(57)【要約】  本発明は、少なくとも１種のエストロゲン及び/又は少なくとも１種のプロゲスチンを、最初の21〜28日において投与されるべき予定された量で含む第１組成物、及び少なくとも１種のエストロゲン及び/又は少なくとも１種のプロゲスチンを、前記第１組成物の量よりも高い予定された量で含み、そして単相又は多相順序の医薬用量を含んで成ることを特徴とする第２組成物を含んで成る、21〜28日よりも長い所望の期間にわたって連続したホルモン処理を得るための医薬製剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種のエストロゲン及び/又は少なくとも１種のプロゲスチンを、最初の21〜28日において投与されるべき予定された量で含む第１組成物、及び少なくとも１種のエストロゲン及び/又は少なくとも１種のプロゲスチンを、前記第１組成物の量よりも高い予定された量で含み、そして単相又は多相順序の医薬用量を含んで成ることを特徴とする第２組成物を含んで成る、21〜28日よりも長い所望の期間にわたって連続したホルモン処理を得るための医薬製剤。
【請求項２】
56, 84, 112, 140又は168日の合計時間にわたる投与のための医薬用量を含んで成ることを特徴とする請求項１記載の医薬製剤。
【請求項３】
前記第２組成物が、単相順序の医薬用量を含んで成ることを特徴とする請求項１又は２記載の医薬製剤。
【請求項４】
前記第２組成物が２相順序の医薬用量を含んで成ることを特徴とする請求項１又は２記載の医薬製剤。
【請求項５】
前記第２組成物中の少なくとも１種のエストロゲンの医薬用量が、前記第１組成物に含まれる量よりも高いことを特徴とする請求項３記載の医薬製剤。
【請求項６】
前記第２組成物中の少なくとも１種のプロゲスチンの医薬用量が、前記第１組成物に含まれる量よりも高いことを特徴とする請求項３記載の医薬製剤。
【請求項７】
前記第２組成物中の少なくとも１種のエストロゲン及び/少なくとも１種のプロゲスチンの医薬用量が、前記第１組成物に含まれる量よりも高いことを特徴とする請求項４記載の医薬製剤。
【請求項８】
前記少なくとも１種のエストロゲンが、次の合成エストロゲン、すなわちエチニルエストラジオール、メストラノール、キネストラノール又はそのような合成エストロゲンを生成できる前駆体から成る群、及び/又は次の生物起源のエストロゲン、すなわちエストラジオール、エストロン、エストラン、エストリオール、エステトロール、コンジュゲートウマエストロゲン、又はそのような生物起源のエストロゲンを生成できる前駆体から成る群から選択されることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項記載の医薬製剤。
【請求項９】
前記少なくとも１種のエストロゲンが、エチニルエストラジオール及び/又はエストラジオールであることを特徴とする請求項８記載の医薬製剤。
【請求項１０】
前記エストロゲンの毎日のホルモン単位が、好ましくは0.005〜50mgの量、最も好ましくは、0.005〜0.030mgの量でのエチニルエストラジオール、及び/又は0.1〜5.0mgの量でエストラジオールを含むことを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項記載の医薬製剤。
【請求項１１】
前記少なくとも１種のプロゲスチンが、レボノルゲストレル、ノルゲスチメート、ノルエチステロン、ジドロゲステロン、ドロスピレノン、３−β−ヒドロキシデソゲストレル、３−ケトデソゲストレル（＝エトノゲストレル）、17−デアセチルノルゲスチメート、19−ノルプロゲステロン、アセトキシプレグネノロン、アリルエストレノール、アナゲストン、酢酸クロルマジノン、酢酸クリプロテロン、デメゲストン、デソゲストレル、ジエノゲスト、ジヒドロゲステロン、ジメチステロン、エチステロン、二酢酸エチノジオール、酢酸フルロゲストン、ガストリノン、ゲストデン、ゲストリノン、ヒドロキシメチルプロゲステロン、ヒドロキシプロゲステロン、リネストレノール（＝リノエストレノール）、メドロゲストン、酢酸メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メレンゲストロール、ノメゲストロール、ノルエチステロン（＝ノルチステロン）、ノルエチノドレル、ノルゲストレル（例えば、ｄ−ノルゲストレル及びdl−ノルゲストレル）、ノルゲストリエノン、ノルメチステロン、プロゲステロン、キンゲスタノール、（17α）−17−ヒドロキシ−11−メチレン−19−ノルプレグナ−４，15−ジエン−20−イン−３−オン、チボロン、アルゲストンアセトフェニド、ネストロン、プロメゲストン、17−ヒドロキシプロゲステロンエステル、19−ノル−17−ヒドロキシプロゲステロン、17−α−エチニル−テストステロン、17−α−エチニル−19−ノル−テストステロン、ｄ−17β−アセトキシ−13β−エチル−17α−エチニル−ゴン−４−エン−３−オンオキシム、ヒドロキシトリエンジオン（（21S）−21−ヒドロキシ−21−メチル−14, 17−エタノ−19−ノル−プレグナ−４，９，15−トリエン−３，20−ジオン）、５−｛２−ヒドロキシ−３−[１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル]−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ｝−フタリド及びそれらの前駆体から成る群から選択されることを特徴とする請求項１〜10のいずれか１項記載の医薬製剤。
