(57)【要約】  プロパルギルアミン、Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン及びその類似体を含むプロパルギルアミン誘導体、並びに薬剤として許容されるその塩は、心臓血管障害及び疾患を予防し、又は治療するのに有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロパルギルアミン、プロパルギルアミン誘導体、及び薬剤として許容されるそれらの塩からなる群から選択される有効物質の、対象を治療するのに有効な量を、対象に投与することを含む、心臓血管障害又は疾患に罹患しやすい、又は罹患している対象を治療するための方法。
【請求項２】
うっ血性心不全、心房及び心室の肥大を含む心肥大、心筋梗塞、心筋虚血、心筋の虚血及び再灌流、又は不整脈を予防及び／又は治療するための、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記有効物質が、Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン、その鏡像異性体、その類似体、及び前述のものの薬剤として許容される塩からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記有効物質が、ラセミ体のＮ−プロパルギル−１−アミノインダンである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記有効物質が、鏡像異性体のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンである、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記有効物質が、鏡像異性体のＳ−（−）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンである、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記有効物質が、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの薬剤として許容される塩である、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
前記薬剤として許容される塩が、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンのメシレート塩、エシレート塩、硫酸塩、及び塩酸塩からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの類似体が、４−フルオロ−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン、５−フルオロ−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン、６−フルオロ−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン、それらの鏡像異性体、及び薬剤として許容されるそれらの付加塩からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
前記Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの類似体が、（ｒａｃ）−３−（Ｎ−メチル，Ｎ−プロピル−カルバミルオキシ）−α−メチル−Ｎ’−プロパルギルフェネチルアミンＨＣｌ、（ｒａｃ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルバミルオキシ）−α−メチル−Ｎ’−メチル，Ｎ’−プロパルギルフェネチルアミンＨＣｌ、（ｒａｃ）−３−（Ｎ−メチル，Ｎ−ヘキシル−カルバミルオキシ）−α−メチル−Ｎ’−メチル，Ｎ’−プロパルギルフェネチルアミンメシレート、（ｒａｃ）−３−（Ｎ−メチル，Ｎ−シクロヘキシル−カルバミルオキシ）−α−メチル−Ｎ’−メチル，Ｎ’−プロパルギルフェネチルアミンＨＣｌ、及び（Ｓ）−３−（Ｎ−メチル，Ｎ−ヘキシル−カルバミルオキシ）−α−メチル−Ｎ’−メチル，Ｎ’−プロパルギルフェネチルアミンエタンスルホン酸塩からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項１１】
前記Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの類似体が、（ｒａｃ）６−（Ｎ−メチル，Ｎ−エチル−カルバミルオキシ）−Ｎ’−プロパルギル−１−アミノインダンＨＣｌ、（ｒａｃ）６−（Ｎ，Ｎ−ジメチル，カルバミルオキシ）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−プロパルギル−１−アミノインダンＨＣｌ、（ｒａｃ）６−（Ｎ−メチル，Ｎ−エチル−カルバミルオキシ−Ｎ’−プロパルギル−１−アミノインダンテトラリンＨＣｌ、（ｒａｃ）６−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−チオカルバミルオキシ）−１−アミノインダンＨＣｌ、（ｒａｃ）６−（Ｎ−プロピル−カルバミルオキシ−Ｎ’−プロパルギル−１−アミノインダンＨＣｌ、（ｒａｃ）５−クロロ−６−（Ｎ−メチル，Ｎ−プロピル−カルバミルオキシ）−Ｎ’−プロパルギル−１−アミノインダンＨＣｌ、（Ｓ）−６−（Ｎ−メチル），Ｎ−プロピル−カルバミルオキシ）−Ｎ’−プロパルギル−１−アミノインダンＨＣｌ、及び（Ｒ）−６−（Ｎ−メチル，Ｎ−エチル−カルバミルオキシ）−Ｎ’−プロパルギル−１−アミノインダンヘミ−（Ｌ）−酒石酸塩．６及び６−（Ｎ−メチル，Ｎ−エチル−カルバミルオキシ）−Ｎ’−メチル，Ｎ’−プロパルギル−１−アミノインダンからなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項１２】
前記有効物質が脂肪族プロパルギルアミンである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１３】
前記脂肪族プロパルギルアミンが、化合物Ｎ−（１−ヘプチル）プロパルギルアミン又はプロパルギルアミン、Ｎ−（１−オクチル）プロパルギルアミン、Ｎ−（１−ノニル）プロパルギルアミン、Ｎ−（１−デシル）プロパルギル−アミン、Ｎ−（１−ウンデシル）プロパルギルアミン、Ｎ−（１−ドデシル）プロパルギルアミン、Ｒ−Ｎ−（２−ブチル）プロパルギルアミン、Ｒ−Ｎ−（２−ペンチル）プロパルギルアミン、Ｒ−Ｎ−（２−ヘキシル）プロパルギルアミン、Ｒ−Ｎ−（２−ヘプチル）プロパルギルアミン、Ｒ−Ｎ−（２−オクチル）プロパルギルアミン、Ｒ−Ｎ−（２−ノニル）プロパルギルアミン、Ｒ−Ｎ−（２−デシル）プロパルギルアミン、Ｒ−Ｎ−（２−ウンデシル）プロパルギルアミン、Ｒ−Ｎ−（２−ドデシル）プロパルギルアミン、Ｎ−（１−ブチル）−Ｎ−メチルプロパルギル−アミン、Ｎ−（２−ブチル）−Ｎ−メチルプロパルギルアミン、Ｎ−（２−ペンチル）−Ｎ−メチルプロパルギル−アミン、Ｎ−（１−ペンチル）−Ｎ−メチルプロパルギルアミン、Ｎ−（２−ヘキシル）−Ｎ−メチルプロパルギル−アミン、Ｎ−（２−ヘプチル）−Ｎ−メチルプロパルギルアミン、Ｎ−（２−デシル）−Ｎ−メチルプロパルギル−アミン、Ｎ−（２−ドデシル）−Ｎ−メチルプロパルギルアミン、Ｒ（−）−Ｎ−（２−ブチル）−Ｎ−メチル−プロパルギルアミン、又は薬剤として許容されるそれらの塩からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記有効物質が、セレギリン、デスメチルセレギリン、パルギリン、及びクロルギリンからなる群から選択される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１５】
