(57)【要約】癌を処置し、そして／または腫瘍増殖を阻害もしくは縮小させる必要のある被験体において癌を処置し、そして／または腫瘍増殖を阻害もしくは縮小させる方法であって、この方法は、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）アンタゴニスト（例えばＶＥＧＦトラップ）、抗増殖性薬剤（例えばタキソール）、および薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する。他の局面において、本発明は、所望の治療効果を達成するために必要な化学療法剤の量を減少させる方法を特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌の処置のための医薬の調製における、癌の処置のための血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）アンタゴニストおよび抗増殖性薬剤の組み合わせの、使用。
【請求項２】
前記ＶＥＧＦアンタゴニストがＶＥＧＦトラップである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記ＶＥＧＦトラップがＶＥＧＦＲ１Ｒ２−ＦｃΔＣ１（ａ）またはＦｌｔ１Ｄ２．Ｆｌｋ１Ｄ３．ＦｃΔＣ１（ａ）である、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
前記抗増殖性薬剤が微小管安定化剤である、請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
前記抗増殖性薬剤がパクリタキセル、ドセタキセル、あるいはそれらの誘導体、アナログまたは混合物である、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
前記増殖性薬剤が、シスプラチン、カルボプラチンおよびイプロプラチンからなる群より選択される白金ベースの化学療法剤である、請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
前記ＶＥＧＦアンタゴニストがＶＥＧＦＲ１Ｒ２−ＦｃΔＣ１（ａ）であり、かつ前記抗増殖性薬剤がパクリタキセルまたはドセタキセルである、請求項１〜５のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
被験体がヒト被験体である、請求項１〜７のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
被験体における腫瘍増殖を縮小させるための医薬の調製における、ＶＥＧＦアンタゴニストおよび抗増殖性薬剤の組み合わせの、使用。
【請求項１０】
腫瘍増殖を阻害または縮小させる必要のある被験体において腫瘍増殖を阻害または縮小させる方法であって、該方法は、該被験体に血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）アンタゴニストを抗増殖性薬剤と組み合わせて投与する工程を包含し、ここで腫瘍増殖が阻害され、該ＶＥＧＦアンタゴニストがＶＥＧＦトラップであり、該抗増殖性薬剤がパクリタキセル、ドセタキセルあるいはパクリタキセルの誘導体、アナログまたは混合物、および白金ベースの化学療法薬からなる群より選択される、方法。
【請求項１１】
血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）アンタゴニスト、抗増殖性薬剤および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
【請求項１２】
前記ＶＥＧＦアンタゴニストがＶＥＧＦトラップである、請求項１１に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記ＶＥＧＦトラップがＶＥＧＦＲ１Ｒ２−ＦｃΔＣ１（ａ）またはＦｌｔ１Ｄ２．Ｆｌｋ１Ｄ３．ＦｃΔＣ１（ａ）である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記抗増殖性薬剤が微小管安定化剤である、請求項１１に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
前記微小管安定化剤が、パクリタキセル、ドセタキセルあるいはそれらの誘導体、アナログまたは混合物である、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
癌を処置するための医薬の調製において、癌を処置するためのＶＥＧＦアンタゴニストおよび化学療法剤の組み合わせの使用であって、該組み合わせは、所望の効果を達成するために必要な化学療法剤の量を減少させる、使用。
【請求項１７】
