(57)【要約】本発明は、式(Ｉ)：2007500253.tif 000297で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩；有効量の式(Ｉ)の化合物を適当な担体、希釈剤または賦形剤とともに含む医薬組成物；および治療を必要とする患者に有効量の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む生理的障害、特に鬱血性心臓疾患を治療する方法を提供する。
2007500253.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
2007500253.tif 000296
［式中、R1が、(C3−C7)シクロアルキル、(C2−C6)アルキニル、アリール、複素環、縮合複素環または置換アリール、複素環または縮合複素環を表す；
R2が、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、(C1−C4)アルキル−(C3−C7)シクロアルキル、(C1−C4)アルキル−複素環、(C1−C4)アルキル−置換複素環、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−置換アリール、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキル−(C1−C6)アルコキシ、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ニトロ(C1−C6)アルキル、アミノ(C1−C6)アルキル、NH(C1−C4)アルキルアミン、N,N−(C1−C4)ジアルキルアミン(C1−C4)アルキル−NH(C1−C4)アルキルアミンまたは(C1−C4)アルキル−N,N−(C1−C4)ジアルキルアミンを表す；
R3が、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、(C1−C4)アルキル−(C3−C7)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキル−(C1−C6)アルコキシ、アリールを表すか、またはR2およびR3はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、(C3−C7)シクロアルキルまたは複素環基を形成する；
R4が、水素、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルキル、(C1−C4)アルキル−(C3−C7)シクロアルキル、アリール、ハロアリール、複素環、NH(C1−C4)アルキルアミン、N,N−(C1−C4)ジアルキルアミン、NHSO2R8、N(CH3)SO2R8、NHCOR12、SO2R9、CHOまたはOR10を表す；
R5が、水素、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C6)アルキルまたはOR11を表す；
R6が、水素、ハロ、(C1−C6)アルキルまたは(C3−C7)シクロアルキルを表す；
R7が、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、(C1−C4)アルキル−CONH2、COOH、(C1−C4)アルキル−COOH、COOCH3、(C1−C4)アルキル−COOCH3またはSO2−フェニルを表す；
R8およびR9はそれぞれ独立して、存在ごとに、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、置換アリール、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−置換アリール、複素環、置換複素環、(C1−C4)アルキル−複素環、(C1−C4)アルキル−置換複素環、NH(C1−C4)アルキルアミンまたはN,N−(C1−C4)ジアルキルアミンを表す；
R10およびR11はそれぞれ独立して、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、置換アリール、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−置換アリール、複素環、置換複素環、(C1−C4)アルキル−複素環または(C1−C4)アルキル−置換複素環を表す；および
R12が、(C1−C6)アルキルを表す；
ただし、R1〜R3がすべてアリールを表す場合、R4、R5またはR7の少なくとも１つが、水素以外を表す］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２】
R7が、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、(C1−C4)アルキル−CONH2、COOH、(C1−C4)アルキル−COOHまたは(C1−C4)アルキル−COOCH3である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R7が、水素、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C4)アルキル−COOHである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
R7が、水素、(C1−C6)アルキル、CH2−COOHまたはCH2CH2−COOHである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
R6が、水素、ハロまたは(C1−C6)アルキルである請求項１−４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項６】
R6が、水素、フルオロまたはメチルである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
R5が、水素、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたは(C1−C6)アルキルである請求項１−６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８】
R5が、水素、ハロまたはヒドロキシルである請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
R4が、水素、ハロ、アミノ、ニトロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、NH(C1−C4)アルキルアミン、N,N−(C1−C4)ジアルキルアミン、NHCOR12、NHSO2R8、N(CH3)SO2R8、SO2R9またはCHOである請求項１−８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１０】
R4が、水素、ハロ、アミノ、ニトロ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、NHCOR12、NHSO2R8、N(CH3)SO2R8、SO2R9またはCHOである請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
R4が、ハロ、アミノ、ニトロ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、NHCOR12、NHSO2R8、N(CH3)SO2R8、SO2R9またはCHOである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
R4が、フルオロ、アミノ、ニトロ、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、エトキシ、NHCOR12、NHSO2R8、N(CH3)SO2R8、SO2R9またはCHOである請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
R12が、メチルである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
R8がそれぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはフェニルである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
R9が、メチルである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
R3が、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキルまたはアリールである請求項１−１５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１７】
R3が、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキルまたはアリールである請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
R3が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはフェニルである請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
R2が、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、(C1−C4)アルキル−(C3−C7)シクロアルキル、(C1−C4)アルキル−複素環、(C1−C4)アルキル−置換複素環、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−置換アリール、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキル−(C1−C6)アルコキシ、ニトロ(C1−C6)アルキル、アミノ(C1−C6)アルキル、NH(C1−C4)アルキルアミン、N,N−(C1−C4)ジアルキルアミン(C1−C4)アルキル−NH(C1−C4)アルキルアミンまたは(C1−C4)アルキル−N,N−(C1−C4)ジアルキルアミンである請求項１−１７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２０】
R2が、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキル−(C1−C6)アルコキシ、ニトロ(C1−C6)アルキル、アミノ(C1−C6)アルキル、NH(C1−C4)アルキルアミンまたはN,N−(C1−C4)ジアルキルアミンである請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
R2が、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ハロ(C1−C6)アルキルまたは(C1−C4)アルキル−(C1−C6)アルコキシである請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
R2が、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、置換アリール、ハロ(C1−C6)アルキルまたは(C1−C4)アルキル−(C1−C6)アルコキシである請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
R2が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、シクロプロピル、フェニル、4−メチルフェニル、4−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、2−フルオロフェニル、3,5−ジメチルフェニル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはメトキシメチルである請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
R1が、フェニル、(C2−C6)アルキニル、複素環、縮合複素環または置換フェニル、複素環または縮合複素環である請求項１−２３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２５】
R1が、フェニル、エチニル、プロピニル、チオフェニル、フラニル、テトラヒドロフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリジアジニル、トリアジニル、イミダゾリル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、ピリミジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、ピラニル、チオモルホリニル、ベンゾキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、フロピリジン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、アザインドール、インドール、イソインドール、アザイソインドール、インダゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンズチアジアゾール、ベンゾキサジアゾール、ベンズトリアゾール、ベンゾジオキソール、ベンゾジオキシン、ベンゾジオキセピン、ベンゾオキサチオール、ジヒドロインドール、ジヒドロベンゾチオフェン、アザベンゾフラン、アザベンゾチオフェン、アザベンゾキサゾール、アザベンズチアゾール、アザベンズイミダゾール、アザインダゾール、アザベンゾイソオキサゾール、アザベンゾイソチアゾールまたはキノリンである請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
R1が、フェニル、エチニルまたはプロピニルである請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
R1が、チオフェニル、フラニル、テトラヒドロフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリジアジニル、トリアジニル、イミダゾリル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、ピリミジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、ピラニル、チオモルホリニル、ベンゾキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、フロピリジン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、アザインドール、インドール、イソインドール、アザイソインドール、インダゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンズチアジアゾール、ベンゾキサジアゾール、ベンズトリアゾール、ベンゾジオキソール、ベンゾジオキシン、ベンゾジオキセピン、ベンゾオキサチオール、ジヒドロインドール、ジヒドロベンゾチオフェン、アザベンゾフラン、アザベンゾチオフェン、アザベンゾキサゾール、アザベンズチアゾール、アザベンズイミダゾール、アザインダゾール、アザベンゾイソオキサゾール、アザベンゾイソチアゾールまたはキノリンである請求項２４に記載の化合物。
【請求項２８】
R1が、チオフェニル、フラニル、ピリジニル、ベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、フロピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾジオキソール、キノリニル、ベンゾキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、インダゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキシンまたはベンゾジオキセピンである請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
R1が、チオフェン−3−イル、チオフェン−2−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−2−イル、ベンゾフラン−2−イル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル、ベンゾ[b]チオフェン−2−イル、ベンゾ[b]チオフェン−3−イル、キノリン−6−イル、フロ[3,2−b]ピリジン−2−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、1H−インドール−3−イル、1H−ベンゾイミダゾール−5−イル、1−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル、1−ベンゾオキサゾール−6−イル、1H−インダゾール−5−イル、1−ベンゾ[b]チオフェン−6−イル、1−ベンゾチアゾール−5−イル、1−ベンゾオキサゾール−5−イル、1−ベンゾチアゾール−6−イル、3H−ベンゾトリアゾール−5−イル、1H−インドール−5−イル、1H−インドール−6−イル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルまたは3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イルである請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
R1が、置換フェニルである請求項２４に記載の化合物。
【請求項３１】
R1が、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、ハロ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルスルホニル、(C1−C4)アルキルスルフィニル、(C1−C4)アルキルチオ、アリール(C1−C6)アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フェニルおよびハロフェニルから選ばれる基で１または２箇所置換されたフェニルである請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
R1が、2−メチルフェニル、3−メチル−フェニル、4−メチルフェニル、4−エチルフェニル、2,4−ジメチルフェニル、3,4−ジメチルフェニル、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル。4−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、4−メチル−2−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、4−メタンスルホニルフェニル、4−メタンスルフィニルフェニル、4−メタンスルファニルフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、2−ビフェニル、4−ビフェニル、3−(4−フルオロフェニル)フェニル、4−ベンジルオキシフェニル、3−クロロ−4−メトキシ−フェニル、3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル、4−フルオロ−3−メトキシ−フェニルまたは4−クロロ−3−メトキシ−フェニルである請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
R1が、置換チオフェニル、フラニル、テトラヒドロフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリジアジニル、トリアジニル、イミダゾリル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、ピリミジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、ピラニル、チオモルホリニル、ベンゾキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、フロピリジン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、アザインドール、インドール、イソインドール、アザイソインドール、インダゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンズチアジアゾール、ベンゾキサジアゾール、ベンズトリアゾール、ベンゾジオキソール、ベンゾジオキシン、ベンゾジオキセピン、ベンゾオキサチオール、ジヒドロインドール、ジヒドロベンゾチオフェン、アザベンゾフラン、アザベンゾチオフェン、アザベンゾキサゾール、アザベンズチアゾール、アザベンズイミダゾール、アザインダゾール、アザベンゾイソオキサゾール、アザベンゾイソチアゾールまたはキノリンである請求項２４に記載の化合物。
【請求項３４】
R1が、置換チオフェニル、フラニル、ピリジニル、ベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、フロピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾジオキソール、キノリニル、ベンゾキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、インダゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキシンまたはベンゾジオキセピンである請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
R1が、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、トリフルオロメチル、アシルおよびアミノから選ばれる基で１または２箇所置換されたチオフェニル、フラニル、ピリジニル、ベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、フロピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾジオキソール、キノリニル、ベンゾキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、インダゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾトリアゾールまたはベンゾジオキシンである請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
R1が、5−クロロ−ベンゾフラン−2−イル、5−メトキシベンゾフラン−2−イル、7−メトキシベンゾフラン−2−イル、7−フルオロベンゾフラン−2−イル、5− フルオロベンゾフラン−2−イル、5−クロロ−7−フルオロベンゾフラン−2−イル、2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、6−クロロベンゾ(b)チオフェン−2−イル、4−クロロベンゾ(b)チオフェン−2−イル、4−トリフルオロメチルベンゾ(b)チオフェン−2−イル、5−トリフルオロメチルベンゾ(b)チオフェン−2−イル、6−トリフルオロメチルベンゾ(b)チオフェン−2−イル、7−トリフルオロメチルベンゾ(b)チオフェン−2−イル、4−フルオロベンゾ(b)チオフェン−2−イル、5−フルオロベンゾ(b)チオフェン−2−イル、7−フルオロベンゾ(b)チオフェン−2−イル、3−メチル−4−フルオロベンゾ(b)チオフェン−2−イル、3−メチル−7−フルオロベンゾ(b)チオフェン−2−イル、2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イル、2−メチル−ベンゾチアゾール−5−イル、2−アミノ−ベンゾチアゾール−5−イル、3−アミノ−ベンゾ[d]イソキサゾール−6−イル、2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−イル、2−メチル−ベンゾオキサゾール−5−イル、2−クロロ−ベンゾチアゾール−6−イル、2−トリフルオロメチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル、3−アミノ−ベンゾ[d]イソキサゾール−5−イル、2−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル、2−メチル−ベンゾフラン−5−イル、1−アセチル−1H−インドール−5−イル、1−アセチル−1H−インドール−6−イルまたは2−メチル−ベンゾフラン−4−イル、2−クロロ−ベンゾチアゾール−5−イル、1,2−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルまたは2−メチル−ベンゾフラン−6−イルである請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
請求項１−３６のいずれか１つに記載の化合物とともに医薬的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３８】
治療を必要とする患者に請求項１−３６のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を投与することを含む、Conn症候群、原発性および続発性高アルドステロン症、ナトリウム貯留の増加、マグネシウムおよびカリウム排出の増加(利尿)、水貯留の増加、高血圧(収縮期単一および収縮期／拡張期併合)、不整脈、心筋線維症、心筋梗塞、バーター症候群、過剰なカテコールアミンレベルと関連する障害、拡張期および収縮期鬱血性心不全(CHF)、末梢血管障害、糖尿病性ネフロパチー、浮腫および腹水を伴う肝硬変、食道静脈瘤(varicies)、アジソン病、筋衰弱、皮膚のメラニン沈着の増加、体重減少、低血圧、低血糖症、クッシング症候群、肥満、高血圧、耐糖能異常、高血糖、真性糖尿病、骨粗鬆症、多尿症、煩渇多飲、炎症、自己免疫疾患、臓器移植に関連する組織拒絶反応、白血病およびリンパ腫などの悪性腫瘍、急性副腎不全、先天性副腎過形成、リウマチ熱、結節性多発性動脈炎、肉芽腫性多発動脈炎、脊髄性細胞系の阻害、免疫増殖／アポトーシス、HPA軸抑制および調節、高コルチゾール症、Th1／Th2サイトカインバランスの調節、慢性腎臓病、脳卒中および脊髄損傷、高カルシウム血症、高血糖症、急性副腎不全、慢性原発性副腎不全、続発性副腎不全、先天性副腎過形成、脳水腫、血小板減少症、およびリトル症候群、全身性炎症、炎症性腸疾患、全身性紅斑性狼瘡、円盤状紅斑性狼瘡、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽種症、巨細胞性動脈炎、関節リウマチ、骨関節炎、枯草熱、アレルギー性鼻炎、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、剥脱性皮膚炎、じんま疹、血管神経性浮腫、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腱炎、滑液包炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫慢性活動性肝炎、肝炎、肝硬変、炎症性頭皮脱毛症、皮下脂肪組織炎、乾癬、炎症性嚢胞、壊疽性膿皮症、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性脈管炎、サルコイドーシス、スウィート病、1型反応性ハンセン病、毛細血管腫、扁平苔癬、結節性紅斑、にきび、多毛、中毒性表皮壊死症、多形性紅斑、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、精神病、認識力障害、記憶障害、気分障害、抑うつ、双極性障害、不安障害および人格障害から選ばれる障害の治療方法。
【請求項３９】
障害が、拡張期もしくは収縮期鬱血性心不全、炎症、関節リウマチ、自己免疫疾患、喘息または慢性閉塞性肺疾患から選ばれる請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
障害が、拡張期もしくは収縮期鬱血性心不全、炎症または関節リウマチから選ばれる請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
Conn症候群、原発性および続発性高アルドステロン症、ナトリウム貯留の増加、マグネシウムおよびカリウム排出の増加(利尿)、水貯留の増加、高血圧(収縮期単一および収縮期／拡張期併合)、不整脈、心筋線維症、心筋梗塞、バーター症候群、過剰なカテコールアミンレベルと関連する障害、拡張期および収縮期鬱血性心不全(CHF)、末梢血管障害、糖尿病性ネフロパチー、浮腫および腹水を伴う肝硬変、食道静脈瘤(varicies)、アジソン病、筋衰弱、皮膚のメラニン沈着の増加、体重減少、低血圧、低血糖症、クッシング症候群、肥満、高血圧、耐糖能異常、高血糖、真性糖尿病、骨粗鬆症、多尿症、煩渇多飲、炎症、自己免疫疾患、臓器移植に関連する組織拒絶反応、白血病およびリンパ腫などの悪性腫瘍、急性副腎不全、先天性副腎過形成、リウマチ熱、結節性多発性動脈炎、肉芽腫性多発動脈炎、脊髄性細胞系の阻害、免疫増殖／アポトーシス、HPA軸抑制および調節、高コルチゾール症、Th1／Th2サイトカインバランスの調節、慢性腎臓病、脳卒中および脊髄損傷、高カルシウム血症、高血糖症、急性副腎不全、慢性原発性副腎不全、続発性副腎不全、先天性副腎過形成、脳水腫、血小板減少症、およびリトル症候群、全身性炎症、炎症性腸疾患、全身性紅斑性狼瘡、円盤状紅斑性狼瘡、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽種症、巨細胞性動脈炎、関節リウマチ、骨関節炎、枯草熱、アレルギー性鼻炎、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、剥脱性皮膚炎、じんま疹、血管神経性浮腫、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腱炎、滑液包炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫慢性活動性肝炎、肝炎、肝硬変、炎症性頭皮脱毛症、皮下脂肪組織炎、乾癬、炎症性嚢胞、壊疽性膿皮症、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性脈管炎、サルコイドーシス、スウィート病、1型反応性ハンセン病、毛細血管腫、扁平苔癬、結節性紅斑、にきび、多毛、中毒性表皮壊死症、多形性紅斑、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、精神病、認識力障害、記憶障害、気分障害、抑うつ、双極性障害、不安障害および人格障害の治療薬としての請求項１−３６のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩の使用。
【請求項４２】
Conn症候群、原発性および続発性高アルドステロン症、ナトリウム貯留の増加、マグネシウムおよびカリウム排出の増加(利尿)、水貯留の増加、高血圧(収縮期単一および収縮期／拡張期併合)、不整脈、心筋線維症、心筋梗塞、バーター症候群、過剰なカテコールアミンレベルと関連する障害、拡張期および収縮期鬱血性心不全(CHF)、末梢血管障害、糖尿病性ネフロパチー、浮腫および腹水を伴う肝硬変、食道静脈瘤(varicies)、アジソン病、筋衰弱、皮膚のメラニン沈着の増加、体重減少、低血圧、低血糖症、クッシング症候群、肥満、高血圧、耐糖能異常、高血糖、真性糖尿病、骨粗鬆症、多尿症、煩渇多飲、炎症、自己免疫疾患、臓器移植に関連する組織拒絶反応、白血病およびリンパ腫などの悪性腫瘍、急性副腎不全、先天性副腎過形成、リウマチ熱、結節性多発性動脈炎、肉芽腫性多発動脈炎、脊髄性細胞系の阻害、免疫増殖／アポトーシス、HPA軸抑制および調節、高コルチゾール症、Th1／Th2サイトカインバランスの調節、慢性腎臓病、脳卒中および脊髄損傷、高カルシウム血症、高血糖症、急性副腎不全、慢性原発性副腎不全、続発性副腎不全、先天性副腎過形成、脳水腫、血小板減少症、およびリトル症候群、全身性炎症、炎症性腸疾患、全身性紅斑性狼瘡、円盤状紅斑性狼瘡、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽種症、巨細胞性動脈炎、関節リウマチ、骨関節炎、枯草熱、アレルギー性鼻炎、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、剥脱性皮膚炎、じんま疹、血管神経性浮腫、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腱炎、滑液包炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫慢性活動性肝炎、肝炎、肝硬変、炎症性頭皮脱毛症、皮下脂肪組織炎、乾癬、炎症性嚢胞、壊疽性膿皮症、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性脈管炎、サルコイドーシス、スウィート病、1型反応性ハンセン病、毛細血管腫、扁平苔癬、結節性紅斑、にきび、多毛、中毒性表皮壊死症、多形性紅斑、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、精神病、認識力障害、記憶障害、気分障害、抑うつ、双極性障害、不安障害および人格障害の治療用医薬の製造のための請求項１−３６のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
核内ホルモン受容体は、「リガンド依存性転写因子」と呼ばれている進化的に保存されたクラスの細胞内受容体タンパク質である。Evansら、SCIENCE、240：889(1988)。核内ホルモン受容体遺伝子スーパーファミリーは、グルココルチコイド(たとえば、コルチゾール、コルチコステロン、コルチゾンなど)、アンドロゲン、鉱質コルチコイド(たとえば、アルドステロンなど)、プロゲスチン、エストロゲンおよび甲状腺ホルモンと構造的に関連する受容体タンパク質をコードする。核内受容体のこのスーパーファミリーには、ビタミンＤ、レチノイン酸、9−cisレチノイン酸に対する受容体タンパク質ならびに同族(cognate)リガンドが同定されていない受容体(オーファン受容体)が含まれる；Ribeiroら、Annual Rev. Med.、46：443−453(1995)。ステロイドホルモン受容体は、核内ホルモン受容体のスーパーファミリーのサブセットを表す。その天然の状態において受容体と複合する同族リガンドにしたがって命名されたステロイドホルモン核内受容体には、グルココルチコイド受容体(GR)、アンドロゲン受容体(AR)、鉱質コルチコイド(MR)、エストロゲン受容体(ER)およびプロゲステロン受容体(PR)が含まれる。Tenbaumら、Int. J. Biochem. Cell. Bio.、29(12)：1325−1341(1997)。
【０００２】
膜結合受容体とは対照的に、核内ホルモン受容体は、そのそれぞれのリガンドの細胞内への侵入に続いて該リガンドに遭遇する。いったん、リガンド結合が生じれば、リガンド−受容体複合体は、細胞核内への標的遺伝子の転写を調節する。たとえば、大部分のリガンドフリー核内受容体は、細胞質において複合体として熱ショックタンパク質(hsp)と結合する。循環ホルモンが細胞に侵入した後、結合は、受容体内の構造変化を引き起こし、hspから受容体を解離させる。リガンド結合型受容体は、核に転位し、そこで、標的遺伝子のプロモーター領域の特定のホルモン応答エレメント(HRE)への結合においてモノマーならびにヘテロよびホモダイマーとして働く。次いで、HRE-受容体複合体は、近位に位置する遺伝子の転写を調節する(Ribeiroら、既出を参照)。他方、甲状腺ホルモン受容体(TR)およびビタミンＤ受容体(VDR))およびレチノイン酸受容体(RAR)などの他の非ステロイド受容体は、hspおよび／または同族リガンドの不在下において個々のHREに結合する。循環系から放出されたホルモンは細胞内に入り、核内でそれらの受容体に結合し、次いで、９−cisレチノイン酸(RXR)などの他の核内受容体とヘテロダイマーを形成する。ステロイドホルモン核内受容体を用いる場合のように、リガンド結合に続いて、リガンド結合型受容体複合体は再び隣接した遺伝子の転写を調節する。
【０００３】
鉱質コルチコイドおよびグルココルチコイドは、増殖、発達およびホメオスタシスの維持におけるそれらの種々の役割のために、多数の生理学的機能に対して深く影響を及ぼす。作用はMRおよびGRにより媒介され、これらはそれらの個々のDNA結合領域におよそ94％の相同性を共有し、個々のリガンド結合ドメインにおよそ57％の相同性を共有する。Kinoら、J. of Endocrinology、169、437−445(2001)。腎臓および消化管などの内臓組織では、アルドステロンに応答して、MRはナトリウム貯留、カリウム排出、および水分バランスを調節する。さらに、脳におけるMRの発現は、おそらく、視床下部下垂体副腎軸のネガティブフィードバック調節における、および行動能力の認知的局面におけるニューロン興奮性のコントロールに役割を果たしている。Castrenら、J. of Neuroendocrinology、3、461−466(1993)。ほとんどすべての組織および器官系において遍在的に発現されているGRおよびグルココルチコイドの存在は、おそらく、中枢神経系機能の完全性、心血管代謝の維持および免疫ホメオスタシスに重要である。Kinoら、J. of Endocrinology、169、437−445(2001)。
【０００４】
アルドステロンレベルの上昇、または鉱質コルチコイド受容体の過剰な刺激は、いくつかの生理的障害または病理学的疾患状態(Conn症候群、原発性および続発性高アルドステロン症、ナトリウム貯留の増加、マグネシウムおよびカリウム排出の増加(利尿)、水貯留の増加、高血圧(収縮期高血圧および収縮期／拡張期高血圧)、不整脈、心筋繊維症、心筋梗塞、バーター症候群および過剰なカテコールアミンレベルに関連した障害を含む)に関連している。Hadley、M.E.、ENDOCRINOLOGY、2nd Ed.、pp. 366−381、(1988)；およびBrillaら、Journal of Molecular and Cellular Cardiology、25(5)、pp. 563−575(1993)。さらに、アルドステロンレベルの上昇は、徐々に、鬱血性心不全(CHF)に関連している。CHFでは、心不全は、CHFで観察される付随の血流および血圧の低下に反応して他の器官におけるホルモンメカニズムの引き金となる。特に、腎臓はレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系(RAAS)を活性化させ、副腎によるアルドステロン産生の上昇を引き起こし、これは次いで、水およびナトリウムの貯留、カリウム損失およびさらなる浮腫を促進する。歴史的に、アルドステロンは、単なる塩貯留の影響としてCHFの病因に関与していると考えられていたが、いくつかの近年の研究により、アルドステロンレベルの上昇は副腎外組織および器官の事象(たとえば、心筋および血管繊維症、直接血管損傷および圧受容器機能不全)と結びつけられた。Pittら、New Eng. J. Med.、341：709−717(1999)。これらの知見は、特に重要である。なぜならば、アンギオテンシン変換酵素(ACE)インヒビター(これは、かつてはアルドステロン産生を完全に止めると考えられていた)は、現在は一過的にのみアルドステロン産生を抑制すると考えられており、これは心臓および血管を含む副腎外組織において生じることが示されている。Weber、New Eng. J. Med.、341：753−755(1999)；Fardella and Miller、Annu. Rev. Nutr.、16：443−470(1996)。
【０００５】
CHFにおけるMRを介してのアルドステロン作用の関与は、近年完成したRALES(Randomized Aldactone Evaluation Study)研究で確認された。Pittら、New Eng. J. Med.、341：709−717(1999)。RALES研究は、標準的CHF療法と併用したAldactoneTM(スピロノラクトン、周知の競合的MRアンタゴニスト)の使用が、進行性(advanced)CHFに罹患した患者の心臓に関連する死亡率を30％低下させ、入院頻度を35％低下させることを実証した。しかし、スピロノラクトン療法はまた、付随する副作用(たとえば、胃出血、下痢、高窒素血症、高クロル性代謝性アシドーシス4型尿細管性アシドーシス、吐き気、女性化乳房、勃起障害、高カリウム血症および月経不順)に関与している。したがって、鉱質コルチコイド受容体は、単独での、または従来のCHF療法(たとえば、血管拡張薬(ACEインヒビター)、強心薬(ジゴキシン)、利尿薬またはβブロッカー)と組み合わせてのいずれかでのCHF療法の種々の標的を提示する。現在の治療に付随する副作用を伴わずに鉱質コルチコイド受容体に結合し、受容体活性を調節する分子(好ましくは、非ステロイド)が特に望ましい。
【０００６】
最後に、国際出願公開公報WO 02/17895は、アルドステロンアンタゴニストが、１種またはそれ以上の精神病、認識力障害(記憶障害など)、気分障害(抑うつおよび双極性障害など)、不安障害および人格障害(これらに限定されるものではない)といったような認知機能障害に苦しんでいる患者の治療に有用であることを開示している。
【０００７】
グルココルチコイド(たとえば、コルチゾール、コルチコステロンおよびコルチゾン)およびグルココルチコイド受容体もまた、種々の生理的障害または病理学的疾患状態の病因に関与している。たとえば、コルチゾール過剰分泌はアジソン病の病因に関与しており、筋衰弱、皮膚のメラニン沈着の増加、体重減少、低血圧および低血糖症を生じるかもしれない。他方、過剰なまたは長期化したグルココルチコイドの分泌は、クッシング症候群と関連しており、また、肥満、高血圧、耐糖能異常、高血糖、真性糖尿病、骨粗鬆症、多尿症および煩渇多飲もまた生じうる。Hadley、M.E.、ENDOCRINOLOGY、2nd Ed.、pp. 366−381、(1988)。さらに、Coghlanら、米国特許 No. 6,166,013（December 26、2000発行）は、GR選択的薬剤はGR活性を調節することができ、それゆえ炎症、組織拒絶、自己免疫、悪性腫瘍(白血病およびリンパ腫など)、クッシング症候群、急性副腎皮質機能低下症、先天性副腎過形成、リウマチ熱、結節性多発性動脈炎、肉芽腫性多発動脈炎、脊髄性細胞株の阻害、免疫増殖／アポトーシス、HPA軸抑制および調節、高コルチゾール血症(hypercortisolemia)、Th1／Th2サイトカインバランスの調節、慢性腎臓病、脳卒中(stroke)および脊髄損傷、高カルシウム血症、高血糖症、急性副腎皮質機能低下症、原発性慢性副腎皮質機能低下症、続発性副腎皮質機能低下症、先天性副腎過形成、脳水腫、血小板減少症、およびリトル症候群(Little's syndrome)の処置に有用であり得ることを開示する。Coghlanらはまた、GRモジュレーターが全身性炎症(たとえば、炎症性大腸炎、全身性エリテマトーデス、結節性動脈炎(polyartitis nodosa)、ヴェグナー肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、関節リウマチ、変形性関節症、枯草熱、アレルギー性鼻炎、じんましん、血管神経性浮腫、慢性閉塞性肺疾患、ぜんそく、腱炎、滑液包炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性慢性活動性肝炎、臓器移植、肝炎、および肝硬変)に関連する疾患状態に特に有用であること、およびGR調節化合物が免疫賦活剤、抑制因子、および創傷治癒および組織回復剤として用いられていることを開示している。
【０００８】
さらに、Coghlanらは、種々の局所性疾患(たとえば、炎症性頭皮脱毛症、脂肪織炎、乾癬、円盤状紅斑性狼瘡、炎症性嚢胞、アトピー性皮膚炎、壊疽性膿皮症、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性脈管炎、サルコイドーシス、スウィート病、１型反応性(type 1 reactive)ハンセン病、毛細血管腫、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、剥脱性皮膚炎、結節性紅斑、にきび、多毛、中毒性表皮壊死症、多形性紅斑および皮膚Ｔ細胞性リンパ腫)の際の使用を見出したことを開示する。
【０００９】
したがって、ステロイドホルモンの核内受容体(特にMRおよび／またはGR)に親和性を有するリガンドが、受容体活性を調節する(すなわち、アンタゴナイズする、アゴナイズする、部分的にアンタゴナイズする、部分的にアゴナイズする)ために用いられることにより、ステロイドホルモンレベルおよび／またはステロイドホルモン受容体活性の変化に関連する複数の生理学的機能に影響を与えることは明らかである。この点で、このようなリガンドはステロイドホルモン核内受容体調節に感受性のある広範な生理的障害を治療するために有用でありうる。
【００１０】
刊行された参考文献には、エレクトロルミネセント剤から船舶用よごれ止め剤までの広範囲の処方に有用なインドール誘導体分子が開示されている。さらに、インドール誘導体化合物は、薬理学的有用性、とりわけ、セロトニン5HT−6受容体モジュレーター、抗凝血剤、抗血管新生剤、抗寄生虫薬、インテグリンインヒビター、ホスホリパーゼインヒビター、内皮受容体アンタゴニスト、抗不整脈剤およびドーパミンアンタゴニストとしての有用性を有するとも開示されている。しかし、驚くべきことに、本発明によれば、本出願人らは、ステロイドホルモン核内受容体(特にMRおよびGR)に親和性を有する一連の非ステロイド性インドール誘導体化合物、特に3−置換インドール誘導体を発見した。このような化合物は受容体活性を調節することができ、それによりステロイドホルモンレベルの変更および／またはステロイドホルモン核内受容体活性の変更に関連する生理的障害の治療に有用性を有する。さらに、このような化合物は、ステロイド型薬剤に付随する副作用を伴わない安全かつ有効な薬学的診療に対する長い間の切実な、そして引き続き存在している要求を扱うことができる。これにより、ステロイドホルモン関連生理的障害の治療は進展する。
【００１１】
以下の参考文献は、本発明に関連する当該分野の最先端の例を記載するものである。
国際出願公開公報WO 96/19458および米国特許No.5,696,130；5,994,544；6,017,924および6,121,450は、ステロイドホルモン受容体モジュレーターとしてのキノリン誘導体類縁体を開示する。
国際出願公開公報WO 00/06137および米国特許No.6,166,013は、グルココルチコイド受容体モジュレーターとしてのトリフェニルメタン化合物を開示する。
米国特許No.6,147,066は、薬物禁断症候群の治療に使用するための抗鉱質コルチコイド受容体化合物を開示する。
米国特許No.6,008,210および6,093,708は、心筋線維症の治療に用いるための、鉱質コルチコイド受容体に対して親和性をもつスピロノラクトンおよびエポキシメキシレノン(epoxymexrenone)などのピロラクトン化合物を開示する。
国際出願公開公報WO 02/17895は、アルドステロンアンタゴニストが、１つまたはそれ以上の鬱血性機能不全に苦しむ患者の治療に有用であることを開示する。
国際出願公開公報WO 02/09683は、炎症性障害の治療に有用なアルドステロンブロッカーを開示する。
国際出願公開公報WO 02/051832は、5HT−6リガンドとしてのヘテロシクロアルキルインドールを開示する。
国際出願公開公報WO 02/016348は、抗血管新生剤としてのインドール誘導体分子を開示する。
国際出願公開公報WO 02/012227は、血管新生阻害剤としての9および10員二環式ヘテロアリール分子を開示する。
国際出願公開公報WO 01/058893は、インテグリンインヒビターとしてのインドール−3−イル・プロピオネートを開示する。
国際出願公開公報WO 99/43672は、酵素ホスホリパーゼインヒビターとしてのインドール誘導体を開示する。
国際出願公開公報WO 98/42696および関連ファミリーは、一酸化窒素合成のインヒビターを開示する。
国際出願公開公報WO 97/43260および関連ファミリーは、エンドセリン受容体アンタゴニストとして有用なインドール誘導体を開示する。
国際出願公開公報WO 96/03377および関連ファミリーは、ムスカリン受容体のアロステリックエフェクターとして有用な複素環式化合物を開示する。
欧州特許EP683166は、ドーパミンアゴニストまたはアンタゴニストとしての1−(3−インドリルアルキル)−4−(3−インドリル)ピペリジンを開示する。
日本国特許JP 05339565およびJP 3229654は、エレクトロルミネセント素子のためのインドール誘導体を開示する。
米国特許No. 5,342,547は、水中でのよごれをコントロールするためのインドール誘導体を開示する。
WhiteheadおよびWhitesitt、Journal of Medicinal Chemistry(1974)、17(12)、1298−304は、インドールの生物学的特性における親油性置換基の効果を開示する。
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、下記に定義する特定のインドール誘導体化合物が、ステロイドホルモン核内受容体のモジュレーターであり、ゆえに、医薬品としての有用性をもつという発見に関する。したがって、本発明は、式(Ｉ)：
2007500253.tif 000003
［式中、R1は、(C3−C7)シクロアルキル、(C2−C6)アルキニル、アリール、複素環、縮合複素環または置換アリール、複素環または縮合複素環を表す；
R2は、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、(C1−C4)アルキル−(C3−C7)シクロアルキル、(C1−C4)アルキル−複素環、(C1−C4)アルキル−置換複素環、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−置換アリール、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキル−(C1−C6)アルコキシ、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ニトロ(C1−C6)アルキル、アミノ(C1−C6)アルキル、NH(C1−C4)アルキルアミン、N,N−(C1−C4)ジアルキルアミン(C1−C4)アルキル−NH(C1−C4)アルキルアミンまたは(C1−C4)アルキル−N,N−(C1−C4)ジアルキルアミンを表す；
R3は、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、(C1−C4)アルキル−(C3−C7)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキル−(C1−C6)アルコキシ、アリールを表すか、またはR2およびR3はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、(C3−C7)シクロアルキルまたは複素環基を形成する；
R4は、水素、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルキル、(C1−C4)アルキル−(C3−C7)シクロアルキル、アリール、ハロアリール、複素環、NH(C1−C4)アルキルアミン、N,N−(C1−C4)ジアルキルアミン、NHSO2R8、N(CH3)SO2R8、NHCOR12、SO2R9、CHOまたはOR10を表す；
R5は、水素、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C6)アルキルまたはOR11を表す；
R6は、水素、ハロ、(C1−C6)アルキルまたは(C3−C7)シクロアルキルを表す；
R7は、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、(C1−C4)アルキル−CONH2、COOH、(C1−C4)アルキル−COOH、COOCH3、(C1−C4)アルキル−COOCH3またはSO2−フェニルを表す；
R8およびR9はそれぞれ独立して、存在ごとに、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、置換アリール、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−置換アリール、複素環、置換複素環、(C1−C4)アルキル−複素環、(C1−C4)アルキル−置換複素環、NH(C1−C4)アルキルアミンまたはN,N−(C1−C4)ジアルキルアミンを表す；
R10およびR11はそれぞれ独立して、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、置換アリール、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−置換アリール、複素環、置換複素環、(C1−C4)アルキル−複素環または(C1−C4)アルキル−置換複素環を表す；および
R12は、(C1−C6)アルキルを表す；
ただし、R1〜R3がすべてアリールを表す場合、R4、R5またはR7の少なくとも１つは、水素以外を表す］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩を提供する。
【００１３】
別の態様において、本発明は、上および本明細書中に記載の化合物を治療を必要とする患者に投与することを含む、ステロイドホルモン核内受容体調節に感受性のある生理的障害の治療方法を提供する。このような障害の例として、Conn症候群、原発性および続発性高アルドステロン症、ナトリウム貯留の増加、マグネシウムおよびカリウム排出の増加(利尿)、水貯留の増加、高血圧(収縮期単一および収縮期／拡張期併合)、不整脈、心筋線維症、心筋梗塞、バーター症候群、過剰なカテコールアミンレベルと関連する障害、拡張期および収縮期鬱血性心不全(CHF)、末梢血管障害、糖尿病性ネフロパチー、浮腫および腹水を伴う肝硬変、食道静脈瘤(varicies)、アジソン病、筋衰弱、皮膚のメラニン沈着の増加、体重減少、低血圧、低血糖症、クッシング症候群、肥満、高血圧、耐糖能異常、高血糖、真性糖尿病、骨粗鬆症、多尿症、煩渇多飲、炎症、自己免疫疾患、臓器移植に関連する組織拒絶反応、白血病およびリンパ腫などの悪性腫瘍、急性副腎不全、先天性副腎過形成、リウマチ熱、結節性多発性動脈炎、肉芽腫性多発動脈炎、脊髄性細胞系の阻害、免疫増殖／アポトーシス、HPA軸抑制および調節、高コルチゾール症、Th1／Th2サイトカインバランスの調節、慢性腎臓病、脳卒中および脊髄損傷、高カルシウム血症、高血糖症、急性副腎不全、慢性原発性副腎不全、続発性副腎不全、先天性副腎過形成、脳水腫、血小板減少症、およびリトル症候群、全身性炎症、炎症性腸疾患、全身性紅斑性狼瘡、円盤状紅斑性狼瘡、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽種症、巨細胞性動脈炎、関節リウマチ、骨関節炎、枯草熱、アレルギー性鼻炎、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、剥脱性皮膚炎、じんま疹、血管神経性浮腫、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腱炎、滑液包炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫慢性活動性肝炎、肝炎、肝硬変、炎症性頭皮脱毛症、皮下脂肪組織炎、乾癬、炎症性嚢胞、壊疽性膿皮症、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性脈管炎、サルコイドーシス、スウィート病、1型反応性ハンセン病、毛細血管腫、扁平苔癬、結節性紅斑、にきび、多毛、中毒性表皮壊死症、多形性紅斑、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、精神病、認識力障害(記憶障害など)、気分障害(抑うつおよび双極性障害など)、不安障害および人格障害が挙げられる。
【００１４】
さらなる態様として、本明細書中および上に記載するように、本発明は、治療を必要とする患者に有効量の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、鉱質コルチコイドまたはグルココルチコイド受容体調節に感受性のある生理的障害の治療方法を提供する。別のさらなる態様として、本明細書中および上に記載するように、本発明は、治療を必要とする患者に有効量の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、鉱質コルチコイドまたはグルココルチコイド受容体アンタゴニズムに感受性のある生理的障害の治療方法を提供する。さらにまた別の態様として、本明細書中および上に記載するように、本発明は、治療を必要とする患者に有効量の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、高血圧（収縮期のみ、または収縮期／拡張期の両方）、収縮期および／または拡張期鬱血性心不全の治療方法を提供する。
