(57)【要約】  テトラヒドロインドロン部分が置換されたアリールピペラジン部分と共有結合している、テトラヒドロインドロン誘導体を含有する組成物、及びこのような組成物を使用する、精神及び神経学的病状を治療するための方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式(Ｉ)：
【化１】
2007523886.tif 000010
{上式中：
(ａ)Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
(ｂ)Ｒ１は、水素、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルケニル、アラルケニル、ヘテロアラルケニル、アリール又はヘテロアリールであり；
(ｃ)Ｒ２は、水素、アルキル、アラルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
(ｄ)Ｒ２’は、Ｒ２がメチルでなければ水素であり、このケースにおいて、Ｒ２’はまたメチルであり；
(ｅ)Ｒ３は、次の式(ＩＩＩ)：
【化２】
2007523886.tif 000011
[上式中：
(ｉ)Ｒ４は、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアルコキシ、又はヒドロキシメチルであり；
(ｉｉ)Ｒ５は、水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアルコキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、又はヒドロキシメチルであり；
(ｉｉｉ)Ｒ６は、アルキル、ハロ、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアルコキシ、又はニトロであり；
(ｉｖ)Ｒ４及びＲ５は互いに共同する場合に、５又は６員環を形成可能で、一又は複数のヘテロ原子を含有可能であり；
(ｖ)Ｒ５及びＲ６は互いに共同する場合に、５又は６員環を形成可能で、一又は複数のヘテロ原子を含有可能である]
を有するものであり；
(ｆ)Ｌは、ｍが１〜６の整数である-(ＣＨ２)ｍ- 、さらに次の式(ＩＶ)：
【化３】
2007523886.tif 000012
[上式中：
(ｉ)ｎは、０、１又は２であり；
(ｉｉ)Ｒ７及びＲ８は、水素、メチル又はエチルであり；
(ｉｉｉ)Ｒ９及びＲ９'は、双方とも水素、メチル又はエチルであり；       
(ｉｖ)ｎが１であり、Ｒ７又はＲ８がメチル又はエチルであるならば、Ｒ９及びＲ９'は水素であり；
(ｖ)ｎが１であり、Ｒ７及びＲ８が水素であるならば、Ｒ９及びＲ９'はメチル又はエチルであり；また
(ｖｉ)ｎが２であるならば、Ｒ９及びＲ９'は水素であり、Ｒ７及びＲ８の一方又は双方はメチル又はエチルである]
のアルキル置換されたヒドロカルビル部分からなる群から選択される}
を有する化合物、及びその製薬的に許容可能な塩及びエステルを含有する製薬用組成物。
【請求項２】
Ｒ２及びＲ２’が双方とも水素である、請求項１に記載の製薬用組成物。
【請求項３】
Ｒ４が、水素、ハロ、及びアルコキシからなる群から選択される、請求項１に記載の製薬用組成物。
【請求項４】
Ｒ５が、水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、及びペルフルオロアルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の製薬用組成物。
【請求項５】
Ｒ６が、アルキル、ハロ、アルコキシ、及びペルフルオロアルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の製薬用組成物。
【請求項６】
Ｒ４及びＲ５が互いに共同する場合に、ナフタレン環を形成する、請求項１に記載の製薬用組成物。
【請求項７】
Ｒ５及びＲ６が互いに共同する場合に、メチレンジオキシ基及びエチレンジオキシ基からなる群から選択される、請求項１に記載の製薬用組成物。
【請求項８】
Ｌが、式(ＩＶ)のアルキル置換されたヒドロカルビル部分である、請求項１に記載の製薬用組成物。
【請求項９】
製薬的に許容可能な賦形剤を含有する、請求項１に記載の製薬用組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の製薬用組成物を治療量、それを必要とする患者に投与する工程を含む、精神及び神経学的病状の治療方法。
【請求項１１】
治療量が、静脈内注入、経口、局所、腹腔内、膀胱内、経皮、鼻腔内、直腸、膣、筋肉内、皮内、皮下、及び髄腔内経路からなる群から選択される投与経路により投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
治療量が、０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜６０ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
治療される病状が精神病である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
治療される病状が痛みである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
治療される病状が嘔吐である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
治療される病状が神経変性である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
精神及び神経学的病状の治療するための、請求項１に記載の製薬用組成物の使用。
【請求項１８】
精神及び神経学的病状を治療する薬品の製造のための、請求項１に記載の製薬用組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
この出願は、「痛み及び痛み誘発性精神疾患を治療するための組成物及び方法」と題され、２００３年９月２５日に出願された米国仮特許出願第６０／５０５６９２号に優先して特許請求を行う。
【０００２】
(背景)
精神及び神経学的病状は、このような病状に関連する兆候及び原因が多様であるため、効果的に治療することが極めて困難であるとされる。現在の薬剤療法は、一つの薬理学的効果に対して高度に選択的であるか、又は多様な兆候を緩和する試行の故に広範囲にわたって非選択的であるかのいずれかに重点的に取り組んでいる。高度な薬理学的選択性に重点をおいた療法では、多様な原因を伴う疾患に対する有益性が限定され、いくつかのケースでは兆候が悪化するおそれがあることも分かっている。例えば、統合失調症用のドーパミン作動性レセプターの選択的拮抗作用により、いくつかの負の兆候並びに遅発性ジスキネジーが悪化する。
他方、広範囲にわたる非選択的な薬剤療法により、多くの兆候を緩和することができるが、しばしばより多くの副作用が出る。例えば、現在の抗精神剤は、認知機能及び他の副作用の悪化、例えば起立性低血圧症、口渇、視力障害、便秘及び運動不全に関連した、アドレナリン作動性、コリン作動性、及びヒスタミン感作性のレセプターアンタゴニスト活性を有する。薬剤療法の選択にかかわらず、精神及び神経学的病状に使用される現在の製薬用化合物によっては、十分な治療はなされず、認知衰退等の兆候が残る。よって、このような病状を治療するのに使用される改善された製薬用化合物が必要とされている。
【０００３】
(要約)
我々は、ここに記載するテトラヒドロインドロンアリールピペラジン化合物の組み合わせが、以下に記載するようなニューロパシー及び精神疾患を含む、痛み、嘔吐、神経変性に制限されない、多くの多様な精神及び神経学的病状を治療するのに有用であることを発見した。
【０００４】
(定義)
