(57)【要約】本発明はジアミンまたはイミノ二酢酸骨格を有する新規のクラスのヒドロキサム酸誘導体に関する。ヒドロキサム酸化合物は癌を治療するのに使用することができる。ヒドロキサム酸化合物はヒストン脱アセチル化酵素を阻害することも可能であり、新生物細胞の最終分化、細胞増殖停止および/またはアポトーシスを選択的に誘導し、それによってそのような細胞の増殖を阻害するのに好適である。すなわち、本発明の化合物は、新生物細胞の増殖によって特徴づけられる腫瘍を患っている患者を治療するのに有用である。本発明の化合物は同様に、自己免疫疾患、アレルギー性疾患および炎症性疾患などのTRXによる疾患の予防および治療に、ならびに神経変性疾患などの中枢神経系(CNS)の疾患の予防および/または治療に有用である。本発明はさらにヒドロキサム酸誘導体を含む薬学的組成物、および、理解しやすく、かつインビボで治療上有効量のヒドロキサム酸誘導体をもたらすこれらの薬学的組成物の安全な投与計画を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式中、
nが2、3、4、5、6、7または8であり;
mが0または1であり;
p1およびp2が相互に独立して0または1であり;
R1およびR2が相互に独立して非置換または置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキルまたはアルキルヘテロシクリルであり; あるいはp1およびp2がともに0である場合、R1およびR2がまたこれらが結合している-CH2-N-CH2-基とともに窒素含有複素環を表してもよく; あるいはp1またはp2の少なくとも1つが0でない場合、R1もしくはR2またはそのどちらもまた水素またはアルキルを表してもよい、以下の構造式:
2007512367.tif 000135
によって表される化合物;
ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグおよび多形体。
【請求項２】
p1およびp2がともに0である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
p1およびp2がともに1である、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
mが0である、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
mが1である、請求項1記載の化合物。
【請求項６】
式中、
nが2、3、4、5、6、7または8であり;
R1およびR2が相互に独立して水素または非置換もしくは置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキルもしくはアルキルヘテロシクリルである、以下の構造式:
2007512367.tif 000136
によって表される化合物;
ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグおよび多形体。
【請求項７】
式中、
nが2、3、4、5、6、7または8であり;
R1およびR2が相互に独立して水素または非置換もしくは置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキルもしくはアルキルヘテロシクリルである、以下の構造式:
2007512367.tif 000137
によって表される化合物;
ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグおよび多形体。
【請求項８】
式中、
nが2、3、4、5、6、7または8であり;
R1およびR2が相互に独立して非置換もしくは置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキルもしくはアルキルヘテロシクリルであり; またはR1およびR2がまたこれらが結合している-CH2-N-CH2-基とともに窒素含有複素環を表してもよい、以下の構造式:
2007512367.tif 000138
によって表される化合物;
ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグおよび多形体。
【請求項９】
式中、
nが2、3、4、5、6、7または8であり;
R1およびR2が相互に独立して非置換もしくは置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキルもしくはアルキルヘテロシクリルであり; またはR1およびR2がまたこれらが結合している-CH2-N-CH2-基とともに窒素含有複素環を表してもよい、以下の構造式:
2007512367.tif 000139
によって表される化合物;
ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグおよび多形体。
【請求項１０】
nが5である、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
nが6である、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
R1およびR2の少なくとも1つが非置換または置換フェニル、ベンジル、アルキルフェニル、ナフチル、ビフェニル、-CH(Ph)2、-CH=CHPh、シクロヘキシル、アルキルシクロヘキシル、キノリニル、アルキルキノリニル、イソキノリニル、アルキルイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、アルキルテトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、アルキルテトラヒドロイソキノリニル、インダゾリル、アルキルインダゾリル、ベンゾチアゾリル、アルキルベンゾチアゾリル、インドリル、アルキルインドリル、ピペラジニル、アルキルピペラジニル、モルホリニル、アルキルモルホリニル、ピペリジニル、アルキルピペリジニル、ピリジルまたはアルキルピリジルである、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
R1およびR2の少なくとも1つが水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチルまたはtert-ブチルである、請求項6または請求項7記載の化合物。
【請求項１４】
R1およびR2がこれらが結合している-CH2-N-CH2-基とともに窒素含有複素環を表す、請求項8または9記載の化合物。
【請求項１５】
ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤である、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
クラスIヒストン脱アセチル化酵素(クラスI HDAC)阻害剤である、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
クラスIヒストン脱アセチル化酵素がヒストン脱アセチル化酵素1(HDAC-1)、ヒストン脱アセチル化酵素2(HDAC-2)、ヒストン脱アセチル化酵素3(HDAC-3)またはヒストン脱アセチル化酵素8(HDAC-8)である、請求項16記載の化合物。
【請求項１８】
クラスIヒストン脱アセチル化酵素がヒストン脱アセチル化酵素1(HDAC-1)である、請求項16記載の化合物。
【請求項１９】
クラスIIヒストン脱アセチル化酵素(クラスII HDAC)阻害剤である、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
クラスIIヒストン脱アセチル化酵素がヒストン脱アセチル化酵素4(HDAC-4)、ヒストン脱アセチル化酵素5(HDAC-8)、ヒストン脱アセチル化酵素6(HDAC-6)、ヒストン脱アセチル化酵素7(HDAC-7)またはヒストン脱アセチル化酵素9(HDAC-9)である、請求項19記載の化合物。
【請求項２１】
請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物の薬学的有効量を含む組成物。
【請求項２２】
請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物の薬学的有効量と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
【請求項２３】
ヒストン脱アセチル化酵素の活性を阻害するためにヒストン脱アセチル化酵素を請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物の有効量と接触させる段階を含むヒストン脱アセチル化酵素の活性を阻害する方法。
【請求項２４】
ヒストン脱アセチル化酵素1(HDAC-1)の活性を阻害するためにHDAC-1を請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物の有効量と接触させる段階を含む、HDAC-1の活性を阻害する方法。
【請求項２５】
請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物の治療上有効量を被験者に投与する段階を含む治療の必要がある被験者において癌を治療する方法であって、該量が該被験者において癌を治療するのに有効である方法。
【請求項２６】
癌が急性リンパ性白血病(ALL)および急性骨髄性白血病(AML)などの急性白血病; 慢性リンパ性白血病(CLL)および慢性骨髄性白血病(CML)などの慢性白血病、有毛細胞白血病、皮膚T細胞性リンパ腫(CTCL)、非皮膚性の末梢T細胞性リンパ腫、成人T細胞白血病/リンパ腫(ATLL)などのヒトT細胞白血病ウイルス(HTLV)と関連するリンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、大細胞リンパ腫、びまん性 B 大細胞リンパ腫(DLBCL); バーキットリンパ腫; 中枢神経系(CNS)原発リンパ腫; 多発性骨髄腫; 脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍、軟部組織肉腫などの小児固形腫瘍、頭頸部癌(例えば、口腔、喉頭および食道の癌)、泌尿生殖器癌(例えば、前立腺、膀胱、腎臓、子宮、卵巣、精巣、直腸および結腸の癌)、肺癌、乳癌、膵臓癌、黒色腫およびその他の皮膚癌、胃癌、脳腫瘍、肝臓癌ならびに甲状腺癌からなる群より選択される、請求項25記載の方法。
【請求項２７】
請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物の治療上有効量を被験者に投与する段階を含む、治療の必要がある被験者においてチオレドキシン(TRX)による疾患を治療する方法であって、該化合物の量が該被験者においてTRXによる疾患を治療するのに有効である方法。
【請求項２８】
TRXによる疾患が炎症性疾患、アレルギー疾患、自己免疫疾患、酸化ストレスと関連する疾患または細胞の過剰増殖によって特徴づけられる疾患である、請求項27記載の方法。
【請求項２９】
請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物の治療上有効量を被験者に投与する段階を含む治療の必要がある被験者において中枢神経系(CNS)の疾患を治療する方法であって、該量が該被験者においてCNS疾患を治療するのに有効である方法。
【請求項３０】
疾患がポリグルタミン伸長病である、請求項29記載の方法。
【請求項３１】
被験者において新生物細胞の最終分化を誘導するのに有効な量の、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物を該被験者に投与する段階を含む、被験者において新生物細胞の最終分化を選択的に誘導しそれによって該被験者において該細胞の増殖を阻害する方法。
【請求項３２】
被験者において新生物細胞の細胞増殖停止を誘導するのに有効な量の、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物を該被験者に投与する段階を含む、被験者において新生物細胞の細胞増殖停止を選択的に誘導しそれによって該被験者において該細胞の増殖を阻害する方法。
【請求項３３】
被験者において新生物細胞のアポトーシスを誘導するのに有効な量の、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物を該被験者に投与する段階を含む、被験者において新生物細胞のアポトーシスを選択的に誘導しそれによって該被験者において該細胞の増殖を阻害する方法。
【請求項３４】
新生物細胞の増殖によって特徴づけられる腫瘍を患っている患者を治療する方法であって、選択的に、そのような新生物細胞の最終分化を誘導し、細胞増殖停止を誘導しおよび/またはアポトーシスを誘導しそれによってその増殖を阻害するのに有効な量の、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物を患者に投与する段階を含む方法。
【請求項３５】
投与する段階が化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を投与する段階を含む、請求項25〜34のいずれか一項記載の方法。
【請求項３６】
薬学的組成物が経口により投与される、請求項35記載の方法。
【請求項３７】
組成物がおよそ25〜4000 mg/m2の総一日量で被検体に投与される、請求項36記載の方法。
【請求項３８】
組成物が1日1回、1日2回または1日3回投与される、請求項36記載の方法。
【請求項３９】
組成物がおよそ200〜600 mgの用量で1日1回投与される、請求項36記載の方法。
【請求項４０】
組成物がおよそ200〜400 mgの用量で1日2回投与される、請求項36記載の方法。
【請求項４１】
組成物が断続的におよそ200〜400 mgの用量で1日2回投与される、請求項36記載の方法。
【請求項４２】
組成物がおよそ100〜250 mgの用量で1日3回投与される、請求項36記載の方法。
【請求項４３】
請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物の有効量と適当な条件の下で細胞を接触させる段階を含む新生物細胞の最終分化を選択的に誘導しそれによってそのような細胞の増殖を阻害するインビトロの方法であって、化合物の量がそのような新生物細胞の最終分化を選択的に誘導するのに有効である方法。
【請求項４４】
請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物の有効量と適当な条件の下で細胞を接触させる段階を含む新生物細胞の細胞増殖停止を選択的に誘導しそれによってそのような細胞の増殖を阻害するインビトロの方法であって、化合物の量がそのような新生物細胞の細胞増殖停止を選択的に誘導するのに有効である方法。
【請求項４５】
請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物の有効量と適当な条件の下で細胞を接触させる段階を含む新生物細胞のアポトーシスを選択的に誘導しそれによってそのような細胞の増殖を阻害するインビトロの方法であって、化合物の量がそのような新生物細胞のアポトーシスを選択的に誘導するのに有効である方法。
【請求項４６】
請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物の有効量と腫瘍細胞を接触させる段階を含む腫瘍中の腫瘍細胞の最終分化を誘導するインビトロの方法であって、化合物の量がそのような腫瘍細胞の最終分化を選択的に誘導するのに有効である方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明はジアミンまたはイミノ二酢酸骨格を有する新規のクラスのヒドロキサム酸誘導体に関する。ヒドロキサム酸化合物は癌を治療するのに使用することができる。ヒドロキサム酸化合物はヒストン脱アセチル化酵素を阻害することも可能であり、新生物細胞の最終分化、細胞増殖停止および/またはアポトーシスを選択的に誘導し、それによってそのような細胞の増殖を阻害するのに好適である。すなわち、本発明の化合物は、新生物細胞の増殖によって特徴づけられる腫瘍を患っている患者を治療するのに有用である。本発明の化合物は同様に、自己免疫疾患、アレルギー性疾患および炎症性疾患などのTRXによる疾患の予防および治療に、ならびに神経変性疾患などの中枢神経系(CNS)の疾患の予防および/または治療に有用である。
【０００２】
関連出願の相互参照
本願は2003年11月26日付で出願された米国仮特許出願第60/525,333号の恩典を主張するものであり、その開示全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ヒドロキサム酸部分を有する化合物は、有用な生物活性を保有することが明らかにされている。例えば、ヒドロキサム酸部分を保有する多くのペプチジル化合物は、亜鉛エンドペプチダーゼのファミリーであるマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)を阻害することが知られている。MMPは生理学的および病理学的な両組織分解で重要な役割を果たす。したがって、MMPの作用を阻害する能力を有するペプチジル化合物は、組織破壊および炎症を含む病気の治療または予防に対する有用性を示す。さらに、ヒドロキサム酸部分を有する化合物は、少なくとも部分的にヒドロキサム酸基の亜鉛結合特性に基づいて、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)を阻害することが明らかにされている。
【０００４】
HDACの阻害によって、腫瘍抑制に関連する遺伝子の発現を含めて、遺伝子発現を抑制することができる。ヒストン脱アセチル化酵素の阻害によって、ヒストン脱アセチル化酵素を介した腫瘍抑制遺伝子の転写抑制を引き起こすことができる。例えば、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害によって、癌、血球新生などの血液疾患、および遺伝子関連代謝疾患を治療する方法を提供することができる。より具体的には、転写調節は細胞分化、増殖およびアポトーシスにおける主要な事象である。ヒストンのアセチル化および脱アセチル化は、細胞において転写調節が達成される機構であるというさまざまな証拠がある(Grunstein, M., Nature, 389: 349-52 (1997))。これらの作用はヌクレオソーム中のらせん状DNAに対するヒストンタンパク質の親和性を変化させることによるクロマチン構造の変化を通じて起こるものと考えられる。同定されている5タイプのヒストンが存在する。ヒストンH2A、H2B、H3およびH4はヌクレオソーム中に見出されており、H1はヌクレオソーム間に位置するリンカーである。各ヌクレオソームは、ヌクレオソーム構造の外側部に単独で存在するH1を除いて、各ヒストンタイプのうちの2つをそのコア内部に含んでいる。ヒストンタンパク質が低アセチル化される場合に、DNAリン酸骨格とのヒストンの親和性がいっそう高くなるものと考えられる。この親和性によってDNAはヒストンに強固に結合し、DNAを転写調節要素および機構に接近不能にさせる。
【０００５】
アセチル化状態の調節は2つの酵素複合体、ヒストンアセチル転移酵素(HAT)とヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)との間の活性のバランスを通じて起こる。低アセチル化状態は結合したDNAの転写を阻害するものと考えられる。この低アセチル化状態は、HDAC酵素を含む大きな多タンパク質複合体によって触媒される。具体的には、HDACはクロマチンコアヒストンからのアセチル基の除去を触媒することが明らかにされている。
【０００６】
HATまたはHDAC活性の破壊が悪性表現型の発生に関与していることがいくつかの症例で明らかにされている。例えば、急性前骨髄球性白血病では、PMLおよびRARアルファの融合によって生じる癌タンパク質は、HDACの動員を通じて特定の遺伝子転写を抑制するように思われる(Lin, R.J. et al., Nature 391: 811-14 (1998))。このように、新生物細胞は分化を完了することができず、白血病細胞株の過剰な増殖につながる。
【０００７】
その内容が参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第5,369,108号、第5,932,616号、第5,700,811号、第6,087,367号および第6,511,990号は、新生物細胞の最終分化、細胞増殖停止またはアポトーシスを選択的に誘導するのに有用なヒドロキサム酸誘導体を開示している。抗腫瘍剤としてのその生物活性に加えて、これらのヒドロキサム酸誘導体は最近になって、炎症性疾患、アレルギー疾患、自己免疫疾患、酸化ストレスと関連する疾患または細胞の過剰増殖によって特徴づけられる疾患などの、幅広いチオレドキシン(TRX)による疾患および病気を治療するのにまたは予防するのに有用と同定されている(その内容全体が参照により本明細書に組み入れられる、2003年2月15日付で出願された米国特許出願第10/369,094号)。さらに、これらのヒドロキサム酸誘導体は神経変性疾患などの中枢神経系(CNS)の疾患を治療するのにおよび脳腫瘍を治療するのに有用と同定されている(その内容全体が参照により本明細書に組み入れられる、2002年10月16日付で出願された米国特許出願第10/273,401号を参照されたい)。
【０００８】
上記の米国特許に開示されている化合物スベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)を含むヒドロキサム酸によるHDACの阻害は、X線結晶学の研究によって実証されているように酵素の触媒部位との直接的相互作用を通じて起こるものと思われる(Finnin, M.S. et al., Nature 401: 188-193 (1999))。HDAC阻害の結果はゲノムに一般的な影響を及ぼすものとは考えられておらず、むしろ、ゲノムの小サブセットに影響を与えるだけである(Van Lint, C. et al., Gene Expression 5:245-53 (1996))。HDAC阻害剤とともに培養された悪性細胞株を使ったDNAマイクロアレイから得られた証拠は、産物が変化している遺伝子の数が限られている(1〜2%)ことを示している。例えば、HDAC阻害剤の入った培養液中で処理した細胞はサイクリン依存性キナーゼ阻害因子p21の一貫した誘導を示す(Archer, S. Shufen, M. Shei, A., Hodin, R. PNAS 95:6791-96 (1998))。このタンパク質は細胞周期停止で重要な役割を果たしている。HDAC阻害剤はp21遺伝子の領域においてヒストンの過剰アセチル化状態を増し、それによって遺伝子を転写機構に接近可能にさせることでp21の転写率を高めるものと考えられる。発現がHDAC阻害剤によって影響されない遺伝子は、局所的な結合ヒストンのアセチル化の変化を示さない(Dressel, U. et al., Anticancer Research 20(2A): 1017-22 (2000))。