【００１５】
別の態様として、本発明は、ステロイドホルモン核内受容体を有効量の式(Ｉ)の化合物に接触させることを含む、該受容体を調節する方法も提供する。詳しくは、本発明は、鉱物コルチコイドまたはグルココルチコイド受容体を有効量の式(Ｉ)の化合物に接触させることを含む、該受容体を調節する方法を提供する。さらに詳しくは、本明細書および上に記載するように、本発明は、鉱物コルチコイドまたはグルココルチコイド受容体を有効量の式(Ｉ)の化合物に接触させることを含む、該受容体をアンタゴナイズする方法を提供する。
【００１６】
さらに、本発明は、式(Ｉ)の化合物とともに医薬的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む、式(Ｉ)の化合物(その医薬的に許容しうる塩および水和物を含む)の医薬組成物を提供する。本発明はまた、式(Ｉ)の化合物の新規中間体および合成方法を含む。
本発明はまた、ステロイドホルモン核内受容体の調節に感受性のある生理的障害の治療用医薬の製造のための式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容しうる塩の使用を提供する。さらに詳しくは、本発明は、高血圧、鬱血性心不全または炎症の治療用医薬の製造のための式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容しうる塩の使用を提供する。
【発明の詳細な記載】
【００１７】
本発明は、ステロイドホルモン核内受容体(特に、MRおよび／またはGR)に親和性を有する式(Ｉ)の化合物を提供し、これらは核内受容体活性を調節する(すなわち、抑圧する、アンタゴナイズする、アゴナイズする、部分的にアンタゴナイズする、部分的にアゴナイズする)、および遺伝子発現を標的化するために用いられることにより、ステロイドホルモンレベルおよび／またはステロイドホルモン受容体活性に関連する生理的機能に影響を与え得る。この点で、式(Ｉ)の化合物は、ステロイドホルモン核内受容体調節に感受性のある多数の生理的障害の治療または予防に有用であると考えられる。それゆえ、ステロイドホルモン核内受容体調節に感受性のある生理的障害の治療または予防方法は、本発明の重要な態様を構成する。特定の態様として、本発明は鉱質コルチコイドまたはグルココルチコイド受容体モジュレーターとして有用な化合物を提供する。より特定の態様として、本発明は鉱質コルチコイドまたはグルココルチコイド受容体アンタゴニストとして有用な化合物を提供する。
【００１８】
本発明の方法に有用な化合物のいくつかは、プロドラッグ製剤に利用可能であり得ることは、当業者には当然のことである。本明細書中で用いる用語「プロドラッグ」は、プロドラッグが、たとえば、加水分解、酸化的、還元的または酵素的切断により、式(Ｉ)により示される親化合物(「薬物」)へとインビボで変換されるように構造的に修飾されている、式(Ｉ)の化合物を意味する。このようなプロドラッグは、たとえば、代謝上不安定な親化合物のエステル誘導体であり得、この親分子はカルボン酸基を保有する。適当なプロドラッグの通例の選択および製造方法は、当業者に周知である。
【００１９】
本発明のステロイドホルモン核内受容体モジュレーターの多くは医薬的に許容しうる塩として存在し得、それゆえ、医薬的に許容しうる塩それ自体が本発明の範囲内に含まれることもまた、当然のことである。本明細書中で用いる用語「医薬的に許容しうる塩」は、式(Ｉ)の化合物の塩を意味し、これは生存する生物に対して実質的に非毒性である。典型的な医薬的に許容しうる塩として、本発明の化合物と医薬的に許容しうる鉱酸または有機酸、または有機塩基または無機塩基との反応により製造される塩が挙げられる。このような塩は酸付加塩および塩基付加塩として公知である。さらに、塩形態の薬学的な化合物は、遊離塩基よりも簡単に結晶化されるか、または簡単に精製される場合が多いので、一般的に用いられることは当業者にとって当然のことである。すべての場合において、本発明の薬学的化合物の塩としての使用は、本明細書中の記載において意図されている。それゆえ、式(Ｉ)の化合物が塩を形成しうる場合、医薬的に許容しうる塩は本明細書中に提供される名称内に含まれることは当然のことである。
【００２０】
酸付加塩を形成するために通常用いられる酸は、無機酸(たとえば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸など)および有機酸(たとえば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸など)である。
このような医薬的に許容しうる塩の例として、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、臭化物、ヨウ化物、ヒドロヨウ化物、ジヒドロヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、塩酸塩、ジヒドロクロリド、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−1，4−ジオン酸塩、ヘキシン−1，6−ジオン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−2−スルホン酸塩、マンデル酸塩などが挙げられる。塩基付加塩として、アンモニウムまたはアルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などの無機塩基から誘導された塩が挙げられる。塩基付加塩には、無機塩基(たとえば、アンモニウムまたはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩など)から得られる塩が含まれる。従って、本発明の塩を製造するのに有用な塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどが含まれる。
【００２１】
本明細書中で用いる用語「立体異性体」は、同じ結合により結合した同じ原子から構成されているが、相互に交換不可能な異なる三次元構造を有する化合物を意味する。三次元構造は立体配置と称される。本明細書中で用いる用語「エナンチオマー」は、分子が互いに重なり合うことができない鏡像である2つの立体異性体を意味する。用語「キラル中心」とは、4つの異なる基が結合している炭素原子を意味する。本明細書中で用いる用語「ジアステレオマー」とは、エナンチオマーではない立体異性体を意味する。さらに、１つのキラル中心のみで異なる立体配座を有する2つのジアステレオマーは、本明細書中で「エピマー」と称する。用語「ラセミ体」、「ラセミ混合物」または「ラセミ変形」は、エナンチオマーの等部の混合物を意味する。
【００２２】
本発明の化合物は１以上のキラル中心を有しており、それゆえ種々の立体異性配置で存在し得る。これらのキラル中心の結果として、本発明の化合物は、ラセミ体、エナンチマー混合物として、個々のエナンチオマーとして、ならびにジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として生じ得る。このようなラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーはすべて本発明の範囲内にある。本発明により提供される化合物のエナンチオマーは、たとえば、J. Jacquesら、「Enantiomers，Racemates，and Resolutions」、John Wiley and Sons、Inc.、1981により記載されるような標準的な技術を用いて当業者により分割され得る。
【００２３】
用語「R」および「S」は、有機化学の分野で一般的に用いられるものを本明細書中において使用し、キラル中心の特定の立体配座を記載する。用語「R」(レクタス(右旋性))は、最も優先順位の低い基に向かう結合に沿って眺めた場合に基の優先順位(最も高いもの〜2番目に低いもの)が時計回りの関係にあるキラル中心の立体配置を意味する。用語「S」(シニスター(左旋性))は、最も優先順位の低い基に向かう結合に沿って眺めた場合に基の優先順位(最も高いもの〜2番目に低いもの)が逆時計回りの関係にあるキラル中心の立体配置を意味する。基の優先順位は、その原子番号(原子番号が減少する順番)に基づく。優先順位の部分的なリストおよび立体化学の議論は、「Nomenclature of Organic Compounds：Principles and Practice」、(J.H. Fletcherら編、1974)、pages 103−120)に含まれている。
【００２４】
式(Ｉ)の化合物の特定の立体異性体およびエナンチオマーは、Eliel and Wilen、「Stereochemistry of Organic Compounds」、John Wiley & Sons、Inc.、1994、Chapter 7；Separation of Stereoisomers、Resolution、Racemization；and by Collet and Wilen、「Enantiomers，Racemates，and Resolutions」、John Wiley & Sons、Inc.、1981に開示されるような周知の技術および方法を利用して当業者により製造され得る。たとえば、特定の立体異性体およびエナンチオマーは、鏡像的および幾何学的に純粋、または鏡像的または幾何学的に濃縮された出発物質を用いて立体特異的合成により製造され得る。さらに、特定の立体異性体およびエナンチオマーは、この目的のために用いられる試薬により形成された付加塩のキラル固定相でのクロマトグラフィー、酵素的分割または分別再結晶化のような技術により分割および回収することができる。
【００２５】
当業者には当然のことながら、適当な酸素または窒素保護基を必要に応じて用いる。本明細書中で用いる適当な酸素または窒素保護基は、合成手順の間、酸素または窒素基を望ましくない反応から保護するまたはブロックすることを意図する基を意味する。用いる酸素または窒素保護基の適当性は、保護が必要とされる後続の反応工程において用いられる条件に依存し、当業者の周知技術範囲内にある。一般的に用いられる窒素保護基は、Greene、「Protective Groups In Organic Synthesis、3rd Edition」(John Wiley & Sons、New York(1999))に開示される。
【００２６】
本明細書中で用いる用語「(C1−C4)アルキル」は、炭素数１〜4個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味し、メチル、エチル、N−プロピル、イソプロピル、N−ブチル、イソブチル等を含むがこれらに限定されない。
【００２７】
本明細書中で用いる用語「(C1−C6)アルキル」は、炭素数１〜６個の炭素原子を有する１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味し、メチル、エチル、N−プロピル、イソプロピル、N−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、N−ペンチル、N−ヘキシル等を含むがこれらに限定されない。用語「(C1−C4)アルキル」は「(C1−C6)アルキル」の定義内に含まれることが理解される。
【００２８】
本明細書中で用いる用語「(C1−C10)アルキル」は、炭素数１〜１０個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、N−ブチル、イソブチル、3級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、2，3−ジメチル−2−ブチル、ヘプチル、2，2−ジメチル−3−ペンチル、2−メチル−2−ヘキシル、オクチル、4−メチル−3−ヘプチル等を含むがこれらに限定されない。用語「(C1−C4)アルキル」および「(C1−C6)アルキル」は、「(C1−C10)アルキル」の定義内に含まれることが理解される。
【００２９】
本明細書中で用いる用語「Me」、「Et」、「Pr」、「iPr」、「Bu」および「t-Bu」は、それぞれ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびtert-ブチルを意味する。
【００３０】
本明細書中で用いる用語「(C1−C4)アルコキシ」は、炭素数１〜4個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を保有する酸素原子を意味し、メトキシ、エトキシ、N−プロポキシ、イソプロポキシ、N−ブトキシ等を含むがこれらに限定されない。本明細書中で用いる用語「(C1−C6)アルコキシ」は、炭素数１〜６個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を保有する酸素原子を意味し、メトキシ、エトキシ、N−プロポキシ、イソプロポキシ、N−ブトキシ、N−ペントキシ、N−ヘキソキシ等を含むがこれらに限定されない。用語「(C1−C4)アルコキシ」は「(C1−C6)アルコキシ」の定義内に含まれることが理解される。
【００３１】
本明細書中で用いる用語「ヒドロキシ(C1−C4)アルキル」は、炭素原子の１つに結合したヒドロキシル基を保有する炭素数１〜4個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。本明細書中で用いる用語「ヒドロキシ(C1−C6)アルキル」は、炭素原子の１つに結合したヒドロキシル基を保有する炭素数１〜６個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。用語「ヒドロキシ(C1−C4)アルキル」は「ヒドロキシ(C1−C6)アルキル」の定義内に含まれることが理解される。本明細書中で用いる用語「ヒドロキシ(C1−C4)アルコキシ」は、炭素数１〜4個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を保有し、さらに炭素原子の１つに結合するヒドロキシル基を保有する酸素原子を意味する。本明細書中で用いる用語「ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ」は、炭素数１〜６個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を保有し、さらに炭素原子の１つに結合するヒドロキシル基を保有する酸素原子を意味する。用語「ヒドロキシ(C1−C4)アルコキシ」は「ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ」の定義内に含まれることが理解される。
【００３２】
本明細書中で用いる用語「(C1−C6)アルキル(C1−C6)アルコキシ」（または「(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル」）は、脂肪族鎖に結合した(C1−C6)アルコキシ基を保有する炭素数１〜６個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。用語「(C1−C6)アルコキシメチレン」は、(C1−C6)アルコキシ基を有するメチレン基を意味する。「(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ−メチレン」は、(C1−C6)アルコキシ基、次いでさらに脂肪族鎖に結合した(C1−C6)アルコキシ基を有するメチレン基を意味する。
【００３３】
本明細書中で用いる用語「ハロ」、「ハロゲン化物(Halide)」または「hal」の「Hal」は、特記しない限り、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素原子を意味する。
【００３４】
本明細書中で用いる用語「ハロ(C1−C4)アルキル」は、そして１つ以上の炭素原子に結合した１つ以上のハロ基を有する炭素数１〜4個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。本明細書中で用いる用語「ハロ(C1−C6)アルキル」は、１つ以上の炭素原子に結合した１つ以上のハロ基を保有する炭素数１〜６個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。用語「ハロ(C1−C4)アルキル」は「ハロ(C1−C6)アルキル」の定義内に含まれることが理解される。本明細書で用いる用語「ハロ(C1−C4)アルコキシ」は、炭素数１〜4個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を保有し、さらに１つ以上の炭素原子に結合する１つ以上のハロ基を保有する酸素原子を意味する。本明細書中で用いる用語「ハロ(C1−C6)アルコキシ」は、炭素数１〜６個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を保有し、さらに１つ以上の炭素原子に結合する１つ以上のハロ基を保有する酸素原子を意味する。用語「ハロ(C1−C4)アルコキシ」は「ハロ(C1−C6)アルコキシ」の定義内に含まれることが理解される。
【００３５】
本明細書中で用いる用語「(C2−C6)アルケニル」は、二重結合を有する炭素数2〜６個の１価の直鎖または分枝鎖の不飽和脂肪族鎖を意味する。代表的な(C2−C6)アルケニル基として、エテニル(ビニルとしても公知)、１−メチルエテニル、１−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、１−ヘキセニル、2−メチル−2−プロペニル、１−プロペニル、2−プロペニル、2−ブテニル、2−ペンテニルなどが挙げられる。
【００３６】
本明細書中で用いる用語「(C2−C6)アルキニル」は、三重結合を有する炭素数2〜６個の１価の直鎖または分枝鎖の不飽和脂肪族鎖を意味する。代表的な(C2−C6)アルキニル基として、プロピニル、エチニルなどが挙げられる。
【００３７】
本明細書中で用いる用語「アシル」は、カルボニル基に結合した水素または(C1−C6)アルキル基を意味する。代表的なアシル基として、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリルおよびカプロリルが挙げられる。
【００３８】
本明細書中で用いる用語「アリール」は、１つ以上の縮合または非縮合フェニル環を含む１価の炭素環式基を意味し、たとえば、フェニル、１−または2−ナフチル、１，2−ジヒドロナフチル、１，2，3，4−テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。用語「置換アリール」は、アシル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキルスルホニル、(C1−C4)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルコキシ、アリール(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C7)シクロアルキル、(C1−C4)アルキル−(C3−C7)シクロアルキル、アリール、(C1−C4)アルキル−アリール、複素環、(C1−C4)アルキル−複素環、(C1−C4)アルコキシ−複素環、(C1−C6)アルコキシカルボニル、N,N−(C1−C6)ジアルキルアミン、NH(C1−C6)アルキルアミン、NHSO2(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキル−N,N−(C1−C6)ジアルキルアミン、(C1−C4)アルコキシ−N,N−(C1−C6)ジアルキルアミン、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、CF2CF3、ベンゾイル、フェノキシ、ヒドロキシ、または、「(C1−C4)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、CF3、OCF3、CHF2、OCHF2、CF2CF3、シアノ、ニトロ、アミノ、NH(C1−C4)アルキルアミンおよびN,N−(C1−C4)ジアルキルアミン」から選択される１〜2個の部分でさらに置換されているアリールまたは複素環基が挙げられる。
【００３９】
本明細書中で用いる用語「(C1−C6)アルキル−アリール」または（「アリール(C1−C6)アルキル」）は、脂肪族鎖に結合したアリール基を有する炭素数１〜６個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。「(C1−C4)アルキルアリールまたは（「アリール(C1−C4)アルキル」）」は、脂肪族鎖に結合したアリール基を有する、炭素数１〜４個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。用語「(C1−C4)アルキルアリール」は「(C1−C6)アルキルアリール」の定義内に含まれることが理解される。「(C1−C6)アルキルアリール」の例として、以下：
2007500253.tif 000004
のものなどが挙げられる。
【００４０】
本明細書中で用いる用語「(C1−C4)アルキル−置換アリール」は、、脂肪族鎖に結合した、場合により置換されたアリール基を有する炭素数１〜４個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。「(C1−C4)アルキル−置換アリール」の例として、メチルベンジル、フェニルベンジル、ニトロベンジル、メトキシベンジル、クロロベンジル、ブロモベンジル、ジメチルベンジル、アミノベンジル、ジクロロベンジルなどが挙げられる。
【００４１】
本明細書中で用いる用語「アリール(C1−C6)アルコキシ」または（(C1−C6)アルコキシ−アリール）は、炭素数１〜６個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を有する酸素原子を意味し、この脂肪族鎖は次にアリール基を有する。「アリール(C1−C6)アルコキシ」の例として、ベンジルオキシ、フェニルエトキシなどが挙げられる。
【００４２】
本明細書中で用いる用語「(C3−C10)シクロアルキル」は、炭素数３〜１０個の１つ以上の縮合または非縮合環から構成される飽和炭化水素環構造を意味する。代表的な(C3−C10)シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンタニル等が挙げられる。「(C3−C7)シクロアルキル」は、炭素数３〜７個の１つ以上の縮合または非縮合環から構成される飽和炭化水素環構造を意味する。「(C3−C7)シクロアルキル」の定義は「(C3−C10)シクロアルキル」の定義内に含まれる。用語「置換(C3−C7)シクロアルキル」は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキル−(C3−C10)シクロアルキル、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C6)アルコキシカルボニル、N，N(C1−C6)ジアルキルアミン、NH(C1−C6)アルキルアミン、(C1−C4)アルキル−N,N−C1−C6ジアルキルアミン、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される１〜２個の部分で置換されている「(C3−C7)シクロアルキル基」を意味する。
【００４３】
本明細書中で用いる用語「(C1−C4)アルキル−(C3−C7)シクロアルキル」は、脂肪族鎖に結合した(C3−C7)シクロアルキルを有する炭素数１〜４個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。用語「(C1−C4)アルキル−(C3−C7)シクロアルキル」内には、以下の式：
2007500253.tif 000005
により表されるもの、などが含まれる。本明細書中で用いる用語「(C1−C4)アルキル−置換(C3−C7)シクロアルキル」は、脂肪族鎖に結合している、場合により置換された(C3−C7)シクロアルキル基を有する炭素数１〜４個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。
【００４４】
本明細書中で用いる用語「(C3−C7)シクロアルコキシ」は、炭素数３〜７個の１つ以上の縮合型または非縮合型環から構成される飽和炭化水素環構造を有する酸素原子を意味する。
【００４５】
本明細書中で用いる用語「(C1−C6)アルコキシカルボニル」は、酸素原子を介してカルボニル炭素に結合した(C1−C6)アルキル基を有するカルボニル基を意味する。この基の例にはｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどが挙げられる。用語「(C1−C4)アルコキシカルボニル」は「(C1−C6)アルコキシカルボニル」の定義内に含まれることが理解される。
【００４６】
本明細書中で用いる用語「複素環」は、酸素、硫黄および窒素から選択される、ヘテロ原子数１〜４個の飽和または不飽和の５または６員環を意味する。残りの原子は炭素であり、複素環は安定な構造を提供する任意の点で結合しうると理解される。複素環基の例として、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリジアジニル、トリアジニル、イミダゾリル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、ピリミジニル、イミダゾリジミル、モルホリニル、ピラニル、チオモルホリニルなどが挙げられる。
【００４７】
本明細書中で用いる用語「縮合複素環式環」または「縮合複素環」は、6員の芳香環に縮合した飽和、部分不飽和または不飽和の5または6員環からなる二環式環系（ここで、二環式環系は、酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する）を意味する。当然のことながら、二環式環系の残りの原子は炭素であり、縮合環は安定した構造を提供する縮合環のいずれかにおけるどの点においても結合することができる。本明細書で用いる「縮合複素環」の代表的な構造として、以下のものが挙げられる。
2007500253.tif 000006
上記構造において、「X」は存在ごとに独立して、炭素原子または窒素、酸素およびイオウから選ばれるヘテロ原子を表すが、ただし、いずれの二環式環系にも一時に４個以下のヘテロ原子が存在することができる。代表的な「縮合複素環」として、ベンゾキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、フロピリジン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、アザインドール、インドール、イソインドール、アザイソインドール、インダゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンズチアジアゾール、ベンゾキサジアゾール、ベンズトリアゾール、ベンゾジオキソール、ベンゾオキサチオール、ジヒドロインドール、ジヒドロベンゾチオフェン、アザベンゾフラン、アザベンゾチオフェン、アザベンゾキサゾール、アザベンズチアゾール、アザベンズイミダゾール、アザインダゾール、アザベンゾイソオキサゾール、アザベンゾイソチアゾール、キノリンなどが挙げられる。
【００４８】
用語「置換複素環」は、以下から選択される１または２個の部分で、場合により置換されている複素環基を表す：アシル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキルスルホニル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、アリール(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C7)シクロアルキル、(C1−C4)アルキル−(C3−C7)シクロアルキル、アリール、(C1−C4)アルキル−アリール、複素環、(C1−C4)アルキル−複素環、(C1−C4)アルコキシ−複素環、(C1−C6)アルコキシカルボニル、N,N−(C1−C6)ジアルキルアミン、NHCOCH3、NH(C1−C6)アルキルアミン、NHSO2(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキル−N,N−C1−C6ジアルキルアミン、(C1−C4)アルコキシ−N,N−C1−C6ジアルキルアミン、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、CＦ2CF3、または「(C1−C4)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、CF3、OCＦ3、CHF2、OCHF2、CＦ2CF3、シアノ、ニトロ、アミノ、NH(C1−C4)アルキルアミンおよびN,N−(C1−C4)ジアルキルアミン」から選択される１〜２個の部分でさらに置換されているアリールまたは複素環基。
【００４９】
置換複素環の例として、2−クロロチオフェン、2−ブロモチオフェン、2−メチルチオフェン、2−フルオロチオフェンなどが挙げられる。
【００５０】
用語「置換縮合複素環式環」または「置換縮合複素環」は、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、(C1−C4)アルキル−(C3−C7)シクロアルキル、アリール、ハロアリール、複素環、N,N(C1−C6)ジアルキルアミンまたはNH(C1−C6)アルキルアミンから選択される１または２個の部分で、場合により置換されている本明細書に定義する「縮合複素環」を表す。「置換縮合複素環」の例として、5−クロロ−ベンゾフラン−2−イル、5−メトキシベンゾフラン−2−イル、7−メトキシベンゾフラン−2−イル、7−フルオロベンゾフラン−2−イル、5−フルオロベンゾフラン−2−イル、5−クロロ−7−フルオロベンゾフラン−2−イル、2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、6−クロロベンゾ(b)チオフェン−2−イル、4−クロロベンゾ(b)チオフェン−2−イル、4−トリフルオロメチルベンゾ(b)チオフェン−2−イル、5−トリフルオロメチルベンゾ(b)チオフェン−2−イル、6−トリフルオロメチルベンゾ(b)チオフェン−2−イル、7−トリフルオロメチルベンゾ(b)チオフェン−2−イル、4−フルオロベンゾ(b)チオフェン−2−イル、5−フルオロベンゾ(b)チオフェン−2−イル、7−フルオロベンゾ(b)チオフェン−2−イル、3−メチル−4−フルオロベンゾ(b)チオフェン−2−イル、3−メチル−7−フルオロベンゾ(b)チオフェン−2−イルなどが挙げられる。
【００５１】
本明細書中で用いる用語「(C1−C4)アルキル−複素環」は、脂肪族鎖に結合した複素環基を有する炭素数１〜４個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。「(C1−C4)アルキル−複素環」の例として、以下の式：
2007500253.tif 000007
2007500253.tif 000008
2007500253.tif 000009
2007500253.tif 000010
などが挙げられる。
【００５２】
用語「(C1−C4)アルキル−置換複素環」は、脂肪族鎖に結合した場合により置換されている複素環基を有する炭素数１〜４個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。
【００５３】
本明細書中で用いる用語「(C1−C4)アルコキシ−複素環」は、炭素数１〜４個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を保有する酸素原子を意味し、これは脂肪族鎖に結合した複素環基を有する。「(C1−C4)アルコキシ−複素環」の例として、以下の式：
2007500253.tif 000011
2007500253.tif 000012
2007500253.tif 000013
2007500253.tif 000014
などが挙げられる。
【００５４】
本明細書中で用いる用語「NH(C3−C7)シクロアルキル」は、炭素数３〜７個の縮合または非縮合型環１つ以上から構成されている飽和炭化水素環構造で置換されているアミノ基を意味する。
【００５５】
本明細書中で用いる用語「NH−(C1−C6)アルキルアミン」は、炭素数１〜６個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖１個で置換されている窒素原子を意味する。用語「NH−(C1−C6)アルキルアミン」には、−NH(CH3)、−NH(CH2CH3)、−NH(CH2CH2CH3)、−NH(CH2CH2CH2CH3)などが含まれる。
【００５６】
本明細書中で用いる用語「N,N−(C1−C6)ジアルキルアミン」は、炭素数１〜６個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖２個で置換されている窒素原子を意味する。用語「N,N−(C1−C6)ジアルキルアミン」には、−N(CH3)2、−N(CH2CH3)2、−N(CH2CH2CH3)2、−N(CH2CH2CH2CH3)2などが含まれる。
【００５７】
本明細書中で用いる用語「(C1−C6)アルキル−N,N−C1−C6ジアルキルアミン」は炭素数１〜６個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味し、これは脂肪族鎖に結合したN,N−(C1−C6)ジアルキルアミンを有する。用語「(C1−C6)アルキル−N,N−(C1−C6)ジアルキルアミン」には以下の式：
2007500253.tif 000015
などが含まれる。
【００５８】
本明細書中で用いる用語「(C1−C6)アルコキシ−N,N−(C1−C6)ジアルキルアミン」は、炭素数１〜６個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を保有する酸素原子を意味し、脂肪族鎖に結合したN,N−C1−C6ジアルキルアミンを有する。用語「C1−C6アルコキシ−N,N−(C1−C6)ジアルキルアミン」は以下の式：
2007500253.tif 000016
で示されるものなどが含まれる。
【００５９】
記号：
2007500253.tif 000017
は、紙面から前方に突出している結合を意味する。
記号：
2007500253.tif 000018
は、紙面から後方に突出している結合を意味する。
【００６０】
本明細書中で用いる用語「ステロイドホルモン核内受容体モジュレーター」は、より大きいクラスの核内ホルモン受容体のうちのGR、MR、AR、ERまたはPRのうちのいずれか１つに結合し、受容体の活性をアゴナイズする、アンタゴナイズする、部分的にアゴナイズする、または部分的にアンタゴナイズするかのいずれかを行う核内ホルモン受容体リガンドを意味する。
【００６１】
本明細書中で用いる用語「鉱質コルチコイド受容体」または「MR」は、同族リガンドとして鉱質コルチコイドホルモンアルドステロンに結合する、より大きいクラスの核内ホルモン受容体の鉱質コルチコイド受容体サブタイプを意味する。本明細書中で用いる用語「鉱質コルチコイド受容体モジュレーター」または「鉱質コルチコイドモジュレーター」または「MRモジュレーター」は、鉱質コルチコイド受容体サブタイプに結合し、受容体活性を調節する(すなわち、アゴナイズする、アンタゴナイズする、部分的にアゴナイズする、または部分的にアンタゴナイズする)核内ホルモン受容体リガンドを意味する。特定の態様として、本発明はMR活性のアンタゴニストを提供する。
【００６２】
本明細書中で用いる用語「グルココルチコイド受容体」または「GR」は、同族リガンドとして、グルココルチコイドホルモンであるコルチゾール、コルチコステロンまたはコルチゾンに結合する、より大きいクラスの核内ホルモン受容体の、グルココルチコイド受容体サブタイプを意味する。本明細書中で用いる用語「グルココルチコイド受容体モジュレーター」または「グルココルチコイドモジュレーター」または「GRモジュレーター」は、グルココルチコイド受容体サブタイプに結合し、受容体活性を調節する(すなわち、アゴナイズする、アンタゴナイズする、部分的にアゴナイズするまたは部分的にアンタゴナイズする)核内ホルモン受容体リガンドを意味する。
【００６３】
本明細書中で用いる用語「ステロイドホルモン核内受容体調節に感受性のある障害」は、ステロイドホルモン核内受容体のモジュレーター(すなわち、アゴニスト、アンタゴニスト、部分的アゴニストまたは部分的アンタゴニスト)の投与に反応性であることが公知である、またはそのように考えられている生理的障害（いずれかの起源の）のいずれかを意味する。このような障害としては、Conn症候群、Conn症候群、原発性および続発性高アルドステロン症、ナトリウム貯留の増加、マグネシウムおよびカリウム排出の増加(利尿)、水貯留の増加、高血圧(収縮期単一および収縮期／拡張期併合)、不整脈、心筋線維症、心筋梗塞、バーター症候群、過剰なカテコールアミンレベルと関連する障害、拡張期および収縮期鬱血性心不全(CHF)、末梢血管障害、糖尿病性ネフロパチー、浮腫および腹水を伴う肝硬変、食道静脈瘤(varicies)、アジソン病、筋衰弱、皮膚のメラニン沈着の増加、体重減少、低血圧、低血糖症、クッシング症候群、肥満、高血圧、耐糖能異常、高血糖、真性糖尿病、骨粗鬆症、多尿症、煩渇多飲、炎症、自己免疫疾患、臓器移植に関連する組織拒絶反応、白血病およびリンパ腫などの悪性腫瘍、急性副腎不全、先天性副腎過形成、リウマチ熱、結節性多発性動脈炎、肉芽腫性多発動脈炎、脊髄性細胞系の阻害、免疫増殖／アポトーシス、HPA軸抑制および調節、高コルチゾール症、Th1／Th2サイトカインバランスの調節、慢性腎臓病、脳卒中および脊髄損傷、高カルシウム血症、高血糖症、急性副腎不全、慢性原発性副腎不全、続発性副腎不全、先天性副腎過形成、脳水腫、血小板減少症、およびリトル症候群、全身性炎症、炎症性腸疾患、全身性紅斑性狼瘡、円盤状紅斑性狼瘡、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽種症、巨細胞性動脈炎、関節リウマチ、骨関節炎、枯草熱、アレルギー性鼻炎、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、剥脱性皮膚炎、じんま疹、血管神経性浮腫、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腱炎、滑液包炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫慢性活動性肝炎、肝炎、肝硬変、炎症性頭皮脱毛症、皮下脂肪組織炎、乾癬、炎症性嚢胞、壊疽性膿皮症、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性脈管炎、サルコイドーシス、スウィート病、1型反応性ハンセン病、毛細血管腫、扁平苔癬、結節性紅斑、にきび、多毛、中毒性表皮壊死症、多形性紅斑、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、精神病、認識力障害(記憶障害など)、気分障害(抑うつおよび双極性障害など)、不安障害および人格障害が挙げられる。
【００６４】
本明細書中で用いる用語「鬱血性心不全」(CHF)または「鬱血性心疾患」は、これが原因で心臓が身体組織および臓器系の要求を満たすために適切な体積の血液を効率よく送り込めない心臓血管系の疾患状態を意味する。通常、CHFは左心室障害(収縮機能障害)および肺への液体貯留を特徴とし、冠動脈疾患、心筋梗塞、高血圧、糖尿病、心臓弁膜症および心筋ミオパチーを含む、１種以上の心臓または心臓血管疾患状態に起因する根本的な原因を伴う。用語「拡張期鬱血性心不全」は、心臓が正確に弛緩し、血液で満たされる能力における欠陥により特徴付けられるCHFの状態を意味する。反対に、用語「収縮性鬱血性心不全」は、心臓が正確に収縮し、血液を押し出す能力における欠陥により特徴付けられるCHFの状態を意味する。
【００６５】
当業者であれば認識しているように、生理的障害は「慢性」状態または「急性」エピソードを提示しうる。本明細書中で用いる用語「慢性」は、ゆっくりとした進行および長期持続の状態を意味する。慢性状態は、そのような場合は、診断された場合に処置され、処置は疾患の経過を通じて継続される。反対に用語「急性」は、短期間の経過で悪化した状態または発病、続いての回復期間を意味する。それゆえ、病理学的状態の治療は、急性事象および慢性状態の両方を意図する。急性事象の場合、化合物を症状の発症時に投与し、症状が消失した場合には中止する。上記のように、慢性状態は疾患の経過にわたり処置する。
【００６６】
本明細書で用いる用語「患者」は、哺乳動物、たとえば、マウス、アレチネズミ、モルモット、ラット、イヌまたはヒトを意味する。しかし、好ましい患者はヒトであると理解される。本明細書で用いる用語「治療(処置)」、「治療(処置)する」または「治療(処置)するため」という用語は、各々、症状を緩和すること、一時的もしくは永続的に原因を取り除くことおよび指定の疾患の症状の出現を予防すること、または遅らせること、または進行または重篤度を逆転させることを意味する。このようなものとして、本発明の方法は治療的および予防的投与の両方を含む。
【００６７】
本明細書で用いる用語「有効量」は、診断または治療下にある患者に望ましい効果を提供する、患者に１回または複数回で投与する際の化合物の量または用量を意味する。有効量は、当業者としての、専門の主治医によって、既知の技術を用いることにより、および類似の状況で得られた結果を観察することにより容易に決定され得る。投与する化合物の有効量または用量の決定に際して、専門の主治医によって多数の因子(たとえば、哺乳動物の種、その大きさ、年齢および全体的な健康状態、その疾患が関与する関与の程度または重篤度、個々の患者の反応、投与する特定の化合物、投与態様、投与する調製物のバイオアベイラビリティー特性、選択した投与レジメ、併用薬物の使用、および他の関連する状況が含まれるが、これらに限定されない)が考慮される。
【００６８】
典型的な１日用量は、本発明の治療で用いる各化合物を約0.01mg〜約10mg含有する。好ましくは、１日用量は約0.05mg/kg〜約50mg/kg、より好ましくは約0.1mg/kg〜約25mg/kgである。
【００６９】
経口投与は、鉱質コルチコイド受容体モジュレーターとして作用し得る化合物単独で投与するか、またはその組合せとして投与するかにかかわらず、本発明で使用される化合物の好ましい投与経路である。しかしながら、経口投与は唯一の経路ではなく、唯一の好ましい経路ですらない。他の好ましい投与経路としては、経真皮、経皮、肺経路、静脈内、筋肉内、鼻内、経頬粘膜、舌下または直腸内経路が挙げられる。ステロイドホルモン核内受容体モジュレーターが化合物の組合せとして投与される場合、化合物のうちの１つは、１つの経路(たとえば、経口)により投与され、他のものは特定の状況が要求する経真皮、経皮、肺経路、静脈内、筋肉内、鼻内、経頬粘膜、舌下または直腸内経路により投与されうる。投与経路は任意の方法で変更することができ、化合物の物理的特性および患者および介護人の利便性により制限される。
【００７０】
本発明で用いる化合物は医薬組成物として投与され得、それゆえ式(Ｉ)の化合物(より具体的には、式(Ｉ)の新規な化合物)を組み込む医薬組成物は本発明の重要な態様である。このような組成物は、医薬的に許容しうる物理的形態をとりうるが、経口投与される医薬組成物が特に好ましい。このような医薬組成物は、活性成分として式(Ｉ)の化合物(その医薬的に許容しうる塩および水和物を含む)を有効量で含有し、この有効量は投与される化合物の１日用量と関連している。各投与単位は、所定の化合物の１日用量を含有しうるか、または１日用量の画分(たとえば、１日用量の１／２または１／３)を含有しうる。各用量単位に含有される各化合物の量は、治療のために選択される特定の化合物の個性および他の因子(たとえば、投与される適応症)に依存する。本発明の医薬組成物は、周知の方法を用いることにより患者に投与された後に活性成分の即時放出、持続放出または遅延放出を提供するように製剤化されうる。
【００７１】
以下の議論は、本発明の化合物を組み込む医薬組成物を製造するための典型的な方法を提供する。しかしながら、以下はいかなる様式においても本発明により提供される医薬組成物の範囲を制限することを意味しない。
【００７２】
好ましくは、組成物は単位投薬形態で処方され、各投薬は約１〜約500mgの各化合物を個別に、または単独の単位投薬形態で、より好ましくは約５〜約300mg(たとえば、25mg)を含有する。用語「単位投薬形態」は、患者に対し単一の投薬として適した物理的に別個の単位を意味し、各単位は所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質を、適切な医薬キャリア、希釈剤または賦形剤と関連して含有している。
【００７３】
医薬組成物を処方する際の不活性成分および方法は、従来的なものである。製薬化学において用いられる通常の処方方法を、本明細書中において用いることができる。通常のタイプの組成物はすべて、使用することができる(錠剤、咀嚼錠、カプセル、液体剤、非経口液剤、鼻内スプレーまたは散剤、トローチ、坐剤、経皮パッチおよび懸濁剤)。通常、組成物は、用いる組成物の所望の用量およびタイプに応じて、合計約０．５％〜約５０％の化合物を含有する。しかしながら、化合物の量は「有効量」、すなわち、そのような処置を必要とする患者に対して所望の用量を提供する各化合物の量として、最も良く規定されている。本発明において用いる化合物の活性は組成物の性質に左右されないので、組成物は単に利便性および経済性のために選択され、処方される。
【００７４】
カプセル剤は、化合物を適切な希釈剤と混合し、適切な量の混合物をカプセルに充填することにより製造される。有用な希釈剤としては、不活性粉末物質(デンプン、粉末セルロース、特に結晶性および微粒子の結晶性セルロース、フルクトース、マンニトールおよびスクロースのような糖、穀粉および類似の食用粉末)が挙げられる。
【００７５】
錠剤は、直接打錠、湿式造粒または環式造粒により製造される。製剤は通常、希釈剤、結合剤、滑沢剤および崩壊剤ならびに化合物を組み込む。代表的な希釈剤としては、たとえば、種々のタイプのスターチ、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウムまたは硫酸カルシウム、無機塩(塩化ナトリウムなど)および粉糖が挙げられる。粉末セルロース誘導体もまた、有用である。代表的な錠剤結合剤は、デンプン、ゼラチンおよび糖(ラクトース、フルクトース、グルコースなど)等のような物質である。天然ガムおよび合成ガムもまた便利であり、これにはアカシア、アルギナート、メチルセルロース、ポリビニルピロリジン等が挙げられる。ポリエチレングリコール、エチルセルロースおよびワックスもまた、結合剤として働きうる。
【００７６】
錠剤は、香料およびシーラントとして糖を用いてコーティングされることが多い。また化合物は、現在非常によく確立され実行されているように、製剤中で大量の味のよい物質(たとえば、マンニトール)を用いることにより、咀嚼錠としても処方することができる。また、患者が投薬形態を確実に摂取し、患者を悩ませることもある固体物質の嚥下の困難性を避けるために簡単に溶解する錠剤用製剤が、現在頻繁に用いられている。
【００７７】
滑沢剤は、錠剤およびパンチの金型中でのスティッキングを防ぐために錠剤製剤中で必須であることが多い。滑沢剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム、ステアリン酸および硬化植物油のような滑りやすい固体から選択される。
【００７８】
錠剤崩壊剤は、湿潤した場合に膨張して錠剤を崩壊し、化合物を遊離させる物質である。これには、デンプン、クレイ(Clay)、セルロース、アルギンおよびガムが挙げられる。さらに具体的には、コーンスターチ、およびポテトスターチ、メチルセルロース、アガー、ベントナイト、ウッドセルロース、粉末型海綿、カチオン交換樹脂、アルギン酸、グアーガム、柑橘類パルプおよびカルボキシメチルセルロース等、ならびにラウリル硫酸ナトリウムが、用いられ得る。
【００７９】
腸溶製剤は、活性成分を胃の強酸内容物から保護するために用いられることが多い。このような製剤は、固体投与形態を酸環境に不溶性であり、塩基性環境に可溶性であるポリマーフィルムでコーティングすることにより作製される。代表的なフィルムは、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートである。
【００８０】
化合物が坐剤として投与されることが望ましい場合、有用な基剤を使用することができる。ココア脂は伝統的な坐剤基剤であり、これはワックスの添加により改変されてその融点をわずかに上昇させる。特に種々の分子量のポリエチレングリコールを含む水混和性坐剤基剤もまた、広範に使用されている。
【００８１】
経皮パッチは近年一般的になっている。通常、これは薬物が溶解するか、または部分的に溶解する樹脂性組成物を備え、組成物を保護するフィルムにより皮膚と接触して保持される。近年、この分野において多数の患者が現れた。他の、より複雑なパッチ組成物、特に浸透圧作用により薬物が送り込まれる無数の穴が開いている膜を備えているものもまた、使用されている。
【００８２】
ステロイドホルモン核内受容体調節に感受性のある生理的障害、および特に鬱血性心不全の治療方法にも上記の方法が簡単に適用可能であることを当業者であれば理解する。
【００８３】
本発明の方法および使用の特定の態様
以下のリストは、式(Ｉ)の化合物に関する特定の置換基を種々のグループに分けて記載したものである。当然のことながら、このような特定の置換基を有する式(Ｉ)の化合物およびこのような化合物を用いる方法は、本発明の特定の態様を表す。当然のことながら、特定の置換基のこれらの分類は、各々、他に提供される分類と組み合わせて本発明の方法のさらなる特定の態様を創出し得る。
【００８４】
それゆえ、本発明の特定の態様は、投与される化合物が式(Ｉ)の化合物であって、式中、以下の通り定義されるものである：
（a）R1は、フェニル、(C2−C6)アルキニル、複素環、縮合複素環または置換フェニル、複素環もしくは縮合複素環を表す；
（b）R1は、フェニル、エチニル、プロピニル、チオフェニル、フラニル、テトラヒドロフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリジアジニル、トリアジニル、イミダゾリル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、ピリミジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、ピラニル、チオモルホリニル、ベンゾキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、フロピリジン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、アザインドール、インドール、イソインドール、アザイソインドール、インダゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンズチアジアゾール、ベンゾキサジアゾール、ベンズトリアゾール、ベンゾジオキソール、ベンゾジオキシン、ベンゾジオキセピン、ベンゾオキサチオール、ジヒドロインドール、ジヒドロベンゾチオフェン、アザベンゾフラン、アザベンゾチオフェン、アザベンゾキサゾール、アザベンズチアゾール、アザベンズイミダゾール、アザインダゾール、アザベンゾイソオキサゾール、アザベンゾイソチアゾールまたはキノリン；または置換フェニル、チオフェニル、フラニル、テトラヒドロフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリジアジニル、トリアジニル、イミダゾリル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、ピリミジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、ピラニル、チオモルホリニル、ベンゾキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、フロピリジン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、アザインドール、インドール、イソインドール、アザイソインドール、インダゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンズチアジアゾール、ベンゾキサジアゾール、ベンズトリアゾール、ベンゾジオキソール、ベンゾジオキシン、ベンゾジオキセピン、ベンゾオキサチオール、ジヒドロインドール、ジヒドロベンゾチオフェン、アザベンゾフラン、アザベンゾチオフェン、アザベンゾキサゾール、アザベンズチアゾール、アザベンズイミダゾール、アザインダゾール、アザベンゾイソオキサゾール、アザベンゾイソチアゾールまたはキノリンを表す；
（c）R1は、フェニル、エチニル、プロピニル、チオフェニル、フラニル、テトラヒドロフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリジアジニル、トリアジニル、イミダゾリル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、ピリミジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、ピラニル、チオモルホリニル、ベンゾキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、フロピリジン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、アザインドール、インドール、イソインドール、アザイソインドール、インダゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンズチアジアゾール、ベンゾキサジアゾール、ベンズトリアゾール、ベンゾジオキソール、ベンゾオキサチオール、ジヒドロインドール、ジヒドロベンゾチオフェン、アザベンゾフラン、アザベンゾチオフェン、アザベンゾキサゾール、アザベンズチアゾール、アザベンズイミダゾール、アザインダゾール、アザベンゾイソオキサゾール、アザベンゾイソチアゾールまたはキノリン；または置換フェニル、チオフェニル、フラニル、テトラヒドロフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリジアジニル、トリアジニル、イミダゾリル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、ピリミジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、ピラニル、チオモルホリニル、ベンゾキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、フロピリジン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、アザインドール、インドール、イソインドール、アザイソインドール、インダゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンズチアジアゾール、ベンゾキサジアゾール、ベンズトリアゾール、ベンゾジオキソール、ベンゾオキサチオール、ジヒドロインドール、ジヒドロベンゾチオフェン、アザベンゾフラン、アザベンゾチオフェン、アザベンゾキサゾール、アザベンズチアゾール、アザベンズイミダゾール、アザインダゾール、アザベンゾイソオキサゾール、アザベンゾイソチアゾールまたはキノリンを表す；
（d）R1は、フェニル、エチニル、プロピニル、チオフェニル、フラニル、ピリジニル、ベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、フロピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾジオキソール、キノリニル、ベンゾキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、インダゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキシンもしくはベンゾジオキセピンまたは置換フェニル、チオフェニル、フラニル、ピリジニル、ベンゾフラニ、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、フロピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾジオキソール、キノリニル、ベンゾキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、インダゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキシンもしくはベンゾジオキセピンを表す；