ここで使用される場合、以下の用語は、明確に言及されない限り、以下の意味を有する。
「アルキル」なる用語は、その全てが置換されていてもよい、直鎖状鎖、分枝状鎖及び環状基を含む、飽和した脂肪族基を称する。好ましいアルキル基は１〜１０の炭素原子を有する。適切なアルキル基には、メチル、エチル等が含まれ、置換されていてもよい。「ヘテロアルキル」なる用語は、炭素含有の直鎖状鎖、分枝状鎖及び環状基で、その全てが置換されていてもよく、少なくとも一のＯ、Ｎ又はＳヘテロ原子を有するものを称する。「アルコキシ」なる用語は、エーテル、--Ｏ-アルキルを称し、ここでアルキルは上述にて定義したものである。
【０００５】
「アルケニル」なる用語は、少なくとも一の炭素-炭素二重結合を有し、直鎖状鎖、分枝状鎖及び環状基を含み、その全てが置換されていてもよい不飽和基を称する。好ましいアルケニル基は２〜１０の炭素原子を有する。「ヘテロアルケニル」なる用語は、少なくとも一の炭素-炭素二重結合を有し、直鎖状鎖、分枝状鎖及び環状基を含み、その全てが置換されていてもよく、少なくとも一のＯ、Ｎ又はＳヘテロ原子を有する不飽和基を称する。
【０００６】
「アリール」なる用語は、コンジュゲートしたπ電子系を有する少なくとも一の環を有し、炭素環式アリール及びビアリールを含み、その双方が置換されていてもよい芳香族基を称する。好ましいアリール基は６〜１０の炭素原子を有する。「アラルキル」なる用語は、アリール基で置換されたアルキル基を称する。適切なアラルキル基には、ベンジル等が含まれ；これらの基は置換されていてもよい。「アラルケニル」なる用語は、アリール基で置換されたアルケニル基を称する。「ヘテロアリール」なる用語は、１、２、３又は４のＯ、Ｎ又はＳヘテロ原子を含み、上述したように置換されていてもよい、ピリジン、オキサゾール、インドール、チアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、ピロール等の、一又は複数の環に非局在化して６、１０又は１４のπ電子を有する、炭素含有で５-１４員の環状不飽和基を称する。
【０００７】
「スルホニル」なる用語は、--Ｓ(Ｏ２)--基を称する。「ハロ」なる用語は、フルオロ-、クロロ-、ブロモ-又はヨード-置換を称する。「アルカノイル」基なる用語は、Ｒｇがアルキルである--Ｃ(Ｏ)Ｒｇ基を称する。「アロイル」なる用語は、Ｒｇがアリールである、--Ｃ(Ｏ)Ｒｇ基を称する。カルボニル基及び他の基を含む同様の化合物基が類似と定義される。「アミノカルボニル」なる用語は、--ＮＨＣ(Ｏ)--基を称する。「オキシカルボニル」なる用語は、--ＯＣ(Ｏ)--基を称する。「へテロアラルキル」なる用語は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を称する。同様に、「ヘテロアラルケニル」なる用語は、ヘテロアリール基で置換されたアルケニル基を称する。
【０００８】
「置換されていてもよい」なる用語は、制限されるものではなく、アルキル、アリール、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、又はオキソ、シアノ、アセトキシ、又はハロ部分であってよい、一又は複数の置換基を称する。
【０００９】
ここで使用される場合、「誘導体」なる用語は、他の成分で変性した、又は部分的に置換された化合物を称する。さらに、「誘導体」なる用語は、構造的には同様であるが、同様又は異なる官能基を有することができる化合物を含む。「ファルマコフォア」なる用語は、薬理学的反応の原因である分子の構造成分を称する。本化合物及び／又は製薬用組成物で治療可能な個人に関して、「患者」「被験者」なる用語は、ヒト及び他の哺乳動物を称する。
【００１０】
「a」、「an」及び「the」なる用語、及び本発明の記載において使用される同様の指示対象は、ここで特に記載されない限り、また文中において矛盾しない限り、唯一及び複数の双方をカバーすると解釈される。ここでの値の範囲の列挙は、単に、範囲に入るそれぞれ別々の値を個々に称するための速記法として供給することを意図している。ここで特に示さない限り、それぞれ個々の値は、ここに列挙されるように、明細書中に取り込まれる。
【００１１】
(化合物)
本発明の化合物は、一般的な概略構造{Ａ}-Ｌ-{Ｂ}を有するもので、ここで、以下に示すように、Ａはテトラヒドロインドロン誘導体であり、Ｌはヒドロカルビル鎖であり、Ｂはアリールピペラジン誘導体である。
【００１２】
(テトラヒドロインドロン誘導体)
本発明の化合物において、テトラヒドロインドロン誘導体(「ＴＨＩ」)は、次の式(Ｉ)：
【化１】
2007523886.tif 000002
[上式中：
(ａ)Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
(ｂ)Ｒ１は、水素、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルケニル、アラルケニル、ヘテロアラルケニル、アリール又はヘテロアリールであり；
(ｃ)Ｒ２は、水素、アルキル、アラルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
(ｄ)Ｒ２’は、Ｒ２がメチルでなければ水素であり、このケースにおいて、Ｒ２’はまたメチルであり；
(ｅ)Ｌ及びＲ３は以下に記載するものである]
の構造を有する。
【００１３】
式(Ｉ)に示すように、ＴＨＩ部分は５員の芳香環に６員の飽和環が縮合したものである。表示のように、５員の芳香環は一又は二の窒素原子を有することができるが、５員の芳香環は、常に１位に窒素原子を有する。典型的には、５員の芳香環は、テトラヒドロインドロンにおいて一つの窒素原子を有する。１位にあるこの窒素原子は、リンカーＬに共有結合している。
【００１４】
典型的には、Ｘはテトラヒドロインドロン部分の炭素である。上述したように、ＴＨＩ部分は様々に置換することができる。このようなテトラヒドロインドロン部分の一例は、次の式(ＩＩ)：
【化２】
2007523886.tif 000003
[上式中：
(１)Ｒ２は、水素、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
(２)Ｒ２’は、Ｒ２がメチルでなければ水素であり、このケースにおいて、Ｒ２’はまたメチルであり；
(３)Ｌ及びＲ３は以下に記載するものである]
のテトラヒドロインドロン部分である。
好ましい特定の一実施態様において、Ｒ２及びＲ２’は双方とも水素である。この実施態様において、ＴＨＩ部分は未置換のテトラヒドロインドロン部分である。
【００１５】
アリールピペラジン部分
上述したＲ３基はアリールピペラジン部分であり、本発明の化合物においては、次の式(ＩＩＩ)：
【化３】
2007523886.tif 000004
[上式中：
(ｉ)Ｒ４は、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアルコキシ、又はヒドロキシメチルであり；
(ｉｉ)Ｒ５は、水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアルコキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、又はヒドロキシメチルであり；
(ｉｉｉ)Ｒ６は、アルキル、ハロ、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアルコキシ、又はニトロであり；
(ｉｖ)Ｒ４及びＲ５は互いに共同する場合に、５又は６員環を形成可能で、一又は複数のヘテロ原子を含有可能であり；また
(ｖ)Ｒ５及びＲ６は互いに共同する場合に、５又は６員環を形成可能で、一又は複数のヘテロ原子を含有可能である]
の構造を有する。
【００１６】
好ましくは、アリールピペラジン部分は、一又は複数の次の置換基を有する：
