(57)【要約】  本発明は、式Ｉの化合物を提供する：ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸ１は、明細書において定義される。サイクリン依存性キナーゼ２および４（Ｃｄｋ２およびＣｄｋ４）の阻害剤である式Ｉの２−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン化合物は、細胞増殖性障害の治療に有用である。2007523151.tif 000034
2007523151.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2007523151.tif 000033
［式中：
Ｘ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＲ５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、またはＰ（Ｏ）（ＯＲ５）（ＯＲ６）であり；
Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、フェニル、Ｏ−フェニル、ＮＲ７−フェニル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素、フェニル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ７ヘテロシクリルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５、ＳＲ５、またはＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ５およびＲ６は、どの場合にも独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；または、
Ｒ５およびＲ６は、同じ窒素原子に結合した場合、これらが結合した窒素と一緒になって３−８員環を含有する複素環を形成し、その員環のうち４つまでは任意に、酸素、硫黄、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、および窒素から独立に選択されるヘテロ原子と置換可能であるが、しかしながら、複素環中に少なくとも１つの炭素原子があり、そして２以上の環酸素原子があるならば、環酸素原子はお互いに近接しないことが条件であり、ここにおいて、複素環基は、置換されず、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、トリフルオロメチルアルキルアミノアルキル、アミノ、ニトリル、モノ−またはジアルキルアミノ、Ｎ−ヒドロキシアセトアミド、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキル、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）ｎＲ７、（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、Ｏ（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ７、および（ＣＨ２）ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から独立に選択される１、２、または３の基と置換され；
ｍは、０から４であり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである；］
の化合物、およびその医薬的に許容しうる塩、エステル、アミド、またはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１がメチルである、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｘ１が水素である、請求項１の化合物。
【請求項４】
８−イソプロピル−２−（ピリジン−３−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
８−シクロペンチル−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
６−ブロモ−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
６−ブロモ−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
６−エチル−８−イソプロピル−２−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
６−ベンジル−８−イソプロピル−２−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；または
６−アセチル−８−イソプロピル−２−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
から選択される化合物。
【請求項５】
８−イソプロピル−７−オキソ−２−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル；
６−エチル−８−（２−メトキシ−エチル）−２−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
６−ベンジル−８−イソプロピル−２−［６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
６−アセチル−２−（５−クロロ−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−８−イソプロピル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
８−イソプロピル−２−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−６−チアゾール−２−イル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
３−［６−フルオロ−７−オキソ−２−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］−プロピオン酸；
８−イソプロピル−２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−６−フェノキシ−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
６−アセチル−８−シクロペンチル−２−（６−［１，４］ジアゼパン−１−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
６−エチニル−８−イソプロピル−２−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；または、
８−ベンジル−２−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−６−ビニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
から選択される化合物。
【請求項６】
８−（２−シクロプロピル−エチル）−２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−６−フェニルアミノ−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
８−シクロペンチル−６−プロピオニル−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
２−［６−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−６−ヒドロキシメチル−８−イソプロピル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
８−シクロペンチル−６−エチル−５−メチル−２−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
６−クロロ−８−イソプロピル−５−メチル−２−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
６−アセチル−８−イソプロピル−５−メチル−２−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
８−イソプロピル−５−メチル−７−オキソ−２−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミノ）７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル；
６−エチル−８−（２−メトキシ−エチル）−５−メチル−２−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
６−ベンジル−８−イソプロピル−２−［６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］―５−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；または、
６−アセチル−２−（５−クロロ−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−８−イソプロピル−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
から選択される化合物。
【請求項７】
８−イソプロピル−５−メチル−２−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−６−チアゾール−２−イル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
３−［６−フルオロ−５−メチル−７−オキソ−２−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］−プロピオン酸；
８−イソプロピル−５−メチル−２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−６−フェノキシ−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
６−アセチル−８−シクロペンチル−２−（６−［１，４］ジアゼパン−１−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
８−（２−ジメチルアミノ−エチル）−６−エチニル−５−メチル−２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
８−ベンジル−５−メチル−２−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−６−ビニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
８−（２−シクロプロピル−エチル）−５−メチル−２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−６−フェニルアミノ−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
８−シクロペンチル−５−メチル−６−プロピオニル−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；または、
２−［６−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−６−ヒドロキシメチル−８−イソプロピル−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
から選択される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項８】
哺乳動物における異常な細胞増殖に起因する障害または状態を治療する方法であって、前記哺乳動物にそのような状態または障害を治療するのに有効な量の、請求項１の化合物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項９】
治療しようとする障害または状態が、アテローム性動脈硬化症；術後血管狭窄症および術後血管再狭窄；または子宮内膜症と関連する血管平滑筋増殖である、請求項８の方法。
【請求項１０】
異常な細胞増殖が、乳房、卵巣、頸部、前立腺、精巣、食道、胃、皮膚、肺、骨、結腸、膵臓、甲状腺、胆汁道、口腔および咽頭、唇、舌、口、唇、小腸、結腸−直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系の癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、角化棘細胞腫、扁平上皮癌、大細胞癌、腺癌、腺癌、腺腫、腺癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌、腎臓癌、骨髄障害、リンパ障害、ホジキン病、毛様細胞、並びに白血病、からなる群より選択される癌である、請求項８の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、サイクリン依存性キナーゼの強力な阻害剤である２−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンに関する。本発明の化合物は、炎症、並びに癌および再狭窄のような細胞増殖性疾患の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
