(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)：【化１】2007513151.tif 000018[式中、ｍ、Ｒ１、ｎ、Ｒ２、ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、本明細書な化で定義した通りである]の化合物、その製造方法、それらを含む医薬組成物、および治療におけるその使用を提供する。
2007513151.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2007513151.tif 000011
[式中、
ｍは、０、１、２、３または４であり；
それぞれのＲ１は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、またはスルホンアミドを表し；
Ｘは、結合または−ＣＨ２−を表し、そして
Ｙは、結合または−ＣＨ２−を表し、
ただし、ＸとＹが同時に両方とも結合もしくは−ＣＨ２−を表すことはなく；
ｎは、０、１、または２であり；
それぞれのＲ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルを表し；
ｑは、０または１であり；
Ｒ３は、フェニル以外の飽和もしくは不飽和の５員から１０員の環系を表し、ここで、環系は、窒素、酸素および硫黄から選択される、少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでもよく、また該環系は、所望によりハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルメチル、および飽和もしくは不飽和の５員から６員の複素環式環(窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む)から選択される少なくとも１個の置換基で置換されており；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルを表し；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表し；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表すか、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員から７員の飽和複素環式環(所望によりヒドロキシルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されている)を形成し；
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ４ハロアルキルを表し；
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表すか、またはＲ１５およびＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員から７員の飽和複素環式環(所望によりヒドロキシルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されている)を形成し；そして
Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表すか、またはＲ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員から７員の飽和複素環式環(所望によりヒドロキシルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されている)を形成する]の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｘが結合を表し、そしてＹが−ＣＨ２−を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｑが１である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ｍが１であり、そしてＲ１がハロゲンを表す、請求項１から３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、フェニル以外の不飽和の６員から１０員の環系を表し、環系が、窒素および酸素から独立して選択される１個もしくは２個の環ヘテロ原子、または窒素および硫黄からなる２個の環ヘテロ原子を含んでもよく、該環系が、所望によりハロゲン、オキソ、ニトロ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルメチル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、カルボキシル、および飽和もしくは不飽和の５員から６員の複素環式環(窒素および硫黄から選択される１個もしくは２個の環ヘテロ原子を含む)から独立して選択される、１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている、請求項１から４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６】
該不飽和の６員から１０員の環系は、キノリニル、１,２−ジヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、２,３−ジヒドロベンゾオキサジニル、１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチル、ピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ピリミジニル、イソキノリニル、およびキナゾリニルから選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が、それぞれ独立して、水素を表す、請求項１から６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項８】
８−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−３,４−ジヒドロキノリン−２(１Ｈ)−オン；
８−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}キノリン−２(１Ｈ)−オン；
５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３(４Ｈ)−オン；
８−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン トリフルオロ酢酸塩；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(１−ナフチルオキシ)プロパン−２−オール トリフルオロ酢酸塩；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−[(６−メチル−２−ニトロピリジン−３−イル)オキシ]プロパン−２−オール トリフルオロ酢酸塩；
１−(６−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４,７−ジメトキシ−１−ベンゾフラン−５−イル)エタノン トリフルオロ酢酸塩；
(２Ｓ)−１−[(６−クロロピリジン−２−イル)オキシ]−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロパン−２−オール トリフルオロ酢酸塩；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−{[７−(トリフルオロメチル)キノリン−４−イル]オキシ}プロパン−２−オール トリフルオロ酢酸塩；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−[(２−ヨード−６−メチルピリジン−３−イル)オキシ]プロパン−２−オール トリフルオロ酢酸塩；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−{[５−(シクロプロピルメチル)−６−メチル−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル]オキシ}プロパン−２−オール トリフルオロ酢酸塩；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(キノリン−８−イルオキシ)プロパン−２−オール トリフルオロ酢酸塩；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(イソキノリン−５−イルオキシ)プロパン−２−オール トリフルオロ酢酸塩；
(２Ｓ)−１−[(６−ブロモキナゾリン−４−イル)オキシ]−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロパン−２−オール トリフルオロ酢酸塩；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−{[２−(２−チエニル)−６−(トリフルオロメチル)ピリミジン−４−イル]オキシ}プロパン−２−オール トリフルオロ酢酸塩；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(キノリン−５−イルオキシ)プロパン−２−オール トリフルオロ酢酸塩；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−[(２,３,４−トリクロロ−１−ナフチル)オキシ]プロパン−２−オール トリフルオロ酢酸塩；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−{[１−(１,３−ジチオラン−２−イル)−２−ナフチル]オキシ}プロパン−２−オール トリフルオロ酢酸塩；
(２Ｓ)−１−{[５−ブチル−６−(メトキシメチル)−２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]オキシ}−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロパン−２−オール トリフルオロ酢酸塩；
(２Ｓ)−１−[(２−アミノ−１,３−ベンゾチアゾール−４−イル)オキシ]−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−[(２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−４−イル)オキシ]プロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−[(２−メチル−１−ベンゾフラン−４−イル)オキシ]プロパン−２−オール；
３−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}イソニコチン酸；
３−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−Ｎ−メチルイソニコチンアミド；
(３Ｓ)−１−(３−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}イソノコチノイル)ピロリジン−３−オール；
ならびにその何れか１つの薬学的に許容される塩および溶媒和物から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１で定義した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物の製造方法であって、
(ａ) 式(II)：
【化２】
2007513151.tif 000012
[式中、ｍ、Ｒ１、ｎ、Ｒ２、ｑ、Ｘ、およびＹは、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、式(III)：
【化３】
2007513151.tif 000013
[式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と反応させること；または
(ｂ) 式(IV)：
【化４】
2007513151.tif 000014
[式中、ｍ、Ｒ１、ｎ、Ｒ２、ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、式(Ｖ)：
【化５】
2007513151.tif 000015
[式中、Ｒ３は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と、適切な塩基の存在下で反応させること；または
(ｃ)Ｒ３が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２で置換されているとき、式(VI)：
【化６】
2007513151.tif 000016
[式中、Ｌは脱離基(例えばヒドロキシル基)を表し、
Ｒ３'は、フェニル以外の飽和もしくは不飽和の５員から１０員の環系であり、該環系は、窒素、酸素および硫黄から選択される、少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでもよく、そしてｍ、Ｒ１、ｎ、Ｒ２、ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、式(VII)：
【化７】
2007513151.tif 000017
[式中、Ｒ１１およびＲ１２は式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と、適切なカップリング剤の存在下で反応させること；
そして、所望により、(ａ)、(ｂ)または(ｃ)の後、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を形成すること；
を含む方法。
【請求項１０】
薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と組み合わせた、請求項１から８の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の医薬組成物を製造する方法であって、請求項１から８の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体と混合することを含む方法。
【請求項１２】
治療に使用するための、請求項１から８の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１３】
ケモカイン受容体活性の調節が有益であるヒトの疾患もしくは状態の処置のための医薬の製造における、請求項１から８の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物の使用。
【請求項１４】
リウマチ性関節炎の処置に使用する医薬の製造における、請求項１から８の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物の使用。
【請求項１５】