前記有効物質が、化合物（Ｎ−メチル−Ｎ−プロパルギル−１０−アミノメチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピンである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１６】
前記有効物質が、プロパルギルアミン又は薬剤として許容されるその塩である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１７】
前記心臓血管障害又は疾患が、虚血／再灌流損傷、心筋梗塞、及び長期の心不全である、心室筋をアポトーシスから保護するための、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１８】
前記アポトーシスがＦａｓを介するアポトーシスである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
薬剤として許容される担体、並びにプロパルギルアミン、プロパルギルアミン誘導体、及び薬剤として許容されるそれらの塩からなる群から選択される有効物質を含む、心臓血管障害又は疾患を予防及び／又は治療するための薬剤組成物。
【請求項２０】
うっ血性心不全、心房及び心室の肥大を含む心肥大、心筋梗塞、心筋虚血、心筋の虚血及び再灌流、又は不整脈を予防及び／又は治療するための、請求項１９に記載の薬剤組成物。
【請求項２１】
前記有効物質が、Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン、その鏡像異性体、その類似体、及び前述のものの薬剤として許容される塩からなる群から選択される、請求項１９又は２０に記載の薬剤組成物。
【請求項２２】
前記有効物質が、ラセミ体のＮ−プロパルギル−１−アミノインダンである、請求項２１に記載の薬剤組成物。
【請求項２３】
前記有効物質が、鏡像異性体のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンである、請求項２１に記載の薬剤組成物。
【請求項２４】
前記有効物質が、鏡像異性体のＳ−（−）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンである、請求項２１に記載の薬剤組成物。
【請求項２５】
前記有効物質が、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの薬剤として許容される塩である、請求項２１に記載の薬剤組成物。
【請求項２６】
前記薬剤として許容される塩が、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンのメシレート塩、エシレート塩、硫酸塩、及び塩酸塩からなる群から選択される、請求項２５に記載の薬剤組成物。
【請求項２７】
前記Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの類似体が、４−フルオロ−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン、５−フルオロ−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン、６−フルオロ−Ｎ−プロパルギル−１−アミノ−インダン、それらの鏡像異性体、及び薬剤として許容されるそれらの付加塩からなる群から選択される、請求項２１に記載の薬剤組成物。
【請求項２８】
前記Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの類似体が、（ｒａｃ）−３−（Ｎ−メチル，Ｎ−プロピル−カルバミルオキシ）−α−メチル−Ｎ’−プロパルギルフェネチルアミンＨＣｌ、（ｒａｃ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルバミルオキシ）−α−メチル−Ｎ’−メチル，Ｎ’−プロパルギルフェネチルアミンＨＣｌ、（ｒａｃ）−３−（Ｎ−メチル，Ｎ−ヘキシル−カルバミルオキシ）−α−メチル−Ｎ’−メチル，Ｎ’−プロパルギルフェネチルアミンメシレート、（ｒａｃ）−３−（Ｎ−メチル，Ｎ−シクロヘキシル−カルバミルオキシ）−α−メチル−Ｎ’−メチル，Ｎ’−プロパルギルフェネチルアミンＨＣｌ、及び（Ｓ）−３−（Ｎ−メチル，Ｎ−ヘキシル−カルバミルオキシ）−α−メチル−Ｎ’−メチル，Ｎ’−プロパルギルフェネチルアミンエタンスルホン酸塩からなる群から選択される、請求項２１に記載の薬剤組成物。
【請求項２９】
前記Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの類似体が、（ｒａｃ）６−（Ｎ−メチル，Ｎ−エチル−カルバミルオキシ）−Ｎ’−プロパルギル−１−アミノインダンＨＣｌ、（ｒａｃ）６−（Ｎ，Ｎ−ジメチル，カルバミルオキシ）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−プロパルギル−１−アミノインダンＨＣｌ、（ｒａｃ）６−（Ｎ−メチル，Ｎ−エチル−カルバミルオキシ−Ｎ’−プロパルギル−１−アミノテトラリンＨＣｌ、（ｒａｃ）６−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−チオカルバミルオキシ）−１−アミノインダンＨＣｌ、（ｒａｃ）６−（Ｎ−プロピル−カルバミルオキシ−Ｎ’−プロパルギル−１−アミノインダンＨＣｌ、（ｒａｃ）５−クロロ−６−（Ｎ−メチル，Ｎ−プロピル−カルバミルオキシ）−Ｎ’−プロパルギル−１−アミノインダンＨＣｌ、（Ｓ）−６−（Ｎ−メチル），Ｎ−プロピル−カルバミルオキシ）−Ｎ’−プロパルギル−１−アミノインダンＨＣｌ、及び（Ｒ）−６−（Ｎ−メチル，Ｎ−エチル−カルバミルオキシ）−Ｎ’−プロパルギル−１−アミノインダンヘミ−（Ｌ）−酒石酸塩．６及び６−（Ｎ−メチル，Ｎ−エチル−カルバミルオキシ）−Ｎ’−メチル，Ｎ’−プロパルギル−１−アミノインダンからなる群から選択される、請求項２１に記載の薬剤組成物。
【請求項３０】
前記有効物質が脂肪族プロパルギルアミンである、請求項１９又は２０に記載の薬剤組成物。
【請求項３１】
前記脂肪族プロパルギルアミンが、化合物Ｎ−（１−ヘプチル）プロパルギルアミン、Ｎ−（１−オクチル）プロパルギルアミン、Ｎ−（１−ノニル）プロパルギルアミン、Ｎ−（１−デシル）プロパルギル−アミン、Ｎ−（１−ウンデシル）プロパルギルアミン、Ｎ−（１−ドデシル）プロパルギルアミン、Ｒ−Ｎ−（２−ブチル）プロパルギルアミン、Ｒ−Ｎ−（２−ペンチル）プロパルギルアミン、Ｒ−Ｎ−（２−ヘキシル）プロパルギルアミン、Ｒ−Ｎ−（２−ヘプチル）プロパルギルアミン、Ｒ−Ｎ−（２−オクチル）プロパルギルアミン、Ｒ−Ｎ−（２−ノニル）プロパルギルアミン、Ｒ−Ｎ−（２−デシル）プロパルギルアミン、Ｒ−Ｎ−（２−ウンデシル）プロパルギルアミン、Ｒ−Ｎ−（２−ドデシル）プロパルギルアミン、Ｎ−（１−ブチル）−Ｎ−メチルプロパルギル−アミン、Ｎ−（２−ブチル）−Ｎ−メチルプロパルギルアミン、Ｎ−（２−ペンチル）−Ｎ−メチルプロパルギル−アミン、Ｎ−（１−ペンチル）−Ｎ−メチルプロパルギルアミン、Ｎ−（２−ヘキシル）−Ｎ−メチルプロパルギル−アミン、Ｎ−（２−ヘプチル）−Ｎ−メチルプロパルギルアミン、Ｎ−（２−デシル）−Ｎ−メチルプロパルギル−アミン、Ｎ−（２−ドデシル）−Ｎ−メチルプロパルギルアミン、Ｒ（−）−Ｎ−（２−ブチル）−Ｎ−メチル−プロパルギルアミン、又は薬剤として許容されるそれらの塩からなる群から選択される、請求項３０に記載の薬剤組成物。