【請求項１２】
前記少なくとも１種のプロゲスチンが好ましくは、レボノルゲストレル、ジエノゲスト、ゲストデン、ドロスピレノン及びそれらの前駆体から成る選択されることを特徴とする請求項１〜11のいずれか１項記載の医薬製剤。
【請求項１３】
延長された全処理の間、使用のための少なくとも１種のプロゲスチンの毎日のホルモン単位は好ましくは、0.03〜0.25mgのレボノルゲストレル、及び/又は0.5〜5mgのジエノゲスト、及び/又は0.03〜0.15mgのゲストデン、及び/又は0.5〜5mgのドロスピレノンの量でのプロゲスチン、又は同等の用量の他のプロゲスチンを含むことを特徴とする請求項１〜12のいずれか１項記載の医薬製剤。
【請求項１４】
前記ホルモン単位が、経口、非経口、舌下、経皮、膣内、鼻内又は頬投与されることを特徴とする請求項１〜13のいずれか１項記載の医薬製剤。
【請求項１５】
前記ホルモン単位が経口投与のためであることを特徴とする請求項１〜14のいずれか１項記載の医薬製剤。
【請求項１６】
前記ホルモン単位が、毎日の単位であることを特徴とする請求項１〜15のいずれか１項記載の医薬製剤。
【請求項１７】
哺乳類、特にヒトにおける排卵の阻害のための剤の製造のためへの請求項１〜16のいずれか１項記載の医薬製剤の使用。
【請求項１８】
前記製剤の投与が、56, 84, 112, 140又は168日にわたって延長することを特徴とする請求項17記載の医薬製剤の使用。
【請求項１９】
ホルモン後退に関連する症状、例えば月経前症状、月経困難症、子宮内膜症、月経性片頭痛を低めるための剤の製造のためへの請求項17又は18記載の医薬製剤の使用。
【請求項２０】
アクネに関連する症状を低めるための剤の製造のためへの請求項17又は18記載の医薬製剤の使用。
【請求項２１】
-少なくとも１種のエストロゲン及び/又は少なくとも１種のプロゲスチンを、最初の21〜28日において投与されるべき予定された量で含む第１組成物、
‐少なくとも１種のエストロゲン及び/又は少なくとも１種のプロゲスチンを、前記処理の次に投与されるべき第１組成物の量よりも高い予定された量で含み、そして単相又は多相順序の医薬用量を含んで成る第２組成物を含んで成る、21〜28日よりも長い延長された養生処理のための医薬パッケージ。
【請求項２２】
前記第１組成物及び前記第２組成物が、請求項１〜16記載の医薬製剤に定義されるような第１及び第２組成物に対応することを特徴とする請求項21記載の医薬パッケージ。
【請求項２３】
前記第１及び/又は第２組成物が毎日の用量で投与されることを特徴とする請求項21又は22記載の医薬パッケージ。
【請求項２４】
前記第１及び/又は第２組成物が、別々のブリスターにおいて別々の連続投与のために配置されることを特徴とする請求項21〜23のいずれか１項記載の医薬パッケージ。
【請求項２５】
前記第１及び第２組成物の投与が、56, 84, 112, 140又は168日間にわたって延長することを特徴とする請求項21〜24のいずれか１項記載の医薬パッケージ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、典型的な28日周期の後、エストロゲン及び/又はプロゲスチン用量の前進性上昇が子宮内膜の連続的刺激を達成する、エストロゲン及びプロゲスチンを含んで成る医薬製剤の延長された使用に関する。これは、所望する子宮内膜安定性及び出血のない延長された養生法を導く。
【０００２】
より特定には、本発明は、少なくとも１種のエストロゲン及び/又は少なくとも１種のプロゲスチンを、最初の21〜28日において投与されるべき予定された量で含む第１組成物、及び少なくとも１種のエストロゲン及び/又は少なくとも１種のプロゲスチンを、前記第１組成物の量よりも高い予定された量で含み、そして単相又は多相順序の医薬用量を含んで成ることを特徴とする第２組成物を含んで成る、21〜28日よりも長い所望の期間にわたって連続したホルモン処理を得るための医薬製剤に関する。
【０００３】
さらに、本発明は、21〜28日よりも長い期間にわたって連続したホルモン処理を得るために、一定量のエストロゲンを単独で、又はプロゲスチンと共に含む第１組成物を、21〜28日間、哺乳類に投与し、続いてさらに、エストロゲン及びプロゲスチンを含む第２組成物を投与することを含んで成る、前記哺乳類、特にヒトにおける排卵の阻害方法に言及する。前記第２組成物は、第１組成物の量よりも高い、エストロゲン及びプロゲスチンの量を含む。前記第２組成物はさらに、単相又は多相順序の医薬用量を含んで成る。
