(57)【要約】  本発明は、医薬品として用いられる物質に関し、該物質は、Ａｌａ−ｐ−ニトロアニリドを分解するペプチダーゼを特異的に阻害する。さらに、本発明は、少なくとも１つのこのような物質またはこのような物質を含む少なくとも１つの薬剤組成物および化粧料組成物の疾患の予防および治療のための使用に関し、特に、過度の免疫応答（自己免疫性疾患、アレルギー、および移植拒絶反応）、その他の慢性炎症性疾患、神経疾患、脳障害、皮膚病（例えば、ざ瘡および乾癬）、腫瘍疾患、および特定のウイルス感染症（ＳＡＲＳを含む）の予防および治療のための使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬分野での使用のための一般式（Ａ１）の化合物：
【化１】
2007508349.tif 000149
（ここで、ＹはＯ、ＳまたはＮＲ４を表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、非置換または置換された、直鎖または分岐のＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルおよびＣ２−Ｃ１２アルキニル、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルキルチオ、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳからなる群より選択される１個または数個のヘテロ原子を含んでいてもよい非置換または置換された非縮合または縮合アリールおよびシクロアルキル、非置換または置換されたアミノ、非置換または置換されたカルボニル、非置換または置換されたチオカルボニル、および非置換または置換されたイミノからなる群より選択され；そして
該複素芳香環残基または複素環残基が、該一般式（Ａ１）の基本構造にＣ原子またはヘテロ原子を介して結合されている）
および該一般式（Ａ１）の化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体。
【請求項２】
医薬分野での使用のための請求項１に記載の一般式（Ａ１）の化合物であって、例えば表１に記載の以下のＡ１群から選択されるが、非限定的である化合物、および該化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体。
【表１．１】
2007508349.tif 000150
【表１．２】
2007508349.tif 000151
【表１．３】
2007508349.tif 000152
【請求項３】
医薬分野での使用のための一般式（Ａ２）の化合物：
【化２】
2007508349.tif 000153
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、非置換または置換された直鎖または分岐のＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルおよびＣ２−Ｃ１２アルキニル、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルキルチオ、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳからなる群より選択される１個または数個のヘテロ原子を含んでいてもよい非置換または置換された非縮合または縮合アリールおよびシクロアルキル、非置換または置換されたアミノ、非置換または置換されたカルボニル、非置換または置換されたチオカルボニル、および非置換または置換されたイミノからなる群より選択され；そして
該複素芳香環残基または複素環残基が、該一般式（Ａ２）の基本構造にＣ原子またはヘテロ原子を介して結合されている）
および該一般式（Ａ２）の化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体。
【請求項４】
医薬分野での使用のための請求項３に記載の一般式（Ａ２）の化合物であって、例えば表２に記載の以下のＡ２群から選択されるが、非限定的である化合物、および該化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体。
【表２．１】
2007508349.tif 000154
【表２．２】
2007508349.tif 000155
【請求項５】
医薬分野での使用のための一般式（Ａ３）の化合物：
【化３】
2007508349.tif 000156
（ここで、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ９を表し得；
該基本の五員環構造は、さらにＸの定義に相当するヘテロ原子を３個まで含み得、該ヘテロ原子は同一または異なり得；
該基本の五員環構造は、０〜２個の二重結合を含み得；
Ｒ１〜Ｒ９は、水素、非置換または置換された直鎖または分岐のＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルおよびＣ２−Ｃ１２アルキニル、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルキルチオ、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳからなる群より選択される１個または数個のヘテロ原子を含んでいてもよい非置換または置換された非縮合または縮合アリールおよびシクロアルキル、非置換または置換されたアミノ、非置換または置換されたカルボニル、非置換または置換されたチオカルボニル、および非置換または置換されたイミノからなる群より選択され；そして
該複素芳香環残基または複素環残基が、該一般式（Ａ３）の基本構造にＣ原子またはヘテロ原子を介して結合されている）
および該一般式（Ａ３）の化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体。
【請求項６】
医薬分野での使用のための請求項５に記載の一般式（Ａ３）の化合物であって、例えば表３に記載の以下のＡ３群から選択されるが、非限定的である化合物、および該化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体。
【表３．１】
2007508349.tif 000157
【表３．２】
2007508349.tif 000158
【表３．３】
2007508349.tif 000159
【表３．４】
2007508349.tif 000160
【表３．５】
2007508349.tif 000161
【表３．６】
2007508349.tif 000162
【表３．７】
2007508349.tif 000163
【表３．８】
2007508349.tif 000164
【表３．９】
2007508349.tif 000165
【表３．１０】
2007508349.tif 000166
【表３．１１】
2007508349.tif 000167
【表３．１２】
2007508349.tif 000168
【表３．１３】
2007508349.tif 000169
【表３．１４】
2007508349.tif 000170
【表３．１５】
2007508349.tif 000171
【表３．１６】
2007508349.tif 000172
【表３．１７】
2007508349.tif 000173
【表３．１８】
2007508349.tif 000174
【表３．１９】
2007508349.tif 000175
【表３．２０】
2007508349.tif 000176
【表３．２１】
2007508349.tif 000177
【表３．２２】
2007508349.tif 000178
【表３．２３】
2007508349.tif 000179
【表３．２４】
2007508349.tif 000180
【表３．２５】
2007508349.tif 000181
【表３．２６】
2007508349.tif 000182
【表３．２７】
2007508349.tif 000183
【表３．２８】
2007508349.tif 000184
【表３．２９】
2007508349.tif 000185
【表３．３０】
2007508349.tif 000186
【表３．３１】
2007508349.tif 000187
【表３．３２】
2007508349.tif 000188
【表３．３３】
2007508349.tif 000189
【表３．３４】
2007508349.tif 000190
【表３．３５】
2007508349.tif 000191
【表３．３６】
2007508349.tif 000192
【表３．３７】
2007508349.tif 000193
【表３．３８】
2007508349.tif 000194
【表３．３９】
2007508349.tif 000195
【表３．４０】
2007508349.tif 000196
【表３．４１】
2007508349.tif 000197
【表３．４２】
2007508349.tif 000198
【表３．４３】
2007508349.tif 000199
【表３．４４】
2007508349.tif 000200
【表３．４５】
2007508349.tif 000201
【表３．４６】
2007508349.tif 000202
【表３．４７】
2007508349.tif 000203
【表３．４８】
2007508349.tif 000204
【表３．４９】
2007508349.tif 000205
【表３．５０】
2007508349.tif 000206
【表３．５１】
2007508349.tif 000207
【表３．５２】
2007508349.tif 000208
【請求項７】
医薬分野での使用のための一般式（Ａ４）の化合物：
【化４】
2007508349.tif 000209
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、非置換または置換された直鎖または分岐のＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルおよびＣ２−Ｃ１２アルキニル、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルキルチオ、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳからなる群より選択される１個または数個のヘテロ原子を含んでいてもよい非置換または置換された非縮合または縮合アリールおよびシクロアルキル、非置換または置換されたアミノ、非置換または置換されたカルボニル、非置換または置換されたチオカルボニル、および非置換または置換されたイミノからなる群より選択され；そして
該複素芳香環残基または複素環残基が、該一般式（Ａ４）の基本構造にＣ原子またはヘテロ原子を介して結合されている）
および該一般式（Ａ４）の化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体。
【請求項８】
医薬分野での使用のための請求項７に記載の一般式（Ａ４）の化合物であって、例えば表４に記載の以下のＡ４群から選択されるが、非限定的である化合物、および該化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体。
【表４．１】
2007508349.tif 000210
【表４．２】
2007508349.tif 000211
【表４．３】
2007508349.tif 000212
【表４．４】
2007508349.tif 000213
【表４．５】
2007508349.tif 000214
【表４．６】
2007508349.tif 000215
【表４．７】
2007508349.tif 000216
【表４．８】
2007508349.tif 000217
【表４．９】
2007508349.tif 000218
【表４．１０】
2007508349.tif 000219
【表４．１１】
2007508349.tif 000220
【表４．１２】
2007508349.tif 000221
【表４．１３】
2007508349.tif 000222
【表４．１４】
2007508349.tif 000223
【表４．１５】
2007508349.tif 000224
【表４．１６】
2007508349.tif 000225
【表４．１７】
2007508349.tif 000226
【表４．１８】
2007508349.tif 000227
【表４．１９】
2007508349.tif 000228
【表４．２０】
2007508349.tif 000229
【表４．２１】
2007508349.tif 000230
【表４．２２】
2007508349.tif 000231
【表４．２３】
2007508349.tif 000232
【表４．２４】
2007508349.tif 000233
【表４．２５】
2007508349.tif 000234
【表４．２６】
2007508349.tif 000235
【表４．２７】
2007508349.tif 000236
【請求項９】
医薬分野での使用のための一般式（Ａ５）の化合物：
【化５】
2007508349.tif 000237
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、非置換または置換された直鎖または分岐のＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルおよびＣ２−Ｃ１２アルキニル、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルキルチオ、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳからなる群より選択される１個または数個のヘテロ原子を含んでいてもよい非置換または置換された非縮合または縮合アリールおよびシクロアルキル、非置換または置換されたアミノ、非置換または置換されたカルボニル、非置換または置換されたチオカルボニル、および非置換または置換されたイミノからなる群より選択され；そして
該複素芳香環残基または複素環残基が、該一般式（Ａ５）の基本構造にＣ原子またはヘテロ原子を介して結合されている）
および該一般式（Ａ５）の化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体。
【請求項１０】
医薬分野での使用のための請求項９に記載の一般式（Ａ５）の化合物であって、例えば表５に記載の以下のＡ５群から選択されるが、非限定的である化合物、および該化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体。
【表５．１】
2007508349.tif 000238
【表５．２】
2007508349.tif 000239
【請求項１１】
医薬分野での使用のための一般式（Ａ６）（Ａ６ａ、Ａ６ｂ、またはＡ６ｃ）の化合物：
【化６】
2007508349.tif 000240
（ここで、Ｙ１およびＹ２はＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ４またはＮＲ５を表し得；
ＺはＳまたはＰを表し得；
Ｒ１〜Ｒ５は、水素、非置換または置換された直鎖または分岐のＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルおよびＣ２−Ｃ１２アルキニル、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルキルチオ、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳからなる群より選択される１個または数個のヘテロ原子を含んでいてもよい非置換または置換された非縮合または縮合アリールおよびシクロアルキル、非置換または置換されたアミノ、非置換または置換されたカルボニル、非置換または置換されたチオカルボニル、および非置換または置換されたイミノからなる群より選択され；そして
