(57)【要約】  本発明は、ピリジル置換ポルフィリン化合物、有効量のピリジル置換ポルフィリン化合物を含む組成物、および必要とする対象に有効量のピリジル置換ポルフィリン化合物を投与する工程を含む、反応性種への曝露に起因する傷害、手術に起因する勃起機能不全、肺疾患、高酸素症、神経変性疾患、肝臓疾患、心臓麻痺中の心筋傷害、炎症状態、再灌流傷害、虚血状態、心血管疾患、糖尿病、糖尿病合併症、癌、癌化学療法の副作用、もしくは放射線誘発傷害を治療または予防する方法、または被酸化性化合物の半減期を延長する方法に関する。
2007530695.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ａ）を有する化合物、
【化１】
2007530695.tif 000045
式中、
ＭはＦｅまたはＭｎであり、
ｆは０または１であり、
各Ｒは独立して−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、
各Ｘ−は独立して負に荷電した対イオンであり、
ｎ＝（ｆ）＋（Ｒ基の総数（Ｒは−Ｃ（Ｏ）ＯＨ））である。）
【請求項２】
式（Ｉ）を有する請求項１に記載の化合物。
【化２】
2007530695.tif 000046
【請求項３】
式（ＩＩ）を有する請求項１に記載の化合物。
【化３】
2007530695.tif 000047
【請求項４】
式（ＩＩＩ）を有する請求項１に記載の化合物。
【化４】
2007530695.tif 000048
【請求項５】
ＭがＦｅである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＭがＭｎである請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ｆが０である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ｆが１である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ−がＣｌ−またはＢｒ−である請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ−がＭとの結合を形成する請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ−が独立してＦ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、ＨＯ−、またはＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−である請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
各Ｒが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
各Ｒが−Ｃ（Ｏ）ＯＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
ｎが０である請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
ｎが５である請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
ｆが１であり、ＸがＣｌ−である請求項５に記載の化合物。
【請求項１７】
各Ｒが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
下記構造を有する請求項１に記載の化合物。
【化５】
2007530695.tif 000049
【請求項１９】
有効量の請求項１に記載の化合物と、生理学的に許容可能な担体または媒体とを含む組成物。
【請求項２０】
有効量の請求項１に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む炎症状態を治療する方法。
【請求項２１】
有効量の請求項１８に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む炎症状態を治療する方法。
【請求項２２】
前記炎症状態が、関節の炎症状態、歯肉の慢性炎症状態、炎症性腸疾患、炎症性肺疾患、中枢神経系の炎症状態、眼の炎症状態、グラム陽性菌性ショック、グラム陰性菌性ショック、出血性ショック、アナフィラキシー・ショック、外傷性ショック、化学療法性ショック、または炎症誘発性サイトカインの投与に反応して誘発されるショックである請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記炎症状態が、関節の炎症状態、歯肉の慢性炎症状態、炎症性腸疾患、炎症性肺疾患、中枢神経系の炎症状態、眼の炎症状態、グラム陽性菌性ショック、グラム陰性菌性ショック、出血性ショック、アナフィラキシー・ショック、外傷性ショック、化学療法性ショッ
ク、または炎症誘発性サイトカインの投与に反応して誘発されるショックである請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
有効量の請求項１に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む再灌流傷害を治療する方法。
【請求項２５】
有効量の請求項１８に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む再灌流傷害を治療する方法。
【請求項２６】
再灌流傷害が、卒中、心筋梗塞、または臓器移植に起因する再酸素化傷害である請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
再灌流傷害が、卒中、心筋梗塞、または臓器移植に起因する再酸素化傷害である請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記臓器移植が心臓移植または腎臓移植である請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記臓器移植が心臓移植または腎臓移植である請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
有効量の請求項１に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む虚血状態を治療する方法。
【請求項３１】
有効量の請求項１８に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む虚血状態を治療する方法。
【請求項３２】
前記虚血状態が、心筋虚血、安定狭心症、不安定狭心症、卒中、虚血性心疾患または脳虚血である請求項２０に記載の方法。
【請求項３３】
前記虚血状態が、心筋虚血、安定狭心症、不安定狭心症、卒中、虚血性心疾患または脳虚血である請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
有効量の請求項１に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む放射線誘発傷害を治療する方法。
【請求項３５】
有効量の請求項１８に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む放射線誘発傷害を治療する方法。
【請求項３６】
前記放射線誘発傷害が急性放射線宿酔である請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記放射線誘発傷害が急性放射線宿酔である請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
有効量の請求項１に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む糖尿病を治療する方法。
【請求項３９】
有効量の請求項１８に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む糖尿病を治療する方法。
【請求項４０】
前記糖尿病が真性糖尿病である請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記糖尿病が真性糖尿病である請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記糖尿病がＩ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病である請求項３８に記載の方法。
【請求項４３】
前記糖尿病がＩ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病である請求項３９に記載の方法。
【請求項４４】
有効量の請求項１に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む糖尿病合併症を治療する方法。
【請求項４５】
有効量の請求項１８に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む糖尿病合併症を治療する方法。
【請求項４６】
前記糖尿病合併症が、糖尿病性神経障害、網膜症、神経障害、脈管障害、心筋症、または勃起機能不全である請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記糖尿病合併症が、糖尿病性神経障害、網膜症、神経障害、脈管障害、心筋症、または勃起機能不全である請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
有効量の請求項１に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む心血管疾患を治療する方法。
【請求項４９】
有効量の請求項１８に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む心血管疾患を治療する方法。
【請求項５０】
前記心血管疾患が、急性心不全、慢性心不全、虚血性心不全、薬剤誘発性心不全、特発性心不全、アルコール性心不全、または心臓不整脈である請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
前記心血管疾患が、急性心不全、慢性心不全、虚血性心不全、薬剤誘発性心不全、特発性心不全、アルコール性心不全、または心臓不整脈である請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記心血管疾患が、バルーン誘発性血管傷害、冠動脈ステント、アテローム性動脈硬化、または再狭窄である請求項４８に記載の方法。
【請求項５３】
前記心血管疾患が、バルーン誘発性血管傷害、冠動脈ステント、アテローム性動脈硬化、または再狭窄である請求項４９に記載の方法。
【請求項５４】
有効量の請求項１に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む癌を治療する方法。
【請求項５５】
有効量の請求項１８に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む癌を治療する方法。
【請求項５６】
前記癌が、結腸直腸癌、肺癌、膵臓癌、食道癌、胃癌、皮膚癌、白血病、リンパ腫、睾丸癌、膀胱癌、乳癌、前立腺癌、頭頚癌、または卵巣癌である請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
前記癌が、結腸直腸癌、肺癌、膵臓癌、食道癌、胃癌、皮膚癌、白血病、リンパ腫、睾丸癌、膀胱癌、乳癌、前立腺癌、頭頚癌、または卵巣癌である請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
有効量の請求項１に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む癌化学療法の副作用を治療する方法。
【請求項５９】
有効量の請求項１８に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む癌化学療法の副作用を治療する方法。
【請求項６０】
前記癌化学療法が、白金系化学療法剤を対象に投与する工程を含む請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
前記癌化学療法が、白金系化学療法剤を対象に投与する工程を含む請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
前記白金系化学療法剤がシスプラチンである請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
前記白金系化学療法剤がシスプラチンである請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
前記放射線誘発傷害が、癌の治療のために対象に実施した放射線療法に起因する請求項３６に記載の方法。
【請求項６５】
前記放射線誘発傷害が、癌の治療のために対象に実施した放射線療法に起因する請求項３７に記載の方法。
【請求項６６】
有効量の請求項１に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む放射線誘発性死を予防する方法。
【請求項６７】
有効量の請求項１８に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む放射線誘発性死を予防する方法。
【請求項６８】
有効量の請求項１に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む放射線曝露後の対象の生存期間の延長方法。
【請求項６９】
有効量の請求項１８に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む放射線曝露後の対象の生存期間の延長方法。
【請求項７０】
有効量の請求項１に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む反応性種への曝露に起因する傷害を治療または予防する方法。
【請求項７１】
有効量の請求項１８に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む反応性種への曝露に起因する傷害を治療または予防する方法。
【請求項７２】
有効量の請求項１に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む炎症性皮膚疾患を治療または予防する方法。
【請求項７３】
有効量の請求項１８に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む炎症性皮膚疾患を治療または予防する方法。
【請求項７４】
前記炎症性皮膚疾患が、接触皮膚炎、紅斑、または乾癬である請求項７２に記載の方法。
【請求項７５】
前記炎症性皮膚疾患が、接触皮膚炎、紅斑、または乾癬である請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
有効量の請求項１に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、皮膚の皺、皮膚の老化、日焼け紅斑、ＵＶ誘発皮膚傷害、またはＵＶ誘発皮膚疾患を治療または予防する方法。
【請求項７７】
有効量の請求項１８に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、皮膚の皺、皮膚の老化、日焼け紅斑、ＵＶ誘発皮膚傷害、またはＵＶ誘発皮膚疾患を治療または予防する方法。
【請求項７８】
有効量の請求項１に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、手術に起因する勃起機能不全を治療または予防する方法。
【請求項７９】
有効量の請求項１８に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、手術に起因する勃起機能不全を治療または予防する方法。
【請求項８０】
前記手術が、前立腺または結腸の手術である請求項７８に記載の方法。
【請求項８１】
前記手術が、前立腺または結腸の手術である請求項７９に記載の方法。
【請求項８２】
有効量の請求項１に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む肺疾患を治療または予防する方法。
【請求項８３】
有効量の請求項１８に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む肺疾患を治療または予防する方法。
【請求項８４】
前記肺疾患が、嚢胞線維症、肺気腫、または成人呼吸窮迫症候群である請求項８２に記載の方法。
【請求項８５】
前記肺疾患が、嚢胞線維症、肺気腫、または成人呼吸窮迫症候群である請求項８３に記載の方法。
【請求項８６】
有効量の請求項１に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む高酸素症に起因する傷害を治療または予防する方法。
【請求項８７】
有効量の請求項１８に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む高酸素症に起因する傷害を治療または予防する方法。
【請求項８８】
前記高酸素症に起因する傷害が、高酸素誘発眼傷害または高酸素誘発肺傷害である請求項８６に記載の方法。
【請求項８９】
前記高酸素症に起因する傷害が、高酸素誘発眼傷害または高酸素誘発肺傷害である請求項８７に記載の方法。
【請求項９０】
有効量の請求項１に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む神経変性疾患を治療または予防する方法。
【請求項９１】
有効量の請求項１８に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む神経変性疾患を治療または予防する方法。
【請求項９２】
前記神経変性疾患が、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、または筋萎縮性側策硬化症である請求項９０に記載の方法。
【請求項９３】
前記神経変性疾患が、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、または筋萎縮性側策硬化症である請求項９１に記載の方法。
【請求項９４】
有効量の請求項１に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む肝臓疾患を治療または予防する方法。
【請求項９５】
有効量の請求項１８に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む肝臓疾患を治療または予防する方法。
【請求項９６】
前記肝臓疾患が、肝炎、肝不全、または薬剤誘発性肝傷害である請求項９４に記載の方法。
【請求項９７】
前記肝臓疾患が、肝炎、肝不全、または薬剤誘発性肝傷害である請求項９５に記載の方法。
【請求項９８】
有効量の心臓麻痺誘発薬剤および請求項１に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む心臓麻痺誘発法のための方法。
【請求項９９】
有効量の心臓麻痺誘発薬剤および請求項１８に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む心臓麻痺誘発法のための方法。
【請求項１００】
有効量の請求項１に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、ｉｎ
ｖｉｖｏに被酸化性化合物の半減期を延長する方法。
【請求項１０１】
有効量の請求項１８に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、ｉｎ  ｖｉｖｏに被酸化性化合物の半減期を延長する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリジル置換ポルフィリン化合物、有効量のピリジル置換ポルフィリン化合物を含む組成物、および、必要とする対象へ有効量のピリジル置換ポルフィリン化合物を投与する工程を含む、反応性種への曝露に起因する傷害、手術に起因する勃起機能不全、肺疾患、高酸素症、神経変性疾患、肝臓疾患、心臓麻痺中の心筋傷害、炎症状態、再灌流傷害、虚血状態、心血管疾患、糖尿病、糖尿病合併症、癌、癌化学療法の副作用、または放射線誘発傷害を治療または予防する方法、または被酸化性化合物の半減期延長に関する。
【背景技術】
【０００２】
酸化体は細胞代謝の正常な副生成物である。しかし、超酸化物（「Ｏ２−」）などの反応性酸素種およびＯ２−から形成される反応性中間体は生物学的標的を損傷することが知られている。例えば、ジェイ  リー（Ｊ．Ｌｅｅ）ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．第１２０巻、７４９３〜７５０１ページ（１９９８）は、反応性酸素および窒素種がミトコンドリアの呼吸およびアポトーシスの調節および抑制の役割を演じることを開示している。
【０００３】