前記化学療法剤が、パクリタキセル、あるいはパクリタキセルの誘導体、アナログまたは混合物および白金ベースの化学療法剤からなる群より選択される抗増殖性薬剤である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記ＶＥＧＦアンタゴニストが、ＶＥＧＦＲ１Ｒ２−ＦｃΔＣ１（ａ）およびＦｌｔ１Ｄ２．Ｆｌｋ１Ｄ３．ＦｃΔＣ１（ａ）からなる群より選択されるＶＥＧＦトラップである、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記所望の治療的効果を達成するために必要な化学療法剤の量が、少なくとも２０％減少される、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記所望の治療的効果を達成するために必要な化学療法剤の量が、約３０〜約５０％減少される、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
製品であって、該製品は、以下：
（ａ）包装材料；および
（ｂ）該包装材料内に含まれる薬剤、
を含有し、ここで該薬剤が、少なくとも１用量の血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）トラップおよび少なくとも１つの抗増殖性薬剤を含有し、そして該包装材料が、該ＶＥＧＦアンタゴニストおよび抗増殖性薬剤が癌の処置または腫瘍増殖の縮小のために使用され得ることを示す、製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（背景）
（発明の分野）
本発明の分野は、抗増殖性薬剤と組み合わせた血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）アンタゴニスト、ならびにＶＥＧＦアンタゴニストおよび抗増殖性薬剤を含む薬学的組成物を使用する、哺乳動物において癌を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（関連分野の説明）
血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）は、病理学的状態における血管形成の一次刺激として認識されている。ＶＥＧＦをブロックする方法へのアプローチとしては、可溶性レセプター構築物、アンチセンス分子、ＲＮＡアプタマーおよび抗体が挙げられる。ＶＥＧＦ−レセプターベースのトラップアンタゴニストの説明については、例えば、ＰＣＴ  ＷＯ／００７５３１９を参照のこと。
【０００３】
抗腫瘍性薬剤は、単独でも、手術および／または放射線照射と組み合わせのどちらでも、癌の処置のために広範に使用されている。抗−ＶＥＧＦ抗体および化学療法剤（例えば、パクリタキセル（ＴａｘｏｌＴＭ））を使用する組み合わせ療法は、公知である（例えば、米国特許第６，３４２，２１９号を参照のこと）。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の簡単な説明）
１つの局面において、本発明は、癌の処置の必要のある被験体において癌を処置する方法を特徴とし、この方法は、この被験体に抗増殖性薬剤と組み合わせて血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）アンタゴニストを投与する工程を包含し、ここでその癌が処置される。その処置される被験体としては任意の哺乳動物種が挙げられ得るが、その必要のある被験体は、好ましくは、癌を患っているヒトである。
【０００５】
特定の実施形態において、そのＶＥＧＦアンタゴニストは、ＶＥＧＦに高親和性で結合可能なＶＥＧＦトラップである。より具体的には、そのＶＥＧＦトラップは、Ｆｌｔ１Ｄ２．Ｆｌｋ１Ｄ３．ＦｃΔＣ１（ａ）（配列番号１〜２）、またはＶＥＧＦＲ１Ｒ２−ＦｃΔＣ１（ａ）（配列番号３〜４）である。特定の実施形態において、その抗増殖性薬剤は、微小管安定化剤（例えば、パクリタキセルあるいはそれらの誘導体、アナログ（例えばドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））または混合物）；白金ベースの化学治療化合物（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、イプロプラチン（ｉｐｒｏｐｌａｔｉｎ）および関連化合物）；または他の従来の細胞傷害性化合物である。パクリタキセルの１つの市販形態は、ＴａｘｏｌＴＭ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）である。
【０００６】
第二の局面において、本発明は、腫瘍増殖を減少、縮小または阻害する必要のある被験体において、腫瘍増殖を減少、縮小または阻害する方法を特徴とし、この方法は、その被験体に抗増殖性薬剤と組み合わせて血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）アンタゴニストを投与する工程を包含し、ここで腫瘍増殖が減少、縮小、阻害される。
