(57)【要約】  式（１ａ）又は（１ｂ）の光学的に活性な化合物の触媒的不斉合成方法であって、（式中、Ｒは有機基であり；Ｘはハロゲンであり、Ｒ１及びＲ２は同一であっても又は異なっていてもよく、Ｈ又は有機基を表わすか、Ｒ１及びＲ２は一緒に架橋し環構造の一部を形成しており；Ｒ及びＲ２は一緒に架橋し環構造の一部を形成していてもよく；ただし、Ｒ及びＲ１は異なっており、またＲ２がＨでないとき、炭素−炭素結合を通して結合している。）式（２）の化合物を、触媒量のキラル窒素含有有機化合物の存在下にハロゲン化剤と反応させる工程を含む方法。【化１】2007523098.tif 000037【化２】2007523098.tif 000038
2007523098.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１ａ）又は（１ｂ）の光学的に活性な化合物の触媒的不斉合成方法であって、
【化１】
2007523098.tif 000033
（式中、Ｒは有機基であり；Ｘはハロゲンであり、Ｒ１及びＲ２は同一であっても又は異なっていてもよく、Ｈ又は有機基を表わすか、Ｒ１及びＲ２は一緒に架橋し環構造の一部を形成しており；Ｒ及びＲ２は一緒に架橋し環構造の一部を形成していてもよく；ただし、Ｒ及びＲ１は異なっており、またＲ２がＨでないとき、炭素−炭素結合を通して結合している。）
式（２）の化合物を、触媒量のキラル窒素含有有機化合物の存在下にハロゲン化剤と反応させる工程を含む方法。
【化２】
2007523098.tif 000034
【請求項２】
Ｒ２がＨ、又は任意に置換されたＣ1-10アルキル基であるか、又はＲ及びＲ２が一緒に架橋して環構造を形成している、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１が水素、又は任意に置換されたＣ1-10アルキル基である、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
Ｒが任意に置換されたＣ1-10アルキル基、任意に置換されたＣ２-８アルキレン基、又はＣ1-３アルキルアリール基である、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
Ｒが任意に置換されたＣ1-６アルキル基、任意に置換されたＣ２-４アルキレン基、又はＣ1-２アルキルアリール基である、請求項４記載の方法
【請求項６】
Ｒ１及びＲ２がＨである、請求項４又は５記載の方法。
【請求項７】
前記キラル窒素含有有機化合物が、一級又は二級窒素原子を、又は適切な場合はその塩形態で有する化合物から選択さえる、請求項１記載の方法。
【請求項８】
キラル窒素含有有機化合物が、
式（３）の化合物から選択される、請求項７記載の方法。
【化３】
2007523098.tif 000035
（式中、ｑが０又は１であり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシル、ＯＨ、アミノ、アミド、シリル、シリルエーテル、ＣＯＲ１１、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環、少なくとも１個のＯＨ基で置換されたアルキル、任意に置換されたアミノ基又は任意に置換されたアリール又は複素環を表わすか、又はＲ５及びＲ６、又はＲ７及びＲ８が一緒にカルボニル基を表すか、ｑが１の時、Ｒ５がＲ７又はＲ８と一緒に架橋して環構造の一部を形成し；Ｒ１１が任意に置換されたアミノ基又はＯＲ１２を表わし、Ｒ１２がＨ、アルキル又はフェニルを表し；
Ｒ９及びＲ１０が同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、アルキル、ＯＨ又はアルコキシを表わし；又はＲ９及びＲ１０が一緒に架橋して環構造の一部を形成し；
ＺがＳ、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（Ｒ１４）２、Ｎ−Ｒ14であり、Ｒ１４はＲ５であり；
ただし、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１４及びＺは、化合物（３）がキラル化合物であるように選択される。）
【請求項９】
ｑが１であり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８が同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、ＣＯＲ１１、任意に置換されたアリール、又は、ＯＨ基、任意に置換されたアミノ基、又は任意に置換されたアリール又は複素環基の少なくとも１種で置換されたメチルを表わし；又はＲ５及びＲ７が一緒にＣ３−５アルキレン架橋を表わし；
Ｒ１１がＯＨ、ＮＨ２又はＮＨ−アルキルを表わし；
Ｒ９及びＲ１０がＨであるか、又はＲ９及びＲ１０が、一緒に、フェニル、ベンジル、ＣＯＯＨ又はＣＯ−アルコキシで任意に置換されたメチレン架橋を表わし；
ＺがＣＨ−Ｒ１４又はＮ−Ｒ１４であり、Ｒ１４がＨ又はアルキルを表す、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ５又はＲ６のいずれかがＨを表わし；Ｒ７及びＲ８がＨを表わし；Ｒ９及びＲ１０が一緒にメチレン架橋を表わし、ＺがＣＨ２である、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ１がＨであり、Ｒ及びＲ２が、それぞれ、任意に置換されたＣ1-10アルキル基を表わすか、又はＲ２がＲと一緒に、ヘテロ原子によって置換されている１以上の炭素原子で任意に置換されている、Ｃ3-5−アルキレン架橋を形成している、請求項３記載の方法。
【請求項１２】
反応媒体に１以上の酸を添加する、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
式（３）の化合物が式（４）の化合物である、請求項８記載の方法。
