(57)【要約】本発明は、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３よりも高カルシウム血症化能が低いビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）調節活性を持つ新規の非セコステロイド的、ヒドロキシ置換、炭素原子に結合したジアリール化合物に関連する。これらの化合物は、骨疾患および乾癬の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉによって表される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ誘導体であって、
【化１】
2007513089.tif 000220
式中、
ＲおよびＲ’は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、またはＲおよびＲ’は、ともに炭素原子が３ないし８個の置換もしくは未置換、飽和もしくは未飽和の炭素環を形成し、
ＲＰＨは、水素またはメチルであり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、アセチル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、およびＣ３〜Ｃ５シクロアルケニルであり、
Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３は、それぞれ独立して二価の結合基であって、該二価の結合基は、
【化２】
2007513089.tif 000221
【化３】
2007513089.tif 000222
【化４】
2007513089.tif 000223
からなる群からそれぞれ独立して選択され、式中、ｍは０、１、または２、Ｘ１は酸素または硫黄、ならびに各Ｒ４０はそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、またはＣ１〜Ｃ５フルオロアルキルであり、
ＲＢＯＨは、
３−メチル−３−ヒドロキシペンチル、
３−メチル−３−ヒドロキシペンテニル、
３−メチル−３−ヒドロキシペンチニル、
３−エチル−３−ヒドロキシペンチル、
３−エチル−３−ヒドロキシペンテニル、
３−エチル−３−ヒドロキシペンチニル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンチル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンテニル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンチニル、
３−プロピル−３−ヒドロキシペンチル、
３−プロピル−３−ヒドロキシペンテニル、
３−プロピル−３−ヒドロキシペンチニル、
１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（メチルエチル）プロピル、
１−ヒドロキシシシクロペンテニル、
１−ヒドロキシシクロヘキセニル、
１−ヒドロキシシクロヘプテニル、
１−ヒドロキシシクロオクテニル、
１−ヒドロキシシクロプロピル、
１−ヒドロキシシクロブチル、
１−ヒドロキシシクロペンチル、
１−ヒドロキシシクロヘキシル、
１−ヒドロキシシクロヘプチル、または
１−ヒドロキシシクロオクチルであり、
ＲＢＯＨは、
３−メチル−３−ヒドロキシペンチル、
３−メチル−３−ヒドロキシペンテニル、
３−メチル−３−ヒドロキシペンチニル、
３−エチル−３−ヒドロキシペンチル、
３−エチル−３−ヒドロキシペンテニル、
３−エチル−３−ヒドロキシペンチニル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンチル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンテニル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンチニル、
３−プロピル−３−ヒドロキシペンチル、
３−プロピル−３−ヒドロキシペンテニル、
３−プロピル−３−ヒドロキシペンチニル、または
１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（メチルエチル）プロピルである場合には、
Ｌ１およびＬ２が１本の結合として組み合わさって、さらに
ＲＣは、
−ＣＯ２Ｈ、
−ＣＯ２Ｍｅ、
−ＣＯ２Ｅｔ、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｅｔ、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｅｔ、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｅｔ、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｅｔ、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨＭｅＣＨ２ＣＯ２Ｈ
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、  Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、  
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）Ｍｅ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｍｅ、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−５−テトラゾリル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−５−テトラゾリル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）Ｍｅ、  
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）Ｅｔ、  
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｍｅ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｅｔ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）ｉＰｒ、  
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ｉＰｒ、  
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）ｎＰｒ、  
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ｎＰｒ、  
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、  
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｅｔ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＳＯ２Ｍｅ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＳＯ２Ｅｔ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、  
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｅｔ、  
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅ、  
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｅｔ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、  
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（Ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＦ３）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（シクロプロピル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ（Ｍｅ）２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ（Ｍｅ）２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＦ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ（Ｍｅ）（ＣＦ３）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ（Ｍｅ）（シクロプロピル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−ＣＨ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−ＣＨ（Ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−ＣＨ（ＣＦ３）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−ＣＨ（シクロプロピル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−Ｃ（Ｍｅ）２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−ＣＦ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−Ｃ（Ｍｅ）（ＣＦ３）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−Ｃ（Ｍｅ）（シクロプロピル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、
−ＣＨ２−５−テトラゾリル、
−ＣＨ２  ＣＯ２Ｍｅ、  
−ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、  
−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）Ｍｅ、
−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）Ｅｔ、  
−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｍｅ、  
−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｅｔ、  
−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）ｉＰｒ、  
−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ｉＰｒ、  
−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）ｎＰｒ、  
−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ｎＰｒ、  
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、
−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｍｅ）（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、
−ＣＨ２−Ｎ−ピロリジン−２−オン、  
−ＣＨ２−（１−メチルピロリジン−２−オン−３−イル）、  
−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、  
−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｅｔ、  
−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、  
−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｅｔ、  
−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｉＰｒ、  
−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ｉＰｒ、  
−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｎＰｒ、  
−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ｎＰｒ、  
−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、  ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、  
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、  
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ピロリジン、  
−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、  
−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、  
−ＣＨ（ＯＨ）  ＣＯ２Ｈ、
−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、
−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、  
−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、  
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、  
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、  
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、  
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、
−ＣＨ２ＣＨ２−５−テトラゾリル、  
−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、  
−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、  
−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｅｔ、  
−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）  Ｅｔ、  
−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｉＰｒ、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ｉＰｒ、  
−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｎＰｒ、  
−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ｎＰｒ、  
−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、  
−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＮＨＭｅ、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＮＭｅ２、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、  
−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨＭｅ、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＭｅ２、  
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、  
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｅｔ、  
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、  
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｅｔ、  
−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−ＳＯ３Ｈ、
−５−テトラゾリル、
【化５】
2007513089.tif 000224
【化６】
2007513089.tif 000225
【化７】
2007513089.tif 000226
【化８】
2007513089.tif 000227
または
【化９】
2007513089.tif 000228
−１，３，４−オキサジアゾリン−２−オン−５−イル、
−イミダゾリジン−2,4−ジオン−5−イル、
−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン−5−メチリデン、
−イソキサゾル−３−オル−イル、または
−１，３，４−オキサジアゾリン−２−チオン−５−イルである、化合物。
【請求項２】
請求項１にもとづく化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルのプロドラッグ誘導体であって、
ＲＰＨは水素；
Ｌ３は、二価の結合基であり、該二価の結合基は
【化１０】
2007513089.tif 000229
【化１１】
2007513089.tif 000230
【化１２】
2007513089.tif 000231
【化１３】
2007513089.tif 000232
【化１４】
2007513089.tif 000233
【化１５】
2007513089.tif 000234
【化１６】
2007513089.tif 000235
【化１７】
2007513089.tif 000236
からなる群からそれぞれ独立して選択され、また
ＲＣは、  
−ＣＯ２Ｈ、
−ＣＯ２Ｍｅ、  
−ＣＯ２Ｅｔ、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、  
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｅｔ、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｅｔ、    
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｅｔ、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、  
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｅｔ、  
−Ｃ（Ｏ）ＣＨＭｅＣＨ２ＣＯ２Ｈ
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、  
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、  
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、  Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、  
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）Ｍｅ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｍｅ、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−５−テトラゾリル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−５−テトラゾリル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）Ｍｅ、  
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）Ｅｔ、  
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｍｅ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｅｔ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）ｉＰｒ、  
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ｉＰｒ、  
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）ｎＰｒ、  
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ｎＰｒ、  
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、  
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｅｔ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＳＯ２Ｍｅ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＳＯ２Ｅｔ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、  
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｅｔ、  
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅ、  
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｅｔ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、  
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（Ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＦ３）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（シクロプロピル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ（Ｍｅ）２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ（Ｍｅ）２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＦ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ（Ｍｅ）（ＣＦ３）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ（Ｍｅ）（シクロプロピル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−ＣＨ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−ＣＨ（Ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−ＣＨ（ＣＦ３）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−ＣＨ（シクロプロピル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−Ｃ（Ｍｅ）２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−ＣＦ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−Ｃ（Ｍｅ）（ＣＦ３）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−Ｃ（Ｍｅ）（シクロプロピル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、
−ＣＨ２−５−テトラゾリル、
−ＣＨ２  ＣＯ２Ｍｅ、  
−ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、  
−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）Ｍｅ、
−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）Ｅｔ、  
−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｍｅ、  
−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｅｔ、  
−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）ｉＰｒ、  
−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ｉＰｒ、  
−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）ｎＰｒ、  
−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ｎＰｒ、  
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、
−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｍｅ）（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、
−ＣＨ２−Ｎ−ピロリジン−２−オン、  
−ＣＨ２−（１−メチルピロリジン−２−オン−３−イル）、  
−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、  
−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｅｔ、  
−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、  
−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｅｔ、  
−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｉＰｒ、  
−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ｉＰｒ、  
−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｎＰｒ、  
−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ｎＰｒ、  
−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、  ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、  
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、  
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ピロリジン、  
−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、  
−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、  
−ＣＨ（ＯＨ）  ＣＯ２Ｈ、
−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、
−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、  
−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、  
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、  
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、  
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、  
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、
−ＣＨ２ＣＨ２−５−テトラゾリル、  
−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、  
−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、  
−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｅｔ、  
−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）  Ｅｔ、  
−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｉＰｒ、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ｉＰｒ、  
