(57)【要約】  本発明は、ニューロキニン  アンタゴニスト活性、特にＮＫ１アンタゴニスト活性および混合ＮＫ１／ＮＫ３アンタゴニスト活性を有する置換４−アルキル−および４−アルカノイル−ピペリジン誘導体、それらを含んでなる組成物、および薬剤としての、特に統合失調症、嘔吐、不安および鬱病、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、概日リズム障害、子かん前症、侵害刺激、疼痛、特に内蔵およびニューロパシー性疼痛、膵炎、神経性炎症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および尿失禁のような排尿障害の処置および／または予防のためのそれらの使用に関する。本発明の化合物は一般式（Ｉ）により表すことができ、そしてまたその製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形およびそのプロドラッグも含んでなり、ここで、全ての置換基は請求項１に定義する通りである。
2007532516.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2007532516.tif 000064
［式中：
ｎは０、１もしくは２に等しい整数であり；
ｍは１もしくは２に等しい整数であり、ただし、ｍが２である場合、ｎは１であり；
各Ｒ１は相互に独立して、Ａｒ１、Ａｒ１−アルキルおよびジ（Ａｒ１）−アルキルの群から選択され；
Ｒ４は水素、ヒドロキシおよびアルキルオキシの群から選択され；
Ｚはｒが１、２、３、４もしくは５に等しい整数であり、そして１つの基−ＣＨ２−が場合により＞Ｃ＝Ｏ基で置換されてもよい２価の基−（ＣＨ２）ｒ−であるか；あるいは
Ｒ４およびＺは一緒になって、ｒが２、３、４もしくは５に等しい整数であり、そして１つの基−ＣＨ２−が場合により＞Ｃ＝Ｏ基で置換されてもよい３価の基＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｒ−１−を形成し；
ｐは１もしくは２に等しい整数であり；
ＱはＯまたはＮＲ３であり；
Ｘは共有結合または式−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ３−の２価の基であり；
各Ｒ３は、相互に独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ２はアルキル、Ａｒ２、Ａｒ２−アルキル、Ｈｅｔ１またはＨｅｔ１−アルキルであり；
ｑは０もしくは１に等しい整数であり；
ｊは０、１もしくは２に等しい整数であり；
ｋは０、１もしくは２に等しい整数であり；
Ｙは共有結合または式＞Ｃ（＝Ｏ）−または−ＳＯ２−の２価の基であり；
各Ａｌｋは、相互に独立して、共有結合；１〜６個の炭素原子を有する２価の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和炭化水素基；または３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和もしくは不飽和炭化水素基を表し；各基は場合により１もしくは複数のアルキル、フェニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ホルミルおよびアミノ基により１もしくは複数の炭素原子上で置換されていてもよく；
Ｌは水素、アルキル、アルキルオキシ、Ａｒ３−オキシ、アルキルオキシカルボニル、モノ−およびジ（アルキル）アミノ、モノ−およびジ（Ａｒ３）アミノ、モノ−およびジ（アルキルオキシカルボニル）アミノ、Ａｒ３、Ａｒ３−カルボニル、Ｈｅｔ２およびＨｅｔ２−カルボニルの群から選択され；
Ａｒ１は場合によりハロ、アルキル、シアノ、アミノカルボニルおよびアルキルオキシの群から各々相互に独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ａｒ２は各々場合によりハロ、ニトロ、アミノ、モノ−およびジ（アルキル）アミノ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニルおよびモノ−およびジ（アルキル）アミノカルボニルの群から各々相互に独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいナフタレニルまたはフェニルであり；
Ａｒ３は場合によりアルキルオキシ、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ピリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、モルホリニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、アミノおよびシアノの群から各々相互に独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいナフタレニルまたはフェニルであり；
