(57)【要約】  本発明はPPARデルタアゴニスト活性を示すオキサジアゾロン、それらの生理学的に許容しうる塩および生理学的機能性誘導体に関する。  式Ｉ  【化１】2007530612.tif 000132（式中、それぞれの基は定義された通りである）の化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩、並びにそれらの製造法が開示されている。本化合物は脂肪酸代謝障害およびグルコース利用障害、並びにインスリン抵抗性が関与する疾患；神経変性疾患および／または中枢および抹消神経系の脱髄障害、および／または神経炎症プロセスに関連する神経系疾患および／または他の末梢神経障害の、治療および／または予防に適している。
2007530612.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2007530612.tif 000131
［式中、ＸはCH2または結合であり；
R1、R2、R3、R4は独立してＨ、Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C4)アルキル、(C0−C4)アルキレン−O−(C0−C4)アルキレン−H、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、CN、OCF3、OCHF2、OCH2Fであり；
Ｚは結合またはCH2であり；
ＹはＯ、Ｓ、S(O)またはS(O)2であり；
ＷはCH2またはCH2CH2であり；
ＵおよびＶの一方はＮであり、他方はＳまたはＯであり；
R5は(C1−C8)アルキル、(C1−C6)アルキレン−O−(C0−C4)アルキレン−H、(C0−C6)アルキレン−フェニル、(C1−C6)アルキレン−O−(C0−C4)アルキレン−フェニル、(C3−C6)シクロアルキル、(C2−C8)アルケニルからなる群より選択され、ここで(C1−C8)アルキルまたはアルキレンはOHまたはO−(C1−C4)アルキルにより１〜２回置換されることができ；
R6、R7は独立してＨ、Ｆ、Br、CF3、OCF3、(C1−C6)アルキル、(C0−C4)アルキレン−O−(C0−C4)アルキレン−H、SCF3、SF5、OCF2−CHF2、OCHF2、OCH2F、O−フェニル、フェニル、NO2である］
の化合物、並びにそれらの生理学的に許容しうる塩および互変異性体。
【請求項２】
Ｘは結合である請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｘは結合またはCH2であり；
R1はＨ、Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C4)アルキル、O−(C1−C4)アルキル、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、CNであり；
R2はＨ、Ｆであり；
R3はＨ、Br、O−(C1−C4)アルキルであり；
R4はＨであり；
Ｚは結合またはCH2であり；
ＹはＯ、Ｓ、S(O)またはS(O)2であり；
ＷはCH2またはCH2CH2であり；
ＵはＳそして
ＶはＮであるか、または
ＵはＮそして
ＶはＳであるか、または
ＵはＮそして
ＶはＯであり；
R5は(C1−C6)アルキルまたは(C2−C6)アルケニルであり、ここで(C1−C6)アルキルはOHにより１〜２回置換されることができ；
R6はパラ位に存在し、そしてCF3、SF5、OCH3、フェニルであり；
R7はＨまたはＦである
請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｘは結合であり；
R1はClまたはCH3であり；
R2、R3、R4はＨであり；
Ｚは結合であり；
ＹはＯであり；
ＷはCH2であり；
ＵはＳそして
ＶはＮであるか、または
ＵはＮそして
ＶはＯであるか、または
ＵはＯそして
ＶはＮであり；
R5は(C1−C4)アルキレン−O−(C1−C4)アルキレン−Hまたは(C1−C4)アルキレン−O−(C1−C4)アルキレン−フェニルであり、ここでアルキレンはO−(C1−C4)アルキルにより置換されることができ；
R6はパラ位に存在し、そしてCF3またはOCH3であり；
R7はＨである
請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｘは結合であり；
R1はOCH3またはＦであり；
R2、R3、R4はＨであり；
Ｚは結合であり；
ＹはＯまたはＳであり；
ＷはCH2またはCH2CH2であり；
ＵはＳそして
ＶはＮであるか、または
ＵはＮそして
ＶはＳであるか、または
ＵはＯそして
ＶはＮであるか、または
ＵはＮそして
ＶはＯであり；
R5は(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキレン−O−(C1−C4)アルキレン−Hまたは(C1−C4)アルキレン−O−(C1−C4)アルキレン−フェニルであり、ここでアルキレンはO−(C1−C4)アルキルにより置換されることができ；
R6はパラ位に存在し、そしてCF3またはOCH3であり；
R7はＨである
請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｘは結合またはCH2であり；
R1はＨ、Ｆ、Cl、Br、OCH3、SCH3、CF3、CH3、CN、S(O)CH3、S(O)2CH3であり；
R2はＨ、Ｆであり；
R3はＨ、OCH3、Brであり；
R4はＨであり；
Ｚは結合またはCH2であり；
ＹはＯ、Ｓ、S(O)またはS(O)2であり；
ＷはCH2またはCH2CH2であり；
ＵはＳそして
ＶはＮであるか、または
ＵはＮそして
ＶはＳであり；
R5は(C1−C4)アルキルまたは(C2−C4)アルケニルであり、ここで(C1−C4)アルキルはOHにより１〜２回置換されることができ、あるいは
R5は(C1−C4)アルキレン−O−(C1−C4)アルキレン−Hまたは(C1−C4)アルキレン−O−(C1−C4)アルキレン−フェニルであり、ここでアルキレンはO−(C1−C4)アルキルにより置換されることができ；
R6はp−CF3またはp−SF5であり；そして
R7はＨである
請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｘは結合であり；
R1はCl、CH3であり；
R2はＨであり；
R3はＨであり；
R4はＨであり；
Ｚは結合であり；
ＹはＯであり；
ＷはCH2であり；
ＵはＮそして
ＶはＯであるか、または
ＵはＯそして
ＶはＮであり；
R5は(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキレン−O−(C1−C4)アルキレン−Hまたは(C1−C4)アルキレン−O−(C1−C4)アルキレン−フェニルであり、ここでアルキレンはO−(C1−C4)アルキルにより置換されることができ；
R6はp−OCH3またはp−フェニルであり；そして
R7はＨである
請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
ＵはＳそして
ＶはＮであるか、または
ＵはＮそして
ＶはＳであるか、または
ＵはＯそして
ＶはＮであるか、または
ＵはＮそして
ＶはＯである
請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
ＵはＳであり、
ＶはＮであり、
Ｚは結合である
請求項１〜６または８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
ＵはＮであり、
ＶはＯであり、
Ｚは結合であり、
Ｘは結合である
請求項１、３〜５、７または８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
Ｘは結合であり、そして
Ｚは結合である請求項１、３、５、７および８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
R6はパラ位に存在する請求項１、２、５または８〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
R7はＨまたはＦである請求項１、２、５または８〜１２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
R2、R3、R4はＨであり、
R1はＨ、Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C4)アルキル、(C0−C4)アルキレン−O−(C0−C4)アルキレン−H、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、CNである
請求項１、２、３、５、６または８〜１３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
ＹはＯまたはＳである請求項１〜５または８〜１４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１６】
ＷはCH2である請求項１、２、３、５、６または８〜１５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１７】
R5は(C1−C4)アルキルまたは(C1−C4)アルキレン−O−(C0−C4)アルキレン−Hであり、ここでアルキレンはO−(C0−C4)アルキレン−Hまたはフェニルにより置換されることができる請求項１、２、３、８〜１６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１８】
R1はＦ、Cl、CH3、OCH3である請求項１、２、３、５、６、８〜１７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１９】
R5は(C1−C4)アルキルである請求項１〜１８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項２０】
R6はCF3、SF5、フェニル、OCH3である請求項１〜１９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項２１】
１種またはそれ以上の請求項１〜２０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物を含有する医薬。
【請求項２２】
１種またはそれ以上の請求項１〜２０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および代謝障害またはそれに伴うことが多い疾患に対して望ましい効果を有する１種またはそれ以上の活性物質を含有する医薬。
【請求項２３】
１種またはそれ以上の請求項１〜２０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および１種またはそれ以上の抗糖尿病薬を含有する医薬。
【請求項２４】
１種またはそれ以上の請求項１〜２０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および１種またはそれ以上の脂質調節物質を含有する医薬。
【請求項２５】
脂肪酸代謝障害およびグルコース利用障害の治療および／または予防のための請求項１〜２０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２６】
インスリン抵抗性が関与する疾患の治療および／または予防のための請求項１〜２０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２７】
関連する続発症の予防を含む糖尿病の治療および／または予防のための請求項１〜２０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２８】
異常脂質血症およびそれらの続発症の治療および／または予防のための請求項１〜２０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２９】
メタボリック症候群に関連する場合がある状態の治療および／または予防のための請求項１〜２０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項３０】
神経変性疾患および／または中枢および末梢神経系の脱髄障害および／または神経炎症プロセスに関連する神経系疾患および／または他の末梢神経障害の、治療および／または予防のための請求項１〜２０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項３１】
脂肪酸代謝障害およびグルコース利用障害の治療のための少なくとも１種のさらなる活性化合物と組合せた請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３２】
インスリン抵抗性が関与する疾患の治療のための少なくとも１種のさらなる活性化合物と組合せた請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３３】
活性化合物を薬学的に適する担体と混合し、この混合物を投与に適した形態にすることを含む、１種またはそれ以上の請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物を含有する医薬の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はPPARデルタアゴニスト活性を示すオキサジアゾロン並びにそれらの生理学的に許容しうる塩および生理学的機能性誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
PPARデルタアゴニストは従来技術(例えばWO 03/043997、WO 01/00603およびWO 02/092590)で開示されている。オキサジアゾロンを特徴とする化合物はXa因子阻害剤としてDE 101 12 768 A1に、また経口血糖降下剤としてWO 96/13264に開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は脂質および／または糖質代謝の治療的に有用な調節を可能にする、すなわち2型糖尿病およびアテローム性動脈硬化症のような疾患やそれらの様々な続発症の予防および／または治療に適した化合物を提供するという目的に基づいたものである。本発明の他の目的は神経変性疾患および／または中枢および末梢神経系の脱髄障害、そして／または神経炎症プロセスに関連する神経系疾患および／または他の末梢神経障害を治療することである。
【０００４】
PPA受容体の活性を調節する一連の化合物が見い出されている。それらの化合物は特にPPARデルタおよびPPARアルファを活性化するのに適しているが、化合物に応じて相対的な活性化の程度を変えることができる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は式Ｉ
【化１】
2007530612.tif 000003
[式中、ＸはCH2または結合であり；
R1、R2、R3、R4は独立してＨ、Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C4)アルキル、(C0−C4)アルキレン−O−(C0−C4)アルキレン−H、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、CN、OCF3、OCHF2、OCH2Fであり；
Ｚは結合またはCH2であり；
ＹはＯ、Ｓ、S(O)またはS(O)2であり；
ＷはCH2またはCH2CH2であり；
ＵおよびＶの一方はＮであり、他方はＳまたはＯであり；
R5は(C1−C8)アルキル、(C1−C6)アルキレン−O−(C0−C4)アルキレン−H、(C0−C6)アルキレン−フェニル、(C1−C6)アルキレン−O−(C0−C4)アルキレン−フェニル、(C3−C6)シクロアルキル、(C2−C8)アルケニルからなる群より選択され、ここで(C1−C8)アルキルまたはアルキレンはOHまたはO−(C1−C4)アルキルにより１〜２回置換されてもよく；
R6、R7は独立してＨ、Ｆ、Br、CF3、OCF3、(C1−C6)アルキル、(C0−C4)アルキレン−O−(C0−C4)アルキレン−H、SCF3、SF5、OCF2−CHF2、OCHF2、OCH2F、O−フェニル、フェニル、NO2である］の化合物、並びにそれらの生理学的に許容しうる塩および互変異性体に関する。
【０００６】
本発明の他の態様はＸが結合である式Ｉの化合物である。
【０００７】
本発明の他の態様は１種またはそれ以上の置換基が次の意味を有する式Ｉの化合物である：
ＵはＳそして
ＶはＮであるか、または
ＵはＮそして
ＶはＳであるか、または
ＵはＯそして
ＶはＮであるか、または
ＵはＮそして
ＶはＯである；
および／または
ＵはＳであり、
ＶはＮであり、
Ｚは結合である；
および／または
ＵはＮであり、
ＶはＯであり、
Ｚは結合であり、
Ｘは結合である；
および／または
Ｘは結合であり、
Ｚは結合である；
および／または
R6はパラ位に存在する；
および／または
R7はＨまたはＦ、好ましくはＨである；
および／または
R2、R3、R4はＨであり、
R1はＨ、Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C4)アルキル、(C0−C4)アルキレン−O−(C0−C4)アルキレン−H、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、CNである；
および／または
ＹはＯまたはＳ、好ましくはＯである；
および／または
ＷはCH2である；
および／または
R5は(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキレン−O−(C0−C4)アルキレン−Hまたは(C1−C4)アルキレン−O−(C0−C4)アルキレン−フェニルであり、ここでアルキレンはO−(C0−C4)アルキレン−Hにより置換されてもよい。
【０００８】
本発明の他の態様は、
Ｘは結合またはCH2、好ましくは結合であり；
R1はＨ、Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C4)アルキル、O−(C1−C4)アルキル、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、CNであり；
R2はＨ、Ｆであり；
R3はＨ、Br、O−(C1−C4)アルキルであり；
R4はＨであり；
Ｚは結合またはCH2、好ましくは結合であり；
ＹはＯ、Ｓ、S(O)またはS(O)2、好ましくはＯであり；
ＷはCH2またはCH2CH2、好ましくはCH2であり；
ＵはＳそして
ＶはＮであるか、または
ＵはＮそして
ＶはＳであるか、または
ＵはＮそして
ＶはＯであり；
R5は(C1−C6)アルキルまたは(C2−C6)アルケニルであり、ここで(C1−C6)アルキルはOHにより１〜２回置換されてもよく；
R6はパラ位に存在し、そしてCF3、SF5、OCH3、フェニルであり；
R7はＨまたはＦである式Ｉの化合物である。
【０００９】
本発明の他の態様は、
Ｘは結合であり；
R1はClまたはCH3であり；
R2、R3、R4はＨであり；
Ｚは結合であり；
ＹはＯであり；
ＷはCH2であり；
ＵはＳそして
ＶはＮであるか、または
ＵはＮそして
ＶはＯであるか、または
ＵはＯそして
ＶはＮであり；
R5は(C1−C4)アルキレン−O−(C1−C4)アルキレン−H、好ましくはCH2−O−(C1−C3)アルキレン−H、または(C1−C4)アルキレン−O−(C1−C4)アルキレン−フェニルであり、ここでアルキレンはO−(C1−C4)アルキル、好ましくはメトキシまたはエトキシにより置換されてもよく；
R6はパラ位に存在し、そしてCF3またはOCH3であり；
R7はＨである式Ｉの化合物である。
【００１０】
本発明の他の態様は、
R1、R2は独立してＨ、Ｆ、Cl、Br、OCH3、SCH3、CF3、CH3、CN、S(O)CH3、S(O)2CH3であり；
Ｘは結合であり、そして
Ｚは結合であるか、または
ＸはCH2であり、
Ｚは結合であり、そして
ＷはCH2であるか、または
Ｘは結合であり、そして
ＷはCH2であり；
R3、R4は独立してＨ、OCH3であり；
R6はパラ位に存在し、そしてＨ、Ｆ、CF3、CH3、SF5、OCH3、フェニルであり；
R7はＨである式Ｉの化合物である。
【００１１】
本発明の他の態様は、
Ｘは結合であり；
R1はOCH3またはＦであり；
R2、R3、R4はＨであり；
Ｚは結合であり；
ＹはＯまたはＳであり；
ＷはCH2またはCH2CH2であり；
ＵはＳそして
ＶはＮであるか、または
ＵはＮそして
ＶはＳであるか、または
ＵはＯそして
ＶはＮであるか、または
ＵはＮそして
ＶはＯであり；
R5は(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキレン−O−(C1−C4)アルキレン−Hまたは(C1−C4)アルキレン−O−(C1−C4)アルキレン−フェニルであり、ここでアルキレンはO−(C1−C4)アルキルにより置換されてもよく；
R6はパラ位に存在し、そしてCF3またはOCH3であり；
R7はＨである式Ｉの化合物である。
【００１２】
本発明の他の態様は、
Ｘは結合またはCH2であり；
R1はＨ、Ｆ、Cl、Br、OCH3、SCH3、CF3、CH3、CN、S(O)CH3、S(O)2CH3であり；
R2はＨ、Ｆであり；
R3はＨ、OCH3、Brであり；
R4はＨであり；
Ｚは結合またはCH2であり；
ＹはＯ、Ｓ、S(O)またはS(O)2であり；
ＷはCH2またはCH2CH2であり；
ＵはＳそして
ＶはＮであるか、または
ＵはＮそして
ＶはＳであり；
R5は(C1−C4)アルキルまたは(C2−C4)アルケニルであり、ここで(C1−C4)アルキルはOHにより１〜２回置換されてもよく、例えばCH2CH2CH(OH)CH2OHまたはCH2CH2CH2CH2OH、あるいは
R5は(C1−C4)アルキレン−O−(C1−C4)アルキレン−Hまたは(C1−C4)アルキレン−O−(C1−C4)アルキレン−フェニルであり、ここでアルキレンはO−(C1−C4)アルキル、好ましくはメトキシまたはエトキシにより置換されてもよく；
R6はp−CF3またはp−SF5であり；そして
R7はＨである式Ｉの化合物である。
【００１３】
本発明の他の態様は、
Ｘは結合であり；
R1はCl、CH3であり；
R2はＨであり；
R3はＨであり；
R4はＨであり；
Ｚは結合であり；
ＹはＯであり；
ＷはCH2であり；
ＵはＮそして
ＶはＯであるか、または
ＵはＯそして
ＶはＮであり；
R5は(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキレン−O−(C1−C4)アルキレン−Hまたは(C1−C4)アルキレン−O−(C1−C4)アルキレン−フェニルであり、ここでアルキレンはO−(C1−C4)アルキル、好ましくはメトキシまたはエトキシにより置換されてもよく；
R6はp−OCH3またはp−フェニルであり；そして
R7はＨである式Ｉの化合物である。
【００１４】
本発明の他の態様はR1がＦ、Cl、CH3、OCH3、好ましくはＦ、Clである式Ｉの化合物である。
【００１５】
本発明の他の態様はR5が(C1−C4)アルキルである式Ｉの化合物である。
【００１６】
本発明の他の態様はR6がCF3、SF5、フェニル、OCH3、好ましくはCF3である式Ｉの化合物である。
【００１７】
最も好ましい化合物は、
3−｛2−フルオロ−4−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、
3−｛4−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、
3−｛3−メトキシ−4−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、
3−｛2−クロロ−4−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、
3−｛4−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、
3−｛4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−クロロ−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、
3−｛4−[4−ブチル−2−(4−ペンタフルオロスルファニル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−クロロ−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、
3−｛2−クロロ−4−[4−メチル−2−(4−ペンタフルオロスルファニル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、
3−(4−｛2−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−エトキシ｝−2−クロロ−フェニル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、
3−｛4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−クロロ−ベンジル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、
3−｛2−メトキシ−4−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、
3−｛4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−フルオロ−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、
3−｛4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2,6−ジフルオロ−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、
【００１８】
3−｛4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、
3−｛4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−トリフルオロメチル−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、
3−｛4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−メチル−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、
3−｛2−ブロモ−4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、
3−｛4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−メトキシ−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、
3−｛4−[4−ブタ−3−エニル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−クロロ−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、
3−｛2−クロロ−4−[4−(4−ヒドロキシ−ブチル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、
3−｛2−クロロ−4−[4−(3,4−ジヒドロキシ−ブチル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、
5−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ベンゾニトリル、
3−｛4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−メチルスルファニル−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、
【００１９】
3−｛4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−メチルスルフィニル−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、
3−｛4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−メタンスルホニル−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、
3−｛4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメタンスルフィニル]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、
3−｛4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルホニル]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、
3−｛4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシメチル]−2−フルオロ−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、
3−｛4−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシメチル]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、
3−[4−(2−ビフェニル−4−イル−5−メチル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−2−クロロ−フェニル]−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、
3−｛2−クロロ−4−[2−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、
3−(2−クロロ−4−｛2−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−4−イル]−エトキシ｝−フェニル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、