−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｎＰｒ、  
−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ｎＰｒ、  
−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、  
−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＮＨＭｅ、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＮＭｅ２、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、  
−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨＭｅ、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＭｅ２、  
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、  
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｅｔ、  
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、  
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｅｔ、  
−ＳＯ３Ｈ、
−５−テトラゾリル、
【化１８】
2007513089.tif 000237
【化１９】
2007513089.tif 000238
【化２０】
2007513089.tif 000239
【化２１】
2007513089.tif 000240
または 
【化２２】
2007513089.tif 000241
−１，３，４−オキサジアゾリン−２−オン−５−イル、
−イミダゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、
−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン−５−メチリデン、
−イソキサゾル−３−オル−イル、または
−１，３，４−オキサジアゾリン−２−チオン−５−イルである、化合物。
【請求項３】
式（ＩＩ）によって表される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルのプロドラッグ誘導体であって、
【化２３】
2007513089.tif 000242
式中、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立してメチルまたはエチルであり、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素、ハロ、−ＣＦ３、メチル、エチル、またはシクロプロピルであり、
Ｌ１およびＬ２は、それぞれ独立して二価の結合基であり、該二価の結合基は、
【化２４】
2007513089.tif 000243
【化２５】
2007513089.tif 000244
【化２６】
2007513089.tif 000245
【化２７】
2007513089.tif 000246
または
【化２８】
2007513089.tif 000247
からそれぞれ独立して選択され、
式中、
ｍは０または１、
ＲＢＯＨは、 １−ヒドロキシシシクロペンテニル、1−ヒドロキシシクロヘキセニル、1−ヒドロキシシクロペンチル、または1−ヒドロキシシクロヘキシルであり、
さらにＲｃは、 
は、
−ＣＯ２Ｈ、
−ＣＯ２Ｍｅ、
−ＣＯ２Ｅｔ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（Ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＦ３）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（シクロプロピル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ（Ｍｅ）２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ（Ｍｅ）２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＦ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ（Ｍｅ）（ＣＦ３）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ（Ｍｅ）（シクロプロピル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−ＣＨ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−ＣＨ（Ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−ＣＨ（ＣＦ３）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−ＣＨ（シクロプロピル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−Ｃ（Ｍｅ）２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−ＣＦ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−Ｃ（Ｍｅ）（ＣＦ３）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−５−テトラゾリル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−Ｃ（Ｍｅ）（シクロプロピル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−５−テトラゾリル
から選択される、化合物。
【請求項４】
式（ＩＩＩ）によって表される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルのプロドラッグ誘導体であって、
【化２９】
2007513089.tif 000248
式中、
ＲおよびＲ’は、それぞれ独立してメチルまたはエチルであり、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素、ハロ、−ＣＦ３、メチル、エチル、またはシクロプロピルであり、
ＲＢＯＨは、
３−メチル−３−ヒドロキシペンチル、
３−メチル−３−ヒドロキシペンテニル、
３−メチル−３−ヒドロキシペンチニル、
３−エチル−３−ヒドロキシペンチル、
３−エチル−３−ヒドロキシペンテニル、
３−エチル−３−ヒドロキシペンチニル、
３−プロピル−３−ヒドロキシペンチル、
３−プロピル−３−ヒドロキシペンテニル、
３−プロピル−３−ヒドロキシペンチニル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンチル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンテニル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンチニル、または
１−ヒドロキシ−2−メチル−１−（メチルエチル)プロピルから選択され、また
ＲＣは、
−ＣＯ２Ｈ、
−ＣＯ２Ｍｅ、  
−ＣＯ２Ｅｔ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、  
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（Ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＦ３）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（シクロプロピル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ（Ｍｅ）２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ（Ｍｅ）２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＦ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ（Ｍｅ）（ＣＦ３）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ（Ｍｅ）（シクロプロピル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−ＣＨ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−ＣＨ（Ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−ＣＨ（ＣＦ３）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−ＣＨ（シクロプロピル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−Ｃ（Ｍｅ）２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−ＣＦ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−Ｃ（Ｍｅ）（ＣＦ３）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−５−テトラゾリル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−Ｃ（Ｍｅ）（シクロプロピル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、  または
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−５−テトラゾリル
から選択される基である、化合物。
【請求項５】
式（ＡＡ−１）ないし（ＡＡ−３３）によって表される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはそのプロドラッグ誘導体。
ＡＡ−１）
【化３０】
2007513089.tif 000249
ＡＡ−２）
【化３１】
2007513089.tif 000250
ＡＡ−３）
【化３２】
2007513089.tif 000251
ＡＡ−４）
【化３３】
2007513089.tif 000252
ＡＡ−５）
【化３４】
2007513089.tif 000253
ＡＡ−６）
【化３５】
2007513089.tif 000254
ＡＡ−７）
【化３６】
2007513089.tif 000255
ＡＡ−８）
【化３７】
2007513089.tif 000256
ＡＡ−９）
【化３８】
2007513089.tif 000257
ＡＡ−１０）
【化３９】
2007513089.tif 000258
ＡＡ−１１）
【化４０】
2007513089.tif 000259
ＡＡ−１２）
【化４１】
2007513089.tif 000260
ＡＡ−１３）
【化４２】
2007513089.tif 000261
ＡＡ−１４）
【化４３】
2007513089.tif 000262
ＡＡ−１５）
【化４４】
2007513089.tif 000263
ＡＡ−１６）
【化４５】
2007513089.tif 000264
ＡＡ−１７）
【化４６】
2007513089.tif 000265
ＡＡ−１８）
【化４７】
2007513089.tif 000266
ＡＡ−１９）
【化４８】
2007513089.tif 000267
ＡＡ−２０）
【化４９】
2007513089.tif 000268
ＡＡ−２１）
【化５０】
2007513089.tif 000269
ＡＡ−２２）
【化５１】
2007513089.tif 000270
ＡＡ−２３）
【化５２】
2007513089.tif 000271
ＡＡ−２４）
【化５３】
2007513089.tif 000272
ＡＡ−２５）
【化５４】
2007513089.tif 000273
ＡＡ−２６）
【化５５】
2007513089.tif 000274
ＡＡ−２７）
【化５６】
2007513089.tif 000275
ＡＡ−２８）
【化５７】
2007513089.tif 000276
ＡＡ−２９）
【化５８】
2007513089.tif 000277
ＡＡ−３０）
【化５９】
2007513089.tif 000278
ＡＡ−３１）
【化６０】
2007513089.tif 000279
ＡＡ−３２）
【化６１】
2007513089.tif 000280
または
ＡＡ−３３）
【化６２】
2007513089.tif 000281
【請求項６】
式（ＢＢ−１）ないし（ＢＢ−３３）によって表される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはそのプロドラッグ誘導体。
ＢＢ−１）
【化６３】
2007513089.tif 000282
ＢＢ−２）
【化６４】
2007513089.tif 000283
ＢＢ−３）
【化６５】
2007513089.tif 000284
ＢＢ−４）
【化６６】
2007513089.tif 000285
ＢＢ−５）
【化６７】
2007513089.tif 000286
ＢＢ−６）
【化６８】
2007513089.tif 000287
ＢＢ−７）
【化６９】
2007513089.tif 000288
ＢＢ−８）
【化７０】
2007513089.tif 000289
ＢＢ−９）
【化７１】
2007513089.tif 000290
ＢＢ−１０）
【化７２】
2007513089.tif 000291
ＢＢ−１１）
【化７３】
2007513089.tif 000292
ＢＢ−１２）
【化７４】
2007513089.tif 000293
ＢＢ−１３）
【化７５】
2007513089.tif 000294
ＢＢ−１４）
【化７６】
2007513089.tif 000295
ＢＢ−１５）
【化７７】
2007513089.tif 000296
ＢＢ−１６）
【化７８】
2007513089.tif 000297
ＢＢ−１７）
【化７９】
2007513089.tif 000298
ＢＢ−１８）
【化８０】
2007513089.tif 000299
ＢＢ−１９）
【化８１】
2007513089.tif 000300
ＢＢ−２０）
【化８２】
2007513089.tif 000301
ＢＢ−２１）
【化８３】
2007513089.tif 000302
ＢＢ−２２）
【化８４】
2007513089.tif 000303
ＢＢ−２３）
【化８５】
2007513089.tif 000304
ＢＢ−２４）
【化８６】
2007513089.tif 000305
ＢＢ−２５）
【化８７】
2007513089.tif 000306
ＢＢ−２６）
【化８８】
2007513089.tif 000307
ＢＢ−２７）
【化８９】
2007513089.tif 000308
ＢＢ−２８）
【化９０】
2007513089.tif 000309
ＢＢ−２９）
【化９１】
2007513089.tif 000310
ＢＢ−３０）
【化９２】
2007513089.tif 000311
ＢＢ−３１）
【化９３】
2007513089.tif 000312
ＢＢ−３２）
【化９４】
2007513089.tif 000313
、または
ＢＢ−３３）
【化９５】
2007513089.tif 000314
【請求項７】
式（ＣＣ−１）ないし（ＣＣ−３３）またはその医薬的に許容される塩もしくはその誘導体によって表される化合物。
ＣＣ−１）
【化９６】
2007513089.tif 000315
ＣＣ−２）
【化９７】
2007513089.tif 000316
ＣＣ−３）
【化９８】
2007513089.tif 000317
ＣＣ−４）
【化９９】
2007513089.tif 000318
ＣＣ−５）
【化１００】
2007513089.tif 000319
ＣＣ−６）
【化１０１】
2007513089.tif 000320
ＣＣ−７）
【化１０２】
2007513089.tif 000321
ＣＣ−８）
【化１０３】
2007513089.tif 000322
ＣＣ−９）
【化１０４】
2007513089.tif 000323
ＣＣ−１０）
【化１０５】
2007513089.tif 000324
ＣＣ−１１）
【化１０６】
2007513089.tif 000325
ＣＣ−１２）
【化１０７】
2007513089.tif 000326
ＣＣ−１３）
【化１０８】
2007513089.tif 000327
ＣＣ−１４）
【化１０９】
2007513089.tif 000328
ＣＣ−１５）
【化１１０】
2007513089.tif 000329
ＣＣ−１６）
【化１１１】
2007513089.tif 000330
ＣＣ−１７）
【化１１２】
2007513089.tif 000331
ＣＣ−１８）
【化１１３】
2007513089.tif 000332
ＣＣ−１９）
【化１１４】
2007513089.tif 000333
ＣＣ−２０）
【化１１５】
2007513089.tif 000334
ＣＣ−２１）
【化１１６】
2007513089.tif 000335
ＣＣ−２２）
【化１１７】
2007513089.tif 000336
ＣＣ−２３）
【化１１８】
2007513089.tif 000337
ＣＣ−２４）
【化１１９】
2007513089.tif 000338
ＣＣ−２５）
【化１２０】
2007513089.tif 000339
ＣＣ−２６）
【化１２１】
2007513089.tif 000340
ＣＣ−２７）
【化１２２】
2007513089.tif 000341
ＣＣ−２８）
【化１２３】
2007513089.tif 000342
ＣＣ−２９）
【化１２４】
2007513089.tif 000343
ＣＣ−３０）
【化１２５】
2007513089.tif 000344
ＣＣ−３１）
【化１２６】
2007513089.tif 000345
ＣＣ−３２）
【化１２７】
2007513089.tif 000346
ＣＣ−３３）
【化１２８】
2007513089.tif 000347
ＣＣ−３４）
【化１２９】
2007513089.tif 000348
ＣＣ−３５）
【化１３０】
2007513089.tif 000349
ＣＣ−３６）
【化１３１】
2007513089.tif 000350
ＣＣ−３７）
【化１３２】
2007513089.tif 000351
ＣＣ−３８）
【化１３３】
2007513089.tif 000352
ＣＣ−３９）
【化１３４】
2007513089.tif 000353
ＣＣ−４０）
【化１３５】
2007513089.tif 000354
ＣＣ−４１）
【化１３６】
2007513089.tif 000355
ＣＣ−４２）
【化１３７】
2007513089.tif 000356
ＣＣ−４３）
【化１３８】
2007513089.tif 000357
または
ＣＣ−４４）
【化１３９】
2007513089.tif 000358
【請求項８】
次式：
【化１４０】
2007513089.tif 000359
によって表される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはそのプロドラッグ誘導体。
【請求項９】
次式：
【化１４１】
2007513089.tif 000360
によって表される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはそのプロドラッグ誘導体。
【請求項１０】
前記プロドラッグが、メチルエステル、エチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル、またはモルホリニルエチルエステルである、請求項１ないし９の化合物のプロドラッグ誘導体。
【請求項１１】
前記塩がナトリウムまたはカリウムである、請求項１ないし９の化合物の塩誘導体。
【請求項１２】
医薬製剤であって、医薬的に許容される担体または希釈剤とともに請求項１ないし９の化合物を含む医薬製剤。
【請求項１３】
骨粗鬆症を治療するための製剤であって、
成分（Ａ１）：  式（Ｉ）によって表される請求項１のビタミンＤ受容体調節剤と、
成分（Ｂ１）：  
ａ．  エストロゲン、
ｂ．  アンドロゲン、
ｃ．  カルシウム補助剤、
ｄ．  ビタミンＤ代謝産物、
ｅ．  チアジド系利尿薬、
ｆ．  カルシトニン、
ｇ．  ビスホスホネート、
ｈ．  ＳＥＲＭＳ、および
ｉ．  フッ化物
からなる群から選択される少なくとも１つの補助剤と、
成分（Ｃ１）：必要に応じて、担体または希釈剤と、
を含む製剤。
【請求項１４】
（Ａ１）と（Ａ２）との重量比が１０：１ないし１：１０００である、請求項１３の製剤。
【請求項１５】
骨粗鬆症を治療するための製剤であって、
成分（Ａ２）：  式（Ｉ）によって表される請求項１のビタミンＤ受容体調節剤と、
成分（Ｂ２）：  ：
a.  局所用糖質コルチコイド、
b.  サリチル酸、および
c.  粗コールタール
からなる群から選択される、骨粗鬆症の治療に従来から使われている１つ以上の補助剤と、
成分（Ｃ２）：  必要に応じて、担体または希釈剤と、
を含む製剤。
【請求項１６】
前記（Ａ２）と（Ｂ２）との重量比が、１：１０ないし１：１０００００である、請求項１５の製剤。
【請求項１７】
座瘡、紫外線角膜炎、脱毛症、アルツハイマー病、無重力状態での骨維持、骨折治癒、乳癌、癌の化学的予防、クローン病、大腸癌、Ｉ型糖尿病、宿主−移植片拒絶、高カルシウム血症、ＩＩ型糖尿病、白血病、多発性硬化症、骨髄異形成症候群、脂分泌不足、骨軟化症、骨粗鬆症、皮膚硬度不足、皮膚加湿不足、乾癬性関節炎、前立腺癌、乾癬、腎性骨ジストロフィー、関節リウマチ、強皮症、皮膚癌、全身性エリテマトーデス、マスタード発疱薬からの皮膚細胞の保護、潰瘍性大腸炎、白斑、および皺の病的作用を予防または緩和するために、哺乳類を治療する方法であって、
請求項１ないし９の化合物の少なくとも1つの医薬的に有効な量を投与することを含む方法。
【請求項１８】
乾癬の治療のための請求項１７の方法。
【請求項１９】
骨粗鬆症の治療のための請求項１７の方法。
【請求項２０】
皮膚細胞の保護をマスタード発疱薬から予防または緩和するために哺乳類を治療するための請求項１７にもとづく方法。
【請求項２１】
良性前立腺肥大または膀胱癌の病的作用を予防または緩和するために哺乳類を治療する方法であって、請求項１または９の少なくとも１つの医薬的有効量を投与する方法。
【請求項２２】
ビタミンＤ受容体によって仲介される症状を治療または予防するための方法であって、該予防治療または予防を必要とする哺乳類に、請求項１ないし９の化合物の医薬的に有効な量を投与する方法。
【請求項２３】
請求項１ないし９のいずれか一項にもとづく化合物であって、座瘡、紫外線角膜炎、脱毛症、アルツハイマー病、膀胱癌、無重力状態での骨維持、骨折治癒、乳癌、癌の化学的予防、クローン病、大腸癌、Ｉ型糖尿病、宿主−移植片拒絶、高カルシウム血症、ＩＩ型糖尿病、白血病、多発性硬化症、骨髄異形成症候群、脂分泌不足、骨軟化症、骨粗鬆症、皮膚硬度不足、皮膚加湿不足、乾癬性関節炎、前立腺癌、乾癬、腎性骨ジストロフィー、関節リウマチ、強皮症、皮膚癌、全身性エリテマトーデス、マスタード発疱薬からの皮膚細胞の保護、潰瘍性大腸炎、白斑、または皺の病的作用を予防または緩和するために哺乳類に使用される化合物。
【請求項２４】
前記ビタミンＤ受容体によって仲介される症状を治療または予防する際に使用するための請求項１ないし９のいずれか一項にもとづく化合物。
【請求項２５】
良性前立腺肥大または膀胱癌の病的作用を予防または緩和するために哺乳類を治療する際に使用するための請求項１ないし９のいずれか一項にもとづく化合物。
【請求項２６】
いずれかの実施例に関連して、実質的に以上の記載に記載された請求項１にもとづく化合物。
【請求項２７】
いずれかの実施例に関連して、実質的に上文に記載された請求項１にもとづく化合物を調製するための工程。
【請求項２８】
ビタミンＤ受容体を仲介とするためのアッセイおよび表のいずれかに関連して、実質的に上文に記載された請求項１にもとづく化合物の用途。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ビタミンＤ３受容体（ＶＤＲ）は、核ホルモン受容体のスーパーファミリーに属するリガンド依存型転写因子である。ＶＤＲタンパク質は、４２７個のアミノ酸であり、分子量が５０ｋＤａ以下である。ＶＤＲリガンドである１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（ビタミンＤのホルモン活性型）は、ビタミンＤ受容体（「ＶＤＲ」）として知られている核受容体との相互作用によって仲介される作用を有する。ＶＤＲリガンドである１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（１α,２５（ＯＨ）２Ｄ３）は、カルシウムおよびリン酸塩ホメオスタシスに関連する多種多様の組織および細胞と該ホメオスタシスに関連しない多種多様の組織および細胞とに作用する。
【０００２】
種々の系での１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の活性は、広範囲の臨床的応用を示唆する。しかし、従来のＶＤＲリガンドの使用は、付随する毒性、すなわち高カルシウム血症（血清カルシウム上昇）によって、妨げられる。これまでは、ロカルトール（Rocaltrol）（登録商標）医薬品（ホフマン・ラ・ロシュ（Hoffmann−La Roche）の製品）として市販されている１α,２５（ＯＨ２）Ｄ３を、長期間にわたる腎臓透析を受けている腎不全患者に投与して、低カルシウム血症およびその結果として生ずる代謝性骨疾患の治療がおこなわれている。他の治療薬、例えばカルシポトリオール（Calcipotriol）（登録商標）（１α,２５（ＯＨ２）Ｄ３の合成類似体）は、高カルシウム血症活性とＶＤＲに対する結合親和性とのさらなる分離を示す。
【０００３】
１α,２５（ＯＨ２）Ｄ３の化学修飾は、カルシウム動員効果が減衰した類似体を生じた（アール・ブーイロン（R. Bouillon）他、エンドクリン・レビュー（Endocrine Rev.）１９９５、１６、２００〜２５７）。そのような類似体の一つであるドボネクス（Dovonex）（登録商標）医薬品（ブリストル・マイヤーズスクイブ社（Bristol−Meyers Squibb Co.）の製品）は、中軽度の乾癬の局所処治療として欧州および米国で現在使用されている（ケー・クラグバレ（K. Kragballe）他、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ダーマトロジー（Br. J. Dermatol.）１９８８、１１９、２２３〜２３０）。
【０００４】
他のビタミンＤ３模倣物質が文献、ナグパル、エス（Nagpal, S）、ルー、ジェー（Lu, J）によるビタミンＤ類似体（Vitamin D Analogs）：治療法的応用の作用のメカニズム（Mechanism of Action of Therapeutic Applications）；ベーム、エム．エフ．（Boehm, M. F.）、カレント・ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（Curr. Med. Chem.）２００１、８、１６６１〜１６７９に記載されている。
【０００５】
これらのＶＲＤリガンドによって、ある程度の度合いで有益な作用とカルシウム上昇（カルシウム血症）作用との分離が達成されたにもかかわらず、現在のところ、そのような分離は経口投与による骨粗鬆症、癌、白血病、および重度の感染症の治療には不十分であった。
【０００６】
高カルシウム血症がない場合に、ＶＤＲ仲介生物学的有効性の恩恵を受けることができた疾患の主要なクラスの一例は、骨粗鬆症である。骨粗鬆症は、減少した骨量と骨組織の微小構造的変質とによって特徴づけられる全身性疾患であり、骨形成不全をもたらすとともに、臀部、脊椎、および手首を骨折しやすくなる（世界保健機構ＷＨＯ、１９９４）。骨粗鬆症は、米国、欧州、および日本で約７，５００万人に影響を及ぼす。
【０００７】
ここ数年内で、いくつかの吸収阻害療法が導入された。これらの例として、ビスホスホネート、ホルモン補充療法（ＨＲＴ）、選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）、およびカルシトニンが挙げられる。これらの療法は、骨吸収、骨生成を減少させ、骨密度を増加させる。しかし、これらの療法のいずれも真の骨容量を増加させることはなく、また失われた骨構造を復元することができない。
【０００８】
ＶＤＲ仲介生物活性から恩恵を得ることが可能な他の主要な疾患は、乾癬である。
乾癬は、最も一般的な皮膚病の一つであり、銀色の雲母のような鱗屑に覆われた、紅斑性、明確に区別される丘疹、および丸みのある班によって特徴づけられる慢性の炎症性皮膚状態である。
カルシウム血症潜在性が減少した合成ＶＤＲリガンドが合成された。例えば、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を模倣するとされるビスフェニル化合物の類が米国特許第６，２１８，４３０号と論文：マーカス・エフ・ベーム（Marcus F. Boehm）他による「新規の非セコステオリド型ビタミンＤ模倣体は、カルシウム動員が１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３よりも少ないＶＤＲ調節活性を発揮する」、ケミストリー・アンド・バイオロジー（Chemistry & Biology）、１９９９、６巻、Ｎｏ．５、２６５〜２７５頁に記載されている。
【０００９】
アリール・チオフェン核を有する合成ＶＤＲリガンドが米国仮特許出願第６０／３８４１５１号（２００２年５月２９日出願）に記載されている。
【００１０】
１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を模倣して、骨生成を刺激し、骨質を回復し、さらに付随する高カルシウム血症という不都合を伴うことなく他の疾患を治療する代替の、または改善された医薬品が依然として求められている。
