(57)【要約】  水性反応溶媒中で実施することができる、ヨードニウム塩をフッ素イオンでフッ素化する方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
フッ素イオン源でヨードニウム塩をフッ素化することを含む芳香族又は複素環式芳香族フッ素標識化合物の製造方法であって、反応溶媒が水を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
反応溶媒が１００％水である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
反応溶媒が水と水混和性溶媒との混合物である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
水混和性溶媒がアセトニトリル、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドである、請求項３記載の方法。
【請求項５】
水：水混和性溶媒の体積：体積比が１：９９〜１：１である、請求項３又は請求項４記載の方法。
【請求項６】
水：水混和性溶媒の体積：体積比が１０：９０〜３０：７０である、請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記フッ素イオン源がフッ化カリウム、フッ化セシウム又はフッ化ナトリウムである、請求項１乃至請求項６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
以下の式（Ｉ）又は（ＩＩ）のヨードニウム塩のフッ素化によって下記の一般式（ＩＩＩ）の生成物を得るための請求項１乃至請求項７のいずれか１項記載の方法。
【化１】
2007532524.tif 000011
式中、Ｑは電子欠乏性芳香族又は複素環式芳香族部分であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立に水素、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）又はＣ１−１０アルキルであり、
Ｙ−はトリフルオロメタンスルホン酸イオン（トリフレート）、ペルフルオロＣ２−Ｃ１０アルキルスルホン酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、メタンスルホン酸イオン（メシレート）、トルエンスルホン酸イオン（トシレート）、テトラフェニルホウ酸イオンのような対イオンである。
Ｑ−Ｆ          （ＩＩＩ）
式中、Ｑは一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）で定義した通りである。
【請求項９】
Ｒ１〜Ｒ５が各々独立に水素、Ｃ１〜３アルキル及び−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）から選択される、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
式ＩＩの化合物において、前記「固体担体」がポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、又はこれらのポリマーでコートされたガラス又はシリコンである、請求項８又は請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記固体担体が、小さい離散粒子の形態、又は反応容器の内面のコーティングである、請求項８乃至請求項１０のいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
式ＩＩの化合物において、前記「リンカー」が、アミドエーテル又はスルホンアミド結合で樹脂に結合したＣ１−２０アルキル、Ｃ１−２０アルコキシ、或いはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）リンカーである、請求項８乃至請求項１１のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
前記芳香族基Ｑが、Ｃ１−１０アルキル、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６（Ｃ１−１０アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ５−１４アリール、−Ｏ（Ｃ５−１４アリール）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ５−１４アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６（Ｃ５−１４アリール）、Ｃ５−１４ヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ５−１４ヘテロアリール）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ５−１４ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６（Ｃ５−１４ヘテロアリール）、