サイクリン依存性キナーゼおよび関連するセリン／スレオニンタンパク質キナーゼは、細胞分裂および細胞増殖を調節することにおいて必須の機能を果たす重要な細胞性の酵素である。サイクリン依存性キナーゼの触媒ユニットは、サイクリンとして知られる調節サブユニットにより活性化される。少なくとも１６の哺乳動物のサイクリンが同定されている（Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｄ．Ｇ．とＷａｌｋｅｒ  Ｃ．Ｌ．  Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．  １９９９；３９：２９５−３１２）。サイクリンＢ／ｃｄｋ１、サイクリンＡ／ｃｄｋ２、サイクリンＥ／ｃｄｋ２、サイクリンＤ／ｃｄｋ４、サイクリンＤ／ｃｄｋ６、並びにおそらくＣｄｋ３、およびＣｄｋ７を含む他のヘテロ２量体が、細胞周期進行の重要な調節因子である。サイクリン／Ｃｄｋヘテロ２量体のさらなる機能は、転写、ＤＮＡ修復、分化およびアポトーシスの調節を含む。（Ｍｏｒｇａｎ  Ｄ．Ｏ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．  １９９７；  １３２６１−１３２９１）。
【０００３】
サイクリン依存性キナーゼの増加した活性または一時的な異常な活性化は、ヒト腫瘍の発生をもたらすことが示されている（Ｓｈｅｒｒ  Ｃ．Ｊ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９６；２７４：１６７２−１６７７）。確かに、ヒトの腫瘍発生、並びに異常な細胞増殖により引き起こされる他の疾患は、共通してＣｄｋタンパク質自身またはその調節因子のいずれかにおける変化と関連する（Ｃｏｒｄｏｎ−Ｃａｒｄｏ  Ｃ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．  １９９５；１４７：５４５−５６０；Ｋａｒｐ  Ｊ．Ｅ．とＢｒｏｄｅｒ  Ｓ．，  Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１９９５；１：３０９−３２０；Ｈａｌｌ  Ｍ．ら，Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９６；６８：６７−１０８）。例えば、ｐ１６およびｐ２７のような天然に生じるＣｄｋのタンパク質阻害剤は、肺癌細胞株におけるインビトロの成長阻害を引き起こす（Ｋａｍｂ  Ａ．，  Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９８；２２７：１３９−１４８）。
【０００４】
低分子Ｃｄｋ阻害剤は、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症のような心臓血管系障害、並びに異常な細胞増殖に起因する他の血管障害の治療に使用可能である。バルーン血管形成に続く血管平滑筋増殖および内膜過形成は、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤タンパク質ｐ２１の過剰発現により阻害される（Ｃｈａｎｇ  Ｍ．Ｗ．ら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，  １９９５；９６：２２６０；Ｙａｎｇ  Ｚ−Ｙ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）  １９９６；９３：９９０５）。さらに、プリンｃｄｋ２阻害剤ＣＶＴ−３１３（Ｋｉ＝９５ｎＭ）は、ラットにおいて８０％以上の新生内膜形成の阻害をもたらした（Ｂｒｏｏｋｓ  Ｅ．Ｅ．ら，  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．  １９９７：２９２０７−２９２１１）。
【０００５】
Ｃｄｋ阻害剤を使用して、真菌、プラスモディウム  ファルシパラム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）のような寄生原生動物、並びにＤＮＡおよびＲＮＡウイルスを含む種々の感染体により引き起こされる疾患を治療可能である。例えば、サイクリン依存性キナーゼは、単純疱疹ウイルス（ＨＳＶ）による感染に続くウイルス複製に必要であり（Ｓｃｈａｎｇ  Ｌ．Ｍ．ら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９８；７２：５６２６）、Ｃｄｋのホモログは酵母において必須の役割をすることが知られる。
【０００６】
選択的Ｃｄｋ阻害剤使用して、様々な自己免疫障害の影響を改善することが可能である。慢性炎症疾患の関節リウマチは、滑膜組織過形成により特徴付けられる；滑膜組織増殖の阻害は炎症を最小限にし、関節破壊を予防するであろう。滑膜線維芽細胞におけるＣｄｋ阻害剤タンパク質ｐ１６の発現は、成長阻害に導く（Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ  Ｋ．ら，  Ｎａｔ．Ｍｅｄ．  １９９９；５：７６０−７６７）。同様に、関節炎のラットモデルにおいて、関節腫脹はｐ１６発現アデノウイルスでの治療により実質的に阻害された。Ｃｄｋ阻害剤は、乾癬（角化細胞過増殖により特徴付けられる）、糸球体腎炎および狼瘡（ｌｕｐｕｓ）を含む、他の細胞増殖障害に対して有効であり得る。
【０００７】
いくつかのＣｄｋ阻害剤は、正常な非形質転換細胞の細胞周期進行を阻害する能力を通じて、化学保護剤として有用であろう（Ｃｈｅｎら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，２０００；９２：１９９９−２００８）。細胞毒性剤の使用前のＣｄｋ阻害剤での癌患者の事前治療は、化学療法と共通して関連する副作用を減じうる。正常な増殖組織は、選択的Ｃｄｋ阻害剤の作用による細胞毒性効果から保護される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
発明の概要
本発明は、式Ｉ
【０００９】
【化１】
2007523151.tif 000003
【００１０】
［式中：
Ｘ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＲ５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、またはＰ（Ｏ）（ＯＲ５）（ＯＲ６）であり；
Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、フェニル、Ｏ−フェニル、ＮＲ７−フェニル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素、フェニル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ７ヘテロシクリルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５、ＳＲ５、またはＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ５およびＲ６は、どの場合にも独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；または、
Ｒ５およびＲ６は、同じ窒素原子に結合した場合、これらが結合した窒素と一緒になって３−８員環を含有する複素環を形成し、その員環のうち４つまでは任意に、酸素、硫黄、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、および窒素から独立に選択されるヘテロ原子と置換可能であるが、しかしながら、複素環中に少なくとも１つの炭素原子があり、そして２以上の環酸素原子があるならば、環酸素原子はお互いに近接しないことが条件であり、ここにおいて、複素環基は、置換されず、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、トリフルオロメチルアルキルアミノアルキル、アミノ、ニトリル、モノ−またはジアルキルアミノ、Ｎ−ヒドロキシアセトアミド、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキル、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）ｎＲ７、（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、Ｏ（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ７、および（ＣＨ２）ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から独立に選択される１、２、または３の基と置換され；
ｍは、０から４であり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである；］
の化合物、およびその医薬的に許容しうる塩、エステル、アミド、またはプロドラッグを提供する。
【００１１】
式Ｉの化合物はキラル中心を含有可能であり、したがって、異なるエナンチオマー体およびジアステレオマー体で存在しうる。本発明は、ラセミ混合物として、およびそのような化合物の個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーとしての両方で、式Ｉの化合物のそれぞれ全ての光学異性体および全ての立体異性体、並びにそれらの混合物に関し、そしてそれらを各々含有しまたは採用する以下で定義される全ての医薬組成物および方法に関する。
【００１２】
式Ｉの化合物およびその誘導体は、セリン／スレオニンキナーゼ、サイクリンキナーゼ、依存性キナーゼ２および４、並びにサイクリン依存性キナーゼ６の選択的阻害剤である。用語誘導体は、式Ｉの化合物の塩、好ましくは医薬的に許容しうるな塩、アミン、エステルおよびプロドラッグを含む。これらの化合物およびその誘導体は容易に合成され、そして種々の方法により患者に投与可能である。
【００１３】
本発明はまた、療法上有効量の式Ｉの化合物またはその療法上許容しうる塩、および医薬的に許容しうる担体、希釈剤、またはその賦形剤を含む医薬製剤を提供する。
【００１４】
式Ｉの２−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンオン、並びにこれらを含有するその医薬的に許容しうる塩および医薬製剤は、限定されるわけではないが、癌のような増殖性疾患、再狭窄および関節リウマチを含む制御不能な細胞増殖性疾患を治療するために有用である。さらに、これらの化合物およびその塩は、抗感染剤としておよび化学保護剤として、炎症および炎症性疾患を治療するために有用である。
【００１５】
以上で同定された治療方法は、好ましくは、治療の必要がある患者に、療法上有効量の式Ｉの化合物およびその医薬的に許容しうる塩を投与することにより実行される。
【００１６】
本発明の好ましい化合物は、式ＩＡ
【００１７】
【化２】
2007523151.tif 000004
【００１８】
［式中：
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＸ１は式Ｉについて定義されたものである］
を有するものである。
【００１９】
本発明の好ましい態様において、Ｘ１は水素である。
【００２０】
本発明の好ましい態様は、限定されるわけではないが、以下に記載される化合物および誘導体、好ましくはそれに加えて医薬的に許容しうる塩を含む：
８−イソプロピル−２−（ピリジン−３−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
８−シクロペンチル−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
６−ブロモ−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
６−ブロモ−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
６−エチル−８−イソプロピル−２−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
６−ベンジル−８−イソプロピル−２−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
６−アセチル−８−イソプロピル−２−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
８−イソプロピル−７−オキソ−２−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル；
６−エチル−８−（２−メトキシ−エチル）−２−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
６−ベンジル−８−イソプロピル−２−［６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
６−アセチル−２−（５−クロロ−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−８−イソプロピル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
