(57)【要約】本発明は、カプセル化された安定な (-)-ヒドロキシクエン酸(「HCA」)含有組成物、およびこれを製造する方法を提供する。比較的純粋なかつ活性形態の吸湿性HCA塩(特にカリウム塩が挙げられるが、ナトリウム塩も含まれる)を乾燥送達形式、液体送達、および放出制御ビヒクルに含めることができるように、これらのHCA塩を非吸湿性かつ安定にする(即ち、ラクトン化しにくくする、吸収を阻害するリガンドまたは排出につながるリガンドに容易に結合しないようにするなど)方法が提供される。同様に、HCAおよびその誘導体の非吸湿性塩は、酸性環境または他の難しい条件に暴露された場合に、酸分解、ラクトン化、および望ましくないリガンド結合を防ぐことができる。本明細書で開示される方法は、HCA塩および誘導体が腸管腔にさらされた場合に吸収に有利になるように、HCA塩および誘導体の極性/イオン性を下げるのに使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の(a)〜(c)を含む、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物:
(a) (-)-ヒドロキシクエン酸;
(b) 1種類またはそれ以上の吸収促進剤/放出制御剤;および
(c) 1種類またはそれ以上の速度制御賦形剤。
【請求項２】
(-)-ヒドロキシクエン酸が、(-)-ヒドロキシクエン酸遊離酸;(-)-ヒドロキシクエン酸塩;および(-)-ヒドロキシクエン酸誘導体からなる群より選択されるか、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項1記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項３】
(-)-ヒドロキシクエン酸が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約1.0％〜約80％で存在する、請求項1記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項４】
(-)-ヒドロキシクエン酸が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約5％〜約70％で存在する、請求項1記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項５】
(-)-ヒドロキシクエン酸が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約10％〜約60％で存在する、請求項1記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項６】
1種類またはそれ以上の吸収促進剤/放出制御剤が、d-α-トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート(TPGS);Lubritab(登録商標);ボルケニックオイル(volcanic oil);高粘度グレードの結合型ポリエチレングリコール;エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースプロピオネート;セルロースアセテートプロピオネート;セルロースアセテートブチレート;酢酸フタル酸セルロース(CAP);三酢酸セルロース;ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート;ポリメチルメタクリレート;ポリエチルメタクリレート;ポリブチルメタクリレート;ポリイソブチルメタクリレート;ポリヘキシルメタクリレート;ポリイソデシルメタクリレート;ポリラウリルメタクリレート;ポリフェニルメタクリレート;ポリメチルアクリレート;ポリイソプロピルアクリレート;ポリイソブチルアクリレート;ポリオクタデシルアクリレート;ポリエチレン;低密度ポリエチレン;高密度ポリエチレン;ポリプロピレン;ポリエチレンオキシド;ポリエチレンテレフタレート;ポリビニルイソブチルエーテル;ポリ酢酸ビニル;ポリビニルアセテートフタレート;ポリ塩化ビニル;ポリウレタン;アクリル酸およびメタクリル酸およびエステルの他のコポリマー;ろう;シェラック;ゼイン;硬化植物油;ポリビニルアルコール;ポリビニルピロリドン;メチルセルロース;ヒドロキシプロピルセルロース;ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはポリエチレングリコール;またはそれらの混合物からなる群より選択される、請求項1記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項７】
1種類またはそれ以上の吸収促進剤/放出制御剤が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約1.0％〜約50％で存在する、請求項1記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項８】
1種類またはそれ以上の吸収促進剤/放出制御剤が、 (-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約1.0％〜約40％で存在する、請求項1記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項９】
1種類またはそれ以上の吸収促進剤/放出制御剤が、 (-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約1.0％〜約30％で存在する、請求項1記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項１０】
1種類またはそれ以上の速度制御賦形剤が、Eastacryl;Kollicoat(登録商標)IR(ポリビニルアルコール-ポリエチレングリコールグラフトコポリマー);酢酸フタル酸セルロース;Kollicoat(登録商標)SR;エチルセルロース;Eudragit(登録商標)(アクリレートおよびメタクリレートをベースとするコーティングのファミリー);ゼイン(植物タンパク質);アクリル系ポリマー;ポリビニルアセテートフタレート;ヒドロキシメチルプロピルメチルセルロースフタレート;セルロースアセテートトリマレアート(cellulose acetate trimalleate);アクリル系ポリマー可塑剤;ポリ乳酸ポリマー;グリコール酸ポリマー、およびそれらの混合物;Primogel;Pruv(商標)(ステアリルフマル酸ナトリウム);クエン酸エステル;クエン酸トリエチル;プロピレングリコール;ならびにセバシン酸ジブチルからなる群より選択される、請求項1記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項１１】
1種類またはそれ以上の速度制御賦形剤が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約0.0001％〜約60％で存在する、請求項1記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項１２】
1種類またはそれ以上の速度制御賦形剤が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約0.001％〜約50％で存在する、請求項1記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項１３】
1種類またはそれ以上の速度制御賦形剤が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約0.01％〜約25％で存在する、請求項1記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項１４】
塩化物濃度が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約2.5％未満である、請求項1記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項１５】
塩化物濃度が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約1.0％未満である、請求項1記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項１６】
塩化物濃度が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約0.5％未満である、請求項1記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項１７】
塩化物としての総ハロゲン含有率が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約2.9％未満である、請求項1記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項１８】
塩化物としての総ハロゲン含有率が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約1.0％未満である、請求項1記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項１９】
塩化物としての総ハロゲン含有率が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約0.6％未満である、請求項1記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項２０】
1種類またはそれ以上の潤滑剤をさらに含む、請求項1記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項２１】
1種類またはそれ以上の潤滑剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム;ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール;ステアリン酸;Lubritab(登録商標);硬化植物油;ろう;タルク;ホウ酸;安息香酸ナトリウム;酢酸ナトリウム;塩化ナトリウム;DL-ロイシン;オレイン酸ナトリウム;ラウリル硫酸ナトリウム;ラウリル硫酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、およびカオリンからなる群より選択される、請求項20記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項２２】
1種類またはそれ以上の潤滑剤が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約0.0001％〜約10％で存在する、請求項20記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項２３】
1種類またはそれ以上の潤滑剤が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約0.001％〜約10％で存在する、請求項20記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項２４】
1種類またはそれ以上の潤滑剤が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約0.01％〜約5％で存在する、請求項20記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項２５】
塩化物濃度が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約2.5％未満である、請求項20記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項２６】
塩化物濃度が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約1.0％未満である、請求項20記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項２７】
塩化物濃度が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約0.5％未満である、請求項20記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項２８】
塩化物としての総ハロゲン含有率が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約2.9％未満である、請求項20記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項２９】
塩化物としての総ハロゲン含有率が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約1.0％未満である、請求項20記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項３０】
塩化物としての総ハロゲン含有率が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約0.6％未満である、請求項20記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項３１】
1種類またはそれ以上の増量剤/結合剤をさらに含む、請求項1記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項３２】
1種類またはそれ以上の増量剤/結合剤が、デンプンのり;アラビアゴム;スクロース;ポリビニルピロリドン(PVP);ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC);メチルセルロース;ゼラチン;バレイショデンプン;微結晶セルロース(MCC);α化デンプン(PGS);Primogel(グリコール酸ナトリウムデンプン,USP/NF,Ph.Eur.);Primellose(クロスカルメロースナトリウム,USP/NF,ph.Eur.);リン酸二カルシウムおよびリン酸三カルシウムからなる群より選択される、請求項31記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項３３】
1種類またはそれ以上の増量剤/結合剤が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約0.01％〜約30％で存在する、請求項31記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項３４】
1種類またはそれ以上の増量剤/結合剤が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約0.1％〜約30％で存在する、請求項31記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項３５】
1種類またはそれ以上の増量剤/結合剤が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約0.1％〜約25％で存在する、請求項31記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項３６】
塩化物濃度が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約2.5％未満である、請求項31記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項３７】
塩化物濃度が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約1.0％未満である、請求項31記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項３８】
塩化物濃度が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約0.5％未満である、請求項31記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項３９】
塩化物としての総ハロゲン含有率が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約2.9％未満である、請求項31記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項４０】
塩化物としての総ハロゲン含有率が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約1.0％未満である、請求項31記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項４１】
塩化物としての総ハロゲン含有率が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約0.6％未満である、請求項31記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項４２】
1種類またはそれ以上の潤滑剤および1種類またはそれ以上の増量剤/結合剤をさらに含む、請求項1記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項４３】
1種類またはそれ以上の潤滑剤が、ステアリン酸マグネシウム;Lubritab(登録商標);タルク;モノステアリン酸グリセロール;およびカオリンからなる群より選択される、請求項42記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項４４】
1種類またはそれ以上の潤滑剤が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約0.0001％〜約10％で存在する、請求項42記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項４５】
1種類またはそれ以上の潤滑剤が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約0.001％〜約10％で存在する、請求項42記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項４６】
1種類またはそれ以上の潤滑剤が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約0.01％〜約5％で存在する、請求項42記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項４７】
1種類またはそれ以上の増量剤/結合剤が、デンプンのり;アラビアゴム;スクロース;ポリビニルピロリドン(PVP);ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC);メチルセルロース;ゼラチン;バレイショデンプン;微結晶セルロース(MCC);α化デンプン(PGS);Primogel(グリコール酸ナトリウムデンプン,USP/NF,Ph.Eur.);Primellose(クロスカルメロースナトリウム,USP/NF,ph.Eur.);リン酸二カルシウムおよびリン酸三カルシウムからなる群より選択される、請求項42記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項４８】
