(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ5’、Ｒ6およびＲ6’は明細書で定義されたとおりである）のβ−セクレターゼ阻害活性を有する新規なテトロン酸およびテトラミン酸、それらの製造方法、該テトロン酸およびテトラミン酸誘導体を含む組成物、ならびにβ−セクレターゼの阻害剤により調節される疾患、例えばアルツハイマー病の治療および予防におけるそれらの使用に関する。
2007512281.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2007512281.tif 000060
〔式中、
Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
Ｒ1は、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアリール（ここで、アリール環は非置換であるかまたはベンジルオキシで置換されている）であり；
Ｒ2は、Ｈ、低級アルキルまたはアリールであり；
Ｒ3は、低級アルキル、−ＳＣＨ3、アセチル、
【化２】
2007512281.tif 000061
｛式中、Ｒaは、Ｈまたは低級アルキルであり、Ｒbは、低級アルキル、ヘテロアリール、−ＯＣ（ＣＨ3）3またはアリール（ここで、アリール環は非置換であるかまたは低級アルキルで置換されている）である｝、
シクロアルキル（ここで、シクロアルキル環は非置換であるかまたは低級アルキルもしくはアリールで置換されている）、
ヘテロシクロアルキル（ここで、ヘテロシクロアルキル環は非置換であるかまたは−ＣＯＯＣ（ＣＨ3）3で置換されている）；
（ＣＨ＝ＣＲ’）o−アリール（ここで、アリール環は非置換であるかまたは低級アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、ハロゲン、アセチル、−（ＣＨ2）2ＮＨＳＯ2Ｐｈ、−ＮＨＣＯ（ＣＨ2）2ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ3）3もしくは−（ＣＨ2）2ＮＨＣＯＣ6Ｈ3ＯＣＨ3Ｃｌで置換されているか、または縮合環系の非芳香族部分に対しては、また、オキソで置換されており、
ｏは、０または１であり；
Ｒ’は、Ｈまたは低級アルキルである）
アリールオキシ（ここで、アリール環は非置換であるかまたは低級アルキルもしくはアルコキシで置換されている）、または
（ＣＨ＝ＣＨ）q−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリール環は非置換であるかまたは低級アルキル、アセチル、アルコキシ、ハロゲン、−ＣＯＯＣ（ＣＨ3）3で、もしくはハロゲン置換ベンジルで置換されているか、または縮合環系の非芳香族部分に対しては、また、オキソで置換されており、
ｑは、０または１である）であり；
Ｒ4は、Ｈ、低級アルキル、−（ＣＨ2）2ＳＣＨ3、−ＮＨＣＯＣＨ3、−ＮＨＳＯ2ｐ−Ｃｌ−Ｐｈ、アミノ、−ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ3）3、ヒドロキシル、アリール、ベンジルまたはハロゲン置換ベンジルであり；
Ｒ5、Ｒ5’は、互いに独立に、Ｈ、低級アルキルまたはアリールであり；
Ｒ6、Ｒ6’は、互いに独立に、Ｈ、低級アルキルまたは−ＳＣＨ3であり；
ｍは、１、２または３であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０、１、２または３である〕
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩（ただし、その化合物は、３−アセチル−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オンまたは３−アセチル−５−ベンジル−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−５Ｈ−フラン−２−オンではない）。
【請求項２】
化合物が、式Ｉａ：
【化３】
2007512281.tif 000062
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ5’、Ｒ6、Ｒ6’、ｍ、ｎおよびｐは、請求項１で定義されている）
を有する請求項１の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩（ただし、その化合物は、３−アセチル−５−ベンジル−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−５Ｈ−フラン−２−オンではない）。
【請求項３】
Ｒ1が、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアリール（ここで、アリール環は非置換であるかまたはベンジルオキシで置換されている）であり；
Ｒ2が、Ｈ、低級アルキルまたはアリールであり；
Ｒ3が、低級アルキル、−ＳＣＨ3、アセチル、
シクロアルキル（ここで、シクロアルキル環は非置換であるかまたは低級アルキルもしくはアリールで置換されている）、
ヘテロシクロアルキル、
（ＣＨ＝ＣＲ’）o−アリール（ここで、アリール環は非置換であるかまたは低級アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、ハロゲン、アセチル、−（ＣＨ2）2ＮＨＳＯ2Ｐｈ、−ＮＨＣＯ（ＣＨ2）2ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ3）3もしくは−（ＣＨ2）2ＮＨＣＯＣ6Ｈ3ＯＣＨ3Ｃｌで置換されており、
ｏは、０または１であり；
Ｒ’は、Ｈまたは低級アルキルである）
アリールオキシ（ここで、アリール環は非置換であるかまたは低級アルキルもしくはアルコキシで置換されている）、または
（ＣＨ＝ＣＨ）q−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリール環は非置換であるかまたは低級アルキル、アセチル、アルコキシ、ハロゲンで、もしくはハロゲン置換ベンジルで置換されており；
ｑは、０または１である）であり；
Ｒ4が、Ｈ、低級アルキル、−（ＣＨ2）2ＳＣＨ3、−ＮＨＳＯ2ｐ−Ｃｌ−Ｐｈ、アミノ、−ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ3）3、ヒドロキシル、アリール、ベンジルまたはハロゲン置換ベンジルであり；
Ｒ5、Ｒ5’が、互いに独立に、Ｈ、低級アルキルまたはアリールであり；
Ｒ6、Ｒ6’が、互いに独立に、Ｈ、低級アルキルまたは−ＳＣＨ3であり；
ｍが、１、２または３であり；
ｎが、０または１であり；
ｐが、０、１、２または３である；
請求項２の式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容しうる塩（ただし、その化合物は、３−アセチル−５−ベンジル−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−５Ｈ−フラン−２−オンではない）。
【請求項４】
Ｒ1が、メチル、シクロヘキシル、フェニル、モルホリン−４−イルまたは４−ベンジルオキシ−フェニルであり；
Ｒ2が、Ｈ、メチルまたはフェニルであり；
Ｒ3が、メチル、−ＳＣＨ3、アセチル、
シクロアルキル（ここで、シクロアルキル環は非置換であるかまたはメチル、tert−ブチルまたはフェニルで置換されている）、
テトラヒドロ−フラン−２−イル、ピロリジン−２−イル、１−tert−ブチルオキシカルボニルピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−２−イル、
（ＣＨ＝ＣＲ’）o−アリール（ここで、アリール環は非置換であるかまたはメチル、tert−ブチル、メトキシ、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、クロロ、フルオロ、アセチル、−（ＣＨ2）2ＮＨＳＯ2Ｐｈ、−ＮＨＣＯ（ＣＨ2）2ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ3）3もしくは−（ＣＨ2）2ＮＨＣＯ−３−クロロ−２−メトキシベンゼンで置換されており、
ｏは、０または１であり；
Ｒ’は、Ｈまたはメチルである）、
アリールオキシ（ここで、アリール環は非置換であるかまたはメチルまたはメトキシで置換されている）、または
（ＣＨ＝ＣＨ）q−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリール環は非置換であるかまたはメチル、アセチル、メトキシ、クロロで、またはクロロもしくはフルオロ置換ベンジルで置換されており；
ｑは、０または１である）であり；
Ｒ4が、Ｈ、メチル、エチル、−（ＣＨ2）2ＳＣＨ3、−ＮＨＳＯ2ｐ−Ｃｌ−フェニル、アミノ、−ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ3）3、ヒドロキシル、フェニル、ベンジルまたはクロロ置換ベンジルであり；
Ｒ5、Ｒ5’が、互いに独立に、Ｈ、メチルまたはフェニルであり；
Ｒ6、Ｒ6’が、互いに独立に、Ｈ、メチルまたは−ＳＣＨ3であり；
ｍが、１、２または３であり；
ｎが、０または１であり；
ｐが、０、１、２または３である；
請求項３の式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容しうる塩（ただし、その化合物は、３−アセチル−５−ベンジル−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−５Ｈ−フラン−２−オンではない）。
【請求項５】
Ｒ1が、メチル、シクロヘキシル、フェニル、モルホリン−４−イルまたは４−ベンジルオキシ−フェニルであり；
Ｒ2が、Ｈ、メチルまたはフェニルであり；
Ｒ3が、メチル、−ＳＣＨ3、アセチル、シクロプロパニル、２，２，３，３−テトラメチル−シクロプロパニル、２−フェニル−シクロプロパニル、シクロペンタ−２−エニル、シクロヘキサニル、４−tert−ブチル−シクロヘクサニル、
テトラヒドロ−フラン−２−イル、ピロリジン−２−イル、１−tert−ブチルオキシオキシカルボニルピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−２−イル、
フェニル、２−トルエニル、３−トルエニル、４−tert−ブチル−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−ヒドロキシ−フェニル、４−ベンジルオキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、−ＣＨ＝Ｃ−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、２，５−ジメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、３，５−ジメトキシ−フェニル、４，５−ジメトキシ−フェニル、４−メトキシ−２−メチル−フェニル、４−メトキシ−３−メチル−フェニル、−フェニル−４−（ＣＨ2）2ＮＨＳＯ2Ｐｈ、−フェニル−４−ＮＨＣＯ（ＣＨ2）2ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ3）3、−フェニル−４−（ＣＨ2）2ＮＨＣＯ−３−クロロ−２−メトキシベンゼン、ナフタレン−２−イル、６−メトキシ−ナフタレン−２−イル、２−アセチル−ナフタレン−１−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル、９Ｈ−フルオレン−９−イル、
フェノキシ、３−ジメチル−フェノキシ、２，３−ジメチル−フェノキシ、２−メトキシ−フェノキシ、３−メトキシ−フェノキシ、ナフタレン−１−イルオキシ、
−ＣＨ＝ＣＨ−ピリジン−３−イル、インドール−１−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、４−フルオロ−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル、１−（４−クロロ−ベンジル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、１−（４−クロロ−ベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、２−アセチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル、（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル）−３−イル、２−メチル−ベンゾフラン−３−イル、５−クロロ−ベンゾフラン−３−イル、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル、または９Ｈ−チオキサンテン−９−イルであり、
Ｒ4が、Ｈ、メチル、エチル、−（ＣＨ2）2ＳＣＨ3、−ＮＨＳＯ2ｐ−Ｃｌ−フェニル、アミノ、−ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ3）3、ヒドロキシル、フェニル、ベンジルまたはクロロ置換ベンジルであり；
Ｒ5、Ｒ5’が、互いに独立に、Ｈ、メチルまたはフェニルであり；
Ｒ6、Ｒ6’が、互いに独立に、Ｈ、メチルまたは−ＳＣＨ3であり；
ｍが、１、２または３であり；
ｎが、０または１であり；
ｐが、０、１、２または３である；
請求項４の式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容しうる塩（ただし、その化合物は、３−アセチル−５−ベンジル−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−５Ｈ−フラン−２−オンではない）。
【請求項６】
（ＲＳ）−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−（３−メチル−ブチリル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−（３−メチルスルファニル−プロピオニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−（４−メチル−ペンタノイル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
１−（４−ヒドロキシ−５−イソブチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−２−メチル−ペンタン−１，４−ジオン；
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−（２，２，３，３−テトラメチル−シクロプロパンカルボニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−（テトラヒドロ−フラン−２−カルボニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−シクロヘキサンカルボニル−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−（４−tert−ブチル−シクロヘキサンカルボニル）−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−（シクロペンタ−２−エニル−アセチル）−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−（２−シクロヘキシル−アセチル）−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−（４−シクロヘキシル−ブチリル）−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−（２−フェノキシ−ベンゾイル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−フェニルアセチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−ｏ−トリルアセチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔（４−クロロ−フェニル）−アセチル〕−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−〔２−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−アセチル〕−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔２−（３，５−ジメトキシフェニル）−アセチル〕−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル〕−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−アセチル〕−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−（２−フェニル−プロピオニル−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−（２−フェニル−ブチリル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−〔２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−プロピオニル〕−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−（３−フェニル−プロピオニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−（３−ｍ−トリル−プロピオニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−〔３−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオニル〕−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−〔３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオニル〕−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔３−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−プロピオニル〕−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔３−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロピオニル〕−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔３−（４−tert−ブチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニル〕−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−（３−フェニル−ブチリル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−（（Ｒ）−（Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−〔２−（２−メトキシ−フェノキシ）−アセチル〕−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−〔２−（ナフタレン−１−イルオキシ）−アセチル〕−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−（２−フェノキシ−プロピオニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−（４−フェニル−ブチリル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチリル〕−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−（（Ｚ）−２−メチル−５−ピリジン−３−イル−ペンタ−４−エノイル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−（（Ｚ）−２−メチル−５−フェニル−ヘキサ−４−エノイル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−（２−１Ｈ−インドール−３−イル−アセチル）−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−（３−１Ｈ−インドール−３−イル−プロピオニル）−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔２−（２−アセチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−１−イル）−アセチル〕−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−ジフェニルアセチル−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−（３，３−ジフェニル−プロピオニル）−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−〔（９Ｈ−チオキサンテン−９−イル）−アセチル〕−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）−アセチル〕−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−（３−メチルスルファニル−プロピオニル）−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−シクロプロパンカルボニル−４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−３−（２，２，３，３−テトラメチル−シクロプロパンカルボニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−３−（テトラヒドロ−フラン−２−カルボニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−シクロヘキサンカルボニル−４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−（４−tert−ブチル−シクロヘキサンカルボニル）−４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−（２−シクロヘキシル−アセチル）−４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−（４−シクロヘキシル−ブチリル）−４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−３−フェニルアセチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−〔２−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−アセチル〕−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル〕−４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−アセチル〕−４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル〕−４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−３−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−３−（２−フェニル−プロピオニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−３−（２−フェニル−ブチリル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−〔２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−プロピオニル〕−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−３−（３−フェニル−プロピオニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−３−（３−ｍ−トリル−プロピオニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−〔３−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオニル〕−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−〔３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオニル〕−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔３−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−プロピオニル〕−４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔３−（４−tert−ブチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニル〕−４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−３−（３−フェニル−ブチリル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−３−（（Ｒ）−（Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−〔２−（２−メトキシ−フェノキシ）−アセチル〕−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔２−（２，３−ジメチル−フェノキシ）−アセチル〕−４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−３−（２−フェノキシ−プロピオニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−３−（２−フェノキシ−ブチリル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−３−〔２−（ナフタレン−１−イルオキシ）−アセチル〕−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−３−（４−フェニル−ブチリル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチリル〕−４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−〔（１Ｈ−インドール−３−イル）−アセチル〕−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−（３−１Ｈ−インドール−３−イル−プロピオニル）−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔２−（２−アセチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−１−イル）−アセチル〕−４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−ジフェニルアセチル−４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−（３，３−ジフェニル−プロピオニル）−４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−３−（２−９Ｈ−チオキサンテン−９−イル−アセチル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−（２−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル−アセチル）−４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−シクロヘキサンカルボニル−５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−シクロヘキシルアセチル−５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
５−シクロヘキシルメチル−３−（３−シクロヘキシル−プロピオニル）−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−（４−シクロヘキシル−ブチリル）−５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−クロロ−Ｎ−〔３−シクロヘキシル−１−（５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−カルボニル）−プロピル〕−ベンゼンスルホンアミド；
５−シクロヘキシルメチル−３−（５−シクロヘキシル−ペンタノイル）−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−３−（２−メチル−３−フェニル−プロピオニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔３−（４−tert−ブチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニル〕−５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオニル〕−５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
（２−｛４−〔３−（５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−２−メチル−３−オキソ−プロピル〕−フェニルカルバモイル｝−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
Ｎ−（２−｛４−〔３−（５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−２−メチル−３−オキソ−プロピル〕−フェニル｝−エチル）−ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−（２−｛４−〔３−（５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−２−メチル−３−オキソ−プロピル〕−フェニル｝−エチル）−２−メトキシ−ベンズアミド；
〔１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−２−（５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−２−オキソ−エチル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
〔２−（５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−１−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−２−オキソ−エチル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
３−〔２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオニル〕−５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；トリフルオロ−酢酸を含む化合物；
５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−３−〔（２−メトキシ−フェノキシ）−アセチル〕−５Ｈ−フラン−２−オン；
５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−３−〔（１Ｈ−インドール−３−イル）−アセチル〕−５Ｈ−フラン−２−オン；
５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−３−〔（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセチル〕−５Ｈ−フラン−２−オン；
５−シクロヘキシルメチル−３−｛〔１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−アセチル｝−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−｛〔１−（４−クロロ−ベンジル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル〕−アセチル｝−５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−｛〔１−（４−クロロ−ベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル〕−アセチル｝−５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−３−（インドール−１−イル−アセチル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−３−（３−１Ｈ−インドール−３−イル−プロピオニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−３−〔（２−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−アセチル〕−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔（５−クロロ−ベンゾフラン−３−イル）−アセチル〕−５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル−アセチル）−５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
５−シクロヘキシルメチル−３−（３，３−ジフェニル−プロピオニル）−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
５−シクロヘキシルメチル−３−（２，３−ジフェニル−プロピオニル）−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
５−シクロヘキシルメチル−３−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−プロピオニル〕−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニル）−５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔２−（４−クロロ−ベンジル）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニル〕−５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
５−シクロヘキシルメチル−３−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−アセチル〕−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−（カルバゾール−９−イル−アセチル）−５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
５−ベンジル−３−シクロヘキサンカルボニル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
５−ベンジル−３−〔３−（４−tert−ブチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニル〕−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
５−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−〔（２−メトキシ−フェノキシ）−アセチル〕−５Ｈ−フラン−２−オン；
５−ベンジル−３−（４−シクロヘキシル−ブチリル）−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
５−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−〔（１Ｈ−インドール−３−イル）−アセチル〕−５Ｈ−フラン−２−オン；
５−ベンジル−３−（３，３−ジフェニル−プロピオニル）−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
５−ベンジル−３−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−アセチル〕−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−スルファニル−プロピオニル）−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−３−（２（Ｒ，Ｓ），４−ジメチル−ペンタノイル）−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−４−ヒドロキシ−３−（２（Ｒ，Ｓ）−メチル−ヘキサノイル）−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−３−シクロプロパン−カルボニル−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−３−シクロヘキサン−カルボニル−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−３−（２−シクロヘキシル−アセチル）−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−３−（４−シクロヘキシル−ブチリル）−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−３−フェニルアセチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−３−（２−ｏ−トリル−アセチル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−３−（２（Ｒ，Ｓ）−フェニル−プロピオニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−３−（２（Ｒ，Ｓ）−フェニル−ブチリル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−３−〔２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル〕−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−３−〔２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−アセチル〕−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−３−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル〕−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−３−（３−フェニル−プロピオニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−フェネチル−３−（（Ｒ）−（Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−３−（３（Ｒ，Ｓ）−フェニル−ブチリル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−４−ヒドロキシ−３−（２（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピオニル）−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−３−（３−ｍ−トリル−プロピオニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−４−ヒドロキシ−３−〔２−（２−メトキシ−フェノキシ）−アセチル〕−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−４−ヒドロキシ−３−〔３−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオニル〕−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−４−ヒドロキシ−３−〔３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオニル〕−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−３−〔３−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−プロピオニル〕−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−３−〔３−（４−tert−ブチル−フェニル）−２（Ｒ，Ｓ）−メチル−プロピオニル〕−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−３−〔３−（４−クロロ−フェニル）−２（Ｒ，Ｓ）−メチル−プロピオニル〕−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−フェネチル−３−（４−フェニル−ブチリル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチリル〕−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−４−ヒドロキシ−３−〔２（Ｒ，Ｓ）−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−プロピオニル〕−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔（２−アセチル−ナフタレン−１−イル）−アセチル〕−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔２−（２−アセチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−１−イル）−アセチル〕−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−（２−１Ｈ−インドール−３−イル−アセチル）−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−４−ヒドロキシ−３−（３−１Ｈ−インドール−３−イル−プロピオニル）−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−４−ヒドロキシ−３−〔２−（ナフタレン−１−イルオキシ）−アセチル〕−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−３−（３，３−ジフェニル−プロピオニル）−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−３−（２−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル−アセチル）−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−３−（２−９Ｈ−チオキサンテン−９−イル−アセチル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−３−（２−９Ｈ−フルオレン−９−イル−アセチル）−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェネチル−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−１（Ｒ，Ｓ）−メチル−２−オキソ−エチル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
Rac−３−（２（Ｒ，Ｓ）−アミノ−プロピオニル）−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
〔１（Ｒ）−ベンジル−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５（Ｒ，Ｓ）−フェネチル−２，５−ジ−ヒドロ−フラン−３−イル）−２−オキソ−エチル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
３−（２（Ｒ）−アミノ−３−フェニル−プロピオニル）−４−ヒドロキシ−５（Ｒ，Ｓ）−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−〔１（Ｒ，Ｓ）−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェネチル−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−２−オキソ−エチル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
〔１（Ｓ）−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５（Ｒ，Ｓ）−フェネチル−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−２−オキソ−エチル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
〔１（Ｒ）−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５（Ｒ，Ｓ）−フェネチル−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−２−オキソ−エチル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
Rac−３−〔２（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−プロピオニル〕−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５（Ｒ，Ｓ）−フェネチル−２，５−ジヒドロ−フラン−３−カルボニル）−ピロリジン−１（Ｓ）−カルボン酸tert−ブチルエステル；
４−ヒドロキシ−５（Ｒ，Ｓ）−フェネチル−３−（ピロリジン−２（Ｓ）−カルボニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−２（Ｒ，Ｓ）−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェネチル−２，５−ジヒドロ−フラン−３−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
Rac−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−３（Ｒ，Ｓ）−（ピペリジン−２−カルボニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−３（Ｒ，Ｓ）−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェネチル−２，５−ジヒドロ−フラン−３−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソ−キノリン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル；
Rac−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−３（Ｒ，Ｓ）−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−４−シクロヘキサンカルボニル−４−ヒドロキシ−５−（３−フェニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−（４−シクロヘキシル−ブチリル）−４−ヒドロキシ−５−（３−フェニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔３−（４−tert−ブチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニル〕−４−ヒドロキシ−５−（３−フェニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−〔（２−メトキシ−フェノキシ）−アセチル〕−５−（３−フェニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−〔（１Ｈ−インドール−３−イル）−アセチル〕−５−（３−フェニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−（３，３−ジフェニル−プロピオニル）−４−ヒドロキシ−５−（３−フェニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−アセチル〕−４−ヒドロキシ−５−（３−フェニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−（３−メチルスルファニル−プロピオニル）−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−シクロプロパンカルボニル−４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３−（２，２，３，３−テトラメチル−シクロプロパンカルボニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３−（テトラヒドロ−フラン−２−カルボニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−シクロヘキサンカルボニル−４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−（２−シクロヘキシル−アセチル）−４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−（４−シクロヘキシル−ブチリル）−４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３−フェニルアセチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３−（２−フェニル−プロピオニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル〕−４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル〕−４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−アセチル〕−４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−〔２−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−アセチル〕−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−〔３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオニル〕−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３−（３−フェニル−ブチリル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔３−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−プロピオニル〕−４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３−（３−ｍ−トリル−プロピオニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−〔３−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオニル〕−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−〔２−（３−メトキシ−フェノキシ）−アセチル〕−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３−（２−ｍ−トリルオキシ−アセチル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−〔２−（２−メトキシ−フェノキシ）−アセチル〕−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔２−（２，３−ジメチル−フェノキシ）−アセチル〕−４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３−（４−フェニル−ブチリル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３−〔２−（ナフタレン−１−イルオキシ）−アセチル〕−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−（２−１Ｈ−インドール−３−イル−アセチル）−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−（３−１Ｈ−インドール−３−イル−プロピオニル）−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔２−（２−アセチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−１−イル）−アセチル〕−４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−（３，３−ジフェニル−プロピオニル）−４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３−（２−９Ｈ−チオキサンテン−９−イル−アセチル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
