(57)【要約】  本発明は、サイクリン−依存性キナーゼ及びVEGF受容体チロシンキナーゼのインヒビターとしての使用のための式（I）（式中、Q, R1, R2, R3, R4, R5, X及びmは本明細書に記載の通りである）のピリミジン誘導体に関する。本発明のはまた、前記誘導体の生成方法及び種々の疾病処理への薬剤としての本発明のピリミジンの使用に関する。2007508354.tif 000154
2007508354.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（I）：
【化１】
2007508354.tif 000145
[式中、Qは、下記式：
【化２】
2007508354.tif 000146
で示される基を表わし、ここで、D, E, G, L, M及びTは、個々の場合、お互い独立して、炭酸、酸素、窒素又は硫黄を表わし、
R1は、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、CF3、CN, ニトロ、もしくは基-COR8又は-O-C1-C6-アルキルを表わし、
R2は、水素、又はC1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル、C3-C10-シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール（１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C6-アルコキシ、アミノ、シアノ、C1-C6-アルキル、-NH-(CH2)n-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C10-シクロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、-NHC1-C6-アルキル、-N(C1-C6-アルキル)2、 C1-C6-アルカノイル、-CONR9R10、 -COR8、 C1-C6-アルキルOAc、カルボキシ、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)n-アリール、-(CH2)n-ヘテロアリール、フェニル-(CH2)n-R8, -(CH2)nPO3(R8)2, 又は基-R6もしくは-NR9R10により任意に置換される）を表わし、そして前記フェニル、C3-C10-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)n-アリール及び-(CH2)n-ヘテロアリール自体は、１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、又は基-CF3もしくは-OCF3により任意に置換され、そして前記C3-C10-シクロアルキル及びC1-C10-アルキルの環は、任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は前記環における１又は複数の-C(O)基により中断され得、そして/又は前記環における１又は複数の-C(O)基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の可能な二重結合が前記環に含まれ得、
Xは、酸素、硫黄、又は基-NH-もしくは-N(C1-C3-アルキル)を表わすか、又は
X及びR2は一緒になって、C3-C10-シクロアルキル環を形成し、前記環は任意には、１又は複数のヘテロ原子を含むことができ、そして１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6−アルコキシ、ハロゲン又は基-NR9R10により任意に置換され得、
R3は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、CF3, OCF3、又は基-NR9R10もしくはC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル又はC1-C6‐アルコキシ（１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ、1又は基−NR9R10により任意に置換される）を表わし、
ｍは、０〜４を表わし、
R4は、水素、又は基-COR8, NO2, トリメチルシラニル（TMS）、tert−ブチル−ジメチルシラニル（TBDMS）、tert−ブチル−ジフェニルシラニル（TBDPS）、トリエチルシラニル（TES）又は-SO2R7、 又はC1-C10-アルキルもしくはC3-C10−シクロアルキル（１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、シアノ、C3-C10-シクロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ−C1-C6−アルキコシ-C1-C6-アルキル、又は基-CONR9R10, -COR8, -CF3, -OCF3又は-NR9R10により任意に置換される）を表わし、
R5は、C1-C10-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6アルキニル又はC3-C10-シクロアルキル（１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ、C3-C10-シクロアルキル、ハロゲン又は基-NR9R10により任意に置換される）を表わすか、又は
R4及びR5は一緒になって、下記式：
【化３】
2007508354.tif 000147
で表わされる基のC5-C10-シクロアルキル環を形成することができ、ここでV, W及びYは、個々の場合、お互い独立して、-CH2-を表わし、これは、１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ヒドロキシ、C1-C10-アルキル、C1-C10-アルコキシ又は-NR9R10により任意に置換され、ここで前記C1-C10-アルキル又はC1-C10-アルコキシはまた、１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ヒドロキシ、-NR9R10又はC1-C10-アルコキシにより置換され得、そして/又は環における１又は複数の-C(O)-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、
R6は、ヘテロアリール又はC3-C10-シクロアルキル環を表わし、これは任意には、１又は複数のヘテロ原子を含むことができ、そして１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ又はハロゲンにより任意に置換され得、
R7は、C1-C10-アルキル又はアリールを表わし、これは１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、又は基トリメチルシラニル（TMS）又は-NR9R10により任意に置換され、
R8は、水素、C1-C6-アルキル、ヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、ベンゾキシ又は-NR9R10を表わし、
R9及びR10は、個々の場合、お互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ジヒドロキシ-C1-C6-アルキル、フェニル、ヘテロアリール、又は基-(CH2)nNR9R10, -CNHNH2又は-NR9R10を表わすか、又は
R9及びR10は一緒になって、C3-C10-シクロアルキル環を形成し、この環は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は環における１又は複数の-C(O)-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の可能性ある二重結合が前記環に含まれ得、そして、
ｎは１〜６を表わす]
で表わされる化合物類、及びそれらの異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び/又は塩。
【請求項２】
Qが、アリールを表わし、
R1が、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、CF3、CN, ニトロ、又は基-COR8もしくは-O-C1-C6-アルキルを表わし、
R2が、水素、又はC1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル、C3-C10-シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール（１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C6-アルコキシ、アミノ、シアノ、C1-C6-アルキル、-NH-(CH2)n-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C10-シクロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、-NHC1-C6-アルキル、-N(C1-C6-アルキル)2、 C1-C6-アルカノイル、-CONR9R10、 -COR8、 C1-C6-アルキルOAc、カルボキシ、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)n-アリール、-(CH2)n-ヘテロアリール、フェニル-(CH2)n-R8, -(CH2)nPO3(R8)2, 又は基-R6もしくは-NR9R10により任意に置換される）を表わし、そして前記フェニル、C3-C10-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)n-アリール及び-(CH2)n-ヘテロアリール自体は、１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、又は基-CF3もしくは-OCF3により任意に置換され、そして前記C3-C10-シクロアルキル及びC1-C10-アルキルの環は、任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は前記環における１又は複数の-C(O)基により中断され得、そして/又は前記環における１又は複数の-C(O)基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の可能な二重結合が前記環に含まれ得、
Xが、酸素、硫黄、又は基-NH-もしくは-N(C1-C3-アルキル)を表わすか、又は
X及びR2が一緒になって、C3-C10-シクロアルキル環を形成し、前記環は任意には、１又は複数のヘテロ原子を含むことができ、そして１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6−アルコキシ、ハロゲン又は基-NR9R10により任意に置換され得、
R3が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、CF3, OCF3、又は基-NR9R10もしくはC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル又はC1-C6‐アルコキシ（１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ、1又は基−NR9R10により任意に置換される）を表わし、
ｍが、０〜４を表わし、
R4が、水素、又は基-COR8, NO2, トリメチルシラニル（TMS）、tert−ブチル−ジメチルシラニル（TBDMS）、tert−ブチル−ジフェニルシラニル（TBDPS）、トリエチルシラニル（TES）又は-SO2R7、 又はC1-C10-アルキル又はC3-C10−シクロアルキル（１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、シアノ、C3-C10-シクロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ−C1-C6−アルキコシ-C1-C6-アルキル、又は基-CONR9R10, -COR8, -CF3, -OCF3又は-NR9R10により任意に置換される）を表わし、
R5が、C1-C10-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6アルキニル又はC3-C10-シクロアルキル（１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ、C3-C10-シクロアルキル、ハロゲン又は基-NR9R10により任意に置換される）を表わすか、又は
R4及びR5が一緒になって、下記式：
【化４】
2007508354.tif 000148
で表わされる基のC5-C10-シクロアルキル環を形成することができ、ここでV, W及びYは、個々の場合、お互い独立して、-CH2-を表わし、これは、１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ヒドロキシ、C1-C10-アルキル、C1-C10-アルコキシ又は-NR9R10により任意に置換され、ここで前記C1-C10-アルキル又はC1-C10-アルコキシはまた、１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ヒドロキシ、-NR9R10又はC1-C10-アルコキシにより置換され得、そして/又は環における１又は複数の-C(O)-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、
R6が、ヘテロアリール又はC3-C10-シクロアルキル環を表わし、これは任意には、１又は複数のヘテロ原子を含むことができ、そして１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ又はハロゲンにより任意に置換され得、
R7が、C1-C10-アルキル又はアリールを表わし、これは１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、又は基トリメチルシラニル（TMS）又は-NR9R10により任意に置換され、
R8が、水素、C1-C6-アルキル、ヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、ベンゾキシ又は-NR9R10を表わし、
R9及びR10が、個々の場合、お互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ジヒドロキシ-C1-C6-アルキル、フェニル、ヘテロアリール、又は基-(CH2)nNR9R10, -CNHNH2又は-NR9R10を表わすか、又は
R9及びR10が一緒になって、C3-C10-シクロアルキル環を形成し、この環は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は環における１又は複数の-C(O)-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の可能性ある二重結合が前記環に含まれ得、そして、
ｎが１〜６を表わす、
請求項１記載の一般式（I）の化合物。
【請求項３】
Qが、フェニルを表わし、
R1が、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、CF3、CN, ニトロ、又は基-COR8もしくは-O-C1-C6-アルキルを表わし、
R2が、水素、又はC1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル、C3-C10-シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール（１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C6-アルコキシ、アミノ、シアノ、C1-C6-アルキル、-NH-(CH2)n-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C10-シクロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、-NHC1-C6-アルキル、-N(C1-C6-アルキル)2、 C1-C6-アルカノイル、-CONR9R10、 -COR8、 C1-C6-アルキルOAc、カルボキシ、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)n-アリール、-(CH2)n-ヘテロアリール、フェニル-(CH2)n-R8, -(CH2)nPO3(R8)2, 又は基-R6又は-NR9R10により任意に置換される）を表わし、そして前記フェニル、C3-C10-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)n-アリール及び-(CH2)n-ヘテロアリール自体は、１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、又は基-CF3もしくは-OCF3により任意に置換され、そして前記C3-C10-シクロアルキル及びC1-C10-アルキルの環は、任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は前記環における１又は複数の-C(O)基により中断され得、そして/又は前記環における１又は複数の-C(O)基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の可能な二重結合が前記環に含まれ得、
Xが、酸素、硫黄、もしくは基-NH-又は-N(C1-C3-アルキル)を表わすか、又は
X及びR2が一緒になって、C3-C10-シクロアルキル環を形成し、前記環は任意には、１又は複数のヘテロ原子を含むことができ、そして１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6−アルコキシ、ハロゲン又は基-NR9R10により任意に置換され得、
R3が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、CF3, OCF3、又は基-NR9R10もしくはC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル又はC1-C6‐アルコキシ（１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ、1又は基−NR9R10により任意に置換される）を表わし、
ｍが、０〜２を表わし、
R4が、水素、又は基-COR8, NO2, トリメチルシラニル（TMS）、tert−ブチル−ジメチルシラニル（TBDMS）、tert−ブチル−ジフェニルシラニル（TBDPS）、トリエチルシラニル（TES）又は-SO2R7、 又はC1-C10-アルキル又はC3-C10−シクロアルキル（１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、シアノ、C3-C10-シクロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ−C1-C6−アルキコシ-C1-C6-アルキル、又は基-CONR9R10, -COR8, -CF3, -OCF3もしくは-NR9R10により任意に置換される）を表わし、
R5が、C1-C10-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6アルキニル又はC3-C10-シクロアルキル（１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ、C3-C10-シクロアルキル、ハロゲン又は基-NR9R10により任意に置換される）を表わすか、又は
R4及びR5が一緒になって、下記式：
【化５】
2007508354.tif 000149
で表わされる基のC5-C10-シクロアルキル環を形成することができ、ここでV, W及びYは、個々の場合、お互い独立して、-CH2-を表わし、これは、１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ヒドロキシ、C1-C10-アルキル、C1-C10-アルコキシ又は-NR9R10により任意に置換され、ここで前記C1-C10-アルキル又はC1-C10-アルコキシはまた、１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ヒドロキシ、-NR9R10又はC1-C10-アルコキシにより置換され得、そして/又は環における１又は複数の-C(O)-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、
R6が、ヘテロアリール又はC3-C10-シクロアルキル環を表わし、これは任意には、１又は複数のヘテロ原子を含むことができ、そして１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ又はハロゲンにより任意に置換され得、
R7が、C1-C10-アルキル又はアリールを表わし、これは１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、又は基トリメチルシラニル（TMS）又は-NR9R10により任意に置換され、
R8が、水素、C1-C6-アルキル、ヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、ベンゾキシ又は-NR9R10を表わし、
R9及びR10が、個々の場合、お互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ジヒドロキシ-C1-C6-アルキル、フェニル、ヘテロアリール、又は基-(CH2)nNR9R10, -CNHNH2又は-NR9R10を表わすか、又は
R9及びR10が一緒になって、C3-C10-シクロアルキル環を形成し、この環は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は環における１又は複数の-C(O)-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の可能性ある二重結合が前記環に含まれ得、そして、
ｎが１〜６を表わす、
請求項１又は２記載の一般式（I）の化合物。
【請求項４】
Qが、フェニルを表わし、
R1が、水素、ハロゲン、CN, NO2又はCF3を表わし、
R2が、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルキニル、アリールまたはヘテロアリールを表わし、これは、１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C2-C6-アルキニル、又は基-COR8により任意に置換され、
Xが、酸素、硫黄又は基-NH-を表わし、
R3が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、又はC1-C6-アルキルもしくはC1-C6-アルコキシ（任意には、ハロゲン又はヒドロキシにより、１又は複数の位置で置換される）を表わし、
ｍが、０〜２を表わし、
R4が、水素、又はNO2、 -CO-R8、 -SO2R7、 又はC1-C10-アルキル（１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ハロゲン又はヒドロキシにより任意に置換される）を表わし、
R5が、C1-C10-アルキル又はC3-C10-シクロアルキル（１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ヒドロキシ又はC3-C10-シクロアルキルにより任意に置換される）を表わし、又は
R4及びR5は一緒になって、下記式：
【化６】
2007508354.tif 000150
で表わされる基のC5-C10−シクロアルキル環を形成することができ、ここでV, W及びYは、個々の場合、お互い独立して、-CH2-を表わし、これは、１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ヒドロキシ、C1-C10-アルキル、C1-C10-アルコキシ又は-NR9R10により任意に置換され、ここで前記C1-C10-アルキル又はC1-C10-アルコキシはまた、１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ヒドロキシ、-NR9R10又はC1-C10-アルコキシにより置換され得、そして/又は環における１又は複数の-C(O)-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、
R7が、C1-C10-アルキルを表わし、これは、１又は複数の位置で、同じように又は異なって、基トリメチルシラニル（TMS）により任意に置換され、
R8が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ又はC3-C6-シクロアルキル（１又は複数の位置でC1-C6-アルキルにより任意に置換され得る）を表わし、
ｎが、１を表わす、
請求項１〜３のいずれか１項記載の一般式（I）の化合物。
【請求項５】
Qが、フェニルを表わし、
R1が、水素、又はハロゲンを表わし、
R2が、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルキニル、又はアリールを表わし、これは、１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C2-C6-アルキニル、又は基-COR8により任意に置換され、
Xが、酸素、硫黄又は基-NH-を表わし、
R3が、水素、ハロゲン、又はC1-C6-アルキル又はC1-C6-アルコキシ（任意には、ハロゲンにより、１又は複数の位置で置換される）を表わし、
ｍが、０〜２を表わし、
R4が、水素、又はNO2、 -CO-R8、 -SO2R7、 又はC1-C10-アルキルを表わし、
R5が、C1-C10-アルキル又はC3-C10-シクロアルキル（１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ヒドロキシ又はC3-C10-シクロアルキルにより任意に置換される）を表わし、
R7が、C1-C10-アルキルを表わし、これは、１又は複数の位置で、同じように又は異なって、基トリメチルシラニル（TMS）により任意に置換され、
R8が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ又はC3-C6-シクロアルキル（１又は複数の位置でC1-C6-アルキルにより任意に置換され得る）を表わす；
請求項１〜４のいずれか１項記載の一般式（I）の化合物。
【請求項６】
Qが、フェニルを表わし、
R1が、水素、又はハロゲンを表わし、
R2が、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルキニル、又はアリールを表わし、これは、１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ヒドロキシ、ハロゲン、メチル、メトキシ、エチニル、又は基-COHもしくは-COCH3により任意に置換され、
Xが、酸素、硫黄又は基-NH-を表わし、
R3が、水素、ハロゲン、メチル、メトキシ又は-CF3を表わし、
ｍが、０〜２を表わし、
R4が、水素、メチル、又は基NO2、 -COOC2H5、又は-SO2C2H4-Si(CH3)3を表わし、
R5が、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロペンチル、-(CH2)-シクロプロピル又はヒドロキシエチルを表わす；
請求項１〜５のいずれか１項記載の一般式（I）の化合物。
【請求項７】
下記一般式（IIa）又は（IIb）：
【化７】
2007508354.tif 000151
[式中、Zは、-NH2又はNO2を表わし、そしてm、R3, R4及びR5は、一般式（I）に示される意味を有する]
で表わされる化合物類、及びそれらの異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び/又は塩の一般式（I）の化合物の生成のための中間生成物としての使用。
【請求項８】
ｍが、０〜２を表わし、
R3が、ハロゲン、又は任意には、１又は複数の位置でハロゲンにより置換されるC1-C10-アルキル又はC1-C10-アルコキシを表わし、
R4が、水素、又は基NO2、-SO2-R7, -CO-R8又はC1-C10-アルキルを表わし、ここでR7及びR8は、一般式（I）に示される意味を有し、そして
R5が、１又は複数の位置で、ハロゲン又はヒドロキシにより任意に置換されるC1-C10-アルキル又はC3-C6-シクロアルキルを表わすことを特徴とする、
請求項７記載の一般式（IIa）又は（IIb）の化合物の使用。
【請求項９】
下記一般式（III a）、（III b）又は（III c）：
【化８】
2007508354.tif 000152
[式中、Wは、ハロゲン、ヒドロキシ又はX-R2を表わし、そしてR1, R2, R3, R5, m及びXは、一般式（I）において示される意味を有する]
で表わされる化合物類、及びそれらの異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び/又は塩の一般式（I）の化合物の生成のための中間生成物としての使用。
【請求項１０】
R1が、ハロゲンを表わし、
Xが、-NH-を表わし、
R2が、１又は複数の位置でヒドロキシにより任意に置換されるC1-C10-アルキルを表し、
ｍが、０を表わし、そして
R5が、C1-C10-アルキルを表わす、
請求項９記載の一般式（III a）、（III b）又は（III c）の化合物の使用。
【請求項１１】
下記一般式（IV）：
【化９】
2007508354.tif 000153
[式中、Halは、ハロゲンを表し、Wは、ハロゲン、ヒドロキシ又はX-R2を表わし、そしてR1、R2及びXは、一般式（I）において示される意味を有する]
で表わされる化合物類、及びそれらの異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び/又は塩の一般式（I）の化合物の生成のための中間生成物としての使用。
【請求項１２】
Xが、酸素、硫黄又は-NH-を表わし、
R1が、ハロゲンを表わし、
R2が、C1-C10-アルキル又はC2-C10-アルキニル（これらは任意にヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ又は基-CO-R8（ここで、R8は一般式（I）において示される意味を有する）により任意に置換される）を表わす、
請求項11記載の一般式（IV）の化合物の使用。
【請求項１３】
少なくとも１つの請求項１〜６のいずれか１項記載の一般式Iの化合物を含んで成る医薬剤。
【請求項１４】