【発明の開示】
【００１１】
式“（Ａ）”の核を持つ新規化合物がビタミンＤ受容体 (VDR) 調節剤として有効であることがわかった。
【００１２】
【化１】
2007513089.tif 000002
ＶＤＲ調節活性（VDR modulating activities）を有する本発明の化合物を式（Ｉ）に示す。
【００１３】
【化２】
2007513089.tif 000003
式中、変項Ｒ、Ｒ’、ＲＰＨ、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、ＲＢＯＨ、およびＲＣは、以下に定義したとおりである。この発明の発見は、置換基ＲＢＯＨがヒドロキシル基を有し、置換基ＲＣがアリール核に直接結合（すなわち、非炭素原子の介在なしに結合）した炭素原子結合基を有する場合、カルシウム動員（カルシウム血症）作用の減少を伴う１，２５（ＯＨ）２Ｄ３による所望の細胞分化および抗増殖効果を本明細書中に記載された化合物が示すことである。
【００１４】
別の態様では、本発明は、医薬的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを単独で、または医薬的に許容される担体および／もしくは助剤と組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【００１５】
本発明の別の態様は、単独で、または骨粗鬆症を治療するために従来から使われている医薬的に許容される医薬的有効量の補助薬剤（co−agents）と組み合わせて、医薬的有効量の式（Ｉ）のビタミンＤ受容体調節剤化合物を含む、骨粗鬆症の治療または予防のための医薬製剤である。
【００１６】
本発明の別の態様は、単独で、または乾癬を治療するために従来から使われている医薬的に許容される医薬的有効量の補助薬剤（co−agents）と組み合わせて、医薬的有効量の式（Ｉ）のビタミンＤ受容体調節剤化合物を含む、乾癬の治療または予防のための医薬製剤である。
【００１７】
本発明の別の態様は、単独で、または前立腺癌を治療するために従来から使われている医薬的に許容される医薬的有効量の補助薬剤（co−agents）と組み合わせて、医薬的有効量の式（Ｉ）のビタミンＤ受容体調節剤化合物を含む、前立腺癌の治療または予防のための医薬製剤である。
【００１８】
本発明の別の態様は、ビタミンＤ受容体リガンドに対して反応を示す症状を治療するために本発明の化合物を使用することである。
【００１９】
本発明の別の態様は、座瘡、紫外線角膜炎、脱毛症、アルツハイマー病、自己免疫誘発糖尿病、骨折治癒、乳癌、クローン病、前立腺癌、前立腺肥大症、膀胱癌、大腸癌、Ｉ型糖尿病、宿主・移植片拒絶、高カルシウム血症、ＩＩ型糖尿病、白血病、多発性硬化症、不十分な皮脂分泌、骨軟化症、骨粗鬆症、不十分な皮膚硬度、不十分な皮膚水和、骨髄異形成症候群、乾癬性関節炎、乾癬、腎性骨形成異常症、関節リウマチ、強皮症、脂漏性皮膚炎、皮膚癌、全身性エリテマトーデス（全身性紅斑性狼瘡）、マスタード発疱薬からの皮膚細胞の保護（skin cell protection）、潰瘍性大腸炎、および皺の予防および治療であって、それを必要としている哺乳類に対して医薬的有効量の式Ｉの化合物を投与することによる予防および治療である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
定義：
用語「膿種（abscess）」は、手術、外傷、または被包性細菌リンパ球、マクロファージ等に由来する膿種形成の素因を宿主に作らせる疾患に、しばしば関連した有害な合併症のことをいう。
【００２１】
用語「接着（adhesion）」とは、炎症過程から生ずる新たな線維組織の形成によって、通常は分離している面が有害かつ異常な結合をすることをいう。
【００２２】
用語「本発明の化合物（compound of the invention）」とは、（ｉ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびその好ましい実施形態、（ｉｉ）本明細書に示す任意の実施例の産物、または（ｉｉｉ）ＡＡ−１ないしＡＡ−３３、ＢＢ−１ないしＢＢ−３３、ＣＣ−１ないしＣＣ−４４によってコードされた種類に規定される化合物のいずれかによって表される化合物、あるいは（ｉ）、（ｉｉ）、または（ｉｉｉ）の塩もしくはプロドラッグ誘導体のことをいう。
【００２３】
用語「活性成分（active ingredient）」は、本発明の化合物を意味する。
【００２４】
用語「マスタード（mustard）」は、硫黄マスタードおよび窒素マスタードを、単独もしくは任意の組み合わせで含む。そのような化合物の例として、発疱薬;ビス（２−クロロエチル）スルフィド（化学物質記号ＨＤ）、Ｃｌ（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２Ｃｌ  １，２−ビス（２−クロロエチルチオ）エタン（化学物質記号Ｑ）、Ｃｌ（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２Ｃｌ；ビス（２−クロロエチルチオエチル）エーテル、Ｃｌ（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）Ｏ（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２Ｃｌ（化学物質記号Ｔ）；トリス（２−クロロエチル）アミン（化学物質記号ＨＮ３）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）３；Ｎ−メチル−２，２‘−ジクロロジエチルアミン（化学物質記号ＮＨ２）；および２，２’−ジクロロトリエチルアミン、ＣＨ３（ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）２（化学物質記号ＮＨ１） が挙げられる。
【００２５】
用語「（酸性基（acidic group））」は、水素結合が可能であるプロトン・ドナーとして作用する有機基を意味する。（酸性基）の具体例は、以下から選択される基である。すなわち、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−５−テトラゾリル、
【化３】
2007513089.tif 000004
【化４】
2007513089.tif 000005
【化５】
2007513089.tif 000006
【化６】
2007513089.tif 000007
または
【化７】
2007513089.tif 000008
である。
【００２６】
用語「炭素原子結合基（carbon atom linked group)」は、本発明の化合物の式Ｉ定義にある化学置換基ＲＣを規定するために用いられる。その定義される特徴は、第１の原子であり、それが結合しようとするアリール環への結合の場所としての炭素原子である。例えば、構造式（Ｃ）：
【化８】
2007513089.tif 000009
では、矢印が式（Ｉ）のアリール核に直接結合した炭素原子を示している。本発明のすべての化合物は、ＲＣ置換基として炭素原子結合基を含む。
【００２７】
用語「アルケニル（alkenyl）」は、結合部位が炭素間二重結合、例えばビニル、１−プロペニル、および１−シクロヘキセニルである脂肪族基のことをいう。アルケニル基は、直鎖、分岐鎖、環状、またはそれらの組み合わせであってもよい。適当なアルケニル基は、２ないし約２０の炭素原子を有する。
【００２８】
用語「Ｃ１〜Ｃ５アルキル（C1−C5 alkyl）」は、直鎖、分岐鎖、および環状のものを含む飽和脂肪族基ならびにそれらの任意の組み合わせをいう。Ｃ１〜Ｃ５アルキルの例は、メチル；エチル；ｎ−プロピル、１−メチルエチル；ｎ−ブチル；１−メチルプロピル；２−メチルプロピル；ｎ−アミル；１，１−ジメチルプロピル；１，２−ジメチルプロピル；および２，２−ジメチルプロピルである。
【００２９】
用語「シクロアルキル（cycloalkyl）」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル等の有機ラジカルを含む。
【００３０】
用語「シクロアルケニル（cycloalkenyl）」は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニル等の有機ラジカルを含む。
【００３１】
用語「Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル（C1−C5 fluoroalkyl）」は、フッ素を含むアルキル基であり、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、および−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ等の有機ラジカルを含み、−ＣＦ３を有するものが好ましい。
【００３２】
用語「−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン−５−メチリデン（−1,3−thiazolidine−2,4−dione−5−methylidene）」とは、構造式：
【化９】
2007513089.tif 000010
で表されるラジカルのことをいう。
【００３３】
用語「−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ピロリジン（−CH2−C(O)−N−pyrrolidine）」とは、構造式：
【化１０】
2007513089.tif 000011
によって表されるラジカルのことをいう。
【００３４】
用語「−ＣＨ２−Ｎ−ピロリジン−2−オン（−CH2−N−pyrrolidin−2−one）」とは、構造式：
【化１１】
2007513089.tif 000012
によって表されるラジカルのことをいう。
【００３５】
用語「−ＣＨ２−（１−メチルピロリジン−２−オン−３−イル）（−CH2−(1−methylpyrrolidin−2−one−3−yl)）とは、構造式：
【化１２】
2007513089.tif 000013
によって表される有機ラジカルのことをいう。
【００３６】
用語「１，３，４−オキサジアゾリン−２−オン−５−イル  （1,3,4−oxadiazolin−2−one−5−yl）とは、構造式：
【化１３】
2007513089.tif 000014
によって表される有機ラジカルのことをいう。
【００３７】
用語「１，３，４−オキサジアゾリン−２−チオン−５−イル  （1,3,4−oxadiazolin−2−thione−5−yl）とは、構造式：
【化１４】
2007513089.tif 000015
によって表される有機ラジカルのことをいう。
【００３８】
用語「イミダゾリジン−２，４−ジオン−５−イル（imidazolidine−2,4−dione−5−yl）」とは、構造式：
【化１５】
2007513089.tif 000016
によって表される有機ラジカルのことをいう。
【００３９】
用語「イソキサゾール−３−オル−５−イル（isoxazol−3−ol−5−yl）」とは、構造式：
【化１６】
2007513089.tif 000017
によって表される有機ラジカルのことをいう。
【００４０】
実線を横切る点線の記号は、一つの結合を表す。
【化１７】
2007513089.tif 000018
【００４１】
任意の構造式にある一価の記号「−Ｏ」は、水酸基（−ＯＨ）であり、そのように記された結合は、連結の結合であることを意味しており、例えば基；
【化１８】
2007513089.tif 000019
は、親のジアリール核のフェニル環に結合して、
【化１９】
2007513089.tif 000020
として示される本発明の化合物を提供する。
【００４２】
用語「哺乳類（mammal）」は、ヒトを含む。
【００４３】
用語「ハロ（halo）」とは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素のことをいう。
【００４４】
用語「末端ヒドロキシアルキル（terminal hydroxyalkyl）」は、３−メチル−３−ヒドロキシペンチル、３−メチル−３−ヒドロキシルペンテニル、３−メチル−ヒドロキシペンチニル、３−エチル−３−ヒドロキシペンチル、３−エチル−３−ヒドロキシペンテニル、３−エチル−３−ヒドロキシペンチニル、３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンチル、３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンテニル、３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンチニル、３−プロピル−３−ヒドロキシペンチル、３−プロピル−３−ヒドロキシペンテニル、３−プロピル−３−ヒドロキシペンチニル、１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（メチルエチル）プロピル、１−ヒドロキシシクロアルケニル；および１−ヒドロキシシクロアルキルから選択される基である。
【００４５】
用語「３−メチル−３−ヒドロキシペンチル（3−methyl−3−hydroxypentyl）」とは、構造式：
【化２０】
2007513089.tif 000021
を持つラジカルのことをいう。
【００４６】
用語「３−メチル−３−ヒドロキシペンテニル（3−methyl−3−hydroxypentenyl）」とは、構造式（シスおよびトランス異性体）：
【化２１】
2007513089.tif 000022
を持つラジカルのことをいう。
【００４７】
用語「３−メチル−３−ヒドロキシペンチニル（3−methyl−3−hydroxypentynyl）」とは、構造式：
【化２２】
2007513089.tif 000023
を持つラジカルのことをいう。
【００４８】
用語「３−エチル−３−ヒドロキシペンチル（3−ethyl−3−hydroxypentyl）」とは、構造式：
【化２３】
2007513089.tif 000024
を持つラジカルのことをいう。
【００４９】
用語「３−エチル−３−ヒドロキシペンテニル（3−ethyl−3−hydroxypentenyl）」とは、構造式（シスおよびトランス異性体）：
【化２４】
2007513089.tif 000025
を持つラジカルのことをいう。
【００５０】
用語「３−エチル−３−ヒドロキシペンチニル（3−ethyl−3−hydroxypentynyl）」とは、構造式：
【化２５】
2007513089.tif 000026
を持つラジカルのことをいう。
【００５１】
用語「３−プロピル−３−ヒドロキシペンチル（3−propyl−3−hydroxypentyl）」とは、構造式：
【化２６】
2007513089.tif 000027
を持つラジカルのことをいう。
【００５２】
用語「３−プロピル−３−ヒドロキシペンテニル（3−propyl−3−hydroxypentenyl）」とは、構造式（シスおよびトランス異性体）：
【化２７】
2007513089.tif 000028
を持つラジカルのことをいう。
【００５３】
用語「３−プロピル−３−ヒドロキシペンチニル（3−propyl−3−hydroxypentynyl）」とは、構造式：
【化２８】
2007513089.tif 000029
を持つラジカルのことをいう。
【００５４】
用語「３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンチル（3−ethyl−3−hydroxy−4−methylpentyl）」とは、構造式：
【化２９】
2007513089.tif 000030
を持つラジカルのことをいう。
【００５５】
用語「３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンテニル（3−ethyl−3−hydroxy−4−methylpentenyl）」とは、構造式（シスおよびトランス異性体）：
【化３０】
2007513089.tif 000031
を持つラジカルのことをいう。
【００５６】
用語「３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンチニル（3−ethyl−3−hydroxy−4−methylpentynyl）」とは、構造式：
【化３１】
2007513089.tif 000032
を持つラジカルのことをいう。
【００５７】
用語「１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（メチルエチル）プロピル（1−hydroxy−2−methyl−1−(methylethyl)propyl」とは、構造式：
【化３２】
2007513089.tif 000033
を持つラジカルのことをいう。
【００５８】
用語「１−ヒドロキシシクロアルケニル（1−hydroxycycloalkenyl）」とは、１−ヒドロキシシクロペンテニル、１−ヒドロキシシクロヘキセニル、１−ヒドロキシシクロヘプテニル、または１−ヒドロキシシクロオクテニルから選択されるラジカルのことをいう。
【００５９】
用語「ヒドロキシシクロアルキル（hydroxycycloalkyl）」とは、一般構造式：
【化３３】
2007513089.tif 000034
を持つラジカルのことをいい、式中、ｗは１ないし６の整数、ヒドロキシル・ラジカルが任意の環状炭素原子上に置換されている。
【００６０】
用語「１−ヒドロキシシクロアルキル（1−hydroxycycloalkyl）とは、一般構造式：
【化３４】
2007513089.tif 000035
を持つラジカルのことをいう。
【００６１】
１−ヒドロキシシクロアルキル・ラジカルの例は、１−ヒドロキシシクロプロピル、１−ヒドロキシシクロブチル、１−ヒドロキシシクロペンチル、１−ヒドロキシシクロヘキシル、１−ヒドロキシシクロヘプチル、および１−ヒドロキシシクロオクチルである。
【００６２】
略語「Ｍｅ」は、メチルを意味する。
略語「Ｅｔ」は、エチルを意味する。
略語「ｉＰｒ」は、１−メチルエチルを意味する。
略語「ｎＰｒ」は、ｎ−プロピルを意味する。
略語「３Ｍｅ３ＯＨ−ペンチル」は、３−メチル−３−ヒドロキシペンチルを意味する。
略語「３Ｍｅ３ＯＨ−ペンテニル」は、３−メチル−３−ヒドロキシペンテニルを意味する。
略語「３Ｍｅ３ＯＨ−ペンチニル」は、３−メチル−３−ヒドロキシペンチニルを意味する。
略語「３Ｅｔ３ＯＨ−ペンチル」は、３−エチル−３−ヒドロキシペンチルを意味する。
略語「３Ｅｔ３ＯＨ−ペンテニル」は、３−エチル−３−ヒドロキシペンテニルを意味する。
略語「３Ｅｔ３ＯＨ−ペンチニル」は、３−エチル−３−ヒドロキシペンチニルを意味する。
略語「３Ｐｒ３ＯＨ−ペンチル」は、３−プロピル−３−ヒドロキシペンチルを意味する。
略語「３Ｐｒ３ＯＨ−ペンテニル」は、３−プロピル−３−ヒドロキシペンテニルを意味する。
略語「３Ｐｒ３ＯＨ−ペンチニル」は、３−プロピル−３−ヒドロキシペンチニルを意味する。
略語「３Ｅｔ３ＯＨ４Ｍｅ−ペンチル」は、３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンチルを意味する。
略語「３Ｅｔ３ＯＨ４Ｍｅ−ペンテニル」は、３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンテニルを意味する。
略語「３Ｅｔ３ＯＨ４Ｍｅ−ペンチニル」は、３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンチニルを意味する。
略語「１ＯＨ２Ｍｅ１ＭｅＥｔ−プロピルは、１−ヒドロキシ−２−メチル−１−  （メチルエチル）プロピルを意味する。
【００６３】
本発明の化合物：
ビタミン受容体調節（ＶＤＲＭ）活性を有する本発明の化合物は、式（Ｉ）またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ誘導体によって代表される。すなわち、
【化３５】
2007513089.tif 000036
式中、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、またはＲおよびＲ’は、ともに炭素原子が３ないし８個の置換もしくは未置換、飽和もしくは未飽和の炭素環を形成し、ＲＰＨは、水素またはメチルであり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、アセチル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、およびＣ３〜Ｃ５シクロアルケニルであり、Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３は、それぞれ独立して二価の結合基であって、該二価の結合基は、
【化３６】
2007513089.tif 000037
【化３７】
2007513089.tif 000038
【化３８】
2007513089.tif 000039
【化３９】
2007513089.tif 000040
【化４０】
2007513089.tif 000041
【化４１】
2007513089.tif 000042
【化４２】
2007513089.tif 000043
【化４３】
2007513089.tif 000044
【化４４】
2007513089.tif 000045
からなる群からそれぞれ独立して選択される。式中、ｍは０、１、または２、Ｘ１は酸素または硫黄であり、ならびに各Ｒ４０はそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、またはＣ１〜Ｃ５フルオロアルキルであり、ＲＢＯＨは、３−メチル−３−ヒドロキシペンチル、３−メチル−３−ヒドロキシペンテニル、３−メチル−３−ヒドロキシペンチニル、３−エチル−３−ヒドロキシペンチル、３−エチル−３−ヒドロキシペンテニル、３−エチル−３−ヒドロキシペンチニル、３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンチル、３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンテニル、３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンチニル、３−プロピル−３−ヒドロキシペンチル、３−プロピル−３−ヒドロキシペンテニル、３−プロピル−３−ヒドロキシペンチニル、１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（メチルエチル）プロピル、１−ヒドロキシシシクロペンテニル、１−ヒドロキシシクロヘキセニル、１−ヒドロキシシクロヘプテニル、１−ヒドロキシシクロオクテニル、１−ヒドロキシシクロプロピル、１−ヒドロキシシクロブチル、１−ヒドロキシシクロペンチル、１−ヒドロキシシクロヘキシル、１−ヒドロキシシクロヘプチル、または１−ヒドロキシシクロオクチルであり、ＲＢＯＨが３−メチル−３−ヒドロキシペンチル、３−メチル−３−ヒドロキシペンテニル、３−メチル−３−ヒドロキシペンチニル、３−エチル−３−ヒドロキシペンチル、３−エチル−３−ヒドロキシペンテニル、３−エチル−３−ヒドロキシペンチニル、３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンチル、３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンテニル、３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンチニル、３−プロピル−３−ヒドロキシペンチル、３−プロピル−３−ヒドロキシペンテニル、３−プロピル−３−ヒドロキシペンチニル、または１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（メチルエチル）プロピルである場合には、Ｌ１およびＬ２が１本の結合として組み合わさって、さらにＲＣは、
−ＣＯ２Ｈ、
−ＣＯ２Ｍｅ、
−ＣＯ２Ｅｔ、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｅｔ、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｅｔ、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｅｔ、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｅｔ、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨＭｅＣＨ２ＣＯ２Ｈ
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）Ｍｅ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｍｅ、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−５−テトラゾリル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−５−テトラゾリル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）Ｍｅ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）Ｅｔ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｍｅ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｅｔ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）ｉＰｒ、  
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ｉＰｒ、  
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）ｎＰｒ、  
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ｎＰｒ、  
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、  
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｅｔ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＳＯ２Ｍｅ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＳＯ２Ｅｔ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、  
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｅｔ、  
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅ、  
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｅｔ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、  
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（Ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＦ３）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（シクロプロピル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ（Ｍｅ）２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ（Ｍｅ）２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＦ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ（Ｍｅ）（ＣＦ３）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ（Ｍｅ）（シクロプロピル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−ＣＨ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−ＣＨ（Ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−ＣＨ（ＣＦ３）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−ＣＨ（シクロプロピル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−Ｃ（Ｍｅ）２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−ＣＦ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−Ｃ（Ｍｅ）（ＣＦ３）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−Ｃ（Ｍｅ）（シクロプロピル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、
−ＣＨ２−５−テトラゾリル、
−ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、  
−ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、  
−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）Ｍｅ、
−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）Ｅｔ、  
−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｍｅ、  
−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｅｔ、  
−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）ｉＰｒ、  
−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ｉＰｒ、  
−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）ｎＰｒ、  
