形成し、前記ユニットＺ1が、式−ＮＲ5−を有し、式中、Ｒ5は水素又はメチルであり；
Ｌ1が、次式を有することを特徴とする、請求項１に記載の化合物：
【化１４】
2007508303.tif 000075
［  式中、Ｒ3a及びＲ3bは各々独立に水素又はメチルである。］
【請求項２４】
Ｌが次式を有することを特徴とする、請求項２３に記載の化合物：
【化１５】
2007508303.tif 000076
【請求項２５】
Ｌが次式を有することを特徴とする、請求項２３に記載の化合物：
【化１６】
2007508303.tif 000077
【請求項２６】
Ｌ1が−ＣＨ2−であることを特徴とする、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｌが、次式を有するユニットであり、：
【化１７】
2007508303.tif 000078
［  式中、指数ｍは２に等しく、指数ｎは１に等しく、各Ｒ3a及びＲ3bユニットは水素であり；Ｒ4a及びＲ4bは一緒になってカルボニルユニットＣ＝Ｏを形成し、Ｚ2は式−ＮＲ5−を有し、式中Ｒ5は水素であり；
Ｌ1は次式を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物：
【化１８】
2007508303.tif 000079
［  式中、Ｒ3a及びＲ3bは各々水素である。］
【請求項２８】
全てのエナンチオマー及びジアステレオマー形態並びにそれらの製薬上許容できる塩を含み、次式を有することを特徴とする化合物：
【化１９】
2007508303.tif 000080
［  式中、Ｊはアリール又はヘテロアリール含有ユニットであり、Ｒは塩基性窒素原子を含むアミノユニットである。］
【請求項２９】
Ｊが、３’−フルオロ−ビフェニル、３’−クロロ−ビフェニル、３’−ニトロ−ビフェニル、３’−シアノ−ビフェニル、３’−ヒドロキシ−ビフェニル、３’−メトキシ−ビフェニル、３’−トリフルオロメチル−ビフェニル、３’−メチル−ビフェニル、４’−フルオロ−ビフェニル、４’−クロロ−ビフェニル、４’−ニトロ−ビフェニル、４’−シアノ−ビフェニル、４’−ヒドロキシ−ビフェニル、４’−メトキシ−ビフェニル、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル、４’−メチル−ビフェニル、２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル、及び３’，４’−ジフルオロ−ビフェニルから選択されることを特徴とする、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒが、−ＮＨ2、−ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＨ［ＣＨ（ＣＨ3）2］、−Ｎ［ＣＨ（ＣＨ3）2］2、アジリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、３−ピロリン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−置換−ピペラジン−１−イル、アゼパン−１−イル、及びモルホリン−４−イルから選択されることを特徴とする、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
全てのエナンチオマー及びジアステレオマー形態並びにそれらの製薬上許容できる塩を含み、次式を有することを特徴とする化合物：
【化２０】
2007508303.tif 000081
【請求項３２】
Ｊが、３’−フルオロ−ビフェニル、３’−クロロ−ビフェニル、３’−ニトロ−ビフェニル、３’−シアノ−ビフェニル、３’−ヒドロキシ−ビフェニル、３’−メトキシ−ビフェニル、３’−トリフルオロメチル−ビフェニル、３’−メチル−ビフェニル、４’−フルオロ−ビフェニル、４’−クロロ−ビフェニル、４’−ニトロ−ビフェニル、４’−シアノ−ビフェニル、４’−ヒドロキシ−ビフェニル、４’−メトキシ−ビフェニル、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル、４’−メチル−ビフェニル、２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル、及び３’，４’−ジフルオロ−ビフェニルから選択されることを特徴とする、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒが、−ＮＨ2、−ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＨ［ＣＨ（ＣＨ3）2］、−Ｎ［ＣＨ（ＣＨ3）2］2、アジリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、３−ピロリン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−置換−ピペラジン−１−イル、アゼパン−１−イル、及びモルホリン−４−イルから選択されることを特徴とする、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３４】
全てのエナンチオマー及びジアステレオマー形態並びにそれらの製薬上許容できる塩を含み、次から選択されることを特徴とする化合物：
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−アミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミド；
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−メチルアミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミド；
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−ジメチルアミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミド；
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−エチルアミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−（２Ｓ）−イル）−アミド；
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−ジエチルアミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−（２Ｓ）−イル）−アミド；
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−メチルエチルアミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−（２Ｓ）−イル）−アミド；
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−プロピルアミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−（２Ｓ）−イル）−アミド；
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−ジプロピルアミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−（２Ｓ）−イル）−アミド；
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸［６−（イソプロピルアミノ−メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミド；
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸［６−（ジイソプロピルアミノ−メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミド；
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸［６−（メチル−イソプロピルアミノ−メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミド；
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸［６−（エチル−イソプロピルアミノ−メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミド；
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸（６−ジエチルアミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−（２Ｓ）−イル）−アミド；
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸（６−ジメチルアミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−（２Ｒ）−イル）−アミド；
２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−ジエチルアミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−（２Ｓ）−イル）−アミド；
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−ピロリジン−１−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミド；
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−ピペリジン−１−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミド；
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−ピペラジン−１−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミド；
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−アジリジン−１−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミド；
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−アゼパン−１−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミド；及び
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−モルホリン−４−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミド。
【請求項３５】
全てのエナンチオマー及びジアステレオマー形態並びにそれらの製薬上許容できる塩を含み、次から選択されることを特徴とする化合物：
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−アミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メチル−アミド；
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−メチルアミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メチル−アミド；
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−ジメチルアミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メチル−アミド；
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−ジメチルアミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−（２Ｓ）−イル）−メチル−アミド；
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−エチルアミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メチル−アミド；
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−ジエチルアミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−（２Ｒ）−イル）−メチル−アミド；
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−ジエチルアミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−（２Ｓ）−イル）−メチル−アミド；
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−メチル−エチルアミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メチル−アミド；
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−プロピルアミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メチル−アミド；
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−ジプロピルアミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メチル−アミド；
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−イソプロピルアミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メチル−アミド；
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−ジイソプロピルアミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メチル−アミド；
３’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−ジメチルアミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−（２Ｓ）−イル）−メチルアミド；
３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸（６−ジメチルアミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−（２Ｓ）−イル）−メチルアミド；
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸（６−ジメチルアミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−（２Ｓ）−イル）−メチルアミド；
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−ピペリジン−１−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−（２Ｓ）−イル）−メチルアミド；
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−ピペラジン−１−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−（２Ｓ）−イル）−メチルアミド；
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−ピロリジン−１−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−（２Ｓ）−イル）−メチルアミド；
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−アジリジン−１−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−（２Ｓ）−イル）−メチルアミド；
