(57)【要約】  本発明は式(I): 【化１】2007509969.tif 000022で表されるアザ橋渡し二環式化合物およびこれらの薬学的に受け入れられる塩に向けたものである。本化合物は有用なα4 インテグリン受容体拮抗薬、特にα4β1 および α4β7 インテグリン受容体拮抗薬である。本発明は、更に、本化合物をインテグリン媒介性疾患（これには、これらに限定するものでないが、炎症性疾患、自己免疫疾患および細胞増殖性疾患が含まれる）の治療で用いる方法、本化合物の製造方法、そしてこれらの中間体、誘導体および薬剤組成物を製造する方法にも向けたものである。
2007509969.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007509969.tif 000017
｛式中、
Ｙは、水素、-C(O)(CH2)0-4R18, C(O)(CH2)qNC(O)R1,  -C(O)(CH2)qSR1, -C(O)(CH2)qSOR1;および -C(O)(CH2)qSO2R1から成る群から選択され、
ｑは、１から８の整数であり、
R1は、水素、R7 および R8から成る群から選択され、
R2, R3および R5 は、独立して、水素およびC1-8アルキル［ここで、C1-8アルキルは、場合により、ＯＨ、ハロゲン、C1-8 アルコキシ、カルボキシ、アミノ、N-(C1-8 アルキル)アミノ, N,N-(C1-8 ジアルキル)アミノ, CF3, OCF3 および R9から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］から成る群から選択されるが、但しR3 はこれが単環式環を形成する時には追加的に結合であってもよいことを条件とし、
R4は、水素、C1-4アルキルおよびN,N-C1-4 グリコールアミド［ここで、C1-4アルキルは場合によりＯＨ、ハロゲン、C1-8 アルコキシ、カルボキシ、アミノ、N-(C1-8 アルキル)アミノ, N,N-(C1-8 ジアルキル)アミノ, CF3, OCF3 および R9から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］から成る群から選択されるが、但し R4 はこれが単環式環を形成する時には追加的に結合であってもよいことを条件とし、
ここで、R3 および R4 が結合およびC1-8アルキルを構成している時にはR3 および R4 が単環式環を形成していてもよいか、或は場合によりR3および R4 の両方ともが C1-8アルキルの時にはR3 と R4 が各々が結合している原子と一緒になって場合によりN, O および
Sから成る群から独立して選択される追加的ヘテロ原子を１から２個含有していてもよい５員から７員の単環式環を形成していてもよく、
R6は、場合により存在していていてもよく、ハロゲン、C1-8アルコキシ, R10, R12, -N(R11)C(O)-R10, -N(R11)C(O)-R12, -N(R11)SO2-R10, -N(R11)SO2-R12, -N(R11)C(O)-N(R11,R10), -N(R11)C(O)-N(R11,R12), -N(R11)C(O)-N(R12,R17), -C(O)-N(R11,R10), -C(O)-N(R11,R12), -C(O)-N(R12,R17), -OC(O)-N(R11,R10), -OC(O)-N(R11,R12), -OC(O)-N(R12,R17), -OC(O)-R10, -OC(O)-R12, -O-R10 および R10-(C1-8)アルコキシから成る群から独立して選択される１から３個の置換基であり、
R7, R9 R10 および R14 は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロシクリルおよびベンゾ縮合シクロアルキル［これらは場合によりハロゲン、C1-8アルキル, C2-8アルケニル, C2-8アルキニル, C1-8アルコキシ, C1-8アルキルカルボニル, C1-8アルコキシカルボニル、カルボキシル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロキシ、ベンジルオキシカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、アミノ、N-(C1-8アルキル)アミノ, N,N-(C1-8ジアルキル)アミノ, -CF3 および -OCF3から成る群から独立して選択される１から５個の置換基で置換されていてもよい］から成る群から選択され、ここで、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは場合により１から３個のオキソ置換基で置換されていてもよく、そしてここで、前記アリールおよびヘテロアリール置換基および前記アリールカルボニル置換基のアリール部分は場合によりハロゲン、C1-8アルキル, C2-8アルケニル, C2-8アルキニル, C1-8アルコキシ、カルボキシル、アミノ、N-(C1-8アルキル)アミノ, N,N-(C1-8ジアルキル)アミノ, -CF3
および -OCF3から成る群から独立して選択される１から５個の置換基で置換されていてもよく、
R8は、C1-8アルキル, C2-8アルケニル, C2-8アルキニル, C1-8アルコキシおよび (ハロ)1-3(C1-8)アルキル［ここで、 C1-8アルキル, C2-8アルケニル, C2-8アルキニルおよび C1-8アルコキシは場合によりR14から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］から成る群から選択され、
R12, R13, R17 および R19 は、独立して、C1-8アルキル, C2-8アルケニル, C2-8アルキニルおよび(ハロ)1-3(C1-8)アルキル［ここで、C1-8アルキル, C2-8アルケニルおよびC2-8アルキニルは場合によりR14から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］から成る群から選択され、
R18は、ヒドロキシ、C1-8アルコキシ, C1-8 アルキルオキシC1-8アルキル, C1-8 アルキルカルボニルアミノC1-8 アルキル,アミノ,アミノC1-8アルキル, C1-8アルキルアミノ C1-8アルキル,ジC1-8アルキルアミノ C1-8アルキル, ベンゾ縮合ヘテロシクリル、ポリシクロアルキルおよびヒドロキシC1-8アルキルから成る群から選択され、ここで、前記ベンゾ縮合ヘテロシクリルはC(O)R19 およびC(O)OR19で置換されており、
R11は、水素およびC1-8alkylから成る群から選択され、
A は、場合によりR13から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよいC1-2アルキレンであり、
R3が C1-8アルキルの時には、場合によりAと R3 が各々が結合している原子と一緒になって場合によりN, O および Sから成る群から独立して選択される追加的ヘテロ原子を１から２個含有していてもよい５員から７員の単環式環を形成していてもよく、
R4がC1-8アルキルの時には、場合によりA と R4 が各々が結合している原子と一緒になって場合によりN, O および Sから成る群から選択される追加的ヘテロ原子を１個含有していてもよい５員から７員の単環式環を形成していてもよく、
R5がC1-8アルキルの時には、場合によりA と R5 が各々が結合している原子と一緒になって場合によりN, O および Sから成る群から独立して選択されるヘテロ原子を１から２個含有していてもよい３員から７員の単環式環を形成していてもよく、そして
B1および B2 は、独立して、C1-2アルキレンおよびC2アルケニレン［これらは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ (C1-8)アルキル,ヒドロキシ(C1-8)アルコキシ, C1-8アルキル, C2-8アルケニル, C2-8アルキニル, C1-8アルコキシ, カルボキシル,アミノ, N-(C1-8アルキル)アミノ, N,N-(C1-8ジアルキル)アミノ, -CF3 および -OCF3から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい］から成る群から選択される｝
で表される化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよび鏡像異性体。
【請求項２】
Ｙが水素である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが-C(O)R18, C(O)(CH2)qNC(O)R1,  -C(O)(CH2)qSR1, -C(O)(CH2)qSOR1および-C(O)(CH2)qSO2R1［ここで、ｑは１から４の整数である］から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ｑが１から２の整数である請求項３記載の化合物。
【請求項５】
R18がヒドロキシ、C1-4アルコキシ, C1-8 アルキルオキシC1-8アルキル, C1-8 アルキルカルボニルアミノC1-8 アルキル,アミノC1-4アルキル, C1-4アルキルアミノ C1-4アルキル,ジC1-4アルキルアミノ C1-4アルキル, ベンゾ縮合ヘテロシクリル、C10ポリシクロアルキルおよびヒドロキシC1-4アルキルから成る群から選択され、ここで、前記ベンゾ縮合ヘテロシクリルがC(O)R19 およびC(O)OR19で置換されている請求項１記載の化合物。
【請求項６】
R19がC1-4アルキル, C2-4アルケニル, C2-4アルキニルおよび (ハロ)1-3(C1-4)アルキルから成る群から選択され、ここで、 C1-4アルキル, C2-8アルケニルおよびC2-4アルキニルの末端炭素が場合によりR14から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項７】
R1がR7である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
R2, R3, R4 および R5 が独立して水素およびC1-4アルキルから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項９】
R2, R3, R4 および R5 が独立して水素およびメチルから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
R6が場合により存在していてもよくそしてハロゲン、C1-8アルコキシ, R10, R12, -N(R11)C(O)-R10, -N(R11)C(O)-R12, -N(R11)SO2-R10-,-N(R11)C(O)-N(R11,R12), -N(R11)C(O)-N(R12,R17), -OC(O)-N(R11,R12), -OC(O)-N(R12,R17), -OC(O)-R10 および R10-(C1-8)アルコキシから成る群から独立して選択される１から３個の置換基である請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
R6が場合により存在していてもよくそしてハロゲン、C1-4アルコキシ, R10, R12, -N(R11)C(O)-R10, -N(R11)C(O)-R12, -N(R11)SO2-R10-, -N(R11)C(O)-N(R11,R12), -N(R11)C(O)-N(R12,R17), -OC(O)-N(R11,R12), -OC(O)-N(R12,R17), -OC(O)-R10 および R10-(C1-4)アルコキシから成る群から独立して選択される１から３個の置換基である請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
R6が場合により存在していてもよくそしてR10, -N(R11)C(O)-R10, -N(R11)C(O)-N(R11,R12), -N(R11)C(O)-N(R12,R17), -OC(O)-N(R11,R12), -OC(O)-N(R12,R17) -OC(O)-R10 および R10-メトキシから成る群から独立して選択される１から２個の置換基である請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
R7がアリール、ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロシクリルおよびベンゾ縮合シクロアルキル［場合によりハロゲン、C1-8アルキル, C2-8アルケニル, C2-8アルキニル, C1-8アルコキシ, C1-8アルキルカルボニル, C1-8アルコキシカルボニル、カルボキシル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロキシ、ベンジルオキシカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、アミノ、N-(C1-8アルキル)アミノ, N,N-(C1-8ジアルキル)アミノ, -CF3 および -OCF3から独立して選択される１から５個の置換基で置換されて
いてもよい］から成る群から選択され、そしてここで、前記アリールおよびヘテロアリール置換基および前記アリールカルボニル置換基のアリール部分が場合によりハロゲン、C1-8アルキル, C2-8アルケニル, C2-8アルキニル, C1-8アルコキシ、カルボキシル、アミノ、N-(C1-8アルキル)アミノ, N,N-(C1-8ジアルキル)アミノ, -CF3 および -OCF3から成る群から独立して選択される１から５個の置換基で置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
R10がシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール［これらは場合によりハロゲン、C1-8アルキル, C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシカルボニル、カルボキシル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、-CF3 および -OCF3から成る群から独立して選択される１から５個の置換基で置換されていてもよい］から成る群から選択され、ここで、シクロアルキルおよびヘテロシクリルが場合により１から３個のオキソ置換基で置換されていてもよく、そしてここで、前記アリールカルボニル置換基のアリール部分が場合によりC1-8アルコキシから独立して選択される１から５個の置換基で置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
R10がシクロプロピル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、ピペリジニル、モルホリニル、フェニル、ナフタレニル、チエニル、１Ｈ−ピロリルおよびピリジニルから成る群から選択され、ここで、シクロプロピル、ピペリジニル、モルホリニル、フェニル、ナフタレニル、チエニル、１Ｈ−ピロリルおよびピリジニルが場合により塩素、フッ素、臭素、メチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、ｔ−ブトキシカルボニル、カルボキシル、フェニルカルボニル、-CF3 および -OCF3から成る群から独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリルが場合によりオキソで置換されていてもよく、２−アザビシクロ［２．２．２］オクチルが場合によりフェニルスルホニルで置換されていてもよく、そしてここで、前記フェニルカルボニル置換基のフェニル部分が場合によりメトキシから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
R12がC1-8アルキルおよび C2-8アルキニル（これらは場合によりR14で置換されていてもよい）から成る群から選択される請求項１記載の化合物。  
【請求項１７】
R12がC1-4アルキルおよび C2-4アルキニル（これらは場合によりR14で置換されていてもよい）から成る群から選択される請求項１記載の化合物。  
【請求項１８】
R12がｔ−ブチルおよびエチニルから成る群から選択され、ここで、エチニルが場合によりR14から独立して選択される置換基で置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
R14が場合によりハロゲン、C1-8アルキル, C2-8アルケニル, C2-8アルキニル, C1-8アルコキシ, C1-8アルキルカルボニル, C1-8アルコキシカルボニル、カルボキシル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、アミノ、N-(C1-8アルキル)アミノ, N,N-(C1-8ジアルキル)アミノ, -CF3 および -OCF3から成る群から独立して選択される１から５個の置換基で置換されていてもよいアリールから成る群から選択され、そしてここで、前記アリールおよびヘテロアリール置換基および前記アリールカルボニル置換基のアリール部分が場合によりハロゲン、C1-8アルキル, C2-8アルケニル, C2-8アルキニル, C1-8アルコキシ、カルボキシル、アミノ、N-(C1-8アルキル)アミノ, N,N-(C1-8ジアルキル)アミノ, -CF3 および -OCF3から成る群から独立して選択される１から５個の置換基で置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
R11が水素およびC1-4alkylから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
R11が水素である請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
Ａがメチレンおよびエチレンから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
B1および B2 が独立してC1-2アルキレンおよびC2アルケニレン［これらは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ (C1-4)アルキル,ヒドロキシ(C1-4)アルコキシ, C1-4アルキル, C2-4アルケニル, C2-4アルキニル, C1-4アルコキシ, カルボキシル,アミノ, N-(C1-4アルキル)アミノ, N,N-(C1-4ジアルキル)アミノ, -CF3 および -OCF3から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい］から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
B1および B2 が独立して-CH2-, -(CH2)2- および -(CH)2-［これらは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ (C1-4)アルキル,ヒドロキシ(C1-4)アルコキシ, C1-4アルキル, C2-4アルケニル, C2-4アルキニル, C1-4アルコキシ, カルボキシル,アミノ, N-(C1-4アルキル)アミノ, N,N-(C1-4ジアルキル)アミノ, -CF3 および -OCF3から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい］から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
B1が-CH2-, -(CH2)2- および -(CH)2-［これらは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ (C1-4)アルキル,ヒドロキシ(C1-4)アルコキシ, C1-4アルキル, C2-4アルケニル, C2-4アルキニル, C1-4アルコキシ, カルボキシル,アミノ, N-(C1-4アルキル)アミノ, N,N-(C1-4ジアルキル)アミノ, -CF3 および -OCF3から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい］から成る群から選択され、そしてB2 が-(CH2)2-から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
B1が-CH2-, -(CH2)2- および -(CH)2-から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
式（ＩＩＩ）：
【化２】
2007509969.tif 000018
｛式中、
Y は、結合、-C(O)R18, C(O)(CH2)qNC(O)R1,  -C(O)(CH2)qSR1, -C(O)(CH2)qSOR1; および -C(O)(CH2)qSO2R1から成る群から選択され、
ｑは、１から８の整数であり、
R1は、水素、R7 および R8から成る群から選択され、
R2, R3および R5 は、独立して、水素およびC1-8アルキル［ここで、C1-8アルキルは、場合により、ＯＨ、ハロゲン、C1-8 アルコキシ、カルボキシ、アミノ、N-(C1-8 アルキル)アミノ, N,N-(C1-8 ジアルキル)アミノ, CF3, OCF3 および R9から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］から成る群から選択されるが、但しR3 はこれが単環式環を形成する時には追加的に結合であってもよいことを条件とし、