【０００７】
第三の局面において、本発明は、所望の治療効果を達成するために必要な化学療法剤の量を減少させる方法を特徴とし、この方法は、ＶＥＧＦアンタゴニストと共にその化学療法剤を投与する工程を包含する。より具体的には、その化学療法剤は、抗増殖性薬剤（例えば、パクリタキセル、またはそれらの誘導体、アナログまたは混合物）；白金ベースの化学療法化合物（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、イプロプラチンおよび関連化合物）；または他の従来の細胞傷害性化合物であり；そしてそのＶＥＧＦアンタゴニストはＶＥＧＦトラップである。１つの実施形態において、（例えば、腫瘍増殖の阻害のような）所望の治療効果を達成するために必要な化学療法剤の量は、同時投与されたＶＥＧＦトラップの存在下で少なくとも２０％少ない。より特定の実施形態において、その必要な化学療法剤の量は、ＶＥＧＦトラップの存在下で約４０％〜約５０％少ない。
【０００８】
第四の局面において、本発明は、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）アンタゴニスト、抗増殖性薬剤、および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を特徴とする。より特定の実施形態において、そのＶＥＧＦアンタゴニストは、ＶＥＧＦに高親和性で結合可能なＶＥＧＦトラップであり、そしてその抗増殖性薬剤は、パクリタキセルあるいはそれらの誘導体、アナログ、または混合物のような微小管安定化剤である。さらにより具体的には、そのＶＥＧＦトラップは、Ｆｌｔ１Ｄ２．Ｆｌｋ１Ｄ３．ＦｃΔＣ１（ａ）（配列番号１〜２）、ＶＥＧＦＲ１Ｒ２−ＦｃΔＣ１（ａ）（配列番号３〜４）、またはそれらの機能的等価物である。好ましい実施形態において、その薬学的組成物は、ＶＥＧＦＲ１Ｒ２−ＦｃΔＣ１（ａ）（配列番号３〜４）およびパクリタキセルである。
【０００９】
他の目的および利点は、以下の詳細な説明を精査することにより、明らかになる。
【００１０】
（詳細な説明）
本発明の方法および組成物を説明する前に、本発明は、説明される特定の方法、および実験条件に限定されないことが理解されるべきである。なぜなら、このような方法および条件は、変動し得るからである。本明細書中で使用される用語法が、特定の実施形態を説明するためのみのものであり、制限することを意図されないこともまた、理解されるべきである。なぜなら、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ、制限されるからである。
【００１１】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確にそうでないと示さない限り、複数の参照を含む。従って、例えば、「方法（ａ  ｍｅｔｈｏｄ）」への参照は、１つ以上の方法、および／または本明細書中に記載される型の工程、ならびに／または本開示を読めば当業者に明らかとなることを含む、などである。
【００１２】
他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書中に記載されるものと類似または等価な任意の方法および物質が、本発明の実施または試験において使用され得るが、好ましい方法および物質は、ここで説明される。本明細書中で言及した全ての刊行物は、その刊行物が引用される関係において、方法および／または物質を説明するために、本明細書中に参考として援用される。
【００１３】
（一般的な説明）
本発明は、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ＶＥＧＦトラップＶＥＧＦＲ１Ｒ２−ＦｃΔＣ１（ａ））と抗増殖性薬剤（例えば、タキソール）との同時投与が、腫瘍増殖の劇的な阻害を生じるという発見に基づく。ＶＥＧＦトラップおよびパクリタキセル（ＴａｘｏｌＴＭ）の組み合わせの、腫瘍増殖に対する予想外の相乗効果は、ヒトの癌の処置に対する有望な治療的アプローチを提供する。ＶＥＧＦ−レセプターベースのアンタゴニストであるＶＥＧＦトラップのＦｌｔ１Ｄ２．Ｆｌｋ１Ｄ３．ＦｃΔＣ１（ａ）（配列番号１〜２）およびＶＥＧＦＲ１Ｒ２−ＦｃΔＣ１（ａ）（配列番号３〜４）の説明については、ＰＣＴ  ＷＯ／００７５３１９を参照のこと（この内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される）。
【００１４】