エス  クゾクリー（Ｓ．Ｃｕｚｚｏｃｒｅａ）ら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｖ．、第５３巻、１３５〜１５９ページは、酸素から誘導される生物学的に関連のある遊離ラジカルが、Ｏ２−、ペルヒドロキシル・ラジカル（「ＨＯ２−」）および酸化窒素（「ＮＯ」）を含むことを開示している。Ｏ２−の一つの源は炎症誘発性サイトカインであり、虚血に続く再灌流中にＯ２−を生成する。この文献は、ＮＯとＯ２−との反応が、反応式、
ＮＯ＋Ｏ２−  →  ＯＮＯＯ−
によって反応性ペルオキシナイトライト・イオン（「ＯＮＯＯ−」）を形成することを開示している。この文献は、ＯＮＯＯ−の形成がＮＯおよびＯ２−の細胞毒素をさらに高めることを開示している。
【０００４】
動物において、スーパーオキシド・ディスムターゼ（「ＳＯＤ」）は、これらの反応性種の効果を抑制する。ＳＯＤは、反応式、
２Ｏ２−＋２Ｈ＋  →  Ｈ２Ｏ２＋Ｏ２
によってＯ２−の過酸化水素および酸素への変換を触媒する金属酵素である。
【０００５】
ある種の合成金属酵素も反応性種をより反応性の低い生成物に変換する触媒を行うことが報告されている。リレー（Ｒｉｌｅｙ）らの米国特許第６，２０４，２５９号明細書は、Ｍｎ（ＩＩ）またはＭｎ（ＩＩＩ）金属を含むペンタザマクロサイクル（ｐｅｎｔａｚａｍａｃｒｏｃｙｃｌｅ）がＯ２−を酸素および過酸化水素へ変換を触媒することができることを開示している。
【０００６】
スパソジェビック（Ｓｐａｓｏｊｅｖｉｃ）ら、Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ第４（５）巻、５２６〜５３３ページ（２０００）は、マンガン（ＩＩ）およびマンガン（ＩＩＩ）のテトラキス−５，１０，１５，２０−（２−Ｎ−エチルピリジニウム）ポルフィリナト錯体が、触媒性酸素スカベンジャーであることを開示している。
【０００７】
ジェイ  リー（Ｊ．Ｌｅｅ）ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、第１２０巻、７４９３〜７５０１ページ（１９９８）は、Ｏ２−およびＯＮＯＯ−がメタロポルフィリン５，１０，１５，２０−テトラキス（Ｎ−メチル−４−ピリジル）ポルフィナト鉄（ＩＩＩ）によって分解されることを開示している。
【０００８】
リー（Ｌｅｅ）ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ第７巻、２９１３〜２９１８ページ（１９９７）は、５，１０，１５，２０−テトラキス（Ｎ−メチル−４−ピリジニウム）ポルフィナトマンガン（ＩＩＩ）が、ビタミンＣ、グルチオナト（ｇｌｕｔｈｉｏｎａｔｅ）、およびビタミンＥなどの生物学的抗酸化体の存在下でＯＮＯＯ−の還元を触媒することを開示している。
【０００９】
グエン（Ｎｇｕｅｎ）らの米国特許第５，６３０，１３７号明細書は、遊離ラジカルに起因する皮膚および毛髪の障害の処理に有用であるとされる、メタロポルフィリンと組み合わされたＳＯＤを含む化粧品組成物を開示している。この特許は、ＳＯＤの抗遊離ラジカル作用を強化するとされる、クロロフィル、クロロフィリン、およびヘモグロビンなどの天然産出メタロポルフィリンの使用を開示している。
【００１０】
独国特許出願公開第１９６４７６４０号明細書は、２個のメタロポルフィリン化合物がポルフィリン環のメソ位置に共有結合しているメタロポルフィリン二量体を開示している。本特許出願公開は、二量体が酸素移動工程の触媒に有用であると主張している。
【００１１】
国際公開第９９／５５３８８号パンフレットは、メソ置換メタロポルフィリン錯体を開示しており、メソ置換基はエステル、アルキル、ハロゲン化アルキル、およびアミド基である。この公開はさらに、それらの化合物が、細胞レベルの酸化体およびこれらの酸化体が関与する工程の調節に有用であると主張している。
【００１２】
また、メタロポルフィリンは四重鎖ＤＮＡ（ｑｕａｄｒａｐｌｅｘ  ＤＮＡ）に結合することによって、テロメラーゼ活性を抑制することが報告されている。例えば、シー（Ｓｈｉ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第４４巻、４５０９〜４５２３ページ（２００２）は、カチオンの形のメソ−テトラキス（Ｎ−メチルピリジニウム）メタロポルフィリンがＤＮＡの四重鎖構造と相互作用することを開示している。
【００１３】
ホイールハウス（Ｗｈｅｅｌｈｏｕｓｅ）らの米国特許第６，０８７，４９３号明細書は、ピリジル環の窒素原子が水素、アルキル、アルキルヒドロキシ、アルキルアミン、アルキルアセタート、またはアルキルサルフェート基で置換されたメソ−テトラキス（ピリジル）メタロポルフィリンを開示している。この特許は、それらの化合物がテロメラーゼ阻害剤として有用であると主張している。
【００１４】
リレー（Ｒｉｌｅｙ）らの米国特許第６，２０４，２５９号明細書は、Ｍｎ（ＩＩ）またはＭｎ（ＩＩＩ）金属を含むペンタザマクロサイクルが炎症疾患状態および再灌流傷害の治療に有用であることを開示している。
【００１５】
クラポ（Ｃｒａｐｏ）らの米国特許第６，１２７，３５６号明細書は、メソ置換基がアリール、置換アリール、シクロアルキル、４−ピリジルまたはＮ置換４−ピリジル基であるメソ置換メタロポルフィリンを開示している。この特許は、ピリジル環の窒素原子がアルキル基、アルキルヒドロキシ、アルキルアミン、アルキルカルボキシレート、アルキルサルフェートまたはアルキルホスフェイトで置換されたメソ−テトラキス（ピリジニウム）メタロポルフィリンをさらに開示している。本特許は、開示されたメタロポルフィリンが擬似ＳＯＤとして作用することを主張している。
【００１６】
ミスコ（Ｍｉｓｋｏ）ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２７３巻、１５６４６〜１５６５３ページ（１９９８）は、５，１０，１５，２０−テトラキス（Ｎ−メチル−４−ピリジニウム）ポルフィナト鉄（ＩＩＩ）が、ＯＮＯＯ−の硝酸塩へ変換を触媒することを開示している。また、著者は、５，１０，１５，２０−テトラキス（Ｎ−メチル−４−ピリ
ジニウム）ポルフィナト鉄（ＩＩＩ）が炎症部位の細胞損傷を低減するのに有用であるとされることを開示している。
【００１７】
国際公開第００／７５１４４号パンフレットは、ピリジル部が、窒素原子に対してピリジル環の２（「オルソ」）、３（「メタ」）、または４（「パラ」）位置でポルフィリン環のメソ炭素原子に結合している、５，１０，１５，２０−テトラキス（Ｎ−アルキルピリジニウム）メタロポルフィリンを開示している。本公開は、メソ−テトラキス（Ｎ−アルキルピリジニウム）メタロポルフィリンが、関節炎、炎症性大腸疾患、および急性呼吸疾患症候群を含む炎症疾患の治療、および虚血−再灌流傷害の治療に有用であると主張している。
【００１８】
クラポ（Ｃｒａｐｏ）らの米国特許第５，９９４，３３９号明細書は、ピリジル環の窒素原子がアルキル、アルキルヒドロキシ、アルキルアミン、アルキルカルボキシレート、アルキルサルフェート、またはアルキルホスフェイト基で置換されたＭｎ−、Ｆｅ−、およびＣｕ−系の５，１０，１５，２０−テトラキス（Ｎ−アルキル−４−ピリジニウム）メタロポルフィリンを開示している。また、この特許は、５，１０，１５，２０−テトラキス（Ｎ−アルキル−４−ピリジニウム）メタロポルフィリンが擬似ＳＯＤとして、および炎症状態の治療に有用であると主張している。
【００１９】
スターン（Ｓｔｅｒｎ）らの米国特許第６，２４５，７５８号明細書は、５，１０，１５，２０−テトラキス（ピリジル）メタロポルフィリン、および対応するＮ−アルキルピリジニウム塩が、炎症疾患および虚血再灌流を含む障害の治療に有用であるとされることを開示している。メタロポルフィリンに有用とされる金属は、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｎｉ、およびＶを含んでいる。
【００２０】
フリドビッチ（Ｆｒｉｄｏｖｉｃｈ）らの米国特許出願公開第２００２／００４２４０７号明細書は、５，１０，１５，２０−テトラキス（Ｎ−アルキルピリジニウム）メタロポルフィリンが、Ｏ２−などの細部内部または細胞外部の酸化体レベルの調節に有用であるとされることを開示している。メタロポルフィリンに有用とされる金属は、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｃｏ、Ｎｉ、およびＺｎを含んでいる。また、本公開は、皮膚および肺の炎症疾患、虚血再灌流傷害などの障害、緑内障、黄斑変性、および白内障などの眼の障害、および中枢神経系疾患の治療に、これらの５，１０，１５，２０−テトラキス（Ｎ−アルキルピリジニウム）メタロポルフィリンを使用する方法も開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
しかし、反応性種への曝露に起因する損傷、外科手術に起因する勃起機能不全、肺疾患、高酸素症、神経変性疾患、肝臓疾患、心臓麻痺中の心筋傷害、炎症状態、再灌流傷害、虚血状態、心血管疾患、糖尿病、糖尿病合併症、癌、癌化学療法の副作用、または放射線誘発傷害の治療もしくは予防、または被酸化性化合物の半減期延長に有用な化合物、組成物および方法が明らかに必要とされる。
【００２２】
本願の背景技術に記載した参照文献は、いずれもその参照文献が本願に対する先行技術であることを容認するものではない。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明は、式（A）を有する化合物を含み、
【００２４】
【化１】
2007530695.tif 000003
式中、
ＭはＦｅまたはＭｎであり、
ｆは０または１であり、
各Ｒは独立して−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、
各Ｘ−は独立して負に荷電した対イオンであり、
ｎ＝（ｆ）＋（Ｒ基の総数（Ｒは−Ｃ（Ｏ）ＯＨ））である。
【００２５】
式（Ａ）の化合物（「ピリジル置換ポルフィリン化合物」）は、対象（各々「状態」にある）の、反応性種への曝露に起因する傷害、外科手術に起因する勃起機能不全、肺疾患、高酸素症、神経変性疾患、肝臓疾患、心臓麻痺中の心筋傷害、炎症状態、再灌流傷害、虚血状態、心血管疾患、糖尿病、糖尿病合併症、癌、癌化学療法の副作用、または放射線誘発傷害の治療または予防、または被酸化性化合物の半減期延長に有用である。
【００２６】
また、本発明は、有効量のピリジル置換ポルフィリン化合物および生理学的に許容可能な担体または媒体を含む組成物にも関する。組成物は、対象の状態の治療または予防に有用である。
【００２７】
さらに本発明は、有効量のピリジル置換ポルフィリン化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、状態の治療または予防の方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
本発明は、以下の詳細な説明、図、および本発明の非制限的な実施形態を例示するための例示的な実施例を参照することによって、より完全に理解され得る。
式（Ａ）のピリジル置換ポルフィリン化合物
上述のように、本発明は式（Ａ）のピリジル置換ポルフィリン化合物を含む。
【００２９】
【化２】
2007530695.tif 000004
式中、Ｍ、ｆ、Ｒ、Ｘ−およびｎは上記で定義されている。
【００３０】
一実施形態において、ＭはＦｅである。
他の実施形態において、ＭはＭｎである。
一実施形態において、ｆは１である。
【００３１】
他の実施形態において、ｆは０である。
一実施形態において、Ｘ−はＣｌ−またはＢｒ−である。
一実施形態において、Ｘ−はＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−、２−メチルベンゾアート、３−メチルベンゾアート、または４−メチルベンゾアートである。
【００３２】
一実施形態において、Ｘ−はＭとの結合を形成する。
一実施形態において、Ｍとの結合を形成するＸ−は、Ｍとの結合を形成しないＸ−と同じである。
【００３３】
一実施形態において、Ｍとの結合を形成するＸ−は、Ｍとの結合を形成しないＸ−と異なる。
一実施形態において、Ｍとの結合を形成しないＸ−は、Ｍとの結合を形成しない他のＸ−と異なる。
【００３４】
他の実施形態において、各Ｘ−は独立してＦ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、ＨＯ−、またはＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
一実施形態において、各Ｒは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
【００３５】
他の実施形態において、各Ｒは−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
一実施形態において、ｎは０である。
一実施形態において、ｎは１である。
【００３６】
他の実施形態において、ｎは５である。
一実施形態において、ＭはＦｅであり、ｆは１であり、およびＸ−はＣｌ−である。
他の実施形態において、ＭはＦｅであり、ｆは１であり、Ｘ−はＣｌ−であり、およびＲは各々−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
【００３７】
一実施形態において、各Ｒはオルソ位置である。
一実施形態において、各Ｒはメタ位置である。
一実施形態において、各Ｒはパラ位置である。
【００３８】
一実施形態において、−Ｃ（Ｏ）ＯＨＲ基の総数は４である。
他の実施形態において、−Ｃ（Ｏ）ＯＨＲ基の総数は３である。
他の実施形態において、−Ｃ（Ｏ）ＯＨＲ基の総数は２である。
【００３９】
さらに他の実施形態において、−Ｃ（Ｏ）ＯＨＲ基の総数は１である。
他の実施形態において、−Ｃ（Ｏ）ＯＨＲ基の総数は０である。
一実施形態において、式（Ａ）のピリジル置換ポルフィリン化合物は、単離および精製された形態である。
【００４０】
式（Ａ）のピリジル置換ポルフィリン化合物は、４個のピリジル基を含む。立体因子に起因して、各ピリジル基の窒素原子は、（１）ポルフィリン環の平面上（この立体配座は本願においてβ位置と呼ばれる）、または（２）ポルフィリン環の平面下（この立体配座は本願においてα位置と呼ばれる）に存在することができる。
【００４１】
いくつかの実施形態において、式（Ａ）のピリジル置換ポルフィリン化合物は、次の表に示したように、異性体番号１〜８で表される以下の異性体形の一種、またはその混合物で存在することができ、ピリジル基には式（Ａ）に示した１〜４の番号が付けられる。
【００４２】
【表１】
2007530695.tif 000005
上の表において、「α」はピリジル基の窒素原子がα位置にあり、「β」はピリジル基の窒素原子がβ位置にあることを意味する。
【００４３】
一実施形態において、Ｍと結合を形成するＸ−はピリジル環の平面上に存在する。他の実施形態において、Ｍと結合を形成するＸ−はピリジル環の平面下に存在する。
一実施形態において、式（Ａ）のピリジル置換ポルフィリン化合物は、実質上それに対応する他の異性体を含まない。
【００４４】
他の実施形態において、式（Ａ）のピリジル置換ポルフィリン化合物は、２種以上の異性体の混合物として存在している。
式（Ｉ）のピリジル置換ポルフィリン化合物。
【００４５】
一実施形態において、ピリジル置換ポルフィリン化合物は式（Ｉ）を有している。
【００４６】
【化３】
2007530695.tif 000006
式中、Ｍ、ｆ、Ｒ、Ｘ−およびｎは、式（Ａ）のピリジル置換ポルフィリン化合物について上記で定義されている。
【００４７】
一実施形態において、ＭはＦｅである。
他の実施形態において、ＭはＭｎである。
一実施形態において、ｆは１である。
【００４８】
他の実施形態において、ｆは０である。
一実施形態において、Ｘ−はＣｌ−またはＢｒ−である。
一実施形態において、Ｘ−はＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−または４−メチルベンゾアートである。
【００４９】
一実施形態において、Ｘ−はＭとの結合を形成する。
一実施形態において、Ｍとの結合を形成するＸ−は、Ｍとの結合を形成しないＸ−と同じである。
【００５０】
一実施形態において、Ｍとの結合を形成するＸ−は、Ｍとの結合を形成しないＸ−と異なる。
一実施形態において、Ｍとの結合を形成しないＸ−は、Ｍとの結合を形成しない他のＸ−と異なる。
【００５１】
他の実施形態において、各Ｘ−は独立してＦ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、ＨＯ−、またはＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
一実施形態において、各Ｒは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
【００５２】
他の実施形態において、各Ｒは−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
一実施形態において、ｎは０である。
一実施形態において、ｎは１である。
【００５３】
他の実施形態において、ｎは５である。
一実施形態において、ＭはＦｅであり、ｆは１であり、およびＸ−はＣｌ−である。
他の実施形態において、ＭはＦｅであり、ｆは１であり、Ｘ−はＣｌ−であり、およびＲは各々−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
【００５４】
一実施形態において、−Ｃ（Ｏ）ＯＨＲ基の総数は４である。
他の実施形態において、−Ｃ（Ｏ）ＯＨＲ基の総数は３である。
他の実施形態において、−Ｃ（Ｏ）ＯＨＲ基の総数は２である。
【００５５】
さらに他の実施形態において、−Ｃ（Ｏ）ＯＨＲ基の総数は１である。
他の実施形態において、−Ｃ（Ｏ）ＯＨＲ基の総数は０である。
一実施形態において、式（Ｉ）のピリジル置換ポルフィリン化合物は単離および精製された形態である。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物の実例を以下に記す。
【００５７】
【化４】
2007530695.tif 000007
【００５８】
【化５】
2007530695.tif 000008
【００５９】
【化６】
2007530695.tif 000009
式（Ｉ）の化合物の追加の実例を以下に記す。
【００６０】
【化７】
2007530695.tif 000010
【００６１】
【化８】
2007530695.tif 000011
【００６２】
【化９】
2007530695.tif 000012
式（Ｉ）のピリジル置換ポルフィリン化合物は、４個のピリジル基を含む。立体因子に起因して、各ピリジル基の窒素原子は、（１）ポルフィリン環の平面上（この立体配座は本願においてβ位置と呼ばれる）、または（２）ポルフィリン環の平面下（この立体配座は本願においてα位置と呼ぶ）に存在することができる。
【００６３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）のピリジル置換ポルフィリン化合物は、次の表に示したように、異性体番号１〜８で表される以下の異性体形の一種、またはその混合物で存在することができ、ピリジル基には式（Ｉ）に示した１〜４の番号が付けられる。
【００６４】
【表２】
2007530695.tif 000013
上の表において、「α」はピリジル基の窒素原子がα位置にあり、「β」はピリジル基の窒素原子がβ位置にあることを意味する。
【００６５】
一実施形態において、Ｍと結合を形成するＸ−はピリジル環の平面上に存在する。他の実施形態において、Ｍと結合を形成するＸ−はピリジル環の平面下に存在する。
一実施形態において、式（Ｉ）のピリジル置換ポルフィリン化合物は、実質上それに対応する他の異性体を含まない。
【００６６】
他の実施形態において、式（Ｉ）のピリジル置換ポルフィリン化合物は、２種以上の異性体の混合物として存在している。
式（ＩＩ）のピリジル置換ポルフィリン化合物
一実施形態において、ピリジル置換ポルフィリン化合物は式（ＩＩ）を有している。
【００６７】
【化１０】
2007530695.tif 000014
式中、Ｍ、ｆ、Ｒ、Ｘ−およびｎは、式（Ａ）のピリジル置換ポルフィリン化合物について上記で定義されている。
【００６８】
一実施形態において、ＭはＦｅである。
他の実施形態において、ＭはＭｎである。
一実施形態において、ｆは１である。
【００６９】
他の実施形態において、ｆは０である。
一実施形態において、Ｘ−はＣｌ−またはＢｒ−である。
一実施形態において、Ｘ−はＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−または３−メチルベンゾアートである。
【００７０】
一実施形態において、Ｘ−はＭとの結合を形成する。
一実施形態において、Ｍとの結合を形成するＸ−は、Ｍとの結合を形成しないＸ−と同じである。
【００７１】
一実施形態において、Ｍとの結合を形成するＸ−は、Ｍとの結合を形成しないＸ−と異なる。
一実施形態において、Ｍとの結合を形成しないＸ−は、Ｍとの結合を形成しない他のＸ−と異なる。
【００７２】
他の実施形態において、各Ｘ−は独立してＦ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、ＨＯ−、またはＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