８−イソプロピル−２−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−６−チアゾール−２−イル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
３−［６−フルオロ−７−オキソ−２−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］−プロピオン酸；
８−イソプロピル−２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−６−フェノキシ−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
６−アセチル−８−シクロペンチル−２−（６−［１，４］ジアゼパン−１−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
６−エチニル−８−イソプロピル−２−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
８−ベンジル−２−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−６−ビニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
８−（２−シクロプロピル−エチル）−２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−６−フェニルアミノ−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
８−シクロペンチル−６−プロピオニル−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
２−［６−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−６−ヒドロキシメチル−８−イソプロピル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
８−シクロペンチル−６−エチル−５−メチル−２−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
６−クロロ−８−イソプロピル−５−メチル−２−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
６−アセチル−８−イソプロピル−５−メチル−２−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
８−イソプロピル−５−メチル−７−オキソ−２−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミノ）７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル；
６−エチル−８−（２−メトキシ−エチル）−５−メチル−２−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
６−ベンジル−８−イソプロピル−２−［６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］―５−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
６−アセチル−２−（５−クロロ−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−８−イソプロピル−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
８−イソプロピル−５−メチル−２−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−６−チアゾール−２−イル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
３−［６−フルオロ−５−メチル−７−オキソ−２−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］−プロピオン酸；
８−イソプロピル−５−メチル−２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−６−フェノキシ−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
６−アセチル−８−シクロペンチル−２−（６−［１，４］ジアゼパン−１−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
８−（２−ジメチルアミノ−エチル）−６−エチニル−５−メチル−２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
８−ベンジル−５−メチル−２−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−６−ビニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
８−（２−シクロプロピル−エチル）−５−メチル−２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−６−フェニルアミノ−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
８−シクロペンチル−５−メチル−６−プロピオニル−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；および、
２−［６−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−６−ヒドロキシメチル−８−イソプロピル−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
発明の詳細な説明
本発明は式Ｉ
【００２２】
【化３】
2007523151.tif 000005
【００２３】
［式中：
Ｘ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＲ５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、またはＰ（Ｏ）（ＯＲ５）（ＯＲ６）であり；
Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、フェニル、Ｏ−フェニル、ＮＲ７−フェニル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素、フェニル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ７ヘテロシクリルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５、ＳＲ５、またはＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ５およびＲ６は、どの場合にも独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；または、
Ｒ５およびＲ６は、同じ窒素原子に結合した場合、これらが結合した窒素と一緒になって３−８員環を含有する複素環を形成し、その員環のうち４つまでは任意に、酸素、硫黄、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、および窒素から独立に選択されるヘテロ原子と置換可能であるが、しかしながら、複素環中に少なくとも１つの炭素原子があり、そして２以上の環酸素原子があるならば、環酸素原子はお互いに近接しないことが条件であり、ここにおいて、複素環基は、置換されず、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、トリフルオロメチルアルキルアミノアルキル、アミノ、ニトリル、モノ−またはジアルキルアミノ、Ｎ−ヒドロキシアセトアミド、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキル、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）ｎＲ７、（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、Ｏ（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ７、および（ＣＨ２）ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から独立に選択される１、２、または３の基と置換され；
ｍは、０から４であり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである；］
の化合物、およびその医薬的に許容しうる塩、エステル、アミド、またはプロドラッグを含む。
【００２４】
本発明の式Ｉの化合物が不斉中心を保持しうるので、これらは種々の立体異性体または立体異性配置を生じうる。したがって、化合物が、分離した（＋）−および（−）−光学活性体、ならびにその混合物中に存在しうる。本発明は、その範囲内の全てのそのような形態を含む。個々の異性体は、最終産物またはその中間体の調製において、光学分割、光学的選択反応、またはクロマトグラフィー分離のような公知の方法により得ることが可能である。
【００２５】
本発明の化合物は、溶媒和しない形態、並びに水和した形態を含む溶媒和した形態中に存在しうる。一般に、水和した形態を含む溶媒和した形態は、溶媒和しない形態と同等であり、そして本発明の範囲内に包含されることを意図する。
【００２６】
本発明はまた同位体標識された化合物を含み、それは、１以上の原子が天然に通常に見つかる原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子で置換される事実以外は、式Ｉに記載のものと同じである。本発明の化合物中に取込み可能である同位体の例は、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素を含む。上記同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、そのプロドラッグ、およびエステル、アミド、並びに前記化合物の、または前記プロドラッグの医薬的に許容しうる塩は、本発明の範囲内である。例えば、３Ｈおよび１４Ｃのような放射活性同位体を取り込んだもののような本発明のいくつかの同位体標識された化合物は、薬剤および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化した、即ち３Ｈ、および炭素−１４、即ち１４Ｃ同位体は、調製および検出可能性の容易さのため特に好ましい。さらに、重水素、即ち２Ｈのようなより重い同位体での置換は、例えばインビボ半減期の増加または必要容量を減少するような、より高い代謝安定性のもたらすいくつかの療法上の利点を与え、そしてしたがって、ある状況においては好ましいであろう。本発明の式Ｉの同位体標識された化合物およびそのプロドラッグは、容易に入手できる同位体標識剤で非同位体標識剤を置換することにより、以下のスキーム中および／または実施例および調製中に開示される手法を実行することにより、一般的には調製可能である。
【００２７】
式Ｉの化合物は、限定はされないが、式Ｉの化合物の酸付加塩および／または塩基塩および溶媒和物を含む塩を含んでなる医薬的に許容しうる製剤をさらに形成することも可能である。
【００２８】
「アルキル」によって、本発明においては１から１０の炭素原子、好ましくは１から８の炭素原子を有する直鎖状または分岐状炭化水素ラジカルを意味し、そして例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシルなどを含む。
【００２９】
「アルケニル」は、２から８の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を有する直鎖状または分岐状炭化水素ラジカルを意味し、限定はされないが、エテニル、３−ブテン−１−イル、２−エテニルブチル、３−ヘキセン−１−イルなどを含む。用語「アルケニル」はシクロアルケニル、および１から３のＯ、Ｓ、Ｎまたは置換窒素から選択されるヘテロ原子が炭素原子を置換しうるヘテロアルケニルを含む。
【００３０】
「アルキニル」は、２から８の炭素原子および少なくとも１つの三重結合を有する直鎖状または分岐状炭化水素ラジカルを意味し、限定はされないが、エチニル、３−ブチン−１−イル、プロピニル、２−ブチン−１−イル、３−ペンチン−１−イルなどを含む。
【００３１】
「シクロアルキル」は、３から８の炭素原子を有する単環式または多環式炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロブチル、アダマンチル、ノルピナニル、デカリニル、ノルボルニル、シクロヘキシル、およびシクロペンチルである。また、含まれるものには、１から３のヘテロ原子が炭素と置換した環である。そのような基は、「ヘテロシクリル」と称され、Ｏ、Ｓ、Ｎまたは置換窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子をまた有するシクロアルキル基を意味する。そのような基の例は、限定されないが、オキシラニル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラン、およびモルホリンを含む。
