(57)【要約】  式（Ｉ）で示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が明細書中に記載される意味を有する化合物は新規の効果的なｉＮＯＳ阻害剤である。
2007507464.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2007507464.tif 000016
［式中、
Ｒ１は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、フェニル、Ｒ２１及び／又はＲ２１１で置換されたフェニル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル部がＲ２２により置換されているフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ピリジル、Ｒ２３により置換されたピリジル、ピリジル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ピリジル部がＲ２４により置換されているピリジル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、その際、
Ｒ２１はシアノ、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、フェニルスルホニルアミノ、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、又は−Ｓ（Ｏ）２−Ｈｅｔであり、その際、
Ｈｅｔは隣接したスルホニル基に環窒素原子を介して結合されており、かつスルホニル基が結合される１つの窒素原子と、場合によりＮ（Ｒ２１０）、酸素及び硫黄から選択されるもう１個のヘテロ原子を含む３員〜７員の完全飽和の複素環であり、その際、
Ｒ２１０はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２１１はハロゲン又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ２２はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ２３はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ２４はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシである］で示される化合物、及びそれらの塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項２】
式Ｉで示され、式中、
Ｒ１は水素又はＣ１〜Ｃ２−アルキルであり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、フェニル、又はＲ２１及び／又はＲ２１１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ２１はＣ１〜Ｃ４−アルキル、シアノ、ハロゲン、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、ヒドロキシル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、又は−Ｓ（Ｏ）２−Ｈｅｔであり、その際、
Ｈｅｔはアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、又は４Ｎ−（Ｒ２１０）−ピペラジン−１−イルであり、その際、
Ｒ２１０はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２１１はハロゲンであり、
Ｒ３は水素であり、
Ｒ４はメチル又はメトキシである、請求項１記載の化合物、及びそれらの塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項３】
式Ｉで示され、式中、
Ｒ１は水素、メチル又はエチルであり、
Ｒ２は水素、ヨウ素、臭素、フェニル、又はＲ２１及び／又はＲ２１１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ２１はメチル、シアノ、塩素、フッ素、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル、ジメチルアミノスルホニル、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、又は−Ｓ（Ｏ）２−Ｈｅｔであり、その際、
Ｈｅｔはアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、又は４Ｎ−メチル−ピペラジン−１−イルであり、その際、
Ｒ２１１は塩素であり、
Ｒ３は水素であり、
Ｒ４はメチル又はメトキシである、請求項１記載の化合物、及びそれらの塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項４】
式Ｉで示され、式中、
Ｒ１は水素、又はメチルであり、
Ｒ２は３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン環の６位に結合されており、かつ水素、ヨウ素、臭素、フェニル、３−ヒドロキシ−フェニル、４−（Ｒ２１）−フェニル、又は３，５−ジ−クロロ−フェニルであり、その際、
Ｒ２１はメチル、シアノ、塩素、フッ素、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル、ジメチルアミノスルホニル、ベンジルオキシ、又は−Ｓ（Ｏ）２−Ｈｅｔであり、その際、
Ｈｅｔはアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、又は４Ｎ−メチル−ピペラジン−１−イルであり、その際、
Ｒ３は水素であり、
Ｒ４はメチル又はメトキシである、請求項１記載の化合物、及びそれらの塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項５】
式Ｉで示され、式中、
Ｒ１は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、フェニル、Ｒ２１及び／又はＲ２１１で置換されたフェニル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル部がＲ２２により置換されているフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ピリジル、Ｒ２３により置換されているピリジル、ピリジル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ピリジル部がＲ２４により置換されているピリジル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、その際、
Ｒ２１はシアノ、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、フェニルスルホニルアミノ又はフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ２１１はハロゲン又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ２２はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ２３はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ２４はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルキルである、請求項１記載の化合物、それらの塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項６】
式Ｉで示され、式中、
Ｒ１は水素、メチル又はエチルであり、
Ｒ２は水素、ヨウ素、臭素、フェニル、又はＲ２１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ２１はメチル、シアノ、塩素、フッ素、ジメチルアミノ又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ３は水素であり、
Ｒ４はメチルである、請求項１記載の化合物、及びそれらの塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項７】
式Ｉで示され、式中、
Ｒ１は水素又はメチルであり、
Ｒ２はＲ２１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ２１はアミノスルホニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、又は−Ｓ（Ｏ）２−Ｈｅｔであり、その際、
Ｈｅｔはアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、又は４Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）−ピペラジン−１−イルであり、
Ｒ３は水素であり、
Ｒ４はメチル、又はメトキシである、請求項１記載の化合物、及びそれらの塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項８】
式Ｉで示され、式Ｉａ
【化２】
2007507464.tif 000017
［式中、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ４はメチル又はメトキシであり、かつ
Ａは６−（４−ジメチルアミノスルホニル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−（４−ジエチルアミノスルホニル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−（４−メチルアミノスルホニル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−（４−アミノスルホニル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−（４−エチルアミノスルホニル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−［４−（アゼチジン−１−スルホニル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−［４−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、又は６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルである］に基づく、請求項１記載の化合物、及びそれらの塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項９】
式Ｉで示され、
Ｒ１は水素である、
Ｒ２は３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン環の６位に結合されている、
Ｒ３は水素である、及び
Ｒ４はメチルである
の１つ以上を含む、請求項１から８までのいずれか１項記載の化合物、及びそれらの塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項１０】
以下の群：
１．  ２−［２−（２−アミノ−４−メチルピリジン−６−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
２．  （Ｒ，Ｓ）−２−［３−（２−アミノ−４−メチルピリジン−６−イル）プロプ−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
３．  （Ｒ，Ｓ）−２−［４−（２−アミノ−４−メチルピリジン−６−イル）ブト−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
４．  ２−［２−（２−アミノ−４−メチルピリジン−６−イル）エチル］−６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
５．  ２−［２−（２−アミノ−４−メチルピリジン−６−イル）エチル］−６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
６．  ２−［２−（２−アミノ−４−メチルピリジン−６−イル）エチル］−６−（４−シアノ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
７．  ２−［２−（２−アミノ−４−メチルピリジン−６−イル）エチル］−６−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
８．  ２−［２−（２−アミノ−４−メチルピリジン−６−イル）エチル］−６−（４−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
９．  ２−［２−（２−アミノ−４−メチルピリジン−６−イル）エチル］−６−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
１０．  ２−［２−（２−アミノ−４−メチルピリジン−６−イル）エチル］−６−（４−クロロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
１１．  ２−［２−（２−アミノ−４−メチルピリジン−６−イル）エチル］−６−（４−ヨード−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
１２．  ２−［２−（２−アミノ−４−メチルピリジン−６−イル）エチル］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
１３．  ６−｛２−［６−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−エチル｝−４−メチル−ピリジン−２−イルアミン
１４．  ６−｛２−［６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−エチル｝−４−メチル−ピリジン−２−イルアミン
１５．  ６−｛２−［６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−エチル｝−４−メチル−ピリジン−２−イルアミン
１６．  ３−｛２−［２−（６−アミノ−４−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−フェノール
１７．  ６−（２−｛６−［４−（アゼチジン−１−スルホニル）−フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝−エチル）−４−メチル−ピリジン−２−イルアミン
１８．  ４−メチル−６−（２−｛６−［４−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝−エチル）−ピリジン−２−イルアミン
１９．  ４−メチル−６−（２−｛６−［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝−エチル）−ピリジン−２−イルアミン
２０．  ４−｛２−［２−（６−アミノ−４−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
２１．  ４−メチル−６−（２−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝−エチル）−ピリジン−２−イルアミン、及び
２２．  ２−［２−（２−アミノ−４−メトキシピリジン−６−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
から選択される、請求項１記載の化合物又はその塩、Ｎ−オキシド又はそれらのＮ−オキシドの塩。
【請求項１１】
請求項１記載の式Ｉの１種以上の化合物と一緒に通常の医薬品助剤及び／又は賦形剤を含有する医薬品組成物。
【請求項１２】
急性炎症性疾患の治療のための医薬品組成物の製造のための、請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１３】
末梢器官及びＣＮＳの慢性炎症性疾患の治療のための医薬品組成物の製造のための、請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１４】
患者における急性炎症性疾患の治療方法において、該患者に治療学的有効量の請求項１記載の式Ｉの化合物を投与すること含む方法。
【請求項１５】
患者における末梢器官及びＣＮＳの慢性炎症性疾患の治療方法において、該患者に治療学的有効量の請求項１記載の式Ｉの化合物を投与すること含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の適用分野
本発明は、医薬品組成物の製造のための医薬品工業で使用される新規のアミノピリジン誘導体に関する。
【０００２】
公知の背景技術
ドイツ国特許出願ＤＥ２５０４２５２号及び欧州特許出願ＥＰ０１２５７５６号においては、抗潰瘍活性を有する３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンが記載されている。国際出願ＷＯ００４９０１５号は、窒素酸化物の産生に対する阻害活性を有するピリジン化合物を記載している。
【０００３】
発明の開示
目下、以下に非常に詳細に説明するアミノピリジン誘導体が、予想されない、独創的な、かつ非常に複雑な構造的特徴と意想外かつ特に有利な特性を有することが判明した。
【０００４】
このように本発明は、第一の実施態様（実施態様ａ）では、式Ｉ
【０００５】
【化１】
2007507464.tif 000003
［式中、
Ｒ１は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、フェニル、Ｒ２１及び／又はＲ２１１で置換されたフェニル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル（そのフェニル部はＲ２２により置換されている）、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ピリジル、Ｒ２３により置換されたピリジル、ピリジル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ピリジル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル（そのピリジル部はＲ２４により置換されている）であり、その際、
Ｒ２１はシアノ、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、フェニルスルホニルアミノ、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、又は−Ｓ（Ｏ）２−Ｈｅｔであり、その際、
Ｈｅｔは隣接したスルホニル基に環窒素原子を介して結合されており、かつスルホニル基が結合される１つの窒素原子と、場合によりＮ（Ｒ２１０）、酸素及び硫黄から選択されるもう１個のヘテロ原子を含む３員〜７員の完全飽和の複素環であり、その際、
Ｒ２１０はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２１１はハロゲン又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ２２はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ２３はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ２４はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシである］で示される化合物、及びそれらの塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩に関する。
【０００６】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である。例は、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基、特にエチル基及びメチル基である。
【０００７】
Ｃ１〜Ｃ７−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の１〜７個の炭素原子を有するアルキル基である。例は、ヘプチル、イソヘプチル（５−メチルヘキシル）、ヘキシル、イソヘキシル（４−メチルペンチル）、ネオヘキシル（３，３−ジメチルブチル）、ペンチル、イソペンチル（３−メチルブチル）、ネオペンチル（２，２−ジメチルプロピル）、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル又はメチル基である。
【０００８】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは、酸素原子の他に直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を有する基である。本文中で挙げられる１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基は、例えばブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、特にエトキシ基及びメトキシ基である。
【０００９】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを表し、そのうちシクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルが有利である。
【００１０】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、前記のＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル基の１つによって置換されている前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つを表す。これに関連して、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル基、特にＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル基が強調されるべきである。挙げられる例は、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシルメチル基及びシクロヘキシルエチル基である。
【００１１】
本発明の意味上の範囲内ではハロゲンは、ヨウ素、臭素、塩素又はフッ素である。
【００１２】
完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシは、例えば２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ基、ペルフルオロエトキシ基、１，２，２−トロフルオロエトキシ基、特に１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、トリフルオロメトキシ基及びジフルオロメトキシ基であり、そのうちジフルオロメトキシ基が好ましい。この関連での“大部分が”とは、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基中の水素原子の半分より多くがフッ素原子により置換されていることを意味する。
【００１３】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは、同じ又は別の前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基によって置換されている前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１つを表す。挙げられる例は、２−（メトキシ）エトキシ（ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）基及び２−（エトキシ）エトキシ（ＣＨ３−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）基である。
【００１４】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１つによって置換されている前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つを表す。挙げられる例は、２−エトキシエチル基及び３−メトキシプロピル基である。
【００１５】
モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ基は窒素原子の他に、前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つ又は２つを含有する。ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ基、特にジメチルアミノ、ジエチルアミノ及びジイソプロピルアミノ基が有利である。