慢性閉塞性肺疾患の処置に使用する医薬の製造における、請求項１から８の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物の使用。
【請求項１６】
喘息の処置に使用する医薬の製造における、請求項１から８の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物の使用。
【請求項１７】
多発性硬化症の処置に使用する医薬の製造における、請求項１から８の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物の使用。
【請求項１８】
炎症性疾患を処置する方法であって、該処置が必要な患者に、治療有効量の請求項１から８の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を投与することを含む方法。
【請求項１９】
気道疾患を処置する方法であって、該処置が必要な患者に、治療有効量の請求項１から８の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、その製造方法、それらを含む医薬組成物、および治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ケモカインは、喘息やアレルギー性疾患、および例えばリウマチ性関節炎やアテローム性硬化症のような自己免疫性病状を含む様々な疾患で、免疫応答や炎症応答において重要な役割を果たしている。これらの分泌性小分子は、保存された４つのシステインモチーフによって特徴付けられる８−１４ｋＤａのタンパク質の増大しつつあるスーパーファミリーである。ケモカインスーパーファミリーは、特徴的な構造モチーフ、Ｃｙｓ−Ｘ−Ｃｙｓ (Ｃ−Ｘ−Ｃ)ファミリーおよびＣｙｓ−Ｃｙｓ (Ｃ−Ｃ)ファミリーを示す２つの主要なグループに分類され得る。これらは、ＮＨに隣接するシステイン残基のペアの間への１個のアミノ酸残基の挿入、および配列の相同性に基づいて特徴づけされる。
【０００３】
Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは、インターロイキン−８(ＩＬ−８)、および好中球活性化ペプチド ２(ＮＡＰ−２)のような、幾つかの強力な化学誘引物質 およびアクチベーターを含む。
Ｃ−Ｃケモカインは、ヒトの単球の走化性タンパク １−３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、およびＭＣＰ−３)、ＲＡＮＴＥＳ(Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted)、エオタキシン、およびマクロファージ炎症性タンパク １αおよび１β(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)のような、単球およびリンパ球の、しかし好中球のではない、強力な化学誘引物質を含む。
【０００４】
研究は、ケモカインの作用が、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、およびＣＸＣＲ４と名付けられた受容体であるＧ−タンパク結合受容体のサブファミリーによって媒介されることを示している。該受容体は、該受容体を調節する薬剤が、上記のような疾患の処置に有用であることから、薬物の開発において良い標的を表す。
【発明の開示】
【０００５】
本発明に従って、式(Ｉ)：
【化１】
2007513151.tif 000003
[式中、
ｍは、０、１、２、３または４であり；
それぞれのＲ１は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、またはスルホンアミド(−ＳＯ２ＮＨ２)を表し；
Ｘは、結合または−ＣＨ２−を表し、そして
Ｙは、結合または−ＣＨ２−を表し、
ただし、ＸとＹが同時に両方とも結合もしくは−ＣＨ２−を表すことはなく；
ｎは、０、１、または２であり；
それぞれのＲ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルを表し；
ｑは、０または１であり；
Ｒ３は、フェニル以外の飽和もしくは不飽和の５員から１０員の環系を表し、ここで、環系は、窒素、酸素および硫黄から選択される、少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでもよく、また該環系は、所望によりハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルメチル、および飽和もしくは不飽和の５員から６員の複素環式環(窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む)から選択される少なくとも１個の置換基で置換されており；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルを表し；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表し；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表すか、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員から７員の飽和複素環式環(所望によりヒドロキシルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されている)を形成し；
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ４ハロアルキルを表し；
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表すか、またはＲ１５およびＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員から７員の飽和複素環式環(所望によりヒドロキシルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されている)を形成し；そして
Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表すか、またはＲ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員から７員の飽和複素環式環(所望によりヒドロキシルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されている)を形成する]の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を提供する。
【０００６】
本発明の内容において、異なる指定をしない限り、アルキル置換基または置換基中のアルキル部分は、直鎖であっても分枝であってもよい。ハロアルキル置換基は、少なくとも１個のハロゲン原子、例えば１個、２個、３個、４個、もしくは５個のハロゲン原子を含む。Ｒ２によって置換された環において、Ｒ２は、(ＣＨ２)ｑの炭素原子を含む何れの適切な環炭素原子に結合してもよい。不飽和環もしくは環系は、部分的にもしくは完全に不飽和である。さらに、Ｒ１１およびＲ１２、またはＲ１５およびＲ１６、またはＲ１７およびＲ１８が、４員から７員の飽和複素環式環を表すとき、存在する唯一のヘテロ原子は、Ｒ１１およびＲ１２が、またはＲ１５およびＲ１６が、またはＲ１７およびＲ１８が結合している窒素原子であると理解される。
【０００７】
本発明の１つの態様において、ｍは０または１であり、特に１である。
それぞれのＲ１は、独立して、ハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素もしくはヨウ素)、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４ハロアルキル(例えばトリフルオロメチルもしくはペンタフルオロエチル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、もしくはｎ−ヘキソキシ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、もしくはｎ−ヘキシルスルホニル)、またはスルホンアミドを表す。
【０００８】
本発明の１つの態様において、それぞれのＲ１は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４ハロアルキルを表す。
別の態様において、それぞれのＲ１は、独立して、フッ素、塩素、メチル、またはトリフルオロメチル、特に塩素を表す。
【０００９】
本発明の１つの態様において、Ｘは結合を表し、そしてＹは−ＣＨ２−を表す。
それぞれのＲ２は、独立して、ハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素もしくはヨウ素)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、もしくはｎ−ヘキシル)、またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４ハロアルキル(例えばトリフルオロメチルもしくはペンタフルオロエチル)を表す。
【００１０】
本発明の１つの態様において、ｎは０であるか、またはｎは１であり、そしてＲ２はハロゲン、特にフッ素を表す。
Ｒ３は、フェニル以外の飽和または、好ましくは不飽和の、５員もしくは６員から７員、８員、９員もしくは１０員の環系を表し、ここで、環系は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される、少なくとも１個の環ヘテロ原子(例えば１個、２個、３個もしくは４個の環ヘテロ原子)を含んでもよく、また該環系は、所望によりハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素もしくはヨウ素)、シアノ、オキソ(＝Ｏ)、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシもしくはｎ−ヘキソキシ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルチオ(例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオもしくはｎ−ヘキシルチオ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニルもしくはｎ−ヘキシルスルホニル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４ハロアルキル(例えばトリフルオロメチルもしくはペンタフルオロエチル)、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル(例えばＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ２アルキル、例えばメトキシメチル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルカルボニル(例えばメチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、またはｎ−ヘキシルカルボニル)、フェニルカルボニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル(シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシル)、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルメチル(シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、もしくはシクロヘキシルメチル)、および飽和もしくは不飽和の５員から６員の複素環式環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子(例えば１個、２個、３個もしくは４個の環ヘテロ原子)を含む)(例えばピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジチオラニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリジニル、チエニル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、およびピリジニルの１個以��、好ましくはチエニル、ジチオラニルおよびピリジニル)から独立して選択される、少なくとも１個の置換基(例えば１個、２個、３個もしくは４個の置換基)で置換されている。
【００１１】
Ｒ３における飽和もしくは不飽和の５員から１０員の環系は、炭素環式であっても複素環式であってもよい。適切な環系の例は、単環式であっても、２個もしくはそれ以上の環が縮合している多環式(例えば二環式)であってもよく、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、イソキノリニル、キノリニル、１,２−ジヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、２,３−ジヒドロベンゾオキサジニル、キナゾリニル、１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリニル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリジニル、インダニル、チエニル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、チアジアゾリル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、およびピリジニルの１個以上を(あらゆる組み合わせにおいて)含む。
【００１２】
望ましい環系は、キノリニル、１,２−ジヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、２,３−ジヒドロベンゾオキサジニル、１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチル、ピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ピリミジニル、イソキノリニル、およびキナゾリニルを含む。
【００１３】
本発明の１つの態様において、Ｒ３は、不飽和の６員から１０員の環系を表し、ここで、環系は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される、１個、２個もしくは３個の環ヘテロ原子を含んでもよく、また該環系は、所望によりハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルメチル、および飽和もしくは不飽和の５員から６員の複素環式環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個もしくは２個の環ヘテロ原子を含む)から独立して選択される、少なくとも１個の置換基(例えば１個、２個、３個もしくは４個の置換基)で置換されている。
【００１４】