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−アゼパン−１−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−（２Ｓ）−イル）−メチルアミド；及び
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−モルホリン−４−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−（２Ｓ）−イル）−メチルアミド．
【請求項３６】
Ａ）全てのエナンチオマー及びジアステレオマー形態並びにこれらの製薬上許容できる塩を含み、次式を有する有効量の１種以上の化合物：
【化２１】
2007508303.tif 000082
及び
Ｂ）残部の１種以上の製薬上許容できる賦形剤、
を含むことを特徴とする医薬組成物。
［  式中、Ｊは、少なくとも１つの置換又は非置換アリール又はヘテロアリール環を含有するユニットである；
Ｒは次式を有するアミノユニットである：
【化２２】
2007508303.tif 000083
Ｒ1及びＲ2は各々独立に次から成る群から選択される：
ｉ）水素；
ｉｉ）−ＯＨ；
ｉｉｉ）置換又は非置換Ｃ1−Ｃ8直鎖、分枝鎖又は環式アルキル；
ｉｖ）置換又は非置換Ｃ2−Ｃ8直鎖、分枝鎖又は環式アルケニル；及び
ｖ）Ｒ1及びＲ2は、一緒になって、３〜１５個の環原子を有する置換又は非置換複素環又はヘテロアリール環を形成することができる；
Ｌ及びＬ1は各々独立に次式を有する連結基である：
【化２３】
2007508303.tif 000084
Ｚ、Ｚ1及びＺ2は各々独立に、次から成る群から選択されるユニットである：
ｉ）−ＮＲ5−；
ｉｉ）−Ｏ−；
ｉｉｉ）−ＳＯ2−；
ｉｖ）−ＮＲ5ＳＯ2−；及び
ｖ）−ＳＯ2ＮＲ5−；
指数ｊの各々は独立に０又は１である；
各Ｒ5は独立に次のものである：
ｉ）水素；又は
ｉｉ）Ｃ1−Ｃ4直鎖、分枝鎖、又は環式アルキル；
Ｒ3a、Ｒ3b、Ｒ4a、及びＲ4bは各々独立に次のものである：
ｉ）水素；
ｉｉ）ヒドロキシル；
ｉｉｉ）ハロゲン；
ｉｖ）Ｃ1−Ｃ4直鎖、分枝鎖、又は環式アルキル、
ｖ）ハロゲン置換されたＣ1−Ｃ4直鎖、分枝鎖、又は環式アルキル、
ｖｉ）Ｃ1−Ｃ4直鎖、分枝鎖、又は環式アルコキシ、
ｖｉｉ）Ｒ3a及びＲ3b又はＲ4a及びＲ4bはともに一緒になって、式：Ｃ＝Ｘを有するユニットを形成することができ、
式中、ＸはＯ、Ｓ、又はＮＲ5である；及び
ｖｉｉｉ）隣接炭素原子からの２つのＲ3b又は２つのＲ4bユニットは、一緒になって二重結合を形成することができる；
指数ｍ及びｎは各々独立に０〜５である。］
【請求項３７】
ヒト及び高等哺乳類の肥満症を制御する方法であって、前記方法が、全てのエナンチオマー及びジアステレオマー形態並びにこれらの製薬上許容できる塩を含む、次式を有する１種以上の化合物の有効量を、ヒト又は高等哺乳類に投与する工程を含むことを特徴とする方法：
【化２４】
2007508303.tif 000085
［  式中、Ｊは、少なくとも１つの置換又は非置換アリール又はヘテロアリール環を含有するユニットである；
Ｒは次式を有するアミノユニットである：
【化２５】
2007508303.tif 000086
Ｒ1及びＲ2は各々独立に次から成る群から選択される：
ｉ）水素；
ｉｉ）−ＯＨ；
ｉｉｉ）置換又は非置換Ｃ1−Ｃ8直鎖、分枝鎖又は環式アルキル；
ｉｖ）置換又は非置換Ｃ2−Ｃ8直鎖、分枝鎖又は環式アルケニル；及び
ｖ）Ｒ1及びＲ2は、一緒になって、３〜１５個の環原子を有する置換又は非置換複素環又はヘテロアリール環を形成することができる；
Ｌ及びＬ1は各々独立に次式を有する連結基である：
【化２６】
2007508303.tif 000087
Ｚ、Ｚ1及びＺ2は各々独立に、次から成る群から選択されるユニットである：
ｉ）−ＮＲ5−；
ｉｉ）−Ｏ−；
ｉｉｉ）−ＳＯ2−；
ｉｖ）−ＮＲ5ＳＯ2−；及び
ｖ）−ＳＯ2ＮＲ5−；
指数ｊの各々は独立に０又は１である；
各Ｒ5は独立に次のものである：
ｉ）水素；又は
ｉｉ）Ｃ1−Ｃ4直鎖、分枝鎖、又は環式アルキル；
Ｒ3a、Ｒ3b、Ｒ4a、及びＲ4bは各々独立に次のものである：
ｉ）水素；
ｉｉ）ヒドロキシル；
ｉｉｉ）ハロゲン；
ｉｖ）Ｃ1−Ｃ4直鎖、分枝鎖、又は環式アルキル、
ｖ）ハロゲン置換されたＣ1−Ｃ4直鎖、分枝鎖、又は環式アルキル、
ｖｉ）Ｃ1−Ｃ4直鎖、分枝鎖、又は環式アルコキシ、
ｖｉｉ）Ｒ3a及びＲ3b又はＲ4a及びＲ4bは一緒になって、式：Ｃ＝Ｘを有するユニットを形成することができ、式中、ＸはＯ、Ｓ、又はＮＲ5である；及び
ｖｉｉｉ）隣接炭素原子からの２つのＲ3b又は２つのＲ4bユニットは、一緒になって二重結合を形成することができる；
指数ｍ及びｎは各々独立に０〜５である。］
【請求項３８】
ヒト及び高等哺乳類の体重を制御する方法であって、前記方法が、全てのエナンチオマー及びジアステレオマー形態並びにこれらの製薬上許容できる塩を含む、次式を有する１種以上の化合物の有効量を、ヒト又は高等哺乳類に投与することを特徴とする方法：
【化２７】
2007508303.tif 000088
［  式中、Ｊは、少なくとも１つの置換又は非置換アリール又はヘテロアリール環を含有するユニットである；
Ｒは次式を有するアミノユニットである：
【化２８】
2007508303.tif 000089
Ｒ1及びＲ2は各々独立に次から成る群から選択される：
ｉ）水素；
ｉｉ）−ＯＨ；
ｉｉｉ）置換又は非置換Ｃ1−Ｃ8直鎖、分枝鎖又は環式アルキル；
ｉｖ）置換又は非置換Ｃ2−Ｃ8直鎖、分枝鎖又は環式アルケニル；及び
ｖ）Ｒ1及びＲ2は、一緒になって、３〜１５個の環原子を有する置換又は非置換複素環又はヘテロアリール環を形成することができる；
Ｌ及びＬ1は各々独立に次式を有する連結基である：
【化２９】
2007508303.tif 000090
Ｚ、Ｚ1及びＺ2は各々独立に、次から成る群から選択されるユニットである：
ｉ）−ＮＲ5−；
ｉｉ）−Ｏ−；
ｉｉｉ）−ＳＯ2−；
ｉｖ）−ＮＲ5ＳＯ2−；及び
ｖ）−ＳＯ2ＮＲ5−；
指数ｊの各々は独立に０又は１である；
各Ｒ5は独立に次のものである：
ｉ）水素；又は
ｉｉ）Ｃ1−Ｃ4直鎖、分枝鎖、又は環式アルキル；
Ｒ3a、Ｒ3b、Ｒ4a、及びＲ4bは各々独立に次のものである：
ｉ）水素；
ｉｉ）ヒドロキシル；
ｉｉｉ）ハロゲン；
ｉｖ）Ｃ1−Ｃ4直鎖、分枝鎖、又は環式アルキル、
ｖ）ハロゲン置換されたＣ1−Ｃ4直鎖、分枝鎖、又は環式アルキル、
ｖｉ）Ｃ1−Ｃ4直鎖、分枝鎖、又は環式アルコキシ、
ｖｉｉ）Ｒ3a及びＲ3b又はＲ4a及びＲ4bは一緒になって、式：Ｃ＝Ｘを有するユニットを形成することができ、式中、ＸはＯ、Ｓ、又はＮＲ5である；及び
ｖｉｉｉ）隣接炭素原子からの２つのＲ3b又は２つのＲ4bユニットは、一緒になって二重結合を形成することができる；
指数ｍ及びｎは各々独立に０〜５である。］
【請求項３９】
ヒトにおいて、行動に関連する１つ以上の疾患、疾患状態、症状又は症候群を制御する方法であって、前記疾患、疾患状態、症状又は症候群が、記憶障害（学習を含む）、心臓血管機能、炎症、敗血症、心臓性及び血液量減少性ショック、性的機能不全、ペニス勃起、筋萎縮、神経成長及び修復、及び子宮内胎児成長から選択され、前記方法が、全てのエナンチオマー及びジアステレオマー形態並びにこれらの製薬上許容できる塩を含む有効量の１種以上の化合物をヒトに投与することを含み、前記化合物が次式を有することを特徴とする方法：
【化３０】
2007508303.tif 000091
［  式中、Ｊは、少なくとも１つの置換又は非置換アリール又はヘテロアリール環を含有するユニットである；
Ｒは次式を有するアミノユニットである：
【化３１】
2007508303.tif 000092
Ｒ1及びＲ2は各々独立に次から成る群から選択される：
ｉ）水素；
ｉｉ）−ＯＨ；
ｉｉｉ）置換又は非置換Ｃ1−Ｃ8直鎖、分枝鎖又は環式アルキル；
ｉｖ）置換又は非置換Ｃ2−Ｃ8直鎖、分枝鎖又は環式アルケニル；及び
ｖ）Ｒ1及びＲ2は、一緒になって、３〜１５個の環原子を有する置換又は非置換複素環又はヘテロアリール環を形成することができる；
Ｌ及びＬ1は各々独立に次式を有する連結基である：
【化３２】
2007508303.tif 000093
Ｚ、Ｚ1及びＺ2は各々独立に、次から成る群から選択されるユニットである：
ｉ）−ＮＲ5−；
ｉｉ）−Ｏ−；
ｉｉｉ）−ＳＯ2−；
ｉｖ）−ＮＲ5ＳＯ2−；及び
ｖ）−ＳＯ2ＮＲ5−；
指数ｊの各々は独立に０又は１である；
各Ｒ5は独立に次のものである：
ｉ）水素；又は
ｉｉ）Ｃ1−Ｃ4直鎖、分枝鎖、又は環式アルキル；
Ｒ3a、Ｒ3b、Ｒ4a、及びＲ4bは各々独立に次のものである：
ｉ）水素；
ｉｉ）ヒドロキシル；
ｉｉｉ）ハロゲン；
ｉｖ）Ｃ1−Ｃ4直鎖、分枝鎖、又は環式アルキル、
ｖ）ハロゲン置換されたＣ1−Ｃ4直鎖、分枝鎖、又は環式アルキル、
ｖｉ）Ｃ1−Ｃ4直鎖、分枝鎖、又は環式アルコキシ、
ｖｉｉ）Ｒ3a及びＲ3b又はＲ4a及びＲ4bは一緒になって、式：Ｃ＝Ｘを有するユニットを形成することができ、式中、ＸはＯ、Ｓ、又はＮＲ5である；及び
ｖｉｉｉ）隣接炭素原子からの２つのＲ3b又は２つのＲ4bユニットは、一緒になって二重結合を形成することができる；
指数ｍ及びｎは各々独立に０〜５である。］
【請求項４０】
ヒトにおいて体重疾患の結果として生じる１つ以上の疾患、疾患状態、症状又は症候群を制御する方法であって、前記疾患、疾患状態、症状又は症候群が、インスリン耐性、グルコース不耐性、２型糖尿病、冠動脈疾患、血圧上昇、高血圧、異脂肪血症、子宮内膜癌、子宮頚部癌、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、胆嚢癌、結腸癌、生理不順、多毛症、不妊症、胆嚢疾患、拘束型肺疾患、睡眠時無呼吸症、痛風、変形性関節症、及び血栓塞栓症から選択され、前記方法が、全てのエナンチオマー及びジアステレオマー形態並びにこれらの製薬上許容できる塩を含む、次式を有する１つ以上の化合物の有効量をヒトに投与することを特徴とする方法：
【化３３】
2007508303.tif 000094
［  式中、Ｊは、少なくとも１つの置換又は非置換アリール又はヘテロアリール環を含有するユニットである；
Ｒは次式を有するアミノユニットである：
【化３４】
2007508303.tif 000095
Ｒ1及びＲ2は各々独立に次から成る群から選択される：
ｉ）水素；
ｉｉ）−ＯＨ；
ｉｉｉ）置換又は非置換Ｃ1−Ｃ8直鎖、分枝鎖又は環式アルキル；
ｉｖ）置換又は非置換Ｃ2−Ｃ8直鎖、分枝鎖又は環式アルケニル；及び
ｖ）Ｒ1及びＲ2は、一緒になって、３〜１５個の環原子を有する置換又は非置換複素環又はヘテロアリール環を形成することができる；
Ｌ及びＬ1は各々独立に次式を有する連結基である：
【化３５】
2007508303.tif 000096
Ｚ、Ｚ1及びＺ2は各々独立に、次から成る群から選択されるユニットである：
ｉ）−ＮＲ5−；
ｉｉ）−Ｏ−；
ｉｉｉ）−ＳＯ2−；
ｉｖ）−ＮＲ5ＳＯ2−；及び
ｖ）−ＳＯ2ＮＲ5−；
指数ｊの各々は独立に０又は１である；
各Ｒ5は独立に次のものである：
ｉ）水素；又は
ｉｉ）Ｃ1−Ｃ4直鎖、分枝鎖、又は環式アルキル；
Ｒ3a、Ｒ3b、Ｒ4a、及びＲ4bは各々独立に次のものである：
ｉ）水素；
ｉｉ）ヒドロキシル；
ｉｉｉ）ハロゲン；
ｉｖ）Ｃ1−Ｃ4直鎖、分枝鎖、又は環式アルキル、
ｖ）ハロゲン置換されたＣ1−Ｃ4直鎖、分枝鎖、又は環式アルキル、
ｖｉ）Ｃ1−Ｃ4直鎖、分枝鎖、又は環式アルコキシ、
ｖｉｉ）Ｒ3a及びＲ3b又はＲ4a及びＲ4bは一緒になって、式：Ｃ＝Ｘを有するユニットを形成することができ、式中、ＸはＯ、Ｓ、又はＮＲ5である；及び
ｖｉｉｉ）隣接炭素原子からの２つのＲ3b又は２つのＲ4bユニットは、一緒になって二重結合を形成することができる；
指数ｍ及びｎは各々独立に０〜５である。］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒト及び哺乳類の食欲の調節剤として作用できる化合物に関し、従って体重を減少させる手段を提供する。本発明の化合物はメラニン凝集ホルモンに対して選択的であり、他の食欲に関連する脳受容体と相互作用するような化合物から生じる致命的な副作用がない。
【背景技術】
【０００２】
およそ５０％の西洋人及び２０％の東洋人が肥満症（理想の体重より＞２０％重い）であることが報告されている。実際、肥満症及び体重超過症状の人々は、米国及び西欧では異常な割合に到達しているかもしれない。米国の軍医総監では、１９９９年において６１％の成人が体重超過又は肥満症であり、この数は子供及び若者については１３％もの高さに相当し得ることを見積もった。
【０００３】
適切な体重を維持する純粋な審美的理由に加えて、肥満症はヒトの健康に致命的な影響を与える。過剰の体重は、多数の疾患状態、とりわけ心臓疾患、癌、及びＩＩ型糖尿病と直接的に相互関連している。
【０００４】
３−（２−アミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−オール（セロトニン）は、広範なＣＮＳ脳活性の調節に化学的に関与する。結果として、憂鬱から食欲制御まで種々の脳調節される生理学的プロセスの調節におけるセロトニン及びそのセロトニン（５−ＨＴ受容体）の役割を理解するために広範囲の研究が行われた。
【０００５】
薬理学者らにとっては、一部の５−ＨＴ受容体の直接的活性化が食物消費を低減することは以前から既知であった。1例えば、５−ＨＴ2C受容体のない遺伝子操作マウスは肥満症であり、通常のラットにおいてこの受容体を活性化することでそれらの摂食行動が減少する。ヒトにおいて肥満症を処置するための１つの手段は、フェンテルミンと組み合わせてフェンフルラミンを使用することであった（ｆｅｎ−ｐｈｅｎ）。しかし、１９９７年７月、報道によればｆｅｎ−ｐｈｅｎを摂取した患者が心臓弁膜症を引き起こしたことがわかり、その後フェンフルラミンは市場から自発的に回収された。
【０００６】
メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）がげっ歯類の給餌に影響するという１９９６年の発見後、研究者らは、高い親和性でＭＣＨと結合するオーファンＧタンパク質結合受容体を単離した。今では、体重が中枢神経系及び末梢神経系の両方によって調節されることが明らかである。食欲及びそれに関連する渇望は、ＣＮＳ制御である一方、食物代謝及びエネルギー消費は末梢内分泌腺作用である。今では、１つのメラニン凝集ホルモン受容体（ＭＣＨ−１Ｒ）の拮抗作用が、食物欲求（満腹）及びカロリー摂取の代謝における変化（すなわち、脂肪組織の形成、グリコーゲン変換及びエネルギー消費の速度）の両方を減ずることで肥満症の低減を直接導くと考えられている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
そのため、食欲を制御する手段を提供し、それによってヒトの肥満症を低減できる主題の化学組成物が長い間必要とされており、この化合物は５−ＨＴ受容体に対して親和性をもたないＭＣＨ拮抗物質として選択的に作用する。
【０００８】
１．Ｇ．カーゾン（G.Curzon）ら、薬理学動向（Trends Farmacol Sci）、１３、２１〜２５（１９９８）。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、意外にも、本発明を含む化合物が食欲を制御し、それによって肥満症及びその他の食欲関連疾患を制御するのに有効であることを見出したという点で上述の必要性を満たす。本発明の化合物は、ＭＣＨ−１Ｒ受容体に対して高い親和性を有するが、５−ＨＴ2c受容体には低い又はわずかな親和性しか示さないこともまた意外な発見である。
【００１０】
本発明は、３つの主要な態様を包含し、各々は、独自に別個の部類、態様、反復例及び特定の反復例を有する。本発明の主要な態様は次を含む：
ｉ）５−ＨＴ2c受容体よりもＭＣＨ−１Ｒ受容体に対して選択的な拮抗物質である主題の新規な組成物；
ｉｉ）主題の前記組成物を含む組成物又は医薬組成物（マトリックス）、及び
ｉｉｉ）主題の前記組成物は単独で投与されるにしろ、又は組成物において又は医薬組成物（マトリックス）内で投与されるにしろ、主題の前記組成物をヒト又は哺乳類に投与することによって疾患症状又は疾患状態を制御、緩和、予防又は軽減するための方法。
【００１１】
本発明の第１の態様は、全体として、全てのエナンチオマー及びジアステレオマー形態並びにこれらの製薬上許容できる塩を含み、次式を有する化合物に関する：
【００１２】
【化１】
2007508303.tif 000002
［式中、Ｊは、少なくとも１つの置換又は非置換アリール又はヘテロアリール環を含有するユニットである；
Ｒは次式を有するアミノユニットである：
【００１３】
【化２】
2007508303.tif 000003
Ｒ1及びＲ2は各々独立に次から成る群から選択される：
ｉ）水素；
ｉｉ）−ＯＨ；
ｉｉｉ）置換又は非置換Ｃ1−Ｃ8直鎖、分枝鎖又は環式アルキル；
ｉｖ）置換又は非置換Ｃ2−Ｃ8直鎖、分枝鎖又は環式アルケニル；及び