一実施形態において、各Ｒは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
【００７３】
他の実施形態において、各Ｒは−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
一実施形態において、ｎは０である。
一実施形態において、ｎは１である。
【００７４】
他の実施形態において、ｎは５である。
一実施形態において、ＭはＦｅであり、ｆは１であり、およびＸ−はＣｌ−である。
他の実施形態において、ＭはＦｅであり、ｆは１であり、Ｘ−はＣｌ−であり、および
Ｒは各々−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
【００７５】
一実施形態において、−Ｃ（Ｏ）ＯＨＲ基の総数は４である。
他の実施形態において、−Ｃ（Ｏ）ＯＨＲ基の総数は３である。
他の実施形態において、−Ｃ（Ｏ）ＯＨＲ基の総数は２である。
【００７６】
さらに他の実施形態において、−Ｃ（Ｏ）ＯＨＲ基の総数は１である。
他の実施形態において、−Ｃ（Ｏ）ＯＨＲ基の総数は０である。
一実施形態において、式（ＩＩ）のピリジル置換ポルフィリン化合物は単離され精製された形態である。
【００７７】
式（ＩＩ）の化合物の実例を以下に記す。
【００７８】
【化１１】
2007530695.tif 000015
【００７９】
【化１２】
2007530695.tif 000016
【００８０】
【化１３】
2007530695.tif 000017
式（ＩＩ）の化合物の追加の実例を以下に記す。
【００８１】
【化１４】
2007530695.tif 000018
【００８２】
【化１５】
2007530695.tif 000019
【００８３】
【化１６】
2007530695.tif 000020
式（ＩＩ）のピリジル置換ポルフィリン化合物は、４個のピリジル基を含む。立体因子に起因して、各ピリジル基の窒素原子は、（１）ポルフィリン環の平面上（この立体配座は本願においてβ位置と呼ばれる）、または（２）ポルフィリン環の平面下（この立体配座は本願においてα位置と呼ばれる）に存在することができる。
【００８４】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）のピリジル置換ポルフィリン化合物は、次の表に示したように、異性体番号１〜８で表される以下の異性体形の一種、またはその混合物で存在することができ、ピリジル基には式（Ｉ）に示した１〜４の番号が付けられる。
【００８５】
【表３】
2007530695.tif 000021
上の表において、「α」はピリジル基の窒素原子がα位置にあり、「β」はピリジル基の窒素原子がβ位置にあることを意味する。
【００８６】
一実施形態において、Ｍと結合を形成するＸ−はピリジル環の平面上に存在する。他の実施形態において、Ｍと結合を形成するＸ−はピリジル環の平面下に存在する。
一実施形態において、式（ＩＩ）のピリジル置換ポルフィリン化合物は、実質上それに対応する他の異性体を含まない。
【００８７】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のピリジル置換ポルフィリン化合物は、２種以上の異性体の混合物として存在する。
式（ＩＩＩ）のピリジル置換ポルフィリン化合物
一実施形態において、ピリジル置換ポルフィリン化合物は式（ＩＩＩ）を有している。
【００８８】
【化１７】
2007530695.tif 000022
式中、Ｍ、ｆ、Ｒ、Ｘ−およびｎは式（Ａ）のピリジル置換ポルフィリン化合物について上記で定義されている。
【００８９】
一実施形態において、ＭはＦｅである。
他の実施形態において、ＭはＭｎである。
一実施形態において、ｆは１である。
【００９０】
他の実施形態において、ｆは０である。
一実施形態において、Ｘ−はＣｌ−またはＢｒ−である。
一実施形態において、Ｘ−はＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−または２−メチルベンゾアートである。
【００９１】
一実施形態において、Ｘ−はＭとの結合を形成する。
一実施形態において、Ｍとの結合を形成するＸ−は、Ｍとの結合を形成しないＸ−と同じである。
【００９２】
一実施形態において、Ｍとの結合を形成するＸ−は、Ｍとの結合を形成しないＸ−と異なる。
一実施形態において、Ｍとの結合を形成しないＸ−は、Ｍとの結合を形成しない他のＸ−と異なる。
【００９３】
他の実施形態において、各Ｘ−は独立してＦ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、ＨＯ−、またはＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
一実施形態において、各Ｒは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
【００９４】
他の実施形態において、各Ｒは−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
一実施形態において、ｎは０である。
一実施形態において、ｎは１である。
【００９５】
他の実施形態において、ｎは５である。
一実施形態において、ＭはＦｅであり、ｆは１であり、およびＸ−はＣｌ−である。
他の実施形態において、ＭはＦｅであり、ｆは１であり、Ｘ−はＣｌ−であり、および
Ｒは各々−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
【００９６】
一実施形態において、−Ｃ（Ｏ）ＯＨＲ基の総数は４である。
他の実施形態において、−Ｃ（Ｏ）ＯＨＲ基の総数は３である。
他の実施形態において、−Ｃ（Ｏ）ＯＨＲ基の総数は２である。
【００９７】
さらに他の実施形態において、−Ｃ（Ｏ）ＯＨＲ基の総数は１である。
他の実施形態において、−Ｃ（Ｏ）ＯＨＲ基の総数は０である。
一実施形態において、式（ＩＩＩ）のピリジル置換ポルフィリン化合物は単離および精製された形態である。
【００９８】
式（ＩＩＩ）の化合物の実例を以下に記す。
【００９９】
【化１８】
2007530695.tif 000023
【０１００】
【化１９】
2007530695.tif 000024
式（ＩＩＩ）の化合物の追加の実例を以下に記す。
【０１０１】
【化２０】
2007530695.tif 000025
【０１０２】
【化２１】
2007530695.tif 000026
式（ＩＩＩ）のピリジル置換ポルフィリン化合物は、４個のピリジル基を含む。立体因子に起因して、各ピリジル基の窒素原子は、（１）ポルフィリン環の平面上（この立体配座は本願においてβ位置と呼ばれる）、または（２）ポルフィリン環の平面下（この立体配座は本願においてα位置と呼ばれる）に存在することができる。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）のピリジル置換ポルフィリン化合物は、次の表に示したように、異性体番号１〜８で表される以下の異性体形の一種、またはその混合物で存在することができ、ピリジル基には式（ＩＩＩ）に示した１〜４の番号が付けられる。
【０１０４】
【表４】
2007530695.tif 000027
上の表において、「α」はピリジル基の窒素原子がα位置にあり、「β」はピリジル基の窒素原子がβ位置にあることを意味する。
【０１０５】
一実施形態において、Ｍと結合を形成するＸ−はピリジル環の平面上に存在する。他の実施形態において、Ｍと結合を形成するＸ−はピリジル環の平面下に存在する。
一実施形態において、式（ＩＩＩ）のピリジル置換ポルフィリン化合物は、実質上それに対応する他の異性体を含まない。
【０１０６】
他の実施形態において、式（ＩＩＩ）のピリジル置換ポルフィリン化合物は、２種以上の異性体の混合物として存在する。
定義
本願中、上記および下記に用いられる用語は次の意味を有する。
【０１０７】
本願に用いられる用語「対象」は、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、およびヒトを含むが、これらに限定されるものではない。一実施形態において、対象はヒトである。
【０１０８】
例示的な対イオンは、サルフェート、シトラート、アセタート、オキサラート、クロリド、ブロミド、イオディド、ヨージド、ニトラート、ビスルファート、ホスフェイト、酸ホスファート、イソニコチナート、ラクタート、サリチラート、酸シトラート、タルトラート、オレアート、タンナート、パントテナート、ビタルトラート、アスコルバート、スクシナート、マレアート、ゲンチシナート（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマラート、グルコナート、グルカロナート、サッカラート、フォルマート、ベンゾアート、グルタマート、メタンスルホナート、エタンスルホナート、ベンゼンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート、パモアート（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトアート））、カンフォールスルホナート（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、２−メチルベンゾアート、３−メチルベンゾアート、および４−メチルベンゾアート対イオンを含むが、これらに限定されるものではない。
【０１０９】
ピリジル置換ポルフィリン化合物と一緒に用いられるときの用語「有効量」は、対象の状態を治療または予防するのに有効な量である。
本願中に用いられる用語「単離および精製された」は、反応混合物または天然原料の他の成分から分離されたことを意味する。いくつかの実施形態において、単離物は、単離物重量で、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％のピリジル置換ポルフィリン化合物を含む。一実施形態において、単離物は、単離物重量で少なくとも９５％のピリジル置換ポルフ
ィリン化合物を含む。
【０１１０】
本願中に用いられる用語「対応する他の異性体を実質的に含まない」は、対応する他の異性体が約１０重量％以下であることを意味し、一実施形態において、対応する他の異性体が約５重量％以下であることを意味し、他の実施形態において、対応する他の異性体が約２重量％以下であることを意味し、他の実施形態において、対応する他の異性体が約１重量％以下であることを意味し、他の実施形態において、対応する他の異性体が約０．１重量％以下であることを意味する。
【０１１１】
本願中に用いられる用語「反応性種」は、細胞または組織を損傷することがある種を意味する。例示的な反応性種は、酸化体および遊離ラジカルを含む。さらに他の例示的な反応種は、スーパーオキシドまたはペルオキシドなどの反応性酸素種、および−ＯＮＯＯ、酸化窒素、ＮＯ−、ＮＯＨ、またはＯＮＯなどの反応性窒素種を含む。
【０１１２】
ピリジル置換ポルフィリン化合物において、各Ｒが−Ｃ（Ｏ）ＯＨであるＲ基の数は０〜４の整数であることを理解すべきである。したがって、ｎはｆと０〜４の範囲の整数の和である。さらに、すべての４個のＲ基が−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であるとき、ｎ＝ｆであることを理解すべきである。各Ｒ基が−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）ＯＨであるかは、ｐＨを含む因子によって変化する。
【０１１３】
ピリジル置換ポルフィリン化合物の製造方法
ピリジル置換ポルフィリン化合物は、従来の有機合成を用いて、または以下の式１〜４に示す例示的な方法に従って製造され得る。
【０１１４】
以下のスキーム１は、ポルフィリン中間体１の合成に有用な手順を示し、式（Ｉ）のピリジル置換ポルフィリン化合物の製造に有用である。
【０１１５】
【化２２】
2007530695.tif 000028
ピリジン−２−カルボキシアルデヒドは、約１０％のキシレンまたはトルエンの存在下で、約１２０℃〜還流温度、例えば約１３０℃〜約１４０℃の範囲の温度でプロピオン酸およびピロールと反応して、式（Ａ）のピリジル置換ポルフィリン化合物の製造に有用なピリジルポルフィリン１を生成することができる。
【０１１６】
以下のスキーム２は、式（Ｉ）のピリジル置換ポルフィリン化合物の製造に有用な式（ＩＶ）のヒドロキシメタロ−ポルフィリン中間体の製造に有用な方法を示し、式中、ｆは１であり、Ｍは式（Ｉ）のピリジル置換ポルフィリン化合物について上記で定義されている。
【０１１７】
【化２３】
2007530695.tif 000029
ポルフィリン中間体１は、還流塩酸中で金属化剤と反応して金属化ポルフィリン錯体を形成することができ、室温で水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの水酸化物塩基で処理されて式（ＩＶ）のヒドロキシ金属化ポルフィリン中間体を生成することができる反応式２の方法に有用な金属化剤は、塩化第一鉄、塩化第二鉄、硫酸第二鉄、酢酸第一鉄、硫酸アンモニウム第二鉄、酢酸マンガン（ＩＩＩ）、酢酸マンガン（ＩＩ）、および塩化マンガン（ＩＩ）を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１１８】
以下のスキーム３は、式（Ａ）のピリジル置換ポルフィリン化合物の製造方法を示し、式中、Ｒは−ＣＯＯＨであり、ｎは４または５であり、Ｍ、ｆ、およびＸ−は式（Ａ）のピリジル置換ポルフィリン化合物について上記で定義された通りである。
【０１１９】
【化２４】
2007530695.tif 000030
ヒドロキシ金属化された式（ＩＶ）のポルフィリン中間体のピリジル基は、Ｎメチルピロリドン（ＮＭＰ）中、高温（約５０℃〜１３０℃）で過剰のαブロモトルイル酸を用いてＮベンジル化され得る。この方法は、式（Ａ）のピリジル置換ポルフィリン化合物を生成し、式中、Ｒ＝−ＣＯＯＨ、ｎ＝ｆであり、Ｘ−はＢｒ−であり、Ｍ、ｆ、ｎは式（Ａ）のピリジル置換ポルフィリン化合物について上記で定義された通りである。
【０１２０】
以下のスキーム４は、Ｂｒ−金属対イオンを有する式（Ａ）のピリジル置換ポルフィリン化合物のイオン交換方法を示す。この方法は、式（Ａ）のピリジル置換ポルフィリン化合物の製造に有用であり、式中、Ｒは−ＣＯＯ―であり、ｎ＝ｆであり、Ｘ−はＢｒ−以外であり、Ｍ、ｆ、ｎは式（Ａ）のピリジル置換ポルフィリン化合物について上記で定義された通りである。
【０１２１】
【化２５】
2007530695.tif 000031
Ｒが−ＣＯＯＨである式（Ａ）のピリジル置換ポルフィリン化合物は、塩基性樹脂（例えば、Ｄｏｗｅｘ  Ｍａｒａｔｈｏｎ  ＷＢＡ−２樹脂）を用いてカルボン酸ユニットの脱プロトンを行い、続いてアルカリ金属ハロゲン化物を非制限的に含む負の対イオン源、またはＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ−４０２塩化物樹脂など、負の対イオン源として働くことができる樹脂を用いて対イオン交換することによってさらに誘導され、Ｒが−ＣＯＯ−であり、Ｘ−がＢｒ−以外である、式（Ａ）のピリジル置換ポルフィリン化合物を生成することができる。
【０１２２】
必要であれば、式（Ａ）のピリジル置換ポルフィリン化合物は、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、中間圧力液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）、調製用薄層クロマトグラフィー、アニオン交換クロマトグラフィー、および再結晶を含むが、これらに限定されるものではない関連分野の当業者に周知の方法を用いて精製され得る。
【０１２３】
ピリジル置換ポルフィリン化合物の治療的使用
本発明によれば、ピリジル置換ポルフィリン化合物は、ある状態の治療または予防を必要とする対象に投与され得る。
【０１２４】
一実施形態において、ピリジル置換ポルフィリン化合物は、対象の組織とイオン化放射線との相互作用によってｉｎ  ｖｉｖｏに発生した一種以上の反応性種を除去または中和することによって状態を治療または予防する。それらの反応性種は、スーパーオキシドおよびペルオキシドを含む反応性酸素種、ならびに−ＯＮＯＯ、酸化窒素を含む反応性窒素種、ならびにＮＯ−、ＮＯＨ、またはＯＮＯなどのニトロキシル種を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１２５】
反応性種への曝露による傷害の治療または予防
ピリジル置換ポルフィリン化合物は、反応性種への曝露に起因する細胞または組織の傷害を治療または予防するのに用いられ得る。一実施形態において、反応性種は、スーパーオキシドまたはペルオキシドなどの反応性酸素種、ならびに−ＯＮＯＯ、酸化窒素などの反応性窒素種、ならびにＮＯ−、ＮＯＨ、およびＯＮＯなどのニトロキシル種を非制限的に含む酸化体または遊離ラジカルである。
【０１２６】
反応性種への曝露に起因する傷害の例は、皮膚の皺、皮膚の老化、日焼け紅斑、ＵＶ誘発皮膚傷害、およびＵＶ誘発皮膚疾患である。
被酸化性化合物の半減期の延長
ピリジル置換ポルフィリン化合物は、被酸化性化合物の半減期をｉｎ  ｖｉｖｏで延長するのに用いられ得る。他の実施形態において、ピリジル置換ポルフィリン化合物は、被酸化性薬剤または生物材料と一緒に対象に投与されて、被酸化性薬剤または生物材料に起因する酸化性傷害または生物学的劣化の治療または予防をｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏに行うことができる。一実施形態において、被酸化性薬剤または生物材料はヒアルロン酸である。
【０１２７】
手術に起因する勃起不全の治療または予防
ピリジル置換ポルフィリン化合物は、手術に起因する勃起不全の治療または予防に用いられ得る。一実施形態において、手術は前立腺または結腸の手術である。
【０１２８】
肺疾患の治療または予防
ピリジル置換ポルフィリン化合物は、肺疾患の治療または予防に用いられ得る。一実施形態において、肺疾患は、嚢胞性線維症、高酸素肺傷害、肺気腫、または成人呼吸窮迫症候群である。
【０１２９】
高酸素症の治療または予防
ピリジル置換ポルフィリン化合物は、高酸素症の治療または予防に用いられ得る。一実施形態において、高酸素症に起因する傷害は、高酸素誘発眼傷害または高酸素誘発肺傷害である。
【０１３０】
神経変性の治療または予防
ピリジル置換ポルフィリン化合物は、神経変性の治療または予防に用いられ得る。一実施形態において、神経変性は、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、または筋萎縮性側策硬化症である。
【０１３１】
肝臓疾患の治療または予防。
ピリジル置換ポルフィリン化合物は、肝臓疾患の治療または予防に用いられ得る。一実施形態において、肝臓疾患は、肝炎、肝不全、または薬剤誘発性肝傷害である。
【０１３２】
心臓麻痺中の心筋傷害に対する対象の心臓の保護
一実施形態において、本発明は、有効量の心臓麻痺誘発剤およびピリジル置換ポルフィリン化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、心臓麻痺の誘発方法を提供する。本発明に有用な心臓麻痺誘発剤は、塩化カリウム、プロカイン、リドカイン、ノボカイン、ブピバカイン、ニコランジル、ピナシジル（ｐｉｎａｃｉｄｉｌ）、ハロタン（ｈａｌｏｔｈａｎｅ）、セント・トーマス液、フレメス（Ｆｒｅｍｅｓ）溶液、２，３−ブタンジオンモノオキシム、またはエスモロールを含むが、これらに限定されるものではない。
【０１３３】
一実施形態において、心臓麻痺誘発剤はリドカインである。
一実施形態において、心臓麻痺誘発剤とピリジル置換ポルフィリン化合物とは、同じ組成物中に存在する。心臓麻痺を誘発する本方法は、心臓麻痺の間に起きる心筋損傷の発生を予防または最小にするのに有用である。
【０１３４】
さらに他の実施形態において、本発明は、心臓麻痺の間に起きる心筋傷害に対して対象の心臓を保護する方法を提供し、この方法は、有効量の
（ａ）心臓麻痺誘発剤、および
（ｂ）ピリジル置換ポルフィリン化合物
を、それを必要とする動物に投与する工程を含む。
【０１３５】
一実施形態において、ピリジル置換ポルフィリン化合物の投与の前に心臓麻痺誘発剤が投与される。
一実施形態において、心臓麻痺誘発剤の投与の前にピリジル置換ポルフィリン化合物が投与される。
【０１３６】
さらに他の実施形態において、心臓麻痺誘発剤とピリジル置換ポルフィリン化合物とが同時に投与される。
他の実施形態において、心臓麻痺誘発剤とピリジル置換ポルフィリン化合物とは、心臓麻痺誘発剤がその心臓麻痺作用を発揮する間に、ピリジル置換ポルフィリン化合物がその心筋損傷に対する保護の予防作用を発揮するように投与される。
【０１３７】
炎症状態の治療または予防
