(57)【要約】  本発明は、新規ジヒドロピリジノン誘導体、それらの製造方法、および、特に慢性閉塞性肺疾患、急性冠症候群、急性心筋梗塞および心不全の発症の処置用の医薬におけるそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2007523105.tif 000074
式中、
Ａはアリールまたはヘテロアリール環を表し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、相互に独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシまたはトリフルオロメトキシを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシは、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基で、さらに置換されていてもよく、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケンオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルアミノカルボニル、Ｎ−（複素環）−アミノカルボニルまたはシアノを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、フェニル、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基で置換されていてもよく（ここで、フェニルは、ハロゲンでさらに置換されていてもよい）、そして、Ｎ−（複素環）−アミノカルボニルは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはベンジルでさらに置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ６は、
−式
【化２】
2007523105.tif 000075
の基｛これは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびフェノキシ（これは、ハロゲンまたはトリフルオロメチルによりさらに置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される２個までの基により置換されていてもよい｝、
−式
【化３】
2007523105.tif 000076
の基｛これらは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルアミノ、オキソ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルイミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシイミノ、ベンジルおよび５員ないし６員の複素環（これは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルによりさらに置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１個または２個の基により置換されている｝
−式
【化４】
2007523105.tif 000077
の基（ここで、ＺはＣＨ２またはＮ−Ｒ６Ａを表し、Ｒ６Ａは水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルを表す）
−式
【化５】
2007523105.tif 000078
の基
｛ここで、Ｒ６Ｂは、
・フェニルまたは５員ないし６員のヘテロアリール（これらの各々は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される３個までの基によりさらに置換されていてもよい）、
・Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、
・Ｃ１−Ｃ６−アルキル（これは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、５員ないし６員の複素環により、または、５員ないし６員のヘテロアリールもしくはフェニル（これらは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される３個までの基によりさらに置換されていてもよい）により置換されている）、
・５員ないし６員のヘテロアリールカルボニル、および
・Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル
からなる群から選択される｝、
−式
【化６】
2007523105.tif 000079
の基、
−式
【化７】
2007523105.tif 000080
の基（ここで、Ｒ６Ｃは、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、Ｒ６Ｄは、水素またはハロゲンを表す）、
−式
【化８】
2007523105.tif 000081
の基（ここで、ｎは１または２の整数を表す）、
−モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル
｛ここで、アルキル部分または少なくとも１個のアルキル部分は、各々、
・フェニルまたは５員ないし６員のヘテロアリール（これらの各々は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の基によりさらに置換されている）、
・Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（これは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルによりさらに置換されている）、
・フェノキシ、
・Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｎ−フェニルアミノ、
・Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、
・シアノ、または、
・式
【化９】
2007523105.tif 000082
の基（ここで、Ｒ６Ｅは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルまたはフェニル（これは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシによりさらに置換されていてもよい）を表す）
により置換されている｝、
−Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニル（ここで、アルキル部分は、フェニル、５員ないし６員のヘテロアリール、ヒドロキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルによりさらに置換されていてもよい）、
−アリールアミノカルボニル（ここで、アリール部分は、トリフルオロメチルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の基によりさらに置換されている）、
−Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル（ここで、アリール部分は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されている、かつ／または、アルキル部分は、フェニルにより置換されている）、
または、
−式
【化１０】
2007523105.tif 000083
の基（ここで、Ｒ６Ｆは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルを表す）
を表し、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシまたはトリフルオロメトキシを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシは、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基でさらに置換されていてもよく、
そして、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、相互に独立して、ＣＨまたはＮを表し、ここで、この環は、０個、１個または２個の窒素原子を含有する、
の化合物およびそれらの塩、水和物および／または溶媒和物、並びにそれらの互変異性体。
【請求項２】
式中、
Ａがアリールまたはヘテロアリール環を表し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、相互に独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシまたはトリフルオロメトキシを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシは、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルまたはシアノを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノおよびヘテロアリールからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基で置換されていてもよく、
Ｒ５がＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ６が、
−式
【化１１】
2007523105.tif 000084
の基｛これらは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルアミノ、オキソ、ピロリジノ、ピペリジノおよびモルホリノからなる群から独立して選択される１個または２個の基により置換されている｝
−式
【化１２】
2007523105.tif 000085
の基
｛ここで、Ｒ６Ｂは、
・フェニルまたはピリジル（これらの各々は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される３個までの基によりさらに置換されていてもよい）、
・Ｃ１−Ｃ６−アルキル（これは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、５員ないし６員の複素環により、または５員ないし６員のヘテロアリールまたはフェニル（これらは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される３個までの基によりさらに置換されていてもよい）により置換されている）、
・Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル
からなる群から選択される｝、
−モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル
｛ここで、アルキル部分または少なくとも１個のアルキル部分は、各々、
・フェニルまたは５員ないし６員のヘテロアリール（これらの各々は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の基によりさらに置換されている）、
・Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（これは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルによりさらに置換されている）、または、
・式
【化１３】
2007523105.tif 000086
の基（ここで、Ｒ６Ｅは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルまたはフェニル（これは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシによりさらに置換されていてもよい）を表す）
により置換されている｝、
または、
−Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニル（ここで、アルキル部分は、フェニル、５員ないし６員のヘテロアリール、ヒドロキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルによりさらに置換されていてもよい）、
を表し、
Ｒ７が、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシまたはトリフルオロメトキシを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシは、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基でさらに置換されていてもよく、
そして、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５が、相互に独立して、ＣＨまたはＮを表し、ここで、この環は、０個、１個または２個の窒素原子を含有する、
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
式中、
Ａがフェニルまたはピリジル環を表し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、相互に独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルまたはシアノを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルは、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノからなる群から選択される１個ないし２個の同一かまたは異なる基で置換されていてもよく、
Ｒ５がメチルを表し、
Ｒ６が、
−式
【化１４】
2007523105.tif 000087
の基｛これらは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、オキソ、ピロリジノ、ピペリジノおよびモルホリノからなる群から独立して選択される１個または２個の基により置換されている｝
−式
【化１５】
2007523105.tif 000088
の基
｛ここで、Ｒ６Ｂは、
・フェニルまたはピリジル（これらの各々は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される３個までの基によりさらに置換されていてもよい）、
・Ｃ１−Ｃ４−アルキル（これは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チエニルにより、またはフェニル（これは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フルオロ、クロロおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される３個までの基によりさらに置換されていてもよい）により置換されている）、および、
・Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、
からなる群から選択される｝、
−モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル
｛ここで、アルキル部分または少なくとも１個のアルキル部分は、各々、
・フェニル、ピリジルまたはピリミジニル（これらの各々は、フルオロ、クロロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の基によりさらに置換されている）、
・Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ（これは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルによりさらに置換されている）、または、
・式
【化１６】
2007523105.tif 000089
の基（ここで、Ｒ６Ｅは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはフェニル（これは、フルオロ、クロロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシによりさらに置換されていてもよい）を表す）
により置換されている｝、
または、
−Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルアミノカルボニル（ここで、アルキル部分は、フェニル、フリル、ピリジル、ヒドロキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルによりさらに置換されていてもよい）、
を表し、
Ｒ７が、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルまたはエチルを表し、
そして、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５が、各々ＣＨを表す、
請求項１または請求項２に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
式中、
Ａがフェニル環を表し、
Ｒ１が水素を表し、
Ｒ２がシアノ、ブロモまたはニトロを表し、
Ｒ３が水素を表し、
Ｒ４がＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはシアノを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルは、ヒドロキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルで置換されていてもよく、
Ｒ５がメチルを表し、
Ｒ６が、
−式
【化１７】
2007523105.tif 000090
の基｛これらは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、オキソ、ピロリジノ、ピペリジノおよびモルホリノからなる群から独立して選択される１個または２個の基により置換されている｝、
−式
【化１８】
2007523105.tif 000091
の基
｛ここで、Ｒ６Ｂは、
・フェニルまたはピリジル（これらの各々は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される３個までの基によりさらに置換されていてもよい）、
・Ｃ１−Ｃ４−アルキル（これは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チエニルにより、またはフェニル（これは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フルオロ、クロロおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される３個までの基によりさらに置換されていてもよい）により置換されている）、および、
・Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、
からなる群から選択される｝、
−モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル
｛ここで、アルキル部分または少なくとも１個のアルキル部分は、各々、
・フェニル、ピリジルまたはピリミジニル（これらの各々は、フルオロ、クロロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の基によりさらに置換されている）、
・Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ（これは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルによりさらに置換されている）、または、
・式
【化１９】
2007523105.tif 000092
の基（ここで、Ｒ６Ｅは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはフェニル（これは、フルオロ、クロロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシによりさらに置換されていてもよい）を表す）
により置換されている｝、
または、
−Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルアミノカルボニル（ここで、アルキル部分は、フェニル、フリル、ピリジル、ヒドロキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルによりさらに置換されていてもよい）、
Ｒ７が、トリフルオロメチルまたはニトロを表し、
そして、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５が、各々ＣＨを表す、
請求項１、請求項２または請求項３に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ａがフェニルである、請求項１ないし請求項４の少なくとも１つに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が水素である、請求項１ないし請求項５の少なくとも１つに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がシアノである、請求項１ないし請求項６の少なくとも１つに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が水素である、請求項１ないし請求項７の少なくとも１つに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ４がアセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはシアノである、請求項１ないし請求項８の少なくとも１つに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５がメチルである、請求項１ないし請求項９の少なくとも１つに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ｒ７がトリフルオロメチルまたはニトロである、請求項１ないし請求項１０の少なくとも１つに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
一般式（ＩＡ）
【化２０】
2007523105.tif 000093
式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ６は、請求項１ないし請求項１１に示す意味を有する、
の化合物。
【請求項１３】
請求項１ないし請求項１２で定義の一般式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物を各々合成する方法であって、
［Ａ］一般式（ＩＩ）
【化２１】
2007523105.tif 000094
（式中、Ｒ１ないしＲ７、ＡおよびＹ１ないしＹ５は、請求項１ないし請求項１２に示す意味を有する）
の化合物を、水で加水分解するか、
または、
［Ｂ］一般式（ＩＩＩ）
【化２２】
2007523105.tif 000095
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＹ１ないしＹ５は、請求項１ないし請求項１２に示す意味を有する）
の化合物を、一般式（ＩＶ）
【化２３】
2007523105.tif 000096
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＡは、請求項１ないし請求項１２に示す意味を有する）
の化合物と反応させるか、
または、
［Ｃ］一般式（Ｖ）
【化２４】
2007523105.tif 000097
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＡは、請求項１ないし請求項１２に示す意味を有する）
の化合物を、一般式（ＶＩ）
【化２５】
2007523105.tif 000098
（式中、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＹ１ないしＹ５は、請求項１ないし請求項１２に示す意味を有する）
の化合物と、Ｎ−テトラブチルアンモニウムフルオリドの存在下で反応させ、一般式（ＶＩＩ）
【化２６】
2007523105.tif 000099
（式中、Ｒ１ないしＲ５、Ｒ６、Ｒ７、ＡおよびＹ１ないしＹ５は、請求項１ないし請求項１２に示す意味を有する）
の化合物を得、次いで、それを、Amberlyst（登録商標）-15 などの酸性イオン交換樹脂および硫酸マグネシウムなどの脱水剤の存在下、一般式（Ｉ）の化合物に環化する、
を特徴とする方法。
【請求項１４】
少なくとも１種の請求項１ないし請求項１２のいずれかに記載の一般式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物と、薬理的に許容し得る希釈剤を含有する、組成物。
【請求項１５】
急性および慢性炎症性、虚血性および／またはリモデリング過程の処置のための、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
請求項１ないし請求項１２に記載の一般式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物を、慣用の助剤と一緒に適する投与形にすることを特徴とする、請求項１４および請求項１５のいずれかに記載の組成物の製造方法。
【請求項１７】
医薬を製造するための、請求項１ないし請求項１２のいずれかに記載の一般式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物の使用。
【請求項１８】
急性および慢性炎症性、虚血性および／またはリモデリング過程の処置用の医薬を製造するための、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
過程が慢性閉塞性肺疾患、急性冠症候群、急性心筋梗塞または心不全の発症である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
少なくとも１種の請求項１ないし請求項１２のいずれかに記載の化合物の好中球エラスターゼ阻害量を投与することによる、ヒトおよび動物における慢性閉塞性肺疾患、急性冠症候群、急性心筋梗塞または心不全の発症の制御方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規ジヒドロピリジノン誘導体、それらの製造方法、並びに、特に慢性閉塞性肺疾患、急性冠症候群、急性心筋梗塞および心不全の発症の処置用の医薬におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
動脈、いくつかの靱帯、肺および心臓などのいくつかの組織において、全タンパク質含量の相当な割合をなす繊維性タンパク質であるエラスチンは、エラスターゼとして分類される選ばれた酵素群により、加水分解されるか、または他のやり方で破壊され得る。ヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ、ＥＣ３.４.２１.３７）は、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）としても知られ、グリコシル化された強塩基性のセリンプロテアーゼであり、ヒト多形核白血球（ＰＭＮ）のアズール（azurophilic）顆粒に見出される。ＨＮＥは、活性化ＰＭＮから放出され、急性および慢性炎症性疾患の病因に関連付けられてきた。ＨＮＥは、エラスチンおよびコラーゲンを含む幅広いマトリックスタンパク質を分解する能力を有し、これらの結合組織への作用に加え、ＨＮＥは、ＩＬ−８遺伝子発現の上方調節、浮腫形成、粘液腺過形成および粘液過剰分泌を含む幅広い炎症作用を有する。それはまた、例えば急性心筋梗塞後または心不全発症中の心臓において、コラーゲン構造を加水分解し、かくして内皮細胞を傷つけ、内皮に接着する好中球の血管外遊走を促進し、接着過程そのものに影響を及ぼすことにより、組織損傷の調節因子としても作用する。
【０００３】
ＨＮＥが役割を果たすと考えられる肺疾患には、肺線維症、肺炎、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、喫煙誘導気腫を含む肺気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および嚢胞性線維症が含まれる。心血管疾患において、ＨＮＥは、急性心筋梗塞後の虚血性組織損傷の発生の促進に続く心筋機能不全、および心不全発症中に生じるリモデリング（remodelling）過程に関与する。ＨＮＥは、リウマチ性関節炎、アテローム性動脈硬化症、脳外傷、癌および好中球の関与を伴う関連症状にも原因として関連付けられてきた。
【０００４】
従って、ＨＬＥ活性の阻害因子は、数々の炎症性疾患、特に慢性閉塞性肺疾患の処置に、潜在的に有用であり得る［R.A. Stockley, Neutrophils and protease/antiprotease imbalance, Am. J. Respir. Crit. Care 160, S49-S52 (1999)］。ＨＬＥ活性の阻害因子はまた、急性心筋性症候群、不安定狭心症、急性心筋梗塞および冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）[C.P. Tiefenbacher et al., Inhibition of elastase improves myocardial function after repetitive ischaemia and myocardinal infraction in the rat heart, Eur. J. Physiol. 433, S563-S570 (1997); Dinerman et al., Increased neutrophil elastase release in unstable angina pectoris and acute myocardial infarction, J. Am. Coll. Cardiol. 15, 1559-1563 (1990)]、心不全の発症 [S.J. Gilbert et al., Increased expression of promatrix metalloproteinase-9 and neutrophil elastase in canine dilated cardiomyopathy, Cardiov. Res. 34, S377-S383 (1997)] およびアテローム性動脈硬化症 [Dollery et al., neutrophil elastase in human atherosclerotic plaque, Circulation 107, 2829-2836 (2003)] の処置にも潜在的に有用であり得る。