本発明の別の態様において、Ｒ３は、不飽和の６員から１０員の環系を表し、ここで、環系は、窒素および酸素から独立して選択される１個もしくは２個の環ヘテロ原子を含んでもよく(例えばキノリニル、１,２−ジヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、２,３−ジヒドロベンゾオキサジニル、１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチル、ピリジニル、ベンゾフラニル、ピリミジニル、イソキノリニル、およびキナゾリニル)、または窒素および硫黄からなる２個の環ヘテロ原子を含んでもよく(例えばベンゾチアゾリル)、また該環系は、所望によりハロゲン、オキソ、ニトロ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルメチル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、カルボキシル、および飽和もしくは不飽和の５員から６員の複素環式環(窒素および硫黄から選択される１個もしくは２個の環ヘテロ原子を含む)(例えばチエニル、ジチオラニルおよびピリジニル)から独立して選択される、１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている。
【００１５】
本発明のさらなる態様において、Ｒ３は、キノリニル、１,２−ジヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、２,３−ジヒドロベンゾオキサジニル、１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチル、ピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ピリミジニル、イソキノリニル、およびキナゾリニルから選択される、不飽和の６員から１０員の環系を表し、該環系は、所望により塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、ニトロ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、メトキシ、メチルチオ、トリフルオロメチル、メトキシメチル、メチルカルボニル、シクロプロピルメチル、カルボキシル、チエニル、ジチオラニル、ピリジニル、およびＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２{ここで、Ｒ１１は水素を表し、そしてＲ１２はメチルを表すか、またはＲ１１およびＲ１２は、窒素と一体となって、ヒドロキシルによって置換されているピロリジニルを形成する}から独立して選択される、１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている。
【００１６】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素もしくはヨウ素)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシル)、またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４ハロアルキル(例えばトリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチル)を表す。
【００１７】
本発明の１つの態様において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子またはメチルを表す。
本発明の別の態様において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ水素原子を表し、そしてＲ８はメチルを表す。
本発明の１つの態様において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ水素原子を表す。
【００１８】
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシル)、またはＣ３−Ｃ６、好ましくはＣ３もしくはＣ５−Ｃ６シクロアルキル(シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル)を表す。
本発明の１つの態様において、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ水素を表す。
【００１９】
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシル)、またはＣ３−Ｃ６、好ましくはＣ３もしくはＣ５−Ｃ６シクロアルキル(シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル)を表すか、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員から７員の飽和複素環式環(例えばピロリジニルもしくはピペリジニル)(所望によりヒドロキシルから独立して選択される少なくとも１個の置換基(例えば１個、２個もしくは３個の置換基)で置換されている)を形成する。
【００２０】
本発明の１つの態様において、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３もしくはＣ５−Ｃ６シクロアルキルを表すか、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、５員から６員の飽和複素環式環(所望により１個もしくは２個のヒドロキシルで置換されている)を形成する。
【００２１】
別の態様において、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、またはＣ３もしくはＣ５−Ｃ６シクロアルキルを表すか、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、５員の飽和複素環式環(所望により１個のヒドロキシルで置換されている)を形成する。
【００２２】
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、もしくはｎ−ヘキシル、特にメチル)、Ｃ３−Ｃ６、好ましくはＣ３もしくはＣ５−Ｃ６シクロアルキル(シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル)、またはＣ１−Ｃ４、好ましくはＣ１−Ｃ２ハロアルキル(例えばトリフルオロメチルもしくはペンタフルオロエチル)を表す。
【００２３】
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシル)、またはＣ３−Ｃ６、好ましくはＣ３もしくはＣ５−Ｃ６シクロアルキル(シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル)を表すか、またはＲ１５およびＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員から７員の飽和複素環式環(例えばピロリジニルもしくはピペリジニル)(所望によりヒドロキシルから独立して選択される少なくとも１個の置換基(例えば１個、２個もしくは３個の置換基)で置換されている)を形成する。
【００２４】
Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシル)、またはＣ３−Ｃ６、好ましくはＣ３もしくはＣ５−Ｃ６シクロアルキル(シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル)を表すか、またはＲ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員から７員の飽和複素環式環(例えばピロリジニルもしくはピペリジニル)(所望によりヒドロキシルから独立して選択される少なくとも１個の置換基(例えば１個、２個もしくは３個の置換基)で置換されている)を形成する。
【００２５】
本発明の１つの態様において、
ｍは１であり；
Ｒ１はハロゲン(特に塩素)を表し；
Ｘは結合を表し；
Ｙは−ＣＨ２−を表し；
ｎは０であり；
ｑは１であり；
Ｒ３は、キノリニル、１,２−ジヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、２,３−ジヒドロベンゾオキサジニル、１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチル、ピリジニル、ベンゾフラニル、ピリミジニル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリルおよびキナゾリニルから選択される不飽和の６員から１０員の環系を表し、該環系は、所望により塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、メトキシ、メチルチオ、トリフルオロメチル、メトキシメチル、メチルカルボニル、シクロプロピルメチル、チエニル、ジチオラニル、−ＮＨ２、カルボキシル、ピリジニル、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２(ここで、Ｒ１１は水素を表し、そしてＲ１２はメチルを表すか、またはＲ１１およびＲ１２は、該窒素と一体となって、ヒドロキシルによって置換されているピロリジニルを形成する)から独立して選択される、１個、２個もしくは３個の置換基で置換されており；そして
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ独立して、水素を表す。
【００２６】
本発明の化合物の例は、
８−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−３,４−ジヒドロキノリン−２(１Ｈ)−オン；
８−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}キノリン−２(１Ｈ)−オン；
５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３(４Ｈ)−オン；
８−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン トリフルオロ酢酸塩；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(１−ナフチルオキシ)プロパン−２−オール トリフルオロ酢酸塩；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−[(６−メチル−２−ニトロピリジン−３−イル)オキシ]プロパン−２−オール トリフルオロ酢酸塩；
１−(６−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４,７−ジメトキシ−１−ベンゾフラン−５−イル)エタノン トリフルオロ酢酸塩；
(２Ｓ)−１−[(６−クロロピリジン−２−イル)オキシ]−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロパン−２−オール トリフルオロ酢酸塩；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−{[７−(トリフルオロメチル)キノリン−４−イル]オキシ}プロパン−２−オール トリフルオロ酢酸塩；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−[(２−ヨード−６−メチルピリジン−３−イル)オキシ]プロパン−２−オール トリフルオロ酢酸塩；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−{[５−(シクロプロピルメチル)−６−メチル−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル]オキシ}プロパン−２−オール トリフルオロ酢酸塩；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(キノリン−８−イルオキシ)プロパン−２−オール トリフルオロ酢酸塩；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(イソキノリン−５−イルオキシ)プロパン−２−オール トリフルオロ酢酸塩；
(２Ｓ)−１−[(６−ブロモキナゾリン−４−イル)オキシ]−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロパン−２−オール トリフルオロ酢酸塩；
【００２７】
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−{[２−(２−チエニル)−６−(トリフルオロメチル)ピリミジン−４−イル]オキシ}プロパン−２−オール トリフルオロ酢酸塩；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(キノリン−５−イルオキシ)プロパン−２−オール トリフルオロ酢酸塩；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−[(２,３,４−トリクロロ−１−ナフチル)オキシ]プロパン−２−オール トリフルオロ酢酸塩；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−{[１−(１,３−ジチオラン−２−イル)−２−ナフチル]オキシ}プロパン−２−オール トリフルオロ酢酸塩；
(２Ｓ)−１−{[５−ブチル−６−(メトキシメチル)−２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]オキシ}−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロパン−２−オール トリフルオロ酢酸塩；
(２Ｓ)−１−[(２−アミノ−１,３−ベンゾチアゾール−４−イル)オキシ]−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−[(２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−４−イル)オキシ]プロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−[(２−メチル−１−ベンゾフラン−４−イル)オキシ]プロパン−２−オール；
３−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}イソニコチン酸；
３−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−Ｎ−メチルイソニコチンアミド；
(３Ｓ)−１−(３−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}イソノコチノイル)ピロリジン−３−オール；
およびその何れか１つの薬学的に許容される塩および溶媒和物を含む。
【００２８】
本発明は、さらに、上記で定義した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物の製造方法であって、