1種類またはそれ以上の増量剤/結合剤が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約0.01％〜約30％で存在する、請求項42記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項４９】
1種類またはそれ以上の増量剤/結合剤が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約0.1％〜約30％で存在する、請求項42記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項５０】
1種類またはそれ以上の増量剤/結合剤が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約0.1％〜約25％で存在する、請求項42記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項５１】
塩化物濃度が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約2.5％未満である、請求項42記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項５２】
塩化物濃度が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約1.0％未満である、請求項42記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項５３】
塩化物濃度が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約0.5％未満である、請求項42記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項５４】
塩化物としての総ハロゲン含有率が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約2.9％未満である、請求項42記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項５５】
塩化物としての総ハロゲン含有率が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約1.0％未満である、請求項42記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項５６】
塩化物としての総ハロゲン含有率が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約0.6％未満である、請求項42記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項５７】
以下の(a)〜(b)を含む、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物:
(a) (-)-ヒドロキシクエン酸;および
(b) 1種類またはそれ以上の速度制御賦形剤。
【請求項５８】
(-)-ヒドロキシクエン酸が、(-)-ヒドロキシクエン酸遊離酸;(-)-ヒドロキシクエン酸塩;および(-)-ヒドロキシクエン酸誘導体からなる群より選択されるか、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項57記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項５９】
(-)-ヒドロキシクエン酸が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約1.0％〜約80％で存在する、請求項57記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項６０】
(-)-ヒドロキシクエン酸が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約5％〜約70％で存在する、請求項57記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項６１】
(-)-ヒドロキシクエン酸が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約10％〜約60％で存在する、請求項57記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項６２】
1種類またはそれ以上の速度制御賦形剤が、Eastacryl;Kollicoat(登録商標)IR(ポリビニルアルコール-ポリエチレングリコールグラフトコポリマー);酢酸フタル酸セルロース;Kollicoat(登録商標)SR;エチルセルロース;Eudragit(登録商標)(アクリレートおよびメタクリレートをベースとするコーティングのファミリー);ゼイン(植物タンパク質);アクリル系ポリマー;ポリビニルアセテートフタレート;ヒドロキシメチルプロピルメチルセルロースフタレート;セルロースアセテートトリマレアート;アクリル系ポリマー可塑剤;ポリ乳酸ポリマー;グリコール酸ポリマー、およびそれらの混合物;Primogel;Pruv(商標)(ステアリルフマル酸ナトリウム);クエン酸エステル;クエン酸トリエチル;プロピレングリコール;ならびにセバシン酸ジブチルからなる群より選択される、請求項57記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項６３】
1種類またはそれ以上の速度制御賦形剤が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約0.0001％〜約60％で存在する、請求項57記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項６４】
1種類またはそれ以上の速度制御賦形剤が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約0.001％〜約50％で存在する、請求項57記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項６５】
1種類またはそれ以上の速度制御賦形剤が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約0.01％〜約25％で存在する、請求項57記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項６６】
塩化物濃度が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約2.5％未満である、請求項57記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項６７】
塩化物濃度が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約1.0％未満である、請求項57記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項６８】
塩化物濃度が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約0.5％未満である、請求項57記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項６９】
塩化物としての総ハロゲン含有率が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約2.9％未満である、請求項57記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項７０】
塩化物としての総ハロゲン含有率が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約1.0％未満である、請求項57記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項７１】
塩化物としての総ハロゲン含有率が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約0.6％未満である、請求項57記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項７２】
以下の(a)〜(b)を含む、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物:
(a) (-)-ヒドロキシクエン酸;および
(b) 1種類またはそれ以上の潤滑剤。
【請求項７３】
(-)-ヒドロキシクエン酸が、(-)-ヒドロキシクエン酸遊離酸;(-)-ヒドロキシクエン酸塩;および(-)-ヒドロキシクエン酸誘導体からなる群より選択されるか、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項72記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項７４】
(-)-ヒドロキシクエン酸が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約50％〜約99％で存在する、請求項72記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項７５】
(-)-ヒドロキシクエン酸が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約50％〜約96％で存在する、請求項72記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項７６】
1種類またはそれ以上の潤滑剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム;ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール;ステアリン酸;Lubritab(登録商標);硬化植物油;ろう;タルク;ホウ酸;安息香酸ナトリウム;酢酸ナトリウム;塩化ナトリウム;DL-ロイシン;オレイン酸ナトリウム;ラウリル硫酸ナトリウム;ラウリル硫酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、およびカオリンからなる群より選択される、請求項72記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項７７】
1種類またはそれ以上の潤滑剤が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約0.0001％〜約50％で存在する、請求項72記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項７８】
1種類またはそれ以上の潤滑剤が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約0.001％〜約50％で存在する、請求項72記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項７９】
1種類またはそれ以上の潤滑剤が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約0.01％〜約50％で存在する、請求項72記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項８０】
塩化物濃度が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約2.5％未満である、請求項72記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項８１】
塩化物濃度が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約1.0％未満である、請求項72記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項８２】
塩化物濃度が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約0.5％未満である、請求項72記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項８３】
塩化物としての総ハロゲン含有率が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約2.9％未満である、請求項72記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項８４】
塩化物としての総ハロゲン含有率が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約1.0％未満である、請求項72記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項８５】
塩化物としての総ハロゲン含有率が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約0.6％未満である、請求項72記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項８６】
以下の(a)〜(c)を含む、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物:
(a) (-)-ヒドロキシクエン酸;
(b) 1種類またはそれ以上の吸収促進剤/放出制御剤;および
(c) 1種類またはそれ以上の潤滑剤。
【請求項８７】
(-)-ヒドロキシクエン酸が、(-)-ヒドロキシクエン酸遊離酸;(-)-ヒドロキシクエン酸塩;および(-)-ヒドロキシクエン酸誘導体からなる群より選択されるか、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項86記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項８８】
(-)-ヒドロキシクエン酸が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約1.0％〜約80％で存在する、請求項86記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項８９】
(-)-ヒドロキシクエン酸が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約5％〜約70％で存在する、請求項86記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項９０】
(-)-ヒドロキシクエン酸が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約10％〜約60％で存在する、請求項86記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項９１】
1種類またはそれ以上の吸収促進剤/放出制御剤が、d-α-トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート(TPGS);Lubritab(登録商標);ボルケニックオイル;高粘度グレードの結合型ポリエチレングリコール;エチルセルロース,カルボキシメチルセルロース、セルロースプロピオネート;セルロースアセテートプロピオネート;セルロースアセテートブチレート;酢酸フタル酸セルロース(CAP);三酢酸セルロース;ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート;ポリメチルメタクリレート;ポリエチルメタクリレート;ポリブチルメタクリレート;ポリイソブチルメタクリレート;ポリヘキシルメタクリレート;ポリイソデシルメタクリレート;ポリラウリルメタクリレート;ポリフェニルメタクリレート;ポリメチルアクリレート;ポリイソプロピルアクリレート;ポリイソブチルアクリレート;ポリオクタデシルアクリレート;ポリエチレン;低密度ポリエチレン;高密度ポリエチレン;ポリプロピレン;ポリエチレンオキシド;ポリエチレンテレフタレート;ポリビニルイソブチルエーテル;ポリ酢酸ビニル;ポリビニルアセテートフタレート;ポリ塩化ビニル;ポリウレタン;アクリル酸およびメタクリル酸およびエステルの他のコポリマー;ろう;シェラック;ゼイン;硬化植物油;ポリビニルアルコール;ポリビニルピロリドン;メチルセルロース;ヒドロキシプロピルセルロース;ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはポリエチレングリコール;またはそれらの混合物からなる群より選択される、請求項86記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項９２】
1種類またはそれ以上の吸収促進剤/放出制御剤が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約1.0％〜約50％で存在する、請求項86記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項９３】
1種類またはそれ以上の吸収促進剤/放出制御剤が、 (-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約1.0％〜約40％で存在する、請求項86記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項９４】
1種類またはそれ以上の吸収促進剤/放出制御剤が、 (-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約1.0％〜約30％で存在する、請求項86記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項９５】
1種類またはそれ以上の速度制御賦形剤が、Eastacryl;Kollicoat(登録商標)IR(ポリビニルアルコール-ポリエチレングリコールグラフトコポリマー);酢酸フタル酸セルロース;Kollicoat(登録商標)SR;エチルセルロース;Eudragit(登録商標)(アクリレートおよびメタクリレートをベースとするコーティングのファミリー);ゼイン(植物タンパク質);アクリル系ポリマー;ポリビニルアセテートフタレート;ヒドロキシメチルプロピルメチルセルロースフタレート;セルロースアセテートトリマレアート;アクリル系ポリマー可塑剤;ポリ乳酸ポリマー;グリコール酸ポリマー、およびそれらの混合物;Primogel;Pruv(商標)(ステアリルフマル酸ナトリウム);クエン酸エステル;クエン酸トリエチル;プロピレングリコール;ならびにセバシン酸ジブチルからなる群より選択される、請求項86記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項９６】