【請求項３２】
前記有効物質が、セレギリン、デスメチルセレギリン、パルギリン、及びクロルギリンからなる群から選択される、請求項１９又は２０に記載の薬剤組成物。
【請求項３３】
前記有効物質が、化合物（Ｎ−メチル−Ｎ−プロパルギル−１０−アミノメチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピンである、請求項１９又は２０に記載の薬剤組成物。
【請求項３４】
前記有効物質が、プロパルギルアミン又は薬剤として許容されるその塩である、請求項１９又は２０に記載の薬剤組成物。
【請求項３５】
静脈内、経口、経腸、経皮、又は非経口投与のための、請求項１９から３４までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項３６】
心臓血管疾患又は障害の予防及び／又は治療のための薬剤組成物を調製するための、プロパルギルアミン、プロパルギルアミン誘導体、又は薬剤として許容されるそれらの塩から選択される有効物質の使用。
【請求項３７】
うっ血性心不全、心房及び心室の肥大を含む心肥大、心筋梗塞、心筋虚血、心筋の虚血及び再灌流、又は不整脈を予防及び／又は治療するための、請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
前記有効物質が、Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン、その鏡像異性体、その類似体、及び前述のものの薬剤として許容される塩からなる群から選択される、請求項３６又は３７に記載の使用。
【請求項３９】
前記有効物質が、ラセミ体のＮ−プロパルギル−１−アミノインダンである、請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
前記有効物質が、鏡像異性体のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンである、請求項３８に記載の使用。
【請求項４１】
前記有効物質が、鏡像異性体のＳ−（−）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンである、請求項３８に記載の使用。
【請求項４２】
前記有効物質が、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの薬剤として許容される塩である、請求項３８に記載の使用。
【請求項４３】
前記薬剤として許容される塩が、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンのメシレート塩、エシレート塩、硫酸塩、及び塩酸塩からなる群から選択される、請求項４２に記載の使用。
【請求項４４】
前記Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの類似体が、４−フルオロ−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン、５−フルオロ−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン、６−フルオロ−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン、それらの鏡像異性体、及び薬剤として許容されるそれらの付加塩からなる群から選択される、請求項３８に記載の使用。
【請求項４５】
前記Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの類似体が、（ｒａｃ）−３−（Ｎ−メチル，Ｎ−プロピル−カルバミルオキシ）−α−メチル−Ｎ’−プロパルギルフェネチルアミンＨＣｌ、（ｒａｃ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルバミルオキシ）−α−メチル−Ｎ’−メチル，Ｎ’−プロパルギルフェネチルアミンＨＣｌ、（ｒａｃ）−３−（Ｎ−メチル，Ｎ−ヘキシル−カルバミルオキシ）−α−メチル−Ｎ’−メチル，Ｎ’−プロパルギルフェネチルアミンメシレート、（ｒａｃ）−３−（Ｎ−メチル，Ｎ−シクロヘキシル−カルバミルオキシ）−α−メチル−Ｎ’−メチル，Ｎ’−プロパルギルフェネチルアミンＨＣｌ、及び（Ｓ）−３−（Ｎ−メチル，Ｎ−ヘキシル−カルバミルオキシ）−α−メチル−Ｎ’−メチル，Ｎ’−プロパルギルフェネチルアミンエタンスルホン酸塩からなる群から選択される、請求項３８に記載の使用。
【請求項４６】
前記Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの類似体が、（ｒａｃ）６−（Ｎ−メチル，Ｎ−エチル−カルバミルオキシ）−Ｎ’−プロパルギル−１−アミノインダンＨＣｌ、（ｒａｃ）６−（Ｎ，Ｎ−ジメチル，カルバミルオキシ）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−プロパルギル−１−アミノインダンＨＣｌ、（ｒａｃ）６−（Ｎ−メチル，Ｎ−エチル−カルバミルオキシ−Ｎ’−プロパルギル−１−アミノテトラリンＨＣｌ、（ｒａｃ）６−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−チオカルバミルオキシ）−１−アミノインダンＨＣｌ、（ｒａｃ）６−（Ｎ−プロピル−カルバミルオキシ−Ｎ’−プロパルギル−１−アミノインダンＨＣｌ、（ｒａｃ）５−クロロ−６−（Ｎ−メチル，Ｎ−プロピル−カルバミルオキシ）−Ｎ’−プロパルギル−１−アミノインダンＨＣｌ、（Ｓ）−６−（Ｎ−メチル），Ｎ−プロピル−カルバミルオキシ）−Ｎ’−プロパルギル−１−アミノインダンＨＣｌ、及び（Ｒ）−６−（Ｎ−メチル，Ｎ−エチル−カルバミルオキシ）−Ｎ’−プロパルギル−１−アミノインダンヘミ−（Ｌ）−酒石酸塩．６及び６−（Ｎ−メチル，Ｎ−エチル−カルバミルオキシ）−Ｎ’−メチル，Ｎ’−プロパルギル−１−アミノインダンからなる群から選択される、請求項３８に記載の使用。
【請求項４７】
前記有効物質が脂肪族プロパルギルアミンである、請求項３６又は３７に記載の使用。
【請求項４８】