(ｉ)Ｒ４は、水素、ハロ、又はアルコキシであり；
(ｉｉ)Ｒ５は、水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、又はペルフルオロアルキルであり；
(ｉｉｉ)Ｒ６は、アルキル、ハロ、アルコキシ、又はペルフルオロアルキルであり；
(ｉｖ)Ｒ４及びＲ５は互いに共同する場合に、ナフタレン環を形成し；また
(ｖ)Ｒ５及びＲ６は互いに共同する場合に、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基のいずれかとすることができる。
【００１７】
リンカー部分
本発明の組成物に使用されるリンカー部分(Ｌ)は、式-(ＣＨ２)ｍ- の直鎖状鎖アルキル基とすることができ、ここでｍは１〜６、好ましくは３、４又は５の整数である。また、リンカーは、次の式(ＩＶ)：
【化４】
2007523886.tif 000005
[上式中：
(ｉ)ｎは、０、１又は２であり；
(ｉｉ)Ｒ７及びＲ８は、水素、メチル又はエチルであり；
(ｉｉｉ)Ｒ９及びＲ９'は、双方とも水素、メチル又はエチルであり；
(ｉｖ)ｎが１であり、Ｒ７又はＲ８がメチル又はエチルであるならば、Ｒ９及びＲ９'は水素であり；
(ｖ)ｎが１であり、Ｒ７及びＲ８が水素であるならば、Ｒ９及びＲ９'はメチル又はエチルであり；また
(ｖｉ)ｎが２であるならば、Ｒ９及びＲ９'は水素であり、Ｒ７及びＲ８の一方又は双方はメチル又はエチルである]
のアルキル置換されたヒドロカルビル部分であってもよい。
【００１８】
リンカー部分により、本化合物の特性を調節することができる。例えば、２つの炭素原子を有する直鎖状鎖アルキルリンカーは、より長いアルキルリンカーよりも強固な結合を提供する。このような強固性では、標的とする結合においてよい大きな特異性が生じ、あまり強固でないリンカー部分では、より大きな効力が生じる。本化合物の溶解特性はリンカー部分の性質によって影響を受ける可能性がある。
【００１９】
上述した式(ＩＶ)のリンカーを使用すると、鎖に同じ数の炭素原子を有する直鎖状鎖リンカー部分と比較して、より強固な結合が提供されると考えられている。このことにより、本化合物の特性を、さらに制御することができる。
さらに、式(ＩＶ)のリンカーは、このようなリンカーを介してアリールピペラジン部分(さらに様々に置換することができる)に結合したＴＨＩ部分(さらに様々に置換することができる)を含む、ここで記載したもの以外の化合物と共に使用することもできる。このようなＴＨＩ部分及び他の化合物は、例えば米国特許第６７７０６３８号(その内容を参照としてここに取り込む)に記載されている。
【００２０】
好ましい化合物
次の表１に、本化合物の特に好ましい実施態様を列挙する。
【表１】
2007523886.tif 000006
2007523886.tif 000007
2007523886.tif 000008
2007523886.tif 000009
【００２１】
特性
本発明の好ましい化合物は、中枢神経系(ＣＳＮ)への浸透が所望されている場合、生物学的利用能を高めるために、約１〜約４のｌｏｇＰを有する。当業者であれば、このガイドラインを使用することで、本発明の化合物の生物学的利用能及びＣＮＳ浸透性を確定するために、特定のＴＨＩ部分に適したアリールピペラジン部分を選択することができる。例えば、特定の疎水性置換基を有する疎水性度の高いＴＨＩ部分を選択するならば、より親水性のアリールピペラジン部分を使用することができる。
【００２２】
本発明の多くの化合物は、キラル炭素又は他の不斉中心の存在により、光学的に活性である。本発明の化合物が光学的に活性であるケースにおいて、特に示さない限りは、活性の可能な差異にかかわらず、可能な全てのエナンチオマー又はジアステレオアイソマーが含まれる。
【００２３】
一般的に、本化合物には、ここで記載された化合物の塩及びプロドラッグエステルも含まれる。置換されたテトラヒドロインドロン類、アリールピペラジン類及び本発明の化合物の他の成分を含む有機化合物は、それらが存在する溶液のｐＨに依存して、陽子を受容又は放出可能な多様な基を有することが、よく知られている。これらの基には、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基、スルホン酸基、及び酸-塩基反応に関連することが知られている他の基が含まれる。本出願の化合物の列挙には、特に除外しない限りは、製薬用組成物のｐＨ、又は生理学的ｐＨで生じる、このような塩の形態のものが含まれる。
【００２４】
同様に、プロドラッグエステルは、エステルを形成させるために、酸又はアルコールと化合物のカルボキシル又はヒドロキシル基を反応させることで形成することができる。典型的には、酸又はアルコールは、アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、及び第３級ブチルを含む。これらの基は、置換基、例えばヒドロキシ、ハロ、又は他の置換基で置換することができる。このようなプロドラッグは当該技術でよく知られている。プロドラッグはエステル結合の加水分解、典型的には細胞内酵素により活性化合物に転換される。プロドラッグエステルを形成させるために使用可能な他の適切な基は、当該技術でよく知られている。
【００２５】
(合成法)
ここに記載したテトラヒドロインドロン誘導体を合成するため、一般的に分子を完全にするアリールピペラジン部分に結合するリンカーを用い、テトラヒドロインドロン部分を置換する。この経路は：(１)ハロゲンで終結する脂肪族リンカーに結合した、適切に置換されたテトラヒドロインドロン部分を合成し、ついでアリールピペラジンとハロゲン中間生成物を反応させて、最終生成物を産出させ；又は(２)ハロゲンで終結する脂肪族リンカーに結合した、適切に置換されたアリールピペラジン部分を合成し、ついでテトラヒドロインドロンとハロゲン中間生成物を反応させて、最終生成物を産出させる工程のいずれかを含む。
【００２６】
式(Ｉ)において、ＸがＮであるような代表的なテトラヒドロインドロン誘導体は、アミン塩基の存在下、Ｒ１基を有する酸塩化物によるアシル化、続いて、非プロトン性溶媒において、還流下で通常加熱され、ヒドラジン部分に結合した適切に置換されたアリールピペラジンによる環化、の２つの工程手順を介して、Ｒ２及びＲ２'置換基を有する、適切に置換されたシクロヘキサンジオン類から作製することができる。
【００２７】
テトラヒドロインドロン類を官能化するために使用可能な他の反応は、ミツノブ(Mitsunobu)反応である。ミツノブ反応は、この反応に使用される商業的に入手可能な第１級及び第２級アルコールが多種類であるために、テトラヒドロインドロン部分にかなり多様な官能基を導入するための高度に汎用的な方法である。
【００２８】
テトラヒドロインドロン部分に共有結合する脂肪族リンカーの長さは変えることができ、これにより、本発明の化合物におけるテトラヒドロインドロン部分とアリールピペラジン部分との間の距離が変化する。
【００２９】
本化合物のアリールピペラジン部分は、ジハライド置換反応により合成することができる。適切な置換反応は、例えばM. B. Smith & J. March, 「マーチの上級有機化学：反応、メカニズム及び構造(March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure)」(5th ed., Wiley-Interscience, New York, 2001)に記載されている。
【００３０】
代表的なアリールピペラジン類は、ビス(２-クロロエチル)アミンを用いた置換／環化反応を介し、適切に置換されたアニリン類から、当業者により作製することができる。化合物は、プロトン性溶媒(例えばアルコール)において、塩基(酸スカベンジャー)の存在下で混合され、加熱される。
【００３１】
合成例
