(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの生理学的に適合可能な塩に関し、ここで基は言及された意味を有する。前記化合物は、例えば、血糖値を低下するための医薬、および糖尿病を予防および処置するための医薬として適切である。  【化１】2007500145.tif 000037
2007500145.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007500145.tif 000036
［式中、
Ｒ１、Ｒ２が、互いに独立して、Ｈ、アリール、ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−アリール、複素環、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−複素環、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、(ＣＨ2)1-6−ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮ(Ｒ９)(Ｒ１０)であって、ここで該アリール基および該複素環基は、１回またはそれ以上の回数でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、(ＣＨ2)0-2ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｎ(Ｒ９)(Ｒ１０)、ピペリジノン、ピペラジン、ピペラジノン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）ピペラジン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）ピペラジノン、モルホリン、チオモルホリン、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ(Ｏ)0-2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−Ｎ(Ｒ９)(Ｒ１０)、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、フェニルで置換されていてもよく、ここでこれらのピペリジノン、ピペラジン、ピペラジノン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）ピペラジン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）ピペラジノン、モルホリン、チオモルホリン、およびフェニル環は、１回またはそれ以上の回数でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、(ＣＨ2)0-2ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＮＨ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（ＣＯ）−ＮＨ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｎ(Ｒ９)(Ｒ１０)、−（ＣＯ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｎ(Ｒ９)(Ｒ１０)で置換されていてもよく；
Ｒ３が、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−複素環、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであって、ここで該アリール基および該複素環基は、１回またはそれ以上の回数でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルＣＧ3またはＤＣＦ3で置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５が、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ(Ｒ９)(Ｒ１０)、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＨ、ＣＯＮ(Ｒ９)(Ｒ１０)、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＮ(Ｒ９)(Ｒ１０)、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ(Ｏ)0-2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｒ９)(Ｒ１０)、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＣＨ3であり；
Ｒ６、Ｒ７が、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、シクロプロピル、テトラフルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロプロピルであるか；または
Ｒ６およびＲ７が一緒になって、基＝ＣＨ2を形成し；
Ｒ８が、Ｈ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＯＨであり；
Ｒ９が、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ１０が、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであるか；または
Ｒ９およびＲ１０が、それらが結合するＮ原子と一緒になって、３〜９員環系を形成する］
の化合物およびそれらの生理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、アリール、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−アリール、複素環、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−複素環、ＣＦ3、ＯＣ
Ｆ3、ＣＮ、(ＣＨ2)1-6−ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮ(Ｒ９)(Ｒ１０)であり、ここで該アリール基および該複素環基は、１回またはそれ以上の回数でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、(ＣＨ2)0-2ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｎ(Ｒ９)(Ｒ１０)、ピペリジノン、ピペラジン、ピペラジノン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）ピペラジン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）ピペラジノン、モルホリン、チオモルホリン、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ(Ｏ)0-2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−Ｎ(Ｒ９)(Ｒ１０)、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、フェニルで置換されていてもよく、ここでこれらのピペリジノン、ピペラジン、ピペラジノン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン）ピペラジン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）ピペラジノン、モルホリン、チオモルホリン、およびフェニル環は、１回またはそれ以上の回数でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、(ＣＨ2)0-2ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＮＨ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（ＣＯ）−ＮＨ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｎ(Ｒ９)(Ｒ１０)、−（ＣＯ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｎ(Ｒ９)(Ｒ１０)で置換されていてもよく；
Ｒ２が、Ｈ、アリール、ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−アリール、複素環、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−複素環、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、−(ＣＨ2)1-6−ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮ(Ｒ９)(Ｒ１０)であり、ここで該アリール基および該複素環基は、１回またはそれ以上の回数でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、(ＣＨ2)0-2ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｎ(Ｒ９)(Ｒ１０)、ピペリジノン、ピペラジン、ピペラジノン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）ピペラジン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）ピペラジノン、モルホリン、チオモルホリン、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ(Ｏ)0-2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−Ｎ(Ｒ９)(Ｒ１０)、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、フェニルで置換されていてもよく；
Ｒ３が、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−複素環、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５が、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ(Ｒ９)(Ｒ１０)、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮ(Ｒ９)(Ｒ１０)、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＮ(Ｒ９)(Ｒ１０)、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ(Ｏ)0-2−
（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｒ９)(Ｒ１０)、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＣＨ3であり；
Ｒ６、Ｒ７が、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、シクロプロピル、テトラフルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロプロピルであるか；または
Ｒ６およびＲ７が、一緒になって、基＝ＣＨ2を形成し；
Ｒ８が、Ｈ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＯＨであり；
Ｒ９が、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ１０が、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであるか；または
Ｒ９およびＲ１０が、それらが結合するＮ原子と一緒になって、３〜９員環系を形成する；