ピリジル置換ポルフィリン化合物は、炎症状態の治療または予防に用いられ得る。炎症状態は、体組織の炎症があるところに発生することができる。ピリジル置換ポルフィリン化合物を用いて治療可能な、または予防可能な炎症状態の例は、移植拒絶、関節炎、リューマチ関節炎、骨関節症、および骨吸収に伴う骨疾患などの関節の慢性炎症性障害、回腸炎、潰瘍性結腸炎、バレット症候群、およびクローン病などの炎症性腸疾患、喘息、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、および慢性閉塞気道疾患などの炎症性肺障害、角膜ジストロフィー、テラコーマ、オンコセルカ症、ぶどう膜炎、交感神経性眼炎、および眼内炎などの眼の炎症性障害、歯肉炎、および歯周炎などの歯肉の慢性炎症性障害、結核、ハンセン病、尿毒合併症、糸球体腎炎、およびネフローゼなどの腎臓の炎症性疾患、硬化性皮膚炎、乾癬、および湿疹などの皮膚の炎症性障害、神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連神経変性症、およびアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側策硬化症、およびウィルス性または自己免疫性脳炎などの中枢神経系の炎症性疾患、真性糖尿病、免疫複合体血管炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）などの自己免疫性疾患、心筋症、虚血性心疾患、コレステロール過剰血症、およびアテローム性動脈硬化症などの心臓の炎症性疾患、ならびに、子癇前症、慢性肝臓傷害、脳および脊髄外傷、および癌などの様々な疾患から起因する炎症を含むが、これらに限定されるものではない。また、ピリジル置換ポルフィリン化合物は、炎症状態の進行を治療または予防し、および／または炎症状態の症状を低減するのに用いられ得る。一実施形態において、ピリジル置換ポルフィリン化合物は、炎症状態に伴う苦痛を治療または予防するのに用いられ得る。
【０１３８】
ピリジル置換ポルフィリン化合物の有効量を投与することによって治療可能な、または予防可能な炎症状態は、身体全身の炎症とすることができる。全身的な炎症の例は、グラム陽性またはグラム陰性のショック、敗血症、敗血症ショック、出血性または過敏症性ショック、（ＳＩＲＳ）、またはＩＬ−２、インターフェロン−γ、またはＧＭ−ＣＳＦなどの炎症誘発性サイトカインに反応する癌化学療法誘発のショックを含むが、これらに限定されるものではない。
【０１３９】
一実施形態において、炎症状態は、循環性ショック、敗血症、全身炎症反応症候群、出血性ショック、心臓発作ショック、またはＩＬ−２などの抗癌免疫療法によって誘発される全身性炎症である。
【０１４０】
一実施形態において、ピリジル置換ポルフィリン化合物は、炎症性皮膚疾患の治療または予防に用いられ得る。一実施形態において、炎症性皮膚疾患は、接触皮膚炎、紅斑、または乾癬である。
【０１４１】
一実施形態において、炎症状態は反応性種に曝露された細胞または組織で生じる。
再灌流傷害の治療または予防。
再灌流傷害は、有効量のピリジル置換ポルフィリン化合物の投与によって治療または予防され得る。再灌流傷害は、心筋梗塞、卒中などの自然発生的発症に続いて、または血管中の血流が意図的に、もしくは意図せずに閉鎖される手術手順中に起きることがある。
【０１４２】
有効量のピリジル置換ポルフィリン化合物の投与によって治療または予防され得る再灌流傷害は、腸管再灌流傷害、卒中（ｓｔｒｏｋｅ）、神経外傷、神経傷害、心筋梗塞、および心肺バイパス手術、臓器移植手術、胸腹部動脈瘤再建手術、頚動脈内膜切除手術、または出血性ショックに起因する再灌流傷害を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１４３】
一実施形態において、再灌流傷害は、心肺バイパス手術、胸腹部動脈瘤再建手術、頚動脈内膜切除手術、または出血性ショックに起因する。
一実施形態において、ピリジル置換ポルフィリン化合物は心筋再灌流の間に投与される。一実施形態において、再灌流は心肺バイパスに起因する。他の実施形態において、再灌流は心筋梗塞傷害を招く。
【０１４４】
一実施形態において、再灌流傷害は手術、特に臓器移植手術に起因する再酸素化傷害である。
一実施形態において、臓器移植は心臓移植または腎臓移植である。
【０１４５】
他の実施形態において、臓器移植は心臓移植、腎臓移植、肝臓移植、または肺移植である。
一実施形態において、再灌流傷害は反応性種に曝露された細胞または組織で生じる。
【０１４６】
虚血状態の治療または予防
虚血状態は、有効量のピリジル置換ポルフィリン化合物の投与によって治療または予防され得る。
【０１４７】
有効量のピリジル置換ポルフィリン化合物の投与によって治療または予防され得る虚血状態は、安定狭心症、不安定狭心症、心筋虚血、肝臓虚血症、腸間膜動脈虚血症、腸管虚血症、重症虚血肢（ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｌｉｍｂ  ｉｓｃｈｅｍｉａ）、慢性重症虚血肢、脳虚血、急性心臓虚血症、および卒中または脳虚血などの中枢神経系の虚血性疾患を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１４８】
一実施形態において、虚血状態は心筋虚血、安定狭心症、不安定狭心症、卒中、虚血性心疾患または脳虚血である。
一実施形態において、虚血状態は反応性種に曝露された細胞または組織で生じる。
【０１４９】
心血管疾患の治療または予防
心血管疾患は、有効量のピリジル置換ポルフィリン化合物の投与によって治療または予防され得る。
【０１５０】
有効量のピリジル置換ポルフィリン化合物の投与によって治療または予防され得る心血管疾患は、慢性心臓障害、アテローム性動脈硬化症、充血性心臓障害、循環性ショック、心筋症、心臓移植、心筋梗塞、および心房細動、上室性頻拍症、心房粗動、および発作性心房頻拍症などの心臓不整脈を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１５１】
一実施形態において、心血管疾患は、心臓不整脈、充血性心臓障害、循環性ショックま
たは心筋症である。
他の実施形態において、心臓不整脈は心房細動、上室性頻拍症、心房粗動、または発作性心房頻拍症である。
【０１５２】
一実施形態において、心血管疾患は心不全である。
他の実施形態において、心血管疾患は、バルーン誘発性血管傷害、冠動脈ステント、アテローム性動脈硬化、または再狭窄である。
【０１５３】
他の実施形態において、心血管疾患は、急性心不全、慢性心不全、虚血性心不全、薬剤誘発性心不全、特発性心不全、アルコール性心不全、または心臓不整脈である。
一実施形態において、心血管疾患は反応性種に曝露された細胞または組織で生じる。
【０１５４】
糖尿病または糖尿病合併症の治療または予防
糖尿病または糖尿病合併症は、有効量のピリジル置換ポルフィリン化合物の投与によって治療または予防され得る。
【０１５５】
有効量のピリジル置換ポルフィリン化合物の投与によって治療または予防され得る糖尿病の型は、Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病）、ＩＩ型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病）、妊娠期間糖尿病、インスリン異常症、膵臓疾患から起因する糖尿病、他の内分泌疾患から起因する糖尿病（クッシング症候群、先端巨大症、好クロム性細胞腫、グルカゴノーマ、第一期アルドステロン症またはソマトスタチン産生腫瘍（ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎｏｍａ））、Ａ型インスリン抵抗性症候群、Ｂ型インスリン抵抗性症候群、脂肪増多性糖尿病、およびβ細胞トキシンによって誘発された糖尿病を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１５６】
また、ピリジル置換ポルフィリン化合物は、糖尿病合併症の治療または予防に用いられ得る。有効量のピリジル置換ポルフィリン化合物の投与によって治療または予防され得る糖尿病合併症の例は、糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、腎障害（ミクロアルミンウレア（ｍｉｃｒｏａｌｕｍｉｎｕｒｉａ）および進行性糖尿病腎障害など）、多発神経炎、足の壊疽、アテローム性動脈硬化疾患、末梢動脈疾患、非ケトン症性高血糖高浸透圧昏睡、単神経障害、自律神経障害、皮膚または粘液膜合併症（感染症、脛斑点（ｓｈｉｎ  ｓｐｏｔ）、カンジダ感染症または糖尿病性脂肪性類壊死（ｎｅｃｒｏｂｉｏｓｉｓ  ｌｉｐｏｉｄｉｃａ  ｄｉａｂｅｔｉｃｏｒｕｍｏｂｅｓｉｔｙ）、末梢血管疾患、高脂血症、高血圧、インスリン抵抗性症候群、冠状動脈疾患、糖尿病性神経障害、単神経障害、足の潰瘍、関節疾患、菌感染症、バクテリア感染症、神経障害、脈管障害、心筋症、および勃起機能不全を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１５７】
癌化学療法の副作用の治療または予防
癌化学療法の副作用は、有効量のピリジル置換ポルフィリン化合物の投与によって治療または予防され得る。
【０１５８】
癌化学療法の副作用は、悪心、嘔吐、脱毛、骨髄抑制、食欲不振、神経障害、頭痛、苦痛、乾燥口腔、口腔痛、骨髄抑制、高色素沈着、皮膚発疹、体液鬱滞、下痢、心臓毒性、過敏症、発熱および悪寒、白血球減少、血小板減少、嗜眠、腎毒性、内耳神経毒性、ほてり、高血糖症、腎臓炎を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１５９】
一実施形態において、癌化学療法は白金系抗腫瘍剤を投与する工程を含む。したがって、本発明は、それを必要とする対象に有効量のピリジル置換ポルフィリン化合物を投与する工程を含む、白金系抗腫瘍剤の投与に起因する副作用を治療または予防する方法を含む。白金系抗腫瘍剤の投与に起因する副作用は上述の癌化学療法の副作用である。いくつか
の実施形態において、白金系抗腫瘍剤は、シスプラチン、カーボプラチン、アロプラチン、およびオキサリプラチンを含むが、これらに限定されるものではない。
【０１６０】
一実施形態において、癌化学療法はドキソルビシンを投与する工程を含む。
特定の実施形態において、ピリジル置換ポルフィリン化合物は、ドクソルビシンの副作用の治療または予防を必要とする対象に投与される。
【０１６１】
他の実施形態において、ピリジル置換ポルフィリン化合物は、シスプラチンの副作用の治療または予防を必要とする対象に投与される。
放射線誘発傷害の治療または予防
放射線誘発傷害は、対象に有効量のピリジル置換ポルフィリン化合物を投与することによって治療または予防され得る。
【０１６２】
本方法を用いて治療または予防され得る放射線誘発傷害は、大脳症候群などの急性放射線症候群、胃腸症候群、造血症候群、急性放射線宿酔、肺線維症、放射線直腸炎、神経障害、悪心、嘔吐、脱毛症、苦痛、頭痛、食道狭窄、胃潰瘍、放射線肺炎、および心筋症を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１６３】
一実施形態において、放射線誘発傷害の治療は、放射線曝露後の対象の生存期間の延長を含む。
他の実施形態において、死亡は本発明によって予防可能な放射線誘発傷害の一例である。
【０１６４】
ピリジル置換ポルフィリン化合物は、治療放射線投与中の立会人の健康な組織を放射線誘発傷害から保護するためにも有用である。
放射線誘発傷害は、原子爆弾、中性子爆弾または「きたない爆弾」などの核爆弾、原子力発電所、原子力潜水艦、または核廃棄物処理場などの産業放射線源、ｘ線、ＣＴスキャン、外部放射線療法、内部放射線療法（例えば、癌治療に用いられる放射性「種」の移植）などの診断または治療医学または歯学応用を非制限的に含む多くの放射線源からのイオン化放射線に対象を曝露することによって起こり得る。傷害は、事故、戦争またはテロリズムの行為、家庭または作業場での曝露蓄積、または医学的診断または治療中の意図的な曝露に起因することがあろう。
【０１６５】
一実施形態において、傷害は核武器からの放射線によって誘発される。
他の実施形態において、傷害は原子力発電所からの放射線によって誘発される。
さらに他の実施形態において、傷害は、対象が放射線によらない障害の治療のために受けている放射線療法からの放射線によって誘発される。
【０１６６】
さらに他の実施形態において、障害は対象が癌治療のために受けている放射線療法からの放射線によって誘発される。
一実施形態において、障害は対象が摂取した放射性材料からの放射線によって誘発される。
【０１６７】
一実施形態において、放射線誘発傷害は反応性種に曝露された細胞または組織中に起きる。
癌の治療および予防
本発明は、有効量のピリジル置換ポルフィリン化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む癌を治療または予防する方法を包含する。
【０１６８】
ピリジル置換ポルフィリン化合物を用いて治療可能または予防可能な癌の例には、これ
らに限定されるものではないが、以下の表１に開示の癌およびその転移が含まれる。
表１
限定されるものではないが、以下の固形腫瘍：
線維肉腫
粘液肉腫
脂肪肉腫
軟骨肉腫
骨原性肉腫
脊索腫
血管肉腫
内皮肉腫
リンパ管肉腫
リンパ管内皮肉腫
滑膜腫
中皮腫
ユーイング腫瘍
平滑筋肉腫
横紋筋肉腫
結腸直腸癌
結腸直腸癌
腎癌
膵癌
骨肉腫
乳癌
卵巣癌
前立腺癌
食道癌
胃癌
口腔癌
鼻腔癌
咽喉癌
扁平上皮細胞癌
基底細胞癌
腺癌
汗腺癌
脂腺癌
乳頭癌
乳頭腺癌
嚢胞腺癌
髄様癌
気管支癌
腎細胞癌
肝癌
胆管癌
絨毛癌
精上皮腫
胎生期癌
ウィルムス腫瘍
子宮頚癌
子宮癌
精巣癌
小細胞肺癌
膀胱癌
肺癌
上皮性腫瘍
神経膠腫
多形性膠芽腫
星状細胞腫
髄芽細胞腫
頭蓋咽頭腫
上衣細胞腫
松果体腫
血管芽細胞腫
聴神経腫
乏突起膠腫
髄膜腫
皮膚癌
メラノーマ
神経芽細胞腫
網膜芽細胞腫
限定されるものではないが、以下の血液感染性の癌：
急性リンパ性白血病（「ＡＬＬ」）
急性Ｂ細胞リンパ球性白血病
急性Ｔ細胞リンパ球性白血病
急性骨髄芽球性白血病（「ＡＭＬ」）
急性前骨髄球性白血病（「ＡＰＬ」）
急性単芽球性白血病
急性赤白血病
急性巨核芽球性白血病
急性骨髄単球性白血病
急性非リンパ性白血病
急性未分化白血病
慢性骨髄性白血病（「ＣＭＬ」）
慢性リンパ球性白血病（「ＣＬＬ」）
ヘアリー細胞白血病
多発性骨髄腫
急性および慢性白血病：
リンパ芽球性
骨髄性
リンパ球性
骨髄性白血病
リンパ腫：
ホジキン病
非ホジキンリンパ腫
多発性骨髄腫
ヴァルデンストレームマクログロブリン血症
重鎖病
真性赤血球増加症
一実施形態では、この癌は膵癌、結腸直腸癌、中皮腫、癌性胸水、腹膜癌腫症、腹膜肉腫、腎細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、精巣癌、膀胱癌、乳癌、頭頚部癌、または卵
巣癌である。
【０１６９】
さらに他の実施形態では、治療を要する対象は以前に癌治療を受けている。そのような過去の治療には、これらに限定されるものではないが、以前の化学療法、放射線療法、外科手術、または癌ワクチンなどの免疫療法が挙げられる。
【０１７０】
ピリジル置換ポルフィリン化合物は、ウイルスによって引き起こされる癌の予防または治療にも有用である。例えば、ヒト乳頭腫ウイルスは子宮頚癌を引き起こす可能性があり（例えば、ヘルナンデス−アビラら（Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ−Ａｖｉｌａ  ｅｔ  ａｌ．）、Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９７年）２８：２６５〜２７１ページを参照）、エプスタイン・バー・ウイルス（ＥＢＶ）はリンパ腫を引き起こす可能性があり（例えば、ヘルマンら（Ｈｅｒｒｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ（２００３年）１９９（２）：１４０〜１４５ページを参照）、Ｂ型またはＣ型肝炎ウイルスは肝癌を引き起こす可能性があり（例えば、エル−セラグ（Ｅｌ−Ｓｅｒａｇ）、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ（２００２年）３５（５  Ｓｕｐｐｌ２）：Ｓ７２〜７８ページを参照）、ヒトＴ細胞白血病ウイルス（ＨＴＬＶ）−ＩはＴ細胞白血病を引き起こす可能性があり（例えば、モルトロイら（Ｍｏｒｔｒｅｕｘ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｌｅｕｋｅｍｉａ（２００３年）１７（１）：２６〜３８ページを参照））、ヒト・ヘルペスウイルス−８感染症はカポジ肉腫を引き起こす可能性があり（例えば、カドウら（Ｋａｄｏｗ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ（２００２年）３（１１）：１５７４〜１５７９ページを参照）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症は免疫不全の結果として癌発生の原因となる（例えば、ダル・マソら（Ｄａｌ  Ｍａｓｏ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ（２００３年）４（２）：１１０〜１１９ページ参照）。
【０１７１】
ピリジル置換ポルフィリン化合物は、これらに限定されるものではないが、表１に記載の癌を含む癌の進行を予防するのに投与することもできる。このような予防的使用は、過形成、化生または最も特定的には異形成を含む非腫瘍細胞の増殖が生じた場合に（このような異常な成長状態に関しては、ロビンズとアンゲル（Ｒｏｂｂｉｎｓ  ａｎｄ  Ａｎｇｅｌｌ）、Ｂａｓｉｃ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、６８〜７９ページ（第２版、１９７６年）を参照）、新生組織形成または癌への進行に先行することが知られているか、または疑われる状態において適応とされる。過形成とは構造または機能に著しい変化を及ぼすことなく組織または器官における細胞数の増加を伴う制御された細胞増殖の一形態である。例えば、子宮内膜増殖症は子宮内膜癌に先行することが多く、前癌性結腸ポリープは癌性病変に転換することが多い。化生とはあるタイプの成熟細胞または完全に分化した細胞が別のタイプの成熟細胞と置き換わる制御された細胞増殖の一形態である。化生は上皮細胞または結合組織細胞において発生し得る。典型的な化生は多少障害のある化生上皮を伴う。異形成は多くの場合、癌の徴候であり、主として上皮に認められ、これは非腫瘍性細胞増殖の最も障害のある形態であり、個々の細胞の均一性および細胞の構造的配向の損失を伴う。異型細胞は多くの場合、異常に大きく、濃染される細胞核を有し、多形態性を呈する。特徴的なのは、異形成は慢性的な刺激または炎症が存在する場所に発生し、頚部、気道、口腔、および胆嚢に見られることが多い。
【０１７２】
あるいは、または過形成、化生または異形成として特徴付けられるような異常な細胞増殖の存在以外に、ｉｎ  ｖｉｖｏで見られるかまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏで見られる、転換形質の１つ以上の特性または悪性表現型の１つ以上の特性が存在することは、ピリジル置換ポルフィリン化合物の予防的／治療的投与が好ましいことを示唆することができる。転換形質のそのような特性には、形態の変化、細胞基質接着の緩み、接触阻害の低下、足場依存性の低下、プロテアーゼ放出、糖輸送の増加、血清要求量の減少、胎児性抗原の発現、２５０，０００ダルトンの細胞表面タンパク質の消失が挙げられる（転換形質または悪
性表現型に関連する特性については同上の８４〜９０ページも参照されたい）。
【０１７３】
具体的な一実施形態では、上皮の外観的に良性の過形成病変または異形成病変である白斑症あるいは上皮内癌であるボーエン病は、本発明によって治療または予防され得る前腫瘍性病変である。
【０１７４】
他の実施形態では、線維嚢胞性疾患（例えば、嚢胞性過形成、乳腺異形成、特に腺症（良性の上皮過形成））は、本発明によって治療または予防され得る。
他の実施形態では、以下の悪性腫瘍の素因の１つまたは複数を有する対象の癌は、有効量のピリジル置換ポルフィリン化合物を投与することによって治療され得る：悪性腫瘍に関連する染色体転座、例えば、慢性骨髄性白血病についてはフィラデルフィア染色体または濾胞性リンパ腫についてはｔ（１４；１８）；家族性ポリープ病またはガードナー症候群；良性単クローン性免疫グロブリン血症；例えば、家族性結腸ポリポーシス、ガードナー症候群、遺伝性外骨腫症、多内分泌腺腫症、アミロイド産生および褐色細胞腫を伴う甲状腺髄様癌、ポイツ・ジェガース症候群、多発性神経線維腫の神経線維腫症、網膜芽細胞腫、頚動脈球腫瘍、皮膚黒色腫、眼球内黒色腫、色素性乾皮症、毛細血管拡張性運動失調症、チェディアック・東症候群、色素欠乏症、ファンコニ貧血、およびブルーム症候群（ロビンズとアンゲル（Ｒｏｂｂｉｎｓ  ａｎｄ  Ａｎｇｅｌｌ）、Ｂａｓｉｃ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、１１２〜１１２ページ（第２版、１９７６年）を参照）の、メンデル性（遺伝性）遺伝パターンを示す癌または前癌性疾患を有する者との一等親の親族関係；および発癌性物質への曝露、例えば、喫煙、ならびにある種の化学物質の吸入または接触。
【０１７５】
別の具体的な実施形態では、ピリジル置換ポルフィリン化合物をヒト対象に投与して、乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、または子宮頚癌の進行を予防することができる。