【００１６】
モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル基はカルボニル基の他に、前記のモノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ基の１つを含有する。挙げられる例は、Ｎ−メチルアミノカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル基、Ｎ−エチルアミノカルボニル基、Ｎ−プロピルアミノカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル基及びＮ−イソプロピルアミノカルボニル基である。
【００１７】
モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノスルホニル基は、スルホニル基であって、そこに前記のモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ基の１つが結合されている基を表す。挙げられる例は、メチルアミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基及びエチルアミノスルホニル基である。
【００１８】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノは、例えばプロピオニルアミノ［Ｃ３Ｈ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］及びアセチルアミノ基［ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］である。
【００１９】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ基は、例えばプロピルスルホニルアミノ［Ｃ３Ｈ７Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−］基及びメチルスルホニルアミノ［ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−］基である。
【００２０】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルは、前記Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１つが結合されているカルボニル基である。例は、メトキシカルボニル［ＣＨ３Ｏ−Ｃ（Ｏ）−］基及びエトキシカルボニル［ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）−］基である。
【００２１】
フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは、フェニル基によって置換されている前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１つを表す。挙げられる例は、ベンジルオキシ基及びフェネトキシ基である。
【００２２】
フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、フェニル基によって置換されている前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つを表す。挙げられる例は、フェネチル基及びベンジル基である。
【００２３】
ピリジル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、ピリジル基によって置換されている前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つを表す。挙げられる例は、ピリジルエチル基及びピリジルメチル基である。
【００２４】
ピリジルは、例えばピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルである。Ｎ−オキシドは、Ｒ４によって置換されたピリジンでのＮ−オキシドを示す。
【００２５】
Ｈｅｔは隣接したスルホニル基に環窒素原子を介して結合されており、かつスルホニル基が結合される１つの窒素原子と、場合によりＮ（Ｒ２１０）、酸素及び硫黄から選択されるもう１個のヘテロ原子を含む３員〜７員の完全飽和の複素環である。
【００２６】
Ｈｅｔの例は、これらに制限されないが、例えばアジリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、４Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）−ホモピペラジン−１−イル、又は４Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）−ピペラジン−１−イル、例えば４Ｎ−メチル−ピペラジン−１−イルであってよい。
【００２７】
挙げることができる本発明による化合物は、例えば式Ｉａ
【００２８】
【化２】
2007507464.tif 000004
［式中、
Ｒ１及びＲ４は前記の意味を有し、かつＡは適宜、例えば３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、５−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、７−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンピリジン−２−イル、７−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、７−エトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、７−（２−メトキシ−エトキシ）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、７−（１，１，１−トリフルオロエトキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、７−（フェニルエトキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、７−（フェニルエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、７−（トリルエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、７−（ピリド−４−イルエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、７−（ピリド−２−イルエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、７−（ピリド−３−イルエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、７−（４−メトキシピリド−２−イルエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−ｎ−ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−（ピリド−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−（４−シアノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−トリフルオロメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−（４−アミノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−（４−ジメチルアミノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−（４−フェニルスルホニルアミノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−（３，４−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−（３，５−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−（４−ベンジルオキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−（３−メチル−ブチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−シクロヘキシルメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−ベンジル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−ｎ−ペンチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−（２−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−（４−ブロモフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−（３−ブロモフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−（３−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−フェネチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−（３−フェニルプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−（４−ブロモ−フェニル−メチル）−３−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−（４−アセトアミドフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−（４−カルボキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−メトキシカルボニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−（４−ジメチルアミノ−カルボニル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−（４−ジメチルアミノスルホニル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−（４−ジエチルアミノスルホニル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−（４−メチルアミノスルホニル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−（４−アミノスルホニル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−（４−エチルアミノスルホニル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル又は６−（３−フルオロ−４−ジメチルアミノスルホニル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、又は６−［４−（アゼチジン−１−スルホニル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−［４−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル又は６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルである］で示される化合物であってよい。
【００２９】
特に挙げることができる本発明による化合物は、例えば、前記の式Ｉａで示され、その式中、Ｒ１が水素であり、Ｒ４がメチルであり、かつＡが前段落に挙げられる意味の１つを有する化合物である。
【００３０】
式Ｉの化合物についての適当な塩（置換基に依存して）は全ての酸付加塩又は塩基との全ての塩である。薬学で慣用に使用される薬理学的に認容性の無機及び有機の酸及び塩基のそれが特に挙げられる。これらの好適なものは、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸のような酸との、一方では、水不溶性の酸付加塩、特に水溶性の酸付加塩であり、その際、前記の酸は塩調製において（一塩基酸又は多塩基酸のどちらが考慮されるかに依存して、そしてどの塩が望ましいかに依存して）等モル量比又はそれとは異なる比で使用される。
【００３１】
他方で、置換によっては塩基との塩も適当である。塩基との塩の例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、アンモニウム、メグルミン又はグアニジニウムの塩であり、その際、この場合にも塩基は塩調製において等モル量比又はそれとは異なる比で使用される。
【００３２】
本発明による化合物の工業的規模での製造の間に、例えばプロセス生成物として得ることができる薬理学的に非認容性の塩は当業者に公知の方法によって薬理学的に認容性の塩に変換される。
【００３３】
専門知識によれば、本発明の化合物並びにそれらの塩は、例えば結晶形で単離された場合に、種々の量の溶剤を含有してよい。従って本発明の範囲内では、式Ｉの化合物の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物、及びまた式Ｉの化合物の塩の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物が包含される。
【００３４】
当業者は、その専門知識に基づいて、本発明による化合物が、縮合イミダゾ環に関して、種々の互変異性形で、例えば１−Ｈ形で、又は有利には式Ｉに示される３−Ｈ形で存在しうることを認識している。従って本発明は純粋形並びに任意の混合比での全ての考えられる互変異性体を含む。特に、本発明は、純粋な１−Ｈ形、有利には３−Ｈ形並びにそれらの混合物を含む。
【００３５】
挙げるに値する本発明の実施態様ａによる化合物は、式Ｉで示され、式中、
Ｒ１は水素又はＣ１〜Ｃ２−アルキルであり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、フェニル、又はＲ２１及び／又はＲ２１１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ２１はＣ１〜Ｃ４−アルキル、シアノ、ハロゲン、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、ヒドロキシル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、又は−Ｓ（Ｏ）２−Ｈｅｔであり、その際、
Ｈｅｔはアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、又は４Ｎ−（Ｒ２１０）−ピペラジン−１−イルであり、その際、
Ｒ２１０はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２１１はハロゲンであり、
Ｒ３は水素であり、
Ｒ４はメチル又はメトキシである化合物、及びそれらの塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００３６】
より挙げるに値する本発明の実施態様ａによる化合物は、式Ｉで示され、式中、
Ｒ１は水素、メチル又はエチルであり、
Ｒ２は水素、ヨウ素、臭素、フェニル、又はＲ２１及び／又はＲ２１１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ２１はメチル、シアノ、塩素、フッ素、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル、ジメチルアミノスルホニル、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、又は−Ｓ（Ｏ）２−Ｈｅｔであり、その際、
Ｈｅｔはアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、又は４Ｎ−メチル−ピペラジン−１−イルであり、その際、
Ｒ２１１は塩素であり、
Ｒ３は水素であり、
Ｒ４はメチル又はメトキシである化合物、及びそれらの塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００３７】
特に挙げるに値する本発明の実施態様ａによる化合物は、式Ｉで示され、式中、
Ｒ１は水素、又はメチルであり、
Ｒ２は３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン環の６位に結合されており、かつ水素、ヨウ素、臭素、フェニル、３−ヒドロキシ−フェニル、４−（Ｒ２１）−フェニル、又は３，５−ジ−クロロ−フェニルであり、その際、
Ｒ２１はメチル、シアノ、塩素、フッ素、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル、ジメチルアミノスルホニル、ベンジルオキシ、又は−Ｓ（Ｏ）２−Ｈｅｔであり、その際、
Ｈｅｔはアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、又は４Ｎ−メチル−ピペラジン−１−イルであり、その際、
Ｒ３は水素であり、
Ｒ４はメチル又はメトキシである化合物、及びそれらの塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００３８】
本発明は、第二の実施態様（実施態様ｂ）では、式Ｉで示され、式中、
Ｒ１は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、フェニル、Ｒ２１及び／又はＲ２１１で置換されたフェニル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル部がＲ２２により置換されているフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ピリジル、Ｒ２３により置換されているピリジル、ピリジル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ピリジル部がＲ２４により置換されているピリジル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、その際、
Ｒ２１はシアノ、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、フェニルスルホニルアミノ又はフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ２１１はハロゲン又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ２２はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ２３はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ２４はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルキルである化合物、それらの塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００３９】
挙げるに値する本発明の実施態様ｂによる化合物は、式Ｉで示され、式中、
Ｒ１は水素又はＣ１〜Ｃ２−アルキルであり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、フェニル、又はＲ２１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ２１はＣ１〜Ｃ４−アルキル、シアノ、ハロゲン、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ３は水素であり、
Ｒ４はメチルである化合物、及びそれらの塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００４０】
より挙げるに値する本発明の実施態様ｂによる化合物は、式Ｉで示され、式中、
Ｒ１は水素、メチル又はエチルであり、
Ｒ２は水素、ヨウ素、臭素、フェニル、又はＲ２１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ２１はメチル、シアノ、塩素、フッ素、ジメチルアミノ又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ３は水素であり、
Ｒ４はメチルである化合物、及びそれらの塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００４１】
本発明は、第三の実施態様（実施態様ｃ）では、式Ｉで示され、式中、
Ｒ１は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ２がＲ２１及びＲ２１１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ２１はＣ１〜Ｃ４−アルキル、シアノ、ハロゲン、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、ヒドロキシル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、又は−Ｓ（Ｏ）２−Ｈｅｔであり、その際、
Ｈｅｔはアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、又は４Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）−ピペラジン−１−イルであり、かつ
Ｒ２１１はハロゲンであるか、又は
Ｒ２はＲ２１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ２１はモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、ヒドロキシル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、又は−Ｓ（Ｏ）２−Ｈｅｔであり、その際、
Ｈｅｔはアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、又は４Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）−ピペラジン−１−イルであり、かつ
Ｒ３は水素であり、
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルキルである化合物、それらの塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩に関する。
【００４２】
挙げるに値する本発明の実施態様ｃによる化合物は、式Ｉで示され、式中、
Ｒ１は水素又はＣ１〜Ｃ２−アルキルであり、かつ
Ｒ２はＲ２１及びＲ２１１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ２１はメチル、シアノ、塩素、フッ素、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル、ジメチルアミノスルホニル、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、又は−Ｓ（Ｏ）２−Ｈｅｔであり、その際、
Ｈｅｔはアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、又は４Ｎ−メチル−ピペラジン−１−イルであり、かつ
Ｒ２１１は塩素であるか、又は
Ｒ２はＲ２１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ２１はジメチルアミノスルホニル、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、又は−Ｓ（Ｏ）２−Ｈｅｔであり、その際、
Ｈｅｔはアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、又は４Ｎ−メチル−ピペラジン−１−イルであり、かつ
Ｒ３は水素であり、
Ｒ４はメチルである化合物、及びそれらの塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００４３】
より挙げるに値する本発明の実施態様ｃによる化合物は、式Ｉで示され、式中、
Ｒ１水素又メチルであり、かつ
Ｒ２は３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン環の６位で結合されており、かつ
ジクロロフェニル、例えば３，５−ジクロロフェニル
又は