（e）R1は、フェニル、エチニル、プロピニル、チオフェニル、フラニル、ピリジニル、ベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、フロピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾジオキソールもしくはキノリニルまたは置換フェニル、チオフェニル、フラニル、ピリジニル、ベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、フロピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾジオキソールもしくはキノリニルを表す；
（f）R1は、フェニルを表す；
（g）R1は、エチニルまたはプロピニルを表す；
（h）R1は、チオフェニル、フラニル、テトラヒドロフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリジアジニル、トリアジニル、イミダゾリル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、ピリミジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、ピラニル、チオモルホリニル、ベンゾキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、フロピリジン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、アザインドール、インドール、イソインドール、アザイソインドール、インダゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンズチアジアゾール、ベンゾキサジアゾール、ベンズトリアゾール、ベンゾジオキソール、ベンゾジオキシン、ベンゾジオキセピン、ベンゾオキサチオール、ジヒドロインドール、ジヒドロベンゾチオフェン、アザベンゾフラン、アザベンゾチオフェン、アザベンゾキサゾール、アザベンズチアゾール、アザベンズイミダゾール、アザインダゾール、アザベンゾイソオキサゾール、アザベンゾイソチアゾールまたはキノリンを表す；
（i）R1は、チオフェニル、フラニル、テトラヒドロフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリジアジニル、トリアジニル、イミダゾリル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、ピリミジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、ピラニル、チオモルホリニル、ベンゾキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、フロピリジン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、アザインドール、インドール、イソインドール、アザイソインドール、インダゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンズチアジアゾール、ベンゾキサジアゾール、ベンズトリアゾール、ベンゾジオキソール、ベンゾオキサチオール、ジヒドロインドール、ジヒドロベンゾチオフェン、アザベンゾフラン、アザベンゾチオフェン、アザベンゾキサゾール、アザベンズチアゾール、アザベンズイミダゾール、アザインダゾール、アザベンゾイソオキサゾール、アザベンゾイソチアゾールまたはキノリンを表す；
（j）R1は、チオフェニル、フラニル、ピリジニル、ベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、フロピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾジオキソール、キノリニル、ベンゾキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、インダゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキシンまたはベンゾジオキセピンを表す；
（k）R1は、チオフェニル、フラニル、ピリジニル、ベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、フロピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾジオキソールもしくはキノリニルを表す；
（l）R1は、チオフェン−3−イル、チオフェン−2−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−2−イル、ベンゾフラン−2−イル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル、ベンゾ[b]チオフェン−2−イル、ベンゾ[b]チオフェン−3−イル、キノリン−6−イル、フロ[3,2−b]ピリジン−2−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、1H−インドール−3−イル、1H−ベンゾイミダゾール−5−イル、1−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル、1−ベンゾオキサゾール−6−イル、1H−インダゾール−5−イル、1−ベンゾ[b]チオフェン−6−イル、1−ベンゾチアゾール−5−イル、1−ベンゾオキサゾール−5−イル、1−ベンゾチアゾール−6−イル、3H−ベンゾトリアゾール−5−イル、1H−インドール−5−イル、1H−インドール−6−イル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルまたは3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]−7−イルを表す；
（m）R1は、チオフェン−3−イル、チオフェン−2−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−2−イル、ベンゾフラン−2−イル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル、ベンゾ[b]チオフェン−2−イル、ベンゾ[b]チオフェン−3−イル、キノリン−6−イル、フロ[3,2−b]ピリジン−2−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルまたは1H−インドール−3−イルを表す；
（n）R1は、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、ハロ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルスルホニル、(C1−C4)アルキルスルフィニル、(C1−C4)アルキルチオ、アリール(C1−C6)アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フェニルおよびハロフェニルから選ばれる基で１または２箇所置換されたフェニルを表す；
（o）R1は、2−メチルフェニル、3−メチル−フェニル、4−メチルフェニル、4−エチルフェニル、2,4−ジメチルフェニル、3,4−ジメチルフェニル、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、4−メチル−2−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、4−メタンスルホニルフェニル、4−メタンスルフィニルフェニル、4−メタンスルファニルフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、2−ビフェニル、4−ビフェニル、3−(4−フルオロフェニル)フェニル、4−ベンジルオキシフェニル、3−クロロ−4−メトキシ−フェニル、3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル、4−フルオロ−3−メトキシ−フェニル、4−クロロ−3−メトキシ−フェニルを表す；
（p）R1は、2−メチルフェニル、3−メチル−フェニル、4−メチルフェニル、4−エチルフェニル、2,4−ジメチルフェニル、3,4−ジメチルフェニル、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、4−メチル−2−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、4−メタンスルホニルフェニル、4−メタンスルフィニルフェニル、4−メタンスルファニルフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、2−ビフェニル、4−ビフェニル、3−(4−フルオロフェニル)フェニルまたは4−ベンジルオキシフェニルを表す；
（q）R1は、置換チオフェニル、フラニル、テトラヒドロフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリジアジニル、トリアジニル、イミダゾリル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、ピリミジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、ピラニルまたはチオモルホリニルを表す；
（r）R1は、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシおよびトリフルオロメチルから選ばれる基で１または２箇所置換されたチオフェニル、フラニル、テトラヒドロフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリジアジニル、トリアジニル、イミダゾリル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、ピリミジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、ピラニルまたはチオモルホリニルを表す；
（s）R1は、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシおよびトリフルオロメチルから選ばれる基で１または２箇所置換されたチオフェニル、フラニル、ピリジニルを表す；
（t）R1は、置換ベンゾキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、フロピリジン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、アザインドール、インドール、イソインドール、アザイソインドール、インダゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンズチアジアゾール、ベンゾキサジアゾール、ベンズトリアゾール、ベンゾジオキソール、ベンゾジオキシン、ベンゾジオキセピン、ベンゾオキサチオール、ジヒドロインドール、ジヒドロベンゾチオフェン、アザベンゾフラン、アザベンゾチオフェン、アザベンゾキサゾール、アザベンズチアゾール、アザベンズイミダゾール、アザインダゾール、アザベンゾイソオキサゾール、アザベンゾイソチアゾールまたはキノリンを表す；
（u）R1は、置換ベンゾキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、フロピリジン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、アザインドール、インドール、イソインドール、アザイソインドール、インダゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンズチアジアゾール、ベンゾキサジアゾール、ベンズトリアゾール、ベンゾジオキソール、ベンゾオキサチオール、ジヒドロインドール、ジヒドロベンゾチオフェン、アザベンゾフラン、アザベンゾチオフェン、アザベンゾキサゾール、アザベンズチアゾール、アザベンズイミダゾール、アザインダゾール、アザベンゾイソオキサゾール、アザベンゾイソチアゾールまたはキノリンを表す；
（v）R1は、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、トリフルオロメチル、アシルおよびアミノから選ばれる基で１または２箇所置換されたベンゾキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、フロピリジン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、アザインドール、インドール、イソインドール、アザイソインドール、インダゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンズチアジアゾール、ベンゾキサジアゾール、ベンズトリアゾール、ベンゾジオキソール、ベンゾジオキシン、ベンゾジオキセピン、ベンゾオキサチオール、ジヒドロインドール、ジヒドロベンゾチオフェン、アザベンゾフラン、アザベンゾチオフェン、アザベンゾキサゾール、アザベンズチアゾール、アザベンズイミダゾール、アザインダゾール、アザベンゾイソオキサゾール、アザベンゾイソチアゾールまたはキノリンを表す；
（w）R1は、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシおよびトリフルオロメチルから選ばれる基で１または２箇所置換されたベンゾキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、フロピリジン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、アザインドール、インドール、イソインドール、アザイソインドール、インダゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンズチアジアゾール、ベンゾキサジアゾール、ベンズトリアゾール、ベンゾジオキソール、ベンゾオキサチオール、ジヒドロインドール、ジヒドロベンゾチオフェン、アザベンゾフラン、アザベンゾチオフェン、アザベンゾキサゾール、アザベンズチアゾール、アザベンズイミダゾール、アザインダゾール、アザベンゾイソオキサゾール、アザベンゾイソチアゾールまたはキノリンを表す；
（x）R1は、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、トリフルオロメチル、アシルおよびアミノから選ばれる基で１または２箇所置換されたベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、フロピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾジオキソール、キノリニル、ベンゾキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、インダゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキシンまたはベンゾジオキセピンを表す；
（y）R1は、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシおよびトリフルオロメチルから選ばれる基で１または２箇所置換されたベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、フロピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾジオキソール、キノリニルを表す；または
（z）R1は、5−クロロ−ベンゾフラン−2−イル、5−メトキシベンゾフラン−2−イル、7−メトキシベンゾフラン−2−イル、7−フルオロベンゾフラン−2−イル、5−フルオロベンゾフラン−2−イル、5−クロロ−7−フルオロベンゾフラン−2−イル、2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、6−クロロベンゾ(b)チオフェン−2−イル、4−クロロベンゾ(b)チオフェン−2−イル、4−トリフルオロメチルベンゾ(b)チオフェン−2−イル、5−トリフルオロメチルベンゾ(b)チオフェン−2−イル、6−トリフルオロメチルベンゾ(b)チオフェン−2−イル、7−トリフルオロメチルベンゾ(b)チオフェン−2−イル、4−フルオロベンゾ(b)チオフェン−2−イル、5−フルオロベンゾ(b)チオフェン−2−イル、7−フルオロベンゾ(b)チオフェン−2−イル、3−メチル−4−フルオロベンゾ(b)チオフェン−2−イル、3−メチル−7−フルオロベンゾ(b)チオフェン−2−イル、2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イル、2−メチル−ベンゾチアゾール−5−イル、2−アミノ−ベンゾチアゾール−5−イル、3−アミノ−ベンゾ[d]イソキサゾール−6−イル、2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−イル、2−メチル−ベンゾオキサゾール−5−イル、2−クロロ−ベンゾチアゾール−6−イル、2−トリフルオロメチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル、3−アミノ−ベンゾ[d]イソキサゾール−5−イル、2−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル、2−メチル−ベンゾフラン−5−イル、1−アセチル−1H−インドール−5−イル、1−アセチル−1H−インドール−6−イル、2−メチル−ベンゾフラン−4−イル、2−クロロ−ベンゾチアゾール−5−イル、1,2−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルまたは2−メチル−ベンゾフラン−6−イルを表す；
（aa）R1は、5−クロロ−ベンゾフラン−2−イル、5−メトキシベンゾフラン−2−イル、7−メトキシベンゾフラン−2−イル、7−フルオロベンゾフラン−2−イル、5−フルオロベンゾフラン−2−イル、5−クロロ−7−フルオロベンゾフラン−2−イル、2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、6−クロロベンゾ(b)チオフェン−2−イル、4−クロロベンゾ(b)チオフェン−2−イル、4−トリフルオロメチルベンゾ(b)チオフェン−2−イル、5−トリフルオロメチルベンゾ(b)チオフェン−2−イル、6−トリフルオロメチルベンゾ(b)チオフェン−2−イル、7−トリフルオロメチルベンゾ(b)チオフェン−2−イル、4−フルオロベンゾ(b)チオフェン−2−イル、5−フルオロベンゾ(b)チオフェン−2−イル、7−フルオロベンゾ(b)チオフェン−2−イル、3−メチル−4−フルオロベンゾ(b)チオフェン−2−イルまたは3−メチル−7−フルオロベンゾ(b)チオフェン−2−イルを表す；
（bb）R2は、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、(C1−C4)アルキル−(C3−C7)シクロアルキル、(C1−C4)アルキル−複素環、(C1−C4)アルキル−置換複素環、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−置換アリール、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキル−(C1−C6)アルコキシ、ニトロ(C1−C6)アルキル、アミノ(C1−C6)アルキル、NH(C1−C4)アルキルアミン、N,N−(C1−C4)ジアルキルアミン、(C1−C4)アルキル−NH(C1−C4)アルキルアミンまたは(C1−C4)アルキル−N,N−(C1−C4)ジアルキルアミンを表す；
（cc）R2は、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキル−(C1−C6)アルコキシ、ニトロ(C1−C6)アルキル、アミノ(C1−C6)アルキル、NH(C1−C4)アルキルアミンまたはN,N−(C1−C4)ジアルキルアミンを表す；
（dd）R2は、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ハロ(C1−C6)アルキルまたは(C1−C4)アルキル−(C1−C6)アルコキシを表す；
（ee）R2は、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、置換アリール、ハロ(C1−C6)アルキルまたは(C1−C4)アルキル−(C1−C6)アルコキシを表す；
（ff）R2は、(C1−C6)アルキルを表す；
（gg）R2は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルを表す；
（hh）R2は、(C3−C7)シクロアルキルを表す；
（ii）R2は、シクロプロピルを表す；
（jj）R2は、アリールを表す；
（kk）R2は、フェニルを表す；
（ll）R2は、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシおよびハロから選ばれる基で１または２箇所置換されたフェニルを表す；
（mm）R2は、4−メチルフェニル、4−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、2−フルオロフェニルまたは3,5−ジメチルフェニルを表す；
（nn）R2は、4−フルオロフェニルを表す；
（oo）R2は、ハロ(C1−C6)アルキルを表す；
（pp）R2は、(C1−C4)アルキル−(C1−C6)アルコキシを表す；
（qq）R2は、メトキシメチルを表す；
（rr）R3は、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキルまたはアリールを表す；
（ss）R3は、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキルまたはアリールを表す；
（tt）R3は、(C1−C6)アルキルを表す；
（uu）R3は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルを表す；
（vv）R3は、ハロ(C1−C6)アルキルを表す；または
（ww）R3は、フェニルを表す；
（xx）R2およびR3はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはピラニル基を形成する；または
（yy）R2およびR3はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはピラン−4−イルを形成する；
（zz）R4は、水素、ハロ、アミノ、ニトロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、NH(C1−C4)アルキルアミン、N,N−(C1−C4)ジアルキルアミン、NHCOR12、NHSO2R8、N(CH3)SO2R8、SO2R9またはCHOを表す；
（aaa）R4は、水素、ハロ、アミノ、ニトロ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、NHCOR12、NHSO2R8、N(CH3)SO2R8、SO2R9またはCHOを表す；
（bbb）R4は、ハロ、アミノ、ニトロ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、NHCOR12、NHSO2R8、N(CH3)SO2R8、SO2R9またはCHOを表す；
（ccc）R4は、水素を表す；
（ddd）R4は、ハロ、アミノまたはニトロを表す；
（eee）R4は、フルオロ、アミノまたはニトロを表す；
（fff）R4は、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルコキシを表す；
（ggg）R4は、メチル、エチル、ヒドロキシメチルまたはメトキシを表す；
（hhh）R4は、NHCOR12を表す；
（iii）R4は、NHCOR12（ここで、R12はメチルを表す）を表す；
（jjj）R4は、NHSO2R8を表す；
（kkk）R4は、NHSO2R8（ここで、R8は、(C1−C6)アルキルまたはアリールを表す）を表す；
（lll）R4は、NHSO2R8（ここで、R8は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはフェニルを表す）を表す；
（mmm）R4は、NHSO2R8（ここで、R8は、メチルを表す）を表す；
（nnn）R4は、N(CH3)SO2R8を表す；
（ooo）R4は、N(CH3)SO2R8（ここで、R8は、メチルを表す）を表す；
（ppp）R4は、SO2R9を表す；
（qqq）R4は、SO2R9（ここで、R9は、メチルを表す）を表す；または
（rrr）R4は、CHOを表す；
（sss）R5は、水素、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたは(C1−C6)アルキルを表す；
（ttt）R5は、水素、ハロまたはヒドロキシルを表す；
（uuu）R5は、水素またはフルオロを表す；
（vvv）R5は、水素を表す；または
（www）R5は、フルオロを表す；
（xxx）R6は、水素、ハロまたは(C1−C6)アルキルを表す；
（yyy）R6は、水素、フルオロまたはメチルを表す；
（zzz）R6は、水素またはフルオロを表す；
（aaaa）R6は、水素またはメチル；または
（bbbb）R6は、水素を表す；
（cccc）R7は、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、(C1−C4)アルキル−CONH2、COOH、(C1−C4)アルキル−COOHまたは(C1−C4)アルキル−COOCH3を表す；
（dddd）R7は、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキル−COOHを表す；
（eeee）R7は、水素、(C1−C6)アルキル、CH2−COOHまたはCH2CH2−COOHを表す；
（ffff）R7は、水素、メチル、CH2−COOHまたはCH2CH2−COOHを表す；
（gggg）R7は、水素を表す；
（hhhh）R7は、メチルを表す；または
（iiii）R7は、CH2−COOHまたはCH2CH2−COOHを表す。
【００８５】
さらに、本発明のさらに別の具体例として、式(Ｉ)の化合物は、以下の配置を有する。
2007500253.tif 000019
式(Ｉ)
【００８６】
式(Ｉ)の化合物は、たとえば、下記の反応工程式に記載する合成経路に従うことによって化学的に製造することができる。しかし、しかし、以下の議論は、決して本発明の範囲を制限することを意図するものではない。たとえば、本明細書中で特定の区分の化合物の合成のために記載した経路における特定の合成ステップを様々な方法で組み合わせて、あるいは異なる反応工程式からのステップとともに用いて、さらなる式(Ｉ)の化合物を製造することができる。さらに、合成反応が行われるシーケンスは暗示されず、所望の最終生成物を達成するためのどのような様式においても行うことができることを認識すべきである。他に特記しない限り、すべての置換基は前記と同意義である。当業者は試薬および出発物質を容易に入手することができる。たとえば、Nordvall et al.、J.Med.Chem.(1996)、39、3269−3277； Chem. Rev. 1995、95、2457−2483；and J. Am. Chem. Soc.,122、4280−4285(2000)に開示された手順にしたがって、当業者は特定の試薬または出発物質を製造することができる。他の必要な試薬および出発物質は、有機および複素環化学の標準的技術、公知の構造的に同様の化合物の合成に類似した技術から選ばれる手順、および幾らかの新規な手順を含む、下記の製造例および実施例に記載した手順によって製造することができる。さらに、当業者であれば当然のことながら、多くの必要な試薬または出発物質は、市販品から容易に得ることができる。
【００８７】
下記の反応工程式Ｉに一般的に記載した手順にしたがって、適当な置換または非置換インドールを適当な置換または非置換カルビノールとカップリングさせることによって、式(Ｉ)の化合物を合成することができる。当業者であれば、式(Ｉ)の最終生成物を製造するのに必要であると判断される、脱保護（これに限定されるものではない）といったような後続する変更をいずれも容易に行うことができる。以下の手順に用いるカルビノールは、市販品を購入するか、または反応工程式II−VIの記載にしたがって合成することができる。以下の手順に用いるインドールもまた、市販品を購入するか、または反応工程式VII−IXの記載にしたがって合成することができる。
【００８８】
反応工程式I
【化１】
2007500253.tif 000020
反応工程式Iにおいて、当業界で公知の方法により求電子芳香族置換が起こる。たとえば、最初に、適当に置換されるかまたは非置換のインドールおよび適当に置換されるかまたは非置換のカルビノールを、クロロメタンまたは酢酸またはメタノールなどの適当な溶媒に溶解し、次いで、トリフルオロ酢酸、三フッ化ホウ素エーテル、塩化水素または塩化アルミニウムなどの適当なプロトン酸またはルイス酸で処理する。反応は、出発物資の安定性に応じて、およそ10分〜数日間進行する。次いで、当業界で通例用いられる正相クロマトグラフィー法または再結晶技術によって、式(Ｉ)の生成物を単離することができる。
【００８９】
反応工程式II−IVは、式(Ｉ)の化合物の合成に使用するためのカルビノール試薬の合成手順を提供する。
【００９０】
R1がアリールまたは置換アリール基を表し、R2およびR3がたとえば、アルキル基またはアリールもしくは置換アリール基を表すカルビノールは、当業界で周知の手順および反応工程式IIに記載の手順にしたがって合成することができる。
反応工程式II
【化２】
2007500253.tif 000021
反応工程式IIでは、当業界で通例用いられるアニオン化学によって、第二級または第三級カルビノールを製造する。たとえば、グリニャール試薬またはアルキルもしくはアリールリチウム化学種などの１〜４個のアニオン等価物を、−78度〜室温にて、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどの適当な溶媒に溶解させたアルデヒド、ケトン、カルボン酸またはエステルなどの構造式(3)の求電子試薬に加える。反応は、約1〜24時間進行する。標準的水性処理などの当業界で公知の方法によって、構造式(2)の生成物を単離することができ、クロマトグラフィーによる精製は、必要であるかまたは不要である。
【００９１】
R1がアリールまたは置換アリール基を表し、R2およびR3がたとえばアルキル基を表すカルビノールは、当業界で周知の手順および反応工程式II(a)に記載の手順にしたがって合成することができる。
反応工程式II(a)
【化３】
2007500253.tif 000022
反応工程式II(a)では、まず、一般構造式(3a)の化合物をエーテルに溶解し、次いで、大気または窒素下で約0度に冷却する。次いで、構造式(3a)をアルキルマグネシウムブロミドなどのアルキル化試薬で10分間滴下処理する。次いで、冷却浴を取り外し、反応物を放置して周囲温度まで温める。標準的水性処理などの当業界で公知の方法によって、構造式(2a)の生成物生成物を単離することができ、次いで、クロマトグラフィー法によって精製することができる。
【００９２】
たとえば、R1が置換アリール基を表すカルビノールは、反応工程式IIIに記載の手順にしたがって合成することができる。
反応工程式III
【化４】
2007500253.tif 000023
反応工程式IIIでは、当業界で通例用いられる条件によって、カルビノールを製造する。たとえば、まず、構造式(4)（ここで、Rは、本明細書中および上に記載するアリール置換基を表す）の置換または非置換アリールブロミドを、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどの適当な溶媒に溶解し、次いで、約−78度に冷却する。n-ブチルリチウムなどのアルキルリチウム剤を添加すると、金属−ハロゲン交換が起こり、次いで、構造式(3)の適当な求電子試薬を加えて反応を停止する。反応は、約1〜24時間進行する。標準的水性処理などの当業界で公知の方法によって、構造式(2)の生成物を単離することができ、クロマトグラフィーによる精製は、必要であるかまたは不要である。
【００９３】
たとえば、R1が置換または非置換アルキンを表し、R2およびR3が直鎖または分枝鎖ルキルまたはシクロアルキル基を表すカルビノールは、反応工程式IVに記載の手順にしたがって合成することができる。
反応工程式IV
【化５】
2007500253.tif 000024
反応工程式IVでは、当業界で通例用いられる条件によって、カルビノールを製造する。たとえば、まず、構造式(6)（ここで、Rは、置換基を表す）の置換アルキンを、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどの適当な溶媒に溶解し、次いで、約−78度に冷却する。n-ブチルリチウムなどのアルキルリチウム剤を添加すると、脱プロトンが起こり、次いで、適当な求電子試薬(3)を加えて反応を停止する。反応は、約1〜24時間進行する。標準的水性処理などの当業界で公知の方法によって、構造式(7)の生成物を単離することができ、クロマトグラフィーによる精製は、必要であるかまたは不要である。
【００９４】
たとえば、R1が置換アリール基を表し、R3が水素を表すカルビノールは、反応工程式Vに記載の手順にしたがって合成することができる。
反応工程式V
【化６】
2007500253.tif 000025
反応工程式Vでは、当業界で通例用いられる条件によって、カルビノールを製造する。たとえば、まず、構造式(8)のケトンをテトラヒドロフランなどの適当な溶媒に溶解し、次いで、0度〜室温にて水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤を加える。反応は、約1〜24時間進行する。標準的水性処理などの当業界で公知の方法によって、構造式(5)の生成物を単離することができ、次いで、クロマトグラフィー法によって精製することができる。
【００９５】
たとえば、R1が置換または非置換縮合複素環を表し、R2およびR3が直鎖もくは分枝鎖アルキルまたはシクロアルキルを表すカルビノールは、反応工程式VIに記載の手順にしたがって合成することができる。
反応工程式VI
【化７】
2007500253.tif 000026
反応工程式VI、ステップAでは、反応工程式IVにしたがって、カルビノールを製造する。次のステップBにおける脱保護は、アルコール、水、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどの適当な溶媒への溶解、次いで、0度〜室温における炭酸セシウムもしくはカリウムまたはフッ化セシウムもしくはカリウムなどの塩基の添加を必要とする。反応は、約1〜24時間進行する。標準的水性処理などの当業界で公知の方法によって、構造式(11)の生成物を単離することができ、次いで、クロマトグラフィー法によって精製することができる。構造式(13)の化合物(ここで、Rは、縮合複素環置換基を表す)を得るためのカップリングおよび環化は、刊行されたNordvallら、J.Med.Chem.(1996)、39、3269−3277に記載の経路にしたがって進行する。
【００９６】
式(Ｉ)の化合物の合成に使用するためのインドールは、市販品を入手することができるが、下記の反応工程式VII−IXに記載の手順にしたがって製造してもよい。
【００９７】
R4が、たとえば、アミノ、NHSO2R8、N−アシルまたはアルキルアミン基であるインドールは、反応工程式VIIに記載の手順にしたがって合成することができる。
反応工程式VII
【化８】
2007500253.tif 000027
反応工程式VII、ステップAまたはBでは、当業界で通例用いられる方法によって、ニトロ還元が起こる。たとえば、ステップAでは、構造式(14)の適当なニトロインドールを、エタノールなどの適当な溶媒に溶解し、Pd/Cおよび水素ガスまたはギ酸アンモニウムといったような水素源などの水素添加条件によって還元する。反応は、室温〜還流条件において起こり、濾過または標準的水性処理などの標準的技術によって、構造式(15)の生成物を単離することができる。別法として、ステップBでは、高温で、塩化スズ・２水和物などの還元剤で構造式(14)を処理する。反応は、約1〜24時間進行する。標準的水性処理などの当業界で公知の方法によって、生成物(構造式(15))を単離することができ、次いで、クロマトグラフィー法によって精製することができる。
反応工程式VII、ステップCでは、構造式(15)のアニリン中間体をジクロロメタンおよびピリジンに溶解し、次いで、塩化メタンスルホニルを加える。反応物を室温にて最低6時間攪拌する。標準的水性処理などの当業界で公知の方法によって、構造式(16)の生成物を単離することができ、次いで、標準的クロマトグラフィー技術によって精製することができる。
【００９８】
反応工程式VIII
【化９】
2007500253.tif 000028
反応工程式VIIIでは、Chem. Rev. 1995、95、2457−2483に記載の標準的スズキ条件にしたがって、構造式(11)の化合物を製造する。
【００９９】
反応工程式IX
【化１０】
2007500253.tif 000029
反応工程式IXでは、構造式(19)の適当に置換されたアニリンを、トルエンまたはベンゼンなどの適当な溶媒に溶解し、約0度に冷却し、三塩化ホウ素で約5〜30分間前処理する。クロロアセトニトリル、次いで、三塩化アルミニウムを加え、反応物を溶媒の還流温度で10分〜2日間加熱する。反応物を冷却し、当業界で公知の標準的方法を用いて処理する。次いで、残渣をジオキサン／水混合物に溶解し、水素化ホウ素ナトリウムに加える。これを約4〜24時間加熱還流する。標準的水性処理などの当業界で公知の方法によって、構造式(16)の生成物を単離することができ、次いで、標準的クロマトグラフィー技術によって精製することができる。
【０１００】
下記の反応工程式X−XXIに記載の一般的手順にしたがって、特定の式(Ｉ)の化合物を合成することができる。この場合も先と同様に、当業者であれば、式(Ｉ)の最終生成物を製造するのに必要であると判断される、脱保護（これに限定されるものではない）といったような後続する変更をいずれも容易に行うことができる。反応工程式X−XXIの手順に用いるカルビノールは、市販品を購入するか、または上記反応工程式II−VIの記載にしたがって合成することができる。以下の手順に用いるインドールもまた、市販品を購入するか、または上記反応工程式VII−IXの記載にしたがって合成することができる。
【０１０１】
たとえば、R1およびR2の少なくとも１つがSO2R9またはSOR9で置換されたアリール基を表し、R4がNHSO2R8を表すカルビノールは、反応工程式Xに記載の手順にしたがって合成することができる。
反応工程式X
【化１１】
2007500253.tif 000030
反応工程式Xでは、構造式(20)のスルフィド(たとえば、適当に置換されたインドール(反応工程式VII)および適当に置換されたカルビノール(反応工程式II)を用いる反応工程式Iに記載の手順にしたがって調製)を用いるJ. Am. Chem. Soc.,122、4280−4285(2000)に記載の条件を用いて、式(Ｉ)のスルフィニルを合成する。
【０１０２】
R7が水素以外の置換基(たとえば、ここで、R7は、(C1−C4)アルキル−COOHまたは(C1−C4)アルキル−COOCH3を表す)を表す式(Ｉ)の化合物は、反応工程式XIに記載の一般的手順にしたがって合成することができる。
反応工程式XI
【化１２】
2007500253.tif 000031
反応工程式XI、ステップAでは、適当に置換されるかまたは非置換のインドールを当業界で通例用いられる条件下でアルキル化する。たとえば、適当に置換されたインドールを、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒に溶解し、炭酸セシウムもしくはカリウムまたは水素化ナトリウムなどの塩基で処理し、次いで、ブロモ酢酸メチルなどの求電子試薬と反応させる。当業界で周知の方法によって、生成物を得ることができる。ステップBでは、反応工程式Iに記載の条件にしたがって、インドールをカップリングさせる。ステップCでは、標準的加水分解条件下で加水分解が起こる。メタノールまたはエタノールなどの適当な溶媒にエステルを溶解し、水酸化ナトリウムなどの塩基で処理する。反応は、室温または高温にて約1〜24時間進行する。当業界で通例用いられる酸／塩基処理または強アニオン交換技術によって生成物が得られ、式(Ｉ)の化合物が提供される。
【０１０３】
反応工程式XIIは、R1およびR2が、たとえば、アリールまたは置換アリール基を表し、R7がアルキル−CONH2を表す式(Ｉ)の化合物の合成手順を提供する。
反応工程式XII
【化１３】
2007500253.tif 000032
反応工程式XIIでは、当業界で通例用いられる条件によって、構造式(23)のエステル(反応工程式XI、ステップAおよびB)のアミド化が起こる。たとえば、トルエン、メタノール、エタノールまたは水などの適当な溶媒にエステルを溶解し、水酸化アンモニウムまたはアンモニアガスなどのアンモニア源を加える。反応は、室温または高温にて約1〜24時間進行する。濾過または水性処理などの標準的方法によって、生成物を単離することができる。
【０１０４】
反応工程式XIIIは、R1およびR2が、たとえば、アリールまたは置換アリール基を表し、R7が水素またはベンゼンスルホニル基を表す式(Ｉ)の化合物の合成手順を提供する。
反応工程式XIII
【化１４】
2007500253.tif 000033
反応工程式XIII、ステップAでは、カップリング条件は、反応工程式Iの記載と同様である。ジクロロメタンに溶解した1−ベンゼンスルホニルインドール(24)およびジメトキシベンズヒドロール(構造式(25))に、三フッ化ホウ素エーテルを加える。ステップBでは、当業界で通例用いられる条件を用いて構造式(26)の化合物を脱保護する。一般に、1−ベンゼンスルホニルインドールなどの保護インドールを、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノールまたは水などの適当な溶媒に溶解し、フッ化アンモニウムテトラブチルまたは水酸化ナトリウムなどの求核試薬と反応させる。次いで、トルエンなどの適当な溶離液で溶離するフラッシュクロマトグラフィーなどの当業界で通例用いられる方法によって、式(Ｉ)の生成物を単離することができる。
【０１０５】
反応工程式XIV
【化１５】
2007500253.tif 000034
反応工程式XIVでは、当業界で通例用いられる方法を用いて、式(Ｉ)のフェノールを製造する。たとえば、構造式(27)のベンジルエーテル誘導体(たとえば、反応工程式Iに記載の手順にしたがって、適当に置換されたインドール(反応工程式VII)および適当に置換されたカルビノール(反応工程式II)から調製)を、当業界で通例用いられ、反応工程式VIIに概ね記載した水素添加条件下で処理する。次いで、適当な溶離液で溶離するフラッシュクロマトグラフィーなどの標準的方法によって、式(Ｉ)の生成物を精製することができる。
【０１０６】
反応工程式XVは、たとえば、R1およびR2がアリールまたは置換アリール基を表す式(Ｉ)の化合物のさらなる合成手順を提供する。
反応工程式XV
【化１６】
2007500253.tif 000035
簡単に述べると、置換または非置換フェニル−(1H−インドール−3−イル)−メタノンをTHFなどの適当な溶媒に溶解し、窒素下、周囲温度で攪拌する。この溶液に、フェニルマグネシウムブロミド誘導体を滴下する。添加後、反応物を2時間加熱還流する。次いで、反応物を周囲温度に冷却し、水素化アルミニウムリチウムを加え、反応混合物を約50度にて約12時間攪拌する。水性処理などの当業界で公知の方法によって、式(Ｉ)の生成物（ここで、Rは、本明細書中および上に記載するアリール置換基を表す）を得ることができ、正相クロマトグラフィーなどの標準的方法を用いて精製することができる。
【０１０７】
反応工程式XVIは、たとえば、R4がNH(C1−C4)アルキルアミンまたはN,N−(C1−C4)ジアルキルアミンを表す式(Ｉ)の化合物の合成手順を提供する。
反応工程式XVI
【化１７】
2007500253.tif 000036
反応工程式XVIでは、たとえば、反応工程式VIIに記載のように製造した構造式(29)のアニリン窒素を、当業界で公知の手順を用いてアルキル化する。たとえば、まず、アニリンをDMFなどの適当な溶媒に溶解し、次いで、炭酸カリウムなどの適当な塩基に続いてアルキル化剤を加える。窒素雰囲気下、周囲温度にて反応物を攪拌する。水性処理および正相クロマトグラフィーなどの当業界で公知の方法によって、式(Ｉ)の生成物（ここで、Rは、本明細書中および上に記載するアリール置換基を表す）を得ることができる。
【０１０８】
反応工程式XVIIは、たとえば、R2がニトロ(C1−C6)アルキルを表す式(Ｉ)の化合物の一般的合成手順を提供する。
反応工程式XVII
【化１８】
2007500253.tif 000037
反応工程式XVIIでは、アセトニトリルなどの適当な溶媒に、構造式(18)の適当に置換されるかまたは非置換のインドールおよびニトロスチレンをそれぞれ溶解し、イッテルビウムトリフレートなどの適当なルイス酸を加え、0〜100度にて1〜36時間加熱することによって、カップリングさせる。てアルキル化剤を加える。窒素雰囲気下、周囲温度にて反応物を攪拌する。水性処理および正相クロマトグラフィーなどの当業界で公知の方法によって、式(Ｉ)の生成物を得ることができる。
【０１０９】
反応工程式XVIIIは、たとえば、R7がカルボキシル含有基を表す式(Ｉ)の化合物の合成手順を提供する。
反応工程式XVIII
【化１９】
2007500253.tif 000038
反応工程式XVIIIでは、構造式(29)の適当に置換されるかまたは非置換のインドールを、エーテルまたはTHFなどの適当な溶媒に溶解し、次いで、−78〜0度にてn−ブチルリチウムまたは水素化ナトリウムなどの適当な塩基を加える。約10〜240分後、二酸化炭素などの適当な求電子試薬を加え、反応物を−78〜0度にて約1〜24時間保持する。水性処理および正相クロマトグラフィーなどの当業界で公知の方法によって、式(Ｉ)の生成物（ここで、Rは、本明細書中および上に記載するアリール置換基を表す）を得ることができる。
【０１１０】
反応工程式XIX
【化２０】
2007500253.tif 000039
反応工程式XIXでは、適当に置換されたカルビノールをジクロロメタンなどの適当な溶媒に溶解し、窒素雰囲気下、周囲温度で攪拌する。ジコバルトオクタカルボニルを固体で加え、すべてのガス放出が終わるまで反応を継続する。当業界で公知の標準的方法を用いて反応物を処理する。次いで、残渣をエタノールに溶解し、ギ酸アンモニウムおよび触媒量のパラジウムを加える。これを約4〜24時間加熱還流する。水性処理などの当業界で公知の方法によって、生成物を単離することができ、次いで、標準的クロマトグラフィー技術によって精製することができる。
【０１１１】
反応工程式XX
【化２１】
2007500253.tif 000040
反応工程式XXでは、適当に置換されたカルビノールをジクロロメタンなどの適当な溶媒に溶解し、窒素雰囲気下、周囲温度で攪拌する。ジコバルトオクタカルボニルを固体で加え、すべてのガス放出が終わるまで反応を継続する。当業界で公知の標準的方法を用いて反応物を処理する。次いで、残渣をエタノールに溶解し、硝酸第二鉄・９水和物を固体で加え、すべてのガス放出が終わるまで反応物を攪拌する。水性処理などの当業界で公知の方法によって、生成物を単離することができ、次いで、標準的クロマトグラフィー技術によって精製することができる。
【０１１２】
反応工程式XXI
【化２２】
2007500253.tif 000041
反応工程式XXIでは、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはテトラヒドロフランなどの適当な溶媒に、チオグリコレートを溶解し、トリエチルアミンまたは水素化ナトリウムなどの塩基で処理する。これに、適当に置換されたフルオロフェニルケトンを室温にて加え、反応を続けるか、または50〜75度にて0〜12時間加熱する。水性処理などの当業界で公知の方法によって、構造式(34)の生成物を単離することができ、次いで、標準的クロマトグラフィー技術によって精製することができる。次いで、この生成物を、本明細書中および上に記載の方法を用いるカルビノール試薬の合成に用いることができる。
【０１１３】
反応工程式XXIIは、R1が置換アリールを表し、R2またはR3がシクロアルキル基を表す式(Ｉ)の化合物の別の合成を提供する。
反応工程式XXII
【化２３】
2007500253.tif 000042
反応工程式XXII、ステップAでは、まず、構造式(15)のインドールアニリンを水およびエタノールなどの適当な溶媒に溶解し、次いで、塩水／氷浴中で0度に冷却する。次いで、炭酸ナトリウムを加え、得られるスラリーを約5分間攪拌する。次いで、クロロギ酸ベンジル(35)などの適当な窒素保護基を加え、混合物を0度にて約30分間攪拌する。次いで、反応物を濃縮し、次いで、ジクロロメタンなどの適当な溶媒で抽出する。次いで、有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮して、構造式(36)のカルバメートを得る。
ステップBでは、構造式(36)のカルバメートをジクロロメタンなどの適当な溶媒に溶解する。次いで、TFAを加え、得られる溶液を室温にて約30分間攪拌する。反応物に飽和水性NaHCO3などの適当な試薬を加えて反応を停止する。次いで、水性層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮して構造式(37)（ここで、Rは、アリール置換基を表す）の化合物を得る。
反応工程式XXII、ステップCでは、構造式(37)のカップリングカルバメートを、まずエタノールなどの適当な溶媒に溶解し、次いで、Pd/C(10 重量%)の添加、続いて40psi、40度にての一夜の水素添加などの標準的条件下で還元することによって、脱保護する。次いで、反応物を約室温まで冷却し、触媒を濾去し、濾液を濃縮して、式(Ｉ)の化合物をラセミ混合物で得る。次いで、20%IPA/Hepatane(0.1%DMEA)(0.6ml/分)などの適当な溶離液で溶離するカラムクロマトグラフィーなどのキラルクロマトグラフィー技術によって、ラセミ混合物を分離することができる。
次いで、上記反応工程式VII、ステップCの手順にしたがって、式(Ｉ)の分離したアニリン異性体を対応するメタンスルホンアミドに変換してもよい。
【０１１４】
生物学的活性の測定
本発明の化合物がステロイドホルモン核内受容体に対する親和性を有し、それによりステロイドホルモン核内受容体を調節する能力を有することを実証するために、可溶性MRおよびGRの結合アッセイを行う。結合アッセイに用いるすべてのリガンド、放射性リガンド、溶媒および試薬は、市販の供給源から簡単に入手することができ、または当業者により簡単に合成することができる。
【０１１５】
鉱質コルチコイド受容体結合アッセイ（方法１）：
全長ヒトMR遺伝子をヒト腎臓またはヒト脳CDNAライブラリーからクローニングする。簡単に説明すると、ヒトMRの20〜54ヌクレオチドおよび３７００〜３６６６ヌクレオチドに対する合成オリゴヌクレオチドプライマー(Eli Lilly and Company, Indianapolis)を用いて、ヒトCDNAライブラリーを用いる標準条件下でポリメラーゼ連鎖反応(ＰCＲ)を行う。PCR反応は最終体積５０マイクロｌ(ポリメラーゼの５０ｘストック溶液約１マイクロｌ、ｄNTPの５０ｘストック溶液約１マイクロｌ、適切なPCR緩衝液約５マイクロｌ、各プライマー約１マイクロｌ、ヒト(H．)腎臓またはH．脳のCDNAライブラリー約５マイクロｌおよび水約３５マイクロｌを含む)で行う。反応系を、９５度で約３０秒間変性させ、５５度で約３０秒間アニーリングさせ、７２度で約５分間、伸長させ、この順番を合計約３５サイクル繰り返す。所望のPCR産物(３．６８Ｋｂ)をゲル電気泳動により確認し、続いてゲルから切り出し、抽出まで約−２０摂氏度で保存する。アガロースゲルからCDNA生成物を抽出するために、QIAEX II Gel Extractionプロトコル(QIAGEN,Inc.)を製造業者の指示に従って利用する。抽出の後に、MR CDNAを適切なクローニングベクター(Zero Blunt TOPO PCR Cloning Kit,Invitrogen,Inc.)およびｐAcHLT−バキュロウィルス移入ベクター(B.D./Pharminogen)にクローニングし、次いで、基本的には製造業者の指示に従ってＳＦ９昆虫細胞中で発現させる。続いてのMR結合アッセイでの使用のために、グラム量の細胞ペレットが得られるスケールでSf９細胞を増殖させる。適切な溶解緩衝液中で凍結融解サイクル(約４回)を繰り返すことにより回収した細胞ペレットを溶解し、次いで約１ｘ１０３Ｇで遠心分離する(上清は後のアッセイ用に保存する)。
【０１１６】
MR結合アッセイを、最終総体積約２５０マイクロｌ(タンパク質約２０〜２５マイクロｇおよび［３H］−アルドステロン＋種々の濃度の試験化合物またはビヒクルを０．５NＭで含有))で行う。アッセイ結合緩衝液は、３０ｍＭモリブデン酸ナトリウム、３０mM TRIS-HCl、５ｍＭリン酸ナトリウム、５ｍＭピロリン酸ナトリウムおよび約１０％グリセロール(ｐH＝７．５)から構成されている。
【０１１７】
簡単に説明すると、アッセイは９６ウェルFalcon 3072プレート中室温で調製し、各ウェルは結合緩衝液２１０マイクロｌ、［３H］−アルドステロン１０マイクロｌ、試験化合物／ビヒクルを１０マイクロｌおよび再懸濁した受容体タンパク質抽出物２０マイクロｌを含む。インキュベーションは４度で、浸透しながら約１６時間行う。各インキュベーションの２００マイクロｌのアリコートを、冷却した３０ｍＭ TRIS-HClで予め湿らせたMillipore HA ０．４５ミクロン９６ウェルフィルタープレートでろ過する。フィルタープレートをバキュームで吸引乾燥させ、すぐに冷却した３０ｍＭ TRIS-HClで３回洗浄する。次いで、プレートを打ち抜き、受容体−リガンド複合体の量をReady Protein PlusTM液体シンチレーションカクテル４ｍｌを用いて液体シンチレーション測定により測定する。
【０１１８】
次いで、ＩC５０値(［３H］−アルドステロン結合を５０％減少させるために必要とされる試験化合物の濃度として定義)を決定する。次いで、各個別の試験化合物のＫｉ値を、Chengら、Relationship between The Inhibition Constant(Ｋｉ)and The Concentration of Inhibitor Which Causes 50％ Inhibition(ＩC５０)of an Enzymatic Reaction，Biochem．Pharmacol．，22：3099-31088;(1973)に記載されるCheng-Prusoffの等式の適用により計算することができる。
【０１１９】
グルココルチコイド受容体結合アッセイ（方法１）：
本発明の化合物のGR調節効力を決定するために、以下のグルココルチコイド受容体供給源を利用する。Ａ５４９ヒト肺上皮細胞(ATCC)を、グラム量の細胞ペレットが得られるスケールで増殖させる。回収した細胞ペレットを冷却したリン酸緩衝化生理食塩水で２回洗浄し、遠心分離し、冷却したアッセイ結合緩衝液で再懸濁する。アッセイ結合緩衝液は１０％グリセロール、５０ｍＭ Tris-HCl(ｐH７．２)、７５ｍＭ塩化ナトリウム、１．５ｍＭ塩化マグネシウム、１．５ｍＭ EDTAおよび１０ｍＭモリブデン酸ナトリウムから構成されている。細胞懸濁物をソニケーションにより溶解し、遠心分離し、「抽出物」上清をスナップ凍結させ、必要時まで−８０度で保存する。
【０１２０】
GR結合アッセイを、最終体積１４０マイクロｌ(Ａ５４９細胞抽出物５０〜２００マイクロｇおよび１．８６nＭ［３H］−デキサメタゾン(Amersham)および種々の濃度の試験化合物またはビヒクルを含有する)で行う。簡単に説明すると、アッセイは９６ウェルFisher ３３５６プレート中室温で調製し、各ウェルはＡ５４９細胞抽出物を１００マイクロｌ、［３H］−デキサメタゾン２０マイクロｌおよび試験化合物／ビヒクルを２０マイクロｌ含有する。インキュベーションは、４度で１６時間行う。インキュベーション後、３ｘデキストランコーティング炭末溶液７０マイクロｌを各反応系に加え、混合し、８分間室温でインキュベートする。３ｘデキストラン炭末溶液はアッセイ結合緩衝液２５０ｍｌ、Norit A Charcoal(Sigma)３．７５ｇおよびデキストランＴ−７０(Amersham)１．２５ｇから構成されている。炭／非結合型放射性リガンド複合体を、プレートの遠心分離により取り除き、各ウェルからの上清１４０マイクロｌを別の９６ウェルOptiplate(Packard Instruments)に移す。Microscint-２０シンチラント２００マイクロｌ(Packard Instruments)を各ウェルに加え、Packard Instruments TopCount装置を用いて受容体結合型放射性リガンドの量を測定する。
【０１２１】
