(57)【要約】  送達システムが１つのコンパートメントからなる場合には、コンパートメントが、（ｉ）２５℃における飽和濃度よりも低い濃度でポリエチレン酢酸ビニル共重合体に溶解したプロゲストゲン化合物、およびエストロゲン化合物を含む熱可塑性ポリエチレン酢酸ビニル共重合体のコアと、（ｉｉ）両方の化合物に対して透過性であり、コアを覆う熱可塑性ポリエチレン酢酸ビニル共重合体の外皮とを含み、−薬物送達システムが１つを超えるコンパートメントからなる場合には、１つのコンパートメントだけが、（ｉｉｉ）２５℃における飽和濃度よりも低い濃度で熱可塑性ポリエチレン酢酸ビニル共重合体のコアに溶解したプロゲストゲン化合物、およびエストロゲン化合物と、（ｉｖ）両方の化合物に対して透過性であり、コアを覆う熱可塑性ポリエチレン酢酸ビニル共重合体の外皮とを含む、１つ以上のコンパートメントからなり、熱可塑性ポリエチレン酢酸ビニル共重合体に溶解したプロゲストゲン化合物を含む薬物送達システム。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１つ以上のコンパートメントからなり、熱可塑性ポリエチレン酢酸ビニル共重合体に溶解したプロゲストゲン化合物を含む薬物送達システムであって、
薬物送達システムが１つのコンパートメントからなる場合には、コンパートメントが、
（ｉ）２５℃における飽和濃度よりも低い濃度でポリエチレン酢酸ビニル共重合体に溶解したプロゲストゲン化合物、およびエストロゲン化合物を含む熱可塑性ポリエチレン酢酸ビニル共重合体のコアと、
（ｉｉ）両方の化合物に対して透過性であり、コアを覆う熱可塑性ポリエチレン酢酸ビニル共重合体の外皮と
を含み、
薬物送達システムが１つを超えるコンパートメントからなる場合には、１つのコンパートメントだけが、
（ｉｉｉ）２５℃における飽和濃度よりも低い濃度で熱可塑性ポリエチレン酢酸ビニル共重合体のコアに溶解したプロゲストゲン化合物、およびエストロゲン化合物と、
（ｉｖ）両方の化合物に対して透過性であり、コアを覆う熱可塑性ポリエチレン酢酸ビニル共重合体の外皮と
を含む、
薬物送達システム。
【請求項２】
プロゲストゲン化合物がステロイド性プロゲストゲン化合物であり、および／またはエストロゲン化合物がステロイド性エストロゲン化合物である、請求項１に記載の薬物送達システム。
【請求項３】
コアのポリエチレン酢酸ビニル共重合体が、酢酸ビニルを３０から５０重量％含む共重合体である、請求項１および２のいずれか一項に記載の薬物送達システム。
【請求項４】
１つ以上のコンパートメントからなり、熱可塑性ポリエチレン酢酸ビニル共重合体に溶解したプロゲストゲン化合物を含む薬物送達システムであって、
薬物送達システムが１つのコンパートメントからなる場合には、コンパートメントが、
（ｉ）熱可塑性ポリエチレン酢酸ビニル共重合体のコアであり、前記共重合体が酢酸ビニルを３０から５０重量％含み、前記コアが、２５℃における飽和濃度よりも低い濃度でポリエチレン酢酸ビニル共重合体に溶解したプロゲストゲン化合物、およびエストロゲン化合物を含むコアと、
（ｉｉ）コアを覆う熱可塑性ポリエチレン酢酸ビニル共重合体の外皮であり、前記共重合体が酢酸ビニルを１から１５重量％含み、前記外皮が両方の化合物に対して透過性であり、前記外皮の厚さが１０から１００μｍである外皮と
を含み、
薬物送達システムが１つを超えるコンパートメントからなる場合には、１つのコンパートメントだけが、
（ｉｉｉ）酢酸ビニルを３０から５０重量％含む熱可塑性ポリエチレン酢酸ビニル共重合体のコアに２５℃における飽和濃度よりも低い濃度で溶解したプロゲストゲン化合物、およびエストロゲン化合物と、
（ｉｖ）コアを覆う熱可塑性ポリエチレン酢酸ビニル共重合体の外皮であり、前記共重合体が酢酸ビニルを１から１５重量％含み、前記外皮が両方の化合物に対して透過性であり、前記外皮の厚さが１０から１００μｍである外皮と
を含む、
薬物送達システム。
【請求項５】
１つ以上のコンパートメントからなり、熱可塑性ポリエチレン酢酸ビニル共重合体に溶解したプロゲストゲン化合物を含む薬物送達システムであって、
薬物送達システムが１つのコンパートメントからなる場合には、コンパートメントが、
（ｉ）熱可塑性ポリエチレン酢酸ビニル共重合体のコアであり、前記共重合体が酢酸ビニルを３０から５０重量％含み、前記コアが、２５℃における飽和濃度よりも低い濃度でポリエチレン酢酸ビニル共重合体に溶解したプロゲストゲン化合物、およびエストロゲン化合物を含むコアと、
（ｉｉ）コアを覆う熱可塑性ポリエチレン酢酸ビニル共重合体の外皮であり、前記共重合体が酢酸ビニルを１４から２８重量％含み、前記外皮が両方の化合物に対して透過性であり、前記外皮の厚さが７０から２５０μｍである外皮と
を含み、
薬物送達システムが１つを超えるコンパートメントからなる場合には、１つのコンパートメントだけが、
（ｉｉｉ）酢酸ビニルを３０から５０重量％含む熱可塑性ポリエチレン酢酸ビニル共重合体のコアに２５℃における飽和濃度よりも低い濃度で溶解したプロゲストゲン化合物、およびエストロゲン化合物と、
（ｉｖ）コアを覆う熱可塑性ポリエチレン酢酸ビニル共重合体の外皮であり、前記共重合体が酢酸ビニルを１４から２８重量％含み、前記外皮が両方の化合物に対して透過性であり、前記外皮の厚さが７０から２５０μｍである外皮と
を含む、
薬物送達システム。
【請求項６】
プロゲストゲン化合物がエトノゲストレルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の薬物送達システム。
【請求項７】
薬物送達システムのエトノゲストレルの２１日目の放出が８０μｇ／日以上である、請求項６に記載の薬物送達システム。
【請求項８】
エストロゲン化合物がエチニルエストラジオールである、請求項１から７のいずれか一項に記載の薬物送達システム。
【請求項９】
システムがリング形である、請求項１から８のいずれか一項に記載の薬物送達システム。
【請求項１０】