５−〔２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル〕−３−（４−シクロヘキシル−ブチリル）−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−シクロヘキサンカルボニル−４−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−（４−シクロヘキシル−ブチリル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔３−（４−tert−ブチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニル〕−４−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−〔（２−メトキシ−フェノキシ）−アセチル〕−５−メチル−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−〔（１Ｈ−インドール−３−イル）−アセチル〕−５−メチル−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−（３，３−ジフェニル−プロピオニル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−アセチル〕−４−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−シクロヘキサンカルボニル−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５−フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−〔（２−メトキシ−フェノキシ）−アセチル〕−５−フェネチル−５−フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−〔（１Ｈ−インドール−３−イル）−アセチル〕−５−フェネチル−５−フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−（３，３−ジフェニル−プロピオニル）−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５−フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン；または
３−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−アセチル〕−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５−フェニル−５Ｈ−フラン−２−オンである、請求項５に記載の式Ｉａの化合物。
【請求項７】
Rac−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−〔（９Ｈ−チオキサンテン−９−イル）−アセチル〕−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔３−（４−tert−ブチル−フェニル）−２（Ｒ，Ｓ）−メチル−プロピオニル〕−５（Ｒ，Ｓ）−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
５−クロロ−Ｎ−（２−｛４−〔３−（５（Ｒ，Ｓ）−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−２（Ｒ，Ｓ）−メチル−３−オキソ−プロピル〕−フェニル｝−エチル）−２−メトキシ−ベンズアミド；
Rac−５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−３−〔（１Ｈ−インドール−３−イル）−アセチル〕−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−５−シクロヘキシルメチル−３−｛〔１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−アセチル｝−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−５−シクロヘキシルメチル−３−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−アセチル〕−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−３−（カルバゾール−９−イル−アセチル）−５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
５（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−３−〔３−（４−tert−ブチル−フェニル）−２（Ｒ，Ｓ）−メチル−プロピオニル〕−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−４−ヒドロキシ−３−〔（２−メトキシ−フェノキシ）−アセチル〕−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−４−ヒドロキシ−３−〔（１Ｈ−インドール−３−イル）−アセチル〕−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−３−（３，３−ジフェニル−プロピオニル）−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−４−ヒドロキシ−３−〔（１Ｈ−インドール−３−イル）−アセチル〕−５−（３−フェニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；または
Rac−３−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−アセチル〕−４−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オンである、請求項６に記載の式Ｉａの化合物。
【請求項８】
化合物が、式Ｉｂ：
【化４】
2007512281.tif 000063
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ5’、Ｒ6、Ｒ6’、ｍ、ｎおよびｐは、請求項１で定義されている）
を有する請求項１の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩（ただし、その化合物は、３−アセチル−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オンではない）。
【請求項９】
Ｒ1が、アリールであり；
Ｒ2が、Ｈであり；
Ｒ3が、−ＳＣＨ3、
【化５】
2007512281.tif 000064
｛式中、Ｒaは、Ｈまたは低級アルキルであり、Ｒbは、低級アルキル、ヘテロアリール、−ＯＣ（ＣＨ3）3またはアリール（ここで、アリール環は非置換であるかまたは低級アルキルで置換されている）である｝、
シクロアルキル（ここで、シクロアルキル環は非置換であるかまたは低級アルキルで置換されている）、
ヘテロシクロアルキル（ここで、ヘテロシクロアルキル環は非置換であるかまたは−ＣＯＯＣ（ＣＨ3）3で置換されている）；
アリール（ここで、アリール環は非置換であるかまたは低級アルキル、アルコキシ、ベンジルオキシで置換されているか、または縮合環系の非芳香族部分に対しては、また、オキソで置換されている）、
アリールオキシ（ここで、アリール環は非置換であるかまたはアルコキシで置換されている）、または
ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリール環は非置換であるかまたは低級アルキル、−ＣＯＯＣ（ＣＨ3）3で、またはハロゲン置換ベンジルで置換されているか、または縮合環系の非芳香族部分に対しては、また、オキソで置換されている）であり；
Ｒ4が、Ｈ、低級アルキル、−ＮＨＣＯＣＨ3、アミノ、−ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ3）3、アリールまたはベンジルであり；
Ｒ5、Ｒ5’が、Ｈであり；
Ｒ6、Ｒ6’が、Ｈであり；
ｍが、２であり；
ｎが、０または１であり；
ｐが、０、１、２または３である；
請求項８に記載の式Ｉｂの化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
Ｒ1が、フェニルであり；
Ｒ2が、Ｈであり；
Ｒ3が、−ＳＣＨ3、
【化６】
2007512281.tif 000065
｛式中、Ｒaは、Ｈまたはメチルであり、Ｒbは、メチル、１Ｈ−ピロール−３−イル、−ＯＣ（ＣＨ3）3またはアリール（ここで、アリール環は非置換であるかまたはメチルで置換されている）である｝、
シクロアルキル（ここで、シクロアルキル環は非置換であるかまたはメチルで置換されている）、
ヘテロシクロアルキル（ここで、ヘテロシクロアルキル環は非置換であるかまたは−ＣＯＯＣ（ＣＨ3）3で置換されている）；
アリール（ここで、アリール環は非置換であるかまたはメチル、tert−ブチル、メトキシ、ベンジルオキシで置換されているか、または縮合環系の非芳香族部分に対しては、また、オキソで置換されている）、
アリールオキシ（ここで、アリール環はメトキシで置換されている）、または
ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリール環は非置換であるかまたはメチル、−ＣＯＯＣ（ＣＨ3）3で、または４−フルオロ−ベンジル−１−イルで置換されているか、または縮合環系の非芳香族部分に対しては、また、オキソで置換されている）であり；
Ｒ4が、Ｈ、メチル、−ＮＨＣＯＣＨ3、アミノ、−ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ3）3、フェニルまたはベンジルであり；
Ｒ5、Ｒ5’が、Ｈであり；
Ｒ6、Ｒ6’が、Ｈであり；
ｍが、２であり；
ｎが、０または１であり；
ｐが、０、１、２または３である；
請求項９の式Ｉｂの化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１１】
Ｒ1が、フェニルであり；
Ｒ2が、Ｈであり；
Ｒ3が、−ＳＣＨ3、−ＮＨＣＯＣＨ3、−ＮＨＣＯ−フェニル、−ＮＨＣＯ−（４−メチル−フェニル）、−ＮＨＣＯ−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）、ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ3）3、
シクロプロパニル、１−メチル−シクロプロパニル、シクロヘキサニル、
１−tert−ブチルオキシカルボニルピロリジン−２−イル、１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−２−イル、テトラヒドロ−フラン−２−イル、
フェニル、トルエニル、４−tert−ブチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−ベンゾキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、ナフタレン−２−イル、６−メトキシ−ナフタレン−２−イル、３−オキソ−インダン−１−イル、
２−メチル−フェノキシ、
１，２，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、５−メチル−２，４−ジオキソ−１Ｈ−ピリミジン−１−イル、３−メチル−フラン−２−イル、インドール−１−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル、イソキノリン−３−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル、チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−７−イル、ベンゾ〔１，２，３〕チアジアゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル、２−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル、またはカルバゾール−９−イルであり、
Ｒ4が、Ｈ、メチル、−ＮＨＣＯＣＨ3、アミノ、−ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ3）3、フェニルまたはベンジルであり；
Ｒ5、Ｒ5’が、Ｈであり；
Ｒ6、Ｒ6’が、Ｈであり；
ｍが、２であり；
ｎが、０または１であり；
ｐが、０、１、２または３である；
請求項１０に記載の式Ｉｂの化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１２】
４−ヒドロキシ−３−（３−メチルスルファニル−プロピオニル）−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
３−シクロプロパンカルボニル−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−フェネチル−３−（テトラヒドロ−フラン−２−カルボニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
３−（４−シクロヘキシル−ブチリル）−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−フェネチル−３−（チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−７−カルボニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−（５−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−（イソキノリン−３−カルボニル）−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
３−（ベンゾ〔１，２，３〕チアジアゾール−５−カルボニル）−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−フラン−２−カルボニル）−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボニル）−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−フェネチル−３−（１，２，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−フェネチル−３−フェニルアセチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−〔２−（３−オキソ−インダン−１−イル）−アセチル〕−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
１−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェネチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−オキソ−エチル〕−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン；
４−ヒドロキシ−５−フェネチル−３−（２−フェニル−プロピオニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−〔２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−プロピオニル〕−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−フェネチル−３−（３−ｍ−トリル−プロピオニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−〔３−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオニル〕−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−〔３−（２−メトキシ−フェニル）−プロピオニル〕−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−〔３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオニル〕−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
３−〔３−（４−tert−ブチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニル〕−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−〔（２−メトキシ−フェノキシ）−アセチル〕−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−フェネチル−３−（４−フェニル−ブチリル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
３−〔４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチリル〕−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェネチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−オキソ−エチル〕−アセトアミド；
Ｎ−〔１−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェネチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル）−３−メチルスルファニル−プロピル〕−アセトアミド；
Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェネチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−オキソ−エチル〕−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェネチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−オキソ−エチル〕−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェネチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−オキソ−エチル〕−ニコチンアミド；
〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェネチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
〔１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェネチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−オキソ−エチル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェネチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェネチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
３−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェネチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル；
〔１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェネチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−オキソ−エチル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
３−〔２−アミノ−３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−プロピオニル〕−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；トリフルオロ−酢酸を含む化合物；
４−ヒドロキシ−３−〔（１Ｈ−インドール−３−イル）−アセチル〕−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
３−｛〔１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−アセチル｝−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−（インドール−１−イル−アセチル）−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−（３−１Ｈ−インドール−３−イル−プロピオニル）−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
３−（２−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル−アセチル）−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
３−（３，３−ジフェニル−プロピオニル）−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
３−（２，３−ジフェニル−プロピオニル）−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；または
３−（カルバゾール−９−イル−アセチル）−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンである、請求項１１に記載の式Ｉｂの化合物。
【請求項１３】
４−ヒドロキシ−３（Ｒ，Ｓ）−〔２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−プロピオニル〕−５（Ｒ，Ｓ）−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
〔１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５（Ｒ，Ｓ）−フェネチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２（Ｒ，Ｓ）−オキソ−エチル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
Rac−４−ヒドロキシ−３−（インドール−１−イル−アセチル）−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；または
Rac−３−（カルバゾール−９−イル−アセチル）−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンである、請求項１２に記載の式Ｉｂの化合物。
【請求項１４】
式II：
【化７】
2007512281.tif 000066
の化合物を、式III：
【化８】
2007512281.tif 000067
のカルボン酸でアシル化して、式Ｉ：
【化９】
2007512281.tif 000068
（式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ5’、Ｒ6、Ｒ6’、ｍ、ｎおよびｐは、請求項１で定義されている）
の化合物を製造し、所望ならば、得られた化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを含む、請求項１の式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法により製造される、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１６】
疾患の処置用の、１以上の薬学的に許容しうる担体と混合された、治療上有効量の、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の少なくとも１種の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物。
【請求項１７】
医薬として使用するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１８】
β−セクレターゼの阻害剤により調節される疾患状態の治療または予防用の医薬を製造するための、請求項１に記載の１以上の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１９】
疾患状態が、ＣＮＳの障害を含む、請求項１８の使用。
【請求項２０】
疾患状態が、アルツハイマー病を含む、請求項１９の使用。
【請求項２１】
明細書中に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、β−セクレターゼ阻害活性を有する新規なテトロン酸（tetronic acid）およびテトラミン酸（tetramic acid）、それらの製造方法、該テトロン酸およびテトラミン酸誘導体を含む組成物、ならびに疾患の治療および予防におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の一つの目的は、式Ｉ：
【０００３】
【化１０】
2007512281.tif 000003
【０００４】
〔式中、
Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
Ｒ1は、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアリール（ここで、アリール環は非置換であるかまたはベンジルオキシで置換されている）であり；
Ｒ2は、Ｈ、低級アルキルまたはアリールであり；
Ｒ3は、低級アルキル、−ＳＣＨ3、アセチル、
【０００５】
【化１１】
2007512281.tif 000004
【０００６】
｛式中、Ｒaは、Ｈまたは低級アルキルであり、Ｒbは、低級アルキル、ヘテロアリール、−ＯＣ（ＣＨ3）3またはアリール（ここで、アリール環は非置換であるかまたは低級アルキルで置換されている）である｝、
シクロアルキル（ここで、シクロアルキル環は非置換であるかまたは低級アルキルもしくはアリールで置換されている）、
ヘテロシクロアルキル（ここで、ヘテロシクロアルキル環は非置換であるかまたは−ＣＯＯＣ（ＣＨ3）3で置換されている）；
（ＣＨ＝ＣＲ’）o−アリール（ここで、アリール環は非置換であるかまたは低級アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、ハロゲン、アセチル、−（ＣＨ2）2ＮＨＳＯ2Ｐｈ、−ＮＨＣＯ（ＣＨ2）2ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ3）3もしくは−（ＣＨ2）2ＮＨＣＯＣ6Ｈ3ＯＣＨ3Ｃｌで置換されているか、または縮合環系の非芳香族部分に対しては、また、オキソで置換されており、
ｏは、０または１であり；
Ｒ’は、Ｈまたは低級アルキルである）
アリールオキシ（ここで、アリール環は非置換であるかまたは低級アルキルもしくはアルコキシで置換されている）、または
（ＣＨ＝ＣＨ）q−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリール環は非置換であるかまたは低級アルキル、アセチル、アルコキシ、ハロゲン、−ＣＯＯＣ（ＣＨ3）3で、もしくはハロゲン置換ベンジルで置換されているか、または縮合環系の非芳香族部分に対しては、また、オキソで置換されており、
ｑは、０または１である）であり；
Ｒ4は、Ｈ、低級アルキル、−（ＣＨ2）2ＳＣＨ3、−ＮＨＣＯＣＨ3、−ＮＨＳＯ2ｐ−Ｃｌ−Ｐｈ、アミノ、−ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ3）3、ヒドロキシル、アリール、ベンジルまたはハロゲン置換ベンジルであり；
Ｒ5、Ｒ5’は、互いに独立に、Ｈ、低級アルキルまたはアリールであり；
Ｒ6、Ｒ6’は、互いに独立に、Ｈ、低級アルキルまたは−ＳＣＨ3であり；
ｍは、１、２または３であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０、１、２または３である〕
の化合物およびその薬学的に許容しうる塩であるが、ただし、その化合物は、３−アセチル−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オンまたは３−アセチル−５−ベンジル−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−５Ｈ−フラン−２−オンではない。
【０００７】
３−アセチル−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オンおよび３−アセチル−５−ベンジル−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−５Ｈ−フラン−２−オンの化合物は、ＥＰ０８４１０６３Ａ１明細書に開示されている。該化合物は、癌の化学療法、放射線療法等により引き起こされる血球減少の予防および治療において有効であるとして、その欧州特許出願にクレームされている
【０００８】
他に記載がない限り、明細書および特許請求の範囲を包含する本願で使用する下記の用語は、下記の定義を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される、単数形の「ある」、「一つの」および「この（その）」は、文脈が明確に他のことを定義していない限り、複数形を包含するものとする。
【０００９】
「アルキル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、１〜１２個の炭素原子を有する１価の直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味する。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子のアルキル基を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシル等または本明細書中で特に例示されているものを包含するが、これらに限定するものではない。
【００１０】
「アルコキシ」は、式−ＯＲzの基を意味し、ここでＲzは、本明細書中と同義であるアルキル基である。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等または本明細書中で特に例示されているものを包含するが、これらに限定するものではない。
【００１１】
「アリール」は、少なくとも一つの環が性質において芳香族である、１以上の縮合環よりなる単環式、二環式または三環式芳香族基を意味する。アリール基は、他に記載がない限り、場合により、各々の置換基が独立にヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオール、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、アセチル、（ＣＨ2）2ＮＨＳＯ2Ｐｈ、−ＮＨＣＯ（ＣＨ2）2ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ3）3もしくは−（ＣＨ2）2ＮＨＣＯＣ6Ｈ3ＯＣＨ3Ｃｌである、１、２、３または４個の置換基で置換されているか、または縮合環系の非芳香族部分に対しては、また、オキソで置換されていてもよい。アリール基の例は、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているナフチル、場合により置換されている１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロペンテン−５−イル、場合により置換されている９Ｈ−フルオレン−９−イル、場合により置換されているインダン−１−イル等または本明細書中で特に例示されているものを包含するが、これらに限定するものではない。
【００１２】
「アリールオキシ」は、式−ＯＲyの基を意味し、ここでＲyは、本明細書中と同義であるアリール基である。アリールオキシ基の例は、場合により置換されているフェノキシおよび場合により置換されているナフトキシ等を包含するが、これらに限定するものではない。
【００１３】
「シクロアルキル」は、単環または二環からなる１価または２価の飽和炭素環式基を意味する。シクロアルキルは、場合により、１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく、他に特記されない限り、各々の置換基は、独立に、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノである。シクロアルキル基の例は、場合により置換されているシクロプロピル、場合により置換されているシクロブチル、場合により置換されているシクロペンチル、場合により置換されているシクロペンテニル、場合により置換されているシクロヘキシル、場合により置換されているシクロヘキシレン、場合により置換されているシクロヘプチル等または本明細書中で特に例示されているものを包含するが、これらに限定するものではない。
【００１４】
「ハロゲン」は、置換基フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
【００１５】
「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の芳香族環を有し、さらにＮ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである、５〜１２個の環原子の単環式、二環式または三環式基を意味する。ヘテロアリール環は、他に記載がない限り、場合により、各々の置換基が独立にヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、アセチル、−ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ3）3もしくはハロゲン置換ベンジルである、１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく、または縮合環系の非芳香族部分に対しては、また、オキソで置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例は、場合により置換されているイミダゾリル、場合により置換されているオキサゾリル、場合により置換されているチアゾリル、場合により置換されているピラジニル、場合により置換されているピロリル、場合により置換されているピラジニル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているインドニル、場合により置換されているイソキノリニル、場合により置換されているカルバゾール−９−イル、場合により置換されているフラニル、場合により置換されているベンゾフラニル、場合により置換されているベンゾ〔１，２，３〕チアジアゾリル、場合により置換されているベンゾ〔ｂ〕チオフェニル、場合により置換されている９Ｈ−チオキサンテニル、場合により置換されているチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジニル等または本明細書中で特に例示されているものを包含するが、これらに限定するものではない。
【００１６】
「ヘテロシクロアルキル」は、１、２または３個の環からなり、１、２または３個のヘテロ原子（窒素、酸素または硫黄から選択される）を含む１価の飽和基である。ヘテロシクロアルキル環は、他に記載がない限り、場合により、各々の置換基が独立にヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、またはカルボニルアミノである、１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよい。ヘテロ環基の例は、場合により置換されているテトラヒドロフラニル、場合により置換されているピペリジニル、場合により置換されているピロリジニル、場合により置換されているモルホリニル、場合により置換されているピペラジニル等または本明細書中で特に例示されているものを包含するが、これらに限定するものではない。
【００１７】
ある化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、本明細書中で定義されたとおりの、薬学的に許容しうるとともに、親化合物の望ましい薬理活性を有する塩を意味する。そのような塩は、
親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置き換えられるか；または有機もしくは無機塩基と配位する場合に形成される塩を包含する。許容しうる有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等を含む。許容しうる無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウム；あるいは
無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等で形成される酸付加塩；または有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸等で形成される酸付加塩を包含する。
【００１８】
「ＬＤＡ」は、リチウムジイソプロピルアミドを意味する。
「ＤＣＣ」は、ジシクロヘキシルカルボジイミドを意味する。
「ＥＣＣ」は、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味する。
「ＤＭＡＰ」は、４−ジメチルアミノピリジンを意味する。
「ＢＯＣ」は、ｔ−ブチルオキシカルボニルを意味する。
【００１９】
一般式Ｉの化合物はβ−セクレターゼ阻害剤であり、関連化合物はアルツハイマー病の処置に有用であることがわかった。
【００２０】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、老齢期における痴呆の最も一般的な原因である。病理学的に、ＡＤは、細胞外プラークにおけるアミロイドの脳における沈着および細胞内神経原線維変化を特徴とする。アミロイドプラークは、一連のタンパク質開裂ステップによる、β−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）に由来するアミロイドペプチド（Ａベータペプチド）より主に構成される。ＡＰＰのいくつかの形態が同定されており、そのうち最も量が多いのは、６９５、７５１および７７０アミノ酸長のタンパク質である。それらは全て、分化スプライシングを通して単一遺伝子から生じる。Ａベータペプチドは、ＡＰＰの同一ドメインに由来するが、それらのＮ−およびＣ−末端が異なり、主要な種は、４０および４２アミノ酸長のものである。
【００２１】
Ａベータペプチドは、β−およびγ−セクレターゼと呼ばれる２種のタンパク質分解酵素の連続的な作用を通して、ＡＰＰから製造される。β−セクレターゼは、膜貫通領域（ＴＭ）のすぐ外側のＡＰＰの細胞外ドメインにおいて、まず開裂して、ＴＭ−および細胞質ドメインを含むＡＰＰのＣ−末端フラグメント（ＣＴＦβ）を製造する。ＣＴＦβは、ＴＭ内でいくつかの隣接する部位で開裂してＡβペプチドおよび細胞質フラグメントを製造するγ−セクレターゼに対する基質である。β−セクレターゼは、典型的なアスパルチルプロテアーゼである。
【００２２】
Ａ−ベータの産生を阻害することは、アミロイドプラークの形成を調節し、神経毒性を減少し、一般的に、Ａ−ベータ産生を伴う病変を媒介することにより、神経変性を予防および減少させると仮定される。β−およびγ−セクレターゼ活性を阻害する化合物は、直接にまたは間接にのいずれかで、Ａ−ベータの産生を調節することができた。
【００２３】
そこで、本発明の化合物は、β−セクレターゼの活性をブロックし、Ａ−ベータペプチドの生成を減少または抑制することによりＡＤを処置する上で有用である。
【００２４】
本発明の目的は、式Ｉの化合物それ自体、β−セクレターゼ阻害に関連する疾患の処置用の医薬の製造のための、式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩の使用、それらの製造方法、本発明に係る化合物に基づく医薬およびそれらの製造、ならびにアルツハイマー病のコントロールまたは予防における式Ｉの化合物の使用である。
【００２５】
本発明のさらなる目的は、式Ｉの化合物の鏡像異性体の全ての形態、ラセミ化合物またはジアステレオマー混合物である。
【００２６】
一つの実施態様において、本発明は、一般式Ｉａ：
【００２７】
【化１２】
2007512281.tif 000005
【００２８】
〔式中、
Ｒ1は、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアリール（ここで、アリール環は非置換であるかまたはベンジルオキシで置換されている）であり；
Ｒ2は、Ｈ、低級アルキルまたはアリールであり；
Ｒ3は、低級アルキル、−ＳＣＨ3、アセチル、
【００２９】
【化１３】
2007512281.tif 000006
【００３０】
｛式中、Ｒaは、Ｈまたは低級アルキルであり、Ｒbは、低級アルキル、ヘテロアリール、−ＯＣ（ＣＨ3）3またはアリール（ここで、アリール環は非置換であるかまたは低級アルキルで置換されている）である｝、
シクロアルキル（ここで、シクロアルキル環は非置換であるかまたは低級アルキルもしくはアリールで置換されている）、
ヘテロシクロアルキル（ここで、ヘテロシクロアルキル環は非置換であるかまたは−ＣＯＯＣ（ＣＨ3）3で置換されている）；
（ＣＨ＝ＣＲ’）o−アリール（ここで、アリール環は非置換であるかまたは低級アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、ハロゲン、アセチル、−（ＣＨ2）2ＮＨＳＯ2Ｐｈ、−ＮＨＣＯ（ＣＨ2）2ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ3）3もしくは−（ＣＨ2）2ＮＨＣＯＣ6Ｈ3ＯＣＨ3Ｃｌで置換されているか、または縮合環系の非芳香族部分に対しては、また、オキソで置換されており、
ｏは、０または１であり；
Ｒ’は、Ｈまたは低級アルキルである）
アリールオキシ（ここで、アリール環は非置換であるかまたは低級アルキルもしくはアルコキシで置換されている）、または
（ＣＨ＝ＣＨ）q−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリール環は非置換であるかまたは低級アルキル、アセチル、アルコキシ、ハロゲン、−ＣＯＯＣ（ＣＨ3）3で、もしくはハロゲン置換ベンジルで置換されているか、または縮合環系の非芳香族部分に対しては、また、オキソで置換されており、
ｑは、０または１である）であり；
Ｒ4は、Ｈ、低級アルキル、−（ＣＨ2）2ＳＣＨ3、−ＮＨＣＯＣＨ3、−ＮＨＳＯ2ｐ−Ｃｌ−Ｐｈ、アミノ、−ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ3）3、ヒドロキシル、アリール、ベンジルまたはハロゲン置換ベンジルであり；
Ｒ5、Ｒ5’は、互いに独立に、Ｈ、低級アルキルまたはアリールであり；
Ｒ6、Ｒ6’は、互いに独立に、Ｈ、低級アルキルまたは−ＳＣＨ3であり；
ｍは、１、２または３であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０、１、２または３である〕
の化合物およびその薬学的に許容しうる塩であって、その化合物は、３−アセチル−５−ベンジル−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−５Ｈ−フラン−２−オンではないものを提供する。
【００３１】
他の実施態様において、本発明は、
Ｒ1が、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアリール（ここで、アリール環は非置換であるかまたはベンジルオキシで置換されている）であり；
Ｒ2が、Ｈ、低級アルキルまたはアリールであり；
Ｒ3が、低級アルキル、−ＳＣＨ3、アセチル、
シクロアルキル（ここで、シクロアルキル環は非置換であるかまたは低級アルキルもしくはアリールで置換されている）、
ヘテロシクロアルキル、
（ＣＨ＝ＣＲ’）o−アリール（ここで、アリール環は非置換であるかまたは低級アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、ハロゲン、アセチル、−（ＣＨ2）2ＮＨＳＯ2Ｐｈ、−ＮＨＣＯ（ＣＨ2）2ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ3）3もしくは−（ＣＨ2）2ＮＨＣＯＣ6Ｈ3ＯＣＨ3Ｃｌで置換されており、
ｏは、０または１であり；
Ｒ’は、Ｈまたは低級アルキルである）
アリールオキシ（ここで、アリール環は非置換であるかまたは低級アルキルもしくはアルコキシで置換されている）、または
（ＣＨ＝ＣＨ）q−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリール環は非置換であるかまたは低級アルキル、アセチル、アルコキシ、ハロゲンで、またはハロゲン置換ベンジルで置換されており；
ｑは、０または１である）であり；
Ｒ4が、Ｈ、低級アルキル、−（ＣＨ2）2ＳＣＨ3、−ＮＨＳＯ2ｐ−Ｃｌ−Ｐｈ、アミノ、−ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ3）3、ヒドロキシル、アリール、ベンジルまたはハロゲン置換ベンジルであり；
Ｒ5、Ｒ5’が、互いに独立に、Ｈ、低級アルキルまたはアリールであり；
Ｒ6、Ｒ6’が、互いに独立に、Ｈ、低級アルキルまたは−ＳＣＨ3であり；
ｍが、１、２または３であり；
ｎが、０または１であり；
ｐが、０、１、２または３である；
式Ｉａの化合物およびその薬学的に許容しうる塩であって、その化合物は、３−アセチル−５−ベンジル−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−５Ｈ−フラン−２−オンではないものを提供する。
【００３２】
さらに他の実施態様において、本発明は、
Ｒ1が、メチル、シクロヘキシル、フェニル、モルホリン−４−イルまたは４−ベンジルオキシ−フェニルであり；
Ｒ2が、Ｈ、メチルまたはフェニルであり；
Ｒ3が、メチル、−ＳＣＨ3、アセチル、
シクロアルキル（ここで、シクロアルキル環は非置換であるかまたはメチル、tert−ブチルまたはフェニルで置換されている）、
テトラヒドロ−フラン−２−イル、ピロリジン−２−イル、１−tert−ブチルオキシカルボニルピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−２−イル、
（ＣＨ＝ＣＲ’）o−アリール（ここで、アリール環は非置換であるかまたはメチル、tert−ブチル、メトキシ、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、クロロ、フルオロ、アセチル、−（ＣＨ2）2ＮＨＳＯ2Ｐｈ、−ＮＨＣＯ（ＣＨ2）2ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ3）3もしくは−（ＣＨ2）2ＮＨＣＯ−３−クロロ−２−メトキシベンゼンで置換されており、
ｏは、０または１であり；
Ｒ’は、Ｈまたは低級アルキルである）、
アリールオキシ（ここで、アリール環は非置換であるかまたはメチルまたはメトキシで置換されている）、または
（ＣＨ＝ＣＨ）q−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリール環は非置換であるかまたはメチル、アセチル、メトキシ、クロロで、またはクロロもしくはフルオロ置換ベンジルで置換されており；
ｑは、０または１である）であり；
Ｒ4が、Ｈ、メチル、エチル、−（ＣＨ2）2ＳＣＨ3−、−ＮＨＳＯ2ｐ−Ｃｌ−フェニル、アミノ、−ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ3）3、ヒドロキシル、フェニル、ベンジルまたはクロロ置換ベンジルであり；
Ｒ5、Ｒ5’が、互いに独立に、Ｈ、メチルまたはフェニルであり；
Ｒ6、Ｒ6’が、互いに独立に、Ｈ、メチルまたは−ＳＣＨ3であり；
ｍが、１、２または３であり；
ｎが、０または１であり；
ｐが、０、１、２または３である；
式Ｉａの化合物およびその薬学的に許容しうる塩であって、その化合物は、３−アセチル−５−ベンジル−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−５Ｈ−フラン−２−オンではないものを提供する。
【００３３】
さらにまた他の実施態様において、本発明は、
Ｒ1が、メチル、シクロヘキシル、フェニル、モルホリン−４−イルまたは４−ベンジルオキシ−フェニルであり；
Ｒ2が、Ｈ、メチルまたはフェニルであり；
Ｒ3が、メチル、−ＳＣＨ3、アセチル、シクロプロパニル、２，２，３，３−テトラメチル−シクロプロパニル、２−フェニル−シクロプロパニル、シクロペンタ−２−エニル、シクロヘキサニル、４−tert−ブチル−シクロヘキサニル、
テトラヒドロ−フラン−２−イル、ピロリジン−２−イル、１−tert−ブチルオキシカルボニルピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−２−イル、
フェニル、２−トルエニル、３−トルエニル、４−tert−ブチル−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−ヒドロキシ−フェニル、４−ベンジルオキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、−ＣＨ＝Ｃ−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、２，５−ジメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、３，５−ジメトキシ−フェニル、４，５−ジメトキシ−フェニル、４−メトキシ−２−メチル−フェニル、４−メトキシ−３−メチル−フェニル、−フェニル−４−（ＣＨ2）2ＮＨＳＯ2Ｐｈ、−フェニル−４−ＮＨＣＯ（ＣＨ2）2ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ3）3、−フェニル−４−（ＣＨ2）2ＮＨＣＯ−３−クロロ−２−メトキシベンゼン、ナフタレン−２−イル、６−メトキシ−ナフタレン−２−イル、２−アセチル−ナフタレン−１−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル、９Ｈ−フルオレン−９−イル、
フェノキシ、３−ジメチル−フェノキシ、２，３−ジメチル−フェノキシ、２−メトキシ−フェノキシ、３−メトキシ−フェノキシ、ナフタレン−１−イルオキシ、
−ＣＨ＝ＣＨ−ピリジン−３−イル、インドール−１−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、４−フルオロ−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル、１−（４−クロロ−ベンジル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、１−（４−クロロ−ベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、２−アセチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル、（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル）−３−イル、２−メチル−ベンゾフランー３−イル、５−クロロ−ベンゾフラン−３−イル、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル、または９Ｈ−チオキサンテン−９−イルであり、