【０００５】
エチル６−アミノ−１,４−ビス（４−クロロフェニル）−５−シアノ−２−メチル−１,４−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレートは、A.W. Erian et al., Pharmazie 53 (11), 748-751 (1998) に記載の通りに合成され、潜在的な抗菌活性について試験された。
【０００６】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
2007523105.tif 000002
式中、
Ａはアリールまたはヘテロアリール環を表し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、相互に独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシまたはトリフルオロメトキシを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシは、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基で、さらに置換されていてもよく、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケンオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニル、Ｎ−（複素環）−アミノカルボニルまたはシアノを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、フェニル、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基で置換されていてもよく（ここで、フェニルは、ハロゲンでさらに置換されていてもよい）、そして、Ｎ−（複素環）−アミノカルボニルは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはベンジルでさらに置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ６は、
−式
【化２】
2007523105.tif 000003
の基｛これは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびフェノキシ（これは、ハロゲンまたはトリフルオロメチルによりさらに置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される２個までの基により置換されていてもよい｝、
−式
【化３】
2007523105.tif 000004
の基｛これらは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルアミノ、オキソ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルイミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシイミノ、ベンジルおよび５員ないし６員の複素環（これは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルによりさらに置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１個または２個の基により置換されている｝
−式
【化４】
2007523105.tif 000005
の基（ここで、ＺはＣＨ２またはＮ−Ｒ６Ａを表し、Ｒ６Ａは水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルを表す）
−式
【化５】
2007523105.tif 000006
の基
｛ここで、Ｒ６Ｂは、
・フェニルまたは５員ないし６員のヘテロアリール（これらの各々は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される３個までの基によりさらに置換されていてもよい）、
・Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、
・Ｃ１−Ｃ６−アルキル（これは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、５員ないし６員の複素環により、または、５員ないし６員のヘテロアリールもしくはフェニル（これらは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される３個までの基によりさらに置換されていてもよい）により置換されている）、
・５員ないし６員のヘテロアリールカルボニル、および
・Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル
からなる群から選択される｝、
−式
【化６】
2007523105.tif 000007
の基、
−式
【化７】
2007523105.tif 000008
の基（ここで、Ｒ６Ｃは、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、Ｒ６Ｄは、水素またはハロゲンを表す）、
−式
【化８】
2007523105.tif 000009
の基（ここで、ｎは１または２の整数を表す）、
−モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル
｛ここで、アルキル部分または少なくとも１個のアルキル部分は、各々、
・フェニルまたは５員ないし６員のヘテロアリール（これらの各々は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の基によりさらに置換されている）、
・Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（これは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルによりさらに置換されている）、
・フェノキシ、
・Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｎ−フェニルアミノ、
・Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、
・シアノ、または、
・式
【化９】
2007523105.tif 000010
の基（ここで、Ｒ６Ｅは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルまたはフェニル（これは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシによりさらに置換されていてもよい）を表す）
により置換されている｝、
−Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニル（ここで、アルキル部分は、フェニル、５員ないし６員のヘテロアリール、ヒドロキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルによりさらに置換されていてもよい）、
−アリールアミノカルボニル（ここで、アリール部分は、トリフルオロメチルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の基によりさらに置換されている）、
−Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル（ここで、アリール部分は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されている、かつ／または、アルキル部分は、フェニルにより置換されている）、
または、
−式
【化１０】
2007523105.tif 000011
の基（ここで、Ｒ６Ｆは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルを表す）
を表し、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシまたはトリフルオロメトキシを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシは、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基でさらに置換されていてもよく、
そして、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、相互に独立して、ＣＨまたはＮを表し、ここで、この環は、０個、１個または２個の窒素原子を含有する、
の化合物に関する。
【０００７】
本発明による化合物は、それらの塩、水和物、および／または溶媒和物の形態でも存在できる。
【０００８】
生理的に許容し得る塩が、本発明に関して好ましい。
本発明によると、生理的に許容し得る塩は、一般に化合物（Ｉ）と、この目的で常套に使用される無機または有機の塩基または酸との反応により入手可能な非毒性の塩である。化合物（Ｉ）の医薬的に許容し得る塩の非限定的な例には、アルカリ金属塩（例えば、リチウム、カリウムおよびナトリウム塩）、アルカリ土類金属塩（マグネシウムおよびカルシウム塩など）、第四級アンモニウム塩（例えば、トリエチルアンモニウム塩）、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、二炭酸塩、二硫酸塩、二酒石酸塩、ホウ酸塩（borates）、臭化物、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフタレン酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、硝酸メチル塩、硫酸メチル塩、硝酸塩、オレイン酸塩、蓚酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、吉草酸塩、および医療目的に使用される他の塩が含まれる。
【０００９】
本発明の化合物またはそれらの塩の水和物は、例えば、半、一、または二水和物などの、本化合物の水との化学量論的組成物である。
本発明の化合物またはそれらの塩の溶媒和物は、本化合物の溶媒との化学量論的組成物である。
【００１０】
本発明は、本発明による化合物の個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーおよび対応するラセミ体またはジアステレオマー混合物の両方、並びにそれらの各々の塩を含む。加えて、本発明によると、上記の化合物のすべての可能な互変異性体が含まれる。ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー的方法により個々の異性体に分離できる。ラセミ体は、キラル相のクロマトグラフィー的方法または分割により、各々のエナンチオマーに分解できる。
【００１１】
本発明に関して、置換基は、断りのない限り、一般に以下の意味を有する：
アルキルは、一般に、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を表す。非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ.−ブチル、ｔｅｒｔ.−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルが含まれる。同義が、アルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニルおよびアルコキシカルボニルアミノなどの基に適用される。
【００１２】
アルコキシは、例示的に、そして好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ.−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシを表す。
【００１３】
アルケンオキシは、例示的に、そして好ましくは、アリルオキシ、ブト−２−エン−１−オキシ、ペント−３−エン−１−オキシおよびヘキシ−２−エン−１−オキシを表す。
【００１４】
アルキルカルボニルは、一般に、カルボニル基を結合位置に有し、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を表す。非限定的な例には、ホルミル、アセチル、ｎ−プロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、ｎ−ヘキサノイルが含まれる。
【００１５】
アルキルカルボニルアミノは、一般に、結合の位置にカルボニルアミノ（−ＣＯ−ＮＨ−）官能基を有し、カルボニル基に結合している、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を表す。非限定的な例には、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、ｎ−プロピオニルアミノ、ｎ−ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、ピバロイルアミノ、ｎ−ヘキサノイルアミノが含まれる。
【００１６】
アルコキシカルボニルは、例示的に、そして好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ.−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルおよびｎ−ヘキソキシカルボニルを表す。
【００１７】
アルケンオキシカルボニルは、例示的に、そして好ましくは、アリルオキシカルボニル、ブト−２−エン−１−オキシカルボニル、ペント−３−エン−１−オキシカルボニルおよびヘキシ−２−エン−１−オキシカルボニルを表す。
【００１８】
アルキルアミノは、１個または２個の（独立して選択される）アルキル置換基を有するアルキルアミノ基を表し、例示的に、そして好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ.−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ.−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノを表す。
【００１９】
アルキルアミノカルボニルは、１個または２個の（独立して選択される）アルキル置換基を有するアルキルアミノカルボニル基を表し、例示的に、そして好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ.−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｔｅｒｔ.−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ−カルボニルおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニルを表す。
