(57)【要約】  本発明は、新規ＰＤＦ阻害剤およびその新規使用方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2007502825.tif 000027
［式中：
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−または共有結合であり；
Ｒは、置換アリーレン、置換ヘテロアリーレンまたは共有結合であり；
Ｚは、Ｒが置換アリーレンまたは置換ヘテロアリーレンである場合、−ＣＨ２−、−ＮＲ３−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、あるいは、Ｒが共有結合である場合、−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｒ３は水素、Ｃ１−３置換アルキルおよび（ＣＨ２）０−２−Ｃ３−６置換カルボサイクルであり；
Ｒ１は：
水素、Ｃ１−３置換アルキル、Ｃ２−３置換アルケニル、Ｃ２−３置換アルキニルおよび（ＣＨ２）０−２−Ｃ３−６置換カルボサイクルからなる群から選択され；
Ｚが−ＮＲ３−または−ＣＨ２−である場合、ｍは０であり；あるいは、Ｚが−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−または−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−である場合、ｍは０または１であり；あるいは、Ｚが−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、ｍは０〜６の整数であり；
ｎは２以上の整数であり、適当には、マクロサイクリック環の原子数が１３〜１６の範囲であるように選択される］
で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体。
【請求項２】
Ｒ１が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
下記絶対配置：
【化２】
2007502825.tif 000028
を有する、請求項２記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体。
【請求項４】
Ｎ−｛［（５Ｒ）−１６−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−２，３，１５，１７，１８−ペンタアザビシクロ［１２．３．１］オクタデカ−１（１８），１４，１６−トリエン−５−イル］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−｛［（５Ｒ）−１６−（４−モルホリニル）−４−オキソ−２，３，１５，１７，１８−ペンタアザビシクロ［１２．３．１］オクタデカ−１（１８），１４，１６−トリエン−５−イル］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−｛［（５Ｒ）−１６−（シクロプロピルアミノ）−４−オキソ−２，３，１５，１７，１８−ペンタアザビシクロ［１２．３．１］オクタデカ−１（１８），１４，１６−トリエン−５−イル］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−｛［（５Ｒ）−１６−（４−モルホリニル）−４−オキソ−２，３，１７，１８−テトラアザビシクロ［１２．３．１］オクタデカ−１（１８），１４，１６−トリエン−５−イル］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−｛［（５Ｒ）−１６−メチル−４−オキソ−２，３，１７，１８−テトラアザビシクロ［１２．３．１］オクタデカ−１（１８），１４，１６−トリエン−５−イル］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−｛［（５Ｒ）−４−オキソ−２，３，１６，１７−テトラアザビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン−５−イル］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−｛［（５Ｒ）−１５−メチル−４−オキソ−２，３，１６，１７−テトラアザビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン−５−イル］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−｛［（５Ｒ）−１５−（４−モルホリニル）−４−オキソ−２，３，１６，１７−テトラアザビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン−５−イル］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−｛［（５Ｒ）−１５−（２−フラニル）−４−オキソ−２，３，１６，１７−テトラアザビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン−５−イル］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−｛［（５Ｒ）−１５−（４−モルホリニル）−４−オキソ−２，３，１４，１６，１７−ペンタアザビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン−５−イル］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−｛［（５Ｒ）−１５−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−２，３，１４，１６，１７−ペンタアザビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン−５−イル］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−｛［（５Ｒ）−４−オキソ−２，３，１５，１６−テトラアザビシクロ［１０．３．１］ヘキサデカ−１（１６），１２，１４−トリエン−５−イル］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−｛［（５Ｒ）−１４−メチル−４−オキソ−２，３，１５，１６−テトラアザビシクロ［１０．３．１］ヘキサデカ−１（１６），１２，１４−トリエン−５−イル］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−｛［（５Ｒ）−１４−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−２，３，１５，１６−テトラアザビシクロ［１０．３．１］ヘキサデカ−１（１６），１２，１４−トリエン−５−イル］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−｛［（５Ｒ）−１４−（４−モルホリニル）−４−オキソ−２，３，１５，１６−テトラアザビシクロ［１０．３．１］ヘキサデカ−１（１６），１２，１４−トリエン−５−イル］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；ａｎｄ
Ｎ−｛［（４Ｒ）−３，１５−ジオキソ−１，２−ジアザシクロペンタデカン−４−イル］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
からなる群から選択される、請求項３記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体。
【請求項５】
細菌感染症の治療方法であって、治療を必要とする対象に請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ペプチドデホルミラーゼ阻害剤としての、新規抗菌化合物およびそれらの化合物を含む医薬組成物の使用に関する。
【０００２】
発明の背景
細菌のイニシエーターであるメチオニルｔＲＮＡは、ホルミル−メチオニルｔＲＮＡを生じるメチオニルｔＲＮＡホルミルトランスフェラーゼ（ＦＭＴ）により修飾される。ついで、ホルミルメチオニン（ｆ−ｍｅｔ）は、新たに合成されたポリペプチドのＮ−末端に取り込まれる。ついで、ポリペプチドデホルミラーゼ（ＰＤＦまたはＤｅｆ）は一次翻訳産物を脱ホルミル化してＮ−メチオニルポリペプチドを生じさせる。大部分の細胞内蛋白はメチオニンアミノペプチダーゼ（ＭＡＰ）によりさらにプロセッシングされて、成熟ペプチドおよび遊離メチオニンを生じ、遊離メチオニンは再利用される。ＰＤＦおよびＭＡＰはいずれも細菌増殖に必須であり、ＰＤＦはＭＡＰ活性に必要である。この一連の反応はメチオニンサイクルと呼ばれる（図１）。
【０００３】
【化１】
2007502825.tif 000002
【０００４】
現在に至るまで、ポリペプチドデホルミラーゼホモログ遺伝子が細菌、葉緑体含有植物、マウスおよびヒトにおいて見出されている。植物蛋白は核にコードされているが、葉緑体局在化シグナルを担持していると思われる。このことは、葉緑体ＲＮＡおよび蛋白の合成がユーバクテリア（eubacteria）のそれと大変類似しているという観察結果と矛盾しない。哺乳動物ＰＤＦ遺伝子ホモログの蛋白発現については限定的な情報があるが（Bayer Aktiengesellschaft, ＷＯ２００１／４２４３１）、かかる蛋白の機能的役割は今日に至るまで示されていない（Meinnel, T., Parasitology Today 16(4), 165-168, 2000）。
【０００５】
ポリペプチドデホルミラーゼはすべてのユーバクテリアにおいて見出されており、それに関して広範なゲノム配列情報が利用可能である。ＰＤＦホモログ間の配列の多様性は大きく、関連性の低い配列間では２０％程度の同一性しかない。しかしながら、活性部位周辺の保存性は非常に高く、数個の完全に保存された残基があり、それらは１個のシステインおよび２個のヒスチジンを含み、それらは活性部位金属との共同作用に必要である（Meinnel, T. et al., J. Mol. Biol. 267, 749-761, 1997）。
【０００６】
ＰＤＦは、インビトロでの細菌増殖に必須であることが示されているので（Mazel, D. et al, EMBO J. 13 (4), 914-923, 1994）、魅力的な抗細菌標的であることが認識されているが、真核蛋白合成には関与するとは考えられておらず（Rajagopalan et al, J. Am. Chem. Soc. 119, 12418-12419, 1997）、原核細胞において保存されている（Kozak, M. Microbiol. Rev. 47, 1-45, 1983）。それゆえ、ＰＤＦ阻害剤は広スペクトル抗細菌剤として役立つ可能性がある。
【０００７】
発明の概要
本発明は、下記式（１）により示される新規抗菌化合物、およびＰＤＦ阻害剤としてのその使用に関する。
【０００８】
発明の詳細な記載
本発明の態様において、式（１）：
【化２】
2007502825.tif 000003
［式中：
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−または共有結合であり；
Ｒは、置換アリーレン、置換ヘテロアリーレンまたは共有結合であり；
Ｚは、Ｒが置換アリーレンまたは置換ヘテロアリーレンである場合、−ＣＨ２−、−ＮＲ３−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒが共有結合である場合、−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｒ３は水素、Ｃ１−３置換アルキルおよび（ＣＨ２）０−２−Ｃ３−６置換カルボサイクルであり；
Ｒ１は：