Ｒ4が、Ｈ、メチル、エチル、−（ＣＨ2）2ＳＣＨ3、−ＮＨＳＯ2ｐ−Ｃｌ−フェニル、アミノ、−ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ3）3、ヒドロキシル、フェニル、ベンジルまたはクロロ置換ベンジルであり；
Ｒ5、Ｒ5’が、互いに独立に、Ｈ、メチルまたはフェニルであり；
Ｒ6、Ｒ6’が、互いに独立に、Ｈ、メチルまたは−ＳＣＨ3であり；
ｍが、１、２または３であり；
ｎが、０または１であり；
ｐが、０、１、２または３である；
式Ｉａの化合物およびその薬学的に許容しうる塩であって、その化合物は、３−アセチル−５−ベンジル−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−５Ｈ−フラン−２−オンではないものを提供する。
【００３４】
さらに他の実施態様において、本発明は、一般式Ｉｂ：
【００３５】
【化１４】
2007512281.tif 000007
【００３６】
〔式中、
Ｒ1は、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアリール（ここで、アリール環は非置換であるかまたはベンジルオキシで置換されている）であり；
Ｒ2は、Ｈ、低級アルキルまたはアリールであり；
Ｒ3は、低級アルキル、−ＳＣＨ3、アセチル、
【００３７】
【化１５】
2007512281.tif 000008
【００３８】
｛式中、Ｒaは、Ｈまたは低級アルキルであり、Ｒbは、低級アルキル、ヘテロアリール、−ＯＣ（ＣＨ3）3またはアリール（ここで、アリール環は非置換であるかまたは低級アルキルで置換されている）である｝、
シクロアルキル（ここで、シクロアルキル環は非置換であるかまたは低級アルキルもしくはアリールで置換されている）、
ヘテロシクロアルキル（ここで、ヘテロシクロアルキル環は非置換であるかまたは−ＣＯＯＣ（ＣＨ3）3で置換されている）；
（ＣＨ＝ＣＲ’）o−アリール（ここで、アリール環は非置換であるかまたは低級アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、ハロゲン、アセチル、−（ＣＨ2）2ＮＨＳＯ2Ｐｈ、−ＮＨＣＯ（ＣＨ2）2ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ3）3もしくは−（ＣＨ2）2ＮＨＣＯＣ6Ｈ3ＯＣＨ3Ｃｌで置換されているか、または縮合環系の非芳香族部分に対しては、また、オキソで置換されており、
ｏは、０または１であり；
Ｒ’は、Ｈまたは低級アルキルである）
アリールオキシ（ここで、アリール環は非置換であるかまたは低級アルキルもしくはアルコキシで置換されている）、または
（ＣＨ＝ＣＨ）q−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリール環は非置換であるかまたは低級アルキル、アセチル、アルコキシ、ハロゲン、−ＣＯＯＣ（ＣＨ3）3で、もしくはハロゲン置換ベンジルで置換されているか、または縮合環系の非芳香族部分に対しては、また、オキソで置換されており、
ｑは、０または１である）であり；
Ｒ4は、Ｈ、低級アルキル、−（ＣＨ2）2ＳＣＨ3、−ＮＨＣＯＣＨ3、−ＮＨＳＯ2ｐ−Ｃｌ−Ｐｈ、アミノ、−ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ3）3、ヒドロキシル、アリール、ベンジルまたはハロゲン置換ベンジルであり；
Ｒ5、Ｒ5’は、互いに独立に、Ｈ、低級アルキルまたはアリールであり；
Ｒ6、Ｒ6’は、互いに独立に、Ｈ、低級アルキルまたは−ＳＣＨ3であり；
ｍは、１、２または３であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０、１、２または３である〕
の化合物およびその薬学的に許容しうる塩であって、その化合物は、３−アセチル−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オンではないものを提供する。
【００３９】
さらに他の実施態様において、本発明は、
Ｒ1が、アリールであり；
Ｒ2が、Ｈであり；
Ｒ3が、−ＳＣＨ3、
【００４０】
【化１６】
2007512281.tif 000009
【００４１】
｛式中、Ｒaは、Ｈまたは低級アルキルであり、Ｒbは、低級アルキル、ヘテロアリール、−ＯＣ（ＣＨ3）3またはアリール（ここで、アリール環は非置換であるかまたは低級アルキルで置換されている）である｝、
シクロアルキル（ここで、シクロアルキル環は非置換であるかまたは低級アルキルで置換されている）、
ヘテロシクロアルキル（ここで、ヘテロシクロアルキル環は非置換であるかまたは−ＣＯＯＣ（ＣＨ3）3で置換されている）；
アリール（ここで、アリール環は非置換であるかまたは低級アルキル、アルコキシ、ベンジルオキシで置換されているか、または縮合環系の非芳香族部分に対しては、また、オキソで置換されている）、
アリールオキシ（ここで、アリール環は非置換であるかまたはアルコキシで置換されている）、または
ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリール環は非置換であるかまたは低級アルキル、−ＣＯＯＣ（ＣＨ3）3で、またはハロゲン置換ベンジルで置換されているか、または縮合環系の非芳香族部分に対しては、また、オキソで置換されている）であり；
Ｒ4が、Ｈ、低級アルキル、−ＮＨＣＯＣＨ3、アミノ、−ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ3）3、アリールまたはベンジルであり；
Ｒ5、Ｒ5’が、Ｈであり；
Ｒ6、Ｒ6’が、Ｈであり；
ｍが、２であり；
ｎが、０または１であり；
ｐが、０、１、２または３である；
式Ｉｂの化合物およびその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００４２】
さらに他の実施態様において、本発明は、
Ｒ1が、フェニルであり；
Ｒ2が、Ｈであり；
Ｒ3が、−ＳＣＨ3、
【００４３】
【化１７】
2007512281.tif 000010
【００４４】
｛式中、Ｒaは、Ｈまたはメチルであり、Ｒbは、メチル、１Ｈ−ピロール−３−イル、−ＯＣ（ＣＨ3）3またはアリール（ここで、アリール環は非置換であるかまたはメチルで置換されている）である｝、
シクロアルキル（ここで、シクロアルキル環は非置換であるかまたはメチルで置換されている）、
ヘテロシクロアルキル（ここで、ヘテロシクロアルキル環は非置換であるかまたは−ＣＯＯＣ（ＣＨ3）3で置換されている）；
アリール（ここで、アリール環は非置換であるかまたはメチル、tert−ブチル、メトキシ、ベンジルオキシで置換されているか、または縮合環系の非芳香族部分に対しては、また、オキソで置換されている）、
アリールオキシ（ここで、アリール環はメトキシで置換されている）、または
ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリール環は非置換であるかまたはメチル、−ＣＯＯＣ（ＣＨ3）3で、または４−フルオロ−ベンジル−１−イルで置換されているか、または縮合環系の非芳香族部分に対しては、また、オキソで置換されている）であり；
Ｒ4が、Ｈ、メチル、−ＮＨＣＯＣＨ3、アミノ、−ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ3）3、フェニルまたはベンジルであり；
Ｒ5、Ｒ5’が、Ｈであり；
Ｒ6、Ｒ6’が、Ｈであり；
ｍが、２であり；
ｎが、０または１であり；
ｐが、０、１、２または３である；
式Ｉｂの化合物およびその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００４５】
さらにまた他の実施態様において、本発明は、
Ｒ1が、フェニルであり；
Ｒ2が、Ｈであり；
Ｒ3が、−ＳＣＨ3、−ＮＨＣＯＣＨ3、−ＮＨＣＯ−フェニル、−ＮＨＣＯ−（４−メチル−フェニル）、−ＮＨＣＯ−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）、ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ3）3、
シクロプロパニル、１−メチル−シクロプロパニル、シクロヘキサニル、
１−tert−ブチルオキシカルボニルピロリジン−２−イル、１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−２−イル、テトラヒドロ−フラン−２−イル、
フェニル、トルエニル、４−tert−ブチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−ベンゾキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、ナフタレン−２−イル、６−メトキシ−ナフタレン−２−イル、３−オキソ−インダン−１−イル、
２−メチル−フェノキシ、
１，２，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、５−メチル−２，４−ジオキソ−１Ｈ−ピリミジン−１−イル、３−メチル−フラン−２−イル、インドール−１−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル、イソキノリン−３−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル、チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−７−イル、ベンゾ〔１，２，３〕チアジアゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル、２−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル、またはカルバゾール−９−イルであり、
Ｒ4が、Ｈ、メチル、−ＮＨＣＯＣＨ3、アミノ、−ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ3）3、フェニルまたはベンジルであり；
Ｒ5、Ｒ5’が、Ｈであり；
Ｒ6、Ｒ6’が、Ｈであり；
ｍが、２であり；
ｎが、０または１であり；
ｐが、０、１、２または３である；
式Ｉｂの化合物およびその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００４６】
本発明に係る式Ｉの代表的な化合物を、下記の表１に示す。
【００４７】
【表１】
2007512281.tif 000011
2007512281.tif 000012
2007512281.tif 000013
2007512281.tif 000014
2007512281.tif 000015
2007512281.tif 000016
2007512281.tif 000017
2007512281.tif 000018
2007512281.tif 000019
2007512281.tif 000020
2007512281.tif 000021
2007512281.tif 000022
2007512281.tif 000023
2007512281.tif 000024
【００４８】
さらにまた他の実施態様において、本発明は、
Rac−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−〔（９Ｈ−チオキサンテン−９−イル）−アセチル〕−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔３−（４−tert−ブチル−フェニル）−２（Ｒ，Ｓ）−メチル−プロピオニル〕−５（Ｒ，Ｓ）−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
５−クロロ−Ｎ−（２−｛４−〔３−（５（Ｒ，Ｓ）−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−２（Ｒ，Ｓ）−メチル−３−オキソ−プロピル〕−フェニル｝−エチル）−２−メトキシ−ベンズアミド；
Rac−５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−３−〔（１Ｈ−インドール−３−イル）−アセチル〕−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−５−シクロヘキシルメチル−３−｛〔１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−アセチル｝−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−５−シクロヘキシルメチル−３−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−アセチル〕−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−３−（カルバゾール−９−イル−アセチル）−５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
５（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−３−〔３−（４−tert−ブチル−フェニル）−２（Ｒ，Ｓ）−メチル−プロピオニル〕−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−４−ヒドロキシ−３−〔（２−メトキシ−フェノキシ）−アセチル〕−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−４−ヒドロキシ−３−〔（１Ｈ−インドール−３−イル）−アセチル〕−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−３−（３，３−ジフェニル−プロピオニル）−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−４−ヒドロキシ−３−〔（１Ｈ−インドール−３−イル）−アセチル〕−５−（３−フェニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−３−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−アセチル〕−４−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−３（Ｒ，Ｓ）−〔２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−プロピオニル〕−５（Ｒ，Ｓ）−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
〔１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５（Ｒ，Ｓ）−フェネチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２（Ｒ，Ｓ）−オキソ−エチル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
Rac−４−ヒドロキシ−３−（インドール−１−イル−アセチル）−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；または
Rac−３−（カルバゾール−９−イル−アセチル）−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
である、式Ｉの化合物を提供する。
【００４９】
式Ｉの本化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、この分野で公知の方法により、例えば、下記の方法により製造することができ、その方法は、式II：
【００５０】
【化１８】
2007512281.tif 000025
【００５１】
〔式中、
Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
Ｒ1は、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアリール（ここで、アリール環は非置換であるかまたはベンジルオキシで置換されている）であり；
Ｒ2は、Ｈ、低級アルキルまたはアリールであり；
Ｒ6、Ｒ6’は、互いに独立に、Ｈ、低級アルキルまたは−ＳＣＨ3であり；
ｍは、１、２または３である〕；
の化合物を、式III：
【００５２】
【化１９】
2007512281.tif 000026
【００５３】
〔式中、
Ｒ3は、低級アルキル、−ＳＣＨ3、アセチル、
【００５４】
【化２０】
2007512281.tif 000027
【００５５】
｛式中、Ｒaは、Ｈまたは低級アルキルであり、Ｒbは、低級アルキル、ヘテロアリール、−ＯＣ（ＣＨ3）3またはアリール（ここで、アリール環は非置換であるかまたは低級アルキルで置換されている）である｝、
シクロアルキル（ここで、シクロアルキル環は非置換であるかまたは低級アルキルもしくはアリールで置換されている）、
ヘテロシクロアルキル（ここで、ヘテロシクロアルキル環は非置換であるかまたは−ＣＯＯＣ（ＣＨ3）3で置換されている）；
（ＣＨ＝ＣＲ’）o−アリール（ここで、アリール環は非置換であるかまたは低級アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、ハロゲン、アセチル、−（ＣＨ2）2ＮＨＳＯ2Ｐｈ、−ＮＨＣＯ（ＣＨ2）2ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ3）3もしくは−（ＣＨ2）2ＮＨＣＯＣ6Ｈ3ＯＣＨ3Ｃｌで置換されているか、または縮合環系の非芳香族部分に対しては、また、オキソで置換されており、
ｏは、０または１であり；
Ｒ’は、Ｈまたは低級アルキルである）
アリールオキシ（ここで、アリール環は非置換であるかまたは低級アルキルもしくはアルコキシで置換されている）、または
（ＣＨ＝ＣＨ）q−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリール環は非置換であるかまたは低級アルキル、アセチル、アルコキシ、ハロゲン、−ＣＯＯＣ（ＣＨ3）3で、もしくはハロゲン置換ベンジルで置換されているか、または縮合環系の非芳香族部分に対しては、また、オキソで置換されており、
ｑは、０または１である）であり；
Ｒ4は、Ｈ、低級アルキル、−（ＣＨ2）2ＳＣＨ3、−ＮＨＣＯＣＨ3、−ＮＨＳＯ2ｐ−Ｃｌ−Ｐｈ、アミノ、−ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ3）3、ヒドロキシル、アリール、ベンジルまたはハロゲン置換ベンジルであり；
Ｒ5、Ｒ5’は、互いに独立に、Ｈ、低級アルキルまたはアリールであり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０、１、２または３である〕
のカルボン酸でアシル化して、式Ｉ：
【００５６】
【化２１】
2007512281.tif 000028
【００５７】
（式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ5’、Ｒ6、Ｒ6’、ｍ、ｎおよびｐは、上で定義されたとおりである）
の化合物を製造し、所望ならば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む。
【００５８】
式Ｉａの化合物は、以下のスキーム１に従って製造しうる：
【００５９】
【化２２】
2007512281.tif 000029
【００６０】
アルデヒドまたはケトンＩＶは、ジエチルエーテルまたはＴＨＦのような溶媒中、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）のような塩基の存在下に、−１００℃〜−５０℃の範囲の温度で、または−８０℃で、３（Ｅ）−メトキシ−アクリル酸メチルエステルＶ（Miyata, Okiko; Schmidt, Richard R.; Angewandte Chemie (1982), 94(8), 651-2）と反応させて、テトロン酸誘導体ＶＩを与える。
【００６１】
ＶＩ中のメトキシ基の開裂は、水および酢酸中で、２０℃〜１００℃の範囲の温度で、または４０℃で、強鉱酸、例えばＨＩ、ＨＢｒまたはＨＣｌ、好ましくはＨＢｒを用いて達成でき、テトロン酸ＩＩａを与える。
【００６２】
ＩＩａのアシル化とそれに続くフリース転位（Nomura, Keiichi; Hori, Kozo; Arai, Mikio; Yoshii, Eiichi; Chem. Pharm. Bull. (1986), 34(12), 5188-90）は、ＣＨ2Ｃｌ2またはＴＨＦ、好ましくはＴＨＦのような溶媒中で、１０〜５０モル％、好ましくは３０モル％の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）存在下に、０℃〜３５℃の範囲の温度で、好ましくは２５℃で、カルボン酸と脱水剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、好ましくはＥＤＣおよびアルキルアミン、好ましくはＮＥｔ3のような塩基を用いて行うことができ、アシル化テトロン酸Ｉａが得られる。
【００６３】
式Ｉｂの化合物は、以下のスキーム２に従って製造しうる：
【００６４】
【化２３】
2007512281.tif 000030
【００６５】
テトラミン酸ＩＩｂは、Jouin, P; Castro, B; J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1987, 1177により記載された方法に従って製造することができる。
【００６６】
ＩＩｂのアシル化とそれに続くフリース転位（Nomura, Keiichi; Hori, Kozo; Arai, Mikio; Yoshii, Eiichi; Chem. Pharm. Bull. (1986), 34(12), 5188-90）は、ＣＨ2Ｃｌ2またはＴＨＦ、好ましくはＴＨＦのような溶媒中で、１０〜５０モル％、好ましくは３０モル％のＤＭＡＰ存在下に、０℃〜３５℃の範囲の温度で、好ましくは２５℃で、カルボン酸と脱水剤、例えばＤＣＣまたはＥＤＣ、好ましくはＥＤＣおよびアルキルアミン、好ましくはＮＥｔ3のような塩基を用いて行うことができ、アシル化テトラミン酸Ｉｂが得られる。
【００６７】
式Ｉの化合物を製造するためのより詳細な記述は、実施例Ａ１〜Ａ４６、Ｂ１〜Ｂ３９、Ｃ１〜Ｃ３３、Ｄ１〜Ｄ７、Ｅ１〜Ｅ５２、Ｆ１〜Ｆ７、Ｇ１〜Ｇ３０、Ｈ１、Ｉ１〜Ｉ１７、Ｊ１〜Ｊ５およびＫ１〜Ｋ４６に見出すことができる。
【００６８】
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、有益な薬理特性を有する。具体的には、本発明の化合物は、β−セクレターゼを阻害することが見出されている。
【００６９】
Ａ−ベータ産生の阻害剤についての細胞スクリーニング方法、Ａ−ベータ産生のインビトロ抑制についての試験方法、およびセクレターゼ活性の検出用の膜または細胞抽出物でのアッセイは、この分野で公知であり、ＷＯ９８／２２４９３、ＵＳ５，７０３，１２９、ＵＳ５，５９３，８４６およびＧＢ２，３９５，１２４を含む、数多くの刊行物に開示されており；すべて参照により本明細書に組み入れられる。β−セクレターゼは、ＥＰ８５５，４４４、ＷＯ００／１７，３６９、ＷＯ００／５８，４７９、ＷＯ００／４７，６１８、ＷＯ０１／００，６６３およびＷＯ０１／００，６６５を含むいくつかの刊行物に記載されている。
【００７０】
例えば、以下の試験方法に従って示されるように、薬学的化合物のβ−セクレターゼの阻害は、それらの能力、例えば、蛍光ペプチド基質の開裂を阻害すること（例えば、特にGrueninger-Leitchらにより記載の例えばＦＲＥＴアッセイのようなアッセイにおいて）、またはβ−セクレターゼの活性結合部位で、例えばペプチド性β−セクレターゼ阻害剤を置き換えることにより示すことができる。
【００７１】
競合的放射性リガンド結合アッセイ（ＲＬＢＡ）
９６穴マイクロプレート（Optiplate Packard）を、ｐＨ５．５に調整された３０ｍＭクエン酸ナトリウム緩衝剤中で１μｇ／ｍｌの濃度を用いて、精製したＢＡＣＥタンパク質（例えば、ＧＢ２，３８５，１２４：実施例１および２参照）でコーティングした。コーティングは、４℃で１〜３日間、１００μｌ／穴のインキュベーションにより達成された。次いで、プレートを１０ｍＭクエン酸塩ｐＨ４．１の２ｘ３００μｌ／穴で洗浄した。各々の穴に、１００μｌ結合バッファー（３０ｍＭクエン酸塩、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ４．１）を分配した。試験化合物を、ＤＭＳＯ原液または適当な希釈液から５μｌで加えた。これに、トレーサー（トリチウム化された化合物Ａ、例えば、ＧＢ２，３８５，１２４：実施例４参照）を、結合バッファー中の１０μＣｉ／ｍｌ原液から１０μｌ／穴で加えた。周囲温度で高湿度チャンバー中で１．５〜２時間インキュベーションしたのち、プレートを２ｘ３００μｌ／穴の水で洗浄し、乾燥タオル上でひっくり返した。５０μｌ／穴ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０（Packard）の添加に続いて、プレートを密封し、５秒間振動させた。結合放射能は、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Packard）で計測した。全結合量は、主としてＢＡＣＥタンパク質の純度および濃度にもよるが、典型的には、２０００〜１００００ｃｐｍ／穴の間である。＞１μＭペプチド性阻害剤（Bachem # H-4848）との競合により評価される非特異的結合は、典型的には、３０〜３００ｃｐｍ／穴の間である。ＩＣ-50値は、マイクロソフトエクセルＦＩＴにより算出された。
【００７２】
β−セクレターゼ阻害についてのいくつかの例示的なＩＣ50阻害データは、下の表２に与えられている。
【００７３】
【表２】
2007512281.tif 000031
【００７４】
他の実施態様において、本発明は、β−セクレターゼ阻害に関連する疾患の処置用の医薬を製造するための、式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。さらに他の実施態様において、本発明は、ＣＮＳ疾患の予防または治療用の医薬の製造における、式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。さらにまた他の実施態様において、本発明は、アルツハイマー病の予防または治療用の医薬の製造における、式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【００７５】
式Ｉの化合物および式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、経口的に、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、ハードおよびソフトゼラチンカプセル、溶液剤、乳剤または懸濁剤の形態で投与することができる。しかしながら、投与は、経直腸的に、例えば座薬の形態で、非経口的に、例えば注射用液の形態で行うこともできる。
【００７６】
式Ｉの化合物は、医薬製剤の製造用の、薬学的に不活性な、無機または有機担体で処理することができる。ラクトース、コーンスターチもしくはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等を、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠およびハードゼラチンカプセル用の担体として使用することができる。ソフトゼラチンカプセルに好適な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体状および液状ポリオール等である。しかしながら、ソフトゼラチンカプセルの場合は、活性物質の性質によっては、通常、担体が不要である。溶液剤およびシロップ剤の製造用の好適な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセリン、植物油等である。座薬に好適な担体は、例えば、天然または硬化油、ワックス、脂肪、半固体状または液状ポリオール等である。
【００７７】
また、医薬製剤は、保存料、溶解剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味改善剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤または抗酸化剤を含有することができる。それらは、また、さらに他の治療上有益な物質を含むことができる。
【００７８】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩および治療上不活性な担体を含む医薬は、それらの製造方法と同様に、また、本発明の目的であり、それは、１以上の治療上不活性な担体と共に、１以上の式Ｉの化合物および／または薬学的に許容しうる酸付加塩ならびに、所望ならば、１以上の他の治療上有益な物質を、医薬投与形態にすることを含む。
【００７９】
本発明に従えば、式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、β−セクレターゼの阻害に基づく病気、例えばアルツハイマー病のコントロールまたは予防に有用である。
【００８０】
用量は、広い範囲で変化することができ、当然のことながら、各々の特定のケースでの個々の要件に適合される必要がある。経口投与の場合、成人に対する用量は、一般式Ｉの化合物の、一日あたり約０．０１mgから約１０００mgで変化することができ、または対応する量の薬学的に許容しうるその塩である。一日用量を、単回投与としてまたは分割投与で投与することができ、さらに、これが望ましいと認められる場合には、上限を超えてもよい。
【００８１】
【表３】
2007512281.tif 000032
【００８２】
製造手順
１．  品目１、２、３および４を混合し、純水で造粒した。
２．  顆粒を５０℃で乾燥した。
３．  顆粒を好適な粉末化装置を通過させた。
４．  品目５を加え、３分間混合し；好適なプレスで圧縮した。
【００８３】
【表４】
2007512281.tif 000033
【００８４】
製造手順
１．  品目１、２および３を好適な混合機中で３０分間混合した。
２．  品目４および５を加え、３分間混合した。
３．  好適なカプセルに充填した。
【００８５】
実施例Ａ１
（ＲＳ）−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−（３−メチル−ブチリル）−５Ｈ−フラン−２−オン
ａ）５−イソブチル−４−メトキシ−５Ｈ−フラン−２−オン
ＬＤＡ（ＴＨＦ中２M）２０ml及びＴＨＦ  １３０mlの溶液に、−９５〜−１００℃でＴＨＦ  ４．５ml中の３（Ｅ）−メトキシ−アクリル酸メチルエステル５．４７ｇの溶液を１分以内に加え、同じ温度で５分間撹拌を続けて、その後ＴＨＦ  ４．５ml中の３−メチルブチルアルデヒド３３mmoleのあらかじめ冷却した（−７８℃）溶液を２分以内に加えて、撹拌を−１００℃で３０分間、−７８℃で１時間続けた。冷却溶液を氷水１３０mlに注ぎ、ＨＣｌ水溶液（３７％）６．５mlを用いて、ｐＨを４に調整して、層を分離した。水層をジクロロメタンで２回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥して、蒸発した。残渣をシリカでのクロマトグラフィーに付して（ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ、種々の比率）、５−イソブチル−４−メトキシ−５Ｈ−フラン−２−オンを３０〜４０％の収率で得た。
ＭＳ：１７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８６】
ｂ）４−ヒドロキシ−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン
５−イソブチル−４−メトキシ−５Ｈ−フラン−２−オン（１０mmole）及びＨＣｌ水溶液（３７％）１５mlの混合物を、４０℃で、反応が完了するまで撹拌した。懸濁液を濾過し、残渣を氷冷水で洗浄して、乾燥した。油状反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥して、蒸発した。残渣をＡｃＯＥｔ／ヘキサンで粉砕するか、またはジクロロメタン／ＭｅＯＨ（種々の比率）を用いてクロマトグラフィーに付して、４−ヒドロキシ−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オンを６０〜９０％の収率で得た。
ＭＳ：１００．１（Ｍ−Ｃ４Ｈ８）＋
【００８７】
ｃ）（ＲＳ）−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−（３−メチル−ブチリル）−５Ｈ−フラン−２−オン
ＴＨＦ  ２ml中の４−ヒドロキシ−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン（０．２mmole）、ＮＥｔ３（０．６８mmole）、ＤＭＡＰ（０．０６６mmole）及びＥＤＣ（０．４４mmole）の懸濁液に、２２℃で３−メチル−酪酸（０．２２mmole）（市販）を加えて、反応が完了するまで撹拌を続けた。ＨＣｌ水溶液（２N）を用いて、反応混合物のｐＨを３に調整し、水溶液をＮａＣｌで飽和し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥して、蒸発した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、勾配）により精製して、（ＲＳ）−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−（３−メチル−ブチリル）−５Ｈ−フラン−２−オンを１０〜６０％の収率で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：２３９．２（Ｍ−Ｈ）−
【００８８】
実施例Ａ２
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−（３−メチルスルファニル−プロピオニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ａ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−酪酸の代わりに３−メチルスルファニル−プロピオン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：２５６．９（Ｍ−Ｈ）−
【００８９】
実施例Ａ３
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−（４−メチル−ペンタノイル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ａ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−酪酸の代わりに４−メチル−ペンタン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：２５３．２（Ｍ−Ｈ）−
【００９０】
実施例Ａ４
１−（４−ヒドロキシ−５−イソブチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−２−メチル−ペンタン−１，４−ジオン
標記化合物を、実施例Ａ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−酪酸の代わりに２−メチル−４−オキソ−ペンタン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：２６８．３（Ｍ−Ｈ）−
【００９１】
実施例Ａ５
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−（２，２，３，３−テトラメチル−シクロプロパンカルボニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ａ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−酪酸の代わりに２，２，３，３−テトラメチル−シクロプロパンカルボン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：２７９．０（Ｍ−Ｈ）−
【００９２】
実施例Ａ６
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−（テトラヒドロ−フラン−２−カルボニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ａ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−酪酸の代わりにテトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：２５２．９（Ｍ−Ｈ）−
【００９３】
実施例Ａ７
３−シクロヘキサンカルボニル−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ａ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−酪酸の代わりにシクロヘキサンカルボン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：２６５．２（Ｍ−Ｈ）−
【００９４】
実施例Ａ８
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキサンカルボニル）−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ａ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−酪酸の代わりに４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキサンカルボン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３２１．１（Ｍ−Ｈ）−
【００９５】
実施例Ａ９
３−（シクロペンタ−２−エニル−アセチル）−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ａ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−酪酸の代わりにシクロペンタ−２−エンカルボン酸（Palaty, Jan; Abbott, Frank S.; Journal of Medicinal Chemistry (1995), 38(17), 3398-406に従って調製）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：２６３．１（Ｍ−Ｈ）−
【００９６】
実施例Ａ１０
３−（２−シクロヘキシル−アセチル）−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ａ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−酪酸の代わりにシクロヘキシル−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：２８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９７】
実施例Ａ１１
３−（４−シクロヘキシル−ブチリル）−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ａ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−酪酸の代わりにシクロヘキシル−酪酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３０７．０（Ｍ−Ｈ）−
【００９８】
実施例Ａ１２
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−（２−フェノキシ−ベンゾイル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ａ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−酪酸の代わりに２−フェノキシ−安息香酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３５１．２（Ｍ−Ｈ）−
【００９９】
実施例Ａ１３
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−フェニルアセチル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ａ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−酪酸の代わりにフェニル−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：２７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１００】
実施例Ａ１４
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−ｏ−トリルアセチル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ａ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−酪酸の代わりにｏ−トリル−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：２８７．２（Ｍ−Ｈ）−
【０１０１】
実施例Ａ１５
３−［（４−クロロ−フェニル）−アセチル］−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ａ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−酪酸の代わりに（４−クロロ−フェニル）−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３０７．２（Ｍ−Ｈ）−
【０１０２】
実施例Ａ１６
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−［２−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−アセチル］−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ａ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−酪酸の代わりに（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３１７．１（Ｍ−Ｈ）−
【０１０３】
実施例Ａ１７
３−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ａ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−酪酸の代わりに（３，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３５２．３（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０１０４】
実施例Ａ１８
３−［２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ａ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−酪酸の代わりに（２，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０５】
実施例Ａ１９
３−［２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ａ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−酪酸の代わりに（３，４−ジメトキシ−フェニル）−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０６】
実施例Ａ２０
３−（２−フェニル−プロピオニル−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ａ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−酪酸の代わりに２−フェニル−プロピオン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：２８７．０（Ｍ−Ｈ）−
【０１０７】
実施例Ａ２１
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−（２−フェニル−ブチリル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ａ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−酪酸の代わりに２−フェニル−酪酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０８】
実施例Ａ２２
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−［２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−プロピオニル］−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ａ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−酪酸の代わりに２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−プロピオン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０９】
実施例Ａ２３
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−（３−フェニル−プロピオニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ａ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−酪酸の代わりに３−フェニル−プロピオン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：２８７．０（Ｍ＋Ｈ）−
【０１１０】
実施例Ａ２４
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−（３−ｍ−トリル−プロピオニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ａ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−酪酸の代わりに３−ｍ−トリル−プロピオン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３２０．４（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０１１１】
実施例Ａ２５
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオニル］−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ａ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−酪酸の代わりに３−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３３６．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０１１２】
実施例Ａ２６
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオニル］−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ａ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−酪酸の代わりに３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３３６．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０１１３】
実施例Ａ２７
３−［３−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−プロピオニル］−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ａ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−酪酸の代わりに３−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−プロピオン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３４９．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１４】
実施例Ａ２８
３−［３−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロピオニル］−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ａ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−酪酸の代わりに３−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸（Ferorelli, S.; Loiodice, F.; Tortorella, V.; Amoroso, R.; Bettoni, G.; Conte-Camerino, D.; De Luca, A.; Farmaco (1997), 52(6-7), 367-374に従って調製）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３５４．３（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０１１５】
実施例Ａ２９
３−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニル］−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ａ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−酪酸の代わりに３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸（Kuchar, Miroslav; Rejholec, Vaclav ; Roubal, Zdenek; Nemecek, Oldrich; Collect. Czech. Chem. Commun. (1979), 44(1), 183-93に従って調製）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３７６．５（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０１１６】
実施例Ａ３０
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−（３−フェニル−ブチリル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ａ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−酪酸の代わりに３−フェニル−酪酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３２０．４（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０１１７】
実施例Ａ３１
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−（（Ｒ）−（Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ａ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−酪酸の代わりに（Ｒ）−（Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３１８．３（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０１１８】
実施例Ａ３２