【０００９】
さらに、SAHAなどのヒドロキサム酸誘導体は、腫瘍細胞の増殖停止、分化および/またはアポトーシスを誘導する能力を有する(Richon et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93:5705-5708 (1996))。これらの化合物は新生物細胞が悪性になる能力に固有の機構を標的としている。それらの化合物は動物での腫瘍増殖の阻害に有効な用量で毒性があるようには思われないからである(Cohen, L.A. et al., Anticancer Research 19:4999-5006 (1999))。
【００１０】
ヒドロキサム酸部分を含んだ化合物に対する用途の幅広さを考慮すると、特性の向上した、例えば、効力の増加したまたは生体利用効率の増加した新規のヒドロキサム酸誘導体の開発が非常に望ましい。
【発明の開示】
【００１１】
発明の概要
本発明はジアミンまたはイミノ二酢酸骨格を有する新規のクラスのヒドロキサム酸誘導体に関する。ヒドロキサム酸化合物は癌を治療するのに使用することができる。ヒドロキサム酸化合物はヒストン脱アセチル化酵素を阻害することも可能であり、新生物細胞の最終分化、細胞増殖停止および/またはアポトーシスを選択的に誘導し、それによってそのような細胞の増殖を阻害するのに好適である。すなわち、本発明の化合物は、新生物細胞の増殖によって特徴づけられる腫瘍を患っている患者を治療するのに有用である。本発明の化合物は同様に、自己免疫疾患、アレルギー性疾患および炎症性疾患などのTRXによる疾患の予防および治療に、ならびに神経変性疾患などの中枢神経系(CNS)の疾患の予防および/または治療に有用である。本発明はさらにヒドロキサム酸誘導体を含む薬学的組成物、および、理解しやすく、かつインビボで治療上有効量のヒドロキサム酸誘導体をもたらすこれらの薬学的組成物の安全な投与計画を提供する。
【００１２】
予想外にもジアミンまたはイミノ二酢酸骨格を有する特定のヒドロキサム酸誘導体がヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤としてさらに高い活性を示すことが発見されている。
【００１３】
本発明はこのように、構造式Iによって表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグおよび多形体に関する。
2007512367.tif 000002
式中、
nは2、3、4、5、6、7または8であり;
mは0または1であり;
p1およびp2は相互に独立して0または1であり; ならびに
R1およびR2は相互に独立して非置換または置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキルまたはアルキルヘテロシクリルであり; あるいはp1およびp2がともに0である場合、R1およびR2はまたこれらが結合している-CH2-N-CH2-基とともに窒素含有複素環を表してもよく; あるいはp1またはp2の少なくとも1つが0でない場合、R1もしくはR2またはそのどちらもまた水素またはアルキルを表してもよい。
【００１４】
式Iの1つの具体的な態様では、p1およびp2はともに0である。式Iの他の具体的な態様では、mは0である。式Iの他の具体的な態様では、mは1である。
【００１５】
本発明は同様に、構造式IIによって表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグおよび多形体に関する。
2007512367.tif 000003
式中、
nは2、3、4、5、6、7または8であり; ならびに
R1およびR2は相互に独立して水素または非置換もしくは置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキルもしくはアルキルヘテロシクリルである。
【００１６】
本発明は同様に、構造式IIIによって表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグおよび多形体に関する。
2007512367.tif 000004
式中、
nは2、3、4、5、6、7または8であり; ならびに
R1およびR2は相互に独立して水素または非置換もしくは置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキルもしくはアルキルヘテロシクリルである。
【００１７】
本発明は同様に、構造式IVによって表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグおよび多形体に関する。
2007512367.tif 000005
式中、
nは2、3、4、5、6、7または8であり; ならびに
R1およびR2は相互に独立して非置換もしくは置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキルもしくはアルキルヘテロシクリルであり; またはR1およびR2はまたこれらが結合している-CH2-N-CH2-基とともに窒素含有複素環を表してもよい。
【００１８】
本発明は同様に、構造式Vによって表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグおよび多形体に関する。
2007512367.tif 000006
式中、
nは2、3、4、5、6、7または8であり; ならびに
R1およびR2は相互に独立して非置換もしくは置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキルもしくはアルキルヘテロシクリルであり; またはR1およびR2はまたこれらが結合している-CH2-N-CH2-基とともに窒素含有複素環を表してもよい。
【００１９】
式I〜Vによって表される化合物の1つの具体的な態様では、nは5である。式I〜Vによって表される化合物の他の具体的な態様では、nは6である。
【００２０】
式I〜Vによって表される化合物のさらなる具体的な態様では、R1およびR2の少なくとも1つが非置換または置換フェニル、ベンジル、アルキルフェニル、ナフチル、ビフェニル、-CH(Ph)2、-CH=CHPh、シクロヘキシル、アルキルシクロヘキシル、キノリニル、アルキルキノリニル、イソキノリニル、アルキルイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、アルキルテトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、アルキルテトラヒドロイソキノリニル、インダゾリル、アルキルインダゾリル、ベンゾチアゾリル、アルキルベンゾチアゾリル、インドリル、アルキルインドリル、ピペラジニル、アルキルピペラジニル(alkyklpiperazinyl)、モルホリニル、アルキルモルホリニル、ピペリジニル、アルキルピペリジニル、ピリジルまたはアルキルピリジルである。
【００２１】
さらに、式IIまたはIIIによって表される化合物の1つの具体的な態様では、R1およびR2は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチルまたはtert-ブチルである。
【００２２】
さらに、式IVまたはVによって表される化合物の1つの具体的な態様では、R1およびR2はこれらが結合している-CH2-N-CH2-基とともに窒素含有複素環を表す。窒素含有複素環の例はピペラジン、ピペリジン、モルホリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリンおよび同様のものを含むが、これらに限定されることはない。
【００２３】
本明細書に証明されるとおり、本発明のヒドロキサム酸誘導体はヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤としてさらに高い活性を示す。したがって、1つの態様では、本発明はヒストン脱アセチル化酵素を本明細書に記述されるヒドロキサム酸化合物の1つまたは複数の有効量と接触させる段階を含むヒストン脱アセチル化酵素の活性を阻害する方法に関する。
【００２４】
1つの態様では、ヒドロキサム酸誘導体はクラスIヒストン脱アセチル化酵素(クラスI HDAC)の強力な阻害剤である。クラスI HDACはヒストン脱アセチル化酵素1(HDAC-1)、ヒストン脱アセチル化酵素2(HDAC-2)、ヒストン脱アセチル化酵素3(HDAC-3)およびヒストン脱アセチル化酵素8(HDAC-8)を含む。具体的な態様では、ヒドロキサム酸誘導体はヒストン脱アセチル化酵素I(HDAC-1)の強力な阻害剤である。他の態様では、ヒドロキサム酸誘導体はクラスIIヒストン脱アセチル化酵素(クラスII HDAC)の強力な阻害剤である。クラスII HDACはヒストン脱アセチル化酵素4(HDAC-4)、ヒストン脱アセチル化酵素5(HDAC-8)、ヒストン脱アセチル化酵素6(HDAC-6)、ヒストン脱アセチル化酵素7(HDAC-7)およびヒストン脱アセチル化酵素9(HDAC-9)を含む。
【００２５】
本発明は同様に、癌、自己免疫疾患、アレルギー性疾患および炎症性疾患などのTRXによる疾患ならびに神経変性疾患などの中枢神経系(CNS)の疾患のような、本明細書に記述される疾患および疾病の予防および/または治療のための、本明細書に記述されるヒドロキサム酸誘導体の使用方法に関する。
【００２６】
具体的な態様では、本発明は本明細書に記述されるヒドロキサム酸化合物の1つまたは複数の治療上有効量を被験者に投与する段階を含む、治療の必要がある被験者において癌を治療する方法に関する。限定するものではない癌の例は急性リンパ性白血病(ALL)および急性骨髄性白血病(AML)などの急性白血病; 慢性リンパ性白血病(CLL)および慢性骨髄性白血病(CML)などの慢性白血病、有毛細胞白血病、皮膚T細胞性リンパ腫(CTCL)、非皮膚性の末梢T細胞性リンパ腫、成人T細胞白血病/リンパ腫(ATLL)などのヒトT細胞白血病ウイルス(HTLV)と関連するリンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、大細胞リンパ腫、びまん性 B 大細胞リンパ腫(DLBCL); バーキットリンパ腫; 中枢神経系(CNS)原発リンパ腫; 多発性骨髄腫; 脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍、軟部組織肉腫などの小児固形腫瘍、頭頸部癌(例えば、口腔、喉頭および食道の癌)、泌尿生殖器癌(例えば、前立腺、膀胱、腎臓、子宮、卵巣、精巣、直腸および結腸の癌)、肺癌、乳癌、膵臓癌、黒色腫およびその他の皮膚癌、胃癌、脳腫瘍、肝臓癌ならびに甲状腺癌である。
【００２７】
他の態様では、ヒドロキサム酸誘導体は本明細書に記述されるヒドロキサム酸化合物の1つまたは複数の治療上有効量を被験者に投与する段階を含む、治療の必要がある被験者において自己免疫疾患、アレルギー性疾患および炎症性疾患などのチオレドキシン(TRX)による疾患または疾病を治療する方法に使用される。
【００２８】
他の態様では、ヒドロキサム酸誘導体は本明細書に記述されるヒドロキサム酸化合物のいずれかの1つまたは複数の治療上有効量を被験者に投与する段階を含む、治療の必要がある被験者において中枢神経系(CNS)の疾患を治療する方法に使用される。具体的な態様では、CNS疾患は神経変性疾患である。さらなる態様では、神経変性疾患はポリグルタミン伸長病である遺伝性神経変性疾患などの、遺伝性神経変性疾患である。
【００２９】
本発明はさらに、癌、自己免疫疾患、アレルギー性疾患および炎症性疾患などのTRXによる疾患、ならびに神経変性疾患などの中枢神経系(CNS)の疾患のような本明細書に記述される疾患および疾病の予防および/または治療用の薬物の製造に向けたヒドロキサム酸化合物の使用に関する。
【００３０】
他の態様では、本発明は新生物細胞の最終分化、細胞増殖停止および/またはアポトーシスを誘導し、それによってそのような細胞の増殖を阻害するために本発明のヒドロキサム酸誘導体を使用する方法に関する。この方法はインビボでまたはインビトロで実践することができる。
【００３１】
1つの態様では、本発明は本明細書に記述されるヒドロキサム酸誘導体のいずれかの1つまたは複数の有効量を被験者に投与する段階により、被験者において新生物細胞の最終分化、細胞増殖停止および/またはアポトーシスを選択的に誘導し、それによってその被験者においてそのような細胞の増殖を阻害するインビボの方法を提供する。
【００３２】
具体的な態様では、本発明は被験者において新生物細胞の最終分化を選択的に誘導し、それによってそのような細胞の増殖を阻害する方法に関する。この方法は本明細書に記述されるヒドロキサム酸誘導体の1つまたは複数の有効量を被験者に投与する段階を含む。
【００３３】
他の態様では、本発明は被験者において新生物細胞の細胞増殖停止を選択的に誘導し、それによってそのような細胞の増殖を阻害する方法に関する。この方法は本明細書に記述されるヒドロキサム酸誘導体の1つまたは複数の有効量を被験者に投与する段階を含む。
【００３４】
他の態様では、本発明は被験者において新生物細胞のアポトーシスを選択的に誘導し、それによってそのような細胞の増殖を阻害する方法に関する。この方法は本明細書に記述されるヒドロキサム酸誘導体の1つまたは複数の有効量を被験者に投与する段階を含む。
【００３５】
他の態様では、本発明は新生物細胞の増殖によって特徴づけられる腫瘍を患っている患者を治療する方法に関する。この方法は本明細書に記述されるヒドロキサム酸誘導体の1つまたは複数を患者に投与する段階を含む。化合物の量は選択的に、そのような新生物細胞の最終分化を誘導し、細胞増殖停止を誘導しおよび/またはアポトーシスを誘導し、それによってその増殖を阻害するのに有効である。
【００３６】
本発明は同様に、本明細書に記述されるヒドロキサム酸誘導体のいずれかの1つまたは複数の有効量と細胞を接触させる段階により、新生物細胞の最終分化、細胞増殖停止および/またはアポトーシスを選択的に誘導し、それによってそのような細胞の増殖を阻害するインビトロの方法を提供する。
【００３７】
具体的な態様では、本発明は新生物細胞の最終分化を選択的に誘導し、それによってそのような細胞の増殖を阻害するインビトロの方法に関する。この方法は本明細書に記述されるヒドロキサム酸化合物の1つまたは複数の有効量と適当な条件の下で細胞を接触させる段階を含む。
【００３８】
他の態様では、本発明は新生物細胞の細胞増殖停止を選択的に誘導し、それによってそのような細胞の増殖を阻害するインビトロの方法に関する。この方法は本明細書に記述されるヒドロキサム酸化合物の1つまたは複数の有効量と適当な条件の下で細胞を接触させる段階を含む。
【００３９】
他の態様では、本発明は新生物細胞のアポトーシスを選択的に誘導し、それによってそのような細胞の増殖を阻害するインビトロの方法に関する。この方法は本明細書に記述されるヒドロキサム酸化合物の1つまたは複数の有効量と適当な条件の下で細胞を接触させる段階を含む。
【００４０】
他の態様では、本発明は本明細書に記述されるヒドロキサム酸化合物のいずれかの1つまたは複数の有効量と細胞を接触させる段階を含む、腫瘍中の腫瘍細胞の最終分化を誘導するインビトロの方法に関する。
【００４１】
本発明は同様に、ヒドロキサム酸化合物のいずれかの1つの治療上有効量と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物に関する。すなわち、さらなる態様では、本発明の方法はヒドロキサム酸誘導体と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物としてヒドロキサム酸誘導体を投与する段階を含む。ヒドロキサム酸誘導体は最大800 mgまでの総一日量で、好ましくは経口により、1日1回、2回または3回、継続的に(すなわち、毎日)または断続的に(例えば、週3〜5日)投与することができる。
【００４２】
本発明の化合物は総一日量で投与することができ、この量は患者によって異なってもよく、さまざまな投与計画で投与されてもよい。適当な用量は1日1回、1日2回または1日3回、継続的に(毎日)または断続的に(例えば、週3〜5日)経口投与されるおよそ25〜4000 mg/m2の総一日量である。さらに、組成物は周期的に、休息期間を周期間に置いて投与されてもよい(例えば、治療の間に最大1週までの休止期間のある2から8週間の治療)。
【００４３】
1つの態様では、組成物はおよそ200〜600 mgの用量で1日1回投与される。他の態様では、組成物はおよそ200〜400 mgの用量で1日2回投与される。他の態様では、組成物は断続的に、例えば、週3、4または5日およそ200〜400 mgの用量で1日2回投与される。他の態様では、組成物はおよそ100〜250 mgの用量で1日3回投与される。
【００４４】
本発明の前述のおよび他の目的、特徴および利点は、以下の本発明の好ましい態様のより具体的な説明から明らかであろう。
【００４５】
発明の詳細な説明
本発明はジアミンまたはイミノ二酢酸骨格を有する新規のクラスのヒドロキサム酸誘導体に関する。1つの態様では、ヒドロキサム酸誘導体はヒストン脱アセチル化酵素を阻害することができ、新生物細胞の最終分化、細胞増殖停止および/またはアポトーシスを選択的に誘導し、それによってそのような細胞の増殖を阻害するのに好適である。すなわち、本発明の化合物は被験者において癌を治療するのに有用である。本発明の化合物は同様に、自己免疫疾患、アレルギー性疾患および炎症性疾患などのTRXによる疾患の予防および治療に、ならびに神経変性疾患などの中枢神経系(CNS)の疾患の予防および/または治療に有用である。
【００４６】
予想外にもおよび意外にもジアミンまたはイミノ二酢酸骨格を有する特定のヒドロキサム酸誘導体がヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤としてさらに高い活性を示すことが発見されている。
【００４７】
化合物
本発明は本明細書に記述されるヒドロキサム酸誘導体の任意の塩、結晶構造、非晶構造、水和物、誘導体、代謝体、立体異性体、構造異性体およびプロドラッグを含むことが理解されよう。
【００４８】
本発明はこのように、構造式Iによって表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグおよび多形体に関する。
2007512367.tif 000007
式中、
nは2、3、4、5、6、7または8であり;
mは0または1であり;
p1およびp2は相互に独立して0または1であり; ならびに
R1およびR2は相互に独立して非置換または置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキルまたはアルキルヘテロシクリルであり; あるいはp1およびp2がともに0である場合、R1およびR2はまたこれらが結合している-CH2-N-CH2-基とともに窒素含有複素環を表してもよく; あるいはp1またはp2の少なくとも1つが0でない場合、R1もしくはR2またはそのどちらもまた水素またはアルキルを表してもよい。
【００４９】
式Iによって表される化合物の1つの具体的な態様では、p1およびp2はともに0である。式Iによって表される化合物の他の具体的な態様では、mは0である。式Iによって表される化合物の他の具体的な態様では、mは1である。
【００５０】
本発明は同様に、構造式IIによって表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグおよび多形体に関する。
2007512367.tif 000008
式中、
nは2、3、4、5、6、7または8であり; ならびに
R1およびR2は相互に独立して水素または非置換もしくは置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキルもしくはアルキルヘテロシクリルである。
【００５１】
本発明は同様に、構造式IIIによって表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグおよび多形体に関する。
2007512367.tif 000009
式中、
nは2、3、4、5、6、7または8であり; ならびに
R1およびR2は相互に独立して水素または非置換もしくは置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキルもしくはアルキルヘテロシクリルである。
【００５２】
本発明は同様に、構造式IVによって表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグおよび多形体に関する。
2007512367.tif 000010
式中、
nは2、3、4、5、6、7または8であり; ならびに
R1およびR2は相互に独立して非置換もしくは置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキルもしくはアルキルヘテロシクリルであり; またはR1およびR2はまたこれらが結合している-CH2-N-CH2-基とともに窒素含有複素環を表してもよい。
【００５３】
本発明は同様に、構造式Vによって表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグおよび多形体に関する。
2007512367.tif 000011
式中、
nは2、3、4、5、6、7または8であり; ならびに
R1およびR2は相互に独立して非置換もしくは置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキルもしくはアルキルヘテロシクリルであり; またはR1およびR2はまたこれらが結合している-CH2-N-CH2-基とともに窒素含有複素環を表してもよい。
【００５４】
式I〜Vによって表される化合物の1つの具体的な態様では、nは5である。式I〜Vによって表される化合物の他の具体的な態様では、nは6である。
【００５５】
式I〜Vによって表される化合物のさらなる具体的な態様では、R1およびR2の少なくとも1つが非置換または置換フェニル、ベンジル、アルキルフェニル、ナフチル、ビフェニル、-CH(Ph)2、-CH=CHPh、シクロヘキシル、アルキルシクロヘキシル、キノリニル、アルキルキノリニル、イソキノリニル、アルキルイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、アルキルテトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、アルキルテトラヒドロイソキノリニル、インダゾリル、アルキルインダゾリル、ベンゾチアゾリル、アルキルベンゾチアゾリル、インドリル、アルキルインドリル、ピペラジニル、アルキルピペラジニル、モルホリニル、アルキルモルホリニル、ピペリジニル、アルキルピペリジニル、ピリジルまたはアルキルピリジルである。
【００５６】
さらに、式IIまたはIIIによって表される化合物の1つの具体的な態様では、R1およびR2は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチルまたはtert-ブチルである。
【００５７】