Ｒ２１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ２１はジメチルアミノスルホニル、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、又は−Ｓ（Ｏ）２−Ｈｅｔであり、その際、
Ｈｅｔはアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、又は４Ｎ−メチル−ピペラジン−１−イルであり、かつ
Ｒ３は水素であり、
Ｒ４はメチルである化合物、及びそれらの塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００４４】
本発明は、第四の実施態様（実施態様ｄ）では、式Ｉで示され、式中、
Ｒ１は水素又はメチルであり、
Ｒ２はＲ２１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ２１はアミノスルホニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、又は−Ｓ（Ｏ）２−Ｈｅｔであり、その際、
Ｈｅｔはアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、又は４Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）−ピペラジン−１−イルであり、
Ｒ３は水素であり、
Ｒ４はメチル、又はメトキシである化合物、及びそれらの塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩に関する。
【００４５】
挙げるに値する本発明の実施態様ｄによる化合物は、式Ｉで示され、式中、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン環の６位で結合されており、かつ４−（Ｒ２１）−フェニルであり、その際、
Ｒ２１はアミノスルホニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルアミノスルホニル、又は−Ｓ（Ｏ）２−Ｈｅｔであり、その際、
Ｈｅｔはアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、又は４Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２−アルキル）−ピペラジン−１−イルであり、
Ｒ３は水素であり、
Ｒ４はメチル、又はメトキシである化合物、及びそれらの塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００４６】
より挙げるに値する本発明の実施態様ｄによる化合物は、前記の式Ｉａで示され、式中、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ４はメチル又はメトキシであり、かつ
Ａは６−（４−ジメチルアミノスルホニル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−（４−ジエチルアミノスルホニル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−（４−メチルアミノスルホニル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−（４−アミノスルホニル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−（４−エチルアミノスルホニル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−［４−（アゼチジン−１−スルホニル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−［４−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、又は６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルである化合物、及びそれらの塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００４７】
特に挙げるに値する本発明の実施態様ｄによる化合物は、前記の式Ｉａで示され、式中、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ４はメチルであり、かつ
Ａは６−（４−ジメチルアミノスルホニル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−（４−ジエチルアミノスルホニル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−（４−メチルアミノスルホニル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−（４−アミノスルホニル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−（４−エチルアミノスルホニル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−［４−（アゼチジン−１−スルホニル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−［４−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、又は６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルである化合物、及びそれらの塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００４８】
本発明による式Ｉの化合物は、Ｒ１の意味によってはキラル化合物である。従って本発明は、純粋形並びに任意の混合比での全ての考えられるエナンチオマー、例えばラセミ体を含む。
【００４９】
本発明の化合物の特定の一実施態様には、式Ｉで示され、その式中、Ｒ４がメチルである化合物が含まれる。
【００５０】
本発明の化合物のもう一つの特定の実施態様には、式Ｉで示され、その式中、Ｒ４はメトキシであり、かつ全ての他の置換基は実施態様ａ〜ｄのいずれかで定義されたものと同じであるか、又は上述の本発明による任意の化合物で定義されたものと同じである化合物が含まれる。
【００５１】
本発明の化合物の特定の一実施態様には、式Ｉで示され、その式中、Ｒ３が水素である化合物が含まれる。
【００５２】
本発明の化合物の特定の一実施態様には、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１がエチル、又は特にメチルである化合物が含まれる。
【００５３】
本発明の化合物の特定の一実施態様には、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１が水素である化合物が含まれる。
【００５４】
本発明の化合物の特定の一実施態様には、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１が水素であり、かつＲ４がメチルである化合物が含まれる。
【００５５】
本発明の化合物の特定の一実施態様には、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１が水素であり、かつＲ４がメトキシである化合物が含まれる。
【００５６】
本発明の化合物の特定の一実施態様には、式Ｉで示され、その式中、Ｒ４がメチルであり、かつＲ３が水素である化合物が含まれる。
【００５７】
本発明の化合物の特定の一実施態様には、式Ｉで示され、その式中、Ｒ４がメトキシであり、かつＲ３が水素である化合物が含まれる。
【００５８】
本発明の化合物のもう一つの特定の実施態様には、式Ｉで示され、その式中、Ｒ４がメチルであり、Ｒ３が水素であり、かつＲ１がエチル、又は特にエチル、又は殊に水素である化合物が含まれる。
【００５９】
本発明の化合物のもう一つの特定の実施態様には、式Ｉで示され、その式中、Ｒ４がメトキシであり、Ｒ３が水素であり、かつＲ１がエチル、又は特にエチル、又は殊に水素である化合物が含まれる。
【００６０】
本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様には、式Ｉで示され、その式中、置換基Ｒ２がイミダゾピリジン環系で結合されている化合物が含まれる。
【００６１】
本発明による式Ｉの化合物の置換基Ｒ２及びＲ３は、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン環系のピリジン部の任意の可能な環炭素原子で結合されていてよく、従って、本発明の特定の一実施態様には、式Ｉで示され、その式中、Ｒ２がイミダゾピリジン環系の６位に結合されており、かつＲ３が水素である化合物が含まれる。
【００６２】
イミダゾピリジン環系の番号付け：
【００６３】
【化３】
2007507464.tif 000005
【００６４】
本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様には、以下
Ｒ１は水素である、
Ｒ２は３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン環の６位に結合されている、
Ｒ３は水素である、及び
Ｒ４はメチルである
の１つ以上を含む化合物が含まれる。
【００６５】
本発明による化合物の置換基Ｒ２１及びＲ２１１は、フェニル環がイミダゾピリジン環系に結合されている結合位に対してオルト位、メタ位又はパラ位で結合されていてよく、従って、本発明の化合物の特定の一実施態様には、式Ｉで示され、その式中、置換基Ｒ２１がメタ位、又は特にパラ位で結合されている化合物が含まれ、かつ本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様には、式Ｉで示され、その式中、Ｒ２１１が水素であり、かつ置換基Ｒ２１がパラ位で結合されている化合物が含まれる。
【００６６】
本発明による式Ｉの化合物は、例えば以下に特記されかつ示される合成経路に従って、又は以下の実施例に例として記載したように、又はそれらと類似に又は同様にして製造することができる。
【００６７】
以下の反応式１は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が前記の意味を有する化合物の製造を例示している。第一の反応工程において、式Ｖで示され、その式中、Ｒ２及びＲ３が前記の意味を有するジアミノ化合物を、文献から公知のように、又は文献から公知の方法を類似に又は同様に使用して３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体に変換させる。例えば、前記の式Ｖの化合物を、式ＩＶで示され、その式中、Ｒ１が前記の意味を有し、Ｙが好適な離脱基、有利には塩素であり、かつＸがシアノ基又はカルボキシル基であるカルボン酸又はカルボン酸誘導体と反応させて、式ＩＩＩで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＹが前記の意味を有する縮合反応化合物を得ることができる。前記の縮合反応は、当業者に公知のように、又は以下の実施例に例として記載されるように、例えば好適な縮合剤、例えば有利にはポリリン酸を使用することによって、好適な不活性溶剤中で、又は有利には更なる溶剤を使用せずに過剰の縮合剤を使用して、有利には高められた温度で、特に１３０℃〜１７０℃で実施できる。
【００６８】
選択的に、式ＩＩＩの化合物は、文献より当該技術から公知の方法（例えばL. Bukowski et al., Pharmazie 1999, 54(9), 651-654又はG. Cleve et al., Liebigs Ann. Chem. 1971, 747, 158-171に記載される）によって得ることができる。
【００６９】
式ＩＩＩで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＹが前記の意味を有する化合物は一定のホスファンにより相応のホスホニウム塩に変換することができる。有利には、式ＩＩＩの化合物を、トリブチルホスファン又はトリフェニルホスファンと反応させると、式ＩＩで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＹが前記の意味を有し、かつＲがブチル又はフェニルである相応の化合物が得られる。前記反応は、自体慣習のように、又は以下の実施例に記載されるように、好適な溶剤、例えばアセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はそれらの混合物中で、高められた温度で、有利には９０℃〜１５０℃で、場合により助剤、例えばテトラブチルアンモニウムヨージドの存在下に実施することができる。
【００７０】
反応式１：
【００７１】
【化４】
2007507464.tif 000006
【００７２】
式ＩＩで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＹが前記の意味を有し、かつＲがブチル又はフェニルである化合物を、式ＶＩで示され、その式中、Ｒ４が前記の意味を有し、かつＰＧ１が好適なアミノ保護基、例えばトリチル又はアセチル、又は“Protective Groups in Organic Synthesis”、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｗｕｔｓ著（John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3ｒｄ Ed.）又は“Protecting Group (Thieme Foundations Organic CHemistry Series N Group)”、Ｐ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著（Thieme Medical Publishers, 2000）に挙げられる保護基の１つを表す化合物（すなわち式ＶＩａの化合物）と反応させる。前記反応は、以下の実施例に記載のように、又は当業者に公知のように、ウィッティヒ反応に従って実施することができる。本発明の範囲では、前記のウィッティヒ反応は、有利には、好適な溶剤、例えばメタノール、テトラヒドロフラン、トルエン又はそれらの混合物中で、好適な塩基、例えば水素化ナトリウム又はナトリウムメタノレートを使用して、室温又は高められた温度で、有利には２０〜８０℃で実施される。ウィッティヒ反応によって得られる環外二重結合の立体配置に関しては、その結果は、Ｚ立体配置生成物又はＥ立体配置生成物、又は特にそれらの混合物であってよい。
【００７３】
ウィッティヒ反応後の工程において、得られた化合物を、前記の保護基ＰＧ１を自体公知のように除去することによって相応の遊離アミノ化合物に変換させる。例えば、ＰＧ１がトリチルである場合には、脱トリチル化は、例えば水性酢酸を用いて、以下の実施例に特記された手法に従って達成でき、又はＰＧ１がアセチルである場合には、脱アセチル化は、例えば水性硫酸中で高められた温度において、例えば１０％濃度の水性硫酸中で沸点温度において達成することができる。
【００７４】
前記の環外二重結合を脱保護反応の後に還元することにより、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が前記の意味を有する所望の化合物が得られる。前記反応は、水素か反応として、当該技術分野の当業者に公知の手法に従って、又は以下の実施例に従って、好適な触媒、例えばパラジウム付活性炭又は二酸化白金の存在下に、好適な溶剤（例えば低級アルコール、例えばメタノール）中で実施することができる。必要に応じて、トリフルオロ酢酸又は酢酸のような酸を溶剤に添加することができる。
【００７５】
式ＩＶの化合物は市販されているか、又は公知のように得ることができる。
【００７６】
式Ｖの化合物は市販されているか、又は例えばS.-X. Cai et al., J. Med. Chem. 1997, 40(22), 3679-3686もしくはCugola et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 22, 2749-2754から公知であるか、又は反応式２に従って製造することができる。
【００７７】
反応式２：
【００７８】
【化５】
2007507464.tif 000007
【００７９】
反応式２に示されるように、第一工程において、式ＶＩＩＩで示され、その式中、Ｒ３が前記の意味を有し、かつＷ１が好適な離脱基（例えばヨウ素又は臭素）である化合物を、式Ｒ２−Ｚ１で示され、その式中、Ｒ２が適宜、フェニル又は、特にＲ２１及び／又はＲ２１１で置換されたフェニルであり、かつＺ１がホウ酸基又はホウ酸エステル基であるホウ酸又はホウ酸エステルと、Ｓｕｚｕｋｉ反応に適した条件下で反応させると、式ＶＩＩの相応の化合物が得られる。
【００８０】
適宜、Ｓｕｚｕｋｉ反応は、当業者に公知のように、及び／又は以下に記載されるように、そして以下の実施例に例として特記されるように、又はそれと類似に又は同様に実施される。
【００８１】
式ＶＩＩの化合物のニトロ基を当該技術分野で公知のように、又は以下の実施例に記載されるように（例えば二塩化スズを用いて、又はパラジウム触媒の存在下での水素化によって）還元させると、式Ｖの相応のジアミノ化合物が得られる。
【００８２】
式ＶＩＩＩの化合物は公知（例えば市販されている）であるか、又は公知の手順に従って、又はそれと類似にもしくは同様にして製造することができる。
【００８３】
式Ｒ２−Ｚ１の化合物は公知（例えば市販されている）であるか、又は当該技術分野で公知のように、又はそれと類似にもしくは同様にして得ることができる。
【００８４】
式ＶＩで示され、その式中、Ｒ４は前記の意味を有し、かつＰＧ１が前記の好適な保護基を表す化合物は、例えば実施例に記載されるように、又は反応式３に概説されるようにして得ることができる。
【００８５】
第一工程において、式Ｘで示され、その式中、Ｒ４が前記の意味を有し、かつ−ＣＯ２Ｒ′部が有利にはメチルエステル基であるエステル化合物のアミノ基は、前記の好適な保護基ＰＧ１、有利にはトリチルによって標準的な条件下に保護すると、式ＩＸの相応の化合物が得られる。
【００８６】
反応式３：
【００８７】
【化６】
2007507464.tif 000008
【００８８】
第二工程において、式ＩＸで示され、その式中、Ｒ４が前記の意味を有し、かつＰＧ１が前記の好適な保護基を表す化合物のエステル基を還元させると、式ＶＩの所望の化合物が得られる。前記の還元反応は、以下の実施例に記載されるように、又は当業者に公知のように、選択的な還元剤、例えば好適な金属水素化物、特にジイソブチルアルミニウム水素化物を用いて、好適な溶剤（例えばトルエン）中で、場合により下げられた温度において実施される。
【００８９】
式Ｘで示され、その式中、Ｒ４が前記の意味を有する化合物は、公知（例えばD. Markees et al. J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 4130-4133を参照のこと）であるか、又は反応式４に示されるように製造することができる。
【００９０】
反応式４は、式Ｘで示され、その式中、Ｒ４がＣ１〜Ｃ４−アルキル、特にメチルである化合物を、式ＸＩで示され、その式中、ＰＧ２が好適な保護基、有利にはアセチルを表す相応の化合物から出発して合成することを例として示している。ここで第一工程において、前記の式ＸＩの化合物を酸化反応に供する。前記の酸化は、当該技術分野で公知のように、又は以下の実施例に記載されるように、好適な酸化剤、例えば過マンガン酸カリウムを用いて実施することができる。酸化の後の第二工程において、得られた化合物を、式Ｘの相応のエステル化合物、有利にはメチルエステル化合物に変換する。前記の変換は、当該技術分野で公知のように、又は以下の実施例に記載されるように、例えばメタノール性塩酸を用いて、有利には沸点温度で実施して、メチルエステルを得ることができる。
【００９１】
反応式４：
【００９２】
【化７】
2007507464.tif 000009
【００９３】
式ＸＩの化合物は公知（M. Belcher, J. Am. Soc. 1952, 74, 1916-1918）であるか、又は公知の手順と類似にもしくは同様にして製造することができる。
【００９４】
選択的に、式ＶＩで示され、その式中、Ｒ４がメチルであり、かつＰＧ１が前記の意味を有する化合物並びに式ＶＩａで示され、その式中、Ｒ４がメチルである化合物はまた、反応式５で概説される工程に従って製造することができる。
【００９５】
反応式５：
【００９６】
【化８】
2007507464.tif 000010
【００９７】
代替法では、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１が水素であり、かつＲ２、Ｒ３及びＲ４が前記の意味を有する化合物は、以下に記載される反応式６に示される方法によって、そして以下の実施例に例として特記される方法によって得ることもできる。
【００９８】
式Ｖで示され、その式中、Ｒ１及びＲ２が前記の意味を有するカルボン酸化合物を、式ＸＩＩ又は式ＸＩＩＩで示され、その式中、Ｒ４及びＰＧ１が前記の意味を有するジアミノ化合物によって、当業者に自体慣用のように、好適なアミド結合架橋試薬（例えばＯ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレン−アミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート）を用いてアミド化し、保護基ＰＧ１を当該技術分野で公知のように離脱させ、そしてそのアミドを好適な縮合剤（例えばポリリン酸）を用いて高められた温度で環化させる。該方法が式ＸＩＩＩの化合物から開始される場合には、標準的な手順を用いて二重結合を後に水素化させる。
【００９９】
従って、式ＸＩＩの化合物は、式ＸＩＩＩの化合物から、環外の二重結合の選択的水素化によって当業者に公知のように（例えばパラジウム付炭素の存在下に）得ることができる。
【０１００】
式ＸＩＩＩの化合物は、式ＶＩの化合物から出発して、環外の炭素鎖の延長によって、例えばウィッティヒ反応によって、又は特に縮合反応（マロン酸誘導体、特にマロン酸エステル誘導体を用いて）と引き続いてのエステル基の鹸化によって製造することができる。前記反応は、当業者に公知のように、又は以下の実施例に記載のように、又はそれらと同様に又は類似に実施することができる。
【０１０１】
反応式６：
【０１０２】
【化９】
2007507464.tif 000011
【０１０３】
他の代替法では、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４が前記の意味を有し、かつＲ２がフェニル又はＲ２１及び／又はＲ２１１で置換されたフェニルである化合物は、反応式７に示されるように、そして以下の実施例に例として特記されるようにして得ることができる。
【０１０４】
反応式７：
【０１０５】
【化１０】
2007507464.tif 000012
【０１０６】
式ＸＩＶで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が前記の意味を有し、かつＷ２が好適な離脱基（例えばヨウ素又は臭素）である化合物を、式Ｒ２−Ｚ１で示され、その式中、Ｒ２が適宜、フェニル又は、特にＲ２１及び／又はＲ２１１で置換されたフェニルであり、かつＺ１がホウ酸基又はホウ酸エステル基であるホウ酸又はホウ酸エステルと、Ｓｕｚｕｋｉ反応が生ずるのに適した条件下で反応させる。
【０１０７】
式ＸＩＶで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が前記の意味を有し、かつＷ２が好適な離脱基（例えばヨウ素又は臭素）である化合物は、本発明に開示される合成経路に従って、又は以下の実施例に記載されるように、又はこれらと類似にもしくは同様にして製造することができる。
【０１０８】
なおも他の代替法では、式Ｉで示され、その式中、Ｒ３及びＲ４が前記の意味を有し、かつＲ２がフェニル又はＲ２１及び／又はＲ２１１で置換されたフェニルである化合物は、反応式８に示されるように、そして以下の実施例に例として特記されるようにして得ることもできる。
【０１０９】
反応式８：
【０１１０】
【化１１】
2007507464.tif 000013
【０１１１】
反応式２に示されるように、式ＸＶで示され、その式中、Ｒ３が前記の意味を有し、かつＷ３が好適な離脱基（例えばヨウ素又は臭素）である化合物を、式ＸＩＩで示され、その式中、Ｒ４及びＰＧ１が前記の意味を有する化合物によって、アミド結合形成反応、保護基ＰＧ１の離脱、そして最後には式Ｒ２−Ｚ１で示され、その式中、Ｒ２がフェニル又はＲ２１及び／又はＲ２１１で置換されたフェニルであり、かつＺ１が前記の意味を有する化合物とのＳｕｚｕｋｉ反応を介して、式Ｉの相応の化合物に変換させると、Ｓｕｚｕｋｉ反応が生ずるのに適した条件下で同時に環化が行われる。
【０１１２】
適宜、本発明によるＳｕｚｕｋｉ反応は、当業者に公知のように、及び／又は以下に記載されるように、そして以下の実施例に例として特記されるように、又はそれと類似に又は同様に実施される。
【０１１３】