3−｛2−クロロ−4−[4−メトキシメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、
3−｛2−クロロ−4−[4−(2−メトキシ−エトキシメチル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、
【００２０】
3−｛2−クロロ−4−[4−(2−エトキシ−エトキシメチル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、
3−｛2−クロロ−4−[4−(3−メトキシ−プロポキシメチル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、
3−｛4−[5−メトキシメチル−2−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−4−イルメトキシ]−2−メチル−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、
3−｛4−[5−(2−メトキシ−エトキシメチル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−4−イルメトキシ]−2−メチル−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、
3−｛4−[4−メトキシメチル−2−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−5−イルメトキシ]−2−メチル−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、
3−｛4−[4−(2−メトキシ−エトキシメチル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−5−イルメトキシ]−2−メチル−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、
3−｛4−[4−(2−エトキシ−エトキシメチル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−5−イルメトキシ]−2−メチル−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、
3−｛4−[2−(4−メトキシ−フェニル)−4−(3−メトキシ−プロポキシメチル)−オキサゾール−5−イルメトキシ]−2−メチル−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、
3−｛4−[4−エトキシメチル−2−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−5−イルメトキシ]−2−メチル−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、
【００２１】
3−｛4−[4−ベンジルオキシメチル−2−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−5−イルメトキシ]−2−メチル−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、
3−｛2−クロロ−4−[5−メトキシメチル−2−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−4−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、
3−｛2−クロロ−4−[5−(2−メトキシ−エトキシメチル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−4−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、
3−｛2−クロロ−4−[4−メトキシメチル−2−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−5−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、
3−｛2−クロロ−4−[2−(4−メトキシ−フェニル)−4−(3−メトキシ−プロポキシメチル)−オキサゾール−5−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、
3−｛5−ブロモ−2−メトキシ−4−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、
3−｛4−[4−(3−ベンジルオキシ−プロピル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−クロロ−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、
3−｛2−クロロ−4−[4−(3−ヒドロキシ−プロピル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンである。
【００２２】
本発明はまた、本明細書で開示した本発明の好ましい態様の組合せをすべて包含する。
【００２３】
置換基R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7のアルキルおよびアルケニル基は直鎖状または分枝状である。
【００２４】
式Ｉの化合物はそれらのラセミ化合物、ラセミ混合物、純粋なエナンチオマー、ジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物、並びにそれらの互変異性体として存在することができる。本発明はこれらの式Ｉの化合物の異性体および互変異性体をすべて包含する。これらの異性体はたとえ明確に記載されていない場合があっても知られている方法により得ることができる。
【００２５】
薬学的に許容される塩は出発化合物または基本化合物と比べて水溶性が高いため、特に医療用として適している。これらの塩は薬学的に許容されるアニオンまたはカチオンが必須である。本発明の化合物の好適な薬学的に許容される酸付加塩は塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸のような無機酸、さらに例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、p−トルエンスルホン酸および酒石酸のような有機酸の塩である。好適な薬学的に許容される塩基性塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えばナトリウム塩およびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばマグネシウム塩およびカルシウム塩)、さらにトロメタモール(2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオール)、ジエタノールアミン、リシンまたはエチレンジアミンの塩である。
【００２６】
薬学的に許容されないアニオンを含有する塩、例えばトリフルオロ酢酸塩もまた薬学的に許容される塩を製造または精製するための、そして／または非治療的、例えばインビトロの用途に使用される有用な中間体として本発明の範囲内である。
【００２７】
本明細書で使用される「生理学的機能性誘導体」なる用語は本発明の式Ｉの化合物の生理学的に許容される誘導体、例えばヒトのような哺乳動物に投与されると式Ｉの化合物またはその活性代謝物を(直接的または間接的に)生成することができるエステルを意味する。
【００２８】
生理学的機能性誘導体はまた、例えばH. OkadaらのChem. Pharm. Bull., 42, 57〜61(1994年)に記載されているように本発明の化合物のプロドラッグを包含する。このようなプロドラッグは生体内で代謝されて本発明の化合物を与えることができる。これらのプロドラッグは自ら活性であってもなくてもよい。
【００２９】
本発明の化合物は様々な多形形態、例えば非晶質および結晶質の多形形態で存在してもよい。本発明の化合物の多形形態はすべて本発明の範囲内であり、本発明の別の側面である。
【００３０】
以後、「式Ｉの化合物(複数可)」へのすべての言及は上記の式Ｉの化合物(複数可)、並びに本明細書に記載したそれらの塩、溶媒和物および生理学的機能性誘導体にまで及ぶ。
【００３１】
使用
本発明はさらにPPARリガンドとしての式Ｉの化合物およびそれらの医薬組成物の使用に関する。本発明のPPARリガンドはPPAR活性の調節物質として適している。
【００３２】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR )はリガンドにより活性化される転写因子であり、核ホルモン受容体の類に属する。３種のPPARアイソフォーム、すなわちPPARアルファ、PPARガンマおよびPPARデルタ(PPARベータと同一)が存在し、これらは種々の遺伝子によりコードされる(ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR )：構造、活性化機構および様々な機能：Motojima K.のCell Struct Funct., 18(5), 267〜77(1993年))。
【００３３】
ヒトでは、PPARガンマは3種の変異体、すなわちPPARガンマ1、ガンマ2およびガンマ3として存在し、これはプロモーターの代替使用および異なるmRNAスプライシングの結果である。種々のPPARは異なる組織分布を有し、様々な生理学的機能を調節する。PPARは多数の遺伝子の調節の様々な面において重要な役割を果たし、これらの遺伝子の産物は脂質および糖質代謝に直接的または間接的に大きく関与する。したがって、例えばPPARアルファ受容体は肝臓の脂肪酸異化またはリポタンパク質代謝の制御において重要な役割を果たし、一方でPPARガンマは例えば脂肪細胞の分化を制御するのに大きく関与する。しかしながら、さらにPPARは糖質または脂質代謝と直接関係のないものを含む他の多くの生理学的プロセスの制御にもまた関与する。種々のPPARの活性はいろいろな脂肪酸、脂肪酸誘導体および合成化合物により様々な程度まで調節することができる。機能、生理学的効果および病態生理に関連する概説についてはBerger, J.らのAnnu. Rev. Med., 53, 409〜435(2002年)；Wilson, T.らのJ. Med. Chem., 43(4), 527〜550(2000年)；Kliewer, S.らのRecent Prog Horm Res., 56, 239〜63(2001年)；Moller, D.E.およびBerger, J.P.のInt J Obes Relat Metab Disord., 27(補遺3), 17〜21(2003年)；Ram, V.J.のDrugs Today, 39(8), 609〜32(2003年))を参照。
【００３４】
３種のPPAR−アイソフォームの中で、PPARデルタの生理学的機能は長い間謎のままであった。最初に提案されたPPARデルタの薬理学的作用はコレステロール恒常性の制御である。幾らか選択的なPPARデルタリガンドL−165041は糖尿病の動物モデルで血漿コレステロールを上昇させることがわかった(Berger J.らのJ. Biol. Chem., 274, 6718〜6725(1999年)；Leibowitz M.D.らのFEBS Lett., 473(3), 333〜336(2000年))。肥満した、インスリン抵抗性のあるアカゲザルにおいて、強力で選択的なPPARデルタリガンドGW501516はHDL−コレステロールを上昇させ、血漿中のLDL−コレステロール、トリグリセリドおよびインスリン濃度を減少させる(Oliver, W.らのProc. Natl. Acad. Sci., 98, 5306〜5311(2001年))。PPARデルタ／PPARアルファのデュアルアゴニストYM−16638はアカゲザルおよびカニクイザルの血漿中脂質を有意に低下させ(Goto, S.らのBr. J. Pharm., 118, 174〜178(1996年))、また有志で構成された健康な人による２週間の臨床試験でも同様に作用する(Shimokawa, T.らのDrug Dev. Res., 38, 86〜92(1996年))。
【００３５】
最近の刊行物はPPARデルタが異常脂質血症、インスリン抵抗性、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症およびＸ症候群の重要な治療標的であることを明らかにしている(Wang, Y−X.らのCell, 113, 159〜170(2003年)；Luquet, S.らのFASEB J., 17, 209〜226(2003年)；Tanaka, T.らのPNAS, 100, 15924〜15929(2003年)；Holst, D.らのBioChem. Biophys. Acta, 1633, 43〜50(2003年)；Dressel, U.らのMol. Endocrin., 17, 2477〜2493(2003年)；Lee, C.H.らのScience, 302, 453〜457(2003年))。
【００３６】
脂質−、グルコース−およびコレステロール−代謝の調節物質としての作用だけでなく、PPARデルタは胚発生、着床および骨形成に関与することが知られている(Lim, H.およびDey, S.K.のTrends Endocrinol Metab., 11(4),137〜42(2000年)；Ding, N.Z.らのMol Reprod Dev., 66(3), 218〜24(2003年)；Mano, H.らのJ Biol Chem., 275(11), 8126〜32(2000年))。
【００３７】
多くの刊行物はPPARデルタが皮膚疾患および創傷治癒でその役割を示すケラチン生成細胞の増殖および分化を引き起こすことを明らかにする。(Di−Poi, N.らのJ Steroid Biochem Mol Biol., 85(2〜5), 257〜65(2003年)；Tan, N.S.らのAm J Clin Dermatol., 4(8), 523〜30(2003年)；Wahli, W.のSwiss Med Wkly., 132(7〜8),83〜91(2002年))。
【００３８】
PPARデルタはCNSで有意に発現すると思われるが、機能の大部分はまだ発見されていない。しかしながら、PPARデルタがCNSの主要な脂質産生細胞であるげっ歯類の乏突起膠細胞で発現したという発見は特に興味深いことである(J. GrannemanらのJ. Neurosci. Res., 51, 563〜573(1998年))。さらに、PPARデルタ選択的アゴニストはマウス培養細胞で乏突起膠細胞のミエリン遺伝子発現およびミエリン鞘径を有意に増加させることもわかった(I. SalujaらのGlia, 33, 194〜204(2001年))。したがって、PPARデルタ活性化剤は脱髄性疾患および髄鞘形成障害性疾患の治療において有用である。
【００３９】
脱髄性状態はミエリン−多くの神経線維を覆う脂質およびタンパク質の緻密な多重層−の損失として発症する。これらの層は中枢神経系(CNS)の乏突起膠細胞および末梢神経系(PNS)のシュワン細胞によりもたらされる。脱髄性状態のある患者では、脱髄は不可逆的である；通常は軸索変性が、度々細胞変性が、伴うか、または続発する。脱髄は、神経損傷またはミエリンそのものの損傷−異常な免疫反応、局所損傷、虚血、代謝障害、毒物またはウイルス感染症−の結果として起こり得る(PrineasおよびMcDonaldの「脱髄性疾患」, Greenfield's Neuropathology, 6th版(Edward Arnold： ニューヨーク, 1997) 813〜811、BeersおよびBerkow編のThe Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17th版(Whitehouse Station, N.J.： Merck Research Laboratories, 1999) 1299, 1437, 1473〜76, 1483)。
【００４０】
中枢神経系の脱髄(CNSの脱髄)は、原発性脱髄疾患として知られるようになった、しばしば病因が不確かな幾つかの状態で発生する。これらの中で、多発性硬化症(MS)が最も一般的である。他の原発性脱髄疾患には副腎白質ジストロフィー(ALD)、副腎脊髄ニューロパシー、AIDS−空胞性脊髄症、HTLV−関連脊髄症、レーバー遺伝性視神経萎縮、進行性多病巣性白質脳障害(PML)、亜急性硬化性全脳炎、ギラン・バレー症候群および熱帯性痙性不全対麻痺がある。また、CNSで脱髄が起こる急性状態、例えば急性播種性脳脊髄炎(ADEM)および急性ウイルス性脳炎がある。さらに、急性横断性脊髄炎、すなわち原因不明の急性脊髄離断が１つまたはそれ以上の隣接胸髄節の灰白質や白質に障害を与える症候群もまた脱髄を引き起こしうる。また、ミエリンを形成するグリア細胞が損傷を受ける疾患、例えば脊髄損傷、神経障害および神経損傷がある。
【００４１】
本発明はPPARの活性、特にPPARデルタおよびPPARアルファの活性を調節するのに適した式Ｉの化合物に関する。調節プロファイルに応じて、式Ｉの化合物は下記の適応症の治療、制御および予防、並びにそれらと関連がある他の多くの医薬用途に適している(例えばBerger, J.らのAnnu. Rev. Med., 53, 409〜435(2002年)；Wilson, T.らのJ. Med. Chem., 43(4), 527〜550(2000年)；Kliewer, S.らのRecent Prog Horm Res., 56, 239〜63(2001年)；Fruchart, J.C.らのPharmacological Research, 44(5), 345〜52(2001年)；Kersten, S.らのNature, 405, 421〜424(2000年)；Torra, I.P.らのCurr Opin Lipidol, 12, 245〜254(2001年)を参照)。
【００４２】
このタイプの化合物は特に下記の適応症の治療および／または予防に適している：
1.  − 脂肪酸代謝障害およびグルコース利用障害
− インスリン抵抗性が関与する疾患
2.  それに関連する続発症の予防を含む糖尿病、特に2型糖尿病
これに関連した特定の態様：
− 高血糖
− インスリン抵抗性の改善
− 耐糖能の改善
− 膵臓β細胞の保護
大血管および微小血管障害の予防
3.  異常脂質血症およびそれらの続発症、例えばアテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、脳血管障害など(これらに限定されない)、特に次の要因の１つまたはそれ以上を特徴とするもの：
− 高い血漿中トリグリセリド濃度、高い食後の血漿中トリグリセリド濃度
− 低いHDLコレステロール濃度
− 低いApoAリポタンパク質濃度
− 高いLDLコレステロール濃度
− 小粒子LDL(small dense LDL)コレステロール粒子
− 高いApoBリポタンパク質濃度
4.  代謝性症候群に伴う様々な他の状態、例えば：
− 中心性肥満を含む肥満(体重過剰)
− 血栓症、凝固能亢進状態および血栓症前駆状態(動脈および静脈)
− 高血圧症
− 心不全、例えば心筋梗塞、高血圧性心疾患または心筋症後の心不全(これらに限定されない)
5.  炎症性反応が関与する疾患または状態：
アテローム性動脈硬化症、例えば狭心症または心筋梗塞を含む冠状動脈硬化症、発作(これらに限定されない)
血管再狭窄または再閉塞
慢性炎症性腸疾患、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎
喘息
紅斑性狼瘡(LE)または炎症性リウマチ障害、例えば関節リウマチ
他の炎症状態
【００４３】
6.  細胞周期または細胞分化過程の障害：
脂肪細胞の腫瘍
脂肪腫性がん、例えば脂肪肉腫
充実性腫瘍および新生物、例えば胃腸管、肝臓、胆道および膵臓の癌腫、内分泌腫瘍、並びに肺、腎臓、尿路および生殖管の癌腫、前立腺癌など(これらに限定されない)
急性および慢性の骨髄増殖性疾患およびリンパ腫
血管新生
7.  神経変性疾患および／または中枢および末梢神経系の脱髄障害、および／または神経炎症過程に関連する神経系疾患および／または他の末梢神経障害：
アルツハイマー病、
多発性硬化症、
パーキンソン病、
副腎白質ジストロフィー(ALD)
副腎脊髄ニューロパシー
AIDS−空砲性脊髄症
HTLV−関連脊髄症
レーバー遺伝性視神経萎縮
進行性多病巣性白質脳障害(PML)
亜急性硬化性全脳炎
ギラン・バレー症候群
熱帯性痙性不全対麻痺
急性播種性脳脊髄炎(ADEM)
急性ウイルス性脳炎
急性横断性脊髄炎
脊髄および脳の損傷
シャルコー・マリー・トゥース病
【００４４】
8.  皮膚疾患および／または創傷治癒過程の障害：
紅斑落屑性皮膚症、例えば乾癬
尋常性座瘡
PPARにより調節される他の皮膚疾患および皮膚科学的状態
湿疹および神経皮膚炎
皮膚炎、例えば脂漏性皮膚炎または光線皮膚炎
角膜炎および角化症、例えば脂漏性角化症、老人性角化症、光線性角化症、光誘起角化症または毛包性角化症
ケロイドおよびケロイド予防
コンジロームまたは尖圭コンジロームを含む疣贅
ヒト乳頭腫ウイルス(HPV)感染症、例えば性病性乳頭腫、ウイルス性疣贅、例えば伝染性軟属腫、白斑症
丘疹性皮膚症、例えば扁平苔癬
皮膚癌、例えば基底細胞癌、黒色腫または皮膚Ｔ細胞性リンパ腫
良性の限局性表皮腫瘍、例えば角皮症、表皮母斑
凍瘡
創傷治癒
9.  他の疾患
高血圧症、
膵炎
Ｘ症候群
多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)
喘息
骨関節炎
紅斑性狼瘡(LE)または炎症性リウマチ障害、例えば関節リウマチ
血管炎
消耗性疾患(悪液質)
痛風
虚血／再灌流症候群
急性呼吸窮迫症候群(ARDS)
【００４５】
製剤
所望の生物学的効果を達成するために必要な式Ｉの化合物の量は幾つかの要因、例えば選択される特定の化合物、使用目的、投与方法および患者の臨床状態に依存する。一般に、１日の投与量は１日につき体重１キログラムあたり0.001mg〜100mg(典型的には0.01〜50mg)の範囲内であり、例えば0.1〜10mg／kg／日である。静脈内用量は例えば0.001mg〜1.0mg／kgの範囲内であり、それは便宜上、１分につき１キログラムあたり10ng〜100ngの注入により投与することができる。これらの目的に適した注入液剤は例えば１ミリリットルにつき0.1ng〜10mg、典型的には１ng〜10mgを含有する。単回投与剤は例えば１mg〜10gの活性成分を含有する。したがって、注射用アンプルは例えば１mg〜100mgを含有し、経口投与可能な単回投与製剤、例えばカプセル剤または錠剤は例えば0.05〜1000mg、典型的には0.5〜600mgを含有する。上記状態の治療において、式Ｉの化合物は化合物自体で使用できるが、好ましくは許容される担体と共に医薬組成物形態で使用される。担体は当然、組成物の他の成分と適合し、患者の健康にとって有害でないという意味で許容されるものでなければならない。担体は固体または液体または両方であってよく、好ましくは化合物と一緒に単回投与剤、例えば錠剤として製剤化され、当該製剤は0.05質量％〜95質量％の活性成分を含有する。他の薬学的に活性な物質は、他の式Ｉの化合物も含めて同様に存在してよい。本発明の医薬組成物は本質的に各成分を薬理学的に許容される担体および／または賦形剤と混合することからなる既知の製薬法により製造することができる。
【００４６】
本発明の医薬組成物は経口、直腸、局所、経口(例えば舌下)および非経口(例えば皮下、筋肉内、皮内または静脈内)投与に適したものであるが、最適な投与方法はそれぞれの個々の場合において治療しようとする状態の性質および程度、並びにそれぞれの場合において使用する式Ｉの化合物の性質に依存する。被覆製剤および被覆された遅延放出製剤もまた本発明の範囲内である。耐酸性および胃液耐性である製剤が好ましい。好適な胃液耐性被覆剤にはセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、並びにメタクリル酸およびメタクリル酸メチルのアニオン性ポリマーがある。
【００４７】
経口投与に適した医薬製剤はそれぞれ所定量の式Ｉの化合物を含有するカプセル剤、カシェ剤、サッカブル錠剤(suckable tablet)または錠剤のような独立した単位形態で；散
剤または顆粒剤、水性または非水性液体中の液剤または懸濁剤として；あるいは水中油型または油中水型乳剤として存在することができる。すでに述べたように、これらの組成物は活性成分および担体(１種またはそれ以上の追加成分からなる)を接触させる工程を含む適当な製薬法を使用して製造することができる。一般に、組成物は活性成分を液体および／または微粉化固体の賦形剤と均一かつ均質に混合することにより製造され、その後製品は必要に応じて成形される。すなわち、例えば錠剤は化合物の粉末または顆粒を、適切な場合には１種またはそれ以上の追加成分と一緒に圧縮または成型することにより製造することができる。圧縮錠剤は例えば粉末または顆粒のような自由流動形態の化合物を、適切な場合には結合剤、流動促進剤、不活性希釈剤および／または１種(またはそれ以上の)界面活性剤／分散剤(複数可)と混合して適する機械でタブレット成形することにより製造することができる。湿製錠は不活性液体希釈剤で湿らした粉末形態の化合物を適する機械で成型することにより製造することができる。
【００４８】
経口(舌下)投与に適した医薬組成物には式Ｉの化合物を矯味矯臭剤、通常スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントゴムと一緒に含有するサッカブル錠剤、並びにゼラチンおよびグリセロールまたはスクロースおよびアラビアゴムのような不活性基剤中の化合物からなるパステル剤がある。
【００４９】
好ましくは、非経口投与に適した医薬組成物には式Ｉの化合物を含有し、好ましくは対象とする受容者の血液と等張である滅菌水性製剤がある。これらの製剤は好ましくは静脈内投与されるが、投与は皮下、筋肉内または皮内注射により行なうこともできる。これらの製剤は好ましくは化合物を水と混合し、得られる溶液を滅菌し、血液と等張にすることにより製造することができる。一般に、本発明の注射可能な組成物は0.1〜５質量％の活性化合物を含有する。
【００５０】
直腸投与に適した医薬組成物は好ましくは単回投与坐剤の形態である。これらは式Ｉの化合物を１種またはそれ以上の慣用の固体担体、例えばカカオ脂と混合し、得られる混合物を成形することにより製造することができる。
【００５１】
皮膚への局所投与に適した医薬組成物は好ましくは軟膏、クリーム、ローション、ペースト、スプレー、エアゾルまたはオイルの形態である。使用することができる担体はワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびこれらの物質の２種またはそれ以上の組合せである。活性成分は一般に組成物の0.1〜15質量％、例えば0.5〜２質量％の濃度で存在する。
【００５２】
経皮投与もまた可能である。経皮投与に適した医薬組成物は患者の表皮と長時間密接に接触させるのに適した単回貼付剤であってもよい。このような貼付剤は、水溶液中に活性成分を含有し、これは適切な場合には緩衝化され、粘着剤に溶解および／または分散させるか、またはポリマーに分散させる。好適な活性成分濃度は約１％〜35％、好ましくは約３％〜15％である。特定の可能性として、活性成分は例えばPharmaceutical Research, 2(6), 318(1986年)に記載のようにエレクトロトランスポート法またはイオン導入法により放出させることができる。
【００５３】
式Ｉの化合物は代謝障害に対する有益な効果を特徴とする。それらは脂質および糖代謝に有益な影響を与え、特にトリグリセリド濃度を低下させ、II型糖尿病およびアテローム性動脈硬化症やそれらの様々な続発症の予防および治療に適している。
【００５４】
他の薬剤との組合せ
本発明の化合物は単独で、あるいは例えば代謝障害またはそれに伴うことが多い疾患に対して有益な作用を示す１種またはそれ以上の他の薬理学的に活性な物質と組合せて投与することができる。このような医薬の例は
血中グルコースを低下させる医薬、抗糖尿病薬、
異常脂質血症を治療するための活性成分、
抗アテローム性動脈硬化症薬、
抗肥満薬、
抗炎症性活性成分、
悪性腫瘍を治療するための活性成分、
抗血栓症性活性成分、
高血圧症を治療するための活性成分、
心不全を治療するための活性成分、並びに
糖尿病により引き起こされる、または糖尿病と関連がある合併症を治療および／または予防するための活性成分である。
【００５５】
これらは特に相乗作用を改善するために本発明の式Ｉの化合物と組合せることができる。活性成分を組合せて投与することは患者に活性成分を別々に投与することにより、または１つの医薬製剤中に複数の活性成分が存在する配合剤の形態で投与することにより行なわれる。
【００５６】
例として次の活性成分が挙げられる：
抗糖尿病薬
好適な抗糖尿病薬は例えばRote Liste, 2001, 第12章、またはUSP Dictionary of USAN および International Drug Names, 米国薬局方, Rockville 2001に開示されている。抗糖尿病薬には、全てのインスリンおよびインスリン誘導体、例えばLantus(登録商標)(HYPERLINK http://www.lantus.com www.lantus.comを参照)またはApidra(登録商標)、および他の速効性インスリン(US 6,221,633を参照)、WO 01/04146に記載のようなGLP−1誘導体調節物質あるいは例えばNovo Nordisk A/SのWO 98/08871に開示されているようなものがある。
【００５７】
経口的に有効である血糖降下活性成分は好ましくはスルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン拮抗薬、GLP−1作動薬、DPP−IV阻害剤、例えばWO 97/26265およびWO 99/03861に開示されているようなカリウムチャンネル開口薬、インスリン増感剤、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝酵素の阻害剤、グルコース取込み調節物質、脂質代謝を変えて血中の脂質組成を変化させる化合物、食物摂取量を減らす化合物、PPARおよびPXRの調節物質、並びにβ細胞のATP依存性カリウムチャンネルに作用する活性成分である。
【００５８】
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はインスリンと組合せて投与される。