【化４】
2007523098.tif 000036
式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６は同一であってもよく異なっていてもよく、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルキルアリール、複素環、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、アルコキシル、エステル、アミン、アミド、シリル、シリルエーテルを表すか、Ｙ２及びＹ３又はＹ４及びＹ５が一緒に架橋して環構造の一部を形成していてもよく、Ｑ１及びＱ２の１つがＨ、アルキル、ハロアルキル、アルキルアリール及び他の基ＣＹ７Ｙ８（ＯＹ９）を表わし、ここで、Ｙ７及びＹ８は同一であっても異なっていてもよく、アルキル、ハロアルキル、アルキルアリール、複素環又は任意に置換されているアリールを表わし、Ｙ９はシリル基を表す。
【請求項１４】
請求項１３に記載されている、式（４）の化合物。
【請求項１５】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６が、それぞれＨを表わし；Ｑ１及びＱ２の１つがＨを表わし；Ｙ７及びＹ８が、それぞれ任意に置換されたアリール基を表わし、ここで、置換基がアルキル及びハロアルキルの中から選択され；Ｙ９がトリアルキルシリルを表す、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｙ７及びＹ８が、それぞれ３，５−ジ−トリフルオロメチルフェニルを表わし、Ｙ９がトリメチルシリルを表す、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｙ７及びＹ８が、それぞれ３，５−ジ−メチルフェニルを表わし、Ｙ９がトリメチルシリルを表す、請求項１５記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（１）の光学的に活性なα−ハロ−カルボニル化合物の触媒的不斉合成方法に関する。
【０００２】
【化１】
2007523098.tif 000003
【０００３】
式中、Ｒは有機基であり；Ｘはハロゲンであり、Ｒ１及びＲ２は同一であるか又は異なっていてもよく、Ｈ又は有機基を表すか、Ｒ１及びＲ２が一緒に架橋し環構造の一部を形成していてもよく；Ｒ及びＲ２は一緒に架橋し環構造の一部を形成していてもよく；ただし、Ｒ及びＲ１は異なる。またＲ２がＨでないとき、炭素−炭素結合を通して結合している。
【背景技術】
【０００４】
不斉触媒の重要な目的は、簡単で容易に利用できる出発物質及び触媒を用いて、光学的に活性な基礎単位を提供する新規反応を開発することである。光学的に活性なハロゲン含有化合物は、その合成中間体としての高い有用性のために特に魅力的である。過去数年間にわたる徹底的な研究にもかかわらず、エナンチオ選択的ハロゲン化反応の具体例は十分でなく、しばしば高価な試薬を必要とする１，３−ジカルボニル化合物又は多段階手段に限定される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
一般式（１）の化合物は、例えば、抗生物質、農薬、化学薬品の原材料等の医薬品の合成のための有用な中間体である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
第１の実施態様において、本発明は、式（１ａ）又は（１ｂ）の光学的に活性な化合物の一段階触媒的不斉合成方法であって、
【０００７】
【化２】
2007523098.tif 000004
【０００８】
式中、Ｒは有機基であり；Ｘはハロゲンであり；Ｒ１及びＲ２は同一であっても又は異なっていてもよく、Ｈ又は有機基であるか、又はＲ１及びＲ２は一緒に架橋し環構造の一部を形成していてもよく；Ｒ及びＲ２は一緒に架橋し環構造の一部を形成していてもよく；ただし、Ｒ及びＲ１は異なっており、またＲ２がＨでないとき、炭素−炭素結合を通して結合している。
【０００９】
式（２）の化合物を、触媒量のキラル窒素含有有機化合物の存在下にハロゲン化剤と反応させる工程を含む方法を提供する。
【００１０】
【化３】
2007523098.tif 000005
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
一般式（１）で表わされる化合物は、本発明の目的を妨げない限りは特定のものに限定されない。一般式（１）において、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２は、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、アルキルアリール基、アリール基及び複素環基を含み、それぞれは１以上の置換基を有していてもよい。
【００１２】
便宜のため、本明細書、実施例及び請求項において用いられている特定の用語を、ここにまとめる。
【００１３】
「触媒量」なる用語は当業界において認識されており、反応物質に対する半化学量論的量を意味する。本明細書で用いられるように、触媒量は、反応物質に対して０．０００１〜９０モル％、好ましくは０．００１〜５０モル％、更に好ましくは反応物質に対して０．１〜２０モル％を意味する。
【００１４】
鏡像体過剰率（ｅｅ）なる用語は当業界で周知であり、ラセミ混合物の分解について定義される。
ａｂ→ａ＋ｂの時、
ｅｅａ＝（（ａの濃度−ｂの濃度）／（ａの濃度＋ｂの濃度））×１００
【００１５】
ｅｅの値は、０〜１００の間の数字であり、０はラセミ体であり、１００は純粋な単一の鏡像異性体である。
【００１６】