より詳細には、前記のＳｕｚｕｋｉ反応は、有機溶剤、例えばトルエン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド又はエーテル溶剤（例えばジメトキシエタン又は、特にジオキサン）又はアルコール溶剤単独中で、又はそれらの混合物中で、又は有利には有機溶剤（特にジオキサン）と水とを含有する混合物中で、有機塩基（例えばトリエチルアミン）又は、有利には無機塩基（例えば水酸化カリウム、水酸化タリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、又は炭酸カリウム）と一緒に、遷移金属触媒、例えばニッケル触媒又は、特にパラジウム触媒（例えばＰｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）又はＰｄＣｌ２（ＰＣｙ３）２及び、場合により塩化リチウムの存在下に実施することができる。該反応は、２０℃〜１６０℃、通常は６０℃〜１３０℃の範囲において、１０分ないし５日で、通常は３０分ないし２４時間で、又は４８〜７０時間で実施される。有利には使用される溶剤は脱ガスされて、反応は保護ガス下に実施される。
【０１１４】
式Ｒ２−Ｚ１で示され、その式中、Ｒ２及びＺ１が前記の意味を有するホウ酸又はホウ酸エステル（例えばピナコールエステル）は公知であるか、又は当業者に公知のように又は公知化合物と同様にもしくは類似に得ることができる。式Ｒ２−Ｚ１のホウ酸エステル（例えばピナコールエステル）は、例えば以下の実施例に記載されるように、フェニルトリフレート又は、特にフェニルハロゲン化物、有利には臭化物又はヨウ化物から出発して、例えばビス−（ピナコラト）ジボロンを遷移金属触媒、有利にはパラジウム触媒の存在下に使用して製造することができる。場合により、得られたホウ酸エステルを単離してよく、又は有利には該エステルをインサイチューで生成させて、引き続き単離をせずにＳｕｚｕｋｉ反応で使用する。
【０１１５】
式ＸＶの化合物は公知であるか、又は公知手順に従って、公知化合物の製造と類似にもしくは同様にして製造することができる。
【０１１６】
式Ｉで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が前記の意味を有し、かつＲ４がＣ１〜Ｃ４−アルコキシである化合物は、式ＶＩ及び式ＩＩの相応の化合物から、反応式１に従って、又は以下の実施例に例として記載されるように得ることができる。
【０１１７】
式ＶＩで示され、その式中、ＰＧ１が前記の意味する、例えばトリチルであり、かつＲ４がＣ１〜Ｃ４−アルコキシである化合物は、式Ｘの相応の化合物から反応式３に従って得ることができる。式Ｘで示され、その式中、Ｒ４がＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、特にメトキシであり、かつＣＯ２Ｒ′部が有利にはメチルエステル基である化合物は、反応式９に従ってアルコールＲ４−Ｈを用いて得ることができる。相応の工程は、以下の実施例において例として記載されている。
【０１１８】
反応式９：
【０１１９】
【化１２】
2007507464.tif 000014
【０１２０】
場合により、式Ｉの化合物を当業者に公知の方法によって又は以下の実施例に記載されるように式Ｉの他の化合物に変換させてよいことに留意すべきである。
【０１２１】
殊に、例えば式Ｉで示され、その式中、Ｒ２又はＲ３が臭素又はヨウ素である化合物から、相応のアリール化化合物は、前記のＳｕｚｕｋｉ反応によって得ることができ、又は式Ｉで示され、その式中、Ｒ２１がベンジルオキシである化合物からは、相応の遊離ヒドロキシル化合物は、脱ベンジル化反応によって得ることができ、又は式Ｉで示され、その式中、Ｒ２がフェニルである化合物からは、相応の化合物であって、その式中のＲ２が−ＳＯ２−Ｈｅｔにより置換されたフェニルである化合物は、クロロスルホニル化と、その次の相応の複素環式アミンＨｅｔ−Ｈとの反応による２工程を介して得ることができる。
【０１２２】
場合により式Ｉの化合物をその塩に変換できるか、又は場合により式Ｉの化合物の塩を遊離の化合物に変換することができる。相応の方法は当業者に公知である。
【０１２３】
式Ｉの化合物は、場合により、例えば過酸化水素を用いてメタノール中で又はｍ−クロロペルオキシ安息香酸を用いてジクロロメタン中でそのＮ−オキシドに変換することができる。当業者は、その専門知識に基づいて、Ｎ−オキシド化のために特に必要とされる反応条件に精通している。
【０１２４】
当業者には、多数の反応中心が出発化合物又は中間体化合物に存在する場合には、１つ以上の反応中心を反応が所望の反応中心だけで行われるように保護基で封鎖する必要があることもあることは知られている。多数の証明された保護基の使用のための詳細な記載は、例えばT.Greene and P.Wuts著“Protective Groups in Organic Synthesis”（John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3ｒｄ Ed）又はP.Kocienski著“Protecting Groups（Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group）”（Thieme Medical Publishers, 2000）で述べられている。
【０１２５】
本発明による物質は、自体公知の方法で、例えば真空中で溶剤を留去し、そして得られた残留物を適当な溶剤から再結晶させるか、又は慣用の精製法の１つ、例えば適当な担体材料上でのカラムクロマトグラフィーを実施することによって単離及び精製される。
【０１２６】
塩は、遊離の化合物を所望の酸を含有する適当な溶剤（例えばケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトン、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン、塩素化炭化水素、塩化メチレン又はクロロホルム又は低分子量の脂肪族アルコール、例えばエタノール又はイソプロパノール）中に、又は所望の酸がその後に添加される溶剤中に溶解させることによって得られる。塩は、付加塩のための非溶剤を用いる濾過、再沈殿、沈殿又は溶剤の蒸発によって得られる。得られた塩を、塩基性化によって遊離の化合物に変換してよく、該化合物はまた塩に変換してもよい。前記のように、薬理学的に非認容性の塩を薬理学的に認容性の塩に変換できる。
【０１２７】
適宜、本発明に挙げられる転化は、当業者に自体公知の方法と類似にもしくは同様に、例えば以下の実施例で記載されるように実施できる。
【０１２８】
当業者はその知識に基づいて、本発明の明細書中に示され記載されたこれらの合成経路に基づいて、本発明による化合物に関して他の可能な合成経路をどのように見いだすかを知っている。全てのこれらの他の可能な合成経路もまた本発明を構成する部分である。
【０１２９】
本発明を詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらの記載される特性又は実施態様のみに制限されるものではない。当業者に明らかなように、記載される本発明に対する改変、類推、変更、誘導、対応及び適合はこの分野で知られる知識及び／又は、特に本発明の開示（例えば明示、暗示又は本来の開示）に基づき、付随する特許請求の範囲の範囲によって定義される本発明の主旨及び範囲から逸脱することなくなされてよい。
【０１３０】
以下の実施例は本発明をより詳細に説明するものであり、それを制限するものではない。同様に、製造が詳細に記載されていない本発明による更なる化合物も、類似の方法又は当業者に公知の方法で、慣用の製造方法及びプロセス技術を用いて製造することができる。
【０１３１】
実施例において、ｍ．ｐ．は融点を表し、ｈは時間を表し、ｄは日を表し、ｍｉｎは分を表し、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーを表し、Ｒｆは保持比を表し、ＭＳは質量スペクトルを表し、Ｍは分子イオンを表し、他の略記は当業者に自体慣用の意味を有する。
【０１３２】
この実施例に挙げられる化合物及びそれらの塩又は無塩形は本発明の有利な化合物である。
【０１３３】
実施例
最終生成物
１．  ２−［２−（２−アミノ−４−メチルピリジン−６−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
２．２７ｇの４−メチル−２−（トリチル−アミノ）−ピコリンアルデヒド（化合物Ａ１）及び２．６０ｇの（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−メチル）−トリフェニル−ホスホニウムクロライド（化合物Ａ２）を、４１ｍｌのメタノールと、９．１ｍｌのテトラヒドロフランと、４．５ｍｌのトルエンとの混合物中に懸濁させる。ナトリウムメタノレートをメタノール中に溶かした溶液（１．３１Ｍ）４．６０ｍｌを滴加する。その反応混合物を４０℃で３．５時間撹拌し、そして蒸発乾涸させる。得られた残留物をシリカゲル上でトルエン／酢酸エチル（１：１）を用いてクロマトグラフィーに供すると、３．９３ｇの淡黄色のフォームが得られ、これを７８ｍｌの５０％濃度の水性酢酸中に懸濁し、そして８０℃で０．５時間加熱する。該反応混合物を濾過し、水ですすぎ、そして濾液をトルエンで２回抽出する。合した有機相を水で２回再抽出し、そして合した水相を蒸発乾涸させることで、１．９５ｇの黄色の非晶質の固体が得られ、これを得られたままで２５０ｍｌのメタノール中に溶解させる。２．４０ｍｌのトリフルオロ酢酸及び４３０ｍｇのパラジウム付活性炭（１０％Ｐｄ）を添加し、そして該懸濁液を室温で水素雰囲気下に３．５日間撹拌する。次いで触媒を珪藻土で濾過分離し、そして該反応混合物を濃縮乾涸させる。残留物をジクロロメタン中に溶解させ、炭酸水素ナトリウム飽和溶液／塩化ナトリウム飽和溶液（１：１）の混合物で２回洗浄する。有機相を水で硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、そして濃縮乾涸させる。残留物をシリカゲル上（ジクロロメタン／メタノール（８：１）、１％のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）でクロマトグラフィーにより精製し、溶出液を蒸発させ、そしてジオキサンから凍結乾燥させた後に、１．２０ｇの表題化合物が無色の凍結乾燥物として得られる。融点：４５℃〜４７℃。ＭＳ：２５４．１（ＭＨ＋）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４０（ジクロロメタン／メタノール（８：１））。
【０１３４】
１ａ．  ２−［２−（２−アミノ−４−メチルピリジン−６−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩
３１ｍｇの２−［２−（２−アミノ−４−メチルピリジン−６−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物１）を１６ｍｌのジクロロメタン中に溶解させる。氷冷下に、塩酸をジエチルエーテル中に溶かした溶液（２Ｍ濃度）６１ｍｌを添加する。該混合物を蒸発乾涸させ、そして残留物を１５ｍｌの水から凍結乾燥させることで、３５ｍｇの表題化合物が無色の凍結乾燥物として得られる。融点：１３６℃。ＭＳ：２５４．２（ＭＨ＋），５２８．８（２ＭＮａ＋）。
【０１３５】
１ｂ．  ２−［２−（２−アミノ−４−メチルピリジン−６−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン酢酸塩
５２ｍｇの２−［２−（２−アミノ−４−メチルピリジン−６−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物１）を２５ｍｌのジクロロメタン中に溶解させる。２ｍｌの水性酢酸（５０％濃度）を添加する。該混合物を濃縮させ、そして水及びジクロロメタンと一緒に同時に蒸発させることで、６５ｍｇの表題化合物がフォームとして得られる。融点：５４℃。ＭＳ：２５４．２（ＭＨ＋），５２８．８（２ＭＮａ＋）。
【０１３６】
２．  （Ｒ，Ｓ）−２−［３−（２−アミノ−４−メチルピリジン−６−イル）プロプ−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
４−メチル−２−（トリチル−アミノ）−ピコリンアルデヒド（化合物Ａ１）及び｛１−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エチル｝−トリフェニル−ホスホニウムクロライド（化合物Ａ３）から出発して、表題化合物は以下に記載されるように、又は実施例１と類似の手順により得ることができる。融点：４８℃。ＭＳ：２６８．１（ＭＨ＋）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２０（ジクロロメタン／メタノール（１０：１））。
【０１３７】
９４４ｍｇの４−メチル−２−（トリチル−アミノ）−ピコリンアルデヒド（化合物Ａ１）及び１．１１ｇの｛１−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル｝−トリフェニル−ホスホニウムクロライド（化合物Ａ３）を、１７．０ｍｌのメタノールと、３．６ｍｌのテトラヒドロフランと、２．１ｍｌのトルエンとの混合物中に懸濁させる。ナトリウムメタノレートをメタノール中に溶かした溶液（１．３１Ｍ）１．９ｍｌを滴加する。その反応混合物を６０℃で５時間撹拌し、そして蒸発乾涸させる。得られた残留物をシリカゲル上でトルエン／酢酸エチル（１：１）を用いてクロマトグラフィーに供すると、１．５ｇの淡黄色のフォームが得られ、これを３０ｍｌの５０％濃度の水性酢酸中に懸濁し、そして８０℃で０．５時間加熱する。該反応混合物を濾過し、水ですすぎ、そして濾液をトルエンで２回抽出する。合した有機相を水で２回再抽出し、そして合した水相を蒸発乾涸させることで、５０１ｍｇの黄色の非晶質の固体が得られ、これを得られたままで１７３ｍｌのメタノール中に溶解させる。１．９７ｍｌのトリフルオロ酢酸及び４０８ｍｇのパラジウム付活性炭（１０％Ｐｄ）を添加し、そして該懸濁液を室温で水素雰囲気下に２．５日間撹拌する。次いで触媒を珪藻土で濾過分離し、そして該反応混合物を濃縮乾涸させる。残留物をジクロロメタン中に溶解させ、炭酸水素ナトリウム飽和溶液／塩化ナトリウム飽和溶液（１：１）の混合物で２回洗浄する。有機相を水で硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、そして濃縮乾涸させる。残留物をシリカゲル上（ジクロロメタン／メタノール（８：１）、１％のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）でクロマトグラフィーにより精製し、溶出液を蒸発させ、そしてジオキサンから凍結乾燥させた後に、５１４ｍｇの表題化合物が無色の凍結乾燥物として得られる。
【０１３８】
３．  （Ｒ，Ｓ）−２−［４−（２−アミノ−４−メチルピリジン−６−イル）ブト−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
０．６３２ｇのトリブチル−｛１−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピル｝−ホスホニウムクロライド（化合物Ａ４）をテトラヒドロフラン中に溶かした溶液を、６３ｍｇの水素化ナトリウム（パラフィン中６０％濃度の懸濁液）を３．７５ｍｌのテトラヒドロフラン中に入れた懸濁液に添加する。１５分間撹拌した後に、０．５００ｇの４−メチル−２−（トリチルアミノ）−ピコリンアルデヒド（化合物Ａ１）をテトラヒドロフラン中に溶かした溶液を滴加し、そして該反応混合物を８０℃で６時間加熱する。次いで該混合物を蒸発乾涸させ、そして得られた残留物をシリカゲル上でトルエン／酢酸エチル（５：１）を用いてクロマトグラフィーに供すると、０．２６６ｇの淡黄色のフォームが得られ、これを６ｍｌの５０％濃度の水性酢酸中に懸濁し、そして８０℃で０．５時間加熱する。該反応混合物を濾過し、水ですすぎ、そして濾液をトルエンで２回抽出する。合した有機相を水で２回再抽出し、そして合した水相を蒸発乾涸させることで、０．１４６ｇの黄色のワックス状の固体が得られ、これを得られたままで１９ｍｌのメタノール中に溶解させる。０．２１ｍｌのトリフルオロ酢酸及び３２ｍｇのパラジウム付活性炭（１０％Ｐｄ）を添加し、そして該懸濁液を室温で水素雰囲気下に２．５日間撹拌する。次いで触媒を濾過分離し、そして該反応混合物を濃縮乾涸させる。残留物をジクロロメタン中に溶解させ、炭酸水素ナトリウム飽和溶液／塩化ナトリウム飽和溶液（１：１）の混合物で２回洗浄する。有機相を水で硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、そして濃縮乾涸させる。残留物をシリカゲル上（ジクロロメタン／メタノール（８：１））でクロマトグラフィーにより精製し、溶出液を蒸発させ、そしてジオキサンから凍結乾燥させた後に、０．１７０ｇの表題化合物が吸湿性の凍結乾燥物として得られる。融点：１６４℃〜１６６℃。ＭＳ：２８２．１（ＭＨ＋）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２４（ジクロロメタン／メタノール（１０：１））。
【０１３９】
４．  ２−［２−（２−アミノ−４−メチルピリジン−６−イル）エチル］−６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
１．２２ｇの（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−メチル）−トリブチル−ホスホニウムクロライド（化合物Ａ５）をテトラヒドロフラン中に溶かした溶液を、１０９ｍｇの水素化ナトリウム（パラフィン中６０％濃度の懸濁液）を１５．３ｍｌのテトラヒドロフラン中に入れた懸濁液に添加する。１５分間撹拌した後に、０．８５６ｇの４−メチル−２−（トリチルアミノ）−ピコリンアルデヒド（化合物Ａ１）をテトラヒドロフラン中に溶かした溶液を滴加し、そして該反応混合物を８０℃で６時間加熱する。次いで該混合物を蒸発乾涸させ、そして得られた残留物をシリカゲル上でトルエン／酢酸エチル（５：１）を用いてクロマトグラフィーに供すると、０．６７２ｇの黄色の固体が得られ、これを１４ｍｌの５０％濃度の水性酢酸中に懸濁し、そして８０℃で１．５時間加熱する。該反応混合物を濾過し、水ですすぎ、そして濾液をトルエンで２回抽出する。合した有機相を水で２回再抽出し、そして合した水相を蒸発乾涸させることで、０．３５５ｇの黄色の非晶質の固体が得られる。前記固体０．３００ｇを１１２ｍｌのメタノール中に溶解させる。０．１４ｍｌの氷酢酸及び１４ｍｇの二酸化白金を添加し、そして該懸濁液を室温で水素雰囲気下に２．５日間にわたり撹拌する。次いで触媒を濾過分離し、そして該反応混合物を濃縮乾涸させる。残留物をジクロロメタン中に溶解させ、炭酸水素ナトリウム飽和溶液／塩化ナトリウム飽和溶液（１：１）の混合物で２回洗浄する。有機相を水で硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、そして濃縮乾涸させる。残留物をシリカゲル上（ジクロロメタン／メタノール（２０：１））でクロマトグラフィーにより精製し、そして溶出液を蒸発させた後に、０．１１８ｇの表題化合物が非晶質の固体として得られる。融点：２１６℃。ＥＳＩ−ＭＳ：３３２．３／３３４．２（ＭＨ＋，１００％／９６％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３５（ジクロロメタン／メタノール（１０：１））。
【０１４０】
代替法においては：
９３０ｍｇの６−［（Ｅ）−２−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−ビニル］−４−メチル−ピリジン−２−イルアミン（化合物Ａ１１）を３００ｍｌのメタノール中に懸濁させる。引き続き、８０５μｌの酢酸及び９６ｍｇのアダムス触媒［酸化白金（ＩＶ）］を添加する。該懸濁液を６５時間にわたり激しく撹拌する。次いで、該溶液を珪藻土に通し、これをメタノールですすぐ。濾液を蒸発乾固させ、そして残りの残留物（１．２０ｇ）をシリカゲル上（溶出液：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）でのクロマトグラフィーによって精製することで、６９０ｍｇの表題化合物が、１５．０ｍｌのジオキサンと３．０ｍｌの水とからの凍結乾燥後に無色の粉末として得られる。融点：２１６℃。ＥＳＩ−ＭＳ：３３２．１／３３４．２（ＭＨ＋，９７％／１００％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３５（ジクロロメタン／メタノール（１０：１））。
【０１４１】
５．  ２−［２−（２−アミノ−４−メチルピリジン−６−イル）エチル］−６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
３５０ｍｇの２−［２−（アミノ−４−メチルピリジン−６−イル）エチル］−６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物４）を５．６ｍｌの無酸素のジオキサン中に窒素雰囲気下で溶解させる。引き続き、３．１５ｍｌの重炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ）、１９３ｍｇの２−フェニル−１，３，２−ジオキサボリナン及び４９ｍｇのトランス−ジクロロ−ビス（トリシクロヘキシルホスファン）パラジウム（ＩＩ）を添加する。該混合物を１１０℃で４６時間還流させる。次いで、揮発性成分を真空中で除去し、そして残りの残留物を水／ジクロロメタン（１：１）の混合物２００ｍｌ中に再溶解させる。水相をそれぞれ１２５ｍｌのジクロロメタンで２回抽出する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、そして蒸発乾涸させることで、無色の粗製固体が得られる。引き続き、該残留物をシリカゲル上（溶出液：ジクロロメタン／メタノール（８：１））でフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、２７９ｍｇの表題化合物が融点２３０℃の無色の固体として得られる。ＭＳ：３３０．３（ＭＨ＋）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３４（ジクロロメタン／メタノール（８：１））。
【０１４２】
６．  ２−［２−（２−アミノ−４−メチルピリジン−６−イル）エチル］−６−（４−シアノ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
２９６ｍｇの２−［２−（アミノ−４−メチルピリジン−６−イル）エチル］−６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物４）を４．７４ｍｌの無酸素のジオキサン中に窒素雰囲気下で溶解させる。引き続き、２．７ｍｌの重炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ）、２３１ｍｇのベンゾニトリル−４−ホウ酸ピナコールエステル、及び４２ｍｇのトランス−ジクロロ−ビス（トリシクロヘキシルホスファン）パラジウム（ＩＩ）を添加する。該混合物を１１０℃で７０時間還流させる。次いで、揮発性成分を真空中で除去し、そして残りの残留物を水／ジクロロメタン（１：１）の混合物１５０ｍｌ中に再溶解させる。水相をそれぞれ１００ｍｌのジクロロメタンで２回抽出する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、そして蒸発乾涸させることで、無色の粗製固体が得られる。引き続き、該残留物をシリカゲル上（溶出液：ジクロロメタン／メタノール（８：１））でフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、１２７ｍｇの表題化合物が融点２１８℃の無色の固体として得られる。ＭＳ：３５５．３（ＭＨ＋）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３５（ジクロロメタン／メタノール（８：１））。
【０１４３】
７．  ２−［２−（２−アミノ−４−メチルピリジン−６−イル）エチル］−６−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
３４０ｍｇの（Ｅ，Ｚ）−２−［２−（２−アミノ−４−メチルピリジン−６−イル）ビニル］−６−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物Ａ６）を２８ｍｌのメタノール中に溶かした溶液に、０．３０８ｍｌのトリフルオロ酢酸及び１５３ｍｇのパラジウム付活性炭（１０％Ｐｄ）を添加する。該懸濁液を５０℃で４．５日間にわたり水素雰囲気下で激しく撹拌する。次いで触媒を濾過分離し、そして該反応混合物を濃縮乾涸させる。残留物をジクロロメタン中に溶解させ、炭酸水素ナトリウム飽和溶液／塩化ナトリウム飽和溶液（１：１）の混合物で２回洗浄する。有機相を水で硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、そして濃縮乾涸させる。残留物をシリカゲル上（ジクロロメタン／メタノール（８：１））でクロマトグラフィーにより精製し、そして溶出液を蒸発させた後に、５２ｍｇの表題化合物が油状物として得られる。ＭＳ：３４４．４（ＭＨ＋）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３７（ジクロロメタン／メタノール（８：１））。