さらに、式IVまたはVによって表される化合物の1つの具体的な態様では、R1およびR2はこれらが結合している-CH2-N-CH2-基とともに窒素含有複素環を表す。窒素含有複素環の例はピペラジン、ピペリジン、モルホリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリンおよび同様のものを含むが、これらに限定されることはない。
【００５８】
式IIによって表される化合物のイミノ二酢酸ヒドロキサム酸誘導体の非限定的な例を描いた具体的な態様は、以下の実験の項にある表1に示されている。式IIIによって表される化合物のイミノ二酢酸ヒドロキサム酸誘導体の非限定的な例を描いた具体的な態様は、以下の実験の項にある表2に示されている。式IVによって表される化合物のジアミンヒドロキサム酸誘導体の非限定的な例を描いた具体的な態様は、以下の実験の項にある表3に示されている。式Vによって表される化合物のジアミンヒドロキサム酸誘導体の非限定的な例を描いた具体的な態様は、以下の実験の項にある表4に示されている。
【００５９】
化学的な定義
「脂肪族基」は非芳香族であり、炭素と水素だけからなり、任意で1つまたは複数の不飽和単位、例えば、2重結合および/または3重結合を含んでもよい。脂肪族基は直鎖状、分枝状または環状であってもよい。直鎖状または分枝状の場合、脂肪族基は典型的にはおよそ1個ないしおよそ12個の炭素原子、より典型的にはおよそ1個ないしおよそ6個の炭素原子を含む。環状の場合、脂肪族基は典型的にはおよそ3個ないしおよそ10個の炭素原子、より典型的にはおよそ3個ないしおよそ7個の炭素原子を含む。脂肪族基は好ましくはC1〜C12の直鎖状または分枝状アルキル基(すなわち、完全に飽和した脂肪族基)であり、より好ましくはC1〜C6の直鎖状または分枝状アルキル基である。例としてはメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルが挙げられる。脂肪族基は任意で、後述する、指定された数の置換基で置換されてもよい。
【００６０】
本明細書で用いられる「芳香族基」(「アリール基」ともいわれる)は、本明細書に定義される炭素環式芳香族基、複素環式芳香族基(「ヘテロアリール」ともいわれる)および縮合多環式芳香族環系を含む。芳香族基は任意で、後述する、指定された数の置換基で置換されてもよい。
【００６１】
「炭素環式芳香族基」は炭素原子5個から14個の芳香族環であり、インダンなどの五または六員シクロアルキル基と縮合した炭素環式芳香族基を含む。炭素環式芳香族基の例としてはフェニル、ナフチル、例えば、1-ナフチルおよび2-ナフチル; アントラセニル、例えば、1-アントラセニル、2-アントラセニル; フェナントレニル; フルオレノニル、例えば、9-フルオレノニル、インダニルおよび同様のものが挙げられるが、これらに限定されることはない。炭素環式芳香族基は任意で、後述する、指定された数の置換基で置換されてもよい。
【００６２】
複素環式芳香族基(または「ヘテロアリール」)は5個から14個の環炭素原子およびO、NまたはSから選択される1個から4個のヘテロ原子の単環式、二環式または三環式芳香族環である。ヘテロアリールの例としてはピリジル、例えば、2-ピリジル(α-ピリジルともいわれる)、3-ピリジル(β-ピリジルともいわれる)および4-ピリジル(γ-ピリジルともいわれる); チエニル、例えば、2-チエニルおよび3-チエニル; フラニル、例えば、2-フラニルおよび3-フラニル; ピリミジル、例えば、2-ピリミジルおよび4-ピリミジル; イミダゾリル、例えば、2-イミダゾリル; ピラニル、例えば、2-ピラニルおよび3-ピラニル; ピラゾリル、例えば、4-ピラゾリルおよび5-ピラゾリル; チアゾリル、例えば、2-チアゾリル、4-チアゾリルおよび5-チアゾリル; チアジアゾリル; イソチアゾリル; オキサゾリル、例えば、2-オキサゾリル、4-オキサゾリルおよび5-オキサゾリル; イソキサゾリル; ピロリル; ピリダジニル; ピラジニルならびに同様のものが挙げられるが、これらに限定されることはない。上記に定義される複素環式芳香族(またはヘテロアリール)は任意で、後述する、指定された数の置換基で置換されてもよい。
【００６３】
「縮合多環式芳香族」環系は1つまたは複数の他のヘテロアリールまたは非芳香族複素環と縮合した炭素環式芳香族基またはヘテロアリールである。例としては、キノリニルおよびイソキノリニル、例えば、2-キノリニル、3-キノリニル、4-キノリニル、5-キノリニル、6-キノリニル、7-キノリニルおよび8-キノリニル、1-イソキノリニル、3-キノリニル、4-イソキノリニル、5-イソキノリニル、6-イソキノリニル、7-イソキノリニルおよび8-イソキノリニル; ベンゾフラニル、例えば、2-ベンゾフラニルおよび3-ベンゾフラニル; ジベンゾフラニル、例えば、2,3-ジヒドロベンゾフラニル; ジベンゾチオフェニル; ベンゾチエニル、例えば、2-ベンゾチエニルおよび3-ベンゾチエニル; インドリル、例えば、2-インドリルおよび3-インドリル; ベンゾチアゾリル、例えば、2-ベンゾチアゾリル; ベンゾオキサゾリル、例えば、2-ベンゾオキサゾリル; ベンゾイミダゾリル(benzimidazolyl)、例えば、2-ベンゾイミダゾリル; イソインドリル、例えば、1-イソインドリルおよび3-イソインドリル; ベンゾトリアゾリル; プリニル; チアナフテニル、ピラジニルならびに同様のものが挙げられる。縮合多環式芳香族環系は任意で、後述する、指定された数の置換基で置換されてもよい。
【００６４】
「複素環」(本明細書では「ヘテロシクリル」ともいわれる)は5個から14個の環炭素原子およびO、N、SまたはPから選択される1個から4個のヘテロ原子の単環式、二環式または三環式の飽和環または不飽和環である。複素環の例としてはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ピペラジニル、ジヒドロフラニル、テロラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジルおよび同様のものが挙げられるが、これらに限定されることはない。複素環は任意で、後述する、指定された数の置換基で置換されてもよい。
【００６５】
さらに、「窒素含有複素環」は、環系の中に少なくとも1つの窒素原子を含む上記に定義の複素環である。窒素含有複素環は窒素を唯一の環ヘテロ原子として含んでもよく、あるいはO、S、NまたはPなどの1つまたは複数のさらなるヘテロ原子を含んでもよい。
【００６６】
「シクロアルキル基」は5個から14個の環炭素原子の単環式、二環式または三環式の飽和環または不飽和環である。シクロアルキル基の例としてはシクロペンタニル、シクロペンテニル、シクロヘキサニルおよびシクロヘキセニルならびに同様のものが挙げられるが、これらに限定されることはない。シクロアルキル基は任意で、後述する、指定された数の置換基で置換されてもよい。
【００６７】
「アルキルアリール基」(アリールアルキル)は芳香族基、好ましくはフェニル基で置換されたアルキル基である。好ましいアルキルアリール基はベンジル基である。適当な芳香族基は本明細書に記述されており、適当なアルキル基は本明細書に記述されている。アルキルアリール基に対する適当な置換基は以下に記述されている。
【００６８】
「アルキルヘテロアリール基」はヘテロアリール基で置換されたアルキル基である。適当なヘテロアリール基は本明細書に記述されており、適当なアルキル基は本明細書に記述されている。アルキルヘテロアリール基に対する適当な置換基は本明細書に記述されている。
【００６９】
「アルキルヘテロシクリル基」はヘテロシクリル基で置換されたアルキル基である。適当なヘテロシクリル基は本明細書に記述されており、適当なアルキル基は本明細書に記述されている。アルキルヘテロシクリル基に対する適当な置換基は本明細書に記述されている。
【００７０】
「アルキルシクロアルキル基」はシクロアルキル基で置換されたアルキル基である。適当なシクロアルキル基は本明細書に記述されており、適当なアルキル基は本明細書に記述されている。アルキルシクロアルキル基に対する適当な置換基は以下に記述されている。
【００７１】
「アリールオキシ基」は酸素を介して化合物に結合されたアリール基(例えば、フェノキシ)である。
【００７２】
本明細書で用いられる「アルコキシ基」(アルキルオキシ)は、酸素原子を介して化合物に連結された直鎖もしくは分枝状のC1〜C12または環状のC3〜C12アルキル基である。アルコキシ基の例としてはメトキシ、エトキシおよびプロポキシが挙げられるがこれらに限定されることはない。
【００７３】
「アリールアルコキシ基」(アリールアルキルオキシ)は、アリールアルキルのアルキル部分の酸素を介して化合物に結合されたアリールアルキル基(例えば、フェニルメトキシ)である。
【００７４】
本明細書で用いられる「アリールアミノ基」は、窒素を介して化合物に結合されたアリール基である。
【００７５】
本明細書で用いられる「アリールアルキルアミノ基」は、アリールアルキルのアルキル部分の窒素を介して化合物に結合されたアリールアルキル基である。
【００７６】
本明細書で用いられる、多くの部分または基は「置換されるまたは置換されない」ものと見なされる。ある部分が置換されると見なされる場合、これは置換に利用できると当業者に知られているその部分のいずれかの一部分が置換できることを意味する。例えば、置換可能な基は水素以外の基(すなわち、置換基)で置換される水素原子とすることができる。複数の置換基が存在してもよい。複数の置換基が存在する場合、置換基は同じまたは異なるものであってよく、置換は置換可能な部位のいずれかであってよい。そのような置換の手段は当技術分野において周知である。本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない例示の目的で、置換基である基のいくつかの例はアルキル基(これは1つまたは複数の置換基で置換されてもよい); ハロアルキル基(例えば、CF3); アルコキシ基(これは置換されてもよい)、ハロゲンもしくはハロ基(F、Cl、Br、I); ヒドロキシル; ニトロ; オキソ; -CN; -COH; -COOH; アミノ; アジド; N-アルキルアミノ; またはN,N-ジアルキルアミノ(この場合、アルキル基は置換されてもよい); N-アリールアミノもしくはN,N-ジアリールアミノ(この場合、アリール基は置換されてもよい); -NHSO2R (この場合、Rはアルキル、アリールなど、例えば、-NHSO2Phなどの基であってよい); エステル(-C(O)-OR)、この場合、Rはアルキル、アリールなどのような基であってよく、これらは置換されてよい); アリール(これは置換されてよい); ヘテロアリール(これは置換されてよい); シクロアルキル(これは置換されてよい); アルキルアリール(これは置換されてよい); アルキルヘテロアリール(これは置換されてよい); アルキルヘテロシクリル(これは置換されてよい); アルキルシクロアルキル(これは置換されてよい); アルキルオキシ(例えば、OCH3)、これは置換されてよい); およびアリールオキシ(例えば、OPh)、これは置換されてよい)である。さらに、置換基は架橋アルキルオキシ基、例えば、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを含むことができる。例えば、エチレンジオキシで置換されたフェニル環はベンゾジオキサンに相当する。
【００７７】
立体化学
多くの有機化合物は平面偏光の平面を回転させる能力を有する光学活性体で存在する。光学活性化合物を記述する際、接頭語のDおよびLまたはRおよびSがそのキラル中心に関する分子の絶対配置を示すために使われる。接頭語のdおよびlまたは(+)および(-)が化合物による平面偏光の回転の徴候を指定するために利用されており、(-)またはlは化合物が左旋性であることを意味する。(+)またはdが接頭語として付けられた化合物は右旋性である。ある化学構造の場合、立体異性体と呼ばれるこれらの化合物は、それらが重ね合わせることができない相互の鏡像であるということを除いて同一である。特定の立体異性体は鏡像異性体と称することもでき、そのような異性体の混合物は鏡像異性体混合物と呼ばれることが多い。鏡像異性体の等量(50:50)混合物はラセミ混合物と称される。本明細書に記述される化合物の多くは、1つまたは複数のキラル中心を有することができ、したがって異なる鏡像異性型で存在することができる。必要に応じて、キラル炭素は星印(*)で指定することができる。本発明の化学式においてキラル炭素との結合が直線として描かれる場合、キラル炭素の(R)と(S)配置の両方が、故に鏡像異性体とその混合物の両方が化学式のなかに包含されるものと理解される。キラル炭素に関する絶対配置を特定することが望ましい場合、当技術分野において用いられるように、キラル炭素との結合の一方(平面の上側の原子との結合)をくさびとして描くことができ、他方(平面の下側の原子との結合)をひと続きの短い平行線のくさびとなるように描くことができる。Cahn-Inglod-Prelog系を使って、キラル炭素に対する(R)または(S)配置を指定することができる。
【００７８】
本発明のHDAC阻害剤が1つのキラル中心を含む場合、その化合物は2つの鏡像異性型で存在し、本発明は鏡像異性体と鏡像異性体の混合物、例えば、ラセミ混合物と称される特有の等量(50:50)混合物の両方を含む。鏡像異性体は、例えば、結晶化によって分離できるジアステレオ異性体塩の形成(CRC Handbook of Optical Resolutions via Diastereomeric Salt Formation by David Kozma (CRC Press, 2001)を参照されたい); 例えば、結晶化、ガス液体もしくは液体クロマトグラフィーによって分離できるジアステレオ異性体の誘導体もしくは複合体の形成; 鏡像異性体特異試薬による一方の鏡像異性体の選択反応、例えば、酵素的エステル化; またはキラル環境中での、例えば、キラル支持体、例えば、キラルリガンドの結合したシリカもしくはキラル溶媒の存在下におけるシリカでのガス液体もしくは液体クロマトグラフィーなどの、当業者に公知の方法によって分離することができる。所望の鏡像異性体が上記の分離手順の1つによって他の化学物質に変換される場合、所望の鏡像異性型を遊離するにはさらなるステップが必要とされることを理解されたい。あるいは、特定の鏡像異性体は光学活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を用いた不斉合成により、または不斉変換によって一方の鏡像異性体を他方に変換することにより合成することができる。
【００７９】
本発明の化合物のキラル炭素での特定の絶対配置の指定は、化合物の指定の鏡像異性型が鏡像異性体過剰(ee)にある、または換言すれば他方の鏡像異性体を実質的に含まないことを意味するよう理解される。例えば、化合物の「R」型は化合物の「S」型を実質的に含まず、すなわち「S」型の鏡像異性体過剰にある。逆に、化合物の「S」型は化合物の「R」型を実質的に含まず、すなわち「R」型の鏡像異性体過剰にある。本明細書で用いられる鏡像異性体過剰とは、50%を超えて特定の鏡像異性体が存在することである。例えば、鏡像異性体過剰は約60%またはそれ以上、例えば、約70%またはそれ以上、例えば、約80%またはそれ以上、例えば、約90%またはそれ以上とすることができる。特定の絶対配置が指定される具体的な態様では、描かれた化合物の鏡像異性体過剰は少なくとも約90%である。より具体的な態様では、化合物の鏡像異性体過剰は少なくとも約95%、例えば、少なくとも約97.5%、例えば、少なくとも99%鏡像異性体過剰である。
【００８０】
本発明の化合物が2つまたはそれ以上のキラル炭素を有する場合、これは3つ以上の光学異性体を有することができ、ジアステレオ異性型で存在することができる。例えば、2つのキラル炭素が存在する場合、化合物は最大4個までの光学異性体と2対の鏡像異性体((S,S)/(R,R)および(R,S)/(S,R))を有することができる。鏡像異性体の対(例えば、(S,S)/(R,R))は相互の鏡像の立体異性体である。鏡像ではない立体異性体(例えば、(S,S)および(R,S))はジアステレオ異性体である。ジアステレオ異性体対は当業者に公知の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化によって分離されてもよく、各対内の個々の鏡像異性体は上記のように分離されてもよい。本発明はそのような化合物およびその混合物の各ジアステレオ異性体を含む。
【００８１】
本明細書で用いられる「一つの(a)」、「一つの(an)」および「その(the)」は文脈により他に明記されていない場合、単数および複数の対象を含む。すなわち、例えば、「活性剤(an active agent)」または「薬理活性剤(a pharmacologically active agent)」への言及は単一の活性剤のほかにも二つまたはそれ以上の異なる併用活性剤を含み、「担体(a carrier)」への言及は単一の担体だけでなく二つまたはそれ以上の担体の混合物を含む、など。
【００８２】
本発明は同様に、本明細書に開示されるヒドロキサム酸誘導体のプロドラッグを含むよう意図される。化合物のいずれかのプロドラッグは周知の薬理学的手法を用いて作製することができる。
【００８３】
本発明は、前掲の化合物に加えて、そのような化合物の同族体および類似体の使用を含むよう意図される。これに関連して、同族体とは上述の化合物に対し実質的な構造的類似性を有する分子であり、類似体とは構造的類似性にかかわらず実質的な生物学的類似性を有する分子である。
【００８４】
薬学的に許容される塩
本明細書に記述されるヒドロキサム酸誘導体は、上述のとおり、その薬学的に許容される塩の形状で調製することができる。薬学的に許容される塩は、親化合物の望ましい生物活性を保持し望ましくない毒性効果を与えない塩である。そのような塩の例は、例えば、(a) 有機酸および無機酸の酸付加塩、例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸および同様のものとできる酸付加塩である。薬学的に許容される塩は無機塩基、例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウムまたは水酸化第二鉄、およびイソプロピルアミン、トリメチルアミン、2-エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどのような有機塩基との処理によって調製することもできる。薬学的に許容される塩は塩素、臭素およびヨウ素などの元素陰イオンから形成される塩とすることもできる。
【００８５】
開示される活性化合物は、上述のとおり、その水和物の形状で調製することもできる。「水和物」という用語は半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物および同様のものを含むがこれらに限定されることはない。
【００８６】
開示される活性化合物は、上述のとおり、任意の有機溶媒または無機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、プロパノールおよびイソプロパノールなどのアルコール、アセトンなどのケトン、芳香族溶媒および同様のものとともに溶媒和化合物の形状で調製することもできる。
【００８７】
開示される活性化合物は任意の固体または液体の物理的形状で調製することもできる。例えば、化合物は結晶形であっても、非晶形であってもよく、任意の粒径を有してもよい。さらに、化合物の粒子は微粉化されてもよく、あるいは凝集化されてもよく、粒状顆粒、粉末、油状物、油状懸濁液または固体もしくは液体の物理的形状のその他任意の形状であってもよい。
【００８８】
本明細書で用いられる「一つの(a)」、「一つの(an)」および「その(the)」は文脈により他に明記されていない場合、単数および複数の対象を含む。すなわち、例えば、「活性剤(an active agent)」または「薬理活性剤(a pharmacologically active agent)」への言及は単一の活性剤のほかにも二つまたはそれ以上の異なる併用活性剤を含み、「担体(a carrier)」への言及は単一の担体だけでなく二つまたはそれ以上の担体の混合物を含む、など。
【００８９】
治療の方法
本発明は同様に、本明細書に記述されるヒドロキサム酸誘導体を使用する方法に関する。本明細書に証明されるとおり、本発明のヒドロキサム酸誘導体は癌の治療に有用である。さらに、ヒドロキサム酸誘導体が有用だと分かっている様々な他の疾患が存在している。非限定的な例は本明細書に記述されるチオレドキシン(TRX)による疾患、および本明細書に記述される中枢神経系(CNS)の疾患である。
【００９０】
1. 癌の治療
本明細書に証明されるとおり、本発明のヒドロキサム酸誘導体は癌の治療に有用である。したがって、1つの態様では、本発明は本明細書に記述されるヒドロキサム酸誘導体の治療上有効量を被験者に投与する段階を含む、治療の必要がある被験者において癌を治療する方法に関する。
【００９１】
「癌」という用語は固形腫瘍、新生物、癌腫、肉腫、白血病、リンパ腫および同様のものなどの、新生物細胞の増殖によって引き起こされる任意の癌のことをいう。例えば、癌としては急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)などの慢性白血病および有毛細胞白血病などの急性白血病および慢性白血病を含めた白血病; 皮膚T細胞性リンパ腫(CTCL)、非皮膚性の末梢T細胞性リンパ腫、成人T細胞白血病/リンパ腫(ATLL)などのヒトT細胞白血病ウイルス(HTLV)と関連するリンパ腫、ホジキン病および非ホジキンリンパ腫、大細胞リンパ腫、びまん性 B 大細胞リンパ腫(DLBCL)などのリンパ腫; バーキットリンパ腫; 中枢神経系(CNS)原発リンパ腫; 多発性骨髄腫; 脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍および軟部組織肉腫などの小児固形腫瘍、頭頸部癌(例えば、口腔、喉頭および食道の癌)、泌尿生殖器癌(例えば、前立腺、膀胱、腎臓、子宮、卵巣、精巣、直腸および結腸の癌)、肺癌、乳癌、膵臓癌、黒色腫およびその他の皮膚癌、胃癌、脳腫瘍、肝臓癌ならびに甲状腺癌などの一般的な成人の固形腫瘍が挙げられるが、これらに限定されることはない。
【００９２】
2. チオレドキシン(TRX)による疾患の治療
他の態様では、ヒドロキサム酸誘導体は本明細書に記述されるヒドロキサム酸化合物の1つまたは複数の治療上有効量を被験者に投与する段階を含む、治療の必要がある被験者においてチオレドキシン(TRX)による疾患または疾病を治療する方法に使用される。
【００９３】
TRXによる疾患の例としては、急性および慢性の炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー疾患、酸化ストレスと関連する疾患、ならびに細胞の過剰増殖によって特徴づけられる疾患が挙げられるが、これらに限定されることはない。
【００９４】