「アルキル」なる用語は、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、及びシクロアルキル置換アルキル基を含む、飽和脂肪族基を表す。更に、本明細書及び請求の範囲を通じて用いられているアルキルなる用語は、「非置換アルキル」及び「置換アルキル」の両方を含むことを意図し、後者は炭化水素骨格の１以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキル部分を表す。このような置換基は、例えば、ヒドロキシル、カルボニル、アルコキシル、エステル、ホスホリル、アミン、アミド、イミン、シリル、シリルエーテル、チオール、チオエーテル、チオエステル、スルホキシド、スルホニル、アミノ、ニトロ、フォスフィノ、ホスフェート、アリール、複素環又は有機金属部分を含んでもよい。アルキル基の代表的な具体例は、その炭化水素骨格中に１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子を有する基を含む。適切な場合、置換基についての炭化水素骨格中で設計される炭素原子の数が指定される（すなわち、Ｃ1-7は１〜７個の炭素を意味する。）。もし、適切であれば、炭化水素鎖上で置換される部分は、それ自身置換され得ることが当業者に理解されるだろう。
【００１７】
「アルケニル」なる用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、２〜約２０個の炭素原子、又は好ましくは２〜約８個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖基を表す。該用語は、前述したアルキルと同様、「非置換アルケニル」及び「置換アルケニル」の両方を含むことを意図する。
【００１８】
「アルキニル」なる用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する、２〜約２０個の炭素原子、又は好ましくは２〜約８個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖基を表す。該用語は、前述したアルキルと同様、「非置換アルキニル」及び「置換アルキニル」の両方を含むことを意図する。
【００１９】
「ハロアルキル」なる用語は、前述したのと同様、１以上の水素原子がハロゲン原子によって置換されているアルキル基を表す。
【００２０】
「アリール」なる用語は、環が一緒に結合していてもよく、又は融合していてもよい、１以上の環を含む芳香族系を表す。アリール基の具体例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン及びフェニルを含む。芳香環は、１以上の環部位において、例えば、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、カルボニル、カルボキシル、エーテル、チオエーテル、スルホニル、スルホキシド、フォスフィノ、ホスホネート、ケトン、アルデヒド、エステル等の、前述したような置換基で置換されていてもよい。
【００２１】
「アルキルアリール」なる用語は、アリール置換されたアルキル基を表す。好ましいアルキルアリール基は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基に結合したアリール基を有する「低級アルキルアリール」基である。更に好ましい低級アルキルアリール基は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル部分に結合したフェニルである。このような基の具体例は、ベンジル、ジフェニルメチル及びフェニルエチルを含む。前記アルキルアリールにおけるアリールは、前述したように更に置換されていてもよい。適切な場合、アルキル部分の炭化水素骨格において炭素原子の数が指定される（すなわち、Ｃ1-3アルキルアリールは、アルキル部分が１〜３個の炭素原子を含むアルキルアリール基を意味する）。
【００２２】
「複素環」なる用語は、好ましくはＯ、Ｓ又はＮから選択される、少なくとも１個のヘテロ原子を含み、芳香族であってもよい（ヘテロアリール）３〜１０員環構造を表す。このような構造の具体例は、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、トリアゾール、チオフェン、フラン、モルフォリン、クロマン、インドール、オキサゾール等を含む。複素環は、アリール基について前述したように１以上の環部分において置換されていてもよい。
【００２３】
「アミノ」なる用語は、アルキル又はフェニル置換基を有している二級アミノ基、及び類似又は異なる２個の置換基を有しているか又は一緒に環を形成している２個の窒素置換基を有している三級アミノ基については、窒素原子によって結合された、一級、二級又は三級アミノ基を表わす。置換基は、前述したように、更に置換されていてもよく、アミノ基それ自体はアミノ酸部分の一部を形成していてもよい。
【００２４】
「シリル」なる用語は、−Si Z1Z2Z3基を表わし、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、それぞれ独立に水素及び任意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、複素環、アルコキシ及びアミノ基からなる群から選択される。
【００２５】
「ホスフィノ」なる用語は、−ＰZ1Z2基を表わし、Z1及びZ2は、それぞれ独立に水素及び任意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、複素環及びアミノからなる群から選択される。
【００２６】
「ホスフェート」なる用語は、-O(P=O)(OZ1)(OZ2)基を表わし、Z1及びZ2は、それぞれ独立に水素及び任意に置換されたアルキル及びアリールからなる群から選択される。
【００２７】
本明細書において用いられる「チオ」なる用語は、-SZ1基を表わし、Z1は、水素、及び任意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール及び複素環からなる群から選択される。