−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ｎＰｒ、  
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、
−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｍｅ）（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、
−ＣＨ２−Ｎ−ピロリジン−２−オン、  
−ＣＨ２−（１−メチルピロリジン−２−オン−３−イル）、  
−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、  
−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｅｔ、  
−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、  
−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｅｔ、  
−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｉＰｒ、  
−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ｉＰｒ、  
−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｎＰｒ、  
−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ｎＰｒ、  
−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、  ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、  
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、  
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ピロリジン、  
−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、  
−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、  
−ＣＨ（ＯＨ）ＣＯ２Ｈ、
−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、
−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、  
−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、  
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、  
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、  
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、  
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、
−ＣＨ２ＣＨ２−５−テトラゾリル、  
−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、  
−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、  
−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｅｔ、  
−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）  Ｅｔ、  
−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｉＰｒ、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ｉＰｒ、  
−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｎＰｒ、  
−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ｎＰｒ、  
−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、  
−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＮＨＭｅ、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＮＭｅ２、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、  
−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨＭｅ、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＭｅ２、  
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、  
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｅｔ、  
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、  
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｅｔ、  
−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−ＳＯ３Ｈ、
−５−テトラゾリル、
【化４５】
2007513089.tif 000046
【化４６】
2007513089.tif 000047
【化４７】
2007513089.tif 000048
【化４８】
2007513089.tif 000049
または
【化４９】
2007513089.tif 000050
−１，３，４−オキサジアゾリン−２−オン−５−イル、
−イミダゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、
−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン−５−メチリデン、
−イソキサゾル−３−オル−イル、または
−１，３，４−オキサジアゾリン−２−チオン−５−イルである。
【００６４】
結合（二価の結合基）としてのＬ１およびＬ２の組み合わせは、基ＲＢＯＨがフェニル核に直接結合していることを意味すると理解されるもので、例えば以下の構造式の場合である。
【化５０】
2007513089.tif 000051
式中、ＲＢＯＨは、３−エチル−３−ヒドロキシペンテニルである。
【００６５】
ＶＤＲ調節活性を有する本発明の好ましい化合物は、式（ＩＩ）またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルのプロドラッグ誘導体によって代表される。すなわち、
【化５１】
2007513089.tif 000052
式中、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立してメチルまたはエチルであり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素、ハロ、−ＣＦ３、メチル、エチル、またはシクロプロピルであり、Ｌ１およびＬ２は、それぞれ独立して二価の結合基であって、該二価の結合基は
【化５２】
2007513089.tif 000053
【化５３】
2007513089.tif 000054
からそれぞれ独立して選択される。式中、ｍは０または１、ＲＢＯＨは、 １−ヒドロキシシシクロペンテニル、１−ヒドロキシシクロヘキセニル、１−ヒドロキシシクロペンチル、または１−ヒドロキシシクロヘキシルであり、さらにＺｃは、
−ＣＯ２Ｈ、
−ＣＯ２Ｍｅ、
−ＣＯ２Ｅｔ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（Ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＦ３）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（シクロプロピル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ（Ｍｅ）２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ（Ｍｅ）２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＦ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ（Ｍｅ）（ＣＦ３）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ（Ｍｅ）（シクロプロピル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−ＣＨ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−ＣＨ（Ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−ＣＨ（ＣＦ３）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−ＣＨ（シクロプロピル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−Ｃ（Ｍｅ）２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−ＣＦ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−Ｃ（Ｍｅ）（ＣＦ３）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−５−テトラゾリル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−Ｃ（Ｍｅ）（シクロプロピル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−５−テトラゾリル
から選択される。
【００６６】
ＶＤＲ調節活性を有する本発明の好ましい化合物は、式（ＩＩＩ）またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルのプロドラッグ誘導体によって代表される。すなわち、
【化５４】
2007513089.tif 000055
式中、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立してメチルまたはエチルであり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素、ハロ、−ＣＦ３、メチル、エチル、またはシクロプロピルであり、ＲＢＯＨは、３−メチル−３−ヒドロキシペンチル、３−メチル−３−ヒドロキシペンテニル、３−メチル−３−ヒドロキシペンチニル、３−エチル−３−ヒドロキシペンチル、３−エチル−３−ヒドロキシペンテニル、３−エチル−３−ヒドロキシペンチニル、３−プロピル−３−ヒドロキシペンチル、３−プロピル−３−ヒドロキシペンチニル、３−プロピル−３−ヒドロキシペンチニル、３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンチル、３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンテニル、３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンチニル、または1−ヒドロキシ−2−メチル−１−（メチルエチル)プロピルから選択され、さらにＺｃは、
−ＣＯ２Ｈ、
−ＣＯ２Ｍｅ、  
−ＣＯ２Ｅｔ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、  
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（Ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＦ３）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（シクロプロピル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ（Ｍｅ）２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ（Ｍｅ）２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＦ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ（Ｍｅ）（ＣＦ３）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ（Ｍｅ）（シクロプロピル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−ＣＨ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−ＣＨ（Ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−ＣＨ（ＣＦ３）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−ＣＨ（シクロプロピル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−Ｃ（Ｍｅ）２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−ＣＦ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−Ｃ（Ｍｅ）（ＣＦ３）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−５−テトラゾリル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−Ｃ（Ｍｅ）（シクロプロピル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、  または
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−５−テトラゾリル
から選択される基である。
【００６７】
式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの特に好ましい塩は、ナトリウムおよびカリウムである。
【００６８】
式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの化合物の特に好ましいエステルのプロドラッグは、メチルエステル、エチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル、およびモルホリニルエチルエステルである。
【００６９】
特に好ましくは、以下に示す（ＡＡ−１）ないし（ＡＡ−３３）およびそれらの混合物から選択される化合物、医薬的に許容される塩、またはプロドラッグ誘導体である。すなわち、
ＡＡ−１）
【化５５】
2007513089.tif 000056
ＡＡ−２）
【化５６】
2007513089.tif 000057
ＡＡ−３）
【化５７】
2007513089.tif 000058
ＡＡ−４）
【化５８】
2007513089.tif 000059
ＡＡ−５）
【化５９】
2007513089.tif 000060
ＡＡ−６）
【化６０】
2007513089.tif 000061
ＡＡ−７）
【化６１】
2007513089.tif 000062
ＡＡ−８）
【化６２】
2007513089.tif 000063
ＡＡ−９）
【化６３】
2007513089.tif 000064
ＡＡ−１０）
【化６４】
2007513089.tif 000065
ＡＡ−１１）
【化６５】
2007513089.tif 000066
ＡＡ−１２）
【化６６】
2007513089.tif 000067
ＡＡ−１３）
【化６７】
2007513089.tif 000068
ＡＡ−１４）
【化６８】
2007513089.tif 000069
ＡＡ−１５）
【化６９】
2007513089.tif 000070
ＡＡ−１６）
【化７０】
2007513089.tif 000071
ＡＡ−１７）
【化７１】
2007513089.tif 000072
ＡＡ−１８）
【化７２】
2007513089.tif 000073
ＡＡ−１９）
【化７３】
2007513089.tif 000074
ＡＡ−２０）
【化７４】
2007513089.tif 000075
ＡＡ−２１）
【化７５】
2007513089.tif 000076
ＡＡ−２２）
【化７６】
2007513089.tif 000077
ＡＡ−２３）
【化７７】
2007513089.tif 000078
ＡＡ−２４）
【化７８】
2007513089.tif 000079
ＡＡ−２５）
【化７９】
2007513089.tif 000080
ＡＡ−２６）
【化８０】
2007513089.tif 000081
ＡＡ−２７）
【化８１】
2007513089.tif 000082
ＡＡ−２８）
【化８２】
2007513089.tif 000083
ＡＡ−２９）
【化８３】
2007513089.tif 000084
ＡＡ−３０）
【化８４】
2007513089.tif 000085
ＡＡ−３１）
【化８５】
2007513089.tif 000086
ＡＡ−３２）
【化８６】
2007513089.tif 000087
ＡＡ−３３）
【化８７】
2007513089.tif 000088
【００７０】
さらに、特に好ましいものは、以下に示す（ＢＢ−１）ないし（ＢＢ−３３）およびそれらの混合物から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ誘導体である。すなわち、
ＢＢ−１）
【化８８】
2007513089.tif 000089
ＢＢ−２）
【化８９】
2007513089.tif 000090
ＢＢ−３）
【化９０】
2007513089.tif 000091
ＢＢ−４）
【化９１】
2007513089.tif 000092
ＢＢ−５）
【化９２】
2007513089.tif 000093
ＢＢ−６）
【化９３】
2007513089.tif 000094
ＢＢ−７）
【化９４】
2007513089.tif 000095
ＢＢ−８）
【化９５】
2007513089.tif 000096
ＢＢ−９）
【化９６】
2007513089.tif 000097
ＢＢ−１０）
【化９７】
2007513089.tif 000098
ＢＢ−１１）
【化９８】
2007513089.tif 000099
ＢＢ−１２）
【化９９】
2007513089.tif 000100
ＢＢ−１３）
【化１００】
2007513089.tif 000101
ＢＢ−１４）
【化１０１】
2007513089.tif 000102
ＢＢ−１５）
【化１０２】
2007513089.tif 000103
ＢＢ−１６）
【化１０３】
2007513089.tif 000104
ＢＢ−１７）
【化１０４】
2007513089.tif 000105
ＢＢ−１８）
【化１０５】
2007513089.tif 000106
ＢＢ−１９）
【化１０６】
2007513089.tif 000107
ＢＢ−２０）
【化１０７】
2007513089.tif 000108
ＢＢ−２１）
【化１０８】
2007513089.tif 000109
ＢＢ−２２）
【化１０９】
2007513089.tif 000110
ＢＢ−２３）
【化１１０】
2007513089.tif 000111
ＢＢ−２４）
【化１１１】
2007513089.tif 000112
ＢＢ−２５）
【化１１２】
2007513089.tif 000113
ＢＢ−２６）
【化１１３】
2007513089.tif 000114
ＢＢ−２７）
【化１１４】
2007513089.tif 000115
ＢＢ−２８）
【化１１５】
2007513089.tif 000116
ＢＢ−２９）
【化１１６】
2007513089.tif 000117
ＢＢ−３０）
【化１１７】
2007513089.tif 000118
ＢＢ−３１）
【化１１８】
2007513089.tif 000119
ＢＢ−３２）
【化１１９】
2007513089.tif 000120
ＢＢ−３３）
【化１２０】
2007513089.tif 000121
【００７１】
さらに、特に好ましいものは、以下に示す（ＣＣ−１）ないし（ＣＣ−４４）およびそれらの混合物から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ誘導体である。すなわち、
ＣＣ−１）
【化１２１】
2007513089.tif 000122
ＣＣ−２）
【化１２２】
2007513089.tif 000123
ＣＣ−３）
【化１２３】
2007513089.tif 000124
ＣＣ−４）
【化１２４】
2007513089.tif 000125
ＣＣ−５）
【化１２５】
2007513089.tif 000126
ＣＣ−６）
【化１２６】
2007513089.tif 000127
ＣＣ−７）
【化１２７】
2007513089.tif 000128
ＣＣ−８）
【化１２８】
2007513089.tif 000129
ＣＣ−９）
【化１２９】
2007513089.tif 000130
ＣＣ−１０）
【化１３０】
2007513089.tif 000131
ＣＣ−１１）
【化１３１】
2007513089.tif 000132
ＣＣ−１２）
【化１３２】
2007513089.tif 000133
ＣＣ−１３）
【化１３３】
2007513089.tif 000134
ＣＣ−１４）
【化１３４】
2007513089.tif 000135
ＣＣ−１５）
【化１３５】
2007513089.tif 000136
ＣＣ−１６）
【化１３６】
2007513089.tif 000137
ＣＣ−１７）
【化１３７】
2007513089.tif 000138
ＣＣ−１８）
【化１３８】
2007513089.tif 000139
ＣＣ−１９）
【化１３９】
2007513089.tif 000140
ＣＣ−２０）
【化１４０】
2007513089.tif 000141
ＣＣ−２１）
【化１４１】
2007513089.tif 000142
ＣＣ−２２）
【化１４２】
2007513089.tif 000143
ＣＣ−２３）
【化１４３】
2007513089.tif 000144
ＣＣ−２４）
【化１４４】
2007513089.tif 000145
ＣＣ−２５）
【化１４５】
2007513089.tif 000146
ＣＣ−２６）
【化１４６】
2007513089.tif 000147
ＣＣ−２７）
【化１４７】
2007513089.tif 000148
ＣＣ−２８）
【化１４８】
2007513089.tif 000149
ＣＣ−２９）
【化１４９】
2007513089.tif 000150
ＣＣ−３０）
【化１５０】
2007513089.tif 000151
ＣＣ−３１）
【化１５１】
2007513089.tif 000152
ＣＣ−３２）
【化１５２】
2007513089.tif 000153
ＣＣ−３３）
【化１５３】
2007513089.tif 000154
ＣＣ−３４）
【化１５４】
2007513089.tif 000155
ＣＣ−３５）
【化１５５】
2007513089.tif 000156
ＣＣ−３６）
【化１５６】
2007513089.tif 000157
ＣＣ−３７）
【化１５７】
2007513089.tif 000158
ＣＣ−３８）
【化１５８】
2007513089.tif 000159
ＣＣ−３９）
【化１５９】
2007513089.tif 000160
ＣＣ−４０）
【化１６０】
2007513089.tif 000161
ＣＣ−４１）
【化１６１】
2007513089.tif 000162
ＣＣ−４２）
【化１６２】
2007513089.tif 000163
ＣＣ−４３）
【化１６３】
2007513089.tif 000164
ＣＣ−４４）
【化１６４】
2007513089.tif 000165
【化１６５】
2007513089.tif 000166
【００７２】
本発明の特に好ましい化合物は、
【化１６６】
2007513089.tif 000167
または
【化１６７】
2007513089.tif 000168
あるいは
その医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ誘導体である。
【００７３】
スキーム１：  非対称的中心結合ジフェニル骨格（unsymmetrical central link diphenyl scaffold）の合成
【化１６８】
2007513089.tif 000169
【００７４】
スキーム２：  トランス・ペンテノールフェニルアルキルフェニルアミド酸（trans−pentenol phenyl alkyl phenyl amide−acids）の合成
【化１６９】
2007513089.tif 000170
【００７５】
スキーム３：  ペンチノールフェニルアルキルフェニル酸（pentynol phenyl alkyl phenyl acids）の合成
【化１７０】
2007513089.tif 000171
【００７６】
スキーム４：  シス・ペンテノールフェニルアルキルフェニルアミド酸（cis−pentenol phenyl alkyl phenyl amide−acids）
【化１７１】
2007513089.tif 000172
【００７７】
非対称的中心結合ジフェニル骨格（スキーム１）の調製
３−置換−４−ヒドロキシ安息香酸をＥＤＣＩ／Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミン／ＤＭＡＰと結合させ、臭化ベンジルによってアルキル化させることでアミド２を得る。アミド２を順次、Ｒ２ＭｇＢｒおよびＲ３ＭｇＢｒグリニャール試薬と反応させて三級アルコール３を生ずる。アルコール３を２−置換フェノール４およびＢＦ３−ＯＥｔ２と反応させてジフェニルアルカン５を作る。ジフェニルアルカン５をトリフリック無水物／ピリジンと反応させてトリフラート６を得て、トリフラート６をＰｄ（ＯＡｃ）２、（ＤＰＰＦまたはＤＰＰＢ）、一酸化炭素、ＭｅＯＨ、およびＥｔ３Ｎによってメトキシカルボニル化することで、エステル７を得る。
【００７８】
トランス・ペンテノールフェニルアルキルフェニル酸の合成（スキーム２）
トリフラート６を順次、（１）ＴＭＳアセチレン、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｅｔ３Ｎ、およびＤＭＦと（２）ＣｓＦおよび水とに反応させて、アセチレン８を生ずる。アセチレン８をＺｎ（ＯＴｆ）２／ｔ−ブチルアルデヒド／キラル補助基（有りまたは無し）と反応させてアルコール１０を得る。あるいは、アセチレン８をＬｉＨＭＤＳ／ケトン９を反応させてアルコール１０を得る。アルコール１０をＬＡＨまたはＤｉＢＡＨで還元してトランス・ペンテノール１１を生ずる。トランス・ペンテノール１１を順次、（１）Ｐｄ−Ｃ／Ｈ２、（２）Ｔｆ２Ｏ／ピリジン、（３）Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＤＰＰＦ、ＣＯ、ＭｅＯＨ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、（４）ＫＯＨ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ、（５）ＥＤＣＩ／Ｅｔ３Ｎ／ＤＭＡＰ／Ｒ４ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、ならびに（６）ＬｉＯＨ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏと反応させ、トランス・ペンテノールアミド酸１２を得る。反応ステップ３について、ＤＰＰＢおよびＤＭＳＯをＤＰＰＦおよびＤＭＦとそれぞれ置換してもよい。トランス・ペンテノールアミド酸１２に対してＰｄ−Ｃ／Ｈ２による水素添加をおこなうことでアミド酸１９を生ずる。
【００７９】
ペンチノールフェニルアルキルフェニル酸の合成（スキーム３）
エステル７に対してＰｄ−Ｃ／Ｈ２による水素添加分解をおこない、さらにＴｆ２Ｏ／ピリジンと反応させることでトリフラート１３を得た。トリフラート１３を順次、（１）ＴＭＳ−アセチレン、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｅｔ３Ｎ、およびＤＭＦと（２）ＣｓＦおよび水とに反応させて、アセチレン１４を生じる。アセチレン１４をＺｎ（ＯＴｆ）２／ｔ−ブチルアルデヒド／キラル補助基（有りまたは無し）で処理してアルコール１５を得る。あるいは、アセチレン１４をＬｉＨＭＤＳ／ケトン９と反応させてアルコール１５を得る。アルコール１５をＫＯＨ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏで加水分解して酸１６を生ずる。酸１６を順次、（１）ＥＤＣＩ／Ｅｔ３Ｎ／ＤＭＡＰ／Ｒ４ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｍｅおよび（２）ＬｉＯＨ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏと反応させてアミド酸１７を得る。
【００８０】
シス・ペンテノールフェニルアルキルフェニル酸の合成（スキーム４）
アミド酸１７に対してリンドラー触媒による水素添加をおこない、シス・ペンテノールアミド酸１８を生ずる。シス・ペンテノールアミド酸１８に対してＰｄ−Ｃ／Ｈ２による水素添加をおこない、アミド酸１９を生ずる。あるいは、アミド酸１７をＰｄ−Ｃ／Ｈ２で水素添加してアミド酸１９を生ずる。