薬物送達システムが１つのコンパートメントからなる、請求項１から９のいずれか一項に記載の薬物送達システム。
【請求項１１】
薬物送達システムが膣内で使用するための薬物送達システムである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の薬物送達システム。
【請求項１２】
薬物送達システムが室温よりも低い温度における特別な保存および輸送条件を必要としない、請求項１から１１のいずれか一項に記載の薬物送達システム。
【請求項１３】
（ｉ）プロゲストゲン化合物およびエストロゲン化合物を含む、均質な薬物添加ポリエチレン酢酸ビニル共重合体コア顆粒を製造するステップと、
（ｉｉ）コア顆粒を、ポリエチレン酢酸ビニル共重合体外皮顆粒とともに共押出しして、外皮によって覆われたコアを含む共重合体繊維を得るステップと、
（ｉｉｉ）繊維を組み合わせてリングにするステップと
を含む、請求項９に記載の薬物送達システムを製造する方法。
【請求項１４】
ステップ（ｉ）のコア顆粒を潤滑剤で潤滑する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
避妊用キットまたはホルモン補充療法用のキットを製造するための請求項１から１２に記載の薬物送達システムの使用。
【請求項１６】
避妊を提供し、同時に性感染症を治療および／または予防するための合剤を製造するための請求項１から１２に記載の薬物送達システムの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、女性の避妊およびホルモン補充療法の分野に関する。
【０００２】
本発明は薬物送達システム、薬物送達システムの製造、ならびにキットまたは合剤を製造するための薬物送達システムの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
薬物送達システム、特に膣内で使用することが意図された薬物送達システムは当技術分野において知られている。
【０００４】
ＵＳ−３９９５６３３およびＵＳ−３９９５６３４は、特別に構築されたホルダの中に組み付けられた、異なる活性物質を含む好ましくは球形または円筒形の別個のリザーバを記載している。
【０００５】
ＵＳ−４２３７８８５は、内部に配置された複数の「スペーサ」によって複数の部分に分割され、その後に管の別々の部分にそれぞれシリコーン流体中の異なる活性物質が充填され、その後、管の２つの端部が互いに接続される、重合体材料の管またはコイルを記載している。しかしこの放出システムにおいては、特に長期に保存されたときに、管の壁を通して、一方のリザーバから他方のリザーバへの活性物質の輸送（拡散）が起こり、その結果、当該活性物質間の予め設定された固定された放出比がある期間にわたって変化する。
【０００６】
ＥＰ−Ａ−００５０８６７は、２つの層、好ましくはシリコーンエストラマー製の２つの層によって覆われた薬理学的に許容される支持リングを含み、内側の層が活性物質を添加したシリコーンエストラマーである、２層式の膣リングを開示している。
【０００７】
ＵＳ−４２９２９６５には、リング形のシリコーン膣送達システムが記載されている。今日、シリコーンエストラマーの使用は以前ほど安全とは考えられておらず、もはや選択の材料ではないことは明らかである。
【０００８】
ＵＳ−４５９６５７６は、それぞれのコンパートメントが異なる活性物質を含む２コンパートメント式の膣リングを記載している。さまざまな活性物質間の放出比が一定である適当なリングを達成するため、コンパートメントの端部はガラス製のストッパによって接合されている。
【０００９】
ポリエチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）共重合体から調製された膣内で使用するための薬物送達システム、具体的には膣リングも当技術分野においては知られている。
【００１０】
例えば、Ｊ．Ａ．Ｈ．ｖａｎ  Ｌａａｒｈｏｖｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ２３２（２００２）１６３〜１７３ページは、ＥＶＡ共重合体を使用して膣リングを調製することを記載している。
【００１１】
ＷＯ−Ａ−９７／０２０１５は、第１のコンパートメントが、ＥＶＡ共重合体のコアと、エトノゲストレル（ｅｔｏｎｏｇｅｓｔｒｅｌ）が添加されたＥＶＡ共重合体の中間層と、薬物が添加されていないＥＶＡ共重合体の外層とからなり、第２のコンパートメントが、エトノゲストレルとエチニルエストラジオールの両方が添加されたＥＶＡ共重合体のコアと、薬物が添加されていないＥＶＡ共重合体の外層とからなる、２コンパートメント式の装置を記載している。この２コンパートメント式装置の調製では、繊維を必要な長さに切り、これらの繊維片を組み合わせてリング形の装置にする必要がある。
【００１２】
ＥＰ−Ａ−８７６８１５は、エチニルエストラジオールおよびエトノゲストレルを含むＥＶＡ共重合体のコアと、薬物が添加されていないＥＶＡ共重合体の外皮とを含む１コンパートメント式の膣リングを記載している。プロゲストゲンステロイドであるエトノゲストレルは、ＥＶＡ共重合体コア材料中に飽和濃度よりも高い濃度で溶解している。
【００１３】
以上の開示中、ＥＰ−Ａ−８７６８１５は明らかにスタンダードを確立している。これは、１コンパートメント設計を含み、ＥＶＡの組合せを使用することによってシラスティックポリマーの必要性をなくし、２種類以上の活性物質を、長期にわたって、互いに対して実質的に一定の比率で放出する。ＥＰ−Ａ−８７６８１５に記載された膣リングはその目的を果たし、避妊を提供するが、この設計をさらに改良することができる。ＥＰ−Ａ−８７６８１５に記載された薬物送達デバイスが物理的に安定なのは、室温よりも低い温度で保存されたときだけである。この装置は、室温よりも低い温度で保存、輸送することを要求し、これには費用がかかり、多くの注意が必要となる。ＥＰ−Ａ−８７６８１５において指摘されているように、プロゲストゲンは最終的に、膣リングの外面に晶出する可能性がある。装置の外皮の表面におけるプロゲストゲンのこのような晶出は、無制御で高いバースト放出につながる可能性がある。
