(57)【要約】二液型発泡体を含む経口薬物送達システムは、製剤の総重量に対する割合で、連続親水性相を１〜２０重量％、０．１〜２０重量％の難水溶性薬物が溶解または分散され、不連続相を形成する薬理学的に許容される油を７０〜９８重量％、および安定な二液型発泡体の形成を可能にするための界面活性剤を０．５〜１０重量％を二液型発泡体中に含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
二液型発泡体を含む経口薬物送達システムであって、前記二液型発泡体が、製剤の総重量に対する割合で、
連続親水性相を１〜２０重量％、
０．１〜２０重量％の難水溶性薬物が溶解または分散されている、不連続相を形成する薬理学的に許容される油を７０〜９８重量％、および
安定な二液型発泡体の形成を可能にするための界面活性剤を０．５〜１０重量％含有する経口薬物送達システム。
【請求項２】
請求項１に記載の経口薬物送達システムであって、連続親水性相が水性相である経口薬物送達システム。
【請求項３】
請求項２に記載の経口薬物送達システムであって、水性相が水である経口薬物送達システム。
【請求項４】
請求項２に記載の経口薬物送達システムであって、水性相が塩または助溶剤を含有する経口薬物送達システム。
【請求項５】
請求項１に記載の経口薬物送達システムであって、連続親水性相が非水性溶剤である経口薬物送達システム。
【請求項６】
請求項５に記載の経口薬物送達システムであって、非水性溶剤が脂肪族アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、またはグリセロール、あるいはこれらの混合物である経口薬物送達システム。
【請求項７】
先行請求項のいずれか１項に記載の経口薬物送達システムであって、薬理学的に許容される油がモノ−、ジ−、またはトリグリセリド、あるいはこれらの混合物である経口薬物送達システム。
【請求項８】
請求項７に記載の経口薬物送達システムであって、モノ−、ジ−、またはトリグリセリドが６〜２２の炭素原子を含有する脂肪酸のグリセロールエステル類である経口薬物送達システム。
【請求項９】
先行請求項のいずれか１項に記載の経口薬物送達システムであって、界面活性剤がアルキルポリグリコールエーテル、アルキルポリグリコールエステル、エトキシル化アルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、イオン性または非イオン性界面活性剤、２５〜６０個のエトキシ基を含有する水添ひまし油／ポリオキシエチレングリコール付加物、２５〜４５個のエトキシ基を含有するひまし油／ポリオキシエチレングリコール付加物、あるいはこれらの混合物を含む経口薬物送達システム。
【請求項１０】
先行請求項のいずれか１項に記載の経口薬物送達システムであって、難水溶性薬物の可溶化を実現するために十分な量の共乳化剤を含む経口薬物送達システム。
【請求項１１】
請求項１０に記載の経口薬物送達システムであって、共乳化剤がホスホグリセリドまたはリン脂質である経口薬物送達システム。
【請求項１２】
先行請求項のいずれか１項に記載の経口薬物送達システムであって、不連続相が二液型発泡体の８５〜９６重量％を構成する経口薬物送達システム。
【請求項１３】
請求項１２に記載の経口薬物送達システムであって、不連続相が二液型発泡体の９０〜９５重量％を構成する経口薬物送達システム。
【請求項１４】
先行請求項のいずれか１項に記載の経口薬物送達システムであって、連続親水性相が二液型発泡体の２〜１０重量％を構成する経口薬物送達システム。
【請求項１５】
先行請求項のいずれか１項に記載の経口薬物送達システムであって、界面活性剤が組成物の０．５〜５重量％を構成する経口薬物送達システム。
【請求項１６】
先行請求項のいずれか１項に記載の経口薬物送達システムであって、難水溶性薬物が鎮痛剤または抗炎症薬、駆虫剤、抗不整脈薬、抗血液凝固剤、抗鬱薬、抗糖尿病剤、抗癲癇薬、抗カビ剤、抗痛風薬、抗高血圧剤、抗マラリア薬、抗片頭痛薬、抗ムスカリン剤、抗腫瘍薬、抗原虫薬、抗甲状せん剤、抗不安薬、催眠鎮痛薬、催眠薬または神経弛緩薬、コルチコステロイド、利尿薬、抗パーキンソン病薬、胃腸薬、ヒスタミンＨ受容体拮抗剤、脂質調整剤、抗狭心薬、栄養剤、オピオイド鎮痛薬、性ホルモン、興奮薬、またはこれらの治療用混合物である経口薬物送達システム。
【請求項１７】
先行請求項のいずれか１項に記載の経口薬物送達システムであって、単位剤形の形態である経口薬物送達システム。
【請求項１８】
請求項１７に記載の経口薬物送達システムであって、単位剤形が二液型発泡体を充填したカプセルを含む経口薬物送達システム。
【請求項１９】
請求項１８に記載の経口薬物送達システムであって、カプセルが硬質または軟質のゼラチンカプセルである経口薬物送達システム。
【請求項２０】
請求項１〜１６の何れか１項に記載の経口薬物送達システムであって、希釈可能な濃縮物の形態である経口薬物送達システム。
【請求項２１】
請求項２０に記載の経口薬物送達システムであって、助溶剤に無限に希釈可能な経口薬物送達システム。
【請求項２２】
先行請求項のいずれか１項に記載の経口薬物送達システムであって、人体または動物体への経口投与による治療法で使用するための経口薬物送達システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、改良された薬物送達（ｄｅｌｉｖｅｒｙ）システムに関し、特に、親油性の難水溶性薬物を即放剤形の形態で経口投与するための改良された薬物送達システムに関する。
【背景技術】
【０００２】
親油性の難水溶性薬物を固体剤形（錠剤など）の形態で経口投与したときの生体利用効率が低く、可変であることは周知のとおりである。これにより、薬物が脂質ビヒクル、または脂質ビヒクルと界面活性剤との混合物、または脂質ビヒクルと界面活性剤と助溶剤との三元混合物に事前に溶解されている剤形の開発へと至った。このような組成物は、薬物の生体利用効率の向上をもたらすが、複雑さが増すという代償を伴い、大半の場合、極めて高レベル（３０％またはそれ以上）の界面活性剤または乳化剤を含める必要がある。
【０００３】
親油性薬物用の既存の脂質系送達ビヒクルは、薬物の単一溶液を親油性ビヒクル、自己乳化型油システム、マイクロエマルジョン、およびリポゾーム内に含む。親油性薬物送達ビヒクルの性質および適用特性は多くの記事の主題になっており、たとえば、ハンバーストーン（Ｈｕｍｂｅｒｓｔｏｎｅ）とチャーマン（Ｃｈａｒｍａｎ）とによる『Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗ』第２５巻、（１９９７年）ｐ．１０３−１２８の記事、およびオドリスコル（Ｏ’Ｄｒｉｓｃｏｌｌ）による『Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ』第１５巻（２００２年）ｐ．４０５−４１５の記事などがある。
【０００４】
油性溶液
いくつかの薬物は、親油性オイル（特にトリアシルグリセリド）のみに目立った可溶性を示す。したがって、薬物を単純溶液としてカプセルで投与し、申し分ない吸収および生体利用効率を得ることが可能である。ただし、このような製剤の分散動態は、事前に分散されたシステムで観察されるほどの高速性は期待できない。製剤の分散の遅速性は、この剤形の主要な限界である。