1種類またはそれ以上の潤滑剤が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約0.0001％〜約10％で存在する、請求項86記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項９７】
1種類またはそれ以上の潤滑剤が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約0.001％〜約10％で存在する、請求項86記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項９８】
1種類またはそれ以上の潤滑剤が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約0.01％〜約5％で存在する、請求項86記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項９９】
塩化物濃度が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約2.5％未満である、請求項86記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項１００】
塩化物濃度が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約1.0％未満である、請求項86記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項１０１】
塩化物濃度が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約0.5％未満である、請求項86記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項１０２】
塩化物としての総ハロゲン含有率が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約2.9％未満である、請求項86記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項１０３】
塩化物としての総ハロゲン含有率が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約1.0％未満である、請求項86記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項１０４】
塩化物としての総ハロゲン含有率が、(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物の総重量の約0.6％未満である、請求項86記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項１０５】
(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物が乾燥送達システムに処方される、請求項1記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項１０６】
乾燥送達システムが、錠剤;乾燥粉末;および乾燥代用食混合物からなる群より選択される、請求項105記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項１０７】
(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物が乾燥送達システムに処方される、請求項20記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項１０８】
乾燥送達システムが、錠剤;乾燥粉末;および乾燥代用食混合物からなる群より選択される、請求項107記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項１０９】
(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物が乾燥送達システムに処方される、請求項31記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項１１０】
乾燥送達システムが、錠剤;乾燥粉末;および乾燥代用食混合物からなる群より選択される、請求項109記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項１１１】
(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物が乾燥送達システムに処方される、請求項42記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項１１２】
乾燥送達システムが、錠剤;乾燥粉末;および乾燥代用食混合物からなる群より選択される、請求項111記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項１１３】
(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物が乾燥送達システムに処方される、請求項57記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項１１４】
乾燥送達システムが、錠剤;乾燥粉末;および乾燥代用食混合物からなる群より選択される、請求項113記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項１１５】
(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物が乾燥送達システムに処方される、請求項72記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項１１６】
乾燥送達システムが、錠剤;乾燥粉末;および乾燥代用食混合物からなる群より選択される、請求項115記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項１１７】
(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物が乾燥送達システムに処方される、請求項86記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項１１８】
乾燥送達システムが、錠剤;乾燥粉末;および乾燥代用食混合物からなる群より選択される、請求項117記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項１１９】
(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物が液体送達システムに処方される、請求項1記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項１２０】
液体送達システムが、カプセル;カプレット;および飲料からなる群より選択される、請求項119記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項１２１】
(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物が液体送達システムに処方される、請求項20記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項１２２】
液体送達システムが、カプセル;カプレット;および飲料からなる群より選択される、請求項121記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項１２３】
(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物が液体送達システムに処方される、請求項31記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項１２４】
液体送達システムが、カプセル;カプレット;および飲料からなる群より選択される、請求項123記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項１２５】
(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物が液体送達システムに処方される、請求項42記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項１２６】
液体送達システムが、カプセル;カプレット;および飲料からなる群より選択される、請求項125記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項１２７】
(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物が液体送達システムに処方される、請求項57記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項１２８】
液体送達システムが、カプセル;カプレット;および飲料からなる群より選択される、請求項127記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項１２９】
(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物が液体送達システムに処方される、請求項72記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項１３０】
液体送達システムが、カプセル;カプレット;および飲料からなる群より選択される、請求項129記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項１３１】
(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物が液体送達システムに処方される、請求項86記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項１３２】
液体送達システムが、カプセル;カプレット;および飲料からなる群より選択される、請求項131記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項１３３】
(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物が放出制御システムに処方される、請求項1記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項１３４】
放出制御システムが、錠剤;カプレット;およびカプセルからなる群より選択される、請求項133記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項１３５】
(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物が放出制御システムに処方される、請求項20記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項１３６】
放出制御システムが、錠剤;カプレット;およびカプセルからなる群より選択される、請求項135記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項１３７】
(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物が放出制御システムに処方される、請求項31記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項１３８】
放出制御システムが、錠剤;カプレット;およびカプセルからなる群より選択される、請求項137記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項１３９】
(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物が放出制御システムに処方される、請求項42記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項１４０】
放出制御システムが、錠剤;カプレット;およびカプセルからなる群より選択される、請求項139記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項１４１】
(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物が放出制御システムに処方される、請求項57記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項１４２】
放出制御システムが、錠剤;カプレット;およびカプセルからなる群より選択される、請求項141記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項１４３】
(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物が放出制御システムに処方される、請求項72記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項１４４】
放出制御システムが、錠剤;カプレット;およびカプセルからなる群より選択される、請求項143記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項１４５】
(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物が放出制御システムに処方される、請求項86記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項１４６】
放出制御システムが、錠剤;カプレット;およびカプセルからなる群より選択される、請求項145記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物。
【請求項１４７】
請求項1記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項１４８】
請求項20記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項１４９】
請求項31記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項１５０】
請求項42記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項１５１】
請求項57記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項１５２】
請求項72記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項１５３】
請求項86記載の(-)-ヒドロキシクエン酸含有組成物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項１５４】
以下の工程を含む、被検体の食欲を抑制する方法:
食欲抑制が望ましい被検体に、被検体の食欲を抑制するのに十分な量の請求項1記載の組成物を投与する工程。
【請求項１５５】
以下の工程を含む、被検体の食欲を抑制する方法:
食欲抑制が望ましい被検体に、被検体の食欲を抑制するのに十分な量の請求項20記載の組成物を投与する工程。
【請求項１５６】
以下の工程を含む、被検体の食欲を抑制する方法:
食欲抑制が望ましい被検体に、被検体の食欲を抑制するのに十分な量の請求項31記載の組成物を投与する工程。
【請求項１５７】
以下の工程を含む、被検体の食欲を抑制する方法:
食欲抑制が望ましい被検体に、被検体の食欲を抑制するのに十分な量の請求項42記載の組成物を投与する工程。
【請求項１５８】
以下の工程を含む、被検体の食欲を抑制する方法:
食欲抑制が望ましい被検体に、被検体の食欲を抑制するのに十分な量の請求項57記載の組成物を投与する工程。
【請求項１５９】
以下の工程を含む、被検体の食欲を抑制する方法:
食欲抑制が望ましい被検体に、被検体の食欲を抑制するのに十分な量の請求項72記載の組成物を投与する工程。
【請求項１６０】
以下の工程を含む、被検体の食欲を抑制する方法:
食欲抑制が望ましい被検体に、被検体の食欲を抑制するのに十分な量の請求項86記載の組成物を投与する工程。
【請求項１６１】
以下の工程を含む、被検体の細胞質クエン酸リアーゼ活性を低下させる方法:
細胞質クエン酸リアーゼ活性の低下が望ましい被検体に、クエン酸リアーゼ活性を低下させるのに十分な量の請求項1記載の組成物を投与する工程。
【請求項１６２】
以下の工程を含む、被検体の細胞質クエン酸リアーゼ活性を低下させる方法:
細胞質クエン酸リアーゼ活性の低下が望ましい被検体に、クエン酸リアーゼ活性を低下させるのに十分な量の請求項20記載の組成物を投与する工程。
【請求項１６３】
以下の工程を含む、被検体の細胞質クエン酸リアーゼ活性を低下させる方法:
細胞質クエン酸リアーゼ活性の低下が望ましい被検体に、クエン酸リアーゼ活性を低下させるのに十分な量の請求項31記載の組成物を投与する工程。
【請求項１６４】
以下の工程を含む、被検体の細胞質クエン酸リアーゼ活性を低下させる方法:
細胞質クエン酸リアーゼ活性の低下が望ましい被検体に、クエン酸リアーゼ活性を低下させるのに十分な量の請求項42記載の組成物を投与する工程。
【請求項１６５】
以下の工程を含む、被検体の細胞質クエン酸リアーゼ活性を低下させる方法:
細胞質クエン酸リアーゼ活性の低下が望ましい被検体に、クエン酸リアーゼ活性を低下させるのに十分な量の請求項57記載の組成物を投与する工程。
【請求項１６６】
以下の工程を含む、被検体の細胞質クエン酸リアーゼ活性を低下させる方法:
細胞質クエン酸リアーゼ活性の低下が望ましい被検体に、クエン酸リアーゼ活性を低下させるのに十分な量の請求項72記載の組成物を投与する工程。
【請求項１６７】
以下の工程を含む、被検体の細胞質クエン酸リアーゼ活性を低下させる方法:
細胞質クエン酸リアーゼ活性の低下が望ましい被検体に、クエン酸リアーゼ活性を低下させるのに十分な量の請求項86記載の組成物を投与する工程。
【請求項１６８】
以下の工程を含む、被検体の脂肪代謝を増大させる方法:
脂肪代謝の増大が望ましい被検体に、脂肪代謝を増大させるのに十分な量の請求項1記載の組成物を投与する工程。
【請求項１６９】
以下の工程を含む、被検体の脂肪代謝を増大させる方法:
脂肪代謝の増大が望ましい被検体に、脂肪代謝を増大させるのに十分な量の請求項20記載の組成物を投与する工程。
【請求項１７０】
以下の工程を含む、被検体の脂肪代謝を増大させる方法:
脂肪代謝の増大が望ましい被検体に、脂肪代謝を増大させるのに十分な量の請求項31記載の組成物を投与する工程。
【請求項１７１】
以下の工程を含む、被検体の脂肪代謝を増大させる方法:
脂肪代謝の増大が望ましい被検体に、脂肪代謝を増大させるのに十分な量の請求項42記載の組成物を投与する工程。
【請求項１７２】
以下の工程を含む、被検体の脂肪代謝を増大させる方法:
脂肪代謝の増大が望ましい被検体に、脂肪代謝を増大させるのに十分な量の請求項57記載の組成物を投与する工程。
【請求項１７３】
以下の工程を含む、被検体の脂肪代謝を増大させる方法:
脂肪代謝の増大が望ましい被検体に、脂肪代謝を増大させるのに十分な量の請求項72記載の組成物を投与する工程。
【請求項１７４】
以下の工程を含む、被検体の脂肪代謝を増大させる方法:
脂肪代謝の増大が望ましい被検体に、脂肪代謝を増大させるのに十分な量の請求項86記載の組成物を投与する工程。
【請求項１７５】
以下の工程を含む、被検体の体重減少を誘導する方法:
体重減少が望ましい被検体に、体重減少を誘導するのに十分な量の請求項1記載の組成物を投与する工程。
【請求項１７６】
以下の工程を含む、被検体の体重減少を誘導する方法:
体重減少が望ましい被検体に、体重減少を誘導するのに十分な量の請求項20記載の組成物を投与する工程。
【請求項１７７】
以下の工程を含む、被検体の体重減少を誘導する方法:
体重減少が望ましい被検体に、体重減少を誘導するのに十分な量の請求項31記載の組成物を投与する工程。
【請求項１７８】
以下の工程を含む、被検体の体重減少を誘導する方法:
体重減少が望ましい被検体に、体重減少を誘導するのに十分な量の請求項42記載の組成物を投与する工程。
【請求項１７９】
以下の工程を含む、被検体の体重減少を誘導する方法:
体重減少が望ましい被検体に、体重減少を誘導するのに十分な量の請求項57記載の組成物を投与する工程。
【請求項１８０】
以下の工程を含む、被検体の体重減少を誘導する方法:
体重減少が望ましい被検体に、体重減少を誘導するのに十分な量の請求項72記載の組成物を投与する工程。
【請求項１８１】
以下の工程を含む、被検体の体重減少を誘導する方法:
体重減少が望ましい被検体に、体重減少を誘導するのに十分な量の請求項86記載の組成物を投与する工程。
【請求項１８２】
以下の工程を含む、被検体の血中脂質および食事性脂肪血症を低下させる方法:
血中脂質および食事性脂肪血症の低下が望ましい被検体に、血中脂質および食事性脂肪血症を低下させるのに十分な量の請求項1記載の組成物を投与する工程。
【請求項１８３】
以下の工程を含む、被検体の血中脂質および食事性脂肪血症を低下させる方法:
血中脂質および食事性脂肪血症の低下が望ましい被検体に、血中脂質および食事性脂肪血症を低下させるのに十分な量の請求項20記載の組成物を投与する工程。
【請求項１８４】
以下の工程を含む、被検体の血中脂質および食事性脂肪血症を低下させる方法:
血中脂質および食事性脂肪血症の低下が望ましい被検体に、血中脂質および食事性脂肪血症を低下させるのに十分な量の請求項31記載の組成物を投与する工程。
【請求項１８５】
以下の工程を含む、被検体の血中脂質および食事性脂肪血症を低下させる方法:
血中脂質および食事性脂肪血症の低下が望ましい被検体に、血中脂質および食事性脂肪血症を低下させるのに十分な量の請求項42記載の組成物を投与する工程。
【請求項１８６】
以下の工程を含む、被検体の血中脂質および食事性脂肪血症を低下させる方法:
血中脂質および食事性脂肪血症の低下が望ましい被検体に、血中脂質および食事性脂肪血症を低下させるのに十分な量の請求項57記載の組成物を投与する工程。
【請求項１８７】
以下の工程を含む、被検体の血中脂質および食事性脂肪血症を低下させる方法:
血中脂質および食事性脂肪血症の低下が望ましい被検体に、血中脂質および食事性脂肪血症を低下させるのに十分な量の請求項72記載の組成物を投与する工程。
【請求項１８８】
以下の工程を含む、被検体の血中脂質および食事性脂肪血症を低下させる方法:
血中脂質および食事性脂肪血症の低下が望ましい被検体に、血中脂質および食事性脂肪血症を低下させるのに十分な量の請求項86記載の組成物を投与する工程。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2003年5月29日に出願された米国特許出願第10/447,992号の一部継続出願である。米国特許出願第10/447,992号の内容はその全体が参照として本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、マイクロカプセル化/コーティングされた安定な(-)-ヒドロキシクエン酸組成物、およびこれを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
(-)-ヒドロキシクエン酸(HCA)は、植物であるフクギ属(Garcinia)の一種の果実にみられる天然の酸である。HCAは、ヒトを含む哺乳動物の代謝機能に影響を及ぼすことができる。HCA、ならびにクエン酸の数種類の合成誘導体は、炭水化物からの脂肪酸の生成を阻害し、食欲を抑制し、体重増加を阻害することができる(Sullivan et al., American Journal of Clinical Nutrition 1977;30:767)。貯蔵脂肪をエネルギーに変える代謝の上昇、および熱発生(消費的なサイクルにおいて体熱を発生させるためのエネルギー源の代謝)の増大を含むが、これらに限定されない、非常に多くの他の恩典がHCAの使用によるものだとされてきた。
【０００４】
遊離HCA、HCAのカルシウム塩、マグネシウム塩、およびカリウム塩(すなわち、ヒドロキシクエン酸塩、HCAとも呼ばれる)、ならびにこれらの無機物の2種類以上からなる十分に特徴付けられていない混合物が米国市場で販売された。HCAカルシウム塩およびHCAナトリウム塩はすでに1994年に販売されていた。現在まで販売されている市販のHCA製剤の大部分は様々な純度のカルシウム塩からなり、つい最近では、HCAカルシウム塩およびHCAカリウム塩からなる十分に特徴付けられていない混合物からなった。
【０００５】
しかしながら、HCA塩は酸性pHで十分に吸収されず、化学的に不安定であるために(例えば、HCA塩が哺乳動物消化管の酸性環境に暴露されるとラクトン化されて不活化するために)、HCA塩の治療用途は限られてきた。HCAは、好ましい形態であるHCAカリウム塩および二次的に好ましい形態であるHCAナトリウム塩の両方において極めて吸湿性が高い。従って、生物学的に活性な形態にあるHCAは、管理された条件下でしか粉末として維持することができない。
【０００６】
HCA塩を操作する以前の方法は、HCAの酸における不安定性および吸湿性に対応していなかった。特別な対策をとらなければ、遊離酸およびカリウム塩およびナトリウム塩の形態にあるHCAは非常に多くの他の化合物に結合する。HCAと他の化合物との結合は被検体に対するバイオアベイラビリティに影響を及ぼすことがある(例えば、結果としてHCAは被検体によって同化されない)。
【０００７】
好ましいHCA塩(すなわち、HCAカリウムおよびHCAナトリウム)を処方する以前の方法では、カプセル、錠剤、粉末として、飲料もしくは加工食品において、または放出制御ビヒクルにおいて十分に安定で、かつ使用可能なHCA処方物が得られなかったので、制限があった。従って、乾燥送達形式、液体送達、および放出制御ビヒクルに取り入れるのに適したHCA含有化合物が依然として必要とされている。
【発明の開示】
【０００８】
発明の概要
本発明は、錠剤化、マイクロカプセル化、放出制御ビヒクルの生産、および乾燥粉末への混合に有用な、安定な非吸湿性のHCA含有化合物(例えば、HCAカリウム)を提供する。本発明の一態様において、HCA含有化合物は乾燥送達システムに処方される。乾燥送達システムとして、例えば、錠剤、乾燥粉末、および乾燥代用食混合物が挙げられる。本発明の別の態様において、HCA含有化合物は液体送達システムに処方される。液体送達システムとして、(例えば、カプセル)、カプレット、および飲料が挙げられる。本発明のさらに別の態様において、HCA含有化合物は放出制御システムに処方される。放出制御システムとして、例えば、錠剤、カプレット、およびカプセルが挙げられる。
【０００９】
本発明の一態様において、本発明のHCA含有化合物は、HCA、1種類またはそれ以上の吸収促進剤/放出制御剤、および1種類またはそれ以上の速度制御賦形剤を含む。HCAとして、例えば、HCA遊離酸、HCA塩、HCA誘導体、またはそれらの任意の組み合わせを挙げることができる。本発明の一態様において、HCAは、HCA含有化合物の総重量の約1.0％〜約80％で存在する。本発明の一態様において、HCAは、HCA含有化合物の総重量の約5％〜約70％で存在する。本発明の一態様において、HCAは、HCA含有化合物の総重量の約10％〜約60％で存在する。
【００１０】
吸収促進剤/放出制御剤として、例えば、d-α-トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート(TPGS);Lubritab(登録商標);ボルケニックオイル(volcanic oil);高粘度グレードの結合型ポリエチレングリコール;エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースプロピオネート;セルロースアセテートプロピオネート;セルロースアセテートブチレート;酢酸フタル酸セルロース(CAP);三酢酸セルロース;ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート;ポリメチルメタクリレート;ポリエチルメタクリレート;ポリブチルメタクリレート;ポリイソブチルメタクリレート;ポリヘキシルメタクリレート;ポリイソデシルメタクリレート;ポリラウリルメタクリレート;ポリフェニルメタクリレート;ポリメチルアクリレート;ポリイソプロピルアクリレート;ポリイソブチルアクリレート;ポリオクタデシルアクリレート;ポリエチレン;低密度ポリエチレン;高密度ポリエチレン;ポリプロピレン;ポリエチレンオキシド;ポリエチレンテレフタレート;ポリビニルイソブチルエーテル;ポリ酢酸ビニル;ポリビニルアセテートフタレート;ポリ塩化ビニル;ポリウレタン;アクリル酸およびメタクリル酸およびエステルの他のコポリマー;ろう;シェラック;ゼイン;硬化植物油;ポリビニルアルコール;ポリビニルピロリドン;メチルセルロース;ヒドロキシプロピルセルロース;ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはポリエチレングリコール;またはそれらの混合物を挙げることができる。本発明の一態様において、1種類またはそれ以上の吸収促進剤/放出制御剤は、HCA含有化合物の総重量の約1.0％〜約50％で存在する。本発明の一態様において、1種類またはそれ以上の吸収促進剤/放出制御剤は、HCA含有化合物の総重量の約1.0％〜約40％で存在する。本発明の一態様において、1種類またはそれ以上の吸収促進剤/放出制御剤は、HCA含有化合物の総重量の約1.0％〜約30％で存在する。
【００１１】
速度制御賦形剤として、例えば、Eastacryl;Kollicoat(登録商標)IR(ポリビニルアルコール-ポリエチレングリコールグラフトコポリマー);酢酸フタル酸セルロース;Kollicoat(登録商標)SR;エチルセルロース;Eudragit(登録商標)(アクリレートおよびメタクリレートをベースとするコーティングのファミリー);ゼイン(植物タンパク質);アクリル系ポリマー;ポリビニルアセテートフタレート;ヒドロキシメチルプロピルメチルセルロースフタレート;セルロースアセテートトリマレアート(cellulose acetate trimalleate);アクリル系ポリマー可塑剤;ポリ乳酸ポリマー;グリコール酸ポリマー、およびそれらの混合物;Primogel;Pruv(商標)(ステアリルフマル酸ナトリウム);クエン酸エステル;クエン酸トリエチル;プロピレングリコール;ならびにセバシン酸ジブチルを挙げることができる。本発明の一態様において、1種類またはそれ以上の速度制御賦形剤は、HCA含有化合物の総重量の約0.0001％〜約60％で存在する。本発明の一態様において、1種類またはそれ以上の速度制御賦形剤は、HCA含有化合物の総重量の約0.001％〜約50％で存在する。本発明の一態様において、1種類またはそれ以上の速度制御賦形剤は、HCA含有化合物の総重量の約0.01％〜約25％で存在する。
【００１２】
本発明の一態様において、HCA含有化合物の塩化物濃度は、HCA含有化合物の総重量の約2.5％未満である。本発明の一態様において、HCA含有化合物の塩化物濃度は、HCA含有化合物の総重量の約1.0％未満である。本発明の一態様において、HCA含有化合物の塩化物濃度は、HCA含有化合物の総重量の約0.5％未満である。本発明の一態様において、HCA含有化合物の塩化物としての総ハロゲン含有率は、HCA含有化合物の総重量の約2.9％未満である。本発明の一態様において、HCA含有化合物の塩化物としての総ハロゲン含有率は、HCA含有化合物の総重量の約1.0％未満である。本発明の一態様において、HCA含有化合物の塩化物としての総ハロゲン含有率は、HCA含有化合物の総重量の約0.6％未満である。
【００１３】
本発明の一局面において、HCA含有化合物は、HCA、1種類またはそれ以上の吸収促進剤/放出制御剤、1種類またはそれ以上の速度制御賦形剤、および1種類またはそれ以上の潤滑剤を含む。潤滑剤として、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム;ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール;ステアリン酸;Lubritab(登録商標);硬化植物油;ろう;タルク;ホウ酸;安息香酸ナトリウム;酢酸ナトリウム;塩化ナトリウム;DL-ロイシン;オレイン酸ナトリウム;ラウリル硫酸ナトリウム;ラウリル硫酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、およびカオリンが挙げられる。本発明の一態様において、1種類またはそれ以上の潤滑剤は、HCA含有化合物の総重量の約0.0001％〜約10％で存在する。本発明の一態様において、1種類またはそれ以上の潤滑剤は、HCA含有化合物の総重量の約0.001％〜約10％で存在する。本発明の一態様において、1種類またはそれ以上の潤滑剤は、HCA含有化合物の総重量の約0.01％〜約5％で存在する。
【００１４】
本発明の一局面において、HCA含有化合物は、HCA、1種類またはそれ以上の吸収促進剤/放出制御剤、1種類またはそれ以上の速度制御賦形剤、および1種類またはそれ以上の増量剤/結合剤を含む。増量剤/結合剤として、例えば、デンプンのり;アラビアゴム;スクロース;ポリビニルピロリドン(PVP);ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC);メチルセルロース;ゼラチン;バレイショデンプン;微結晶セルロース(MCC);α化デンプン(PGS);Primogel(グリコール酸ナトリウムデンプン,USP/NF,Ph.Eur.);Primellose(クロスカルメロースナトリウム,USP/NF,ph.Eur.);リン酸二カルシウムおよびリン酸三カルシウムが挙げられる。本発明の一態様において、1種類またはそれ以上の増量剤/結合剤は、HCA含有化合物の総重量の約0.01％〜約30％で存在する。本発明の一態様において、1種類またはそれ以上の増量剤/結合剤は、HCA含有化合物の総重量の約0.1％〜約30％で存在する。本発明の一態様において、1種類またはそれ以上の増量剤/結合剤は、HCA含有化合物の総重量の約0.1％〜約25％で存在する。
【００１５】
本発明の一局面において、HCA含有化合物は、HCA、1種類またはそれ以上の吸収促進剤/放出制御剤、1種類またはそれ以上の速度制御賦形剤、1種類またはそれ以上の潤滑剤、および1種類またはそれ以上の増量剤/結合剤を含む。
【００１６】
本発明の一局面において、HCA含有化合物は、HCAおよび1種類またはそれ以上の速度制御賦形剤を含む。本発明の一態様において、HCAは、HCA含有化合物の総重量の約1.0％〜約80％で存在する。本発明の一態様において、HCAは、HCA含有化合物の総重量の約5％〜約70％で存在する。本発明の一態様において、HCAは、HCA含有化合物の総重量の約10％〜約60％で存在する。本発明の一態様において、1種類またはそれ以上の速度制御賦形剤は、HCA含有化合物の総重量の約0.0001％〜約60％で存在する。本発明の一態様において、1種類またはそれ以上の速度制御賦形剤は、HCA含有化合物の総重量の約0.001％〜約50％で存在する。本発明の一態様において、1種類またはそれ以上の速度制御賦形剤は、(-)-ヒドロキシクエン酸含有化合物の総重量の約0.01％〜約25％で存在する。
【００１７】
本発明の一局面において、HCA含有化合物は、HCAおよび1種類またはそれ以上の潤滑剤を含む。本発明の一態様において、HCAは、HCA含有化合物の総重量の約50％〜約99％で存在する。本発明の一態様において、HCAは、HCA含有化合物の総重量の約50％〜約96％で存在する。本発明の一態様において、1種類またはそれ以上の潤滑剤は、HCA含有化合物の総重量の約0.0001％〜約50％で存在する。本発明の一態様において、1種類またはそれ以上の潤滑剤は、HCA含有化合物の総重量の約0.001％〜約50％で存在する。本発明の一態様において、1種類またはそれ以上の潤滑剤は、HCA含有化合物の総重量の約0.01％〜約50％で存在する。
【００１８】
本発明の一局面において、HCA含有化合物は、HCA、1種類またはそれ以上の吸収促進剤/放出制御剤、および1種類またはそれ以上の潤滑剤を含む。本発明の一態様において、HCAは、HCA含有化合物の総重量の約1.0％〜約80％で存在する。本発明の一態様において、HCAは、HCA含有化合物の総重量の約5％〜約70％で存在する。本発明の一態様において、HCAは、HCA含有化合物の総重量の約10％〜約60％で存在する。本発明の一態様において、1種類またはそれ以上の吸収促進剤/放出制御剤は、HCA含有化合物の総重量の約1.0％〜約50％で存在する。本発明の一態様において、1種類またはそれ以上の吸収促進剤/放出制御剤は、HCA含有化合物の総重量の約1.0％〜約40％で存在する。本発明の一態様において、1種類またはそれ以上の吸収促進剤/放出制御剤は、HCA含有化合物の総重量の約1.0％〜約30％で存在する。本発明の一態様において、1種類またはそれ以上の潤滑剤は、HCA含有化合物の総重量の約0.0001％〜約10％で存在する。本発明の一態様において、1種類またはそれ以上の潤滑剤は、HCA含有化合物の総重量の約0.001％〜約10％で存在する。本発明の一態様において、1種類またはそれ以上の潤滑剤は、HCA含有化合物の総重量の約0.01％〜約5％で存在する。
【００１９】
本発明の一態様において、HCA含有化合物は、薬学的に許容される担体を含有する薬学的組成物に含まれる。
【００２０】
一局面において、本発明は、食欲抑制が望ましい被検体に、被検体の食欲を抑制するのに十分な量の本発明のHCA含有化合物を投与することによって、被検体の食欲を抑制する方法を提供する。
【００２１】
一局面において、本発明は、細胞質クエン酸リアーゼ活性の低下が望ましい被検体に、クエン酸リアーゼ活性を低下させるのに十分な量の本発明のHCA含有化合物を投与することによって、被検体の細胞質クエン酸リアーゼ活性を低下させる方法を提供する。
【００２２】
一局面において、本発明は、脂肪代謝の増大が望ましい被検体に、脂肪代謝を増大させるのに十分な量のHCA含有化合物を投与することによって、被検体の脂肪代謝を増大させる方法を提供する。