R4は、水素、C1-4アルキルおよびN,N-C1-4 グリコールアミド［ここで、C1-4アルキルは場合によりＯＨ、ハロゲン、C1-8 アルコキシ、カルボキシ、アミノ、N-(C1-8 アルキル)アミノ, N,N-(C1-8 ジアルキル)アミノ, CF3, OCF3 および R9から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］から成る群から選択されるが、但し R4 はこれが単環式環を形成する時には追加的に結合であってもよいことを条件とし、
ここで、R3 および R4 が結合およびC1-8アルキルを構成している時にはR3 および R4 が単環式環を形成していてもよいか、或は場合によりR3および R4 の両方ともが C1-8アルキルの時にはR3 と R4 が各々が結合している原子と一緒になって場合によりN, O および
Sから成る群から独立して選択される追加的ヘテロ原子を１から２個含有していてもよい５員から７員の単環式環を形成していてもよく、
R6は、場合により存在していていてもよく、ハロゲン、C1-8アルコキシ, R10, R12, -N(R11)C(O)-R10, -N(R11)C(O)-R12, -N(R11)SO2-R10, -N(R11)SO2-R12, -N(R11)C(O)-N(R11,R10), -N(R11)C(O)-N(R11,R12), -N(R11)C(O)-N(R12,R17), -C(O)-N(R11,R10), -C(O)-N(R11,R12), -C(O)-N(R12,R17), -OC(O)-N(R11,R10), -OC(O)-N(R11,R12), -OC(O)-N(R12,R17), -OC(O)-R10, -OC(O)-R12, -O-R10 および R10-(C1-8)アルコキシから成る群から独立して選択される１から３個の置換基であり、
R7, R9 R10 および R14 は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロシクリルおよびベンゾ縮合シクロアルキル［これらは場合によりハロゲン、C1-8アルキル, C2-8アルケニル, C2-8アルキニル, C1-8アルコキシ, C1-8アルキルカルボニル, C1-8アルコキシカルボニル、カルボキシル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロキシ、ベンジルオキシカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、アミノ、N-(C1-8アルキル)アミノ, N,N-(C1-8ジアルキル)アミノ, -CF3 および -OCF3から成る群から独立して選択される１から５個の置換基で置換されていてもよい］から成る群から選択され、ここで、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは場合により１から３個のオキソ置換基で置換されていてもよく、そしてここで、前記アリールおよびヘテロアリール置換基および前記アリールカルボニル置換基のアリール部分は場合によりハロゲン、C1-8アルキル, C2-8アルケニル, C2-8アルキニル, C1-8アルコキシ、カルボキシル、アミノ、N-(C1-8アルキル)アミノ, N,N-(C1-8ジアルキル)アミノ, -CF3
および -OCF3から成る群から独立して選択される１から５個の置換基で置換されていてもよく、
R8は、C1-8アルキル, C2-8アルケニル, C2-8アルキニル, C1-8アルコキシおよび (ハロ)1-3(C1-8)アルキル［ここで、 C1-8アルキル, C2-8アルケニル, C2-8アルキニルおよび C1-8アルコキシは場合によりR14から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］から成る群から選択され、
R12, R13, R17 および R19 は、独立して、C1-8アルキル, C2-8アルケニル, C2-8アルキニルおよび(ハロ)1-3(C1-8)アルキル［ここで、C1-8アルキル, C2-8アルケニルおよびC2-8アルキニルは場合によりR14から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］から成る群から選択され、
R18は、ヒドロキシ、C1-8アルコキシ, C1-8 アルキルオキシC1-8アルキル, C1-8 アルキルカルボニルアミノC1-8 アルキル,アミノ,アミノC1-8アルキル, C1-8アルキルアミノ C1-8アルキル,ジC1-8アルキルアミノ C1-8アルキル, ベンゾ縮合ヘテロシクリル、ポリシクロアルキルおよびヒドロキシC1-8アルキルから成る群から選択され、ここで、前記ベンゾ縮合ヘテロシクリルはC(O)R19 およびC(O)OR19で置換されており、
R11は、水素およびC1-8alkylから成る群から選択され、
A は、場合によりR13から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよいC1-2アルキレンであり、
R3が C1-8アルキルの時には、場合によりAと R3 が各々が結合している原子と一緒になって場合によりN, O および Sから成る群から独立して選択される追加的ヘテロ原子を１から２個含有していてもよい５員から７員の単環式環を形成していてもよく、
R4がC1-8アルキルの時には、場合によりA と R4 が各々が結合している原子と一緒になって場合によりN, O および Sから成る群から選択される追加的ヘテロ原子を１個含有していてもよい５員から７員の単環式環を形成していてもよく、
R5がC1-8アルキルの時には、場合によりA と R5 が各々が結合している原子と一緒になって場合によりN, O および Sから成る群から独立して選択されるヘテロ原子を１から２個含有していてもよい３員から７員の単環式環を形成していてもよく、そして
B1および B2 は、独立して、C1-2アルキレンおよびC2アルケニレン［これらは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ (C1-8)アルキル,ヒドロキシ(C1-8)アルコキシ, C1-8アルキル, C2-8アルケニル, C2-8アルキニル, C1-8アルコキシ, カルボキシル,アミノ, N-(C1-8アルキル)アミノ, N,N-(C1-8ジアルキル)アミノ, -CF3 および -OCF3から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい］から成る群から選択される｝
で表される化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよび塩。
【請求項２８】
B1, Y, R1, A およびR6 が下記：
【表１】
2007509969.tif 000019
から成る群から選択される請求項２７記載の化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよび鏡像異性体。
【請求項２９】
式（ＩＶ） 
【化３】
2007509969.tif 000020
｛式中、
ｑは、１から８の整数であり、
R6は、場合により存在していていてもよく、ハロゲン、C1-8アルコキシ, R10, R12, -N(R11)C(O)-R10, -N(R11)C(O)-R12, -N(R11)SO2-R10, -N(R11)SO2-R12, -N(R11)C(O)-N(R11,R10), -N(R11)C(O)-N(R11,R12), -N(R11)C(O)-N(R12,R17), -C(O)-N(R11,R10), -C(O)-N(R11,R12), -C(O)-N(R12,R17), -OC(O)-N(R11,R10), -OC(O)-N(R11,R12), -OC(O)-N(R12,R17), -OC(O)-R10, -OC(O)-R12, -O-R10および R10-(C1-8)アルコキシから成る群から独立して選択される１から３個の置換基であり、
R10および R14 は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール［これらは場合によりハロゲン、C1-8アルキル, C2-8アルケニル, C2-8アルキニル, C1-8アルコキシ, C1-8アルキルカルボニル, C1-8アルコキシカルボニル、カルボキシル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、アミノ、N-(C1-8アルキル)アミノ, N,N-(C1-8ジアルキル)アミノ, -CF3 および -OCF3から成る群から独立して選択される１から５個の置換基で置換されていてもよい］から成る群から選択され、ここで、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは場合により１から３個のオキソ置換基で置換されていてもよく、そしてここで、前記アリールおよびヘテロアリール置換基および前記アリールカルボニル置換基のアリール部分は場合によりハロゲン、C1-8アルキル, C2-8アルケニル, C2-8アルキニル, C1-8アルコキシ、カルボキシル、アミノ、N-(C1-8アルキル)アミノ, N,N-(C1-8ジアルキル)アミノ, -CF3 および -OCF3から成る群から独立して選択される１から５個の置換基で置換されていてもよく、
R11は、水素およびC1-8アルキルから成る群から選択され、
R12, R13, R17 および R19 は、独立して、C1-8アルキル, C2-8アルケニル, C2-8アルキニルおよび(ハロ)1-3(C1-8)アルキル［ここで、C1-8アルキル, C2-8アルケニルおよびC2-8アルキニルは場合によりR14から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］から成る群から選択され、
R18は、ヒドロキシ、C1-8アルコキシ, C1-8 アルキルオキシC1-8アルキル, C1-8 アルキルカルボニルアミノC1-8 アルキル,アミノ,アミノC1-8アルキル, C1-8アルキルアミノ C1-8アルキル,ジC1-8アルキルアミノ C1-8アルキル, ベンゾ縮合ヘテロシクリル、ポリシクロアルキルおよびヒドロキシC1-8アルキルから成る群から選択され、ここで、前記ベンゾ縮合ヘテロシクリルはC(O)R19 およびC(O)OR19で置換されており、
A は、場合によりR13から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよいC1-2アルキレンであり、
B1は、C1-8アルキレンおよびC2-8アルケニレン［これらは場合によりハロゲン、ヒドロキ
シ、ヒドロキシ (C1-8)アルキル,ヒドロキシ(C1-8)アルコキシ, C1-8アルキル, C2-8アルケニル, C2-8アルキニル, C1-8アルコキシ, カルボキシル,アミノ, N-(C1-8アルキル)アミノ, N,N-(C1-8ジアルキル)アミノ, -CF3 および -OCF3から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい］から成る群から選択される｝
で表される化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよび鏡像異性体。
【請求項３０】
B1, q, R18, A および R6 が下記：
【表２】
2007509969.tif 000021
から成る群から選択される請求項２９記載の化合物および
これの薬学的に受け入れられる塩、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよび鏡像異性体。
【請求項３１】
インテグリン受容体の有効な拮抗薬である請求項１記載の化合物。
【請求項３２】
α４インテグリン受容体の選択的拮抗薬である請求項３１記載の化合物。
【請求項３３】
前記α４インテグリン受容体がα4β1 および α4β7 インテグリン受容体から成る群から選択される請求項３２記載の化合物。
【請求項３４】
少なくとも２種類のα４インテグリン受容体の拮抗薬である請求項３１記載の化合物。
【請求項３５】
前記２種類のα４インテグリン受容体がα4β1 および α4β7 インテグリン受容体から成る群から選択される請求項３４記載の化合物。
【請求項３６】
炎症性疾患、自己免疫疾患および細胞増殖性疾患から成る群から選択されるインテグリン媒介性疾患の治療に有効な薬剤である請求項１記載の化合物。
【請求項３７】
前記インテグリン媒介性疾患が炎症性疾患、自己免疫疾患、喘息、気管支収縮、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、過敏性腸疾患、過敏性腸症候群、移植拒絶反応および多発性硬化症から成る群から選択される請求項３６記載の化合物。
【請求項３８】
前記インテグリン媒介性疾患が喘息、気管支収縮、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、過敏性腸疾患、過敏性腸症候群、移植拒絶反応および多発性硬化症から成る群から選択される請求項３６記載の化合物。
【請求項３９】
前記インテグリン媒介性疾患が喘息、気管支収縮、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、過敏性腸症候群および多発性硬化症から成る群から選択される請求項３６記載の化合物。
【請求項４０】
請求項１記載の化合物と薬学的に受け入れられる体を含んで成る薬剤組成物。
【請求項４１】
α４インテグリン受容体の阻害によって改善するインテグリン媒介性疾患を治療する方法であって、それを必要としている被験体に請求項１記載の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項４２】
前記α４インテグリン受容体を阻害する化合物をα4β1 インテグリン受容体の選択的拮抗薬、α4β7 インテグリン受容体の選択的拮抗薬およびα4β1 と α4β7 インテグリン受容体の拮抗薬から成る群から選択する請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
請求項１記載の化合物の治療的に有効な量が約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約３００ｍｇ／ｋｇ／日である請求項１記載の方法。
【請求項４４】
R7がトリル、フェニルおよびチエニルから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インテグリン媒介性疾患の治療で用いるに適した新規な化合物および方法に関する。より詳細には、本発明は、α４インテグリン受容体の拮抗薬として用いるに有用な新規なアザ橋渡し二環式アミノ酸化合物誘導体、インテグリン媒介性疾患（これには、これらに限定するものでないが、炎症性疾患、自己免疫疾患および細胞増殖性疾患が含まれる）を治療する方法、前記化合物の製造方法、そしてそれの中間体、誘導体および薬剤組成物を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
インテグリン受容体は、１本のα鎖と１本のβ鎖で構成されていて非共有結合的に結合している膜貫通型ヘテロ二量体である。インテグリン受容体は、構造的接着機能を果たすことに加えて、細胞外シグナルを原形質膜を横切って伝達する。インテグリン受容体α4β1 （またVLA-4とも呼ばれる)は下記の２種類の蛋白質リガンドの中のいずれかと結合することで細胞の接着を媒介する：血管細胞接着分子−１(VCAM-1)（非特許文献１）、またはタイプＩＩＩの連結セグメント（ＣＳ−１）を含有していて選択的にスプライスされるフィブロネクチン変異体（非特許文献２）。原型的インテグリン受容体α5β1, GPIIb/IIIa およびαVβ3［これらは個々のリガンドの中のArg-Gly-Asp (RGD) トリペプチド配列を認識する］とは対照的に、α4β1 は他の一次蛋白質配列と結合する。α4β1インテグリン受容体は、VCAM-1の中のGln-Ile-Asp-Ser (QIDS) およびフィブロネクチンの中の Ile-Leu-Asp-Val (ILDV)を認識する。前記配列は保存Ａｓｐ残基をＲＧＤと共有しているが、それらはそれ以外は関連していない。加うるに、最近の研究でα4β1がマトリックスリガンドであるオステオポンチン（ｏｓｔｅｏｐｏｎｔｉｎ）と結合することも示された（非特許文献３）。オステオポンチンリガンドとα4β1 受容体の相互作用は非常に重要であり得る、と言うのは、オステオポンチンは炎症環境（炎症を起こした肺を包含）下で強力に上方調節されるからである。
【０００３】
α4β1インテグリン受容体はマスト細胞、単核白血球、好酸球、マクロファージおよび好塩基球上に高濃度に発現する（非特許文献４）。炎症部位の所の高内皮静脈上でサイトカインによって誘発されたVCAM-1とα4β1 が結合すると、結果として、白血球／内皮の接着に続いて炎症を起こした組織への血管外遊出が起こる（非特許文献５）。マスト細胞および好酸球が肺の炎症で果たす役割は充分に確立されている。気道内皮細胞上にVCAM-1の発現を誘発することが肺の炎症で中心的な役割を果たしていると思われる。α4β1 受容体とVCAM-1の相互作用はまた幹細胞と骨髄間質細胞の接着にも重要な影響を及ぼす（非特許文献６）。
【０００４】
α4β7インテグリンはリンパ球およびＴ細胞上に高濃度に発現する。血管系から正常な粘膜およびリンパ系組織へのリンパ球の輸送には粘膜のアドレス細胞接着分子−１（mucosal addressing cell adhesion molecule-1 ）(MAdCAM-1)とインテグリン受容体α4β7の接着が媒介性する。炎症環境では、免疫グロブリンスーパーファミリー接着分子であるMAdCAM-1が特にα4β7発現リンパ球と結合しかつ粘膜内皮への前記細胞の誘導に関与する。ヒトMAdCAM-1のクローン化試験によってＣＤループのLeu-Asp-Thr-Ser-Leu (LDTSL) 配列が保存配列であることが示された。実際、ＬＤＴが基になったペプチドはMAdCAM-1/RPMI-8866細胞接着検定でα4β7 と結合し、そのIC50値は1-10 uM の範囲内である(非特許文献７)。
【０００５】
一般にインテグリンを媒介性させた広範な生物学および白血球細胞接着受容体α4β1が
病体生理学的に果たす役割に関する説得力のあるデータによって、α4β1 拮抗薬をインビボで試験することに関する興味が刺激された。β１インテグリンが媒介性する細胞の接着および移動が細胞動員過程の重要な要素である。インテグリンα4β1 は細胞の活性化を支援する鍵となる共刺激シグナルを発し、それによって、成長因子およびサイトカインの産生およびメディエーターの放出がもたらされる。α4β1 は、細胞外マトリックスを認識することを通してアポトーシスを抑制することで活性化した細胞の生存度を高くする（非特許文献８）。
【０００６】
α4β1 または VCAM-1 に向かうモノクローナル抗体は慢性的炎症性疾患、例えば喘息（非特許文献９）、関節リウマチ（非特許文献１０）および炎症性腸疾患（非特許文献１１）などの動物モデルで有効な調節因子であることが示された。低分子量のα4β1 拮抗薬であるアレナを用いた初期の研究は、原型Leu-Asp-Val 配列の簡単な線形類似物に焦点が当てられた。フェニルアセチル-Leu-Asp-Phe-D-Pro-NH2 (これが示すα4β1 IC50 値は2 uM) が示した効力はα4 抗体 PS/2 がオキサゾロンで誘発させた接触過敏症のマウスモデルでｓｃ投与量が６ｍｇ／ｋｇの時に示した効力と同様であった (非特許文献１２）。前記テトラペプチドはまた高脂血症のウサギ異所心臓同種移植モデルでも有効であった（非特許文献１３）。
【０００７】
喘息の動物モデルでペプチド拮抗薬BIO-1211 が好酸球増加および気道過敏反応を抑制することが示された (非特許文献１４）。アレルギーのヒツジにBIO-1211 (これが示すα4β1 IC50 値は 1 nMであり、α4β7よりも１０００倍高い選択性を示す)を３ｍｇの用量で噴霧することで前以て処置しておくと、抗原によるチャレンジを受けさせた後の初期および後期の気道反応が抑制されかつカルバコールに対する非特異的な気道過敏反応の発生が防止された。そのような結果は、BIO-1211の如き化合物はα4β1の所に作用することを通して幅広く多様な活性を示すことでコルチコステロイドが示す効力に類似した顕著な効力を達成し得ることを示唆している。
【０００８】
VLA-4拮抗作用はまた経皮冠動脈インターベンション後の再狭窄を軽減するにも有効であり得る。抗α４抗体を投与するとウサギ頸動脈の電気的損傷に関連した平滑筋細胞の移動が減少（非特許文献１５）することで、動脈内膜切除後のヒヒ頸動脈内の新生内膜形成が軽減することが示された(非特許文献１６)。その上、ｚ抗-α4 抗体で処置するとそれに伴ってブタ冠動脈のバルーン障害から１４日後の新生外膜形成の度合が低下しかつ内腔が狭くなる度合が低くなった(非特許文献１７）。
【０００９】