癌、血管線維腫、関節炎、眼疾患、自己免疫疾患、化学療法剤−誘発性脱毛症及び粘液分泌抑制、クローン病、子宮内膜症、線維症、血管腫、心血管症、感染性疾患、腎臓症、慢性及び急性神経変性疾患、並びに神経組織に対する損傷、及びウィルス感染の処理のための、及び血管補綴におけるバルーンカテーテル処理の後、又は機械装置、例えばステントが血管の開放を維持するために使用された後、血管の再閉塞を阻害する維持するための医薬剤、及び免疫抑制剤として、及び老人性角化症及び接触性皮膚炎の場合、瘢痕−フリーの治癒を維持するための免疫抑制剤の生成のためへの請求項１〜６のいずれか１項記載の一般式Iの化合物の使用。
【請求項１５】
前記癌が固形腫瘍、腫瘍又は転移性増殖、カポジ肉腫、ホジキン病及び白血病として定義され、
前記関節炎がリウマチ様関節炎として定義され；
前記眼疾患が糖尿病性網膜障害、及び血管新生緑内障として定義され；
前記自己免疫疾患が乾癬、脱毛症及び多発生硬化症として定義され；
前記線維症が肝硬変、糸球体間質細胞増殖疾患及びアテローム硬化症として定義され；
前記感染性疾患が単細胞寄生体により引起される疾病として定義され；
前記心血管疾病が狭窄、例えばステント誘発性再狭窄、動脈硬化及び再狭窄として定義され；
前記肝臓病が糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化症、血栓性細小血管症、移植片拒絶及び糸球体症として定義され；
前記慢性神経変性疾患がハンチントン病、筋萎縮性外側硬化症、パーキンソン病、AIDS性痴呆症及びアルツハイマー病として定義され；
前記急性神経変性疾患が脳の虚血症及び神経外傷として定義され；そして
前記ウィルス性感染がサイトメガロ感染、ヘルペス、B又はC型肝炎及びHIV疾患として定義される請求項14記載の使用。
【請求項１６】
少なくとも１つの請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物を含む医薬剤。
【請求項１７】
追加の適切な配合物質及びビークルを含む請求項16記載の医薬剤。
【請求項１８】
癌、血管線維腫、関節炎、眼疾患、自己免疫疾患、化学療法剤−誘発性脱毛症及び粘液分泌抑制、クローン病、子宮内膜症、線維症、血管腫、心血管症、感染性疾患、腎臓症、慢性及び急性神経変性疾患、並びに神経組織に対する損傷、及びウィルス感染の処理のための、及び血管補綴におけるバルーンカテーテル処理の後、又は機械装置、例えばステントが血管の開放を維持するために使用された後、血管の再閉塞を阻害する維持するための医薬剤、及び免疫抑制剤として、及び老人性角化角化症及び接触性皮膚炎の場合、瘢痕−フリーの治癒を維持するための請求項１６又は17記載の医薬剤。
【請求項１９】
前記癌が固形腫瘍、腫瘍又は転移性増殖、カポジ肉腫、ホジキン病及び白血病として定義され、
前記関節炎がリウマチ様関節炎として定義され；
前記眼疾患が糖尿病性網膜障害、及び血管新生緑内障として定義され；
前記自己免疫疾患が乾癬、脱毛症及び多発生硬化症として定義され；
前記線維症が肝硬変、糸球体間質細胞増殖疾患及びアテローム硬化症として定義され；
前記感染性疾患が単細胞寄生体により引起される疾病として定義され；
前記心血管疾病が狭窄、例えばステント誘発性再狭窄、動脈硬化及び再狭窄として定義され；
前記肝臓病が糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化症、血栓性細小血管症、移植片拒絶及び糸球体症として定義され；
前記慢性神経変性疾患がハンチントン病、筋萎縮性外側硬化症、パーキンソン病、AIDS性痴呆症及びアルツハイマー病として定義され；
前記急性神経変性疾患が脳の虚血症及び神経外傷として定義され；そして
前記ウィルス性感染がサイトメガロ感染、ヘルペス、B又はC型肝炎及びHIV疾患として定義される請求項18記載の医薬剤。
【請求項２０】
請求項１〜６のいずれかの１項記載の一般式Iの化合物及び請求項13記載の医薬剤のサイクリン−依存性キナーゼのインヒビターとしての使用。
【請求項２１】
前記キナーゼが、CDK1、CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8又はCDK9である請求項20記載の使用。
【請求項２２】
グリコーゲン−シンターゼ−キナーゼ（GSK−3β）のインタビューとしての、請求項１〜６のいずれか１項記載の一般式Iの化合物及び請求項13記載の医薬剤の使用。
【請求項２３】
VEGF−受容体チロシンキナーゼのインヒビターとしての、請求項１〜６のいずれか１項記載の一般式Iの化合物及び請求項13記載の医薬剤の使用。
【請求項２４】
サイクリン−依存性キナーゼ及びVEGF−受容体チロシンキナーゼのインヒビターとしての、請求項１〜６のいずれか１項記載の一般式Iの化合物及び請求項13記載の医薬剤の使用。
【請求項２５】
腸内、非経口及び経口投与のための医薬製剤の形での請求項１〜６のいずれか１項記載の一般式Iの化合物の使用。
【請求項２６】
請求項１〜６のいずれか１項記載の一般式Iの化合物、及び適切な配合物質及びビークルを含む請求項16〜18のいずれか１項記載の医薬剤。
【請求項２７】
腸内、非経口及び経口投与のための医薬製剤の形での請求項１〜６のいずれか１項記載の一般式Iの化合物の使用。
【請求項２８】
腸内、非経口及び経口投与のための医薬製剤の形での請求項13記載の医薬剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スルホキシミン−置換ピリミジン誘導体類、それらの生成方法、及び種々の疾病を処理するための薬物としてのそれらの使用に関する。
サイクリン−依存性キナーゼ（サイクリン−依存性キナーゼ、CDK）は、細胞周期の調節において重要な役割を演じ、そして従って、小さな阻害分子の発生のために特に好都合な目的を提供する酵素ファミリーである。CDKの選択的インヒビターは、細胞増殖の阻害により引き起こされる癌又は他の疾患を処理するために使用される。
【０００２】
内皮細胞の機能を特異的に調節する受容体チロシンキナーゼ及びそれらのリガンドは、生理学的及び病原性脈管形成において決定的手段で包含される。血管内皮成長因子（VEGF）/VEGF受容体システムが本明細書において特に重要なものである。増強された新生血管形成、例えば腫瘍疾患に付随する病理学的情況においては、脈管形成成長因子及びそれらの受容体の高められた発現が見出されている。VEGF/VEGF−受容体システムのインヒビターは腫瘍における血管システムの形成阻害することができ、その結果、腫瘍は酵素及び栄養供給から分離され、そして従って、腫瘍成長を阻害する。
【０００３】
ピリミジン及び類似体、例えば殺真菌剤としての２−アニリノ−ピリミジン（DE4029650号）、又は神経学的又は神経変性疾患を処理するための置換されたピリミジン誘導体（WO99/19305号）が、活性成分としてすでに記載されている。CDKインヒビターとして、最も変更されたピリミジン誘導体、例えばビス（アニリノ）−ピリミジン誘導体（WO00/12486号）、２−アミノ−４−置換されたピリミジン（WO01/14375号）、プリン（WO99/02162号）、５−シアノ−ピリミジン（WO02/04429号）、アニリノピリミジン（WO00/39101号）が記載されている。
【０００４】
特に、CDKに対する阻害作用を示すピリミジン誘導体は、WO02/096888号及びWO03/7076437号に開示される。フェニルスルホンアミド基を含む化合物は、ヒトカルボアンヒドラーゼ（特に、カルボアンヒドラーゼ−２）のインヒビターとして知られており、そして利尿剤として、及び縁内障の処理のために使用される。スルホンアミドの窒素原子及び酸素原子は、水素架橋を通して、カルボアンヒドラーゼ−２の活性中心のZn2+イオン及びアミノ酸Thr199に結合する（A. Casini, F. Abbate, A. Scozzafava, C. T. Supuran, Bioorganic. Med. Chem L. 2003,1, 2759.3）。カルボアンヒドラーゼに関して阻害性質の軽減又は排除による既知CDKインヒビターの特異性の上昇は、薬理学的性質の改良及び副作用範囲の変更を導くことができる。
【０００５】
スルホキシミン、例えば殺真菌剤としてのスルホンイミドイル−修飾されたトリアゾール（H. Kawanishi, H. Morimoto, T. Nakano, T. Watanabe, K. Oda, K. ）、又は除草剤及び殺虫剤としてのアリールアルキスルホキシミン（Shell International Research, Ger. P. 2 129 678)が、活性成分として記載されている。
本発明の目的は、すでに知られているCDKインヒビターよりも良好な医薬性質、特にカルボアンヒドラーゼ−２阻害性を低める化合物を供給することである。
【０００６】
下記一般式（I）：
【化１】
2007508354.tif 000003
【０００７】
[式中、Qは、下記式：
【化２】
2007508354.tif 000004
【０００８】
で示される基を表わし、ここで、D, E, G, L, M及びTは、個々の場合、お互い独立して、炭酸、酸素、窒素又は硫黄を表わし、
R1は、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、CF3、CN, ニトロ、又は基-COR8もしくは-O-C1-C6-アルキルを表わし、
【０００９】
R2は、水素、又はC1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル、C3-C10-シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール（１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C6-アルコキシ、アミノ、シアノ、C1-C6-アルキル、-NH-(CH2)n-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C10-シクロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、-NHC1-C6-アルキル、-N(C1-C6-アルキル)2、 C1-C6-アルカノイル、-CONR9R10、 -COR8、 C1-C6-アルキルOAc、カルボキシ、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)n-アリール、-(CH2)n-ヘテロアリール、フェニル-(CH2)n-R8, -(CH2)nPO3(R8)2, 又は基-R6もしくは-NR9R10により任意に置換される）を表わし、そして前記フェニル、C3-C10-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)n-アリール及び-(CH2)n-ヘテロアリール自体は、１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、又は基-CF3もしくは-OCF3により任意に置換され、そして前記C3-C10-シクロアルキル及びC1-C10-アルキルの環は、任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は前記環における１又は複数の-C(O)基により中断され得、そして/又は前記環における１又は複数の-C(O)基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の可能な二重結合が前記環に含まれ得、
【００１０】
Xは、酸素、硫黄、又は基-NH-もしくは-N(C1-C3-アルキル)を表わすか、又は
X及びR2は一緒になって、C3-C10-シクロアルキル環を形成し、前記環は任意には、１又は複数のヘテロ原子を含むことができ、そして１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6−アルコキシ、ハロゲン又は基-NR9R10により任意に置換され得、
R3は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、CF3, OCF3、又は基-NR9R10もしくはC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル又はC1-C6-アルコキシ（１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ、1又は基−NR9R10により任意に置換される）を表わし、
【００１１】
ｍは、０〜４を表わし、
R4は、水素、又は基-COR8, NO2, トリメチルシラニル（TMS）、tert−ブチル−ジメチルシラニル（TBDMS）、tert−ブチル−ジフェニルシラニル（TBDPS）、トリエチルシラニル（TES）又は-SO2R7、 又はC1-C10-アルキルもしくはC3-C10−シクロアルキル（１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、シアノ、C3-C10-シクロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ−C1-C6−アルキコシ-C1-C6-アルキル、又は基-CONR9R10, -COR8, -CF3, -OCF3又は-NR9R10により任意に置換される）を表わし、
【００１２】
R5は、C1-C10-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6アルキニル又はC3-C10-シクロアルキル（１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ、C3-C10-シクロアルキル、ハロゲン又は基-NR9R10により任意に置換される）を表わすか、又は
【００１３】
R4及びR5は一緒になって、下記式：
【化３】
2007508354.tif 000005
【００１４】
で表わされる基のC5-C10-シクロアルキル環を形成することができ、ここでV, W及びYは、個々の場合、お互い独立して、-CH2-を表わし、これは、１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ヒドロキシ、C1-C10-アルキル、C1-C10-アルコキシ又は-NR9R10により任意に置換され、ここで前記C1-C10-アルキル又はC1-C10-アルコキシはまた、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ヒドロキシ、-NR9R10又はC1-C10-アルコキシにより置換され得、そして/又は環における１又は複数の-C(O)-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、
【００１５】
R6は、ヘテロアリール又はC3-C10-シクロアルキル環を表わし、これは任意には、１又は複数のヘテロ原子を含むことができ、そして１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ又はハロゲンにより任意に置換され得、
R7は、C1-C10-アルキル又はアリールを表わし、これは１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、又は基トリメチルシラニル（TMS）又は-NR9R10により任意に置換され、
R8は、水素、C1-C6-アルキル、ヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、ベンゾキシ又は-NR9R10を表わし、
【００１６】
R9及びR10は、個々の場合、お互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ジヒドロキシ-C1-C6-アルキル、フェニル、ヘテロアリール、又は基-(CH2)nNR9R10, -CNHNH2又は-NR9R10を表わすか、又は
R9及びR10は一緒になって、C3-C10-シクロアルキル環を形成し、この環は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は環における１又は複数の-C(O)-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の可能性ある二重結合が前記環に含まれ得、そして、
ｎは１〜６を表わす]
【００１７】
で表わされる化合物類、及びそれらの異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び/又は塩は、もはやカルボアンヒドラーゼを阻害することができず、それにより、それらは、サイクリン−依存性キナーゼ及びVEGF受容体チロシンキナーゼをナノモル範囲で同時に阻害し、そして従って、腫瘍細胞の増殖及び/又は腫瘍脈管形成を阻害できることが現在、見出された。
【００１８】
アルキルは、個々の場合、直鎖又は枝分かれのアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、メソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル又はデシルとして定義される。
アルコキシは、個々の場合、直鎖又は枝分かれ鎖のアルコキシ基、例えばメチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、sec-ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ又はドデシルオキシとして定義される。
【００１９】
シクロアルキルは、個々の場合、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクヘプチルとして定義される。
ヘテロシクロアルキルは、３〜12個の炭素原子を含んで成り、そして炭素の代わりに、同じか又は異なっている１又は複数のヘテロ原子、例えば酸素、硫黄又は窒素を含むアルキル環を表す。
【００２０】
ヘテロシクロアルキルとして、次のものが言及され得る：オキシラニル、オキセタニル、アジリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ジオキサニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニル、キヌクリジニル、等。
任意には、１又は複数の可能性ある二重結合が環に含まれ得る環システムは、シクロアルケニル、例えばシクロプロペンチル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、及びシクロへプテニルとして定義され、それにより、二重結合及び単結合の両者への連鎖が行われ得る。
【００２１】
ハロゲンは個々の場合、弗素、塩素、臭素又はヨウ素として定義される。
アルケニル置換基は個々の場合、直鎖又は枝分かれ鎖であり、それにより、例えば次の基を意味する：ビニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、ブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、ブト−２−エン−１−イル、２−メチル−プロプ−２−エン−１−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−３−イル、エチニル、プロプ−１−イン−１−イル、ブト−１−イン−１−イル、ブト−２−イン−１−イル、ブト−３−エン−１−イル及びアリル。
【００２２】
アリールは、６〜12個の炭素原子を有するアリール基、例えばナフチル、、ビフェニル及び特にフェニルとして定義される。
ヘテロアリールは、個々の場合、またベンゾ縮合され得るヘテロアリール基として定義される。例えば、チオフェン、フラン、オキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、チア−4H−ピラゾール及びそれらのベンゾ誘導体が５−環のヘテロ原子として言及され、そしてピリジン、ピリミジン、チアジン、キノリン、イソキノリン及びベンゾ誘導体が６−環の複素芳香族化合物として言及され得る。
【００２３】
異性体は、同じ要約式であるが、しかし異なった化学構成を有する化合物として定義される。一般的に、構造異性体及び立体異性体は区別される。
構造異性体は、同じ要約式を有するが、しかしそれらの原子、又は原子の基が結合される手段により区別される。それらは、機能的異性体、位置異性体、互変異体又は原子価異性体を包含する。
主に、立体異性体は、同じ構造（構成）を有し、そして従ってまた、同じ要約式を有するが、しかし原子の空間配位により区別される。
【００２４】
一般的に、形状異性体及び配座異性体は区別される。形状異性体は、結合の分解によってのみ、お互いに転換され得る立体異性体である。それらは、鏡像異性体、ジアステレオマー及びE/Z（シス/トランス）異性体を包含する。
鏡像異性体は、像及び鏡像のようにお互いに対して挙動し、そしていずれの対称平面も有さない立体異性体である。鏡像異性体でないすべての立体異性体は、ジアステレオマーとして言及される。二重結合のE/Z（シス/トランス）異性体は特殊な場合である。
配座異性体は、単結合の変更によりお互い転換され得る立体異性体である。
お互いから異性化の型を区別するためには、IUPAC規則、セクションE（Pure Appl. Chem. 45,11-30, 1976）をまた、参照のこと。
【００２５】
酸基が包含される場合、有機及び無機塩基の生理学的に適合できる塩は、塩、例えば容易に溶解できるアルカリ及びアルカリ土類塩、及びN−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リシン、１，６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノ−メタン、アミノプロパンジオール、Sovak塩基、及び１−アミノ−２，３，４−ブタントリオールとして適切である。
塩基性基が包含される場合、有機及び無機酸の生理学的適合できる塩は、塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸の塩である。
【００２６】
Qが、アリールを表わし、
R1が、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、CF3、CN, ニトロ、又は基-COR8もしくは-O-C1-C6-アルキルを表わし、
R2が、水素、又はC1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル、C3-C10-シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール（１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C6-アルコキシ、アミノ、シアノ、C1-C6-アルキル、-NH-(CH2)n-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C10-シクロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、-NHC1-C6-アルキル、-N(C1-C6-アルキル)2、 C1-C6-アルカノイル、-CONR9R10、 -COR8、 C1-C6-アルキルOAc、カルボキシ、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)n-アリール、-(CH2)n-ヘテロアリール、フェニル-(CH2)n-R8, -(CH2)nPO3(R8)2, 又は基-R6もしくは-NR9R10により任意に置換される）を表わし、そして前記フェニル、C3-C10-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)n-アリール及び-(CH2)n-ヘテロアリール自体は、１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、又は基-CF3もしくは-OCF3により任意に置換され、そして前記C3-C10-シクロアルキル及びC1-C10-アルキルの環は、任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は前記環における１又は複数の-C(O)基により中断され得、そして/又は前記環における１又は複数の-C(O)基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の可能な二重結合が前記環に含まれ得、
【００２７】
Xが、酸素、硫黄、又は基-NH-もしくは-N(C1-C3-アルキル)を表わすか、又は
X及びR2が一緒になって、C3-C10-シクロアルキル環を形成し、前記環は任意には、１又は複数のヘテロ原子を含むことができ、そして１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6−アルコキシ、ハロゲン又は基-NR9R10により任意に置換され得、
【００２８】
R3が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、CF3, OCF3、又は基-NR9R10もしくはC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル又はC1-C6-アルコキシ（１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ、1又は基−NR9R10により任意に置換される）を表わし、
ｍが、０〜４を表わし、
【００２９】
R4が、水素、又は基-COR8, NO2, トリメチルシラニル（TMS）、tert−ブチル−ジメチルシラニル（TBDMS）、tert−ブチル−ジフェニルシラニル（TBDPS）、トリエチルシラニル（TES）又は-SO2R7、 又はC1-C10-アルキル又はC3-C10−シクロアルキル（１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、シアノ、C3-C10-シクロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ−C1-C6−アルキコシ-C1-C6-アルキル、又は基-CONR9R10, -COR8, -CF3, -OCF3又は-NR9R10により任意に置換される）を表わし、
【００３０】
R5が、C1-C10-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6アルキニル又はC3-C10-シクロアルキル（１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ、C3-C10-シクロアルキル、ハロゲン又は基-NR9R10により任意に置換される）を表わすか、又は
【００３１】
R4及びR5が一緒になって、下記式：
【化４】
2007508354.tif 000006
【００３２】
で表わされる基のC5-C10-シクロアルキル環を形成することができ、ここでV, W及びYは、個々の場合、お互い独立して、-CH2-を表わし、これは、１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ヒドロキシ、C1-C10-アルキル、C1-C10-アルコキシ又は-NR9R10により任意に置換され、ここで前記C1-C10-アルキル又はC1-C10-アルコキシはまた、１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ヒドロキシ、-NR9R10又はC1-C10-アルコキシにより置換され得、そして/又は環における１又は複数の-C(O)-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、
【００３３】
R6が、ヘテロアリール又はC3-C10-シクロアルキル環を表わし、これは任意には、１又は複数のヘテロ原子を含むことができ、そして１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ又はハロゲンにより任意に置換され得、
R7が、C1-C10-アルキル又はアリールを表わし、これは１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、又は基トリメチルシラニル（TMS）又は-NR9R10により任意に置換され、
【００３４】
R8が、水素、C1-C6-アルキル、ヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、ベンゾキシ又は-NR9R10を表わし、
R9及びR10が、個々の場合、お互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ジヒドロキシ-C1-C6-アルキル、フェニル、ヘテロアリール、又は基-(CH2)nNR9R10, -CNHNH2又は-NR9R10を表わすか、又は
【００３５】
R9及びR10が一緒になって、C3-C10-シクロアルキル環を形成し、この環は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は環における１又は複数の-C(O)-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の可能性ある二重結合が前記環に含まれ得、そして、
ｎが１〜６を表わす、一般式（I）のそれらの化合物類、及びそれらの異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、及び/又は塩が特に効果的である。
【００３６】
さらに、Qが、フェニルを表わし、
R1が、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、CF3、CN, ニトロ、又は基-COR8もしくは-O-C1-C6-アルキルを表わし、
【００３７】
R2が、水素、又はC1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル、C3-C10-シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール（１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C6-アルコキシ、アミノ、シアノ、C1-C6-アルキル、-NH-(CH2)n-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C10-シクロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、-NHC1-C6-アルキル、-N(C1-C6-アルキル)2、 C1-C6-アルカノイル、-CONR9R10、 -COR8、 C1-C6-アルキルOAc、カルボキシ、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)n-アリール、-(CH2)n-ヘテロアリール、フェニル-(CH2)n-R8, -(CH2)nPO3(R8)2, 又は基-R6又は-NR9R10により任意に置換される）を表わし、そして前記フェニル、C3-C10-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)n-アリール及び-(CH2)n-ヘテロアリール自体は、１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、又は基-CF3もしくは-OCF3により任意に置換され、そして前記C3-C10-シクロアルキル及びC1-C10-アルキルの環は、任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は前記環における１又は複数の-C(O)基により中断され得、そして/又は前記環における１又は複数の-C(O)基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の可能な二重結合が前記環に含まれ得、