前記脂肪族プロパルギルアミンが、化合物Ｎ−（１−ヘプチル）プロパルギルアミン又はプロパルギルアミン、Ｎ−（１−オクチル）プロパルギルアミン、Ｎ−（１−ノニル）プロパルギルアミン、Ｎ−（１−デシル）プロパルギル−アミン、Ｎ−（１−ウンデシル）プロパルギルアミン、Ｎ−（１−ドデシル）プロパルギルアミン、Ｒ−Ｎ−（２−ブチル）プロパルギルアミン、Ｒ−Ｎ−（２−ペンチル）プロパルギルアミン、Ｒ−Ｎ−（２−ヘキシル）プロパルギルアミン、Ｒ−Ｎ−（２−ヘプチル）プロパルギルアミン、Ｒ−Ｎ−（２−オクチル）プロパルギルアミン、Ｒ−Ｎ−（２−ノニル）プロパルギルアミン、Ｒ−Ｎ−（２−デシル）プロパルギルアミン、Ｒ−Ｎ−（２−ウンデシル）プロパルギルアミン、Ｒ−Ｎ−（２−ドデシル）プロパルギルアミン、Ｎ−（１−ブチル）−Ｎ−メチルプロパルギル−アミン、Ｎ−（２−ブチル）−Ｎ−メチルプロパルギルアミン、Ｎ−（２−ペンチル）−Ｎ−メチルプロパルギル−アミン、Ｎ−（１−ペンチル）−Ｎ−メチルプロパルギルアミン、Ｎ−（２−ヘキシル）−Ｎ−メチルプロパルギル−アミン、Ｎ−（２−ヘプチル）−Ｎ−メチルプロパルギルアミン、Ｎ−（２−デシル）−Ｎ−メチルプロパルギル−アミン、Ｎ−（２−ドデシル）−Ｎ−メチルプロパルギルアミン、Ｒ（−）−Ｎ−（２−ブチル）−Ｎ−メチル−プロパルギルアミン、又は薬剤として許容されるそれらの塩からなる群から選択される、請求項４７に記載の使用。
【請求項４９】
前記有効物質が、セレギリン、デスメチルセレギリン、パルギリン、及びクロルギリンからなる群から選択される、請求項３６又は３７に記載の使用。
【請求項５０】
前記有効物質が、化合物（Ｎ−メチル−Ｎ−プロパルギル−１０−アミノメチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピンである、請求項３６又は３７に記載の使用。
【請求項５１】
前記有効物質が、プロパルギルアミン又は薬剤として許容されるその塩である、請求項３６又は３７に記載の使用。
【請求項５２】
包装材料、及び前記包装材料の中に含まれる薬剤組成物を含み、前記薬剤組成物は、プロパルギルアミン、プロパルギルアミン誘導体、又は薬剤として許容されるそれらの塩から選択される有効物質を含み、前記包装材料は、前記物質が心臓血管疾患又は障害を治療するのに治療上有効であることを表示するラベルを含む製造品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、心臓血管障害及び疾患を治療するための組成物及び方法に関し、より詳しくは、前記の組成物及び方法において使用するためのプロパルギルアミン及びその誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
心臓血管障害及び疾患
心臓血管障害及び疾患、並びにこれらに付随する合併症は、米国及び西欧における個体の身体障害及び死亡の主要な原因である。例えば、近年、米国だけでも冠状動脈疾患の結果として毎年５００，０００件を超える死亡が発生し、さらなる７００，０００人の患者が心筋梗塞で入院している。
【０００３】
心臓血管障害及び疾患の中でも、虚血性心疾患（ＩＨＤ）は、最も一般的で重篤で慢性の、命を脅かす疾病である。虚血は、心筋の灌流の減少であり、これにより酸素の欠乏（低酸素症）及び他の代謝上の変化が引き起こされるが、心臓の血液供給元である冠状動脈を通した血流が不十分であることによりもたらされる最も一般的な影響である。心筋虚血の最も一般的な原因は、心外膜の冠状動脈のアテローム硬化性疾患である。プラークは、脂肪、細胞、及び心外膜の冠状動脈ツリーの様々な分節に不規則な割合で発生する残骸の、内膜下の堆積物からなり、最終的に横断面領域における分節の減少をもたらす（狭窄症）。冠状動脈の横断面領域が〜７５％減少すると、増加した心筋の要求を満たすために全範囲で流量を増加させることは不可能である。管腔の領域が８０％を超えて減少すると、安静時の血流が減少することがあり、狭窄した開口部におけるさらなる微量の減少により冠状動脈の流量が劇的に減少することがあり、心筋虚血及び梗塞が起こる。この状況により運動時の心筋の収縮性が損われ、胸部アンギナを引き起こす。危険な冠状動脈の狭窄症により、安静時でも胸部アンギナを起こすことがあるが、これは心筋が灌流不足に陥っていることを意味する。虚血性心疾患の最も重大な合併症は急性心筋梗塞（ＡＭＩ）であり、これは入院患者で最も一般的な診断の１つである。ＡＭＩは、一般的にアテローム硬化性プラークにより以前に狭窄していた冠状動脈が血栓性に閉塞した後に、突然冠状動脈の血流が減少するときに起こる。ＡＭＩによる入院後の死亡率は、ここ２０年にわたり約３０％減少しているが、最初の入院時に生存した患者の約２５人に１人が、ＡＭＩ後の最初の年に死亡する。最初の段階では、アテローム硬化性プラークが切開し、これにより血栓形成性のプラークのコアが血液に曝されることになる。プラークのコアは血栓形成性が高いので、血栓は主にフィブリンからなり、活性化された血小板がプラークのコアから速やかに成長する。その結果、血流は大幅に妨げられ、心筋に十分な血流がなくなり、酸素の灌流が不足するため梗塞が始まる。
【０００４】
心筋が虚血し梗塞する間に、心筋の損傷を引き起こす様々な傷害がある。心臓組織に十分な灌流が不足すると、（ｉ）酸素不足（低酸素症）、（ｉｉ）成長因子及び栄養の欠乏（例えば、ＩＧＦ−１、インスリン、グルコース）、（ｉｉｉ）アシドーシス（乳酸の生成）、（ｉｖ）低カリウム血症（環境性アシドーシス及び細胞損傷による）をもたらすことがあり、且つ／又は（ｖ）虚血の間、しかし殆どは再灌流（虚血組織への血流の再開）後に、Ｈ２Ｏ２、Ｏ２−、ＯＨ−などの反応性酸素種（ＲＯＳ）が、虚血細胞により、及び近接する細胞への損傷により作り出される。このような傷害の全てが、ｉｎ  ｖｉｖｏでもｉｎ  ｖｉｔｒｏでも心筋細胞に損傷を与えることが示されている。
【０００５】
自然界では、２つの主要な型の細胞死が起こる。壊死及びアポトーシスである。壊死は偶然の過程であり、悪条件の環境的刺激により始まることが多いが、アポトーシスは、個々の細胞間シグナリング経路が活性化された、プログラムされた細胞の死である。アポトーシスは、胚形成の間に最早不要となった細胞、又は生存中に老化した、若しくは損傷を受けた細胞の排除を可能にする重要な生理学的且つ病理学的な機序である。多数の細胞に関わる壊死とは異なり、アポトーシスは通常、少数の細胞に影響を及ぼし炎症を伴わない。アポトーシスでは、核のＤＮＡは特別なＤＮＡｓｅにより小さな分画に「消化」されるが、細胞骨格タンパク質及び筋原繊維タンパク質も特殊化されたプロテアーゼにより分解される。その最終段階では、細胞は溶解して、特徴的な膜結合小胞（アポトーシス体）になり、これは貪食細胞性の近接する細胞により速やかに貪食される。
【０００６】
細胞は、低酸素症、ＲＯＳ、化学療法などの内因性刺激により、又はＴＮＦ−α及びＦａｓなどのデスレセプターの活性化に主に関する外因性刺激により引き起こされるアポトーシスを受ける。
【０００７】
Ｆａｓは、アポトーシスの開始に関わる、広範に分布する細胞表面レセプターである。Ｆａｓは、ＴＮＦ／ＮＧＦスーパーファミリーに属し、Ｆａｓを有する細胞でアポトーシスを引き起こすことができるＦａｓリガンド（ＦａｓＬ）により活性化される（Ｂｅｒｋｅ、１９９７年）。健康な心筋細胞はＦａｓが介するアポトーシスに抵抗性であるが、心臓の病状のある間は、心筋細胞はＦａｓが介するアポトーシスに感受性となるようである。最近の研究では、心筋炎、肥大、虚血、虚血／再灌流、及び心不全などのいくつかの重大な心臓疾患では、Ｆａｓの活性化は、アポトーシス効果も非アポトーシス効果ももたらし、両者とも心臓の機能不全の一因となることを示唆している（Ｈａｕｎｓｔｅｔｔｅｒ及びＩｚｕｍｏ、１９９８年、Ｂｉｎａｈ、２０００年）。最近の研究は、Ｆａｓの活性化が、臓器移植拒絶反応、心筋炎、及び結果として生じる拡張型心筋症など、免疫エフェクター（ＣＴＬ）により冒された心筋の病状だけではなく（Ｂｉｎａｈ、２０００年；Ｈｅｒｓｈｋｏｗｉｔｚら、１９８７年）、虚血／再灌流損傷などのリンパ球非依存性疾患にも関与することが示されている（Ｆｌｉｓｓ及びＧａｔｔｉｎｇｅｒ、１９９６年；Ｙａｏｉｔａら、１９９８年；Ｊｅｒｅｍｉａｓら、２０００年）。この点に関して、ＦａｓＬはメタロプロテアーゼにより切断されて可溶性のＦａｓＬ（ｓＦａｓＬ）を形成することができ、可溶性のＦａｓＬが感受性のある細胞にアポトーシスを引き起こすことができることが最近提唱された。したがって、ｓＦａｓＬは、不全となった心臓から分泌されることがあり、進行したうっ血性心不全の患者では上昇し（Ｙａｍａｇｕｃｈｉら、１９９９年）、この広範な心臓の病状において潜在的にアポトーシスの一因となる。