血管壁への白血球、特に単球の動員がアテローム性動脈硬化症の発症の鍵となる要素である。ヒト(非特許文献１８）、マウス（非特許文献１９）およびウサギ（非特許文献２０）のアテローム性動脈硬化症の病巣の中の内皮細胞上にVCAM-1が発現することが報告された。その上、連結セグメント−１ (CS-1)の合成ペプチド模倣薬［これは白血球上のα4β1 を阻害する］は野生型マウスおよび高脂肪食餌で飼育されている低密度リポ蛋白ヌル変異を伴うマウス(LDLR -/-)の両方で白血球が誘導される度合を低くしかつ大動脈洞内に脂質が蓄積される度合を低くすることが示された（非特許文献２１）。ApoE -/- マウス (このマウスは自然発生的にアテローム性動脈硬化症を発症し、ヒトに観察される病巣に類似した進行型病巣を伴う）から単離した頸動脈を用いた研究で、VCAM-1 に対する遮断抗体を投与すると初期アテローム性動脈硬化性内皮への単球もしくはU937 細胞の接着の大部分が抑制された。加うるに、α4β1 がVCAM-1 およびフィブロネクチンの両方に対して示す結合を抑制するペプチドもまたそのようなモデルで有効であった (非特許文献２２）。これらのデータはa4β1 が初期および進行したアテローム性動脈硬化症における白血球動員の調節でそのような役割を果たしていることを裏付けしている。
【００１０】
MAdCAM-1 またはインテグリンα4β7 に対する抗体は、アフィニティー精製されたMAdC
AM-1 または MAdCAM-1 形質転換体とリンパ球の結合をインビトロで抑制する (非特許文献２３）。そのような抗体はまたパイアー斑へのリンパ球の局在化も妨害する。マウスMAdCAM-1が認識するのはα4β7が陽性のヒトリンパ球細胞株およびα4β7-ハイメモリＴ細胞のみである。肥満ではないマウスの膵臓に慢性的炎症を起こさせた時にインビボでα4β7が炎症で果たす役割は膵臓の中のＨＥＶ型血管上に発現するMAdCAM-1 の量を多くすることであることが示唆された（非特許文献２４）。実際、動物モデルは結腸炎（非特許文献２５）および膵島細胞のリンパ球性炎症または糖尿病の発症（非特許文献２６）の両方でα4β7 が重要な機能を果たしていることを強調している。
【００１１】
式: 
【００１２】
【化１】
2007509969.tif 000003
【００１３】
｛式中、
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、Cy, Cy-アルキル, Cy-アルケニルまたは Cy-アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは場合によりRaで置換されていてもよくそして Cy は場合によりRbで置換されていてもよく、 R2 は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは場合によりRaで置換されていてもよくそしてアリールおよびヘテロアリールは場合によりRbで置換されていてもよく、 R3 は、水素、アルキル、Cy または Cy-アルキルであり、ここで、アルキルは場合によりRaで置換されていてもよくそして Cy は場合によりRbで置換されていてもよく、 R4 は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、Cy, Cy-アルキル, Cy-アルケニルまたは Cy-アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは場合によりフェニルおよびRxで置換されていてもよくそして Cy は場合によりRyで置換されていてもよく、或は R3, R4およびこれらが結合している原子と一緒になってN, O およびSから選択される追加的ヘテロ原子を０−２個含有する単環式もしくは二環式環を形成しており、R5は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは場合によりRxで置換されていてもよくそしてアリールおよびヘテロアリールは場合によりRyで置換されていてもよく、或は R4, R5およびこれらが結合している炭素と一緒になってＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を０−２個含有する３−７員の単環式もしくは二環式環を形成しており、R6, R7 および R8は、各々独立して、Rd または Rxから選択されるか、或は R6, R7 および R8の中の２つおよびこれらの両方が結合している原子、またはR6, R7および R8 の中の２つおよびこれらが結合している隣接する２個の原子が一緒になってＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を０−３個含有する５−７員の飽和もしくは不飽和単環式環を形成しており、Ra は CyまたはRxから選択される基であり、ここで、 Cy は場合によりRcで置換されていてもよく、 Rb は、Ra、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキルまたはヘテロアラルキルから選択される基であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリールは場合によりRcで置換されていてもよく、 Rb は、ハロゲン, NO2, C(O)ORf, アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、NRfRg, NRfC(O)Rg, NRfC(O)NRfRgまたは CNであり、 Rd および Re は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、Cyおよび Cy-アルキルから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびCy は場合によりRcで置換されていてもよいか、或は Rd と Re がこれらが結合している原子と一緒になってＮ、ＯおよびＳから独立して選択される追加的ヘテロ原子を０−２個含有する５−７員の複素環式環を形成しており、Rf および Rg は、独立して、水素、アルキル、Cy および Cy-アルキルから選択され、ここで、Cy は場合によりアルキルで置換されていてもよく、或はRfと Rg がこれらが結合している炭素と一緒になってＮ、ＯおよびＳから独立して選択���れるヘテロ原子を０−２個含有する５−７員の環を形成しており、Rh は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたは-SO2Riであり、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは場合によりRaで置換されていてもよくそしてアリールおよびヘテロアリールは場合によりRbで置換されていてもよく、 Ri は、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールは各々場合によりRcで置換されていてもよく、Rk は、-ORd, -NO2, ハロゲン, -S(O)mRd, -SRd, -S(O2)ORd, -S(O)mNRdRe, -NRdRe, -O(CRfRg)nNRdRe, -C(O) Rd, -CO2Rd, - CO2(C RfRg)nC(O)N RdRe, -OC(O)Rd, CN, C(O)NRdRe, -NRdC(O)Re, -OC(O)NRdRe, -NRdC(O)ORe, -NRdC(O)NRdRe, -CRd(N-ORe), -CF3, オキソ, -NRdC(O)NRdSO2Ri, -NRdS(O)mRe, -OS(O2)ORd または -OP(O)(ORd)2であり、 Ryは、Rk、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択される基であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールは各々場合によりRxで置換されていてもよく、 Cy は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｍは１から２の整数であり、ｎは１から１０の整数であり、X は、-C(O)ORd, -P(O)(ORd)(ORe), -P(O)(Rd)(ORe), -S(O)mORd, C(O)NRdRhまたは -5-tテトラゾリルであり、Y は、-C(O)-, -O-C(O)-, -NReC(O)-, -SO2-, -P(O)(OR4) または C(O)C(O)であり、 Z およびA は、独立して、-C- および -C-C-から選択され、そして B は、結合, -C-, -C-C-, -C=C-, ヘテロ原子（N, O および Sから成る群から選択される）および -S(O)m-から成る群から選択される｝
で表される複素環式アミド化合物またはこれらの薬学的に受け入れられる塩がVLA-4 の拮抗薬および／または α4β7の拮抗薬として特許文献１に記述されている。開示されている典型的な化合物の数例である具体的な例は下記の典型的な式で表される：
【００１４】
【化２】
2007509969.tif 000004
【００１５】
式: 
【００１６】
【化３】
2007509969.tif 000005
【００１７】
｛式中、環Ａは、多環状の橋状シクロアルキル、多環状の橋状シクロアルケニルまたは多環状の橋状複素環式基であるが、但し前記多環状の橋状複素環式基がラクタムを含有しないことを条件とし、そして更に、前記多環状の橋状シクロアルキル、多環状の橋状シクロアルケニルまたは多環状の橋状複素環式基は、置換され得るいずれかの環原子が場合によりアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニル−アミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、-OS(O)2-アルキル, -OS(O)2-置換アルキル, -OS(O)2-アリール, -OS(O)2- 置換アリール, -OS(O)2-ヘテロアリール, -OS(O)2-置換ヘテロアリール, -OS(O)2- 複素環, -OS(O)2-置換複素環, -OSO2-NRR ［ここで、R は、各々独立して、水素またはアルキルである］, -NRS(O)2-アルキル, -NRS(O)2-置換アルキル, -NRS(O)2-アリール, -NRS(O)2-置換アリール, -NRS(O)2-ヘテロアリール, -NRS(O)2-置換ヘテロアリール, -NRS(O)2- 複素環, -NRS(O)2-置換複素環, -NRS(O)2-NR-アルキル, -NRS(O)2-NR-置換アルキル, -NRS(O)2-NR-アリール, -NRS(O)2-NR- 置換アリール, -NRS(O)2-NR-ヘテロアリール, -NRS(O)2-NR-置換ヘテロアリール, -NRS(O)2-NR-複素環, -NRS(O)2-NR-置換複素環［ここで、 R は水素またはアルキルである］, -N[S(O)2-R']2 および-N[S(O)2- NR']2 ［ここで、 R' は、各々独立して、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、非対称二置換アミン（アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択される異なる置換基を有する）、および通常のブロッキング基、例えばＢｏｃ、Ｃｂｚ���ホルミルなどでブロックされているアミノ基を有する置換アルキル基、またはアルキル／-SO2-アルキル, -SO2-置換アルキル, -SO2-アルケニル, -SO2-置換アルケニル, -SO2-シクロアルキル, -SO2-置換シクロアルキル, -SO2-アリール, -SO2-置換アリール, -SO2-ヘテロアリール, -SO2-置換ヘテロアリール, -SO2-複素環, -SO2-置換複素環 および -SO2NRR （ここで、 R は水素またはアルキルである）で置換されている置換アルキル基から成る群から選択される］から成る群から選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく、R1 は、(a) -(CH2)x-Ar-R5 ［ここで、 R5 は、-O-Z-NR6R6’および -O-Z-R7 （ここで、 R6および R6’ は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環から成る群から選択され、そしてここで、R6 と R6’ は一緒になって複素環または置換複素環を形成しており、R7 は複素環および置換複素環から成る群から選択され、そしてＺは-C(O)- および -SO2-から成る群から選択される）から成る群から選択され、 Ar は、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロアリールであり、ｘは１から４の整数である］、 (b) Ar1-Ar2-C1-10アルキル-, Ar1-Ar2-C2-10アルケニル-, Ar1-Ar2-C2-10アルキニル-［ここで、Ar1 および Ar2 は、独立して、各々が場合によりRbから独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリールであり、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは場合によりRaから独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよい］、 (c) -(CH2)x-Ar-R8［ここで、 R8 は、複素環または置換複素環であり、Ar は、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロアリールであり、ｘは１から４の整数である］、(d) -(CH2)x-Ar-R9［ここで、R9 は、 -C1-10アルキル, -C2-10アルケニルまたは -C2-10アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは場合によりRaから選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、 Ar は、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロアリールであり、ｘは１から４の整数である］、(e) -(CH2)x-Cy-［ここで、Cy は、場合により、R2 から選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、それは水素、C1-10アルキル, C2-10アルケニル, C2-10アルキニル,アリール, アリール C1-10アルキル,ヘテロアリールおよびヘテロアリールC1-10アルキルから成る群から選択され、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは場合によりRaから選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、そしてアリールおよびヘテロアリールは場合によりRbから独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよい］から成る群から選択され、 R3 は、水素、C1-10アルキル［場合によりRaから独立して選
択される１から４個の置換基で置換されていてもよい］および Cy［場合によりRbから独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよい］から成る群から選択され、 Ra は、Cy, -ORd, -NO2, ハロゲン, -S(O)mRd, -SRd, -S(O)2ORd, -S(O)mNRdRe, NRdRe, -O(CNRfRg)nNRdRe, -C(O)Rd, -CO2Rd, -CO2(CRfRg)nCONRdRe, -OC(O)Rd, -CN, C(O)NRdRe, NRdC(O)Re, -OC(O)NRdRe, -NRdC(O)ORe, -NRdC(O)NRdRe, -CRd(N-ORe), CF3, および-OCF3から成る群から選択され、ここで、 Cy は場合によりRcから独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、 Rb は、Ra, C1-10アルキル, C2-10アルケニル, C2-10アルキニル, アリール C1-10アルキル, ヘテロアリール, C1-10アルキル（ここで、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールは場合によりRcから独立して選択される基で置換されていてもよい）から成る群から選択され、 Rc は、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、C1-4アルキル, C1-4アルコキシ,アリール、アリールC1-4アルキル,ヒドロキシ, CF3, およびアリールオキシから成る群から選択され、 Rdおよび Re は、独立して、水素、C1-10アルキル, C2-10アルケニル, C2-10アルキニル, Cy および Cy-C1-10アルキル（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびＣｙは場合によりRcから独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよい）から選択されるか、或は Rd と Re がこれらが結合している原子と一緒になって酸素、硫黄および窒素から独立して選択される追加的ヘテロ原子を０−２個含有する５から７員の複素環式環を形成しており、Rf および Rg は、独立して、水素、C1-10アルキル, Cy およびCy-C1-10アルキルから選択されるか、或は RaRf と Ra R9 がこれらが結合している炭素と一緒になって酸素、硫黄および窒素から独立して選択されるヘテロ原子を０−２個含有する５から７員の環を形成しており、Rh は、水素、C1-10アルキル, C2-10アルケニル, C2-10アルキニル, シアノ、アリール、アリールC1-10アルキル, ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-10アルキルまたは -SO2Ri（ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは場合によりRaから独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、そしてアリールおよびヘテロアリールは各々が場合によりRbから独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から選択され、 Ri は、C1-10アルキル, C2-10アルケニル, C2-10アルキニルおよびアリールから成る群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールは各々が場合によりRcから独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、 Cy は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリーであり、X1は、-C(O)ORd, -P(O)(ORd)(ORe), -P(O)(Rd)(ORe), -S(O)mORd, -C(O)NRdRh, および -5-テトラゾリルから成る群から選択され、ｍは１から２の整数であり、ｎは１から１０の整数である｝
で表される多環状化合物およびこれらの薬学的に受け入れられる塩がVLA-4が媒介性する白血球接着の抑制剤として特許文献２に記述されている。この発明の好適な化合物は式II: 
【００１８】
【化４】
2007509969.tif 000006
【００１９】
［式中、 R1, R2 および R3は、この上で定義した通りであり、Y は、水素, Rd, Cy, -ORd, -N02, ハロゲン, -S(O)mRd, -SRd, -S(O)2ORd, -S(O)mNRdRe, -NRdRe, -O(CRfRg)nNRdRe, -C(O)Rd, -CH(OH)Rd, -CO2Rd, -CO2(CRfRg)nCONRdRe, -OC(O)Rd, -CN, C(O)NRdRe, NRdC(O)Re, -OC(O)NRdRe, -NRdC(O)ORe, -NRdC(O)NRdRe, -CRd(N-ORe), CF3 および-OCF3