パクリタキセルは、本来Ｔａｘｕｓ  ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ（太平洋イチイ）の樹皮に由来する、ジテルペン抗癌化合物である（Ｗａｎｉら（１９７１）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９３：２３２５−２３２７）。ＴａｘｏｌＴＭは、パクリタキセルの市販形態である。本発明の方法においてＶＥＧＦアンタゴニストとの組み合わせで有用な他の化学療法化合物としては、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）；Ａｖｅｎｔｉｓ  Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）；ニトロソ尿素、シクロホスファミド、ドキソルビシン、エピルビシン、５−フルオロウラシル、トポテカンおよびイリノテカン、カルムスチンならびにエストラムスチンが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい化学療法剤としては、シスプラチン、カルボプラチンおよびイプロプラチンのような白金ベースの化合物が挙げられる。他の従来の細胞傷害性化合物としては、Ｗｉｅｍａｎｎら（１９８５）の「Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ」（Ｃａｌａｂｒｅｓｉら、編）、Ｃｈａｐｔｅｒ１０、ＭｃＭｉｌｌａｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇに開示されるようなものが挙げられる。
【００１５】
（投与方法）
本発明は、処置の方法を提供し、この方法は、被験体にＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ＶＥＧＦトラップ）および抗増殖性薬剤（例えば、パクリタキセル）を含む有効量の薬学的組成物を投与する工程を包含する。種々の送達系が公知であり、そして本発明の組成を投与するために使用され得る。この送達系は、例えば、リポソーム内のカプセル化、微小粒子、マイクロカプセル、その化合物を発現可能な組み換え細胞、レセプター媒介性のエンドサイトーシス（例えば、ＷｕおよびＷｕ、１９８７、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：４４２９−４４３２）、レトロウイルスベクターまたは他のベクターの一部としての核酸の構築物などである。導入方法は、経腸的または非経口的であり得、そして皮内経路、筋肉内経路、腹腔内経路、静脈内経路、皮下経路、鼻腔内経路、眼内経路および経口経路が挙げられるが、これらに限定されない。この化合物は、任意の従来の経路により（例えば、注入または大量瞬時注射により、内皮または粘膜皮膚内面（例えば、口腔粘膜、直腸粘膜および腸粘膜など）を通した吸収により）投与され得、そして他の生物学的に活性な薬剤と一緒に投与され得る。投与は、全身性であっても、局所性であってもよい。投与は、急性的であっても、慢性的（例えば、毎日、毎週、毎月など）であってもよく、または他の薬剤と組み合わされてもよい。肺投与もまた、例えば吸入器または噴霧器の使用およびエアロゾル化剤を用いて製剤化することにより、使用され得る。
【００１６】
別の実施形態において、その活性薬剤は、小胞（特にリポソーム）内に、制御放出系またはポンプにおいて、送達され得る。本発明の活性薬剤がタンパク質をコードする核酸である別の実施形態において、その核酸は、適切な核酸発現ベクターの一部として構築してそれが細胞内物質になるように（例えば、レトロウイルスベクターの使用（例えば、米国特許第４，９８０，２８６号を参照のこと）により、直接注入により、微小粒子照射の使用により、または脂質もしくは細胞表面レセプターもしくはトランスフェクション剤でコーティングすることにより）投与することにより、あるいは核内に移行することが公知であるホメオボックス様ペプチド（例えば、Ｊｏｌｉｏｔら、１９９１、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８８：１８６４−１８６８）へ結合させて投与することなどにより、そのコードするタンパク質の発現を促進するようにインビボで投与され得る。あるいは、核酸は、相同組み換えにより、細胞内に導入され得、そして発現のために宿主細胞のＤＮＡ内に取り込まれ得る。
【００１７】
特定の実施形態において、本発明の薬学的組成物が、処置の必要のある領域に局所的に投与されることが所望され；これは例えば、手術の間の局所的注入により達成され得るが、これに限定されない。局所的適用は、例えば、注入により、カテーテルの手段により、または移植物の手段により、この移植物は、多孔性物質、非多孔性物質またはゼラチン状物質のものであり、サイラスティック膜のような膜、線維、または市販の皮膚代用品が挙げられる。
【００１８】