【００３８】
Xが、酸素、硫黄、又は基-NH-もしくは-N(C1-C3-アルキル)を表わすか、又は
X及びR2が一緒になって、C3-C10-シクロアルキル環を形成し、前記環は任意には、１又は複数のヘテロ原子を含むことができ、そして１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6−アルコキシ、ハロゲン又は基-NR9R10により任意に置換され得、
【００３９】
R3が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、CF3, OCF3、又は基-NR9R10もしくはC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル又はC1-C6‐アルコキシ（１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ、1又は基−NR9R10により任意に置換される）を表わし、
ｍが、０〜２を表わし、
【００４０】
R4が、水素、又は基-COR8, NO2, トリメチルシラニル（TMS）、tert−ブチル−ジメチルシラニル（TBDMS）、tert−ブチル−ジフェニルシラニル（TBDPS）、トリエチルシラニル（TES）又は-SO2R7、 又はC1-C10-アルキル又はC3-C10−シクロアルキル（１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、シアノ、C3-C10-シクロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ−C1-C6−アルキコシ-C1-C6-アルキル、又は基-CONR9R10, -COR8, -CF3, -OCF3もしくは-NR9R10により任意に置換される）を表わし、
【００４１】
R5が、C1-C10-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6アルキニル又はC3-C10-シクロアルキル（１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ、C3-C10-シクロアルキル、ハロゲン又は基-NR9R10により任意に置換される）を表わすか、又は
R4及びR5が一緒になって、下記式：
【００４２】
【化５】
2007508354.tif 000007
【００４３】
で表わされる基のC5-C10-シクロアルキル環を形成することができ、ここでV, W及びYは、個々の場合、お互い独立して、-CH2-を表わし、これは、１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ヒドロキシ、C1-C10-アルキル、C1-C10-アルコキシ又は-NR9R10により任意に置換され、ここで前記C1-C10-アルキル又はC1-C10-アルコキシはまた、１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ヒドロキシ、-NR9R10又はC1-C10-アルコキシにより置換され得、そして/又は環における１又は複数の-C(O)-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、
【００４４】
R6が、ヘテロアリール又はC3-C10-シクロアルキル環を表わし、これは任意には、１又は複数のヘテロ原子を含むことができ、そして１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ又はハロゲンにより任意に置換され得、
R7が、C1-C10-アルキル又はアリールを表わし、これは１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、又は基トリメチルシラニル（TMS）又は-NR9R10により任意に置換され、
R8が、水素、C1-C6-アルキル、ヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、ベンゾキシ又は-NR9R10を表わし、
【００４５】
R9及びR10が、個々の場合、お互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ジヒドロキシ-C1-C6-アルキル、フェニル、ヘテロアリール、又は基-(CH2)nNR9R10, -CNHNH2又は-NR9R10を表わすか、又は
R9及びR10が一緒になって、C3-C10-シクロアルキル環を形成し、この環は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は環における１又は複数の-C(O)-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の可能性ある二重結合が前記環に含まれ得、そして、
ｎが１〜６を表わす、一般式（I）のそれらの化合物類、及びそれらの異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、及び/又は塩が特に効果的である。
【００４６】
特に、Qが、フェニルを表わし、
R1が、水素、ハロゲン、CN, NO2又はCF3を表わし、
R2が、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルキニル、アリールまたはヘテロアリールを表わし、これは、１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C2-C6-アルキニル、又は基-COR8により任意に置換され、
Xが、酸素、硫黄又は基-NH-を表わし、
【００４７】
R3が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、又はC1-C6-アルキルもしくはC1-C6-アルコキシ（任意には、ハロゲン又はヒドロキシにより、１又は複数の位置で置換される）を表わし、
ｍが、０〜２を表わし、
R4が、水素、又はNO2、 -CO-R8、 -SO2R7、 又はC1-C10-アルキル（１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ハロゲン又はヒドロキシにより任意に置換される）を表わし、
R5が、C1-C10-アルキル又はC3-C10-シクロアルキル（１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ヒドロキシ又はC3-C10-シクロアルキルにより任意に置換される）を表わし、又は
【００４８】
R4及びR5は一緒になって、下記式：
【化６】
2007508354.tif 000008
【００４９】
で表わされる基のC5-C10−シクロアルキル環を形成することができ、ここでV, W及びYは、個々の場合、お互い独立して、-CH2-を表わし、これは、１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ヒドロキシ、C1-C10-アルキル、C1-C10-アルコキシ又は-NR9R10により任意に置換され、ここで前記C1-C10-アルキル又はC1-C10-アルコキシはまた、１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ヒドロキシ、-NR9R10又はC1-C10-アルコキシにより置換され得、そして/又は環における１又は複数の-C(O)-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、
【００５０】
R7が、C1-C10-アルキルを表わし、これは、１又は複数の位置で、同じように又は異なって、基トリメチルシラニル（TMS）により任意に置換され、
R8が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ又はC3-C6-シクロアルキル（１又は複数の位置でC1-C6-アルキルにより任意に置換され得る）を表わし、
ｎが、１を表わす、一般式（I）のそれらの化合物類、及びそれらの異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、及び/又は塩が効果的である。
【００５１】
さらに、Qが、フェニルを表わし、
R1が、水素、又はハロゲンを表わし、
R2が、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルキニル、又はアリールを表わし、これは、１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C2-C6-アルキニル、又は基-COR8により任意に置換され、
Xが、酸素、硫黄又は基-NH-を表わし、
【００５２】
R3が、水素、ハロゲン、又はC1-C6-アルキル又はC1-C6-アルコキシ（任意には、ハロゲンにより、１又は複数の位置で置換される）を表わし、
ｍが、０〜２を表わし、
R4が、水素、又はNO2、 -CO-R8、 -SO2R7、 又はC1-C10-アルキルを表わし、
R5が、C1-C10-アルキル又はC3-C10-シクロアルキル（１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ヒドロキシ又はC3-C10-シクロアルキルにより任意に置換される）を表わし、
【００５３】
R7が、C1-C10-アルキルを表わし、これは、１又は複数の位置で、同じように又は異なって、基トリメチルシラニル（TMS）により任意に置換され、
R8が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ又はC3-C6-シクロアルキル（１又は複数の位置でC1-C6-アルキルにより任意に置換され得る）を表わす、一般式（I）のそれらの化合物類、及びそれらの異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、及び/又は塩が特に効果的である。
【００５４】
さらに、一般式（I）の選択された化合物類は、
Qが、フェニルを表わし、
R1が、水素、又はハロゲンを表わし、
R2が、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルキニル、又はアリールを表わし、これは、１又は複数の位置で、同じように又は異なって、ヒドロキシ、ハロゲン、メチル、メトキシ、エチニル、又は基-COH又は-COCH3により任意に置換され、
【００５５】
Xが、酸素、硫黄もしくは基-NH-を表わし、
R3が、水素、ハロゲン、メチル、メトキシ又は-CF3を表わし、
ｍが、０〜２を表わし、
R4が、水素、メチル、又は基NO2、 -COOC2H5、又は-SO2C2H4-Si(CH3)3を表わし、
R5が、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロペンチル、-(CH2)-シクロプロピル又はヒドロキシエチルを表わす、それらの化合物類、及びそれらの異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、及び/又は塩である。
【００５６】
本発明の化合物は、サイクリン−依存性キナーゼを実質的に阻害し、これに基づいて、例えば癌、例えば固形腫瘍及び白血病；自己免疫疾患、例えば乾癬、脱毛症及び多発性硬化症、化学療法剤−誘発性脱毛症及び粘液分泌抑制症；心血管疾患が狭窄、例えば動脈硬化症、再狭窄；単細胞寄生体、例えばトリパノソーマ、トキソプラズマ又はプラスモデユウムにより引き起こされるか、又は菌類により生成される感染性疾患；腎臓病、例えば糸球体腎炎；慢性神経変性疾患、例えばハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、AIDS、痴呆及びアルツハイマー病；急性神経変性疾患、例えば脳の虚血症及び神経外傷；及びウィルス感染、例えば巨細胞感染、ヘルペス、B及びC型肝炎及びHIV疾患に対して作用する。
【００５７】
真核細胞分裂周期は、現像の調整され、そして調節された順序を通して通過することによって、ゲノムの重複及び娘細胞へのその分布を確保する。細胞周期は次の４種の連続期に分けられる：G1期はDNA複製の前の時期を表し、ここで細胞は増殖し、そして外部刺激に対して敏感である。S期においては、細胞はそのDNAを複製し、そしてG2期においては、有糸分裂に入るための調製が行われる。有糸分裂（M期）においては、複製されたDNAが分離し、そして細胞分裂は完結される。
【００５８】
サイクリン−依存性キナーゼ（CDK）、すなわちセリン/トレオニンキナーゼのファミリー（それらのメンバーは、それらを活性化するために調節サブユニットとしてサイクリン（Cyc）の結合を必要とする）は、細胞周期を通して細胞を駆動する。異なったCDK/Cyc対が細胞周期の種々の期において活性的である。細胞周期の基本的機能に対して重要であるCDK/Cyc対は、例えばCDK4(6) /CycD, CDK2/CycE, CDK2/CycA, CDK1/CycA 及び CDK1/CycBである。CDK酵素ファミリーのいくつかのメンバーは上記細胞周期CDKの活性に影響を及ぼすことによって調節機能を有するが、ところが特定の機能はCDK酵素ファミリーの他のメンバーに関連しない。後者の１つ、すなわちCDK5は、それがサイクリンから逸脱する非典型的調節サブユニット（p35）を有し、そしてその活性が脳において最高であることにおいて異なる。
【００５９】
細胞周期への侵入、及び開始した細胞分裂の完結のために追加の成長シグナルとの細胞の無関係性を示す“制限点”を通しての通過は、CDK4(6)/CycD及びCDK2/CycE複合体の活性により調節される。それらのCDK複合体の必須基質は、網膜芽細胞腫タンパク質（Rb）、すなわち網膜芽細胞腫サプレッサー遺伝子の生成物である。Rbは転写コリプレッサータンパク質である。他のまだほとんど理解されていない機構の他に、RbはE2F型の転写因子を結合し、そして不活性化し、そしてヒストン−デアセチラーゼ（HDAC）との転写リプレッサー複合体を形成する（Zhang H. S. など. (2000). Exit from G1 and S phase of the cell cycle is regulated by repressor complexes containing HDAC-Rb-hSWI/SNF and Rb- hSWI/SNF. Cell 101, 79-89）。
【００６０】
CDKによるRbのリン酸化により、結合されたE2F転写因子が放出され、そして遺伝子の転写活性をもたらし、この生成物は、S期を通してのDNA合成及び進行のために必要とされる。さらに、Rb−リン酸化は、Rb−HDAC複合体の破壊をもたらし、これにより、追加の遺伝子が活性化される。CDKによるRbのリン酸化は、“制限点”を越える相当物として処理されるべきである。S期を通しての進行及びその完結に関しては、CDK2/CycE及びCdk2/CycA複合体の活性が必要であり、例えばE2F型の転写因子の活性は、細胞がS期に入るとすぐに、CDK2/CycAによるリン酸化により停止される。DNAの複製が完結した後、CycA又はCycBとの複合体におけるCDK1が、G2及びM期中への侵入及びそれらを通しての通過を調節する（図１）。
【００６１】
細胞分裂周期の特別な重要性に従って、周期を通しての通過は厳格に調節され、そして制御される。周期を通しての進行のために必要である酵素は、正しい時間で活性化されるべきであり、そしてまた、相当する期が通過されるとすぐに再び停止される。相当する制御点（“チェックポイント”）が、DNA損傷が検出される場合、又はDNA複製又は紡錘装置の創造がまだ完結されていない場合、細胞周期を通しての進行を停止する。
【００６２】
CDKの活性は、種々の機構、例えばサイクリンの合成及び分解、CDKとその対応するサイクリンとの複合体化、調節トレオニン及びチロシン基のリン酸化及び脱リン酸化及び天然の阻害タンパク質の結合により直接的に制御される。増殖細胞におけるCDKのタンパク質の量は比較的一定であるが、個々のサイクリンの量は、その周期を通しての通過と共に変動する。従って、例えば、周期G1期の間のCycDの発現は、成長因子により刺激され、そしてCycEの発現は、“制限点”がE2F型の転写因子の活性化により越えた後、誘発される。サイクリン自体は、ユビキチン介在性タンパク質分解により分解される。リン酸化の活性化及び不活性化は、CDKの活性を調節し、例えばCDK1のCDK−活性化キナーゼ（CAK）Thr160/161をリン酸化するが、対照的に、Wee1/Myt1のファミリーはThr14及びTyr15のリン酸化によりキナーゼCDK1を不活性化する。
【００６３】
それらのリン酸化の不活性化は、cdc25ホスファターゼにより破壊され得る。天然のCDKインヒビタータンパク質（CK1）の２種のファミリー、すなわちp21の遺伝子ファミリー（p21, p27, p57）及びp16遺伝子ファミリー（p15, p16, p18, p19）のタンパク質生成物によるCDK/Cyc複合体の活性の調節は非常に有意である。p21ファミリーのメンバーは、CDK1, 2, 4, 6のサイクリン複合体に結合するが、しかしCDK1又はCDK2を含む複合体のみを阻害する。P16ファミリーのメンバーは、CDK4-及びCDK6複合体の特異的インヒビターである。
【００６４】
制御点調節の面は、CDKの活性のこの複合体直接的調節の上部に存在する。制御点は、細胞周期の間、個々の期の規則的な順序の細胞による追跡を可能にする。最も重要な制御は、G1からSへの及びG2からMへの転移で存在する。G1制御点は、細胞が、正しい栄養を有さず、他の細胞又は基質と正しく相互作用せず、そしてそのDNAが損なわれている場合、DNA合成を開始しないことを確証する。G2/M制御点は、細胞が有糸分裂に入る前、DNAの完全な複製及び有糸分裂紡錘体の創造を確かにする。G1制御点は、p53腫瘍サプレッサー遺伝子生成物により活性化される。
【００６５】
p53は、細胞の代謝の変化及びゲノム組込みの検出の後、活性化され、そして細胞周期進行の停止又はアポプトシスのいずれかを誘発することができる。この場合、p53によるCDKインヒビタータンパク質p21の発現の転写活性化が決定的役割を演じる。G1制御点の第２分岐は、UV光又はイオン化放射線によるDNA損傷の後、ATM及びChk1キナーゼの活性化、及びcdc25Aホスファターゼの続くタンパク質分解を包含する（Mailand N.など. (2000). Rapid destruction of human cdc25A in response to DNA damage. Science 288, 1425-1429）。CDKの阻害リン酸化は除去されないので、細胞周期の停止はこれに起因する。G2/M制御点がDNAの損傷により活性化された後、両機構は、細胞周期を通しての進行を停止することにおいて類似する手段で包含される。
【００６６】
細胞周期の調節の欠失及び制御点の機能の欠失は、腫瘍細胞の特徴である。CDK-Rbシグナル路は、ヒト腫瘍細胞の90％以上で突然変異により影響される。最終的に、RBのリン酸化の不活性化をもたらすそれらの突然変異は、遺伝子増幅又は染色体トランスロケーションによるD−及びE−サイクルンの過剰発現、突然変異の不活性化又はp16型のCDKインヒビターの欠失、及び高められた（p27）又は低められた（CycD）タンパク質分解を包含する。腫瘍細胞における突然変異により影響される第２グループの遺伝子は、制御点の成分をコードする。従って、G1及びG2/M制御点のために必須であるp53は、ヒト腫瘍において最も頻繁に突然変異誘発された遺伝子である（約50％）。突然変異を伴わないでp53を発現する腫瘍細胞においては、それは、非常に高められたタンパク質分解のために、しばしば不活性化される。類似する手段で、制御点の機能のために必要である他のタンパク質の遺伝子は、突然変異、例えばATM（突然変異の不活性化）又はcdc25ホスファターゼ（過剰発現）により影響される。
【００６７】
確信できる実験データは、CDK2/Cyc複合体が細胞周期進行の間、決定的な位置を占有することを示す：（１）CDK2、例えばアンチセンスオリゴヌクレオチドによるCDK2発現の転写制御の両優勢−陰性形が細胞の周期進行の停止を生成する。（２）マウスにおけるCycA遺伝子の不活性化は致死性である。（３）細胞透過性ペプチドによる細胞におけるCDK2/CycA複合体の機能の破壊が腫瘍細胞−選択性アポプトシスをもたらした（Chen Y. N. P.など. (1999). Selective killing of transformed cells bycyclin/cyclin-dependent kinase 2 antagonists. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96,4325-4329）。
【００６８】
細胞周期制御の変化は、癌においてのみ役割を演じない。細胞周期は、宿主細胞におけるウィルスの複製を可能にするために、ウィルスの形質転換及びウィルスの非形質転換により、多くのウィルスにより活性化される。通常、後−有糸分裂細胞の細胞周期中への誤った侵入は、種々の神経変性疾患に関連する。
【００６９】
細胞周期調節の機構、疾病におけるそれらの変化、及び細胞周期進行及び特にCDKのインヒビターを開発するための多くのアプローチは、すでにいつつかの出版物における詳細な要約に記載されている（Sielecki T. M.など. (2000). Cyclin-dependent kinase inhibitors : useful targets in cell cycle regulation. J. Med. Chem. 43,1-18 ; Fry D. W. & Garrett M. D. (2000). Inhibitors of cyclin- dependent kinases as therapeutic agents for the treatment of cancer. Curr. Opin. Oncol. Endo. Metab. Invest. Drugs 2,40-59 ; Rosiania G. R. & Chang Y. T. (2000). Targeting hyperproliferative disorders with cyclin dependent kinase inhibitors. Exp. Opin. Ther. Patents 10,215-230 ; Meijer L. など (1999). Properties and potential applications of chemical inhibitors ofcyclin-dependent kinases. Pharmacol. Ther. 82,279-284 ; Senderowicz A. M. & Sausville E. A. (2000). Preclinical and clinical development of cyclin-dependent kinase modulators. J. Natl. Cancer Inst. 92,376-387）。
【００７０】
医薬剤として本発明の化合物を使用するために、前記化合物は、腸内又は非経口投与のための活性成分の他に、適切な医薬的有機又は無機不活性支持媒体、例えば水、ゼラチン、アラビアガム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウムに、タルク、植物油、ポリアルキレングルコール、等を含む医薬製剤の形にされる。前記医薬製剤は、固体形で、例えば錠剤、被覆された錠剤、坐剤又はカプセルとして、又は液体形で、例えば溶液、懸濁液又はエマルジョンとして存在することができる。さらに、それらは任意には、アジュバント、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤；浸透圧を変えるための塩、又は緩衝液を含む。
【００７１】
非経口に投与に関しては、特に注射用溶液又は懸濁液、特にポリヒドロキシエトキシル化されたヒマシ油中、活性化合物の水溶液が適切である。
キャリヤーシステムとして、表面活性アジュバント、例えば胆汁酸の塩、又は動物又は植物リン脂質、又はそれらの混合物、及びリポソーム又はそれらの成分がまた使用され得る。
経口投与に関しては、特に錠剤、被覆された錠剤、又はタルク及び/又は炭化水素ビークル又は結合剤、例えばラクトース、トウモロコシ又はジャガイモ沈殿を含むカプセルが適切である。投与はまた、液体形で、例えば任意には甘味剤が添加されているジュースとして行われ得る。
【００７２】
腸内、非経口及び経口投与がまた、本発明の目的である。
活性成分の用量は、投与方法、患者の年齢及び体重、処理される疾病の型及び重症度、及び類似する要因に依存して変化することができる。毎日の用量は0.5〜1000mg、好ましくは50〜200mgであり、それにより用量は、一回の用量として投与されるか、又は複数回に分けて投与され得る。
【００７３】
本発明の一般式Iの化合物はまた、内皮細胞の機能を特異的に調節する、受容体チロシンキナーゼ及びそのリガンドを阻害することができる。内皮細胞の機能を特異的に調節する受容体チロシンキナーゼ及びそれらのリガンドは、生理学的及び病原性脈管形成において決定的な手段で包含される。VEGF/VEGF受容体システムが本明細書において特に重要なものである。増強された新生脈管形成を伴う病理学的情況においては、脈管形成性長因子及びそれらの受容体の高められた発現が見出された。従って、ほとんどの固形腫瘍は多量のVEGFを発現し、そしてVEGF受容体の発現は好ましくは、腫瘍に隣接するか又は腫瘍を通過する内皮細胞において有意に高められる（Plateなど., Cancer Res. 53, 5822-5827, 1993）。
【００７４】
VEGF−中和化抗体によるVEGF/VEGF受容体システムの不活性化（Kimなど., Nature 362, 841-844, 1993）、優性−陰性VEGF−受容体変異体のレトロウィルス発現（Millauerなど., Nature 367, 576-579, 1994）、組換えVEGF−中和化受容体変異体（Goldmanなど., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 9795-8800, 1998）、又はVEGF−受容体チロシンキナーゼの低分子インヒビター（Fongなど., Cancer Res. 59, 99-106, 1999; Wedgeなど., Cancer Res. 60, 970-975, 2000;Woodなど., Cancer Res. 60, 2178-2189, 2000）は、低められる腫瘍成長及び低められた腫瘍脈管形成をもたらした。従って、脈管形成の阻害は、腫瘍疾患のための可能性ある処理方法である。
【００７５】
本発明の化合物は結果的に、サイクリン−依存性キナーゼ、例えばCDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8及びCDK9、並びにグリコーゲン−シンターゼ−キナーゼ（GSK−３β）及びVEGF−受容体チロシンキナーゼ又はサイクリン−依存性キナーゼ又はVEGF−受容体チロシンキナーゼを阻害することができる。それらの作用は、本発明の化合物が、癌、血管線維腫、関節炎、眼疾患、自己免疫疾患、化学療法剤−誘発性脱毛症及び粘液分泌抑制、クローン病、子宮内膜症、線維症、血管腫、心血管症、感染性疾患、腎臓症、慢性及び急性神経変性疾患、並びに神経組織に対する損傷、及びウィルス感染の処理のための、及び血管補綴におけるバルーンカテーテル処理の後、又は機械装置、例えばステントが血管の開放を維持するために使用された後、血管の再閉塞を阻害する維持するための医薬剤、及び免疫抑制剤として、及び老人性角化症及び接触性皮膚炎の場合、瘢痕−フリーの治癒を維持するためにおいて使用さえ得る事実に寄与し、これによれば、
【００７６】
前記癌が固形腫瘍、腫瘍又は転移性増殖、カポジ肉腫、ホジキン病及び白血病として定義され、
前記関節炎がリウマチ様関節炎として定義され；
前記眼疾患が糖尿病性網膜障害、及び血管新生緑内障として定義され；
前記自己免疫疾患が乾癬、脱毛症及び多発生硬化症として定義され；
前記線維症が肝硬変、糸球体間質細胞増殖疾患及びアテローム硬化症として定義され；
前記感染性疾患が単細胞寄生体により引起される疾病として定義され；
【００７７】
前記心血管疾病が狭窄、例えばステント誘発性再狭窄、動脈硬化及び再狭窄として定義され；
前記肝臓病が糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化症、血栓性細小血管症、移植片拒絶及び糸球体症として定義され；
前記慢性神経変性疾患がハンチントン病、筋萎縮性外側硬化症、パーキンソン病、AIDS性痴呆症及びアルツハイマー病として定義され；
前記急性神経変性疾患が脳の虚血症及び神経外傷として定義され；そして
前記ウィルス性感染がサイトメガロ感染、ヘルペス、B又はC型肝炎及びHIV疾患として定義される。
【００７８】
本発明の目的はまた、少なくとも１つの一般式(I)の化合物を含む、上記に引用された疾病を処理するための医薬剤、及び適切な配合物質及びビークルを含む医薬剤も包含する。
本発明の一般式Iの化合物は、サイクリン−依存性キナーゼ、例えばCDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDlK8及びCDK9, 並びにグリコーゲン−シンターゼ−キナーゼ（GSK-3β）の卓越したインヒビターである。
【００７９】
好ましくは、本発明の一般式Iの化合物の生成物のために使用される下記一般式（IIa）又は（IIb）：
【化７】
2007508354.tif 000009
【００８０】
[式中、Zは、-NH2又はNO2を表わし、そしてm、R3, R4及びR5は、一般式（I）に示される意味を有する]
で表わされる中間生成物類、及びそれらの中間生成物としての異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩はまた、本発明の対称である。
好ましくは、本発明の一般式Iの化合物の生成のために使用される下記一般式（III a）、（III b）又は（III c）；
【００８１】
【化８】
2007508354.tif 000010
【００８２】
[式中、Wは、ハロゲン、ヒドロキシ又はX-R2を表わし、そしてR1, R2, R3, R5, m及びXは、一般式（I）において示される意味を有する]
で表わされる中間生成物類、及びそれらの中間生成物としての異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩はまた、本発明の対称である。
好ましくは、本発明の一般式（I）の化合物の生成のために使用される下記一般式（IV）：
【００８３】
【化９】
2007508354.tif 000011
【００８４】