【０１４４】
７ａ．  ２−［２−（２−アミノ−４−メチルピリジン−６−イル）エチル］−６−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩
４１ｍｇの２−［２−（２−アミノ−４−メチルピリジン−６−イル）エチル］−６−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩（化合物７）を８．４ｍｌのジクロロメタン中に溶解させる。該溶液を０℃に冷却した後に、６１μｌの塩酸をジエチルエーテル中に入れたもの（濃度２．０Ｍ）を撹拌しながら添加する。引き続き、溶剤を真空中で蒸発させる。残りの残留物を石油エーテル／ジクロロメタン（３：１）中に再溶解させ、そして濃縮乾涸させることで、４０ｍｇの表題化合物が融点１８６℃の非晶質の粉末として得られる。ＭＳ：３４４．４（ＭＨ＋）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３７（ジクロロメタン／メタノール（８：１））。
【０１４５】
以下に記載される又は当業者に自体公知のように前記化合物と類似にもしくは同様にして製造できる好適な出発化合物から出発して、以下の実施例８〜９ａは、以下のようにして又は実施例７又は７ａのような手順に従って得られ、かつ以下の実施例１０〜１２は以下に記載のようにして又は本発明の詳細な説明に開示されるようにして得られる。
【０１４６】
８．  ２−［２−（２−アミノ−４−メチルピリジン−６−イル）エチル］−６−（４−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（すなわち６−｛２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−エチル｝−４−メチル−ピリジン−２−イルアミン）
１３８ｍｇの６−｛（Ｅ，Ｚ）−２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−ビニル｝−４−メチル−ピリジン−２−イルアミン（化合物Ａ７）を１１ｍｌのメタノール中に溶かした溶液に、４２μｌのトリフルオロ酢酸及び３５ｍｇのパラジウム付活性炭（１０％Ｐｄ）を添加する。該懸濁液を５０℃で３日間にわたり水素雰囲気下で激しく撹拌する。引き続き実施例７について記載される手順に従って後処理することで、２９ｍｇの表題化合物が非晶質の固体として得られる。融点：２２８℃。ＥＳＩ−ＭＳ：３４８．３（ＭＨ＋）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３７（ジクロロメタン／メタノール（８：１））。
【０１４７】
９．  ２−［２−（２−アミノ−４−メチルピリジン−６−イル）エチル］−６−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（すなわち６−｛２−［６−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−エチル｝−４−メチル−ピリジン−２−イルアミン）
３１４ｍｇの６−｛（Ｅ，Ｚ）−２−［６−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−ビニル｝−４−メチル−ピリジン−２−イルアミン（化合物Ａ８）を６０ｍｌのメタノール中に溶かした溶液に、４８７μｌのトリフルオロ酢酸及び１４０ｍｇのパラジウム付活性炭（１０％Ｐｄ）を添加する。該懸濁液を５０℃で６日間にわたり水素雰囲気下で激しく撹拌する。引き続き実施例７について記載される手順に従って後処理することで、４３ｍｇの表題化合物が粘性の油状物として得られる。ＥＳＩ−ＭＳ：３７３．４（ＭＨ＋）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４０（ジクロロメタン／メタノール（８：１））。
【０１４８】
９ａ．  ２−［２−（２−アミノ−４−メチルピリジン−６−イル）エチル］−６−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩（すなわち６−｛２−［６−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−エチル｝−４−メチル−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩）
４０ｍｇの６−｛２−［６−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−エチル｝−４−メチル−ピリジン−２−イルアミンを８．０ｍｌのジクロロメタン中に溶解させる。該溶液を０℃に冷却した後に、５３μｌの塩酸をジエチルエーテル中に入れたもの（濃度２．０Ｍ）を撹拌しながら添加する。引き続き、溶剤を真空中で蒸発させる。残りの残留物を、水とアセトニトリルをそれぞれ０．８ｍｌ含有する４ｍｌのジオキサン中に再溶解させる。該溶液を凍結乾燥させることで、４３ｍｇの表題化合物が得られる。融点：１４２℃（分解）。ＴＳＰ−ＭＳ：３７３．３（ＭＨ＋）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４０（ジクロロメタン／メタノール（８：１））。
【０１４９】
化合物１０は、以下に記載のように製造でき、又は該化合物は、当業者により先に特記した反応式６に従って自体公知のように慣用の製造方法を適用して、かつ本願に明記される実施例と同様にして、式ＸＩＩで示され、その式中、ＰＧ１がトリチルであり、かつＲ４がメチルである化合物と化合物Ｆ４とを反応させることから開始して製造することができる。
【０１５０】
１０．  ２−［２−（２−アミノ−４−メチルピリジン−６−イル）エチル］−６−（４−クロロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（すなわち６−｛２−［６−（４−クロロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−エチル｝−４−メチル−ピリジン−２−イルアミン）
３６ｍｇのＮ−［２−アミノ−５−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−（６−アミノ−４−メチル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド（化合物Ａ９）を２ｇのポリリン酸によって１２５℃で２４時間にわたり処理する。引き続き実施例６について記載される手順に従って後処理することで、６ｍｇの表題化合物が粘性の油状物としてクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（８：１））後に得られる。ＥＳＩ−ＭＳ：３６４．４／３６６．４（ＭＨ＋，１００％／３６％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３０（ジクロロメタン／メタノール（８：１））。
【０１５１】
１０ａ．  ６−｛２−［６−（４−クロロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−エチル｝−４−メチル−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩
６．０ｍｇの６−｛２−［６−（４−クロロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−エチル｝−４−メチル−ピリジン−２−イルアミンを１．５ｍｌのジクロロメタン中に溶解させる。該溶液を０℃に冷却した後に、８．０μｌの塩酸をジエチルエーテル中に入れたもの（濃度２．０Ｍ）を撹拌しながら添加する。引き続き、溶剤を真空中で蒸発させることで、６．４ｍｇの表題化合物が非晶質の固体として得られる。融点：２２８〜２３０℃。ＥＳＩ−ＭＳ：３６４．４／３６６．４（ＭＨ＋，１００％／２９％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３０（ジクロロメタン／メタノール（８：１））。
【０１５２】
化合物１１は、以下に記載のように製造でき、又は該化合物は、当業者により先に特記した反応式６に従って自体公知のように慣用の製造方法を適用して、かつ本願に明記される実施例と同様にして、式ＸＩＩで示され、その式中、ＰＧ１がトリチルであり、かつＲ４がメチルである化合物と当該技術分野で公知の２，３−ジアミノ−５−ヨード−ピリジンとを反応させることから開始して製造することができる。
【０１５３】
１１．  ２−［２−（２−アミノ−４−メチルピリジン−６−イル）エチル］−６−（４−ヨード−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（すなわち６−［２−（６−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−４−メチル−ピリジン−２−イルアミン）
３６４ｍｇのＮ−（２−アミノ−５−ヨード−ピリジン−３−イル）−３−（６−アミノ−４−メチル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド（化合物Ａ１０）を２１ｇのポリリン酸によって１１０℃で２４時間にわたり処理する。実施例Ａ６について記載される手順に従った引き続いての後処理により、６５ｍｇで得られる。シリカゲル上（溶出液：ジクロロメタン／メタノール（８：１））でのクロマトグラフィーによって、２．５ｍｇの表題化合物が非晶質の固体として得られる。ＥＳＩ−ＭＳ：３８０．２（ＭＨ＋）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３０（ジクロロメタン／メタノール（８：１））。
【０１５４】
化合物１２は、以下に記載のように製造でき、又は該化合物は、当業者により先に特記した反応式８に従って自体公知のように慣用の製造方法を適用して、かつ本願に明記される実施例と同様にして、式ＸＩＩで示され、その式中、ＰＧ１がトリチルであり、かつＲ４がメチルである化合物と当該技術分野で公知の２，３−ジアミノ−５−ヨード−ピリジンとを反応させることから開始して製造することができる。
【０１５５】
１２．  ２−［２−（２−アミノ−４−メチルピリジン−６−イル）エチル］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（すなわち４−メチル−６−｛２−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−エチル｝−ピリジン−２−イルアミン）
９６ｍｇのＮ−（２−アミノ−５−ヨード−ピリジン−３−イル）−３−（６−アミノ−４−メチル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド（化合物Ａ１０）を３．０ｍｌの無酸素のジオキサン中に窒素下で溶解させる。引き続き、０．７ｍｌの重炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ）、５２ｍｇの４−（トリフルオロメチル）フェニル−ホウ酸及び１４ｍｇのトランス−ジクロロ−ビス（トリシクロヘキシルホスファン）パラジウム（ＩＩ）を添加する。該反応混合物を１１０℃で２０時間還流させる。次いで、揮発性成分を真空中で除去し、そして残りの残留物を水／ジクロロメタン（１：１）の混合物中に再溶解させる。水相をジクロロメタンで数回抽出する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、そして蒸発乾涸させることで、１６１ｍｇの無色の粗製固体が得られる。引き続き、該残留物をシリカゲル上（溶出液：ジクロロメタン／メタノール（８：１））でフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、５２ｍｇの表題化合物が得られる
融点：１７０℃。ＥＳＩ−ＭＳ：３９８．３（ＭＨ＋）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２５（ジクロロメタン／メタノール（８：１））。
【０１５６】
以下の化合物１３〜１５は、以下の一般的手順Ａに従って、以下に詳細に記載されるように製造することができる。
【０１５７】
一般的手順Ａ：２−［２−（アミノ−４−メチルピリジン−６−イル）エチル］−６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物４）を無酸素のジオキサン中に窒素雰囲気下で溶解させる。引き続き、重炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ）、相応のアリールホウ酸及びトランス−ジクロロ−ビス（トリシクロヘキシルホスファン）パラジウム（ＩＩ）を添加する。該反応混合物を１１０℃〜１２０℃で数時間還流させる。次いで、揮発性成分を真空中で除去し、そして残りの残留物をジクロロメタン／水（３：１）の混合物中に再溶解させる。水相をジクロロメタンで抽出する。有機層を分離させ、硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、そして蒸発乾涸させる。精製は、以下に記載される再結晶化によって実施する。
【０１５８】
１３．  ６−｛２−［６−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−エチル｝−４−メチル−ピリジン−２−イルアミン
表題化合物は、一般的手順Ａに従って合成される。１５０ｍｇの２−［２−（２−アミノ−４−メチルピリジン−６−イル）エチル］−６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを７．５ｍｌのジオキサン中に入れたもの、１．３６ｍｌのＮａ２ＣＯ３溶液、１１６ｍｇの３−ベンジルオキシフェニルホウ酸、２０ｍｇのＰｄＣｌ２（ＰＣｙ３）２、１２０℃で４８時間、２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ、２２０ｍｇの粗製表題化合物を６．０ｍｌのイソプロピルアルコールからの再結晶化によって精製することで、１２０ｍｇの表題化合物が得られる。融点：１８１℃。ＥＳＩ−ＭＳ：４３６．３（ＭＨ＋）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３０（ジクロロメタン／メタノール（１０：１））。
【０１５９】
１４．  ６−｛２−［６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−エチル｝−４−メチル−ピリジン−２−イルアミン
表題化合物は、一般的手順Ａに従って合成される。１００ｍｇの２−［２−（２−アミノ−４−メチルピリジン−６−イル）エチル］−６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを５．０ｍｌのジオキサン中に入れたもの、９０３μｌのＮａ２ＣＯ３溶液、６５ｍｇの３，５−ジクロロフェニルホウ酸、１３ｍｇのＰｄＣｌ２（ＰＣｙ３）２、１２０℃で６４時間。２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏでの抽出の間に、表題化合物は有機層中に沈殿し始める。引き続き、３７ｍｇの純粋な表題化合物は、無色の粉末として、濾過と２．０ｍｌのジオキサン及び１．０ｍｌの水からの凍結乾燥の後に得ることができる。融点：２２４℃。ＥＳＩ−ＭＳ：３９８．３，４００．２，４０２．３（ＭＨ＋；１００％，６５％，１３％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２４（ジクロロメタン／メタノール（１０：１））。
【０１６０】
１５．  ６−｛２−［６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−エチル｝−４−メチル−ピリジン−２−イルアミン
表題化合物は、一般的手順Ａに従って合成される。１００ｍｇの２−［２−（２−アミノ−４−メチルピリジン−６−イル）エチル］−６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを５．０ｍｌのジオキサン中に入れたもの、９０３μｌのＮａ２ＣＯ３溶液、７８ｍｇの４−ベンゾキシフェニルホウ酸、１３ｍｇのＰｄＣｌ２（ＰＣｙ３）２、１１０℃で７０時間、２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ、１２０ｍｇの粗製表題化合物を５．０ｍｌのイソプロピルアルコールからの再結晶化によって精製することで、５７ｍｇの表題化合物が無色の固体として得られる。融点：２２５℃。ＥＳＩ−ＭＳ：４３６．３（ＭＨ＋）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３５（ジクロロメタン／メタノール（１０：１））。
【０１６１】
１６．  ３−｛２−［２−（６−アミノ−４−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−フェノール
１１０ｍｇの６−｛２−［６−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−エチル｝−４−メチル−ピリジン−２−イルアミン（化合物１３）及び３３ｍｇのパラジウム付活性炭（１０％Ｐｄ）を１２ｍｌのメタノール中に懸濁させる。該懸濁液を室温で６４時間にわたり水素雰囲気下で激しく撹拌する。該懸濁液を珪藻土に通過させ、そしてメタノールですすぐ。濾液を濃縮乾涸することで、５３ｍｇの粗生成物が得られる。ＨＰＬＣによる精製によって、２０ｍｇの表題化合物が無色の固体として得られる。融点：１６２℃。ＥＳＩ−ＭＳ：３４６．２（ＭＨ＋）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１７（ジクロロメタン／メタノール（１０：１））。
【０１６２】
以下の化合物１７〜２１は、以下の一般的手順Ｂに従って、以下に詳細に記載されるように製造することができる。
【０１６３】
一般的手順Ｂ：４−メチル−６−［２−（６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−ピリジン−２−イルアミン（化合物５）をニートなクロロスルホン酸中に溶解させる。その溶液を８０℃で窒素雰囲気下で２時間加熱する。引き続き、該溶液を０℃に冷却し、そして過剰の相応の第二級アミンを撹拌しながら慎重に添加する。該反応混合物を、１８時間にわたり撹拌を継続しながら室温に加温する。次いで、反応混合物をジクロロメタンを添加することによって希釈し、そして水で３回抽出し、そして重炭酸ナトリウム飽和溶液で１回抽出する。有機層を分離させ、硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、そして蒸発乾涸させる。粗生成物の精製を分取ＨＰＬＣによって行う：
分取ＨＰＬＣ条件：
カラム：供給元ＹＭＣ、仕様：ＯＤＳ ＡＱ ７５×３０、Ｓ−５μｍ、１２ｎｍ、４０ｍｌ／ｌ
グラジエント：ＣＨ３ＣＮ＋４．０％Ｈ２Ｏ＋バッファー３０ｍｌ／ｌ  −  Ｈ２Ｏ＋４％ＣＨ３ＣＮ＋バッファー３０ｍｌ／ｌ
バッファー：６３．０８ｇ／ｌのＮＨ４ＨＣＯ２、５３．２０ｍｌ／ｌのＨＣＯ２Ｈ
１７．  ６−（２−｛６−［４−（アゼチジン−１−スルホニル）−フェニル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝−エチル）−４−メチル−ピリジン−２−イルアミン
表題化合物は、一般的手順Ｂに従って合成される。１００ｍｇの４−メチル−６−［２−（６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−ピリジン−２−イルアミンを１３４μｌのＣｌＳＯ３Ｈ中に入れたもの、１．０２ｍｌのアゼチジン、５０ｍｌのジクロロメタン、１５ｍｌの水、２０ｍｌのＮａＨＣＯ３飽和溶液でそれぞれ３回抽出、１２０ｍｇの粗生成物、ＨＰＬＣ精製により、１４ｍｇの表題化合物が無色の粉末として凍結乾燥後に５ｍｌのジオキサン／水（１０：１）から得られる。融点：１６８℃。ＥＳＩ−ＭＳ：４４９．３（ＭＨ＋）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６２（ジクロロメタン／メタノール（５：１））。
【０１６４】
１８．  ４−メチル−６−（２−｛６−［４−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝−エチル）−ピリジン−２−イルアミン
表題化合物は、一般的手順Ｂに従って合成される。１００ｍｇの４−メチル−６−［２−（６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−ピリジン−２−イルアミンを１３４μｌのＣｌＳＯ３Ｈ中に入れたもの、１．２６ｍｌのピロリジン、５０ｍｌのジクロロメタン、１５ｍｌの水、２０ｍｌのＮａＨＣＯ３飽和溶液でそれぞれ３回抽出、１７０ｍｇの粗生成物、ＨＰＬＣ精製により、１４ｍｇの表題化合物が無色の粉末として凍結乾燥後に５ｍｌのジオキサン／水（１０：１）から得られる。融点：１７１℃。ＥＳＩ−ＭＳ：４６３．３（ＭＨ＋）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６９（ジクロロメタン／メタノール（５：１））。
【０１６５】
１９．  ４−メチル−６−（２−｛６−［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝−エチル）−ピリジン−２−イルアミン
表題化合物は、一般的手順Ｂに従って合成される。１００ｍｇの４−メチル−６−［２−（６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−ピリジン−２−イルアミンを１３４μｌのＣｌＳＯ３Ｈ中に入れたもの、１．２９ｍｌのピペリジン、５０ｍｌのジクロロメタン、１５ｍｌの水、２０ｍｌのＮａＨＣＯ３飽和溶液でそれぞれ３回抽出、１００ｍｇの粗生成物、ＨＰＬＣ精製により、８．３ｍｇの表題化合物が粉末として凍結乾燥後に４ｍｌのジオキサン／水（６：１）から得られる。融点：２３３℃。ＥＳＩ−ＭＳ：４７７．３（ＭＨ＋）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１５（ジクロロメタン／メタノール（１０：１））。
【０１６６】
２０．  ４−｛２−［２−（６−アミノ−４−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
表題化合物は、一般的手順Ｂに従って合成される。１００ｍｇの４−メチル−６−［２−（６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−ピリジン−２−イルアミンを１３４μｌのＣｌＳＯ３Ｈ中に入れたもの、１．７１ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアミン溶液（水中４０％濃度）、５０ｍｌのジクロロメタン、１５ｍｌの水、２０ｍｌのＮａＨＣＯ３飽和溶液でそれぞれ３回抽出、１０１ｍｇの粗生成物、ＨＰＬＣ精製により、１６．４ｍｇの表題化合物が粉末として凍結乾燥後に５ｍｌのジオキサン／水（６：１）から得られる。融点：１５７℃。ＥＳＩ−ＭＳ：４３７．２（ＭＨ＋）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１３（ジクロロメタン／メタノール（１０：１））。
【０１６７】
２１．  ４−メチル−６−（２−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝−エチル）−ピリジン−２−イルアミン
表題化合物は、一般的手順Ｂに従って合成される。２００ｍｇの４−メチル−６−［２−（６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−ピリジン−２−イルアミンを２６８μｌのＣｌＳＯ３Ｈ中に入れたもの、３．３８ｍｌのＮ−メチルピペラジン、１００ｍｌのジクロロメタン、３０ｍｌの水、４０ｍｌのＮａＨＣＯ３飽和溶液でそれぞれ３回抽出、２９６ｍｇの粗生成物、ＨＰＬＣ精製により、１０ｍｇの表題化合物が粉末として凍結乾燥後に５ｍｌのジオキサン／水（６：１）から得られる。融点：１３５℃。ＥＳＩ−ＭＳ：４９２．２（ＭＨ＋）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４８（ジクロロメタン／メタノール（５：１））。
【０１６８】
２２．  ２−［２−（２−アミノ−４−メトキシピリジン−６−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニウムトリフルオロ酢酸塩
