(57)【要約】  本発明は、オメプラゾールの（Ｓ）−及び（Ｒ）−エナンチオマーの改良された合成方法であって、２−［［（４−Ｘ−３,５−ジメチルピリジン−２−イル）メチル］チオ］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール又は２−［［（４−Ｘ−３,５−ジメチル−１−オキシドピリジン−２−イル）メチル］チオ］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ここで、Ｘは脱離基である）を酸化して対応するスルホキシドとし、結晶性化合物として得ることを特徴とする方法に関する。このようにして得られたスルホキシドは、再結晶化により化学的及び光学的純度の高められた化合物となり、引き続いてオメプラゾールの（Ｓ）−又は（Ｒ）−エナンチオマーに変換される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
単一エナンチオマーとしての、又はエナンチオマー的に濃縮された形態としての式Ｉ：
【化１】
2007523160.tif 000009
［ここで、Ｈｅｔは、
【化２】
2007523160.tif 000010
であり、そしてＸはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＮＯ2、Ｎ2+又はＯＳＯ2Ｒ（ＲはＣＨ3、ＣＦ3、ｐ−トルエン、ｍ−クロロベンゼン、ｐ−クロロベンゼンである）等の脱離基である］
の化合物及びその互変異性体。
【請求項２】
単一エナンチオマーとしての、又はエナンチオマー的に濃縮された形態としての、２−［［（４−クロロ−３,５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール及びその互変異性体。
【請求項３】
単一エナンチオマーとしての、又はエナンチオマー的に濃縮された形態としての、２−［［（４−ニトロ−３,５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール及びその互変異性体。
【請求項４】
単一エナンチオマーとしての、又はエナンチオマー的に濃縮された形態としての、２−［［（４−クロロ−３,５−ジメチル−１−オキシドピリジン−２−イル）メチル］スルフィニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール及びその互変異性体。
【請求項５】
単一エナンチオマーとしての、又はエナンチオマー的に濃縮された形態としての、２−［［（４−ニトロ−３,５−ジメチル−１−オキシドピリジン−２−イル）メチル］スルフィニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール及びその互変異性体。
【請求項６】
単一エナンチオマーとしての、又はエナンチオマー的に濃縮された形態としての式Ｉ：
【化３】
2007523160.tif 000011
［ここで、Ｈｅｔは、
【化４】
2007523160.tif 000012
であり、そしてＸはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＮＯ2、Ｎ2+又はＯＳＯ2Ｒ（ＲはＣＨ3、ＣＦ3、ｐ−トルエン、ｍ−クロロベンゼン、ｐ−クロロベンゼンである）等の脱離基である］
のスルホキシドのエナンチオマー的に選択的な合成方法であって、式II：
【化５】
2007523160.tif 000013
（ここで、Ｈｅｔは上記の通り定義される）
のプロキラル・スルフィドが、
ｉ）有機溶媒中で、酸化剤を用い、そしてキラル・チタン錯体及び塩基の存在下で酸化される、又は、
ii）有機溶媒中で、酸化剤を用い、そしてキラル・チタン錯体の存在下で、場合により塩基の存在下で酸化され、ここで、チタン錯体は、プロキラル・スルフィドの存在下で製造されたものである、又は、
iii）有機溶媒中で、酸化剤を用い、そしてキラル・チタン錯体の存在下で、場合により塩基の存在下で酸化され、ここで、チタン錯体は、昇温下及び／又は長い製造時間を掛けて製造されたものである、又は
iv）有機溶媒中で、酸化剤を用い、そしてキラル・チタン錯体の存在下で、場合により塩基の存在下で酸化され、ここで、チタン錯体は、プロキラル・スルフィドの存在下で、昇温下及び／又は長い製造時間を掛けて製造される
ことを特徴とする、上記方法。
【請求項７】
脱離基がメトキシドで置換されるか、又は脱離基が、オキシドピリジンをピリジンへ還元する前又は後に、メトキシドで置換される、出発物質として式Ｉの化合物を用いる、Ｓ−５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３,５−ジメチル−２−ピリジニル）−メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの合成方法。
【請求項８】
請求項６又は７で定義された方法からの工程の組み合わせを含む方法で製造される、Ｓ−５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３,５−ジメチル−２−ピリジニル）−メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。
【請求項９】