[式中、式中、Halは、ハロゲンを表し、Wは、ハロゲン、ヒドロキシ又はX-R2を表わし、そしてR1、R2及びXは、一般式（I）において示される意味を有する]で表わされる中間生成物類、及びそれらの中間生成物としての異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩はまた、本発明の対称である。
【００８５】
出発化合物の生成が記載されていない場合、その化合物は既知であるか、又は本明細書に記載される既知の化合物又は方法に類似して生成され得る。本明細書に記載されるすべての反応を、平行反応器において、又は組合せ操作方法により行うことがまた可能である。
異性体混合物は、通常使用される方法、例えば結晶化、クロマトグラフィー又は塩形成により、鏡像異性体又はE/Z異性体に分離され得る。
塩の生成は、任意には溶液で存在する、等量又は過剰量の塩基又は酸と共に混合される、式Iの化合物の溶液により、通常の手段で行われ、そして沈殿物が分離されるか又は溶液が通常の手段で作業される。
【００８６】
本発明の化合物の生成：
スルホキシミンの生成のための最も重要な方法の１つは、例えばアジ化ナトリウム及び濃硫酸の反応から現場生成されるアジ化水素酸とスルホキシミドとの反応である（M. Reggelin, C. Zur, Synthesis 2000, 1, 1）。反応は、有機溶媒、例えばクロロホルムにおいて行われ得る。スルホキシミンの合成のための他の方法は、例えば下記化合物とスルホキシミドとの反応である：
【００８７】
ａ）TsN3 ((a) R. Tanaka, K. Yamabe, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1983, 329 ; (b) H. Kwart, A. A. Kahn, J. Am. Chem. Soc. 1967,89, 1959))、
ｂ）N−トシルイミノフェニルインジナン及び触媒量のCu(I)トリフレート（J. F. K. Muller, P. Vogt, Tetrahedron Lett. 1998, 39,4805）、
ｃ）Boc−アジド及び触媒量の塩化鉄（II）（T. Bach, C. Korber, Tetrahedron Lett. 1998,39, 5015）、
ｄ）o−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン（MSH）（C. R. Johnson, R. A. Kirchhoff, H. G. Corkins, J. Org. Chem. 1974,39, 2458）、
ｅ）[N−（２−（トリメチルシリル）エタンスルホニル）イミノ]フェニルヨージナン（PhI−NSes）（S. Cren, T. C. Kinahan, C. L. Skinner and H. Tye, Tetrahedron Lett. 2002,43, 2749）。
【００８８】
構造及び形状に関しては、スルホキシミンは一般的に高い安定性を有する（C. Bolm, J. P.Hildebrand, J. Org. Chem. 2000,65, 169）。官能基のそれらの性質はまた、強い反応条件を可能にし、そしてイミン−窒素及びα−炭素におけるスルホキシミンの単純な誘導体化を可能にする。鏡像異性体−純粋スルホキシミンはまた、ジアステレオ選択性合成において助剤としても使用される（(a) S. G. Pyne, Sulfur Reports 1992, 12, 57 ; (b) C. R. Johnson, Aldrichchimica Acta 1985,18, 3）。
【００８９】
鏡像異性体−純粋樟脳−10−スルホン酸によるラセミ体分解を通しての鏡像異性体−純粋スルホキシミンの生成は記載されている（(a) C. R. Johnson, C. W. Schroeck, J. Am. Chem. Soc. 1973,95, 7418 ; (b) C. S. Shiner, A. H. Berks, J. Org. Chem. 1988, 53,5543）。光学的に活性のスルホキシミンのもう１つの生成方法は、MSHの使用を伴っての光学的活性のスルホキシミドの立体選択的イミノ化から成る（(a) C. Bolm, P. Muller, K. Harms, Acta Chem. Scand. 1996,50, 305 ; (b) Y. Tamura, J. Minamikawa, K. Sumoto, S. Fujii, M.Ikeda, J. Org. Chem. 1973,38, 1239）。
【実施例】
【００９０】
次の例は、本発明の化合物の生成を説明するが、それらの例は、本発明を制限するものではない。
変法I：
【化１０】
2007508354.tif 000012
置換基Q, R1, R2, R3, R4, R5及びmは、一般式（I）に示される意味を有する。
【００９１】
例1.0) （RS）−S−[４−（｛５−ブロモ−４−[（R）−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミノ]ピリミジン−３−イル｝アミノ）フェニル]−S−メチルスルホキシミドの生成：
【化１１】
2007508354.tif 000013
【００９２】
方法A：
40mg（0.23mモル）の（RS）−S−（４−アミノフェニル）−S−メチルスルホキシミド及び62mg（0.23mモル）の（R）−２−[（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ]プロパン−１−オールを、アルゴン下で0.5mlの１−ブチル−３−メチル‐イミダゾリウムテトラフルオロボレート（イオン性液体に対する調査製品：a) T. Welton, Chem. Rev. 1999, 99,2071 b) H. Zhao, Aldrichimica Acta 2002,35, 75 c) M. J. Earle,K. R. Seddon, ACS Symposium Series 2002, 819, 10）と共に混合し、そして室温で10分間、攪拌する。
【００９３】
反応混合物を、60℃に加熱し、そしてこの温度で、さらに３時間、攪拌する。それを、ジオキサン中、塩酸の４Mの溶液0.08mlと共に混合し、そして60℃で60時間、攪拌する。冷却の後、反応混合物を、10mlの酢酸エチルと共に混合し、そして10分間、攪拌する。有機溶媒をデカントし、そして残渣を10mlのメタノールに溶解する。それを、200mlの酢酸エチルと共に混合し、そして次に、50mlの飽和NaCl溶液により洗浄する。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発により濃縮する。残留する残渣を、クロマトグラフィー（DCM/エタノール、８：２）により精製する。23mg（0.06mモル、26％の理論値に対する）の生成物を得る。
【００９４】
方法B：
2mlのアセトニトリル中、267mg（1.0mモル）の（R）−２−[（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ]プロパン−１−オールの溶液を、1mlのアセトニトリル中、171mg（1.0mモル）の（RS）−S−（４−アミノフェニル）−S−メチルスルオキシミドに添加する。そのバッチを、ジオキサン中、塩酸の4M溶液0.25mlと共に混合し、そして還流下で一晩、攪拌する。溶媒を除去し、そして残留する残渣を、クロマトグラフィー（DCM/EｔOH 8:2）により精製する。得られる粗生成物を、最終的に下記HPLCにより精製する：
【００９５】
カラム：        Luna C18(2) 5μ
長さ×ID：      150×21.2mm
溶出液：        A=H2O、B=ACN、A/0.5gのNH4Ac/I
流速：          10.0ml/分
グラジエント：  ５→100％B(5’)−５→100％B(30’)＋100％B(5’)
検出器：        PDA214nm
温度：          21℃
RT（分）：      20.3
5.3mg（0.13mモル、13％の理論値に対応する）の生成物を得る。
【００９６】
1H-NMR (DMSO) : 9.71 (s,1H), 8.11 (s,1H), 7.91 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 6.41 (d,1H), 4,89 (t,1H), 4.25 (m,1H), 3.96 (br, 1H), 3.53 (m,2H), 3.03 (s,3H), 1.21 (d,3H)。
MS : 400 (ES)。
【００９７】
例1.1) （RS）−S−[３−（｛５−ブロモ−４−[（R）−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミノ]ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル]−S−メチル−N−ニトロスルホキシミドの生成：
【化１２】
2007508354.tif 000014
【００９８】
3mlのアセトニトリル中、37mg（0.17mモル）の（RS）−S-（３−アミノフェニル）−S−メチル‐N−ニトロスルホキシミドの溶液を、91mg（034mモル）の（R）−２−[（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ]プロパン−１−オール及びジオキサン中、塩酸の4M溶液の0.06mlと共に混合し、そしてそれを、還流下で一晩、攪拌する。さらに、ジオキサン中、塩酸の4M溶液0.05mlを添加し、そしてそれを、さらに６時間、還流する。TLCモニターリングの後、それを再び92mg（0.34mモル）の（R）−２−[（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ]プロパン−１−オールと共に混合し、そして一晩、還流する。冷却の後、バッチを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液により塩基性にし、そして酢酸エチルにより抽出する。組合された有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発により濃縮する。得られる残渣を、クロマトグラフィー（DCM/EｔOH 95:5）により精製する。24mg（0.05mモル、32％の理論値に対応する）の生成物を得る（ジアステレオマーA/B 1:1）
【００９９】
H-NMR (DMSO) : 9.85 (s, 2H, A+B), 8.73 (m, 1H, A), 8.69 (m, 1H, B), 8.11 (s, 1H, A), 8. 10 (s, 1H, B), 7.92 (m, 2H, A+B), 7.58 (m, 4H, A+B), 6.40 (m, 2H, A+B), 4.86 (t, 2H, A+B), 4.32 (m, 2H, A+B), 3.68 (s, 3H, A), 3.66 (s, 3H, B), 3.55 (m, 4H, A+B), 1.23 (d, 3H, A), 1.21 (d, 3H, B)。 
MS : 445 (ES)。
上記変法に類似する手段でまた、下記化合物を生成する：
【０１００】
例1.2) （RS）−S−[４−（｛５−ブロモ−４−[(1R,2R)−（２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）アミノ]ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル]−S−メチルスルホキシミドの生成：
【化１３】
2007508354.tif 000015
【０１０１】
1H-NMR (DMSO) : 9.73 (s,1H), 8.12 (s,1H), 7.91 (d, 2H), 7.86 (d, 2H), 6.14 (d,1H), 5.02 (br,1H), 4.09(m, 1H), 3.97 (s,1H), 3.78 (m,1H), 3.02 (s, 3H), 1.25 (d, 3H), 1.09 (d, 3H)。 
MS : 414 (ES)。
【０１０２】
例1.3) （RS）−S−[４−（｛５−ブロモ−４−[(R)−（２−ヒドロキシ−１,２−ジメチルプロピル）アミノ]ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル]−S−メチルスルホキシミドの生成：
【化１４】
2007508354.tif 000016
【０１０３】
1H-NMR (DMSO) : 9.72 (s,1H), 8.11 (s,1H), 7.90 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 6.10(d,1H), 4.87 (s, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.01 (s,3H), 1.19 (m,9H)。 
MS : 428 (ES)。
【０１０４】
例1.4) （RS）−S−[４−（｛５−ブロモ−４−[(1R,2R)−２−ヒドロキシ−１−メチルプロポキシ]ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル]−S−メチルスルホキシミドの生成：
【化１５】
2007508354.tif 000017
【０１０５】
1H-NMR (DMSO) : 10.12 (s,1H), 8.45 (s,1H), 7.92 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 5.21 (m,1H), 4.91 (d,1H), 4.04 (s,1H), 3.87 (m,1H), 3.03 (s, 3H), 1.28 (d, 3H), 1.13 (d, 3H)。 
MS : 415 (ES)。
【０１０６】
例1.5) （RS）−S−[４−（｛５−ブロモ−４−[(R)−（２−ヒドロキシ−１,２−ジメチルプロピル）アミノ]ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル]−S−シクロプロピル−N−[２−（トリメチルシリル)エチルスルホニル]スルホキシミド（例１、方法B）の生成:
【化１６】
2007508354.tif 000018
【０１０７】
95mg（0.32mモル）の（R）−３−[（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ]−２−メチル‐ブタン−２−オールを、2mlのアセトニトリルに溶解し、そして116mg（0.32mモル）の（RS）−S−（４−アミノフェニル）−S−シクロプロピル−N−[２−（トリメチルシリル）エチルスルホニル]スルホキシミドと共に混合する。ジオキサン中、HClの約4N溶液0.08ml及び0.08mlの水の添加の後、その混合物を、密封された容器において、16時間、75℃に加熱する。その懸濁液を濾過し、そして濾液をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン−ジクロロメタン/メタノール95：5, 15ml/分）により分離する。43−51分での画分は、50mg（25％の理論値）の所望する生成物を含む。
1H-NMR (DMSO) : 9.91 (s,1H), 8.16 (s,1H), 8.01 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 6.14 (d,1H), 4.87 (s, 1H), 4.10 (m,1H), 3.18 (m,1H), 2.92 (m, 2H), 1.37-1. 00 (m, 4H), 
1.21 (s, 3H), 1.20 (d, 3H), 1.14 (s, 3H), 0.93 (m, 2H), 0.01 (s, 9H)。 
MS : 618/620 (100 %, ES)。
【０１０８】
例1.6) （RS）−S−[４−（｛５−ブロモ−４−[(R)−（２−ヒドロキシ−１,２−ジメチルプロピル）アミノ]ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル]−S−シクロプロピルスルホキシミドの生成：
方法C:
【化１７】
2007508354.tif 000019
【０１０９】
50mgの（RS）−S−[４−（｛５−ブロモ−４−[(R)−（２−ヒドロキシ−１,２−ジメチルプロピル）アミノ]ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル]−S−シクロプロピル−N−[２−（トリメチルシリル)エチルスルホニル]スルホキシミドを、1mlのテトラヒドロフランに溶解し、そしてテトラヒドロフラン中、テトラブチルアンモニウム弗化物の1M溶液0.3mlと共に混合する。その混合物を50℃で3日間、攪拌し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン−ジクロロメタン/メタノール９：１）により精製する。10mg（28％の理論値）の生成物を得る。
【０１１０】
1H-NMR (DMSO) : 9.72 (s,1H), 8.13 (s,1H), 7.90 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 6.10 (d,1H), 4.86 (s,1H), 4.10 (m,1H), 3.95 (s,1H), 3.16 (m,1H), 1.40-1. 00 (m, 4H), 1.20 (s, 3H), 1.19 (d, 3H), 1.15 (s, 3H)。 
MS : 454/456 (20 %, ES)。
上記変法に類似する手段でまた、下記化合物を生成する。
【０１１１】
例1.7) （RS）−S−[４−（｛５−ブロモ−４−[(R)−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミノ]ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル]−S−（シクロプロピルメチル）−N−[２−(トリメチルシリル)エチルスルホニル]スルホキシミド（例１、方法B）の生成：
【化１８】
2007508354.tif 000020
【０１１２】
1H-NMR (DMSO) : 10.33 (s,1H), 8.23 (s,1H), 8.01 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 7.02 (d,1H), 5.58 (s br, 1H), 4.28 (m, 1 H), 3.67 (d, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 1.21 (d, 3H), 0.97 (m, 2H), 0.86 (m,1H), 0.44 (m, 2H), 0.12 (m, 2H), 0.01 (s, 9H)。 
MS : 604/606(100 %, ES)。
融点：195℃（分解）。
【０１１３】
例1.8) （RS）−S−[４−（｛５−ブロモ−４−[(R)−（２−ヒドロキシ−１,２−ジメチルプロピル）アミノ]ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル]−S−（シクロプロピルメチル）−N−[２−(トリメチルシリル)エチルスルホニル]スルホキシミド（例１、方法B）の生成：
【化１９】
2007508354.tif 000021
【０１１４】
H-NMR (DMSO) : 9.93 (s,1H), 8.16 (s,1H), 8.02 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 6.14 (d,1H), 4.87 (s, 1H), 4.10 (m,1H), 3.64 (d, 2H), 2.96 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.20 (d, 3H), 1.15(s, 3H), 0.98(m, 2H), 0.87(m, 1H), 0.46 (m, 2H), 0.13 (m, 2H), 0.02(s, 9H)。 
MS : 632/634 (40%, ES).
【０１１５】
例1.9) （RS）−S−[４−（｛５−ブロモ−４−[(R)−（２−ヒドロキシ−１,２−ジメチルプロピル）アミノ]ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル]−S−（シクロプロピルメチル）スルホキシミド（例１、方法C）の生成：
【化２０】
2007508354.tif 000022
【０１１６】
1H-NMR (DMSO) : 9.73 (s,1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (d,2H), 7.75 (d, 2H), 6.10 (d, 1H), 4.85 (s,1H), 4.10 (m,1H), 3.92 (s,1H), 3.02 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 1.19 (d, 3H), 1.14 (s, 3H), 0.87 (m,1H), 0.37 (m, 2H), 0.00 (m, 2H)。
【０１１７】
例1.10) （RS）−S−[４−（｛５−ブロモ−４−[(R)−（２−ヒドロキシ−１,２−ジメチルプロピル）アミノ]ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル]−S−シクロペンチル−N−[２−(トリメチルシリル)エチルスルホニル]スルホキシミド（例１、方法B）の生成：
【化２１】
2007508354.tif 000023
融点：200−201℃。
【０１１８】
例1.11) （RS）−S−[４−（｛５−ブロモ−４−[(R)−（２−ヒドロキシ−１,２−ジメチルプロピル）アミノ]ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル]−S−シクロペンチルスルホキシミド（例１、方法C）の生成：
【化２２】
2007508354.tif 000024
融点：194−196℃。
【０１１９】
例1.12) （RS）−S−[４−（｛５−ブロモ−４−[(R)−（２−ヒドロキシ−１,２−ジメチルプロピル）アミノ]ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル]−S−（２−ヒドロキシエチル）−N− [２−(トリメチルシリル)エチルスルホニル]スルホキシミド（例１、方法B）の生成：
【化２３】
2007508354.tif 000025
【０１２０】
2mlのアセトニトリル中、200mg（0.55mモル）の（RS）−S−（４−アミノフェニル）−S−（２−ヒドロキシエチル）−N−[２−（トリメチルシリル）エチルスルホニル]スルホキシミドの溶液及び0.5mlの水を、ジオキサン中、HClの4N溶液0.17mlと共に混合する。1.5mlのアセトニトリル中、198mg（0.67mモル）の（R）−３−[（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ]−２−メチル‐ブタン−２−オールを添加し、そしてそのバッチを80℃で20時間、攪拌する。溶媒を除去し、そして残存する残渣を、クロマトグラフィー（DCM/EtOH 9:1）により精製する。148mg（0.24mモル、44％の理論値に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO) : 10.21 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 6.42 (d, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 1.20 (m, 9H), 0.96 (m, 2H), 0.03 (s, 9H)。
【０１２１】
例1.13) （RS）−S−[４−（｛５−ブロモ−４−[(R)−（２−ヒドロキシ−１,２−ジメチルプロピル）アミノ]ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル]−S−（２−ヒドロキシエチル）−スルホキシミド（例１、方法C）の生成：
【化２４】
2007508354.tif 000026
【０１２２】
1H-NMR (DMSO) : 9.75 (s,1H), 8.13 (s,1H), 7.91 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 6.12 (d,1H), 4.85 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 1.17 (m, 9H)。
得られるジアステレオマー混合物を、分離用HPLCにより、純粋なジアステレオマー分解する。
カラム：     Chiralpak AD 20μ
長さ×ID：   250×60mm
溶出液：     ヘキサン/エタノール  70：30
流速：       80ml/分
検出器：     UV300nm
温度：       室温
RT（分）：   23.41；ジアステレオマー１（例1.14）
54.16；ジアステレオマー２（例1.15）
【０１２３】
例1.16) （RS）−S−[４−（｛５−ブロモ−４−[(1R,2R)−（２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）アミノ]ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル]−S−（２−ヒドロキシエチル）−N− [２−(トリメチルシリル)エチルスルホニル]スルホキシミド（例１、方法B）の生成：
【化２５】
2007508354.tif 000027
【０１２４】
1H-NMR (DMSO) : 10.53 (s,1H), 8.28 (s,1H), 7.95 (m, 2H), 7.88 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.76 (m, 5H), 2.90 (m, 2H), 1.25 (d, 3H), 1.11 (d, 3H), 0.93 (m, 2H), 0.03 (s, 9H)。
【０１２５】
例1.17) （RS）−S−[４−（｛５−ブロモ−４−[(1R,2R)−（２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）アミノ]ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル]−S−（２−ヒドロキシエチル）−スルホキシミド（例１、方法C）の生成：
【化２６】
2007508354.tif 000028
【０１２６】
1H-NMR (DMSO) : 9.75 (s,1H), 8.11 (s,1H), 7.92 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 6.14 (d,1H), 5.02 (d, 1H), 4.85 (tr,1H), 4.10 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 1.23 (d, 3H), 1.08 (d, 3H)。
MS : 444 (ES)。
得られるジアステレオマー混合物を、分離用HPLCにより、純粋なジアステレオマー分解する。
【０１２７】
カラム：        Chiralpak AD−H 5μ
長さ×ID：      250×20mm
溶出液：        A:ヘキサン、C:エタノール
流速：          10ml/分
グラジエント：  Isocratic 50 % C
検出器：        UV300nm
温度：          室温
RT（分）：      13.1；ジアステレオマー１（例1.18）
18.9；ジアステレオマー２（例1.19）
【０１２８】
例1.20) （RS）−S−[４−（｛５−ブロモ−４−[(1R,2R)−２−ヒドロキシ−１−メチルプロポキシ]ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル]−S−（２−ヒドロキシエチル）−N− [２−(トリメチルシリル)エチルスルホニル]スルホキシミド（例１、方法B）の生成：
【化２７】
2007508354.tif 000029
【０１２９】
2mlのアセトニトリル中、205mg（0.56mモル）の（RS）−S−（４−アミノフェニル）−S−（２−ヒドロキシエチル）−N−[２−（トリメチルシリル）エチルスルホニル]スルホキシミドの溶液を、ジオキサン中、HClの4N溶液0.15mlと共に混合する。2mlのアセトニトリル中、175mg（0.62mモル）の（2R,3R）−３−[（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）オキシ]−ブタン−２−オールを添加し、そしてそのバッチを70℃で24時間、攪拌する。次に、それを85℃でさらに24時間、攪拌する。溶媒を除去し、そして残存する残渣を、クロマトグラフィー（DCM/EtOH 9:1）により精製する。110mg（0.18mモル、32％の理論値に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO) : 10.31 (s, 1H), 8.45 (s,1H), 7.99 (m, 2H), 7.83 (m, 2H), 5.25 (m,1H), 4.93 (m, 2H), 3.75 (m, 5H), 2.90 (m, 2H), 1.32 (d, 3H), 1.13 (d, 3H), 0.93 (m, 2H), 0.05 (s, 9H)。 
MS : 609 (ES)。
【０１３０】
例1.21) （RS）−S−[４−（｛５−ブロモ−４−[(1R,2R)−２−ヒドロキシ−１−メチルプロポキシ]ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル]−S−（２−ヒドロキシエチル）スルホキシミド（例１、方法C）の生成：
【化２８】
2007508354.tif 000030
【０１３１】
カラム：        Kromasil C8 5 5μ
長さ×ID：      125×20mm
溶出液：        A:H2O＋0.1％NH3,B:ACN
流速：          15ml/分
グラジエント：  24→38% B(10') →95 (1')
検出器：        UV300nm
温度：          室温
RT（分）：      10.9
1H-NMR (DMSO) : 10,10 (s,1H), 8.42 (s,1H), 7.88 (m, 2H), 7.77 (m, 2H), 5.23 (m, 1H), 4.88 (d,1H), 4.85 (tr, 1H), 4.18 (s,1H), 3.84 (m,1H), 3.63 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 1.28 (d, 3H), 1.14 (d, 3H)。
MU : 445 (ES)。
【０１３２】
例1.22) （RS）−S−[３−（｛５−ブロモ−４−[(R)−（２−ヒドロキシ−１,２−ジメチルプロピル）アミノ]ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル]−S−メチルスルホキシミド（例１、方法B）の生成：
【化２９】
2007508354.tif 000031
【０１３３】