【０００５】
自己乳化油系
これらはＳＥＤＤＳ（「自己乳化型薬物送達システム」）とも称され、水で希釈すると水中油型乳剤を自然に形成する界面活性剤と油との混合物を含む。薬物の可溶性は、界面活性剤の濃度が通常３０％またはそれ以上であるときに一般に向上する。薬物の可溶性を増すために、エタノール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコールなどの助溶剤を加えることもある。この剤形は、カプセルに充填しうる親油性の等方性液体であり、胃腸管でカプセルから開放されると、薬物を含有した油／界面活性剤から成る、素早く拡散する小液滴群の分散体を形成する。ＳＥＤＤＳの主要な欠点は、大量の界面活性剤の存在に関連し、腸壁に悪影響を及ぼす可能性があるばかりでなく、製剤のコストおよび複雑性を増加させる。このような組成物の例は、米国特許第６４３６４３０号および第６２８４２６８号に開示されている。
【０００６】
マイクロエマルジョン前濃縮物
これらは基本的にＳＥＤＤＳと同様であり、薬物、脂質、界面活性剤、および（必要であれば）助溶剤と共活性剤から成る等方性混合物を含む。自己乳化型薬物送達システムと同様に、水性媒質への追加によって、これらのシステムは分散して液／液分散体を形成する。マイクロエマルジョン前濃縮物とＳＥＤＤＳの第一の違いは、形成される分散体の性質であり、マイクロエマルジョン前濃縮物は分散によって熱力学的に安定なマイクロエマルジョンを形成する。マイクロエマルジョンは、親油性薬物の生体利用効率を向上することが証明されているが、ＳＥＤＤＳと同じ主要な欠点がある。すなわち、その形成には高レベルの界面活性剤を必要とする。このような組成物の例は、米国特許第５９９３８５８号および第６３０９６６５号に開示されている。
【０００７】
リポゾーム
リポゾームは、中心の水性ルーメンを封入するリン脂質分子の規則層から成る。親油性薬物がリン脂質層内部で溶解する可能性がある。リポゾームの薬物担持能力は、非経口製剤での使用には十分であるが、経口剤形での使用には特に適切ではない。さらに、リポゾームは不安定であり、製造に費用がかかるので、親油性薬物の送達用としての可能性は限られている。このような組成物の例は、米国特許第４７４６５１６号および第６０９０４０７号に開示されている。
【０００８】
他の剤形は、マイクロエマルジョンから固体または半固体のナノ粒子への変換およびポリアフロンの使用を含む。米国特許第４９９９１９８号には、薬物、具体的にはスコポラミン、が担持される分散層と連続相とを含むポリアフロンが開示されている。この特許には、ポリアフロンが接触している媒質へのポリアフロンからの薬物の徐放、特に薬物の経皮送達が記載されている。ここに記載されている発明は、上記の米国特許第４９９９１９８号に記載されているものとは異なる。硬質または軟質のゼラチンカプセルに適合する経口送達システムとしてのポリアフロンの使用については、これまで言及されていない。上記特許には、水対脂質相の具体的な比率が記載されていない。さらに、具体的に言及されている薬物は、スコポラミンのみである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
親油性の難水溶性薬物の送達における経口製剤の欠点は上記のとおりである。現行の製剤はどれも特に申し分ないものはない。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
そこで、我々は難水溶性薬物の経口送達のために、水分含有量が少なく（水が１０％ｗ／ｗ未満）、したがってゼラチンとの親和性が良いことから、製剤を硬質または軟質のゼラチンカプセルに封入でき、容易に分散しうる２相システムを開発した。さらに、この２相システムは製造が簡単であり、また潜在的に高価で有害な界面活性剤の使用量を減らすことができる。
【００１１】
したがって、本発明が提供する経口薬物送達システムは、製剤の総重量に対する割合で、
連続親水性相を１〜２０重量％、
０．１〜２０重量％の難水溶性薬物が溶解または分散している、不連続相を形成する薬理学的に許容される油が７０〜９８重量％、および
安定な二液型発泡体の形成を可能にするための界面活性剤を０．５〜１０重量％、好ましくは０．５〜５重量％を含有する二液型発泡体を含む。
【００１２】
ここで使用する「二液型発泡体」という用語は、当業界では「ポリアフロン」とも称され、連続極性相に懸濁している非極性液体の非等方性分散体を意味する。
【００１３】
ここで使用する「難水溶性薬物」という用語は、水に溶解する量が１重量％未満の薬物を意味する。不連続相に含有される薬物の量は、０．１〜２０重量％、たとえば１〜１０重量％または２〜７重量％である。薬物によっては、特にポリエチレングリコールなどの助溶剤を使用した場合、連続親水性相に存在させることも可能である。
【００１４】
本発明に使用する薬理学的に許容される油は、モノ−、ジ−またはトリグリセリド、またはこれらの混合物であることが好ましい。特に、モノ−、ジ−またはトリグリセリドは、６〜２２個の炭素原子を含有する脂肪酸のグリセロールエステルであることが好ましい。
【００１５】
本発明で使用しうる油の例として、扁桃油、ババス油、ブラックカラント種子油、ルリジサ油、カノーラ油、ひまし油、ヤシ油、たら肝油、トウモロコシ油、綿実油、オオマツヨイグサ油、魚油、ぶどう種子油、からし油、オリーブ油、パーム核油、パーム油、ラッカセイ油、ナタネ油、サフラワー油、ゴマ油、サメ肝油、ダイズ油、ヒマワリ油、くるみ油、コムギの胚種油、水添ひまし油、水添ヤシ油、水添綿実油、水添パーム油、水添ダイズ油、部分水添ダイズ油、水添植物油、変性トリグリセリド、カプリル／カプリングリセリド、分別トリグリセリド、トリカプリン酸グリセリル、グリセリルトリカプロエート、トリカプリル酸グリセリル、トリカプリル酸グリセリル／カプリン酸、トリカプリル酸グリセリル／カプリン酸、トリカプリル酸グリセリル／カプリン酸／ラウリン酸、トリカプリル酸グリセリル／カプリン酸／リノール酸、トリカプリル酸グリセリル／カプリン酸／ステアリン酸、トリラウリン酸グリセリル、トリリノール酸グリセリル、グリセリルトリリノレネート、グリセリル三オレイン酸、トリウンデシル酸グリセリル、リノール酸グリセリド類、飽和ポリグリコライズドグリセリド類、主としてＣ８〜Ｃ１２脂肪酸鎖を含有する合成中鎖トリグリセリド、中鎖トリグリセリド、長鎖トリグリセリド、変性トリグリセリド、分別トリグリセリド、およびこれらの混合物が挙げられる。
【００１６】
本発明に使用しうるモノおよびジグリセリドの例として、加水分解したヤシ油類（たとえばカプマル（Ｃａｐｍｕｌ）ＭＣＭ）を含有する、１５〜４０個の炭素原子を有するプロピレングリコールモノおよびジエステル、加水分解されたトウモロコシ油（たとえばメイシン（Ｍａｉｓｉｎｅ）３５−１）などが挙げられる。
【００１７】
モノグリセリド類およびジグリセリド類は、８〜１６炭素鎖長のグリセロールのモノ−またはジ−飽和脂肪酸エステルである。
【００１８】
本発明においては、精油もまた使用しうる。
【００１９】