水素、Ｃ１−３置換アルキル、Ｃ２−３置換アルケニル、Ｃ２−３置換アルキニルおよび（ＣＨ２）０−２−Ｃ３−６置換カルボサイクルからなる群から選択され；
Ｚ＝−ＮＲ３−または−ＣＨ２−である場合、ｍは０であり；または、Ｚ＝−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−または−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−である場合、ｍは０または１であり；またはＺ＝−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、ｍは０〜６であり；
ｎは２以上であり、適当には、マクロサイクリック環の原子数が１３〜１６の範囲であるように選択される］
で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体を提供する。
【０００９】
本発明において、最も好ましいＲ１基は水素である。本発明において、式（１）で示される化合物の最も好ましい絶対配置は以下の通りである：
【化３】
2007502825.tif 000004
【００１０】
本明細書で用いられる場合、「アルキル」なる用語は、直鎖または分枝鎖飽和炭化水素ラジカルである。本明細書で用いられる場合、「アルキル」の例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
【００１１】
本明細書で用いられる場合、「置換アルキル」なる用語は、Ｃ１−３アルキル（１〜３個のフッ素により置換されていてもよい）、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ１−２アルコキシ（１〜３個のフッ素により置換されていてもよい）、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、グアニジノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリック、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、カルボキシアミド、ウレイド、ニトロ、シアノおよびハロゲンからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、直鎖または分枝鎖飽和炭化水素ラジカルを意味し、これらは多重に置換されていてもよい。
【００１２】
本明細書で用いられる場合、「アルケニル」なる用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味する。本明細書で用いられる場合、「アルケニル」の例としては、限定するものではないが、エテニルおよびプロペニルなどが挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「置換アルケニル」なる用語は、Ｃ１−３アルキル（１〜３個のＦにより置換されていてもよい）、アミノ、アリール、シアノおよびハロゲンからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味し、これらは多重に置換されていてもよい。
【００１３】
本明細書で用いられる場合、「アルキニル」なる用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する、直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味する。本明細書で用いられる場合、「アルキニル」の例としては、限定するものではないが、アセチレニルおよび１−プロピニルが挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「置換アルキニル」なる用語は、Ｃ１−３アルキル（１〜３個のＦにより置換されていてもよい）、アミノ、アリールおよびハロゲンからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する、直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味し、これらは多重に置換されていてもよい。
【００１４】
本明細書で用いられる場合、「ハロゲン」なる用語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）を意味し、「ハロ」は、ハロゲンラジカル、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨウドを意味する。
【００１５】
本明細書で用いられる場合、「カルボサイクル」なる用語は、３〜７個の炭素原子を有する、非芳香族環状炭化水素ラジカルを意味する。５〜７員環を有するカルボサイクルに関しては、環二重結合が存在していてもよい。「カルボサイクル」基の例としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
【００１６】
本明細書で用いられる場合、「置換カルボサイクル」なる用語は、Ｃ１−３アルキル（１〜３個のＦにより置換されていてもよい）、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ１−２アルコキシ（１〜３個のＦにより置換されていてもよい）、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、グアニジノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、カルボキシアミド、ニトロ、ウレイド、シアノおよびハロゲンからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、３〜７個の炭素原子を有する、非芳香族環状炭化水素ラジカルを意味し、これらは多重に置換されていてもよい。５〜７員環を有するカルボサイクルに関しては、環二重結合が存在していてもよい。
【００１７】
本明細書で用いられる場合、「アリール」なる用語は、置換されていてもよいベンゼン環、あるいは、１個以上の置換されていてもよいベンゼン環に縮合して環系を形成する置換されていてもよいベンゼン環を意味する。置換基の例としては、Ｃ１−３置換アルキル、Ｃ２−３置換アルケニル、Ｃ２−３置換アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、アリール、Ｃ１−３アルコキシ（１〜３個のＦにより置換されていてもよい）、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、カルボキシアミド、アミノカルボニル、カルボキシ、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲンまたはウレイドが挙げられ、多重置換が可能である。かかる環または環系は、１個以上の置換されていてもよいアリール環（ベンゼン環を含む）、カルボサイクル環またはヘテロサイクル環に縮合していてもよい。「アリール」基の例としては、限定するものではないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ビフェニルまたはインダニル、ならびにその置換誘導体が挙げられる。
【００１８】
本明細書で用いられる場合、「アリーレン」なる用語は、置換されていてもよいベンゼン環ジラジカル、あるいは１個以上の置換ベンゼン環に縮合して環系ジラジカルを形成する置換されていてもよいベンゼン環を意味する。任意の置換基の例としては、Ｃ１−３置換アルキル、Ｃ２−３置換アルケニル、Ｃ２−３置換アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、アリール、Ｃ１−３アルコキシ（１〜３個のＦにより置換されていてもよい）、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、カルボキシアミド、アミノカルボニル、カルボキシ、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲンまたはウレイドが挙げられ、多重置換が可能である。かかる環または環系は、１個以上の置換されていてもよいアリール環（ベンゼン環を含む）、カルボサイクル環またはヘテロサイクル環に縮合していてもよい。「アリーレン」基の例としては、限定するものではないが、フェニレン、ナフチレン、テトラヒドロナフチレン、ビフェニレンまたはインダニレン、ならびにその置換誘導体が挙げられる。
【００１９】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロアリーレン」なる用語は、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、ＮまたはＮ−オキシドから選択される１個以上のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい単環式５〜６員の芳香環ジラジカル、あるいは１個以上の置換されていてもよい環、例えばヘテロアリール環、アリール環、ヘテロサイクリック環またはカルボサイクリック環に縮合した芳香環からなる置換されていてもよい多環式芳香族ジラジカル（例えば、二環または三環系）を意味する。任意の置換基の例としては、Ｃ１−３置換アルキル、Ｃ２−３置換アルケニル、Ｃ２−３置換アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、アリール、Ｃ１−３アルコキシ（１〜３個のＦにより置換されていてもよい）、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、カルボキシアミド、アミノカルボニル、カルボキシ、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲンまたはウレイドからなる群から選択され、多重置換が可能である。本明細書で用いられる「ヘテロアリーレン」基の例としては、限定するものではないが、ピリミジン−２，６−イレン、ピリミジン−２，４−イレン、ピリミジン−４，６−イレンおよび１，３，５−トリアジン−２，４−イレンならびにその置換誘導体が挙げられる。
【００２０】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロアリール」なる用語は、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、ＮまたはＮ−オキシドから選択される１個以上のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい単環式５〜６員の芳香環を意味する。または１個以上の置換されていてもよい環、例えばヘテロアリール環、アリール環、ヘテロサイクリック環またはカルボサイクル環に縮合した芳香環（例えば、二環または三環系）を意味する。任意の置換基の例としては、Ｃ１−３環アルキル、Ｃ２−３環アルケニル、Ｃ２−３環アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、アリール、Ｃ１−３アルコキシ（１〜３個のＦにより置換されていてもよい）、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、カルボキシアミド、アミノカルボニル、カルボキシ、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲンまたはウレイドを含む群から選択され、多重置換が可能である。本明細書で用いられる「ヘテロアリール」基の例としては、限定するものではないが、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾトリアジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、ベンゾフラニル、９Ｈ−ａ−カルボリニル、シノリニル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］−ピリジニル、フラニル、フロ［２，３−ｂ］ピリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾピリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イソキノリニル、インドリル、インダゾリル、インドリジニル、ナフチリジニル、オキサゾリル、オキソチアジアゾリル、オキサジアゾリル、フタラジニル、ピロリル、プリニル、プテリジニル、フェナジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピロリジニル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジル、４−オキソ−１、２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］−キノリン−４−イル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、チオフェニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、テトラゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、ならびにその置換誘導体が挙げられる。
