(57)【要約】  本発明は、置換されたヘテロアリール-およびフェニルスルファモイル化合物、それらの化合物を含有する医薬組成物、ならびにペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（PPAR）アゴニストとしてのそれらの化合物の使用に関する。PPARα活性化物質、それらの化合物を含有する医薬組成物、ならびにヒトを含めた哺乳動物において、高密度リポタンパク質-コレステロールを含めた他の特定の血漿脂質レベルを高め、LDL-コレステロールおよびトリグリセリドなど特定のレベルを低下させ、したがって低レベルのHDH-コレステロールおよび／または高レベルのLDL-コレステロールおよびトリグリセリドにより増悪する疾患、たとえばアテローム性硬化症および心血管疾患を処置するための使用。これらの化合物は、反芻動物において負のエネルギー収支（NEB）および関連疾患を処置するのにも有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2007528387.tif 000195
または該化合物のプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩
［式中：
Qは、炭素であり；
各R1は、独立して水素、ハロ、１個以上のハロで、または(C1-C3)アルコキシで置換されていてもよい(C1-C5)アルキル、1〜11個のハロで置換されていてもよい(C1-C5)アルコキシ、１個以上のハロで置換されていてもよい(C1-C5)アルキルチオであり、あるいはR1は2個の隣接炭素原子と一緒に、C5-C6縮合した完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の5または6員炭素環式環を形成し、その際、炭素鎖中の各炭素は酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子で交換されていてもよく；
R2は、水素、または(C1-C3)アルコキシで置換されていてもよい(C1-C5)アルキルであり；
Xは、-COOR4、-O-(CR32)-COOR4、-S-(CR32)-COOR4、-CH2-(CR5w)-COOR4、1H-テトラゾール-5-イル-E-またはチアゾリジンジオン-5-イル-G-であり；これらにおいてwは0、1または2であり；Eは(CH2)rであり、rは0、1、2または3であり；Gは(CH2)sまたはメチリデンであり、sは0または1であり；
各R3は、独立して水素、1〜9個のハロで、または１個以上のハロで置換されていてもよい(C1-C3)アルコキシで置換されていてもよい(C1-C4)アルキルであり、あるいはR3およびそれが結合している炭素は3、4、5または6員炭素環式環を形成し；
R4は、H、(C1-C4)アルキル；ベンジルまたはp-ニトロベンジルであり；
各R5は、独立して水素、1〜9個のハロで、または(C1-C3)アルコキシで置換されていてもよい(C1-C4)アルキル、1〜9個のハロで置換されていてもよい(C1-C4)アルコキシ、1〜9個のハロで、または(C1-C3)アルコキシで置換されていてもよい(C1-C4)アルキルチオであり、あるいはR5およびそれが結合している炭素は3、4、5または6員炭素環式環を形成し、その際、5または6員環のいずれかの炭素は酸素原子で交換されていてもよく；
Ar1は、フェニルであるか、またはチアゾリル、フラニル、オキサゾリル、ピリジン、ピリミジン、フェニルもしくはチエニルから選択されるメンバーに縮合したフェニルであり、Ar1は独立して下記のものでモノ-、ジ-またはトリ-置換されていてもよく：ハロ、1〜9個のハロで置換されていてもよい(C1-C3)アルキル、または1〜9個のハロで置換されていてもよい(C1-C3)アルコキシ、または1〜9個のハロで置換されていてもよい(C1-C3)アルキルチオ；
Bは、結合、CO、(CY2)n、CYOH、CY=CY、-L-(CY2)n-、-(CY2)n-L-、-L-(CY2)2-L-、NY-OC- -CONY-、-SO2NY-、-NY-SO2-であり、これらにおいて各Lは独立してO、S、SOまたはSO2であり、各Yは独立して水素または(C1-C3)アルキルであり、nは0、1、2または3であり；
Ar2は、結合、フェニル、フェノキシベンジル、フェノキシフェニル、ベンジルオキシフェニル、ベンジルオキシベンジル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリルであるか、または下記よりなる群から選択される環に縮合したフェニルであり：フェニル、ピリミジニル、チエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリル；
各Jは、独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、1〜11個のハロで置換されていてもよい(C1-C8)アルキル、1〜11個のハロで置換されていてもよい(C1-C8)アルコキシ、1〜11個のハロで置換されていてもよい(C1-C8 )アルキルチオ、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルコキシ、(C3-C7)シクロアルキルチオであるか、または下記よりなる群からの1〜4個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり：ハロ、1〜5個のハロで置換されていてもよい(C1-C3)アルキル、1〜5個のハロで置換されていてもよい(C1-C3)アルコキシ、1〜5個のハロで置換されていてもよい(C1-C3)アルキルチオ；
pおよびqは、それぞれ独立して0、1、2または3であり；
ただし：
a) Ar1がフェニルであり、Bが結合であり、Ar2が結合またはフェニルであり、Xが-COOHである場合、qは0以外であり、Jは水素、ハロ、(C1-C8)アルキルまたは非置換フェニル以外である；
b) Ar1がフェニルであり、Bが結合ではなく、Ar2がフェニルであり、Xが-COOR4である場合、BはNR2に対してパラでAr1に結合している；
c) BがO、S、SO、NH、CO、CH2またはSO2である場合、R1はHではない］。
【請求項２】
pは1または2であり、R1はQに結合している、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ar1は
【化２】
2007528387.tif 000196
であり、Ar1はモノ-またはジ-置換されていてもよい、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ar2は
【化３】
2007528387.tif 000197
である、請求項１、２または３に記載の化合物。
【請求項５】
Ar1は、フェニルであるか、またはオキサゾリルもしくはチアゾリルに縮合したフェニルであり、かつ
Ar2は、フェニルであるか、またはフェニル、ピリジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリルおよびイミダゾリルよりなる群から選択される環に縮合したフェニルである、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
Xは、-COOR4であり；
Bは、結合、-L-(CY2)n-または-(CY2)n-L-であり、LはOまたはSであり、nは0、1または2であり；
Ar1は、フェニルであるか、またはオキサゾリルもしくはチアゾリルに縮合したフェニルであり、かつ
Ar2は、フェニルであるか、またはフェニル、ピリジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリルおよびイミダゾリルよりなる群から選択される環に縮合したフェニルである、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
Ar1は
【化４】
2007528387.tif 000198
であり、
Ar2は
【化５】
2007528387.tif 000199
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
qは1または2であり、各Jは、独立してハロ、1〜3個のハロで置換されていてもよい(C1-C3)アルキル、または1〜3個のハロで置換されていてもよい(C1-C3)アルコキシである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
pは1であり、R4はHまたは(C1-C3)アルキルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
LはSであり、nは1であり、ハロはフルオロである、請求項６〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
下記よりなる群から選択される化合物：
2-メチル-5-[4-(5-メチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-フェニルスルファモイル]安息香酸；
5-[4-(5-クロロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-フェニルスルファモイル]-2-メチル-安息香酸；
2-メチル-5-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-安息香酸；
5-[4-(4-t-ブチル-ベンジルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-2-メチル-安息香酸；
2-エチル-5-[4-(5-メチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-フェニルスルファモイル]-安息香酸；
5-[4-(4-エチル-ベンジルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-2-メチル-安息香酸；
5-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-2-メチル-安息香酸；
5-[4-(3,4-ジメチル-ベンジルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-2-メチル-安息香酸；
5-[4-(5,7-ジフルオロ-ベンゾチアゾール-2-イルメチルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-2-メチル-安息香酸；
2,3-ジメチル-5-(4'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルスルファモイル)-安息香酸；
2-エチル-5-[4-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-安息香酸；
2-エチル-5-(4'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルスルファモイル)-安息香酸；
2-イソプロピル-5-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ベンゾオキサゾール-5-イルスルファモイル]-安息香酸；
2-メチル-5-(4'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルスルファモイル)-安息香酸；
2-メチル-5-(4'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルスルファモイル)-安息香酸；
2-エチル-5-[4-(6-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-フェニルスルファモイル]-安息香酸；
2-メチル-5-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルスルファモイル)-安息香酸；
2-イソプロピル-5-[プロピル-(4'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イル)-スルファモイル]-安息香酸；
2-メチル-5-[(4'-プロポキシ-ビフェニル-4-イル)-プロピル-スルファモイル]-安息香酸；
2-メチル-5-(4'-プロポキシ-ビフェニル-4-イルスルファモイル)-安息香酸；
5-(4'-t-ブチル-ビフェニル-4-イルスルファモイル)-2-メチル-安息香酸；
5-[4-(4-クロロ-ベンジルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-2-メチル-安息香酸；
2-メチル-5-[4-(3-トリフルオロメトキシ-ベンジルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-安息香酸；
2-メチル-5-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ベンゾオキサゾール-5-イルスルファモイル]-安息香酸；
2-メチル-5-[4-(5-フェニル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-フェニルスルファモイル]-安息香酸；および
2-イソプロピル-5-[4-(5-メチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-フェニルスルファモイル]-安息香酸；
または該化合物のプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩。
【請求項１２】
その処置が必要な哺乳動物に、療法有効量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または該化合物のプロドラッグまたは該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩を投与することにより、哺乳動物において異脂肪血症、肥満症、過体重状態、高トリグリセリド血症、高脂血症、低アルファリポタンパク血症、メタボリックシンドローム、糖尿病（Ｉ型および／またはII型）、高インスリン血症、グルコース耐性障害、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、アテローム性硬化症、高血圧症、冠性心疾患、高コレステロール血症、炎症、骨粗鬆症、血栓症、末梢血管疾患、認知機能障害、またはうっ血性心不全を処置する方法。
【請求項１３】
その処置が必要な反芻動物に、療法有効量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または該化合物のプロドラッグまたは該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩を投与することにより、反芻動物において負のエネルギー収支を処置する方法。
【請求項１４】
下記のものを含む療法有効量の組成物を含む、組合わせ医薬組成物：
第１化合物：第１化合物は請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または該化合物のプロドラッグまたは該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である；
第２化合物：第２化合物はリパーゼ阻害薬、HMG-CoAレダクターゼ阻害薬、HMG-CoAシンターゼ阻害薬、HMG-CoAレダクターゼ遺伝子発現阻害薬、HMG-CoAシンターゼ遺伝子発現阻害薬、MTP/アポB分泌阻害薬、CETP阻害薬、胆汁酸吸収阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、コレステロール合成阻害薬、スクアレンシンテターゼ阻害薬、スクアレンエポキシダーゼ阻害薬、スクアレンシクラーゼ阻害薬、スクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ組合わせ阻害薬、フィブラート類、ナイアシン、ナイアシンとロバスタチンの組合わせ、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ACAT阻害薬、胆汁酸封鎖剤、またはこれらの化合物のプロドラッグまたはこれらの化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である；および
医薬的に許容できるキャリヤー、ビヒクルまたは希釈剤。
【請求項１５】
第２化合物がロスバスタチン、リバスタチン、ピタバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、または[2R,4S] 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル、またはこれらの化合物のプロドラッグまたは該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である、請求項１４に記載の組合わせ組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は、置換されたヘテロアリール-およびフェニルスルファモイル化合物、それらの化合物を含有する医薬組成物、ならびにペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（PPAR）アゴニストとしてのそれらの化合物の使用に関する。本発明化合物は、特にPPARαアゴニストとして、ヒトを含めた哺乳動物においてアテローム性硬化症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、糖尿病、肥満症、骨粗鬆症およびＸ症候群（メタボリックシンドロームとしても知られる）を処置するのに有用である。これらの化合物は、反芻動物において負のエネルギー収支（negative energy balance、NEB）および関連疾患を処置するのにも有用である。
【０００２】
動脈疾患であるアテローム性硬化症は、米国および西欧における主な死因であると認識されている。アテローム性硬化症および閉塞性心疾患に至る病理学的連鎖は周知である。この連鎖の最も初期の段階は、頚動脈、冠動脈および大脳動脈ならびに大動脈における”脂肪条痕”の形成である。これらの病変部は、主に動脈および大動脈の内膜層の平滑筋細胞内およびマクロファージにみられる脂質沈着物の存在により、黄色である。さらに脂肪条痕内にみられる大部分のコレステロールが”線維性斑”の発生をもたらすと推定される。これは、脂質が負荷され、細胞外脂質、コラーゲン、エラスチンおよびプロテオグリカンで囲まれた、内膜平滑筋細胞の蓄積からなる。これらの細胞とマトリックスを合わせたものが線維性キャップを形成し、これがより深部の細胞屑沈着物およびより多量の細胞外脂質を覆う。この脂質は主に遊離およびエステル化コレステロールである。線維性斑は徐々に形成され、次第に石灰化して壊死性となり、”合併病変”に進展し、これが進行性アテローム性硬化症の特徴である動脈閉塞性病変に関与し、壁在血栓症および動脈筋痙攣を発症する傾向に関与すると思われる。
【０００３】
疫学的証拠により、高脂血症がアテローム性硬化症による心血管疾患（CVD）発症の主要リスク因子であることは確実に立証されている。近年、主導的な医師たちが、血漿コレステロールレベル、特に低密度リポタンパク質コレステロールを低下させることを、CVD予防の重要な段階としてあらためて強調している。”正常”の上限が従来認められているものより有意に低いことは、現在では既知である。その結果、西欧集団の多くが特に高いリスクをもつと現在では認識されている。さらに独立したリスク因子には、グルコース不耐性、左心室肥大、高血圧症、および男性であることが含まれる。心血管疾患は、特に糖尿病の対象に多い。その理由の少なくとも一部は、この集団は多数の独立したリスク因子をもつことである。したがって全集団、特に糖尿病の対象において高脂血症の処置に成功することは、医学的にきわめて重要である。
【０００４】
初期にインスリンが発見され、その後それが糖尿病の治療に広く用いられ、後にスルホニル尿素類、ビグアニド類およびチアゾリジンジオン類、たとえばトログリタゾン（troglitazone）、ロシグリタゾン（rosiglitazone）またはピオグリタゾン（pioglitazone）を経口血糖低下薬として使用することが見いだされたにもかかわらず、糖尿病の治療は改善できなかった。インスリンの使用には、一般に１日複数回の投与が必要である。インスリンの適量を決定するには、尿または血液中の糖を頻繁に推定する必要がある。過剰量のインスリンを投与すると低血糖が起き、その影響は軽度の血糖異常から昏睡に及び、死に至ることすらある。非インスリン依存型糖尿病（II型糖尿病、NIDDM）の治療は、通常は食事、運動、経口血糖低下薬、たとえばチアゾリジンジオン類、より重篤な症例ではインスリンの組合わせからなる。しかし、臨床用として使用できる血糖低下薬は副作用をもつ可能性があり、このためその使用が制限される。インスリン依存型糖尿病（Ｉ型）の場合、通常はインスリンが主な療法コースである。
【０００５】
このように、アテローム性硬化症および糖尿病に対する多様な療法があるが、この技術分野では他の療法が依然として求められ、研究が続けられている。
さらに、負のエネルギー収支（NEB）は反芻動物、特に乳牛において頻繁に生じる問題である。NEBはウシの生存期間中のいずれの時点でも起きる可能性はあるが、特に過渡期（transition period）に多い。反芻動物の過渡期は妊娠後期から乳汁分泌初期と定められている。これは時には分娩前3週目から分娩後3週目までと定められるが、分娩前30日目から分娩後70日目までに延長された(J N Spain and W A Scheer, Tri-State Dairy Nutrition Conference, 2001, 13)。
【０００６】
エネルギー収支は、エネルギー摂取量からエネルギー排出量を差し引いたものと定義され、維持および生産（たとえば乳汁）に対する要求量を満たすにはエネルギー摂取量が不十分である場合、動物は負のエネルギー収支状態であるとされる。NEBのウシは、不足を満たすエネルギーを身体の貯蔵部から得なければならない。したがってNEBのウシは身体状態および体重が低下する傾向があり、エネルギー不足が大きいウシほど、より速い速度で身体状態および体重が低下する傾向にある。過渡期には無機質およびエネルギー収支ならびにウシの全体的な健康状態を十分に管理することが重要である。この期間は、乳牛のその後の健康状態、生産および利益にとってきわめて重要だからである。
【０００７】
長鎖脂肪酸（または非エステル化脂肪酸、NEFA）も、体脂肪から補充される。分娩前7日目頃から既に上昇しているNEFAは、分娩後初期のウシにとって重要なエネルギー源であり、エネルギー不足が大きいほど、血中のNEFA濃度が高くなる。ある研究者らは、乳汁分泌初期には乳房のNEFA取込みが乳脂肪合成にある程度寄与することを示唆している(Bellおよびそれの参考文献−前記を参照)。循環NEFAは肝臓に取り込まれ、ミトコンドリアにより酸化されて二酸化炭素またはケトン体（3-ヒドロキシブチラートを含む）になり、あるいはエステル化によりトリグリセリドに再変換されて蓄積される。反芻動物以外の哺乳動物においては、ミトコンドリアへのNEFAの進入は酵素カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ(CPT-1)により制御されると考えられているが、反芻動物では過渡期にCPT-1の活性はほとんど変化しないことが幾つかの研究で示された(G. N. Douglas, J. K. Drackley, T. R. Overton, H. G. Bateman, J. Dairy Science, 1998, Supp 1, 81, 295)。さらに、反芻動物の肝臓が超低密度リポタンパク質を合成して肝臓からトリグリセリドを輸出する能力には限界がある。
【０００８】
重要なことは、ウシの肝臓によるNEFAの取込みが過剰になればケトン体の蓄積によりケトーシス（ケトン血症）が起き、トリグリセリドの過剰貯蔵は脂肪肝を引き起こす可能性があるということである。脂肪肝は他の障害の回復を長期化させ、健康問題の発生率を高め、”老廃畜”が発生して死亡する可能性がある。
【０００９】
このように脂肪肝は、過渡期の反芻動物、特に生産性の高い乳牛の代謝疾患であり、負の影響を及ぼす：疾患抵抗性（第４胃変位、跛行）、免疫機能（乳腺炎、子宮炎）、生殖行動（発情期、自然分娩間隔、胎仔生存率、卵巣嚢胞、子宮炎、停留胎盤）、および乳汁産生（最大乳汁収量、305日間乳汁収量）。脂肪肝は、分娩翌日までに、誘発性（続発性）ケトーシスに先立って発生することが多い。それは通常は、血液から吸収されたNEFAのエステル化が増大することと、反芻動物の肝臓はトリグリセリドを超低密度リポタンパク質として分泌する能力が低いことが、連携して起きる。
【００１０】
エネルギー収支を改善することにより、または負のエネルギー収支を治療することにより、この続発症の重症度が軽減するであろう。これが本発明化合物により対処される。
【００１１】
発明の概要
本発明は、式Ｉの化合物
【００１２】
【化１】
2007528387.tif 000002
【００１３】
または該化合物のプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩に関する：
式中：
Qは、炭素であり；
各R1は、独立して水素、ハロ、１個以上のハロで、または(C1-C3)アルコキシで置換されていてもよい(C1-C5)アルキル、1〜11個のハロで置換されていてもよい(C1-C5)アルコキシ、１個以上のハロで置換されていてもよい(C1-C5)アルキルチオであり、あるいはR1は2個の隣接炭素原子と一緒に、C5-C6縮合した完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の5または6員炭素環式環を形成し、その際、炭素鎖中の各炭素は酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子で交換されていてもよく；
R2は、水素、または(C1-C3)アルコキシで置換されていてもよい(C1-C5)アルキルであり；
Xは、-COOR4、-O-(CR32)-COOR4、-S-(CR32)-COOR4、-CH2-(CR5w)-COOR4、1H-テトラゾール-5-イル-E-またはチアゾリジンジオン-5-イル-G-であり；これらにおいてwは0、1または2であり；Eは(CH2)rであり、rは0、1、2または3であり；Gは(CH2)sまたはメチリデンであり、sは0または1であり；
各R3は、独立して水素、1〜9個のハロで、または１個以上のハロで置換されていてもよい(C1-C3)アルコキシで置換されていてもよい(C1-C4)アルキルであり、あるいはR3およびそれが結合している炭素は3、4、5または6員炭素環式環を形成し；
R4は、H、(C1-C4)アルキル；ベンジルまたはp-ニトロベンジルであり；
各R5は、独立して水素、1〜9個のハロで、または(C1-C3)アルコキシで置換されていてもよい(C1-C4)アルキル、1〜9個のハロで置換されていてもよい(C1-C4)アルコキシ、1〜9個のハロで、または(C1-C3)アルコキシで置換されていてもよい(C1-C4)アルキルチオであり、あるいはR5およびそれが結合している炭素は3、4、5または6員炭素環式環を形成し、その際、5または6員環のいずれかの炭素は酸素原子で交換されていてもよく；
Ar1は、フェニルであるか、またはチアゾリル、フラニル、オキサゾリル、ピリジン、ピリミジン、フェニルもしくはチエニルから選択されるメンバーに縮合したフェニルであり、Ar1は独立して下記のものでモノ-、ジ-またはトリ-置換されていてもよく：ハロ、1〜9個のハロで置換されていてもよい(C1-C3)アルキル、または1〜9個のハロで置換されていてもよい(C1-C3)アルコキシ、または1〜9個のハロで置換されていてもよい(C1-C3)アルキルチオ；
Bは、結合、CO、(CY2)n、CYOH、CY=CY、-L-(CY2)n-、-(CY2)n-L-、-L-(CY2)2-L-、NY-OC- -CONY-、-SO2NY-、-NY-SO2-であり、これらにおいて各Lは独立してO、S、SOまたはSO2であり、各Yは独立して水素または(C1-C3)アルキルであり、nは0、1、2または3であり；
Ar2は、結合、フェニル、フェノキシベンジル、フェノキシフェニル、ベンジルオキシフェニル、ベンジルオキシベンジル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリルであるか、または下記よりなる群から選択される環に縮合したフェニルであり：フェニル、ピリミジニル、チエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリル；
各Jは、独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、1〜11個のハロで置換されていてもよい(C1-C8)アルキル、1〜11個のハロで置換されていてもよい(C1-C8)アルコキシ、1〜11個のハロで置換されていてもよい(C1-C8 )アルキルチオ、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルコキシ、(C3-C7)シクロアルキルチオであるか、または下記よりなる群からの1〜4個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり：ハロ、1〜5個のハロで置換されていてもよい(C1-C3)アルキル、1〜5個のハロで置換されていてもよい(C1-C3)アルコキシ、1〜5個のハロで置換されていてもよい(C1-C3)アルキルチオ；
pおよびqは、それぞれ独立して0、1、2または3であり；
ただし：
a) Ar1がフェニルであり、Bが結合であり、Ar2が結合またはフェニルであり、Xが-COOHである場合、qは0以外であり、Jは水素、ハロ、(C1-C8)アルキルまたは非置換フェニル以外である；
b) Ar1がフェニルであり、Bが結合ではなく、Ar2がフェニルであり、Xが-COOR4である場合、BはNR2に対してパラでAr1に結合している；
c) BがO、S、SO、NH、CO、CH2またはSO2である場合、R1はHではない。
【００１４】
本発明は、その処置が必要な哺乳動物に、療法有効量の請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物または該化合物のプロドラッグまたは該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩を投与することにより、哺乳動物において異脂肪血症、肥満症、過体重状態、高トリグリセリド血症、高脂血症、低アルファリポタンパク血症、メタボリックシンドローム、糖尿病（Ｉ型および／またはII型）、高インスリン血症、グルコース耐性障害、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、アテローム性硬化症、高血圧症、冠性心疾患、高コレステロール血症、炎症、骨粗鬆症、血栓症、末梢血管疾患、認知機能障害、またはうっ血性心不全を処置する方法にも関する。
【００１５】
本発明は、療法有効量の式Ｉの化合物または該化合物のプロドラッグまたは該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できるキャリヤー、ビヒクルまたは希釈剤を含む医薬組成物にも関する。
【００１６】
さらに本発明は、下記のものを含む療法有効量の組成物を含む、組合わせ医薬組成物に関する：
第１化合物：第１化合物は式Ｉの化合物または該化合物のプロドラッグまたは該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である；
第２化合物：第２化合物はリパーゼ阻害薬、HMG-CoAレダクターゼ阻害薬、HMG-CoAシンターゼ阻害薬、HMG-CoAレダクターゼ遺伝子発現阻害薬、HMG-CoAシンターゼ遺伝子発現阻害薬、MTP/アポB分泌阻害薬、CETP阻害薬、胆汁酸吸収阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、コレステロール合成阻害薬、スクアレンシンテターゼ阻害薬、スクアレンエポキシダーゼ阻害薬、スクアレンシクラーゼ阻害薬、スクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ組合わせ阻害薬、フィブラート（fibrate）類、ナイアシン、ナイアシンとロバスタチン（lovastatin）の組合わせ、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ACAT阻害薬、胆汁酸封鎖剤、またはこれらの化合物のプロドラッグまたはこれらの化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である；および
医薬的に許容できるキャリヤー、ビヒクルまたは希釈剤。
【００１７】
さらに本発明は、その処置が必要な哺乳動物に、下記のものを投与することにより、哺乳動物においてアテローム性硬化症を処置する方法に関する：
第１化合物：第１化合物は式Ｉの化合物または該化合物のプロドラッグまたは該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である；および
第２化合物：第２化合物はリパーゼ阻害薬、HMG-CoAレダクターゼ阻害薬、HMG-CoAシンターゼ阻害薬、HMG-CoAレダクターゼ遺伝子発現阻害薬、HMG-CoAシンターゼ遺伝子発現阻害薬、MTP/アポB分泌阻害薬、CETP阻害薬、胆汁酸吸収阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、コレステロール合成阻害薬、スクアレンシンテターゼ阻害薬、スクアレンエポキシダーゼ阻害薬、スクアレンシクラーゼ阻害薬、スクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ組合わせ阻害薬、フィブラート類、ナイアシン、ナイアシンとロバスタチンの組合わせ、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ACAT阻害薬、または胆汁酸封鎖剤；
その際、第１化合物および第２化合物の量は療法効果をもたらす量である。
【００１８】
さらに本発明は、下記のものを合わせて包装したものを含む、療法効果を達成するためのキットにも関する：療法有効量の式Ｉの化合物または該化合物のプロドラッグまたは該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩および医薬的に許容できるキャリヤーを含む第１療法薬；療法有効量のHMG-CoAレダクターゼ阻害薬、CETP阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、コレステロール合成阻害薬、フィブラート類、ナイアシン、徐放性ナイアシン、ナイアシンとロバスタチンの組合わせ、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ACAT阻害薬または胆汁酸封鎖剤、および医薬的に許容できるキャリヤーを含む第２療法薬；ならびに療法効果を達成するために第１および第２療法薬を投与するための指示。
【００１９】
本発明の他の観点は、反芻動物において負のエネルギー収支を対症、予防または治療処置するための医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用である。
本発明の他の観点は、反芻動物において負のエネルギー収支を、または負のエネルギー収支に関連する反芻動物疾患を対症、予防または治療処置するための医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用であって、その際、肝組織における過度のトリグリセリド蓄積が阻止または緩和され、および／または血清中の非エステル化脂肪酸レベルの過度の上昇が阻止または緩和される。
【００２０】
本発明の他の観点は、本発明の各観点に述べたように、反芻動物における負のエネルギー収支に関連する反芻動物疾患が、独立して下記のものから選択される１以上の疾患を含む場合である：脂肪肝症候群、分娩障害、免疫機能不全、免疫機能障害、中毒、原発性および続発性ケトーシス、老廃牛症候群、消化不良、食欲不振、停留胎盤、第４胃変位、乳腺炎、子宮(内膜)炎、不妊症、生殖能低下および跛行、好ましくは脂肪肝症候群、原発性ケトーシス、老廃牛症候群、子宮(内膜)炎および生殖能低下。
【００２１】
本発明の他の観点は、交尾率回復の短縮、正常な発情サイクル、受胎率の改善、および胎仔生存率の改善を含めた、生殖能の改善における式Ｉの化合物の使用である。
本発明の他の観点は、分娩および乳汁産生を行うのに有効な恒常性の管理のための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用である。
【００２２】
本発明の他の観点は、過渡期における反芻動物の肝機能および恒常性シグナルの改善または維持のための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用である。
本発明の１観点においては、分娩前30日目から分娩後70日目までの期間に式Ｉの化合物を投与する。
【００２３】
本発明の他の観点においては、分娩前に、および場合により分娩後にも、式Ｉの化合物を投与する。
本発明のさらに他の観点においては、分娩後に式Ｉの化合物を投与する。
【００２４】
本発明のさらに他の観点においては、分娩時に式Ｉの化合物を投与する。
より好ましくは、分娩前3週目から分娩後3週目までの期間に式Ｉの化合物を投与する。
本発明の他の観点においては、分娩後の最初の7日間に最高3回、式Ｉの化合物を投与する。
【００２５】
好ましくは、分娩後の最初の24時間に１回、式Ｉの化合物を投与する。
本発明の他の観点においては、分娩前に、および分娩後に最高4回、式Ｉの化合物を投与する。
【００２６】
本発明の他の観点においては、分娩時に、次いで分娩後に最高4回、式Ｉの化合物を投与する。
本発明の他の観点は、反芻動物において負のエネルギー収支を対症、予防または治療処置し、反芻動物の乳汁品質および／または乳汁収量を向上させるための医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用である。本発明の好ましい観点において、乳汁品質の向上は反芻動物乳汁中のケトン体レベルの低下にみられる。
【００２７】
本発明の他の観点においては、最大乳汁収量を向上させる。
好ましくは、反芻動物はウシまたはヒツジである。
本発明の他の観点においては、305日間のウシ乳汁分泌期間に反芻動物の乳汁収量の全般的向上が得られる。
【００２８】
本発明の他の観点においては、ウシ乳汁分泌期間の最初の60日間に反芻動物の乳汁収量の全般的向上が得られる。
好ましくは、反芻動物の乳汁収量の全般的向上、または最大乳汁収量の向上、または乳汁品質の向上は、乳牛から得られる。
【００２９】
本発明の他の観点において、反芻動物の乳汁品質および／または乳汁収量の向上は、健康な反芻動物に式Ｉの化合物を投与した後に得られる。
本発明の他の観点においては、動物用医薬に使用するための式Ｉの化合物が提供される。
【００３０】
本発明は、式IIの化合物
【００３１】
【化２】
2007528387.tif 000003
【００３２】
またはその医薬的に許容できる塩にも関する：
式中：
R2は、水素、または(C1-C4)アルキルであり；
Ar1は、独立して下記のものでモノ-、ジ-またはトリ-置換されていてもよいフェニルであり：ハロ、1〜5個のハロで置換されていてもよい(C1-C3)アルキル、1〜5個のハロで置換されていてもよい(C1-C3)アルコキシ、または1〜5個のハロで置換されていてもよい(C1-C3)アルキルチオ；
Bは、(CY2)n、O、S；-CH2S-または-CH2Oであり、nは1または2であり；
Ar2は、フェニルであるか、または下記よりなる群から選択される環に縮合したフェニルであり：フェニル、ピリミジニル、チエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリル；
各Jは、独立して水素、ヒドロキシ；ハロ；1〜11個のハロで置換されていてもよい(C1-C8)アルキル；1〜11個のハロで置換されていてもよい(C1-C8)アルコキシ；1〜11個のハロで置換されていてもよい(C1-C8 )アルキルチオ；(C3-C7)シクロアルキル；(C3-C7)シクロアルコキシ、(C3-C7)シクロアルキルチオであるか；または1個以上の下記のもので置換されていてもよいフェニルであり：ハロ、1〜5個のハロで置換されていてもよい(C1-C3)アルキル、もしくは1〜5個のハロで置換されていてもよい(C1-C3)アルコキシ、もしくは1〜5個のハロで置換されていてもよい(C1-C3)アルキルチオ；
qは、0、1、2または3である。
【００３３】
前記の全般的な記載および以下の詳細な記載は例示にすぎず、特許請求の範囲の本発明を限定するものではないことを理解すべきである。
【００３４】
発明の詳細な記載
本発明は、以下の本発明の例示態様の詳細な記載およびそれらに含まれる例を参照することによってより容易に理解できる。
【００３５】
本発明の化合物、組成物および方法を開示および記載する前に、本発明は具体的な合成方法に限定されないことを理解すべきである。合成方法はもちろん変更できる。本明細書中で用いる用語は特定の態様を記載するためのものにすぎず、限定ではないことも理解すべきである。
【００３６】
本発明は、本発明化合物の医薬的に許容できる酸付加塩にも関する。前記の本発明の塩基化合物の医薬的に許容できる酸付加塩の調製に用いられる酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち医薬的に許容できるアニオンを含む塩類、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸塩)）を形成するものである。
【００３７】