Ｓ−５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３,５−ジメチル−２−ピリジニル）−メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、請求項６又は７に記載の方法により製造されることを特徴とする、Ｓ−５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３,５−ジメチル−２−ピリジニル）−メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学的に純度の高い新規化合物、その製造方法及び５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３,５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールのＳ−又はＲ−エナンチオマーの合成における、中間体としてのそれらの使用を目的とする。
【背景技術】
【０００２】
オメプラゾールの一般名を有する化合物、５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３,５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール及び治療的に許容されるそのアルカリ塩類は、欧州特許第５１２９号及び欧州特許第１２４４９５号にそれぞれ記載されている。オメプラゾール及びそのアルカリ塩類は効果的な胃酸分泌抑制剤であり、そして、抗潰瘍性剤としても有用である。スルホキシドであるその化合物は、硫黄原子上に不斉中心を有している。即ち、２つの光学的異性体（エナンチオマー）が存在する。オメプラゾールのＳ−エナンチオマーのマグネシウム塩は、オメプラゾールと比較して、より良好な薬物動態的及び代謝的特性を有し、このことは、欧州特許第０６５２８７２Ｂ１号明細書に記載されている。この結果として、オメプラゾールのＳ−エナンチオマーのマグネシウム塩は、改良された、個人間変動の少ない治療プロファイルを有している。
【０００３】
欧州特許第０７７３９４０Ｂ１号明細書において、オメプラゾールの単一エナンチオマー及び構造的に関連のあるスルホキシド類の製造方法が記載されている。この方法では、プロキラル・スルフィドがキラル・チタン錯体の存在下で、酸化剤を用いて、単一エナンチオマーとしてか、又はエナンチオマー的に濃縮された形態で対応するスルホキシドに酸化される。
【０００４】
中性型のオメプラゾールの単一エナンチオマーを、結晶状態で得ることは困難であり、それ故、これらの化合物は、最も頻繁には非結晶性生成物として得られる。例えば、国際公開特許第９２／０８７１６号において、中性型のオメプラゾールのＲ−エナンチオマーは、非晶質の固体として得られ、国際公開特許第９４／２７９８８号においては、オメプラゾールの両者のエナンチオマー体は、中性型では、シロップ又は油状の形態として得られる。国際公開特許第９４／２７９８８号には、又、単一エナンチオマーのアルカリ塩の製造が記載されており、それらを結晶性の生成物として得ることが可能であると記載されている。これらは、再結晶化により精製され、非常に光学的に純度の高い生成物になる。更にまた、オメプラゾールのＳ−エナンチオマーの光学的に純粋な塩類は、中性及び塩基性ｐＨの両者において、ラセミ化に対して安定である。
【０００５】
国際公開特許第９８／２８２９４号には、中性型の固体状態のＳ−オメプラゾールが開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
プロキラル・スルフィドの酸化を行って高度に結晶性のスルホキシド中間体を生成させ、未精製のスルホキシドを中性型で直接再結晶化して、化学的純度のみならず光学的純度を高めることを可能にすることが望まれている。精製された、エナンチオマー的に濃縮されたスルホキシド中間体は、次いで、オメプラゾールのＳ−又はＲ−エナンチオマーに、そしてその後で、場合により、薬学的に許容されるそれらの塩に転換することができる。この方法の利点は、必須の化学的及び光学的精製段階が、チタンを含む反応混合物にアルカリ性の媒体を添加することを包含しなくてよいことである。アルカリ性媒体の添加工程は、処理が困難な無機チタン塩の形成の問題を伴う。更なる利点は、チタンで触媒される反応工程が、エナンチオマー的に濃縮された化合物の合成の早い段階で起こるなら、それによって、チタン塩による最終生成物の汚染というリスクの可能性が、軽減されることである。
本発明は、直接の再結晶化に対して十分安定な新規な結晶性スルホキシド類、これらのスルホキシド類の製造、並びにオメプラゾールのＳ−及びＲ−エナンチオマーの合成における中間体としてのそれらの使用に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、酸化反応混合物から直接の結晶化に対して化学的に十分安定な、エナンチオマー的に濃縮された形態の新規な高結晶性のスルホキシド類、これらスルホキシド類の製造、並びにオメプラゾールのＳ−及びＲ−エナンチオマー及び薬学的に許容されるそれらの塩の合成における、中間体としてのそれらの使用に関する。
【０００８】
本発明の別の態様によれば、この新規な合成における中間体は、単一エナンチオマーとして、又はエナンチオマー的に濃縮された形態として式Ｉ:
【化１】
2007523160.tif 000002
［ここで、Ｈｅｔは、
【化２】
2007523160.tif 000003