【実施例】
【００８１】
一般的実験条件
出発原料/中間体は、特に言及しない限り、直前の実験に由来する化合物である。
全ての反応は、特に言及しない限り、窒素／アルゴン雰囲気下、攪拌反応容器内で、室温でおこなう。
【００８２】
特に言及しない限り、ＭａＳＯ４／ＮａＳＯ４で乾燥した有機層とは、５ないし１５分間、防湿剤とともに溶液を攪拌し、防湿剤をろ過により取り除くことで、無水のろ過物が得られることを定義されている。
【００８３】
類似の多段階反応手順について、収量（yield）は、示されるように、最終段階または複数の段階全体にわたって記録される。
【００８４】
溶液は、減圧下、２５ないし７５℃の範囲で、減圧下（in−vacuo）、２５ないし７５℃、０．０５ないし１ｍｍの範囲で、「濃縮」される。
【００８５】
特に言及しない限り、「残渣をクロマトグラフィにかける（the residue is chromatographed)」は、中等度の窒素圧による残渣のシリカゲル・クロマトグラフィ（フラッシュ・クロマトグラフィ）、または粗生成物に対して比〜１０ないし１００までのシリカゲルを用いた中圧クロマトグラフィ・システムとして定義される。
【００８６】
ＨＰＬＣについては、列挙された条件は分析用の痕跡量に対するもののみである。
調製用ＨＰＬＣについては、溶出剤は分析用ＨＰＬＣ溶出剤と類似している。シリカゲル板、ＵＶおよび／または適当な染色液を用いて、薄層クロマトグラフィをおこなう。
ＮＭＲスペクトラムを３００または４００ｍＨｚスペクトロメータによって得る。
【００８７】
ＮＭＲデータを列挙することでスペクトルが表示され、指定された構造と一致する。
【００８８】
データなしでスペクトルを示す「ＮＭＲ」表記は、指定された構造と一致する。
【００８９】
ＨＲＭＳ−高分解能質量スペクトラム
ＥＳ−ＭＳ−エレクトロスプレー質量スペクトル
【００９０】
略語：
Ａｑ  −  水性
ｄ  −  日数
ｅｑ  −  同等
ｈ  −  時間
ｍ  −  分
ｓａｔｄ  −  飽和
ｄｉｓｐ  −  分散
ｑｕａｎｔ  −  定量的
ｒｔ    保持時間（ＲＴによる混乱を最小限にするための両方の小カップ）
ＲＴ  室温
【００９１】
化学物質の定義
ＢＦ３−ＯＥｔ２  −  三弗化硼素エーテラート
ＢｎＢｒ  −  臭化ベンジル
ＣＨ２Ｃｌ２  −  ジクロロメタン
ＣＨ３ＣＮ  −  アセトニトリル  
ＣＯ  −  一酸化炭素
ＣｓＦ  −フッ化セシウム
ＤＭＡＰ  −  ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ  −  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  −  ジメチルスルフォキシド
ＤＰＰＢ  −  １，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン
ＤＰＰＦ  −  ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣＩ  −  ３−エチル−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ３Ｎ  −  トリエチルアミン
ＥｔＭｇＢｒ−  臭化エチルマグネシウム
ＥｔＯＡｃ  −  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  −  エタノール
Ｈ２  −  水素圧
Ｈ２ＮＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ  −  メチルグリシネート
Ｈｅｐｔ  −  ヘプタン
Ｈｅｘ  −  ヘキサン
ＨＮ（ＯＭｅ）Ｍｅ  −  Ｎ−メチル−Ｏ−メチル  ヒドロキシラミン
ＨＮＭｅ２  −  ジメチルアミン
ＨＡＴＵ  −  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＡＴ  −  ７−アザ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ  −  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｋ２ＣＯ３  −  炭酸カリウム
ＫＩ  −  ヨードカリウム
ＫＯＨ  −  水酸化カリウム
ＬＡＨ  −  水素化アルミニウムリチウム
ＬｉＨＭＤＳ  −  ヘキサメチルジシラジドチル
リンドラー触媒  −  Ｐｄ−ＣａＣＯ３−ＰｂＯ
ＬｉＯＨ  −  水酸化リチウム
ｍＣＰＢＡ  −  メタクロロ過安息香酸
ＭｅＩ  −  ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ  −  メタノール
ＮａＢＨ４−  水素化ホウ素ナトリウム
ＭｇＳＯ４−  硫酸マグネシウム
ＮａＨ  −  水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３  −  炭酸水素ナトリウム
ＮａＩ  −  ヨウ化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４  −  硫酸ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ  −  塩化アンモニウム
ＮＭＯ  −  ４−メチルモルホリンＮ−オキシド
ＮＭＰ  −  Ｎ−メチルピロリジン−２−オン
Ｎａ−Ｓ−Ｒ３  −  アクリルメルカプチドナトリウム
ＰＢｒ３  −  三臭化リン
Ｐｄ（ＤＰＰＦ）  −  パラジウムジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
Ｐｄ（ＯＡｃ）２    ―  パラジウム（ＩＩ）酢酸塩
Ｐｄ（ＴＰＰ）４    ―  パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン
Ｐｄ−Ｃ  −  炭素上のパラジウム
Ｐｄ−Ｃ／Ｈ２  −  水素圧化での炭素上のパラジウム
ｐＴＳＡ  −  パラトルエンスルホン酸
Ｐｙｒ  −  ピリジン
Ｒｅｄ−Ａ１  −  ナトリウム・ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド
Ｒ２ＭｇＢｒ  −  アルキル臭化マグネシウム
Ｒ３ＭｇＢｒ  −  アルキル臭化マグネシウム
Ｒ５ＭｇＢｒ  −  アルキル臭化マグネシウム
Ｒ３Ｓ（Ｏ）２Ｃｌ  −  アルキルスルフォニルクロリド
Ｒ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２  −  アルキルスルホンアミド
ＴＢＳＣｌ  −  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ｔＢｕＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ  −  １−ブルモピナコロン  
Ｔｆ２Ｏ  −  トリフィック無水物
ＴＦＡ  −トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  −  テトラヒドロフラン
Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４  −  チタニウム・テトライソプロポキシド
ＴＭＳ−アセチレン  −  トリメチルシリルアセチレン
ＴＰＡＰ  −  テトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩
Ｚｎ（ＯＴｆ）２  −トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛  
【００９２】
実施例１
２−（４−｛１−エチル−１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチルエチニル）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−プロピオン酸の調製
【化１７２】
2007513089.tif 000173
Ａ．［Ｅ，Ｚ］−３−（３−メチル−４−ヒドロキシフェニル）−３−ペンテン
【化１７３】
2007513089.tif 000174
３−（３−メチル−４−ヒドロキシフェニル）−３−ペンタノール（２０．０ｇ、１０２．９ｍｍｏｌ）、ｐＴＳＡ一水和物（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ触媒量）、シクロヘキサン（１５０ｍＬ）、およびトルエン（２５０ｍＬ)を３時間にわたって蒸気浴で環流する。環流時間中、デーン−スターク・トラップ（Dearn−Stark trap）を用いて水を分離する。ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３）による反応混合物の分析は、出発物質がスポット間でより極性の低い物質に変化することを示す。シクロヘキサン−トルエン溶液をＲＴまで冷やし、ｓａｔｄ炭酸ナトリウム溶液（２５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４乾燥し、さらに濃縮することで、標記の化合物を［４：１］の［Ｅ：Ｚ］異性体混合物（１７．３６ｇ、９６％）として得る。
Ｈ−ＮＭＲ（３００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．８５−７．１０（３Ｈ、ｍ）、５．５６（０．８Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、５．３９、０．２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．４０（（１．６Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．２５（０．４Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．１５（０．６Ｈ、ｓ）、２．０５（２．４Ｈ、ｓ）、１．７０（２．４Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．５１（０．６Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、０．９０（２．４Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ））、０．８５（０．４Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
ＥＳＧＣＭＳｍ／ｚ１７６．１、［Ｍ＋］；Ｃａｌｃ．Ｃ１２Ｈ１６Ｏ  ｍ／ｚ１７６．１。
【００９３】
Ｂ．［Ｅ，Ｚ］−３−［３−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）−３−ペンテン
【化１７４】
2007513089.tif 000175
Ｎ２雰囲気下の［Ｅ，Ｚ］−３−（３−メチル−４−ヒドロキシフェニル）−３−ペンテン（１７．０ｇ、９６．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０．３ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２溶液（４００ｍＬ）をドライアイス浴中で−３５℃に冷やす。温度が−３０℃未満に保たれるようにして、シリンジを用いてトリフリック無水物（２８．６ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を徐々に添加する。結果として生ずる黄白色溶液を３時間攪拌して室温（ＲＴ）に温める。この反応混合液をｐＨ７．０の緩衝液３００ｍｌおよび氷３００ｍｌに注ぐ。有機層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２層を追加の緩衝液（４×１５０ｍｌ）で洗い、さらに無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させる。減圧下で溶媒を除去することで、黄色油として粗生成物（約３０ｇ）が得られる。生成物の精製を、５％ＣＨｌ３含有ヘキサンによる溶出を用い、シリカ上でクロマトグラフィによっておこなう。透明かつ無色の液体として、所望の生成物を４：１の［Ｅ：Ｚ］異性体比の混合物（２９．４ｇ、９９％）として得る。
Ｈ−ＮＭＲ（３００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．０１−７．２８（３Ｈ、ｍ）、５．７６（０．８Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、５．５７、０．２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．５２（（１．６Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．２５（０．４Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．４０（０．６Ｈ、ｓ）、２．３９（２．４Ｈ、ｓ）、１．８１（２．４Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．５５（０．６Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、０．９９（２．４Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ））、０．９７（０．４Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
ＥＳＧＣＭＳｍ／ｚ３０８．１、［Ｍ＋］；Ｃ１３Ｈ１５Ｆ３Ｏ３Ｓ  ｍ／ｚ３０８．１に対して計算。
【００９４】
Ｃ．  ［Ｅ，Ｚ］−３−（３−メチル−４−カルボメトキシフェニル）−３−ペンテン
【化１７５】
2007513089.tif 000176
ＣＯ雰囲気下（１００ｐｓｉ）、合計６時間にわたって８０℃で反応させることにより、［Ｅ，Ｚ］−３−［３−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）−３−ペンテン（２５．０ｇ、８１ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ、ｄｐｐｂ、ＤＭＳＯ、Ｅｔ３Ｎ、およびＰｄ（ＯＡｃ）２をカルボニル化する。冷えた反応混合液を、フィルター・セルを介してろ過し、この際ＭｅＯＨを追加して加えることでろ過を促す。濾液を減圧下で濃縮することでＤＭＳＯの大部分を除去し、残渣をＥｔＯＡｃと塩水との間に分布させる。有機層を塩水で5回洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、さらに濃縮して油にする。この油を、１０％ないし５０％クロロホルム含有ヘキサン勾配を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィによって精製する。適当な分画の濃縮をおこなうことで、透明でほぼ透明な液体として、所望の生成物（１５．６ｇ、８６％）を４：１の［Ｅ：Ｚ］異性体比の混合物として得る。
ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３）：Ｒｆ〜０．７
Ｈ−ＮＭＲ（３００ｍＨｚ、ＣＤＣＬ３）：δ７．０３−７．９３（３Ｈ、ｍ）、５．８３（０．７５Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、５．５７（０．２５Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．９１（０．６Ｈ、ｓ）、３．９０（２．４Ｈ、ｓ）、２．５４（（１．５Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．３５（０．５Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．８３（２．２５Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．５７（０．７５Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．００（２．２５Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ））、０．９７（０．７５Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【００９５】
Ｄ．３’−［３−メチル−４−（ヒドロキシ）フェニル］−３’−（３−メチル−４−カルボメトキシ−フェニル）ペンタン
【化１７６】
2007513089.tif 000177
［Ｅ，Ｚ］−３−［３−メチル−４−（カルボメトキシ）フェニル）−３−ペンテン（５．００ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）含有o−クレゾール（９．９０ｇ、９１．６ｍｍｏｌ）の２５℃溶液をＢＦ３−エテレート（５．６ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を雰囲気温度で１６時間攪拌する。ＴＬＣ（ＳｉＯ２；ＣＨＣｌ３）による分析によって、出発原料が消えてＯ−クレゾールよりもわずかに低いＲｆ値に、主要な生成物スポットが形成されることが示される。反応混合物を２００ｍｌ氷水および２００ｍｌエーテルに取り、過剰な固形ＮａＨＣＯ３によって注意深く塩基性化する。エーテル層を分離し、塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、さらに濃縮して油にする。この油をエチレングリコール（３×１５ｍｌ）で真空蒸留することで残留o−クレゾールを除去し、さらに上記にように、結果として生ずるポット残渣を冷やし、エーテルおよび水に細分散してＮａＨＣＯ３で処理する。エーテル層を分離し、水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、さらに濃縮することで黄色の油として粗生成物（７．３ｇ）を得る。ＣＨＣｌ３を用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィによって油の精製をおこなうことで、黄白色の油として標記の化合物（５．４２ｇ、７２％）を得る。
Ｈ−ＮＭＲ（３００ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）：６．６６〜７．８３（６Ｈ、ｍ）４．５４（１Ｈ、ｓ）、３．８９（３Ｈ、ｓ）、２．６１（３Ｈ、ｓ）、２．２１（３Ｈ、ｓ）、２．０８（４Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．６２（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
ＥＳ（−）ＭＳ  ｍ／ｚ３２５．２［Ｍ−Ｈ］
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：１７１６ｃｍ−１
【００９６】
Ｅ．  ４−［１−エチル−１−（３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−プロピル］−２−メチル−安息香酸メチルエステル
【化１７７】
2007513089.tif 000178
４−［１−エチル−１−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−プロピル］−２−メチル−安息香酸メチルエステル（１０．０ｇ、３０．６３ｍｍｏｌ）含有ピリジン（３０ｍｌ）をトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０．３７ｇ、３６．７６ｍｍｏｌ）に滴下添加し、一晩にわたって室温に温める。反応を、氷／水混合液（２００ｍｌ）に注ぐことによって停止させ、Ｅｔ２Ｏ（３×２００ｍｌ）による抽出をおこなう。合わさった有機層を水（１００ｍｌ）、１ＮＨＣｌ（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、塩水（１００ｍｌ）での洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濃縮、およびクロマトグラフィ（３３０ｇのＳｉＯ２、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）をおこなうことで、黄白色油として標記の化合物（１２．４６ｇ、９０％）を得る。
１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δｐｐｍ：７．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１０−７．０２（ｍ、４Ｈ）、７．１０−７．０２（ｍ、４Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｑ、４Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．６４（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【００９７】
Ｆ．４−［１−エチル−１−（３−メチル−４−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−プロピル］−２−メチル−安息香酸メチルエステル
【化１７８】
2007513089.tif 000179
４−［１−エチル−１−（３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−プロピル］−２−メチル−安息香酸メチルエステル（１１．２０ｇ、２４．４３ｍｍｏｌ）含有ＤＭＦ（１００ｍｌ）をトリメチルシリルアセチレン（６．９０ｍｌ、４８．８５ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．７１ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２３．８４ｍｌ、１７１ｍｍｏｌ）に加え、一晩８０℃に加熱する。反応混合物を濃縮し、シリカゲルのパッドを介してろ過し、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによって溶離させる。溶液液を濃縮してクロマトグラフィ（３３０ｇのＳｉＯ２、２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけることで、オレンジ色の油として標記の化合物（８．０７ｇ、８１％）を得る。
１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０８−６．９７（ｍ、３Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｑ、５Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、０．６２（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．２８（ｓ、９Ｈ）。
【００９８】
Ｇ．４−［１−エチル−１−（４−エチニル−３−メチル−フェニル）−プロピル］−２−メチル−安息香酸メチルエステル
【化１７９】
2007513089.tif 000180
４−［１−エチル−１−（３−メチル−４−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−プロピル］−２−メチル−安息香酸メチルエステル（６．８ｇ、１６．７２ｍｍｏｌ）含有アセトニトリル／水（１８０／３０ｍｌ）の周囲温度懸濁液に対してフッ化セシウム（２５．４ｇ、１６７．２ｍｍｏｌ）を添加し、３日間（３ｄ）にわたって攪拌する。反応混合物を濃縮してＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）と１ＮＨＣｌ（２００ｍｌ）との間に分配する。水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）の第２の部分で抽出し、一体となった有機層を塩水（２００ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濃縮、およびクロマトグラフィ（３３０ｇのＳｉＯ２、１％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）をおこなうことで、標記の化合物（５．５２ｇ、９９％）を得る。
１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０４−６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．２３（ｓ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．０９（ｑ、４Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．６０（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【００９９】
Ｈ．４−｛１−エチル−１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチルエチニル）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−２−メチル−安息香酸メチルエステル
【化１８０】
2007513089.tif 000181
４−［１−エチル−１−［４−（１−エチニル−３−メチル−フェニル）−プロピル］−２−メチル−安息香酸メチルエステル（２．５０ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（８０ｍｌ）の−７８℃溶液に対して、リチウムヘキサメチルジシルアジド（８．２２ｍｌ、ｍ８．２２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加し、−７８℃で３０分間にわたり攪拌する。シクロペンタノン（７３０μｌ、８．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に温める。飽和した水性ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍｌ）によって反応を停止させ、濃縮をおこなう。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）と１．０ＮＨＣｌ（５０ｍｌ）との間に分配する。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出する。一体となった有機層を水（５０ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濃縮、およびクロマトグラフィ（１２０ｇのＳｉＯ２、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）をおこなうことで、標記の化合物（２．４５ｇ、７９％）を得る。
１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９、２．２Ｈｚ）、７．０８−６．９８（ｍ、３Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｑ、４Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．８７−１．７４（ｍ、４Ｈ）、１．１５（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．６４（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０１００】
Ｉ．４−｛１−エチル−１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチルエチニル）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−２−メチル−安息香酸
【化１８１】
2007513089.tif 000182
４−｛１−エチル−１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチルエチニル）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−２−メチル−安息香酸メチルエステル（２．４０ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）含有ジオキサン／水（３０／３０ｍｌ）の周囲温度溶液に対して、水酸化リチウム（４１２ｍｇ、１７．２０ｍｍｏｌ）を添加して６０℃で１時間加熱する。反応物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ（１５０／１５０ｍｌ）と１ＮＨＣｌ（５０ｍｌ）との間に分配する。溶液相をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）の第２の部分で抽出し、一体となった有機層を水（５０ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）および濃縮をおこなって、標記の化合物（１．５７ｇ、６８％）を得る。
１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１、２．０Ｈｚ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．１５−１．９７（ｍ、８Ｈ）、１．９４−１．７２（ｍ、４Ｈ）、０．６０（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
高分解能ＥＩ−ＭＳ：４０３．２２７０；Ｃ２７Ｈ３２Ｏ３−Ｈ：４０３．２２７３について計算。
【０１０１】
Ｊ．  ２−（４−｛１−エチル−１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチルエチニル）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
【化１８２】
2007513089.tif 000183