【００３２】
「アルコキシ」によっては、１−１０の炭素原子を有し、そして酸素を通じて連結する直鎖状または分岐状鎖アルキル基を意味する。そのような基の例は、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトシキ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、および３−メチルペントキシを含む。さらに、アルコキシは−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３などのようなポリエーテルをいう。
【００３３】
「アシル」は、カルボニル基、即ちＲ−Ｃ（Ｏ）−を通じて結合する、１−１０の炭素原子を有するアルキルまたはアリール（Ａｒ）基を意味する。例えば、アシルは、限定されないが、置換アルカノイルを含むＣ１−Ｃ６アルカノイルを含み、アルキル部分は、ＮＲ８Ｒ９またはカルボン酸基または複素環基により置換可能である。典型的なアシル基は、アセチル、ベンゾイルなどを含む。
【００３４】
上記のアルキル、アルケニル、アルコキシ、およびアルキニル基は、任意に置換され、好ましくはＮＲ８Ｒ９、フェニル、置換フェニル、ケト、アミノ、アルキル、チオＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ハロ、ニトリル、シクロアルキル、並びに５−または６員環の炭素環あるいは窒素、置換窒素、酸素および硫黄から選択される１または２のヘテロ原子を有する５−または６員環の複素環から選択される１から３の基により置換される。「置換窒素」は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは（ＣＨ２）ｐフェニル（ここでｐは１，２または３である）、を有する窒素を意味する。ポリハロおよびポリハロ置換もまた含まれる。
【００３５】
置換アルキル基の例は、限定されないが、２−アミノエチル、２−ヒドロキシエチル、ペンタクロロエチル、トリフルオロメチル、２−ジエチルアミノエチル、２−ジメチルアミノプロピル、エトキシカルボニルメチル、３−フェニルブチル、メタニルスルファニルメチル、メトキシメチル、３−ヒドロキシペンチル、２−カルボキシブチル、４−クロロブチル、３−シクロプロピルプロピル、ペンタフルオロエチル、３−モルホリノプロピル、ピペラジニルメチル、および２−（４−メチルピペラシニル）エチルを含む。
【００３６】
置換アルキニル基の例は、限定されないが、２−メトキシエチニル、２−エチルスルファニルエチニル、４−（１−ピペラジニル）−３−（ブチニル）、３−フェニル−５−ヘキシニル、３−ジエチルアミノ−３−ブチニル、４−クロロ−３−ブチニル、４−シクロブチル−４−ヘキセニル等を含む。
【００３７】
典型的な置換アルコキシ基は、アミノメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、２−エトキシカルボニルエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、６−カルボキシヘキシルオキシ等を含む。
【００３８】
さらに、置換アルキル、アルケニル、およびアルキニル基の例は、限定されないが、ジメチルアミノメチル、カルボキシメチル、４−ジメチルアミノ−３−ブテン−１−イル、５−エチルメチルアミノ−３−ペンチン−１−イル、４−モルホリノブチル、４−テトラヒドロピリニジルブチル、３−イミダゾリジン−１−イルプロピル、４−テトラヒドロチアゾール−３−イル−ブチル、フェニルメチル、３−クロロフェニルメチル等を含む。
【００３９】
用語「アニオン」は、塩化物、臭化物およびトリフルオロ酢酸塩のような、負に帯電した対イオンを意味する。
【００４０】
本明細書で使用される用語「アリール」は、他に指示しない限り、単環（例えば、フェニル）、複数環（例えば、ビフェニル）、または少なくとも１つは芳香環である複数縮合環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル、アントリル、またはフェナントリル）を有するヘテロ原子なしのＣ６−Ｃ１０芳香環系を含み、ここにおいて、前記アリール環系中の各芳香環は、所望により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチル、低級アシルオキシ、炭素環式（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ）、ヘテロアリール、およびヒドロキシから独立に選択される１から３の置換基で置換されていてもよい。好ましいアリールは、置換されていなくてもよく、あるいは、ハロ、１から３のハロゲン原子と所望により置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および１から３のハロゲン原子と所望により置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される１，２または３の置換基で置換されていてもよい。
【００４１】
本明細書で使用される用語「アリールオキシ」は、他に指示しない限り、「アリール−Ｏ−」を意味し、ここで「アリール」は上で定義されたものである。
【００４２】
本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は、他に指示しない限り、５から１０員環を含む芳香族複素環を含み、これらのうち１から４はＮ、ＳおよびＯから独立に選択されるヘテロ原子であってよく、そしてその環は、置換されていないことも、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群よりより独立に選択される置換基と１置換または２置換されていてもよく、前記アルキルおよびアルコキシ基は、所望により１から３のハロゲン原子と置換されている。そのようなヘテロアリール基は、限定されないが、チエニル、フラニル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾイル、ピリジル、ピロリル、チアジアソリル、オキサジアゾリル、オキサチアジアゾリル、チアトリゾリル、ピリミジニル、イソキノリニル、キノリニル、ナフチリジニル（ｎａｐｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ）、フタルイミジル、ベンズイミダゾリル、およびベンズオキサゾリルを含む。好ましいヘテロアリールは、ピリジンである。
【００４３】
本明細書で使用される用語「ヘテロアリールオキシ」は、他に指示しない限り、「ヘテロアリール−Ｏ」を意味し、ここにおいてヘテロアリールは上で定義されたものである。
【００４４】
本明細書で使用される用語「離脱基」は、離脱基が結合する炭素から離れ得るいずれかの基（Ｘ）を言い、離脱基と該炭素間の結合（Ｘ−Ｃ結合）を構成する２つの電子をそれと共に持ち運ぶ。典型的な離脱基は、限定されないが、ハライド（例えば、Ｆ−，Ｃｌ−，Ｂｒ−，Ｉ−）、エステル（例えば、酢酸塩）、スルホン酸エステル（例えば、メシラート、トシラート）、エーテル（ＥｔＯ−，ＰｈＯ−）、硫化物（ＰｈＳ−，ＭｅＳ−）、スルホキシド、およびスルホン酸塩を含む。
【００４５】
本明細書で使用される「１以上の置換基」は、１から、利用できる結合部位の数に基づき可能な最大数の置換基に同等の数の置換基を言う。
【００４６】
本発明における用語「ハロ」または「ハロゲン」によっては、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素を意味する。
【００４７】
用語「癌」は、限定されないが、以下の癌を含む：乳癌、卵巣癌、頸部癌、前立腺癌、精巣癌、食道癌、胃癌、皮膚癌、肺癌、骨癌、結腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、胆汁道癌、口腔（ｂｕｃｃａｌ  ｃａｖｉｔｙ）および咽頭（口）の癌、口唇癌、舌癌、口腔癌（ｍｏｕｔｈ）、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳および中枢神経系の癌、グリア芽腫、神経芽細胞腫、角化棘細胞腫、表皮癌、大細胞癌、腺腫、腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌、腎臓癌、脊髄障害、リンパ障害、ホジキン病、ヘアリー細胞白血病、並びに他の白血病。
【００４８】
本明細書で使用される用語「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、該用語が適用される障害または状態の進行を逆転し、緩和し、阻害するか、または予防すること、あるいは１以上のそのような状態または障害の症状を予防することをいう。本明細書で使用される用語「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、治療する行為をいい、「治療する」は直前に定義したものである。本明細書で使用される用語「治療する」は、いかなる適した哺乳動物に適用可能である。そのような動物には、限定されないが、イヌ、ネコ、ウシ、鳥類、ウマ、ヒト等が含まれる。
【００４９】
本発明は、癌のような異常な細胞増殖を治療するために有用な式Ｉの化合物をさらに提供する。本発明は、乳癌、卵巣癌、頸部癌、前立腺癌、精巣癌、食道癌、胃癌、皮膚癌、肺癌、骨癌、結腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、胆汁道癌、口腔（ｂｕｃｃａｌ  ｃａｖｉｔｙ）および咽頭（口）の癌、口唇癌、舌癌、口腔癌（ｍｏｕｔｈ）、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳および中枢神経系の癌、グリア芽腫、神経芽細胞腫、角化棘細胞腫、表皮の癌、大細胞癌、腺癌、腺腫、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌、腎臓癌、脊髄障害、リンパ障害、ホジキン病、ヘアリー細胞、並びに白血病からなる群より選択される癌のような異常な細胞増殖障害を治療する方法であって、療法上有効量の式Ｉの化合物または医薬的に許容しうる塩を、そのような治療が必要な患者に投与することを含む前記方法を提供する。
【００５０】
本発明のさらなる態様は、血管平滑筋細胞増殖により引き起こされる疾患に罹患している患者を治療する方法である。本発明の範囲内にある化合物は、血管平滑筋細胞増殖および移動を効率的に阻害する。該方法は、治療が必要な患者に、血管平滑筋細胞増殖および／または移動を阻害するために十分な量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩を投与することを含む。
【００５１】
本発明は、痛風に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に該状態を治療するために十分な量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩を投与することを含む前記方法をさらに提供する。
【００５２】
本発明は、多発性嚢胞腎のような腎臓疾患に罹患している患者を治療する方法であって、治療の必要がある前記患者に、該状態を治療するために十分な量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩を投与することを含む前記方法をさらに提供する。
【００５３】
Ｃｄｋおよび他のキナーゼに対する選択的阻害活性のために、本発明の化合物はまた、インビトロおよびインビボの両方でこれらキナーゼの作用の機構を研究するためにも有用である。
【００５４】
本発明の化合物の多くは、サイクリン依存性キナーゼＣｄｋ２およびＣｄｋ４の選択的阻害剤であり、つまりこれらが他のチロシンキナーゼおよび他のセリン−スレオニンキナーゼを阻害するよりも、よりＣｄｋ２およびＣｄｋ４を阻害する。本発明の化合物はまた、Ｃｄｋ４の阻害に必要な濃度と類似の濃度でＣｄｋ６も阻害可能である。
【００５５】
本発明の好ましい態様は、Ｃｄｋ２および／またはＣｄｋ４を阻害する方法であって、Ｃｄｋ２および／またはＣｋｄ４を選択的に阻害する量の式Ｉの化合物の投与を含む前記方法を提供する。用語「選択的に阻害する」は、他のキナーゼを阻害するために必要とされるよりも少ない用量で、好ましい化合物がＣｄｋ２および／またはＣｄｋ４を阻害することを意味する。
【００５６】
本明細書中で使用される「医薬的に許容しうる塩、エステル、アミド、およびプロドラッグ」は、安全な医療判定の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等なしで患者の組織と接触する使用に適しており、合理的な利益／リスク比と釣り合いがとれており、そしてそれらの意図した使用、並びに可能であるならば本発明の化合物の両性イオン型について有用である、本発明の化合物の塩、エステル、アミド、およびプロドラッグをいう。
【００５７】
