(57)【要約】２，４−ジオキソ−３−キナゾリニルアリールスルホニル尿素が提供され、これらは、特に、血栓症および血栓症関連病態または障害の治療において、ＡＤＰ血小板の凝集を阻止するのに有用である。本出願は、より有効な血小板ＡＤＰレセプターインヒビターを提供する。特に、本出願は、心血管疾患（特に、血栓症に関連する心血管疾患）の予防および／または処置において有用である抗血栓活性を有する血小板ＡＤＰレセプターインヒビターを提供する。
2007507551.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式：
【化１】
2007507551.tif 000090
を有する化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩であって、
Ｒは、ＨおよびＣ１〜６アルキルからなる群より選択されるメンバーである；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルおよびＣ３〜５シクロアルキル−アルキルからなる群より選択されるメンバーである；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａからなる群より選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ２ａは、Ｃ１〜６アルコキシおよび（Ｃ１〜６アルキル）０〜２アミノからなる群より選択されるメンバーである；
Ｌは、１個〜３個の炭素連結基であり、該炭素連結基は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群より選択される；
Ｌ１は、連結基であり、該連結基は、結合および−ＣＨ２−からなる群より選択される；
Ｌ２は、連結基であり、該連結基は、結合、−ＮＨ−および−ＣＨ２−からなる群より選択される；
Ａｒ１は、芳香環であり、該芳香環は、ベンゼン、ピリジンおよびピリミジンからなる群より選択され、それらの各々は、必要に応じて、１個〜２個のＲ３置換基で置換されており、
ここで、各Ｒ３は、別個に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルコキシ、（Ｃ１〜６アルキル）０〜２アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ３ｂ、−（ＣＨ２）ｍＯＲ３ｂ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ３ｂ）２および−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ３ｂ）２からなる群より選択され、
ここで、該下付き文字ｍは、１〜３の整数であり、各Ｒ３ａは、別個に、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、（Ｃ１〜６アルキル）０〜２アミノからなる群より選択されるメンバーであり、そして各Ｒ３ｂは、別個に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルカノイルからなる群より選択されるメンバーであり、必要に応じて、窒素に結合された２個のＲ３ｂ基は、窒素原子と組み合わされて、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する；
Ａｒ２は、５員〜６員の単環式環系または９員〜１０員の縮合二環式芳香族環系であり、該環系は、環の頂点として、必要に応じて、１個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、該環系は、必要に応じて、１個〜３個のＲ４置換基で置換されており、
ここで、該Ｒ４置換基の各々は、別個に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルコキシ、（Ｃ１〜６アルキル）０〜２アミノおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａからなる群より選択され、
ここで、各Ｒ４ａは、別個に、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよび（Ｃ１〜６アルキル）０〜２アミノからなる群より選択されるメンバーである；
該下付き文字ｔは、Ｌ２が結合である場合には、０または１であり、そしてＬ２が−ＮＨ−および−ＣＨ２−から選択される場合には、１である、
化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、ＨまたはＣ１〜４アルキルである；Ｌが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−および−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群より選択される；Ｌ１が、結合であり、そしてＲ２が、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨおよび−ＣＯＮＨ２からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒ１が、ベンゼン環であり、該ベンゼン環が、必要に応じて、１個〜２個のＲ３置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ１が、ピリジン環であり、該ピリジン環が、必要に応じて１個〜２個のＲ３置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒ１が、ピリミジン環であり、該ピリミジン環が、必要に応じて１個〜２個のＲ３置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒ２が、ベンゼンまたはナフタレンであり、それらの各々が、必要に応じて、１個〜３個のＲ４置換基で置換されている、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒ２が、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、チアジアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ベンゾチオフェン、インドール、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾールおよびベンゾチアゾールからなる群より選択され、それらの各々が、必要に応じて、１個〜３個のＲ４置換基で置換されている、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、ＨまたはＣ１〜４アルキルである；Ｌが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−および−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群より選択される；Ｌ１が、結合であり、そしてＲ２が、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨおよび−ＣＯＮＨ２からなる群より選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、ＨまたはＣ１〜４アルキルである；Ｌが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−および−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群より選択される；Ｌ１が、結合であり、そしてＲ２が、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨおよび−ＣＯＮＨ２からなる群より選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
次式：
【化２】
2007507551.tif 000091
を有する、請求項１に記載の化合物であって、
ここで、該下付き文字ｎ１およびｎ２は、それぞれ別個に、０〜２の整数を表わす、
化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、Ｈである；Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨおよび−ＣＯＮＨ２からなる群より選択される；各Ｒ３は、存在する場合には、別個に、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ３ｂおよび−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ３ｂ）２からなる群より選択され、ここで、該下付き文字ｍが、１または２であり、そして各Ｒ３ｂが、別個に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルカノイルからなる群より選択される；そして各Ｒ４は、存在する場合には、別個に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルコキシおよび（Ｃ１〜６アルキル）０〜２アミノからなる群より選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、ハロゲンであり、そして前記チエニル環の５位に結合されている；そして各Ｒ４は、存在する場合には、別個に、ハロゲン、シアノおよびＣ１〜６アルキルからなる群より選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
図１〜４において提供される化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａｒ２が、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、チアジアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジンおよびピリミジンからなる群より選択され、それらの各々が、必要に応じて、１個〜２個のＲ４置換基で置換されている、請求項３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、ＨまたはＣ１〜４アルキルである；Ｌが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−および−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群より選択される；そしてＲ２が、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨおよび−ＣＯＮＨ２からなる群より選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａｒ２が、ベンゾチオフェン、インドール、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾールおよびベンゾチアゾールからなる群より選択され、それらの各々が、必要に応じて、１個〜２個のＲ４置換基で置換されている、請求項３に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、ＨまたはＣ１〜４アルキルである；Ｌが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−および−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群より選択される；そしてＲ２が、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ≡−ＣＨおよび−ＣＯＮＨ２からなる群より選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
次式：
【化３】
2007507551.tif 000092
を有する、請求項１に記載の化合物であって、
ここで、該下付き文字ｎ１およびｎ２は、それぞれ別個に、０〜２の整数を表わす、
化合物。
【請求項１９】
Ａｒ２が、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、チアジアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジンおよびピリミジンからなる群より選択され、それらの各々が、必要に応じて、１個〜２個のＲ４置換基で置換されている、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が、Ｈである；Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨおよび−ＣＯＮＨ２からなる群より選択される；各Ｒ３は、存在する場合には、別個に、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ３ｂおよび−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ３ｂ）２からなる群より選択され、ここで、該下付き文字ｍが、１または２であり、そして各Ｒ３ｂが、別個に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルカノイルからなる群より選択される；そして各Ｒ４は、存在する場合には、別個に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルコキシおよび（Ｃ１〜６アルキル）０〜２アミノからなる群より選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が、ハロゲンであり、そして前記チエニル環の５位に結合されている；そして各Ｒ４は、存在する場合には、別個に、ハロゲン、シアノおよびＣ１〜６アルキルからなる群より選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ａｒ２が、ベンゾチオフェン、インドール、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾールおよびベンゾチアゾールからなる群より選択され、それらの各々が、必要に応じて、１個〜２個のＲ４置換基で置換されている、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が、Ｈである；Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨおよび−ＣＯＮＨ２からなる群より選択される；各Ｒ３は、存在する場合には、別個に、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ３ｂおよび−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ３ｂ）２からなる群より選択され、ここで、該下付き文字ｍが、１または２であり、そして各Ｒ３ｂが、別個に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルカノイルからなる群より選択される；そして各Ｒ４は、存在する場合には、別個に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルコキシおよび（Ｃ１〜６アルキル）０〜２アミノからなる群より選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２が、ハロゲンであり、そして前記チエニル環の５位に結合されている；そしてＲ４は、存在する場合には、ハロゲン、シアノおよびＣ１〜６アルキルからなる群より選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
次式：
【化４】
2007507551.tif 000093
を有する、請求項１に記載の化合物であって、
ここで、該下付き文字ｎ１およびｎ２は、それぞれ別個に、０〜２の整数を表わす、
化合物。
【請求項２６】