請求項１に記載の式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、フェニル、ナフチル、チオナフチル、ピリジルであり、ここで、フェニル、ナフチル、チオナフチル、およびピリジルは、１回またはそれ以上の回数でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、(ＣＨ2)0-2ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｎ(Ｒ９)(Ｒ１０)、ピペリジノン、ピペラジン、ピペラジノン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）ピペラジン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）ピペラジノン、モルホリン、チオモルホリン、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ(Ｏ)0-2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−Ｎ(Ｒ９)(Ｒ１０)、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、フェニルで置換されていてもよく、ここでこれらのピペリジノン、ピペラジン、ピペラジノン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン）−ピペラジン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）ピペラジノン、モルホリン、チオモルホリン、およびフェニル環は、１回またはそれ以上の回数でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、(ＣＨ2)0-2ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＮＨ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（ＣＯ）−ＮＨ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｎ(Ｒ９)(Ｒ１０)、−（ＣＯ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｎ(Ｒ９)(Ｒ１０)で置換されていてもよく；
Ｒ２が、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ３が、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−複素環、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５がＨであり；
Ｒ６、Ｒ７がＨであり；
Ｒ８がＨであり；
Ｒ９がＨ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ１０がＨ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；
請求項１または２に記載の式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１がフェニルであり、ここで該フェニルは、１回またはそれ以上の回数でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、(ＣＨ2)0-2ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｎ(Ｒ９)(Ｒ１０)、ピペリジノン、ピペラジン、ピペラジノン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）ピペラジン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）ピペラジノン、モルホリン、チオモルホリン、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ(Ｏ)0-2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−Ｎ(Ｒ９)(Ｒ１０)、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、フェニルで置換されていてもよく、ここでこれらのピペリジノン、ピペラジン、ピペラジノン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）ピペラジン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）ピペラジノン、モルホリン、チオモルホリン、およびフェニル環は、１回またはそれ以上の回数でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、(ＣＨ2)0-2ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＮＨ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（ＣＯ）−ＮＨ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｎ(Ｒ９)(Ｒ１０)、−（ＣＯ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｎ(Ｒ９)(Ｒ１０)で置換されていてもよく；
Ｒ２が、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ1
−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＨであり；
Ｒ３が、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−複素環、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５がＨであり；
Ｒ６、Ｒ７がＨであり；
Ｒ８がＨであり；
Ｒ９がＨであり；
Ｒ１０がＨである；
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容される塩。
【請求項５】
医薬を製造するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項６】
１つまたはそれ以上の請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬。
【請求項７】
１つまたはそれ以上の請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物および少なくとも１種の他の活性成分を含む医薬。
【請求項８】
他の活性成分が、１種またはそれ以上の抗糖尿病薬、血糖低下活性成分、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼインヒビター、コレステロール吸収インヒビター、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲα／γアゴニスト、フィブレート、ＭＴＰインヒビター、胆汁酸吸収インヒビター、ＣＥＴＰインヒビター、ポリマー性胆汁酸吸着剤、ＬＤＬレセプター誘発物質、ＡＣＡＴインヒビター、抗酸化剤、リポタンパク質リパーゼインヒビター、ＡＴＰクエン酸リアーゼインヒビター、スクアレンシンテターゼインヒビター、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、リパーゼインヒビター、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼインヒビター、β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性成分、ＣＡＲＴアゴニスト、ＮＰＹアゴニスト、ＭＣ４アゴニスト、オレキシンアゴニスト、Ｈ３アゴニスト、ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアゴニスト、ＣＲＦ  ＢＰアンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト、ＭＳＨ（メラノサイト刺激ホルモン）アゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、セロトニン再摂取インヒビター、混合されたセロトニン作動性化合物およびノルアドレナリン作動性化合物、５ＨＴアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨアゴニスト、脱共役タンパク質２または３のモジュレータ、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼインヒビター、ＰＰＡＲモジュレータ、ＲＸＲモジュレータ、またはＴＲ−βアゴニストまたはアンフェタミンを含む請求項７に記載の医薬。
【請求項９】
血糖を低下させる医薬を製造するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
２型糖尿病を処置する医薬を製造するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
脂質および炭水化物の代謝障害を処置する医薬を製造するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
動脈硬化症の徴候を処置する医薬を製造するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
インスリン耐性を処置する医薬を製造するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
１つまたはそれ以上の請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬の製造方法であって、薬学的に適切な担体と活性成分を混合し、そしてこの混合物を投与するのに適切な形態にすることを包含する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換チアゾール−ベンゾイソチアゾールジオキシド誘導体、ならびにそれらの生理学的に許容される塩および生理学的に機能的な誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
類似の構造のベンゾイソチアゾールジオキシド誘導体および糖尿病を処置するためのそれらの使用は、先行技術にすでに記載されている（ＷＯ０２／１１７２２）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、糖尿病の予防および処置が可能である化合物を提供する目的に基づくものである。この目的のためにこれらの化合物は治療的に利用可能な血糖の低下効果を示すものであることが意図される。特に、ＷＯ０２／１１７２２の化合物と比較して、これらの化合物は、改善効果または改善されたＡＤＭＥプロファイル（吸収、分布、代謝、および排出）を有することが意図される。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
従って、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2007500145.tif 000003
（式中、
Ｒ１、Ｒ２が、互いに独立して、Ｈ、アリール、ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−アリール、複素環、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−複素環、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、（ＣＨ2）1-6−ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ９）（Ｒ１０）であって、ここでアリール基および複素環基は、１回またはそれ以上の回数でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（ＣＨ2）0-2ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、ピペリジノン、ピペラジン、ピペラジノン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）ピペラジン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）ピペラジノン、モルホリン、チオモルホリン、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ（Ｏ）0-2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、フェニルで置換されていてもよく、ここでこれらのピペリジノン、ピペラジン、ピペラジノン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン）ピペラジン、Ｎ−（Ｃ1−
Ｃ6−アルキレン）ピペラジノン、モルホリン、チオモルホリン、およびフェニル環は、１回またはそれ以上の回数でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（ＣＨ2）0-2ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＮＨ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（ＣＯ）−ＮＨ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−（ＣＯ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）で置換されていてもよく；
【０００５】