Ｈｅｔ１はピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式複素環式基；あるいはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニルおよびベンゾチエニルの群から選択される二環式複素環式基であり；各複素環式基は場合によりハロおよびアルキルの群から選択される１もしくは複数の基により任意の原子上で置換されることができ；
Ｈｅｔ２はピロリジニル、ジオキソリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルの群から選択される単環式複素環式基；あるいはベンゾピペリジニル、キノリニル、キノキサリニル、インドリル、イソインドリル、クロメニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニルおよびベンゾチエニルの群から選択される二環式複素環式基であり；各複素環式基は場合によりＡｒ１、Ａｒ１アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ピペリジニル、ピロリル、チエニル、オキソ、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルおよびアルキルオキシカルボニルの群から選択される１もしくは複数の基により任意の原子上で置換されることができ；そして
アルキルは場合によりフェニル、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミルおよびアミノ基の群から選択される１もしくは複数の基により１もしくは複数の炭素原子上で置換されていてもよい、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基または３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基である］
の化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形およびそのプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１がＡｒ１メチルであり、そして２位に結合しているか、またはＲ１がＡｒ１であり、そして３位に結合していることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２−Ｘ−Ｃ（＝Ｑ）−部分が３，５−ジ−（トリフルオロメチル）フェニルカルボニルであることを特徴とする請求項１ないし２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
ｍおよびｎが両方とも１に等しい請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが−ＣＨ２−、＞Ｃ＝Ｏ、−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−の群から選択されることを特徴とするか、またはＺおよびＲ４が一緒になって３価の基＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−を形成することを特徴とする、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が水素、ヒドロキシおよびメトキシの群から選択されることを特徴とする請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ｐが１に等しいことを特徴とする請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ｊが１に等しく、そしてｋが０または１に等しいことを特徴とする請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａｌｋが共有結合、−ＣＨ２−、ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（フェニル）−、ＣＨ２ＣＨ（フェニル）−または−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−であることを特徴とする、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｌが水素、アルキル、アルキルオキシ、Ａｒ３−オキシ、モノ−およびジ（Ａｒ３）アミノ、Ａｒ３、Ｈｅｔ２およびＨｅｔ２カルボニルおよびＡｒ３の群から選択され、そしてＨｅｔ２が式（Ｉ）で定義された通りであることを特徴とする、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが１に等しい整数であり；
ｍが１に等しい整数であり；
