(57)【要約】  本発明の目的は、うつ症、不安症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症、過敏性腸症候群、睡眠障害、皮膚炎、統合失調症、疼痛など、ＣＲＦが関連していると考えられる疾患に対する治療又は予防薬として有効である、ＣＲＦ受容体拮抗薬を提供することである。次式［Ｉ］で表される、2007517793.tif 000042環状アミノ基によって置換されたチエノピリミジン又はチエノピリジン誘導体は、ＣＲＦ受容体に対して高い親和性を有し、ＣＲＦが関連していると考えられる疾患に対して有効である。
2007517793.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式［Ｉ］で表される環状アミノ基によって置換されたチエノピリミジン又はチエノピリジン誘導体、その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、薬学上許容されるそのプロドラッグ、或いは薬学上許容されるその塩及び水和物、
【化１】
2007517793.tif 000038
（式中、環状アミノ基は、次式［ＩＩ］で表され、
【化２】
2007517793.tif 000039
ここで、環状アミノ基は、３〜８員環の飽和環状アミン、又は環状アミンの任意の異なる２つの炭素原子間をＣ１〜５アルキレン若しくはＣ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレンで架橋された３〜８員環の飽和環状アミンであり、該環状アミンは、環状アミンの同一又は異なる炭素原子上において独立に−（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−（ＣＨＲ３）ｎ−Ｘ、Ｒ４及びＲ５で表される基によって置換され、
Ｘは、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ８又は−ＣＯＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｙは、Ｎ、又はＣＲ１１であり、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ−Ｃ１〜５アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜５アルキルであり、
Ｒ２は、水素又はＣ１〜５アルキルであり、
Ｒ３は、水素、シアノ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ−Ｃ１〜５アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜５アルキルであり、
ｍは、０、１、２、３、４及び５から選択される整数であり、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜５アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１〜５アルキル又はＣ１〜５アルキルであり、
Ｒ５は、水素又はＣ１〜５アルキルであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルオキシ、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキルチオ又は−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３であり、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルオキシ、−Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５、−ＣＯ２Ｒ１６、−ＣＯＮ（Ｒ１７）Ｒ１８、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜５アルキルチオ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、
Ａｒは、非置換の又は１個若しくは複数の置換基によって置換されたアリール又はヘテロアリールであり、該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルキルスルフィニル、Ｃ１〜５アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ１９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＮＲ２４ＣＯ２Ｒ２５、−Ｓ（＝Ｏ）ｒＮＲ２６Ｒ２７、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ及び−Ｎ（Ｒ２８）Ｒ２９からなる群から選択され、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキル、アリール又はアリール−Ｃ１〜５アルキルであり、
Ｒ９及びＲ１０は、同一又は異なって、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキル、アリール又はアリール−Ｃ１〜５アルキルであるか、或いは、Ｒ９とＲ１０は、それらが結合した窒素原子と共に飽和３〜８員環から選択される環［ここで、このような飽和３〜８員環中の炭素原子の１つは、酸素若しくは硫黄原子又はＮ−Ｚ（Ｚは水素、ベンジル若しくはＣ１〜５アルキルである）で任意選択的に置き換えられる］を形成し、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン又はＣ１〜５アルキルであり、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、同一又は異なって、独立に、水素又はＣ１〜５アルキルであり、
Ｒ１６、Ｒ１９及びＲ２５は、同一又は異なって、独立に、水素、又はＣ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキル、アリール又はアリール−Ｃ１〜５アルキルであり、
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９は、同一又は異なって、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、又はＣ３〜８シクロアルキルであり、
ｒは、１又は２である）。
【請求項２】
次式［ＩＩＩ］で表される、請求項１に記載の環状アミノ基によって置換されたチエノピリミジン誘導体、その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、或いは薬学上許容されるその塩及び水和物、
【化３】
2007517793.tif 000040
（式中、Ｘ、ｍ、ｎ、環状アミノ基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＡｒは、請求項１で定義した通りである）。
【請求項３】
式［ＩＩＩ］において、Ｘはシアノであり、環状アミノ基は４〜７員環の飽和環状アミンであり、ｎは０であり、ｍは０、１、２及び３から選択される整数であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は水素であり、Ｒ６はＣ１〜５アルキルであり、Ｒ７は水素又はＣ１〜５アルキルであり、Ａｒは、２又は３個の置換基［該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び−Ｎ（Ｒ２８）Ｒ２９（ここで、Ｒ２８及びＲ２９は、同一又は異なって、独立に、水素又はＣ１〜３アルキルである）からなる群から選択される］によって置換されたフェニルである、請求項２に記載の環状アミノ基によって置換されたチエノピリミジン誘導体、その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、或いは薬学上許容されるその塩及び水和物。
【請求項４】
式［ＩＩＩ］において、Ｘはシアノであり、環状アミノ基は６員環の飽和環状アミンであり、ｎは０であり、ｍは０又は１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は水素であり、Ｒ６はＣ１〜５アルキルであり、Ｒ７は水素又はＣ１〜５アルキルであり、Ａｒは、２又は３個の置換基（該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン及びＣ１〜３アルキルからなる群から選択される）によって置換されたフェニルである、請求項２に記載の環状アミノ基によって置換されたチエノピリミジン誘導体、その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、或いは薬学上許容されるその塩及び水和物。
【請求項５】
式［ＩＩＩ］において、Ｘはヒドロキシであり、環状アミノ基は４〜７員環の飽和環状アミンであり、ｎは０であり、ｍは１、２及び３から選択される整数であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は水素であり、Ｒ６はＣ１〜５アルキルであり、Ｒ７は水素又はＣ１〜５アルキルであり、Ａｒは、２又は３個の置換基［該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び−Ｎ（Ｒ２８）Ｒ２９（ここで、Ｒ２８及びＲ２９は、同一又は異なって、独立に、水素又はＣ１〜３アルキルである）からなる群から選択される］によって置換されたフェニルである、請求項２に記載の環状アミノ基によって置換されたチエノピリミジン誘導体、その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、或いは薬学上許容されるその塩及び水和物。
【請求項６】
式［ＩＩＩ］において、Ｘはヒドロキシであり、環状アミノ基は６員環の飽和環状アミンであり、ｎは０であり、ｍは１、２及び３から選択される整数であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は水素であり、Ｒ６はＣ１〜５アルキルであり、Ｒ７は水素又はＣ１〜５アルキルであり、Ａｒは、２又は３個の置換基（該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン及びＣ１〜３アルキルからなる群から選択される）によって置換されたフェニルである、請求項２に記載の環状アミノ基によって置換されたチエノピリミジン誘導体、その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、或いは薬学上許容されるその塩及び水和物。