本発明の治療的／予防的投与および組成物
ピリジル置換ポルフィリン化合物の活性のために、ピリジル置換ポルフィリン化合物は、有利には動物薬およびヒト医薬において有用である。上記のように、ピリジル置換ポルフィリン化合物は、それを必要とする対象のある状態を治療または予防するのに有用である。
【０１７６】
対象に投与される場合、ピリジル置換ポルフィリン化合物は生理学的に許容可能な担体または賦形剤を含む、ある成分の組成物として投与され得る。ピリジル置換ポルフィリン化合物を含む本組成物は経口投与され得る。本発明のピリジル置換ポルフィリン化合物は、他の任意の便宜的な経路で、例えば、注入またはボーラス注入により、上皮層または皮膚粘膜層（例えば、口腔粘膜、直腸粘膜、および腸粘膜）を介した吸収によって投与される可能であり、別の生理活性物質と併用して投与され得る。投与は全身的または局所的であり得る。リポソームカプセル化、微粒子、マイクロカプセル、カプセルなどの種々の送達系が知られており、投与され得る。
【０１７７】
投与方法には、これらに限定されるものではないが、皮内投与、筋内投与、腹腔内投与、静脈内投与、眼内投与、皮下投与、経鼻投与、硬膜外投与、経口投与、舌下投与、脳内投与、膣内投与、経皮投与、直腸投与、吸入投与、または耳、鼻、眼または皮膚への局所投与が挙げられる。いくつかの場合には、投与の結果、ピリジル置換ポルフィリン化合物が血流へと放出される。投与形態は実施者の裁量に委ねられ得る。
【０１７８】
一実施形態では、ピリジル置換ポルフィリン化合物は経口投与される。
他の実施形態では、ピリジル置換ポルフィリン化合物を局所投与することが望ましい可能性がある。これは、例えば、これらに限定されるものではないが、外科手術後の創傷ドレッシングに関連して、外科手術中の局所注入、局所適用によって、注射によって、カテーテルを用いて、座薬または浣腸によって、あるいはインプラントによって達成すること
が可能である。前記インプラントは、シラスティック・メンブレンなどの膜または線維といった多孔性、非多孔性またはゲル状の物質である。
【０１７９】
ある実施形態では、脳室内注射、髄腔内注射および硬膜外注射、および浣腸などの任意の適した経路によって、ピリジル置換ポルフィリン化合物を中枢神経系または胃腸管に導入することが望ましい可能性がある。脳室内注射は例えばオマヤ・レザバーなどのレザバーに取り付けられた脳室内カテーテルによって容易に行われ得る。
【０１８０】
例えば、噴霧器の吸入器、エアロゾル化剤を用いた製剤によって、または過フッ化炭化水素中の灌流によって、肺界面活性合成物質によって、肺内投与を用いることもできる。ある実施形態では、ピリジル置換ポルフィリン化合物は、従来の結合剤およびトリグリセリドなどの賦形剤を用いて座薬として製剤することが可能である。
【０１８１】
他の実施形態では、ピリジル置換ポルフィリン化合物は、小嚢、特にリポソームとして送達され得る（ランガー（Ｌａｎｇｅｒ）、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７〜１５３３ページ（１９９０年）およびトリート・オア・プリベントら（Ｔｒｅａｔ  ｏｒ  ｐｒｅｖｅｎｔ  ｅｔ．ａｌ．）、Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  ３１７〜３２７ページおよび３５３〜３６５ページ（１９８９年）を参照）。
【０１８２】
さらに他の実施形態では、ピリジル置換ポルフィリン化合物は、放出制御系および持続放出系として送達され得る（例えば、グッドソン（Ｇｏｏｄｓｏｎ）、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、ｓｕｐｒａ、第２巻１１５〜１３８ページ（１９８４年）を参照）。ランガー（Ｌａｎｇｅｒ）、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９、１５２７〜１５３３ページ（１９９０年）によるレビューで考察された他の放出制御系または持続放出系が用いられ得る。一実施形態では、ポンプが用いられ得る（ランガー（Ｌａｎｇｅｒ）、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９、１５２７〜１５３３ページ（１９９０年））；セフトン（Ｓｅｆｔｏｎ）、ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ  Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１（１９８７年）；ブッフワルドら（Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ）、Ｓｕｒｇｅｒｙ  ８８：５０７（１９８０年）；およびサウデックら（Ｓａｕｄｅｋ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ  Ｍｅｄ．３２１：５７４（１９８９年）。他の実施形態では、高分子材料が用いられ得る（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ（ランガーとワイズ編集（Ｌａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｗｉｓｅ  ｅｄｓ．）、１９７４年；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ
Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ、Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ
Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ（スモレンとボール編集（Ｓｍｏｌｅｎ  ａｎｄ  Ｂａｌｌ  ｅｄｓ．）１９８４年）；レンジャーとペパス（Ｒａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｐｅｐｐａｓ）、Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２：６１（１９８３年）；レビーら（Ｌｅｖｙ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２８：１９０（１９３５年）；デュアリングら（Ｄｕｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）Ａｎｎ．Ｎｅｕｒａｌ．２５：３５１（１９８９年）；およびハワードら（Ｈｏｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５（１９８９年）を参照）
さらに他の実施形態では、放出制御系または持続放出系は、ピリジル置換ポルフィリン化合物の標的近傍、例えば、脊柱、脳、皮膚、肺、甲状腺、結腸または胃腸管に設置され得ることから、全身投与のある部分のみしか必要としない。
【０１８３】
本発明の組成物は、場合によっては、対象への適した投与のための形態を提供するように、適した量の薬学的に許容可能な賦形剤を含むことができる。
そのような医薬品賦形剤は、水またはピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油等の石油、動物、野菜または合成起源のものなどの油などの液体であり得る。医薬品賦形剤は生食水
、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉糊、滑石、ケラチン、コロイダル・シリカ、尿素等であり得る。さらに、助剤、安定化剤、増粘剤、潤滑剤、および着色剤を用いることが可能である。一実施形態では、この薬学的に許容可能な賦形剤は、対象に投与されるときに無菌性である。ピリジル置換ポルフィリン化合物が静脈内投与される際には、水は特に有用な賦形剤である。特に注射剤用の液体賦形剤として、食塩水ならびにブドウ糖水溶液およびグリセリン水溶液を用いることもできる。適した医薬品賦形剤には、デンプン、ブドウ糖、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、滑石、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール等も含まれる。必要に応じて、本組成物は少量の湿潤剤または乳化剤、あるいはｐＨ緩衝剤を含むことも可能である。
【０１８４】
本組成物は溶液、懸濁液、エマルジョン、タブレット、ピル、ペレット、カプセル、液体含有カプセル、粉末、持続放出製剤、座薬、エマルジョン、エアロゾル、スプレー、懸濁液の形態、または使用に適した他の任意の形態を取ることができる。一実施形態では、本組成物はカプセル形態である（米国特許第５６９８１５５号明細書参照）。医薬品賦形剤の他の適した例は、本願に援用したレミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）のＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１４４７〜１６７６ページ（アルフォンソ  アール（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．）、ゲナロ（Ｇｅｎｎａｒｏ）編集、第１９版、１９９５年）に記載されている。
【０１８５】
一実施形態では、ピリジル置換ポルフィリン化合物は、ヒトへの経口投与に適合された組成物として一般的な手順に従って製剤される。経口送達用の組成物は、例えば、タブレット、トローチ剤、水性または油性懸濁液、顆粒、粉末、エマルジョン、カプセル、シロップ剤、またはエリキシル剤であり得る。経口投与される組成物は薬学的に口当たりの良い製剤にするために、一種以上の薬剤、例えば、果糖、アスパルテームまたはサッカリンなどの甘味剤；ペパーミント、ウィンターグリーン油またはサクランボなどの香料添加剤；着色剤；および保存剤を含むことができる。また、タブレットまたはピル形態では、本組成物は、胃腸管において分解および吸収を遅らせて長期間にわたって持続作用をもたらすために、コーティングされ得る。ピリジル置換ポルフィリン化合物を動かす浸透活性を囲繞する選択性透過膜も、経口投与される組成物に適している。このような後者のプラットフォームでは、カプセルを取り囲む環境からの流体は、推進化合物によって吸収され、化合物は膨らんで薬剤または薬剤組成物を開口から移動させる。これらの送達プラットフォームは速放性製剤のプロフィールのスパイクとは対照的に、実質的にゼロ次の送達プロフィールを提供することができる。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールなどの持続放出物質が使用されてもよい。経口用組成物にはマンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、および炭酸マグネシウムなどの標準的な賦形剤を含むことができる。一実施形態では、賦形剤は医薬品等級である。
【０１８６】
他の実施形態では、ピリジル置換ポルフィリン化合物は静脈内投与用に製剤され得る。典型的には、静脈内投与用の組成物は無菌の等張性水性緩衝液を含む。必要に応じて、組成物は可溶化剤を含むこともできる。静脈内投与用の組成物は場合によっては、注入部位の痛みを緩和するためにリグノカインなどの局所麻酔薬を含むこともできる。一般に、成分は別個にまたは単一用量形態として一緒に混合されたものとして、例えば、活性剤の量を示すアンプルあるいは小容器として気密封止された容器に入れた凍結乾燥粉末または無水濃縮物として供給される。ピリジル置換ポルフィリン化合物を注入によって投与する場合、例えば、無菌の医薬品等級の水または生食水を入れた輸液ボトルを用いてそれらを分注することができる。ピリジル置換ポルフィリン化合物を注射によって投与する場合、投与前に内容物が混合されるように、注射用の滅菌水または生食水のアンプルを提供することが可能である。
【０１８７】
ピリジル置換ポルフィリン化合物は、制御放出手段または持続放出手段によって、あるいは当業者に周知である送達デバイスによって投与され得る。これらに限定されるものではないが、例としては、米国特許第３８４５７７０号明細書；第３９１６８９９号明細書；第３５３６８０９号明細書；第３５９８１２３号明細書；第４００８７１９号明細書；第５６７４５３３号明細書；第５０５９５９５号明細書；第５５９１７６７号明細書；第５１２０５４８号明細書；第５０７３５４３号明細書；第５６３９４７６号明細書；第５３５４５５６号明細書；および第５７３３５５６号明細書に開示されているものが挙げられ、これらの各々を本願に援用した。このような投与形態を用いれば、所望の放出特性プロファイルを種々の比率で提供するように、例えばヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマー・マトリクス、ゲル、透過膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、マイクロスフェア、またはこれらの組合せを用いた１つ以上の活性成分の制御放出または持続放出を行うことが可能である。本願に記載したものを含む当業者に知られている適した放出制御製剤および持続放出製剤は、本発明の活性成分ととともに使用するために容易選択することができる。したがって、本発明はこれらに限定されるものではないが、放出制御および持続放出に適合されたタブレット、カプセル、ジェルキャップおよびカプレットなどの経口投与に適した単一の単位投与形態を包含する。
【０１８８】
一実施形態では、放出制御組成物または持続放出組成物は、最短時間である状態を治療または予防するための最少量のピリジル置換ポルフィリン化合物を含む。放出制御組成物または持続放出組成物の利点には、薬剤の活性が長期にわたること、投与頻度を抑えられること、および対象のコンプライアンスが上がることが挙げられる。加えて、放出制御組成物または持続放出組成物は、作用の発現の時間またはピリジル置換ポルフィリン化合物の血中濃度などの他の特性に有利に影響を及ぼすことができ、ひいては有害な副作用の発生を低減することが可能である。
【０１８９】
放出制御組成物または持続放出組成物は、所望の治療効果または予防効果を迅速に生み出すある量のピリジル置換ポルフィリン化合物を最初に放出するとともに、徐々に、かつ継続的に他の量のピリジル置換ポルフィリン化合物を放出して長期間にわたってこのレベルの治療効果または予防効果を維持することが可能である。体内でピリジル置換ポルフィリン化合物の一定の濃度を維持するために、ピリジル置換ポルフィリン化合物は、代謝されて体から排泄されるピリジル置換ポルフィリン化合物の量を元に戻す速度で、投与形態から放出され得る。活性成分の放出制御または持続放出は、これらに限定されるものではないが、ｐＨの変動、温度の変化、酵素の濃度または利用可能性、水の濃度または利用可能性、あるいは他の生理学的条件または生理学的化合物を含む種々の条件によって促進され得る。
【０１９０】
ある状態の治療または予防に効果的なピリジル置換ポルフィリン化合物の量は、標準的な臨床技術によって決定され得る。さらに、場合によってはｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ
ｖｉｖｏ試験を用いて、最適な投与量範囲を特定することが可能である。使用される正確な投与量は、投与経路、放射線への対象の曝露の時間、対象が曝露される放射線量、または治療または予防する状態の重篤度にも左右され得る。しかし、適した有効量は約４時間毎に約１０μｇ〜約５ｇであるが、典型的には４時間毎に５００ｍｇ以下である。一実施形態では、有効量は４時間毎に、約０．０１ｍｇ、０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１ｇ、約１．２ｇ、約１．４ｇ、約１．６ｇ、約１．８ｇ、約２．０ｇ、約２．２ｇ、約２．４ｇ、約２．６ｇ、約２．８ｇ、約３．０ｇ、約３．２ｇ、約３．４ｇ、約３．６ｇ、約３．８ｇ、約４．０ｇ、約４．２ｇ、約４．４ｇ、約４．６ｇ、約４．８ｇおよび約５．０ｇである。等価用量は、これらに限定されるものではないが約２時間毎、約６時間毎、約８時間毎、約１２時間毎、
約２４時間毎、約３６時間毎、約４８時間毎、約７２時間毎、約１週間毎、約２週間毎、約３週間毎、約毎月毎、および約２カ月毎などの種々の時間間隔にわたって投与されてもよい。本願に記載の有効量は投与される総量を指す。すなわち、２種以上のピリジル置換ポルフィリン化合物を投与する場合、その有効量は投与する総量に相当する。
【０１９１】
放射線が誘発する治療の損傷を予防するためにピリジル置換ポルフィリン化合物を投与する場合、ピリジル置換ポルフィリン化合物は放射線曝露前の４８時間以内に投与され得る。投与は上記のような規則的な間隔で繰り返され得る。
【０１９２】
一実施形態では、ピリジル置換ポルフィリン化合物の初回投与量は、場合によってはそれ以後に規則的間隔で投与される反復用量で放射線に曝露される前に、約５分〜約１時間で投与される。
【０１９３】
ピリジル置換ポルフィリン化合物は、ヒトに使用される前にｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで所望の治療活性または予防活性を試験することが可能である。動物モデル系を用いて安全性および有効性を実証することができる。
【０１９４】
それを必要とする対象のある状態を治療または予防する本発明の方法は、ピリジル置換ポルフィリン化合物を投与中の対象に別の治療薬を投与することを含む。一実施形態では、他の治療薬は有効量で投与される。
【０１９５】
他の治療薬の有効量は当業者には周知である。しかし、他の治療薬の最適な有効量を決定することは、十分当業者の範囲にある。本発明の一実施形態では、別の治療薬を対象に投与する場合、ピリジル置換ポルフィリン化合物の有効量は、他の治療薬が投与されない場合のその有効量未満である。この場合、理論によって拘束されるものではないが、ピリジル置換ポルフィリン化合物および他の治療薬は相乗的に働いて、ある状態を治療または予防すると考えられる。
【０１９６】
他の治療薬は抗炎症薬でもよい。有用な抗炎症薬の例には、これらに限定されるものではないが、コルチゾール、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、６ａ−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾンおよびデキサメタゾンなどの副腎皮質ステロイド；およびアスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ジクロフェナク、ケトロラク、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、オキサプロジン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、ナブメトン、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトドラクおよびニメスリドなどの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が挙げられる。
【０１９７】
他の治療薬は抗糖尿病薬でもよい。有用な抗糖尿病薬の例には、これらに限定されるものではないが、グルカゴン；ソマトスタチン；ジアゾキシド；トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロロプロパミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジドおよびグリメピリドなどのスルホニル；レパグリニドおよびナテグリニドなどのインスリン分泌促進剤；メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニド；ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびトログリタゾンなどのチアゾリジンジオン；およびアカルボースおよびミグリトールなどのα−グルコシダーゼ阻害薬が挙げられる。
【０１９８】
他の治療薬は抗循環器疾患剤でもよい。抗循環器疾患剤の有用な例には、これらに限定されるものではないが、カルニチン；チアミン；アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、トロピカミド、ピレンゼピン、イプラトロピウム、チオトロピウムおよびトルテロジンなどのおよびムスカリン受容体拮抗薬が挙げられる。
【０１９９】
他の治療薬は免疫抑制剤でもよい。有用な免疫抑制剤の例には、副腎皮質ステロイド、カルシニューリン阻害剤、抗増殖剤、モノクローナル抗リンパ球抗体、ポリクローナル抗リンパ球抗体、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、シクロスポリン、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、シロリムス、ムロモナブ−ＣＤ３、インターロイキン２受容体拮抗薬、ダクリズマブ、ウマ抗胸腺細胞グロブリン、およびウサギ抗胸腺細胞グロブリンが挙げられる。一実施形態では、臓器移植から生じる再酸素化傷害を治療または予防する方法は免疫抑制剤を投与することをさらに含む。