本発明で使用する界面活性剤は、二液型発泡体の一方または両方の相に混合してもよい。本発明で使用する界面活性剤は、アルキルポリグリコールエーテル、アルキルポリグリコールエステル、エトキシル化アルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、イオン性または非イオン性界面活性剤、２５〜６０個のエトキシ基を含有する水添ひまし油／ポリオキシエチレングリコール付加物類、２５〜４５個のエトキシ基を含有するひまし油／ポリオキシエチレングリコール付加物、ソルビタン脂肪酸エステル（たとえばスパン（Ｓｐａｎ）２０またはスパン（Ｓｐａｎ）８０）、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシド（たとえばプルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）Ｌ１２１またはプルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）Ｆ６８）のブロック共重合体、あるいはこれらの混合物であることが好ましい。界面活性剤は、二液型発泡体の０．５〜１０重量％の量を使用しうるが、二液型発泡体の０．５〜５重量％であることが好ましく、１〜２重量％であることがさらに好ましい。
【００２０】
二液型発泡体の形成には、難水溶性薬物の可溶化を達成するために十分な量の共乳化剤を使用しうる。適切な共乳化剤は、ホスホグリセリド、レシチンなどのリン脂質、またはイソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、またはリノレン酸などの室温で液体の遊離脂肪酸である。
【００２１】
二液型発泡体の連続親水性相は水を含んでもよいが、あるいはゼラチンなどのカプセル形成材に対する水性相の親和性を減じるための追加成分を含有した水性相を含んでもよい。追加成分は、塩化ナトリウムなどの塩、または脂肪族アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、またはこれらの混合物などの助溶剤、あるいはゲル化剤、たとえばアルギン酸ガムまたはその塩、ガーガム、ローカストビーンガム、キサンタンガム、アラビアガム、ゼラチン、ヒドロキシメチル−セルロースヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピル−セルロース、カルボキシメチルセルロースまたはその塩、ベントナイト、珪酸アンモニウムマグネシウム、「カルボマー」（アクリル酸の架橋重合体の塩）、ポリメタクリル酸グリセリル類またはこのグリコール中の分散体、またはポリビニルピロリドン重合体またはその水分散性共重合体、またはこれらの重合体類およびガム類のいずれかの適切な混合物でもよい。
【００２２】
あるいは、親水相は、非水性でもよく、たとえば、脂肪族アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、またはグリセロール、あるいはこれらの混合物でもよい。
【００２３】
二液型発泡体の安定性を向上するために、Ｎａ＋、Ｋ＋またはＮＨ４＋などの一価陽イオン、Ｃａ＋＋またはＭｇ＋＋などの二価陽イオン、あるいはＡｌ＋＋＋などの三価陽イオンから形成した水溶性無機塩を追加してもよい。安定性を向上するために、蔗糖、ブドウ糖、または果糖などの水溶性多糖類をさらに加えてもよい。
【００２４】
本発明で使用しうる難水溶性薬物として、以下のものが挙げられる。
【００２５】
鎮痛薬および抗炎症薬：アロキシプリン、オーラノフィン、アザプロパゾン、ベノリレート、ジフルニサル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク。
【００２６】
駆虫剤：アルベンダゾール、ベフェニウムヒドロキシナフトエート、カンベンダゾール、ジクロロフェン、イベルメクチン、メベンダゾール、オキサムニキン、オクスフェンダゾール、エンボン酸オキサンテル、プラジカンテル、エンボン酸ピランテル、チアベンダゾール。
【００２７】
抗不整脈薬：塩酸アミオダロン、ジソピラミド、フレカイニドアセタート、硫酸キニジン。
【００２８】
抗菌物質：ベネタミンペニシリン、シノキサシン、塩酸シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クロファジミン、クロキサシリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、エチオナミド、イミペネム、ナリジキン酸、ニトロフラントイン、リファンピシン、スピラマイシン、スルファベンズアミド、スルファジミジン、スルファメラジン、スルファアセトアミド、スルファダイアジン、スルフィソキサゾール、スルファメトキサゾール、スルファピリジン、テトラサイクリン、トリメトプリム。
【００２９】
抗血液凝固剤：ジクマロール、ジピリダモール、ニクマロン（ｎｉｃｏｕｍａｌｏｎｅ）、フェニンジオン。
【００３０】
抗鬱薬：アモキサピン、塩酸マプロチリン、塩酸ミアンセリン、塩酸ノルトリプチリン、塩酸トラゾドン、マレイン酸トリミブラミン。
【００３１】
抗糖尿病剤：アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリピジド、トラザミド、トルブタミド。
【００３２】
抗癲癇薬：ベクラミド、カルバマゼピン、クロナゼパム、エトトイン、メトイン、メトスクシミド、メチルフェノバルビトン、オキスカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェノバルビトン、フェニトイン、フェンスクシミド、プリミドン、スルチアム、バルプロン酸。
【００３３】
抗カビ剤：アンホテリシン、硝酸ブトコナゾール、クロトリマゾール、硝酸エコナゾール、フルコナゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナタマイシン、ナイスタチン、硝酸スルコナゾール、塩酸テルビナフィン、テルコナゾール、チオコナゾール、ウンデセン酸。
【００３４】
抗痛風薬：アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン。
【００３５】
降圧薬：アムロジピン、ベニジピン、ダロジピン、塩酸ディルティアゼム、ジアゾキシド、フェロジピン、酢酸グアナベンズ、イスラジピン、ミノキシジル、塩酸ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、塩酸フェノキシベンザミン、塩酸プラゾシン、レセルピン、塩酸テラゾシン。
【００３６】
抗マラリア薬：アモジアキン、クロロキン、塩酸クロルプログアニル、塩酸ハロファントリン、塩酸メフロキン、塩酸プログアニル、ピリメタミン、硫酸キニーネ。
【００３７】
抗片頭痛薬：メシル酸ジヒドロエルゴタミン、酒石酸エルゴタミン、マレイン酸メチセルジド、マレイン酸ピゾチフェン、コハク酸スマトリプタン。
【００３８】
抗ムスカリン剤：アトロピン、塩酸ベンズヘキソール、ビペリデン、塩酸エトプロパジン、ヒオスシアミン、臭化メペンゾレート、塩酸オキシフェンサイクリミン、トロピカミド。
【００３９】
抗腫瘍薬および免疫抑制剤：アミノグルテチミド、アムサクリン、アザチオプリン、ブスルファン、クロラムブシル、サイクロスポリン、ダカルバジン、エストラムスチン、エトポシド、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトーテン、ミトザントロン、塩酸プロカルバジン、クエン酸タモキシフェン、テストラクトン。