から成る群から選択され、ここで、 Cy は場合によりRcから独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、ここで、 Cy, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, m および n は、ここで定義した通りであり、R4 は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニル−アミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオールヘテロアリール、置換チオールヘテロアリール、チオール複素環、置換チオール複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、-OS(O)2-アルキル, -OS(O)2-置換アルキル, -OS(O)2-アリール, -OS(O)2- 置換アリール, -OS(O)2-ヘテロアリール, -OS(O)2-置換ヘテロアリール, -OS(O)2- 複素環, -OS(O)2-置換複素環, -OSO2-NRR ［ここで、R は、各々独立して、水素またはアルキルである］, -NRS(O)2-アルキル, -NRS(O)2-置換アルキル, -NRS(O)2-アリール, -NRS(O)2-置換アリール, -NRS(O)2-ヘテロアリール, -NRS(O)2-置換ヘテロアリール, -NRS(O)2- 複素環, -NRS(O)2-置換複素環, -NRS(O)2-NR-アルキル, -NRS(O)2-NR-置換アルキル, -NRS(O)2-NR-アリール, -NRS(O)2-NR- 置換アリール, -NRS(O)2-NR-ヘテロアリール, -NRS(O)2-NR-置換ヘテロアリール, -NRS(O)2-NR-複素環, -NRS(O)2-NR-置換複素環［ここで、 R は水素またはアルキルである］, -N[S(O)2-R']2 および-N[S(O)2- NR']2 ［ここで、 R' は、各々独立して、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、非対称二置換アミン（アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択される異なる置換基を有する）、および通常のブロッキング基、例えばＢｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどでブロックされているアミノ基を有する置換アルキル基、またはアルキル／-SO2-アルキル, -SO2-置換アルキル, -SO2-アルケ��ル, -SO2-置換アルケニル, -SO2-シクロアルキル, -SO2-置換シクロアルキル, -SO2-アリール, -SO2-置換アリール, -SO2-ヘテロアリール, -SO2-置換ヘテロアリール, -SO2-複素環, -SO2-置換複素環 および -SO2NRR （ここで、 R は水素またはアルキルである）で置換されている置換アルキル基またはRb（ここで、Rbは、この上で定義した通りである）から成る群から選択される］から成る群から選択され、X2 は、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケノキシ、置換アルケノキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、置換シクロアルケノキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシおよび-NR”R”［ここで、R”は、各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環またはRd （ここで、 Rd はこの上で定義した通りである）から成る群から選択される］から成る群から選択され、v は０から３の範囲の整数である｝
で表される化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩である。
【特許文献１】PCT 出願 WO 98/53814
【特許文献２】PCT 出願 WO 00/43354
【非特許文献１】Osborn, L.他、 Cell, 1989, 59, 1203
【非特許文献２】Wayner, E. A.他, Cell Biol., 1989, 109, 1321
【非特許文献３】Bayless, K. J.他, J. Cell Sci., 1998, 111, 1165
【非特許文献４】Adams, S. P.他, Ann. Rep. Med. Chem., 1999, 34, 179
【非特許文献５】Chuluyan, H. E.他, Springer Semin. Immunopathol., 1995, 16, 391
【非特許文献６】Simmons, P. J.他, Blood, 1992, 80, 388
【非特許文献７】Shroff, H. N.他, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 1601
【非特許文献８】Yoshikawa, H.他, J. Immunol., 1996, 156, 1832
【非特許文献９】Laberge, S.他, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1995, 151, 822
【非特許文献１０】Barbadillo, C.他, Springer Semin. Immunopathol., 1995, 16, 375
【非特許文献１１】Powrie, F.他, Ther. Immunol., 1995, 2, 115
【非特許文献１２】Tamraz, S.他, Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 437
【非特許文献１３】Molossi, S.他, J. Clin. Invest. 1995, 95, 2601
【非特許文献１４】Lin, K-C.他, J. Med. Chem. 1999, 42, 920
【非特許文献１５】Kling D, Fingerle J, Harlan JM, Lobb, RR および Lang, F, Mononuclear leukocytes invade rabbit arterial intima during thickening formation via CD-18 and VLA-4-dependent mechanisms and stimulate smooth muscle migration, Circ. Res., 1995, 77, 1121-1128
【非特許文献１６】Lumsden AB, Chen C, Hughes JD, Kelly AB, Hanson S および Harker L, Anti-VLA-4 antibody reduces intimal hyperplasia in the endarterectomized carotid artery in non-human primates, J. Vasc. Surg., 1997, 26, 87-93
【非特許文献１７】Labinez M, Hoffert C, pels K, Aggarawal S, Pepinsky RB, Leonw D, Koteliansky V, Lobb, RRおよび O’Brien EO, Infusion on and anti-alpha4 integrin antibody is associated with less adventitial formation after balloon injury of porcine coronary arteries, Can. J. Cardiol., 2000, 16, 187-196
【非特許文献１８】O’Brien KD, Allen MD, McDonald TO, Chait A, Harlan JM, Fishbein D, McCarty J, Ferguson M, Hudkins K, Benjamin CD他, Vascular cell adhesion molecule-1 is expressed in human atherosclerotic plaques: implications for the mode of progression of advanced atherosclerosis, J. Clin .Invest., 1993, 92, 945-951
【非特許文献１９】Nakahima Y, Raines EW, Plump AS, Breslow JL および Ross R, Upregulation of VCAM-1 and ICAM-1 at atherosclerotic-prone sites on the endothelium of ApoE-deficient mouse, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 1998, 18, 842-851
【非特許文献２０】Ilyama K, Hajra L, Iiyam M, Li,H, DiChura M, Medoff BD およびCybulsky MI, Patterns of vascular cell adhesion molecule-1 and intercellular adhesion molecule-1 expression in rabbit and mouse atherosclerotic lesion and at sites predisposed to lesion formation, Circ. Res., 1999, 85, 199-207
【非特許文献２１】Shih PT, Brennan M-L, Vora DK, Territo MC, Strahl D, Elices MJ, Aldons J および Berliner JA, Blocking very late antigen-4 integrin decreases leukocyte entry and fatty streak formation in mice fed an atherogenic diet, Circ. Res., 1999, 84, 345-351
【非特許文献２２】Huo Y, Hafez-Moghadem A および Ley K, Role of vascular cell adhesion molecule-1 and fibronectin connecting segment-1 in monocyte rolling and adhesion on early atherosclerotic lesions, Circ. Res., 2000, 87, 153-159
【非特許文献２３】Hamann, A.他, J. Immunol. 1994, 152, 3282
【非特許文献２４】Hanninen, A.C.; et al., J. Clin. Invest. 1993, 92, 2509
【非特許文献２５】Fong, S.他, Immunol. Res. 1997, 16, 299
【非特許文献２６】Yang, X.他, Diabetes1997, 46, 1542
【発明の開示】
【００２０】
前記文献に記述されている式で表される構造形態は本発明の化合物が示す構造形態とは有意に異なる。
【００２１】
従って、本発明の１つの目的は、α4 インテグリン受容体、より詳細にはα4β1および
α4β7インテグリン受容体の拮抗薬であるアザ橋渡し二環式化合物を提供することにある。本発明の１つの目的は、また、アザ橋渡し二環式アミノ酸化合物の誘導体、それらの組成物、中間体およびこれらの誘導体を製造する方法を提供することにある。本発明のさらなる目的は、α4β1 および α4β7インテグリン受容体の阻害によって改善されるインテグリン媒介性疾患を治療する方法を提供することにあり、そのような疾患には、これらに限定するものでないが、炎症性疾患、自己免疫疾患および細胞増殖性疾患が含まれる。
【００２２】
発明の要約
本発明は、式（Ｉ）：
【００２３】
【化５】
2007509969.tif 000007
【００２４】
｛式中、
Ｙは、水素、-C(O)(CH2)0-4R18, C(O)(CH2)qNC(O)R1,  -C(O)(CH2)qSR1, -C(O)(CH2)qSOR1;および -C(O)(CH2)qSO2R1から成る群から選択され、
ｑは、１から８の整数であり、
R1は、水素、R7 および R8から成る群から選択され、
R2, R3および R5 は、独立して、水素およびC1-8アルキル［ここで、C1-8アルキルは、場合により、ＯＨ、ハロゲン、C1-8 アルコキシ、カルボキシ、アミノ、N-(C1-8 アルキル)アミノ, N,N-(C1-8 ジアルキル)アミノ, CF3, OCF3 および R9から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］から成る群から選択されるが、但しR3 はこれが単環式環を形成する時には追加的に結合であってもよいことを条件とし、
R4は、水素、C1-4アルキルおよびN,N-C1-4 グリコールアミド［ここで、C1-4アルキルは場合によりＯＨ、ハロゲン、C1-8 アルコキシ、カルボキシ、アミノ、N-(C1-8 アルキル)アミノ, N,N-(C1-8 ジアルキル)アミノ, CF3, OCF3 および R9から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］から成る群から選択されるが、但し R4 はこれが単環式環を形成する時には追加的に結合であってもよいことを条件とし、
［注：R9 がＯＨを含有するようにそれを修正する場合、それは、ここで、C1-4アルキルがヒドロキシで置換されていてもよいことを意味し、このことは、 (CH2CH2) nOHを加える必要はないことを意味する］
ここで、R3 および R4 が結合およびC1-8アルキルを構成している時にはR3 および R4 が単環式環を形成していてもよいか、或は場合によりR3および R4 の両方ともが C1-8アルキルの時にはR3 と R4 が各々が結合している原子と一緒になって場合によりN, O および
Sから成る群から独立して選択される追加的ヘテロ原子を１から２個含有していてもよい５員から７員の単環式環を形成していてもよく、
R6は、場合により存在していていてもよく、ハロゲン、C1-8アルコキシ, R10, R12, -N(R11)C(O)-R10, -N(R11)C(O)-R12, -N(R11)SO2-R10, -N(R11)SO2-R12, -N(R11)C(O)-N(R11,R10), -N(R11)C(O)-N(R11,R12), -N(R11)C(O)-N(R12,R17), -C(O)-N(R11,R10), -C(O)-N(R11,R12), -C(O)-N(R12,R17), -OC(O)-N(R11,R10), -OC(O)-N(R11,R12), -OC(O)-N(R12,R17), -OC(O)-R10, -OC(O)-R12, -O-R10 および R10-(C1-8)アルコキシから成る群から独
立して選択される１から３個の置換基であり、
R7, R9 R10 および R14 は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロシクリルおよびベンゾ縮合シクロアルキル［これらは場合によりハロゲン、C1-8アルキル, C2-8アルケニル, C2-8アルキニル, C1-8アルコキシ, C1-8アルキルカルボニル, C1-8アルコキシカルボニル、カルボキシル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロキシ、ベンジルオキシカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、アミノ、N-(C1-8アルキル)アミノ, N,N-(C1-8ジアルキル)アミノ, -CF3 および -OCF3から成る群から独立して選択される１から５個の置換基で置換されていてもよい］から成る群から選択され、ここで、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは場合により１から３個のオキソ置換基で置換されていてもよく、そしてここで、前記アリールおよびヘテロアリール置換基および前記アリールカルボニル置換基のアリール部分は場合によりハロゲン、C1-8アルキル, C2-8アルケニル, C2-8アルキニル, C1-8アルコキシ、カルボキシル、アミノ、N-(C1-8アルキル)アミノ, N,N-(C1-8ジアルキル)アミノ, -CF3
および -OCF3から成る群から独立して選択される１から５個の置換基で置換されていてもよく、
R8は、C1-8アルキル, C2-8アルケニル, C2-8アルキニル, C1-8アルコキシおよび (ハロ)1-3(C1-8)アルキル［ここで、 C1-8アルキル, C2-8アルケニル, C2-8アルキニルおよび C1-8アルコキシは場合によりR14から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］から成る群から選択され、
R12, R13, R17 および R19 は、独立して、C1-8アルキル, C2-8アルケニル, C2-8アルキニルおよび(ハロ)1-3(C1-8)アルキル［ここで、C1-8アルキル, C2-8アルケニルおよびC2-8アルキニルは場合によりR14から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］から成る群から選択され、
R11は、水素およびC1-8alkylから成る群から選択され、
R18は、ヒドロキシ、C1-8アルコキシ, C1-8 アルキルオキシC1-8アルキル, C1-8 アルコキシカルボニルアミノC1-8 アルキル,アミノ,アミノC1-8アルキル, C1-8アルキルアミノ C1-8アルキル,ジC1-8アルキルアミノ C1-8アルキル, ベンゾ縮合ヘテロシクリル、ポリシクロアルキルおよびヒドロキシC1-8アルキルから成る群から選択され、ここで、前記ベンゾ縮合ヘテロシクリルはC(O)R19 およびC(O)OR19で置換されており、
A は、場合によりR13から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよいC1-2アルキレンであり、
R3が C1-8アルキルの時には、場合によりAと R3 が各々が結合している原子と一緒になって場合によりN, O および Sから成る群から独立して選択される追加的ヘテロ原子を１から２個含有していてもよい５員から７員の単環式環を形成していてもよく、
R4がC1-8アルキルの時には、場合によりA と R4 が各々が結合している原子と一緒になって場合によりN, O および Sから成る群から選択される追加的ヘテロ原子を１個含有していてもよい５員から７員の単環式環を形成していてもよく、
R5がC1-8アルキルの時には、場合によりA と R5 が各々が結合している原子と一緒になって場合によりN, O および Sから成る群から独立して選択されるヘテロ原子を１から２個含有していてもよい３員から７員の単環式環を形成していてもよく、そして
B1および B2 は、独立して、C1-2アルキレンおよびC2アルケニレン［これらは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ (C1-8)アルキル,ヒドロキシ(C1-8)アルコキシ, C1-8アルキル, C2-8アルケニル, C2-8アルキニル, C1-8アルコキシ, カルボキシル,アミノ, N-(C1-8アルキル)アミノ, N,N-(C1-8ジアルキル)アミノ, -CF3 および -OCF3から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい］から成る群から選択される｝
で表されるアザ橋渡し二環式化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよび鏡像異性体に向けたものである。
【００２５】
本発明の１つの態様は、式（ＩＩ）：
【００２６】
【化６】
2007509969.tif 000008
【００２７】
｛式中、
Ｙは、水素、-C(O)(CH2)0-4R18, C(O)(CH2)qNC(O)R1,  -C(O)(CH2)qSR1, -C(O)(CH2)qSOR1;および -C(O)(CH2)qSO2R1から成る群から選択され、
ｑは、１から４の整数であり、
R1は、水素、R7 および R8から成る群から選択され、
R2, R3および R5 は、独立して、結合、水素およびC1-8アルキル［ここで、C1-8アルキルは、場合により、R9から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］から成る群から選択されるが、但しR3 が結合であり得るのはこれが単環式環を形成している時のみであることを条件とし、
R4は、水素、C1-4アルキルおよびN,N-C1-4 グリコールアミド［ここで、C1-4アルキルは場合によりＯＨ、ハロゲン、C1-8 アルコキシ、カルボキシ、アミノ、N-(C1-8 アルキル)アミノ, N,N-(C1-8 ジアルキル)アミノ, CF3, OCF3 および R9から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］から成る群から選択されるが、但し R4 はこれが単環式環を形成する時には追加的に結合であってもよいことを条件とし、
ここで、R3 および R4 が結合およびC1-8アルキルを構成している時にはR3 および R4 が単環式環を形成していてもよいか、或は場合によりR3および R4 の両方ともが C1-8アルキルの時にはR3 と R4 が各々が結合している原子と一緒になって場合によりN, O および
Sから成る群から独立して選択される追加的ヘテロ原子を１から２個含有していてもよい５員から７員の単環式環を形成していてもよく、
R6は、場合により存在していていてもよく、ハロゲン、C1-8アルコキシ, R10, R12, -N(R11)C(O)-R10, -N(R11)C(O)-R12, -N(R11)SO2-R10, -N(R11)SO2-R12, -N(R11)C(O)-N(R11,R10), -N(R11)C(O)-N(R11,R12), -N(R11)C(O)-N(R12,R17), -C(O)-N(R11,R10), -C(O)-N(R11,R12), -C(O)-N(R12,R17), -OC(O)-N(R11,R10), -OC(O)-N(R11,R12), -OC(O)-N(R12,R17), -OC(O)-R10, -OC(O)-R12, -O-R10 および R10-(C1-8)アルコキシから成る群から独立して選択される１から３個の置換基であり、
R7, R9 R10 および R14 は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロシクリルおよびベンゾ縮合シクロアルキル［これらは場