【０００４】
長期無月経症を誘発し、そしてホルモン後退に関連する症状を低めるために、哺乳類、特にヒトにおける排卵を阻害するための剤の製造のためへの医薬製剤の使用はまた、本発明の目的である。
本発明はさらに、延長された養生法を伴っての医薬処理に使用されるべき医薬パッケージに関する。
【背景技術】
【０００５】
発明の背景：
多数のホルモン成分を含む医薬避妊製剤が、非常に異なった投与スキームにおけるそれらの適合性に関して開発されてきた。
市販での通常の避妊製剤は、２種の一般的なグループに分類される。第１の製剤は、例えば、活性剤の組合せを有する21の錠剤及び活性剤を有さない７個の錠剤の形で調製される、一定量のエストロゲン及びプロゲスチンを含む避妊薬を意味する。活性剤の量は、個々の錠剤において同じである。それらは、単相製剤として知られている。
【０００６】
それらの種類のピルに関する所望しない効果は、いくらかの程度、そのエストロゲンとプロゲスチンとの間の平衡に依存する。
【０００７】
第２グループの避妊薬は、エストロゲン又はプロゲスチンのレベルが時間にわたって変化する製剤を含んで成る。ホルモンレベルの数によれば、二相又は多相製剤が得られる。このグループの避妊薬の典型的なパターンは、エストロゲン及びプロゲスチン投与を包含し、ここで比較的優性のエストロゲン配合物が処理サイクルの開始で与えられ、そして最終サイクルにむかってプロゲストロン活性の上昇をもたらす。この投与パターンは、子宮内膜の不良な上皮化のための進行性出血又はスポット化を制限する良好な子宮内膜安定性を達成すると思われる。
【０００８】
避妊薬の信頼性は主に、処理の間に投与されるプロゲスチン成分により提供される。従って、排卵を効果的に阻害するための最少プロゲスチン用量が、少なくとも毎日の用量により提供されるべきである。他方では、エストロゲンは、プロゲスチンの排卵阻害効果を高め、そしてサイクル安定性を確かにする。
【０００９】
ホルモン避妊処理のための典型的な養生は、約７日の投与を伴わない間隔を有するサイクルの自然経路に類似しており、それにより、後退性出血が自然月経を模倣している。従って、上記に言及されるように、ホルモン投与の21日間隔が、ホルモンが投与されない７日と交換する。
【００１０】
月経前相の間、女性における生理学的及び物理的能力は制限を受けやすいので、いくつかの環境下で、月経の遅延は、しばしば必要とされる我々の日である。典型的な事例は、スポーツ競争、特に医学的試験又は一定の旅行情況である。
上記で言及されたようなホルモン製剤により処理された女性における月経の遅延は、文献に報告されるように容易に入手可能である（"Kontrazeption mit Hormonen: einLeitfaden fur die Praxis", Hans-Dieter Taubert and Herbert Kuhl,2nd edition 1995, GeorgThieme Verlag, pp. 199-201）。
【００１１】
単相製剤によれば、避妊薬の新規キットにより、処理の22日目に単純に開始する前記遅延を達成し、そして所望する後退性出血の前、２〜３日間での所望する期間処理を維持することが可能である。最後の相の投与のみは、多相ホルモン製剤が使用される場合、月経の遅延のために適用されるべきである。
一般的には、前記方法によれば、少なくとも７日の後退性出血の遅延が容易に得られる。
【００１２】
ホルモン処理は、妊娠を防ぐのみならず、また月経前症状、月経困難症、子宮内膜症、月経性片頭痛及びアクネのようなホルモン後退に関連するすべての誘導される症状を回避するために指図され得る。
それらの場合、ホルモン性避妊を通して得られる排卵の長い阻害は、ホルモン変化に関連する問題の克服を可能にし、３ヶ月（84日）にわたって十分に許容され、そして特に効果的であることを示す。
そのような21〜28よりも長い処理はまた、延長された使用養生法としても知られている。
【００１３】
WO03/049744号は、妊娠を防ぎ、そして月経前症状（PMS）、例えば月経前不快性障害（PMDD）を処理する女性用経口避妊薬を記載している。前記書類はさらに、延長された養生法において連続的に経口避妊薬を投与することにより、処理期間の最後で、又は処理期間の間でのエストロゲンの完全な後退を回避することにより、妊娠を防ぎ、そしてPMS、例えばPMDDを処理する方法を記載する。上記書類によれば、月経前症状は、経口避妊薬の使用は、PMDDに対する保護効果を伴って、内因性プロゲステロンのピーク及びトラフに暴露される場合、低い割合の月経前症状を有する理由から、月経がめったにない場合、まれである。
【００１４】
WO03/049744号はさらに、1又は２種の組合せ養生法の経口避妊薬の投与を包含する、妊娠を防ぐための方法を記載する。ホルモン処理は、連続した110日間、適用される。