Ａｒ２が、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、チアジアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジンおよびピリミジンからなる群より選択され、それらの各々が、必要に応じて、１個〜２個のＲ４置換基で置換されている、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１が、Ｈである；Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨおよび−ＣＯＮＨ２からなる群より選択される；各Ｒ３は、存在する場合には、別個に、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ３ｂおよび−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ３ｂ）２からなる群より選択され、ここで、該下付き文字ｍが、１または２であり、そして各Ｒ３ｂが、別個に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルカノイルからなる群より選択される；そして各Ｒ４は、存在する場合には、別個に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルコキシおよび（Ｃ１〜６アルキル）０〜２アミノからなる群より選択される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２が、ハロゲンであり、そして前記チエニル環の５位に結合されている；そして各Ｒ４は、存在する場合には、別個に、ハロゲン、シアノおよびＣ１〜６アルキルからなる群より選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ａｒ２が、ベンゾチオフェン、インドール、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾールおよびベンゾチアゾールからなる群より選択され、それらの各々が、必要に応じて、１個〜２個のＲ４置換基で置換されている、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１が、Ｈである；Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨおよび−ＣＯＮＨ２からなる群より選択される；各Ｒ３は、存在する場合には、別個に、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ３ｂおよび−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ３ｂ）２からなる群より選択され、ここで、該下付き文字ｍが、１または２であり、そして各Ｒ３ｂが、別個に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルカノイルからなる群より選択される；そして各Ｒ４は、存在する場合には、別個に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルコキシおよび（Ｃ１〜６アルキル）０〜２アミノからなる群より選択される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２が、ハロゲンであり、そして前記チエニル環の５位に結合されている；そして各Ｒ４は、存在する場合には、別個に、ハロゲン、シアノおよびＣ１〜６アルキルからなる群より選択される、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
次式：
【化５】
2007507551.tif 000094
を有する、請求項１に記載の化合物であって、
ここで、該下付き文字ｎ１は、０〜２の整数を表わし、そしてＲ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルおよびＣ３〜５シクロアルキル−アルキルからなる群より選択される、
化合物。
【請求項３３】
Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨおよび−ＣＯＮＨ２からなる群より選択される；そして各Ｒ３は、存在する場合には、別個に、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ３ｂおよび−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ３ｂ）２からなる群より選択され、ここで、該下付き文字ｍが、１または２であり、そして各Ｒ３ｂが、別個に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルカノイルからなる群より選択される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ２が、ハロゲンであり、そして前記チエニル環の５位に結合される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
薬学的に受容可能なキャリアと、請求項１〜３４のいずれかに記載の化合物とを含有する、薬学的組成物。
【請求項３６】
薬学的に受容可能なキャリアと、次式：
【化６】
2007507551.tif 000095
を有する化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩とを含有する、薬学的組成物であって、
Ｒは、ＨおよびＣ１〜６アルキルからなる群より選択されるメンバーである；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルおよびＣ３〜５シクロアルキル−アルキルからなる群より選択されるメンバーである；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａからなる群より選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ２ａは、Ｃ１〜６アルコキシおよび（Ｃ１〜６アルキル）０〜２アミノからなる群より選択されるメンバーである；
Ｌは、１個〜３個の炭素連結基であり、該炭素連結基は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群より選択される；
Ｌ１は、連結基であり、該連結基は、結合および−ＣＨ２−からなる群より選択される；
Ｌ２は、連結基であり、該連結基は、結合、−ＮＨ−および−ＣＨ２−からなる群より選択される；
Ａｒ１は、芳香環であり、該芳香環は、ベンゼン、ピリジンおよびピリミジンからなる群より選択され、それらの各々は、必要に応じて、１個〜２個のＲ３置換基で置換されており、
ここで、各Ｒ３は、別個に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルコキシ、（Ｃ１〜６アルキル）０〜２アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ３ｂ、−（ＣＨ２）ｍＯＲ３ｂ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ３ｂ）２および−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ３ｂ）２からなる群より選択され、
ここで、該下付き文字ｍは、１〜３の整数であり、各Ｒ３ａは、別個に、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、（Ｃ１〜６アルキル）０〜２アミノからなる群より選択されるメンバーであり、そして各Ｒ３ｂは、別個に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルカノイルからなる群より選択されるメンバーであり、必要に応じて、窒素に結合された２個のＲ３ｂ基は、該窒素原子と組み合わされて、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する；
Ａｒ２は、５員〜６員の単環式環系または９員〜１０員の縮合二環式芳香族環系であり、該環系は、環の頂点として、必要に応じて、１個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、該環系は、必要に応じて、１個〜３個のＲ４置換基で置換されており、
ここで、該Ｒ４置換基の各々は、別個に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルコキシ、（Ｃ１〜６アルキル）０〜２アミノおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａからなる群より選択され、
ここで、各Ｒ４ａは、別個に、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよび（Ｃ１〜６アルキル）０〜２アミノからなる群より選択されるメンバーである；
該下付き文字ｔは、Ｌ２が結合である場合には、０または１であり、そしてＬ２が−ＮＨ−および−ＣＨ２−から選択される場合には、１である、
薬学的組成物。
【請求項３７】
前記化合物が、次式：
【化７】
2007507551.tif 000096
を有する、請求項３６に記載の薬学的組成物であって、
ここで、該下付き文字ｎ１およびｎ２は、それぞれ別個に、０〜２の整数を表わす、
薬学的組成物。
【請求項３８】
Ｒ１が、Ｈである；Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨおよび−ＣＯＮＨ２からなる群より選択される；各Ｒ３は、存在する場合には、別個に、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ３ｂおよび−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ３ｂ）２からなる群より選択され、ここで、該下付き文字ｍが、１または２であり、そして各Ｒ３ｂが、別個に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルカノイルからなる群より選択される；そして各Ｒ４は、存在する場合には、別個に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルコキシおよび（Ｃ１〜６アルキル）０〜２アミノからなる群より選択される、請求項３７に記載の薬学的組成物。
【請求項３９】
被験体における血栓症を処置するための方法であって、該方法は、
該処置を必要とする被験体に、請求項１〜３４のいずれかに記載の化合物の治療有効量を投与する工程
を包含する、方法。
【請求項４０】
被験体における血栓症を処置するための方法であって、該方法は、
該処置を必要とする被験体に、次式：
【化８】
2007507551.tif 000097
を有する化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の治療有効量を投与する工程
を包含し、
Ｒは、ＨおよびＣ１〜６アルキルからなる群より選択されるメンバーである；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルおよびＣ３〜５シクロアルキル−アルキルからなる群より選択されるメンバーである；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａからなる群より選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ２ａは、Ｃ１〜６アルコキシおよび（Ｃ１〜６アルキル）０〜２アミノからなる群より選択されるメンバーである；
Ｌは、１個〜３個の炭素連結基であり、該炭素連結基は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群より選択される；
Ｌ１は、連結基であり、該連結基は、結合および−ＣＨ２−からなる群より選択される；
Ｌ２は、連結基であり、該連結基は、結合、−ＮＨ−および−ＣＨ２−からなる群より選択される；
Ａｒ１は、芳香環であり、該芳香環は、ベンゼン、ピリジンおよびピリミジンからなる群より選択され、それらの各々は、必要に応じて、１個〜２個のＲ３置換基で置換されており、
ここで、各Ｒ３は、別個に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルコキシ、（Ｃ１〜６アルキル）０〜２アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ３ｂ、−（ＣＨ２）ｍＯＲ３ｂ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ３ｂ）２および−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ３ｂ）２からなる群より選択され、
ここで、該下付き文字ｍは、１〜３の整数であり、各Ｒ３ａは、別個に、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、（Ｃ１〜６アルキル）０〜２アミノからなる群より選択されるメンバーであり、そして各Ｒ３ｂは、別個に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルカノイルからなる群より選択されるメンバーであり、必要に応じて、窒素に結合された２個のＲ３ｂ基は、該窒素原子と組み合わされて、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する；
Ａｒ２は、５員〜６員の単環式環系または９員〜１０員の縮合二環式芳香族環系であり、該環系は、環の頂点として、必要に応じて、１個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、該環系は、必要に応じて、１個〜３個のＲ４置換基で置換されており、
ここで、該Ｒ４置換基の各々は、別個に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルコキシ、（Ｃ１〜６アルキル）０〜２アミノおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａからなる群より選択され、
ここで、各Ｒ４ａは、別個に、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよび（Ｃ１〜６アルキル）０〜２アミノからなる群より選択されるメンバーである；
該下付き文字ｔは、Ｌ２が結合である場合には、０または１であり、そしてＬ２が−ＮＨ−および−ＣＨ２−から選択される場合には、１である、
方法。
【請求項４１】
前記化合物が、第二治療剤と併用して投与され、該第二治療剤が、抗血小板化合物、抗凝固剤、フィブリン溶解剤、抗炎症性化合物、コレステロール降下剤、血圧降下剤およびセロトニンブロッカーからなる群より選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記第二治療剤が、抗血小板化合物であり、該抗血小板化合物が、ＧＰＩＩＢ−ＩＩＩａアンタゴニスト、アスピリン、ホスホジエステラーゼＩＩＩインヒビターおよびトロンボキサンＡ２レセプターアンタゴニストからなる群より選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記第二治療剤が、抗凝固剤であり、該抗凝固剤が、トロンビンインヒビター、クマジン、ヘパリンおよびＬｏｖｅｎｏｘ（登録商標）からなる群より選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記第二治療剤が、抗炎症性化合物であり、該抗炎症性化合物が、非ステロイド性抗炎症剤、シクロオキシゲナーゼ−２インヒビターおよび慢性関節リウマチ剤からなる群より選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
前記化合物が、経口投与される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
前記化合物が、次式：
【化９】
2007507551.tif 000098
を有する、請求項４０に記載の方法であって、
ここで、該下付き文字ｎ１およびｎ２は、それぞれ別個に、０〜２の整数を表わす；Ｒ１が、Ｈである；Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨおよび−ＣＯＮＨ２からなる群より選択される；各Ｒ３は、存在する場合には、別個に、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ３ｂおよび−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ３ｂ）２からなる群より選択され、ここで、該下付き文字ｍが、１または２であり、そして各Ｒ３ｂが、別個に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルカノイルからなる群より選択される；そして各Ｒ４は、存在する場合には、別個に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルコキシおよび（Ｃ１〜６アルキル）０〜２アミノからなる群より選択される、
方法。
【請求項４７】
二次虚血事象の発生を予防するための方法であって、該方法は、
一次虚血事象に罹った患者に、薬学的に受容可能なキャリアと共に、請求項１に記載の化合物の治療有効量を投与する工程
を包含する、方法。
【請求項４８】
前記一次虚血事象および／または二次虚血事象が、心筋梗塞、安定狭心症または不安定狭心症、経皮的経管的冠状動脈形成術後の急性再閉塞、再狭窄、血栓性脳卒中、一過性脳虚血発作、可逆的虚血性神経学的欠損および間欠性跛行からなる群より選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記化合物が、次式：
【化１０−１】
2007507551.tif 000099
を有する、請求項４７に記載の方法であって、
ここで、該下付き文字ｎ１およびｎ２は、それぞれ別個に、０〜２の整数を表わす；Ｒ１が、Ｈである；Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨおよび−ＣＯＮＨ２からなる群より選択される；各Ｒ３は、存在する場合には、別個に、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ３ｂおよび−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ３ｂ）２からなる群より選択され、ここで、該下付き文字ｍが、１または２であり、そして各Ｒ３ｂが、別個に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルカノイルからなる群より選択される；そして各Ｒ４は、存在する場合には、別個に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルコキシおよび（Ｃ１〜６アルキル）０〜２アミノからなる群より選択される、