【００２３】
一局面において、本発明は、体重減少が望ましい被検体に、体重減少を誘導するのに十分な量のHCA含有化合物を投与することによって、被検体の体重減少を誘導する方法を提供する。
【００２４】
一局面において、本発明は、血中脂質および食事性脂肪血症の低下が望ましい被検体に、血中脂質および食事性脂肪血症を低下させるのに十分な量のHCA含有化合物を投与することによって、被検体の血中脂質および食事性脂肪血症を低下させる方法を提供する。
【００２５】
発明の詳細な説明
I.定義
本明細書で使用する「被検体」は、好ましくは、ヒトなどの哺乳動物であるが、動物、例えば、ペット(例えば、イヌ、ネコなど)、家畜(例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど)、および実験動物(例えば、ラット、マウス、モルモットなど)でもよい。
【００２６】
本明細書で使用する本発明のHCA含有化合物の「有効量」は、望ましい治療効果および/または予防効果を実現するのに十分な量(例えば、治療を行っている疾患、障害、または状態(例えば、肥満、体重増加、空腹、高脂血症、食事性脂肪血症)に関連した症状の阻止または軽減をもたらす量)である。被検体に投与される本発明のHCA含有組成物の量は、疾患、障害、または状態の種類および重篤度、ならびに個体の特徴(例えば、全身の健康状態、年齢、性別、体重、および薬物耐性)に左右されると考えられる。量はまた、疾患の程度、重篤度、および種類にも左右されると考えられる。当業者であれば、これらの要因および他の要因に応じて適切な投与量を決定することができると思われる。一般的に、治療効果または予防効果を実現するのに十分な、本発明のHCA含有化合物の有効量は、約0.000001mg/kg体重/日〜約10,000mg/kg体重/日である。一態様において、投与量は、約0.0001mg/kg体重/日〜約100mg/kg体重/日である。一般的な投与量範囲は1,000〜5,000mg/日である。別の一般的な投与量範囲は2,000〜3,000mg/日である。一般的な一日量は3,000mg/日である。本発明のHCA含有化合物は、組み合わせて、または単独で投与されてもよく、1種類またはそれ以上のさらなる治療用化合物と共に投与されてもよい。
【００２７】
II.総論
本発明の目的は、錠剤化、カプセル化、放出制御ビヒクルの生産に必要な条件下で有用であり、かつ乾燥粉末に混合することができる、安定な非吸湿性のHCA含有化合物(例えば、HCAカリウム)を提供することである。従って、本発明は、HCAの塩および誘導体の送達を安定化および制御するために、HCA塩の吸湿性および他の特性を改変するための吸収促進剤/放出制御剤および速度制御賦形剤の使用を開示する。本発明は、比較的純粋なかつ活性のある形をした吸湿性のHCA塩(HCAカリウム塩、HCAナトリウム塩、および他のHCA誘導体が挙げられるが、これらに限定されない)を、非吸湿性かつ安定にする(例えば、ラクトン化も酸触媒分解も、吸収を阻害する薬剤または排出につながる薬剤による隔離も受けにくくする)方法を提供する。本発明の方法は、HCA塩および誘導体が腸管腔にさらされた時に吸収に有利になるように、HCA塩および誘導体の極性/イオン性を下げるのに有用である。
【００２８】
一態様において、本発明のHCA含有化合物は、HCA、1種類またはそれ以上の吸収促進剤/放出制御剤、および1種類またはそれ以上の速度制御賦形剤を含む。HCAとして、例えば、HCA遊離酸、HCA塩、HCA誘導体、またはそれらの任意の組み合わせを挙げることができる。一態様において、HCA濃度は、HCA含有化合物の総重量の約1.0％〜約80％である。一態様において、HCA濃度は、HCA含有化合物の総重量の約5％〜約70％である。別の態様において、HCA濃度は、HCA含有化合物の総重量の約10％〜約60％である。
【００２９】
有用な吸収促進剤/放出制御剤として、例えば、d-α-トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート(TPGS);Lubritab(登録商標);ボルケニックオイル(例えば、モノステアリン酸グリセロール、セチルアルコール、ステアリルアルコール);および/または様々な高粘度グレードの結合型ポリエチレングリコール;エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースプロピオネート(低分子量、中分子量、もしくは高分子量)、セルロースアセテートプロピオネート;セルロースアセテートブチレート;酢酸フタル酸セルロース(CAP);三酢酸セルロース;ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート;ポリメチルメタクリレート;ポリエチルメタクリレート;ポリブチルメタクリレート;ポリイソブチルメタクリレート;ポリヘキシルメタクリレート;ポリイソデシルメタクリレート;ポリラウリルメタクリレート;ポリフェニルメタクリレート;ポリメチルアクリレート;ポリイソプロピルアクリレート;ポリイソブチルアクリレート;ポリオクタデシルアクリレート;ポリエチレン;低密度ポリエチレン;高密度ポリエチレン;ポリプロピレン;ポリエチレンオキシド;ポリエチレンテレフタレート;ポリビニルイソブチルエーテル;ポリ酢酸ビニル;ポリビニルアセテートフタレート;ポリ塩化ビニル;ポリウレタン;アクリル酸およびメタクリル酸およびエステルの他のコポリマー;ろう;シェラック;ゼイン(プロラミングループの植物タンパク質);硬化植物油;ポリビニルアルコール;ポリビニルピロリドン;メチルセルロース;ヒドロキシプロピルセルロース;ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはポリエチレングリコール;またはそれらの混合物を挙げることができるが、これらに限定されない。一態様において、吸収促進剤/放出制御剤の濃度は、HCA含有化合物の総重量の約1.0％〜約50％である。別の態様において、吸収促進剤/放出制御剤の濃度は、HCA含有化合物の総重量の約1.0％〜約40％である。さらに別の態様において、吸収促進剤/放出制御剤の濃度は、HCA含有化合物の総重量の約1.0％〜約10％である。さらに別の態様において、吸収促進剤/放出制御剤の濃度は、HCA含有化合物の総重量の約2.0％〜約8.0％である。
【００３０】
有用な速度制御賦形剤として、例えば、ポリマー、可塑剤、崩壊剤を挙げることができるが、これらに限定されない。速度制御賦形剤は疎水性でもよい。速度制御賦形剤(例えば、可塑剤)は、HCAを保護するポリマーが脆すぎたり、亀裂が入らないようにするのに有用である。速度制御賦形剤はまた、液体が錠剤のマトリックスなどに這い上がるようにするのに有用である。有用な速度制御賦形剤として、例えば、Eastacryl(酢酸フタル酸セルロースの分散液);Kollicoat(登録商標)IR(ポリビニルアルコール-ポリエチレングリコールグラフトコポリマー);酢酸フタル酸セルロース;Kollicoat(登録商標)SR(ポビドンおよびラウリル硫酸ナトリウムで安定化されたポリ酢酸ビニル分散液);エチルセルロース;Eudragit(登録商標)(アクリレートおよびメタクリレートをベースとするコーティングのファミリー);ゼイン(植物タンパク質);アクリル系ポリマー;ポリビニルアセテートフタレート;ヒドロキシメチルプロピルメチルセルロースフタレート;セルロースアセテートトリマレアート;アクリル系ポリマー可塑剤;ポリ乳酸ポリマー;グリコール酸ポリマー、およびそれらの混合物;Primogel;Pruv(商標)(ステアリルフマル酸ナトリウム);クエン酸エステル;クエン酸トリエチル;プロピレングリコール;ならびにセバシン酸ジブチルを挙げることができるが、これらに限定されない。一態様において、速度制御賦形剤の濃度は、HCA含有化合物の総重量の約0.0001〜約60％である。一態様において、速度制御賦形剤の濃度は、HCA含有化合物の総重量の約0.001％〜約50％である。別の態様において、速度制御賦形剤の濃度は、HCA含有化合物の総重量の約0.01％〜約25％である。
【００３１】
Kollicoat(登録商標)IR(ポリビニルアルコール-ポリエチレングリコールグラフトコポリマー)は、水分および他の問題にさらされた時にすぐに粘着性にならないようにするさらなる処理のための、HCA顆粒組成物を作成するのに有用な即時放出(instant release)コーティングである。Kollicoat(登録商標)SRは、徐放性コーティングを施す安定化ポリ酢酸ビニル分散液である。Eastacryl(Eastman)は、徐放性コーティングを施すのに用いられるCAP分散液である。
【００３２】
別の態様において、本発明のHCA含有化合物は、HCA、1種類またはそれ以上の吸収促進剤/放出制御剤、1種類またはそれ以上の速度制御賦形剤、および1種類またはそれ以上の潤滑剤を含む。潤滑剤は、圧密/圧縮間の、また排出間の錠剤金型における摩擦を減らすことによって錠剤の製造を助ける。潤滑剤は、粉末の流動性を改善し、錠剤が打ち抜き機などに貼り付かないようにする。有用な潤滑剤として、例えば、ステアリン酸塩(ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、ならびにステアリン酸);Lubritab(登録商標);硬化植物油;ろう;タルク;ホウ酸;安息香酸ナトリウム;酢酸ナトリウム;塩化ナトリウム;DL-ロイシン;オレイン酸ナトリウム;ラウリル硫酸ナトリウム;ラウリル硫酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、およびカオリンを挙げることができるが、これらに限定されない。一態様において、潤滑剤の濃度は、HCA含有化合物の総重量の約0.0001〜約10％である。一態様において、潤滑剤の濃度は、HCA含有化合物の総重量の約0.001％〜約10％である。別の態様において、潤滑剤の濃度は、HCA含有化合物の総重量の約0.01％〜約5％である。
【００３３】
Lubritab(登録商標)(硬化植物油,タイプ1,NF;硬化油JP;硬化油JP;および硬化植物油,BPは十分に硬化された精製植物油から製造され、乾燥した細かい粉末に噴霧され、本発明のHCA含有化合物における潤滑剤として有用である。Lubritab(登録商標)はまた、錠剤およびカプセルがかぶさる、または積層する傾向がある場合に補助的な乾燥結合剤として有用である。HCA含有化合物の総重量の5％までのLubritab(登録商標)はこれらの問題を解消し、満足の行くHCA含有錠剤の生産を助けることができる。Lubritab(登録商標)は、圧縮前の最後の混合操作において乾燥した状態で添加され、10〜15分間混合されると、HCA含有化合物の潤滑剤としての効果が高まる。Lubritab(登録商標)は、固結防止剤(アンチアドヒレント(anti-adherent))と共に用いられると、本発明のHCA含有化合物の潤滑剤として有用である。固結防止剤は、錠剤が錠剤打ち抜き機および金型の壁に貼り付かないようにする。固結防止剤として、例えば、タルク、トウモロコシデンプン、コロイド状二酸化ケイ素、DL-ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウム、および金属ステアリン酸(metallic stearate)を挙げることができるが、これらに限定されない。タルクなどの一部の成分は、同じ処方物中で、潤滑剤、固結防止剤、および流動化剤として作用することができる。流動化剤は顆粒の流動性を改善する。流動化剤として、例えば、タルク、トウモロコシデンプン、およびコロイド状二酸化ケイ素(例えば、Aerosil(商標)(Degussa))が挙げられる。
【００３４】
さらに、Lubritab(登録商標)は、放出制御用途の本発明のHCA含有化合物において有用である。一態様において、Lubritab(登録商標)は、HCA含有化合物の総重量の20〜40％で用いられる。別の態様において、Lubritab(登録商標)は、HCA含有化合物の総重量の約5％〜約40％で用いられる。当業者であれば、ステアリン酸マグネシウム、他のステアリン酸塩、硬化植物油および関連化合物が同じように、HCA塩および化合物の放出を制御する目的に適合するようにできることを認めると思われる。
【００３５】
別の態様において、本発明のHCA含有化合物は、HCA、1種類またはそれ以上の吸収促進剤/放出制御剤、1種類またはそれ以上の速度制御賦形剤、および1種類またはそれ以上の増量剤/結合剤を含む。これらの増量剤/結合剤はまた、HCAの放出速度を調節するのにも有用である。有用な増量剤/結合剤として、例えば、デンプンのり;アラビアゴム;スクロース;ポリビニルピロリドン(PVP);ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC);メチルセルロース;およびゼラチンが挙げられるが、これらに限定されない。一態様において、放出制御性錠剤が高pH領域に達した時に浸透する速度を調節するために、微結晶セルロースなどの水ウィッキング剤(water-wicking agent)が本発明のHCA含有化合物において用いられる。別の態様において、崩壊剤が本発明のHCA含有化合物の増量剤として有用である。有用な崩壊剤として、例えば、バレイショデンプン;微結晶セルロース(MCC);α化デンプン(PGS);Primogel(グリコール酸ナトリウムデンプン,USP/NF,Ph.Eur.);Primellose(クロスカルメロースナトリウム,USP/NF,ph.Eur.)が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
有用な増量剤/結合剤として、例えば、リン酸二カルシウムおよびリン酸三カルシウムを挙げることができるが、これらに限定されない。一態様において、増量剤/結合剤の濃度は、HCA含有化合物の総重量の約0.01％〜約30％である。一態様において、増量剤/結合剤の濃度は、HCA含有化合物の総重量の約0.1％〜約30％である。別の態様において、増量剤/結合剤の濃度は、HCA含有化合物の総重量の約0.1％〜約25％である。
【００３７】
さらに別の態様において、本発明のHCA含有化合物は、HCA、1種類またはそれ以上の吸収促進剤/放出制御剤、1種類またはそれ以上の速度制御賦形剤、1種類またはそれ以上の潤滑剤、および1種類またはそれ以上の増量剤/結合剤を含む。
【００３８】
さらに別の態様において、本発明のHCA含有化合物は、HCAおよび1種類またはそれ以上の速度制御賦形剤を含む。
【００３９】
さらに別の態様において、本発明のHCA含有化合物は、HCAおよび1種類またはそれ以上の潤滑剤を含む。
【００４０】
さらに別の態様において、本発明のHCA含有化合物は、HCA、1種類またはそれ以上の吸収促進剤/放出制御剤、および1種類またはそれ以上の潤滑剤を含む。
【００４１】
別の態様において、前記の本発明のHCA含有化合物の塩化物含有率は、約2.5重量％未満である。一態様において、本発明のHCA含有化合物の塩化物含有率は、約1.0重量％未満である。さらに別の態様において、本発明のHCA含有化合物の塩化物含有率は、約0.5重量％未満である。
【００４２】
さらに別の態様において、前記の本発明のHCA含有化合物の塩化物としての総ハロゲン含有率は、約2.9重量％未満である。一態様において、本発明のHCA含有化合物の塩化物としての総ハロゲン含有率は、約1.0重量％未満である。さらに別の態様において、本発明のHCA含有化合物の塩化物としての総ハロゲン含有率は、約0.6重量％未満である。
【００４３】
一態様において、本発明のHCA含有化合物は、乾燥送達システム(例えば、錠剤、乾燥粉末、および乾燥代用食混合物)に含まれる。別の態様において、本発明のHCA含有化合物は、液体送達システム(例えば、カプセル、カプレット、または飲料)に含まれる。さらに別の態様において、本発明のHCA含有化合物は、放出制御ビヒクル(例えば、錠剤、カプレット、およびカプセル)に用いられる。
【００４４】
本出願は、2002年9月10日に発行された米国特許第6,447,807号に関連する。米国特許第6,447,807号の内容はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【００４５】
III.HCAおよびHCA塩の特徴
初期の研究によって、HCA、その塩、およびそのラクトン形態から体重減少の恩典が得られるとされた。概論については、John M. Lowensteinに付与された米国特許第3,764,692号を参照のこと。HCAの生物学的効果および治療効果についての一般的に提供されている説明の１つは、細胞質(サイトゾル)ATP-クエン酸リアーゼの阻害である(D.Clouatre and M.E.Rosenbaum,The Diet and Health Benefits of HCA(Hydroxicitric Acid),1994)。その後の研究において、ラクトン形態のHCAは、体重減少の目的でHCAのナトリウム塩よりはるかに効果が下回ることが示された。これは、一つには、ラクトン形態には、HCAの作用標的であることが知られているATP-クエン酸リアーゼに対する適切な親和性が無いためである(Lowenstein and Brunengraber,Methods Enzymol.1981;72:486-97)。ラクトン化を促進する条件下(例えば、酸性条件下)では、遊離HCAは急速に不活化する。実際に、現在利用可能なHCAの金属塩を酸性pHの加工飲料に含めると、HCAラクトンが経時的に発生する。
【００４６】
食品に遊離HCA濃縮物を使用することが米国特許第5,536,516号に述べられているが、体重減少または他の医学目的でHCAを使用する特別の利点を全く開示していない。HCAのカリウム塩およびナトリウム塩を酸性条件または風味をつけた飲料に短時間暴露しても、これらのHCA塩は化学的に変化する。場合によっては、このような飲料は、HCAのカリウム塩およびナトリウム塩を添加すると実際に色が変わる。
【００４７】
遊離HCAは極めてイオン性が高く、胃腸管膜を容易に通過しない。遊離酸形態のHCAは可溶性繊維および不溶性繊維に結合することによって、ならびに多くの他の化合物によって隔離され、このためにHCAは生物学的に利用できなくなる。遊離HCAおよびHCAラクトンは両方とも定期的に多量に摂取した場合に胃腸組織を刺激するという証拠がある。
【００４８】
一般的に、HCAカルシウム塩およびHCAマグネシウム塩は、単独でもしくは様々な混合物の形で、またはHCAカリウム塩およびHCAナトリウム塩と組み合わせた形で、HCAの好ましい送達形態ではない。HCAカルシウム塩およびHCAマグネシウム塩はまた水性媒質にあまり溶けないので、胃腸管を通って容易に吸収されない。これらのHCA塩はまた胃腸管内で胆汁酸および脂肪と反応し、ならびに/あるいは食事中の可溶性繊維および不溶性繊維もしくは他の物質に結合することによって隔離されるか、または消化の間に分泌される(Heymsfield,Steven B, et al.JAMA 1998;280(18):1596-1600;Letters,JAMA 1999;282:235)。例えば、胃酸の働きによって、脂肪、胆汁酸、ゴム、繊維、ペクチンなどに結合するために、HCAカルシウム塩またはHCAマグネシウム塩の2価のうちの1つが遊離することがある。しかしながら、少量のHCAマグネシウムをHCAカリウムに添加すると、HCAカリウムの細胞膜通過が改善する。対照的に、カルシウムは、HCAカリウムの細胞膜通過を妨げる。