【０２００】
他の治療薬は制吐剤でもよい。有用な制吐剤の例には、これらに限定されるものではないが、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ｂｉｅｔａｎａｕｔｉｎｅ、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール（ｍｅｔｈａｌｌａｔａｌ）、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル（ｏｘｙｐｅｒｎｄｙｌ）、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロンおよびこれらの混合物が挙げられる。
【０２０１】
他の治療薬は抗癌剤であり得る。ピリジル置換ポルフィリン化合物および他の抗癌剤は、相加的または相乗的に働き得る。ピリジル置換ポルフィリン化合物と別の抗癌剤との相乗的使用によって、より低用量の１つまたは複数のこれらの薬剤を使用することおよび／またはより低頻度でこれらの薬剤を癌対象に投与することが可能となる。より低用量のピリジル置換ポルフィリン化合物および／または追加の抗癌剤を利用できることおよび／または薬剤を少ない頻度で投与できることによって、癌治療においてこれらの薬剤の効果を低減させることなく、これらの薬剤を対象に投与することに伴う毒性を低減することが可能である。さらに、相乗効果の結果として、癌治療におけるこれらの薬剤の効果を改善することおよび／またはいずれかの薬剤単独の使用に伴う有害な副作用または望ましくない副作用を低減させることが可能となる。
【０２０２】
一実施形態では、ピリジル置換ポルフィリン化合物および抗癌剤は、そのような薬剤が癌治療のための単剤療法として使用されるときに典型的に利用される投与量で投与される際に、相乗的に働くことができる。他の実施形態では、ピリジル置換ポルフィリン化合物および抗癌剤は、そのような薬剤が癌治療のための単剤療法として使用されるときに典型的に利用される投与量未満の投与量で投与される際に、相乗的に働くことができる。
【０２０３】
一実施形態では、追加の抗癌剤は、これらに限定されるものではないが、表２に記載の薬剤でもよい。
表２
アルキル化剤
ナイトロジェン・マスタード類：      シクロホスファミド
イホスファミド
トロフォスファミド（Ｔｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）
クロラムブシル
ニトロソウレア類：                  カルムスチン（ＢＣＮＵ）
ロムスチン（ＣＣＮＵ）
アルキルスルホン酸類：              ブスルファン
トレオスルファン
トリアゼン：                        ダカルバジン
プラチナ含有錯体類：                シスプラチン
カルボプラチン
アロプラチン
オキサリプラチン
植物性アルカロイド
ビンカ・アルカロイド類：            ビンクリスチン
ビンブラスチン
ビンデシン
ビノレルビン
タキソイド類：                      パクリタキセル
ドセタキセル
ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤
エピポドフィリン類：                エトポシド
テニポシド
トポテカン
９−アミノカンプトセシン
カンプトセシン
クリスナトール
マイトマイシン類：                  マイトマイシンＣ
代謝拮抗剤
抗葉酸剤：
ＤＨＦＲ阻害剤：                    メトトレキサート
トリメトレキサート
ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤：      ミコフェノール酸
チアゾフリン
リバビリン
ＥＩＣＡＲ
リボヌクレオチド還元酵素阻害剤：    ヒドロキシウレア
デフェロキサミン
ピリミジン類似体：
ウラシル類似体：                    ５−フルオロウラシル
Ｆｌｕｏｘｕｒｉｄｉｎｅ
ドキシフルリジン
ラルチトレキセド
シトシン類似体：                    シタラビン（ａｒａ  Ｃ）
シトシンアラビノシド
フルダラビン
ゲムシタビン
カペシタビン
プリン類似薬：                      メルカプトプリン
チオグアニン
ＤＮＡ代謝拮抗剤：                  ３−ＨＰ
２’−デオキシ−５−フルオロウリジン
５−ＨＰ
α―ＴＧＤＲ
グリシン酸アフィジコリン
ａｒａ−Ｃ
５−アザ−２’−デオキシシチジン
β−ＴＧＤＲ
シクロシチジン
グアナゾール
イノシングリコジアルデヒド
マセベシン（ｍａｃｅｂｅｃｉｎ）ＩＩ
ピラゾロイミダゾール
ホルモン療法薬：
受容体拮抗薬：
抗エストロゲン剤：                  タモキシフェン
ラロキシフェン
メゲストロール
黄体形成ホルモン放出ホルモン作動薬：Ｇｏｓｃｒｃｌｉｎ
酢酸ロイプロリド
抗アンドロゲン類：                  フルタミド
ビカルタミド
レチノイド類／デルトイド（Ｄｅｌｔｏｉｄ）類
シスレチノイン酸
ビタミンＡ誘導体：                  オールトランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ−ＩＶ）
ビタミンＤ３類似体：                ＥＢ  １０８９
ＣＢ  １０９３
ＫＨ  １０６０
光線力学療法薬：                    Ｖｅｒｔｏｐｏｒｆｉｎ（ＢＰＤ−ＭＡ）
フタロシアニン
光線感作物質Ｐｃ４
デメトキシ−ハイポクレリンＡ
（２ＢＡ−２−ＤＭＨＡ）
サイトカイン類：                    インターフェロン−α
インターフェロン−β
インターフェロン−γ
腫瘍壊死因子
血管形成阻害剤：                    アンギオスタチン（プラスミノーゲン・フラグメント）
抗血管新生アンチトロンビンＩＩＩ
Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ
ＡＢＴ−６２７
Ｂａｙ  １２−９５６６
ベネフィン
Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ
ＢＭＳ−２７５２９１
軟骨由来阻害剤（ＣＤＩ）
ＣＡＩ
ＣＤ５９補体断片
ＣＥＰ−７０５５
Ｃｏｌ  ３
コンブレタスタチンＡ−４
エンドスタチン（コラーゲンＸＶＩＩＩ断片）
フィブロネクチン断片
Ｇｒｏ−ｂａｔａ
ハロフギノン
ヘパリナーゼ
ヘパリン六糖類断片
ＨＭＶ８３３
ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）
ＩＭ−８６２
インターフェロンα／β／γ
インターフェロン誘導タンパク質（ＩＰ−１０）
インターロイキン−１２
クリングル５（プラスミノーゲン断片）
マリマスタット
メタロプロテイナーゼ阻害剤
（ＴＩＭＰ）
２−メトキシエストラジオール
ＭＭＩ  ２７０（ＣＧＳ  ２７０２３Ａ）
ＭｏＡｂ  ＩＭＣ−ｌＣｌｌ
ネオバスタット
ＮＭ−３
パンゼム
ＰＩ−８８
胎盤リボヌクレアーゼ阻害剤
プラスミノーゲン活性化因子阻害剤
血小板因子−４（ＰＦ４）
プリノマスタット
プロラクチン１６ｋＤ断片
プロリフェリン関連タンパク質（ＰＲＰ）
ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５９４
レチノイド類
Ｓｏｌｉｍａｓｔａｔ
スクアラミン
ＳＳ３３０４
ＳＵ５４１６
ＳＵ６６６８
ＳＵ１１２４８
テトラヒドロコルチゾール−Ｓ
テトラチオモリブデン酸塩
サリドマイド
トロンボスポンジン−１（ＴＳＰ−１）
ＴＮＰ−４７０
トランスフォーミング成長因子−β（ＴＧＦ−β）
Ｖａｓｃｕｌｏｓｔａｔｉｎ
バソスタチン（カルレティキュリン断片）
ＺＤ６１２６
ＺＤ  ６４７４
ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＦＴＩ）
ビスフォスフォネート類
抗有糸分裂剤：                      Ａｌｌｏｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅ
ハリコンドリンＢ
コルヒチン
コルヒチン誘導体
ドルスタチン（ｄｏｌｓｔａｔｉｎ）１０
マイタンシン
リゾキシン
チオコルヒチン
トリチルシステイン
他の薬剤：
イソプレニル化阻害剤：
ドーパミン作用性神経毒：            １−メチル−４−フェニルピリジニウムイオン
細胞周期阻害剤：                    スタウロスポリン
アクチノマイシン類：                アクチノマイシンＤ
ダクチノマイシン
ブレオマイシン類：                  ブレオマイシンＡ２
ブレオマイシンＢ２
ペプロマイシン
アントラサイクリン類：              ダウノルビシン
ドキソルビシン（アドリアマイシン）
イダルビシン
エピルビシン
ピラルビシン
ゾルビシン
ミトキサントロン
ＭＤＲ阻害剤：                      ベラパミル
Ｃａ２＋ＡＴＰアーゼ阻害剤：          タプシガルギン
癌に関する多剤療法
ピリジル置換ポルフィリン化合物は、これらに限定されるものではないが、外科手術、放射線療法または癌ワクチン投与などの免疫療法を含む１つまたは複数の抗癌治療を受けたことがあるか、現在受けている最中であるか、またはまさに受けようとしている対象に投与され得る。
【０２０４】
癌を治療する本発明の方法は、外科手術、放射線療法または免疫療法を行う工程をさらに含むことができる。
一実施形態では、抗癌治療は免疫療法である。
【０２０５】
一実施形態では、免疫療法は癌ワクチンである。
一実施形態では、抗癌治療は放射線療法である。
他の実施形態では、抗癌治療は外科手術である。
【０２０６】
具体的な実施形態では、ピリジル置換ポルフィリン化合物が放射線療法と同時に投与される。別の具体的な実施形態では、追加の抗癌治療はピリジル置換ポルフィリン化合物を投与する前または後で行われるか、あるいは、一実施形態では、ピリジル置換ポルフィリン化合物の投与の少なくとも１時間、５時間、１２時間、１日、１週間、１カ月、または数カ月（例えば、最大３カ月）前または後に行われる。
【０２０７】
追加の抗癌治療が放射線療法である場合、治療または予防する癌の種類に応じて、任意の放射線療法プロトコルを用いることができる。例えば、これらに限定されるものではないが、Ｘ線照射を用いることができる。特に、深部腫瘍には高エネルギーの超高圧（１ＭｅＶエネルギーを超える照射）を用いることが可能であり、皮膚癌には電子ビームおよび常用電圧のＸ線照射を用いることが可能である。ラジウム、コバルトおよび他の元素の放射性同位体などγ線を放出するラジオアイソトープを投与することもできる。
【０２０８】
また、化学療法または放射線療法が治療中の対象に悪い副作用をもたらす場合に、その化学療法または放射線療法に代わるものとして、本発明はピリジル置換ポルフィリン化合物を用いて癌を治療する方法を提供する。治療中の対象は場合によっては、外科手術、放射線療法または免疫療法などの別の抗癌治療法を用いて治療することが可能である。
【０２０９】
ピリジル置換ポルフィリン化合物は、これらに限定されるものではないが白血病およびリンパ腫を含むある種の癌の治療のためなど、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏで使用されることができ、そのような治療には自家幹細胞移植を伴う。これは対象の自家造血幹細胞を採取し、そこから癌細胞をすべて追い出し、次いでピリジル置換ポルフィリン化合物の投与および／または放射線療法によって対象の残っている骨髄細胞集団を全滅させ、かつ幹細胞移植片を対象に再注入する工程を伴うことができる。
【０２１０】
ピリジル置換ポルフィリン化合物および他の治療薬は相加的に働くことができるか、または一実施形態では相乗的に働くことができる。一実施形態では、ピリジル置換ポルフィリン化合物は別の治療薬と同時に投与される。一実施形態では、有効量のピリジル置換ポルフィリン化合物および有効量の別の治療薬を含む組成物が投与され得る。あるいは、有効量のピリジル置換ポルフィリン化合物を含む組成物と有効量の別の治療薬を含む異なる組成物とが同時に投与される。他の実施形態では、有効量のピリジル置換ポルフィリン化合物が、有効量の別の治療薬を投与する前または後で投与される。この実施形態では、ピリジル置換ポルフィリン化合物は、他の治療薬がその治療効果を及ぼしている間に投与されるか、または他の治療薬はピリジル置換ポルフィリン化合物がある状態を治療または予防するためのその予防効果または治療効果を及ぼしている間に投与される。
【０２１１】
本発明の組成物は、ピリジル置換ポルフィリン化合物と生理学的に許容可能な担体または賦形剤とを混合する工程を含む方法によって調製され得る。混合はある化合物と、生理学的に許容可能な担体または賦形剤とを混合するための周知の方法を用いて達成され得る。一実施形態では、ピリジル置換ポルフィリン化合物は有効量で組成物中に存在する。
【０２１２】
キット
本発明は、対象へのピリジル置換ポルフィリン化合物の投与を簡単にすることができるキットを包含する。
【０２１３】
本発明の典型的なキットは、ピリジル置換ポルフィリン化合物の単位投与量形態を含む。一実施形態では、単位投与量形態は、有効量のピリジル置換ポルフィリン化合物および生理学的に許容可能な担体または賦形剤を含む、滅菌され得る容器内にある。キットはある状態を治療または予防するためのピリジル置換ポルフィリン化合物の使用方法を指示するラベルまたは印刷された指示をさらに含むことができる。キットは、ある単位投与量形態の別の治療薬、例えば、有効量の他の治療薬を入れた容器もさらに含むことができる。一実施形態では、キットは有効量のピリジル置換ポルフィリン化合物および有効量の別の治療薬を入れた容器を含む。他の治療薬の例には、これらに限定されるものではないが、上記に記載のものが挙げられる。
【０２１４】
本発明のキットは、単位投与量形態を投与するのに有用な装置をさらに含むことができる。
このような装置の例には、これらに限定されるものではないが、注射器、ドリップ・バッグ、パッチ、吸入器およびエネマ・バッグが挙げられる。
【０２１５】
以下の例は本発明を理解し易いように記載するものであり、当然ながら、本願に記載され権利が主張された本発明を特定的にこれらに限定されるものと解釈されるべきではない。当業者の範囲に入るであろう現在知られているか、または今後開発されるあらゆる同等
物の代用物を含む本発明のそのような変更例、ならびに調剤法の変更または実験的な設計の小さな変更は、本願に組み入れられた本発明の範囲に入るものとみなされるべきである。
【実施例】
【０２１６】
全体的な方法
Ｖａｒｉａｎ  ３００ＭＨｚ分光光度計を用いてプロトンＮＭＲスペクトルを得るとともに、化学シフト値（δ）を１００万分の１（ｐｐｍ）単位で報告する。シリカゲル６０Ｆ−２５４で予め被覆したＴＬＣプレートを用いてＴＬＣを行った。１Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳデータ、ＨＰＬＣ、元素分析に基づいて、中間物および最終化合物を特徴付けた。
【０２１７】
実施例１
化合物１の合成
【０２１８】
【化２６】
2007530695.tif 000032
プロピオン酸（３０Ｌ）が入った５０Ｌの三つ口反応フラスコに、２個の添加漏斗および還流冷却器を取り付けた。一方の添加漏斗にはトルエン（５８３ｍＬ）中のピロール溶液（４１７ｍＬ、６．０モル）を充填し、他の漏斗にはトルエン（４３２ｍＬ）中の２−ピリジンカルボキシアルデヒド溶液（５６８ｍＬ、６．０モル）を充填した。
【０２１９】
プロピオン酸を加熱して還流し、次いで、激しく攪拌してプロピオン酸を還流しながら、２時間かけてほぼ等しい速度で同時に両添加漏斗の内容物を加えた。得られた暗赤褐色の反応混合物を１時間加熱還流し、次いで熱源を除去し、反応混合物を室温で約１８時間攪拌した。得られた黒色溶液を１番濾紙で濾過し、減圧濃縮して黒色の油状残渣を得た。黒色の油状残渣をトルエン（５Ｌ）で希釈し、得られた溶液を１分間攪拌し、次いで減圧濃縮した。この希釈／濃縮を３回繰り返し、得られた黒色の固体残渣を酢酸エチル（５Ｌ）で希釈し、得られた溶液を室温で約１８時間攪拌した。得られた溶液を１番濾紙で濾過し、集められた固体をジクロロメタン（２Ｌ）で希釈し、溶離液としてジクロロメタン：トリエチルアミン（体積比９８：２）を用いて、得られた溶液をシリカゲル（１０ｋｇ）フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーで精製した。関連する分画を合わせて減圧濃縮し、得られた黒色の粒状固体を１０％水性水酸化アンモニウム（２Ｌ）で希釈し、得られた懸濁液を２時間激しく攪拌した。得られた懸濁液を１番濾紙で濾過し、集められた黒色固体を脱イオン水（１Ｌで４回）で洗い出した。次いで、洗い出した固体を酢酸エチル（２Ｌ）に懸濁させ、得られた溶液を１時間攪拌し、１番濾紙で濾過した。収集した濃紫色の粒状固体を１，２−ジクロロエタン（１Ｌ）で希釈し、得られた溶液を２時間攪拌し、次いで１番濾紙で濾過した。収集した固体を１，２−ジクロロエタン（２００ｍＬで４回）で洗い出し、次いで一晩かけて真空乾燥し、光り輝く濃紫色の金属固体として化合物１を得た。収量＝６４．２６ｇ（７％）、Ｒｆ＝０．５６（シリカ、９：１ジクロロメタン
：メタノール中の７Ｎアンモニア）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．１４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，４Ｈ）、８．８７（Ｓ，８Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ）、８．１０（ｄｔ，Ｊ１＝１．８Ｈｚ，Ｊ２＝７．８Ｈｚ，４Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ１＝５．１Ｈｚ，Ｊ２＝７．５Ｈｚ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６０．７、１４８．８、１３４．９、１３２．２、１３０．６、１２２．６、１２２．６、１１９．０；質量スペクトル（「ＭＳ」）ｍ／ｚ＝６１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２０】
実施例２
化合物２の合成
【０２２１】
【化２７】
2007530695.tif 000033
塩化第二鉄（１４．３ｇ；８８．８９ｍｍｏｌ）を１Ｎ塩酸（２４５ｍＬ、３当量）中の化合物１（５０．０ｇ、８０．３９ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、得られた反応混合物を加熱還流し、約１８時間攪拌した。得られた暗褐色の反応混合物を室温まで冷却し、５Ｎ水酸化ナトリウム（１６０ｍＬ）を用いて塩基性化した。得られた沈殿物をＷｈａｔｍａｎ５０番濾紙で減圧濾過し、脱イオン水（１．５Ｌで４回）およびジエチルエーテル（１．５Ｌ）で順次洗浄した。続いて、暗紫色の固体を１００℃で３日間真空乾燥し、次いで、ジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、２．５４ｃｍ（１インチ）のセライト・パッドで減圧濾過した。セライト・ケーキを濾液がほぼ無色になるまでジクロロメタン：メタノール９：１（体積比）の溶液で洗浄した。次いで、濾液を減圧濃縮し、光沢のある暗紫色の粉末固体として化合物２を一水和物として得た。収量＝２５．７４ｇ（４７％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝６７２（Ｍ＋）。元素分析：Ｃ４０Ｈ２７ＦｅＮ８Ｏ２の計算値：６７．９１％  Ｃ，３．８２％  Ｈ，７．９０％  Ｆｅ，１５．８５％  Ｎ，４．５３％  Ｏ。実測値：６７．８４％  Ｃ，３．６３％  Ｈ，７．７０％  Ｆｅ，１５．９２％  Ｎ。
【０２２２】
実施例３
化合物３の合成
【０２２３】
【化２８】
2007530695.tif 000034
方法１：