【００４０】
抗プロタゾール剤：ベンズニダゾール、クリオキノール、デコキネート、ジヨードヒドロキシキノリン、ジロキサニドフロエート、ジニトルミド、フルゾリドン、メトロニダゾール、ニモラゾール、ニトロフラゾン、オルニダゾール、チニダゾール。
【００４１】
抗甲状せん剤：カルビマゾール、プロピルチオウラシル。
【００４２】
抗不安薬、催眠鎮痛薬、催眠薬、および神経弛緩薬：アルプラゾラム、アミロバルビトン、バルビタール、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロムペリドール、ブロチゾラム、ブトバルビトン、カルブロマール、クロルジアゼポキシド、クロメチアゾール、クロルプロマジン、クロバザム、クロチアゼパム、クロザピン、ジアゼパム、ドロペリドール、エチナメート、フルナニゾン、フルニトラゼパム、フルオプロマジン、カプリン酸フルペンチキソール、フルフェナジンデカノエート、フルラゼパム、ハロペリドール、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メダゼパム、メプロバメート、メタカロン、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、ペントバルビトン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、スルピリド、テマゼパム、チオリダジン、トリアゾラム、ゾピクロン。
【００４３】
β遮断薬：アセブトロール、アルプレノロール、アテノロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール。
【００４４】
強心薬：アムリノン、ジギトキシン、ジゴキシン、エノキシモン、ラナトシドＣ、メジゴキシン。
【００４５】
コルチコステロイド：ベクロメタソン、ベタメタゾン、ブデソニド、酢酸コルチゾン、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、フルニソリド、フルコルトロン、プロピオン酸フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン。
【００４６】
利尿薬：アセタゾラミド、アミロライド、ベンドロフルアジド、ブメタニド、ブメタニド、クロルタリドン、エタクリン酸、フルセミド、メトラゾン、スピロノラクトン、トリアムテレン。
【００４７】
抗パーキンソン病薬：メシル酸ブロモクリプチン、マレイン酸リスリド。
【００４８】
胃腸薬：ビサコジル、シメチジン、シサプリド、塩酸ジフェノキシレート、ドンペリドン、ファモチジン、ロペラミド、メサラジン、ニザチジン、オメプラゾール、塩酸オンダンセトロン、塩酸ラニチジン、サルファサラジン。
【００４９】
ヒスタミンＨ受容体拮抗剤：アクリバスチン、アステミゾール、シンナリジン、シクリジン、塩酸シプロヘプタジン、ジメンヒドリナート、塩酸フルナリジン、ロラタジン、塩酸メクロジン、オキサトミド、テルフェナジン。
【００５０】
脂質調整剤：ベザフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、ゲンフィブロジル、プロブコール。
【００５１】
硝酸塩類および他の抗狭心薬：硝酸アミル、ニトログリセロール、硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリトリット。
【００５２】
栄養剤：ベータカロチン、ビタミンＡ、ビタミンＢ２、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ。
【００５３】
オピオイド鎮痛薬：コデイン、デキストロプロポキシフェン、ジアモルフィン、ジヒドロコデイン、メプタジノール、メサドン、モルヒネ、ナルブフィン、ペンタゾシン。
【００５４】
性ホルモン：クエン酸クロミフェン、ダナゾール、エチニルエストラジオール、酢酸メドロキシプロゲステロン、メストラノール、メチルテストステロン、ノルエチステロン、ノルゲストレル、エストラジオール、接合エストロゲン、プロゲステロン、スタノゾロール、スチベストロール、テストステロン、チボロン。
【００５５】
興奮薬：アンフェタミン、デクストロアンフェタミン、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、マジンドール。
【００５６】
これらの薬物の代わりに、これらの薬理学的に許容される塩、異性体類、および派生物を使用してもよい。治療効果がある場合は、親油性薬物類の混合物を使用してもよい。
【００５７】
本発明の不連続相は、二液型発泡体の７０〜９８重量％、好ましくは８０〜９６重量％、より好ましくは９０〜９５重量％を構成する。連続親水性相は、二液型発泡体の１〜２０重量％、好ましくは２〜１０重量％を構成する。
【００５８】
本発明の経口薬物送達システムは、単位剤形として提供されることが好ましい。好適な単位剤形は、二液型発泡体を充填したカプセル、たとえば硬質または軟質のゼラチンカプセルを含む。ゼラチンカプセルの使用が可能になるのは、二液型発泡体の水の含有量が少ないために、硬質および軟質のゼラチンカプセルとの良好な適合性と、カプセル材料に対する水性相の親和性を減らすために水性相に混合する可能性がある追加成分のとの良好な適合性とが保証されるからである。これは、現在入手可能な脂質分散体に勝る利点であり、錠剤に比べ、薬物の生体利用効率を向上させる。
【００５９】
各単位剤形は、たとえば最大１０００ｍｇ、好ましくは１００ｍｇの剤形に、薬物をたとえば０．５ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは０．５〜２００ｍｇ含む。
【００６０】
薬物送達システムの二液型発泡体は、水、または水相溶性の脂肪族アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、またはグリセロール、あるいはこれらの混合物などの助溶剤に無限に希釈可能な希釈可能濃縮物として提示しうる。二液型発泡体製剤は希釈可能であり、飲料、シロップ、または舐剤に混入しうる。
【００６１】
本発明の二液型発泡体組成物は、防腐剤または抗菌物質（たとえば微生物腐敗の防止用）など、他の添加剤をさらに含んでもよい。これらの添加剤は、非極性液体に含めても、連続相に含めてもよい。
【００６２】
言うまでもないが、これらの添加剤の含有は、効果的かつ有用であると判明した種類の材料およびレベルで行う。これらの添加剤の選択および量については、本発明の他の性能優位性が損われないように、注意する必要がある。
【００６３】
二液型発泡体の製造方法は、米国特許第４４８６３３３号に記載されており、この方法には、二液型発泡体をその上に形成できる十分な大きさの表面積を設けるために、気泡の事前形成が含まれている。適切な攪拌機構を製造容器に設ければ、安定な二液型発泡体の製造に気泡の事前形成が不要であることが分かっている。
【００６４】