【００２０】
アルキルスルホニルオキシは、一般に、スルホニルオキシ（−ＳＯ２−Ｏ−）官能基を結合位置に有し、スルホニル基に結合している、１個ないし４個、好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を表す。非限定的な例には、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、ｎ−プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシ、ｎ−ブチルスルホニルオキシ、ｔｅｒｔ.−ブチルスルホニルオキシが含まれる。
【００２１】
シクロアルキルは、一般に、３個ないし８個、好ましくは３個ないし６個の炭素原子を有する環状の飽和炭化水素基を表す。非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。
【００２２】
シクロアルキルアミノカルボニルは、カルボニル基を介して結合している、３個ないし８個、好ましくは４個ないし６個の環の炭素原子を有する１個または２個の（独立して選択される）シクロアルキル置換基を有するシクロアルキルアミノカルボニル基を表し、例示的に、そして好ましくは、シクロプロピルアミノカルボニル、シクロブチルアミノカルボニル、シクロペンチルアミノカルボニル、シクロヘキシルアミノカルボニルおよびシクロヘプチルアミノカルボニルを表す。
【００２３】
アリール自体、およびアリールカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはアリールアミノカルボニル中のものは、一般的に６個ないし１４個の炭素原子を有する単環式ないし三環式の芳香族性炭素環式基を表し、例示的に、そして好ましくは、フェニル、ナフチルおよびフェナントレニルを表す。
【００２４】
アリールカルボニルは、例示的に、そして好ましくは、ベンゾイルおよびナフトイルを表す。
アリールオキシカルボニルは、例示的に、そして好ましくは、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルを表す。
アリールアミノカルボニルは、例示的に、そして好ましくは、フェニルアミノカルボニルおよびナフチルアミノカルボニルを表す。
【００２５】
ヘテロアリールは、一般的に５個ないし１０個、好ましくは５個または６個の環原子を有し、Ｓ、ＯおよびＮからなる群から選択される、５個まで、好ましくは４個までのヘテロ原子を有する芳香族性単環式または二環式の基を表し、例示的に、そして好ましくは、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルを表す。
【００２６】
複素環それ自体および複素環カルボニル中のものは、一般的に４個ないし１０個、そして好ましくは５個ないし８個の環の原子を有し、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から選択される３個まで、好ましくは２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ基を有する、単環式または多環式、好ましくは単環式または二環式の非芳香族性複素環式基を表す。複素環の基は、飽和であっても部分不飽和であってもよい。例示的に、そして好ましくは、テトラヒドロフラン−２−イル、ピロリン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ペルヒドロアゼピニルなどの、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される２個までのヘテロ原子を有する、５員ないし８員の単環式飽和複素環の基が好ましい。
【００２７】
複素環カルボニルは、例示的に、そして好ましくは、テトラヒドロフラン−２−カルボニル、ピロリジン−１−カルボニル、ピロリジン−２−カルボニル、ピロリジン−３−カルボニル、ピロリンカルボニル、ピペリジンカルボニル、モルホリンカルボニル、ペルヒドロアゼピンカルボニルを表す。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。
【００２８】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５がＣＨまたはＮを表すと述べられる場合、ＣＨはまた、置換基Ｒ３またはＲ７で置換されている環の炭素原子も表す。
結合に隣接する＊記号は、分子中の結合点を示す。
【００２９】
他の好ましい実施態様では、本発明は、式中、
Ａがアリールまたはヘテロアリール環を表し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、相互に独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシまたはトリフルオロメトキシを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシは、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルまたはシアノを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノおよびヘテロアリールからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基で置換されていてもよく、
Ｒ５がＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ６が、
−式
【化１１】
2007523105.tif 000012
の基｛これらは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルアミノ、オキソ、ピロリジノ、ピペリジノおよびモルホリノからなる群から独立して選択される１個または２個の基により置換されている｝
−式
【化１２】
2007523105.tif 000013
の基
｛ここで、Ｒ６Ｂは、
・フェニルまたはピリジル（これらの各々は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される３個までの基によりさらに置換されていてもよい）、
・Ｃ１−Ｃ６−アルキル（これは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、５員ないし６員の複素環により、または５員ないし６員のヘテロアリールまたはフェニル（これらは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される３個までの基によりさらに置換されていてもよい）により置換されている）、
・Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル
からなる群から選択される｝、
−モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル
｛ここで、アルキル部分または少なくとも１個のアルキル部分は、各々、
・フェニルまたは５員ないし６員のヘテロアリール（これらの各々は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の基によりさらに置換されている）、
・Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（これは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルによりさらに置換されている）、
・式
【化１３】
2007523105.tif 000014
の基（ここで、Ｒ６Ｅは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルまたはフェニル（これは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシによりさらに置換されていてもよい）を表す）
により置換されている｝、
または、
−Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニル（ここで、アルキル部分は、フェニル、５員ないし６員のヘテロアリール、ヒドロキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルによりさらに置換されていてもよい）、
Ｒ７が、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシまたはトリフルオロメトキシを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシは、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基でさらに置換されていてもよく、
そして、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５が、相互に独立して、ＣＨまたはＮを表し、ここで、この環は、０個、１個または２個の窒素原子を含有する、
一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３０】
他の特に好ましい実施態様では、本発明は、式中、
Ａがフェニルまたはピリジル環を表し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、相互に独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルまたはシアノを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルは、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノからなる群から選択される１個ないし２個の同一かまたは異なる基で置換されていてもよく、
Ｒ５がメチルを表し、
Ｒ６が、
−式
【化１４】
2007523105.tif 000015
の基｛これらは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、オキソ、ピロリジノ、ピペリジノおよびモルホリノからなる群から独立して選択される１個または２個の基により置換されている｝
−式
【化１５】
2007523105.tif 000016
の基
｛ここで、Ｒ６Ｂは、
・フェニルまたはピリジル（これらの各々は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される３個までの基によりさらに置換されていてもよい）、
・Ｃ１−Ｃ４−アルキル（これは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チエニルにより、またはフェニル（これは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フルオロ、クロロおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される３個までの基によりさらに置換されていてもよい）により置換されている）、および、
・Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、
からなる群から選択される｝、
−モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル
｛ここで、アルキル部分または少なくとも１個のアルキル部分は、各々、
・フェニル、ピリジルまたはピリミジニル（これらの各々は、フルオロ、クロロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の基によりさらに置換されている）、
・Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ（これは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルによりさらに置換されている）、または、
・式
【化１６】
2007523105.tif 000017
の基（ここで、Ｒ６Ｅは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはフェニル（これは、フルオロ、クロロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシによりさらに置換されていてもよい）を表す）
により置換されている｝、
または、
−Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルアミノカルボニル（ここで、アルキル部分は、フェニル、フリル、ピリジル、ヒドロキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルによりさらに置換されていてもよい）、
を表し、
Ｒ７が、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルまたはエチルを表し、
そして、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５が、各々ＣＨを表す、
一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３１】
他のことさら特に好ましい実施態様では、本発明は、式中、
Ａがフェニル環を表し、
Ｒ１が水素を表し、
Ｒ２がシアノ、ブロモまたはニトロを表し、
Ｒ３が水素を表し、
Ｒ４がＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはシアノを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルは、ヒドロキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルで置換されていてもよく、
Ｒ５がメチルを表し、
Ｒ６が、
−式
【化１７】
2007523105.tif 000018
の基｛これらは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、オキソ、ピロリジノ、ピペリジノおよびモルホリノからなる群から独立して選択される１個または２個の基により置換されている｝、
−式
【化１８】
2007523105.tif 000019
の基
｛ここで、Ｒ６Ｂは、
・フェニルまたはピリジル（これらの各々は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される３個までの基によりさらに置換されていてもよい）、
・Ｃ１−Ｃ４−アルキル（これは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チエニルにより、またはフェニル（これは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フルオロ、クロロおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される３個までの基によりさらに置換されていてもよい）により置換されている）、および、
・Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、
からなる群から選択される｝、
−モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル
｛ここで、アルキル部分または少なくとも１個のアルキル部分は、各々、
・フェニル、ピリジルまたはピリミジニル（これらの各々は、フルオロ、クロロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の基によりさらに置換されている）、
・Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ（これは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルによりさらに置換されている）、または、
・式
【化１９】
2007523105.tif 000020
の基（ここで、Ｒ６Ｅは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはフェニル（これは、フルオロ、クロロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシによりさらに置換されていてもよい）を表す）
により置換されている｝、
−Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルアミノカルボニル（ここで、アルキル部分は、フェニル、フリル、ピリジル、ヒドロキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルによりさらに置換されていてもよい）、
Ｒ７が、トリフルオロメチルまたはニトロを表し、
そして、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５が、各々ＣＨを表す、
一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３２】
他の同様に好ましい実施態様では、本発明は、Ａがフェニルである一般式（Ｉ）による化合物に関する。
他の同様に好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ１が水素である一般式（Ｉ）による化合物に関する。
他の同様に好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ２がシアノである、特に、Ａがフェニルであり、Ｒ２がジヒドロピリジノン環に対してパラ位に位置するシアノである、一般式（Ｉ）による化合物に関する。
他の同様に好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ３が水素である一般式（Ｉ）による化合物に関する。
他の同様に好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ４がアセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはシアノである、一般式（Ｉ）による化合物に関する。
他の同様に好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ５がメチルである一般式（Ｉ）による化合物に関する。
他の同様に好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ７がトリフルオロメチルまたはニトロである一般式（Ｉ）による化合物に関する。
【００３３】
他の同様に特に好ましい実施態様では、本発明は、一般式（ＩＡ）
【化２０】
2007523105.tif 000021
式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ６は、上記の意味を有する、
の化合物に関する。
【００３４】
本発明の化合物は、対応するエノールにエノール化できる：
【化２１】
2007523105.tif 000022
【００３５】
他の実施態様では、本発明は、以下を特徴とする一般式（Ｉ）の化合物の合成方法に関する。
［Ａ］一般式（ＩＩ）
【化２２】
2007523105.tif 000023
（式中、Ｒ１ないしＲ７、ＡおよびＹ１ないしＹ５は、上記の意味を有する）
の化合物を、水で加水分解するか、
または、
【００３６】
［Ｂ］一般式（ＩＩＩ）
【化２３】
2007523105.tif 000024
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＹ１ないしＹ５は、上記の意味を有する）
の化合物を、一般式（ＩＶ）
【化２４】
2007523105.tif 000025
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＡは、上記の意味を有する）
の化合物と反応させるか、
または、
【００３７】
［Ｃ］一般式（Ｖ）
【化２５】
2007523105.tif 000026
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＡは、上記の意味を有する）
の化合物を、一般式（ＶＩ）
【化２６】
2007523105.tif 000027
（式中、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＹ１ないしＹ５は、上記の意味を有する）
の化合物と、Ｎ−テトラブチルアンモニウムフルオリドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどの塩基の存在下で反応させ、一般式（ＶＩＩ）
【化２７】
2007523105.tif 000028
（式中、Ｒ１ないしＲ５、Ｒ６、Ｒ７、ＡおよびＹ１ないしＹ５は、上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、それを、Amberlyst（登録商標）-15 などの酸性イオン交換樹脂および硫酸マグネシウムなどの脱水剤の存在下、一般式（Ｉ）の化合物に環化する。
【００３８】
方法［Ａ］
この方法に適する溶媒は、一般的に、反応条件下で変化しない常套の有機溶媒である。これらには、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、またはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔ−ブタノールなどのアルコール類、またはペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンなどの炭化水素類、または、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタンもしくはクロロベンゼンなどのハロゲノ−炭化水素類が含まれる。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。本方法に好ましいのは、水および酢酸である。
【００３９】
この方法は、酸の存在下で行うことができる。この方法に適する酸は、一般的に、無機または有機酸である。これらには、好ましくは、例えば酢酸もしくはトリフルオロ酢酸などのカルボン酸、または例えばメタンスルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸が含まれる。好ましいのは、酢酸またはトリフルオロ酢酸である。酸は、一般式（ＩＩ）の化合物１ｍｏｌに対して、０.２５ｍｏｌないし１００ｍｏｌの量で用いる。
【００４０】
この方法は、一般に、＋２０℃ないし＋１５０℃、好ましくは＋６０℃ないし＋１３０℃の温度範囲で実施する。
本方法は、一般的に、常圧で実施する。しかしながら、加圧または減圧下で実施することも可能である（例えば、０.５ないし５バールの範囲）。
【００４１】
一般式（ＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＩＩ）
【化２８】
2007523105.tif 000029
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＹ１ないしＹ５は、上記の意味を有する）
の化合物を、塩基の存在下、三成分反応で、一般式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）
【化２９】
2007523105.tif 000030
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＡは、上記の意味を有する）
の化合物と縮合することにより、合成できる。あるいは、一般式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物を最初に反応させ、次いで、得られる生成物を単離して、またはせずに、一般式（ＩＩＩ）の化合物と第２段階で反応させることができる。
【００４２】
この方法に適する溶媒は、一般的に、反応条件下で変化しない常套の有機溶媒である。これらには、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、またはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔ−ブタノールなどのアルコール類、または、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンなどの炭化水素類、または、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタンもしくはクロロベンゼンなどのハロゲノ−炭化水素類が含まれる。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。この方法に好ましいのはエタノールである。
【００４３】
この方法に適する塩基は、無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、例えばピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンもしくは４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの環状アミン類、または例えばトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの（Ｃ１−Ｃ４）−トリアルキル−アミン類が含まれる。好ましいのは、ピペリジンである。塩基は、一般式（ＩＩＩ）の化合物１ｍｏｌに対し、０.１ｍｏｌないし１０ｍｏｌ、好ましくは０.１ｍｏｌないし１ｍｏｌの量で用いる。
【００４４】
本方法は、一般に、＋２０℃ないし＋１５０℃、好ましくは＋６０℃ないし＋１３０℃の温度範囲で実施する。
本方法は、一般的に、常圧で実施する。しかしながら、加圧または減圧下で実施することも可能である（例えば、０.５ないし５バールの範囲）。
【００４５】
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、一般式（Ｘ）
【化３０】
2007523105.tif 000031
（式中、Ｒ３、Ｒ７およびＹ１ないしＹ５は、上記の意味を有する）
の化合物を、一般式（ＸＩ）
【化３１】
2007523105.tif 000032
（式中、Ｒ４およびＲ５は、上記の意味を有する）
の化合物と反応させることにより、合成できる。
【００４６】
この方法に適する溶媒は、一般的に、反応条件下で変化しない常套の有機溶媒である。これらには、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、またはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔ−ブタノールなどのアルコール類、またはペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンなどの炭化水素類、または、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタンもしくはクロロベンゼンなどのハロゲノ−炭化水素類が含まれる。この方法のために、酢酸も溶媒として用いることができる。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。この方法に好ましいのは、エタノール、トルエンもしくはベンゼンである。
【００４７】
この方法に適する酸は、一般的に、無機または有機酸である。これらには、好ましくは、例えば酢酸もしくはトリフルオロ酢酸などのカルボン酸、または例えばメタンスルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸が含まれる。好ましいのは、酢酸またはトリフルオロ酢酸である。酸は、一般式（Ｘ）および（ＸＩ）の化合物各々１ｍｏｌに対して、０.２５ｍｏｌないし１００ｍｏｌの量で用いる。
【００４８】
本方法は、一般に、＋２０℃ないし＋１５０℃、好ましくは＋６０℃ないし＋１３０℃の温度範囲で実施する。
本方法は、一般的に、常圧で実施する。しかしながら、加圧または減圧下で実施することも可能である（例えば、０.５ないし５バールの範囲）。
一般式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）および（ＸＩ）の化合物は、それ自体知られているか、常套の方法により製造できる。
【００４９】
方法［Ｂ］
方法［Ｂ］のために、一般式（ＩＶ）の化合物は、その場で製造できるか、または、第１段階で、一般式（ＶＩＩＩ）および（ＸＩＩ）の化合物を反応させることができ、得られる生成物を一般式（ＩＩＩ）の化合物と第２段階で反応させる。
【００５０】
この方法に適する溶媒は、一般的に、反応条件下で変化しない常套の有機溶媒である。これらには、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、または、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔ−ブタノールなどのアルコール類、または、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンなどの炭化水素類、または、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタンもしくはクロロベンゼンなどのハロゲノ−炭化水素類である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。この方法に好ましいのは、エタノールである。
【００５１】
この方法に適する塩基は、一般的に、無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、例えばピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンもしくは４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの環状アミン類、または例えばトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの（Ｃ１−Ｃ４）−トリアルキル−アミン類が含まれる。好ましいのはピペリジンである。塩基は、一般式（ＩＩＩ）の化合物１ｍｏｌに対して、０.１ｍｏｌないし１０ｍｏｌ、好ましくは０.１ｍｏｌないし１ｍｏｌの量で用いる。