であり、そしてＸはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＮＯ2、Ｎ2+又は−ＯＳＯ2Ｒ（ＲはＣＨ3、ＣＦ3、ｐ−トルエン、ｍ−クロロベンゼン、ｐ−クロロベンゼンである）の様な脱離基である］
で定義される。
【０００９】
本発明の別の態様によれば、脱離基Ｘは、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ及びＩｄ：
【化３】
2007523160.tif 000004
の化合物におけるクロロ又はニトロである。
化合物Ｉａ〜Ｉｄ及びそれらに対応する互変異性体は、単一エナンチオマーとして、又はエナンチオマー的に濃縮された形態として存在する。
【００１０】
本発明の更なる態様は、式Ｉの化合物の製造であり、これらの化合物は、オメプラゾールのＳ−及びＲ−エナンチオマー、並びに薬学的に許容されるそれらの塩の合成において、中間体として使用することができる。式Ｉの化合物の製造は、欧州特許第０７７３９４０号明細書に記載された様に実施することができ、これを以下のスキーム１に図示する。
【００１１】
【化４】
2007523160.tif 000005
ここで、Ｈｅｔは、
【化５】
2007523160.tif 000006
であり、そしてＸはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＮＯ2、Ｎ2+又は−ＯＳＯ2Ｒ（ＲはＣＨ3、ＣＦ3、ｐ−トルエン、ｍ−クロロベンゼン、ｐ−クロロベンゼンである）等の脱離基である。
【００１２】
この方法において、IIの様なプロキラル・スルフィドは、有機溶媒中、キラル・チタン錯体の存在下で、例えば、クメンヒドロペルオキシドの様な酸化剤で酸化される。本発明の方法を触媒するのに好適なチタン錯体は、キラル配位子及びチタン(IV)化合物、好ましくは、チタン(IV)アルコキシドから、場合により水の存在下で製造される。チタン錯体の製造に用いられるキラル配位子は、例えば、キラルジオール等のキラルアルコールである。この酸化は、例えば、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの様な塩基の存在下で行うことができる。
【００１３】
酸化は有機溶媒中で実施される。溶媒は、環境的観点のみならず工業的観点から、好適な条件について選択することができる。好適な有機溶媒は、例えば、トルエン、酢酸エチル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、炭酸ジエチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン等である。環境的観点から、非塩素化溶媒が好ましい。
【００１４】
酸化は、有機溶媒中、室温で、又は、例えば２０〜４０℃のような室温よりやや高い温度で行うことが好ましい。反応時間が変えられるなら、反応温度は好ましい温度範囲２０〜４０℃より高温側のみならず、低温側からも選択することができる。好適な温度範囲は、化合物の分解にのみ依存して限定され、反応時間は、−２０℃より室温の方が劇的に短縮される。何故なら、対象のスルフィドは、この様な低温では非常にゆっくりと酸化されるからである。
【００１５】
この不斉酸化のための好適な酸化剤は、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド
又はクメンヒドロペルオキシド等のヒドロペルオキシドでも良いが、好ましくは後者である。本発明の方法を触媒するための好適なチタン錯体は、キラル配位子及びチタン(IV)化合物、好ましくはチタン(IV)アルコキシドから、場合により水の存在下で製造される。特に好ましいチタン(IV)アルコキシドは、チタン(IV)イソプロポキシド又はプロポキシドである。キラル・チタン錯体の量は重要ではない。約０.５０当量以下の量が好ましく、特に好ましい量は、０.０５〜０.３０当量である。例えば、０.０４当量の様な非常に少ない量の錯体ですら、本発明に従う方法で使用して、抜群の結果を得ることができる。
【００１６】
チタン錯体は、また、塩基の存在下で、四塩化チタンをキラル配位子と反応させることにより製造できる。
【００１７】
チタン錯体の製造において用いられるキラル配位子は、キラルジオールの様なキラルアルコールが好ましい。ジオールは、分枝状若しくは非分枝状のアルキルジオール又は芳香族ジオールであっても良い。好ましいキラルジオールは、エステルまたは酒石酸であり、特に(＋)−Ｌ−酒石酸ジエチル又は(−)−Ｄ−酒石酸ジエチルが好ましい。
【００１８】
キラル・チタン錯体は、プロキラル・スルフィドの存在下で、又はプロキラル・スルフィドを反応容器に加える前に製造することができる。
【００１９】
本発明の１つの態様に従えば、酸化は塩基の存在下で行われる。塩基は、例えば、炭酸水素塩、アミド若しくはアミンの様な、無機又は有機の塩基であっても良い。アミンは、グアニジン又はアミジンを含む。有機塩基が好ましく、特に好適な塩基はアミンであり、好ましくはトリエチルアミン又はＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。反応混合物に加える塩基の量は重要ではなく、反応混合物に対して調節すべきである。
【００２０】
キラル・チタン錯体の製造は、好ましくは、プロキラル・スルフィドの存在下で行われる。