WO03/049744号に報告される方法の主要欠点は、延長された処理の間、ホルモンレベルの変動に関する。エストロゲン及びプロゲスチン用量の上昇及び下降は、進行性出血のような副作用の上昇を伴って、子宮内膜の不安定性を決定する。
【００１５】
月経を遅延し、そしてホルモン退行性症状を低めるために、30〜35μgのエチニルエストラジオール及び種々のタイプのプロゲスチンを有する単相ピルの使用による、変更された標準の21日/７日の経口避妊薬養生法はまた、当業界において知られている（PJ Sulak など., Am J ObstetGynecol, 2002; 186: 1142-1149）。また、この場合、主要副作用の１つは、養生法の中断による通常の原因である、進行性出血の高い発生率に関連している。
【００１６】
WO99/09993号は、エストロゲンと組合して、ヒト子宮内膜に対する異なった効果を示す、複数のプロゲステロン剤を連続的に投与することを含んで成る経口避妊養生法を記載する。特に、エストロゲンと組合して複数のプロゲステロン剤の連続的投与を包含する、経口避妊養生法の延長された使用が報告されている。さらに、延長された養生法は、エストロゲン用量を一定に保持しながら、波状パターンを有するプロゲステロン剤の調節に基づかれている。
【００１７】
延長された使用養生法は、排卵を阻害し、そして延長された期間、月経流及び月経前症状を回避するために、明らかに所望される。そのような延長された使用養生法はまた、月経前−型症状、月経困難症、月経性片頭痛における好ましい治療使用法である。経口避妊薬の連続使用はまた、アクネは典型的には、ピルを投与しない期間、再発するので、アクネに対して好ましい効果を有することができる。特に、意図された長い出血のない期間のためのそのような方法は、子宮内膜形態学に対して好ましい効果を示すと共に、出血異常性、例えばスポッティング又は進行性出血の発生を提供すべきではない。
【発明の開示】
【００１８】
発明の記載：
本発明は、既知技術に関連する欠点を解決することを目的として、そして少なくとも１種のエストロゲン及び/又は少なくとも１種のプロゲスチンを、最初の21〜28日において投与されるべき予定された量で含む第１組成物、及び少なくとも１種のエストロゲン及び/又は少なくとも１種のプロゲスチンを、前記第１組成物の量よりも高い予定された量で含み、そして単相又は多相順序の医薬用量を含んで成ることを特徴とする第２組成物を含んで成る、21〜28日よりも長い所望の期間にわたって連続したホルモン処理を得るための医薬製剤を提供することを目的とする。
【００１９】
哺乳類、特にヒトにおける排卵を阻害し、そしてホルモン後退に関連する症状を低めるための剤の製造のためへの医薬製剤の使用は又、本発明の目的である。
【００２０】
本発明のさらなる目的は、少なくとも１種のエストロゲン及び/又は少なくとも１種のプロゲスチンを、予定された量で含む第１組成物を、21〜28に期間、哺乳類に投与し、さらに、21〜28日よりも長い所望の期間にわたって連続したホルモン処理を得るために実施される、予定される量で少なくとも１種のエストロゲン及び少なくとも１種のプロゲスチンを含む第２組成物を哺乳類に投与することを含んで成る、哺乳類、特にヒトにおける排卵を阻害するための方法を提供することである。前記第２組成物は、少なくとも１種のエストロゲン及び/又は少なくとも１種のプロゲスチンを、第１組成物の量よりも高く、そして医薬用量の単相順序を含んで成る、予定される量で含む。
【００２１】
前記方法はさらに、月経前症状、月経困難症、子宮内膜症、月経性片頭痛を低めるために、ホルモン後退関連症状に都合良く使用され得る。上記方法に従っての経口避妊薬の連続した使用はまた、アクネは典型的には、ピルのない期間、典型的には再発するので、アクネに対して好ましい効果を有する。
【００２２】
本発明はさらに、少なくとも１種のエストロゲン及び/又は少なくとも１種のプロゲスチンを、最初の21〜28日において投与されるべき予定された量で含む第１組成物、及び少なくとも１種のエストロゲン及び/又は少なくとも１種のプロゲスチンを、前記処理の次に投与されるべき第１組成物の量よりも高い予定された量で含み、そして単相又は多相順序の医薬用量を含んで成る第２組成物を含んで成る、21〜28日よりも長い延長された養生処理のための医薬パッケージに関する。
【００２３】
排卵を、例えば３ヶ月にわたって阻害し、そして妊娠の間、出血性異常がめったに観察されない観察に起因するホルモン用量の一定した段階的上昇を伴っての延長されたホルモン処理の概念が存在する。さらに、妊娠の間、エストロゲン及びプロゲスチンのホルモンレベルは、時間と共に徐々に上昇する。
本発明によれば、エストロゲン及び/又はプロゲスチン用量の前進的上昇は、子宮内膜の所望する安定性及び出血のない延長された養生を導く、子宮内膜の連続して及び段階的に上昇する刺激を可能にする。
【００２４】