方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の援用）
本出願は、２００３年１０月３日に出願した米国特許仮出願番号６０／５０８，４０２号（その開示は、本明細書中に参考として援用される）の恩恵を主張する。
【０００２】
（米国連邦政府に支援された研究および開発のもとでなされた発明に対する権利に関する陳述）
適用されない。
【０００３】
（コンパクトディスクにて提出された「配列表」、表、またはコンピュータプログラムリストなどの付表に関する言及）
適用されない。
【背景技術】
【０００４】
血栓合併症は、先進国における主要死亡原因である。これらの合併症としては、急性心筋梗塞、不安定狭心症、慢性安定狭心症、一過性脳虚血発作、脳卒中、末梢性脈管疾患、子癇前症／子癇、深部静脈性血栓症、塞栓症、播種性血管内凝固症候群、および血小板減少性紫斑病が挙げられる。血栓合併症および再狭窄合併症はまた、侵襲性手順（例えば、血管形成術、頚動脈血管内膜切除、ＣＡＢＧ（冠状動脈バイパス移植）手術後、脈管移植手術、ステント配置ならびに血管内デバイスおよびプロテーゼの挿入）の後に生じる。血小板凝集物がこれらの事象において重要な役割を果たすと、一般的に考えられている。血小板（これは、通常は、脈管構造において自由に循環する）は、活性化し凝集して、破裂したアテローム性動脈硬化性病変によってかまたは侵襲性処置（例えば、血管形成術）によって引き起こされる血流不全を伴う血栓を形成して、脈管閉塞を生じる。血小板活性化は、種々の因子（例えば、露出した内皮下マトリックス分子（例えば、コラーゲン）によって、または凝固カスケードにおいて形成される血栓によって、阻害され得る。
【０００５】
血小板の活性化および凝集の重要な媒介因子は、ＡＤＰ（アデノシン５’−二リン酸）である。これは、種々の因子（例えば、コラーゲンおよびトロンビン）による活性化の際に損傷した血球から放出され、そして損傷した血球、内皮または組織から放出される。ＡＤＰによる活性化は、より多量の血小板の動員および既存の血小板凝集物の安定化をもたらす。凝集を媒介する血小板ＡＤＰレセプターは、ＡＤＰおよびその誘導体のうちのいくつかによって活性化され、そしてＡＴＰ（アデノシン５’‐三リン酸）およびその誘導体のうちのいくつかによってアンタゴナイズされる（非特許文献１）。したがって、血小板ＡＤＰレセプターは、プリンヌクレオチドおよび／またはピリミジンヌクレオチドによって活性化されるＰ２レセプターファミリーのメンバーである（非特許文献２）。
【０００６】
選択的アンタゴニストを使用する最近の薬理学的データは、ＡＤＰ依存性血小板凝集には、少なくとも２つのＡＤＰレセプターの活性化が必要であることを示唆する（非特許文献３：非特許文献４；非特許文献５）。１つのレセプターは、クローン化されたＰ２Ｙ１レセプターと同一であるようであり、ホスホリパーゼＣの活性化および細胞内カルシウム移動を媒介し、そして血小板の形状変化のために必要である。凝集のために重要な第二の血小板ＡＤＰレセプターは、アデニリルシクラーゼの阻害を媒介する。このレセプター（Ｐ２Ｙ１２）の遺伝子またはｃＤＮＡの分子クローニングが、最近報告された（非特許文献６）。その薬理学特性およびシグナル伝達特性に基づいて、このレセプターは、以前は、Ｐ２ＹＡＤＰ（非特許文献７）、Ｐ２ＴＡＣ（非特許文献８）、またはＰ２Ｙｃｙｃ（非特許文献９）と呼ばれた。
【０００７】
抗血栓活性を有する、ＡＤＰ依存性血小板凝集の種々の直接作用性合成インヒビターまたは間接作用性合成インヒビターが、報告されている。経口活性抗血栓チエノピリジンであるチクロピジンおよびクロピドグレルは、ＡＤＰ誘導性血小板凝集、血小板に対する放射標識ＡＤＰレセプターアゴニスト２−メチルチオアデノシン５’−二リン酸の結合、および他のＡＤＰ依存性事象を、間接的に、おそらくは、不安定な不可逆的に作用する代謝物の形成を介して、阻害する（非特許文献１０）。内因性アンタゴニストであるＡＴＰのいくつかのプリン誘導体（例えば、ＡＲ−Ｃ（前名ＦＰＬもしくはＡＲＬ）６７０８５ＭＸおよびＡＲ−Ｃ６９９３１ＭＸ）は、選択的血小板ＡＤＰレセプターアンタゴニストである。これらは、ＡＤＰ依存性血小板凝集を阻害し、動物血栓症モデルにおいて有効である（非特許文献１１；非特許文献１２）。新規なトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン化合物が、Ｐ２Ｔ−アンタゴニストとして開示された（特許文献１）。血小板ＡＤＰレセプターインヒビターとしての三環系化合物もまた、特許文献２に開示されている。これらの抗血栓化合物の標的は、アデニリルシクラーゼの阻害を媒介する血小板ＡＤＰレセプターであるようである。
【特許文献１】国際公開第９９／０５１４４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９９／３６４２５号パンフレット
【非特許文献１】Ｍｉｌｌｓ，Ｄ．Ｃ．Ｂ．（１９９６）Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈｅｍｏｓｔ．７６：８３５〜８５６
【非特許文献２】Ｋｉｎｇ，Ｂ．Ｆ．，Ｔｏｗｎｓｅｎｄ−Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ，Ａ．およびＢｕｒｎｓｔｏｃｋ，Ｇ．（１９９８）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９：５０６〜５１４
【非特許文献３】Ｋｕｎａｐｕｌｉ，Ｓ．Ｐ．（１９９８）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９：３９１〜３９４
【非特許文献４】Ｋｕｎａｐｕｌｉ，Ｓ．Ｐ．およびＤａｎｉｅｌ，Ｊ．Ｌ．（１９９８）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３３６：５１３〜５２３
【非特許文献５】Ｊａｎｔｚｅｎ，Ｈ．Ｍ．ら（１９９９）Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈｅｍｏｓｔ．８１：１１１〜１１７
【非特許文献６】Ｈｏｌｌｏｐｅｔｅｒ，Ｇ．ら（２００１）Ｎａｔｕｒｅ  ４０９：２０２〜２０７
【非特許文献７】Ｆｒｅｄｈｏｌｍ，Ｂ．Ｂ．ら（１９９７）ＴＩＰＳ  １８：７９〜８２
【非特許文献８】Ｋｕｎａｐｕｌｉ，Ｓ．Ｐ．（１９９８）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９：２９１〜３９４
【非特許文献９】Ｈｅｃｈｌｅｒ，Ｂ．ら（１９９８）Ｂｌｏｏｄ  ９２，１５２〜１５９
【非特許文献１０】Ｑｕｉｎｎ，Ｍ．Ｊ．およびＦｉｔｚｇｅｒａｌｄ，Ｄ．Ｊ．（１９９９）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １００：１６６７〜１６６７
【非特許文献１１】Ｈｕｍｐｈｒｉｅｓら（１９９５）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１６：１７９
【非特許文献１２】Ｉｎｇａｌｌ，Ａ．Ｈ．ら（１９９９）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２：２１３〜２３０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
これらの化合物にも関わらず、より有効な血小板ＡＤＰレセプターインヒビターの必要性が、存在する。特に、心血管疾患（特に、血栓症に関連する心血管疾患）の予防および／または処置において有用である抗血栓活性を有する血小板ＡＤＰレセプターインヒビターの必要性が、存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
１局面では、本発明は、次式を有する化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
【００１０】
【化１０−２】
2007507551.tif 000003
ここで、Ｒは、ＨおよびＣ１〜６アルキルからなる群より選択されるメンバーである；Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルおよびＣ３〜５シクロアルキル−アルキルからなる群より選択されるメンバーである；Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａからなる群より選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ２ａは、Ｃ１〜６アルコキシおよび（Ｃ１〜６アルキル）０〜２アミノから選択されるメンバーである。
【００１１】
文字Ｌは、１個〜３個の炭素連結基であり、該炭素連結基は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−から選択される。記号Ｌ１は、結合または−ＣＨ２−を表わす。記号Ｌ２は、結合、−ＮＨ−または−ＣＨ２−を表わす。
【００１２】
該下付き文字ｔは、Ｌ２が結合であるとき、０または１であり、そしてＬ２が−ＮＨ−および−ＣＨ２−から選択されるとき、１である。
【００１３】
Ａｒ１は、芳香環であり、該芳香環は、ベンゼン、ピリジンおよびピリミジンから選択され、それらの各々は、必要に応じて、１個〜２個のＲ３置換基で置換されており、ここで、各Ｒ３は、別個に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルコキシ、（Ｃ１〜６アルキル）０〜２アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ３ｂ、−（ＣＨ２）ｍＯＲ３ｂ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ３ｂ）２および−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ３ｂ）２から選択され、ここで、該下付き文字ｍは、１〜３の整数であり、各Ｒ３ａは、別個に、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、（Ｃ１〜６アルキル）０〜２アミノから選択され、そして各Ｒ３ｂは、別個に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルカノイルから選択され、必要に応じて、窒素に結合された２個のＲ３ｂ基は、該窒素原子と組み合わされて、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する。
【００１４】
Ａｒ２は、５員〜６員の単環式または９員〜１０員の二環式芳香族環系であり、該環系は、環の頂点として、必要に応じて、１個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、該環系は、必要に応じて、１個〜３個のＲ４置換基で置換されており、ここで、該Ｒ４置換基の各々は、別個に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルコキシ、（Ｃ１〜６アルキル）０〜２アミノおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａから選択され、そして各Ｒ４ａは、別個に、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよび（Ｃ１〜６アルキル）０〜２アミノから選択される。
【００１５】
本発明は、さらに、薬学的に受容可能な賦形剤と混合して上記化合物の１種またはそれ以上を含有する薬学的組成物を提供する。
【００１６】
他の局面では、本発明は、血栓症および血栓症関連病態または障害を処置する方法を提供し、ここで、上式を有する化合物は、このような治療を必要とする患者に投与される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
（発明の詳細な説明）
（定義）
用語「アルキル」とは、単独で、または別の置換基の一部として、他のように記載されない限りは、指定された炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ１〜８は、１〜８個の炭素を意味する）、直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルを意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどが挙げられる。用語「アルケニル」とは、１つ以上の二重結合を有する不飽和アルキル基を指す。同様に、用語「アルキニル」とは、１つ以上の三重結合を有する不飽和アルキル基を指す。そのような不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−プロピニルおよび３−プロピニル、３−ブチニル、ならびにより高級なホモログおよび異性体が挙げられる。用語「シクロアルキル」とは、指定された数の環原子（例えば、Ｃ３〜６シクロアルキル）を有し、かつ完全に飽和しているかまたは環の頂点間に１つ以下の二重結合を有する、炭化水素環を指す。「シクロアルキル」が、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルキルにおけるように「アルキル」と組み合わせて使用される場合、そのシクロアルキル部分は、３〜５個の炭素原子を有することになっており、一方、そのアルキル部分は、１〜３個の炭素原子を有するアルキレン部分である（例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）。
【００１８】
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）は、その従来の意味で使用される。これらの用語は、それぞれ、酸素原子、アミノ基、またはイオウ原子を介してその分子の残りに結合しているアルキル基を指す。簡略には、用語Ｃ１〜６アルキルアミノとは、直鎖、分枝、もしくは環式のアルキル基またはその組み合わせ（例えば、メチル、エチル、２−メチルプロピル、シクロブチル、およびシクロプロピルメチル）を包含することになっている。
【００１９】
用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、単独で、または別の置換基の一部として、他のように示されない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを包含することになっている。例えば、用語「Ｃ１〜４ハロアルキル」とは、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを包含することになっている。
【００２０】
用語「アリール」とは、他のように示されない限り、１つの環であっても、または一緒に縮合もしくは共有結合している複数の環（３個までの環）であってもよい、多飽和（代表的には、芳香族）炭化水素基を意味する。例示的なアリール基は、フェニル、ナフチル、ビフェニルなどである。用語「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含むアリール基（またはアリール環）を指し、その窒素原子およびイオウ原子は、必要に応じて酸化されており、その窒素原子は、必要に応じて四級化されている。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介してその分子の残りに結合され得る。ヘテロアリール基の非限定的例としては、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリルが挙げられる。上記のアリール環系およびヘテロアリール環系の各々についての置換基は、下記の受容可能な置換基の群から選択される。
【００２１】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロ原子」とは、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、イオウ（Ｓ）、およびケイ素（Ｓｉ）を包含することになっている。
【００２２】
用語「薬学的に受容可能な塩」とは、本明細書中に記載される化合物において見出される特定の置換基に依存して、比較的非毒性の酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩を包含することになっている。本発明の化合物が、比較的に酸性の官能基を含む場合、そのような化合物の中性形態を、充分な量の望ましい塩基と、ニートでかまたは適切な不活性溶媒中でかのいずれかで接触させることによって、塩基付加塩が取得され得る。薬学的に受容可能な塩基付加塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、もしくはマグネシウム塩、または類似する塩が挙げられる。本発明の化合物が、比較的塩基性の官能基を含む場合、そのような化合物の中性形態を、充分な量の望ましい酸と、ニートでかまたは適切な不活性溶媒中でかのいずれかで接触させることによって、酸付加塩が取得され得る。薬学的に受容可能な酸付加塩の例としては、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、重炭酸、リン酸、第二リン酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）、第一リン酸（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）、硫酸、重硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸など）から誘導される酸付加塩、ならびに比較的非毒性の有機酸（酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ‐トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸など）から誘導される酸付加塩が挙げられる。また、アミノ酸（例えば、アルギン酸など）の塩および有機酸（グルクロン酸、ガラクツロン酸など）の塩も包含される（例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．ら「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９７，６６，１〜１９を参照のこと）。本発明の特定の具体的な化合物は、その化合物が塩基付加塩または酸付加塩へと変換されるのを可能にする、塩基性官能基および酸性官能基の両方を含む。