Ｒ３が、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレンアリール、−（Ｏ）−アリール、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−複素環、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであって、ここでアリール基および複素環基は、１回またはそれ以上の回数でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＦ3またはＯＣＦ3で置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５が、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ９）（Ｒ１０）、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＮ（Ｒ９）（Ｒ１０）、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ(Ｏ)0-2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ(Ｏ)2−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＣＨ3であり；
Ｒ６、Ｒ７が、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、シクロプロピル、テトラフルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロプロピルであるか；または
Ｒ６およびＲ７が一緒になって、基＝ＣＨ2を形成し；
Ｒ８が、Ｈ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＯＨであり；
Ｒ９が、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ１０が、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであるか；または
Ｒ９およびＲ１０が、それらが結合するＮ原子と一緒になって、３〜９員環系を形成する）
の化合物およびそれらの生理学的に許容される塩に関する。
【０００６】
１つまたはそれ以上の基が以下の意味を有する式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容される塩が好ましい：
Ｒ１が、アリール、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−アリール、複素環、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−複素環、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、（ＣＨ2）1-6−ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ９）（Ｒ１０）であり、ここでアリール基および複素環基は、１回またはそれ以上の回数でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（ＣＨ2）0-2ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、ピペリジノン、ピペラジン、ピペラジノン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）ピペラジン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）ピペラジノン、モルホリン、チオモルホリン、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ（Ｏ）0-2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、フェニルで置換されていてもよく、ここでこれらのピペリジノン、ピペラジン、ピペラジノン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン）ピペラジン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）ピペラジノン、モルホリン、チオモルホリン、およびフェニル環は、１回またはそれ以上の回数でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（ＣＨ2）0-2ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＮＨ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（ＣＯ）−ＮＨ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−（ＣＯ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）で置換されていてもよく；
【０００７】
Ｒ２が、Ｈ、アリール、ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−アリール、複素環、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−複素環、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、−（ＣＨ2）1-6−ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ９）（Ｒ１０）であり、ここでアリール基および複素環基は、１回またはそれ以上の回数でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（ＣＨ2）0-2ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、ピペリジノン、ピペラジン、ピペラジノン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）ピペラジン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）ピペラジノン、モルホリン、チオモルホリン、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ（Ｏ）0-2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、フェニルで置換されていてもよく；
【０００８】
Ｒ３が、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−複素環、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５が、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮ（Ｒ９）（Ｒ１０）、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＮ（Ｒ９）（Ｒ１０）、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ（Ｏ）0-2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＣＨ3であり；
【０００９】
Ｒ６、Ｒ７が、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、シクロプロピル、テトラフルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロプロピルであるか；または
Ｒ６およびＲ７が、一緒になって、基＝ＣＨ2を形成し；
Ｒ８が、Ｈ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＯＨであり；
Ｒ９が、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ１０が、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであるか；または
Ｒ９およびＲ１０が、それらが結合するＮ原子と一緒になって、３〜９員環系を形成する。
【００１０】
１つまたはそれ以上の基が以下の意味を有する式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容される塩が、特に好ましい：
Ｒ１が、フェニル、ナフチル、チオナフチル、ピリジルであり、ここで、フェニル、ナフチル、チオナフチル、およびピリジルは、１回またはそれ以上の回数でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（ＣＨ2）0-2ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、ピペリジノン、ピペラジン、ピペラジノン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）ピペラジン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）ピペラジノン、モルホリン、チオモルホリン、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ（Ｏ）0-2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、フェニルで置換されていてもよく、ここでこれらのピペリジノン、ピペラジン、ピペラジノン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン）−ピペラジン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）ピペラジノン、モルホリン、チオモルホリン、およびフェニル環は、１回またはそれ以上の回数でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（ＣＨ2）0-2ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＮＨ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（ＣＯ）−ＮＨ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−（ＣＯ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）で置換されていてもよく；
【００１１】
Ｒ２が、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ３が、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−複素環、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５がＨであり；
Ｒ６、Ｒ７がＨであり；
Ｒ８がＨであり；
Ｒ９がＨ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ１０がＨ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである。
【００１２】
１つまたはそれ以上の基が以下の意味を有する式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容される塩が、極めて特に好ましい：
Ｒ１がフェニルであり、ここでフェニルは、１回またはそれ以上の回数でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（ＣＨ2）0-2ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、ピペリジノン、ピペラジン、ピペラジノン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）ピペラジン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）ピペラジノン、モルホリン、チオモルホリン、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ（Ｏ）0-2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、フェニルで置換されていてもよく、ここでこれらのピペリジノン、ピペラジン、ピペラジノン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン）ピペラジン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）ピペラジノン、モルホリン、チオモルホリン、およびフェニル環は、１回またはそれ以上の回数でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（ＣＨ2）0-2ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＮＨ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（ＣＯ）−ＮＨ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−（ＣＯ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）で置換されていてもよく；