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）−アセチル］−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ａ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−酪酸の代わりに２−（２−メトキシ−フェノキシ）−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３１９．１（Ｍ−Ｈ）−
【０１１９】
実施例Ａ３３
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−［２−（ナフタレン−１−イルオキシ）−アセチル］−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ａ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−酪酸の代わりに２−（ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３３９．０（Ｍ−Ｈ）−
【０１２０】
実施例Ａ３４
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−（２−フェノキシ−プロピオニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ａ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−酪酸の代わりに２−フェノキシ−プロピオン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３２２．４（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０１２１】
実施例Ａ３５
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−（４−フェニル−ブチリル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ａ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−酪酸の代わりに４−フェニル−酪酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３０１．２（Ｍ−Ｈ）−
【０１２２】
実施例Ａ３６
３−［４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチリル］−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ａ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−酪酸の代わりに４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−酪酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３８０．３（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０１２３】
実施例Ａ３７
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−（（Ｚ）−２−メチル−５−ピリジン−３−イル−ペンタ−４−エノイル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ａ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−酪酸の代わりに（Ｚ）−２−メチル−５−ピリジン−３−イル−ペンタ−４−エン酸（Ziegler, Frederick E.; Sobolov, Susan B. Journal of the American Chemical Society (1990), 112(7), 2749-58に従って調製）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３２８．１（Ｍ−Ｈ）−
【０１２４】
実施例Ａ３８
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−（（Ｚ）−２−メチル−５−フェニル−ヘキサ−４−エノイル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ａ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−酪酸の代わりに（Ｚ）−２−メチル−５−フェニル−ヘキサ−４−エン酸（Ziegler, Frederick E.; Sobolov, Susan B. Journal of the American Chemical Society (1990), 112(7), 2749-58に従って調製）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３４１．１（Ｍ−Ｈ）−
【０１２５】
実施例Ａ３９
４−ヒドロキシ−３−（２−１Ｈ−インドール−３−イル−アセチル）−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ａ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−酪酸の代わりに２−１Ｈ−インドール−３−イル−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２６】
実施例Ａ４０
４−ヒドロキシ−３−（３−１Ｈ−インドール−３−イル−プロピオニル）−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ａ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−酪酸の代わりに３−１Ｈ−インドール−３−イル−プロピオン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３４５．３（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０１２７】
実施例Ａ４１
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ａ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−酪酸の代わりに２−ナフタレン−２−イル−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３４２．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０１２８】
実施例Ａ４２
３−［２−（２−アセチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−１−イル）−アセチル］−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ａ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−酪酸の代わりに２−（２−アセチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−１−イル）−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３６８．０（Ｍ−Ｈ）−
【０１２９】
実施例Ａ４３
３−ジフェニルアセチル−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ａ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−酪酸の代わりにジフェニル酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３６８．３（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０１３０】
実施例Ａ４４
３−（３，３−ジフェニル−プロピオニル）−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ａ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−酪酸の代わりに３，３−ジフェニル−プロピオン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３６３．１（Ｍ−Ｈ）−
【０１３１】
実施例Ａ４５
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−［（９Ｈ−チオキサンテン−９−イル）−アセチル］−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ａ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−酪酸の代わりに（９Ｈ−チオキサンテン−９−イル）−酢酸（Jilek, Jiri O.; Holubek, Jiri; Svatek, Emil; Ryska, Miroslav; Pomykacek, Josef ; Protiva, Miroslav. Collection of Czechoslovak Chemical Communications (1979), 44(7), 2124-38に従って調製）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３１２．４（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０１３２】
実施例Ａ４６
３−［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）−アセチル］−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ａ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−酪酸の代わりに（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）−酢酸（Tucker, Thomas J.; Lumma, William C.; Lewis, S. Dale; Gardell, Stephen J.; Lucas, Bobby J.; Sisko, Jack T.; Lynch, Joseph J.; Lyle, Elizabeth A.; Baskin, Elizabeth P.; Woltmann, Richard F.; Appleby, Sandra D.; Chen, I-Wu; Dancheck, Kimberley B.; Naylor-Olsen, Adel M.; Krueger, Julie A.; Cooper, Carolyn M.; Vacca, Joseph P. Journal of Medicinal Chemistry (1997), 40 (22), 3687-3693に従って調製）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３０８．４（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０１３３】
実施例Ｂ１
４−ヒドロキシ−３−（３−メチルスルファニル−プロピオニル）−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン
ａ）４−メトキシ−５−（２−メチル−スルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン
ＬＤＡ（ＴＨＦ中２M）２０ml及びＴＨＦ  １３０mlの溶液に、−９５〜−１００℃でＴＨＦ  ４．５ml中の３（Ｅ）−メトキシ−アクリル酸メチルエステル５．４７ｇの溶液を１分以内に加え、同じ温度で５分間撹拌を続けて、その後ＴＨＦ  ４．５ml中の３−メチルスルファニル−ブチルアルデヒド３３mmoleのあらかじめ冷却した（−７８℃）溶液を２分以内に加え、撹拌を−１００℃で３０分間、−７８℃で１時間続けた。冷却溶液を氷水１３０mlに注ぎ、ＨＣｌ水溶液（３７％）６．５mlを用いて、ｐＨを４に調整し、層を分離した。水層をジクロロメタンで２回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥して、蒸発した。残渣をシリカでのクロマトグラフィーに付して（ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ、種々の比率）、４−メトキシ−５−（２−メチル−スルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オンを３０〜４０％の収率で得た。
ＭＳ：２０２．３（Ｍ）＋
【０１３４】
ｂ）４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン
４−メトキシ−５−（２−メチル−スルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン（１０mmole）及びＨＣｌ水溶液（３７％）１５mlの混合物を、４０℃で、反応が完了するまで撹拌した。懸濁液を濾過し、残渣を氷冷水で洗浄して、乾燥した。油状反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥して、蒸発した。残渣をＡｃＯＥｔ／ヘキサンで粉砕するか、またはジクロロメタン／ＭｅＯＨ（種々の比率）を用いてクロマトグラフィーに付して、４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オンを６０〜９０％の収率で得た。
ＭＳ：１８８．０（Ｍ）＋
【０１３５】
ｃ）４−ヒドロキシ−３−（３−メチルスルファニル−プロピオニル）−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン
ＴＨＦ  ２ml中の４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン（０．２mmole）、ＮＥｔ３（０．６８mmole）、ＤＭＡＰ（０．０６６mmole）及びＥＤＣ（０．４４mmole）の懸濁液に、２２℃で３−メチルスルファニル−プロピオン酸（０．２２mmole）（市販）を加えて、反応が完了するまで撹拌を続けた。ＨＣｌ水溶液（２N）を用いて、反応混合物のｐＨを３に調整し、水溶液をＮａＣｌで飽和し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥して、蒸発した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、勾配）により精製して、４−ヒドロキシ−３−（３−メチルスルファニル−プロピオニル）−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オンを１０〜６０％の収率で得た。
ＭＳ：２８９．０（Ｍ−Ｈ）−
【０１３６】
実施例Ｂ２
３−シクロプロパンカルボニル−４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｂ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりにシクロプロパンカルボン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：２５５．０（Ｍ−Ｈ）−
【０１３７】
実施例Ｂ３
４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−３−（２，２，３，３−テトラメチル−シクロプロパンカルボニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｂ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに２，２，３，３−テトラメチル−シクロプロパンカルボン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３１１．０（Ｍ−Ｈ）−
【０１３８】
実施例Ｂ４
４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−３−（テトラヒドロ−フラン−２−カルボニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｂ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりにテトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：２８５．０（Ｍ−Ｈ）−
【０１３９】
実施例Ｂ５
３−シクロヘキサンカルボニル−４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｂ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりにシクロヘキサンカルボン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：２９７．２（Ｍ−Ｈ）−
【０１４０】
実施例Ｂ６
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキサンカルボニル）−４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｂ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキサンカルボン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３５３．２（Ｍ−Ｈ）−
【０１４１】
実施例Ｂ７
３−（２−シクロヘキシル−アセチル）−４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｂ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに２−シクロヘキシル−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３１１．０（Ｍ−Ｈ）−
【０１４２】
実施例Ｂ８
３−（４−シクロヘキシル−ブチリル）−４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｂ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに４−シクロヘキシル−酪酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３３９．１（Ｍ−Ｈ）−
【０１４３】
実施例Ｂ９
４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−３−フェニルアセチル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｂ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりにフェニル酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３０５．０（Ｍ−Ｈ）−
【０１４４】
実施例Ｂ１０
４−ヒドロキシ−３−［２−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−アセチル］−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｂ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに２−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３４９．２（Ｍ−Ｈ）−
【０１４５】
実施例Ｂ１１
３−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｂ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３６５．１（Ｍ−Ｈ）−
【０１４６】
実施例Ｂ１２
３−［２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｂ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３６５．１（Ｍ−Ｈ）−
【０１４７】
実施例Ｂ１３
３−［２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｂ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに２，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３６５．１（Ｍ−Ｈ）−
【０１４８】
実施例Ｂ１４
４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−３−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｂ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに２，２，３，３−テトラメチル−シクロプロパンカルボン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３５５．１（Ｍ−Ｈ）−
【０１４９】
実施例Ｂ１５
４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−３−（２−フェニル−プロピオニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｂ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに２−フェニル−プロピオン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３１９．１（Ｍ−Ｈ）−
【０１５０】
実施例Ｂ１６
４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−３−（２−フェニル−ブチリル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｂ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに２−フェニル−酪酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３３３．０（Ｍ−Ｈ）−
【０１５１】
実施例Ｂ１７
４−ヒドロキシ−３−［２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−プロピオニル］−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｂ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−プロピオン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３９９．２（Ｍ−Ｈ）−
【０１５２】
実施例Ｂ１８
４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−３−（３−フェニル−プロピオニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｂ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに３−フェニル−プロピオン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３１９．１（Ｍ−Ｈ）−
【０１５３】
実施例Ｂ１９
４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−３−（３−ｍ−トリル−プロピオニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｂ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに３−ｍ−トリル−プロピオン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３３３．１（Ｍ−Ｈ）−
【０１５４】
実施例Ｂ２０
４−ヒドロキシ−３−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオニル］−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｂ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに３−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３４９．２（Ｍ−Ｈ）−
【０１５５】
実施例Ｂ２１
４−ヒドロキシ−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオニル］−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｂ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３４９．２（Ｍ−Ｈ）−
【０１５６】
実施例Ｂ２２
３−［３−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−プロピオニル］−４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｂ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに２，５−ジメトキシ−フェニル酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３７９．１（Ｍ−Ｈ）−
【０１５７】
実施例Ｂ２３
３−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニル］−４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｂ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸（Kuchar, Miroslav; Rejholec, Vaclav; Roubal, Zdenek; Nemecek, Oldrich; Collect. Czech. Chem. Commun. (1979), 44(1), 183-93に従って調製）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３８９．２（Ｍ−Ｈ）−
【０１５８】
実施例Ｂ２４
４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−３−（３−フェニル−ブチリル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｂ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに３−フェニル−酪酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３３３．０（Ｍ−Ｈ）−
【０１５９】
実施例Ｂ２５
４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−３−（（Ｒ）−（Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｂ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに２−（（Ｒ）−（Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３３１．０（Ｍ−Ｈ）−
【０１６０】
実施例Ｂ２６
４−ヒドロキシ−３−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）−アセチル］−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｂ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに２−（２−メトキシ−フェノキシ）−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３５１．１（Ｍ−Ｈ）−
【０１６１】
実施例Ｂ２７
３−［２−（２，３−ジメチル−フェノキシ）−アセチル］−４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｂ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに２−（２，３−ジメチル−フェノキシ）−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３４９．２（Ｍ−Ｈ）−
【０１６２】
実施例Ｂ２８
４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−３−（２−フェノキシ−プロピオニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｂ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに２−フェノキシ−プロピオン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３３５．０（Ｍ−Ｈ）−
【０１６３】
実施例Ｂ２９
４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−３−（２−フェノキシ−ブチリル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｂ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに２−フェノキシ−酪酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３４９．２（Ｍ−Ｈ）−
【０１６４】
実施例Ｂ３０
４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−３−［２−（ナフタレン−１−イルオキシ）−アセチル］−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｂ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに２−（ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３７１．１（Ｍ−Ｈ）−
【０１６５】
実施例Ｂ３１
４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−３−（４−フェニル−ブチリル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｂ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに４−フェニル−酪酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３３３．１（Ｍ−Ｈ）−
【０１６６】
実施例Ｂ３２
３−［４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチリル］−４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｂ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−酪酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３９３．０（Ｍ−Ｈ）−
【０１６７】
実施例Ｂ３３
４−ヒドロキシ−３−［（１Ｈ−インドール−３−イル）−アセチル］−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｂ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに（１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３４４．０（Ｍ−Ｈ）−
【０１６８】
実施例Ｂ３４
４−ヒドロキシ−３−（３−１Ｈ−インドール−３−イル−プロピオニル）−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｂ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに３−１Ｈ−インドール−３−イル−プロピオン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３５８．０（Ｍ−Ｈ）−
【０１６９】
実施例Ｂ３５
３−［２−（２−アセチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−１−イル）−アセチル］−４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｂ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに２−（２−アセチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−１−イル）−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：４００．２（Ｍ−Ｈ）−
【０１７０】
実施例Ｂ３６
３−ジフェニルアセチル−４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｂ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりにジフェニル酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３４１．１（Ｍ−Ｈ）−
【０１７１】
実施例Ｂ３７
３−（３，３−ジフェニル−プロピオニル）−４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｂ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに３，３−ジフェニル−プロピオン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３９４．９（Ｍ−Ｈ）−
【０１７２】
実施例Ｂ３８
４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−３−（２−９Ｈ−チオキサンテン−９−イル−アセチル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｂ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに２−９Ｈ−チオキサンテン−９−イル−酢酸（Jilek, Jiri O.; Holubek, Jiri; Svatek, Emil; Ryska, Miroslav; Pomykacek, Josef; Protiva, Miroslav. Collection of Czechoslovak Chemical Communications (1979), 44(7), 2124-2138に従って調製）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：４２５．２（Ｍ−Ｈ）−
【０１７３】
実施例Ｂ３９
３−（２−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル−アセチル）−４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｂ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに２−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル−酢酸（Tucker, Thomas J.; Lumma, William C.; Lewis, S. Dale; Gardell, Stephen J.; Lucas, Bobby J.; Sisko, Jack T.; Lynch, Joseph J.; Lyle, Elizabeth A.; Baskin, Elizabeth P.; Woltmann, Richard F.; Appleby, Sandra D.; Chen, I-Wu; Dancheck, Kimberley B.; Naylor-Olsen, Adel M.; Krueger, Julie A.; Cooper, Carolyn M.; Vacca, Joseph P. Journal of Medicinal Chemistry (1997), 40(22), 3687-3693に従って調製）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：４２１．２（Ｍ−Ｈ）−
【０１７４】
実施例Ｃ１
３−シクロヘキサンカルボニル−５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン
ａ）５−シクロヘキシルメチル−４−メトキシ−５Ｈ−フラン−２−オン
ＬＤＡ（ＴＨＦ中２M）２０ml及びＴＨＦ  １３０mlの溶液に、−９５〜−１００℃でＴＨＦ  ４．５ml中の３（Ｅ）−メトキシ−アクリル酸メチルエステル５．４７ｇの溶液を１分以内に加え、同じ温度で５分間撹拌を続けて、その後ＴＨＦ  ４．５ml中のシクロヘキシル−アセトアルデヒド３３mmoleのあらかじめ冷却した（−７８℃）溶液を２分以内に加えて、撹拌を−１００℃で３０分間、−７８℃で１時間続けた。冷却溶液を氷水１３０mに注ぎ、ＨＣｌ水溶液（３７％）６．５mlを用いて、ｐＨを４に調整し、層を分離した。水層をジクロロメタンで２回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥して、蒸発した。残渣をシリカでのクロマトグラフィーに付して（ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ、種々の比率）、５−シクロヘキシルメチル−４−メトキシ−５Ｈ−フラン−２−オンを３０〜４０％の収率で得た。
ＭＳ：１１４．０（Ｍ−Ｃ７Ｈ１２）＋
【０１７５】
ｂ）５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン
５−シクロヘキシルメチル−４−メトキシ−５Ｈ−フラン−２−オン（１０mmole）及びＨＣｌ水溶液（３７％）１５mlの混合物を、４０℃で、反応が完了するまで撹拌した。懸濁液を濾過し、残渣を氷冷水で洗浄して、乾燥した。油状反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥して、蒸発した。残渣をＡｃＯＥｔ／ヘキサンで粉砕するか、またはジクロロメタン／ＭｅＯＨ（種々の比率）を用いてクロマトグラフィーに付して、５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オンを６０〜９０％の収率で得た。
ＭＳ：１９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７６】
ｃ）３−シクロヘキサンカルボニル−５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン
ＴＨＦ  ２ml中の５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン（０．２mmole）、ＮＥｔ３（０．６８mmole）、ＤＭＡＰ（０．０６６mmole）及びＥＤＣ（０．４４mmole）の懸濁液に、２２℃でシクロヘキサンカルボン酸（０．２２mmole）（市販）を加えて、反応が完了するまで撹拌を続けた。ＨＣｌ水溶液（２N）を用いて、反応混合物のｐＨを３に調整し、水溶液をＮａＣｌで飽和し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥して、蒸発した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、勾配）により精製して、３−シクロヘキサンカルボニル−５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オンを１０〜６０％の収率で得た。
ＭＳ：３０５．１（Ｍ−Ｈ）−
【０１７７】
実施例Ｃ２
３−シクロヘキシルアセチル−５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｃ１に記載の手順に従って、工程ｃ）のシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシクロヘキシル酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３１９．２（Ｍ−Ｈ）−
【０１７８】
実施例Ｃ３
５−シクロヘキシルメチル−３−（３−シクロヘキシル−プロピオニル）−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｃ１に記載の手順に従って、工程ｃ）のシクロヘキサンカルボン酸の代わりに３−シクロヘキシル−プロピオン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３３３．３（Ｍ−Ｈ）−
【０１７９】
実施例Ｃ４
３−（４−シクロヘキシル−ブチリル）−５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｃ１に記載の手順に従って、工程ｃ）のシクロヘキサンカルボン酸の代わりに４−シクロヘキシル−酪酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３４７．３（Ｍ−Ｈ）−
【０１８０】
実施例Ｃ５
４−クロロ−Ｎ−［３−シクロヘキシル−１−（５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−カルボニル）−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、実施例Ｃ１に記載の手順に従って、工程ｃ）のシクロヘキサンカルボン酸の代わりに
【０１８１】
【化２４】
2007512281.tif 000034
【０１８２】
（市販アミン及び対応するスルホクロリドから調製）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：５３６．３（Ｍ−Ｈ）−
【０１８３】
実施例Ｃ６
５−シクロヘキシルメチル−３−（５−シクロヘキシル−ペンタノイル）−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｃ１に記載の手順に従って、工程ｃ）のシクロヘキサンカルボン酸の代わりに５−シクロヘキシル−ペンタン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３６１．３（Ｍ−Ｈ）−
【０１８４】
実施例Ｃ７
５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−３−（２−メチル−３−フェニル−プロピオニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｃ１に記載の手順に従って、工程ｃ）のシクロヘキサンカルボン酸の代わりに２−メチル−３−フェニル−プロピオン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３４１．１（Ｍ−Ｈ）−
【０１８５】
実施例Ｃ８
３−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニル］−５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｃ１に記載の手順に従って、工程ｃ）のシクロヘキサンカルボン酸の代わりに（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸（Kuchar, Miroslav; Rejholec, Vaclav; Roubal, Zdenek; Nemecek, Oldrich; Collect. Czech. Chem. Commun.(1979), 44(1), 183-93に従って調製）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３９７．２（Ｍ−Ｈ）−
【０１８６】
実施例Ｃ９
３−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオニル］−５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｃ１に記載の手順に従って、工程ｃ）のシクロヘキサンカルボン酸の代わりに３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸（Hitchcock, Janice M.; Sorenson, Stephen M.; Dudley, Mark W. ; Peet, Norton P; WO 9419349 A1(1994)に従って調製）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：４４７．２（Ｍ−Ｈ）−
【０１８７】
実施例Ｃ１０
（２−｛４−［３−（５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−２−メチル−３−オキソ−プロピル］−フェニルカルバモイル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標記化合物を、ＣＦ３ＣＯＯＨを使用して脱保護により対応するＢＯＣ−保護前駆体から調製し、実施例Ｃ１に記載された手順に従って、工程ｃ）のシクロヘキサンカルボン酸の代わりに
【０１８８】
【化２５】
2007512281.tif 000035
【０１８９】
（アニリン(Biagi, Giuliana; Dell'omodarme, Giuliana; Giorgi, Irene; Livi, Oreste; Scartoni,Valerio; Farmaco (1992), 47(1), 91-8)及び対応する酸から調製）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：５２７．３（Ｍ−Ｈ）−
【０１９０】
実施例Ｃ１１
Ｎ−（２−｛４−［３−（５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−２−メチル−３−オキソ−プロピル］−フェニル｝−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、実施例Ｃ１に記載の手順に従って、工程ｃ）のシクロヘキサンカルボン酸の代わりに
【０１９１】
【化２６】
2007512281.tif 000036
【０１９２】
（アミン(Bosies, Elmar; Heerdt, Ruth; Kuhnle, Hans Frieder; Schmidt, Felix H.; Stach, Kurt; U. S. 4,113,871 (1980), 13 pp) 及び対応するスルホクロリドから調製）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：５２４．２（Ｍ−Ｈ）−
【０１９３】
実施例Ｃ１２
５−クロロ−Ｎ−（２−｛４−［３−（５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−２−メチル−３−オキソ−プロピル］−フェニル｝−エチル）−２−メトキシ−ベンズアミド
標記化合物を、ＣＦ３ＣＯＯＨを使用した脱保護により、対応するＢＯＣ−保護前駆体から調製し、実施例Ｃ１に記載された手順に従って、工程ｃ）のシクロヘキサンカルボン酸の代わりに
【０１９４】
【化２７】
2007512281.tif 000037
【０１９５】
（Bosies, Elmar; Heerdt, Ruth; Kuhnle, Hans Frieder; Schmidt, Felix H.; Stach, Kurt; U. S. 4,113,871 (1980), 13 pp.に従って調製）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：５５２．１（Ｍ−Ｈ）−
【０１９６】
実施例Ｃ１３
［１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−２−（５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標記化合物を、実施例Ｃ１に記載の手順に従って、工程ｃ）のシクロヘキサンカルボン酸の代わりに
【０１９７】
【化２８】
2007512281.tif 000038
【０１９８】
（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：５６７．６（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０１９９】
実施例Ｃ１４
［２−（５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−１−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標記化合物を、実施例Ｃ１に記載の手順に従って、工程ｃ）のシクロヘキサンカルボン酸の代わりに
【０２００】
【化２９】
2007512281.tif 000039
【０２０１】
（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：４５８．４（Ｍ−Ｈ）−
【０２０２】
実施例Ｃ１５
３−［２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオニル］−５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；トリフルオロ−酢酸を有する化合物
標記化合物を、ＣＦ３ＣＯＯＨを使用した脱保護により、対応するＢＯＣ−保護前駆体（実施例Ｃ１４）から調製した。
ＭＳ：３６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０３】
実施例Ｃ１６
５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−３−［（２−メトキシ−フェノキシ）−アセチル］−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｃ１に記載の手順に従って、工程ｃ）のシクロヘキサンカルボン酸の代わりに（２−メトキシ−フェノキシ）−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３５９．０（Ｍ−Ｈ）−
【０２０４】
実施例Ｃ１７
５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−３−［（１Ｈ−インドール−３−イル）−アセチル］−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｃ１に記載の手順に従って、工程ｃ）のシクロヘキサンカルボン酸の代わりに（１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３５２．２（Ｍ−Ｈ）−
【０２０５】
実施例Ｃ１８
５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−３−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセチル］−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｃ１に記載の手順に従って、工程ｃ）のシクロヘキサンカルボン酸の代わりに（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３６６．０（Ｍ−Ｈ）−
【０２０６】
実施例Ｃ１９
５−シクロヘキシルメチル−３−｛［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−アセチル｝−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｃ１に記載の手順に従って、工程ｃ）のシクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：４６２．３（Ｍ−Ｈ）−
【０２０７】
実施例Ｃ２０
３−｛［１−（４−クロロ−ベンジル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−アセチル｝−５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｃ１に記載の手順に従って、工程ｃ）のシクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−（４−クロロ−ベンジル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸（対応するｐ−クロロフェニルメチルブロミドを用いてインドールのアルキル化により調製）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：５２０．３（Ｍ−Ｈ）−
【０２０８】
実施例Ｃ２１