【００２１】
キラル・チタン錯体の製造における別の本質的な特徴は、錯体の製造が昇温下で、及び／又は長時間掛けて行われることである。昇温下の意味は、例えば３０〜７０℃、好ましくは４０〜６０℃の様な室温より高い温度である。長い製造時間とは、約２０分を超える長い時間帯、好ましくは１〜５時間である。製造段階の好適な時間帯は、製造温度、及びキラル・チタン錯体の製造の間に場合により存在するプロキラル・スルフィドに依存する。
【００２２】
更にまた、本発明の更なる態様は、式Ｉの化合物の、Ｓ−及びＲ−エナンチオマーのオメプラゾール、並びに薬学的に許容されるそれらの塩への変換である。以下のスキーム２及びスキーム３は、化合物ＩのオメプラゾールのＳ−エナンチオマーへの変換のための合成ルートを記載している。酸化反応工程において用いられるキラル・チタン錯体のキラリティーを、対応するＳ−エナンチオマーを製造するために使用されるものと反対のものに変えれば、化合物ＩをオメプラゾールのＲ−エナンチオマーへ変換するのに、同一ルートを適用することができる。
【００２３】
【化６】
2007523160.tif 000007
【００２４】
スキーム２において、第一工程は、上記の通りに行われる。得られたスルホキシドＩは、化学的及び光学的純度を高めるために再結晶化しても良い。最後に、メトキシド、例えば、ナトリムウムメトキシドとの置換反応は、オメプラゾールのＳ−エナンチオマーを生成し、これは薬学的に許容されるその塩に変換することができる。
【００２５】
【化７】
2007523160.tif 000008
【００２６】
スキーム３において、第一工程は、上記の通りに行われる。その後、脱離基Ｘのメトキシド、例えば、ナトリウムメトキシドによる求核置換は、ピリジン−Ｎ−オキシドをピリジンへ還元する前又は後で行われる。
【００２７】
本発明の化合物は、互変異性体として存在しても良い。本発明はその様な全ての互変異性体を包含するものと理解すべきである。
本発明を、以下の非限定的な実施例で説明する。
【実施例１】
【００２８】
（Ｓ）−２−[[（４−クロロ−３,５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル]スルフィニル]−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの合成
１.２ｇ（３.６ｍｍｏｌ）の２−｛［（４−クロロ−３,５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］チオ｝−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールをトルエン（４０ｍＬ）と混合した。混合物を体積が半分になるまで濃縮した。水（３８ｍｇ、２.１ｍｍｏｌ）、（Ｓ,Ｓ）−酒石酸ジエチル（１.８５ｇ、９.０ｍｍｏｌ）及びチタンテトライソプロポキシド（１.０ｇ、３.６ｍｍｏｌ）を、撹拌しながらこの順番に加えた。混合物を５０℃で１時間撹拌し、次いで、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.４６ｇ、３.６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１５分後、クメンヒドロペルオキシド（クメン中８０％、０.６９ｇ、３.６ｍｍｏｌ）を滴下しながら加え、次いで、室温で撹拌を２時間継続した。粗スルホキシドの光学的純度は、溶液のキラルＨＰＬＣ分析での定量によりエナンチオマー余剰率７５％であることが分かった。混合物を水で洗浄し、次いで蒸発させた。生成物を、溶出液としてメタノール／ジクロロメタン（勾配溶出液、１〜７％ＭｅＯＨ）を用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製し、これにより１.０ｇの粗生成物を固体として得た。高温のアセトニトリルからの再結晶化により、白色固体０.３５ｇ（エナンチオマー余剰率５１％）を得た。次に、濾過からの母液を濃縮し、次いで、この物質を、また、アセトニトリルから再結晶化し、０.３５ｇ（エナンチオマー余剰率９２.５％）の標題の化合物を、結晶性生成物として得た。
クロロホルム−ｄ中での、最も濃縮された画分（エナンチオマー余剰率９２.５％）の1ＨＮＭＲ；２.３（ｓ,３Ｈ），２.４（ｓ,３Ｈ），３.８（ｓ,３Ｈ），４.８（ＡＢ−システム、２Ｈ），７.０（ｄｄ,１Ｈ），７.０（ｂ,１Ｈ），７.５（ｂ,１Ｈ），８.２（
ｓ,１Ｈ）。
【実施例２】
【００２９】
（Ｓ）−２−［［（４−ニトロ−３,５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの合成
実施例１と同様の実験において、１.２ｇの（Ｓ）−２−［［（４−ニトロ−３,５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］チオ］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールから出発して、１.０ｇの標題の化合物を結晶性生成物として得た。この粗生成物のエナンチオマー余剰率は、キラルＨＰＬＣ分析により４８％と定量された。
【国際調査報告】
2007523160.tif 000014
2007523160.tif 000015
2007523160.tif 000016
2007523160.tif 000017