【００１３】
Ｒ２が、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＨであり；
Ｒ３が、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−複素環、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５がＨであり；
Ｒ６、Ｒ７がＨであり；
Ｒ８がＨであり；
Ｒ９がＨであり；
Ｒ１０がＨである。
【００１４】
本発明は、それらのラセミ体、ラセミ混合物、および純粋な鏡像異性体の形態の式Ｉの化合物、ならびにそれらのジアステレオマーおよびそれらの混合物に関する。
【００１５】
基または置換基が、式Ｉの化合物中で１回より多く現れ得る場合、それらは、いずれも互いに独立して記載された意味を有し、そして同じかまたは異なっていてもよい。
【００１６】
薬学的に受容可能な塩は、元のすなわち塩基性化合物のものよりも水中での溶解度が高いので、特に医療用途に適切である。これらの塩は、薬学的に受容可能なアニオンまたはカチオンを有さなければならない。本発明の化合物の適切な薬学的に受容可能な酸付加塩としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸）の塩、ならびに有機酸（例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、および酒石酸）の塩である。適切な薬学的に受容可能な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩およびカルシウム塩）、トロメタモール（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１,３−プロパンジオール）、ジエタノールアミン、リシン、またはエチレンジアミンの塩である。
【００１７】
同様に、例えばトリフルオロ酢酸のような薬学的に受容不可能なアニオンを有する塩は、薬学的に受容可能な塩を製造または精製するために、および／または非処置（例えばインビトロ用途）で使用するために有用な中間体として本発明の構成に包含される。
【００１８】
本明細書中に使用される、用語「生理学的に機能的な誘導体」とは、本発明の式Ｉの化合物の任意の生理学的に許容される誘導体（例えばエステル）をいい、例えば、ヒトのような哺乳動物に投与される際、式Ｉの化合物またはそれらの活性代謝物質を（直接的に、または間接的に）形成し得る。
【００１９】
生理学的に機能的な誘導体としては、例えばH.Okada et al., Chem.Pharm.Bull.1994, 42, 57-61に記載されているような本発明の化合物のプロドラッグが挙げられる。このようなプロドラッグは、インビボで本発明の化合物に代謝され得る。これらのプロドラッグは、それ自体活性であってもよく、または活性でなくてもよい。
【００２０】
本発明の化合物はまた、種々の多形性形態（例えばアモルファスおよび結晶質の多形性形態として）で存在し得る。本発明の化合物の全ての多形性形態は、本発明の構成に包含され、そして本発明のさらなる局面である。
【００２１】
本明細書中の以下の「式Ｉの化合物」に対する全ての引用は、本明細書中に記載されるように、上記の式Ｉの化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体をいう。
【００２２】
アルキル基とは、１つまたはそれ以上の炭素を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘキシル）を意味する。
【００２３】
アルキル基は、１回またはそれ以上の回数で以下のような適切な基で置換されていてもよい：例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ 6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アリール、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−複素環；ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ[（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｓ−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−Ｎ（(ＣＨ2)n−アリール）2、ＳＯ2−Ｎ（(ＣＨ2)n−(複素環)2（ここで、ｎは０〜６であり得、そしてアリール基または複素環基は、２回までＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で置換されていてもよい）；Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−複素環、ＮＨ−ＣＯＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯＯ−複素環、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−複素環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−複素環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−複素環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−複素環、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−複素環、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（複素環）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（複素環）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（複素環）−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（複素環）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ��（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−複素環（ここで、ｎは０〜６であり得、ここで、アリール基または複素環基は、１〜３回、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で置換されていてもよい）。
【００２４】
アルケニル基とは、２つまたはそれ以上の炭素および１つまたはそれ以上の二重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖（例えば、ビニル、アリル、ペンテニル）を意味する。
【００２５】
アルケニル基は、１回またはそれ以上の回数で以下のような適切な基で置換されていてもよい：例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（
Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルＯ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アリール、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−複素環；ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｓ−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−アリール）2、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−（複素環）2（ここで、ｎは０〜６であり得、そしてアリール基または複素環基は、２回まで、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で置換されていてもよい）；Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−複素環、ＮＨ−ＣＯＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯＯ−複素環、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−複素環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−複素環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−複素環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−複素環、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−複素環、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（複素環）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（複素環）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（複素環）−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（複素環）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−複素環（ここで、ｎは０〜６であり得、ここで、アリール基または複素環基は、１〜３回、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で置換されていてもよい）。
【００２６】
アルキニル基とは、２つまたはそれ以上の炭素および１つまたはそれ以上の三重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖（例えば、エチニル、プロピニル、ヘキシニル）を意味する。
【００２７】
アルキニル基は、１回またはそれ以上の回数で以下のような適切な基で置換されていてもよい：例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（
Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルＯ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アリール、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−複素環；ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｓ−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−アリール）2、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−（複素環）2（ここで、ｎは０〜６であり得、そしてアリール基または複素環基は、２回までＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で置換されていてもよい）；Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−複素環、ＮＨ−ＣＯＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯＯ−複素環、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−複素環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−複素環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−複素環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−複素環、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−複素環、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（複素環）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（複素環）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（複素環）−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（複素環）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−複素環（ここで、ｎは０〜６であり得、ここで、アリール基または複素環基は、１〜３回、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で置換されていてもよい）。