該複素芳香環残基または複素環残基が、該一般式（Ａ６）の基本構造にＣ原子またはヘテロ原子を介して結合されている）
および該一般式（Ａ６）の化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体。
【請求項１２】
医薬分野での使用のための請求項１１に記載の一般式（Ａ６）（Ａ６ａ、Ａ６ｂ、またはＡ６ｃ）の化合物であって、例えば表６に記載の以下のＡ６群から選択されるが、非限定的である化合物、および該化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体。
【表６．１】
2007508349.tif 000241
【表６．２】
2007508349.tif 000242
【表６．３】
2007508349.tif 000243
【請求項１３】
医薬分野での使用のための一般式（Ａ７）の化合物：
【化７】
2007508349.tif 000244
（ここで、Ｒ１およびＲ２は、水素、非置換または置換された直鎖または分岐のＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルおよびＣ２−Ｃ１２アルキニル、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルキルチオ、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳからなる群より選択される１個または数個のヘテロ原子を含んでいてもよい非置換または置換された非縮合または縮合アリールおよびシクロアルキル、非置換または置換されたアミノ、非置換または置換されたカルボニル、非置換または置換されたチオカルボニル、および非置換または置換されたイミノからなる群より選択され；そして
該複素芳香環残基または複素環残基が、該一般式（Ａ７）の基本構造にＣ原子またはヘテロ原子を介して結合されている）
および該一般式（Ａ７）の化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体。
【請求項１４】
医薬分野での使用のための請求項１３に記載の一般式（Ａ７）の化合物であって、例えば表７に記載の以下のＡ７群から選択されるが、非限定的である化合物、および該化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体。
【表７．１】
2007508349.tif 000245
【表７．２】
2007508349.tif 000246
【請求項１５】
医薬分野での使用のための一般式（Ａ８）の化合物：
【化８】
2007508349.tif 000247
（ここで、ＸおよびＺは同一または異なり得、それぞれ独立してヒドロキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルキルチオ、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳからなる群より選択される１個または数個のヘテロ原子を含んでいてもよい非置換または置換された非縮合または縮合アリールおよびシクロアルキル、およびアミノ（ＮＨ２、ＮＨＲ１、またはＮＲ１Ｒ２）からなる群より選択され；
ＹはＯ、ＳまたはＮＲ３を表し；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なり得、水素、非置換または置換された直鎖または分岐のＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルおよびＣ２−Ｃ１２アルキニル、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルキルチオ、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳからなる群より選択される１個または数個のヘテロ原子を含んでいてもよい非置換または置換された非縮合または縮合アリールおよびシクロアルキル、非置換または置換されたアミノ、非置換または置換されたカルボニル、非置換または置換されたチオカルボニル、および非置換または置換されたイミノからなる群より選択され；そして
該複素芳香環残基または複素環残基が、該一般式（Ａ８）の基本構造にＣ原子またはヘテロ原子を介して結合されている）
および該一般式（Ａ８）の化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体。
【請求項１６】
医薬分野での使用のための請求項１５に記載の一般式（Ａ８）の化合物であって、例えば表８に記載の以下のＡ８群から選択されるが、非限定的である化合物、および該化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体。
【表８．１】
2007508349.tif 000248
【表８．２】
2007508349.tif 000249
【表８．３】
2007508349.tif 000250
【表８．４】
2007508349.tif 000251
【表８．５】
2007508349.tif 000252
【表８．６】
2007508349.tif 000253
【表８．７】
2007508349.tif 000254
【請求項１７】
医薬分野での使用のための一般式（Ａ９）の化合物：
【化９】
2007508349.tif 000255
（ここで、残基Ｒ１は、基本の六員環構造の置換基を表し；
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ２を表し得；
該基本の複素環構造は、０〜３個の二重結合およびＸ基から選択されるヘテロ原子をさらに３個まで含み得；
該Ｘ基のヘテロ原子は同一または異なり、そしてＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ２を表し得；
Ｒ１およびＲ２は、水素、非置換または置換された直鎖または分岐のＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルおよびＣ２−Ｃ１２アルキニル、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルキルチオ、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳからなる群より選択される１個または数個のヘテロ原子を含んでいてもよい非置換または置換された非縮合または縮合アリールおよびシクロアルキル、非置換または置換されたアミノ、非置換または置換されたカルボニル、非置換または置換されたチオカルボニル、および非置換または置換されたイミノからなる群より選択され；そして
該複素芳香環残基または複素環残基が、該一般式（Ａ９）の基本構造にＣ原子またはヘテロ原子を介して結合されている）
および該一般式（Ａ９）の化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体。
【請求項１８】
医薬分野での使用のための請求項１７に記載の一般式（Ａ９）の化合物であって、例えば表９に記載の以下のＡ９群から選択されるが、非限定的である化合物、および該化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体。
【表９．１】
2007508349.tif 000256
【表９．２】
2007508349.tif 000257
【表９．３】
2007508349.tif 000258
【表９．４】
2007508349.tif 000259
【表９．５】
2007508349.tif 000260
【表９．６】
2007508349.tif 000261
【表９．７】
2007508349.tif 000262
【表９．８】
2007508349.tif 000263
【表９．９】
2007508349.tif 000264
【表９．１０】
2007508349.tif 000265
【表９．１１】
2007508349.tif 000266
【表９．１２】
2007508349.tif 000267
【表９．１３】
2007508349.tif 000268
【表９．１４】
2007508349.tif 000269
【表９．１５】
2007508349.tif 000270
【表９．１６】
2007508349.tif 000271
【表９．１７】
2007508349.tif 000272
【表９．１８】
2007508349.tif 000273
【表９．１９】
2007508349.tif 000274
【表９．２０】
2007508349.tif 000275
【表９．２１】
2007508349.tif 000276
【表９．２２】
2007508349.tif 000277
【表９．２３】
2007508349.tif 000278
【表９．２４】
2007508349.tif 000279
【請求項１９】
医薬分野での使用のための、少なくとも七員環を有する置換または非置換の基本同素環構造または基本複素環構造である一般式（Ａ１０）の化合物：
【化１０】
2007508349.tif 000280
（ここで、残基Ｒ１は、基本環状構造の置換基を表し；
該残基Ｒ１は、水素、非置換または置換された直鎖または分岐のＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルおよびＣ２−Ｃ１２アルキニル、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルキルチオ、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳからなる群より選択される１個または数個のヘテロ原子を含んでいてもよい非置換または置換された非縮合または縮合アリールおよびシクロアルキル、非置換または置換されたアミノ、非置換または置換されたカルボニル、非置換または置換されたチオカルボニル、および非置換または置換されたイミノからなる群より選択され；そして
該複素芳香環残基または複素環残基が、該一般式（Ａ１０）の基本構造にＣ原子またはヘテロ原子を介して結合されている）
および該一般式（Ａ１０）の化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体。
【請求項２０】
医薬分野での使用のための請求項１９に記載の一般式（Ａ１０）の化合物であって、例えば表１０に記載の以下のＡ１０群から選択されるが、非限定的である化合物、および該化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体。
【表１０．１】
2007508349.tif 000281
【表１０．２】
2007508349.tif 000282
【請求項２１】
医薬分野での使用のための一般式（Ａ１１）の化合物：
【化１１】
2007508349.tif 000283
（ここで、Ｒ１は、水素、非置換または置換された直鎖または分岐のＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルおよびＣ２−Ｃ１２アルキニル、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルキルチオ、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳからなる群より選択される１個または数個のヘテロ原子を含んでいてもよい非置換または置換された非縮合または縮合アリールおよびシクロアルキル、非置換または置換されたアミノ、非置換または置換されたカルボニル、非置換または置換されたチオカルボニル、および非置換または置換されたイミノからなる群より選択され；そして
該複素芳香環残基または複素環残基が、該一般式（Ａ１１）の基本構造にＣ原子またはヘテロ原子を介して結合されている）
および該一般式（Ａ１１）の化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体。
【請求項２２】
医薬分野での使用のための請求項２１に記載の一般式（Ａ１１）の化合物であって、例えば表１１に記載の以下のＡ１１群から選択されるが、非限定的である化合物、および該化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体。
【表１１．１】
2007508349.tif 000284
【表１１．２】
2007508349.tif 000285
【表１１．３】
2007508349.tif 000286
【表１１．４】
2007508349.tif 000287
【表１１．５】
2007508349.tif 000288
【表１１．６】
2007508349.tif 000289
【表１１．７】
2007508349.tif 000290
【請求項２３】
医薬分野での使用のための一般式（Ａ１２）の化合物：
【化１２】
2007508349.tif 000291
（ここで、Ｒ１およびＲ２は、水素、非置換または置換された直鎖または分岐のＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルおよびＣ２−Ｃ１２アルキニル、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルキルチオ、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳからなる群より選択される１個または数個のヘテロ原子を含んでいてもよい非置換または置換された非縮合または縮合アリールおよびシクロアルキル、非置換または置換されたアミノ、非置換または置換されたカルボニル、非置換または置換されたチオカルボニル、および非置換または置換されたイミノからなる群より選択され；
Ｘ１およびＸ２は同一または異なり得、それぞれ独立してヒドロキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルキルチオ、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳからなる群より選択される１個または数個のヘテロ原子を含んでいてもよい非置換または置換された非縮合または縮合アリールおよびシクロアルキル、ヒドロキシ、チオールおよびアミノ（ＮＨ２、ＨＮＲ１、ＮＲ１Ｒ２）からなる群より選択され；
該複素芳香環残基または複素環残基が、該一般式（Ａ１２）の基本構造にＣ原子またはヘテロ原子を介して結合され；
ｎは、Ｘ１とＸ２との間のＣ原子の数であり、０から４の間であり得；そして
Ｃ原子の結合の数およびＣ原子の結合様式に関して、該残基Ｒ１およびＲ２は同一または異なり得る）
および該一般式（Ａ１２）の化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体。
【請求項２４】
医薬分野での使用のための請求項２３に記載の一般式（Ａ１２）の化合物であって、例えば表１２に記載の以下のＡ１２群から選択されるが、非限定的である化合物、および該化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体。
【表１２．１】
2007508349.tif 000292
【表１２．２】
2007508349.tif 000293
【表１２．３】
2007508349.tif 000294
【表１２．４】
2007508349.tif 000295
【表１２．５】
2007508349.tif 000296
【表１２．６】
2007508349.tif 000297
【表１２．７】
2007508349.tif 000298
【表１２．８】
2007508349.tif 000299
【表１２．９】
2007508349.tif 000300
【表１２．１０】
2007508349.tif 000301
【請求項２５】
医薬分野での使用のための一般式（Ａ１３）の化合物：
【化１３】
2007508349.tif 000302