【００１４】
したがって、室温（すなわち約２５℃）またはそれ以上の温度で膣リングを保存するときには、膣リングの外面におけるプロゲストゲンの晶出の可能性を回避することが望ましい。しかし同時に、避妊および／またはホルモン補充療法（ＨＲＴ）において使用される薬剤としての十分な効果を保証するため、放出されるプロゲストゲンの量および放出速度は不変でなければならない。
【００１５】
今回、調製が容易であり、避妊および／またはＨＲＴにおいて使用されるプロゲストゲン化合物の外面晶出の可能性を回避し、それでもなおプロゲストゲン化合物の十分な放出量および放出速度を提供する、改良された薬物送達デバイスが得られた。
【発明の開示】
【００１６】
したがって本発明は、
−薬物送達システムが１つのコンパートメントからなる場合には、コンパートメントが、
（ｉ）２５℃における飽和濃度よりも低い濃度でポリエチレン酢酸ビニル共重合体に溶解したプロゲストゲン化合物、およびエストロゲン化合物を含む熱可塑性ポリエチレン酢酸ビニル共重合体のコアと、
（ｉｉ）両方の化合物に対して透過性であり、コアを覆う熱可塑性ポリエチレン酢酸ビニル共重合体の外皮と
を含み、
−薬物送達システムが１つを超えるコンパートメントからなる場合には、１つのコンパートメントだけが、
（ｉｉｉ）２５℃における飽和濃度よりも低い濃度で熱可塑性ポリエチレン酢酸ビニル共重合体のコアに溶解したプロゲストゲン化合物、およびエストロゲン化合物と、
（ｉｖ）両方の化合物に対して透過性であり、コアを覆う熱可塑性ポリエチレン酢酸ビニル共重合体の外皮と
を含む、１つ以上のコンパートメントからなり、熱可塑性ポリエチレン酢酸ビニル共重合体に溶解したプロゲストゲン化合物を含む薬物送達システムを提供する。
【００１７】
改良されたこの薬物送達システムは室温条件（約２５℃）下で物理的に安定であり、したがって室温よりも低い温度において特別な保存および輸送条件を必要としない。さらにこの薬物送達システムは調製が容易であり、それにもかかわらず、避妊および／またはＨＲＴにおいて使用されるプロゲストゲン化合物の放出に関して十分な放出量および放出速度を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明の利点は、上述の薬物送達システムを設計することによって得られる。この薬物送達システムは、２つの層、すなわちコアと外皮とからなる少なくとも１つのコンパートメントを含む。外皮はコアを直接覆っており、このことは、経済的に魅力的な調製プロセスによって薬物送達システムを調製することができる単純な設計をこの薬物送達システムに与える。
【００１９】
一実施形態においては、２５℃における飽和濃度よりも低い濃度でポリエチレン酢酸ビニル共重合体に溶解したプロゲストゲン化合物をコアが含むような濃度でプロゲストゲン化合物が存在する。他の実施形態においては、比較的に高い濃度の酢酸ビニルを含むポリエチレン酢酸ビニル共重合体、すなわち酢酸ビニル共重合体を３０から５０重量％含む共重合体を使用することによって、２５℃における飽和濃度よりも低いコア中プロゲストゲン化合物濃度を得ることができる。他の実施形態においては、コアのポリエチレン酢酸ビニル共重合体が酢酸ビニルを３２から４５重量％含む。比較的に高い濃度の酢酸ビニルを含むこのようなポリエチレン酢酸ビニル共重合体を使用すると、コアからのプロゲストゲン化合物の放出が低下することが分かった。
【００２０】
一実施形態においてはポリエチレン酢酸ビニル共重合体の酢酸ビニル含量が３２から５０重量％であり、他の実施形態においては３５から５０重量％である。このような高い酢酸ビニル含量を有するポリエチレン酢酸ビニル共重合体をコアに対して使用すると、有利な柔軟性を有するシステムが得られる。
【００２１】
他の実施形態においては、酢酸ビニルを１から１５重量％含むポリエチレン酢酸ビニル共重合体から外皮が調製され、他の実施形態においては、酢酸ビニルを５から１５重量％含むポリエチレン酢酸ビニル共重合体から外皮が調製される。
【００２２】
他の実施形態においては、厚さ１０から１１０μｍの外皮を有する薬物送達システムにおいて、１から１５重量％のポリエチレン酢酸ビニル含量を有利に使用することができる。このような厚さ約１１０μｍ未満の外皮は、薬物送達デバイス全体の良好な柔軟性を得るのに有利である。さらに、このような厚さおよび酢酸ビニル含量の外皮の使用は有利な低バースト放出をもたらす。
【００２３】
他の実施形態においては、外皮のポリエチレン酢酸ビニル共重合体の酢酸ビニル含量が１４から２８重量％である。このような酢酸ビニル含量は、非常に良好なプロセスコンシステンシ（ｐｒｏｅｓｓ  ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ）を特に得やすい厚さ７０から２５０μｍの外皮を有する薬物送達デバイスにおいて有利に使用することができる。酢酸ビニル含量が約１４から２８重量％のポリエチレン酢酸ビニル共重合体の外皮はさらに、材料の老化の程度が有利に低くなるので有利である。このような老化は化学的な老化でありまたは物理的な老化である。特定の理論に結び付けたいわけではないが、老化は、共重合体の重合体構造の物理変化による放出プロファイル（特性）のなだらかな経時変化をもたらしうることに留意されたい。したがって上記の実施形態では、長期保存後の活性成分の放出プロファイルの変化の程度が有利に低くなる。
【００２４】