(ａ) 式(II)：
【化２】
2007513151.tif 000004
[式中、ｍ、Ｒ１、ｎ、Ｒ２、ｑ、Ｘ、およびＹは、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、式(III)：
【化３】
2007513151.tif 000005
[式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と反応させること；または
【００２９】
(ｂ) 式(IV)：
【化４】
2007513151.tif 000006
[式中、ｍ、Ｒ１、ｎ、Ｒ２、ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、式(Ｖ)：
【化５】
2007513151.tif 000007
[式中、Ｒ３は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と、適切な塩基(例えばトリエチルアミンもしくは炭酸カリウム)の存在下で反応させること；または
【００３０】
(ｃ)Ｒ３が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２で置換されているとき、式(VI)：
【化６】
2007513151.tif 000008
[式中、Ｌは脱離基(例えばヒドロキシル基)を表し、
Ｒ３'は、フェニル以外の飽和もしくは不飽和の５員から１０員の環系であり、該環系は、窒素、酸素および硫黄から選択される、少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでもよく(そして該環系は、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２以外の、式(Ｉ)のＲ３で定義した置換基でさらに置換されていてもよい)、そしてｍ、Ｒ１、ｎ、Ｒ２、ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、式(VII)：
【化７】
2007513151.tif 000009
[式中、Ｒ１１およびＲ１２は式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と、適切なカップリング剤(例えばエチル クロリドカーボネート、もしくは１,１'−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール)の存在下で反応させること；
そして、所望により、(ａ)、(ｂ)または(ｃ)の後、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を形成すること；
を含む方法を提供する。
【００３１】
本発明の方法は、便宜的に、溶媒中、例えば有機溶媒中、例えばアルコール(例えばメタノールもしくはエタノール)、炭化水素(例えばトルエン)、またはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジクロロメタン、またはアセトニトリル中で、例えば０℃以上の温度で、例えば０、５、１０、１５、もしくは２０℃から、１００、１１０、もしくは１２０℃の範囲の温度で、行われ得る。
【００３２】
式(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、および式(VII)の化合物は、市販されているか、文献において既知であるか、または既知の方法を用いて製造され得る。
式(VI)の化合物は、方法(ａ)および方法(ｂ)に記載された一般的な方法に従って製造され得る。
【００３３】
本発明の方法において、試薬中のある種の官能基、例えばヒドロキシル基もしくはアミノ基は、 保護基によって保護される必要があり得ることが、当業者に理解されるであろう。従って、式(Ｉ)の化合物の製造は、適切な段階で、１個もしくはそれ以上の保護基の除去を含み得る。
【００３４】
官能基の保護および脱保護は、'Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) および 'Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999) に記載されている。
【００３５】
上記の式(Ｉ)の化合物は、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に、好ましくは酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩もしくはｐ−トルエンスルホン酸塩に変換されてもよい。
【００３６】
式(Ｉ)の化合物は、立体異性体の形態で存在し得る。本発明は、式(Ｉ)の化合物の全ての幾何および光学異性体(アトロプ異性体を含む)、およびラセミ体を含むそれらの混合物の使用を含むと理解される。互変異性体およびその混合物の使用もまた本発明の態様を形成する。エナンチオマーとして純粋な形態が特に望ましい。
【００３７】
式(Ｉ)の化合物は、医薬として、特にケモカイン受容体(特にＭＩＰ−１αケモカイン受容体)活性のモジュレーターとして、自己免疫性、炎症性、増殖性、および過剰増殖性疾患、および移植された臓器もしくは組織の拒絶反応および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)を含む免疫介在疾患の処置に用いられ得る。
【００３８】
これらの状態の例は、
(１) [呼吸管]
以下を含む気道疾患：慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、例えば不可逆性ＣＯＰＤ；喘息、例えば気管支性喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、および塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息および気道過剰応答)；気管支炎；急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、および乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、および薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎；クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎、および偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎、および腺病性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む季節性鼻炎、および血管運動神経性鼻炎；サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患、類肺繊維症(fibroid lung)、および特発性間質性肺炎；
(２) [骨および関節]
リウマチ性関節炎、血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、およびライター病を含む)、ベーチェット病、シェーグレン症候群、および全身性硬化症；
(３) [皮膚]
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎およびその他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症、および春季結膜炎；
(４) [胃腸管]
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー、例えば偏頭痛、鼻炎、および湿疹；
(５) [その他の組織および全身性疾患]
多発性硬化症、アテローム硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、らい腫性らい、セザリー症候群、および特発性血小板減少性紫斑；
(６) [同種移植片拒絶反応]
例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚、および角膜移植後の急性および慢性の拒絶反応；および慢性移植片対宿主病；
(７) 癌、特に非肺小細胞癌(ＮＳＣＬＣ)、および扁平上皮肉腫；
(８) 血管新生がケモカインレベルの上昇と関連する疾患；および
(９) 嚢胞性線維症、卒中、心臓、脳、末梢肢における再灌流傷害、および敗血症；
である。
【００３９】
従って、本発明は、治療に使用するための、上で定義した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を提供する。
【００４０】
さらなる態様において、本発明は、治療に使用する医薬の製造における、上で定義した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用を提供する。
【００４１】
本明細書の内容において、“治療”という用語はまた、異なる指定をしない限り、“予防”を含む。“治療の”および“治療上”という用語もまた、これに従って解釈されるべきである。
【００４２】
本発明はまた、炎症性疾患(例えばリウマチ性関節炎)を処置する方法であって、該処置が必要な患者に、上で定義した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を治療有効量で投与することを含む方法を提供する。
【００４３】
本発明は、さらに、気道疾患(例えば喘息もしくは慢性閉塞性肺疾患)を処置する方法であって、該処置が必要な患者に、上で定義した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を、治療有効量で投与することを含む方法を提供する。
【００４４】
上で記載の治療的使用のために、投与される用量は、用いられる化合物、投与方法、望ましい処置、および適応される疾患に伴って、当然に変化するであろう。式(Ｉ)の化合物の１日用量は、０.００１mg/kgから３０mg/kgの範囲であってもよい。
【００４５】
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩ならびにそれらの溶媒和物は、それ自身で用いられてもよいが、一般的に、式(Ｉ)の化合物／塩／溶媒和物(活性成分)が、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と組み合わされている医薬組成物の形態で投与される。投与方法によって、医薬組成物は、好ましくは、０.０５から９９％ｗ(重量パーセント)、より好ましくは０.０５から８０％ｗ、いっそうより好ましくは０.１０から７０％ｗ、さらにより好ましくは０.１０から５０％ｗの活性成分を含む。全ての重量パーセントは、組成物の総量に基づく。
【００４６】
本発明はまた、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と組み合わせた、上で定義した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００４７】
本発明は、さらに、本発明の医薬組成物を製造する方法であって、式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と混合することを含む方法を提供する。
【００４８】
医薬組成物は、例えばクリーム、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカン・エアゾール、および乾燥粉末製剤の形態で、局所に(例えば皮膚に、または肺および／または気道に)；または錠剤、カプセル剤、シロップ剤、粉剤もしくは顆粒の形態で、経口投与によって；もしくは溶液もしくは懸濁液の形態で非経腸投与によって；もしくは皮下投与によって；もしくは坐剤の形態で直腸投与によって、全身に；または経皮で投与され得る。
【００４９】
本発明は、さらに、下記の例示的実施例に記載されることによって説明される。ここで、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Varian Unity Inova 400 で記載される。クロロホルム−ｄ(δＨ ７.２７ppm)、アセトン−ｄ６(δＨ ２.０５ppm)、ＤＭＳＯ−ｄ６(δＨ ２.５０ppm)、またはメタノール−ｄ４(δＨ ４.８７ppm)の溶媒ピークの中心を内部標準として用いた。低分解能質量スペクトルおよび精密質量決定は、ＡＰＣＩ／ＥＳＩイオン化チャンバーを備えた Hewlett-Packard 1100 LC-MS systemで測定した。
【００５０】
全ての溶媒および市販の試薬は、研究用等級であり、購入品をそのまま用いた。
本化合物に用いた命名は、ACD/Name および ACD/Name Batch で付けた。実施例で用いる略号もしくは用語は、以下の意味を有する。
ＤＭＦ ： Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＭｅＯＨ ： メタノール
ＤＣＭ ： ジクロロメタン
ＴＨＦ ： テトラヒドロフラン
ＤＭＥ ： １,２−ジメトキシエタン
ＮＭＰ ： Ｎ−メチルピロリジノン
【実施例】
【００５１】
中間体化合物：５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]
方法Ａ：この化合物は、Effland, R. C; Gardner, B. A; Strupczewski, J., J. Heterocyclic Chem., 1981, 18, 811-814 に記載された通りに製造された。
【００５２】
方法Ｂ：
【化８】
2007513151.tif 000010
【００５３】
i) １−オキサ−６−アザスピロ[２.５]オクタン−６−カルボン酸, １,１−ジメチルエチル エステル
カリウム ｔ−ブトキシド(３１ｇ)を、撹拌しながら、１,２−ジメトキシエタン(２５０ml)中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム(６０.８ｇ)の懸濁液に、２０℃で加えた。１時間後、撹拌しながら、１,２−ジメトキシエタン(５０ml)中の４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸, １,１−ジメチルエチル エステル(５０ｇ)の溶液に、０℃で混合物を３０分にわたって滴下した。さらに２時間後、水(５００ml)を加え、混合物をｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテル(２×５００ml)で抽出した。有機抽出物を別にして飽和重炭酸ナトリウム溶液(２５０ml)で洗浄し、合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣油状物をトルエン(１００ml)で共沸し、副題化合物を固体として得た(４３.２５ｇ, ８１％)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.46 (9H, s), 1.43-1.48 (2H, m),  1.75-1.84 (2H, m),  2.69 (2H, s), 3.38-3.47 (2H, m),  3.70-3.75 (2H, m).