【００２１】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロサイクリック」なる用語は、Ｃ１−３置換アルキル、Ｃ２−３置換アルケニル、Ｃ２−３置換アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、アリール、Ｃ１−３アルコキシ（１〜３個のＦにより置換されていてもよい）、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、カルボキシアミド、アミノカルボニル、カルボキシ、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲンまたはウレイドを含む群から選択される置換基により置換されていてもよい、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、ＮまたはＮ−オキシドから選択される１個以上のヘテロ原子を含有する３〜７員環を意味し、多重置換が可能である。かかる環は、飽和または１個以上の不飽和を有することができる。かかる環は、１個以上の他の置換されていてもよい「ヘテロサイクリック」環（複数でも可）、アリール環（複数でも可）、ヘテロアリール環（複数でも可）またはカルボサイクル環（複数でも可）に縮合していてもよい。「ヘテロサイクリック」基の例としては、限定するものではないが、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オニル、ピペリジニル、イミダゾリジン−２，４−ジオンピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジン−２，５−ジオニル、モルホリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロシノリニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］−ジオキセピニル、テトラヒドロピラニル、２，３−ジヒドロフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソキサゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロプリニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロカルボリニル、４Ｈ−ベンゾ［１，３］−ジオキシニル、ベンゾ［１，３］ジオキソニル、２，２−ジフルオロベンゾ−［１，３］−ジオキソニル、２，３−ジヒドロ−フタラジン−１，４−ジオニル、イソインドール−１，３−ジオニルなどが挙げられる。
【００２２】
本明細書で用いられる場合、「アルコキシ」なる用語は、Ｒａが上記と同意義のアルキルである−ＯＲａ基を意味する。本明細書に有用なアルコキシ基の例としては、限定するものではないが、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔ−ブトキシが挙げられる。
【００２３】
本明細書で用いられる場合、「アラルコキシ」なる用語は、Ｒａが上記と同意義のアルキルであり、Ｒｂが上記と同意義のアリールであるＯＲａＲｂ基を意味する。
本明細書で用いられる場合、「アリールオキシ」なる用語は、Ｒａが上記と同意義のアリールである−ＯＲａ基を意味する。
本明細書で用いられる場合、「メルカプト」なる用語は、−ＳＨ基である。
【００２４】
本明細書で用いられる場合、「スルファニル」なる用語は、Ｒａが、上記と同意義のアルキル、置換カルボサイクル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリックから選択される−ＳＲａを意味する。
本明細書で用いられる場合、「スルフィニル」なる用語は、Ｒａが、上記と同意義のアルキル、置換カルボサイクル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリックである、−Ｓ（Ｏ）Ｒａを意味する。
【００２５】
本明細書で用いられる場合、「スルホニル」なる用語は、Ｒａが、上記と同意義の置換アルキル、置換カルボサイクル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリックである、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ基を意味する。
【００２６】
本明細書で用いられる場合、「オキソ」なる用語は、＝Ｏ基を意味する。
本明細書で用いられる場合、「ヒドロキシ」なる用語は、−ＯＨ基を意味する。
【００２７】
本明細書で用いられる場合、「アミノ」なる用語は、−ＮＨ２基を意味する。アミノ基は、上記と同意義の、置換アルキル、置換カルボサイクル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリックにより置換されていてもよい。
本明細書で用いられる場合、「シアノ」なる用語は、−ＣＮ基を意味する。
【００２８】
本明細書で用いられる場合、「アミノスルホニル」なる用語は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２基を意味する。アミノスルホニル基は、上記と同意義の、置換アルキル、置換カルボサイクル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリックにより置換されていてもよい。
本明細書で用いられる場合、「スルホニルアミノ」なる用語は、Ｒａが、上記と同意義の置換アルキル、置換カルボサイクル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリックである、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ基を意味する。
【００２９】
本明細書で用いられる場合、「カルボキシアミド」なる用語は、Ｒａが、上記と同意義のアルキル、置換カルボサイクル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリックである、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ基を意味する。
本明細書で用いられる場合、「カルボキシ」なる用語は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を意味する。カルボキシ基は、上記と同意義の、置換アルキル、置換カルボサイクル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリックにより置換されていてもよい。
【００３０】
本明細書で用いられる場合、「アミノカルボニル」なる用語は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基を意味する。アミノカルボニル基は、上記と同意義の、置換アルキル、置換カルボサイクル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリックにより置換されていてもよい。
【００３１】
本明細書で用いられる場合、「ウレイド」なる用語は、Ｒａが、水素、上記と同意義のアルキル、カルボサイクルまたはアリールである、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ基を意味する。
本明細書で用いられる場合、「グアニジノ」なる用語は、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２基を意味する。
【００３２】
本明細書で用いられる場合、「アシル」なる用語は、Ｒａが、上記と同意義の、アルキル、カルボサイクルまたはヘテロサイクリックである、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ基を意味する。
本明細書で用いられる場合、「アロイル」なる用語は、Ｒａが上記と同意義のアリールである、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ基を意味する。
本明細書で用いられる場合、「ヘテロアロイル」なる用語は、Ｒａが上記と同意義のヘテロアリールである、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ基を意味する。
【００３３】
本明細書で用いられる場合、「アシルオキシ」なる用語は、Ｒａが、上記と同意義の、アルキル、カルボサイクルまたはヘテロサイクリックである、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ基を意味する。
本明細書で用いられる場合、「アロイルオキシ」なる用語は、Ｒａが上記と同意義のアリールである、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ基を意味する。
本明細書で用いられる場合、「ヘテロアロイルオキシ」なる用語は、Ｒａが上記と同意義のヘテロアリールである、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ基を意味する。
【００３４】
また、本発明は、医薬上許容される塩および複合体、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩およびトリフルオロ酢酸塩およびナトリウム塩、カリウム塩およびマグネシウム塩も含む。本発明の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含有することができ、ラセミ体および光学活性形態で存在することができる。これらすべての化合物およびジアステレオマーは、本発明の範囲内に含まれる。
【００３５】
本発明に有用な好ましい化合物は：