次いで、［３H］−デキサメタゾン結合を５０％減少させるために必要とされる試験化合物の濃度として定義されているＩC５０値を測定する。次いで、各個別の試験化合物のＫｉ値を、Chengら、Relationship between The Inhibition Constant(Ki)and The Concentration of Inhibitor Which Causes ５０％ Inhibition(ＩC５０)of an Enzymatic Reaction，Biochem．Pharmacol．，22：3099-31088;(1973)に記載されるCheng-Prusoffの等式の適用により計算することができる。
【０１２２】
MR、GR、ARおよびPRのための別の結合アッセイプロトコル(方法2)：
ヒトGR（グルココルチコイド受容体）、AR(アンドロゲン受容体)、MR(鉱質コルチコイド受容体)またはPR(プロゲステロン受容体)を過剰発現している293個の細胞溶解液を用いて競合結合アッセイを行い、試験化合物についてKi値を決定する。概略すれば、GR結合について0.3nM 3H−デキサメタゾン、AR結合について0.36nM 3H−メチルトリエノロン、MR結合について0.25nM 3H−アルドステロンまたはPR結合について0.29nM 3H−メチルトリエノロン、ならびにウエル当たり、20マイクロg 293−GR細胞溶解液、22 マイクロg 293−AR細胞溶解液、20ug 293−MR細胞溶解液または40 マイクロg 293−PR細胞溶解液のいずれかのいずれかを用いて、20mM Hepes、pH 7.6、0.2mM EDTA、75mM NaCl、1.5 mM MgCl2、20%グリセロール、20mM モリブデン酸ナトリウム、0.2 mM DTT、20ug/ml アプロチニンおよび20ug/ml ロイペプチンを含む緩衝液中で競合結合アッセイを行う。半対数増加において種々の濃度で競合する化合物を加える。GR結合について500nM デキサメタゾン、MR結合について500nM アルドステロンまたはARおよびPR結合について500nM メチルトリエノロンの存在下に非特異的結合を決定する。結合している反応物(140 マイクロl)を4度にて一夜インキュベートし、次いで、70マイクロｌの冷チャコール−デキストラン緩衝液（アッセイ緩衝液50 ml当たり、0.75gのチャコールおよび0.25gのデキストランを含む）を各反応物に加える。オービタルシェーカーで4度にて8分間プレートを混合する。次いで、プレートを4度にて10分間、3000rpmで遠心分離する。120マイクロlの混合物のアリコートを別の96ウエルプレートに移し、175マイクロlのWallac Optiphase「Hisafe 3」シンチレーション液を各ウエルに加える。プレートを密閉し、オービタルシェーカーにて激しく振とうする。2時間インキュベートした後、Wallac Microbetaカウンターでプレートを読み取る。データを用いて、10マイクロMにおけるIC50および阻害%を計算する。飽和結合によって、GR結合についての3H−デキサメタゾン、AR結合についての3H−メチルトリエノロン、MR結合についての3H−アルドステロンまたはPR結合についての3H−メチルトリエノロンのKdを決定する。Cheng-Prusoffの等式を用いて化合物のIC50値をKiに変換し、飽和結合アッセイによってKdを決定する。
【０１２３】
MRおよびGRに関して上記のものと類似する、PR、ARおよびERに対する結合アッセイプロトコルは、当業者により簡単に設計することができる。米国特許番号6,166,013は、このようなプロトコルの例を提供する。本発明の例示的な化合物は、MRまたはGR結合アッセイにおいて５０マイクロＭ以下のKi値を有する。表Ｉ(以下を参照)は、本発明の例示化合物の代表例についてのMRおよびGR結合データを提供する。
【０１２４】
本発明の化合物のステロイドホルモン受容体の活性を調節する(すなわち、アゴナイズする、アンタゴナイズする、部分的にアゴナイズする、または部分的にアンタゴナイズするのいずれかの)能力を実証するために、バイオアッセイ(このバイオアッセイは、核内受容体タンパク質およびホルモン応答エレメント−レポーター遺伝子構築物を用いて一過的にトランスフェクトした細胞における標的遺伝子発現の調節を検出する)を行う。機能的アッセイで利用する溶媒、試薬およびリガンドは、市販の業者から簡単に入手できるか、または当業者であれば合成することができる。
【０１２５】
鉱質コルチコイド受容体調節の機能的アッセイ（方法１）：
MR一過性トランスフェクションアッセイのために、COＳ−７細胞を全長ヒトMRおよび２XGRE-ルシフェラーゼ遺伝子構築物でトランスフェクトする。トランスフェクションの後、試験化合物のルシフェラーゼレポーター遺伝子産物の発現を調節する能力をモニターする。簡単に説明すると、１日目に、COＳ細胞をTrypsin-EDTA(GIBCO BRL)での処理のような標準的な方法を用いて細胞培養プレートから回収する。次いで、培養培地を細胞に加え、細胞培地混合物をポリ−(ｄ)−リジンでコーティングした９６ウェルプレートにプレーティングする(約３ｘ１０４細胞／ウェル)。細胞を約４時間増殖させ、次いでFugene-６試薬を用いて、ｐc.DNA３．１発現ベクターに予めクローニングしたヒトMR、および予めpTAL-lucベクターにクローニングした２XGRE-レポーター遺伝子の構築物(GRE-ルシフェラーゼ)を含むプラスミドでトランスフェクトする。炭処理した５％ウシ胎仔血清を含むDMEM中でトランスフェクションを行う。２４時間後、細胞を種々の濃度のアルドステロンに、試験化合物有り、または無しで曝し、さらに２４時間、インキュベーションする。反応は、溶解緩衝液の添加、続いてルシフェリン(ルシフェラーゼの基質)の添加により終結させる。リガンド誘発性MR転写促進の指標としてのルシフェラーゼ発現を、マイクロタイタープレート照度計(MLX)を用いて測定した化学発光によりモニターする。次いで、速度論的阻害定数(KbまたはKp)は、標準的な技術を用いて、試験化合物の存在下および非存在下におけるアルドステロンの用量応答曲線の分析により決定することができる。
【０１２６】
MR、GR、PRおよびAR活性についての別の機能的アッセイ（方法２）：
Fugeneを用いて、ヒト胚性腎hEK293細胞に同時トランスフェクトする。概略すると、ウイルスCMVプロモーターを用いて、２コピーのGRE（グルココルチコイド応答エレメント5'TGTACAGGATGTTCT3）およびルシフェラーゼリポーターcDNAの上流のTKプロモーターを含むリポータープラスミドに、ヒトグルココルチコイド受容体(GR)、ヒト鉱質コルチコイド受容体(MR)またはヒトプロゲステロン受容体(PR)のいずれかを構成的に発現しているプラスミドをトランスフェクトする。ウイルスCMVプロモーターを用いて、２コピーのARE（アンドロゲン応答エレメント5'GGTTCTTGGAGTACT3'）およびルシフェラーゼリポーターcDNAの上流のTKプロモーターを含むリポータープラスミドに、ヒトアンドロゲン受容体(AR)を構成的に発現しているプラスミドをトランスフェクトする。細胞は、T150 cm2フラスコにおいて、5%チャコールでストリッピングしたウシ胎児血清(FBS)を含むDMEM培地中でトランスフェクトされる。一夜インキュベートした後、トランスフェクトした細胞をトリプシン処理し、5%チャコールでストリッピングしたFBSを含むDMEM培地を入れた96ウエル皿に播種し、4時間インキュベートし、次いで、半対数増加において種々の濃度の試験化合物に曝露させる。アンタゴニストアッセイでは、低濃度の各受容体に対するアゴニストを培地に加える（GRについて0.25nM デキサメタゾン、ARについて0.3 nMのメチルトリエノロン、PRについて0.05nMのプロゲステロンおよびMRについて0.05nMアルドステロン）。化合物を24時間インキュベートした後、細胞を溶解し、ルシフェラーゼ活性を決定する。4パラメーターフィットロジスティックにデータをフィットさせて、EC50値を決定する。ARアッセイについての100nM メチルトリエノロン、PRアッセイについての30nM プロゲステロン、MRアッセイについての30nM アルドステロンおよびGRアッセイについての100nM デキサメタゾンにより得られた最大刺激に対する効率%を決定する。
【０１２７】
表Ｉ
鉱質コルチコイドおよびグルココルチコイド受容体結合アッセイ値
2007500253.tif 000043
【０１２８】
2007500253.tif 000044
【０１２９】
2007500253.tif 000045
【０１３０】
2007500253.tif 000046
【０１３１】
表Ｉ（続き）
鉱質コルチコイドおよびグルココルチコイド受容体結合アッセイ値
2007500253.tif 000047
【０１３２】
2007500253.tif 000048
【０１３３】
2007500253.tif 000049
【０１３４】
2007500253.tif 000050
【０１３５】
凡例：
「＋」は、10,000nM以下の値を表す；
「＋＋」は、1,000nM以下の値を表す；
「＋＋＋」は、500nM以下の値を表す；
「−−」は、測定されなかった値を示す。
【０１３６】
以下の製造例および実施例は本発明をさらに例示し、前記反応工程式に概説した式(Ｉ)の化合物の代表的な合成例を示す。当業者は、試薬および出発物質を市販品から容易に入手することができるか、または本明細書に記載した一般的手順によって容易に合成することができる。試薬または出発物質が明記されていない場合、該試薬または出発物質の合成手順を記載する代表的な反応工程式への言及が提供される。製造例および実施例は、実例のために説明されるものであって限定ではないこと、および当業者であれば種々の変更をなしうることは、当然のことである。本明細書中で用いる以下の用語は次に示す意味を有する；「i.v.」は静脈内を意味し；「p.o.」は経口を意味し；「i.p.」は腹腔内を意味し；「eq」または「equiv．」は当量を意味し；「g」はグラムを意味し；「mg」はミリグラムを意味し；「L」はリットルを意味し；「mL」はミリリットルを意味し；「マイクロL」はマイクロリットルを意味し；「mol」はモルを意味し；「mmol」はミリモルを意味し；「psi」はポンド／平方インチを意味し；「mmHg」は水銀柱ミリメートルを意味し；「min」は分を意味し；「H」または「Hｒ」は時間を意味し；「度」は摂氏度を意味し；「TLC］は薄層クロマトグラフィーを意味し；「HPLC」は、高速液体クロマトグラフィーを意味し；「Rf」は保持係数を意味し；「Rt」は保持時間を意味し；「デルタ」は、テトラメチルシランからの低磁場ppmを意味し；「THF」とはテトラヒドロフランを意味し；「DMF」は、N,N−ジメチルホルムアミドを意味し；「DMSO」は、メチルスルホキシドを意味し；「aq」とは水溶液を意味し；「EtOAC」は酢酸エチルを意味し;「iPrOAC」は、酢酸イソプロピルを意味し；「MeOH」はメタノールを意味し；「MTBE」はtert-ブチルメチルエーテルを意味し；「PPH３」はトリフェニルホスフィンを意味し；「DEAD」はジエチルアゾジカルボキシレートを意味し；「RT」は室温を意味し；「Pd-C」は炭素担持パラジウムを意味し；「SAX」は強アニオン交換を意味し；「SCX」は強カチオン交換を意味し；NaBH(OAc)３はトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを意味し；「Bn」はベンジルを意味し；「BnNH２」はベンジルアミンを意味し；mCPBAはメタクロロペルオキシ安息香酸を意味し；H２は水素を意味し；「Ki」は酵素−アンタゴニスト複合体の解離定数を意味し、これはリガンド結合の指標として働き；「ID５０」および「ID10０」は、それぞれ、生理学的反応の５０％および１００％の低下を生じる投与される治療用薬剤の用量を意味する。
【０１３７】
機器分析
他に特記しない限り、1H NMRスペクトルは、周囲温度にて、300 MHz分光計で記録する。データは以下の通り報告する：デルタスケールにおける内部標準テトラメチルシランからの化学シフト（ppm）、多重度(b＝ブロード、s＝一重線、d＝二重線、t＝三重線、q＝四重線、qn＝五重線およびm＝多重線)および積分。ポジティブおよびネガティブ電子スプレー質量スペクトルデータは、オートサンプラーを備えたMicro質量 Platform LCZで得る。分析的薄層クロマトグラフィーは、EM Reagent 0.25−mm シリカゲル 60−Fプレートで行う。他に特記しない限り、視覚化は、紫外線で行う。HPLC分析は、Hitachi L−6200インテリジェントポンプ、Hitachi L−4000 UV検出器、Hitachi AS−2000オートサンプラーおよびHitachi D−2500クロマト−インテグレーターを用い、Altima(C18)5m 4.6 x 150mmカラムで行う。移動相としてアセトニトリルおよび0.5%リン酸アンモニウム水溶液を用いる。融点は、Gallenkemp融点測定装置で決定する。燃焼分析は、Exeter CE−440で得た。
【実施例】
【０１３８】
製造例1
3−(4−フルオロ−フェニル)−ペンタン−3−オール
2007500253.tif 000051
反応工程式IIの手順を用いて：4'−フルオロプロピオフェノン(8 ml、58 mmol)をエーテル(200 ml)に溶解し、次いで、窒素雰囲気下、0度に冷却する。この溶液に、エチルマグネシウムブロミド(3.59 ml、3M ヘキサン溶液、115 mmol)を20分間にわたって滴下する。次いで、冷却浴を取り外し、反応物を放置して周囲温度まで温める。12時間後、反応物に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、蒸発する。この結果、10 gの生成物を透明無色油状物で得る(95%)。
【０１３９】
製造例2
3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ペンタン−3−オール
2007500253.tif 000052
反応工程式IIの手順を用いて：4−(トリフルオロメチル)安息香酸メチル(1 g、4.9 mmol)をエーテル(200 ml)に溶解し、次いで、窒素雰囲気下、0度に冷却する。この溶液に、エチルマグネシウムブロミド(3.59 ml、3M ヘキサン溶液、10.8 mmol)を0度にて10分間にわたって滴下する。次いで、冷却浴を取り外し、反応物を放置して周囲温度まで温める。12時間後、反応物に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、蒸発する。この結果、1.12 gの生成物を透明無色油状物で得る(98%)。
【０１４０】
製造例3
3−(2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−ペンタン−3−オール
2007500253.tif 000053
反応工程式IIIの手順を用いて：4−ブロモ−3−フルオロトルエン(1 g、5.3 mmol)をエーテル(20 ml)に溶解し、次いで、窒素雰囲気下、−78度に冷却する。この溶液に、n−BuLi(6.61 ml、1.6M ヘキサン溶液、10.6 mmol)を0度にて10分間にわたって滴下する。これを2時間攪拌し、次いで、3−ペンタノン(0.56 ml、5.3 mmol)を加える。冷却浴を取り外し、反応物を放置して周囲温度まで温める。12時間後、反応物に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、蒸発する。残渣を10%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、801.2 mgの生成物を透明黄色油状物で得る(77%)。
【０１４１】
製造例4
7−ブチル−1H−インドール
2007500253.tif 000054
反応工程式IXの手順を用いて：2−ブチルアニリン(1 ml、6.2 mmol)をトルエン(20 ml)に溶解し、0度に冷却する。これに三塩化ホウ素(6.87 ml、1M DCM溶液、6.8 mmol)を加え、10分間攪拌する。次いで、クロロアセトニトリル(1.58 ml、24.8 mmol)、次いで、三塩化アルミニウム(833 mg、6.2 mmol)を加え、次いで、反応物を還流する。12時間後、反応物を冷却し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、溶媒を蒸発する。残渣をジオキサンと水の10：1混合物に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(3.5g)を加える。次いで、これを12時間還流する。この後、反応物を冷却し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、溶媒を蒸発して、1.05 gの生成物を白色固体で得る(97%)。
【０１４２】
製造例5
7−(4−フルオロ−フェニル)−1H−インドール
2007500253.tif 000055
反応工程式VIIIの手順を用いて：7−ブロモインドール(250 mg、1.3 mmol)をトルエン(5 ml)に溶解する。これに4−フルオロフェニルボロン酸(196.3mg、1.4 mmol)、次いで、Pd(PPh3)4(147 mg、0.13 mmol)を加える。次いで、2N 炭酸ナトリウム溶液(1.28 ml)を加え、反応物を80度に加熱する。24時間後、反応物を冷却し、酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、溶媒を蒸発する。残渣を10%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、128.9 mgの生成物をオフホワイト固体で得る(85%)。
【０１４３】
製造例6
(4−フルオロ−フェニル)−フェニル−メタノール)
2007500253.tif 000056
反応工程式Vの手順を用いて：4−フルオロベンゾフェノン(5 g、25 mmol)をジクロロメタン(50 ml)およびメタノール(2ml)に溶解する。これを窒素雰囲気下、周囲温度にて攪拌する。この溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(1.89 g、50 mmol)を加える。2時間後、飽和塩化アンモニウムを加えて反応を停止し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、蒸発する。これにより、4.67 gの生成物を白色固体で得る(92%)。
【０１４４】
製造例7
N−(1H−インドール−7−イル)−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000057
7−ニトロインドールおよび反応工程式VIIに記載の手順を用いて：製造例8からのアニリン中間体を用いて、このアニリンをジクロロメタン中のピリジン(1eq)および塩化メタンスルホニル(1eq)とともに12時間攪拌することによって、標記生成物を製造する。この後、反応物を1N HClおよび水で洗浄した後、乾燥(硫酸マグネシウム)し、蒸発する。次いで、この残渣をイソプロパノールから再結晶して、標記生成物を紫色固体で得る(94%)。MS(ES+)210(M)、MS(ES−)209(M−1)。LC/MSは、95%純度を示す。
【０１４５】
製造例8
1H−インドール−7−イルアミン
2007500253.tif 000058
製造例7(反応工程式VII、ステップA)に記載の手順にしたがって、7−ニトロインドールをエタノールに溶解し、この混合物にギ酸アンモニウム(10eq)および触媒量の10%パラジウム／炭素を加える。次いで、この混合物を1時間加熱還流した後、冷却し、セライトで濾過し、蒸発して、生成物を紫色固体で得る(99%)。
【０１４６】
製造例9
3−ブロモ−7−ニトロ−1H−インドール)
2007500253.tif 000059
10mLのジクロロメタンに溶解し、0度に冷却した0.300gの7−ニトロインドールに0.09mLの臭素を加える。沈澱がゆっくりと形成され、5分後に濾過し、乾燥して、0.302(68%)の標記化合物を得る。
【０１４７】
製造例10
インドール−1−イル−酢酸メチルエステル
2007500253.tif 000060
反応工程式XI、ステップAの手順を用いて：60mLのジメチルホルムアミドに溶解した2.0gのインドールに、10.6gの炭酸カリウムを加える。反応物を80度にて一夜加熱し、室温に冷却し、減圧濃縮する。粗物質を酢酸エチルに再溶解し、重力濾過し、水、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。75%トルエン：ヘキサン〜2%酢酸エチル：トルエンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、2.085g(43.1%)の生成物を得る。
【０１４８】
製造例11
2−シクロプロピル−4−トリメチルシラニル−ブト−3−イン−2−オール
2007500253.tif 000061
反応工程式VIの手順を用いて：エーテル(50 ml)中のn−BuLi(63 ml、101 mmol、1.00 eq、1.6 M ヘキサン溶液)の溶液に、TMSアセチレン(15.0 ml、106 mmol、1.05 eq)を窒素下、−78度にて10分間にわたって滴下し、1時間攪拌する。シクロプロピルメチルケトン(10.0 ml、101 mmol)を滴下し、反応混合物を室温にて48時間攪拌する。次いで、混合物をエーテルで希釈し、水で2回、1N 塩酸(2x)、食塩水で洗浄し、乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、濃縮して、2−シクロプロピル−4−トリメチルシラニル−ブト−3−イン−2−オールを透明無色油状物で得る(18.48 g、100%)。NMR(400 MHz、CDCl3)：デルタ 0.14(s、9H、TMS)、0.41−0.62(m、4H)、1.11(m、1H)、1.55(s、3H)、2.00(s、1H、OH)。
【０１４９】
製造例12
2−シクロプロピル−ブト−3−イン−2−オール
2007500253.tif 000062
反応工程式VI、ステップBの手順を用いて：メタノール(20 ml)/水(2 ml)中の2−シクロプロピル−4−トリメチルシラニル−ブト−3−イン−2−オール(6.10 g、33.5 mmol)および炭酸カリウム(4.62 g、33.5 mmol)の混合物を室温にて一夜攪拌する。エーテルで希釈した後、固体を濾過し、有機相を水(2x)で洗浄し、乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、濃縮して、2−シクロプロピル−ブト−3−イン−2−オール(3.47 g、94%)を透明無色油状物で得る。NMR(400 MHz、CDCl3)：デルタ 0.42−0.64(m、4H)、1.15(m、1H)、1.58(s、3H)、2.02(s、1H、OH)、2.36(s、1H)。
【０１５０】
製造例13
4−フルオロ−2−ヨード−フェノール
2007500253.tif 000063
濃水酸化アンモニウム(20 ml)中の4−フルオロフェノール(1.90 g、16.9 mmol)の溶液に、水(20 ml)中のヨウ素(4.30 g、16.9 mmol)およびヨウ化カリウム(14.0 g、84.5 mmol)の溶液を室温にて加え、得られる混合物を2.5時間攪拌する。溶液を1N塩酸でpH2−3に酸性化し、エーテルで希釈し、1N 塩酸(2x)で洗浄し、乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、濃縮する。残渣を40 gのシリカゲルカラム(0〜100%酢酸エチル/ヘキサン、25分間にわたって)で精製して、3.42 gの生成物を得る。NMR分析は、モノヨウ素およびジヨウ素生成物の8：2混合物を示す。GC−MS m/z 238(M+)
【０１５１】
製造例14
1−シクロプロピル−1−(5−フルオロ−ベンゾフラン−2−イル)−エタノール
2007500253.tif 000064
反応工程式VIの手順を用いて：無水ピリジン(5 ml)中の4−フルオロ−2−ヨード−フェノール(355 mg、1.49 mmol)、2−シクロプロピル−ブト−3−イン−2−オール(246 mg、2.24 mmol、1.50 eq)、酸化第一銅(213 mg、1.49 mmol、1.00 eq)の混合物を110度にて一夜還流する。放置して室温まで冷却した後、混合物をエーテルで希釈し、水(2x)で洗浄し、乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、濃縮して、黒色残渣(618 mg)を得、これを12 gのシリカカラム(0〜100%酢酸エチル/ヘキサン、25分間にわたって)で精製して、標記化合物を黄色油状物で得る(151 mg、46%)。
LC−MS m/z 203.0(M+ −H2O)
【０１５２】
製造例15
4−クロロ−ベンゾ(b)チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル
2007500253.tif 000065
反応工程式XXIの手順を用いて：10 mlのジメチルスルホキシドに0.5gの水素化ナトリウム、次いで、チオグリコール酸メチル(0.72ml,8mmol)を加える。ガス放出の完了後、反応物をさらに15分間攪拌した後、アルデヒド(8 mmol、2 mlのDMSO中)を急速に加える。氷/水を加えて反応を停止し、濾過して、0.53g(29.27%収率)の標記化合物をえる。
1H NMR、400 MHz(CDCl3)：デルタ8.1(s,1H)；7.7 ppm(d,1H)；7.39 ppm(m ,4h)；3.95 ppm(s,3H)。
【０１５３】
製造例16
4−フルオロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
2007500253.tif 000066
38.5 mlのTHFに、2.7 g(12.8 mmol)の4−フルオロ−ベンゾ(b)チオフェン−2−カルボン酸および2.57gの2−クロロ−4,6 ジメトキシ−1,3,5 トリアジン、次いで、4.23 ml(3 eq)のN−メチル−モルホリンを溶解する。これを1時間攪拌した後、1.35 gram(1eq)のN,O ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩を加え、一夜攪拌する。反応物を水および酢酸エチルで処理し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発して、粗固体を得る。4/1 ヘキサン/酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、0.66gの標記化合物を得る。
1H NMR,400 MHz(CDCl3)：デルタ8.29(1H,s)；7.6(1H,d)；7.39(m,1H)；7.05(t,1H)；3.80(s,3H)；3.40(s,3H)。
【０１５４】
製造例17
1−(4−フルオロ−ベンゾ(b)チオフェン−2−イル)−エタノン
2007500253.tif 000067
25 mlのTHFに1.98 gram(8.27 mmol)の4−フルオロベンゾ(b)チオフェン−2−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドを溶解し、氷水浴で冷却する。これに3.03 mlの3Mメチルマグネシウムブロミドのエーテル溶液を加える。45分後、さらに1.5 mlの3Mメチルマグネシウムブロミド溶液を加える。酢酸エチル、次いで、1N HClを加えて反応を停止する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発して、1.2g(6.17mmol)の標記化合物を得る。
1H NMR、400 MHz(CDCl3)：デルタ8.01(1H,s)；7.62(d,1H)；7.4(m,1H)；7.05(t,1H)；2.70(s,3H)。
【０１５５】
実施例1
N−[3−(1−メチル−1−p−トルイル−ブチル)−1H−インドール−7−イル]メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000068
反応工程式Iの手順を用いて：10mLのジクロロメタンに溶解した0.100gのN−(1H−インドール−7−イル)−メタンスルホンアミド[製造例7(反応工程式VII)に記載の手順にしたがって製造]および0.085gの適当なカルビノール[製造例1(反応工程式II)に記載の手順にしたがって製造]に0.055mLのトリフルオロ酢酸を加える。10分後、反応物を減圧濃縮する。5−10%酢酸エチル：トルエンのステップ勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、0.09g(51%)の標記化合物を得る。
元素分析：計算値：C21H26N2O2S：C、68.0762；H、7.0731；N、7.5606。実測値：C、67.58；H、6.54；N、7.35。
MS m/z：369.2(M− −1)。
【０１５６】
以下の実施例2−17は、本質的に上記実施例1に記載の手順にしたがって製造される。すなわち、反応工程式Iの手順にしたがって、市販品を入手することができるか、または本明細書に記載の製造例に記載の手順にしたがって製造することができる適当なインドールおよび適当なカルビノールを用い、実施例2−17の標記化合物を製造する。
【０１５７】
実施例2
N−[3−(1−ベンゾフラン−2−イル−1−エチル−プロピル)−1H−インドール−7−イル]−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000069
5−10%酢酸エチル：トルエンのステップ勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、0.119g(63%)の生成物を得る。
MS m/z：395.1(M− −1)。
【０１５８】
実施例3
N−［3−[1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−1−エチル−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000070
10%酢酸エチル：トルエンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、0.098g(52%)の生成物を得る。
MS m/z：397.2(M− −1)。
【０１５９】
実施例4
N−［3−[1−エチル−1−(7−メトキシ−ベンゾフラン−2−イル)−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000071
5−10%酢酸エチル：トルエンのステップ勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、0.316g(67.5%)の生成物を得る。
MS m/z：425.1(M− −1)。
【０１６０】
実施例5
N−［3−[1−シクロプロピル−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000072
5%酢酸エチル：トルエンで溶離するフラッシュクロマトグラフィー、次いで、四塩化炭素からの結晶化により、0.05g(28%)の生成物を得る。
MS m/z：371.1(M− −1)。
【０１６１】
実施例6
N−[3−(1−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−1−エチル−プロピル)−1H−インドール−7−イル]−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000073
5%酢酸エチル：トルエンで溶離するフラッシュクロマトグラフィー、次いで、四塩化炭素からの結晶化により、0.068g(23%)の生成物を得る。
MS m/z：411.1(M− −1)。
【０１６２】
実施例7
N−［3−[1−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−ブチル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000074
5%酢酸エチル：トルエンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、0.056g(23%)の生成物を得る。
MS m/z：373.2(M− −1)。
【０１６３】
実施例8
N−［3−[1−エチル−1−(4−メチルスルファニル−フェニル)−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000075
5−10%酢酸エチル：トルエンのステップ勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、0.611g(63.8%)の生成物を得る。
MS m/z：403(M++1)；401(M− −1)。
【０１６４】
実施例9
N−[3−(1−ベンゾフラン−2−イル−1−メチル−エチル)−1H−インドール−7−イル]−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000076
10%酢酸エチル：トルエンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、0.049g(61%)の生成物を得る。
MS m/z：367.1(M− −1)。
【０１６５】
実施例10
N−[3−(1−メチル−1−チオフェン−3−イル−ブチル)−1H−インドール−7−イル]−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000077
5%酢酸エチル：トルエンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、0.074g(43%)の生成物を得る。
MS m/z：361.1(M− −1)。
【０１６６】
実施例11
N−［3−[1−(5−クロロ−ベンゾフラン−2−イル)−1−エチル−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000078
5−10%酢酸エチル：トルエンのステップ勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、次いで、四塩化炭素からの結晶化により、0.37g(59%)の生成物を得る。
MS m/z：429(M− −1)。
【０１６７】
実施例12
N−[3−(1−メチル−1−p−トルイル−エチル)−1H−インドール−7−イル]−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000079
5%酢酸エチル：トルエンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、0.064g(39.3%)の生成物を得る。
MS m/z：341.2(M− −1)。
【０１６８】
実施例13
N−[3−(1−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−1−メチル−エチル)−1H−インドール−7−イル]−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000080
10%酢酸エチル：トルエンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、0.108g(25%)の生成物を得る。
MS m/z：383.1(M− −1)。
【０１６９】
実施例14
N−[3−(1−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−1−メチル−エチル)−1H−インドール−7−イル]−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000081
10%酢酸エチル：トルエンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、0.062g(68%)の生成物を得る。
MS m/z：383.1(M− −1)。
【０１７０】
実施例15
N−[3−(1−エチル−1−チオフェン−2−イル−プロピル)−1H−インドール−7−イル]−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000082
5%酢酸エチル：トルエンで溶離するフラッシュクロマトグラフィー、次いで、四塩化炭素からの結晶化により、0.11g(64%)の生成物を得る。
MS m/z：361.1(M− −1)。
【０１７１】
実施例16
N−[3−(1−フェニルシクロヘキシル)−1H−インドール−7−イル]−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000083
5%酢酸エチル：トルエンで溶離するフラッシュクロマトグラフィー、次いで、四塩化炭素からの結晶化により、0.08g(46%)の生成物を得る。
MS m/z：370.2(M++1)；367.1(M− −1)。
【０１７２】
実施例17
N−［3−[1−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−1−エチル−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000084
5−10%酢酸エチル：トルエンのステップ勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、0.794g(67.9%)の生成物を得る。
MS m/z：461.2(M− −1)。
【０１７３】
実施例18
N−［3−[1−エチル−1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000085
反応工程式XIVに記載の手順を用いて：20mLのエタノールに溶解した0.64gの実施例17からのベンジルエーテルに、触媒量の10%パラジウム／炭素および過剰のギ酸アンモニウムを加える。ガスの放出が起こるまで、反応物を45度に加熱し、次いで、加熱源を除去する。セライトを加え、反応物を濾過し、減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルおよび水に再溶解する。次いで、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。処理後の残渣を四塩化炭素でスラリー化し、濾過して、0.418g(81.2%)の生成物を得る。
MS m/z：373.1(M++1)；371.1(M− −1)。
【０１７４】
実施例19
7−エチル−3−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1−メチル−ブチル]−1H−インドール
2007500253.tif 000086
7−エチルインドールおよび本質的に製造例1(反応工程式II)の記載にしたがって製造した適当なカルビノールを用い、実施例1(反応工程式I)に記載の手順にしたがって、標記化合物を製造する。トルエンで溶離するフラッシュクロマトグラフィー、次いで、メチルアルコールからの再結晶により、0.37g(76.8%)を得る。
元素分析：計算値：C22H27NO：C、82.1999；H、8.4659；N、4.3571。実測値：C、81.48；H,8.71；N、4.50。
MS m/z：320.2(M− −1)。
【０１７５】
以下の実施例20−23は、本質的に上記実施例1に記載の手順にしたがって製造される。すなわち、反応工程式Iの手順にしたがって、市販品を入手することができるか、または本明細書に記載の製造例に記載の手順にしたがって製造することができる適当なインドールおよび適当なカルビノールを用い、実施例20−23の標記化合物を製造する。
【０１７６】
実施例20
3−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1−メチル−ブチル]−7−メチル−1H−インドール
2007500253.tif 000087
1：1 トルエン：ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、0.168g(71.8%)を得る。
MS m/z：306.2(M− −1)。
【０１７７】
実施例21
N−[3−(1−フェニル−シクロペンチル)−1H−インドール−7−イル]−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000088
10%酢酸エチル：トルエンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、0.06g(71.4%)の生成物を得る。
MS m/z：353.1(M− −1)。
【０１７８】
実施例22
N−［3−[1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−1−メチル−エチル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000089
10%酢酸エチル：トルエンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、0.134g(76%)の生成物を得る。
MS m/z：369.1(M− −1)。
【０１７９】
実施例23
3−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1−メチル−ペンチル]−7−メチル−1H−インドール
2007500253.tif 000090
トルエンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、0.204g(83%)の生成物を得る。
MS m/z：320.2(M− −1)。
【０１８０】
以下の実施例24−25は、本質的に上記実施例1に記載の手順にしたがって製造される。すなわち、反応工程式Iの手順にしたがって、市販のインドールおよび市販品を入手することができるか、または本明細書に記載の製造例に記載の手順にしたがって製造することができる適当なカルビノールを用い、実施例24−25の標記化合物を製造する。
【０１８１】
実施例24
3−[1−シクロプロピル−1−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−7−メチル−1H−インドール
2007500253.tif 000091
50%ヘキサン：トルエンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、0.196g(84.1%)の生成物を得る。
MS m/z：304.1(M− −1)。
【０１８２】
実施例25
7−エチル−3−[1−(4−メトキシ−フェニル−1−フェニル−エチル]−1H−インドール
2007500253.tif 000092
トルエンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、0.16g(52.8%)の生成物を得る。
元素分析：計算値：C24H23NO2：C、84.4704；H、7.0887；N、3.9402。実測値：C、83.7；H、7.06；N、3.67。
MS m/z：354.4(M− −1)。
【０１８３】
以下の実施例26は、本質的に上記実施例1に記載の手順にしたがって製造される。すなわち、反応工程式Iの手順にしたがって、市販のインドールおよび市販品を入手することができるか、または本明細書に記載の製造例に記載の手順にしたがって製造することができる適当なカルビノールを用い、実施例26の標記化合物を製造する。
【０１８４】
実施例26
3−[1−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−ブチル]−7−メチル−1H−インドール
2007500253.tif 000093
50%ヘキサン：トルエンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、0.254g(78.4%)の生成物を得る。
MS m/z：294.2(M− −1)。
【０１８５】
以下の実施例27は、本質的に上記実施例18に記載の手順にしたがって製造される。すなわち、反応工程式XIVの手順にしたがって、市販のインドールおよび市販品を入手することができるか、または本明細書に記載の製造例に記載の手順にしたがって製造することができる適当なカルビノールを用い、まず、実施例1(反応工程式I)の手順にしたがって、実施例27のベンジルエーテル中間体を製造する。次いで、実施例18(反応工程式XIV)に記載の手順にしたがって、標記化合物を製造する。
【０１８６】
実施例27
4−[1−(7−エチル−1H−インドール−3−イル)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−フェノール
2007500253.tif 000094
反応工程式XIV、実施例18にしたがって、標記化合物を製造して、0.074g(33.8%)の生成物を得る。
MS m/z：358.3(M− −1)。
【０１８７】
実施例28
3−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1−フェニル−エチル]−7−メチル−1H−インドール
2007500253.tif 000095
7−メチルインドールおよび製造例1(反応工程式II)に記載の手順にしたがって製造した適当なカルビノールを用い、実施例I、反応工程式Iにしたがって、標記化合物を製造する。トルエンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、0.230g(68%)の生成物を得る。
MS m/z：340.3(M− −1)。
【０１８８】
実施例29
N−［3−[1−エチル−1−(5−メトキシ−ベンゾフラン−2−イル)−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000096
製造例7(反応工程式VII)に記載の手順にしたがって製造した適当なインドールおよび製造例1(反応工程式II)に記載の手順にしたがって製造した適当なカルビノールを用い、実施例I、反応工程式Iにしたがって、標記化合物を製造する。5−10%酢酸エチル：トルエンのステップ勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィー、次いで、四塩化炭素からの結晶化により、0.331g(71%)の生成物を得る。
MS m/z：425(M− −1)。
【０１８９】
実施例30
N−[3−(1−エチル−1−フラン−2−イル−プロピル)−1H−インドール−7−イル]−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000097
製造例7(反応工程式VII)に記載の手順にしたがって製造した適当なインドールおよび製造例1(反応工程式II)に記載の手順にしたがって製造した適当なカルビノールを用い、実施例I、反応工程式Iにしたがって、標記化合物を製造する。5−10%酢酸エチル：トルエンのステップ勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、0.079g(48%)の生成物を得る。
MS m/z：345.1(M− −1)。
【０１９０】
実施例31
3−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1−メチル−プロピル]−7−メチル−1H−インドール
2007500253.tif 000098
7−メチルインドールおよび製造例1(反応工程式II)に記載の手順にしたがって製造した適当なカルビノールを用い、実施例I、反応工程式Iにしたがって、標記化合物を製造する。トルエンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、0.190g(64.8%)の生成物を得る。
MS m/z：294(M++1)；292.4(M− −1)。
【０１９１】
実施例32
3−[1−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル]−7−メチル−1H−インドール
2007500253.tif 000099
7−メチルインドールおよび製造例1(反応工程式II)に記載の手順にしたがって製造した適当なカルビノールを用い、実施例I、反応工程式Iにしたがって、標記化合物を製造する。30%ヘキサン：トルエンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、0.052g(21.4%)の生成物を得る。
MS m/z：308(M++1)；306(M− −1)。
【０１９２】
実施例33
N−[3−(4−フェニル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−1H−インドール−7−イル]−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000100
製造例7(反応工程式VII)に記載の手順にしたがって製造した適当なインドールおよび製造例1(反応工程式II)に記載の手順にしたがって製造した適当なカルビノールを用い、実施例I、反応工程式Iにしたがって、標記化合物を製造する。0.5%メチルアルコール：クロロホルムで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、0.012g(6.8%)の生成物を得る。
MS m/z：369.2(M− −1)。
【０１９３】
実施例34
N−[3−(1−ビフェニル−2−イル−1−メチル−エチル)−1H−インドール−7−イル]−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000101
製造例7(反応工程式VII)に記載の手順にしたがって製造した適当なインドールおよび製造例1(反応工程式II)に記載の手順にしたがって製造した適当なカルビノールを用い、実施例I（反応工程式I）にしたがって、標記化合物を製造する。
MS m/z：403.2(M− −1)。
【０１９４】
実施例35
3−[1−メチル−1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル−ブチル]−1H−インドール−7−イルアミン
2007500253.tif 000102
7−ニトロインドールおよび製造例1(反応工程式II)に記載の手順にしたがって製造した適当なカルビノールを用い、実施例I（反応工程式I）にしたがって、ニトロ中間体を製造する。実施例18(反応工程式XIV(反応工程式VII、ステップA))に記載の条件を用いて、標記化合物を製造して、0.52g(87%)の生成物を得る。
MS m/z：363.3(M++1)；361.2(M− −1)。
【０１９５】
実施例36
N−［3−[1−(4'−フルオロ−ビフェニル−3−イル)−1−メチル−エチル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000103
製造例7(反応工程式VII)に記載の手順にしたがって製造したインドールおよび反応工程式IIからの適当なカルビノールを用い、実施例1(反応工程式I)にしたがって、標記化合物を製造する。
MS m/z：421.2(M− −1)。
【０１９６】
実施例37
7−メチル−3−(1−メチル−1−フェニル−ブチル)−1H−インドール
2007500253.tif 000104
7−メチルインドールおよび製造例1(反応工程式II)に記載の手順にしたがって製造した適当なカルビノールを用い、実施例I（反応工程式I）にしたがって、標記化合物を製造する。50%ヘキサン：トルエンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、0.311g(92%)の生成物を得る。
MS m/z：276.2(M− −1)。
【０１９７】
実施例38
3−[1−(3−メトキシ−フェニル)−1−メチル−ブチル]−1H−インドール−7−イルアミン
2007500253.tif 000105
7−ニトロインドールおよび製造例1(反応工程式II)に記載の手順にしたがって製造した適当なカルビノールを用い、実施例I（反応工程式I）にしたがって、ニトロ中間体を製造する。実施例18(反応工程式XIV(反応工程式VII、ステップA))に記載の条件を用いて、標記化合物を製造して、0.31g(97.5%)の生成物を得る。
MS m/z：309.3(M++1)；307.2(M− −1)。
【０１９８】
実施例39
N−[3−(1−ビフェニル−4−イル−1−メチル−エチル)−1H−インドール−7−イル]−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000106
製造例7(反応工程式VII)に記載の手順にしたがって製造した適当なインドールおよび製造例1(反応工程式II)に記載の手順にしたがって製造した適当なカルビノールを用い、実施例I（反応工程式I）にしたがって、標記化合物を製造する。5%酢酸エチル：トルエンで溶離するフラッシュクロマトグラフィー、次いで、四塩化炭素からの結晶化により、0.16g(83%)の生成物を得る。
MS m/z：403.2(M− −1)。
【０１９９】
実施例40
3−[1−シクロプロピル−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−7−メチル−1H−インドール
2007500253.tif 000107
7−メチルインドールおよび市販のカルビノールを用い、実施例1(反応工程式I)に記載の手順にしたがって、標記化合物を製造する。
MS m/z：292.2(M− −1)。
【０２００】
実施例41
3−(1−メチル−1−p−トルイル−エチル)−1H−インドール−7−イルアミン
2007500253.tif 000108
7−ニトロインドールおよび市販のカルビノールを用い、実施例I（反応工程式I）にしたがって、ニトロ中間体を製造する。実施例18(反応工程式XIV(反応工程式VII、ステップA))に記載の条件を用いて、標記化合物を製造する。酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィー、次いで、5−25%酢酸エチル：トルエンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、0.028g(2.4%)の生成物を得る。
MS m/z：265.1(M++1)；263.1(M− −1)。
【０２０１】
実施例42
[3−(1,1−ジフェニル−エチル)−インドール−1−イル]−酢酸
2007500253.tif 000109
インドール酢酸および製造例1(反応工程式II)に記載の手順にしたがって製造した適当なカルビノールを用い、実施例1(反応工程式I)に記載の手順にしたがって、標記化合物を製造する。粗生成物をSAXで精製し、酢酸エチル、次いで、10%酢酸：酢酸エチルで洗浄して、0.073g(35.9%)の生成物を得る。
MS m/z：373.3(M++18)；354.1(M− −1)。
【０２０２】
実施例43
N−［3−[1−メチル−1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル−ブチル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000110
7−ニトロインドールおよび製造例1(反応工程式II)に記載の手順にしたがって製造した適当なカルビノールを用い、実施例I（反応工程式I）にしたがって、ニトロ中間体を製造する。ニトロ中間体を用い、実施例18(反応工程式XIV(反応工程式VII、ステップA))に記載の条件にしたがって、対応するアニリン中間体を製造する。反応工程式VII、ステップCに記載の手順を用いて、20mLのジクロロメタンおよび0.22mLのピリジンに溶解した0.49gのアニリン中間体に、0.11mLの塩化メタンスルホニルを加える。反応物を室温にて最低6時間攪拌する。完了後、反応物を減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルに再溶解し、水、次いで、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して、0.375gの標記化合物を得る。
元素分析：計算値：C21H23F3N2O3S：C、57.2624；H、5.2631；N、6.3596。実測値：C、57.07；H、4.94；N、6.17。
【０２０３】
実施例44
N−［3−[1−(2−メトキシ−フェニル)−1−メチル−ブチル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000111
7−ニトロインドールおよび製造例1(反応工程式II)に記載の手順にしたがって製造した適当なカルビノールを用い、実施例I（反応工程式I）にしたがって、ニトロ中間体を製造する。ニトロ中間体を用い、実施例18(反応工程式XIV(反応工程式VII、ステップA))に記載の条件にしたがって、対応するアニリン中間体を製造する。次いで、実施例43（反応工程式VII、ステップC）に記載の手順にしたがって、標記化合物を製造して、0.538g(38%)を得る。