21〜28日よりも長い所望の時間にわたって連続ホルモン処理を得るための医薬製剤は、本発明によれば、少なくとも１種のエストロゲン及び/又は少なくとも１種のプロゲスチンを、最初の21〜28日において投与されるべき予定された量で含む第１組成物含んで成る。前記第１組成物に続いて、少なくとも１種のエストロゲン及び/又は少なくとも１種のプロゲスチンを、前記第１組成物の量よりも高い予定された量で含み、そして単相又は多相順序の医薬用量を含んで成る第２組成物が存在する。
【００２５】
より詳細には、医薬製剤の第２組成物においては、エストロゲンの量のみは、又はプロゲスチンの量のみは、又はエストロゲン及びプロゲスチンの量の両者は、第１組成物に含まれるそれぞれの量よりも高い。
第１及び/又は第２組成物に使用されるエストロゲンは、少なくとも１種の合成エストロゲン、少なくとも１種の生物起源のエストロゲン又はそれらの混合物であり得る。
【００２６】
本発明によれば、前記合成エストロゲンは、エチニルエストラジオール、メストラノール、キネストラノール又は本発明の医薬製剤に使用される場合、そのようなエストロゲンを生成できる前駆体、及びそれらの混合物から成る群から選択される。最も好ましくは、合成エストロゲンは、エチニルエストラジオール、又はエチニルエストラジオールを生成できる前駆体である。延長された全処理の間、使用のための毎日のホルモン単位は好ましくは、0.005〜0.050mgのエチニルエストラジオール、最も好ましくは、0.005〜0.030mgのエチルエストラジオールに相当する量で合成エストロゲンを含む。
【００２７】
生物起源のエストロゲンは好ましくは、エストラジオール、エストロン、エストラン、エストリオール、エステトロール、コンジュゲート（conjugated）ウマエストロゲン、本発明の医薬製剤に使用される場合、そのような生物起源のエストロゲンを生成できる前駆体、及びそれらの混合物から成る群から選択される。最も好ましくは、生物起源のエストロゲンは、エストラジオール、又はエストラジオールを生成できる前駆体であり、用語エストラジオールは、17β−エストラジオールを包含する。最も好ましくは、生物起源のエストロゲンは、エストラジオール又はその前駆体である。
【００２８】
延長された全処理の間、使用のための毎日のホルモン単位は好ましくは、0.1〜5mgのエエストラジオール、最も好ましくは、0.1〜3.0mgのエストラジオールに相当する量で生物起源のエストロゲンを含む。
【００２９】
本発明の医薬製剤に含まれるプロゲスチンは、好ましくは、レボノルゲストレル、ノルゲスチメート、ノルエチステロン、ジドロゲステロン、ドロスピレノン、３−β−ヒドロキシデソゲストレル、３−ケトデソゲストレル（＝エトノゲストレル）、17−デアセチルノルゲスチメート、19−ノルプロゲステロン、アセトキシプレグネノロン、アリルエストレノール、アナゲストン、酢酸クロルマジノン、酢酸クリプロテロン、デメゲストン、デソゲストレル、ジエノゲスト、ジヒドロゲステロン、ジメチステロン、エチステロン、二酢酸エチノジオール、酢酸フルロゲストン、ガストリノン、ゲストデン、ゲストリノン、ヒドロキシメチルプロゲステロン、ヒドロキシプロゲステロン、リネストレノール（＝リノエストレノール）、メドロゲストン、酢酸メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メレンゲストロール、ノメゲストロール、ノルエチステロン（＝ノルチステロン）、ノルエチノドレル、ノルゲストレル（例えば、ｄ−ノルゲストレル及びdl−ノルゲストレル）、ノルゲストリエノン、ノルメチステロン、プロゲステロン、キンゲスタノール、（17α）−17−ヒドロキシ−11−メチレン−19−ノルプレグナ−４，15−ジエン−20−イン−３−オン、チボロン、アルゲストンアセトフェニド、ネストロン、プロメゲストン、17−ヒドロキシプロゲステロンエステル、19−ノル−17−ヒドロキシプロゲステロン、17−α−エチニル−テストステロン、17−α−エチニル−19−ノル−テストステロン、ｄ−17β−アセトキシ−13β−エチル−17α−エチニル−ゴン−４−エン−３−オンオキシム、ヒドロキシトリエンジオン（（21S）−21−ヒドロキシ−21−メチル−14, 17−エタノ−19−ノル−プレグナ−４，９，15−トリエン−３，20−ジオン）、５−｛２−ヒドロキシ−３−[１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル]−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ｝−フタリド及びそれらの前駆体から成る群から選択される。
【００３０】