【００２８】
アリール基とは、フェニル、ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、α−テトラロン、β−テトラロン、インダニル、またはインダン−１−オン−イル基を意味する。
【００２９】
アリール基は、１回またはそれ以上の回数で以下のような適切な基で置換されていてもよい：例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルＯ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アリール、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−複素環；ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｓ−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−アリール）2、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−（複素環）2（ここで、ｎは０〜６であり得、そしてアリール基または複素環基は、２回まで、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で置換されていてもよい）；Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−複素環、ＮＨ−ＣＯＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯＯ−複素環、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−複素環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−複素環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−複素環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−複素環、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−複素環、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（複素環）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（複素環）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（複素環）−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（複素環）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−複素環（ここで、ｎは０〜６であり得、ここで、アリール基または複素環基は、１〜３回、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で置換されていてもよい）。
【００３０】
シクロアルキル基とは、１つまたはそれ以上の環を含み、そして飽和形態または部分不飽和形態（１つまたは２つの二重結合を有する）であり、そして炭素原子のみから構成される環系（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、またはアダマンチル）を意味する。
【００３１】
シクロアルキル基は、１回またはそれ以上の回数で以下のような適切な基で置換されて
いてもよい：例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ[（Ｃ1−Ｃ6）アルキル]2、シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルＯ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アリール、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−複素環；ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｓ−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−アリール）2、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−（複素環）2（ここで、ｎは０〜６であり得、そしてアリール基または複素環基は、２回まで、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で置換されていてもよい）；Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−複素環、ＮＨ−ＣＯＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯＯ−複素環、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−複素環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−複素環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−複素環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−複素環、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−複素環、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（複素環）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（複素環）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（複素環）−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（複素環）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−アリ��ル、Ｎ（複素環）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−複素環（ここで、ｎは０〜６であり得、ここでアリール基または複素環基は、１〜３回、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で置換されていてもよい）。
【００３２】
複素環または複素環基とは、炭素とは別に、例えば、窒素、酸素、または硫黄のようなヘテロ原子をまた含む環および環系を意味する。複素環または複素環基がベンゼン核に縮合されている環系はまた、この定義に包含される。
【００３３】
適切な「複素環式環」または「複素環基」としては、以下が挙げられる：アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダザリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２,３−ｂ］−テトラヒドロフラン、フリル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンズイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナンスリジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１,２,５−チアダジニル、チアゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、およびキサンテニル。
【００３４】
ピリジルは、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルを表す。チエニルは、２−チエニルおよび３−チエニルの両方を表す。フリルは、２−フリルおよび３−フリルの両方を表す。
【００３５】
これらの化合物の対応するＮ−オキシド、すなわち、例えば、１−オキシ−２−ピリジル、１−オキシ−３−ピリジル、または１−オキシ−４−ピリジルがまた含まれる。
【００３６】
１回またはそれ以上の回数、ベンゾ縮合されているこれらの複素環の誘導体がまた含まれる。
【００３７】
複素環式環または複素環基は、１回またはそれ以上の回数で以下のような適切な基で置換されていてもよい：例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アリール、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−複素環；ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｓ−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−アリール）2、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−（複素環）2（ここで、ｎは０〜６であり得、そしてアリール基または複素環基は、２回まで、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で置換されていてもよい）；Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−複素環、ＮＨ−ＣＯＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯＯ−複素環、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−複素環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−複素環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−複素環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−複素環、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−複素環、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（複素環）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（複素環）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（複素環）−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（複素環）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−複素環（ここで、ｎは０〜６であり得、ここで、アリール基または複素環基は、１〜３回、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で置換されていてもよい）。
【００３８】
所望の生物学的効果を達成するために必要な式Ｉの化合物の量は、多数の因子（例えば、選択された特定の化合物、意図される用途、投与の様式、および患者の臨床状態）に依存する。一般的に、日用量は、１日あたり体重１キログラムにつき０.３ｍｇ〜１００ｍｇ（典型的には、３ｍｇ〜５０ｍｇ）の範囲（例えば、３〜１０ｍｇ／ｋｇ／日）である。静脈内用量は、例えば、０.３ｍｇ〜１.０ｍｇ／ｋｇの範囲であり得、１分あたり１キログラムにつき１０ｎｇ〜１００ｎｇの輸液として適切に投与され得る。これらの目的に適切な輸液は、例えば、１ミリリットルあたり０.１ｎｇ〜１０ｍｇ、典型的には１ｎｇ〜１０ｍｇを含み得る。単回用量は、例えば、活性成分１ｍｇ〜１０ｇを含み得る。従って、注射用アンプルは、例えば、１ｍｇ〜１００ｍｇを含み得、そして例えば、カプセルまたは錠剤のような経口投与され得る単回用量処方物は、例えば、１.０〜１０００ｍｇ（典型的には、１０〜６００ｍｇ）を含み得る。上記の状態を治療するために、式Ｉの化合物は、化合物それ自体として使用されてもよいが、受容可能な担体との薬学的組成物の形態であることが好ましい。もちろん、担体は、組成物の他の成分と適合し、かつ患者の健康に有害でないという点で受容可能でなければならない。担体は、固体または液体または両方であり得、好ましくは、化合物を用いて、活性成分の０.０５重量％〜９５重量％を含み得る単回用量（例えば、錠剤）として処方される。他の式Ｉの化合物を含む他の薬学的活性物質も、同様に存在し得る。本発明の薬学的組成物は、公知の製薬方法の１つによって製造され得、この方法は、本質的に成分を薬理学的に受容可能な担体および／または賦形剤と混合する工程からなる。
【００３９】