元素分析：計算値：C21H26N2O3S：C、65.2582；H、6.7804；N、7.2477。実測値：C,64.68；H、6.60；N、7.18。
【０２０４】
実施例45
N−［3−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1−メチル−ブチル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000112
7−ニトロインドールおよび製造例1(反応工程式II)に記載の手順にしたがって製造した適当なカルビノールを用い、実施例I（反応工程式I）にしたがって、ニトロ中間体を製造する。ニトロ中間体を用い、反応工程式VII、ステップBに記載の手順にしたがって、対応するアニリン中間体を製造する。次いで、実施例43（反応工程式VII、ステップC）に記載の手順にしたがって、標記化合物を製造する。5%酢酸エチル/トルエンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、0.14g(71%)の生成物を得る。
元素分析：計算値：C21H26N2O3S：C、65.2582；H、6.7804；N、7.2477。実測値：C,65.53；H、6.73；N、7.16。
【０２０５】
実施例46
N−［3−[1−(3−メトキシ−フェニル)−1−メチル−ブチル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000113
7−ニトロインドールおよび製造例1(反応工程式II)に記載の手順にしたがって製造した適当なカルビノールを用い、実施例I（反応工程式I）にしたがって、ニトロ中間体を製造する。ニトロ中間体を用い、実施例18(反応工程式XIV(反応工程式VII、ステップA))に記載の条件にしたがって、対応するアニリン中間体を製造する。次いで、実施例43（反応工程式VII、ステップC）に記載の手順にしたがって、標記化合物を製造する。5−10%酢酸エチル：トルエンのステップ勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、0.091g(27%)の生成物を得る。
MS m/z：385.2(M− −1)。
【０２０６】
実施例47
N−[3−(1−メチル−1−キノリン−6−イル−エチル)−1H−インドール−7−イル]−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000114
実施例53で製造したニトロ中間体を用い、実施例18(反応工程式XIV(反応工程式VII、ステップA))に記載の条件にしたがって、アニリン中間体を製造する。実施例43（反応工程式VII、ステップC）に記載の手順にしたがって、標記化合物を製造する。処理後の物質を50%四塩化炭素：ジエチルエーテルでスラリー化して、0.051g(57%)の生成物を得る。
MS m/z：380.1(M++1)；378.1(M− −1)。
【０２０７】
実施例48
N−［3−[1−エチル−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000115
反応工程式X、ステップAに記載の手順を用いて、5mLのジクロロメタンに溶解した0.050gのスルフィド中間体(製造例7(反応工程式VII)に記載の手順にしたがって製造した適当なインドールおよび製造例1(反応工程式II)に記載の手順にしたがって製造した適当なカルビノールを用い、実施例1(反応工程式I)の手順にしたがって製造)に、0.53gのシリカゲル、次いで、0.03mLのtert−ブチルヒドロペルオキシドを加える。反応物を室温にて一夜攪拌する。さらに2mLのジクロロメタンおよび0.03mLのtert−ブチルヒドロペルオキシドを加え、反応物を約4時間以上攪拌し、次いで、減圧濃縮する。10−50%酢酸エチル：トルエンのステップ勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィー、次いで、四塩化炭素によるスラリー化により、0.027g(50%)の生成物を得る。
MS m/z：433(M− −1)。
【０２０８】
実施例49
N−［3−[1−エチル−1−(4−メタンスルフィニル−フェニル)−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000116
反応工程式X、ステップBに記載の手順を用いて、5mLのジクロロメタンに溶解した0.200gのスルフィド中間体(製造例7(反応工程式VII)に記載の手順にしたがって製造した適当なインドールおよび製造例1(反応工程式II)に記載の手順にしたがって製造した適当なカルビノールを用い、実施例1(反応工程式I)の手順にしたがって製造)に、2gのシリカゲル、次いで、0.07mLのtert−ブチルヒドロペルオキシドを加える。反応物を室温にて4時間攪拌する。次いで、酢酸エチルを加え、シリカゲルを酢酸エチル洗液で何度も濾過する。次いで、減圧濃縮して、0.11g(53%)の標記化合物を得る。
【０２０９】
実施例50
3−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1−メチル−ブチル]−1H−インドール−7−イルアミン
2007500253.tif 000117
7−ニトロインドールおよび製造例1(反応工程式II)に記載の手順にしたがって製造した適当なカルビノールを用い、実施例I（反応工程式I）にしたがって、ニトロ中間体を製造する。ニトロ中間体を用い、反応工程式VII、ステップBに記載の手順にしたがって、対応するアニリン中間体を製造する。15%酢酸エチル/トルエンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、0.207g(72.6%)の標記化合物を得る。
元素分析：計算値：C20H24N2O：C、77.8865；H、7.8434；N、9.0827。実測値：C、77.61；H、7.83；N、8.91。
MS m/z：307.4(M− −1)。
【０２１０】
実施例51
(3−トリチル−インドール−1−イル)−酢酸
2007500253.tif 000118
製造例11からのインドールおよび市販のトリフェニルメタノールを用い、反応工程式XI、ステップBに記載の手順にしたがって、中間体エステルを製造する。反応工程式XI、ステップCに記載の手順にしたがって、標記化合物を製造して、0.053g(96.4%)の生成物を得る。
MS m/z：417.2(M− −1)。
【０２１１】
実施例52
3−(3−トリチル−インドール−1−イル)−プロピオン酸
2007500253.tif 000119
反応工程式XI、ステップA−Cに記載の手順を用いて、標記化合物を製造して、0.138g(71.1 %)の生成物を得る。
MS m/z：430.1(M− −1)。
【０２１２】
実施例53
6−[1−メチル−1−(7−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−エチル]−キノリン
2007500253.tif 000120
反応工程式Iに記載の手順にしたがって、5mLの氷酢酸に溶解した0.200gのニトロインドールおよび0.230gのカルビノール(反応工程式IIにしたがって製造)に、0.13mLの濃硫酸を加える。2時間後、さらに0.13mの硫酸を加え、反応物を72時間攪拌する。完了後、水を加え、5N水酸化ナトリウム溶液で反応物を塩基性にし、酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。10%酢酸エチル：トルエンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、0.078g(19%)の生成物を得る。
MS m/z：419(M++1)；417(M− −1)。
MS m/z：482.2(M+ −1)。
【０２１３】
実施例54
N−[3−(1−エチル−1−p−トルイル−プロピル)−1H−インドール−7−イル]−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000121
実施例1(反応工程式I)に記載の手順を用いて：N−(1H−インドール−7−イル)−メタンスルホンアミド(100 mg、0.476 mmol)(製造例7)をジクロロメタン(5ml)に溶解し、次いで、周囲温度にて攪拌する。製造例1に記載の手順にしたがって製造した3−p−トルイル−ペンタン−3−オール(84.8 mg、0.476 mmol)、次いで、トリフルオロ酢酸(0.037 ml、0.476 mmol)を加える。出発物質が消費されるまで、反応をtlc(1：1 ヘキサン：酢酸エチルによりモニターする)。反応物を濃縮し、残渣を25%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、91.8 mgの生成物を白色固体で得る(52%)。MS(ES−)369(M−1)。
【０２１４】
以下の実施例55−57は、本質的に上記実施例54に記載の手順にしたがって製造される。すなわち、反応工程式Iの手順にしたがって、市販品を入手することができるか、または本明細書に記載の製造例に記載の手順にしたがって製造することができる適当なインドールおよび適当なカルビノールを用い、実施例55−57の標記化合物を製造する。
【０２１５】
実施例55
N−［3−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1−メチル−エチル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000122
標記生成物を白色固体で得る(45%)。MS(ES+)387(M+1)、MS(ES−)385(M−1)。
【０２１６】
実施例56
N−［3−[1−(4−クロロ−フェニル)−1−エチル−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000123
標記生成物を白色固体で得る(45%)。MS(ES+)391 & 393(M+1)、MS(ES−)389 &391(M−1)。EA：計算値(%C＝61.4482、%H＝5.9302、%N＝7.1657)、実測値(%C＝61.11、%H＝6.06、%N＝7.04)。
【０２１７】
実施例57
N−［3−[1−エチル−1−(2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000124
標記生成物をオフホワイト固体で得る(80%)。MS(ES+)389(M+1)、MS(ES−)387(M−1)。EA：計算値(%C＝64.9238、%H＝6.4862、%N＝7.2105)、実測値(%C＝64.46、%H＝6.36、%N＝6.73)。
【０２１８】
以下の実施例58−68は、本質的に上記実施例54に記載の手順にしたがって製造される。すなわち、反応工程式Iの手順にしたがって、市販品を入手することができるか、または本明細書に記載の製造例に記載の手順にしたがって製造することができる適当なインドールおよび適当なカルビノールを用い、実施例58−68の標記化合物を製造する。
【０２１９】
実施例58
N−［3−[1−(3,4−ジメチル−フェニル)−1−エチル−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000125
標記化合物を白色固体で得る(83%)。MS(ES−)383(M−1)。LC/MSは、95%純度を示す。
【０２２０】
実施例59
N−［3−[1−エチル−1−(4−フルオロ−フェニル)−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000126
標記化合物を白色固体で得る(25%)。MS(ES+)375(M+1)、MS(ES−)373(M−1)。HPLCは、97.8%純度を示す(65%アセトニトリル)。MP＝137−138度。
【０２２１】
実施例60
N−［3−[1−(2,4−ジメチル−フェニル)−1−エチル−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000127
標記生成物を1：1 エーテル：ペンタンから再結晶して、生成物を白色固体で得る(1%)。MS(ES+)385(M+1)、MS(ES−)383(M−1)。
【０２２２】
実施例61
N−[3−(1−エチル−1−フェニル−プロピル)−1H−インドール−7−イル]−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000128
標記化合物を白色固体で得る(72%)。MS(ES+)357(M+1)、MS(ES−)355(M−1)。
【０２２３】
実施例62
N−［3−[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−エチル−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000129
標記化合物を白色固体で得る(75%)。MS(ES+)393(M+1)、MS(ES−)391(M−1)。MP＝144−147度。
【０２２４】
実施例63
N−［3−[1−エチル−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000130
標記化合物を白色固体で得る(12%)。MS(ES−)423(M−1)。LC/MSは、100%純度を示す。
【０２２５】
実施例64
N−［3−[1−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−1−エチル−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000131
標記化合物を白色固体で得る(54%)。MS(ES+)393(M+1)、MS(ES−)391(M−1)。EA：計算値(%C＝61.2078、%H＝5.6502、%N＝7.1377)、実測値(%C＝61.05、%H＝5.64、%N＝6.98)。
【０２２６】
実施例65
N−[3−(1−メチル−1−p−トルイル−プロピル)−1H−インドール−7−イル]−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000132
標記化合物を白色固体で得る(78%)。MS(ES−)355(M−1)。LC/MSは、93%純度を示す。
【０２２７】
実施例66
N−［3−[1−エチル−1−(4−エチル−フェニル)−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000133
標記化合物を白色固体で得る(54%)。MS(ES+)385(M+1)、MS(ES−)383(M−1)。
【０２２８】
実施例67
N−[3−(1−エチル−1−o−トルイル−プロピル)−1H−インドール−7−イル]−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000134
標記化合物を白色固体で得る(16%)。MS(ES+)371(M+1)、MS(ES−)369(M−1)。
【０２２９】
実施例68
N−［3−[1−エチル−1−(2−フルオロ−フェニル)−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000135
標記化合物を白色固体で得る(26%)。MS(ES+)371(M+1)、MS(ES−)369(M−1)。EA：計算値(%C＝64.1483、%H＝6.1908、%N＝7.4806)、実測値(%C＝64.00、%H＝6.41、%N＝7.43)。MP＝144−146度。
【０２３０】
以下の実施例69−72は、本質的に上記実施例54に記載の手順にしたがって製造される。すなわち、反応工程式Iの手順にしたがって、市販品を入手することができるか、または本明細書に記載の製造例に記載の手順にしたがって製造することができる適当なインドールおよび適当なカルビノールを用い、実施例69−72の標記化合物を製造する。
【０２３１】
実施例69
N−［3−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1−プロピル−ブチル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000136
標記化合物を白色固体で得る(71%)。MS(ES+)415(M+1)、MS(ES−)413(M−1)。
【０２３２】
実施例70
N−[3−(1−メチル−1−フェニル−ブチル)−1H−インドール−7−イル]−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000137
標記化合物を白色固体で得る(51%)。MS(ES+)357(M+1)、MS(ES−)355(M−1)。
【０２３３】
実施例71
N−[3−(1−エチル−1−m−トルイル−プロピル)−1H−インドール−7−イル]−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000138
標記化合物を白色固体で得る(77%)。MS(ES+)371(M+1)、MS(ES−)369(M−1)。
【０２３４】
実施例72
N−［3−[1−エチル−1−(3−フルオロ−フェニル)−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000139
標記化合物を白色固体で得る(49%)。MS(ES+)375(M+1)、MS(ES−)373(M−1)。
【０２３５】
以下の実施例73−78は、本質的に上記実施例54に記載の手順にしたがって製造される。すなわち、反応工程式Iの手順にしたがって、市販品を入手することができるか、または本明細書に記載の製造例に記載の手順にしたがって製造することができる適当なインドールおよび適当なカルビノールを用い、実施例73−78の標記化合物を製造する。
【０２３６】
実施例73
N−［3−[1−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000140
標記化合物を白色固体で得る(70%)。MS(ES+)361(M+1)、MS(ES−)359(M−1)。
【０２３７】
実施例74
N−[3−(1−メトキシメチル−1−フェニル−プロピル)−1H−インドール−7−イル]−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000141
プレパラティブtlc精製(10%酢酸エチル／ヘキサン)の後、標記生成物を明黄褐色固体で得る(3.4%)。MS(ES+)373(M+1)、MS(ES−)371(M−1)。
【０２３８】
実施例75
3−[1−エチル−1−(4−フルオロ−フェニル)−プロピル]−7−ニトロ−1H−インドール
2007500253.tif 000142
標記生成物をオレンジ色結晶固体で得る(28%)。1HNMR(CDCl3)デルタ：9.82(b、1H)、8.08(d、1H)、7.40(d、1H)、7.25(m、2H)、7.16(d、1H)、6.91(m、3H)、2.16(m、4H)、0.66(t、6H)。
【０２３９】
実施例76
N−［3−[1−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−エチル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000143
標記化合物を白色固体で得る(29%)。MS(ES+)347(M+1)、MS(ES−)345(M−1)。
【０２４０】
実施例77
N−［3−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1−メチル−エチル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000144
標記化合物を白色固体で得る(58%)。MS(ES+)359(M+1)、MS(ES−)357(M−1)。
【０２４１】
実施例78
N−[3−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−1H−インドール−7−イル]−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000145
標記化合物を白色固体で得る(34%)。MS(ES+)329(M+1)、MS(ES−)327(M−1)。
【０２４２】
実施例79
3−[1−エチル−1−(4−フルオロ−フェニル)−プロピル]−1H−インドール−7−イルアミン
2007500253.tif 000146
反応工程式VIIに記載の手順にしたがって、7−アミノインドールおよび3−(4−フルオロ−フェニル)−ペンタン−3−オールを用いて、生成物を紫色固体で得る(85%)。MS(ES−)295(M−1)。
【０２４３】
実施例80
N−［3−[1−エチル−1−(4−フルオロ−フェニル)−プロピル]−1−メチル−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000147
A．窒素雰囲気下、ジクロロメタン(50 mL)中、1−メチル−7−ニトロ−1H−インドール(0.831g、4.72 mmol)および3−(4−フルオロ−フェニル)−ペンタン−3−オール(0.860 g、4.72 mmol)を合わせる。トリフルオロ酢酸(0.36 mL、4.72 mmol)を加え、室温にて18時間攪拌する。飽和重炭酸ナトリウムの溶液(150 mL)および酢酸エチル(150 mL)を加える。層を分離し、有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮する。50%〜90%トルエン／ヘキサン勾配で溶離するシリカゲルにより、得られる化合物を精製して、0.221 g(14%)の3−[1−エチル−1−(4−フルオロ−フェニル)−プロピル]−1−メチル−7−ニトロ−1H−インドールを得る：
1H NMR(CDCl3)：7.67(dd、1H)、7.21−7.17(m、2H)、7.09(s、1H)、7.03(dd、1H)、6.95−6.91(m、2H)、6.80(ap t、3H)、3.84(s、13H)、2.18−2.05(m、4H)、0.64(t、6H)。
【０２４４】
B．3−[1−エチル−1−(4−フルオロ−フェニル)−プロピル]−1−メチル−7−ニトロ−1H−インドール(0.221 g、0.649 mmol)を酢酸エチル(5 mL)に溶解し、酢酸エチル(5 mL)中の10%Pd/C(0.220 g)のスラリーを加える。反応容器を空にし、水素雰囲気下に置く。室温にて1.5時間攪拌する。反応物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮する。30%〜50%酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶離するシリカゲルにより、得られる化合物を精製して、0.191 g(100%)の3−[1−エチル−1−(4−フルオロ−フェニル)−プロピル]−1−メチル−1H−インドール−7−イルアミを得る：
1H NMR(CDCl3)：7.24−7.21(m、2H)、6.93−6.88(m、2H)、6.87(s、1H)、6.62−6.58(m、2H)、6.44−6.42(m、1H)、2.19−2.11(m、2H)、2.06−1.97(m、2H)、0.62(t、4H)。
【０２４５】
C．窒素雰囲気下、ジクロロメタン(1 mL)に3−[1−エチル−1−(4−フルオロ−フェニル)−プロピル]−1−メチル−1H−インドール−7−イルアミン(0.191 g、0.615 mmol)を溶解する。塩化メタンスルホニル(0.057 mL、0.738 mmol)およびピリジン(0.060 mL、0.738 mmol)を加える。室温にて1時間攪拌する。飽和重炭酸ナトリウムの溶液(50 mL)および酢酸エチル(50 mL)を加える。層を分離し、有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮する。30%〜40%酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶離するシリカゲルにより、得られる化合物を精製して、0.174 g(73%)の標記化合物を得る：マススペクトル(ES+)m/z＝389(M+1)。
【０２４６】
実施例81
N−[3−(1−エチル−1−フェニル−プロピル)−1H−インドール−7−イル]−アセトアミド
2007500253.tif 000148
窒素雰囲気下、ジクロロメタン(10 mL)中、N−(1H−インドール−7−イル)−アセトアミド(0.191 g、1.10 mmol)および3−(4−フルオロ−フェニル)−ペンタン−3−オール(0.200 g、1.10 mmol)を合わせる。トリフルオロ酢酸(0.13 mL、1.64 mmol)を加え、室温にて18時間攪拌する。飽和重炭酸ナトリウムの溶液(50 mL)および酢酸エチル(50 mL)を加える。層を分離し、有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮する。50%〜70%酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶離するシリカゲルにより、得られる化合物を精製して、0.199 g(53%)の標記化合物を得る：マススペクトル(ES+)m/z＝339(M+1)。
【０２４７】
実施例82
N−［3−[1−エチル−1−(4−フルオロ−フェニル)−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−N−メチル−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000149
A．N,N−ジメチルホルムアミド(2 mL)にN−(1H−インドール−7−イル)−メタンスルホンアミド(0.235 g、1.12 mmol)を溶解する。炭酸カリウム(0.170 g、1.23 mmol)を加え、室温にて5分間攪拌する。ヨードメタン(0.077 mL、1.23 mmol)を加え、室温にて一夜攪拌する。反応物をジエチルエーテル(60 mL)および水(60 ml)に分配し、層を分離する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮する。40%〜50%酢酸エチル／トルエン勾配で溶離するシリカゲルにより、得られる化合物を精製して、0.169 g(67%)のN−(1H−インドール−7−イル)−N−メチル−メタンスルホンアミドを得る：
1H NMR(CDCl3)：8.89(br s、1H)、7.61(dd、1H)、7.28−7.25(m、1H)、7.14−7.06(m、2H)、6.58−6.56(m、1H)、3.40(s、3H)、2.93(s、3H)。
【０２４８】
B．窒素雰囲気下、ジクロロメタン(5 mL)中、N−(1H−インドール−7−イル)−N−メチル−メタンスルホンアミド(0.165 g、0.737 mmol)および3−(4−フルオロ−フェニル)−ペンタン−3−オール(0.134 g、0.737 mmol)を合わせる。トリフルオロ酢酸(0.085 mL、1.10 mmol)を加え、室温にて16時間攪拌する。飽和重炭酸ナトリウムの溶液(50 mL)および酢酸エチル(50 mL)を加える。層を分離し、有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮する。10%酢酸エチル／トルエンで溶離するシリカゲルにより、得られる化合物を精製して、0.179 g(62%)の標記化合物を得る：マススペクトル(ES+)m/z＝389(M+1)。
【０２４９】
実施例83
N−［3−[1−エチル−1−(4−フルオロ−フェニル)−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−ベンゼンスルホンアミド
2007500253.tif 000150
窒素雰囲気下、ジクロロメタン(3 mL)に3−[1−エチル−1−(4−フルオロ−フェニル)−プロピル]−1−メチル−1H−インドール−7−イルアミン(0.216 g、72.9 mmol)を溶解する。塩化ベンゼンスルホニル(0.102 mL、80.2 mmol)およびピリジン(0.065 mL、80.2 mmol)を加える。室温にて1時間攪拌する。飽和重炭酸ナトリウムの溶液(50 mL)および酢酸エチル(50 mL)を加える。層を分離し、有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮する。20%酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルにより、得られる化合物を精製して、0.216 g(68%)の標記化合物を得る：マススペクトル(ES+)m/z＝437(M+1)。
【０２５０】
実施例84
エタンスルホン酸［3−[1−エチル−1−(4−フルオロ−フェニル)−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−アミド
2007500253.tif 000151
窒素雰囲気下、ジクロロメタン(2 mL)に3−[1−エチル−1−(4−フルオロ−フェニル)−プロピル]−1H−インドール−7−イルアミン(0.206 g、69.5 mmol)を溶解する。塩化エタンスルホニル(0.079 mL、83.4 mmol)およびピリジン(0.067 mL、83.4 mmol)を加える。室温にて1時間攪拌する。飽和重炭酸ナトリウムの溶液(50 mL)および酢酸エチル(50 mL)を加える。層を分離し、有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮する。20%酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルにより、得られる化合物を精製して、0.154 g(57%)の標記化合物を得る：マススペクトル(ES+)m/z＝389(M+1)。
【０２５１】
実施例85
プロパン−2−スルホン酸［3−[1−エチル−1−(4−フルオロ−フェニル)−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−アミド
2007500253.tif 000152
窒素雰囲気下、ジクロロメタン(2 mL)に3−[1−エチル−1−(4−フルオロ−フェニル)−プロピル]−1H−インドール−7−イルアミン(0.246 g、0.83 mmol)を溶解する。塩化イソプロピルスルホニル(0.11 mL、0.10 mmol)およびピリジン(0.081 mL、0.10 mmol)を加える。室温にて1時間攪拌する。飽和重炭酸ナトリウムの溶液(50 mL)および酢酸エチル(50 mL)を加える。層を分離し、有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮する。20%酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルにより、得られる化合物を精製して、0.132 g(40%)の標記化合物を得る：マススペクトル(ES+)m/z＝403(M+1)。
【０２５２】
実施例86
3−[1−エチル−1−(4−フルオロ−フェニル)−プロピル]−1H−インドール−7−カルバルデヒド
2007500253.tif 000153
窒素雰囲気下、ジクロロメタン(13 mL)中、1H−インドール−7−カルバルデヒド(0.534 g、3.68 mmol)および3−(4−フルオロ−フェニル)−ペンタン−3−オール(0.671 g、3.68 mmol)を合わせる。トリフルオロ酢酸(0.425 mL、5.52 mmol)を加え、室温にて36時間攪拌する。飽和重炭酸ナトリウムの溶液(100 mL)および酢酸エチル(100 mL)を加える。層を分離し、有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮する。70%ジクロロメタン／ヘキサンで溶離するシリカゲルにより、得られる化合物を精製して、0.845 g(74%)の標記化合物を得る：マススペクトル(ES+)m/z＝310(M+1)。
【０２５３】
実施例87
［3−[1−エチル−1−(4−フルオロ−フェニル)−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタノール
2007500253.tif 000154
窒素雰囲気下、メタノール(5 mL)およびテトラヒドロフラン(2 mL)の混合物に3−[1−エチル−1−(4−フルオロ−フェニル)−プロピル]−1H−インドール−7−カルバルデヒド(0.825 g、2.67 mmol)を溶解する。水素化ホウ素ナトリウム(0.101 g、2.67 mmol)を加え、室温にて45分間攪拌する。水(100 mL)および酢酸エチル(100 mL)を加える。層を分離する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮する。35%酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルにより、得られる化合物を精製して、0.643 g(77%)の標記化合物を得る：マススペクトル(ES+)m/z＝312(M+1)。
【０２５４】
実施例88
3−[1−エチル−1−(4−フルオロ−フェニル)−プロピル]−7−メタンスルホニル−1H−インドール
2007500253.tif 000155
窒素雰囲気下、ジクロロメタン(15 mL)に3−[1−エチル−1−(4−フルオロ−フェニル)−プロピル]−7−メチルスルファニル−1H−インドール(0.670 g、2.05 mmol)を溶解する。m−CPBA(1.01 g、4.50 mmol)を加え、反応物を室温にて1.5時間攪拌する。飽和重炭酸ナトリウムの溶液(100 mL)および酢酸エチル(100 mL)を加える。層を分離する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮する。20%酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルにより、得られる化合物を精製して、0.443 g(60%)の標記化合物を得る：マススペクトル(ES−)m/z＝358(M−1)。
【０２５５】
実施例89
N−［3−[1−エチル−1−(4−フルオロ−フェニル)−プロピル]−2−メチル−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000156
A．窒素雰囲気下、ジクロロメタン(20 mL)中、7−ブロモ−2−メチル−1H−インドール(0.905 g、4.31 mmol)および3−(4−フルオロ−フェニル)−ペンタン−3−オール(0.785 g、4.31 mmol)を合わせる。トリフルオロ酢酸(0.498 mL、6.47 mmol)を加え、室温にて18時間攪拌する。飽和重炭酸ナトリウムの溶液(100 mL)および酢酸エチル(100 mL)を加える。層を分離し、有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮する。50%ジクロロメタン／ヘキサンで溶離するシリカゲルにより、得られる化合物を精製して、0.457 g(28%)の7−ブロモ−3−[1−エチル−1−(4−フルオロ−フェニル)−プロピル]−2−メチル−1H−インドールを得る。
【０２５６】
B．7−ブロモ−3−[1−エチル−1−(4−フルオロ−フェニル)−プロピル]−2−メチル−1H−インドール(1.34 g、3.58 mmol)をテトラヒドロフランに溶解し、反応物を−78度に冷却する。ヘキサン(6.71 mL、10.7 mmol)中の1.6 M nBuLiを加える。0度にて30分間温め、次いで、−78度に冷却する。ジフェニルホアスホリルアジド(1.54 mL、7.16 mmol)を加え、−78度に1時間攪拌する。−40度に温め、Red−Al(5.4 mL、17.9 mmol)を加える。反応物を0度にて1時間攪拌する。0度にて水を加え、得られる固体を濾過する。固体を水 および酢酸エチルで線上し、濾液を合わせる。層を分離し、有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮する。40%酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルにより、得られる化合物を精製して、0.393 g(60%)の3−[1−エチル−1−(4−フルオロ−フェニル)−プロピル]−2−メチル−1H−インドール−7−イルアミンを得る：マススペクトル(ES+)m/z＝310(M+1)。
【０２５７】
C．窒素雰囲気下、ジクロロメタン(2 mL)に3−[1−エチル−1−(4−フルオロ−フェニル)−プロピル]−2−メチル−1H−インドール−7−イルアミン(0.120 g、0.387 mmol)を溶解する。塩化メタンスルホニル(0.033 mL、0.425 mmol)およびピリジン(0.034 mL、0.425 mmol)を加える。反応物を室温にて2時間攪拌する。飽和重炭酸ナトリウムの溶液(50 mL)および酢酸エチル(50 mL)を加える。層を分離し、有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮する。25%酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルにより、得られる化合物を精製して、0.086 g(57%)の標記化合物を得る：マススペクトル(ES+)m/z＝389(M+1)。
【０２５８】
実施例90
3−[1−エチル−1−(4−フルオロ−フェニル)−プロピル]−1H−インドール
2007500253.tif 000157
窒素雰囲気下、ジクロロメタン(2 mL)中、インドール(0.150 g、1.28 mmol)および3−(4−フルオロ−フェニル)−ペンタン−3−オール(0.233 g、1.28 mmol)を合わせる。トリフルオロ酢酸(0.15 mL、1.92 mmol)を加え、室温にて18時間攪拌する。飽和重炭酸ナトリウムの溶液(50 mL)および酢酸エチル(50 mL)を加える。層を分離し、有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮する。トルエンで溶離するシリカゲルにより、得られる化合物を精製して、0.227 g(63%)の標記化合物を得る：マススペクトル(ES−)m/z＝280(M−1)。
【０２５９】
実施例91
3−[1−エチル−1−(4−フルオロ−フェニル)−プロピル]−5−フルオロ−1H−インドール
2007500253.tif 000158
窒素雰囲気下、ジクロロメタン(8 mL)中、5−フルオロインドール(0.255 g、1.89 mmol)および3−(4−フルオロ−フェニル)−ペンタン−3−オール(0.379 g、2.08 mmol)を合わせる。トリフルオロ酢酸(0.22 mL、2.84 mmol)を加え、室温にて18時間攪拌する。飽和重炭酸ナトリウムの溶液(50 mL)および酢酸エチル(50 mL)を加える。層を分離し、有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮する。5%〜10%酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶離するシリカゲルにより、得られる化合物を精製して、0.337 g(60%)の標記化合物を得る：マススペクトル(ES−)m/z＝298(M−1)。
【０２６０】
実施例92
3−[1−エチル−1−(4−フルオロ−フェニル)−プロピル]−5−メトキシ−1H−インドール
2007500253.tif 000159
窒素雰囲気下、ジクロロメタン(10 mL)中、5−メトキシインドール(0.255 g、1.73 mmol)および3−(4−フルオロ−フェニル)−ペンタン−3−オール(0.347 g、1.91 mmol)を合わせる。トリフルオロ酢酸(0.20 mL、2.60 mmol)を加え、室温にて18時間攪拌する。飽和重炭酸ナトリウムの溶液(50 mL)および酢酸エチル(50 mL)を加える。層を分離し、有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮する。5%酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルにより、得られる化合物を精製して、0.350 g(65%)の標記化合物を得る：マススペクトル(ES+)m/z＝312(M+1)。
【０２６１】
以下の実施例93−98は、本質的に上記実施例1に記載の手順にしたがって製造される。すなわち、反応工程式Iの手順にしたがって、市販品を入手することができるか、または本明細書に記載の製造例に記載の手順にしたがって製造することができる適当なインドールおよび適当なカルビノールを用い、実施例93−98の標記化合物を製造する。
【０２６２】
実施例93
N−［3−[1−シクロプロピル−1−(5−フルオロ−ベンゾフラン−2−イル)−エチル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000160
勾配(0〜100 酢酸エチル/ヘキサン、25分間にわたって)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物を白色固体で得る(210 mg、82%)。
LC−MS m/z 413.1(M+＋1)
【０２６３】
実施例94
N−［3−[1−(5−クロロ−7−フルオロ−ベンゾフラン−2−イル)−1−シクロプロピル−エチル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000161
勾配(0〜100 酢酸エチル/ヘキサン、25分間にわたって)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物を白色固体で得る(1.15 g、74%)。1H NMR(CDCl3、400 MHz)：d 0.37(m、2H)、0.57(m、2H)、1.65(m、1H)、1.72(s、3H)、3.03(s、3H)、6.52(d、1H)、6.69(s、1H)、6.89(m、2H)、6.95(dd、1H)、7.20(dd、1H)、7.24(d、1H)、7.31(d、1H)、9.14(broad s、1H)。
【０２６４】
実施例95
N−[3−(1−シクロプロピル−1−フロ[3,2−b]ピリジン−2−イル−エチル)−1H−インドール−7−イル]−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000162
ジクロロメタン(6 ml)中の1−シクロプロピル−1−フロ[3,2−b]ピリジン−2−イル−エタノール(380 mg、1.87 mmol、1.10 eq)、N−(1H−インドール−7−イル)−メタンスルホンアミド(357 mg、1.70 mmol)およびTFA(0.39 ml)の溶液を50度にて一夜攪拌する。溶液をエーテルで希釈し、水で洗浄し、乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、濃縮する。40 gのシリカゲルカラム(0〜100 酢酸エチル/ヘキサン、25分間にわたって)により、褐色残渣(918 mg)を精製して、標記化合物を淡黄色固体で得る(559 g、83%)。
LC−MS m/z 396.0(M+＋1)。
【０２６５】
実施例96
N−[3−(1−シクロプロピル−1−メチル−3−トリメチルシラニル−プロプ−2−イニル)−1H−インドール−7−イル]−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000163
勾配(0〜100 酢酸エチル/ヘキサン、30分間にわたって)で溶離する40 gのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物を黄色固体で得る(0.84 g、60%)。
LC−MS m/z 375.2(M++1)。
【０２６６】
実施例97
N−［3−[1−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−1−エチル−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000164
勾配(0〜100 酢酸エチル/ヘキサン、25分間にわたって)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物を白色固体で得る(477 mg、42%)。
LC−MS m/z 437.1(M++1)。
【０２６７】
実施例98
N−[3−(1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−1−エチル−プロピル)−1H−インドール−7−イル]−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000165
勾配(0〜100 酢酸エチル/ヘキサン、25分間にわたって)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物を白色固体で得る(1.01 g、100%)。
LC−MS m/z 401.1(M++1)。
【０２６８】
実施例99
N−［3−[1−シクロプロピル−1−(7−フルオロ−ベンゾフラン−2−イル)−エチル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000166
THF(4 ml)/エタノール(95 ml)中のN−［3−[1−(5−クロロ−7−フルオロ−ベンゾフラン−2−イル)−1−シクロプロピル− エチル]−1H インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド(0.93 g、2.08 mmol)、5%Pd/C(164 mg)、トリエチルアミン(0.6 ml)の混合物を60 psiにて一夜水素添加する。次いで、混合物をセライトで濾過し、濃縮して、標記化合物を得る(0.79 g、92%)。
LC−MS m/z 413.1(M+＋1)
【０２６９】
実施例100
N−[3−(1−シクロプロピル−1−メチル−プロプ−2−イニル)−1H−インドール−7−イル]−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000167
メタノール(10 ml)/水(0.5 ml)中のN−[3−(1−シクロプロピル−1−メチル−3−トリメチルシラニル−プロプ−2−イニル)−1H−インドール−7−イル]−メタンスルホンアミド(0.84 g、2.24 mmol)および炭酸カリウム(0.8 g)の溶液を45度にて48時間攪拌する。溶液を水/エーテルで希釈し、有機相を洗浄し水(2x)、乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、濃縮する。40 gのシリカカラム(0〜100 酢酸エチル/ヘキサン、25分間にわたって)により、ベーシュ色残渣(0.54 g)を精製して、標記化合物を白色固体で得る(0.47 g、69%)。
LC−MS m/z 303.0(M++1)。
【０２７０】
以下の実施例101−114は、本質的に上記実施例1に記載の手順にしたがって製造される。すなわち、反応工程式Iの手順にしたがって、市販品を入手することができるか、または本明細書に記載の製造例に記載の手順にしたがって製造することができる適当なインドールおよび適当なカルビノールを用い、実施例101−114の標記化合物を製造する。
【０２７１】
実施例101
N−(3−(1−4−クロロ−ベンゾ(b)チオフェン−2−イル)−1−エチル−プロピル)−1H−インドール−7−イル)−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000168
1：1 ヘキサン：酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、0.229g(35%)の標記化合物を得る。
MS m/z：445.2、447.2(ES−)
【０２７２】
実施例102
N−(3−(1−(6−トリフルオロメチル−ベンゾ(b)チオフェン−2−イル)−1−エチル−プロピル)−1_H−インドール−7−イル)−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000169
1：1 ヘキサン：酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、0.279g(62%)の標記化合物を得る。
MS m/z：479.2(ES−)
【０２７３】
実施例103
N−(3−(1−(5−フルオロ−ベンゾ(b)チオフェン−2−イル)−1−エチル−プロピル)−1H−インドール−7−イル)−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000170
1：1 ヘキサン：酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、、followed by recrystalization in エーテル ヘキサン0.020g(9.4%)の標記化合物を得る。
MS m/z：429.3(ES−)
【０２７４】
実施例104
N−(3−(1−(4−トリフルオロメチル−ベンゾ(b)チオフェン−2−イル)−エチル−プロピル−1H−インドール−7−イル)−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000171
1：1 ヘキサン：酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、0.3g(40%)の標記化合物を得る。
MS m/z：479.2(ES−)
【０２７５】
実施例105
N−3−(1−(4−フルオロ−ベンゾ(b)チオフェン−2−イル)−1−エチル−プロピル)−1H−インドール−7−イル)メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000172
55/45 ヘキサン/酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィー、次いで、エーテル/ヘキサン/痕跡量の酢酸エチルからの再結晶により、0.129g(5%)の標記化合物を得る。
MS m/z：429.2(ES−)
【０２７６】
実施例106
N−(3−(1−(6−クロロ−ベンゾ(b)チオフェン−2−イル)−1−エチル−プロピル)−1H−インドール−7−イル)メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000173
1/1 ヘキサン/酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィー、次いで、エーテル/ヘキサンからの再結晶により、0.060g(8%)の標記化合物を得る。
MS m/z：445.2,447.2(クロロパターン)(ES−)
【０２７７】
実施例107
N−(3−1−(7−フルオロ−ベンゾ(b)チオフェン−2−イル)−1−エチル−プロピル)−1H−インドール−7−イル)メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000174
酢酸エチル/ヘキサンからの再結晶により、0.110g(15.7%yield)の標記化合物を得る。
MS m/z：429.2(ES−)
【０２７８】
実施例108
N−(3−(1−(7−トリフルオロメチル−ベンゾ(b)チオフェン−2−イル)−1−エチル−プロピル)−1H−インドール−7−イル−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000175
1/1 ヘキサン/酢酸エチルへと極性を増加させる2/1 ヘキサン/ 酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィー、次いで、ヘキサン/エーテルからの再結晶により、0.101g(20%)の標記化合物を得る。
MS m/z：479.2(ES−)
【０２７９】
実施例109
N−(3−(1−(4−クロロ−ベンゾ(b)チオフェン−2−イル)−1−メチル−エチル)−1H−インドール−7−イル)−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000176
2/1 ヘキサン/酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィー、次いで、エーテル/ヘキサンからの再結晶により、20 mg(10.8 %収率)を得る。
MS m/z：417.1,419.1(クロロパターン)(ES−)
【０２８０】
実施例110
N−(3−(1−(5−トリフルオロメチル−ベンゾ(b)チオフェン−2−イル)−1−エチル−プロピル)−1H−インドール−7−イル)−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000177
1/1 ヘキサン/酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィー、次いで、エーテル/ヘキサンからの再結晶により、0.110g(18%yield)の標記化合物を得る。
MS m/z：479.2(ES−)
【０２８１】
実施例111
N−(3−(1−(3−メチル−4−フルオロ−ベンゾ(b)チオフェン−2−イル)−1−エチル−プロピル)−1H−インドール−7−イル)−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000178
1/1 ヘキサン/酢酸エチルへと極性を増加させる2/1 ヘキサン/酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィー、次いで、エーテル/ヘキサン/酢酸エチルからの再結晶により、0.100g(22.8%)の標記化合物を得る。
MS m/z：443.1(ES−)
【０２８２】
実施例112
N−(3−(1−(3 メチル−7−フルオロ−ベンゾ(b)チオフェン−2−イル)−1−エチル−プロピル)−1H−インドール−7−イル)メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000179
2/1 ヘキサン/酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィー、次いで、エーテルおよびヘキサンおよび酢酸エチルからの再結晶により、0.660g(15%)の標記化合物を得る。
MS m/z：443.2(ES−)
【０２８３】
実施例113
N−(3−(1−シクロプロピル−1−(4−フルオロ−ベンゾ(b)チオフェン−2−イル)−エチル)−1H−インドール−7−イル)−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000180
1/1 ヘキサン/酢酸エチルへと徐々に極性を増加させる3/1 ヘキサン/酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、0.240g(20%)の標記化合物を得る。
MS m/z：427.1(ES−)
【０２８４】
実施例114
N−(3−(1−シクロプロピル−1−(7−フルオロ−ベンゾ(b)チオフェン−2−イル)−エチル)−1H−インドール−7−イル)−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000181
2/1 ヘキサン/酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィー、次いで、エーテル/ヘキサン/痕跡量の酢酸エチルからの再結晶により、0.303g(26%)の標記化合物を得る。。
MS m/z：427.1(ES−)
【０２８５】
実施例115
N−[3−(1−エチル−1−ピリジン−3−イル−プロピル)−1H−インドール−7−イル]−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000182
反応工程式XIXに記載の手順にしたがって：製造例1に記載の手順にしたがって製造した3−ピリジン−3−イル−ペンタ−1,4−ジイン−3−オール(206 mg、1.3 mmol)をジクロロメタン(5ml)に溶解し、次いで、窒素雰囲気下、周囲温度にて攪拌する。ジコバルトオクタカルボニル(447 mg、1.3 mmol)を加え、ガス放出が終わるまで反応物を攪拌する(30分)。次いで、この混合物に、N−(1H−インドール−7−イル)−メタンスルホンアミド(250 mg、1.2 mmol)、次いで、トリフルオロ酢酸(0.275 ml、3.6 mmol)を加える。出発物質が消費されるまで、tlc(1：1 ヘキサン：酢酸エチル)により、反応をモニターする。反応物を濃縮し、残渣をエタノールに溶解する。この溶液に、ギ酸アンモニウム(742 mg、11.8 mmol)および10%Pd／炭素(100 mg)を加える。反応物を24時間加熱還流する。この後、セライトで濾過し、蒸発する。5%メタノール／ジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製して、125 mgの生成物を白色固体で得る(29%)。MS(ES+)358(M+1)、MS(ES−)356(M−1)。
【０２８６】
実施例116