本発明の方法の実施において有用な組成物は、本発明の薬剤を溶液、懸濁液、またはその両方で含む液体であり得る。用語「溶液／懸濁液」は、液体基質の懸濁液において、その活性薬剤の第一部分が溶液中に存在し、かつその活性薬剤の第二部分が粒子形態で存在する液体組成物をいう。液体組成物としてはまた、ゲルも挙げられる。その液体組成物は、水性であってもよいし、軟膏の形態であってもよい。
【００１９】
本発明の方法の実施のために有用な水性懸濁液または溶液／懸濁液は、懸濁剤として１つ以上のポリマーを含み得る。有用なポリマーとしては、セルロースポリマーのような水溶性ポリマーおよび架橋カルボキシル含有ポリマーのような水不溶性ポリマーが挙げられる。本発明の水性懸濁液または溶液／懸濁液は、好ましくは、粘稠性または粘膜付着性であり、あるいはさらにより好ましくは、粘性かつ粘膜付着性の両方である。
【００２０】
（メトロノミック化学療法）
メトロノミック化学療法は、化学療法の改良された投与法として現れた。伝統的な化学療法剤は、生命を脅かすレベルの毒性を生じない最高の可能な用量（例えば、最大耐量（ＭＴＤ））で、単回用量または短い治療過程において投与されている。ＭＴＤ治療は、治療の連続的なサイクルの間に、２〜３週間の中断を必要とする。多数のこのような化学療法剤およびそれらを試験するために行われた大多数の臨床試験にも関わらず、進歩は、癌患者の生命を治癒または有意に延長するという点では、緩やかである（ＫｅｒｂｅｌおよびＫａｍｅｎ（２００４）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ４：４２３−４３６）。
【００２１】
メトロノミック化学療法は、長い薬物なしの中断を伴わない、ＭＴＤより有意に低い用量での化学療法剤の頻繁な（毎日でさえある）投与をいう。急性毒性が減少されることに加えて、特定の抗血管形成（ａｎｇｉｏｎｅｎｉｃ）薬物（例えば、ＶＥＧＦのインヒビター）と組み合わせて投与された場合、メトロノミック化学療法の有効性は、増加するようである（ＫｅｒｂｅｌおよびＫｒａｍｅｎ（２００４）前出）。従って、本発明は、メトロノミック化学療法を必要とする被験体における癌の処置のためのメトロノミック化学療法を特徴とし、その被験体に血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）アンタゴニストを抗増殖性薬剤と組み合わせて投与する工程を包含し、ここでその癌が処置される。本発明のこの実施形態において、そのＶＥＧＦアンタゴニストおよび抗増殖性薬剤は、比較的短期間（例えば、１〜１２週）の間に、一緒にまたは連続的に投与され得、引き続き長期間（例えば、６〜２４ヶ月）にわたって、抗増殖性薬剤のメトロノミック投与がなされる。
【００２２】
（薬学的組成物）
本発明は、ＶＥＧＦアンタゴニスト、抗増殖性薬剤、および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を提供する。用語「薬学的に受容可能」は、動物における（より具体的には、ヒトにおける）使用について、連邦政府の管理機関または州政府の管理機関により認可されているか、あるいは米局薬局方または他の一般的に認識されている薬局方に列挙されていることを意味する。用語「キャリア」は、上記治療剤と一緒に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤またはビヒクルをいう。このような薬学的キャリアは、水および油のような無菌の液体であり得、この液体としては石油由来、動物由来、植物由来または合成由来のもの（例えば、ピーナツ油、大豆油、無機油、ゴマ油など）が挙げられる。適切な薬学的賦形剤としては、でんぷん、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦、胡粉、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、滑石、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが挙げられる。所望される場合、その組成物は、少量の湿潤剤または乳化剤、あるいはｐＨ緩衝剤もまた、含み得る。これらの組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、ピル、カプセル、散剤、徐放処方物などの形態を取り得る。適切な薬学的キャリアの例は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に記載されている。
【００２３】