【請求項７】
式［ＩＩＩ］において、Ｘは−ＣＯ２Ｒ８又は−ＣＯＮＲ９Ｒ１０であり、環状アミノ基は４〜７員環の飽和環状アミンであり、ｎは０であり、ｍは０、１、２及び３から選択される整数であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は水素であり、Ｒ６はＣ１〜５アルキルであり、Ｒ７は水素又はＣ１〜５アルキルであり、Ｒ８は水素又はＣ１〜１０アルキルであり、Ｒ９及びＲ１０は、同一又は異なって、独立に、水素又はＣ１〜５アルキルであり、Ａｒは、２又は３個の置換基［該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び−Ｎ（Ｒ２８）Ｒ２９（ここで、Ｒ２８及びＲ２９は、同一又は異なって、独立に、水素又はＣ１〜３アルキルである）からなる群から選択される］によって置換されたフェニルである、請求項２に記載の環状アミノ基によって置換されたチエノピリミジン誘導体、その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、或いは薬学上許容されるその塩及び水和物。
【請求項８】
式［ＩＩＩ］において、Ｘは−ＣＯ２Ｒ８又は−ＣＯＮＲ９Ｒ１０であり、環状アミノ基は６員環の飽和環状アミンであり、ｎは０であり、ｍは０、１、２及び３から選択される整数であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は水素であり、Ｒ６はＣ１〜５アルキルであり、Ｒ７は水素又はＣ１〜５アルキルであり、Ｒ８は水素又はＣ１〜１０アルキルであり、Ｒ９及びＲ１０は、同一又は異なって、独立に水素又はＣ１〜５アルキルであり、Ａｒは、２又は３個の置換基（該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン及びＣ１〜３アルキルからなる群から選択される）によって置換されたフェニルである、請求項２に記載の環状アミノ基によって置換されたチエノピリミジン誘導体、その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、或いは薬学上許容されるその塩及び水和物。
【請求項９】
次式［ＩＶ］で表される、請求項１に記載の環状アミノ基によって置換されたチエノピリジン誘導体、その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、或いは薬学上許容されるその塩及び水和物、
【化４】
2007517793.tif 000041
（式中、Ｘ、ｍ、ｎ、環状アミノ基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１及びＡｒは、請求項１で定義した通りである）。
【請求項１０】
式［ＩＶ］において、Ｘはシアノであり、環状アミノ基は４〜７員環の飽和環状アミンであり、ｎは０であり、ｍは１、２及び３から選択される整数であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は水素であり、Ｒ６はＣ１〜５アルキルであり、Ｒ７は水素又はＣ１〜５アルキルであり、Ｒ１１は水素又はＣ１〜５アルキルであり、Ａｒは、２又は３個の置換基［該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び−Ｎ（Ｒ２８）Ｒ２９（ここで、Ｒ２８及びＲ２９は、同一又は異なって、独立に、水素又はＣ１〜３アルキルである）からなる群から選択される］によって置換されたフェニルである、請求項９に記載の環状アミノ基によって置換されたチエノピリジン誘導体、その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、或いは薬学上許容されるその塩及び水和物。
【請求項１１】
式［ＩＶ］において、Ｘはシアノであり、環状アミノ基は６員環の飽和環状アミンであり、ｎは０であり、ｍは０又は１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は水素であり、Ｒ６はＣ１〜５アルキルであり、Ｒ７は水素又はＣ１〜５アルキルであり、Ｒ１１は水素であり、Ａｒは、２又は３個の置換基（該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン及びＣ１〜３アルキルからなる群から選択される）によって置換されたフェニルである、請求項９に記載の環状アミノ基によって置換されたチエノピリジン誘導体、その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、或いは薬学上許容されるその塩及び水和物。
【請求項１２】
式［ＩＶ］において、Ｘはヒドロキシであり、環状アミノ基は４〜７員環の飽和環状アミンであり、ｎは０であり、ｍは１、２及び３から選択される整数であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は水素であり、Ｒ６はＣ１〜５アルキルであり、Ｒ７は水素又はＣ１〜５アルキルであり、Ｒ１１は水素又はＣ１〜５アルキルであり、Ａｒは、２又は３個の置換基［該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び−Ｎ（Ｒ２８）Ｒ２９（ここで、Ｒ２８及びＲ２９は、同一又は異なって、独立に、水素又はＣ１〜３アルキルである）からなる群から選択される］によって置換されたフェニルである、請求項９に記載の環状アミノ基によって置換されたチエノピリジン誘導体、その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、或いは薬学上許容されるその塩及び水和物。
【請求項１３】
式［ＩＶ］において、Ｘはヒドロキシであり、環状アミノ基は６員環の飽和環状アミンであり、ｎは０であり、ｍは１、２及び３から選択される整数であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は水素であり、Ｒ６はＣ１〜５アルキルであり、Ｒ７は水素又はＣ１〜５アルキルであり、Ｒ１１は水素であり、Ａｒは、２又は３個の置換基（該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン及びＣ１〜３アルキルからなる群から選択される）によって置換されたフェニルである、請求項９に記載の環状アミノ基によって置換されたチエノピリジン誘導体、その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、或いは薬学上許容されるその塩及び水和物。
【請求項１４】
式［ＩＶ］において、Ｘは−ＣＯ２Ｒ８又は−ＣＯＮＲ９Ｒ１０であり、環状アミノ基は４〜７員環の飽和環状アミンであり、ｎは０であり、ｍは０、１、２及び３から選択される整数であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は水素であり、Ｒ６はＣ１〜５アルキルであり、Ｒ７は水素又はＣ１〜５アルキルであり、Ｒ８は水素又はＣ１〜１０アルキルであり、Ｒ９及びＲ１０は、同一又は異なって、独立に、水素又はＣ１〜５アルキルであり、Ｒ１１は水素又はＣ１〜５アルキルであり、Ａｒは、２又は３個の置換基［該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び−Ｎ（Ｒ２８）Ｒ２９（ここで、Ｒ２８及びＲ２９は、同一又は異なって、独立に、水素又はＣ１〜３アルキルである）からなる群から選択される］によって置換されたフェニルである、請求項９に記載の環状アミノ基によって置換されたチエノピリジン誘導体、その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、或いは薬学上許容されるその塩及び水和物。
【請求項１５】
式［ＩＶ］において、Ｘは−ＣＯ２Ｒ８又は−ＣＯＮＲ９Ｒ１０であり、環状アミノ基は６員環の飽和環状アミンであり、ｎは０であり、ｍは０、１、２及び３から選択される整数であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は水素であり、Ｒ６はＣ１〜５アルキルであり、Ｒ７は水素又はＣ１〜５アルキルであり、Ｒ８は水素又はＣ１〜１０アルキルであり、Ｒ９及びＲ１０は、同一又は異なって、独立に、水素又はＣ１〜５アルキルであり、Ｒ１１は水素であり、Ａｒは、２又は３個の置換基（該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン及びＣ１〜３アルキルからなる群から選択される）によって置換されたフェニルである、請求項２に記載の環状アミノ基によって置換されたチエノピリジン誘導体、その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、或いは薬学上許容されるその塩及び水和物。
【請求項１６】
｛１−［７−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノール、
｛１−［７−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，６−ジメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノール、
２−｛１−［７−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，６−ジメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−エタノール、
｛１−［７−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，６−ジメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アセトニトリル、
｛１−［３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノール、
｛１−［５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノール、
｛１−［３−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノール、
｛１−［３−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，５−ジメチル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノール、