１．０ｇの４−メトキシ−２−（トリチル−アミノ）−ピコリンアルデヒド（化合物Ａ１２）及び１．３ｇの（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−メチル）−トリフェニル−ホスホニウムクロライド（化合物Ａ２）を、２３．４ｍｌのメタノールと５．３ｍｌのテトラヒドロフランとの混合物中に懸濁させる。１．９４ｍｌのナトリウムメトキシドをメタノール中に溶かした溶液（濃度１．３１Ｍ）を滴加する。その反応混合物を室温で４．５時間撹拌し、引き続き蒸発乾涸させる。残留物をシリカゲル上でトルエン／酢酸エチル（１：１）を用いてクロマトグラフィーに供すると、１．９３ｇの非晶質の固体が得られ、これを２７．４ｍｌの水性酢酸（５０％濃度）中に懸濁し、そして８０℃で１．３時間加熱する。該反応混合物を濾過し、水ですすぎ、そして濾液をトルエンで２回抽出する。合した有機相を水で２回再抽出し、そして合した水相を蒸発乾涸させることで、４６３ｍｇの黄色の非晶質の固体が得られ、これを得られたままで５７ｍｌのメタノール中に溶解させる。引き続き、５０５μｌのトリフルオロ酢酸及び１２９ｍｇのパラジウム付活性炭（１０％Ｐｄ）を添加し、そして該懸濁液を室温で水素雰囲気下に２．５日間撹拌する。次いで触媒を濾過分離（珪藻土）し、そして該反応混合物を濃縮乾涸させる。粗生成物をクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール（５：１））によって精製し、そして２０ｍｌのアセトニトリルと８ｍｌのエタノールから凍結乾燥させることで、３８５ｍｇの表題化合物が無色の粉末として得られる。融点：１８９〜１９１℃。ＥＳＩ−ＭＳ：２７０．３（ＭＨ＋）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３６（ジクロロメタン／メタノール（５：１））。
【０１６９】
出発材料
Ａ１．  ４−メチル−２−（トリチル−アミノ）−ピコリンアルデヒド
１．０ｇの４−メチル−２−（トリチル−アミノ）−ピコリン酸メチルエステル（化合物Ｂ１）を３５ｍｌの無水トルエン中に溶かした溶液を−７０℃でジイソブチルアルミニウム水素化物をトルエン中に溶かした１．５Ｍの溶液２．９ｍｌで滴下して処理する。０．５時間後に、５ｍｌのジエチルエーテルと２．９ｍｌの希釈水性酢酸（２０％濃度）を添加する。更に０．５時間後に、該反応混合物を室温に加温し、そして２９ｍｌのアンモニア水溶液（２５％濃度）２９ｍｌを添加する。無色の沈殿物を吸引濾過により分離し、そしてトルエンで洗浄する。濾液をブラインで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、そして濃縮乾涸させる。粗生成物をシリカゲル上（溶出液：トルエン／酢酸エチル（２０：１））で精製し、そして溶出液を蒸発させた後に、０．４３８ｇの表題化合物が無色の非晶質の固体として得られる。融点：２１３℃。ＥＳＩ−ＭＳ：３７９．１（ＭＨ＋）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６６（トルエン／アセトン（１０：１））。
【０１７０】
Ａ２．  （３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−メチル）−トリフェニル−ホスホニウムクロライド
３．１８ｇのクロロメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（G. Cleve et al., Liebigs Ann. Chem. 1971, 747, 158-171）を１６ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び５０ｍｌのアセトニトリル中に懸濁する。４．９８ｇのトリフェニルホスフィンを添加し、そして該混合物を１００℃に３時間にわたって加熱する。該混合物を濃縮乾涸させ、そして粗生成物をシリカゲル上（溶出液：ジクロロメタン／メタノール（１０：１〜８：１））でクロマトグラフィーによって精製することで、３．１５ｇの表題化合物がベージュ色の非晶質の固体として得られる。融点：３０２℃。ＥＳＩ−ＭＳ：３９４．３（Ｍ＋）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１７〜０．５０（ジクロロメタン／メタノール（１０：１））。
【０１７１】
Ａ３．  ｛１−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル｝−トリフェニル−ホスホニウムクロライド
８．６６ｇの２−（１−クロロエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物Ｂ２）を４０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び１２０ｍｌのアセトニトリル中に懸濁させる。１２．６ｇのトリフェニルホスフィンを添加し、そして該混合物を１５０℃に１７時間にわたって加熱する。該混合物を濃縮乾涸させ、そして粗生成物をシリカゲル上（溶出液：ジクロロメタン／メタノール（２０：１））でクロマトグラフィーによって精製することで、４．１６ｇの表題化合物が油状物として得られる。ＭＳ：４０８．０（Ｍ＋）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２２〜０．４７（ジクロロメタン／メタノール（１０：１））。
【０１７２】
Ａ４．  トリブチル−｛１−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピル｝−ホスホニウムクロライド
８．６６ｇの２−（１−クロロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物Ｂ３）を１８ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び６１ｍｌのアセトニトリル中に懸濁させる。６．３ｍｌのトリフェニルホスフィンを４０℃で添加し、そして該混合物を９０℃に１６時間にわたって加熱する。該混合物を濃縮乾涸させることで、１１．９ｇの表題化合物が油状物として得られ、これは得られたままで使用される。ＭＳ：３６２．２（Ｍ＋）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２６〜０．４３（ジクロロメタン／メタノール（１０：１））。
【０１７３】
Ａ５．  （６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−メチル）−トリブチル−ホスホニウムクロライド
４．０ｇの６−ブロモ−２−クロロメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物Ｂ４）を１６ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び５４ｍｌのアセトニトリル中に懸濁させる。４．９ｍｌのトリフェニルホスフィンと０．５９９ｇのテトラブチルアンモニウムヨージドを４０℃で連続的に添加し、そして該混合物を９０℃で２０時間にわたって加熱する。該混合物を濃縮乾涸させることで、８．９４ｇの表題化合物が油状物として得られ、これは得られたままで使用される。ＭＳ：４１２．３，４１４．２（Ｍ＋）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４０〜０．５５（ジクロロメタン／メタノール（１０：１））。
【０１７４】
Ａ６．  （Ｅ，Ｚ）−２−［２−（２−アミノ−４−メチルピリジン−６−イル）ビニル］−６−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
４３６ｍｇの（Ｅ，Ｚ）−３−Ｎ−［（２−アミノ−４−メチルピリジン−６−イル）−プロペン−１−オン−３−イル）−２，３−ジアミノ−５−ｐ−トリル−ピリジンアミド（化合物Ｂ５）を１７ｇのポリリン酸で１２５℃において２４時間処理する。次いで、１９０ｍｌの水を１００℃において撹拌を継続しながら慎重に添加する。引き続き、該溶液を室温に冷却し、そして３５ｍｌの水酸化ナトリウム水溶液（濃度９．０Ｍ）で処理して、ｐＨ＝７に調整する。中性の溶液をそれぞれ１００ｍｌの酢酸エチルで４回抽出する。合した有機相をそれぞれ８０ｍｌのブラインを使用して２回再抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、吸引濾過し、そして真空中で濃縮させることで、３４０ｍｇの表題化合物が非晶質の固体として得られる。ＭＳ：３４２．４（ＭＨ＋）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５３（ジクロロメタン／メタノール（８：１））。
【０１７５】
Ａ７．  ６−｛（Ｅ，Ｚ）−２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−ビニル｝−４−メチル−ピリジン−２−イルアミン
２８５ｍｇの（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−［２−アミノ−５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−（６−アミノ−４−メチル−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド（化合物Ｂ６）を１２ｇのポリリン酸によって１２５℃で２４時間にわたり処理する。引き続き実施例Ａ６について記載される手順に従って後処理することで、１４６ｍｇの表題化合物が非晶質の固体として得られる。ＴＳＰ−ＭＳ：３４６．１（ＭＨ＋）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４７（ジクロロメタン／メタノール（８：１））。
【０１７６】
Ａ８．  ６−｛（Ｅ，Ｚ）−２−［６−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−ビニル｝−４−メチル−ピリジン−２−イルアミン
５３３ｍｇの（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−［２−アミノ−５−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−（６−アミノ−４−メチル−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド（化合物Ｂ７）を２１ｇのポリリン酸によって１２５℃で２４時間にわたり処理する。引き続き実施例Ａ６について記載される手順に従って後処理することで、３２４ｍｇの表題化合物が非晶質の固体として得られる。ＥＳＩ−ＭＳ：３７１．４（ＭＨ＋）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４６（ジクロロメタン／メタノール（８：１））。
【０１７７】
Ａ９．  Ｎ−［２−アミノ−５−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−（６−アミノ−４−メチル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド
４０５ｍｇのＮ−［２−アミノ−５−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−［４−メチル−６−（トリチル−アミノ）−ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド（化合物Ｂ８）を２４ｍｌの水性酢酸（５０％濃度）中に溶解させ、そして８０℃で３時間にわたって加熱する。引き続き実施例Ｂ５について記載される手順に従って後処理することで、３６ｍｇの表題化合物が油状物として得られる。ＥＳＩ−ＭＳ：３８２．２／３８４．２（ＭＨ＋，１００％／３６％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４０（ジクロロメタン／メタノール（１０：１））。
【０１７８】
Ａ１０．  Ｎ−（２−アミノ−５−ヨード−ピリジン−３−イル）−３−（６−アミノ−４−メチル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド
６７２ｍｇのＮ−（２−アミノ−５−ヨード−ピリジン−３−イル）−３−［４−メチル−６−（トリチル−アミノ）−ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド（化合物Ｂ９）を１３ｍｌの水性酢酸（５０％濃度）中に溶解させ、そして８０℃で４時間にわたって加熱する。引き続き実施例Ｂ５について記載される手順に従って後処理することで、１１６ｍｇの表題化合物が油状物としてシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール（８：１））後に得られる。ＥＳＩ−ＭＳ：３９８．２（ＭＨ＋）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３２（ジクロロメタン／メタノール（８：１））。
【０１７９】
Ａ１１．  ６−［（Ｅ）−２−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−ビニル］−４−メチル−ピリジン−２−イルアミン
１．２０ｇのＮ−｛６−［（Ｅ）−２−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−ビニル］−４−メチル−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド（化合物Ｂ１０）を１２ｍｌの水性硫酸（１０％濃度）中に１１５℃で１７時間にわたって懸濁させる。
【０１８０】
引き続き、該混合物を０℃に冷却し、そして濃縮水性アンモニアをｐＨ＝１０になるまで添加する。
【０１８１】
次いで、該混合物をそれぞれ７０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。合した有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、吸引乾燥させ、そして蒸発乾涸させることで、８８０ｍｇの表題化合物が油状物として得られ、これは放置することで固化する。融点：２８０℃。ＥＳＩ−ＭＳ：３３０．２／３３２．２（ＭＨ＋，１００％／９０％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３５（ジクロロメタン／メタノール（１０：１））。
【０１８２】
Ａ１２．  ４−メトキシ−２−（トリチル−アミノ）−ピコリンアルデヒド
１．１９ｇのメチル ４−メトキシ−２−（トリチル−アミノ）−ピコリン酸（化合物Ｂ１２）を４１ｍｌのトルエン中に溶解させる。引き続き該溶液を−７０℃に冷却し、そして３．３６ｍｌのジイソブチルアルミニウム水素化物をトルエン中に入れたもの（濃度１．５Ｍ）を滴加する。３０分後に、６．０ｍｌのジエチルエーテルと３．５ｍｌの水性酢酸（２０％濃度）を添加する。更に３０分後に、該混合物を室温にまで加温させる。引き続き、３４ｍｌの水性アンモニア（２５％濃度）を添加し、そして該混合物をセライトパッドを通して濾過する。濾過ケークを５０ｍｌのトルエンですすぐ。濾液をそれぞれ７０ｍｌの塩化ナトリウム飽和溶液で３回抽出する。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、吸引濾過し、そして真空中で濃縮する。粗生成物（１．３６ｇ）をクロマトグラフィー（溶出液：トルエン／酢酸エチル（１０：１））によって精製することで、８９８ｍｇの表題化合物が非晶質の固体として得られる。融点：１７２℃。ＴＳＰ−ＭＳ：３９５．２［ＭＨ＋］。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４０（トルエン／酢酸エチル（１０：１））。
【０１８３】
Ｂ１．  ４−メチル−２−（トリチル−アミノ）−ピコリン酸メチルエステル
４０．０ｇの２−アセチルアミノ−４，６−ジメチル−ピリジン（M. Belcher, J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 1916-1918）を１２７ｍｌのｔ−ブタノールと３７５ｍｌの水との混合物中に溶かした溶液を３．５時間にわたって７５℃で滴下（最大でそれぞれ３．０ｇ）によって９２ｇの過マンガン酸カリウムで処理する。添加が完了した後に、その反応混合物を８０℃で３時間にわたって加熱する。次いで、該反応混合物をセライトで濾過し、そして濾過ケークを１００ｍｌの水ですすぐ。冷却すると、未反応の２−アセチルアミノ−４，６−ジメチル−ピリジンが濾液から沈殿し、そして吸引濾過する。母液をその容量の１／４にまで濃縮し、１３．０ｍｌの濃塩酸を用いてｐＨ５に調整する。沈殿物を濾過分離し、乾燥させ、３００ｍｌのメタノール性塩酸（２．２Ｍ濃度）中に溶解させ、そして８０℃で１５時間加熱する。蒸発乾涸させた後に、残留物を２００ｍｌの水中に溶解させ、１００ｍｌのジクロロメタンを添加し、そしてその混合物を炭酸水素ナトリウムの添加によって中和する。相分離を行い、水相をそれぞれ２００ｍｌのジクロロメタンで２回再抽出する。合した有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、そして濃縮乾涸させることで、１２．１ｇの粗製２−アミノ−４−メチル−ピコリン酸メチルエステルが得られ、これを１８０ｍｌのジクロロメタン中に溶解させ、そして２２．２ｇの塩化トリチルと１５ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理する。１６時間後に、反応混合物を、炭酸水素ナトリウム飽和溶液／塩化ナトリウム飽和溶液（１：１）の混合物で抽出し、有機相を硫酸ナトリム上で乾燥させ、そして溶剤を蒸発させる。粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（溶出液：トルエン／酢酸エチル（１５：１））によって精製することで、１８．５ｇの表題化合物が無色のフォームとして得られる。ＭＳ：４０９．１（ＭＨ＋）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３７（トルエン／アセトン（１０：１））。
【０１８４】
Ｂ２．  ２−（１−クロロエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
５．２ｇの２，３−ジアミノピリジンを２０９ｇのポリリン酸中で１２０℃で０．５時間加熱する。該溶液を８０℃に冷却し、そして４．６ｍｌの２−クロロプロピオニトリルを添加する。次いで、反応混合物を１８０℃で２．５時間にわたって加熱する。冷却後に、ポリリン酸を１５０ｍｌの水で加水分解する。再び９０℃に冷却した後に、激しく撹拌しながら活性炭を添加する。引き続き、懸濁液を、高温（７０℃）にしながらセライトパッドを通して濾過する。濾過ケークを１００ｍｌの水ですすぎ、そして濾液のｐＨ値を、９Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ４に調整する。該混合物を、それぞれ２５０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出し、合した有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濃縮し、エタノール／水から凍結乾燥させることで、３．５６ｇの表題化合物が淡褐色の非晶質の固体として得られる。ＭＳ：１８２．２／１８４．２（ＭＨ＋，１００％／３２％）。融点：１３２℃。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６０。
【０１８５】
Ｂ３．  ２−（１−クロロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
５．０ｇの２，３−ジアミノピリジンを２００ｇのポリリン酸中で１２０℃で０．５時間加熱する。その溶液を８０℃に冷却し、そして５．７ｍｌの２−クロロ酪酸を添加する。次いで、反応混合物を１３０℃で２２時間にわたって加熱する。冷却後に、ポリリン酸を１３６ｍｌの水で加水分解する。再び９０℃に冷却した後に、激しく撹拌しながら活性炭を添加する。引き続き、懸濁液を、高温（７０℃）にしながらセライトパッドを通して濾過する。濾過ケークを１００ｍｌの水ですすぎ、そして９Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ４にする。該混合物を、それぞれ２００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、合した有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：トルエン／酢酸エチル（１：１））によって精製することで、５．１９ｇの表題化合物が無色の非晶質の固体として得られる。融点：１３７℃。ＭＳ：１９６．０／１９８．０（ＭＨ＋，１００％／３２％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５０（ジクロロメタン／メタノール（１０：１））。
【０１８６】
Ｂ４．  ６−ブロモ−２−クロロメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
３．０ｇの５−ブロモ−２，３−ジアミノピリジン（S.-X. Cain et al., J. Med. Chem. 1997, 40(22), 3679-3686）を１２０ｇのポリリン酸中で１６０℃において０．５時間にわたって加熱する。該溶液を１００℃に冷却し、そして１．２６ｍｌのクロロアセトニトリルを添加する。次いで、反応混合物を１７０℃で２２時間にわたって加熱する。冷却後に、ポリリン酸を８１ｍｌの水で加水分解する。再び９０℃に冷却した後に、激しく撹拌しながら活性炭を添加する。引き続き、懸濁液を、高温（７０℃）にしながらセライトパッドを通して濾過する。濾過ケークを８５ｍｌの水ですすぎ、そして９Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ４にする。沈殿物を回収し、１００ｍｌのメタノール中に懸濁し、そしてセライトで濾過する。濾液を濃縮乾涸することで、２．７８ｇの表題化合物がベージュ色の非晶質の固体として得られる。融点：＞３２５℃。ＭＳ：２４６．２／２４８．２／２５０．３（ＭＨ＋，７７％／１００％／２５％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４２（ジクロロメタン／メタノール（１０：１））。
【０１８７】
Ｂ５．  （Ｅ，Ｚ）−３−Ｎ−［（２−アミノ−４−メチルピリジン−６−イル）−プロペン−１−オン−３−イル）−２，３−ジアミノ−５−ｐ−トリル−ピリジン
１．３０ｇの（Ｅ，Ｚ）−３−Ｎ−｛［４−メチル−（２−トリチル−アミノ）−ピリジン−６−イル］−プロペン−１−オン−３−イル｝−２，３−ジアミノ−５−ｐ−トリル−ピリジンアミド（化合物Ｃ１）を７５ｍｌの水性酢酸（５０％濃度）中に溶解させ、そして８０℃で２時間にわたって加熱する。引き続き、得られた無色の沈殿物を濾過分離し、そして水ですすぐ。濾液を濃縮乾涸し、そしてそれぞれ２０ｍｌのトルエンと同時蒸発させる。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール（１０：１））によって精製することで、４３６ｍｇの表題化合物が溶出液の蒸発後に無色の油状物として得られる。ＥＳＩ−ＭＳ：３６０．２（ＭＨ＋），７１８．９（２ＭＨ＋）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１５（ジクロロメタン／メタノール（１０：１））。
【０１８８】
Ｂ６．  （Ｅ，Ｚ）−Ｎ−［２−アミノ−５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−（６−アミノ−４−メチル−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド
１．６０ｇの（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−［２−アミノ−５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−［４−メチル−６−（トリチル−アミノ）−ピリジン−２−イル］−アクリルアミド（化合物Ｃ２）を９５ｍｌの水性酢酸（５０％濃度）中に溶解させ、そして８０℃で２時間にわたって加熱する。引き続き実施例Ｂ５について記載される手順に従って後処理することで、２９４ｍｇの表題化合物が非晶質の固体として得られる。ＥＳＩ−ＭＳ：３６４．１（ＭＨ＋）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４５（ジクロロメタン／メタノール（１０：１））。
【０１８９】
Ｂ７．  （Ｅ，Ｚ）−Ｎ−［２−アミノ−５−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−（６−アミノ−４−メチル−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド
１．１４ｇの（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−［２−アミノ−５−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−［４−メチル−６−（トリチル−アミノ）−ピリジン−２−イル］−アクリルアミド（化合物Ｃ３）を６５ｍｌの水性酢酸（５０％濃度）中に溶解させ、そして８０℃で１．５時間にわたって加熱する。引き続き実施例Ｂ５について記載される手順に従って後処理することで、５４３ｍｇの表題化合物が非晶質の固体として得られる。ＥＳＩ−ＭＳ：３８９．２（ＭＨ＋）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２９〜０．４３（ジクロロメタン／メタノール（１０：１））。
【０１９０】