化合物２（２５ｇ）をＮ−メチルピロリドン（２５０ｍＬ）で希釈し、攪拌してスラリーを形成した。次いで、α−ブロモ−ｐ−トルイル酸（１５７ｇ、２０当量）をスラリーに添加し、得られた反応混合物を窒素雰囲気下、１３０℃で約７０時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、激しく攪拌中のクロロホルム（２．７５Ｌ）にゆっくり注いだ。得られた懸濁液を７．６２ｃｍ（３インチ）のセライト・パッドで濾過し、暗褐色の沈殿物を一番上の２．５４ｃｍ（１インチ）のセライト・パッドとともに濾過漏斗から取り出した。この混ざり合った沈殿物およびセライトを、ソックスレー抽出器を用いてクロロホルム（１．５Ｌ）で約５５時間抽出した。抽出固体をソックスレー抽出器の円筒濾紙から取り出し、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１）の混合物２．５Ｌで希釈し、得られた溶液を中程度の多孔率のガラスフリット漏斗で濾過した。この濾液をＤｏｗｅｘ  Ｍａｒａｔｈｏｎ  ＷＢＡ−２弱塩基性アニオン交換樹脂（３４０ｍＬ、１６当量）と混合し、得られた溶液を約２０時間攪拌し、次いで濾過した。溶離液として１：１のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ５００ｍＬを用いて１５〜２０ｍＬ／分の流速で、樹脂を１：１のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ５００ｍＬで洗浄し、合わせた濾液を２．５４ｃｍ（１インチ）の３４０ｍＬのＤｏｗｅｘ  Ｍａｒａｔｈｏｎ  ＷＢＡ−２樹脂のＯ．Ｄ．ガラスカラムに溶出させた。合わせた濾液を２４０ｍＬ（８当量）のＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ−４０２塩化物形態の強塩基性アニオン交換樹脂と混合し、約４時間攪拌した。得られた溶液を多孔性の粗いガラスフリット漏斗を用いて濾過し、樹脂を１：１のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ５００ｍＬで洗浄し、溶離液として１：１のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ５００ｍＬを用いて１５〜２０ｍＬ／分の流速で、３４０ｍＬのＤｏｗｅｘ  Ｍａｒａｔｈｏｎ  ＷＢＡ−２樹脂の２．５４ｃｍ（１インチ）のＯ．Ｄ．ガラスカラムに合わせた濾液を溶出させた。１５〜２０ｍＬ／分の流速で、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ−４０２塩化樹脂の２４０ｍＬの２．５４ｃｍ（１インチ）のＯ．Ｄ．ガラスカラムに濾液を通した。次いで、樹脂を１：１のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ５００ｍＬで洗浄し、合わせた濾液を０．２２μｍのメンブレンで減圧濾過して約２Ｌの体積まで減圧濃縮した。次いで、この溶液をシェル凍結させ、凍結乾燥させて化合物３を黒色固体として得た。
【０２２４】
方法２：
１２Ｌの反応容器に７．９ＬのＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）を入れて１２０℃まで加熱した。７８７．５ｇの化合物２１（実施例１１）を添加し、続いて４．５２１ｋｇのα−ブロモ−ｐ−トルイル酸を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、１２０℃で６〜７時間攪拌し、次いで、激しく攪拌されたクロロホルム１０Ｌを入れた３０Ｌフラスコにゆっくり注いだ。１２Ｌ反応器に残った残渣をすすぎ、６Ｌのクロロホルムとともに攪拌されたクロロホルム混合物にした。得られた懸濁液を４５．７２ｃｍ（１８インチ）の濾過漏斗を用いて７．６２ｃｍ（３インチ）のセライト床で濾過し、黒色の生成物を含むセライ
トの層を濾床から取り出し、機械式攪拌器を装備した１２Ｌ反応器に移した。クロロホルム５Ｌを反応器に添加し、得られた混合物を攪拌し、１５分間加熱還流した。クロロホルム懸濁液を熱濾過し、濾過後の固体を１２Ｌ反応器に戻し、上記抽出手順を２回繰り返した。固体を再度１２反応器に戻し、メタノール５Ｌを添加し、得られた混合物を周囲温度で１５分間攪拌した。この固体を減圧濾過によって取り出して１２Ｌ反応器に戻し、濾液が実質的に清澄になるまでメタノール抽出繰り返した。合わせたメタノール抽出物を減圧濃縮して１．５４４ｋｇの粗化合物３を得た。
【０２２５】
化合物３のＨＰＬＣ分析
黒色固体の化合物３（１ｍｇ、上記の方法１を用いて調製）を１ｍＬの０．１ＭのＨＣｌに溶解した。得られた溶液１０μＬをＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ＰＯＬＡＲ−ＲＰ  ＨＰＬＣカラム（４μＭ、８０Å、１０５ｍｍ×４．６ｍｍ）に注入した。カラムを（１）水と０．１％トリフルオロ酢酸（「溶媒１」）；および（２）メタノールと０．１％トリフルオロ酢酸（「溶媒２」）の２成分の混合物を用いて以下の勾配で１ｍＬ／分で溶出した：
【０２２６】
【表５】
2007530695.tif 000035
この結果から、化合物３は３種の異性体、すなわち、約４分の保持時間を有する異性体（化合物３Ａ）、約１０分の保持時間を有する異性体（化合物３Ｂ）、約１７．２分の保持時間を有する異性体（化合物３Ｃ）を含むことがわかる。化合物３Ａ、３Ｂおよび３Ｃの各々は、化合物３の異性体番号１〜８のうちの１つである。
【０２２７】
実施例４
化合物３Ａの単離
方法１：
ステップ１−ｐＨ滴定
化合物３の異性体混合物（５ｇ、実施例３の方法１に記載の方法を用いて調製）を０．１ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）を用いて希釈し、得られた溶液に１ＭのＮａＯＨ（約１８ｍＬ）をｐＨが約６．０になるまで滴下した。次いで、この溶液を０．２μＭのナイロン製フィルタで濾過し、収集した固体を水（約５０ｍＬ）で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせて減圧濃縮し、次いで真空オーブンでさらに乾燥させて４．２ｇの粗い固体残渣を得た。
【０２２８】
ステップ２−水溶離を用いた疎水性物質の除去
上記粗い固体残渣（１ｇ、ステップ１の方法を用いて調製）を水（１０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をポリマー樹脂カラム（有効長２０．３２ｃｍ（８インチ）、内径１．２７ｃｍ（０．５インチ）、１０ｇのＭＣＩゲルＣＨＰ２０Ｐスチレンジビニルベンゼンポリマーを充填した充填床長１２ｃｍ）に装填し、水３００ｍＬで平衡化した。カラムを移動相として水を用いて約５ｍＬ／分の流速で溶出し、２０ｍＬの分画を収集した。１５分画を収集後、メタノール（１５ｍＬ）および０．１ＭのＨＣｌ（２５ｍＬ）で順次カラムを溶出し、次いでメタノールでフラッシング洗浄し、後で使用するために保管した。分画２〜１２を合わせ、減圧濃縮して残渣を得た。ＨＰＬＣを用いて残渣を分析したところ、
化合物３Ａ、化合物３Ｃおよび数種類の未確認の不純物を微量含むことがわかった。
【０２２９】
ステップ３−化合物３Ａおよび化合物３Ｃの単離および精製
ステップ２に記載の分画２〜１２（１５０ｍｇ）の還元から得られた残渣を５ｍＭのＨＣｌ（３ｍＬ）に溶解し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｅｐｒａ  Ｐｈｅｎｙｌ樹脂（５０ｍＭ、６５Å）を固定相として用いて、得られた溶液を平衡化したフラッシュ・クロマトグラフィー・カラム（有効長３０．４８ｃｍ（１２インチ）、内径１．２７ｃｍ（０．５インチ））に装填した（２０ｇの樹脂をスラリーとしてメタノール中で充填し、装填前に５００ｍＬの５ｍＭのＨＣｌを用いて平衡化した）。移動相として５ｍＭのＨＣｌ（ｐＨ約２．５、溶出前に約３０分間脱気）を用いて約３ｍＬ／分の流速でカラムを溶出し、３０ｍＬの分画を装填地点から収集した。ＨＰＬＣ分析によって化合物３Ａ（実施例３に記載のＨＰＬＣ分析を用いた％は＞９５であった）を含むことが示された分画を合わせ、「化合物３Ａプール」（合わせた分画の総体積＝約６００ｍＬ）を得た。次いで、固定相を０．１ＭのＨＣｌ（３０ｍＬ）、メタノール（３００ｍＬ）で順次洗浄し、後で使用するために保管した。次いで、洗浄液を合わせて「化合物３Ｃプール」を得た（総体積約１００ｍＬ）。
【０２３０】
ステップ４−化合物３Ａプールの溶媒交換
ステップ３の方法を用いて得た化合物３Ａ（６００ｍＬ）プールを、濃縮したＨＣｌ（約３０ｍＬ）を用いてｐＨ１．０に調整し、得られた溶液をポリマー樹脂カラム（有効長３０．４８ｃｍ（１２インチ）、内径２．５４ｃｍ（１．０インチ）、３５ｇのＭＣＩゲルＣＨＰ２０Ｐスチレンジビニルベンゼンポリマー樹脂（スペルコ社（Ｓｕｐｅｌｃｏ）、［米国ミズーリ州セントルイス（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）所在］に装填し、０．１ＭのＨＣｌ５００ｍＬで平衡化した。装填後、さらに０．１ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）をカラムに装填して吸着を完了した。次いで、移動相としてメタノールを用いて約５ｍＬ／分の流速でカラムを溶出し、化合物３Ａを含む全分画を合わせて、次の化合物３Ａプール３００ｍＬ（エタノール中）を得た。
【０２３１】
ステップ５−イオン交換を用いた対イオンの除去
ステップ４に記載の方法を用いて得た化合物３Ａプール（３００ｍＬ）を最終体積約３００ｍＬまで減圧濃縮し、次いで、ＤＯＷＥＸ  Ｍａｒａｔｈｏｎ  ＷＢＡ−２弱塩基性イオン交換樹脂（沈殿した樹脂の水溶液５０ｍＬ）とともに室温にて約１８時間攪拌し、０．２μＭのナイロン製フィルタで減圧濾過した。次いで、濾液を新しいＤＯＷＥＸ  Ｍａｒａｔｈｏｎ  ＷＢＡ−２弱塩基性イオン交換樹脂（沈殿した樹脂の水溶液５０ｍＬ）を入れたカラムに通し、濾液をプールした。次いで、樹脂をメタノールで洗浄し、メタノール洗浄液をプールした濾液に加えた。
【０２３２】
ステップ６−鉄に対する塩素の対イオン結合
ステップ５に記載の方法を用いて得た濾液プールをＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ−４０２強塩基性イオン交換樹脂（沈殿した樹脂の水溶液１０ｍＬ）とともに室温にて約３時間攪拌し、０．２μＭのナイロン製フィルタで減圧濾過した。次いで、濾液を新しいＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ−４０２強塩基イオン交換樹脂（沈殿した樹脂の水溶液１０ｍＬ）を入れたカラムに通し、濾液を収集してプールした。次いで、樹脂をメタノールで洗浄し、メタノール洗浄液をプールした濾液に加えた。プールした濾液を減圧濃縮し、高減圧で約１８時間乾燥して微粉末に粉砕した固体残渣を得、乾燥皿に移して真空オーブンを用いて４５℃で約７２時間乾燥させ、粉末固体として化合物３Ａを得た（５０ｍｇ、ＨＰＬＣによって＞９６％の純度）。
【０２３３】
方法２：
１．５４４ｋｇの粗化合物３（実施例３、方法２）を０．１Ｎの塩酸水溶液５０Ｌに溶
解し、得られた溶液を攪拌し、５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ６．０まで滴定し、１時間攪拌した。得られた懸濁液を、４５．７２ｃｍ（１８インチ）の濾過漏斗を用いて７．６２ｃｍ（３インチ）厚のセライト床で減圧濾過し、濾過された固体を２０Ｌの水で洗浄した。固体は化合物３Ｂ中に高濃縮（ＨＰＬＣによって約８０％）され、この固体を１：１の１ＮＨＣｌ：ＭｅＯＨでセライトから抽出した。溶媒を減圧除去し、十分な純度の化合物３Ｂを得て、さらに予備ＨＰＬＣによって精製した。
【０２３４】
続いて、濃縮した（１２．１Ｎの）ＨＣｌ水溶液で濾液をｐＨ０．５まで滴定した。ｐＨ０．５の水溶液２３．５Ｌを、０．１ＮのＨＣｌ中のＭＣＩ−ゲルジビニルベンゼンポリマー樹脂５．０ｋｇのカラムに装填した。化合物３Ａおよび３Ｃは狭い帯でカラムに吸着され、０．１ＮのＨＣｌで溶離した。２０Ｌ、次いで５Ｌを４回、次いで２０Ｌの分画を収集した。５０％を超える化合物３Ｃ（保持時間＝１７分）を含む分画と同様、５０％を超える化合物３Ａ（保持時間＝４分）を含む分画を合わせた。次いで、カラムを１：１のＭｅＯＨ：１ＮのＨＣｌ２０Ｌで洗浄し、続いて、メタノール２０Ｌ、０．１ＮのＨＣｌ１０Ｌで洗浄した。
【０２３５】
２３．３Ｌの体積のｐＨ０．５水溶液を用いてこの手順を２回繰り返した。化合物３Ａを含む分画と化合物３Ｃを含む分画とを合わせ、減圧濃縮して十分な純度の２１７ｇの化合物３Ａを得て、さらに予備ＨＰＬＣによって精製した。
【０２３６】
次いで、化合物３Ａの分画プール８．０ｇを、０．１％トリフルオロ酢酸（体積比）を有する水４２５ｍＬに溶解し、１５分以上混合した。溶液を０．２２μｍのナイロン・メンブレンで濾過して、カラムに注入可能な溶液４５０ｍＬを得た。
【０２３７】
精製に使用するカラムに、３４５ｇのＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｓｙｎｅｒｇｉ、ＰＯＬＡＲ−ＲＰ、１０μｍの粒径、８０Åの孔径の樹脂を充填した。カラムの寸法は３１０ｍｍ×５０ｍｍ（直径）であり、Ｄｙｎａｍｉｃ  Ａｘｉａｌ  Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ法により樹脂をカラムに充填した。
【０２３８】
注入する前に０．１％トリフルオロ酢酸（体積比）とともに水を用いて、流速８０ｍＬ／分で４５分の最小の期間カラムを平衡化した。
カラムに注入可能な溶液を以下に記載のように注入し、以下の勾配条件に基づいて水と０．１％トリフルオロ酢酸（「溶媒１」）およびメタノールと０．１％トリフルオロ酢酸（「溶媒２」）の２成分のシステムを用いてクロマトグラフ分離を行った：
【０２３９】
【表６】
2007530695.tif 000036
化合物３Ａが溶離し始めたとき、約２４分（ランタイム）を起点に分画を収集した。収集された最初の分画容量は１００ｍＬであり、続く分画容量はすべて３２０ｍＬであった。分画収集は約５８分の時点で終了した。
【０２４０】
＞９８面積％の化合物３Ａを含む分画（実施例３に記載のＨＰＬＣ分析法を用いて）を合わせて「化合物３Ａ  Ｐｒｅｐ  ＬＣプール」を得た。合わされた分画の総量は約２．５Ｌであった。
【０２４１】
化合物３Ａ  Ｐｒｅｐ  ＬＣプール（２．５Ｌ）を最終体積３００ｍＬまで減圧濃縮し、次いでＡＭＢＥＲＬＩＴＥ  ＩＲＡ−４０２（塩化物形態）強塩基性アニオン交換樹脂（沈殿した樹脂の水溶液１２０ｍＬ）を用いて室温で３時間攪拌し、続いて、０．２２μｍのナイロン・メンブレンで減圧濾過した。濾液を新しいＡＭＢＥＲＬＩＴＥ  ＩＲＡ−４０２（塩化物形態）強塩基性アニオン交換樹脂（沈殿した樹脂の水溶液１２０ｍＬ）を入れたカラムに通し、溶出生成物を収集した。樹脂をメタノールで洗浄し、収集した溶出生成物にメタノール洗浄液を添加した。
【０２４２】
溶出生成物を０．２２μｍのナイロン・メンブレンで減圧濾過し、減圧濃縮し、高減圧下で約１８時間乾燥させた。得られた固体残渣を微粉末に粉砕し、乾燥皿に移して４５℃で約７２時間真空乾燥し、粉末固体の五塩化物（ｎ＝５）（５．５ｇ、ＨＰＬＣによって＞９６％の純度）として化合物３Ａを得た。
【０２４３】
実施例５
化合物３Ｃの単離および精製
ステップ１−化合物３Ｃプール上の溶媒交換
（実施例４の方法３に記載の方法を用いて得られた）化合物３Ｃプールを減圧濃縮して得られた残渣３０ｍｇを約６ｍＬの水に溶解した。得られた溶液を０．２μＭのナイロン製シリンジ・フィルタで濾過した。次いで、濾過した溶液をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ＰＯＬＡＲ−ＲＰ  ＨＰＬＣカラム（１０μＭ、８０Å、２５０ｍｍ×５０ｍｍ）に注入した。カラムを（１）水と０．１％トリフルオロ酢酸（「溶媒１」）；および（２）メタノールと０．１％トリフルオロ酢酸（「溶媒２」）の２成分の混合物を用いて以下の勾配で１２０ｍＬ／分で溶離した：
【０２４４】
【表７】
2007530695.tif 000037
１２０ｍＬ／分の流速を持続させたときに１３〜１７分の間に溶出した分画（各３０ｍＬ）を収集して分析した。（実施例３に記載のＨＰＬＣ分析法を用いて）＞９５面積％の化合物３Ｃを含むことが示された分画を合わせ、「化合物３Ｃ  ｐｒｅｐ  ＬＣプール」（合わされた分画の総容量＝約２４０ｍＬ）を得た。
【０２４５】
ステップ２−イオン交換を用いた対イオン除去
化合物３Ｃ  ｐｒｅｐ  ＬＣプール（ステップ１で得られた２４０ｍＬ）を最終体積約５０ｍＬまで減圧濃縮し、次いで、ＤＯＷＥＸ  Ｍａｒａｔｈｏｎ  ＷＢＡ−２弱塩基性イオン交換樹脂（沈殿した樹脂の水溶液１０ｍＬ）とともに室温にて約１８時間攪拌し、
０．２μＭのナイロン製フィルタで減圧濾過した。次いで、濾液を新しいＤＯＷＥＸ  Ｍａｒａｔｈｏｎ  ＷＢＡ−２弱塩基性イオン交換樹脂（沈殿した樹脂の水溶液１０ｍＬ）を入れたカラムに通し、濾液を収集してプールした。次いで、樹脂をメタノールで洗浄し、メタノール洗浄液をプールした濾液に加えた。
【０２４６】
ステップ３−鉄中心への塩素配位子の接着
ステップ２のプールした濾液を最終体積約１０ｍＬまで減圧濃縮し、次いで、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ−４０２強塩基性イオン交換樹脂（沈殿した樹脂の水溶液１ｍＬ）を用いて室温で約３時間攪拌し、０．２μＭのナイロン製フィルタで減圧濾過した。次いで、濾液を新鮮なＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ−４０２強塩基性イオン交換樹脂（沈殿した樹脂の水溶液１ｍＬ）を入れたカラムに通し、濾液を収集してプールした。次いで、樹脂をメタノールで洗浄し、プールした濾液にメタノール洗浄液を添加した。プールした濾液を減圧濃縮し、高減圧で約１８時間乾燥させ、微粉末に粉砕した固体残渣を得るとともに乾燥皿に移して真空オーブンを用いて４５℃で約７２時間乾燥させ、粉末固体として化合物３Ｃを得た（６．１ｍｇ、ＨＰＬＣによって＞９６％の純度）。
【０２４７】
実施例６
化合物４の合成
【０２４８】
【化２９】
2007530695.tif 000038
実施例３に記載の手順に従うが、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ−４０２塩化物形態の強塩基性アニオン交換樹脂を添加するステップを省いて化合物４を得た。
【０２４９】
実施例７
化合物９の合成
【０２５０】
【化３０】
2007530695.tif 000039
３−ブロモメチル安息香酸の合成：
クロロホルム７３５ｍＬ中の１０．００ｇのｍ−トルイン酸および１４．３７ｇ（１．１当量）のＮ−ブロモコハク酸イミドを攪拌した懸濁液を、還流濃縮器付きの１Ｌ丸底フラスコ中に窒素を用いて０．５時間パージした。このパージを中断して懸濁液を攪拌し、窒素雰囲気下で５００Ｗの石英ハロゲンランプを用いて７５％の出力で放射線照射し、固体を溶解してクロロホルムを還流させた。１．２５時間後に反応混合物の赤色が消失し、１４．３７ｇのＮ−ブロモコハク酸イミドを加えた。反応混合物を攪拌し、窒素雰囲気下で５００Ｗの石英ハロゲンランプを用いて７５％の出力でさらに１．５時間放射線照射したところ、溶液は無色になった。溶媒の体積を減圧下で約１００ｍＬまで減少させ、次いで−２０℃まで冷却した。得られた懸濁液を乾燥シリカの床で減圧濾過した。シリカをクロロホルム８００ｍＬで洗浄した。クロロホルム濾液を減圧下で約１００ｍＬまで減少させ、次いで−２０℃まで冷却した。得られた結晶を減圧濾過し、クロロホルム３０ｍＬで洗浄した後、ヘキサン５０ｍＬで洗浄し、次いでクロロホルム２５０ｍＬに溶解し、分液漏斗で３００ｍＬの体積の水で３回洗浄した後、３００ｍＬの体積のブライン液で洗浄して微量のスクシンイミドを除去した。この有機相を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧濾過し、溶媒を減圧して除去し、白色結晶粉末として９．５６ｇ（６１％）の３−ブロモメチル安息香酸を得た。
【０２５１】
化合物９の形成：
実施例３に記載の方法２に従って化合物９を得るが、３−ブロモメチル安息香酸をα−ブロモ−ｐ−トルイン酸に代えた。
【０２５２】
化合物９の単離：
実施例４の方法２に記載のように化合物を単離するが、最初の滴定をｐＨ６とし、化合物９の沈殿を省いた。粗化合物９を０．１ＮのＨＣｌに溶解し、ＭＣＩ−ゲル・カラムに直接装填した。
【０２５３】
実施例８
化合物１２の合成
【０２５４】
【化３１】
2007530695.tif 000040
化合物１２の形成：
実施例１２、３（方法２）および７に従って化合物１２を得た。
【０２５５】
化合物１２の単離：
実施例４の方法２に記載のように化合物１２を単離するが、最初の滴定をｐＨ６とし、化合物１２の沈殿を省いた。粗化合物１２を０．１ＮのＨＣｌに溶解し、ＭＣＩ−ゲル・カラムに直接装填した。
【０２５６】
実施例９
化合物２７および化合物１５の合成
【０２５７】
【化３２】
2007530695.tif 000041
２−ブロモメチル安息香酸の合成：
クロロホルム７３５ｍＬ中の１０．００ｇのｏ−トルイン酸および１９．５６ｇ（１．５当量）のＮ−ブロモコハク酸イミドを攪拌した懸濁液を、還流濃縮器付きの１Ｌ丸底フラスコ中に窒素を用いて０．５時間パージした。このパージを中断して懸濁液を攪拌し、窒素雰囲気下で５００Ｗの石英ハロゲンランプを用いて７５％の出力で放射線照射し、固体を溶解してクロロホルムを還流させた。１．５時間後に反応混合物の赤色が消失し、６．５２ｇ（０．５当量）のＮ−ブロモコハク酸イミドを加えた。反応混合物を攪拌し、窒素雰囲気下で５００Ｗの石英ハロゲンランプを用いて７５％の出力でさらに１．５時間放射線照射したところ、溶液は無色になった。溶媒の体積を減圧下で約１００ｍＬまで減少
させ、次いで−２０℃まで冷却した。得られた懸濁液を１５０ｍＬのフリット漏斗中で１ｃｍの乾燥シリカの床で減圧濾過した。シリカをクロロホルム２．５Ｌで洗浄した。クロロホルム濾液を約１Ｌまで減圧減量し、分液漏斗で１Ｌの体積の水で３回洗浄した後、１Ｌのブライン液で３回洗浄して微量のスクシンイミドを除去し、次いで、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧濾過した。クロロホルムを１気圧で還流しながら回転蒸発によって２５０ｍＬまで減量させ、３日間−２０℃で冷却した。得られた結晶を減圧濾過し、クロロホルム３０ｍＬで洗浄した後、ヘキサン５０ｍＬで洗浄し、次いで、真空オーブンにて室温で一晩乾燥させたところ、白色結晶粉末として８．４８ｇ（５４％）の２−ブロモメチル安息香酸が得られた。