（ここで、Ｒ１は、水素、非置換または置換された直鎖または分岐のＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルおよびＣ２−Ｃ１２アルキニル、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルキルチオ、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳからなる群より選択される１個または数個のヘテロ原子を含んでいてもよい非置換または置換された非縮合または縮合アリールおよびシクロアルキル、非置換または置換されたアミノ、非置換または置換されたカルボニル、非置換または置換されたチオカルボニル、および非置換または置換されたイミノからなる群より選択され；そして
該複素芳香環残基または複素環残基が、該一般式（Ａ１３）の基本構造にＣ原子またはヘテロ原子を介して結合されている）
および該一般式（Ａ１３）の化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体。
【請求項２６】
医薬分野での使用のための請求項２５に記載の一般式（Ａ１３）の化合物であって、例えば表１３に記載の以下のＡ１３群から選択されるが、非限定的である化合物、および該化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体。
【表１３．１】
2007508349.tif 000303
【表１３．２】
2007508349.tif 000304
【表１３．３】
2007508349.tif 000305
【表１３．４】
2007508349.tif 000306
【表１３．５】
2007508349.tif 000307
【請求項２７】
医薬分野での使用のための一般式（Ａ１４）の化合物：
【化１４】
2007508349.tif 000308
（ここで、Ｘは、Ｎ、ＣＨ、ＣＲ８、Ｐ、Ｐ＝Ｏ、Ｐ（ＯＨ）２、Ｐ（ＯＨ）（ＯＲ８）、またはＰ（ＯＲ８）（ＯＲ９）を表し、Ｚは、ＮＨ、ＮＲ１０、Ｏ、またはＳを表し；
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、それぞれ独立してＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ１１、ＮＲ１２またはＮＲ１３を表し得；
Ｒ１〜Ｒ１３は、水素、非置換または置換された直鎖または分岐のＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルおよびＣ２−Ｃ１２アルキニル、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルキルチオ、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳからなる群より選択される１個または数個のヘテロ原子を含んでいてもよい非置換または置換された非縮合または縮合アリールおよびシクロアルキル、非置換または置換されたアミノ、非置換または置換されたカルボニル、非置換または置換されたチオカルボニル、および非置換または置換されたイミノからなる群より選択され；そして
該複素芳香環残基または複素環残基が、該一般式（Ａ１４）の基本構造にＣ原子またはヘテロ原子を介して結合されている）
および該一般式（Ａ１４）の化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体。
【請求項２８】
医薬分野での使用のための請求項２７に記載の一般式（Ａ１４）の化合物であって、例えば表１４に記載の以下のＡ１４群から選択されるが、非限定的である化合物、および該化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体。
【表１４】
2007508349.tif 000309
【請求項２９】
請求項１から２８のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物を含み、必要に応じて既知のキャリアまたはアジュバントを組み合わせた、薬剤組成物。
【請求項３０】
請求項１から２８のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物を含み、必要に応じて既知のキャリアまたはアジュバントを組み合わせた、化粧料組成物。
【請求項３１】
請求項１から３０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、薬剤組成物、または化粧料組成物の使用であって、該化合物、該薬剤組成物、または該化粧料組成物を単独で、またはジペプチジルペプチダーゼＩＶまたは類似の酵素の阻害剤とともに組み合わせて、アラニルアミノペプチダーゼまたは類似の酵素の活性を阻害するための、使用。
【請求項３２】
請求項１から３０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、薬剤組成物、または化粧料組成物の使用であって、該化合物、該薬剤組成物、または該化粧料組成物を単独で、またはジペプチジルペプチダーゼＩＶまたは類似の酵素の阻害剤とともに組み合わせて、アラニルアミノペプチダーゼまたは類似の酵素の活性に対して局所的に影響を及ぼすための、使用。
【請求項３３】
請求項１から３０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物または薬剤組成物の使用であって、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、およびその他の自己免疫性疾患、ならびに炎症性疾患の予防および治療のための、使用。
【請求項３４】
請求項１から３０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物または薬剤組成物の使用であって、アレルギー性気管支喘息およびその他のアレルギー性疾患の予防および治療のための、使用。
【請求項３５】
請求項１から３０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物または薬剤組成物の使用であって、移植された組織および細胞の拒絶反応の予防および治療のための、使用。
【請求項３６】
請求項１から３０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、薬剤組成物、または化粧料組成物の使用であって、皮膚病および粘膜症、例えば、乾癬、ざ瘡の予防および治療、線維芽細胞の異常増殖および変異した分化状態に関連する皮膚病の予防および治療、良性の線維性および硬化性の皮膚病、および悪性の線維芽細胞異常増殖状態の予防および治療のための、使用。
【請求項３７】
請求項１から３０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物または薬剤組成物の使用であって、急性神経疾患、特に、虚血性または出血性脳卒中後の虚血性に起因する脳障害、頭部外傷、心停止、心筋梗塞または心臓手術後の心筋梗塞の予防および治療のための、使用。
【請求項３８】
請求項１から３０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物または薬剤組成物の使用であって、慢性神経疾患、特に、アルツハイマー病、ピック病、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭型痴呆、パーキンソン病、特に第１７染色体に関連するパーキンソン病、ハンチングトン病、プリオンに起因する疾患、および筋萎縮性側索硬化症の予防および治療のための、使用。
【請求項３９】
請求項１から３０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物または薬剤組成物の使用であって、アテローム性動脈硬化症、動脈の炎症、ステント再狭窄、さらにまた、例えば、経皮経管血管形成術後の薬剤コーティングされたステントの形態でのステント再狭窄、および再潅流症候群の予防および治療のための、使用。
【請求項４０】
請求項１から３０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物または薬剤組成物の使用であって、生体内に植え込まれた医療技術デバイス（医療デバイス）における炎症反応、または生体内に植え込まれた医療技術デバイス（医療デバイス）に起因する炎症反応の予防および治療のための、使用。
【請求項４１】
請求項４０に記載の使用であって、少なくとも１つの化合物または組成物の、デバイス上のコーティングまたは層の形態、または少なくとも１つの化合物または組成物の材料混合物のデバイス材料への付与の形態で；または連続的にまたは経時的に、局所的投与または全身投与する形態での使用。
【請求項４２】
請求項１から３０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物または薬剤組成物の使用であって、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の予防および治療のための、使用。
【請求項４３】
請求項１から３０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物または薬剤組成物の使用であって、前立腺ガンおよびその他の腫瘍、ならびに転移の予防および治療のための、使用。
【請求項４４】
請求項１から３０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物または薬剤組成物の使用であって、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）の予防および治療のための、使用。
【請求項４５】
請求項１から３０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物または薬剤組成物の使用であって、敗血症および敗血症様の状態の予防および治療のための、使用。
【請求項４６】
請求項１から３０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、薬剤組成物、または化粧料組成物の使用であって、該化合物、該薬剤組成物、または該化粧料組成物を単独で、またはジペプチジルペプチダーゼＩＶまたは類似の酵素の阻害剤とともに組み合わせて、アラニルアミノペプチダーゼまたは類似の酵素の活性を阻害する医薬品の製造のための、使用。
【請求項４７】
請求項１から３０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、薬剤組成物、または化粧料組成物の使用であって、該化合物、該薬剤組成物、または該化粧料組成物を単独で、またはジペプチジルペプチダーゼＩＶまたは類似の酵素の阻害剤とともに組み合わせて、アラニルアミノペプチダーゼまたは類似の酵素の活性に対して局所的に影響を及ぼす医薬品の製造のための、使用。
【請求項４８】
請求項１から３０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物または薬剤組成物の使用であって、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、およびその他の自己免疫性疾患、ならびに炎症性疾患を予防および治療する医薬品の製造のための、使用。
【請求項４９】
請求項１から３０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物または薬剤組成物の使用であって、アレルギー性気管支喘息およびその他のアレルギー性疾患を予防および治療する医薬品の製造のための、使用。
【請求項５０】
請求項１から３０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物または薬剤組成物の使用であって、移植された組織および細胞の拒絶反応を予防および治療する医薬品の製造のための、使用。
【請求項５１】
請求項１から３０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、薬剤組成物、または化粧料組成物の使用であって、皮膚病および粘膜症、例えば、乾癬、ざ瘡の予防および治療、線維芽細胞の異常増殖および変異した分化状態に関連する皮膚病の予防および治療、良性の線維性および硬化性の皮膚病、および悪性の線維芽細胞異常増殖状態の予防および治療を行う医薬品の製造のための、使用。
【請求項５２】
請求項１から３０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物または薬剤組成物の使用であって、急性神経疾患、特に、虚血性または出血性脳卒中後の虚血性に起因する脳障害、頭部外傷、心停止、心筋梗塞または心臓手術後の心筋梗塞を予防および治療する医薬品の製造のための、使用。
【請求項５３】
請求項１から３０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物または薬剤組成物の使用であって、慢性神経疾患、特に、アルツハイマー病、ピック病、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭型痴呆、パーキンソン病、特に第１７染色体に関連するパーキンソン病、ハンチングトン病、プリオンに起因する疾患、および筋萎縮性側索硬化症を予防および治療する医薬品の製造のための、使用。
【請求項５４】
請求項１から３０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物または薬剤組成物の使用であって、アテローム性動脈硬化症、動脈の炎症、ステント再狭窄、さらにまた、例えば、経皮経管血管形成術後の薬剤コーティングされたステントの形態でのステント再狭窄、および再潅流症候群を予防および治療する医薬品の製造のための、使用。
【請求項５５】
請求項１から３０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物または薬剤組成物の使用であって、生体内に植え込まれた医療技術デバイス（医療デバイス）における炎症反応、または生体内に植え込まれた医療技術デバイス（医療デバイス）に起因する炎症反応を予防および治療する医薬品の製造のための、使用。
【請求項５６】
請求項５５に記載の使用であって、少なくとも１つの化合物または組成物の、デバイス上のコーティングまたは層の形態、または少なくとも１つの化合物または組成物の材料混合物のデバイス材料への付与の形態で；または連続的にまたは経時的に、局所的投与または全身投与する形態での使用。
【請求項５７】
請求項１から３０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物または薬剤組成物の使用であって、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を予防および治療する医薬品の製造のための、使用。
【請求項５８】
請求項１から３０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物または薬剤組成物の使用であって、前立腺ガンおよびその他の腫瘍、ならびに転移を予防および治療する医薬品の製造のための、使用。
【請求項５９】
請求項１から３０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物または薬剤組成物の使用であって、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）を予防および治療する医薬品の製造のための、使用。
【請求項６０】
請求項１から３０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物または薬剤組成物の使用であって、敗血症および敗血症様の状態を予防および治療する医薬品の製造のための、使用。
【請求項６１】