1mlのアセトニトリル中、127mg（0.43mモル）の（R）−３−[（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ]−２−メチル‐ブタン−２−オールを、0.5mlのアセトニトリル中、74mg（0.43mモル）の（RS）−S−（３−アミノフェニル）−S−メチルスルオキシミドに添加する。それを、ジオキサン中、HClの4N溶液0.1mlと共に混合し、そしてバッチを一晩、還流する。溶媒を除去し、そして残存する残渣をクロマトグラフィー（DCM/EtOH 9:1）により精製する。37mg（0.09mモル、20％の理論値に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO) : 9.65 (s,1H), 8.75 (m,1H), 8.08 (s,1H), 7.64 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 6.04 (m, 1H), 4.82 (br,1H), 4.20 (m,1H), 4.06 (m,1H), 3.03 (s, 3H), 1.18 (m, 9H)。 
MS : 428 (ES)。
【０１３４】
例1.23) （RS）−S−[４−（｛５−ブロモ−４−[(R)−（２−ヒドロキシ−１,２−ジメチルプロピル）アミノ]ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−メトキシフェニル]−S−メチルスルホキシミド（例１、方法B）の生成：
【化３０】
2007508354.tif 000032
【０１３５】
1H-NMR (DMSO) : 9.32 (s, 1H), 8.49 (m,1H), 8.02 (s,1H), 7.64 (m,1H), 7.15 (m,1H), 5.97 (d,1H), 4.81 (s,1H), 4.19 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.87 (s,3H), 3.15 (s, 3H), 1.15 (m, 9H)。
MS : 458 (ES)。
【０１３６】
例1.24) （RS）−S−[４−（｛５−ブロモ−４−[(1R,2R)−２−ヒドロキシ−１−メチルプロポキシ]ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−メトキシフェニル]−S−メチルスルホキシミド（例１、方法B）の生成：
【化３１】
2007508354.tif 000033
【０１３７】
10mlのアセトニトリル中、220mg（1.1mモル）の（RS）−S−（４−アミノ−２−メトキシフェニル）−S−メチルスルホキシミド及び280mg（1.0mモル）の（2R、3R）−３−[（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）オキシ]ブタン−２−オールを、ジオキサン中、HClの4N溶液0.28mlと共に混合し、そして還流下で一晩、攪拌する。それを、ｎ−ブタノール/メタノール（9:1）の溶液1mlと共に混合し、そして還流下で、さらに5日間、攪拌する。バッチを、蒸発により濃縮し、そして残渣をクロマトグラフィー（DCM/エタノール 8:2）により精製する。36mg（0.1mモル、８％の理論値に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO) : 9.81 (s,1H), 8.32 (m, 2H), 7.71 (m,1H), 7.18 (m,1H), 5.25 (m, 1H), 4.95 (br,1H), 4.18 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3. 83 (m,1H), 3.15 (s, 3H), 1.25 (m, 3H), 1.10 (m, 3H)。 
MS : 445 (ES)。
【０１３８】
例1.25) （RS）−S−[４−（｛５−ブロモ−４−[(1R,2R)−（２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）アミノ]ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−メトキシフェニル]−S−メチルスルホキシミド（例１、方法B）の生成：
【化３２】
2007508354.tif 000034
【０１３９】
1H-NMR (DMSO) : 9.37 (s,1H), 8.43 (m,1H), 8.02 (s,1H), 7.70 (m,1H), 7.14 (m,1H), 5.98 (d,1H), 5.01 (d, 1H), 4,20 (m, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.14 (s,3H), 1.15 (d,3H), 1.07 (d,3H)。 
MS : 444 (ES)。
得られるジアステレオマー混合物を、分離用HPLCにより、純粋なジアステレオマー分解する。
【０１４０】
カラム：        Chiralpak AD 20μ
長さ×ID：      250×60mm
溶出液：        A:ヘキサン、B:エタノール
流速：          80ml/分
グラジエント：  Isocratic 50 % B
検出器：        UV280nm
温度：          室温
RT（分）：      20.3；ジアステレオマー１（例1.26）
34.8；ジアステレオマー２（例1.27）
【０１４１】
例1.28) （RS）−S−[４−（｛５−ブロモ−４−[(1R,2R)−（２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）アミノ]ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル]−N,S−ジメチル−スルホキシミド（例１、方法B）の生成：
【化３３】
2007508354.tif 000035
【０１４２】
1H-NMR (DMSO) : 9.73 (s,1H), 8.11 (s,1H), 7.96 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 6.14 (d,1H), 5.01 (d, 1H), 4.10 (m,1H), 3.79 (m,1H), 3.05 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.25 (d, 3H), 1.12 (d, 3H)。 
MS : 428 (ES)。
得られるジアステレオマー混合物を、分離用HPLCにより、純粋なジアステレオマー分解する。
【０１４３】
カラム：        Chiralpak AD−H 5μ
長さ×ID：      250×4.6mm
溶出液：        A:ヘキサン、B:エタノール  A/0.1％DEA
流速：          15ml/分
グラジエント：  Isocratic 15 % B
検出器：        UV300nm
温度：          室温
RT（分）：      25.45；ジアステレオマー１（例1.29）
29.32；ジアステレオマー２（例1.30）
【０１４４】
例1.31) （RS）−S−[４−（｛５−ブロモ−４−[(R)−（２−ヒドロキシ−１,２−ジメチルプロピル）アミノ]ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル]−N−（エトキシカルボニル）−S−メチルスルホキシミド（例１、方法B）の生成：
【化３４】
2007508354.tif 000036
【０１４５】
８mlのアセトニトリル中、600mg（2.48mモル）の（RS）−S−（４−アミノフェニル）−N−（エトキシカルボニル）−S−メチルスルホキシミド及び610mg（2.07mモル）の（R）−３−[（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ]−２−メチル−ブタン−２−オールを、0.52mlの水及びジオキサン中、HClの4N溶液0.52mlと共に混合する。バッチを、60℃で、２４時間、攪拌し、そして、蒸発により濃縮スル。残存する残渣をクロマトグラフィー（DCM/エタノール 8:2）により精製する。649mg（1.3mモル、53％の理論値に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO) : 10.10 (s, 1H), 8. 20 (s, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 6.39 (d, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.10 (m, 12H)。
【０１４６】
例1.32) （RS）−S−[４−（｛５−ブロモ−４−[(1R,２R)−（２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）アミノ]ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル]−N−（エトキシカルボニル）−S−メチルスルホキシミド（例１、方法B）の生成：
【化３５】
2007508354.tif 000037
【０１４７】
1H-NMR (DMSO) : 9. 88 (s, 1H), 8.13 (s,1H), 7.98 (m, 2H), 7.79 (m, 2H), 6.18 (d,1H),5.01(d, 1H), 4.10 (m,1H), 3.90 (q, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 1.21 (d, 3H), 1.08 (m, 6H)。 
【０１４８】
例1.33) （RS）−S−｛４−[（５−ブロモ−４−｛[(1R,２R)−２−ヒドロキシ−１−(メトキシメチル)プロピル]アミノ｝ピリミジン−２−イル）アミノ]フェニル｝−N−（エトキシカルボニル）−S−エチルスルホキシミド（例１、方法B）の生成：
【化３６】
2007508354.tif 000038
【０１４９】
1H-NMR (DMSO) : 9.92 (s,1H), 8.17 (s,1H), 7.99 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 6.08 (d,1H), 5.12 (m,1H), 4. 20 (m, 1H), 4.00 (m,1H), 3.89 (m, 2H), 3.50 (m,4H), 3.28 (s, 3H), 1.08 (m, 9H)。
【０１５０】
例1.34) （RS）−S−｛４−[（５−ブロモ−４−｛[(1R,２R)−２−ヒドロキシ−１−(メトキシメチル)プロピル]アミノ｝ピリミジン−２−イル）アミノ]フェニル｝−N−（エトキシカルボニル）−S−メチルスルホキシミド（例１、方法B）の生成：
【化３７】
2007508354.tif 000039
【０１５１】
1H-NMR (DMSO) : 9.91 (s,1H), 8.17 (s,1H), 7.95 (m, 2H), 7.78 (m, 2H), 6.08 (d,1H), 5.13 (m,1H), 4.20 (m,1H), 3.95 (m, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 1.10 (m, 6H)。 
【０１５２】
例1.35) （RS）−S−[４−（｛５−ブロモ−４−[(R)−（２−ヒドロキシ−１,２−ジメチルプロピル）アミノ]ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル]−N−（エトキシカルボニル）−S−エチルスルホキシミド（例１、方法B）の生成：
【化３８】
2007508354.tif 000040
【０１５３】
1H-NMR (DMSO) : 9. 89 (s, 1H), 8. 14 (s, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 6.13 (d, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.54 (q, 2H), 1.15 (m, 15H)。 
【０１５４】
例1.36) （RS）−S−[４−（｛５−ブロモ−４−[(1R,2R)−（２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）アミノ]ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル]−N−（エトキシカルボニル）−S−エチルスルホキシミド（例１、方法B）の生成：
【化３９】
2007508354.tif 000041
【０１５５】
1H-NMR (DMSO) : 9.92 (s,1H), 8.13 (s,1H), 7.97 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 6.27 (d,1H), 4.10 (m, 1H), 9.92 (m, 2H), 3.80 (m,1H), 3.55 (q, 2H), 1.23 (d, 3H), 1.10 (m, 9H)。
【０１５６】
例1.37) （RS）−S−[４−（｛５−ブロモ−４−[(R)−（２−ヒドロキシ−１,２−ジメチルプロピル）アミノ]ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−メチルフェニル]−N−（エトキシカルボニル）−S−メチルスルホキシミド（例１、方法B）の生成：
【化４０】
2007508354.tif 000042
【０１５７】
1H-NMR (DMSO) : 9.98 (s,1H), 8. 18 (s,1H), 7.75 (m, 3H), 6.22 (d,1H), 4.05 (m,1H),3.88 (q, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.15 (m, 12H). 
MS : 514 (ES)。
【０１５８】
例1.38) （RS）−S−[４−（｛５−ブロモ−４−[(1R,2R)−（２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）アミノ]ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−メチルフェニル]−N−（エトキシカルボニル）−S−メチルスルホキシミド（例１、方法B）の生成：
【化４１】
2007508354.tif 000043
【０１５９】
1H-NMR (DMSO) : 9.88 (s,1H), 8.13 (s, 1H), 7.79 (m, 3H), 6.33 (d, 1H), 4.04 (m,1H), 3.90 (q, 2H), 3.82 (m,1H), 3.30 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.22 (d, 3H), 1.08 (m, 6H)。
【０１６０】
例1.39) （RS）−S−[４−（｛５−ブロモ−４−[(1R,2R)−２−ヒドロキシ−１−メチルプロポキシ]ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル]−N−（エトキシカルボニル）−S−エチルスルホキシミド（例１、方法B）の生成：
【化４２】
2007508354.tif 000044
【０１６１】
２mlのアセトニトリル中、128mg（0.51mモル）の（RS）−S−（４−アミノフェニル）−N−（エトキシカルボニル）−S−エチルスルホキシミド及び150mg（0.53mモル）の（2R，3R）−３−[（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）オキシ]−ブタン−２−オールを、ジオキサン中、HClの4N溶液0.12mlと共に混合する。バッチを、60℃で、２日間、攪拌する。溶媒を除去し、そして残渣をクロマトグラフィー（DCM/エタノール 95:5）により精製する。43mg（0.09mモル、１７％の理論値に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO) : 10.28 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.78 (m, 2H), 5.22 (m, 1H), 4.91 (d, 1H), 3.88 (m, 3H), 3.53 (q, 2H), 1.30 (d, 3H), 1.10 (m, 9H)。
【０１６２】
例1.40) （RS）−S−[４−（｛５−ブロモ−４−[(1R,2R)−２−ヒドロキシ−１−メチルプロポキシ]ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル]−N−（エトキシカルボニル）−S−メチルスルホキシミド（例１、方法B）の生成：
【化４３】
2007508354.tif 000045
【０１６３】
1H-NMR (DMSO) : 10.24 (s, 1H), 8. 45 (s, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 5.22 (m, 1H), 4.91 (d, 1H), 3.90 (m, 3H), 3.43 (s, 3H), 1.30 (d, 3H), 1.11 (m, 6H)。
【０１６４】
方法D：
例1.41/1.42) （RS）−S−[４−（｛５−ブロモ−４−[(R)−（２−ヒドロキシ−１,２−ジメチルプロピル）アミノ]ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル]−S−メチルスルホキシミド（例1.3）の生成及びジアステレオマーへの分離：
【化４４】
2007508354.tif 000046
【０１６５】
6.5mlのメタノール中、1.65g（3.30mモル）の（RS）−S−[４−（｛５−ブロモ−４−[(R)−（２−ヒドロキシ−１,２−ジメチルプロピル）アミノ]ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル]−N−（エトキシカルボニル）−S−メチルスルホキシミドを、エタノール中、NaOEtの0.35M溶液19.1ml（6.69mモル）と共に混合し、そして還流下で５時間、攪拌する。バッチを、室温で一晩、攪拌し、そして次に、飽和NaCl溶液に添加する。それを、酢酸エチルにより抽出し、そして組合された有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発により濃縮する。残存する残渣を、クロマトグラフィー（DCM/EtOH 9:1）により精製する。0.95g（2.22mモル、67％の理論値に対応する）の生成物を得る。
【０１６６】
その分析データは、変法１、方法Aからの例1.3のそれらのデータに類似する。
得られるジアステレオマー混合物を、分離用HPLCにより、純粋なジアステレオマー分解する。
カラム：        Chiralpak OJ 20μ
長さ×ID：      290×50.8mm
溶出液：        A＝ヘキサン＋0.1％DEA、B＝エタノール
流速：          80ml/分
グラジエント：  Isocratic 15 % B
検出器：        UV300nm
温度：          室温
RT（分）：      29.4；ジアステレオマー１（例1.41）
37.1；ジアステレオマー２（例1.42）
同様にして、下記のものを生成する：
【０１６７】
例1.43/1.44) （RS）−S−[４−（｛５−ブロモ−４−[(1R,2R)−（２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）アミノ]ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル]−S−メチルスルホキシミド（例1.2、方法D）の生成及びジアステレオマーへの分離：
【化４５】
2007508354.tif 000047
【０１６８】
その分析データは、変法１、方法Aからの例1.2のそれらのデータに類似する。
得られるジアステレオマー混合物を、分離用HPLCにより、純粋なジアステレオマー分解する。
カラム：        Chiralpak OJ 20μ
長さ×ID：      290×50.8mm
溶出液：        A＝ヘキサン＋0.1％DEA、B＝エタノール
流速：          80ml/分
グラジエント：  Isocratic 15 % B
検出器：        UV280nm
温度：          室温
RT（分）：      44.6；ジアステレオマー１（例1.43）
57.3；ジアステレオマー２（例1.44）。
【０１６９】
例1.45) （RS）−S−｛４−[（５−ブロモ−４−｛[(1R,2R)−２−ヒドロキシ−１−（メトキシメチル）−プロピル]アミノ｝ピリミジン−２−イル）アミノ]フェニル｝−S−メチルスルホキシミド（例1、方法D）の生成：
【化４６】
2007508354.tif 000048
【０１７０】
1H-NMR (DMSO) : 9.77 (s,1H), 8.14 (s,1H), 7.91 (m, 2H), 7.76 (m, 2H), 6.05 (d,1H), 5.12 (br,1H), 4.20 (m,1H), 3.98 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 1.19 (d, 3H)。
得られるジアステレオマー混合物を、分離用HPLCにより、純粋なジアステレオマー分解する。
【０１７１】
カラム：     Chiralpak OJ 20μ
長さ×ID：   290×50.8mm
溶出液：     ヘキサン/エタノール  80/20
流速：       80ml/分
検出器：     UV300nm
温度：       室温
RT（分）：   47.55；ジアステレオマー１（例1.46）
61.02；ジアステレオマー２（例1.47）。
【０１７２】
例1.48) （RS）−S−｛４−[（５−ブロモ−４−｛[(1R,2R)−２−ヒドロキシ−１−（メトキシメチル）−プロピル]アミノ｝ピリミジン−２−イル）アミノ]フェニル｝−S−エチルスルホキシミド（例1、方法D）の生成：
【化４７】
2007508354.tif 000049
1H-NMR (DMSO) : 9.78 (s,1H), 8.14 (s,1H), 7.94 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 6.05 (d,1H), 5.11 (d,1H), 4.19(m, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.50 (m,2H), 3.30 (s, 3H), 3.05 (q, 2H), 1.07 (m, 6H)。
得られるジアステレオマー混合物を、分離用HPLCにより、純粋なジアステレオマー分解する。
【０１７３】
カラム：     Chiralpak OJ 20μ
長さ×ID：   290×50.8mm
溶出液：     ヘキサン/エタノール  80/20
流速：       80ml/分
検出器：     UV300nm
温度：       室温
RT（分）：   45.5；ジアステレオマー１（例1.49）
53.1；ジアステレオマー２（例1.50）。
【０１７４】
例1.51) （RS）−S−[４−（｛５−ブロモ−４− [(1R,2R)−（２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）アミノ]ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル]−S−エチルスルホキシミド（例1、方法D）の生成：
【化４８】
2007508354.tif 000050
【０１７５】
1H-NMR (DMSO) : 9.71 (s,1H), 8.11 (s,1H), 7. 90 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 6.13 (d,1H), 5.01 (d,1H), 4. 08 (m,1H), 3.93 (s,1H), 3.78 (m,1H), 3.03 (q, 2H), 1.22 (d, 3H), 1.10 (m, 6H)。
得られるジアステレオマー混合物を、分離用HPLCにより、純粋なジアステレオマー分解する。
【０１７６】
カラム：        Chiralpak OJ 20μ
長さ×ID：      250×50.8mm
溶出液：        A:ヘキサン＋0.1％DEA;B:エタノール
流速：          80ml/分
グラジエント：  Isocratic 15%B
検出器：        UV300nm
温度：          室温
RT（分）：      34.0；ジアステレオマー１（例1.52）
43.7；ジアステレオマー２（例1.53）。
【０１７７】
例1.54) （RS）−S−[４−（｛５−ブロモ−４− [(R)−（２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル）アミノ]ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル]−S−エチルスルホキシミド（例1、方法D）の生成：
【化４９】
2007508354.tif 000051
【０１７８】
1H-NMR (DMSO) : 9.74 (s,1H), 8.13 (s,1H), 7.92 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 6.09 (d,1H), 4.84 (s,1H), 4.08 (m,1H), 3.92 (s,1H), 3.06 (q, 2H), 1.15 (m, 12H)。
得られるジアステレオマー混合物を、分離用HPLCにより、純粋なジアステレオマー分解する。
カラム：        Chiralpak AD 20μ
長さ×ID：      250×60mm
溶出液：        ヘキサン/２−プロパノール  80:20
流速：          80/100ml/分
検出器：        UV280nm
温度：          室温
RT（分）：      222.2；ジアステレオマー１（例1.55）
249.8；ジアステレオマー２（例1.56）。
【０１７９】
例1.57) （RS）−S−[４−（｛５−ブロモ−４− [(R)−（２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル）アミノ]ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−メチルフェニル]−S−メチルスルホキシミド（例1、方法D）の生成：
【化５０】
2007508354.tif 000052
【０１８０】
1H-NMR (DMSO) : 9.63 (s,1H), 8.11 (s,1H), 7.81 (m, 2H), 7.63 (m,1H), 6.08 (d, 1 H), 4.88 (s, 1 H), 4.06 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.2 (m, 9H)。
得られるジアステレオマー混合物を、分離用HPLCにより、純粋なジアステレオマー分解する。
カラム：        Chiralpak AS 20μ
長さ×ID：      250×50.8mm
溶出液：        A=ヘキサン、B=エタノール
流速：          80ml/分
グラジエント：  Isocratic 15％B
検出器：        UV300nm
温度：          室温
RT（分）：      18.96；ジアステレオマー１（例1.58）
21.56；ジアステレオマー２（例1.59）。
【０１８１】
例1.60) （RS）−S−[４−（｛５−ブロモ−４− [(1R，2R)−（２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）アミノ]ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−メチルフェニル]−S−メチルスルホキシミド（例1、方法D）の生成：
【化５１】
2007508354.tif 000053
【０１８２】
1H-NMR (DMSO) : 9.62 (s,1H), 8.11 (s,1H), 7.82 (m, 2H), 7.66 (m,1H), 6.14 (d,1H), 5.02 (d,1H), 4.04 (m, 2H), 3.80 (m,1H), 3.03 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.22 (d, 3H), 1.10 (d, 3H)。
得られるジアステレオマー混合物を、分離用HPLCにより、純粋なジアステレオマー分解する。
【０１８３】
カラム：        Chiralpak AD 20μ
長さ×ID：      250×50.8mm
溶出液：        A：ヘキサン＋0.1％DEA、B：エタノール
流速：          80ml/分
グラジエント：  Isocratic ２５％B
検出器：        UV280nm
温度：          室温
RT（分）：      104；ジアステレオマー１（例1.61）
124；ジアステレオマー２（例1.62）。
【０１８４】
例1.63) （RS）−S−｛４−[（５−ブロモ−４−エトキシピリミジン−２−イル）アミノ]フェニル｝−S−エチルスルホキシミドの生成：
【化５２】
2007508354.tif 000054
【０１８５】
0.11mlのエタノール中、28mg（0.056mモル）の（RS）−S−[４−（｛５−ブロモ−４−[（1R, 2R）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロポキシ]ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル]−N−（エトキシカルボニル）−S−メチルスルホキシミドを、エタノール中、NaOEtの0.35M溶液0.32ml（0.113mモル）と共に混合し、そして還流かで６時間、攪拌する。バッチを、室温で一晩、攪拌し、そして次に、飽和NaCl溶液に添加する。それを、酢酸エチルにより抽出し、そして組合された有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発により濃縮する。残存する残渣を、クロマトグラフィー（DCM/EtOH 85:15）により精製する。9mg（0.023mモル、42％の理論値に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO) : 10.17 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.78 (m, 2H), 4.49 (q, 2H), 3.98 (s, 1 H), 3.07 (q, 2H), 1.40 (tr, 3H), 1.04 (tr, 3H)。 
MS : 385 (ES)。
【０１８６】