【００２８】
「スルホキシド」なる用語は、-S(=O)Z1基を表わしZ1は、任意に置換されたアルキル及びアルキルアリールからなる群から選択される。
【００２９】
「スルホニル」なる用語は、-SO2Z1基を表わし、Z1は、任意に置換されたアルキル及びアルキルアリールからなる群から選択される。
【００３０】
２個の置換基が一緒に架橋する場合、それらは、例えば、任意に１以上の炭素原子がヘテロ原子で置換されたアルキレン、アルケニレン、又はアルキニレン遊離基鎖（前記鎖が任意に１以上の置換基で置換されている）により、架橋原子団を通して一緒になる。
【００３１】
「ハロゲン」なる用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを示す。
【００３２】
化合物のいずれかの式において、いずれかの変化が一度以上発生してもよい場合は、それぞれの発生における定義は、他の全ての存在において、その定義は独立している。
【００３３】
Ｒは、好ましくは任意に置換されたＣ1-10アルキル基、任意に置換されたＣ2-8アルキレン基、又はＣ1-3アルキルアリール基である。更に好ましくは、Ｒは、任意に置換されたＣ1-6アルキル基、任意に置換されたＣ2-4アルキレン基、又はＣ1-2アルキルアリール基である。
【００３４】
Ｒ１は好ましくはＨ又は任意に置換されたＣ1-10アルキル基である。
【００３５】
Ｒ２は、好ましくはＨ又は任意に置換されたＣ1-10アルキル基であるか、Ｒ及びＲ２が一緒に架橋して環構造の一部を形成している。更に好ましくは、Ｒ２はＨ又はＲと一緒に、任意に置換されたＣ3-5−アルキレン架橋を形成している。
【００３６】
Ｘは、好ましくはＦ、Ｃｌ又はＢｒである。
【００３７】
本発明の好ましい実施態様においては、Ｒ１及びＲ２は、いずれもＨを表わし、Ｒは任意に置換されたＣ１−１０アルキル基、任意に置換されたＣ２−４アルキレン基、又はＣ１−２−アルキルアリール基を表す。更に好ましくは、Ｒは−ＣＨ２−基を通して結合している。
【００３８】
本発明の他の好ましい実施態様においては、Ｒ１はＨであり、Ｒ及びＲ２は、それぞれ、任意に置換されたＣ１−１０アルキル基であるか、Ｒ２はＲと一緒にＣ３−５−アルキレン架橋を形成しており、任意に置換された１以上の炭素原子がヘテロ原子で置換されていてもよい。
【００３９】
原則として、試薬及び触媒を適切な量で溶解することができ、反応に関して不活性である、いかなる溶媒も用いられる。反応において用いられる溶媒は、プロトン性、非プロトン性、両者又はイオン性液体の混合物のいずれかである。適当なプロトン性溶媒は、水、アルコール、例えば、直鎖、分岐又は環状アルカノール及びハロゲン化アルカノール、芳香族アルコール；アミン及び有機酸を含む。適当な非プロトン性溶媒は、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ピリジン、アルカン及びハロアルカン、エーテル、ケトン、アルデヒド、ニトリル及びニトロアルカンを含む。式（２）の化合物は、また反応温度における液体状態にある場合に、溶媒の目的を果たす。
【００４０】
ハロゲン化剤の具体例は：Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド又はＮ−ヨードスクシンイミド等のＮ−ハロスクシンイミド、Ｎ−クロロフタルイミド等のＮ−ハロフタルイミド等のＮ−ハロゲン化アミド、Ｎ，Ｎ’−ジクロロジメチルヒダントイン等のＮ，Ｎ’−ジハロジメチルヒダントイン、Ｎ−クロロサッカリン又はＮ−ブロモサッカリン等のＮ−ハロサッカリン、１，３，５−トリクロロ−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリオン等の１，３，５−トリハロ−１，３，５トリアジン−２，４，６−トリオン、Ｎ−クロログルタルイミド等のＮ−ハログルタルイミド、Ｎ−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンイミド；ＩＣｌ又はＩＢｒ等のハロゲン間化合物；SO2Cl2等のSO2X2；(Ph)3PCl2又は(Ph)3PBr2等の(Ph)3PX2；[(Ph)3CCl3]Cl等の(Ph)3/CX4；ピリジン−HBr−Br2又は(CH3)2S-Br2等の複合型ハロゲン；t-BuOCl；Cl2又はBr2等の元素状態で存在するハロゲン；２，３，４，５，６，６−ヘキサクロロ−２，４−シクロヘキサジエン−１−オン；２，４，４，６−テトラブロモ−２，５−シクロヘキサジエン−１−オン；４，４−ジブロモ−２，６−ジ−tert−ブチル−シクロヘキサ−２，５−ジエノン及びＮ−フルオロジベンゼンスルホンイミド（ＮＦＳＩ）、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス−（テトラフルオロボレート）（Selectflour（登録商標））及び１−メチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス−（テトラフルオロボレート）等の求電子性フッ素化剤を含む。
【００４１】
好ましいハロゲン化剤は、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、４，４−ジブロモ−２，６−ジ−tert−ブチル−シクロヘキサ−２，５−ジエノン及びＮ−フルオロジベンゼンスルホンイミド（ＮＦＳＩ）である。
【００４２】
化合物（２）に対するハロゲン化剤の量は、ハロゲン化剤上の活性なハロゲン原子の量に依存するが、Ｎ−ハロスクシンイミドのように１個の活性ハロゲン原子の場合、該量は通常０．２５〜４当量であり、好ましくは０．２５〜２．５である。
【００４３】
更に、反応媒体への酸の付加は、反応速度及び化合物（１）の収率についてポジティブな効果を有することが見出された。好ましくは、酸は、脂肪族及び芳香族カルボン酸等のカルボン酸の中から選択される。このような酸の具体例は、酢酸、トリフルオロ酢酸、クロロ酢酸、安息香酸、及び２−ニトロ安息香酸等のニトロ置換安息香酸である。化合物（２）に対する酸の量は、０〜２００モルパーセントであり、好ましくは０〜６０モルパーセントである。