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ３−１０シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ３−１０シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６（Ｃ３−１０シクロアルキル）、Ｃ３−１０ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ３−１０ヘテロシクリル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ３−１０ヘテロシクリル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６（Ｃ５−１４ヘテロシクリル）（式中、Ｒ６はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ４〜Ｃ１０アリール又はＣ４〜Ｃ１０ヘテロアリールである。）から選択される１以上の置換基で置換され、これらの置換基はいずれも適宜ＯＨ、ＮＨＲ６、ＣＯＯＨ又はこれらのいずれかの基の保護形で置換されていてもよいし、或いは２つの隣接した置換基が四乃至六員炭素環又は複素環を形成してもよく、該四乃至六員炭素環又は複素環適宜追加の芳香族環、複素環式芳香族環、炭素環又は複素環と縮合していてもよい、請求項８乃至請求項１２のいずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
芳香族部分Ｑが、ＯＨ、ＮＨＲ６又はハロゲンから選択される追加の置換基を有する、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
Ｑ基が以下のいずれかである、請求項８乃至請求項１４のいずれか１項記載の方法。
【化２】
2007532524.tif 000012
【化３】
2007532524.tif 000013
【請求項１６】
前記フッ素標識化合物が［１８Ｆ］標識化合物であり、前記フッ素イオン源が１８Ｆ−源である、請求項１乃至請求項１８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
前記Ｆ標識化合物が以下のものから選択される、請求項１５又は請求項１６記載の方法。
【化４】
2007532524.tif 000014
【化５】
2007532524.tif 000015
【請求項１８】
過剰な１８Ｆ−を例えばイオン交換クラマトグラフィーで除去する段階、及び／又は
（ｉ）保護基を除去する段階、及び／又は
（ｉｉ）有機溶媒を除去する段階、及び／又は
（ｉｉｉ）得られる化合物を水溶液として処方する、段階
の１以上の段階を任意の順序でさらに含む、請求項１乃至請求項１７のいずれか１項記載の方法。
【請求項１９】
芳香族フッ素標識化合物の製造用キットであって、
（ｉ）フッ素イオン源を溶解するための水性溶媒を収容したバイアル、及び
（ｉｉ）ヨードニウム塩を収容した反応容器
を備えるキット。
【請求項２０】
前記溶媒が１００％水である、請求項１９記載のキット。
【請求項２１】
前記溶媒が水と水混和性溶媒との混合物である、請求項１９記載のキット。
【請求項２２】
前記水混和性溶媒が、アセトニトリル、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドである、請求項２１記載のキット。
【請求項２３】
水−水混和性溶媒の体積：体積比が１：９９〜１：１である、請求項２１又は請求項２２記載のキット。
【請求項２４】
水−水混和性溶媒の体積：体積比が１０：９０〜３０：７０である、請求項２３記載のキット。
【請求項２５】
前記ヨードニウム塩が請求項８乃至請求項１５のいずれか１項で定義した一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物である、請求項１９乃至請求項２４のいずれか１項記載のキット。
【請求項２６】
前記ヨードニウム塩が請求項８乃至請求項１５のいずれか１項で定義した一般式（ＩＩ）の化合物であり、前記固体担体が反応容器の表面のコーティングを有する、請求項２０記載のキット。
【請求項２７】
前記反応容器が、カートリッジ又は微細加工容器である、請求項１９乃至請求項２６のいずれか１項記載のキット。
【請求項２８】
フッ素イオン源をさらに含む、請求項１９乃至請求項２７のいずれか１項記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヨードニウム塩のフッ素化に関する。具体的には、本発明は、水の存在下で反応が進行するヨードニウム塩のフッ素化に関する。本発明は、ヨードニウム塩の放射性フッ素化の実施にも適している。本発明の方法で得られる放射性フッ素化合物は、医薬組成物に配合するのに有用である。さらに、本発明は、本発明の方法の実施を容易にするためのキットに関する。
【背景技術】
【０００２】