本発明の薬学的組成物は、経口投与、直腸投与、局所投与、口内（例えば舌下）投与、および非経口（例えば皮下、筋内、皮内または静脈内）投与に適切なものであるが、最も適切な投与の様式は、それぞれ個々の場合において、処置される状態の性質および重症度、ならびに各場合において使用される式Ｉの化合物の性質に依存する。コーティングされた処方物およびコーティングされた徐放性処方物はまた、本発明の構成に包含される。酸および胃液に耐性のある処方物が好ましい。胃液に対して耐性である適切なコーティングとしては、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびメタクリル酸とメタクリル酸メチルとのアニオンポリマーが挙げられる。
【００４０】
経口投与に適切な薬学的化合物は、例えば、カプセル、カシェ剤、吸入錠剤、または錠剤のような別々の単位の形態であり得、それらの各々は、粉末または顆粒として；水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁剤として；または水中油型エマルションもしくは油中水型エマルションとして、所定の量の式Ｉの化合物を含む。すでに記載したように、これらの組成物は、活性成分と担体（１種またはそれ以上のさらなる成分からなってもよい）とを接触させる工程を包含する任意の適切な製薬方法によって製造され得る。一般的に、組成物は、活性成分を液体および／または微粉砕された固形担体と均一かつ均質に混合し、その後、必要に応じて生成物を成形することによって製造される。従って、例えば、錠剤は、化合物の粉末または顆粒を必要に応じて１種またはそれ以上のさらなる成分と共に圧縮または成形することによって製造され得る。圧縮錠剤は、例えば、粉末または顆粒のような自由に流動する形態の化合物を、適切な装置中で、必要に応じてバインダー、潤滑剤、不活性希釈剤、および／または１種またはそれ以上の界面活性剤／分散剤と混合して錠剤化することによって製造され得る。成形錠剤は、適切な装置中で、粉末形態であり、不活性液体の希釈剤で湿らせている化合物を成形することによって製造され得る。
【００４１】
口内（舌下）投与に適切な薬学的組成物としては、着香料（通常、スクロース）、およびアラビアゴムまたはトラガカントと共に式Ｉの化合物を含む吸入錠剤、ならびに化合物をゼラチンおよびグリセロール、またはスクロースおよびアラビアゴムのような不活性基剤中に含むトローチが挙げられる。
【００４２】
非経口投与に適切な薬学的組成物としては、好ましくは、意図される受容体の血液と等張である式Ｉの化合物の滅菌水性調製物が挙げられる。これらの調製物は、好ましくは、静脈内投与されるが、皮下注射、筋内注射または皮内注射によってまた投与されてもよい。これらの調製物は、好ましくは、化合物を水と混合し、そして得られた溶液を滅菌し、そして血液と等張にすることによって製造され得る。本発明の注射組成物は、一般的に、活性化合物を０.１〜５重量％含む。
【００４３】
直腸投与に適切な薬学的組成物は、好ましくは、単回用量の坐剤形態である。これらは、式Ｉの化合物を、１種またはそれ以上の従来の固体担体（例えば、カカオ脂）と混合し、得られた混合物を成形することによって製造され得る。
【００４４】
皮膚上の局所用途に適切な薬学的組成物は、好ましくは、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、スプレー、エアロゾル、またはオイルの形態である。使用され得る担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、およびこれらの物質の２つまたはそれ以上の組み合わせである。活性成分は、一般的に、組成物の０.１〜１５重量％の濃度（例えば、０.５〜２％）で存在する。
【００４５】
経皮投与もまた可能である。経皮用途に適切な薬学的組成物は、患者の表皮と長期的に
緊密に接触するのに適切な単一の硬膏の形態であり得る。このような硬膏は、緩衝化され、必要に応じて接着剤中に溶解および／または分散されたか、またはポリマー中に分散された水溶液中に活性成分を適切に含む。適切な活性成分の濃度は、約１％〜３５％、好ましくは、約３％〜１５％である。例えば、Pharmaceutical Research, 2(6):318(1986)に記載されるようなエレクトロトランスポートまたはイオン泳動によって放出される活性成分について、特に可能である。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物はまた、他の活性成分と組み合わせて投与され得る。組み合わせ生成物に適切なさらなる活性成分は、Rote Liste 2003, chapter 12に記載されている全ての抗糖尿病薬である。それらは、特に、効果を相乗的に改善するために、本発明の式Ｉの化合物と組み合わされ得る。活性成分の組み合わせ投与は、患者に対して活性成分を別々に投与することによって、または複数の活性成分が１つの薬学的調製物中に存在する組み合わせ生成物の形態のいずれかで行われ得る。以下に列挙したほとんどの活性成分は、USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001中に開示されている。抗糖尿病薬としては、以下が挙げられる：インスリンおよびインスリン誘導体（例えば、Ｌａｎｔｕｓ(登録商標) www.lantus.comを参照のこと）、またはＨＭＲ１９６４）、速効性インスリン（米国特許第６,２２１,６３３号を参照のこと））、ＧＬＰ−１誘導体（例えばＷＯ９７／２６２６５、ＷＯ９９／０３８６１、ＷＯ０１／０４１５６、ＷＯ００／３４３３１、ＷＯ００／３４３３２、ＷＯ９１／１１４５７、および米国特許第６,３８０,３５７号に開示されたもの）、並びに経口的に有効な血糖低下活性成分。
【００４７】
経口的に有効な血糖低下活性成分としては、以下が挙げられる：好ましくは、スルホニル尿素、ビグアニジン（ｂｉｇｕａｎｉｄｉｎｅ）、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼインヒビター、グルカゴンアンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、カリウムチャネル開放剤（ｏｐｅｎｅｒ）（例えば、Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／ＳのＷＯ９７／２６２６５およびＷＯ９９／０３８６１に開示されたもの）、インスリン増感剤、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝酵素のインヒビター、グルコース摂取のモジュレータ、脂質代謝を変える化合物（例えば、抗高脂質血活性成分および抗脂質血活性成分）、食物摂取を低下させる化合物、ＰＰＡＲアゴニストおよびＰＸＲアゴニスト、ならびにβ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性成分。
【００４８】
本発明の１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチンのようなＨＭＧＣｏＡレダクターゼインヒビターと組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、エゼチミブ、チクエシド（ｔｉｑｕｅｓｉｄｅ）、パマクエシド（ｐａｍａｑｕｅｓｉｄｅ）のようなコレステロール吸収インヒビターと組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、ＧＩ  ２６２５７０のようなＰＰＡＲγアゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、ＧＷ  ９５７８、ＧＷ  ７６４７のようなＰＰＡＲαアゴニストと組み合わせて投与される。
【００４９】
本発明の１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、ＧＷ  １５３６、ＡＶＥ
８０４２、ＡＶＥ  ８１３４、ＡＶＥ  ０８４７、またはＰＣＴ／ＵＳ００／１１８３３、ＰＣＴ／ＵＳ００／１１４９０、ＤＥ１０１４２７３４.４に記載されるような混合されたＰＰＡＲα／γアゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、フェノフィブレート、ク
ロフィブレート、ベザフィブレートのようなフィブレートと組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、インプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７のようなＭＴＰインヒビターと組み合わせて投与される。
【００５０】
本発明の１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、ＨＭＲ  １７４１のような胆汁酸吸収インヒビター（例えば、米国特許第６,２４５,７４４号または同第６,２２１,８９７号を参照のこと）と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、ＪＴＴ−７０５のようなＣＥＴＰインヒビターと組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、コレスチラミン、コレセベラムのようなポリマー性胆汁酸吸着剤と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、ＨＭＲ  １１７１、ＨＭＲ  １５８６のようなＬＤＬレセプター誘発物質（米国特許第６,３４２,５１２号を参照のこと）と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、アバシミブ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）のようなＡＣＡＴインヒビターと組み合わせて投与される。
【００５１】
本発明の１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、ＯＰＣ−１４１１７のような抗酸化剤と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、ＮＯ−１８８６のようなリポタンパク質リパーゼインヒビターと組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、ＳＢ−２０４９９０のようなＡＴＰクエン酸リアーゼインヒビターと組み合わせて投与される。
【００５２】
本発明の１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、ＢＭＳ−１８８４９４のようなスクアレンシンテターゼインヒビターと組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、ＣＩ−１０２７またはニコチン酸のようなリポタンパク質（ａ）アンタゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、オーリスタットのようなリパーゼインヒビターと組み合わせて投与される。
【００５３】
本発明の１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、インスリンと組み合わせて投与される。
１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、またはグリメピリドのようなスルホニル尿素と組み合わせて投与される。
１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、メトホルミンのようなビグアニドと組み合わせて投与される。
【００５４】
さらなる１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、レパグリニドのようなメグリチニドと組み合わせて投与される。
１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、またはDr. Reddy's Research FoundationのＷＯ９７／４１０９７に開示されている化合物、特に、５−［［４−［（３,４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ）フェニル］メチル］−２,４−チアゾリジンジオンのようなチアゾリジンジオンと組み合わせて投与される。
１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、ミグリトールまたはアカルボーズのようなα−グルコシダーゼインヒビターと組み合わせて投与される。
１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド、またはレパグリニドのようなβ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性成分と組み合わせて投与される。
１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、１つより多い上記化合物と組み合わせて、例えば、スルホニル尿素とメトホルミン、スルホニル尿素とアカルボーズ、レパグリニドとメトホルミン、インスリンとスルホニル尿素、インスリンとメトホルミン、インスリンとトログリタゾン、インスリンとロバスタチンなどと組み合わせて投与される。
【００５５】