【００５９】
本発明の一態様において、式Ｉの化合物は肝臓でのグルコース産生に影響を与える物質、例えばグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤(WO01/94300、WO02/096864、WO03/084923、WO03/084922、WO03/104188を参照)と組合せて投与される。
【００６０】
ある態様において、式Ｉの化合物はスルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジドまたはグリメピリドと組合せて投与される。
【００６１】
ある態様において、式Ｉの化合物はβ細胞のATP−依存性カリウムチャンネルに作用する活性成分、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリドまたはレパグリニドと組合せて投与される。
【００６２】
ある態様において、式Ｉの化合物はビグアニド、例えばメトホルミンと組合せて投与される。
【００６３】
他の態様において、式Ｉの化合物はメグリチニド、例えばレパグリニドと組合せて投与される。
【００６４】
ある態様において、式Ｉの化合物はチアゾリジンジオン、例えばシグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたはDr. Reddy's Research FoundationのWO 97/41097開示されている化合物、特に5−[[4−[(3,4−ジヒドロ−3−メチル−4−オキソ−2−キナゾリニルメトキシ)フェニル]メチル]−2,4−チアゾリジンジオンと組合せて投与される。
【００６５】
ある態様において、式Ｉの化合物は例えばWO98/19998、WO99/61431、WO99/67278、WO99/67279、WO01/72290、WO02/38541、WO03/040174に記載のようなDPPIV阻害剤、特にP93/01(1−シクロペンチル−3−メチル−1−オキソ−2−ペンタンアンモニウムクロリド)、P−31/98、LAF237(1−[2−[3−ヒドロキシアダマント−1−イルアミノ]アセチル]ピロリジン−2−(S)−カルボニトリル)、TS021((2S,4S)−4−フルオロ−1−[[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミノ]−アセチル]ピロリジン−2−カルボニトリルモノベンゼンスルホネート)と組合せて投与される。
【００６６】
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はPPARガンマアゴニスト、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾンと組合せて投与される。
【００６７】
ある態様において、式Ｉの化合物は例えばPCT/EP03/06841、PCT/EP03/13454およびPCT/EP03/13455に直接的または間接的に開示されているようなSGLT−1および／または2に対して阻害作用を示す化合物と組合せて投与される。
【００６８】
ある態様において、式Ｉの化合物はα−グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトールまたはアカルボースと組合せて投与される。
【００６９】
ある態様において、式Ｉの化合物は1種またはそれ以上の上記化合物と組合せて、例えばスルホニル尿素およびメトホルミン、スルホニル尿素およびアカルボース、レパグリニドおよびメトホルミン、インスリンおよびスルホニル尿素、インスリンおよびメトホルミン、インスリンおよびトログリタゾン、インスリンおよびロバスタチンなどと組合せて投与される。
【００７０】
脂質調節物質
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、イバスタチン、イタバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンのようなHMGCoA還元酵素阻害剤と組合せて投与される。
【００７１】
本発明の一態様において、式Ｉの化合物は胆汁酸再吸収阻害剤(例えばUS 6,245,744、US 6,221,897、US 6,277,831、EP 0683 773、EP 0683 774を参照)と組合せて投与される。
【００７２】
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はポリマー性胆汁酸吸着剤、例えばコレスチラミン、コレセベラムと組合せて投与される。
【００７３】
本発明の一態様において、式Ｉの化合物は例えばWO 0250027に記載のようなコレステロール吸収阻害剤、すなわちエゼチミブ、チクエシド(tiqueside)、パマクエシド(pamaqueside)と組合せて投与される。
【００７４】
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はLDL受容体誘導物質(例えばUS 6,342,512を参照)と組合せて投与される。
【００７５】
ある態様において、式Ｉの化合物は膨張性薬物、好ましくは不溶性の膨張性薬物(例えばCarob/Caromax(登録商標)(Zunft H Jらの「高コレステロール血症を治療するためのカロブパルプ(Carob pulp)製剤」, ADVANCES IN THERAPY, 18(5), 230〜6(2001年9月〜10月)を参照；CaromaxはNutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients(Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Main)社製のカロブ含有製品である)と組合せて投与される。Caromax(登録商標)との組合せは単一製剤で、または式Ｉの化合物およびCaromax(登録商標)を別々に投与することができる。これに関して、Caromax(登録商標)は例えばパン製品またはミューズリーバーのような食料品の形態でも投与することができる。
【００７６】
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はPPARアルファアゴニストと組合せて投与される。
【００７７】
本発明の一態様において、式Ｉの化合物は混合PPARアルファ／ガンマアゴニスト、例えばAZ 242(テサグリタザル；(S)−3−(4−[2−(4−メタンスルホニルオキシフェニル)エトキシ]フェニル)−2−エトキシプロピオン酸)、BMS 298585(N−[(4−メトキシフェノキシ)カルボニル]−N−[[4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]フェニル]メチル]グリシン)、あるいはWO 99/62872、WO 99/62871、WO 01/40171、WO 01/40169、WO96/38428、WO 01/81327、WO 01/21602、WO 03/020269、WO 00/64888またはWO 00/64876に記載のようなものと組合せて投与される。
【００７８】
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はフィブラート、例えばフェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ベザフィブラートと組合せて投与される。
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はニコチン酸またはナイアシンと組合せて投与される。
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はCETP阻害剤、例えばCP−529,414(トルセトラピブ)と組合せて投与される。
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はACAT阻害剤と組合せて投与される。
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はMTP阻害剤、例えばインプリタピドと組合せて投与される。
本発明の一態様において、式Ｉの化合物は抗酸化剤と組合せて投与される。
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はリポタンパク質リパーゼ阻害剤と組合せて投与される。
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はATPクエン酸リアーゼ阻害剤と組合せて投与される。
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はスクアレン合成酵素阻害剤と組合せて投与される。
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はリポタンパク質(ａ)アンタゴニストと組合せて投与される。
【００７９】
抗肥満薬
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はリパーゼ阻害剤、例えばオルリスタットと組合せて投与される。
ある態様において、追加の活性成分はフェンフルラミンまたはデキスフェンフルラミンである。
他の態様において、追加の活性成分はシブトラミンである。
【００８０】
さらに他の態様において、式Ｉの化合物はCART調節物質(Asakawa. Aらの“コカイン−アンフェタミンにより調節される転写はマウスのエネルギー代謝、不安症および胃内容排出に影響を与える”：Hormone and Metabolic Research,33(9),554〜558(2001年)を参照)、NPY拮抗薬、例えばナフタレン−1−スルホン酸｛4−[(4−アミノキナゾリン−2−イルアミノ)メチル]シクロヘキシルメチル｝アミド塩酸塩(CGP71683A)、MC4作動薬(例えば1−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸[2−(3a−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]アミド；(WO 01/91752))、オレキシン拮抗薬(例えば1−(2−メチルベンゾオキサゾール−6−イル)−3−[1,5]ナフチリジン−4−イル尿素塩酸塩(SB−334867−A))、H3作動薬(3−シクロヘキシル−1−(4,4−ジメチル−1,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−プロパン−1−オンシュウ酸塩(WO 00/63208))；TNF作動薬、CRF拮抗薬(例えば[2−メチル−9−(2,4,6−トリメチルフェニル)−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−4−イル]ジプロピルアミン(WO 00/66585))、CRF BP拮抗薬(例えばウロコルチン)、ウロコルチン作動薬、β3−作動薬(例えば1−(4−クロロ−3−メタンスルホニルメチルフェニル)−2−[2−(2,3−ジメチル−1H−インドール−6−イルオキシ)エチルアミノ]エタノール塩酸塩(WO 01/83451))、MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)作動薬、CCK−A作動薬(例えば｛2−[4−(4−クロロ−2,5−ジメトキシフェニル)−5−(2−シクロヘキシルエチル)チアゾール−2−イルカルバモイル]−5,7−ジメチルインドール−1−イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩(WO 99/15525))；セロトニン再吸収阻害剤(例えばデキスフェンフルラミン)、混合セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性化合物(例えばWO 00/71549)、5HT作動薬、例えば1−(3−エチルベンゾフラン−7−イル)ピペラジンシュウ酸塩(WO 01/09111)、ボンベシン作動薬、ガラニン拮抗薬、成長ホルモン(例えばヒト成長ホルモン)、成長ホルモン放出化合物(6−ベンジルオキシ−1−(2−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(WO 01/85695))、TRH作動薬(例えばEP 0 462 884を参照)、脱共役タンパク質2−または3−調節物質、レプチン作動薬(例えばLee, Daniel W.；Leinung, Matthew C.；Rozhavskaya−Arena, Marina；Grasso, Patriciaの「肥満症治療の潜在的アプローチとしてのレプチン作動薬」, Drugs of the Future, 26(9), 873〜881(2001年)を参照)、DA作動薬(ブロモクリプチン、ドプレキシン(doprexin))、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤(例えばWO 00/40569)、PPAR調節物質(例えばWO 00/78312)、RXR調節物質またはTR−β作動薬と組合せて投与される。
【００８１】
本発明の一態様において、追加の活性成分はレプチンである。
【００８２】
ある態様において、追加の活性成分はデクスアンフェタミン、アンフェタミン、マジンドールまたはフェンテルミンである。
【００８３】
ある態様において、式Ｉの化合物は冠状動脈循環および血管系に対して作用する医薬、例えばACE阻害剤(例えばラミプリル)、アンギオテンシン−レニン系に作用する薬剤、カルシウム拮抗薬、β−ブロッカーなどと組合せて投与される。
【００８４】
ある態様において、式Ｉの化合物は抗炎症作用を有する医薬と組合せて投与される。
【００８５】
ある態様において、式Ｉの化合物は癌治療および癌予防の保護のために使用される医薬と組合せて投与される。
【００８６】
本発明の化合物と１種またはそれ以上の前記化合物、さらに場合により１種またはそれ以上の薬理学的に活性な物質との全ての組合せはそれぞれ本発明の保護範囲内にあるとされることは理解されよう。
【００８７】
本化合物の活性を次のようにして試験した：
細胞のPPARアルファアッセイによるPPARアゴニストのEC50値の定量
原理
ヒトPPARアルファと結合して、それをアゴニスト作用で活性化する物質の効力は本明細書でPPARアルファレポーター細胞株と呼ばれる安定にトランスフェクションされたHEK細胞株(HEK＝ヒト胎児腎臓)を使用して分析される。それは２種の遺伝要素、すなわちルシフェラーゼレポーター要素(pdeltaM−GAL4−Luc−Zeo)、およびPPARアルファリガンドに依存するルシフェラーゼレポーター要素の発現に介在するPPARアルファ融合タンパク質(GR−GAL4−ヒトPPARアルファ−LBD)を含む。安定して構成的に発現した融合タンパク質GR−GAL4−ヒトPPARアルファ−LBDは、PPARアルファレポーター細胞株の細胞核でGAL4タンパク質部分を介して、細胞株のゲノムに安定に組み込まれたルシフェラーゼレポーター要素のGAL4 DNA結合モチーフ5'−上流に結合する。脂肪酸を除去したウシ胎児血清(cs−FCS)がアッセイで使用される場合、PPARアルファリガンドが存在しないときルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現は少ない。PPARアルファリガンドはPPARアルファ融合タンパク質を結合および活性化し、それによりルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を刺激する。生成したルシフェラーゼは適切な基質を介する化学発光分析により検出することができる。
【００８８】
PPARアルファレポーター細胞株の構築
PPARアルファレポーター細胞株を２段階で作製した。最初に、ルシフェラーゼレポーター要素を構築し、そしてHEK細胞に安定にトランスフェクションした。このために、酵母転写因子GAL4(受入番号AF264724)の５個の結合部位を68bp−long最小MMTVプロモーター(受入番号V01175)の5'−上流にクローニングした。最小MMTVプロモーター部分はRNAポリメラーゼIIによる効率的な転写を可能にするCCAATボックスおよびTATA要素を含有する。GAL4−MMTV構築物のクローニングおよび配列決定はSambrook J.らのMolecular cloning、Cold Spring Harbor Laboratory Press(1989年)に記載のようにして行なった。次に、ホタルの一種(Photinus pyralis)の全遺伝子(受入番号M15077)をGAL4−MMTV要素の3'−下流にクローニングした。配列決定後、５個のGAL4結合部位、MMTVプロモーターおよびルシフェラーゼ遺伝子からなるルシフェラーゼレポーター要素をゼオシン耐性を与えるプラスミドに再クローニングしてプラスミドpdeltaM−GAL4−Luc−Zeoを得た。このベクターをAusubel, F.M.らのCurrent protocols in molecular biology, 第1〜3巻, John Wiley & Sons社(1995年)に記載の方法に従ってHEK細胞にトランスフェクションした。次に、ゼオシンを含有する培地(0.5mg/ml)を使用してルシフェラーゼ遺伝子の基底発現が非常に低い好適な安定した細胞クローンを選択した。
【００８９】
第２工程で、PPARアルファ融合タンパク質(GR−GAL4−ヒトPPARアルファ−LBDを上記の安定な細胞クローンに導入した。このために、最初にグルココルチコイド受容体(受入番号P04150)のN−末端76アミノ酸に関するcDNAコーディングを酵母転写因子GAL4(受入番号P04386)のアミノ酸1−147に関するcDNA部分コーディングに結合させた。ヒトPPARアルファ受容体(アミノ酸S167−Y468；受入番号S74349)のリガンド結合ドメインのcDNAをこのGR−GAL4構築物の3'−末端でクローニングした。このようにして作製した融合構築物(GR−GAL4−ヒトPPARアルファ−LBD)をプラスミドpcDNA3(Invitrogen)に再クローニングし、その中でのサイトメガロウイルスプロモーターによる構成的発現を可能にした。このプラスミドを制限酵素エンドヌクレアーゼで線状化し、そしてルシフェラーゼレポーター要素を含む前記細胞クローンに安定にトランスフェクションした。ルシフェラーゼレポーター要素を含み、PPARアルファ融合タンパク質(GR−GAL4−ヒトPPARアルファ−LBD)を構成的に発現する最終PPARアルファレポーター細胞株をゼオシン(0.5mg/ml)およびG418(0.5mg/ml)で選択することにより単離した。
【００９０】
アッセイ手順
PPARアルファアゴニストの活性は下記のような３−日アッセイで定量される：
第１日
PPARアルファレポーター細胞株を次の追加成分：10％のcs−FCS(ウシ胎児血清；#SH−30068.03, Hyclone)、0.5mg/mlのゼオシン(#R250−01, Invitrogen)、0.5mg/mlのG418(#10131−027, Invitrogen)、１％ペニシリン−ストレプトマイシン溶液(#15140−122, Invitrogen)および２mMのL−グルタミン(#25030−024, Invitrogen)と混合したDMEM(#41965−039, Invitrogen)中で80％コンフルエントまで培養する。培養は37℃の細胞培養インキュベータ中５％CO2の存在下、標準的な細胞培養瓶(#353112, Becton Dickinson)中で行なわれる。80％コンフルエントの細胞を15mlのPBS(#14190−094, Invitrogen)で１回洗浄し、37℃において３mlのトリプシン溶液(#25300−054, Invitrogen)で２分間処理し、５mlの上記DMEMに取り、そして細胞計数器でカウントする。500.000細胞/mlまで希釈した後、35,000細胞を透明なプラスチック製の底部を有する96ウェルマイクロタイタープレート(#3610, Corning Costar)の各ウェルに播種する。プレートを37℃および５％CO2の細胞培養インキュベーターにおいて24時間インキュベートする。
【００９１】
第２日
試験しようとするPPARアルファアゴニストをDMSO中に10mMの濃度で溶解する。このストック溶液を５％のcs−FCS(#SH−30068.03, Hyclone)、２mMのL−グルタミン(#25030−024, Invitrogen)および前記抗生物質(ゼオシン、G418、ペニシリンおよびストレプトマイシン)と混合したDMEM(#41965−039, Invitrogen)中に希釈する。試験物質を10μM〜100pMの範囲の11種類の濃度で試験する。より強い化合物を１μM〜10pMまたは100nM〜１pMの範囲の濃度で試験する。
【００９２】
第1日に播種したPPARアルファレポーター細胞株の培地を吸引により完全に除去し、そして培地で希釈した試験物質を直ちに細胞に加える。前記物質の希釈および添加はロボット(Beckman FX)で行なわれる。培地で希釈した試験物質の最終容量は96ウェルマイクロプレートの１ウェルあたり100μlである。アッセイのDMSO濃度は溶媒の細胞毒性を回避するために0.1％v/v未満である。
【００９３】
個々のプレートでアッセイの機能を明らかにするために、同様に11種類の濃度に希釈した標準PPARアルファアゴニストを各プレートに加える。アッセイプレートを37℃および５％CO2のインキュベーターで24時間インキュベートする。
【００９４】
第３日
試験物質で処理したPPARアルファレポーター細胞をインキュベーターから取り出し、そして培地を吸引除去する。96ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに50μlのBright Glo試薬(Promega社製)をピペットで加えて細胞を溶解させる。暗所において室温で10分間インキュベートした後、マイクロタイタープレートを照度計(Wallac社のTrilux)で測定した。マイクロタイタープレートの測定時間は１秒である。
【００９５】
評価
照度計の生データをMicrosoft Excelのファイルに移す。用量−効果をプロットし、製造業者(IDBS)により指定されたXL.Fitプログラムを使用してPPARアゴニストのEC50値を計算する。
【００９６】
本アッセイによる実施例１〜32の化合物についてのPPARアルファEC50値は100nM〜＞10μMの範囲である。本発明の式Ｉの化合物はPPARアルファ受容体を活性化する。
【００９７】
細胞のPPARデルタアッセイによるPPARアゴニストのEC50値の定量
原理
ヒトPPARデルタと結合して、それをアゴニスト作用で活性化する物質の効力は本明細書でPPARデルタレポーター細胞株と呼ばれる安定にトランスフェクションされたHEK細胞株(HEK＝ヒト胎児腎臓)を使用して分析される。PPARアルファに関して記載したアッセイと同様に、PPARデルタレポーター細胞株もまた2種の遺伝要素、すなわちルシフェラーゼレポーター要素(pdeltaM−GAL4−Luc−Zeo)、およびPPARデルタリガンドに依存するルシフェラーゼレポーター要素の発現に介在するPPARデルタ融合タンパク質(GR−GAL4−ヒトPPARデルタLBD)を含む。安定して構成的に発現した融合タンパク質GR−GAL4−ヒトPPARデルタLBDは、PPARデルタレポーター細胞株の細胞核でGAL4タンパク質部分を介して、細胞株のゲノムに安定に組み込まれたルシフェラーゼレポーター要素のGAL4 DNA結合モチーフ5'−上流に結合する。脂肪酸を除去したウシ胎児血清(cs−FCS)がアッセイで使用される場合、PPARデルタリガンドが存在しないときルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現は少ない。PPARデルタリガンドはPPARデルタ融合タンパク質を結合および活性化し、それによりルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を刺激する。生成したルシフェラーゼは適切な基質を介する化学発光分析により検出することができる。
【００９８】
PPARデルタレポーター細胞株の構築
安定なPPARデルタレポーター細胞株の作製はルシフェラーゼレポーター要素を安定にトランスフェクションした安定なHEK−細胞クローンに基づいている。この工程はすでに上記の“PPARアルファレポーター細胞株の構築”の部分で説明した。第２工程で、PPARデルタ融合タンパク質(GR−GAL4−ヒトPPARデルタ−LBDをこの細胞クローンに導入した。このために、グルココルチコイド受容体(受入番号P04150)のN−末端76アミノ酸に関するcDNAコーディングを酵母転写因子GAL4(受入番号P04386)のアミノ酸1−147に関するcDNA部分コーディングに結合させた。ヒトPPARデルタ受容体(アミノ酸S139−Y441；受入番号L07592)のリガンド結合ドメインのcDNAをこのGR−GAL4構築物の3'−末端でクローニングした。このようにして作製した融合構築物(GR−GAL4−ヒトPPARデルタ−LBD)をプラスミドpcDNA3(Invitrogen)に再クローニングしてサイトメガロウイルスプロモーターによる構成的発現を可能にした。このプラスミドを制限酵素エンドヌクレアーゼで線状化し、そしてルシフェラーゼレポーター要素を含む前記細胞クローンに安定にトランスフェクションした。ルシフェラーゼレポーター要素を含み、PPARデルタ融合タンパク質(GR−GAL4−ヒトPPARデルタ−LBD)を構成的に発現する最終PPARデルタレポーター細胞株をゼオシン(0.5mg/ml)およびG418(0.5mg/ml)で選択することにより単離した。
【００９９】
アッセイの手順および評価
PPARデルタアゴニストの活性は試験の有効性を比較対照する基準としてPPARデルタレポーター細胞株および特定のPPARデルタアゴニストを使用することを除けばPPARアルファレポーター細胞株についてすでに説明した手順と全く同様にして３−日アッセイにより定量される。
【０１００】
本明細書に記載した実施例1〜51のPPARアゴニストについてPPARデルタEC50値を測定した結果、0.2nM〜＞10μMの範囲であった。本発明の式Ｉの化合物はPPARデルタ受容体を活性化する。
【０１０１】
表Ｉに記載した実施例は本発明を詳しく説明するのに供するが、それを制限するものではない。
【０１０２】
【表１】
2007530612.tif 000004
【０１０３】
【表２】
2007530612.tif 000005
【０１０４】
【表３】
2007530612.tif 000006
【０１０５】
【表４】
2007530612.tif 000007
【０１０６】
上記実施例のうち幾つかの効力を次の表に示す：
【表５】
2007530612.tif 000008
【０１０７】
方法
本発明の一般式Ｉの化合物は下記の反応スキームに示したようにして得ることができる：
【０１０８】
方法Ａ：
【化２】
2007530612.tif 000009
【０１０９】
一般式A−1(式中、Ｙは−OHまたは−SHであり、そしてＸ、Ｚ、R1、R2、R3およびR4は定義された通りである)の化合物をジメチルホルムアミドのような溶媒中、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムのような塩基の存在下で一般式A−2(式中、Ｒ＝ハライドであり、そしてＵ、Ｖ、Ｗ、R5、R6およびR7は定義された通りである)のハロゲン化物と、あるいはジクロロメタンのような非極性溶媒中、Mitsunobu反応条件(例えばトリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレート)下で一般式A−2(式中、Ｒ＝OHであり、そしてＵ、Ｖ、Ｗ、R5、R6およびR7は定義された通りである)のアルコールと反応させて一般式A−5の化合物を得る。別法として、一般式A−5の化合物は一般式A−3(式中、Ｒ＝ハライドであり、Ｚ＝−CH2であり、そしてX、R1、R2、R3およびR4は定義された通りである)の化合物をジメチルホルムアミドのような溶媒中、水素化ナトリウムのような塩基の存在下で一般式A−4(式中、Ｙは−OHであり、そしてＵ、Ｖ、Ｗ、R5、R6およびR7は定義された通りである)の化合物と反応させることにより得ることができる。一般式A−5の化合物においてＹ＝Ｓである場合、その硫黄原子は当該技術分野で知られている方法により、例えばジクロロメタンのような非極性溶媒中でメタ−クロロ過安息香酸のような酸化剤により酸化することができる(Ｙ＝SOまたはＹ＝SO2)。一般式A−5の化合物をテトラヒドロフランおよびメタノールのような溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下でヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて一般式A−6の化合物を得る。一般式A−6の化合物をピリジンのような塩基の存在下でフェニルクロロホルメートと反応させ、この中間体をアセトニトリルのような溶媒中で1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンのような塩基で処理することにより一般式A−7の生成物に変換する。
【０１１０】
実施例１〜９、12〜14、28〜32および45〜48の化合物を方法Ａに従って得た。
【０１１１】
他の化合物は適宜に、または知られている方法により得ることができる。
【０１１２】
方法Ｂ：
【化３】
2007530612.tif 000010
【０１１３】