本発明の例示的実施態様を合成するための次の代表的方法は、単に実施例とすることを意図したものである。医学及び／又は有機化学の当業者であれば、他の出発物質、中間生成物及び反応条件でも可能であることを理解するであろう。さらに、これらの化合物の種々の塩及びエステルも容易に作成され、これらの塩及びエステルが親化合物と同様又は等価な生物学的活性を有し得ることも理解するであろう。一般的に、これらの塩は、アニオン性対イオンとして、ハロゲン化物又は有機酸を有する。しかしながら、他のアニオンを使用することもでき、本発明の範疇に入ると考えられる。
【実施例】
【００３２】
実施例１
１-{２-[４-(３,４-ジクロロフェニル)ピペラジン-１-イル]エチル}-１,５,６,７-テトラヒドロインドール-４-オンの合成
工程１：１-(２-クロロエチル)-４-(３,４-ジクロロフェニル)ピペラジンの調製
ＤＭＳＯ(５ｍＬ)に、(３,４-ジクロロフェニル)ピペラジン(５００ｍｇ)とパウダー状の水酸化ナトリウム(８７ｍｇ)が入った混合物を、２-ブロモ-１-クロロエタン(３８７ｍｇ)で処理し、周囲温度で１６時間攪拌した。反応体を氷冷水(１５ｍＬ)に注ぎ、０．５時間攪拌した。固形物が形成され、水をデカントすることにより分離させた。水相をジクロロメタン(５ｍＬ)で抽出した。固形物をジクロロメタン(５ｍＬ)で溶解させ、組み合わせた有機物を硫酸ナトリウムにて乾燥させ、濾過し、真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール  １：０〜１０：１)により、表題の化合物として油が産出した(２３０ｍｇ)。
【００３３】
工程２：１-{２-[４-(３,４-ジクロロフェニル)ピペラジン-１-イル]エチル}-１,５,６,７-テトラヒドロインドール-４-オン
ＤＭＳＯ(２ｍＬ)に、１,５,６,７-テトラヒドロインドール-４-オン(１０７ｍｇ)が入った溶液に、パウダー状の水酸化ナトリウム(３３ｍｇ)を添加し、混合物を周囲温度で０．５時間攪拌した。ついで、工程１の１-(２-クロロエチル)-４-(３,４-ジクロロフェニル)ピペラジン(２２０ｍｇ)を、溶液としてＤＭＳＯ(２ｍＬ)に添加し、得られた混合物を周囲温度で２４時間攪拌し、約６０℃で約２時間加熱し、その後、薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)(酢酸エチル：ジクロロメタン １：１)により、反応が完了したことが示された。反応物を氷冷水(１５ｍＬ)に注ぎ、０．５時間攪拌した。固形物が形成され、水をデカントすることにより分離させた。水相をジクロロメタン(１０ｍＬ)で抽出した。固形物をジクロロメタン(５ｍＬ)で溶解させ、組み合わせた有機物を硫酸ナトリウムにて乾燥させ、真空下で溶媒を除去したところ、表題の化合物として油が得られた(２５０ｍｇ)。
【００３４】
工程３：１-{２-[４-(３,４-ジクロロフェニル)ピペラジン-１-イル]エチル}-１,５,６,７-テトラヒドロインドール-４-オンのシュウ酸塩の調製
工程２の化合物(２５０ｍｇ)を、必要ならば加熱して酢酸エチル(５ｍＬ)に溶解させ、アセトン(０．５ｍＬ)にシュウ酸(５７ｍｇ)が入った溶液を、攪拌しつつ添加した。直ちに沈殿物が形成され、混合物を室温で０．５時間攪拌した。真空濾過及び酢酸エチルを用いた洗浄により、乾燥時にオフホワイトのパウダーが付与された(２２０ｍｇ)。
同じ工程３の手順を、エチル及びプロピルリンカーにおいても使用する。
【００３５】
実施例２
１-{４-[４-(３,４-ジクロロフェニル)ピペラジン-１-イル]ブチル}-１,５,６,７-テトラヒドロインドール-４-オンの合成
工程１：１-(４-クロロブチル)-１,５,６,７-テトラヒドロインドール-４-オンの合成
ＤＭＳＯ(１００ｍＬ)に、１,５,６,７-テトラヒドロインドール-４-オン(１０．０ｇ)が入った溶液に、パウダー状の水酸化ナトリウム(３．２６ｇ)を添加し、混合物を周囲温度で０．２５時間攪拌した。ついで、１-ブロモ-４-クロロブタン(９．３８ｍＬ)を添加し、得られた混合物を周囲温度で７時間攪拌し、その後、ＴＬＣ(酢酸エチル：ジクロロメタン １：１)により、反応が完了したことが示された。反応物を氷冷水(２５０ｍＬ)に注ぎ、０．５時間攪拌した。油が分離し、分液漏斗で分離した。水相をジクロロメタン(５０ｍＬ)で抽出した。油をジクロロメタン(２５ｍＬ)に溶解させ、組み合わせた有機物を硫酸ナトリウムにて乾燥させ、濾過し、真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン  １：１〜２：１)により、表題の化合物として油が産出した(６．０ｇ)。
【００３６】
工程２：１-{４-[４-(３,４-ジクロロフェニル)ピペラジン-１-イル]ブチル}-１,５,６,７-テトラヒドロインドール-４-オンの合成
アセトニトリル(１０ｍＬ)にヨウ化ナトリウム(４３８ｍｇ)と工程１の１-(４-クロロブチル)-１,５,６,７-テトラヒドロインドール-４-オン(６００ｍｇ)の混合物が入ったものを、６時間還流して加熱した。ついで、(３,４-ジクロロフェニル)ピペラジン(５８１ｍｇ)と炭酸カリウム(３６７ｍｇ)を添加し、１６時間還流し続けた。ＴＬＣ(酢酸エチル：ジクロロメタン １：１)により、反応が完了したことが示された。反応物を氷冷水(５０ｍＬ)に注ぎ、０．５時間攪拌した。油が分離し、混合物から分離した。油をジクロロメタン(１５ｍＬ)に溶解させ、水及び塩水で洗浄し、ついで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で溶媒を除去したところ、油として表題の化合物が産出した(９７０ｍｇ)。
【００３７】
工程３：シュウ酸塩の調製
シュウ酸塩の調製を、上述した同様の方法により行った。
同じ工程３手順を、全てのブチルリンカーにおいても使用する。
【００３８】
治療
精神的病状
精神及び神経学的病状は、治療的有効量の本化合物及び／又は製薬的組成物を投与することにより治療することができる。これらの化合物は抗精神病化合物として使用され、精神疾患、例えばうつ病、不安神経症、特に心的外傷後ストレス症候群、統合失調症、統合失調性感情障害、双極性障害、性的不全、躁鬱、睡眠障害、拒食症、過食症、躁鬱病、強迫障害、妄想性分娩後うつ病、分娩後精神病、生理前症候群(pre-menstrual syndrome)、薬物乱用関連精神病、及びそれらの併発症を治療するために投与することができる。また、本化合物は、認知機能を高め、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、加齢に関連した認知症、及びソマン及びサラン等の毒性化学剤への暴露等の、認知力低下を伴う神経再生疾患(neuroregenerative disorders)を治療するために使用することができる。
【００３９】
本発明の化合物の治療効果は、これらの化合物が、多数の神経レセプターに影響を及ぼす能力により達成されると考えられる。よって、これらの化合物は、種々のレセプター活性を有する多様なファルマコフォアを含むと考えられる。例えば、化合物のアリールピペラジン部分は、ドーパミン及びセロトニン(５-ＨＴ)レセプターに影響を及ぼすと考えられている。特に化合物に含まれるアリールピペラジン誘導体は、ドーパミンＤ４レセプターアンタゴニスト活性を有し、制限されるものではないが、ドーパミンＤ１、Ｄ２及びＤ３を含む他のレセプター、並びに制限されるものではないが、５-ＨＴ１(Ａ-Ｆ)、５-ＨＴ２(Ａ-Ｃ)、５-ＨＴ３(１-７)、５-ＨＴ４Ｃ、５-ＨＴ５(Ａ-Ｂ)、５-ＨＴ６、及び５-ＨＴ７を含むセロトニンレセプターにおける活性を有すると考えられる。
【００４０】