【０００８】
プログラムされた細胞死（アポトーシス）は、虚血／再灌流損傷、心筋梗塞、及び長期の心不全で心筋細胞の損失に寄与する原因として、ますます認められてきている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
プロパルギルアミン及びプロパルギルアミン誘導体
いくつかのプロパルギルアミン誘導体は、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）−Ｂ及び／又はＭＡＯ−Ａ活性を選択的に阻害し、したがって、パーキンソン病及びアルツハイマー病などの神経変性疾患の治療に適することが示されている。さらに、これらの化合物は、アポトーシスを防止することにより神経変性から保護することがさらに示されている。
【００１０】
ラサギリン、即ちＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンは、高度に有力で選択的な不可逆性のモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）−Ｂ阻害薬であり、細胞培養物及びｉｎ  ｖｉｖｏで様々な傷害に対して神経保護活性及び抗アポトーシス効果を表すことが示されており、最近パーキンソン病の第ＩＩＩ相の臨床試験を終了している。
【００１１】
Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン及びその薬剤として許容される塩は、パーキンソン病、記憶障害、アルツハイマー型痴呆、うつ病、及び機能亢進症候群の治療に有用であるとして、最初に米国特許第５，３８７，６１２号、米国特許第５，４５３，４４６号、米国特許第５，４５７，１３３号、米国特許第５，５７６，３５３号、米国特許第５，６６８，１８１号、米国特許第５，７８６，３９０号、米国特許第５，８９１，９２３号、及び米国特許第６，６３０，５１４号に開示された。４−フルオロ−、５−フルオロ−、及び６−フルオロ−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン誘導体は、同じ目的で米国特許第５，４８６，５４１号に開示された。
【００１２】
米国特許第５，５１９，０６１号、米国特許第５，５３２，４１５号、米国特許第５，５９９，９９１号、米国特許第５，７４４，５００号、米国特許第６，２７７，８８６号、米国特許第６，３１６，５０４号、米国特許第１３３号、米国特許第５，５７６，３５３号、米国特許第５，６６８，１８１号、米国特許第５，７８６，３９０号、米国特許第５，８９１，９２３号、及び米国特許第６，６３０，５１４号は、さらなる適応症、即ち、情動障害、神経学的低酸素症若しくは無酸素症、神経変性疾患、神経毒性損傷、脳卒中、脳虚血、頭部外傷性障害、脊髄外傷性障害、統合失調症、注意欠陥障害、多発性硬化症、及び禁断症状の治療に有用であるとして、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン及び薬剤として許容されるその塩を開示している。
【００１３】
うつ病、注意欠陥障害、注意欠陥及び機能亢進性の障害、トゥーレット症候群、アルツハイマー病、並びに、老年痴呆、パーキンソン型痴呆、血管性痴呆、及びレヴィー体痴呆などの他の痴呆の治療に有用であるとして、米国特許第６，２５１，９３８号は、Ｎ−プロパルギル−フェニルエチルアミン化合物を記載しており、米国特許第６，３０３，６５０号、米国特許第６，４６２，２２２号及び米国特許第６，５３８，０２５号はＮ−プロパルギル−１−アミノインダン及びＮ−プロパルギル−１−アミノテトラリン化合物を記載している。
【００１４】
ＭＡＯ−Ｂを選択的に阻害することが見出された最初の化合物は、Ｒ−（−）−Ｎ−メチル−Ｎ−（プロプ−２−イニル）−２−アミノフェニルプロパンであり、Ｌ−（−）−デプレニル、Ｒ−（−）−デプレニル、又はセレギリンとしても知られている。パーキンソン病の他に、セレギリンが有用であると開示されている他の疾患及び病状には、投薬中止（国際公開第９２／２１３３３号、覚せい剤、アヘン剤、麻酔薬、及びバルビツレート類の中止を含む）、うつ病（米国特許第４，８６１，８００号）、アルツハイマー病及びパーキンソン病（特に、軟膏剤、クリーム剤、及びパッチ剤などの経皮投与形態の使用を介して）、黄斑変性症（米国特許第５，２４２，９５０号）、腎機能、及び空間学習能力から分かるような認知性機能などの年齢依存的変質（米国特許第５，１５１，４４９号）、ヒト及び非ヒトにおける下垂体依存性クッシング病（米国特許第５，１９２，８０８号）、ヒト（米国特許第５，３８７，６１５号）及び動物（米国特許第５，２７６，０５７号）における免疫系機能不全、哺乳動物における年齢依存性体重減少（米国特許第５，２２５，４４６号）、統合失調症（米国特許第５，１５１，４１９号）、並びに、乳がん及び下垂体のがんなどのがんを含む様々な新生物形成の病状が含まれる。国際公開第９２／１７１６９号は、神経筋疾患及び神経変性疾患の治療における、並びに、低酸素症、低血糖症、虚血性脳卒中、又は外傷によるＣＮＳ損傷の治療におけるセレギリンの使用を開示している。さらに、セレギリンの神経細胞に対する生化学的効果は、広範に研究されている（例えば、Ｔａｔｔｏｎら、１９９１年及び１９９３年を参照されたい）。米国特許第６，５６２，３６５号は、セレギリン反応性の疾患及び病状に対し、デスメチルセレギリンの使用を開示している。
【００１５】
米国特許第５，１６９，８６８号、米国特許第５，８４０，９７９号、及び米国特許第６，２５１，９５０号は、選択的ＭＡＯ−Ｂ阻害薬、神経保護物質、及び細胞救済物質として、脂肪族のプロパルギルアミンを開示している。主要な化合物である（Ｒ）−Ｎ−（２−ヘプチル）メチル−プロパルギルアミン（Ｒ−２ＨＭＰ）が、強力なＭＡＯ−Ｂ阻害薬であり抗アポトーシス薬であることが示されている（Ｄｕｒｄｅｎら、２０００年）。
【００１６】
プロパルギルアミンは、何年も前に、銅含有ウシ血漿アミンオキシダーゼ（ＢＰＡＯ）の機序に基づいた阻害薬であると報告されたが有効性は中程度であった。米国特許第６，３９５，７８０号は、プロパルギルアミンを、弱いグリシン切断系阻害薬として開示している。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、一態様では、プロパルギルアミン、プロパルギルアミン誘導体、及び薬剤として許容されるそれらの塩からなる群から選択される物質の、対象を治療するのに有効な量を、対象に投与することを含む、心臓血管障害又は疾患に罹患しやすい、又は罹患している対象を治療するための方法に関する。
【００１８】
別の態様では、本発明は、心臓血管障害又は疾患を予防及び／又は治療するための、薬剤として許容される担体、及びプロパルギルアミン、プロパルギルアミン誘導体、又は薬剤として許容されるそれらの塩を含む薬剤組成物を提供する。