Ｒ１がＡｒ１−アルキルであり；
Ｒ４が水素、ヒドロキシまたはアルキルオキシの群から選択され；
Ｚが、ｒが１もしくは２であり、そして１つの基−ＣＨ２−が場合により＞Ｃ＝Ｏ基で置換されてもよい２価の基−（ＣＨ２）ｒ−であるか；あるいは
Ｒ４およびＺは一緒になって、ｒが２であり、そして１つの基−ＣＨ２−が＞Ｃ＝Ｏ基で置換された３価の基＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｒ−１−を形成し；
ｐが１に等しい整数であり；
ＱがＯであり；
Ｘが共有結合であり；
Ｒ２がＡｒ２であり；
ｑが０に等しい整数であり；
ｊが１に等しい整数であり；
ｋが０もしくは１に等しい整数であり；
Ｙが共有結合または式＞Ｃ（＝Ｏ）−または−ＳＯ２−の２価の基であり；
各Ａｌｋが、相互に独立して、共有結合；１〜６個の炭素原子を有する２価の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和炭化水素基を表し；各基が場合により１もしくは複数の炭素原子上でフェニル基により置換されていてもよく；
Ｌが水素、アルキル、アルキルオキシ、Ａｒ３−オキシ、モノ−およびジ（Ａｒ３）アミノ、Ａｒ３、Ｈｅｔ２およびＨｅｔ２カルボニルの群から選択され；
Ａｒ１がフェニルであり；
Ａｒ２が場合により２個のアルキル置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ａｒ３が場合により各々が互いに独立してアルキルオキシ、アルキル、ハロおよびヒドロキシの群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されてもよいフェニルであり；
Ｈｅｔ２がテトラヒドロフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式複素環式基；またはキノリニル、インドリル、クロメニルおよびベンズイミダゾリルの群から選択される二環式複素環式基であり；各複素環式基が場合によりＡｒ１、ハロ、アルキルおよびオキソの群から選択される１もしくは複数の基により任意の原子上で置換されることができ；そして
アルキルが１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基、または３〜６個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基である、
ことを特徴とする請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
薬剤として使用する請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
ニューロキニン媒介症状を処置する薬剤の製造のための請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
統合失調症、嘔吐、不安および鬱病、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、概日リズム障害、子かん前症、侵害刺激、疼痛、特に内蔵およびニューロパシー性疼痛、膵炎、神経原性炎症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および尿失禁のような排尿障害を処置および／または予防する薬剤を製造するための請求項１３に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
製薬学的に許容され得る担体および有効成分として治療に有効な量の請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１６】
経口投与するのに適した形態であることを特徴とする請求項１５に記載の製薬学的組成物。
【請求項１７】
製薬学的に許容され得る担体を、治療に有効な量の請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の化合物と完全に混合することを特徴とする、請求項１５ないし１６のいずれか１項に記載の製薬学的組成物の調製法。
【請求項１８】
式（Ｉ）の、さらに詳細には式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物の調製法であって；
ａ）式（Ｉ）の最終化合物が、反応に不活性な溶媒中で、そして還元剤の存在下で、式（ＩＩ）の中間体（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ、Ｑ、ｍ、ｎ、ｐおよびＺは式（Ｉ）に定義されたとおりである）の、式（ＩＩＩ）のＮ−置換ピペリジノン（式中、Ｒ１、Ａｌｋ、Ｙ、Ｌ、ｊ、ｋおよびｑは式（Ｉ）に定義されたとおりである）を用いた還元的Ｎ−アルキル化により得られるか；あるいは
【化２】
2007532516.tif 000065