フッ化物による求核置換は、有機化合物にフッ素を導入するための最も魅力的な方法の一つとみなされている。フッ化物の反応性を増大させ、併せて水の存在に起因するヒドロキシル化副生成物の生成を避けるため、水は反応前にフッ化物から除去され、フッ素化反応は無水反応溶媒を用いて実施される（Ａｉｇｂｉｒｈｉｏ  ｅｔ  ａｌ  １９９５  Ｊ．Ｆｌｕｏｒ．Ｃｈｅｍ．７０  ｐｐ  ２７９−８７）。フッ素イオンからの水の除去は、「裸の」フッ素イオンにするといわれる。これは、求核フッ素化に関する従来技術において、フッ化物の反応性を増大させ、併せて水の存在に起因するヒドロキシル化副生成物の生成を避けるのに必要な段階とみなされている（Ｍｏｕｇｈａｍｉｒ  ｅｔ  ａｌ  １９９８  Ｔｅｔｔ．Ｌｅｔｔｓ．３９  ｐｐ  ７３０５−６）。
【０００３】
フッ素化反応でのフッ素イオンの反応性を高めるために用いられる追加の段階は、水の除去後にカチオン対イオンを添加することである。対イオンは、無水反応溶媒中で、フッ素イオンの溶解性を維持するのに十分な溶解度をもつべきである。従って、従前使用されてきた対イオンとしては、ルビジウムやセシウムのような大きいがソフトな金属イオン、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）のようなクリプタンドと錯形成したカリウム、又はテトラアルキルアンモニウム塩が挙げられる。フッ素化反応に好ましい対イオンは、無水溶媒中での溶解性が高く、フッ化物の反応性を向上させることから、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）のようなクリプタンドと錯形成したカリウムである。
【０００４】
［１８Ｆ］フッ素イオンは、通例、［１８Ｏ］水ターゲットの放射線照射の生成物である水溶液として得られる。［１８Ｆ］フッ化物を、求核性放射標識反応での使用に適するように、反応性求核試薬に変換するために様々な段階を実施することが、広く行き渡った慣行となっていた。非放射性フッ素化と同様に、これらの段階は、［１８Ｆ］フッ素イオンから水を除去すること、及び適当な対イオンを用意することを含む（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ２００３  Ｗｅｌｃｈ  ＆  Ｒｅｄｖａｎｌｙ  ｅｄｓ．ｃｈ．６  ｐｐ  １９５−２２７）。次いで、無水溶媒を用いて求核性放射性フッ素化反応を実施する（Ａｉｇｂｉｒｈｉｏ  ｅｔ  ａｌ  １９９５  Ｊ．Ｆｌｕｏｒ．Ｃｈｅｍ．７０，ｐｐ  ２７９−８７）。非放射性フッ素化とは対照的に、放射性フッ素化ではさらに時間が重要な要因となる。［１８Ｆ］の半減期が１０９．７分と比較的短いからである。
【０００５】
［１８Ｆ］フッ化アリールの製造が、Ｐｉｋｅ及びＡｉｇｂｉｒｈｉｏによって報告されている（１９９５  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．ｐｐ  ２２１５−６）。その方法は、［１８］フッ化物Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）錯体をアセトニトリル中でジアリールヨードニウム塩と反応させる芳香族求核置換反応である。窒素蒸気下での加熱によって［１８］フッ化物Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）錯体から水が除去される。水を含まないアセトニトリルが反応に用いられている。反応からの水の厳密な除去が良好な収率のために必要であると考えられていた。Ｓｈａｈ他（１９９８  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，ｐｐ２０４３−６）は、様々な無水溶媒中で無水［１８Ｆ］フッ化物を用いて、ジアリールヨードニウム塩の放射性フッ素化について検討している。検討された溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン及びアセトニトリル）のうち、アセトニトリルを使用すると最も高い収率が得られ、アセトニトリルがジアリールヨードニウム塩の最も良い溶媒であることも見出されている。この研究で、クリプタンドと錯形成した［１８Ｆ］−ＫＦの使用と［１８Ｆ］−ＣｓＦの使用の比較も行われ、クリプタンドと錯形成した［１８Ｆ］−ＫＦを放射性フッ素化剤として使用したときに収率が向上することが見出されている。
【０００６】
フッ化アリールの別の製造法が、Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｐｕｙ（１９８２，Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．，２１  ３８５−３９２）によって用いられ、溶媒を用いずにアリールヨードニウム塩をフッ化カリウムと加熱する。このアリールヨードニウム塩は非求核性対イオンを有するといわれている。
【非特許文献１】Ａｉｇｂｉｒｈｉｏ  ｅｔ  ａｌ  １９９５  Ｊ．Ｆｌｕｏｒ．Ｃｈｅｍ．７０  ｐｐ  ２７９−８７
【非特許文献２】Ｍｏｕｇｈａｍｉｒ  ｅｔ  ａｌ  １９９８  Ｔｅｔｔ．Ｌｅｔｔｓ．３９  ｐｐ  ７３０５−６
【非特許文献３】Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ２００３  Ｗｅｌｃｈ  ＆  Ｒｅｄｖａｎｌｙ  ｅｄｓ．ｃｈ．６  ｐｐ  １９５−２２７
【非特許文献４】１９９５  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．ｐｐ  ２２１５−６