｛１−［３−（２，４−ジブロモ−フェニル）−５−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノール、
｛１−［５−メチル−３−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノール、
２−｛１−［３−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ピペリジン−４−イル｝−エタノール、
２−｛１−［３−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，５−ジメチル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ピペリジン−４−イル｝−エタノール、
２−｛１−［３−（２，４−ジブロモ−フェニル）−５−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ピペリジン−４−イル｝−エタノール、
２−｛１−［５−メチル−３−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ピペリジン−４−イル｝−エタノール、
１−［５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ピペリジン−３−カルボニトリル、
｛１−［３−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アセトニトリル、
｛１−［３−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，５−ジメチル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アセトニトリル、
｛１−［３−（２，４−ジブロモ−フェニル）−５−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アセトニトリル
及び｛１−［５−メチル−３−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アセトニトリル
からなる群から選択される、請求項１に記載の式［Ｉ］で表される化合物。
【請求項１７】
有効成分として、請求項１から１６までのいずれか一項に記載の環状アミノ基によって置換されたチエノピリミジン又はチエノピリジン誘導体、薬学上許容されるその塩又は水和物を含む、ＣＲＦ受容体拮抗薬。
【請求項１８】
ＣＲＦ受容体拮抗薬としての治療薬を製造するための、請求項１から１６までのいずれか一項に記載の環状アミノ基によって置換されたチエノピリミジン又はチエノピリジン誘導体、薬学上許容されるその塩又は水和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、うつ症、不安症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症、過敏性腸症候群、睡眠障害、皮膚炎、統合失調症、疼痛など、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）が関連していると考えられる疾患に対する治療薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＣＲＦは、４１個のアミノ酸からなるホルモンであって（Ｓｃｉｅｎｃｅ、２１３巻、１３９４〜１３９７頁、１９８１年、及びＪ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、７巻、８８〜１００頁、１９８７年）、ストレスに対する生体反応の中核的役割を果たしていることが示唆されている（Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、１４巻、５７９〜５８８頁、１９９４年、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、１３２巻、７２３〜７２８頁、１９９４年、及びＮｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、６１巻、４４５〜４５２頁、１９９５年）。ＣＲＦは視床下部−下垂体−副腎系を介して末梢の免疫系、交感神経系に作用する経路と中枢神経系において神経伝達物質として機能する２つの経路がある（コルチコトロピン放出因子−神経ペプチドの基礎的及び臨床的研究（Ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ  Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  Ｆａｃｔｏｒ：Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ａ  Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ、２９〜５２頁、１９９０年、Ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ  Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  Ｆａｃｔｏｒ）。下垂体除去ラット及び正常ラットにＣＲＦを脳室内投与すると両ラットで不安様症状（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．、４３巻、４２５〜４７３頁、１９９１年、及びＢｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．、１５巻、７１〜１００頁、１９９０年）が惹起される。すなわち、ＣＲＦは視床下部−下垂体−副腎系に対する関与と中枢神経系において神経伝達物質として機能する経路が考えられる。
【０００３】
ＣＲＦが関与した疾患は１９９１年Ｏｗｅｎｓ及びＮｅｍｅｒｏｆｆの総説（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．、４３巻、４２５〜４７４頁、１９９１年）にまとめられている。すなわち、うつ症、不安症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、炎症、免疫関連疾患などにＣＲＦが関与している。最近はてんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷にもＣＲＦが関与していることが報告されている（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、５４５巻、３３９〜３４２頁、１９９１年、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．、３１巻、４８〜４９８頁、１９９２年、Ｄｅｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、９１巻、２４５〜２５１頁、１９９６年、及びＢｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、７４４巻、１６６〜１７０頁、１９９７年）。従って、ＣＲＦ受容体拮抗薬はこれら疾患の治療剤として有用である。
【０００４】
ＷＯ０２／００２５４９、ＷＯ９７／２９１１０及びＷＯ９８／４７９０３は、ＣＲＦ受容体拮抗剤としてのチエノピリジン及びチエノピリミジン誘導体をそれぞれ開示している。しかし、本発明で提供される化合物はいずれにも開示されていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、うつ症、不安症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症、過敏性腸症候群、睡眠障害、皮膚炎、統合失調症、疼痛など、ＣＲＦが関連していると考えられる疾患に対する治療又は予防薬として有効である、ＣＲＦ受容体拮抗薬を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、ＣＲＦ受容体に対して高い親和性を有する、環状アミノ基によって置換されたチエノピリミジン又はチエノピリジン誘導体を鋭意検討した結果、本発明を完成したのである。
【０００７】
本発明は、以下で説明する環状アミノ基によって置換されたチエノピリミジン又はチエノピリジン誘導体である。
【０００８】
すなわち、次式［Ｉ］
【化１】
2007517793.tif 000003
で表される、環状アミノ基によって置換されたチエノピリミジン又はチエノピリジン誘導体、その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、薬学上許容されるそのプロドラッグ、或いは薬学上許容されるその塩及び水和物であって、式中、
環状アミノ基は、次式［ＩＩ］で表され、
【化２】
2007517793.tif 000004
ここで、環状アミノ基は、３〜８員環の飽和環状アミン、又は環状アミンの任意の異なる２つの炭素原子間をＣ１〜５アルキレン若しくはＣ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレンで架橋された３〜８員環の飽和環状アミンであり、該環状アミンは、環状アミンの同一又は異なる炭素原子上において独立に−（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−（ＣＨＲ３）ｎ−Ｘ、Ｒ４及びＲ５で表される基によって置換され、
Ｘは、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ８又は−ＣＯＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｙは、Ｎ又はＣＲ１１であり、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ−Ｃ１〜５アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜５アルキルであり、
Ｒ２は、水素又はＣ１〜５アルキルであり、
Ｒ３は、水素、シアノ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ−Ｃ１〜５アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜５アルキルであり、
ｍは、０、１、２、３、４及び５から選択される整数であり、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜５アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１〜５アルキル又はＣ１〜５アルキルであり、