合によりハロゲン、C1-8アルキル, C2-8アルケニル, C2-8アルキニル, C1-8アルコキシ, C1-8アルキルカルボニル, C1-8アルコキシカルボニル、カルボキシル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロキシ、ベンジルオキシカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、アミノ、N-(C1-8アルキル)アミノ, N,N-(C1-8ジアルキル)アミノ, -CF3 および -OCF3から成る群から独立して選択される１から５個の置換基で置換されていてもよい］から成る群から選択され、ここで、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは場合により１から３個のオキソ置換基で置換されていてもよく、そしてここで、前記アリールおよびヘテロアリール置換基および前記アリールカルボニル置換基のアリール部分は場合によりハロゲン、C1-8アルキル, C2-8アルケニル, C2-8アルキニル, C1-8アルコキシ、カルボキシル、アミノ、N-(C1-8アルキル)アミノ, N,N-(C1-8ジアルキル)アミノ, -CF3
および -OCF3から成る群から独立して選択される１から５個の置換基で置換されていてもよく、
R8は、独立して、C1-8アルキル, C2-8アルケニル, C2-8アルキニル, C1-8アルコキシおよび (ハロ)1-3(C1-8)アルキル［ここで、 C1-8アルキル, C2-8アルケニル, C2-8アルキニルおよび C1-8アルコキシは場合によりR14から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］から成る群から選択され、
R12, R13, R17 および R19 は、独立して、C1-8アルキル, C2-8アルケニル, C2-8アルキニルおよび(ハロ)1-3(C1-8)アルキル［ここで、C1-8アルキル, C2-8アルケニルおよびC2-8アルキニルは場合によりR14から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］から成る群から選択され、
R11は、水素およびC1-8alkylから成る群から選択され、
R18は、ヒドロキシ、C1-8アルコキシ, C1-8 アルキルオキシC1-8アルキル, C1-8 アルキルカルボニルアミノC1-8 アルキル,アミノ,アミノC1-8アルキル, C1-8アルキルアミノ C1-8アルキル,ジC1-8アルキルアミノ C1-8アルキル, ベンゾ縮合ヘテロシクリル、ポリシクロアルキルおよびヒドロキシC1-8アルキルから成る群から選択され、ここで、前記ベンゾ縮合ヘテロシクリルはC(O)R19 およびC(O)OR19で置換されており、
A は、場合によりR13から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよいC1-2アルキレンであり、
R3が C1-8アルキルの時には、場合によりAと R3 が各々が結合している原子と一緒になって場合によりN, O および Sから成る群から独立して選択される追加的ヘテロ原子を１から２個含有していてもよい５員から７員の単環式環を形成していてもよく、
R4がC1-8アルキルの時には、場合によりA と R4 が各々が結合している原子と一緒になって場合によりN, O および Sから成る群から選択される追加的ヘテロ原子を１個含有していてもよい５員から７員の単環式環を形成していてもよく、
R5がC1-8アルキルの時には、場合によりA と R5 が各々が結合している原子と一緒になって場合によりN, O および Sから成る群から独立して選択されるヘテロ原子を１から２個含有していてもよい３員から７員の単環式環を形成していてもよく、
B は、C1-2アルキレンおよびC2アルケニレン［これらは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ (C1-8)アルキル,ヒドロキシ(C1-8)アルコキシ, C1-8アルキル, C2-8アルケニル, C2-8アルキニル, C1-8アルコキシ, カルボキシル,アミノ, N-(C1-8アルキル)アミノ, N,N-(C1-8ジアルキル)アミノ, -CF3 および -OCF3から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい］から成る群から選択され、そして
ｎは、１から２の整数である｝
で表されるアザ橋渡し二環式化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよび鏡像異性体に向けたものである。
【００２８】
本発明の１つの態様は、また、本アザ橋渡し二環式化合物、これらの組成物、中間体および誘導体を製造する方法にも向けたものである。本発明の別の態様は、本発明の化合物を含有させた薬剤組成物に向けたものである。
【００２９】
本発明のアザ橋渡し二環式アミノ酸誘導体は、有用なα４インテグリン受容体拮抗薬、より詳細には、α４β１およびα４β７インテグリン受容体拮抗薬である。本発明のさらなる態様は、α4β1 および α4β7 インテグリン受容体を阻害することによって改善されるインテグリン媒介性疾患を治療する方法に向けたものであり、そのような疾患には、これらに限定するものでないが、炎症性疾患、自己免疫疾患および細胞増殖性疾患が含まれる。本発明の説明において、そのような炎症性疾患、自己免疫疾患および細胞増殖性疾患には、これらに限定するものでないが、炎症および自己免疫、喘息および気管支収縮、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、移植拒絶反応および多発性硬化症が含まれる。
【００３０】
発明の詳細な説明
我々は、本発明のアザ橋渡し二環式化合物が示すα4β1 およびα4β7 インテグリン受容体拮抗活性はフェニルアラニンアミノ酸が有するフェニル基上の置換基の位置および種類に加えて立体化学の有意な影響を受けることを見いだした。この上で行った一般的な説明に関して、式（Ｉ）で表される特定の化合物が好適である。
【００３１】
本発明のアザ橋渡し二環式化合物の好適な態様には、フェニルアラニンアミノ酸が有するフェニル基のパラ位がＲ６で置換されている化合物が含まれる。
【００３２】
本化合物の好適な態様には、また、Ｒ６がベンゾ縮合しているヘテロシクリル、アリール、アリールアミド、ヘテロアリールアミド、ウレイド（この場合の末端アミノはジアルキル置換されている）、アミノカルボニルオキシ（この場合のアミノはジアルキル置換されている）およびアリール（Ｃ１−８）アルコキシであるアザ橋渡し二環式化合物も含まれる。実験の結果は特定の化合物がα4β1 およびα4β7 インテグリン受容体拮抗薬として示す活性はＲ６が有するアリールおよびヘテロアリール部分のオルソ位が更に一置換もしくは二置換されている時に有意に高くなることを示していると思われる。
【００３３】
本発明の化合物の構造に関する前記発見に加えて、我々は、特定の化合物が示すα4β1
およびα4β7 インテグリン受容体拮抗活性は立体化学の影響を大きく受けることも実験的に確かめた。実験の結果、ラセミ混合物がα4β1 およびα4β7 インテグリン受容体拮抗薬として活性を示すことに加えて個々のジアステレオマーの各々がα4β1 およびα4β7 インテグリン受容体拮抗薬として示す活性は有意に高いか或は有意に低いことも分かった。
【００３４】
ラセミ混合物が示す活性の方が分割したジアステレオマーが示すそれよりも有意に高いが、（Ｓ，Ｓ）ジアステレオマーが示す活性の方が（Ｒ，Ｓ）ジアステレオマーのそれよりも一般に高いと思われる。ラセミ混合物、鏡像異性体およびジアステレオマーの全部を本発明の範囲に限定することなく包含させることを意図するが、それらには、これらに限定するものでないが、本発明の化合物の（Ｒ／Ｓ，Ｓ）、（Ｒ／Ｓ，Ｒ）、（Ｓ，Ｒ／Ｓ）、（Ｒ，Ｒ／Ｓ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）および（Ｒ，Ｒ）ジアステレオマーおよび鏡像異性体が含まれる。
【００３５】
好適な態様は、Ｙが水素、C(O)(CH2)0-4R18, -C(O)(CH2)qNC(O)R1,  -C(O)(CH2)qSR1, -C(O)(CH2)qSOR1 および -C(O)(CH2)qSO2R1［ここで、ｑは１から４の整数である］から成る群から選択されるアザ橋渡し二環式化合物である。より好適には、ＹをC(O)R18, -C(O)(CH2)qNC(O)R1,  -C(O)(CH2)qSR1, -C(O)(CH2)qSOR1 および -C(O)(CH2)qSO2R1 ［ここで、ｑは１から２の整数である］から成る群から選択する。最も好適には、Y は  -C(O)(CH2)qSR1である。
【００３６】
好適な化合物には、Ｒ１がＲ７から選択される化合物が含まれる。Ｒ７を、好適には、アリール、ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロシクリルおよびベンゾ縮合シクロアルキル［これらは場合によりハロゲン、C1-8アルキル, C2-8アルケニル, C2-8アルキニル, C1-8アルコキシ, C1-8アルキルカルボニル, C1-8アルコキシカルボニル、カルボキシル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロキシ、ベンジルオキシカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、アミノ、N-(C1-8アルキル)アミノ, N,N-(C1-8ジアルキル)アミノ, -CF3 および -OCF3から独立して選択される１から５個の置換基で置換されていてもよい］から成る群から選択し、そしてここで、前記アリールおよびヘテロアリール置換基および前記アリールカルボニル置換基のアリール部分は場合によりハロゲン、C1-8アルキル, C2-8アルケニル, C2-8アルキニル, C1-8アルコキシ、カルボキシル、アミノ、N-(C1-8アルキル)アミノ, N,N-(C1-8ジアルキル)アミノ, -CF3 および -OCF3から成る群から独立して選択される１から５個の置換基で置換されていてもよい。最も好適な態様には、Ｒ７がベンゾ縮合ヘテロシクリル（例えばメチレンジオキシフェニル）、トリル、フェニルおよびチエニルから成る群から選択される化合物が含まれる。
【００３７】
好適な態様には、R2, R3 および R5が独立して水素およびC1-4アルキルから成る群から選択される化合物が含まれる。より好適には、R2, R3 および R5を独立して水素およびメチルから成る群から選択する。
【００３８】
本発明の好適な態様には、 R4 が水素およびC1-4アルキルから成る群から選択される化合物が含まれる。より好適には、R4を独立して水素およびメチルから成る群から選択する。
【００３９】
好適な態様には、R6 が場合により存在していてもよくそしてハロゲン、C1-8アルコキシ, R10, R12, -N(R11)C(O)-R10, -N(R11)C(O)-R12, -N(R11)SO2-R10-,-N(R11)C(O)-N(R11,R12), -N(R11)C(O)-N(R12,R17), -OC(O)-N(R11,R12), -OC(O)-N(R12,R17), -OC(O)-R10
および R10-(C1-8)アルコキシから成る群から独立して選択される１から３個の置換基である化合物が含まれる。より好適には、R6 は場合により存在していてもよくそしてハロゲン、C1-4アルコキシ, R10, R12, -N(R11)C(O)-R10, -N(R11)C(O)-R12, -N(R11)SO2-R10-, -N(R11)C(O)-N(R11,R12), -N(R11)C(O)-N(R12,R17), -OC(O)-N(R11,R12), -OC(O)-N(R12,R17), -OC(O)-R10 および R10-(C1-4)アルコキシから成る群から独立して選択される１から３個の置換基である。最も好適には、R6はR10, -N(R11)C(O)-R10, -N(R11)C(O)-N(R11,R12), -N(R11)C(O)-N(R12,R17), -OC(O)-N(R11,R12), -OC(O)-N(R12,R17) -OC(O)-R10 および R10-メトキシから成る群から選択される１個の置換基である。R6が骨格のフェニル環の４位に結合しているのが好適である。最も好適には、R6は-N(R11)C(O)-R10［ここで、好適には、R11は水素でありそしてR10はヘテロアリールである］である。
【００４０】
R8 を好適にはC1-4アルキル, C2-4アルケニル, C2-4アルキニル, C1-4アルコキシおよび (ハロ)1-3(C1-4)アルキルから成る群から選択し、ここで、C1-4アルキル, C2-4アルケニル, C2-4アルキニルおよび C1-8アルコキシは場合によりR14から独立して選択される１か３個の置換基で置換されていてもよい。
【００４１】
好適な態様には、R10 がシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール［これらは場合によりハロゲン、C1-8アルキル, C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシカルボニル、カルボキシル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、-CF3 および -OCF3から成る群から独立して選択される１から５個の置換基で置換されていてもよい］から成る群から選択され、ここで、シクロアルキルおよびヘテロシクリルが場合により１から３個のオキソ置換基で置換されていてもよく、そしてここで、前記アリールカルボニル置換基のアリール部分が場合によりC1-8アルコキシから独立して選択される１から５個の置換基で置換されていてもよい化合物が含まれる。
【００４２】
より好適には、R10 をシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール［これらは場合によりハロゲン、C1-4アルキル, C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシカルボニル、カルボキシル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、-CF3 および -OCF3から成る群から独立して選択される１から５個の置換基で置換されていてもよい］から成る群から選択し、ここで、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは場合により１から３個のオキソ置換基で置換されていてもよく、そしてここで、前記アリールカルボニル置換基のアリール部分は場合によりC1-4アルコキシから独立して選択される１から５個の置換基で置換されていてもよい。
【００４３】
最も好適には、R10 をシクロプロピル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、ピペリジニル、モルホリニル、フェニル、ナフタレニル、チエニル、１Ｈ−ピロリルおよびピリジニルから成る群から選択し、ここで、シクロプロピル、ピペリジニル、モルホリニル、フェニル、ナフタレニル、チエニル、１Ｈ−ピロリルおよびピリジニルが場合により塩素、フッ素、臭素、メチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、ｔ−ブトキシカルボニル、カルボキシル、フェニルカルボニル（ここで、フェニルカルボニルのフェニル部分は場合によりメトキシから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい）、-CF3 および -OCF3から成る群から独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、ここで、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリルは場合によりオキソで置換されていてもよく、そしてここで、２−アザビシクロ［２．２．２］オクチルは場合によりフェニルスルホニルで置換されていてもよい。本発明の好適な態様におけるR10 は３，５ジクロロピリジニルであり、より好適な態様におけるR10は４位に結合している。
【００４４】
好適な態様には、R12 がC1-8アルキルおよび C2-8アルキニル（これらは場合により末端の炭素がR14で置換されていてもよい）から成る群から選択される化合物が含まれる。より好適には、R12 をC1-4アルキルおよび C2-4アルキニル（これらは場合により末端の炭素がR14で置換されていてもよい）から成る群から選択する。最も好適には、R12 をｔ−ブチルおよびエチニルから成る群から選択し、ここで、エチニルは場合により末端の炭素がR14で置換されていてもよい。
【００４５】
好適な態様には、R14 が好適には場合によりハロゲン、C1-8アルキル, C2-8アルケニル, C2-8アルキニル, C1-8アルコキシ, C1-8アルキルカルボニル, C1-8アルコキシカルボニル、カルボキシル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、アミノ、N-(C1-8アルキル)アミノ, N,N-(C1-8ジアルキル)アミノ, -CF3 および -OCF3から成る群から独立して選択される１から５個の置換基で置換されていてもよいアリールであり、そしてここで、前記アリールおよびヘテロアリール置換基および前記アリールカルボニル置換基のアリール部分が場合によりハロゲン、C1-8アルキル, C2-8アルケニル, C2-8アルキニル, C1-8アルコキシ、カルボキシル、アミノ、N-(C1-8アルキル)アミノ, N,N-(C1-8ジアルキル)アミノ, -CF3 および -OCF3から成る群から独立して選択される１から５個の置換基で置換されていてもよい化合物が含まれる。最も好適には、R14 を最も好適にはフェニルおよびC1-8アルキルフェニルから成る群から選択する。
【００４６】
好適な態様には、R11 水素およびC1-4alkylから成る群から選択される化合物が含まれる。より好適には、R11 は水素である。
【００４７】
好適な態様には、R18 がヒドロキシ、C1-4アルコキシ,アミノC1-4アルキル, C1-4アルキルアミノ C1-4アルキル,ジC1-4アルキルアミノ C1-4アルキル, ベンゾ縮合ヘテロシク
リル、C10ポリシクロアルキルおよびヒドロキシC1-4アルキルから成る群から選択され、ここで、前記ベンゾ縮合ヘテロシクリルがC(O)R19 およびC(O)OR19で置換されている化合物が含まれる。
【００４８】
好適な態様には、R19 がC1-4アルキル, C2-4アルケニル, C2-4アルキニルおよび (ハロ)1-3(C1-4)アルキルから成る群から選択され、ここで、 C1-4アルキル, C2-8アルケニルおよびC2-4アルキニルの末端炭素が場合によりR14から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい化合物が含まれる。
【００４９】
好適な態様には、Ａがメチレンおよびエチレンから成る群から選択される化合物が含まれる。最も好適には、Ａはメチレンである。
【００５０】
好適な態様には、B1 および B2 が独立してC1-2アルキレンおよびC2アルケニレン［これらは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ (C1-4)アルキル,ヒドロキシ(C1-4)アルコキシ, C1-4アルキル, C2-4アルケニル, C2-4アルキニル, C1-4アルコキシ, カルボキシル,アミノ, N-(C1-4アルキル)アミノ, N,N-(C1-4ジアルキル)アミノ, -CF3 および -OCF3から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい］から成る群から選択される化合物が含まれる。
【００５１】
より好適には、B1 および B2 を独立して-CH2-, -(CH2)2- および -(CH)2-［これらは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ (C1-4)アルキル,ヒドロキシ(C1-4)アルコキシ, C1-4アルキル, C2-4アルケニル, C2-4アルキニル, C1-4アルコキシ, カルボキシル,アミノ, N-(C1-4アルキル)アミノ, N,N-(C1-4ジアルキル)アミノ, -CF3 および -OCF3から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい］から選択する。また、より好適には、B1 を-CH2-, -(CH2)2- および -(CH)2-［これらは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ (C1-4)アルキル,ヒドロキシ(C1-4)アルコキシ, C1-4アルキル, C2-4アルケニル, C2-4アルキニル, C1-4アルコキシ, カルボキシル,アミノ,
N-(C1-4アルキル)アミノ, N,N-(C1-4ジアルキル)アミノ, -CF3 および -OCF3から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい］から成る群から選択し、そしてB2 を-(CH2)2-から選択する。最も好適には、B1 を-CH2-, -(CH2)2- および
-(CH)2-から成る群から選択する。
【００５２】
本発明のアザ橋渡し二環式アミノ酸化合物の態様には、以下の式の表Ｉに示す式（ＩＩＩ）で表される化合物およびこれらの薬学的に受け入れられる塩、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよび塩が含まれる：
【００５３】
【表１】
2007509969.tif 000009