ｖ）Ｒ1及びＲ2は、一緒になって、３〜１５個の環原子を有する置換又は非置換複素環又はヘテロアリール環を形成することができる；
Ｌ及びＬ1は各々独立に次式を有する連結基である：
【００１４】
【化３】
2007508303.tif 000004
Ｚ、Ｚ1及びＺ2は各々独立に、次から成る群から選択されるユニットである：
ｉ）−ＮＲ5−；
ｉｉ）−Ｏ−；
ｉｉｉ）−ＳＯ2−；
ｉｖ）−ＮＲ5ＳＯ2−；及び
ｖ）−ＳＯ2ＮＲ5−；
指数ｊの各々は独立に０又は１である；
各Ｒ5は独立に次のものである：
ｉ）水素；又は
ｉｉ）Ｃ1−Ｃ4直鎖、分枝鎖、又は環式アルキル；
Ｒ3a、Ｒ3b、Ｒ4a、及びＲ4bは各々独立に次のものである：
ｉ）水素；
ｉｉ）ヒドロキシル；
ｉｉｉ）ハロゲン；
ｉｖ）Ｃ1−Ｃ4直鎖、分枝鎖、又は環式アルキル、
ｖ）ハロゲン置換されたＣ1−Ｃ4直鎖、分枝鎖、又は環式アルキル、
ｖｉ）Ｃ1−Ｃ4直鎖、分枝鎖、又は環式アルコキシ、
ｖｉｉ）Ｒ3a及びＲ3b又はＲ4a及びＲ4bはともに一緒になって、式：Ｃ＝Ｘを有するユニットを形成することができ、式中、ＸはＯ、Ｓ、又はＮＲ5である；及び
ｖｉｉｉ）隣接炭素原子からの２つのＲ3b又は２つのＲ4bユニットは、一緒になって二重結合を形成することができる；
指数ｍ及びｎは各々独立に０〜５である。］
本発明の第２の主要な態様は医薬組成物に関し、この組成物は次を含む：
ａ）有効量の、本発明に従う１つ以上のメラニン凝集ホルモン拮抗物質；及び
ｂ）１つ以上の製薬上許容できる賦形剤。
【００１５】
本発明の第３の主要な態様は、使用方法に関する。本明細書にて以下で記載されるように、本発明の化合物は、ヒト又は高等哺乳類の食欲を制御するのに有効であり、そのため食物摂取に関連する１つ以上の疾患又は疾患状態、特に肥満症及び肥満症に関連する疾患ないしは別の方法で肥満症によって生じる又は引き起こされる疾患を制御、緩和、消散するように作用することができ、ないしは別の方法で処置するために使用でき、それらは全て、１つ以上の５−ＨＴ2c受容体の活性によって生じるＣＮＳ又は末梢活性を刺激することなく達成される。
【００１６】
本発明の３つの主要な態様は、本発明の化合物が、ＭＣＨ−１Ｒ拮抗物質としての選択性に加えて、改善された細胞活性及び薬物動態学的特性を有するという発見を包含する。この利点は、肥満症を制御し、減量後の体重管理を制御する方法を提供するのに更に活用され、この方法は、本発明に従う１つ以上のメラニン凝集ホルモン拮抗物質を含む有効量の組成物をヒト又は高等哺乳類に投与する工程を含む。
【００１７】
前述及びその他の目的、特徴、並びに利点は、以下の詳細な説明及び添付の特許請求の範囲を読めば当業者には明らかになろう。特に指定のない限り、本明細書の百分率、比率、及び割合は、全て重量基準である。温度は、特に指定しない限り、全て摂氏（℃）である。引用されるすべての文献は、その関連部分において本明細書に参考として組み込まれるが、いずれの文献の引用も、本発明に関する先行技術であることを容認するものと解釈すべきではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明は、特定の化合物（主題の組成物、類縁体）が５−ＨＴ2c受容体と実質的に結合することなく、ＭＣＨ−１Ｒ受容体に拮抗物質として選択的に結合するという意外な発見に関する。本明細書において「選択的に結合」とは、５−ＨＴ2c受容体におけるよりも少なくとも約１０倍大きいレベルでＭＣＨ−１Ｒ受容体に結合することを意味する。例えば、ＭＣＨ−１ＲのＩＣ５０が１５ｎＭであり、５−ＨＴ2cのＩＣ−５０が＞１００，０００ｎＭである化合物は、５−ＨＴ2c受容体よりもＭＣＨ−１Ｒ受容体における選択的な拮抗物質である化合物となる。
【００１９】
次の化学的階層は、本発明の化合物を含むユニットを詳細に指摘し、明確に特許請求するために本明細書を通して使用される。用語「ヒドロカルビル」は、いずれかの有機分子、有機官能基を示し、それには無機原子を含む塩、とりわけカルボン酸塩、第四級アンモニウム塩が含まれ、あるいは有機分子のいずれかの部分（portion）、ユニット、部分（moiety）などを示す。ヒドロカルビルユニットを環式及び非環式群に分割する「非環式」及び「環式」ユニットという用語は、「ヒドロカルビル」という用語に包含される。非環式ユニットの群は、直鎖及び分枝鎖アルキル、アルケニル、アルキニルユニット、及びそれらの対応する連結ユニット、とりわけアルキレン、アルケニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）を含み、それらの全ては更に、本明細書にて以下で定義される水素についての好適な置換基によって置換されることができる。炭素環式、複素環式、アリール及びヘテロアリールユニット、並びにそれらの対応する連結基、とりわけアリーレン（例えば、１，４−フェニレン）は、「環式ヒドロカルビル」ユニット群に包含され、それらの全ては本明細書にて以下で定義される水素についての好適な置換基によって置換されることができる。スピロ環、二環、及び架橋二環、並びに縮合環、とりわけテトラリンは炭素環式の定義に包含される。ヘテロ原子を含むスピロ環、二環、架橋二環、及び縮合環は、次の規則に基づいた部類に分割される。
【００２０】
本発明の趣旨上、単一のヘテロ原子を含む縮合環ユニット、並びにスピロ環、二環などは、ヘテロ原子含有環の環式群に属すると考えられる。例えば、次式を有する１，２，３，４−テトラヒドロキノリン：
【００２１】
【化４】
2007508303.tif 000005
は、本発明の趣旨上、複素環式ユニットとして考慮される。次式を有する６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン：
【００２２】
【化５】
2007508303.tif 000006
は、本発明の趣旨上、ヘテロアリールユニットとして考慮される。縮合環ユニットが飽和環及びアリール環の両方にへテロ原子を含有する場合、アリール環が優位となり、環が割り当てられる部類の種類を決定する。例えば、次式を有する１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン：
【００２３】
【化６】
2007508303.tif 000007
は、本発明の趣旨上、ヘテロアリールユニットとして考慮される。
【００２４】
本発明の化合物は、連結ユニットを含む。連結ユニットは、置換又は非置換環式ヒドロカルビルユニットと一緒になって、単一の共通化学部分を形成することができる。例えば、メチレン連結基及びフェニルユニットが、一緒になる場合、次式を有するベンジルユニットとして当業者に言及され：
【００２５】
【化７】
2007508303.tif 000008
【００２６】
「アルキレンアリール」ユニットとして本明細書において識別される。同様にメチレンと一緒になったヘテロアリールユニットは、次式を有する用語「アルキレンヘテロアリール」（例えば、２−ピコリルユニット）として本明細書にて定義される：
【００２７】
【化８】
2007508303.tif 000009
【００２８】
用語「置換（された）」は、本明細書全体を通して使用される。「置換（された）」という用語は、非環式又は環式いずれであっても、本明細書にて以下で定義される１つ又は複数の置換基によって置き換えられる１つ以上の水素原子を有するヒドロカルビル部分として本明細書で定義される。置き換え可能な水素原子の置換単位は、一度にヒドロカルビル部分の１個の水素原子、２個の水素原子、又は３個の水素原子を含む。更にこれらの置換基は、２つの隣接炭素上の２つの水素原子を置き換えて、前記置換基、新しい部分又はユニットを形成することができる。例えば単一の水素原子の置き換えを必要とする置換単位には、ハロゲン、ヒドロキシルなどが挙げられる。２個の水素原子の置き換えとしては、カルボニル、オキシイミノなどが挙げられる。隣接炭素原子からの２個の水素原子の置き換えとしては、エポキシなどが挙げられる。３個の水素原子の置き換えとしては、シアノなどが挙げられる。置換（された）という用語は、本明細書全体を通して、ヒドロカルビル部分、とりわけ芳香族環、アルキル鎖の１つ又は複数の水素原子が、置換基によって置き換えられ得ることを示すために使用される。ある部分が「置換（された）」として記述されるときには、いずれの数の水素原子が置き換えられていてもよい。例えば、４−ヒドロキシフェニルは、「置換芳香族炭素環」であり、（Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−アミノ）オクタニルは、「置換Ｃ8アルキルユニット」であり、３−グアニジノプロピルは「置換Ｃ3アルキルユニット」であり、２−カルボキシピリジニルは、「置換ヘテロアリールユニット」である。
【００２９】
ヒドロカルビルユニットの水素原子はいずれかのユニットで置換され得るが、次は、環式又は非環式のいずれであってもヒドロカルビルユニット上の水素原子について置き換えることができるユニットの非限定例である：
ｉ）−［Ｃ（Ｒ6）2］p（ＣＨ＝ＣＨ）qＲ6；式中、ｐは０〜１２であり；ｑは０〜１２である；
ｉｉ）−Ｃ（Ｘ）Ｒ6；
ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6
ｉｖ）−Ｃ（Ｘ）ＣＨ＝ＣＨ2；
ｖ）−Ｃ（Ｘ）Ｎ（Ｒ6）2；
ｖｉ）−Ｃ（Ｘ）ＮＲ6Ｎ（Ｒ6）2；
ｖｉｉ）−ＣＮ；
ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＭ；
ｉｘ）−ＣＦ3、−ＣＣｌ3、−ＣＢｒ3；
ｘ）−Ｎ（Ｒ6）2；
ｘｉ）−ハロゲン；
ｘｉｉ）−ＮＲ6Ｃ（Ｘ）Ｒ6；
ｘｉｉｉ）−ＮＲ6Ｃ（Ｘ）Ｎ（Ｒ6）2；
ｘｉｖ）−ＮＲ6Ｎ（Ｒ6）2；
ｘｖ）−ＮＨＯＲ6；
ｘｖｉ）−ＯＣＦ3、−ＯＣＣｌ3、−ＯＣＢｒ3；
ｘｖｉｉ）−ＮＯ2；
ｘｖｉｉｉ）−ＯＲ6；
ｘｉｘ）−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ6
ｘｘ）−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2ＮＲ6
ｘｘｉ）−ＳＯ2Ｎ（Ｒ6）2;
ｘｘｉｉ）−ＳＯ2Ｒ6
ｘｘｉｉｉ）−ＳＯ3Ｍ；
ｘｘｉｖ）−ＯＳＯ3Ｍ；
ｘｘｖ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ）2；
ｘｘｖｉ）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ6）2
ｘｘｖｉｉ）−Ｐ（Ｏ）（ＯＭ）2；
ｘｘｉｉｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ6）2
ｘｘｉｘ）及びこれらの混合物；
［式中、Ｒ6は、水素、置換又は置換されていないＣ1−Ｃ20直鎖、分枝鎖、又は環式アルキル、Ｃ6−Ｃ20アリール、Ｃ7−Ｃ20アルキレンアリール、及びこれらの混合物であり；Ｍは、水素、又は塩形成陽イオンであり；Ｘは＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ6、及びこれらの混合物である。］
【００３０】
（メラニン凝集ホルモン拮抗物質）
本発明の化合物は、メラニン凝集ホルモン拮抗物質であり、全てのエナンチオマー及びジアステレオマー形態並びにそれらの製薬上許容できる塩を含み、この拮抗物質は次式を有する主たる１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン骨格を有する：
【００３１】
【化９】
2007508303.tif 000010
【００３２】
ここで、前記メラニン凝集ホルモン拮抗物質は３つの主要な部分を有する：
ａ）次式を有するコアの２，６−二置換１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンユニット：
【００３３】
【化１０】
2007508303.tif 000011
ｂ）Ｊが次から選択されるアリール又はヘテロアリール含有Ｊユニット：
ｉ）次式を有する２つの環を含むユニット：
【００３４】
【化１１】
2007508303.tif 000012
又は
ｉｉ）次式を有する１つの環を含むユニット：
【００３５】
【化１２】
2007508303.tif 000013
［式中、Ａ及びＢは本明細書にて以下で定義される；及び
ｃ）次式を有する塩基性窒素原子を含むアミノユニット：
【００３６】
【化１３】
2007508303.tif 000014
【００３７】
（アリール又はヘテロアリール含有ユニットの第１の部類）
アリール及びヘテロアリール含有ユニットは、１０員環の２位にて、コアの１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン骨格と結合する。アリール又はヘテロアリール含有ユニットの第１の部類は、次式を有する二環ユニットである：
【００３８】
【化１４】
2007508303.tif 000015
［式中、Ａ及びＢは独立に、炭素環式、アリール、複素環式、及びヘテロアリールから成る群から選択される環であるが、ただし少なくとも１つの環はアリール又はヘテロアリールから選択される。］
この部類の態様１は、アリール又はヘテロアリール環の水素原子について置換基をもたないユニットに関する。
【００３９】
アリール又はヘテロアリール含有ユニットの部類１の態様１の第１の反復例は、次式を有する４−ビフェニルに関する：
【００４０】
【化１５】
2007508303.tif 000016
【００４１】
アリール又はヘテロアリール含有ユニットの部類１の態様１の第２の反復例は、Ａ環ヘテロアリールユニット及びＢ環アリールユニットを含むユニット、例えば次式を有する４−ピリジン−４−イルフェニルユニットに関する：
【００４２】
【化１６】
2007508303.tif 000017
【００４３】
更に態様１の第２の反復例の非限定例としては、４−ピリジン−２−イルフェニル、４−ピリジン−３−イルフェニル、４−ピリミジン−２−イルフェニル、４−ピリミジン−４−イルフェニル、４−ピリミジン−５−イル−フェニル、３−ピリジン−２−イルフェニル、３−ピリジン−３−イルフェニル、３−ピリミジン−２−イルフェニル、３−ピリミジン−４−イルフェニル、及び３−ピリミジン−５−イル−フェニルが挙げられる。
【００４４】
この部類の態様２は、Ａ環上の水素原子について１つ以上の置換基を有するユニット、例えば次式を有するユニットに関する：
【００４５】
【化１７】
2007508303.tif 000018
［式中、Ｒaは、前記Ａ環アリールユニット上の水素原子についての１つ以上の置換基を表す。］
【００４６】
態様２の第１の反復例は、次式を有するユニットに関する：
【００４７】
【化１８】
2007508303.tif 000019
［式中、Ｒaは次から選択される：
ｉ）フルオロ；
ｉｉ）クロロ；
ｉｉｉ）−ＮＯ2；
ｉｖ）−ＣＮ；
ｖ）−ＯＨ；
ｖｉ）−ＮＨ2；
ｖｉｉ）−Ｎ（ＣＨ3）2；
ｖｉｉｉ）−ＯＣＨ3；
ｉｘ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3；
ｘ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7；
ｘｉ）−ＣＦ3；及び
ｘｉｉ）Ｃ1−Ｃ4直鎖、分枝鎖又は環式アルキル；
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ10直鎖、分枝鎖又は環式アルキルである。］
【００４８】
態様２の第１の反復例の非限定例としては、４’−フルオロ−ビフェニル、４’−クロロ−ビフェニル、４’−ニトロ−ビフェニル、４’−シアノ−ビフェニル、４’−ヒドロキシ−ビフェニル、４’−メトキシ−ビフェニル、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル、及び４’−メチル−ビフェニルが挙げられる。
【００４９】
アリール又はヘテロアリール含有ユニットの部類１の態様２の第２の反復例は、３’−置換−ビフェニルユニットに関し、ここでＲaは態様２の第１の反復例について本明細書で上記にて定義されたものと同じである。態様２の第２の反復例の非限定例としては、３’−フルオロ−ビフェニル、３’−クロロ−ビフェニル、３’−ニトロ−ビフェニル、３’−シアノ−ビフェニル、３’−ヒドロキシ−ビフェニル、３’−メトキシ−ビフェニル、３’−トリフルオロメチル−ビフェニル、及び３’−メチル−ビフェニルが挙げられる。
【００５０】
アリール又はヘテロアリール含有ユニットの部類１の態様２の第３の反復例は、２’−置換−ビフェニルユニットに関し、ここでＲaは態様２の第１の反復例について本明細書で上記にて定義されたものと同じである。態様２の第３の反復例の非限定例としては、２’−フルオロ−ビフェニル、２’−クロロ−ビフェニル、２’−ニトロ−ビフェニル、２’−シアノ−ビフェニル、２’−ヒドロキシ−ビフェニル、２’−メトキシ−ビフェニル、２’−トリフルオロメチル−ビフェニル、及び２’−メチル−ビフェニルが挙げられる。