Ｎ−｛［（５Ｒ）−１６−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−２，３，１５，１７，１８−ペンタアザビシクロ［１２．３．１］オクタデカ−１（１８），１４，１６−トリエン−５−イル］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−｛［（５Ｒ）−１６−（４−モルホリニル）−４−オキソ−２，３，１５，１７，１８−ペンタアザビシクロ［１２．３．１］オクタデカ−１（１８），１４，１６−トリエン−５−イル］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−｛［（５Ｒ）−１６−（シクロプロピルアミノ）−４−オキソ−２，３，１５，１７，１８−ペンタアザビシクロ［１２．３．１］オクタデカ−１（１８），１４，１６−トリエン−５−イル］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−｛［（５Ｒ）−１６−（４−モルホリニル）−４−オキソ−２，３，１７，１８−テトラアザビシクロ［１２．３．１］オクタデカ−１（１８），１４，１６−トリエン−５−イル］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−｛［（５Ｒ）−１６−メチル−４−オキソ−２，３，１７，１８−テトラアザビシクロ［１２．３．１］オクタデカ−１（１８），１４，１６−トリエン−５−イル］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−｛［（５Ｒ）−４−オキソ−２，３，１６，１７−テトラアザビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン−５−イル］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−｛［（５Ｒ）−１５−メチル−４−オキソ−２，３，１６，１７−テトラアザビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン−５−イル］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−｛［（５Ｒ）−１５−（４−モルホリニル）−４−オキソ−２，３，１６，１７−テトラアザビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン−５−イル］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−｛［（５Ｒ）−１５−（２−フラニル）−４−オキソ−２，３，１６，１７−テトラアザビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン−５−イル］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−｛［（５Ｒ）−１５−（４−モルホリニル）−４−オキソ−２，３，１４，１６，１７−ペンタアザビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン−５−イル］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−｛［（５Ｒ）−１５−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−２，３，１４，１６，１７−ペンタアザビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン−５−イル］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−｛［（５Ｒ）−４−オキソ−２，３，１５，１６−テトラアザビシクロ［１０．３．１］ヘキサデカ−１（１６），１２，１４−トリエン−５−イル］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−｛［（５Ｒ）−１４−メチル−４−オキソ−２，３，１５，１６−テトラアザビシクロ［１０．３．１］ヘキサデカ−１（１６），１２，１４−トリエン−５−イル］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−｛［（５Ｒ）−１４−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−２，３，１５，１６−テトラアザビシクロ［１０．３．１］ヘキサデカ−１（１６），１２，１４−トリエン−５−イル］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−｛［（５Ｒ）−１４−（４−モルホリニル）−４−オキソ−２，３，１５，１６−テトラアザビシクロ［１０．３．１］ヘキサデカ−１（１６），１２，１４−トリエン−５−イル］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；および
Ｎ−｛［（４Ｒ）−３，１５−ジオキソ−１，２−ジアザシクロペンタデカン−４−イル］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
からなる群から選択される。
【００３６】
一般合成手順
特許請求の範囲に記載の本発明の範囲を限定するものではない、単に本発明の化合物の製造方法を説明する下記の合成スキームに関連して、本発明の化合物および方法はより良く理解されるだろう。
【００３７】
本発明は、一般的な中間体（８）または一般的なキラル中間体（１７）および（２５）から調製することができる式（１）で示される化合物を提供する。置換基Ａ１およびＡ２の両方は、モノ−、ジ−またはトリ置換オレフィン基を含有する。Ａ１およびＡ２におけるオレフィンは、閉環メタセシス（ＲＣＭ）反応により、Ａ１およびＡ２が一体化してマクロサイクリック構造を形成するように適宜選択される。
【００３８】
【化４】
2007502825.tif 000005
【００３９】
スキーム１に示されるように、中間体（８）は、モノ−置換ジアルキルマロネート（２）を、塩基、例えば水酸化カリウムと、溶媒、例えばエタノール／水の存在下で反応させて、モノ−酸（３）と反応させることにより調製することができる。（３）をＯ−ベンジルヒドロキシルアミンまたはＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミンと、カップリング剤、例えば１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）および塩基、例えば４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中でカップリングさせて、Ｐがベンジルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルであるアミド（４）を得る。化合物（４）のエステル官能基を還元剤、例えばボロヒドリドリチウムで、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、室温にて還元して、アルコール（５）を得る。アルコール（５）を、ミツノブ条件下で処理して、ラクタム（６）を得る。同様の変換は、（５）を、トリフェニルホスフィン、四塩化炭素および塩基、例えばトリエチルアミンで処理することによっても行うことができ、（６）を得る。ラクタム（６）を、例えば、水酸化リチウムを、適当な溶媒混合物、例えばＴＨＦ−Ｈ２Ｏ−ＭｅＯＨ中で用いて加水分解して、酸（７）を得る。（７）のアミン基のホルミル化は、溶媒、例えばジクロロメタン中のギ酸および無水酢酸を用いて行うことができ、ホルミル化化合物（８）を得る。
【００４０】
いずれのラセミ体も、合成中に中間体レベルで、あるいは最終生成物のレベルで、例えば、キラルクロマトグラフィー法を用いて分割して、化合物（８）を、２種のエナンチオマー形態の個々として得ることができる。
【００４１】
別法として、中間体（８）のエナンチオマー、例えばスキーム２の（１８）またはスキーム３の（２７）は、適当な酸塩化物（９）をキラル剤、例えばエバンズキラルオキサゾリジノンと、塩基、例えばｎ−ブチルリチウムの存在下で反応させることにより、スキーム２のキラル中間体（１０）またはスキーム３の（１９）を得る。化合物（１０）または（１９）を、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンで、キレート化剤、例えば五塩化チタンの存在下、溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で処理し、ついで、求電子試薬、例えばベンゾキシメチルクロライドを添加して、キラル補助剤の選択性に応じて、２種のキラル化合物（１１）または（２０）のいずれかを得る。化合物（１１）または（２０）の対応するヒドロキシ酸（１４）または（２３）への変換は、キラルオキサゾリジノンを、例えばＨ２Ｏ２および水酸化リチウムを用いて酸化的開裂に付してそれぞれの中間体（１２）または（２１）を得、ついで、加水分解して、それぞれの中間体（１３）または（２１）を得ることにより行うことができる。また、化合物（１０）または（１９）は、それぞれ、中間体（１４）または（２３）に、二工程法で変換する。この変換に関して、（１０）または（１９）は、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンで、キレート化剤、例えば五塩化チタンの存在下、溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で処理し、ついで、トリオキサンまたは他のホルムアルデヒド等価物を加えて、化合物（１３）または（２２）を得、ついで、例えば、Ｈ２Ｏ２および水酸化リチウムを用いるキラルオキサゾリジノンの酸化的開裂に付して、それぞれの酸（１４）または（２３）を得る。
【００４２】
酸（１４）または（２３）を、ベンゾキシアミンまたはＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミンと、カップリング剤、例えばＥＤＣＩ−ＤＭＡＰの存在下でカップリングさせて、それぞれ、アミド（１５）または（２４）を得る。これらを、ミツノブ条件またはトリフェニルホスフィン−四塩化炭素−トリエチルアミンの組み合わせを用いて環化して、アゼチジン−２−オン（１６）または（２５）を得る。アゼチジン−２−オン（１６）または（２５）を、例えば水酸化リチウムを、適当な溶媒中で用いて加水分解して、それぞれ、対応する酸（１７）または（２６）を得る。化合物（１７）または（２６）を、適当なホルミル化剤、例えばギ酸／無水酢酸またはメチルホルメートを、ニート試薬としてまたは適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で用いて、カルボン酸（１８）または（２７）に変換することができる。
【００４３】
【化５】
2007502825.tif 000006
【００４４】
【化６】
2007502825.tif 000007
【００４５】
スキーム４に示すように、化合物（８）を、ＤＭＡＰ−ＥＤＣＩまたはＥＤＣＩ−ＨＯＡｔ−ＮＭＭ条件を用いて、（Ａ２）Ｒ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２にカップリングさせて、（２８）を得る。（２８）をＲＣＭ触媒、例えばグラブスルテニウム触媒（トリシクロヘキシルホスフィン）−［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−イリデン］−［ベンジリデン］−ルテニウム（ＩＶ）ジクロライドまたはビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−［ベンジリデン］−ルテニウム（ＩＶ）ジクロライドで、溶媒、例えば塩化メチレン中で処理して、ついで、加水分解して、Ｒ１がＨであり、ＹがＣ（Ｏ）である（１）を得る。同様に、化合物（１８）および（２７）を、同じ方法に付して、それぞれ、Ｒ１がＨであり、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−である（３１）およびＲ１がＨであり、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−である（３２）を得る。
【００４６】
【化７】
2007502825.tif 000008