【００５４】
(ii) ５−クロロスピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−カルボン酸, １,１−ジメチル エステル
塩化イソプロピルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液(２Ｍ, １０６.６ml)の溶液を、撹拌しながら、無水テトラヒドロフラン(２５０ml)中の２−ブロモ−４−クロロ−１−フルオロベンゼン(４２.５ｇ)の溶液に、窒素下、０℃で１５分にわたって滴下した。さらに１５分後、無水テトラヒドロフラン(５０ml)中の１−オキサ−６−アザスピロ[２.５]オクタン−６−カルボン酸, １,１−ジメチルエチル エステル(４３.２ｇ)の溶液を、次に臭化 銅(I)−ジメチルスルフィド錯体(０.４ｇ)を加えた。混合物を４０℃で１８時間撹拌し、２０℃まで冷却し、水(３００ml)で希釈し、ｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテル(２×３００ml)で抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣油状物を１,２−ジメトキシプロパン(２００ml)に溶解した。カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(２２.８ｇ)を加え、混合物を４０℃で１６時間、次に５０℃で２４時間撹拌した。さらに、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(５.７ｇ)を加え、撹拌を、５０℃で２時間、次に５５℃で４時間続けた。水(５００ml)を加え、混合物をｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテル(２×３００ml)で抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、副題化合物を油状物として得た(４７.４５ｇ, ６７％)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.47 (9H, s), 1.67 (2H, td), 1.85-1.93 (2H, m), 2.94 (2H, s), 3.39 (2H, td), 3.65-3.80 (2H, m), 6.67 (1H, d), 7.06 (1H, d), 7.10 (1H, s).
【００５５】
iii) ５−クロロスピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]
濃塩酸(２３ml)を、テトラヒドロフラン(２３０ml)中の５−クロロスピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−カルボン酸, １,１−ジメチル エステル(４６.４３ｇ)の溶液に加えた。混合物を５０℃で６時間撹拌し、２０℃まで冷却し、水(２３０ml)で希釈し、ｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテル(２×２３０ml)で抽出した。水相を５０％ｗｔ.の水酸化ナトリウム溶液を添加することによってｐＨ＞１０に調節し、ｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテル(３×３００ml)で抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣油状物をテトラヒドロフラン(２４０ml)に溶解し、濃塩酸(１２ml)を加え、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水(１００ml)に溶解した。溶液を、５０％ｗｔ.の水酸化ナトリウム溶液を添加することによってｐＨ＞１０に調節し、ｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテル(３×１００ml)で抽出し、表題化合物を固体として得た(１３.３ｇ, ４５％)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.69-1.76 (2H, m), 1.83-1.87 (2H, m), 2.78-2.84 (2H, m), 2.98-3.03 (4H, m),  6.65 (1H, d), 7.04 (1H, d), 7.13 (1H, s).
APCI-MS: m/z 224/6 [M+H]+
【００５６】
実施例１
８−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−３,４−ジヒドロキノリン−２(１Ｈ)−オン
段階Ｉ：
３−クロロ−Ｎ−(２−ヒドロキシフェニル)プロパンアミド
アセトン(２０ml)中の２−アミノフェノール(２.１８ｇ, ２０mmol)の溶液に、撹拌しながら、アセトン(２０ml)中の塩化 ３−クロロプロパノイル(１.２８ｇ, １０mmol)の溶液を滴下した。混合物を３０分間撹拌し、次に水(５０ml)を加えた。アセトンを真空で除去した。沈殿物を濾過によって集め、乾燥し、副題化合物を得た(１.５３ｇ, ７７％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.75 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (m, 2H), 6.76 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 6.2 Hz, 2H).
APCI-MS: m/z 200 (MH+).
【００５７】
段階II：
８−ヒドロキシ−３,４−ジヒドロキノリン−２(１Ｈ)−オン
３−クロロ−Ｎ−(２−ヒドロキシフェニル)プロパンアミド(０.２５ｇ, １.２５mmol)、およびＡｌＣｌ３(０.５ｇ)の混合物を、１３０℃で５時間撹拌しながら加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水(３ml)でクエンチした。得られた懸濁液を酢酸エチル(３×５ml)で抽出した。合わせた抽出物から溶媒を蒸発させ、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘプタン)によって精製し、無色の結晶を得た(９５mg, ４７％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.64 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.65 (m, 2H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.5 Hz, 2H).
APCI-MS: m/z 164 (MH+).
【００５８】
段階III：
５−クロロ−１'−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル]−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]
乾燥エタノール(５ml)中の５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](０.２２ｇ, １mmol)および(２Ｒ)−２−(クロロメチル)オキシラン(９２mg, １mmol)の溶液を、室温で３６時間撹拌した。ナトリウム メトキシドのメタノール溶液(０.５Ｍ, ２ml)を滴下し、撹拌を室温で１時間続けた。無機沈殿物を濾過によって除去した。溶媒を真空で除去し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール, １：１)によって精製し無色の油状物を得た(０.２０ｇ, ７１％)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.09 (s, 1H), 7.05 (ddd, J = 0.2, 8.2, 2.0 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.13 (sextet, J = 3.4 Hz, 1H), 2.97 (s, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.75 - 2.57 (m,  4H), 2.51 (dd, J = 5.0, 2.7 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.84 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 280 (MH+).
【００５９】
段階IV：
８−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−３,４−ジヒドロキノリン−２(１Ｈ)−オン
ＤＭＦ(１ml)中の、８−ヒドロキシ−３,４−ジヒドロキノリン−２(１Ｈ)−オン(２５mg, ０.１６mmol)、５−クロロ−１'−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル]−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](４０mg, ０.１４mmol)、およびＫ２ＣＯ３(３０mg, ０.２２mmol)の混合物を、１１０℃で２４時間撹拌した。室温まで冷却した後、無機物質を濾過によって除去した。ろ液を真空で濃縮した。セミ分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た(１６mg, ２５％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.50 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.91 - 6.71 (m, 4H), 5.30 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.80 (dd, J = 9.8, 7.4 Hz, 1H), 2.99 (s, 2H), 2.87 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.60 - 2.41 (m, 6H), 1.86 - 1.68 (m, 4H)
APCI-MS: m/z 443 (MH+).
【００６０】
実施例２
８−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}キノリン−２(１Ｈ)−オン
段階Ｉ：
８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン
無水酢酸(２００ml)中のキノリン−８−オール １−オキシド(２０ｇ, １２４mmol)を、９０℃で５時間撹拌した。次に反応混合物を水／氷混合物(１.５Ｌ)に注ぎ、水性濃ＮＨ３を添加することによって中性にした。形成した沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄した。粗生成物を、プロパン−２−オール中に懸濁することによって精製し、石油エーテルを添加し、２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−８−イル アセテートを得た。２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−８−イル アセテートを、水性濃ＨＣｌ(２００ml)中で、９０℃で４時間加熱した。反応混合物を氷冷した水(４００ml)に注ぎ、形成した沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄した。プロパン−２−オール／石油エーテルから再結晶し、副題化合物を得た(１４.１ｇ, ７０％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.46 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 9.5 Hz, 1H)
APCI-MS: m/z 162 (MH+).
【００６１】
段階II：
８−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}キノリン−２(１Ｈ)−オン
表題化合物を、８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(２８mg, ０.１mmol)から、実施例１の段階IVに記載された手順を用いて製造した。分取ＨＰＬＣによって精製し、４４mgを得た(３８％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.17 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.10 (m, 3H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 9.0, 6.8 Hz, 1H), 3.00 (s, 2H), 2.67 (br.s, 1H), 2.60 - 2.41 (m, 5H, 溶媒のシグナルと一部かぶさっている), 1.86 - 1.69 (m, 4H)
APCI-MS: m/z 441 (MH+).
【００６２】
実施例３
５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３(４Ｈ)−オン
段階Ｉ：
２−アミノベンゼン−１,３−ジオール
エタノール(１００ml)中の、２−ニトロベンゼン−１,３−ジオール(５ｇ, ３２.２mmol)、および１０％ Ｐｄ／炭素(２３０mg)の混合物を、Ｈ２で、大気圧で終夜水素化した。反応混合物をセライトで濾過した。エタノールを蒸発によって除去し、副題化合物を得た(４ｇ, ９９％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.81 (br.s, 2H), 6.24 (m, 3H), 3.81 (br.s, 2H).
APCI-MS: m/z 126.0 (MH+).
【００６３】
段階II：
２−クロロ−Ｎ−(２,６−ジヒドロキシフェニル)アセトアミド
蒸留水(１８８ml)中のＫＨ２ＰＯ４(１７.２ｇ, １２６.３mmol)およびＫ２ＨＰＯ４(８.２ｇ, ３５.７mmol)を、アルゴンを混合物に０.５時間通気することによって脱酸素化した。２−アミノベンゼン−１,３−ジオール(１ｇ, ８.０mmol)を、該緩衝溶液に加え、塩化クロロアセチル(０.６４ml, ８.０mmol)を、反応混合物にゆっくりと加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温で１.５時間撹拌した。水を凍結乾燥によって除去し、残渣をＤＣＭ中の２０％ ＭｅＯＨに溶解した。不溶性の塩を濾過によって除去し、溶媒を蒸発させ、副題化合物を得た。これを精製することなく次の段階に用いた。
APCI-MS: m/z 202.0 (MH+).