【非特許文献５】１９９８  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，ｐｐ２０４３−６
【非特許文献６】１９８２，Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．，２１  ３８５−３９２
【非特許文献７】Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｐｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
驚くべきことに、従来技術の教示とは対照的に、本発明は、ヨードニウム塩の求核性フッ素化が水の存在下で首尾よく実施でき、無水溶媒を用いて実施される反応に比べて改善された収率が得られることを実証する。放射性フッ素化に関連した更なる利益は、フッ化物の乾燥段階を省くと時間が節約され、その結果、放射化学収率が改善されることである。Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）も、フッ素イオンの反応性を増加させるために、この反応においてもはや必要ではなくなる。本発明は、本発明の方法で得られる化合物を含む医薬組成物、及び本発明の方法を実施するためのキットも提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
第一の態様では、本発明は、フッ素イオン源でヨードニウム塩をフッ素化することを含む、芳香族又は複素環式芳香族のフッ素で標識した化合物を生成する方法であって、反応溶媒が水を含むことを特徴とする方法に関する。
【０００９】
反応溶媒が１００％水のとき、フッ素化生成物が得られたが、反応溶媒が水と水混和性溶媒との混合物であるとき、最良の収率が得られた。
【００１０】
本発明においては、「水混和性溶媒」とは、水と一様に混合することができる溶媒である。本発明の適当な水混和性溶媒の例には、アセトニトリル、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン並びにジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシドがある。本発明の好ましい水混和性溶媒はアセトニトリルである。
【００１１】
好ましくは、水：水混和性溶媒の体積：体積比は、１：９９〜１：１であり、最も好ましくは１０：９０〜３０：７０である。
【００１２】
最も驚くべきことに、水の存在のもとに反応が十分に進むばかりか、反応混合物中での水の存在が実際に生成物の収率を改善することを本発明者らは見出した。様々なフッ化物の対イオンの場合にそうであることが示された。
【００１３】
無水条件下で実施された従来技術のフッ素化反応において、好ましい対イオンは、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）と錯形成したカリウムであるといわれている。しかし、カリウムが、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）が無くても、反応溶媒中に水が存在する場合、対イオンとしてうまく作用しうることを本発明者らは見出した。セシウムやナトリウムなど他の金属イオンも、本発明の方法において適当な対イオンである。
【００１４】
錯体として対イオンを用意する必要がないのは、それによって、対イオンをＫｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）のような錯化剤と錯形成させる段階がプロセスから除かれるので、このプロセスの追加の利益である。
【００１５】
好ましくは、本発明の方法では、以下の式（Ｉ）又は（ＩＩ）のヨードニウム塩のフッ素化によって下記の一般式（ＩＩＩ）の生成物を得る。
【００１６】
【化１】
2007532524.tif 000002
式中、Ｑは電子欠乏性芳香族又は複素環式芳香族部分であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立に水素、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）又はＣ１−１０アルキルであり、
Ｙ−はトリフルオロメタンスルホン酸イオン（トリフレート）、ペルフルオロＣ２〜Ｃ１０アルキルスルホン酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、メタンスルホン酸イオン（メシレート）、トルエンスルホン酸イオン（トシレート）、テトラフェニルホウ酸イオンのような対イオンである。
【００１７】
Ｑ−Ｆ          （ＩＩＩ）
式中、Ｑは一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）で定義した通りである。
【００１８】
本明細書においては、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」という用語は、炭素原子数１０個以下の完全に飽和した直鎖又は枝分れ炭化水素鎖を意味する。例としては、メチル、エチルイソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−オクチル及びｎ−デシルが含まれる。