アラニルアミノペプチダーゼまたは類似の酵素の活性を阻害するための方法であって、請求項１から３０のいずれかに記載の薬剤組成物または化粧料組成物の少なくとも１つの化合物を単独で、またはジペプチジルペプチダーゼＩＶまたは類似の酵素の阻害剤とともに組み合わせて、酵素活性の阻害のために必要とされる量で投与することによる、方法。
【請求項６２】
アラニルアミノペプチダーゼまたは類似の酵素の活性に対して局所的に影響を及ぼすための方法であって、請求項１から３０のいずれかに記載の薬剤組成物または化粧料組成物の少なくとも１つの化合物を単独で、またはジペプチジルペプチダーゼＩＶまたは類似の酵素の阻害剤とともに組み合わせて、該酵素の活性に対して局所的に作用を及ぼすのに必要とされる量で投与することによる、方法。
【請求項６３】
多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、およびその他の自己免疫性疾患、ならびに炎症性疾患を予防および治療するための方法であって、請求項１から３０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物または薬剤組成物を、予防または治療のために必要とされる量で投与することによる、方法。
【請求項６４】
アレルギー性気管支喘息およびその他のアレルギー性疾患を予防および治療するための方法であって、請求項１から３０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物または薬剤組成物を、予防または治療のために必要とされる量で投与することによる、方法。
【請求項６５】
例えば、同種異系の腎臓移植または幹細胞移植のような移植された組織および細胞の拒絶反応を予防および治療するための方法であって、請求項１から３０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物または薬剤組成物を、予防または治療のために必要とされる量で投与することによる、方法。
【請求項６６】
皮膚病および粘膜症、例えば、乾癬、ざ瘡の予防および治療、線維芽細胞の異常増殖および変異した分化状態に関連する皮膚病の予防および治療、良性の線維性および硬化性の皮膚病、および悪性の線維芽細胞異常増殖状態を予防および治療するための方法であって、請求項１から３０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物または薬剤組成物を、予防または治療のために必要とされる量で投与することによる、方法。
【請求項６７】
急性神経疾患、特に、虚血性または出血性脳卒中後の虚血性に起因する脳障害、頭部外傷、心停止、心筋梗塞または心臓手術後の心筋梗塞を予防および治療するための方法であって、請求項１から３０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物または薬剤組成物を、予防または治療のために必要とされる量で投与することによる、方法。
【請求項６８】
慢性神経疾患、特に、アルツハイマー病、ピック病、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭型痴呆、パーキンソン病、特に第１７染色体に関連するパーキンソン病、ハンチングトン病、プリオンに起因する疾患、および筋萎縮性側索硬化症を予防および治療するための方法であって、請求項１から３０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物または薬剤組成物を、予防または治療のために必要とされる量で投与することによる、方法。
【請求項６９】
アテローム性動脈硬化症、動脈の炎症、ステント再狭窄、さらにまた、例えば、経皮経管血管形成術後の薬剤コーティングされたステントの形態でのステント再狭窄、および再潅流症候群を予防および治療するための方法であって、請求項１から３０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物または薬剤組成物を、予防または治療のために必要とされる量で投与することによる、方法。
【請求項７０】
生体内に植え込まれた医療技術デバイス（医療デバイス）における炎症反応、または生体内に植え込まれた医療技術デバイス（医療デバイス）に起因する炎症反応を予防および治療するための方法であって、請求項１から３０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物または薬剤組成物を、予防または治療のために必要とされる量で投与することによる、方法。
【請求項７１】
請求項１から３０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物または薬剤組成物の投与が、連続的にまたは経時的にのいずれかで、局所的投与または全身投与の形態で行われる、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記投与が、請求項１から３０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物または組成物のコーティングまたは層のデバイス上への付与、もしくは請求項１から３０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物または組成物の材料混合物の、デバイス材料への付与により行われる、請求項７０に記載の方法。
【請求項７３】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を予防および治療するための方法であって、請求項１から３０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物または薬剤組成物を、予防または治療のために必要とされる量で投与することによる、方法。
【請求項７４】
前立腺ガンおよびその他の腫瘍、ならびに転移を予防および治療するための方法であって、請求項１から３０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物または薬剤組成物を、予防または治療のために必要とされる量で投与することによる、方法。
【請求項７５】
重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）を予防および治療するための方法であって請求項１から３０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物または薬剤組成物を、予防または治療のために必要とされる量で投与することによる、方法。
【請求項７６】
敗血症および敗血症様の状態を予防および治療するための方法であって、請求項１から３０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物または薬剤組成物を、予防または治療のために必要とされる量で投与することによる、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
アミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ、ＣＤ１３、ＥＣ３．４．１１．２）は、細胞質ゾル溶解性のアラニルアミノペプチダーゼ（ＥＣ３．４．１１．１４；ピューロマイシン感受性アミノペプチダーゼ、アミノペプチダーゼＰＳ、エンセファリン（ence-phaline）分解アミノペプチダーゼ）と同様に、主としてＩＩ型の膜タンパク質として存在する（至る所に存在する）アラニルアミノペプチダーゼの群に属する。両方のペプチダーゼは、金属依存的に作用し、オリゴペプチドのＮ末端アミノ酸のペプチド結合の加水分解を触媒し、ＡＰＮの場合、Ｎ末端にあるアラニンが優先的である（A. J. Barrettら、Handbook of Proteolytic Enzymes, Academic Press, 1998）。アミノペプチダーゼＮのすべての阻害剤はまた、細胞質ゾルのアラニルアミノペプチダーゼを阻害し、一方、特定の阻害剤が、細胞質ゾルのアミノペプチダーゼに対して存在する（M. Komodoら、Bioorg. and Med. Chem. 9, 121(2001)）。
【背景技術】
【０００２】
両酵素について、重要な生物学的な機能が、異なる細胞システムで証明されていた。これは、免疫系（U. Lendeckelら、Intern. J. Mol. Med. 4, 17, 1999；T. Osadaら、J. Neurosciences 19, 6068 (1999)；国際公開ＷＯ０１／８９５６９Ａ１；国際公開ＷＯ０２／０５３１７０Ａ３；国際特許出願番号ＰＣＴ／ＥＰ０３／０７１９９）、神経系（国際公開ＷＯ０２／０５３１６９Ａ２およびドイツ特許出願第１０３  ３７  ０７４．９）、線維芽細胞（ドイツ特許出願第１０３  ３０  ８４２．３）、ケラチン細胞（国際公開ＷＯ０２／０５３１７０Ａ３）、皮脂腺の細胞（gland cells／Sebocytes）（国際特許出願番号ＰＣＴ／ＥＰ０３／０２３５６）、腫瘍、およびウイルス感染において正しい。コロナウイルスに対する受容体は、このペプチダーゼ阻害剤によって抑制される（D. P. Kontoyiannisら、Lancet 361, 1558, 2003）。
【０００３】
両方のアラニルアミノペプチダーゼにおいて、区別できる阻害剤が知られている（M.-C. Fournie-ZaluskiおよびB. P. Roques: J. LangnerおよびS. Ansorge, Ectopeptidases, Kluwer Academic/Plenum Publishers, p51 (2002); M. Komodoら、Bioorg. and Med. Chem. 9, 121, 2001; Y.Hashimoto: Bioorg. and Med. Chem. 10, 461, 2002）。
【０００４】
アラニルアミノペプチダーゼおよび類似のペプチダーゼの個別の阻害作用、しかし特に、これらのペプチダーゼおよびジペプチジルペプチダーゼＩＶならびに類似の酵素の組み合わせによる阻害作用は、ＤＮＡ合成の強力な阻害作用、それによる免疫細胞の増殖の阻害作用を生じる。そして、サイトカイン産生の変化、特に免疫調節性に効果的なＴＧＦ−β１の誘導を生じる（国際公開ＷＯ０１／８９５６９Ａ１；国際公開ＷＯ０２／０５３１７０Ａ３）。調節性のＴ細胞については、アラニルアミノペプチダーゼ阻害剤が、ＴＧＦ−β１の強力な誘導をもたらす（国際特許出願番号ＰＣＴ／ＥＰ０３／０７１９９）。神経系では、急性および慢性の脳の退化の減少または減速は、それぞれアラニルアミノペプチダーゼ阻害作用によって起こる。しかし、特にアラニルアミノペプチダーゼおよびジペプチジルペプチダーゼＩＶまたは類似の酵素による組み合わされた阻害作用が、証明されている（国際公開ＷＯ０２／０５３１６９Ａ３およびドイツ特許出願公開第１０３  ３７  ０７４．９）。線維芽細胞（ドイツ特許出願公開第１０３  ３０  ８４２．３）、ケラチン細胞（国際公開ＷＯ０２／０５３１７０Ａ３）、および皮脂腺細胞（国際特許出願番号ＰＣＴ／ＥＰ０３／０２３５６）についてのアラニルアミノペプチダーゼ阻害作用も示され得る。しかし、特に、２つのペプチダーゼ系の組み合わされた阻害作用が、増殖の阻害作用およびサイトカイン産生の変化をもたらす。
【０００５】
したがって、アラニルアミノペプチダーゼおよび類似の作用を有する酵素が、いくつかの器官および細胞系において、基本的な主要な生物学的機能を果たすということ、およびこれらのペプチダーゼ単独の阻害、特にこれらの酵素の阻害とジペプチジルペプチダーゼＩＶおよび類似のペプチダーゼの阻害とを組み合わせた阻害作用は、ほとんどの場合の慢性的な種々の疾患の治療のための新規で効果的な治療の原理を表すという驚くべき結果となる。
【０００６】
容認された動物モデルを用いることによって、本発明者は、特に、両方のペプチダーゼ阻害剤を組み合わせた投与により、実際、インビボにおける異なる細胞系の増殖の阻害、ならびに過度の免疫応答、慢性炎症および脳障害の抑制を証明することができた（国際公開ＷＯ０１／８９５６９Ａ１）。
【０００７】
現在まで達成された結果は、主として既知のアラニルアミノペプチダーゼ阻害剤を用いることによって得られ、それらは論文に記載され、そしてその一部は単独で、および特に組み合わせて市販されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、さらに効果的なアラニルアミノペプチダーゼ阻害剤を見出すことであった。特に、より低分子量の化合物および容易に利用し得る化合物が見出され、それらにより、アラニルアミノペプチダーゼおよび類似の酵素の阻害作用が効果的となった。
【０００９】
驚くことに、物質のデータベースの高スループットスクリーニングにおいて、アラニルアミノペプチダーゼに対する新規の、主として非ペプチド性の低分子量の阻害剤を見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、新規な物質、特にＡｌａ−ｐ−ニトロアニリドを開裂するペプチダーゼを阻害する物質に関する。
【００１１】
特に、本発明は、請求項１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、および２７に記載の、医薬分野での使用のための一般式（Ａ１）〜（Ａ１４）の物質、および該一般式（Ａ１）〜（Ａ１４）の化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体に関する。
【００１２】
特定の実施態様においては、本発明は、特定の式Ａ１．００１〜Ａ１４．００３を有する特定の化合物に関し、これらは、上記一般式（Ａ１）〜（Ａ１４）に含まれる。これらの化合物は例示であり、本発明は、それらに限定されず、医薬分野での使用のための請求項２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、および２８に表形式で列挙される化合物、および該一般式Ａ１．００１〜Ａ１４．００３の化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、塩の誘導体、その互変異性体および立体異性体に関する。
【００１３】
さらに、本発明は、一般式（Ａ１）〜（Ａ１４）の１つを有する少なくとも１つの化合物を含み、必要に応じてそれ自体は既知であり一般的なキャリアまたはアジュバントを組み合わせた薬剤組成物に関する。
【００１４】
さらに、本発明は、一般式（Ａ１）〜（Ａ１４）の１つを有する少なくとも１つの化合物を含み、必要に応じてそれ自体は既知であり一般的なキャリアまたはアジュバントを組み合わせた化粧料組成物に関する。
【００１５】
さらに、本発明は、一般式（Ａ１）〜（Ａ１４）の１つを有する少なくとも１つの化合物、または上記薬剤組成物または上記化粧料組成物の少なくとも１つを単独で、またはジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ ＩＶ）または類似の酵素の阻害剤とともに組み合わせる方式で、アラニルアミノペプチダーゼまたは類似の酵素の活性を阻害するための使用に関する。
【００１６】
さらに、本発明は、一般式（Ａ１）〜（Ａ１４）の１つを有する少なくとも１つの化合物、または上記薬剤組成物または上記化粧料組成物の少なくとも１つを単独で、またはＤＰ ＩＶまたは類似の酵素の阻害剤とともに組み合わせる方式で、アラニルアミノペプチダーゼまたは類似の酵素の活性に対して局所的に影響を及ぼすための使用に関する。
【００１７】
さらに、本発明は、多くの疾患の予防および治療のための、一般式（Ａ１）〜（Ａ１４）の１つを有する少なくとも１つの化合物または少なくとも１つの上記薬剤組成物、または必要に応じて、上記化粧料組成物の使用に関する。上記疾患は、請求項３３〜４５に例示的に記載されている。特定の実施態様においては、これは本発明を限定して解釈されるべきではないが、本発明による一般式（Ａ１）〜（Ａ１４）の化合物、特に、表１〜１４にまとめられている好ましいＡ１．００１〜Ａ１４．００３の化合物のいずれかが、過度の免疫応答によって生じる疾患（自己免疫性疾患、アレルギー、および移植拒絶反応）、その他の慢性炎症性疾患、神経疾患および脳障害、皮膚病（特に、乾癬およびざ瘡）、腫瘍疾患、および特定のウイルス感染（特にＳＡＲＳ）の治療のために、それ自身で、またはさらなる化合物のための出発化合物として用いられ得、あるいはＤＰ ＩＶ阻害剤および類似の酵素の阻害剤と組み合わせて用いられ得る。