【００５１】
アリール又はヘテロアリール含有ユニットの部類１の態様２の第４の反復例は、Ａ環二置換−ビフェニルユニットに関し、ここでＲaは態様２の第１の反復例について本明細書で上記にて定義されたものと同じである。態様２の第４の反復例の非限定例としては、２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル、２’，４’−ジクロロ−ビフェニル、２’，４’−ジニトロ−ビフェニル、２’，４’−ジシアノ−ビフェニル、２’，４’−ジヒドロキシ−ビフェニル、２’，４’−ジメトキシ−ビフェニル、２’，４’−ジトリフルオロメチル−ビフェニル、２’，４’−ジメチル−ビフェニル、３’，４’−ジフルオロ−ビフェニル、３’，４’−ジクロロ−ビフェニル、３’，４’−ジニトロ−ビフェニル、３’，４’−ジシアノ−ビフェニル、３’，４’−ジヒドロキシ−ビフェニル、３’，４’−ジメトキシ−ビフェニル、３’，４’−ジトリフルオロメチル−ビフェニル、３’，４’−ジメチル−ビフェニル、３’，５’−ジフルオロ−ビフェニル、３’，５’−ジクロロ−ビフェニル、３’，５’−ジニトロ−ビフェニル、３’，５’−ジシアノ−ビフェニル、３’，５’−ジヒドロキシ−ビフェニル、３’，５’−ジメトキシ−ビフェニル、３’，５’−ジトリフルオロメチル−ビフェニル、３’，５’−ジメチル−ビフェニル、２’−フルオロ−４’−メチル−ビフェニル、２’−クロロ−３’−メチル−ビフェニル、２’−メチル−３’−クロロ−ビフェニル、２’−シアノ−４’−フルオロ−ビフェニル、及び２’−メチル−４’−ヒドロキシ−ビフェニルが挙げられる。
【００５２】
この部類の態様３は、ヘテロアリール又は複素環式Ａ環を有するユニットに関し、このユニットは次式を有する：
【００５３】
【化１９】
2007508303.tif 000020
［式中、Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、［１，２，３］トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルから選択される置換又は非置換複素環又はヘテロアリール環である。］
【００５４】
アリール又はヘテロアリール含有ユニットの部類１の他の態様としては：
ｉ）ヘテロアリール又は複素環式Ａ環、例えば上記態様３を含むユニットの１つ以上の水素原子が本明細書にて上記で定義される１つ以上のＲaユニットで置換されているユニット；
ｉｉ）Ａ環及びヘテロアリールＢ環の１つ以上の水素原子が１つ以上のＲaユニットで置換されているユニット；
ｉｉｉ）ヘテロアリールＡ環の１つ以上の水素原子が、本明細書にて上記で定義される１つ以上のＲaユニットで置換されているユニット；及び
ｉｖ）前記Ａ環が複素環であり、前記Ｂ環がアリール環であり、それらのいずれかが１つ以上のＲaユニットで置換されることができるユニットが挙げられる。
【００５５】
（アリール又はヘテロアリール含有ユニットの第２の部類）
アリール又はヘテロアリール含有ユニットの第２の部類は次式を有する：
【００５６】
【化２０】
2007508303.tif 000021
［式中、Ａは、置換又は非置換アリール又はヘテロアリールユニットである。］
この部類の態様１は、フェニル環の水素について単一置換を有するユニットに関し、前記ユニットは次式を有する：
【００５７】
【化２１】
2007508303.tif 000022
［式中、Ｒaは次から選択される：
ｉ）フルオロ；
ｉｉ）クロロ；
ｉｉｉ）−ＮＯ2；
ｉｖ）−ＣＮ；
ｖ）−ＯＨ；
ｖｉ）−ＣＦ3；及び
ｖｉｉ）Ｃ1−Ｃ4直鎖、分枝鎖、又は環式アルキル。］
【００５８】
この部類の態様２は、ヘテロアリール環の水素について単一置換を有するユニットに関し、例えばこのユニットは次式を有する：
【００５９】
【化２２】
2007508303.tif 000023
［式中、Ｒaは、この部類の態様１について本明細書にて上記で定義されるものと同一である。］
【００６０】
（塩基性窒素原子を含むアミノユニット）
本発明のＭＣＨ拮抗物質の第３の主要要素は、次式を有する塩基性窒素原子を含むＲアミノユニットに関する：
【００６１】
【化２３】
2007508303.tif 000024
【００６２】
これは、Ｌ1連結ユニットによってコア１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンユニットに連結している。
【００６３】
Ｒ1及びＲ2は各々独立に次から選択される：
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｃ1−Ｃ8置換又は非置換の直鎖、分枝鎖又は環式ヒドロカルビル；
ｉｉｉ）置換もしくは非置換アリール；又は
Ｒ1及びＲ2は、ともに、３〜８個の原子を有する置換又は非置換複素環を形成することができる；
Ｒユニットの態様１は、Ｒ1及びＲ2が各々独立に水素又はＣ1−Ｃ8直鎖ヒドロカルビルであるユニットに関する。
【００６４】
態様１の第１の反復例は、Ｒ1及びＲ2が各々独立に、水素、メチル及びエチルから選択されるものに関する。この反復例は、−ＮＨ2、−ＮＨ（ＣＨ3）、−ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）、及び−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2から選択されるアミノユニットを含む。
【００６５】
この態様の他の反復例は、３個を超える炭素原子を有するアルキルユニット、例えば−ＮＨ［ＣＨ（ＣＨ3）2］及び−Ｎ［ＣＨ（ＣＨ3）2］2を含む。
【００６６】
Ｒユニットの態様２は、Ｒ1及びＲ2がともに、３〜８個の原子を有する複素環を形成するユニットに関する。Ｒ1及びＲ2から形成することができる環の非限定例としては：アジリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、３−ピロリン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−置換−ピペラジン−１−イル、アゼパン−１−イル、及びモルホリン−４−イルが挙げられる。
【００６７】
態様２の反復例は、本明細書にて以下に記載されるような値又はＹに関し、次式を有する置換又は非置換複素環式ユニットを含む：
【００６８】
【化２４】
2007508303.tif 000025
［式中、Ｒbは本明細書にて上記で定義されるような水素のための１つ以上の置換基を表し：Ｙは−Ｃ（Ｒ8）2−、−ＮＲ8−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；Ｒ8は置換又は非置換Ｃ1−Ｃ8アルキル、置換又は非置換アリール、あるいは置換又は非置換ヘテロアリールである。］
Ｙが−Ｃ（Ｒ8）2−である態様２の第１の反復例を含むＲユニットの非限定例は、ピペリジン、２−メチルピペリジン、３−ピペリジン、４−メチル−ピペリジン、及び２，６−ジメチルピペリジンから選択されるユニットである。
【００６９】
Ｙが−ＮＲ8−である態様２の第２の反復例を含むＲユニットの非限定例は、ピペラジン、４−メチルピペラジン−１−イル、４−フェニルピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−イル、４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル、及び４−（３−トリフルオロ−メチル）フェニルピペラジン−１−イルから選択されるユニットである。
【００７０】
Ｙが−Ｏ−である態様２の第３の反復例を含むＲユニットの非限定例は、モルホリン−４−イル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イルなどを含む。
【００７１】
（コア１，２，３，４，−テトラヒドロナフタレンユニット）
本発明のＭＣＨ拮抗物質の第３の主要要素は、次式を有するコア２，６−二置換１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンユニットである：
【００７２】
【化２５】
2007508303.tif 000026
【００７３】
これは、本明細書にて以下で定義されるような連結基Ｌ及びＬ1と一緒になる場合、次式のコア１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン骨格を形成する：
【００７４】
【化２６】
2007508303.tif 000027
【００７５】
（連結ユニット）
Ｌ及びＬ1はＪ及びＲユニットをコアのテトラヒドロナフタレン環骨格に繋ぐように作用するとともに、本発明のＪユニットを含むＡ及びＢ環を連結する連結基である。各Ｌ及びＬ1は各々独立に選択され、次式によって定義される：
【００７６】
【化２７】
2007508303.tif 000028
Ｚ、Ｚ1及びＺ2はヘテロ原子を含むユニットであり、各々独立に、次から成る群から選択されるユニットである：
ｉ）−ＮＲ5−；
ｉｉ）−Ｏ−；
ｉｉｉ）−ＳＯ2−；
ｉｖ）−ＮＲ5ＳＯ2−；及び
ｖ）−ＳＯ2ＮＲ5−；
Ｚ、Ｚ1及びＺ2の各々について、指数ｊは独立に０又は１である。ｊが０である場合、このＺ、Ｚ1、又はＺ2は不存在であり、ｊが１である場合、Ｚ、Ｚ1、又はＺ2ユニットは存在する。
【００７７】
上記Ｚ、Ｚ1、及びＺ2ユニットに関して、各Ｒ5は独立に次のものである：
ｉ）水素；又は
ｉｉ）Ｃ1−Ｃ4直鎖、分枝鎖、又は環式アルキル。
【００７８】
ユニットＲ3a、Ｒ3b、Ｒ4a、及びＲ4bは各々炭素原子に結合し、各々独立に次から成る群から選択される：
ｉ）水素；
ｉｉ）ヒドロキシル；
ｉｉｉ）ハロゲン；
ｉｖ）Ｃ1−Ｃ4直鎖、分枝鎖、又は環式アルキル、
ｖ）ハロゲン置換されたＣ1−Ｃ4直鎖、分枝鎖、又は環式アルキル、
ｖｉ）Ｃ1−Ｃ4直鎖、分枝鎖、又は環式アルコキシ、
ｖｉｉ）Ｒ3a及びＲ3b又はＲ4a及びＲ4bはともに一緒になって、式Ｃ＝Ｘを有するユニットを形成することができ、式中ＸはＯ、Ｓ、又はＮＲ5である；及び
ｖｉｉｉ）隣接炭素原子からの２つのＲ3b又は２つのＲ4bユニットは一緒になって二重結合を形成することができる；
指数ｍ及びｎは各々独立に０〜５である。
【００７９】
本発明のコアユニットの第１の態様は、次式を有する骨格に関する：
【００８０】
【化２８】
2007508303.tif 000029
［式中、Ｌは次式を有するユニットである：］
【００８１】
【化２９】
2007508303.tif 000030
［式中、Ｒ3a及びＲ3bは一緒になって、カルボニルユニットＣ＝Ｏを形成し、前記ユニットＺ1が、式−ＮＲ5−を有し、式中、Ｒ5は水素であり；Ｌ1が次式を有する：
【００８２】
【化３０】
2007508303.tif 000031
［式中、Ｒ3a及びＲ3bは各々水素である。］
【００８３】
本発明のコアユニットの第２の態様は、次式を有する骨格に関する：
【００８４】
【化３１】
2007508303.tif 000032
［式中、Ｌは次式を有するユニットである：
【００８５】
【化３２】
2007508303.tif 000033
［式中、Ｒ3a及びＲ3bは一緒になって、カルボニルユニットＣ＝Ｏを形成し、前記ユニットＺ1が、式−ＮＲ5−を有し、式中、Ｒ5はメチルであり；Ｌ1が次式を有する：
【００８６】
【化３３】
2007508303.tif 000034
［式中、Ｒ3a及びＲ3bは各々水素である。］
【００８７】
本発明のコアユニットの第３の態様は、次式を有する骨格に関する：
【００８８】
【化３４】
2007508303.tif 000035
式中、Ｌは次式を有するユニットである：
【００８９】
【化３５】
2007508303.tif 000036
［式中、指数ｍは２に等しく、そのためＲ3a及びＲ3bを含む２つのユニットが存在し、Ｒ3a及びＲ3bユニットの全ては水素である；指数ｎは１に等しく、Ｒ4a及びＲ4bは一緒になって、カルボニルユニットＣ＝Ｏを形成し、ユニットＺ2は式−ＮＲ5−を有し、式中、Ｒ5は水素である（Ｚ及びＺ1は不存在であり、各々の指数ｊは０に等しい）；Ｌ1は次式を有する：
【００９０】
【化３６】
2007508303.tif 000037
［式中、Ｒ3a及びＲ3bは各々水素である。］
【００９１】
（類縁体部類）
本発明の類縁体（化合物）は、配合者が本明細書で明確に例示されていない類縁体の調製に合理的な合成計画を適用する際に役立つ、いくつかの部類に分類される。部類への分類は、本明細書に記載される主題の組成物、組成、又は方法のいずれかについての効果又は実用性の増減を意味するものではない。
【００９２】
本発明の部類Ｉは、次式を有するコア骨格をもつ化合物に関する：
【００９３】
【化３７】
2007508303.tif 000038
【００９４】
部類Ｉの第１の態様は、次式を有するＲa−置換−ビフェニル−４−カルボン酸（６−アミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミドに関する：
【００９５】
【化３８】
2007508303.tif 000039
［式中、Ｒ1及びＲ2は各々独立に、水素又はＣ1−Ｃ3直鎖又は分枝鎖アルキルであり、Ｒa置換ビフェニルユニットは表Ｉにて本明細書で定義される。］
【００９６】
【表１−１】
2007508303.tif 000040
【表１−２】
2007508303.tif 000041
【００９７】
本発明の部類Ｉを含む化合物は、スキームＩ及びスキームＩＩにて本明細書で以下に概要される手順により好適に調製できる。
【００９８】
（スキームＩ）
【００９９】
【化３９】
2007508303.tif 000042
試薬及び条件：（ａ）ＮａＣＮＢＨ3、ＮＨ4ＯＨ、ＭｅＯＨ；室温、２０時間。
【０１００】
【化４０】
2007508303.tif 000043
試薬及び条件：（ｂ）ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＴＥＡ、ＤＭＦ；室温、２時間。
【０１０１】
【化４１】
2007508303.tif 000044
試薬及び条件：（ｃ）Ｐｄ（ＯＡｃ）2、（ｐ−トルイル）3Ｐ、Ｅｔ2Ｚｎ、Ｚｎ（ＣＮ）2、ＮＭＰ：５５℃、０．５時間。
【０１０２】
【化４２】
2007508303.tif 000045
試薬及び条件：（ｄ）Ｈ2、ラネーニッケル、ＮＨ4ＯＨ、ＤＭＦ；室温、１８時間。
【０１０３】
（実施例１）
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−アミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミド（４）の調製：
６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミン（１）の調製：この物質は市販されているが、次の手順によって首尾よく調製できる。６−ブロモ２−テトラロン（０．２８８ｇ、１．２８０ｍｍｏｌ）及びＮＨ4ＯＡｃ（０．９８６ｇ、１０当量）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液に、ＮａＣＮＢＨ3（０．０９７ｇ、１．２当量）を室温で添加する。得られた黄色溶液をその温度で２０時間攪拌し、次いで０．１ＭのＨＣｌでｐＨ２．０まで酸性化する。この混合物をＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出する。水層を１．０ＮのＮａＯＨでｐＨ１０まで塩基性にし、次いでＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出する。抽出物を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して０．８ｇ（４４％収率）の所望の生成物を黄色油として得て、それを更に精製することなく使用する。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．２７−７．３５（ｍ，８Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１９−２．２９（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．９２（ｍ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１３７．３，１３１．５，１３１．４，１３０．９，１２０．１，４７．４，２６．９，２６．７；ＬＲＭＳ：２２６．１（Ｍ＋Ｈ），２０９（Ｍ＋Ｈ−ＮＨ３）。
【０１０４】