【００１９】
さらなる態様では、本発明は、心臓血管障害又は疾患を予防及び／又は治療するための、薬剤組成物を製造するためのプロパルギルアミン、プロパルギルアミン誘導体、又は薬剤として許容されるそれらの塩の使用に関する。
【００２０】
本発明の好ましい一実施形態では、この物質はプロパルギルアミン、又は薬剤として許容されるその塩である。別の好ましい実施形態では、この物質はプロパルギルアミン誘導体であり、より好ましくは、Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン（ラサギリンとしても知られる）、その鏡像異性体、その類似体、又は薬剤として許容されるその塩であり、最も好ましくはラサギリンである。
【００２１】
本発明の方法及び組成物は、うっ血性心不全、心房及び心室の肥大を含む心肥大、心筋梗塞、心筋虚血、心筋の虚血及び再灌流、若しくは不整脈を予防及び／又は治療するのに適する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明は、プロパルギルアミン、プロパルギルアミン誘導体、又は薬剤として許容されるそれらの塩からなる群から選択される物質の、対象を治療するのに有効な量を、対象に投与することを含む、心臓血管障害又は疾患に罹患しやすい、又は罹患している対象を治療するための方法に関する。
【００２３】
本発明は、プロパルギルアミン、プロパルギルアミン誘導体、又は薬剤として許容されるそれらの塩からなる群から選択される物質の、心室の筋肉をアポトーシス、特にＦａｓが介するアポトーシスから保護するのに有効な量を対象に投与することを含む、心臓血管障害又は疾患に罹患しやすい、又は罹患している対象を治療するための方法にさらに関し、前記心臓血管障害又は疾患は、虚血／再灌流損傷、心筋梗塞、及び長期の心不全である。
【００２４】
好ましい一実施形態では、本発明に用いられる有効物質は、プロパルギルアミン、又は薬剤として許容されるその塩である。本発明では、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メシレート、エシレート、トシレート、スルホン酸塩、リン酸塩、又はカルボン酸塩などのあらゆる生理的に許容されるプロパルギルアミンの塩の使用を含む。より好ましい実施形態では、本発明により、プロパルギルアミン塩酸塩、及びプロパルギルアミンメシレートが用いられる。
【００２５】
好ましい別の実施形態では、本発明に用いられる有効物質は、ラセミ体の形態（例えば、米国特許第６，６３０，５１４号に記載されているもの）で、又はＲ−鏡像異性体であるＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン（例えば、米国特許第５，３８７，６１２号に記載されているもの）として、又はＳ−鏡像異性体であるＳ−（−）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン（例えば、米国特許第６，２７７，８８６号に記載されているもの）としてのいずれかのＮ−プロパルギル−１−アミノインダンである。本発明のより好ましい実施形態では、この有効物質は、ラサギリン、即ちＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンである。
【００２６】
別の好ましい実施形態では、有効物質は、メシレート、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、エシレート、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸塩、酢酸塩、リン酸塩、及び硫酸塩などを含むがそれだけには限定されない、Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン又はそれらの鏡像異性体の薬剤として許容される塩である。好ましい実施形態では、塩は、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの、メシレート塩（例えば、米国特許第５，５３２，４１５号に記載されているもの）、エシレート塩及び硫酸塩（例えば、両者とも米国特許第５，５９９，９９１号に記載されているもの）、並びに塩酸塩（例えば、米国特許第６，６３０，５１４号に記載されているもの）などであるがそれだけには限定されない、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの薬剤として許容される塩である。
【００２７】
さらなる実施形態では、有効物質はＮ−プロパルギル−１−アミノインダンの類似体、鏡像異性体、又は薬剤として許容されるそれらの塩である。一実施形態では、類似体は、４−フルオロ−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン、５−フルオロ−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン、６−フルオロ−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン、それらの鏡像異性体、及び薬剤として許容されるそれらの付加塩などであるがそれだけには制限されない、米国特許第５，４８６，５４１号に記載されている化合物である。別の実施形態では、類似体は、それだけには限定されないが、化合物（ｒａｃ）−３−（Ｎ−メチル，Ｎ−プロピル−カルバミルオキシ）−α−メチル−Ｎ’−プロパギルフェネチルアミンＨＣｌ、（ｒａｃ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルバミルオキシ）−α−メチル−Ｎ’−メチル，Ｎ’−プロパギルフェネチルアミンＨＣｌ、（ｒａｃ）−３−（Ｎ−メチル，Ｎ−ヘキシル−カルバミルオキシ）−α−メチル−Ｎ’−メチル，Ｎ’−プロパギルフェネチルアミンメシレート、（ｒａｃ）−３−（Ｎ−メチル，Ｎ−シクロヘキシル−カルバミルオキシ）−α−メチル−Ｎ’−メチル，Ｎ’−プロパギルフェネチルＨＣｌ、及び（Ｓ）−３−（Ｎ−メチル，Ｎ−ヘキシル−カルバミルオキシ）−α−メチル−Ｎ’−メチル，Ｎ’−プロパギルフェネチルアミンエタン−スルホン酸塩などの米国特許第６，２５１，９３８号に記載されている化合物である。さらなる実施形態では、類似体は、化合物（ｒａｃ）６−（Ｎ−メチル，Ｎ−エチル−カルバミルオキシ）−Ｎ’−プロパルギル−１−アミノインダンＨＣｌ、（ｒａｃ）６−（Ｎ，Ｎ’−ジメチル，カルバミルオキシ）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−プロパルギル−１−アミノインダンＨＣｌ、（ｒａｃ）６−（Ｎ−メチル，Ｎ−エチル−カルバミルオキシ−Ｎ’−プロパルギル−１−アミノテトラリンＨＣｌ、（ｒａｃ）６−（Ｎ，Ｎ’−ジメチル−チオカルバミルオキシ）−１−アミノインダンＨＣｌ、（ｒａｃ）６−（Ｎ−プロピル−カルバミルオキシ−Ｎ’−プロパルギル−１−アミノインダンＨＣｌ、（ｒａｃ）５−クロロ−６−（Ｎ−メチル，Ｎ−プロピル−カルバミルオキシ）−Ｎ’−プロパルギル−１−アミノインダンＨＣｌ、（Ｓ）−６−（Ｎ−メチル），Ｎ−プロピル−カルバミルオキシ）−Ｎ’−プロパルギル−１−アミノインダンＨＣｌ、及び（Ｒ）−６−（Ｎ−メチル，Ｎ−エチル−カルバミルオキシ）−Ｎ’−プロパルギル−１−アミノインダンヘミ−（Ｌ）−酒石酸塩などの、それだけには限定されないが米国特許第６，３０３，６５０号に記載されている化合物、並びに米国特許第６，４６２，２２２号に記載されている６−（Ｎ−メチル，Ｎ−エチル−カルバミルオキシ）−Ｎ’−メチル，Ｎ’−プロパルギル−１−アミノインダンである。