【００１８】
さらに、本発明は、一般式（Ａ１）〜（Ａ１４）の１つを有する少なくとも１つの化合物、または上記薬剤組成物または上記化粧料組成物の少なくとも１つを単独で、またはＤＰ ＩＶまたは類似の酵素の阻害剤とともに組み合わせる方式で、アラニルアミノペプチダーゼまたは類似の酵素の活性を阻害する医薬品の製造のための使用に関する。
【００１９】
さらに、本発明は、一般式（Ａ１）〜（Ａ１４）の１つを有する少なくとも１つの化合物、または上記薬剤組成物または上記化粧料組成物の少なくとも１つを単独で、またはＤＰ ＩＶまたは類似の酵素の阻害剤とともに組み合わせる方式で、アラニルアミノペプチダーゼまたは類似の酵素の活性に対して局所的に影響を及ぼす医薬品の製造のための使用に関する。
【００２０】
さらに、本発明は、請求項に記載の多くの疾患を予防および治療する医薬品の製造のための、一般式（Ａ１）〜（Ａ１４）の１つを有する少なくとも１つの化合物または少なくとも１つの上記薬剤組成物、または必要に応じて、上記化粧料組成物の使用に関する。上記疾患は、請求項４８〜６０に例示的に記載されている。特定の実施態様においては、これは本発明を限定して解釈されるべきではないが、本発明による一般式（Ａ１）〜（Ａ１４）の化合物、特に、表１〜１４にまとめられている好ましいＡ１．００１〜Ａ１４．００３の単一の化合物が、過度の免疫応答によって生じる疾患（自己免疫性疾患、アレルギー、および移植拒絶反応）、その他の慢性炎症性疾患、神経疾患および脳障害、皮膚病（特に、乾癬およびざ瘡）、腫瘍疾患、および特定のウイルス感染（特にＳＡＲＳ）の治療のための医薬品の製造のために、それ自身で用いられ得、またはさらなる化合物のための出発化合物として用いられ得、あるいはＤＰ ＩＶ阻害剤および類似の酵素の阻害剤と組み合わせて用いられ得る。
【００２１】
さらに、本発明は、アラニルアミノペプチダーゼおよび類似の酵素の活性を阻害する方法であって、一般式（Ａ１）〜（Ａ１４）の少なくとも１つの化合物、上記薬剤組成物または上記化粧料組成物の少なくとも１つを単独で、またはＤＰ ＩＶおよび類似の酵素の阻害剤とともに組み合わせて、酵素活性の阻害のために必要とされる量で投与することによる方法に関する。
【００２２】
さらに、本発明は、アラニルアミノペプチダーゼおよび類似の酵素の活性に対して局所的に影響を及ぼす方法であって、一般式（Ａ１）〜（Ａ１４）の少なくとも１つの化合物、または上記薬剤組成物または上記化粧料組成物の少なくとも１つを単独で、またはＤＰ ＩＶおよび類似の酵素の阻害剤とともに組み合わせて、酵素活性に影響を及ぼすために必要とされる量で投与することによる方法に関する。
【００２３】
さらに、本発明は、アラニルアミノペプチダーゼまたは類似の酵素の活性を阻害することによって、請求項６３〜７６に記載の病気または状態の１つを予防および／または治療する方法であって、一般式（Ａ１）〜（Ａ１４）の少なくとも１つの化合物、または上記薬剤組成物または上記化粧料組成物の少なくとも１つを単独で、またはＤＰ ＩＶまたは類似の酵素の阻害剤とともに組み合わせて、予防または治療のために必要とされる量で投与することによる方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本明細書および請求項で用いられる用語「類似の酵素」は、膜に存在するアラニルアミノペプチダーゼとして示される酵素に類似する酵素活性を有する酵素に関する。これは、例えば、細胞質ゾルのアラニルアミノペプチダーゼについて適用可能である。上記の用語は、このような意味で、上記参照のテキスト「A. J. Barrettら、Handbook of Proteolytic Enzymes, Academic Press, 1998」にも説明されている。
【００２５】
請求項１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、および２７で見られ得るように、一般式（Ａ１）〜（Ａ１４）において一般的に示されている残基Ｒｎ、すなわち、残基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、それぞれ独立して水素、非置換または置換された直鎖または分岐のＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルおよびＣ２−Ｃ１２アルキニル、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルキルチオ、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳからなる群より選択される１個または数個のヘテロ原子を含んでいてもよい非置換または置換された非縮合または縮合アリールおよびシクロアルキル、非置換または置換されたアミノ、非置換または置換されたカルボニル、非置換または置換されたチオカルボニル、および非置換または置換されたイミノからなる群より選択される残基を表す。
【００２６】
詳細には、残基Ｒｎは、本発明の実施態様では、それらは、非置換の直鎖または分岐の１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基を表し、好ましい実施態様では、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、３−メチルペンチル、２−エチルブチル、２，２−ジメチルブチル、およびヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、およびドデシル残基における直鎖ならびに分岐のすべての異性体を表す。本発明において、上述の基のうちで特に好ましい基は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり；これらのうちで、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチル残基が、さらにより好ましい。
【００２７】
本発明による他の実施態様では、残基Ｒｎが、非置換の直鎖または分岐の２〜１２個の炭素原子を有するアルケニル基を表す場合、好ましい実施態様としては、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル；およびすべての直鎖ならびに分岐のペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、およびドデセニル基に関する残基（Ｃ−Ｃ二重結合の位置に関しても）を表す。さらに、本発明の実施態様では、残基Ｒｎはまた、数個の二重結合を有する直鎖または分岐のアルケニル基を表し得る。この基のうち、好ましい残基は、ブタジエニル基およびイソプレニル基である。上記の基の中で、本発明において特に好ましくは、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基であり、その中でも、ビニル、アリル、１−ブテニル、および２−ブテニル基がより好ましい。
【００２８】
本発明による他の実施態様では、残基Ｒｎが、非置換の直鎖または分岐の２〜１２個の炭素原子を有するアルキニル基を表す場合、好ましい実施態様としては、エチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル；およびすべての直鎖ならびに分岐のペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル、ウンデシニル、およびドデシニル基に関する残基（Ｃ−Ｃ三重結合の位置に関しても）を表す。上記の基の中で、本発明において特に好ましくは、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基であり、エチニル、プロピニル、１−ブチニル、および２−ブチニル基がより好ましい。
【００２９】
本発明において、直鎖および分岐のアルキル、アルケニル、およびアルキニル残基は、本発明のさらなる実施態様として置換され得る。置換基は、炭素原子で形成される骨格の所望の位置に配置され、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素のようなハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、アルキル残基中に１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基、およびアミノ基からなる群より選択され、該アミノ基は、非置換であるかまたはそれぞれ独立して１個または２個のアルキル残基（１〜６個の炭素原子を有する）で置換され得る。
【００３０】
本発明のさらなる実施態様では、一般式（Ａ１）〜（Ａ１４）中の残基Ｒｎは、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ残基またはＣ１−Ｃ１２アルキルチオ残基を表す。さらに、これらのアルコキシ基およびアルキルチオ基のＣ１−Ｃ１２アルキル残基としては、上述の直鎖および分岐のアルキル残基における定義が適用される。特に好ましい基は、直鎖のＣ１−Ｃ６アルコキシ基および直鎖のＣ１−Ｃ６アルキルチオ基であり、特に好ましい基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、およびｎ−プロピルチオ残基である。
【００３１】
本発明のさらなる実施態様では、一般式（Ａ１）〜（Ａ１４）の化合物中の残基Ｒｎは、非置換または置換シクロアルキル残基を表す。本発明において、シクロアルキル残基は、好ましくは環に３〜８個の原子を含み得、炭素原子のみでなるか、あるいは１個または数個のヘテロ原子を含み得る。純粋な炭素環式の環の中では、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、およびシクロヘプタトリエニル残基が特に好ましい。本発明のさらなる実施態様としては、ヘテロ原子を含むシクロアルキル残基として、例えば、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、イミダゾリニジル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニル残基がある。これらの炭素環式および複素環式シクロアルキル残基に対する置換基は、上記の直鎖アルキル基の置換基の群から選択され得る。
【００３２】
本発明のさらなる実施態様では、一般式（Ａ１）〜（Ａ１４）中の残基Ｒｎは、必要に応じてＮ、Ｏ、ＰおよびＳからなる群より選択される１個または数個のヘテロ原子を含む非縮合または縮合アリール残基を表し得る。アリール残基は、１つの環または数個の環を有し得、数個の環を有する場合、２つの環が好ましい。さらに、１つの環は、好ましくは、五員環、六員環、または七員環であり得る。お互い縮合した数個の環でなる系では、ベンゾ縮合環、すなわち少なくとも１つの環が芳香族六員環である環系が特に好ましい。特に好ましい基は、完全に炭素原子でなるアリール残基であり、フェニル、シクロペンタジエニル、シクロヘプタトリエニル、およびナフチルから選択される。ヘテロ原子を含む特に好ましいアリール残基は、例えば、インドリル、クマロニル、チオナフテニル、キノリニル（ベンゾピリジニル）、キナゾリニル（ベンゾピリミジニル）、およびキノキシリニル（ベンゾピラジニル）からなる群より選択される。
【００３３】
本発明のもう１つの実施態様では、１つの環または数個の環でなる環状の残基のいずれか、炭素原子のみでなるか、またはさらにヘテロ原子を含む環状の残基のいずれか、芳香族系または非芳香族系の環状の残基のいずれかが置換され得る。置換基は、環系の炭素原子またはヘテロ原子のいずれかの任意の位置に結合され得る。それらは、例えば、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素のようなハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、アルキル基中に１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基、および非置換のアミノ基あるいは１または２のアルキル基（それぞれ独立して１〜６個の炭素原子を有する）で置換されたアミノ基からなる群より選択される。
【００３４】
さらに、本発明において、残基Ｒｎ（Ｒ１〜Ｒ１３）はまた、非置換のアミノ残基（−ＮＨ２）または非置換のイミノ残基（−ＮＨ−）、あるいは置換されたアミノ残基（−ＮＨＲ１または−ＮＲ１Ｒｍ）または置換されたイミノ残基（＞ＮＲｍ）を表し得る。ここで、残基Ｒ１およびＲｍは、残基Ｒｎについて上記で詳細に定義された意味を有し得、それらは同一または異なり得る。
【００３５】
本発明において、残基Ｒｎ（Ｒ１〜Ｒ１３）はまた、非置換のカルボニル残基（Ｈ−（Ｃ＝Ｏ）−）または非置換のチオカルボニル残基（Ｈ−（Ｃ＝Ｓ）−）、あるいは置換されたカルボニル残基（Ｒｍ−（Ｃ＝Ｏ）−）または置換されたチオカルボニル残基（Ｒｍ−（Ｃ＝Ｓ）−）を表し得る。これらの残基において、置換されたカルボニル残基または置換されたチオカルボニル残基の置換基Ｒｍは、残基Ｒｎの可能な置換基として上記で定義された意味を有する。
【００３６】
本発明において、上述の残基Ｒｎ（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、および／またはＲ１３）は、それぞれ、一般式（Ａ１）〜（Ａ１４）の基本構造に、それらの炭素原子の１つを介して結合され得る。他の実施態様では、残基Ｒｎは、それぞれ、一般式（Ａ１）〜（Ａ１４）の基本構造に、ヘテロ原子またはそれらのヘテロ原子の１つを介して結合され得る。
【００３７】
一般式（Ａ１）〜（Ａ１４）のうちのいくつかにおいては（例えば、一般式（Ａ１）、（Ａ６）（すなわち、Ａ６ａ、Ａ６ｂ、およびＡ６ｃ）、Ａ８、およびＡ１４では）、Ｙ、Ｙ１、およびＹ２は、それぞれの式の基本構造に、Ｃ＝Ｙ二重結合（またはＣ＝Ｙ１二重結合および／またはＣ＝Ｙ２二重結合）を介して結合される残基を表す。式において明らかなように、基Ｙは、それぞれ独立して、残基Ｏ、Ｓ、またはＮＲｎ（例えばＮＲ３、ＮＲ４、またはＮＲ５）の一つを表し、二重結合によって炭素原子に結合している。後者の残基では、基Ｒｎ（例えば、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５）は、上述の意味を有し得、「水素」の意味を含む。特に好ましくは、Ｙは、二重結合によって炭素原子に結合するＯを表す。
【００３８】
一般式（Ａ１）〜（Ａ１４）のうちのいくつかにおいては（例えば、式Ａ３、Ａ９、Ａ１２、Ａ１４では）、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、およびＺは、Ｃ−Ｘ単結合によって（またはＣ−Ｘ１単結合あるいはＣ−Ｘ２単結合によって）またはＣ−Ｚ単結合によって、それぞれ２つの異なる炭素原子に結合している残基を表す。一般式において明らかなように、残基ＸおよびＺは、それぞれ独立して残基＞ＮＨ、＞ＮＲｎ（例えば、＞ＮＲ５または＞ＮＲ１０）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨＲｎ−、または−ＣＲｎ２−を表し、２つの異なる炭素原子に各々単結合によって結合する。ここで残基Ｒｎは、上記で与えられる意味を有するか、あるいは、３つの異なる炭素原子にそれぞれ単結合によって結合している残基＞Ｎ−、＞ＣＨ−、または＞ＣＲｎ−（例えば、＞ＣＲ８−または＞ＣＲ９−）を表し、Ｒｎ（例えばＲ８、Ｒ９）は、上記で与えられる意味を有する。
【００３９】
一般式（Ａ６）の化合物では、ＺはＰまたはＳを表す。
【００４０】