さらなる実施形態において、式Ｉの化合物は、以下と組み合わせて投与される：ＣＡＲＴモジュレータ（「Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice」Asakawa,A, et al., M:Hormone and Metabolic Research(2001), 33(9), 554-558を参照のこと）、ＮＰＹアンタゴニスト（例えば、ナフタレン−１−スルホン酸｛４−［（４−アミノキナゾリン−２−イルアミノ）メチル］シクロヘキシルメチル｝アミド、塩酸塩（ＣＧＰ  ７１６８３Ａ））、ＭＣ４アゴニスト（例えば、１−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸［２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２,３,３ａ,４,６,７−ヘキサヒドロピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−アミド；（ＷＯ０１／９１７５２））、オレキシンアンタゴニスト（例えば、１−（２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）−３−［１,５］ナフチリジン−４−イルウレア、塩酸塩（ＳＢ−３３４８６７−Ａ））、Ｈ３アゴニスト（３−シクロヘキシル−１−（４,４−ジメチル−１,４,６,７−テトラヒドロイミダゾ［４,５−ｃ］ピリジン−５−イル）プロパン−１−オンシュウ酸塩（ＷＯ００／６３２０８））；ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアンタゴニスト（例えば、［２−メチル−９−（２,４,６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−１,３,９−トリアザフルオレン−４−イル］ジプロピルアミン（ＷＯ００／６６５８５））、ＣＲＦ  ＢＰアンタゴニスト（例えば、ウロコルチン）、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト（例えば、１−（４−クロロ−３−メタンスルホニルメチルフェニル）−２−［２−（２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］−エタノール塩酸塩（ＷＯ０１／８３４５１））、ＭＳＨ（メラノサイト刺激ホルモン）アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト（例えば、｛２−［４−（４−クロロ−２,５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル］−５,７−ジメチルインドール−１−イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩（ＷＯ９９／１５５２５））、セロトニン再摂取インヒビター（例えば、デクスフェンフルラミン）、混合されたセロトニン作動性化合物およびノルアドレナリン作動性化合物（例えば、ＷＯ００／７１５４９）、５ＨＴアゴニスト（例えば、１−（３−エチルベンゾフラン−７−イル）ピペラジンシュウ酸塩（ＷＯ０１／０９１１１））、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン（例えばヒト成長ホルモン）、成長ホルモン放出化合物（６−ベンジルオキシ−１−（２−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸第三級ブチルエステル（ＷＯ０１／８５６９５））、ＴＲＨアゴニスト（例えば、ＥＰ０４６２８８４を参照のこと）、脱共役タンパク質２または３のモジュレータ、レプチンアゴニスト（例えば、Lee, Daniel W.；Leinung, Matthew C.；Rozhavskaya-Arena, Marina;Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future(2001), 26(9), 873-881を参照のこと）、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン(Doprexin)）、リパーゼ／アミラーゼインヒビター（例えば、Ｗ��００／４０５６９）、ＰＰＡＲモジュレータ（例えば、ＷＯ００／７８３１２）、ＲＸＲモジュレータ、またはＴＲ−βアゴニスト。
【００５６】
本発明の１つの実施形態において、他の活性成分はレプチンである；例えば「Perspectives in the therapeutic use of leptin」, Salvador, Javier；Gomez-Ambrosi, Javier；Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy(2001), 2(10), 1615-1622を参照のこと。
【００５７】
１つの実施形態において、他の活性成分は、デキストロアンフェタミンまたはアンフェタミンである。
１つの実施形態において、他の活性成分は、例えば、ＡＣＥインヒビターのような抗高血圧薬である。
１つの実施形態において、他の活性成分は、フェンフルラミンまたはデクスフェンフルラミンである。
別の実施形態において、他の活性成分は、シブトラミンである。
１つの実施形態において、他の活性成分は、オーリスタットである。
１つの実施形態において、他の活性成分は、マジンドールまたはフェンテルミンである。
【００５８】
１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、充填剤、好ましくは、不溶性充填剤と組み合わせて投与される（例えば、カロブ／Ｃａｒｏｍａｘ（登録商標）(Zunft H J；et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY(2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6を参照のこと)。Ｃａｒｏｍａｘは、Nutrinova,Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt／Main)からのカロブ含有生成物である）。Ｃａｒｏｍａｘ（登録商標）との組み合わせは、１つの調製物で、または式Ｉの化合物およびＣａｒｏｍａｘ（登録商標）を別々に投与することによって可能である。これに関して、Ｃａｒｏｍａｘ（登録商標）はまた、例えば、パン菓子製品またはミューズリバーのような食品形態で投与され得る。
【００５９】
本発明の化合物と１つまたはそれ以上の上記化合物、および場合によって１種またはそれ以上の他の薬理学的活性物質とのすべての適切な組み合わせは、本発明によって与えられた保護に包含されるとみなされることは明らかである。
【００６０】
【化２】
2007500145.tif 000004
【００６１】
以下に詳述した実施例は、本発明を説明するのに役立つが、本発明を制限するものではない。
【００６２】
【化３】
2007500145.tif 000005
【００６３】
【表１】
2007500145.tif 000006
【００６４】
【表２】
2007500145.tif 000007
【００６５】
【表３】
2007500145.tif 000008
【００６６】
【表４】
2007500145.tif 000009
【００６７】
【表５】
2007500145.tif 000010
【００６８】
【表６】
2007500145.tif 000011
【００６９】
【表７】
2007500145.tif 000012
【００７０】
【表８】
2007500145.tif 000013
【００７１】
【表９】
2007500145.tif 000014
【００７２】
【表１０】
2007500145.tif 000015
【００７３】
【表１１】
2007500145.tif 000016
【００７４】
【表１２】
2007500145.tif 000017
【００７５】
【表１３】
2007500145.tif 000018
【００７６】
【表１４】
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【００７７】
【表１５】
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【００７８】
【表１６】
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【００７９】
【表１７】
2007500145.tif 000022
【００８０】
【表１８】
2007500145.tif 000023
【００８１】
【表１９】
2007500145.tif 000024
【００８２】
【表２０】
2007500145.tif 000025
【００８３】
【表２１】
2007500145.tif 000026
【００８４】
化合物の活性を以下のように試験した。
ホスファターゼ阻害を検出するための酵素的試験系
式Ｉの化合物を、インビトロアッセイにおいて、それらのホスファターゼ阻害効果について試験した。酵素の調製およびアッセイ実行を、以下のように行った。
【００８５】
酵素調製物の取得
Ａ）細胞培養：
Ｓｆ９細胞（＝スポドプテラフルギペルダ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）細胞型；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから入手可能）を、Ｓｕｍｍｅｒｓ  ａｎｄ  Ｓｍｉｔｈのプロトコール（A Manual for Methods for Baculovirus Vectors and Insect Culture Procedures [Bulletin No.15555]. Texas A & M University, Texas Agricultural Experiment Station, College Station, TX, 1987）に従って、スピナーフラスコ中、２８℃にて、１０％熱不活化ウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）を補充したＧｒａｃｅ培地（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）中で培養する。
【００８６】
組み換えバキュロウイルストランスファーベクターの構築：
ヒトＰＴＰ１Ｂの調節および触媒ドメインをコードするが、カルボキシ末端疎水性領域（１〜２９９ａａに対応する）を含まないｃＤＮＡを、付加したクローニング部位および適切なｃＤＮＡ鋳型を有するプライマー（例えばＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから入手可能）によるポリメラーゼ連鎖反応によって得、次いで、バキュロウイルス発現ベクター（Amersham Pharmacia Biotech）にクローン化した。Ｂａｃ−ｔｏ−Ｂａｃバキュロウイルス発現系（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬから入手可能）の補助を用いて、組み換えバキュロウイルスを調製した。遺伝子を、ｐＦＡＳＴＢＡＣドナープラスミド（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから入手可能）にクローン化した。得られたプラスミドを、コンピテントなＤＨ１０ＢＡＣ大腸菌細胞（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから入手可能）に形質転換した。転位および抗生物質選択の後、組み換えプラスミドＤＮＡを選択された大腸菌コロニーから単離し、次いでＳｆ９昆虫細胞のトランスフェクションのために使用した。上清培地中のウイルス粒子を、５００ｍｌのウイルスストック容量まで３倍に増幅させた。
【００８７】
Ｂ）組み換えタンパク質の産生：
Ｓｕｍｍｅｒｓ  ａｎｄ  Ｓｍｉｔｈ（上記を参照のこと）に記載されたように、Ｓｆ９細胞の５００ｍｌスピナー培養物のバキュロウイルス感染を本質的に行った。１〜３×１０6細胞／ｍｌの密度のＳｆ９細胞を５分間３００ｇの遠心分離によってペレット化し、上清を除去し、そしてこの細胞を適切な組み換えウイルスストック（ＭＯＩ １０）中に１×１０7細胞／ｍｌの密度で再懸濁させた。慎重に室温で１.５時間振盪した後、１×１０6細胞／ｍｌの細胞密度を達成するために、新たな培地を添加した。次いで、感染後、この細胞を２８℃にて適切な時間、懸濁液中で培養した。
【００８８】
Ｃ）感染したＳｆ９細胞の細胞分別および全細胞（ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｃｅｌｌ）抽出物：
感染後、アリコートをＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびウエスタンブロット分析によりタンパク質発現分析に供した。細胞分別はCromlish, W. and Kennedy, B. Biochem. Pharmacol. 52:1777-1785, 1996に記載されているように行った。一定期間の感染後、感染したＳｆ９細胞の１ｍｌアリコートから全細胞抽出物を得た。ペレット化した細胞（３００×ｇ、５分）をリン酸緩衝生理食塩水中で１回洗浄し（４℃）、水（５０μｌ）に再懸濁させ、そして凍結／解凍を繰り返して破砕した。標準として、Ｂｒａｄｆｏｒｄ法およびウシ血清アルブミンの補助を用い、タンパク質濃度を測定した。