【００５４】
本発明のアザ橋渡し二環式アミノ酸化合物の態様には、以下の式の表ＩＩに示す式（ＩＶ）で表される化合物およびこれらの薬学的に受け入れられる塩、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよび塩が含まれる：
【００５５】
【表２】
2007509969.tif 000010
【００５６】
【表３】
2007509969.tif 000011
【００５７】
本発明の化合物をまた薬学的に受け入れられる塩の形態で存在させることも可能である。本発明の化合物の塩を薬剤で用いる場合、これは無毒の「薬学的に受け入れられる塩」を指す［Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９８６、３３、２０１−２１７；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９９７（１月）、６６、１、１を参照］。しかしながら、本発明に従う化合物またはこれらの薬学的に受け入れられる塩を調製する時に他の塩も有用であり得る。代表的な有機もしくは無機酸には、これらに限定するものでないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、燐酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、こはく酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、しゅう酸、パモ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸またはトリフルオロ酢酸が含まれる。代表的な有機もしくは無機塩基には、これらに限定するものでないが、塩基性もしくはカチオン性塩基、例えばベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛が含まれる。
【００５８】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグを本発明の範囲内に包含する。そのようなプロドラッグは、一般に、インビボで必要な化合物に容易に変化し得る前記化合物の機能的誘導体である。このように、本発明の治療方法では、用語「投与する」に、具体的に開示した化合物を用いるか或は具体的には開示することができなかったが被験体に投与した後にインビボで指定化合物に変化する化合物を用いて記述したいろいろな疾患を治療することを包含させる。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製する通常の手順は、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）などに記述されている。
【００５９】
本発明に従う化合物が不斉中心を少なくとも１つ有する場合、相応して、それらは鏡像異性体として存在する可能性がある。本化合物が不斉中心を２つ以上有する場合、それらは追加的にジアステレオマーとして存在する可能性もある。本発明に従う化合物を製造す
る過程で立体異性体の混合物が生じる場合には、それらの異性体を通常の技術、例えば調製用クロマトグラフィーなどで分離することができる。本化合物はラセミ形態としてか或は立体特異的合成または分割のいずれかで個々の鏡像異性体またはジアステレオマーとして調製可能である。そのような化合物は例えば標準的技術を用いてそれらの成分である鏡像異性体またはジアステレオマーに分割することができ、例えば光活性酸、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸などを用いて塩を生じさせることでジアステレオマー対を生じさせた後に分別結晶化を行いそして遊離塩基を再生させることなどでそれらを分割することも可能である。また、ジアステレオマーエステルもしくはアミドを生じさせた後にクロマトグラフィーによる分離を行いそしてキラリティーを持つ補助剤を除去することでそのような化合物の分割を行うことも可能である。別法として、キラルＨＰＬＣカラムを用いてそのような化合物の分割を行うことも可能である。それらの立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよび鏡像異性体は全部本発明の範囲内に包含されると理解されるべきである。
【００６０】
本発明の化合物を調製する工程のいずれかの過程で関係する分子のいずれかが有する敏感または反応性基を保護する必要がありそして／または保護するのが望ましい可能性がある。これは通常の保護基、例えば「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３そしてＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ
Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１に記述されている保護基などを用いて達成可能である。このような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。
【００６１】
その上、本化合物が示す結晶形態の数種は同質異像として存在する可能性があり、このように、それらも本発明に包含させることを意図する。加うるに、本化合物の数種は水との溶媒和物（即ち水化物）または通常の有機溶媒との溶媒和物を形成する可能性があり、そのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００６２】
本明細書で用いる如き「アルキル」および「アルコキシ」は、これらを単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘らず、特に明記しない限り、炭素原子を１から８個またはこの範囲内のいずれかの数で有する直鎖および分枝鎖を指す。同様に、アルケニルおよびアルキニル基には、炭素原子を２から８個またはこの範囲内のいずれかの数で有する直鎖および分枝鎖アルケンおよびアルキンが含まれ、ここで、アルケニル鎖は鎖中に二重結合を少なくとも１個有し、そしてアルキニル鎖は鎖中に三重結合を少なくとも１個有する。アルコキシ基は、この上に記述した直鎖もしくは分枝鎖アルキル基から生じた酸素エーテルである。
【００６３】
本明細書で用いる如き「オキソ」は、これを単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘わらず、特に明記しない限り、炭素または硫黄原子のいずれかに対するＯ＝を指す。例えば、フタルイミドおよびサッカリンがオキソ置換基を有する化合物の例である。
【００６４】
本明細書で用いる如き用語「シクロアルキル」は、場合により置換されていてもよい安定な飽和もしくは部分飽和の環炭素数が３から８、好適には環炭素数が５から７の単環式もしくは二環式環系を指す。そのような環状アルキル環の例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルが含まれる。
【００６５】
本明細書で用いる如き用語「ポリシクロアルキル」は、場合により置換されていてもよい安定な飽和もしくは部分飽和の炭素数が５から１０の多環状環系を指すが、この多環状
環系は環と環の間に炭素ブリッジを少なくとも１個有する。そのような多環状アルキル環の例にはビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．３．０］オクタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニルおよびアダマンタニルが含まれる。
【００６６】
用語「ベンゾ縮合シクロアルキル」は、環の一方がフェニルでありかつもう一方が５から６員のシクロアルキルである二環式環構造を意味する。そのようなベンゾ縮合シクロアルキルの例には、これらに限定するものでないが、インダニル、フルオレニルなどが含まれる。
【００６７】
本明細書で用いる如き用語「ヘテロシクリル」は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１から３個のヘテロ原子と炭素で構成されていて場合により置換されていてもよい安定な飽和もしくは部分飽和の５員もしくは６員の単環式もしくは二環式環系を指す。ヘテロシクリル基の例には、これらに限定するものでないが、ピロリニル（２Ｈ−ピロール、２−ピロリニルまたは３−ピロリニルを包含）、ピロリジニル、ジオキソラニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニルまたはピペラジニルが含まれる。このヘテロシクリル基は結果として安定な構造をもたらすヘテロ原子または炭素原子のいずれの所で結合していてもよい。
【００６８】
本明細書で用いる如き用語「ベンゾ縮合ヘテロシクリル」は、多環系を形成するようにフェニル環と縮合している複素環を指す。それの例には、ベンジル［１，３］ジオキソール、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］−［１，４］オキサゼピニル、３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソキノリニルなどから成る群から選択される化合物が含まれる。
【００６９】
本明細書で用いる如き用語「アリール」は、炭素原子で構成されていて場合により置換されていてもよい芳香基を指し、それには安定な６員の単環式または１０員の二環式芳香環系が含まれる。アリール基の例には、これらに限定するものでないが、フェニルまたはナフタレニルが含まれる。
【００７０】
本明細書で用いる如き用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１から３個のヘテロ原子と炭素で構成されている安定な５員もしくは６員の単環式芳香環系またはベンゾ縮合している９員もしくは１０員の複素芳香環系を表す。このヘテロアリール基は結果として安定な構造をもたらすヘテロ原子または炭素原子のいずれの所で結合していてもよい。
【００７１】
用語「アリールアルキル」は、アリール基で置換されているアルキル基（例えばベンジル、フェネチル）を意味する。用語「アリールアルコキシ」は、アリール基で置換されているアルコキシ基（例えばベンジルオキシ、フェネトキシなど）を示す。同様に、用語「アリールオキシ」は、アリール基で置換されているオキシ基（例えばフェノキシ）を示す。
【００７２】
用語「アルキル」または「アリール」またはこれらの接頭辞根のいずれかが置換基の名称に現れる場合（例えばアラルキル、アルキルアミノ）にはいつでも、それにこの上に「アルキル」および「アリール」に関して与えた範囲を包含させると解釈されるべきである。示した炭素原子数（例えばＣ１−Ｃ６）は、独立して、アルキルもしくはシクロアルキル部分またはアルキルが接頭辞根として現れるより大きな置換基のアルキル部分の中の炭素原子の数を指す。
【００７３】
分子中の個々の位置の如何なる置換基または変数の定義もその分子の中の他の場所の定義から独立していることを意図する。本分野の通常の技術者は、化学的に安定でありかつ本技術分野で公知の技術ばかりでなく本明細書に挙げた方法を用いて容易に合成可能な化合物が得られるように本発明の化合物に持たせる置換基および置換様式を選択することができると理解する。
【００７４】
本発明のアザ橋渡し二環式アミノ酸化合物は、α4β1 および α4β7 インテグリン受容体を阻害することで改善されるいろいろなインテグリン媒介性疾患の治療で用いるに有用なα４インテグリン受容体拮抗薬、より詳細にはα4β1 および α4β7 インテグリン受容体拮抗薬であり、そのような疾患には、これらに限定するものでないが、炎症性疾患、自己免疫疾患および細胞増殖性疾患が含まれる。
【００７５】
本発明の具体例は、薬学的に受け入れられる担体とこの上に記述した化合物のいずれかを含んで成る薬剤組成物である。本発明の具体例は、また、この上に記述した化合物のいずれかと薬学的に受け入れられる担体を混合することで生じさせた薬剤組成物である。本発明のさらなる具体例は薬剤組成物を製造する方法であり、この方法は、この上に記述した化合物のいずれかと薬学的に受け入れられる担体を混合することを含んで成る。本発明は、また、本発明の１種以上の化合物を薬学的に受け入れられる担体と一緒に含んで成る薬剤組成物も提供する。
【００７６】
本発明の一例は、インテグリン媒介性疾患の治療を必要としている被験体におけるそれを治療する方法であり、この方法は、前記被験体にこの上に記述した化合物または薬剤組成物のいずれかを治療的に有効な量で投与することを含んで成る。また、式（Ｉ）で表される化合物をインテグリン媒介性疾患の治療を必要としている被験体におけるそれを治療するための薬剤を製造する目的で用いることも本発明に包含させる。
【００７７】
本発明のさらなる例はインテグリン媒介性疾患の治療方法であり、この場合の本化合物の治療的に有効な量は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約３０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００７８】
本発明の方法に従い、本明細書に記述する薬剤組成物に含める個々の成分を分割した形態または組み合わせた単一形態で治療過程中のいろいろな時間に個別または同時に投与することも可能である。従って、本発明はそのような同時または交互治療の療法全部を包含すると理解されるべきであり、用語「投与」はそれに応じて解釈されるべきである。
【００７９】
本明細書で用いる如き用語「被験体」は、治療、観察または実験の対象である動物、好適には哺乳動物、最も好適には人を指す。
【００８０】
本明細書で用いる如き用語「治療的に有効な量」は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している活性化合物または薬剤が組織系、動物または人に生物学的もしくは医薬的反応（治療を受けさせる病気または疾患の症状の軽減を包含）を引き出す量を意味する。
【００８１】
用語「組成物」を本明細書で用いる場合、これに、指定材料を指定量で含んで成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も包含させることを意図する。
【００８２】
当該化合物がインテグリン媒介性疾患の治療に有用であるか否かは本明細書に示す手順に従って決定可能である。従って、本発明は、インテグリン媒介性疾患の治療を必要としている被験体におけるそれを治療する方法を提供し、この方法は、本明細書に定義する如
き化合物のいずれかをα4β1 および α4β7 インテグリン受容体を阻害するに有効な量で投与することを含んで成り、ここで、そのような疾患には、これらに限定するものでないが、炎症性疾患、自己免疫疾患および細胞増殖性疾患が含まれる。従って、本発明の化合物は通常の如何なる投与経路で投与されてもよく、そのような投与経路には、これらに限定するものでないが、経口、鼻、肺、舌下、眼、経皮、直腸、膣および非経口（即ち皮下、筋肉内、皮内、静脈内など）が含まれる。
【００８３】
本発明の薬剤組成物を調製する時、式（Ｉ）で表される１種以上の化合物またはこれの塩を活性材料として薬学的担体と一緒に通常の薬剤配合技術に従って密に混合するが、そのような担体は投与（例えば経口または非経口）で望まれる製剤の形態に応じて幅広く態様な形態を取り得る。適切な薬学的に受け入れられる担体は本技術分野で良く知られている。そのような薬学的に受け入れられる担体のいくつかの記述をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎが出版した「Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」に見ることができる。
【００８４】
薬剤組成物を調合する方法はいろいろな出版物、例えばＬｉｅｂｅｒｍａｎ他が編集した「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」、第２版、Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｘｐａｎｄｅｄ、１−３巻、Ａｖｉｓ他が編集した「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ」、１−２巻、そしてＬｉｅｂｅｒｍａｎ他が編集してＭａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．が出版した「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、１−２巻などに記述されている。
【００８５】
本発明の薬剤組成物を経口、局所および非経口投与用の液状投薬形態で調製する時、通常の薬学的媒体または賦形剤のいずれも使用可能である。このように、液状投薬形態物、例えば懸濁液（即ちコロイド、乳液および分散液）および溶液の場合の適切な担体および添加剤には、これらに限定するものでないが、薬学的に受け入れられる湿潤剤、分散剤、凝集剤、増粘剤、ｐＨ調節剤（即ち緩衝剤）、浸透剤、着色剤、風味剤、香料、防腐剤（即ち微生物の増殖などを制御する）が含まれ、そして液状の媒体を用いることができる。この上に挙げた成分は必ずしも全部が液状投薬形態物の各々で必要であるとは限らない。
【００８６】
固体状の経口製剤、例えば再構成もしくは吸入用乾燥粉末、顆粒、カプセル、カプレット、ゲルカップ、ピルおよび錠剤（各々に瞬時放出、好機放出および徐放製剤が含まれる）などの場合に適切な担体および添加剤には、これらに限定するものでないが、希釈剤、顆粒剤、滑剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤などが含まれる。錠剤およびカプセルは投与が容易なことから最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には明らかに固体状の薬学的担体を用いる。望まれるならば、錠剤に糖被覆、ゼラチン被覆、膜被覆または腸溶被膜による被覆を標準的な技術で受けさせてもよい。
【００８７】
本明細書に示す薬剤組成物、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射液、茶サジ１杯などの投薬単位当たりの活性材料含有量は、前記活性材料をこの上に記述した如き有効量で送達するに必要な量である。本明細書に示す薬剤組成物、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射液、座薬、茶サジ１杯などの単位投薬１単位当たりの含有量を約０．０１ｍｇ／ｋｇから約３００ｍｇ／ｋｇ（好適には約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、より好適には約０．０１ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇ）にして、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約３００ｍｇ／ｋｇ／日（好適には約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、より好適には約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約３０ｍｇ／ｋｇ／日）の投薬量で投与してもよい。本明細書で定義する如き化合物のいずれかを用いて本発明に記述するイン
テグリン媒介性疾患を治療する方法では、その投薬形態物に好適には薬学的に受け入れられる担体を含有させ、それに本化合物を約０．０１ｍｇから約１００ｍｇ、より好適には約５ｍｇから約５０ｍｇ含有させ、そしてそれを選択した投与様式に適した如何なる形態に構成してもよい。しかしながら、その投薬は当該被験体の要求、治療すべき状態のひどさおよび使用する化合物に応じて変わり得る。毎日の投与またはポストペリオディック（ｐｏｓｔ−ｐｅｒｉｏｄｉｃ）投与のいずれの使用も利用可能である。
【００８８】
本組成物を好適には経口、鼻孔内、舌下、眼内、経皮、非経口、腸、膣、乾燥粉末の吸入または他の吸入または通気手段による投与に適した単位投薬形態、例えば錠剤、ピル、カプセル、再構成または吸入用乾燥粉末、顆粒、ロゼンジ、非経口用無菌溶液もしくは懸濁液、計量されたエーロゾルもしくは液体スプレー、滴、アンプル、自己皮下注射器または座薬などの形態にする。別法として、本組成物を週に１回または月に１回の投与に適した形態で提供することも可能であり、例えば、筋肉内注射に適した持続性製剤を提供する時には本活性化合物の不溶塩、例えばデカン酸塩などが適合し得る。
【００８９】