一般式（Ａ８）の化合物では、ＸおよびＺは、それぞれ独立して、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルキルチオ、必要に応じてＮ、Ｏ、ＰおよびＳからなる群より選択される１個または数個のヘテロ原子を含む非置換または置換された非縮合または縮合アリールまたはシクロアルキル、およびアミノ（ＮＨ２、ＮＨＲ１、またはＮＲ１Ｒ２）からなる群より選択される残基を表し、ＸおよびＺについての上記のすべての意味は、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、およびアミノについての意味に相当し、これは、上記で一般式（Ａ１）〜（Ａ１４）の残基Ｒｎについて詳細に定義されている。
【００４１】
一般式（Ａ１２）の化合物では、Ｘ１およびＸ２は、同一または異なり得、そしてそれぞれ独立して、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルキルチオ、必要に応じてＮ、Ｏ、ＰおよびＳからなる群より選択される１個または数個のヘテロ原子を含む非置換または置換された非縮合または縮合アリールおよびシクロアルキル、ヒドロキシ、チオールおよびアミノ（ＮＨ２、ＮＨＲ１、またはＮＲ１Ｒ２）からなる群より選択される。ここで、Ｒ１およびＲ２は、上記で与えられる意味を有する。
【００４２】
一般式（Ａ１４）の化合物では、Ｘは、Ｎ、ＣＨ、ＣＲ８、Ｐ、Ｐ＝Ｏ、Ｐ（ＯＨ２）、Ｐ（ＯＨ）（ＯＲ８）、またはＰ（ＯＲ８）（ＯＲ９）を表し、そしてＺは、ＮＨ、ＮＲ１０、Ｏ、またはＳを表す。これらの残基において、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は上記で定義される意味を有する。
【００４３】
一般式（Ａ１）〜（Ａ１４）の化合物は、一般的には、請求項１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、および２７で定義され、そして特に、請求項２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、および２８中の表１〜１４の化合物Ａ１．００１〜Ａ１４．００７で定義される。これらの化合物は、論文で既知の方法により調製され得るか、あるいは市販されている。
【００４４】
一般式（Ａ１）〜（Ａ１４）に相当する化合物（一般的な化合物）および表１〜１４に示される特定の化合物Ａ１．００１〜Ａ１４．００３（本発明の好ましい実施態様の化合物）は、医薬分野での使用のために、特許請求の範囲に記載されている。用語「医薬分野での使用のため」とは、本明細書および特許請求の範囲においては、その最も幅広い意味において、適用を考えられるすべての分野に関するものと理解され、それは、本発明によって定義される一般式（Ａ１）〜（Ａ１４）の化合物および表１〜１４に示されるような好ましい実施態様である化合物Ａ１．００１〜Ａ１４．００３が、ホ乳動物の体の状態、特にヒトの体の状態に医学的に関連する効果を及ぼし得るものである。
【００４５】
このような医学的に関係する状態に関連して、一般式（Ａ１）〜（Ａ１４）の一般的な化合物および表１〜１４による好ましい化合物Ａ１．００１〜Ａ１４．００３は、単一化合物の形態または１より多い化合物の形態のいずれか、または一般式（Ａ１）〜（Ａ１４）（特に、表１〜１４による化合物Ａ１．００１〜Ａ１４．００３）の数個の化合物が用いられる。また、本発明の範囲に含まれるのは、一般式（Ａ１）〜（Ａ１４）の化合物の１つまたはそれ以上の使用であり、好ましくは、表１〜１４による化合物Ａ１．００１〜Ａ１４．００３からなる群より選択される１つまたはそれ以上の化合物の使用であり、その他の効果的な薬剤、例えば、アラニルアミノペプチダーゼまたは類似の酵素（すなわち、同一の基質特異性を有する酵素）の阻害作用を有する１つまたはそれ以上の化合物および／またはその他の酵素、例えば、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ ＩＶ）または類似の酵素（すなわち、同一の基質特異性を有する酵素）の阻害作用を有する１つまたはそれ以上の化合物と組み合わせて用いられる。酵素阻害作用を有する化合物は、例えば、本出願人によって同日に並列的に出願された特許出願に記載されており、そして本明細書の導入部分において述べられている本出願人の特許出願において記載されている。これらすべての出願の開示内容は、参考文献として本明細書に援用される。
【００４６】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶおよび類似の酵素の阻害剤として効果的な特定の阻害剤は、必要に応じて、本発明の化合物、特に表１〜１４の化合物Ａ１．００１〜Ａ１４．００３の１種または数種とともに用いられ得る。このような阻害剤は、先行技術から既知であり、例えば、以下のものが挙げられる：Ｘａａ−Ｐｒｏジペプチド、対応する誘導体、好ましくはジペプチドホスホン酸ジアリールエステル、ジペプチドボロン酸（例えば、Ｐｒｏ−ｂｏｂｏ−Ｐｒｏ）、およびそれらの塩、Ｘａａ−Ｘａａ−（Ｔｒｐ）−Ｐｒｏ−（Ｘａａ）ｎ（ｎ＝０〜１０）ペプチド、対応する誘導体、およびそれらの塩、およびアミノ酸（Ｘａａ）アミド、対応する誘導体、およびそれらの塩であり、ここで、Ｘａａは、α−アミノ酸／イミノ酸またはα−アミノ酸誘導体／イミノ酸誘導体、好ましくはＮＥ−４−ニトロベンジル−オキシカルボニル−Ｌ−リシン、Ｌ−プロリン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリン、および例えば、ピロリジン、ピペリジン、チアゾリジンのような環状アミン、およびアミド構造として作用するそれらの誘導体である。これらの化合物およびそれらの調製は、先願特許（K. Neubertら、ＤＤ２９６０７５Ａ５）に記載されている。さらに、トリプトファン−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸誘導体（ＴＳＬ）および（２Ｓ，２Ｓ’，２Ｓ’’）−２−［２’−［２’’−アミノ−３’’−（インドール−３’’’−イル）−１’’−オキソプロピル］−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−６’，８’−ジヒドロキシ−７−メトキシイソキノール−３−イル−カルボニル−アミノ］−４−ヒドロメチル−５−ヒドロペンタン酸（ＴＭＣ−２Ａ）が、一般式（Ａ１）〜（Ａ１４）の化合物とともに、ＤＰ ＩＶに対するエフェクターとして有利に用いられ得る。一般式（Ａ１）〜（Ａ１４）の化合物とともに好ましく使用できるＤＰ ＩＶ阻害剤の１つの例としては、Ｌｙｓ［Ｚ（ＮＯ２）］チアゾリジドがあり、ここでＬｙｓはＬ−リシン残基を表し、Ｚ（ＮＯ２）は４−ニトロベンジル−オキシカルボニルを表す（ＤＤ２９６０７５Ａ５を参照のこと）。
【００４７】
アラニルアミノペプチダーゼ阻害剤として効果的な特定の阻害剤は、必要に応じて、本発明の化合物、特に表１〜１４による化合物Ａ１．００１〜Ａ１４．００３の１種または数種とともに用いられ得る。このような阻害剤は、先行技術から既知であり、例えば、以下のものが挙げられる：アクチノニン、レウヒスチン（leuhistine）、フェベスチン（phebestine）、アマスタチン、ベスタチン、プロベスチン、β−アミノチオール、α−アミノホスフィン酸、α−アミノホスフィン酸誘導体、好ましくはＤ−Ｐｈｅ−φ−［ＰＯ（ＯＨ）−ＣＨ２］−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ。本発明の化合物とともに特に好ましく利用できる既知のアラニルアミノペプチダーゼ阻害剤は、ベスタチン（ウベニメクス）、アクチノニン、プロベスチン、フェベスチン、ＲＢ３０１４、またはレウヒスチンである。
【００４８】
本発明のもう１つの実施態様は、薬剤組成物に関し、該組成物は少なくとも１種の、必要に応じて２種以上の一般式（Ａ１）〜（Ａ１４）の化合物を含み、この化合物は特に好ましくは表１〜１４による化合物Ａ１．００１〜Ａ１４．００３から選択される。このような薬剤組成物は、上記１種または数種の化合物を薬学的な効果を及ぼすために必要とされる量で含む。このような量は、いくつかのルーチンのテストにより発明的努力を行うことなく、当業者によって詳細に決定され得る。一般的にこれらの量は、一般式（Ａ１）〜（Ａ１４）の化合物、特に好ましくは、表１〜１４による化合物Ａ１．００１〜Ａ１４．００３について、それぞれ投与単位あたり０．０１ｍｇから１０００ｍｇまでの範囲にあり、より好ましくは、上記化合物についてそれぞれ投与単位あたり０．１ｍｇから１００ｍｇまでの範囲である。さらに、ホ乳動物の生体またはヒトの生体の各々の個体において調節される量は、当業者によって容易に決定され得、そしてそれはまた、用いられる化合物の十分な濃度が、分割またはいくつかの投与単位で投与されることにより、達成されるように提供される。
【００４９】
本発明のもう１つの実施態様では、化粧料組成物に関し、該組成物は少なくとも１種、必要に応じて２種以上の一般式（Ａ１）〜（Ａ１４）の化合物を含み、この化合物は、特に好ましくは表１〜１４による化合物Ａ１．００１〜Ａ１４．００３から選択される。このような化粧料組成物は、上記１種または数種の化合物を所望の効果、例えば化粧料としての効果を及ぼすために必要とされる量で含む。このような量は、いくつかのルーチンのテストにより発明的努力を行うことなく、当業者によって詳細に決定され得る。一般的にこれらの量は、一般式（Ａ１）〜（Ａ１４）の化合物、特に好ましくは、表１〜１４による化合物Ａ１．００１〜Ａ１４．００３について、それぞれ投与単位あたり０．０１ｍｇから１０００ｍｇまでの範囲にあり、より好ましくは、上記化合物についてそれぞれ投与単位あたり０．１ｍｇから１００ｍｇまでの範囲である。さらに、ホ乳動物の生体またはヒトの生体の各々の個体において調節される量は、当業者によって容易に決定され得、そしてそれはまた、用いられる化合物の十分な濃度が、分割またはいくつかの投与単位で投与されることにより、達成されるように提供される。
【００５０】
本発明による１種の化合物または数種の化合物、それを含む薬剤組成物、またはそれを含む化粧料組成物は、既知のキャリア物質および／または補助物質（アジュバント）とともに同時に投与される。このようなキャリア物質および補助物質は、それらの作用および適用方法に関して当業者に公知であり、ここで詳細な説明を必要としない。
【００５１】
本発明はまた、薬剤組成物を含み、これは、１種または数種のＤＰ ＩＶ阻害剤またはＤＰ ＩＶに類似する酵素活性を有する酵素の阻害剤、および／またはＡＰＮの阻害剤またはＡＰＮに類似する酵素活性を有する酵素の阻害剤（これらの阻害剤は先行技術による阻害剤である）と、１種または数種の一般式（Ａ１）〜（Ａ１４）の化合物、特に好ましくは、表１〜１４の化合物Ａ１．００１〜Ａ１４．００３から選択される１種または数種の化合物とを、既知のキャリア物質、補助物質、および／または添加剤とを組み合わせて同時に投与するための個別の処方物として含むか、あるいは併合効果を得る目的で上記阻害剤と上記化合物とを直ちに連続して投与するように含む。
【００５２】
一般式（Ａ１）〜（Ａ１４）の化合物、好ましくは表１〜１４による化合物Ａ１．００１〜Ａ１４．００３の投与、あるいは通常のキャリア物質、補助物質、および／または添加剤とともに１種または数種の上記化合物を含む薬剤組成物または化粧料組成物の投与が達成される。一方で、局所的な適用の形態としては、例えば、クリーム、軟膏剤、パスタ剤、ゲル剤、水剤、噴霧剤、リポソームおよびナノソーム、ローション剤、ペグ化された製剤、分解性の（すなわち、生理学的な条件下で分解され得る）デポ剤マトリックス、ハイドロコロイド、包帯剤、硬膏剤、微細なスポンジ、プレポリマーおよび類似の新規なキャリア物質、ジェット注射、および点滴用の適用を含むその他の皮膚科学の基剤／ビヒクルがあり、他方では、全身の適用としては、経口、経皮、静脈内、皮下、皮内、筋肉内、または硬膜内に好適な処方で、または好適なガレヌス製剤の処方での適用がある。
【００５３】
本発明によれば、一般式（Ａ１）〜（Ａ１４）の一般的な化合物、好ましくは表１〜１４による化合物Ａ１．００１〜Ａ１４．００３を単独でまたは組み合わせて、あるいは該化合物を１種または数種含む薬剤組成物または化粧料組成物が、単独であるいはジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤または類似の酵素の阻害剤と組み合わせて、アラニルアミノペプチダーゼまたは類似の酵素の活性の阻害のために用いられる。
【００５４】
もう１つの実施態様では、一般式（Ａ１）〜（Ａ１４）の一般的な化合物、好ましくは表１〜１４による化合物Ａ１．００１〜Ａ１４．００３を単独でまたは組み合わせて、あるいは該化合物を１種または数種含む薬剤組成物または化粧料組成物が、単独であるいはジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤または類似の酵素の阻害剤と組み合わせて、局所的にアラニルアミノペプチダーゼまたは類似の酵素の活性に影響を与えるために用いられる。
【００５５】
本発明の好ましい実施態様では、一般式（Ａ１）〜（Ａ１４）の一般的な化合物、好ましくは表１〜１４による化合物Ａ１．００１〜Ａ１４．００３を単独でまたは組み合わせて、あるいは該化合物を１種または数種含む薬剤組成物または化粧料組成物は、例えば、以下のような疾病の予防および治療のために用いられる：多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、およびその他の自己免疫疾患、ならびに炎症性疾患、気管支喘息およびその他のアレルギー性疾患、皮膚病および粘膜症、例えば乾癬、ざ瘡、および線維芽細胞の異常増殖および変異した分化状態に伴う皮膚病、良性の線維性および硬化性の皮膚病、および悪性の線維芽細胞異常増殖状態、急性神経疾患、例えば虚血性または出血性脳卒中後の虚血性に起因する脳障害、頭部外傷、心停止、心筋梗塞または心臓手術後の心筋梗塞、慢性神経疾患、例えばアルツハイマー病、ピック病、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭型痴呆、パーキンソン病、特に第１７染色体に関連するパーキンソン病、ハンチングトン病、プリオンによって引き起こされる疾患状態、筋萎縮性側索硬化症、アテローム性動脈硬化症、動脈の炎症、ステント再狭窄、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腫瘍、転移、前立腺ガン、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、および敗血症ならびに敗血症様の状態。
【００５６】
本発明のさらに好ましい実施態様では、一般式（Ａ１）〜（Ａ１４）の一般的な化合物、好ましくは表１〜１４による化合物Ａ１．００１〜Ａ１４．００３が単独でまたは組み合わされて、あるいは該化合物の１種または数種を含む薬剤組成物または化粧料組成物が、移植された組織および細胞の拒絶反応の予防および治療のために用いられる。このような適用の例としては、１種または数種の上述の化合物、あるいは該化合物を１種または数種含む薬剤組成物の、同種異系腎臓移植または幹細胞移植に関連しての使用が挙げられ得る。
【００５７】
本発明のさらに好ましい実施態様では、一般式（Ａ１）〜（Ａ１４）の一般的な化合物、好ましくは表１〜１４による化合物Ａ１．００１〜Ａ１４．００３が単独でまたは組み合わされて、あるいは該化合物の１種または数種を含む薬剤組成物または化粧料組成物が、拒絶反応および炎症反応、または生体内に植え込まれた医療デバイスによる拒絶反応および炎症反応の予防および治療のために用いられる（「医療デバイス」）。これらは、例えば、ステント、関節インプラント（膝関節インプラント、股関節インプラント）、骨インプラント、心臓ペースメーカー、またはその他のインプラントを含み得る。本発明のさらに好ましい実施態様では、一般式（Ａ１）〜（Ａ１４）の一般的な化合物、好ましくは表１〜１４による化合物Ａ１．００１〜Ａ１４．００３を単独でまたは組み合わせて、あるいは該化合物の１種または数種を含む薬剤組成物または化粧料組成物は、化合物または組成物がコーティングまたは層の形態で成形物に付与されるか、または化合物または組成物のうちの少なくとも１つが成形物の材料に、１つの物質として混合される。またこの場合、もちろん、少なくとも１つの化合物または組成物が、局所的にまたは全身に、必要に応じて連続的にまたは経時的に投与されることが可能である。