３−｛［１−（４−クロロ−ベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−アセチル｝−５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｃ１に記載の手順に従って、工程ｃ）のシクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−（４−クロロ−ベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸（対応する酸クロリドを用いてインドールのアシル化により調製）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：５３４．２（Ｍ−Ｈ）−
【０２０９】
実施例Ｃ２２
５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−３−（インドール−１−イル−アセチル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｃ１に記載の手順に従って、工程ｃ）のシクロヘキサンカルボン酸の代わりにインドール−１−イル−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３５２．２（Ｍ−Ｈ）−
【０２１０】
実施例Ｃ２３
５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−３−（３−１Ｈ−インドール−３−イル−プロピオニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｃ１に記載の手順に従って、工程ｃ）のシクロヘキサンカルボン酸の代わりに３−１Ｈ−インドール−３−イル−プロピオン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３６６．１（Ｍ−Ｈ）−
【０２１１】
実施例Ｃ２４
５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−３−［（２−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−アセチル］−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｃ１に記載の手順に従って、工程ｃ）のシクロヘキサンカルボン酸の代わりに２−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸（Wu, Jing et al.; WO 9828268(1998), 889 pp.に従って調製）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３６７．２（Ｍ−Ｈ）−
【０２１２】
実施例Ｃ２５
３−［（５−クロロ−ベンゾフラン−３−イル）−アセチル］−５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｃ１に記載の手順に従って、工程ｃ）のシクロヘキサンカルボン酸の代わりに５−クロロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸（Aeggi, Knut A.; Renner, Ulrich; CH504429(1971), 7 pp.に従って調製）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３８７．２（Ｍ−Ｈ）−
【０２１３】
実施例Ｃ２６
３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−アセチル）−５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｃ１に記載の手順に従って、工程ｃ）のシクロヘキサンカルボン酸の代わりにベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３６９．１（Ｍ−Ｈ）−
【０２１４】
実施例Ｃ２７
５−シクロヘキシルメチル−３−（３，３−ジフェニル−プロピオニル）−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｃ１に記載の手順に従って、工程ｃ）のシクロヘキサンカルボン酸の代わりに３，３−ジフェニル−プロピオン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：４０３．３（Ｍ−Ｈ）−
【０２１５】
実施例Ｃ２８
５−シクロヘキシルメチル−３−（２，３−ジフェニル−プロピオニル）−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｃ１に記載の手順に従って、工程ｃ）のシクロヘキサンカルボン酸の代わりに２，３−ジフェニル−プロピオン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：４０３．３（Ｍ−Ｈ）−
【０２１６】
実施例Ｃ２９
５−シクロヘキシルメチル−３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−プロピオニル］−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｃ１に記載の手順に従って、工程ｃ）のシクロヘキサンカルボン酸の代わりに３−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−プロピオン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：４２１．１（Ｍ−Ｈ）−
【０２１７】
実施例Ｃ３０
３−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニル）−５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｃ１に記載の手順に従って、工程ｃ）のシクロヘキサンカルボン酸の代わりに２−ベンジル−３−フェニル−プロピオン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：４１７．２（Ｍ−Ｈ）−
【０２１８】
実施例Ｃ３１
３−［２−（４−クロロ−ベンジル）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｃ１に記載の手順に従って、工程ｃ）のシクロヘキサンカルボン酸の代わりに２−（４−クロロ−ベンジル）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸（Iizuka, Kinji; Kamijo, Tetsuhide; Kubota, Tetsuhiro; Akahane, Kenji; Umeyama, Hideaki; Kiso, Yoshiaki. EP252727 A1 (1988), 21 pp. に従って調製）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：４８５．２（Ｍ−Ｈ）−
【０２１９】
実施例Ｃ３２
５−シクロヘキシルメチル−３−［（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−アセチル］−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｃ１に記載の手順に従って、工程ｃ）のシクロヘキサンカルボン酸の代わりに（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：４０１．４（Ｍ−Ｈ）−
【０２２０】
実施例Ｃ３３
３−（カルバゾール−９−イル−アセチル）−５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｃ１に記載の手順に従って、工程ｃ）のシクロヘキサンカルボン酸の代わりにカルバゾール−９−イル−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：４０２．３（Ｍ−Ｈ）−
1H-NMR(300 MHz, 内標準 TMS, Hz中のJ値, d6-DMSO): 8.13(d, J = 7.1, 2H), 7.26(s, br. 4H), 7.20-7.10(m, 2H), 5.49(s, br. 2H), 4.33(dd, J = 9.8 and 2.8, 1H), 3.0(s, br., 1H), 1.90-0.80(m, 13H)
【０２２１】
実施例Ｄ１
５−ベンジル−３−シクロヘキサンカルボニル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン
ａ）５−ベンジル−４−メトキシ−５Ｈ−フラン−２−オン
ＬＤＡ（ＴＨＦ中２M）２０ml及びＴＨＦ  １３０mlの溶液に、−９５℃〜−１００℃でＴＨＦ  ４．５ml中の３（Ｅ）−メトキシ−アクリル酸メチルエステル５．４７ｇの溶液を１分以内に加え、同じ温度で５分間撹拌を続けて、その後ＴＨＦ  ４．５ml中のフェニル−アセトアルデヒド３３mmoleのあらかじめ冷却した（−７８℃）溶液を２分以内に加えて、撹拌を−１００℃で３０分間、−７８℃で１時間続けた。冷却溶液を氷水１３０mlに注ぎ、ＨＣｌ水溶液（３７％）６．５mlを用いて、ｐＨを４に調整して、層を分離した。水層をジクロロメタンで２回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥して、蒸発した。残渣をシリカでのクロマトグラフィーに付して（ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ、種々の比率）、５−ベンジル−４−メトキシ−５Ｈ−フラン−２−オンを３０〜４０％の収率で得た。
ＭＳ：２０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２２】
ｂ）５−ベンジル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン
５−ベンジル−４−メトキシ−５Ｈ−フラン−２−オン（１０mmole）及びＨＣｌ水溶液（３７％）１５mlの混合物を、４０℃で、反応が完了するまで撹拌した。懸濁液を濾過し、残渣を氷冷水で洗浄して、乾燥した。油状反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥して、蒸発した。残渣をＡｃＯＥｔ／ヘキサンで粉砕するか、またはジクロロメタン／ＭｅＯＨ（種々の比率）を用いてクロマトグラフィーに付して、５−ベンジル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オンを６０〜９０％の収率で得た。
ＭＳ：１９０．１（Ｍ）＋
【０２２３】
５−ベンジル−３−シクロヘキサンカルボニル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン
ＴＨＦ  ２ml中の５−ベンジル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン（０．２mmole）、ＮＥｔ３（０．６８mmole）、ＤＭＡＰ（０．０６６mmole）及びＥＤＣ（０．４４mmole）の懸濁液に、２２℃でシクロヘキサンカルボン酸（０．２２mmole）（市販）を加えて、反応が完了するまで撹拌を続けた。ＨＣｌ水溶液（２N）を用いて、反応混合物のｐＨを３に調整し、水溶液をＮａＣｌで飽和し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥して、蒸発した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、勾配）により精製して、５−ベンジル−３−シクロヘキサンカルボニル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オンを１０〜６０％の収率で得た。
ＭＳ：２９９．２（Ｍ−Ｈ）−
【０２２４】
実施例Ｄ２
５−ベンジル−３−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニル］−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｄ１に記載の手順に従って、工程ｃ）のシクロヘキサンカルボン酸の代わりに３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸（Kuchar, Miroslav; Rejholec, Vaclav; Roubal, Zdenek; Nemecek, Oldrich; Collect. Czech. Chem. Commun. (1979), 44(1), 183-93に従って調製)を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３９１．１（Ｍ−Ｈ）−
【０２２５】
実施例Ｄ３
５−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−［（２−メトキシ−フェノキシ）−アセチル］−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｄ１に記載の手順に従って、工程ｃ）のシクロヘキサンカルボン酸の代わりに（２−メトキシ−フェノキシ）−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３５３．１（Ｍ−Ｈ）−
【０２２６】
実施例Ｄ４
５−ベンジル−３−（４−シクロヘキシル−ブチリル）−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｄ１に記載の手順に従って、工程ｃ）のシクロヘキサンカルボン酸の代わりに４−シクロヘキシル−酪酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３４１．１（Ｍ−Ｈ）−
【０２２７】
実施例Ｄ５
５−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−［（１Ｈ−インドール−３−イル）−アセチル］−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｄ１に記載の手順に従って、工程ｃ）のシクロヘキサンカルボン酸の代わりに（１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３４６．１（Ｍ−Ｈ）−
【０２２８】
実施例Ｄ６
５−ベンジル−３−（３，３−ジフェニル−プロピオニル）−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｄ１に記載の手順に従って、工程ｃ）のシクロヘキサンカルボン酸の代わりに３，３−ジフェニル−プロピオン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３９７．２（Ｍ−Ｈ）−
【０２２９】
実施例Ｄ７
５−ベンジル−３−［（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−アセチル］−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｄ１に記載の手順に従って、工程ｃ）のシクロヘキサンカルボン酸の代わりに（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３９５．１（Ｍ−Ｈ）−
【０２３０】
実施例Ｅ１
Ｒａｃ−４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−スルファニル−プロピオニル）−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン
ａ）４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン
ＬＤＡ（ＴＨＦ中２M）２０ml及びＴＨＦ  １３０mlの溶液に、−９５℃〜−１００℃でＴＨＦ  ４．５ml中の３（Ｅ）−メトキシ−アクリル酸メチルエステル５．４７ｇの溶液を１分以内に加え、同じ温度で５分間撹拌を続けて、その後ＴＨＦ  ４．５ml中の３−フェニル−プロピオンアルデヒド３３mmoleのあらかじめ冷却した（−７８℃）溶液を２分以内に加えて、撹拌を−１００℃で３０分、−７８℃で１時間続けた。冷却溶液を氷水１３０mlに注ぎ、ＨＣｌ水溶液（３７％）６．５mlを用いて、ｐＨを４に調整して、層を分離した。水層をジクロロメタンで２回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥して、蒸発した。残渣をシリカでのクロマトグラフィーに付して（ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ、種々の比率）、４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オンを３０〜４０％の収率で得た。
ＭＳ：２１８．０（Ｍ）＋
【０２３１】
ｂ）４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン
４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン（１０mmole）及びＨＣｌ水溶液（３７％）１５mlの混合物を、４０℃で、反応が完了するまで撹拌した。懸濁液を濾過し、残渣を氷冷水で洗浄して、乾燥した。油状反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥して、蒸発した。残渣をＡｃＯＥｔ／ヘキサンで粉砕するか、またはジクロロメタン／ＭｅＯＨ（種々の比率）を用いてクロマトグラフィーに付して、４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オンを６０〜９０％の収率で得た。
ＭＳ：２０２．９（Ｍ−Ｈ）−
【０２３２】
ｃ）Ｒａｃ−４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−スルファニル−プロピオニル）−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン
ＴＨＦ  ２ml中の４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン（０．２mmole）、ＮＥｔ３（０．６８mmole）、ＤＭＡＰ（０．０６６mmole）及びＥＤＣ（０．４４mmole）の懸濁液に、２２℃で３−メチル−スルファニル−プロピオン酸（０．２２mmole）（市販）を加えて、反応が完了するまで撹拌を続けた。ＨＣｌ水溶液（２N）を用いて、反応混合物のｐＨを３に調整し、水溶液をＮａＣｌで飽和し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥して、蒸発した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、勾配）により精製し、Ｒａｃ−４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−スルファニル−プロピオニル）−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オンを１０〜６０％の収率で得た。
ＭＳ：３０５．０（Ｍ−Ｈ）−
【０２３３】
実施例Ｅ２
Ｒａｃ−３−（２（Ｒ，Ｓ），４−ジメチル−ペンタノイル）−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｅ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに２（Ｒ，Ｓ），４−ジメチル−ペンタン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３１５．２（Ｍ−Ｈ）−
【０２３４】
実施例Ｅ３
Ｒａｃ−４−ヒドロキシ−３−（２（Ｒ，Ｓ）−メチル−ヘキサノイル）−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｅ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに２（Ｒ，Ｓ），４−ジメチル−ペンタン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３１５．２（Ｍ−Ｈ）−
【０２３５】
実施例Ｅ４
Ｒａｃ−３−シクロプロパン−カルボニル−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｅ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに３−シクロプロパン−カルボン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：２７１．２（Ｍ−Ｈ）−
【０２３６】
実施例Ｅ５
Ｒａｃ−３−シクロヘキサン−カルボニル−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｅ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりにシクロヘキサン−カルボン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：２１０．１（Ｍ−Ｃ８Ｈ８）＋
【０２３７】
実施例Ｅ６
Ｒａｃ−３−（２−シクロヘキシル−アセチル）−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｅ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに２−シクロヘキシル−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３２７．２（Ｍ−Ｈ）−
【０２３８】
実施例Ｅ７
Ｒａｃ−３−（４−シクロヘキシル−ブチリル）−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｅ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに４−シクロヘキシル−酪酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３５５．２（Ｍ−Ｈ）−
【０２３９】
実施例Ｅ８
Ｒａｃ−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−３−フェニルアセチル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｅ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりにフェニル酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３２１．１（Ｍ−Ｈ）−
【０２４０】
実施例Ｅ９
Ｒａｃ−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−３−（２−ｏ−トリル−アセチル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｅ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに２−ｏ−トリル−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３３５．１（Ｍ−Ｈ）−
【０２４１】
実施例Ｅ１０
Ｒａｃ−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−３−（２（Ｒ，Ｓ）−フェニル−プロピオニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｅ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに２（Ｒ，Ｓ）−フェニル−プロピオン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３３５．０（Ｍ−Ｈ）−
【０２４２】
実施例Ｅ１１
Ｒａｃ−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−３−（２（Ｒ，Ｓ）−フェニル−ブチリル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｅ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに２（Ｒ，Ｓ）−フェニル−酪酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３４９．２（Ｍ−Ｈ）−
【０２４３】
実施例Ｅ１２
Ｒａｃ−３−［２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｅ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに２−（２，５−ジメトキシ−フェニル酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３８１．２（Ｍ−Ｈ）−
【０２４４】
実施例Ｅ１３
Ｒａｃ−３−［２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｅ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３８１．１（Ｍ−Ｈ）−
【０２４５】
実施例Ｅ１４
Ｒａｃ−３−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｅ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３８１．１（Ｍ−Ｈ）−
【０２４６】
実施例Ｅ１５
Ｒａｃ−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−３−（３−フェニル−プロピオニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｅ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに３−フェニル−プロピオン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３３５．１（Ｍ−Ｈ）−
【０２４７】
実施例Ｅ１６
４−ヒドロキシ−５−フェネチル−３−（（Ｒ）−（Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｅ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに（Ｒ）−（Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３４７．２（Ｍ−Ｈ）−
【０２４８】
実施例Ｅ１７
Ｒａｃ−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−３−（３（Ｒ，Ｓ）−フェニル−ブチリル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｅ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに３（Ｒ，Ｓ）−フェニル−酪酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３４９．２（Ｍ−Ｈ）−
【０２４９】
実施例Ｅ１８
Ｒａｃ−４−ヒドロキシ−３−（２（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピオニル）−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｅ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに２（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピオン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３５１．１（Ｍ−Ｈ）−
【０２５０】
実施例Ｅ１９
Ｒａｃ−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−３−（３−ｍ−トリル−プロピオニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｅ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに３−ｍ−トリル−プロピオン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３４９．３（Ｍ−Ｈ）−
【０２５１】
実施例Ｅ２０
Ｒａｃ−４−ヒドロキシ−３−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）−アセチル］−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｅ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに２−（２−メトキシ−フェノキシ）−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５２】
実施例Ｅ２１
Ｒａｃ−４−ヒドロキシ−３−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオニル］−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｅ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに３−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３６５．１（Ｍ−Ｈ）−
【０２５３】
実施例Ｅ２２
Ｒａｃ−４−ヒドロキシ−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオニル］−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｅ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３６５．０（Ｍ−Ｈ）−
【０２５４】
実施例Ｅ２３
Ｒａｃ−３−［３−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−プロピオニル］−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｅ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに３−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−プロピオン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３９５．２（Ｍ−Ｈ）−
【０２５５】
実施例Ｅ２４
Ｒａｃ−３−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２（Ｒ，Ｓ）−メチル−プロピオニル］−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｅ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２（Ｒ，Ｓ）−メチル−プロピオン酸（Kuchar, Miroslav; Rejholec, Vaclav; Roubal, Zdenek; Nemecek, Oldrich; Collect. Czech. Chem. Commun.(1979), 44(1); 183-93に従って調製）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：４０５．４（Ｍ−Ｈ）−
【０２５６】
実施例Ｅ２５
Ｒａｃ−３−［３−（４−クロロ−フェニル）−２（Ｒ，Ｓ）−メチル−プロピオニル］−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｅ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに３−（４−クロロ−フェニル）−２（Ｒ，Ｓ）−メチル−プロピオン酸（Ferorelli, S.; Loiodice, F.; Tortorella, V.; Amoroso, R.; Bettoni, G.; Conte-Camerino, D.; De Luca, A.; Farmaco(1997), 52(6-7), 367-374に従って調製）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３８３．１（Ｍ−Ｈ）−
【０２５７】
実施例Ｅ２６
４−ヒドロキシ−５−フェネチル−３−（４−フェニル−ブチリル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｅ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに４−フェニル−酪酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３４９．３（Ｍ−Ｈ）−
【０２５８】
実施例Ｅ２７
３−［４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチリル］−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｅ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−酪酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：４０９．２（Ｍ−Ｈ）−
【０２５９】
実施例Ｅ２８
４−ヒドロキシ−３−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｅ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに２−ナフタレン−２−イル−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３７１．１（Ｍ−Ｈ）−
【０２６０】
実施例Ｅ２９
Ｒａｃ−４−ヒドロキシ−３−［２（Ｒ，Ｓ）−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−プロピオニル］−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｅ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに２（Ｒ，Ｓ）−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−プロピオン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：４１５．２（Ｍ−Ｈ）−
【０２６１】
実施例Ｅ３０
３−［（２−アセチル−ナフタレン−１−イル）−アセチル］−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｅ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに（２−アセチル−ナフタレン−１−イル）−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：４１５．２（Ｍ−Ｈ）−
【０２６２】
実施例Ｅ３１
３−［２−（２−アセチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−１−イル）−アセチル］−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｅ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに２−（２−アセチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−１−イル）−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：４１６．１（Ｍ−Ｈ）−
【０２６３】
実施例Ｅ３２
４−ヒドロキシ−３−（２−１Ｈ−インドール−３−イル−アセチル）−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｅ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに２−１Ｈ−インドール−３−イル−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３６０．０（Ｍ−Ｈ）−
【０２６４】
実施例Ｅ３３
Ｒａｃ−４−ヒドロキシ−３−（３−１Ｈ−インドール−３−イル−プロピオニル）−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｅ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに３−１Ｈ−インドール−３−イル−プロピオン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３７４．２（Ｍ−Ｈ）−
【０２６５】
実施例Ｅ３４
Ｒａｃ−４−ヒドロキシ−３−［２−（ナフタレン−１−イルオキシ）−アセチル］−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｅ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに２−（ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３８７．１（Ｍ−Ｈ）−
【０２６６】
実施例Ｅ３５
Ｒａｃ−３−（３，３−ジフェニル−プロピオニル）−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｅ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに３，３−ジフェニル−プロピオン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：４１１．２（Ｍ−Ｈ）−
【０２６７】
実施例Ｅ３６
Ｒａｃ−３−（２−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル−アセチル）−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｅ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに２−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル−酢酸（Tucker, Thomas J.; Lumma, William C.; Lewis, S. Dale; Gardell, Stephen J.; Lucas, Bobby J.; Sisko, Jack T.; Lynch, Joseph J.; Lyle, Elizabeth A.; Baskin, Elizabeth P.; Woltmann, Richard F.; Appleby, Sandra D.; Chen, I-Wu; Dancheck, Kimberley B.; Naylor-Olsen, Adel M.; Krueger, Julie A.; Cooper, Carolyn M.; Vacca, Joseph P. Journal of Medicinal Chemistry (1997), 40 (22), 3687-3693に従って調製）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：４３７．３（Ｍ−Ｈ）−
【０２６８】
実施例Ｅ３７
Ｒａｃ−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−３−（２−９Ｈ−チオキサンテン−９−イル−アセチル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｅ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに２−９Ｈ−チオキサンテン−９−イル−酢酸（Jilek, Jiri O.; Holubek, Jiri; Svatek, Emil; Ryska, Miroslav; Pomykacek, Josef; Protiva, Miroslav. Collection of Czechoslovak Chemical Communications(1979), 44(7), 2124-38に従って調製）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：４４１．６（Ｍ−Ｈ）−
【０２６９】
実施例Ｅ３８
Ｒａｃ−３−（２−９Ｈ−フルオレン−９−イル−アセチル）−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｅ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに２−９Ｈ−フルオレン−９−イル−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：４０９．２（Ｍ−Ｈ）−
【０２７０】
実施例Ｅ３９
Ｒａｃ−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェネチル−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−１（Ｒ，Ｓ）−メチル−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標記化合物を、実施例Ｅ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに
【０２７１】
【化３０】
2007512281.tif 000040
【０２７２】
（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３７４．２（Ｍ−Ｈ）−
【０２７３】
実施例Ｅ４０
Ｒａｃ−３−（２（Ｒ，Ｓ）−アミノ−プロピオニル）−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、ＣＦ３ＣＯＯＨを使用した脱保護により、対応するＢＯＣ−保護前駆体（実施例Ｅ４０）から調製した。
ＭＳ：２７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７４】
実施例Ｅ４１
［１（Ｒ）−ベンジル−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５（Ｒ，Ｓ）−フェネチル−２，５−ジ−ヒドロ−フラン−３−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標記化合物を、実施例Ｅ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに
【０２７５】
【化３１】
2007512281.tif 000041
【０２７６】
（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：４５０．１（Ｍ−Ｈ）−
【０２７７】
実施例Ｅ４２
３−（２（Ｒ）−アミノ−３−フェニル−プロピオニル）−４−ヒドロキシ−５（Ｒ，Ｓ）−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、ＣＦ３ＣＯＯＨを使用した脱保護により、対応するＢＯＣ−保護前駆体（実施例Ｅ４２）から調製した。
ＭＳ：３５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７８】
実施例Ｅ４３
Ｒａｃ−［１（Ｒ，Ｓ）−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェネチル−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標記化合物を、実施例Ｅ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに
【０２７９】
【化３２】
2007512281.tif 000042
【０２８０】
（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：５５６．２（Ｍ−Ｈ）−
【０２８１】
実施例Ｅ４４
［１（Ｓ）−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５（Ｒ，Ｓ）−フェネチル−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標記化合物を、実施例Ｅ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに
【０２８２】
【化３３】
2007512281.tif 000043
【０２８３】
（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：４５８．２（Ｍ＋Ｈ−Ｃ５Ｈ９Ｏ２）＋
【０２８４】
実施例Ｅ４５
［１（Ｒ）−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５（Ｒ，Ｓ）−フェネチル−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標記化合物を、実施例Ｅ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに
【０２８５】
【化３４】
2007512281.tif 000044
【０２８６】
（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：４５８．２（Ｍ＋Ｈ−Ｃ５Ｈ９Ｏ２）＋
【０２８７】
実施例Ｅ４６
Ｒａｃ−３−［２（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−プロピオニル］−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、ＣＦ３ＣＯＯＨを使用した脱保護により、対応するＢＯＣ−保護前駆体（実施例Ｅ４４）から調製した。
ＭＳ：４５８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８８】
実施例Ｅ４７
２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５（Ｒ，Ｓ）−フェネチル−２，５−ジヒドロ−フラン−３−カルボニル）−ピロリジン−１（Ｓ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標記化合物を、実施例Ｅ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに
【０２８９】
【化３５】
2007512281.tif 000045
【０２９０】
（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：４００．３（Ｍ−Ｈ）−
【０２９１】
実施例Ｅ４８
４−ヒドロキシ−５（Ｒ，Ｓ）−フェネチル−３−（ピロリジン−２（Ｓ）−カルボニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、ＣＦ３ＣＯＯＨを使用した脱保護により、対応するＢＯＣ−保護前駆体（実施例Ｅ４８）から調製した。
ＭＳ：３０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９２】
実施例Ｅ４９
Ｒａｃ−２（Ｒ，Ｓ）−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェネチル−２，５−ジヒドロ−フラン−３−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標記化合物を、実施例Ｅ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに
【０２９３】
【化３６】
2007512281.tif 000046
【０２９４】
（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：４１４．２（Ｍ−Ｈ）−
【０２９５】
実施例Ｅ５０
Ｒａｃ−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−３（Ｒ，Ｓ）−（ピペリジン−２−カルボニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、ＣＦ３ＣＯＯＨを使用した脱保護により、対応するＢＯＣ−保護前駆体（実施例Ｅ５０）から調製した。
ＭＳ：３１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９６】
実施例Ｅ５１
Ｒａｃ−３（Ｒ，Ｓ）−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェネチル−２，５−ジヒドロ−フラン−３−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソ−キノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標記化合物を、実施例Ｅ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに
【０２９７】
【化３７】
2007512281.tif 000047
【０２９８】
（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：４６２．２（Ｍ−Ｈ）−
【０２９９】
実施例Ｅ５２
Ｒａｃ−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−３（Ｒ，Ｓ）−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、ＣＦ３ＣＯＯＨを使用した脱保護により、対応するＢＯＣ−保護前駆体（実施例Ｅ５２）から調製した。
ＭＳ：３６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３００】
実施例Ｆ１
３−４−シクロヘキサンカルボニル−４−ヒドロキシ−５−（３−フェニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン
ａ）４−メトキシ−５−（３−フェニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン
ＬＤＡ（ＴＨＦ中２M）２０ml及びＴＨＦ  １３０mlの溶液に、−９５℃〜−１００℃でＴＨＦ  ４．５ml中の３（Ｅ）−メトキシ−アクリル酸メチルエステル５．４７ｇの溶液を１分以内に加え、同じ温度で５分間撹拌を続けて、その後ＴＨＦ  ４．５ml中の４−フェニル−ブチルアルデヒド３３mmoleのあらかじめ冷却した（−７８℃）溶液を２分以内に加えて、撹拌を−１００℃で３０分間、−７８℃で１時間続けた。冷却溶液を氷水１３０mlに注ぎ、ＨＣｌ水溶液（３７％）６．５mlを用いて、ｐＨを４に調整して、層を分離した。水層をジクロロメタンで２回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥して、蒸発した。残渣をシリカでのクロマトグラフィーに付して（ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ、種々の比率）、４−メトキシ−５−（３−フェニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オンを３０〜４０％の収率で得た。
ＭＳ：２５０．３（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０３０１】
ｂ）４−ヒドロキシ−５−（３−フェニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン
４−メトキシ−５−（３−フェニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン（１０mmole）及びＨＣｌ水溶液（３７％）１５mlの混合物を、４０℃で、反応が完了するまで撹拌した。懸濁液を濾過し、残渣を氷冷水で洗浄して、乾燥した。油状反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥して、蒸発した。残渣をＡｃＯＥｔ／ヘキサンで粉砕するか、またはジクロロメタン／ＭｅＯＨ（種々の比率）を用いてクロマトグラフィーに付して、４−ヒドロキシ−５−（３−フェニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オンを６０〜９０％の収率で得た。
ＭＳ：２１８．１（Ｍ）＋
【０３０２】
ｃ）３−４−シクロヘキサンカルボニル−４−ヒドロキシ−５−（３−フェニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン
ＴＨＦ  ２ml中の４−ヒドロキシ−５−（３−フェニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン（０．２mmole）、ＮＥｔ３（０．６８mmole）、ＤＭＡＰ（０．０６６mmole）及びＥＤＣ（０．４４mmole）の懸濁液に、２２℃でシクロヘキサンカルボン酸（０．２２mmole）（市販）を加えて、反応が完了するまで撹拌を続けた。ＨＣｌ水溶液（２N）を用いて、反応混合物のｐＨを３に調整し、水溶液をＮａＣｌで飽和し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥して、蒸発した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、勾配）により精製して、３−４−シクロヘキサンカルボニル−４−ヒドロキシ−５−（３−フェニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オンを１０〜６０％の収率で得た。