用語「塩」は、比較的無毒性の本発明の化合物の無機的および有機的な酸または塩基付加塩をいう。これらの塩は、化合物の最終単離および精製の間、または該精製化合物を、その遊離塩基または遊離酸中で適した有機性または無機性酸または塩基と別々に反応させ、そしてそのようにして形成された塩を単離することによって、その場で（ｉｎ  ｓｉｔｕ）調製可能である。本発明の式Ｉの化合物が塩基性である限りは、それらはすべていろいろな無機性および有機性酸と多様な異なった塩を形成することができる。そのような塩は動物に投与するために医薬的に許容できなければならないが、実際のところは、反応混合物から医薬的に許容できない塩として塩基性化合物をはじめに単離し、そして次いで、単純にアルカリ性試薬との処理により遊離塩基化合物に転換し、そしてその後、該遊離塩基を医薬的に許容しうる酸の付加塩に転換することがしばしば望ましい。式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基型を十分な量の望ましい酸と接触することにより調製され、慣用の方法で塩を製造する。遊離塩基型は、塩型を塩基と接触させ、そして慣用の方法で遊離塩基を単離することにより再生可能である。遊離塩基型は、極性溶媒中の溶解度のような特定の物理的特性において幾分かその各塩型から異なるが、それ以外、該塩は、本発明の目的についてその各遊離塩基に等価である。
【００５８】
そのような酸付加塩は、無機酸から調製可能である。代表的な塩は、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉相酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシレート、グルコヘプト酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩、およびイセチオン酸塩などを含む。
【００５９】
そのような酸付加塩は、脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカンディオイック酸（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ  ａｃｉｄ）、芳香酸、脂肪族および芳香族スルホン酸等のような、有機酸から調製可能である。代表的な塩は、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプロン酸塩、イソブチル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、塩化安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等を含む。
【００６０】
医薬的に許容しうる塩基付加塩は、式Ｉの酸性化合物から形成可能である。そのような塩は、アルカリおよびアルカリ土類金属または有機アミンのような、金属またはアミンと形成される。式Ｉの酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸型と十分量の望ましい塩基を接触させ、慣用の方法で塩を製造することにより調製される。遊離酸型は、該塩型を酸と接触させ、そして慣用の方法で遊離酸を単離することにより再生可能である。遊離酸型は、極性溶媒中の溶解度のような特定の物理的特性において幾分かその各塩型から異なる。
【００６１】
医薬的に許容しうる塩基付加塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のようなアルカリおよびアルカリ土類金属、並びに無毒性アンモニウム、四級アンモニウム、および限定されないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、塩化プロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、およびプロカイン等を含むアミンカチオンに基づくカチオンを含むことが可能である；例えば、Ｂｅｒｇｅら、上述を参照されたい。また意図されるものは、アルギネート（ａｒｇｉｎａｔｅ）、グルコン酸塩、ガラクトウロン酸塩等のようなアミノ酸の塩である。（例えば、本明細書に参照により援用される、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．ら「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７；６６：１−１９を参照されたい）。
【００６２】
医薬的に許容しうる本発明の化合物の無毒性エステルの例は、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステルを含み、ここでアルキル基は直鎖状または分岐状の鎖である。許容しうるエステルはまた、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキルエステル、並びに限定されないがベンジルのようなアリールアルキルを含む。好ましいエステルはＣ１−Ｃ４アルキルを含む。本発明の化合物のエステルは、慣用の方法「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ  ＆  Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、２００１」により調製可能である。
【００６３】
医薬的に許容しうる本発明の化合物の無毒性アミドの例は、アンモニア、一級Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン、および二級Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミン由来のアミドを含み、ここでアルキル基は直鎖状または分岐状の鎖である。二級アミンの場合、アミンはまた１つの窒素原子を含有する５または６員環の複素環の形態であってもよい。アンモニア、Ｃ１−Ｃ３アルキル一級アミンおよびＣ１−Ｃ２ジアルキル二級アミン由来のアミドは好ましい。本発明の化合物のアミドは、「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ  ＆  Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、２００１」のような慣用の方法により調製可能である。
【００６４】
用語「プロドラッグ」は、例えば血中での加水分解のように、インビボで急速に変換され上記製剤の親化合物を生じる化合物をいう。徹底的な考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉとＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＶｏｌ．１４、並びにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．編、Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７において提供され、これら両方は参照により本明細書に援用される。
【００６５】
本発明の化合物の調製の説明は、以下のスキーム１−７に示される。
【００６６】
合成
本発明の化合物は、一般的なスキーム１により調製可能である。化合物ＡとＢのカップリングは、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トルエンまたはアセトニトリルのような適した溶媒との組み合わせを必要とし、または組み合わせなしでこの混合物を８０−１５０℃に加熱する。スルホキシドおよびスルホンのいずれも適した離脱基を提供し、またはそれら２つの混合物を採用可能である。スルホキシドまたはスルホンの選択は、得られたカップリングした産物の純度、特に２−ヒドロキシピリミジン副産物の混成の量に一般的には依存する。
【００６７】
スキーム１
【００６８】
【化４】
2007523151.tif 000006
【００６９】
構造Ａにより表わされるスルホキシドおよびスルホンの合成は、ＰＣＴ出願ＷＯ９８／３３７９８およびＷＯ０１／７０７４１およびＷＯ０３／０００５９中で以前に記載されている。そのような中間体は、市販されるピリミジン、４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルから出発する確立されたそして公表されたプロトコル（Ｂａｒｖｉａｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００、４３、４６０６−４６１６を参照されたい）を介して集められる。さまざまな基Ｒ３がこの化学反応では許容されており、そして合成スキームの初期に塩素を適切なアミンに置き換えることによって（スキーム２ａ）、または後期にピリドンアミド窒素のアルキル化によって（スキーム２ｂ）誘導可能である。
【００７０】
スキーム２ａ
【００７１】
【化５】
2007523151.tif 000007
【００７２】
スキーム２ｂ
【００７３】
【化６】
2007523151.tif 000008
【００７４】
置換基Ｒ２は、スキーム３に示すような置換ホーナー−ウォズワースエモンズ試薬を使用して誘導可能である。あるいは、さらなる化学反応を、閉環に続いてＲ２基で実行してもよく、それはアルコキシドおよびアルキルアミンおよびアニリンによるフッ素の置換を含む。
【００７５】
スキーム３
【００７６】
【化７】
2007523151.tif 000009
【００７７】
Ｒ２でのハロゲン化は、例えばＮ−ブロモコハク酸イミドを使用して、容易に実行可能である。次いで、限定されないが、金属−ハロゲン交換、並びにスチレカップリング、スズキカップリングのようなパラジウム触媒クロスカップリング反応、カルボニル化および関連反応を含む当業者に公知の多くの反応のいずれかを使用して、ハロゲンは置換可能である（スキーム４）。
【００７８】
スキーム４
【００７９】
【化８】
2007523151.tif 000010
【００８０】
Ｘ１が水素であるスキーム１中のピリジン誘導体Ｂは、アルコールまたは一級若しくは二級アミンのような求核試薬による臭素の塩基またはパラジウム促進置換と、その後のニトロ基の還元により、市販の５−ブロモ−２−ニトロピリジンから調製可能である。本方法の代表例は、スキーム５に説明される。本方法に使用可能である塩基の例は、Ｋ２ＣＯ３またはＮａ２ＣＯ３を含む。これらの塩基は、Ｂｕ４Ｎｌのような相転移触媒の存在下で使用可能である。パラジウム促進反応は、典型的には２５−１１０℃の温度で、ベンゼン、トルエン、テトロヒドロフランまたはアセトニトリルのような非極性有機溶媒中で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、またはＰｄ（ＰＰｈ３）４等のような触媒で実行される。これらの触媒は、典型的には２，２’−（ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，Ｖ−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、９．９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（キサントフォス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ））、または関連するホスフィンに基づくＰｄリガンドのような適したリガンドと共に適用可能である。ニトロ基の還元は、典型的にはラネーニッケルを使用して実行されるが、木炭上のパラジウムまたはＦｅ／ＨＣｌを含む他の還元試薬もまた使用可能である。
【００８１】
スキーム５
【００８２】
【化９】
2007523151.tif 000011
【００８３】
Ｘ１が水素でない場合、ピリジン誘導体Ｂは当業者に公知の方法により調製される。代表的手順の例は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ編，１９８４，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，ニューヨーク；第２巻、第２．０８章、Ｐｙｒｉｄｉｎｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｂｅｎｚｏｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｇｕｒｎｏｓ  Ｊｏｎｅｓ中に見出すことができる。また、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ，Ｅ．Ｓｃｒｉｖｅｎ編，１９９６，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，ニューヨーク；第２５巻、第５．０５章、Ｐｙｒｉｄｉｎｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｂｅｎｚｏｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｇｕｒｎｏｓ  Ｊｏｎｅｓも参照されたい。例えば、２，３−ジブロモ−５−ニトロピリジンは市販され、そして２位で選択的に置換され、Ｘ１＝Ｂｒである側鎖断片Ｂを生成可能である（スキーム６）。上に記載したように、いろいろなパラジウム仲介化学反応が、臭素のアルケン、アリール、アミンおよびアルコールを含む他の基による続く置換に有用であり、そしてこれらの方法は有機合成の当業者に周知である。
【００８４】
スキーム６
【００８５】
【化１０】
2007523151.tif 000012
【００８６】