Ｒ５は、水素又はＣ１〜５アルキルであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルオキシ、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキルチオ又は−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３であり、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルオキシ、−Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５、−ＣＯ２Ｒ１６、−ＣＯＮ（Ｒ１７）Ｒ１８、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜５アルキルチオ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、
Ａｒは、非置換の又は１個若しくは複数の置換基によって置換されたアリール又はヘテロアリールであり、該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルキルスルフィニル、Ｃ１〜５アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ１９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＮＲ２４ＣＯ２Ｒ２５、−Ｓ（＝Ｏ）ｒＮＲ２６Ｒ２７、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ及び−Ｎ（Ｒ２８）Ｒ２９からなる群から選択され、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキル、アリール又はアリール−Ｃ１〜５アルキルであり、
Ｒ９及びＲ１０は、同一又は異なって、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキル、アリール又はアリール−Ｃ１〜５アルキルであるか、或いは、Ｒ９とＲ１０は、それらが結合した窒素原子と共に飽和３〜８員環から選択される環［ここで、このような飽和３〜８員環中の炭素原子の１つは、酸素若しくは硫黄原子又はＮ−Ｚ（Ｚは水素、ベンジル若しくはＣ１〜５アルキルである）で任意選択的に置き換えられる］を形成し、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン又はＣ１〜５アルキルであり、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、同一又は異なって、独立に、水素又はＣ１〜５アルキルであり、
Ｒ１６、Ｒ１９及びＲ２５は、同一又は異なって、独立に、水素、又はＣ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキル、アリール又はアリール−Ｃ１〜５アルキルであり、
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９は、同一又は異なって、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル又はＣ３〜８シクロアルキルであり、
ｒは、１又は２である。
【０００９】
本明細書中で使用される用語は、以下の意味を有する。
【００１０】
用語「３〜８員環の飽和環状アミン」は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン又はアゾカンを意味する。
【００１１】
用語「Ｃ１〜５アルキレン」は、メチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンなど、炭素原子１〜５個の直鎖又は分枝鎖アルキレンを意味する。
【００１２】
用語「環状アミンの任意の異なる２つの炭素原子間をＣ１〜５アルキレン若しくはＣ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレンで架橋された３〜８員環の飽和環状アミン」には、例えば、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−８−イル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノニ−９−イル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチ−７−イル、３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノニ−７−イル及び３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニ−９−イルが含まれる。
【００１３】
用語「Ｃ１〜５アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチルなど、炭素原子が１〜５個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。
【００１４】
用語「Ｃ１〜５アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロピルオキシ、ブトキシ、イソブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシなど、炭素原子が１〜５個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を意味する。
【００１５】
用語「Ｃ１〜５アルコキシ−Ｃ１〜５アルキル」は、メトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチルなど、置換基として上で述べたＣ１〜５アルコキシ基を有する置換Ｃ１〜５アルキル基を意味する。
【００１６】
用語「ヒドロキシ−Ｃ１〜５アルキル」は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチルなどのヒドロキシ基を有する置換Ｃ１〜５アルキル基を意味する。
【００１７】
用語「シアノ−Ｃ１〜５アルキル」は、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、４−シアノブチル、５−シアノペンチルなどのシアノ基を有する置換Ｃ１〜５アルキル基を意味する。
【００１８】
用語「Ｃ３〜８シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど、炭素原子が３〜８個の環状アルキル基を意味する。
【００１９】
用語「Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキル」は、シクロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロペンチルエチルなど、置換基として上で述べたＣ３〜８シクロアルキルを有する置換Ｃ１〜５アルキル基を意味する。
【００２０】
用語「Ｃ３〜８シクロアルキルオキシ」は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシなど、炭素原子が３〜８個の環状アルコキシ基を意味する。
【００２１】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。
【００２２】
用語「Ｃ１〜５アルキルチオ」は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオなど、炭素原子が１〜５個の直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基を意味する。
【００２３】
用語「Ｃ１〜５アルキルスルフィニル」は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニルなど、炭素原子が１〜５個の直鎖又は分枝鎖アルキルスルフィニル基を意味する。
【００２４】
用語「Ｃ１〜５アルキルスルホニル」は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルなど、炭素原子が１〜５個の直鎖又は分枝鎖アルキルスルホニル基を意味する。
【００２５】
用語「アリール」は、フェニル、ナフチルなど、少なくとも１個の芳香環を有する、環炭素原子が６〜１２個の単環式又は二環式基を意味する。
【００２６】
用語「ヘテロアリール」は、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、キノリル、インドリル、ベンゾフラニル、キノキサリニル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリルなど、その環中に、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１〜４個の原子を有する少なくとも１個の芳香環を有する、環原子が５〜１２個の単環式又は二環式基を意味する。
【００２７】
用語「アリール−Ｃ１〜５アルキル」は、ベンジル、フェネチルなど、置換基として上で述べたアリールを有する置換Ｃ１〜５アルキル基を意味する。
【００２８】
用語「Ｃ２〜５アルケニル」は、ビニル、イソプロペニル、アリルなど、炭素原子が２〜５個の直鎖又は分枝鎖アルケニル基を意味する。
【００２９】
用語「Ｃ２〜５アルキニル」は、エチニル、プロプ−１−イニル、プロプ−２−イニルなど、炭素原子が２〜５個の直鎖又は分枝鎖アルキニル基を意味する。
【００３０】