【００２８】
さらなる実施形態では、有効物質は、それだけには限定されないが、化合物Ｎ−（１−ヘプチル）プロパルギルアミン、Ｎ−（１−オクチル）プロパルギルアミン、Ｎ−（１−ノニル）プロパルギルアミン、Ｎ−（１−デシル）プロパルギルアミン、Ｎ−（１−ウンデシル）プロパルギルアミン、Ｎ−（１−ドデシル）プロパルギルアミン、Ｒ−Ｎ−（２−ブチル）プロパルギルアミン、Ｒ−Ｎ−（２−ペンチル）プロパルギルアミン、Ｒ−Ｎ−（２−ヘキシル）プロパルギルアミン、Ｒ−Ｎ−（２−ヘプチル）プロパルギルアミン、Ｒ−Ｎ−（２−オクチル）プロパルギルアミン、Ｒ−Ｎ−（２−ノニル）プロパルギルアミン、Ｒ−Ｎ−（２−デシル）プロパルギルアミン、Ｒ−Ｎ−（２−ウンデシル）プロパルギルアミン、Ｒ−Ｎ−（２−ドデシル）プロパルギルアミン、Ｎ−（１−ブチル）−Ｎ−メチルプロパルギルアミン、Ｎ−（２−ブチル）−Ｎ−メチルプロパルギルアミン、Ｎ−（２−ペンチル）−Ｎ−メチルプロパルギルアミン、Ｎ−（１−ペンチル）−Ｎ−メチルプロパルギルアミン、Ｎ−（２−ヘキシル）−Ｎ−メチルプロパルギルアミン、Ｎ−（２−ヘプチル）−Ｎ−メチルプロパルギルアミン、Ｎ−（２−デシル）−Ｎ−メチルプロパルギルアミン、Ｎ−（２−ドデシル）−Ｎ−メチルプロパルギルアミン、Ｒ（−）−Ｎ−（２−ブチル）−Ｎ−メチル−プロパルギルアミン、又は薬剤として許容されるそれらの塩などの米国特許第５，１６９，８６８号、米国特許第５，８４０，９７９号、及び米国特許第６，２５１，９５０号に記載されている脂肪族プロパルギルアミンである。
【００２９】
またさらなる別の実施形態では、有効物質は、セレギリン、デスメチルセレギリン、又はノルプレニル、パルギリン若しくはクロルギリン（ｃｈｌｏｒｇｙｌｉｎｅ）である。
【００３０】
さらに別の実施形態では、有効物質は、化合物（Ｎ−メチル−Ｎ−プロパルギル−１０−アミノメチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン（ｏｘｅｐｉｎ）（ＣＧＰ３４６６として知られる、Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎら、１９９９年に記載されている）である。
【００３１】
上記に述べた米国特許及び他の出版物は全て、本明細書に参照として、本明細書に全て開示されるごとくその全文が組み入れられる。
【００３２】
別の実施形態では、本発明は、薬剤として許容される担体、並びに、上記に記載したプロパルギルアミン、プロパルギルアミン誘導体、又は薬剤として許容されるそれらの塩からなる群から選択される物質を含む、心臓血管障害又は疾患を予防及び／又は治療するための薬剤組成物を提供する。
【００３３】
本発明が提供する薬剤組成物は、固体、半固体、又は液体の形態であることができ、薬剤として許容される増量剤、担体、又は希釈剤、並びに他の不活性な成分及び賦形剤をさらに含むことができる。組成物は、あらゆる適切な経路により、例えば、静脈、経口、非経口、直腸、又は経皮により投与することができる。投与量は、患者の状態及び疾患の重症度に依存し、医師が適切と考える通りに決定される。
【００３４】
一実施形態では、薬剤として許容される担体は固体であり、薬剤組成物は、錠剤、圧縮又はコーティング丸剤、糖衣錠、サシェ、硬ゼラチンカプセル剤又は軟ゼラチンカプセル剤、及び舌下錠などの、経口投与に適する形態である。より好ましい実施形態では、薬剤組成物は、約０．１〜１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲の量の有効物質を含む錠剤である。
【００３５】
別の実施形態では、薬剤として許容される担体は液体であり、薬剤組成物は注射可能な溶液である。注射可能な溶液中の有効物質の量は、約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは１ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌの範囲である。
【００３６】
非経口投与には、本発明は、水性又は非水性の溶液剤又は乳剤を含むアンプル又はバイアルを提供する。直腸投与には、親水性又は疎水性（ゲル）の媒体の座剤が提供される。
【００３７】
本発明の方法及び組成物は、うっ血性心不全、心房及び心室の肥大を含む心肥大、心筋梗塞、心筋虚血、心筋の虚血及び再灌流、不整脈、又は長期の心不全を予防及び／又は治療するためのものである。好ましい実施形態では、心臓血管障害は、うっ血性心不全、及び／又は心肥大、及び／又は虚血、及び／又は不整脈である。
【００３８】
薬物の投与量及び投与頻度は、患者の年齢及び病状、障害のタイプ、及び障害の重傷度に依存し、医師の判断により決定される。心臓血管障害又は疾患に罹患しやすい対象の予防的治療には、より低い投与量が必要とされるが、急性の症例ではより高い投与量が投与される。
【００３９】
本発明の一実施形態では、有効物質を単独で投与する。本発明の他の実施形態では、有効物質を別の周知の心臓血管用薬物と組み合わせて、前記の他の心臓血管用薬物の前に、同時に、又は後に投与する。
【００４０】
以下の実施例は本発明のある特徴を例示するが、本発明の範囲を制限しようとするものではない。
【実施例】
【００４１】
材料と方法
（ｉ）材料
ラサギリン及びプロパルギルアミンは、Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｌｔｄ．（イスラエル、Ｐｅｔａｃｈ  Ｔｉｋｖａ）より快く供与された。
【００４２】
（ｉｉ）細胞系Ｈ９ｃ２
ラット胎性心臓細胞系Ｈ９ｃ２で、実験を行った。１０％ＦＣＳ、５０単位／ｍｌペニシリンＧ、５０μｇ／ｍｌ硫酸ストレプトマイシン、２ｍｇ／ｍｌ  Ｌ−グルタミン、及びピルビン酸ナトリウムを追加したＤＭＥＭ（イスラエル、Ｂｅｉｔ−Ｈａｅｍｅｋ、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｏｒｉｅｓ）中で、Ｈ９ｃ２細胞を培養した。トリプシン処理によりＨ９ｃ２細胞を回収し、ＰＢＳで洗浄し、ＤＭＥＭ（高濃度グルコース）で希釈して５×１０４細胞／ｍｌの濃度にし、０．５ｍｌ／ウェルで２４ウェルプレート中滅菌カバーガラス片上で培養した。
【００４３】
（ｉｉｉ）アポトーシスを誘発するプロトコール
（ａ）Ｈ２Ｏ２インキュベーションプロトコール−アポトーシスを誘発するために、Ｈ９ｃ２培養物をＨ２Ｏ２（０．５μＭ）に７時間曝した。
（ｂ）血清飢餓−アポトーシスを誘発するために、示された時間、０％ＦＣＳを含む培養液中でＨ９ｃ２培養物をインキュベートした。
（ｃ）Ｆａｓレセプターの活性化−培養物を、製造元の推薦にしたがって（カリフォルニア州、サンディエゴ、Ａｌｅｘｉｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、示された時間、リコンビナントのヒトＦａｓリガンド（ｒＦａｓＬ；１０ｎｇ／ｍｌ）及び促進抗体（１μｇ／ｍｌ）とインキュベートすることにより、Ｆａｓの活性化を誘発した。
【００４４】
（ｉｖ）ＤＡＰＩによるアポトーシスの決定