【００５２】
本方法は、一般に、＋２０℃ないし＋１５０℃、好ましくは＋６０℃ないし＋１３０℃の温度範囲で実施する。
本方法は、一般的に、常圧で実施する。しかしながら、加圧または減圧下で実施することも可能である（例えば、０.５ないし５バールの範囲）。
【００５３】
一般式（ＩＶ）の化合物は、それ自体知られているか、または、一般式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡは上記の意味を有する）の化合物を、一般式（ＸＩＩ）
【化３２】
2007523105.tif 000033
（式中、Ｒ６は、上記の意味を有し、Ａｌｋはアルキルを表す）
の化合物と、塩基の存在下で反応させることにより製造できる。
【００５４】
この方法に適する溶媒は、一般的に、反応条件下で変化しない常套の有機溶媒である。これらには、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、またはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔ−ブタノールなどのアルコール類、またはペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンなどの炭化水素類、または、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタンもしくはクロロベンゼンなどのハロゲノ−炭化水素類が含まれる。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。この方法に好ましいのは、メタノール、エタノールまたはトルエンである。
【００５５】
この方法に適する塩基は、一般的に、無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、例えば、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンもしくは４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの環状アミン類、または例えばトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの（Ｃ１−Ｃ４）−トリアルキル−アミン類が含まれる。好ましいのはピペリジンである。塩基は、一般式（ＸＩＩ）の化合物１ｍｏｌに対して、０.１ｍｏｌないし１０ｍｏｌ、好ましくは１ｍｏｌないし３ｍｏｌの量で用いる。
【００５６】
本方法は、一般には、＋２０℃ないし＋１５０℃、好ましくは＋６０℃ないし＋１３０℃の温度範囲で実施する。
本方法は、一般的に、常圧で実施する。しかしながら、加圧または減圧下で実施することも可能である（例えば、０.５ないし５バールの範囲）。
一般式（ＸＩＩ）の化合物はそれ自体知られているか、または、それらは常套の方法により製造できる。
【００５７】
方法［Ｃ］
反応（Ｖ）＋（ＶＩ）→（ＶＩＩ）は、好ましくは、室温で、溶媒としてのテトラヒドロフラン中で実施する。反応（ＶＩＩ）→（Ｉ）は、好ましくは、メタノールまたはエタノールなどのアルコール性溶媒中、＋２０℃ないし＋８０℃の温度範囲で実施する。
本方法は、一般的に、常圧で実施する。しかしながら、加圧または減圧下で実施することも可能である（例えば０.５ないし５バールの範囲）。
一般式（Ｖ）の化合物は、一般式（ＶＩＩＩ）と（ＸＩ）の化合物のクネベナーゲル縮合により入手可能である。
【００５８】
一般式（ＶＩ）の化合物は、スキーム１に例示説明する以下の反応順序に従い合成できる：
スキーム１
【化３３】
2007523105.tif 000034
［ＥＤＣ＝Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミドｘＨＣｌ；ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールｘＨ２Ｏ］
【００５９】
方法［Ｃ］の変法で、以下により一般式（Ｉ）の化合物を合成することもできる。
一般式（Ｖ）の化合物を、一般式（ＸＩＩＩ）
【化３４】
2007523105.tif 000035
（式中、Ｒ３、Ｒ７およびＹ１ないしＹ５は、上記の意味を有し、Ｚはベンジルまたはアリルを表す）
の化合物と、上記の２段階の順序で反応させ、一般式（ＸＩＶ）
【化３５】
2007523105.tif 000036
（式中、Ｒ１ないしＲ５、Ｒ７、Ａ、Ｙ１ないしＹ５およびＺは、上記の意味を有する）
の化合物を得、
次いで、それを水素化分解（Ｚ＝ベンジルについて）またはパラジウムに触媒されるアリルエステル切断（Ｚ＝アリルについて）により、一般式（ＸＶ）
【化３６】
2007523105.tif 000037
（式中、Ｒ１ないしＲ５、Ｒ７、ＡおよびＹ１ないしＹ５は、上記の意味を有する）
のカルボン酸に変換し、続いて第１級または第２級アミン類（上記のＲ６の定義中のものからなる）と、縮合剤および塩基の存在下でカップリングさせ、一般式（Ｉ）のアミド誘導体を得る。
【００６０】
段階（ＸＩＶ）→（ＸＶ）（Ｚ＝ベンジルについて）の水素化分解反応は、好ましくは、室温で、溶媒としてのテトラヒドロフラン中、パラジウムを水素化触媒として使用して実施する。反応は、一般的に、常圧で実施する。しかしながら、加圧下で実施することも可能である（例えば１ないし１０バールの範囲）。
【００６１】
段階（ＸＩＶ）→（ＸＶ）（Ｚ＝アリルについて）のアリルエステル切断は、好ましくは、室温で、溶媒としてのテトラヒドロフラン中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を触媒としてモルホリンと組み合わせて使用して、実施する。
【００６２】
段階（ＸＶ）→（Ｉ）中のアミド形成反応に適する溶媒は、一般的に、反応条件下で変化しない常套の有機溶媒である。これらには、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなどのエーテル類、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンなどの炭化水素類、または、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタンもしくはクロロベンゼンなどのハロゲノ−炭化水素類、または酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）もしくはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などの他の溶媒が含まれる。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。本方法に好ましいのは、ジメチルスルホキシドである。  
【００６３】
段階（ＸＶ）→（Ｉ）のアミド形成反応に適するカップリング剤には、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）などのカルボジイミド類、または、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールなどのホスゲン誘導体、または、２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム−３−サルフェート、または、２−ｔｅｒｔ.−ブチル−５−メチル−イソオキサゾリウム−パークロレートなどの１,２−オキサゾリウム化合物、または、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ誘導体、または、イソブチルクロロホルメート、プロパンホスホン酸無水物、シアノホスホン酸ジエチルエステル、ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などの物質が含まれ、場合により１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）などの補助剤と、そして、アルカリ炭酸塩、例えばナトリウムまたはカリウムの炭酸塩または炭酸水素塩などの塩基、または、トリアルキルアミン類または環状アミン類、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンもしくはピリジンなどの有機塩基と組み合わせる。本方法に好ましいのは、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと組み合わせたＴＢＴＵである。
【００６４】
段階（ＸＶ）→（Ｉ）のアミド形成反応は、一般的に、０℃ないし＋１００℃、好ましくは０℃ないし＋４０℃の温度範囲で実施する。本方法は、一般的に、常圧で実施する。しかしながら、加圧または減圧下で実施することも可能である（例えば０.５ないし５バールの範囲）。
【００６５】
上述の方法は、以下のスキーム２により例示説明できる：
スキーム２
【化３７】
2007523105.tif 000038
【００６６】
本発明による化合物は、予期できない、有用な薬理学的および薬物動態的活性スペクトルを示す。
従って、それらはヒトおよび動物における疾患の処置および／または予防用医薬としての使用に適している。
【００６７】
驚くべきことに、本発明の化合物は、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）阻害活性を示し、従って、ＨＮＥ活性に関連する疾患の処置用医薬の製造に適する。これらは、従って、急性および慢性炎症性過程、例えばリウマチ性関節炎、アテローム性動脈硬化症、とりわけ急性および慢性肺疾患、例えば肺線維症、嚢胞性線維症、肺炎、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、特に喫煙誘発気腫を含む肺気腫、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎および気管支拡張症の有効な処置をもたらし得る。本発明の化合物は、さらに、心血管虚血性疾患、例えば急性冠症候群、急性心筋梗塞、不安定および安定狭心症、冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）および心不全の発症の、アテローム性動脈硬化症、僧帽弁膜症、心房中隔欠損症、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心臓切開手術後の炎症の、および肺高血圧の有効な処置を提供し得る。それらはまた、リウマチ性関節炎、急性炎症性関節炎、癌、急性膵炎、潰瘍性大腸炎、歯周病、チャーグ・ストラウス症候群（Chury-Strauss syndrome）、急性および慢性アトピー性皮膚炎、乾癬、全身性エリテマトーデス、水疱性天疱瘡、敗血症、アルコール性肝炎、肝線維症、ベーチェット病、アレルギー性真菌副鼻腔炎、アレルギー性副鼻腔炎、クローン病、川崎病、糸球体腎炎、急性腎盂腎炎、結腸直腸疾患、慢性化膿性中耳炎、慢性静脈下肢潰瘍、炎症性腸疾患、細菌およびウイルス感染、脳外傷、卒中および好中球の関与を伴う他の症状の有効な処置にも有用であると証明され得る。
【００６８】
本発明はさらに、少なくとも１種の本発明による化合物を、好ましくは１種またはそれ以上の薬理学的に安全な補助剤または担体物質と共に含有する医薬、および上記の目的へのそれらの使用も提供する。
【００６９】
有効成分は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的のために、それを適するやり方で、例えば経口で、非経腸で、肺に、経鼻で、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、経皮で、結膜に、耳に、またはインプラントとして投与できる。
これらの投与経路のために、活性成分を適する投与形で投与できる。
【００７０】
有用な経口投与形には、例えば錠剤（非被覆および被覆錠剤、例えば腸溶性被覆を有するもの）、カプセル剤、糖衣錠剤、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、液剤およびエアゾル剤のような、有効成分を急速におよび／または修飾された形態で放出する投与形が含まれる。
【００７１】
非経腸投与は、吸収段階を避けて（静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内または腰椎内）、または吸収を伴って（筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、実施できる。有用な非経腸投与形には、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤および滅菌粉末剤の形態の注射および点滴用製剤が含まれる。
【００７２】
他の投与経路に適する形態には、例えば吸入用医薬形態（粉末吸入器、ネブライザーを含む）、点鼻／溶液、スプレー；舌に、舌下にまたは頬側に投与する錠剤またはカプセル剤、坐剤、耳および眼用の製剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、震盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、ミルク、ペースト、散剤またはインプラントが含まれる。
【００７３】
活性成分は、それ自体既知の方法で、列挙した投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性の、医薬的に適する賦形剤を使用して実施する。これらには、なかんずく、担体（例えば微結晶性セルロース）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール）、乳化剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム）、分散剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然バイオポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えばアスコルビン酸のような抗酸化剤）、着色剤（例えば酸化鉄のような無機色素）または味および／または匂いの矯正剤が含まれる。
【００７４】
ヒトでの使用のために、経口投与の場合、０.００１ないし５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.０１ｍｇ／ｋｇないし２０ｍｇ／ｋｇの用量を投与することが推奨される。例えば、静脈内または粘膜を通した経鼻、頬側または吸入のような非経腸投与の場合、０.００１ｍｇ／ｋｇないし０.５ｍｇ／ｋｇの用量を使用することが推奨される。
【００７５】
それにも関わらず、ある状況下で、即ち、体重、投与経路、活性成分に対する個々の挙動、製剤の様式、および投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。例えば、上述の最小量より少なく使用して十分な場合もあり、上述の上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、それらを１日中に分散させた複数回の単回用量に分割することが望ましいであろう。