例1.64) （RS）−N−（エトキシカルボニル）−S−（４−｛[５−ヨード−４−（プロプ−２−イン−１−イルアミノ）ピリミジン−２−イル]アミノ｝フェニル）−S−メチルスルホキシミド（例１、方法B）の生成：
【化５３】
2007508354.tif 000055
【０１８７】
7mlのアセトニトリル中、400mg（1.65mモル）の（２−クロロ−５−ヨードピロミジン−４−イル）−プロプ−２−イン−１−イル−アミン及び630mg（2.15mモル）の（RS）−S−（４−アミノフェニル）−N−（エトキシカルボニル）−S−メチルスルホキシミドを、ジオキサン中、HClの4N溶液0.6ml及び1mlの水と共に混合する。バッチを50℃で24時間、攪拌する。溶媒を除去し、そして残存する残渣をクロマトグラフィー（DCM/EtOH 9:1）により精製する。279mg（0.56mモル、45％の理論値に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO) : 10.19 (s,1H), 8.30 (s,1H), 8.05 (m, 2H), 7.81 (m, 2H), 7.59 (br, 1H), 4.17 (d, 2H), 3.88 (q, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.18 (br,1H), 1.10 (tr, 3H)。 
MS : 500 (ES)。
【０１８８】
例1.65) （RS）−N−（エトキシカルボニル）−S−｛４−[（４−｛（R）−[１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル]アミノ｝−５−ヨードピリミジン−２−イル）アミノ]フェニル｝−S−メチルスルホキシミド（例１、方法B）の生成：
【化５４】
2007508354.tif 000056
【０１８９】
1H-NMR (DMSO) : 9.81 (s, 1H), 8.22 (s,1H), 7.98 (m, 2H), 7.78 (m, 2H), 5. 89 (d, 1H), 4.85 (tr, 1H), 4.04 (m,1H), 3.92 (q, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.41 (s,3H), 2.02 (m, 1 H), 1.10 (tr,3H), 0.95 (dd,6H)。 
MS : 548 (ES)。
【０１９０】
例1.66) （RS）−S−｛４−[（４−｛（R）−[１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル]アミノ｝−５−ヨードピリミジン−２−イル）アミノ]フェニル｝−S−メチルスルホキシミド（例１、方法D）の生成：
【化５５】
2007508354.tif 000057
【０１９１】
1H-NMR (DMSO) : 9. 68 (s, 1H), 8.21 (s,1H), 7.92 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 5.87 (d, 1 H), 4.86 (tr, 1 H), 4.01 (m, 2H), 3.66 (m, 1 H), 3.55 (m, 1 H), 3.01 (s, 3H), 2.02 (m,1 H), 0.94 (m,6H)。
【０１９２】
例1.67) （RS）−S−[４−（｛５−ブロモ−４−[(1R,2R)−（２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）アミノ]ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−フルオロフェニル]−N−（エトキシカルボニル）−S−メチルスルホキシミド（例１、方法B）の生成：
【化５６】
2007508354.tif 000058
【０１９３】
1H-NMR (DMSO) : 10. 08 (s, 1H), 8.18 (s,1H), 8. 02 (m,1H), 7.68 (m, 2H), 6.27 (d,1 H), 5.03 (br, 1 H), 4. 08 (m,1H), 3.88 (m, 2H), 3.79 (m, 1 H), 3.48 (s, 3H), 1.21 (d, 3H), 1.09 (m, 6H)。 
MS : 504 (ES)。
【０１９４】
例1.68) （RS）−S−[４−（｛５−ブロモ−４−[(R)−（２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル）アミノ]ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−フルオロフェニル]−N−（エトキシカルボニル）−S−メチルスルホキシミド（例１、方法B）の生成：
【化５７】
2007508354.tif 000059
【０１９５】
1H-NMR (DMSO) : 10.12 (s,1H), 8.17 (s,1H), 8.02 (m, 1H), 7.73 (m,1H), 7.63 (m, 1H), 6.26 (d,1H), 4.08 (m,1H), 3.85 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 1.11 (m, 12H)。 
MS : 518 (ES)。
【０１９６】
例1.69) （RS）−S−[４−（｛５−ブロモ−４−[(R)−（２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル）アミノ]ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−トリフルオロメチルフェニル]−N−（エトキシカルボニル）−S−メチルスルホキシミド（例１、方法B）の生成：
【化５８】
2007508354.tif 000060
【０１９７】
1H-NMR (DMSO) : 10.21(s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.19 (s,1H), 8.05 (s, 2H), 6.18(d,1H), 4.90 (br,1H), 4.05 (m,1H), 3.89 (q, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.12 (m, 12H)。 
MS : 568 (ES)。
【０１９８】
変法２：
【化５９】
2007508354.tif 000061
置換基R1, R2, R3, R4, R5, Q及びmは、一般式（I）に示される意味を有する。
【０１９９】
方法A：
例2.0) （RS）−S−（４−｛[５−ブロモ−４−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−２−イル]アミノ｝フェニル）−S−メチルスルホキシミドの生成：
【化６０】
2007508354.tif 000062
【０２００】
1mlのDCM中、185mg（0.50mモル）の（RS）−５−ブロモ−N4−イソプロピル−N2−[４−（メチルスルフィニル）フェニル]−ピリミジン−２，４−ジアミンを、40mg（0.55mモル）のアジ化ナトリウムと共に混合する。そのバッチを、0.13mlの濃硫酸と共に０℃でゆっくりと混合し、そして次に、45℃に加熱する。16時間後、そのバッチを室温に冷却し、2mlの１NのNaOH溶液と共に混合し、そして酢酸エチルにより抽出する。組合された有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発により濃縮する。残存する残渣を、クロマトグラフィー（DCM/エタノール  ９：１）により精製する。38mg（0.10mモル、20％の理論値に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO) : 9.70 (s,1H), 8. 08 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 6.62 (d,1H), 4.35 (m,1H), 3.99 (s,1H), 3.03 (s, 3H), 1.29 (d, 6H)。 
MS : 384 (ES)。
【０２０１】
方法B：
例2.1) （RS）−S−[４−（｛５−ブロモ−４−[（R）−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミノ]ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル]−S−メチル−N−[２−（トリメチルシリル）エチルスルホニル]スルホキシミドの生成：
【化６１】
2007508354.tif 000063
【０２０２】
3mlのアセトニトリル中、50mg（0.13mモル）の（R）−２−[５−ブロモ−２−｛（RS）−４−メチルスルフィニル−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イルアミノ]−プロパン−１−オールを、ヘラの先端いっぱいのCuPF6[CH3CN]4（約0.05当量）と共に混合し、そして室温で30分間、攪拌する。その混合物を氷浴において冷却し、55mg（0.13mモル）の[N−（２−（トリメチルシリル）エタンスルホニル）イミノ]フェニルヨージナンと共に混合し、そして室温で４時間、攪拌する。混合物を蒸発乾燥し、そして残存する残渣をクロマトグラフィーにより精製する。194−197℃の融点を有する、20mgの（RS）−S−[４−（｛５−ブロモ−４−[（R）−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミノ]ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル]−S−メチル−N−[２−（トリメチルシリル）エチルスルホニル]スルホキシミドを得る。
【０２０３】
1H-NMR (DMSO) : 9.92 (s,1H), 8.14 (s,1 H), 8.02 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 6.48 (d,1H), 4,90 (t, 1 H), 4.27 (m, 1 H), 3.53 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 1.22 (d, 3H), 0.95 (m, 2H), 0.01 (s, 9H)。 
MS : 564/566(100 %, ES)。
変法２の上記方法A及びBに類似する手段で、次の化合物を生成する：
【０２０４】
例1.0) （RS）−S−[４−（｛５−ブロモ−４−[（R）−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミノ]ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル]−S−メチルスルホキシミドの生成：
【化６２】
2007508354.tif 000064
【０２０５】
Ser−保護基を、例1.6（Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2751に記載されるように）に類似して、テトラブチルアンモニウム弗化物により分解した後、10mg（0.02mモル、70％の理論値に対応する）の生成物を得る。
【０２０６】
例2.2) （RS）−S−（４−｛[５−ブロモ−４−（フェニルアミノ）ピリミジン−２−イル]アミノ｝フェニル）−S−メチル−N−[２−（トリメチルシリル)エチルスルホニル]スルホキシミド（例２、方法B）の生成：
【化６３】
2007508354.tif 000065
【０２０７】
1H-NMR (DMSO) : 9.98 (s,1H), 8.83 (s,1H), 8.32 (s,1H), 7.88 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.44 (t, 2H), 7.23 (t,1H), 3.53 (s, 3H), 2.86-3. 03 (m, 2H), 0.82- 1.01 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。 
MS : 582/584(100 %, ES)。
【０２０８】
例2.3) （RS）−S−（４−｛[５−ブロモ−４−（フェニルアミノ）ピリミジン−２−イル]アミノ｝フェニル）−S−メチルスルホキシミド（例２、方法B）の生成：
【化６４】
2007508354.tif 000066
【０２０９】
1H-NMR (DMSO) : 9.82 (s, 1H), 8. 79 (s,1H), 8.30 (s,1H), 7.78 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.42 (t, 2H), 7.23 (t, 1 H), 3.96 (s, 1 H), 3.00 (s, 3H)。
MS :418/420(20 %, ES)。
【０２１０】
例2.4) （RS）−S−[４−（｛４−[（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ]ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル]−S−メチル−N−[２−（トリメチルシリル)エチルスルホニル]スルホキシミド（例２、方法B）の生成：
【化６５】
2007508354.tif 000067
【０２１１】
1H-NMR (DMSO) : 9.85 (s,1H), 9. 22 (s,1H), 7.98 (d, 2H), 7.88 (d,1H), 7.76 (d, 2H), 7.63 (d,1H), 7.21 (m,1H), 7.02 (m,1H), 6.40 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.81- 2.90 (m, 2H), 0.87-1. 00 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。 
MS : 536(100 %, ES)。
【０２１２】
例2.5) （RS）−S−[４−（｛４−[（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ]ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル]−S−メチルスルホキシミド（例２、方法B）の生成：
【化６６】
2007508354.tif 000068
【０２１３】
1H-NMR (DMSO) : 9.65 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8. 09 (d,1H), 7.87 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.65 (d,1H), 7.19 (m,1H), 7.02 (m, 1H), 6.37 (m, 1H), 3.02 (s, 3H)。 
MS : 372(10 %, ES)。
【０２１４】
変法３：
【化６７】
2007508354.tif 000069
置換基R1, R2, R3, R4, R5, Q及びmは、一般式（I）に示される意味を有する。Yは、ハロゲンを意味する。
【０２１５】
例3.0) （RS）−S−[４−（｛５−ブロモ−４−[（RS）−（１−ヒドロキシメチルプロピル）スルファニル]ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル]−S−メチルスルホキシミドの生成：
【化６８】
2007508354.tif 000070
【０２１６】
362mgの（RS）−S−｛４−[（５−ブロモ−４−クロロピリミジン−２−イル）アミノ]フェニル｝−S−メチルスルホキシミドを、1.5mlのジメチルホルムアミドに溶解し、0.5mlのトリエチルアミン及び320mgの（RS）−２−メルカプト−ブタン−１−オールと共に混合し、そして室温で18時間、攪拌する。その混合物を真空下で蒸発乾燥し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン/エタノール）により精製する。175−180℃の融点を有する生成物255mgを得る。
1H-NMR (DMSO) : 10. 18 (s, 1H), 8. 39 (s,1H), 7.91 (d, 2H), 7. 83 (d, 2H), 5.13 (t,1H), 4.05 (s,1H), 4.00 (m,1H), 3.74 (m,1H), 3.63 (m,1H), 3.03 (s, 3H), 1.93 (m, 1H), 1.69 (m,1H), 1.00 (t, 3H)。
MS : 431/433 (95/100 %, ES)。
類似する態様で、次の例の化合物を生成する：
【０２１７】
例3.1) （RS）−S−[４−（｛５−ブロモ−４−[（RS）−（１−メチル−プロピル）スルファニル]ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル]−S−メチルスルホキシミドの生成：
【化６９】
2007508354.tif 000071
【０２１８】
融点:175−183℃。
1H-NMR (DMSO) : 10.19 (s,1H), 8.40 (s,1H), 7.95 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 4.04 (s,1H), 3.97 (m,1H), 3.03 (s, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.42 (d, 2H), 1.01 (t, 3H)。 
MS : 415/417 (90/100%, ES)。
【０２１９】
例3.2) （RS）−S−[４−（｛５−ブロモ−４−[（RS）−（１−メチル−２−オキソ−プロピル）スルファニル]ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル]−S−メチルスルホキシミドの生成：
【化７０】
2007508354.tif 000072
【０２２０】
1H-NMR (DMSO) : 10.18 (s,1H), 8.44 (s,1H), 7.87 (s, 4H), 4.82 (q,1H), 3.06 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.52 (d, 3H)。 
MS : 429/431(90/100 %, ES)。
【０２２１】
例3.3) （RS）−S−[４−（｛４−[（RS）−（１−アセチルプロピル）スルファニル]−５−ブロモピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル]−S−メチルスルホキシミドの生成：
【化７１】
2007508354.tif 000073
【０２２２】
1H-NMR (DMSO) : 10.16 (s, 1H), 8. 44 (s,1H), 7.86 (s, 4H), 4.79 (t,1H), 3.04 (s,3H), 2.25 (s,3H), 2.04 (m,1H), 1. 89 (m,1H), 1.18 (t, 1.5H), 0.96 (t, 1.5H). 
MS : 443/445 (90/100 %, ES)。
【０２２３】
例3.4) （RS）−S−[４−（｛５−ブロモ−４−[（RS）−（２−ヒドロキシ−プロピル）スルファニル]ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル]−S−メチルスルホキシミドの生成：
【化７２】
2007508354.tif 000074
【０２２４】
1H-NMR (DMSO) : 10.17 (s,1H), 8.39 (s,1H), 7.90 (d, 2H), 7.84 (d,2H), 5.04 (d, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.26 (d, 1H), 3.03 (s, 3H), 1.21 (d, 3H)。 
MS :417/419 (90/100 %, ES)。
【０２２５】
例3.5) （RS）−S−[４−（｛５−ブロモ−４−[（RS，RS）−（２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）スルファニル]ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル]−S−メチルスルホキシミドの生成：
【化７３】
2007508354.tif 000075
【０２２６】
1H-NMR (DMSO) : 10.17 (s,1H), 8.38 (s,1H), 7.93-7. 81 (m, 4H), 5.13+5. 06 (d,1H), 4.06 (m,1H), 4.04 (s,1H), 3.95 (m,1H), 3.03 (s, 3H), 1.42+1. 36 (d, 3H), 1.18 (m, 3H)。 
MS : 431/433 (94/100 %, ES)。
【０２２７】
例3.6) （RS）−S−[４−（｛５−ブロモ−４−[（RS，RS）−（１−エチル−２−ヒドロキシプロピル）スルファニル]ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル]−S−メチルスルホキシミドの生成：
【化７４】
2007508354.tif 000076
【０２２８】
上記化合物を、（RS）−S−[４−（｛４−[（RS）−（１−アセチルプロピル）スルファニル]−５−ブロモピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル]−S−メチルスルホキシミドと１当量の硼水素化ナトリウムとのテトラヒドロフラン/メタノール（１：１）における反応により得る。
融点：192−194℃。
1H-NMR (DMSO) : 10.14 (s, 1H), 8.38 (s,1H), 7.90 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 5.06+4. 98 (d, 1 H), 4.08 (s, 1 H), 4.00 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.93 (m, 1 H), 1.66 (m, 1H), 1.16 (d,3H), 0.99 (t,3H)。 
MS : 445/447 (96/100 %, ES)。
【０２２９】
例3.7) （RS）−S−[４−（｛５−ブロモ−４−[（RS）−（２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル）スルファニル]ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル]−S−メチルスルホキシミドの生成：
【化７５】
2007508354.tif 000077
【０２３０】
上記化合物を、（RS）−S−[４−（｛５−ブロモ−４−[（RS）−（１−メチル−２−オキソ−プロピル）スルファニル]−５−ブロモピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル]−S−メチルスルホキシミドと６当量の臭化メチルマグネシウムとのテトラヒドロフランにおける反応により得る。
融点：201−202℃。
1H-NMR (DMSO) : 10.18 (s,1H), 8. 38 (s,1H), 7.92 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 4.89 (s,1H), 4.09 (m,1H), 4.05 (s,1H), 3.03 (s, 3H), 1.43 (d, 3H), 1.27 (s, 6H)。 
MS :445/447 (93/100 %, ES)。
【０２３１】
例3.8) （RS）−S−[４−（｛５−ブロモ−４−[（RS）−（１−エチル−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）スルファニル]ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル]−S−メチルスルホキシミドの生成：
【化７６】
2007508354.tif 000078
【０２３２】
上記化合物を、（RS）−S−[４−（｛４−[（RS）−（１−アセチルプロピル）スルファニル]−５−ブロモピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル]−S−メチルスルホキシミドと６当量の臭化メチルマグネシウムとのテトラヒドロフランにおける反応により得る。
融点：218℃（分解）。
1H-NMR (DMSO) : 10.17 (s,1H), 8.38 (s,1H), 7.92 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 4.78(s, 1H), 4.12 (dd, 1H), 4.05 (s,1H), 3.03 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 1.48 (m,1H), 1.24 (s, 6H), 0.95 (dd, 3H)。 
MS : 459/461 (93/100%, ES)。
【０２３３】
例3.9) （RS）−S−[４−（｛５−ブロモ−４−[（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）スルファニル]ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル]−S−メチルスルホキシミドの生成：
【化７７】
2007508354.tif 000079
【０２３４】
上記化合物を、（RS）−S−[４−（｛５−ブロモ−４−[（４−メトキシカルボニルメチル）スルファニル]ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル]−S−メチルスルホキシミドと６当量の臭化メチルマグネシウムとのテトラヒドロフランにおける反応により得る。
1H-NMR (DMSO) : 10.17 (s,1H), 8.39 (s,1H), 7.92 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 4.84 (s,1H), 4.05 (s,1H), 3.41 (s, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.26 (s, 6H)。
MS : 431/433 (94/100 %, ES)。
【０２３５】
例3.10) （RS）−S−[４−（｛５−ブロモ−４−[（RS）−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）スルファニル]ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル]−S−メチルスルホキシミドの生成：
【化７８】
2007508354.tif 000080
【０２３６】
融点：218−220℃（分解）。
1H-NMR (DMSO) : 10.19 (s,1H), 8.40 (s,1H), 7.92 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 5.18 (t,1H), 4.07 (m, 2H), 3.69 (m,1H), 3.61 (m,1H), 3.04 (s, 3H), 1.42 (d, 3H)。 
MS : 417/419(92/100 %, ES)。
【０２３７】
例3.11) （RS）−S−[４−（｛５−ブロモ−４−[（４−メトキシカルボニルメチル）スルファニル]ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル]−S−メチルスルホキシミドの生成：
【化７９】
2007508354.tif 000081
【０２３８】
1H-NMR (DMSO) : 10.22 (s,1H), 8.44 (s,1H), 7.82 (s, 4H), 4.22 (s, 2H), 4.16 (s (br), 1H), 3.58 (s, 3H), 3.05 (s, 3H)。 
MS : 431/433 (91/100 %, ES)。
【０２３９】
例3.12/3.13) （RS）−S−[４−（｛５−ブロモ−４−[(1R，２R)−２−ヒドロキシ−１−メチルプロポキシ]ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル]−S−メチルスルホキシミド（例1.3）の生成及びジアステレオマーへの分離：
【化８０】
2007508354.tif 000082
【０２４０】
6mlのDMSO中、674mg（7.5mモル）の（R, R）−（−）−２，３−ブタンジオールの溶液を、300mgの水素化ナトリウム（55〜60％）と共に少しずつ、水により冷却しながら、混合し、そして次に、室温で45分間、攪拌する。そのバッチを、0.5mlのDMSO中、196mg（0.54mモル）の（RS）−S−｛４−[（５−ブロモ−４−クロロピリミジン−２−イル）アミノ]フェニル｝−S−メチルスルホキシミドと共に混合し、そして一晩、攪拌する。それを再び、0.5mlのDMSO中、１９１mg（0.53mモル）の（RS）−S−｛４−[（５−ブロモ−４−クロロピリミジン−２−イル）アミノ]フェニル｝−S−メチルスルホキシミドと共に混合し、そしてさらに２時間、攪拌する。
【０２４１】
最終的に、それを、0.5mlのDMSO中、190mgの（RS）−S−｛４−[（５−ブロモ−４−クロロピリミジン−２−イル）アミノ]フェニル｝−S−メチルスルホキシミドと共に混合し、そして１時間、攪拌する。そのバッチを氷水に添加し、そして酢酸エチルにより抽出する（４×）。組合された有機相を、NaCl溶液により洗浄し、Whatmanフィリターを通して濾過し、そして蒸発により濃縮する。残存する残渣を、クロマトグラフィー（DCM/エタノール  ９：１）により精製する。166mg（0.41mモル、25％の理論値に対応する）の生成物を得る。
【０２４２】
分析データは、変法１に従っての調製からのそれらのデータと一致する。
カラム：        Chiralpak OJ 20μ
長さ×ID：      290×50.8mm
溶出液：        A：ヘキサン、B：エタノール
流速：          80ml/分
グラジエント：  Isocratic 15 % B
検出器：        UV300nm
温度：          室温
RT（分）：      32.8；ジアステレオマー１（例3.12）
39.2；ジアステレオマー２（例3.13）。
【０２４３】
中間生成物の生成：
ａ）（RS）−S−（４−アミノフェニル）−S−メチルスルホキシミドの生成：
【化８１】
2007508354.tif 000083
【０２４４】
150mlのエタノール中、2.45g（12.2mモル）の（RS）−S−（４−ニトロフェニル）−S−メチルスルホキシミドの溶液を、通常の圧力での水素雰囲気下で４時間、0.80gのPd/C（10％×50％H2O）の使用により室温で水素化する。水素吸収は920mlである。そのバッチを濾過し、そして蒸発により濃縮する。得られる残渣を、ジイソプロピルエーテルにより消化する。1.90g（11.2mモル、92％の理論値に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO) : 7.53 (d, 2H), 6.64 (d, 2H), 5.91 (s, 2H), 3.68 (s, 1H), 2.93 (s, 3H)。 