本発明の化合物を調製するためのまた別の経路は、スキーム７に示されるピリドピリミジン核断片のピリドピリミジンＣ−２アミンへの変換、およびピリジン断片から臭化物またはヨウ化物のような離脱基を置換するために、求核試薬としてこのアミンを採用することに関与する。この反応はパラジウム触媒と進行し、スキーム１に示される経路と同量の標的化合物を提供する。本反応において採用可能なパラジウム触媒の例は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２，Ｐｄ２（ｄｂａ）３、またはＰｄ（ＰＰｈ３）４、およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２を含む。これらの触媒は、典型的には（２，２’−（ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，Ｖ−ビナフチル）（ＢＩＮＡＰ）、９．９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（キサントフォス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ））、または関連するホスフィンに基づくＰｄリガンドのような適したリガンドと採用される。典型的な溶媒は、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、およびトルエンを含む。反応は典型的には、２５℃と１６０℃の間の温度で実行される。いくつかの場合において、反応は、ピリジン環上の離脱基にオルトの電子吸引置換基の存在により加速される（Ｊｏｎｃｋｅｒｓ，Ｔ．Ｈ．Ｍ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００１、５７、７０２７−７０３４）。
【００８７】
スキーム７
【００８８】
【化１１】
2007523151.tif 000013
【００８９】
類似した種類の有機金属カップリングを実行して、スキーム８に示される合成の終わりにＲ４を組み込むことが可能である。
【００９０】
スキーム８
【００９１】
【化１２】
2007523151.tif 000014
【００９２】
以下に示される例は、本発明の特定の態様を説明することを意図し、そして多少なりとも明細書または請求の範囲の範囲を限定することを意図するものではない。
【００９３】
以下の実施例により例証されるように、当業者は、出発物質が多様であることが可能であり、そして追加の工程が採用され本発明に包含される化合物が生産されることを認識するであろう。以下の実施例は説明的な目的のためのみであり、多少なりとも発明を限定することを意図しないし、また解釈されるべきではない。当業者は、変化および修正が、本発明の精神に反することなくなされうることを認めるであろう。
【実施例】
【００９４】
実施例１
８−イソプロピル−２−（ピリジン−３−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【００９５】
【化１３】
2007523151.tif 000015
【００９６】
８−イソプロピル−２−（ピリジン−３−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンをスキーム１により調製した。ｍｐ＝１５６−１５８℃。
【００９７】
実施例２
８−シクロペンチル−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【００９８】
【化１４】
2007523151.tif 000016
【００９９】
８−シクロペンチル−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンをスキーム１により調製した。ｍｐ＝１８１−１８２℃。
【０１００】
実施例３
６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩
【０１０１】
【化１５】
2007523151.tif 000017
【０１０２】
６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩を、実施例６に記載された一般的手順により、４−［５−（６−ブロモ−８−シクロペンチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。
【０１０３】
【化１６】
2007523151.tif 000018
【０１０４】
実施例４
６−ブロモ−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０１０５】
【化１７】
2007523151.tif 000019
【０１０６】
６−ブロモ−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを、スキーム１の一般的手順により、６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−メタンスルフィニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンおよび６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノから調製した。
【０１０７】
【化１８】
2007523151.tif 000020
【０１０８】
実施例５
６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０１０９】
【化１９】
2007523151.tif 000021
【０１１０】
６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを、本明細書に参照により援用されるＷＯ０３／０６２２３６に記載される手順を使用して、６−ブロモ−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンから調製した。ｍｐ＝２２４−２２６℃。
【０１１１】
実施例６
６−ブロモ−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０１１２】
【化２０】
2007523151.tif 000022
【０１１３】
４−［５−（６−ブロモ−８−シクロペンチル−５−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を、１．０Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えたＥｔＯＡｃ中に溶解し、一晩室温にて撹拌した。次いで、溶液を真空中で取り除き、ＭｅＣＮに懸濁し、次いで固体を濾過し、黄色の固体として６−ブロモ−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た（０．９６５ｇ、９３％）。ｍｐ＝２９０℃（泡状）。
【０１１４】
【化２１】
2007523151.tif 000023
【０１１５】
実施例７
６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０１１６】
【化２２】
2007523151.tif 000024
【０１１７】
６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを、ＷＯ０３／０６２２３６に記載される手順を使用して、４−［５−（６−ブロモ−８−シクロペンチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。ｍｐ＝１２５℃（泡状）。
【０１１８】
実施例８
４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１１９】
【化２３】
2007523151.tif 000025
【０１２０】
２−ブロモ−５−ニトロ−ピリジン（１１．３９ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ）（１．０４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８．５３ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）およびピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１．５ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中で共に混合し、そして穏やかに５０℃で３時間加温し、そして一晩室温まで冷却した。反応物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、塩を濾過し、そして次いでＥｔＯＡｃを蒸発させＤＭＳＯ溶液を残した。これを水で希釈し、そして沈殿物が形成した。この沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして次いでオーブンバキューム中で乾燥し、明るいオレンジ色の固体として４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６．１ｇ、９３％）を得た。
【０１２１】
【化２４】
2007523151.tif 000026
【０１２２】
４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６．０ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４００ｍＬ）中に溶解し、ＲａＮｉ（４ｇ）を加え、そして５０ｐｓｉで５時間Ｈ２雰囲気下に置いた。セライトを通じた濾過により触媒を取り除き、そして真空中で溶媒を蒸発し、４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４．５ｇ、１００％）を得た。
【０１２３】
【化２５】
2007523151.tif 000027
【０１２４】
実施例９
６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミン
【０１２５】
【化２６】
2007523151.tif 000028
【０１２６】
６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミンを、実施例８に記載の一般的手順により、２−ブロモ−５−ニトロ−ピリジンおよびモルホリンから調製した。
【０１２７】
【化２７】
2007523151.tif 000029
【０１２８】
生物学的アッセイ
Ｃｄｋ４および関連キナーゼに対する本発明の化合物の阻害有効性および阻害選択性を決定するために、サイクリン依存性キナーゼ酵素および他のタンパク質キナーゼの阻害を測定するために日常的に使用される標準アッセイにおいて化合物を評価した（例えば、Ｄ．Ｗ．Ｆｒｙら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１、２７６、１６６１７−１６６２３を参照されたい）。アッセイは以下に記載されたように実行した。
【０１２９】
Ｃｄｋ２／サイクリンＡの阻害アッセイ
ＩＣ５０決定および動力学的評価のためのＣｄｋ２酵素アッセイを以下のように実行した。９６ウェルフィルタープレート（Ｍｉｌｉｐｏｒｅ  ＭＡＤＶＮ６５５０，マサチューセッツ州ベッドフォード）を使用した。最終アッセイ体積は０．１ｍＬであり、緩衝液Ａ（２０ｍＭ  ＴＲＩＳ（トリス［ヒドロキシメチル］アミノメタン）（ｐＨ７．４）、５０ｍＭ  ＮａＣｌ，１ｍＭ  ジチオスレイトール、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２）、０．２５μＣｉ［３２Ｐ］ＡＴＰを含有する１２ｍＭ  ＡＴＰ、２０ｎｇ  Ｃｄｋ２／サイクリンＡ、１μｇ  網膜芽腫タンパク質、および緩衝液Ａ中の適した希釈での試験化合物を含有する（添加の試験化合物なしで緩衝液Ａのみを、阻害無しのコントロールとして採用した。過剰なエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）を含有する緩衝液Ａを使用して、酵素活性非存在下での３２Ｐバックグラウンドのレベルを決定した）。ＡＴＰを除く全ての要素をウェルに添加し、そしてプレートを２分間プレートミキサー上に置く。［３２Ｐ］ＡＴＰの添加により反応を開始し、そしてプレートを２５℃で１５分間インキュベートする。反応を０．１ｍＬの２０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）の添加により終了する。プレートを少なくとも１時間４℃に維持し、基質を沈殿させる。次いで、ウェルを０．２ｍＬ  １０％ＴＣＡで５回洗浄し、そして３２Ｐ取込みをベータプレートカウンター（Ｗａｌｌａｃ  Ｉｎｃ．，メリーランド州、ゲイサーズバーグ）で決定する。試験化合物のＩＣ５０を平均効果法を使用して決定した（Ｎｅｗ  Ａｖｅｎｕｅｓ  ｉｎ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（Ｈａｒｒａｐ，Ｋ．Ｔ．とＣｏｎｎｏｒｓ，Ｔ．Ａ．編），ｐｐ．３７−６４．Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，ニューヨーク，１９８７中、Ｃｈｏｕ，Ｔ−ＣとＴａｌａｌａｙ，Ｐ．発癌性物質の低用量リスクの評価および化学療法剤の相乗効果および拮抗作用の定量化のための平均効果原理の応用）。
【０１３０】
Ｃｄｋ４／サイクリンＤの阻害アッセイ