【００５８】
上記と同様の方法で、そして同様の目的のために、あるいは上記に例として挙げられた疾病および状態の予防および治療のために（しかし、いかなる制限もなく）、一般式（Ａ１）〜（Ａ１４）の一般的な化合物、好ましくは表１〜１４による化合物Ａ１．００１〜Ａ１４．００３が単独でまたは組み合わせられて、あるいは該化合物の１種または数種を含む薬剤組成物または化粧料組成物が、上記の疾病または状態の予防および治療のための医薬品の調製のために用いられ得る。これらの医薬品は、上記化合物を上記で具体的に挙げられた量で含み得、必要に応じて、既知のキャリア物質、補助物質、および／または添加剤とともに含み得る。
【００５９】
最後に、本発明はまた、上記の詳細な説明による少なくとも１つの化合物、薬剤組成物、および化粧料組成物を酵素活性の阻害のために必要とされる量で投与することによって、単独であるいはＤＰ
ＩＶ阻害剤および類似の酵素の阻害剤と組み合わせて、アラニルアミノペプチダーゼおよび類似の酵素の活性を阻害する方法に関する。一般式（Ａ１）〜（Ａ１４）の一般的な化合物、および表１〜１４による化合物Ａ１．００１〜Ａ１４．００３のうちの１つの量は、上述のように、投与単位あたり１つの化合物の量が０．０１ｍｇから１０００ｍｇまでの範囲にあり、より好ましくは、投与単位あたり１つの化合物の量が０．１ｍｇから１００ｍｇまでの範囲である。
【００６０】
本発明はまた、アラニルアミノペプチダーゼおよび類似の酵素の活性に対して、単独であるいはＤＰ ＩＶ阻害剤および類似の酵素の阻害剤と組み合わせて投与することにより局所的に影響を及ぼすための方法に関し、この方法は、上記の詳細な説明による少なくとも１つの化合物、薬剤組成物または化粧料組成物を、酵素活性を、局所的に影響を及ぼすために必要とされる量で投与するによって行われる。また、これらの場合、上記化合物の量は、上記に示される範囲である。
【００６１】
さらに、本発明はまた、複数の疾病の予防および治療方法に関し、上記の詳細な説明による少なくとも１つの化合物、薬剤組成物または化粧料組成物をそれぞれの疾病の予防および治療に必要とされる量で投与することによって、疾病を予防および治療する方法に関する。上記疾病としては、例えば、過度の免疫応答（自己免疫性疾患、アレルギー、移植拒絶反応）を伴う疾患、その他の慢性的な炎症性疾患、神経疾患および脳障害、皮膚病（特に、ざ瘡および乾癬）、腫瘍疾患、特定のウイルス性疾患（特に、ＳＡＲＳ）、および特に上記で詳細に述べられた疾患が挙げられる。また、これらの場合、投与単位あたり１つの化合物の量が０．０１ｍｇから１０００ｍｇまでの範囲にあり、より好ましくは、投与単位あたり１つの化合物の量が０．１ｍｇから１００ｍｇまでの範囲である。
【００６２】
以下、本発明を特定の好ましい典型的な実施態様によって、より詳細に説明する。しかし、これらの典型的な実施態様は、本発明を限定するのではなく、説明の例示にすぎない。
【実施例】
【００６３】
（実施例１）
アラニルアミノペプチダーゼの新規な阻害剤の阻害特性
【００６４】
以下の表１〜１４に、新規な阻害剤を簡潔にまとめた。本発明者らは、これらの物質がアラニルアミノペプチダーゼおよび酵素活性において類似の効果を有する酵素を阻害する能力があることを示し得た。評価された阻害特性を、該酵素に対するＩＣ５０値またはＩＤ５０値（後者は＊でマークされている）として表す。酵素活性を蛍光基質／生成物（Ａｌａ）２−ローダミン１１０によって決定した。
【００６５】
【表１．１】
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【００６６】
【表１．２】
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【００６７】
【表１．３】
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【００６８】
【表２．１】
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【００６９】
【表２．２】
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【００７０】
【表３．１】
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【００７１】
【表３．２】
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【００７２】
【表３．３】
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【００７３】
【表３．４】
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【００７４】
【表３．５】
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【００７５】
【表３．６】
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【００７６】
【表３．７】
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【００７７】
【表３．８】
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【００７８】
【表３．９】
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【００７９】
【表３．１０】
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【００８０】
【表３．１１】
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【００８１】
【表３．１２】
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【００８２】
【表３．１３】
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【００８３】
【表３．１４】
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【００８４】
【表３．１５】
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【００８５】
【表３．１６】
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【００８６】
【表３．１７】
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【００８７】
【表３．１８】
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【００８８】
【表３．１９】
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【００８９】
【表３．２０】
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【００９０】
【表３．２１】
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【００９１】
【表３．２２】
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【００９２】
【表３．２３】
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【００９３】
【表３．２４】
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【００９４】
【表３．２５】
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【００９５】
【表３．２６】
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【００９６】
【表３．２７】
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【００９７】
【表３．２８】
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【００９８】
【表３．２９】
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【００９９】
【表３．３０】
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【０１００】
【表３．３１】
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【０１０１】
【表３．３２】
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【０１０２】
【表３．３３】
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【０１０３】
【表３．３４】
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【０１０４】
【表３．３５】
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【０１０５】
【表３．３６】
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【０１０６】
【表３．３７】
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【０１０７】
【表３．３８】
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【０１０８】
【表３．３９】
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【０１０９】
【表３．４０】
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【０１１０】
【表３．４１】
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【０１１１】
【表３．４２】
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【０１１２】
【表３．４３】
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【０１１３】
【表３．４４】
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【０１１４】
【表３．４５】
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【０１１５】
【表３．４６】
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【０１１６】
【表３．４７】
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【０１１７】
【表３．４８】
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【０１１８】
【表３．４９】
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【０１１９】
【表３．５０】
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【０１２０】
【表３．５１】
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【０１２１】
【表３．５２】
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【０１２２】
【表４．１】
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【０１２３】
【表４．２】
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【０１２４】
【表４．３】
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【０１２５】
【表４．４】
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【０１２６】
【表４．５】
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【０１２７】
【表４．６】
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【０１２８】
【表４．７】
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【０１２９】
【表４．８】
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【０１３０】
【表４．９】
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【０１３１】
【表４．１０】
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【０１３２】
【表４．１１】
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【０１３３】
【表４．１２】
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【０１３４】
【表４．１３】
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【０１３５】
【表４．１４】
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【０１３６】
【表４．１５】
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【０１３７】
【表４．１６】
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【０１３８】
【表４．１７】
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【０１３９】
【表４．１８】
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【０１４０】
【表４．１９】
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【０１４１】
【表４．２０】
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【０１４２】
【表４．２１】
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【０１４３】
【表４．２２】
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【０１４４】
【表４．２３】
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【０１４５】
【表４．２４】
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【０１４６】
【表４．２５】
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【０１４７】