句「非置換の又は１個若しくは複数の置換基によって置換されたアリール又はヘテロアリールであり、該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルキルスルフィニル、Ｃ１〜５アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ１９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＮＲ２４ＣＯ２Ｒ２５、−Ｓ（＝Ｏ）ｒＮＲ２６Ｒ２７、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ及び−Ｎ（Ｒ２８）Ｒ２９からなる群から選択され」には、例えば、２，４−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，４−ジブロモフェニル、２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシ−２−メチルフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル、４−イソプロピル−２−メチルチオフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル、４−ブロモ−２，６−ジエチルフェニル、４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル、２，４，６−トリブロモフェニル、２，４，５−トリブロモフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、２，４，５−トリクロロフェニル、４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル、６−クロロ−２，４−ジブロモフェニル、２，４−ジブロモ−６−フルオロフェニル、２，４−ジブロモ−６−メチルフェニル、２，４−ジブロモ−６−メトキシフェニル、２，４−ジブロモ−６−メチルチオフェニル、２，６−ジブロモ−４−イソプロピルフェニル、２，６−ジブロモ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−ブロモ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−ブロモ−２−クロロフェニル、２−ブロモ−４−クロロフェニル、４−ブロモ−２−メチルフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，６−ジメチル−４−メトキシフェニル、４−クロロ−２，６−ジブロモフェニル、４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル、２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル、２，６−ジブロモ−４−トリフルオロメトキシフェニル、２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル、２−ブロモ−４，６−ジメトキシフェニル、２−ブロモ−４−イソプロピル−６−メトキシフェニル、２，４−ジメトキシ−６−メチルフェニル、６−ジメチルアミノ−４−メチルピリジン−３−イル、２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、２−クロロ−６−トリフルオロメトキシピリジン−３−イル、２−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル、６−メトキシ−２−トリフルオロメトキシピリジン−３−イル、２−クロロ−６−ジフルオロメチルピリジン−３−イル、６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル、２，６−ジメトキシピリジン−３−イル、４，６−ジメチル−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル又は２−ジメチルアミノ−６−メチルピリジン−３−イルが含まれる。
【００３１】
本発明の「薬学上許容される塩」には、例えば、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸などの無機酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、エタンスルホン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、ガラクタル酸、ナフタレン−２−スルホン酸などの有機酸との塩、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、アルミニウムイオンなどの１種又は複数の金属イオンとの塩、アンモニア、アルギニン、リシン、ピペラジン、コリン、ジエチルアミン、４−フェニルシクロヘキシルアミン、２−アミノエタノール、ベンザチンなどのアミンとの塩が含まれる。
【００３２】
プロドラッグも本発明に含まれる。用語「プロドラッグ」は、体内で、例えば血中での加水分解によって、医学的効果を有する活性形態へ変換される化合物を意味する。「薬学上許容されるプロドラッグ」は、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９６年）１９（２）巻、１１５〜１３０頁、及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒ（２００２年）４３巻、１１６１〜１１６４頁に記載されている。本発明の「薬学上許容されるそのプロドラッグ」には、例えば、Ｘがカルボン酸のときメチルエステル、エチルエステルなどのエステル類が含まれる。
【００３３】
本発明の化合物には、ジアステレオマー、エナンチオマー、幾何異性体及び互変異性形などの任意の異性体が含まれる。式［Ｉ］で表される化合物において、環状アミノ基が１個又は複数のキラル炭素を有し、及び／又はＡｒとチエノピリミジン（又はチエノピリジン）環の間に軸性キラリティーが存在するなら、立体異性体（ジアステレオマー又はエナンチオマー）が存在し得る。本発明の化合物には、個々の異性体、並びに異性体のラセミ及び非ラセミ混合物が含まれる。
【００３４】
本発明化合物の好ましい例は、次の通りである。
【００３５】
【化３】
2007517793.tif 000005
【００３６】
すなわち、好ましいのは、式中、Ｘ、ｍ、ｎ、環状アミノ基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＡｒが、前記の式［Ｉ］中で定義した通りである、式［ＩＩＩ］の化合物である。より好ましいのは、式中、Ｘがシアノであり、環状アミノ基が４〜７員環の飽和環状アミンであり、ｎが０であり、ｍが０、１、２又は３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が水素であり、Ｒ６がＣ１〜５アルキルであり、Ｒ７が水素又はＣ１〜５アルキルであり、Ａｒが、２又は３個の置換基［該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及び−Ｎ（Ｒ２８）Ｒ２９（ここで、Ｒ２８及びＲ２９は、同一又は異なって、独立に、水素又はＣ１〜３アルキルである）からなる群から選択される］によって置換されたフェニルである、式［ＩＩＩ］の化合物である。より好ましいのは、式中、Ｘがシアノであり、環状アミノ基が６員環の飽和環状アミンであり、ｎが０であり、ｍが０又は１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が水素であり、Ｒ６がＣ１〜５アルキルであり、Ｒ７が水素又はＣ１〜５アルキルであり、Ａｒが、２又は３個の置換基（該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン及びＣ１〜３アルキルからなる群から選択される）によって置換されたフェニルである、式［ＩＩＩ］の化合物である。
【００３７】
他に好ましいのは、式中、Ｘがヒドロキシであり、環状アミノ基が４〜７員環の飽和環状アミンであり、ｎが０であり、ｍが１、２及び３から選択される整数であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が水素であり、Ｒ６がＣ１〜５アルキルであり、Ｒ７が水素又はＣ１〜５アルキルであり、Ａｒが、２又は３個の置換基［該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及び−Ｎ（Ｒ２８）Ｒ２９（ここで、Ｒ２８及びＲ２９は、同一又は異なって、独立に、水素又はＣ１〜３アルキルである）からなる群から選択される］によって置換されたフェニルである、式［ＩＩＩ］の化合物である。より好ましいのは、式中、Ｘがヒドロキシであり、環状アミノ基が６員環の飽和環状アミンであり、ｎが０であり、ｍが１、２及び３から選択される整数であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が水素であり、Ｒ６がＣ１〜５アルキルであり、Ｒ７が水素又はＣ１〜５アルキルであり、Ａｒが、２又は３個の置換基（該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン及びＣ１〜３アルキルからなる群から選択される）によって置換されたフェニルである、式［ＩＩＩ］の化合物である。
【００３８】
【化４】
2007517793.tif 000006
【００３９】
他に好ましいのは、式中、Ｘ、ｍ、ｎ、環状アミノ基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１及びＡｒが前記式［Ｉ］で定義した通りである、式［ＩＶ］の化合物である。より好ましいのは、式中、Ｘがシアノであり、環状アミノ基が４〜７員環の飽和環状アミンであり、ｎが０であり、ｍが０又は１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が水素であり、Ｒ６がＣ１〜５アルキルであり、Ｒ７が水素又はＣ１〜５アルキルであり、Ｒ１１が水素又はＣ１〜５アルキルであり、Ａｒが、２又は３個の置換基［該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及び−Ｎ（Ｒ２８）Ｒ２９（ここで、Ｒ２８及びＲ２９は、同一又は異なって、独立に、水素又はＣ１〜３アルキルである）からなる群から選択される］によって置換されたフェニルである、式［ＩＶ］の化合物である。より好ましいのは、式中、Ｘがシアノであり、環状アミノ基が６員環の飽和環状アミンであり、ｎが０であり、ｍが０又は１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が水素であり、Ｒ６がＣ１〜５アルキルであり、Ｒ７が水素又はＣ１〜５アルキルであり、Ｒ１１が水素であり、Ａｒが、２又は３個の置換基（該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン及びＣ１〜３アルキルからなる群から選択される）によって置換されたフェニルである、式［ＩＶ］の化合物である。
【００４０】