【００８９】
アッセイ手順：
Ａ）ホスホペプチドの脱リン酸化：
このアッセイは、マイクロタイタープレート形式に適合させたマラカイトグリーン／モリブデン酸アンモニウム法（Lanzetta, P.A., Alvarez, L.J., Reinach, P.S., Candia O.A. Anal Biochem. 100:95-97, 1979）による、ナノモル濃度範囲で検出されるコンセンサス基質ペプチドからのリン酸塩の遊離に基づいている。ドデカトリスホスホペプチド、ＴＲＤＩＹＥＴＤＹＹＲＫ（Ｂｉｏｔｒｅｎｄ，Ｃｏｌｏｇｎｅ）は、インスリンレセプターの触媒ドメインのアミノ酸１１４２〜１１５３に対応し、そしてチロシン残基１１４６、１１５０、および１１５１で（自己）リン酸化されている。組み換えｈＰＴＰ１Ｂを、アッセイ緩衝液（４０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ；ｐＨ７.４、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、２０ｍＭ ＤＴＴ）で、１分あたり、タンパク質１ｍｇにつき１０００〜１５００ｎｍｏｌの活性に相当するように希釈し、次いで所望の濃度（最大ＤＭＳＯ ２％の最終濃度）の試験物質（５μｌ）の不在下または存在下、全容量９０μｌ（アッセイ緩衝液）中で２０μｌ部分を予めインキュベートした（１５分、３０℃）。脱リン酸化反応を開始するために、基質ペプチド（１０μｌ、３０℃に予熱）を、試験物質（最終濃度０.２〜２００μＭ）を含むか含まない予めインキュベートした酵素調製物に添加し、１時間インキュベートし続けた。停止溶液として、１００μｌのマラカイトグリーン塩酸塩（０.４５％、３部）、モリブデン酸アンモニウム四水和物（４Ｎ  ＨＣｌ中４.２％、１部）、および０.５％のＴｗｅｅｎ２０を添加することによって、反応を停止した。発色のために２２℃にて３０分間インキュベートした後、マイクロタイタープレート読み取り機（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、６５０ｎｍで吸収を測定した。サンプルおよびブランクを３回反復で測定した。標準としてリン酸カリウムを用いて、ＰＴＰ１Ｂ活性を、１分あたり、タンパク質１ｍｇについての遊離したリン酸塩のナノモルとして計算した。試験物質による組み換えｈＰＴＰ１Ｂの阻害を、ホスファターゼコントロールの割合として計算した。ＩＣ50値は、４パラメーター非線形ロジスティック回帰曲線との有意な相関を示す。
【００９０】
Ｂ）ｐ−ニトロフェニルホスフェートの開裂：
このアッセイは、標準条件下、ニトロフェノールを得る開裂の間における、非生理的基質であるｐ−ニトロフェニルホスフェートの吸収の変化に基づいている（Tonks, N.K., Dilts, C.D., Fischer, E.H., J.Biol.Chem. 263:6731-6737, 1988; Burke, T.R., Ye, B., Yan, X.J., Wang, S.M., Jia, Z.C., Chen, L., Zhang, Z.Y., Barford, D.Biochemistry 35:15989-15996,1996）。インヒビターを、適切な希釈で、０.５〜５ｍＭのｐ−ニトロフェニルホスフェートを含む反応混合物にピペットで添加する。以下の緩衝液を使用した（全容量１００μｌ）：（ａ）１００ｍＭ酢酸ナトリウム（ｐＨ５.５）、５０ｍＭ ＮａＣｌ、０.１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン、５ｍＭグルタチオン、５ｍＭ  ＤＴＴ、０.４ｍＭ  ＥＧＴＡ、および１ｍＭ  ＥＤＴＡ；（ｂ）５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ／ＫＯＨ（ｐＨ７.４）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０.１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン、５ｍＭグルタチオン、５ｍＭ ＤＴＴ、および１ｍＭ ＥＤＴＡ。酵素を添加することにより反応を開始し、そしてマイクロタイタープレート中で２５℃にて１時間行った。０.２Ｎ ＮａＯＨ（１００μｌ）を添加することにより、反応を停止した。４０５ｎｍでの吸収を測定することにより、酵素活性を決定し、試験物質およびｐ−ニトロフェニルホスフェートの吸収を適切に補正した。結果は、試験物質処理サンプル中で形成されたｐ−ニトロフェノールの量（１分あたりタンパク質１ｍｇに対するｎｍｏｌ）を未処理サンプル中の量と比較することによって、コントロールの割合として表した。平均値および標準偏差を計算し、そしてＩＣ５０値を阻害曲線の線形部分の回帰分析によって決定した。
【００９１】
【表２２】
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【００９２】
表から、式Ｉの化合物がホスホチロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）の活性を阻害し、従って、血糖値を低下させるのに非常に適切であることが明らかである。従って、これらは１型糖尿病および２型糖尿病、インスリン耐性、異常脂質血症、代謝症候群／Ｘ症候群、病的肥満症の処置、および哺乳動物における体重減少に特に適切である。式Ｉの化合物はまた、ＰＴＰ１Ｂを阻害することが理由で、高グリシン血症、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、免疫系の機能障害、自己免疫疾患、アレルギー性疾患（例えば、喘息）、関節炎、変形性関節症、骨粗鬆症、増殖性障害（例えば、癌および乾癬）、増殖因子の減産および増産を伴う疾患、成長ホルモンの放出を誘導するホルモンまたはサイトカインの処置に適切である。この化合物はまた、神経系障害（例えば、アルツハイマー病または多発性硬化症）の処置に適切である。この化合物はまた、健康障害および他の精神障害の兆候（例えば、うつ病、不安神経症、不安ノイローゼ、統合失調症）の処置、サーカディアンリズムに関連する障害の処置、および薬物乱用の処置に適切である。それらは、さらに、睡眠障害、睡眠時無呼吸、女性および男性の性機能障害、炎症、座瘡、皮膚の色素沈着、ステロイド代謝の障害、皮膚疾患、および真菌症の処置に適切である。
【００９３】
いくつかの実施例の調製は以下に詳細に記載され、そして式Ｉの他の化合物は、同じように得られた。
実験部分
【化４】
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２−フルオロ−５−ニトロベンジルブロミド（３０ｇ、０.１２８ｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２５０ｍｌ）を、Ｎａ2ＳＯ3（２７.３６ｇ、０.１２８ｍｏｌ）のＨ2Ｏ溶液（３７５ｍｌ）に添加し、そしてこの混合物をＲＴにて２４時間撹拌する。溶媒を真空中で蒸留して除き、この残留物をイソプロパノール（１００ｍｌ）と共に撹拌し、そしてこの固体を濾過して取り除き、そして少量のイソプロパノールおよびジエチルエーテルで洗浄する。
収量：２８.１５ｇ。
【００９４】
【化５】
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スルホン酸１のナトリウム塩（３５.１９ｇ、０.１３６８ｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ3（４３０ｍｌ）中に入れ、次いでＰＣｌ5（２８.７８ｇ、０.１３７ｍｏｌ）を添加する。この混合物を５時間還流して加熱する。ワークアップのために、真空中で濃縮し、そしてこの残留物を氷／水に注ぐ。この反応生成物を淡黄色の固体として分離し、これを濾過して取り除く。
収量：３０.３ｇ。
【００９５】
【化６】
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塩化スルホニル１（３０.３ｇ、０.１２ｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（１２５ｍｌ）を、ＲＴにて一滴ずつ濃アンモニア（９０ｍｌ、１.２ｍｏｌ）に添加する。この混合物をＲ
Ｔにて２０時間撹拌し、次いでＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ１に酸性化する。次いで、有機層を
減圧下で蒸留して除き、その間に、この反応生成物を淡黄色の固体として分離する。次いで、この反応生成物を濾過して取り除く。
収量：２５.０１ｇ（８９.４％）。
【００９６】
【化７】
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ジアザビシクロウンデカン（３４.１ｇ、３３.４２ｍｌ、０.２２ｍｏｌ）を、ＲＴにて、化合物１（２５ｇ、０.１０７ｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１Ｌ）に添加し、そしてこの反応混合物を１３０℃にて２時間撹拌する。次いで、溶媒を真空中で蒸留して除き、この残留物を、水（４００ｍｌ）と混合し、ＨＣｌ（２Ｎ、４００ｍｌ）を添加し、そしてこの生成物をジクロロメタンで数回抽出する。この合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして溶媒を減圧下で蒸留して除く。残りの残留物を少量の冷イソパノールと共に撹拌し、次いで反応生成物を濾過して取り除く。
収量：２０.８ｇ（９１.３％）。
【００９７】
【化８】
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ニトロ化合物（５３５ｍｇ）をメタノール／ＴＨＦ混合物（１：１）（１００ｍｌ）に溶解し、そして５ｍｏｌ％Ｐｄ（１０％活性炭）を添加する。次いで、室温にて、水素化装置中で、水素を用いて、水素の取り込みが止まるまで水素化を行う（反応時間：１時間）。ワークアップのために、触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）濾過補助によって濾過して取り除き、そして濾液を減圧下で濃縮する。油状の残留物を少量のジエチルエーテルと共に撹拌し、濾過して取り除き、ｎ−ペンタンで洗浄し、そして真空中で乾燥させる。
収量：３９７ｍｇ（理論値の８６％）。
【００９８】
【化９】
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上で調製したアミン（３６８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解し、そして室温にて撹拌しながら、エトキシカルボニルイソチオシアネート（２５０μｌ）を添加する。次いで、この混合物を室温にて４時間撹拌する。
ワークアップのために、溶媒を減圧下で除去し、この油状の残留物をジエチルエーテルと共に撹拌し、そしてこの反応生成物を濾過して取り除く。
収量：６１３ｍｇ（理論値の９７％）、ベージュ色の結晶。
【００９９】
【化１０】
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カルバメート（５０４ｍｇ、１.６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／水（１：１）（１０ｍｌ）に懸濁し、そして室温にて撹拌しながら、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（３.２ｍｌ、３.２ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を室温にて５時間撹拌する。
ワークアップのために、減圧下にて、容量を元のおよそ１／３まで濃縮し、そしてこの反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加することによってｐＨ６に調節し、すぐに、得られたチオウレアを薄いベージュ色の結晶の形態でゆっくりと分離する。この反応生成物を濾過して取り除き、そして水で洗浄する。
収量：３００ｍｇ（理論値の７７％）。
【０１００】
〔実施例１〕
【化１１】
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チオウレア（７３ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（５ｍｌ）に溶解し、そして４−（トリフルオロメトキシ）フェンアシルブロミド（８５ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）に添加する。この反応混合物をワークアップのために溶媒の還流下に５時間おき、溶媒を減圧下で除去し、そしてこの残留物を、移動相として酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（混合比１：１）を用いて、シリカゲル（１５〜２５μ：Ｍｅｒｃｋから入手）のクロマトグラフィーによって精製する。
収量：７９ｍｇ（理論値の６１％）。
【国際調査報告】
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