【００１９】
本明細書においては、「芳香族」という用語は、１以上の環を含み、それらの環の１個以上が芳香族性を有し、環炭素原子数５〜１４の基を意味する。芳香族基の環は縮合していてもよいし、単結合で連結していてもよい。
【００２０】
「複素環式芳香族」という用語は、１以上の環上炭素原子がＮ、Ｏ又はＳで置換されている点を除いて、上記で定義した芳香族基を意味する。
【００２１】
「電子欠乏性」という用語は、非置換芳香族又は複素環式芳香族系と比べたとき、π結合系電子の欠乏した置換芳香族又は複素環式芳香族系を意味する。
【００２２】
芳香族環系の効率的な求核置換を実施するためには、その芳香族環系が確実に電子欠乏性でなければならないことは、化学の技術者にはよく理解されている。本発明の方法でもそうであり、従って芳香族又は複素環式芳香族環系［一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）のＱ］が電子欠乏性であることが不可欠である。どの芳香族及び複素環式芳香族系が本発明の方法によってフッ素化できるはずであり、どれがそうではないかは、化学の技術者なら容易に認識することができよう。
【００２３】
従って、Ｒ１〜Ｒ５は、全体として、芳香族環Ｑが置換ベンゼン環よりも電子欠乏性となり、環Ｑが確実にフッ素化され、ヨードニウム塩がＱのフッ素化の有用な前駆体となるのに十分安定となるように選択される。
【００２４】
最も好ましい本発明のＲ１〜Ｒ５基は、水素、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、とりわけ水素、メチル及びメトキシである。
【００２５】
式ＩＩの化合物において、「固体担体」は、プロセスで使用される溶媒に不溶であるが、リンカーがそれと共有結合できる適当な固相の担体でよい。適当な固体担体の例としては、ポリスチレン（例えばポリエチレングリコールのブロックとグラフトされていてもよい）、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、又ははこれらのポリマーでコートされたガラス又はシリコンが含まれる。固体担体は、ビーズやピンのような小さい離散粒子の形態、又は例えばカートリッジや微細加工容器のような反応容器の内面のコーティングでもよい。こうした固体担体で本発明の方法を実施することによって、フッ素化の生成物が、追加の分離段階を必要とせずに純粋な形で得られる。こうするのが、フッ素化が放射性フッ素化のときは、特に有利である。というのは、製造方法で時間が節約されると、放射化学収率がより高くなるからである。
【００２６】
式ＩＩの化合物において、「リンカー」は、反応性が最高になるように反応サイトを固体担体構造から十分に離しておく働きをする適当な有機基でよい。適切には、リンカーは、合成しやすいように、アミドエーテル又はスルホンアミド結合で樹脂に結合したＣ１−２０アルキル、Ｃ１−２０アルコキシを含む。リンカーは適切には、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）リンカーでもよい。このようなリンカーの例は、固相化学の技術者には周知である。
【００２７】
前述の通り、基Ｑは電子欠乏性であり、従って、芳香族環系は、ＯＨやアミノ基のような電子供与性置換基を有する場合、１以上の電子求引性基も含まなければならない。基Ｑが電子供与性置換基を含む場合は、それが一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）のＩ＋に対してメタ位にあることも好ましい。
【００２８】
基Ｑの適当な置換基の例は、Ｃ１−１０アルキル、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６（Ｃ１−１０アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ５−１４アリール、−Ｏ（Ｃ５−１４アリール）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ５−１４アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６（Ｃ５−１４アリール）、Ｃ５−１４ヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ５−１４ヘテロアリール）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ５−１４ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６（Ｃ５−１４ヘテロアリール）、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ３−１０シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ３−１０シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６（Ｃ３−１０シクロアルキル）、Ｃ３−１０ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ３−１０ヘテロシクリル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ３−１０ヘテロシクリル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６（Ｃ５−１４ヘテロシクリル）（式中、Ｒ６はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ４〜Ｃ１０アリール又はＣ４〜Ｃ１０ヘテロアリールである。）