本発明に従って使用され得るプロゲスチン前駆体の特定の例は、酢酸アナゲストン、酢酸ゲストデン、酢酸ヒドロキシメチルプロゲステロン、酢酸ヒドロキシプロゲステロン、ヒドロキシプロゲステロンヘキサノエート、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、ヒドロキシプロゲステロンエナンテート、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、酢酸ノメゲストロール、酢酸ノルエチンドロン、酢酸ノルエチステロン、ノルエチステロンエナンテート、酢酸キンゲスタノール、（17α）−17−ヒドロキシ−11−メチレン−19−ノルプレグナ−４，15−ジエン−20−イン−３−オン、チボロン、アルゲストンアセトフェニド、ネストロン、プロメゲストン、17−ヒドロキシプロゲステロンエステル、19−ノル−17−ヒドロキシプロゲステロンエチル、17α−エチニル−テストステロンを包含する。
【００３１】
好ましくは、プロゲスチンは、レボノルゲストレル、ジエノゲスト、ゲストデン、ドロスピレノン及びそれらの前駆体から成る選択される。
延長された全処理の間、使用のための毎日のホルモン単位は好ましくは、0.03〜0.25mgのレボノルゲストレル、及び/又は0.5〜5mgのジエノゲスト、及び/又は0.03〜0.15mgのゲストデン、及び/又は0.5〜5mgのドロスピレノンの量での少なくとも１つのプロゲスチン、又は同等の用量の他のプロゲスチンを含む。
【００３２】
最良の結果は、エストロゲンがエタニルエストラジオール及び/又はエストラジオール又はその前駆体であり、そしてプロゲスチンがレボノルゲストレル、ジエノゲスト、ゲストデン、ドロスピレノン及びそれらの前駆体から成る群から選択される場合、本発明の医薬製剤により得られる。
【００３３】
従って、好ましい態様においては、21〜28日よりも長い所望の期間にわたって連続的なホルモン処理を得るための医薬製剤は、本発明によれば、エチニルエストラジオール及び/又はエストラジオール、又はそれらの前駆体を、排卵を阻害するための治療的有効量で含み、及び/又は好ましくは、レボノルゲストレル、ジエノゲスト、ゲストデン、ドロスピレノン及びそれらの前駆体から成る群から選択されたプロゲスチンを、最初の21〜28日において投与される、予定される治療的有効量で含む第１組成物を含んで成る。前記第１組成物に続いて、前述のエストロゲン及びプロゲスチン群から選択された、少なくとも１種のエストロゲン及び/又は少なくとも１種のプロゲスチンを、第１組成物の量よりも高い、予定された治療的有効量で含んで成る第２組成物が存在する。
【００３４】
本発明の特に好ましい態様によれば、第２の組成物は、単相又は多相順位の医薬用量を含んで成り、その結果、エストロゲン及びプロゲスチンホルモン濃度は、時間と共に徐々に高められ得る。
【００３５】
これまでに報告されるエストロゲン及びプロゲスチンのホルモン用量は、特に、経口配合物を意味する。本発明の組み合わされた製剤の調製のためのエストロゲン及びプロゲスチンの配合は、活性成分の21日投与周期を有する従来の経口避妊薬、例えばFemovan（商標）、Meliane（商標） 及びMirelle（商標） (エチニルエストラジオール/ゲストデン)、又はMiranova（商標） 及びMicrogynon（商標） (エチニルエストラジオール/レボノルゲストレル), 又はYasmin（商標） 及びYaz（商標） (エチニルエストラジオール/ドロスピレノン) 又は Valette（商標） (エチニルエストラジオール/ジエノゲスト)についてすでに知られている態様に完全に類似する態様でもたらされる。
【００３６】
独占的にプロゲスチンを含む単位用量の配合はまた、すでに入手できる、経口投与のために企画されたプロゲスチン含有剤、例えば0.03mgLNを含むMicrolut（商標） について知られている態様に完全に類似する態様で実施され得る。
本発明の医薬製剤中の第１組成物の単位用量はまた、硬膏剤（経皮適用）、移植体、膣用リング又は他の貯蔵物配合物の形で存在することができ、そして従って、連続的に投与される。
【００３７】
本発明のホルモン単位はまた、例えば0.01〜0.10mgの毎日の量でエストラジオール又は同等の他の生物起源のエストロゲンを非経口、舌下、経皮、膣内、鼻内又は頬内投与され得る。毎日のホルモン単位の適切には、経口、経皮又は膣内投与され得る。
最初の通過効果を回避するそのような投与のためには、低いホルモン単位が投与され、例えば0.005〜0.030mgのエチニルエストラジオールに等しい生物起源の低い用量のエストロゲンが使用され得る。
【００３８】
本発明の特に好ましい形の態様は、架橋されたシリコーンエラストマーに微小分散される非流動性の生理学的に許容できるゲルに便利な百分率で溶解される、そこに配合されるのに適切な前記第１又は第２組成物を含んで成る硬膏の形での経皮投与のための製剤を言及する。
【００３９】