さらに、本化合物のテトラヒドロインドロン誘導体部分は、ＧＡＢＡ活性を有するファルマコフォアであると考えられる。当業者が高く評価しているように、ＧＡＢＡレセプターは、記憶に関連する脳の海馬領域に高度に局在している。一般的に認識されているＧＡＢＡレセプターには、制限されるものではないが、ＧＡＢＡ  Ａ アルファ(１-６)、ＧＡＢＡ  Ａ  ベータ(１-３)、ＧＡＢＡ  Ａ ガンマ(１-３)、ＧＡＢＡ  Ａ  デルタ、ＧＡＢＡ  Ａ  パイ、ＧＡＢＡ  Ａ  シータ、ＧＡＢＡ  Ａ  ロー(１-３)、ＧＡＢＡ  Ｂ１(ａ-ｃ)、ＧＡＢＡ  Ｂ２、及びＧＡＢＡ Ｃが含まれる。ＧＡＢＡ活性を有するファルマコフォアは、認識機能を高めると考えられる。
【００４１】
本発明の他の実施態様において、ここに開示された製薬用化合物は、ドーパミン、ＧＡＢＡ及び／又はセロトニンレセプター、特にＤ４レセプターを選択的に調節可能である。「選択的に調節する」化合物は、他のレセプターとの相互作用と比較して、関連する神経機能の増加又は低減の原因となるレセプターと、優先的に相互作用するものを称する。
【００４２】
睡眠障害、拒食症、過食症、分娩後うつ病、分娩後精神病、生理前症候群、躁鬱病、強迫障害及び妄想性障害として表れる精神障害に関連した情緒、躁鬱及び認識力障害も、本化合物及び製薬用組成物を使用して治療することができる。効果的に治療可能な他の情緒障害には、薬物乱用に関連するものが含まれる。例えば、本製薬用組成物は、ニコチン、オピオイド類、例えばモルヒネ、コカイン及びバルビツール酸塩、例えばジアキセパン(diaxepam)より生じる薬物依存性又は薬物耐性を予防するのに使用することができる。さらに、本発明の製薬用組成物は、情緒及び認知障害、又はニコチン、オピオイド類、例えばモルヒネ、コカイン及びバルビツール酸塩、例えばジアキセパンにより生じる薬物禁断又は中断耐性に関連した精神病の予防又は治療に有用である。
【００４３】
本化合物及び製薬用組成物を使用して効果的に治療可能な認知及び他の神経疾患には、制限されるものではないが、感覚神経疾患及び傷害、パーキンソン病、及び他の運動障害、例えばジストニア、ウィルソン病、遺伝性運動失調、トゥレット症候群脳性麻痺、脳症等の病状が含まれる。治療可能な他の認知病状には、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)に関連した認知及び注意力欠如傷害、認知症、虚血性脳梗塞、化学物質暴露、及び心臓バイパス関連認知欠陥が含まれる。
【００４４】
よって、本発明には、上述した精神及び神経学的病状の治療のための、本化合物及び製薬用組成物における、本化合物のの使用を含む。さらに、本発明は、このような精神及び神経学的病状を治療する薬品の製造のための、これらの化合物の使用を含む。
【００４５】
痛み
痛みは、これらの化合物及び／又は組成物を、それを必要とする患者に有効量投与することにより、特にこれらの組成物を鎮痛用量投与することにより、本発明の化合物及び製薬用組成物で、効果的に治療することができる。本化合物で治療することができる様々な種類の痛みは、急性の痛み、慢性の痛み、侵害受容性疼痛(すなわち、無傷の神経終末を介した痛覚伝達に関連した痛み)、及び神経障害性の痛み(神経系機能不全に起因し、異痛、痛覚過敏、錯感覚及び異常錯感覚に関連した、火傷感(burning)、撃たれたような痛み(shooting)及びヒリヒリする痛み(tingling pain)により特徴付けられる)である。急性の痛みを伴う病状には、頭痛、関節炎、単純筋挫傷(simple muscle strain)及び月経困難症が含まれる。傷害受容性疼痛には、例えば術後疼痛(post-operative pain)、群発性頭痛、歯痛、手術後疼痛(surgical pain)、火傷による痛み、分娩後の痛み、アンギナ痛、尿生殖路痛、膀胱炎、関節炎に関連した痛み、ＡＩＤＳ、慢性の背痛、内臓痛、胃食道逆流、消化性潰瘍、感染性胃炎、炎症性大腸炎、片頭痛、緊張性頭痛、線維筋痛、神経根圧迫、例えば坐骨神経痛、三叉神経痛、中枢性疼痛、骨損傷痛、労働及び配達中の痛み、筋挫傷、アルコール依存症、疱疹性神経痛、幻肢痛、及び月経困難症痛が含まれる。病状に関連した神経障害性の痛みには、慢性の腰の痛み、関節炎に関連した痛み、癌に関連した痛み、疱疹性神経痛、幻肢痛、中枢性疼痛、オピオイド耐性神経障害痛(opioid resistant neuropathic pain)、骨損傷痛、及び労働及び配達中の痛みが含まれる。疼痛誘発性精神疾患、例えば不安神経症、うつ病及び／又は激しい情緒変化、並びに痛みに関連した嘔吐反応からの救済、及びその治療も、本化合物及び組成物により行うことができる。
【００４６】
一実施態様において、本出願の化合物は、患者が経験した痛みを緩和し、及び／又は相乗的低減を達成するのに必要な本化合物の用量を低下させるために、製薬用組成物を形成させる他の鎮痛剤と組み合わせてもよい。本化合物と共投与(同時又は異なる時間)可能な他の鎮痛剤には、アスピリン、イブプロフェン、アセトアミノフェン、アヘン、コデインとアセトアミノフェンとの組み合わせ物、インドメタシン、三環系抗うつ剤、抗痙攣剤、セロトニン再摂取阻害剤、混合セロトニン-ノルエピネフリン再摂取阻害剤、セロトニンレセプターアゴニスト及びアンタゴニスト、コリン作動性鎮痛剤、アドレナリン作動剤、及びニューロキニンアンタゴニストが含まれる。他の鎮痛剤は、例えばMerck Manual, 16th Ed.(1992) p. 1409に見出され得る。
【００４７】
よって、本発明は、痛みを治療するための、製薬用組成物における本化合物の使用を含む。さらに、本発明は痛みを治療する薬品を製造するための、これらの化合物の使用を含む。
【００４８】
嘔吐
本出願の化合物及び製薬用組成物は、それを必要とする患者に有効量のそれらの化合物及び／又は組成物を投与することにより、動作誘発性-及び毒素誘発性嘔吐を双方を緩和するのにも有用である。乗り物酔い、並びに化学療法剤、例えばシスプラチン、ダカルバジン、シクロホスファミド、５-フルオロウラシル、ドキソルビシン及びパクリタキソール、又は毒剤、例えばソマン又はサリンの投与に関連した嘔吐を治療することができる。本化合物は、５-ＨＴ１Ａレセプターアゴニスト活性を有しているため、乗り物酔い及び化学誘発性の吐き気の双方に有用であると考えられている。多様な刺激に起因する嘔吐をブロックするのに有効な方法又は薬剤は、現在までに知られていない。例えば、乗り物酔いをブロックするのに有効であることが知られている薬剤は、化学的に誘発される嘔吐に対して有効であるとはされていない。
よって、本発明は、嘔吐を治療するための、製薬用組成物における本化合物の使用を含む。さらに、本発明は、嘔吐を治療する薬品を製造するための、これらの化合物の使用を含む。
【００４９】
神経再生
本発明の化合物及び／又は製薬用組成物のさらなる用途は、中枢及び末梢神経系における神経新生、ニューロン再生(neuronal regeneration)又は軸索樹状突起間の複雑性を刺激することにある。これは、本発明の化合物を有効量、それを必要とする被験者に投与する工程を介して達成される。このような神経再生効果は、本化合物の５-ＨＴ１Ａレセプターアゴニスト活性の結果であると考えられる。治療可能な神経変性の病状は遺伝的、自然発生的又は医原性であり、制限されるものではないが、脳卒中、脊髄損傷筋萎縮性側索硬化症、周生期低酸素症、眼の損傷及び網膜症、視神経変性、難聴、下肢静止不能症候群、湾岸戦争症候群及びトゥレット症候群が含まれる。現在、神経変性病ＡＬＳの治療に使用されている薬剤療法の例は、５-ＨＴ１Ａアゴニストキサリプロデン(xaliproden)である。
【００５０】