非限定的な例は関節リウマチ(RA)および乾癬性関節炎を含めた関節の炎症性疾患; クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患; 脊椎関節症; 強皮症; 乾癬(T細胞媒介性乾癬を含めて)および炎症性皮膚疾患、例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹; 血管炎(例えば、壊死性、皮膚性および過敏性の血管炎); 好酸球性(eosinphilic)筋炎、好酸球性筋膜炎; 皮膚または臓器の白血球浸潤を伴う癌、脳虚血(例えば、どれもが神経変性につながる可能性のある外傷、てんかん、出血または発作が原因の脳損傷)を含めて、虚血性傷害; HIV、心不全、慢性、急性または悪性の肝疾患、自己免疫性甲状腺炎; 全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、肺疾患(例えば、ARDS); 急性膵炎; 筋萎縮性側索硬化症(ALS); アルツハイマー病; 悪液質/拒食症; 喘息; アテローム性動脈硬化症; 慢性疲労症候群、熱病; 糖尿病(例えば、インスリン糖尿病または若年発症糖尿病); 糸球体腎炎; 移植片対宿主拒絶反応(例えば、移植時の); 出血(hemohorragic)ショック; 痛覚過敏; 炎症性腸疾患; 多発性硬化症; 筋障害(例えば、特に敗血症における筋タンパク質代謝); 骨粗鬆症; パーキンソン病; 疼痛; 早期陣痛; 乾癬; 再かん流傷害; サイトカインによる毒性(例えば、敗血性ショック、内毒素性ショック); 放射線療法の副作用、顎関節疾患、腫瘍転移; あるいは筋違い、捻挫、軟骨損傷、熱傷などの外傷、整形外科、感染またはその他の疾患過程から生じる炎症性疾患である。アレルギー性の疾患および状態は、喘息などの呼吸器のアレルギー性疾患、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎(例えば、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎)、遅延型過敏症、間質性肺炎(ILD) (例えば、特発性肺線維症、または関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎もしくは皮膚筋炎と関連するILD); 全身性アナフィラキシーまたは過敏性反応、薬物アレルギー(例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対する)、虫刺されアレルギー、および同様のものが挙げられるがこれらに限定されることはない。
【００９５】
3. 中枢神経系(CNS)の疾患の治療
他の態様では、ヒドロキサム酸誘導体は本明細書に記述されるヒドロキサム酸化合物のいずれかの1つまたは複数の治療上有効量を被験者に投与する段階を含む、治療の必要がある被験者において中枢神経系の疾患を治療する方法に使用される。
【００９６】
具体的な態様では、CNS疾患は神経変性疾患である。さらなる態様では、神経変性疾患はポリグルタミン伸長病である遺伝性神経変性疾患などの、遺伝性神経変性疾患である。一般的に、神経変性疾患は次のように分類することができる。
I.  アルツハイマー病; アルツハイマー型老年性認知症; およびピック病(葉性萎縮)などの、他の顕著な神経学的徴候がない場合の進行性認知症によって特徴づけられる疾病。
II.  進行性認知症とA) 主に成人で見られる症候群(例えば、ハンチントン病、認知症と運動失調および/またはパーキンソン病の兆候とを組合せた多系統萎縮症、進行性核上麻痺(Steel-Richardson-Olszewski)、びまん性レビー小体病、ならびに皮質歯状核黒質変性症); およびB) 主に小児または若年成人で見られる症候群(例えば、ハレルフォルデンスパッツ疾患および進行性家族性ミオクローヌスてんかん)などの他の顕著な神経的異常とを組合せた症候群。
III.  振戦麻痺(パーキンソン病)、線条体黒質変性症、進行性核上麻痺、捻転ジストニア(捻転ジストニー; 変形性筋失調症)、痙性斜頸およびその他の運動異常、家族性振戦、ならびにジルドゥラトゥーレット(Gilles de la Tourette)症候群などの姿勢および運動の異常を徐々に発症する症候群。
IV.  小脳変性症(例えば、小脳皮質変性症およびオリーブ橋小脳萎縮症(OPCA)); および脊髄小脳変性症(フリードライヒ失調症(Friedreich's atazia)および関連疾患)などの進行性失調症の症候群。
V.  中枢自律神経系不全の症候群(シャイドレーガー(Shy-Drager)症候群)。
VI.  筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症(例えば、乳児脊髄性筋萎縮症(Werdnig-Hoffman)、若年性脊髄性筋萎縮症(Wohlfart-Kugelberg-Welander)および家族性脊髄性筋萎縮のその他の型)、原発性側索硬化症、ならびに遺伝性痙性対麻痺などの感覚的変化のない筋肉の低下および消耗の症候群(運動ニューロン疾患)。
VII.  腓骨筋萎縮(Charcot-Marie-Tooth)、肥厚性間質性多発神経障害(Dejerine-Sottas)および慢性進行性神経障害の混合型などの筋肉の低下および消耗と感覚的変化とを組合せた症候群(進行性神経性筋萎縮症; 慢性家族性多発神経障害)。
VIII.  網膜色素変性症および遺伝性視神経萎縮症(レーバー病)などの進行性視力障害の症候群。
【００９７】
定義:
「治療する」という用語は本発明に関してその種々の文法的な形式で病状、病気の進行、病原因子(例えば、細菌もしくはウイルス)またはその他の異常な状態の悪影響を予防すること(すなわち、化学的予防)、治癒すること、覆すこと、軽減すること、緩和すること、最小限にすること、抑制することまたは食い止めることをいう。例えば、治療は疾患のある症状(すなわち、全ての症状である必要はない)を緩和することまたは疾患の進行を軽減することを含むことができる。本発明の方法のいくつかは病原因子の物理的除去を含むので、当業者であればそれらの方法は本発明の化合物が病原因子への曝露の前に、またはその曝露と同時に投与される状況(予防的治療)や本発明の化合物が病原因子への曝露の後に(かなり後にさえ)投与される状況において等しく有効であることを認識するであろう。
【００９８】
本明細書で用いられる、癌の治療とは哺乳類、例えば、ヒトにおいて部分的にまたは完全に、癌転移を含めて癌の進行を阻害すること、遅らせることまたは阻むこと; 癌転移を含めて癌の再発を阻害すること、遅らせることまたは阻むこと; あるいは癌の発症または発生を予防すること(化学的予防)をいう。
【００９９】
本明細書で用いられる「治療上有効量」という用語は、所望の治療効果または生物学的効果を達成すると思われる任意の量を含むよう意図される。治療効果は治療されている疾患もしくは疾病または所望とされる生物学的効果に依存する。したがって、治療効果は疾患もしくは疾病と関連する症状の重症度の低下および/または疾患の進行の阻害(部分的なまたは完全な)であってもよい。治療反応を誘発するのに必要な量は被験者の年齢、健康状態、大きさおよび性別に基づいて決定することができる。最適量は治療に対する被験者の反応のモニタリングに基づいて、決定することもできる。
【０１００】
本発明では、化合物を使用して癌を治療するかまたは予防する場合、所望の生物学的反応は哺乳類、例えば、ヒトにおいて部分的なまたは完全な、癌転移を含めて癌の進行の阻害、遅延または阻止; 癌転移を含めて癌の再発の阻害、遅延または阻止; あるいは癌の発症または発生の予防(化学的予防)である。
【０１０１】
さらに、本発明では、化合物を使用してチオレドキシン(TRX)による疾患および病気を治療するおよび/または予防する場合、治療上有効量は所望の治療効果を誘発するために治療の必要がある被験者において生理学的に適したTRXのレベルを調節する、例えば、増加する、減少するまたは維持する量である。治療効果は治療されている個別のTRXによる疾患または病気に依存する。したがって、治療効果は疾患もしくは疾病と関連する症状の重症度の低下および/または疾患もしくは病気の進行の阻害(部分的なまたは完全な)であってもよい。
【０１０２】
さらに、本発明では、化合物を使用して中枢神経系(CNS)の疾患または疾病を治療するおよび/または予防する場合、治療上有効量は治療されている個別の疾患または疾病に依存する。したがって、治療効果は疾患もしくは疾病と関連する症状の重症度の低下および/または疾患もしくは疾病の進行の阻害(部分的なまたは完全な)であってもよい。
【０１０３】
さらに、治療上有効量はヒストン脱アセチル化酵素を阻害する量とすることができる。
【０１０４】
さらに、治療上有効量は新生物細胞の最終分化、細胞増殖停止および/またはアポトーシスを選択的に誘導する量、あるいは腫瘍細胞の最終分化を誘導する量とすることができる。
【０１０５】
本発明の方法は癌を患うヒト患者の治療または化学的予防を対象とする。しかしながら、同様に、この方法はその他の被検体における癌の治療に有効である可能性が高い。本明細書で用いられる「被験者」とは、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ラット、マウスあるいはその他のウシ亜科、ヒツジ、ウマ科、イヌ科、ネコ科、齧歯類またはネズミ科の種を含むが、これらに限定されない哺乳類などの動物のことをいう。
【０１０６】
ヒストン脱アセチル化酵素およびヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
本明細書に証明されるとおり、本発明のヒドロキサム酸誘導体はヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤としてさらに高い活性を示す。したがって、1つの態様では、本発明はヒストン脱アセチル化酵素を本明細書に記述されるヒドロキサム酸化合物の1つまたは複数の有効量と接触させる段階を含むヒストン脱アセチル化酵素の活性を阻害する方法に関する。
【０１０７】
1つの態様では、ヒドロキサム酸誘導体はクラスIヒストン脱アセチル化酵素(クラスI HDAC)の強力な阻害剤である。クラスI HDACはヒストン脱アセチル化酵素1(HDAC-1)、ヒストン脱アセチル化酵素2(HDAC-2)、ヒストン脱アセチル化酵素3(HDAC-3)およびヒストン脱アセチル化酵素8(HDAC-8)を含む。具体的な態様では、ヒドロキサム酸誘導体はヒストン脱アセチル化酵素I(HDAC-1)の強力な阻害剤である。他の態様では、ヒドロキサム酸誘導体はクラスIIヒストン脱アセチル化酵素(クラスII HDAC)の強力な阻害剤である。クラスII HDACはヒストン脱アセチル化酵素4(HDAC-4)、ヒストン脱アセチル化酵素5(HDAC-8)、ヒストン脱アセチル化酵素6(HDAC-6)、ヒストン脱アセチル化酵素7(HDAC-7)およびヒストン脱アセチル化酵素9(HDAC-9)を含む。
【０１０８】
ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)とは、この用語が本明細書で用いられる場合、ヌクレオソームコアヒストンのアミノ末端尾部中のリジン残基からのアセチル基の除去を触媒する酵素のことである。したがって、HDACはヒストンアセチル基転移酵素(HAT)とともにヒストンのアセチル化状態を調節する。ヒストンアセチル化は遺伝子発現に影響を及ぼし、ヒドロキサム酸に基づくハイブリッド極性化合物スベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)などの、HDACの阻害剤はインビトロにおいて形質転換細胞の増殖停止、分化および/またはアポトーシスを誘導し、インビボにおいて腫瘍増殖を阻害する。HDACは構造の相同性に基づいて3つのクラスに分類することができる。クラスI HDAC (HDAC 1、2、3および8)は酵母RPD3タンパク質と類似性を持っており、核内に位置しており、転写コリプレッサーと結び付いた複合体中に見出される。クラスII HDAC (HDAC 4、5、6、7および9)は酵母HDA1タンパク質に類似しており、核と細胞質の両細胞内局在性を有する。クラスIとクラスIIのHDACはどちらもSAHAなどの、ヒドロキサム酸に基づくHDAC阻害剤によって阻害される。クラスIII HDACは、酵母SIR2タンパク質に関連した構造上遠位のNAD依存性酵素のクラスを形成しており、ヒドロキサム酸に基づくHDAC阻害剤によって阻害されない。
【０１０９】
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤またはHDAC阻害剤とは、この用語が本明細書で用いられる場合、ヒストンの脱アセチル化をインビボで、インビトロでまたはその両方で阻害できる化合物のことである。したがって、HDAC阻害剤は少なくとも1つのヒストン脱アセチル化酵素の活性を阻害する。少なくとも1つのヒストンの脱アセチル化を阻害する結果として、アセチル化ヒストンの増加が起こるので、アセチル化ヒストンの蓄積はHDAC阻害剤の活性を評価するのに適した生物学的マーカーである。したがって、アセチル化ヒストンの蓄積をアッセイできる手順を利用して、対象とする化合物のHDAC阻害活性を測定することができる。ヒストン脱アセチル化活性を阻害できる化合物はその他の基質に結合することもでき、したがって酵素などのその他の生物学的に活性な分子を阻害できることが理解されよう。本発明の化合物は上記のヒストン脱アセチル化酵素のいずれか、またはその他任意のヒストン脱アセチル化酵素を阻害できることが同様に理解されるべきである。
【０１１０】
例えば、HDAC阻害剤を投与されている患者において、HDAC阻害剤で処置した組織においてだけでなく末梢単核球においてもアセチル化ヒストンの蓄積を適当な対照に対して測定することができる。
【０１１１】
特定の化合物のHDAC阻害活性は、例えば、少なくとも1つのヒストン脱アセチル化酵素の阻害を示す酵素アッセイ法を利用して、インビトロで測定することができる。さらに、特定の組成物で処理した細胞におけるアセチル化ヒストンの蓄積の測定によって、化合物のHDAC阻害活性を測定することができる。
【０１１２】
アセチル化ヒストンの蓄積に対するアッセイ法は文献において周知である。例えば、Marks, P. A. et al., J. Natl. Cancer Inst., 92:1210-1215, 2000, Butler, L.M. et al., Cancer Res. 60:5165-5170 (2000), Richon, V. M. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 95:3003-3007, 1998、およびYoshida, M. et al., J. Biol. Chem., 265:17174-17179, 1990を参照されたい。
【０１１３】
例えば、HDAC阻害化合物の活性を測定する酵素アッセイ法は次のように行うことができる。手短に言えば、アフィニティー精製したエピトープタグ(Flag)付のヒトHDAC1に対するHDAC阻害化合物の効果は、基質の非存在下でこの酵素調製物を指定の量の阻害化合物と約20分間氷上でインキュベートすることによってアッセイすることができる。基質([3H]アセチル標識マウス赤白血病細胞由来ヒストン)を添加することができ、この試料を30 μLの総量で37℃にて20分間インキュベートすることができる。次いで、この反応を停止することができ、放出された酢酸塩を抽出し、放射能放出量をシンチレーション計測によって測定することができる。HDAC阻害化合物の活性を測定するのに有用な代替的アッセイ法は、BIOMOL(登録商標) Research Laboratories, Inc., Plymouth Meeting, PAから市販されている「HDAC Fluorescent Activity Assay; Drug Discovery Kit-AK-500」である。
【０１１４】
インビボ研究を次のように行うことができる。動物、例えば、マウスにHDAC阻害化合物を腹腔内に注射することができる。選択の組織、例えば、脳、脾臓、肝臓などを投与後の所定時間に単離することができる。Yoshida et al., J. Biol. Chem. 265:17174-17179, 1990によって記述されているとおり、ヒストンは本質的に組織から単離することができる。等量のヒストン(約1 μg)を15% SDSポリアクリルアミドゲルで電気泳動することができ、Hybond-Pフィルター(Amershamから入手できる)に転写することができる。フィルターを3%ミルクでブロッキングすることができ、精製ウサギポリクローナル抗アセチル化ヒストンH4抗体(αAc-H4)および抗アセチル化ヒストンH3抗体(αAc-H3) (Upstate Biotechnology, Inc.)でプロービングすることができる。西洋ワサビペルオキシダーゼ結合ヤギ抗ウサギ抗体(5000倍希釈)およびSuperSignal化学発光基質(Pierce)を用いて、アセチル化ヒストンのレベルを可視化することができる。ヒストンタンパク質に対するローディング対照として、対応するゲルを泳動しCoomassie Blue (CB)で染色することができる。
【０１１５】
さらに、ヒドロキサム酸に基づくHDAC阻害剤はp21WAF1遺伝子の発現を上方制御することが明らかにされている。p21WAF1タンパク質は標準的な方法を利用して、さまざまな形質転換細胞でHDAC阻害剤との培養から2時間以内に誘導される。p21WAF1遺伝子の誘導はこの遺伝子のクロマチン領域におけるアセチル化ヒストンの蓄積と関連している。したがって、p21WAF1の誘導は形質転換細胞でHDAC阻害剤によって引き起こされるG1細胞周期停止に関与するものと見なすことができる。
【０１１６】
通常、HDAC阻害剤は5つのクラス、つまり1) ヒドロキサム酸誘導体; 2) 短鎖脂肪酸(SCFA); 3) 環状テトラペプチド; 4) ベンズアミド; および5) 求電子性ケトンに大別される。そのようなHDAC阻害剤の例を以下に示す。
【０１１７】
A. ヒドロキサム酸誘導体、例えば、スベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA) (Richon et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95,3003-3007 (1998)); m-カルボキシ桂皮酸ビスヒドロキサミド(CBHA) (Richon et al., 前記); ピロキサミド; トリコスタチンA (TSA)およびトリコスタチンCなどのトリコスタチン類似体(Koghe et al. 1998. Biochem. Pharmacol. 56: 1359-1364); サリチルヒドロキサム酸(Andrews et al., International J. Parasitology 30, 761-768 (2000)); スベロイルビスヒドロキサム酸(SBHA) (米国特許第5,608,108号); アゼラインビスヒドロキサム酸(ABHA) (Andrews et al., 前記); アゼライン酸-1-ヒドロキサメート-9-アニリド(AAHA) (Qiu et al., Mol. Biol. Cell 11, 2069-2083 (2000)); 6-(3-クロロフェニルウレイド)カプロンヒドロキサム酸(3C1-UCHA); オクサムフラチン[(2E)-5-[3-[(フェニルスルホニル(phenylsufonyl))アミノールフェニル]-ペント-2-エン-4-イノヒドロキサム酸] (Kim et al. Oncogene, 18: 2461 2470 (1999)); A-161906、スクリプタイド(Su et al. 2000 Cancer Research, 60: 3137-3142); PXD-101 (Prolifix); LAQ-824; CHAP; MW2796 (Andrews et al., 前記); MW2996 (Andrews et al., 前記); または米国特許第5,369,108号、第5,932,616号、第5,700,811号、第6,087,367号および第6,511,990号に開示されているヒドロキサム酸のいずれかのもの。
【０１１８】
B. 環状テトラペプチド、例えば、トラポキシンA (TPX)-環状テトラペプチド(シクロ-(L-フェニルアラニル-L-フェニルアラニル-D-ピペコリニル-L-2-アミノ-8-オキソ-9,10-エポキシデカノイル) (Kijima et al., J Biol. Chem. 268, 22429-22435 (1993)); FR901228 (FK 228, デプシペプチド) (Nakajima et al., Ex. Cell Res. 241,126-133 (1998)); FR225497環状テトラペプチド(H. Mori et al., PCT出願国際公開公報第00/08048号(2000年2月17日)); アピシジン環状テトラペプチド[シクロ(N-O-メチル-L-トリプトファニル-L-イソロイシニル-D-ピペコリニル-L-2-アミノ-8-オキソデカノイル) (Darkin-Rattray et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93,1314313147 (1996)); アピシジンIa、アピシジンIb、アピシジンIc、アピシジンIIaおよびアピシジンIIb (P. Dulski et al., PCT出願国際公開公報第97/11366号); CHAP, HC-毒素環状テトラペプチド(Bosch et al., Plant Cell 7, 1941-1950 (1995)); WF27082環状テトラペプチド(PCT出願国際公開公報第98/48825号); およびクラミドシン(Bosch et al., 前記)。
【０１１９】
C. 短鎖脂肪酸(SCFA)誘導体、例えば、酪酸ナトリウム(Cousens et al., J. Biol. Chem. 254,1716-1723 (1979)); イソ吉草酸塩(McBain et al., Biochem. Pharm. 53: 1357-1368 (1997)); 吉草酸塩(McBain et al., 前記); 4-フェニル酪酸塩(4-PBA) (Lea and Tulsyan, Anticancer Research, 15,879-873 (1995)); フェニル酪酸塩(PB) (Wang et al., Cancer Research, 59, 2766-2799 (1999)); プロピオン酸塩(McBain et al., 前記); ブチルアミド(Lea and Tulsyan, 前記); イソブチルアミド(Lea and Tulsyan, 前記); フェニル酢酸塩(Lea and Tulsyan, 前記); 3-ブロモプロピオン酸塩(Lea and Tulsyan, 前記); トリブチリン(Guan et al., Cancer Research, 60,749-755 (2000)); バルプロ酸、バルプロ酸塩およびPivanex(商標)。
【０１２０】
D. ベンズアミド誘導体、例えば、CI-994; MS-275 [N-(2-アミノフェニル)-4-[N-(ピリジン-3-イルメトキシカルボニル)アミノメチル]ベンズアミド] (Saito et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 4592-4597 (1999)); およびMS-275の3'-アミノ誘導体(Saito et al., 前記)。