N−[3−(1,1−ジエチル−プロプ−2−イニル)−1H−インドール−7−イル]−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000183
反応工程式XXに記載の手順を用いて：製造例3に記載の手順にしたがって(3−ペンタノンおよびアセチレンを用いて)製造した3−エチル−ペント−1−イン−3−オール(1 g、8.9 mmol)をジクロロメタン(20 ml)に溶解し、次いで、窒素雰囲気下、周囲温度にて攪拌する。ジコバルトオクタカルボニル(3.05 g、8.9 mmol)を加え、ガス放出が終わるまで反応物を攪拌する(30分)。次いで、この混合物にN−(1H−インドール−7−イル)−メタンスルホンアミド(1.87 mg、8.9 mmolを加え、0度に冷却する。次いで、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル(2.26 ml、17.8 mmol)を加え、出発物質が消費されるまで、tlc(1：1 ヘキサン：酢酸エチル)により、反応をモニターする。反応物を濃縮し、残渣をエタノール(20 ml)に溶解する。この溶液に、硝酸第三鉄無水物(18 g、44.5 mmol)を加え、ガス放出が終わるまで攪拌する。この後、セライトで濾過し、水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、蒸発する。20%酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製して、471 mgの生成物を白色固体で得る(17%)。MS(ES+)305(M+1)、MS(ES−)303(M−1)。
【０２８７】
実施例117
N−［3−[1−エチル−1−(1H−インドール−3−イル)−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000184
反応工程式Iに記載の手順にしたがって、3−[1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−インドール−3−イル]−ペンタン−3−オール(340 mg、0.95 mmol)[製造例1に記載の手順にしたがって製造(1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−インドール−3−カルボン酸エチルエステルおよびエチルグリニャールを用いて)]およびN−(1H−インドール−7−イル)−メタンスルホンアミド(200 mg、0.95 mmol)を用いて製造する。出発物質が消費されるまで、tlc(1：1 ヘキサン：酢酸エチル)により、反応をモニターする。反応物を濃縮し、残渣をメタノール(15 ml)および水(5 ml)に溶解する。この溶液に、炭酸カリウム(251 mg、4.75 mmol)を加え、反応物を24時間還流攪拌する。この後、水/酢酸エチルに分配し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、蒸発する。20%酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製して、88 mgの生成物を白色固体で得る(54%)。MS(ES+)396(M+1)、MS(ES−)394(M−1)。
【０２８８】
実施例118
2007500253.tif 000185
(S)−(+)−N−［3−[1−シクロプロピル−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−1H インドール−7−イル］メタンスルホンアミド
A．
2007500253.tif 000186
の製造：
反応工程式XXII、ステップAの手順を用いて：インドールアニリン(800 mg、6.05 mmol)を水(7.5 mL)およびメタノール(7.5 mL)に溶解する。得られる溶液を食塩水／氷浴で0度に冷却する。炭酸ナトリウム(1.28 g、12.1 mmol)を加え、得られるスラリーを5分間攪拌する。クロロギ酸ベンジル(1.04 mL、7.26 mmol)を加え、反応物を0度にて30分間攪拌する。次いで、Buchiで反応混合物を濃縮して、メタノールを除去する。水性層をCH2Cl2(2 x 15 mL)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮して、中間体を紫色固体(II)(1.53 g、5.75 mmol、95%)で得る：1H NMR(DMSO−d6)デルタ 10.8(broad s、1 H)、9.4(broad s、1 H)、6.9−7.5(m、8 H)、6.9(t、1 H、J＝7.8 Hz)、6.4(q、1 H、J＝1.8 Hz)、5.2(s、2 H)；マススペクトル(m＋1)：267.2 実測値。
【０２８９】
B．
2007500253.tif 000187
の製造：
反応工程式XXII、ステップBの手順を用いて：上記ステップAのカルバメート生成物(1.47 g、5.52 mmol)および適当な第三級アルコール(1.1 g、6.07 mmol)をCH2Cl2(75 mL)に溶解する。トリフルオロ酢酸(510 マイクロリットル、6.67 mmol)を加え、室温にて30分間攪拌する。次いで、飽和水性NaHCO3(75 mL)を加えて反応を停止する。水性層をCH2Cl2(25 mL)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮して、中間体を紫色泡状物で得る(2.53 g、5.9 mmol、107%回収率)：1H NMR(DMSO−d6)デルタ 10.6(broad s、1 H)、9.3(broad s、1 H)、7.3−7.4(m、9 H)、7.0(t、2 H、J＝8.5 Hz)、6.6(t、1 H、J＝7.5 Hz)、6.4(d、1 H、J＝8.0 Hz)、5.2(s、2 H)、1.5(m、1 H)、1.48(s、3 H)、0.47(m、1 H)、0.39(m、1 H)、0.17(m、1 H)、0.06(m、1 H)；マススペクトル(m＋1)：429.2 実測値。
【０２９０】
C．
2007500253.tif 000188
の製造：
反応工程式XXII、ステップCの手順を用いて：上記ステップBのカップリングカルバメート中間体(640 mg、1.49 mmol)をエタノール(50 mL)に溶解しする。10 重量%のPd/C(64 mg、10 重量%)を加え、40 psiおよび40度にて一夜水素添加する。次いで、反応物を室温まで冷却し、触媒を濾去し、エタノールで洗浄する。濾液を濃縮して、アニリンを紫色油状物で得る(400 mg、1.36 mmol、91%)：1H NMR(DMSO−d6)デルタ 10.4(broad s、1 H)、7.3(m、3 H)、7.0(t、2 H、J＝9 Hz)、6.4(t、1 H、J＝8.1 Hz)、6.2(AB、1 H、J＝6.6 Hz、0.9 Hz)、5.9(d、1 H、J＝8.1 Hz)、5.0(broad s、2 H)、1.5(m、1 H)、1.46(s、3 H)、0.39(m、2 H)、0.15(m、1 H)、0.08(m、1 H)；マススペクトル(m＋1)295.3 実測値。
【０２９１】
D．
2007500253.tif 000189
(a)
2007500253.tif 000190
(b)
の製造：
キラルクロマトグラフィー法を用いて、ステップCのラセミ混合物を対応するエナンチオマーに分割する。キラルクロマトグラフィーの条件：
カラム：4.6 x 150 mm Chiralcel OD
溶離液：20%IPA/ヘプタン0.01%ジメチルエチルアミン
流速：0.6 mL/分
Uv：286 nm
Ms：374 mz
【０２９２】
E．最終標記化合物の製造(実施例118)：
上記ステップDからのエナンチオマー(1.817 g、6.17 mmol)をCH2Cl2(20 mL)に溶解する。ピリジン(600 マイクロリットル、7.41 mmol)、次いで、塩化メタンスルホニル(525 マイクロリットル、6.79 mmol)を加え、反応物を室温にて一夜攪拌する。次いで、1M HCl(20 mL)を加えて反応を停止する。有機層を濃縮して、油状物にし、次いで、酢酸エチル(30 mL)に再溶解し、1M HCl(20 mL)、水(20 mL)および飽和水性NaCl(20 mL)で洗浄する。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮して、茶色泡状物を得る(2.48 g、6.66 mmol、108%回収率)。泡状物をシリカ(3 g)に吸着させ、8 gのシリカにロードする。次いで、50%酢酸エチル/ヘキサンで溶離する。生成物含有画分を集め、濃縮して、オレンジ色油状物を得る。油状物を酢酸エチル/ヘキサンでスラリー化して、固体を沈澱させる。スラリーを濾過し、ヘキサンで洗浄し、オレンジ色結晶を集める。固体を二回のメタノール／活性炭処理に付し、標記化合物を白色結晶で得る(1.3 g、3.49 mmol、57%)：1H NMR(CDCl3)デルタ 9.0(broad s、1 H)、7.3(m、3 H)、6.9(m、2 H)、6.8(m、3 H)、6.4(broad s、1 H)、3.0(s、3 H)、1.6(s、3 H)、1.5(m、1 H)、0.5(m、2 H)、0.3(m、1 H)、0.1(m、1 H)；マススペクトル(m＋1)373.2 実測値。
【０２９３】
以下の実施例119−133は、本質的に上記実施例1に記載の手順にしたがって製造される。すなわち、反応工程式I−IIAの手順にしたがって、市販品を入手することができるか、または本明細書に記載の製造例に記載の手順にしたがって製造することができる適当なインドールおよび適当なカルビノールを用い、実施例119−133の標記化合物を製造する。
【０２９４】
実施例119
N−［3−[1−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−1−エチル−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000191
勾配(0〜100 酢酸エチル/ヘキサン、25分間にわたって)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物を白色固体で得る(2.50 g、100%)。
LC−MS m/z 421.0(M++1)。
【０２９５】
実施例120
N−［3−[1−エチル−1−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000192
勾配(0〜100 酢酸エチル/ヘキサン、25分間にわたって)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物を白色固体で得る(2.22 g、93%)。
LC−MS m/z 405.0(M++1)。
【０２９６】
実施例121
N−［3−[1−エチル−1−(4−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000193
勾配(30〜100 酢酸エチル/ヘキサン、30分間にわたって)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物を白色固体で得る(2.36 g、99%)。
LC−MS m/z 405.0(M++1)。
【０２９７】
実施例122
N−［3−[1−(4−クロロ−3−メトキシ−フェニル)−1−エチル−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000194
勾配(30〜100 酢酸エチル/ヘキサン、30分間にわたって)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物を白色固体で得る(2.25 g、98%)。
LC−MS m/z 422.0(M++1)。
【０２９８】
実施例123
N−［3−[1−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−エチル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000195
勾配(20〜100 酢酸エチル/ヘキサン、30分間にわたって)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物を白色固体で得る(5.45 g、93%)。
LC−MS m/z 403.0(M++1)。
【０２９９】
実施例124
N−［3−[1−(4−クロロ−3−メトキシ−フェニル)−1−シクロプロピル−エチル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000196
勾配(0〜100 酢酸エチル/ヘキサン、25分間にわたって)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物を白色固体で得る(4.41 g、82%)。
1H NMR(400 MHz、CDCl3)：デルタ 0.21(m、1H)、0.33(m、1H)、0.49(m、1H)、0.58(m、1H)、1.59(m、1H)、1.61(s、1H)、3.05(s、3H)、3.78(s、3H)、6.69(s、1H)、6.82−6.95(m、4H)、6.98(s、1H)、7.23(d、1H)、7.37(s、1H)、9.07(s、1H)。
【０３００】
実施例125
N−［3−[1−シクロプロピル−1−(4−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−エチル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000197
勾配(0〜100 酢酸エチル/ヘキサン、30分間にわたって)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物を白色固体で得る(0.43 g、64%)。
1H NMR(400 MHz、CDCl3)：デルタ 0.21(m、1H)、0.32(m、1H)、0.50(m、1H)、0.55(m、1H)、1.59(m、1H)、1.61(s、1H)、3.05(s、3H)、3.79(s、3H)、6.51(s、1H)、6.82−7.02(m、6H)、7.38(s、1H)、9.06(s、1H)。
【０３０１】
実施例126
エタンスルホン酸［3−[1−シクロプロピル−1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−1H−インドール−7−イル］−アミド
2007500253.tif 000198
反応工程式Vの手順を用いて、勾配(0〜100 酢酸エチル/ヘキサン、25分間にわたって)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物を白色固体で得る(0.64 g、86%)。
LC−MS m/z 405.0(M++1)。
【０３０２】
実施例127
N−［3−[1−シクロブチル−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000199
勾配(0〜100 酢酸エチル/ヘキサン、25分間にわたって)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物を白色固体で得る(5.23 g、96%)。
LC−MS m/z 387.0(M++1)。
【０３０３】
実施例128
N−［3−[1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−1−エチル−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000200
勾配(0〜100 酢酸エチル/ヘキサン、25分間にわたって)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物を白色固体で得る(435 mg、87%)。
LC−MS m/z 415.0(M++1)。
【０３０４】
実施例129
N−［3−[1−シクロプロピル−1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−エチル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000201
勾配(0〜100 酢酸エチル/ヘキサン、25分間にわたって)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物を白色固体で得る(1.02 g、80%)。
LC−MS m/z 413.0(M++1)。
【０３０５】
実施例130
N−［3−[1−シクロプロピル−1−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イル)−エチル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000202
勾配(0〜70 酢酸エチル/ヘキサン、20分間にわたって、次いで、70%酢酸エチル/ヘキサンで10分間)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物を白色固体で得る(2.00 g、100%)。
1H NMR(400 MHz、CDCl3)：デルタ 0.65(t、6H)、2.02−2.22(m、6H)、3.03(s、3H)、4.19(m、4H)、6.48(s、1H)、6.77−6.93(m、5H)、6.95(s、1H)、7.22(s、1H)、9.01(s、1H)。
【０３０６】
実施例131
N−[3−(1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−1−シクロプロピル−エチル)−1H−インドール−7−イル]−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000203
勾配(0〜100 酢酸エチル/ヘキサン、25分間にわたって)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物を白色固体で得る(2.06 g、78%)。
LC−MS m/z 399.0(M++1)。
【０３０７】
実施例132
エタンスルホン酸[3−(1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−1−エチル−プロピル)−1H−インドール−7−イル]−アミド
2007500253.tif 000204
勾配(0〜100 酢酸エチル/ヘキサン、25分間にわたって)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物を白色固体で得る(1.90 g、99%)。
LC−MS m/z 415.0(M++1)。
【０３０８】
実施例133
N−［3−[1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−1−エチル−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−エタンスルホンアミド
2007500253.tif 000205
勾配(0〜100 酢酸エチル/ヘキサン、25分間にわたって)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物を白色固体で得る(2.12 g、100%)。
LC−MS m/z 429.0(M++1)。
【０３０９】
以下の実施例134−163は、本質的に上記実施例1−133に記載の手順にしたがって製造される。すなわち、反応工程式I−XXIIの手順にしたがって、市販品を入手することができるか、または本明細書に記載の製造例に記載の手順にしたがって製造することができる適当なインドールおよび適当なカルビノールを用い、実施例134−163の標記化合物を製造する。
【０３１０】
本明細書において、用語「APCI MS」は、大気圧化学イオン化を意味する「ESI」は、電子スプレーイオン化を意味する。「度 dec」は、化合物が分解する摂氏温度を意味する。
【０３１１】
実施例134−163のための機器分析：
TLCデータは、シリカゲル上で記録した。1H NMRデータは、内部標準としてテトラメチルシランを用いて300 MHzで記録した。融点は、未校正である。HPLC法は、以下に概略するとおりである。
方法A：Waters Symmetry C18、60オングストロームカラム(4.6ｘ250 mm)。溶離系は、95：5(0.1%TFA／H2O)/(0.1%TFA／CH3CN)の定組成溶離を5分間、次いで、95：5〜0：100(0.1%TFA／H2O)/(0.1%TFA／CH3CN)の勾配溶離を15分間にわたって、次いで、(0.1%TFA／CH3CN)の定組成溶離を5分間からなる。流速は、1 mL/分。UV検出は、254 nmで行う。
方法B：Waters Symmetry C18、60オングストロームカラム(4.6ｘ250 mm)。溶離系は、90：10〜0：100(0.1%TFA／H2O)/(0.1%TFA／CH3CN)の勾配溶離を15分間にわたって、次いで、(0.1%TFA／CH3CN)の定組成溶離を10分間からなる。流速は、1 mL/分。UV検出は、254 nmで行う。
方法C：Waters Symmetry C18、60オングストロームカラム(4.6ｘ250 mm)。溶離系は、95：5(0.1%TFA／H2O)/(0.1%TFA／CH3CN)の定組成溶離を5分間、次いで、95：5〜0：100(0.1%TFA／H2O)/(0.1%TFA／CH3CN)の勾配溶離を15分間にわたって、次いで、(0.1%TFA／CH3CN)の定組成溶離を5分間からなる。流速は、1 mL/分。UV検出は、220 nmで行う。
方法D：Waters Symmetry C18、60オングストロームカラム(4.6ｘ250 mm)。溶離系は、95：5 H2O/CH3CNの定組成溶離を5分間、次いで、95：5〜0：100 H2O/CH3CNの勾配溶離を15分間にわたって、次いで、CH3CNの定組成溶離を5分間からなる。流速は、1 mL/分。UV検出は、254 nmで行う。
方法E：Waters Symmetry C18、60オングストロームカラム(4.6ｘ250 mm)。溶離系は、90：10〜0：100 H2O/CH3CNの勾配溶離を15分間にわたって、次いで、CH3CNの定組成溶離を10分間からなる。流速は、1 mL/分。UV検出は、254 nmで行う。
方法F：Waters Symmetry C18、60オングストロームカラム(4.6ｘ250 mm)。溶離系は、97：3(0.1%TFA／H2O)/(0.1%TFA／CH3CN)の定組成溶離を5分間、次いで、97：3〜0：100(0.1%TFA／H2O)/(0.1%TFA／CH3CN)の勾配溶離を15分間にわたって、次いで、(0.1%TFA／CH3CN)の定組成溶離を5分間からなる。流速は、1 mL/分。UV検出は、254 nmで行う。
【０３１２】
実施例134
N−［3−[1−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1−エチル−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000206
A．3−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−ペンタン−3−オール
2007500253.tif 000207
の製造：
THF(14 mL)中の1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸メチル(500 mg、2.84 mmol)の0度懸濁液に、エチルマグネシウムブロミド(3 M／Et2O、4.73 mL、14.2 mmol)を滴下する。氷浴を取り外した後、2時間攪拌し、反応物を一夜継続して攪拌する。H2O(30 mL)および飽和水性NH4Cl(30 mL)を加えて反応を停止し、反応混合物をEtOAc(200 mL)で希釈する。有機層を食塩水(30 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮して、副題化合物(567 mg、98%)を明褐色油状物で得、さらに精製することなく用いる。
Rf 0.09(95：5：0.5 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)。
1H NMR(300 MHz、CD3OD)デルタ 0.75(t、J＝7.2 Hz、6H)、1.79−1.95(sym m、4H)、7.28(dd、J＝1.7、8.5 Hz、1H)、7.54(d、J＝8.5 Hz、1H)、7.69(d、J＝1.1 Hz、1H)、8.11(s、1H)。
【０３１３】
B．N−［3−[1−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1−エチル−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミドの製造：
CH2Cl2(28 mL)中の3−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−ペンタン−3−オール(566 mg、2.78 mmol)の懸濁液に、N−(1H−インドール−7−イル)−メタンスルホンアミド(784 mg、2.78 mmol)、次いで、TFA(950 mg、8.34 mmol)を加える。反応物を室温にて16時間攪拌した後、TLCにより反応が不完全であることがわかり、TFA(950 mg、8.34 mmol)を加える。さらに24時間後、TFA(315 mg、2.76 mmol)を加え、反応混合物を6日間攪拌する。反応混合物をEtOAc(200 mL)で希釈し、飽和NaHCO3(2ｘ50 mL)および食塩水(50 mL)で洗浄する。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。反応残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、95：5：0.5 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)に付して、標記化合物(581 mg、53%)をオフホワイト固体で得る。
Rf 0.39(90：10：1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)。
mp 150−165度。
1H NMR(300 MHz、CD3OD)デルタ 0.65(t、J＝7.3 Hz、6H)、2.14−2.36(sym m、4H)、2.94(s、3H)、6.58−6.66(m、2H)、6.91(d、J＝6.8 Hz、1H)、7.16(d、J＝8.6 Hz、1H)、7.33(s、1H)、7.40(d、J＝8.6 Hz、1H)、7.61(s、1H)、8.08(s、1H)。
ESI MS m/z 397 [C21H24N4O2S＋H]+。
HPLC(方法A)97.4%(領域パーセント)、tR＝15.7分。
【０３１４】
実施例135
N−[3−(1−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−1−エチル−プロピル)−1H−インドール−7−イル]−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000208
A．3−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−ペンタン−3−オール
2007500253.tif 000209
の製造：
冷却器を備えた予乾フラスコに、マグネシウム(568 mg、23.4 mmol)およびEt2O(5 mL)を加える。これに、Et2O(8 mL)中のヨードメタン(1.66 g、11.7 mmol)および5−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン(500 mg、2.34 mmol)の溶液〜1/10thを加える。ヨウ素の結晶2〜3個を加えた後、湯浴を用いて反応混合物を加熱還流する。2、3分後、ヨウ素の着色が消え、さらなる部分(〜0.5 mL)のヨードメタン/5−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン溶液を加える。水浴を取り外し、還流が継続されるように、さらなる部分(〜0.5 mL)を加える。添加完了後、湯浴を用いて30分間還流を維持する。次いで、グリニャール溶液を0度に冷却し、3−ペンタノン(1.20 g、14.0 mmol)を滴下する。30分後、氷を除去し、反応混合物を2時間攪拌する。0度に冷却した後、H2O(10 mL)および飽和水性NH4Cl(15 mL)を加えて反応を停止し、Et2O(100 mL)で希釈する。有機層を食塩水(35 mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。反応残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、90：10 石油エーテル/Et2O)に付して、不純な副題化合物(〜500 mg)を得る。高真空下（〜2日間）に大部分の不純物を除去して、わずかに不純な副題化合物(323 mg、〜62%)を得る。
Rf 0.43(4：1 ヘキサン/EtOAc)。
1H NMR(300 MHz、CDCl3)デルタ 0.77(t、J＝7.4 Hz、6H)、1.70(s、1H)、1.80−1.98(sym m、4H)、7.32(d、J＝5.4 Hz、1H)、7.34(dd、J＝1.6、8.5 Hz、1H)、7.42(d、J＝5.4 Hz、1H)、7.82(d、J＝8.5 Hz、1H)、7.87(d、J＝1.6 Hz、1H)。
【０３１５】
B．N−[3−(1−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−1−エチル−プロピル)−1H−インドール−7−イル]−メタンスルホンアミドの製造：
CH2Cl2(6 mL)中の3−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−ペンタン−3−オール(323 mg、1.47 mmol)の溶液に、N−(1H−インドール−7−イル)−メタンスルホンアミド(257 mg、1.22 mmol)、次いで、TFA(417 mg、3.66 mmol)を加える。TFAの添加後すぐに、反応混合物は緑黒色に変化する。室温にて16時間攪拌した後、反応物を除去する。溶媒を減圧蒸発し、得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、3：1 ヘキサン/EtOAc)に付して、標記化合物(432 mg、86%)を白色固体で得る。
Rf 0.67(1：1 EtOAc/ヘキサン)。
mp 85−95度。
1H NMR(300 MHz、CDCl3)デルタ 0.66(t、J＝7.3 Hz、6H)、2.14−2.31(sym m、4H)、3.01(s、3H)、6.37(s、1H)、6.65−6.80(m、3H)、7.19(dd、J＝1.7、8.5 Hz、1H)、7.28−7.30(m、2H)、7.38(d、J＝5.4 Hz、1H)、7.67(d、J＝8.5 Hz、1H)、7.85(d、J＝1.6 Hz、1H)、9.01(br s、1H)。
ESI MS(ネガティブモード)m/z 411 [C22H24N2O2S2−H]−。
HPLC(方法B)96.2%(領域パーセント)、tR＝18.8分。
【０３１６】
実施例136
N−［3−[1−エチル−1−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イル)−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000210
A．2−アミノ−5−(1−エチル−1−ヒドロキシ−プロピル)−フェノール
2007500253.tif 000211
の製造：
THF(100 mL)中の4−アミノ−3−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル(2.00 g、12.0 mmol)の0度溶液に、エチルマグネシウムブロミド(3 M Et2O溶液、27.9 mL、83.7 mmol)を〜5分にわたってすばやく滴下する。2時間後、氷浴を除去し、反応物を室温にて3日間攪拌する。反応混合物を0度に冷却し、H2O(40 mL)および飽和水性NH4Cl(40 mL)を加えて反応を停止する。反応混合物をEtOAc(2ｘ150 mL)で抽出し、有機層を合わせて乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。赤色油状懸濁液をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、96：4：0.5 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)に付して、副題生成物(1.36 g、58%)をピンク色固体で得る。
Rf 0.37(95：5：0.5 CH2/Cl2/MeOH/NH4OH)。
mp 100−102度。
1H NMR(300 MHz、CD3OD)デルタ 0.74(t、J＝7.4 Hz、6H)、1.65−1.80(sym m、4H)、6.64−6.71(m、2H)、6.77(d、J＝1.7 Hz、1H)。
APCI MS(ネガティブモード)m/z 194 [C11H17NO2−H]−。
【０３１７】
B．N−[4−(1−エチル−1−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−フェニル]−アセトアミド
2007500253.tif 000212
の製造：
EtOAc(6 mL)中の2−アミノ−5−(1−エチル−1−ヒドロキシ−プロピル)−フェノール(500 mg、2.56 mmol)の0度懸濁液に、無水酢酸(588 mg、5.76 mmol)を加える。2時間後、氷浴を取り外し、反応混合物をd室温にて30分間攪拌し、H2O(30 mL)を加える。反応混合物をEtOAc(100 mL)で希釈し、有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。反応残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、4：1 ヘキサン/EtOAc)に付して、副題化合物(536 mg、88%)を得る
Rf 0.11(1：1 EtOAc/ヘキサン)。
1H NMR(300 MHz、CD3OD)デルタ 0.74(t、J＝7.4 Hz、6H)、1.70−1.81(sym m、4H)、2.16(s、3H)、6.81(dd、J＝1.9、8.4 Hz、1H)、6.93(d、J＝1.9 Hz、1H)、7.47(d、J＝8.4 Hz、1H)。
APCI MS(ネガティブモード)m/z 236 [C13H19NO3−H]−。
【０３１８】
C．N−［4−[1−エチル−1−(7−メタンスルホニルアミノ−1H−インドール−3−イル)−プロピル]−2−ヒドロキシ−フェニル］−アセトアミド
2007500253.tif 000213
の製造：
CH2Cl2(22 mL)中のN−[4−(1−エチル−1−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−フェニル]−アセトアミド(536 mg、2.26 mmol)の溶液に、N−(1H−インドール−7−イル)−メタンスルホンアミド(640 mg、3.04 mmol)、次いで、TFA(773 mg、6.78 mmol)を加える。数分後、反応混合物は、赤色から緑黒色に変化する。15分間攪拌した後、TLCは、反応が不完全であることを示す。反応混合物に飽和水性NaHCO3(200 mL)を加えて反応を停止し、EtOAc(1 L)で希釈する。有機層を食塩水(100 mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、60：40〜100：0 EtOAc/ヘキサン)に付して、副題化合物(853 mg、88%)をオフホワイト固体で得る。
Rf 0.37(95：5：0.5 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)。
mp 248−250度。
1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)デルタ 0.56(t、J＝7.1 Hz、6H)、1.95−2.15(m、7H)、2.99(s、3H)、6.63−6.74(m、4H)、6.92(dd、J＝1.4、6.7 Hz、1H)、7.31(d、J＝2.2 Hz、1H)、7.52(d、J＝8.3 Hz、1H)、9.22−9.23(m、2H)、9.43(s、1H)、10.59(s、1H)。
APCI MS m/z 430 [C22H27N3O4S＋H]+。
【０３１９】
D．N−［3−[1−エチル−1−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イル)−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミドの製造：
HOAc(20 mL)中のN−［4−[1−エチル−1−(7−メタンスルホニルアミノ−1H−インドール−3−イル)−プロピル]−2−ヒドロキシ−フェニル］−アセトアミド(609 mg、1.42 mmol)の溶液を24時間加熱還流する。室温まで冷却した後、溶媒を減圧除去し、反応残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、6：4〜1：1 ヘキサン/EtOAc)に付して、標記化合物(483 mg、83%)をピンク色固体で得る。
Rf 0.52(4：1 EtOAc/ヘキサン)。
mp 98−105度。
1H NMR(300 MHz、CDCl3)デルタ 0.64(t、J＝7.3 Hz、6H)、2.15−2.25(sym m、4H)、2.59(s、3H)、3.02(s、3H)、6.60(s、1H)、6.69−6.75(m、2H)、6.80(dd、J＝1.5、6.8 Hz、1H)、7.21−7.29(m、2H)、7.44−7.47(m、2H)、9.05(br s、1H)。
APCI MS m/z 412 [C22H25N3O3S＋H]+。
HPLC(方法B)98.3%(領域パーセント)、tR＝16.7分。
【０３２０】
実施例137
N−[3−(1−ベンゾオキサゾール−6−イル−1−エチル−プロピル)−1H−インドール−7−イル]−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000214
A．N−［3−[1−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−フェニル)−1−エチル−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000215
の製造：
CH2Cl2(10 mL)中の2−アミノ−5−(1−エチル−1−ヒドロキシ−プロピル)−フェノール(200 mg、1.02 mmol)の溶液に、N−(1H−インドール−7−イル)−メタンスルホンアミド(215 mg、1.02 mmol)、次いで、TFA(465 mg、4.00 mmol)を加える。TFAの添加後すぐに、反応混合物は緑黒色に変化する。室温にて2時間攪拌した後、N−(1H−インドール−7−イル)−メタンスルホンアミド(25 mg、0.19 mmol)を加え、反応物を4日間攪拌する。溶媒を減圧除去し、得られる反応残渣をEtOAc(500 mL)およびCHCl3(50 mL)で希釈する。有機層を飽和水性NaHCO3(2ｘ50 mL)および食塩水(50 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。得られる赤色油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、97：3：0.5〜96：4：0.5 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)に付して、副題化合物(341 mg、86%)を明紫色固体で得る
Rf 0.29(95：5：0.5 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)。
mp 120−130度。
1H NMR(300 MHz、CD3OD)デルタ 0.66(t、J＝7.2 Hz、6H)、2.00−2.22(sym m、4H)、2.94(s、3H)、6.58−6.70(m、4H)、6.80(d、J＝7.2 Hz、1H)、6.92(d、J＝7.2 Hz、1H)、7.24(s、1H)。
APCI MS(ネガティブモード)m/z 386 [C20H25N3O3S−H]−。
【０３２１】
B．N−[3−(1−ベンゾオキサゾール−6−イル−1−エチル−プロピル)−1H−インドール−7−イル]−メタンスルホンアミドの製造：
オルトギ酸トリエチル(5 mL)中のN−［3−[1−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−フェニル)−1−エチル−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド(325 mg、0.839 mmol)の溶液を140度にて3時間加熱する。室温まで冷却した後、溶媒を減圧除去し、反応残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、6：4 ヘキサン/EtOAc)に付して、標記化合物(235 mg、71%)を黄色固体で得る。
Rf 0.62(4：1 EtOAc/ヘキサン)。
mp 211−213度。
1H NMR(300 MHz、CD3OD)デルタ 0.66(t、J＝7.3 Hz、6H)、2.15−2.38(sym m、4H)、2.96(s、3H)、6.63−6.68(m、2H)、6.94(dd、J＝2.3、5.8 Hz、1H)、7.33(d、J＝8.4 Hz、1H)、7.36(s、1H)、7.54(d、J＝8.4 Hz、1H)、7.64(s、1H)、8.38(s、1H)。
ESI MS m/z 398 [C21H23N3O3S＋H]+。
HPLC(方法E)97.6%(領域パーセント)、tR＝16.4分。
【０３２２】
実施例138
N−［3−[1−エチル−1−(1H−インダゾール−5−イル)−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000216
A．3−(1H−インダゾール−5−イル)−ペンタン−3−オール
2007500253.tif 000217
の製造：
THF(5 mL)中の1H−インダゾール−5−カルボン酸エチルエステル(200 mg、1.05 mmol)の0度溶液に、エチルマグネシウムブロミド(3 M Et2O溶液、1.75 mL、5.25 mmol)を滴下する。反応物を一夜（〜16時間）放置してゆっくりと室温まで温め、飽和水性NH4Cl(10 mL)およびH2O(10 mL)を加えて反応を停止する。反応混合物をEtOAc(150 mL)で希釈し、有機層を食塩水(30 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮して、副題化合物(158 mg、74%)を得、さらに精製することなく用いる。
Rf 0.28(95：5：0.5 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)。
mp 132−135度。
1H NMR(300 MHz、CD3OD)デルタ 0.75(t、J＝7.4 Hz、6H)、1.81−1.95(sym m、4H)、7.42(dd、J＝1.5、8.8 Hz、1H)、7.48(d、J＝8.8 Hz、1H)、7.80(d、J＝1.5 Hz、1H)、8.00(s、1H)。
ESI MS m/z 205 [C12H16N2O＋H]+。
【０３２３】
B．N−［3−[1−エチル−1−(1H−インダゾール−5−イル)−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミドの製造：
CH2Cl2(5 mL)中の3−(1H−インダゾール−5−イル)−ペンタン−3−オール(150 mg、0.734 mmol)の溶液に、N−(1H−インドール−7−イル)−メタンスルホンアミド(154 mg、0.734 mmol)、次いで、TFA(251 mg、2.20 mmol)を加える。TFAの添加後すぐに、反応混合物は緑黒色に変化する。室温にて一夜攪拌した後、反応物を除去し、溶媒を減圧蒸発する。反応残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、97：3：0.5 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)に付して、標記化合物(210 mg、72%)をオフホワイト固体で得る。
Rf 0.43(90：10：1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)。
mp 123−128度。
1H NMR(300 MHz、CD3OD)デルタ 0.65(t、J＝7.3 Hz、6H)、2.16−2.34(sym m、4H)、2.95(s、3H)、6.58−6.68(m、2H)、6.91(dd、J＝1.1、7.2 Hz、1H)、7.19(dd、J＝1.5、8.9 Hz、1H)、7.28(d、J＝8.9 Hz、1H)、7.33(s、1H)、7.82(s、1H)、7.98(d、J＝0.7 Hz、1H)。
ESI MS m/z 397 [C21H24N4O2S＋H]+。
HPLC(方法A)96.9%(領域パーセント)、tR＝18.6分。
【０３２４】
実施例139
N−[3−(1−ベンゾ[b]チオフェン−6−イル−1−エチル−プロピル)−1H−インドール−7−イル]−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000218
A．(3−ブロモ−フェニルスルファニル)−酢酸
2007500253.tif 000219
の製造：
H2O(40 mL)中のNaOH(5.28 g、0.132 mol)の溶液に、3−ブロモチオフェノール(2.50 g、13.2 mmol)を加える。H2O(5 mL)中の2−クロロ酢酸(1.49 g、15.8 mmol)の溶液を滴下し、二相反応混合物を激しく攪拌する。室温にて30分間攪拌した後。反応混合物を1.5時間還流し、次いで、室温まで冷却する。反応物を2M HClで〜pH1に酸性化し、Et2O(3ｘ200 mL)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮して、副題化合物(2.53 g、78%)を白色固体で得、さらに精製することなく用いる。
mp 79−82度。
1H NMR(300 MHz、CDCl3)デルタ 3.68(s、2H)、7.17(t、J＝7.9 Hz、1H)、7.28−7.43(m、2H)、7.55(t、J＝1.8 Hz、1H)、〜8.80−11.00(br s、1H)。
APCI MS(ネガティブモード)m/z 245 [C8H7BrO2S−H]−。
【０３２５】
B．6−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン−3−オンおよび4−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン−3−オン
2007500253.tif 000220
の製造：
塩化チオニル(7.5 mL)中の(3−ブロモ−フェニルスルファニル)−酢酸(2.45 g、9.91 mmol)の溶液を2時間加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧除去する。残留溶媒を30分間高真空除去する。得られるオレンジ色油状物を1,2−ジクロロベンゼン(10 mL)に溶解し、AlCl3(1.68 g、12.6 mmol)を〜5分にわたって4回で加える。添加中、ガス放出が起こる。得られる緑色反応混合物を45度にて1時間加熱し、次いで、室温に冷却する。反応物に氷−H2Oを注ぎ入れ、2M NaOHを用いて〜pH12に塩基性化するとすべての固体が溶解する。反応混合物をEt2O(2ｘ100 mL)で抽出し、水性層を〜pH1に酸性化し、EtOAc(200 mL)で抽出する。EtOAc層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮して、副題化合物の分割不能混合物(〜2.8：1)(1.58 g、70%)をピンク色固体で得る。
Rf(混合物)0.14(1：1 EtOAc/ヘキサン)。
1H NMR(混合物から差し引かれた、多数位置異性体)(300 MHz、CD3OD)シンボル文字 3.89(s、2H)、7.41(dd、J＝1.5、8.2 Hz、1H)、7.60(d、J＝8.2 Hz、1H)、7.75(d、J＝1.5 Hz、1H)。
1H NMR(混合物から差し引かれた、少数位置異性体)(300 MHz、CD3OD)シンボル文字 3.93(s、2H)、7.40−7.52(m、3H)。
APCI MS(ネガティブモード)(混合物)m/z 229 [C8H5BrOS−H]−。
【０３２６】
C．6−ブロモ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−3−オール(i)and 4−ブロモ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−3−オール(ii)
2007500253.tif 000221
の製造：
MeOH(40 mL)中の6−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン−3−オンおよび4−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン−3−オン(〜2.8：1混合物)(1.02 g、4.45 mmol)の0度懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム(210 mg、5.56 mmol)を加える。30分後、反応物を室温まで温め、45分間攪拌する。反応混合物にH2O(10 mL)および飽和水性NH4Cl(15 mL)を加えて反応を停止し、3M HClを用いて〜pH3に調節し、次いで、Et2O(2ｘ100 mL)で抽出する。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。反応残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、1：1：1〜2：1：1 Et2O/ペンタン/石油エーテル)に付して、副題化合物(640 mg、62%and 255 mg、25%)をピンク色固体で得るs。
多数位置異性体(i)：
Rf 0.34(1：1 ヘキサン/EtOAc)。
1H NMR(300 MHz、CDCl3)デルタ 2.05(d、J＝8.5 Hz、1H)、3.30(dd、J＝3.8、12.0 Hz、1H)、3.61(dd、J＝6.2、12.0 Hz、1H)、5.31(m、1H)、7.22(s、2H)、7.38(s、1H)。
少数位置異性体(ii)：
Rf 0.50(1：1 ヘキサン/EtOAc)。
1H NMR(300 MHz、CDCl3)デルタ 2.32(d、J＝6.0 Hz、1H)、3.34(dd、J＝1.3、12.6 Hz、1H)、3.66(dd、J＝6.0、12.6 Hz、1H)、5.51(dt、J＝1.0、6.0 Hz、1H)、7.10(m、1H)、7.19(d、J＝7.0 Hz、1H)、7.23(dd、J＝1.1、7.7 Hz、1H)。
【０３２７】
D．6−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン
2007500253.tif 000222
の製造：
HOAc(7 mL)中の6−ブロモ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−3−オール(785 mg、3.39 mmol)の室温溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル(1.44 g、10.2 mmol)を加え、反応混合物を120度の油浴に置く。5分後、反応物を室温まで冷却し、2M NaOHを用いて〜pH11に塩基性化する。水性懸濁液をEt2O(2ｘ200 mL)で抽出し、有機層を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮して、副題化合物(689 mg、95%)をオフホワイト固体で得る。
Rf 0.70(4：1 ヘキサン/EtOAc)。
mp 48−50度。
1H NMR(300 MHz、CDCl3)デルタ 7.29(d、J＝5.4 Hz、1H)、7.41(d、J＝5.4 Hz、1H)、7.46(dd、J＝1.8、8.5 Hz、1H)、7.66(d、J＝8.5 Hz、1H)、8.01(m、1H)。
【０３２８】
E．3−ベンゾ[b]チオフェン−6−イル−ペンタン−3−オール
2007500253.tif 000223
の製造：
冷却器を備えた予乾フラスコに、マグネシウム(363 mg、14.9 mmol)およびEt2O(5 mL)を加える。これに、Et2O(5 mL)中のヨードメタン(1.32 g、9.35 mmol)および6−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン(400 mg、1.87 mmol)の溶液〜1/10thを加える。ヨウ素の結晶2〜3個を加えた後、湯浴を用いて反応混合物を加熱還流する。2、3分後、ヨウ素の着色が消え、さらなる部分(〜0.5 mL)のメタン/6−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン溶液を加える。水浴を取り外し、還流が継続されるように、さらなる部分(〜0.5 mL)を加える。添加完了後、湯浴を用いて30分間還流を維持する。次いで、グリニャール溶液を0度に冷却し、3−ペンタノン(966 mg、11.2 mmol)を滴下する。30分後、氷を除去し、反応混合物を1.5時間攪拌する。さらなる3−ペンタノン(122 mg、1.42 mmol)を加え、反応物を1時間攪拌する。0度に冷却した後、H2O(10 mL)および飽和水性NH4Cl(15 mL)を加えて反応を停止し、Et2O(100 mL)で希釈する。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。反応残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、90：10 石油エーテル/Et2O)に付して、不純な副題化合物を得る。高真空下（〜24時間）に大部分の不純物を除去して、わずかに不純な副題化合物(243 mg、〜59%)を得る。
1H NMR(300 MHz、CDCl3)デルタ 0.77(t、J＝7.4 Hz、6H)、1.70(s、1H)、1.80−2.00(sym m、4H)、7.29−7.34(m、2H)、7.40(d、J＝5.4 Hz、1H)、7.76(d、J＝8.4 Hz、1H)、7.95(s、1H)。
【０３２９】
F．N−[3−(1−ベンゾ[b]チオフェン−6−イル−1−エチル−プロピル)−1H−インドール−7−イル]−メタンスルホンアミドの製造：
CH2Cl2(6 mL)中の3−ベンゾ[b]チオフェン−6−イル−ペンタン−3−オール(243 mg、1.10 mmol)の溶液に、N−(1H−インドール−7−イル)−メタンスルホンアミド(289 mg、1.38 mmol)、次いで、TFA(376 mg、3.30 mmol)を加える。TFAの添加後すぐに、反応混合物は緑黒色に変化する。室温にて24時間攪拌した後、N−(1H−インドール−7−イル)−メタンスルホンアミド(92 mg、0.43 mmol)およびTFA(123 mg、1.08 mmol)を反応混合物に加える。〜6時間後、反応物を除去し、溶媒を減圧蒸発する。残渣をEtOAc(100 mL)で希釈し、飽和水性NaHCO3(2ｘ25 mL)および食塩水(25 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。明紫色油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、55：45 ヘキサン/EtOAc)に付して、標記化合物(223 mg、49%)を白色固体で得る。
Rf 0.66(1：1 EtOAc/ヘキサン)。
mp 97−107度。
1H NMR(300 MHz、CD3OD)デルタ 0.65(t、J＝7.3 Hz、6H)、2.14−2.37(sym m、4H)、2.96(s、3H)、6.60−6.69(m、2H)、6.92(dd、J＝1.6、6.8 Hz、1H)、7.20−7.25(m、2H)、7.34(s、1H)、7.44(d、J＝5.4 Hz、1H)、7.62(d、J＝8.4 Hz、1H)、7.87(s、1H)。
ESI MS(ネガティブモード)m/z 411 [C22H24N2O2S2−H]−。
HPLC(方法B)＞99%(領域パーセント)、tR＝18.6分。
【０３３０】
実施例140
N−［3−[1−エチル−1−(2−メチル−ベンゾチアゾール−5−イル)−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000224