【００２３】
上記化合物の中性形態は、従来の様式で、その塩を、塩基または酸と接触させ、そして親化合物を単離することによって、再生され得る。上記化合物の親形態は、特定の物理的特性（例えば、極性溶媒における溶解度）において種々の塩形態とは異なるが、その他の点では、本発明の目的のためには、その化合物の親形態と等価である。
【００２４】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書中に記載される化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化して本発明の化合物を提供する、化合物である。さらに、プロドラッグは、エキソビボ環境において化学的方法または生化学的方法によって本発明の化合物へと変換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学試薬とともに経皮パッチレザバ中に配置された場合に、本発明の化合物へとゆっくり変換され得る。
【００２５】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和物形態および溶媒和物形態（水和形態を含む）にて存在し得る。一般的に、その溶媒和物形態は、非溶媒和物形態と等価であり、そして本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形態または非晶質形態で存在し得る。一般的に、すべての物理的形態が、本発明によって企図される使用のために等価であり、そして本発明の範囲内に包含される。
【００２６】
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有する。ラセミ化合物、ジアステレオマー、幾何異性体、および個々の異性体（例えば、別個の鏡像異性体）は、すべてが、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００２７】
本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子のうちの１つ以上において非天然比率の原子同位体を含み得る。例えば、上記化合物は、放射性同位体（例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）、または炭素１４（１４Ｃ））で放射標識され得る。本発明の化合物のすべての同位体変化形は、放射性であろうとなかろうと、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００２８】
（実施形態の説明）
（化合物）
上記を考慮して、本発明は、１局面では、次式を有する化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
【００２９】
【化１１】
2007507551.tif 000004
ここで、Ｒは、ＨまたはＣ１〜６アルキル、好ましくは、ＨまたはＣＨ３、さらに好ましくは、Ｈを表わす。記号Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルおよびＣ３〜５シクロアルキル−アルキルから選択されるメンバー、さらに好ましくは、ＨまたはＣ１〜４アルキル、さらにより好ましくは、ＨまたはＣＨ３、最も好ましくは、Ｈを表わす。記号Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａから選択されるメンバーを表わし、ここで、ここで、Ｒ２ａは、Ｃ１〜６アルコキシおよび（Ｃ１〜６アルキル）０〜２アミノから選択される。さらに好ましくは、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＣＨ、−Ｃ≡ＣＨおよび−ＣＯＮＨ２から選択される。さらにより好ましくは、Ｒ２は、ハロゲンであり、そして該チエニル環の５位に結合される。
【００３０】
文字Ｌは、１個〜３個の炭素連鎖基を表わし、該炭素連鎖基は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−から選択される。好ましくは、Ｌは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−および−ＣＨ２ＣＨ２−から選択される。さらに好ましくは、Ｌは、−ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）−から選択される。記号Ｌ１は、結合または−ＣＨ２−、好ましくは、結合を表わす。記号Ｌ２は、結合、−ＮＨ−または−ＣＨ２−、好ましくは、結合または−ＮＨ−を表わす。さらに他の好ましい実施形態では、Ｌ２は、−ＮＨ−である。
【００３１】
該下付き文字ｔは、Ｌ２が結合であるとき、０または１であり、そしてＬ２が−ＮＨ−および−ＣＨ２−から選択されるとき、１である。
【００３２】
Ａｒ１は、芳香環であり、該芳香環は、ベンゼン、ピリジンおよびピリミジンから選択され、それらの各々は、必要に応じて、１個〜２個のＲ３置換基で置換されており、ここで、各Ｒ３は、別個に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルコキシ、（Ｃ１〜６アルキル）０〜２アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ３ｂ、−（ＣＨ２）ｍＯＲ３ｂ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ３ｂ）２および−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ３ｂ）２から選択され、ここで、該下付き文字ｍは、１〜３の整数であり、各Ｒ３ａは、別個に、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、（Ｃ１〜６アルキル）０〜２アミノから選択され、そして各Ｒ３ｂは、別個に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルカノイルから選択され、必要に応じて、窒素に結合された２個のＲ３ｂ基は、該窒素原子と組み合わされて、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する。好ましくは、各Ｒ３は、別個に、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ３ｂおよび−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ３ｂ）２から選択され、ここで、下付き文字ｍは、１または２であり、そして各Ｒ３ｂは、別個に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルカノイルから選択される。
【００３３】
Ａｒ２は、５員〜６員の単環式または９員〜１０員の二環式芳香族環系であり、該環系は、環の頂点として、必要に応じて、１個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、該環系は、必要に応じて、１個〜３個のＲ４置換基で置換されており、ここで、該Ｒ４置換基の各々は、別個に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルコキシ、（Ｃ１〜６アルキル）０〜２アミノおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａから選択され、そして各Ｒ４ａは、別個に、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよび（Ｃ１〜６アルキル）０〜２アミノから選択される。好ましい実施形態の１群では、Ａｒ２は、ベンゼンまたはナフタレンであり、それらの各々は、必要に応じて、１個〜３個のＲ４置換基で置換されている。好ましい実施形態の他の群では、Ａｒ２は、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、チアジアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジンまたはピリミジンであり、それらの各々は、１個〜３個、またはさらに好ましくは、１個〜２個のＲ４置換基で置換されている。好ましい実施形態のさらに他の群では、Ａｒ２は、ベンゾチオフェン、インドール、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾールまたはベンゾチアゾールであり、それらの各々は、必要に応じて、１個〜３個、またはさらに好ましくは、１個〜２個のＲ４置換基で置換されている。
【００３４】
上式Ｉでは、Ａｒ２−Ｌ−Ｎ（Ｒ１）−基は、好ましくは、該２，４−ジオキソ−キナゾリン環系の６位または７位に結合され、環員は、以下で示すとおりである：
【００３５】
【化１２】
2007507551.tif 000005
さらに好ましくは、Ａｒ２−Ｌ−Ｎ（Ｒ１）−基は、該２，４−ジオキソ−キナゾリン環系の７位に結合される。
【００３６】
上記記載には、多数の好ましい実施形態が入る。好ましい実施形態の１群では、Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜４アルキルである；Ｌは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または−ＣＨ２ＣＨ２−である；Ｌ１は、結合であり、そしてＲ２は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨまたは−ＣＯＮＨ２である。
【００３７】
好ましい実施形態の他の群では、Ａｒ１は、ベンゼン環であり、これは、必要に応じて、１個〜２個のＲ３置換基で置換されている。好ましい実施形態のさらに他の群では、Ａｒ１は、ピリジン環であり、これは、必要に応じて、１個〜２個のＲ３置換基で置換されている。好ましい実施形態のさらに他の群では、Ａｒ１は、ピリミジン環であり、これは、必要に応じて、１個〜２個のＲ３置換基で置換されている。実施形態の群の各々では、さらに好ましい化合物の１群では、Ａｒ２は、ベンゼンまたはナフタレンであり、それらの各々は、必要に応じて、１個〜３個のＲ４置換基で置換されている。実施形態のこの群では、以下のものがさらにより好ましい：Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜４アルキルである；Ｌは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または−ＣＨ２ＣＨ２−である；Ｌ１は、結合であり、そしてＲ２は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨまたは−ＣＯＮＨ２である。
【００３８】
好ましい実施形態の関連した群では、Ａｒ１は、ベンゼン環であり、これは、必要に応じて、１個〜２個のＲ３置換基で置換されており、そしてＡｒ２は、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、チアジアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ベンゾチオフェン、インドール、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾールまたはベンゾチアゾールであり、それらの各々は、必要に応じて、１個〜３個のＲ４置換基で置換されている。実施形態の１群では、Ａｒ２は、単環式環であり、これは、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、チアジアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジンおよびピリミジンから選択される。実施形態の他の群では、Ａｒ２は、縮合二環式環系であり、これは、ベンゾチオフェン、インドール、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾールおよびベンゾチアゾールから選択される。当業者は、この化合物の残りの部分への結合が、この環または環系上の任意の利用可能な原子価部位を介し得ることを理解する。例えば、「ピリジン」は、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル部分を含むことを意味する。同様に、縮合環系の１個に対する結合は、２個の環のいずれかを介し得る。例えば、「ベンゾチアゾール」とは、２−ベンゾチアゾリルだけでなく５−ベンゾチアゾリルなども含むことを意味する。好ましい結合部位には、本明細書中の実施例および図面で提供されたものがある。実施形態の群の各々では、以下のものは、さらに好ましい：ここで、Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜４アルキルである；Ｌは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または−ＣＨ２ＣＨ２−である；Ｌ１は、結合であり、そしてＲ２は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨまたは−ＣＯＮＨ２である。
【００３９】
特に好ましい実施形態の１群では、本発明の化合物は、式Ｉａで表わされる：
【００４０】
【化１３】
2007507551.tif 000006
ここで、該下付き文字ｎ１およびｎ２は、それぞれ別個に、０〜２の整数を表わす。残りの基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上式Ｉに関して提供した意味を有する。式Ｉａの化合物について、以下のものはさらに好ましい：Ｒ１は、Ｈである；Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨおよび−ＣＯＮＨ２から選択される；各Ｒ３、存在する場合には、別個に、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ３ｂおよび−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ３ｂ）２から選択され、ここで、該下付き文字ｍは、１または２であり、そして各Ｒ３ｂは、別個に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルカノイルから選択される；そして各Ｒ４は、存在する場合には、別個に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルコキシおよび（Ｃ１〜６アルキル）０〜２アミノから選択される。以下である式Ｉａの化合物は、さらにより好ましい：Ｒ２は、ハロゲンであり、そして該チエニル環の５位に結合されている；そして各Ｒ４は、存在する場合には、別個に、ハロゲン、シアノおよびＣ１〜６アルキルから選択される。
【００４１】
本発明の特に好ましい化合物の他の群は、式Ｉｂで表わされる：
【００４２】
【化１４】
2007507551.tif 000007
ここで、該下付き文字ｎ１およびｎ２は、それぞれ別個に、０〜２の整数を表わす。残りの基Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上式Ｉに関して提供した意味を有する。好ましい実施形態の１群では、式Ｉｂの化合物について、Ａｒ２は、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、チアジアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジンおよびピリミジンから選択される。好ましい実施形態の他の群では、Ａｒ２は、縮合二環式環系であり、これは、ベンゾチオフェン、インドール、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾールおよびベンゾチアゾールから選択される。式Ｉｂの実施形態の各基について、以下のものは、さらに好ましい：Ｒ１は、Ｈである；Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨおよび−ＣＯＮＨ２から選択される；各Ｒ３は、存在する場合には、別個に、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ３ｂおよび−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ３ｂ）２から選択され、ここで、該下付き文字ｍは、１または２であり、そして各Ｒ３ｂは、別個に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルカノイル；そして各Ｒ４は、存在する場合には、別個に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルコキシおよび（Ｃ１〜６アルキル）０〜２アミノから選択される。以下である式Ｉｂの化合物は、さらに好ましい：Ｒ２は、ハロゲンであり、そして該チエニル環の５位に結合されている；そして各Ｒ４は、存在する場合には、ハロゲン、シアノおよびＣ１〜６アルキルから選択される。