【０１２１】
E. 求電子性ケトン誘導体、例えば、トリフルオロメチルケトン
(Frey et al, Bioorganic & Med. Chem. Lett. (2002), 12, 3443-3447; 米国特許第6,511,990号)およびN-メチル-α-ケトアミドなどのα-ケトアミド。
【０１２２】
F. その他のHDAC阻害剤、例えば、天然物、プサマプリン(psammaplin)およびデプデシン(Kwon et al. 1998. PNAS 95: 3356-3361)。
【０１２３】
併用療法
本発明のヒドロキサム酸化合物は単独であるいは治療されている疾患または疾病に適したその他の療法との組合せで投与することができる。別々の投与剤形が使われる場合、ヒドロキサム酸化合物およびその他の治療剤は、本質的に同時に(一斉に)または別々に時間をずらして(連続的に)投与することができる。薬学的組合せはこれら全ての投与計画を含むものと理解される。これらのさまざまな方法での投与は、ヒドロキサム酸化合物およびその他の治療剤の有益な治療効果が患者によって実質的に同時に自覚される限り、本発明に適している。そのような有益な効果は、各活性薬物の標的血中濃度が実質的に同時に維持されるときに達成されることが好ましい。
【０１２４】
ヒドロキサム酸誘導体はHDAC阻害剤、アルキル化剤、抗生物質薬、代謝拮抗剤、ホルモン剤、植物由来薬剤、血管新生阻害剤、分化誘導剤、細胞増殖停止誘導剤、アポトーシス誘導剤、細胞毒性薬、生物剤、遺伝子治療剤のいずれかの1つまたは複数、あるいはそのいずれかの組合せとの併用で投与することができる。
【０１２５】
アルキル化剤
アルキル化剤はDNA産生に向けたヌクレオチド前駆体上の化学物質などの、求核残基と反応する。これらのヌクレオチドをアルキル化しDNAへのそのアセンブリを阻止することによって、アルキル化剤は細胞分裂の過程に影響を及ぼす。
【０１２６】
アルキル化剤の例としてはビスクロロエチルアミン(ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルマスタード)、アジリジン(例えば、チオテパ)、アルキルアルコンスルホネート(例えば、ブスルファン)、ニトロソウレア(例えば、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン)、非古典的なアルキル化剤(アルトレタミン、ダカルバジンおよびプロカルバジン)、白金化合物(カルボプラスチンおよびシスプラチン)が挙げられるが、これらに限定されることはない。これらの化合物はリン酸基、アミノ基、ヒドロキシル基、スルフヒドリル(sulfihydryl)基、カルボキシル基およびイミダゾール基と反応する。
【０１２７】
生理条件下で、これらの薬物はイオン化し、感受性の核酸およびタンパク質に結合する正電荷イオンを生成し、細胞増殖停止および/または細胞死を引き起こす。アルキル化剤は細胞周期非特異的な薬剤である。アルキル化剤は特定の細胞周期とは無関係にその活性を発揮するからである。ナイトロジェンマスタードおよびアルキルアルコンスルホネートは、G1またはM期の細胞に対して最も効果的である。ニトロソウレア、ナイトロジェンマスタードおよびアジリジンはG1およびS期からM期への進行を妨げる。Chabner and Collins編 (1990)「Cancer Chemotherapy: Principles and Practice」, Philadelphia: JB Lippincott。
【０１２８】
アルキル化剤は多種多様な新生物疾患に対して活性であり、白血病およびリンパ腫ならびに固形腫瘍の治療で顕著な活性を有する。臨床的には、この薬物群は急性および慢性白血病; ホジキン病; 非ホジキンリンパ腫; 多発性骨髄腫; 原発性脳腫瘍; 乳房、卵巣、精巣、肺、膀胱、頸部、頭頸部の癌腫、および悪性黒色腫の治療で日常的に使われる。
【０１２９】
抗生物質
抗生物質(例えば、細胞傷害性の抗生物質)はDNAまたはRNA合成を直接的に阻害することによって作用し、全細胞周期にわたって有効である。抗生物質薬の例としてはアントラサイクリン(例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびアントラセンジオン)、マイトマイシンC、ブレオマイシン、ダクチノマイシンおよびプリカトマイシンが挙げられる。これらの抗生物質薬は異なる細胞成分を標的とすることによって細胞増殖を妨げる。例えば、アントラサイクリンは転写活性なDNAの領域でDNAトポイソメラーゼIIの作用を妨害し、これがDNA鎖切断をもたらすと一般的に考えられている。
【０１３０】
ブレオマイシンは鉄をキレートし活性化錯体を形成し、これがDNAの塩基に結合し、結果的に鎖切断および細胞死を引き起こすと一般的に考えられている。
【０１３１】
抗生物質薬は乳房、肺、胃および甲状腺の癌腫、リンパ腫、骨髄性白血病、骨髄腫ならびに肉腫を含めて、全新生物疾患にわたる治療薬として使われている。
【０１３２】
代謝拮抗剤
代謝拮抗剤(すなわち、代謝拮抗物質)は癌細胞の生理機能および増殖に不可欠な代謝過程を妨害する薬物の群である。活発に増殖している癌細胞は多量の核酸、タンパク質、脂質およびその他の重要な細胞成分を持続的に合成することが必要である。
【０１３３】
代謝拮抗物質の多くはプリンもしくはピリミジンヌクレオシドの合成を阻害し、またはDNA複製の酵素を阻害する。ある種の代謝拮抗物質はまた、リボヌクレオシドおよびRNAの合成ならびに/またはアミノ酸代謝およびタンパク質合成を同様に妨害する。重要な細胞成分の合成を妨害することによって、代謝拮抗物質は癌細胞の増殖を遅らせるかまたは停止させることができる。代謝拮抗剤の例としてはフルオロウラシル(5-FU)、フロクスウリジン(5-FUdR)、メトトレキセート、ロイコボリン、ヒドロキシウレア、チオグアニン(6-TG)、メルカプトプリン(6-MP)、シタラビン、ペントスタチン、リン酸フルダラビン、クラドリビン(2-CDA)、アスパラギナーゼおよびゲムシタビンが挙げられるが、これらに限定されることはない。
【０１３４】
代謝拮抗剤は結腸、直腸、乳房、肝臓、胃および膵臓の癌腫、悪性黒色腫、急性および慢性白血病ならびに有毛細胞白血病を含めて、いくつかの一般的な型の癌を治療するのに広く使われている。
【０１３５】
ホルモン剤
ホルモン剤はその標的臓器の増殖および発達を調節する薬物の群である。ホルモン剤の大部分はエストロゲン、プロゲストゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン、抗アンドロゲンおよびプロゲスチンなどの、性ステロイドおよびその誘導体ならびにその類似体である。これらのホルモン剤は性ステロイド受容体のアンタゴニストとしての機能を果たして、受容体発現および生命維持に必要な遺伝子の転写を下方制御することができる。このようなホルモン剤の例としては合成エストロゲン(例えば、ジエチルスチベストロール)、抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、フルオキシメステロールおよびラロキシフェン)、抗アンドロゲン(ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド)、芳香化酵素阻害剤(例えば、アミノグルテチミド、アナストロゾールおよびテトラゾール)、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)類似体、ケトコナゾール、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド、酢酸メゲストロールおよびミフェプリストンである。
【０１３６】
ホルモン剤は乳癌、前立腺癌、黒色腫および髄膜腫を治療するのに使われる。ホルモンの主な作用はステロイド受容体によって媒介されるので、一次ホルモン療法に60%の受容体陽性乳癌が応答し、10%未満の受容体陰性腫瘍が応答した。具体的には、プロゲストゲンは子宮内膜癌を治療するのに使われる。これらの癌はプロゲストゲンによる対抗のない、高レベルのエストロゲンに曝された女性で発症するからである。抗アンドロゲンは主に、ホルモン依存的である前立腺癌の治療に使われている。それらはテストステロンのレベルを低下し、それによって腫瘍の増殖を阻害するために使われる。
【０１３７】
乳癌のホルモン療法は新生乳腺細胞においてエストロゲンに依存したエストロゲン受容体の活性化のレベルを低下させることを含む。抗エストロゲンはエストロゲン受容体に結合して活性化補助因子の補充を阻止し、このようにしてエストロゲンシグナルを阻害することによって作用する。
【０１３８】
LHRH類似体はテストステロンのレベルを低下しそのようにして腫瘍の増殖を低下させるために前立腺癌の治療で使われる。
【０１３９】
芳香化酵素阻害剤はホルモン合成に必要な酵素を阻害することによって作用する。閉経後の女性では、エストロゲンの主要な供給源は芳香化酵素によるアンドロステンジオンの変換によるものである。
【０１４０】
植物由来薬剤
植物由来薬剤は、植物から得られたまたはその薬剤の分子構造に基づいて修飾された薬物の群である。それらは細胞分裂に不可欠な細胞の成分のアセンブリを阻止することで細胞複製を阻害する。
【０１４１】
植物由来薬剤の例としてはビンカアルカロイド(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジンおよびビノレルビン)、ポドフィロトキシン(例えば、エトポシド(VP-16)およびテニポシド(VM-26))、タキサン(例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル)が挙げられる。これらの植物由来薬剤は一般的に、チューブリンに結合して有糸分裂を阻害する有糸分裂阻害剤として働く。エトポシドなどのポドフィロトキシンはトポイソメラーゼIIと相互作用し、結果的にDNA鎖切断を引き起こすことにより、DNA合成を妨げると考えられている。
【０１４２】
植物由来薬剤は多くの型の癌を治療するのに使われる。例えば、ビンクリスチンは白血病、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫、ならびに小児腫瘍の神経芽細胞腫、横紋筋肉腫およびウィルムス腫瘍の治療で使われる。ビンブラスチンはリンパ腫、精巣癌、腎細胞癌、菌状息肉腫およびカポジ肉腫に対して使われる。ドセタキセルは進行性乳癌、非小細胞肺癌(NSCLC)および卵巣癌に対して期待できる活性を示している。
【０１４３】
エトポシドはさまざまな新生物に対して活性であり、そのうちで小細胞肺癌、精巣癌およびNSCLCが最も応答性である。
【０１４４】
生物剤
生物剤は単独であるいは化学療法および/または放射線療法との併用で使われる場合に、癌/腫瘍の退縮を誘発する生体分子の群である。生物剤の例としてはサイトカイン、腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体、腫瘍抑制遺伝子および癌ワクチンなどの免疫調節タンパク質が挙げられる。
【０１４５】
サイトカインは顕著な免疫調節活性を有する。インターロイキン-2(IL-2、アルデスロイキン)およびインターフェロン-a(IFN-a)などのある種のサイトカインは、抗腫瘍活性を示し、転移性腎細胞癌および転移性悪性黒色腫を患っている患者の治療が認められている。IL-2はT細胞性免疫反応の中心となるT細胞増殖因子である。ある患者に対するIL-2の選択的抗腫瘍効果は、自己と非自己とを識別する細胞性免疫反応の結果であると考えられている。
【０１４６】
インターフェロン-αは活性の重複する23種を超える関連サブタイプを含む。IFN-aは多くの固形悪性腫瘍および血液悪性腫瘍に対する活性が実証されており、後者はとりわけ高感度であるように思われる。
【０１４７】
インターフェロンの例としてはインターフェロン-α、インターフェロン-β(繊維芽細胞インターフェロン)およびインターフェロン-γ(繊維芽細胞インターフェロン)が挙げられる。その他のサイトカインの例としてはエリスロポエチン(エポエチン-α)、顆粒球-CSF(フィルグラスチン)および顆粒球マクロファージ-CSF(サルグラモスチム)が挙げられる。サイトカイン以外のその他の免疫調節剤としてはカルメットゲラン菌(bacillus Calmette-Guerin)、レバミゾールおよびオクトレオチド、つまり天然由来ホルモンのソマトスタチンの効果を模倣する持続性オクタペプチドが挙げられる。
【０１４８】
さらに、抗癌治療は腫瘍ワクチン接種法で使われる抗体および試薬を用いた免疫療法による治療を含むことができる。この治療クラスにおける第一薬物は単独のまたは癌細胞に対する毒素もしくは化学療法剤/細胞毒などの化合物を保有する抗体である。腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体は、腫瘍によって発現された抗原、好ましくは腫瘍特異抗原に対して誘発された抗体である。例えば、モノクローナル抗体HERCEPTIN(登録商標) (トラスツズマブ)は転移性乳癌を含めてある種の乳房腫瘍で過剰発現されるヒト上皮成長因子受容体2 (HER2)に対して作製される。HER2タンパク質の過剰発現はいっそう侵攻性の疾患および診療所でのいっそう不良な予後と関連している。HERCEPTIN(登録商標)は腫瘍がHER2タンパク質を過剰発現する転移性乳癌患者の治療のための単一薬剤として使われる。
【０１４９】
腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体の他の例はRITUXAN(登録商標) (リツキシマブ)であり、これはリンパ腫細胞でCD20に対して作製され、正常および悪性のCD20+プレB細胞および成熟B細胞を選択的に枯渇させる。
【０１５０】
RITUXANは再発性または難治性の低悪性または濾胞性のCD20+ B細胞非ホジキンリンパ腫患者の治療のための単一薬剤として使われる。MYELOTARG(登録商標) (ゲムツズマブオゾガマイシン)およびCAMPATH(登録商標) (アレムトツマブ)は、使用可能な腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体のさらなる例である。
【０１５１】
腫瘍抑制遺伝子は細胞の増殖および分裂周期を阻害するように機能し、このようにして新生組織形成の発生を阻止する遺伝子である。腫瘍抑制遺伝子中の突然変異は細胞が阻害シグナルネットワークの1つまたは複数の成分を無視する原因となり、結果的に細胞周期チェックポイントを克服し、高い確率で制御細胞増殖、つまり癌をもたらすことになる。腫瘍抑制遺伝子の例としてはDuc-4、NF-1、NF-2、RB、p53、WT1、BRCA1およびBRCA2が挙げられる。
【０１５２】
DPC4は膵臓癌に関与し、細胞分裂を阻害する細胞質経路に関与する。NF-1はRas、細胞質阻害タンパク質を阻害するタンパク質をコードする。NF-1は神経系の神経線維腫および褐色細胞腫ならびに骨髄性白血病に関与する。NF-2は神経系の髄膜腫、神経鞘腫および上衣細胞腫に関与する核タンパク質をコードする。RBはpRBタンパク質、細胞周期の主要な阻害剤である核タンパク質をコードする。RBは網膜芽細胞腫ならびに骨肉腫、膀胱癌、小細胞肺癌および乳癌に関与する。P53は細胞分裂を調節しアポトーシスを誘導できるp53タンパク質をコードする。p53の突然変異および/または不活動が幅広い癌で見出されている。WT1は腎臓のウィルムス腫瘍に関与する。BRCA1は乳癌および卵巣癌に関与し、BRCA2は乳癌に関与する。腫瘍抑制遺伝子は、この遺伝子がその腫瘍抑制機能を及ぼす腫瘍細胞の中に移入することができる。
【０１５３】
癌ワクチンは腫瘍に対する生体の特異的免疫反応を誘導する薬剤の群である。研究開発および臨床試験中の癌ワクチンの大部分が腫瘍関連抗原(TAA)である。TAAは、腫瘍細胞には存在していて正常細胞には相対的に存在していないかまたは減少している構造体(すなわち、タンパク質、酵素または糖質)である。TAAは、腫瘍細胞にかなり特有であるという理由で、免疫系が認識しその破壊を引き起こす標的となる。TAAの例としてはガングリオシド(GM2)、前立腺特異抗原(PSA)、α-フェトプロテイン(AFP)、癌胎児性抗原(CEA) (結腸癌ならびにその他の腺癌、例えば、乳房、肺、胃および膵臓の癌によって産生される)、黒色腫関連抗原(MART-1、gap100、MAGE 1,3チロシナーゼ)、パピローマウイルスE6およびE7断片、自己腫瘍細胞および同種腫瘍細胞の全細胞または一部分/溶解物が挙げられる。
【０１５４】
その他の併用療法
最近の進展により、癌を治療するのに使われる従来の細胞傷害性療法およびホルモン療法に加えて、癌の治療のためのさらなる療法が導入されている。
【０１５５】
例えば、多くの遺伝子治療方式が前臨床または臨床試験に達しているところである。
【０１５６】
さらに、腫瘍の血管新生(血管形成)の阻害に基づく手法が現在開発中である。このコンセプトの狙いは新たに構築された腫瘍血管系によって供給される栄養素および酸素供給から腫瘍を遮断することである。
【０１５７】
さらに、新生物細胞の最終分化の誘導によっても癌治療が試みられているところである。適当な分化剤としては以下の文献のいずれかの1つまたは複数に開示されている化合物が挙げられ、その文献の内容は参照により本明細書に組み入れられる。
a) 極性化合物(Marks et al (1987);, Friend, C., Scher, W., Holland, J. W., and Sato, T. (1971) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 68: 378-382; Tanaka, M., Levy, J., Terada, M., Breslow, R., Rifkind, R. A., and Marks, P. A. (1975) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 72: 1003-1006; Reuben, R. C., Wife, R. L., Breslow, R., Rifkind, R. A., and Marks, P.A. (1976) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 73: 862-866);
b) ビタミンDおよびレチノイン酸の誘導体(Abe, E., Miyaura, C., Sakagami, H., Takeda, M., Konno, K., Yamazaki, T., Yoshika, S., and Suda, T. (1981) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 78: 4990-4994; Schwartz, E. L., Snoddy, J. R., Kreutter, D., Rasmussen, H., and Sartorelli, A. C. (1983) Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 24: 18; Tanenaga, K., Hozumi, M., and Sakagami, Y. (1980) Cancer Res. 40: 914-919);
c) ステロイドホルモン(Lotem, J. and Sachs, L. (1975) Int. J. Cancer 15 : 731-740);
d) 増殖因子(Sachs, L. (1978) Nature (Lond.) 274: 535, Metcalf, D. (1985) Science, 229: 16-22);
e) タンパク質分解酵素(Scher, W., Scher, B. M., and Waxman, S. (1983) Exp. Hematol. 11: 490-498; Scher, W., Scher, B. M., and Waxman, S. (1982) Biochem. & Biophys. Res. Comm. 109: 348-354);
f) 腫瘍プロモーター(Huberman, E. and Callaham, M. F. (1979) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 76: 1293-1297; Lottem, J. and Sachs, L. (1979) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 76: 5158-5162); および
g) DNAまたはRNA合成の阻害剤(Schwartz, E. L. and Sartorelli, A. C. (1982) Cancer Res. 42: 2651-2655, Terada, M., Epner, E., Nudel, U., Salmon, J., Fibach, E., Rifkind, R. A., and Marks, P. A. (1978) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 75: 2795-2799; Morin, M. J. and Sartorelli, A. C. (1984) Cancer Res. 44: 2807-2812; Schwartz, E. L., Brown, B. J., Nierenberg, M., Marsh, J. C., and Sartorelli, A. C. (1983) Cancer Res. 43: 2725-2730; Sugano, H., Furusawa, M., Kawaguchi, T., and Ikawa, Y.(1973) Bibl. Hematol. 39: 943-954; Ebert, P. S., Wars, I., and Buell, D. N. (1976) Cancer Res. 36: 1809-1813; Hayashi, M., Okabe, J., and Hozumi, M. (1979) Gann 70: 235-238)。
【０１５８】
本明細書に記述されるヒドロキサム酸化合物との併用でのこれらの手法の全ての使用は本発明の範囲内である。
【０１５９】
投与および投薬計画
本発明のヒドロキサム酸誘導体を利用する投与計画はタイプ、種、年齢、体重、性別および治療される癌のタイプ; 治療される疾患の重症度(ステージ); 投与経路; 患者の腎機能および肝機能; ならびに使用される特定の化合物またはその塩を含む種々の要因にしたがって選択することができる。通常の技術を有する医師または獣医師は治療する、例えば、疾患の進行を予防する、阻害する(完全にもしくは部分的に)または停止するのに必要とされる薬物の有効量を容易に決定し処方することができる。
【０１６０】
経口投与の場合、適当な一日量は、例えば、1日1回、1日2回または1日3回、継続的に(毎日)または断続的に(例えば、週3〜5日)経口投与されるおよそ5〜4000 mg/m2である。例えば、所望の疾患を治療するのに使われる場合、ヒドロキサム酸の用量は1日当たり約2 mgから約2000 mg、例えば、1日当たり約20 mgから約2000 mg、例えば、1日当たり約400 mgから約1200 mgに及ぶことができる。例えば、経口用量は1日当たり約2 mg、約20 mg、約200 mg、約400 mg、約800 mg、約1200 mg、約1600 mgまたは約2000 mgとすることができる。