他に好ましいのは、式中、Ｘがヒドロキシであり、環状アミノ基が４〜７員環の飽和環状アミンであり、ｎが０であり、ｍが１、２及び３から選択される整数であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が水素であり、Ｒ６がＣ１〜５アルキルであり、Ｒ７が水素又はＣ１〜５アルキルであり、Ｒ１１が水素又はＣ１〜５アルキルであり、Ａｒが、２又は３個の置換基［該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及び−Ｎ（Ｒ２８）Ｒ２９（ここで、Ｒ２８及びＲ２９は、同一又は異なって、独立に、水素又はＣ１〜３アルキルである）からなる群から選択される］によって置換されたフェニルである、式［ＩＶ］の化合物である。より好ましいのは、式中、Ｘがヒドロキシであり、環状アミノ基が６員環の飽和環状アミンであり、ｎが０であり、ｍが１、２及び３から選択される整数であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が水素であり、Ｒ６がＣ１〜５アルキルであり、Ｒ７が水素又はＣ１〜５アルキルであり、Ｒ１１が水素であり、Ａｒが、２又は３個の置換基（該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン及びＣ１〜３アルキルからなる群から選択される）によって置換されたフェニルである、式［ＩＶ］の化合物である。
【００４１】
好ましい環状アミノ基は、６員環の飽和環状アミンである。
【００４２】
好ましいＲ１は、水素である。
【００４３】
好ましいＲ２は、水素である。
【００４４】
好ましいＲ３は、水素である。
【００４５】
好ましいＲ４は、水素である。
【００４６】
好ましいＲ５は、水素である。
【００４７】
好ましいＲ６は、Ｃ１〜３アルキルである。より好ましいＲ６は、メチルである。
【００４８】
好ましいＲ７は、水素又はＣ１〜３アルキルである。
【００４９】
好ましいＲ１１は、水素である。
【００５０】
好ましいＡｒは、２又は３個の置換基［該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及び−Ｎ（Ｒ２８）Ｒ２９（ここで、Ｒ２８及びＲ２９は、同一又は異なって、独立に、水素又はＣ１〜３アルキルである）からなる群から選択される］によって置換されたフェニルである。より好ましいＡｒは、２又は３個の置換基（該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン及びＣ１〜３アルキルからなる群から選択される）によって置換されたフェニルである。
【００５１】
特に好ましい本発明の化合物は、次の化合物である。
｛１−［７−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノール
【化５】
2007517793.tif 000007
、｛１−［７−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，６−ジメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノール
【化６】
2007517793.tif 000008
、２−｛１−［７−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，６−ジメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−エタノール
【化７】
2007517793.tif 000009
、｛１−［７−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，６−ジメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アセトニトリル
【化８】
2007517793.tif 000010
、｛１−［３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノール
【化９】
2007517793.tif 000011
、｛１−［５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノール
【化１０】
2007517793.tif 000012
、｛１−［３−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノール
【化１１】
2007517793.tif 000013
、｛１−［３−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，５−ジメチル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノール
【化１２】
2007517793.tif 000014
、｛１−［３−（２，４−ジブロモ−フェニル）−５−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノール
【化１３】
2007517793.tif 000015
、｛１−［５−メチル−３−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノール
【化１４】
2007517793.tif 000016
、２−｛１−［３−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ピペリジン−４−イル｝−エタノール
【化１５】
2007517793.tif 000017
、２−｛１−［３−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，５−ジメチル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ピペリジン−４−イル｝−エタノール
【化１６】
2007517793.tif 000018
、２−｛１−［３−（２，４−ジブロモ−フェニル）−５−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ピペリジン−４−イル｝−エタノール
【化１７】
2007517793.tif 000019
、２−｛１−［５−メチル−３−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ピペリジン−４−イル｝−エタノール
【化１８】
2007517793.tif 000020
、１−［５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ピペリジン−３−カルボニトリル
【化１９】
2007517793.tif 000021
、｛１−［３−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アセトニトリル
【化２０】
2007517793.tif 000022
、｛１−［３−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，５−ジメチル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アセトニトリル
【化２１】
2007517793.tif 000023
、｛１−［３−（２，４−ジブロモ−フェニル）−５−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アセトニトリル
【化２２】
2007517793.tif 000024
及び｛１−［５−メチル−３−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アセトニトリル
【化２３】
2007517793.tif 000025
【００５２】
式［Ｉ］の化合物は、例えば、次の反応スキーム１に示す工程によって製造できる（次の反応スキームで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ及びＡｒは、前に定義した通りであり、ＬＧは、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシであり、Ｘａは、カルボキシ、カルバモイル又は−ＣＯ２（Ｃ１〜５アルキル）であり、Ｘｂは、ＣＯ２（Ｃ１〜５アルキル）又はＣＯＮＲ９Ｒ１０である）。
【００５３】
【化２４】
2007517793.tif 000026
【００５４】
ステップ１：
本発明の化合物である化合物（３）は、不活性溶媒中で塩基の存在下又は不在下に、化合物（１）を化合物（２）と反応させることによって得ることができる。この場合、塩基には、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどのアミン類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコラート類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミドなどの金属アミド類、及びメチルマグネシウムブロミドなどのグリニャール試薬が含まれる。不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ピリジン、水、及びこれらの不活性溶媒から選択される溶媒の混合物が含まれる。
【００５５】
本発明の化合物は、不活性溶媒中で、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸などの無機酸との、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、エタンスルホン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、ガラクタル酸、ナフタレン−２−スルホン酸などの有機酸との、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、水酸化アルミニウムなどの無機塩基との、又は、アンモニア、アルギニン、リシン、ピペラジン、コリン、ジエチルアミン、４−フェニルシクロヘキシルアミン、２−アミノエタノール、ベンザチンなどの有機塩基との塩に変換できる。その不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、酢酸エチル、ギ酸エチルなどのエステル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ピリジン、水、及びこれらの不活性溶媒から選択される溶媒の混合物が含まれる。
【００５６】
【化２５】
2007517793.tif 000027
【００５７】
ステップ２：