このような装置は、液体と空気の間の界面を攪拌翼によって破断する攪拌器を備えたタンクを含む。分散体の内相を構成する油相（非極性液体）をタンクに送達するための送達デバイスが設けられる。送達デバイスは、製造プロセス中に内相流体の追加速度を制御および変更できるように設計される。この製造プロセスの１つの特徴は、攪拌された水性相への内（油）相の追加を最初は低速で行い、十分な液滴が形成されて大きな表面積になり、新しい液滴の形成がより高速で形成されるようにすることである。この点に達したら、油相の追加速度を上げてもよい。
【００６５】
製造プロセスは、以下のステップより成る。
【００６６】
１  選択した１つまたは複数の界面活性剤を一方または他方の相、あるいは両方の相
（実験によって事前に決定）に追加する。
２  水性相を処理容器の底に充填する。
３  攪拌器を容器内に組み込み、水性相の表面を攪拌する。
４  攪拌器の速度を事前に決めたレベルに調整する。
５  規定の速度で攪拌しながら、溶解または分散した難水溶性薬物を含有する内（油）
相を低速で追加する。
６  規定量（通常、総追加量の５％から１０％の間）を追加したら、油相の追加速度を
上げる。
【００６７】
攪拌速度および油相の追加速度は可変であり、これらの値は、製造工場の詳細設計（特に、インペラ直径に対するタンク直径の比）と、油相の物理化学的性質と、選択した各界面活性剤の性質および濃度とに依存する。これらは、実験室またはパイロットプラントでの実験によってすべて事前に決定できる。
【００６８】
他の製造方法を適宜使用しうることは当業者には理解されるであろう。
【００６９】
二液型発泡体の安定性は概ね良好であるが、水性ゲルの追加によって安定化してもよい。したがって、本発明はその範囲内に１〜８０重量％の二液型発泡体と２０〜９９重量％の水性ゲルとを含む安定な分散体を含む。
【００７０】
水性ゲルは、０．０５〜２０重量％、より好ましくは０．２〜１重量％の濃度で水中に懸濁させたガムまたはコロイド状重合体から形成することが好ましい。適切な重合体またはガムは、たとえば、アルギン酸ガムまたはその塩、ガーガム、ローカストビーンガム、キサンタンガム、アラビアガム、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロースヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはその塩、ベントナイト、珪酸アンモニウムマグネシウム、「カルボマー」（アクリル酸の架橋重合体類の塩）、またはポリメタクリル酸グリセリル類またはそのグリコール中の分散体、あるいはこれらの重合体類およびガム類のいずれかの適切な混合物である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７１】
以下の実施例を参照しながら、本発明をさらに説明する。
【００７２】
二液型発泡体の調製
二液型発泡体の水性相を適切な容器に充填した。薬物を油相に溶解した。次に、薬物を含む油相をスイープ攪拌器または軌道混合器で攪拌しながら一定の速度で追加した。油の追加完了後、油滴が安定するか、所望のサイズに達するまで攪拌を継続した。
【００７３】
実施例１
油相                    ％  重量（ｇ）
カプリル／カプリントリグリセリド    ９０            ２７
ハロファントリン                      ５              １．５
水性相
ひまし油／ポリオキシエチレン          １              ０．３
グリコール（３５）付加物
脱イオン水                            ４              １．２
計                                １００            ３０．０
【００７４】
実施例２
油相                 ％  重量（ｇ）
カプリル／カプリントリグリセリド    ９０            ２７
ハロファントリン                      ５              １．５
水性相
水添ひまし油／                        １              ０．３
ポリオキシエチレン
グリコール（４０）付加物
脱イオン水                            ４              １．２
計                                １００            ３０．０
【００７５】
実施例３
油相                 ％  重量（ｇ）
カプリル／カプリントリグリセリド    ９０            ２７
ハロファントリン                      ５              １．５
水性相
水添ひまし油／                        １              ０．３
ポリオキシエチレン
グリコール（６０）付加物
脱イオン水                            ４              １．２
計                                １００            ３０．０
【００７６】
実施例４
油相                 ％  重量（ｇ）
ダイズ油ＢＰ                        ９０            ２７
ハロファントリン                      ５              １．５
水性相
水添ひまし油／                        １              ０．３
ポリオキシエチレン
グリコール（３５）付加物
脱イオン水                            ４              １．２
計                                １００            ３０．０
【００７７】
実施例５
油相                 ％  重量（ｇ）
カプリル／カプリン                  ９０            ２７
トリグリセリド
シクロスポリン                        ５              １．５
水性相
水添ひまし油／ポリオキシエチレン      １              ０．３
グリコール（６０）付加物
脱イオン水                            ４              １．２
計                                １００            ３０．０
【００７８】
実施例６
油相                 ％  重量（ｇ）
カプリル／カプリントリグリセリド    ４０            １２
モノリノール酸グリセリル          ４０            １２
（メイシン（Ｍａｉｓｉｎｅ）３５）
シクロスポリン                      １０              ３．０
水性相
水添ひまし油／ポリオキシエチレン      １              ０．３
グリコール（６０）付加物
１％水性カルシウム                    ９              ２．７
クロリド溶液                                                
計                                １００            ３０．０