ＭＳ：３２７．２（Ｍ−Ｈ）−
【０３０３】
実施例Ｆ２
３−（４−シクロヘキシル−ブチリル）−４−ヒドロキシ−５−（３−フェニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｆ１に記載の手順に従って、工程ｃ）のシクロヘキサンカルボン酸の代わりに４−シクロヘキシル−酪酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３６９．１（Ｍ−Ｈ）−
【０３０４】
実施例Ｆ３
３−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニル］−４−ヒドロキシ−５−（３−フェニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｆ１に記載の手順に従って、工程ｃ）のシクロヘキサンカルボン酸の代わりに３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸（Kuchar, Miroslav; Rejholec, Vaclav; Roubal, Zdenek; Nemecek, Oldrich; Collect. Czech. Chem. Commun.(1979), 44(1), 183-93に従って調製）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：４１９．１（Ｍ−Ｈ）−
【０３０５】
実施例Ｆ４
４−ヒドロキシ−３−［（２−メトキシ−フェノキシ）−アセチル］−５−（３−フェニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｆ１に記載の手順に従って、工程ｃ）のシクロヘキサンカルボン酸の代わりに（２−メトキシ−フェノキシ）−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３８１．１（Ｍ−Ｈ）−
【０３０６】
実施例Ｆ５
４−ヒドロキシ−３−［（１Ｈ−インドール−３−イル）−アセチル］−５−（３−フェニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｆ１に記載の手順に従って、工程ｃ）のシクロヘキサンカルボン酸の代わりに（１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３７４．２（Ｍ−Ｈ）−
【０３０７】
実施例Ｆ６
３−（３，３−ジフェニル−プロピオニル）−４−ヒドロキシ−５−（３−フェニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｆ１に記載の手順に従って、工程ｃ）のシクロヘキサンカルボン酸の代わりに３，３−ジフェニル−プロピオン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：４２５．２（Ｍ−Ｈ）−
【０３０８】
実施例Ｆ７
３−［（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−アセチル］−４−ヒドロキシ−５−（３−フェニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｆ１に記載の手順に従って、工程ｃ）のシクロヘキサンカルボン酸の代わりに（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：４２３．２（Ｍ−Ｈ）−
【０３０９】
実施例Ｇ１
４−ヒドロキシ−３−（３−メチルスルファニル−プロピオニル）−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン
ａ）４−メトキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン
ＬＤＡ（ＴＨＦ中２M）２０ml及びＴＨＦ  １３０mlの溶液に、−９５℃〜−１００℃でＴＨＦ  ４．５ml中の３（Ｅ）−メトキシ−アクリル酸メチルエステル５．４７ｇの溶液を１分以内に加え、同じ温度で５分間撹拌を続けて、その後ＴＨＦ  ４．５ml中の４−モルホリン−４−イル−ブチルアルデヒド３３mmoleのあらかじめ冷却した（−７８℃）溶液を２分以内に加えて、撹拌を−１００℃で３０分間、−７８℃で１時間続けた。冷却溶液を氷水１３０mlに注ぎ、ＨＣｌ水溶液（３７％）６．５mlを用いて、ｐＨを４に調整して、層を分離した。水層をジクロロメタンで２回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥して、蒸発した。残渣をシリカでのクロマトグラフィーに付して（ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ、種々の比率）、４−メトキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オンを３０〜４０％の収率で得た。
ＭＳ：２４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１０】
ｂ）４−ヒドロキシ−５−（３−フェニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン
４−メトキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン（１０mmole）及びＨＣｌ水溶液（３７％）１５mlの混合物を、４０℃で、反応が完了するまで撹拌した。懸濁液を濾過し、残渣を氷冷水で洗浄して、乾燥した。油状反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥して、蒸発した。残渣をＡｃＯＥｔ／ヘキサンで粉砕するか、またはジクロロメタン／ＭｅＯＨ（種々の比率）を用いてクロマトグラフィーに付して、４−ヒドロキシ−５−（３−フェニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オンを６０〜９０％の収率で得た。
ＭＳ：２２６．０（Ｍ−Ｈ）−
【０３１１】
ｃ）４−ヒドロキシ−３−（３−メチルスルファニル−プロピオニル）−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン
ＴＨＦ  ２ml中の４−ヒドロキシ−５−（３−フェニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン（０．２mmole）、ＮＥｔ３（０．６８mmole）、ＤＭＡＰ（０．０６６mmole）及びＥＤＣ（０．４４mmole）の懸濁液に、２２℃で３−メチル−スルファニル−プロピオン酸（０．２２mmole）（市販）を加えて、反応が完了するまで撹拌を続けた。ＨＣｌ水溶液（２N）を用いて、反応混合物のｐＨを３に調整し、水溶液をＮａＣｌで飽和し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥して、蒸発した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、勾配）により精製して、４−ヒドロキシ−３−（３−メチルスルファニル−プロピオニル）−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オンを１０〜６０％の収率で得た。
ＭＳ：３２８．１（Ｍ−Ｈ）−
【０３１２】
実施例Ｇ２
３−シクロプロパンカルボニル−４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｇ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりにシクロプロパンカルボン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：２９４．２（Ｍ−Ｈ）−
【０３１３】
実施例Ｇ３
４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３−（２，２，３，３−テトラメチル−シクロプロパンカルボニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｇ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに２，２，３，３−テトラメチル−シクロプロパンカルボン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３５０．３（Ｍ−Ｈ）−
【０３１４】
実施例Ｇ４
４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３−（テトラヒドロ−フラン−２−カルボニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｇ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりにテトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３２４．１（Ｍ−Ｈ）−
【０３１５】
実施例Ｇ５
３−シクロヘキサンカルボニル−４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｇ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりにシクロヘキサンカルボン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１６】
実施例Ｇ６
３−（２−シクロヘキシル−アセチル）−４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｇ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに２−シクロヘキシル−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３５０．３（Ｍ−Ｈ）−
【０３１７】
実施例Ｇ７
３−（４−シクロヘキシル−ブチリル）−４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｇ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに４−シクロヘキシル−酪酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３７８．２（Ｍ−Ｈ）−
【０３１８】
実施例Ｇ８
４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３−フェニルアセチル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｇ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりにフェニル酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３４４．２（Ｍ−Ｈ）−
【０３１９】
実施例Ｇ９
４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３−（２−フェニル−プロピオニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｇ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに２−フェニル−プロピオン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３５８．１（Ｍ−Ｈ）−
【０３２０】
実施例Ｇ１０
３−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｇ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：４０４．４（Ｍ−Ｈ）−
【０３２１】
実施例Ｇ１１
３−［２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｇ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：４０４．３（Ｍ−Ｈ）−
【０３２２】
実施例Ｇ１２
３−［２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｇ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：４０４．２（Ｍ−Ｈ）−
【０３２３】
実施例Ｇ１３
４−ヒドロキシ−３−［２−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−アセチル］−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｇ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに２−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３９０．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２４】
実施例Ｇ１４
４−ヒドロキシ−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオニル］−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｇ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３８８．２（Ｍ−Ｈ）−
【０３２５】
実施例Ｇ１５
４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３−（３−フェニル−ブチリル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｇ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに３−フェニル−酪酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３７２．２（Ｍ−Ｈ）−
【０３２６】
実施例Ｇ１６
３−［３−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−プロピオニル］−４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｇ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに２，５−ジメトキシ−フェニル）−プロピオン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：４１８．２（Ｍ−Ｈ）−
【０３２７】
実施例Ｇ１７
４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３−（３−ｍ−トリル−プロピオニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｇ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに３−ｍ−トリル−プロピオン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３７２．２（Ｍ−Ｈ）−
【０３２８】
実施例Ｇ１８
４−ヒドロキシ−３−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオニル］−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｇ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに３−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３８８．１（Ｍ−Ｈ）−
【０３２９】
実施例Ｇ１９
４−ヒドロキシ−３−［２−（３−メトキシ−フェノキシ）−アセチル］−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｇ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに２−（３−メトキシ−フェノキシ）−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３９０．３（Ｍ−Ｈ）−
【０３３０】
実施例Ｇ２０
４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３−（２−ｍ−トリルオキシ−アセチル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｇ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに２−ｍ−トリルオキシ−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３７６．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３１】
実施例Ｇ２１
４−ヒドロキシ−３−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）−アセチル］−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｇ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに２−（２−メトキシ−フェノキシ）−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３２】
実施例Ｇ２２
３−［２−（２，３−ジメチル−フェノキシ）−アセチル］−４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｇ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに２−（２，３−ジメチル−フェノキシ）−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３９０．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３３】
実施例Ｇ２３
４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３−（４−フェニル−ブチリル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｇ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに４−フェニル−酪酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３７２．２（Ｍ−Ｈ）−
【０３３４】
実施例Ｇ２４
４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｇ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに２−ナフタレン−２−イル−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３９６．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３５】
実施例Ｇ２５
４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３−［２−（ナフタレン−１−イルオキシ）−アセチル］−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｇ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに２−（ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：４１０．３（Ｍ−Ｈ）−
【０３３６】
実施例Ｇ２６
４−ヒドロキシ−３−（２−１Ｈ−インドール−３−イル−アセチル）−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｇ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに２−１Ｈ−インドール−３−イル−酢酸を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３８５．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３７】
実施例Ｇ２７
４−ヒドロキシ−３−（３−１Ｈ−インドール−３−イル−プロピオニル）−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｇ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに３−１Ｈ−インドール−３−イル−プロピオン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３９９．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３８】
実施例Ｇ２８
３−［２−（２−アセチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−１−イル）−アセチル］−４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｇ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに２−（２−アセチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−１−イル）−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：４１４．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３９】
実施例Ｇ２９
３−（３，３−ジフェニル−プロピオニル）−４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｇ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに３，３−ジフェニル−プロピオン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：４３６．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４０】
実施例Ｇ３０
４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３−（２−９Ｈ−チオキサンテン−９−イル−アセチル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｇ１に記載の手順に従って、工程ｃ）の３−メチル−スルファニル−プロピオン酸の代わりに２−９Ｈ−チオキサンテン−９−イル−酢酸（Jilek, Jiri O.; Holubek, Jiri; Svatek, Emil; Ryska, Miroslav; Pomykacek, Josef; Protiva, Miroslav. Collection of Czechoslovak Chemical Communications(1979), 44(7), 2124-2138に従って調製）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：４６６．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４１】
実施例Ｈ１
５−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−３−（４−シクロヘキシル−ブチリル）−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン
ａ）５−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）エチル］−４−メトキシ−５Ｈ−フラン−２−オン
ＬＤＡ（ＴＨＦ中２M）２０ml及びＴＨＦ  １３０mlの溶液に、−９５〜−１００℃でＴＨＦ  ４．５ml中の３（Ｅ）−メトキシ−アクリル酸メチルエステル５．４７ｇの溶液を１分以内に加え、同じ温度で５分間撹拌を続けて、その後ＴＨＦ  ４．５ml中の３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−プロピオンアルデヒド３３mmoleのあらかじめ冷却した（−７８℃）溶液を２分以内に加えて、撹拌を−１００℃で３０分間、−７８℃で１時間続けた。冷却溶液を氷水１３０mlに注ぎ、ＨＣｌ水溶液（３７％）６．５mlを用いて、ｐＨを４に調整して、層を分離した。水層をジクロロメタンで２回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥して、蒸発した。残渣をシリカでのクロマトグラフィーに付して（ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ、種々の比率）、５−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）エチル］−４−メトキシ−５Ｈ−フラン−２−オンを３０〜４０％の収率で得た。
ＭＳ：３２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４２】
ｂ）５−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン
５−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）エチル］−４−メトキシ−５Ｈ−フラン−２−オン（１０mmole）及びＨＣｌ水溶液（３７％）１５mlの混合物を、４０℃で、反応が完了するまで撹拌した。懸濁液を濾過し、残渣を氷冷水で洗浄して、乾燥した。油状反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥して、蒸発した。残渣をＡｃＯＥｔ／ヘキサンで粉砕するか、またはジクロロメタン／ＭｅＯＨ（種々の比率）を用いてクロマトグラフィーに付して、５−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オンを６０〜９０％の収率で得た。
ＭＳ：３１０．２（Ｍ）＋
【０３４３】
ｃ）５−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−３−（４−シクロヘキシル−ブチリル）−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン
ＴＨＦ  ２ml中の５−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン（０．２mmole）、ＮＥｔ３（０．６８mmole）、ＤＭＡＰ（０．０６６mmole）及びＥＤＣ（０．４４mmole）の懸濁液に、２２℃で４−シクロヘキシル−酪酸（０．２２mmole）（市販）を加えて、反応が完了するまで撹拌を続けた。ＨＣｌ水溶液（２N）を用いて、反応混合物のｐＨを３に調整し、水溶液をＮａＣｌで飽和し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥して、蒸発した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、勾配）により精製して、５−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−３−（４−シクロヘキシル−ブチリル）−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オンを１０〜６０％の収率で得た。
ＭＳ：４６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４４】
実施例Ｉ１
３−シクロヘキサンカルボニル−４−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン
ａ）４−メトキシ−５−メチル−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン
ＬＤＡ（ＴＨＦ中２M）２０ml及びＴＨＦ  １３０mlの溶液に、−９５〜−１００℃でＴＨＦ  ４．５ml中の３（Ｅ）−メトキシ−アクリル酸メチルエステル５．４７ｇの溶液を１分以内に加え、同じ温度で５分間撹拌を続けて、その後ＴＨＦ  ４．５ml中の４−フェニル−ブタン−２−オン３３mmoleのあらかじめ冷却した（−７８℃）溶液を２分以内に加えて、撹拌を−１００℃で３０分間、−７８℃で１時間続けた。冷却溶液を氷水１３０mlに注ぎ、ＨＣｌ水溶液（３７％）６．５mlを用いて、ｐＨを４に調整して、層を分離した。水層をジクロロメタンで２回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥して、蒸発した。残渣をシリカでのクロマトグラフィーに付して（ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ、種々の比率）、４−メトキシ−５−メチル−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オンを３０〜４０％の収率で得た。
ＭＳ：２３３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４５】
ｂ）４−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン
４−メトキシ−５−メチル−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン（１０mmole）及びＨＣｌ水溶液（３７％）１５mlの混合物を、４０℃で、反応が完了するまで撹拌した。懸濁液を濾過し、残渣を氷冷水で洗浄して、乾燥した。油状反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥して、蒸発した。残渣をＡｃＯＥｔ／ヘキサンで粉砕するか、またはジクロロメタン／ＭｅＯＨ（種々の比率）を用いてクロマトグラフィーに付して、４−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オンを６０〜９０％の収率で得た。
ＭＳ：２１８．２（Ｍ）＋
【０３４６】
ｃ）３−シクロヘキサンカルボニル−４−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン
ＴＨＦ  ２ml中の４−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン（０．２mmole）、ＮＥｔ３（０．６８mmole）、ＤＭＡＰ（０．０６６mmole）及びＥＤＣ（０．４４mmole）の懸濁液に、２２℃でシクロヘキサンカルボン酸（０．２２mmole）（市販）を加えて、反応が完了するまで撹拌を続けた。ＨＣｌ水溶液（２N）を用いて、反応混合物のｐＨを３に調整し、水溶液をＮａＣｌで飽和し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥して、蒸発した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、勾配）で精製して、３−シクロヘキサンカルボニル−４−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オンを１０〜６０％の収率で得た。
ＭＳ：３２７．２（Ｍ−Ｈ）−
【０３４７】
実施例Ｉ２
３−（４−シクロヘキシル−ブチリル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｆ１に記載の手順に従って、工程ｃ）のシクロヘキサンカルボン酸の代わりに４−シクロヘキシル−酪酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３６９．２（Ｍ−Ｈ）−
【０３４８】
実施例Ｉ３
３−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニル］−４−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｆ１に記載の手順に従って、工程ｃ）のシクロヘキサンカルボン酸の代わりに３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸（Kuchar, Miroslav; Rejholec, Vaclav; Roubal, Zdenek; Nemecek, Oldrich; Collect. Czech. Chem. Commun.(1979), 44(1), 183-93に従って調製）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：４１９．２（Ｍ−Ｈ）−
【０３４９】
実施例Ｉ４
４−ヒドロキシ−３−［（２−メトキシ−フェノキシ）−アセチル］−５−メチル−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｆ１に記載の手順に従って、工程ｃ）のシクロヘキサンカルボン酸の代わりに（２−メトキシ−フェノキシ）−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３８１．２（Ｍ−Ｈ）−
【０３５０】
実施例Ｉ５
４−ヒドロキシ−３−［（１Ｈ−インドール−３−イル）−アセチル］−５−メチル−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｆ１に記載の手順に従って、工程ｃ）のシクロヘキサンカルボン酸の代わりに（１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３７４．２（Ｍ−Ｈ）−
【０３５１】
実施例Ｉ６
３−（３，３−ジフェニル−プロピオニル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｆ１に記載の手順に従って、工程ｃ）のシクロヘキサンカルボン酸の代わりに３，３−ジフェニル−プロピオン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：４２５．３（Ｍ−Ｈ）−
【０３５２】
実施例Ｉ７
３−［（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−アセチル］−４−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｆ１に記載の手順に従って、工程ｃ）のシクロヘキサンカルボン酸の代わりに（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：４２３．２（Ｍ−Ｈ）−
【０３５３】
実施例Ｊ１
３−シクロヘキサンカルボニル−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５−フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
ａ）４−メトキシ−５−フェネチル−５−フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
ＬＤＡ（ＴＨＦ中２M）２０ml及びＴＨＦ  １３０mlの溶液に、−９５〜−１００℃でＴＨＦ  ４．５ml中の３（Ｅ）−メトキシ−アクリル酸メチルエステル５．４７ｇの溶液を１分以内に加え、同じ温度で５分間撹拌を続けて、その後ＴＨＦ  ４．５ml中の１，３−ジフェニル−プロパン−l−オン３３mmoleのあらかじめ冷却した（−７８℃）溶液を２分以内に加えて、撹拌を−１００℃で３０分間、−７８℃で１時間続けた。冷却溶液を氷水１３０mlに注ぎ、ＨＣｌ水溶液（３７％）６．５mlを用いて、ｐＨを４に調整して、層を分離した。水層をジクロロメタンで２回抽出して、有機層をブラインで洗浄し、乾燥して、蒸発した。残渣をシリカでのクロマトグラフィーに付して（ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ、種々の比率）、４−メトキシ−５−フェネチル−５−フェニル−５Ｈ−フラン−２−オンを３０〜４０％の収率で得た。
ＭＳ：２９４．２（Ｍ）＋
【０３５４】
ｂ）４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５−フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
４−メトキシ−５−フェネチル−５−フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン（１０mmole）及びＨＣｌ水溶液（３７％）１５mlの混合物を、４０℃で、反応が完了するまで撹拌した。懸濁液を濾過し、残渣を氷冷水で洗浄して、乾燥した。油状反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥して、蒸発した。残渣をＡｃＯＥｔ／ヘキサンで粉砕するか、またはジクロロメタン／ＭｅＯＨ（種々の比率）を用いてクロマトグラフィーに付して、４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５−フェニル−５Ｈ−フラン−２−オンを６０〜９０％の収率で得た。
ＭＳ：１７６．０（Ｍ−Ｃ８Ｈ８）＋
【０３５５】
ｃ）３−シクロヘキサンカルボニル−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５−フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
ＴＨＦ  ２ml中の４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５−フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン（０．２mmole）、ＮＥｔ３（０．６８mmole）、ＤＭＡＰ（０．０６６mmole）及びＥＤＣ（０．４４mmole）の懸濁液に、２２℃でシクロヘキサンカルボン酸（０．２２mmole）（市販）を加えて、反応が完了するまで撹拌を続けた。ＨＣｌ水溶液（２N）を用いて、反応混合物のｐＨを３に調整し、水溶液をＮａＣｌで飽和し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥して、蒸発した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、勾配）で精製して、３−シクロヘキサンカルボニル−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５−フェニル−５Ｈ−フラン−２−オンを１０〜６０％の収率で得た。
ＭＳ：３８９．１（Ｍ−Ｈ）−
【０３５６】
実施例Ｊ２
４−ヒドロキシ−３−［（２−メトキシ−フェノキシ）−アセチル］−５−フェネチル−５−フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｊ１に記載の手順に従って、工程ｃ）のシクロヘキサンカルボン酸の代わりに（２−メトキシ−フェノキシ）−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：４４３．１（Ｍ−Ｈ）−
【０３５７】
実施例Ｊ３
４−ヒドロキシ−３−［（１Ｈ−インドール−３−イル）−アセチル］−５−フェネチル−５−フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｊ１に記載の手順に従って、工程ｃ）のシクロヘキサンカルボン酸の代わりに（１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：４３６．１（Ｍ−Ｈ）−
【０３５８】
実施例Ｊ４
３−（３，３−ジフェニル−プロピオニル）−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５−フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｊ１に記載の手順に従って、工程ｃ）のシクロヘキサンカルボン酸の代わりに３，３−ジフェニル−プロピオン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３８４．２（Ｍ−Ｃ８Ｈ８）＋
【０３５９】
実施例Ｊ５
３−［（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−アセチル］−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５−フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
標記化合物を、実施例Ｆ１に記載の手順に従って、工程ｃ）のシクロヘキサンカルボン酸の代わりに（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：４８５．２（Ｍ−Ｈ）−
【０３６０】
実施例Ｋ１
４−ヒドロキシ−３−（３−メチルスルファニル−プロピオニル）−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
ａ）Ｒａｃ−｛１−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−［１，３］ジオキサン−５−イリデン）−ヒドロキシ−メチル］−３−フェニル−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン８０ml中のｒａｃ−ホモフェニルアラニン４．００ｇの溶液に、続けて２２℃でメルドラム酸（Meldrum's acid）２．１７ｇ及びＤＭＡＰ ４．０２ｇ、その後ジクロロメタン２０ml中のＤＣＣ３．１６ｇの溶液を５分かけて加えて、撹拌を１６時間続けた。懸濁液を濾過し、濾液をＨＣｌ水溶液及び水で洗浄し、乾燥して、蒸発した。残渣をメタノール６０mlで１５分かけて粉砕し、懸濁液をジエチルエーテル６０mlで希釈し、濾過し、残渣をＭｅＯＨ／ジエチルエーテル（１：１、２０ml）で洗浄し、乾燥して、ｒａｃ−｛１−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−［１，３］ジオキサン−５−イリデン）−ヒドロキシ−メチル］−３−フェニル−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．５４ｇを白色の固体として得た。
ＭＳ：４２３．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０３６１】
ｂ）Ｒａｃ−３−ヒドロキシ−５−オキソ−２−フェネチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｒａｃ−｛１−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−［１，３］ジオキサン−５−イリデン）−ヒドロキシ−メチル］−３−フェニル−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．４０ｇ及びメタノール４０mlの懸濁液を、還流温度に１時間加熱し、蒸発して、ｒａｃ−３−ヒドロキシ−５−オキソ−２−フェネチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．５３ｇを無色の泡状物として得た。
ＭＳ：３０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６２】
ｃ）Ｒａｃ−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
ジクロロメタン３２ml中のｒａｃ−３−ヒドロキシ−５−オキソ−２−フェネチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．５８ｇの溶液を、トリフルオロ酢酸２．０mlを用いて、２２℃で処理して、撹拌を１６時間続けた。溶液を蒸発乾固し、残渣をジエチルエーテル８mlに溶解して、結晶化するまで撹拌を続けた。懸濁液をｎ−ヘプタン８mlで希釈し、１５分間撹拌して、濾過した。残渣をｎ−ヘプタンで洗浄し、乾燥して、ｒａｃ−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン０．８５ｇを白色の固体として得た。
ＭＳ：２０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６３】
ｄ）４−ヒドロキシ−３−（３−メチルスルファニル−プロピオニル）−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
ＴＨＦ  ２ml中のｒａｃ−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（０．２mmole）、ＮＥｔ３（０．６８mmole）、ＤＭＡＰ（０．０６６mmole）及びＥＤＣ（０．４４mmole）の懸濁液に、３−メチルスルファニル−プロピオン酸（０．２２mmole）（市販）を２２℃で加えて、反応が完了するまで撹拌を続けた。ＨＣｌ水溶液（２N）を用いて、反応混合物のｐＨを３に調整し、水溶液をＮａＣｌで飽和し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥して、蒸発した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、勾配）により精製して、４−ヒドロキシ−３−（３−メチルスルファニル−プロピオニル）−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンを２０〜６０％の収率で得た。
ＭＳ：３０４．１（Ｍ−Ｈ）−
【０３６４】
実施例Ｋ２
３−シクロプロパンカルボニル−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
標記化合物を、実施例Ｋ１に記載の手順に従って、工程ｄ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりにシクロプロパンカルボン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：２７０．３（Ｍ−Ｈ）−
【０３６５】
実施例Ｋ３
４−ヒドロキシ−３−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
標記化合物を、実施例Ｋ１に記載の手順に従って、工程ｄ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに１−メチル−シクロプロパンカルボン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：２８３．３（Ｍ−Ｈ）−
【０３６６】
実施例Ｋ４
４−ヒドロキシ−５−フェネチル−３−（テトラヒドロ−フラン−２−カルボニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
標記化合物を、実施例Ｋ１に記載の手順に従って、工程ｄ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりにテトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６７】
実施例Ｋ５
３−（４−シクロヘキシル−ブチリル）−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
標記化合物を、実施例Ｋ１に記載の手順に従って、工程ｄ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに４−シクロヘキシル−酪酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６８】
実施例Ｋ６
４−ヒドロキシ−５−フェネチル−３−（チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
標記化合物を、実施例Ｋ１に記載の手順に従って、工程ｄ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりにチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（Bass, R. J.; Popp, F. D.; Kant, J. Journal of Heterocyclic Chemistry (1984), 21(4), 1119-20に従って調製）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３６５．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６９】
実施例Ｋ７
４−ヒドロキシ−３−（５−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
標記化合物を、実施例Ｋ１に記載の手順に従って、工程ｄ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７０】
実施例Ｋ８
４−ヒドロキシ−３−（イソキノリン−３−カルボニル）−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
標記化合物を、実施例Ｋ１に記載の手順に従って、工程ｄ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりにイソキノリン−３−カルボン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７１】
実施例Ｋ９
３−（ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボニル）−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
標記化合物を、実施例Ｋ１に記載の手順に従って、工程ｄ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりにベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３６４．１（Ｍ−Ｈ）−
【０３７２】
実施例Ｋ１０
４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−フラン−２−カルボニル）−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
標記化合物を、実施例Ｋ１に記載の手順に従って、工程ｄ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに３−メチル−フラン−２−カルボン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３１９．２（Ｍ−Ｈ）−
【０３７３】
実施例Ｋ１１
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボニル）−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
標記化合物を、実施例Ｋ１に記載の手順に従って、工程ｄ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸（Voelter, Wolfgang; El-Abadelah, Mustafa M.; Sabri, Salim S.; Khanfar, Monther A.Zeitschrift fuer Naturforschung, B: Chemical Sciences(1999), 54(11), 1469-1473に従って調製）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３４８．２（Ｍ−Ｈ）−
【０３７４】
実施例Ｋ１２
４−ヒドロキシ−５−フェネチル−３−（１，２，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
標記化合物を、実施例Ｋ１に記載の手順に従って、工程ｄ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに１，２，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３３７．２（Ｍ−Ｈ）−
【０３７５】
実施例Ｋ１３
４−ヒドロキシ−５−フェネチル−３−フェニルアセチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
標記化合物を、実施例Ｋ１に記載の手順に従って、工程ｄ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりにフェニル−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３２０．１（Ｍ−Ｈ）−
【０３７６】
実施例Ｋ１４
４−ヒドロキシ−３−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