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミド（２）の調製：６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミントリフルオロアセテート塩，１，（０．２２２ｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）、４’−フルオロ−フェニル−４−安息香酸（０．２１ｇ、１．５当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１３４ｇ、１．５当量）、トリエチルアミン（０．１８７ｍＬ，２当量）、及び１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．１８９ｇ、１．５当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を室温で２時間攪拌する。次いでこの混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して粗残渣を残し、これをＭｅＯＨ粉砕し、０．３１２ｇ（７５％収率）の所望の生成物を白色固体として得る。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＴＨＦ−Ｄ８）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６５−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−７．３２（ｍ，５Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．２６（ｍ，１Ｈ），１．８０−２．９２（ｍ，１Ｈ）；19Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＴＨＦ−Ｄ８）δ４６．９；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＴＨＦ−Ｄ８）δ１６６．０，１６５．８，１６２．２，１４２．８，１３９．０，１３７．０，１３５．０，１３１．８，１３１．４，１２９．３，１２９．１，１２８．３，１２６．８，１１９．７，１１６．１，１１５．８，４６．３，３５．５，２９．３，２８．５；ＬＲＭＳ：４２４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０５】
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミド（３）の調製：Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．０７８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びトリ−ｏ−トルイルホスフィン（０．４２２ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジノン（５ｍＬ）脱気溶液を、窒素雰囲気下、５５℃にて３０分間加熱する。この溶液にジエチル亜鉛（ＩＩ）（ヘキサン中１．０Ｍ、０．６９ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を５５℃で更に３０分間維持する。４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミド，２，（１．４７０ｇ、３．４６４ｍｍｏｌ）及びＺｎ（ＣＮ）2（０．４０５ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジノン（５ｍＬ）プレミックス溶液を、カニューレを介して上記混合物に添加する。次いで反応混合物を６０℃で一晩加熱する。冷却後、次いでＭｅＯＨを添加することによって所望の生成物を沈殿させ、１．４３ｇ（定量的収率）のオフホワイトの固体を得る。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＦ−Ｄ７）δ８．７８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．９８−８．０４（ｍ，４Ｈ），７．７６−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５１−７．５４（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．２４（ｍ，３Ｈ），２．３２−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．２０（ｍ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＦ−Ｄ７）δ１６６．２，１６２．６，１４２．３，１４２．０，１３８．１，１３４．２，１３２．８，１３０．７，１２９．５，１２９．４，１２８．４，１２６．９，１１９．８，１１６．３，１１６．０，１０９．７，４５．９，３０．４，２８．７，２８．０；ＬＲＭＳ：３７１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０６】
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−アミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミド（４）の調製：４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミド，３，（１．４３０ｇ、３．５１４ｍｍｏｌ）、ラネーニッケル（０．５ｇ）及び２８％ＮＨ4ＯＨ（１．０ｍＬ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）懸濁液を１８時間水素添加する。濾過によって触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮して１．３５２ｇ（９４％収率）の所望の生成物を得る。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＦ−Ｄ７）δ８．５５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７２−７．８５（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９５−７．２３（ｂｒ，３Ｈ），４．２０−４．４２（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２４（ｂｒ，２Ｈ），２．９０−３．０８（ｍ，４Ｈ），２．１１−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＦ−Ｄ７）δ１６６．２，１６４．８，１４２．６，１３６．８，１３５．８，１３４．５，１３３．８，１２９．６，１２９．４，１２９．３，１２８．５，１２７．０，１２５．６，１１６．４，１１６．１，６４．０，４６．９，３４．２，２８．７，２８．０；19Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＦ−Ｄ７）δ４６．６；ＬＲＭＳ：３７５．３（Ｍ＋Ｈ），３５８．３（Ｍ＋Ｈ−ＮＨ３），ＨＲＭＳ：Ｃ24Ｈ24ＦＮ2Ｏについての計算値３７５．１８７３、実測値：３７５．１８６６。
【０１０７】
（スキームＩＩ）
【０１０８】
【化４３】
2007508303.tif 000046
試薬及び条件：（ａ）ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3、ＨＣＨＯ、ＤＭＦ；室温、２０時間。
【０１０９】
（実施例２）
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−ジメチルアミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミド（５）の調製：４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−アミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミド，４，（０．０４０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、３７％の水性ホルムアルデヒド（０．０５２ｍＬ，０．６４ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（０．０９１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を室温で１時間攪拌する。次いでＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ（０．１％ＴＦＡ）を溶離液として用いる逆相分取ＨＰＬＣによって反応マトリックスから生成物を単離し、１８ｍｇ（４５％収率）の所望の生成物を泡状固体として得る。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｍ，５Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），２．８１−３．２０（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｓ，６Ｈ），２．１５（ｂｒ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１６６．３，１６３．１（ｄ，Ｊ＝２４３．６Ｈｚ），１４２．６，１３７．１，１３６．７，１３６．５，１３４．４，１３３．６，１３０．６，１２９．７，１２９．６，１２９．５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１２８．６，１２７．０，１１７．１（ｄ，Ｊ＝２０．６Ｈｚ），６５．８，４８．８，４６．７，３５．６，２９．４，２８．７；19Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４６．０；ＬＲＭＳ：４０３．６（Ｍ＋Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ26Ｈ28ＦＮ2Ｏについての計算値：４０３．２１８６（Ｍ＋Ｈ），実測値：４０３．２１１６。
【０１１０】
Ｒ1及びＲ2がメチル以外のアルキルユニットである部類Ｉの第１の態様を含む化合物について、当業者はスキームＩＩの化合物５の調製にてホルムアルデヒドをその他のアルデヒド、とりわけアセトアルデヒド、又はケトン、例えばイソプロピルユニットの場合はアセトンに置き換えることができる。しかし、特に等価でないＲ1及びＲ2ユニットの場合、試薬の化学量論を調整すること、及び一般に還元アミノ化の条件を調整することが必要な場合がある。
【０１１１】
次は、本発明に従う部類Ｉの第１の態様の非限定例である。
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸［６−（イソプロピルアミノ−メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミド：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｍ，５Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１６６．３，１６２．４（ｄ，Ｊ＝８８．０Ｈｚ），１４４．９，１３８．４，１３８．２，１３７．９，１３４．９  １３１．６，１３１．５，１３０．８，１３０．５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１２９．５，１２８．６，１２８．３，１１７．２（ｄ，Ｊ＝２１．７Ｈｚ），５２．１，４９．９，４８．３，３６．５，３０．５，２９．９，１９．６；19Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４６．０；ＬＲＭＳ：４１７．１（Ｍ＋Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ27Ｈ29ＦＮ2Ｏについての計算値：４１７．２３４２（Ｍ＋Ｈ），実測値：４１７．２３６２。
【０１１２】
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−ジエチルアミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−（２Ｓ）−イル）−アミド：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７４−７．６４（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．１２（ｍ，５Ｈ），４．４３−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．３９（重なり合った一重線，２Ｈ），３．２８−３．１３（ｍ，５Ｈ），３．０６−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３７−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１６９．７，１６４．５（ｄ，Ｊ＝２４６Ｈｚ），１４４．７，１３８．７，１３８．４，１３７．７，１３４．７，１３２．５，１３１．５，１３０．２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｃ），１２９．５，１２９．２（２Ｃ），１２８．７，１２８．１（２Ｃ），１１６．９（ｄ，Ｊ＝２２Ｈｚ，２Ｃ），５７．２，４８．０（２Ｃ），４７．９，３６．３，３０．２，２９．６，９．２（２Ｃ）。19Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ４５．９．ＬＲＭＳ  Ｃ28Ｈ32ＦＮ2Ｏ（Ｍ＋Ｈ）についての計算値：４３１．２５，実測値：４３１．２９。
【０１１３】
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸（６−ジエチルアミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−（２Ｓ）−イル）−アミド：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８２−７．７６（多重線，４Ｈ），７．３０−７．２３（多重線，３Ｈ），４．３２（多重線，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．２３−３．１９（多重線，５Ｈ），３．０５−３．０１（多重線，２Ｈ），２．９５−２．８２（一連の多重線，２Ｈ），２．２９（多重線，１Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１６９．６，１４５．２，１４４．０，１３８．７，１３８．４，１３５．７，１３２．５，１３１．５，１２９．５，１２９．４，１２８．９，１２８．７，１２８．５，１２７．０，５７．２，４８．０，４７．５，３６．３，３０．２，２９．６，９．２。ＬＲＭＳ：４８１．３（Ｍ＋Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ29Ｈ32Ｆ3Ｎ2Ｏについての計算値：４８１．２４６７（Ｍ＋Ｈ），実測値：４８１．２４５９。
【０１１４】
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−ジメチルアミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−（２Ｓ）−イル）−アミド：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７８−７．６５（ｍ，４Ｈ），７．３３−７．１３（ｍ，５Ｈ），４．３９−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．２５−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．８７，（重なり合った一重線，６Ｈ），２．２８−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．８４（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳＣ26Ｈ28ＦＮ2Ｏ（Ｍ＋Ｈ）についての計算値：４０３．２２，実測値：４０２．２９。
【０１１５】