本発明は、本発明化合物の塩基付加塩にも関する。酸性である本発明化合物の医薬的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として使用できる塩基化合物は、それらの化合物と無毒性の塩基塩を形成するものである。それらの無毒性塩基塩には、医薬的に許容できるカチオン、たとえばアルカリ金属カチオン（たとえばカリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（たとえばカルシウムおよびマグネシウム）から誘導されるもの、アンモニウム塩または水溶性アミン付加塩、たとえばN-メチルグルカミン（メグルミン）、ならびに低級アルカノールアンモニウム塩および他の医薬的に許容できる有機アミンの塩基塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００３８】
特定の本発明化合物が特定の立体化学的または幾何学的立体配置にある１個以上の原子を含み、その結果、立体異性体および立体配置異性体を生成することは、当業者には認識されるであろう。そのような異性体およびその混合物はすべて本発明に含まれる。本発明化合物の水和物および溶媒和物も含まれる。
【００３９】
本発明化合物が2以上の立体異性体形成中心をもち、絶対または相対立体化学性が名称中に示されている場合、RおよびSはそれぞれ、各分子につき慣用されるIUPAC番号方式に従って増加する数値順に(1、2、3など)各立体異性体形成中心を示す。本発明化合物が１以上の立体異性体形成中心をもち、その名称または構造中に立体化学性が示されていない場合、その名称または構造は、ラセミ形を含めたその化合物のすべての形態を含むものとする。
【００４０】
本発明化合物はオレフィン様の二重結合を含む場合がある。そのような結合が存在する場合、本発明化合物はシスおよびトランス立体配置ならびにその混合物として存在する。用語”シス”は2つの置換基相互および環の平面に対する配向を表わす（両方とも”上”または両方とも”下”）。同様に、用語”トランス”は2つの置換基相互および環の平面に対する配向を表わす（置換基は環の反対側にある）。
【００４１】
アルファおよびベータは、環の平面に対する置換基の配向を表わす。ベータは環の平面の上側にあり、アルファは環の平面の下側にある。
本発明は、同位体標識化合物をも含む。これらは、１個以上の原子が特定の原子質量または質量数をもつ１個以上の原子で交換されているという事実以外は、式ＩおよびIIにより表わされるものと同一である。本発明化合物に取り込ませることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、硫黄および塩素、たとえばそれぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、18Fおよび36Clが含まれる。これらの同位体および／または他の原子の同位体を含有する本発明化合物、そのプロドラッグ、および本発明化合物またはプロドラッグの医薬的に許容できる塩は、本発明の範囲に含まれる。本発明化合物のある種の同位体標識化合物、たとえば放射性同位体、たとえば3Hおよび14Cを取り込ませたものは、薬物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化(すなわち3H)および炭素-14(すなわち14C)同位体は、それらの調製の容易さおよび検出適性のため特に好ましい。さらに、より重い同位体、たとえばジュウテリウム(すなわち2H)による置換は、より大きい代謝安定性から生じる療法上のある利点、たとえばインビボ半減期の延長または投与必要量の減少をもたらすことができ、したがってある状況では好ましいであろう。同位体標識した本発明化合物およびそのプロドラッグは、一般に後記の反応経路および／または実施例に開示した方法を、容易に入手できる同位体標識試薬を同位体標識していない試薬の代わりに用いて実施することにより製造できる。
【００４２】
本明細書および特許請求の範囲において多数の用語を参照し、それらは下記の意味をもつと定める：
本明細書中で用いる用語”処置(する)（treating、treatまたはtreatment）”は、阻止（たとえば予防）処置および対症処置をも含む。
【００４３】
本明細書中で用いる用語”療法有効量の化合物”は、本発明方法で用いた場合に、哺乳動物対象の活性部位（１以上）において、有害な副作用（たとえば過度の毒性、刺激またはアレルギー反応）なしに、妥当な有益性／リスク比で療法活性または生物活性を示すのに有効な量を意味する。
【００４４】
本明細書中で用いる用語”心疾患”は、虚血性発作（たとえば一過性のもの）、虚血性卒中（一過性のもの）、急性卒中、脳溢血、出血性卒中、卒中後神経欠損、初回卒中、再発性卒中、卒中および卒中に対する血栓溶解療法措置後の回復時間短縮よりなる群から選択されるが、これらに限定されない。好ましい患者集団には、既存の卒中または冠動脈疾患を伴う患者または伴わない患者が含まれる。
【００４５】
本明細書中で用いる用語”冠動脈疾患”は、アテローム斑（たとえば阻止、軽減、安定化）、易損性斑（たとえば阻止、軽減、安定化）、易損性斑領域（縮小）、動脈石灰化（たとえば石灰化大動脈弁狭窄症）、冠動脈カルシウムスコア上昇、血管反応機能不全、血管拡張障害、冠動脈痙縮、初回心筋梗塞、再発心筋梗塞、虚血性心筋障害、ステント再狭窄、PTCA再狭窄、動脈再狭窄、冠動脈バイパス移植片再狭窄、血管バイパス再狭窄、トレッドミル運動負荷時間短縮、狭心症／胸痛、不安定狭心症、労作性呼吸困難、運動能力低下、虚血（までの時間短縮）、無症状虚血（までの時間短縮）、虚血症状の重症度および頻度の増大、急性心筋梗塞に対する血栓溶解療法後の再潅流よりなる群から選択されるが、これらに限定されない。
【００４６】
本明細書中で用いる用語”高血圧症”は、高血圧を伴う脂質障害、収縮期高血圧症および拡張期高血圧症よりなる群から選択されるが、これらに限定されない。
本明細書中で用いる用語”心室機能不全”は、収縮期機能不全および拡張期機能不全、心不全、うっ血性心不全、拡張型心筋症、特発性拡張型心筋症、および非拡張型心筋症よりなる群から選択されるが、これらに限定されない。
【００４７】
本明細書中で用いる用語”心不整脈”は、動脈性不整脈、上室性不整脈、心室性不整脈および突然死症候群よりなる群から選択されるが、これらに限定されない。
本明細書中で用いる用語”肺血管疾患”は、肺性高血圧症、末梢動脈遮断、および肺塞栓よりなる群から選択されるが、これらに限定されない。
【００４８】
本明細書中で用いる用語”末梢血管疾患”は、末梢血管疾患および跛行よりなる群から選択されるが、これらに限定されない。
本明細書中で用いる用語”血管内凝血症”は、深在静脈血栓症、鎌状赤血球貧血の血管閉塞性合併症、静脈瘤、肺塞栓症、一過性虚血性発作、機械的心臓弁を装着した患者における塞栓性イベント（卒中を含む）、右または左心室補助具を装着した患者における塞栓性イベント（卒中を含む）、大動脈内バルーンポンプ支持具を装着した患者における塞栓性イベント（卒中を含む）、人工心臓を装着した患者における塞栓性イベント（卒中を含む）、心筋障害を伴う患者における塞栓性イベント（卒中を含む）、心房性細動または心房性粗動を伴う患者における塞栓性イベント（卒中を含む）よりなる群から選択されるが、これらに限定されない。
【００４９】
本明細書中で用いる用語”糖尿病”は、下記のものを含めた多数の糖尿病誘発状態のいずれかを表わす：Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、Ｘ症候群、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性関連の脂質障害、グルコース耐性障害、非インスリン依存型糖尿病、微小血管性糖尿病合併症、神経伝達速度低下、視力の低下または喪失、糖尿病性網膜障害、切断のリスク増大、腎機能低下、腎不全、インスリン抵抗性症候群、多代謝症候群、中心性脂肪症（内臓性）（上体）、糖尿病性異脂肪血症、インスリン感受性低下、糖尿病性網膜障害／神経障害、糖尿病性腎障害／微小血管および大血管障害ならびにミクロ／マクロアルブミン尿症、糖尿病性心筋障害、糖尿病性胃不全麻痺、肥満症、ヘモグロビングリコシル化（HbA 1Cを含む）増大、グルコース制御改善、腎機能障害（透析、終末期）ならびに肝機能障害（軽度、中等度、重度）。
【００５０】
本明細書中で用いる用語”炎症性疾患、自己免疫疾患および他の全身性疾患”は、多発性硬化症、リウマチ様関節炎、骨関節炎、過敏性腸症候群、過敏性腸疾患、クローン病、大腸炎、血管炎、紅斑性狼瘡、サルコイドーシス、アミロイドーシス、アポトーシス、および補体系の障害よりなる群から選択されるが、これらに限定されない。
【００５１】
本明細書中で用いる用語”認知機能障害”は、アテローム性硬化症続発性の認知症（痴呆症）、一過性脳虚血発作、神経変性（パーキンソン病、ハンチントン病、アミロイド沈着および筋萎縮性側索硬化症）、神経欠損、および遅発型または続発型アルツハイマー病よりなる群から選択されるが、これらに限定されない。
【００５２】
本明細書中で用いる用語”過渡期（transition period）”は、分娩前30日目から分娩後70日目までを意味する。
本明細書中で用いる用語”処置(する)（treating、treatまたはtreatment）”は、予防処置、対症処置および治療処置を含む。
【００５３】
本明細書中で用いる用語”負のエネルギー収支”は、食物によるエネルギーが維持および生産（乳汁）の要求量を満たさないことを意味する。
本明細書中で用いる用語”ウシ”は、未経産牛、初産牛および経産牛を含む。
【００５４】
本明細書中で用いる用語”健康な反芻動物”は、反芻動物が下記の適応症の徴候を示さないことを意味する：脂肪肝症候群、分娩障害、免疫機能不全、免疫機能障害、中毒、原発性および続発性ケトーシス、老廃牛症候群、消化不良、食欲不振、停留胎盤、第４胃変位、乳腺炎、子宮(内膜)炎、不妊症、生殖能低下および／または跛行。
【００５５】
本明細書中で用いる用語、乳汁の”品質”は、乳汁中のタンパク質、脂肪、乳糖、体細胞、およびケトン体のレベルを表わす。脂肪、タンパク質もしくは乳糖の含量が増加した場合、または体細胞レベルもしくはケトン体レベルが低下した場合に、乳汁の品質向上が得られる。
【００５６】
乳汁収量の増大は、乳汁固形分または乳脂肪もしくは乳タンパク質の含量ならびに（あるいは）乳汁産生量の増大を意味することができる。
本明細書中で用いる用語”過度のトリグリセリド蓄積”は、肝組織における生理的トリグリセリド含量10% w/wより多いことを意味する。
【００５７】
本明細書中で用いる用語”血清中の非エステル化脂肪酸レベルの過度の上昇”は、血清中の非エステル化脂肪酸レベルが800μmol/Lより高いことを意味する。
別途特定しない限り、”分娩前”は自然分娩前3週目から自然分娩当日までを意味する。
【００５８】
別途特定しない限り、”分娩後”は新生仔が子宮より”産出された”時点から、新生仔が子宮より産出された時点後6週目までを意味する。
”分娩時”は、新生仔が子宮より産出された後の24時間を意味する。
【００５９】
”分娩前後期（periparturient）”は、分娩前期の始めから分娩後期の終わりまでの期間を意味する。
”メタボリックシンドローム”（”Ｘ症候群”としても知られる）は、インスリン濃度上昇と、内臓性肥満症、高脂血症、異脂肪血症、高血糖症、高血圧症、ならびに潜在性高尿酸血症および腎機能不全を含めた他の障害が共に存在することと定められる一般的な臨床障害を表わす。
【００６０】
”医薬的に許容できる”は、キャリヤー、希釈剤、賦形剤および／または塩が配合物の他の成分と適合性でなければならず、かつそのレシピエントに対して有害であってはならないことを意味する。
【００６１】
本明細書中で用いる用語”化合物”は、医薬的に許容できる誘導体または変異体を含み、これには立体配座異性体（たとえばシスおよびトランス異性体）およびすべての光学異性体（たとえば鏡像異性体およびジアステレオマー）、それらの異性体のラセミ混合物、ジアステレオマー混合物および他の混合物、ならびに溶媒和物、水和物、同形、多形、互変異性体、エステル、塩形、およびプロドラッグが含まれる。”互変異性体”は、2以上の異なる構造（異性体）が平衡状態で存在する可能性のある化合物を意味し、それらの形態は通常は水素原子の位置が異なる。各種タイプの互変異性が起きる可能性があり、それにはケト-エノール、環-鎖、および環-環互変異性が含まれる。”プロドラッグ”という表現は、薬物前駆物質であって、投与後にインビボで何らかの化学的または生理的プロセスによりその薬物を放出する化合物を表わす（たとえば、あるプロドラッグは生理的pHにされた際、または酵素の作用により、変換されて目的の薬物形態になる）。たとえばあるプロドラッグは開裂すると対応する遊離酸を放出する。本発明化合物のそのような加水分解性エステルを形成する残基には、カルボキシル部分において遊離水素が下記により置換されたものが含まれるが、これらに限定されない：(C1-C4)アルキル、(C2-C7)アルカノイルオキシメチル、1-(アルカノイルオキシ)エチル（4〜9個の炭素原子をもつ）、1-メチル-1-(アルカノイルオキシ)-エチル（5〜10個の炭素原子をもつ）、アルコキシカルボニルオキシメチル（3〜6個の炭素原子をもつ）、1-(アルコキシカルボニルオキシ)エチル（4〜7個の炭素原子をもつ）、1-メチル-1-(アルコキシカルボニルオキシ)エチル（5〜8個の炭素原子をもつ）、N-(アルコキシカルボニル)アミノメチル（3〜9個の炭素原子をもつ）、1-(N-(アルコキシカルボニル)アミノ)エチル（4〜10個の炭素原子をもつ）、3-フタリジル、4-クロトノラクトニル、γ-ブチロラクトン-4-イル、ジ-N,N-(C1-C2)アルキルアミノ(C2-C3)アルキル(たとえばβ-ジメチルアミノエチル)、カルバモイル-(C1-C2)アルキル、N,N-ジ(C1-C2)アルキルカルバモイル-(C1-C2)アルキルおよびピペリジノ-、ピロリジノ-またはモルホリノ(C2-C3)アルキル。
【００６２】
以下の節に、本明細書に含まれる総称的な環の記述に関する環の例を記載する。
独立して酸素、窒素および硫黄から選択される１または2個のヘテロ原子を含んでもよい5または6員芳香環の例には、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリジアジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが含まれる。
【００６３】
独立して酸素、硫黄および窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでもよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の5〜8員炭素環式環の例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびフェニルが含まれる。
【００６４】
5員炭素環式環の他の例には、下記のものが含まれる：2H-ピロリル、3H-ピロリル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、ピロリジニル、1,3-ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、2H-イミダゾリル、2-イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、2-ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、1,2-ジチオリル、1,3-ジチオリル、3H-1,2-オキサチオリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,3,4-オキサトリアゾリル、1,2,3,5-オキサトリアゾリル、3H-1,2,3-ジオキサゾリル、1,2,4-ジオキサゾリル、1,3,2-ジオキサゾリル、1,3,4-ジオキサゾリル、5H-1,2,5-オキサチアゾリルおよび1,3-オキサチオリル。
【００６５】
6員炭素環式環の他の例には、下記のものが含まれる：2H-ピラニル、4H-ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、1,2-ジオキシニル、1,3-ジオキシニル、1,4-ジオキサニル、モルホリニル、1,4-ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、1,3,5-トリチアニル、4H-1,2-オキサジニル、2H-1,3-オキサジニル、6H-1,3-オキサジニル、6H-1,2-オキサジニル、1,4-オキサジニル、2H-1,2-オキサジニル、4H-1,4-オキサジニル、1,2,5-オキサチアジニル、1,4-オキサジニル、o-イソオキサジニル、p-イソオキサジニル、1,2,5-オキサチアジニル、1,2,6-オキサチアジニル、1,4,2-オキサジアジニルおよび1,3,5,2-オキサジアジニル。
【００６６】
7員環の他の例には、アゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルが含まれる。
8員炭素環式環の他の例には、シクロオクチル、シクロオクテニルおよびシクロオクダジエニルが含まれる。
【００６７】
独立して酸素、硫黄および窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでもよい独立した2つの縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の5または6員環を含む2環式環の例には、下記のものが含まれる：インドリジニル、インドリル、イソインドリル、3H-インドリル、1H-イソインドリル、インドリニル、シクロペンタ(b)ピリジニル、ピラノ(3,4-b)ピロリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾ(b)チエニル、ベンゾ(c)チエニル、1H-インダゾリル、インドキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,8-ナフチリジニル、プテリジニル、インデニル、イソインデニル、ナフチル、テトラリニル、デカリニル、2H-1-ベンゾピラニル、ピリド(3,4-b)-ピリジニル、ピリド(3,2-b)-ピリジニル、ピリド(4,3-b)-ピリジニル、2H-1,3-ベンゾオキサジニル、2H-1,4-ベンゾオキサジニル、1H-2,3-ベンゾオキサジニル、4H-3,1-ベンゾオキサジニル、2H-1,2-ベンゾオキサジニルおよび4H-1,4-ベンゾオキサジニル。
【００６８】
炭化水素を含む種々の部分の炭素含量を、その部分の最小および最大炭素原子数を表示する接頭辞により示す。すなわち接頭辞Ci-Cjは、整数”i”から整数”j”までの炭素原子の部分を示す。たとえばC1-C3アルキルは、炭素原子1〜3個のアルキル、すなわちメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピル、ならびにそのすべての異性体形ならびに直鎖および分枝鎖形を表わす。
【００６９】
”アリール”は、置換されていてもよい6員芳香環を意味し、これには多環式芳香環も含まれる。アリールの例には、フェニル、ナフチルおよびビフェニルが含まれる。
本明細書中で用いる”ヘテロアリール”は、適切な炭素原子が窒素、硫黄または酸素で置換された、置換されていてもよい5または6員芳香環を意味し、これには多環式芳香環も含まれる。ヘテロアリールの例には、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、オキサゾール、キノリン、キナゾリン、ベンゾチアゾールおよびベンゾオキサゾールが含まれる。
【００７０】
”ハロ”または”ハロゲン”は、クロロ、ブロモ、ヨードまたはフルオロを意味する。
”アルキル”は、直鎖飽和炭化水素または分枝鎖飽和炭化水素を意味する。それらのアルキル基の例（表示した長さが具体例を示すと仮定する）は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t-ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチルおよびオクチルである。この用語には、水素原子が末端炭素から除去された飽和炭化水素（直鎖または分枝鎖）も含まれる。
【００７１】
本明細書中で”アルケニル”は、直鎖または分枝鎖であってよく、それらは環式（たとえばシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル）もしくは二環式であってもよく、あるいは環式基を含んでもよい。それらは1〜3つの炭素-炭素二重結合を含み、それらはシスまたはトランスであってよい。
【００７２】
”アルコキシ”は、オキシにより結合した直鎖飽和アルキルまたは分枝鎖飽和アルキルを意味する。それらのアルコキシ基の例（表示した長さが具体例を含むものとする）は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、t-ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、t-ペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ヘプトキシおよびオクトキシである。
【００７３】
炭素環式または複素環式部分が特定の連結点を明記せずに表記基体に種々の環原子により結合または他の形で連結しうる場合、炭素原子またはたとえば三価窒素原子のいずれであっても可能な点がすべて含まれることは理解されるであろう。たとえば用語”ピリジル”は、2-、3-または4-ピリジルを意味し、用語”チエニル”は2-または3-チエニルを意味するなど。
【００７４】
用語”HMG CoAレダクターゼ阻害薬”は下記よりなる群から選択されるが、これらに限定されない：ロバスタチン（lovastatin）、シンバスタチン（simvastatin）、プラバスタチン（pravastatin）、フルインドスタチン（fluindostatin）、ベロスタチン（velostatin）、ジヒドロコンパクチン（dihydrocompactin）、コンパクチン（compactin）、フルバスタチン（fluvastatin）、アトルバスタチン（atorvastatin）、グレンバスタチン（glenvastatin）、デルバスタチン（dalvastatin）、カルバスタチン（carvastatin）、クリルバスタチン（crilvastatin）、ベルバスタチン（bervastatin）、セリバスタチン（cerivastatin）、ロスバスタチン（rosuvastatin）、ピタバスタチン（pitavastatin）、メバスタチン（mevastatin）もしくはリバスタチン（rivastatin）、またはその医薬的に許容できる塩。
【００７５】
用語”抗高血圧症薬”は下記よりなる群から選択されるが、これらに限定されない：カルシウムチャンネル遮断薬（ベラパミル（verapamil）、ジルチアゼム（diltiazem）、ミベフラジル（mibefradil）、イスラジピン（isradipine）、ラシジピン（lacidipine）、ニカルジピン（nicardipine）、ニフェジピン（nifedipine）、ニモジピン（nimodipine）、ニソルジピン（nisoldipine）、ニトレンジピン（nitrendipine）、アバニドピン（avanidpine）、アムロジピン（amlodipine）、ベシル酸アムロジピン（amlodipine besylate）、マニジピン（manidipine）、シリニジピン（cilinidipine）、レルカニジピン（lercanidipine）およびフェロジピン（felodipine）を含むがこれらに限定されない）、ACE阻害薬（ベナゼプリル（benazepril）、カプトプリル（captopril）、エナラプリル（enalapril）、フォシノプリル（fosinopril）、リシノプリル（lisinopril）、ペリンドプリル（perindopril）、キナプリル（quinapril）、トランドラプリ（trandolapri）、ラミプリル（ramipril）、ゼストリル（zestril）、ゾフェノプリル（zofenopril）、シラアプリル（cilaapril）、テモカプリル（temocapril）、スピラプリル（spirapril）、モキシプリル（moexipril）、デラプリル（delapril）、イミダプリル（imidapril）、ラミプリル（ramipril）、テラゾシン（terazosin）、ウラピジン（urapidin）、インドラミン（indoramin）、アモルスラロール（amolsulalol）およびアルフゾシン（alfuzosin）を含むがこれらに限定されない）、A-IIアンタゴニスト（ロサルタン（losartan）、イルベサルタン（irbesartan）、テルミサルタン（telmisartan）およびバルサルタン（valsartan）を含むがこれらに限定されない）、利尿薬（アミロリド（amiloride）およびベンドロフルメチアジド（bendroflumethiazide）を含むがこれらに限定されない）、β-アドレナリン受容体遮断薬（たとえばカルベジロール（carvedilol）またはα-アドレナリン受容体遮断薬（ドキサゾシン（doxazosin）、プラゾシン（prazosin）およびトリマゾシン（trimazosin）を含むがこれらに限定されない）、またはそれらの化合物の医薬的に許容できる塩。
【００７６】
本発明の１態様において、pは1または2であり、R1はQに結合している。
本発明の他の態様において、Ar1は下記のものである：
【００７７】
【化３】
2007528387.tif 000004
【００７８】
本発明の他の態様において、Ar2は下記のものである：
【００７９】
【化４】
2007528387.tif 000005
【００８０】
本発明の他の態様において、
Ar1は、フェニルであるか、またはオキサゾリルもしくはチアゾリルに縮合したフェニルであり；かつ
Ar2は、フェニルであるか、またはフェニル、ピリジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリルおよびイミダゾリルよりなる群から選択される環に縮合したフェニルである。
【００８１】
本発明の他の態様において、ハロはフルオロである。
本発明の他の態様において、Bは結合または-L-(CY2)n-または-(CY2)n-L-であり、LはOまたはSであり、nは0、1または2である。
【００８２】
本発明の他の態様において、
Xは、-COOR4であり；
Bは、結合であり；
Ar1は、フェニルであるか、またはオキサゾリルもしくはチアゾリルに縮合したフェニルであり；かつ
Ar2は、フェニルであるか、またはフェニル、ピリジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリルおよびイミダゾリルよりなる群から選択される環に縮合したフェニルである。
【００８３】
本発明の他の態様において、
Xは、-COOR4であり；
Bは、-L-(CY2)n-または-(CY2)n-L-であり、LはOまたはSであり、nは0、1または2であり；
Ar1は、フェニルであるか、またはオキサゾリルもしくはチアゾリルに縮合したフェニルであり；かつ
Ar2は、フェニルであるか、またはフェニル、ピリジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリルおよびイミダゾリルよりなる群から選択される環に縮合したフェニルである。
【００８４】
本発明の他の態様において、
Ar1は
【００８５】
【化５】
2007528387.tif 000006
【００８６】
であり、
Ar2は
【００８７】
【化６】
2007528387.tif 000007
【００８８】
である。
本発明の他の態様において、
qは1または2であり、各Jは、独立してハロ、1〜3個のハロで置換されていてもよい(C1-C3)アルキル、または1〜3個のハロで置換されていてもよい(C1-C3)アルコキシである。
【００８９】
本発明の他の態様において、pは1であり、R4はHまたは(C1-C3)アルキルである。
本発明の他の態様において、LはSであり、nは1である。
本発明の他の態様において、式Ｉの化合物は下記よりなる群から選択される：
2-メチル-5-[4-(5-メチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-フェニルスルファモイル]安息香酸；
5-[4-(5-クロロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-フェニルスルファモイル]-2-メチル-安息香酸；
2-メチル-5-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-安息香酸；
5-[4-(4-t-ブチル-ベンジルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-2-メチル-安息香酸；
2-エチル-5-[4-(5-メチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-フェニルスルファモイル]-安息香酸；
5-[4-(4-エチル-ベンジルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-2-メチル-安息香酸；
5-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-2-メチル-安息香酸；
5-[4-(3,4-ジメチル-ベンジルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-2-メチル-安息香酸；
5-[4-(5,7-ジフルオロ-ベンゾチアゾール-2-イルメチルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-2-メチル-安息香酸；
2,3-ジメチル-5-(4'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルスルファモイル)-安息香酸；
2-エチル-5-[4-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-安息香酸；
2-エチル-5-(4'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルスルファモイル)-安息香酸；
2-イソプロピル-5-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ベンゾオキサゾール-5-イルスルファモイル]-安息香酸；および
2-メチル-5-(4'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルスルファモイル)-安息香酸；
またはこれらの化合物のプロドラッグ、またはこれらの化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩。
【００９０】
本発明の他の態様において、式Ｉの化合物は下記よりなる群から選択される：
2-エチル-5-[4-(6-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-フェニルスルファモイル]-安息香酸；
2-メチル-5-(4'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルスルファモイル)-安息香酸；
2-イソプロピル-5-[プロピル-(4'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イル)-スルファモイル]-安息香酸；
2-メチル-5-[(4'-プロポキシ-ビフェニル-4-イル)-プロピル-スルファモイル]-安息香酸；
2-メチル-5-(4'-プロポキシ-ビフェニル-4-イルスルファモイル)-安息香酸；
2-エチル-5-[4-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-安息香酸；
5-(4'-t-ブチル-ビフェニル-4-イルスルファモイル)-2-メチル-安息香酸；
5-[4-(4-クロロ-ベンジルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-2-メチル-安息香酸；
2-メチル-5-[4-(3-トリフルオロメトキシ-ベンジルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-安息香酸；
2-メチル-5-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ベンゾオキサゾール-5-イルスルファモイル]-安息香酸；
2-メチル-5-[4-(5-フェニル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-フェニルスルファモイル]-安息香酸；および
2-イソプロピル-5-[4-(5-メチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-フェニルスルファモイル]-安息香酸；
またはこれらの化合物のプロドラッグ、またはこれらの化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩。
【００９１】
本発明方法の１態様においては、アテローム性硬化症を処置する。
本発明方法の１態様においては、末梢血管疾患を処置する。
本発明方法の１態様においては、異脂肪血症を処置する。
【００９２】
本発明方法の１態様においては、糖尿病を処置する。
本発明方法の１態様においては、低アルファリポタンパク血症を処置する。
本発明方法の１態様においては、高コレステロール血症を処置する。
【００９３】
本発明方法の１態様においては、高トリグリセリド血症を処置する。
本発明方法の１態様においては、肥満症を処置する。
本発明方法の１態様においては、骨粗鬆症を処置する。
【００９４】
本発明方法の１態様においては、メタボリックシンドロームを処置する。
本発明の他の態様において、医薬組成物は哺乳動物においてアテローム性硬化症を処置するためのものであり、アテローム性硬化症を処置する量の式Ｉの化合物、または該化合物のプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できるキャリヤー、ビヒクルまたは希釈剤を含む。
【００９５】
本発明の組合わせ医薬組成物、方法およびキットの１態様において、第２化合物はHMG-CoAレダクターゼ阻害薬またはCETP阻害薬である。
本発明の組合わせ医薬組成物、方法およびキットの１態様において、第２化合物はロスバスタチン、リバスタチン、ピタバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンもしくはセリバスタチン、またはこれらの化合物のプロドラッグまたはこれらの化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【００９６】
本発明の組合わせ医薬組成物、方法およびキットの１態様において、第２化合物は[2R,4S] 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステルである。
【００９７】
本発明の組合わせ医薬組成物、方法およびキットの１態様において、組成物はさらにコレステロール吸収阻害薬を含む。
本発明の組合わせ医薬組成物、方法およびキットの１態様において、コレステロール吸収阻害薬はエゼチミベ（ezetimibe）である。
【００９８】
本発明の組合わせ医薬組成物、方法およびキットの１態様において、組成物はさらに抗高血圧症薬を含む。
本発明の組合わせ医薬組成物、方法およびキットの１態様において、抗高血圧症薬はカルシウムチャンネル遮断薬、ACE阻害薬、A-IIアンタゴニスト、利尿薬、β-アドレナリン受容体遮断薬またはα-アドレナリン受容体遮断薬である。
【００９９】
本発明の組合わせ医薬組成物、方法およびキットの１態様において、抗高血圧症薬はカルシウムチャンネル遮断薬であり、カルシウムチャンネル遮断薬はベラパミル、ジルチアゼム、ミベフラジル、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、アバニドピン、アムロジピン、ベシル酸アムロジピン、マニジピン、シリニジピン、ラルカニジピンもしくはフェロジピン、またはこれらの化合物のプロドラッグまたはこれらの化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１００】
本発明の他の態様において、式IIの化合物は下記のものである：
4-(5-クロロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-フェニルアミン；
4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルスルファニル)-フェニルアミン；
4-(4-t-ブチル-ベンジルスルファニル)-フェニルアミン；
4-(4-エチル-ベンジルスルファニル)-フェニルアミン；
4-(3,4-ジフルオロ-ベンジルスルファニル)-フェニルアミン；
4-(3,4-ジメチル-ベンジルスルファニル)-フェニルアミン；
4-(5,7-ジフルオロ-ベンゾチアゾール-2-イルメチルスルファニル)-フェニルアミン；
4'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルアミン；
4-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジルスルファニル)-フェニルアミン；または
4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ベンゾオキサゾール-5-イルアミン；
またはその医薬的に許容できる塩。
【０１０１】
一般に本発明化合物は、特に本明細書に含まれる記載を考慮して、化学技術分野で既知のものと同様な方法を含む方法により製造できる。本発明化合物を製造するための特定の方法は本発明の他の観点として提供され、後記の反応経路に示される。他の方法は実験のセクションに記載される。
【０１０２】
本明細書に記載する反応経路は後記実施例の多くを製造する際に用いた方法の全般的な記載を示すためのものである。ただし、実験のセクションに示した詳細な記載から、用いた製造様式は本明細書に記載した一般法よりさらに広い範囲であることは明らかであろう。特に、これらの反応経路に従って製造した化合物をさらに修飾して、本発明の範囲に含まれる新規な例を提供できることを留意すべきである。たとえばエステル官能基は、当業者に周知の方法でさらに反応させて、他のエステル、アミド、酸、カルビノールまたはケトン類にすることができる。
【０１０３】
第１留意点として、本発明化合物の製造に際して、本明細書に記載する化合物の製造に有用なある製造方法は、離れた位置の官能基（たとえば、中間体中の第一級アミン、第二級アミン、カルボキシル）を保護する必要があることを留意すべきである。そのような保護の必要性は、離れた位置の官能基の性質および製造方法の条件に応じて異なり、当業者が容易に判定できるであろう。そのような保護／脱保護方法の採用も、当業者が容易になしうる。保護基およびそれらの使用の全般的な記載については、T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, ニューヨーク, 1991を参照されたい。
【０１０４】
たとえば下記の反応経路において、ある化合物は第一級アミンまたはカルボン酸官能基を含み、それらは保護しないままであればその分子の他の部位における反応を妨害する可能性がある。したがって、それらの官能基を適切な保護基で保護し、後続工程で除去することができる。アミンおよびカルボン酸の保護に適切な保護基には、ペプチド合成に慣用される保護基（たとえば、アミンについてはN-t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、および9-フルオレニルメチレンオキシカルボニル、カルボン酸については低級アルキルまたはベンジルエステル）が含まれる。これらは、記載する反応条件下で一般に化学的に非反応性であり、かつ本発明化合物中の他の官能基を化学変化させることなく除去できる。
【０１０５】
【化７】
2007528387.tif 000008
【０１０６】
alkyl：アルキル
反応経路１に従って、式1dの化合物、すなわち式ＩにおいてXが-COOR4であり、R2がHであり、R（場合により存在する）がハロ、アルキル、アルコキシまたはアルキルチオであり、R1、B、Ar2、J、pおよびqが前記のものである化合物は、当技術分野で周知の方法により製造される。たとえば、安息香酸またはエステル1a（市販されているか、または文献において既知であり、または当業者に慣用される方法に従って製造できる）をクロロスルホン酸（ハロ(Halo)はクロロである）により、約90〜110℃、好ましくは100℃の温度で、約15分〜3時間、好ましくは酸については2.5時間、エステルについては15分間、処理して、ハロゲン化スルホニル1bにする。
【０１０７】
スルホニルクロリド1bと適切に置換されたアニリン1e（アニリン1eの製造は、反応経路４、５、６、７および８に記載）を反応させてスルファニリド1cを形成する反応は、当業者に周知の反応条件下で実施できる。たとえば、スルホニルクロリド1bとアニリン1eの反応は、不活性溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、またはアセトンと水の混合物中、塩基、たとえばピリジン、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムの存在下に、20〜65℃の温度、好ましくは室温で、約10〜36時間、好ましくは約20時間、実施できる。1bがクロロスルホニル安息香酸エステル(R4= CH3)の場合、この反応を有機溶媒、たとえばテトラヒドロフラン中で、アミン塩基、たとえばピリジンおよびトリエチルアミンの存在下に実施するのが好ましいであろう。
【０１０８】