標記化合物を、実施例Ｋ１に記載の手順に従って、工程ｄ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに２−ナフタレン−２−イル−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３７０．２（Ｍ−Ｈ）−
【０３７７】
実施例Ｋ１５
４−ヒドロキシ−３−［２−（３−オキソ−インダン−１−イル）−アセチル］−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
標記化合物を、実施例Ｋ１に記載の手順に従って、工程ｄ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに２−（３−オキソ−インダン−１−イル）−酢酸（Thompson, Hugh W.; Brunskull, Andrew P. J.; Lalancette, Roger A. Acta Crystallographica, Section C: Crystal Structure Communications(1998), C54(6), 829-831に従って調製）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３７４．２（Ｍ−Ｈ）−
【０３７８】
実施例Ｋ１６
１−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェネチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−オキソ−エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例Ｋ１に記載の手順に従って、工程ｄ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに
【０３７９】
【化３８】
2007512281.tif 000048
【０３８０】
（市販）を使用して同等の収率で得た。 
ＭＳ：３６８．１（Ｍ−Ｈ）−
【０３８１】
実施例Ｋ１７
４−ヒドロキシ−５−フェネチル−３−（２−フェニル−プロピオニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
標記化合物を、実施例Ｋ１に記載の手順に従って、工程ｄ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに２−フェニル−プロピオン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８２】
実施例Ｋ１８
４−ヒドロキシ−３−［２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−プロピオニル］−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
標記化合物を、実施例Ｋ１に記載の手順に従って、工程ｄ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−プロピオン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：４１４．２（Ｍ−Ｈ）−
【０３８３】
実施例Ｋ１９
４−ヒドロキシ−５−フェネチル−３−（３−ｍ−トリル−プロピオニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
標記化合物を、実施例Ｋ１に記載の手順に従って、工程ｄ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに３−ｍ−トリル−プロピオン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３４８．２（Ｍ−Ｈ）−
【０３８４】
実施例Ｋ２０
４−ヒドロキシ−３−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオニル］−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
標記化合物を、実施例Ｋ１に記載の手順に従って、工程ｄ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに３−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３６４．２（Ｍ−Ｈ）−
【０３８５】
実施例Ｋ２１
４−ヒドロキシ−３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロピオニル］−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
標記化合物を、実施例Ｋ１に記載の手順に従って、工程ｄ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに３−（２−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３６４．２（Ｍ−Ｈ）−
【０３８６】
実施例Ｋ２２
４−ヒドロキシ−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオニル］−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
標記化合物を、実施例Ｋ１に記載の手順に従って、工程ｄ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３６４．２（Ｍ−Ｈ）−
【０３８７】
実施例Ｋ２３
３−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニル］−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
標記化合物を、実施例Ｋ１に記載の手順に従って、工程ｄ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸（Kuchar, Miroslav; Rejholec, Vaclav; Roubal, Zdenek; Nemecek, Oldrich; Collect. Czech. Chem. Commun.(1979), 44(1), 183-193に従って調製）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：４０６．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８８】
実施例Ｋ２４
４−ヒドロキシ−３−［（２−メトキシ−フェノキシ）−アセチル］−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
標記化合物を、実施例Ｋ１に記載の手順に従って、工程ｄ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに（２−メトキシ−フェノキシ）−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８９】
実施例Ｋ２５
４−ヒドロキシ−５−フェネチル−３−（４−フェニル−ブチリル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
標記化合物を、実施例Ｋ１に記載の手順に従って、工程ｄ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに４−フェニル−酪酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３４８．２（Ｍ−Ｈ）−
【０３９０】
実施例Ｋ２６
３−［４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチリル］−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
標記化合物を、実施例Ｋ１に記載の手順に従って、工程ｄ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−酪酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：４０８．３（Ｍ−Ｈ）−
【０３９１】
実施例Ｋ２７
Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェネチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−オキソ−エチル］−アセトアミド
標記化合物を、実施例Ｋ１に記載の手順に従って、工程ｄ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに
【０３９２】
【化３９】
2007512281.tif 000049
【０３９３】
（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３０１．１（Ｍ−Ｈ）−
【０３９４】
実施例Ｋ２８
Ｎ−［１−（４−ヒドロキ−２−オキソ−５−フェネチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル）−３−メチルスルファニル−プロピル］−アセトアミド
標記化合物を、実施例Ｋ１に記載の手順に従って、工程ｄ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに
【０３９５】
【化４０】
2007512281.tif 000050
【０３９６】
（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９７】
実施例Ｋ２９
Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェネチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−メチル−ベンンズアミド
標記化合物を、実施例Ｋ１に記載の手順に従って、工程ｄ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに
【０３９８】
【化４１】
2007512281.tif 000051
【０３９９】
（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４００】
実施例Ｋ３０
Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェネチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−オキソ−エチル］−４−メチル−ベンズアミド
標記化合物を、実施例Ｋ１に記載の手順に従って、工程ｄ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに
【０４０１】
【化４２】
2007512281.tif 000052
【０４０２】
（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０３】
実施例Ｋ３１
Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェネチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−オキソ−エチル］ニコチンアミド
標記化合物を、実施例Ｋ１に記載の手順に従って、工程ｄ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに
【０４０４】
【化４３】
2007512281.tif 000053
【０４０５】
（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３６４．２（Ｍ−Ｈ）−
【０４０６】
実施例Ｋ３２
［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェネチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標記化合物を、実施例Ｋ１に記載の手順に従って、工程ｄ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに
【０４０７】
【化４４】
2007512281.tif 000054
【０４０８】
（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３７５．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０９】
実施例Ｋ３３
［１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェネチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標記化合物を、実施例Ｋ１に記載の手順に従って、工程ｄ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに
【０４１０】
【化４５】
2007512281.tif 000055
【０４１１】
（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：４５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１２】
実施例Ｋ３４
２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェネチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標記化合物を、実施例Ｋ１に記載の手順に従って、工程ｄ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに
【０４１３】
【化４６】
2007512281.tif 000056
【０４１４】
（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：４０１．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１５】
実施例Ｋ３５
２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェネチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標記化合物を、実施例Ｋ１に記載の手順に従って、工程ｄ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに
【０４１６】
【化４７】
2007512281.tif 000057
【０４１７】
（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：４１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１８】
実施例Ｋ３６
３−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェネチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標記化合物を、実施例Ｋ１に記載の手順に従って、工程ｄ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに
【０４１９】
【化４８】
2007512281.tif 000058
【０４２０】
（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：４６３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２１】
実施例Ｋ３７
［１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェネチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標記化合物を、実施例Ｋ１に記載の手順に従って工程ｄ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに
【０４２２】
【化４９】
2007512281.tif 000059
【０４２３】
（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：５７４．３（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０４２４】
実施例Ｋ３８
３−［２−アミノ−３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−プロピオニル］−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；トリフルオロ−酢酸を有する化合物
標記化合物を、ＣＦ３ＣＯＯＨを使用した脱保護により、対応するＢＯＣ−保護前駆体（実施例Ｋ３７）から調製した。
ＭＳ：４５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２５】
実施例Ｋ３９
４−ヒドロキシ−３−［（１Ｈ−インドール−３−イル）−アセチル］−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
標記化合物を、実施例Ｋ１に記載の手順に従って、工程ｄ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに−［（１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２６】
実施例Ｋ４０
３−｛［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−アセチル｝−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
標記化合物を、実施例Ｋ１に記載の手順に従って、工程ｄ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：４６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２７】
実施例Ｋ４１
４−ヒドロキシ−３−（インドール−１−イル−アセチル）−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
標記化合物を、実施例Ｋ１に記載の手順に従って、工程ｄ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりにインドール−１−イル−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２８】
実施例Ｋ４２
４−ヒドロキシ−３−（３−１Ｈ−インドール−３−イル−プロピオニル）−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
標記化合物を、実施例Ｋ１に記載の手順に従って、工程ｄ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに３−１Ｈ−インドール−３−イル−プロピオン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３７３．１（Ｍ−Ｈ）−
【０４２９】
実施例Ｋ４３
３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−アセチル）−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
標記化合物を、実施例Ｋ１に記載の手順に従って、工程ｄ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：３７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３０】
実施例Ｋ４４
３−（３，３−ジフェニル−プロピオニル）−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
標記化合物を、実施例Ｋ１に記載の手順に従って、工程ｄ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに３，３−ジフェニル−プロピオン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：４１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３１】
実施例Ｋ４５
３−（２，３−ジフェニル−プロピオニル）−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
標記化合物を、実施例Ｋ１に記載の手順に従って、工程ｄ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりに２，３−ジフェニル−プロピオン酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：４１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３２】
実施例Ｋ４６
３−（カルバゾール−９−イル−アセチル）−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
標記化合物を、実施例Ｋ１に記載の手順に従って、工程ｄ）の３−メチルスルファニル−プロピオン酸の代わりにカルバゾール−９−イル−酢酸（市販）を使用して同等の収率で得た。
ＭＳ：４１１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, 内標準TMS, Hz中J値, d6-DMSO): 9.20 (s, br., 1H), 8.15 (d, J = 7.7, 2H), 7.50-7.10 (m,11H), 5.69 (s, 2H), 4.00 (J = 7.6 and 4, 1H), 2.95 (s, br. 1H), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.20-2.00 (m 1H), 1.95-1.80 (m, 1H)
【手続補正書】
【提出日】平成18年7月28日(2006.7.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2007512281.tif 000069
〔式中、
Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
Ｒ1は、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアリール（ここで、アリール環は非置換であるかまたはベンジルオキシで置換されている）であり；
Ｒ2は、Ｈ、低級アルキルまたはアリールであり；
Ｒ3は、低級アルキル、−ＳＣＨ3、アセチル、
【化２】
2007512281.tif 000070
｛式中、Ｒaは、Ｈまたは低級アルキルであり、Ｒbは、低級アルキル、ヘテロアリール、−ＯＣ（ＣＨ3）3またはアリール（ここで、アリール環は非置換であるかまたは低級アルキルで置換されている）である｝、
シクロアルキル（ここで、シクロアルキル環は非置換であるかまたは低級アルキルもしくはアリールで置換されている）、
ヘテロシクロアルキル（ここで、ヘテロシクロアルキル環は非置換であるかまたは−ＣＯＯＣ（ＣＨ3）3で置換されている）；
（ＣＨ＝ＣＲ’）o−アリール（ここで、アリール環は非置換であるかまたは低級アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、ハロゲン、アセチル、−（ＣＨ2）2ＮＨＳＯ2Ｐｈ、−ＮＨＣＯ（ＣＨ2）2ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ3）3もしくは−（ＣＨ2）2ＮＨＣＯＣ6Ｈ3ＯＣＨ3Ｃｌで置換されているか、または縮合環系の非芳香族部分に対しては、また、オキソで置換されており、
ｏは、０または１であり；
Ｒ’は、Ｈまたは低級アルキルである）
アリールオキシ（ここで、アリール環は非置換であるかまたは低級アルキルもしくはアルコキシで置換されている）、または
（ＣＨ＝ＣＨ）q−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリール環は非置換であるかまたは低級アルキル、アセチル、アルコキシ、ハロゲン、−ＣＯＯＣ（ＣＨ3）3で、もしくはハロゲン置換ベンジルで置換されているか、または縮合環系の非芳香族部分に対しては、また、オキソで置換されており、
ｑは、０または１である）であり；
Ｒ4は、Ｈ、低級アルキル、−（ＣＨ2）2ＳＣＨ3、−ＮＨＣＯＣＨ3、−ＮＨＳＯ2ｐ−Ｃｌ−Ｐｈ、アミノ、−ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ3）3、ヒドロキシル、アリール、ベンジルまたはハロゲン置換ベンジルであり；
Ｒ5、Ｒ5’は、互いに独立に、Ｈ、低級アルキルまたはアリールであり；
Ｒ6、Ｒ6’は、互いに独立に、Ｈ、低級アルキルまたは−ＳＣＨ3であり；
ｍは、１、２または３であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０、１、２または３である〕
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩（ただし、その化合物は、３−アセチル−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン；
３−アセチル−５−ベンジル−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−５Ｈ−フラン−２−オン；５−ベンジル−３−ヘキサノイル−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
５−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−フェニルアセチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
５−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−イソブチリル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
３−ヘキサノイル−４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
３−シクロプロパンカルボニル−４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−３−フェニルアセチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
５−ベンジル−３−デカノイル−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
５−sec−ブチル−３−デカノイル−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
３−アセチル−５−ベンジル−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
５−ベンジル−３−ヘプタノイル−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
５−エチル−４−ヒドロキシ−３−オクタノイル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−（３−メチル−ブチル）−３−（３−メチル−ブチリル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
５−エチル−４−ヒドロキシ−３−プロピオニル−５Ｈ−フラン−２−オン；または
３−ブチリル−５−ヘキシル−４−ヒドロキシ−５−メチル−５Ｈ−フラン−２−オンではない）。
【請求項２】
化合物が、式Ｉａ：
【化３】
2007512281.tif 000071
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ5’、Ｒ6、Ｒ6’、ｍ、ｎおよびｐは、請求項１で定義されている）
を有する請求項１の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩（ただし、その化合物は、３−アセチル−５−ベンジル−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−（３−メチル−ブチル）−３−（３−メチル−ブチリル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
５−エチル−４−ヒドロキシ−３−プロピオニル−５Ｈ−フラン−２−オン；または
３−ブチリル−５−ヘキシル−４−ヒドロキシ−５−メチル−５Ｈ−フラン−２−オンではない）。
【請求項３】
Ｒ1が、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアリール（ここで、アリール環は非置換であるかまたはベンジルオキシで置換されている）であり；
Ｒ2が、Ｈ、低級アルキルまたはアリールであり；
Ｒ3が、低級アルキル、−ＳＣＨ3、アセチル、
シクロアルキル（ここで、シクロアルキル環は非置換であるかまたは低級アルキルもしくはアリールで置換されている）、
ヘテロシクロアルキル、
（ＣＨ＝ＣＲ’）o−アリール（ここで、アリール環は非置換であるかまたは低級アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、ハロゲン、アセチル、−（ＣＨ2）2ＮＨＳＯ2Ｐｈ、−ＮＨＣＯ（ＣＨ2）2ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ3）3もしくは−（ＣＨ2）2ＮＨＣＯＣ6Ｈ3ＯＣＨ3Ｃｌで置換されており、
ｏは、０または１であり；
Ｒ’は、Ｈまたは低級アルキルである）
アリールオキシ（ここで、アリール環は非置換であるかまたは低級アルキルもしくはアルコキシで置換されている）、または
（ＣＨ＝ＣＨ）q−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリール環は非置換であるかまたは低級アルキル、アセチル、アルコキシ、ハロゲンで、もしくはハロゲン置換ベンジルで置換されており；
ｑは、０または１である）であり；
Ｒ4が、Ｈ、低級アルキル、−（ＣＨ2）2ＳＣＨ3、−ＮＨＳＯ2ｐ−Ｃｌ−Ｐｈ、アミノ、−ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ3）3、ヒドロキシル、アリール、ベンジルまたはハロゲン置換ベンジルであり；
Ｒ5、Ｒ5’が、互いに独立に、Ｈ、低級アルキルまたはアリールであり；
Ｒ6、Ｒ6’が、互いに独立に、Ｈ、低級アルキルまたは−ＳＣＨ3であり；
ｍが、１、２または３であり；
ｎが、０または１であり；
ｐが、０、１、２または３である；
請求項２の式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容しうる塩（ただし、その化合物は、３−アセチル−５−ベンジル−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−（３−メチル−ブチル）−３−（３−メチル−ブチリル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
５−エチル−４−ヒドロキシ−３−プロピオニル−５Ｈ−フラン−２−オン；または
３−ブチリル−５−ヘキシル−４−ヒドロキシ−５−メチル−５Ｈ−フラン−２−オンではない）。
【請求項４】
Ｒ1が、メチル、シクロヘキシル、フェニル、モルホリン−４−イルまたは４−ベンジルオキシ−フェニルであり；
Ｒ2が、Ｈ、メチルまたはフェニルであり；
Ｒ3が、メチル、−ＳＣＨ3、アセチル、
シクロアルキル（ここで、シクロアルキル環は非置換であるかまたはメチル、tert−ブチルまたはフェニルで置換されている）、
テトラヒドロ−フラン−２−イル、ピロリジン−２−イル、１−tert−ブチルオキシカルボニルピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−２−イル、
（ＣＨ＝ＣＲ’）o−アリール（ここで、アリール環は非置換であるかまたはメチル、tert−ブチル、メトキシ、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、クロロ、フルオロ、アセチル、−（ＣＨ2）2ＮＨＳＯ2Ｐｈ、−ＮＨＣＯ（ＣＨ2）2ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ3）3もしくは−（ＣＨ2）2ＮＨＣＯ−３−クロロ−２−メトキシベンゼンで置換されており、
ｏは、０または１であり；
Ｒ’は、Ｈまたはメチルである）、
アリールオキシ（ここで、アリール環は非置換であるかまたはメチルまたはメトキシで置換されている）、または
（ＣＨ＝ＣＨ）q−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリール環は非置換であるかまたはメチル、アセチル、メトキシ、クロロで、またはクロロもしくはフルオロ置換ベンジルで置換されており；
ｑは、０または１である）であり；
Ｒ4が、Ｈ、メチル、エチル、−（ＣＨ2）2ＳＣＨ3−、−ＮＨＳＯ2ｐ−Ｃｌ−フェニル、アミノ、−ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ3）3、ヒドロキシル、フェニル、ベンジルまたはクロロ置換ベンジルであり；
Ｒ5、Ｒ5’が、互いに独立に、Ｈ、メチルまたはフェニルであり；
Ｒ6、Ｒ6’が、互いに独立に、Ｈ、メチルまたは−ＳＣＨ3であり；
ｍが、１、２または３であり；
ｎが、０または１であり；
ｐが、０、１、２または３である；
請求項３の式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容しうる塩（ただし、その化合物は、３−アセチル−５−ベンジル−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−５Ｈ−フラン−２−オンではない）。
【請求項５】
Ｒ1が、メチル、シクロヘキシル、フェニル、モルホリン−４−イルまたは４−ベンジルオキシ−フェニルであり；
Ｒ2が、Ｈ、メチルまたはフェニルであり；
Ｒ3が、メチル、−ＳＣＨ3、アセチル、シクロプロパニル、２，２，３，３−テトラメチル−シクロプロパニル、２−フェニル−シクロプロパニル、シクロペンタ−２−エニル、シクロヘキサニル、４−tert−ブチル−シクロヘクサニル、
テトラヒドロ−フラン−２−イル、ピロリジン−２−イル、１−tert−ブチルオキシオキシカルボニルピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−２−イル、
フェニル、２−トルエニル、３−トルエニル、４−tert−ブチル−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−ヒドロキシ−フェニル、４−ベンジルオキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、−ＣＨ＝Ｃ−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、２，５−ジメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、３，５−ジメトキシ−フェニル、４，５−ジメトキシ−フェニル、４−メトキシ−２−メチル−フェニル、４−メトキシ−３−メチル−フェニル、−フェニル−４−（ＣＨ2）2ＮＨＳＯ2Ｐｈ、−フェニル−４−ＮＨＣＯ（ＣＨ2）2ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ3）3、−フェニル−４−（ＣＨ2）2ＮＨＣＯ−３−クロロ−２−メトキシベンゼン、ナフタレン−２−イル、６−メトキシ−ナフタレン−２−イル、２−アセチル−ナフタレン−１−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル、９Ｈ−フルオレン−９−イル、
フェノキシ、３−ジメチル−フェノキシ、２，３−ジメチル−フェノキシ、２−メトキシ−フェノキシ、３−メトキシ−フェノキシ、ナフタレン−１−イルオキシ、
−ＣＨ＝ＣＨ−ピリジン−３−イル、インドール−１−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、４−フルオロ−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル、１−（４−クロロ−ベンジル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、１−（４−クロロ−ベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、２−アセチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル、（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル）−３−イル、２−メチル−ベンゾフラン−３−イル、５−クロロ−ベンゾフラン−３−イル、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル、または９Ｈ−チオキサンテン−９−イルであり、
Ｒ4が、Ｈ、メチル、エチル、−（ＣＨ2）2ＳＣＨ3、−ＮＨＳＯ2ｐ−Ｃｌ−フェニル、アミノ、−ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ3）3、ヒドロキシル、フェニル、ベンジルまたはクロロ置換ベンジルであり；
Ｒ5、Ｒ5’が、互いに独立に、Ｈ、メチルまたはフェニルであり；
Ｒ6、Ｒ6’が、互いに独立に、Ｈ、メチルまたは−ＳＣＨ3であり；
ｍが、１、２または３であり；
ｎが、０または１であり；
ｐが、０、１、２または３である；
請求項４の式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容しうる塩（ただし、その化合物は、３−アセチル−５−ベンジル−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−５Ｈ−フラン−２−オンではない）。
【請求項６】
（ＲＳ）−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−（３−メチル−ブチリル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−（３−メチルスルファニル−プロピオニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−（４−メチル−ペンタノイル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
１−（４−ヒドロキシ−５−イソブチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−２−メチル−ペンタン−１，４−ジオン；
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−（２，２，３，３−テトラメチル−シクロプロパンカルボニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−（テトラヒドロ−フラン−２−カルボニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−シクロヘキサンカルボニル−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−（４−tert−ブチル−シクロヘキサンカルボニル）−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−（シクロペンタ−２−エニル−アセチル）−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−（２−シクロヘキシル−アセチル）−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−（４−シクロヘキシル−ブチリル）−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−（２−フェノキシ−ベンゾイル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−フェニルアセチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−ｏ−トリルアセチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔（４−クロロ−フェニル）−アセチル〕−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−〔２−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−アセチル〕−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔２−（３，５−ジメトキシフェニル）−アセチル〕−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル〕−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−アセチル〕−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−（２−フェニル−プロピオニル−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−（２−フェニル−ブチリル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−〔２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−プロピオニル〕−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−（３−フェニル−プロピオニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−（３−ｍ−トリル−プロピオニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−〔３−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオニル〕−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−〔３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオニル〕−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔３−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−プロピオニル〕−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔３−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロピオニル〕−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔３−（４−tert−ブチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニル〕−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−（３−フェニル−ブチリル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−（（Ｒ）−（Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−〔２−（２−メトキシ−フェノキシ）−アセチル〕−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−〔２−（ナフタレン−１−イルオキシ）−アセチル〕−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−（２−フェノキシ−プロピオニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−（４−フェニル−ブチリル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチリル〕−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−（（Ｚ）−２−メチル−５−ピリジン−３−イル−ペンタ−４−エノイル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−（（Ｚ）−２−メチル−５−フェニル−ヘキサ−４−エノイル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−（２−１Ｈ−インドール−３−イル−アセチル）−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−（３−１Ｈ−インドール−３−イル−プロピオニル）−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔２−（２−アセチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−１−イル）−アセチル〕−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−ジフェニルアセチル−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−（３，３−ジフェニル−プロピオニル）−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−〔（９Ｈ−チオキサンテン−９−イル）−アセチル〕−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）−アセチル〕−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−（３−メチルスルファニル−プロピオニル）−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−シクロプロパンカルボニル−４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−３−（２，２，３，３−テトラメチル−シクロプロパンカルボニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−３−（テトラヒドロ−フラン−２−カルボニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−シクロヘキサンカルボニル−４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−（４−tert−ブチル−シクロヘキサンカルボニル）−４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−（２−シクロヘキシル−アセチル）−４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−（４−シクロヘキシル−ブチリル）−４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−３−フェニルアセチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−〔２−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−アセチル〕−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル〕−４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−アセチル〕−４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル〕−４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−３−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−３−（２−フェニル−プロピオニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−３−（２−フェニル−ブチリル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−〔２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−プロピオニル〕−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−３−（３−フェニル−プロピオニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−３−（３−ｍ−トリル−プロピオニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−〔３−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオニル〕−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−〔３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオニル〕−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔３−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−プロピオニル〕−４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔３−（４−tert−ブチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニル〕−４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−３−（３−フェニル−ブチリル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−３−（（Ｒ）−（Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−〔２−（２−メトキシ−フェノキシ）−アセチル〕−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔２−（２，３−ジメチル−フェノキシ）−アセチル〕−４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−３−（２−フェノキシ−プロピオニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−３−（２−フェノキシ−ブチリル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−３−〔２−（ナフタレン−１−イルオキシ）−アセチル〕−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−３−（４−フェニル−ブチリル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチリル〕−４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−〔（１Ｈ−インドール−３−イル）−アセチル〕−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−（３−１Ｈ−インドール−３−イル−プロピオニル）−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔２−（２−アセチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−１−イル）−アセチル〕−４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−ジフェニルアセチル−４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−（３，３−ジフェニル−プロピオニル）−４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−３−（２−９Ｈ−チオキサンテン−９−イル−アセチル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−（２−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル−アセチル）−４−ヒドロキシ−５−（２−メチルスルファニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−シクロヘキサンカルボニル−５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−シクロヘキシルアセチル−５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
５−シクロヘキシルメチル−３−（３−シクロヘキシル−プロピオニル）−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−（４−シクロヘキシル−ブチリル）−５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−クロロ−Ｎ−〔３−シクロヘキシル−１−（５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−カルボニル）−プロピル〕−ベンゼンスルホンアミド；