コアと外皮のポリエチレン酢酸ビニル共重合体は独立に、例えばＥｌｖａｘ（登録商標）、Ｅｖａｔａｎｅ（登録商標）、Ｌｕｐｏｌｅｎ  Ｖ（登録商標）、Ｍｏｖｒｉｔｏｎ（登録商標）、Ｕｌｔｒａｔｈｅｎｅ（登録商標）、Ａｔｅｖａ（登録商標）およびＶｅｓｔｙｐａｒ（登録商標）の商品名で市販されている製品、例えばＤｕｐｏｎｔ社（例えばＤｕｐｏｎｔ  ７６０）、Ｅｑｕｉｓｔａｒ社（例えばＥｑｕｉｓｔａｒ  ＵＥ６３７−０００）、Ｈｕｎｔｓｍａｎ社（例えばＨｕｎｔｓｍａｎ  ＰＥ１９０３）およびＥｘｘｏｎ  Ｍｏｂｉｌ社（Ｆ１００３０９）によって販売されている他のポリエチレン酢酸ビニル共重合体など、市販の任意のポリエチレン酢酸ビニル共重合体とすることができる。コア用の適当なポリエチレン酢酸ビニル共重合体には、市販のＡｔｅｖａ（登録商標）４０３０、Ａｔｅｖａ（登録商標）３３２５、Ｅｖａｔａｎｅ（登録商標）３３−２５およびＥｖａｔａｎｅ（登録商標）４０−５５が含まれる。外皮用の適当なポリエチレン酢酸ビニル共重合体には、市販のＡｔｅｖａ（登録商標）１０７０、Ａｔｅｖａ（登録商標）１２３１  ｅｎ  Ａｔｅｖａ（登録商標）１５２５、Ｅｖａｔａｎｅ（登録商標）１０２０  ＶＮ３、Ｅｖａｔａｎｅ（登録商標）１０４０  ＶＮ４およびＥｖａｔａｎｅ（登録商標）１０８０  ＶＮ５が含まれる。
【００２５】
本発明のプロゲストゲン化合物は任意のプロゲストゲンとすることができる。他の実施形態においては、プロゲストゲン化合物がステロイド性プロゲストゲン化合物である。適当なプロゲストゲン化合物の例には、デソゲストレル、エトノゲストレル、レボノルゲストレル、ノルゲスチメート、ゲストデン、ドロスピレノンなどの化合物、およびプロゲストゲン活性を有するこの他の任意の化合物が含まれる。特定の一実施形態においては、プロゲストゲン化合物がエトノゲストレル（３−ケトデソゲストレル）である。
【００２６】
他の実施形態においては、プロゲストゲン化合物がエトノゲストレルであるときに、コア中にエトノゲストレルが、２５℃における飽和濃度よりも低い、コアの重量の０．１から１．０重量％の濃度で存在し、他の実施形態においては０．３から０．８重量％の濃度で存在する。特定の一実施形態においては、コア中にエトノゲストレルが０．４から０．７重量％の濃度で存在する。
【００２７】
エストロゲン化合物は任意のエストロゲンとすることができる。他の実施形態においてはエストロゲン化合物がステロイド性エストロゲン化合物である。適当なエストロゲン化合物の例には、エストラジオール、エストリオール、メストラノール、吉草酸エストラジオール、エチニルエストラジオールなどの化合物が含まれる。特定の一実施形態においてはエストロゲン化合物がエチニルエストラジオールである。他の実施形態においては、コア中にエチニルエストラジオールがコア重量の０．０１から０．５重量％の濃度で存在し、他の実施形態においては０．０５から０．２重量％の濃度で存在する。特定の一実施形態においては、コア中にエチニルエストラジオールが０．０７から０．１５重量％の濃度で存在する。
【００２８】
プロゲストゲン化合物およびエストロゲン化合物の他に、この薬物送達システムは他の薬物、例えば抗菌薬を含むことができる。このような抗菌薬を使用して例えば、ＡＩＤＳ、クラミジア、ヘルペス、淋病などの性感染症（ＳＴＤ）を同時に治療および／または防ぐことができる。この抗菌薬は、任意の抗生物質、任意の抗ウイルス薬、任意の抗真菌薬、任意の抗原生動物薬などの任意の抗細菌薬とすることができる。本発明の膣リングに組み込むことが企図される抗菌薬の一例がマンデル酸縮合重合体（Ｚａｎｅｆｅｌｄ  ｅｔ  ａｌ．（２００２），Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ  ７８（５）：１１０７−１１１５）である。他の例はダピビリン（ｄａｐｉｖｉｒｉｎｅ）（４−［［４−［２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル］である。
【００２９】
本発明に基づく改良された薬物送達システムは、避妊および／またはＨＲＴにおいて使用されるプロゲストゲン化合物を十分な放出量および放出速度で放出する。この十分な放出量および放出速度は、全放出期間中のそれぞれの時点において、プロゲストゲン化合物が安全で十分に有効な量で放出されることと理解される。具体的には、プロゲストゲン化合物の放出プロファイルはそれほど急でなくてもよい。要求される平均放出は用途によって異なる。避妊に使用される他の実施形態においては、平均放出がそれほど低くなくてもよい。実際的な一実施形態においては、プロゲストゲン化合物がエトノゲストレルであるとき、避妊に使用されるエトノゲストレルの十分な放出量および放出速度が、Ｎｕｖａｒｉｎｇ（登録商標）の放出量および放出速度と同様である。一実施形態においては、このような薬物送達デバイスの２１日目のエトノゲストレル放出（Ｒ２１）は８０μｇ／日以上である。他の実施形態においては、このような薬物送達デバイスの平均エトノゲストレル放出は９６から１４４μｇ／日である。他の実施形態においては、このような薬物送達デバイスのエトノゲストレル放出が、Ｒ２および／またはＲ２１における放出によって表され、Ｒ２が１２２〜１８１μｇ／日であり、および／またはＲ２１が８２から１２１μｇ／日である。他の実施形態においては、このような薬物送達デバイスのエトノゲストレルの放出が、Ｒ２および／またはＲ２１の放出によって表され、Ｒ２が１３５〜１６５μｇ／日であり、および／またはＲ２１が８５から１１５μｇ／日である。他の実施形態においては、このような薬物送達デバイスのエトノゲストレルの放出が、Ｒ２および／またはＲ２１の放出によって表され、Ｒ２が１４０〜１６０μｇ／日であり、および／またはＲ２１が９０から１１０μｇ／日である。他の実施形態においては、プロゲストゲン化合物がエトノゲストレルであるときに、Ｒ２が約１５０μｇ／日であり、および／またはＲ２１が約１００μｇ／日である。
【００３０】