【００４９】
HCAカルシウム/カリウム(Super CitriMax(登録商標))は、ガスクロマトグラフィー/質量分析法を用いて、絶食被検体により摂取される用量の20％しか血中に検出されなかったので、あまりよく吸収されない(Loe et al.,Anal Biochem.2001,1;292(1):148-54)。Loeらは、HCAカルシウム/カリウム(Super CitriMax(登録商標))の吸収は投与の2時間後にピークに達し、化合物は摂取後9時間を超えて血中に残存したことを報告した(Loe et al.,FASEB Journal,15 4:632,Abs.501.1,2001)。Super CitriMax(登録商標)を摂取した直後に食事をとると、その吸収が約60％減少した。さらに、動物試験(米国特許第6,476,071号を参照のこと)によって、カリウム塩が最大限に有効になるためには、汚染物質(他のほとんどの鉱物または繊維または糖を含む)は微量しか存在せずに、リガンドはHCAに完全に結合していなければならないことがさらに証明された。
【００５０】
HCAカルシウム塩には、その治療用途の制限となる可能性のある、さらなる欠点がある。消化管からのカルシウム取り込みは高度に調節されており、通常の条件下では、食物およびサプリメントに見られる量の約35％を超えない。カルシウム取り込みは、カルシウム投与量が増加するにつれて低下する。このことが、多量に摂取する必要がある場合に、HCAカルシウム使用の制限となることがある。例えば、体重減少および他の目的で、HCAカルシウム塩に由来するHCAの最小有効量には、12〜15グラムの50％材料の投与が必要とされる。この量のHCAカルシウムは投与が難しいことを別にして、他の食物性鉱物(例えば、亜鉛)の結合および排出の程度の望ましくない上昇につながる可能性がある。
【００５１】
HCAナトリウム塩には被検体への長期投与にとって欠点がある。第1に、HCAナトリウムには肥満に関して良い代謝効果がない。第2に、HCAナトリウムには潜在的な高血圧作用がある。確かに、初期のIndianにより供給された「カリウム」塩のいくつかは、実際には、(-)-ヒドロキシクエン酸カルシウム、(-)-ヒドロキシクエン酸カリウム、および(-)-ヒドロキシクエン酸ナトリウムの混合物であった。添加ナトリウムが現在のどの食事療法にも賢明でないにもかかわらず、これらのHCA製剤中のナトリウムの量は低ナトリウム食の許容量を超えていた。対照的に、HCAカリウムにはHCAナトリウムに関連する欠点がない。
【００５２】
薬学的使用に好ましいHCAはHCAカリウムである。鉱物カリウムはよく溶解し、そのHCA塩も同様であり、ナトリウムより100倍大きな細胞膜透過性を有することが知られている。しかしながら、HCAのカリウム塩は、HCAのナトリウム塩にも当てはまるように、極めて吸湿性が高く、従って、通常の条件下では乾燥送達形態の製造に適さない。HCAカリウムはまた吸湿する際に、直ぐ隣の環境にある化合物の利用可能な結合部位に結合する傾向があり、この作用は、多くの場合、消化管からのHCAカリウムの同化を著しく妨げる。HCAカリウムはまた、溶液中のHCAカリウムがpHに依存した平衡状態までゆっくりとラクトン化するので液体送達形態にも適さない。
【００５３】
IV.選択されたHCA含有化合物およびその送達
いくつかの国際特許出願および米国特許は、カルシウム塩、マグネシウム塩、および塩の混合物としてのHCA含有化合物およびその送達を開示している。1999年1月28日に出願された国際公開公報第99/03464号は、14〜26重量％HCAカルシウムと、約24〜40重量％HCAカリウムもしくは約14〜24重量％HCAナトリウム、またはそれらの混合物を含む、HCA含有化合物に関する(それぞれ、栄養補助食品および食品に使用する組成物の総HCA含有量のパーセントとして計算された)。このような組成物を評価した研究から、その同化は空腹時に摂取された時でさえ非常に悪く(Loe et al.,Anal Biochem.2001 May 1;292(1):148-54)、摂取直後に食事をとると吸収が約60％低下する(Loe et al.,Time Course of Hydroxycitrate Clearance in Fasting and Fed Humans,FASEB Journal,15,4:632,Abs.501.1,2001)ことが分かった。さらに、ラット肥満モデルの体重および食物摂取に及ぼす様々なHCA含有化合物の影響を比較した研究から、30％脂肪飼料を与えた中年ラットの体重増加の低下において、国際公開公報第99/03464号に記載のものと同一のHCAカルシウム/HCAカリウム塩からなる試験組成物はHCAカリウム塩と比較して劣っていることが分かった(米国特許第6,476,071 B1号を参照のこと)。具体的には、30％脂肪飼料に実験的に用いられた摂取レベルでは、HCAカリウムは、体重のパーセントとしての脂肪を減らしながら、体重のパーセントとしてのタンパク質を増加させた。対照的に、HCAカルシウム塩/HCAカリウム塩試験組成物は、脂肪を増加させ、体重のパーセントとしてのタンパク質を減少させた。
【００５４】
国際公開公報第00/15051号は、材料を過小反応(under-react)させることによって(すなわち、かなりの量のHCAラクトンを完成品に残すことによって)、HCAカルシウムをより可溶にする方法に関する。しかしながら、この手順は、HCAの取り込みをほとんど改善しない。HCAラクトンに関する問題は前記で議論されており、多量のHCAラクトンは刺激性であることが知られている(Ishihara et al.,J Nutr.2000 Dec;130(12):2990-5)。また、カルシウムを可溶性にしても、消化管内の化合物(例えば、胆汁塩)との反応は妨げられず、HCAカルシウムの全身の同化速度は改善しない。国際公開公報第00/15051号に開示されるプロセスは1997年に他の人により開示されており(Sawada et al., Journal of Japan Oil and Chemicals/Nihon Yukagaku Kaishi 1997 December;46,12:1467-1474)、日本において何ヶ月も前に開示されていたということは注目に値する。
【００５５】
国際公開公報第02/014477号は、HCAを、ガルシノール(garcinol)およびアントシアニンの一方または両方と組み合わせて含む組成物に関する。ガルシノールはHCA製品の一般的な汚染物質であり、従って、一般的に、他の臨床試験に用いられてきた塩(すなわち、合成された純粋なHCA塩ではない抽出物)に存在する。国際公開公報第02/014477号に示された相加効果が、高用量のいずれかの成分が摂取された場合に報告された穏やかな応答を上回るかどうかは分かっていない。しかしながら、ガルシニア-ガンボジア(Garcinia cambogia)に由来するフラボノイドの影響を調べた発表論文から、用量応答試験によって二相性活性があることが見出された。高用量ほど血清および組織の脂質濃度低下に効果がなかったが、毒性作用はなかった(Koshy AS,Vijayalakshmi NR.Impact of certain flavonoids on lipid profiles--potential action of Garcinia cambogia flavonoids.Phytother Res.2001 Aug;15(5):395-400)。
【００５６】
米国特許第6,221,901号は、HCAマグネシウムの調製および使用に関する。しかしながら、示された結果を実現するのに必要な高用量のHCAマグネシウムは、組成物の治療有用性を制限する可能性がある。例えば、降圧作用を実現するために、発明者らは、動物に500mg/kgのHCAマグネシウムを与えた。ラットデータとヒトデータの標準的な5:1乗数を使用すると、Shrivastava et alによって用いられたヒドロキシクエン酸マグネシウムの用量は、ヒト摂取率100mg/kg/日、すなわち平均的な大きさのヒト被験者では7グラムに等しい。この量のうち、45％は元素マグネシウムであり、従って、ヒトは約3.15グラム相当量のマグネシウムを摂取する。The Recommended Dietaty Allowances,10th edition(National Research Council,1989)は、多くのヒトは350mg/日を超えると下痢になり始めることを示している。言い換えると、Shrivastava et alによって用いられた試験用量は、副作用が現れ始めると通常予想される用量のほぼ10倍である。誘導された下痢自体が血圧を急速に低下させる。
【００５７】
米国特許第5,783,603号は、HCAカリウムを生成する技法に関する。この方法によって調製されるHCAカリウムは、HCAカリウム製剤が吸湿性であるので、HCAカリウムの微粉砕、ふるい分け、混合、および充填が窒素雰囲気内で行われることを必要とする。すなわち、この発明の方法に従って生成されたHCAカリウムは、湿度管理された環境外の戸外に放置されたら、数分以内に水分を吸収し始める。この特性は、乾燥した医薬品または栄養補助食品の成分としてのこの材料の使用を制限するだろう。低pH種のHCAカリウム(すなわち、pH7〜8)が入手可能であるが、このような形態のヒドロキシクエン酸カリウムは過小反応するか、ラクトンと共に浸出するか、または適切に調製された生成物と比べて生理学的効果の点で劣るようになる同様の欠点を持つ。十分に反応したHCAカリウムのpHは9を上回ると考えられる。
【００５８】
米国特許第6,447,807号は、吸湿性HCA塩を使用可能にする方法およびHCA塩の送達を制御する方法に関する。本発明の方法はTPGSの使用を開示しているので、この発行された特許の方法とは異なる。HCA含有化合物の調製にTPGSを使用すると、HCAを別個の担体(例えば、マルトデキストラン(maltodextan))に噴霧乾燥する必要性と、HCA含有化合物の特別な噴霧もしくは凍結乾燥を必要とする工程が両方とも減るか、または不要になることで、米国特許第6,447,807号の方法が改善される。
【００５９】
V.HCA送達
HCAを必要とする被検体への有効なHCA送達は、使用する塩にかかわらず、放出制御形態のHCAを生成する方法がほとんどないために限られてきた。HCAの食欲抑制効果を証明するために行われた試験から、多量の単回経口量または2回に分けられた経口量(総量は単回量の大きさの1/4)によって、高糖食を与えた実験動物の食物消費量が10％以上減少することが証明された。この結果は、HCAを長期的に摂取させることで何週間もわたって続いた。効果を得るために、HCAを少なくとも2回に分けて投与することが、現在までの徹底的に証明された唯一の方法である。
【００６０】
どの薬物にも当てはまるように、HCAを複数回投与することは不便であり、良好な患者のコンプライアンスに支持されない。また、現行のいかなる塩の形で複数回しても、身体に送達される物質が、恩典を生じるのに必要なベースラインまたは閾値を上回る場合、排出される余分なものでしかない点で無駄が多い。HCAの放出制御によって、一方では過剰と浪費が、他方では有効範囲の隙間が避けられる。放出制御によって、投与計画を1日1回の投与に単純化することができる。さらに、放出制御によって送達される少量のHCAは、通常の少なくとも2回の投与後に供給される多量のHCAを上回る恩典をもたらすことが期待されるはずである。
【００６１】
前記のように、HCAのカリウム塩は、ヒトの体重減少ならびに他の薬学的および/または栄養的な目的に用いられるHCAの中で最も有効な形態であり、二番目に、これらの目的でナトリウム塩が続く。HCAカリウム塩およびHCAナトリウム塩は、取り扱いおよび操作において非常に似た困難を示す。HCAカリウムは極めて吸湿性が高く、戸外におくと水と結合して、錠剤、カプセル、または粉末での使用に適さない風味の悪いペーストを形成する傾向がある。この材料はオレンジジュースまたは水と混合することができるが、湿度が管理された雰囲気下での真空パウチ密封を必要とし、患者が使用するのには不便である。HCAカリウムは多くの種類の化合物(タンニン、ゴム、繊維、ペクチンなど)と反応し、そのために、容易に、薬理学的な有用性が大幅に失われるという欠点を持つ。
【００６２】
VI.HCA含有化合物の顆粒化およびTPGSの使用
顆粒化しようとする材料(例えば、吸湿性材料)を、融解した油(例えば、硬化植物油、モノステアリン酸グリセロール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、および様々な高粘度グレードの結合型ポリエチレングリコール)で被覆することは既知の薬務である。HCA含有化合物にTPGSを使用することは以前に知られていなかった。
【００６３】
TPGSは40℃の融点を有し、ポリエチレングリコールのように水に溶解する。TPGSは、d-α-コハク酸トコフェリルをポリエチレングリコール(PEG)1000(すなわち、PEG1000の分子量は約1,000ダルトンである)でエステル化することによって合成される。結果として得られる生成物は、両親媒性および親水性の薄黄色の蝋状固形物質であり、分子量は約1,513ダルトンである。d-α-トコフェロールは26％のTPGSを含む。TPGSは、d-α-トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネートおよびd-α-トコフェリルd-α-トコフェリルPEG1000スクシネートのように、様々な呼び方で知られている。α-トコフェロールには8種類の立体異性体があるので、TPGSのさらに複雑な化学名として、RRR-α-トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート、2R,4'R,8'R-α-トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート、および2,5,7,8-テトラメチル-2-(4',8',12'-トリメチルトリデシル)-6-クロマニルポリエチレングリコール1000スクシネートが挙げられる。Medical Economics CompanyのオンラインコンポーネントであるPDRhealth(TPGS薬物動態を解説する、http://www.gettingwell.com/drug info/nmdrugprofiles/nutsupdrugs/alp 0091.shtmlを参照のこと)。将来、当該技術の自然の発展として、本明細書で提案された使用のために他のトコフェロール異性体が利用可能になることが予想される。このような当該技術の発展は本発明の範囲内であることが意図される。
【００６４】
TPGSは、有機水系エマルジョンの処方物において乳化剤として作用する能力を有し、バイオアベイラビリティの低いある特定の製品への融解直接噴霧液として使用することができる。この生成物のHLB(親水性/親油性バランス)は〜13である。TPGSは空気に対して安定であるが、アルカリと反応する。TPGSは、顆粒化された材料または腸吸収の低い油の優れたコーティングとして作用することができる。TPGSはまた、他の多くの化学的な非栄養性/非天然乳化剤を上回る恩典を有する。
【００６５】
この生成物は両親媒性物質と構造的に類似している。それは2つの性質を有し、親水性極性頭部を含む分子の部分と、親油性の分子の部分がある。親水性もしくは極性の末端頭部、または親油性アルキル尾部を含む分子の正確な部分は、分子構造から明らかにすることができない。ポリエチレングリコール部分が親水性極性頭部として作用するのに対して、コハク酸トコフェリル部分が親油性尾部として作用するというのが、一般に受け入れられている考えである。TPGSは387〜447IU/gのビタミンEを供給する。この材料はホットプレートまたは他の装置を用いて融解され、約40℃以上の温度で磁気攪拌棒を用いて攪拌される。次いで、流動層乾燥機(fluid bed dryer)において約30℃の入口温度で、顆粒化しようとする材料の上に噴霧される。噴霧は、顆粒化しようとする材料の上に微細な霧を吹きかけるように調節される。粉末が融解相と十分に混合され、乾燥して硬い固体表面になったらすぐに、第2の硬化油コーティングが塗布される。
【００６６】
この固形油の上塗り膜は、好ましくは、融解した硬化植物油である。この材料は純粋に親油性であり、全くといってよいくらい両親媒性を有さない。これは、予め顆粒化されたTPGSを含む粉末の上に噴霧しながら加熱および攪拌することによって融解相にされる。これらの上に、2種類の油層が速度制御ポリマーとして噴霧および分散される。
【００６７】
TPGSは、シクロスポリンおよび他の多くの化合物の取り込みを改善する。ビタミンE TPGSはまた、癌化学療法用の抗悪性腫瘍薬パクリタキセル(タキソール(Taxol)(登録商標))の高分子ナノスフェアを製造するための溶媒抽出/蒸発法に用いられる(BED-Vol.50,2001 Bioengineering Conference ASME 2001)。HCA含有化合物がTPGSの自己ミセル形成性から恩典を得る可能性があるという仮説から、HCA含有化合物の安定性および吸湿性に及ぼすTPGSの効果を評価した研究が導かれた。TPGSを用いてHCA含有製剤を処方する効果を評価する研究によって、TPGSはHCA含有化合物の顆粒化に特に適しており、そのバイオアベイラビリティを高めることが証明された。すなわち、本発明者らは、HCAのカリウム塩形態を、使用可能な粉末に顆粒化することに成功した。この使用可能な粉末は、制御送達用に処方される製品を製造する米国特許6,447,807号に開示される手順に従ってさらに操作することができる。同じ結果を、HCAのナトリウム塩および他の塩およびこれらの混合物に広げることができる。
【００６８】
前記のように、米国特許第6,447,807号は、吸湿性HCA塩を使用可能にするための方法、およびHCA塩の送達を制御する方法に関する。本発明の方法はTPGSの使用を開示しているので、この発行された特許の方法とは異なる。HCA含有化合物の調製にTPGSを使用すると、HCAを別個の担体(例えば、マルトデキストラン)に噴霧乾燥する必要性と、HCA含有化合物の特別な噴霧もしくは凍結乾燥を必要とする工程が両方とも減るか、または不要になることで、米国特許第6,447,807号の方法が改善される。本発明は、これらの後者のプロセスの代わりに流動層乾燥を使用することができる。
【００６９】
VII.HCA含有化合物
単独で使用することができる顆粒、または好ましい送達プロファイルを有する(すなわち、被検体への送達に適した)薬学的に許容される化合物、ビヒクル、もしくは補助剤を用いてさらに処方することができる顆粒を作成するための、本発明のHCA含有化合物として、例えば、HCA遊離酸、HCA塩、HCA誘導体、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。このような組成物は、一般的に、本発明のHCA含有化合物および薬学的に許容される担体を含む。本明細書で使用する「薬学的に許容される担体」は、薬学的投与に適合する、任意のおよび全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌化合物および抗真菌化合物、等張化合物および吸収遅延化合物などを含むことが意図される。適切な担体は、この分野の標準的な参考書であり、参照により本明細書に組み入れられるRemington's Pharmaceutical Sciencesの最新版に記載されている。このような担体または希釈剤の例として、水、食塩水、リンガー溶液、デキストロース液、および5％ヒト血清アルブミンが挙げられるが、これらに限定されない。リポソームおよび非水性ビヒクル(例えば、不揮発性油)も使用することができる。薬学的に活性な物質のために、このような媒質および化合物を使用することは当技術分野において周知である。従来の媒質または化合物が活性化合物に適合しない場合を除いて、組成物に従来の媒質または化合物を使用することが意図される。補助的な活性化合物も組成物に含めることができる。