一方では、エチニルエストラジオール及びエストラジオール、及び他方では、異なったプロゲスチン、例えばレボノルゲストレル、ジエノゲスト、ゲストデン及びドロスピレノンの有効量を決定するためには、EP−A−0253607号に与えられるデータを参照のこと。異なったプロゲストロン活性成分の用量を決定するためのさらなる詳細は、例えば"Probleme der Dosisfindung: Sexualhormone" (Problems of dosage determination: sexual hormones); F. Neumann et al. in"Arzneimittelforschung" (Drug Research) 27,2a, 296-318 (1977) 及び"Aktuelle Entwicklungen in der Hormonalen Kontrazeption" (Current developments in hormonal contraception), H. Kuhl in"Gynakologe"25 : 231-240 (1992)に見出され得る。
【００４０】
本発明によれば、医薬製剤は、56, 84, 112, 140又は168日の合計時間にわたって投与のための医薬用量を含んで成ることができる。好ましい投与養生法は、84及び112日の合計時間をカバーする。
２種の連続した医薬製剤の投与の間、１〜７日のホルモンのない投与期間が提供され得る。前記期間は、本発明の特定の形の態様によれば、４〜７日であり得る。
【００４１】
本発明の方法はさらに、少なくとも１種のエストロゲン及び/又は少なくとも１種のプロゲスチンを予定された量で含む第１組成物を、21〜28日間、哺乳類に投与し、そしてさらに、少なくとも１種のエストロゲン及び少なくとも１種のプロゲスチンを、21〜28日よりも長い所望の期間にわたって連続したホルモン処理を得るために行われる、予定された量で含む第２組成物を、哺乳類に投与することを含んで成る、哺乳類、特にヒトにおける排卵を阻害するための方法に関する。
【００４２】
前述のような第２組成物は、少なくとも１種のエストロゲン及び/又は少なくとも１種のプロゲスチンを、前記第１組成物の量よりも高く、そして単相又は多相順序の医薬用量を含んで成る予定される量で含む。
本発明の方法はさらに、ホルモン後退に関連する症状、例えば月経前症状、月経困難症、子宮内膜症及び月経性片頭痛を低めるために都合良く使用され得る。月経避妊薬の連続した使用はまた、アクネは典型的には、ピルを有さない期間、再発するので、アクネに対して好ましい効果を有する。
【００４３】
ホルモン摂取の段階的上昇を伴っての本発明の方法は、避妊信頼性、周期調節及び最少の副作用の最適な組合せを、延長された全養生にわたって示す。
本発明の方法の特定の形の態様によれば、この特定の延長された養生法の使用者は、月経の最初の日、最も低い用量の摂取を開始する。前記最も低い用量は、前記第１組成物に対応する。個人は、少なくとも28日間、スポッティング（例えば、褐色腔分泌物）の初期徴候を経験するまで、この最初の用量を連続的に取る。スポッティングの最初の徴候のこの日、使用者は、前記第２組成物の対応する次の高い用量形の摂取に、又は本発明の特定の態様に従って、前記第２組成物の多相順序の１つに交換する。
【００４４】
使用者は、最高の用量の錠剤の摂取の間、スポッティングが発生するまで、この段階的上昇の摂取スケジュールに従う。この点で、摂取期間は終結し、そして７日の自由な期間が後退性出血を可能にする。この週の後、処理期間が再び開始する。
【００４５】
21〜28日よりも長い延長養生処理のための医薬パッケージはまた、本発明の一部であり、そして
-少なくとも１種のエストロゲン及び/又は少なくとも１種のプロゲスチンを、最初の21〜28日において投与されるべき予定された量で含む第１組成物、
‐少なくとも１種のエストロゲン及び/又は少なくとも１種のプロゲスチンを、前記処理の次に投与されるべき第１組成物の量よりも高い予定された量で含み、そして単相又は多相順序の医薬用量を含んで成る第２組成物を含んで成る。
【００４６】
本発明の特に好ましい形の態様は、医薬製剤の充填の形として、ブリスターを含んで成るがまた、この目的のために知られている他の充填形も可能である。
いくつかの態様形の記載：
本発明の他の特徴及び利点は、純粋に、非制限的例として提供される、いくつかの好ましい態様形の次の例から明らかになるであろう。
【実施例】
【００４７】
例１：
次の臨床学的研究は、ホルモン性避妊の延長された使用のための提案される、構成された用量養生法の効果を試験するために行われた。この研究は、例えばエストロゲン及びプロゲスチンの上昇する用量による相養生法が、避妊保護を維持しながら、84日の出血のない間隔をもたらす仮定を試験するよう企画される。
本発明の研究においては、84日の観察期間の間、出血する日の数に基づいて、従来の21日養生法と共に２種の異なった相養生法が考慮される。
【００４８】
反対の現象の数及び型を比較し、そして避妊の数を同様に記録する。
３種のアームの複数中心のランダム化された開放研究を、規則的な月経周期を有する18〜35人に若い妊娠可能な女性の研究集団により企画する。排除基準は、ホルモン性避妊薬についての禁忌を包含した。
【００４９】