【００７９】
実施例７
油相                 ％  重量（ｇ）
ダイズ油ＢＰ                        ８５．５        ２５．６５
ハロファントリン                      ４．５          １．３５
水性相
ひまし油／ポリオキシエチレン          ２              ０．６
グリコール（６０）付加物
塩化ナトリウム                        １              ０．３
脱イオン水                            ７              ２．１  
計                                １００            ３０．０
【００８０】
実施例８
次の製剤を調製することができた。
油相                 ％  重量（ｇ）
ダイズ油ＢＰ                        ７５．２        ２２．５６
ハロファントリン                      ４              １．２
オレイン酸                            ０．８          ０．２４
水性相
エタノール（ＤＥＢ１００）          １４              ４．２
脱イオン水                            ５．６          １．６８
水添ひまし油／ポリオキシエチレン      ０．４          ０．１２
グリコール（４５）付加物                                      
計                                １００            ３０．０
【００８１】
実施例９、１０、１１、および１２は、難水溶性薬物の助溶剤として高濃度のプロピレングリコールを含有する製剤を示す。
【００８２】
実施例９
次の製剤を調製することができた。
油相                 ％  重量（ｇ）
カプリル／カプリントリグリセリド    ８５            ２５．５
ハロファントリン                      ４              １．２
水添ひまし油／ポリオキシエチレン      １              ０．３
グリコール（４０）付加物
水性相
プロピレングリコール                  ９．５          ２．８５
脱イオン水                            ０．５          ０．１５
計                                １００            ３０．０
【００８３】
実施例１０
次の製剤を調製することができた。
油相                 ％  重量（ｇ）
カプリル／カプリントリグリセリド    ８５            ２５．５
ハロファントリン                      ４              １．２
ひまし油／ポリオキシエチレン          １              ０．３
グリコール（３５）付加物
水性相
プロピレングリコール                  ９．５          ２．８５
脱イオン水                            ０．５          ０．１５
計                                １００            ３０．０
【００８４】
実施例１１
次の製剤を調製することができた。
油相                 ％  重量（ｇ）
ダイズ油ＢＰ                        ８４            ２５．２
ハロファントリン                      ５              １．５
ひまし油／ポリオキシエチレン          １              ０．３
グリコール（３５）付加物
水性相
プロピレングリコール                  ９              ２．７
脱イオン水                            １              ０．３
計                                １００            ３０．０
【００８５】
実施例１２
次の製剤を調製することができた。
油相                 ％  重量（ｇ）
ダイズ油ＢＰ                        ８４            ２５．２
ハロファントリン                      ５              １．５
ひまし油／ポリオキシエチレン          １              ０．３
グリコール（４０）付加物
水性相
プロピレングリコール                  ９．５          ２．８５
脱イオン水                            ０．５          ０．１５
計                                １００            ３０．０
【００８６】
実施例１３は、助溶剤（難水溶性薬物用）としてのグリセリンの連続相での使用を示す。
【００８７】
実施例１３
次の製剤を調製することができた。
油相                 ％  重量（ｇ）
カプリル／カプリントリグリセリド    ８４            ２５．２
ハロファントリン                      ５              １．５
Ｃ１２−１３パレス−３                １              ０．３
水性相
グリセリンＢＰ                        ７              ２．１
１％水性ラウレス硫酸                  ３              ０．９
計                                １００            ３０．０
【００８８】
実施例１４および１５は、難水溶性薬物用助溶剤としてのポリエチレングリコールの使用を示す。
【００８９】
実施例１４
次の製剤を調製することができた。
油相                 ％  重量（ｇ）
カプリル／カプリントリグリセリド    ８４            ２５．２
ハロファントリン                      ５              １．５
Ｃ１２−１３パレス−３                １              ０．３
水性相
ＰＥＧ−６                            ５              １．５
１％水性ラウレス硫酸ナトリウム        ５              １．５
計                                １００            ３０．０
【００９０】
実施例１５
次の製剤を調製することができた。
油相                 ％  重量（ｇ）
ダイズ油ＢＰ                        ８４            ２５．２