培養物をＤＡＰＩで対比染色して、核の形態を視覚化した。細胞が明白な核のクロマチン凝縮及び断片化を示した場合のみ、細胞がアポトーシスであると記録した。
【００４５】
以下の実験で、我々の主要な目的は、ラサギリン及びプロパルギルアミンが、胎性心臓細胞系Ｈ９ｃ２で、又はラット新生児心室筋細胞でいくつかの手段により誘発されるアポトーシスに対する保護作用を提供することができるか否かを決定することであった。
【００４６】
（実施例１）
ラサギリンは、Ｆａｓの活性化により誘発されるアポトーシスからＨ９ｃ２心臓細胞を保護する
試験を行った最初のアポトーシス誘発性プロトコールは、リコンビナントのＦａｓリガンド（ｒＦａｓＬ）及び促進抗体でＦａｓレセプターを活性化することであった（Ｙａｎｉｖら、２００２年）。
【００４７】
ラット胎性心臓細胞系Ｈ９ｃ２の培養物を、９、１０、及び２４時間、ｒＦａｓＬ（１０ｎｇ／ｍｌ）及び促進抗体とインキュベートし、その後アポトーシスを測定した。図１に示すように、ＤＡＰＩのアッセイで検出すると、Ｆａｓの活性化によりＨ９ｃ２細胞に顕著なアポトーシスがもたらされた。
【００４８】
ラサギリンが、Ｆａｓが介するアポトーシスを防止することができるか否かを決定するために、Ｆａｓレセプターを上記に記載したように９、１０、及び２４時間活性化した。ラサギリン（１０μＭ）を１６時間前に培養液に導入し、アポトーシス誘導性のプロトコールの間中存在させた（ｎ＝３ウェル）。図２に見られるように、Ｆａｓ活性化の最大のアポトーシス効果（〜２０％アポトーシス）は、ｒＦａｓＬと１０時間インキュベートして達成された。ラサギリンは、アポトーシス効果を完全に防止し、Ｆａｓが介するアポトーシスをラサギリンが阻止することを実証している。
【００４９】
（実施例２）
ラサギリンは、培養したラット新生児心室筋細胞を、Ｆａｓの活性化が誘発するアポトーシスから保護する
ラサギリンは、培養したラット新生児心室筋細胞に誘発された著しい肥大を防止することができるか否かを試験するために（方法については、Ｙａｎｉｖら、２００２年を参照されたい）、Ｆａｓを、ｒＦａｓＬ（ｒＦａｓＬ１０ｎｇ／ｍｌ及び促進抗体１μｇ／ｍｌ）と２４時間インキュベートして活性化した。最も一般的な肥大の分子マーカーである心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）のｍＲＮＡレベルを（ＲＴ−ＰＣＲにより）測定することにより、肥大を評価した。Ｆａｓの活性化の１時間前に培養物にラサギリン（１０μＭ／ｍｌ）を加え、ｒＦａｓＬへの２４時間の暴露の間中培養液中に残留させた。この予備実験で、我々は、Ｆａｓが介する肥大をラサギリンが防止することを見出したが、これは重大な臨床上の意義を有する可能性のある発見である。
【００５０】
（実施例３）
ラサギリンは、血清飢餓が誘発するアポトーシスから、Ｈ９ｃ２心臓細胞を保護する
試験を行った次のアポトーシス誘発性刺激は、血清飢餓であった（培養液中０％血清で２４時間）。アポトーシスを誘発するために、０％ＦＣＳを含む培養液中で６、７、８、又は９時間、Ｈ９ｃ２細胞を培養した。血清飢餓を誘発する２時間前にラサギリンを培養液に導入し、アポトーシス誘発性プロトコールの間中存在させた（ｎ＝３ウェル）。図３に見られるように、最も効果的なプロトコールは９時間の血清飢餓であり、１２％のアポトーシスが引き起こされた。ラサギリン（１０μＭ）は、この効果を完全に防止した。
【００５１】
（実施例４）
ラサギリンは、血清飢餓が誘発するアポトーシスからＨ９ｃ２心臓細胞を保護するが、Ｈ２Ｏ２が誘発するアポトーシスからは保護しない
別の実験で、我々は血清飢餓プロトコールを繰り返し、同じ培養物でＨ２Ｏ２が誘発するアポトーシスに対しラサギリンが保護することができるか否かもを試験した。血清飢餓の誘発又はＨ２Ｏ２の添加の２時間前にラサギリンを培養液に導入し、アポトーシス誘発性プロトコールの間中存在させた（実験のｎ＝４、約２０００個の細胞を計数した）。図４に明らかに示されるように、ラサギリンは血清飢餓が誘発するアポトーシスを防止した（緑色バー）が、Ｈ２Ｏ２が誘発するアポトーシスを防止しなかった（灰色バー）。
【００５２】
要約すると、ラサギリンはＦａｓの活性化（及び肥大）並びに血清飢餓が誘導するアポトーシスを防止するが、このことは主要な心臓の病状の予防及び処置に多大な臨床上の重要性を有する可能性がある。
【００５３】
（実施例５）
プロパルギルアミンは、ラット新生児心室筋細胞の培養物でＦａｓレセプターの活性化により誘発される肥大を阻止する
プロパルギルアミンが、ラット新生児心室筋細胞の培養物で誘発される顕著な肥大を防止することができるか否かを試験するために（方法については、Ｙａｎｉｖら、２００２年を参照されたい）、ｒＦａｓＬ１０ｎｇ／ｍｌ及び促進抗体１μｇ／ｍｌで２４時間Ｆａｓを活性化した（Ｙａｎｉｖら、２００２年）。最も一般的な肥大の分子マーカーであるＡＮＰのｍＲＮＡレベルを（ＲＴ−ＰＣＲにより）測定することにより肥大を評価した。Ｆａｓ活性化の６０分前に、プロパルギルアミン１０μＭを適当な培養物に加えた。
【００５４】
図５に示したように、ｒＦａｓＬと２４時間インキュベーションすることで誘発されたＡＮＰ  ｍＲＮＡの上昇は、プロパルギルアミン１０μＭにより阻止された。実験のｎ＝３、対照に対して＊Ｐ＜０．０５。我々は、プロパルギルアミンはＦａｓレセプターの活性化により引き起こされる肥大から心室筋細胞を保護すると結論したが、この発見は重大な臨床上の意義を有する可能性がある。
（参考文献）
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Ｔａｔｔｏｎら、１９９１年、「Ｒｅｓｃｕｅ  ｏｆ  Ｄｙｉｎｇ  Ｎｅｕｒｏｎｓ（死滅するニューロンの救済）」、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ、３０巻、６６６〜６７２頁
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【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】リコンビナントＦａｓリガンド（ｒＦａｓＬ）によりＨ９ｃ２心臓細胞系に誘発されたアポトーシスを表す図である。ＤＡＰＩ染色により検出されたアポトーシス細胞が、矢印で示されている（右側）。
【図２】Ｈ９ｃ２細胞で、ラサギリンはＦａｓが介するアポトーシスを阻止することを示す図である。
【図３】Ｈ９ｃ２細胞で、ラサギリンは血清飢餓が誘発するアポトーシスから保護することを示す図である。
【図４】Ｈ９ｃ２細胞で、ラサギリンは血清飢餓が介するアポトーシスから保護するがＨ２Ｏ２が誘発するアポトーシスから保護しないことを示す図である。＊対照と比較。＊＊血清飢餓と比較（ｐ＜０．０５）。
【図５】プロパルギルアミンが、培養したラット新生児心室筋細胞でＦａｓが介する肥大を阻止することを示す図である。上のパネルは、対照、ｒＦａｓＬ、及びｒＦａｓＬ＋プロパルギルアミンにおける代表的な心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）ｍＲＮＡのブロットを表す。下のパネルは、３つの実験の要約を示す。肥大は、ＡＮＰとアクチンの比として表した。対照と比較して＊Ｐ＜０．０５。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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