４−｛１−エチル−１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチルエチニル）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−２−メチル−安息香酸（３８９ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）、α−アミノイソブチル酸メチルエステル塩酸塩（２２１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２７６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１９５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５３６μｌ、３．８５ｍｍｏｌ）を一晩攪拌する。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）と１ＮＨＣｌ（５０ｍｌ）との間に分配する。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出する。一体となった有機層を水（５０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗い、乾燥（無水ＭｇＳＯ４）、濃縮をおこなってクロマトグラフィ（１２ｇのＳｉＯ２、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけることで、標記の化合物（３９８ｍｇ、８２％）を得る。
１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．２９−７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．９９−６．８８（ｍ、４Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．１２−１．９８（ｍ、８Ｈ）、１．９３−１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．６５（ｓ、６Ｈ）、０．５９（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
高分解能ＥＩ−ＭＳ：５０４．３１３３；Ｃ３２Ｈ４１ＮＯ４＋Ｈ：５０４．３１１４について計算。
【０１０２】
Ｋ．２−（４−｛１−エチル−１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチルエチニル）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−プロピオン酸
【化１８３】
2007513089.tif 000184
２−（４−｛１−エチル−１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチルエチニル）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（３６０ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（５１ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を反応させ、実施例１のＩと同様の手順で精製することで、標記の化合物（３５３ｍｇ、定量的（ｑｕａｎｔ．））を得る。
１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．２７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０１−６．８７（ｍ、４Ｈ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．１２−１．９８（ｍ、８Ｈ）、１．９３−１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．６８（ｓ、６Ｈ）、０．５９（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
高分解能ＥＩ−ＭＳ：４９０．２９５７；Ｃ３１Ｈ３９ＮＯ４＋Ｈ：４９０．２９７５について計算。
【０１０３】
実施例２
２−（４−｛１−エチル−１−［４−（３−エチル−３−ヒドロキシ−ペント−１−イニル）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−プロピオン酸の調製
【化１８４】
2007513089.tif 000185
【０１０４】
Ａ．４−｛１−エチル−１−［４−（３−エチル−３−ヒドロキシ−ペント−１−イニル）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−２−メチル−安息香酸メチルエステル
【化１８５】
2007513089.tif 000186
４−［１−エチル−１−（４−エチニル−３−メチル−フェニル）−プロピル］−２−メチル−安息香酸メチルエステル（２．５０ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）、リチウムヘキサメチルジシルアジド（８．２２ｍｌ、８．２２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）、および３−ペンタノン（８７０μｌ、８．２２ｍｍｏｌ）を反応させて、実施例１のＨと同様にして精製することで、標記の化合物（２．２２ｇ、７１％）を得る。
１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．０４−６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０、１．９Ｈｚ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．１３−１．９８（ｍ、８Ｈ）、１．９４−１．７２（ｍ、５Ｈ）、０．５９（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０１０５】
Ｂ．４−｛１−エチル−１−［４−（３−エチル−３−ヒドロキシ−ペント−１−イニル）−３−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−安息香酸
【化１８６】
2007513089.tif 000187
４−｛１−エチル−１−［４−（３−エチル−３−ヒドロキシ−ペント−１−イニル）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−２−メチル−安息香酸メチルエステル（２．２０ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（３７６ｍｇ、１５．６９ｍｍｏｌ）を反応させ、実施例１のＩと同様にして精製することで、標記の化合物（１．７７ｇ、８３％）を得る。
１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０８−７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｑ、４Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．８４−１．６９（ｍ、４Ｈ）、１．１１（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．６１（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
高分解能ＥＩ−ＭＳ：４０５．２４４４；Ｃ２７Ｈ３４Ｏ３−Ｈ：４０５．２４３０について計算。
【０１０６】
Ｃ．  ２−（４−｛１−エチル−１−［４−（３−エチル−３−ヒドロキシ−ペント−１−イニル）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
【化１８７】
2007513089.tif 000188
４−｛１−エチル−１−［４−（３−エチル−３−ヒドロキシ−ペント−１−イニル）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−２−メチル−安息香酸（４３７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、α−アミノイソブチル酸メチルエステル塩酸塩（２４７ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、１−（３−ｄ−メチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３０９ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２１８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（５９７μｌ、４．２８ｍｍｏｌ）を反応させ、実施例１のＪと同様にして精製することで、標記の化合物（４１９ｍｇ、７７％）を得る。
１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．２９−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．００−６．８９（ｍ、４Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｑ、４Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．８３−１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．６５（ｓ、６Ｈ）、１．１１（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、０．５９（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
高分解能ＥＩ−ＭＳ：５０６．３２７１；Ｃ３２Ｈ４３ＮＯ４＋Ｈ：５０６．３２７０について計算。
【０１０７】
Ｄ．  ２−（４−｛１−エチル−１−［４−（３−エチル−３−ヒドロキシ−ペント−１−イニル）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−プロピオン酸
【化１８８】
2007513089.tif 000189
２−（４−｛１−エチル−１−［４−（３−エチル−３−ヒドロキシ−ペント−１−イニル）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（３９７ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（５６ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を反応させ、実施例１のＩと同様にして精製することで、標記の化合物（３８４ｍｇ、９９％）を得る。
１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．３０−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．０２−６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｑ、４Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．８３−１．７１（ｍ、４Ｈ）、１．６８（ｓ、６Ｈ）、１．１１（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．５９（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
高分解能ＥＩ−ＭＳ：４９２．３１１６；Ｃ３１Ｈ４１ＮＯ４＋Ｈ：４９２．３１１４について計算。
【０１０８】
実施例３
（４−｛１−エチル−１−［４−（２−エチル−２−ヒドロキシ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−酢酸の調製
【化１８９】
2007513089.tif 000190
【０１０９】
Ａ．３’，３’−ビス［４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル］ペンタン
【化１９０】
2007513089.tif 000191
ｏ−クレゾール（１９６ｇ、１．８１ｍｏｌ）および３−ペンタノン（６０ｍｌ、０．５７ｍｏｌ）の混合物に対して、メタンスルホン酸（４５ｍｌ、０．６９ｍｏｌ）を添加し、３日間にわたり攪拌する。Ｎａ２ＣＯ３を用いて反応物をｐＨ８に塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水（６×５００ｍｌ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィ（２ｋｇのＳｉＯ２、８０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘに対してＨｅｘ）かけ、さらにＨｅｘとともに粉砕することで、白色固形物として標記の化合物（１００ｇ、６１％）を得る。
ＮＭＲ４００ｍＨｚ（ＤＭＳＯ）：δ０．４９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．９１（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）、２．０２（ｓ、６Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．７６（ｓ、２Ｈ）、８．９４（ｓ、２Ｈ）．
高分解能（ＨｉｇｈＲｅｓ．）ＥＩ−ＭＳ：２８４．１７９４；Ｃ１９Ｈ２４Ｏ２：２８４．１７７６について計算。
【０１１０】
Ｂ．３’−［４−ベンジルオキシ−３−メチルフェニル］−３’−［４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル］ペンタン
【化１９１】
2007513089.tif 000192
３、３−ビス［４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル］ペンタン（１０ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１８０ｍｌ）の混合物に対して、６０％ＮａＨｄｉｓｐ（１．４ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を添加する。３０分間にわたり攪拌した後、反応物に対して、臭化ベンジル（４．２ｍｌ、３５．２ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を１４時間にわたり攪拌し、真空中で濃縮する。残渣をＥｔ２Ｏ／水の間に分配する。有機層を１ＮＨＣｌ、水、塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、さらにクロマトグラフィ（ＭｅＣｌ２）にかけることで、油として標記の化合物（６．５ｇ、４９％）を得る。
高分解能ＦＡＢ−ＭＳ：３７４．２２３７；Ｃ２６Ｈ３０Ｏ２：３７４．２２４６ついて計算。
【０１１１】
Ｃ．｛４−［１−（４−ベンジルオキシ−３−メチル−フェニル）−１−エチル−プロピル］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル
【化１９２】
2007513089.tif 000193
実施例３のＢと同様の手順を用いて、４−［１−（４−ベンジルオキシ−３−メチル−フェニル）−１−エチル−プロピル］−２−メチル−フェノール（９．７６ｇ、２５．９３ｍｍｏｌ）およびメチルブロモ酢酸塩（２．７ｍｌ、２８．５３ｍｍｏｌ）から標記の化合物（１０．２４ｇ、２２．９６ｍｍｏｌ、８９％）を得る。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ０．６１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、６Ｈ）、２．０４（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０−６．９７（ｍ、４Ｈ）、７．２９−７．４８（ｍ、５Ｈ）。
ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３８ＮＯ４（Ｍ＋ＮＨ４）＋：４６４．６について計算；４６４．３を得る。
【０１１２】
Ｄ．３−｛４−［１−（４−ベンジルオキシ−３−メチル−フェニル）−１−エチル−プロピル］−２−メチル−フェノキシメチル｝−ペンタン−３−オル
【化１９３】
2007513089.tif 000194
｛４−［１−（４−ベンジルオキシ−３−メチル−フェニル）−１−エチル−プロピル］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル（４．７８ｇ、１０．７２ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（４０ｍｌ）（０℃）の溶液に対して、３．０ＭＥｔＭｇＢｒ（８．９ｍｌ、２６．８ｍｍｏｌ）を滴下添加する。添加後、０℃で１０分間にわたり攪拌し、次に３時間にわたり環流する。反応混合物を氷−Ｈ２Ｏに注ぎ、０．１ＭＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４による乾燥をおこない、さらに濃縮してクロマトグラフィにかけることで、標記の化合物（４．０６ｇ、８．５６ｍｍｏｌ、８０％）を得る。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ０．６２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、６Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．６８（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６９（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．００−２．０９（ｍ、４Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０−６．９９（ｍ、４Ｈ）、７．２９−７．４８（ｍ、５Ｈ）。
ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ４６ＮＯ３（Ｍ＋ＮＨ４）＋：４９２．７ついて計算；４９２．４を得る。
【０１１３】
Ｅ．酢酸１−｛４−［１−（４−ベンジルオキシ−３−メチル−フェニル）−１−エチル−プロピル］−２−メチル−フェノキシメチル｝−１−エチル−プロピルエステル
【化１９４】
2007513089.tif 000195
３−｛４−［１−（４−ベンジルオキシ−３−メチル−フェニル）−１−エチル−プロピル］−２−メチル−フェノキシメチル｝−ペンタン−３−オル（３．９２ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１１．５ｍｌ、８２．７ｍｍｏｌ）、およびＡｃ２Ｏ（３．９ｍｌ、４１．３ｍｍｏｌ）を含む反応混合物を室温で３時間攪拌する。それをＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、０．１ＭＨＣｌ（２×６０ｍｌ）および塩水（６０ｍｌ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、さらに濃縮することで、標記の化合物（２．８２ｇ、５．４７ｍｍｏｌ、６６％）を得る。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ、０．６２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．９８−２．０９（ｍ、１１Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０−６．９８（ｍ、４Ｈ）、７．２９−７．４７（ｍ、５Ｈ）。
ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ４８ＮＯ４（Ｍ＋ＮＨ４）＋：５３４．７ついて計算；５３４．４を得る。
【０１１４】
Ｆ．  酢酸１−エチル−１−｛４−［１−エチル−１−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−プロピル］−２−メチル−フェノキシメチル｝−プロピルエステル
【化１９５】
2007513089.tif 000196
酢酸１−｛４−［１−（４−ベンジルオキシ−３−メチル−フェニル）−１−エチル−プロピル］−２−メチル−フェノキシメチル｝−１−エチル−プロピルエステル（０．１４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）、および１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）に対して、大気圧で１８時間にわたり水素添加をおこなう。この反応物をＥｔＯＡｃによる洗浄とともに珪藻土に通すことでろ過する。濾液を濃縮して標記の化合物（０．１１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、９４％）を得る。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ０．６１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．９７−２．０９（ｍ、１１Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４−６．９６（ｍ、４Ｈ）。
ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３７Ｏ４（Ｍ−Ｈ）−：４２５．６について計算；４２５．４を得る。
【０１１５】
Ｄ．  酢酸  １−エチル−１−｛４−［１−エチル−１−（３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−プロピル］−２−メチル−フェノキシメチル｝−プロピルエステル
【化１９６】
2007513089.tif 000197
実施例１のＢと同様の手順を用いて、酢酸１−エチル−１−｛４−［１−エチル−１−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−プロピル］−２−メチル−フェノキシメチル｝−プロピルエステル（２．３２ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）から標記の化合物を得る（１．９４ｇ、３．４８ｍｍｏｌ、６４％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ０．６１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．９７−２．１０（ｍ、１１Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３−７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ４１Ｆ３ＮＯ６Ｓ（Ｍ＋ＮＨ４）＋について計算：５７６．７；５７６．３を得る。
【０１１６】
Ｅ．  ４−｛１−［４−（２−アセトキシ−２−エチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−２−メチル−安息香酸メチルエステル．
【化１９７】
2007513089.tif 000198
実施例１のＣと同様の手法を用いて、酢酸１−エチル−１−｛４−［１−エチル−１−（３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−プロピル］−２−メチル−フェノキシメチル｝−プロピルエステル（１．９４ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）から標記の化合物（１．３７ｇ、２．９５ｍｍｏｌ、８５％）を得る。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ０．６１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．９７−２．１１（ｍ、１１Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ４０Ｏ５：４６８．６；４６８．０を得る。
【０１１７】
Ｆ．４−｛１−エチル−１−［４−（２−エチル−２−ヒドロキシ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−２−メチル−安息香酸
【化１９８】
2007513089.tif 000199
実施例１のＩと同様の手法を用いて、４−｛１−［４−（２−アセトキシ−２−エチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−２−メチル−安息香酸メチルエステル（１．３８ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）から標記の化合物（０．９６ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、７９％）を得る。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ０．６３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．６８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．６９（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）。
ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３５Ｏ４（Ｍ−Ｈ）−：４１１．６ついて計算；４１１．３を得る。
【０１１８】
Ｇ．（４−｛１−エチル−１−［４−（２−エチル−２−ヒドロキシ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−酢酸メチルエステル
【化１９９】
2007513089.tif 000200
実施例１のＪと同様の手法を用いて、４−｛１−エチル−１−［４−（２−エチル−２−ヒドロキシ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−２−メチル−安息香酸（０．６４ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびグリシンメチルエステル塩酸塩（１９５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）から標記の化合物（０．７２ｇ、１．４９ｍｍｏｌ、９６％）．％）を得る。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ０．６２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．６８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．６９（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．０７（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．２８（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９−７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）。
ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ４２ＮＯ５（Ｍ＋Ｈ）＋：４８４．６について計算；４８４．４を得る。
【０１１９】
Ｈ．（４−｛１−エチル−１−［４−（２−エチル−２−ヒドロキシ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−酢酸
【化２００】
2007513089.tif 000201
実施例１のＩと同様の手法を用いて、（４−｛１−エチル−１−［４−（２−エチル−２−ヒドロキシ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−酢酸メチルエステル（０．７２ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）から標記の化合物（０．４５ｇ、０．９７ｍｍｏｌ、６５７％）を得る。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ０．６２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、６Ｈ）、０．９５（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．６８（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６９（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、４．２６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．３５（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９−７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）。
ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３８ＮＯ５（Ｍ−Ｈ）−：４６８．６について計算；４６８．４を得る。
【０１２０】
実施例４
（４−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−メチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−酢酸の調製
【化２０１】
2007513089.tif 000202
【０１２１】
Ａ．｛４−［１−（４−ベンジルオキシ−３−メチル−フェニル）−１−エチル−プロピル］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸
【化２０２】
2007513089.tif 000203