であり、これらのいずれも、適宜、ＯＨ、ＮＨＲ６、ＣＯＯＨ又はこれらのいずれかの基の保護形で置換されていてもよいし、或いは２つの隣接した置換基が四乃至六員炭素環又は複素環を形成してもよく、該四乃至六員炭素環又は複素環適宜追加の芳香族環、複素環式芳香族環、炭素環又は複素環と縮合していてもよい。
【００２９】
芳香族部分Ｑは、電子求引性置換基も存在する場合のみ、ＯＨ、ＮＨＲ６、ハロゲンのような他の電子供与性置換基を有することもできる。
【００３０】
Ｑの特に好ましい例を以下の表１に示す。
【００３１】
【表１】
2007532524.tif 000003
【００３２】
【表２】
2007532524.tif 000004
【００３３】
【表３】
2007532524.tif 000005
本発明の方法を溶液中で実施しようと、固相で実施しようと、フッ素標識化合物は［１８Ｆ］標識化合物であることが好ましく、フッ素イオン源は１８Ｆ−源であることが好ましい。最も好ましくは、［１８Ｆ］標識化合物が、［１８Ｆ］標識放射性トレーサー、即ち対象内の特定の生体内標的のＰＥＴ画像処理による検出に適した［１８Ｆ］標識化合物である。
【００３４】
［１８Ｆ］標識トレーサーは、好ましくは表１の第一列に列挙した化合物から選択される。これらの［１８Ｆ］標識トレーサーの各前駆体を、表１の第二列に載せたが、Ｐ１〜Ｐ４は各々独立に水素又は保護基である。保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｐｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃに記載されているような常法で実施される。
【００３５】
本発明の方法が、［１８Ｆ］標識化合物を製造するものである場合、
（ｉ）過剰な１８Ｆ−を例えばイオン交換クラマトグラフィーで除去する段階、及び／又は
（ｉｉ）保護基を除去する段階、及び／又は
（ｉｉｉ）有機溶媒を除去する段階、及び／又は
（ｉｖ）得られる化合物を水溶液として処方する段階
の１以上の段階を任意の順序でさらに含んでいてもよい。
【００３６】
本発明の方法は、キットを用いて実施することもでき、従って、第二の態様では、本発明は、本発明の第一の態様の方法に従って芳香族フッ素標識化合物の製造用キットに関し、このキットは以下のものを含む。
（ｉ）フッ素イオン源を溶解するための水性溶媒を収容したバイアル、
（ｉｉ）ヨードニウム塩を収容した反応容器。
【００３７】
ヨードニウム塩は、上記に定義された一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物でよい。ヨードニウム塩が、一般式（ＩＩ）の化合物である場合、固体担体は反応容器表面のコーティングを含んでいてもよい。
【００３８】
適当な反応容器としては、カートリッジ及び微細加工容器が挙げられ、これらはいずれも当業者に周知である。
【００３９】
キットはフッ素イオン源を含むこともでき、これはバイアル中で水性溶媒に溶解して提供されてもよく、或いは別の容器に入れて提供されてもよい。
【００４０】
好ましい溶媒及びフッ素イオン源は、上記で本発明の第一の態様に関して説明した通りである。
【００４１】
本発明の方法の生成物が、例えば表１の列１に示す化合物のような、［１８Ｆ］放射性トレーサー又は造影剤である場合、造影剤は、患者の画像を得る方法において有用であり、この方法は、本発明の方法で得られる［１８Ｆ］標識造影剤を患者に投与すること、及び患者の身体内での［１８Ｆ］標識造影剤の存在を検出することによって患者の像を得ることを含む。
【００４２】
本発明の方法で得られる［１８Ｆ］造影剤は、医薬組成物に使用できる。
【００４３】
「医薬組成物」とは、本発明では、本発明の造影剤又はその塩を人体への投与に適した形態で含む処方物であると定義される。この医薬組成物は、非経口的に、即ち注射によって投与することができ、水溶液であることが最も好ましい。かかる組成物は適宜緩衝剤、薬学的に許容される可溶化剤（例えば、シクロデキストリン、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ、Ｔｗｅｅｎのような界面活性剤、又はリン脂質）、薬学的に許容される安定剤又は酸化防止剤（アスコルビン酸、ゲンチジン酸、パラアミノ安息香酸など）などの追加成分を含んでいてもよい。
【実施例】
【００４４】
水の存在下でのヨードニウム塩のフッ素化を評価するために、多くの実験を実施した。
【００４５】
比較例１：カリウム／Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ対イオンを用いたジフェニルヨードニウムトリフレートの放射性フッ素化