一般式B−1(式中、Ｙは−OHまたは−SHであり、そしてＺ、R1、R2、R3およびR4は定義された通りである)の化合物をジメチルホルムアミドのような溶媒中、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムのような塩基の存在下で一般式B−2(式中、Ｒ＝ハライドであり、そしてＵ、Ｖ、Ｗ、R5、R6およびR7は定義された通りである)のハロゲン化物と、あるいはジクロロメタンのような非極性溶媒中、Mitsunobu反応条件(トリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレート)下で一般式B−2(式中、R=OHであり、そしてＵ、Ｖ、Ｗ、R5、R6およびR7は定義された通りである)のアルコールと反応させて一般式B−3の化合物を得る。一般式B−3の化合物をテトラヒドロフランのような溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤で処理することにより一般式B−4のアルコールに変換する。一般式B−4のアルコールをジクロロメタンのような溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下で塩化メタンスルホニルと反応させて一般式B−5の化合物を得る。一般式B−5の化合物をアセトニトリルのような溶媒中でシアン化テトラブチルアンモニウムと反応させて一般式B−6の化合物を得る。一般式B−6の化合物をテトラヒドロフランおよびメタノールのような溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下でヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて一般式B−7の化合物を得る。一般式B−7の化合物をピリジンのような塩基の存在下でフェニルクロロホルメートと反応させ、この中間体をアセトニトリルのような溶媒中で1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンのような塩基で処理することにより一般式B−8の生成物に変換する。
【０１１４】
実施例10の化合物を方法Ｂに従って得た。
【０１１５】
他の化合物は適宜に、または知られている方法により得ることができる。
【０１１６】
方法Ｃ：
【化４】
2007530612.tif 000011
【０１１７】
一般式C−1(式中、R1＝Ｆであり、そしてＵ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は定義された通りである)の化合物を求核試薬、例えばナトリウムメチラートと反応させて一般式C−2の化合物を得る。一般式C−2の化合物をテトラヒドロフランおよびメタノールのような溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下でヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて一般式C−3の化合物を得る。一般式C−3の化合物をピリジンのような塩基の存在下でフェニルクロロホルメートと反応させ、この中間体をアセトニトリルのような溶媒中で1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンのような塩基で処理することにより一般式C−4の生成物に変換する。
【０１１８】
実施例11、22および23の化合物を方法Ｃに従って得た。
【０１１９】
他の化合物は適宜に、または知られている方法により得ることができる。
【０１２０】
方法Ｄ：
【化５】
2007530612.tif 000012
【０１２１】
一般式D−2(式中、Ｒは−OHまたは−SHであり、そしてＵ、Ｖ、Ｗ、R5、R6およびR7は上記で定義された通りである)の化合物をジメチルホルムアミドのような溶媒中、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムのような塩基の存在下で一般式D−1(式中、R1、R2、R3およびR4は上記で定義された通りである)のフルオロ−ニトリルと反応させて一般式D−3(式中、Ｕ、Ｖ、Ｗ、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は定義された通りである)の化合物を得る。一般式D−3の化合物においてＹ＝Ｓである場合、その硫黄原子は当該技術分野で知られている方法により、例えばジクロロメタンのような非極性溶媒中でメタ−クロロ過安息香酸のような酸化剤により酸化することができる(Ｙ＝SOまたはＹ＝SO2)。方法Ａに記載のように、化合物D−3をテトラヒドロフランおよびメタノールのような溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下でヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて一般式D−4の化合物を得る。化合物D−4をピリジンのような塩基の存在下でフェニルクロロホルメートと反応させ、この中間体をアセトニトリルのような溶媒中で1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンのような塩基で処理することにより一般式D−5の生成物に変換する。
【０１２２】
実施例15〜19、37〜44および50の化合物を方法Ｄに従って得た。
【０１２３】
他の化合物は適宜に、または知られている方法により得ることができる。
【０１２４】
方法Ｅ：
本法はビルディングブロックE−4(式中、Ｕ、Ｖ、R5、R6およびR7は上記で定義された通りである)の合成に使用される。
【化６】
2007530612.tif 000013
【０１２５】
一般式E−1(式中、Ｕ、Ｖ、R5、R6およびR7は上記で定義された通りである)のハロゲン化物をアセトニトリルのような溶媒中でシアン化テトラブチルアンモニウムと反応させて一般式E−2の化合物を得る。この一般式E−2の化合物を水酸化ナトリウムのような塩基で加水分解して一般式E−3のカルボン酸を得る。一般式E−3のカルボン酸を還元剤、例えばボランで還元して一般式E−4のアルコールにする。
【０１２６】
他の化合物は適宜に、または知られている方法により得ることができる。
【０１２７】
方法Ｆ：
本法はビリディングブロックF−5およびF−6(式中、R5、R6およびR7は上記で定義された通りであり、そしてＵはＳまたはＯである)の合成に使用される。
【化７】
2007530612.tif 000014
【０１２８】
一般式F−1(式中、R5は上記で定義された通りである)の3−オキソ−酪酸メチルまたはエチルエステルを塩化スルフリルと反応させて一般式F−2の塩素置換化合物を得る。この一般式F−2の化合物を一般式F−3(式中、ＵはSまたはＯであり、そしてR7およびR8は定義された通りである)のベンズアミドまたはチオベンズアミドと反応させて一般式F−4のフェニルチアゾールエステルまたはフェニルオキサゾールエステルを得る。一般式F−4のエステルを還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムで還元して一般式F−5のアルコールを得る。一般式F−5のアルコールをジクロロメタンのような溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下で塩化メタンスルホニルと反応させて一般式F−6(式中、R5、R6およびR7は上記で定義された通りである)のビルディングブロックを得る。
【０１２９】
他の化合物は適宜に、または知られている方法により得ることができる。
【０１３０】
方法Ｇ：
本法はビルディングブロックG−4(式中、Ｖ＝ＳまたはＯであり、そしてR5、R6およびR7は上記で定義された通りである)の合成に使用される。
【化８】
2007530612.tif 000015
【０１３１】
一般式G−1(式中、Hal＝塩素または臭素であり、R'＝メチルまたはエチルであり、そしてR5は上記で定義された通りである)のハロゲン化物を一般式G−2(式中、Ｖ＝ＯまたはＳであり、そしてR6およびR7は上記で定義された通りである)のベンズアミドまたはチオベンズアミドと反応させて一般式G−3のエステルを得る。一般式G−3のエステルを還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムで還元して一般式G−4のアルコールを得る。
【０１３２】
他の化合物は適宜に、または知られている方法により得ることができる。
【０１３３】
方法Ｈ1：
本法はビルディングブロックH−4およびH−5(式中、R5、R6およびR7は上記で定義された通りである)の合成に使用される。
【化９】
2007530612.tif 000016
【０１３４】
エタノール中で塩化水素を使用して、化合物H−1(式中、R5は上記で定義された通りである)をアルデヒドH−2(式中、R6およびR7は上記で定義された通りである)と反応させて化合物H−3を得る。
【０１３５】
化合物H−3を塩化ホスホリル中で加熱還流して化合物H−4を得る。これをアセトン中で沃化ナトリウムと一緒に加熱還流する。これにより化合物H−5を得る。
【０１３６】
他の化合物は適宜に、または知られている方法により得ることができる。
(1：US 10/788,997；US 10/788,996；US 10/789,017)
【０１３７】
方法Ｉ
【化１０】
2007530612.tif 000017
【０１３８】
一般式Ｉ−1(式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、R1、R2、R3、R4、R6およびR7は定義された通りであり、そしてPGは保護基、例えばテトラヒドロピラニルエーテルを意味する)の化合物は方法Ａ、ＢおよびＤに従って合成することができ、そのビルディングブロックA−2、B−2およびD−2の置換基R5は−CH2−OPGである；これらのビルディングブロックの合成は方法JおよびKに記載されている。PGがテトラヒドロピラニルエーテルである場合、一般式Ｉ−1の化合物の保護基を例えばメタノールのような極性溶媒中、酸で処理することにより除去して一般式Ｉ−2の化合物を得る。一般式Ｉ−2の化合物のヒドロキシル基をジクロロメタンのような溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下、塩化メタンスルホニルで処理することにより脱離基(LG)、例えばメシレートに変換して一般式Ｉ−3の化合物を得る。一般式Ｉ−3の化合物を水素化ナトリウムのような塩基の存在下でアルコールと反応させて一般式Ｉ−4(式中、−CH2−O−R8の定義は上記R5の定義に含まれている)の化合物を得る。一般式Ｉ−4の化合物をテトラヒドロフランおよびメタノールのような溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下でヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて一般式Ｉ−5の化合物を得る。一般式Ｉ−5の化合物をピリジンのような塩基の存在下でフェニルクロロホルメートと反応させ、この中間体をアセトニトリルのような溶媒中で1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンのような塩基で処理することにより一般式Ｉ−6の生成物に変換する。
【０１３９】
実施例33〜36の化合物を方法Ｉに従って得た。
【０１４０】
他の化合物は適宜に、または知られている方法により得ることができる。
【０１４１】
方法Ｊ：
本法はビルディングブロックA−2、B−2およびD−2(式中、R5＝−CH2−OPG(PG=保護基)
であり、ＵはＳまたはＯであり、Ｗ＝−CH2であり、R＝−OHまたは−Clであり、そしてR6およびR7は上記で定義された通りである)の合成に使用される。
【化１１】
2007530612.tif 000018
【０１４２】
一般式J−1(式中、ＵはＳまたはＯであり、R'はメチルまたはエチルのようなアルキルであり、そしてR6およびR7は上記で定義された通りである)の化合物(方法F(J−1はF−4の一部である)に従って合成することができる)をテトラクロロメタンのような非極性溶媒中、N−ブロモスクシンイミドで処理することにより臭素化して一般式J−2の化合物を得る。一般式J−2の臭化物をジメチルホルムアミドのような溶媒中、トリフルオロ酢酸銀で処理し、続いて得られるトリフルオロ酢酸塩をエタノールのような溶媒中で加熱して一般式J−3のアルコールに変換する。一般式J−2の化合物のヒドロキシル基を例えばジクロロメタンのような溶媒中、パラ−トルエンスルホン酸ピリジニウムのような酸の存在下、3,4−ジヒドロ−2H−ピランで処理することによりテトラヒドロピラニルエーテルとして保護して一般式J−4の化合物を得る。一般式J−4の化合物のエステルをテトラヒドロフランのような溶媒中で水素化アルミニウムリチウムのような物質で還元して一般式A−2、B−2またはD−2(式中、ＲはOHである)の化合物を得る。そのヒドロキシル基をジクロロメタンのような溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下、塩化メタンスルホニルで処理することにより塩素に変換して一般式A−2、B−2またはD−2(式中、ＲはClである)の化合物を得ることができる。
【０１４３】
他の化合物は適宜に、または知られている方法により得ることができる。
【０１４４】
方法Ｋ：
本法はビルディングブロックA−2、B−2およびD−2(式中、R5＝−CH2−OPG(PG＝保護基)であり、ＶはNであり、ＵはＯであり、Ｗ＝−CH2−であり、Ｒ＝−OHまたは−Clであり、そしてR6およびR7は上記で定義された通りである)の合成に使用される。
【化１２】
2007530612.tif 000019
【０１４５】
メチル2−ジアゾ−3−オキソブタノエート(R'=Me)またはエチル2−ジアゾ−3−オキソブタノエート(R'=Et)を1,2−ジクロロエタンのような非極性溶媒中、四酢酸二ロジウムの存在下で一般式K−1(式中、R6およびR7は上記で定義された通りである)のベンズアミドと反応させて一般式K−2の化合物を得る。一般式K−2の化合物をジクロロメタンのような非極性溶媒中、トリフェニルホスフィンおよび沃素で処理することにより環化して一般式K−3の化合物を得る。一般式K−3の化合物をテトラクロロメタンのような非極性溶媒中、N−ブロモスクシンイミドで処理することにより臭素化して一般式K−4の化合物を得る。一般式K−4の臭化物をジメチルホルムアミドのような溶媒中、トリフルオロ酢酸銀で処理し、続いて得られるトリフルオロ酢酸塩をエタノールのような溶媒中で加熱して一般式K−5のアルコールに変換する。一般式K−5の化合物のヒドロキシル基を例えばジクロロメタンのような溶媒中、パラ−トルエンスルホン酸ピリジニウムのような酸の存在下、3,4−ジヒドロ−2H−ピランで処理することにより例えばテトラヒドロピラニルエーテルとして保護して一般式K−6の化合物を得る。一般式K−6の化合物のエステルをテトラヒドロフランのような溶媒中、水素化アルミニウムリチウムのような還元剤で還元して一般式A−2、B−2またはD−2(式中、RはOHである)の化合物を得る。そのヒドロキシル基をジクロロメタンのような溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下、塩化メタンスルホニルで処理することにより塩素に変換して一般式A−2、B−2またはD−2(式中、RはClである)の化合物を得ることができる。
【０１４６】
略語表：
Ac            アセチル
Bn            ベンジル
iBu           イソブチル
tBu           t−ブチル
BuLi          n−ブチルリチウム
Bz            ベンゾイル
Cy            シクロヘキシル
DCI           直接化学イオン化(MS)
DCM           ジクロロメタン
DMAP          N,N−ジメチルアミノピリジン
DMF           N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO          ジメチルスルホキシド
EE            酢酸エチル
Eq            当量
ESI           エレクトロスプレーイオン化(MS)
FG            脱離基
Hal           ハロゲン
HPLC          高速液体クロマトグラフィー
LC−MS        質量分析と結合した液体クロマトグラフィー
LG            脱離基
Me            メチル
MS            質量分析
MsCl          塩化メタンスルホニル
NBS           N−ブロモスクシンイミド
NMR           核磁気共鳴
p             パラ
Pd/C          炭素上のパラジウム
PG            保護基
iPr           イソプロピル
nPr           n−プロピル
Rf            保持時間(TLC)
Tert          第三
TLC           薄層クロマトグラフィー
【０１４７】
さらに式Ｉの化合物を適宜に、または知られている方法により製造することができる。
【０１４８】
〔実施例〕
上記実施例の化合物を製造するための実験手順を下記で説明する：
方法Ｆによるビルディングブロックの合成：
4−ブチル−5−クロロメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール
【化１３】
2007530612.tif 000020
【０１４９】
4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル
【化１４】
2007530612.tif 000021
5.0gの3−オキソ−ヘプタン酸メチルエステルを80mlの乾燥ジクロロメタンに溶解し、2.82mlの塩化スルフリルを加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した。20mlの水を加え、反応混合物をそれぞれ30mlのジクロロメタンで5回抽出した。合一した有機抽出物を水および飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して6.0gの2−クロロ−3−オキソ−ヘプタン酸メチルエステルを原料として得た。この物質をさらに精製することなく使用した。6.0gの2−クロロ−3−オキソ−ヘプタン酸メチルエステルを50mlのエタノールに溶解し、6.4gの4−(トリフルオロメチル)チオベンズアミドを加えた。反応混合物を一晩加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を溶離剤としてn−ヘプタン：酢酸エチル=100：1→60：1を使用するクロマトグラフィーにより精製した。これにより7.4gの4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステルを黄色の油状物として得た。
C16H16F3NO2S (343.37), MS(ESI)：344.1 (M＋H+), Rf(n−ヘプタン：酢酸エチル=4：1)=0.62。
【０１５０】
[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−メタノール
【化１５】
2007530612.tif 000022
1.2gの水素化リチウムアルミニウムを100mlの乾燥テトラヒドロフランに溶解した。100mlのテトラヒドロフランに溶解した5.3gの4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステルを加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、50mlの飽和塩化アンモニウム溶液および50mlの1モル塩酸溶液を加えた。反応混合物をそれぞれ60mlの酢酸エチルで5回抽出した。合一した有機層をMgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して4.6gの[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−メタノールを黄色の油状物として得、それは室温で放置すると固化した。
C15H16F3NOS (315.36), MS(ESI)：316.4 (M＋H+)。
【０１５１】
4−ブチル−5−クロロメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール
【化１６】
2007530612.tif 000023
1.0gの[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−メタノールを50mlのジクロロメタンに溶解し、0.88mlのトリエチルアミンおよび0.39mlの塩化メタンスルホニルを加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌し、100mlのジクロロメタンを加え、反応混合物を50mlの飽和NaHCO3溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。これにより1.0gの4−ブチル−5−クロロメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾールを黄色の油状物として得た。C15H15ClF3NS (333.81), MS(ESI)：334.3 (M＋H+)。
【０１５２】
[4−ブタ−3−エニル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−メタノール
【化１７】
2007530612.tif 000024
【０１５３】
[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−メタノールについて記載した方法に従って、[4−ブタ−3−エニル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−メタノールを3−オキソ−ヘプタ−6−エン酸エチルエステルおよび4−(トリフルオロ)チオベンズアミドから得た。
C15H14F3NOS (313.34), MS(ESI)：312 (M−H+)。
【０１５４】
[4−(3−ベンジルオキシ−プロピル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−メタノール
【化１８】
2007530612.tif 000025
【０１５５】
[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−メタノールについて記載した方法に従って、[4−(3−ベンジルオキシ−プロピル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−メタノールを、知られている6−ベンジルオキシ−3−オキソ−ヘキサン酸メチルエステルおよび4−(トリフルオロ)チオベンズアミドから得た。
C21H20F3NO2S (407.45), MS(ESI)：408 (M＋H+)。
【０１５６】
4−ブチル−5−クロロメチル−2−(4−ペンタフルオロスルファニル−フェニル)−チアゾール
【化１９】
2007530612.tif 000026
4−ブチル−5−クロロメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾールについて記載した方法に従って、4−ブチル−5−クロロメチル−2−(4−ペンタフルオロスルファニル−フェニル)−チアゾールを商業的に入手できる3−オキソ−ヘプタン酸メチルエステルおよび4−(ペンタフルオロスルファニル)チオベンズアミドから得た。
C14H15ClF5NS2 (391.86), MS (ESI)：392.3 (M＋H+)。
【０１５７】
5−クロロメチル−4−メチル−2−(4−ペンタフルオロスルファニル−フェニル)−チアゾール
【化２０】
2007530612.tif 000027
4−ブチル−5−クロロメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾールについて記載した方法に従って、5−クロロメチル−4−メチル−2−(4−ペンタフルオロスルファニル−フェニル)−チアゾールを商業的に入手できるエチル2−クロロアセトアセテートおよび4−(ペンタフルオロスルファニル)チオベンズアミドから得た。
C11H9ClF5NS2 (349.77), MS (ESI)：350.4 (M＋H+)。
【０１５８】
2−(4−メトキシ−フェニル)−4−メチル−オキサゾール−5−カルボン酸エチルエステル
【化２１】
2007530612.tif 000028
40.0gの4−メトキシベンズアミドを400mlのエタノールに溶解した。混合物を50℃に加温し、48.8mlのエチル2−クロロアセトアセテートを一度に加えた。得られた混合物を4日間還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して23.5gの2−(4−メトキシ−フェニル)−4−メチル−オキサゾール−5−カルボン酸エチルエステルを固体として得た。
C14H15NO4 (261.28), MS(ESI)：262.1 (M＋H+)。
【０１５９】
方法Ｅによるビルディングブロックの合成：
2−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−エタノール
【化２２】
2007530612.tif 000029
【０１６０】
[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−アセトニトリル
【化２３】
2007530612.tif 000030
3.0gの4−ブチル−5−クロロメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾールを50mlのアセトニトリルに溶解した。この溶液に2.89gのシアン化テトラブチルアンモニウムを加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した。次に、飽和NaHCO3溶液、氷および酢酸エチルの混合物を加えた。水相を分離し、それぞれ30mlの酢酸エチルで3回抽出した。合一した有機層を氷冷水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を真空下で除去した。残留物を溶離剤としてn−ヘプタン：酢酸エチル=5：1を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して1.1gの[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−アセトニトリルを油状物として得た。
C16H15F3N2S (324.37), MS (ESI)：325.3 (M＋H+), Rf(n−ヘプタン：酢酸エチル=4：1)=0.32。
【０１６１】
[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−酢酸
【化２４】
2007530612.tif 000031
1.1gの[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−アセトニトリルを1mlの水および6mlのイソプロパノールの混合物に溶解した。1.36gの水酸化ナトリウムを加え、混合物を100℃まで加熱した。3時間後、冷却した反応混合物を濃塩酸で中和し、それぞれ50mlの酢酸エチルで3回抽出した。合一した有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去して1.15gの粗製[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−酢酸を褐色の油状物として得た。この物質を精製することなく使用した。
C16H16F3NO2S (343.37), MS (ESI)：344.4 (M＋H+)。
【０１６２】
2−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−エタノール
【化２５】
2007530612.tif 000032
1.15gの粗製[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−酢酸を50mlのテトラヒドロフランに溶解し、氷浴で0℃に冷却した。0℃で9.3mlの1Mボランテトラヒドロフラン錯体溶液を加えた。反応混合物を55℃に加温し、この温度で1時間攪拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、50mlの水を加えた。有機層を加えた。テトラヒドロフランを真空下で除去し、残留物をそれぞれ80mlの酢酸エチルで3回抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去して1.1gの粗製2−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−エタノールを褐色の油状物として得た。この物質を精製することなく使用した。
C16H18F3NOS (329.39), MS (ESI)：330.4 (M＋H+)。
【０１６３】
方法Ｇによるビルディングブロックの合成：
2−[5−メチル−2−(4−ペンタフルオロスルファニル−フェニル)−チアゾール−4−イル]−エタノール
【化２６】
2007530612.tif 000033
【０１６４】
4−ペンタフルオロスルファニル−ベンズアミド
【化２７】
2007530612.tif 000034
20gの4−ペンタフルオロスルファニル−安息香酸を300mlの塩化チオニル中で3時間還流した。塩化チオニルを減圧下で除去し、得られた残留物を100mlのテトラヒドロフランに溶解した。この溶液を80mlの濃アンモニア溶液に滴加した。溶媒を真空下で除去し、得られた残留物を300mlの水に溶解し、それぞれ250mlの酢酸エチルで3回抽出した。合一した有機層をMgSO4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去して24.5gの4−ペンタフルオロスルファニル−ベンズアミドを黄色の固体として得た。この物質を精製することなく使用した。
C7H6F5NOS (247.19), MS(ESI)：248 (M＋H+)。
【０１６５】
4−ペンタフルオロスルファニル−チオベンズアミド
【化２８】
2007530612.tif 000035
9gの五硫化リンを300mlのトルエンに溶解した。16.8gのNaHCO3を加え、混合物を30分間還流した。次に、200mlのトルエンに溶解した25.2gの4−ペンタフルオロスルファニル−ベンズアミドを加え、反応混合物を90℃で3時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた残留物を300mlのブラインに溶解し、それぞれ250mlのジクロロメタンで3回抽出した。合一した有機層をMgSO4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去して17.4gの4−ペンタフルオロスルファニル−チオベンズアミドを黄色の固体として得た。
C7H6F5NS2 (263.25), MS(ESI)：264 (M＋H+)。
【０１６６】
[5−メチル−2−(4−ペンタフルオロスルファニル−フェニル)−チアゾール−4−イル]−酢酸エチルエステル
【化２９】
2007530612.tif 000036