実施例１のＩと同様の手順を用いて、｛４−［１−（４−ベンジルオキシ−３−メチル−フェニル）−１−エチル−プロピル］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル（１．５８ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）から標記の化合物（１．４７ｇ、３．４０ｍｍｏｌ、９６％）を得る。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ０．６１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）、２．０４（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、４Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０−６．９８（ｍ、４Ｈ）、７．２９−７．４７（ｍ、５Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３１Ｏ４（Ｍ−Ｈ）−：４３１．６について計算；４３１．３を得る。
【０１２２】
Ｂ．２−｛４−［１−（４−ベンジルオキシ−３−メチル−フェニル）−１−エチル−プロピル］−２−メチル−フェノキシ｝−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化２０３】
2007513089.tif 000204
実施例１のＪと同様の手法を用いて、｛４−［１−（４−ベンジルオキシ−３−メチル−フェニル）−１−エチル−プロピル］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸（１．４６ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）およびＮ、Ｏ−ジメチルメチルヒドロキシアミン塩酸塩（３６３ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）から標記の化合物（１．２４ｇ、２．６１ｍｍｏｌ、７７％）を得る。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ０．６１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）、２．０３（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、４Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０−６．９８（ｍ、４Ｈ）、７．２９−７．４７（ｍ、５Ｈ）．
ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３８ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋：４７６．６；４７６．４を得る。
【０１２３】
Ｃ．１−｛４−［１−（４−ベンジルオキシ−３−メチル−フェニル）−１−エチル−プロピル］−２−メチル−フェノキシ｝−３−メチル−ブタン−２−オン
【化２０４】
2007513089.tif 000205
２−｛４−［１−（４−ベンジルオキシ−３−メチル−フェニル）−１−エチル−プロピル］−２−メチル−フェノキシ｝−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（２．３６ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（５０ｍｌ）の０℃溶液を２．０ＭｉＰｒＭｇＣｌ（３．０ｍｌ、５．９８ｍｍｏｌ）に添加する。反応物を３０分間にわたり０℃で攪拌し、次に室温（ＲＴ）で１時間攪拌する。飽和（ｓａｔｄ）ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍｌ）で反応を停止させ、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）による希釈、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍｌ）による抽出、０．１ＭＨＣｌ（５０ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）による洗浄、ＭｇＳＯ４による乾燥をおこない、濃縮および精製することで、標記の化合物（１．０１ｇ、２．２１ｍｍｏｌ、４４％）を得る。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ０．６１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．０３（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、４Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、３．０７（クインテット、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０−６．９７（ｍ、４Ｈ）、７．２９−７．４７（ｍ、５Ｈ）．
ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ４２ＮＯ３（Ｍ＋ＮＨ４）＋：４７６．７について計算；４７６．４を得る。
【０１２４】
Ｄ．３−｛４−［１−（４−ベンジルオキシ−３−メチル−フェニル）−１−エチル−プロピル］−２−メチル−フェノキシメチル｝−２、４−ジメチル−ペンタン−３−オル
【化２０５】
2007513089.tif 000206
無水ＣｅＣｌ２（０．８２ｇ）を、攪拌しながら一晩、ＴＨＦ（３０ｍｌ）に懸濁する。それを０℃に冷やし、２．０ＭｉＰｒＭｇＣｌ（１．３ｍｌ）で処理し、０℃で1時間にわたって攪拌する。１−｛４−［１−（４−ベンジルオキシ−３−メチル−フェニル）−１−エチル−プロピル］−２−メチル−フェノキシ｝−３−メチル−ブタン−２−オン（１．０１ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（１０ｍｌ）の溶液を添加する。０．１ＭＨＣｌ（２０ｍｌ）よる反応停止に先立って、混合液を0℃で1時間にわたって攪拌する。抽出はＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）でおこない、０．１ＭＨＣｌ（３×５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮することで、標記の化合物（１．１０ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、９９％）を得る。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ０．６２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．０１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、６Ｈ）、１．０４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、６Ｈ）、１．５７（ｂ、２Ｈ）、２．０４（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３−６．９８（ｍ、３Ｈ）、７．２９−７．４７（ｍ、５Ｈ）。
ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ５０ＮＯ３（Ｍ＋ＮＨ４）＋：５２０．７について計算；５２０．６３を得る。
【０１２５】
Ｅ．４−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−メチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−２−メチル−フェノール
【化２０６】
2007513089.tif 000207
実施例３のＦと同様の手法を用いて、３−｛４−［１−（４−ベンジルオキシ−３−メチル−フェニル）−１−エチル−プロピル］−２−メチル−フェノキシメチル｝−２、４−ジメチル−ペンタン−３−オル（５．０６ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）から標記の化合物（３．９７ｇ、９．６４ｍｍｏｌ、９６％）を得る。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ０．６２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．００−１．０６（ｍ、１２Ｈ）、２．０３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．１１−２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９−６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１２６】
Ｆ．  トリフルオロ−メタンスルホン酸４−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−メチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−２−メチル−フェニルエステル
【化２０７】
2007513089.tif 000208
実施例１のＢと同様の手法を用いて、４−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−メチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−２−メチル−フェノール（３．７９ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）から標記の化合物（１．９０ｇ、３．４９ｍｍｏｌ、３８％）を得る。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ０．６２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）、１．００−１．０６（ｍ、１２Ｈ）、２．０５（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．１１−２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１２７】
Ｇ．  ４−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−メチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−２−メチル−安息香酸メチルエステル
【化２０８】
2007513089.tif 000209
実施例１のＣと同様の手法を用いて、トリフルオロ−メタンスルホン酸４−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−メチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−２−メチル−フェニルエステル（３．８０ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）から標記の化合物（２．７５ｇ、６．０５ｍｍｏｌ、８７％）を得る。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ０．６１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）、０．９８−１．０４（ｍ、１２Ｈ）、２．０７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．１０−２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１２８】
Ｈ．  ４−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−メチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−２−メチル−安息香酸
【化２０９】
2007513089.tif 000210
実施例１のＩと同様の手法を用いて、４−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−メチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−２−メチル−安息香酸メチルエステル（０．３０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）から標記の化合物（０．９６ｇ、２．１８ｍｍｏｌ、５６％）を得る。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ０．６３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．００−１．０６（ｍ、１２Ｈ）、２．１０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．１２−２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）。
ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３９ＮＯ４（Ｍ−Ｈ）−：４３９．６について計算；４３９．２を得る。
【０１２９】
Ｉ．  （４−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−メチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−酢酸メチルエステルの調製
【化２１０】
2007513089.tif 000211
実施例１のＪと同様の手法を用いて、４−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−メチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−２−メチル−安息香酸（０．３０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびグリシンメチルエステル塩酸塩（０．０９４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から標記の化合物（０．３０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、８６％）を得る。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ０．６２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）、０．９８−１．０６（ｍ、１２Ｈ）、２．０７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．１０−２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、１Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、６．２９（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１３０】
Ｊ．  （４−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−メチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−酢酸
実施例１のＩと同様の手法を用いて、（４−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−メチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−酢酸メチルエステル（０．３０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）から標記の化合物（０．２５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、８６％）を得る。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ０．６１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、６Ｈ）、０．９８−１．０６（ｍ、１２Ｈ）、２．０６（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．１０−２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．４０（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。
ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ４２ＮＯ５（Ｍ−Ｈ）−：４９６．３について計算；４９６．６を得る。
【０１３１】
本発明の化合物の化合物−塩、立体異性体、およびプロドラッグ：
式Ｉに表す化合物の塩は、本発明のさらなる態様である。当業者は、式Ｉの化合物の仲間として酸性および塩基性のものが含まれること、また本発明がその医薬的に許容される塩を含むことも理解する。
【０１３２】
本発明の化合物が酸性または塩基性の官能基を有する例では、種々の塩が形成され、該塩が水溶性であり、親化合物よりも生理学的に適格である場合もある。典型的な医薬的に許容される塩として、限定されるものではないが、アルカリおよびアルカリ土金属類、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、および亜鉛が挙げられる。ナトリウムおよびカリウムが特に好ましい。塩は、一般に、塩基とともに溶液中で酸を処理することで遊離酸から調製され、あるいは酸をイオン交換樹脂にさらすことで調製される。例えば、式Ｉの化合物上のカルボン酸置換基を−ＣＯ２Ｈとして選択することが可能であり、適当な塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ）と反応させることで塩が形成され、対応するナトリウムおよびカリウム塩が生ずる。
【０１３３】
医薬的に許容される塩の定義に包含されるものは、相対的に非毒性である本発明の化合物の無機および有機塩基性付加塩であり、例えば、この発明の化合物によって塩を形成するのに十分な塩基性を有する窒素塩基に由来するアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミン・カチオンである（例えば、エス・エム・バージ（S. M. Berge）他、「ファーマシューティカル・ソルツ（Pharmaceutical Salts）」、ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・サイエンス（J. Phar. Sci.）、６６：１〜１９（１９７７）を参照せよ）。さらに、本発明の化合物の塩基性基は、適当な有機または無機酸と反応して塩を形成することが可能であり、該塩として、酢酸塩、ベンゼンスルホナート、安息香酸塩、炭酸水素塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシラート、炭酸塩、塩化物、コリン、クラブラン酸塩、クエン酸塩、塩化物、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、二塩酸塩、二リン酸エステル、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、エチレンジアミン、フッ化物、フマル酸塩、グルセプテート、グルコナート、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化物、塩化物、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マルセエート、マンデル酸塩、メグルミン、メシレート、メスビエート、臭化メチル、硝酸メチル、硫化メチル、ムケート、ナプシレート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート、パントテン酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロ酸、プロカン、サリチル酸塩、ステアリン酸エステル、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシル化、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸塩、および吉草酸塩が挙げられる。
【０１３４】
本発明のいくつかの化合物は、１つ以上のキラル中心を有することが可能であることから、光学活性型で存在することが可能である。同様に、化合物がアルケニルまたはアルケニレン基である場合、その化合物のシスおよびトランス異性体、ＲおよびＳ異性体、ならびにそれらの混合物が存在する可能性がある。この発明では、シスおよびトランス異性体の混合物と同様にラッセミ混合物も含まれるＲおよびＳ異性体を検討する。別の不斉炭素原子がアルキル基等の置換基に存在し得る。そのような異性体のすべて、さらにはそれらの混合物も本発明の目的である。特定の立体異性体が求められる場合、不斉中心を含み、かつ既に解決されている出発原料による立体特異的反応を用いる当業者に周知の方法ことによって、あるいは立体異性体の混合物と既知の方法による後に続く解決とをもたらす方法によって、調製することができる。例えば、キラル・カラムを用いてもよく、例としてキラルパック（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ）ＡＤ、キラルパック（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ）ＡＳ、キラルパック（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ）ＯＤ、キラルパック（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ）ＯＪ、キラルパック（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ）ＯＡ、キラルパック（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ）ＯＢ、キラルパック（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ）ＯＣ、キラルパック（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ）ＯＦ、キラルパック（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ）ＯＧ、キラルパック（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ）ＯＫ、およびキラルパック（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ）ＣＡ−１という登録商標によって認識されるダイセル化学工業（DaicelChemicalIndustries）のものが挙げられる。
【０１３５】
別の従来法によって、ラセミ混合物を、ある種の他の化合物の単一光学異性体と反応させてもよい。このことは、ラセミ体をジアステレオマーの混合物に変える。これらのジアステレオマーは、異なる融点、異なる沸点、および異なる溶解性を持つことから、従来の方法、例えば結晶化によって分離することができる。
【０１３６】
本発明はまた、式Ｉの化合物の混合物にも体現される。
【０１３７】
プロドラッグは、化学的または代謝的に分解可能な基を持つ本発明の化合物の誘導体であり、加溶媒分解によって、あるいは生理学的条件下で、生体内で医薬的に活性のある本発明の化合物になる。この発明の化合物の誘導体は、酸および塩基性誘導体の形態で活性を有するけれども、酸誘導体の形態はしばしば哺乳類生物体内での溶解性、組織適合性、または遅延放出という利点を提供する（バンガード・エッチ（Bundgard， H.)、「プロドラッグ設計（Design of Prodrugs）」、ｐｐ．７〜９,２１〜２４、エルゼビア（Elsevier）、アムステルダム１９８５を参照せよ）。プロドラッグとして、当業者に周知の酸誘導体、例えば適当なアルコールと親酸化合物とを反応させることによって調製されるエステル、あるいは適当なアミンと親酸化合物とを反応させて調製されるアミンが挙げられる。この発明の化合物上のペンダント酸性基に由来する単純な脂肪族または芳香族エステルは、好ましいプロドラッグである。場合によって、二重エステル形のプロドラッグ、例えば（アシロキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルを調製することが求められる。プロドラッグとしての使用に特に好ましいエステルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、モルホリノエチル、およびＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドである。
【０１３８】
Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステルのプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩（ジメチルホルムアミド等の媒体中で）を２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（アルドリッチ・ケミカル社（Aldrich Chemical Co.,）、米国ウイスコンシン州ミルウオーキーから入手可能；品目番号２５，０９９−６）と反応させることによって調製される。
【０１３９】
モルホリノエチルエステルのプロドラッグは、式Ｉの化合物のナトリウム塩（ジメチルホルムアミド等の媒体中で）を４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（アルドリッチ・ケミカル社（Aldrich Chemical Co.）、米国ウイスコンシン州ミルウオーキーから入手可能；品目番号５，２２０−３）と反応させることによって調製される。例えば、プロドラッグの調製は、式Ｉの化合物のナトリウム塩を、
【化２１１】
2007513089.tif 000212
と反応させることによって調製し、エステルのプロドラッグのペンダント基
【化２１２】
2007513089.tif 000213
を提供する。
【０１４０】
また、低級アルキル（すなわち、Ｃ１〜Ｃ８）エステルのプロドラッグを、例えばナトリウムもしくはカリウム塩（本発明の任意の酸性化合物を形成することによって、すなわちＫＯＨ等の塩基と−ＣＯ２Ｈ等の酸性基との反応によって誘導）をヨウ化メチル、ｎ−ヨウ化プロピル、ヨウ化イソプロピル等の任意のヨウ化アルキルと反応させる等の従来の手段によって、調製してもよい。典型的はエステルのプロドラッグ置換基は、
【化２１３】
2007513089.tif 000214
である。
【０１４１】
本発明の新規製剤を含む医薬製剤：
本発明の医薬製剤は、治療上有効な量の本発明の化合物（式Ｉの化合物）を医薬的に許容される担体または希釈剤と組み合わせること（例えば、混合すること）によって、調製される。本発明の医薬製剤は、周知かつ入手が容易な成分を用いて公知の手順によって調製される。
【０１４２】
本発明の組成物を製造する際に、通常、式Ｉの化合物を担体と混合もしくは担体により希釈するか、あるいはカプセル、サッシェ、紙または他の容器の形状であってもよい担体内に封入する。担体を希釈剤として扱う場合、担体は賦形剤として作用する固形、半固形、または他の液状物質であってもよく、あるいは錠剤、丸剤、粉剤、舌剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、水剤、シロップ剤、煙霧剤（固体または液体媒体として）、または軟膏剤の形で、例えば最大で１０重量％の化合物を含むものであってもよい。好ましくは、本発明の化合物を投与に先立って配合する。
【０１４３】
本発明の組成物の送達を、経皮パッチに含まれる適当な製剤によっておこなってもよい。あるいは、本発明の化合物を舌下投与によって患者へ送達してもよい。
【０１４４】
医薬製剤に対して、当該技術分野で公知の任意の適当な担体を使用することができる。そのような製剤では、担体が固体、液体、または固体と液体との組み合わせであってもよい。固体の製剤として粉剤、錠剤、およびカプセル剤が挙げられる。固体担体は、香料、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤、および封入材料としも作用可能である1つ以上の物質である。
【０１４５】
経口投与用の錠剤は、崩壊剤（例えばトウモロコシ、澱粉、またはアルギン酸）、および／または結合剤（例えば、ゼラチンまたはアカシア）、ならびに潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルク）とともに適当な賦形剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム）を含むものであってもよい。
【０１４６】
粉体では、担体は微細に分割された固体であり、該固体は微細に分割された活性成分と混合されている。錠剤では、式Ｉの化合物が、必要な結合特性を持つ担体と適当な比率で混合されており、所望する形状および寸法に圧縮されている。粉剤および錠剤は、好ましくは約１ないし約９９重量％の化合物を含み、該化合物は本発明の新規な化合物である。適当な固体単体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカンタ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、低融点ワックス、およびカカオ脂である。
【０１４７】
無菌液体型製剤は、懸濁剤、乳化剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む。
【０１４８】
活性成分を、医薬的に許容される単体、例えば滅菌水、滅菌有機溶媒、もしくはこれらの混合物に溶解または懸濁することが可能である。しばしば適当な有機溶媒、例えば水性プロピレングリコールに、化合物を溶解することができる。他の組成物の製造は、水性澱粉またはカルボキシメチルセルロース・ナトリウム溶液または適当な脂に本発明の微細に分割された化合物を分散することによっておこなわれる。