エステル生成物1cを、アルカリ金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウムにより、アルコール類（好ましくはメタノール）と水の混合物中、約50〜100℃の温度、好ましくは還流温度で、約2〜30時間加水分解することによって、安息香酸1dに変換できる。
【０１０９】
【化８】
2007528387.tif 000009
【０１１０】
Pd cat：パラジウム触媒
反応経路２に従って、式ＩにおいてXが-COOR4であり、R2がHであり、Bが結合であり、Ar2がフェニルであり、R（場合により存在する）がハロ、アルキル、アルコキシまたはアルキルチオであり、R1、J、pおよびqが前記のものである目的化合物は、下記により製造される：ハロゲン化スルホニル（ハロはクロロである）1bと4-ハロアニリン2a（ハロはブロモまたはヨードである）を、不活性溶媒、たとえばテトラヒドロフラン中、または溶媒混合物、たとえばアセトンと水の中で、アミン塩基、たとえばピリジン／トリエチルアミン、または無機塩基、たとえば炭酸カリウムもしくは炭酸ナトリウムの存在下に、約20〜50℃の温度、好ましくは室温で、約20時間反応させて、ハロゲン化スルファニリド2bを形成する。
【０１１１】
ハロゲン化スルファニルリド2bと適切に置換されたベンゼンボロン酸誘導体2cを、溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンまたはジオキサン／水の中、パラジウム触媒下で、塩基、たとえば炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは炭酸ナトリウムの存在下に、80〜110℃の温度、好ましくは還流温度で、6〜30時間、好ましくは20時間、当業者に既知の方法で反応させて、ビフェニルスルファニリド2dにする。使用できる他のパラジウム触媒、ホスフィン配位子、溶媒、塩基および反応温度は、Chemical Reviews 102, 1359 (2002)に例示されている。たとえばハロゲン化スルファニルリド2bとしてのブロモスルファニリドとアリールボロン酸2cを、触媒量のジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンの存在下で、塩基としての炭酸カリウムおよび溶媒としての水性ジオキサンを用いて反応させて、ビフェニルアニリド2dを得る。反応経路１に示すように、化合物2dのエステル基(X, -COOR4)を塩基加水分解により酸に変換できる。
【０１１２】
【化９】
2007528387.tif 000010
【０１１３】
反応経路３に従って、式ＩにおいてXが-COOR4であり、R2がアルキルであり、R（場合により存在する）がハロ、アルキル、アルコキシまたはアルキルチオであり、R1、B、Ar2、J、pおよびqが前記のものである目的化合物は、下記により製造される：スルファニリド1cを適切なハロゲン化アルキル（ハロはブロモまたはヨードである）3aまたはアルキルスルホナートにより、アルカリ金属炭酸塩、たとえば炭酸カリウム、-ナトリウムまたは-セシウムの存在下に、不活性溶媒、たとえばアセトンまたはジメチルホルムアミド中、60〜80℃の温度で、好ましくはアセトン中、還流温度で処理して、n-アルキルスルファニリドエステル3bを得る。
【０１１４】
n-アルキルスルファニリド3bを塩基加水分解、たとえば反応経路１に例示した反応条件により、酸3cに変換できる。
反応経路４、５、６、７および８に、反応経路１に示す合成に使用するアニリン1eの製造を記載する。あるいは、反応経路１のアニリン1eは市販されているか、または文献において既知であり、または当業者に慣用される方法に従って製造できる。
【０１１５】
【化１０】
2007528387.tif 000011
【０１１６】
R2が水素であり、R（場合により存在する）がハロ、アルキル、アルコキシまたはアルキルチオであり、Bが結合であり、Ar2がイミダゾール、オキサゾールまたはチアゾール環（DはN、OまたはS）に縮合したフェニルであり、Jおよびqが前記のものである式1eの目的化合物は、4aおよび4b（反応経路４）により、または当業者に慣用される類似の合成経路により製造できる。
【０１１７】
反応経路４ａにおいては、2-アミノフェノール、2-アミノチオフェノールまたは2-アミノアニリン誘導体4aを、適切に置換された4-アミノ安息香酸4bと共に、ポリリン酸中で、約170〜200℃に4〜10時間、好ましくは190℃に6時間、加熱して、対応する4-ベンゾオキサゾール-2-イル-フェニルアミン、4-ベンゾチアゾール-2-イル-フェニルアミン、または4-ベンゾイミダゾール-2-イル-フェニルアミン誘導体1e4を得る。
【０１１８】
あるいは、反応経路４ｂに概説するように、2-アミノフェノール、2-アミノチオフェノールまたは2-アミノアニリン誘導体4aを、4-ニトロベンゾイルクロリドまたは4-ニトロベンゾイルブロミド4cにより、不活性溶媒、たとえば塩化メチレン中、アミン塩基、たとえば4-ジメチルアミノピリジンの存在下に、20〜50℃の温度で10〜30時間、好ましくは室温で20時間、アシル化して、対応するベンズアミド4dを得る。
【０１１９】
このアシル化条件下で、チオフェノール誘導体4d (D = S)は自然環化して、ベンゾチアゾール誘導体4e (D = S)になる。フェノール誘導体4d (D = O)は、アゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)およびトリフェニルホスフィン(Ph3P)により、溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、塩化メチレンまたはジオキサン、好ましくはテトラヒドロフラン中、15〜35℃で10〜30時間、好ましくは室温で一夜、処理することによって、ベンゾオキサゾール誘導体4e (D = O)に環化させることができる。
【０１２０】
4e中のニトロ基を、当業者に慣用される方法で還元してアニリン1e4を形成できる。たとえば、化合物4eを鉄粉および塩化カルシウムと共に、水性アルコール、たとえばエタノール中で、約60〜100℃に4〜10時間、好ましくは還流下に5時間、加熱して、アニリン1e4を得る。他の還元剤、たとえば鉄と酢酸、亜鉛と水性塩酸、および接触水素化が、Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, ニューヨーク, 1989 412に例示されている。
【０１２１】
【化１１】
2007528387.tif 000012
【０１２２】
R2が水素であり、Bが結合であり、Ar2がオキサジアゾール環であり、Jが前記のものである式1e5の目的化合物は、反応経路５により、または当業者に慣用される類似の合成経路により製造できる。
【０１２３】
市販の5-(4-ニトロフェニル)-1H-テトラゾール5aを、アシルクロリド5bにより、ピリジン中、室温でアシル化し、続いて60℃に１時間、そして100℃に2時間加熱して、2-(4-ニトロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール5cを得る。
【０１２４】
ニトロ基を当業者に既知の方法で還元してアミンにすると、アニリン1e5が得られる。たとえば、この還元は前記の反応経路４ｂに示したように、鉄粉および塩化カルシウムを用いて水性エタノール中で実施できる。
【０１２５】
【化１２】
2007528387.tif 000013
【０１２６】
R2が水素であり、R（場合により存在する）がハロ、アルキル、アルコキシまたはアルキルチオであり、Bが-L-CH2-または-CH2-L-であり、Ar2がフェニルであり、Jおよびqが前記のものである式1e6の目的化合物は、反応経路６の6a、6bおよび6cに示した合成法により、または当業者に慣用される類似の合成経路により製造できる。
【０１２７】
ベンジルオキシニトロベンゼンまたはベンジルスルファニルニトロベンゼン誘導体(6c)は、ミツノブ反応、たとえば4-ニトロフェノールまたは4-ニトロチオフェノール6bと適切なベンジルアルコール6aを、アゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)およびトリフェニルホスフィン(Ph3P)の存在下に、溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、塩化メチレンまたはジオキサン中、約15〜35℃で約10〜30時間、好ましくはテトラヒドロフラン中、室温で一夜、反応させることにより製造できる（反応経路６ａ）。ミツノブ反応の反応条件、溶媒、温度および反応時間は、Organic Reactions, Vol 42, 1992, 335, John Wiley, 2002に概説されている。6cのニトロ基を当業者に既知の方法（反応経路４ｂに例示したものを含む）により還元して、対応するアニリン1e6を得る。
【０１２８】
たとえば反応経路６ｂにおいて、ベンジルスルファニルアニリン1e6-1は、4-アミノチオフェノール6dを適切に置換されたベンジルクロリド6eにより、塩基、たとえば水素化ナトリウム、炭酸セシウムまたはナトリウムt-ブトキシドの存在下に、溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはジメトキシエタン、好ましくはテトラヒドロフラン中、約20〜70℃の温度で約8〜30時間、好ましくは室温で一夜、処理することによって合成できる。
【０１２９】
4-ベンジルオキシアニリン1e6-2は、ミツノブ反応（反応経路６ｃ）により製造でき、その際、溶媒、たとえばテトラヒドロフラン中における4-アミノフェノール6fと適切なベンジルアルコール6aの反応は、６ｃに例示したようにアゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)およびトリフェニルホスフィン(Ph3P)により仲介され、室温で一夜実施される。
【０１３０】
【化１３】
2007528387.tif 000014
【０１３１】
R2が水素であり、R（場合により存在する）がハロ、アルキル、アルコキシまたはアルキルチオであり、Bが結合であり、Ar2がフェニルであり、Jおよびqが前記のものである式1eの目的化合物は、反応経路７に示した合成法により、または当業者に慣用される類似の合成経路により製造できる。
【０１３２】
ビフェニルアミン1e7は、4-ハロアニリン2a（ハロはブロモまたはヨードである）と適切に置換されたベンゼンボロン酸誘導体2cを反応経路２ｃに例示した当業者に既知の方法で結合させるスズキ結合法により合成できる。ベンゼンボロン酸誘導体2cは市販されているか、または反応経路２ｃに例示した当業者に既知の文献法で容易に製造できる。たとえば4-ブロモアニリンとアリールボロン酸2cを触媒量のジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンの存在下で、塩基としての炭酸カリウムおよび溶媒としての水性ジオキサンを用いて反応させて、ビフェニルアミン誘導体1e7を得る。
【０１３３】
【化１４】
2007528387.tif 000015
【０１３４】
R2が水素であり、R（場合により存在する）がハロ、アルキル、アルコキシまたはアルキルチオであり、BがLであり、Ar2がフェニルであり、Jおよびqが前記のものである式1eの目的化合物は、反応経路８に示した合成法により、または当業者に慣用される類似の合成経路により製造できる。
【０１３５】
フェノキシアニリンおよびフェニルスルファニルアニリン誘導体1e8（反応経路８）は、下記により製造できる。4-ハロニトロベンゼン8b（ハロはクロロ、ブロモまたはヨードである）と適切なフェノールまたはチオフェノール8aを、塩基、たとえば水素化ナトリウム、ナトリウムt-ブトキシドまたは炭酸セシウムの存在下に、不活性溶媒、たとえばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタン中、約60〜90℃で約10〜30時間、好ましくは80℃で一夜、反応させて、ニトロ誘導体8cを得る。アニリン1e8は、ニトロ誘導体8cを当業者に既知の方法、たとえば前記の反応経路４ｂに例示した方法で還元することにより製造できる。
【０１３６】
【化１５】
2007528387.tif 000016
【０１３７】
式ＩにおいてXがチアゾリジンジオン-5-イル-G-であり、Gが(CH2)sであり、sが0であり、R2がHであり、R（場合により存在する）がハロ、アルキル、アルコキシまたはアルキルチオであり、R1、B、Ar2、J、pおよびqが前記のものである化合物は、反応経路９に概説した合成経路により、J. Med. Chem.,29, 773 (1986)およびChem. Pharm. Bull., 30, 3601 (1982)の教示に従って製造できる。適切に置換されたベンズアルデヒド9aをシアン化トリメチルシリルおよび触媒量のヨウ化亜鉛により、無水塩化メチレンまたはクロロホルム中、約20〜30℃で約15〜30時間、好ましくは塩化メチレン中、室温で一夜処理して、シアノヒドリン9b (Z=OH)を得る。
【０１３８】
シアノヒドリン9b (Z=OH)を、塩化チオニルを用いてクロロホルムまたは塩化メチレン中、約30〜65℃で約30〜60分間、好ましくはクロロホルム中、還流温度において45分間で、クロロシアニド9b (Z = Cl)に変換する。クロロシアニド9b (Z = Cl)とチオ尿素を、アルコール系溶媒、たとえばエタノール中、約60〜80℃で約4〜10時間、好ましくはエタノール中、還流温度で5時間反応させ、続いて中間体イミノチアゾリジノンを水性酸により約95〜120℃で約4〜10時間、好ましくは6N水性塩酸により還流温度で5時間、加水分解して、チアゾリジンジオン9cにする。
【０１３９】
あるいは、適切なベンズアルデヒド9aをシアン化ナトリウムにより、水、酢酸およびエチレングリコールモノメチルエーテルの混合物中、室温で1.5時間処理し、続いてチオ尿素および濃塩酸を添加して約100℃に18時間加熱し、チアゾリジンジオン9cを得る(Chem. Pharm. Bull., 45, 1984 (1997))。
【０１４０】
チアゾリジンジオン9cを、純クロロスルホン酸中で、約90〜110℃に約15〜30分間、好ましくは100℃に15分間加熱して、スルホニルクロリド9dを得る。スルホニルクロリド9dと適切に置換されたアニリン1eを、当業者に既知の方法、たとえば反応経路１に記載した反応により反応させて、目的チアゾリジンジオン誘導体9eにする。
【０１４１】
【化１６】
2007528387.tif 000017
【０１４２】
式ＩにおいてXがチアゾリジンジオン-5-イル-G-であり、Gがメチリデンまたは(CH2)sであり、sが1であり、R2がHであり、R（場合により存在する）がハロ、アルキル、アルコキシまたはアルキルチオであり、R1、B、Ar2、J、pおよびqが前記のものである化合物は、反応経路１０に概説した方法により、Chem. Pharm. Bull., 45, 1984 (1997)の教示に従って合成できる。適切に置換されたベンズアルデヒド9aとチアゾリジンジオンを、酢酸もしくはエタノール中のピペリジン、または酢酸中の酢酸アンモニウムの仲介により、約110〜120℃で約8〜30時間、好ましくは酢酸中のピペリジンにより還流温度で約20時間結合させ、あるいはトルエン中のピペリジンおよび安息香酸の仲介により、約3〜10時間結合させて、ベンジリデンチアゾリジンジオン10bにする。
【０１４３】
チアゾリジンジオン10bを純クロロスルホン酸中で、約90〜110℃に約15〜25分間、好ましくは約100℃に15分間加熱して、スルホニルクロリド10cを得る。
スルホニルクロリド10cと適切に置換されたアニリン1eを、当業者に既知の方法、たとえば反応経路１に例示した方法により反応させて、ベンジリデンチアゾリジンジオン誘導体10dにする。
【０１４４】
10dのオレフィン性結合を、当業者に慣用される方法、たとえば水素化ホウ素リチウムによりピリジン／テトラヒドロフラン中、約65〜90℃で約2〜6時間、または水素化ホウ素ナトリウム／塩化リチウムによりピリジン／テトラヒドロフラン中、約65〜90℃で約3〜6時間、または10% Pd-Cにより1,4-ジオキサンもしくはメタノール中、約50〜60 psiで約36〜60時間、好ましくは水素化ホウ素リチウムによりピリジン／テトラヒドロフラン中、還流温度で3時間、還元して、目的チアゾリジンジオン誘導体10eを得る。
【０１４５】
【化１７】
2007528387.tif 000018
【０１４６】
式ＩにおいてXが-O-(CR32)-COOR4であり、R3がCH3であり、R1がアルキルであり、R2がHであり、R（場合により存在する）がハロ、アルキル、アルコキシまたはアルキルチオであり、B、Ar2、Jおよびqが前記のものである化合物は、反応経路１１に概説した合成経路により、Monat. Chem. 99, 2048 (1968)の教示に従って製造できる。置換フェノール11aと四酢酸鉛を、酢酸中、約20〜30℃で約3〜6時間、好ましくは室温で3時間反応させて、キノールアセテート11bを得る。
【０１４７】
亜硫酸ナトリウムにより、水中、約20〜30℃で約3〜6時間、好ましくは室温で3時間処理して、キノールアセテート11bをスルホン酸11cに変換する。
スルホニルクロリド11dは、スルホン酸11cを五塩化リンと共に約110〜130℃に約25〜55分間、好ましくは約120℃に約30分間、加熱することにより製造される。
【０１４８】
スルホニルクロリド11dと適切に置換されたアニリン1eを、当業者に既知の方法、たとえば反応経路１に記載した方法により反応させ、続いてこのアセテートをアルカリ加水分解して、スルホンアミド11eを得る。
【０１４９】
スルホンアミド11eを2-ブロモイソ酪酸エチルおよび炭酸カリウムにより、ジメチルホルムアミドまたはエタノール中、約80〜100℃で約12〜24時間、好ましくはジメチルホルムアミド中、約95℃で約18時間アルキル化し、続いて生成物を塩基加水分解して、目的の酸11fにする。
【０１５０】
【化１８】
2007528387.tif 000019
【０１５１】
式ＩにおいてXが-CH2(CR5w)-COOR4であり、R5がCH3CH2であり、wが1であり、R2がHであり、R（場合により存在する）がハロ、アルキル、アルコキシまたはアルキルチオであり、R1、B、Ar2、J、pおよびqが前記のものである化合物は、反応経路１２に概説した方法により合成できる。適切に置換されたベンズアルデヒド9aと、2-ホスホノ酪酸トリエチルおよびカリウムt-ブトキシドまたは水素化ナトリウムから形成したカルバニオンを、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタン中、約20〜30℃で約2〜5時間、好ましくは室温で3時間、反応させて、オレフィン性エステル12bを得る。
【０１５２】
エステル12bを、クロロスルホン酸中で約55〜70℃に約15〜25分間、好ましくは約60℃に約15分間、加熱することにより、スルホニルクロリド12cに変換する。
スルホニルクロリド12cと適切に置換されたアニリン1eを、当業者に既知の方法、たとえば反応経路１に記載した方法により反応させて、スルホンアミド12dを得る。
【０１５３】
12cのオレフィン性結合を、当業者に既知の方法により、たとえばマグネシウムによりメタノールもしくはエタノール中、約60〜85℃でマグネシウムが消費されるまで、または10% Pd-Cを用いて1,4-ジオキサンまたはメタノール中、約50〜60 psiで約36〜60時間の接触水素化により、好ましくはマグネシウムによりメタノール中約65℃で、還元し、続いて生成物をアルカリ加水分解して、目的の酸12eを得る。
【０１５４】
【化１９】
2007528387.tif 000020
【０１５５】
式ＩにおいてAr1がフェニル以外のものである化合物は、反応経路１に概説した反応経路により、アニリン1eの代わりに、チアゾリル、フラニル、オキサゾリル、ピリジン、ピリミジン、フェニルまたはチエニルから選択されるメンバーに縮合したアニリン（市販または文献既知の中間体から、当業者に既知の方法により製造できる）を用いて製造できる。
【０１５６】
たとえば反応経路１３に、Ar1がベンゾオキサゾールまたはベンゾチアゾールであり、Bが結合であり、Ar2がフェニルであり、Jおよびqが前記に定めたものである場合の方法を示す。反応経路１３の第１工程において、2-アミノフェノールまたは2-アミノチオフェノール(DはOまたはS) 13aと適切な安息香酸を、反応経路４ａに例示したように、ポリリン酸中、約190℃で約6時間反応させて、ベンゾオキサゾールまたはベンゾチアゾール13bを得る。13bを濃硝酸および硫酸により、約75℃で約30分間、および約100℃で約１時間、ニトロ化すると、ニトロ誘導体13cが得られ、これを反応経路４ｂに示した方法で還元して、目的とするアミノベンゾオキサゾールまたはアミノベンゾチアゾール13dにする。
【０１５７】
【化２０】
2007528387.tif 000021
【０１５８】
Pd cat：パラジウム触媒
Ar1がキノリンであり、Bが結合であり、Ar2がフェニルであり、Jおよびqが前記に定めたものである化合物は、たとえばクロロキノリン14a（文献[J. Amer. Chem. Soc., 60, 2104 (1938)]中において既知である）から、反応経路２に例示した方法を用いて、適切なアリール-またはアルキルボロン酸との反応により製造できる。
【０１５９】
【化２１】
2007528387.tif 000022
【０１６０】
Ar1がキナゾリンであり、B、Ar2、Jおよびqが前記に定めたものである化合物は、たとえばSynlett, p.1993 (1999)に記載の方法により製造できる。適切なアミジン15bとニトロベンズアルデヒド15aを、アセトニトリル中、炭酸カリウムおよびモレキュラーシーブの存在下に、還流温度で約5〜10時間反応させて、ニトロキナゾリン15cを得る。15cから目的アミン15dへの還元は、反応経路４ｂに記載の方法により実施できる。
【０１６１】
【化２２】
2007528387.tif 000023
【０１６２】
Ar1がベンゾチオフェンであり、Bが-L-CH2-であり、LがOまたはSであり、Ar2、Jおよびqが前記に定めたものである化合物は、たとえばヒドロキシメチルベンゾチオフェン16a ［文献(J. Heterocycl. Chem., 20, 129 (1983) 中において既知である］から製造できる。16aとメタンスルホニルクロリドおよびピリジンを、塩化メチレン中、J. Med. Chem., 35, 457 (1992)の教示に従って、室温で一夜反応させて、クロロメチルベンゾチオフェン16bにする。16bを適切なアルコール類またはメルカプタンにより、塩基、たとえば水素化ナトリウムまたはナトリウムt-ブトキシドの存在下に、不活性溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタンまたはジメチルホルムアミド中、約20〜60で約6〜30時間、好ましくは室温で一夜、処理して、ニトロ誘導体16cを得る。16cから目的アミン16dへの還元は、反応経路４ｂに記載の方法により実施できる。
【０１６３】
【化２３】
2007528387.tif 000024
【０１６４】
Ar1がベンゾフランであり、BがCH2であり、Ar2、Jおよびqが前記に定めたものである化合物は、J. Med. Chem., 39, 3897 (1996)の教示に従って製造できる：たとえば5-ニトロサリチルアルデヒド17aと適切なブロモメチルアリールケトン、および塩基、たとえばジイソプロピルエチルアミン、フッ化カリウムまたは炭酸カリウムを、溶媒、たとえばジメチルホルムアミド、エタノールまたはアセトン中、約75〜95℃の温度で約3〜24時間、好ましくはジイソプロピルエチルアミンをジメチルホルムアミド中、92℃で4時間、反応させる。ケトン17cを水素化ホウ素ナトリウムによりメタノール中で対応するアルコールに還元し、これをトリエチルシランによりトリフルオロ酢酸中でニトロ化合物17dに変換する。17dから目的アミンへの還元は、反応経路４ｂに記載の方法により実施できる。
【０１６５】
本発明化合物は、本明細書に記載する疾患／状態を処置するための他の医薬（たとえばLDL-コレステロール低下薬、トリグリセリド低下薬）と併用することもできる。たとえば本発明化合物を、HMG-CoAレダクターゼ阻害薬、コレステロール合成阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、CETP阻害薬、MTP/アポB分泌阻害薬、他のPPAR調節薬、ならびに他のコレステロール低下薬、たとえばフィブラート類、ナイアシン、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ACAT阻害薬および胆汁酸封鎖剤と併用できる。他の医薬には、下記のものも含まれる：胆汁酸再取込み阻害薬、回腸胆汁酸トランスポーター阻害薬、ACC阻害薬、抗高血圧症薬（たとえばNORVASC(登録商標)）、選択的エストロゲン受容体調節薬、選択的アンドロゲン受容体調節薬、抗生物質、抗糖尿病薬（たとえばメトホルミン（metformin）、PPARγ活性化薬、スルホニル尿素、インスリン、アルトースレダクターゼ阻害薬(ARI)およびソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬(SDI)）、およびアスピリン（アセチルサリチル酸）。徐放型のナイアシンもあり、ナイアスパン（Niaspan）として知られている。ナイアシンを他の療法薬、たとえばスタチン類、すなわちロバスタチンと組み合わせてもよい。これはHMG-CoAレダクターゼ阻害薬であり、これについては以下に詳述する。この併用療法はADVICOR(登録商標)(Kos Pharmaceuticals Inc.)として知られている。併用療法処置においては、本発明化合物と他の療法薬の両方を哺乳動物（たとえばヒト、男女）に常法により投与する。
【０１６６】
用語HMG-CoAレダクターゼ阻害薬は、ヒドロキシメチルグルタリル-補酵素Aが酵素HMG-CoAレダクターゼにより触媒されてメバロン酸に生物変換されるのを阻害する化合物を表わす。そのような阻害薬は、当業者が標準アッセイ法（たとえばMeth. Enzymol. 1981; 71:455-509、およびそこに引用された参考文献）によって容易に判定できる。多様なこれらの化合物を以下に記載および参照するが、他のHMG-CoAレダクターゼ阻害薬も当業者に既知であろう。
【０１６７】
U.S.P. No. 5,273,995（本明細書に援用する）に開示されるアトルバスタチンカルシウム（すなわちアトルバスタチンヘミカルシウム）は、現在Lipitor（登録商標）として販売されており、次式をもつ：
【０１６８】
【化２４】
2007528387.tif 000025
【０１６９】
アトルバスタチンカルシウムは選択的HMG-CoAレダクターゼ競合阻害薬である。したがって、アトルバスタチンカルシウムは有効な脂質低下化合物である。遊離カルボン酸形のアトルバスタチンは、主に次式のラクトンとして存在すると思われ：
【０１７０】
【化２５】
2007528387.tif 000026
【０１７１】
U.S.P. No. 4,681,893（本明細書に援用する）に開示されている。
スタチン類には、下記の化合物も含まれる：ロスバスタチン、U.S. RE37,314 Eに開示；ピチバスタチン（pitivastatin）、EP 304063 B1およびUS 5,011,930に開示、シンバスタチン、U.S. 4,444,784に開示（本明細書に援用する）；プラバスタチン、U.S. 4,346,227に開示（本明細書に援用する）；セリバスタチン、U.S. 5,502,199に開示（本明細書に援用する）；メバスタチン、U.S. 3,983,140に開示（本明細書に援用する）；ベロスタチン、U.S. 4,448,784およびU.S. 4,450,171に開示（両者を本明細書に援用する）；フルバスタチン、U.S. 4,739,073に開示（本明細書に援用する）；コンパクチン、U.S. 4,804,770に開示（本明細書に援用する）；ロバスタチン、U.S. 4,231,938に開示（本明細書に援用する）；ダルバスタチン（dalvastatin）、欧州特許出願公開No. 738510 A2に開示（本明細書に援用する）；フルインドスタチン、欧州特許出願公開No. 363934 A1に開示（本明細書に援用する）；およびジヒドロコンパクチン、U.S. 4,450,171に開示（本明細書に援用する）。
【０１７２】
HMG-CoA遺伝子発現を低下させる化合物は、いずれも本発明の組合わせ観点に使用できる。これらの薬剤は、DNAの転写を遮断するHMG-CoAレダクターゼ転写阻害薬、またはHMG-CoAレダクターゼをコードするmRNAからタンパク質への翻訳を阻止し、もしくは低下させる翻訳阻害薬のいずれであってもよい。それらの化合物は、転写または翻訳に直接作用するか、あるいは生物変換されてコレステロール生合成カスケードの１種類以上の酵素による前記活性をもつ化合物になってもよく、あるいは前記活性をもつイソプレン代謝産物を蓄積させてもよい。それらの化合物は、SREBP（sterol receptor binding protein、ステロール受容体結合タンパク質）レベルを低下させることにより、部位-1プロテアーゼ(S1P)の活性を阻害することにより、またはoxzgenal受容体もしくはSCAPに拮抗することにより、この効果を生じてもよい。そのような調節は、当業者が標準アッセイ法（たとえばMeth. Enzymol. 1985; 110:9-19）に従って容易に測定できる。幾つかの化合物を以下に記載および参照するが、他のHMG-CoAレダクターゼ遺伝子発現阻害薬も当業者に既知であろう。U.S.P. No. 5,041,432（その開示内容を本明細書に援用する）には、特定の15-置換ラノステロール誘導体が開示されている。HMG-CoAレダクターゼの合成を抑制する他の酸素化ステロールが、E.I. Mercer (Prog.Lip. Res. 1993;32:357-416)により考察されている。
【０１７３】
CETP阻害薬としての活性をもつ化合物はいずれも、本発明の併用療法観点において第２化合物として使用できる。用語CETP阻害薬は、コレステリルエステル輸送タンパク質(CETP)仲介により各種コレステリルエステルおよびトリグリセリドがHDLからLDLおよびVLDLへ輸送されるのを阻害する化合物を表わす。そのようなCETP阻害活性は、当業者が標準アッセイ法（たとえばU.S.P. No. 6,140,343）に従って容易に測定できる。多様なCETP阻害薬が当業者に既知であろう：たとえば同一出願人によるU.S.P. No. 6,140,343および同一出願人によるU.S.P. No. 6,197,786に開示されるもの。これらの特許に開示されるCETP阻害薬には、たとえばトルセトラピブ（torcetrapib）としても知られる[2R,4S] 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステルなどの化合物が含まれる。U.S.P. No.5,512,548にはCETP阻害薬としての活性をもつ特定のポリペプチド誘導体が開示され、一方、特定のCETP阻害ロゼノノラクトン（rosenonolactone）誘導体およびコレステリルエステルのホスフェート含有類似体が、それぞれJ. Antibiot., 49(8): 815-816 (1996)およびBioorg. Med. Chem. Lett.; 6:1951-1954 (1996)に示されている。
【０１７４】
他のいずれかのPPAR調節薬を本発明の組合わせ観点に使用できる。特にPPARβおよび／またはPPARγの調節薬は、本発明化合物との組合わせに有用である。
MTP/アポB（ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質および／またはアポリポタンパク質B）分泌阻害薬は、いずれも本発明の組合わせ観点に使用できる。用語MTP/アポB分泌阻害薬は、トリグリセリド、コレステリルエステルおよびリン脂質の分泌を阻害する化合物を表わす。そのような阻害は、当業者が標準アッセイ法（たとえばWetterau, J. R. 1992; Science 258:999）に従って容易に測定できる。多様なこれらの化合物を以下に記載および参照するが、他のMTP/アポB分泌阻害薬も当業者に既知であろう。これにはインプタプリド（imputapride）(Bayer)、ならびにたとえばWO 96/40640およびWO 98/23593（2例の刊行物）に開示される他の化合物が含まれる。
【０１７５】
たとえば以下のMTP/アポB分泌阻害薬が特に有用である：
4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボン酸[2-(1H-[1,2,4,]トリアゾール-3-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル]-アミド；
4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボン酸 [2-(2-アセチルアミノ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル]-アミド；
(2-{6-[(4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アミノ]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-エチル)-カルバミン酸メチルエステル；
4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボン酸[2-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル]-アミド；
4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボン酸 [2-(2,2-ジフェニル-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル]-アミド；および
4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボン酸[2-(2-エトキシ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル]-アミド；
(S)-N-{2-[ベンジル(メチル)アミノ]-2-オキソ-1-フェニルエチル}-1-メチル-5-[4'-(トリフルオロメチル)[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキサミド]-1H-インドール-2-カルボキサミド；
(S)-2-[(4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アミノ]-キノリン-6-カルボン酸(ペンチルカルバモイル-フェニル-メチル)-アミド；
1-メチル-N-[(1S)-2-[メチル(フェニルメチル)アミノ]-2-オキソ-1-フェニルエチル]-5-[[[4’-(トリフルオロメチル)[1,1’-ビフェニル]-2-イル]カルボニル]アミノ] 1H-インドール-2-カルボキサミド；および
N-[(1S)-2-(ベンジルメチルアミノ)-2-オキソ-1-フェニルエチル]-1-メチル-5-[[[4’-(トリフルオロメチル)ビフェニル-2-イル]カルボニル]アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド。
【０１７６】
コレステロール吸収阻害薬はいずれも、本発明の組合わせ観点に追加薬として使用できる。用語コレステロール吸収阻害は、腸管腔内に含有されるコレステロールが腸細胞に進入し、および／または腸細胞内からリンパ系および／または血流中へ通過するのを、化合物が阻止する能力を表わす。そのようなコレステロール吸収阻害活性は、当業者が標準アッセイ法（たとえばJ. Lipid Res. (1993) 34: 377-395）に従って容易に測定できる。コレステロール吸収阻害薬は当業者に既知であり、たとえばPCT WO 94/00480に記載されている。コレステロール吸収阻害薬の一例は、ZETIA（商標）(エゼチミベ) (Schering-Plough/Merck)である。
【０１７７】
糖尿病は、糖尿病（特にII型糖尿病）、インスリン抵抗性、グルコース耐性障害、メタボリックシンドロームなど、または何らかの糖尿病合併症、たとえば神経障害、腎障害、網膜障害もしくは白内障を伴う患者に、療法有効量の本発明化合物を、糖尿病の処置に使用できる他の薬剤（たとえばインスリン）と組み合わせて投与することにより処置できる。これには、本明細書に記載するクラスの抗糖尿病薬（および具体的な薬剤）が含まれる。
【０１７８】
グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬をいずれも、本発明化合物と組み合わせる第２薬剤として使用できる。用語グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬は、酵素グルコースホスホリラーゼにより触媒されるグリコーゲンからグルコース-1-リン酸への生物変換を阻害する化合物を表わす。そのようなグリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性は、当業者が標準アッセイ法（たとえばJ. Med. Chem. 41 (1998) 2934-2938）に従って容易に測定できる。多様なグリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬が当業者に既知であり、これにはWO 96/39384およびWO 96/39385に記載されるものが含まれる。
【０１７９】
アルドースレダクターゼ阻害薬をいずれも、本発明化合物と併用できる。用語アルドースレダクターゼ阻害薬は、酵素アルドースレダクターゼにより触媒されるグルコースからソルビトールへの生物変換を阻害する化合物を表わす。アルドースレダクターゼ阻害は、当業者が標準アッセイ法（たとえばJ. Malone, Diabetes, 29:861-864 (1980)、”糖尿病管理の指標、赤血球ソルビトール”）に従って容易に測定できる。多様なアルドースレダクターゼ阻害薬、たとえばU.S.P. No. 6,579,879に記載のものが当業者に既知であり、これには6-(5-クロロ-3-メチル-ベンゾフラン-2-スルホニル)-2H-ピリダジン-3-オンが含まれる。
【０１８０】
ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬をいずれも、本発明化合物と併用できる。用語ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬は、酵素ソルビトールデヒドロゲナーゼにより触媒されるソルビトールからフルクトースへの生物変換を阻害する化合物を表わす。そのようなソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害活性は、当業者が標準アッセイ法（たとえばAnalyt. Biochem (2000) 280: 329-331）に従って容易に測定できる。多様なソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬が当業者に既知であり、たとえばU.S.P. No. 5,728,704および5,866,578には、酵素ソルビトールデヒドロゲナーゼの阻害により糖尿病合併症を治療または予防するための化合物および方法が開示されている。
【０１８１】
グルコシダーゼ阻害薬をいずれも、本発明化合物と併用できる。グルコシダーゼ阻害薬は、グリコシドヒドロラーゼ、たとえばアミラーゼまたはマルターゼにより、複雑な炭水化物が生物利用可能な簡単な糖類、たとえばグルコースに酵素加水分解されるのを阻害する。特に高レベルの炭水化物を摂取した後のグルコシダーゼの急速な代謝作用により食事性高血糖状態になり、これは脂肪性または糖尿病性の対象においてインスリン分泌の増大、脂肪合成の増大および脂肪分解の低下をもたらす。インスリン存在レベルが増大しているため、そのような高血糖に続いて低血糖が起きることが多い。さらに、胃に残存する消化粥が胃液の産生を促進し、これが胃炎または十二指腸潰瘍の発症を開始または促進することが知られている。したがって、グルコシダーゼ阻害薬は胃における炭水化物の通過を加速し、腸からのグルコース吸収を阻害するのに有用であることが知られている。さらにそれに伴って、脂肪組織における炭水化物から脂質への変換、およびそれに続く脂肪組織沈着物内への食事脂肪の取込みが低下または遅延し、同時に、その結果起きる有害な異常が軽減し、または阻止されるという利点がある。そのようなグルコシダーゼ阻害活性は、当業者が標準アッセイ法（たとえばBiochemistry (1969) 8: 4214）に従って容易に測定できる。
【０１８２】
一般に好ましいグルコシダーゼ阻害薬には、アミラーゼ阻害薬が含まれる。アミラーゼ阻害薬は、デンプンまたはグリコーゲンからマルトースへの酵素分解を阻害するグルコシダーゼ阻害薬である。そのようなアミラーゼ阻害活性は、当業者が標準アッセイ法（たとえばMethods Enzymol. (1955) 1: 149）に従って容易に測定できる。そのような酵素分解の阻害は、グルコースおよびマルトースを含めた生物利用可能な糖類の量を減らし、同時にそれにより起きる有害な状態を軽減するのに有益である。
【０１８３】