【００４４】
不斉ハロゲン化を誘導し得る、キラル窒素含有有機化合物は触媒として用いることができる。好ましくは、一級又は二級窒素原子を有する触媒である。キラル窒素含有有機化合物は、それ自体で、又はその塩形態の１種において適切な場合に用いられることが理解される。
【００４５】
触媒として用いられる、キラル窒素含有有機化合物の具体例は、下記化合物（３）を含むが、これに限定されない。
【００４６】
【化４】
2007523098.tif 000006
【００４７】
式中、ｑは０又は１であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシル、ＯＨ、アミノ、アミド、シリル、シリルエーテル、ＣＯＲ１１、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環、少なくとも１個のＯＨ基で置換されたアルキル、任意に置換されたアミノ基又は任意に置換されたアリール又は複素環を表わすか、又はＲ５及びＲ６、又はＲ７及びＲ８が一緒にカルボニル基を表すか、ｑが１の時、Ｒ５がＲ７又はＲ８と一緒に架橋して環構造の一部を形成し；Ｒ１１が任意に置換されたアミノ基又はＯＲ１２を表わし、ＯＲ１２がＨ、アルキル又はフェニルを表し；
Ｒ９及びＲ１０が同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、アルキル、ＯＨ又はアルコキシを表わし；又はＲ９及びＲ１０が一緒に架橋して環構造の一部を形成し；
ＺがＳ、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（Ｒ１４）２、Ｎ−Ｒ14であり、Ｒ１４はＲ５であり；
ただし、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１４及びＺは、化合物（３）がキラル化合物であるように選択される。
【００４８】
化合物（３）がキラル化合物であるように、適当な基Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１４及びＺを選択することは、当業者の能力の範囲内である。この但し書きが選択に対しどの限定を提供するかは、当業者には直ちに明瞭であろう。ｑが０の場合には、Ｒ５及びＲ６は、Ｒ５がＲ６と異なるように選択され、ｑが１の場合には、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はＲ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の少なくとも１個が他の３個と異なるように選択される。
【００４９】
本発明の好ましい実施態様においては、ｑは１であり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、ＣＯＲ１１、任意に置換されたアリール、好ましくはフェニル又はベンジルであるか、又はＯＨ基、任意に置換されたアミノ基又は任意に置換されたアリール又は複素環基の少なくとも１種で置換されたメチルであるか、又はＲ５及びＲ７が一緒にＣ3-5アルキレン架橋を表わし；
Ｒ１１がＯＨ、ＮＨ２又はＮＨアルキレン架橋を表わし；
Ｒ９及びＲ１０がＨであるか、又はＲ９及びＲ１０は、共にフェニル、ベンジル、ＣＯＯＨ又はＣＯ−アルコキシで任意に置換されたメチレン架橋を表わし；
ＺがＣＨ−Ｒ１４又はＮ−Ｒ１４であり、Ｒ１４がＨ又はアルキルを表す。
【００５０】
更に好ましい実施態様においては、置換基対（Ｒ５／Ｒ６）は対（Ｒ７／Ｒ８）と同一である。
【００５１】
更に好ましい実施態様においては、Ｒ５又はＲ６のいずれかがＨを表わし、Ｒ７及びＲ８がＨを表わし；Ｒ９及びＲ１０が、共にメチレン架橋を表わし、ＺがＣＨ２である。
【００５２】
触媒として用いられる、キラル窒素含有有機化合物は、表１ａに示す化合物から選択され、示される立体配置は、単に図示の目的に役立つのみである。
【００５３】
【表１ａ−１】
2007523098.tif 000007
【００５４】
【表１ａ−２】
2007523098.tif 000008
【００５５】
【表１ａ−３】
2007523098.tif 000009
【００５６】
【表１ａ−４】
2007523098.tif 000010
【００５７】
触媒の立体化学の選択は、所望の化合物の立体化学に依存し、触媒の適切な選択により、実施例に図示するような式（１a）又は（１ｂ）のいずれかの化合物を調製することができる。前記触媒は、担体に結合することができ、又は担体に結合していない。
【００５８】
触媒の量は、化合物（２）に対して９０モル％と同じくらい高くてよい。原則として、使用される触媒量の下限はないが、実際には、適切な反応率の要求は、特定の下限を決定する。前記触媒は、好都合に最終反応混合物から分離することができ、本発明の後の反応において再使用される。
【００５９】
反応は、好都合には−９０℃〜１００℃、好ましくは−３０℃〜５０℃の間の温度で実施される。
【００６０】
化合物（２）上のα−水素原子以外のハロゲンを有する他のいかなる置換基の置換も、本発明の反応において観察されない。
【００６１】
出発化合物（２）、及び触媒として用いられるキラル窒素含有有機化合物は、商業的に入手できるか、公知の方法に従って合成することができる。
【００６２】
中では、一般式（３）は、化合物（２）に対して５モル％以下の量で適用されたた時でも、光学的に活性なα−ハロ−カルボニル化合物、特にα−フルオロ−カルボニル化合物の不斉合成において顕著な触媒効果を示すことが知られている、式（４）の新規な触媒作用のサブクラスである。
【００６３】
【化５】
2007523098.tif 000011
【００６４】