【００４３】
本発明の特に好ましい化合物の他の群は、式Ｉｃで表わされる：
【００４４】
【化１５】
2007507551.tif 000008
ここで、該下付き文字ｎ１およびｎ２は、それぞれ別個に、０〜２の整数を表わす。残りの基Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上式Ｉに関して提供した意味を有する。好ましい実施形態の１群では、式Ｉｂの化合物について、Ａｒ２は、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、チアジアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジンおよびピリミジンから選択される。好ましい実施形態の他の群では、Ａｒ２は、縮合二環式環系であり、これは、ベンゾチオフェン、インドール、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾールおよびベンゾチアゾールから選択される。式Ｉｂの実施形態の各基について、以下のものは、さらに好ましい：Ｒ１は、Ｈである；Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨおよび−ＣＯＮＨ２から選択される；各Ｒ３は、存在する場合には、別個に、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ３ｂおよび−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ３ｂ）２から選択され、ここで、該下付き文字ｍは、１または２であり、そして各Ｒ３ｂは、別個に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルカノイル；そして各Ｒ４は、存在する場合には、別個に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルコキシおよび（Ｃ１〜６アルキル）０〜２アミノから選択される。以下である式Ｉｂの化合物は、さらに好ましい：Ｒ２は、ハロゲンであり、そして該チエニル環の５位に結合されている；そして各Ｒ４は、存在する場合には、ハロゲン、シアノおよびＣ１〜６アルキルから選択される。
【００４５】
本発明の特に好ましい化合物の他の群は、式Ｉｄで表わされる：
【００４６】
【化１６】
2007507551.tif 000009
ここで、該下付き文字ｎ１は、０〜２の整数を表わし、そしてＲ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルおよびＣ３〜５シクロアルキル−アルキルから選択されるメンバーである。残りの基Ｒ２およびＲ３は、上式Ｉに関して提供した意味を有する。好ましい実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨおよび−ＣＯＮＨ２から選択される；そして各Ｒ３は、存在する場合には、別個に、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ３ｂおよび−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ３ｂ）２から選択され、ここで、該下付き文字ｍは、１または２であり、そして各Ｒ３ｂは、別個に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルカノイルからなる群より選択される。以下である式Ｉｄの化合物は、さらにより好ましい：Ｒ２は、ハロゲンであり、そして該チエニル環の５位に結合されている。
【００４７】
多数の特定の化合物は、式Ｉの化合物について最も好ましい実施形態のうちに入り、そして図１〜３で提供される。
【００４８】
（式Ｉの化合物の調製）
【００４９】
【化１７】
2007507551.tif 000010
スキーム１は、式Ｉの特定の化合物を調製する方法を図示しており、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ１およびＡｒ２は、上で記述されている。
【００５０】
（スキーム１）
【００５１】
【化１８】
2007507551.tif 000011
式Ｉの化合物は、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウム）の存在下にて、不活性溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＴＨＦ）中で、４−第三級ブトキシカルボニルアミノ−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル（これは、以前に記述された方法（公開特許出願ＵＳ２００２０７７４８６を参照のこと）と置換ハロゲン化アリールアルキルとを反応させて化合物２を得ることにより、調製できる。化合物２のニトロ基は、当業者に公知の手順により還元でき、アニリン３が得られる。例えば、ニトロ基還元方法は、水素化により実行できる。この水素化は、適当な触媒（例えば、１０％Ｐｄ／ＣまたはＰｔ（ｓ）／Ｃ）を使って、水素下にて、適当な溶媒（典型的には、アルコール、好ましくは、エタノール）中で、室温で、実行される。化合物３を、適当に置換したイソシアン酸アリールまたはヘテロアリールで処理すると（方法Ａ）、中間体尿素４が得られる。あるいは、尿素４は、化合物３を、塩基（例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジクロロメタンおよびＭｅＣＮ）中で、適当な温度（好ましくは、２０℃）で、トリホスゲンで処理することにより、続いて、置換アリールまたはヘテロアリールアミンで処理することにより（方法Ｂ）、形成できる。尿素４（これは、方法Ａまたは方法Ｂにより調製される）は、典型的には、さらに精製することなく、熱的または塩基化誘発閉環にかけることができ、キナゾリンジオン５が得られる。化合物５のニトロ基は、当業者に公知の手順により還元でき、遊離アミノ基が得られる。例えば、還元方法は、適当な触媒（例えば、炭素上１０％パラジウム）を使って、適当な溶媒（典型的には、アルコール）中で、実行できる。スルホニル尿素連鎖の形成は、還元された生成物であるアニリン６を、置換チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネートおよびテトラメチルグアニジンのジクロロメタン前混合溶液で処理することにより、続いて、室温で、ジクロロメタン中にて、ＴＦＡで処理することにより形成でき、式Ｉのスルホニル尿素が得られる。あるいは、このスルホニル尿素連鎖は、トルエン中にて、アニリン６と５−クロロ−チオフェン−２−スルホンアミドエチルカーボネートとを反応させることにより、形成できる。
【００５２】
スキーム２は、式Ｉの特定の化合物を調製する方法を図示しており、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ１およびＡｒ２は、上で記述されている。
【００５３】
（スキーム２）
【００５４】
【化１９】
2007507551.tif 000012
式Ｉの化合物は、酢酸エチル中にて１０％Ｐｄ／Ｃで水素化することにより、４−第三級ブトキシカルボニルアミノ−２−ニトロ−安息香酸メチルエステルをアニリン９に還元することにより、調製できる。化合物９を、適当に置換したイソシアン酸アリールまたはヘテロアリールで処理すると（方法Ａ）、中間体尿素１０が得られる。あるいは、尿素１０は、化合物９を、塩基（例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジクロロメタンおよびＭｅＣＮ）中で、適当な温度（好ましくは、２０℃）で、トリホスゲンで処理することにより、続いて、置換アリールまたはヘテロアリールアミンで処理することにより（方法Ｂ）、形成できる。尿素１０（これは、方法Ａまたは方法Ｂにより調製される）は、典型的には、さらに精製することなく、熱的または塩基化誘発閉環にかけることができ、キナゾリンジオン１１が得られる。化合物１１のニトロ基は、当業者に公知の手順により還元でき、遊離アミノ基が得られる。例えば、還元方法は、適当な触媒（例えば、炭素上１０％パラジウム）を使って、適当な溶媒（典型的には、酢酸エチル、メタノール、ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物）中で、実行できる。スルホニル尿素１３の調製は、アニリン１２を、置換チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネートおよびテトラメチルグアニジンのジクロロメタン前混合溶液で処理することにより、続いて、室温で、ジクロロメタン中にて、ＴＦＡで処理することにより形成でき、式Ｉのスルホニル尿素が得られる。あるいは、化合物１３は、トルエン中にて、アニリン６と５−クロロ−チオフェン−２−スルホンアミドエチルカーボネートとを反応させることにより、形成できる。ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の１：１混合物を使用して、または４Ｎ  ＨＣｌの市販のジオキサン溶液を使用して、氷浴中で、化合物１３を処理すると、アニリン１４が得られる。アニリン１４を、メチルスルホキシド中で、アルデヒド、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび酢酸で還元アミノ化すると、標的化合物１５が得られる。
【００５５】
（スキーム３）
【００５６】
【化２０】
2007507551.tif 000013
式Ｉの化合物（ここで、アシルスルホンアミドがリンカーである）は、化合物３を、適当に置換したイソシアン酸アリールまたはヘテロアリールで処理して（スキーム３）中間体尿素１６を得ることにより、調製できる。あるいは、尿素１６は、化合物３を、塩基（例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジクロロメタンおよびＭｅＣＮ）中で、適当な温度（好ましくは、２０℃）で、トリホスゲンで処理することにより、続いて、置換アリールまたはヘテロアリールアミンで処理することにより（方法Ｂ）、形成できる。尿素１６（これは、方法Ａまたは方法Ｂにより調製される）は、典型的には、さらに精製することなく、熱的または塩基化誘発閉環にかけることができ、キナゾリンジオン１７が得られる。化合物１７のエステルは、適当な溶媒または溶媒混合物（例えば、ジオキサン／水またはＴＨＦ／水）中で水酸化リチウムで処理することにより、そのカルボン酸に変換できる。このカルボン酸のアシルスルホンアミド１９への変換は、溶媒としてのジクロロメタンまたはＤＭＦのいずれかの中で、ＤＩＣ、ＤＭＡＰおよび適当に置換したスルホンアミドで処理することにより、達成される。そのＢｏｃ保護類似物を酸、ジクロロメタン中の５０％ＴＦＡまたはジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌのいずれかで処理すると、式Ｉのアシルスルホンアミドが得られる。
【００５７】
（組成物）
本発明の別の局面において、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃまたは式Ｉｄの化合物が単独でかまたは組み合わせの状態で、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせられている、薬学的組成物が、提供される。本発明の組成物において使用するための好ましい化合物は、具体的な実施形態または好ましい実施形態として上記にて同定される化合物である。
【００５８】
本発明の薬学的組成物は、溶液または懸濁物の形態であり得る。血栓症障害の管理において、本発明の化合物または薬学的組成物はまた、例えば、経口用錠剤、経口用カプセル剤、もしくは経口用エリキシル剤、座剤、滅菌溶液もしくは滅菌懸濁物、または注射可能物質投与などの形態であり得るか、あるいは成形された物品中に組み込まれ得る。
【００５９】
錠剤、カプセル剤などへと組み込まれ得る代表的なアジュバントとしては、結合剤（例えば、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチン）、および賦形剤（例えば、微結晶性セルロース）、崩壊剤（例えば、コーンスターチまたはアルギン酸）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、甘味剤（例えば、スクロースまたはラクトース）、あるいは矯味矯臭剤が挙げられるが、これらに限定されない。投与形態がカプセル剤である場合、上記の材料に加えて、そのカプセル剤はまた、液体キャリア（例えば、水、生理食塩水、または脂肪酸）を含み得る。種々の型の他の材料が、その投与単位のコーティングとしてかまたはその投与単位の物理的形態の改変剤として、使用され得る。注射用滅菌組成物が、従来の薬学的実施に従って処方され得る。例えば、ビヒクル（例えば、油または合成脂肪ビヒクル（例えば、オレイン酸エチル））中またはリポソーム中への活性化合物の溶解または懸濁が、望ましいものであり得る。緩衝剤、保存剤、抗酸化剤などが、一般に認められた薬学的実施に従って組み込まれ得る。
【００６０】
さらに、治療投与のために使用されるべき、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃもしくは式Ｉｄの化合物の投与処方物、または本発明の化合物を含む薬学的組成物は、滅菌されていなければならない。滅菌性は、滅菌膜（例えば、０．２ミクロン膜）を通す濾過によってか、または他の従来の方法によって、容易に達成され得る。処方物は、代表的には、固体形態（好ましくは、凍結乾燥形態）で保存される。好ましい投与経路が経口的である場合、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃもしくは式Ｉｄの化合物の投与処方物、または本発明の化合物を含む薬学的組成物はまた、注射によって、静脈内（ボーラスおよび／もしくは注入）に、皮下に、筋肉内に、結腸に、直腸に、鼻内に、経皮的に、または腹腔内に、投与され得る。種々の投与形態もまた使用され得る。その投与形態としては、座剤、移植ペレットまたは小シリンダー、エアロゾル、経口投与処方物、および局所処方物（例えば、軟膏、ドロップ、経皮パッチ）が挙げられるが、これらに限定されない。式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃもしくは式Ｉｄの化合物、および本発明の薬学的組成物はまた、形状および物品（例えば、不活性材料（例えば、生分解性ポリマーまたは合成シリコーン（例えば、ＳＩＬＡＳＴＩＣ）、シリコーンラバー、または他の市販のポリマー）へと組み込まれ得る。本発明の化合物および薬学的組成物はまた、リポソーム送達系（例えば、小さい単膜リポソーム、大きい単膜リポソーム、および多重膜リポソーム）の形態で提供され得る。リポソームは、当業者にとって周知の方法で使用される種々の脂質（例えば、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリン）から形成され得る。
【００６１】
（処置方法／投与方法）
なお別の局面において、本発明は、哺乳動物において血栓症を予防または処置するための方法を提供する。この方法は、上記哺乳動物に、治療有効量の式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃもしくは式Ｉｄの化合物を、単独でかまたは上記の本発明の薬学的組成物の一部として投与する工程による。式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃもしくは式Ｉｄの化合物、および本発明の式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃもしくは式Ｉｄの化合物を含む本発明の薬学的組成物は、心血管疾患（特に、血栓症に関連する心血管疾患）の予防または処置のために、単独でかまたは多成分処置レジメンの一部として使用するために適切である。例えば、本発明の化合物または薬学的組成物は、任意の血栓症（特に、血小板依存性血栓症適応症（急性心筋梗塞、不安定狭心症、慢性安定狭心症、一過性脳虚血発作、脳卒中、末梢性脈管疾患、子癇前症／子癇、深部静脈性血栓症、塞栓症、播種性血管内凝固症候群、および血小板減少性紫斑病）、侵襲性手順（例えば、血管形成術、頚動脈血管内膜切除、ＣＡＢＧ（冠状動脈バイパス移植）手術後、脈管移植手術、ステント配置ならびに血管内デバイスおよびプロテーゼの挿入）後の血栓合併症および再狭窄合併症が挙げられるが、これらに限定されない）のための薬物または治療剤として、使用され得る。
【００６２】