試験処理（EE＝エチニルエストラジオール、DRSP＝ドロスピレノン）：
製剤A：      28日間、0.015mgのEE＋2.0mgのDRSP
28日間、0.020mgのEE＋2.5mgのDRSP
28日間、0.030mgのEE＋3.0mgのDRSP
製剤B：      28日間、0.020mgのEE＋2.0mgのDRSP
28日間、0.020mgのEE＋2.5mgのDRSP
28日間、0.020mgのEE＋3.0mgのDRSP
製剤C（対照）：
プラシーボ      21日＋７日間、0.020mgのEE＋3.0mgのDRSP
プラシーボ      21日＋７日間、0.020mgのEE＋3.0mgのDRSP
プラシーボ      21日＋７日間、0.020mgのEE＋3.0mgのDRSP
【００５０】
眼に見える１次効能は、84日の全観察期間の出血日（わずか及び重い出血）の数である。
眼に見える２次効能は、反対の現象及び妊娠の数である。対象の数は、試験グループ当たり約200人の対象により生物測定的に決定される。
【００５１】
例２：
他の臨床学的研究を例１のプロトコールに従って行う。但し、次の試験処理により実施する（EE＝エチニルエストラジオール、GSD＝ガストデン）：
製剤A：      28日間、0.015mgのEE＋0.060mgのGSD
14日間、0.020mgのEE＋0.075mgのGSD
14日間、0.030mgのEE＋0.075mgのGSD
14日間、0.030mgのEE＋0.100mgのGSD
製剤B：      28日間、0.030mgのEE＋0.060mgのGSD
28日間、0.030mgのEE＋0.075mgのGSD
28日間、0.030mgのEE＋0.100mgのGSD
製剤C（対照）：
プラシーボ      24日＋4日間、0.015mgのEE＋0.060mgのGSD
プラシーボ      24日＋4日間、0.015mgのEE＋0.060mgのGSD
プラシーボ      24日＋4日間、0.015mgのEE＋0.060mgのGSD
【００５２】
例３：
他の臨床学的研究を例１のプロトコールに従って行う。但し、次の試験処理により実施する（EE＝エチニルエストラジオール、LNG＝レボノルゲストレル）：
製剤A：      28日間、0.020mgのEE＋0.080mgのLNG
28日間、0.030mgのEE＋0.100mgのLNG
28日間、0.030mgのEE＋0.125mgのLNG
28日間、0.030mgのEE＋0.150mgのLNG
【００５３】
製剤B：      28日間、0.030mgのEE＋0.080mgのLNG
28日間、0.030mgのEE＋0.100mgのLNG
28日間、0.030mgのEE＋0.125mgのLNG
28日間、0.030mgのEE＋0.150mgのLNG
製剤C（対照）：
プラシーボ      21日＋7日間、0.020mgのEE＋0.100mgのLNG
プラシーボ      21日＋7日間、0.020mgのEE＋0.100mgのLNG
プラシーボ      21日＋7日間、0.020mgのEE＋0.100mgのLNG
プラシーボ      21日＋7日間、0.020mgのEE＋0.100mgのLNG
【００５４】
例４：
他の臨床学的研究を例１のプロトコールに従って行う。但し、次の試験処理により実施する（EE＝エチニルエストラジオール、DNG＝ジエノゲスト）：
製剤A：      28日間、0.010mgのEE＋1.50mgのDNG
28日間、0.015mgのEE＋2.00mgのDNG
28日間、0.020mgのEE＋2.50mgのDNG
28日間、0.030mgのEE＋2.50mgのDNG
製剤B：      28日間、0.010mgのEE＋2.00mgのDNG
28日間、0.015mgのEE＋2.00mgのDNG
28日間、0.020mgのEE＋2.00mgのDNG
28日間、0.030mgのEE＋2.00mgのDNG
【００５５】
製剤C（対照）：
プラシーボ      21日＋7日間、0.030mgのEE＋2.00mgのDNG
プラシーボ      21日＋7日間、0.030mgのEE＋2.00mgのDNG
プラシーボ      21日＋7日間、0.030mgのEE＋2.00mgのDNG
プラシーボ      21日＋7日間、0.030mgのEE＋2.00mgのDNG
【００５６】
前記例に由来する結果を、次の備考に関して、対照製剤の結果と比較する：
−月経間出血の割合が低いほど、出血の期間が短く、そして出血の強さが低く；
−ホルモン後退関連の症状の割合が低く；
−改良された女性の満足度。
本発明は、好ましい形の態様に関して上記に記載される。それにしてもかかわらず、本発明は技術的同等物の骨格内の種々の変動を受けやすいことは明白である。
【国際調査報告】
2007512291.tif 000002
2007512291.tif 000003
2007512291.tif 000004
2007512291.tif 000005