ｂ）式（Ｉａ）の最終化合物が、反応に不活性な溶媒中で、そして塩基の存在下で、式（Ｉ’）の最終化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ、Ｑ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは式（Ｉ）に定義されたとおりである）の、式（Ｖ）のアシル化合物（式中、ＡｌｋおよびＬは式（Ｉ）に定義されたとおりである、そしてＷ１は脱離基である）との反応により得られるか；あるいは
【化３】
2007532516.tif 000066
ｃ）式（Ｉａ）の最終化合物が、反応に不活性な溶媒中で、そして塩基の存在下で、式（Ｉ’）の最終化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ、Ｑ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは式（
Ｉ）に定義されたとおりである）の、式（ＶＩ）のカルボン酸（式中、ＡｌｋおよびＬが式（Ｉ）に定義されたとおりである）を用いた塩基触媒型求核付加反応により得られるか；あるいは
【化４】
2007532516.tif 000067
ｄ）式（Ｉｂ）の最終化合物が、反応に不活性な溶媒中で、そして塩基の存在下で、式（Ｉ’）の最終化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ、Ｑ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは式（Ｉ）に定義されたとおりである）の、式（ＶＩＩ）のケト−化合物（式中、ＡｌｋおよびＬは式（Ｉ）に定義されたとおりであり、そしてＷ２は脱離基である）を用いた塩基触媒型求核付加反応により得られるか；あるいは
【化５】
2007532516.tif 000068
ｅ）式（Ｉｃ）の最終化合物が、反応に不活性な溶媒中で、そして塩基の存在下で、式（Ｉ’）の最終化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｑ、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは式（Ｉ）に定義されたとおりである）の、式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、ＡｌｋおよびＬは式（Ｉ）に定義されたとおりであり、そしてＷ３は脱離基である）を用いた還元的アミノ化／アルキル化により得られるか；あるいは
【化６】
2007532516.tif 000069
ｆ）式（Ｉ）の最終化合物が、当該技術分野で既知の転化反応に従って式（Ｉ）の化合物を相互に転化することにより；そしてさらに場合により、式（Ｉ）の化合物を酸での処理により酸付加塩に、または塩基での処理により塩基付加塩に転化することにより、または逆に酸付加塩形態をアルカリでの処理により遊離塩基に転化してもよく、あるいは塩基付加塩を酸での処理により遊離酸に転化してもよく；そしてそのＮ−オキシドおよび／または立体化学的異性体を調製することにより得られる、
ことを特徴とする上記調製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニューロキニン（ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ）アンタゴニスト活性、特にＮＫ１アンタゴニスト活性および混合ＮＫ１／ＮＫ３アンタゴニスト活性を有する置換４−アルキル−および４−アルカノイル−ピペリジン誘導体、それらを含んでなる組成物および薬剤としての、特に統合失調症、嘔吐、不安および鬱病、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、概日リズム障害、子かん前症、侵害刺激、疼痛、特に内蔵およびニューロパシー性疼痛、膵炎、神経原性炎症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および尿失禁のような排尿障害を処置および／または予防するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
タキキニンは、哺乳類の中枢および末梢神経系に広く分布している短いペプチドのファミリーに属する（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４）。それらは共通のＣ末端配列Ｐｈｅ−Ｘａａ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２を共有する。末梢感覚神経終末から放出されるタキキニンは、神経原性炎症に関与すると考えられている。脊髄／中枢神経系において、タキキニン  は、疼痛伝達／知覚において、そしてある自律反射および行動において役割を果たし得る。３つの主要なタキキニンは、それぞれ、ＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３と称する３つの別個のニューロキニン受容体サブタイプに対する優先的親和性を有するサブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニン  Ａ（ＮＫＡ）およびニューロキニン  Ｂ（ＮＫＢ）である。しかしながら、クローン化された受容体での機能研究は、３つのタキキニンおよびそれらの対応するニューロキニン受容体間の強い機能的交差相互作用を示唆する（非特許文献５）。