本発明の化合物および薬学的組成物はまた、哺乳動物における血栓症の予防または処置において、他の治療剤もしくは診断剤と組み合わせて多成分処置レジメンの一部として使用され得る。特定の好ましい実施形態において、本発明の化合物または薬学的組成物は、一般的に認められている医療実施に従ってこれらの状態のために代表的に処方される他の化合物（例えば、抗凝固剤、血栓崩壊剤、または他の抗血栓剤（血小板凝集インヒビター、組織プラスミノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ヘパリン、アスピリン、またはワルファリンが挙げられる））とともに、投与され得る。本発明の化合物とともに投与され得るさらに他の因子としては、抗血小板化合物、フィブリン溶解剤、抗炎症化合物、コレステロール降下剤、血圧降下剤、およびセロトニンブロッカーが挙げられる。適切な抗血小板化合物としては、ＧＰＩＩＢ−ＩＩＩａアンタゴニスト、アスピリン、ホスホジエステラーゼＩＩＩインヒビター、およびトロンボキサンＡ２レセプターアンタゴニストが挙げられる。適切な抗凝固剤としては、トロンビンインヒビター、クマジン（ｃｏｕｍａｄｉｎ）（ワルファリン）、ヘパリン、およびＬｏｖｅｎｏｘ（登録商標）が挙げられる。適切な抗炎症化合物としては、非ステロイド性抗炎症剤、シクロオキシゲナーゼ２インヒビター、および慢性関節リウマチ剤が挙げられる。これらの因子を本発明の化合物とともに投与することはまた、その血栓崩壊剤の用量減少適用を可能にし得、従って、生じ得る出血性副作用を最少にし得る。本発明の化合物および薬学的組成物はまた、血栓崩壊治療が成功した後の再閉塞を防止し、かつ／または再灌流までの時間を減少するために、相乗作用的様式で作用し得る。
【００６３】
関連する方法において、本発明の化合物は、二次的虚血事象の予防のために有用である。これらの方法において、本発明の化合物またはその薬学的組成物は、起こり得る二次事象の発生を予防または減少するために充分な量で、一次虚血事象に罹患した患者に投与される。一般的に、一次虚血事象および／または二次虚血事象は、急性心筋梗塞、不安定狭心症もしくは慢性安定狭心症、経皮的経管的冠状動脈形成術後の急性再閉塞、再狭窄、血栓性脳卒中、一過性脳虚血発作、可逆的虚血性神経学的欠損および間欠性跛行から選択される。
【００６４】
本発明の化合物および薬学的組成物は、インビボにおいて、通常は哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、ヒト）、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ラットおよびマウス）においてか、またはインビトロで、利用され得る。本発明の化合物または薬学的組成物の上記に規定された生物学的特性は、当該分野で周知である方法によって、例えば、抗血栓効力ならびに止血パラメーターおよび血液学的パラメーターに対する効果を評価するためのインビボ研究によって、容易に特徴付けられ得る。
【００６５】
本発明の化合物または薬学的組成物を使用して処置する必要がある被験体（代表的には、哺乳動物）には、最適な効力を提供する投与量が投与され得る。その用量および投与方法は、被験体ごとに変化し、そして処置される哺乳動物の型、その性別、体重、食餌、併用投薬、全体的臨床状態、使用される式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃもしくは式Ｉｄの特定の化合物、その化合物もしくは組成物が使用される具体的用途、ならびに医学分野の当業者が認識する他の要因に依存する。
【００６６】
治療有効投与量は、インビトロ方法またはインビボ方法のいずれかによって決定され得る。本発明の特定の化合物または薬学的組成物の各々について、個々の決定が、必要な最適投与量を決定するためになされ得る。治療有効投与量の範囲は、投与経路、治療目標、および患者の状態によって影響される。皮下注射針について、その投与量は、体液中に送達されると想定され得る。他の投与経路について、吸収効率が、薬理学において周知の方法によって各々の化合物について個別に決定されなければならない。従って、療法士は、最適な治療効果を得るために必要な投与量を測定して投与経路を改変する必要があり得る。
【００６７】
有効投与レベル（すなわち、望ましい結果（すなわち、血小板ＡＤＰレセプター阻害）を達成するために必要な投与レベル）の決定は、当業者によって容易に決定される。代表的には、本発明の化合物または薬学的組成物の適用は、比較的低い投与レベルにて開始され、投与レベルは、望ましい効果が達成されるまで増加される。本発明の化合物および組成物は、１日量または数回に分割した１日量のレジメンにおいて、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇの投与範囲内の有効量にて経口投与され得る。薬学的に受容可能なキャリアが本発明の薬学的組成物において使用される場合、代表的には、約５ｍｇ〜約５００ｍｇの式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃもしくは式Ｉｄの化合物が、一般的に認められた薬学的実施のために必要な薬学的に受容可能なキャリア（生理的に受容可能なビヒクル、キャリア、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、色素、香料などが挙げられるが、これらに限定されない）とともに配合される。これらの組成物中の活性成分の量は、示される範囲中の適切な投与量が得られるような量である。
【００６８】
以下の調製物および実施例は、当業者が本発明をより明確に理解して本発明を実施することが可能になるように提供される。これらの調製物および実施例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではなく、これらは、単に、本発明の例示および代表であると解釈されるべきである。
【実施例】
【００６９】
これらの化合物を調製する際に使用した出発物質および試薬は、一般に、業者（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）から入手できるか、または参考文献（例えば、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１５；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ；およびＯｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０）で述べられた手順に従って、当業者に公知の方法により調製されるか、いずれかである。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物が合成できるいくつかの方法の例示であり、これらの合成反応スキームの種々の改良を行うことができ、それらは、本願に含まれる開示に関連した当業者により、示唆される。
【００７０】
これらの反応スキームの出発物質および中間体は、もし望ましいなら、通常の技術（これには、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどが挙げられるが、これらに限定されない）を使用して、単離され精製できる。このような物質は、通常の手段を使用して、性質決定できる（物理定数およびスペクトルデータを含めて）。
【００７１】
特に明記しない限り、本明細書中で記述した反応は、好ましくは、不活性雰囲気下にて、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃、さらに好ましくは、約０℃〜約１２５℃、最も好ましく好都合には、ほぼ室温（または外界温度）（例えば、約２０℃）で、行われる。
【００７２】
（実施例１）
（２−アミノ−４−（ベンジル−第三級ブトキシカルボニル−アミノ）−安息香酸メチルエステル）
【００７３】
【化２１】
2007507551.tif 000014
ＣＳＣＯ３（４．９ｇ、１５ｍｍｏｌｅｓ）および（４−第三級ブトキシカルボニルアミノ−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル（２．９６ｇ、１０ｍｍｏｌｅｓ）の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）懸濁液に臭化ベンジル（２．５７ｇ、１５ｍｍｏｌｅｓ）を加え、そして得られた混合物を、室温で、１２時間撹拌した。その反応混合物を濾過し、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、そして５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および水で洗浄した。有機相を、ＥｔＯＡｃ中にて、１０％Ｐｄ／Ｃで水素化した。１２時間後、この混合物をセライトパッドで濾過し、その濾液を真空中で濃縮して、粗油状物を得、これを、カラムクロマトグラフィーで精製して、灰白色固形物（２．０５ｇ、収率５７％）として、所望生成物を得た。ＥＳ＋  ＭＳにより、３５７  ｍ／ｚ（この生成物の正しい質量）が明らかとなった。
【００７４】
【化２２】
2007507551.tif 000015
（実施例２）
（［３−（４−アミノ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル］−ベンジル−カルバミン酸第三級ブチルエステル）
【００７５】
【化２３】
2007507551.tif 000016
トルエン（８ｍＬ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）の混合物中の２−アミノ−４−（ベンジル−第三級ブトキシカルボニル−アミノ）−安息香酸メチルエステル（８９０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌｅｓ）およびイソシアン酸４−ニトロフェニル（０．４５ｇ、２．７５ｍｍｏｌｅｓ）の溶液を９０℃まで加熱し、そして２４時間撹拌した。濾過後、この溶液中の中間体を、ＥｔＯＡｃ中の１０％Ｐｄ／Ｃで水素化した。この反応が完結したとき（１２〜２４時間）、その混合物をセライトパッドで濾過し、その濾液を真空中で濃縮して、粗固形物を得、これを、高圧液体クロマトグラフィーで精製して、灰白色固形物（８１３ｍｇ）として、化合物６を得た。ＥＳ＋  ＭＳにより、４５９  ｍ／ｚ（この生成物の正しい質量）が明らかとなった。
【００７６】
【化２４】
2007507551.tif 000017
（実施例３５）
（５−クロロ−Ｎ−［（｛４−（７−ベンジルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−フェニルアミノ）カルボニル］チオフェン−２−スルホンアミド）
【００７７】
【化２５】
2007507551.tif 000018
［３−（４−アミノ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル］−ベンジル−カルバミン酸第三級ブチルエステル（９２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および５−クロロ−チオフェン−２−スルホンアミドエチルカーボネート（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）懸濁液を、還流状態で、３時間加熱した。その反応混合物を濃縮し、そして真空乾燥した。その残渣を、２０分間にわたって、水と共に９０％ＴＦＡで処理した。ＴＦＡを蒸発させた後、高圧液体クロマトグラフィーで精製すると、無色粉末が得られた。ＥＳ＋  ＭＳにより、５８２  ｍ／ｚ、そしてＥＳ−ＭＳにより、５８０  ｍ／ｚ（この生成物の正しい質量）が明らかとなった。
【００７８】
【化２６】
2007507551.tif 000019
（実施例４）
（４−フルオロベンジル（３−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）カルバミン酸第三級ブチル）
【００７９】
【化２７】
2007507551.tif 000020
３−メチル−４−ニトロアニリン（２３１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を、炭酸ジスクシニル（３８９ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）懸濁液にゆっくりと加え、その間、この懸濁液は、均一になった。全ての出発アニリンが消費されるまで、その反応物を撹拌し、次いで、実施例１で記述した手順を使用して臭化４−フルオロベンジルから調製したアニリン（３００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、一晩撹拌した。この反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、次いで、ＤＭＦで希釈し、そして４時間にわたって、９０℃まで加熱し、その時点で、それを室温まで冷却し、水で希釈し、これを、次いで、酢酸エチルで２回抽出し、次いで、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。次いで、得られた黄色固形物を、実施例２で記述したようにして還元して、１０ｍｇの所望アニリン（収率１０％、２段階）を得た。ＥＳ＋  ＭＳにより、４９１  ｍ／ｚ（この生成物の正しい質量）が明らかとなった。
【００８０】
【化２８】
2007507551.tif 000021
（実施例５）
（１−（４−（７−（４−フルオロベンジルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４）−イル）−２−メチルフェニル）−３−（５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル）尿素）
【００８１】
【化２９】
2007507551.tif 000022
実施例３で記述した実験手順を使用して、実施例４から得たアニリンを表題化合物に変換した。ＥＳ＋  ＭＳにより、６１４  ｍ／ｚ（この生成物の正しい質量）が明らかとなった。
【００８２】
【化３０】
2007507551.tif 000023
（実施例６）
（４−フルオロベンジル（３−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）カルバミン酸第三級ブチル）
【００８３】
【化３１】
2007507551.tif 000024
３，５−ジメチル−４−ニトロアニリン（１００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を炭素上１０％パラジウム（Ｄｅｇｕｓｓａ、１０ｍｇ）で処理し、そしてＨ２雰囲気下にて、５時間撹拌し、その時点で、それを濾過し、濃縮し、そして方法Ｂで記述した条件にかけて、灰白色固形物（８９ｍｇ、２段階で収率２９％）として、表題化合物を得た。ＥＳ＋  ＭＳにより、５０５  ｍ／ｚ（この生成物の正しい質量）が明らかとなった。
【００８４】
【化３２】
2007507551.tif 000025
【００８５】
【化３３】
2007507551.tif 000026
（実施例７）
（１−（４−（７−（４−フルオロベンジルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−３−（５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル）尿素）
【００８６】
【化３４】
2007507551.tif 000027
炭酸ジスクシニル（２９０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に懸濁し、次いで、５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミド（２１０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびテトラメチルグアニジン（０．２２ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン５ｍＬ溶液で処理し、その間、この反応物は、均一になった。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌し、次いで、真空中で溶媒を除去し、その残渣をアセトニトリルに懸濁し、そしてフラスコ（これは、実施例６から得た（４４０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を含有する）に移した。この混合物を一晩還流し、次いで、冷却し、そして塩化アンモニウム水溶液で希釈し、これを、次いで、ジクロロメタンで２回抽出し、そして乾燥状態まで濃縮した。粗生成物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理し、そして１時間撹拌し、その間、凝集沈殿物が形成された。溶媒を除去し、その残渣を少量のアセトニトリルで希釈し、そして白色沈殿物中で得られた水を濾過し、そして乾燥して、綿毛状白色固形物として、所望生成物を得た。ＥＳ＋  ＭＳにより、６２６  ｍ／ｚ（この生成物の正しい質量）が明らかとなった。
【００８７】
【化３５】
2007507551.tif 000028
同様に、実施例１〜３で記述した手順に従って、臭化ベンジルおよびイソシアン酸４−ニトロフェニルを他の適当な臭化アリールアルキル、臭化ヘテロアリールアルキルおよびイソシアン酸アリールで置き換え、当業者に公知の変更を利用して、一般式Ｉの追加化合物を調製した（表１を参照のこと）：
（表１）
【００８８】
【化３６】
2007507551.tif 000029
【００８９】
【化３７】
2007507551.tif 000030
【００９０】
【化３８】
2007507551.tif 000031
【００９１】