ハロファントリン                      ５              １．５
ひまし油／ポリオキシエチレン          １              ０．３
グリコール（４０）付加物
水性相
ＰＥＧ−６                          １０              ３    
計                                １００            ３０．０
【００９１】
実施例１６
本発明の各利点を証明するために、本発明の製剤を錠剤と比較するためのテストを実施した。
【００９２】
市販の製剤ハルファン（Ｈａｌｆａｎ）（登録商標）（英国スミスクライン＆フレンチ、ロット番号５５８）をテストした。分析により、この製剤中のハロファントリンの含有量は２４８ｍｇであることが分かった。断食させた雄のビーグル犬で生体利用効率をテストし、実施例７の製剤（ＬＣＴ  ＢＬＦ）および実施例７のダイズ油の代わりにカプリル／カプリントリグリセリド（ＭＣＴ  ＢＬＦ）を使用した製剤で得られた生体利用効率と比較した。体重１２〜１９ｋｇのビーグル犬に無作為クロスオーバー研究で投与した。ビーグル犬は投与前２１時間断食させた。血液試料の採取は、投薬の１５分前（プリクローズブランク）および投薬の１５分、３０分、６０分、および９０分後、さらに２、３、４、６、８、１０、２４、３２、４８、および７２時間後に行った。次の結果が得られた。
【００９３】
【表１】
2007500181.tif 000002
Ｃｍａｘ＝経口投与後の血中で測定した最大濃度。
Ｔｍａｘ＝投与からＣｍａｘに到達するまでの時間。
ＡＵＣ＝濃度曲線下面積：時間の経過と共に血中に現れた総量の測定値。
錠剤と比較した相対生体利用効率（％）＝錠剤の生体利用効率と比較した相対的な生体利用効率のパーセント値。
【手続補正書】
【提出日】平成18年4月13日(2006.4.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
二液型発泡体を含む経口薬物送達システムであって、前記二液型発泡体が、製剤の総重量に対する割合で、
連続親水性相を１〜２０重量％、
水に１重量％未満溶解する薬物である難水溶性薬物が０．１〜２０重量％溶解または分散されている、不連続相を形成する薬理学的に許容される油を７０〜９８重量％、および
安定な二液型発泡体の形成を可能にするための界面活性剤を０．５〜１０重量％含有する経口薬物送達システム。
【請求項２】
請求項１に記載の経口薬物送達システムであって、連続親水性相が水性相である経口薬物送達システム。
【請求項３】
請求項２に記載の経口薬物送達システムであって、水性相が水である経口薬物送達システム。
【請求項４】
請求項２に記載の経口薬物送達システムであって、水性相が塩または助溶剤を含有する経口薬物送達システム。
【請求項５】
請求項１に記載の経口薬物送達システムであって、連続親水性相が非水性溶剤である経口薬物送達システム。
【請求項６】
請求項５に記載の経口薬物送達システムであって、非水性溶剤が脂肪族アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、またはグリセロール、あるいはこれらの混合物である経口薬物送達システム。
【請求項７】
先行請求項のいずれか１項に記載の経口薬物送達システムであって、薬理学的に許容される油がモノ−、ジ−、またはトリグリセリド、あるいはこれらの混合物である経口薬物送達システム。
【請求項８】
請求項７に記載の経口薬物送達システムであって、モノ−、ジ−、またはトリグリセリドが６〜２２の炭素原子を含有する脂肪酸のグリセロールエステル類である経口薬物送達システム。
【請求項９】
先行請求項のいずれか１項に記載の経口薬物送達システムであって、界面活性剤がアルキルポリグリコールエーテル、アルキルポリグリコールエステル、エトキシル化アルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、イオン性または非イオン性界面活性剤、２５〜６０個のエトキシ基を含有する水添ひまし油／ポリオキシエチレングリコール付加物、２５〜４５個のエトキシ基を含有するひまし油／ポリオキシエチレングリコール付加物、あるいはこれらの混合物を含む経口薬物送達システム。
【請求項１０】
先行請求項のいずれか１項に記載の経口薬物送達システムであって、難水溶性薬物の可溶化を実現するために十分な量の共乳化剤を含む経口薬物送達システム。
【請求項１１】
請求項１０に記載の経口薬物送達システムであって、共乳化剤がホスホグリセリドまたはリン脂質である経口薬物送達システム。
【請求項１２】
先行請求項のいずれか１項に記載の経口薬物送達システムであって、不連続相が二液型発泡体の８５〜９６重量％を構成する経口薬物送達システム。
【請求項１３】
請求項１２に記載の経口薬物送達システムであって、不連続相が二液型発泡体の９０〜９５重量％を構成する経口薬物送達システム。
【請求項１４】
先行請求項のいずれか１項に記載の経口薬物送達システムであって、連続親水性相が二液型発泡体の２〜１０重量％を構成する経口薬物送達システム。
【請求項１５】
先行請求項のいずれか１項に記載の経口薬物送達システムであって、界面活性剤が組成物の０．５〜５重量％を構成する経口薬物送達システム。
【請求項１６】
先行請求項のいずれか１項に記載の経口薬物送達システムであって、難水溶性薬物が鎮痛剤または抗炎症薬、駆虫剤、抗不整脈薬、抗血液凝固剤、抗鬱薬、抗糖尿病剤、抗癲癇薬、抗カビ剤、抗痛風薬、抗高血圧剤、抗マラリア薬、抗片頭痛薬、抗ムスカリン剤、抗腫瘍薬、抗原虫薬、抗甲状せん剤、抗不安薬、催眠鎮痛薬、催眠薬または神経弛緩薬、コルチコステロイド、利尿薬、抗パーキンソン病薬、胃腸薬、ヒスタミンＨ受容体拮抗剤、脂質調整剤、抗狭心薬、栄養剤、オピオイド鎮痛薬、性ホルモン、興奮薬、またはこれらの治療用混合物である経口薬物送達システム。
【請求項１７】
先行請求項のいずれか１項に記載の経口薬物送達システムであって、単位剤形の形態である経口薬物送達システム。
【請求項１８】
請求項１７に記載の経口薬物送達システムであって、単位剤形が二液型発泡体を充填したカプセルを含む経口薬物送達システム。
【請求項１９】
請求項１８に記載の経口薬物送達システムであって、カプセルが硬質または軟質のゼラチンカプセルである経口薬物送達システム。
【請求項２０】
請求項１〜１６の何れか１項に記載の経口薬物送達システムであって、希釈可能な濃縮物の形態である経口薬物送達システム。
【請求項２１】
請求項２０に記載の経口薬物送達システムであって、助溶剤に無限に希釈可能な経口薬物送達システム。
【請求項２２】
先行請求項のいずれか１項に記載の経口薬物送達システムであって、人体または動物体への経口投与による治療法で使用するための経口薬物送達システム。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
鎮痛薬および抗炎症薬：アロキシプリン、オーラノフィン、アザプロパゾン、ベノリレート、ジフルニサル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