【０００３】
ＮＫ１受容体の構造における種差は、ＮＫ１アンタゴニストの種に関連する効能差の原因である（非特許文献３；非特許文献４）。ヒトＮＫ１受容体はモルモットおよびスナネズミのＮＫ１受容体によく似ているが、齧歯類のＮＫ１受容体と著しく異なる。ニューロキニン  アンタゴニストの開発は、現在まで一連のペプチド化合物を導き、それらは、製薬学的に有効な物質として用いるには代謝的に不安定すぎると考えられるかもしれない（非特許文献６）。
【０００４】
タキキニンは、統合失調症、鬱病（ストレス関連）不安状態、嘔吐、炎症反応、平滑筋収縮および疼痛知覚に関与する。ニューロキニン  アンタゴニストは、嘔吐、不安および鬱病、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、概日リズム障害、内臓痛、神経原性炎症、喘息、排尿障害および侵害刺激のような適応症のために開発中である。特にＮＫ１アンタゴニストは、嘔吐および鬱病に、そしてＮＫ２アンタゴニストは喘息の処置に高い治療的効力を有する。ＮＫ３アンタゴニストは、疼痛／炎症の処置（非特許文献７）および統合失調症に役割を果たすようである。
【０００５】
統合失調症
最近、ＮＫ３アンタゴニストのＳＲ１４２８０１（サノフィ：Ｓａｎｏｆｉ）が、陰性症状に影響を与えずに統合失調症患者に抗精神病活性を有することが示された（非特許文献８）。ＮＫ１受容体の活性化は数種の動物モデルにおいて不安を引き起こし、ストレスの多い出来事が上昇したサブスタンスＰ（ＳＰ）の血漿レベルを誘起し、そしてＮＫ１アンタゴニストは不安緩解剤となることが報告されている。メルクからのＮＫ１アンタゴニスト、ＭＫ−８６９は、大鬱病では抗鬱効果を示すが、高いプラセボ応答率からデータは結論付けられなかった。さらにグラクソ−ウェルカム（Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｃｏｍｅ）からのＮＫ１アンタゴニスト（Ｓ）−ＧＲ２０５，１７１は、前脳皮質でのドーパミン放出
を強化することが示されたが、線状では示されなかった（非特許文献９）。したがってＮＫ１の拮抗作用と組み合わされたＮＫ３拮抗作用は、統合失調症の陽性、および陰性症状の両方に対して有利となる。
【０００６】
不安および鬱病
鬱病は、特に人口の若いメンバーにおいて、高いそしてなお増加する有病率を有する現代社会の最も一般的な情動障害の一つである。大鬱病（ＭＤＤ、ＤＳＭ−ＩＶ）の生涯有病率は、現在、女性では１０〜２５％、そして男性では５〜１２％であると概算され、ここで、患者の約２５％において生涯ＭＤＤは再発性であり、完全なエピソード間回復がなく、そして気分変調性障害に併発する。他の精神障害と鬱病との高い共罹患率、ならびに特に若年人口において薬物およびアルコール乱用との高い関連性がある。鬱病は１８〜４４歳の間の年齢の人口、例えば最も生産的な人口に主として影響を及ぼすことを考慮すると、それは個人、家族および全社会に重い負担を強いることは明らかである。
【０００７】
全ての治療可能性の中で、抗鬱剤での治療は明白に最も有効である。最近の４０年の間に多数の抗鬱剤が開発され、そして市場に導入されている。それにもかかわらず、現在の抗鬱剤のいずれも理想的な薬剤の全ての基準（高い治療および予防効能、作用の迅速な開始、完全に申し分のない短期および長期の安全性、単純で且つ好ましい薬物動態学）を満たすとは限らず、または鬱病患者の全ての群および亜群におけるそれらの使用を何らかの点で制限する副作用がないわけではない。
【０００８】
現在、鬱病の原因の処置は存在せず、また差し迫っているとも思われず、そして患者の６０〜７０％より多くにおいて有効である抗鬱剤はないので；利用可能な薬剤の欠点のいずれかを回避することができる新規な抗鬱剤の開発は理にかなっている。
【０００９】
いくつかの知見は、ストレス関連不安状態におけるＳＰの関与を示唆する。ＳＰの中枢注入は、骨格筋における血管拡張ならびに腸間膜および腎血流量の減少を生理的に特徴とする古典的な「戦闘または逃亡」反応に類似する心臓血管反応を誘導する。この心臓血管反応は、侵害刺激もしくはストレス後に齧歯類において観察される行動反応を伴う（非特許文献１０）。マウスにおいて、中枢投与したＮＫ１アゴニストおよびアンタゴニストは、それぞれ、不安を惹起し、不安を緩解する（非特許文献１１）。スナネズミにおいてサンピング（ｔｈｕｍｐｉｎｇ）は同種への警報もしくは警戒シグナルとして役割を果たすので、ＳＰにより（もしくは電気ショックにより；非特許文献１２）誘導されるサンピングを阻害するＮＫ１アンタゴニストの能力は、この抗鬱／抗不安活性に相当する可能性がある。