ES : 171 (ES)。
【０２４５】
ｂ）（RS）−S−（４−ニトロフェニル）−S−メチルスルホキシミドの生成：
【化８２】
2007508354.tif 000084
【０２４６】
20mgのDCM中、1.56g（8.5mモル）の１−（メチルスルフィニル）−４−ニトロベンゼンを、0.70g（9.5mモル）アジ化ナトリウムと共に加熱する。16時間後、バッチを室温に冷却し、水と共に混合し、そしてDCMから抽出する。組合された有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発により濃縮する。1.08g（5.4mモル、63％の理論値に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO) : 8.43 (d, 2H), 8.17 (d, 2H), 4.62 (s, 1H), 3.18 (s, 3H)。
ES : 201 (ES)。
【０２４７】
ｃ）１−（メチルスルフィニル）−４−ニトロベンゼンの生成：
【化８３】
2007508354.tif 000085
【０２４８】
400mlのDCM中、16.0g（95mモル）の１−メチルスルファニル−４−ニトロ−ベンゼンの溶液を、24.6g（100mモル）の３−クロロペルオキシ安息香酸（約70％）と共に室温で混合する。１時間後、そのバッチを、DCMにより希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄する。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発により蒸発により濃縮する。残存する残渣を、クロマトグラフィー（DCM/エタノール  ８：２）により精製する。7.6g（41mモル、43％の理論値に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO) : 8.41 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 2. 86 (s, 3H)。 
ES : 186 (ES)。
【０２４９】
ｄ）（RS）−S−（３−アミノフェニル）−S−メチルスルホキシミドの生成：
【化８４】
2007508354.tif 000086
【０２５０】
20mlのTHF中、200mg（1.00mモル）の（RS）−S−メチル−S−（３−ニトロフェニル）スルホキシミドの溶液を、20〜30％塩酸中、Ti(III )Clの約10％溶液8mlと共に室温で混合する。３時間後、20〜30％塩酸中、Ti（III ）Clの約10％溶液2mlを添加し、そして室温で一晩、攪拌する。バッチを、１NのNaOH溶液により塩基性にし、そして酢酸エチルと共に混合する。それを濾過し、そしてフィルターケークを、酢酸エチル/メタノール（３：２）により洗浄する。有機溶媒を、回転蒸発器上で排除し、そして残渣を酢酸エチルにより抽出する。組合された有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発により濃縮し、得られる残渣を、クロマトグラフィー（DCM/エタノール  95：５）により精製する。82mg（0.48mモル、48％の理論値に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO) : 7.19 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.96 (s, 1H), 2.98 (s, 3H)。 
ES : 171 (ES)。
【０２５１】
ｅ）（RS）−S−（３−アミノフェニル）−S−メチル−N−ニトロスルホキシミドの生成：
【化８５】
2007508354.tif 000087
【０２５２】
８mlのTHF中、100mg（0.41mモル）の（RS）−S−メチル−N−ニトロ−S−（３−ニトロフェニル）スルホキシミドの溶液を、20〜30％塩酸中、Ti(III )Clの約10％溶液3.1mlと共に室温で混合する。１時間後、20〜30％塩酸中、Ti（III ）Clの約10％溶液1.0mlを添加し、そして室温でさらに45分間、攪拌する。バッチを、１NのNaOH溶液により塩基性にし、そして酢酸エチルにより抽出する。組合された有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発により濃縮する。得られる残渣を、クロマトグラフィー（DCM/エタノール  95：５）により精製する。40mg（0.19mモル、４５％の理論値に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO) : 7.33 (m,1H), 7.13 (m,1H), 7.03 (m,1H), 6.90 (m,1H), 5.88 (s, 2H), 3.59 (s, 3H)。 
ES : 216 (ES)。
【０２５３】
ｆ）（RS）−S−メチル−N−ニトロ−S−（３−ニトロフェニル）スルホキシミド（A）及び（RS）−S−メチル−S−（３−ニトロフェニル）スルホキシミド（B）の生成：
【化８６】
2007508354.tif 000088
【０２５４】
1.0g（6.45mモル）の（RS）−S−フェニル−S−メチルスルオキシミドを、3mlの濃硫酸と共に注意して混合する。0℃で攪拌しながら、バッチを注意して、1mlの発煙硝酸と共に少しずつ混合し、そしてゆっくりと、室温に一晩、加熱する。反応溶液を、氷冷却された1NのNaOH溶液に注意して添加する。塩基性バッチを、酢酸エチルから抽出する。組合された有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発により濃縮する。得られる残渣を、15mlのメタノールと共に混合する。形成される沈殿物を吸引し、そしてジイソプロピルエーテルにより洗浄する。乾燥の後、485mg（1.98mモル、31％の理論値に対応する）の生成物Aを得る。濾液を回転し、そして形成される沈殿物を、クロマトグラフィー（DCM/エタノール 97：３）により精製する。200mg（1.00mモル、16％の理論値に対応する）の生成物Bを得る。
【０２５５】
（A）：
1H-NMR (DMSO) : 8.79 (m, 1H), 8.64 (m, 1H), 8.49 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 3.88 (s, 3H)。
（B）：
1H-NMR (DMSO) : 8.65 (m, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.35 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.17 (s, 3H)。 
MS : 201 (ES)。
【０２５６】
ｇ）５−ブロモ−N4−イソプロピル−N2−[４−（メチルスルフィニル）フェニル]−ピリミジン−２，４−ジアミンの生成：
【化８７】
2007508354.tif 000089
【０２５７】
1.77g（4.6mモル）の５−ブロモ−N4−イソプロピル−N2−[４−（メチルスルフィニル）フェニル]−ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩を、40mlのDCMに取り、そして1.73g（5.5mモル）の３−クロロペルオキシ安息香酸（55％）と共に混合する。バッチを室温で90分間、攪拌し、そして次に、DCMにより希釈する。それを飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和NaCl溶液により洗浄する。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発により濃縮する。残存する残渣を、クロマトグラフィー（DCM/エタノール  ９：１）により精製する。553mg（1.5mモル、33％の理論値に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO) : 9.55 (s, 1H), 8. 08 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 6.53 (d, 1H), 4.35 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.25 (d, 6H。 
MS : 369 (ES)。
【０２５８】
ｈ）５−ブロモ−N4−イソプロピル−N2−[４−（メチルスルファニル）フェニル]−ピリミジン−２，４−ジアミンの生成：
【化８８】
2007508354.tif 000090
【０２５９】
20mlのアセトニトリル中、4.08g（16.3mモル）の（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−イソプロピル−アミンの溶液を、10mlのアセトニトリル中、2ml（16.3mモル）の４−メチルフェニル−フェニルアミンの溶液と共に室温で混合する。バッチを、ジオキサン中、塩酸の4M溶液9.1ml及び水4.1mlと共に混合し、そして次に、それを還流下で16時間、攪拌する。冷却の後、形成される沈殿物を吸引し、水により洗浄し、そして乾燥する。4.94g（12.7mモル、78％の理論値に対応する）の生成物を、塩酸塩の形で得る。
1H-NMR (DMSO) : 10.39 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.88 (br, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 4.30 (m, 1 H), 2.5 (s, 3H), 1.21 (d, 6H)。 
MS : 353 (ES)。
【０２６０】
追加の中間生成物：
【化８９】
2007508354.tif 000091
置換基R1及びR2は、一般式（I）に示される意味を有する。
【０２６１】
ｉ）（R）−２−[（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ]プロパン−１−オールの生成：
【化９０】
2007508354.tif 000092
【０２６２】
100mlのアセトニトリル中、22.8g（100mモル）の５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジンの溶液を、まず17.0ml（125mモル）のトリエチルアミン及び次に、9.4g（125mモル）のDアラニノールと共に混合する。そのバッチを室温で一晩、攪拌する。形成される沈殿物を、吸引し、水により洗浄し、そして完全に乾燥する。21.5g（81mモル、81％の理論値に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO) : 8.21 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.86 (t, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.41 (m, 2H), 1.17 (d, 3H) 。
【０２６３】
ｊ）（2R, 3R）−３−[（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）オキシ]−ブタン−２−オールの生成：
【化９１】
2007508354.tif 000093
【０２６４】
50mlのTHF中、1.35g（15.0mモル）の（R, R）−（−）−２，３−ブタンジオールの溶液を、480mg（11.0mモル）の水素化ナトリウム（55％分散液）と共に０℃で少しずつ混合し、そして次に、室温で１０分間、攪拌する。生成される溶液を、２５mlのTHF中、2.27g（10.0mモル）の５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジンに０℃で添加する。バッチを、室温にゆっくりと加熱し、そして12時間、攪拌する。溶媒を除去し、そして得られる残渣を、クロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル  １：１）により精製する。2.29g（8.1mモル、81％の理論値に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO) : 8.44 (s, 1H), 5.18 (q, 1H), 3.96 (q, 1H), 2.02 (d, 1H), 1.4 (d, 3H), 1.28 (d, 3H)。
MS : 281 (ES)。
【０２６５】
ｋ）（R）−３−[（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ]−２−メチル−ブタン−２−オールの生成：
【化９２】
2007508354.tif 000094
【０２６６】
150mlのTHF中、2.95g（10.0mモル）のメチル−N−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）−D−アラニネートの氷冷却された溶液を、ジエチルエーテル中、臭化メチルマグネシウムの30ml（90mモル）と共に少しずつ混合する。室温での2.5時間後、バッチを30ml飽和塩化アンモニウム溶液と共に混合する。それを水により希釈し、そして酢酸エチル（３×）から抽出する。組合された有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発により濃縮する。残存する残渣を、クロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル：４：１−１：１）により精製する。2.81g（9.5mモル、95％の理論値に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (CDCI3) : 8.1 (s, 1H), 5.9 (d, 1H), 4.2 (m, 1H), 1.8 (br, 1H), 1. 2 (m, 9H)。
【０２６７】
ka)メチル−N−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）−D−アラニネートの生成：
【化９３】
2007508354.tif 000095
【０２６８】
22.8g（100mモル）の５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン及び14.0g（100mモル）のD−アラニン酸メチルエステル塩酸塩を、300mlのTHF及び75mlのDMFに溶解する。氷冷却されたバッチを、33.5mg（240mモル）のトリエチルアミンと共に混合し、そして次に、室温にゆっくり加熱する。48時間後、溶媒を回転蒸発器上で除去し、そして残存する残渣を、クロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル：４：１−２：１）により精製する。25.5g（86.1mモル、86％の理論値に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (CDC13) : 8.2 (s, 1H), 6.1 (d, 1H), 4.8 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 1.6 (d, 3H)。
【０２６９】
ｌ）（2R, 3R）−３−[（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ]ブタン−２−オールの生成：
【化９４】
2007508354.tif 000096
【０２７０】
32.7g（159mモル）の臭化銅（I）ジメチルスルフィド錯体を、1000mlのジエチルエーテル中に窒素雰囲気下で導入し、そして−78℃に冷却する。約25分にわたって、ジエチルエーテル中、メチルリチウムの1.6M溶液200mlを滴下し、そして次に、冷却浴を除去する。そのバッチを40分間、攪拌し、そして温度を−35℃に高める。それを−55℃に冷却し、そして18.9g（71.5mモル）の（R）−２−[（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ]プロパナールを、20分間にわたって滴下する。それを−55℃で６時間、攪拌し、次に冷却浴を、ドライアイスにより再び充填し、アルミ箔により被覆し、そしてバッチを一晩、攪拌する。200mlの飽和塩化アンモニウム溶液を滴下し、そしてバッチを室温に加熱する。それを、500mlのジエチルエーテルにより希釈し、有機相を分離し、そして水性相をジエチルエーテルにより抽出する。組合された有機相を、飽和塩化アンモニウム溶液及び飽和NaCl溶液により洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発により濃縮する。残存する残渣を、クロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル：４：１−１：１）により精製する。8.4g（30.0mモル、42％の理論値に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (CDCI3) : 8.1 (s, 1H), 5.8 (d, 1H), 4.2 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 2.0 (d, 1H), 1.3 (d, 3H), 1.2 (d, 3H)。
【０２７１】
HPLC分析：
カラム：        Chiralpak AD‐H 5μ
長さ×ID：      150×4.6mm
溶出液：        A＝ヘキサン、C＝エタノール
流速：          1.0ml/分
グラジエント：  Isocratic 5％C
検出器：        UV254nm
温度：          25℃
RT（分）：      6.04。
【０２７２】
la) （R）−２−[（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ]プロパナールの生成：
【化９５】
2007508354.tif 000097
【０２７３】
800mlのトルエン中、40.0g（135.8mモル）のメチル−N−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）−D−アラニネートの溶液を、ジイソブチルアルミニウム水素化物の1.2M溶液310mlと共に−78℃で混合する。30分後、それを、メタノールにより注意して急冷する。そのバッチを室温に加熱し、そして1000mlのtert−ブチルメチルエーテルにより希釈する。それを、1NのHCl（３×100ml）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３×）及び飽和NaCl溶液（３×）により連続的に洗浄する。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして蒸発により濃縮する。残存する残渣を、クロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル：４：１−１：１）により精製する。22.5g（83.9mモル、62％の理論値に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (CDC13) : 9.6 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 6.3 (d, 1H), 4. 8 (m, 1H), 1. 5 (d, 3H)。
【０２７４】
lb）（2R, 3R）−３−[（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ]−４−メトキシブタン−２−オールの生成：
【化９６】
2007508354.tif 000098
【０２７５】
2mlのアセトニトリル中、311mg（2.6mモル）の（2R, 3R）−３−アミノ−４−メトキシ−ブタン−２−オール塩酸塩（A. l. Meyers, D. Hoyer, Tet. Lett. 1985,26, 4687に従って生成された）を、0.28mlのトリエチルアミンと共に混合し、そして振盪する。それを濾過し、そしてフィルターケークを2mlのアセトニトリルにより洗浄する。濾液を、−30℃での26mlのアセトニトリル中、455mlg（2.0mモル）の５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジンの溶液に滴下する。冷却浴の除去の後、それを、攪拌しながら、室温にゆっくりと加熱する。16時間後、溶媒を回転蒸発器上で除去し、そして残存する残渣を、クロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル：４：１−１：１）により精製する。509mg（1.6mモル、８０％の理論値に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (CDCI3) : 8. 1 (s, 1H), 6.3 (d, 1H), 4.3 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 3.8 (d, 2H), 3.4 (s, 3H), 3.1 (d, 1H), 1.2 (d, 3H)。
【０２７６】
lc)５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−オールの生成：
【化９７】
2007508354.tif 000099
【０２７７】
50.5gの５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジンを、2Nの水酸化ナトリウム溶液133mlと共に混合し、そし45〜50℃で50分間、攪拌する。冷却の後、それを、氷により冷却しながら、21mlの濃塩酸により酸性化する。沈殿物を吸引し、水及び少量の塩化メチレンにより洗浄し、そして25〜35℃で乾燥する。136〜145℃の融点（分解）を有する生成物17.12g（36.9％の理論値）を得る。
個々の場合、上記変法に類似する手段で、下記化合物を生成する：
【０２７８】
【表１】
2007508354.tif 000100
【０２７９】
ｎ）５−ブロモ−２−[４−（メチルスルファニル）フェニルアミノ]ピリミジン−４−オールの生成：
【化９８】
2007508354.tif 000101
【０２８０】
9.8gの５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−オールを、200mlのアセトニトリルに懸濁する。7.2gの４−メチルスルファニル−フェニルアミンの添加の後、ジオキサン中、HClの4Nの溶液12mlを、激しく攪拌しながら滴下する。5mlの水の滴下の後、その混合物を、78℃で３時間、及び室温で２日間、攪拌する。その混合物を氷浴において冷却し、そして吸引する。フィルターケークを、アセトニトリルにより２度、洗浄し、そして乾燥する。238℃の融点（分解）を有する生成物15.2g（92.7％の理論値）を得る。
【０２８１】
ｏ）（RS）−５−ブロモ−２−[４−（メチルスルフィニル）フェニルアミノ]ピリミジン−４−オールの生成：
【化９９】
2007508354.tif 000102
【０２８２】
11gの５−ブロモ−２−[４−（メチルスルファニル）フェニルアミノ]ピリミジン−４−オールを、110mgの氷酢酸に懸濁する。氷水により冷却しながら、超酸化水素の30％溶液4.6mlの滴下する。その混合物を、室温で18時間、攪拌し、そして次に、吸引する。フィルターケークを、水により２度、及びエタノールにより１度、洗浄し、そして真空下で60℃で乾燥する。240℃の融点（分解）を有する生成物8.75g（75.7％の理論値）を得る。
【０２８３】
ｐ）（RS）−S−｛４−[（５−ブロモ−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）アミノ]フェニル｝−S−メチルスルホキシミドの生成：
【化１００】
2007508354.tif 000103
【０２８４】
324mgの（RS）−５−ブロモ−２−[４−（メチルスルフィニル）フェニルアミノ]ピリミジン−４−オール及び128mgのアジ化ナトリウムを、6mlの塩化メチレンに懸濁し、そして氷により冷却しながら、0.3mlの濃硫酸と共に少しずつ混合する。その混合物を40℃で36時間、攪拌する。有機相をデカントし、そして残渣を氷水と共に攪拌する。固形物を吸引し、水により２度及びエタノールいより１度、洗浄し、そして乾燥する。230℃の融点（分解）を有する生成物266mg（78.2％の理論値）を得る。
【０２８５】
ｑ）（RS）−S−｛４−[（５−ブロモ−４−クロロピリミジン−２−イル）アミノ]フェニル｝−S−メチルスルホキシミドの生成：
【化１０１】
2007508354.tif 000104
【０２８６】
255mgの（RS）−S−｛４−[（５−ブロモ−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）アミノ]フェニル｝−S−メチルスルホキシミドを、1.5mlのオキシ塩化リンに懸濁し、そして106℃で３時間、及び室温で16時間、攪拌する。その混合物を氷水中に注ぎ、強く冷却しながら（5℃以下の温度）、25％アンモニア溶液によりアルカリ性にし、そして氷浴において１時間、攪拌する。沈殿物を吸引し、水により洗浄し、そして60℃で乾燥する。170−173℃の融点（分解）を有する生成物220mg（81.8％の理論値）を得る。
【０２８７】
ｒ）（RS）−S−（４−アミノフェニル）−S−シクロプロピル−N−[２−（トリメチルシリル）−エチルスルホニル]スルホキシミドの生成：
【化１０２】
2007508354.tif 000105
【０２８８】
320mgの（RS）−S−シクロプロピル−S−（４−ニトロフェニル）−N−[２−（トリメチルシリル）エチルスルホニル]スルホキシミドを、5mlのテトラヒドロフランに溶解する。氷により冷却しながら、20〜30重量％の塩酸中、塩化チタン（III ）の約10重量％溶液7.2mlを滴下する。その溶液を、周囲温度で16時間、攪拌し、そして氷上に注ぐ。pHを、15％水酸化ナトリウム溶液により８〜９に設定する。酢酸エチルの添加の後、その混合物を激しく攪拌する。沈殿物を吸引し、そして100mlの酢酸エチルにより洗浄する。濾液を組合し、乾燥し、そして蒸発により濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製の後、215mgの（RS）−S−（４−アミノフェニル）−S−シクロプロピル−N−[２−（トリメチルシリル）−エチルスルホニル]スルホキシミドを得る。
【０２８９】
融点：137−138℃。
類似する手段で次の化合物を生成する：（RS）−S−（４−アミノフェニル）−S−シクロプロピル−メチル−N−[２−（トリメチルシリル）−エチルスルホニル]スルホキシミド（融点：138−14℃）及び（RS）−S−（４−アミノフェニル）−S−シクロペンチル−N−[２−（トリメチルシリル）−エチルスルホニル]スルホキシミド（融点：146−147℃）。
【０２９０】
ｓ）（RS）−S−シクロプロピル−S−（４−ニトロフェニル）−N−[２−（トリメチルシリル）エチルスルホニル]スルホキシミドの生成：
【化１０３】
2007508354.tif 000106
【０２９１】
260mgの（RS）−１−（シクロプロピルスルフィニル）−４−ニトロベンゼンを、10mlのアセトニトリルに溶解し、100mgのテトラキス−（アセトニトリル）−銅（I）−ヘキサフルオロホスフェートと共に混合し、そして室温で45分間、攪拌する。その溶液を氷浴において冷却し、そして613mgの[N−（２−（トリメチルシリル）エタノスルホニル）イミノ]フェニルヨージナン（PhI＝NSes: J. Org. Chem., 64 (14), 5304-5307 (1999)）と共に混合する。0℃での30分間の攪拌の後、さらに232mgのPhI=NSesを添加する。
【０２９２】
0℃での２時間の攪拌の後、さらに60mgのPhI＝Nses及び10mgのテトラキス−（アセトニトリル）−銅（I）−ヘキサフルオロホスフェートを添加する。0℃での30分間の攪拌の後、その混合物を蒸発により濃縮する。油状残渣をヘキサンと共に混合し、それにより、生成物が結晶化する。溶液をデカントし、そして固形物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）により精製する。325mgの（RS）−S−シクロプロピル−S−（４−ニトロフェニル）−N−[２−（トリメチルシリル）エチルスルホニル]スルホキシミドを得る。
融点：111−114℃。
【０２９３】
ｔ）（RS）−１−（シクロプロピルスルフィニル）−４−ニトロベンゼンの生成：
【化１０４】
2007508354.tif 000107
【０２９４】
350mgの１−（シクロプロピルスルファニル）−４−ニトロベンゼンを、5mlのアセトニトリルに融解し、そして10mgの塩化鉄（III ）−六水和物を共に混合する。室温での10分間の攪拌の後、450mgの過ヨウ素酸を、冷却しながら、添加する。その混合物を室温で30分間、攪拌し、氷浴において冷却し、そして半飽和二亜硫酸ナトリウム溶液と共に少しずつ混合する。それを、塩化メチレンにより希釈し、水、炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして蒸発により濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製の後、270mgの（RS）−１−（シクロプロピルスルフィニル）−４−ニトロベンゼンを得る。
融点：104−106℃。
類似する手段で下記化合物を生成する：
【０２９５】
ta)（RS）−１−（エチルスルフィニル）−４−ニトロベンゼンの生成：
【化１０５】
2007508354.tif 000108
1H-NMR (DMSO) : 8.39 (m, 2H), 7.91 (m, 2H), 3.18 (m,1H), 2.88 (m,1H), 1.06 (tr, 3H)。
【０２９６】
tb)（RS）−２−[（４−ニトロフェニル）スルフィニル]エタノールの生成：
【化１０６】
2007508354.tif 000109
【０２９７】
1H-NMR (DMSO) : 8.41 (m, 2H), 7.93 (m, 2H), 5.13 (tr,1H), 3. 84 (m,1H), 3.78 (m, 1H), 3.16 (m,1H), 2.95 (m, 1H)。
MS : 216 (ES)。
【０２９８】
tc)（RS）−１−（イソプロピルスルフィニル）−４−ニトロベンゼンの生成：
【化１０７】
2007508354.tif 000110
1H-NMR (DMSO) : 8.39 (m, 2H), 7.88 (m, 2H), 3.10 (m,1H), 1.25 (d, 3H), 0.88 (d, 3H)。
【０２９９】