多様なグルコシダーゼ阻害薬が当業者に既知であり、その例を以下に示す。好ましいグルコシダーゼ阻害薬は、アカルボース（acarbose）、アジポシン（adiposine）、ボグリボース（voglibose）、ミグリトール（miglitol）、エミグリテート（emiglitate）、カミグリボース（camiglibose）、テンダミステート（tendamistate）、トレスタチン（trestatin）、プラジミシン-Q（pradimicin-Q）およびサルボスタチン（salbostatin）よりなる群から選択される阻害薬である。グルコシダーゼ阻害薬アカルボース、およびそれに関連する種々のアミノ糖誘導体が、それぞれU.S.P. No. 4,062,950および4,174,439に開示されている。グルコシダーゼ阻害薬アジポシンは、U.S.P. No. 4,254,256に開示されている。グルコシダーゼ阻害薬ボグリボース、3,4-ジデオキシ-4-[[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ]-2-C-(ヒドロキシメチル)-D-エピ-イノシトール、およびそれに関連する種々のN-置換プソイド-アミノ糖は、U.S.P. No. 4,701,559に開示されている。グルコシダーゼ阻害薬ミグリトール、(2R,3R,4R,5S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)-3,4,5-ピペリジントリオール、およびそれに関連する種々の3,4,5-トリヒドロキシピペリジンは、U.S.P. No. 4,639,436に開示されている。グルコシダーゼ阻害薬エミグリテート、p-[2-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-トリヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ピペリジノ]エトキシ]-安息香酸エチル、それに関連する種々の誘導体およびその医薬的に許容できる酸付加塩は、U.S.P. No. 5,192,772に開示されている。グルコシダーゼ阻害薬MDL-25637、2,6-ジデオキシ-7-O-b-D-グルコピラノシル-2,6-イミノ-D-グリセロ-L-グルコ-ヘプチトール、それに関連する種々のホモ二糖類およびその医薬的に許容できる酸付加塩は、U.S.P. No. 4,634,765に開示されている。グルコシダーゼ阻害薬カミグリボース、メチル 6-デオキシ-6-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-トリヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ピペリジノ]-α-D-グルコピラノシド セスキ水和物、それに関連するデオキシノジリマイシン誘導体、その医薬的に許容できる種々の酸付加塩、およびその製造のための合成法は、U.S.P. No. 5,157,116および5,504,078に開示されている。グルコシダーゼ阻害薬サルボスタチン、およびそれに関連する種々のプソイド糖類は、U.S.P. No. 5,091,524に開示されている。
【０１８４】
多様なアミラーゼ阻害薬が当業者に既知である。アミラーゼ阻害薬テンダミステートおよびそれに関連する種々の環状ペプチドは、U.S.P. No. 4,451,455に開示されている。アミラーゼ阻害薬AI-3688およびそれに関連する種々の環状ポリペプチドは、U.S.P. No. 4,623,714に開示されている。アミラーゼ阻害薬トレスタチン（トレスタチンA、トレスタチンBおよびトレスタチンCの混合物からなる）およびそれに関連する種々のトレハロース含有アミノ糖は、U.S.P. No. 4,273,765に開示されている。
【０１８５】
本発明化合物と組み合わせる第２薬剤として使用できる他の抗糖尿病薬には、たとえば下記のものが含まれる：ビグアニド類（たとえばメトホルミン）、インスリン分泌促進薬（たとえばスルホニル尿素およびグリニド類）、グリタゾン類、非グリタゾン系PPARγアゴニスト、PPARβアゴニスト、DPP-IV阻害薬、PDE5阻害薬、GSK-3阻害薬、グルカゴンアンタゴニスト、f-1,6-BPase(Metabasis/三共)、GLP-1/類似体(AC 2993、エキセドリン-4（exendin-4）としても知られる）、インスリンおよびインスリン様作動薬(Merck natural products)。他の例には、PKC-β阻害薬およびAGE分解薬が含まれる。
【０１８６】
本発明化合物は、他の抗肥満症薬と併用できる。抗肥満症薬をいずれも、そのような組合わせにおける第２薬剤として使用でき、その例を本明細書に示す。そのような抗肥満症活性は、当業者が当技術分野で既知の標準アッセイ法に従って容易に測定できる。
【０１８７】
適切な抗肥満症薬には、下記のものが含まれる：フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェンテルミン（phentermine）、β3アドレナリン受容体アゴニスト、アポリポタンパク質-B分泌／ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(アポ-B/MTP)阻害薬、MCR-4アゴニスト、コレシストキニン-A（cholecystokinin-A）(CCK-A)アゴニスト、モノアミン再取込み阻害薬（たとえばシブトラミン(sibutramine)）、交感神経様作動薬、セロトニン作動薬、カンナビノイド-1 (CB-1)受容体アンタゴニスト（たとえばリモナバント(rimonabant) (SR-141,716A)）、ドーパミンアゴニスト（たとえばブロモクリプチン(bromocriptine)）、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、5HT2cアゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン(OBタンパク質)、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ゲラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害薬（たとえばテトラヒドロリプスタチン(tetrahydrolipstatin、すなわちオルリスタット(orlistat)）、ボンベシンアゴニスト、食欲抑制薬（たとえばボンベシンアゴニスト）、神経ペプチド-Yアンタゴニスト、チロキシン、甲状腺様作動薬、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシン（orexin）受容体アンタゴニスト、ウロコルチン（urocortin）結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子（たとえばAxokine(商標)）、ヒト-アグーチ関連タンパク質(AGRP)、グレリン（ghrelin）受容体アンタゴニスト、ヒスタミン3受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、ニューロメジンU（neuromedin U）受容体アゴニストなど。
【０１８８】
リモナバント(SR141716A、商品名Acomplia(商標)としても知られ、Sanofi-Synthelaboから入手できる）は、U.S.P. No. 5,624,941の記載に従って製造できる。他の適切なCB-1アンタゴニストには、U.S.P. No. 5,747,524、6,432,984および6,518,264; U.S.公開No. US2004/0092520、US2004/0157839、US2004/0214855およびUS2004/0214838; U.S.出願No. 10/971599（2004年10月22日出願）;ならびにPCT公開No. WO 02/076949、WO 03/075660、WO 04/048317、WO 04/013120およびWO 04/012671に記載のものが含まれる。
【０１８９】
抗肥満症薬として使用するのに好ましいアポリポタンパク質-B分泌／ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(アポ-B/MTP)阻害薬は、たとえば下記の腸選択的MTP阻害薬である：ジルロタピド（dirlotapide）、U.S.P. No. 6,720,351に記載；4-(4-(4-(4-((2-((4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)メチル)-2-(4-クロロフェニル)-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-sec-ブチル-2H-1,2,4-トリアゾール-3(4H)-オン(R103757)、U.S.P. No. 5,521,186および5,929,075に記載；ならびにインプリタピド（implitapide）(BAY 13-9952)、U.S.P. No.6,265,431に記載。本明細書中で用いる用語”腸選択的”は、MTP阻害薬が全身曝露に対比して消化器組織に対する高い曝露性をもつことを意味する。
【０１９０】
甲状腺様作動薬をいずれも、本発明化合物との組合わせにおける第２薬剤として使用できる。そのような甲状腺様活性は、当業者が当技術分野で既知の標準アッセイ法（たとえばAtherosclerosis (1996) 126: 53-63）に従って容易に測定できる。多様な甲状腺様作動薬、たとえばU.S.P. No. 4,766,121; 4,826,876; 4,910,305; 5,061,798; 5,284,971; 5,401,772; 5,654,468; および5,569,674に記載のものが当業者に既知である。他の抗肥満症薬には、シブトラミン（U.S.P. No. 4,929,629の記載に従って製造できる）ならびにブロモクリプチン（U.S.P. No. 3,752,814および3,752,888の記載に従って製造できる）が含まれる。
【０１９１】
本発明化合物は、他の抗高血圧症薬と併用できる。抗高血圧症薬をいずれも、そのような組合わせにおける第２薬剤として使用でき、その例を本明細書に示す。そのような抗高血圧症活性は、当業者が当技術分野で既知の標準アッセイ法（たとえば血圧測定法）に従って容易に測定できる。
【０１９２】
アモルジピン（Amlodipine）および関連するジヒドロピリジン化合物が、U.S.P. No. 4,572,909（本明細書に援用する）に、有効な抗虚血薬および抗高血圧症薬として開示されている。U.S.P. No.4,879,303（本明細書に援用する）には、アモルジピンベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸アモルジピンとも呼ばれる）が開示されている。アモルジピンおよびベシル酸アモルジピンは、有効な持効性カルシウムチャンネル遮断薬である。したがって、アモルジピン、ベシル酸アモルジピン、マレイン酸アモルジピン、およびアモルジピンの医薬的に許容できる他の塩は、抗高血圧症薬および抗虚血薬として有用である。ベシル酸アモルジピンは現在Norvasc（登録商標）として販売されている。アモルジピンは次式をもつ：
【０１９３】
【化２６】
2007528387.tif 000027
【０１９４】
前記の本発明化合物および組合わせ薬剤の出発物質および試薬も、容易に入手でき、または有機化学の一般法を用いて当業者が容易に合成できる。たとえば本発明に使用する化合物の多くが大きな科学的関心および商業的需要のある化合物に関連し、それらから誘導され、したがってそれらの化合物の多くは市販されており、または文献に報告されており、または一般に入手できる他の物質から文献に報告された方法で容易に製造できる。
【０１９５】
本発明化合物またはそれらの合成中間体のうちあるものは不斉炭素原子をもち、したがって、鏡像異性体またはジアステレオマーである。ジアステレオマー混合物は、それらの物理化学的相異に基づいて、それ自体は既知の方法で、たとえばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により、それらの個々のジアステレオマーに分離できる。鏡像異性体は、たとえばキラルHPLC法により、または適切な光学活性化合物（たとえばアルコール類）との反応によって鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、そして個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換する（たとえば加水分解）ことにより、分離できる。酸性または塩基性部分を含む本発明化合物またはそれらの合成中間体の鏡像異性体混合物は、光学的に純粋なキラル塩基または酸（たとえば1-フェニル-エチルアミンまたは酒石酸）とのジアステレオマー塩を形成し、それらのジアステレオマーを分別結晶化により分離し、続いて中和により塩を分解し、こうして対応する純粋な鏡像異性体を得ることによっても分離できる。ジアステレオマー、鏡像異性体およびその混合物を含めたそれらの異性体はすべて、本発明の一部とみなされる。同様に、ある本発明化合物はアトロプ異性体であり（たとえば置換ビアリール）、本発明の一部とみなされる。
【０１９６】
より詳細には、本発明化合物は、塩基性中間体を光学的に純粋なキラル酸と共に分別結晶化してジアステレオマー塩を形成することにより得ることができる。中和法を用いて塩を除去し、鏡像異性体として純粋な化合物を得る。あるいは、最終化合物またはその合成中間体のラセミ体（好ましくは最終化合物）を、不斉樹脂（Chiralcel(商標)ADまたはOD (Chiral Technologiesから入手, ペンシルベニア州エクストン)）上で、イソプロパノール0〜50% (好ましくは2〜20 %)およびアルキルアミン0〜5% (好ましくはジエチルアミン0.1%)を含有する炭化水素（好ましくはヘプタンまたはヘキサン）からなる移動相によるクロマトグラフィー（好ましくは高速液体クロマトグラフィー［HPLC］）により分割することによって、本発明化合物を鏡像異性体富化した形で得ることができる。生成物含有画分の濃縮により、目的物質が得られる。
【０１９７】
ある本発明化合物は酸性であり、医薬的に許容できるカチオンと塩を形成する。ある本発明化合物は塩基性であり、医薬的に許容できるアニオンと塩を形成する。それらの塩はすべて本発明の範囲に含まれ、それらは常法により、たとえば酸性物質と塩基性物質を通常は化学量論的比率で、適宜、水性、非水性または部分水性媒質中において混和することにより調製できる。塩類は、適宜、濾過により、非溶媒による沈殿に続く濾過により、溶媒の蒸発により、または水溶液の場合は凍結乾燥により、回収される。本発明化合物は、適切な溶媒（１以上）、たとえばエタノール、ヘキサン、または水／エタノール混合物に溶解することにより、結晶状で得ることができる。
【０１９８】
本発明化合物、それらのプロドラッグ、ならびに本発明化合物およびプロドラッグの塩はすべて、哺乳動物、特にヒトにおいてペルオキシソーム増殖剤応答性受容体(PPAR)活性を高める薬剤としての療法用途に適用される。たとえば本発明化合物はPPAR受容体の活性化により、脂肪酸酸化に関与する鍵遺伝子および高密度リポタンパク質(HDL)アセンブリーに関与する鍵遺伝子の転写（たとえばアポリポタンパク質AIの転写）を刺激し、したがって全身脂肪を減少させ、HDLコレステロールを増加させると考えられる。またこれらの薬剤は、HDLコレステロールおよびアポリポタンパク質AIを増加させるほか、それらの活性により、哺乳動物、特にヒトにおいて血漿中のトリグリセリド、VLDLコレステロール、LDLコレステロール、およびそれらの関連成分のレベルを低下させる。したがってこれらの化合物は、アテローム性硬化症および心血管疾患の発症および発病に関連する種々の異脂肪血症（低アルファリポタンパク血症および高トリグリセリド血症を含む）の治療および軽減に有用である。
【０１９９】
本発明化合物は、血漿および／または血清あるいは組織の脂質またはリポタンパク質の調節にも有用である：たとえばHDLサブタイプ（たとえば増加；プレ-ベータHDL、HDL-1、-2および3粒子を含む）：沈殿法により、またはアポタンパク質の含量、サイズ、密度、NMRプロフィール、FPLC、ならびに電荷、ならびに粒子数およびその成分により測定；ならびにLDLサブタイプ（LDLサブタイプ、たとえば小型の緻密なLDL、酸化型LDL、VLDL、アポ(a)およびLp(a)の減少を含む）：沈殿法により、またはアポタンパク質の含量、サイズ、密度、NMRプロフィール、FPLC、ならびに電荷により測定；IDLおよびレムナント（減少）；リン脂質（たとえばHDLリン脂質の増加）；アポリポタンパク質（A-I、A-II、A-IVの増加、総およびLDL B-100の減少、B-48の減少、C-II、C-III、E、Jの調節）；パラオキソナーゼ（paraoxonase）（増加、抗酸化作用、抗炎症作用）；食後（高）脂肪血の軽減；トリグリセリドの減少、非HDLの減少；低HDL対象のHDL増加、ならびにHDL対LDL比の最適化および増大（たとえば0.25を超える）。
【０２００】
血中のトリグリセリド、LDLコレステロールおよびそれらの関連アポリポタンパク質と心血管、脳血管および末梢血管疾患の発症との間に正の相関性があるので、本発明化合物、それらのプロドラッグ、ならびに本発明化合物およびプロドラッグの塩は、それらの薬理作用によりアテローム性硬化症およびその関連疾患状態の予防、抑制および／または軽減に有用である。これらには、心血管障害（たとえば心血管疾患、冠動脈疾患、心室機能不全、心不整脈、肺血管疾患、血管うっ血性疾患、心虚血および心筋梗塞）、心血管疾患による合併症、および認知機能不全（アテローム性硬化症続発性の認知症、一過性脳虚血発作、神経変性、神経欠損、および遅発型または続発型アルツハイマー病を含むが、これらに限定されない）が含まれる。
【０２０１】
本発明化合物、それらのプロドラッグ、ならびに本発明化合物およびプロドラッグの塩は、血漿トリグリセリドおよび総血漿コレステロールを減少させ、血漿HDLコレステロールを増加させる能力があるので、それらは糖尿病の処置に有用である。これには、前記のグルコース耐性障害、糖尿病合併症、インスリン抵抗性およびメタボリックシンドロームが含まれる。さらに、本発明化合物は多嚢胞卵巣症候群の処置に有用である。本発明化合物、それらのプロドラッグ、ならびに本発明化合物およびプロドラッグの塩は、肝脂肪酸酸化を高める能力があるので、本発明化合物は肥満症の処置にも有用である。
【０２０２】
本発明化合物、それらのプロドラッグ、ならびに本発明化合物およびプロドラッグの塩が哺乳動物（たとえばヒト、男女）において前記の疾患／状態の処置における医薬として有用であることは、下記の１以上の一般アッセイ法およびインビボアッセイ法における本発明化合物の活性により証明される。インビボアッセイ法（当業者が容易になしうる適切な改変を含む）を用いて、他の脂質またはトリグリセリド調節薬および本発明化合物の活性を測定することができる。たとえば下記のプロトコルを用いて、本明細書に記載する薬剤（すなわち本発明化合物）の組合わせの有用性をも証明できる。さらに、それらのアッセイ法は、本発明化合物、それらのプロドラッグ、ならびに本発明化合物およびプロドラッグの塩（または本明細書に記載する他の薬剤）の活性を相互に、および他の既知化合物の活性と比較する手段を提供する。これらの比較の結果は、ヒトを含めた哺乳動物においてそれらの疾患の処置のための投与量を決定するのに有用である。以下のプロトコルは、もちろん当業者が変更できる。
【０２０３】
PPARのFRETアッセイ
核内受容体-リガンド結合によるコアクチベーター補充の測定は、リガンドが核内受容体を介して機能性応答を発する能力を評価するための方法である。PPARのFRET（蛍光共鳴エネルギー移転）アッセイ法は、核内受容体とコアクチベーターの間のリガンド依存性相互作用を測定する。GST/ PPAR (α、βおよびγ)のリガンド結合ドメイン（LBD）をユーロピウムタグ付き抗GST抗体で標識し、一方、アミノ末端長鎖ビオチン分子を含むSRC-1 (ステロール受容体コアクチベーター-1)合成ペプチドをストレプトアビジン結合アロフィコシアニン(APC)で標識する。リガンドがPPARのLBDに結合すると、コンホメーションが変化し、これによりSRC-1が結合できるようになる。SRC-1が結合すると、ドナーFRET分子（ユーロピウム）がアクセプター分子(APC)に近接し、その結果ドナー(337 nmで励起、620 nmで発光)とアクセプター(620 nmで励起、665 nmで発光)の間で蛍光エネルギー移転が起きる。665 nm発光と620 nm発光の比率の増大は、リガンド-PPAR LBDがSRC-1合成ペプチドを補充する能力の尺度であり、したがってリガンドがPPAR受容体を介して機能性応答を発する能力の尺度である。
【０２０４】
[1] GST/ PPAR LBDの発現。ヒトPPARαのLBD (アミノ酸235-507)を、pGEX-6P-1 (Pfizer, Inc.)中においてグルタチオンS-トランスフェラーゼ(GST)のカルボキシ末端に融合させる。GST/ PPARα LBD融合タンパク質を、BL21[DE3]pLysS細胞において50 uM IPTG誘導により室温で16時間、発現させる(細胞を約0.6のA600で誘導する)。融合タンパク質をグルタチオンセファロース4Bビーズ上で、10 mM還元グルタチオンにより溶離して精製し、1×PBSに対して4℃で透析する。融合タンパク質をブラッドフォード（Bradford）アッセイ(M.M. Bradford, Analst. Biochem. 72:248-254; 1976)により定量し、-20℃で40%のグリセロールおよび5 mMのジチオトレイトールを含有する1×PBS中に保存する。
【０２０５】
[2] FRETアッセイ。FRETアッセイ反応混合物は、下記のものを含有する1×FRET緩衝液(50 mM Tris-Cl pH 8.0、50 mM KCl、0.1 mg/ml BSA、1 mM EDTA、および2 mMジチオトレイトール)からなる： 20 nMのGST/ PPARα LBD、40 nMのSRC-1ペプチド(アミノ酸676-700、5'-長鎖ビオチン-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS-NH2、American Peptide Co.から購入、カリフォルニア州サニーベール)、2 nMのユーロピウム結合-抗GST抗体(Wallac、メリーランド州ガイザースバーグ)、40 nMのストレプトアビジン結合APC (Wallac)、ならびに対照化合物および被験化合物。水で最終体積を100 ulにし、黒色96-ウェルプレート(Microfuor B, Dynex (バージニア州シャンティリー))に移す。この反応ミックスを4℃で１時間インキュベートし、Victor 2プレートリーダー(Wallac)で蛍光を読み取る。665nmにおける発光と615 nmにおける発光の比率としてデータを示す。
【０２０６】
マウスにおける脂質調節活性の評価
[1]トリグリセリドの減少。本発明化合物の脂質低下処置活性は、標準法に基づく方法により証明できる。たとえば、これらの化合物が血漿トリグリセリドレベルを低下させるインビボ活性を、ハイブリッドB6CBAF1/Jマウスにおいて測定できる。
【０２０７】
雄B6CVAF1/Jマウス(8〜11週令)をThe Jackson Laboratoryから入手し、ケージ当たり4〜5匹で収容し、12時間明/12時間暗サイクルで飼育する。動物にげっ歯類固形飼料Purinaと水を任意に摂取させる。動物に１日１回(午前9時)、ビヒクル(水、または0.5%メチルセルロース、0.05% Tween 80)、または目的濃度の被験化合物を含有するビヒクルを経口胃管投与する。ヘパリン処理ヘマトクリット管で眼窩後採集した血液から、血漿トリグリセリドレベルを最終投与(3日目)の24時間後に測定する。トリグリセリド測定を、市販の和光トリグリセリドEキット（日本、大阪）により実施する。
【０２０８】
[2] HDLコレステロールの増加。本発明化合物が哺乳動物において血漿の高密度リポタンパク質(HDL)レベルを増大させる活性は、ヒトのアポAIとCETPのトランスジーン(HuAICETPTg)を発現するトランスジェニックマウスにおいて証明できる。この試験に用いるトランスジェニックマウスは、先にWalsh et al., J. Lipid Res. 1993, 34: 617-623、Agellon et al., J. Biol. Chem. 1991, 266: 10796-10801に記載されている。ヒトのアポAIとCETPのトランスジーンを発現するマウスは、ヒトアポAIトランスジーン(HuAITg)を発現するトランスジェニックマウスとCETPマウス(HuCETPTg)の交配により得られる。
【０２０９】
雄HuAICETPTgマウス(8〜11週令)をそれらのヒトアポAIレベルに従ってグループ分けし、げっ歯類固形飼料Purinaと水を任意に摂取させる。動物に１日１回(午前9時)、ビヒクル(水、または0.5%メチルセルロース、0.05% Tween 80)、または目的投与量の被験化合物を含有するビヒクルを、5日間、経口胃管投与する。HDL-コレステロールおよびヒトアポAIを、初期(0日目)および投与の90分後(5日目)に、標準法に基づく方法で測定する。マウスHDLをアポB-含有リポタンパク質から、他に記載のデキストラン硫酸沈殿法(Francone et al., J. Lipid. Res. 1996, 37:1268-1277)により分離する。コレステロールを市販のコレステロール/HP試薬キット(Boehringer MannHeim, インディアナ州インディアナポリス)で酵素法により測定し、マイクロプレートリーダーで分光測光法により定量する。ヒトアポAIを、先に記載されたサンドイッチ酵素結合イムノソルベントアッセイ法(Francone et al., J. Lipid. Res. 1996, 37:1268-1277)により測定する。
【０２１０】
ob/obマウスにおけるグルコース低下の測定
本発明化合物の血糖低下活性は、雄ob/obマウスにおいて被験化合物を含有しないビヒクルと比較した、グルコースレベルを低下させる被験化合物量により測定できる。この試験により、被験化合物についてマウスにおけるインビボ血漿グルコース濃度低下に対するおおよその最小有効量(MED)も判定できる。
【０２１１】
5〜8週令の雄C57BL/6J-ob/obマウス(Jackson Laboratoryから入手、メーン州バー・ハーバー)をケージ当たり5匹ずつ標準的な動物飼育法で飼育する。１週間の順応期間後、動物を秤量し、処置前に25μlの血液を眼窩後洞から採集する。血液試料を直ちに0.025%ヘパリンナトリウム含有食塩水で1:5希釈し、代謝産物分析用として氷上に保持する。各グループが血漿グルコース濃度について類似の平均値をもつように、動物を処置グループに配属させる。グルコース配属の後、動物に毎日4日間、下記のいずれかよりなるビヒクルを投与する：(1)水中の0.25% w/vメチルセルロース、pH調整なし；または(2)0.1%食塩水中の0.1% Pluronic（登録商標）P105ブロックコポリマー界面活性剤(BASF Corporation,ニュージャージー州パーシッパニー)、pH調整なし。5日目に動物を再び秤量し、次いで被験化合物またはビヒクルのみを経口投与する。すべての化合物を、下記のいずれかよりなるビヒクル中において投与する：(1)水中の0.25% w/vメチルセルロース；(2)0.1%食塩水中の10% DMSO/0.1% Pluronic（登録商標）、pH調整なし；または3)純PEG 400、pH調整なし。次いで血中代謝産物測定のために、3時間後に動物を眼窩後洞から採血する。採集したばかりの試料を10,000×g、室温で2分間、遠心する。上清をグルコースについて、たとえばAbbott VP（商標）(Abbott Laboratories, Diagnostics Division, テキサス州アービング)およびVP Super System（登録商標）自動分析計(Abbott Laboratories, テキサス州アービング)により、またはAbbott Spectrum CCX（商標）(Abbott Laboratories, テキサス州アービング)により、A-Gent（商標）グルコース-UV試験試薬系(Abbott Laboratories, テキサス州アービング) (Richterich and Dauwalder, Schweizerische Medizinische Wochenschrift, 101: 860 (1971)の方法の変法) (ヘキソキナーゼ法)を採用し、100 mg/dlの標準品を用いて分析する。次いで血漿グルコースを下記の方程式により計算する：血漿グルコース(mg/dl)＝試料値×8.14；ここで8.14は、血漿ヘマトクリットに対して調整した（血漿ヘマトクリットを44%と仮定）希釈係数である。
【０２１２】
ビヒクルを投与した動物は、実質的に無変化の高血糖症グルコースレベル（たとえば250 mg/dl以上）を維持し、血糖低下活性をもつ適切な投与量の化合物で処置した動物は有意に低下したグルコースレベルをもつ。被験化合物の血糖低下活性を、5日目の被験化合物グループとビヒクル処置グループの間の平均血漿グルコース濃度の統計分析(非対合t-検定)により判定する。ある範囲の被験化合物投与量で実施した前記アッセイにより、インビボでの血漿グループ濃度低下について、おおよその最小有効量(MED)値を判定できる。
【０２１３】
ob/obマウスにおけるインスリン、トリグリセリドおよびコレステロールレベルの測定
本発明化合物は、高インスリン血症改善薬、トリグリセリド低下薬およびコレステロール低下薬としての臨床用途に容易に適合する。そのような活性は、雄ob/obマウスにおいて、被験化合物を含まない対照と比較した、インスリン、トリグリセリドまたはコレステロールのレベルを低下させる被験化合物量により測定できる。
【０２１４】
血中のコレステロール濃度は心血管、脳血管または末梢血管の障害の発症と密接に関連するので、本発明化合物はそれらのコレステロール低下作用により、アテローム性硬化症を予防、抑制および／または軽減する。
【０２１５】
血中のインスリン濃度は血管細胞増殖の促進および腎ナトリウム貯留の増加（他の作用、たとえばグルコース利用の促進のほかに）に関連し、これらの機能は高血圧症の既知の原因であるので、本発明化合物はそれらのインスリン低下作用により、高血圧症を予防、抑制および／または軽減する。
【０２１６】
血中のトリグリセリド濃度は血中脂質全般のレベルに関与するので、本発明化合物はそれらのトリグリセリド低下および／または脂肪酸低下活性により、高脂血症を予防、抑制および／または軽減する。
【０２１７】
遊離脂肪酸は血中脂質全般のレベルに関与し、独立して多様な生理的状態および病的状態においてインスリン感受性と負の相関関係をもつ。
5〜8週令の雄C57BL/6J-ob/obマウス(Jackson Laboratoryから入手、メーン州バー・ハーバー)をケージ当たり5匹ずつ、標準的な動物飼育法で飼育し、標準的なげっ歯類飼料を任意に摂取させる。１週間の順応期間後、動物を秤量し、処置前に25μlの血液を眼窩後洞から採集する。血液試料を直ちに0.025%ヘパリンナトリウム含有食塩水で1:5希釈し、血漿グルコース分析用に氷上に保持する。各グループが血漿グルコース濃度について類似の平均値をもつように、動物を処置グループに配属させる。被験化合物を下記のいずれかにおける0.02〜2.0%溶液(重量/容量(w/v))として経口胃管投与する：(1)0.1%食塩水中の10% DMSO/0.1% Pluronic（登録商標）P105ブロッツクコポリマー界面活性剤(BASF Corporation,ニュージャージー州パーシッパニー)、pH調整なし；または(2)水中の0.25% w/vメチルセルロース、pH調整なし。あるいは、被験化合物を純PEG 500に溶解または懸濁して経口胃管投与することができる。１日１回投与(s.i.d.)または１日2回投与(b.i.d.)を１日ないし、たとえば15日間続ける。対照マウスには、0.1%食塩水中の10% DMSO/0.1% Pluronic（登録商標）P105（pH調整なし）または水中の0.25% w/vメチルセルロース（pH調整なし）または純PEG 500（pH調整なし）を投与する。
【０２１８】
最終投与の3時間後に動物を殺し、1:1 w/w フッ化ナトリウム：シュウ酸カリウム混合物3.6 mgを入れた0.5 mlの血清分離管中に血液を採集する。採集したばかりの試料を10,000×g、室温で2分間、遠心し、血清上清を移し、0.1%食塩水中の1 TIU/mlアプロチニン溶液（pH調整なし）で1:1 v/v希釈する。
【０２１９】
次いで希釈血清試料を分析まで-80℃に保存する。融解した希釈血清試料を、インスリン、トリグリセリド、遊離脂肪酸およびコレステロールのレベルについて分析する。血清インスリン濃度を、Equate（登録商標）RIAインスリンキット（二重抗体法；製造業者が詳述したものに従う）（Binaxから入手、メーン州サウス・ポートランド）により測定する。アッセイ間変動係数は≦10%である。血清トリグリセリドを、Abbott VP（商標）およびVP Super System（登録商標）自動分析計(Abbott Laboratories, テキサス州アービング)により、またはAbbott Spectrum CCX（商標）(Abbott Laboratories, テキサス州アービング)により、A-Gent（商標）トリグリセリド試験試薬系(Abbott Laboratories, Diagnostics Division, テキサス州アービング) (リパーゼ結合酵素法；Sampson, et al., Clinical Chemistry 21: 1983 (1975)の方法の変法)を用いて測定する。血清総コレステロールレベルを、Abbott VP（商標）およびVP Super System（登録商標）自動分析計(Abbott Laboratories, テキサス州アービング)、ならびにA-Gent（商標）コレステロール試験試薬系(コレステロール エラスターゼ結合酵素法；Allain, et al. Clinical Chemistry 20: 470 (1974) の方法の変法)により、100および300 mg/dl標準品を用いて測定する。血清遊離脂肪酸濃度は、和光（日本、大阪）から入手したキットを、Abbott VP（商標）およびVP Super System（登録商標）自動分析計(Abbott Laboratories, テキサス州アービング)、またはAbbott Spectrum CCX（商標）(Abbott Laboratories, テキサス州アービング)に使用するために調整したものにより測定する。次いで、インスリン、トリグリセリド、遊離脂肪酸および総コレステロールの血清レベルを下記の方程式により計算する：血清インスリン(μU/ml)＝試料値×2；血清トリグリセリド(mg/dl)＝試料値×2；血清総コレステロール(mg/dl)＝試料値×2；血清遊離脂肪酸(μEq/l)＝試料値×2；これらにおいて2は希釈係数である。
【０２２０】
ビヒクルを投与した動物は実質的に無変化の血清インスリン(たとえば275μU/ml)、血清トリグリセリド(たとえば235 mg/dl)、血清遊離脂肪酸(1500 mEq/ml)および血清総コレステロール(たとえば190 mg/dl)レベルを維持する。被験化合物の血清インスリン、トリグリセリド、遊離脂肪酸および総コレステロール低下活性を被験化合物グループとビヒクル処置グループの間の平均血清インスリン、トリグリセリドまたは総コレステロール濃度の統計分析(非対合t-検定)により判定する。
【０２２１】
ラットにおけるエネルギー収支の測定
当業者に自明のとおり、エネルギー収支が増大している際には、一般に動物はより多量の酸素を消費する。さらに、代謝燃料、たとえばグルコースおよび脂肪酸は酸化されてCO2とH2Oになり、同時に熱を発生する（当技術分野で一般に発熱と呼ばれる）。したがって、ヒトおよび家畜を含めた動物における酸素消費量の測定は、発熱の間接的な測定法である。そのようなエネルギー収支を測定するために、当業者は動物、たとえばヒトにおいて、一般に間接的な熱量測定法を用いる。
【０２２２】
当業者は、エネルギー収支の増大、および同時に代謝燃料の燃焼により起きる発熱は、たとえば肥満症の処置に関して効果的であると理解している。
本発明化合物が発熱応答を生じる能力は、下記のプロトコルに従って証明できる：このインビボスクリーニング法は、有効性終末点として全身酸素消費量測定を用いてPPARアゴニストである化合物の有効性を評価するために設計されている。このプロトコルは下記を伴う：(a)脂肪性糖尿病ラットに約6日間投薬し、(b)酸素消費量を測定する。体重約400〜約500gをもつ脂肪性糖尿病の雄ラットを、試験開始前ほぼ3日目からほぼ7日目まで、標準実験室条件下で個別ケージに収容する。本発明化合物およびビヒクルを、１日１回投与として午後3時頃〜午後6時頃に6日間、経口胃管投与する。0.25%のメチルセルロースを含有するビヒクルに本発明化合物を溶解する。投与体積は約1 mlである。
【０２２３】
本発明化合物の最終投与の約１日後、開放回路型間接熱量計(Oxymax, Columbus Instruments, オハイオ州コロンブス, OH 43204)により酸素消費量を測定する。各実験の前にOxymaxガスセンサーをN2ガスおよびガス混合物(約0.5 %のCO2、約20.5 %のO2、約79 %のN2)で目盛定めする。被験ラットをそれらのホームケージから取り出し、それらの体重を記録する。ラットをOxymaxの密閉チャンバー(43 x 43 x 10 cm)に入れ、チャンバーを活動モニター内に置き、次いでチャンバー内の空気流速を約1.6〜約1.7 L/分に設定する。次いでOxymaxソフトウェアにより、チャンバー内の空気流速および入口と出口の酸素含量の差に基づいて、ラットの酸素消費量(mL/kg/時)を計算する。活動モニターには、15本の赤外線ビームが約１インチ間隔で各軸に配置され、2本の連続ビームが遮られると歩行活動が記録され、結果がカウントとして記録される。
【０２２４】
酸素消費量および歩行活動を約10分毎に約5〜約6.5時間、測定する。最初の5つの数値を除いた数値を平均することにより、静止時酸素消費量を個別のラットについて計算し、歩行活動が約100カウントを超えた期間の数値を求める。
【０２２５】
アテローム性硬化症インビボアッセイ
本発明化合物の抗アテローム性硬化症作用は、ウサギ大動脈の脂質沈着を低下させるのに必要な化合物量により測定できる。雄ニュージーランド白ウサギに、0.2%のコレステロールおよび10%のヤシ油を含有する飼料を4日間与える(１日１回の給餌)。ウサギの耳辺縁静脈から採血し、これらの試料から総血漿コレステロール値を測定する。次いで、各グループが総血漿コレステロール濃度、HDLコレステロール濃度およびトリグリセリド濃度について類似の平均±SDをもつように、ウサギを処置グループに配属させる。グループ配属の後、ウサギに１日１回、化合物を飼料混合物として、またはゼラチンベース舐剤の小片で投与する。対照ウサギには、投薬用ビヒクルのみを投与する（飼料またはゼラチン舐剤中において）。試験期間全体を通して、コレステロール／ヤシ油飼料を化合物投与と共に続ける。耳辺縁静脈から採血することにより、血漿コレステロール、HDLコレステロール、LDLコレステロールおよびトリグリセリド値を、試験中のいずれかの時点で測定することができる。3〜5カ月後、ウサギを殺し、胸弓から腸骨動脈枝までの大動脈を摘出する。大動脈から外膜を除去し、縦切開し、次いでSudan IVでHolman et. al. (Lab. Invest. 1958, 7, 42-47)の記載に従って染色する。Optimas Image Analyzing System (Image Processing Solutions; マサチュセッツ州ノース・リーディング)を用い、濃度測定により、染色された表面積の％を定量する。化合物投与グループにおいて対照ウサギと比較した染色表面積％が低下することにより、脂質沈着の減少が示される。
【０２２６】
本発明に使用する式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、ならびに該化合物およびプロドラッグの塩が反芻動物における前記疾患／状態の処置に有用なことは、下記のアッセイにおける本発明化合物の活性によりさらに証明される。
【０２２７】
負のエネルギー収支
負のエネルギー収支を判定するために、NEFAもしくはケトン体の血清濃度、または肝組織におけるトリグリセリドレベルを測定する。’正常’レベルより高いNEFAおよび／またはトリグリセリドおよび／またはケトン体は、負のエネルギー収支の指標である。’正常より高い’または’過度’とみなされるレベルは下記のものである：
血清においてNEFAが＞800μmol/L
肝組織においてトリグリセリドが＞10% w/w
血清においてケトン体が＞1.2  mol/L
【０２２８】
血中の非エステル化脂肪酸（NEFA）濃度および肝トリグリセリドレベルの変化の測定
実験種のインビトロ受容体アフィニティー試験およびウシにおける薬物動態評価の結果を比較することにより有効と推定した投与レベルで、過渡期に１回または数回、化合物を投与する。標準実験法により、たとえば市販のWako NEFAキット(Wako Chemical Co., USA, Dallas, TX, 994-75409)を用いてNEFAレベルを測定し、文献(J. K. Drackley, J. J. Veenhuizen, M. J. Richard and J. W. Young, J Dairy Sci, 1991, 74, 4254)に記載の方法により肝トリグリセリド含量を測定する。
【０２２９】
すべての動物を酪農業者の農場から、自然分娩予定日の約30日前に入手する。自然分娩予定日の約10〜14日前にウシを個別の建物に移動させ、TMR-Close-Up乾燥飼料に切り替える。自然分娩予定日の約7日前に、試験への動物の導入を開始する。動物を”試験実施用”の檻へ移動させ、秤量し、それぞれ給餌ステーション内に繋ぐ。その時点で、適量を投与し、適量の血液試料を採取する（PPARαアゴニストである化合物Z、2-メチル-5-(4'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルスルファモイル)-安息香酸(実施例193)に関する試料データについては次表を参照）。T01に入れた動物を、自然分娩予定日の約7日前から開始して自然分娩までの隔日(eod)、そして分娩時にもう１回、ビヒクル対照で処置した。T02に入れた動物を、自然分娩予定日の約7日前から開始して自然分娩までの隔日(eod)、そして分娩時にもう１回、化合物Z、2-メチル-5-(4'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルスルファモイル)-安息香酸(実施例193)で処置した。
【０２３０】
【表１】