【００４７】
別法として、スキーム５に示されるように、Ｇ１がベンゾキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである、モノ保護ヒドラジンＧ１ＮＨＮＨ２（３３）を、無水フタル酸と反応させて、中間体（３４）を得る。（３４）を、ミツノブ条件下でアルコール（Ａ２）Ｒ−ＯＨにカップリングさせて、（３５）を得、これを、ヒドラジン分解に付して、ヒドラジン（３６）を得る。（３６）を酸（８）と、ＤＭＡＰ／ＥＤＣＩまたはＥＤＣＩ／ＨＯＡｔ／ＮＭＭのような条件を用いてカップリングして、（３７）を得る。（３７）を、ＲＣＭ（例えば、塩化メチレンのような溶媒中、グラブスルテニウム触媒（トリシクロヘキシルホスフィン）−［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−イリデン］−［ベンジリデン］−ルテニウム（ＩＶ）ジクロライドまたはビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−［ベンジリデン］−ルテニウム（ＩＶ）ジクロライド）に付して、対応する環状生成物を得る。Ｇ１がベンゾキシカルボニルであり、Ｐがベンジルである場合、水素化により、Ｒ１がＨであり、Ｙが共有結合である所望の生成物（１）を得る。Ｇ１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、またはＰがＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）である場合、水素化および酸処理の組み合わせにより、Ｒ１がＨであり、Ｙが共有結合である所望の生成物（１）を得る。同様に、化合物（１８）および（２７）を、同じ方法に付して、それぞれ、Ｒ１がＨであり、Ｙが共有結合である（３１）、またはＲ１がＨであり、Ｙが共有結合である（３２）を得る。
【００４８】
【化８】
2007502825.tif 000009
【００４９】
スキーム６に示されるように、酸（８）をヒドラジンＲ１（Ａ２−Ｒ）ＮＮＨ２（４０）と、ＤＭＡＰ−ＥＤＣＩまたはＥＤＣＩ−ＨＯＡｔ−ＮＭＭ条件を用いてカップリングさせて、ヒドラジド（４１）を得る。ＲＣＭ（例えば、塩化メチレンのような溶媒中の、グラブスルテニウム触媒（トリシクロヘキシルホスフィン）−［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−イリデン］−［ベンジリデン］−ルテニウム（ＩＶ）ジクロライドまたはビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−［ベンジリデン］−ルテニウム（ＩＶ）ジクロライドを用いる）、ついで、水素化（触媒、例えば１０％Ｐｄ／Ｃ、エタノールのような溶媒の存在下）および酸脱保護（ＰがＴＨＰである場合のみ必要；８０％の酢酸−水、室温または４０℃）に付して、所望の化合物（１）を得る。同様に、キラル酸（１８）または（２７）をヒドラジン（４０）とカップリングさせて、対応するヒドラジド（４２）または（４３）を得る。ＲＣＭ、ついで、水素化および酸処理（ＰがＴＨＰである場合）に付して、最終的に所望の化合物（３１）または（３２）を得る。
【００５０】
【化９】
2007502825.tif 000010
【００５１】
一般構造Ｒ１（Ａ２−Ｒ）ＮＮＨ２（４０）のヒドラジンは、市販されているか、あるいは、文献の方法に従って、当業者により製造することができる。特定の構造のヒドラジン（４０）の以下の実施例およびその生成に用いる合成方法は、単に説明するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００５２】
Ｒ１がアルキルまたは水素であり、（Ａ２）Ｒが一般構造（４４）：
【化１０】
2007502825.tif 000011
を有するヒドラジン（４０）は、スキーム７、８および９に示す適当な前駆体から調製することができる。
【００５３】
スキーム７に示すように、（Ａ２）Ｒが（４４）であるヒドラジン（４０）は、前駆体（４５）から、適当なヒドラジン、例えばヒドラジン一水和物で、適当な溶媒、例えばメタノール中で処理することにより調製することができる。別法として、スキーム８に示されるように、（Ａ２）Ｒが（４４）であるヒドラジン（４０）は、前駆体（４６）から、適当な酸化剤、例えば、メタクロロペル安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）で、適当な溶媒、例えば塩化メチレン中で処理して、スルホンに酸化することにより調製することができる。さらに、適当なヒドラジン、例えばヒドラジン一水和物で、適当な溶媒、例えばメタノール中で処理して、（Ａ２）Ｒが（４４）である所望の生成物（４０）を得る。別法として、スキーム９に示すように、（Ａ２）Ｒが（４４）であるヒドラジン（４０）は、（４７）から、硝酸ナトリウムで、適当な溶媒、例えば硫酸中で処理して（４８）を得ることにより調製することができる。ついで、化合物（４８）を、適当なハロゲン化剤、例えばオキシ塩化リンで、還流温度で処理し、ついで、適当なヒドラジン、例えばヒドラジン一水和物で、メタノールのような溶媒中で処理して、（Ａ２）Ｒが（４４）であり中間体（４０）を得る。化合物（４５）、（４６）、（４７）および（４８）は市販されているか、あるいは、文献の方法に従って当業者により調製することができる（Pyrimidines. Brown, D.J. In 「The Chemistry of ヘテロサイクリック Compounds」 vol. 52, Taylor, E.C., ed.; Wiley: New York, 1994）。
【００５４】
【化１１】
2007502825.tif 000012
【００５５】
【化１２】
2007502825.tif 000013
【００５６】
【化１３】
2007502825.tif 000014
【００５７】
Ｒ１が水素であり、（Ａ２）Ｒが一般構造（４９）を有するヒドラジン（４０）は、スキーム１０に記載の方法に従って調製することができる。
【化１４】
2007502825.tif 000015
【００５８】
スキーム１０に示されるように、塩化シアヌル（５０）を、アミン（５１）の等価物で、穏やかな条件下、炭酸カリウム水溶液の存在下例えばアセトン中０℃で処理して、（５２）を得る。（５２）をアミン（５３）で、アセトン中の２５℃の条件下、炭酸カリウムの存在下で処理して（５４）を得る。（５４）の残ったクロライドをヒドラジンで反応させて、Ｒ１がＨであり、（Ａ２）Ｒが（４９）である（４０）を得る。
【００５９】
【化１５】
2007502825.tif 000016
【００６０】
Ｒ１が水素であり、（Ａ２）Ｒが一般構造（５５）：
【化１６】
2007502825.tif 000017
を有するヒドラジン（４０）は、スキーム１１に記載の方法に従って調製することができる（Menicagli, R. et al., Tetrahedron 56, 9705-9711, 2000）。
【００６１】
スキーム１１に示すように、塩化シアヌル（５０）をグリニャール化合物（５６）と反応させて（５７）を形成し、これをアミン（５８）で処理してモノクロライド（５９）を得る。（５９）をヒドラジン分解に付して、Ｒ１がＨであり、（Ａ２）Ｒが（５５）である（４０）を得る。
【００６２】
【化１７】
2007502825.tif 000018
【００６３】
Ｒ１が水素であり、（Ａ２）Ｒが一般構造（６０）：
【化１８】
2007502825.tif 000019
を有するヒドラジン（４０）は、スキーム１２に記載の方法に従って調製することができる（Kobe, J. et al., Monatsh. Chem. 101, 724-735, 1970;  Janietz, D.およびBauer, M., Synthesis 33-34, 1993）。
【００６４】
スキーム１２に示されるように、化合物（６１）を、ボロン酸Ｇ２１Ｂ（ＯＨ）２またはその等価物に、スズキカップリングプロトコールでカップリングさせて（６２）を得、これをヒドラジン分解して、Ｒ１がＨであり、（Ａ２）Ｒが（６０）である（４０）を得る。
【００６５】
【化１９】
2007502825.tif 000020
【００６６】
Ｒ１が水素であり、（Ａ２）Ｒが一般構造（６３）：
【化２０】
2007502825.tif 000021
を有するヒドラジン（４０）は、スキーム１３に記載の方法に従って調製することができる。
【００６７】
スキーム１３に示されるように、塩化シアヌル（５０）を、グリニャール化合物Ｇ２３ＭｇＸおよびＧ２４ＭｇＸと、ベンゼンのような溶媒中で連続的に反応させて、モノクロライド（６４）を得、ヒドラジドで処理して、Ｒ１＝Ｈおよび（Ａ２）Ｒ＝（６３）である（４０）を得る。
【化２１】
2007502825.tif 000022
【００６８】
Ｒ１が水素であり、（Ａ２）Ｒが一般構造（６５）：
【化２２】
2007502825.tif 000023
を有するヒドラジン（４０）は、スキーム１４に記載の方法に従って調製することができる。
【００６９】
スキーム１４に示すように、（６６）は、還元条件、例えば鉄よび酢酸を用いて、（６７）に還元することができる。（６７）を、アルキル化剤Ｇ２６ＸおよびＧ２７Ｘ（ここに、Ｘはハライドまたはトリフルオロメチルスルホネートである）で連続して処理して（６８）を得る。別法として、（６７）をＧ２６Ｘの等価物で処理して、Ｇ２７がＨである（６８）を得る。（６８）を対応するスルホキシドまたはスルホンに、酸化剤、例えばメタ−クロロペル安息香酸を用いて酸化し、ついで、ヒドラジンで処理して、Ｒ１がＨであり、（Ａ２）Ｒが（６５）である（４０）を得る。
【００７０】
【化２３】
2007502825.tif 000024
【００７１】
合成実施例
この度、本発明を、以下の実施例を参照することにより記載するだろう。かかる実施例は、単なる説明であって、本発明の範囲を限定するものではない。
【００７２】
本明細書において用いられる場合、これらの方法、スキームおよび実施例において用いられる記号および規定は、当時の科学的文献で用いられるもの、例えばJournal of the American Chemical SocietyまたはJournal of Biological Chemistryで用いられているものと一致する。一般的に、アミノ酸残基を示すのに、標準的な一文字または三文字略記を用い、これは、特記しない限り、Ｌ構造と考える。特記しない限り、すべての出発物質は、商業的に入手し、さらに精製をせずに用いている。
【００７３】
【表１】
2007502825.tif 000025
【００７４】
すべてのエーテルに関しては、ジエチルエーテルであり；ブラインは、飽和ＮａＣｌ水溶液である。特記しない限り、すべての温度は℃（摂氏）で表される。すべての反応は、特記しない限り、室温、不活性雰囲気下で行われ、すべての溶媒は、特記しない限り、入手できる最高の純度である。
【００７５】
１Ｈ ＮＭＲ（以下「ＮＭＲ」と称する）スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ＶＸＲ−３００、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ−３００、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ−４００装置、Ｂｒｕｃｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ−４００、Ｇｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ ＱＥ−３００またはＢｒｕｋｅｒ ＡＭ４００分光計で記録した。化学シフトは、百万部あたりの部分で示す（ｐｐｍ、δユニット）。カップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）の単位である。分裂パターンは見かけの多重度を示し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｑｕｉｎｔ（クインテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）として記載する。