【００７６】
下記の試験および実施例中のパーセントは、断りのない限り、重量によるものである；部は重量による。液体／液体溶液について報告する溶媒比、希釈比および濃度は、各々容量をベースとする。
【００７７】
Ａ. 生理的活性の評価
本発明の化合物が好中球エラスターゼ活性を阻害する能力は、例えば、下記のアッセイを使用して証明し得る：
Ｉ. ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）のインビトロ酵素アッセイ
アッセイ内容物
アッセイ緩衝液：０.１Ｍ ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ緩衝液、ｐＨ７.４、０.５Ｍ ＮａＣｌ、０.１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン；
アッセイ緩衝液中の適当な濃度（下記参照）のＨＮＥ（１８Ｕ／ｍｇ凍結乾燥物、#20927.01, SERVA Electrophoresis GmbH, Heidelberg, Germany）；
アッセイ緩衝液中の適当な濃度（下記参照）の基質；
ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液からアッセイ緩衝液で希釈した適当な濃度の試験化合物。
【００７８】
実施例Ｉ−Ａ
蛍光発生ペプチド基質を使用するＨＮＥのインビトロ阻害（連続的読み出しシグナル、３８４ＭＴＰアッセイフォーマット）：
このプロトコールでは、エラスターゼ基質ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣ（#324740, Calbiochem-Novabiochem Corporation, Merck KGaA, Darmstadt, Germany）を使用する。試験溶液を、試験化合物希釈物１０μｌ、ＨＮＥ酵素希釈物２０μｌ（最終濃度８−０.４μＵ／ｍｌ、慣用的に２.１μＵ／ｍｌ）および基質希釈物２０μｌ（最終濃度１ｍＭ−１μＭ、慣用的に２０μＭ）を各々混合することにより調製する。溶液を、０−２時間、３７℃でインキュベートする（慣用的に１時間）。酵素反応により遊離したＡＭＣの蛍光を３７℃で測定する（TECAN スペクトル蛍光・プラス・プレートリーダー）。蛍光の増加速度（励起３９５ｎｍ、放出４６０ｎｍ）は、エラスターゼ活性に比例する。ＩＣ５０値を、ＲＦＵ−対−［Ｉ］プロットにより決定する。ＫｍおよびＫｍ（ａｐｐ.）値を、Lineweaver-Burk プロットにより決定し、Dixon プロットによりＫｉ値に変換する。
【００７９】
製造実施例は、このアッセイで１０ｎＭ−１μＭの範囲のＩＣ５０値を有する。代表的データを表１に示す：
表１
【表１】
2007523105.tif 000039
【００８０】
実施例Ｉ−Ｂ
蛍光発生、不溶性エラスチン基質を使用する、ＨＮＥのインビトロ阻害（非連続的読み出しシグナル、９６ＭＴＰアッセイフォーマット）：
このプロトコールでは、エラスターゼ基質のエラスチン−フルオレセイン（#100620, ICN-Biomedicals GmbH, Eschwege, Germany）を使用する。試験溶液を、試験化合物希釈物３μｌ、ＨＮＥ酵素希釈物７７μｌ（最終濃度０.２２Ｕ／ｍｌ−２.２ｍＵ／ｍｌ、慣用的に２１.７μＵ／ｍｌ）および基質懸濁液８０μｌ（最終濃度２ｍｇ／ｍｌ）を混合することにより調製する。懸濁液を０−１６時間、３７℃で（慣用的に４時間）、わずかに震盪させた条件下でインキュベートする。酵素反応を停止させるために、０.１Ｍ酢酸１６０μｌを試験溶液に添加する（最終濃度５０ｍＭ）。重合体エラスチン−フルオレセインを、遠心分離により落とす（Eppendorf 5804 遠心機、３.０００ｒｐｍ、１０分間）。上清を新しいＭＴＰに移し、酵素反応による遊離ペプチドフルオレセインの蛍光を測定する（BMG Fluostar プレートリーダー）。蛍光の速度（励起４９０ｎｍ、放出５２０ｎｍ）はエラスターゼ活性に比例する。ＩＣ５０値を、ＲＦＵ−対−［Ｉ］プロットにより決定する。
【００８１】
II. インビトロヒト好中球アッセイ
実施例ＩＩ−Ａ
インビトロＰＭＮエラストリシス（elastolysis）アッセイ：
このアッセイは、ヒト多形核白血球（ＰＭＮ）のエラストリシス能力の決定および好中球エラスターゼによる分解の割合の評価に使用する [Z.W. She et al., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 9, 386-392 (1993) 参照]。
【００８２】
懸濁液中のトリチウム化エラスチンにより、９６ウェルプレートを１０μｇ／ウェルで被覆する。試験および参照［ZD-0892 (J. Med. Chem. 40, 1876-1885, 3173-3181(1997), WO 95/21855）およびα１プロテアーゼ阻害因子（α１ＰＩ）］化合物を、適切な濃度でウェルに添加する。ヒトＰＭＮを、健康ドナーの末梢静脈血から分離し、培養培地に再懸濁する。好中球を、被覆したウェルに１×１０６ないし１×１０５細胞／ウェルの範囲の濃度で添加する。ブタ膵臓エラスターゼ（１.３μＭ）をこのアッセイの正の対照として使用し、α１ＰＩ（１.２μＭ）を好中球エラスターゼの正の阻害因子として使用する。細胞対照は、化合物なしの各々適切な細胞密度のＰＭＮである。細胞と化合物を加湿インキュベーター中、３７℃で４時間インキュベートする。プレートを遠心分離して細胞上清のみの回収を可能にする。上清を７５μｌ容量で９６ウェル Lumaplate（商標）（固体シンチラント含有プレート）の対応するウェルに移す。ウェル中に液体が見えなくなるまでプレートを乾燥させ、ベータ・カウンター中、３分／ウェルで読む。
【００８３】
３Ｈ−エラスチンのエラストリシスは、上清の計数の増加をもたらす。このエラストリシスの阻害は、細胞対照からの、上清中のトリチウムの減少を示す。α１ＰＩは、１.２μＭで、８３.４６±３.９７％（平均±ｓ.ｅ.ｍ.）阻害した（ｎ＝３人の異なるドナー、３.６×１０５細胞／ウェル）。参照化合物ＺＤ−０８９２について、４５.５０±７.７５ｎＭ（平均±ｓ.ｅ.ｍ.）のＩＣ５０値を得た（ｎ＝２人の異なるドナー、３.６×１０５細胞／ウェル）。
【００８４】
α１ＰＩ阻害のデータと共に、ＺＤ−０８９２がＰＭＮエラスターゼの選択的阻害因子であることを考慮すれば、これらの結果は、ＰＭＮによるエラスチン分解の大部分が好中球エラスターゼの放出によるものであり、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）のような他のエラストリシス性酵素によるものではないことを示す。本発明の化合物を、この好中球エラストリシスのＨＮＥ依存モデルにおけるそれらの阻害活性について評価する。
【００８５】
実施例ＩＩ−Ｂ
膜結合エラスターゼのインビトロ阻害：
好中球膜に結合しているエラスターゼの阻害の測定を、ヒト好中球アッセイを使用して実施する。好中球を、ＬＰＳを用いて３７℃で３５分間刺激し、次いで１６００ｒｐｍで回転させる。続いて、膜結合エラスターゼを、３％パラホルムアルデヒドおよび０.２５％グルタルアルデヒドを用いて、３分間、４℃で好中球に固定する。次いで、好中球を回転させ、媒体と、評価する化合物を添加し、続いて基質ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣ（#324740, Calbiochem-Novabiochem Corporation, Merck KGaA, Darmstadt, Germany）を２００μＭで添加する。２５分間、３７℃でのインキュベーション後、反応をＰＭＳＦ（フェニルメタンスルホニルフルオリド）で停止させ、蛍光を励起：４００ｎｍおよび放出：５０５ｎｍで読む。ＩＣ５０値を、相対的蛍光対阻害因子濃度のプロットから内挿法により決定する。
【００８６】
III. インビボモデル
実施例ＩＩＩ−Ａ
ラットの急性肺傷害のインビボモデル：
ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）のラット肺への注入は、急性肺損傷を引き起こす。この傷害の程度を、肺出血の測定により評価できる。
【００８７】
ラットを Hypnorm／Hypnovel／水で麻酔し、ＨＮＥまたは塩水を、微小吸入器により肺に送達して注入する。試験化合物を、静脈注射、経口胃管栄養または吸入により、ＨＮＥ投与前の設定時間に投与する。エラスターゼ投与の６０分後、動物を過剰投与の麻酔（ペントバルビタールナトリウム）で殺し、肺を２ｍｌヘパリン化リン酸緩衝化食塩水（ＰＢＳ）で洗浄する。気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）容量を記録し、サンプルを氷上で維持する。各ＢＡＬサンプルを、９００ｒ.ｐ.ｍ.で１０分間、４−１０℃で遠心分離する。上清を廃棄し、細胞ペレットをＰＢＳに再懸濁し、サンプルを再び遠沈する。上清を再び廃棄し、細胞ペレットを０.１％セチルトリメチル−アンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）／ＰＢＳ１ｍｌに再懸濁して細胞を溶解する。サンプルを、血液含量をアッセイするまで凍結しておく。出血アッセイの前にサンプルを融解し、混合する。各サンプル１００μｌを９６ウェル平底プレートの別々のウェルに入れる。全サンプルを二重に試験する。０.１％ＣＴＡＢ／ＰＢＳ１００μｌをブランクとして含める。ウェル内容物の吸光度を、分光光度計を使用して４１５ｎｍで測定する。標準曲線を、０.１％ＣＴＡＢ／ＰＢＳ中の様々な濃度の血液をＯＤ４１５ｎｍで測定することにより構築する。血液濃度値を、標準曲線（各プレートに含まれる）との比較により計算し、回収したＢＡＬ流体の容積について標準化する。
【００８８】
本発明の化合物を、このラットにおけるＨＮＥ誘発出血モデルにおけるそれらの阻害活性について、静脈内、経口または吸入により評価する。
【００８９】
実施例ＩＩＩ−Ｂ
ラットにおける急性心筋梗塞のインビボモデル：
エラスターゼ阻害因子を、ラット糸梗塞モデルで試験する。雄の Wistar ラット（体重＞３００ｇ）は、アスピリン１０ｍｇ／ｋｇを手術の３０分前に受容する。全手術中、それらをイソフランで麻酔し、通気する（１２０−１３０ストローク／分、２００−２５０μｌストローク容量；MiniVent Type 845, Hugo Sachs Elektronik, Germany）。第４肋間腔での左開胸に続き、心膜を開き、心臓を短く体外に出す。糸を左冠動脈（ＬＡＤ）の周りに動脈を塞ぐことなく巻く。糸を動物の首まで皮膚の下を通す。胸郭を閉じ、動物を４日間回復させる。５日目に、ラットをエーテルで３分間麻酔し、糸を結び、ＬＡＤをＥＣＧコントロール下で塞ぐ。試験化合物を、ＬＡＤ閉塞の前または後に、経口、腹腔内または静脈内（ボーラスまたは持続点滴）で投与する。１時間の閉塞の後、糸を再び緩め、再潅流させる。心臓を摘出し、再閉塞した心臓をエバンス・ブルーで染色し、続いて、２ｍｍ心臓切片をＴＴＣ（トリフェニルテトラゾリウムクロリド）染色することにより、梗塞部の大きさを４８時間後に測定する。正常酸素（Normoxic）（閉塞していない組織）領域は青色に染まり、虚血（閉塞したが生存している組織）領域は赤色に染まり、そして壊死（閉塞し、死滅した組織）領域は白色のままである。各組織切片をスキャンし、梗塞部のサイズをコンピューター面積測定により決定する。
【００９０】
Ｂ．実施例
略号：
【表２】
2007523105.tif 000040
【００９１】
ＬＣ−ＭＳ方法１
器具：HPLC Agilent Series 1100 を有する Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ
【００９２】
ＬＣ−ＭＳ方法２
器具ＭＳ：Micromass TOF (LCT)；器具ＨＰＬＣ：２−カラム−切替、Waters 2690；カラム：YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 μm；溶離剤Ａ：水＋０.１％蟻酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０.１％蟻酸；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分９５％Ａ→１.８分２５％Ａ→１.９分１０％Ａ→２.０分５％Ａ→３.２分５％Ａ；オーブン：４０℃；流速：３.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００９３】
ＨＰＬＣ方法３
器具：DAD 検出を有するHP 1100；カラム：Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：ＨＣｌＯ４５ｍｌ／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→６.５分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；オーブン：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００９４】
出発物質：
実施例１Ａ
エチル３−オキソ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝プロパノエート
【化３８】
2007523105.tif 000041
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の３−トリフルオロメチルアニリン（１.９０ｇ、１１.８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１.４３ｇ、１４.５ｍｍｏｌ）および４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１ｍｇ）の撹拌溶液に、０℃でエチルマロニルクロリド（１.７８ｇ、１１.８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温に終夜温め、次いで２日間静置する。水（２０ｍｌ）を添加し、生成物をジクロロメタン（１ｌ）で抽出する。有機相を飽和塩化アンモニウム溶液（５００ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム一水和物で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルでシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を溶離剤として用いてクロマトグラフィーする。
収量：３ｇ（理論値の９２％）
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝４.３８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 9.55 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.52-7.32 (m, 2H), 4.37-4.16 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 1.34 (m, 3H).