10gの4−ペンタフルオロスルファニル−チオベンズアミドおよび9.93gの4−ブロモ−3−オキソ−ペンタン酸メチルエステルを30mlのアセトンに溶解し、1時間還流した。冷却した反応混合物を250mlの酢酸エチルを加えて希釈し、飽和NaHCO3溶液で3回洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。残留物を溶離剤としてn−ヘプタン：酢酸エチル=5：1を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して4.5gの[5−メチル−2−(4−ペンタフルオロスルファニル−フェニル)−チアゾール−4−イル]−酢酸エチルエステルを油状物として得、それは放置すると固化した。
C13H12F5NO2S2 (373.37), MS(ESI)：374 (M＋H+)。
【０１６７】
2−[5−メチル−2−(4−ペンタフルオロスルファニル−フェニル)−チアゾール−4−イル]−エタノール
【化３０】
2007530612.tif 000037
458mgの水素化アルミニウムリチウムを100mlの乾燥テトラヒドロフラン中で懸濁し、氷浴で冷却した。この氷冷した懸濁液に、50mlのテトラヒドロフランに溶解した4.5gの[5−メチル−2−(4−ペンタフルオロスルファニル−フェニル)−チアゾール−4−イル]−酢酸エチルエステルを加えた。反応混合物を1時間攪拌した。次に、300mlの酢酸エチルおよび20mlの飽和NH4Cl溶液を加えた。有機層を分離した。水相をそれぞれ50mlの酢酸エチルで3回抽出した。合一した有機層をMgSO4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。残留物を溶離剤としてn−ヘプタン：酢酸エチル=2：1を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して1.44gの2−[5−メチル−2−(4−ペンタフルオロスルファニル−フェニル)−チアゾール−4−イル]−エタノールを油状物として得、それは放置すると固化した。
C12H12F5NOS2 (345.36), MS(ESI)：346 (M＋H+)。
【０１６８】
方法Ｈによるビルディングブロックの合成：
4−ヨードメチル−2−(4−メトキシフェニル)−5−メチルオキサゾール
【化３１】
2007530612.tif 000038
【０１６９】
2−(4−メトキシ−フェニル)−4,5−ジメチル−オキサゾール3−オキシド
【化３２】
2007530612.tif 000039
50.6gのジアセチルモノオキシムおよび66.7mlの4−メトキシ−ベンズアルデヒドを100mlの氷酢酸に加え、HCl気体を氷冷しながら30分間導入した。メチルt−ブチルエーテルを加えて生成物を塩酸塩として沈殿させ、吸引ろ過し、沈殿物をメチルt−ブチルエーテルで洗浄した。沈殿物を水中で懸濁し、アンモニアを使用してpHをアルカリ性にした。混合物をそれぞれ200mlのジクロロメタンで3回抽出し、合一した有機相をMgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。これにより82.1gの2−(4−メトキシ−フェニル)−4,5−ジメチル−オキサゾール3−オキシドを白色の固体として得た。C12H13NO3 (219.24), MS(ESI) =220 (M＋H+)。
【０１７０】
4−クロロメチル−2−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール
【化３３】
2007530612.tif 000040
82gの2−(4−メトキシ−フェニル)−4,5−ジメチル−オキサゾール3−オキシドを400mlのクロロホルムに溶解し、37.4mlのオキシ塩化リンを加え、混合物を30分間還流下加熱沸騰させた。反応混合物を0℃まで冷却し、アンモニアを使用してpHを僅かにアルカリ性にし、混合物をそれぞれ100mlの酢酸エチルで3回抽出した。合一した有機相を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を移動相としてn−ヘプタン：酢酸エチル=80：1→5：1を使用するシリカゲル上で精製した。これにより46.3gの4−クロロメチル−2−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾールを黄色の固体として得た。C12H12ClNO2 (237.69), MS(ESI)=238 (M＋H+), Rf(n−ヘプタン：酢酸エチル)=7：3)=0.45。
【０１７１】
4−ヨードメチル−2−(4−メトキシフェニル)−5−メチルオキサゾール
【化３４】
2007530612.tif 000041
19.9gの4−クロロメチル−2−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾールを300mlのアセトン中で37.7gの沃化ナトリウムと一緒に2時間還流下加熱沸騰させた。反応混合物を冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を300mlのメチルt−ブチルエーテルに溶解し、混合物を飽和Na2S2O3溶液で3回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。これにより49.8gの4−ヨードメチル−2−(4−メトキシフェニル)−5−メチルオキサゾールを淡褐色の固体として得た。
C12H12INO2 (329.14), MS(ESI)：330 (M＋H＋)。
【０１７２】
4−ヨードメチル−5−メチル−2−p−ビフェニルオキサゾール
【化３５】
2007530612.tif 000042
4−ヨードメチル−2−(4−メトキシフェニル)−5−メチルオキサゾールのビルディングブロックの合成と同様にして、ジアセチルモノオキシムおよびp−ビフェニルカルボアルデヒドから4−ヨードメチル−5−メチル−2−p−ビフェニルオキサゾールを得た。
C12H12INO (375.21), MS(ESI)：376 (M＋H+)。
【０１７３】
方法Ｊによるビルディングブロックの合成：
[2−(4−メトキシ−フェニル)−4−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシメチル)−オキサゾール−5−イル]−メタノールおよび5−クロロメチル−2−(4−メトキシ−フェニル)−4−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシメチル)−オキサゾール
【化３６】
2007530612.tif 000043
【０１７４】
4−ブロモメチル−2−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−5−カルボン酸エチルエステル
【化３７】
2007530612.tif 000044
250mlのテトラクロロ−メタン中における23.5gの2−(4−メトキシ−フェニル)−4−メ
チル−オキサゾール−5−カルボン酸エチルエステルの沸騰した溶液に、5.92gの2,2'−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)および19.3gのN−ブロモスクシンイミドの混合物を少しずつ加えた。反応混合物を7時間還流した。冷却した反応混合物をセライトパッド上でろ過し、溶媒を真空下で除去して30.7gの粗製4−ブロモメチル−2−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−5−カルボン酸エチルエステルを得た。この物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。
C14H14BrNO4 (340.18), MS(ESI)：340.0および342.0 (M＋H+), Rf(酢酸エチル：n−ヘプタン =7：3)=0.43)。
【０１７５】
4−ヒドロキシメチル−2−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−5−カルボン酸エチルエステル
【化３８】
2007530612.tif 000045
30.7gの粗製4−ブロモメチル−2−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−5−カルボン酸エチルエステルを170mlの乾燥ジメチルホルムアミドに溶解した。29.95gのトリフルオロ酢酸銀を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。100mlのブラインを加え、混合物を1時間攪拌した。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、溶媒を真空下で除去し、得られた残留物を200mlのエタノールに溶解した。混合物を3時間加熱還流した。次に、溶媒を真空下で除去し、残留物を水に溶解し、酢酸エチルで5回抽出した。合一した有機層をMgSO4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去し、残留物を(n−ヘプタン：酢酸エチル=5：1→酢酸エチルで溶離する)シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して17.8gの4−ヒドロキシメチル−2−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−5−カルボン酸エチルエステルを固体として得た。
14H15NO5 (277.28), MS(ESI)：278.1 (M＋H+), Rf(酢酸エチル：n−ヘプタン=1：2)=0.11)。
【０１７６】
2−(4−メトキシ−フェニル)−4−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシメチル)−オキサゾール−5−カルボン酸エチルエステル
【化３９】
2007530612.tif 000046
10.0gの4−ヒドロキシメチル−2−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−5−カルボン酸エチルエステルを85mlのジクロロメタンに溶解した。4.0mlの3,4−ジヒドロ−2H−ピランおよび1.85mgのp−トルエンスルホン酸ピリジニウムを加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を(n−ヘプタン：酢酸エチル=4：1→1：1で溶離する)シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して12.3gの2−(4−メトキシ−フェニル)−4−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシメチル)−オキサゾール−5−カルボン酸エチルエステルを油状物として得た。
C19H23NO6 (361.40), MS(ESI)：362.2 (M＋H+), 278.2 (M−THP＋H＋), Rf(酢酸エチル：n−ヘプタン=1：1)=0.56)。
【０１７７】
[2−(4−メトキシ−フェニル)−4−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシメチル)−オキサゾール−5−イル]−メタノール
【化４０】
2007530612.tif 000047
180mlのテトラヒドロフラン中における2.73gの水素化アルミニウムリチウムの冷却した懸濁液に、120mlのテトラヒドロフラン中における12.3gの2−(4−メトキシ−フェニル)−4−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシメチル)−オキサゾール−5−カルボン酸エチルエステルの溶液を0℃で加えた。氷浴を取り除き、反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を再び氷浴で冷却し、100mlの酢酸エチル、次に300mlのメチル−t−ブチルエーテルを加えた。次に、12.3mlの水中における10.92gの水酸化ナトリウムの溶液を加えた。固体沈殿物をセライトのプラグを通してろ去した。ろ液をMgSO4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去して11.8gの[2−(4−メトキシ−フェニル)−4−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシメチル)−オキサゾール−5−イル]−メタノールを固体として得た。
C17H21NO5 (319.36), MS(ESI)：320.2 (M＋H+), Rf(酢酸エチル：n−ヘプタン=1：1)=0.18)。
【０１７８】
5−クロロメチル−2−(4−メトキシ−フェニル)−4−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシメチル)−オキサゾール
【化４１】
2007530612.tif 000048
2.0gの[2−(4−メトキシ−フェニル)−4−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシメチル)−オキサゾール−5−イル]−メタノールを30mlのジクロロメタンに溶解し、氷浴で冷却した。0.88mlのトリエチルアミン、次に0.49mlの塩化メタンスルホニルを加えた。氷浴を取り除き、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。次に、反応混合物を水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去して2.5gの5−クロロメチル−2−(4−メトキシ−フェニル)−4−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシメチル)−オキサゾールを油状物として得、それをさらに精製することなく使用した。
C17H20ClNO4 (337.81), MS(ESI)：338.2 (M＋H+), Rf(酢酸エチル：n−ヘプタン=1：1)=0.42)。
【０１７９】
方法Ｋによるビルディングブロックの合成：
[2−(4−メトキシ−フェニル)−5−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシメチル)−オキサゾール−4−イル]−メタノールおよびメタンスルホン酸2−(4−メトキシ−フェニル)−5−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシメチル)−オキサゾール−4−イルメチルエステル
【化４２】
2007530612.tif 000049
【０１８０】
2−(4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−3−オキソ−酪酸エチルエステル
【化４３】
2007530612.tif 000050
100mlの1,2−ジクロロエタン中における12.1gのエチル2−ジアゾ−3−オキソブタノエート2の溶液を200mlの乾燥1,2−ジクロロエタン中における9.0gの4−メトキシベンズアミドおよび1.05gの酢酸ロジウム(II)二量体の沸騰した溶液に5時間で滴加した。混合物を30分間還流し、冷まし、真空下で蒸発させ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して11.3gの2−(4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−3−オキソ−酪酸エチルエステルを得た。2：J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 591〜600(1998年)。
C14H17NO5 (279.30), MS(ESI)：280.2 (M＋H+), Rf(酢酸エチル：n−ヘプタン=1：1)=0.32)。
【０１８１】
2−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル
【化４４】
2007530612.tif 000051
200mlのジクロロメタン中における23.2mlのトリエチルアミンおよび11.3gの2−(4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−3−オキソ−酪酸エチルエステルの溶液を500mlの乾燥ジクロロメタン中における20.5gの沃素および21.2gのトリフェニルホスフィンの攪拌溶液に連続して加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、得られた残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して6.0gの2−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸エチルエステルを淡黄色の固体として得た。
C14H15NO4 (261.28), MS(ESI)：262.2 (M＋H+), Rf(酢酸エチル：n−ヘプタン=2：1)=0.31)。
【０１８２】
5−ブロモメチル−2−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル
【化４５】
2007530612.tif 000052
100mlのテトラクロロ−メタン中における6.0gの2−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸エチルエステルの沸騰した溶液に、1.51gの2,2'−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)および4.9gのN−ブロモスクシンイミドの混合物を少しずつ加えた。反応混合物を3時間還流した。冷却した反応混合物をセライトパッド上でろ過し、溶媒を真空下で除去して10.6gの粗製5−ブロモメチル−2−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸エチルエステルを得、それは幾らか二臭素化副生成物を含んでいた。この物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。
C14H14BrNO4 (340.18), MS(ESI)：340.0および342.0 (M＋H+), Rf(酢酸エチル：n−ヘプタン=2：1) =0.27)。
【０１８３】
5−ヒドロキシメチル−2−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル
【化４６】
2007530612.tif 000053
8.0gの5−ブロモメチル−2−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸エチルエステルを50mlの乾燥ジメチルホルムアミドに溶解した。7.8gのトリフルオロ酢酸銀を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。30mlのブラインを加え、混合物を2時間攪拌した。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、溶媒を真空下で除去し、得られた残留物を200mlのエタノールに溶解した。混合物を3時間加熱還流した。次に、溶媒を真空下で除去し、残留物を水に溶解し、酢酸エチルで5回抽出した。合一した有機層をMgSO4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去し、残留物を(n−ヘプタン：酢酸エチル=2：3→酢酸エチルで溶離する)シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して4.8gの5−ヒドロキシメチル−2−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸エチルエステルを固体として得た。
C14H15NO5 (277.28), MS(ESI)：278.1 (M＋H+), Rf(酢酸エチル：n−ヘプタン=1：2)=0.09)。
【０１８４】
2−(4−メトキシ−フェニル)−5−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシメチル)−オキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル
【化４７】
2007530612.tif 000054
4.8gの5−ヒドロキシメチル−2−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸エチルエステルを75mlのジクロロメタンに溶解した。1.9mlの3,4−ジヒドロ−2H−ピランおよび870mgのp−トルエンスルホン酸ピリジニウムを加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を(n−ヘプタン：酢酸エチル=3：1→1：1で溶離する)シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して5.3gの2−(4−メトキシ−フェニル)−5−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシメチル)−オキサゾール−4−カルボン酸エチルエステルを得た。
C19H23NO6 (361.40), MS(ESI)：362.2 (M＋H+), 278.1 (M−THP＋H＋)。
【０１８５】
[2−(4−メトキシ−フェニル)−5−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシメチル)−オキサゾール−4−イル]−メタノール
【化４８】
2007530612.tif 000055
5.3gの2−(4−メトキシ−フェニル)−5−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシメチル)−オキサゾール−4−カルボン酸エチルエステルを100mlのテトラヒドロフランに溶解し、氷浴で冷却した。テトラヒドロフラン中における水素化アルミニウムリチウムの１モル溶液(21.8ml)を加えた。氷浴を取り除き、反応混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物を再び氷浴で冷却し、そして6mlの水、12mlの15％NaOHおよび18mlの水を連続して加えた。室温で1時間攪拌した後、反応混合物をセライトパッド上でろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液をMgSO4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去し、残留物を(n−ヘプタン：酢酸エチル=6：4→9：1→酢酸エチルで溶離する)シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して3.0gの[2−(4−メトキシ−フェニル)−5−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシメチル)−オキサゾール−4−イル]−メタノールを得た。
C17H21NO5 (319.36), MS(ESI)：320.2 (M＋H+)。
【０１８６】
メタンスルホン酸2−(4−メトキシ−フェニル)−5−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシメチル)−オキサゾール−4−イルメチルエステル
【化４９】
2007530612.tif 000056
0.44gの[2−(4−メトキシ−フェニル)−5−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシメチル)−オキサゾール−4−イル]−メタノールを30mlのジクロロメタンに溶解し、氷浴で冷却した。0.29mlのトリエチルアミン、次に0.13mlの塩化メタンスルホニルを加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、氷浴を取り除き、得られた混合物を室温でさらに1時間攪拌した。次に、反応混合物を水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去して0.55mgのメタンスルホン酸2−(4−メトキシ−フェニル)−5−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシメチル)−オキサゾール−4−イルメチルエステルを油状物として得、それをさらに精製することなく使用した。
C18H23NO7S (397.45), MS(ESI)：398.2 (M＋H+)。
【０１８７】
〔実施例１〕
3−｛2−フルオロ−4−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
【化５０】
2007530612.tif 000057
【０１８８】
[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−メタノール
【化５１】
2007530612.tif 000058
10.0gの4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−カルボン酸をアルゴン雰囲気下で50mlのテトラヒドロフランに溶解した。69.7mlのボラン−テトラヒドロフラン錯体(1モル溶液、テトラヒドロフラン中)を加え、混合物を3時間還流した。冷却した反応混合物に水を加え、溶媒を真空下で除去した。残留物をそれぞれ50mlの酢酸エチルで5回抽出した。合一した抽出物をMgSO4上で乾燥した。溶媒を真空下で除去して9.3gの[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−メタノールを黄色の固体として得た。
C12H10F3NOS (273.28), MS(ESI)：274.2 (M＋H+), Rf=0.21 (n−ヘプタン：酢酸エチル=2：1)。
【０１８９】
5−クロロメチル−4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール
【化５２】
2007530612.tif 000059
3.0gの[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−メタノールを50mlのジクロロメタンに溶解し、そして3.0mlのトリエチルアミン、次に1.36mlの塩化メタンスルホニルを加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。100mlのジクロロメタンを加え、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥した。溶媒を真空下で除去して3.3gの粗製5−クロロメチル−4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾールを褐色の油状物として得た。
C12H9ClF3NS (291.72), MS(ESI)：292.2 (M＋H+)。
【０１９０】
2−フルオロ−4−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−ベンゾニトリル
【化５３】
2007530612.tif 000060
560mgの5−クロロメチル−4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾールを10mlのジメチルホルムアミドに溶解した。1.2gの炭酸セシウムおよび395mgの2−フルオロ−4−ヒドロキシベンゾニトリルを加え、混合物を室温で3時間攪拌した。次に、50mlのメチル−t−ブチルエーテルを加え、混合物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を真空下で除去した。得られた粗製物を逆相HPLCにより精製して153mgの2−フルオロ−4−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−ベンゾニトリルを非晶質の凍結乾燥物として得た。
C19H12F4N2OS (392.38), MS(ESI)：393.1 (M＋H+)。
【０１９１】
2−フルオロ−N−ヒドロキシ−4−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−ベンズアミジン
【化５４】
2007530612.tif 000061
153mgの2−フルオロ−4−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−ベンゾニトリルを1mlのテトラヒドロフランおよび2mlのメタノールの混合物に溶解した。265mgのヒドロキシルアミン塩酸塩、次に0.5mlのトリエチルアミンを加えた。反応混合物を60℃で20時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた残留物を水に注ぎ、酢酸エチルで5回抽出した。合一した有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させて138mgの2−フルオロ−N−ヒドロキシ−4−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−ベンズアミジンを粗製物として得た。
C19H15F4N3O2S (425.41), MS(ESI)：426.1(M＋H+)。
【０１９２】
3−｛2−フルオロ−4−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
【化５５】
2007530612.tif 000062
138mgの2−フルオロ−N−ヒドロキシ−4−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−ベンズアミジンを2mlのジクロロメタンに溶解した。35μlのピリジンおよび53μlのフェニルクロロホルメートを加え、混合物を室温で30分間攪拌した。20mlの酢酸エチルを加えて混合物を希釈し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を真空下で蒸発させた。得られた残留物を2mlのアセトニトリルに溶解し、105μlの1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンを加えた。混合物を室温で10分間攪拌した。混合物を真空下で蒸発させ、得られた粗製物を逆相HPLCにより精製して70mgの3−｛2−フルオロ−4−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンを非晶質の凍結乾燥物として得た。