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸（６−ジメチルアミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−（２Ｒ）−イル）−アミド：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ８．５８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３１−４．２７（多重線，１Ｈ），４．２７（重なり合った一重線，２Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−３．０２（多重線，２Ｈ），２．９３−２．８０（多重線，１Ｈ），２．８６（重なり合った一重線，６Ｈ），２．２５−２．２２（多重線，１Ｈ），１．９５−１．９１（多重線，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１６９．５，１４５．２，１４４．０，１３８．８，１３８．４，１３５．６，１３２．５，１３１．４，１２９．４，１２８．９，１２８．５，１２７．０，１２６．３，１２５．２，１２４．７，６２．３，４８．０，４３．１，３６．３，３０．２，２９．６；マススペクトル：ＬＲＭＳ：４５３．２４。
【０１１６】
２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−ジエチルアミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−（２Ｓ）−イル）−アミド。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｍ，５Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）；19Ｆ  ＮＭＲ（２８１ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ５０．５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｆ），４７．８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｆ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１６９．４，１６２．２，１３９．５，１３８．５，１３８．２，１３５．０，１３２．８，１３２．３，１３１．３，１３０．０，１２９．２，１２８．６，１１３．１，１１２．７，１０５．６，１０５．３，１０４．９，５７．０，４７．８，４２．１，３６．１，３０．０，２９．４，９．０；ＨＲＭＳ：Ｃ28Ｈ31Ｆ2Ｎ2Ｏについての計算値：４４９．２４０４，実測値：４４９．２３９０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１１７】
部類Ｉの第２の態様は、次式を有するＲa−置換−ビフェニル−４−カルボン酸（６−アミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミドに関する：
【０１１８】
【化４４】
2007508303.tif 000047
［式中、Ｒ1及びＲ2はともに、３〜８個の原子を含有する複素環を形成し、Ｒa置換ビフェニルユニットは、表ＩＩにて本明細書で定義される。］
【０１１９】
【表２−１】
2007508303.tif 000048
【０１２０】
【表２−２】
2007508303.tif 000049
【０１２１】
本発明の部類Ｉの第２の態様を含む化合物は、中間体４から始めてスキームＩＩＩにおいて本明細書にて以下に概要される手順によって好適に調製できる。
【０１２２】
（スキームＩＩＩ）
【０１２３】
【化４５】
2007508303.tif 000050
試薬及び条件：（ａ）１，５−ジブロモペンタン、Ｋ2ＣＯ3、ＤＭＦ；室温、１８時間。
【０１２４】
（実施例３）
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−ピペリジン−１−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミドの調製：４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−アミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミド，４，（０．０５４ｇ、０．１４）、ジブロモペンタン（０．０２２ｍＬ，０．１６ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（０．０９９ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）混合物を室温で１８時間攪拌する。反応溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗残渣を残し、それをＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ（０．１％ＴＦＡ）を用いる逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、３６ｍｇ（５７％収率）の所望の生成物を泡状固体として得る。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，５Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．４４−３．５６（ｍ，３Ｈ），３．１６−３．２４（ｂｒ，１Ｈ），２．８４−３．０７（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．３５（ｂｒ，１Ｈ），１．６７−２．０２（ｍ，６Ｈ），１．５４（ｍ，Ｈ１）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１６８．４，１６４．８，１４３．４，１３７．４，１３７．０，１３０．９，１３１．５，１３０．０，１２８．９，１２８．８，１２８．５，１２７．９，１２６．８，１１５．８，１１５．５，６０．５，５２．７，４６．６，３５．０，２８．９，２８．３，２２．９，２１．６；19Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ４６．３；ＬＲＭＳ：４４３．６（Ｍ＋Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ29Ｈ32ＦＮ2Ｏについての計算値：４４３．２４９９（Ｍ＋Ｈ）、実測値：４４３．２５０６。
【０１２５】
Ｒ1及びＲ2がともに３〜８個の原子を有する複素環、とりわけ、ピロリジン、ピペラジン、１Ｈ−アゼピン、及びモルホリンを形成することができる部類Ｉの第２の態様によって包含される化合物に関連する場合、他の試薬は１，５−ジブロモペンタンについて、例えば１，６−ジブロモヘキサンで置換されることができる。しかし、条件は、当業者に既知の標準的慣行を用いて配合者によって必ず調整されなければならない場合がある。
【０１２６】
部類Ｉ内に包含される化合物の他の非限定例としては次のものが挙げられる：
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−メチルアミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミド；
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−エチルアミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−（２Ｓ）−イル）−アミド；
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−メチルエチルアミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−（２Ｓ）−イル）−アミド；
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−プロピルアミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−（２Ｓ）−イル）−アミド；
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−ジプロピルアミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−（２Ｓ）−イル）−アミド；
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸［６−（ジイソプロピルアミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミド；
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸［６−（メチル−イソプロピルアミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミド；
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸［６−（エチル−イソプロピルアミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミド；
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−ピペラジン−１−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミド；
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−アジリジン−１−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミド；
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−ピロリジン−１−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミド；
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−アゼパン−１−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミド；及び
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−モルホリン−４−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミド。
【０１２７】
本発明の部類ＩＩは、次式を有するコア骨格をもつ化合物に関する：
【０１２８】
【化４６】
2007508303.tif 000051
【０１２９】
部類ＩＩの第１の態様は、次式を有するＲa−置換−ビフェニル−４−カルボン酸［６−（Ｒ1−アルキル−Ｒ2−アルキル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−メチル−アミドに関する：
【０１３０】
【化４７】
2007508303.tif 000052
［式中、Ｒ1及びＲ2は各々独立に、水素又はＣ1−Ｃ3直鎖又は分枝鎖アルキルであり、Ｒa置換ビフェニルユニットは表ＩＩＩにて本明細書で定義される。］
【０１３１】
【表３−１】
2007508303.tif 000053
【０１３２】
【表３−２】
2007508303.tif 000054
【０１３３】
部類ＩＩの第１の態様を含む化合物は、スキームＩＩにて本明細書の以下で概要されるように化合物４から始めてとして調製できる。
【０１３４】
（スキームＩＶ）
【０１３５】
【化４８】
2007508303.tif 000055
試薬及び条件：（ａ）ＣＨ3Ｉ、ＮａＨ、ＤＭＦ；室温、０．５時間。
【０１３６】
【化４９】
2007508303.tif 000056
試薬及び条件：（ｂ）Ｈ2、ラネーニッケル、ＮＨ4ＯＨ、ＤＭＦ；室温、１８時間。
【０１３７】
【化５０】
2007508303.tif 000057
試薬及び条件：（ｃ）ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3、ＨＣＨＯ、ＤＭＦ；室温、２０時間。
【０１３８】
（実施例４）
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−アミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メチル−アミド（９）
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メチル−アミド（７）の調製：４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミド，３，（０．２００ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、鉱油中に分散した６０％ＮａＨ（３２ｍｇ、１．５当量）を添加し、得られた溶液を室温で３０分間攪拌する。ヨウ化メチル（０．１０１ｍＬ、３当量）をこの溶液に添加し、反応溶液を更に３０分間攪拌する。最小量の水を添加して、反応を沈め、混合物を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して０．２０１ｇの所望の生成物を得て、それを更に精製することなく使用する。ＬＲＭＳ：３８５．２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３９】
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−アミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メチル−アミド（８）の調製：４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メチル−アミド，７，（０．２００ｇ、０．５２１ｍｍｏｌ），２８％ＮＨ4ＯＨ（２ｍＬ）及びラネーニッケル（０．２ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液を、室温で、Ｈ2の１０１ｋＰａ（１ａｔｍ）にて１８時間激しく攪拌する。触媒を濾過によって除去し、濾液を、ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ（０．１％ＴＦＡ）で溶出する分取ＨＰＬＣカラムに直接ロードすることによって精製し、０．０９８ｇの所望の生成物を得る。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７．４２−７．７８（ｍ，６Ｈ），７．０３−７．１６（ｍ，５Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），３．９１−４．０７（ｍ，３Ｈ），２．６０−３．３１（ｍ，６Ｈ），２．０１−２．２０（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１６４．７，１６１．４，１６０．４，１４１．７，１３６．４，１３５．５，１３１．３，１３０．０，１２９．１，１２８．８，１２８．８，１２７．０，１２６．３，１１５．７，１１５．５，５６．０，５１．２，４２．９，３１．８，２９．０，２６．９；ＬＲＭＳ：４１１．２８（Ｍ＋Ｎａ），３８８．２７（Ｍ＋Ｈ），３７２．２５（Ｍ＋Ｈ−ＮＨ3）。
【０１４０】
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−ジメチルアミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メチル−アミド（９）の調製：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＦ−Ｄ７）δ７．９４（ｍ，４Ｈ），７．７６（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，３Ｈ），４．４３，（ｓ，６Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，３Ｈ），３．０１−３．３７（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ）；19Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＦ−Ｄ７）δ４６．６０；ＬＲＭＳ：４３９．２５（Ｍ＋Ｎａ），４１７．２６（Ｍ＋Ｈ），３７２．１８（Ｍ＋Ｈ−ＨＮ（ＣＨ3）2）ＨＲＭＳ：Ｃ27Ｈ30ＦＮ2Ｏについての計算値：４１７．２３４２（Ｍ＋Ｈ），実測値：４１７．２３６１。
【０１４１】
次は、部類ＩＩの第１の態様に従う化合物の非限定例である。