【化３９】
2007507551.tif 000032
【００９２】
【化４０】
2007507551.tif 000033
【００９３】
【化４１】
2007507551.tif 000034
【００９４】
【化４２】
2007507551.tif 000035
【００９５】
【化４３】
2007507551.tif 000036
【００９６】
【化４４】
2007507551.tif 000037
【００９７】
【化４５】
2007507551.tif 000038
（実施例４５）
（２−アミノ−４−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−安息香酸メチルエステル）
【００９８】
【化４６】
2007507551.tif 000039
４−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル（７．０ｇ、２３．６ｍｍｏｌｅｓ）の酢酸エチル４００ｍＬ溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）を加えた。その反応混合物を、バルーンを使用して、２４〜３６時間、またはＨＰＬＣでモニターしたとき反応が完結するまで、水素化にかけた。この混合物をセライト床で濾過し、その固形ケーキを酢酸エチルで十分に洗浄した。その濾液を乾燥状態まで真空中で濃縮して、表題化合物（６．３ｇ、９９％）を得た。ＥＳ＋  ＭＳにより、２６７  ｍ／ｚ（この生成物の正しい質量）が明らかとなった。
【００９９】
（実施例４６）
（３−（４−アミノフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−７−イルカルバミン酸第三級ブチル）
【０１００】
【化４７】
2007507551.tif 000040
２−アミノ−４−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−安息香酸メチルエステル（６．３ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）およびイソシアン酸４−ニトロフェニル（７．８ｇ、４７．４ｍｍｏｌｅｓ）の乾燥ジメチルホルムアミド１００ｍＬ溶液を、室温で、２０時間撹拌した。次いで、そこに、ジイソプロピルアミン（８．２ｍＬ、４７．４ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、８０℃の浴中にて、２時間加熱した。それを室温まで冷却し、固形沈殿物を濾過して除いた。そのジメチルホルムアミド濾液を真空中で濃縮して、溶媒を蒸発させた。その残渣に、ジクロロメタン４００ｍＬを加えた。撹拌し渦流にした後、固形物を濾過により単離した。次いで、この固形物をジメチルホルムアミド１００ｍＬおよびメタノール２００ｍＬに溶解した。そこに、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）を加え、この混合物を、バルーンを使用して、２０時間にわたって、標準水素化にかけた。それを、セライト床で濾過した。その濾液を真空中で濃縮し、そしてフラッシュカラムを使用して精製して、表題化合物（４．１ｇ、４４％）を得た。ＥＳ＋  ＭＳにより、３９７  ｍ／ｚ（この生成物の正しい質量）が明らかとなった。
【０１０１】
（実施例４７）
（５−クロロ−Ｎ−［（４−（７−アミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニルアミノ）カルボニル］チオフェン−２−スルホンアミド）
【０１０２】
【化４８】
2007507551.tif 000041
トルエン２００ｍＬ中の３−（４−アミノフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−７−イルカルバミン酸第三級ブチル（４．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）および５−クロロチオフェン−２−スルホンアミドエチルカーボネート（３．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間還流した。それを、真空中で濃縮した。室温で、この残渣に、市販の４Ｎ  ＨＣｌジオキサン（２０ｍＬ）を加えた。この混合物を１時間撹拌し、そして真空中で濃縮した。固形物をジクロロメタンで倍散した。この固形物を濾過により単離し、そして真空乾燥した。それは、表題化合物（２．６ｇ、５３％）であった。ＥＳ＋  ＭＳにより、４９２  ｍ／ｚ、そしてＥＳ−ＭＳ−により、４９０  ｍ／ｚ（この生成物の正しい質量）が明らかとなった。
【０１０３】
（実施例４８）
（５−クロロ−Ｎ−［（４−（７−（チオフェン−２−イル）−アミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニルアミノ）カルボニル］チオフェン−２−スルホンアミド）
【０１０４】
【化４９】
2007507551.tif 000042
化合物５−クロロ−Ｎ−［（４−（７−アミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニルアミノ）カルボニル］チオフェン−２−スルホンアミド（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、メチルスルホキシド（０．５ｍＬ）に溶解した。そこに、酢酸（１．０ｍＬ）およびチオフェン−２−カルバルデヒド（１８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、１５分間撹拌した。次いで、そこに、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３０分間撹拌し、そして水（２ｍＬ）でクエンチした。次いで、この反応混合物を分取ＨＰＬＣ精製に直接かけて、表題化合物（２６ｍｇ、５５％）を得た。ＥＳ＋  ＭＳにより、５８８  ｍ／ｚ、そしてＥＳ−ＭＳ−により、５８６ｍ／ｚ（この生成物の正しい質量）が明らかとなった。
【０１０５】
同様に、実施例２８〜３１で記述した手順に従って、チオフェン−２−カルバルデヒドを他の適当なカルボキシアルデヒドで置き換え、当業者に公知の変更を利用して、一般式Ｉの追加化合物を調製した（表２を参照のこと）：
（表２）
【０１０６】
【化５０】
2007507551.tif 000043
【０１０７】
【化５１】
2007507551.tif 000044
【０１０８】
【化５２】
2007507551.tif 000045
【０１０９】
【化５３】
2007507551.tif 000046
【０１１０】
【化５４】
2007507551.tif 000047
【０１１１】
【化５５】
2007507551.tif 000048
【０１１２】
【化５６】
2007507551.tif 000049
【０１１３】
【化５７】
2007507551.tif 000050
【０１１４】
【化５８】
2007507551.tif 000051
【０１１５】
【化５９】
2007507551.tif 000052
【０１１６】
【化６０】
2007507551.tif 000053
（実施例１０５）
（４−（７−（第三級ブトキシカルボニル）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）安息香酸）
【０１１７】
【化６１】
2007507551.tif 000054
工程１：
実施例１で記述した手順を使用して臭化４−フルオロベンジルから調製されたアニリン（６００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）で希釈し、次いで、４−イソシアナト安息香酸４−メチル（４３０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）で処理し、そして９０℃で、一晩撹拌した。トリエチルアミン（０．３３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、さらに３時間加熱し、その時点で、全ての物質は、所望生成物に環化された。その反応物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで２回、そしてジクロロメタンで１回抽出し、次いで、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮した後、その粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望生成物（５３９ｍｇ、６５％）（これには、このイソシアネートから誘導された対称尿素が少量で混入していた）が得られた。
【０１１８】
工程２：
次いで、この混合物をＴＨＦ（５ｍＬ）で希釈し、そしてＬｉＯＨ水溶液（１Ｍ、２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理した。その２相混合物に、均一になるまで、アセトニトリルを滴下した。一晩撹拌した後、この混合物を、１Ｍ  ＨＣｌで、ｐＨ＝３まで酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、灰白色固形物（２９５ｍｇ、５６％）として、このカルボン酸を得た。ＥＳ＋  ＭＳにより、５０４  ｍ／ｚ（この生成物の正しい質量）が明らかとなった。
【０１１９】
【化６２】
2007507551.tif 000055
（実施例１０６）
（４−（７−（４−フルオロベンジルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル）ベンズアミド）
【０１２０】
【化６３】
2007507551.tif 000056
工程１：
実施例１０５から得たカルボン酸（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、次いで、５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミド（２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、室温で、一晩撹拌した。翌日、その反応は、分析用ＨＰＬＣにより、完結したことが判明し、そして水で希釈し、分離し、次いで、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥した。
【０１２１】
工程２：
濾過し溶媒を除去した後、その粗残渣を、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、５ｍＬ）で処理し、そして１時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、その残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、白色粉末として、所望アニリンを得た。ＥＳ＋  ＭＳにより、５８３ｍ／ｚ（この生成物の正しい質量）が明らかとなった。
【０１２２】
【化６４】
2007507551.tif 000057
（実施例１０７）
（４−アミノ−３−メトキシ安息香酸メチル）
【０１２３】
【化６５】
2007507551.tif 000058
工程１：
メタノール（１０ｍＬ）の溶液（これは、０℃で、塩化チオニル（１．４６ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）で処理した）に、３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸（２．００ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、一晩撹拌し、次いで、濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出して、定量収率で、所望メチルエステルを得た。
【０１２４】
工程２：
次いで、このニトロ基を、酢酸エチル（２０ｍＬ）中にて、１０％Ｐｄ／Ｃ（Ｄｅｇｕｓｓａ、２００ｍｇ）で処理することにより還元し、これを、水素雰囲気にて、一晩撹拌した。翌日、その反応混合物をセライトで濾過し、そして濃縮して、白色固形物（１．５４ｇ、２段階で８３％）として、このアニリンを得た。
【０１２５】
【化６６】
2007507551.tif 000059
（実施例１０８）
（４−（７−（４−フルオロベンジルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４ＥＩ）−イル）−Ｎ−（５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル）−３−メトキシベンズアミド）
【０１２６】
【化６７】
2007507551.tif 000060
工程１：
実施例１０７から得たアニリン（１９８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３０３ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）（ジクロロメタン中）を、炭酸ジスクシニル（２８０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にゆっくりと加えた。得られた溶液を３０分間撹拌し、次いで、実施例１で記述した手順を使用して臭化４−フルオロベンジルから得たアニリン（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、一晩撹拌した。その反応混合物を濃縮し、次いで、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で希釈し、そして９０℃で、全ての物質が所望生成物に環化されるまで、撹拌した。この時点で、その反応物を、実施例３３で記述したようにしてワークアップし、そして実施例３４で記述したようにして、表題化合物に変換した。ＥＳ＋  ＭＳにより、６１３  ｍ／ｚ（この生成物の正しい質量）が明らかとなった。
【０１２７】
【化６８】
2007507551.tif 000061
（実施例１０９）
（４−（７−（４−フルオロベンジルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル）−３−フルオロベンズアミド）
【０１２８】
【化６９】
2007507551.tif 000062
工程１：
実施例１０７で記述した手順を使用して、４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸を、そのメチルエステルに変換した。
【０１２９】
工程２：
得られた４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸メチル（２．００ｇ、８．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、そしてカルバミン酸ｔ−ブチル（１．２０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５．６１ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、アルゴンで脱気した。次いで、その溶液を４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．３７ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０．２０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）で処理し、そしてアルゴン下にて、一晩還流した。翌日、その反応物を冷却し、水で希釈し、そして酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し濃縮した後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、淡黄色固形物として、所望生成物を得、これを、直ちに、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１５ｍＬ）で保護した。３時間撹拌した後、その反応物をエーテル５ｍＬで希釈し、そして固形物を濾過して、淡黄色固形物（１．１５ｇ、７０％）として、所望生成物を得た。
【０１３０】
【化７０】
2007507551.tif 000063
工程３：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の上記４−アミノ−３−フルオロ安息香酸メチル塩酸塩（２６６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８０ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を、ホスゲン（トルエン中で１．８９Ｍ、１．２７ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）撹拌溶液ゆっくりと加えた。この添加が完了した後、その反応混合物を、室温で、１時間撹拌し、次いで、濃縮し、そしてジクロロメタン２０ｍＬ中にて、実施例１で記述した手順を使用して臭化４−フルオロベンジルから得たアニリン（３００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）で処理し、そして一晩撹拌した。次の日、その反応物を濃縮し、ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．８０ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）で希釈し、次いで、９０℃で、全ての物質がキナゾリンジオンに環化されるまで、撹拌した。この反応混合物を冷却し、水で希釈し、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、キナゾリンジオンメチルエステル（これには、このイソシアネートからに誘導された対称尿素が混入している）が得られた。