ステップ１に記載したのと同様の方法で合成した化合物（４）中のシアノ基は、不活性溶媒中で又は無溶媒で、酸又は塩基を使用して、カルボキシル基、Ｃ１〜５アルコキシカルボニル基又はカルバモイル基に変換することができる。この反応の添加剤として、酸化剤及び／又はクラウンエーテルを使用してもよい。この場合、酸には、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの有機酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、ポリリン酸、硝酸、三フッ化ホウ素などの無機酸が含まれる。塩基には、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなどの無機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコラートが含まれる。酸化剤には、例えば、過酸化水素、酸素ガス、酸化マンガンなどが含まれる。クラウンエーテルには、例えば、１８−クラウン−６、１５−クラウン−５などが含まれる。不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、酢酸エチル、ギ酸エチルなどのエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ピリジン、クロロホルム、ジクロロメタン、水、及びこれらの不活性溶媒から選択される溶媒の混合物が含まれる。
【００５８】
【化２６】
2007517793.tif 000028
【００５９】
ステップ３：
本発明の化合物である化合物（７）は、化合物（６）から、カルボキシル基をアミド化するための慣用の方法、酸又は塩基の存在下又は不在下でのカルボキシル基のエステル化、或いは不活性溶媒中でアルキル化試薬を用いるカルボキシル基のアルキル化によって合成できる。この場合、カルボキシル基をアミド化するための慣用の方法又はカルボキシル基のエステル化は、例えば、化合物（６）とハロギ酸エステル（例えば、クロロギ酸エチル又はクロロギ酸イソブチル）又は酸クロリド（例えば、塩化ベンゾイル又は塩化ピバロイル）との反応で得られる混酸無水物を経由する反応、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、シアノホスホン酸ジエチルなどの縮合剤、任意選択的に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、４−ジメチルアミノピリジンなどの添加剤の存在下での反応、或いは化合物（６）と塩化チオニル、塩化オキサリルなどのハロゲン化試薬との反応で得られる酸ハライドを経由する反応である。アルキル化試薬は、例えば、ヨードメタン、ヨードエタン、ブロモメタン、ブロモエタンなどのアルキルハライドである。塩基には、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン、４−（ジメチルアミノ）ピリジンなどのアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの無機塩基が含まれる。酸には、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの有機酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、ポリリン酸、硝酸などの無機酸が含まれる。不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、酢酸エチル、ギ酸エチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ピリジン、クロロホルム、ジクロロメタン、水、及びこれらの不活性溶媒から選択される溶媒の混合物が含まれる。
【００６０】
本発明の化合物は、ＣＲＦが関連していると考えられる疾患のための治療又は予防薬として有用である。この目的のために、本発明の化合物は、慣用の増量剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤、溶媒などを添加することによる慣用の調合技術によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤などに製剤化できる。
【００６１】
本発明の化合物は、成人患者に対して、１日当たり０．１〜５００ｍｇの投与量で、１回又は数回に分けて、経口又は非経口で投与できる。投与量は、疾患の種類、並びに患者の年齢、体重及び症状に応じて適切に増減できる。
【実施例】
【００６２】
以下の例及び試験例を参照して本発明を具体的に説明するが、本発明はそれらに限定されるものではない。
【００６３】
（例１）
｛１−［７−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，６−ジメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝メタノール塩酸塩（化合物１−００４）の合成
【化２７】
2007517793.tif 000029
【００６４】
（１）７−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−４−クロロ−２，６−ジメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（５００ｍｇ）、ピペリジン−４−イルメタノール（２２６ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５３ｍｇ）のエタノール（１．５ｍＬ）中混合物を、還流下に１日間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注入し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコーゲルＣ２００、溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製し、白色固体として｛１−［７−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，６−ジメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノールを得た（５６８ｍｇ）。
【００６５】
（２）｛１−［７−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，６−ジメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノール（５６８ｍｇ）のＥｔＯＨとＥｔＯＡｃとの（１：１）混合物（２ｍＬ）中懸濁液に、氷冷下、ＥｔＯＡｃ中４Ｍ  ＨＣｌ溶液（０．３７ｍＬ）を添加した。混合物を一夜撹拌し、白色結晶を得た。結晶を濾過して回収し、表題化合物を得た（５３２ｍｇ）。
【００６６】
表１に、例１で得られた化合物及び例１に記載したのと同様の手順で得られた化合物を列挙する。
【００６７】
（例２）
｛１−［７−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，６−ジメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸
【化２８】
2007517793.tif 000030
【００６８】
（１）｛１−［７−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，６−ジメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アセトニトリル（３５０ｍｇ）及びＫＯＨ（４９２ｍｇ）のＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）との混合液中混合物を、封管中、１０５℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、５％ＫＨＳＯ４水溶液を添加し、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコーゲルＣ２００、溶離液：ＣＨＣｌ３／メタノール＝２０：１）で精製し、表題化合物を得た（１６４ｍｇ）。
【００６９】
表１に、例２で得られた化合物及び例２に記載したのと同様の手順で得られた化合物を列挙する。
【００７０】
（例３）
２−｛１−［７−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，６−ジメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アセトアミド
【化２９】
2007517793.tif 000031
【００７１】
｛１−［７−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，６−ジメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アセトニトリル塩酸塩（３０ｍｇ）を濃Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）に溶解し、その溶液を室温で２０時間撹拌した。氷を添加した後、反応混合物をＮａＯＨ水溶液及びＮａＨＣＯ３水溶液でアルカリ性（ｐＨ７）とした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコーゲルＣ２００、溶離液：ＥｔＯＡｃ）で精製し、白色結晶として表題化合物を得た（２０ｍｇ）。
【００７２】
（例４）
｛１−［７−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，６−ジメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝酢酸エチルエステル
【化３０】
2007517793.tif 000032
【００７３】
｛１−［７−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，６−ジメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝酢酸（３０ｍｇ）、ヨードエタン（９７ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（１７ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物にＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃを添加し、分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコーゲルＣ２００、溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製し、白色結晶として表題化合物を得た（２２ｍｇ）。
【００７４】