C20H13F4N3O3S (451.40), MS(ESI)：452.1 (M＋H+)。
【０１９３】
〔実施例２〕
3−｛4−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
【化５６】
2007530612.tif 000063
実施例１に記載の方法に従って、3−｛4−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンを5−クロロメチル−4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾールおよび商業的に入手できる4−ヒドロキシ−ベンゾニトリルから得た。
C20H14F3N3O3S (433.41), MS (ESI)：434.3 (M＋H+)。
【０１９４】
〔実施例３〕
3−｛3−メトキシ−4−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
【化５７】
2007530612.tif 000064
実施例１に記載の方法に従って、3−｛3−メトキシ−4−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンを5−クロロメチル−4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾールおよび商業的に入手できる4−ヒドロキシ−3−メトキシ−ベンゾニトリルから得た。
C21H16F3N3O4S (463.44), MS(ESI)：464.2 (M＋H+)。
【０１９５】
〔実施例４〕
3−｛2−クロロ−4−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
【化５８】
2007530612.tif 000065
実施例１に記載の方法に従って、3−｛2−クロロ−4−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンを5−クロロメチル−4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾールおよび商業的に入手できる2−クロロ−4−ヒドロキシ−ベンゾニトリルから得た。
C20H13ClF3N3O3S (467.86), MS(ESI)：468.2 (M＋H+)。
【０１９６】
〔実施例５〕
3−｛4−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
【化５９】
2007530612.tif 000066
実施例１に記載の方法に従って、3−｛4−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンを5−クロロメチル−4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾールおよび商業的に入手できる4−メルカプト−ベンゾニトリルから得た。C20H14F3N3O2S2 (449.48), MS(ESI)：450.2 (M＋H+)。
【０１９７】
〔実施例６〕
3−｛4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−クロロ−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
【化６０】
2007530612.tif 000067
実施例１に記載の方法に従って、3−｛4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−クロロ−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンを4−ブチル−5−クロロメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾールおよび商業的に入手できる2−クロロ−4−ヒドロキシ−ベンゾニトリルから得た。
C23H19ClF3N3O3S (509.94), MS(ESI)：510.3 (M＋H+)。
【０１９８】
〔実施例７〕
3−｛4−[4−ブチル−2−(4−ペンタフルオロスルファニル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−クロロ−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
【化６１】
2007530612.tif 000068
実施例１に記載の方法に従って、3−｛4−[4−ブチル−2−(4−ペンタフルオロスルファニル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−クロロ−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンを4−ブチル−5−クロロメチル−2−(4−ペンタフルオロスルファニル−フェニル)−チアゾールおよび商業的に入手できる2−クロロ−4−ヒドロキシ−ベンゾニトリルから得た。
C22H19ClF5N3O3S2 (567.4), MS(ESI)：568.1(M＋H+)。
【０１９９】
〔実施例８〕
3−｛2−クロロ−4−[4−メチル−2−(4−ペンタフルオロスルファニル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
【化６２】
2007530612.tif 000069
実施例１に記載の方法に従って、3−｛2−クロロ−4−[4−メチル−2−(4−ペンタフルオロスルファニル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンを5−クロロメチル−4−メチル−2−(4−ペンタフルオロスルファニル−フェニル)−チアゾールおよび商業的に入手できる2−クロロ−4−ヒドロキシ−ベンゾニトリルから得た。
C19H13ClF5N3O3S2 (525.91), MS(ESI)：526.0 (M＋H+)。
【０２００】
〔実施例９〕
3−(4−｛2−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−エトキシ｝−2−クロロ−フェニル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
4−｛2−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−エトキシ｝−2−クロロ−ベンゾニトリル
【化６３】
2007530612.tif 000070
50mlのジクロロメタンに溶解した1.1gの2−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−エタノールの氷冷溶液に、0.56gの商業的に入手できる2−クロロ−4−ヒドロキシベンゾニトリルおよび0.95gのトリフェニルホスフィンを加えた。この溶液に0.57mlのジエチルアゾジカルボキシレートを滴加した。氷浴を取り除き、反応混合物を室温で6時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をRP−HPLCにより精製して400mgの4−｛2−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−エトキシ｝−2−クロロ−ベンゾニトリルを凍結乾燥物として得た。
C23H20ClF3N2OS (464.94), MS(ESI)：465.2(M＋H+)。
【０２０１】
3−(4−｛2−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−エトキシ｝−2−クロロ−フェニル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
【化６４】
2007530612.tif 000071
実施例１に記載の方法に従って、3−(4−｛2−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−エトキシ｝−2−クロロ−フェニル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンを4−｛2−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−エトキシ｝−2−クロロ−ベンゾニトリルから得た。
C24H21ClF3N3O3S (523.97), MS(ESI)：524.3(M＋H+)。
【０２０２】
〔実施例10〕
3−｛4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−クロロ−ベンジル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
【化６５】
2007530612.tif 000072
【０２０３】
4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−クロロ−ベンズアルデヒド
【化６６】
2007530612.tif 000073
3.2gの4−ブチル−5−クロロメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾールおよび1.5gの2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒドを150mlのジメチルホルムアミドに溶解した。4.7gの炭酸セシウムを加え、反応混合物を室温で4時間攪拌した。次に、300mlの酢酸エチルを加えて反応混合物を希釈し、そして50mlの水、飽和NaHCO3溶液およびブラインで3回洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去して3.0gの4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−クロロ−ベンズアルデヒドを油状物として得た。
C22H19ClF3NO2S (453.91), MS(ESI)：454.4(M＋H+), Rf(n−ヘプタン：酢酸エチル=4：1)=0.63。
【０２０４】
｛4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−クロロ−フェニル｝−メタノール
【化６７】
2007530612.tif 000074
3.0gの4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−クロロ−ベンズアルデヒドを100mlのメタノールに溶解し、300mgの水素化ホウ素ナトリウムを加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、溶媒を真空下で除去し、残留物を100mlの酢酸エチルに溶解した。この溶液を30mlのブラインで3回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去して3.0gの｛4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−クロロ−フェニル｝−メタノールを淡黄色の固体として得た。
C22H21ClF3NO2S (455.93), MS(ESI)：456.4(M＋H+), Rf(n−ヘプタン：酢酸エチル=1：1)=0.44。
【０２０５】
4−ブチル−5−(3−クロロ−4−クロロメチル−フェノキシメチル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール
【化６８】
2007530612.tif 000075
3.0gの｛4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−クロロ−フェニル｝−メタノールおよび1.84mlのトリエチルアミンを150mlのジクロロメタンに溶解した。この氷冷溶液に0.82mlの塩化メタンスルホニルを加えた。氷浴を取り除き、反応混合物を室温でさらに3時間攪拌した。反応混合物を50mlの飽和NaHCO3溶液で3回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去して3.1gの4−ブチル−5−(3−クロロ−4−クロロメチル−フェノキシメチル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾールを粗製物として得た。この物質をさらに精製することなく使用した。
C22H20Cl2F3NOS (474.38), MS(ESI)：476.4(M＋H+)。
【０２０６】
｛4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−クロロ−フェニル｝−アセトニトリル
【化６９】
2007530612.tif 000076
3.1gの粗製4−ブチル−5−(3−クロロ−4−クロロメチル−フェノキシメチル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾールを50mlのアセトニトリルに溶解した。2.0gのシアン化テトラブチルアンモニウムを加え、反応混合物を室温で1時間攪拌した。次に、飽和NaHCO3溶液、氷および酢酸エチルの混合物を加えた。水相を分離し、それぞれ30mlの酢酸エチルで3回抽出した。合一した有機層を氷冷水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を真空下で除去した。残留物を溶離剤としてn−ヘプタン：酢酸エチル=4：1を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して2.2gの｛4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−クロロ−フェニル｝−アセトニトリルを油状物として得た。
C23H20ClF3N2OS (464.94), MS (ESI)：465.5(M＋H+), Rf(n−ヘプタン：酢酸エチル=4：1)=0.32。
【０２０７】
2−｛4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−クロロ−フェニル｝−N−ヒドロキシ−アセトアミジン
【化７０】
2007530612.tif 000077
2.2gの｛4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−クロロ−フェニル｝−アセトニトリルを6mlのテトラヒドロフランおよび12mlのメタノールの混合物に溶解した。3.3gのヒドロキシルアミン塩酸塩、次に6.6mlのトリエチルアミンを加えた。反応混合物を60℃で2時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた残留物を水に注ぎ、それぞれ30mlの酢酸エチルで5回抽出した。合一した有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させて2.3gの2−｛4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−クロロ−フェニル｝−N−ヒドロキシ−アセトアミジンを粗製物として得た。
C23H23ClF3N3O2S (497.97), MS(ESI)：498.5(M＋H+)。
【０２０８】
3−｛4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−クロロ−ベンジル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
【化７１】
2007530612.tif 000078
2.3gの粗製2−｛4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−クロロ−フェニル｝−N−ヒドロキシ−アセトアミジンを30mlのジクロロメタンに溶解した。0.46mlのピリジンおよび0.71mlのフェニルクロロホルメートを加え、混合物を室温で10分間攪拌した。150mlの酢酸エチルを加えて混合物を希釈し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を真空下で蒸発させた。得られた残留物を20mlのアセトニトリルに溶解し、0.70mlの1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンを加えた。混合物を室温で10分間攪拌した。混合物を真空下で蒸発させ、得られた粗製物を逆相HPLCにより精製して820mgの3−｛4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−クロロ−ベンジル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンを非晶質の凍結乾燥物として得た。
C24H21ClF3N3O3S (523.97), MS(ESI)：524.3(M＋H+)。
【０２０９】
〔実施例11〕
3−｛2−メトキシ−4−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
【化７２】
2007530612.tif 000079
【０２１０】
2−メトキシ−4−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−ベンゾニトリル
【化７３】
2007530612.tif 000080
280mgの2−フルオロ−4−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−ベンゾニトリル(実施例1の中間体)を10mlのメタノールに溶解した。390mgのナトリウムメトキシドを加え、反応混合物を60℃で2時間攪拌した。冷却した反応混合物を200mlの酢酸エチルを加えて希釈し、それぞれ50mlの水で3回洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去して140mgの2−メトキシ−4−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−ベンゾニトリルを淡黄色の固体として得た。
C20H15F3N2O2S (404.41), MS(ESI)：405.4(M＋H+), Rf(n−ヘプタン：酢酸エチル=2：1)=0.32。
【０２１１】
3−｛2−メトキシ−4−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
【化７４】
2007530612.tif 000081
実施例１に記載の方法に従って、3−｛2−メトキシ−4−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンを2−メトキシ−4−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−ベンゾニトリルから得た。
C21H16F3N3O4S (463.44), MS(ESI)：464.3(M＋H+)。
【０２１２】
〔実施例12〕
3−｛4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−フルオロ−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
【化７５】
2007530612.tif 000082
実施例１に記載の方法に従って、3−｛4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−フルオロ−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンを4−ブチル−5−クロロメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾールおよび商業的に入手できる2−フルオロ−4−ヒドロキシ−ベンゾニトリルから得た。
C23H19F4N3O3S (493.11), MS(ESI)：494.3(M＋H+)。
【０２１３】
〔実施例13〕
3−｛4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2,6−ジフルオロ−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
【化７６】
2007530612.tif 000083
実施例１に記載の方法に従って、3−｛4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2,6−ジフルオロ−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンを4−ブチル−5−クロロメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾールおよび商業的に入手できる2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−ベンゾニトリルから得た。
C23H18F5N3O3S (511.10), MS(ESI)：512.2(M＋H+)。
【０２１４】
〔実施例14〕
3−｛4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
【化７７】
2007530612.tif 000084
実施例１に記載の方法に従って、3−｛4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンを4−ブチル−5−クロロメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾールおよび商業的に入手できる4−メルカプト−ベンゾニトリルから得た。C23H20F3N3O2S2 (491.09), MS(ESI)：492.2(M＋H+)。
【０２１５】
〔実施例15〕
3−｛4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−トリフルオロメチル−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
【化７８】
2007530612.tif 000085
【０２１６】
4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【化７９】
2007530612.tif 000086
5mlの無水ジメチルホルムアミド中における100mgの4−フルオロ−2−トリフルオロメチルベンゾニトリルの溶液に、200mgの[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−メタノールおよび0.49gの炭酸セシウムを加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、水に注ぎ、ヘプタン1／酢酸エチル3で抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ヘプタン4／酢酸エチル1)により精製して180mgの4−[4−ブチル
−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルを得た。
C23H18F6N2OS (484.10), MS(ESI)：485(M＋H+)。
【０２１７】
4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−N−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチル−ベンズアミジン
【化８０】
2007530612.tif 000087
5mlのテトラヒドロフランおよび10mlのメタノール中における180mgの4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルの溶液に267mgのヒドロキシルアミン塩酸塩、次に0.55mlのトリエチルアミンを加えた。得られた混合物を60℃まで一晩加熱した。溶媒を真空下で除去し、得られた残留物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ヘプタン1／酢酸エチル1)により精製して90mgの4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−N−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチル−ベンズアミジンおよび50mgの4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−トリフルオロメチル−ベンズアミドを得た。
C23H21F6N3O2S (517.49), MS(ESI)：518(M＋H+)。
【０２１８】
3−｛4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−トリフルオロメチル−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
【化８１】
2007530612.tif 000088
2mlの無水ジクロロメタン中における89.3mgの4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−N−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチル−ベンズアミジンの溶液に92μlのピリジン、次に21.6μlのフェニルクロロホルメートを滴加した。得られた混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。2.5mlのアセトニトリル中における得られた残留物の溶液に、88μlの1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンを加えた。混合物をマイクロ波で加熱しながら180℃で10分間攪拌(または室温で一晩攪拌)した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ヘプタン1／酢酸エチル1、次にジクロロメタン95／メタノール5、続いて別のカラムでジクロロメタン90／アセトン10)により精製して65mgの3−｛4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−トリフルオロメチル−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンを得た。
C24H19F6N3O3S (543.10), MS(ESI)：544.4(M＋H+)。
【０２１９】
〔実施例16〕
3−｛4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−メチル−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
【化８２】
2007530612.tif 000089
実施例15に記載の方法に従って、3−｛4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−メチル−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンを[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−メタノールおよび商業的に入手できる4−フルオロ−2−メチル−ベンゾニトリルから得た。
C24H22F3N3O3S (489.13), MS(ESI)：490.4(M＋H+)。
【０２２０】
〔実施例17〕
3−｛2−ブロモ−4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
【化８３】
2007530612.tif 000090
実施例15に記載の方法に従って、3−｛2−ブロモ−4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンを[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−メタノールおよび商業的に入手できる2−ブロモ−4−フルオロ−ベンゾニトリルから得た。
C23H19BrF3N3O3S (553.03), MS(ESI)：554.2(M＋H+)。
【０２２１】
〔実施例18〕
3−｛4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−メトキシ−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
【化８４】
2007530612.tif 000091
実施例15に記載の方法に従って、3−｛4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−メトキシ−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンを[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−メタノールおよび商業的に入手できる4−フルオロ−2−メトキシ−ベンゾニトリルから得た。
C24H22F3N3O4S (505.12), MS(ESI)：506.3(M＋H+)。
【０２２２】
〔実施例19〕
3−｛4−[4−ブタ−3−エニル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−クロロ−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
【化８５】
2007530612.tif 000092
実施例15に記載の方法に従って、3−｛4−[4−ブタ−3−エニル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−クロロ−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンを[4−ブタ−3−エニル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−メタノールおよび商業的に入手できる4−フルオロ−2−クロロ−ベンゾニトリルから得た。
C23H17ClF3N3O3S (507.06), MS(ESI)：508(M＋H+)。
【０２２３】
〔実施例20〕
3−｛2−クロロ−4−[4−(4−ヒドロキシ−ブチル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
【化８６】
2007530612.tif 000093