【００６４】
段階III：
５−ヒドロキシ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３(４Ｈ)−オン
２−クロロ−Ｎ−(２,６−ジヒドロキシフェニル)アセトアミド(１.９９ｇ, ９.８８mmol)を、１０％ 水性Ｋ２ＣＯ３(１５０ml)に溶解し、該溶液を４０℃で４５分間加熱した。冷却後、２Ｍ ＨＣｌで中性にし、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させ、粗製の物質を得た(０.５４ｇ, 段階IIおよびIIIからの全収率 ４１％)。
APCI-MS: m/z 166.0 (MH+).
【００６５】
段階IV：
５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３(４Ｈ)−オン
５−ヒドロキシ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３(４Ｈ)−オン(６４.７mg, ０.３８mmol)、５−クロロ−１'−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル]−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](１０５.３mg, ０.３８mmol)、Ｋ２ＣＯ３(１０８.７mg, ０.７５mmol)、およびＤＭＦ(４ml)の混合物を、１１０℃で終夜加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルと水の層間に分配した。有機層を水で洗浄し、次に蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ(溶出液：[アセトニトリル／水])によって精製し、表題化合物を得た(８mg, ４.６％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.23 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.20 (br.s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.00 (s, 2H), 2.72-2.41 (br.m, 6H, 溶媒のシグナルと一部かぶさっている), 1.79 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 445.2 (MH+).
【００６６】
実施例４
８−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン トリフルオロ酢酸塩
段階Ｉ：
８−ヒドロキシキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
２−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸(１９５mg, １.２８mmol)、尿素(２４３mg, ４.０mmol)、およびＮＭＰ(１０ml)を、マイクロ波オーブン(２００℃, ２５０Ｗ)中で２０分間加熱した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣ(溶出液：[アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸])によって精製し、副題化合物を得た(６５mg, ２９％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.19 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 7.35 
(dd, J = 7.8, 0.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.8 Hz, 1H).
APCI-MS: m/z 178.9 (MH+).
【００６７】
段階II：
８−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン  トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、８−ヒドロキシキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(６５.１mg, ０.３７mmol)から、実施例３の段階IVの手順を用いて製造した。分取ＨＰＬＣ(溶出液：[アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸])によって精製し、表題化合物を得た(６mg, ２.９％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.40 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.52 (br.s, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.43 (br.s, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.64-3.17 (br.m, 6H, 溶媒のシグナルと一部かぶさっている), 3.12 (s, 2H), 2.22-2.03 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 458.2 (MH+).
【００６８】
実施例５
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(１−ナフチルオキシ)プロパン−２−オール トリフルオロ酢酸塩
１−ナフトール(１００μＬ, ジメチルホルムアミド中０.５Ｍ)、(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル ３−ニトロベンゼンスルホネート(１００μＬ, ジメチルホルムアミド中０.５Ｍ)、および炭酸セシウム(１３mg, ０.０４mmol)のスラリーを、室温で終夜撹拌し、次に水およびジクロロメタンの層間に分配した。有機相を蒸発させ、得られた粗製の(２Ｓ)−２−[(１−ナフチルオキシ)メチル]オキシランを、エタノール(４００μＬ)に溶解し、５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](１００μＬ, ジメチルホルムアミド中０.５Ｍ)を加えた。混合物を終夜還流し、溶媒を蒸発させた。セミ分取ＨＰＬＣ(移動相としてアセトニトリル／水(０.１％ トリフルオロ酢酸))によって精製を行った。純粋なフラクションを集め、プールし、蒸発させ、表題化合物を得た。
APCI-MS m/z: 424 [MH+]
【００６９】
下記の実施例６から１９は、実施例５に記載された方法と類似の方法によって製造された。
実施例６
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−[(６−メチル−２−ニトロピリジン−３−イル)オキシ]プロパン−２−オール トリフルオロ酢酸塩
APCI-MS m/z: 434 [MH+]
【００７０】
実施例７
１−(６−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４,７−ジメトキシ−１−ベンゾフラン−５−イル)エタノン トリフルオロ酢酸塩
APCI-MS m/z: 516 [MH+]
【００７１】
実施例８
(２Ｓ)−１−[(６−クロロピリジン−２−イル)オキシ]−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロパン−２−オール トリフルオロ酢酸塩
APCI-MS m/z: 409 [MH+]
【００７２】
実施例９
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−{[７−(トリフルオロメチル)キノリン−４−イル]オキシ}プロパン−２−オール トリフルオロ酢酸塩
APCI-MS m/z: 493 [MH+]
【００７３】
実施例１０
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−[(２−ヨード−６−メチルピリジン−３−イル)オキシ]プロパン−２−オール トリフルオロ酢酸塩
APCI-MS m/z: 515 [MH+]
【００７４】
実施例１１
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−{[５−(シクロプロピルメチル)−６−メチル−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル]オキシ}プロパン−２−オール トリフルオロ酢酸塩
APCI-MS m/z: 521 [MH+]
【００７５】
実施例１２
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(キノリン−８−イルオキシ)プロパン−２−オール トリフルオロ酢酸塩
APCI-MS m/z: 425 [MH+]
【００７６】
実施例１３
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(イソキノリン−５−イルオキシ)プロパン−２−オール トリフルオロ酢酸塩
APCI-MS m/z: 425 [MH+]
【００７７】
実施例１４
(２Ｓ)−１−[(６−ブロモキナゾリン−４−イル)オキシ]−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロパン−２−オール トリフルオロ酢酸塩
APCI-MS m/z: 505 [MH+]
【００７８】
実施例１５
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−{[２−(２−チエニル)−６−(トリフルオロメチル)ピリミジン−４−イル]オキシ}プロパン−２−オール トリフルオロ酢酸塩
APCI-MS m/z: 526 [MH+]
【００７９】
実施例１６
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(キノリン−５−イルオキシ)プロパン−２−オール トリフルオロ酢酸塩
APCI-MS m/z: 425 [MH+]
【００８０】
実施例１７
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−[(２,３,４−トリクロロ−１−ナフチル)オキシ]プロパン−２−オール トリフルオロ酢酸塩
APCI-MS m/z: 526 [MH+]
【００８１】
実施例１８
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−{[１−(１,３−ジチオラン−２−イル)−２−ナフチル]オキシ}プロパン−２−オール トリフルオロ酢酸塩
APCI-MS m/z: 528 [MH+]
【００８２】
実施例１９
(２Ｓ)−１−{[５−ブチル−６−(メトキシメチル)−２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]オキシ}−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロパン−２−オール トリフルオロ酢酸塩
APCI-MS m/z: 524 [MH+]
【００８３】
実施例２０
(２Ｓ)−１−[(２−アミノ−１,３−ベンゾチアゾール−４−イル)オキシ]−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロパン−２−オール
段階Ｉ：
２−アミノ−１,３−ベンゾチアゾール−４−オール
ＣＨ２Ｃｌ２(１０ml)中の４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２−アミン(３６０mg, ２mmol)の冷却(氷−水浴)した溶液に、ＢＢｒ３のＣＨ２Ｃｌ２溶液(１Ｍ, ５ml, ５mmol)をゆっくりと加えた。添加完了後、氷浴を除き、反応混合物を室温で２４時間撹拌し、０℃まで冷却し、メタノール(３ml)でクエンチした。３０分間撹拌した後、揮発成分を真空で除去した。残渣を酢酸エチル(１００ml)に溶解し、水性ＮａＨＣＯ３(３×１０ml)で、そしてＨ２Ｏ(１０ml)で連続して洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製の副題化合物を得た(２７０mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.20 (s, 1H); 7.20 (s, 2H); 7.05 (dd, J = 0.8, 7.7 Hz, 1H); 6.82 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 6.64 (dd, J = 0.8, 7.8 Hz, 1H).
【００８４】
段階II：
(２Ｓ)−１−[(２−アミノ−１,３−ベンゾチアゾール−４−イル)オキシ]−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロパン−２−オール
ＤＭＦ(３ml)中の、２−アミノ−１,３−ベンゾチアゾール−４−オール(１００mg, ０.６mmol)、(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル−３−ニトロベンゼンスルホネート(１５６mg, ０.６mmol)、およびＣｓ２ＣＯ３(１９５mg, ０.６mmol)の混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルおよびＨ２Ｏの層間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](１３４mg, ０.６mmol)を、ろ液に加え、溶液を真空で濃縮した。残渣をエタノール(３ml)に溶かし、７５℃で３時間撹拌した。揮発成分を真空で除去し、残渣をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー(０.２％ アンモニア含有ＣＨ２Ｃｌ２中 ０〜２％メタノール)によって精製し、表題化合物を得た(６０mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.41 (s, 2H); 7.24 (m, 2H); 7.09 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H); 6.94 (t, J = 7.9 Hz, 1H); 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 4.82 (s, 1H); 4.08 (m, 1H); 3.98 (m, 2H); 3.00 (s, 2H); 2.68-2.38 (m, 6H); 1.80 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 446 [MH+].