式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６は同一であってもよく異なっていてもよく、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルキルアリール、複素環、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、アルコキシル、エステル、アミン、アミド、シリル、シリルエステルを表すか、Ｙ２及びＹ３又はＹ４及びＹ５が一緒に架橋して環構造の一部を形成していてもよく、Ｑ１及びＱ２の１つがＨ、アルキル、ハロアルキル、アルキルアリール及び他の基ＣＹ７Ｙ８（ＯＹ９）を表わし、ここで、Ｙ７及びＹ８は同一であっても異なっていてもよく、アルキル、ハロアルキル、アルキルアリール、複素環又は任意に置換されているアリールを表わし、Ｙ９はシリル基を表す。
【００６５】
本発明の好ましい実施態様においては、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６が、それぞれＨを表わし；Ｑ１及びＱ２の１つがＨを表わし；Ｙ７及びＹ８が、それぞれ任意に置換されたアリール基を表わし、前記置換はアルキル及びハロアルキルの中から選択され；Ｙ９がトリ−アルキルシリルを表す。
【００６６】
本発明のより好ましい実施態様においては、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６が、それぞれＨを表わし；Ｙ７及びＹ８がそれぞれ３，５−ジ−トリフルオロメチルフェニルを表し；Ｙ９がトリメチルシリを表す。
【００６７】
式（４）の化合物の実例を表１ｂに示す。
【００６８】
【表１ｂ】
2007523098.tif 000012
【００６９】
式（４）の化合物は、以下の反応スキームに従って調製される。
【００７０】
【化６】
2007523098.tif 000013
【００７１】
式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｑ１は、前記に定義した通りであり；ＰｇはＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル等の保護基を表わし；Ｌｇは塩素等の脱離基を表わし；Ｘ１は、例えば、塩素、臭素又はヨウ素を表わし、Ｘ２は例えばハロゲン又はトリフレートを表す。
【００７２】
本発明は、以下の非限定的な実施例によって説明される。
【００７３】
（実施例１  （Ｒ）−２−クロロ−３−メチルブタナールの調製）
６５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の５．４ｍｌ（５０ミリモル）の３−メチルブタナールの撹拌溶液に、０．５７ｇ（５．０ミリモル）の（Ｌ）−プロリンアミドを加え、氷浴中で０℃に冷却した。次いで、８．７ｇ（６５ミリモル）のＮ−クロロスクシンイミドを加え、氷浴を除去し、混合物を２０℃に加温した。１〜２時間後に混合物の１Ｈ−ＮＭＲ及びガスクロマトグラフィー（ＧＣ）により示されるように、アルデヒドが消費されるまで撹拌を続けた。次いで、２００ｍｌのペンタンを加え、沈殿した固体をろ過した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣に５０ｍｌのペンタンを加えた。ろ過及びペンタンの蒸発後、（Ｒ）−２−クロロ−３−メチルブタナールが得られた。収率５．１ｇ（理論の８５％）。非キラルＧＣ及び１Ｈ−ＮＭＲに基づき、前記化合物は真正なラセミ試料と一致した。ｅｅは、Chrompack CP-Chirasil Dex CB-カラムによるＧＣ、及びＭｅＯＨ中、ＮａＢＨ４による２−クロロ−３−メチル−ブタン−１−オールへの還元による（Ｒ）としての絶対配置、及び文献値（Koppenhoefer, B.; Weber, R.; Schurig, V. Synthesis 1982, page 317）によるこの生成物の旋光度の比較により８０％と決定された。
【００７４】
（実施例２）
実施例１の方法を用いて、以下の２−クロロカルボニルを得た。
【００７５】
【表２】
2007523098.tif 000014
【００７６】
（実施例３  （Ｒ）−２−クロロ−３，３−ジメチルブタナールの調製）
１ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の５０ｍｇ（０．５ミリモル）の３，３−ジメチルブタナールの撹拌溶液に、５．７ｍｇ（０．０５ミリモル）の（Ｌ）−プロリンアミドを加え、ドライアイス浴中で−７８℃に冷却した。次いで８７ｍｇ（０．６５ミリモル）のＮ−クロロスクシンイミドを加え、混合物を−２４℃に加温した。混合物の１Ｈ−ＮＭＲ及びガスクロマトグラフィー（ＧＣ）に示されるように、アルデヒドが消費されるまで撹拌を−２４℃で続けた（約１２時間）。（Ｒ）−２−クロロ−３，３−ジメチルブタナールのＧＣによる収率は理論の＞９０％であった。ｅｅは、Chrompack CP-Chirasil Dex CB-カラムによるＧＣ、
ＮａＢＨ４による（２Ｒ）−クロロ−３，３−ジメチルブタン−１−オールへの還元後のＸ−線結晶学による（Ｒ）としての絶対配置により９５％と決定された。
【００７７】
（実施例４  ２−クロロ−４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−ブタノールの調製）
実施例３の方法により、０．１０ｍｌ（０．５０ミリモル）の４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−ブタナールを用いて、（２Ｒ）−クロロ−４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−ブタノールを得た。理論の９５％の収率、８１％ｅｅ、絶対配置は決定しなかった。
【００７８】
（実施例５−２−クロロ−３−メチルブタナールの鏡像異性体の調製）