【００７６】
質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化法を用いる、オープンアクセスＬＣ−ＭＳシステムで測定した。ＬＣ条件：４．５％〜９０％のＣＨ３ＣＮ（０．０２％のＴＦＡ）で３．２分、０．４分保持および１．４分再平衡；ＭＳ、２１４ｎｍでのＵＶおよび光散乱検出基（ＥＬＳ）で検出、カラム：１Ｘ４０ｍｍ Ａｑｕａｓｉｌ（Ｃ１８）。
【００７７】
分取（ｐｒｅｐ）ＨＰＬＣに関して；５００μＬのＤＭＳＯ中の約５０ｍｇの最終生成物を、５０Ｘ２０ｍｍのＩ．Ｄ． ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＯＤＳ−Ａカラムに２０ｍＬ／分で注入し、１０分間のＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中の１０％のＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）〜９０％のＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の勾配および２分間保持。フラッシュクロマトグラフィーを、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０−４００メッシュ）で行った。
【００７８】
赤外（ＩＲ）スペクトルを、１ｍｍのＮａＣｌセルを用いるＮｉｃｏｌｅｔ ５１０ ＦＴ−ＩＲ分光計で得た。ほとんどの反応は、ＵＶライト、５％のエタノール性リンモリブデン酸またはｐ−アニサルデヒド溶液で視覚化した、０．２５ｍｍのＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）の薄層クロマトグラフィーにより観察した。
【００７９】
以下の合成スキームは、単に本発明の化合物を調製する方法を説明するものであって、本発明の特許請求の範囲を限定するものではない。
【００８０】
実施例２〜１６に開示された化合物は、実施例１に記載の一般方法に従って調製することができる。
【００８１】
中間体１
（４Ｓ）−３−（７−オクテノイル）−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（１２．４ｇ、６９．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（３０．７ｍＬ、２．５Ｍのヘキサン溶液、７６．７７ｍｍｏｌ）を滴下した。同じ温度で３０分間撹拌した後、ついで、反応混合物を７−オクテノイルクロライド（１１．２１ｇ、６９．７９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を撹拌し、５時間にわたって１０℃に加温し、ついで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下で溶媒を除去して、標題化合物を得た。ＭＨ＋３０２
【００８２】
中間体２
（４Ｓ）−３−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−７−オクテノイル］−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
ジクロロメタン（３５ｍＬ）中の（４Ｓ）−３−（７−オクテノイル）−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２．２４ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）および塩化チタン（ＩＶ）（ジクロロメタン中１Ｍ、８．０ｍＬ、７．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ、８．３５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間撹拌した後、ついで、得られたチタンエノレートを、ジクロロメタン（７ｍＬ）中のトリオキサン（０．８２ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）の溶液と反応させ、ついで、塩化チタン（ＩＶ）（ジクロロメタン中１Ｍ、８．０ｍＬ、７．９７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。ついで、反応混合物を０℃で４時間撹拌し、ついで、混合物を飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）でクエンチした。水層をジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。ＭＨ＋３３２
【００８３】
中間体３
（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−７−オクテン酸
ＴＨＦおよびＨ２Ｏの４：１混合物中の（４Ｓ）−３−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−７−オクテノイル］−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２．５５ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）の０．０５Ｍ溶液を、３０％のＨ２Ｏ２（４．０ｍＬ、３０．８２ｍｍｏｌ）、ついで、ＬｉＯＨ（０．７０ｇ、１５．４１ｍｍｏｌ）で０℃で処理した。得られた混合物を撹拌し、室温に一晩加温した。ついで、ＴＨＦを減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で洗浄して、（Ｓ）−４−ベンジル−オキサゾリジン−２−オンを除去した。所望の生成物を酸性（ｐＨ１〜２）水相のＥｔＯＡｃ抽出により単離した。さらなる精製は必要としなかった。高減圧下で静置して、標題化合物を得た。ＭＨ＋１７３
【００８４】
中間体４
（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−ベンゾキシ−７−オクテンアミド
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−７−オクテン酸（１．１２ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０４ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノ−ピリジン（１．９０ｇ、１５．６２ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．５０ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて一晩撹拌した後、ついで、反応物を１ＮのＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２５ｍＬ×２）を用いて抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た。ＭＨ＋２７８
【００８５】
中間体５
（３Ｒ）−３−（５−ヘキセン−１−イル）−Ｎ−ベンゾキシ−２−アゼチジノン
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−ベンゾキシ−７−オクテンアミド（１．５１ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．７２ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）の混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．３ｍＬ、６．５６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を撹拌し、室温に一晩加温した。ついで、反応を水（５０ｍＬ）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下で溶媒を除去した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ６／１）により精製して、標題化合物を得た。ＭＨ＋２６０
【００８６】
中間体６
（２Ｒ）−２−（｛Ｎ−ベンゾキシ−アミノ｝メチル）−７−オクテン酸
ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ−ＭｅＯＨ（１５ｍＬ、３：１：１ｖ／ｖ）の混合物中の（３Ｒ）−３−（５−ヘキセン−１−イル）−Ｎ−ベンゾキシ−２−アゼチジノン（０．３９ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の混合物に、水酸化リチウム一水和物（１．６４ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて一晩撹拌した後、水（１５ｍＬ）を混合物に加えた。溶液を３ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ４に酸性化した。これをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下で溶媒を除去して、標題化合物を得た。ＭＨ＋２７８
【００８７】
中間体７
（２Ｒ）−２−（｛Ｎ−ホルミル−Ｎ−ベンゾキシ−アミノ｝メチル）−７−オクテン酸
ＨＣＯ２Ｈ（３．２ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）の冷溶液に、０℃で、無水酢酸（１．２ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間０℃で撹拌した。得られた混合物に、ゆっくりと、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−（｛Ｎ−ベンゾキシ−アミノ｝メチル）−７−オクテン酸（３５８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を０℃で３時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させることにより除去した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）をこれに加えた。ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＨ＋３０６
【００８８】
中間体８
４−（３−ブテン−１−イル）−６−（ジメチルアミノ）−２−ヒドラジノ−１，３，５−トリアジン
無水ベンゼン（１０．７ｍＬ）中の塩化シアヌル（１．０７ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）に、０℃で、３−臭化ブテニルマグネシウム（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１２．８ｍＬ、６．３８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた混合物を０℃で３時間撹拌した。混合物に、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ）を加え、ついで、ジメチルアミン（ＭｅＯＨ中２．０Ｍ、３．２ｍＬ、６．３８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を撹拌し、室温で２時間にわたって加温した。最終的に、ヒドラジン水和物（７．０ｍＬ）を室温にて加えた。混合物を室温にて一晩撹拌した。ついで、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を白色固体として得た。ＭＨ＋２０９