Ｂ８．  Ｎ−［２−アミノ−５−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−［４−メチル−６−（トリチル−アミノ）−ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド
３００ｍｇの３−［４−メチル−６−（トリチル−アミノ）−ピリジン−２−イル］−プロピオン酸（化合物Ｃ４）及び１５６ｍｇの２，３−ジアミノ−５−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン（化合物Ｆ４）を１３ｍｌのピリジン中に溶解させ、引き続き２８０ｍｇのＯ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレン−アミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−ウロニウムテトラフルオロボレート及び１５３μｌのジイソプロピルエチルアミンで処理する。該反応混合物を１２０時間にわたって４０℃に加温する。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール（８：１））によって精製することで、４０５ｍｇの表題化合物が油状物として得られる。ＥＳＩ−ＭＳ：６２４．１／６２６．１（ＭＨ＋，１００％／３８％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３２（ジクロロメタン／メタノール（８：１））。
【０１９１】
Ｂ９．  Ｎ−（２−アミノ−５−ヨード−ピリジン−３−イル）−３−［４−メチル−６−（トリチル−アミノ）−ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド
１．３０ｇの３−［４−メチル−６−（トリチル−アミノ）−ピリジン−２−イル］−プロピオン酸及び７２４ｍｇの２，３−ジアミノ−５−ヨード−ピリジンを３７ｍｌのピリジン中に溶解させ、引き続き１．０６ｇのＯ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレン−アミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−ウロニウムテトラフルオロボレート及び５７９μｌのジイソプロピルエチルアミンで処理する。該反応混合物を２４時間にわたって５０℃に加温する。引き続き、溶剤を真空中で蒸発させる。残りの残留物をトルエンと一緒に２回同時蒸発させることで、３．５５ｇの粗生成物が得られる。ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ（登録商標）ＮＨ２（２５〜４０μｍ、メルク社、ダルムシュタット在）（７５ｇ、溶出液：トルエン／酢酸エチル（１：１））上でのクロマトグラフィーによって精製することで、１．０８ｇの表題化合物が非晶質の固体として得られる。ＥＳＩ−ＭＳ：６４０．０（ＭＨ＋）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１６（トルエン／酢酸エチル（１：１），ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ（登録商標）ＮＨ２ＨＰＴＬＣ）。
【０１９２】
Ｂ１０．  Ｎ−｛６−［（Ｅ）−２−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−ビニル］−４−メチル−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド
５．０ｇの６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−メチル｝−トリブチル−ホスホニウム−クロライド（化合物Ａ５）を５０ｍｌのテトラヒドロフラン中に懸濁させ、そしてそれを、水素化ナトリウム（６０％濃度）を５０ｍｌのテトラヒドロフラン中に懸濁した懸濁液へと室温で添加する。１０分間激しく撹拌した後に、１．４３ｇのＮ−（６−ホルミル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（化合物Ｂ１１）を少しずつ添加する（１０分間）。引き続き、該懸濁液を９０℃で２２時間にわたって加熱する。次いで、該混合物を吸引濾過し、そして残りの残留物をテトラヒドロフランですすぐ。濾液を濃縮乾涸させることによって純粋な表題化合物が得られ、１．８８ｇの非晶質の固体が得られる。融点：＞３５０℃。ＥＳＩ−ＭＳ：３７２．１／３７４．１（ＭＨ＋，９９％／１００％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５０（ジクロロメタン／メタノール（１０：１））。
【０１９３】
Ｂ１１．  ３−（６−アセチルアミノ−４−メチル−ピリジン−２−イル）−プロピオン酸
６．１５ｇの３−（６−アセチルアミノ−４−メチル−ピリジン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル（化合物Ｃ５）を１００ｍｌのメタノールと７０ｍｌの水中に溶解させる。引き続き３０．４４ｍｌの１．０ＭのＮａＯＨ溶液を、撹拌を継続しながら室温で１８時間にわたって添加する。２．０ｇのアンバーライトＩＲ−１２０［Ｈ＋］を添加し、そして該懸濁液を１０分間撹拌し、反応混合物を中和させる。イオン交換樹脂を濾過によって除去し、そして７．１ｇの粗生成物が溶剤の蒸発後に無色の固体として単離される。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール（１０：１））により精製することで、５．３２ｇの表題化合物が得られる。融点：２０２℃。ＥＳＩ−ＭＳ：２２３．１（ＭＨ＋）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１３（シクロヘキサン／酢酸エチル（１：１）＋１．０容量％の酢酸）。
【０１９４】
Ｂ１２．  メチル ４−メトキシ−２−（トリチル−アミノ）−ピコリン酸
１．７０ｇのメチル ２−アミノ−４−メトキシ−ピコリン酸（化合物Ｃ６）を４４ｍｌのジクロロメタン中に溶解させる。引き続き、１．９２ｍｌのジイソプロピルエチルアミン、６９０ｍｇのテトラブチルアンモニウムヨージド及３．１２ｇの塩化トリチルを添加する。該溶液を室温で４８時間にわたって撹拌する。次いで、該混合物をそれぞれ５０ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和溶液で３回抽出する。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、吸引濾過し、そして真空中で濃縮する。粗生成物（５．３８ｇ）をクロマトグラフィー（溶出液：トルエン／酢酸エチル（５：１））によって精製することで、３．４９ｇの表題化合物が無色の固体として得られる。ＴＳＰ−ＭＳ：４２５．２［ＭＨ＋］。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３７（トルエン／酢酸エチル（５：１））。
【０１９５】
Ｃ１．  （Ｅ，Ｚ）−３−Ｎ−｛［４−メチル−（２−トリチル−アミノ）−ピリジン−６−イル］−プロペン−１−オン−３−イル｝−２，３−ジアミノ−５−ｐ−トリル−ピリジンアミド
１．２０ｇの（Ｅ，Ｚ）−４−メチル−２−（トリチル−アミノ）−ピリジン−６−プロペン−３−イル酸（化合物Ｄ１）及び５６８ｍｇの２，３−ジアミノ−５−ｐ−トリル−ピリジン（化合物Ｆ１）を５３ｍｌのピリジン中に溶解させ、引き続き１．１２ｇのＯ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレン−アミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート及び０．６１１ｍｌのジイソプロピルエチルアミンで処理する。該反応混合物を２４時間にわたって６５℃に加温する。アミドの形成が完了した後に（ＴＬＣ）、溶液を真空中で濃縮し、そしてそれぞれ２０ｍｌのトルエンと３回同時蒸発させる。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール（１５：１））によって精製することで、１．３０ｇの表題化合物が無色の油状物として得られる。ＭＳ：６０２．３（ＭＨ＋）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４５〜０．４７（ジクロロメタン／メタノール（１０：１））。
【０１９６】
Ｃ２．  （Ｅ，Ｚ）−Ｎ−［２−アミノ−５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−［４−メチル−６−（トリチル−アミノ）−ピリジン−２−イル］−アクリルアミド
１．２０ｇの（Ｅ，Ｚ）−４−メチル−２−（トリチル−アミノ）−ピリジン−６−プロペン−３−イル酸（化合物Ｄ１）及び５８０ｍｇの２，３−ジアミノ−５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン（化合物Ｆ２）を５４ｍｌのピリジン中に溶解させ、引き続き１．０８ｇのＯ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレン−アミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート及び５８６μｌのジイソプロピルエチルアミンで処理する。該反応混合物を４４時間にわたって７０℃に加温する。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール（１５：１））によって精製することで、１．６３ｇの表題化合物が非晶質の固体として得られる。ＥＳＩ−ＭＳ：６０６．２（ＭＨ＋）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４７（ジクロロメタン／メタノール（１０：１））。
【０１９７】
Ｃ３．  （Ｅ，Ｚ）−Ｎ−［２−アミノ−５−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−［４−メチル−６−（トリチル−アミノ）−ピリジン−２−イル］−アクリルアミド
８５０ｍｇの（Ｅ，Ｚ）−４−メチル−２−（トリチル−アミノ）−ピリジン−６−プロペン−３−イル酸（化合物Ｄ１）及び４６２ｍｇの２，３−ジアミノ−５−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−ピリジン（化合物Ｆ３）を４５ｍｌのピリジン中に溶解させ、引き続き６９６ｍｇのＯ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレン−アミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート及び５８６μｌのジイソプロピルエチルアミンで処理する。該反応混合物を２４時間にわたって５０℃に加温する。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール（１５：１））によって精製することで、１．１４ｇの表題化合物が非晶質の固体として得られる。ＥＳＩ−ＭＳ：６３１．１（ＭＨ＋）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６０〜０．７０（ジクロロメタン／メタノール（１０：１））。
【０１９８】
Ｃ４．  ３−「４−メチル−６−（トリチル−アミノ）−ピリジン−２−イル］−プロピオン酸
１．８０ｇの（Ｅ，Ｚ）−４−メチル−２−（トリチル−アミノ）−ピリジン−６−プロペン−３−イル酸（化合物Ｄ１）及び１８０ｍｇのパラジウム付活性炭（１０％Ｐｄ）を１００ｍｌのメタノール中に懸濁する。該懸濁液を室温で１９時間にわたり水素雰囲気下で激しく撹拌する。次いで触媒を珪藻土を介して濾過分離し、そしてメタノールですすぐ。濾液を濃縮乾涸することで、１．６３ｇの表題化合物が無色の粉末として得られる。ＥＳＩ−ＭＳ：４２３．１（ＭＨ＋）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４５（ジクロロメタン／メタノール（１０：１））。
【０１９９】
Ｃ５．  ３−（６−アセチルアミノ−４−メチル−ピリジン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル
６．２ｇの（Ｅ）−３−（６−アセチルアミノ−４−メチル−ピリジン−２−イル）−アクリル酸メチルエステル（化合物Ｄ２）を２５０ｍｌの酢酸エチル中に溶解させる。引き続き、１．８６ｇのパラジウム付活性炭（１０％Ｐｄ）を添加する。該懸濁液を室温で１４時間にわたり水素雰囲気下で激しく撹拌する。次いで触媒を珪藻土を介した濾過によって除去し、そして酢酸エチルですすぐ。濾液を濃縮乾涸することで、６．１６ｇの表題化合物が無色の固体として得られる。融点：８２℃。ＥＳＩ−ＭＳ：２３７．１（ＭＨ＋）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１８（シクロヘキサン／酢酸エチル（２：１））。
【０２００】
Ｃ６．  メチル ２−アミノ−メトキシ−ピコリン酸
２．８７ｇのメチル ２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシ−ピリジン−６−カルボン酸（化合物Ｄ３）を７２ｍｌのギ酸中に溶解させる。引き続き該溶液を２．５時間にわたって４０℃に加温する。反応が完了した後に、溶液を真空中で濃縮し、そしてトルエンと同時蒸発させる。残りの残留物を１５０ｍｌのジクロロメタン中に再溶解させ、そしてそれぞれ５０ｍｌの炭酸水素ナトリウム飽和溶液で３回抽出する。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、吸引濾過し、そして真空中で濃縮することで、１．８５ｇの表題化合物が無色の油状物として得られる。ＥＳＩ−ＭＳ：１８３．１（ＭＨ＋）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２８（ジクロロメタン／メタノール（１０：１））。
【０２０１】
Ｄ１．  （Ｅ，Ｚ）−［４−メチル−２−（トリチル−アミノ）−ピリジン−６−イル］−プロペン−３−イル酸
１．６２ｇの（Ｅ，Ｚ）−［４−メチル−２−（トリチル−アミノ）−ピリジン−６−イル］−プロペン−３−イル酸メチルエステル（化合物Ｅ１）を７０ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解させる。引き続き、３７．３ｍｌの１．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を添加し、そして反応混合物を２７時間にわたって５０℃に加温する。室温で２２ｇのアンバーライトＩＲ−１２０［Ｈ＋］を添加し、そして該懸濁液を１５分間撹拌して、反応混合物を中和させる。イオン交換樹脂を濾過によって除去し、そして１．１９ｇの粗生成物が溶剤の蒸発後に融点１４７℃の無色の固体として単離される。ＭＳ：４２１．０（ＭＨ＋）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４５（ジクロロメタン／メタノール（１０：１））。
【０２０２】
Ｄ２．  （Ｅ）−３−（６−アセチルアミノ−４−メチル−ピリジン−２−イル）−アクリル酸メチルエステル
表題化合物は、実施例Ｅ１について記載した手順と同様に合成できる。６．０ｇのＮ−（６−ホルミル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（化合物Ｅ２）及び１０．６２ｇのメチル ジエチル ホスホノアセテートを１．７５ｇのＮａＨ（６０％濃度のパラフィン中の懸濁液）の存在下で、１５時間の反応時間後に、かつシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル（２：１））により、６．２２ｇの（Ｅ）−３−（６−アセチルアミノ−４−メチル−ピリジン−２−イル）−アクリル酸メチルエステルが無色の固体として得られる。融点：１３９℃。ＥＳＩ−ＭＳ：２３５．１（ＭＨ＋）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３５（シクロヘキサン／酢酸エチル（２：１））。
【０２０３】
Ｄ３．  メチル ２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシ−ピリジン−６−カルボン酸
２．０ｇのメチル ４−メトキシ−ピリジン−２，６−ジカルボン酸（化合物Ｅ３）を４０ｍｌのジオキサン及び５．６３ｍｌのｔ−ブタノール中に懸濁する。２．６３ｍｌのトリエチルアミン及び４．０８ｍｌのジフェニルホスホリルアジドを該混合物に添加する。引き続き、該反応混合物を、窒素雰囲気下に激しく撹拌しながら８０℃で７２時間加熱する。更に、０．４１ｍｌのジフェニルホスホリルアジドをそれぞれ２４時間後と４８時間後とにそれぞれ添加する。次いで、該混合物を室温に冷却し、３００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、そしてそれぞれ８０ｍｌの炭酸水素ナトリウム飽和溶液で４回抽出する。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、吸引濾過し、そして真空中で濃縮する。粗生成物（５．０８ｇ）をクロマトグラフィー（溶出液：トルエン／酢酸エチル（５：１））によって精製することで、１．１０ｇの表題化合物が無色の油状物として得られる。ＴＳＰ−ＭＳ：２８３．１［ＭＨ＋］。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２４（トルエン／酢酸エチル（５：１））。
【０２０４】
Ｅ１．  （Ｅ，Ｚ）−［４−メチル−２−（トリチル−アミノ）−ピリジン−６−イル］−プロペン−３−イル酸メチルエステル
氷冷下に、１９０ｍｇの水素化ナトリウム（６０％濃度のパラフィン中の懸濁液）を１５ｍｌのテトラヒドロフラン中に入れた懸濁液を、１．７８ｇのメチル ジエチル ホスホノアセテートを７．６ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶かした溶液で処理する。０℃で３０分間撹拌した後に、２．３ｇの４−メチル−２−（トリチル−アミノ）−ピコリンアルデヒド（化合物Ａ１）を１５ｍｌのテトラヒドロフラン中に入れた懸濁液を添加する。該反応混合物を室温で７０時間にわたって撹拌する。次いで、該混合物を２０ｍｌの塩化アンモニウム飽和水溶液で３０分間処理する。該溶液を３０ｍｌの水で希釈し、そしてそれぞれ５０ｍｌのジエチルエーテルで３回抽出する。有機層を分離させ、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、吸引濾過し、そして真空中で濃縮することで、表題化合物が粗製の油状物として得られる。残留物をシリカゲル上（トルエン／酢酸エチル（２０：１））でクロマトグラフィーにより精製し、そして溶出液を蒸発させた後に、６．６ｇの表題化合物が無色の油状物として得られる。ＭＳ：４３５．０（ＭＨ＋）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４５（トルエン／酢酸エチル（２０：１））。
【０２０５】
Ｅ２．  Ｎ−（６−ホルミル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
５．０ｇのＮ−（４−メチル−６−ビニル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（化合物Ｆ５）を、それぞれ２００ｍｌのメタノールとジクロロメタンの混合物中に溶解させ、そして−８０℃に冷却する。引き続き、その溶液にオゾンを通過させる（流速２０〜２５ｌ／時間のオゾン）。５分後に、オゾン処理を停止する。次いで、窒素を５分間適用し、そして７．４４ｇのトリフェニルホスファンを、撹拌を継続しながら添加する。その溶液を室温にまで加温させる。引き続き、揮発成分を真空中で除去し、そして残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル（３：１））によって精製することで、２．７２ｇの表題化合物が無色の固体として得られる。融点：２０２℃。ＧＣ−ＭＳ：１７８．２（Ｍ＋）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５０（シクロヘキサン／酢酸エチル（１：１））。［備考：時々残留する微量のトリフェニルホスフィンオキシドは、粗生成物を酢酸エチル中に溶解させ、冷却によってトリフェニルホスフィンオキシドを沈殿させることによって除去できる］
Ｅ３．  メチル ４−メトキシ−ピリジン−２，６−ジカルボン酸
３．０ｇのジメチル ４−メトキシ−ピリジン−２，６−ジカルボン酸（化合物Ｆ６）を２８０ｍｌの水及び４２０ｍｌのメタノール中に溶解する。０℃に冷却した後に、１４．６５ｍｌの水酸化ナトリウム溶液（濃度１．０Ｍ）を滴加する（１５分間）。１時間後に、該混合物を室温にまで加温させ、そして更に２１時間撹拌し、その時間内で２．０ｍｌの水酸化ナトリウムを徐々に添加する。引き続き６．５ｇの酸性イオン交換樹脂（アンバーライトＩＲ−１２０［Ｈ＋］）を添加して中和させる。次いで、該混合物を濾過し、そして濾液を真空中で濃縮することで、２．８ｇの表題化合物が無色の油状物として得られる。ＴＳＰ−ＭＳ：２１２．１［ＭＨ＋］。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１〜０．２（ジクロロメタン／メタノール（５：１）、３．０容量％の酢酸）。
【０２０６】
Ｆ１．  ２，３−ジアミノ−５−ｐ−トリル−ピリジン
３．２５ｇの２−アミノ−５−（ｐ−トリル）−３−ニトロ−ピリジン（化合物Ｇ３）及び３２５ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を２６０ｍｌのメタノール中に溶かした溶液を、激しく撹拌しながら室温で水素により１８時間処理する。該懸濁液をセライトパッドを通して吸引濾過する。無色の濾液を濃縮乾涸させることで、２．６３ｇの融点１４１℃の純粋な表題化合物が得られる。ＭＳ：２００．３（ＭＨ＋）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４６（ジクロロメタン／メタノール（１０：１））。
【０２０７】
Ｆ２．  ２，３−ジアミノ−５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン
２．５９ｇの２−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−３−ニトロ−ピリジン（化合物Ｇ１）を３６ｍｌのエタノール中に溶かした溶液を、１２．９ｇのＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏにより、９０℃で窒素雰囲気下に２４時間処理する。次いで該溶液を濃縮乾涸する。残留物を６００ｍｌのＨ２Ｏ中に溶解させ、そして１．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ８に調整する。引き続き、水層をそれぞれ５０ｍｌの酢酸エチルで６回抽出する。合した有機相を１００ｍｌのブラインで１回抽出し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、吸引濾過し、そして蒸発乾涸させることで、２．１２ｇの融点２６１℃の純粋な表題化合物が得られる。ＭＳ：２０４．３（ＭＨ＋）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５０（ジクロロメタン／メタノール（５：１））。
【０２０８】
Ｆ３．  ２，３−ジアミノ−５−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−ピリジン
３．３０ｇの２−アミノ−５−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−ニトロ−ピリジン（化合物Ｇ２）及び３３０ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を２６０ｍｌのメタノール中に溶かした溶液を、激しく撹拌しながら室温で水素により１７時間処理する。該懸濁液をセライトパッドを通して吸引濾過する。無色の濾液を濃縮乾涸させることで、２．８５ｇの融点１５５℃の純粋な表題化合物が得られる。ＭＳ：２２９．３（ＭＨ＋）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３８（ジクロロメタン／メタノール（１０：１））。
【０２０９】
Ｆ４．  ２，３−ジアミノ−５−（４−クロロフェニル）−ピリジン
１．１９ｇの２−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−３−ニトロ−ピリジンを１７ｍｌのエタノール中に溶かした溶液を、５．５ｇのＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏにより、９０℃で窒素雰囲気下に１７時間処理する。次いで該溶液を真空中で濃縮乾涸する。残留物を３００ｍｌの水中に溶解させ、そして１．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ８に調整する。引き続き、水層をそれぞれ５０ｍｌの酢酸エチルで４回抽出する。合した有機相を５０ｍｌのブラインで１回抽出し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、吸引濾過し、そして蒸発乾涸させることで、１．０５ｇの融点１７８℃の純粋な表題化合物が得られる。ＭＳ：２２０．３（ＭＨ＋）。ＭＳ：２２０．３／２２２．３（ＭＨ＋，１００％／２０％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３０（ジクロロメタン／メタノール（５：１））。