一実施形態においては、本発明に基づく薬物送達システムが、円筒形のコアとこのコアを覆う外皮とからなる円筒形の繊維である。特定の一実施形態においてはこのような円筒形繊維の断面直径が約２．５から６ｍｍ、特定の一実施形態においては約３．０から５．５ｍｍ、他の実施形態においては約３．５から４．５ｍｍ、他の実施形態においては４．０から５．０ｍｍである。一実施形態においてはコア体の表面積が８００ｍｍ２超、他の実施形態においては１０００ｍｍ２超、他の実施形態においては１７００〜２２００ｍｍ２程度である。膣に対する使用が意図された薬物送達システムの設計（物理寸法）が対象者の不都合を防止するものである場合には、これらよりもかなり大きな表面積が可能である。
【００３１】
本発明に基づく薬物送達システムは螺旋形、Ｔ字形、リング形を含むいくつかの形状を有することができる。ただしこれらに限定されるわけではない。特定の一実施形態においては本発明に基づく薬物送達システムがリング形、すなわち環状の薬物送達システムである。特定の一実施形態においては薬物送達システムが、リングの外周が５０から６０ｍｍのリング形薬物送達システムであり、他の実施形態においてはリングの外周が５２から５６ｍｍである。
【００３２】
この薬物送達システムは、請求項に記載された特性を有する少なくとも１つのコンパートメントを含む。このコンパートメントの他に、１つ以上の追加のコンパートメントが存在することができ、コンパートメントの総数を例えば２つまたは３つとすることができる。例えば、プラシーボコンパートメントあるいは１種以上の他の薬物が添加されたコンパートメントである追加のコンパートメントを追加することができる。このような追加のコンパートメントは、例えばプロゲストゲンとエストロゲンの比が避妊に適した比とは異なるホルモン補充療法を実践する際に有利である。先に提案したように、このような追加のコンパートメントはさらに、プロゲストゲン化合物およびエストロゲン化合物に加えて、ＡＩＤＳ、クラミジア、ヘルペス、淋病などのＳＴＤを治療および／または予防するための抗菌薬を投与するのに有利である。
【００３３】
しかし特定の一実施形態においては、薬物送達システムが、請求項に記載された特性を有する単一のコンパートメントからなる。
【００３４】
特定の一実施形態においては、薬物送達システムが１つ以上のコンパートメントからなり、熱可塑性ポリエチレン酢酸ビニル共重合体に溶解したプロゲストゲン化合物を含み、
−薬物送達システムが１つのコンパートメントからなる場合には、コンパートメントが、
（ｉ）熱可塑性ポリエチレン酢酸ビニル共重合体のコアであり、前記共重合体が酢酸ビニルを３０から５０重量％含み、前記コアが、２５℃における飽和濃度よりも低い濃度でポリエチレン酢酸ビニル共重合体に溶解したプロゲストゲン化合物、およびエストロゲン化合物を含むコアと、
（ｉｉ）コアを覆う熱可塑性ポリエチレン酢酸ビニル共重合体の外皮であり、前記共重合体が酢酸ビニルを１から１５重量％含み、前記外皮が両方の化合物に対して透過性であり、前記外皮の厚さが１０から１１０μｍである外皮と
を含み、
−薬物送達システムが１つを超えるコンパートメントからなる場合には、１つのコンパートメントだけが、
（ｉｉｉ）酢酸ビニルを３０から５０重量％含む熱可塑性ポリエチレン酢酸ビニル共重合体のコアに２５℃における飽和濃度よりも低い濃度で溶解したプロゲストゲン化合物、およびエストロゲン化合物と、
（ｉｖ）コアを覆う熱可塑性ポリエチレン酢酸ビニル共重合体の外皮であり、前記共重合体が酢酸ビニルを１から１５重量％含み、前記外皮が両方の化合物に対して透過性であり、前記外皮の厚さが１０から１１０μｍである外皮と
を含む。
【００３５】
他の実施形態においてはコア中のプロゲストゲン化合物濃度が０．３から０．８重量％である。
【００３６】
他の実施形態においては前記外皮の厚さが２０から１００μｍである。他の実施形態においては前記外皮の厚さが３０から７０μｍである。他の実施形態においては外皮の共重合体が酢酸ビニルを１から１４重量％含む。他の実施形態においては外皮の共重合体が酢酸ビニルを１から１２重量％含む。このような薬物送達システムは、有利な低バースト放出を得ることができるという追加の利点を有する。
【００３７】
本発明の他の特定の実施形態においては、薬物送達システムが１つ以上のコンパートメントからなり、熱可塑性ポリエチレン酢酸ビニル共重合体に溶解したプロゲストゲン化合物を含み、
−薬物送達システムが１つのコンパートメントからなる場合には、コンパートメントが、
（ｉ）熱可塑性ポリエチレン酢酸ビニル共重合体のコアであり、前記共重合体が酢酸ビニルを３０から５０重量％含み、前記コアが、２５℃における飽和濃度よりも低い濃度でポリエチレン酢酸ビニル共重合体に溶解したプロゲストゲン化合物、およびエストロゲン化合物を含むコアと、
（ｉｉ）コアを覆う熱可塑性ポリエチレン酢酸ビニル共重合体の外皮であり、前記共重合体が酢酸ビニルを１４から２８重量％含み、前記外皮が両方の化合物に対して透過性であり、前記外皮の厚さが７０から２５０μｍである外皮と
を含み、
−薬物送達システムが１つを超えるコンパートメントからなる場合には、１つのコンパートメントだけが、
（ｉｉｉ）酢酸ビニルを３０から５０重量％含む熱可塑性ポリエチレン酢酸ビニル共重合体のコアに２５℃における飽和濃度よりも低い濃度で溶解したプロゲストゲン化合物、およびエストロゲン化合物と、
（ｉｖ）コアを覆う熱可塑性ポリエチレン酢酸ビニル共重合体の外皮であり、前記共重合体が酢酸ビニルを１４から２８重量％含み、前記外皮が両方の化合物に対して透過性であり、前記外皮の厚さが７０から２５０μｍである外皮と
を含む。
【００３８】
他の実施形態においてはコア中のプロゲストゲン化合物濃度が０．３から０．８重量％である。他の実施形態においては前記外皮の厚さが７５から２５０μｍであり、他の実施形態においては前記外皮の厚さが８０から１８０μｍである。他の実施形態においては前記外皮の厚さが１００から２５０μｍである。他の実施形態においては前記外皮の厚さが１１０から２５０μｍである。他の実施形態においては熱可塑性外皮の酢酸ビニル含量が１４から２８重量％である。他の実施形態においては外皮の酢酸ビニル含量が１６から２５重量％である。
【００３９】