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−ジメチルアミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−（２Ｓ）−イル）−メチル−アミド：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ７．７５（ｍ，４Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，５Ｈ），４．６８及び３．８３（２ｘｓ，３Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），２．８０−３．１７（ｍ，５Ｈ），２．６２−２．７８（ｍ，６Ｈ），１．９５−２．１２（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１７８．１，１６４．５（ｄ，Ｊ＝２４２Ｈｚ），１４３．３，１３８．２，１３８．５，１３８．３，１３８．０，１３２．７，１３１．７，１３０．４，１３０．３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１２９．８，１２９．３，１２８．６，１１７．５（ｄ，Ｊ＝２２Ｈｚ），６２．４，５７．４，４３．３，３４．０，３３．４，３２．８，３０．５；ＬＲＭＳ：４３９．２５（Ｍ＋Ｎａ），４１７．２６（Ｍ＋Ｈ），３７２．１８（Ｍ＋Ｈ−ＨＮＭｅ2）；ＨＲＭＳ：Ｃ27Ｈ30ＦＮ2Ｏについての計算値：４１７．２３４２（Ｍ＋Ｈ），実測値：４１７．２３６１。
【０１４２】
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−ジエチルアミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−（２Ｒ）−イル）−メチル−アミド：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４８−７．８２（ｍ，６Ｈ），７．０６−７．４５（ｍ，５Ｈ），４．８５，（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．３６（ｍ，３Ｈ），２．８８−３．４０（ｍ，１０Ｈ），２．０１−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｂｒ，６Ｈ）；19Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４６．３；ＬＲＭＳ：４４５．３２（Ｍ＋Ｈ），３７２．１９（Ｍ＋Ｈ−Ｅｔ2ＮＨ）；
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−ジエチルアミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−（２Ｓ）−イル）−メチル−アミド：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７．７０（ｓ，４Ｈ），７．５５（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｍ，５Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．０３（ｍ，１１Ｈ），２．１１（ｓ，２Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１７２．６，１６３．１（ｄ，Ｊ＝２４４．７Ｈｚ），１４１．７，１３６．８，１３６．４，１３５．３，１３１．２，１３０．１，１２９．３，１２８．７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１２８．３，１２７．５，１２７．０，１２６．９，１１５．６（ｄ，Ｊ＝２１．９Ｈｚ），６５．７，５５．８，３２．４，３１．９，３１．３，２８．９，１４．３，７．９；19Ｆ  ＮＭＲ（２８１ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ４６．１；ＨＲＭＳ：Ｃ29Ｈ34ＦＮ2Ｏについての計算値：４４５．２６５５，実測値：４４５．２６６４（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１４３】
３’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−ジメチルアミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−（２Ｓ）−イル）−メチルアミド。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７．７１（ｓ，２Ｈ），７．５５−７．２４（ｍ，８Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．０８−２．８０（ｍ，１４Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ）；19Ｆ  ＮＭＲ（２８１ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ２３．０（ｓ，１Ｆ），２０．８（ｓ，１Ｆ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１７３．６，１５３．４，１５３．３，１４９．８，１４１．６，１３８．７，１３８．０，１３７．５，１３７．１，１３２．３，１３１．２，１２９．３，１２８．８，１２８．２，１２４．５，１１８．８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ），１１６．９（ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ），６１．９，５７．０，５２．２，４２．８，３３．６，３０．０，２８．４；ＨＲＭＳ：Ｃ27Ｈ29Ｆ2Ｎ2Ｏについての計算値：４３５．２２４８，実測値：４３５．２２５６（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１４４】
３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸（６−ジメチルアミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−（２Ｓ）−イル）−メチルアミド。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．８１−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．５３（ｍ，６Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１４（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．０８−２．９６（ｍ，６Ｈ），２．７２（ｓ，６Ｈ），２．１８−２．０１（一連の多重線，４Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１７１．３，１４０．９，１３６．７，１３６．２，１３１．４（２Ｃ），１３１．０，１３０．４（２Ｃ），１２９．４（２Ｃ），１２８．４（２Ｃ），１２７．４（２Ｃ），１２５．８，１２４．４，１２３．８，１２２．２，６１．０，５４．９，４９．９，４２．１（２Ｃ），３２．７，２９．１，２７．６；19Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１００．１。
【０１４５】
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸（６−ジメチルアミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−（２Ｓ）−イル）−メチルアミド。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４４−７．６１（ｍ，６Ｈ），７．５２−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，１Ｈ），４．０７−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．９０（ｍ，７Ｈ），２．７１（ｓ，６Ｈ），２．３３−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１４−１．９２（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１７１．３，１４３．６，１４０．９，１３６．４，１３１．４，１３０．２，１２９．９，１２９．６，１２８．４，１２７．４，１２６．１，１２５．８，１２５．７，１２２．３，６１．０，５４．９，５０．１，４２．２，３１．５，２９．１，２７．５；19Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１００．２；ＭＳ：実測値ＬＲＭＳ：４６７．３１。
【０１４６】
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸（６−ジエチルアミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−（２Ｓ）−イル）−メチルアミド。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７．７９（ｓ，６Ｈ），７．５９（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｍ，３Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，２Ｈ），３．１６−３．０１（ｍ，１２Ｈ），２．１１（ｓ，２Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ）。
【０１４７】
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１７３．６，１４５．０，１４２．２，１３８．６，１３７．９，１３７．６，１３２．３，１３１．３，１３１．０，１３０．５，１２９．４，１２８．７，１２８．０，１２７．５，１２６．９，５６．９，５２．２，４７．７，３３．５，３２．９，３２．３，２９．９，９．００；19Ｆ  ＮＭＲ（２８０ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ９９．０（ｓ，３Ｆ）；ＨＲＭＳ：Ｃ30Ｈ34Ｎ2ＯＦ3についての計算値：４９５．２６２３，実測値：４９５．２６１５（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１４８】
部類ＩＩの第２の態様は、次式を有するＲa−置換−ビフェニル−４−カルボン酸［６−（Ｒ1−アルキル−Ｒ2−アルキル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−メチル−アミドに関する：
【０１４９】
【化５１】
2007508303.tif 000058
［式中、Ｒ1及びＲ2はともに、３〜８個の原子を含有する複素環を形成し、Ｒa置換ビフェニルユニットは表ＩＶにて本明細書で定義される。］
【０１５０】
【表４−１】
2007508303.tif 000059
【０１５１】
【表４−２】
2007508303.tif 000060
【０１５２】
部類ＩＩの第２の態様を含む化合物は、本明細書における上記のスキームＩＩＩの工程ａにおいて見出される条件を用いて中間体８から調製できる。次は、部類ＩＩの第２の態様に従う化合物の非限定例である。
【０１５３】
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−ピペリジン−１−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−（２Ｓ）−イル）−メチルアミド。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７．６０（ｍ，６Ｈ），７．２０（ｍ，５Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｂｓ，１０Ｈ），２．０８（ｓ，２Ｈ），１．８４（ｍ，５Ｈ），１．４７（ｓ，１Ｈ）；19Ｆ  ＮＭＲ（２８１ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ４６．１（１Ｆ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１７２．６，１６３．０（ｄ，Ｊ＝２４０．０Ｈｚ），１４１．６，１３６．８，１３６．７，１３６．３，１３５．４，１３１．４，１３０．０，１２８．８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１２８．５，１２７．５，１２７．０，１２６．９，１１５．５（ｄ，Ｊ＝２１．９Ｈｚ），６０．３，５５．９，５５．８，５２．６，５１．１，４８．７，２８．９，２２．８，２１．５；ＨＲＭＳ：Ｃ30Ｈ34ＦＮ2Ｏについての計算値：４５７．２６５５，実測値：４５７．２６３７（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１５４】
本発明の部類ＩＩに従う化合物の更なる非限定例としては、次のものが挙げられる：
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−メチルアミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メチル−アミド；
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−エチルアミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メチル−アミド；
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−メチル−エチルアミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メチル−アミド；
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−プロピルアミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メチル−アミド；
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−ジプロピルアミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メチル−アミド；
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−イソプロピルアミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メチル−アミド；
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−ジイソプロピルアミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メチル−アミド；
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−ピペラジン−１−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−（２Ｓ）−イル）−メチルアミド；
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−ピロリジン−１−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−（２Ｓ）−イル）−メチルアミド；
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−アジリジン−１−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−（２Ｓ）−イル）−メチルアミド；
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−アゼパン−１−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−（２Ｓ）−イル）−メチルアミド；及び
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（６−モルホリン−４−イルメチル−１，２，３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−（２Ｓ）−イル）−メチルアミド。
【０１５５】
本発明の類縁体（化合物）は、配合者が本明細書で明確に例示されていない類縁体の調製に合理的な合成計画を適用する際に役立つ、いくつかの部類に分類される。部類への分類は、本明細書に記載される主題の組成物のいずれかについての効果の増減を意味するものではない。
【０１５６】