0℃で2mlのテトラヒドロフラン中における50mgの3−｛4−[4−ブタ−3−エニル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−クロロ−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンの溶液に、テトラヒドロフラン中におけるボラン−メチルスルフィド錯体の2M溶液(0.3ml)を加えた。得られた混合物を室温まで温まるままにしながら攪拌し、室温で30分間攪拌した。0℃まで冷却した後、0.1mlの5M水酸化ナトリウム水溶液および0.1mlの30％過酸化水素水溶液を加えた。得られた混合物を室温まで温まるままにしながら1時間攪拌した。次に、それを水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(100/0〜95/5のジクロロメタン／メタノールでのグラジエント溶離)により精製し、次にジクロロメタン／ペンタンから結晶化させて28mgの3−｛2−クロロ−4−[4−(4−ヒドロキシ−ブチル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンを得た。
C23H19ClF3N3O4S (525.07), MS(ESI)：526.2(M＋H+)。
【０２２４】
〔実施例21〕
3−｛2−クロロ−4−[4−(3,4−ジヒドロキシ−ブチル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
【化８７】
2007530612.tif 000094
0.4mlのテトラヒドロフラン、0.2mlの水および0.4mlのt−ブタノール中における189mgの3−｛4−[4−ブタ−3−エニル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−クロロ−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンの混合物に、t−ブタノール中の25％三酸化オスミウム溶液(0.05ml)および76mgのN−メチルモルホリンオキシドを加えた。得られた混合物を室温で24時間攪拌した。次に、それを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(100/0〜95/5のジクロロメタン／メタノールでのグラジエント溶離)により精製して32mgの3−｛2−クロロ−4−[4−(3,4−ジヒドロキシ−ブチル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンを得た。
C23H19ClF3N3O5S (541.06), MS(ESI)：542.2(M＋H+)。
【０２２５】
〔実施例22〕
5−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ベンゾニトリル
【化８８】
2007530612.tif 000095
4mlのピリジン中における100mgの3−｛2−ブロモ−4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンの溶液に29mgのシアン化銅を加えた。得られた混合物をマイクロ波で加熱しながら210℃で10分間攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに取り、アンモニア水溶液(pH9)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上の分取用薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン95／メタノール5)により精製し、酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル／ペンタンから沈殿させて9.5mgの5−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ベンゾニトリルを得た。
C24H19F3N4O3S (500.11), MS(ESI)： 501.3 (M＋H+)。
【０２２６】
〔実施例23〕
3−｛4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−メチルスルファニル−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
【化８９】
2007530612.tif 000096
10mlのジメチルホルムアミド中における50mgの4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−フルオロ−ベンゾニトリル(実施例1に記載の方法に従って製造した)の溶液に、121mgのナトリウムチオメトキシドを加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、水に注ぎ、ジイソプロピルエーテルで抽出した。合一した有機抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をジイソプロピルエーテル／ヘプタンから結晶化させることにより精製して350mgの4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−メチルスルファニル−ベンゾニトリルを得、それを実施例１に記載の方法に従って3−｛4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−メチルスルファニル−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンに変換した。
C24H22F3N3O3S2 (521.10), MS(ESI)：522.3(M＋H+)。
【０２２７】
〔実施例24〕
3−｛4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−メチルスルフィニル−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
【化９０】
2007530612.tif 000097
4mlのジクロロメタン中における200mgの4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−メチルスルファニル−ベンゾニトリル(実施例23に記載の方法に従って製造した)の溶液に、74mgのメタ−クロロ過安息香酸を0℃で加えた。得られた混合物を0℃で2時間攪拌し、冷凍庫で一晩保存した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合一した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して203mgの4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−メチルスルフィニル−ベンゾニトリルを得、それを実施例1に記載の方法に従って3−｛4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−メチルスルフィニル−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンに変換した。C24H22F3N3O4S2 (537.10), MS(ESI)：538.3(M＋H+)。
【０２２８】
〔実施例 25〕
3−｛4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−メタンスルホニル−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
【化９１】
2007530612.tif 000098
20mlのジクロロメタン中における200mgの4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−メチルスルファニル−ベンゾニトリル(実施例23に記載の方法に従って製造した)の溶液に、149mgのメタ−クロロ過安息香酸を0℃で加えた。得られた混合物を0℃で2時間、室温で1時間攪拌した。さらに75mgのメタ−クロロ過安息香酸を加えた後、反応混合物を室温で3時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合一した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して210mgの4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−メタンスルホニル−ベンゾニトリルを得、それを実施例１に記載の方法に従って3−｛4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−メタンスルホニル−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンに変換した。
C24H22F3N3O5S2 (553.09), MS(ESI)：554.1(M＋H+)。
【０２２９】
〔実施例26〕
3−｛4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメタンスルフィニル]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
【化９２】
2007530612.tif 000099
4mlのジクロロメタン中における200mgの4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−ベンゾニトリル(実施例14に記載の方法に従って製造した)の溶液に、80mgのメタ−クロロ過安息香酸を0℃で加えた。得られた混合物を0℃で5時間、室温で2時間攪拌し、冷凍庫で一晩保存した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合一した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(1〜4％アセトン／ジクロロメタンでのグラジエント溶離)により精製して185mgの4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルフィニル]−ベンゾニトリルを得、それを実施例1に記載の方法に従って3−｛4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメタンスルフィニル]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンに変換した。
C23H20F3N3O3S2 (507.09), MS(ESI)：508(M＋H＋)。
【０２３０】
〔実施例27〕
3−｛4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルホニル]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
【化９３】
2007530612.tif 000100
4mlのジクロロメタン中における200mgの4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−ベンゾニトリル(実施例14に記載の方法に従って製造した)の溶液に、200mgのメタ−クロロ過安息香酸を0℃で加えた。得られた混合物を0℃で5時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合一した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して225mgの4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルホニル]−ベンゾニトリルを得、それを実施例１に記載の方法に従って3−｛4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメタンスルホニル]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンに変換した。
C23H20F3N3O4S2 (523.08), MS(ESI)：522(M−H+)
【０２３１】
〔実施例28〕
3−｛4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシメチル]−2−フルオロ−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
【化９４】
2007530612.tif 000101
25mlのジメチルホルムアミド中における2.255gの[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−メタノールの溶液に、鉱油中における水素化ナトリウムの60％分散液(0.286g)を加えた。15分間攪拌した後、3gの4−ブロモメチル−2−フルオロ−ベンゾニトリルを加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、水に注ぎ、ジイソプロピルエーテルで抽出した。合一した有機抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ヘプタン95／酢酸エチル5)により精製して0.6gの4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシメチル]−2−フルオロ−ベンゾニトリルを得、それを実施例1に記載の方法に従って3−｛4−[4−ブチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシメチル]−2−フルオロ−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンに変換した。
C24H21F4N3O3S (507.12), MS(ESI)：508.3(M＋H+)。
【０２３２】
〔実施例29〕
3−｛4−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシメチル]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
【化９５】
2007530612.tif 000102
実施例28に記載の方法に従って、4−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシメチル]−ベンゾニトリルを[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−メタノールおよび商業的に入手できる4−ブロモメチル−ベンゾニトリルから得た。4−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシメチル]−ベンゾニトリルを実施例１に記載の方法に従って3−｛4−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシメチル]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンに変換した。
C21H16F3N3O3S (447.74), MS(ESI)：448(M＋H+)。
【０２３３】
〔実施例30〕
3−[4−(2−ビフェニル−4−イル−5−メチル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−2−クロロ−フェニル]−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
【化９６】
2007530612.tif 000103
実施例１に記載の方法に従って、3−[4−(2−ビフェニル−4−イル−5−メチル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−2−クロロ−フェニル]−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンを4−ヨードメチル−5−メチル−2−p−ビフェニルオキサゾールおよび商業的に入手できる2−クロロ−4−ヒドロキシ−ベンゾニトリルから得た。
C25H18ClN3O4 (459.89), MS (ESI)：460(M＋H+)。
【０２３４】
〔実施例31〕
3−｛2−クロロ−4−[2−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
【化９７】
2007530612.tif 000104
実施例１に記載の方法に従って、3−｛2−クロロ−4−[2−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンを4−ヨードメチル−2−(4−メトキシフェニル)−5−メチルオキサゾールおよび商業的に入手できる2−クロロ−4−ヒドロキシ−ベンゾニトリルから得た。
C20H16ClN3O5 (413.82), MS (ESI)：414(M＋H+)。
【０２３５】
〔実施例32〕
3−(2−クロロ−4−｛2−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−4−イル]−エトキシ｝−フェニル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
【化９８】
2007530612.tif 000105
実施例９に記載の方法に従って、2−クロロ−4−｛2−[5−メチル−2−(4−ペンタフルオロスルファニル−フェニル)−チアゾール−4−イル]−エトキシ｝−ベンゾニトリルを2−[5−メチル−2−(4−ペンタフルオロスルファニル−フェニル)−チアゾール−4−イル]−エタノールおよび商業的に入手できる2−クロロ−4−ヒドロキシ−ベンゾニトリルから得た。2−クロロ−4−｛2−[5−メチル−2−(4−ペンタフルオロスルファニル−フェニル)−チアゾール−4−イル]−エトキシ｝−ベンゾニトリルを実施例１に記載の方法に従って3−(2−クロロ−4−｛2−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−4−イル]−エトキシ｝−フェニル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンに変換した。
C20H15ClF5N3O3S2 (439.93), MS(ESI)：540(M＋H+)。
【０２３６】
〔実施例33〕
3−｛2−クロロ−4−[4−メトキシメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
【化９９】
2007530612.tif 000106
【０２３７】
2−クロロ−4−[4−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシメチル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−ベンゾニトリル
【化１００】
2007530612.tif 000107
3.0gの5−(クロロメチル)−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル]−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール(合成法はWO2002/067912に記載されている)を100mlのジメチルホルムアミドに溶解した。5.0gの炭酸セシウムおよび1.53gの2−クロロ−4−ヒドロキシベンゾニトリルを加え、混合物を室温で一晩攪拌した。次に、300mlの酢酸エチルを加え、混合物を飽和NaHCO3溶液およびブラインで3回洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を真空下で除去して4.1gの粗製2−クロロ−4−[4−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシメチル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−ベンゾニトリルを黄色の油状物として得た。この物質をさらに精製することなく使用した。
C24H20ClF3N2O3S (508.95), MS(ESI)：509.1(M＋H+), 425.1 (M−THP＋H+)。
【０２３８】
2−クロロ−4−[4−ヒドロキシメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−ベンゾニトリル
【化１０１】
2007530612.tif 000108
4.1gの2−クロロ−4−[4−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシメチル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−ベンゾニトリルを50mlのメタノールに溶解した。320mgのp−トルエンスルホン酸一水和物を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和NaHCO3溶液およびブラインで2回洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を真空下で除去して3.4gの2−クロロ−4−[4−ヒドロキシメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−ベンゾニトリルを淡黄色の固体として得た。
C19H12ClF3N2O2S (424.83), MS(ESI)：425.1 (M＋H+), Rf(n−ヘプタン：酢酸エチル=1：1)=0.27。
【０２３９】
メタンスルホン酸5−(3−クロロ−4−シアノ−フェノキシメチル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−4−イルメチルエステル
【化１０２】
2007530612.tif 000109
1.8gの2−クロロ−4−[4−ヒドロキシメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−ベンゾニトリルを50mlのジクロロメタン中で懸濁し、氷浴で冷却した。0.39mlの塩化メタンスルホニルおよび0.89mlのトリエチルアミンを加えた。得られた混合物を0℃で1時間攪拌し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を真空下で除去して1.0gのメタンスルホン酸5−(3−クロロ−4−シアノ−フェノキシメチル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−4−イルメチルエステルを淡黄色の固体として得た。
C20H14ClF3N2O4S2 (502.92), MS(ESI)：503.1(M＋H)。
【０２４０】
2−クロロ−4−[4−メトキシメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−ベンゾニトリル
【化１０３】
2007530612.tif 000110
120mgのメタンスルホン酸5−(3−クロロ−4−シアノ−フェノキシメチル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−4−イルメチルエステルを5mlのメタノールに溶解した。12.9mgのナトリウムメトキシドを加え、混合物を50℃で1時間攪拌した。50mlの酢酸エチルを加えて反応混合物を希釈し、1モル塩酸で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、残留物をRP−HPLCにより精製して30mgの2−クロロ−4−[4−メトキシメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−ベンゾニトリルを凍結乾燥物として得た。
C20H14ClF3N2O2S (438.86), MS(ESI)：439.1(M＋H)。
【０２４１】
3−｛2−クロロ−4−[4−メトキシメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
【化１０４】
2007530612.tif 000111
実施例１に記載の方法に従って、3−｛2−クロロ−4−[4−メトキシメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンを2−クロロ−4−[4−メトキシメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−ベンゾニトリルから得た。
C21H15ClF3N3O4S (497.88), MS(ESI)：498.3(M＋H+)。
【０２４２】
〔実施例34〕
3−｛2−クロロ−4−[4−(2−メトキシ−エトキシメチル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
2−クロロ−4−[4−(2−メトキシ−エトキシメチル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−ベンゾニトリル
【化１０５】
2007530612.tif 000112
120mgのメタンスルホン酸5−(3−クロロ−4−シアノ−フェノキシメチル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−4−イルメチルエステルを5mlの2−メトキシエタノールに溶解した。10.0mgの水素化ナトリウムを加え、混合物を50℃で1時間攪拌した。50mlの酢酸エチルを加えて反応混合物を希釈し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、残留物をRP−HPLCにより精製して30mgの2−クロロ−4−[4−(2−メトキシ−エトキシメチル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−ベンゾニトリルを凍結乾燥物として得た。
C22H18ClF3N2O3S (482.91), MS(ESI)：483.1(M＋H)。
【０２４３】
3−｛2−クロロ−4−[4−(2−メトキシ−エトキシメチル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
【化１０６】
2007530612.tif 000113
実施例１に記載の方法に従って、3−｛2−クロロ−4−[4−(2−メトキシ−エトキシメチル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンを2−クロロ−4−[4−(2−メトキシ−エトキシメチル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−ベンゾニトリルから得た。
C23H19ClF3N3O5S (541.94), MS(ESI)：542.2(M＋H+)。
【０２４４】
〔実施例35〕
3−｛2−クロロ−4−[4−(2−エトキシ−エトキシメチル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
【化１０７】
2007530612.tif 000114
実施例１および34に記載の方法に従って、3−｛2−クロロ−4−[4−(2−エトキシ−エトキシメチル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンをメタンスルホン酸5−(3−クロロ−4−シアノ−フェノキシメチル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−4−イルメチルエステルおよび2−エトキシ−エタノールから得た。
C24H21ClF3N3O5S (555.96), MS(ESI)：556.3(M＋H+)。
【０２４５】
〔実施例36〕
3−｛2−クロロ−4−[4−(3−メトキシ−プロポキシメチル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
【化１０８】
2007530612.tif 000115
実施例１および34に記載の方法に従って、3−｛2−クロロ−4−[4−(3−メトキシ−プロポキシメチル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンをメタンスルホン酸5−(3−クロロ−4−シアノ−フェノキシメチル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−4−イルメチルエステルおよび3−メトキシ−1−プロパノールから得た。
C24H21ClF3N3O5S (555.96), MS(ESI)：556.3(M＋H+)。
【０２４６】
〔実施例37〕
3−｛4−[5−メトキシメチル−2−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−4−イルメトキシ]−2−メチル−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
【化１０９】
2007530612.tif 000116
実施例15および実施例33に記載の方法に従って、3−｛4−[5−メトキシメチル−2−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−4−イルメトキシ]−2−メチル−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンを[2−(4−メトキシ−フェニル)−5−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシメチル)−オキサゾール−4−イル]−メタノールおよび商業的に入手できる4−フルオロ−2−メチルベンゾニトリルから得た。
C22H21N3O6 (423.43), MS(ESI)：424.2(M＋H+)。
【０２４７】
〔実施例38〕
3−｛4−[5−(2−メトキシ−エトキシメチル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−4−イルメトキシ]−2−メチル−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
【化１１０】
2007530612.tif 000117