駆虫剤：アルベンダゾール、ベフェニウムヒドロキシナフトエート、ジクロロフェン、イベルメクチン、メベンダゾール、オクスフェンダゾール、エンボン酸オキサンテル、プラジカンテル、エンボン酸ピランテル、チアベンダゾール。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
抗不整脈薬：塩酸アミオダロン、ジソピラミド、硫酸キニジン。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
抗菌物質：ベネタミンペニシリン、シノキサシン、塩酸シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クロファジミン、クロキサシリン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、エチオナミド、イミペネム、ナリジキン酸、ニトロフラントイン、リファンピシン、スピラマイシン、スルファベンズアミド、スルファジミジン、スルファメラジン、スルファアセトアミド、スルファダイアジン、スルフィソキサゾール、スルファメトキサゾール、スルファピリジン、テトラサイクリン、トリメトプリム。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
抗鬱薬：アモキサピン、塩酸マプロチリン、マレイン酸トリミブラミン。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
抗癲癇薬：ベクラミド、カルバマゼピン、クロナゼパム、エトトイン、メトイン、メトスクシミド、メチルフェノバルビトン、フェナセミド、フェノバルビトン、フェニトイン、フェンスクシミド、プリミドン、スルチアム、バルプロン酸。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
抗カビ剤：アンホテリシン、硝酸ブトコナゾール、クロトリマゾール、硝酸エコナゾール、フルコナゾール、グリセオフルビン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナタマイシン、ナイスタチン、硝酸スルコナゾール、塩酸テルビナフィン、テルコナゾール、チオコナゾール、ウンデセン酸。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
降圧薬：アムロジピン、ジアゾキシド、フェロジピン、イスラジピン、ミノキシジル、塩酸ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、塩酸プラゾシン、レセルピン。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
抗マラリア薬：アモジアキン、クロロキン、塩酸ハロファントリン、塩酸メフロキン、塩酸プログアニル、ピリメタミン、硫酸キニーネ。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
抗片頭痛薬：メシル酸ジヒドロエルゴタミン、酒石酸エルゴタミン、マレイン酸メチセルジド、マレイン酸ピゾチフェン。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
抗ムスカリン剤：アトロピン、塩酸ベンズヘキソール、ビペリデン、ヒオスシアミン、臭化メペンゾレート、トロピカミド。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
抗腫瘍薬および免疫抑制剤：アミノグルテチミド、アザチオプリン、ブスルファン、クロラムブシル、サイクロスポリン、ダカルバジン、エトポシド、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトーテン、クエン酸タモキシフェン、テストラクトン。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
抗プロタゾール剤：クリオキノール、ジヨードヒドロキシキノリン、ジロキサニドフロエート、ジニトルミド、フルゾリドン、メトロニダゾール、ニトロフラゾン、チニダゾール。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
抗不安薬、催眠鎮痛薬、催眠薬、および神経弛緩薬：アルプラゾラム、アミロバルビトン、バルビタール、ブロマゼパム、ブロムペリドール、ブロチゾラム、ブトバルビトン、カルブロマール、クロルジアゼポキシド、クロメチアゾール、クロルプロマジン、クロバザム、クロザピン、ジアゼパム、ドロペリドール、エチナメート、フルナニゾン、フルニトラゼパム、フルオプロマジン、カプリン酸フルペンチキソール、フルフェナジンデカノエート、フルラゼパム、ハロペリドール、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メダゼパム、メプロバメート、メタカロン、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、ペントバルビトン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、スルピリド、テマゼパム、チオリダジン、トリアゾラム、ゾピクロン。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
β遮断薬：ナドロール、ピンドロール。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
強心薬：ジギトキシン、ジゴキシン、ラナトシドＣ、メジゴキシン。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
抗パーキンソン病薬：メシル酸ブロモクリプチン。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
胃腸薬：ビサコジル、シメチジン、シサプリド、塩酸ジフェノキシレート、ドンペリドン、ファモチジン、ロペラミド、メサラジン、オメプラゾール、サルファサラジン。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
ヒスタミンＨ受容体拮抗剤：アステミゾール、シンナリジン、シクリジン、塩酸シプロヘプタジン、ジメンヒドリナート、塩酸メクロジン、オキサトミド、テルフェナジン。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
硝酸塩類および他の抗狭心薬：硝酸アミル、ニトログリセロール、一硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリトリット。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
オピオイド鎮痛薬：コデイン、デキストロプロポキシフェン、ジアモルフィン、ジヒドロコデイン、メプタジノール、モルヒネ、ペンタゾシン。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５５】
興奮薬：デクストロアンフェタミン、デキスフェンフルラミン、マジンドール。
【国際調査報告】
2007500181.tif 000003
2007500181.tif 000004
2007500181.tif 000005