td)（RS）−２−メチル−１−（メチルスルフィニル）−４−ニトロベンゼンの生成：
【化１０８】
2007508354.tif 000111
1H-NMR (DMSO) : 8.31 (m,1H), 8.19 (m,1H), 8.04 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)。 
MS : 200 (ES)。
【０３００】
tｅ)（RS）−１−（メチルスルフィニル）−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの生成：
【化１０９】
2007508354.tif 000112
1H-NMR (DMSO) : 8.78 (m,1H), 8.50 (m, 2H), 2.83 (s, 3H)。 
MS : 270 (ES)。
【０３０１】
tf)（RS）−２−フルオロ−１−（メチルスルフィニル）−４−ニトロベンゼンの生成：
【化１１０】
2007508354.tif 000113
1H-NMR (DMSO) : 8.33 (m, 2H), 7.99 (m, 1H), 2.90 (s, 3H)。 
MS : 204 (ES)。
【０３０２】
ｕ）１−（シクロプロピルスルファニル）−４−ニトロベンゼンの生成：
【化１１１】
2007508354.tif 000114
【０３０３】
１−（３−クロロ−プロピルスルファニル）−４−ニトロベンゼンの環化を、J. Org, Chem., 33(1), 43-47(1968)に記載のようにして行った。
1H-NMR (DMSO) : 8.18 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 2.40 (m,1H), 1.21 (m, 2H), 0.66 (m, 2H)。 
MS(Cl) :195 (M+, 12%), 213 (M++1+NH3, 100 %), 230 (M++1+2 NH3,44 %)。
【０３０４】
ｖ）１−[（３−クロロプロピル）スルファニル]−４−ニトロベンゼンの生成：
【化１１２】
2007508354.tif 000115
【０３０５】
1gの水酸化カリウムを、40mlのメタノールに溶解し、そして2.3gの４−ニトロチオフェニルと共に混合する。その懸濁液を、室温で１時間、攪拌し、そして1.48mlの１−ブロモ−３−クロロプロパンと共に少しずつ混合する。室温での４時間の攪拌の後、さらに0.15mlの１−ブロモ−３−クロロプロパンを滴下する。その混合物を室温で65時間攪拌し、真空下での蒸発により濃縮し、そして酢酸エチルに取る。それを、水及び飽和食塩溶液により抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発により濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製の後、2.54gの１−（３−クロロ−プロピルスルファニル）−４−ニトロベンゼンを得る。
1H-NMR (DMSO) : 8.16 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 2.08 (q, 2H)。
MS (ES) : 232 (100 %), 234(38 %)。
【０３０６】
類似する手段でまた、１−シクロプロピルメチルスルファニル−４−ニトロ−ベンゼン（（シクロメチル）−シクロプロパンからの）及び１−シクロペンチルスルファニル−４−ニトロ−ベンゼン（ブロモシクロペンタンからの）を生成する。
【０３０７】
ｗ）（RS）−S−（２−ヒドロキシエチル）−S−（４−ニトロフェニル）−N−[２−（トリメチルシリル）エチルスルホニル]スルホキシミドの生成：
【化１１３】
2007508354.tif 000116
1H-NMR (DMSO) : 8.48 (m, 2H), 8.24 (m, 2H), 4.97 (tr, 1H), 3.99 (tr, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.00 (dd, 2H), 0.96 (m, 2H), 0.05 (s, 9H)。
【０３０８】
ｘ）（RS）−S−（４−アミノ−２−メトキシフェニル）−S−メチルスルホキシミドの生成：
【化１１４】
2007508354.tif 000117
【０３０９】
100mlのエタノール中、1.5g（6.5mモル）の（RS）−S−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−S−メチルスルホキシミドを、300mgの炭素上パラジウム（10％×50％H2O）と共に混合し、そして室温及び通常の圧力下で45分間、水素化する。バッチを濾過し、そして蒸発により濃縮する。1.0ｇ（5.1mモル、79％の理論値に相当する）の生成物を得る。
11H-NMR (DMSO-D6) : 7.10 (m,1H), 6.92 (m,1H), 6.73 (m,1H), 4.70 (br, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.13 (s, 3H)。 
MS : 201 (ES)。
【０３１０】
ｙ）（RS）−S−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−S−メチルスルホキシミドの生成：
【化１１５】
2007508354.tif 000118
【０３１１】
7.5gの発煙硝酸を-10℃に冷却し、そして5.0g（32.4mモル）の１−メトキシ−２−メチルスルファニルベンゼンと共にゆっくり混合する。そのバッチを、攪拌しながら、室温にゆっくり加熱し、100mlの水により希釈し、そして炭酸水素ナトリウムにより中和する。それを、ジエチルエーテル及び酢酸エチルにより抽出する。組合された有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発により濃縮する。
【０３１２】
得られる中間生成物5.3gを、1.8g（27.7mモル）のアジ化ナトリウム及び25mlのCHCl3と共に混合する。そのバッチを0℃に冷却し、そして6.3mlの濃硫酸と共に注意して混合する。それを、まず室温に及び次に45℃に加熱する。バッチを、この温度で一晩、攪拌する。冷却の後、それを、75mlの氷水及び20mlのCHCl3と共に混合する。有機相を分離し、そして水性相を、100mlのCHCl3により再び抽出する。水性相を、1NのNaOH溶液により塩基性にし、そして次に、CHCl3(２×)により抽出する。最後の抽出の有機相を組合し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発により濃縮する。3.8（16.5mモル）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO-D6) : 8.66 (m,1H), 8.48 (m,1H), 7.45 (m,1H), 4.70 (s,1H), 4.08 (s, 3H), 3.21 (s, 3H)。
MS : 231 (ES)。
【０３１３】
ｚ）（RS）−S−（２−メチル−４−ニトロフェニル）−S−メチルスルホキシミドの生成：
【化１１６】
2007508354.tif 000119
【０３１４】
10.0mlのCHCl3中、1.5g（7.5mモル）の（RS）−２−メチル−１−（メチルスルフィニル）−４−ニトロベンゼン及び1.1g（17.1mモル）のアジ化ナトリウムを、2.2mlの濃硫酸と共に0℃で注意して混合する。バッチを、まず室温に、及び次に、45℃に、激しく攪拌しながら加熱する。それをこの温度で116時間、攪拌する。冷却の後、それを水と共に混合し、そしてDCM（２×）から抽出する。水性相を、2NのNaOH溶液により塩基性にし、そしてDCMから抽出する。組合された有機相を、Whatmanフィルターを通して濾過し、そして蒸発により濃縮する。得られる粗生成物を、酢酸エチルから再結晶化する。1.3g（6.1mモル、81％の理論値に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO) : 8.28 (m,1H), 8.22 (m, 2H), 4.67 (s,1H), 3.17 (s, 3 H), 2.81 (s, 3H)。
MS : 215 (ES)。
【０３１５】
za) (RS)−S−メチル−S−[４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル]スルホキシミドの生成：
【化１１７】
2007508354.tif 000120
1H-NMR (DMSO) : 8.73 (m,1H), 8.52 (m, 2H), 5.00 (s,1H), 3.17 (s, 3H)。 
MS : 269 (ES)。
【０３１６】
zb)（RS）−S−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−S−メチルスルホキシミドの生成：
【化１１８】
2007508354.tif 000121
1H-NMR (DMSO) : 8.34 (m, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 5. 08 (s, 1H), 3.21 (s, 3H)。 
MS : 219 (ES)。
【０３１７】
zc)（RS）−N, S−ジメチル−S−（４−ニトロフェニル）スルホキシミドの生成：
【化１１９】
2007508354.tif 000122
【０３１８】
4mlのホルムアルデヒド（水性、37％）中、500mg（2.5mモル）の（RS）−S−（４−ニトロフェニル）−S−メチルスルホキシミド及び20mlの蟻酸（98〜100％）を、開放フラスコにおいて100℃で攪拌する。22時間後、溶媒を蒸発し、4mlのホルムアルデヒド（水性、37％）及び20mlの蟻酸（98〜100％）と共に再び混合し、そしてさらに22時間、100℃で攪拌する。溶媒を、回転蒸発器上で除去し、残渣を得る。残存する残渣を、2NのHClに溶解し、そしてDCMから抽出する。水性相を、炭酸水素ナトリウムにより塩基性にし、そしてDCMから抽出する。組合された有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発により濃縮する。448mg（2.1mモル、85％の理論値に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO-D6) : 8.43 (m, 2H), 8.08 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.48 (s, 3H)。 
MS : 214 (ES)。
【０３１９】
zd)（RS）−N−（エトキシカルボニル）−S−メチル−S−（４−ニトロフェニル）スルホキシミドの生成：
【化１２０】
2007508354.tif 000123
【０３２０】
400mlのピリジン中、8.50g（42.5mモル）の（RS）−S−（４−ニトロフェニル）−S−メチルスルホキシミドを、18.8ml（197.2mモル）のエチルクロロホルメートと共に室温で少しずつ混合する。そのバッチを、室温で４時間、攪拌し、そして次に、希NaCl溶液に添加する。それを、酢酸エチルから抽出する。組合された有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発により濃縮する。残存する残渣を、クロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル１：１）により精製する。8.94g（32.8mモル、77％の理論値に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO-D6): 8. 49 (m, 2H),8. 22 (m, 2H), 3.90(m, 2H), 3.56 (s, 3H), 1.10 (tr, 3H)。
【０３２１】
ze)（RS）−S−エチル−N−（｛[（1R, 2S, 5R）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル]オキシ｝カルボニル）−S−（４−ニトロフェニル）スルホキシミドの生成：
【化１２１】
2007508354.tif 000124
【０３２２】
4.40mlのピリジン中、100mg（0.47mモル）の（RS）−S−（４−ニトロフェニル）−S−エチルスルホキシミドを、0.46ml（2.17mモル）の（＋）−メチルクロロホルメートと共に室温で少しずつ混合する。そのバッチを、室温で４時間、攪拌し、そして次に、希NaCl溶液に添加する。それを、酢酸エチルから抽出する。組合された有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発により濃縮する。残存する残渣を、クロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル１：１）により精製する。161mg（0.41mモル、87％の理論値に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO-D6): 8.49 (m, 2H), 8.13 (m, 2H), 4. 28 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 1.77 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.25 (m, 6H), 0.75 (m, 12H)。 
【０３２３】
zf)（RS）−N−（エトキシカルボニル）−S−エチル−S−（４−ニトロフェニル）スルホキシミドの生成：
【化１２２】
2007508354.tif 000125
1H-NMR (DMSO-D6) : 8.48 (m, 2H), 8.15 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 1.12 (m, 6H)。
【０３２４】
zg)（RS）−N−（エトキシカルボニル）−S−メチル−S−（２−メチル−４−ニトロフェニル）スルホキシミドの生成：
【化１２３】
2007508354.tif 000126
1H-NMR (DMSO) : 8.33 (m, 2H), 8.17 (m, 1H), 3.90 (q, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 1.08 (tr, 3H)。
MS : 287 (ES)。
【０３２５】
zh)（RS）−N−（エトキシカルボニル）−S−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−S−メチルスルホキシミドの生成：
【化１２４】
2007508354.tif 000127
1H-NMR (DMSO) : 8.45 (m,1H), 8.33 (m,1H), 8.19 (m,1H), 3.40 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 1.04 (tr, 3H)。
【０３２６】
zｉ)（RS）−N−（エトキシカルボニル）−S−メチル−S−[４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル]スルホキシミドの生成：
【化１２５】
2007508354.tif 000128
1H-NMR (DMSO) : 8.78 (m,1H), 8.65 (m,1H), 8.49 (m,1H), 3.90 (q, 2H), 3.58 (s, 3H), 1.07 (tr, 3H)。
【０３２７】
zj)（RS）−S−（４−アミノフェニル）−N−（エトキシカルボニル）−S−メチルスルホキシミドの生成：
【化１２６】
2007508354.tif 000129
【０３２８】
650mlのTHF中、8.70g（32.0mモル）の（RS）−N−（エトキシカルボニル）−S−メチル−S−（４−ニトロフェニル）スルホキシミドの溶液を、約10％の塩酸（Aldrich）中、Ti(III )Clの10％溶液435mlと共に室温でゆっくり混合する。そのバッチを室温で４時間、攪拌し、そして次に、0℃に冷却する。32％のNaOH溶液450mlを滴下する。この場合、反応混合物を、水及び酢酸エチルの添加により希釈する。それを、500mlの酢酸エチルと共に混合し、そして有機相を分離する。果肉質の水性相を酢酸エチルにより抽出する。組合された有機相を、希NaCl溶液により洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発により濃縮する。8.05g（約32.0mモル）の生成物を得、そして前記生成物を、さらに精製しないで、使用する。
1H-NMR (DMSO-D6) : 7.52 (m, 2H), 6.66 (m, 2H), 6.17(m, 2H), 3.91 (q, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.12 (tr, 3H) 。
【０３２９】
zk)（RS）−S−（４−アミノフェニル）−N−（エトキシカルボニル）−S−エチルスルホキシミドの生成：
【化１２７】
2007508354.tif 000130
1H-NMR (DMSO-D6) : 7.47 (m, 2H), 6.67 (m, 2H), 6.20 (s, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.42 (q, 2H), 1.10 (m, 6H)。
【０３３０】
zl)（RS）−S−（４−アミノフェニル）−S−（２−ヒドロキシエチル）−N−[２−トリメチルシリル]−エチルスルホニル]スルホキシミドの生成：
【化１２８】
2007508354.tif 000131
1H-NMR (DMSO-D6) : 7.54 (m, 2H), 6.68 (m, 2H), 6.30 (s, 2H), 4.90 (tr,1H), 3.68 (m, 4H), 2.95 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 0.01 (s, 9H)。
【０３３１】
zm)（RS）−S−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−N−（エトキシカルボニル）−S−メチルスルホキシミドの生成：
【化１２９】
2007508354.tif 000132
1H-NMR (DMSO-D6) : 7.53 (m,1H), 6.48 (m, 2H), 6.04 (s, 2H), 3.90 (q, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.13 (tr, 3H)。 
【０３３２】
zn)（RS）−S−（４−アミノフェニル）−N，S−ジメチルスルホキシミドの生成：
【化１３０】
2007508354.tif 000133
1H-NMR (DMSO-D6) : 7.48 (d, 2H), 6.62 (d, 2H), 5.95 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.41(s, 3H)。
【０３３３】
zo)（RS）−S−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−N−（エトキシカルボニル）−S−メチルスルホキシミドの生成：
【化１３１】
2007508354.tif 000134
1H-NMR (DMSO) : 7.45(m, 1H), 6.48(m, 4H), 3.88 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.10 (tr, 3H)。
【０３３４】
zp)（RS）−S−[４−アミノ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−（エトキシカルボニル）−S−メチルスルホキシミドの生成：
【化１３２】
2007508354.tif 000135
【０３３５】
1H-NMR (DMSO) : 7.78 (m,1H), 7.12 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.63 (s, 2H), 3.89 (q, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.08 (tr, 3H)。
MS : 311 (ES)。
次の例は、本発明の化合物の生物学的作用を記載するものであり、本発明を制限するものではない。
【０３３６】
例１．CDK1/CycBキナーゼアッセイ
バキュロウィルス−感染された昆虫細胞（Sf9）から精製された、組換えCDK1−及びCycB−GST融合タンパク質を、ProQinase GmbH, Freiburgから購入した。キナーゼ基質として使用されるヒストンIII Sは、Sigma Companyから市販されている。
【０３３７】
CDK1/CycB（200ng/測定）を、アッセイ緩衝液（50mモルのトリス/HCl、pH8.0、10mモルのMgCl2、0.1mモルのNaオルト−バナデート、1.0mモルのジチオトレイトール、0.5μmのアデノシン三リン酸（ATP）、10μg/測定点のヒストンIII S、0.2μCi/測定点の33P-γATP、0.05％のNP40, 12.5％のジメチルスルホキシド）における種々の濃度の試験物質（Oμm、及び0.01〜100μm以内）の存在下で22℃で15分間インキュベーした。反応は、EDTA溶液（250mモル、pH8.0、14μl/測定点）を添加することにより停止された。
【０３３８】
個々の反応バッチから、10μlを、P30フィルターストリップ（Wallac Company）に適用し、そして組込まれなかった33P−ATPを、0.5％のリン酸におけるそれぞれ10分間のフィルターストリップの３回の洗浄サイクルにより除去した。フィルターストリップを70℃で１時間、乾燥した後、フィルターストリップを、シンチレーターストリップ（MeltilexTMA、Wallac Company）により被覆し、そして90℃で１時間、焼付けした。組込まれる33P（基質リン酸化）の量を、γ−線測定装置（Wallac）により決定した。
【０３３９】
例２．CDK2/CycEキナーゼアッセイ
バキュロウィルス−感染された昆虫細胞（Sf9）から精製された、組換えCDK2−及びCycE−GST融合タンパク質を、ProQinase GmbH, Freiburgから購入した。キナーゼ基質として使用されるヒストンIII Sは、Sigma Companyから市販されている。
【０３４０】
CDK2/CycE（50ng/測定）を、アッセイ緩衝液（50mモルのトリス/HCl、pH8.0、10mモルのMgCl2、0.1mモルのNaオルト−バナデート、1.0mモルのジチオトレイトール、0.5μmのアデノシン三リン酸（ATP）、10μg/測定点のヒストンIII S、0.2μCi/測定点の33P-γATP、0.05％のNP40, 12.5％のジメチルスルホキシド）における種々の濃度の試験物質（Oμm、及び0.01〜100μm以内）の存在下で22℃で15分間インキュベーした。反応は、EDTA溶液（250mモル、pH8.0、14μl/測定点）を添加することにより停止された。
【０３４１】
個々の反応バッチから、10μlを、P30フィルターストリップ（Wallac Company）に適用し、そして組込まれなかった33P−ATPを、0.5％のリン酸におけるそれぞれ10分間のフィルターストリップの３回の洗浄サイクルにより除去した。フィルターストリップを70℃で１時間、乾燥した後、フィルターストリップを、シンチレーターストリップ（MeltilexTMA、Wallac Company）により被覆し、そして90℃で１時間、焼付けした。組込まれる33P（基質リン酸化）の量を、γ−線測定装置（Wallac）により決定した。
【０３４２】
例３．VEGF受容体−２キナーゼアッセイ
組換えVEGF受容体チロシンキナーゼ−２を、バキュロウィルス−感染された昆虫細胞（Sf9）からGST−融合タンパク質として精製した。キナーゼ基質として使用されるポリ−（Glu4Tyr）は, Sigma Companyから購入された。
【０３４３】
VEGF受容体チロシンキナーゼ（90ng/測定点）を、30μlのアッセイ緩衝液（40mモルのトリス/HCl、pH5.5、10mモルのMgCl2、１mモルのMgCl2、３μモルのNaオルト−バナデート、1.0mモルのジチオトレイトール、８μmのアデノシン三リン酸（ATP）、27μg/測定点のポリ−（Glu4Tyr）、0.2μCi/測定点の33P-γATP、１％のジメチルスルホキシド）における種々の濃度の試験物質（Oμm、及び0.001〜30μM以内）の存在下で22℃で10分間インキュベーした。反応は、EDTA溶液（250mモル、pH7.0、10μl/測定点）を添加することにより停止された。
【０３４４】
個々の反応バッチから、10μlを、P30フィルターストリップ（Wallac Company）に適用し、そして組込まれなかった33P−ATPを、0.5％のリン酸におけるそれぞれ10分間のフィルターストリップの３回の洗浄サイクルにより除去した。フィルターストリップを70℃で１時間、乾燥した後、フィルターストリップを、シンチレーターストリップ（MeltilexTMA、Wallac Company）により被覆し、そして90℃で１時間、焼付けした。組込まれる33P（基質リン酸化）の量を、γ−線測定装置（Wallac）により決定した。IC50値を、ブランク読み取り（EDTA−停止反応）の除去の後、阻害されていない組込みの50％にリン酸組込みを阻害するのに必要であるインヒビター濃度から測定した。
【０３４５】
例４．増殖アッセイ
培養されたヒト腫瘍細胞（MCF7, ホルモン−無関係ヒト乳癌細胞、ATCC HTB22に関する；NCI-H460, ヒト非小細胞肺癌細胞、ATCC HTB-177, HCT116, ヒト結腸癌細胞、ATCC CCL-247; DU145, ホルモン−無関係ヒト前立腺癌細胞、ATCC HTB-81; MaTu-MDR, ホルモン−無関係、多薬剤−耐性ヒト乳癌細胞、EPO−GmbH, Berlin）を、200μlのその対応する増殖培地を含む96−ウェルマルチタイタープレートにおけるそれぞれの細胞の増殖速度に依存して、約5000細胞/測定点の密度で平らにした。24時間後、１つのプレート（ゼロ点プレート）の細胞を、クリスタルバイオレットにより着色し（下記参照のこと）、そして他のプレートの培地を、試験物質が種々の濃度（0μm、及び0.01〜30μモル；溶媒ジメチルスルオキシドの最終濃度は0.5％であった）で添加されている新鮮な培地（200μl）により置換した。
【０３４６】
細胞を、試験物質の存在下で４日間インキュベートした。細胞増殖を、クリスタルバイオレットによる細胞の着色により決定した：細胞を20μl/測定点の11％グルタルアルデヒド溶液を室温で15分間、添加することにより固定した。水による前記固定された細胞の３回の洗浄サイクルの後、プレートを室温で乾燥した。細胞を100μl/測定点の0.1％クリスタルバイオレット溶液（pH は、酢酸の添加により３に設定された）の添加により着色した。水による前記着色された脂肪の３回の洗浄サイクルの後、プレートを室温で乾燥した。色素を、100μl/測定点の10％酢酸溶液の添加により溶解した。吸光度を、595nmの波長で、測光法により測定した。％での細胞増殖の変化を、ゼロ点プレート（＝0％）の吸光度及び未処理（0μm）の細胞（＝100％）の吸光度値への測定された値の標準化により計算した。
【０３４７】
例５．カルボアンヒドラーゼアッセイ
アッセイの原理は、カルボアンヒドラーゼによる４−ニトロフェニルアセテートの加水分解に基づかれ（Pocker & Stone, Biochemistry, 1967,6,668）、そして続いて、96−チャネルスペクトル分光計による、400nmで生成される色素４−ニトロフェのレートの光度定量を伴う。
【０３４８】
0.03〜10μm（最終）の濃度範囲でDMSO（100×最終濃度）に溶解された試験化合物2μlを、96−ウェルのマイクロタイタープレートのウェル中に、４×測定値としてピペットにより移した。試験化合物でなく溶媒を含むウェルを、対照値として使用した（１．基質の非酵素加水分解の補正のためにカルボアンヒドラーゼを有さないウェル、及び2．阻害されなかった酵素の活性を決定するためにカルボアンヒドラーゼを有するウェル）。
【０３４９】
ウェル当たり３単位のカルボアンヒドラーゼI又はIIを有するか又は有さないアッセイ緩衝液（10mモルのトリス/HCl、pH7.4、80mモルのNaCl）188μlを、マイクロタイタープレートのウェルにピペットにより移した。酵素反応を、10μlの基質溶液（無水アセトニトリルに溶解された、1mモルの４−ニトロフェニルアセテート（Fluka #4602）（最終基質濃度：50μm）の添加により開始した。プレートを室温で15分間インキュベートした。吸光度を、400nmの波長で分光計により測定した。酵素阻害が、測定される値を、酵素を有さないウェル（＝100％阻害率）における反応の吸光度、及び阻害されていない酵素を有するウェル（＝0％阻害率）における吸光度に対して標準化された後に計算された。
【０３５０】
例及び比較データからの結果が、下記表２〜10に示される。既知化合物に比較して本発明の化合物の卓越性を示すために、本発明の化合物を、既知参照化合物及びWO00/096888号からの例10の構造的に類似する既知化合物に、酵素試験において比較した。結果は、下記表２〜表９に示される。表10においては、本発明の化合物に対する改良されたデータが、WO00/12486号からの例10の化合物及びアセタゾールアミドに比較して示される。
【０３５１】
【表２】
2007508354.tif 000136
【０３５２】
【表３】
2007508354.tif 000137
【０３５３】
【表４】
2007508354.tif 000138
【０３５４】
【表５】
2007508354.tif 000139
【０３５５】
【表６】
2007508354.tif 000140
【０３５６】
【表７】
2007508354.tif 000141
【０３５７】
【表８】
2007508354.tif 000142
【０３５８】
【表９】
2007508354.tif 000143
【０３５９】
【表１０】
2007508354.tif 000144
【０３６０】
表２〜表９は、本発明の化合物がナノモル範囲で、サイクリン−依存性キナーゼ及び/又はVEGF受容体チロシンキナーゼを阻害し、そして従って、腫瘍細胞の増殖及び/又は腫瘍脈管形成を阻害できることを示す。
表10は、従来技術からの化合物、例えばアセタゾールアミド又は最も類似する従来技術を表わすWO02/096888号からの例10に比較して本発明の物質が、いずれの測定できるカルボアンヒドラーゼ阻害性も有さず、そして従って、カルボアンヒドラーゼ阻害に寄与する可能性ある副作用をもはや阻害しないことを示す。
この観点から、上記表は、本発明の物質が従来技術に比較して卓越することを確かにする。
【図面の簡単な説明】
【０３６１】
（原文記載なし）
【図１】
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【国際調査報告】
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