【表１】
2007517793.tif 000033
2007517793.tif 000034
2007517793.tif 000035
＊１：Ｃｏｍ．Ｎｏ．＝化合物番号、Ｅｘ．Ｎｏ．＝例番号、結晶溶媒；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＩＰＥ＝ジイソプロピルエーテル、Ｅｔ＝エチル
【００７５】
非結晶性化合物の分析データを以下に記載する。
【００７６】
【化３１】
2007517793.tif 000036
【００７７】
１−００２
ＭＳ（Ｐｏｓ、ＥＳ）：４０８（Ｍ＋１）＋、４１０（Ｍ＋３）＋、ＨＰＬＣ保持時間：９．６９（Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８（Ｗａｔｅｒｓ、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）；流速１．６ｍｌ／分。３種の移動相（移動相Ａ：２５ｍＭ酢酸アンモニウム９５％＋アセトニトリル５％、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：メタノール）を使用し、１００％Ａから、１０分後に５０％Ｂ＋５０％Ｃへ、１分後に１００％Ｂへ、１００％Ｂで３分間、１００％Ａを用い２．５分間再平衡化のグラジエント条件で分析した。
【００７８】
１−００７
ＭＳ（Ｐｏｓ、ＥＳ）：４３６（Ｍ＋１）＋、４３８（Ｍ＋３）＋、ＨＰＬＣ保持時間：９．９７（Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８（Ｗａｔｅｒｓ、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）；流速１．６ｍｌ／分。３種の移動相（移動相Ａ：２５ｍＭ酢酸アンモニウム９５％＋アセトニトリル５％、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：メタノール）を使用し、１００％Ａから、１０分後に５０％Ｂ＋５０％Ｃへ、１分後に１００％Ｂへ、１００％Ｂで３分間、１００％Ａを用い２．５分間再平衡化のグラジエント条件で分析した。
【００７９】
１−００８
ＭＳ（Ｐｏｓ、ＥＳ）：４０３（Ｍ＋１）＋、４０５（Ｍ＋３）＋、ＨＰＬＣ保持時間：９．９４（Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８（Ｗａｔｅｒｓ、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）；流速１．６ｍｌ／分。３種の移動相（移動相Ａ：２５ｍＭ酢酸アンモニウム９５％＋アセトニトリル５％、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：メタノール）を使用し、１００％Ａから、１０分後に５０％Ｂ＋５０％Ｃへ、１分後に１００％Ｂへ、１００％Ｂで３分間、１００％Ａを用い２．５分間再平衡化のグラジエント条件で分析した。
【００８０】
【化３２】
2007517793.tif 000037
【００８１】
１−０１２
ＭＳ（Ｐｏｓ、ＥＳ）：４０７（Ｍ＋１）＋、４０９（Ｍ＋３）＋、ＨＰＬＣ保持時間：１０．０２（Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８（Ｗａｔｅｒｓ、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）；流速１．６ｍｌ／分。３種の移動相（移動相Ａ：２５ｍＭ酢酸アンモニウム９５％＋アセトニトリル５％、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：メタノール）を使用し、１００％Ａから、１０分後に５０％Ｂ＋５０％Ｃへ、１分後に１００％Ｂへ、１００％Ｂで３分間、１００％Ａを用い２．５分間再平衡化のグラジエント条件で分析した。
【００８２】
１−０１３
ＭＳ（Ｐｏｓ、ＥＳ）：３８１（Ｍ＋１）＋、ＨＰＬＣ保持時間：９．２２（Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８（Ｗａｔｅｒｓ、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）；流速１．６ｍｌ／分。３種の移動相（移動相Ａ：２５ｍＭ酢酸アンモニウム９５％＋アセトニトリル５％、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：メタノール）を使用し、１００％Ａから、１０分後に５０％Ｂ＋５０％Ｃへ、１分後に１００％Ｂへ、１００％Ｂで３分間、１００％Ａを用い２．５分間再平衡化のグラジエント条件で分析した。
【００８３】
１−０２２
ＭＳ（Ｐｏｓ、ＥＳ）：４０９（Ｍ＋１）＋、ＨＰＬＣ保持時間：９．８９（Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８（Ｗａｔｅｒｓ、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）；流速１．６ｍｌ／分。３種の移動相（移動相Ａ：２５ｍＭ酢酸アンモニウム９５％＋アセトニトリル５％、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：メタノール）を使用し、１００％Ａから、１０分後に５０％Ｂ＋５０％Ｃへ、１分後に１００％Ｂへ、１００％Ｂで３分間、１００％Ａを用い２．５分間再平衡化のグラジエント条件で分析した。
【００８４】
１−０２３
ＭＳ（Ｐｏｓ、ＥＳ）：４０２（Ｍ＋１）＋、４０４（Ｍ＋３）＋、ＨＰＬＣ保持時間：６．４０（Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８（Ｗａｔｅｒｓ、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）；流速１．６ｍｌ／分。３種の移動相（移動相Ａ：２５ｍＭ酢酸アンモニウム９５％＋アセトニトリル５％、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：メタノール）を使用し、１００％Ａから、１０分後に５０％Ｂ＋５０％Ｃへ、１分後に１００％Ｂへ、１００％Ｂで３分間、１００％Ａを用い２．５分間再平衡化のグラジエント条件で分析した。
【００８５】
１−０２４
ＭＳ（Ｐｏｓ、ＥＳ）：３７６（Ｍ＋１）＋、ＨＰＬＣ保持時間：６．２１（Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８（Ｗａｔｅｒｓ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）；流速１．６ｍｌ／分。３種の移動相（移動相Ａ：２５ｍＭ酢酸アンモニウム９５％＋アセトニトリル５％、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：メタノール）を使用し、１００％Ａから、１０分後に５０％Ｂ＋５０％Ｃへ、１分後に１００％Ｂへ、１００％Ｂで３分間、１００％Ａを用い２．５分間再平衡化のグラジエント条件で分析した。
【００８６】
＊２：ＨＣｌ塩
＊３：精製した化合物（シリカゲルカラムクロマトグラフィー）からそのまま結晶化し乾燥。
【００８７】
試験例［ＣＲＦ受容体結合試験］
受容体標本としてサル小脳扁桃膜を使用した。
【００８８】
１２５Ｉ−標識化リガンドとして１２５Ｉ−ＣＲＦを使用した。
【００８９】
１２５Ｉ−標識化リガンドを使用する結合反応は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、７巻、８８頁（１９８７年）に記載されている次の方法によって実施した。
【００９０】
受容体膜の調製
サル小脳扁桃を、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＥＤＴＡを含有する５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．０）中でホモジナイズし、４８，０００×ｇで２０分間遠心し、沈殿物をＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液で１回洗浄した。洗浄した沈殿を、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＥＤＴＡ、０．１％のウシ血清アルブミン及び１００カリクレイン単位／ｍｌのアプロチニンを含有する５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．０）中に懸濁し、膜標本を得た。
【００９１】
ＣＲＦ受容体結合試験
膜標本（０．３ｍｇタンパク質／ｍｌ）、１２５Ｉ−ＣＲＦ（０．２ｎＭ）及び供試薬剤を２５℃で２時間反応させた。反応完結後、反応混合物を、０．３％ポリエチレンイミンで処理したガラスフィルター（ＧＦ／Ｃ）を通して吸引で濾過し、次いで、ガラスフィルターを、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を含むリン酸塩緩衝化食塩水で３回洗浄した。洗浄後、フィルターペーパーの放射能をガンマ計数管で測定した。
【００９２】
１μＭのＣＲＦの存在下で反応を実施したときに結合した１２５Ｉ−ＣＲＦの量を１２５Ｉ−ＣＲＦの非特異的結合度とし、１２５Ｉ−ＣＲＦの総結合度と１２５Ｉ−ＣＲＦの非特異的結合度との差を１２５Ｉ−ＣＲＦの特異的結合度とした。上記の条件下で一定濃度（０．２ｎＭ）の１２５Ｉ−ＣＲＦを様々な濃度の各供試薬剤と反応させることによって、阻害曲線を得た。阻害曲線から、１２５Ｉ−ＣＲＦの結合を５０％阻害する供試薬剤の濃度（ＩＣ５０）を求めた。
【００９３】
その結果、１００ｎＭ以下のＩＣ５０値を有する典型的な化合物として、化合物１−００３、１−００４、１−００６、１−０１０、１−０１２、１−０１３、１−０１４、１−０１５、１−０１６、１−０１７、１−０１８、１−０１９、１−０２０、１−０２１、１−０２４、１−０２５、１−０２６、１−０２７及び１−０２８が挙げられることがわかった。
【００９４】
本発明により、ＣＲＦ受容体に対して高い親和性を有する化合物が提供された。これらの化合物は、うつ症、不安症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症、過敏性腸症候群、睡眠障害、皮膚炎、統合失調症、疼痛など、ＣＲＦが関連していると考えられる疾患に対して有効である。
【国際調査報告】
2007517793.tif 000043
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