A．3−(2−メチル−ベンゾチアゾール−5−イル)−ペンタン−3−オール
2007500253.tif 000225
の製造：
冷却器を備えた予乾フラスコに、マグネシウム(425 mg、17.5 mmol)およびEt2O(5 mL)を加える。これに、Et2O(10 mL)中のヨードメタン(1.55 g、10.9 mmol)および5−ブロモ−2−メチル−ベンゾチアゾール(500 mg、2.19 mmol)の溶液〜1/10thを加える。ヨウ素の結晶2〜3個を加えた後、湯浴を用いて反応混合物を加熱還流する。2、3分後、ヨウ素の着色が消え、さらなる部分(〜0.5 mL)のメタン/5−ブロモ−2−メチル−ベンゾチアゾール溶液を加える。水浴を取り外し、還流が継続されるように、さらなる部分(〜0.5 mL)を加える。添加完了後、湯浴を用いて30分間還流を維持する。次いで、グリニャール溶液を0度に冷却し、3−ペンタノン(1.13 g、13.1 mmol)を滴下する。15分後、氷を除去し、反応混合物を2.5時間攪拌する。0度に冷却した後、H2O(15 mL)および飽和水性NH4Cl(25 mL)を加えて反応を停止し、Et2O(150 mL)で希釈する。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。反応残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、75：25 ヘキサン/EtOAc)に付して、副題化合物(125 mg、24%)を得る。
mp 120−122度。
1H NMR(300 MHz、CDCl3)デルタ 0.77(t、J＝7.4 Hz、6H)、1.80(s、1H)、1.80−2.05(sym m、4H)、2.84(s、3H)、7.41(dd、J＝1.7、8.4 Hz、1H)、7.77(d、J＝8.4 Hz、1H)、7.96(d、J＝1.7 Hz、1H)。
ESI MS m/z 236 [C13H17NOS＋H]+。
【０３３１】
B．N−［3−[1−エチル−1−(2−メチル−ベンゾチアゾール−5−イル)−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミドの製造：
CH2Cl2(7.5 mL)中の3−(2−メチル−ベンゾチアゾール−5−イル)−ペンタン−3−オール(354 mg、1.49 mmol)の溶液に、N−(1H−インドール−7−イル)−メタンスルホンアミド(282 mg、1.34 mmol)、次いで、TFA(509 mg、4.47 mmol)を加える。室温にて48時間攪拌した後、TLCにより反応が不完全であることがわかり、TFA(509 mg、4.47 mmol)を加える。さらに24時間後、N−(1H−インドール−7−イル)−メタンスルホンアミド(156 mg、0.742 mmol)およびTFA(169 mg、1.48 mmol)を加え、反応混合物を3日間攪拌する。N−(1H−インドール−7−イル)−メタンスルホンアミド(63 mg、0.30 mmol)およびTFA(169 mg、1.48 mmol)を加え、反応物を室温にてさらに3日間攪拌する。溶媒を減圧蒸発し、残留溶媒およびTFAを高真空下で除去する(〜12時間)。反応残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、60：40 ヘキサン/EtOAc)に付して、不純な標記化合物(〜300 mg、53%)を得る。不純な標記化合物をプレパラティブHPLC(Waters Symmetry C18カラム、7 マイクロm、77ｘ230 mm、55：45 CH3CN/H2O、0.1%TFA、250 mL/分、デルタ＝254 nm)に付して、標記化合物(245 mg、43%)を白色固体で得る。 
Rf 0.22(1：1 EtOAc/ヘキサン)。
mp 112−117度。
1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)デルタ 0.57(t、J＝7.2 Hz、6H)、2.06−2.28(sym m、4H)、2.73(s、3H)、2.97(s、3H)、6.51−6.62(m、2H)、6.89(dd、J＝0.7、7.2 Hz、1H)、7.19(dd、J＝1.6、8.4 Hz、1H)、7.38(d、J＝2.4 Hz、1H)、7.74−7.80(m、2H)、9.22(s、1H)、10.66(s、1H)。
ESI MS(ネガティブモード)m/z 426 [C22H25N3O2S2−H]−。
HPLC(方法A)＞99%(領域パーセント)、tR＝20.5分。
【０３３２】
実施例141
N−［3−[1−(2−アミノ−ベンゾチアゾール−5−イル)−1−エチル−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000226
A．3−ニトロ−4−チオシアナト−安息香酸
2007500253.tif 000227
の製造：
H2O(6 mL)中の亜硝酸ナトリウム(1.25 g、18.1 mmol)の氷冷溶液を、H2O(50 mL)および濃H2SO4(25 mL)中の4−アミノ−3−ニトロ安息香酸(2.00 g、11.0 mmol)の5度懸濁液に加える。添加中温度は10度を越えない。反応混合物を珪藻土を含む焼結ガラスロートで濾過する。H2O(20 mL)中のチオシアン酸カリウム(2.50 g、25.7 mmol)および塩化第三鉄(2.00 g、12.3 mmol)の溶液に、攪拌しながら氷冷濾液を加えるとガスが放出される。室温にて3時間攪拌した後、反応混合物を焼結ガラスロートで濾過し、氷冷H2O(10 mL)で洗浄する。沈澱をEtOAc(150 mL)に溶解し、有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮して、副題化合物(1.75 g、71%)を黄橙色固体で得、さらに精製することなく用いる。
Rf 0.53(90：10：1 CH2Cl2/MeOH/HOAc)。
mp 210−214度 dec。
1H NMR(300 MHz、CD3OD)デルタ 8.17(d、J＝8.5 Hz、1H)、8.45(dd、J＝1.7、8.5 Hz、1H)、8.94(d、J＝1.7 Hz、1H)。
ESI MS(ネガティブモード)m/z 223 [C8H4N2O4S−H]−。
【０３３３】
B．3−ニトロ−4−チオシアナト−安息香酸メチルエステル
2007500253.tif 000228
の製造：
1：1 MeOH/Et2O(300 mL)中の3−ニトロ−4−チオシアナト−安息香酸(6.91 g、30.8 mmol)の溶液に、(トリメチルシリル)ジアゾメタン(2 Mヘキサン溶液、19.25 mL、38.5 mmol)を加える。室温にて2時間攪拌した後、さらなる(トリメチルシリル)ジアゾメタン(2 Mヘキサン溶液、19.25 mL、38.5 mmol)を加える。30分間攪拌した後、TLCでモニターすることにより、反応が不完全であることが示される。(トリメチルシリル)ジアゾメタン(2 Mヘキサン溶液、19.25 mL、38.5 mmol)を加え、反応混合物を30分間攪拌する。HOAc(〜5 mL)を加えて反応を停止し、室温にて2時間攪拌する。溶媒を減圧蒸発して、副題化合物(7.39 g、〜100%)を黄褐色固体で得る
mp 93−96度。
1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)デルタ 3.94(s、3H)、8.15(d、J＝8.5 Hz、1H)、8.45(dd、J＝1.7、8.5 Hz、1H)、8.75(d、J＝1.7 Hz、1H)。
IR(ニート)1731(s)、2254(vs)。
FAB MS m/z 238 [C9H6N2O4S]+。
【０３３４】
C．2−アミノ−ベンゾチアゾール−5−カルボン酸メチルエステル
2007500253.tif 000229
の製造：
HOAc(110 mL)中の3−ニトロ−4−チオシアナト−安息香酸メチルエステル(7.39 g、31.0 mmol)の溶液に、窒素雰囲気下、パラジウム(10 重量%／活性炭、4.00 g)を加える。反応混合物を3日間水素添加(〜55 psi)し、次いで、珪藻土を含む焼結ガラスロートで濾過し、MeOH(3ｘ40 mL)で洗浄する。溶媒を減圧蒸発して、粗副題化合物(6.3 g、＞100%)を得る。固体をEtOAc(700 mL)に溶解し、飽和水性NaHCO3(250 mL)で洗浄する。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮して、副題化合物(5.12 g、79%)を黄色固体で得る。
Rf 0.58(90：10：1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)。
mp 204−206度。
1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)デルタ 3.85(s、3H)、7.60(dd、J＝1.6、8.2 Hz、1H)、7.71(s、2H)、7.80(d、J＝8.2 Hz、1H)、7.84(d、J＝1.6 Hz、1H)。
ESI MS(ネガティブモード)m/z 207 [C9H8N2O2S−H]−。
【０３３５】
D．3−(2−アミノ−ベンゾチアゾール−5−イル)−ペンタン−3−オール
2007500253.tif 000230
の製造：
ジメトキシエタン(80 mL)中の2−アミノ−ベンゾチアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(500 mg、2.40 mmol)の室温溶液に、エチルマグネシウムブロミド(3 M Et2O溶液、4.80 mL、14.4 mmol)を5分間にわたってゆっくりと加える。反応混合物は、添加中に懸濁液になり、磁気攪拌棒による攪拌を停止する。反応物を100度にて4時間攪拌し、次いで、室温に冷却する。TLCにより、反応が〜50%完了していることが示される。エチルマグネシウムブロミド(3 M Et2O溶液、2.00 mL、6.00 mmol)を加え、反応物を100度にて〜12時間加熱する。反応物を室温まで冷却し、飽和水性NH4Cl(100 mL)を加えて反応を停止する。反応混合物をEtOAc(200 ml)およびH2O(50 mL)で希釈し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮して、1H NMRによる純度が〜75%である粗副題化合物(550 mg、〜97%)を得る。反応残渣をもう１つの反応残渣と合わせ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、97：3：0.3 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)に付して、副題化合物(516 mg、42%合計収率)を黄色油状物で得る
Rf 0.40(90：10：1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)。
1H NMR(300 MHz、CD3OD)デルタ 0.76(t、J＝7.4 Hz、6H)、1.77−1.90(sym m、4H)、7.11(dd、J＝1.8、8.3 Hz、1H)、7.46(d、J＝1.8 Hz、1H)、7.50(d、J＝8.3 Hz、1H)。
IR(ニート)1533(s)、1627(m)、3000−3500(m)。
APCI MS m/z 237 [C12H16N2OS＋H]+。
【０３３６】
E．N−［3−[1−(2−アミノ−ベンゾチアゾール−5−イル)−1−エチル−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミドの製造：
CH2Cl2(7.5 mL)中の3−(2−アミノ−ベンゾチアゾール−5−イル)−ペンタン−3−オール(250 mg、1.06 mmol)の溶液に、N−(1H−インドール−7−イル)−メタンスルホンアミド(223 mg、1.06 mmol)、次いで、TFA(483 mg、4.24 mmol)を加える。反応物を室温にて16時間攪拌した後、1H NMRにより、反応が〜15%完了していることが示される。トリフルオロ酢酸(368 mg、3.23 mmol)およびN−(1H−インドール−7−イル)−メタンスルホンアミド(89 mg、0.42 mmol)を加え、反応物を24時間攪拌する。溶媒を減圧蒸発し、反応残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、95：5：0.5 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)に付して、標記化合物(242 mg、53%)を白色固体で得る。
Rf 0.44(90：10：1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)。
mp 260−263度 dec。
1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)デルタ 0.56(t、J＝7.2 Hz、6H)、1.99−2.20(sym m、4H)、2.96(s、3H)、6.59−6.65(m、2H)、6.85−6.91(m、2H)、7.21(d、J＝1.3 Hz、1H)、7.30(s、2H)、7.33(s、1H)、7.42(d、J＝8.3 Hz、1H)、9.21(s、1H)、10.59(br s、1H)。
ESI MS(ネガティブモード)m/z 427 [C21H24N4O2S2−H]−。
HPLC(方法A)96.3%(領域パーセント)、tR＝16.1分。
【０３３７】
実施例142
N−[3−(1−ベンゾチアゾール−5−イル−1−エチル−プロピル)−1H−インドール−7−イル]−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000231
A．3−ベンゾチアゾール−5−イル−ペンタン−3−オール
2007500253.tif 000232
の製造：
DMF(14 mL)中の3−(2−アミノ−ベンゾチアゾール−5−イル)−ペンタン−3−オール(495 mg、2.09 mmol)の溶液に、亜硝酸イソアミル(612 mg、5.23 mmol)を滴下する。反応混合物をまず60度にて15分間、次いで、80度にて15分間加熱する。冷却した反応混合物に飽和水性NaHCO3(50 mL)を加えて反応を停止し、EtOAc(400 mL)およびH2O(50 mL)で希釈する。水性層をEtOAc(100 mL)で抽出し、有機層を合わせて、飽和水性NaHCO3(2ｘ35 mL)および食塩水(35 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。橙赤色残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、7：3 ヘキサン/EtOAc)に付して、副題化合物(317 mg、62%)をで黄橙色固体で得る
Rf 0.44(1：1 EtOAc/ヘキサン)。
mp 73−74度。
1H NMR(300 MHz、CDCl3)デルタ 0.78(t、J＝7.4 Hz、6H)、1.78(s、1H)、1.83−2.00(sym m、4H)、7.50(dd、J＝1.7、8.4 Hz、1H)、7.91(d、J＝8.4 Hz、1H)、8.16(d、J＝1.7 Hz、1H)、9.00(s、1H)。
ESI MS m/z 222 [C12H15NOS＋H]+。
【０３３８】
B．N−[3−(1−ベンゾチアゾール−5−イル−1−エチル−プロピル)−1H−インドール−7−イル]−メタンスルホンアミドの製造：
CH2Cl2(10 mL)中の3−ベンゾチアゾール−5−イル−ペンタン−3−オール(307 mg、1.39 mmol)の溶液に、N−(1H−インドール−7−イル)−メタンスルホンアミド(350 mg、1.66 mmol)、次いで、TFA(792 mg、6.95 mmol)を加える。反応物を室温にて24時間攪拌した後、1H NMRにより、反応が〜15%完了していることが示され、TFA(792 mg、6.95 mmol)を加える。24時間後、1H NMRにより、反応が〜33%完了していることが示される。反応物を一夜加熱還流し、溶媒を減圧蒸発する。反応残渣をEtOAc(200 mL)で希釈し、飽和水性NaHCO3(2ｘ25 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。褐色残渣を(シリカゲル、98：2：0.25 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)に付して、不純な標記化合物(〜460 mg)を得る。不純な標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、70：30 ヘキサン/EtOAc)に付して、わずかに不純な標記化合物(250 mg、55%)をオフホワイト固体で得る。
Rf 0.53(95：5：0.5 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)。
mp 105−115度 dec。
1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)デルタ 0.58(t、J＝7.2 Hz、6H)、2.12−2.29(sym m、4H)、2.97(s、3H)、6.52−6.62(m、2H)、6.89(dd、J＝1.1、7.2 Hz、1H)、7.28(dd、J＝1.5、8.5 Hz、1H)、7.40(d、J＝2.5 Hz、1H)、7.93(d、J＝8.5 Hz、1H)、7.99(d、J＝1.4 Hz、1H)、9.23(br s、1H)、9.31(s、1H)、10.68(br s、1H)。
ESI MS(ネガティブモード)m/z 412 [C21H23N3O2S2−H]−。
HPLC(方法A)98.6%(領域パーセント)、tR＝20.1分。
【０３３９】
実施例143
N−［3−[1−(3−アミノ−ベンゾ[d]イソキサゾール−6−イル)−1−エチル−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000233
A．4−シアノ−3−フルオロ−安息香酸メチルエステル
2007500253.tif 000234
の製造：
4：1 CH3CN/MeOH(50 mL)中の4−ブロモ−2−フルオロ−ベンゾニトリル(4.00 g、20.0 mmol)、Et3N(3.94 g、38.9 mmol)、酢酸パラジウム(II)(314 mg、1.40 mmol)、トリフェニルホスフィン(214 mg、0.816 mmol)の混合物をガス吸気／排気バルブを備えた密閉管において15分間窒素気流でパージする。反応物を一酸化炭素(3ｘ60 psi)でフラッシュし、各添加の間に圧力を開放する。反応物を一酸化炭素下(60 psi)に置き、〜50度にて一夜加熱する。圧力を開放し、反応混合物を珪藻土を含む焼結ガラスロートで濾過し、MeOH(20 mL)で洗浄する。反応残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、9：1 ヘキサン/EtOAc)に付して、副題化合物(2.13 g、59%)を白色固体で得る。
Rf 0.33(4：1 ヘキサン/EtOAc)。
mp 61−62度。
1H NMR(300 MHz、CDCl3)デルタ 3.97(s、3H)、7.72(dd、J＝6.2、8.0 Hz、1H)、7.86(dd、J＝1.3、9.2 Hz、1H)、7.93(dd、J＝1.3、8.0 Hz、1H)。
【０３４０】
B．4−シアノ−3−イソプロピリデンアミノオキシ−安息香酸メチルエステル
2007500253.tif 000235
の製造：
THF(20 mL)中のアセトンオキシムの溶液に、カリウムt−ブトキシド(516 mg、4.60 mmol)を加え、得られる明黄色懸濁液を30分間攪拌する。反応混合物に、4−シアノ−3−フルオロ−安息香酸メチルエステル(750 mg、4.19 mmol)を加える。1.5時間攪拌した後、反応物に飽和水性NH4Cl(20 mL)およびH2O(30 mL)を加えて反応を停止する。反応混合物をEt2O(150 mL)で希釈し、有機層を食塩水(25 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。溶媒を減圧蒸発して、副題化合物(695 mg、71%)を白色固体で得、さらに精製することなく用いる。
Rf 0.68(1：1 ヘキサン/EtOAc)。
mp 104−106度。
1H NMR(300 MHz、CDCl3)デルタ 2.09(s、3H)、2.17(s、3H)、3.95(s、3H)、7.60(d、J＝8.0 Hz、1H)、7.68(dd、J＝1.4、8.0 Hz、1H)、8.17(d、J＝1.4 Hz、1H)。
APCI MS m/z 233 [C12H12N2O3＋H]+。
【０３４１】
C．3−アミノ−ベンゾ[d]イソキサゾール−6−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
2007500253.tif 000236
の製造：
飽和HCl／MeOH(20 mL)中の4−シアノ−3−イソプロピリデンアミノオキシ−安息香酸メチルエステル(530 mg、2.28 mmol)の溶液を2日間攪拌する。飽和HCl／MeOH(10 mL)を加え、反応物をさらに24時間攪拌する。溶媒を減圧蒸発し、反応残渣をEtOAc(150 mL)で希釈し、飽和水性NaHCO3(50 mL)で洗浄する。水性層をEtOAc(50 mL)で抽出し、有機層を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。反応残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、95：5：0.5 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)に付して、副題化合物(463 mg、88%)を明黄色固体で得る。
Rf 0.35(95：5：0.5 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)。
mp 180−183度。
1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)デルタ 3.90(s、3H)、6.58(br s、2H)、7.84(dd、J＝1.4、8.1 Hz、1H)、7.95(d、J＝8.1 Hz、1H)、7.97(s、1H)。
APCI MS(ネガティブモード)m/z 191 [C9H8N2O3−H]−。
【０３４２】
D．3−(3−アミノ−ベンゾ[d]イソキサゾール−6−イル)−ペンタン−3−オール
2007500253.tif 000237
の製造：
THF(7 mL)中の3−アミノ−ベンゾ[d]イソキサゾール−6−カルボン酸メチルエステル塩酸塩(129 mg、0.564 mmol)の0度溶液に、エチルマグネシウムブロミド(3 M Et2O溶液、1.10 mL、3.35 mmol)を滴下する。反応物を一夜放置して室温まで温め、飽和水性NH4Cl(20 mL)およびH2O(20 mL)を加えて反応を停止し、EtOAc(75 mL)で希釈する。水性層をEtOAc(75 mL)で抽出し、有機層を合わせ、食塩水(20 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。反応残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、97：3：0.3 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)に付して、副題化合物(51 mg、41%)を黄色油状物で得る。
Rf 0.56(90：10：1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)。
1H NMR(300 MHz、CD3OD)デルタ 0.74(t、J＝7.3 Hz、6H)、1.78−2.00(sym m、4H)、7.25(dd、J＝1.3、8.3 Hz、1H)、7.46(d、J＝1.3 Hz、1H)、7.66(d、J＝8.3 Hz、1H)。
ESI MS m/z 221 [C12H16N2O2＋H]+。
【０３４３】
E．N−［3−[1−(3−アミノ−ベンゾ[d]イソキサゾール−6−イル)−1−エチル−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミドの製造：
CH2Cl2(5 mL)中の3−(3−アミノ−ベンゾ[d]イソキサゾール−6−イル)−ペンタン−3−オール(152 mg、0.690 mmol)の溶液に、N−(1H−インドール−7−イル)−メタンスルホンアミド(188 mg、0.897 mmol)、次いで、TFA(236 mg、2.07 mmol)を加える。反応物を室温にて24時間攪拌した後、1H NMRにより、反応がないことが示され、TFA(393 mg、3.45 mmol)を加える。さらに5日後、1H NMRにより、反応がないことが示される。反応混合物を24時間加熱還流した後、1H NMRにより、反応が〜25%完了していることが示される。さらなるN−(1H−インドール−7−イル)−メタンスルホンアミド(58 mg、0.276 mmol)およびTFA(236 mg、2.07 mmol)を加え、反応物を4日間加熱還流する。飽和水性NaHCO3(30 mL)を加えて反応を停止し、EtOAc(100 mL)で希釈する。有機層を食塩水(20 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。反応残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、97.5：2.5：0.25 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)に付して、不純な標記化合物(〜245 mg)を得る。不純な化合物を再度フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、90：8：1.8：0.2 CH2Cl2/CHCl3/MeOH/NH4OH)に付して、不純な標記化合物(〜89 mg)を得る。不純な標記化合物をプレパラティブHPLC(Waters Symmetry C18カラム、7 マイクロm、19ｘ300 mm、60：40 H2O/CH3CN、0.1%TFA、17 mL/分、デルタ＝254 nm)に付して、標記化合物(28 mg、10%)を白色固体で得る。
Rf 0.31(95：5：0.5 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)。
mp 95−105度。
1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)デルタ 0.56(br s、6H)、2.07−2.20(sym m、4H)、2.97(s、3H)、6.24(br s、2H)、6.50−6.70(m、2H)、6.91(d、J＝7.1 Hz、1H)、7.04(d、J＝7.8 Hz、1H)、7.34−7.38(m、2H)、7.57(d、J＝8.2 Hz、1H)、9.23(br s、1H)、10.66(br s、1H)。
ESI MS m/z 413 [C21H24N4O3S＋H]+。
HPLC(方法A)＞99%(領域パーセント)、tR＝18.4分。
【０３４４】
実施例144
N−［3−[1−(2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−イル)−1−エチル−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000238
A．3−(2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−イル)−ペンタン−3−オール
2007500253.tif 000239
の製造：
2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−カルボン酸エチルエステル(2.50 g、11.2 mmol)をジオキサン(225 mL)に溶解し、次いで、エチルマグネシウムブロミド(18.7 mlの3.0 M Et2O溶液、56.2 mmol)をシリンジにて加え、反応物を一夜還流する。追加量のエチルマグネシウムブロミド(18.7 mlの3.0 M Et2O溶液、56.2 mmol)を加え、反応物を一夜還流する。室温まで冷却した後、飽和水性NH4Cl(150 mL)を加える。層を分離し、有機層をEtOAc(150 mL)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、95：5：0.5 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)に付して、副題化合物(1.16 g、44%)をオフホワイト固体で得る。
1H NMR(300 MHz、CD3OD)デルタ0.75(t、J＝7.4 Hz、6H)、1.78−1.87(m、4H)、7.25(dd、J＝1.8、8.4 Hz、1H)、7.34(d、J＝8.4 Hz、1H)、7.64(d、J＝1.7 Hz、1H)。
APCI MS m/z 237 [C12H16N2OS＋H]+。
【０３４５】
B．N−［3−[1−(2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−イル)−1−エチル−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミドの製造：
CH2Cl2(38 mL)中、3−(2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−イル)−ペンタン−3−オール(899 mg、3.80 mmol)をN−(1H−インドール−7−イル)−メタンスルホンアミド(1.05 g、5.01 mmol)と合わせる。トリフルオロ酢酸(1.17 mL、15.2 mmol)を加え、反応物を室温にて一夜攪拌し、次いで、減圧濃縮し、CH2Cl2(100 mL)に再溶解し、飽和水性NaHCO3(3ｘ50 mL)で洗浄する。有機相を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、95：5 CH2Cl2/MeOH)に付して、標記化合物(820 mg、50%)を白色固体で得る。
Rf 0.49(9：1 CH2Cl2/MeOH)。
mp 155−160度。
1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)デルタ 0.56(t、J＝7.1 Hz、6H)、2.05−2.18(m、4H)、2.98(s、3H)、6.61−6.64(m、2H)、6.90(m、1H)、7.06(m、1H)、7.16(d、J＝8.4 Hz、1H)、7.30(s、2H)、7.33(d、J＝2.1 Hz、1H)、7.53(s、1H)、9.22(s、1H)、10.60(s、1H)。
APCI MS m/z 429 [C21H24N4O2S2＋H]+。
HPLC(方法A)97.2%(AUC)、tR＝16.2分。
【０３４６】
実施例145
N−［3−[1−エチル−1−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−5−イル)−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000240
A．3−アミノ−4−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
2007500253.tif 000241
の製造：
4−ヒドロキシ−3−ニトロ−安息香酸メチルエステル(500 mg、2.54 mmol)をMeOH(10 mL)に溶解し、次いで、10%パラジウム／炭素(50 mg、50重量%)を加え、反応物を1気圧のH2下に一夜置く。混合物をセライトで濾過しって、触媒を除去し、濾液を減圧濃縮して、副題化合物(435 mg、＞100%)を得、さらに精製することなく用いる。
1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)デルタ 3.74(s、3H)、4.78(br s、2H)、6.70(d、J＝8.2 Hz、1H)、7.09(dd、J＝2.1、8.2 Hz、1H)、7.24(d、J＝2.1 Hz、1H)、〜10(br s、1H)。
APCI MS m/z 168 [C8H9NO3＋H]+。
【０３４７】
B．N−[5−(1−エチル−1−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−フェニル]−アセトアミド
2007500253.tif 000242
の製造：
エチルマグネシウムブロミド(55.8 mlの3.0 M Et2O溶液、168 mmol)をTHF(60 mL)に加え、0度に冷却し、THF(60 mL)中の3−アミノ−4−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル(4.00 g、23.9 mmol)の溶液を滴下する。反応物を室温まで温め、一夜攪拌した後、飽和水性NH4Cl(50 mL)、次いで、H2O(250 mL)およびEtOAc(250 mL)を加える。得られるエマルジョンを珪藻土で濾過し、層を分離し、水性相をEtOAc(2ｘ150 mL)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、96：4：0.5 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)に付し、次いで、CH2Cl2でトリチュレートし、次いで、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、3：2 EtOAc/ヘキサン)に付して、2−アミノ−4−(1−エチル−1−ヒドロキシ−プロピル)−フェノール(852 mg)を得る。この一部(200 mg、1.02 mmol)をEtOAc(1.1 mL)に懸濁し、次いで、無水酢酸(0.22 mL、2.30 mmol)を加える。反応物を室温にて一夜攪拌し、次いで、EtOAcで希釈し、H2O(3ｘ25 mL)で洗浄する。有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮して、副題化合物(219 mg、16%)をオフホワイト固体で得、さらに精製することなく用いる。
1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)デルタ 0.63(t、J＝7.3 Hz、6H)、1.60−1.67(m、4H)、2.08(s、3H)、4.33(s、1H)、6.76(d、J＝8.4 Hz、1H)、6.94(dd、J＝2.0、8.4 Hz、1H)、7.51(d、J＝1.7 Hz、1H)、9.47(s、1H)、9.49(s、1H)。
ESI MS(ネガティブモード)m/z 236 [C13H19NO3−H]−。
【０３４８】
C．N−［5−[1−エチル−1−(7−メタンスルホニルアミノ−1H−インドール−3−イル)−プロピル]−2−ヒドロキシ−フェニル］−アセトアミド
2007500253.tif 000243
の製造：
CH2Cl2(8.4 mL)中、N−[5−(1−エチル−1−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−フェニル]−アセトアミド(200 mg、0.84 mmol)およびN−(1H−インドール−7−イル)−メタンスルホンアミド(235 mg、1.12 mmol)を合わせ、TFA(259 デルタL、3.36 mmol)を加える。溶液を室温にて継続的に3日間攪拌し、次いで、CH2Cl2(25 mL)および飽和水性NaHCO3(25 mL)を加える。形成された沈澱を濾去し、減圧乾燥して、副題化合物(304 mg、84%)を得る。
1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)デルタ 0.55(t、J＝6.9 Hz、6H)、1.91−2.14(m、4H)、2.03(s、3H)、2.80(s、3H)、3.10−3.70(br s、1H)、6.37(d、J＝7.8 Hz、1H)、6.52(t、J＝7.7 Hz、1H)、6.69(d、J＝8.6 Hz、1H)、6.78(d、J＝7.3 Hz、1H)、6.86(m、1H)、7.13(s、1H)、7.41(s、1H)、8.95−9.80(br s、1H)、9.48(s、1H)、10.34(s、1H)。
CI MS(ネガティブモード)m/z 428 [C22H27N3O4S−H]−。
【０３４９】
D．N−［3−[1−エチル−1−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−5−イル)−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミドの製造：
N−［5−[1−エチル−1−(7−メタンスルホニルアミノ−1H−インドール−3−イル)−プロピル]−2−ヒドロキシ−フェニル］−アセトアミドをHOAc(8 mL)に溶解し、20時間還流し、減圧濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、98：2 CH2Cl2/MeOH)に付して、標記化合物(224 mg、80%)を白色固体で得る。
Rf 0.46(95：5 CH2Cl2/MeOH)。
mp 152−160度。
1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)デルタ 0.57(t、J＝7.2 Hz、6H)、2.07−2.24(m、4H)、2.56(s、3H)、2.98(s、3H)、6.50(d、J＝7.8 Hz、1H)、6.61(t、J＝7.8 Hz、1H)、6.91(dd、J＝0.7、7.5 Hz、1H)、7.16(dd、J＝1.7、8.6 Hz、1H)、7.38(d、J＝2.5 Hz、1H)、7.43(d、J＝8.6 Hz、1H)、7.53(d、J＝1.5 Hz、1H)、9.24(s、1H)、10.65(s、1H)。
ESI MS m/z 412 [C22H25N3O3S＋H]+。
HPLC(方法A)96.3%(AUC)、tR＝20.2分。
【０３５０】
実施例146
N−[3−(1−ベンゾオキサゾール−5−イル−1−エチル−プロピル)−1H−インドール−7−イル]−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000244
【０３５１】
A．N−［3−[1−(3−アミノ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1−エチル−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000245
の製造：
CH2Cl2(20 mL)中、2−アミノ−4−(1−エチル−1−ヒドロキシ−プロピル)−フェノール(440 mg、2.25 mmol)およびN−(1H−インドール−7−イル)−メタンスルホンアミド(631 mg、3.00 mmol)を合わせ、次いで、TFA(0.69 mL、9.00 mmol)を加える。室温にて一夜攪拌した後、沈澱を濾去し、〜10%MeOH／CH2Cl2に溶解し、飽和水性NaHCO3(2ｘ30 mL)で洗浄する。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、95：5 CH2Cl2/MeOH)に付して、副題化合物(510 mg、58%)を得る。
1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)デルタ 0.54(t、J＝7.2 Hz、6H)、1.90−2.10(m、4H)、2.98(s、3H)、4.24(br s、2 H)、6.37(dd、J＝2.1、8.1 Hz、1H)、6.45(d、J＝2.0 Hz、1H)、6.52(d、J＝8.1 Hz、1H)、6.62−6.72(m、2H)、6.91(dd、J＝1.1、7.1 Hz、1H)、7.24(d、J＝2.4 Hz、1H)、8.61(br s、1H)、9.19(br s、1H)、10.48(br s、1H)。
ESI MS m/z 388 [C20H25N3O3S＋H]+。
【０３５２】
B．N−[3−(1−ベンゾオキサゾール−5−イル−1−エチル−プロピル)−1H−インドール−7−イル]−メタンスルホンアミドの製造：
オルトギ酸トリエチル(5.00 mL、30.0 mmol)中のN−［3−[1−(3−アミノ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1−エチル−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド(478 mg、1.23 mmol)を3時間還流する。混合物を冷却し、次いで、減圧濃縮する。残渣を複数回フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、98.5：1.5 CH2Cl2/MeOH)に付して、標記化合物(279 mg、57%)を得る。
Rf 0.44(95：5 CH2Cl2/MeOH)。
mp 132−135度。
1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)デルタ 0.57(t、J＝7.1 Hz、6H)、2.12−2.24(m、4H)、2.98(s、3H)、6.52(d、J＝7.9 Hz、1H)、6.61(t、J＝7.9 Hz、1H)、6.91(d、J＝7.3 Hz、1H)、7.25(dd、J＝1.5、8.6 Hz、1H)、7.40(d、J＝2.4 Hz、1H)、7.56(d、J＝8.6 Hz、1H)、7.69(d、J＝1.2 Hz、1H)、8.65(s、1H)、9.23(s、1H)、10.67(s、1H)。
ESI MS(ネガティブモード)m/z 396 [C21H23N3O3S−H]−。
HPLC(方法D)98.2%(AUC)、tR＝19.9分。
【０３５３】
実施例147
N−［6−[1−エチル−1−(7−メタンスルホニルアミノ−1H−インドール−3−イル)−プロピル]−ベンゾチアゾール−2−イル］−アセトアミド
2007500253.tif 000246
A．N−[6−(1−エチル−1−ヒドロキシ−プロピル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−アセトアミド
2007500253.tif 000247
の製造：
3−(2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−イル)−ペンタン−3−オール(400 mg、1.69 mmol；above)をEtOAc(1.9 mL)に懸濁し、次いで、無水酢酸(0.36 mL、3.81 mmol)を加える。室温にて一夜攪拌した後、EtOAc(10 mL)を加え、反応物を飽和水性NaHCO3(2ｘ10 mL)で洗浄する。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮して、副題化合物(461 mg、98%)を得、さらに精製することなく用いる。
1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)デルタ 0.64(t、J＝7.2 Hz、6H)、1.72−1.99(m、4H)、2.19(s、3H)、4.62(s、1H)、7.39(dd、J＝1.6、8.5 Hz、1H)、7.64(d、J＝8.5 Hz、1H)、7.93(d、J＝1.4 Hz、1H)、12.27(s、1H)。
ESI MS m/z 279 [C14H18N2O2S＋H]+。
【０３５４】
B．N−［6−[1−エチル−1−(7−メタンスルホニルアミノ−1H−インドール−3−イル)−プロピル]−ベンゾチアゾール−2−イル］−アセトアミドの製造：
CH2Cl2(15 mL)中、N−[6−(1−エチル−1−ヒドロキシ−プロピル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−アセトアミド(400 mg、1.44 mmol)およびN−(1H−インドール−7−イル)−メタンスルホンアミド(393 mg、1.87 mmol)を合わせ、次いで、TFA(0.55 mL、7.20 mmol)を加える。室温にて一夜攪拌した後、反応物を減圧濃縮し、CH2Cl2(30 mL)に再溶解し、飽和水性NaHCO3(30 mL)で洗浄する。次いで、Hex(30 mL)を添加した後、形成された沈澱を濾去する。4：1 CH2Cl2/ヘキサンで固体をトリチュレートし、次いで、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、98：2 CH2Cl2/MeOH)に付して、標記化合物(218 mg、32%)を明ピンク色固体で得る。
Rf 0.46(9：1 CH2Cl2/MeOH)。
mp 286−288度。
1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)デルタ 0.57(t、J＝7.1 Hz、6H)、2.08−2.26(m、4H)、2.17(s、3H)、2.98(s、3H)、6.55−6.64(m、2H)、6.91(m、1H)、7.21(dd、J＝1.4、8.5 Hz、1H)、7.38(d、J＝2.2 Hz、1H)、7.53(d、J＝8.5 Hz、1H)、7.92(m、1H)、9.23(s、1H)、10.64(s、1H)、12.22(s、1H)。
ESI MS m/z 471 [C23H26N4O3S2＋H]+。
HPLC(方法A)96.6%(AUC)、tR＝18.9分。
【０３５５】
実施例148
N−［3−[1−(2−クロロ−ベンゾチアゾール−6−イル)−1−エチル−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000248
A．3−(2−クロロ−ベンゾチアゾール−6−イル)−ペンタン−3−オール
2007500253.tif 000249
の製造：
塩化第二銅(102 mg、0.76 mmol)をCH3CN(3.2 mL)に溶解し、次いで、tert−ブチル亜硝酸(125 マイクロリットル、0.95 mmol)を加える。反応物を60度に加熱し、3−(2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−イル)−ペンタン−3−オール(150 mg、0.63 mmol；上記実施例11、ステップ(i)より)を加える。20分間攪拌した後、反応物をEt2O(20 mL)で希釈し、2 M HCl(20 mL)を注ぎ入れる。層を分離し、水性層をEt2O(2ｘ10 mL)で抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、9：1 ヘキサン/EtOAc)に付して、副題化合物(105 mg、65%)を得る。
1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)デルタ 0.63(t、J＝7.3 Hz、6H)、1.71−1.79(m、4H)、4.75(br s、1H)、7.53(dd、J＝1.8、8.6 Hz、1H)、7.88(d、J＝8.6 Hz、1H)、8.09(d、J＝1.6 Hz、1H)。
ESI MS m/z 256、258 [C12H14ClNOS＋H]+。
【０３５６】
B．N−［3−[1−(2−クロロ−ベンゾチアゾール−6−イル)−1−エチル−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミドの製造：
CH2Cl2(6 mL)中、3−(2−クロロ−ベンゾチアゾール−6−イル)−ペンタン−3−オール(224 mg、0.88 mmol)およびN−(1H−インドール−7−イル)−メタンスルホンアミド(240 mg、1.14 mmol)を合わせ、次いで、TFA(0.33 mL、4.40 mmol)を加える。室温にて一夜攪拌した後、反応物を減圧濃縮し、CH2Cl2(50 mL)に再溶解し、飽和水性NaHCO3(3ｘ25 mL)で洗浄する。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をプレパラティブHPLC(Waters Symmetry C18カラム、7 マイクロm、77ｘ230 mm、7：3 CH3CN/H2O、0.1%TFA、250 mL/分、デルタ＝254 nm)に付して、標記化合物(78 mg、20%)を得る。
Rf 0.57(95：5 CH2Cl2/MeOH)。
mp 180−190度。
1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)デルタ 0.57(t、J＝7.2 Hz、6H)、2.08−2.32(m、4H)、2.98(s、3H)、6.53(d、J＝7.9 Hz、1H)、6.63(t、J＝7.9 Hz、1H)、6.92(d、J＝7.0 Hz、1H)、7.34(dd、J＝1.7、8.6 Hz、1H)、7.41(d、J＝2.4 Hz、1H)、7.77(d、J＝8.6 Hz、1H)、8.09(d、J＝1.5 Hz、1H)、9.24(s、1H)、10.68(s、1H)。
APCI MS m/z 448 [C21H22ClN3O2S2＋H]+。
HPLC(方法A)＞99%(AUC)、tR＝18.7分。
【０３５７】
実施例149
N−[3−(1−ベンゾチアゾール−6−イル−1−エチル−プロピル)−1H−インドール−7−イル]−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000250
A．3−ベンゾチアゾール−6−イル−ペンタン−3−オールの製造：
2007500253.tif 000251
3−(2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−イル)−ペンタン−3−オール(150 mg、0.63 mmol)をDMF(2.1 mL)に溶解し、次いで、イソアミル亜硝酸(212 マイクロL、1.58 mmol)を加え、反応物を60度にて2時間加熱する。冷却後、EtOAc(20 mL)を加え、反応物を飽和水性NaHCO3(2ｘ10 mL)で洗浄する。層を分離し、有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(7：3 ヘキサン/EtOAc)に付して、副題化合物(75 mg、54%)を淡黄色固体で得る。
1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)デルタ 0.65(t、J＝7.3 Hz、6H)、1.76−1.86(m、4H)、4.71(s、1H)、7.53(dd、J＝1.7、8.6 Hz、1H)、8.01(d、J＝8.5 Hz、1H)、8.15(d、J＝1.6 Hz、1H)、9.32(s、1H)。
ESI MS m/z 222 [C12H15NOS＋H]+。
【０３５８】
B．N−[3−(1−ベンゾチアゾール−6−イル−1−エチル−プロピル)−1H−インドール−7−イル]−メタンスルホンアミドの製造：
CH2Cl2(5 mL)中、3−ベンゾチアゾール−6−イル−ペンタン−3−オール(169 mg、0.76 mmol)およびN−(1H−インドール−7−イル)−メタンスルホンアミド(213 mg、1.01 mmol)を合わせ、次いで、TFA(0.47 mL、6.10 mmol)を加える。室温にて2日間攪拌した後、さらにN−(1H−インドール−7−イル)−メタンスルホンアミド(100 mg、0.48 mmol)およびTFA(0.2 mL、2.60 mmol)を加える。室温にてさらに3日間攪拌した後、反応物をCH2Cl2(20 mL)で希釈し、飽和水性NaHCO3(2ｘ30 mL)で洗浄する。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をプレパラティブHPLC(Waters Symmetry C18カラム、7 マイクロm、77ｘ230 mm、55：45 CH3CN/H2O、0.1%TFA、250 mL/分、デルタ＝254 nm)に付して、標記化合物(83 mg、26%)を得る。
Rf 0.38(95：5 CH2Cl2/MeOH)。
mp 117−120度。
1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)デルタ 0.56(t、J＝7.2 Hz、6H)、2.12−2.24(m、4H)、2.97(s、3H)、6.52(d、J＝7.4 Hz、1H)、6.59(d、J＝7.4 Hz、1H)、6.89(dd、J＝0.9、7.3 Hz、1H)、7.30(dd、J＝1.8、8.6 Hz、1H)、7.39(d、J＝2.5 Hz、1H)、7.87(d、J＝8.6 Hz、1H)、8.12(d、J＝1.6 Hz、1H)、9.23−9.27(m、2H)、10.67(s、1H)。
APCI MS m/z 414 [C21H23N3O2S2＋H]+。
HPLC(方法A)＞99%(AUC)、tR＝16.6分。
【０３５９】
実施例150
N−［5−[1−エチル−1−(7−メタンスルホニルアミノ−1H−インドール−3−イル)−プロピル]−ベンゾチアゾール−2−イル］−アセトアミド
2007500253.tif 000252
の製造：
A．N−[5−(1−エチル−1−ヒドロキシ−プロピル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−アセトアミド
2007500253.tif 000253
の製造：
3−(2−アミノ−ベンゾチアゾール−5−イル)−ペンタン−3−オール(351 mg、1.49 mmol)をEtOAc(1.7 mL)に溶解し、次いで、無水酢酸(317 マイクロL、3.35 mmol)を加える。室温にて一夜攪拌した後、少量のEtOAcを加え、溶液を飽和水性NaHCO3(2ｘ20 mL)で洗浄する。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、95：5 CH2Cl2/MeOH)に付して、副題化合物を得る(395 mg、95%)。
1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)デルタ 0.63(t、J＝7.3 Hz、6H)、1.65−1.82(m、4H)、2.17(s、3H)、4.57(s、1H)、7.25(dd、J＝1.5、8.3 Hz、1H)、7.73(d、J＝1.4 Hz、1H)、7.81(d、J＝8.3 Hz、1H)、12.25(s、1H)。
ESI MS m/z 279 [C14H18N2O2S＋H]+。
【０３６０】
B．N−［5−[1−エチル−1−(7−メタンスルホニルアミノ−1H−インドール−3−イル)−プロピル]−ベンゾチアゾール−2−イル］−アセトアミドの製造：
CH2Cl2(14 mL)中、N−[5−(1−エチル−1−ヒドロキシ−プロピル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−アセトアミド(386 mg、1.39 mmol)およびN−(1H−インドール−7−イル)−メタンスルホンアミド(378 mg、1.80 mmol)を合わせ、次いで、TFA(535 マイクロL、6.95 mmol)を加える。室温にて一夜攪拌した後、さらにTFA(〜0.5 mL)を加え、反応物を室温にて5日間攪拌する。塩化メチレン(20 mL)および飽和水性NaHCO3(20 mL)を加え、層を分離する。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をプレパラティブHPLC(Waters Symmetry C18カラム、7 マイクロm、77ｘ230 mm、55：45 CH3CN/H2O、0.1%TFA、250 mL/分、デルタ＝254 nm)に付して、標記化合物(126 mg、19%)を得る。
Rf 0.25(95：5 CH2Cl2/MeOH)。
mp 266−268度。
1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)デルタ 0.57(t、J＝7.1 Hz、6H)、2.06−2.25(m、4H)、2.17(s、3H)、2.96(s、3H)、6.54−6.63(m、2H)、6.89(dd、J＝1.3、7.0 Hz、1H)、7.10(dd、J＝1.5、8.4 Hz、1H)、7.37(d、J＝2.4 Hz、1H)、7.63(d、J＝1.3 Hz、1H)、7.71(d、J＝8.4 Hz、1H)、9.21(br s、1H)、10.63(s、1H)、12.17(s、1H)。
ESI MS(ネガティブモード)m/z 469 [C23H26N4O3S2−H]−。
HPLC(方法A)＞99%(AUC)、tR＝19.1分。
【０３６１】
実施例151
N−［3−[1−エチル−1−(2−トリフルオロメチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000254
A．2−トリフルオロメチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル
2007500253.tif 000255
の製造：