2007528387.tif 000028
【０２３１】
自然分娩後、可能な限り速やかに(約30分)、次に計画している乳汁採取(6:00時と19:00時)のためにウシを自由区画家畜小屋へ移す。分娩後動物の処置を8日目まで隔日に実施する。自然分娩の前および後にWAKO NEFA-C試験キット(#994-75409)によりNEFA試料を分析する。自然分娩の後、すべてのウシについて自然分娩後5、10および14日目に肝生検を実施する。組織を氷上に移し、-70°Fで凍結保存する。試験終了時に、Drackley, J.K. et al. (1991, J Dairy Sci (74):4254-4264)が記載した方法で、試料の肝トリグリセリドレベルを分析する。
【０２３２】
被験品で処置したすべての動物(T02)が、1〜8日目に対照と比較して有意に低い(p＜0.10)血清NEFAレベルを示した；5日目のT02(p=0.17)を除く。すべての処置方式が、すべての測定時点で（自然分娩後5、10および14日目）プラセボと比較して有意に肝トリグリセリドレベルを低下させた。
【０２３３】
ケトン体
血清のケトン体レベルは、当業者の周知の標準法により、たとえばこの目的のための市販キットを用いて測定でき、これにはSigma BHBAキット、注文番号310-Aが含まれる。
【０２３４】
乳汁含有物：
乳汁のタンパク質、脂肪または乳糖の含量をアッセイするための機器が市販されている(MilkoScanTM 50、MilkoScanTM 4000、MilkoScanTM FT 6000；Foss Groupから入手)。体細胞含量をアッセイするための機器も市販されている(Fossomatic TM FC、Fossomatic TM Minor；Foss Groupから入手)。
【０２３５】
本発明化合物は単独で、または１種類以上の他の本発明化合物と組み合わせて、または１種類以上の他の医薬（またはそのいずれかの組合わせ）と組み合わせて投与できる。
たとえば本発明化合物を、鎮静薬、鎮痛薬、抗炎症薬、覚醒薬、抗菌薬、下痢止め薬、抗内毒素薬、抗真菌薬、呼吸促進薬、コルチコステロイド薬、利尿薬、駆虫薬、電解質製剤および栄養補充剤、成長促進薬、ホルモン剤、ならびに代謝性疾患処置薬から選択される１種類以上の生物活性化合物または薬剤と併用して、動物用または農業用としてさらに広いスペクトルを得ることができる。
【０２３６】
適切な有効化合物または薬剤の例を以下に示す：
アミラーゼ阻害薬：アカルボース；
グルコシダーゼ阻害薬：アカルボース；
鎮静薬：キシラジン（xylazine）；
鎮痛薬および抗炎症薬：リグノカイン（Lignocaine）、プロカイン（Procaine）、フルニキシン（flunixin）、オキシテトラサイクリン、ケトプロフェン（ketoprofen）、メロキシカム（meloxicam）およびカルプロフェン（carprofen）；
覚醒薬：エタミフィリン（Etamiphylline）、ドキサプラム（Doxapram）、ジプレノルフィン（Diprenorphine）、ヒオシン（Hyoscine）、ケトプロフェン、メロキシカム、ペチジン（Pethidine）、キシラジンおよびブトルファノール（Butorphanol）；
抗菌薬：クロルテトラサイクリン、タイロシン（Tylosin）、アモキシシリン（Amoxycillin）、アンピシリン（Ampicillin）、アプロアマイシン（Aproamycin）、セフキノム（Cefquinome）、セファレシキン（Cephalexin）、クラブラン酸（Clavulanic acid）、フロルフェニコール（Florfenicol）、ダノフロキサシン（Danofloxacin）、エンロフロキサシン（Enrofloxacin）、ナルボフロキサシン（Marbofloxacin）、フラミセチン（Framycetin）、プロカインペニシリン、プロカインベンジルペニシリン、ベンザチンペニシリン（Benzathine penicillin）、スルファドキシン（sulfadoxine）、トリメトプリム（Trimethoprim）、スルファジミジン（sulphadimidine）、バキロプリム（baquiloprim）、ストレプトマイシン、ジヒドロストレプトマイシン、スルファメトキシピリダジン、スルファメトキシプリダジン（sulphamethoxypuridazine）、オキシテトラサイクリン、フルニキシン、チルミコシン（tilmicosin）、クロキサシリン（cloxacillin）、エチロマイシン（ethyromycin）、ネオマイシン、ナフシリン（nafcillin）、オーレオマイシン、リネオマイシン（lineomycin）、セフォペラゾン（cefoperazone）、セファロニウム（cephalonium）、オキシテトラサイクリン、フォルモスルファチアゾール（formosulphathiazole）、スルファジアジン（sulphadiazine）および亜鉛；
下痢止め薬：ヒオシン、ジピロン（Dipyrone）、木炭、アタパルガイト、カオリン、Isphaghula殻；
抗内毒素薬：フルニキシン、ケトプロフェン；
抗真菌薬：エニルコナゾール（Enilconazole）、ナタマイシン（Natamycin）；
呼吸促進薬：フロルフェニコール；
コルチコステロイド薬：デキサメタゾン（dexamethasone）、ベタメタゾン（betamethasone）；
利尿薬：フルセミド（frusemide）；
駆虫薬：アミトラズ（amitraz）、デルタメトリン（deltamethrin）、モキシデクチン（moxidectin）、ドラメクチン（doramectin）、アルファシペルメトリン（alpha cypermethrin）、フェンバレレート（fenvalerate）、エプリノメクチン（eprinomectin）、ペルメトリン（permethrin）、イベルメクチン（ivermectin）、アバメクチン（abamectin）、リコベンダゾール（ricobendazole）、リバミソール（levamisole）、フェバンテル（febantel）、トリクラベンダゾール（triclabendazole）、フェンベンダゾール（fenbendazole）、アルベンダゾール（albendazole）、ネトビミン（netobimin）、オキシフェナゾール（oxfenazole）、オキシクロザニド（oxyclozanide）、ニトロキシニル（nitroxynil）、モランテル（morantel）；
電解質製剤および栄養補充剤：デキストロース、ラクトース、プロピレングリコール、ホエー、グルコース、グリシン、カルシウム、コバルト、銅、ヨウ素、鉄、マグネシウム、マンガン、リン、セシウム、亜鉛、ビオチン、ビタミンB12、ビタミンE、および他のビタミン；
成長促進薬：モネンシン（monensin）、フラベホスホリポール（flavophospholipol）、バンベルマイシン（bambermycin）、サリノマイシン（salinomycin）、タイロシン；
ホルモン剤：絨毛性性腺刺激ホルモン、血清性腺刺激ホルモン、アトロピン、メラトニン（melatonin）、オキシトシン、ジノプロスト（dinoprost）、クロプロステノール（cloprostenol）、エチプロストン（etiproston）、ルプロスチオール（luprostiol）、ブセレリン（buserelin）、エストラジオール、プロゲステロンおよびウシ-ソマトトロピン；ならびに
代謝性疾患処置薬：グルコン酸カルシウム、ボログルコン酸カルシウム、プロピレングリコール、硫酸マグネシウム。
【０２３７】
本発明化合物を、抗原虫薬、たとえばイミドカルブ（imidocarb）、鼓脹治療薬、たとえばジメチコン（dimethicone）およびポロキサレン（poloxalene）、ならびに共生菌（probiotic）、たとえば乳酸菌（Lactobacilli）および連鎖球菌（streptococcus）から選択される１種類以上の生物活性化合物または薬剤と併用することもできる。
【０２３８】
本発明化合物の投与は、本発明化合物を全身および／または局所送達するいずれかの方法により実施できる。これらの方法には、経口経路、非経口経路、十二指腸内経路などが含まれる。一般に本発明化合物を経口投与するが、たとえば経口投与が不適切な場合、または患者が医薬を経口摂取できない場合は、非経口投与（たとえば静脈内、筋肉内、皮下または骨髄内）を採用できる。
【０２３９】
一般に、目的の療法効果（たとえば脂質低下）を達成するのに十分な量の本発明化合物を用いる。
一般に本発明化合物、それらのプロドラッグ、ならびに本発明化合物およびプロドラッグの塩の有効量は、約0.001〜約100 mg/kg/日、好ましくは約0.005〜約5 mg/kg/日である。
【０２４０】
PPARアゴニストと併用する組合わせ医薬を、処置される適応症に有効な量で使用する。その量は、標準アッセイ法、たとえば前記で参照し、本明細書に示す方法により決定できる。組合わせ薬剤は同時に、または任意の順序で逐次、投与することができる。
【０２４１】
たとえば、一般にHMG-CoAレダクターゼ阻害薬の有効量は、約0.01〜約100 mg/kg/日である。
本発明化合物は、一般に少なくとも１種類の本発明化合物を医薬的に許容できるビヒクル、希釈剤またはキャリヤーと共に含む医薬組成物として投与される。たとえば本発明化合物を個別に、または一緒に、一般的な経口、非経口、直腸または経皮剤形で投与できる。
【０２４２】
経口投与のためには、医薬組成物は液剤、懸濁液剤、錠剤、丸剤、散剤などの形をとることができる。種々の賦形剤、たとえばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムを、種々の崩壊剤、たとえばデンプン、好ましくはバレイショデンプンまたはタピオカデンプン、およびある種の複合ケイ酸塩、ならびに結合剤、たとえばポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチンおよびアラビアゴムと共に含有する錠剤を使用する。さらに、滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクが、錠剤製造のためにしばしばきわめて有用である。同様なタイプの固体組成物を、充填した軟および硬ゼラチンカプセルの充填物質としても使用できる；これに関して好ましい物質には、乳糖（lactose、milk sugar）および高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。好ましい製剤は、油、たとえばオリーブ油、Miglyol（商標）またはCapmul（商標）中の液剤または懸濁液剤を軟ゼラチンカプセルに入れたものである。長期の分解防止のために、適宜、酸化防止剤を添加してもよい。経口投与のために水性の懸濁液剤および／またはエリキシル剤が望ましい場合、本発明化合物を種々の甘味剤、着香剤、着色剤、乳化剤および／または懸濁化剤、ならびに希釈剤、たとえば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、およびその種々の組合わせと混和することができる。
【０２４３】
非経口投与のためには、ゴマ油もしくはラッカセイ油または水性プロピレングリコール中の液剤、および対応する水溶性塩の無菌水性液剤を使用できる。必要ならばそのような水性液剤を適切に緩衝化し、液体希釈剤を十分な量の食塩水またはグルコースでまず等張にすることができる。これらの水性液剤は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内注射用として特に適切である。これに関して使用する無菌水性媒質はすべて、当業者に周知の標準法によって容易に得ることができる。
【０２４４】
経皮（たとえば局所）投与のために、他の点では前記の非経口液剤と同様な、希釈した無菌の水性または部分水性液剤（通常は約0.1〜5%の濃度）を調製する。
一定量の有効成分を含む種々の医薬組成物を調製する方法は当業者に既知であるか、あるいは本明細書の開示内容から明らかであろう。医薬組成物を調製する方法の例については、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, ペンシルベニア州イーストン, 第19版(1995)を参照されたい。
【０２４５】
本発明による医薬組成物は、0.1〜95%、好ましくは1〜70%の本発明化合物を含有できる。いずれの場合も、投与する組成物または配合物は、処置される対象の疾患／状態、たとえばアテローム性硬化症を処置するのに有効な量の本発明化合物（１種類以上）を含有するであろう。
【０２４６】
本発明は、別個に投与できる有効成分の組合わせにより、本明細書に記載する疾患／状態を処置することに関する観点をもつので、本発明は個別の医薬組成物をキット形で組み合わせることにも関する。キットは、2つの別個の医薬組成物を含む：本発明化合物、そのプロドラッグ、または本発明化合物もしくはプロドラッグの塩、ならびに前記の第２化合物。キットは、たとえば個別の組成物を収容するための部材、たとえば容器、分割されたボトルまたは分割されたホイルパケットを含む。一般にキットは個別の成分を投与するための指示を含む。キット形態は、個別の成分を好ましくは異なる剤形で（たとえば経口と非経口）投与する場合、異なる投与間隔で投与する場合、または組合わせの各成分を処方医が力価判定したい場合に、特に有利である。
【０２４７】
そのようなキットの一例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは包装業界で周知であり、医薬単位剤形（錠剤、カプセル剤など）の包装に広く用いられている。ブリスターパックは一般に、相対的に硬い材料のシートを好ましくは透明なプラスチック材料の箔で覆ったものからなる。包装プロセスでプラスチック箔に窪みを形成する。これらの窪みは、包装すべき錠剤またはカプセル剤のサイズおよび形状をもつ。次いで、錠剤またはカプセル剤を窪みに入れ、相対的に硬い材料のシートを、プラスチック箔の窪みが形成された方向と反対の箔面にシールする。その結果、錠剤またはカプセル剤はプラスチック箔とシートの間の窪み内に密閉される。好ましくはシートの強度は、窪みの上に手で圧力をかけることにより窪みの位置のシートに開口を形成することによって、錠剤またはカプセル剤をブリスターパックから取り出すことができるものである。次いでこの開口から錠剤またはカプセル剤を取り出す。
【０２４８】
錠剤またはカプセル剤に隣接した番号の形のメモリーエイドを、キットに付与することが望ましいであろう。その際、番号はそのように特定した錠剤またはカプセル剤を摂取する処置日に一致する。そのようなメモリーエイドの他の例は、たとえば下記のようにカードに印刷したカレンダーである：”第１週、月曜、水曜など・・・・・・第２週、月曜、火曜・・・・・”など。メモリーエイドの他の変法は自明であろう。”１日量”は、その日に摂取すべき１個の錠剤もしくはカプセル剤、または数個の丸剤もしくはカプセル剤であってよい。本発明化合物の１日量が１個の錠剤またはカプセル剤からなり、一方、第２化合物の１日量が数個の錠剤またはカプセル剤からなっていてもよく、その逆も可能である。メモリーエイドにこれを反映させるべきである。
【０２４９】
本発明の他の具体的態様においては、一度に１日量を、意図するそれらの使用順に分配するように設計されたディスペンサーが提供される。好ましくは、その処置方式に対するコンプライアンスをさらに向上させるように、ディスペンサーはメモリーエイドを備えている。そのようなメモリーエイドの一例は、分配した１日量の回数を示す計数器である。そのようなメモリーエイドの他の例は、液晶読出しと接続した電池式のマイクロチップメモリー、または聴き取り可能な注意喚起信号、たとえば最後の１日量を摂取した日を読み出すか、または次の１日量を摂取すべき日を思い出させる信号である。
【０２５０】
単独の、または相互もしくは他の化合物と組み合わせた本発明化合物は、一般に好都合な製剤として投与される。以下の製剤例は説明のためのものにすぎず、本発明の範囲を限定するものではない。
【０２５１】
以下の製剤において”有効成分”は本発明化合物を意味する。
製剤１：ゼラチンカプセル剤
下記のものを用いてハードゼラチンカプセル剤を調製する。
【０２５２】
【表２】
2007528387.tif 000029
【０２５３】
下記の成分を用いて錠剤製剤を調製する：
製剤２：錠剤
【０２５４】
【表３】
2007528387.tif 000030
【０２５５】
成分をブレンドし、圧縮して錠剤を成形する。
あるいは、それぞれ0.25〜100mgの有効成分を含有する錠剤を下記に従って製造する：
製剤３：錠剤
【０２５６】
【表４】
2007528387.tif 000031
【０２５７】
有効成分、デンプンおよびセルロースをNo. 45メッシュのU.S.ふるいに通し、十分に混合する。得られた粉末とポリビニルピロリドン溶液を混合し、次いでNo. 14メッシュのU.S.ふるいに通す。こうして調製した顆粒を50〜60℃で乾燥させ、No. 18メッシュのU.S.ふるいに通す。予めNo. 60のU.S.ふるいに通したカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを、次いで顆粒に添加し、これらを混合物した後、錠剤製造機で圧縮して錠剤を得る。
【０２５８】
投与量5ml当たりそれぞれ0.25〜100mgの有効成分を含有する懸濁液剤を下記に従って調製する：
製剤４：懸濁液剤
【０２５９】
【表５】
2007528387.tif 000032
【０２６０】
有効成分をNo. 45メッシュのU.S.ふるいに通し、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して、滑らかなペーストを形成する。安息香酸溶液、着香剤および着色剤を少量の水で希釈し、撹拌しながら添加する。次いで十分な量の水を添加して、必要な体積にする。
【０２６１】
下記の成分を含有するエアゾル液剤を調製する：
製剤５：エアゾル剤
【０２６２】
【表６】
2007528387.tif 000033
【０２６３】
有効成分をエタノールと混合し、混合物を噴射剤22の一部に添加し、30℃に冷却し、充填器具に移す。次いで必要量をステンレス鋼製容器に供給し、残りの噴射剤で希釈する。次いで弁ユニットを容器に取り付ける。
【０２６４】
坐剤を下記に従って調製する：
製剤６：坐剤
【０２６５】
【表７】
2007528387.tif 000034
【０２６６】
有効成分をNo. 60メッシュのU.S.ふるいに通し、必要最小量の熱で予め融解した飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで混合物を公称2g容量の坐剤型に注入し、放冷する。
静脈内製剤を下記に従って調製する：
製剤７：静脈内液剤
【０２６７】
【表８】
2007528387.tif 000035
【０２６８】
上記成分の液剤を1 mL/分の速度で患者に静脈内投与する。
下記のものを用いてソフトゼラチンカプセル剤を調製する：
製剤８：油性配合物を含むソフトゼラチンカプセル剤
【０２６９】
【表９】
2007528387.tif 000036
【０２７０】
上記の有効成分は組合わせ療法薬であってもよい。
【０２７１】
一般実験法
以下の実施例は、本発明の化合物、組成物および方法を実施および評価する方法を当業者に提供するために示すものであり、本発明の例示にすぎず、本発明の範囲を限定するためのものではない。別途指示しない限り、成分について示した％は組成物の全重量に対する重量％であり、温度は℃または周囲温度であり、圧力は大気圧またはその付近である。市販の試薬をさらに精製せずに用いた。室温または周囲温度は20〜25℃である。非水性反応は、便宜上および収率を最大にするために、窒素雰囲気下で実施された。真空濃縮は、ロータリーエバポレーターを用いたことを意味する。本発明化合物の名称は、Beilstein Informationssysteme GmbHのAutonom 2.0 PC-batchバージョン(ISBN 3-89536-976-4)により作成された。”DMSO”はジメチルスルホキシドを意味する。
【０２７２】
NMRスペクトルは、Varian Unity 400 (Varian Co., カリフォルニア州パロアルト)NMRスペクトロメーターにより周囲温度で記録された。化学シフトを内標準（テトラメチルシラン）に対するppm（δ）で表わす。ピーク形状を下記に従って表示する： s, 一重線; d, 二重線, t, 三重線, q, 四重線, m, 多重線；接頭辞brは幅広い信号を示す。示したカップリング定数(J)データは、獲得スペクトルのデジタル化による最大誤差±0.41Hzをもつ。質量スペクトルは下記により得られた：(1)大気圧化学イオン化(APCI)、プラスマイナス交互イオンモード、Fisons Platform IIスペクトロメーターもしくはMicromass MZDスペクトロメーター(Micromass, 英国マンチェスター)を使用、または(2)エレクトロスプレーイオン化、プラスマイナス交互イオンモード、Micromass MZDスペクトロメーター(Micromass, 英国マンチェスター)、Gilson LC-MSインターフェース(Gilson Instruments, ウィスコンシン州ミドルタウン)付きを使用、または(3)QP-8000質量分析計(島津社、日本、東京)、プラスまたはマイナス単一イオンモニタリングモードで操作、エレクトロスプレーイオン化もしくは大気圧化学イオン化を採用。塩素または臭素を含有するイオンの強度を記載した場合、予想強度比を観察し(35Cl/37Cl-含有イオンについては約3:1、79Br/81Br-含有イオンについては約1:1)、低い方の質量イオンのみを示す。
【０２７３】
カラムクロマトグラフィーは、Bakerシリカゲル(40μm) (J.T. Baker, ニュージャージー州フィリップスバーグ)またはシリカゲル60 (40〜63μm)(EM Sciences, ニュージャージー州ギブスタウン)を用いて実施された。フラッシュクロマトグラフィーは、Flash 12またはFlash 40カラム(Biotage, Dyar Corp., バージニア州シャーロッテビル) を用いて実施された。調製用HPLC精製は、島津10A調製用HPLCシステム(島津社、日本、東京)により、SIL-10A型自動サンプラーおよび8A型HPLCポンプを用いて実施された。調製用HPLC-MSは、QP-8000質量分析計で改変した同じシステムにより実施された：プラスまたはマイナス単一イオンモニタリングモードで操作、エレクトロスプレーイオン化もしくは大気圧化学イオン化を採用。溶離は、改質剤として0.1%ギ酸または水酸化アンモニウムを含有する水／アセトニトリル勾配により実施された。酸性モードで使用した一般的なカラムには、Waters Symmetry C8, 5μm, 19×50mmもしくは30×50mm、Waters XTerra C18, 5μm, 50×50 (Waters Corp, マサチュセッツ州ミルフォード)、またはPhenomenex Synergi Max-RP 4μm, 50×50mm (Phenomenex Inc., カリフォルニア州トランス)が含まれる。塩基性モードでは、Phenomenex Synergi Max-RP 4μm, 21.2×50mmまたは30×50mmカラム(Phenomenex Inc., カリフォルニア州トランス)を用いた。光学旋光度は、Jasco P-1020旋光計(Jasco Inc., メリーランド州イーストン)を用いて測定された。ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエンおよびジクロロメタンは、Aldrich Chemical Company (ワイオミング州ミルウォーキー)により供給された。別途特定しない限り、試薬は業者から入手したまま用いられた。用語”濃縮した”および”蒸発させた”は、1〜200 mm水銀圧でロータリーエバポレーターにより、浴温45℃未満での溶媒の除去を表わす。略号”min”は”分”、”h”または”hr”は”時間”を表わす。略号”gm”または”g”は、グラムを表わす。略号”μl”または”μL”は、マイクロリットルを表わす。
【０２７４】
実施例１：5-(4-ベンジルオキシ-フェニルスルファモイル)-2-メチル安息香酸
【０２７５】
【化２７】
2007528387.tif 000037
【０２７６】
5-クロロスルホニル-2-メチル安息香酸(200 mg, 0.85 mmol)およびp-ベンジルオキシアニリン(187 mg, 0.94 mmol)の、アセトン6 mlおよびジメチルホルムアミド3 ml中における溶液に、炭酸水素ナトリウム(215 mg, 0.56 mmol)の、水2 ml中における溶液を添加した。得られた混合物を室温で一夜撹拌した。次いでアセトンを減圧下で除去し、残留混合物を25 mlの1N塩酸水溶液と25 mlの酢酸エチルの間で分配した。水相を分離し、25 mlの酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせて乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 15 gm)により、9:1 クロロホルム／メタノールで溶離して精製し、白色固体(154 mg)を得た。この固体をジクロロメタンで摩砕処理して、表題化合物(93 mg, 収率28 %)を白色固体として得た。MS: 395.6 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.57(s, 3H), 4.96 (s, 2H), 6.81 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 7.30 (m, 6H), 7.60 (m, 1H), 8.20 (m, 1H)。
【０２７７】
実施例２〜２６の表題化合物を実施例１のものと同様な方法で適切な出発物質から製造した：
実施例２：2-メチル-5-[4-(6-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-フェニルスルファモイル]安息香酸
【０２７８】
【化２８】
2007528387.tif 000038
【０２７９】
収率8%. MS: 439.4 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.44 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 7.23 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7.88 (m, 2H), 8.19 (m, 1H)。
【０２８０】
実施例３：2-メチル-5-[4-(5-メチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-フェニルスルファモイル]安息香酸
【０２８１】
【化２９】
2007528387.tif 000039
【０２８２】
収率4%. MS: 423.4 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.42 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 7.17 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.35(m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 8.0 (m, 2H), 8.15 (m, 1H)。
【０２８３】
実施例４：5-(4-ベンゾオキサゾール-2-イル-フェニルスルファモイル)-2-メチル-安息香酸
【０２８４】
【化３０】
2007528387.tif 000040
【０２８５】
収率10 %. MS: 407.1 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.48 (s, 3H), 7.38 (m, 3H), 7.65 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.92 (m, 3H), 8.22 (m, 1H)。
【０２８６】
実施例５：2-メチル-5-[4-(5-フェニル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-フェニルスルファモイル]-安息香酸
【０２８７】
【化３１】
2007528387.tif 000041
【０２８８】
収率7%. MS: 483.2 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.48 (s, 3H), 7.35 (m,2H), 7.44 (m, 2H), 7.64 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.92 (m, 4H), 8.23 (m, 2H)。
【０２８９】
実施例６：5-[4-(5-クロロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-フェニルスルファモイル]-2-メチル-安息香酸
【０２９０】
【化３２】
2007528387.tif 000042
【０２９１】
収率10 %. MS: 441.1 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.47 (s, 3H), 7.37 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.7 (b, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.92 (m, 3H), 8.21 (m, 2H)。
【０２９２】
実施例７：5-(4-ベンゾチアゾール-2-イル-フェニルスルファモイル)-2-メチル-安息香酸
【０２９３】
【化３３】
2007528387.tif 000043
【０２９４】
収率7%. MS: 425.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 246 (s, 3H), 7.26 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.91 (m 4H), 7.98 (b, 1H)。
【０２９５】
実施例８：2-メチル-5-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-安息香酸
【０２９６】
【化３４】
2007528387.tif 000044
【０２９７】
収率33%. MS: 480.2 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.49 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 6.96 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.47 (m, 3H), 7.94(b, 1H)。
【０２９８】
実施例９：2-メチル-5-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-フェニルスルファモイル]-安息香酸
【０２９９】
【化３５】
2007528387.tif 000045
【０３００】
収率28%. MS: 464.1 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.56 (s, 3H), 5.07 (s, 2H), 6.83 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.57 (m, 3H), 7.63 (d, 2H), 8.13 (s, 1H)。
【０３０１】
実施例１０：2-メチル-5-(4-スチリル-フェニルスルファモイル)-安息香酸
【０３０２】
【化３６】
2007528387.tif 000046
【０３０３】
収率33%. MS: 392.2 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.54 (s, 3H), 7.05 (m, 4H), 7.18 (t, 1H), 7.26-7.4 (m, 5H), 7.46 (m, 2H), 7.67 (m, 1H), 8.18 (s, 1H)。
【０３０４】
実施例１１：2-メチル-5-[4-(3-トリフルオロメチル-ベンジルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-安息香酸
【０３０５】
【化３７】
2007528387.tif 000047
【０３０６】
収率21%. MS: 480.1 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.59 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 6.98 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.34 (m, 3H), 7.44 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 8.26 (d, 1H)。
【０３０７】
実施例１２：5-[4-(4-t-ブチル-ベンジルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-2-メチル-安息香酸
【０３０８】
【化３８】
2007528387.tif 000048
【０３０９】
収率31%. MS: 468.2 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.24 (s, 9H), 2.57 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 6.95 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 734 (d, 1H), 7.66 (m, 1H), 8.22 (d, 1H)。
【０３１０】
実施例１３：5-(4-ベンゾチアゾール-2-イル-フェニルスルファモイル)-2-エチル-安息香酸
【０３１１】
【化３９】
2007528387.tif 000049
【０３１２】
収率6%. MS: 439.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.18 (t, 3H), 2.96 (q, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.39 (t, 2H), 7.49 (t, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.94 (m, 4H), 8.15 (d, 1H)。
【０３１３】
実施例１４：2-エチル-5-[4-(5-メチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-フェニルスルファモイル]-安息香酸
【０３１４】
【化４０】
2007528387.tif 000050
【０３１５】
収率9%. MS: 437.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.18 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.95 (q, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.78 (m, 1H), 8.04 (d, 2H), 8.2 (d, 1H)。
【０３１６】
実施例１５：2-エチル-5-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-安息香酸
【０３１７】
【化４１】
2007528387.tif 000051
【０３１８】
収率32%. MS: 495.2 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.17 (t, 3H), 2.93 (q, 2H), 4.04 (s, 2H), 6.97 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 7.3 (m, 3H), 7.46 (d, 2H), 7.59 (m, 1H), 8.0 (d, 1H)。
【０３１９】
実施例１６：5-[4-(4-イソプロピル-ベンジルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-2-メチル-安息香酸
【０３２０】
【化４２】
2007528387.tif 000052
【０３２１】
収率10%. MS: 454.2 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.17 (d, 6H), 2.8 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.04 (s, 4H), 7.1 (m, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 8.16 (s, 1H)。
【０３２２】
実施例１７：2-メチル-5-[4-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-安息香酸
【０３２３】
【化４３】
2007528387.tif 000053
【０３２４】
収率29 %. MS:496.1 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.59 (s, 3H), 4.01 (s, 2H), 6.98 (m, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.22 (s, 1H)。
【０３２５】
実施例１８：5-[4-(4-クロロ-ベンジルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-2-メチル-安息香酸
【０３２６】
【化４４】
2007528387.tif 000054
【０３２７】
収率7%. MS: 448.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.53 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.09 (t, 4H), 7.14 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 8.07(d,1H)。
【０３２８】
実施例１９：2-メチル-5-[4-(3-フェノキシ-ベンジルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-安息香酸
【０３２９】
【化４５】
2007528387.tif 000055
【０３３０】
収率25%. MS: 504.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.54 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 6.77 (m, 4H), 6.89 (d, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.09 (m, 4H), 7.28 (m, 3H), 7.63 (m, 1H), 8.24 (d, 1H)。
【０３３１】
実施例２０：2-メチル-5-(4-{2-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-4-イル]-エトキシ}-フェニルスルファモイル)-安息香酸
【０３３２】
【化４６】
2007528387.tif 000056
【０３３３】
収率72 %. MS: 563.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.54 (s, 3H), 3.22 (t, 2H), 4.27 (t, 2H), 6.77 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.74 (d, 2H), 8.09 (d, 3H)。
【０３３４】
実施例２１：2-メチル-5-(4-{2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-チアゾール-4-イル]-エトキシ}-フェニルスルファモイル)-安息香酸
【０３３５】
【化４７】
2007528387.tif 000057
【０３３６】
収率31 %. MS: 579.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.48 (s, 3H), 3.20 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 6.75 (d, 2H), 6.94 (d, 2H),7.22 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.00 (d, 2H)。
【０３３７】
実施例２２：2,3-ジメチル-5-[4-(5-メチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-フェニルスルファモイル]-安息香酸
【０３３８】
【化４８】
2007528387.tif 000058
【０３３９】
収率7%. MS: 437.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.38 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 7.23 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.74 (s, 2H), 7.94 (d, 2H), 8.21 (d, 2H)。
【０３４０】
実施例２３：2,6-ジメチル-3-[4-(6-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-フェニルスルファモイル]-安息香酸