【０１４９】
本発明の組成物を用いる方法：
多くの症状は、式Ｉの化合物による治療によって得られる効果を受けるもので、該症状として、限定されるものではないが、
異常なカルシウム調節によって特徴づけられる症状、
異常な細胞増殖によって特徴づけられる症状、
異常な細胞分化によって特徴づけられる症状、
異常な免疫応答によって特徴づけられる症状、
異常な皮膚科学的な状態によって特徴づけられる症状、
神経変性の状態によって特徴づけられる症状、
炎症によって特徴づけられる症状、
ビタミンＤ感度によって特徴づけられる症状、および
高増殖性の障害によって特徴づけられる症状が挙げられる。
式Ｉおよび式ＩＩの化合物による治療による効果を受ける特定の症状として、限定されるものではないが、
座瘡、
紫外線角膜炎、
脱毛症、
アルツハイマー病、
前立腺肥大症、
膀胱癌、
無重力状態での骨維持、
骨折治癒、
乳癌、
癌の化学的予防、
クローン病、
大腸癌、
Ｉ型糖尿病、
宿主−移植片拒絶、
高カルシウム血症、
ＩＩ型糖尿病、
白血病、
多発性硬化症、
骨髄異形成症候群、
脂分泌不足、
骨軟化症、
骨粗鬆症.
皮膚硬度不足、
皮膚加湿不足
乾癬性関節炎、
前立腺癌、
乾癬、
腎性骨ジストロフィー、
関節リウマチ、
強皮症、
皮膚癌、
全身性エリテマトーデス、
マスタード発疱薬からの皮膚細胞の保護、
潰瘍性大腸炎、
白斑、および
皺
が挙げられる。
【０１５０】
特に好ましいものは、治療上有効な量の式Ｉの化合物を哺乳類（ヒトを含む）に投与することで、乾癬および骨粗鬆症の治療をおこなうことである。「医薬的有効量」が意味するものは、ヒトを含む哺乳類の症状の有害作用を予防、除去、または減少させる式Ｉに対応する医薬品の量である。
【０１５１】
治療的または予防的効果を得るためにこの発明にもとづいて投与される化合物の具体的な投与量は、もちろん、症例を取り巻く特定の環境、例えば投与した化合物、投与の経路、および治療状況によって、判断される。典型的な一日量は、概ねこの発明の活性化合物を体重を基準にして約０．０００１ｍｇ／ｋｇ／日ないし約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内で、医薬的有効量を含む。好しくは、本発明の化合物の用量は、体重を基準にして０．０００１ないし５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１５２】
好ましくは、本発明の化合物（例えば、式Ｉに示すように）または該化合物を含む医薬製剤は、哺乳類への投与のための単位剤形にある。単位剤形は、それ自体がカプセル剤または錠剤であり、あるいは適当な数のそれらのいずれかである。関与する特定の治療にもとづいて、組成物の単位服用量に含まれる活性成分の量を約０．０００１ないし約１，０００ｍｇ以上に変更または調節することが可能である。患者の年齢および状態に応じて投与量を日常的に変える必要があることが理解可能である。投与量は、投与経路次第である。本発明の化合物を、経口、煙霧、直腸、経皮、舌下、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻腔内等の種々の経路によって投与することが可能である。特に好ましくは、本発明の化合物を含む軟膏型の製剤による乾癬の治療である。軟膏製剤を必要に応じて塗布することができ、通常は毎日１回ないし６回塗布する。
【０１５３】
乾癬の治療は、好ましくは、治療上有効な量の本発明の化合物を含むクリーム、脂、乳剤、ペースト剤、または軟膏の形状になっている製剤による局所投与で、おこなわれる。局所治療用の製剤は、０．５ないし０．００００５重量％、好ましくは０．５ないし０．０００５重量％、および最も好ましくは０．０２５ないし０．００１の活性成分を含む。
【０１５４】
例えば、乾癬の治療および予防にＶＤＲ調節剤用の賦形剤として有用である２つの半流動性局所製剤は、以下のとおり：
ポリエチレングリコール軟膏ＵＳＰ（ｐ．２４９５）
ポリエチレングリコール軟膏を以下のように調製
ポリエチレングリコール３３５０                  ４００ｇ．
ポリエチレングリコール  ４００                ６００ｇ
合計                                          １０００ｇ．
【０１５５】
２つの成分を水浴上で６５℃に加熱する。冷却し、凝結するまで攪拌する。より固い製剤が必要である場合、最大で１００ｇのポリエチレングリコール４００を等量のポリエチレングリコール３３５０で置き換える。
親水軟膏  ＵＳＰ  （ｐ．１２１６）
以下のようにして親水性軟膏を調製：
メチルパラベン                ０．２５ｇ．
プロピルパラベン              ０．１５ｇ．
ラウリル硫酸ナトリウム        １０ｇ．
ポリエチレングリコール        ２０ｇ．
ステアリル・アルコール        ５０ｇ．
白色ワセリン                  ２５０ｇ．
純水                          ３７０ｇ．
合計約                        １０００ｇ．
ステアリルアルコールおよび白色ワセリンを蒸気浴で溶解し、約７５℃に温める。事前に水に溶解した他の成分を添加し、７５℃に温め、さらに凝結するまで混合物を攪拌する。上記製剤の各々に関して、加熱工程の最中に上記活性成分を添加する。その添加量は軟膏の全量に対して約０．５ないし０．００００５重量％、好ましくは０．５ないし０．０００５重量％、より好ましくは０．０２５ないし０．００１重量％である（出所：米国薬局方ＵＳＰ２４、米国薬局方協会、１９９９年）。
【０１５６】
骨粗鬆症に対する従来の療法として、（ｉ）エストロゲン、（ｉｉ）アンドロゲン、（ｉｉｉ）カルシウム補助剤、（ｉｖ）ビタミンＤ代謝産物、（ｖ）チアジド系利尿薬、（ｖｉ）カルシトニン、（ｖｉｉ）ビスホスホネート、（ｖｉｉｉ）ＳＥＲＭＳ、および（ｉｘ）フッ化物が挙げられる（ハリソンの内科学（Harrison's Principles of Internal Medicine）第１３版（１９９４年）第２１７２〜２１７７頁、出版元：マグロウヒル出版社、ＩＳＢＮ  ０−０７−０３２３７０−４：本明細書ではこの文献の開示内容を援用する）。これらの従来の療法のいずれか１つまたは組み合わせを、本明細書に教示したような式Ｉの化合物を用いる治療方法と組み合わせて使用することが可能である。例えば、骨粗鬆症を治療する方法では、本発明のビタミンＤ受容体調節剤化合物（例えば、式Ｉによって定義されたように）を従来の療法とは別個に、あるいは同時に投与してもよい。あるいは、本発明のビタミンＤ受容体調節剤化合物を、以下に述べるような骨粗鬆症の治療のための製剤に、従来の治療剤とともに配合してもよい。
骨粗鬆症治療用製剤は以下の成分を含む。
成分（Ａ１）：  式Ｉによって表されるビタミンＤ受容体調節剤、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ誘導体；
成分（Ｂ１）：  以下の群から選択される骨粗鬆症治療に用いられる1種類以上の従来の補助薬剤（co−agents）：
ａ．  エストロゲン、
ｂ．  アンドロゲン、
ｃ．  カルシウム補助剤、
ｄ．  ビタミンＤ代謝産物、
ｅ．  チアジド系利尿薬、
ｆ．  カルシトニン、
ｇ．  ビスホスホネート、
ｈ．  ＳＥＲＭＳ、および
ｉ．  フッ化物；
成分（Ｃ１）：必要に応じて、担体または希釈剤。
一般に有用な製剤は、（Ａ１）：（Ｂ１）の比が１０：１ないし１：１０００、好ましくは１：１ないし１：１００である。
【０１５７】
乾癬治療のための併用療法：
乾癬の従来の療法として、局所用糖質コルチコイド、サリチル酸、粗コールタール、紫外線、およびメトトレキセートが挙げられる（ハリソンの内科学（Harrison's Principles of Internal Medicine）第１３版（１９９４年）第２１７２〜２１７７頁、出版元：マグロウヒル出版社、ＩＳＢＮ  ０−０７−０３２３７０−４）。これらの従来の療法のいずれか１つまたは組み合わせを、本明細書に教示したような式Ｉの化合物を用いる治療方法と組み合わせて使用することが可能である。例えば、骨粗鬆症を治療する方法では、本発明のビタミンＤ受容体調節剤化合物（例えば、式Ｉによって定義されたように）を従来の療法とは別個に、あるいは同時に投与してもよい。あるいは、本発明のビタミンＤ受容体調節剤化合物を、以下に述べるような骨粗鬆症の治療のための製剤に、従来の治療剤とともに配合してもよい。
骨粗鬆症治療用製剤は以下の成分を含む。
成分（Ａ２）:  式（Ｉ）によって表されるビタミンＤ受容体調節剤、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ；
成分（Ｂ２）：  以下の群から選択される骨粗鬆症治療用の伝統的な1種類以上の補助薬剤（co−agents）：
ａ．  局所用糖質コルチコイド、
ｂ．  サリチル酸、または
ｃ．  粗コールタール；
成分（Ｃ２）：必要に応じて、担体または希釈剤。
一般に有用な製剤は、（Ａ２）：（Ｂ２）の比が１：１０ないし１：１０００００、好ましくは１：１００ないし１：１００００である。
【０１５８】
実験結果：
【０１５９】
【表１】
2007513089.tif 000215
【０１６０】
【表２】
2007513089.tif 000216
【０１６１】
表５および６の行の数字添え字：
１．試験化合物番号は、対応実験番号の生成物、すなわち本発明の範囲内にある化合物に言及する。例えば、番号「実施例２」は、実施例２で調製された化合物３’−［４−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［５−メトキシカルボニル−４−メチルチオフェン−２−イル］ペンタンに言及する。対照実験は、以下のように定義された二重文字コード化の化合物によってなされる。
“ＡＡ”＝１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３
“ＢＢ”＝３−（４−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−２−メチル−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオール
“ＣＣ”＝１−（４−｛１−［４−（３，３−ジメチル−２−オクソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−シクロヘキシル｝−２−メチル−フェノキシ）−３，３−ジメチルブタン−２−オン
【化２１４】
2007513089.tif 000217
“ＤＤ”＝式：
によって表される化合物。
“ＥＥ”  ＝    式：
【化２１５】
2007513089.tif 000218
によって表される化合物
“ＦＦ”＝カルシポトリオール（構造式は以下の通り）：
【化２１６】
2007513089.tif 000219
２．  ＲＸＲ−ＶＤＲヘテロ二量化（ＳａＯＳ−２細胞）試験は、詳細な説明の「アッセイ」のセクション（後述）で説明する。
３．  ＶＤＲＣＴＦ（Ｃａｃｏ−２細胞）試験は、詳細な説明の「アッセイ」のセクション（後述）で説明する。
４．ＯＣＮプロモータ試験は、詳細な説明の「アッセイ」のセクション（後述）で説明する。
５．  マウス高カルシウム血症試験は、詳細な説明の「アッセイ」のセクション（後述）で説明する。
６．  ケラチノサイト増殖アッセイは、詳細な説明の「アッセイ」のセクション（後述）で説明する。
７．  ＩＬ−１０誘導アッセイは、詳細な説明の「アッセイ」のセクション（後述）で説明する。
【０１６２】
アッセイ方法
アッセイ方法の使用：
骨粗鬆症および他の関連疾患に関する本発明の新規化合物の評価を、複数の試験結果を用いておこなう。複数のアッセイの使用が必要である。なぜなら、（ｉ）ビタミンＤ受容体に関する高い活性と（ｉｉ）高カルシウム血症の予防とが組み合わさった特性が疾患治療のための方法に対する有用性を持つために達成されなければならず、またこのことが本発明の態様でもあるからである。以下に説明する試験のいくつかは、化合物の特性に関連した他の試験および測定に関連すると考えられる。そのため、化合物は、上記した試験についての許容基準の全部ではないにしても、そのほとんどに合致する場合に本発明の実施で有用性を有すると考えられる。
【０１６３】
乾癬に対する本発明の新規化合物の評価を、末梢血単球（ＰＢＭＣ）でのＩＬ−２産生阻害およびＩＬ−１０産生刺激を測定する他のアッセイと組み合わせたケラチノサイト増殖アッセイを用いて実施する。
【０１６４】
詳細な説明、アッセイ方法に関する有用性および許容基準
１．  ＲＸＲ−ＶＤＲヘテロ二量体アッセイ
このアッセイは、試験化合物のＶＤＲ活性を提供する。このアッセイの化合物は、低ＥＣ５０値を有することが求められる。ＥＤ５０値が低ければ低いほど、ＶＤＲアゴニストとして化合物の活性がより高くなる。所望のアッセイ結果は、６００ｎＭ以下のＥＣ５０値である。好ましいアッセイ結果は、２５０ｎＭ未満、最も好ましくは１５０ｎＭ未満である。
【０１６５】
２．  Ｃａｃｏ−２細胞同時トランスフェクション・アッセイ：
Ｃａｃｏ−２細胞アッセイは、高カルシウム血症の不要な状態に関する指標である。この同時トランスフェクション・アッセイは、ＶＤＲリガンドの生体内カルシウム血症活性の代理アッセイである。このアッセイでは試験化合物について高いＥＣ５０値を持つことが求められる。化合物のＥＣ５０値が高ければ、生体内でのカルシウム血症が低くなる。所望のアッセイ結果は、ＥＣ５０値が３００ｎＭ未満である。好ましいアッセイ結果は、１０００ｎＭを上回る。
【０１６６】
３．  ＯＣＮ（オステオカルシン）プロモータ・アッセイ：
ＯＣＮプロモータ・アッセイは乾癬の指標およびマーカーである。所望のアッセイ結果は、ＥＣ５０値が３２５ｎＭ以下である。好ましいアッセイ結果は、５０ｎＭ未満である。
【０１６７】
４．  マウス高カルシウム血症アッセイ
【０１６８】
マウス高カルシウム血症アッセイは、毒性および選択性に関する高カルシウム血症6日間試験である。許容される試験結果は、値が３００μｇ／ｋｇ／日よりも高い。好ましいアッセイ結果は、値が１０００μｇ／ｋｇ／日よりも高い。
５．  ケラチノサイト増殖試験
【０１６９】
このアッセイは、乾癬の治療を示す。許容される試験結果は、ＩＣ５０値が３００ｎＭ以下である。好ましいアッセイ結果は、ＩＣ５０値が１００ｎＭ未満である。
【０１７０】
６．  ＩＬ−１０誘導アッセイ
これは、乾癬、膿瘍、および接着に関する生体外効率アッセイである。乾癬は、ケラチノサイトおよび免疫細胞と関わる。IL−1０は、炎症性および免疫応答性であることから固有のサイトカインである。このアッセイによって、ＶＤＲＭがＰＢＭＣ（一次単核血液細胞）でアゴニストとして機能することができるかどうか判断される。このアッセイでＥＣ５０値が低いことが必要であり、ＥＣ５０値の低い化合物がＰＢＭＣで良好なアゴニストとなるからである。許容される試験結果は、ＥＣ５０値が２００ｎＭ未満である。好ましいアッセイ結果は、ＥＣ５０値が１００ｎＭ未満である。
【０１７１】
７．  他の化合物アッセイ標準
骨粗鬆症の治療に関して本発明の化合物の有効性を測定する別の方法は、以下のようにして計算される数値の比である。
高カルシウム血症を誘導するのに必要とされる用量閾値を、骨効果（bone efficacy）に必要とされる用量閾値で割る。
乾癬の治療に関して本発明の化合物の有効性を測定する別の方法は、以下のようにして計算される数値の比である。
高カルシウム血症を誘導するのに必要とされる用量閾値を、ケラチノサイト増殖の誘導に必要とされる用量閾値で割る。
上記の比に関して、用量閾値は用量応答曲線から決定される。
【０１７２】
８．  ＣａＴ１（カルシウム輸送タンパク質１）アッセイ
ＣａＴ１アッセイは、高カルシウム血症の不要な状態に関する指標である。化合物に関するＥＣ５０値がより高ければ、生体内でのカルシウム血症作用が小さくなる。所望のアッセイ結果は、ＥＣ５０値が５００ｎＭ以上である。好ましいアッセイ結果は、１０００ｎＭを上回る。
【０１７３】
アッセイ方法の詳細な説明：
（１）ＲＸＲ−ＶＤＲヘテロ二量化アッセイのための材料および方法：
トランスフェクション方法：
・ＦｕＧＥＮＥ６トランスフェクション試薬（ロッシェ（Roche）Ｃａ＃１８１４４４３）
増殖培地：
・Ｄ−ＭＥＭ高グルコース（ギブコ（Gibco）ＢＲＬ  Ｃａｔ＃１１０５４−０２０）、１０％ＦＢＳ、１％抗生・抗真菌剤（Ａｂ−Ａｍ）
熱不活性化ＦＢＳ（ギブコ（Gibco）ＢＲＬ  Ｃａｔ＃１００９２−１４７）
Ａｂ−Ａｍ（ギブコ（Ｇｉｂｃｏ）ＢＲＬ  Ｃａｔ＃１５２４０−０６２）
【０１７４】
細胞：
・増殖培地中、Ｔ−１５２ｃｍ２培養フラスコ内でＳａＯｓ−２細胞を増殖
・密度を５〜６×１０５細胞／ｍｌに保つ
・週に２回、１：３で細胞を継代
・トリプシンＥＤＴＡ（ギブコ（Gibco）ＢＲＬ  Ｃａｔ＃２５３００−０２０）を添加してインキュベート
・プレーティング培地に細胞を再懸濁して増殖培地に移す
【０１７５】
洗浄培地：
・フェノールレッドを含まないＨＢＳＳ低グルコース（ギブコ（Gibco）ＢＲＬ  Ｃａｔ＃１４１７５−０９５）、１％Ａｂ−Ａｍプレーティング培地：
・フェノールレッドを含まないＤ−ＭＥＭ低グルコース（ギブコ（Gibco）ＢＲＬ  Ｃａｔ＃１１０５４−０２０）、１％Ａｂ−Ａｍ  Ｄ−ＭＥＭ
ストリップＦＢＳ（ハイクローン（Hyclone）Ｃａｔ＃ＳＨ３００６８，０３  Ｌｏｔ＃ＡＨＭ９３７１）
Ａｂ−Ａｍ
【０１７６】
トランスフェクション／処置媒体：
・フェノール・レッド無しのＤ−ＭＥＭ低グルコースのみ
Ｔ−１５２ｃｍ２培養フラスコ：
・コーニング・コースター（Corning Coaster）Ｔ−１５２ｃｍ２培養フラスコ（Ｃａｔ＃４３０８２５）を用いて細胞を増殖
【０１７７】
平板ウェルプレート：
・ウェルプレートを用いて細胞を播種
・処置用媒体を作るために滅菌されている深底ウェルプレート
ルシフェラーゼ・アッセイ試薬：
・プロメガ（Promega）（Ｃａｔ＃Ｅ２５５０）から入手した安定Ｇｌｏルシフェラーゼ試薬を使用。該試薬は、
ａ.  Ｅ２５３３  アッセイ用基質、疎水化産物、および
ｂ.  Ｅ２５４３  アッセイ緩衝液
・室温で解凍
・保存
【０１７８】
第１日目：細胞プレーティング：
細胞を集める。
培養フラスコから培地を吸引、細胞をＨＢＳＳでリンスして吸引。
トリプシン添加およびインキュベーション。
細胞の分離が現れたら、細胞を増殖培地に懸濁。
細胞を継代するために新鮮な増殖培地の入った新たなフラスコに移す。
ウェルプレートおよび２枚の予備のプレートにプレーティング。
Ａ．  細胞計数
ピペットを使って細胞懸濁液を混合
細胞を数えるために血球計数器を使用。
細胞懸濁液を血球計数器のチャンバーに充填
細胞を計数する。
プレート播種：
プレーティング培地１０％ストリップＦＢＳ含むＤ−ＭＥＭ低グルコース、フェノールレッド無し、１％Ａｂ−Ａｍを使用
１４枚のプレート＠１６５μｌ／ウエルをプレーティング。
滅菌フラスコに細胞懸濁液を添加
プレーティング培地に対して。
混合。
細胞／ウエルを添加。
細胞をインキュベータに置く。
トランスフェクション前に細胞を約７５％コンフルエントにする。
ステップ１：  ＤＮＡおよび培地
ＤＮＡを混合するための試験管に、単純ＤＭＥＭ培地を添加
レポーター遺伝子ｐＦＲ−ＬＵＣを添加
Ｇａｌ４−ＲＸＲ−ＤＥＦおよびＶＰ１６−ＶＤＲ−ＬＢＤを添加
ステップ２：ＦｕＧＥＮＥおよび培地
ＦｕＧＥＮＥを混合するための試験管に単純ＤＭＥＭ培地を調製
ＦｕＧＥＮＥ６トランスフェクション試薬を添加
インキュベートする
ステップ３：  ＦｕＧＥＮＥ、ＤＮＡ分子によって形質転換および培地複合体
ステップ２のＦｕＧＥＮＥ培地複合体をステップ１のＤＮＡ培地複合体に添加
インキュベートする
ステップ４：  ＦｕＧＥＮＥ、ＤＮＡ、および培地複合体をウェルプレートへ
ステップ３のＦｕＧＥＮＥ−ＤＮＡ培地複合体を各プレートに添加
インキュベートする。
【０１７９】
３日目：  投薬
処置の準備
トランスフェクション時間を考慮
化合物含有ＤＭＳＯのストック溶液の作製
すべての化合物が溶けるまでボルテックス
Ｄ−ＭＥＭ（低グルコース、フェノールレッド無し）にさらに希釈
化合物を四重反復で添加し、最終量にする
インキュベートする。
【０１８０】
４日目：  ルシフェラーゼ・アッセイ
薬物処理後にプレートを読み取る
全てのウエルから培地の一部を取り、残部を残す
安定Ｇｌｏルシフェラーゼ試薬混合物／ウエルを添加
インキュベートする
パッカード（Packard）によるトップカウント（Top Count）ＮＸＴというルミネセンスカウンタを用いて、各ウエルをカウント
バックグランドを少なくするためにプレート間の遅延を設定する。
【０１８１】
（２）Ｃａｃｏ−２細胞アッセイのための材料および方法：
フェノールレッドを含まない１０％チャーコールストリップＦＣＳ（ハイクローン（Hyclone）、ローガン、ＵＴ）含有ＤＭＥＭ（インビトロゲン（Invitrogen）、カールスバッド、ＣＡ）で増殖したＣａｃｏ−２細胞に、Ｆｕｇｅｎｅ６試薬（ロッシュ・ダイアグノスティックス（Roche Diagnostics）、インディアナポリス、ＩＮ）をトランスフェクションし、９６ウェルプレートでのトランスフェクションの１８時間前に細胞（５０００／ウエル）をプレーティングした。Ｆｕｇｅｎｅ６試薬（０．２μｌ／ウエル）と一緒に、Ｇａｌ４−応答レポーターｐＦＲＬｕｃ（１５０ｎｇ、ストラタジーン（Stratagene）、ラ・ホーヤ、ＣＡ）および受容体発現ベクターｐＧＡｌ４−ＶＤＲ−ＬＢＤ（１０ｎｇ）により、細胞に対してトランスフェクションをおこなった。室温で３０分間にわたり混合物をインキュベートすることでＤＮＡ−Ｆｕｇｅｎｅ複合体を形成した。細胞に対して三重反復で５時間にわたりトランスフェクションをおこない、トランスフェクション１８時間後に種々の濃度のＶＤＲリガンド（濃度範囲０．０１ｎＭないし１０，０００ｎＭ）で処理した。ルシフェラーゼ活性の定量は、製造元の指示書に従って、安定（Steady）Ｇｌｏ試薬キット（プロメガ（Promega）、マジソン、ＷＩ）を用いておこなった。
【０１８２】
（３）ＯＣＮプロモータ・アッセイの材料および方法
ＶＤＲリガンドによるオステオカルシンの活性化を、ルシフェラーゼ・レポーター遺伝子と融合したラット・オステオカルシン・プロモータを安定に発現するラット骨芽細胞様培養細胞株ＲＧ−１５（ＲＯＳ１７／２．８）で評価した。安定培養細胞株が確立され、このような確立については既に報告されている（オステオカルシン転写の活性化はプロテインキナーゼＡおよびプロテインキナーゼＣ依存型経路の相互作用を伴う。ボグスラウスキー（Bogslawski），Ｇ、へイル（Hale），Ｌ．Ｖ、ユー（Yu），Ｘ．Ｐ、マイルス（Miles），Ｒ．Ｒ、オニイア（Onyia），Ｊ．Ｅ、サンテレ（Santerre）Ｒ．Ｆ、チャンドラセクハル（Chandrasekhar），Ｓ．Ｊ．ジャーナル・オブ・バイオロジカルケミストリー（J.Biol.Chem.）２７５、９９９〜１００６、２０００）。３７℃、５％ＣＯ２・９５％大気雰囲気下で５％ＦＢＳ、３００  ｇ／ｍｌＧ４１８を含むＤＭＥＭ／Ｆ−１２培地（３：１）で維持されたコンフルエントＲＧ−１５細胞を、白色不透明の９６穴（ウエル）細胞培養プレート（２５０００細胞／ウエル）にプレーティングした。２４時間後、細胞（ＤＭＥＭ／Ｆ−１２培地＋２％ＦＢＳに含まれる）を種々の濃度の化合物で処理し、ＤＭＳＯに溶かした。最終ＤＭＳＯ濃度を０．０１％（ｖ／ｖ）に維持した。４８時間後、培地を除去し、細胞を５０  ｌの溶解緩衝液（ルシフェラーゼ・レポーター・アッセイ・システム、ロッシュ・ダイアグノスティックス（Roche Diagnostics）、インディアナポリス、ＩＮ）で溶解し、製造元の指示書に従ってべーリンガーマンハイム（Boehringer Mannheim）のルシフェラーゼ・レセプター遺伝子アッセイ・キット（Luciferase Reporter Gene Assay kit）を用いて、ルシフェラーゼ活性を測定した。
【０１８３】
（４）マウス高血圧症アッセイの材料および方法
ウイルス抗体フリーの週齢４ないし６週の雌ＤＢＦ離乳マウス（ハーラン（Harlan）、インディアナポリス、ＩＮ）を全ての研究に用いる。２日間にわたって局所的な動物施設条件に順化させる。２２℃で１２時間の明暗周期でマウスを飼育し、食物（１．２％Ｃａおよび０．９％Ｐを含むＴＤ５００１、テクラド（Teklad）、マジソン、ＷＩ）および水を自由に取らせる。次に、動物を１グループあたり４〜５匹でグループ分けする。１０％エタノールおよび９０％ごま油に調製した試験化合物を異なる用量でマウスに対して６日間にわたり強制経口投与する。１α−２５（ＯＨ）２Ｄ３０．５μｇ／ｋｇ／ｄもまた正の対照のマウスの一群に与えた。血清イオン化カルシウムの測定を、最終投与後６時間目に、イソフルラン麻酔下でチバ−コーニング（Chiba−Corning）Ｃａ＋＋／ＰＨ分析装置（モデル６３４、カイロン・ダイアグノスティクス社（Chiron Diagnostics Corp.）、イースト・ウォルポール、ＭＡ）によっておこなう。生データの群間での違いを、有意差の値がＰ＜０．０５であるフィッシャー保護最小有意差（Fisher's protected least significant difference）（ＰＬＳＤ）を用いて、分散の分析（ＡＮＯＶＡ）によって評価する。
【０１８４】
（５）ケラチノサイト増幅アッセイ
ＫＥＲｔｒ細胞（ＡＴＣＣから入手したレトロウイルス・ベクターによって形質転換したヒト皮膚ケラチノサイト）を、ＥＧＦ（ライフテクノロジー（Life Technologies）、ロックビル、ＭＤ）非存在の牛脳下垂体抽出物を加えた１００μｌのケラチノサイト血清フリー培地の９６穴（ウエル）平底プレート（３０００細胞／ウエル）にプレーティングし、３７℃で２日間にわたりインキュベートした。細胞を種々の濃度のＶＤＲリガンド（三重反復で１０，０００ｎＭから０．１ｎＭまでの１０倍希釈シリーズ）で処理し、ＥＧＦが存在する牛脳下垂体抽出物を加えた１００μｌのケラチノサイト血清フリー培地に溶解し、３７℃で７２時間にわたってインキュベートした。ＢｒｄＵ（５−ブロモ−２’−デオキシウリジン）取り込みをＤＮＡ複製の測定として分析し（細胞増殖ＥＬＩＳＡキット、（ロッシュ・ダイアグノスティックス（Roche Diagnostics）、インディアナポリス、ＩＮ）、吸光度を４０５ｎｍで測定した。力価（ＩＣ５０）を、半値最大応答を導きだす化合物の濃度（ｎＭ）として測定した。
【０１８５】
（６）ヒトＩＬ−１０誘導アッセイの材料および方法：
末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）の単離：
Ａ．ヒト血液５０ｍｌを採血し、培地（ＲＰＭＩ−１６４０）で希釈する。
Ｂ．フィコールの入った滅菌試験管を準備する。
Ｃ．希釈血液を試験管に添加する。
Ｄ．遠心。
Ｅ．上層を破棄し、中間層から細胞を回収する。
Ｆ．細胞を４本の試験管に分け、培地を添加する。
Ｇ．遠心。
Ｈ．培地を吸引除去して再懸濁する。
Ｉ．全細胞を回収する。
Ｊ．１２００ｒｐｍで１０分間、遠心する。
Ｋ．２％ＦＢＳを含むＰＲＭＩ−１６４０に再懸濁し、細胞を計数する。
ＰＢＭＣの刺激：
Ｌ．ＴＰＭ含有ＤＭＳＯを調製する。
Ｍ．水にＰＨＡを溶解する。
Ｎ．ＰＢＭＣ処理ＴＰＡ／ＰＨＡをウェルプレートにプレーティングする。
Ｏ．インキュベートする。
処理：
Ｐ．単純ＲＰＭＩ−１６４０培地に全化合物希釈物を調製する。
Ｑ．希釈化合物を添加する。
Ｒ．インキュベートする。
試料回収およびアッセイ：
Ｓ．遠心により全ての細胞を除去し、免疫アッセイによってＩＬ−１０について上清を分析する。
１）Ｔ．製造元（リンコ・リサーチ社（Linco Research Inc.）、セント・チャールズ、ＭＯ）によって説明されるように、抗ＩＬ−１０抗体被膜ビーズを用いて、ＩＬ−１０アッセイをおこなう。
【０１８６】
（８）ＣａＴ−１アッセイの材料および方法
１０％胎仔牛血清（インビトロゲン（Invitrogen）、カールスバド、ＣＡ）を添加したＤＭＥＭ（高グルコースの２５ｍＭヘペス（Hepes）緩衝液；インビトロゲン（Invitrogen）、カールスバド、ＣＡ）で維持されるヒト結腸癌Ｃａｃｏ−２細胞を、全量１００μｌ／ウエルで９６穴（ウエル）プレートに対して１ウエルあたり５，５００細胞をプレーティングする。細胞を６日間、９６穴プレートに保持し、カルシウム・トランスポーターＣａＴ１を発現する小腸細胞にそれらの細胞を分化させる。プレーティング後３日目、古い培地を除去し、新鮮な培地（１５０μｌ／ウエル）と置き換える。６日目、古い培地を取り除き、細胞を１０％チャーコール・ストリップ牛胎仔血清（ハイクローン（Hycolone）、ローガン、ＵＴ）含有ＤＭＥ（低グルコース、フェノールレッドなし：インビトロゲン（Invitrogen）、カールスバド、ＣＡ）を含む処理培地（１８０μｌ／ウエル）に維持する。処理培地（２０μｌ／ウエル）に調製した種々の濃度のＶＤＲリガンド（濃度範囲０．０１ｎＭないし１０，０００ｎＭ）で処理する。２０時間後処理で、全ＲＮＡを、製造元によって説明されるようにＲＮｅａｘｙ９６方法用いて調製する（キアゲン（Qiagen）、バレンシア、ＣＡ）。ヒトＣａＴ１およびＧＡＰＤＨ（対照）メッセージについてＲＮＡの逆転写および増幅を、製造元の指示に従ってＡＢＩ・ＰＲＩＳＭ７９００ＨＴ配列検出装置（アプライド・バイオシステムズ（Applied Biosystems）、フォスター・シティ、ＣＡ）を用いた定量ＲＴ−ＰＣＲによっておこなった。ヒトＣＡＴ１およびＧＡＰＤＨ遺伝子にとって最適なプライマー対およびプローブは、商業的に入手する（アプライド・バイオシステムズ（Applied Biosystems）、フォスター・シティ、ＣＡ）。３８４ウェル・タクマン（Taqman）ＰＣＲプレートでの各々の２０μｌ定量ＲＴ−ＰＣＲ反応は、順方向および逆方向プライマー（９００ｎＭ）、タクマン（Taqman）プローブ（２００ｎＭ）、全ＲＮＡ（９６ウエル培養プレートの各々のウエルに４μｌ）ならびに１０μｌのタクマン・ユニバーサル（Taqman Universal）ＰＣＲマスター・ミック（PCR Master Mix）（ロッシュ・ダイアグノスティクス（Roche Diagnostics）、インディアナポリス、ＩＮ）からなる。反応物を４８℃で３０分間にわたりインキュベートし、その後９５℃で１０分間、さらにＰＣＲ（９５℃で１５秒、その後６０℃で１分）の４０サイクルにかける。ＧＡＰＤＨを内部対照として用い、そのプライマーおよびプローブ・セットを商業的に入手する（アプライド・バイオシステムズ（Applied Biosystems）、フォスター・シティ、ＣＡ）。
【国際調査報告】
2007513089.tif 000361
2007513089.tif 000362
2007513089.tif 000363
2007513089.tif 000364