【０１６１】
例えば、患者は約2 mg/日から約2000 mg/日、例えば、約20〜2000 mg/日、例えば、約200から約2000 mg/日、例えば、約400 mg/日から約1200 mg/日を受けることができる。したがって、1日1回投与用に適切に調製された薬物は約2 mgから約2000 mg、例えば、約20 mgから約2000 mg、例えば、約200 mgから約2000 mg、例えば、約400 mg/日から約1200 mg/日を含むことができる。1日2回投与の場合、適切に調製された薬物は故に、必要とされる一日量の半分を含むはずである。
【０１６２】
ヒドロキサム酸誘導体は1日1回(QD)投与してもよく、または1日2回(BID)および1日3回(TID)のように複数回の一日量に分割してもよい。1日1回投与の場合、適切に調製された薬物は故に、必要とされる一日量の全てを含むはずである。1日2回投与の場合、適切に調製された薬物は故に、必要とされる一日量の半分を含むはずである。1日3回投与の場合、適切に調製された薬物は故に、必要とされる一日量の3分の1を含むはずである。
【０１６３】
適当な一日量は最大800 mgまで、例えば、150 mg、200 mg、300 mg、400 mg、600 mgまたは800 mgの総一日量を含み、この用量は上記のとおり1回の一日量で投与されてもよくまたは複数回の一日量に分割されてもよい。好ましくは、投与は経口である。化合物は単独でまたは化合物と、薬学的に許容される担体もしくは賦形剤とを含む薬学的組成物で投与されてもよい。
【０１６４】
1つの態様では、組成物はおよそ200〜600 mgの用量で1日1回投与される。他の態様では、組成物はおよそ200〜400 mgの用量で1日2回投与される。他の態様では、組成物は断続的に、例えば、週3、4または5日およそ200〜400 mgの用量で1日2回投与される。他の態様では、組成物はおよそ100〜250 mgの用量で1日3回投与される。
【０１６５】
1つの態様では、一日量は200 mgであり、この用量が1日1回、1日2回または1日3回投与されてもよい。1つの態様では、一日量は300 mgであり、この用量が1日1回、1日2回または1日3回投与されてもよい。1つの態様では、一日量は400 mgであり、この用量が1日1回または1日2回投与されてもよい。1つの態様では、一日量は150 mgであり、この用量が1日2回または1日3回投与されてもよい。
【０１６６】
さらに、投与は継続的、すなわち、毎日または断続的にすることができる。本明細書で用いられる「断続的な」または「断続的に」という用語は、規則的または不規則的な間隔のいずれかで停止および開始することを意味する。例えば、HDAC阻害剤の断続的投与は1週当たり1日から6日の投与とすることができ、またはそれは隔日投与を意味することができ、またはそれは周期投与(例えば、連続1週から8週間の連日投与、その後、最大で1週間投与なしの休止期間)を意味することができ、またはそれは前記のいずれかの組合せとすることができる。
【０１６７】
1つの態様では、治療プロトコルは約200 mgから約600 mgの範囲の総一日量で1日1回、2回または3回の継続投与(すなわち、毎日)を含む。
【０１６８】
他の態様では、治療プロトコルは約200 mgから約600 mgの範囲の総一日量で1日1回、2回または3回の週3日から5日までの断続的投与を含む。
【０１６９】
1つの具体的な態様では、投与は継続的に400 mgの用量で1日1回または200 mgの用量で1日2回である。
【０１７０】
他の具体的な態様では、投与は400 mgの用量で1日1回または200 mgの用量で1日2回、断続的に週3日である。
【０１７１】
他の具体的な態様では、投与は400 mgの用量で1日1回または200 mgの用量で1日2回、断続的に週4日である。
【０１７２】
他の具体的な態様では、投与は400 mgの用量で1日1回または200 mgの用量で1日2回、断続的に週5日である。
【０１７３】
他の具体的な態様では、投与は継続的に600 mgの用量で1日1回、300 mgの用量で1日2回または200 mgの用量で1日3回である。
【０１７４】
他の具体的な態様では、投与は600 mgの用量で1日1回、300 mgの用量で1日2回または200 mgの用量で1日3回、断続的に週3日である。
【０１７５】
他の具体的な態様では、投与は600 mgの用量で1日1回、300 mgの用量で1日2回または200 mgの用量で1日3回、断続的に週4日である。
【０１７６】
他の具体的な態様では、投与は600 mgの用量で1日1回、300 mgの用量で1日2回または200 mgの用量で1日3回、断続的に週5日である。
【０１７７】
さらに、上に列挙したとおり、投与は休止期間に先立って、数週間の間継続的に、上記の計画のいずれかによるものとすることができる。例えば、化合物または組成物は1週間の休止期間に先立って、1週間から8週間までの上記の計画のいずれかの1つによって投与することができる。例えば、周期は1週間の休止期間に先立って1週間とすることができ、または周期は1週間の休止期間に先立って2週間とすることができる。周期の間、化合物は継続的に(すなわち、上に規定したように毎日)、または断続的に(すなわち、上に規定したように週1日から6日または1日おきに)投与することができる。1つの具体的な態様では、化合物または組成物は1週間の休止に先立って、連続2週間、週3回投与することができる。他の具体的な態様では、化合物または組成物は1週間の休止に先立って、1週間、週3回投与することができる。
【０１７８】
静脈内または皮下投与の場合、患者は1日当たり約5〜4000 mg/m2、例えば、1日当たり約5 mg/m2、30 mg/m2、60 mg/m2、90 mg/m2、180 mg/m2、300 mg/m2、600 mg/m2、900 mg/m2、1200 mg/m2または1500 mg/m2を送達するのに十分な量のHDAC阻害剤を受けるはずである。このような量は多くの適当な方法で、例えば、ある連続した期間の間に低濃度の活性化合物を大量にまたは1日数回投与されてもよい。この量は1週間(7日間)につき1日もしくはそれ以上の連続日、断続日またはその組合せの間に投与することができる。あるいは、高濃度の活性化合物の少量を短期間の間に、例えば、1日1回、1週間(7日間)につき継続的に、断続的にまたはその組合せで1日または複数日の間に投与することができる。例えば、治療につき計1500 mg/m2となるように1日当たり300 mg/m2の用量を連続5日間投与することができる。他の投薬計画では、連続日数は5日で、計3000 mg/m2および4500 mg/m2の全治療となるように連続2週間または3週間持続する治療とすることもできる。
【０１７９】
典型的には、約1.0 mg/mLから約10 mg/mL、例えば、2.0 mg/mL、3.0 mg/mL、4.0 mg/mL、5.0 mg/mL、6.0 mg/mL、7.0 mg/mL、8.0 mg/mL、9.0 mg/mLおよび10 mg/mLのヒドロキサム酸誘導体の濃度を含む静脈内製剤が調製されてもよく、上記の用量を達成する量で投与されてもよい。一例を挙げれば、十分な量の静脈内製剤を総一日量が約300 mg/m2から約1500 mg/m2となるように1日で患者に投与することができる。
【０１８０】
好ましくは、約5から約12の範囲のpHで当技術分野において周知の手順にしたがって調製された皮下製剤は同様に、下記のとおり、適当な緩衝液および等張性剤を含む。それらはHDAC阻害剤の一日量を連日1回または複数回、例えば、毎日1回、2回または3回の皮下投与で送達するように製剤化することができる。
【０１８１】
化合物は同様に、適当な鼻腔内媒体の局所使用によって鼻腔内剤型で、または当業者に周知の経皮的皮膚用パッチ剤型を利用し、経皮的経路によって投与することができる。経皮送達系の形で投与されるため、用量投与は、もちろん、全投与計画にわたって断続的ではなく継続的になるはずである。
【０１８２】
本明細書に記述されるさまざまな投与方法、用量および投薬計画は単に具体的な態様を示しているにすぎず、広範にわたる本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではないことは当業者には明らかなはずである。用量および投薬計画の任意の置換、変形および組合せは、本発明の範囲内に含まれる。
【０１８３】
薬学的組成物
本発明の化合物、およびその誘導体、断片、類似体、同族体、薬学的に許容される塩または水和物は、薬学的に許容される担体または賦形剤とともに、経口投与に適した薬学的組成物の中に組み入れることができる。そのような組成物は、通常、上記の化合物のいずれかの治療上有効量と、薬学的に許容される担体とを含む。好ましくは、有効量は、適当な新生物細胞の最終分化を選択的に誘導するのに有効な且つ患者において毒性を引き起こす量を下回る量である。
【０１８４】
例えば、ガム、でんぷん、糖、セルロース系材料、アクリレートまたはその混合物などの、担体または希釈剤として一般的に使われている任意の不活性な賦形剤が本発明の製剤に使われてもよい。好ましい希釈剤は微結晶性セルロースである。組成物は崩壊剤(例えば、クロスカルメロースナトリウム)および滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム)をさらに含んでもよく、結合剤、緩衝剤、タンパク質分解酵素阻害剤、界面活性剤、可溶化剤、流動化剤、乳化剤、安定化剤、増粘剤、甘味料、被膜剤またはその任意の組合せより選択される1つまたは複数の添加剤をさらに含んでもよい。さらに、本発明の組成物は制御放出製剤または即時放出製剤の形態であってもよい。
【０１８５】
1つの態様では、薬学的組成物は経口により投与され、したがって経口投与に適した形態に、すなわち、固体または液体製剤として製剤化される。適当な固体の経口製剤としては錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、小丸薬および同様のものが挙げられる。適当な液体の経口製剤としては液剤、懸濁剤、分散剤、乳剤、油剤および同様のものが挙げられる。本発明の1つの態様では、組成物はカプセルの中に処方される。この態様によれば、本発明の組成物はヒドロキサム酸誘導体に加えて、活性化合物および不活性な担体または希釈剤、硬質ゼラチンカプセルを含む。
【０１８６】
本明細書で用いられる「薬学的に許容される担体」とは、滅菌発熱性物質除去蒸留水などの、薬学的投与形態と適合する、ありとあらゆる溶媒、分散媒、被覆、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤ならびに同様のものを含むよう意図される。適当な担体は、当分野における標準的な参照テキストであるRemington's Pharmaceutical Sciencesの最新版に記述されており、そのテキストは参照により本明細書に組み入れられる。そのような担体または希釈剤の好ましい例としては、水、生理食塩水、フィンガー(finger's)溶液、デキストロース溶液および5%ヒト血清アルブミンが挙げられるが、これらに限定されることはない。リポソームおよび非水性媒体、例えば、固定油が使われてもよい。薬学的に活性な物質に対するそのような媒体および薬剤の使用は、当技術分野において周知である。任意の従来の媒体または薬剤が活性化合物と適合しない場合を除いて、組成物中でのその使用が企図される。補完的な活性化合物を組成物の中に組み入れることもできる。
【０１８７】
固体の担体/希釈剤としては、ガム、でんぷん(例えば、とうもろこしでんぷん、アルファ化でんぷん)、糖(例えば、ラクトース、マンニトール、スクロース、デキストロース)、セルロース系材料(例えば、微結晶性セルロース)、アクリレート(例えば、ポリメチルアクリレート)、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、タルクまたはその混合物が挙げられるが、これらに限定されることはない。
【０１８８】
液体製剤の場合、薬学的に許容される担体は水性または非水性の液剤、懸濁剤、乳剤または油剤であってもよい。非水性媒体の例はプロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよび注射可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチルである。水性担体としては生理食塩水および緩衝媒体を含めて、水、アルコール/水溶液、乳濁液または懸濁液が挙げられる。油剤の例は石油、動物、植物または合成由来のもの、例えば、落花生油、大豆油、鉱物油、オリーブ油、ひまわり油および魚肝油である。溶剤または懸濁剤は同様に、以下の成分を含むことができる: 注射用蒸留水、生理食塩溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたはその他の合成溶媒などの滅菌希釈剤; ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗細菌剤; アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなどの酸化防止剤; エチレンジアミン四酢酸(EDTA)などのキレート剤; 酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などの緩衝剤、ならびに塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの等張調整用の薬剤。pHは塩酸または水酸化ナトリウムなどの、酸または塩基で調整することができる。
【０１８９】
さらに、組成物は結合剤(例えば、アカシア、とうもろこしでんぷん、ゼラチン、カルボマー、エチルセルロース、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン)、崩壊剤(例えば、とうもろこしでんぷん、じゃがいもでんぷん、アルギン酸、二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアーガム、でんぷんグリコール酸ナトリウム、プリモゲル(Primogel))、さまざまなpHおよびイオン強度の緩衝剤(例えば、tris-HCl、酢酸塩、リン酸塩)、表面への吸収を阻止するアルブミンもしくはゼラチンなどの添加剤、界面活性剤(detergent) (例えば、Tween 20、Tween 80、Pluronic F68、胆汁酸塩)、タンパク質分解酵素阻害剤、界面活性剤(surfactant) (例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)、透過促進剤、可溶化剤(例えば、グリセロール、ポリエチレングリコール)、流動促進剤(例えば、コロイド状二酸化ケイ素)、酸化防止剤(例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール)、安定剤(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、増粘剤(例えば、カルボマー、コロイド状二酸化ケイ素、エチルセルロース、グアーガム)、甘味料(例えば、スクロース、アスパルテーム、クエン酸)、風味添加剤(例えば、ペパーミント、サルチル酸メチルもしくはオレンジ風味)、保存剤(例えば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラベン)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム)、流動補助剤(flow-aid) (例えば、コロイド状二酸化ケイ素)、流動化剤(例えば、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル)、乳化剤(例えば、カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム)、高分子塗膜(例えば、ポロキサマーもしくはポロキサミン)、被覆および被膜剤(例えば、エチルセルロース、アクリレート、ポリメタクリレート)ならびに/または免疫賦活剤をさらに含んでもよい。
【０１９０】
1つの態様では、活性化合物はインプラントおよびマイクロカプセル化した送達系を含めて、制御放出製剤などの、生体からの迅速除去から化合物を保護できる担体とともに調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸などの、生体分解可能な生体適合性高分子を使用することができる。そのような製剤の調製方法は当業者に明らかであろう。材料は同様に、Alza CorporationおよびNova Pharmaceuticals, Incから商業的に得ることができる。リポソーム懸濁液(ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体によって感染細胞に標的化されたリポソームを含む)を薬学的に許容される担体として使用することもできる。これらは、例えば、米国特許第4,522,811号に記述されているとおり、当業者に公知の方法にしたがって調製することができる。
【０１９１】
投与の簡便性および用量の均一性のために経口組成物を投与単位剤形として製剤化することは特に好都合である。本明細書で用いられる投与単位剤形とは、被験者を治療するために単一の用量として適応される物理的に分離した単位であって、各単位が必要とされる薬学的担体との関連で所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性化合物を含有するものをいう。本発明の投与単位剤形の仕様は活性化合物の固有の特性および達成されるべき具体的な治療効果、ならびに個体の治療用の活性化合物のような調剤の技術分野に付いて回る制限によりおよびそれらに直接的に依存して決定づけられる。
【０１９２】
薬学的組成物は投与の説明書とともに、容器、パックまたは分注器の中に含めることができる。
【０１９３】
本発明の化合物は治療の初日に静脈内に投与し、2日目およびその後の全連続日に経口投与してもよい。
【０１９４】
本発明の化合物は疾患の進行を阻止するまたは腫瘍増殖を一定に保つという目的で投与してもよい。
【０１９５】
活性成分を含む薬学的組成物の調製は当技術分野において十分に理解されており、例えば、混合、造粒または錠剤成形工程による。活性な治療成分は、薬学的に許容されるおよび活性成分と適合する賦形剤と混合されることが多い。経口投与の場合、活性剤は媒体、安定剤または不活性な希釈剤などの、この目的に通例の、ならびに錠剤、被覆錠剤、硬質または軟質のゼラチンカプセル、水性、アルコール性または油性の溶液および上に詳述されている同様のものなどの、慣習的な方法によって投与に適した形態に変換される、添加剤と混合される。
【０１９６】
患者に投与される化合物の量は、患者に毒性を生じるような量に満たない。ある種の態様では、患者に投与される化合物の量は、患者血漿中の化合物の濃度を化合物の毒性レベルに等しくさせるまたはそのレベルを超えさせる量に満たない。好ましくは、患者血漿中の化合物の濃度はおよそ10 nMに維持される。他の態様では、患者血漿中の化合物の濃度はおよそ25 nMに維持される。他の態様では、患者血漿中の化合物の濃度はおよそ50 nMに維持される。他の態様では、患者血漿中の化合物の濃度はおよそ100 nMに維持される。他の態様では、患者血漿中の化合物の濃度はおよそ500 nMに維持される。他の態様では、患者血漿中の化合物の濃度はおよそ1000 nMに維持される。他の態様では、患者血漿中の化合物の濃度はおよそ2500 nMに維持される。他の態様では、患者血漿中の化合物の濃度はおよそ5000 nMに維持される。HMBAでは、この化合物の投与は約5 gm/m2/日から約30 gm/m2/日までの、具体的には約20 gm/m2/日の量が患者に毒性をもたらすことなく有効であることが分かっている。本発明の実施に際して患者に投与されるべき化合物の最適量は、使用される具体的な化合物および治療されている癌のタイプに依存するであろう。
【０１９７】
インビトロの方法:
本発明は同様に、新生物細胞の最終分化、細胞増殖停止および/またはアポトーシスを誘導し、それによってそのような細胞の増殖を阻害するために本発明のヒドロキサム酸誘導体を使用する方法を提供する。この方法はインビボでまたはインビトロで実践することができる。
【０１９８】
1つの態様では、本発明は本明細書に記述されるヒドロキサム酸誘導体のいずれかの1つまたは複数の有効量と細胞を接触させる段階により、新生物細胞の最終分化、細胞増殖停止および/またはアポトーシスを選択的に誘導し、それによってそのような細胞の増殖を阻害するインビトロの方法を提供する。
【０１９９】
具体的な態様では、本発明は新生物細胞の最終分化を選択的に誘導し、それによってそのような細胞の増殖を阻害するインビトロの方法に関する。この方法は本明細書に記述されるヒドロキサム酸化合物の1つまたは複数の有効量と適当な条件の下で細胞を接触させる段階を含む。
【０２００】
他の態様では、本発明は新生物細胞の細胞増殖停止を選択的に誘導し、それによってそのような細胞の増殖を阻害するインビトロの方法に関する。この方法は本明細書に記述されるヒドロキサム酸化合物の1つまたは複数の有効量と適当な条件の下で細胞を接触させる段階を含む。
【０２０１】
他の態様では、本発明は新生物細胞のアポトーシスを選択的に誘導し、それによってそのような細胞の増殖を阻害するインビトロの方法に関する。この方法は本明細書に記述されるヒドロキサム酸化合物の1つまたは複数の有効量と適当な条件の下で細胞を接触させる段階を含む。
【０２０２】
他の態様では、本発明は本明細書に記述されるヒドロキサム酸化合物のいずれかの1つまたは複数の有効量と細胞を接触させる段階を含む、腫瘍中の腫瘍細胞の最終分化を誘導するインビトロの方法に関する。
【０２０３】
本発明の方法はインビトロで実践することができるが、新生物細胞の最終分化、細胞増殖停止および/またはアポトーシスを選択的に誘導する、ならびにHDACを阻害する方法に対する好ましい態様は、細胞をインビボで、すなわち、治療の必要がある新生物細胞または腫瘍細胞を持つ被験者に化合物を投与することで接触させる段階を含むことが企図される。
【０２０４】
すなわち、本発明は本明細書に記述されるヒドロキサム酸誘導体のいずれかの1つまたは複数の有効量を被験者に投与する段階により、被験者において新生物細胞の最終分化、細胞増殖停止および/またはアポトーシスを選択的に誘導し、それによってその被験者においてそのような細胞の増殖を阻害するインビボの方法を提供する。
【０２０５】
具体的な態様では、本発明は被験者において新生物細胞の最終分化を選択的に誘導し、それによってそのような細胞の増殖を阻害する方法に関する。この方法は本明細書に記述されるヒドロキサム酸誘導体の1つまたは複数の有効量を被験者に投与する段階を含む。
【０２０６】