このような薬物送達システムは、放出プロファイルが外皮共重合体の老化の影響をあまり受けず、場合によってはほとんどまたは全く受けない、改良された安定度を示す。
【００４０】
本発明の薬物送達システムは、共押出しおよび／またはブレンド押出しなどの知られている任意の押出しプロセスによって製造することができる。例えば、薬物を添加したコアと薬物無添加の外層とを共押出しすることができる。このようにして得た繊維を必要な長さの繊維片に切断し、それぞれの繊維片を適当な任意の方法で組み合わせて、例えばリング形の装置にすることができる。一実施形態においてはこの繊維を長さ１３５から１８５ｍｍの繊維片に切断し、他の実施形態においては長さ１５５から１５９ｍｍの繊維片に切断し、他の実施形態においては長さ約１５７ｍｍの繊維片に切断する。続いてこれらの繊維片を組み合わせてリング形装置とする。リング形装置への組立てはこの目的に適した任意の方法で実施することができる。例えば、接着剤によって、または高温（例えば約４０℃超）の型の中に繊維を入れ、融解した高密度ポリエチレンを繊維の両方の端と端の間に噴射し、その後、調製されたリングを冷却することによって、あるいは溶接によって、繊維の両端を互いに接合することができる。一実施形態においては、ＴＷＩモノ溶接ユニット上において繊維の両端を溶接温度１３０℃で１５から２０秒間互いに溶接することによって、リング形薬物送達システムを調製する。
【００４１】
したがって、本発明はさらに、
（ｉ）プロゲストゲン化合物およびエストロゲン化合物を含む、均質な薬物添加ポリエチレン酢酸ビニル共重合体コア顆粒を製造するステップと、
（ｉｉ）コア顆粒を、ポリエチレン酢酸ビニル共重合体外皮顆粒とともに共押出しして、外皮によって覆われたコアを含む共重合体繊維を得るステップと、
（ｉｉｉ）繊維を組み合わせてリングにするステップと
を含む、リング形の薬物送達システムを製造する方法を提供する。
【００４２】
先に指摘したとおり、この添加された（薬物が添加された）均質な重合体は、適当なプロゲストゲン化合物および適当なエストロゲン化合物が添加された適当なポリエチレン酢酸ビニル共重合体とすることができる。外皮の重合体は、他の適当なポリエチレン酢酸ビニル共重合体とすることができる。
【００４３】
熱可塑性ポリエチレン酢酸ビニル共重合体コア顆粒は、コア用のポリエチレン酢酸ビニル共重合体を粉化し、粉化されたコア用の重合体を、コアに添加するプロゲストゲンおよび／またはエストロゲン化合物と乾燥粉末混合し、得られた粉末混合物をブレンド押出しし、得られた添加された重合体ストランドを切断して顆粒とし、それによってコア顆粒を得ることによって調製することができる。このコア顆粒を潤滑剤で潤滑することができる。適当な潤滑には例えば、ｉｒｇａｗａｘ、滑石、エーロシル（ａｅｒｏｓｉｌ）およびステアリン酸塩、例えばステアリン酸マグネシウムが含まれる。
【００４４】
調製されたリングは例えば、場合によっては滅菌または消毒した後に、例えばＥＰ−Ａ−１０３７８１２に記載されているものなどの適当なサシェに入れて包装することができる。
【００４５】
本発明に基づく薬物送達システムは、女性の避妊およびホルモン補充療法の分野において使用するのに特に適している。この薬物送達システムは、プロゲストゲン化合物およびエストロゲン化合物の制御された同時放出のために有利に使用することができる。すでに指摘したように、この薬物送達システムを使用してさらに、同時に避妊を提供し、微生物の病気と戦うことができる。治療および／または予防される微生物感染症は、任意の細菌、ウイルス、真菌または原生動物感染症とすることができる。具体的には、本発明のリングの中に抗菌剤を組み込むことによって、ＨＩＶ、クラミジア、淋病、ヘルペスなどの性感染症を治療することができる。
【００４６】
本発明はさらに、ａ）女性の膣道内に本発明の薬物送達システムを配置するステップと、ｂ）膣道内にこのシステムを少なくとも約２１日間保持するステップとを含む避妊法を提供する。本発明はさらに、女性の膣道内に本発明の薬物送達システムを配置するステップと、膣道内にこのシステムを少なくとも約２１日間保持するステップとを含む、同時に避妊を提供し、同時に性感染症を治療または予防する方法を提供する。
【００４７】
一実施形態においては、約２１日後に約１週間、薬物送達システムを取り出し、月経を可能にする。他の実施形態においては、約４２、６３、８４、１０５、１２６、１４７、１８６、１８９、２１０、２３１、２５２、２７３、２９４、３１５、３３６または３５７日後に薬物送達システムを取り出し、あるいは１ヶ月ごとに約１週期間、薬物送達システムを取り出し、月経を可能にする。月経を可能にするこの約１週間の後、女性の膣内に本発明の新しい薬物送達システムを挿入して、次の１回または数回の女性周期における避妊を提供する。
【００４８】
他の実施形態においては、約２１日後に薬物送達システムを取り出し、次の薬物送達システムを、以前の薬物送達システムを取り出した直後に、すなわち月経を可能にするための約１週間の期間を設けることなく挿入する。他の実施形態においては、薬物送達システムを、約４２、６３、８４、１０５、１２６、１４７、１８６、１８９、２１０、２３１、２５２、２７３、２９４、３１５、３３６または３５７日後、あるいはひと月ごとに取り出す。
【００４９】
他の実施形態においては、本発明が、避妊用のキットまたはホルモン補充療法用のキットを製造するための上述の薬物送達システムの使用を提供する。
【００５０】
他の実施形態においては、本発明が、避妊を提供し、同時に性感染症を治療および／または予防するための合剤を製造するための上述の薬物送達システムの使用を提供する。
【００５１】
以下の非限定的な実施例によって本発明をさらに説明する。
【実施例】
【００５２】
実施例の調製
外皮用のポリエチレン酢酸ビニル共重合体材料およびコア用のポリエチレン酢酸ビニル共重合体材料を含むリング形薬物送達システムの実施例を以下のようにして調製した。これらの材料の寸法および活性成分の濃度は表Ｉに示すとおりである。