3,4−ジアミノ−安息香酸メチルエステル(1.50 g、9.02 mmol)をTFA(25 mL)に溶解し、約1.5時間還流する。冷却後、約400 mLの飽和水性NaHCO3を加えて反応を停止し、CH2Cl2(2ｘ200 mL)で抽出する。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮して、副題化合物(2.14 g、97%)をオフホワイト固体で得る、さらに精製することなく用いる。
1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)デルタ 3.90(s、3H)、7.82(m、1H)、7.99(m、1H)、8.33(m、1H)、14.33(br s、1H)。
19F NMR(282 MHz、DMSO−d6)デルタ −63.56。
ESI MS(ネガティブモード)m/z 243 [C10H7F3N2O2−H]−。
【０３６２】
B．3−(2−トリフルオロメチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−ペンタン−3−オール
2007500253.tif 000256
の製造：
2−トリフルオロメチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル(2.13 g、8.72 mmol)をジオキサン(80 mL)に溶解し、氷浴で冷却し、次いで、エチルマグネシウムブロミド(8.72 mlの3.0M Et2O溶液、26.2 mmol)をシリンジにてゆっくりと加える。数分後、氷浴を取り外し、反応物を室温まで温める。室温にて一夜攪拌した後、反応物を50度にて5.75時間加熱する。0度に冷却した後、2 M HCl(100 mL)を加えて反応を停止し、EtOAc(3ｘ100 mL)で抽出し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、98：2 CH2Cl2/MeOH)に付して、副題化合物(697 mg、29%)を得る。
1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)デルタ 0.63(t、J＝7.3 Hz、6H)、1.71−1.88(m、4H)、4.62(s、1H)、7.13−7.91(br m、3H)、13.72(br s、1H)。
19F NMR(282 MHz、DMSO−d6)デルタ −63.07。
ESI MS m/z 273 [C13H15F3N2O＋H]+。
【０３６３】
C．N−［3−[1−エチル−1−(2−トリフルオロメチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミドの製造：
CH2Cl2(15 mL)中、3−(2−トリフルオロメチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−ペンタン−3−オール(500 mg、1.83 mmol)およびN−(1H−インドール−7−イル)−メタンスルホンアミド(256 mg、1.22 mmol)を合わせ、次いで、TFA(282 マイクロL、3.66 mmol)を加える。室温にて一夜攪拌した後、さらにN−(1H−インドール−7−イル)−メタンスルホンアミド(128 mg、0.61 mmol)を加え、反応物をさらに数時間攪拌した後、飽和水性NaHCO3(20 mL)を加える。層を分離し、水性層をCH2Cl2(2ｘ20 mL)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣を２回フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、99：1 CH2Cl2/MeOH)に付して、標記化合物(413 mg、49%)を得る。
Rf 0.28(95：5 CH2Cl2/MeOH)。
mp 225−235度。
1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)デルタ 0.56(t、J＝7.1 Hz、6H)、2.10−2.23(m、4H)、2.97(s、3H)、6.50−6.61(m、2H)、6.87−6.90(m、1H)、7.18(dd、J＝1.4、8.7 Hz、1H)、7.38(d、J＝2.4 Hz、1H)、7.50(br m、2H)、9.22(s、1H)、10.64(s、1H)、13.66(s、1H)。
ESI MS m/z 465 [C22H23F3N4O2S＋H]+。
HPLC(方法A)98.5%(AUC)、tR＝19.3分。
【０３６４】
実施例152
N−［3−[1−(3−アミノ−ベンゾ[d]イソキサゾール−5−イル)−1−エチル−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000257
A．3−シアノ−4−フルオロ−安息香酸メチルエステル
2007500253.tif 000258
の製造：
封管器具中のCH3CN(100 mL)およびMeOH(25 mL)に、5−ブロモ−2−フルオロベンゾニトリル(5.00 g、25.0 mmol)、TEA(6.97 mL、50.0 mmol)、酢酸パラジウム(II)(393 mg、1.75 mmol)およびトリフェニルホスフィン(269 mg、1.03 mmol)を加える。反応物を密閉し、一酸化炭素で２回パージし、60 psiの一酸化炭素下に60度にて4日間置く。冷却後、反応物を珪藻土で濾過し、MeOHで洗浄する。濾液を減圧濃縮し、残渣を4：1 EtOAc/ヘキサン(100 mL)に懸濁し、次いで、濾過する。濾液を減圧濃縮し、次いで、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、CHCl3)に付して、副題化合物(1.91 g、43%)を得る。
1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)デルタ 3.87(s、3H)、7.66(t、J＝9.0 Hz、1H)、8.30(ddd、J＝2.2、5.3、8.6 Hz、1H)、8.43(dd、J＝2.2、6.3 Hz、1H)。
FAB MS m/z 154 [C9H6FNO2＋H−HCN]+、136 [C9H6FNO2＋H−CO2]+。
【０３６５】
B．3−シアノ−4−イソプロピリデンアミノオキシ−安息香酸メチルエステル
2007500253.tif 000259
の製造：
アセトンオキシム(449 mg、6.14 mmol)をTHF(30 mL)に溶解し、次いで、カリウムtert−ブトキシド(689 mg、6.14 mmol)を加える。室温にて30分間攪拌した後、3−シアノ−4−フルオロ−安息香酸メチルエステル(1.00 g、5.58 mmol)を加える。室温にて2時間攪拌した後、飽和水性NH4Cl(20 mL)、H2O(30 mL)およびEtOAc(100 mL)を加える。層を分離し、有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮して、さらなる精製を必要としない副題化合物(1.23 g、95%)を得る。
1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)デルタ 2.06(s、3H)、2.13(s、3H)、3.85(s、3H)、7.64(d、J＝8.9 Hz、1H)、8.21(dd、J＝1.8、8.9 Hz、1H)、8.27(d、J＝1.8 Hz、1H)。
ESI MS m/z 233 [C12H12N2O3＋H]+。
【０３６６】
C．3−アミノ−ベンゾ[d]イソキサゾール−5−カルボン酸メチルエステル
2007500253.tif 000260
の製造：
3−シアノ−4−イソプロピリデンアミノオキシ−安息香酸メチルエステル(1.20 g、5.17 mmol)をHClの飽和MeOH溶液(35 mL)に溶解する。室温にて2日間攪拌した後、反応物を減圧濃縮し、次いで、飽和水性NaHCO3(100 mL)およびEtOAc(100 mL)を加える。層を分離し、有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮する。粗残渣をCH2Cl2(30 mL)でトリチュレートし、濾液を減圧濃縮し、7：3 CH2Cl2(6 mL)でトリチュレートする。固体を合わせて、副題化合物(832 mg、84%)を得る。
1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)デルタ 3.88(s、3H)、6.64(br s、2H)、7.56(dd、J＝0.6、8.8 Hz、1H)、8.10(dd、J＝1.7、8.8 Hz、1H)、8.62(dd、J＝0.6、1.7 Hz、1H)。
ESI MS m/z 193 [C9H8N2O3＋H]+。
【０３６７】
D．3−(3−アミノ−ベンゾ[d]イソキサゾール−5−イル)−ペンタン−3−オール
2007500253.tif 000261
の製造：
3−アミノ−ベンゾ[d]イソキサゾール−5−カルボン酸メチルエステル(700 mg、3.64 mmol)をTHF(35 mL)に溶解し、氷浴で冷却する。エチルマグネシウムブロミドの溶液(6.07 mlの3.0M Et2O溶液、18.2 mmol)を加える。数分間攪拌した後。氷浴を取り外し、反応物を室温にて一夜攪拌した後、2 M HCl(30 mL)を加え、次いで、EtOAc(3ｘ30 mL)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、98.5：1.5 CH2Cl2/MeOH)に付す。生成物は、シリカに対して不安定であることがわかるので、副題化合物の不純な混合物(211 mg、〜20%)をすぐに次のステップに移す。
【０３６８】
E．N−［3−[1−(3−アミノ−ベンゾ[d]イソキサゾール−5−イル)−1−エチル−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミドの製造：
3−(3−アミノ−ベンゾ[d]イソキサゾール−5−イル)−ペンタン−3−オールを含む不純な混合物(200 mg、〜1.0 mmol)をN−(1H−インドール−7−イル)−メタンスルホンアミド(420 mg、2.00 mmol)と合わせ、CH2Cl2(10 mL)に溶解し、次いで、TFA(0.39 mL、5.00 mmol)を加える。室温にて3日間攪拌した後、飽和水性NaHCO3(30 mL)およびCH2Cl2を加える。層を分離し、水性層をCH2Cl2(30 mL)で１回抽出する。有機層を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、99：1〜98：2 CH2Cl2/MeOH)に付して、化合物(61 mg、15%)を得る。
Rf 0.28(95：5 CH2Cl2/MeOH)。
mp 155−161度。
1H NMR(300 MHz、CD3OD)デルタ 0.65(t、J＝7.3 Hz、6H)、2.16−2.34(m、4H)、2.96(s、3H)、6.64−6.67(m、2H)、6.92−6.95(m、1H)、7.16(d、J＝8.8 Hz、1H)、7.34−7.39(m、2H)、7.84(d、J＝1.3 Hz、1H)。
ESI MS m/z 413 [C21H24N4O3S＋H]+。
HPLC(方法A)96.1%(AUC)、tR＝18.4分。
【０３６９】
実施例153
N−［3−[1−(3H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−1−エチル−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000262
A．3−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−ペンタン−3−オール
2007500253.tif 000263
の製造：
4−メチル−ベンゾトリアゾールエステル(1.20 g、6.78 mmol)を入れた予乾丸底フラスコに、窒素雰囲気下、無水THF(70 mL)を加える。次いで、溶液に、室温にてエチルマグネシウムブロミド(3 M Et2O溶液、11.3 mL、33.9 mmol)をゆっくりと加える。次いで、反応混合物を加熱還流し、1時間攪拌する。完了後、反応物を室温に冷却し、次いで、飽和水性NH4Cl(15 mL)を加えて反応を停止する。次いで、反応物をH2O(100 mL)で希釈し、Et2O(3ｘ75 mL)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮して、副題化合物(1.30 g、93%)を部分的結晶褐色残渣で得、さらに精製することなく用いる。
Rf 0.28(1：1 ヘキサン/EtOAc)。
1H NMR(300 MHz、アセトン−d6)デルタ 0.70(t、J＝7.0 Hz、6H)、1.85−2.10(m、4H)、3.91(br s、1H)、7.51(d、J＝7.2 Hz、1H)、7.83(d、J＝7.4 Hz、1H)、8.05(br s、1H)。
APCI MS m/z 206 [C11H15N3O＋H]+。
【０３７０】
B．N−［3−[1−(3H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−1−エチル−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミドの製造：
CH2Cl2(15 mL)中のN−(1H−インドール−7−イル)−メタンスルホンアミド(325 mg、1.54 mmol)の室温溶液に、3−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−ペンタン−3−オール(100 mg、0.49 mmol)およびTFA(0.26 mL、3.57 mmol)を加える。次いで、反応物を加熱還流し、6時間攪拌する。次いで、２回目の3−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−ペンタン−3−オール(100 mg、0.49 mmol)およびTFA(0.26 mL、3.57 mmol)を加える。添加後、反応物をゆっくりと室温に冷却し、一夜攪拌する。飽和水性NaHCO3(〜50 mL)を加えて反応を停止し、次いで、EtOAc(3ｘ25 mL)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮乾固する。得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、95：5：0.5 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)に付し、標記化合物(235 mg、60%)を黄色粉末で得る。
Rf 0.55(90：10：0.5 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)。
mp 165−172度。
1H NMR(300 MHz、CD3OD)デルタ 0.66(t、J＝7.3 Hz、6H)、2.14−2.37(m、4H)、3.31(s、3H)、6.63(br s、2H)、6.93(br s、1H)、7.29(d、J＝9.5 Hz、1H)、7.38(s、1H)、7.61(d、J＝8.9 Hz、1H)、7.89(s、1H)。
ESI MS m/z 398 [C20H23N5O2S＋H]+。
HPLC(方法F)95.6%(領域パーセント)、tR＝17.8分。
【０３７１】
実施例154
N−［3−[1−エチル−1−(2−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000264
A．2−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル
2007500253.tif 000265
の製造：
MeOH(30 mL)中の2−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2.00 g、11.36 mmol)の懸濁液をH2SO4(1 mL)で処理し、次いで、加熱還流し、3日間攪拌する。完了後、反応物を室温に冷却し、飽和水性NaHCO3(〜75 mL)を加えて反応を停止し、次いで、EtOAc(3ｘ75 mL)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮して、副題化合物(1.80 g、84%)を白色固体で得、さらに精製することなく用いる。
Rf 0.47(95：5：0.5 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)。
mp 163−165度。
1H NMR(300 MHz、アセトン−d6)デルタ 2.55(s、3H)、3.88(s、3H)、7.52(d、J＝7.5 Hz、1H)、7.84(d、J＝7.4 Hz、1H)、8.19(s、1H)。
APCI MS(ネガティブモード)m/z 189 [C10H10N2O2−H]−。
【０３７２】
B．3−(2−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−ペンタン−3−オール
2007500253.tif 000266
の製造：
2−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル(1.59 g、8.41 mmol)を入れた予乾丸底フラスコに、窒素雰囲気下、無水THF(50 mL)を加える。次いで、溶液に、室温にてエチルマグネシウムブロミド(3 M Et2O溶液、16.8 mL、50.5 mmol)をゆっくりと加える。次いで、反応混合物を加熱還流し、90分間攪拌する。反応物を室温に冷却し、次いで、飽和水性NH4Cl(15 mL)を加えて反応を停止する。反応物をH2O(100 mL)で希釈し、次いで、Et2O(3ｘ75 mL)で抽出する。有機層を合わせ、食塩水(75 mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮して、副題化合物(1.45 g、79%)を白色固体で得、さらに精製することなく用いる。
Rf 0.35(95：5：0.5 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)。
mp 155−160度。
1H NMR(300 MHz、CDCl3)デルタ 0.76(t、J＝7.4 Hz、6H)、1.69(br s、1H)、1.81−1.99(m、4H)、2.62(s、3H)、7.21(d、J＝8.6 Hz、1H)、7.49−7.60(m、2H)、9.10(br s、1H)。
APCI MS(ネガティブモード)m/z 217 [C13H18N2O−H]−。
【０３７３】
C．N−［3−[1−エチル−1−(2−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミドの製造：
CH2Cl2(20 mL)中のN−(1H−インドール−7−イル)−メタンスルホンアミド(872 mg、4.15 mmol)の室温溶液に、1 mlのCH2Cl2中の3−(2−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−ペンタン−3−オール(200 mg、4.15 mmol)およびTFA(0.61 mL、8.29 mmol)を加える。次いで、反応物を室温にて一夜攪拌する。次いで、２回の追加のCH2Cl2(1 mL)中の3−(2−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−ペンタン−3−オール(200 mg、4.15 mmol)を24時間において加える。72時間後、飽和水性NaHCO3(〜75 mL)を加えて反応を停止し、次いで、EtOAc(3ｘ75 mL)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮乾固する。得られる粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、95：5：0.5 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)に付し、標記化合物(860 mg、76%)を白色固体で得る。
Rf 0.48(90：10：0.5 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)。
mp 188−192度。
1H NMR(300 MHz、CD3OD)デルタ 0.64(t、J＝7.2 Hz、6H)、2.14−2.28(m、4H)、2.52(s、3H)、2.94(s、3H)、6.60−6.63(m、2H)、6.91(d、J＝6.9 Hz、1H)、7.08(d、J＝8.5 Hz、1H)、7.25−7.31(m、2H)、7.46(s、1H)。
APCI MS m/z 411 [C22H26N4O2S＋H]+。
HPLC(方法A)96.7%(領域パーセント)、tR＝15.8分。
【０３７４】
実施例155
N−［3−[1−エチル−1−(2−メチル−ベンゾフラン−5−イル)−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000267
A．3−(2−メチル−ベンゾフラン−5−イル)−ペンタン−3−オール
2007500253.tif 000268
の製造：
2−メチル−ベンゾフラン−5−カルボン酸メチルエステル(2.26 g、11.89 mmol)[Heterocycles 1994、39、371]を入れた予乾丸底フラスコに、窒素雰囲気下、無水THF(100 mL)を加える。次いで、エチルマグネシウムブロミド(3 M Et2O溶液、20.0 mL、50.5 mmol)をゆっくりと加え、反応物を室温にて2時間攪拌する。完了後、飽和水性NH4Cl(100 mL)を加えて反応を停止し、得られる混合物をEt2O(3ｘ100 mL)で抽出する。有機層を合わせ、食塩水(100 mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮して、副題化合物(2.54 g、98%)を黄色油状物で得、さらに精製することなく用いる。
Rf 0.58(1：1 ヘキサン/EtOAc)。
1H NMR(300 MHz、アセトン−d6)デルタ 0.65(t、J＝8.5 Hz、6H)、1.75−1.98(m、4H)、2.39(s、3H)、6.43(s、1H)、7.22−7.35(m、2H)、7.59(s、1H)。
【０３７５】
B．N−［3−[1−エチル−1−(2−メチル−ベンゾフラン−5−イル)−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミドの製造：
CH2Cl2(20 mL)中のN−(1H−インドール−7−イル)−メタンスルホンアミド(868 mg、4.13 mmol)の室温溶液に、TFA(0.61 ml、8.25 mmol)および3−(2−メチル−ベンゾフラン−5−イル)−ペンタン−3−オール(300 mg、1.38 mmol)を加える。反応物を室温にて5時間攪拌し、次いで、追加の3−(2−メチル−ベンゾフラン−5−イル)−ペンタン−3−オール(300 mg、1.38 mmol)を加える。反応物を室温にて3時間攪拌する。完了後、反応物に飽和水性NaHCO3(100 mL)を加えて反応を停止し、EtOAc(3ｘ100 mL)で抽出する。有機層を合わせ、食塩水(100 mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮乾固する。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、7：3 ヘキサン/EtOAc)に付して、標記化合物(850 mg、77%)を白色固体で得る。
Rf 0.56(1：1 ヘキサン/EtOAc)。
mp 100−105度。
1H NMR(300 MHz、CD3OD)デルタ 0.63(t、J＝7.4 Hz、6H)、2.14−2.28(m、4H)、2.39(s、3H)、3.30(s、3H)、6.32(s、1H)、6.61−6.64(m、2H)、6.92(d、J＝6.3 Hz、1H)、7.06(d、J＝8.7 Hz、1H)、7.16(d、J＝8.6 Hz、1H)、7.31(s、1H)、7.42(s、1H)。
ESI MS(ネガティブモード)m/z 409 [C23H26N2O3S−H]−。
HPLC(方法C)97.3%(領域パーセント)、tR＝18.9分。
【０３７６】
実施例156
N−［3−[1−(1−アセチル−1H−インドール−5−イル)−1−エチル−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000269
A．3−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)−ペンタン−3−オール
2007500253.tif 000270
の製造：
2−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸メチルエステル(2.00 g、11.40 mmol)を入れた予乾丸底フラスコに、窒素雰囲気下、無水THF(80 mL)を加える。次いで、溶液に、室温にてエチルマグネシウムブロミド(3 M Et2O溶液、23.0 mL、68.5 mmol)をゆっくりと加え、反応混合物を室温にて3時間攪拌する。完了後、飽和水性NH4Cl(100 mL)を加えて反応を停止し、Et2O(3ｘ100 mL)で抽出する。有機層を合わせ、食塩水(100 mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮して、副題化合物(2.20 g、95%)を明黄色油状物で得、さらに精製することなく用いる。
Rf 0.77(1：1 ヘキサン/EtOAc)。
1H NMR(300 MHz、アセトン−d6)デルタ 0.70(t、J＝8.5 Hz、6H)、1.70−1.92(m、5H)、6.42(s、1H)、7.17(d、J＝7.5 Hz、1H)、7.25(s、1H)、7.33(d、J＝7.5 Hz、1H)、7.68(s、1H)、10.05(br s、1H)。
【０３７７】
B．酢酸1−(1−アセチル−2−メチル−1H−インドール−5−イル)−1−エチル−プロピルエステル
2007500253.tif 000271
の製造：
粗3−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)−ペンタン−3−オール(1.18 g、5.81 mmol)をCH2Cl2(15 mL)に溶解し、次いで、無水酢酸(1.26 mL、13.40 mmol)、DMAP(71 mg、0.58 mmol)およびTEA(0.89 mL、6.39 mmol)で処理する。得られる反応混合物を室温にて7日間攪拌する。完了後、反応物をH2O(100 mL)で希釈し、EtOAc(3ｘ50 mL)で抽出する。有機層を合わせ、食塩水(3ｘ50 mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮乾固する。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、4：1 ヘキサン/EtOAc)に付して、副題化合物(600 mg、36%)を黄色油状物で得る。
Rf 0.34(4：1 ヘキサン/EtOAc)。
1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)デルタ 0.61(t、J＝8.5 Hz、6H)、2.05−2.19(m、5H)、2.25−2.40(m、2H)、2.66(s、3H)、6.72(s、1H)、7.30(d、J＝7.5Hz、1H)、7.59(s、1H)、7.88(s、1H)、8.27(d、J＝7.7 Hz、1H)。
【０３７８】
C．N−［3−[1−(1−アセチル−1H−インドール−5−イル)−1−エチル−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミドの製造：
CH2Cl2(25 mL)中の酢酸1−(1−アセチル−2−メチル−1H−インドール−5−イル)−1−エチル−プロピルエステル(530 mg、1.85 mmol)の室温溶液をN−(1H−インドール−7−イル)−メタンスルホンアミド(582 mg、2.77 mmol)およびTFA(0.41 mL、5.54 mmol)で処理する。得られる反応混合物を室温にて48時間攪拌する。完了後、飽和水性NaHCO3(100 mL)を加えて反応を停止し、次いで、EtOAc(2ｘ100 mL)で抽出する。次いで、有機層を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮乾固する。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 1：1 ヘキサン/EtOAc)に付して、標記化合物(600 mg、74%)を白色固体で得る。
Rf 0.25(1：1 ヘキサン/EtOAc)。
mp 125−130度。
1H NMR(300 MHz、CD3OD)デルタ 0.64(t、J＝7.4 Hz、6H)、2.14−2.30(m、4H)、2.61(s、3H)、2.95(s、3H)、6.59−6.63(m、3H)、6.91(d、J＝6.5 Hz、1H)、7.20(d、J＝8.8 Hz、1H)、7.33(s、1H)、7.54(s、1H)、7.59(s、1H)、8.14(d、J＝8.7 Hz、1H)。
ESI MS(ネガティブモード)m/z 436 [C24H27N3O3S−H]−。
HPLC(方法C)97.6%(領域パーセント)、tR＝17.3分。
【０３７９】
実施例157
N−［3−[1−エチル−1−(1H−インドール−5−イル)−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000272
MeOH/THF/H2Oの1：1：1混合物(10 mL)中のN−［3−[1−(1−アセチル−1H−インドール−5−イル)−1−エチル−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド(470 mg、1.08 mmol)の室温溶液をLiOH(52 mg、2.15 mmol)で処理する。次いで、得られる反応混合物を加熱還流し、一夜攪拌する。完了後、反応物を室温に冷却し、H2O(75 mL)で希釈し、EtOAc(3ｘ75 mL)で抽出する。次いで、有機層を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮乾固する。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、4：1〜1：1 ヘキサン/EtOAc)に付して、標記化合物(309 mg、72%)を白色固体で得る。
Rf 0.44(1：1 ヘキサン/EtOAc)。
mp 115−120度。
1H NMR(300 MHz、CD3OD)デルタ 0.64(t、J＝7.4 Hz、6H)、2.14−2.32(m、4H)、2.95(s、3H)、6.36(s、1H)、6.60(d、J＝6.6 Hz、1H)、6.70(d、J＝8.1 Hz、1H)、6.89−6.95(m、2H)、7.14−7.17(m、2H)、7.29(s、1H)、7.57(s、1H)。
ESI MS(ネガティブモード)m/z 394 [C22H25N3O2S−H]−。
HPLC(方法C)97.6%(領域パーセント)、tR＝17.1分。
【０３８０】
実施例158
N−［3−[1−(1−アセチル−1H−インドール−6−イル)−1−エチル−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000273
A．3−(1H−インドール−6−イル)−ペンタン−3−オール
2007500253.tif 000274
の製造：
1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステル(1.00 g、5.71 mmol)を入れた予乾丸底フラスコに、窒素雰囲気下、無水THF(40 mL)を加える。次いで、溶液に、エチルマグネシウムブロミド(3 M Et2O溶液、11.4 mL、34.25 mmol)をゆっくりと加え、得られる反応混合物を室温にて一夜攪拌する。次いで、飽和水性NH4Cl(150 mL)を加えて反応を停止し、EtOAc(2ｘ150 mL)で抽出する。次いで、有機層を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮して、副題化合物(1.08 g、93%)を明黄色油状物で得、さらに精製することなく用いる。
Rf 0.20(4：1 ヘキサン/EtOAc)
1H NMR(300 MHz、CD3OD)デルタ 0.72(t、J＝8.0 Hz、6H)、1.76−1.98(m、4H)、6.39(s、1H)、7.05(d、J＝7.5 Hz、1H)、7.18(s、1H)、7.47(br s、2H)。
【０３８１】
B．酢酸1−(1−アセチル−1H−インドール−6−イル)−1−エチル−プロピルエステル
2007500253.tif 000275
の製造：
粗3−(1H−インドール−6−イル)−ペンタン−3−オール(1.04 g、5.12 mmol)をCH2Cl2(10 mL)に溶解し、無水酢酸(0.60 mL、6.15 mmol)、DMAP(62 mg、0.51 mmol)およびTEA(0.79 mL、5.63 mmol)で処理する。 次いで、得られる反応混合物を室温にて72時間攪拌する。完了後、反応物をH2O(100 mLで希釈し、EtOAc(3ｘ100 mL)で抽出する。次いで、有機層を合わせ、食塩水(2ｘ100 mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮乾固する。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9：1〜4：1 ヘキサン/EtOAc)に付して、副題化合物(200 mg、14%)を黄色油状物で得る。
Rf 0.54(4：1 ヘキサン/EtOAc)。
1H NMR(300 MHz、CD3OD)デルタ 0.71(t、J＝8.3 Hz、6H)、2.11(s、3H)、2.12−2.27(m、2H)、2.32−2.49(m、2H)、2.57(s、3H)、6.62(s、1H)、7.25(d、J＝7.4 Hz、1H)、7.51(d、J＝7.6 Hz、1H)、7.58(s、1H)、8.48(s、1H)。
【０３８２】
C．N−［3−[1−(1−アセチル−1H−インドール−6−イル)−1−エチル−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミドの製造：
CH2Cl2(10 mL)中の酢酸1−(1−アセチル−1H−インドール−6−イル)−1−エチル−プロピルエステル(200 mg、0.70 mmol)の室温溶液をN−(1H−インドール−7−イル)−メタンスルホンアミド(218 mg、1.04 mmol)およびTFA(0.16 mL、2.09 mmol)で処理する。次いで、得られる反応物を室温にて一夜攪拌する。完了後、飽和水性NaHCO3(100 mL)を加えて反応を停止し、次いで、EtOAc(3ｘ50 mL)で抽出する。次いで、有機層を合わせ、食塩水(50 mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮乾固する。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、7：3 ヘキサン/EtOAc)に付して、標記化合物(244 mg、80%)を無色油状物で得る。次いで、標記化合物をCH2Cl2に溶解し、濃縮乾固して、白色固体を得る。
Rf 0.42(1：1 ヘキサン/EtOAc)。
mp 216−218度。
1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)デルタ 0.57(t、J＝7.2 Hz、6H)、2.09−2.24(m、4H)、2.59(s、3H)、2.98(s、3H)、6.52−6.65(m、3H)、6.89(d、J＝7.2 Hz、1H)、7.10(d、J＝8.3 Hz、1H)、7.38(s、2H)、7.75(s、1H)、8.43(s、1H)、9.24(br s、1H)、10.63(br s、1H)。
APCI MS(ネガティブモード)m/z 436 [C24H27N3O3S−H]−。
HPLC(方法C)98.8%(領域パーセント)、tR＝17.3分。
【０３８３】
実施例159
N−［3−[1−エチル−1−(1H−インドール−6−イル)−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000276
MeOH/THF/H2Oの1：1：1混合物(15 mL)中のN−［3−[1−(1−アセチル−1H−インドール−6−イル)−1−エチル−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド(544 mg、1.27 mmol)の室温溶液をLiOH(61 mg、2.54 mmol)で処理する。次いで、得られる反応混合物を加熱還流し、6時間攪拌する。完了後、反応物を室温に冷却し、H2O(100 mL)で希釈し、EtOAc(2ｘ75 mL)で抽出する。次いで、有機層を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮乾固する。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、7：3 ヘキサン/EtOAc)に付して、標記化合物(309 mg、62%)を無色油状物で得る。次いで、化合物をCH2Cl2に溶解し、濃縮して、白色固体を得る。
Rf 0.39(1：1 ヘキサン/EtOAc)。
mp 110−115度。
1H NMR(300 MHz、CD3OD)デルタ 0.64(t、J＝7.4 Hz、6H)、2.14−2.28(m、4H)、2.93(s、3H)、6.32(br s、1H)、6.60(d、J＝7.6 Hz、1H)、6.71(d、J＝7.2 Hz、1H)、6.90(d、J＝7.9 Hz、2H)、7.11(br s、1H)、7.29−7.39(m、3H)。
APCI MS(ネガティブモード)m/z 394 [C22H25N3O2S−H]−。
HPLC(方法C)＞99%(領域パーセント)、tR＝17.0分。
【０３８４】
実施例160
N−［3−[1−エチル−1−(2−メチル−ベンゾフラン−4−イル)−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000277
A．3−ベンゾフラン−4−イル−ペンタン−3−オール
2007500253.tif 000278
の製造：
2−メチル−ベンゾフラン−4−カルボン酸メチルエステル(525 mg、2.76 mmol)[Heterocycles 1994、39、371]を入れた予乾丸底フラスコに、窒素雰囲気下、無水THF(20 mL)を加える。溶液に、エチルマグネシウムブロミド(3 M Et2O溶液、5.5 mL、16.58 mmol)をゆっくりと加え、次いで、反応混合物を室温にて4時間攪拌する。完了後、飽和水性NH4Cl(100 mL)を加えて反応を停止し、EtOAc(2ｘ100 mL)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。得られる残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9：1 ヘキサン/EtOAc)に付して、副題化合物(444 mg、66%)を明黄色油状物で得る。
Rf 0.59(4：1 ヘキサン/EtOAc)。
1H NMR(300 MHz、CDCl3)デルタ 0.73(t、J＝7.0 Hz、6H)、1.82−2.10(m、5H)、2.41(s、3H)、6.64(s、1H)、7.15(br s、2H)、7.29(br s、1H)。
【０３８５】
B．N−［3−[1−エチル−1−(2−メチル−ベンゾフラン−4−イル)−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミドの製造：
CH2Cl2(15 mL)中の3−ベンゾフラン−4−イル−ペンタン−3−オール(415 mg、1.90 mmol)の室温溶液をN−(1H−インドール−7−イル)−メタンスルホンアミド(600 mg、2.86 mmol)およびTFA(0.43 mL、5.71 mmol)で処理する。次いで、反応混合物を室温にて一夜攪拌する。完了後、飽和水性NH4Cl(100 mL)を加えて反応を停止し、EtOAc(2ｘ100 mL)で抽出する。有機層を合わせ、食塩水(100 mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。得られる生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、98：2 CH2Cl2/MeOH)に付して、不純な化合物(600 mg、77%)を白色固体で得る。不純な標記化合物をプレパラティブHPLC(Waters Symmetry C18カラム、7 マイクロm、77ｘ230 mm、80：20 CH3CN/H2O、0.1%TFA、250 mL/分、デルタ＝254 nm)に付して、標記化合物(193 mg、25%)を白色固体で得る。
Rf 0.59(1：1 ヘキサン/EtOAc)。
mp 85−90度。
1H NMR(300 MHz、CD3OD)デルタ 0.62(t、J＝7.4 Hz、6H)、2.12(s、3H)、2.25−2.35(m、4H)、2.93(s、3H)、5.85(s、1H)、6.53−6.61(m、2H)、6.88(d、J＝7.0 Hz、1H)、7.20(br s、2H)、7.35(s、1H)、7.38−7.41(m、1H)。
APCI MS(ネガティブモード)m/z 409 [C23H26N2O3S−H]−。
HPLC(方法C)＞99%(領域パーセント)、tR＝18.9分。
【０３８６】
実施例161
N−［3−[1−(2−クロロ−ベンゾチアゾール−5−イル)−1−エチル−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000279
A．3−(2−クロロ−ベンゾチアゾール−5−イル)−ペンタン−3−オール
2007500253.tif 000280
の製造：
3−(2−アミノ−ベンゾチアゾール−5−イル)−ペンタン−3−オール(434 mg、1.84 mmol；)を塩化第二銅(297 mg、2.21 mmol)、亜硝酸t−ブチル(0.33 mL、2.75 mmol)およびCH3CN(10 mL)の加熱(60度)懸濁液に5分間にわたって少しずつ加える。60度にて1時間攪拌した後、反応混合物を室温に冷却する。次いで、反応物に2 M HCl(75 mL)を注ぎ入れ、Et2O(2ｘ75 mL)で抽出する。有機層を合わせ、食塩水(75 mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮して、副題化合物(423 mg、90%)を橙色固体で得、さらに精製することなく用いる。
Rf 0.57(1：1 ヘキサン/EtOAc)。
1H NMR(300 MHz、CD3OD)デルタ 0.72(t、J＝7.5 Hz、6H)、1.78−1.95(m、4H)、7.51(d、J＝8.1 Hz、1H)、7.86(d、J＝8.2 Hz、1H)、7.99(s、1H)。
【０３８７】
B．N−［3−[1−(2−クロロ−ベンゾチアゾール−5−イル)−1−エチル−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミドの製造：
粗3−(2−クロロ−ベンゾチアゾール−5−イル)−ペンタン−3−オール(400 mg、1.57 mmol)をCH2Cl2(10 mL)に溶解し、次いで、N−(1H−インドール−7−イル)−メタンスルホンアミド(495 mg、2.36 mmol)およびTFA酸(0.35 mL、4.71 mmol)で処理する。得られる反応混合物を室温にて一夜攪拌する。完了後、飽和水性NaHCO3(75 mL)を加えて反応を停止し、次いで、EtOAc(3ｘ75 mL)で抽出する。有機層を合わせ、食塩水(75 mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮乾固する。得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(7：3 ヘキサン/EtOAc)に付して、不純な化合物(584 mg、84%)を白色固体で得る。不純な標記化合物をプレパラティブHPLC(Waters Symmetry C18カラム、7 マイクロm、77ｘ230 mm、70：30 CH3CN/H2O、0.1%TFA、250 mL/分、デルタ＝254 nm)に付して、標記化合物(184 mg、26%)を白色固体で得る。
Rf 0.43(1：1 ヘキサン/EtOAc)。
mp 217−220度。
1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)デルタ 0.58(t、J＝7.1 Hz、6H)、2.11−2.28(m、4H)、2.99(s、3H)、6.53−6.65(m、2H)、6.92(d、J＝7.2 Hz、1H)、7.32(d、J＝8.7 Hz、1H)、7.41(s、1H)、7.87−7.90(m、2H)、9.23(s、1H)、10.71(s、1H)。
APCI MS(ネガティブモード)m/z 446 [C21H22ClN3O2S2−H]−。
HPLC(方法C)＞99%(領域パーセント)、tR＝19.0分。
【０３８８】
実施例162
N−［3−[1−(1,2−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1−エチル−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド
2007500253.tif 000281
A．1,2−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル
2007500253.tif 000282
の製造：
MeOH(20 mL)中の1,2−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(1.00 g、5.26 mmol)の室温溶液をH2SO4(0.6 mL)で処理する。次いで、反応混合物を加熱還流し、一夜攪拌する。完了後、反応物を室温に冷却し、次いで、飽和水性NaHCO3(100 mL)を加えて反応を停止し、EtOAc(3ｘ100 mL)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮して、副題化合物(810 mg、75%)を黄色油状物で得る。
Rf 0.69(85：15 CH2Cl2/MeOH)。
1H NMR(300 MHz、CDCl3)デルタ 2.61(s、3H)、3.72(s、3H)、3.92(s、3H)、7.27(d、J＝8.5 Hz、1H)、7.98(d、J＝8.2 Hz、1H)、8.35(s、1H)。
APCI MS m/z 205 [C11H12N2O2＋H]+。
【０３８９】
B．3−(1,2−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−ペンタン−3−オール
2007500253.tif 000283
の製造：
1,2−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル(600 mg、2.94 mmol)を入れた予乾丸底フラスコに、窒素雰囲気下、無水THF(30 mL)を加える。溶液に、エチルマグネシウムブロミド(3 M Et2O溶液、5.88 mL、17.64 mmol)をゆっくりと加え、次いで、反応物を室温にて一夜攪拌する。完了後、飽和水性NH4Cl(100 mL)を加えて反応を停止し、次いで、Et2O(2ｘ100 mL)および EtOAc(100 mL)で抽出する。有機層を合わせ、食塩水(100 mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮して、副題化合物(560 mg、82%)を黄色油状物で得、さらに精製することなく用いる。
Rf 0.38(85：15 CH2Cl2/MeOH)
1H NMR(300 MHz、CD3OD)デルタ 0.73(t、J＝7.5 Hz、6H)、1.74−1.93(m、4H)、2.58(s、3H)、3.76(s、3H)、7.22−7.38(m、2H)、7.61(s、1H)。
【０３９０】
C．N−［3−[1−(1,2−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1−エチル−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミドの製造：
粗3−(1,2−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−ペンタン−3−オール(300 mg、1.29 mmol)をCH2Cl2(10 mL)に溶解し、次いで、N−(1H−インドール−7−イル)−メタンスルホンアミド(408 mg、1.94 mmol)およびTFA(0.58 mL、7.74 mmol)で処理する。反応物を室温にて4日間攪拌する。完了後、飽和水性NaHCO3(100 mL)を加えて反応を停止し、次いで、CH2Cl2(3ｘ100 mL)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮乾固する。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(95：5 ヘキサン/EtOAc)に付して、不純な化合物(310 mg、57%)をピンク色固体で得る。不純な化合物を第２フラッシュカラムクロマトグラフィー(7：3 アセトン/ヘキサン)に付して、分析的に純粋な標記化合物(63 mg、12%)を白色固体で得る。
Rf 0.33(95：5 CH2Cl2/MeOH)。
mp 275−278度。
1H NMR(300 MHz、CD3OD)デルタ 0.64(t、J＝7.3 Hz、6H)、2.15−2.33(m、4H)、2.55(s、3H)、2.94(s、3H)、3.71(s、3H)、6.55−6.62(m、2H)、6.90(d、J＝6.8 Hz、1H)、7.12−7.22(m、2H)、7.33(s、1H)、7.56(s、1H)。
APCI MS(ネガティブモード)m/z 423 [C23H28N4O2S−H]−。
HPLC(方法A)＞99%(領域パーセント)、tR＝15.9分。
【０３９１】
実施例163Aおよび163B
N−［3−[1−エチル−1−(2−メチル−ベンゾフラン−4−イル)−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド(163A)およびN−［3−[1−エチル−1−(2−メチル−ベンゾフラン−6−イル)−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド(163B)
2007500253.tif 000284
A．3−ベンゾフラン−4−イル−ペンタン−3−オール(a)および3−ベンゾフラン−6−イル−ペンタン−3−オール(b)
2007500253.tif 000285
の製造：
2−メチル−ベンゾフラン−4−カルボン酸メチルエステルおよび2−メチル−ベンゾフラン−6−カルボン酸メチルエステル(2.00 g、10.52 mmol)[Heterocycles 1994、39、371]の4：1混合物を入れた予乾丸底フラスコに、窒素雰囲気下、無水THF(50 mL)を加える。溶液に、エチルマグネシウムブロミド(3 M Et2O溶液、21 mL、63.16 mmol)をゆっくりと加え、次いで、反応混合物を室温にて一夜攪拌する。完了後、飽和水性NH4Cl(100 mL)を加えて反応を停止し、Et2O(2ｘ100 mL)で抽出する。有機層を合わせ、食塩水(100 mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮乾固する。得られる残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9：1 ヘキサン/EtOAc)に付して、副題化合物(3−ベンゾフラン−4−イル−ペンタン−3−オール：3−ベンゾフラン−4−イル−ペンタン−3−オールおよび3−ベンゾフラン−6−イル−ペンタン−3−オールの4：1 混合物、1.96 g、85%)を明黄色油状物で得る。
Rf(混合物)0.59(4：1 ヘキサン/EtOAc)。
1H NMR(混合物から差し引かれた、多数位置異性体(実施例160 A))(300 MHz、CDCl3)デルタ 0.73(t、J＝7.0 Hz、6H)、1.82−2.10(m、5H)、2.41(s、3H)、6.64(s、1H)、7.15(br s、2H)、7.29(br s、1H)。
1H NMR(混合物から差し引かれた、少数位置異性体(実施例163A))(300 MHz、CDCl3)デルタ 0.73(t、J＝7.0 Hz、6H)、1.82−2.10(m、5H)、2.41(s、3H)、6.32(s、1H)、7.15(br s、1H)、7.40(d、J＝8.0 Hz、1H)、7.49(s、1H)。
【０３９２】
B．N−［3−[1−エチル−1−(2−メチル−ベンゾフラン−4−イル)−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド(i)およびN−［3−[1−エチル−1−(2−メチル−ベンゾフラン−6−イル)−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミド(ii)の製造：
CH2Cl2(15 mL)中の3−ベンゾフラン−4−イル−ペンタン−3−オールおよび3−ベンゾフラン−6−イル−ペンタン−3−オール(位置異性体の4：1 混合物、500 mg、2.29 mmol)の室温溶液をN−(1H−インドール−7−イル)−メタンスルホンアミド(722 mg、3.44 mmol)およびTFA(0.51 mL、6.87 mmol)で処理する。次いで、反応混合物を室温にて一夜攪拌する。完了後、飽和水性NaHCO3(75 mL)を加えて反応を停止し、EtOAc(3ｘ75 mL)で抽出する。有機層を合わせ、食塩水(75 mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮乾固する。得られる生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1：1 ヘキサン/EtOAc)に付して、不純な標記化合物(N−［3−[1−エチル−1−(2−メチル−ベンゾフラン−6−イル)−プロピル]−1H−インドール−7−イル］−メタンスルホンアミドの4：1 混合物、708 mg、75%)を白色固体で得る。
Rf(混合物)0.59(1：1 ヘキサン/EtOAc)。
1H NMR(混合物から差し引かれた、多数位置異性体(i))(300 MHz、CD3OD)デルタ 0.62(t、J＝7.4 Hz、6H)、2.12(s、3H)、2.25−2.35(m、4H)、2.93(s、3H)、5.85(s、1H)、6.53−6.61(m、2H)、6.88(d、J＝7.0 Hz、1H)、7.20(br s、2H)、7.35(s、1H)、7.38−7.41(m、1H)。
1HNMR(混合物から差し引かれた、多数位置異性体(ii))(300 MHz、CD3OD)デルタ 0.62(t、J＝7.4 Hz、6H)、2.25−2.35(m、4H)、2.38(s、3H)、2.92(s、3H)、6.30(s、1H)、6.89−7.11(m、3H)、7.21−7.40(m、3H)、7.49(d、J＝6.0 Hz、1H)。
APCI MS(混合物)m/z 411 [C23H26N2O3S＋H]+。
【０３９３】
下記表ＩＩに示す実施例164−199は、本質的に上記実施例に記載の手順にしたがって製造される。すなわち、本明細書に記載の反応工程式の手順にしたがって、市販品を入手することができるか、または本明細書に記載の製造例に記載の手順にしたがって製造することができる適当なインドールおよび適当なカルビノールを用い、実施例164−199の標記化合物を製造する。表中、「実施例番号」は、製造された標記化合物の実施例番号を意味し；「参考実施例番号」は、表中の製造された標記化合物の合成のための手順を提供する本明細書に記載の実施例番号を意味し；「構造式」は、製造された標記化合物に対応する分子構造を意味し；「MS Data」/「HPLC」は、それぞれ製造された標記化合物に対する質量分析またはHPLCデータを意味する。
【０３９４】
表ＩＩ
2007500253.tif 000286
【０３９５】
2007500253.tif 000287
【０３９６】
2007500253.tif 000288
【０３９７】
2007500253.tif 000289
【０３９８】
2007500253.tif 000290
【０３９９】
2007500253.tif 000291
【０４００】
2007500253.tif 000292
【０４０１】
2007500253.tif 000293
【０４０２】
2007500253.tif 000294
【０４０３】
2007500253.tif 000295
【国際調査報告】
2007500253.tif 000298
2007500253.tif 000299
2007500253.tif 000300
2007500253.tif 000301