ＩＣ５０決定および動力学的評価のためのＣｄｋ４酵素アッセイを以下のように実行した。９６ウェルフィルタープレート（Ｍｉｌｉｐｏｒｅ  ＭＡＤＶＮ６５５０，マサチューセッツ州ベッドフォード）を使用した。総体積は０．１ｍＬであり、緩衝液Ａ（２０ｍＭ  ＴＲＩＳ（トリス［ヒドロキシメチル］アミノメタン）（ｐＨ７．４）、５０ｍＭ  ＮａＣｌ，１ｍＭ  ジチオスレイトール、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２）、０．２５μＣｉ［３２Ｐ］ＡＴＰを含有する２５ｍＭ  ＡＴＰ、２０ｎｇ  Ｃｄｋ４、１μｇ  網膜芽腫タンパク質、および緩衝液Ａ中の適した希釈での試験化合物を含有する。添加の試験化合物なしで緩衝液Ａのみを、阻害無しのコントロールとして採用した。過剰なＥＤＴＡを含有する緩衝液Ａを使用して、酵素活性非存在下での３２Ｐバックグラウンドのレベルを決定した。ＡＴＰを除く全ての要素をウェルに添加し、そしてプレートを２分間プレートミキサー上に置く。反応を［３２Ｐ］ＡＴＰの添加により開始し、そしてプレートを２５℃で１５分間インキュベートする。０．１ｍＬの２０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）の添加により反応を終了する。プレートを少なくとも１時間４℃に維持し、基質を沈殿させた。次いで、ウェルを０．２ｍＬ  １０％ＴＣＡで５回洗浄し、そして３２Ｐ取込みをベータプレートカウンター（Ｗａｌｌａｃ  Ｉｎｃ．，メリーランド州、ゲイサーズバーグ）で決定する。試験化合物のＩＣ５０を平均効果法を使用して決定した（Ｎｅｗ  Ａｖｅｎｕｅｓ  ｉｎ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（Ｈａｒｒａｐ，Ｋ．Ｔ．とＣｏｎｎｏｒｓ，Ｔ．Ａ．編），ｐｐ．３７−６４．Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，ニューヨーク，１９８７中、Ｃｈｏｕ，Ｔ−ＣとＴａｌａｌａｙ，Ｐ。発癌性物質の低用量リスクの評価および化学療法剤の相乗効果および拮抗作用の定量化のための平均効果原理の応用）。
【０１３１】
線維芽細胞増殖因子受容体キナーゼ（ＦＧＦｒ）の阻害アッセイ
ＦＧＦ受容体（ＦＧＦｒ）チロシンキナーゼアッセイのために、９６ウェルプレート（１００μＬ／インキュベーション／ウェル）および条件を最適化し、［γ３２Ｐ］ＡＴＰからのグルタミン酸−チロシン共重合体基質への３２Ｐの取込みを測定する。簡潔には、各ウェルに８２．５μＬインキュベーション緩衝液Ｂ（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）（ｐＨ７．０）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、０．２ｍＭ  ＰＭＳＦ（フェニルメチルスルホニルフッ化物（プロテアーゼ阻害剤））、０．２ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２）、および７５０μｇ／ｍＬ  ポリ（４：１）グルタミン酸−チロシンを添加し、その後に緩衝液Ｂ中の２．５μＬの試験化合物および５μＬの７．５μｇ／μＬ  ＦＧＦｒ溶液を添加し、反応を開始する。２５℃での１０分間のインキュベーションの後に、１０ｍＬ  ［γ３２Ｐ］ＡＴＰ（０．４μＣｉを加えた５０μＭ  ＡＴＰ）を各ウェルに添加し、そしてサンプルをさらに１０分間、２５℃でインキュベートする。２０ｍＭリン酸ナトリウムを含有する１００μＬ  ３０％テトラクロロ酢酸（ＴＣＡ）の添加、およびガラス線維マット（Ｗａｌｌａｃ）上への材料の沈殿により、反応を終了する。フィルターを１００ｍＭリン酸ナトリウムを含有する１５％ＴＣＡで３回洗浄し、そしてフィルター上に保持された放射活性をＷａｌｌａｃ  １２５０  Ｂａｔａｐｌａｔｅリーダー中でカウントする。非特異的活性を、緩衝液のみ（酵素なし）でのサンプルのインキュベーションの後のフィルター上に保持された放射活性として定義する。特異的酵素活性（酵素を加えた緩衝液）を、総活性から非特異的活性を引いたものとして定義する。５０％まで特異的活性を阻害した試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を、阻害曲線に基づいて決定する。
【０１３２】
血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦｒ）の阻害アッセイ
ＩＣ５０決定のための酵素アッセイを、９６ウェルフィルタープレート（Ｍｉｌｉｐｏｒｅ  ＭＡＤＶＮ６５５０，マサチューセッツ州ベッドフォード）中で実行した。総体積は１００μＬ／インキュベーション／ウェルであり、（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、５０μＭ  バナジウム酸ナトリウム、４０ｍＭ塩化マグネシウム、１０ｍＭ  塩化マンガン、［γ３２Ｐ］ＡＴＰ（０．５μＣｉ）を含有する１０μＭアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、２０μｇのポリグルタミン酸／チロシン（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，ミズーリ州セントルイス）、１０μｇのＰＤＧＦ受容体の細胞内ドメイン、および適切な阻害剤の希釈物を含有した。ＡＴＰを除く全ての要素をウェルに添加し、そして１０分間２５℃で振盪しながらプレートをインキュベートした。反応を［γ３２Ｐ］ＡＴＰを添加することにより開始し、そしてプレートを１０分間２５℃でインキュベートする。反応を１００μＬの２０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）の添加により終了する。プレートを４℃で少なくとも１５分間維持し、基質を沈殿させる。ウェルを０．２ｍｌの１０％ＴＣＡで５回洗浄した。そしてフィルター上に保持された放射活性をＷａｌｌａｃ  １２５０  Ｂｅｔａｐｌａｔｅリーダー中で計数する。非特異的活性を、緩衝液のみ（酵素なし）でのサンプルのインキュベーションの後のフィルター上に保持された放射活性として定義する。特異的酵素活性（酵素を加えた緩衝液）を、総活性から非特異的活性を引いたものとして定義する。５０％まで特異的活性を阻害した試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を、阻害曲線に基づいて決定する。
【０１３３】
実施例１から７の化合物の上述のアッセイからの結果を表１に示す。
【０１３４】
表１
【０１３５】
【表１】
2007523151.tif 000030
【０１３６】
（ＮＡ＝該当無し）。
【０１３７】
製剤および投与
本発明の化合物は、典型的には一般的な賦形剤、希釈剤、および担体と製剤され、哺乳動物への投与に都合の良いよく適した組成物を提供する。以下の実施例は、本発明のさらなる態様において提供される典型的な組成物を例証する。
【０１３８】
本発明の化合物は、いろいろな経口剤形、並びに経皮および直腸投与を含む非経口剤形において製剤されそして投与されうる。以下の剤形は活性成分として、式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の対応する医薬的に許容しうる塩若しくは溶媒和物を含みうる。
【０１３９】
本発明は、療法上有効量の式Ｉの化合物と共に、医薬的に許容しうる担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬製剤もまた含む。本発明の化合物を含む医薬組成物を調製するために、医薬的に許容しうる担体は固体または液体のいずれであってもよい。固体型調製物は、粉末、タブレット、錠剤、カプセル、カシェ剤、座剤、および可欠顆粒を含む。固体担体は、希釈剤、香料添加剤、結合剤、防腐剤、タブレット崩壊剤、またはカプセル化材料としても作用しうる１以上の物質であることが可能である。
【０１４０】
粉末においては、担体は、微細に分割した活性成分との混合物であるタルクまたはデンプンのような微細に分割した固体である。タブレットにおいては、活性成分を、適した比率で必要な結合特性を有する担体と混合し、そして望ましい形態およびサイズに成形する。
【０１４１】
本発明の製剤は、好ましくは約５％から約７０％、またはそれ以上の活性化合物を含有する。適した担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター等を含む。経口使用に好ましい形態はカプセルであり、それは他の担体とともの、または他の担体なしの活性成分を担体により取り囲むカプセルを提供する担体としてのカプセル化材料と活性化合物の製剤を含み、したがってそれと関連する。同様に、カシェ剤およびトローチ剤が含まれる。タブレット、粉末、カプセル、錠剤、カシェ剤、およびトローチ剤を、経口投与に適した固形剤形として使用可能である。
【０１４２】
座剤の調製のために、脂肪酸、グリセリドまたはココアバターの混合物のような低融点ワックスを最初に溶かし、そしてかき混ぜることにより活性成分をその中に均質に分散する。次いで、溶かした均質混合物を都合の良いサイズの型に注ぎ、冷却し、そしてそれにより凝固する。
【０１４３】
液体型調製物は、水または水／プロピレングリコール溶液のような溶液、懸濁液およびエマルジョンを含む。非経口注射のために、ポリエチレングリコール水溶液、等張生理食塩水、５％水性グルコース等の溶液中で、液性調製物を製剤可能である。経口使用のために適した水溶液は、水中で活性成分を溶解し、そして要望通りの適した着色剤、香料添加剤、安定剤、増粘剤を添加することにより調製可能である。経口使用のために適した水性懸濁液は、微細に分割した活性成分を水中で分散し、そして天然のまたは合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、または他の周知の懸濁剤のような粘着性物質と混合することにより作成可能である。
【０１４４】
また含まれるものは、使用の直前に、経口投与のための液体型調製物に変換することが意図される固体調製物である。そのような液体型は、溶液、懸濁液、およびエマルジョンを含む。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色剤、香料添加剤、安定剤、緩衝剤、人工のおよび天然の甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有してよい。ワックス、ポリマー、微小粒子等を利用し、持続放出型剤形を調製可能である。また、浸透圧ポンプを採用し、長期に渡って均一に活性成分を配送可能である。
【０１４５】
本発明の医薬調製物は、好ましくはユニット剤形中に調製される。そのような型において、調製物は適切な量の活性成分を含有する一回の投薬にさらに分割される。ユニット剤形はパッケージされた調製物であり、そのパッケージはパックされたタブレット、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉末のような離散量の調整物を含みうる。また、ユニット剤形はカプセル、タブレット、カシェ剤、またはそのトローチ剤自体であることが可能であり、または適切な数のこれらのパッケージされた型中のいずれかであることが可能である。
【０１４６】
本発明の化合物は、凍結乾燥され、噴霧乾燥され、または蒸発乾燥され、固形プラグ、粉末、または結晶若しくはアモルファス材のフィルムを提供可能である。マイクロ波または放射性周波乾燥は、この目的のために使用可能である。
【０１４７】
療法上有効用量の式Ｉの化合物は、１日当たりおよそ０．０１ｍｇ／ｋｇからおよそ１００ｍｇ／ｋｇ（体重）まで変化するであろう。典型的な成人の用量は、１日当たりおよそ０．１ｍｇからおよそ３０００ｍｇであろうが、もちろん投与の形態、特定の適用および活性成分の効能に依存する。例えば、経口投与は１０ｍｇから３０００ｍｇの１日の総容量を必要しうるが、静脈内投与は、たった０．１ｍｇから１０００ｍｇ／ｋｇ（体重）までを必要としうる。これらの投与は、およそ６５から７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象に基づく。医師は、幼児や高齢者のような、体重がこの範囲外である対象のための用量を容易に決定できるであろう。必要に応じて、組成物は他の相性の良い療法剤を含有することもまた可能である。１日の総容量は、単一のまたは分割した用量中で投与可能である。そのような治療は、必要な限り、間をおいて次々と繰り返すことが可能である。
【０１４８】
本発明の化合物は、単独で、または他の薬剤と組み合わせで投与可能であり、そして一般的には１以上の医薬的に許容しうる賦形剤と共の製剤として投与されるであろう。本明細書中で使用する用語「賦形剤」は、本発明の化合物以外のいかなる成分も記載する。賦形剤の選択は、大方において、特定の投与形態に依存するであろう。
【０１４９】
本発明の化合物は経口的に投与可能である。経口投与は、化合物が消化管に入ることができるように飲み込むことに関与し、または化合物が口から直接血流に入る口腔投与若しくは舌下投与が採用可能である。
【０１５０】
経口投与のための適した製剤は、タブレット、粒子、液体または粉末を含有するカプセルのような固形製剤、トローチ剤（液体入りを含む）、キャンディー（ｃｈｅｗｓ）、複数のおよびナノ粒子、ゲル、フィルム（粘膜接着を含む）、腔座剤、スプレー、および液体製剤を含む。
【０１５１】
液体製剤は、懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシル剤を含む。そのような製剤は、ソフトカプセルまたはハードカプセル中の充てん剤として採用可能であり、そして典型的には例えば水、エタノール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適したオイルのような担体、および１以上の乳化剤および／または懸濁剤を含む。液体製剤はまた、例えば小袋（ｓａｃｈｅｔ）由来の固体の再構成により調製することも可能である。
【０１５２】