【０２１０】
Ｆ５．  Ｎ−（４−メチル−６−ビニル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
３７．５ｇのＮ−（６−ブロモ−４−メチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（化合物Ｇ４）を７５０ｍｌの無酸素のジオキサン中に窒素雰囲気下で溶解させる。引き続き、７０．３ｍｌのビニルトリブチルスタナン及び１１．５ｇのトランス−ジクロロ−ビス（トリフェニルホスファン）パラジウム（ＩＩ）を添加する。該反応混合物を６５時間にわたって１００℃に加熱する。引き続き、揮発成分を真空中で除去し、そして残りの残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：トルエン／酢酸エチル（６：１））によって精製することで、２１．０ｇの表題化合物が得られる。融点：１４０℃。ＧＣ−ＭＳ：１７６．２（Ｍ＋）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４０（トルエン／酢酸エチル（４：１））。
【０２１１】
Ｆ６．  ジメチル ４−メトキシ−ピリジン−２，６−ジカルボン酸
表題化合物は、市販のケリダミック酸から二工程で、J.B. Lamture, T.G. Wensel, Tetrahedron Lett. 1993, 34(26), 4141-4144及びJ.J. Parlow, J. Heterocycl. Chem. 1998, 35(6), 1493-1500に従って合成する。
【０２１２】
Ｇ１．  ２−アミノ−５−（４−フルオロ−フェニル）−３−ニトロ−ピリジン
５．０ｇの２−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロピリジンを１２０ｍｌの無酸素のジオキサン中に窒素雰囲気下で溶解させる。引き続き、６９ｍｌの重炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ）、５．４ｇの４−フルオロフェニル−ホウ酸、及び１．０ｇのトランス−ジクロロ−ビス（トリシクロヘキシルホスファン）パラジウム（ＩＩ）を添加する。該反応混合物を１１０℃で１７時間還流させる。次いで、揮発性成分を真空中で除去し、そして残りの残留物を水／ジクロロメタン（１：１）の混合物２．０ｌ中に再溶解させる。水相をそれぞれ６２５ｍｌのジクロロメタンで４回抽出する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、そして蒸発乾涸させることで、無色の粗製固体が得られる。引き続き、該残留物をシリカゲル上（溶出剤：トルエン／酢酸エチル（２０：１））でフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、５．３５ｇの表題化合物が融点２３２℃の無色の固体として得られる。ＭＳ：２３４．２（ＭＨ＋）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３０（トルエン／酢酸エチル（２０：１））。
【０２１３】
Ｇ２．  ２−アミノ−５−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−ニトロ−ピリジン
４．３６ｇの２−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロピリジンを７３ｍｌの無酸素のジオキサン中に窒素雰囲気下で溶解させる。引き続き、６０ｍｌの重炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ）、７．３ｇの４−ジメチルアミノフェニルホウ酸、及び０．８８６ｇのトランス−ジクロロ−ビス（トリシクロヘキシルホスファン）パラジウム（ＩＩ）を添加する。該反応混合物を１１０℃で１９時間還流させる。次いで、揮発性成分を真空中で除去し、そして残りの残留物を水／ジクロロメタン（１：１）の混合物１．０ｌ中に再溶解させる。水相をそれぞれ５００ｍｌのジクロロメタンで４回抽出する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、そして蒸発乾涸させることで、無色の粗製固体が得られる。引き続き、該残留物をシリカゲル上（溶出剤：ジクロロメタン／エタノール（５０：１））でフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、３．４１ｇの表題化合物が融点２１２℃の無色の固体として得られるＭＳ：２５９．２（ＭＨ＋）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５５（ジクロロメタン／エタノール（５０：１））。
【０２１４】
Ｇ３．  ２−アミノ−５−（４−ｐ−トリル）−３−ニトロ−ピリジン
化合物Ｇ３は、実施例Ｇ１及びＧ２に記載されるのと同様に製造できる。
【０２１５】
Ｇ４．  Ｎ−（６−ブロモ−４−メチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
Ｎ−（６−ブロモ−４−メチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミドと２−アミノ−６−ブロモ−４−メチル−ピリジン（化合物Ｈ１）とを含有する混合物の過アセチル化は、当業者によって、Ｅｎｈｏｒｎの手法に従って、ピリジン、無水酢酸及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノ−ピリジンを用いて実施することができる。純粋な表題化合物は、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：トルエン／酢酸エチル（４：１））後に８９％までの収率で無色の非晶質の固体として得られる。融点：１９０℃。ＴＳＰ−ＭＳ：２２８．９／２３０．８（ＭＨ＋，９２％，１００％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５０（トルエン／酢酸エチル（４：１））。
【０２１６】
Ｈ１．  Ｎ−（６−ブロモ−４−メチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド／２−アミノ−６−ブロモ−４−メチル−ピリジン
表題化合物の混合物は、３−ヒドロキシ−３−メチル−ペンタンジニトリル（化合物Ｉ１）をＨＢｒの存在下で氷酢酸中で、F. Johnson et al., J. Org. Chem. 1962, 27, 2473-2478に記載される手法に従って環化させることによって得ることができる。（備考：市販の氷酢酸中ＨＢｒがより多くの水を含有すると、Ｎ−（６−ブロモ−４−メチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミドの生成が少なくなり、そして２−アミノ−６−ブロモ−４−メチル−ピリジンの生成が多くなる）
Ｉ１．  ３−ヒドロキシ−３−メチル−ペンタンジニトリル
表題化合物は、２−クロロメチル−２−メチル−オキシラン及びシアン化カリウムから、ＥＰ０５２０９３号に記載されるように製造でき、その開示は本願に開示されたものとする。
【０２１７】
産業上利用可能性
本発明による化合物は、商業的利用を可能にする有用な薬理学的特性を有する。これらの化合物は、誘導性窒素酸化物シンターゼといった酵素の選択的阻害剤である。窒素酸化物シンターゼ（ＮＯシンターゼ、ＮＯＳ）は、ＮＯとシトルリンとをアミノ酸であるアルギニンから生成させる酵素である。一定の病態生理学的状況、例えばアルギニン欠乏又はテトラヒドロビオプテリン欠乏において、ＮＯシンターゼによりＮＯの代わりに又はＮＯと一緒にＯ２が発生することが報告されている。ＮＯは、哺乳動物及びヒトを含む殆どの生物におけるシグナル伝達分子として長い間知られている。ＮＯの最も重要な作用は、その平滑筋弛緩活性であり、これは可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化によって分子レベルで引き起こされる。昨年、多くの他の酵素がＮＯ又はＮＯの反応産物によって調節されることが示された。
【０２１８】
ＮＯシンターゼには３種のアイソフォームが存在し、これは２つのクラスに分かれ、その生理学的機能と分子特性の点で異なっている。構成的ＮＯシンターゼとして知られる第一のクラスは、内皮ＮＯシンターゼ及びニューロン性ＮＯシンターゼからなる。両者のイソ酵素は種々の細胞型で構成的に発現されるが、血管壁の内皮細胞（従って内皮ＮＯシンターゼ、ｅＮＯＳ又はＮＯＳ−ＩＩＩと呼ばれる）及びニューロン細胞（従ってニューロン性ＮＯシンターゼ、ｎＮＯＳ又はＮＯＳ−Ｉと呼ばれる）において最も顕著である。これらの２種の酵素の活性化はＣａ２＋／カルモジュリンに依存し、後者は細胞内の遊離Ｃａ２＋の一過的な増加によって生ずる。
【０２１９】
構成的なアイソフォームの活性化により窒素酸化物の一過的な急増が引き起こされ、これにより細胞又は組織のＮＯ濃度がナノモラー濃度となる。内皮アイソフォームは血圧の生理学的調節に必要とされる。ニューロン性のアイソフォームにより生成されたＮＯは神経伝達物質機能を有すると考えられ、そしてニューロン性のアイソフォームは記憶機能（長期相乗作用）に関与する他の調節過程の中にある。
【０２２０】
構成的アイソフォームに対して、誘導性ＮＯシンターゼ（ｉＮＯＳ、ＮＯＳ−ＩＩ）、つまり第二のクラスの唯一のメンバーの活性化は、ｉＮＯＳプロモーターの転写活性化によって行われる。
【０２２１】
炎症誘発性刺激は、誘導体ＮＯシンターゼの遺伝子の転写を引き起こし、そのシンターゼは細胞内Ｃａ２＋濃度の増大なくして触媒活性を示す。誘導性ＮＯシンターゼの半減期が長いことと、酵素活性が調節されないことのため、高マイクロモラー濃度のＮＯ濃度が長時間にわたって生ずる。これらの高濃度のＮＯ濃度は、単独で又はＯ２−のような他の反応性ラジカルと共同で細胞毒性である。従って、微生物感染の状況では、ｉＮＯＳはマクロファージ及び他の免疫細胞による早期の非特異的免疫応答にあたっての細胞致死に関与する。
【０２２２】
とりわけ誘導性ＮＯシンターゼの高い発現とそれに付随する高いＮＯ濃度又はＯ２−濃度を特徴とする病態生理学的状況は数多く存在する。これらの高いＮＯ濃度は単独で又は他のラジカル種と組み合わせて組織及び器官に損傷をもたらすことと、その濃度が前記の病態生理学に結果として関与するということが示された。炎症は、誘導性ＮＯシンターゼを含む炎症誘発性酵素の発現を特徴とするので、急性と慢性の炎症過程は誘導性ＮＯシンターゼの選択的阻害剤の治療的使用に期待が持てる疾病である。誘導性ＮＯシンターゼによる高いＮＯ産生を伴う他の病態生理学は、幾つかの形のショックである（敗血症ショック、出血性ショック及びサイトカイン誘発性ショック）。非選択的なＮＯシンターゼ阻害剤は、構成的ＮＯシンターゼのアイソフォームの付随した阻害のため心血管及びニューロンに副作用をもたらす。
【０２２３】
敗血症ショックのインビボ動物モデルでは、ＮＯスカベンジャーによる循環血漿ＮＯ濃度の低下又は誘導性ＮＯシンターゼの阻害が体血圧を回復させ、器官損傷を減らし、かつ生存性を高めることが示された（deAngelo Exp. Opin. Pharmacother. 19-29, 1999; Redl et al. Shock 8, Suppl. 51, 1997; Strand et al. Crit.Care Med. 26, 1490-1499, 1998）。また、敗血症ショックに際して高まるＮＯ産生が心臓抑制と心筋不全の原因であるとも示された（Sun et al. J. Mol.Cell Cardiol. 30, 989-997, 1998）。更にまた、ＮＯシンターゼ阻害剤の存在下に左前冠状動脈の閉塞後に梗塞サイズが縮小することを示す報告もある。ヒト心筋疾患及び心筋炎において見られるかなり高い誘導性ＮＯシンターゼ活性は、ＮＯが少なくとも部分的にこれらの病態生理学における拡張と収縮障害の原因であるといった仮説を支持するものである。
【０２２４】
急性又は慢性の炎症の動物モデルにおいて、アイソフォーム選択的又は非選択的な阻害剤による誘導性ＮＯシンターゼの遮断又は遺伝子ノックアウトが治療結果を改善する。実験的な関節炎（Connor et al. Eur. J. Pharmacol. 273, 15-24, 1995）及び骨関節炎（Pelletier et al. Arthritis & Rheum. 41, 1275-1286, 1998）、実験的な胃腸管の炎症（Zingarelli et al. Gut 45, 199-209, 1999）、実験的な糸球体腎炎（Narita et al. Lab. Invest. 72, 17-24, 1995）、実験的な糖尿病（Corbett et al. PNAS 90, 8992-8995, 1993）、ＬＰＳ誘発性の実験的な肺損傷は、誘導性ＮＯシンターゼの阻害によるか又はｉＮＯＳノックアウトマウスにおいて軽減されることが報告されている（Kristof et al. Am. J. Crit. Care. Med. 158, 1883-1889, 1998）。誘導性ＮＯシンターゼに誘導されたＮＯ又はＯ２−の病態生理学的役割は、喘息、気管支炎及びＣＯＰＤのような慢性炎症性疾患においても議論されている。
【０２２５】
更に、ＣＮＳの神経変性疾患、例えばＭＰＴＰ誘発性パーキンソン症候群、アミロイドペプチド誘発性アルツハイマー病（Ishii et al., FASEB J. 14, 1485-1489, 2000）、マロン酸誘発性ハンチントン病（Connop et al. Neuropharmacol. 35, 459-465, 1996）、実験的な髄膜炎（Korytko & Boje Neuropharmacol. 35, 231-237, 1996）及び実験的な脳炎（Parkinson et al. J. Mol. Med. 75, 174-186, 1997）のモデルにおいて、ＮＯと誘導性ＮＯシンターゼの因果的関与が示されている。
【０２２６】
ｉＮＯＳ発現の増大は、ＡＩＤＳ患者の脳内に見られるので、ＡＩＤＳ関連痴呆におけるｉＮＯＳの役割を推定することが合理的である（Bagasra et al. J. Neurovirol. 3 153-167, 1997）。
【０２２７】
他の研究は、窒素酸化物を、多発性硬化症の証である小グリア細胞依存性の原発性脱髄の潜在的メディエーターとして関連付けている。
【０２２８】
炎症反応とそれに付随する誘導性ＮＯシンターゼの発現は、脳虚血と再潅流の間にも生ずる（Iadecola et al. Stroke 27, 1373-1380, 1996）。浸潤好中球からＯ２−と一緒に生ずるＮＯは細胞と器官の損傷の原因であると考えられる。
【０２２９】
また、外傷的脳損傷（Mesenge et al. J. Neurotrauma 13, 209-214, 1996; Wada et al. Neurosurgery 43, 1427-1436, 1998）のモデルにおいて、ＮＯシンターゼ阻害剤は保護特性を有することが示された。誘導性ＮＯシンターゼについての調節的役割は、種々の主要細胞系統で報告されている（Tozer & Everett Clin Oncol. 9. 357-264, 1997）。
【０２３０】
それらの誘導性ＮＯシンターゼ阻害特性のため、本発明による化合物は、誘導性ＮＯシンターゼの活性の増大のため過剰のＮＯ又はＯ２−が関与しているヒト医学及び獣医学並びにそれらの治療において使用できる。これらの化合物は、制限されないが、以下の疾病の治療及び予防のために使用することができる：
急性炎症性疾病：敗血性ショック、敗血症、ＳＩＲＳ、溶血性ショック、サイトカイン治療（ＩＬ−２、ＴＮＦ）によって誘導されたショック状態、臓器移植及び移植拒絶反応、脳の外傷、急性肺疾患、ＡＲＤＳ、炎症性皮膚疾患、例えば日焼け、炎症性眼疾患、例えばブドウ膜炎、緑内障及び結膜炎。
【０２３１】
末梢器官及びＣＮＳの慢性炎症性疾患：胃腸性炎症性疾患、例えばクローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肺炎症性疾患、例えば喘息及びＣＯＰＤ、関節性疾患、例えば関節リューマチ、変形性関節症及び痛風性関節炎、心臓疾患、例えば心筋症及び心筋炎、関節硬化症、神経性炎症、皮膚疾患、例えば乾癬、皮膚炎及び湿疹、糖尿病、糸球体腎炎；痴呆、例えばアルツハイマー型痴呆、血管性痴呆、全身性医学的症状による痴呆、例えばＡＩＤＳ−、パーキンソン病、ハンチントン病誘発性痴呆、ＡＬＳ、多発性硬化症；壊死性脈管炎、例えば多発性動脈炎、血清病、ウエーグナー肉芽腫症、川崎病、頭痛、例えば偏頭痛、慢性緊張性頭痛、群発性頭痛及び血管性頭痛、外傷後ストレス障害、疼痛疾患、例えば神経性疼痛、心筋虚血及び大脳虚血／再潅流障害。
【０２３２】
またこれらの化合物は、窒素酸化物シンターゼを発現する癌の治療において有用なこともある。
【０２３３】
更に本発明は前記の疾患の１つ以上に罹患するヒトを含む哺乳動物の治療のための方法に関する。本方法は、治療学的に有効な、かつ薬理学的に効果的かつ認容される量の本発明による１種以上の化合物を病気の哺乳動物に投与することを特徴とする。
【０２３４】
更に本発明は病気、特に前記の病気の治療及び／又は予防における使用のための本発明による化合物に関する。
【０２３５】
また本発明は、前記の病気の治療及び／又は予防のために使用される医薬品組成物の製造のための、本発明による化合物の使用に関する。
【０２３６】
本発明はまた、本発明による化合物の、ｉＮＯＳ阻害活性を有する医薬品組成物の製造のための使用に関する。
【０２３７】
更に本発明は、前記の病気の治療及び／又は予防のための、１種以上の本発明による化合物を含有する医薬品組成物に関する。
【０２３８】
更に本発明は、ｉＮＯＳ阻害活性を有する本発明による医薬品組成物に関する。
【０２３９】
該医薬品は、自体公知かつ当業者によく知られた方法によって製造される。医薬品組成物としては、本発明による化合物（＝有効化合物）はそれ自体で、又は有利には適当な医薬品助剤及び／又は賦形剤と組み合わせて、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、カプレット剤、坐剤、パッチ剤（例えばＴＴＳ）、乳剤、懸濁剤、ゲル剤又は液剤の形で使用され、その際、有効化合物の含有率は有利には０．１〜９５％であり、かつ助剤及び／又は賦形剤の適当な選択によって、有効化合物に厳密に適合された、及び／又は作用の所望の開始に厳密に適合された医薬品投与形（例えば遅延放出形又は腸溶形）を達成できる。
【０２４０】
当業者はその専門知識により所望の医薬品製剤に適した助剤又は賦形剤に精通している。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基材及び他の有効化合物の他に、賦形剤、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、保存剤、溶解剤、着色剤、錯化剤又は侵透促進剤を使用してよい。
【０２４１】
本発明による医薬品組成物の投与は、この分野で利用できる一般的に許容される任意の様式で実施できる。好適な投与様式の実例は、例えば静脈内、経口、経鼻、非経口、局所、経皮及び直腸内の送達である。経口及び静脈内の送達が好ましい。
【０２４２】
呼吸管の疾患の治療のために、本発明による化合物を、有利には吸入によってエーロゾルの形で投与する；固体、液体又は混合組成のエーロゾル粒子は有利には０．５〜１０μｍ、有利には２〜６μｍの直径を有する。
【０２４３】
エーロゾルの発生は、例えば圧力駆動のジェット噴霧器又は超音波噴霧器、有利には噴射剤駆動の計量供給エーロゾルによるか、又は吸入カプセルからの微粉化有効化合物の噴射剤不使用の投与によって実施できる。
【０２４４】
使用される吸入系に依存して、有効化合物の他に該投与形は付加的に所望の助剤、例えば噴射剤（例えば定量噴霧式エーロゾルの場合にFrigen）、界面活性剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、フレーバー又は増量剤（例えば粉末吸入器の場合にラクトース）又は、適宜更なる有効化合物を含有する。
【０２４５】
吸入の目的のために、多くの装置を利用でき、それを用いて最適な粒度を有するエーロゾルを発生させ、かつ患者にできる限り正しい吸入技術を使用して投与できる。アダプタ（スペーサ、エキスパンダ）及び洋ナシ型容器（例えばＮｅｂｕｌａｔｏｒ（登録商標）、Ｖｏｌｕｍａｔｉｃ（登録商標））並びに計量供給エーロゾルのための、特に粉末吸入器の場合に吹き付け噴霧（puffer spray）を放出する自動装置（Ａｕｔｏｈａｌｅｒ（登録商標））を使用する他に、種々の技術的解決策（例えばＤｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｒｏｔａｄｉｓｋ（登録商標）、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（登録商標）又はＥＰ０５０５３２１号に記載される吸入器）が利用でき、それを用いて有効化合物の最適な投与を達成できる。
【０２４６】
皮膚病の治療のためには、本発明による化合物を、特に局所適用のために適当な医薬品組成物の形で適用する。該医薬品組成物の製造のために、本発明による化合物（＝有効化合物）を有利には適当な製薬学的賦形剤と混合し、更に加工して適当な医薬品製剤を得る。適当な医薬品製剤は、例えば粉剤、乳剤、懸濁剤、スプレー剤、オイル剤、軟膏剤、脂肪軟膏剤、クリーム剤、ペースト剤、ゲル剤又は液剤である。
【０２４７】
本発明による医薬品組成物は自体公知の方法によって製造される。有効化合物の投与は、ｉＮＯＳ阻害剤について慣用のオーダーで行われる。従って皮膚病の治療のための局所適用形（例えば軟膏）は有効化合物を、例えば０．１〜９９％の濃度で含有する。吸入による投与のための用量は慣用に１日あたり０．１〜１０ｍｇである。全身療法の場合の慣用の用量は、経口で０．３〜３０ｍｇ／ｋｇ／日であり、静脈内で０．３〜３０ｍｇ／ｋｇ／時間である。
【０２４８】
生物学的調査
誘導性ＮＯシンターゼ活性の測定
アッセイは、９６ウェルの平底マイクロタイタープレート（Greiner, Frickenhausen, FRG）において、全容量１００μｌで、１００ｎＭのカルモジュリン、２２６μＭのＣａＣｌ２、４７７μＭのＭｇＣｌ２、５μＭのフラビン−アデニン−ジヌクレオチド（ＦＡＤ）、５μＭのフラビンモノヌクレオチド（ＦＭＮ）、０．１ｍＭのＮＡＤＰＨ、７ｍＭのグルタチオン、１０μＭのＢＨ４及び１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）の存在下で実施する。アルギニン濃度は酵素阻害試験については０．１μＭである。そのアッセイ混合物に１５００００ｄｐｍの［３Ｈ］アルギニンを添加する。酵素反応はヒトの誘導性ＮＯシンターゼを含有する４μｇの粗製細胞質分画を添加することによって開始させ、そして該反応混合物を３７℃で４５〜６０分間にわたってインキュベートする。酵素反応は、１０μｌの２ＭのＭＥＳバッファー（ｐＨ５．０）の添加によって停止させる。インキュベートした混合物５０μｌを、既に５０μｌのＡＧ−５０Ｗ−Ｘ８型カチオン交換樹脂（バイオラッド社、ミュンヘン、ＦＲＧ）を含有しているＭＡＤＰ Ｎ６５型の濾過型マイクロタイタープレート中に移す。Ｎａ負荷型の樹脂を水中で事前に平衡化させ、７０μｌ（５０μｌの乾燥ビーズに相当する）を、激しく撹拌しながら８チャネルピペットを用いて該濾過型プレート中にピペットで加える。５０μｌの酵素反応混合物を濾過型プレートにピペットで加えた後に、そのプレートを濾過用マニホルド（Porvair, Shepperton, UK）に設置し、そして流液をＰｉｃｏ型シンチレーションプレート（Packard, Meriden, CT）中に回収する。濾過型プレート中の樹脂を７５μｌの水（１×５０μｌ及び１×２５μｌ）で洗浄し、これをまた試料として同じプレートに回収する。全流液１２５μｌを１７５μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−４０型のシンチレーションカクテル（Packard）と混合し、そしてそのシンチレーションプレートをＴｏｐＳｅａｌ Ｐ薄膜（Packard）でシールする。シンチレーションプレートの計数をシンチレーション計数器で行う。
【０２４９】
化合物の誘導性ＮＯシンターゼ阻害能の測定のために、インキュベートされる混合物中に含まれる阻害剤の濃度を増加させた。ＩＣ５０値は、所定の濃度での阻害のパーセンテージから非線形の最小二乗フィットによって計算した。
【０２５０】
本発明による化合物について測定された代表的な阻害値は以下の表Ａからわかり、そこでは化合物の番号は実施例の番号に相当する。
【０２５１】
表Ａ
ｉＮＯＳ活性の阻害［−ｌｏｇＩＣ５０（モル／ｌ）として測定した］
【０２５２】
【表１】
2007507464.tif 000015
【国際調査報告】
2007507464.tif 000018
2007507464.tif 000019
2007507464.tif 000020