固体状の薬剤組成物、例えば錠剤などを調製する場合には、主要な活性材料を薬学的担体、例えば通常の錠剤用材料、例えば希釈剤、結合剤、接着剤、崩壊剤、滑剤、抗癒着剤およびグライダントなどと一緒に混合する。適切な希釈剤には、これらに限定するものでないが、澱粉（即ち、加水分解を受けさせておいてもよいトウモロコシ、小麦またはジャガイモ澱粉）、ラクトース（顆粒品、スプレー乾燥品または無水品）、スクロース、スクロースが基になった希釈剤（菓子製造人の糖、スクロースに加えて約７から１０重量パーセントの転化糖、スクロースに加えて約３重量パーセントの改質デキストリン、スクロースに加えて転化糖、即ち約４重量パーセントの転化糖、約０．１から０．２重量パーセントのコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウム）、デキストロース、イノシトール、マンニトール、ソルビトール、微結晶性セルロース［即ちＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．から入手可能なＡＶＩＣＥＬ（商標）微結晶性セルロース］、燐酸ジカルシウム、硫酸カルシウム二水化物、乳酸カルシウム三水化物などが含まれる。適切な結合剤および接着剤には、これらに限定するものでないが、アカシアゴム、グアーゴム、トラガカントゴム、スクロース、ゼラチン、グルコース、澱粉およびセルロース系（即ちメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなど）、水溶性もしくは分散性結合剤（即ちアルギン酸およびこれの塩、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ヒドロキシエチルセルロース［即ちＨｏｅｃｈｓｔ  Ｃｅｌａｎｅｓｅから入手可能なＴＹＬＯＳＥ（商標）］、ポリエチレングリコール、多糖酸、ベントナイト、ポリビニルピロリドン、ポリメタアクリレートおよび前以てゼラチン状にしておいた澱粉）などが含まれる。適切な崩壊剤には、これらに限定するものでないが、澱粉（トウモロコシ、ジャガイモなど）、澱粉グリコール酸ナトリウム、前以てゼラチン状にしておいた澱粉、粘土（ケイ酸マグネシウムアルミニウム）、セルロース（例えば架橋させたナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび微結晶性セルロース）、アルギネート、前以てゼラチン状にしておいた澱粉（即ちコーンスターチなど）、ゴム（即ちアガー、グアー、ロカストビーン、カラヤ、ペクチンおよびトラガカントゴム）、架橋させたポリビニルピロリドンなどが含まれる。適切な滑剤および抗癒着剤には、これらに限定するものでないが、ステアリン酸塩（マグネシウム、カルシウムおよびナトリウム）、ステアリン酸、タルクワックス、ステアロウエット（ｓｔｅａｒｏｗｅｔ）、ホウ酸、塩化ナトリウム、ＤＬ−ロイシン、カルボワックス４０００、カルボワックス６０００、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムなどが含まれる。適切な流動促進剤には、これらに限定するものでないが、タルク、コーンスターチ、シリカ［即ちＣａｂｏｔから入手可能ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（商標）シリカ、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ／Ｄａｖｉｓｏｎから入手可能なＳＹＬＯＩＤ（商標）シリカおよびＤｅｇｕｓｓａから入手可能なＡＥＲＯＳＩＬ（商標��シリカ］などが含まれる。経口投薬形態物の風味を向上させる目的でかみ砕くことができる固体状投薬形態物に甘味剤および風味剤を添加してもよい。加うるに、薬剤の識別を容易にするか或は美的目的で着色剤およびコーティングを固体状投薬形態物に添加または付着させてもよい。このような担体を薬学的活性剤と一緒に調合することで正確で適切な用量の前記薬学的活性剤に治療的放出プロファイルを持たせる。
【００９０】
一般的には、そのような担体を薬学的活性剤と一緒に混合して本発明の薬学的活性剤またはこれの薬学的に受け入れられる塩の均一な混合物を含有する固体状の予備調合組成物（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を生じさせる。一般的には、３種類の一般的方法、即ち（ａ）湿式顆粒、（ｂ）乾式顆粒および（ｃ）乾式ブレンドの中の１つを用いて予備調合物を生じさせる。そのような予備調合組成物が均一であると述べる場合、これは、前記組成物を等しく有効な投薬形態物、例えば錠剤、ピルおよびカプセルなどに容易に細分可能なように活性材料が前記組成物の全体に渡ってむらなく分散していることを意味する。次に、この固体状の予備調合組成物を細分して本発明の活性材料の含有量が約０．１ｍｇから約５００ｍｇの前記種類の単位投薬形態にする。本新規な組成物を含有させる錠剤またはピルをまた徐放製品または二重放出製品がもたらされるように多層錠剤またはピルの状態で調製することも可能である。例えば、二重放出錠剤またはピルは内部の投薬成分と外側の投薬成分を含んで成っていてもよく、後者をこれが前者を封じ込めている形態にする。この２つの成分を腸溶層［これは胃の中で起こる崩壊に抵抗しかつ前記内部の成分が無傷のまま通過して十二指腸の中に入ることを可能にする働きするか或は放出を遅らせる働きをする］で分離してもよい。そのような腸溶層または被膜としていろいろな材料を用いることができ、そのような材料にはいろいろな高分子量材料、例えばシェラック、酢酸セルロース（即ちセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート）、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、メタアクリレートおよびエチルアクリレート共重合体、メタアクリレートおよびメチルメタアクリレート共重合体などが含まれる。また、溶液に若干溶解または不溶な物質（湿式顆粒の場合には結合剤として働く）または低融点の固体を溶融形態（湿式顆粒の時に活性材料を取り込み得る）として用いた膜被覆または湿式顆粒によって徐放性錠剤を生じさせることも可能である。そのような材料には、天然および合成の重合体である蝋、水添油、脂肪酸およびアルコール（即ち蜜蝋、カルバウナ蝋、セチルアルコール、セチルステアリルアルコールなど）、脂肪酸エステル、金属石鹸、そして長期もしくは徐放性製品が達成されるように顆粒、被覆、捕捉または他の様式で活性材料の溶解度を制限する目的で使用可能で受け入れられる他の材料が含まれる。
【００９１】
経口または注射による投与の目的で本発明の新規な組成物を混合することができる液状形態には、これらに限定するものでないが、水溶液、適切な風味のシロップ、水性もしくは油懸濁液および風味を付けた乳液（食用油、例えば綿実油、ゴマ油、ヤシ油または落花生油などばかりでなくエリキシルおよび同様な薬学的媒体を用いた）が含まれる。水性懸濁液で用いるに適した懸濁剤には、合成および天然ゴム、例えばアカシア、アガー、アルギネート（即ちプロピレンアルギネート、アルギン酸ナトリウムなど）、グアー、カラヤ、ロカストビーン、ペクチン、トラガカントおよびキサンタンゴムなど、セルロース系、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース、そしてこれらの組み合わせなど、合成重合体、例えばポリビニルピロリドン、カルボマー（即ちカルボキシポリメチレン）およびポリエチレングリコールなど、粘土、例えばベントナイト、ヘクトライト、アタパルジャイトまたはセピオライトなど、そして他の薬学的に受け入れられる懸濁剤、例えばレシチン、ゼラチンなどが含まれる。適切な界面活性剤には、これらに限定するものでないが、ナトリウムドキュセート、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、オクトキシノール−９、ノノキシノール−１０、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリオキサマー１８８、ポリオキサマー２３５およびこれらの組み合わせが含まれる。適切な脱凝集もしくは分散剤には薬剤品質のレシチンが含まれる。適切な凝集剤には、これらに限定するものでないが、簡単な中性電解質（即ち塩化ナトリウム、塩化カリウムなど）、高度に帯電した不溶重合体および高分子電解質種、水溶性の二価もしくは三価イオン［即ちカルシウム塩、みょうばんまたは硫酸塩、クエン酸塩および燐酸塩（これらは製剤の中でｐＨ緩衝剤および凝集剤として一緒に使用可能である）］が含まれる。適切な防腐剤には、これらに限定するものでないが、パラベン（即ちメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチル）、ソルビン酸、チメロサール、第四級アンモニウム塩、ベンジルアルコール、安息香酸、クロルヘキシジングルコネート、フェニルエタノールなどが含まれる。液状の薬学的投薬形態物で使用可能な液状媒体は数多く存在するが、しかしながら、個々の投薬形態物で用いる液状媒体は懸濁剤１種または２種以上と相溶すべきである。例えば、非極性の液状媒体、例えば脂肪エステルおよび油である液状媒体などの場合には、これを低いＨＬＢ［親水性−親油性バランス］を示す界面活性剤、ステアラルコニウムヘクトライト（ｓｔｅａｒａｌｋｏｎｉｕｍ  ｈｅｃｔｏｒｉｔｅ）、水に不溶な樹脂、水に不溶な膜を形成する重合体などの如き懸濁剤と一緒に最良に用いる。逆に、極性のある液体、例えば水、アルコール、ポリオールおよびグリコールなどの場合には、これをより高いＨＬＢを示す界面活性剤、粘土であるケイ酸塩、ゴム、水溶性セルロース、水溶性重合体などの如き懸濁剤と一緒に最良に用いる。非経口投与の場合の懸濁液および溶液は無菌���あることが望まれる。非経口投与で用いるに有効な液状形態には無菌の溶液、乳液および懸濁液が含まれる。静脈内投与が望まれる時には一般に適切な防腐剤を含有する等張性製剤を用いる。
【００９２】
その上、本発明の化合物は、適切な鼻孔内媒体を局所的に用いることによる鼻孔内投薬形態でか或は経皮皮膚パッチを用いることでも投与可能であり、それの組成は本分野の通常の技術者に良く知られている。これを経皮送達システムの形態で投与すべき時には、勿論、投与する治療用量は投薬療法の全体に渡って断続的ではなくむしろ連続的であろう。
【００９３】
本発明の化合物をまたリポソーム送達システム、例えば小型の単層ベシクル、大型の単層ベシクル、多層ベシクルなどの形態で投与することも可能である。リポソームはいろいろな燐脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン、ホスファチジルコリンなどで生成可能である。
【００９４】
本発明の化合物の送達をまたモノクローナル抗体を個々の担体（これに本化合物の分子を結合させておく）として用いて行うことも可能である。また、本発明の化合物を標的可能薬剤担体としての可溶重合体と結合させておくことも可能である。そのような重合体には、これらに限定するものでないが、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタアクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキサイドポリリシンなどが含まれ得る。更に、本発明の化合物を薬剤の徐放の達成で用いるに有用な種類の生分解性重合体、例えばラクチド（乳酸のｄ−、ｌ−およびメソラクチドが含まれる）のホモ重合体および共重合体（これは、２種以上の化学的に区別可能な繰り返し単位を含有する重合体を意味する）、グリコリド（グリコール酸を包含）、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン（１，４−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネート（１，３−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネートのアルキル誘導体、δ−バレロラクトン、β−ブチロラクトン、γ−ブチロラクトン、ε−デカラクトン、ヒドロキシブチレート、ヒドロキシバレレート、１，４−ジオキセパン−２−オン（これの二量体である１，５，８，１２−テトラオキサシクロテトラデカン−７，１４−ジオンを包含）、１，５−ジオキセパン−２−オン、６，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−オン、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、そしてヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体、そしてこれらの混合物などと結
合させておいてもよい。
【００９５】
本発明の化合物はインテグリン媒介性疾患の治療を要する被験体が要求する場合にはいつでもこの上に示した組成物および投薬療法のいずれかでか或は本技術分野で確立されている組成物および投薬療法を用いて投与可能である。
【００９６】
本発明の薬剤組成物の１日当たりの投与量は成人一人当たり約０．７ｍｇから約２１，０００ｍｇ／日の幅広い範囲に渡って多様であり得るが、その投与量を好適には成人一人当たり約０．７ｍｇから約７０００ｍｇ／日の範囲、最も好適には、その投与量を成人一人当たり約０．７ｍｇから約２１００ｍｇ／日の範囲内にする。経口投与の場合には、本組成物を、好適には、治療を受けさせる被験体への投薬量を症状に応じて調整して、本活性材料の含有量が０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０および５００ミリグラムの錠剤の形態で提供する。本薬剤の有効量は、通常、本薬剤が体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約３００ｍｇ／日の投薬レベルで供給されるような量である。その範囲は好適には体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約１００ｍｇ／日、最も好適には体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約３０ｍｇ／日である。本発明の化合物を有利には日に１回の投与で投与してもよいか、或はその日１日の全投薬量を１日当たり２回、３回または４回に分割した用量で投与してもよい。
【００９７】
本分野の技術者は投与すべき最適な投薬量を容易に決定することができるであろうが、それは使用する個々の化合物、投薬の様式、製剤の濃度および病気の進行状態に伴って変わるであろう。加うるに、治療を受けさせるべき個々の被験体に関連した要因の結果として用量を適切な治療レベルに調整する必要もあると思われ、そのような要因には、被験体の年令、体重、食事および投与時間が含まれる。
【００９８】
本明細書、特にスキームおよび実施例で用いる省略形は下記の通りである：
ＢＳＡ          ウシ血清アルブミン
ＤＢＣ          ２，６−ジクロロベンゾイルクロライド
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＤＩＥＡ        ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ        ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＡＣ        塩酸Ｎ−エチル−Ｎ’−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド
Ｅｔ２Ｏ        ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＥｔＯＨ        エタノール
ｈ              時
ＨＯＢｔ        水化ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＡＴＵ        ヘキサフルオロ燐酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−                １，１，３，３−テトラメチルウロニウム
ＨＰＬＣ        高性能液クロ
ＮＭＭ          Ｎ−メチル−モルホリン
Ｍｅ            メチル
ＭｅＯＨ        メタノール
ｍｉｎ          分
ＰＢＳ          燐酸塩緩衝溶液
Ｐｈ            フェニル
ｒｔ            室温
ＳＤＳ          ドデカ燐酸ナトリウム
ＴＥＡ          トリエチルアミン
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
Ｔｈｉ          チエニル
ＴＭＳ          テトラメチルシラン
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
Ｔｏｌ          トルエン
【００９９】
一般的合成方法
以下に記述する一般的合成方法に従って本発明の代表的な化合物を合成することができ、それらを以下のスキームにより詳細に示す。これらのスキームは例示であることから、示す化学反応および条件で本発明を制限するとして解釈されるべきでない。これらのスキームで用いるいろいろな出発材料の調製は本技術分野に精通している人の技術の充分に範囲内である。
【０１００】
以下に示す本発明の化合物の一般的製造方法では、アミノエステル化合物Ａ１に通常のアミノ保護基による保護を受けさせることで化合物Ａ２を生じさせ、それに鹸化を塩基性条件下で受けさせることでカルボン酸化合物Ａ３を生じさせる。化合物Ａ３と化合物Ａ４を適切な連成剤、塩基および溶媒の存在下で縮合させる。適切な連成剤には、これらに限定するものでないが、塩酸ＥＤＡＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＤＣＣまたはＨＡＴＵが含まれ得、適切な塩基には、これらに限定するものでないが、ＤＩＥＡが含まれ得、そして適切な溶媒には、これらに限定するものでないが、ＤＣＭまたはＤＭＦが含まれ得る。本発明の化合物では、（Ｓ）−４−ニトロフェニルアラニンメチルエステルに化合物Ａ３によるアシル化をＥＤＣ、ＨＯＢｔおよびＤＩＥＡの存在下のＤＣＭ中で受けさせる。
【０１０１】
化合物Ａ５のニトロ基に亜鉛粉末を用いた還元を受けさせることで相当するアミンである化合物Ａ６を生じさせる。化合物Ａ６のアミンにいろいろな酸クロライドによるアシル化を受けさせることで化合物Ａ７が代表例であるいろいろなアミドを生じさせる。例えば、RA は-R10, -R12, -N(R11,R10), -N(R11,R12)および -N(R12,R17)から成る群から選択可能である。同様な手順を用いてスルファミドを製造することも可能である。化合物Ａ７に脱保護を酸性条件下で受けさせることで結果としてアミノ化合物Ａ８を生じさせた後、それにアシル化を下記の数種の方法で受けさせる：化合物Ａ８とカルボン酸を適切な連成剤、塩基および溶媒の存在下で縮合させてもよい。例えば、RB は-(CH2)0-4R18,-(CH2)qNC(O)R1,  -(CH2)qSR1, -(CH2)qSOR1および -(CH2)qSO2R1. から成る群から選択可能である。本発明の化合物の製造はHOBt, EDC, NMM の存在下のDCM中で実施可能であり、同様に、化合物Ａ８と適切な酸クロライドを縮合させることで化合物Ａ９を生じさせることも可能である。化合物Ａ９のエステルに鹸化を塩基性条件下で受けさせることで化合物Ａ１０を生じさせる。
【０１０２】
【化７】
2007509969.tif 000012
【０１０３】
スキームＢに、フェニル基の置換基が酸素原子を通して結合している本発明の化合物の調製を記述する。化合物Ａ３と化合物Ｂ１の連成をスキームＡに記述するようにして適切な連成剤、塩基および溶媒の存在下で起こさせる。Ｂ１が-O-R10 または R10-C1-8 アルコキシＢ１のみで置換されるようにすべき場合には、適切な置換フェニル基を出発材料として用いかつアシル化段階を省いてもよい。
【０１０４】
化合物Ｂ２のヒドロキシル基に酸クロライドによるアシル化を受けさせる。RC 基はR6 に挙げたアシル化基であり、これを-R10, -R12, -N(R11,R10), -N(R11,R12), および -N(R12,R17)から成る群から選択する。RB はスキームＡでてもよいした通りである。酸素原子と結合しているいろいろな置換基を有する本発明の他の化合物の製造は化合物Ｂ２をいろいろな酸クロライドと反応させることで実施可能である。
【０１０５】
水添を用いて化合物Ｂ３に脱保護を受けさせることで結果としてアミノ化合物Ｂ４を生じさせた後、それにアシル化を下記の如き数種の方法で受けさせる：化合物Ｂ４とカルボン酸を適切な連成剤、塩基および溶媒の存在下で縮合させてもよい。本発明の化合物の製造をHOBt, EDC, NMM の存在下のDCM中で実施し、同様に、化合物Ｂ４と適切な酸クロライドを縮合させることで化合物Ｂ５を生じさせることも可能である。化合物Ｂ５のエステルに鹸化を塩基性条件下で受けさせることで化合物Ｂ６を生じさせる。
【０１０６】
【化８】
2007509969.tif 000013
【実施例１】
【０１０７】
アミノエステル化合物１ａ（5.90 g, 0.0322 モル)を TEA (9.43 mL, 0.067 モル)を入れておいた乾燥DCM (100 mL)に溶解させた後、その溶液を氷浴で冷却した。クロロ蟻酸ベンジル化合物１ｂ (4.83 mL, 0.0338 モル)を４５分かけて滴下した。この反応物を０℃で２時間撹拌した後、この反応物を室温に温めて更に１８時間撹拌した。この反応混合物を0.1 N HCl, 5% NaHCO3そして水で洗浄し、乾燥(MgSO4) させた後、濃縮することで粘性のある油を得た。生成物をTLC (ヘキサン:EtOAc 1:1, Rf 0.75)で分析した。この粗材料をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン： EtOAc, 7:1) で精製することで化合物１ｃを粘性のある油として 7.73 g (76%)得た。  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.26 (5H, m), 5.20-5.10 (2H, m), 4.71-4.69 (1H, m), 4.26-4.00 (3H, m), 2.24-2.22 (1H, m), 2.16-2.15 and 2.13-2.04 (1H, m), 2.00-1.40 (m, 9H), 1.25 および 1.15 (3H, J= 7.3 Hz).