【００７０】
本発明の薬学的組成物は、意図される投与経路と適合するように処方される。投与経路の例として、非経口投与(例えば、静脈内投与、皮内投与、皮下投与)、経口投与(例えば、吸入)、経皮投与(すなわち、局所投与)、経粘膜投与、および直腸投与が挙げられる。pHは、塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基を用いて調節することができる。
【００７１】
経口組成物は、一般的に、不活性希釈剤または食べられる担体を含む。経口組成物はゼラチンカプセル、カプレットに入れられてもよく、錠剤に圧縮されてもよい。経口治療投与のために、本発明のHCA含有化合物は賦形剤と混合し、錠剤、トローチ、またはカプセルの形で使用することができる。経口組成物はまた、口内洗浄剤として使用するために液体担体を用いて調製することができる。ここで、化合物を含む液体担体は経口で用いられ、口の中でグチュグチュされ、吐き出されるか、飲み込まれる。薬学的に適合する結合化合物および/または補助剤材料を組成物の一部として含めることができる。錠剤、丸剤、カプセル、トローチなどは、以下の任意の成分、または似た性質の化合物を含有することができる:結合剤(例えば、微結晶セルロース、トラガカントゴム、もしくはゼラチン);賦形剤(例えば、デンプンまたはラクトース)、崩壊性化合物(例えば、アルギン酸、Primogel、もしくはトウモロコシデンプン);潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウムもしくはSterotes);流動化剤(例えば、コロイド状二酸化ケイ素);甘味化合物(例えば、スクロースもしくはサッカリン);または着香化合物(例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ香料)。
【００７２】
本発明のHCA含有化合物はまた、直腸送達のために坐剤の形で(例えば、カカオ脂および他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を使用する)、または停留浣腸の形で薬学的組成物として調製することができる。
【００７３】
一態様において、本発明のHCA含有化合物は、身体からの急速な排出から化合物を保護する担体(例えば、インプラントおよびマイクロカプセル化送達系を含む放出制御処方物)を用いて調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの生分解性生体適合性ポリマーを使用することができる。このような処方物を調製する方法は当業者に明らかであると思われる。これらの材料はまた、Alza CorporationおよびNova Pharmaceuticals,Incから市販され入手することができる。リポソーム懸濁液も薬学的に許容される担体として使用することができる。これらは、当業者に周知の方法に従って、例えば、米国特許第4,522,811号に記載のように調製することができる。
【００７４】
投与を容易にするために、および投与量を均一にするために、投与単位で経口組成物または非経口組成物を処方することは特に有利である。本明細書で使用する「投与単位形態」は、治療しようとする被検体の単位投与量として適した物理的に別個の単位を意味する。それぞれの単位は、必要とされる薬学的担体と共同して望ましい治療効果を生じるように計算された所定量の活性化合物を含む。本発明の投与単位形態の仕様は、HCA含有化合物の独特の特徴および実現しようとする特定の治療効果、ならびに個体を治療するための、このような活性化合物を配合する当技術分野に固有の制限によって、かつ直接依存して決定される。
【００７５】
薬学的組成物は、投与説明書と共に、容器、パック、またはディスペンサーに含めることができる。
【００７６】
VIII.TPGSを用いてHCA含有化合物を調製する方法
単独で使用することができる顆粒、または好ましい送達プロファイルを有する(すなわち、被検体への送達に適した)薬学的に許容される化合物、ビヒクル、もしくは補助剤を用いてさらに処方することができる顆粒を作成するために、TPGSを、乾燥HCA製剤(例えば、HCA遊離酸、HCA塩、HCA誘導体、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない)に適用することができる。液体である(-)-ヒドロキシクエン酸およびそのラクトンは、米国特許出願第10/303,117号(Clouatre, Clouatre and Dunn)に開示されるように(この実施例には液体のHCAカリウムが含まれる)、まず最初に適切な乾燥剤(例えば、フュームドシリコンジオキシド(fumed silicon dioxide))の上に置くことによって本発明において使用できるようにすることができる。本発明のHCA製剤は、任意の適切な経路によってHCA製剤を必要とする被検体に投与することができる。経路として、例えば、経口経路、腹腔内経路、および静脈内経路が挙げられるが、これらに限定されない。一態様において、本発明のHCA製剤は1日に1回またはそれ以上被検体に投与される。一態様において、本発明のHCA製剤は1日に1回被検体に投与される。
【００７７】
HCA、HCA塩、およびHCA誘導体は、主要な薬剤がTPGSである脂質との結合体として調製することができる。徐放性ポリマーを用いたさらなる製剤は、放出制御性の錠剤またはカプセルとして配合された時、経口投与後に長期の体内滞留時間(dwell time)をもたらす。粘膜接着剤および類似の薬剤も使用することができる。TPGSの量は、通常、完成品の2％〜10％である。同様の範囲が、TPGSの作用を補うために用いられる硬化植物油または同様の製品に良く見られる。本発明のHCA含有化合物を調製する方法は実施例1〜実施例4に詳述されている。
【００７８】
簡単に述べると、TPGS/HCA混合物を得るために、HCA、HCA塩、またはHCA塩の組み合わせがTPGSと共に低湿度環境において混合される。さらに、粗TPGS/HCA顆粒混合物を得るために、TPGS/HCA混合物は、融解した油(例えば、硬化植物油、モノステアリン酸グリセロール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、および/または様々な高粘度グレードの結合型ポリエチレングリコール)と混合される。次いで、本発明のHCA含有化合物を得るために、粗TPGS/HCA顆粒混合物はポリマーと混合される。このポリマーフィルムは、米国特許第6,447,807号に開示されるように腸溶性を有さなければならない。適切なポリマーとして、例えば、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、Eudragit L55(登録商標)、ゼイン、アクリル系ポリマー、ヒドロキシメチルプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートトリマレアート、アクリル系ポリマー可塑剤、ポリ乳酸ポリマー、グリコール酸ポリマー、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されることはない。次いで、本発明のHCA含有化合物は、錠剤、カプセル、加工乾燥ドリンクミックス、加工液体飲料、および食用のバーに処方される。
【００７９】
一態様において、TPGSは、乾燥重量に基づいてHCA量の約1.0％〜約50重量％の組成物の他の成分と混合される。一態様において、TPGSは、乾燥重量に基づいてHCA量の約1.0％〜約20重量％の組成物の他の成分と混合される。別の態様において、TPGSは、乾燥重量に基づいてHCA量の約2％〜約10重量％の組成物の他の成分と混合される。
【００８０】
IX.本発明のHCA含有製剤の使用
A.HCA含有化合物の予防的使用および治療的使用
本発明のHCA含有化合物は、被検体の様々な障害、疾患、および状態(例えば、肥満、過体重、空腹、脂肪代謝欠損、高脂血症、および食事性脂肪血症(すなわち、食事後の血中の脂肪の濃度)が挙げられるが、これらに限定されない)に関与する潜在的な予防用途および治療用途に有用である。限定しない例として、本発明の組成物は、以下の疾患および障害に記載の障害に罹患している被検体を治療するのに有効である。
【００８１】
B.HCA含有化合物の薬物動態または生物学的効果の測定
吸収を含む、HCA含有化合物の薬物動態は、ガスクロマトグラフィー/質量分析法を用いて(Loe et al.,Anal Biochem.2001,1;292(1):148-54)、およびLoe et al.,(FASEB Journal,2001,15 4:632,Abs.501.1)にさらに詳述されるように、HCA含有化合物が投与された被検体の血中のHCA濃度を測定することによって確かめることができる。試験化合物の薬物動態の評価および比較は当技術分野において周知である。
【００８２】
ATP-クエン酸リアーゼの活性に及ぼすHCA含有化合物の効果は、Houston and Nimmo (Biochim Biophys Acta 1985 Feb 21;844(2):233-9)に詳述されるATP-クエン酸リアーゼアッセイ法を用いて測定することができる。HCA含有化合物の非存在下で観察されるATP-クエン酸リアーゼ活性のレベルと比較して、HCA含有化合物の存在下でのATP-クエン酸リアーゼ活性が低下すると、HCA含有化合物はATP-クエン酸リアーゼ酵素を阻害することが分かる。
【００８３】
本発明の様々な態様において、HCAに基づくある特定の治療の効果を確かめるために、およびHCAの投与が被検体の罹患組織の治療に適応されるかどうか確かめるために、適切なインビトロアッセイまたはインビボアッセイが行われる。
【００８４】
様々な特定の態様において、HCAに基づくある特定の治療が、患者の障害に関与するタイプの代表的な細胞に対して望ましい効果を発揮するかどうか確かめるために、その細胞タイプを用いて、インビトロアッセイを行うことができる。治療に用いられる化合物は、ヒト被験者での試験の前に適切な動物モデル系において試験することができる。動物モデル系として、ラット、マウス、ニワトリ、ウシ、サル、ウサギなどが挙げられるが、これらに限定されない。同じように、インビボ試験にも、ヒト被験者への投与前に、当技術分野において周知の任意の動物モデル系を使用することができる。
【００８５】
C.疾患、障害、および状態
本発明は、脂質代謝に関連した疾患のリスクのある(もしくは疾患にかかりやすい)、または脂質代謝に関連した障害を有する被検体を治療する予防法および治療法を提供する。脂質代謝に関連する疾患または障害として、例えば、肥満、過体重、脂肪代謝欠損、高脂血症、食事性脂肪血症、細胞質クエン酸リアーゼの阻害が有益である障害、または空腹などの身体状態があるが、これらに限定されない。
【００８６】
本発明のHCA含有化合物は、ATP-クエン酸リアーゼの阻害(例えば、コレステロール濃度の低下)が有益である、疾患、障害、または状態を予防または治療するのに有用である。Berkhout et al.,(Biochem J.1990 Nov 15;272(1):181-6)は、ヒト肝癌細胞株HepG2において、低密度リポタンパク質受容体の活性および3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoA還元酵素の濃度に及ぼすHCAの効果を研究した。0.5mM以上の濃度のHCAとの2.5時間および18時間インキュベーション後、脂肪酸およびコレステロールへの[1,5-14C]クエン酸への取り込みは強く阻害された。この減少は効果的なATP-クエン酸リアーゼ阻害を反映していると結論付けられた。コレステロール生合成は対照値の27％まで減少した(3H2Oからの取り込みによって測定された)。このことから、コレステロール合成経路を通る炭素ユニットの流れが減少したことが分かる。
【００８７】
本発明のHCA含有化合物は、脂質代謝に関連した疾患または障害を予防または治療するのに有用である。脂質代謝に関連する疾患または障害として、例えば、肥満、過体重、高脂血症、食事性脂肪血症、および脂肪代謝欠損(例えば、インシュリン耐性)があるが、これらに限定されない。Ishihara et al.,(J Nutr.2000 Dec;130(12):2990-5)は、炭水化物の利用と脂質酸化の両方に及ぼす長期HCA投与の効果を研究した。試験被検体の呼吸交換率は、休息条件および運動条件の間で両方ともHCA群において有意に低かった。これらの結果は、長期HCA投与が、休息時および疾走時の試験被検体の脂質酸化を促進し、炭水化物利用を節約することを示唆している。
【００８８】
ヒトのデノボ脂質生合成を上昇させる条件下では、HCAは脂肪合成を低下させ、エネルギー消費を増大させた(Kovacs and Westerp-Plantenga,Society for the Study of Ingestive Behavior,Annual Meeting,2001,Abstr.page27)。従って、本発明のHCA含有化合物は、脂質代謝に関連した疾患または障害において有用である。
【００８９】
被検体にHCAを投与すると食欲抑制および満腹を促進することが報告されているので(Westerterp-Plantenga and Kovacs,Int.J.Obes.Relat.Metab.Disord.,2002,26(6):870-2)、本発明のHCA含有化合物は、被検体の空腹を予防または治療するのに、および満腹を促進するのに有用である。
【００９０】
実施例
上記のリストに示されたこれらの参考文献の開示は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【００９１】
実施例1
以下の組成の処方物(表1を参照のこと)を調製した。
（表１）
2007502331.tif 000002
【００９２】
調製方法は以下の通りであった。
1. 品目番号1〜4を秤量し、流動層乾燥機において4〜5分間混合した。次いで、品目番号5を、融解するまで40℃に加熱することによって溶解し、磁気攪拌棒を用いて攪拌した。粉末を混合した後に、TPGS(品目番号5)を融解した液体として添加しながら、一定の混合を続けた。均一な顆粒が形成されるまで、TPGSを液体の状態で注いだ。次いで、硬化植物油を、融解し、本質的に液体になるまで溶かした。次いで、同時に磁気攪拌棒を用いて攪拌しながら、この材料を噴霧した。30℃の空気を用いた混合を続けた。材料が全て徹底的にコーティングされ、顆粒が固まったら、アンモニア水に完全に溶解しておいた酢酸フタル酸セルロースを噴霧した。顆粒が全て被覆されるまで噴霧を続け、次いで、流動層乾燥機において連続混合をしながら室温で乾燥させた。顆粒が乾燥したら、ボウルから取り出し、D3 Fitzmillコミニューターを用いて＃093のふるいに通した。
2. 顆粒が乾燥し、大きさが小さくなったら、まず最初にCarbopol-974Pと流動層において混合した。完全に混合されたら、ステアリン酸マグネシウムを添加し、2〜3分間混合した。
3. 次いで、混合した顆粒をロータリープレスに入れ、700mgの重さおよび10〜15kgの破壊力を有する錠剤に圧縮した。
【００９３】
これらの錠剤は、一リン酸緩衝液(pH6.8)中で攪拌しながら、少なくとも約1時間、崩壊に耐えた。模擬的腸内崩壊の間に使用したリン酸緩衝液(pH6.8)は、リン酸二水素カリウムを使用し(34.02gを5Lの水に溶解)、溶液を1N水酸化ナトリウムでpH6.8に調節して作成した。また、ペプシンを含まない模擬胃液(pH1.2のHCl溶液)に60分間攪拌しながら暴露した際にも分解の証拠はなかった。錠剤は、一般的に、この時間内で空の胃から出るので、これは適切であるとみなされた。これは、胃液中で15〜30分以内に崩壊した非腸溶性HCA含有非腸溶性カプセル、および通常同じ時間内で崩壊し、常に60分未満で崩壊した錠剤の以前の処方物と比べて遜色がない。目的によっては、HCA含有化合物からHCAを徐放するには、pH6.8未満で55分が理想的であるが、HCA含有化合物を1日1回投与するには、さらに長い徐放性処方物が好ましい。
【００９４】
実施例2
以下の組成の処方物(表2を参照のこと)を調製した。
（表２）
2007502331.tif 000003
【００９５】
調製方法は以下の通りであった。
1. 品目番号1〜4を秤量し、流動層乾燥機において4〜5分間混合した。次いで、品目番号5を、融解するまで40℃に加熱することによって溶解し、磁気攪拌棒を用いて攪拌した。粉末を混合した後に、TPGS(品目番号5)を融解した液体として添加しながら、一定の混合を続けた。均一な顆粒が形成されるまで、TPGSを液体の状態で注いだ。次いで、硬化植物油を、融解し、本質的に液体になるまで溶かした。次いで、同時に磁気攪拌棒を用いて攪拌しながら、この材料を噴霧した。30℃の空気を用いた混合を続けた。材料が全て徹底的にコーティングされ、顆粒が固まったら、アンモニア水に完全に溶解しておいた酢酸フタル酸セルロースを噴霧した。顆粒が全て被覆されるまで噴霧を続け、次いで、流動層乾燥機において連続混合をしながら室温で乾燥させた。顆粒が乾燥したら、ボウルから取り出し、D3 Fitzmillコミニューターを用いて＃093のふるいに通した。
2. 顆粒が乾燥し、大きさが小さくなったら、まず最初にCarbopol-974Pと流動層において混合した。完全に混合されたら、ステアリン酸マグネシウムを添加し、2〜3分間混合した。
3. 次いで、混合した顆粒をロータリープレスに入れ、700mgの重さおよび10〜15kgの破壊力を有する錠剤に圧縮した。
【００９６】
この新規の安定なHCA処方物の崩壊(一リン酸緩衝液(pH6.8)に溶解して評価した)は3〜4時間であった。これは、胃液中で15〜30分以内に崩壊した非腸溶性HCA含有非腸溶性カプセル、および通常同じ時間内で崩壊し、常に60分未満で崩壊した錠剤の以前の処方物と比べて遜色がない。
【００９７】
実施例3：徐放性HCA処方物
本発明の一態様において、メタクリル酸ポリマーをフィルム遅延剤(film retardant)として使用した。本実施例では、Eudragit(登録商標)は、生体接着剤を含む非pH感受性被覆として使用したポリマーであった。
【００９８】
Eudragit(登録商標)RSは、粉末または30％水性分散液として使用することができる。このメタクリル酸粉末または溶液は水を通さない。このマトリックスに閉じ込められた薬物はpHに関係なく受動拡散によって拡散する。これは薬学的混合物において粘着性成分を有し、従って、クエン酸トリエチル、タルク、および/またはステアリン酸マグネシウムなどの補助剤を必要とした。
【００９９】
HCAの徐放に用いられる、この処方物の一例を以下の組成に従って調製した(表3を参照のこと)。
（表３）
2007502331.tif 000004
【０１００】
調製方法は以下の通りであった。
1. HCAカリウム塩を使用前に徹底的に乾燥し、調製の環境は低湿度であった。流動層乾燥機のふるいの中で、品目番号1〜5を混合し、加熱することなく混合攪拌によって混合した。