本明細書において上記で列挙され、説明された化合物は、多くの場合、１マイクロモーラー（１μＭ）未満の濃度で活性（本明細書において以下で記載されるセルベースアッセイ又は本明細書で参照されるアッセイにおけるＩＣ50）を示すことがわかった。
【０１５７】
配合者が処置することを望む各状態又は症状には、治療的なレベルを得るために、本明細書に記載の化合物の異なる濃度又は量が必要な場合がある。配合者は、当業者に一般的ないずれかの試験手順によってこの量を決定することができる。
【０１５８】
本発明は、更に、ヒト又は高等哺乳類の通常の生理条件下で本明細書に記載の化合物を放出する、本発明の化合物の形態に関する。この態様の１つの反復例には、本明細書に記載された類縁体の製薬上許容できる塩が包含される。化合物自体が本明細書に記載の疾患過程を緩和する活性種であるので、配合者は、送達方式や賦形剤などと適合させる目的で、必要により、他の形態よりも特定の塩の形態をした本発明の類縁体を選択することができる。
【０１５９】
（プロドラッグ形態）
本発明の類縁体の様々な前駆体又は「プロドラッグ」形態が本態様に関連する。本発明の化合物を、それ自体は本明細書に記載されているように、メラニン凝集ホルモンに対する拮抗物質ではないが、代わりに、ヒト又は高等哺乳類の体に投与されたときに、通常の体の機能、とりわけ胃や血清中に存在する酵素による触媒作用によって化学反応を受ける本発明の類縁体の形態である化学種として配合されることが望ましい場合があり、この化学反応によって親類縁体が放出される。用語「プロドラッグ」とは、生体内で活性医薬品に変化するこれらの種を指す。
【０１６０】
本発明のプロドラッグは、配合者に好適ないずれかの形態を有することができ、例えばエステルは一般的なプロドラッグ形態である。しかし、本件においてプロドラッグは、標的位置に存在する酵素の作用によって共有結合が開裂する形態で必ず存在しなければならない場合がある。例えば、Ｃ−Ｃ共有結合は、前記標的位置の１つ以上の酵素によって選択的に開裂される場合があるので、容易に加水分解する前駆体、とりわけエステル、アミドなど以外の形態のプロドラッグが利用されてもよい。
【０１６１】
本発明の趣旨上、用語「治療に適したプロドラッグ」は、本明細書にて、「プロドラッグが投与されたヒト又は哺乳類の組織に接触したとき、一回又は複数回の生物学的変形にかかわらず、治療的に活性な形態に生体内で変形されるように変性され、過度に毒性、刺激又はアレルギー反応を生じず、目的とする治療的成果を達成するメラニン凝集ホルモン拮抗物質」として定義される。
【０１６２】
プロドラッグ誘導体の詳細な記載は、本明細書に参考として組み込まれる次のものに見出すことができる：
ａ）Ｈ．バンドガード（H.Bundgaard）編、プロドラッグ設計（Design of Prodrugs）（エルセビア（Elsevier），１９８５）；
ｂ）Ｋ．ウィダー（K.Widder）ら編、酵素学における方法（Methods in Enzymology）、４２、３０９〜３９６（アカデミック・プレス（Academic Press）、１９８５）；
ｃ）クログスガード−ラーセン（Krogsgaard−Larsen）及びＨ．バンドガード（H.Bundgaard）編、薬剤設計及び開発のテキストブック（A Textbook of Drug Design and Development）、第５章、「プロドラッグの設計及び用途（Design and Application of Prodrugs）」、Ｈ．バンドガード（H.Bundgaard）、１１３〜１９１（１９９１）；
ｄ）進展薬剤送達論評（Advanced Drug Delivery Reviews）、Ｈ．バンドガード（H.Bundgaard）８、１〜３８（１９９２）；
ｅ）「化学、薬学広報」（Chem Pharm Bull）、Ｎ．カケヤ（N.Kakeya）ら、３２、６９２（１９８４）。
【０１６３】
（配合）
本発明はまた、本発明によるメラニン凝集ホルモン拮抗物質を含む、組成物又は製剤に関する。一般に本発明の第２の態様は医薬組成物に関し、この組成物は次を含む：
Ａ）有効量の、本明細書に記載の１つ以上のメラニン凝集ホルモン拮抗物質；及び
Ｂ）１つ以上の製薬上許容できる賦形剤。
【０１６４】
本発明の目的では、用語「賦形剤」及び「キャリア」は、本発明の説明全体を通じて交換可能に使用されており、これらの用語は、本明細書では、「安全且つ有効な医薬組成物の配合を実施する際に使用される成分」として定義される。
【０１６５】
配合者には、賦形剤が、主に安全で、安定で、機能的な医薬品の送達の際に役立つように使用されており、投与のための総合的な溶媒の一部として機能するだけでなく、活性成分の受容体による効果的な吸収を達成するための手段としても機能することが理解される。賦形剤は、不活性充填剤のような単純且つ直接的な役割を果たしてもよく、又は本明細書で使用される賦形剤が、成分を確実に胃まで安全に送達するためのｐＨ安定化システムもしくはコーティングの一部であってもよい。また、配合者は、本発明の化合物が改善された細胞活性、薬物動態学的特性、並びに改善された経口生物学的利用能を有するという事実の利点を活用することもできる。
【０１６６】
本発明はまた、メラニン凝集ホルモン活性に対する拮抗物質の前駆体又は「プロドラッグ」形態を含む組成物又は製剤に関する。一般に本発明のこうした前駆体を含む組成物は次を含む：
Ａ）有効量の、本明細書にて上述される１つ以上のメラニン凝集ホルモン拮抗物質；及び
Ｂ）１つ以上の製薬上許容できる賦形剤。
【０１６７】
（使用方法）
多くのヒト及び哺乳類の疾患は、体重超過（肥満症又はその他の体重超過症状）から生じる。体重を制御することは、多くの疾患及び疾患状態を有効に予防及び処置する第１のステップである。こうした疾患のうち、ＭＣＨ活性の拮抗物質として作用する本発明の化合物によって調節、軽減、緩和ないしは別の方法で制御される疾患はヒトの肥満症である。この症状は広範な疾患に直接関連していることがわかった。本発明の選択的な拮抗物質の化合物は、疾患を処置でき、５−ＨＴ2c受容体に関与する活性が最小の、ほとんどない、又は全くないＭＣＨ活性の拮抗物質として作用する。
【０１６８】
ＭＣＨ受容体におけるＭＣＨ作用の拮抗物質として、本発明の化合物はＭＣＨ受容体を通してＭＣＨによって媒介される疾患を処置するのに有用である。ＭＣＨ受容体を通してＭＣＨによって媒介される肥満症以外の更なる疾患及び食物摂取関連疾患は、生殖及び性的行動（性的機能不全、ペニス勃起）異常、甲状腺ホルモン分泌、利尿及び水／電解質恒常性、感覚過程、記憶、睡眠及び覚醒、不安及び憂鬱、発作であり、神経変性又は精神疾患の処理における異常である。更にメラニン凝集ホルモン拮抗物質はまた、心臓血管機能、炎症、敗血症、心臓性及び血液量減少性ショック、筋萎縮、神経成長及び修復、子宮内胎児成長などに関連する疾患を処置するのに有効である。
【０１６９】
本発明の化合物は、改善された細胞活性及び薬物動態学特性を有し、この利点は、本発明の第３の態様が全体として肥満症の制御方法及び減量後の体重管理に関連するという事実によって活用される。これは、有効量の、本明細書に記載された１つ以上の化合物（類縁体）をヒト又は高等哺乳類に投与することによって達成される。ＭＣＨ拮抗物質活性によって影響される疾患の非限定例は、肥満症及びその他の体重疾患、とりわけ拒食症及び悪液質である。
【０１７０】
本明細書にて上記で議論されたように本発明の拮抗物質が対象とするメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）活性は、視床下部の下垂体軸に対する効果が報告されているので、食物摂取の調節に限定されない。2
種々の生物学的機能、故に複数の疾患状態の調節におけるＭＣＨの役割は、ハウズ（Hawes）らが「ＭＣＨ受容体が複数のＧタンパク質に結合して、いくつかの多様な細胞内シグナル経路を媒介する」ことを示したときに初めて確立された。3
ＭＣＨは、自律神経系、心拍及び血圧の調節にも重要な役割をもつ視床下部外側野に発現する。アストランド（Astrand）らは、げっ歯類のＭＣＨ受容体が欠如する雄のマウスが、平均動脈圧において有意差はないが顕著に増加した心拍を示すことを示した。4
そのため本発明のメラニン凝集ホルモン拮抗物質を利用することは、体重疾患から生じる種々の疾患、疾患状態、症状又は症候群、とりわけインスリン耐性、グルコース不耐性、２型糖尿病、冠状動脈疾患、血圧上昇、高血圧、異脂肪血症、癌（例えば、子宮内膜癌、子宮頚癌、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、胆嚢癌、大腸癌）、月経不順、多毛症、不妊症、胆嚢疾患、拘束性肺疾患、睡眠時無呼吸症、痛風、変形性関節症及び血栓塞栓疾患に影響する。
【０１７１】
２．「神経生物学における重要な再考」（Critical Rev. in Neurobiology）、ネーホン（Nahon）、８、２２１−２６２（１９９４）。
３．「メラニン凝集ホルモン受容体が複数のＧタンパク質に結合して、多様な細胞内シグナル経路を活性化する（The melanin−concentrating hormone receptor couples to multiple G proteins to activate diverse intracellular signaling pathways）」、ハウズ、
Ｂ．Ｅ．（Hawes,B.E.）ら、内分泌学（Endocrinology）、１４１（１２）、４５２４−３２（２０００）。
４．「変更された自律神経活性に関連する心拍の増加を示す、メラニン凝集ホルモン受容体１欠損マウス（Mice lacking the Melanin Concentrating Hormone Receptor 1 demonstrate increased heart associated with altered autonomic activity）」、アストランド、Ａ（Astand,A.）ら、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｇｕｌ  Ｉｎｔｅｇｒ  Ｃｏｍｐ  Ｐｈｙｓｉｏｌ、５月６日、（２００４）。
【０１７２】
本発明のメラニン凝集ホルモン拮抗物質は別個の化学物質であるが、送達方法又は使用方法は、他の好適な薬剤送達システムと組み合わせることができる。例えば、本発明の化合物に有用な薬剤送達技術は、生物関門を通じて輸送可能な活性分子に対する化合物の共役である。5特定の例は、本発明の化合物とインスリンのフラグメントとのカップリングを構成し、血液脳関門を通過できる。6
【０１７３】
５．ズロコビック、Ｂ．Ｖ．（Zlokovic,B.V.）の薬学研究（Pharmaceutical Research）、第１２巻、１３９５〜１４０６ページ（１９９５）。
６．フクタＭ．（Fukuta,M.）らの薬学研究（Pharmaceutical Res.）、第１１巻、１６８１〜１６８８ページ（１９９４）。
【０１７４】
本発明の化合物に好適な薬剤送達に関する技術の一般的な論評については、ズロコビック（Zlokovic）Ｂ．Ｖ．の薬学研究（Pharmaceutical Research）、第１２巻、１３９５〜１４０６ページ（１９９５）、並びにパルドリッジ（Pardridge）ＷＭ．薬学的毒性（Pharmacol.Toxicol.）、第７１巻、３〜１０ページ（１９９２）を参照のこと。
【０１７５】
５−ＨＴ2c受容体よりもＭＣＨ−１Ｒ受容体に対して選択的な拮抗物質である本発明の化合物は、次の使用に好適である：
ヒト及び高等哺乳類の体重を制御するための方法であって、前記方法は全てのエナンチオマー及びジアステレオマー形態並びにこれらの製薬上許容できる塩を含む１種以上の有効量の本発明の選択的拮抗物質をヒト又は高等哺乳類に投与することを含む。
【０１７６】
ヒト及び高等哺乳類の減量を制御するための方法であって、前記方法は全てのエナンチオマー及びジアステレオマー形態並びにこれらの製薬上許容できる塩を含む１種以上の有効量の本発明の選択的拮抗物質をヒト又は高等哺乳類に投与することを含む。
【０１７７】
ヒトにて、行動に関連する１つ以上の疾患、疾患状態、症状又は症候群を制御する方法であって、前記疾患、疾患状態、症状又は症候群が、記憶障害（学習を含む）、心臓血管機能、炎症、敗血症、心臓性及び血液量減少性ショック、性的機能不全、ペニス勃起、筋萎縮、神経成長及び修復、及び子宮内胎児成長から選択され、前記方法が、全てのエナンチオマー及びジアステレオマー形態並びにこれらの製薬上許容できる塩を含む１種以上の有効量の本発明の選択的拮抗物質をヒトに投与することを含む。
【０１７８】
ヒトにて体重疾患の結果として生じる１つ以上の疾患、疾患状態、症状又は症候群を制御する方法であって、前記疾患、疾患状態、症状又は症候群が、インスリン耐性、グルコース不耐性、２型糖尿病、冠動脈疾患、血圧上昇、高血圧、異脂肪血症、子宮内膜癌、子宮頚部癌、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、胆嚢癌、結腸癌、生理不順、多毛症、不妊症、胆嚢疾患、拘束型肺疾患、睡眠時無呼吸症、痛風、変形性関節症、及び血栓塞栓症から選択され、前記方法が、全てのエナンチオマー及びジアステレオマー形態並びにこれらの製薬上許容できる塩を含む１種以上の有効量の本発明の選択的拮抗物質をヒトに投与することを含む。
【０１７９】
（手順）
（メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）のための結合及び機能アッセイ）
生体外結合及び機能アッセイは、細胞又は組織発現内因性ＭＣＨ１Ｒから誘導される膜にて行われる。競合結合アッセイは、高い親和性化合物を同定するために行われる。簡単には、種々の濃度の競合化合物とともに放射性同位元素で標識又はユーロピウムラベルされたＭＣＨを、受容体を発現する膜でインキュベートする。ヒトのケリー（Kelly）神経芽細胞腫細胞、Ａ−４３１類表皮細胞及びラットＰＣ−１２細胞を含むが、これらに限定されないラットの脳膜又は細胞系は、内因性ＭＣＨ１Ｒを発現することが既知であり、このアッセイにて使用される。結合を平衡に到達するまで進行させ、次いで結合された標識ＭＣＨをフィルターにて膜を捕捉することによって遊離のＭＣＨから分離する。フィルターを洗浄して、ゆるく結合したＭＣＨを除去し、標識されたＭＣＨを定量する。データを分析し、ＩＣ50及びＫiを計算して化合物親和性を決定する。
【０１８０】
ＭＣＨ機能アッセイは、結合アッセイと同様の様式で行われる。競合アッセイは、単一濃度のＭＣＨ及び種々の濃度の化合物を用いて行われる。ＭＣＨ１Ｒは、Ｇi/o及びＧqタンパク質と結合するＧタンパク質結合受容体であり、こうした細胞機能応答を顕在化することがわかっているので、機能はＧＴＰ結合又は機能性応答（例えば、カルシウム摂取、ＭＡＰ／ＥＲＫ活性）を用いてアッセイされる。このアッセイは、結合アッセイに用いられるものと同じ膜にて行うことができる。膜に結合するＧＴＰを測定するために容易に入手可能なキット（例えば、パーキン・エルマー・ライフ・サイエンス（Perkin Elmer Life Sciences））がある。データを分析し、ＩＣ50値を得て、化合物が作用物質であるか、拮抗物質であるかを決定する。
【０１８１】
（セロトニン受容体、５−ＨＴ2c受容体についての結合アッセイ）
ＭＣＨ拮抗作用化合物は、セロトニン５−ＨＴ2c受容体への結合について評価され、受容体選択性を決定する。結合活性は、５−ＨＴ2c受容体を含有する膜にて、3Ｈ−メスレルギン（mesulergine）（パーキン・エルマー（Perkin Elmer））、５−ＨＴ2c選択性リガンドを用いる競合アッセイを用いて評価される。簡単には、１ｎＭの3Ｈ−メスレルギン及び種々の濃度の化合物を、５−ＨＴ2c受容体膜にてインキュベートし、インキュベーション期間後、膜を洗浄し、膜に結合した3Ｈ−メスレルギンを液体シンチレーションカウンターにて測定する。種々の濃度の競合化合物にて結合した3Ｈ−メスレルギンの量を用い、５−ＨＴ2c受容体についての化合物の親和性（Ｋi）を得る。５−ＨＴ2c受容体含有膜は、パーキン・エルマー（Perkin−Elmer）及びユーロスクリーン（Euroscreen）を含むいくつかの会社から容易に入手可能である。
【０１８２】
次の表は、ＭＣＨ１Ｒ及び５−ＨＴ2c受容体の両方について選択された化合物についてのＩＣ50（ｎＭ）結合データを示す。
【０１８３】
【表５】
2007508303.tif 000061
【０１８４】
「発明を実施するための最良の形態」で引用したすべての文献は、関連部分において本明細書に参考として組み込まれているが、どの文献の引用も、それが本発明に関する先行技術であるとの容認と解釈されるべきではない。
【０１８５】
本発明の特定の実施形態を例示し記載したが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく他の様々な変更及び修正を実施できることが、当業者には明らかであろう。従って、本発明の範囲内にあるそのようなすべての変更及び修正を、添付の特許請求の範囲で扱うものとする。