５−シクロヘキシルメチル−３−（５−シクロヘキシル−ペンタノイル）−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−３−（２−メチル−３−フェニル−プロピオニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔３−（４−tert−ブチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニル〕−５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオニル〕−５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
（２−｛４−〔３−（５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−２−メチル−３−オキソ−プロピル〕−フェニルカルバモイル｝−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
Ｎ−（２−｛４−〔３−（５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−２−メチル−３−オキソ−プロピル〕−フェニル｝−エチル）−ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−（２−｛４−〔３−（５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−２−メチル−３−オキソ−プロピル〕−フェニル｝−エチル）−２−メトキシ−ベンズアミド；
〔１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−２−（５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−２−オキソ−エチル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
〔２−（５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−１−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−２−オキソ−エチル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
３−〔２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオニル〕−５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；トリフルオロ−酢酸を含む化合物；
５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−３−〔（２−メトキシ−フェノキシ）−アセチル〕−５Ｈ−フラン−２−オン；
５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−３−〔（１Ｈ−インドール−３−イル）−アセチル〕−５Ｈ−フラン−２−オン；
５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−３−〔（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセチル〕−５Ｈ−フラン−２−オン；
５−シクロヘキシルメチル−３−｛〔１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−アセチル｝−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−｛〔１−（４−クロロ−ベンジル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル〕−アセチル｝−５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−｛〔１−（４−クロロ−ベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル〕−アセチル｝−５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−３−（インドール−１−イル−アセチル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−３−（３−１Ｈ−インドール−３−イル−プロピオニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−３−〔（２−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−アセチル〕−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔（５−クロロ−ベンゾフラン−３−イル）−アセチル〕−５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル−アセチル）−５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
５−シクロヘキシルメチル−３−（３，３−ジフェニル−プロピオニル）−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
５−シクロヘキシルメチル−３−（２，３−ジフェニル−プロピオニル）−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
５−シクロヘキシルメチル−３−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−プロピオニル〕−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニル）−５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔２−（４−クロロ−ベンジル）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニル〕−５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
５−シクロヘキシルメチル−３−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−アセチル〕−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−（カルバゾール−９−イル−アセチル）−５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
５−ベンジル−３−シクロヘキサンカルボニル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
５−ベンジル−３−〔３−（４−tert−ブチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニル〕−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
５−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−〔（２−メトキシ−フェノキシ）−アセチル〕−５Ｈ−フラン−２−オン；
５−ベンジル−３−（４−シクロヘキシル−ブチリル）−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
５−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−〔（１Ｈ−インドール−３−イル）−アセチル〕−５Ｈ−フラン−２−オン；
５−ベンジル−３−（３，３−ジフェニル−プロピオニル）−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
５−ベンジル−３−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−アセチル〕−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−スルファニル−プロピオニル）−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−３−（２（Ｒ，Ｓ），４−ジメチル−ペンタノイル）−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−４−ヒドロキシ−３−（２（Ｒ，Ｓ）−メチル−ヘキサノイル）−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−３−シクロプロパン−カルボニル−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−３−シクロヘキサン−カルボニル−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−３−（２−シクロヘキシル−アセチル）−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−３−（４−シクロヘキシル−ブチリル）−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−３−フェニルアセチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−３−（２−ｏ−トリル−アセチル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−３−（２（Ｒ，Ｓ）−フェニル−プロピオニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−３−（２（Ｒ，Ｓ）−フェニル−ブチリル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−３−〔２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル〕−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−３−〔２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−アセチル〕−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−３−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル〕−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−３−（３−フェニル−プロピオニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−フェネチル−３−（（Ｒ）−（Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−３−（３（Ｒ，Ｓ）−フェニル−ブチリル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−４−ヒドロキシ−３−（２（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピオニル）−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−３−（３−ｍ−トリル−プロピオニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−４−ヒドロキシ−３−〔２−（２−メトキシ−フェノキシ）−アセチル〕−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−４−ヒドロキシ−３−〔３−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオニル〕−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−４−ヒドロキシ−３−〔３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオニル〕−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−３−〔３−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−プロピオニル〕−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−３−〔３−（４−tert−ブチル−フェニル）−２（Ｒ，Ｓ）−メチル−プロピオニル〕−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−３−〔３−（４−クロロ−フェニル）−２（Ｒ，Ｓ）−メチル−プロピオニル〕−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−フェネチル−３−（４−フェニル−ブチリル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチリル〕−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−４−ヒドロキシ−３−〔２（Ｒ，Ｓ）−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−プロピオニル〕−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔（２−アセチル−ナフタレン−１−イル）−アセチル〕−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔２−（２−アセチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−１−イル）−アセチル〕−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−（２−１Ｈ−インドール−３−イル−アセチル）−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−４−ヒドロキシ−３−（３−１Ｈ−インドール−３−イル−プロピオニル）−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−４−ヒドロキシ−３−〔２−（ナフタレン−１−イルオキシ）−アセチル〕−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−３−（３，３−ジフェニル−プロピオニル）−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−３−（２−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル−アセチル）−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−３−（２−９Ｈ−チオキサンテン−９−イル−アセチル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−３−（２−９Ｈ−フルオレン−９−イル−アセチル）−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェネチル−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−１（Ｒ，Ｓ）−メチル−２−オキソ−エチル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
Rac−３−（２（Ｒ，Ｓ）−アミノ−プロピオニル）−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
〔１（Ｒ）−ベンジル−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５（Ｒ，Ｓ）−フェネチル−２，５−ジ−ヒドロ−フラン−３−イル）−２−オキソ−エチル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
３−（２（Ｒ）−アミノ−３−フェニル−プロピオニル）−４−ヒドロキシ−５（Ｒ，Ｓ）−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−〔１（Ｒ，Ｓ）−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェネチル−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−２−オキソ−エチル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
〔１（Ｓ）−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５（Ｒ，Ｓ）−フェネチル−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−２−オキソ−エチル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
〔１（Ｒ）−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５（Ｒ，Ｓ）−フェネチル−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−２−オキソ−エチル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
Rac−３−〔２（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−プロピオニル〕−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５（Ｒ，Ｓ）−フェネチル−２，５−ジヒドロ−フラン−３−カルボニル）−ピロリジン−１（Ｓ）−カルボン酸tert−ブチルエステル；
４−ヒドロキシ−５（Ｒ，Ｓ）−フェネチル−３−（ピロリジン−２（Ｓ）−カルボニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−２（Ｒ，Ｓ）−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェネチル−２，５−ジヒドロ−フラン−３−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
Rac−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−３（Ｒ，Ｓ）−（ピペリジン−２−カルボニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−３（Ｒ，Ｓ）−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェネチル−２，５−ジヒドロ−フラン−３−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソ−キノリン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル；
Rac−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−３（Ｒ，Ｓ）−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−４−シクロヘキサンカルボニル−４−ヒドロキシ−５−（３−フェニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−（４−シクロヘキシル−ブチリル）−４−ヒドロキシ−５−（３−フェニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔３−（４−tert−ブチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニル〕−４−ヒドロキシ−５−（３−フェニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−〔（２−メトキシ−フェノキシ）−アセチル〕−５−（３−フェニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−〔（１Ｈ−インドール−３−イル）−アセチル〕−５−（３−フェニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−（３，３−ジフェニル−プロピオニル）−４−ヒドロキシ−５−（３−フェニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−アセチル〕−４−ヒドロキシ−５−（３−フェニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−（３−メチルスルファニル−プロピオニル）−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−シクロプロパンカルボニル−４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３−（２，２，３，３−テトラメチル−シクロプロパンカルボニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３−（テトラヒドロ−フラン−２−カルボニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−シクロヘキサンカルボニル−４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−（２−シクロヘキシル−アセチル）−４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−（４−シクロヘキシル−ブチリル）−４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３−フェニルアセチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３−（２−フェニル−プロピオニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル〕−４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル〕−４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−アセチル〕−４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−〔２−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−アセチル〕−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−〔３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオニル〕−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３−（３−フェニル−ブチリル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔３−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−プロピオニル〕−４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３−（３−ｍ−トリル−プロピオニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−〔３−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオニル〕−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−〔２−（３−メトキシ−フェノキシ）−アセチル〕−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３−（２−ｍ−トリルオキシ−アセチル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−〔２−（２−メトキシ−フェノキシ）−アセチル〕−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔２−（２，３−ジメチル−フェノキシ）−アセチル〕−４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３−（４−フェニル−ブチリル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３−〔２−（ナフタレン−１−イルオキシ）−アセチル〕−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−（２−１Ｈ−インドール−３−イル−アセチル）−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−（３−１Ｈ−インドール−３−イル−プロピオニル）−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔２−（２−アセチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−１−イル）−アセチル〕−４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−（３，３−ジフェニル−プロピオニル）−４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３−（２−９Ｈ−チオキサンテン−９−イル−アセチル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
５−〔２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル〕−３−（４−シクロヘキシル−ブチリル）−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−シクロヘキサンカルボニル−４−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−（４−シクロヘキシル−ブチリル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔３−（４−tert−ブチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニル〕−４−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−〔（２−メトキシ−フェノキシ）−アセチル〕−５−メチル−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−〔（１Ｈ−インドール−３−イル）−アセチル〕−５−メチル−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−（３，３−ジフェニル−プロピオニル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−アセチル〕−４−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−シクロヘキサンカルボニル−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５−フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−〔（２−メトキシ−フェノキシ）−アセチル〕−５−フェネチル−５−フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−〔（１Ｈ−インドール−３−イル）−アセチル〕−５−フェネチル−５−フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−（３，３−ジフェニル−プロピオニル）−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５−フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン；または
３−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−アセチル〕−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５−フェニル−５Ｈ−フラン−２−オンである、請求項５に記載の式Ｉａの化合物。
【請求項７】
Rac−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−〔（９Ｈ−チオキサンテン−９−イル）−アセチル〕−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−〔３−（４−tert−ブチル−フェニル）−２（Ｒ，Ｓ）−メチル−プロピオニル〕−５（Ｒ，Ｓ）−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
５−クロロ−Ｎ−（２−｛４−〔３−（５（Ｒ，Ｓ）−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−２（Ｒ，Ｓ）−メチル−３−オキソ−プロピル〕−フェニル｝−エチル）−２−メトキシ−ベンズアミド；
Rac−５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−３−〔（１Ｈ−インドール−３−イル）−アセチル〕−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−５−シクロヘキシルメチル−３−｛〔１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−アセチル｝−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−５−シクロヘキシルメチル−３−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−アセチル〕−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−３−（カルバゾール−９−イル−アセチル）−５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
５（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−３−〔３−（４−tert−ブチル−フェニル）−２（Ｒ，Ｓ）−メチル−プロピオニル〕−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−４−ヒドロキシ−３−〔（２−メトキシ−フェノキシ）−アセチル〕−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−４−ヒドロキシ−３−〔（１Ｈ−インドール−３−イル）−アセチル〕−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−３−（３，３−ジフェニル−プロピオニル）−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
Rac−４−ヒドロキシ−３−〔（１Ｈ−インドール−３−イル）−アセチル〕−５−（３−フェニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン；または
Rac−３−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−アセチル〕−４−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オンである、請求項６に記載の式Ｉａの化合物。
【請求項８】
化合物が、式Ｉｂ：
【化４】
2007512281.tif 000072
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ5’、Ｒ6、Ｒ6’、ｍ、ｎおよびｐは、請求項１で定義されている）
を有する請求項１の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩（ただし、その化合物は、３−アセチル−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン；
５−ベンジル−３−ヘキサノイル−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
５−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−フェニルアセチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
５−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−イソブチリル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
３−ヘキサノイル−４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
３−シクロプロパンカルボニル−４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−３−フェニルアセチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
５−ベンジル−３−デカノイル−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
５−sec−ブチル−３−デカノイル−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
３−アセチル−５−ベンジル−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
５−ベンジル−３−ヘプタノイル−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；または
５−エチル−４−ヒドロキシ−３−オクタノイル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンではない）。
【請求項９】
Ｒ1が、アリールであり；
Ｒ2が、Ｈであり；
Ｒ3が、−ＳＣＨ3、
【化５】
2007512281.tif 000073
｛式中、Ｒaは、Ｈまたは低級アルキルであり、Ｒbは、低級アルキル、ヘテロアリール、−ＯＣ（ＣＨ3）3またはアリール（ここで、アリール環は非置換であるかまたは低級アルキルで置換されている）である｝、
シクロアルキル（ここで、シクロアルキル環は非置換であるかまたは低級アルキルで置換されている）、
ヘテロシクロアルキル（ここで、ヘテロシクロアルキル環は非置換であるかまたは−ＣＯＯＣ（ＣＨ3）3で置換されている）；
アリール（ここで、アリール環は非置換であるかまたは低級アルキル、アルコキシ、ベンジルオキシで置換されているか、または縮合環系の非芳香族部分に対しては、また、オキソで置換されている）、
アリールオキシ（ここで、アリール環は非置換であるかまたはアルコキシで置換されている）、または
ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリール環は非置換であるかまたは低級アルキル、−ＣＯＯＣ（ＣＨ3）3で、またはハロゲン置換ベンジルで置換されているか、または縮合環系の非芳香族部分に対しては、また、オキソで置換されている）であり；
Ｒ4が、Ｈ、低級アルキル、−ＮＨＣＯＣＨ3、アミノ、−ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ3）3、アリールまたはベンジルであり；
Ｒ5、Ｒ5’が、Ｈであり；
Ｒ6、Ｒ6’が、Ｈであり；
ｍが、２であり；
ｎが、０または１であり；
ｐが、０、１、２または３である；
請求項８に記載の式Ｉｂの化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
Ｒ1が、フェニルであり；
Ｒ2が、Ｈであり；
Ｒ3が、−ＳＣＨ3、
【化６】
2007512281.tif 000074
｛式中、Ｒaは、Ｈまたはメチルであり、Ｒbは、メチル、１Ｈ−ピロール−３−イル、−ＯＣ（ＣＨ3）3またはアリール（ここで、アリール環は非置換であるかまたはメチルで置換されている）である｝、
シクロアルキル（ここで、シクロアルキル環は非置換であるかまたはメチルで置換されている）、
ヘテロシクロアルキル（ここで、ヘテロシクロアルキル環は非置換であるかまたは−ＣＯＯＣ（ＣＨ3）3で置換されている）；
アリール（ここで、アリール環は非置換であるかまたはメチル、tert−ブチル、メトキシ、ベンジルオキシで置換されているか、または縮合環系の非芳香族部分に対しては、また、オキソで置換されている）、
アリールオキシ（ここで、アリール環はメトキシで置換されている）、または
ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリール環は非置換であるかまたはメチル、−ＣＯＯＣ（ＣＨ3）3で、または４−フルオロ−ベンジル−１−イルで置換されているか、または縮合環系の非芳香族部分に対しては、また、オキソで置換されている）であり；
Ｒ4が、Ｈ、メチル、−ＮＨＣＯＣＨ3、アミノ、−ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ3）3、フェニルまたはベンジルであり；
Ｒ5、Ｒ5’が、Ｈであり；
Ｒ6、Ｒ6’が、Ｈであり；
ｍが、２であり；
ｎが、０または１であり；
ｐが、０、１、２または３である；
請求項９の式Ｉｂの化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１１】
Ｒ1が、フェニルであり；
Ｒ2が、Ｈであり；
Ｒ3が、−ＳＣＨ3、−ＮＨＣＯＣＨ3、−ＮＨＣＯ−フェニル、−ＮＨＣＯ−（４−メチル−フェニル）、−ＮＨＣＯ−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）、ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ3）3、
シクロプロパニル、１−メチル−シクロプロパニル、シクロヘキサニル、
１−tert−ブチルオキシカルボニルピロリジン−２−イル、１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−２−イル、テトラヒドロ−フラン−２−イル、
フェニル、トルエニル、４−tert−ブチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−ベンゾキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、ナフタレン−２−イル、６−メトキシ−ナフタレン−２−イル、３−オキソ−インダン−１−イル、
２−メチル−フェノキシ、
１，２，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、５−メチル−２，４−ジオキソ−１Ｈ−ピリミジン−１−イル、３−メチル−フラン−２−イル、インドール−１−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル、イソキノリン−３−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル、チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−７−イル、ベンゾ〔１，２，３〕チアジアゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル、２−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル、またはカルバゾール−９−イルであり、
Ｒ4が、Ｈ、メチル、−ＮＨＣＯＣＨ3、アミノ、−ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ3）3、フェニルまたはベンジルであり；
Ｒ5、Ｒ5’が、Ｈであり；
Ｒ6、Ｒ6’が、Ｈであり；
ｍが、２であり；
ｎが、０または１であり；
ｐが、０、１、２または３である；
請求項１０に記載の式Ｉｂの化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１２】
４−ヒドロキシ−３−（３−メチルスルファニル−プロピオニル）−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
３−シクロプロパンカルボニル−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−フェネチル−３−（テトラヒドロ−フラン−２−カルボニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
３−（４−シクロヘキシル−ブチリル）−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−フェネチル−３−（チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−７−カルボニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−（５−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−（イソキノリン−３−カルボニル）−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
３−（ベンゾ〔１，２，３〕チアジアゾール−５−カルボニル）−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−フラン−２−カルボニル）−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボニル）−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−フェネチル−３−（１，２，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−フェネチル−３−フェニルアセチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−〔２−（３−オキソ−インダン−１−イル）−アセチル〕−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
１−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェネチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−オキソ−エチル〕−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン；
４−ヒドロキシ−５−フェネチル−３−（２−フェニル−プロピオニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−〔２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−プロピオニル〕−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−フェネチル−３−（３−ｍ−トリル−プロピオニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−〔３−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオニル〕−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−〔３−（２−メトキシ−フェニル）−プロピオニル〕−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−〔３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオニル〕−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
３−〔３−（４−tert−ブチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニル〕−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−〔（２−メトキシ−フェノキシ）−アセチル〕−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
４−ヒドロキシ−５−フェネチル−３−（４−フェニル−ブチリル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
３−〔４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチリル〕−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェネチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−オキソ−エチル〕−アセトアミド；
Ｎ−〔１−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェネチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル）−３−メチルスルファニル−プロピル〕−アセトアミド；
Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェネチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−オキソ−エチル〕−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェネチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−オキソ−エチル〕−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェネチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−オキソ−エチル〕−ニコチンアミド；
〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェネチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
〔１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェネチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−オキソ−エチル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェネチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェネチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
３−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェネチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル；
〔１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェネチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−オキソ−エチル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
３−〔２−アミノ−３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−プロピオニル〕−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；トリフルオロ−酢酸を含む化合物；
４−ヒドロキシ−３−〔（１Ｈ−インドール−３−イル）−アセチル〕−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
３−｛〔１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−アセチル｝−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−（インドール−１−イル−アセチル）−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−（３−１Ｈ−インドール−３−イル−プロピオニル）−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
３−（２−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル−アセチル）−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
３−（３，３−ジフェニル−プロピオニル）−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
３−（２，３−ジフェニル−プロピオニル）−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；または
３−（カルバゾール−９−イル−アセチル）−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンである、請求項１１に記載の式Ｉｂの化合物。
【請求項１３】
４−ヒドロキシ−３（Ｒ，Ｓ）−〔２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−プロピオニル〕−５（Ｒ，Ｓ）−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
〔１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５（Ｒ，Ｓ）−フェネチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２（Ｒ，Ｓ）−オキソ−エチル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
Rac−４−ヒドロキシ−３−（インドール−１−イル−アセチル）−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；または
Rac−３−（カルバゾール−９−イル−アセチル）−４−ヒドロキシ−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンである、請求項１２に記載の式Ｉｂの化合物。
【請求項１４】
式II：
【化７】
2007512281.tif 000075
の化合物を、式III：
【化８】
2007512281.tif 000076
のカルボン酸でアシル化して、式Ｉ：
【化９】
2007512281.tif 000077
（式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ5’、Ｒ6、Ｒ6’、ｍ、ｎおよびｐは、請求項１で定義されている）
の化合物を製造し、所望ならば、得られた化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを含む、請求項１の式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法により製造される、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１６】
疾患の処置用の、１以上の薬学的に許容しうる担体と混合された、治療上有効量の、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の少なくとも１種の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物。
【請求項１７】
医薬として使用するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１８】
β−セクレターゼの阻害剤により調節される疾患状態の治療または予防用の医薬を製造するための、請求項１に記載の１以上の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１９】
疾患状態が、ＣＮＳの障害を含む、請求項１８の使用。
【請求項２０】
疾患状態が、アルツハイマー病を含む、請求項１９の使用。
【国際調査報告】
2007512281.tif 000078
2007512281.tif 000079
2007512281.tif 000080
2007512281.tif 000081