【０３４１】
【化４９】
2007528387.tif 000059
【０３４２】
収率16%. MS: 453.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.33 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 7.2-7.3 (c, 3H), 7.32 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.88 (m, 2H), 8.0 (d, 1H)。
【０３４３】
実施例２４：2,6-ジメチル-3-[4-(3-トリフルオロメトキシ-ベンジルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-安息香酸
【０３４４】
【化５０】
2007528387.tif 000060
【０３４５】
収率6%. MS: 510.1 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.34 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 4.02 (s, 2H), 6.95 (m, 2H), 7.07 (d, 1H) 7.12 (m, 4H), 7.22 (m, 2H), 7.85 (d, 1H)。
【０３４６】
実施例２５：2,6-ジメチル-3-[4-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-安息香酸
【０３４７】
【化５１】
2007528387.tif 000061
【０３４８】
収率32 %. MS: 510.3 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.35 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 4.01 (s, 2H), 6.97 (m, 2H), 7.12 (m, 5H), 7.24 (d, 2H), 7.77 (d, 1H)。
【０３４９】
実施例２６：2,6-ジメチル-3-(4'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルスルファモイル)-安息香酸
【０３５０】
【化５２】
2007528387.tif 000062
【０３５１】
収率13 %. 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.33 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 7.17 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.93 (d, 1H)。
【０３５２】
実施例２７：5-[4-(4-t-ブチル-フェノキシ)-フェニルスルファモイル]-2-メチル-安息香酸
【０３５３】
【化５３】
2007528387.tif 000063
【０３５４】
4-(4-t-ブチル-フェノキシ)-フェニルアミン(0.1 g, 0.41 mmol)、5-クロロスルホニル-2-メチル安息香酸(0.097 g, 0.41 mmol)およびピリジン(0.1 ml, 1.24 mmol)の、無水テトラヒドロフラン2 ml中における溶液を、60℃に2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、30 mlの酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル溶液を順に25 mlの1N塩酸水溶液および25 mlのブラインで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮乾固した。粗生成物を厚手の調製用薄層クロマトグラフィー(シリカゲル)により、9:1 クロロホルム／メタノールで溶離して精製し、表題化合物を得た；
収率82%. MS: 438.3 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.30 (s, 9H), 2.58 (s, 3H), 6.82 (m, 4H), 7.02 (d, 2H), 7.36 (d, 3H), 7.63 (d, 1H), 8.1 (b, 1H)。
【０３５５】
実施例２８〜４０の表題化合物を実施例２７のものと同様な方法で適切な出発物質から製造した：
実施例２８：5-[4-(4-エチル-ベンジルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-2-メチル-安息香酸
【０３５６】
【化５４】
2007528387.tif 000064
【０３５７】
収率78%. MS: 442.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.15 (t, 3H), 2.54 (q, 2H), 2.57 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 6.94 (m, 3H), 7.01 (m , 3H), 7.10 (d, 2H). 7.33 (d, 1H), 7.64 (m, 1H), 8.20 (d, 1H)。
【０３５８】
実施例２９：2-メチル-5-[3-メチル-4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-フェニルスルファモイル]-安息香酸
【０３５９】
【化５５】
2007528387.tif 000065
【０３６０】
収率6%. MS: 478.2 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.17 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 6.80 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.63 (m, 5H), 8.20 (d, 1H)。
【０３６１】
実施例３０：2-メチル-5-[2-メチル-4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-フェニルスルファモイル]-安息香酸
【０３６２】
【化５６】
2007528387.tif 000066
【０３６３】
収率65%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.00 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 6.71 (m, 1H), 6.79 (d, 1), 6.87 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.66 (d, 2H)。
【０３６４】
実施例３１：5-(4-{2-[5-(3,5-ジメチル-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルスルファニル]-エチル}-フェニルスルファモイル)-2-メチル-安息香酸
【０３６５】
【化５７】
2007528387.tif 000067
【０３６６】
収率49%. MS: 524.4 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 2.36 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 3.03 (t, 2H), 3.41 (t, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.13 (d, 3H), 7.27, (b, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.75 (b, 1H), 8.14 (b, 1H)。
【０３６７】
実施例３２：5-(4-{2-[5-(3,5-ジクロロ-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルスルファニル]-エチル}-フェニルスルファモイル)-2-メチル-安息香酸
【０３６８】
【化５８】
2007528387.tif 000068
【０３６９】
収率90%. MS: 566.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 2.55 (s, 3H), 2.97 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 7.03 (m, 5H), 7.18 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 8.02 (d, 1H)。
【０３７０】
実施例３３：5-[4-(3-ジフルオロメトキシ-ベンジルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-2-メチル-安息香酸
【０３７１】
【化５９】
2007528387.tif 000069
【０３７２】
収率40 %. MS: 478.2 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.58 (s, 3H), 4.01 (s, 2H), 6.98 (c, 5H), 7.14 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.19 (d, 1H)。
【０３７３】
実施例３４：2-メチル-5-[4-(2-トリフルオロメトキシ-ベンジルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-安息香酸
【０３７４】
【化６０】
2007528387.tif 000070
【０３７５】
収率27%. MS: 498.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 2.60 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 7.01 (d, 2H), 7.10 (c, 5H), 7.23 (c, 2H), 7.68 (m, 1H), 8.41 (d, 1H)。
【０３７６】
実施例３５：2-メチル-5-[4-(4-トリフルオロメチル-フェニルスルファモイル)-フェニルスルファモイル]-安息香酸
【０３７７】
【化６１】
2007528387.tif 000071
【０３７８】
収率6%. MS: 512.9 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.55 (s, 3H), 7.20 (m, 3H), 7.30 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.66 (m, 3H), 7.90 (s, 1H), 8.20 (d, 1H)。
【０３７９】
実施例３６：5-{4-[5-(4-エチル-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-フェニルスルファモイル}-2-メチル-安息香酸
【０３８０】
【化６２】
2007528387.tif 000072
【０３８１】
収率34%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.28 (t, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.74 (q, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.43 (m, 3H), 7.87 (m, 2H), 8.03 (m, 3H), 8.38 (d, 1H)。
【０３８２】
実施例３７：5-[4-(5-t-ブチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-フェニルスルファモイル]-2-メチル-安息香酸
【０３８３】
【化６３】
2007528387.tif 000073
【０３８４】
収率51%. MS: 416.7 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.46 (s, 9H), 2.60 (s, 3H), 7.30 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.89 (m, 2H), 8.35 (d, 1H)。
【０３８５】
実施例３８：2-メチル-5-{4-[5-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-フェニルスルファモイル}-安息香酸
【０３８６】
【化６４】
2007528387.tif 000074
【０３８７】
収率6%. MS: 518.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.47 (s, 3H), 7.2-7.34 (m, 4H), 7.50 (d, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.92-8.04 (m, 4H), 8.22 (d, 1H)。
【０３８８】
実施例３９：2-メチル-5-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルカルバモイル)-フェニルスルファモイル]-安息香酸メチルエステル
【０３８９】
【化６５】
2007528387.tif 000075
【０３９０】
収率60%. MS: 492.0 (M-1)。
【０３９１】
実施例４０：5-[4-(5-シクロヘキシル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-フェニルスルファモイル]-2-メチル-安息香酸メチルエステル
【０３９２】
【化６６】
2007528387.tif 000076
【０３９３】
収率32%. MS: 454.1 (M-1)。
【０３９４】
実施例４１〜８２の表題化合物を実施例１のものと同様な方法で適切な出発物質から製造した：
【０３９５】
【表１０−１】
2007528387.tif 000077
【０３９６】
【表１０−２】
2007528387.tif 000078
【０３９７】
【表１０−３】
2007528387.tif 000079
【０３９８】
【表１０−４】
2007528387.tif 000080
【０３９９】
【表１０−５】
2007528387.tif 000081
【０４００】
【表１０−６】
2007528387.tif 000082
【０４０１】
【表１０−７】
2007528387.tif 000083
【０４０２】
【表１０−８】
2007528387.tif 000084
【０４０３】
実施例８３：2-メチル-5-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-安息香酸メチルエステル
【０４０４】
【化６７】
2007528387.tif 000085
【０４０５】
炭酸水素ナトリウム(667 mg, 7.94 mmol)の、水4.5 ml中における溶液を、4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルスルファニル)-フェニルアミン(750 mg, 2.65 mmol)および5-クロロスルホニル-2-メチル-安息香酸メチルエステル(855 mg, 3.44 mmol)の、アセトン14 ml中における溶液に添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。次いで反応混合物を60 mlのクロロホルムで希釈し、順に1N塩酸水溶液(2回, 50 ml)、水(50 ml)およびブライン(40 ml)で洗浄した。クロロホルム溶液を乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、減圧濃縮して褐色の油(1.59 g)を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 40 g)により、8:2 ヘキサン／酢酸エチルで溶離して精製し、黄色の油(1.3 g)を得た。この油を98:2 ヘキサン／ジエチルエーテル混合物5 ml中で摩砕処理し、生成した固体を濾過して、表題化合物を白色固体(1.13 g, 収率86%)として得た。MS: 480.2 (M-1)。
【０４０６】
実施例８４〜１５３の表題化合物を実施例８３のものと同様な方法で適切な出発物質から製造し、次表に示す：
【０４０７】
【表１１−１】
2007528387.tif 000086
【０４０８】
【表１１−２】
2007528387.tif 000087
【０４０９】
【表１１−３】
2007528387.tif 000088
【０４１０】
【表１１−４】
2007528387.tif 000089
【０４１１】
【表１１−５】
2007528387.tif 000090
【０４１２】
【表１１−６】
2007528387.tif 000091
【０４１３】
【表１１−７】
2007528387.tif 000092
【０４１４】
【表１１−８】
2007528387.tif 000093
【０４１５】
【表１１−９】
2007528387.tif 000094
【０４１６】
【表１１−１０】
2007528387.tif 000095
【０４１７】
【表１１−１１】
2007528387.tif 000096
【０４１８】
【表１１−１２】
2007528387.tif 000097
【０４１９】
【表１１−１３】
2007528387.tif 000098
【０４２０】
【表１１−１４】
2007528387.tif 000099
【０４２１】
【表１１−１５】
2007528387.tif 000100
【０４２２】
実施例１５２：2,3-ジメチル-5-[4-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-安息香酸メチルエステル
【０４２３】
【化６８】
2007528387.tif 000101
【０４２４】
収率41%. 1H NMR (400 MHz, CD3Cl):δ 2.31 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.01 (s, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.61 (s, 1H), 8.04 (s, 1H)。
【０４２５】
実施例１５３：5-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニルスルファモイル]-2-イソプロピル-安息香酸メチルエステル
【０４２６】
【化６９】
2007528387.tif 000102
【０４２７】
収率41%. 1H NMR (400 MHz, CD3Cl):δ 1.16 (d, 6H), 3.67 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 7.11 (d, 2H), 7.23 (c, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.61 (c, 2H), 7.85 (c, 3H), 8.23 (d, 1H)。
【０４２８】
実施例１５４：5-(4'-ブチル-ビフェニル-4-イルスルファモイル)-2-メチル-安息香酸メチルエステル
【０４２９】
【化７０】
2007528387.tif 000103
【０４３０】
4-ブチルベンゼンボロン酸(174 mg, 0.975 mmol)、5-(4-ブロモ-フェニルスルファモイル)-2-メチル-安息香酸メチルエステル(150 mg, 0.39 mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(16 mg, 0.019 mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(11 mg, 0.019 mmol)および炭酸カリウム(2M水溶液0.39 ml, 0.78 mmol)の、1,4-ジオキサン15 ml中における混合物を、窒素下で20時間、加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、80 mlの水で希釈し、70mlの酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせて60 mlのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 15 g)により、6:1 ヘキサン／酢酸エチルで溶離して精製し、表題化合物を白色固体(109 mg, 収率64%)として得た；
MS: 422.1 (M-1)。
【０４３１】
実施例１５５〜１７３の表題化合物を実施例１５４のものと同様な方法で適切な出発物質から製造し、結果を以下に示す：
【０４３２】
【表１２−１】
2007528387.tif 000104
【０４３３】
【表１２−２】
2007528387.tif 000105
【０４３４】
【表１２−３】
2007528387.tif 000106
【０４３５】
【表１２−４】
2007528387.tif 000107
【０４３６】
【表１２−５】
2007528387.tif 000108
【０４３７】
実施例１７４：2-メチル-5-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-安息香酸
【０４３８】
【化７１】
2007528387.tif 000109
【０４３９】
1.0 N水酸化ナトリウム水溶液(9.1 ml, 9.16 mmol)を、2-メチル-5-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-安息香酸メチルエステル(1.13 g, 2.29 mmol)の、メタノール100 ml中における溶液に添加し、得られた溶液を窒素下で一夜、加熱還流した。次いで反応溶液を室温に冷却し、減圧濃縮した。残留物を1.0N塩酸水溶液(25 ml)中で撹拌し、濾過して、表題化合物を白色固体(1.03 g, 収率94%)として得た。MS:480.2 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.49 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 6.96 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.94 (b, 1H)。
【０４４０】
実施例１７５〜２５８の表題化合物を実施例１のものと同様な方法で適切な出発物質から製造した：
実施例１７５：5-[4-(ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-2-メチル-安息香酸
【０４４１】
【化７２】
2007528387.tif 000110
【０４４２】
収率30%. MS: 488.2 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.48 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 6.99 (d, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.32 (m, 3H), 7.43 (m, 3H), 7.52 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 8.18 (d, 1H)。
【０４４３】
実施例１７６：5-{4-[2-(4-クロロ-フェニル)-チアゾール-5-イルメチルスルファニル]-フェニルスルファモイル}-2-メチル-安息香酸
【０４４４】
【化７３】
2007528387.tif 000111
【０４４５】
収率99%. MS: 529.0 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.60 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 6.99 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.3-7.5 (c, 5H), 7.87 (d, 2H), 8.27 (d, 1H)。
【０４４６】
実施例１７７：2-メチル-5-[4-(キノリン-2-イルメチルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-安息香酸
【０４４７】
【化７４】
2007528387.tif 000112
【０４４８】
収率56%. MS: 465.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.59 (s, 3H), 4.29 (s, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.56(m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.88 (c, 2H), 8.19 (d, 1H), 8.26 (s, 1H)。
【０４４９】
実施例１７８：2-メチル-5-[4-(5-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメチルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-安息香酸
【０４５０】
【化７５】
2007528387.tif 000113
【０４５１】
収率85%. MS: 481.0 (M-1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6):δ 2.51 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 8.04 (m, 2H), 8.19 (s, 1H)。
【０４５２】
実施例１７９：5-[4-(4-フルオロ-ベンジルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-2-メチル-安息香酸
【０４５３】
【化７６】
2007528387.tif 000114
【０４５４】
収率85%. MS: 430.0 (M-1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6):δ 2.53 (s, 3H), 4.08(s, 2H), 7.01 (m, 4H), 7.17 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.71 (m, 1H), 8.17 (d, 1H)。
【０４５５】
実施例１８０：2-メチル-5-[4-(ナフタレン-2-イルメチルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-安息香酸
【０４５６】
【化７７】
2007528387.tif 000115
【０４５７】
収率82%. MS: 462.0 (M-1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6):δ 2.49 (s, 3H), 4.27 (s, 2H), 6.97 (d, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.72-7.87 (m, 4H), 8.18 (d, 1H)。
【０４５８】
実施例１８１：2-メチル-5-[4-(3-トリフルオロメトキシ-ベンジルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-安息香酸
【０４５９】
【化７８】
2007528387.tif 000116
【０４６０】
収率74%. MS: 496.3 (M-1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6):δ 2.49 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 6.97 (m, 2H), 7.19 (c, 5H), 7.33 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.71 (m, 1H), 8.17 (d, 1H)。
【０４６１】
実施例１８２：2-メチル-5-(4-ナフタレン-1-イル-フェニルスルファモイル)-安息香酸
【０４６２】
【化７９】
2007528387.tif 000117
【０４６３】
収率69%. MS: 416.0 (M-1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6):δ 2.49 (s, 3H), 7.22 (d, 2H), 7.34 (m, 3H), 7.48 (m, 4H), 7.67 (d, 1H), 7.91 (m, 3H), 8.23 (d, 1H)。
【０４６４】
実施例１８３：5-(3',5'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルスルファモイル)-2-メチル-安息香酸
【０４６５】
【化８０】
2007528387.tif 000118
【０４６６】
収率81%. MS: 501.9 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.59 (s, 3H), 7.27 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.08 (s, 2H), 8.35 (d, 1H)。
【０４６７】
実施例１８４：2-メチル-5-(4-ナフタレン-2-イル-フェニルスルファモイル)-安息香酸
【０４６８】
【化８１】
2007528387.tif 000119
【０４６９】
収率65%. MS: 416.0 (M-1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6):δ 2.53 (s, 3H), 7.21 (d, 2H), 7.49 (m, 3H), 7.70 (d, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.92 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.24 (d, 1H)。
【０４７０】
実施例１８５：2-メチル-5-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルスルファモイル)-安息香酸
【０４７１】
【化８２】
2007528387.tif 000120
【０４７２】
収率81%. MS: 434.0 (M-1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6):δ 2.53 (s, 3H), 7.20 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.72-7.84 (m, 5H), 8.24 (d, 1H)。
【０４７３】
実施例１８６：5-(4'-エチルスルファニル-ビフェニル-4-イルスルファモイル)-2-メチル-安息香酸
【０４７４】
【化８３】
2007528387.tif 000121
【０４７５】
収率79%. MS: 426.0 (M-1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6):δ 1.22 (t, 3H), 2.53 (s,3H), 2.98 (q, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.51 (m, 5H), 7.79 (m, 1H), 8.22 (d, 1H)。
【０４７６】
実施例１８７：5-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニルスルファモイル]-2-メチル-安息香酸
【０４７７】
【化８４】
2007528387.tif 000122
【０４７８】
収率94%. MS: 408.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.60 (s, 3H), 7.46 (m, 3H), 7.59 (m, 2H), 7.76 (m, 2H), 7.92 (m,1 H), 8.00 (m, 2H), 8.40 (d, 1H)。
【０４７９】
実施例１８８：2-メチル-5-(3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルスルファモイル)-安息香酸
【０４８０】
【化８５】
2007528387.tif 000123
【０４８１】
収率43%. MS: 434.0 (M-1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6):δ 2.53 (s, 3H), 7.19 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.64 (c, 4H), 7.81 (m, 1H), 7.88 (c, 2H), 8.23 (d, 1H)。
【０４８２】
実施例１８９：5-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-フェニルスルファモイル)-2-メチル-安息香酸
【０４８３】
【化８６】
2007528387.tif 000124
【０４８４】
収率80%. MS: 422.0 (M-1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6):δ 2.53 (s, 3H), 7.18 (d, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.92 (m, 1H), 8.23 (d, 1H)。
【０４８５】
実施例１９０：5-(4'-ベンジルオキシ-ビフェニル-4-イルスルファモイル)-2-メチル-安息香酸
【０４８６】
【化８７】
2007528387.tif 000125
【０４８７】
収率74%. MS: 472.3 (M-1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6):δ 2.52 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 7.03 (m, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.28-7.52 (c, 10 H), 7.78 (m, 1H), 8.21 (d, 1H)。
【０４８８】
実施例１９１：2-メチル-5-(4'-プロポキシ-ビフェニル-4-イルスルファモイル)-安息香酸
【０４８９】
【化８８】
2007528387.tif 000126
【０４９０】
収率61%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6):δ 0.95 (t, 3H), 1.7 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 3.91 (t, 2H), 6.93 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.47 (d, 5H), 7.77 (d, 1H), 8.31 (s, 1H)。
【０４９１】
実施例１９２：2-メチル-5-(2'-メチルスルファニル-ビフェニル-4-イルスルファモイル)-安息香酸
【０４９２】
【化８９】
2007528387.tif 000127
【０４９３】
収率87%. MS: 412.3 (M-1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6):δ 2.48 (s 3H), 2.54 (s, 3H), 7.06-7.17 (c, 4H), 7.17-7.34 (c, 4H), 7.49 (d, 1H), 7.81 (m, 1H), 8.22 (d, 1H)。
【０４９４】
実施例１９３：2-メチル-5-(4'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルスルファモイル)-安息香酸
【０４９５】
【化９０】
2007528387.tif 000128
【０４９６】
収率69%. MS: 450.2 (M-1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6):δ 2.48 (s, 3H), 7.17 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.80 (m, 1H), 8.22 (d, 1H)。
【０４９７】
実施例１９４：2-メチル-5-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルスルファモイル)-安息香酸
【０４９８】
【化９１】
2007528387.tif 000129
【０４９９】
収率64%. MS: 434.3 (M-1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6):δ    (s, 3H), 7.11 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.78 (m, 2H), 8.20 (d, 1H), 7.78 (d, 2H)。
【０５００】
実施例１９５：2-エチル-5-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルスルファモイル)-安息香酸
【０５０１】
【化９２】
2007528387.tif 000130
【０５０２】
収率90%. MS: 448.3 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.19 (t, 3H), 3.01 (q, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.82 (m, 1H), 8.28 (d, 1H)。
【０５０３】
実施例１９６：2-メチル-5-(2-フェニル-ベンゾオキサゾール-6-イルスルファモイル)-安息香酸
【０５０４】
【化９３】
2007528387.tif 000131
【０５０５】
収率85%. MS: 409.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.58 (s, 3H), 7.07 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.5-7.6 (c, 5H), 7.75 (m,1H), 8.18 (m, 2H), 8.29 (d, 1H)。
【０５０６】
実施例１９７：2-メチル-5-(2-フェニル-ベンゾチアゾール-6-イルスルファモイル)-安息香酸
【０５０７】
【化９４】
2007528387.tif 000132
【０５０８】
収率93%. MS: 425.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.58 (s, 3H), 7.23 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.51 (c, 3H), 7.76 (c, 2H), 7.85 (d, 1H), 8.04 (c, 2H), 8.30 (d, 1H)。
【０５０９】
実施例１９８：5-[4-(5-t-ブチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-フェニルスルファモイル]-2-メチル-安息香酸
【０５１０】
【化９５】
2007528387.tif 000133
【０５１１】
収率62 %. MS: 465.4 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.38 (s, 9H), 2.59 (s, 3H), 7.31 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.49 d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.85 (m, 1H)。
【０５１２】
実施例１９９：5-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-2-メチル-安息香酸
【０５１３】
【化９６】
2007528387.tif 000134
【０５１４】
収率77%. MS: 448.2 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.61 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 6.89 (c, 1H), 6.97-7.12 (c, 3H), 7.18 (m, 2H), 7.38 (d, 1H),7.69 (m, 1H), 8.27 (d, 1H)。
【０５１５】
実施例２００：5-[4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-2-メチル-安息香酸
【０５１６】
【化９７】
2007528387.tif 000135
【０５１７】
収率80%. MS: 548.2 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.61 (s, 3H), 7.02 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.71 (m, 2H), 8.30 (d, 1H)。