本発明の化合物は、ＬｉａｎｇとＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ，１１（６），９８１−９８６（２００１）に記載されるもののような速溶性、速分解性剤形においても使用可能である。
【０１５３】
【表２】
2007523151.tif 000031
【０１５４】
本発明の化合物は、乳糖およびコーンスターチ（混合のための）と混合され、均一に配合され粉末となる。（ペーストのための）コーンスターチを、６ｍＬの水中で懸濁し、そしてかき混ぜながら加熱しペーストを形成する。ペーストを混合粉末中に添加し、そして混合物を顆粒とする。湿った顆粒をＮｏ．８ハードスクリーンを通じて通し、そして５０℃で乾燥する。混合物を１％ステアリン酸マグネシウムで潤滑化し、そしてタブレットに固める。タブレットを１−４日置きの程度で、癌を予防または治療するために患者に投与する。
【０１５５】
本発明による典型的なタブレットのもう１つの組成物は、以下を含むことができる：
【０１５６】
【表３】
2007523151.tif 000032
【０１５７】
典型的なタブレットは、製剤化学者に公知の標準的工程、例えば、直接圧縮、顆粒化（乾燥、湿潤、または溶解）、溶解凝固、または押し出し成形を使用し調製可能である。タブレット製剤は、１以上の層を含んでよく、そしてコートされていてもコートされていなくともよい。
【０１５８】
経口投与のために適した賦形剤の例は、例えば、セルロース、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、マンニトールおよびクエン酸ナトリウムのような担体、例えばポリビニルピロリジン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびゼラチンのような顆粒化結合剤、例えば、グリコール酸ナトリウムデンプン、およびケイ酸ナトリウムデンプンのような崩壊剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸のような潤滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤、保存剤、抗酸化剤、香味料、および着色剤を含む。
【０１５９】
経口投与のための固形製剤は、即時放出型および／または調節放出型となるように製剤可能である。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御二重放出、標的放出およびプログラム放出を含む。高エネルギー分散、浸透性粒子およびコート粒子のような適した調節放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ，２５（２），１−１４（２００１）中に発見できる。他の調節放出製剤は、米国特許６，１０６，８６４中に記載される。
【０１６０】
本発明の化合物はまた、血流中に、筋肉中に、または内部器官中に直接投与することも可能である。非経口投与のための適した手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下を含む。非経口投与のための適した装置は、針（マイクロ針を含む）注射器、針無し注射器および注入技術を含む。
【０１６１】
非経口製剤は典型的には水溶液であり、これは塩、炭水化物および緩衝剤（好ましくは３−９のｐＨ）のような賦形剤を含有可能であるが、いくつかの応用のために、非経口製剤は、滅菌された非水溶液として、または滅菌された発熱物質なしの水のような適した担体と併せて使用される乾燥形態としてより適切に製剤可能である。
【０１６２】
例えば、凍結乾燥による滅菌された状況下での非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準の医薬技術を使用して容易に達成可能である。非経口溶液の調製に使用される式（Ｉ）の化合物の溶解性は、例えば、高エネルギー噴霧乾燥分散（ＷＯ  ０１／４７４９５を参照されたい）の使用のような適した処理により、および／または溶解性増強剤の使用のような適切な製剤技術の使用により、増加可能である。
【０１６３】
非経口投与のための製剤は、即時放出型および／または調節放出型となるように製剤可能である。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御二重放出、標的放出およびプログラム放出を含む。
【０１６４】
２０．０ｇの本発明の実施例７の化合物を、注射のために７００ｍＬのプロピレングリコールおよび２００ｍＬの水の溶液に添加する。混合物を撹拌し、そしてｐＨを塩酸で５．５に調整する。注射のために、体積を水で１０００ｍＬに調整する。溶液を滅菌し、５．０ｍＬアンプル中に充てんし、それぞれは２．０ｍＬ（４０ｍｇの化合物）を含有し、そして窒素下で密封する。溶液を、癌に罹患した患者および治療が必要な患者に注射により投与する。
【０１６５】
本発明の化合物を、皮膚または粘膜に局所的に投与することも、皮膚にまたは経皮的に投与することも可能である。この目的のための典型的な製剤は、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、包帯剤、発泡体、フィルム、皮膚パッチ、ウエファース、埋め込み剤、スポンジ、繊維、包帯、およびマイクロエマルジョンを含む。リポソームもまた使用可能である。典型的な担体は、アルコール、水、ミネラルオイル、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリンおよびプロピレングリコールを含む。浸透促進剤を取込み可能であり、例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ，８８（１０），９５５−９５８（１９９９年１０月）を参照されたい。
【０１６６】
局所投与の他の手段は、イオン導入法による配送、エレクトロポレーション、音波泳動法、ソノフォレシス（ｓｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）および針無し注射またはマイクロ針注射を含む。
【０１６７】
局所投与のための製剤は、即時放出型および／または調節放出型となるように製剤可能である。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御二重放出、標的放出およびプログラム放出を含む。したがって、本発明の化合物は、活性化合物の長期放出を提供する埋め込みデポー剤としての投与により適した形態で製剤可能である。
【０１６８】
本発明の化合物はまた、典型的には乾燥粉末吸入器から乾燥粉末（単独で、例えば、乳糖との乾燥配合中の混合物として、または例えばリン脂質と混合された混合成分粒子）の形態で、あるいは、ジクロロフルオロメタンのような適した推進薬の使用有りでまたは無しで、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは、微細な霧を産生するために電気流体力学を使用する噴霧器）、またはネブライザーからエアロゾルスプレーとして、鼻腔内に、または吸入によっても投与可能である。
【０１６９】
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器またはネブライザーは活性化合物の溶液または懸濁液を含有し、例えば、エタノール（最適には、水性エタノール）、または活性化合物の分散、可溶化または延長放出のための適したもう一つの剤、溶媒としての推進薬、および三オレイン酸ソルビタンまたはオリゴ乳酸のような任意の界面活性剤を含む。
【０１７０】
乾燥粉末または懸濁製剤における使用の前に、薬剤製品を吸入による配送に適したサイズに微粉にする（典型的には５ミクロン以下）。これは、スパイラルジェット製粉、流動ベッドジェット製粉、超臨界流体処理のようないずれかの適切な粉砕技術により達成され、ナノ粒子、高圧均一化、またはスプレー乾燥を形勢可能である。
【０１７１】
微細な霧を産生するために電気流体力学を使用する噴霧器における使用のための適した溶液製剤は、作動ごとに１μｇから１０ｍｇの本発明の化合物を含有可能であり、そして作動体積は１μｌから１００μｌまでで変化可能である。典型的な製剤は、本発明の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含みうる。プロピレングリコールの代わりに使用可能な代わりの溶媒は、グリセロールおよびポリエチレングリコールを含む。
【０１７２】
吸入器（ｉｎｈａｌｅｒ）または吸入器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）における使用のためのカプセル、ブリスターおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））は、本発明の化合物の粉末混合物、乳糖またはデンプンにような適した粉末基礎、およびｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムのような性能修正剤を含有するように製剤可能である。
【０１７３】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合、投与単位は定量を配送するバルブにより決定される。本発明による単位は、典型的には、定用量で、または個人の病状、年齢およびサイズに適切な「一回分（ｐｕｆｆ）」を投与するために準備される。１日の全用量は、単一の投与で投与可能であり、または、より一般的には１日を通じて分割投与として投与可能である。
【０１７４】
吸入／鼻腔内投与のための製剤を、即時放出および／または調節放出するように製剤可能である。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御二重放出、標的放出およびプログラム放出を含む。
【０１７５】
本発明の化合物は、経直腸的にまたは経膣的に、例えば座剤、ペッサリーまたは浣腸の形態で投与可能である。ココアバターは従来の座剤の基材であるが、種々の代替品が必要に応じて使用可能である。
【０１７６】
直腸的／膣的投与のための製剤を、即時放出および／または調節放出するように製剤可能である。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御二重放出、標的放出およびプログラム放出を含む。
【０１７７】
本発明の化合物はまた、典型的には等張の、ｐＨが調節された滅菌生理食塩水中の微粉懸濁液または溶液の滴剤の形態で、眼または耳に直接に投与可能である。経眼および経耳投与のために適した他の製剤は、軟膏、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性埋め込み剤、ウエファース、レンズ、およびニオソーム（ｎｉｏｓｏｍｅ）またはリポソームのような粒子的なまたは小胞的な系を含む。架橋されたポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、またはメチルセルロースのようなセルロースポリマー、あるいは例えばゼランガム（ｇｅｌａｎ  ｇｕｍ）のようなヘテロ多糖類のようなポリマーが、塩化ベンゾアルコニウムのような保存剤と共に取り込まれることが可能である。そのような製剤はまた、イオントフォレーゼにより配送可能でもある。
【０１７８】
経眼／経耳投与の化合物を、即時放出および／または調節放出するように製剤可能である。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御二重放出、標的放出およびプログラム放出を含む。
【０１７９】
本発明の化合物は、シクロデキストリンまたはポリエチレングリコール含有ポリマーのような可溶性巨大分子物と結合し、その可溶性、溶出速度、味のマスキング、生体利用性および／または安定性を改善可能である。
【０１８０】
例えば、薬剤−シクロデキストリン複合体は、ほとんどの剤形および投与経路に一般的に有用であることが見出される。包括および非包括複合体の両方が使用可能である。薬剤との直接的複合体化の代替物として、シクロデキストリンは補助的添加剤として、即ち、担体、希釈剤、または可溶化剤として使用可能である。これらの目的のために最も一般に使用されるものは、アルファ、ベータ、およびガンマ−シクロデキストリンであり、これらの例は国際特許出願ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８およびＷＯ９８／５５１４８中に見出すことができる。
【０１８１】
本発明は、癌のような細胞増殖性障害、アテローム動脈硬化症、術後血管狭窄症、再狭窄および子宮内膜症と関連した血管平滑筋増殖；ヘルペスのようなＤＮＡウイルスおよびＨＩＶのようなＲＮＡウイルスのようなウイルス性感染、並びに真菌性感染を含む感染；乾癬、関節リウマチ、狼瘡、１型糖尿病、糖尿病性腎症、多発性硬化症、および糸球体腎炎のような自己免疫疾患、宿主対移植片疾患を含む器官移植拒絶からなる群より選択される障害または状態を治療するための医薬組成物を提供する。
【０１８２】
本発明ならびにこれを作成しそして使用する方法および工程は、これに関係する当業者が作成しそして使用することができるように、完全な、明確な、簡潔な、そして正確な用語で今まで本明細書に記載された。以上が本発明の好ましい態様を記載し、そして明細書および請求の範囲に説明された本発明の精神または範囲から離れることなしに、修正がその中になされ得ることが理解されるであろう。特許および公開された特許出願を含む全ての文献は、参照により本明細書に援用される。発明とみなされる内容を特に指摘しそして明確に請求するために、以下の請求の範囲が本明細書を完結する。
【国際調査報告】
2007523151.tif 000035
2007523151.tif 000036
2007523151.tif 000037