【０２５８】
化合物２７の形成：
実施例３の方法２に従って化合物２７を得たが、２−ブロモメチル安息香酸をα−ブロモ−ｐ−トルイン酸に代えた。
【０２５９】
化合物２７の単離：
上記で得た８１６ｍｇの化合物２７を２５ｍＬの０．１ＮのＨＣｌに溶解し、０．１ＮのＨＣｌ中で調製した９．５ｇのＭＣＩ−ゲルのカラムに装填した。
【０２６０】
カラムを０．１ＮのＨＣｌ２５０ｍＬで溶離した後、０．５ＮのＨＣｌ２５０ｍＬで溶離し、１ＮのＨＣｌ２５０ｍＬで溶離した。９５％を超える純度を有する分画を合わせ、減圧濃縮して４３６ｍｇ（４４％収量）の化合物２７（９５％純度）を得た。
【０２６１】
化合物１５の形成：
化合物２７の溶液を塩化物形態のアニオン交換樹脂、例えば、ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ  ＩＲＡ−４０２（塩化物形態）強塩基性アニオン交換樹脂を含むカラムに通すことによって化合物１５を得た。この流出液を減圧濃縮して化合物１５を得た。
【０２６２】
実施例１０
化合物２８および化合物１８の合成
【０２６３】
【化３３】
2007530695.tif 000042
化合物２８の形成：
実施例１２、３（方法２）および９に従って化合物２８を得た。
【０２６４】
化合物２８の単離：
実施例９に記載のように化合物２８を単離したが、その五塩化物（ｎ＝５）（９５％純度）として化合物２８を単離した。
【０２６５】
化合物１８の形成：
化合物２８の溶液を塩化物形態のアニオン交換樹脂、例えば、ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ  ＩＲＡ−４０２（塩化物形態）強塩基性アニオン交換樹脂を含むカラムに通すことによって化合物１８を得た。この流出物を減圧濃縮して化合物１８を得た。
【０２６６】
実施例１１
化合物２１の合成
【０２６７】
【化３４】
2007530695.tif 000043
酢酸３．２Ｌおよび脱イオン水８００ｍＬに化合物１（２００．０ｇ）を懸濁させ、硫酸第１鉄アンモニウム六水和物２５３．３ｇ（２．０当量）を添加した。反応混合物にゆっくりと気泡を発生させ、次いでこれを一晩還流した。この熱い反応混合物を回転蒸発器に移し、溶媒を減圧除去した。４Ｌの１０％水酸化アンモニウム中で３時間激しく攪拌しながら得られた固体を懸濁させ、５０番濾紙で減圧濾過し、脱イオン水の１Ｌ部分を用いて４回洗浄した。わずかに湿気のある固体をエタノール２４Ｌ中で１時間攪拌し、中程度のフリット漏斗を用いて５００ｇのセライトを通して減圧濾過した。濾液を回転蒸発器に移し、減圧濃縮した。得られた固体を４０℃で１日減圧乾燥して、濃紫色の固体として１６４．０ｇ（６８％）の化合物２１を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝６７２（Ｍ＋）
実施例１２
化合物２２の合成
【０２６８】
【化３５】
2007530695.tif 000044
酢酸１０ｍＬに化合物１（１．００ｇ）を懸濁させ、酢酸マンガン（ＩＩＩ）二水和物
４４０ｍｇ（１．０１当量）を添加した。反応混合物を一晩還流し、室温まで冷却し、溶媒を蒸発フラスコに移し、減圧除去した。水酸化アンモニウム（３０％水性、２０ｍＬ）を蒸発フラスコに加え、続いて減圧除去した。得られた固体をメタノール（２０ｍＬ）に２回溶解し、続いてこれを蒸発させた。得られた黒色固体をジクロロメタン５０ｍＬに溶解し、厚さ３ｃｍのセライト床を通して減圧濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた固体を一晩乾燥させて、黒色の金属固体として１．２８ｇ（９５％）の化合物２２を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝６７１（Ｍ＋）
実施例１３
放射線誘発性死亡に対する、例示的なポルフィリン化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ有効性
材料と方法
以下の実験で用いるＢａｌｂ／ｃマウスは雄または雌いずれかの８週齢とし、平均体重は２４ｇとした。化合物３Ａ（実施例３および４に記載の方法を用いて得た）を０．９％生食水中の溶液として処置動物に皮下投与し、個々に投与する溶液の総体積は０．１ｍＬとした。処置マウスおよび対照マウスはともに、Ｇａｍｍａｃｅｌｌ  ３０００  Ｅｌａｎ  Ｉｒｒａｄｉａｔｏｒ、エムディーエス・ノルディオン社（ＭＤＳ  Ｎｏｒｄｉｏｎ）［カナダ国オンタリオ州所在］によって供給される６Ｇｙ線量の電離放射線に曝露させた。放射線量を投与するために、６Ｇｙの線量を供給するために約１分間、放射線源が密閉された照射室のビーカー内にマウスを入れた。生存していたマウス数を被照射マウスの総数で割ることによって、動物の「生存率」を算出した。
【０２６９】
化合物３Ａを用いた動物の照射前処置
Ｂａｌｂ／ｃマウスを各々約１０例の対照群および処置群の２群に分けた。対照群の各マウスに照射２時間前に生食水０．１ｍＬを皮下投与し、その後１２時間毎に生食水０．１ｍＬの皮下投与を繰り返した。処置群の各マウスに照射２時間前に投与量２ｍｇ／ｋｇの化合物３Ａ（０．１ｍＬ生食水中）を皮下投与し、その後１２時間毎に投与量２ｍｇ／ｋｇ（０．１ｍＬ生食水中）の化合物３Ａ皮下投与を繰り返した。対照群のマウスのすべてが死亡するまで、対照群および処置群両方の各動物に投与を継続した。処置群のマウスは対照群のマウスよりも長く生存し、処置群のマウスの２０％で死亡が阻止された（図１）。したがって、例示的なピリジル置換ポルフィリン化合物である化合物３Ａは、対象において放射線誘発性死亡を阻止するのに有用である。
【０２７０】
化合物３Ａを投与量２ｍｇ／ｋｇで用いたマウスの照射後処置
Ｂａｌｂ／ｃマウスを各々約１０例の対照群および処置群の２群に分けた。対照群の各マウスに照射１０分後に生食水０．１ｍＬを皮下投与し、その後１２時間毎に生食水０．１ｍＬの皮下投与を繰り返した。処置群の各マウスに照射１０分後に投与量２ｍｇ／ｋｇの化合物３Ａ（０．１ｍＬ生食水中）を皮下投与し、その後１２時間毎に投与量２ｍｇ／ｋｇ（０．１ｍＬ生食水中）の皮下投与を繰り返した。対照群のマウスのすべてが死亡するまで、対照群および処置群両方の各動物に投与を継続した。処置群のマウスは対照群のマウスよりも約２〜４日間長く生存した（図２）。したがって、例示的なピリジル置換ポルフィリン化合物である化合物３Ａは、放射線曝露後の対象の生存時間を延ばすのに有用である。
【０２７１】
化合物３Ａを投与量１０ｍｇ／ｋｇで用いたマウスの照射後処置
Ｂａｌｂ／ｃマウスを各々約１０例の対照群および処置群の２群に分けた。対照群の各マウスに照射１０分後に生食水０．１ｍＬを皮下投与し、その後１２時間毎に生食水０．１ｍＬの皮下投与を繰り返した。処置群の各マウスに照射１０分後に投与量１０ｍｇ／ｋｇの化合物３Ａ（０．１ｍＬ生食水中）を皮下投与し、その後１２時間毎に投与量１０ｍｇ／ｋｇ（０．１ｍＬ生食水中）の皮下投与を繰り返した。対照群のマウスのすべてが死亡するまで、対照群および処置群両方の各動物に投与を継続した。この投与レジメンは被処置マウスの全例において放射線誘発性死亡を阻止したが、対照群のマウスはすべて死亡
した（図３）。したがって、例示的なピリジル置換ポルフィリン化合物である化合物３Ａは、対象において放射線誘発性死亡を阻止するのに有用である。
【０２７２】
種々の疾患モデルにおける例示的なピリジル置換ポルフィリン化合物の作用
酸化物またはフリーラジカルによる損傷への化合物３の作用
Ａ５４９ヒト表皮細胞およびネズミＲＡＷマクロファージを成長させて培養し、次いで種々の濃度の方法Ｃによる化合物３の存在下または不存在下で酸化物およびフリーラジカルで治療した。スザボら（Ｓｚａｂｏ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｍｏｌ  Ｍｅｄ．、２００２年１０月；８（１０）：５７１〜５８０ページ。化合物３は用量依存的に細胞の生存能力の抑制に対して保護した（図３）。保護は３から００μＭの化合物３によるものである。
【０２７３】
これらのデータは化合物３が、オキシダントおよびフリーラジカルなどの反応種から細胞または組織を保護することおよび種々の形態のショック、炎症、再灌流傷害、心不全、脈管障害、または放射線誘発性障害を治療または予防することに有用であることを示唆している。
【０２７４】
ラットにおける心筋梗塞への化合物３の作用
シー  ワイ  シャオら（Ｃ．Ｙ．Ｘｉｏ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．、２００４年８月；３１０（２）：４９８〜５０４ページに既に記載されているように左冠動脈前下行枝を閉塞および再灌流させることによって、ラットを心筋梗塞にした。再灌流５分前に１、３または６ｍｇ／ｋｇの投与量で化合物３を静脈内投与した。６ｍｇ／ｋｇでは、化合物３はクレアチンキナーゼの血漿濃度を低下させた（心筋壊死の減少を表す。図５）。６ｍｇ／ｋｇの化合物３は有意な保護効果をもたらした。化合物３はラットにおいて梗塞面積を縮小するのにも有効であった（図６）。これらのデータは、化合物３が心筋再灌流中に投与されるとき損傷から心筋組織を保護すること、および心肺バイパスから生じる心筋梗塞および再灌流障害を治療または予防することに有用であることを示唆している。
【０２７５】
ラットにおける出血性ショックへの化合物３の作用
ラットを２時間出血させた後、オー  ヴイ  エブゲノブら（Ｏ．ＶＥ．Ｅｖｇｅｎｖ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．、２００３年１０月；３１（１０）：２４２９〜２４３６ページに既に記載されているように蘇生させた。蘇生５分前に６ｍｇ／ｋｇの投与量で化合物３を静脈内投与した。化合物３はクレアチンキナーゼおよびＡＬＴの血漿濃度を低減させた（細胞死の減少を表す。図６）。化合物３はラットにおいて血圧を安定させるとともに生存率を上げることにも有効であった（図７〜１０）。図７に示した結果を得るために、平均血圧が４０ｍｍＨｇに達するようにラットを放血させた。この平均血圧を２時間維持した後、出血した血液量の２倍の量の生食水で蘇生させた。次いで、ラットを３時間観察して生存時間を記録した。蘇生を開始する前に化合物３（６ｍｇ／ｋｇ）を静脈内投与した。図８に示した結果を得るために、左室収縮期圧（ＬＶＳＰ）、ｄＰ／ｄｔ、−ｄＰ／ｄｔを蘇生後２０分〜４０分間継続的に監視した。蘇生を開始する前に化合物３（６ｍｇ／ｋｇ）を静脈内投与した。図９に示した結果を得るために、蘇生１時間後に血液を採取した。蘇生を開始する前に化合物３（６ｍｇ／ｋｇ）を静脈内投与した。図１０示した結果を得るために、蘇生１時間後に血液を採取した。蘇生を開始する前に化合物３（６ｍｇ／ｋｇ）を静脈内投与した。これらのデータは、化合物３が、種々の形態の循環性ショックから対象を保護すること、および敗血症、全身性炎症反応症候群、出血性ショック、心原性ショックおよびインターロイキン２などの抗癌治療によって誘発される全身性炎症を治療または予防することに有用であることを示唆している。
【０２７６】
マウスにおける心不全への化合物３の作用
シー  ワイ  シャオら（Ｃ．Ｙ．Ｘｉｏ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  
Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．、２００５年３月；３１２（３）：８９１〜８９８ページに既に記載されているように、マウスを大動脈バンディングによって誘発される心不全にした。３ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で化合物３を経口投与した。化合物３は心筋肥大の程度を低減させた（図１１）。これらのデータは化合物３が心不全を治療するのに有用であることを示唆している。
【０２７７】
異所性心臓移植中の心臓の拒絶への化合物３の作用
エイチ  チアンら（Ｈ．Ｊｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ、２００２年６月１５；７３（１１）：１８０８〜１８１７ページに既に記載されているように、ラットを異所性心臓移植した。１０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で化合物３を経口投与した。化合物３は心筋肥大の程度を低減させた（図１２）。
【０２７８】
これらのデータは化合物３が臓器移植から生じる再灌流損傷を治療または予防するのに有用であることを示唆している。
血管損傷への化合物３の作用
シー  チャンら（Ｃ．Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｈｅａｒｔ  Ｃｒｉｃ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２００４年８月；２８７（２）：Ｈ６５９〜６６６ページに既に記載されているように、ラットにバルーンが誘発する頚動脈の血管損傷を生じさせた。化合物３（１ｍｇ／ｋｇ、２回／日）はバルーンが誘発する血管損傷後の内皮機能不全の進行を予防し、血管内膜肥厚の程度を低減させた（図１３および図１４）。図１３に示すように、損傷したラットは非損傷（対照）側に比して内皮依存性弛緩に欠陥があることを示し、化合物３による治療は内皮機能のこの損失を完全に予防した（ｎ＝４〜７）。
【０２７９】
これらのデータは化合物３が、バルーンが誘発する脈管障害、冠動脈ステント植え込みおよびアテローム性動脈硬化症などの心疾患に関連する脈管損傷の程度を低減させるのに有用であることを示唆している。
【０２８０】
真性糖尿病への化合物３の作用
ジェイ  ジー  マブレイエットら（Ｊ．Ｇ．Ｍａｂｌｅｙｅｔ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｂｒ
Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００１年７月；１３３（６）：９０９〜９１９ページに既に記載されているように、ラットを低用量のストレプトゾシンで複数回処理して糖尿にした。化合物３（３または１０ｍｇ／ｋｇ／日、腹腔内投与）は高血糖症の進行を予防し、膵インスリン含有量を正常化した（図１５）。これらのデータは化合物３が糖尿病またはその合併症の１つ以上を治療または予防するのに有用であることを示唆している。
【０２８１】
本発明の範囲は本実施例に開示された具体的な実施形態に限定されるべきではなく、それら実施形態は本発明のいくつかの態様の例示であることが意図され、機能的に同等であるどのような実施形態も本発明の範囲にある。実際、本明細書に示すとともに記載したものに加えて本発明の種々の変形例が当業者には明白であろうし、それらは添付の特許請求の範囲に入ることが意図される。
【０２８２】
本願に引用された参照物は、すべてその全体が援用される。
【図面の簡単な説明】
【０２８３】
【図１】６Ｇｙのイオン化放射線に曝露する前に、化合物３Ａで予備治療を行ったＢａｌｂ／ｃマウスの生存曲線を示す図。ｘ軸は照射後の日数を表し、ｙ軸は、照射されたマウスの総数に対する生存マウスの割合を示す。線−■−は化合物３Ａで治療されたマウス（ｎ＝１０）を表し、照射２時間前に２ｍｇ／ｋｇの投与、続いて死亡まで１２時間毎に２ｍｇ／ｋｇの照射後投与を行った。線−□−は未治療の対照マウス群（ｎ＝１０）を表す。
【図２】６Ｇｙのイオン化放射線に曝露した後に、化合物３Ａで予備治療を行ったＢａｌｂ／ｃマウスの生存曲線を示す図。ｘ軸は照射後の日数を表し、ｙ軸は、照射されたマウスの総数に対する生存マウスの割合を示す。線−■−は化合物３Ａで治療されたマウス（ｎ＝１０）を表し、照射の１０分後に２ｍｇ／ｋｇの投与、続いて死亡まで１２時間毎に２ｍｇ／ｋｇの繰り返し投与を行った。線−□−は未治療の対照マウス群（ｎ＝１０）を表す。
【図３】６Ｇｙのイオン化放射線に曝露した後に、化合物３Ａで予備治療を行ったＢａｌｂ／ｃマウスの生存曲線を示す図。ｘ軸は照射後の日数を表し、ｙ軸は、照射されたマウスの総数に対する生存マウスの割合を示す。線−■−は化合物３Ａで治療されたマウス（ｎ＝１０）を表し、照射の１０分後に１０ｍｇ／ｋｇの投与、続いて１２時間毎に１０ｍｇ／ｋｇの繰り返し投与を３０日間行った。線−□−は未治療の対照マウス群（ｎ＝１０）を表す。
【図４】キサンチンオキシダーゼおよびヒポキサンチンから生成された、過酸化水素、ペルオキシニトリル、スーパーオキシド、またはアンゲリ（Ａｎｇｅｌｉ）塩によって生成されたニトロキシル・ラジカルに曝露した、ヒトのＡ５４９およびハツカネズミのＲＡＷ細胞中のミトコンドリア呼吸への化合物３の効果を示す図。４個の右手の最大棒グラフは、化合物３の細胞毒素プラスμＭを表す。
【図５】ラットの左前側縮小冠状動脈（ＬＡＤ）閉塞および再灌流により誘発された心筋壊死のマーカーであるクレアチンキナーゼ（ＣＫ）放出への化合物３の効果を示す図。３個の棒は、左から右へ虚血前、媒体、および６ｍｇ／ｋｇの化合物３を表す。
【図６】ラットのＬＡＤ閉塞および灌流によって誘発された心筋壊死への化合物３の効果を表す図。ＡＡＶは危険性のある領域を表し、ＬＶは左心室を表す。各グラフの４個の棒は、左から右へ媒体、１ｍｇ／ｋｇの化合物３、３ｍｇ／ｋｇの化合物３、および６ｍｇ／ｋｇの化合物３を表す。
【図７】出血性ショックおよび蘇生したラットの平均血圧（ＢＰ）の時間経過および平均生存時間を示す図。値は平均±ＳＥＭで示される。＊、媒体治療ラットに対してＰ＜０．０５。
【図８】媒体治療ラットおよび化合物３治療ラットの蘇生後１時間の心臓機能を示す図。各グラフにおける３個の棒は、左から右へ擬似治療（ｓｈａｍ）、媒体治療ラット、および化合物３治療（６ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）ラットを表す。値は平均±ＳＥＭである。擬似治療（ｎ＝４）、媒体（ｎ＝８）、化合物３（ｎ＝７）。＊、媒体治療ラットに対してＰ＜０．０５。＃、擬似治療ラットに対してＰ＜０．０５。
【図９】媒体治療および化合物３治療群におけるアラニンアミノトランスファーゼ（ＡＬＴ）およびクレアチン（ＣＲＥ）の血漿濃度を示す図。各グラフの３個の棒は、左から右へ擬似治療、媒体治療ラット、および化合物３治療（６ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）ラットを表す。値は平均±ＳＥＭである。擬似治療（ｎ＝４）、媒体（ｎ＝８）、化合物３（ｎ＝７）。＊、媒体治療ラットに対してＰ＜０．０５。＃、擬似治療ラットに対してＰ＜０．０５。
【図１０】媒体治療および化合物３治療を行った出血性ショック群における、擬似治療動物の肺のミエロペルオキシダーゼ濃度（ＭＰＯ）を示す図。グラフの３個の棒は、左から右へ擬似治療、媒体治療ラット、および化合物３治療ラットを表す。値は平均±ＳＥＭである。擬似治療（ｎ＝４）、媒体（ｎ＝８）、化合物３（ｎ＝７）。＊、媒体治療ラットに対してＰ＜０．０５。＃、擬似治療ラットに対してＰ＜０．０５。
【図１１】２カ月間、化合物による治療を行った、および行わない、擬似治療および紐で縛った動物の心臓肥大（心臓重量（ＨＷ）／体重（ＢＷ）比、または左心室重量（ＬＶＷ）／体重（ＢＷ）比）を示す図。各グラフの左手の最大設定棒は媒体治療を表し、各グラフの右手の最大設定棒は化合物３治療を表す。値は平均±ＳＥＭである。擬似治療（ｎ＝４）、媒体（ｎ＝８）、化合物３（ｎ＝７）。＊、媒体治療ラットに対してＰ＜０．０５。＃、擬似治療ラットに対してＰ＜０．０５。
【図１２】ラット・アログラフトへの化合物３（０．３ｍｇ／ｋｇ／日、ｉ．ｐ．）およびシクロスポリンの少量投与（２．５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）の効果を示す図。Ａ：未治療、Ｂ：シクロスポリン少量投与（２．５ｍｇ／ｋｇ）、Ｃ：化合物３を０．３ｍｇ／ｋｇ／日、Ｄ：化合物３を１ｍｇ／ｋｇ／日、Ｅ：化合物３を０．３ｍｇ／ｋｇ／日とシクロスポリンを２．５ｍｇ／ｋｇ／日の組合せ。
【図１３】ラットのバルーン誘発心臓傷害への化合物３（１ｍｇ／ｋｇｂ．ｉ．ｄ．、ｓ．ｃ．）の効果を示す図。線−◆−は対照右（対照）側、ｎ＝６を表す。線−◇−は対照左（傷害のある）側、ｎ＝５を表す。線−■−は化合物３右（対照）側、ｎ＝７．５を表す。線−□−は化合物３左（傷害のある）側、ｎ＝４．５を表す。
【図１４】ラットのバルーン誘発心臓傷害（ｎ＝４〜７）への化合物３（１ｍｇ／ｋｇｂ．ｉ．ｄ．、ｓ．ｃ．）の効果を示す図。左の棒は対照を示し、右の棒は化合物３を示す。
【図１５】ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘発高血糖症（左および中間パネル）および膵臓インスリン含有量の損失（右パネル）に対する化合物３（３および１０ｍｇ／ｋｇ／日ｉ．ｐ．）の効果（ｎ＝２０）を示す図。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
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