【表４．２６】
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【０１４８】
【表４．２７】
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【０１４９】
【表５．１】
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【０１５０】
【表５．２】
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【０１５１】
【表６．１】
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【０１５２】
【表６．２】
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【０１５３】
【表６．３】
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【０１５４】
【表７．１】
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【０１５５】
【表７．２】
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【０１５６】
【表８．１】
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【０１５７】
【表８．２】
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【０１５８】
【表８．３】
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【０１５９】
【表８．４】
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【０１６０】
【表８．５】
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【０１６１】
【表８．６】
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【０１６２】
【表８．７】
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【０１６３】
【表９．１】
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【０１６４】
【表９．２】
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【０１６５】
【表９．３】
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【０１６６】
【表９．４】
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【０１６７】
【表９．５】
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【０１６８】
【表９．６】
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【０１６９】
【表９．７】
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【０１７０】
【表９．８】
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【０１７１】
【表９．９】
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【０１７２】
【表９．１０】
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【０１７３】
【表９．１１】
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【０１７４】
【表９．１２】
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【０１７５】
【表９．１３】
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【０１７６】
【表９．１４】
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【０１７７】
【表９．１５】
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【０１７８】
【表９．１６】
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【０１７９】
【表９．１７】
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【０１８０】
【表９．１８】
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【０１８１】
【表９．１９】
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【０１８２】
【表９．２０】
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【０１８３】
【表９．２１】
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【０１８４】
【表９．２２】
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【０１８５】
【表９．２３】
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【０１８６】
【表９．２４】
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【０１８７】
【表１０．１】
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【０１８８】
【表１０．２】
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【０１８９】
【表１１．１】
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【０１９０】
【表１１．２】
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【０１９１】
【表１１．３】
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【０１９２】
【表１１．４】
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【０１９３】
【表１１．５】
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【０１９４】
【表１１．６】
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【０１９５】
【表１１．７】
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【０１９６】
【表１２．１】
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【０１９７】
【表１２．２】
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【０１９８】
【表１２．３】
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【０１９９】
【表１２．４】
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【０２００】
【表１２．５】
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【０２０１】
【表１２．６】
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【０２０２】
【表１２．７】
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【０２０３】
【表１２．８】
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【０２０４】
【表１２．９】
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【０２０５】
【表１２．１０】
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【０２０６】
【表１３．１】
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【０２０７】
【表１３．２】
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【０２０８】
【表１３．３】
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【０２０９】
【表１３．４】
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【０２１０】
【表１３．５】
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【０２１１】
【表１４】
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【０２１２】
（実施例２）
実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）マウス（多発性硬化症の動物モデル）におけるアラニルアミノペプチダーゼおよび類似の効果を有する酵素、ならびにジペプチジルペプチダーゼＩＶおよび類似の効果を有する酵素の阻害を組み合わせた治療効果
【０２１３】
ＳＪＬ／Ｊマウス（ｎ＝１０）に、ＰＬＰ１３９−１５１（ミエリン抗原プロテオリピドタンパク質ペプチド１３９−１５１）を毎日注射することによってＥＡＥ疾患を誘発した。発病後、免疫後１１日目に、初日としてそれぞれのペプチダーゼ阻害剤１ｍｇの腹腔内注射によって治療処置を行い、さらに２日ごとにそれぞれの阻害剤０．５ｍｇの注射によって治療処置を行った。疾患のスコア［ｖＤ１］を麻痺の程度の違いによって定義した。健康な動物の疾患のスコアを０点とした。アクチノニンをアラニルアミノペプチダーゼ阻害剤として用い、Ｌｙｓ［Ｚ（ＮＯ２）］ピロリジドをジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤として用いた。治療を、免疫後４６日間行った。結果を図１に示す。曲線の推移によると、両方のペプチダーゼ阻害を組み合わせた後に、最も強く長期持続性［ｖＤ２］の治療効果がはっきりと示される。
【０２１４】
（実施例３）
デキストラン硫酸塩誘発大腸炎マウス（慢性炎症性腸疾患の動物モデル）に対する、アラニルアミノペプチダーゼおよび類似の効果を有する酵素の阻害、ならびにジペプチジルペプチダーゼＩＶおよび類似の効果を有する酵素の阻害の組み合わせによる治療効果
【０２１５】
結腸に主として関係する炎症（ヒトの潰瘍性大腸炎疾患に相当）を、８週齢の雌性Ｂａｌｂ／ｃマウスの飲料水に３％デキストラン硫酸ナトリウムを溶解して投与することによって誘発した。３日後、すべての動物が疾患に対する典型的な症状を示した。ペプチダーゼ阻害剤（またはプラセボとしてリン酸緩衝化生理食塩水）を、５日目から３日間連続して腹腔内に投与した。疾患の程度を、承認された評価システム（スコア）に従って決定した。スコアを決定する際、以下のパラメーターを考慮した：糞便の硬さ（固体＝０点；ペースト状＝２点；液状／下痢様＝４点）；糞便中の血液の検出（血液なし＝０点；微量の血液＝２点；明らかな血液＝４点）；体重減少（０〜５％＝０点；５〜１０％＝１点；１０〜１５％＝２点；１５〜２０％＝３点；＞２０％＝４点）。健康な動物のスコアを０点とし、最大値を１２点とした。１０点から、疾患が致命的である。疾患の進行において、糞便のパラメーターの変更のために、スコア（点）が増加した。その後（開始５日目から）、体重減少によりスコア（点）が増加した。図２に、３日間の治療後の７日目に、未治療および治療した動物における疾患の度合いを示す。
【０２１６】
先行技術の阻害剤を（１群あたりｎ＝１４；説明を参照のこと）、それぞれ単独で１０μｇ投与した場合は、疾患の重さの減少がわずかに達成されたが、有意な減少は得られなかった（アクチノニンでの治療に関しては−１６．５％；Ｌｙｓ［Ｚ（ＮＯ２）］ピロリジドでの治療に関しては−１２．３％）。２つのペプチダーゼ阻害剤を組み合わせての腹腔内投与では４０％であり、疾患を統計的に有意に改善する結果となった（ｐ＝０．００１８９）。
【０２１７】
（実施例４）
オボアルブミン誘発気管支喘息マウス（ヒトの気管支喘息の動物モデル）におけるアラニルアミノペプチダーゼおよび類似の効果を有する酵素、ならびにジペプチジルペプチダーゼＩＶおよび類似の効果を有する酵素の阻害を組み合わせた治療効果。図３に肺機能の測定としての平均呼気流速（ＥＦ５０）の減少についてのペプチダーゼ阻害を組み合わせた影響（図３Ａ）、および気管支喘息による肺の炎症の特徴としての好酸球増加についてのペプチダーゼ阻害を組み合わせた影響（図３Ｂ）を示す。
【０２１８】
雌性Ｂａｌｂ／ｃマウスに、オボアルブミン１０μｇを０、１４、２１日目に腹腔内投与することによって、気管支喘息を誘発し得るオボアルブミン抗原に対して感作した。２７／２８日目に、吸入［ｖＤ３］によってブースター用量のオボアルブミンを、動物に与えた。２８〜３５日目にペプチダーゼ阻害剤を腹腔内投与後、３５日目に鼻腔内にオボアルブミン投与を行い、肺機能によりアレルギー早期反応をチェックした。平均呼気流速（ＥＦ５０）、１回換気量、呼吸数、分時拍出量、および気管支肺胞洗浄法による好酸性顆粒球の数を測定した。
【０２１９】
１つの実験群あたり８〜１０匹の動物を用いた。実施例として、図３Ａに、ＥＦ５０値の減少に及ぼすペプチダーゼ阻害剤の効果をまとめた。アラニルアミノペプチダーゼ阻害剤であるアクチノニン（Ｂ群；０．１ｍｇ）およびジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤であるＬｙｓ［Ｚ（ＮＯ２）］ピロリジド（Ｃ群；０．１ｍｇ）は、治療効果を示した。しかし、著しい治療効果は、両方の阻害剤を組み合わせて用いた場合のみ得られた（Ｄ群；各阻害剤を０．１ｍｇ）。
【０２２０】
Ｅ群はＯＶＡによって感作されていない動物を表すが、感作されなかったこと以外は、Ａ群〜Ｄ群の動物に行われたすべての処置を行った。したがって、この群は健康で非アレルギー性の動物の群であり、肺機能に対するストレスに起因する影響を算出するのに用いられる。
【図面の簡単な説明】
【０２２１】
【図１】アクチノニンをアラニルアミノペプチダーゼ阻害剤として用い、Ｌｙｓ［Ｚ（ＮＯ２）］ピロリジドをジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤として用いた治療を、免疫後４６日間行った結果を示す。
【図２】３日間の治療後の７日目に、未治療および治療した動物における疾患の度合いを示す。
【図３Ａ】肺機能の測定としての平均呼気流速（ＥＦ５０）の減少についてのペプチダーゼ阻害を組み合わせた影響を示す。
【図３Ｂ】気管支喘息による肺の炎症の特徴としての好酸球増加についてのペプチダーゼ阻害を組み合わせた影響を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【国際調査報告】
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