３−メチルブタナールを用いる実施例１の方法を用いて、種々の触媒及び１．３当量のＮ−クロロスクシンイミドを用いて以下の結果が得られた。
【００７９】
【表３】
2007523098.tif 000015
【００８０】
（実施例６）
３−メチルブタナールを用いる実施例１の方法を用いて、種々のハロゲン化剤及び２０モル％の種々の触媒を用いて以下の結果が得られた。
【００８１】
【表４】
2007523098.tif 000016
【００８２】
（実施例７  ２−ブロモ３，３−ジメチルブタナールの調製）
１ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の５０ｍｇ（０．５ミリモル）の３，３−ジメチルブタナールの撹拌溶液に、１１．１ｍｇ（０．０５ミリモル）の（２Ｒ，５Ｒ）−ジフェニルピロリジンを加え、ドライアイス浴中で−７８℃に冷却した。次いで、１１５．７ｍｇ（０．６５ミリモル）のＮ−ブロモスクシンイミドを加え、混合物を−２４℃に加温した。混合物の１Ｈ−ＮＭＲ及びガスクロマトグラフィー（ＧＣ）により示されるように、アルデヒドが消費されるまで、−２４℃での撹拌を続けた（約２時間）。２−ブロモ−３，３−ジメチルブタナールの収率はＧＣにより、理論値の約１０％であると決定された。ｅｅはChrompack CP-Chirasil Dex CB-カラムによるＧＣにより、８０％と決定され、絶対配置は決定しなかった。
【００８３】
（実施例８  ２−クロロシクロヘキサノンの調製）
実験の系を実施し、以下の方法を用い種々の触媒の存在下で、シクロヘキサノンから光学的に活性な２−クロロシクロヘキサノンを調製した。シクロヘキサノン及びＣＨ２Ｃｌ２中の触媒の混合物に、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．５ミリモル）を加え、反応混合物を、室温で表５に示す時間撹拌した。ｅｅをＣＳＰ−ＧＣで決定し、収率をＧＣで決定した。
【００８４】
【表５】
2007523098.tif 000017
【００８５】
（実施例９  有機酸の付加の影響）
実験の系を実施し、以下の方法を用い種々の溶媒中で、触媒として（Ｒ，Ｒ）−４，５−ジフェニルイミダゾリジンを用いて、有機酸の存在下で、テトラヒドロピラン−４−オンから光学的に活性な３−クロロテトラヒドロピラン−４−オンを調製した。テトラヒドロピラン−４−オン、有機酸（０．４モル当量）、溶媒（１ｍＬ）及び触媒（０．０５ミリモル）の混合物に、Ｎ−クロロスクシンイミドを加え、反応混合物を−１０℃で２４時間撹拌した。ｅｅをＣＳＰ−ＧＣで決定し、収率をＧＣで決定した。
【００８６】
【表６】
2007523098.tif 000018
【００８７】
（実施例１０  α−ハロ環式及び非環式ケトンの調製）
実験の系を実施し、以下の一般的な方法を用いて、対応するケトンから、光学的に活性なα−ハロ環式及び非環式ケトンを調製した。ケトン、触媒としての（Ｒ，Ｒ）−４，５−ジフェニルイミダゾリジン及びＭｅＣＮ中の２−ＮＯ２−ＰｈＣＯ２Ｈの混合物に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．０ミリモル）を加え、撹拌しながら２０時間反応を行った。ｅｅをＣＳＰ−ＧＣで決定し、内部標準を用いて収率を１Ｈ  ＮＭＲで決定し、ＧＣ分析を用いて確認した。
【００８８】
【表７】
2007523098.tif 000019
【００８９】
（実施例１１  α−ブロモシクロヘキサノンの調製）
実験の系を実施し、α−ブロモシクロヘキサノンを調製した。
【００９０】
【化７】
2007523098.tif 000020
【００９１】
【表８】
2007523098.tif 000021
【００９２】
（実施例１２  α−ブロモテトラヒドロピラン−４−オンの調製）
実験の系を実施し、α−ブロモテトラヒドロピラン−４−オンを調製した。
【００９３】
【化８】
2007523098.tif 000022
【００９４】
【表９】
2007523098.tif 000023
【００９５】
（実施例１３  α−フルオロ−３，３−ジメチルブタナールの調製）
【００９６】
【化９】
2007523098.tif 000024
【００９７】
触媒（０．１ミリモル）及び３，３−ジメチル−ブチルアルデヒド（０．５ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（１．０ｍＬ）中で室温で３０分間撹拌した。Selectfluor（１０６ｍｇ、０．６０ミリモル、１．２当量）を加え、反応混合物を２０時間撹拌した。ＧＣ解析は、α−フルオロ−３，３−ジメチルブタナールに関してアルデヒドの６５％変換、及び７１％ｅｅを示した。Selectfluorはエアープロダクツの登録商標であり、化合物名は１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ〔２．２．２〕オクタンビス（テトラフルオロボレート）である。
【００９８】
（実施例１４  α−フルオロアルデヒドの調製）
種々のアルデヒド、フッ素化剤及び触媒を用いて、室温で実験の系を実施した。
【００９９】
【化１０】
2007523098.tif 000025
【０１００】
【表１０−１】
2007523098.tif 000026
【０１０１】
【表１０−２】
2007523098.tif 000027
【０１０２】
（実施例１５  （（Ｓ）−２−〔ビス−（３−５−ビストリフルオロメチル−フェニル）−トリメチルシラニルオキシ−メチル〕ピロリジンにより触媒される、フッ素化剤としてＮＦＳＩを用いたアルデヒドの有機触媒的なα−フッ素化方法）