本発明の組成物は、中和形態または塩形態として処方され得る。薬学的に受容可能な塩としては、遊離アミノ基で形成された塩（例えば、塩酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸などに由来する塩）、ならびに遊離カルボキシル基で形成された塩（ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、水酸化鉄（ＩＩＩ）、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどに由来する塩）が挙げられる。
【００２４】
本発明の組成物の意図された治療用途のために有効である本発明の組成物の量は、本記載に基づく標準的な臨床技術により、決定され得る。さらに、インビトロでのアッセイが、最適な投薬量範囲の同定を助けるために、必要に応じて使用され得る。一般的に、静脈内投与のための適した投薬量範囲は、体重１キログラム当たり、約２０μｇ〜約５００μｇの活性化合物である。鼻腔内投与のための適した投薬量範囲は、一般的に、体重１ｋｇ当たり、約０．０１ｐｇ〜１ｍｇである。有効用量は、インビトロでの試験系または動物モデルの試験系に由来する用量反応曲線から外挿され得る。
【００２５】
全身投与については、治療有効用量はまず、インビトロでのアッセイから計算され得る。例えば、ある用量が動物モデルに処方され、細胞培養において決定されたＩＣ５０を含む循環濃度の範囲を達成し得る。このような情報は、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定するために、使用され得る。初回投薬量もまた、当該分野において周知の技術を使用して、インビボ（例えば、動物モデル）でのデータから計算され得る。当業者は、動物データに基づいて、ヒトへの投与を容易に最適化し得る。
【００２６】
投薬量および間隔は、個々に調整され得、治療効果を維持するために十分な上記化合物の血漿レベルを提供する。局所的投与または選択的取り込みの場合、その化合物の有効な局所的濃度は、血漿濃度と関係し得ない。当業者は、過度な実験をすることなく、治療的に有効な局所投薬量を最適化することが可能である。
【００２７】
投与される化合物の量は、当然、処置される被験体、その被験体の体重、苦痛の重症度、投与様式、および処方医の判断に依存する。その治療は、症状が検出可能である間か、またはそれが検出可能でないときでさえ、断続的に繰り返され得る。その治療は、単独で行われてもよいし、他の薬物と組み合わせて行われてもよい。
【００２８】
（キット）
本発明はまた、包装材料およびその包装材料内に含まれる薬剤を含有する製品を提供し、ここでこの薬剤が、少なくとも１つのＶＥＧＦアンタゴニストおよび少なくとも１つの抗増殖性薬剤を含有し、そしてその包装材料が、そのＶＥＧＦアンタゴニストおよび抗増殖性薬剤が癌の処置または腫瘍増殖の縮小のために使用され得ることを示す標識または添付文書を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
（特定の実施形態）
実施例１に記載されるように、ＯＶＣＡＲ３細胞を接種されたマウスを、ビヒクルのみ（コントロール）、ＶＥＧＦトラップのみ、ＴａｘｏｌＴＭのみ、またはＶＥＧＦトラップおよびＴａｘｏｌＴＭのいずれかで処置した。その結果は、ＶＥＧＦトラップのみまたはＴａｘｏｌＴＭと組み合わせたＶＥＧＦトラップを受けたマウスにおいて、明白な腹水症が存在しないことを示した。そのＶＥＧＦトラップ＋ＴａｘｏｌＴＭの組み合わせは、９７％の腫瘍抑制の増加を生じ、その組み合わせの処置を受けたマウスは、正常な、腫瘍を有さない動物のように、健全で副作用がないようであった。この実験はまた、そのＶＥＧＦトラップの付加が、腫瘍増殖の抑制を達成するために必要な抗増殖性薬剤の量を減少させることも示した。さらに、実施例２に記載されたように、その組み合わせ治療を受けた５匹の動物のうち３匹（６０％）が、その治療期間の終わりから十分に後の時点において、生存および健康であり続けている。
【００３０】
本発明の他の特徴は、以下の例示的実施形態の説明の過程で明らかとなる。この例示的実施形態は、本発明の例示のために与えられ、これを制限することを意図されない。
【実施例】
【００３１】
以下の実施例は、当業者に、本発明の方法および組成物を作製および使用する方法の完全な開示および説明を提供するために提案され、発明者らが彼らの発明とみなすものの範囲を制限することを意図されない。使用された数字（例えば量、温度など）に関して精度を保証するための努力はなされたが、それに対するいくつかの実験誤差または偏差は、当然許容されるべきである。他に示されない限り、部は重量部、分子量は平均分子量、温度はセ氏温度、そして圧力は大気圧またはほぼ大気圧である。
【００３２】
（実施例１．ＶＥＧＦトラップ±ＴａｘｏｌＴＭでの腫瘍処置）
（実験計画）