【００９５】
実施例２Ａ
リチウム３−オキソ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝プロパノエート
【化３９】
2007523105.tif 000042
エチル３−オキソ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝プロパノエート（５ｇ、１８.１７ｍｍｏｌ）（実施例１Ａ）のテトラヒドロフラン（３５０ｍｌ）溶液に、水（１５０ｍｌ）中の水酸化リチウム（４３５ｍｇ、１８.１７ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を室温で４時間撹拌し、次いで濃縮し、白色固体を得る。粗生成物をこれ以上精製せずに使用する。
収量：４.６２ｇ（理論値の９９％）
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝３.８８分、λｍａｘ２０２ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 12.84 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 2.90 (s, 2H).
【００９６】
実施例３Ａ
ベンジル３−オキソ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝プロパノエート
【化４０】
2007523105.tif 000043
水（１５ｍｌ）中のリチウム３−オキソ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝プロパノエート（２.０ｇ、７.９ｍｍｏｌ）（実施例２Ａ）の撹拌溶液に、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の Aliquat 336（登録商標）（３.１ｇ）および臭化ベンジル（１.３５ｇ、７.５ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。反応混合物を室温で２日間撹拌し、次いでジクロロメタン（５００ｍｌ）で抽出する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル６０でシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を溶離剤として用いて精製する。
収量：２ｇ（理論値の７５％）
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５５（Ｍ＋ＮＨ４）＋
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝４.８０分、λｍａｘ＝２０４ｎｍ
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 9.33 (br s, 1H), 7.84-7.71 (m, 2H), 7.49-7.30 (m, 7H), 5.24 (s, 2H), 3.54 (s, 2H).
【００９７】
実施例４Ａ
４−（２−アセチル−３−オキソブト−１−エン−１−イル）ベンゾニトリル
【化４１】
2007523105.tif 000044
トルエン（４００ｍｌ）中の４−シアノベンゾニトリル（２０ｇ、０.１５ｍｏｌ）、２,４−ペンタンジオン（１７ｇ、０.１７ｍｏｌ）、ピペリジン（１３０ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（２６０ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）の溶液を、ディーン−スタークトラップで終夜還流する。溶液を真空で濃縮し、シリカゲルでシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を溶離剤として用いて精製する。
収量：３０ｇ（理論値の９２％）
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝３.８１分、λｍａｘ＝２８４ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３１（Ｍ＋ＮＨ４）＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.68 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.44 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
【００９８】
実施例５Ａ
ベンジル４−アセチル−３−（４−シアノフェニル）−５−オキソ−２−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ヘキサノエート
【化４２】
2007523105.tif 000045
テトラヒドロフラン（１４０ｍｌ）中のベンジル３−オキソ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝プロパノエート（６.７ｇ、１９.２ｍｍｏｌ）（実施例３Ａ）および４−（２−アセチル−３−オキソブト−１−エン−１−イル）ベンゾニトリル（４.２ｇ、１９.２ｍｍｏｌ）（実施例４Ａ）の撹拌溶液に、テトラブチルアンモニウムフロリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液９.９ｍｌ）を添加する。反応を２時間室温で撹拌し、次いで真空で濃縮し、シリカゲル６０でシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を溶離剤としてクロマトグラフィーする。生成物をジアステレオマー混合物として単離する。
収量：４.３ｇ（理論値の４０％）
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５１（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝５.０７分、λｍａｘ＝２００ｎｍ
【００９９】
実施例６Ａ
ベンジル５−アセチル−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレート
【化４３】
2007523105.tif 000046
エタノール（３００ｍｌ）中のベンジル４−アセチル−３−（４−シアノフェニル）−５−オキソ−２−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ヘキサノエート（７.５ｇ、１５.６ｍｍｏｌ）（実施例５Ａ）、無水硫酸マグネシウム（１５ｇ、１２５ｍｍｏｌ）および Amberlyst 15（登録商標）（７.５ｇ）の懸濁液を、終夜還流で撹拌する。反応を室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、真空で濃縮する。残渣をシリカゲル６０のフラッシュクロマトグラフィーによりシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を溶離剤として用いて精製する。
収量：４.６４ｇ（理論値の６４％）
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝５.１２分、λｍａｘ＝２００ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.79-6.96 (m, 13H), 5.47 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.76 (br s, 1H), 3.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.89 (s, 3H).
【０１００】
実施例７Ａ
５−アセチル−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化４４】
2007523105.tif 000047
テトラヒドロフラン（９７５ｍｌ）中のベンジル５−アセチル−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレート（７.５ｇ、１４ｍｍｏｌ）（実施例６Ａ）および１０％パラジウム／炭（２５５ｍｇ）の撹拌懸濁液を、水素ガスで、室温、大気圧下で処理する。１５分後、反応を停止させ、溶液を濾過し、濃縮する。残渣をこれ以上精製および特徴解析せずに、すぐに次の段階で使用する。
【０１０１】
製造実施例：
ジヒドロピリジノン−３−カルボキサミド誘導体を製造するための一般的操作：
ジメチルスルホキシド（０.５０ｍｌ）中の実施例７Ａ（０.１０ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム（aminium）テトラフルオロボレート（０.１３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０.２０ｍｌ）および各アミン成分（０.１０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で終夜撹拌する。反応混合物を濾過し、残渣を分取ＬＣ−ＭＳクロマトグラフィー［サンプル調製：０.８ｍｌＤＭＳＯ中、１００μｍｏｌ；カラム：Kromasil-100A C18, 50 x 20 mm, 5.0 μm (酸性勾配), Zorbax Extend C18, 50 x 20 mm, 5.0 μm （塩基性勾配）；溶離剤（酸性）：Ａ＝アセトニトリル、Ｂ＝水＋０.１％蟻酸；溶離剤（塩基性）：Ａ＝アセトニトリル、Ｂ＝水＋０.１％トリエチルアミン；勾配：０.０分９０％Ｂ→０.７５分９０％Ｂ→５.５分０％Ｂ→６.５分０％Ｂ→７.０分９０％Ｂ；流速ＨＰＬＣ：４０ｍｌ／分；ＵＶ検出（２波長）：２１４ｎｍ／２５４ｎｍ］により精製する。
【０１０２】
この操作を使用して、以下の実施例を得る（これらの反応で用いるアミン成分は、購入できるか、それ自体知られているか、または常套の方法により製造できる）：
【表３】
2007523105.tif 000048
【０１０３】
【表４】
2007523105.tif 000049
【０１０４】
【表５】
2007523105.tif 000050
【０１０５】
【表６】
2007523105.tif 000051
【０１０６】
【表７】
2007523105.tif 000052
【０１０７】
【表８】
2007523105.tif 000053
【０１０８】
【表９】
2007523105.tif 000054
【０１０９】
【表１０】
2007523105.tif 000055
【０１１０】
【表１１】
2007523105.tif 000056
【０１１１】
【表１２】
2007523105.tif 000057
【０１１２】
【表１３】
2007523105.tif 000058
【０１１３】
【表１４】
2007523105.tif 000059
【０１１４】
【表１５】
2007523105.tif 000060
【０１１５】
【表１６】
2007523105.tif 000061
【０１１６】
【表１７】
2007523105.tif 000062
【０１１７】
【表１８】
2007523105.tif 000063
【０１１８】
【表１９】
2007523105.tif 000064
【０１１９】
【表２０】
2007523105.tif 000065
【０１２０】
【表２１】
2007523105.tif 000066
【０１２１】
【表２２】
2007523105.tif 000067
【０１２２】
【表２３】
2007523105.tif 000068
【０１２３】
【表２４】
2007523105.tif 000069
【０１２４】
【表２５】
2007523105.tif 000070
【０１２５】
【表２６】
2007523105.tif 000071
【０１２６】
【表２７】
2007523105.tif 000072
【０１２７】
【表２８】
2007523105.tif 000073
【０１２８】
Ｃ. 医薬組成物に関する操作実施例
本発明による化合物を、以下のように医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
実施例１の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、メイズスターチ（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF, Ludwigshafen, Germany より）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
【０１２９】
製造：
有効成分、ラクトースおよびスターチの混合物を、ＰＶＰの５％水溶液（ｍ／ｍ）と共に造粒する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を慣用の打錠機を使用して成形する（錠剤の形状は上記参照）。適用する成形力は、典型的に１５ｋＮである。
【０１３０】
経口投与可能な懸濁剤：
組成：
実施例１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（FMC, Pennsylvania, USA からのキサンタンガム）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
本発明による化合物の単回用量１００ｍｇが、１０ｍｌの経口懸濁液によりもたらされる。
【０１３１】
製造：
Rhodigelをエタノールに懸濁し、有効成分を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。撹拌を、約６時間、Rhodigelの膨張が完了するまで継続する。
【国際調査報告】
2007523105.tif 000100
2007523105.tif 000101