【０１３１】
次いで、実施例３４で記述した手順を使用して、この物質を表題化合物に変換した。ＥＳ＋  ＭＳにより、６０１  ｍ／ｚ（この生成物の正しい質量）が明らかとなった。
【０１３２】
【化７１】
2007507551.tif 000064
（実施例１１０）
（４−（７−（４−フルオロベンジルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル）−２−メチルベンズアミド）
【０１３３】
【化７２】
2007507551.tif 000065
実施例１０９について記述した手順を使用して、４−ブロモ−２−メチル安息香酸から、表題化合物を調製した。ＥＳ＋  ＭＳにより、５９７  ｍ／ｚ（この生成物の正しい質量）が明らかとなった。
【０１３４】
（実施例１１１）
（４−（７−（４−フルオロベンジルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド）
【０１３５】
【化７３】
2007507551.tif 000066
実施例１０８について記述した手順を使用して、４−アミノ−２−メトキシ安息香酸メチルから、表題化合物を調製した。ＥＳ＋  ＭＳにより、６１３  ｍ／ｚ（この生成物の正しい質量）が明らかとなった。
【０１３６】
【化７４】
2007507551.tif 000067
（実施例１１２）
（４−（７−（４−フルオロベンジルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−クロロ−Ｎ−（５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル）ベンズアミド）
【０１３７】
【化７５】
2007507551.tif 000068
実施例１０９について記述した手順を使用して、４−ブロモ−２−クロロ安息香酸から、表題化合物を調製した。ＥＳ＋  ＭＳにより、６１７  ｍ／ｚ（この生成物の正しい質量）が明らかとなった。
【０１３８】
【化７６】
2007507551.tif 000069
（実施例１１３）
（４−（７−（４−フルオロベンジルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル）−２−フルオロベンズアミド）
【０１３９】
【化７７】
2007507551.tif 000070
実施例１０９について記述した手順を使用して、４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸から、表題化合物を調製した。ＥＳ＋  ＭＳにより、６０１ｍ／ｚ（この生成物の正しい質量）が明らかとなった。
【０１４０】
【化７８】
2007507551.tif 000071
【０１４１】
【化７９】
2007507551.tif 000072
（実施例１１４）
（３−（７−（４−フルオロベンジルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル）ベンズアミド）
【０１４２】
【化８０】
2007507551.tif 000073
実施例１０８について記述した手順を使用して、３−アミノ安息香酸メチルから、表題化合物を調製した。ＥＳ＋  ＭＳにより、５８３  ｍ／ｚ（この生成物の正しい質量）が明らかとなった。
【０１４３】
【化８１】
2007507551.tif 000074
（実施例１１５）
（２−（４−（７−（４−フルオロベンジルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−Ｎ−（５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル）アセトアミド）
【０１４４】
【化８２】
2007507551.tif 000075
実施例１０８について記述した手順を使用して、４−アミノフェニル酢酸エチルから、表題化合物を調製した。ＥＳ＋  ＭＳにより、５９７  ｍ／ｚ（この生成物の正しい質量）が明らかとなった。
【０１４５】
【化８３】
2007507551.tif 000076
（実施例１１６）
（４−（（７−（４−フルオロベンジルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチル）−Ｎ−（５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル）ベンズアミド）
【０１４６】
【化８４】
2007507551.tif 000077
実施例１０７、工程１について記述した手順を使用して、続いて、実施例１０８で記述した手順を使用して、４−アミノメチル安息香酸から、表題化合物を調製した。
【０１４７】
【化８５】
2007507551.tif 000078
（実施例１１７）
（４−（７−アミノ−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル）ベンズアミド）
【０１４８】
【化８６】
2007507551.tif 000079
実施例１０６と類似の手順を使用して、２−アミノ−４−（第三級ブトキシカルボニル）安息香酸メチルから、表題化合物を合成した。
【０１４９】
【化８７】
2007507551.tif 000080
（実施例１１８）
（４−（７−（ベンジルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル）ベンズアミド）
【０１５０】
【化８８】
2007507551.tif 000081
実施例１１７から得たアニリン（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（７、ｕＬ、０．０６３ｍｍｏｌ）を１０％酢酸／メタノール（２ｍＬ）に溶解し、そして３０分間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、室温で、一晩撹拌した。次の日、この反応混合物を濃縮し、そして分取ＨＰＬＣで精製して、凍結乾燥後、白色固形物として、所望生成物を得た。
【０１５１】
【化８９】
2007507551.tif 000082
同様に、実施例１１８で記述した手順に従って、ベンズアルデヒドを他の適当なアルデヒドおよびケトンで置き換え、当業者に公知の変更を利用して、実施例１１９〜１４０を合成した：
（表３）
【０１５２】
【化９０】
2007507551.tif 000083
【０１５３】
【化９１】
2007507551.tif 000084
【０１５４】
【化９２】
2007507551.tif 000085
【０１５５】
【化９３】
2007507551.tif 000086
【０１５６】
【化９４】
2007507551.tif 000087
（実施例１４１）
（薬理学的アッセイ）
本発明に従う化合物の各々の薬理学的活性を、以下のインビトロアッセイによって決定する。
【０１５７】
（Ｉ．インビトロでのＡＤＰ媒介性血小板凝集の阻害）
ＡＤＰ誘導性ヒト血小板凝集に対して本発明の化合物を試験する効果を、好ましくは、９６ウェルマイクロタイターアッセイにおいて評価する（一般的には、Ｊａｎｔｚｅｎ，Ｈ．Ｍ．ら（１９９９）Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈｅｍｏｓｔ．８１：１１１〜１１７における手順を参照のこと）。ヒト静脈血を、薬物を使用していない健常なボランティアから、ＰＧＩ２を含むＡＣＤ（８５ｍＭクエン酸ナトリウム、１１１ｍＭグルコース、７１．４ｍＭクエン酸）中に収集する（１．６μＭ  ＰＧＩ２／１０ｍｌ血液を含む、１．２５ｍｌのＡＣＤ）。血小板が豊富な血漿（ＰＲＰ）は、１６０×ｇにて室温で２０分間遠心分離することによって調製する。洗浄した血小板を、ＰＲＰを７３０×ｇにて１０分間遠心分離する工程および１Ｕ／ｍｌアピラーゼ（グレードＶ、Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を含むＣＧＳ（１３ｍＭクエン酸ナトリウム、３０ｍＭグルコース、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ；２ｍｌ  ＣＧＳ／１０ｍｌ元の血液体積）中にその血小板ペレットを再懸濁する工程によって、調製する。３７℃にて１５分間のインキュベーションの後、その血小板を、７３０×ｇにて１０分間の遠心分離によって収集し、そして０．１％ウシ血清アルブミン、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、および１ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含む、ヘペス−タイロード緩衝液（１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ，１３８ｍＭ  ＮａＣｌ、５．５ｍＭグルコース、２．９ｍＭ  ＫＣｌ、１２ｍＭ  ＮａＨＣＯ３，ｐＨ７．４）中に濃度３×１０８血小板／ｍｌにて再懸濁する。この血小板懸濁物を、凝集アッセイにおいて使用する前に３７℃にて４５分間よりも長く維持する。
【０１５８】
ＡＤＰ依存性凝集の阻害を、好ましくは、Ｆｒａｎｔａｎｔｏｎｉら（Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐａｔｈｏｌ．９４：６１３（１９９０））によって記載される手順と同様に、マイクロタイタープレート振盪器およびプレートリーダーを使用して、９６ウェル平底マイクロタイタープレートにおいて決定する。すべての工程は、室温にて実施する。総反応体積０．２ｍｌ／ウェルには、ヘペス−タイロード緩衝液／０．１％  ＢＳＡ：４．５×１０７アピラーゼ洗浄血小板、０．５ｍｇ／ｍｌヒトフィブリノーゲン（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ，Ｉｎｃ．，Ｇｒｅｅｎｗｉｃｈ，ＣＴ）、０．６％ＤＭＳＯ中での試験化合物（コントロールウェルについては緩衝液）の連続希釈物を含む。室温にて約５分間のプレインキュベーションの後、ＡＤＰを、最終濃度２μＭまで添加する。これは、最大下凝集を誘導する。緩衝液を、ＡＤＰの代わりに１組のコントロールウェル（ＡＤＰ−コントロール）に添加する。その後、サンプルのＯＤを、マイクロタイタープレートリーダー（Ｓｏｆｔｍａｘ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ，ＣＡ）を使用して４９０ｎｍにて決定し、０分での読取り値を得る。その後、そのプレートをマイクロタイタープレート振盪器にて５分間振盪し、５分での読取り値をプレートリーダーにおいて得る。凝集を、ｔ＝０分と比較したｔ＝５分での４９０ｎｍでのＯＤの減少から計算し、非凝集コントロールサンプルにおける変化について補正した後に、ＡＤＰコントロールサンプルにおける減少の％として表す。
【０１５９】
（ＩＩ．血小板に対する［３Ｈ］２−ＭｅＳ−ＡＤＰ結合の阻害）
本発明の化合物がＡＤＰ依存性血小板凝集を阻害することを上記のアッセイを用いてまず決定した後に、第二アッセイを使用して、そのような阻害が、血小板ＡＤＰレセプターとの相互作用によって媒介されるのか否かを決定する。その第二アッセイを使用して、血小板全体に対する［３Ｈ］２−ＭｅＳ−ＡＤＰ結合に関するそのような化合物の阻害の効力を、決定する。［３Ｈ］２−ＭｅＳ−ＡＤＰ結合実験は、病院の血液バンクにおける標準的手順によって収集した期限切れのヒト血小板を用いて慣用的に実施する。アピラーゼで洗浄した期限切れ血小板を、以下のように調製する（すべての工程は、そうではないと示さない場合には、室温にて行う）。
【０１６０】
期限切れ血小板懸濁物を、１容量のＣＧＳで希釈し、血小板を、１９００×ｇにて４５分間の遠心分離によってペレットにする。血小板ペレットを、１Ｕ／ｍｌアピラーゼ（グレードＶ、Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を含むＣＧＳ中に３×１０９〜６×１０９血小板にて再懸濁し、３７℃にて１５分間インキュベートする。７３０×ｇにて２０分間の遠心分離の後、ペレットを、０．１％  ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ．ＭＯ）を含むヘペス−タイロード緩衝液中に再懸濁する。結合実験を、その血小板を４５分間より長く休止させた後に実施する。
【０１６１】
あるいは、結合実験を、Ｉ（インビトロでのＡＤＰ媒介性血小板凝集の阻害）に記載されるように調製した新鮮なヒト血小板を用いて実施するが、但し、血小板は、０．１％  ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ．ＭＯ）を含むヘペス−タイロード緩衝液中に、６．６６×１０８血小板／ｍｌの濃度にて再懸濁する。非常に類似する結果が、新鮮な血小板と、期限切れ血小板とを用いて得られる。
【０１６２】
トリチウム化した強力なアゴニストリガンドである［３Ｈ］２−ＭｅＳ−ＡＤＰを使用する血小板ＡＤＰレセプター結合アッセイ（Ｊａｎｔｚｅｎ，Ｈ．Ｍ．ら（１９９９）Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈｅｍｏｓｔ．８１：１１１〜１１７）が、９６ウェルマイクロタイター形式に適合されている。０．１％  ＢＳＡおよび０．６％  ＤＭＳＯを含む０．２ｍｌのヘペス−タイロード緩衝液というアッセイ体積において、１×１０８のアピラーゼで洗浄した血小板を、９６ウェル平底マイクロタイタープレート中にて、試験化合物の連続希釈物とともにプレインキュベートする。その後、１ｎＭの［３Ｈ］２−ＭｅＳ−ＡＤＰ（［３Ｈ］２−メチルチオアデノシン−５’−二リン酸，アンモニウム塩；比活性４８〜４９Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ；Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．（Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ  Ｈｅｉｇｈｔｓ，ＩＬ）またはＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）から注文合成により得る）を添加する。全結合を、試験化合物の非存在下で決定する。非特異的結合についてのサンプルは、１０−５Ｍの非標識２−ＭｅＳ−ＡＤＰ（ＲＢＩ，Ｎａｔｉｋ，ＭＡ）を含み得る。室温にて１５分間のインキュベーションの後、非結合放射リガンドを、迅速な濾過と、２回の洗浄とによって分離する。これは、９６ウェル細胞収集器（Ｍｉｎｉｄｉｓｃ９６、Ｓｋａｔｒｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｓｔｅｒｌｉｎｇ，ＶＡ）および８×１２  ＧＦ／Ｃグラスファイバーフィルターマット（Ｐｒｉｎｔｅｄ  Ｆｉｌｔｅｒｍａｔ  Ａ（１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ用），Ｗａｌｌａｃ  Ｉｎｃ．，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）を使用して、冷たい（４〜８℃）結合洗浄緩衝液（１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ７．４，１３８ｍＭ  ＮａＣｌ）を用いる。このフィルターマットにおける血小板に結合した放射能を、シンチレーションカウンター（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  １４５０、Ｗａｌｌａｃ  Ｉｎｃ．，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）において決定する。特異的結合を、全結合から非特異的結合を引くことによって決定する。試験化合物の存在下における特異的結合を、試験化合物希釈物の非存在下における特異的結合の％として表す。
【０１６３】
下記の表は、上記のようにして評価した、本発明の選択された化合物についての活性を提供する。下記の表において、ＰＲＰアッセイにおける活性は、＋＋＋，ＩＣ５０＜１０μＭ；＋＋，１０μＭ＜ＩＣ５０＜３０μＭ；および＋，ＩＣ５０＞３０μＭのように提供される。
【０１６４】
【化９５】
2007507551.tif 000088
【０１６５】
【化９６】
2007507551.tif 000089
上記の考察、実施形態、および実施例は、単に、特定の好ましい実施形態の詳細な説明を提示するに過ぎないことが、理解されるべきである。種々の改変および等価物が、本発明の精神および範囲から逸脱することなくなされ得ることが、当業者にとって明らかである。上記にて考察または引用されたすべての特許、雑誌論文および他の文書は、本明細書中に参考として援用される。
【図面の簡単な説明】
【０１６６】
【図１】図１は、本発明の選択した好ましい化合物の構造を提供する。
【図２】図２は、本発明の選択した好ましい化合物の構造を提供する。
【図３】図３は、本発明の選択した好ましい化合物の構造を提供する。
【図１】
2007507551.tif 000100
【図２】
2007507551.tif 000101
【図３】
2007507551.tif 000102
【国際調査報告】
2007507551.tif 000103