また本発明の化合物は、末梢神経障害の治療に使用することもできる。末梢神経障害に関連した病気の例には、制限されるものではないが、末端肥大症、甲状腺機能低下症、ＡＩＤＳ、ハンセン病、ライム病、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、結節性動脈周囲炎、ヴェグナー肉芽腫症、頭部動脈炎、サルコイドーシス、糖尿病、ビタミンＢ１２欠乏症、癌、湾岸戦争症候群及びアルコール依存症が含まれる。末梢神経障害に関連した薬剤治療の例には、制限されるものではないが、腫瘍崩壊剤(oncolytic drugs)、例えばビンカアルカロイド類、プラチナ誘導体、例えばシスプラチン、パクリタキセル、スラミン、アルトレタミン(altretamine)、カルボプラチン、クロラムブシル、シタラビン、ダカルバジン、ドセタキセル、エトポシド、フルダラビン、メスナと共にイホスファミド、タモキシフェン、テニポシド、又はチオグアニンが含まれる。
よって本発明は、神経変性又は損傷を治療するための、製薬用組成物における本化合物の使用を含む。さらに、本発明は、神経変性又は損傷を治療する薬品を製造するための、これらの化合物の使用を含む。
【００５１】
神経保護及び生物防御剤としての用途
本発明のさらなる態様は、本発明の化合物及び製薬用組成物の有効量を被験者に投与する工程を含む、被験者の中枢又は末梢神経系における神経保護／神経再生に関連したメカニズムに係る神経機能を刺激する方法にある。このシリーズにおける化合物は、化学オルガノ-リン神経ガスへの暴露に対し、神経保護するのに有用である。これらの化合物は、生物防御における化学品暴露の結果として、多様な毒性治療に相乗作用を有することが予期される、多様な脳内物質を標的としていると考えられる。
【００５２】
高用量の化学剤に急速に暴露されると、発作及び／又は死に至る。低レベル暴露であると、神経細胞損失、急性及び／又は遅発性認識機能障害、急性及び／又は遅発性注意欠如障害、及び末梢神経障害を含む、湾岸戦争症候群と称される結果になるおそれもある。化学剤への暴露による他の起こり得る兆候には、嘔吐及び不安神経症が含まれる。
よって、本発明は神経保護のための、製薬用組成物における本化合物の使用を含む。さらに、本発明は、神経保護をする薬品を製造するための、これらの化合物の使用を含む。
【００５３】
投薬
関与する個々の被験者に特定の必要性に応じて、本発明の化合物は、本発明の教示に基づき、治療的に有効な濃度で提供される種々の用量で投与することができる。選択される化合物の活性度、被験者の生理学的特徴、被験者の病気又は病状の程度又は種類、及び投与方法等の要因により、選択される化合物の有効量が決定されるであろう。特定の被験者の治療に最適な用量を決定するため、一般的に、最初の用量は変更される。本化合物は、経口投与、局所投与、経皮投与、腹腔内注射、又は血流への直接的な静脈注射を含む、多様な経路を使用することにより投与することができる。また有効量の化合物は、所望するならば、脳への直接的な注入又は脳脊髄液への注入を介して投与することもできる。
【００５４】
本発明の任意の実施態様の有効量は、当該技術を有する薬理学者及び臨床医に公知の方法を使用して決定される。例えば、痛みを軽減するための有効量は、治療された患者において、痛覚の低下が報告される時点まで、本発明の製薬用組成物の量を増加させて投与することにより、主観的に決定することができる。薬剤の血中レベルは常套的な生物学的及び化学的アッセイを使用して決定することができ、これらの血中レベルは投与経路に合わせることができる。痛みを軽減するために最も所望されるレベルを付与する投与経路、及び血中レベルを使用して、研究により、痛みを治療する製薬用組成物の「有効量」を確立することができる。投与経路と平行して、製薬用組成物を滴定する同様の方法を使用して、ここで記載された任意の及び全ての精神又は神経学的疾患を治療する、本発明の製薬用組成物の「有効量」を確定することができる。さらに、以下に記載する動物モデルを使用し、特定の病状に対する適切な用量を決定することもできる。
【００５５】
本発明の教示に従えば、これらの化合物の例示的な用量は、０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜６０ｍｇ／ｋｇの範囲であるが、他の用量も本発明の範疇に入ると考えられる。適切な用量は、患者のサイズ、体重、年齢及び性別、患者の生理状態、化合物が投与される病状の重篤度、治療に対する反応、化合物と相互作用し得る、患者に付与される他の薬品の種類と量、またそれを増強させるか又は阻害するか、さらには肝臓及び腎臓機能等の他の薬物動態学的考察といった要因を考慮し、治療する医師により選択される。
【００５６】
動物モデル
ヒト被験者における、本発明の特定の化合物と製薬用組成物の治療効果及び適切な用量を測定するために、動物モデルを使用することができる。例示的な動物モデルを以下に説明する。
本出願の化合物の以下の代表的なセットを、種々の動物モデルでテストした：
１-{４-[４-(４-フルオロフェニル)ピペラジン-１-イル]ブチル}-１,５,６,７-テトラヒドロインドール-４-オン
１-{４-[４-(３,４-ジクロロフェニル)ピペラジン-１-イル]ブチル}-１,５,６,７-テトラヒドロインドール-４-オン
１-{２-[４-(３,４-ジフルオロフェニル)ピペラジン-１-イル]エチル}-１,５,６,７-テトラヒドロインドール-４-オン
１-{４-[４-(３,４-ジメチルフェニル)ピペラジン-１-イル]ブチル}-１,５,６,７-テトラヒドロインドール-４-オン
【００５７】
テールフリックテスト(苦痛モデル)
テール-フリックは、種々の化合物への暴露後の、鎮痛レベルを定める又はモニターするために使用される(D'Amour及びSmith, 1941；Harris及びPierson, 1964)。尾部に光線を集束させ、テール-フリックへの潜時を評価することにより、マウス、ラット又はサルをテストするために使用することができる。このテストは、弱い又は強い鎮痛性をスクリーニングするのに有用であることが証明されている(Deweyら, 1969)。上述にて列挙された代表的な化合物は、尾部における集束光線により誘発される激しい痛みの軽減に効果的であった。鎮痛効果は、テストされた４つの化合物の３つで測定された。
【００５８】
マウスライジングテスト(苦痛モデル)
ヒト鎮痛活性と良好な相関関係にある、異なるクラスの鎮痛化合物の鎮痛活性を検出及び比較するために許容されているスタンダードは、マウスにおける、ライジング誘発性の酢酸を防止することである。R. Kosterら, 鎮痛スクリーニングのための酢酸(Acetic acid for analgesic screening)Fed. Proc. 18:412(1959)。
種々の用量の本化合物、及び他の鎮痛剤又はビヒクルと組み合わせたものを、指定された観察期間の５分前に、標準的な挑戦用量の酢酸と共に腹腔内に注射する。酢酸は０．５５％溶液として調製され、体重当たり０．１ｍｌ／１０グラムの容量で注射する。スコアリング目的のため、「ライジング」は、酢酸の投与後、約５分で始まる観察期間中、全身にわたる腹部の伸長又は収縮により示される。上述にて列挙された代表的な化合物は、酢酸より誘発される弱い痛みの軽減に効果的であった。
【００５９】
ホットプレートテスト(苦痛モデル)
熱痛に対する薬剤誘発性鎮痛テストとして、ホットプレートを使用する。このテストの実施において、マウス又はラットを加熱したプレート上に置く。動物が、加熱したプレートに対して疼痛反応を示すまでの潜時を測定する。疼痛反応には、後足をなめることに関連してプレートから後足を引っ込めること、又は他の侵害防御機構行為が含まれる。薬剤誘発性の遅発性潜時は、鎮静反応の指標となる。上述にて列挙された代表的な化合物は、ホットプレートテストにおける疼痛反応に対する潜時を増加させるのに効果的であった。
【００６０】
足底ホルマリンテスト(苦痛モデル)
ラット又はマウスの後足の腹側、又は足底、表面に、ホルマリン溶液を皮下注射することにより、処置された足に、急性疼痛反応を誘発させることができる。反応には、後足をなめることに関連して、床から後足を引っ込めることが含まれる。動物が床から後足を引っ込めたとされる時間、及び動物が向きを変えて後足をなめた回数が、疼痛の指標となる。鎮痛化合物により、引っ込めた時間及び足をなめた回数が低減した。このシリーズの化合物は、足底ホルマリン注射により誘発される行為を低減させるのに効果的であった。