2. 次いで、材料を、37℃で、タルク、クエン酸トリエチル、およびEudragit(登録商標)30％(50mL/kg Eudragit(登録商標))の混合物と混合し、これを噴霧した。温度は37℃を上回らないようにした。LODが<1.20％になるまで、乾燥空気を用いて混合を続けた。
3. 顆粒を、093 D3 Fitzmillふるいにかけ、次いで、流動層乾燥機において乾燥空気を用いて混合した。Carbopol(登録商標)974を添加し、3分間、または顆粒と十分に混合されるまで攪拌した。
4. 次に、ステアリン酸マグネシウムを顆粒に添加し、乾燥し、自由に流れるまで同じように混合した。
5. 次いで、乾燥した顆粒を取り出し、長円形の打ち抜き機を備えるロータリープレスに入れた。顆粒を、950mgの重さおよび12〜15kgの破壊力強度を有する錠剤に圧縮した。
【０１０１】
実施例4
別の態様において、錠剤マトリックスからのHCAの放出を延長するために、主に天然の賦形剤を使用した。この処方物では、ポリ酢酸ビニルを、pH感受性遅延放出ポリマーとして使用した。他の全ての賦形剤は、一般的なUSP成分であった。以下の組成の処方物(表4を参照のこと)を調製した。
（表４）
2007502331.tif 000005
【０１０２】
調製方法は以下の通りであった。
1. HCAおよびリン酸二カルシウムを流動層乾燥機において混合した。HCAおよびリン酸二カルシウムが混合されたら、TPGSが自由に流れ、融解するまで、溶かした。次いで、融解したTPGSを、HCAおよびリン酸二カルシウムの混合物の上に噴霧した。硬い顆粒が形成するまで、TPGS含有混合物を流動層乾燥機においてさらに混合した。
2. 十分に分散するまで、ゼインをメタノールアルコール(試薬グレード)250mLに溶解した。
3. 次いで、工程1の固まった混合物を、流動化したゼインおよびメタノールと共に流動層において顆粒化した。
4. ゼインおよび乾燥材料を混合している間に、ペクチンを調製した。ペクチンは徹底的に混合され、質感がなめらかになるまで、高剪断ミキサー(high shear mixer)を用いてグリセリンに懸濁することによって調製した。次いで、混合されたペクチンを、ゼインでコーティングされたHCAの上にゆっくりと噴霧した。ペクチンを含有し、ゼインでコーティングされた混合物が均一に分布するまで、これらの成分を連続的に混合した。はっきりとした顆粒が形成されるまで、混合物をさらに混合した。顆粒が乾燥し、十分に形成するまで、混合を続けた。
5. 顆粒化の最後の工程のために、ふるいにかけられたアルギン酸塩を混合物に添加した。ふるいにかけられたアルギン酸塩を添加した後に、混合を30℃の温度で15分間続けた。アルギン酸塩を含有する顆粒を、乾燥減量(LOD)<1.5％で乾燥するまで混合した。
6. 顆粒材料を＃120 Fitzmillふるいに通すことによって、顆粒の大きさを調整した。次いで、大きさが調整された顆粒を流動層乾燥機に戻した。次いで、大きさが調整され、乾燥された顆粒を攪拌しながら、顆粒の上にPVAPを室温で噴霧した。PVAPは、NH3OH 30mLを含む純水300mLに分散することによって調製した。PVAPのロット全体を顆粒に噴霧し、LODが<1.2％になるまで材料を流動層乾燥機に入れておいた。
7. 顆粒を取り出し、093 Fitzmillふるいに通した後、ステアリン酸マグネシウムと混合した。
8. 次いで、ふるいにかけられた顆粒をロータリープレスに入れ、1,500mgの重さおよび12±4kgの破壊力強度を有する長円形の錠剤に圧縮した。
【０１０３】
実施例5
製造の目的で、取り扱いのために安定化されており、成分の添加、取り扱いの変更、および他の技法によって放出速度に関して後で改変することができる、標準化された腸溶性出発材料があることは有用であった。表5は、コーティングからの5％固形物を出発HCA材料に添加する1つの処方を示す。これは、出発HCA塩(65％HCAを生じる)を腸溶性顆粒として処方物に添加し、60％HCAとして計算できることを意味する。Kollicoat(登録商標)IR(ポリビニルアルコール-ポリエチレングリコールグラフトコポリマー)は、水分および他の問題にさらされた時にすぐに粘着性にならないようにするさらなる処理のための、HCA顆粒組成物を作成するのに有用な即時放出コーティングである。Eastacryl(登録商標) (Eastman)は、徐放性コーティングを施すのに用いられるCAP(酢酸フタル酸セルロース)分散液である。
【０１０４】
（表５）2％Kollicoat IRおよび3％Eastacrylを用いた腸溶性コーティング
2007502331.tif 000006
【０１０５】
調製方法は以下の通りであった。
1. 品目番号1〜3を秤量し、以下のように流動層乾燥機においてKollicoat(登録商標)IRと混合した。Kollicoat(登録商標)IRを水400mlに溶解した。乾燥を助けるために、約15mlのアルコールを添加した。次いで、水分含有率が約2.5％になるまで、生成物を<50℃の温度で流動層乾燥機においてHCA塩の上に噴霧した。
2. 次に、工程1において生成した材料を腸溶性にするために、流動層乾燥機においてEastacryl(登録商標)でコーティングした。
3. Eastacryl噴霧乾燥機のコーティング法の情報は、以下の通りであった。
噴霧率:9％
出口:25〜33℃
入口:45〜55℃
噴霧器:55 PSI
CFM:200〜400
45℃の出口温度まで乾燥させた;入り口は60℃未満
4. 添加した水を減少させることで、結果として得られた腸溶性顆粒(HCActive(商標)(60％)腸溶性顆粒と呼ぶ)は60％HCAとなり、本発明の特定の処方物への混合に適していた。
【０１０６】
実施例6
実施例5の手順によって、比較的耐久性のある顆粒が得られた。目的によっては、ステアリン酸マグネシウムまたは類似の化合物を用いて、適切な腸溶性粉末を生成することができる。このような手順に必要な装置と時間は少ない。
【０１０７】
（表６）5％ステアリン酸マグネシウムを用いた腸溶性コーティング
2007502331.tif 000007
【０１０８】
調製方法は以下の通りであった。
1.品目番号1および2を秤量し、徹底的に混合した。
2.次に、混合を続けながら、工程1において生成した材料を約35℃まで加熱した。ステアリン酸マグネシウムが融解し、HCA塩が均一にコーティングされるのに十分な時間、この工程を続けた。
3.顆粒がほぼ室温に冷めるまで、混合を維持した。
4.粒子の大きさを調整するために、結果として得られた顆粒を093 D3 Fitzmillふるいにかけた。結果として得られた顆粒のHCA含有率は約60％であった。
【０１０９】
実施例7
別の態様では、TPGSを含む徐放性腸溶性処方物を作成するために、実施例5において生成したHCActive(商標)(60％)腸溶性顆粒を使用した。Kollicoat(登録商標)SR(ポビドンおよびラウリル硫酸ナトリウムで安定化されたポリ酢酸ビニル分散液)を含めることで、さらなる送達制御を行った。Kollicoat(登録商標)SRによって徐放性コーティングが施された。
【０１１０】
（表７）徐放(腸溶性顆粒およびTPGSを使用)
2007502331.tif 000008
【０１１１】
調製方法は以下の通りであった。
1. Premix HCActive(商標)(60％)腸溶性顆粒を実施例5に記載のように生成した。
2. 融解したTPGSをAerosilと混合し、次いで、生成物をPremixと混合した後、他の成分に添加し、均一になるまで混合した。
3. 粒子の大きさを調整するために、結果として得られた顆粒を093 D3 Fitzmillふるいにかけた。
4. 次いで、粉末を取り出し、長円形の打ち抜き機を備えるロータリープレスに入れた。これにより錠剤が容易に形成された。顆粒を、約1450mgの重さおよび12〜15kgの破壊力強度を有する錠剤に圧縮した。
【０１１２】
ペプシンを含まない模擬胃液(HCl溶液,pH1.2)に60分間攪拌しながら暴露した際にも、これらの徐放性腸溶性処方物含有錠剤の分解は全くといってよいくらいなかった。これらの徐放性腸溶性処方物含有錠剤は(実施例1で前述した)一リン酸緩衝液(pH6.8)中で攪拌された時、約55分で完全に溶解した。
【０１１３】
実施例8
別の態様では、TPGSを含む徐放性腸溶性処方物を作成するために、実施例5において生成したHCActive(商標)(60％)腸溶性顆粒を使用した。実施例6とは異なり、この実施例では、TPGSをまず最初にAerosilと混合するのではなく、下記のように液化し、粉末全体に添加した。
【０１１４】
（表８）徐放(腸溶性顆粒およびTPGSを使用)
2007502331.tif 000009
【０１１５】
調製方法は以下の通りであった。
1. Premix HCActive(商標)(60％)腸溶性顆粒を実施例5に記載のように生成した。
2. 機械的混合を行いながら、融解したTPGSをPremixに添加した。結果として得られた混合物は油状の粉末であり、微結晶セルロースを添加し、その後に、品目番号1、3、5、6を全体に添加および混合することによって取扱性が改善した。
3. 粒子の大きさを調整するために、結果として得られた顆粒を093 D3 Fitzmillふるいにかけた。
4. 次いで、粉末を取り出し、長円形の打ち抜き機を備えるロータリープレスに入れた。顆粒を、約1450mgの重さの錠剤に圧縮した。しかしながら、この錠剤は脆く、不均一な密度であった。
【０１１６】
これらの徐放性腸溶性処方物含有錠剤は、(実施例1で前述した)一リン酸緩衝液(pH6.8)中で攪拌された時、約55分で完全に溶解した。
【０１１７】
実施例9
別の態様では、TPGSを含む徐放性腸溶性処方物を作成するために、実施例5において生成したHCActive(商標)(60％)腸溶性顆粒を使用した。実施例6とは異なり、この実施例では、TPGSをまず最初に少量のAerosilと混合し、次いで、取扱性を改善するために一晩冷蔵した。
【０１１８】
（表９）徐放(TPGSおよびAerosilを含む腸溶性顆粒)
2007502331.tif 000010
【０１１９】
調製方法は以下の通りであった。
1. Premix HCActive(商標)(60％)腸溶性顆粒を実施例5に記載のように生成した。
2. TPGSをステンレス鋼製容器に入れてホットプレート上で加熱し、次いで、Aerosilに添加し、Kitchen Aideブレンダーで混合して固体の塊を形成し、次いで、一晩冷蔵した。
2. 翌日、TPGS/Aerosilブロックを顆粒になるまで砕いて小さくし、次いで、この顆粒を他の成分と混合した。
3. 粒子の大きさを調整するために、結果として得られた材料を093 D3 Fitzmillふるいにかけた。
4. 次いで、粉末を取り出し、長円形の打ち抜き機を備えるロータリープレスに入れた。顆粒を、約1450mgの重さおよび12〜15kgの破砕力強度を有する錠剤に圧縮した。
【０１２０】
これらの徐放性腸溶性処方物含有錠剤は、(実施例1で前述した)一リン酸緩衝液(pH6.8)中で攪拌された時、約45分で完全に溶解した。
【０１２１】
実施例10
別の態様では、TPGSの代わりにLubritab(登録商標)を含む徐放性腸溶性処方物を作成するために、実施例5において生成したHCActive(商標)(60％)腸溶性顆粒を使用した。Lubritab(登録商標)は乾燥粉末として処方物に混合することができ、TPGSが必要とする大規模な前処理を必要としない。
【０１２２】
（表１０）徐放(Lubritabを含む腸溶性顆粒)
2007502331.tif 000011
【０１２３】
調製方法は以下の通りであった。
1. Premix HCActive(商標)(60％)腸溶性顆粒を実施例5に記載のように生成した。
2. 全ての成分を一緒に混合した。
3. 粒子の大きさを調整するために、結果として得られた材料を093 D3 Fitzmillふるいにかけた。
4. 次いで、粉末を取り出し、長円形の打ち抜き機を備えるロータリープレスに入れた。顆粒を、約1500mgの重さおよび12〜15kgの破砕力強度を有する錠剤に圧縮した。
【０１２４】
これらの徐放性腸溶性処方物含有錠剤は、(実施例1で前述した)一リン酸緩衝液(pH6.8)中で攪拌された時、完全に溶解するのに12時間以上かかった。Aerosil、微結晶セルロースまたは類似成分の這い上がり作用は、溶解時間を短くするために、この腸溶性処方物を増強するのに有用である。本発明の処方物を使用すると、HCA放出速度を、pH6.8で少なくとも約30分〜約12時間を超えて制御することができる。Lubritab(登録商標)は、本発明のHCA含有化合物のTPGSの有用な代用品であった。
【０１２５】
実施例11：本発明のHCA含有化合物および別の市販HCA含有製剤の塩化物含有率および総ハロゲン含有率の比較分析
選択されたHCA含有製剤の塩化物含有率は、下記の表11および表12にまとめたように、Galbraith Laboratories,Inc.(Knoxville,TN)による元素分析およびイオンクロマトグラフィー分析によって求めた。表11に示したように、Environmental Protection Agency(EPA)方法/EPA300.0を満たす標準的な技法を使用したイオン交換クロマトグラフィーに従って、本発明のHCA含有化合物(RH1-1)の塩化物含有率は、市販のHCA含有製剤(SCM-1)の塩化物含有率の少なくとも1/6であった。
【０１２６】
（表１１）塩化物含有率
2007502331.tif 000012
【０１２７】
塩化物含有率は、健康上の理由から多くの国々で厳しく管理されている。HCA含有化合物は、米国特許第5,656,314号および同第5,536,516号に以前に述べられた方法を用いて生成され、次いで、以下のようにさらに処理された。簡単に述べると、HCA含有化合物の溶液を、HCAと共に塩化物が優先的に結合する少量の強陰イオン交換カラムに通した。最小限の量のHCAが失われるが、塩化物濃度が約0.6％未満となるように、塩化物はかなり減少する。その後、この溶液を炭で処理し、Mg-K HCAを得るために、本発明者らの技術に従ってマグネシウムおよびカリウムと反応させた。次に、吸湿性の少ない自由に流れる粉末を得るために、Mg-K HCAを噴霧乾燥させた。本発明の一態様では、元素マグネシウムおよび元素カリウムはHCA含有化合物において約1:10〜約1:3の比で存在する。
【０１２８】
ハロゲンとは、周期表の17族の元素:フッ素(F)、塩素(Cl)、臭素(Br)、ヨウ素(I)、およびアスタチン(At)を意味する。ハロゲン化とは、ハロゲン原子を含有する化合物または混合物を意味する。共有結合分子では、ハロゲン原子は、別の原子と強力な指向性の化学結合を有する。この他の原子が炭素原子である場合、この物質はハロゲン化有機分子(例えば、四塩化炭素、塩化メチレン(ジクロロメタン)、トリクロロエチレン、ポリ塩化ビニル(PVC))である。ハロゲン化有機分子は、多種多様な他の化学物質および消費財を製造するのに用いられる非常に重要なクラスの化学物質である。共有結合ハロゲン化物が溶解する時、ハロゲン原子は、ハロゲン原子が結合し、電解質でないものに何でもしっかりと結合したままである。塩素化有機分子は健康の害となる場合が多く、一部は、既知のヒト発癌物質でさえある。一般的に、有機分子に含まれる塩素原子が多いほど、発癌性の可能性は高くなる。従って、以下の表12にまとめたように、選択されたHCA含有製剤の塩化物としての総ハロゲン含有率をGalbraith Laboratories,Inc.(Knoxville,TN)によって求めた。
【０１２９】
総原子塩素は、Environmental Protection Agency(EPA)方法/EPA 330.5(総残留塩素を得る)を用いて測定した。塩素が酸化または他の技法によって容易に放出されないなど塩素が分子的に結合している場合、およびある特定の他の場合において、元素分析はイオン分析より優れている。元素分析を用いた両試料についての発見はイオン測定を用いたものよりわずかに高かった。表12に示したように、本発明のHCA含有化合物(RH1-1)の塩化物としての総ハロゲン含有率は、市販のHCA含有製剤(SCM-1)の塩化物としての総ハロゲン含有率の少なくとも1/5であった。
【０１３０】
（表１２）塩化物としての総ハロゲン含有率
2007502331.tif 000013
【０１３１】
実施例12：ラットモデルにおけるHCA含有化合物の試験
本発明のHCA含有化合物の生物学的特性を試験するために、OMラットモデルが有用である。簡単に述べると、10週齡の雄OMラットに、標準的な条件下で30％のカロリーが脂肪から得られる飼料を与える。5〜10匹のラットからなる群に、HCA含有試験化合物(例えば、0.01モル/kg体重〜1モル/kg体重)またはプラセボを60日間、1日2回挿管投与した。血液を、1日に1回またはそれ以上、尾静脈から採取する。HCA含有化合物が投与された被検体の血中のHCA濃度をガスクロマトグラフィー/質量分析法を用いて(Loe et al.,Anal Biochem.2001,1;292(1):148-54)、およびLoe et al.,(FASEB Journal,2001,15 4:632,Abs.501.1)にさらに詳述されるように測定することによって、吸収を含むHCA含有化合物の薬物動態を確かめる。試験被検体の体重、ならびに脂質、ホルモン、および代謝調節因子の血中濃度(例えば、LDLおよびHDL、グルココルチコイド、レプチン、インシュリン、およびコルチコステロンの濃度が挙げられるが、これらに限定されない)を測定する(一般的には、2002年11月19日に発行された米国特許第6,482,858号を参照のこと)。60日の実験期間の終わりに、動物を屠殺する。スチューデントt検定(片側または両側P値)またはANOVAを用いた統計解析によって、HCA含有化合物を与えた試験被検体の実験パラメータ(例えば、試験被検体の体重、ならびに脂質、ホルモン、および代謝調節因子の血中濃度(例えば、LDLおよびHDL、グルココルチコイド、レプチン、インシュリン、およびコルチコステロンの濃度が挙げられるが、これらに限定されない)が測定される)を、プラセボを与えた被検体のこれらの実験パラメータと比較する。約0.05未満のP値または約0.05に等しいP値が統計的に有意であるとみなされる。プラセボを与えた被検体と比較した、HCA含有化合物を与えた試験被検体の実験パラメータの統計的に有意な変化(例えば、増加または減少)は、HCA含有化合物が、このようなパラメータの変化を特徴とする疾患または状態を予防または治療することができる薬物であることを示している。
【０１３２】
等価物
本発明の前述の詳細な説明から、治療用途に適した改善したHCA含有処方物をもたらす、独特のHCA含有化合物およびその方法が説明されたことは明らかであるはずである。特定の態様が本明細書で詳細に開示されたが、これは例示のみのために一例として示され、以下の添付の特許請求の範囲に対する制限であることを目的としない。特に、特許請求の範囲によって定義される本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明に対して置換、修正、および変更を加えることができることが本発明者によって意図される。例えば、HCA塩、カプセル化剤の選択、またはこれらに基づく適切な患者の治療の選択は、本明細書に記載の態様の知識を有する当業者にとって決まりきったことであると考えられる。
【国際調査報告】
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