【００５３】
コアに対して使用する共重合体に、エトノゲストレル（プロゲストゲン化合物）およびエチニルエストラジオール（エストロゲン化合物）を加え、均質に混合した。
【００５４】
実施例１〜１０のコア材料の混合は、微粉状の上記化合物と共重合体粉末とをステンレス鋼製のドラムの中に入れ、Ｒｈｏｅｎｒａｄ（バレル−フープ（Ｂａｒｒｅｌ−ｈｏｏｐ）原理）を使用して、約４６ｒｐｍの固定回転速度で１５分間、乾燥粉末混合することによって実行した。
【００５５】
実施例１２〜１４のコア材料の混合は、微粉状の上記化合物と共重合体粉末とをステンレス鋼製のドラムの中に入れ、Ｒｈｏｅｎｒａｄ（バレル−フープ原理）を使用して、約２６ｒｐｍの固定回転速度で６０分間、乾燥粉末混合することによって実行した。
【００５６】
実施例１１のコア材料の調製に関しては、共重合体粉末の代わりに共重合体顆粒を使用して、微粉状の上記化合物と混合した。混合は、ステンレス鋼製のドラムの中で、Ｒｈｏｎｒａｄ（バレル−フープ原理）を使用して、約２６ｒｐｍの固定回転速度で６０分間実行した。
【００５７】
続いて、均質化された混合物を、２５ｍｍ共回転ダブルスクリューブレンド押出機を使用してブレンド押出しし、その結果得られた、薬物が添加されたポリマーストランドを、Ｓｃｈｅｅｒグラニュレータを使用して切断して、顆粒とした。この工程によって、薬物を添加したコア顆粒を製造した。
【００５８】
薬物を添加した実施例１１〜１４のコア顆粒は、顆粒化した後、ふるいに通した。次の処理ステップ（共押出し）を容易にするため、薬物が添加された全ての実施例のコア顆粒をステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑した。実施例１〜１０においては、Ｐｌａｓｔｉｃ  Ｍａｃｈｉｎｅｎｂａｕ共押出機において、薬物を添加したコア顆粒を、外皮に対して使用する共重合体とともに共押出しした。実施例１１〜１４においては、Ｆｏｕｒｎｅ３５−２２共押出機において、薬物を添加したコア顆粒を、外皮に対して使用する共重合体とともに共押出しした。外皮材料とコア材料はセルフセンタリング紡糸ブロックの中で合わせ、そこからは共押出しされた２本の繊維が生み出された。（それぞれの層の体積流量（メルトフロー）を制御するため、）繊維ごとに別個の２つの紡糸ポンプを使用した。使用した毛管の直径は３．６ｍｍであり、繊維は全て押出温度１１０℃で押し出した。
【００５９】
薬物を添加した実施例１〜１０の繊維は押出速度１ｍ／分、薬物を添加した実施例１２〜１４の繊維は押出速度６．７ｍ／分、薬物を添加した実施例１１の繊維は押出速度２．０ｍ／分で加工した。
【００６０】
紡糸口金を出た外皮−コア繊維を、引取りユニットによって空気中、続いて水浴（１０〜２０℃）中に導いた。レーザマイクロメータを使用して繊維の外径をオンラインで連続測定した。この後、繊維を切断して約１５７ｍｍの繊維片とした。続いて、実施例１〜１０に関しては、Ｌｏｃｔｉｔｅ（登録商標）アクリル酸樹脂接着剤を使用して繊維片の両端を互いに接着した。実施例１１〜１４に関しては繊維片の両端を１３０℃で１７秒間溶接して、リングを形成した。それぞれの実施例の外皮およびコアに対して使用した材料の特性を表ＩＩに示す。
【００６１】
飽和濃度の測定
使用したポリエチレン酢酸ビニル共重合体のエトノゲストレルの飽和濃度を測定するため、フィルム押出しによって約２００ｍｍのフィルムを調製した。このフィルムを５×５ｃｍのフィルム片に切断し、続いて２５℃のエトノゲストレル飽和水溶液に浸した。６週間のインキュベーションの後、平衡状態に達し、このときのフィルムのエトノゲストレル含量を分析した。フィルム片を７０℃のメタノールで２０時間抽出し、続いて、３．９×１５０ｍｍのＮｏｖａｐａｋ  Ｃｌ８カラムを使用した、カラム温度３０℃、移動相メタノール／水／ＴＨＦ（４６／４８／６体積／体積％）、流量１．５ｍｌ／分、注入体積４０μｌのＨＰＬＣによってエトノゲストレル濃度を評価した。検出は２１０ｎｍにおけるＵＶ検出によって実施した。
【００６２】
繊維の寸法
加工の直後に繊維の寸法（外径および外皮の厚さ）を測定した。外径はレーザ厚さ計（Ｍｉｔｕｔｏｙｏ）によって測定した。外皮の厚さは顕微鏡（Ｊｅｎａ）を使用して測定した。
【００６３】
共重合体の酢酸ビニル含量
ＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩに記載されている、実施例２〜１４において使用した共重合体の酢酸ビニル含量を、ＤＲＸ６００＼ＮＭＲ分光計（Ｂｒｕｋｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｐｉｎ、スイス）での１Ｈ  ＮＭＲによって測定した。このＮＭＲ法に関しては、試料の異なる部分から得た約３〜５ｍｇの切片１５〜２０ｍｇ分を、テトラクロロエタン−ｄ２０．７ｍｌと混合した。続いて、１００℃の油浴中でＮＭＲ管を１５〜１８時間加熱した。この後、完全な緩和を保証するため、１２８スキャンおよび５秒のＤ１を用いて９０〜１００℃の陽子スペクトルを得た。０．３Ｈｚの指数乗算、続いてフーリエ変換を適用することによってこのスペクトルを処理した。このスペクトルを積分し、ＣＨＯ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３基の積分を１に設定した。酢酸ビニル含量は式Ｉを用いて計算した。
【００６４】
【数１】
2007530500.tif 000002
【００６５】
ｙを１に設定すると（上記参照）、この式は簡約化されて式ＩＩとなる。
【００６６】
【数２】
2007530500.tif 000003
【００６７】
測定は、２つの異なる試料を使用して全く同様に実施した。酢酸ビニル含量は得られたスペクトルから計算した。
【００６８】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出速度