触媒（（Ｓ）−２−〔ビス−（３−５−ビストリフルオロメチル−フェニル）−トリメチルシラニルオキシ−メチル〕ピロリジン、０．００５ミリモル、１モル％）及びアルデヒド（０．７５ミリモル、１．５当量）をＭＴＢＥ（１．０ｍｌ）中で、室温で３０分間撹拌した。ＮＦＳＩ（１５８ｍｇ、０．５０ミリモル、１．０当量）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。変換をＧＣ解析で測定した。また、以下の方法により、触媒的生成物を、対応するアルコールに還元した後、収率を確認した。ペンタン（４．０ｍｌ）を加え、ろ過により沈殿を除去した。ＭｅＯＨ（４．０ｍｌ）、次いでＮａＢＨ４（２当量）を加えた。１時間後に、ＫＨＳＯ４の１Ｍ溶液により反応を停止し、生成物をＥｔ２Ｏを用いて抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒の濃縮後にシリカによるフラッシュクロマトグラフィーによりアルコールを分離した。
【０１０３】
【表１１】
2007523098.tif 000028
【０１０４】
（実施例１６  触媒（Ｓ）−２−〔ビス−（３−５−ビストリフルオロメチル−フェニル）−トリメチルラニルオキシ−メチル〕ピロリジンの調製）
４段階合成により、Ｌ−プロリンから、触媒（（Ｓ）−２−〔ビス−（３−５−ビストリフルオロメチル−フェニル）−トリメチルシラニルオキシ−メチル〕ピロリジンを調製した。詳細な工程は以下の通りである。
１．（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−エチルエステル２−メチルエステル：
【０１０５】
【化１１】
2007523098.tif 000029
【０１０６】
４５ｍｌ（４７７ミリモル）のエチルクロロホルメートを、３００ｍｌのＭｅＯＨ中の２５ｇ（２１７ミリモル）のＬ−プロリン及び３０ｇ（２１７ミリモル）の炭酸カリウムの懸濁液に加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒の蒸発、２００ｍｌの水の添加、ＣＨ２Ｃｌ２（４×１００ｍｌ）を用いた抽出、Ｎａ２ＳＯ４による有機相の乾燥、及び溶媒の留去で純粋な生成物４４ｇ（９９％）を得た。
【０１０７】
２．（Ｓ）−１，２−ビス−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピロール〔１，２−ｃ〕オキサゾール−３−オンの調製
【０１０８】
【化１２】
2007523098.tif 000030
【０１０９】
０．８４ｇ（３４ミリモル）のＭｇを２０ｍｌの乾燥ＴＨＦに、Ｎ２雰囲気下に懸濁し、６０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の５．９ｍｌ（３４ミリモル）の２，５−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼンの溶液をゆっくりと加えた。次いで、混合物を加熱して１時間環流した。反応物を０℃に冷却し、５０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の３．１１ｇ（１５ミリモル）のピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−エチルエステル２−メチルエステルの溶液を加えた。次いで、２時間の還流前に反応物を室温にした。反応混合物を室温に冷却し、次いで氷及び飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注いだ。ＥｔＯＡｃを用いた抽出（３×５０ｍｌ）、Ｎａ２ＳＯ４による乾燥及び溶媒の蒸発で、４９．０ｇ（９９％）の暗褐色固体／オイルを得た。Ｅｔ２Ｏから再結晶し、白色固体として、４．３ｇ（５０％）の生成物を得た。
【０１１０】
３．（Ｓ）−ビス（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−２−イル−メタノールの調製
【０１１１】
【化１３】
2007523098.tif 000031
【０１１２】
４．３ｇ（７６ミリモル）のＫＯＨ及び４．２ｇ（７．６ミリモル）の（Ｓ）−１，２−ビス−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピロール〔１，２−ｃ〕オキサゾール−３−オンを、２０ｍｌのＭｅＯＨに懸濁し、加熱して２時間環流した。室温に達した後、溶媒を除去し、水を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。Ｎａ２ＳＯ４による乾燥及び蒸発で、無色のオイルとして４．２ｇ（９９％）の生成物を得た。
【０１１３】
４．（Ｓ）−２−〔ビス−（３−５−ビストリフルオロメチル−フェニル）−トリメチルシラニルオキシ−メチル〕ピロリジンの調製
【０１１４】
【化１４】
2007523098.tif 000032
０℃で、２．０ｍｌ（１１．４ミリモル）のＴＭＳＯＴｆを、５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の４．０ｇ（７．６ミリモル）の（Ｓ）−ビス−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−２−イル−メタノール及び１．５９ｍｌ（１１．４ミリモル）のＥｔ３Ｎの溶液に加えた。次いで、反応物を室温まで到達させ、出発材料の完全な変換がＴＬＣ分析によって確認されるまで１時間撹拌した。反応物を水で冷却し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出し（３×３０ｍｌ）し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させた。溶液の蒸発後、生成物を、シリカ（ペンタン：ＣＨ２Ｃｌ２＝２：１）によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、沈殿後に無色の固体を与える、黄色の油状として３．８ｇ（８４％）の触媒を得た。
【国際調査報告】
2007523098.tif 000039
2007523098.tif 000040