【００８５】
実施例２１
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−[(２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−４−イル)オキシ]プロパン−２−オール
段階Ｉ：
Ｎ−(２−メトキシフェニル)エタンチオアミド
酢酸エチル(６０ml)中の、Ｎ−(２−メトキシフェニル)アセトアミド(２.４ｇ, １５mmol)、およびＰ２Ｓ５(６.６６ｇ, １５mmol)の懸濁液を、２時間還流し、室温まで冷却し、水性ＮａＨＣＯ３およびＣＨ２Ｃｌ２の層間に分配した。層を分離し、有機層を、水性ＮａＨＣＯ３で、そしてＨ２Ｏで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー(石油スピリッツ４０−６０中 ０〜２０％酢酸エチル)によって精製し、副題化合物を得た(１.１６ｇ)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.70 (br.s, 1H); 9.00 (dd, J = 1.2, 8.1 Hz, 1H); 7.18 (m, 1H); 7.05 - 6.94 8m, 2H); 3.94 (s, 3H); 2.79 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 182 [MH+].
【００８６】
段階II：
４−メトキシ−２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール
ＮａＯＨ水溶液(４％ｗｔ, ２５ml)を、Ｎ−(２−メトキシフェニル)エタンチオアミドにゆっくりと加え、次に水(１９ml)中のフェリシアン化カリウム(４.３６ｇ, １３.２４mmol)の溶液を加えた。添加完了後、反応混合物を室温で終夜撹拌し、次にジエチルエーテル(３×３０ml)で抽出した。合わせた有機層を水(３×１０ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー(０.２％アンモニア含有ジクロロメタン中 ０〜０.８％メタノール)によって精製し、副題化合物を得た(３１５mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.41 (dd, J = 0.9, 8.1 Hz, 1H); 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H); 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 4.01 (s, 3H); 2.83 (s, 3H). 
APCI-MS: m/z 180 [MH+].
【００８７】
段階III：
２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−４−オール
ジクロロメタン(８ml)中の４−メトキシ−２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール(３１０mg, １.７３mmol)の冷却した(氷−水浴)溶液に、ＢＢｒ３のジクロロメタン溶液(１Ｍ, ４.３２ml, ４.３２mmol)を、ゆっくりと加えた。添加完了後、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次に反応混合物を氷−水浴で冷却し、メタノール(２ml)でクエンチした。氷浴を除去し、反応混合物を２０分間撹拌した。揮発成分を真空で除去し、残渣を酢酸エチル(２００ml)に溶解し、水性ＮａＨＣＯ３で、そして水で連続して洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー(０.２％アンモニア含有ジクロロメタン中 ０〜０.９％メタノール)によって精製し、副題化合物を得た(１４０mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.01 (br.s, 1H); 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H); 6.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 2.81 (s, 3H).
【００８８】
段階IV：
２−メチル−４−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]−１,３−ベンゾチアゾール
ＤＭＦ(５ml)中の、２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−４−オール(１００mg, ０.６mmol)、(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル−３−ニトロベンゼンスルホネート(１５６mg, ０.６mmol)、およびＣｓ２ＣＯ３(２５４mg, ０.７８mmol)の混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルと水の層間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、シリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー(石油スピリッツ４０−６０中 ０〜４０％酢酸エチル)によって精製し、副題化合物を得た(９５mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H); 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 4.45 (dd, J = 3.7, 11.5 Hz, 1H); 4.30 (dd, J = 5.5, 11.5 Hz, 1H); 3.56 (m, 1H); 2.95 (t, J = 4.5 Hz, 1H); 2.86 (s, 3H); 2.80 (dd, J = 2.6, 4.9 Hz, 1H).
【００８９】
段階Ｖ：
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−[(２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−４−イル)オキシ]プロパン−２−オール
エタノール(１.５ml)中の、５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](３７mg, ０.１６７mmol)、および２−メチル−４−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]−１,３−ベンゾチアゾール(３５mg, ０.１６７mmol)の混合物を、７８℃で４時間撹拌し、室温まで冷却し、揮発成分を真空で除去した。残渣を、シリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー(０.２％アンモニア含有ジクロロメタン中 ０〜１％メタノール)によって精製し、表題化合物を得た(４２mg)。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H); 7.14 (s, 1H); 7.04 (m, 2H); 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 4.32 - 4.23 (m, 2H); 4.06 (dd, J = 6.5, 9.3 Hz, 1H); 3.01 (s, 2H); 2.84 (s, 3H); 2.79 - 2.64 (m, 6H); 1.99-1.81 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 445 [MH+].
【００９０】
実施例２２
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−[(２−メチル−１−ベンゾフラン−４−イル)オキシ]プロパン−２−オール
段階Ｉ：
２−メチル−１−ベンゾフラン−４−オール
T. Reichstein, R. Hirt, Helv. Chim. Acta 1933, 16, 121 - 125 に記載された通りに製造した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.09 - 7.03 (m, 2H), 6.61 (dd, J = 6.6, 2.0 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.56 (br. s, 1H), 2.44 (s, 3H)
【００９１】
段階II：
２−メチル−４−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]−１−ベンゾフラン
ＤＭＦ(３ml)中の、２−メチル−１−ベンゾフラン−４−オール(６６mg, ０.４５mmol)、(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル−３−ニトロベンゼンスルホネート(１１５mg, ０.４５mmol)、およびＣｓ２ＣＯ３(１７６mg, ０.５４mmol)の混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルと水の層間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、シリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー(酢酸エチル／ｎ−ヘプタン, １：１)によって精製し、副題化合物を得た(７２mg, ７８％)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.15 - 7.07 (m, 2H), 6.63 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.34 (dd, J = 11.1, 3.1 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 11.1, 5.6 Hz, 1H), 3.42 (m, 1H), 2.93 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 4.9, 2.6 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H)
【００９２】
段階III：
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−[(２−メチル−１−ベンゾフラン−４−イル)オキシ]プロパン−２−オール
エタノール(２ml)中の、５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](３７mg, ０.１７mmol)、および２−メチル−４−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]−１−ベンゾフラン(３４mg, ０.１７mmol)の混合物を、７８℃で終夜撹拌し、室温まで冷却し、揮発成分を真空で除去した。アセトニトリル／０.１％トリフルオロ酢酸を含有する水を移動相としたセミ分取ＨＰＬＣによって精製を行い、表題化合物を得た(５４mg, ５９％)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.18 - 7.07 (m, 4H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.47 (s,  1H), 4.60 (m, 1H), 4.27 (dd, J = 9.6, 4.3 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 9.4, 7.6 Hz, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.44 - 3.25 (m, 4H), 3.10 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.41 (q, J = 17.1 Hz, 2H), 2.15 (t, J = 13.5 Hz, 2H)
APCI-MS: m/z 428 [MH+].