１８Ｏ濃縮水（〜０．３ｍｌ）中の［１８Ｆ］フッ化物を反応容器に仕込み、これにアセトニトリル中のＫｒｙｐｔｏｆｉｘ２２２（１１．４ｍｇ）及び炭酸カリウム（０．１Ｍ溶液０．２ｍｌ）を添加した。フッ化物を共沸乾燥によって乾燥させた。乾燥プロセスの完了後、ジフェニルヨードニウムトリフレート（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社製、２２．５ｍｇ）の無水アセトニトリル（１ｍｌ）溶液を、乾燥フッ化物に添加した。混合物を９５℃で１５分間加熱したのち圧縮気流中で冷却した。生成物を密封式回収バイアルに移し、反応物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ３μＣ１８カラム（１５０×４．６ｍｍ）を用いた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で、水中０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）に対するアセトニトリル中０．１％ＴＦＡの割合を１５分かけて５％から９５％に変化させる１ｍｌ／分の勾配溶出を用いて分析した。
【００４６】
実施例２：カリウム／Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ対イオンを用いた９：１アセトニトリル−水混合溶媒中のジフェニルヨードニウムトリフレートの放射性フッ素化
１８Ｏ濃縮水（〜０．３ｍｌ）中の［１８Ｆ］フッ化物を反応容器に仕込み、これにアセトニトリル中のＫｒｙｐｔｏｆｉｘ２２２（１１．４ｍｇ）及び炭酸カリウム（０．１Ｍ溶液０．２ｍｌ）を添加した。フッ化物を共沸乾燥によって乾燥させた。乾燥プロセスの完了後、無水アセトニトリル（０．９ｍｌ）と水（０．１ｍｌ）の混合物中のジフェニルヨードニウムトリフレート（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社製、２３．０ｍｇ）の溶液を、乾燥フッ化物に添加した。混合物を１００℃で１５分間加熱したのち圧縮気流中で冷却した。生成物を密封式回収バイアルに移し、反応物を実施例１に記載の通りＨＰＬＣで分析した。
【００４７】
実施例３：未乾燥のフッ化物をカリウム／Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ対イオンと共に用いた３：１アセトニトリル−水中のジフェニルヨードニウムトリフレートの放射性フッ素化
１８Ｏ濃縮水（〜０．１ｍｌ）中の［１８Ｆ］フッ化物を反応容器に仕込み、これにアセトニトリル（０．９ｍｌ）及びジフェニルヨードニウムトリフレート（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社製、２１．７ｍｇ）中のＫｒｙｐｔｏｆｉｘ２２２（１１．４ｍｇ）及び炭酸カリウム（０．１Ｍ溶液０．２ｍｌ）を添加した。この混合物を１００℃で１５分間加熱した後、圧縮気流中で冷却した。生成物を密封式回収バイアルに移し、反応物を実施例１に記載の通りＨＰＬＣで分析した。
【００４８】
実施例４：未乾燥のフッ化物をカリウム対イオンと共に用いた３：１アセトニトリル−水中のジフェニルヨードニウムトリフレートの放射性フッ素化
１８Ｏ濃縮水（〜０．１ｍｌ）中の［１８Ｆ］フッ化物を反応容器に仕込み、これにアセトニトリル（０．９ｍｌ）中の炭酸カリウム（０．１Ｍ溶液０．２ｍｌ）及びジフェニルヨードニウムトリフレート（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社製、２３．２ｍｇ）を添加した。この混合物を１００℃で１５分間加熱した後、圧縮気流中で冷却した。生成物を密封式回収バイアルに移し、反応物を実施例１に記載の通りＨＰＬＣで分析した。
【００４９】
実施例５：炭酸カリウム対イオンを用いた９：１アセトニトリル−水中のジフェニルヨードニウムトリフレートの放射性フッ素化
１８Ｏ濃縮水（〜０．３ｍｌ）中の［１８Ｆ］フッ化物を反応容器に仕込み、これにアセトニトリル中の炭酸カリウム（０．１Ｍ溶液０．２ｍｌ）を添加した。フッ化物を共沸乾燥によって乾燥させた。乾燥プロセスの完了後、無水アセトニトリル（０．９ｍｌ）及び水（０．１ｍｌ）の混合物中のジフェニルヨードニウムトリフレート（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社製、２８．７ｍｇ）の溶液を、乾燥フッ化物に添加した。混合物を１００℃で１５分間加熱したのち圧縮気流中で冷却した。生成物を密封式回収バイアルに移し、反応物を実施例１に記載の通りＨＰＬＣで分析した。
【００５０】
比較例６：セシウム対イオンを用いたジフェニルヨードニウムトリフレートの放射性フッ素化
１８Ｏ濃縮水（〜０．３ｍｌ）中の［１８Ｆ］フッ化物を反応容器に仕込み、これに炭酸セシウム（２４ｍｇ）、水（０．２ｍｌ）及びアセトニトリル（１ｍｌ）を添加した。フッ化物を共沸乾燥によって乾燥させた。乾燥プロセスの完了後、ジフェニルヨードニウムトリフレート（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社製、２２．５ｍｇ）の無水アセトニトリル（１ｍｌ）溶液を、乾燥フッ化物に添加した。混合物を９５℃で１５分間加熱したのち圧縮気流中で冷却した。生成物を密封式回収バイアルに移し、反応物を実施例１に記載の通りＨＰＬＣで分析した。