【０５１８】
実施例２０１：2-メチル-5-[4-(2-トリフルオロメチル-ベンジルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-安息香酸
【０５１９】
【化９８】
2007528387.tif 000136
【０５２０】
収率86 %. MS: 480.2 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.62 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 7.02 (m,2H), 7.14-7.25 (c, 3H), 7.34-7.42 (c, 3H), 7.61 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 8.29 (d, 1H)。
【０５２１】
実施例２０２：5-[4-(3,4-ジメチル-ベンジルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-2-メチル-安息香酸
【０５２２】
【化９９】
2007528387.tif 000137
【０５２３】
収率85%. MS: 439.9 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.15 (s, 3H), 2.19 (3, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 6.83(d, 1H), 6.95 (c, 2H), 6.98 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 8.28 (d, 1H)。
【０５２４】
実施例２０３：5-[4-(2,4-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-2-メチル-安息香酸
【０５２５】
【化１００】
2007528387.tif 000138
【０５２６】
収率80%. MS: 548.1 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.61 (s, 3H), 4.21 (s, 2H), 7.04 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.28 (d, 1H)。
【０５２７】
実施例２０４：5-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-ベンジルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-2-メチル-安息香酸
【０５２８】
【化１０１】
2007528387.tif 000139
【０５２９】
収率84%. MS: 464.0 (M-1)。
【０５３０】
実施例２０５：5-[4-(5,6-ジフルオロ-ベンゾチアゾール-2-イルメチルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-2-メチル-安息香酸
【０５３１】
【化１０２】
2007528387.tif 000140
【０５３２】
収率49%. MS: 507.0 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.58 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 7.01 (d, 2H), 7.29 (m, 3H), 7.70 (m, 2H), 7.85 (m, 1H), 8.26 (d, 1H)。
【０５３３】
実施例２０６：5-[4-(5-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イルメチルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-2-メチル-安息香酸
【０５３４】
【化１０３】
2007528387.tif 000141
【０５３５】
収率80%. MS: 489.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.58 (s, 3H), 4.47 (s, 2H), 7.02 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.28 (c, 3H), 7.55 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 8.27 (d, 1H)。
【０５３６】
実施例２０７：5-[4-(3,5-ジメチル-ベンジルオキシ)-フェニルスルファモイル]-2-メチル-安息香酸
【０５３７】
【化１０４】
2007528387.tif 000142
【０５３８】
収率87%. MS: 424.2 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.28 (s, 6H), 2.60 (s, 3H), 4.90 (s, 2H), 6.83 (m, 2H), 6.95 (c, 5H), 7.35 (d, 1H), 7.62 (m, 1H), 8.22 (d, 1H)。
【０５３９】
実施例２０８：5-[4-(4-ブトキシ-ベンジルオキシ)-フェニルスルファモイル]-2-メチル-安息香酸
【０５４０】
【化１０５】
2007528387.tif 000143
【０５４１】
収率88%. MS: 468.1 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 0.98 (s, 3H), 1.50 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 3.96 (t, 2H), 4.90 (s, 2H), 6.83 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.62 (m, 1H), 8.21 (d, 1H)。
【０５４２】
実施例２０９：5-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニルスルファモイル]-2-メチル-安息香酸
【０５４３】
【化１０６】
2007528387.tif 000144
【０５４４】
収率84%; MS: 448.0 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.60 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 6.86 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 8.21 (d, 1H)。
【０５４５】
実施例２１０：5-[4-(2,3-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-フェニルスルファモイル]-2-メチル-安息香酸
【０５４６】
【化１０７】
2007528387.tif 000145
【０５４７】
収率82%. MS: 432.2 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.60 (s, 3H), 5.08 (s, 2H), 6.87 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 7.17 (c, 1H), 7.24 (c, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.64 (m, 1H), 8.22 (d, 1H)。
【０５４８】
実施例２１１：5-[4-(3,5-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-フェニルスルファモイル]-2-メチル-安息香酸
【０５４９】
【化１０８】
2007528387.tif 000146
【０５５０】
収率56%. MS: 432.2 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.60 (s, 3H), 5.02 (s, 2H), 6.86 (c, 3H), 6.99 (c, 4H), 7.36 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 8.22 (d, 1H)。
【０５５１】
実施例２１２：5-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-フェニルスルファモイル]-2-メチル-安息香酸
【０５５２】
【化１０９】
2007528387.tif 000147
【０５５３】
収率66%. MS: 432.2 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.60 (s, 3H), 4.97 (s, 2H), 6.85 (c, 2H), 6.97 (c, 2H), 7.17-7.38 (c, 4H), 7.63 (m, 1H), 8.21 (d, 1H)。
【０５５４】
実施例２１３：5-[4-(5,7-ジフルオロ-ベンゾチアゾール-2-イルメチルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-2-メチル-安息香酸
【０５５５】
【化１１０】
2007528387.tif 000148
【０５５６】
収率19%. MS: 507.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.47 (s, 3H), 4.49 (s, 2H), 7.02 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.46 (c, 2H), 7.97 (d, 1H)。
【０５５７】
実施例２１４：2-イソプロピル-5-[4-(6-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-フェニルスルファモイル]-安息香酸
【０５５８】
【化１１１】
2007528387.tif 000149
【０５５９】
収率84%. MS: 467.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.21 (d, 6H), 2.47 (s, 3H), 3.81 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.92 (c, 3H), 8.20 (d, 1H)。
【０５６０】
実施例２１５：2-メチル-5-[4-(5-トリフルオロメチル-ベンゾチアゾール-2-イルメチルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-安息香酸
【０５６１】
【化１１２】
2007528387.tif 000150
【０５６２】
収率17%. MS: 539.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.55 (s, 3H), 4.52 (s, 2H), 7.01 (d, 2H), 7.27 (c, 4H), 7.64 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 8.22 (b, 1H)。
【０５６３】
実施例２１６：2-エチル-5-[4-(6-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-フェニルスルファモイル]-安息香酸
【０５６４】
【化１１３】
2007528387.tif 000151
【０５６５】
収率83%. MS: 453.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.18 (t, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.01 (q, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.93 (m, 2H), 8.32 (d, 1H)。
【０５６６】
実施例２１７：2,3-ジメチル-5-[4-(6-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-フェニルスルファモイル]-安息香酸
【０５６７】
【化１１４】
2007528387.tif 000152
【０５６８】
収率75%. MS: 453.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6):δ 2.30 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 7.26 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.76 (s, 1H)。
【０５６９】
実施例２１８：2,3-ジメチル-5-[4-(3-トリフルオロメチル-ベンジルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-安息香酸
【０５７０】
【化１１５】
2007528387.tif 000153
【０５７１】
収率75%. MS: 494.2 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.32 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 7.0 (m, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.34 (c, 2H), 7.46 (c, 2H), 7.63 (s, 1H), 8.0 (s, 1H)。
【０５７２】
実施例２１９：5-[4-(4-エチル-ベンジルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-2,3-ジメチル-安息香酸
【０５７３】
【化１１６】
2007528387.tif 000154
【０５７４】
収率80%. MS: 456.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.17 (t, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.57 (q, 2H), 3.97 (s, 2H), 6.96-7.06 (c, 6H), 7.13 (c, 1H), 7.63 (d, 1H), 8.00 (d, 1H)。
【０５７５】
実施例２２０：2-イソプロピル-5-(4'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルスルファモイル)-安息香酸
【０５７６】
【化１１７】
2007528387.tif 000155
【０５７７】
収率37%. MS: 480.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.22 (d, 6H), 3.81 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.84 (m, 1H), 8.14 (d, 1H)。
【０５７８】
実施例２２１：5-[2-(4-t-ブチル-フェニル)-ベンゾオキサゾール-5-イルスルファモイル]-2-メチル-安息香酸
【０５７９】
【化１１８】
2007528387.tif 000156
【０５８０】
収率90%. MS: 465.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.37 (s, 9H), 2.58 (s, 3H), 7.13 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 8.11 (m, 2H), 8.27 (d, 1H)。
【０５８１】
実施例２２２：5-[4-(3,5-ジメチル-ベンジルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-2-メチル-安息香酸
【０５８２】
【化１１９】
2007528387.tif 000157
【０５８３】
収率74%. MS: 440.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.19 (s, 6H), 2.56 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 6.78 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.98 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 8.08 (b, 1H)。
【０５８４】
実施例２２３：5-[4-(4-ブトキシ-ベンジルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-2-メチル-安息香酸
【０５８５】
【化１２０】
2007528387.tif 000158
【０５８６】
収率82%. MS: 484.2 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 0.97 (t, 3H), 1.49 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 3.91 (t, 2H), 3.95 (s, 2H), 6.72 (m, 2H), 6.97 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 8.28 (d, 1H)。
【０５８７】
実施例２２４：5-[4-(2,3-ジフルオロ-ベンジルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-2-メチル-安息香酸
【０５８８】
【化１２１】
2007528387.tif 000159
【０５８９】
収率81%. MS: 448.2 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.57 (s, 3H), 4.03 (s, 2H), 6.81 (c, 1H), 6.92 (c, 1H), 7.00 (d, 2H), 7.07 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 8.14 (b, 1H)。
【０５９０】
実施例２２５：5-[4-(3,5-ジフルオロ-ベンジルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-2-メチル-安息香酸
【０５９１】
【化１２２】
2007528387.tif 000160
【０５９２】
収率84%. MS: 448.2 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.60 (s, 3H), 4.01 (s, 2H), 6.74 (c, 3H), 7.00 (c, 2H), 7.17 (c, 2H), 7.37, (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 8.28 (d, 1H)。
【０５９３】
実施例２２６：2-メチル-5-[4-(4-トリフルオロメチルスルファニル-ベンジルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-安息香酸
【０５９４】
【化１２３】
2007528387.tif 000161
【０５９５】
収率84%. MS: 512.2 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.63 (s, 3H), 4.78 (s, 2H), 6.98 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.72 (m, 1H), 8,28 (d, 1H)。
【０５９６】
実施例２２７：2,3-ジメチル-5-[4-(3-トリフルオロメトキシ-ベンジルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-安息香酸
【０５９７】
【化１２４】
2007528387.tif 000162
【０５９８】
収率77%. MS: 510.2 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.32 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 6.98 (d, 2H), 7.08 (c, 3H), 7.15 (d, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.99 (s, 1H)。
【０５９９】
実施例２２８：2,3-ジメチル-5-(4'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルスルファモイル)-安息香酸
【０６００】
【化１２５】
2007528387.tif 000163
【０６０１】
収率77%. MS: 464.2 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.33 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 7.18 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.03 (s, 1H)。
【０６０２】
実施例２２９：5-[2-(4-t-ブチル-フェニル)-ベンゾオキサゾール-5-イルスルファモイル]-2-エチル-安息香酸
【０６０３】
【化１２６】
2007528387.tif 000164
【０６０４】
収率84%. MS: 479.4 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.17 (t, 3H), 1.37 (s, 9H), 3.00 (q, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 8.11 (m, 2H), 8.23 (d, 1H)。
【０６０５】
実施例２３０：2-エチル-5-[4-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-安息香酸
【０６０６】
【化１２７】
2007528387.tif 000165
【０６０７】
収率67%. MS: 510.3 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.20 (t, 3H), 2.97 (q, 2H), 4.03 (s, 2H), 7.01 (m, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 8.06 (d, 1H)。
【０６０８】
実施例２３１：2,3-ジメチル-5-[4-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-安息香酸
【０６０９】
【化１２８】
2007528387.tif 000166
【０６１０】
収率49%. MS: 510.2 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.32 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 4.02 (s, 2H), 6.99 (m, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.62 (t, 1H), 7.96 (d, 1H)。
【０６１１】
実施例２３２：2-エチル-5-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ベンゾオキサゾール-5-イルスルファモイル]-安息香酸
【０６１２】
【化１２９】
2007528387.tif 000167
【０６１３】
収率77%. MS: 507.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.17 (t, 3H), 2.97 (q, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.54 (d, 1H), 7.71 (m, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.29 (m, 2H)。
【０６１４】
実施例２３３：2-エチル-5-(4'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルスルファモイル)-安息香酸
【０６１５】
【化１３０】
2007528387.tif 000168
【０６１６】
収率82%. MS: 464.2 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.19 (t, 3H), 3.0 (q, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.81 (m, 1H), 8.27 (d, 1H)。
【０６１７】
実施例２３４：2-イソプロピル-5-[4-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-安息香酸
【０６１８】
【化１３１】
2007528387.tif 000169
【０６１９】
収率71%. MS: 524.2 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.23 (d, 6H), 3.75 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.71 (m, 1H), 8.01 (d, 1H)。
【０６２０】
実施例２３５：2-メチル-5-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ベンゾオキサゾール-5-イルスルファモイル]-安息香酸
【０６２１】
【化１３２】
2007528387.tif 000170
【０６２２】
収率71%. MS: 493.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.56 (s, 3H), 7.15 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.48 (c, 3H), 7.54 (c, 1H), 7.68 (m, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.31 (d, 2H)。
【０６２３】
実施例２３６：2-エチル-5-[4-(キノリン-2-イルメチルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-安息香酸
【０６２４】
【化１３３】
2007528387.tif 000171
【０６２５】
収率100%. MS: 479.4 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.20 (t, 3H), 3.03 (q, 2H), 4.5 (d, 2H), 7.01 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.78 (c, 2H), 7.93 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.94 (d, 1H)。
【０６２６】
実施例２３７：2-イソプロピル-5-[4-(キノリン-2-イルメチルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-安息香酸
【０６２７】
【化１３４】
2007528387.tif 000172
【０６２８】
収率96%. MS: 493.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.23 (d, 6H), 3.82 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 7.02 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.58 (d, 1H),7.76 (d, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 8.11, (c 2H), 8.25 (d, 1H), 8.92 (d, 1H)。
【０６２９】
実施例２３８：2-エチル-5-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ベンゾオキサゾール-5-イルスルファモイル]-安息香酸
【０６３０】
【化１３５】
2007528387.tif 000173
【０６３１】
収率85%. MS: 491.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.17 (t, 3H), 3.00 (q, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.87 (d, 2H), 8.23 (d, 1H), 8.37 (d, 2H)。
【０６３２】
実施例２３９：2-メチル-5-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ベンゾオキサゾール-5-イルスルファモイル]-安息香酸
【０６３３】
【化１３６】
2007528387.tif 000174
【０６３４】
収率92%. MS: 477.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.58 (s, 3H), 7.18 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.88 (d, 2H), 8.27 (d, 1H), 8.38 (d, 2H)。
【０６３５】
実施例２４０：5-(4-シクロヘキシルメチルスルファニル-フェニルスルファモイル)-2-メチル-安息香酸
【０６３６】
【化１３７】
2007528387.tif 000175
【０６３７】
収率74%. MS: 418.0 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 0.95 (c, 2H), 1.19 (c, 3H), 1.40 (c, 1H), 1.67 (c, 3H), 1.83 (c, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.72 (d, 2H), 7.00 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 8.27 (d, 1H)。
【０６３８】
実施例２４１：5-(4-シクロブチルメチルスルファニル-フェニルスルファモイル)-2-メチル-安息香酸
【０６３９】
【化１３８】
2007528387.tif 000176
【０６４０】
収率83%. MS: 390 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.70 (c, 2H), 1.85 (c, 2H), 2.06 (c, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.93 (d, 2H), 6.99 (m, 2), 7.20 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 8.47 (d, 1H)。
【０６４１】
実施例２４２：2-イソプロピル-5-[4-(5-メチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-フェニルスルファモイル]-安息香酸
【０６４２】
【化１３９】
2007528387.tif 000177
【０６４３】
収率89%. MS: 451.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.21 (d, 6H), 2.45 (s, 3H), 3.81 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.07 (d, 2H), 8.21 (d, 1H)。
【０６４４】
実施例２４３：5-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニルスルファモイル]-2-イソプロピル-安息香酸
【０６４５】
【化１４０】
2007528387.tif 000178
【０６４６】
収率94%. MS: 436.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.22 (d, 6H), 3.81 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.61 (c, 3H), 7.77 (c, 2H), 8.00 (c, 3H), 8.23 (d, 1H)。
【０６４７】
実施例２４４：2-イソプロピル-5-[4-(3-トリフルオロメトキシ-ベンジルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-安息香酸
【０６４８】
【化１４１】
2007528387.tif 000179
【０６４９】
収率91%. MS: 524.3 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.23 (d, 6H), 3.82 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.08 (c, 3H), 7.16 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.76 (m, 1H), 8.11 (d, 1H)。
【０６５０】
実施例２４５：2-エチル-5-[4-(3-トリフルオロメトキシ-ベンジルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-安息香酸
【０６５１】
【化１４２】
2007528387.tif 000180
【０６５２】
収率72%. MS: 510.1 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.20 (t, 3H), 3.03 (q, 2H), 4.04 (s, 2H), 6.99 (m, 2H), 7.08 (c, 3H), 7.16 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.73 (m, 1H), 8.24 (d, 1H)。
【０６５３】
実施例２４６：2-エチル-5-(4'-プロポキシ-ビフェニル-4-イルスルファモイル)-安息香酸
【０６５４】
【化１４３】
2007528387.tif 000181
【０６５５】
収率92%. MS:438.3 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.04 (t, 3H), 1.19 (t, 3H), 1.79 (m, 2H), 3.02 (q, 2H), 3.94 (t, 2H), 6.92 (m,2H), 7.13 (m, 2H), 7.43 (c, 5H), 7.78 (m, 1H), 8.26 (d, 1H)。
【０６５６】
実施例２４７：2-イソプロピル-5-(4'-プロポキシ-ビフェニル-4-イルスルファモイル)-安息香酸
【０６５７】
【化１４４】
2007528387.tif 000182
【０６５８】
収率93%. MS: 452.3 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.04 (t, 3H), 1.22 (d, 6H), 1.79 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.44 (c, 4H), 7.57 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.13 (d, 1H)。
【０６５９】
実施例２４８：5-[2-(4-t-ブチル-フェニル)-ベンゾオキサゾール-5-イルスルファモイル]-2-イソプロピル-安息香酸
【０６６０】
【化１４５】
2007528387.tif 000183
【０６６１】
収率93%. MS: 493.4 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.20 (d, 6H), 1.37 (s, 9H), 3.80 (c, 1H), 7.13 (m,1H), 7.45 (d, 1H), 7.54 (t, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.78 (m, 1H), 8.11 (m, 3H)。
【０６６２】
実施例２４９：2-メチル-5-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルカルバモイル)-フェニルスルファモイル]-安息香酸
【０６６３】
【化１４６】
2007528387.tif 000184
【０６６４】
収率2% (材料を喪失). MS: 478.0 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.49 (s, 3H), 7.19 (d, 1H), 7.28 (m, 4H), 7.67 (m, 1H), 7.85 (m, 2H), 8.05 (m, 2H)。
【０６６５】
実施例２５０：5-[4-(5-シクロヘキシル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-フェニルスルファモイル]-2-メチル-安息香酸
【０６６６】
【化１４７】
2007528387.tif 000185
【０６６７】
収率86%. MS: 442.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.15-1.4 (c, 3H), 1.49-1.7 (c, 3H), 1.76 (c, 2H), 2.02 (c, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.86 (c, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.73 (m, 3H), 8.39 (d, 1H)。
【０６６８】
【表１３−１】
2007528387.tif 000186
【０６６９】
【表１３−２】
2007528387.tif 000187
【０６７０】
実施例２５９：2-メチル-5-[(4'-プロポキシ-ビフェニル-4-イル)-プロピル-スルファモイル]-安息香酸メチルエステル
【０６７１】
【化１４８】
2007528387.tif 000188
【０６７２】
5-[(4'-ヒドロキシ-ビフェニル-4-イル)-プロピル-スルファモイル]-2-メチル-安息香酸メチルエステル(100 mg, 0.25 mmol)、1-ヨードプロパン(36.7μl, 0.38 mmol)および炭酸カリウム(52 mg, 38 mmol)の、アセトン5 ml中における混合物を、窒素下で一夜、56℃に加熱した。1-ヨードプロパン(35.7μl, 0.38 mmol)を追加し、混合物を窒素下で一夜、56℃に加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、40 mlの酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル溶液を順に30 mlの水および30 mlのブラインで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）減圧濃縮した。残留物を厚手の調製用薄層クロマトグラフィー(シリカゲル)により、3:1 トルエン／酢酸エチルで溶離して精製し、表題化合物を灰白色固体(21 mg, 収率17% )として、5-[(4'-ヒドロキシ-ビフェニル-4-イル)-プロピル-スルファモイル]-2-メチル-安息香酸メチルエステル(64 mg, 収率58%)と共に得た；
MS:482.2 (M+1) 2-メチル-5-[(4'-プロポキシ-ビフェニル-4-イル)-プロピル-スルファモイル]-安息香酸メチルエステル
MS: 440.1 (M+1) 5-[(4'-ヒドロキシ-ビフェニル-4-イル)-プロピル-スルファモイル]-2-メチル-安息香酸メチルエステル。
【０６７３】
実施例２６０：2-イソプロピル-5-[プロピル-(4'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イル)-スルファモイル]-安息香酸メチルエステル
【０６７４】
【化１４９】
2007528387.tif 000189
【０６７５】
実施例２５７のものと同様な方法で、ただし2-イソプロピル-5-(4'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルスルファモイル)-安息香酸メチルエステルを5-[(4'-ヒドロキシ-ビフェニル-4-イル)-プロピル-スルファモイル]-2-メチル-安息香酸メチルエステの代わりに用いて、表題化合物を製造した。MS: 564.2 (M+1)。
【０６７６】
実施例２６１：4-(5-メチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-フェニルアミン