【０１０８】
化合物１ｃ (7.73 g, 24.4 ミリモル)をMeOH (200 mL)に溶解させた後、1.0 N KOH (122 mL, 122 ミリモル)を一度に加えた。この反応物を70oCに温めて１０時間撹拌した後、MeOH を蒸発させた。その残留物を水(100 mL)に溶解させ、1N HCl で酸性にして pH 2にした後、EtOAc (3 x100 mL)で抽出した。有機画分を一緒にして乾燥 (MgSO4)させ、濾過した後、蒸発させることで化合物１ｄを白色固体として得た (6.34 g, 90%)。  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.26 (5H, m), 5.29-5.10 (2H, m), 4.70-4.13 (2H, m), 2.29-2.23 (1H, m), 2.09-2.00 (1H, m), 2.00-1.40 (8H, m); MS(ES-) 288.
【０１０９】
化合物１ｄ (2.89 g, 10.0 ミリモル) をEDC (2.11 g,11 ミリモル) とHOBt (1.42 g, 11 ミリモル)と DIEA (2.42 mL, 24.2 ミリモル)を入れておいた乾燥DCM (50 mL) に溶解させた。化合物1e (2.60 g, 11 ミリモル)を一度に加えた後の反応物をN2下室温で３時間撹拌した。この反応混合物を水 (100 mL)、 10% のクエン酸溶液そして5% NaHCO3 水溶液で洗浄した後、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物（黄色発泡体、 4.58 g)をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 1:1; Rf 0.59) で精製することで化合物１ｆを3.78 g (76%)得た。  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.13 and 8.11 (2H, s), 7.40-7.00 (7 H, m), 6.80-6.60 (1H, broad s), 5.17-5.12 (2H, broad s), 4.95-4.89 (1H, m), 4.14-4.00 (1H, m), 3.72 and 3.59 (3H, s), 3.35-3.05 (2H, m), 2.10-2.02 (1H, m), 2.00-1.20 (8H, m); MS(ES+) 496.
【０１１０】
化合物１ｆ(3.54 g, 7.14 ミリモル)を MeOH (70 mL)に入れることで生じさせた溶液を機械的撹拌機と還流冷却器を取り付けてＺｎ粉末 (4.67 g, 71.4 ミリモル)および NH4Cl
(1.91 g, 35.7 ミリモル)を入れておいた丸底フラスコの中に入れた。この混合物を６５℃で３時間撹拌し、室温に冷却した後、セライトに通して濾過した。その透明な溶液に濃縮を受けさせて約２０ｍＬにした後、10% NaHCO3 (200 mL) による希釈そしてEtOAc (4 x 20 mL)による抽出を受けさせた。この有機画分を一緒にして乾燥(MgSO4) させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:ヘキサン 1:1, Rf0.11)で精製することで結果として化合物１ｇを3.19 g (96%)得た。  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.10 (7H, m), 6.90-6.75 (2H, m), 6.57 (2H, d, J= 8.3 Hz), 6.55 (1H, m), 5.15-5.05 (2H, m), 4.85-4.81 (1H, m), 4.15-4.08 (2H, m), 3.69-3.59 (3H, m), 3.00-2.93 (2H, m), 2.1-2.00 (1H, m), 1.90-1.20 (8H, m); MS(ES+) 466.
撹拌機と撹拌冷却器を取り付けておいた丸底フラスコに化合物１ｈ (1.50 g, 7.81 ミリモル)を入れた。ＤＭＦを２滴入れておいたDCM (20 mL)を一度に加えた後、塩化チオニル (0.85 mL, 11.7 ミリモル)を加えた。この反応混合物を３時間還流させると結果として透明な溶液が生じた。その溶液に蒸発を真空下で受けさせることで黄色の油である化合物１ｉを得て、それを精製無しに次の段階で用いた。
【０１１１】
化合物１ｇ (2.88 g, 6.19 ミリモル) をTEA (2.23 mL, 16 ミリモル)を入れておいたDCM (50 mL)に溶解させた後、撹拌機を取り付けておいた丸底フラスコに入れて、それを氷浴の中に浸漬した。化合物１ｉをDCM (20 mL) に入れることで生じさせた溶液を４５分かけて滴下した後、その反応物を一晩撹拌しながら室温になるまで温めた。その溶液を10% NaHCO3, 0.1 N HClそして水で洗浄した後、乾燥 (MgSO4)させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc)で精製することで化合物１ｊを3.65 g (92%) 得た。  1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 8.90 (1H, s), 8.65 (2H, s), 7.65-7.50 (2H, m), 7.45-7.15 (9H, m), 6.97 (1H, d, J= 8.0 Hz), 5.12-4.99 (2H, m), 4.75-4.60 (1H, m), 4.09-4.01 (2H, m), 3.69-3.62 (3H, m), 3.20-2.90 (1H, m); MS(ES+) 639.
AcOH中 33% のHBr (45 mL)に激しい撹拌下で化合物１ｊ (3.65 g, 5.72 ミリモル)を加えた。この反応物を室温に３時間保持した（４５分後に反応物が均一になった）。その粘性のある液体に蒸発を真空下で受けさせ、その結果として得た残留物を水 (250 mL)に溶解させた後、Et2Oで抽出した。有機層を廃棄した。水層をNa2CO3 で塩基性にしてｐＨを７にした後、EtOAc (5 x 20 mL)で抽出した。その有機層を一緒にして乾燥(Na2SO4) させた後、蒸発させることで淡黄色の固体である化合物１ｋを2.85 g 得た。化合物１ｋをカ
ラムクロマトグラフィー (CHCl3:MeOH, 9:1)で精製することで高純度の化合物１ｋを白色固体として 2.5 g (87%)得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (2H, s), 8.48 (1H,
d, J=8.3 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.21 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.69-4.61 (1H, m), 3.66 (3H, s), 3.13-3.00 (2H, m), 2.76 (2H, m), 2.50 (1H, 幅広 s), 1.84 (1H, 幅広 s), 1.62-1.08 (9H, m); MS(ES+) 505.
【０１１２】
化合物１ｋ (51 mg, 0.10 ミリモル), 3-BOC-アミノプロピオン酸化合物１ｌ(16 mg, 0.105 ミリモル), 塩酸EDC (21 mg, 0.11 ミリモル)および HOBt (14 mg, 0.105 ミリモル)を室温のDCM (1 mL) に入れて懸濁させた後、N-メチル−モルホリン(14 μL, 0.120 ミリモル)を一度に加えた。この反応物を室温に４時間保持した後、シリカのカラムに充填した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、 EtOAc) で化合物１ｍを白色固体として40 mg (59%) 得た。  MS(ES+) 676.
【０１１３】
化合物１ｍ (40 mg, 0.06 ミリモル)をMeOH:水 (2 mL,1:1) に溶解させた後、LiOH (4 mg, 0.1 ミリモル)を一度に加えた。この反応物を超音波浴内で均一にした後、室温に一晩保持した。この反応混合物を水 (20 mL)で希釈し、Et2O (10 mL)で抽出した後、有機層を廃棄した。水層を1 N HClで酸性にして pH 2 にした後、EtOAc (2 x 10 mL)で抽出した。その有機層を一緒にして乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、蒸発させることで白色の残留物を得て、それをHPLCで精製した。所望画分をプールした後、凍結乾燥させることで化合物１ｎをＴＦＡ塩として25 mg得た。MS(ES+) 662.
【０１１４】
【化９】
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【実施例２】
【０１１５】
2.6 g (8.9 ミリモル)の化合物１ｄをDCM (100 mL) に入れることで生じさせた溶液に化合物２ａ(2.1 g, 9 ミリモル), HOBt (1.6 g, 12 ミリモル), EDC (3.1 g, 16 ミリモル)および DIEA (4.7 mL, 27 モル)を加えた。その結果として得た混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を１０％のクエン酸溶液で洗浄した後、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。その有機材料を乾燥(MgSO4)させた後、濃縮することで化合物２ｂを白色発泡体として4.6 g得て、それをさらなる精製無しに次の反応で用いた。LC 45%; MS(ES+) 467.
【０１１６】
化合物２ｂ2b (4.1 g, 8.9 ミリモル)を DCM (20mL)に入れることで生じさせた溶液に化合物２ｃ(1.6 mL, 13 ミリモル)に続いてEt3N (2.5 mL, 17.8 ミリモル)および DMAP (0.5 g, 4.4 ミリモル)を加えた。この混合物をアルゴン下室温で５時間撹拌した。ＬＣ分析で反応が完了したことが分かった。この混合物を１０％のクエン酸に続いて飽和NaHCO3 溶液で洗浄した。その有機層を乾燥 (MgSO4)させた後、濃縮することで黄色油を6.0 g得た。この油を精製（シリカゲル、60:40, EtOAc:ヘキサン)することで化合物２ｄ(2.0 g, 3.5 ミリモル, 39%)を粘着性のある白色発泡体として得た。LC 100%; TLC (80% EtOAc:ヘキサン) Rf = 0.41; MS(ES+) 580.
【０１１７】
化合物２ｄ(1.9 g, 3.3 ミリモル)を EtOHに入れることで生じさせた溶液に10% Pd/C (8 mg, 2 モル % )を加えた。その結果として得た混合物をParr 水添装置に入れてH2(40 psi) 下に一晩置いた。その混合物をセライトに通して濾過した後、その濾液に濃縮を受けさせた。その濃縮液をDCM に溶解させた後、水に続いて希HClで洗浄した。酸性の水層を分離し、1N NaOHで塩基性にした後、DCM (2 x 20 mL)で抽出した。その抽出液を一緒にして乾燥(MgSO4) させた後、濃縮することで透明な油(0.7 g)を得た。LC 分析で元々の有機層に生成物が追加的に入っていることが分かった。その有機層を希HClで再び洗浄した後、その水相を1N NaOHで塩基性にし、EtOAcで抽出し、乾燥 (MgSO4) させた後、濃縮することで透明な油 (0.19 g)を得た。個々の収穫物を一緒にすることで化合物２ｅ(0.89 g, 2 ミリモル, 67%)を得て、これをさらなる精製無しに次の反応で用いた。MS(ES+) 446.
【０１１８】
化合物２ｅ ( 89 mg, 0.2 ミリモル), 3-(3,4-メチレンジオキシフェニル)プロピオン酸2f (42 mg, 0.216 ミリモル), 塩酸EDC  (42 mg, 0.22 ミリモル)および HOBt (8 mg, 0.21 ミリモル)を室温のDCM (2 mL) に入れて懸濁させた後、Ｎ−メチル−モルホリン (13.2 mL, 0.120 ミリモル)を一度に加えた。この反応物を室温に４時間保持し、蒸発させた後、シリカのカラムに充填した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc)で化合物２ｇを白色固体として40 mg (59%)得た。  MS(ES+) 622.
【０１１９】
化合物２ｇ (40 mg, 0.06 ミリモル)をMeOH/水 (4 mL, 5/1)の溶液に溶解させた後、 LiOH-H2O (4 mg, 0.1 ミリモル)を一度に加えた。その結果として得た混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を数滴のＴＦＡで酸性にし、真空下で蒸発させた後、その残留物を調製用HPLCにかけた。化合物２ｆ(23 mg, 0.037 ミリモル）を白色粉末として得た。MS(ES+) 607.
【０１２０】
【化１０】
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【０１２１】
生物学的実験実施例
本明細書の以下に記述する生物学的研究で実証しかつ表ＩＩＩおよび表ＩＶに示すように、本発明の化合物は、これらに限定するものでないが、炎症性疾患、自己免疫疾患および細胞増殖性疾患を包含するインテグリン媒介性疾患の治療で用いるに有用なα4β1 および α4β7 インテグリン受容体拮抗薬である。
【０１２２】
ラモス細胞接着検定（α4β1媒介性接着／ＶＣＡＭ−１）
Immulonの96 穴プレート (Dynex)に0.05 M NaCO3 緩衝液（pH 9.0）中4.0 mg/mLの組換え型hVCAM-1（100 mL）による被覆を４℃で一晩受けさせた (R&D Systems)。プレートをPBS 中1 %の BSAで３回洗浄した後、それにブロッキングを室温の前記緩衝液中で１時間受けさせた。PBSを除去した後、試験を受けさせるべき化合物(50 mL)を２倍濃度で添加した。5 mMのカルセイン AM (Molecular Probes)による標識付けを３７℃で１時間受けさせておいたラモス細胞 (2 X 106個／mL（50 mL)）を各穴に添加した後、室温で１時間接着させた。プレートをPBS + 1 % BSA で３回洗浄した後、ＳＤＳを１％入れておいた100 mLの1 M トリス（pH 8.0）中で細胞を１５分間溶解させた。そのプレートに読み取りを４８５ｎｍの所の励起および５３０ｎｍの所の発光で受けさせた。
【０１２３】
α4β７−Ｋ５６２細胞接着検定（α4β７媒介性接着／ＶＣＡＭ−１）
Immulonの96 穴プレート (Dynex)に0.05 M NaCO3 緩衝液（pH 9.0）中4.0 mg/mLの組換え型hVCAM-1（100 mL）による被覆を４℃で一晩受けさせた (R&D Systems)。プレートをPBS 中1 %の BSAで３回洗浄した後、それにブロッキングを室温の前記緩衝液中で１時間受けさせた。PBSを除去した後、試験を受けさせるべき化合物(50 mL)を２倍濃度で添加した。5 mMのカルセイン AM (Molecular Probes)による標識付けを３７℃で１時間受けさせておいた安定な細胞株であるＫ５６２細胞（ヒトα4β7 ,を発現する）(2 X 106個／mL（50 mL)）を各穴に添加した後、室温で１時間接着させた。プレートをPBS + 1 % BSA で３回洗浄した後、ＳＤＳを１％入れておいた100 mLの1 M トリス（pH 8.0）中で細胞を１５分間溶解させた。そのプレートに読み取りを４８５ｎｍの所の励起および５３０ｎｍの所の発光で受けさせた。
【０１２４】
【表４】
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【０１２５】
この上の明細書に説明の目的で与えた実施例を伴わせて本発明の原理を教示してきたが、本発明の実施は本請求項およびそれらの相当物の範囲内に入る如き通常の変形、適応および／または修飾形の全部を包含することは理解されるであろう。
【国際調査報告】
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