【００５１】
実施例７：炭酸セシウム対イオンを用いた９９：１アセトニトリル−水中のジフェニルヨードニウムトリフレートの放射性フッ素化
１８Ｏ濃縮水（〜０．３ｍｌ）中の［１８Ｆ］フッ化物を反応容器に仕込み、これに炭酸セシウム（２７．７ｍｇ）、水（０．２ｍｌ）及びアセトニトリル（１ｍｌ）を添加した。フッ化物を共沸乾燥によって乾燥させた。乾燥プロセスの完了後、無水アセトニトリル（０．９９ｍｌ）と水（０．０１ｍｌ）の混合物中のジフェニルヨードニウムトリフレート（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社製、２４．８ｍｇ）の溶液を乾燥フッ化物に添加した。混合物を１００℃で２０分間加熱したのち圧縮気流中で冷却した。生成物を密封式回収バイアルに移し、反応物を実施例１に記載の通りＨＰＬＣで分析した。
【００５２】
実施例８：炭酸セシウム対イオンを用いた９：１アセトニトリル−水中のジフェニルヨードニウムトリフレートの放射性フッ素化
１８Ｏ濃縮水（〜０．３ｍｌ）中の［１８Ｆ］フッ化物を反応容器に仕込み、これに炭酸セシウム（２７．７ｍｇ）、水（０．２ｍｌ）及びアセトニトリル（１ｍｌ）を添加した。フッ化物を共沸乾燥によって乾燥させた。乾燥プロセスの完了後、無水アセトニトリル（０．９ｍｌ）と水（０．１ｍｌ）の混合物中のジフェニルヨードニウムトリフレート（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社製、２４．９ｍｇ）の溶液を、乾燥フッ化物に添加した。混合物を１００℃で２０分間加熱したのち圧縮気流中で冷却した。生成物を密封式回収バイアルに移し、反応物を実施例１に記載の通りＨＰＬＣで分析した。
【００５３】
実施例９：未乾燥のフッ化物を炭酸セシウム対イオンと共に用いた７：３アセトニトリル−水中のジフェニルヨードニウムトリフレートの放射性フッ素化
１８Ｏ濃縮水（〜０．６ｍｌ）中の［１８Ｆ］フッ化物を反応容器に仕込み、これに炭酸セシウム（〜２７ｍｇ）、アセトニトリル（０．７ｍｌ）及びジフェニルヨードニウムトリフレート（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社製、２６．５ｍｇ）を添加した。この混合物を１００℃で１５分間加熱した後、圧縮気流中で冷却した。生成物を密封式回収バイアルに移し、反応物を実施例１に記載の通りＨＰＬＣで分析した。
【００５４】
実施例１０：未乾燥のフッ化物を炭酸セシウム対イオンと共に用いた１：１アセトニトリル−水中のジフェニルヨードニウムトリフレートの放射性フッ素化
１８Ｏ濃縮水（〜０．３ｍｌ）中の［１８Ｆ］フッ化物を反応容器に仕込み、これに炭酸セシウム（〜２７ｍｇ）、アセトニトリル（０．５ｍｌ）、水（０．２ｍｌ）及びジフェニルヨードニウムトリフレート（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社製、２５．３ｍｇ）を添加した。この混合物を１００℃で１５分間加熱した後、圧縮気流中で冷却した。生成物を密封式回収バイアルに移し、反応物を実施例１に記載の通りＨＰＬＣで分析した。
【００５５】
実施例１〜１０で得られた結果を以下の表ＩＩにまとめた。（ＲＣＰは放射化学的純度、収率は崩壊補正済み）
【００５６】
【表４】
2007532524.tif 000006
実施例１１：４−［１８Ｆ］フルオロフェニルメチルケトンの調製
【００５７】
【化２】
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（４−カルボキシメチルフェニル）、（４−メトキシフェニル）ヨードニウムトリフレートを、実施例１〜１０に記載した方法に従って、溶媒中でフッ素イオン源と反応させた。フッ素イオン源と溶媒の様々な組合せについての結果を表ＩＩＩに示す。
【００５８】
【表５】
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表ＩＩＩの結果は、生成物の全収率が、比較例で用いた従来方法から得られた全収率に匹敵し、多くの場合により高いことを示している。
【００５９】
実施例１２：４−［１８Ｆ］フルオロ−２−メトキシ−５−メチルフェニルメチルケトンの調製
【００６０】
【化３】
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（４−カルボキシメチル−３−メトキシ−６−メチルフェニル）、（４−メトキシフェニル）ヨードニウムトリフレートを、実施例１〜１０に記載した方法に従って、溶媒中でフッ素イオン源と反応させた。フッ素イオン源と溶媒の様々な組合せについての結果を表ＩＶに示す。
【００６１】
【表６】
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表ＩＩＩに示す結果は、反応での水の存在が収率を改善し、本発明の方法を用いると複雑な分子についても同じく効率的に調製できることを示している。
【国際調査報告】
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