実施例15および実施例34に記載の方法に従って、3−｛4−[5−(2−メトキシ−エトキシメチル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−4−イルメトキシ]−2−メチル−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンを[2−(4−メトキシ−フェニル)−5−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシメチル)−オキサゾール−4−イル]−メタノールおよび商業的に入手できる4−フルオロ−2−メチルベンゾニトリルおよび2−メトキシ−エタノールから得た。
C24H25N3O7 (467.48), MS(ESI)：468.2(M＋H+)。
【０２４８】
〔実施例39〕
3−｛4−[4−メトキシメチル−2−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−5−イルメトキシ]−2−メチル−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
【化１１１】
2007530612.tif 000118
実施例15および実施例33に記載の方法に従って、3−｛4−[4−メトキシメチル−2−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−5−イルメトキシ]−2−メチル−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンを[2−(4−メトキシ−フェニル)−4−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシメチル)−オキサゾール−5−イル]−メタノールおよび商業的に入手できる4−フルオロ−2−メチルベンゾニトリルから得た。
C22H21N3O6 (423.43), MS(ESI)：424.2(M＋H+)。
【０２４９】
〔実施例40〕
3−｛4−[4−(2−メトキシ−エトキシメチル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−5−イルメトキシ]−2−メチル−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
【化１１２】
2007530612.tif 000119
実施例15および実施例34に記載の方法に従って、3−｛4−[4−(2−メトキシ−エトキシメチル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−5−イルメトキシ]−2−メチル−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンを[2−(4−メトキシ−フェニル)−4−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシメチル)−オキサゾール−5−イル]−メタノールおよび商業的に入手できる4−フルオロ−2−メチルベンゾニトリルおよび2−メトキシ−エタノールから得た。
C24H25N3O7 (467.48), MS(ESI)：468.2(M＋H+)。
【０２５０】
〔実施例41〕
3−｛4−[4−(2−エトキシ−エトキシメチル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−5−イルメトキシ]−2−メチル−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
【化１１３】
2007530612.tif 000120
実施例15および実施例34に記載の方法に従って、3−｛4−[4−(2−エトキシ−エトキシメチル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−5−イルメトキシ]−2−メチル−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンを[2−(4−メトキシ−フェニル)−4−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシメチル)−オキサゾール−5−イル]−メタノールおよび商業的に入手できる4−フルオロ−2−メチルベンゾニトリルおよび2−エトキシ−エタノールから得た。
C25H27N3O7 (481.51), MS(ESI)：482.2(M＋H+)。
【０２５１】
〔実施例42〕
3−｛4−[2−(4−メトキシ−フェニル)−4−(3−メトキシ−プロポキシメチル)−オキサゾール−5−イルメトキシ]−2−メチル−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
【化１１４】
2007530612.tif 000121
実施例15および実施例34に記載の方法に従って、3−｛4−[2−(4−メトキシ−フェニル)−4−(3−メトキシ−プロポキシメチル)−オキサゾール−5−イルメトキシ]−2−メチル−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンを[2−(4−メトキシ−フェニル)−4−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシメチル)−オキサゾール−5−イル]−メタノールおよび商業的に入手できる4−フルオロ−2−メチルベンゾニトリルおよび3−メトキシ−プロパン−1−オールから得た。
C25H27N3O7 (481.51), MS(ESI)：482.2(M＋H+)。
【０２５２】
〔実施例43〕
3−｛4−[4−エトキシメチル−2−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−5−イルメトキシ]−2−メチル−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
【化１１５】
2007530612.tif 000122
実施例15および実施例34に記載の方法に従って、3−｛4−[4−エトキシメチル−2−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−5−イルメトキシ]−2−メチル−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンを[2−(4−メトキシ−フェニル)−4−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシメチル)−オキサゾール−5−イル]−メタノールおよび商業的に入手できる4−フルオロ−2−メチルベンゾニトリルおよびエタノールから得た。
C23H23N3O6 (437.46), MS(ESI)：438.2(M＋H+)。
【０２５３】
〔実施例44〕
3−｛4−[4−ベンジルオキシメチル−2−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−5−イルメトキシ]−2−メチル−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
【化１１６】
2007530612.tif 000123
実施例15および実施例34に記載の方法に従って、3−｛4−[4−ベンジルオキシメチル−2−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−5−イルメトキシ]−2−メチル−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンを[2−(4−メトキシ−フェニル)−4−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシメチル)−オキサゾール−5−イル]−メタノールおよび商業的に入手できる4−フルオロ−2−メチルベンゾニトリルおよびフェニル−メタノールから得た。
C28H25N3O6 (499.53), MS(ESI)：500.2(M＋H+)。
【０２５４】
〔実施例45〕
3−｛2−クロロ−4−[5−メトキシメチル−2−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−4−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
【化１１７】
2007530612.tif 000124
実施例１および実施例33に記載の方法に従って、3−｛2−クロロ−4−[5−メトキシメチル−2−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−4−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンをメタンスルホン酸2−(4−メトキシ−フェニル)−5−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシメチル)−オキサゾール−4−イルメチルエステルおよび商業的に入手できる2−クロロ−4−ヒドロキシ−ベンゾニトリルから得た。
C21H18ClN3O6 (443.85), MS(ESI)：444.2(M＋H+)。
【０２５５】
〔実施例46〕
3−｛2−クロロ−4−[5−(2−メトキシ−エトキシメチル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−4−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
【化１１８】
2007530612.tif 000125
実施例１および実施例34に記載の方法に従って、3−｛2−クロロ−4−[5−(2−メトキシ−エトキシメチル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−4−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンをメタンスルホン酸2−(4−メトキシ−フェニル)−5−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシメチル)−オキサゾール−4−イルメチルエステルおよび商業的に入手できる2−クロロ−4−ヒドロキシ−ベンゾニトリルおよび2−メトキシエタノールから得た。
C23H22ClN3O7 (487.90), MS(ESI)：488.2(M＋H+)。
【０２５６】
〔実施例47〕
3−｛2−クロロ−4−[4−メトキシメチル−2−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−5−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
【化１１９】
2007530612.tif 000126
実施例１および実施例33に記載の方法に従って、3−｛2−クロロ−4−[4−メトキシメチル−2−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−5−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンを5−クロロメチル−2−(4−メトキシ−フェニル)−4−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシメチル)−オキサゾールおよび商業的に入手できる2−クロロ−4−ヒドロキシ−ベンゾニトリルから得た。
C21H18ClN3O6 (443.85), MS(ESI)：444.2(M＋H+)。
【０２５７】
〔実施例48〕
3−｛2−クロロ−4−[2−(4−メトキシ−フェニル)−4−(3−メトキシ−プロポキシメチル)−オキサゾール−5−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
【化１２０】
2007530612.tif 000127
実施例１および実施例34に記載の方法に従って、3−｛2−クロロ−4−[2−(4−メトキシ−フェニル)−4−(3−メトキシ−プロポキシメチル)−オキサゾール−5−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンを5−クロロメチル−2−(4−メトキシ−フェニル)−4−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシメチル)−オキサゾールおよび商業的に入手できる2−クロロ−4−ヒドロキシ−ベンゾニトリルおよび3−メトキシ−プロパン−1−オールから得た。
C24H24ClN3O7 (501.93), MS(ESI)：502.2(M＋H+)。
【０２５８】
〔実施例49〕
3−｛5−ブロモ−2−メトキシ−4−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
【化１２１】
2007530612.tif 000128
1mlのアセトニトリル中における100mgの3−｛2−メトキシ−4−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンの溶液に、0.08gのN−ブロモスクシンイミドを加えた。得られた混合物を70℃に一晩加熱し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(100/0〜94/6のジクロロメタン／メタノールでのグラジエント溶離)により精製し、94/6のジクロロメタン／メタノールで洗浄して35mgの3−｛5−ブロモ−2−メトキシ−4−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンを得た。
C21H15BrF3N3O4S (542.33), MS(ESI)：542.0(M＋H+)。
【０２５９】
〔実施例50〕
3−｛4−[4−(3−ベンジルオキシ−プロピル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−クロロ−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
【化１２２】
2007530612.tif 000129
実施例15に記載の方法に従って、3−｛4−[4−(3−ベンジルオキシ−プロピル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−クロロ−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンを[4−(3−ベンジルオキシ−プロピル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−メタノールおよび商業的に入手できる2−クロロ−4−フルオロ−ベンゾニトリルから得た。
C29H23ClF3N3O4S (602.03), MS(ESI)：602.2(M＋H+)。
【０２６０】
〔実施例51〕
3−｛2−クロロ−4−[4−(3−ヒドロキシ−プロピル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
【化１２３】
2007530612.tif 000130
−70℃に冷却した6mlのジクロロメタン中における200mgの3−｛4−[4−(3−ベンジルオキシ−プロピル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−2−クロロ−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンの溶液に、ジクロロメタン中の1M三臭化ホウ素溶液(0.8ml)を加えた。−60℃で45分間攪拌した後、溶液をメタノールおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合物に注ぎ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(100/0〜90/10のジクロロメタン／メタノールでのグラジエント溶離)により精製し、ジクロロメタン／ジイソプロピルエーテルから結晶化させて18mgの3−｛2−クロロ−4−[4−(3−ヒドロキシ−プロピル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−フェニル｝−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンを得た。
C22H17ClF3N3O4S (511.91), MS(ESI)：512.1(M＋H+)。
【手続補正書】
【提出日】平成18年2月3日(2006.2.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2007530612.tif 000133
［式中、ＸはCH2または結合であり；
R1、R2、R3、R4は独立してＨ、Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C4)アルキル、(C0−C4)アルキレン−O−(C0−C4)アルキレン−H、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、CN、OCF3、OCHF2、OCH2Fであり；
Ｚは結合またはCH2であり；
ＹはＯ、Ｓ、S(O)またはS(O)2であり；
ＷはCH2またはCH2CH2であり；
ＵおよびＶの一方はＮであり、他方はＳまたはＯであり；
R5は(C1−C8)アルキル、(C1−C6)アルキレン−O−(C0−C4)アルキレン−H、(C0−C6)アルキレン−フェニル、(C1−C6)アルキレン−O−(C0−C4)アルキレン−フェニル、(C3−C6)シクロアルキル、(C2−C8)アルケニルからなる群より選択され、ここで(C1−C8)アルキルまたはアルキレンはOHまたはO−(C1−C4)アルキルにより１〜２回置換されることができ；
R6、R7は独立してＨ、Ｆ、Br、CF3、OCF3、(C1−C6)アルキル、(C0−C4)アルキレン−O−(C0−C4)アルキレン−H、SCF3、SF5、OCF2−CHF2、OCHF2、OCH2F、O−フェニル、フェニル、NO2である］
の化合物、並びにそれらの生理学的に許容しうる塩および互変異性体。
【請求項２】
Ｘは結合である請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｘは結合またはCH2であり；
R1はＨ、Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C4)アルキル、O−(C1−C4)アルキル、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、CNであり；
R2はＨ、Ｆであり；
R3はＨ、Br、O−(C1−C4)アルキルであり；
R4はＨであり；
Ｚは結合またはCH2であり；
ＹはＯ、Ｓ、S(O)またはS(O)2であり；
ＷはCH2またはCH2CH2であり；
ＵはＳそして
ＶはＮであるか、または
ＵはＮそして
ＶはＳであるか、または
ＵはＮそして
ＶはＯであり；
R5は(C1−C6)アルキルまたは(C2−C6)アルケニルであり、ここで(C1−C6)アルキルはOHにより１〜２回置換されることができ；
R6はパラ位に存在し、そしてCF3、SF5、OCH3、フェニルであり；
R7はＨまたはＦである
請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｘは結合であり；
R1はＨ、Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C4)アルキル、O−(C1−C4)アルキル、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、CNであり；
R2はＨ、Ｆであり；
R3はＨ、Br、O−(C1−C4)アルキルであり；
R4はＨであり；
Ｚは結合またはCH2であり；
ＹはＯ、Ｓ、S(O)またはS(O)2であり；
ＷはCH2またはCH2CH2であり；
ＵはＳそして
ＶはＮであるか、または
ＵはＮそして
ＶはＳであるか、または
ＵはＮそして
ＶはＯであり；
R5は(C1−C6)アルキルまたは(C2−C6)アルケニルであり、ここで(C1−C6)アルキルはOHにより１〜２回置換されることができ；
R6はパラ位に存在し、そしてCF3、SF5、OCH3、フェニルであり；
R7はＨまたはＦである
請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｘは結合であり；
R1はClまたはCH3であり；
R2、R3、R4はＨであり；
Ｚは結合であり；
ＹはＯであり；
ＷはCH2であり；
ＵはＳそして
ＶはＮであるか、または
ＵはＮそして
ＶはＯであるか、または
ＵはＯそして
ＶはＮであり；
R5は(C1−C4)アルキレン−O−(C1−C4)アルキレン−Hまたは(C1−C4)アルキレン−O−(C1−C4)アルキレン−フェニルであり、ここでアルキレンはO−(C1−C4)アルキルにより置換されることができ；
R6はパラ位に存在し、そしてCF3またはOCH3であり；
R7はＨである
請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｘは結合であり；
R1はOCH3またはＦであり；
R2、R3、R4はＨであり；
Ｚは結合であり；
ＹはＯまたはＳであり；
ＷはCH2またはCH2CH2であり；
ＵはＳそして
ＶはＮであるか、または
ＵはＮそして
ＶはＳであるか、または
ＵはＯそして
ＶはＮであるか、または
ＵはＮそして
ＶはＯであり；
R5は(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキレン−O−(C1−C4)アルキレン−Hまたは(C1−C4)アルキレン−O−(C1−C4)アルキレン−フェニルであり、ここでアルキレンはO−(C1−C4)アルキルにより置換されることができ；
R6はパラ位に存在し、そしてCF3またはOCH3であり；
R7はＨである
請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｘは結合またはCH2であり；
R1はＨ、Ｆ、Cl、Br、OCH3、SCH3、CF3、CH3、CN、S(O)CH3、S(O)2CH3であり；
R2はＨ、Ｆであり；
R3はＨ、OCH3、Brであり；
R4はＨであり；
Ｚは結合またはCH2であり；
ＹはＯ、Ｓ、S(O)またはS(O)2であり；
ＷはCH2またはCH2CH2であり；
ＵはＳそして
ＶはＮであるか、または
ＵはＮそして
ＶはＳであり；
R5は(C1−C4)アルキルまたは(C2−C4)アルケニルであり、ここで(C1−C4)アルキルはOHにより１〜２回置換されることができ、あるいは
R5は(C1−C4)アルキレン−O−(C1−C4)アルキレン−Hまたは(C1−C4)アルキレン−O−(C1−C4)アルキレン−フェニルであり、ここでアルキレンはO−(C1−C4)アルキルにより置換されることができ；
R6はp−CF3またはp−SF5であり；そして
R7はＨである
請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｘは結合であり；
R1はCl、CH3であり；
R2はＨであり；
R3はＨであり；
R4はＨであり；
Ｚは結合であり；
ＹはＯであり；
ＷはCH2であり；
ＵはＮそして
ＶはＯであるか、または
ＵはＯそして
ＶはＮであり；
R5は(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキレン−O−(C1−C4)アルキレン−Hまたは(C1−C4)アルキレン−O−(C1−C4)アルキレン−フェニルであり、ここでアルキレンはO−(C1−C4)アルキルにより置換されることができ；
R6はp−OCH3またはｐ−フェニルであり；そして
R7はＨである
請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
R1、R2は独立してＨ、Ｆ、Cl、Br、OCH3、SCH3、CF3、CH3、CN、S(O)CH3、S(O)2CH3であり；
Ｘは結合であり；
Ｚは結合であり；
R3、R4は独立してＨ、OCH3であり；
R6はパラ位に存在し、そしてＨ、Ｆ、CF3、CH3、SF5、OCH3、フェニルであり；
R7はＨである
請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
R1、R2は独立してＨ、Ｆ、Cl、Br、OCH3、SCH3、CF3、CH3、CN、S(O)CH3、S(O)2CH3であり；
Ｘは結合であり；
ＷはCH2であり；
R3、R4は独立してＨ、OCH3であり；
R6はパラ位に存在し、そしてＨ、Ｆ、CF3、CH3、SF5、OCH3、フェニルであり；
R7はＨである
請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
ＵはＳそして
ＶはＮであるか、または
ＵはＮそして
ＶはＳであるか、または
ＵはＯそして
ＶはＮであるか、または
ＵはＮそして
ＶはＯである
請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
ＵはＳであり、
ＶはＮであり、
Ｚは結合である
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
ＵはＮであり、
ＶはＯであり、
Ｚは結合であり、
Ｘは結合である
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
Ｘは結合であり、そして
Ｚは結合である
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
R6はパラ位に存在する請求項１〜１４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１６】
R7はＨまたはＦである請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１７】
R2、R3、R4はＨであり、
R1はＨ、Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C4)アルキル、(C0−C4)アルキレン−O−(C0−C4)アルキレン−H、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、CNである請求項１〜１６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１８】
ＹはＯまたはＳである請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１９】
ＷはCH2である請求項１〜１８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項２０】
R5は(C1−C4)アルキルまたは(C1−C4)アルキレン−O−(C0−C4)アルキレン−Hであり、ここでアルキレンはO−(C0−C4)アルキレン−Hまたはフェニルにより置換されることができる請求項１〜１９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項２１】
R1はＦ、Cl、CH3、OCH3である請求項１〜２０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項２２】
R5は(C1−C4)アルキルである請求項１〜２１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項２３】
R6はCF3、SF5、フェニル、OCH3である請求項1〜２２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項２４】
１種またはそれ以上の請求項１〜２３の何れか１項に記載の式Ｉの化合物を含有する医薬。
【請求項２５】
１種またはそれ以上の請求項１〜２３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および代謝障害またはそれに伴うことが多い疾患に対して望ましい効果を有する１種またはそれ以上の活性物質を含有する医薬。
【請求項２６】
１種またはそれ以上の請求項１〜２３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および１種またはそれ以上の抗糖尿病薬を含有する医薬。
【請求項２７】
１種またはそれ以上の請求項１〜２３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および１種またはそれ以上の脂質調節物質を含有する医薬。
【請求項２８】
脂肪酸代謝障害およびグルコース利用障害の治療および／または予防において使用するための請求項１〜２３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項２９】
インスリン抵抗性が関与する疾患の治療および／または予防において使用するための請求項１〜２３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３０】
関連する続発症の予防を含む糖尿病の治療および／または予防において使用するための請求項１〜２３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３１】
異常脂質血症およびそれらの続発症の治療および／または予防において使用するための請求項１〜２３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３２】
メタボリック症候群に関連する場合がある状態の治療および／または予防において使用するための請求項１〜２３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３３】
神経変性疾患および／または中枢および末梢神経系の脱髄障害および／または神経炎症プロセスに関連する神経系疾患および／または他の末梢神経障害の、治療および／または予防において使用するための請求項１〜２３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３４】
脂肪酸代謝障害およびグルコース利用障害の治療において使用するための少なくとも１種のさらなる活性化合物と組合せた請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
インスリン抵抗性が関与する疾患の治療において使用するための少なくとも１種のさらなる活性化合物と組合せた請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
活性化合物を薬学的に適する担体と混合し、この混合物を投与に適した形態にすることを含む、１種またはそれ以上の請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物を含有する医薬の製造法。
【国際調査報告】
2007530612.tif 000134
2007530612.tif 000135