３７℃の水２００ｍｌに試料を浸し、７５０ｒｐｍで連続撹拌することによって、実施例１〜１４のエトノゲストレルのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出速度を測定した。シンク（ｓｉｎｋ）条件を維持するため、容器の水はオートサンプラによって毎日取替えた。エトノゲストレル濃度は、３．９×１５０ｍｍのＮｏｖａｐａｋ  Ｃｌ８カラムを使用した、カラム温度３０℃、移動相アセトニトリル：水（３０／７０体積／体積％）、流量１．５ｍｌ／分、注入体積は１０μｌのＨＰＬＣによって毎日測定した。検出は２０５ｎｍにおけるＵＶ検出によって実施した。（Ｊ．Ａ．Ｈ．ｖａｎ  Ｌａａｒｈｏｖｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ２３２（２００２）１６３〜１７３ページも参照されたい。）
【００６９】
安定性
実施例の寸法および活性成分の濃度は表Ｉに要約されており、使用した材料の特性は表ＩＩに要約されている。実施例１〜１４ならびにＥＰ−Ａ−０８７６８１５に基づく製品である市販のＮｕｖａｒｉｎｇ（登録商標）のエトノゲストレルの放出プロファイルの概要を図１に示す。
【００７０】
２５℃における飽和濃度よりも高濃度のため、Ｎｕｖａｒｉｎｇ（登録商標）および比較例１の試料中のエトノゲストレルは、最終的に装置の外皮の表面に晶出する可能性があり、これは望ましくない。
【００７１】
表ＩＩＩおよび図１によって示されているように、実施例２〜１４は、２５℃における飽和濃度よりも低い濃度を有する本発明に基づく薬物送達システムを用いて、避妊および／またはＨＲＴにおいて使用するための同様の十分なエトノゲストレル放出プロファイルが得られることを示している。
【００７２】
【表１】
2007530500.tif 000004
【００７３】
【表２】
2007530500.tif 000005
【００７４】
【表３】
2007530500.tif 000006
【００７５】
バースト放出
バースト放出の程度はバースト放出率によって示される。バースト放出率は式ＩＩＩを用い、ｔ＝０において測定した。
【００７６】
【数３】
2007530500.tif 000007
【００７７】
実施例１〜１４のバースト放出率をｔ＝０において測定した。結果を表ＩＶに示す。
【００７８】
【表４】
2007530500.tif 000008
【００７９】
コアの材料の影響を排除するため、コア中のエトノゲストレルおよび酢酸ビニル含量が同様の実施例だけを比較した。表ＩＶに示されているように、比較的に低い酢酸ビニル含量を有する比較的に薄いポリエチレン酢酸ビニル共重合体外皮を備えた薬物送達システムは、有利に低いバースト放出を示す。
【００８０】
柔軟性
さらに、実施例１〜１４の柔軟性を測定し、Ｎｕｖａｒｉｎｇ（登録商標）の柔軟性と比較した。柔軟性は、プレス−プル（ｐｒｅｓｓ−ｐｕｌｌ）装置（ＬＲ  ５Ｋ、Ｌｌｏｙｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社）によって測定した。弛緩状態にあるリング形薬物送達システム全体を２つのＶ字形ホルダの中に固定した。Ｖ字形プロファイルの角と角の間の距離は５４ｍｍである。続いて、Ｖ字形プロファイルの角と角の間の距離が２１ｍｍになるまで、これらのホルダを、所定の５０ｍｍ／分の速度で互いに向かって押した。ある変形をリングに生じさせるためにリング形薬物送達システムに加えられた力（ニュートン）を所定の点で測定した。すなわち、変形が１０ｍｍ（すなわち距離が４４ｍｍ）、２０ｍｍ（すなわち距離が３４ｍｍ）、３０ｍｍ（すなわち距離が２４ｍｍ）および３３ｍｍ（すなわち距離が２１ｍｍ）のときに、リング形薬物送達システムに加えられた力を測定した。結果を表Ｖに要約して示す。
【００８１】
【表５】
2007530500.tif 000009
【００８２】
高酢酸ビニル含量のポリエチレン酢酸ビニル共重合体から調製された外皮を含むリング形薬物送達システム
ポリエチレン酢酸ビニル共重合体は保存中に老化する。この老化過程中に、ポリエチレン酢酸ビニル共重合体の結晶領域および非晶質領域が転位する。この共重合体の老化の結果として、活性成分、ここではエトノゲストレルの放出は変化しうる。共重合体の老化の程度は老化率によって示される。老化率は式ＩＶを用いて測定した。
【００８３】
【数４】
2007530500.tif 000010
【００８４】
実施例１〜１０および１１〜１４の老化の推移は、実時間条件（すなわち２０℃で８か月の保存および２５℃で３か月の保存）ならびに促進条件（すなわち４０℃で５か月および３か月の保存）で試験した。保存後、２日目のエトノゲストレルの放出を測定し、老化率を計算した。結果を表ＶＩに示す。
【００８５】
【表６】
2007530500.tif 000011
【００８６】
コアの材料の影響を排除するため、コア中のエトノゲストレルおよび酢酸ビニル含量が同様の実施例だけを比較する。表ＶＩの結果は、４０℃で５か月間保存した後、比較的に高い酢酸ビニル含量を有する比較的に厚いポリエチレン酢酸ビニル共重合体外皮を備えた薬物送達システムは相対的に老化していないことを示している。
【図面の簡単な説明】
【００８７】
【図１】本発明に基づく実施例２〜１４および２つの比較例に記載されたいくつかの薬物送達システムのエトノゲストレルのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出速度を示すグラフである。
【図２】表ＩＩに要約されたポリエチレン酢酸ビニル共重合体の酢酸ビニル含量を２５℃および３７℃における同じ共重合体中でのエトノゲストレル飽和濃度に対してプロットした曲線のグラフである。
【図１】
2007530500.tif 000012
【図２】
2007530500.tif 000013
【国際調査報告】
2007530500.tif 000014
2007530500.tif 000015
2007530500.tif 000016