２つの実験で、各々４群の雌性胸腺欠損ヌードマウス（５週〜７週、２０匹のマウス／実験、合計ｎ＝４０）に、ＯＶＣＡＲ３細胞を腹腔内に接種した。接種から２週間後、第１群を、ＶＥＧＦトラップ（週２回、皮下注射）＋パクリタキセル（週３回、腹腔内）で４週間処置した。第２群を、ＶＥＧＦトラップのみで処置した。第３群を、パクリタキセルのみで処置した。残りの群を、ビヒクルのみで処置した。その実験の終了時点で、そのマウスを安楽死させ、腹水の量を計測し、そして全ての目に見える腫瘍を切除して計量した。
【００３３】
（腫瘍増殖のコントロール）
ＶＥＧＦトラップ＋パクリタキセルにおける腫瘍積載量は、コントロールと比較して、９７．７％（ｐ＜０．０１）有意に減少した。ＶＥＧＦトラップのみおよびパクリタキセルのみの群における腫瘍積載量は、コントロールと比較して、それぞれ５５．７％（ｐ＜０．０５）および５４．８％（ｐ＜０．０５）減少した（図１）（表１）。
【００３４】
（腹水形成のコントロール）
腹水は、組み合わせ治療の群またはＶＥＧＦトラップのみで処置された群において、実質的に発生しなかった（図２）。パクリタキセルのみは、コントロールと比較して、８５．５％（ｐ＜０．０１）有意に腹水を減少させた。形態学的な研究は、ＶＥＧＦトラップ＋パクリタキセルで処置された群において、白く点状の腫瘍が、壊死性かつ無血管であることを示した。未処置のコントロール群およびＶＥＧＦトラップのみの群におけるマウスの９０％、ならびにパクリタキセルのみの群におけるマウスの８０％が、横隔膜に腫瘍を有した。コントロール群におけるマウスの９０％、ならびにＶＥＧＦトラップのみの群およびパクリタキセルのみの群の両方の６０％が、肝門部に腫瘍を有した。しかし、ＶＥＧＦトラップ＋パクリタキセルの組み合わせの群においては、腫瘍がこれらの部位に発見されなかった。ＶＥＧＦトラップ＋パクリタキセル群の外見および挙動は、正常（同齢の非接種マウス）と視覚的に区別が不可能であった。これらのデータは、ＶＥＧＦトラップ＋パクリタキセルでの組み合わせ治療が、検出可能な最小の副作用で、進行した上皮卵巣癌における腫瘍積載量および腹水形成を顕著に減少させるために、効率的な方法であり得ることを示唆する。
【００３５】
【表１】
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（実施例２．生存時間に対するＶＥＧＦトラップ＋ＴａｘｏｌＴＭでの処置の効果）
生存の研究において、２群の胸腺欠損マウスにヒト卵巣癌細胞株由来細胞を接種し、そして２週間後に、実施例１に上記されたように、ＶＥＧＦトラップ＋パクリタキセルの組み合わせまたはビヒクル（コントロール）のどちらかで４週間処置した。しかし、４週間の終了時点でそのマウスを屠殺せず、それらを腫瘍細胞の接種から１１０日間または安楽死が必要とされるまで、観察した。全てのコントロールマウスは、処置の中断から５日〜１３日後に安楽死を受けた。対照的に、上記ＶＥＧＦトラップ＋パクリタキセルで処置されたマウスの群は、第１群における５匹のマウスのうち３匹が、腫瘍細胞の接種から１１０日後（処置の中断から６８日後）に、正常な食事および正常な肉体的挙動で、生存する。これらのうちの１匹は、接種部位に、０．５×０．６ｍｍの腫瘍を有する。４匹目のマウスは、呼吸困難で、そして器官周辺に腫瘍を有したため、腫瘍細胞接種から８９日後に安楽死を受けた。そして５匹目のマウスは、血性の腹水および０．５３ｇの腫瘍積載量を有し、腫瘍細胞接種から８１日後に安楽死を受けた。生存の研究における現在進行中のマウス群である第２群は、第１群と類似の様式を示している。
【００３６】
本発明は、他の特定の形態において、本発明の精神またはその本質的な特性から外れることなく、実施され得る。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】図１は、ビヒクルのみ（コントロール）、ＶＥＧＦトラップのみ、ＴａｘｏｌＴＭのみまたはＶＥＧＦトラップ＋ＴａｘｏｌＴＭで処置された動物における、腫瘍の縮小を示す棒グラフである。
【図２】図２は、ビヒクルのみ（コントロール）、ＶＥＧＦトラップのみ、ＴａｘｏｌＴＭのみまたはＶＥＧＦトラップ＋ＴａｘｏｌＴＭで処置された動物における、腹水の液量を示す棒グラフである。
【図１】
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【図２】
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【配列表】
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【手続補正書】
【提出日】平成18年8月22日(2006.8.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
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【国際調査報告】
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