【００８９】
中間体９
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（｛２−［４−（３−ブテン−１−イル）−６−（ジメチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ヒドラジノ｝カルボニル）−７−オクテン−１−イル］−Ｎ−ベンゾキシホルムアミド
ＤＭＦ（１１ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−（｛Ｎ−ホルミル−Ｎ−ベンゾキシ−アミノ｝メチル）−７−オクテン酸（２３３ｍｇ、１．１２１ｍｍｏｌ）、４−（３−ブテン−１−イル）−６−（ジメチルアミノ）−２−ヒドラジノ−１，３，５−トリアジン（３４２ｍｇ、１．１２１ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．６２ｍＬ、５．６１ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（１８３ｍｇ、１．３４５ｍｍｏｌ）の混合物に、室温にて１−［３−（ジメチルアミノ）−プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２５８ｍｇ、１．３４５ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて一晩撹拌した後、ついで、反応混合物をＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を白色固体として得た。ＭＨ＋４９６
【００９０】
中間体１０
Ｎ−｛［（５Ｒ）−１６−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−２，３，１５，１７，１８−ペンタアザビシクロ［１２．３．１］オクタデカ−１（１８），１０，１４，１６−テトラエン−５−イル］メチル｝−Ｎ−ベンゾキシホルムアミド
ジクロロメタン（２２５ｍＬ、０．００２５Ｍ）中のＮ−［（２Ｒ）−２−（｛２−［４−（３−ブテン−１−イル）−６−（ジメチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ヒドラジノ｝カルボニル）−７−オクテン−１−イル］−Ｎ−ベンゾキシホルムアミド（２８０ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてトリシクロヘキシルホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−イリデン］［ベンジリデン］ルテニウム（ＩＶ）ジクロライド（二世代グラブス触媒、４８ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌し、４８時間加熱還流し、溶媒を減圧下で除去し、ついで、残渣をＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を白色固体として得た。ＭＨ＋４６８
【００９１】
中間体１１
４−（３−ブテン−１−イル）−６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン
ＴＨＦ（１３０ｍＬ）およびＤＭＰ（１３ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（５．２０ｇ、２６．６６ｍｍｏｌ）およびトリス（アセチルアセトネート）鉄（ＩＩＩ）（０．４７ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ゆっくりと、３−ブテニルマグネシウムブロマイド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、５６ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を一晩撹拌した。反応が完了した後、ＴＨＦを減圧下で蒸発させることにより除去した。残渣を、クロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解し、水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＨ＋２１５
【００９２】
中間体１２
４−［６−（３−ブテン−１−イル）−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］モルホリン
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の４−（３−ブテン−１−イル）−６−クロロ−２−（メチルチオ）−ピリミジン（２６．６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５．１ｍＬ、２９．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて、モルホリン（２．６ｍＬ、２９．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌し、８０℃で一晩加熱した。反応が完了した後、揮発性物質を減圧下で蒸発させて除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８：１〜４：１）により精製して、標題化合物を得た。ＭＨ＋２６６
【００９３】
中間体１３
４−（３−ブテン−１−イル）−６−（４−モルホリニル）−２−ヒドラジノピリミジン
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４−［６−（３−ブテン−１−イル）−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］−モルホリン（０．７３ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて、ｍＣＰＢＡ（１．４２ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて１時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた化合物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、ヒドラジン水和物（８ｍＬ）で、室温にて一晩処理した。減圧下で蒸発させた後、残渣ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＨ＋２５０
【００９４】
中間体１４
４−（３−ブテン−１−イル）−６−（２−フラニル）−２−（メチルチオ）ピリミジン
ジオキサン（３７ｍＬ）中の４−（３−ブテン−１−イル）−６−クロロ−２−（メチルチオ）−ピリミジン（０．７９ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）、２−フラニルボロン酸（０．４５ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、４．１ｍＬ）の溶液に、室温にて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２１ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を加えた。シールしたチューブ中の反応混合物を撹拌し、１１０℃で１８時間還流した。反応が完了した後、混合物をシリカゲルのパッドで濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を塩化メチレン（３０ｍＬ）中に溶解した。水（３０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＨ＋２４７
【００９５】
中間体１５
６−ヘプテノイルヒドラジン
塩化メチレン（４０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の６−ヘプテン酸（１．２４ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ゆっくりと、ＴＭＳＣＨＮ２（２Ｍ、１２．１ｍＬ）を室温にて加えた。反応混合物を、さらに３０分間撹拌した。反応が完了した後、混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を、さらに精製することなく、次の工程に直接用いた。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の上記残渣に、ヒドラジン一水和物（５ｍＬ）を室温にて加えた。反応混合物を同じ温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を、さらに高減圧下で一晩乾燥させて、標題化合物を得た。ＭＨ＋１４３
【００９６】
実施例１
【化２４】
2007502825.tif 000026
Ｎ−｛［（５Ｒ）−１６−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−２，３，１５，１７，１８−ペンタアザビシクロ［１２．３．１］オクタデカ−１（１８），１４，１６−トリエン−５−イル］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＮ−｛［（５Ｒ）−１６−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−２，３，１５，１７，１８−ペンタアザビシクロ［１２．３．１］オクタデカ−１（１８），１０，１４，１６−テトラエン−５−イル］メチル｝−Ｎ−ベンゾキシホルムアミド（７５ｍｇ）の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（１５ｍｇ、２０％ｗ／ｗ）を加えた。反応混合物を、３時間室温にて水素化に付した。ついで、反応混合物を、セライトのパッドで濾過し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。溶媒を除去して、標題化合物を得た。ＭＨ＋３８０
【００９７】
実施例２
Ｎ−｛［（５Ｒ）−１６−（４−モルホリニル）−４−オキソ−２，３，１５，１７，１８−ペンタアザビシクロ［１２．３．１］オクタデカ−１（１８），１４，１６−トリエン−５−イル］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
ＭＨ＋４２２
【００９８】
実施例３
Ｎ−｛［（５Ｒ）−１６−（シクロプロピルアミノ）−４−オキソ−２，３，１５，１７，１８−ペンタアザビシクロ［１２．３．１］オクタデカ−１（１８），１４，１６−トリエン−５−イル］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
ＭＨ＋３９２
【００９９】
実施例４
Ｎ−｛［（５Ｒ）−１６−（４−モルホリニル）−４−オキソ−２，３，１７，１８−テトラアザビシクロ［１２．３．１］オクタデカ−１（１８），１４，１６−トリエン−５−イル］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
ＭＨ＋４２１
【０１００】
実施例５
Ｎ−｛［（５Ｒ）−１６−メチル−４−オキソ−２，３，１７，１８−テトラアザビシクロ［１２．３．１］オクタデカ−１（１８），１４，１６−トリエン−５−イル］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
ＭＨ＋３５０
【０１０１】
実施例６