【００６１】
他の臨床的に許容可能な苦痛モデルも、痛みの治療に使用される特定の化合物の効果又は用量を測定するのに使用することができ、次のもの：Chung/Bennettモデル；ハーグリーブズテスト；機械的異痛(フォンフレイ(von Frey))；足プレチスモグラフテスト；腹腔内刺激注射-誘発性ライジングテストが含まれる。
【００６２】
化学治療誘発性嘔吐の誘導及び測定(嘔吐モデル)
オス又はメスのジャコウネズミ(S. murinus)(３０〜８０ｇ)を、０７００〜１７３０時間、ライトを用いた人工照明下、２４±１℃に温度制御された室内で保持する。人工湿度を５０±５％に維持する。動物は自由に水及びペレット状の猫のえさにアクセス可能である(例えば、Feline Diet 5003, PMI(登録商標)  Feeds, St. Louis, USA)。
実験の日、嘔吐行為を評価するため、清浄な観察用チャンバー(約２１×１４×１３ｃｍ)に動物を移した。化合物又はそれらそれぞれのビヒクルを皮下注射する前に、３０分適応させる。化学治療嘔吐剤を静脈内投与し、続いてテスト用化合物を投与する。ついで、動物を６０分観察する。嘔吐の発現は、胃腸管から固体状又は液状の物質を経口排出する(すなわち嘔吐)ことを伴う、又は物質の通過(すなわち吐気動作)を伴わない、周期的な腹部収縮により特徴付けられる。吐気及び／又は嘔吐の発現は、観察チャンバー内において、動物がその位置を変えた場合、又は吐気及び／又は嘔吐の間隔が２秒を超えた場合に、分類されると考えられる。このシリーズの化合物は、化学治療誘発性嘔吐をブロックするのに効果的である。
【００６３】
動作誘発性嘔吐の誘導及び測定(嘔吐モデル)  
運動暴露による嘔吐をテストするため、少なくとも５分の順応期間後に、動物を往復式振揺器(例えば、Taitec, Double Shaker R-30, Taiyo Scientific Industrial Co Ltd.)上の透明なケージに入れる。テスト前の所定の時点で化合物を投与する。１０分間、１Ｈｚの頻度の４ｃｍ(左側に２ｃｍ、右側に２ｃｍ)移動する水平方向の動きに、動物をかける。１０分暴露を使用すると、誤った負の結果を得るおそれが低減する。遅延型反応が生じるケースにおいては、運動暴露の終了後少なくとも５分間、観察し続けるが、以前の研究では、運動の停止後に嘔吐が発現することは、非常にまれであると示されている。このシリーズの化合物は、動作誘発性嘔吐をブロックするのに効果的である。
【００６４】
プレパルス抑制テスト(統合失調症及び／又は精神病モデル)
非競合ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストフェンシクリジン(ＰＣＰ)は、齧歯動物の音響驚愕反応のプレパルス抑制（ＰＰＩ）を低減する。プレパルス抑制におけるＰＣＰ-誘発性欠損を改善する化合物は、統合失調症の治療にも有用である。このテストにおいて、オスのＣ-５７マウスを、グループ毎に８匹の動物を有する５つの投薬グループに割り当て、ビヒクル又はＰＣＰ(５ｍｇ／ｋｇ)の腹腔内(ＩＰ)投与の２０分前に、ビヒクル又はテスト用化合物を経口(ＰＯ)又は皮下(ＳＣ)投与する。ＰＣＰ投与の１０分後、マウスをハミルトン-キンダー驚愕チャンバーに置き、評価する。バックグラウンド白色雑音(６５ｄｂ)を用いた５分間の順応期間後、マウスを５つの異なるタイプの試験に暴露する。試験は外見上ランダムな順序で、試験間の間隔をランダムに５〜２５秒とし、１０回の調査を行う。試験は次の通りである：刺激のみの試験(１２０ｄｂの白色雑音、５０ｍｓの刺激)；２つの異なるプレパルス＋パルスの試験、ここでは１２０ｄｂパルスに１２０ｍｓ先行した６５ｄｂバックグラウンドを超えた２０ｍｓ ５ｄｂ、又は１０ｄｂの刺激；１２０ｄｂパルスなしの１０ｄｂプレパルス；及び刺激なしの試験、ここではバックグラウンドノイズのみが付与される。ＰＣＰにより生じるプレパルス抑制の崩壊逆転は、抗精神病活性を有する化合物の臨床的前兆である。
【００６５】
条件回避テスト(統合失調症／精神病モデル)
条件回避反応(ＣＡＲ、能動的回避)モデルは、抗精神病活性をテストするものである。逃避崩壊(錐体外路運動機能)のない回避崩壊(潜時の増加)は、抗精神病活性を有する化合物の臨床的前兆である。動物(マウス)の訓練は、試験間の間隔が可変である２０の試験からなる(８０％回避基準まで訓練)。約１分の順応期間後、照明及び９０ｄｂトーンの音響を付与する。５秒以内の反応(暗い区画へ横断)で試験は終了し、試験を回避反応(ＣＡＲ)として記録する。マウスが５秒以内に反応しないならば、足にショック(０．８ｍＡ)を与え、ショック中の反応(暗いチャンバーに移動)を、逃避反応として記録する。ショックを回避するために、動物は、合図が出たらチャンバーの明るい側から暗い側に移動する(回避)、又はショックが与えられれば移動する(逃避)ことを学ぶ。テストセッションの２０分前に、ビヒクル又はテスト用化合物を皮下投与する。これは、認知及び注意の崩壊をチェックするものである。
また、統合失調症及び／又は他の精神病の他の臨床的に許容可能なモデルも、精神病の治療に使用される特定の化合物の効果又は用量を測定するために使用することができ、次のもの：アンフェタミン-、コカイン-、ＰＣＰ-、又はＭＫ-８０１-誘発性高歩行運動(Hyperlocomotion)；カタレプシー；及びＭＫ-８０１-誘発性歩行運動及び落下が含まれる。
【００６６】
相乗驚愕(不安神経症モデル)
ハミルトン-キンダー驚愕チャンバーを、セッションのコンディショニング、及び作製、及び驚愕反応の記録に使用する。伝統的なコンディショニング手順が使用されて、驚愕反応の相乗作用が生じる。簡単に言えば、最初の２日、ラットを、ショックグリッドが取り付けられている暗い驚愕チャンバーにおいた。５分の順応期間後、各ラットは、光(１５ワット)の付与５秒前に１ｍＡの電気ショック(５００ｍｓ)を受け、該光は、ショックの持続期間中維持されている。各コンディショニングセッションにおいて、光とショックを１０回付与し、ラットにテスト用化合物の水溶液を強制補給し、驚愕テストセッションを実施した。刺激に対する慣れの当初の高速段階の影響を最小にするために、セッションの開始時に、１０回の連続した音響驚愕刺激(１１０ｄＢ、光と対になってはいない)のブロックを付与した。これに、ノイズ単独、又は光の前にノイズといった、２０回の交互試験が続いた。当初の試験ブロックを除き、各試験タイプ(ノイズ単独対光＋ノイズ)の驚愕反応振幅を、全テストセッションにおける各ラットについて平均化した。ノイズ単独及び光＋ノイズの間の差異として、データが付与された。相乗驚愕を低減又はブロックする化合物は、抗不安活性を有すると考えられる。
【００６７】
自動化高架式十字迷路(不安神経症モデル)
ハミルトン-キンダー高架式十字迷路は、Heltonらの設計に基づいており、本来は、Lister(1987)によりマウス用として認定されていた。迷路は２つのオープンアーム(例えば、３０×５×０．２５ｃｍ)と２つのエンクローズドアーム(３０×５×１５ｃｍ)を有し、プレキシグラスから作製することができる。各迷路アームの床はコルゲート状になっており、所定のテクスチャーが付与される。アームは中心プラットフォームから伸長し、互いに９０度の角度になっている。迷路を床の上４５ｃｍの高さに上げ、赤光を照射する。個々の赤外線フォトセルを迷路の各アームに沿って取り付け、クローズド、オーブン、又はノーズポーク活性をモニターする。マウスを中心プラットホームに個々に置き、クローズドアーム、オープンアーム、及びノーズポーク(迷路のクローズドアームからオープンアーム内のみに突き出した頭部)の数の計測を記録し、５分のテスト期間中、迷路の様々な区画で過ごした時間及びアーム進入の測定として使用する。本化合物の投与により、抗不安活性を表すオープンアーム活性を増加させることができる。