他の態様では、本発明は被験者において新生物細胞の細胞増殖停止を選択的に誘導し、それによってそのような細胞の増殖を阻害する方法に関する。この方法は本明細書に記述されるヒドロキサム酸誘導体の1つまたは複数の有効量を被験者に投与する段階を含む。
【０２０７】
他の態様では、本発明は被験者において新生物細胞のアポトーシスを選択的に誘導し、それによってそのような細胞の増殖を阻害する方法に関する。この方法は本明細書に記述されるヒドロキサム酸誘導体の1つまたは複数の有効量を被験者に投与する段階を含む。
【０２０８】
他の態様では、本発明は新生物細胞の増殖によって特徴づけられる腫瘍を患っている患者を治療する方法に関する。この方法は本明細書に記述されるヒドロキサム酸誘導体の1つまたは複数を患者に投与する段階を含む。化合物の量は選択的に、そのような新生物細胞の最終分化を誘導し、細胞増殖停止を誘導しおよび/またはアポトーシスを誘導し、それによってその増殖を阻害するのに有効である。
【０２０９】
本発明は、以下に続く実験の詳細の項にある例で説明される。この項は本発明の理解を助けるために記述されているが、以降に続く特許請求の範囲に記述される本発明を多少なりとも、制限することを意図するものではなく、制限するものと解釈されるべきではない。
【０２１０】
実験の詳細
実施例1-合成
本発明の化合物は以下に例示されているとおり、下記の合成スキームに概説されている方法によって調製された。
【０２１１】
アミノジ酢酸由来の第3級アミンヒドロキサム酸(構造式IIIの化合物)の合成
2007512367.tif 000012
一般的なスキーム:
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一般的な手順:
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6-(Bis-tert-ブトキシカルボニルメチル-アミノ)-ヘキサン酸メチルエステル
方法A
6-アミノヘキサン酸メチル塩酸塩(4.06 g, 22.35 mmol)の無水DMF(20 mL)溶液をN2下、ジイソプロピルエチルアミン(22.96 mmol) 4 mLで処理した。溶液を60℃にし、クロロ酢酸tert-ブチル(8.0 mL, 55.9 mmol)を添加し、続いてジイソプロピルエチルアミン(10 mL, 57.4 mmol)をゆっくり添加した。溶液を60℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(100 mL)に溶解し、水および飽和NaHCO3で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させて、溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル; ヘキサン: EtOAc 10:1 → 7:1)により、生成物を澄明の油状物として単離した。単離収量は6.845 g (18.33 mmol, 82%)であった。
2007512367.tif 000015
【０２１２】
方法B
イミノ二酢酸ジ-tert-ブチル(1.35 g, 5.50 mmol)を無水DMF(10 mL)に溶解した。炭酸カリウム(0. 78 g, 5.64 mmol)、ヨウ化カリウム(0.79 g, 5.27 mmol)および6-ブロモヘキサン酸メチル(1.15 g, 5.50 mmol)を添加し、得られた懸濁液をN2雰囲気下、室温で24時間撹拌した。反応液を塩化メチレン(およそ50 mL)で希釈し、水(3×50 mL)で洗浄した。有機層(organics)を乾燥(Na2SO4)させて、溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル; ヘキサン: EtOAc 7:1)により、生成物を澄明の油状物として単離した。単離収量は686 mg (1.84 mmol, 33%)であった。
1H NMRおよびLC/MSデータは方法Aの生成物に対するものに同じ。
【０２１３】
2007512367.tif 000016
6-(Bis-カルボキシメチル-アミノ)-ヘキサン酸メチルエステル塩酸塩
ジ-tert-ブチルエステル(4.04 g, 10.82 mmol)の無水塩化メチレン(25 mL)撹拌溶液に、4 M HClジオキサン溶液(15 mL)をゆっくり添加した。この添加は発熱性である。得られた溶液をN2下、室温で24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をこれが白色の固形物になるまで高真空下に置いた。得られた生成物(3.67 g, 114%)をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０２１４】
2007512367.tif 000017
6-{Bis-[2-オキソ-2-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-アミノ}-ヘキサン酸ヒドロキシアミド(化合物45)
未精製のbis-カルボン酸塩酸塩(0.485 mmol)を無水DMFとアセトニトリルの1:1混合液10 mLに溶解した。N-フェニルピペラジン(370 μL, 2.42 mmol)を添加し、続いてEDCI (321 mg, 1.67 mmol)を添加した。この懸濁液をN2雰囲気下、室温で16時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(50 mL)で希釈し、水で洗浄した。有機層(organics)を乾燥(Na2SO4)させて、溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル; CH2Cl2 : MeOH 100:0 - 95:5)により、生成物を淡黄色の油状物として単離した。 198 mg, 74%。このメチルエステルをメタノール(2 mL)に溶解し、50%ヒドロキシルアミン水溶液(1 mL)で4日間処理した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で洗浄した。この溶媒を固形物として単離した: 172 mg, 88%。
2007512367.tif 000018
【０２１５】
以下のHDAC阻害剤を類似の方法によって作り出した。
2007512367.tif 000019
6-(Bis-フェニルカルバモイルメチル-アミノ)-ヘキサン酸塩酸塩(化合物40)
2007512367.tif 000020
7-(Bis-フェニルカルバモイルメチル-アミノ)-ヘプタン酸ヒドロキシアミド(化合物41)
2007512367.tif 000021
6-[Bis-(フェネチルカルバモイル-メチル)-アミノ]-ヘキサン酸メチルエステル(化合物42の前駆物質)
2007512367.tif 000022
6-[Bis-(フェネチルカルバモイル-メチル)-アミノ]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド（化合物42）
2007512367.tif 000023
6-[Bis-(イソブチルカルバモイル-メチル)-アミノ]-ヘキサン酸メチルエステル(化合物51の前駆物質)
2007512367.tif 000024
6-[Bis-(イソブチルカルバモイル-メチル)-アミノ]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド(化合物51)
2007512367.tif 000025
6-[Bis-(ベンジルカルバモイル-メチル)-アミノ]-ヘキサン酸メチルエステル(化合物48の前駆物質)
2007512367.tif 000026
6-[Bis-(ベンジルカルバモイル-メチル)-アミノ]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド(化合物48)
2007512367.tif 000027
6-[Bis-(2-オキソ-2-ピペリジン-1-イル-エチル)-アミノ]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド(化合物56)
2007512367.tif 000028
6-(Bis-シクロヘキシルカルバモイルメチル-アミノ)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド(化合物50)
2007512367.tif 000029
6-{Bis-[(シクロヘキシルメチル-カルバモイル)-メチル]-アミノ}-ヘキサン酸ヒドロキシアミド(化合物52)
2007512367.tif 000030
6-{Bis-[2-(4-ベンジル-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミノ}-ヘキサン酸ヒドロキシアミド(化合物53)
2007512367.tif 000031
6-{Bis-[2-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-オキソ-エチル]-アミノ}-ヘキサン酸ヒドロキシアミド(化合物46)
2007512367.tif 000032
6-[Bis-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-アミノ]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド(化合物57)
2007512367.tif 000033
5-(Bis-フェニルカルバモイルメチル-アミノ)-ペンタン酸ヒドロキシアミド(化合物44)
2007512367.tif 000034
5-[Bis-(ベンジルカルバモイル-メチル)-アミノ]-ペンタン酸ヒドロキシアミド(化合物55)
2007512367.tif 000035
5-[Bis-(フェネチルカルバモイル-メチル)-アミノ]-ペンタン酸ヒドロキシアミド(化合物54)
2007512367.tif 000036
8-(Bis-フェニルカルバモイルメチル-アミノ)-オクタン酸ヒドロキシアミド(化合物43)
2007512367.tif 000037
8-[Bis-(ベンジルカルバモイル-メチル)-アミノ]-オクタン酸ヒドロキシアミド(化合物47)
2007512367.tif 000038
8-[Bis-(フェネチルカルバモイル-メチル)-アミノ]-オクタン酸ヒドロキシアミド(化合物49)
2007512367.tif 000039
【０２１６】
アミノジ酢酸由来の第3級アミンヒドロキサム酸(構造式IIの化合物)の合成
2007512367.tif 000040
対称アミドに関する一般的なスキーム:
2007512367.tif 000041
【０２１７】
非対称アミドに関する一般的なスキーム:
2007512367.tif 000042
【０２１８】
一般的な手順:
2007512367.tif 000043
6-(Bis-tert-ブトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-ヘキサン酸エチルエステル
アジピン酸モノメチルエステル(3.51 g, 18.65 mmol)の無水塩化メチレン(30 mL)撹拌溶液に、窒素雰囲気下、0℃で塩化スルホニル(1.7 mL, 21.0 mmol, 1.1当量)を添加した。反応液を0℃で30分間、次いで室温で2時間撹拌した。得られた溶液を、イミノ二酢酸ジ-tert-ブチル(5.03 g, 20.5 mmol)およびトリエチルアミン(6 mL, 43.0 mmol)の無水塩化メチレン(15 mL)溶液を含有する第2フラスコの中にカニューレ経由でゆっくりと移し、不活性雰囲気下、0℃で撹拌した。4時間後、反応混合液を水およびさらに塩化メチレンで希釈した。有機層を回収し、1 M HCl、飽和NaHCO3および塩水で洗浄した。これをNa2SO4で乾燥させて、溶媒を除去した。この未精製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 90:10 - 75:25)による精製に供し、澄明の油状物(6.39 g, 82%)として単離した。
【０２１９】
2007512367.tif 000044
6-(Bis-カルボキシメチル-カルバモイル)-ヘキサン酸エチルエステル
6-(Bis-tert-ブトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-ヘキサン酸エチルエステル(4.52 g, 10.9 mmol)の無水塩化メチレン(20 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(10 mL)を添加し、この反応液を窒素雰囲気下で一晩(16時間)撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、油状の残渣を全ての泡が途絶えるまで酢酸エチル(50 mL)および飽和NaHCO3で処理した。この水溶液を1M HClの添加によってpH 2とし、酢酸エチル(3×20 mL)で抽出した。回収した有機層(organics)を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を除去し、生成物をこれが白色の固形物になるまで高真空下に置いた。収量は3.58 g (定量)であった。
【０２２０】
2007512367.tif 000045
6-(Bis-アルキルカルバモイルメチル-カルバモイル)-ヘキサン酸エチルエステル(一般法)
二塩基酸(0.3〜1.0 mmmol)、アミン(3当量)およびHOBt (2.5当量)の無水DMF溶液をEDC (3当量)で5〜16時間処理した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcに再溶解し、飽和NaHCO3で抽出した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAcの勾配)に供した。生成物を収率30〜70%で得た。
【０２２１】
2007512367.tif 000046
6-(カルボキシメチル-フェニルカルバモイルメチル-カルバモイル)-ヘキサン酸エチルエステル
二塩基酸(675 mg, mmol)の無水DMF (5 ML)溶液をEDC (445 mg, 2.32 mmol)と室温で2時間反応させた。アニリン(210 μL, 2.30 mmol)を添加し、この溶液を40℃にし、12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcに溶解し、1 M HClで洗浄した。有機層を回収し、乾燥(Na2SO4)し、生成物を白色の固形物として残しながら溶媒を除去し、その固形物をさらに精製することなく(702 mg, 83%)次のステップに使用した。
2007512367.tif 000047
6-(アルキルカルバモイルメチル-フェニルカルバモイルメチル-カルバモイル)-ヘキサン酸エチルエステル - 一般的な手順
酸(0.32 mmmol)、アミン(0.64 mmol)およびHOBt (1当量)の無水DMF(2.5 mL)溶液をEDC (3当量)で16時間処理した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcに再溶解し、飽和NaHCO3で抽出した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAcの勾配)に供した。生成物を収率45〜65%で得た。
【０２２２】
2007512367.tif 000048
ヘプタン二酸bis-アルキルカルバモイルメチル-アミドヒドロキシアミド - 一般的な手順
出発のエチルエステル(0.15〜0.35 mmmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(10〜20当量)を無水メタノール(1〜2 mL)に溶解した。DMF(1〜2 mL)を添加して任意の不溶性エステルを溶液にした。得られた溶液をナトリウムメトキシドのメタノール(H2NOH-HClに対し1.8当量)の25% (w/w)溶液で処理した。NaCl沈殿物がすぐに生じた。反応液を室温で4〜16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を最少量の水の中に取り入れた。この溶液を1 M HClの添加によって中和した。固形の生成物をろ過によってまたは上清をデカント除去することによって回収し、水で洗浄した。必要に応じて、これをLC/MSによる純度が85%を超えるまで、塩化メチレンもしくはジエチルエーテルを用いた摩砕によって、またはカラムクロマトグラフィーによってさらに精製した。
【０２２３】
以下のHDAC阻害剤を上記に概説した手順にしたがって作り出した。
2007512367.tif 000049
オクタン二酸bis-(キノリン-8-イルカルバモイルメチル)-アミドヒドロキシアミド(化合物24)
2007512367.tif 000050
ヘキサン二酸bis-(キノリン-8-イルカルバモイルメチル)-アミドヒドロキシアミド(化合物15)
2007512367.tif 000051
ヘプタン二酸bis-(キノリン-8-イルカルバモイルメチル)-アミドヒドロキシアミド(化合物9)
2007512367.tif 000052
ヘプタン二酸bis-フェニルカルバモイルメチル-アミドヒドロキシアミド(化合物6)
2007512367.tif 000053
オクタン二酸bis-(ベンジルカルバモイル-メチル)-アミドヒドロキシアミド(化合物20)
2007512367.tif 000054
オクタン二酸bis-(フェネチルカルバモイル-メチル)-アミドヒドロキシアミド(化合物19)
2007512367.tif 000055
オクタン二酸bis-シクロヘキシルカルバモイルメチル-アミドヒドロキシアミド(化合物21)
2007512367.tif 000056
オクタン二酸bis-[(4-ベンジルオキシ-フェニルカルバモイル)-メチル]-アミドヒドロキシアミド(化合物22)
2007512367.tif 000057
オクタン二酸bis-[(3-ベンジルオキシ-フェニルカルバモイル)-メチル]-アミドヒドロキシアミド(化合物23)
2007512367.tif 000058
オクタン二酸bis-(キノリン-6-イルカルバモイルメチル)-アミドヒドロキシアミド(化合物17)
2007512367.tif 000059
ヘプタン二酸bis-(ベンジルカルバモイル-メチル)-アミドヒドロキシアミド(化合物13)
2007512367.tif 000060
ヘプタン二酸bis-(フェネチルカルバモイル-メチル)-アミドヒドロキシアミド(化合物12)
2007512367.tif 000061
ヘプタン二酸bis-シクロヘキシルカルバモイルメチル-アミドヒドロキシアミド(化合物14)
2007512367.tif 000062
ヘプタン二酸bis-[(4-ベンジルオキシ-フェニルカルバモイル)-メチル]-アミドヒドロキシアミド(化合物16)
2007512367.tif 000063
ヘプタン二酸bis-[(3-ベンジルオキシ-フェニルカルバモイル)-メチル]-アミドヒドロキシアミド(化合物18)
2007512367.tif 000064
ヘプタン二酸bis-(ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイルメチル)-アミドヒドロキシアミド(化合物3)
2007512367.tif 000065
ヘプタン二酸bis-(キノリン-6-イルカルバモイルメチル)-アミドヒドロキシアミド(化合物2)
2007512367.tif 000066
ヘプタン二酸(ベンジルカルバモイル-メチル)-フェニルカルバモイルメチル-アミドヒドロキシアミド(化合物10)
2007512367.tif 000067
ヘプタン二酸ヒドロキシアミド(フェネチルカルバモイル-メチル)-フェニルカルバモイルメチル-アミド(化合物8)
2007512367.tif 000068
ヘプタン二酸シクロヘキシルカルバモイルメチル-フェニルカルバモイルメチル-アミドヒドロキシアミド(化合物11)
2007512367.tif 000069
ヘプタン二酸ヒドロキシアミドフェニルカルバモイルメチル-(キノリン-8-イルカルバモイルメチル)-アミド(化合物7)
2007512367.tif 000070
ヘプタン二酸bis-[(4-フルオロ-フェニルカルバモイル)-メチル]-アミドヒドロキシアミド(化合物4)
2007512367.tif 000071
ヘプタン二酸bis-[(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ダイオキシン-6-イルカルバモイル)-メチル]-アミドヒドロキシアミド(化合物5)
2007512367.tif 000072
ヘプタン二酸bis-[(1H-インダゾール-5-イルカルバモイル)-メチル]-アミドヒドロキシアミド(化合物1)
2007512367.tif 000073
ヘプタン二酸bis-[(4-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-メチル]-アミドヒドロキシアミド(化合物25)
2007512367.tif 000074
ヘプタン二酸bis-[(2-フェノキシ-フェニルカルバモイル)-メチル]-アミドヒドロキシアミド(化合物26)
2007512367.tif 000075
ヘプタン二酸bis-[(4-モルホリン-4-イル-フェニルカルバモイル)-メチル]-アミドヒドロキシアミド(化合物27)
2007512367.tif 000076
ヘプタン二酸bis-{[4-(トルエン-4-スルホニルアミノ)-フェニルカルバモイル]-メチル}-アミドヒドロキシアミド(化合物28)
2007512367.tif 000077
ヘプタン二酸bis-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルカルバモイルメチル)-アミドヒドロキシアミド(化合物29)
2007512367.tif 000078
ヘプタン二酸bis-[(3-フェノキシ-フェニルカルバモイル)-メチル]-アミドヒドロキシアミド(化合物30)
2007512367.tif 000079
ヘプタン二酸bis-[(9H-フルオレン-2-イルカルバモイル)-メチル]-アミドヒドロキシアミド(化合物31)
2007512367.tif 000080
ヘプタン二酸bis-[(9H-フルオレン-2-イルカルバモイル)-メチル]-アミドヒドロキシアミド(化合物32)
2007512367.tif 000081
ヘプタン二酸bis-{[2-(1H-インドール-3-イル)-エチルカルバモイル]-メチル}-アミドヒドロキシアミド(化合物33)
2007512367.tif 000082
ヘプタン二酸bis-[(6-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-メチル]-アミドヒドロキシアミド(化合物34)
2007512367.tif 000083
ヘプタン二酸bis-[(6-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-メチル]-アミドヒドロキシアミド(化合物35)
2007512367.tif 000084