Ｎ−｛［（５Ｒ）−４−オキソ−２，３，１６，１７−テトラアザビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン−５−イル］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
ＭＨ＋３２２
【０１０２】
実施例７
Ｎ−｛［（５Ｒ）−１５−メチル−４−オキソ−２，３，１６，１７−テトラアザビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン−５−イル］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
ＭＨ＋３３６
【０１０３】
実施例８
Ｎ−｛［（５Ｒ）−１５−（４−モルホリニル）−４−オキソ−２，３，１６，１７−テトラアザビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン−５−イル］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
ＭＨ＋４０７
【０１０４】
実施例９
Ｎ−｛［（５Ｒ）−１５−（２−フラニル）−４−オキソ−２，３，１６，１７−テトラアザビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン−５−イル］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
ＭＨ＋３８８
【０１０５】
実施例１０
Ｎ−｛［（５Ｒ）−１５−（４−モルホリニル）−４−オキソ−２，３，１４，１６，１７−ペンタアザビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン−５−イル］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
ＭＨ＋４０８
【０１０６】
実施例１１
Ｎ−｛［（５Ｒ）−１５−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−２，３，１４，１６，１７−ペンタアザビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン−５−イル］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
ＭＨ＋３６６
【０１０７】
実施例１２
Ｎ−｛［（５Ｒ）−４−オキソ−２，３，１５，１６−テトラアザビシクロ［１０．３．１］ヘキサデカ−１（１６），１２，１４−トリエン−５−イル］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
ＭＨ＋３０８
【０１０８】
実施例１３
Ｎ−｛［（５Ｒ）−１４−メチル−４−オキソ−２，３，１５，１６−テトラアザビシクロ［１０．３．１］ヘキサデカ−１（１６），１２，１４−トリエン−５−イル］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
ＭＨ＋３２２
【０１０９】
実施例１４
Ｎ−｛［（５Ｒ）−１４−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−２，３，１５，１６−テトラアザビシクロ［１０．３．１］ヘキサデカ−１（１６），１２，１４−トリエン−５−イル］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
ＭＨ＋３５１
【０１１０】
実施例１５
Ｎ−｛［（５Ｒ）−１４−（４−モルホリニル）−４−オキソ−２，３，１５，１６−テトラアザビシクロ［１０．３．１］ヘキサデカ−１（１６），１２，１４−トリエン−５−イル］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
ＭＨ＋３９３
【０１１１】
実施例１６
Ｎ−｛［（４Ｒ）−３，１５−ジオキソ−１，２−ジアザシクロペンタデカン−４−イル］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
ＭＨ＋３１４
【０１１２】
組成物、投与および生物学的アッセイ
式（１）で示される化合物およびその医薬上許容される塩は、抗生物質に関する標準的な方法で、例えば、経口投与、非経口投与、舌下投与、皮膚から、経皮的に、直腸から、吸入によりあるいは頬側から投与することができる。
【０１１３】
経口投与された場合に活性である、式（１）で示される化合物およびその医薬上許容される塩の組成物は、シロップ、錠剤、カプセル、クリームおよびロゼンジとして処方することができる。一般的には、シロップ処方は、フレーバーまたは着色剤を含有する、液体担体、例えば、エタノール、ピーナッツ油、オリーブ油、グリセリンまたは水中の化合物または塩の溶液からなるだろう。組成物が錠剤形態である場合、固体処方の調製に常用されるいずれの医薬担体を用いてもよい。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、白陶土、タルク、ゼラチン、アカシア、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびシュークロースが挙げられる。組成物がカプセル形態である場合、いずれの慣用的なカプセル化法も適しており、例えば、上記担体をハードゼラチンカプセル殻中に用いる。組成物がソフトゼラチン殻カプセル形態である場合、分散液または懸濁液を調製するために常用されるいずれの医薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、シリケートまたは油が考えられ、ソフトゼラチンカプセル殻中に含まれる。
【０１１４】
典型的な非経口組成物は、非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油を含有していてもよい、滅菌水性または非水性担体中の化合物または塩の溶液または懸濁液からなる。
【０１１５】
典型的な吸入用組成物は、慣用的な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンを用いて、乾燥粉末またはエアロゾルの形態として投与することができる溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態である。
【０１１６】
典型的な坐薬処方は、結合剤および／または滑沢剤、例えば、高分子グリコール、ゼラチン、カカオ脂または他の低融点植物性ワックスあるいは油脂またはその合成アナログと一緒に、このようにして投与された場合に活性である、式（１）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む。
【０１１７】
典型的な皮膚および経皮処方は、慣用的な水性または非水性ビヒクル、例えば、クリーム、軟膏、ローションまたはペーストを含むか、あるいは薬用プラスター、パッチまたは膜の形態である。
【０１１８】
好ましくは、組成物は、患者が１回で投与することができるように、単位投与形態、例えば、錠剤、カプセルまたは計量エアロゾルである。
【０１１９】
経口投与用の各々の単位投与量は、適当には、０．１ｍｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇを含有し、非経口投与用の各々の単位投与量は、適当には、０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの式（１）で示される化合物または遊離酸として計算したその医薬上許容される塩を含有する。鼻腔内投与用の各々の単位投与量は、適当には、１人あたり１〜４００ｍｇ、好ましくは１０〜２００ｍｇを含有する。局所処方は、適当には、０．０１〜５．０％の式（１）で示される化合物を含有する。
【０１２０】
経口投与の１日の投与計画は、適当には、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇの式（１）で示される化合物または遊離酸として計算したその医薬上許容される塩である。非経口投与用の１日の投与計画は、適当には、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇの式（１）で示される化合物または遊離酸として計算したその医薬上許容される塩である。鼻腔内投与および経口吸入用の１日の投与計画は、適当には、約１０〜約５００ｍｇ／人である。所望の活性を示すのに十分な活性成分を１日１〜６回投与してもよい。
本発明の化合物を本発明に従って投与する場合、毒物学的効果は予想されない。
【０１２１】
式（１）で示される化合物の生物学的活性は下記試験により示される：
【０１２２】
生物学的アッセイ：
Lazennec & Meinnel（「Formate dehydrogenase-coupled spectrophotometric assay of ペプチド deformylase」,  Anal. Biochem. 1997, 244, pp.180-182）により開発された連続酵素結合アッセイを少々改変して用いてＳ．ａｕｒｅｕｓまたはＥ．ｃｏｌｉのＰＤＦ活性を２５℃で測定する。反応混合物は５０μｌ中に５０ｍＭのリン酸カリウムバッファー（ｐＨ７．６）、１５ｍＭのＮＡＤ、０．２５Ｕのギ酸デヒドロゲナーゼを含む。ＫＭ濃度の基質ペプチド、ｆ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｓｅｒが含まれる。１０ｎＭのＤｅｆ１酵素を添加して反応の引き金を引き、３４０ｎｍの吸光度を２０分間モニターする。
【０１２３】
抗微生物活性のアッセイ：
National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS)が推奨する方法、Document M7-A4, 「Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically」（出典明示により本明細書に組み入れる）を用いるブロスのマイクロダイリューション（microdilution）により全−細胞抗微生物活性を調べた。化合物を０．０６から６４ｍｃｇ／ｍｌの範囲で２倍系列希釈して試験した。アッセイにおいて１２株のパネルを評価した。このパネルは下記の研究室株からなっていた：Staphylococcus aureus Oxford、Staphylococcus aureus WCUH29、Enterococcus faecalis I、Enterococcus faecalis 7、Haemophilus influenzae Q1、Haemophilus influenzae NEMC1、Moraxella catarrhalis 1502、Streptococcus pneumoniae 1629、Streptococcus pneumoniae N1387、Streptococcus pneumoniae N1387、E. coli 7623 (AcrABEFD+)およびE. coli 120 (AcrAB-)。肉眼で見た場合に増殖を抑制した化合物の最小濃度として最小阻害濃度（ＭＩＣ）を決定した。ミラーリーダー（mirror reader）を用いてＭＩＣ終点の決定をアシストした。
【０１２４】
限定するものではないが、本明細書に引用された特許および特許出願を含むすべての刊行物は、出典明示により本明細書に組み入れる。
【０１２５】
上記記載は、その好ましい具体例を含む本発明を完全に開示する。本明細書に特記される具体例の修飾および改善は、特許請求の範囲内に含まれる。当業者は、さらに検討することなく、上記記載を用いて、本発明をそのすべての範囲に利用することができる。したがって、本明細書の実施例は、単なる説明として解釈されるべきであり、いかなる点においても本発明の範囲を限定するものではない。排他的所有権または特権を特許請求する本発明の具体例は、特許請求の範囲に記載する。
【国際調査報告】
2007502825.tif 000029