不安神経症の他の臨床的に許容可能なモデルも、不安神経症の治療に使用される、特定の化合物の効果又は用量を測定するために使用することができ、光／暗闇調査(Light/Dark Exploration)及び母系分離発声テスト(Maternal Separation Vocalization Tests)を含む。
【００６８】
尾懸垂テスト(うつ病モデル)
尾懸垂テストは、不動性を尾部で動物を懸垂することにより誘発するもので、「行動絶望」強制水泳テストの変形である(Steruら, 1985)。チャンバーは、天井の中心にフック(４ｃｍ)が取り付けられた、１７ｃｍＷ×２５ｃｍＨ×１５ｃｍＤのものであった。マウスの行動を観察可能なように、前壁はない。尾部の先端から１５ｍｍに配した粘着テープにより、マウスをフックに吊した。確実に全不動性の観察がなされるように、動物を、その胃が治験者の方に向くように位置させた。動物が受け身で吊され、少なくとも２秒静止している時間の合計として、不動性をスコア化した。観察の全期間は６分とした。上述にて列挙した代表的な化合物の投与は、テストにおける不動性の低減に効果的であった。
不安神経症の他の臨床的に許容可能なモデルも、不安神経症の治療に使用される、特定の化合物の効果及び用量を測定するために使用することができ、強制水泳テスト及びＤＲＬテストが含まれる。
【００６９】
ＣＮＳ活性の測定
音響驚愕は感覚運動反応性のためのテストであり、薬剤誘発性副作用の可能性をプロファイルするのに使用することもできる。音響驚愕は、１２０ｄＢの刺激に応じて、プレートに変換された最大力(Ｎ)として測定される。ハミルトン-キンダー驚愕チャンバーを使用し、驚愕刺激を付与し、反応性を測定して記録した。２０回の連続した音響刺激のブロックを動物に付与し、反応性を平均化した。反応において薬剤誘発性が増加すると、その用量に対して、不安惹起の可能性といった有害事象のおそれがあることを示す。反応において薬剤誘発性が低下すると、その用量に対して、鎮静作用等の有害事象のおそれがあることを示す。上述にて列挙した代表的な化合物は、テストされた有効用量での音響驚愕反応において、有意な増加又は低減を誘発しない。有効用量よりも高いと、このシリーズの化合物は、音響驚愕における用量依存性の低減を誘発する。
【００７０】
歩行活動及び非歩行活動は、自発的及び薬剤誘発性の運動活動をテストするために使用される。テストは、活動過剰又は鎮静作用を誘発する薬剤の可能性をプロファイルするために使用することができる。ハミルトン-キンダーフォトビーム活性モニターを、マウス及びラットの歩行及び非歩行運動活動を記録するために使用した。モニターは、歩行及び細かい(非歩行)運動移動の数を算出するために使用される、動物によりなされるフォトビーム中断を探査する。活性における薬剤誘発性の増加は、活動過剰等の有害事象の可能性を示すことができる。反応における薬剤誘発性の低減は、鎮静作用等の有害事象の可能性を示すものである。このシリーズの化合物は、テストされた有効用量での活動において、有意な増加又は低減を誘発しない。有効用量よりも高いと、このシリーズの化合物は、活動における用量依存性の低減を誘発する。
【００７１】
付加的なモデル
当該技術で公知の神経学的病状の他の臨床的に許容可能なモデルも、本出願の特定の化合物及び製薬用組成物の治療効果及び適切な用量を測定するために使用することができる。これらには、とりわけ、次のテストが含まれる。
学習記憶モデル：不安相乗驚愕の獲得；受動的回避、シャトル又はステップダウン；能動的回避の獲得；モリス水迷路；及び健忘性逆転。
注意欠陥モデル：ＡＤＨＤ若年動物モデル(ＰＰＩ及び活性)；ＡＤＤ加齢動物モデル；及び能動的回避モデルの獲得。
神経保護(Neuroprotectuon)／てんかん：フェンチレンテトラゾール-、ストリキニーネ-、ビキュキュリン(Bicuculine)-、ピクロトキシン-誘発性けいれん、サリン及びソマン及びＭＥＳ／ＥＣＳ。
パーキンソン病：アポモルフィン-、アンフェタミン-誘発性回転(６-ＯＨＤＡ)；及びレセルピン-誘発性低体温／低歩行運動(Hypolocomotion)。
薬剤依存及び禁断：ニコチン−、ベンゾジアゼピン-、及びエタノール-誘発性禁断。
【００７２】
製薬用組成物
本発明の他の側面は：(１)上述した本発明の化合物(その塩及びエステルを含む)を有効量；及び(２)製薬的に許容可能な賦形剤を含有する製薬用組成物にある。
担体を含む製薬的に許容可能な賦形剤は、当該技術で一般的に知られているものから選択することができ、制限されるものではないが、投与経路に応じて、不活性な固体状希釈剤、水溶液、又は無毒の有機溶媒が含まれる。所望するならば、これらの製薬用組成物は、防腐剤及び安定剤等、及び制限されるものではないが、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤、ヒト血清アルブミン、酸化防止剤、防腐剤、静菌剤、デキストロース、スクロース、トレハロース、マルトース、レシチン、グリシン、ソルビン酸、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、硫酸プロタミン、塩化ナトリウム、又は塩化カリウム、鉱物性油、植物性油、及びそれらを組み合わせたものからなる群から選択される製薬的に許容可能な賦形剤等の物質を、さらに含有可能である。当業者であれば、他の担体も使用可能であることを、高く評価するであろう。
【００７３】
また液状組成物は、水に加えて、又は水を除いて、液相賦形剤をさらに含有可能である。このような付加的な液相の例は、グリシン、植物性油、例えば綿実油、有機エステル、特にオレイン酸エチル、及び水-油のエマルションである。
【００７４】
非経口投与、例えば静脈内、筋肉内、皮内、及び皮下経路による投与に適した組成物は、水性又は非水性の等張無菌注射液を含む。これらは、酸化防止剤、バッファー、防腐剤、静菌剤、及び特定のレシピエントの血液と等張な組成物にするための溶質を含有することができる。また、これらの組成物は、懸濁剤、増粘剤、可溶化剤、安定剤、及び防腐剤を含有可能な、水性又は非水性の無菌懸濁液であってもよい。本発明の製薬用組成物は、静脈内注入、経口、局所、腹腔内、膀胱内、経皮、鼻腔内、直腸、膣、筋肉内、皮内、皮下、及び髄腔内経路で投与されるように調製することができる。
【００７５】
本発明の方法での使用に適した化合物の調製は、物理的形態、例えばアンプル又はバイアルに、単位用量又は複数用量に封鎖された容器にて提供することができる。組成物は、吸入を介して投与されるエアゾール組成物に作製することできる(すなわち、それらは「霧状にする」ことができる)。エアゾール組成物は加圧可能な噴霧剤、例えばジクロロメタン、プロパン、又は窒素に配されてもよい。他の適切な噴霧剤は当該技術で公知である。
【００７６】
本発明は所定の好ましい実施態様に関して、かなり詳細に論議しているが、他の実施態様も可能である。よって、添付する特許請求の範囲は、この開示に含まれる好ましい実施態様の記載に限定すべきでない。ここで引用した全ての参考文献は、その全てが参照として取り込まれる。さらに、ここで記載したすべての基は、このような置換基が除外されないならば、任意に置換可能である。
【００７７】
ここで開示された別の要素又は実施例の分類は、制限として解釈されるものではない。各グループメンバーは、ここで見出されるグループの他のメンバー又は他の要素と組み合わされて、又は個々に言及しても、特許請求することもできる。グループの一又は複数のメンバーは、グループに含まれることも可能であるし、又はグループから削除することも可能であると予想される。
【国際調査報告】
2007523886.tif 000013