ヘプタン二酸bis-[(4-メチル-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-メチル]-アミドヒドロキシアミド(化合物36)
2007512367.tif 000085
ヘプタン二酸bis-(インダン-1-イルカルバモイルメチル)-アミドヒドロキシアミド(化合物37)
2007512367.tif 000086
ヘプタン二酸bis-[(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルカルバモイル)-メチル]-アミドヒドロキシアミド(化合物38)
2007512367.tif 000087
ヘプタン二酸bis-[(6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-メチル]-アミドヒドロキシアミド(化合物39)
2007512367.tif 000088
【０２２４】
サルコシン由来のアミドヒドロキサム酸の合成
一般的なスキーム:
2007512367.tif 000089
一般的な手順:
2007512367.tif 000090
6-(tert-ブトキシカルボニルメチル-メチル-アミノ)-ヘキサン酸メチルエステル
サルコシンtert-ブチルエステル塩酸塩(10.0 g, 5.50 mmol)をN2下で無水DMF (10 mL)に懸濁した。炭酸カリウム(1.9 g, 13.7 mmol)およびヨウ素酸ナトリウム(0.82 g, 5.47 mmol)を添加し、続いて6-ブロモヘキサン酸メチル(1.41 g, 6.78 mmol)を添加した。溶液を60℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(100 mL)に溶解し、水および飽和NaHCO3で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させて、溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル; ヘキサン: EtOAc 4:1 → 1:1)により、生成物を澄明の油状物として単離した。単離収量は1.24 g (4.54 mmol, 82%)であった。
2007512367.tif 000091
【０２２５】
6-(カルボキシメチル-メチル-アミノ)-ヘキサン酸メチルエステル塩酸塩
出発のtert-ブチルエステル(1.03 g, 3.75 mmol)を無水塩化メチレン5 mLに溶解し、出発原料が消失するまで4 M塩化水素のジオキサン溶液 3 mLで処理した。溶媒を減圧下で除去し、固形の残渣を高真空下に置いた。生成物をさらには精製しないで使用した。単離収量は0.939 g (3.70 mmol, 99%)であった。
【０２２６】
2007512367.tif 000092
6-(アルキル-メチルカルバモイルメチル-アミノ)-ヘキサン酸メチルエステル(一般的な手順)
前ステップのカルボン酸塩酸塩(313 mg, 1.23 mmol)を無水DMF (3 mL)に溶解し、1当量のi-Pr2NEtで処理した。これをEDC (3.5当量)およびHOBt (1当量)の存在下で適切なアミン(1.6当量)にカップリングさせた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルの中に取り入れて、飽和NaHCO3および水で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を除去した。生成物は次のステップへ進むのに十分に不純物が取り除かれていた。
2007512367.tif 000093
【０２２７】
ヒドロキサム酸は対応するメチルエステルを室温で2日間、メタノール:50%ヒドロキシルアミン水溶液の2:1溶液で処理することにより得た。生成物は減圧下でのメタノールの除去および水の付加による沈殿によって得た。
【０２２８】
化合物84:
2007512367.tif 000094
化合物85:
2007512367.tif 000095
化合物86:
2007512367.tif 000096
【０２２９】
ピペラジン由来のヒドロキサム酸(3〜8-メチレン鎖) (式IVの化合物)の合成
2007512367.tif 000097
一般的なスキーム:
2007512367.tif 000098
【０２３０】
一般的な手順:
メチルエステル中間体の調製
1-フェニルピペラジン(1.5 mmol)および5-クロロ-5-オキソ吉草酸メチルまたはモノ-メチルアジピン酸クロリドまたは8-クロロ-8-オキソオクタン酸メチルまたは10-クロロ-10-オキソデカン酸メチル(1.4 mmol)を乾燥アセトニトリル30 mlに混合した。この溶液にトリエチルアミン(350 μl, 2.5 mmol)を添加した。溶液をRTで3時間撹拌し、溶媒を除去した。残渣を水とEtOAcとの間で分配した。有機層をpH 3液で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。純粋な化合物をEtOAc/ヘキサン摩砕で得た。収率は88%〜96%である。純度は85%〜96%である。中間体は全て数パーセントのビス(bis)アミドを含む。
【０２３１】
ヒドロキサム酸の調製
メチルエステル(200 mg, 0.59〜0.65 mmol)をメタノール10 mlに溶解した。この溶液に50%ヒドロキシルアミン水和物5.0 mlを添加した。混合液をRTで2日間撹拌したとき、TLCは出発材料が全て消失していることを示した。溶媒を除去し、残渣を高真空下で乾燥させた。生成物をEtOAc/ヘキサン中で摩砕した。収率は70%〜90%である。純度は90%〜99%である。
【０２３２】
以下のピペラジン由来のヒドロキサム酸を調製した。
2007512367.tif 000099
5-オキソ-5-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-ペンタン酸ヒドロキシアミド(化合物71)
2007512367.tif 000100
5-[4-(3-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-ペンタン酸ヒドロキシアミド(化合物72)
2007512367.tif 000101
5-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-ペンタン酸ヒドロキシアミド(化合物73)
2007512367.tif 000102
6-オキソ-6-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド(化合物74)
2007512367.tif 000103
6-[4-(3-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド(化合物75)
2007512367.tif 000104
6-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド(化合物76)
2007512367.tif 000105
8-[4-(3-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-8-オキソ-オクタン酸ヒドロキシアミド(化合物77)
2007512367.tif 000106
8-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-8-オキソ-オクタン酸ヒドロキシアミド(化合物78)
2007512367.tif 000107
10-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-10-オキソ-デカン酸ヒドロキシアミド(化合物79)
2007512367.tif 000108
【０２３３】
ピペラジン由来のヒドロキサム酸(2-メチレン鎖)の合成
一般的なスキーム:
2007512367.tif 000109
【０２３４】
一般的な手順:
2007512367.tif 000110
4-[4-フェニル-ピペラジン-1-イル]-N-ヒドロキシ-4-オキソ-ブチルアミド
無水コハク酸(0.76 g, 7.59 mmol)のMeCN (15 mL)溶液にピペラジン(1.16 mL, 7.59 mmol)を添加した。18時間後、白色の固形物をろ過し(1.43 g, 71.7%)、さらには精製しないで使用した。
酸(200 mg, 0.762 mmol)のCH2Cl2 (2 mL)溶液にNMM (92.2 μL, 0.839 mmol)およびイソブチルクロロホルメート(99.8 μL, 0.762 mmol)を添加した。得られた溶液をNH2OH (50%水溶液, 101 μL, 1.53 mmol)のCH2Cl2 (2 mL)溶液にゆっくり添加した。1時間後、溶媒を除去し、得られた固形物をEtOAc (1.5 mL)および飽和NaHCO3 (1.5 mL)で摩砕した。このスラリーをろ過し、白色の固形物(114 mg, 54.3%)を得た。
2007512367.tif 000111
4-[4-(2-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-N-ヒドロキシ-4-オキソ-ブチルアミド
2007512367.tif 000112
4-[4-(3-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-N-ヒドロキシ-4-オキソ-ブチルアミド
2007512367.tif 000113
4-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-N-ヒドロキシ-4-オキソ-ブチルアミド
2007512367.tif 000114
4-[4-(4-アセチル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-N-ヒドロキシ-4-オキソ-ブチルアミド
2007512367.tif 000115
【０２３５】
実施例2 - 新規化合物によるHDAC阻害
HDAC1-Flagアッセイ法:
インビトロ脱アセチル化アッセイ法を利用して、新規化合物をヒストン脱アセチル化酵素サブタイプ1(HDAC1)のその阻害能について試験した。このアッセイ法の酵素源は、安定発現哺乳類細胞から免疫精製したエピトープタグ付のヒトHDAC1複合体とした。基質はアセチル化リジン側鎖を含んだ市販の製品(BIOMOL Research Laboratories, Inc., Plymouth Meeting, PA)で構成された。精製HDAC1複合体とのインキュベーションによって基質が脱アセチル化されると、脱アセチル化に正比例してフルオロフォアが生成される。酵素調製物に対するKmの基質濃度を利用し、脱アセチル化アッセイ法を新規化合物の濃度を増加させながら行って、脱アセチル化反応の50%阻害(IC50)に必要な化合物の濃度(nm単位)を半定量的に測定した。
【０２３６】
結果:
下記表1は本発明によってデザインし合成した、式IIによるイミノ二酢酸骨格を含む選択の新規化合物に対する化学構造およびHDAC酵素アッセイ法の結果を示す。
【０２３７】
（表１）式IIの化合物
2007512367.tif 000116
2007512367.tif 000117
2007512367.tif 000118
2007512367.tif 000119
2007512367.tif 000120
2007512367.tif 000121
2007512367.tif 000122
【０２３８】
下記表2は本発明によってデザインし合成した、式IIIによるイミノ二酢酸骨格を含む選択の新規化合物に対する化学構造およびHDAC酵素アッセイ法の結果を示す。
【０２３９】
（表２）式IIIの化合物
2007512367.tif 000123
2007512367.tif 000124
2007512367.tif 000125
2007512367.tif 000126
【０２４０】
下記表3は本発明によってデザインし合成した、式IVによるジアミン骨格を含む選択の新規化合物に対する化学構造およびHDAC酵素アッセイ法の結果を示す。
【０２４１】
（表３）式IVの化合物
2007512367.tif 000127
2007512367.tif 000128
2007512367.tif 000129
【０２４２】
下記表4は本発明によってデザインし合成した、式Vによるジアミン骨格を含む選択の新規化合物に対する化学構造およびHDAC酵素アッセイ法の結果を示す。
【０２４３】
（表４）式Vの化合物
2007512367.tif 000130
【０２４４】
下記表5は本発明によってデザインし合成した、式Iによるジアミン骨格を含む選択の他の新規化合物に対する化学構造およびHDAC酵素アッセイ法の結果を示す。
【０２４５】
（表５）式Iの他のHDAC阻害剤:
2007512367.tif 000131
【０２４６】
実施例3 - 細胞株でのHDAC阻害
MTSアッセイ法
本発明の新規化合物をマウス赤白血病細胞株SC9の増殖のその阻害能について試験した。
【０２４７】
Cell Titer 96 Aqueous One Solution Cell Proliferation AssayともいわれるMTSアッセイ法は、増殖性、細胞傷害性または化学的感受性のアッセイ法において生存細胞の数を測定するための比色法である。MTS試薬は新規のテトラゾリウム化合物[3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-5-(3-カルボキシメトキシフェニル)-2-(4-スルホフェニル)-2H-テトラゾリウム、内塩]および電子結合試薬(フェナジンエトスルフェート; PES)を含む。マウス赤白血病細胞(SC-9)を媒体または漸増濃度の化合物と48時間インキュベートした。少量のMTS試薬を培養ウェルに直接添加し、1〜4時間インキュベートし、その後、96-ウェルプレートリーダーで490 nMの吸光度を記録することによって、細胞増殖を定量した。490 nMの吸光度によって測定されるホルマザン産物の量は、生存している培養細胞の数に正比例する。
【０２４８】
結果
選択の新規化合物群によるSC9細胞に基づくMTSアッセイ法の結果が下記表6に要約されている。
【０２４９】
（表６）
2007512367.tif 000132
2007512367.tif 000133
2007512367.tif 000134
【０２５０】
本発明をその好ましい態様に関して具体的に示し記述してきたが、当業者であれば、記述した本発明の趣旨から逸脱することなく形式および詳細の種々の変更を本発明のなかで行えることを理解するであろう。むしろ、本発明の範囲は、次に続く特許請求の範囲によって定義される。
【手続補正書】
【提出日】平成18年7月27日(2006.7.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式中、
nが2、3、4、5、6、7または8であり;
mが0または1であり;
p1およびp2が相互に独立して0または1であり;
R1およびR2が相互に独立して非置換または置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキルまたはアルキルヘテロシクリルであり; あるいはp1およびp2がともに0である場合、R1およびR2がまたこれらが結合している-CH2-N-CH2-基とともに窒素含有複素環を表してもよく; あるいはp1またはp2の少なくとも1つが0でない場合、R1もしくはR2またはそのどちらもまた水素またはアルキルを表してもよい、以下の構造式:
2007512367.tif 000140
によって表される化合物;
ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグおよび多形体。
【請求項２】
p1およびp2がともに0である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
p1およびp2がともに1である、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
mが0である、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
mが1である、請求項1記載の化合物。
【請求項６】
式中、
nが2、3、4、5、6、7または8であり;
R1およびR2が相互に独立して水素または非置換もしくは置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキルもしくはアルキルヘテロシクリルである、以下の構造式:
2007512367.tif 000141
によって表される化合物;
ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグおよび多形体。
【請求項７】
式中、
nが2、3、4、5、6、7または8であり;
R1およびR2が相互に独立して水素または非置換もしくは置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキルもしくはアルキルヘテロシクリルである、以下の構造式:
2007512367.tif 000142
によって表される化合物;
ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグおよび多形体。
【請求項８】
式中、
nが2、3、4、5、6、7または8であり;
R1およびR2が相互に独立して非置換もしくは置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキルもしくはアルキルヘテロシクリルであり; またはR1およびR2がまたこれらが結合している-CH2-N-CH2-基とともに窒素含有複素環を表してもよい、以下の構造式:
2007512367.tif 000143
によって表される化合物;
ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグおよび多形体。
【請求項９】
式中、
nが2、3、4、5、6、7または8であり;
R1およびR2が相互に独立して非置換もしくは置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキルもしくはアルキルヘテロシクリルであり; またはR1およびR2がまたこれらが結合している-CH2-N-CH2-基とともに窒素含有複素環を表してもよい、以下の構造式:
2007512367.tif 000144
によって表される化合物;
ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグおよび多形体。
【請求項１０】
nが5である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
nが6である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
R1およびR2の少なくとも1つが非置換または置換フェニル、ベンジル、アルキルフェニル、ナフチル、ビフェニル、-CH(Ph)2、-CH=CHPh、シクロヘキシル、アルキルシクロヘキシル、キノリニル、アルキルキノリニル、イソキノリニル、アルキルイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、アルキルテトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、アルキルテトラヒドロイソキノリニル、インダゾリル、アルキルインダゾリル、ベンゾチアゾリル、アルキルベンゾチアゾリル、インドリル、アルキルインドリル、ピペラジニル、アルキルピペラジニル、モルホリニル、アルキルモルホリニル、ピペリジニル、アルキルピペリジニル、ピリジルまたはアルキルピリジルである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
R1およびR2の少なくとも1つが水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチルまたはtert-ブチルである、請求項6または請求項7記載の化合物。
【請求項１４】
R1およびR2がこれらが結合している-CH2-N-CH2-基とともに窒素含有複素環を表す、請求項8または9記載の化合物。
【請求項１５】
請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物の薬学的有効量を含む組成物。
【請求項１６】
請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物の薬学的有効量と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
【請求項１７】
請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物の治療上有効量を被験者に投与する段階を含む治療の必要がある被験者において癌を治療する方法であって、量が被験者において癌を治療するのに有効である方法。
【請求項１８】
癌が急性白血病、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、 慢性白血病、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、有毛細胞白血病、皮膚T細胞性リンパ腫(CTCL)、非皮膚性の末梢T細胞性リンパ腫、ヒトT細胞白血病ウイルス(HTLV)と関連するリンパ腫、成人T細胞白血病/リンパ腫(ATLL)、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、大細胞リンパ腫、びまん性 B 大細胞リンパ腫(DLBCL)、 バーキットリンパ腫、中枢神経系(CNS)原発リンパ腫、多発性骨髄腫、小児固形腫瘍、脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍、軟部組織肉腫、頭頸部癌、口腔癌、喉頭癌、食道癌、泌尿生殖器癌、前立腺癌、膀胱癌、腎臓癌、子宮癌、卵巣癌、精巣癌、直腸癌、結腸癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、黒色腫、皮膚癌、胃癌、脳腫瘍、肝臓癌、ならびに甲状腺癌からなる群より選択される、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
新生物細胞の増殖によって特徴づけられる腫瘍を患っている患者を治療する方法であって、選択的に、そのような新生物細胞の最終分化を誘導し、細胞増殖停止を誘導しおよび/またはアポトーシスを誘導しそれによってその増殖を阻害するのに有効な量の、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物を患者に投与する段階を含む方法。
【請求項２０】
投与する段階が化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を投与する段階を含む、請求項17〜19のいずれか一項に記載の方法。
【国際調査報告】
2007512367.tif 000145