【００９３】
実施例２３
３−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}イソニコチン酸
段階Ｉ：
３−ヒドロキシイソニコチン酸エチル
方法Ａ：３−ヒドロキシイソニコチン酸(９７４mg, ７.０mmol)、および１,１'−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール(ＣＤＩ)(１.３ｇ, ８mmol)を、ＴＨＦ(１０ml)中で、７０℃で１時間撹拌した。混合物を、エタノール(１００ml)中のナトリウム エチレート(０.５ｇ, ７mmol)の溶液に溶解した。真空で蒸発後、ＤＣＭおよび１Ｍ 炭酸水素ナトリウム溶液から抽出し、副題化合物を洗浄した有機相から黄色の固体として単離した(８０３mg, ６９％)。
【００９４】
方法Ｂ：エタノール(２５ml)中の３−ヒドロキシイソニコチン酸(０.５６ｇ, ４mmol)のスラリーに、塩化チオニル(２.３５ml, ３２mmol)を、０℃で加えた。混合物を１５時間還流した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をＤＣＭおよび１Ｍ 炭酸水素ナトリウム溶液の層間に分配した。副題化合物を洗浄した有機相から黄色の固体として得た(０.６３ｇ, ９４％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.37 (br. s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.46 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
APCI-MS: m/z 168 [MH+]
【００９５】
段階II：
３−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]イソニコチン酸エチル
１−メチル−２−ピロリジノン(ＮＭＰ)(９ml)に溶解させた３−ヒドロキシイソニコチン酸エチル(７７２mg, ４.６mmol)および(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル−３−ニトロベンゼンスルホネート(１.２ｇ, ４.６mmol)に、炭酸セシウム(１.６ｇ, ５mmol)を加えた。混合物をＮ２下で環境温度で１５時間撹拌した。水および酢酸エチルから抽出し、洗浄し、乾燥し、有機相を濃縮した後、副題生成物を黒色の油状物として得た(０.６６ｇ, ６４％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 8.35 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 2.8 Hz, J = 11.0 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.15 (dd, J = 5.3 Hz, J = 11.0 Hz, 1H), 3.42 - 3.35 (m,  1H), 2.91 (dd, J = 4.1 Hz, 5.0 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 2.7 Hz, J = 5.0 Hz, 1H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
APCI-MS: m/z 224 [MH+]
【００９６】
段階III：
３−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}イソニコチン酸
５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](６５３mg, ２.９mmol)、および３−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]イソニコチン酸エチル(６５０mg, ２.９mmol)を、エタノール(６ml)に溶解し、８０℃で１５時間撹拌した。無水酢酸(０.３ml, ３mmol)を、何れかの未反応の５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]をトラップするためにアミドとして加えた。水酸化カリウム溶液(２.５Ｍ)の添加によってｐＨを１０に調節し、混合物を環境温度で３時間撹拌した。ＴＦＡをｐＨ＜２になるまで加え、溶媒を真空で除去した。得られた粗製の生成物を、水および０.１％ＴＦＡ含有アセトニトリルを移動相として用いて、分取ＨＰＬＣによって精製した。表題生成物を黄色の非晶形固体として得た(ビス(トリフルオロ酢酸)塩, １.１５ｇ, ６１％)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.60 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.54 - 4.45 (m, 1H), 4.41 - 4.34 (m, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 1H), 3.82 - 3.63 (m, 1H), 3.58 - 3.37 (m, 4H), 3.14 (s, 2H), 2.31 - 2.14 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 419 [MH+]
【００９７】
実施例２４
３−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−Ｎ−メチルイソニコチンアミド
ＴＨＦ(４ml)中の３−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}イソニコチン酸 ビス(トリフルオロ酢酸)塩(実施例２３参照)(３８mg, ９１μmol)およびＴＥＡ(３５μＬ, ２３０μmol)の溶液に、撹拌しながら、クロロ炭酸エチル(２０μＬ, ２３０μmol)を加え、混合物を環境温度で３０分間撹拌した。メチルアミン(ＴＨＦ中２Ｍ溶液, １２５μＬ, ２３０μmol)を加え、混合物を１時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をナトリウム メトキシド溶液(メタノール中１Ｍ, ３ml)に溶解し、環境温度で３０分間撹拌した。過剰のナトリウム メトキシドを中和し、粗生成物を、シリカのＲＰ  ＨＰＬＣによって、１Ｌ当たり２mlの２５％アンモニアを含有するアセトニトリルおよび水を移動相として用いて精製した。表題化合物を非晶形固体として得た(１６mg, ４０％)。
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δ 8.58 (s, 1H), 8.45 - 8.30 (br. s, 1H), 8.34 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H),  6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.57 - 4.47 (m, 1H), 4.33 - 4.20 (m, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.91 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.87 - 2.57 (m,  6H), 2.00 - 1.79 (m,  4H)
APCI-MS: m/z 432 [MH+]
【００９８】
実施例２５
(３Ｓ)−１−(３−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}イソノコチノイル)ピロリジン−３−オール
ＴＨＦ(３ml)中の３−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}イソニコチン酸 ビス(トリフルオロ酢酸)塩(実施例２３参照)(６５mg, ０.１mmol)の溶液、および１,１'−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール(ＣＤＩ)(３６mg, ０.２２mmol)を、７０℃で３０分間撹拌した。(３Ｓ)−ピロリジン−３−オール(３０mg, ０.３３mmol)を加え、混合物を７０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の層間に分配した(ｐＨ≒１０)。洗浄した有機相から得た粗生成物を、ＲＰ  ＨＰＬＣによって、０.１％のＴＦＡを含有するアセトニトリルおよび水を用いて精製した。表題生成物を白色の無晶形固体として得た(３１mg, ４０％)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.66 (s, 0.5H), 8.64 (s, 0.5H), 8.474 (d, J = 5.2 Hz, 0.5H), 8.469 (d, J = 5.2 Hz, 0.5H), 7.66 (d, J = 5.5 Hz, 0.5H), 7.65 (d, J = 5.5 Hz, 0.5H), 7.20 (s,  1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 0.5H), 4.52 - 4.45 (m, 1H), 4.45 - 4.41 (m,  0.5H), 4.37 - 4.28 (m,  2H), 3.84 - 3.33 (m, 9H), 3.20 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.13 (s, 2H), 2.27 - 1.93 (m, 6H) (アトロプ異性体の混合物, 比１：１).
APCI-MS: m/z 488 [MH+]
【００９９】
ＴＨＰ−１走化性アッセイ
まえおき
該アッセイは、ヒトの単球細胞株 ＴＨＰ−１における ＭＩＰ−１α ケモカインによって誘発される走化性応答を測定する。標準濃度のＭＩＰ−１α ケモカインに対する走化性応答を抑制する能力で化合物を評価した。
【０１００】
方法
ＴＨＰ−１細胞の培養
細胞を冷凍したアリコートから ３７℃で素早く解凍し、抗生物質を含まない Glutamax と１０％ 熱不活性化ウシ胎児血清を加えた５mlのＲＰＭＩ−１６４０培地(ＲＰＭＩ＋１０％ ＨＩＦＣＳ)を含む２５cmのフラスコ中に再度懸濁する。３日後、培地を捨て、新しい培地に取り換える。
【０１０１】
ＴＨＰ−１細胞を、慣例の方法で、１０％ 熱不活性化ウシ胎児血清と glutamax を加えた 抗生物質を含まないＲＰＭＩ−１６４０培地中で培養する。細胞の最適な成長には、細胞を３日毎に継代すること、および継代培養の最小密度が４×１０５個／mlであることを要する。
【０１０２】
走化性アッセイ
細胞をフラスコから取り、ＲＰＭＩ＋１０％ ＨＩＦＣＳ＋ glutamax 中で遠心分離することによって洗浄する。次に、細胞を、２×１０７個／mlで、calcein-AM (１mlとしたとき最終濃度５×１０−６Ｍとなるストック溶液５μｌ)を加えた新しい培地(ＲＰＭＩ＋１０％ ＨＩＦＣＳ＋ glutamax)中で再度懸濁する。穏やかに混合した後、細胞を、ＣＯ２インキュベーター中、３７℃で３０分間インキュベートする。次に細胞を培地で５０mlに希釈し、４００×Ｇで遠心分離することによって、２回洗浄する。次に、ラベルされた細胞を、１×１０＋７個／mlの細胞濃度で再度懸濁し、等容積のＭＩＰ−１α アンタゴニスト(１０−１０Ｍから１０−６Ｍの最終濃度)で、加湿ＣＯ２インキュベーター中、３７℃で３０分間インキュベートする。
【０１０３】
走化性を、８μｍのフィルターを用いた Neuroprobe 96-well chemotaxis plates (cat no. 101-8)を用いて行う。様々な濃度のアンタゴニストもしくはビークルを加えた３０μｌの化学誘引物質を、プレートの下のウェル３個に加える。次にフィルターを注意深く上に置き、そしてアンタゴニストもしくはビークルに対応する濃度で前もってインキュベートした２５μｌの細胞を、フィルター表面に加える。次に、プレートを加湿ＣＯ２インキュベーター中、３７℃で２時間インキュベートする。表面上に残った細胞を吸着させることによって除き、そしてプレート全体を２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離する。次にフィルターを除き、下のウェルに移動した細胞を、calcein-AM を伴う細胞の蛍光によって定量する。次に細胞の移動を、ブランクの値を引いた後、蛍光単位で表す。値は、その蛍光強度を既知の数のラベルされた細胞の蛍光強度と比較することによって、％移動度に標準化する。アンタゴニストの効果を、移動した細胞の数をビークルと比較した場合の％阻害として計算する。
【国際調査報告】
2007513151.tif 000019
2007513151.tif 000020
2007513151.tif 000021
2007513151.tif 000022
2007513151.tif 000023