2-アミノ-p-クレゾール(1.5 g, 12 mmol)、4-アミノ安息香酸(1.67 g, 12 mmol)およびポリリン酸40 gの混合物を、窒素下で190℃に6時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、この粘稠な液体に300 mlの水を添加した。沈殿した固体を濾過により採集し、200 mlの酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル溶液を順に100 mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、100 mlの水および100 mlのブラインで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）減圧濃縮して、表題化合物を灰白色固体(2.43 g, 収率89%)として得た。MS: 225.0 (M+1)。
【０６７７】
実施例２６２〜２６８の表題化合物を実施例２６１のものと同様な方法で適切な出発物質から製造した：
【０６７８】
【表１４】
2007528387.tif 000190
【０６７９】
実施例２６９：4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-フェニルアミン
p-アミノフェノール(0.200 g, 1.83 mmol)、4-トリフルオロメチルベンジルアルコール(025 ml, 1.83 mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.529 g, 2.02 mmol)の、無水テトラヒドロフラン5 ml中における溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル(0.318 ml, 2.02 mmol)を添加した。反応混合物を窒素下に室温で一夜撹拌した。次いでこれを70 mlの酢酸エチルで希釈し、得られた溶液を順に50 mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、50 mlの水および50 mlのブラインで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）減圧濃縮した。固体残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 15 g)により、8:2 ヘキサン／酢酸エチルで溶離して精製し、表題化合物を灰白色固体(0.272 g, 収率55%)として得た。MS: 284.1 (M+1)。
【０６８０】
実施例２７０〜２７６の表題化合物を実施例２６９のものと同様な方法で適切な出発物質から製造した：
【０６８１】
【表１５】
2007528387.tif 000191
【０６８２】
実施例２７７：4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルスルファニル)-フェニルアミン
水素化ナトリウム[0.153 g (鉱油中50%), 3.2 mmol]を、4-アミノチオフェノール(0.20 g, 1.6 mmol)の、無水テトラヒドロフラン5 ml中における溶液に添加した。得られた混合物を室温で窒素下に15分間撹拌し、次いで4-トリフルオロメチルベンジルクロリド(0.236 ml, 1.6 mmol)を添加した。反応混合物を室温で窒素下に一夜撹拌した。次いで水(50 ml )を添加し、得られた混合物を50mlの酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせて、順に60 mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、60 mlの水および60 mlのブラインで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）減圧濃縮した。固体残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 15 g)により、85:15 ヘキサン／酢酸エチルで溶離して精製し、表題化合物を灰白色固体(0.318 g, 収率70%)として得た。MS: 284.1 (M+1)。
【０６８３】
実施例２７８〜３０４の表題化合物を実施例１のものと同様な方法で適切な出発物質から製造した：
【０６８４】
【表１６−１】
2007528387.tif 000192
【０６８５】
【表１６−２】
2007528387.tif 000193
【０６８６】
実施例３０５：4-(3,5-ジメチル-ベンジルスルファニル)-ニトロベンゼン
4-ニトロチオフェノール(0.400 g, 2.57 mmol)、3,5-ジメチルベンジルアルコール(0.38 ml, 2.57 mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.743 g, 2.84 mmol)の、無水テトラヒドロフラン10 ml中における溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル(0.446 ml, 2.84 mmol)を添加した。反応混合物を室温で窒素下に一夜撹拌した。次いで90 mlの酢酸エチルで希釈し、得られた溶液を順に70 mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、70 mlの水および70 mlのブラインで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）減圧濃縮した。固体残留物を95:5ヘキサン／酢酸エチル(20 ml)で摩砕処理し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 15 g)により、95:5 ヘキサン／酢酸エチルで溶離して精製し、表題化合物を黄色固体(0.35 g, 収率50%)として得た。1H NMR (400 MHz, CD3Cl):δ 2.30 (s, 6H), 4.18 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.0 (s, 2H), 7.33 (d, 2H), 8.10 (d, 2H)。
【０６８７】
実施例３０６〜３０９の表題化合物を実施例３０５のものと同様な方法で適切な出発物質から製造した：
実施例３０６：4-(4-ブトキシ-ベンジルスルファニル)-ニトロベンゼン
収率26%. 1H NMR (400 MHz, CD3Cl):δ 0.97 (t, 3H), 1.4-1.53 (c, 2H), 1.7-1.8 (c, 2H), 3.95 (m, 2H), 4.2 (s, 2H), 6.85 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 8.1 (d, 2H)。
【０６８８】
実施例３０７：4-(2,3-ジフルオロ-ベンジルスルファニル)-ニトロベンゼン
収率55%. 1H NMR (400 MHz, CD3Cl):δ 4.28 (s, 2H), 7.0-7.16 (c, 3H), 7.37 (d, 2H), 8.13 (d, 2H)。
【０６８９】
実施例３０８：4-(3,5-ジフルオロ-ベンジルスルファニル)-ニトロベンゼン
収率33%. 1H NMR (400 MHz, CD3Cl):δ 4.20 (s, 2H), 6.73 (m, 2H), 6.92 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 8.12 (m, 2H)。
【０６９０】
実施例３０９：4-(4-トリフルオロメチルスルファニル-ベンジルスルファニル)-ニトロベンゼン
収率55%. MS: 344.1 (M-1)。
【０６９１】
実施例３１０〜３１２の表題化合物を実施例３０５のものと同様な方法で適切な出発物質から製造した。ただし4-ニトロフェノールを4-ニトロチオフェノールの代わりに用いた。
【０６９２】
実施例３１０：4-[2-(4-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-チアゾール
収率78%. MS: 411.1 (M+1)。
【０６９３】
実施例３１１：4-[2-(4-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール
収率70%. MS: 395.1 (M+1)。
【０６９４】
実施例３１２：3-(4-トリフルオロメチルベンジルオキシ)-ニトロベンゼン
収率22%. MS: 296.1 (M-1)。
【０６９５】
実施例３１３：4-(4-t-ブチルフェノキシ)ニトロベンゼン
水素化ナトリウム[0.16 g (鉱油中50%), 3.33 mmol]を、4-t-ブチルフェノール(0.5 g, 3.33 mmol)の、ジメチルホルムアミド5 ml中における溶液に、室温で添加した。15分後、1-クロロ-4-ニトロベンゼン(0.262 g, 1.66 mmol)を添加し、反応混合物を80℃に一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、50 mlの酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル溶液を順に40 mlの水で3回、そして40 mlのブラインで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）減圧濃縮した。粗生成物(0.9 g)をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル15 g)により、98:2 ヘキサン／酢酸エチルで溶離して精製し、表題化合物を黄色固体(0.499 g, 定量的収率)として得た；
1H NMR (400 MHz, CD3Cl):δ 1.35 (s, 9H), 7.0 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 8.19 (d, 2H)。
【０６９６】
実施例３１４：4-(3,5-ジメチル-ベンジルスルファニル)-フェニルアミン
4-(3,5-ジメチル-ベンジルスルファニル)-ニトロベンゼン(0.35 g, 1.28 mmol)、塩化カルシウム(0.071 g, 0.64 mmol)および鉄粉(-325メッシュ) (0.573 g, 10.3 mmol)の、水4 mlおよびエタノール17 ml中における混合物を、窒素下で4.5時間、加熱還流した。次いで反応混合物を室温に冷却し、セライト（Celite）により濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留油をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル15 g)により、9:1 ヘキサン／酢酸エチルで溶離して精製し、表題化合物を黄色の油(0.29 g, 収率91%)として得た。MS: 244.3 (M+1)。
【０６９７】
実施例３１５〜３２７の表題化合物を実施例３１４のものと同様な方法で適切な出発物質から製造した：
実施例３１５：4-(4-ブトキシ-ベンジルスルファニル)-フェニルアミン
収率80%. 1H NMR (400 MHz, CD3Cl):δ 0.96 (m, 3H), 1.4-1.52 (c, 2H), 1.7-1.8 (c, 2H), 3.85-3.96 (m, 4H), 6.57 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.13 (d, 2H)。
【０６９８】
【表１７】
2007528387.tif 000194
【０６９９】
実施例３２８：4'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルアミン
4-トリフルオロメトキシベンゼンボロン酸(300 mg, 1.45 mmol)、p-ブロモアニリン(100 mg, 0.58 mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(24 mg, 0.029 mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(16 mg, 0.029 mmol)および炭酸カリウム(2M水溶液0.58 ml, 1.16 mmol)の、1,4-ジオキサン5 ml中における混合物を、窒素下で20時間、加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、40 mlの水で希釈し、40mlの酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせて40 mlのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 15 g)により、10:1 ヘキサン／酢酸エチルで溶離して精製し、表題化合物を淡褐色固体(70 mg, 収率48%)として得た。MS: 254.1 (M+1)。
【０７００】
実施例３２９：2-シクロヘキシル-5-(4-ニトロ-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール
5-(4-ニトロ-フェニル)-1H-テトラゾール(0.5 g, 2.62 mmol)およびシクロヘキサンカルボニルクロリド(0.35 ml, 2.62 mmol)の、無水ピリジン3 ml中における混合物を、室温で窒素下に20分間撹拌し、次いで60℃に１時間加熱し、最後に100℃に2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで氷(30 g)に注入し、この水性混合物を30 mlの酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を順に30 mlの水、30 mlの1N塩酸水溶液および30 mlのブラインで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 40 g)により、4:1 ヘキサン／酢酸エチルで溶離して精製し、表題化合物を黄色固体(0.5 g, 収率100%)として得た。MS: 274.1 (M+1)。
【０７０１】
実施例３３０：4-ニトロ-4'-プロポキシビフェニル
4-ヒドロキシ-4'-ニトロビフェニルの、アセトン5 ml中における溶液に、炭酸カリウム(240 mg, 1.74 mmol)および1-ヨードプロパン(0.17 ml, 1.74 mmol)を添加した。反応混合物を24時間、加熱還流した。炭酸カリウム(240 mg, 1.74 mmol)および1-ヨードプロパン(0.17 ml, 1.74 mmol)を追加し、反応混合物を24時間、加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、30 mlの酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル溶液を、順に25 mlの水および25 mlのブラインで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)により、14:1 ヘキサン／酢酸エチルで溶離して精製し、表題化合物(0.267 g, 収率89%)を得た。MS: 258.3 (M-1)。
【０７０２】
実施例３３１：2-(4-t-ブチル-フェニル)-5-ニトロ-ベンゾオキサゾール
4-t-ブチル-N-(2-ヒドロキシ-5-ニトロ-フェニル)-ベンズアミド
4-ジメチルアミノピリジン(2.62 g, 21.4 mmol)を少量ずつ、撹拌しながら、4-t-ブチルベンゾイルクロリド(3.8 ml, 19.5 mmol)および2-アミノ-4-ニトロフェノール(3.0 g, 19.5 mmol)の、塩化メチレン60 ml中における溶液に添加した。得られた溶液を室温で一夜撹拌した。反応溶液を60 mlの塩化メチレンで希釈し、50 mlの水で3回洗浄した。塩化メチレン溶液を分離し、沈殿した固体を濾去し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を褐色固体(5.01 g, 収率82%)として得た；
2-(4-t-ブチル-フェニル)-5-ニトロ-ベンゾオキサゾール
アゾジカルボン酸ジエチル(0.275 ml, 1.75 mmol)を撹拌しながら、4-t-ブチル-N-(2-ヒドロキシ-5-ニトロ-フェニル)-ベンズアミド(0.5 g, 1.59 mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.458 g, 1.75 mmol)の、無水テトラヒドロフラン15 ml中における溶液に滴加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで75 mlの酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル溶液を、順に50 mlの水および50 mlのブラインで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル40 g)により、9:1 ヘキサン／酢酸エチルで溶離して精製し、黄色固体(0.305 g)を得た。これをさらにカラムクロマトグラフィー(シリカゲル15 g)により、95:5 ヘキサン／酢酸エチルで溶離して精製し、表題化合物を黄色固体(0.125 g, 収率27%)として得た。MS: 297.3 (M+1)。
【０７０３】
実施例３３２〜３３３の表題化合物を実施例３３１のものと同様な方法で適切な出発物質から製造した：
実施例３３２：2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-5-ニトロ-ベンゾオキサゾール
4-トリフルオロメトキシ-N-(2-ヒドロキシ-5-ニトロ-フェニル)-ベンズアミド
収率100 %；
2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-5-ニトロ-ベンゾオキサゾール
収率66%. MS: 325.2 (M+1)。
【０７０４】
実施例３３３：2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-5-ニトロ-ベンゾオキサゾール
4-トリフルオロメチル-N-(2-ヒドロキシ-5-ニトロ-フェニル)-ベンズアミド
収率83%。
2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-5-ニトロ-ベンゾオキサゾール
収率93%. MS: 309.3 (M+1)。
【０７０５】
実施例３３４：5-クロロスルホニル-2-メチル-安息香酸
o-トルイル酸(15 g, 0.11 mol)およびクロロスルホン酸(30 ml)の混合物を、窒素下で100℃に2.5時間加熱した。次いで反応混合物を氷(500 ml)に注ぎ、生成した沈殿を濾過して、表題化合物を灰白色固体(20 g, 収率78%)として得た。融点151〜155 oC。
【０７０６】
実施例３３５〜３３７の表題化合物を実施例３３４のものと同様な方法で適切な出発物質から製造した：
実施例３３５：3-クロロスルホニル-2,6-ジメチル-安息香酸
収率28%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 2.44 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 7.41 (d, 1H), 8.02 (d, 1H)。
【０７０７】
実施例３３６：5-クロロスルホニル-2,3-ジメチル-安息香酸
収率77%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.49 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 7.98 (s, 1H), 8.47 (s, 1H)。
【０７０８】
実施例３３７：5-クロロスルホニル-2-エチル-安息香酸
収率76%. MS: 247.0 (M-1)。
【０７０９】
実施例３３８：5-クロロスルホニル-2-メチル-安息香酸メチルエステル
クロロスルホン酸(106.2 ml)を慎重に１分間かけて窒素下で撹拌しながら、2-メチル-安息香酸メチルエステル(55.9 ml, 0.4 mol)に添加した。反応混合物を、100℃に予熱した油浴に15分間入れ、次いで氷(1000 ml)に注いだ。生成した沈殿を濾過し、酢酸エチル(400 ml)に溶解した。酢酸エチル溶液を、順に300 mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で10回、300 mlの水および300 mlのブラインで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）減圧濃縮して、表題化合物を黄色の油(37.3 g, 収率37%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ, 2.74 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 7.52 (d, 1H), 8.04 (m, 1H), 8.58 (d, 1H)。
【０７１０】
実施例３３９〜３４３の表題化合物を実施例３３８のものと同様な方法で適切な出発物質から製造した：
実施例３３９：5-クロロスルホニル-2-エチル-安息香酸メチルエステル
収率42%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29 (t, 3H), 3.11 (q, 2H), 3.96 (s, 3H), 7.54 (d, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.53 (d, 1H)。
【０７１１】
実施例３４０：5-クロロスルホニル-2-イソプロピル-安息香酸メチルエステル
収率47%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.3 (d, 6H), 3.87 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 7.67 (d, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.41 (d, 1H)。
【０７１２】
実施例３４１：5-クロロスルホニル-2,3-ジメチル-安息香酸メチルエステル
収率41%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.45 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.92 (d, 1H), 8.31 (d, 1H)。
【０７１３】
実施例３４２：5-クロロスルホニル-2-エトキシ-安息香酸エチルエステル
収率10%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (t, 3H), 1.52 (t, 3H), 4.24 (q, 2H), 4.40 (q, 2H), 7.10 (d, 1H), 8.09 (m, 1H), 8.43 (d, 1H)。
【０７１４】
実施例３４３：5-クロロスルホニル-2-メチルスルファニル-安息香酸メチルエステル
収率58%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.55 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 7.47 (d, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.64 (d, 1H)。
【０７１５】
本明細書全体において、各種刊行物を参照した。これらの刊行物の内容全体をあらゆる目的で本明細書に援用する。
本発明において本発明の範囲または精神から逸脱することなく多様な改変および変更をなしうることは当業者に自明であろう。本発明の他の態様は、本明細書に開示する本発明の詳細な説明および実施例を考慮すれば当業者に自明であろう。詳細な説明および実施例は例示にすぎず、本発明の真の範囲および精神は特許請求の範囲に示される。
【図面の簡単な説明】
【０７１６】
【図１】化合物Z、すなわち2-メチル-5-(4'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルスルファモイル)-安息香酸(実施例１９３)を投与した過渡期のウシについて、血清NEFAレベルを対照と比較したものを示す。
【図１】
2007528387.tif 000200
【手続補正書】
【提出日】平成19年1月12日(2007.1.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2007528387.tif 000201
または該化合物の医薬的に許容できる塩
［式中：
Qは、炭素であり；
各R1は、独立して水素、ハロ、１個以上のハロで、または(C1-C3)アルコキシで置換されていてもよい(C1-C5)アルキル、1〜11個のハロで置換されていてもよい(C1-C5)アルコキシ、１個以上のハロで置換されていてもよい(C1-C5)アルキルチオであり、あるいはR1は2個の隣接炭素原子と一緒に、C5-C6縮合した完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の5または6員炭素環式環を形成し、その際、炭素鎖中の各炭素は酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子で交換されていてもよく；
R2は、水素、または(C1-C3)アルコキシで置換されていてもよい(C1-C5)アルキルであり；
Xは、-COOR4であり；
各R3は、独立して水素、1〜9個のハロで、または１個以上のハロで置換されていてもよい(C1-C3)アルコキシで置換されていてもよい(C1-C4)アルキルであり、あるいはR3およびそれが結合している炭素は3、4、5または6員炭素環式環を形成し；
R4は、H、(C1-C4)アルキル；ベンジルまたはp-ニトロベンジルであり；
各R5は、独立して水素、1〜9個のハロで、または(C1-C3)アルコキシで置換されていてもよい(C1-C4)アルキル、1〜9個のハロで置換されていてもよい(C1-C4)アルコキシ、1〜9個のハロで、または(C1-C3)アルコキシで置換されていてもよい(C1-C4)アルキルチオであり、あるいはR5およびそれが結合している炭素は3、4、5または6員炭素環式環を形成し、その際、5または6員環のいずれかの炭素は酸素原子で交換されていてもよく；
Ar1は、フェニルであるか、またはオキサゾリルもしくはチアゾリルに縮合したフェニルであり、Ar1は独立して下記のものでモノ-またはジ-置換されていてもよく：ハロ、1〜9個のハロで置換されていてもよい(C1-C3)アルキル、または1〜9個のハロで置換されていてもよい(C1-C3)アルコキシ、または1〜9個のハロで置換されていてもよい(C1-C3)アルキルチオ；
Bは、結合、-L-(CY2)n-または-(CY2)n-L-であり、LはOまたはSであり、nは0、1または2であり；
Ar2は、フェニルであるか、またはフェニル、ピリジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリルおよびイミダゾリルよりなる群から選択される環に縮合したフェニルであり；
各Jは、独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、1〜11個のハロで置換されていてもよい(C1-C8)アルキル、1〜11個のハロで置換されていてもよい(C1-C8)アルコキシ、1〜11個のハロで置換されていてもよい(C1-C8 )アルキルチオ、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルコキシ、(C3-C7)シクロアルキルチオであるか、または下記よりなる群からの1〜4個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり：ハロ、1〜5個のハロで置換されていてもよい(C1-C3)アルキル、1〜5個のハロで置換されていてもよい(C1-C3)アルコキシ、1〜5個のハロで置換されていてもよい(C1-C3)アルキルチオ；
pおよびqは、それぞれ独立して0、1、2または3であり；
ただし：
a) Ar1がフェニルであり、Bが結合であり、Ar2が結合またはフェニルであり、Xが-COOHである場合、qは0以外であり、Jは水素、ハロ、(C1-C8)アルキルまたは非置換フェニル以外である；
b) Ar1がフェニルであり、Bが結合ではなく、Ar2がフェニルであり、Xが-COOR4である場合、BはNR2に2対してパラでAr1に結合している；
c) BがO、S、SO、NH、CO、CH2またはSO2である場合、R1はHではない］。
【請求項２】
Ar1は
【化２】
2007528387.tif 000202
であり、
Ar2は
【化３】
2007528387.tif 000203
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
qは1または2であり、各Jは、独立してハロ、1〜3個のハロで置換されていてもよい(C1-C3)アルキル、または1〜3個のハロで置換されていてもよい(C1-C3)アルコキシである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
pは1であり、R4はHまたは(C1-C3)アルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
LはSであり、nは1であり、ハロはフルオロである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
化合物5-[4-(4-エチル-ベンジルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-2-メチル-安息香酸または該化合物の医薬的に許容できる塩。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物または該化合物のプロドラッグまたは該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩を含んでなる、哺乳動物において異脂肪血症、肥満症、過体重状態、高トリグリセリド血症、高脂血症、低アルファリポタンパク血症、メタボリックシンドローム、糖尿病（Ｉ型および／またはII型）、高インスリン血症、グルコース耐性障害、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、アテローム性硬化症、高血圧症、冠性心疾患、高コレステロール血症、炎症、骨粗鬆症、血栓症、末梢血管疾患、認知機能障害、またはうっ血性心不全を処置するための医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物または該化合物のプロドラッグまたは該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩を含んでなる、反芻動物において負のエネルギー収支を処置するための医薬組成物。
【請求項９】
下記のものを含む療法有効量の組成物を含む、組合わせ医薬組成物：
第１化合物：第１化合物は請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物または該化合物のプロドラッグまたは該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である；
第２化合物：第２化合物はリパーゼ阻害薬、HMG-CoAレダクターゼ阻害薬、HMG-CoAシンターゼ阻害薬、HMG-CoAレダクターゼ遺伝子発現阻害薬、HMG-CoAシンターゼ遺伝子発現阻害薬、MTP/アポB分泌阻害薬、CETP阻害薬、胆汁酸吸収阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、コレステロール合成阻害薬、スクアレンシンテターゼ阻害薬、スクアレンエポキシダーゼ阻害薬、スクアレンシクラーゼ阻害薬、スクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ組合わせ阻害薬、フィブラート類、ナイアシン、ナイアシンとロバスタチンの組合わせ、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ACAT阻害薬、胆汁酸封鎖剤、またはこれらの化合物のプロドラッグまたはこれらの化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である；および
医薬的に許容できるキャリヤー、ビヒクルまたは希釈剤。
【請求項１０】
第２化合物がロスバスタチン、リバスタチン、ピタバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、または[2R,4S] 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル、またはこれらの化合物のプロドラッグまたは該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である、請求項９に記載の組合わせ組成物。
【手続補正書】
【提出日】平成19年3月9日(2007.3.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2007528387.tif 000204
または該化合物の医薬的に許容できる塩
［式中：
Qは、炭素であり；
各R1は、独立して水素、ハロ、１個以上のハロで、または(C1-C3)アルコキシで置換されていてもよい(C1-C5)アルキル、1〜11個のハロで置換されていてもよい(C1-C5)アルコキシ、１個以上のハロで置換されていてもよい(C1-C5)アルキルチオであり、あるいはR1は2個の隣接炭素原子と一緒に、C5-C6縮合した完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の炭素環式環を形成し、その際、炭素鎖中の各炭素は酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子で交換されていてもよく；
R2は、水素、または(C1-C3)アルコキシで置換されていてもよい(C1-C5)アルキルであり；
Xは、-COOR4であり；
R4は、H、(C1-C4)アルキル；ベンジルまたはp-ニトロベンジルであり；
Ar1は、フェニルであるか、またはオキサゾリルもしくはチアゾリルに縮合したフェニルであり、Ar1は独立して下記のものでモノ-またはジ-置換されていてもよく：ハロ、1〜9個のハロで置換されていてもよい(C1-C3)アルキル、1〜9個のハロで置換されていてもよい(C1-C3)アルコキシ、または1〜9個のハロで置換されていてもよい(C1-C3)アルキルチオ；
Bは、結合、-L-(CY2)n-または-(CY2)n-L-であり、LはOまたはSであり、各Yは独立して水素または(C1-C3)アルキルであり、nは0、1または2であり；
Ar2は、フェニルであるか、またはフェニル、ピリジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリルおよびイミダゾリルよりなる群から選択される環に縮合したフェニルであり；
各Jは、独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、1〜11個のハロで置換されていてもよい(C1-C8)アルキル、1〜11個のハロで置換されていてもよい(C1-C8)アルコキシ、1〜11個のハロで置換されていてもよい(C1-C8)アルキルチオ、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルコキシ、(C3-C7)シクロアルキルチオであるか、または下記よりなる群からの1〜4個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり：ハロ、1〜5個のハロで置換されていてもよい(C1-C3)アルキル、1〜5個のハロで置換されていてもよい(C1-C3)アルコキシ、および1〜5個のハロで置換されていてもよい(C1-C3)アルキルチオ；
pおよびqは、それぞれ独立して0、1、2または3であり；
ただし：
a) Ar1がフェニルであり、Bが結合であり、Ar2が結合またはフェニルであり、Xが-COOHである場合、qは0以外であり、Jは水素、ハロ、(C1-C8)アルキルまたは非置換フェニル以外である；
b) Ar1がフェニルであり、Bが結合ではなく、Ar2がフェニルであり、Xが-COOR4である場合、BはNR2に2対してパラでAr1に結合している；
c) BがO、S、SO、NH、CO、CH2またはSO2である場合、R1はHではない］。
【請求項２】
Ar1は
【化２】
2007528387.tif 000205
であり、
Ar2は
【化３】
2007528387.tif 000206
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
qは1または2であり、各Jは、独立してハロ、1〜3個のハロで置換されていてもよい(C1-C3)アルキル、または1〜3個のハロで置換されていてもよい(C1-C3)アルコキシである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
pは1であり、R4はHまたは(C1-C3)アルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
LはSであり、nは1であり、ハロはフルオロである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
化合物5-[4-(4-エチル-ベンジルスルファニル)-フェニルスルファモイル]-2-メチル-安息香酸または該化合物の医薬的に許容できる塩。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物または該化合物のプロドラッグまたは該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩を含んでなる、哺乳動物において異脂肪血症、肥満症、過体重状態、高トリグリセリド血症、高脂血症、低アルファリポタンパク血症、メタボリックシンドローム、糖尿病（Ｉ型および／またはII型）、高インスリン血症、グルコース耐性障害、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、アテローム性硬化症、高血圧症、冠性心疾患、高コレステロール血症、炎症、骨粗鬆症、血栓症、末梢血管疾患、認知機能障害、またはうっ血性心不全を処置するための医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物または該化合物のプロドラッグまたは該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩を含んでなる、反芻動物において負のエネルギー収支を処置するための医薬組成物。
【請求項９】
下記のものを含む療法有効量の組成物を含む、組合わせ医薬組成物：
第１化合物：第１化合物は請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物または該化合物のプロドラッグまたは該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である；
第２化合物：第２化合物はリパーゼ阻害薬、HMG-CoAレダクターゼ阻害薬、HMG-CoAシンターゼ阻害薬、HMG-CoAレダクターゼ遺伝子発現阻害薬、HMG-CoAシンターゼ遺伝子発現阻害薬、MTP/アポB分泌阻害薬、CETP阻害薬、胆汁酸吸収阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、コレステロール合成阻害薬、スクアレンシンテターゼ阻害薬、スクアレンエポキシダーゼ阻害薬、スクアレンシクラーゼ阻害薬、スクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ組合わせ阻害薬、フィブラート類、ナイアシン、ナイアシンとロバスタチンの組合わせ、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ACAT阻害薬、胆汁酸封鎖剤、またはこれらの化合物のプロドラッグまたはこれらの化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である；および
医薬的に許容できるキャリヤー、ビヒクルまたは希釈剤。
【請求項１０】
第２化合物がロスバスタチン、リバスタチン、ピタバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、または[2R,4S] 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル、またはこれらの化合物のプロドラッグまたは該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である、請求項９に記載の組合わせ組成物。
【請求項１１】
以下の構造：
【化４】
2007528387.tif 000207
を有する化合物の遊離酸化合物または該化合物の医薬的に許容できる塩。
【請求項１２】
療法有効量の請求項６または１１の化合物を含み、医薬的に許容できるキャリヤー、ビヒクルまたは希釈剤をさらに含む、医薬組成物。
【国際調査報告】
2007528387.tif 000208
2007528387.tif 000209
2007528387.tif 000210
2007528387.tif 000211
2007528387.tif 000212
2007528387.tif 000213
2007528387.tif 000214
2007528387.tif 000215