【００１０】
ＮＫ１受容体は、扁桃、海馬、中隔、視床下部および中脳水道周囲灰白質を包含する、脳の辺縁系および恐怖処理経路の全体にわたって広く分布している。さらに、サブスタンスＰは、外傷性もしくは侵害刺激に応答して中枢で放出され、そしてサブスタンスＰに関連する神経伝達は、鬱病および不安のような情動障害に付随して起こる不安、恐怖および情緒障害の一因となるかもしくはそれに関与し得る。この観点を支持するものとして、別個の脳領域におけるサブスタンスＰ含有量の変化をストレスの多い刺激に応答して観察することができる（非特許文献１３）。
【００１１】
サブスタンスＰ模倣物（アゴニスト）の中枢注入は、条件付け場所嫌悪反応（非特許文献１４）、増強された（ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｄ）音響驚愕反応（非特許文献１５）、発声困難（ｄｉｓｔｒｅｓｓ  ｖｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ）、逃避行動（非特許文献１６）および高架式十字迷路上での不安（非特許文献１７）を包含する一連の防御行動および心臓血管変化を誘導する。これらの化合物は、ロータロッド装置上での運動能力および協調または活動ケージにおける移動を改変しなかった。サブスタンスＰ生合成のダウンレギュ
レーションは、既知の抗不安薬および抗鬱剤の投与に応答して起こる（非特許文献１３；非特許文献１８）。同様に、モルモットにおける中枢投与したＮＫ１アゴニストにより誘導される発声反応は、イミプラミンおよびフルオキセチンならびにＬ−７３３，０６０、ＮＫ１アンタゴニストのような抗鬱剤により中和することができる。これらの研究は、中枢ＮＫ１受容体の阻害が、抗鬱剤および抗不安薬に類似するように（非特許文献１９）、しかし現在の薬剤の副作用なしに精神的ストレスを抑制できることを示唆する証拠を提供する。
【００１２】
嘔吐 
悪心および嘔吐は、癌化学療法の中でも最も苦痛を伴う副作用である。これらは生活の質を下げ、そして場合によっては治癒の可能性がある薬剤を患者が滞らせるかもしくは拒否する原因になり得る（非特許文献２０）。嘔吐の発生率、強さおよびパターンは、化学療法薬、投薬量および投与の経路のような異なる因子により決定される。典型的に、早期もしくは急性嘔吐は、化学療法投与後最初の４時間以内に始まり、４時間〜１０時間の間にピークに達し、そして１２〜２４時間までに減少する。遅発性嘔吐（２４時間後に発生し、そして化学療法後３〜５日まで続く）は、大部分の「高催嘔吐性」化学療法薬（非特許文献２１によるレベル４および５）で見られる。ヒトにおいて、シスプラチナムを包含するこれらの「高催嘔吐性」抗癌処置は、癌患者の＞９８％において急性嘔吐をそして６０〜９０％において遅発性嘔吐を誘発する。
【００１３】
フェレットにおけるシスプラチン誘発性嘔吐のような化学療法の動物モデル（非特許文献２２；非特許文献２３）は、５−ＨＴ３受容体アンタゴニストの臨床効能を成功裡に予測している。この発見は、癌患者における化学療法および放射線療法誘発性疾患の処置に成功した治療をもたらしたが、オンダンセトロンおよびグラニセトロンのような５−ＨＴ３アンタゴニスト（デキサメタゾンと会合するかもしくはしない）は、急性嘔吐期（最初の２４時間）の制御において有効であるが、遅発性嘔吐（＞２４時間）の発生を不十分な効能で減らすことしかできない（非特許文献２４；非特許文献２５）。急性および遅発性嘔吐の両方の予防のためのこれらの現在最も有効な処置にもかかわらず、患者のなお５０％は、遅発性嘔吐および／もしくは悪心に苦しむ（非特許文献２６）。
【００１４】
５−ＨＴ３アンタゴニストと対照的に、ＣＰ−９９，９９４（非特許文献２７）およびアプレピタント（ＭＫ−８６９もしくはＬ−７５４，０３０としても知られている；非特許文献１６；非特許文献１９）のようなＮＫ１アンタゴニストは、現在、動物におけるシスプラチン誘発性嘔吐の急性期だけでなく遅発性期も阻害することが示されている（非特許文献２８；非特許文献２９）。ＮＫ１アンタゴニストはまた、併用療法のない場合にヒトにおいて「遅発性」嘔吐を減少することも示されている（非特許文献３０；非特許文献３１）。デキサメタゾンおよび５−ＨＴ３アンタゴニストと一緒に投与する場合、さらに、ＮＫ１アンタゴニスト（エズロピタント（Ｅｚｌｏｂｉｔａｎｔ）としても知られている、ＭＫ−８６９およびＣＪ−１１，９７４のような）は、急性嘔吐の予防における付加的効果をもたらすことが示されている（非特許文献３２；非特許文献３３）。
【００１５】
中枢ニューロキニン  ＮＫ１受容体は、嘔吐の調節において主要な役割を果たす。ＮＫ１アンタゴニストは、多種多様な催嘔吐刺激に対して有効である（非特許文献３４；非特許文献３５；非特許文献３６）。該化合物は、孤束核における中枢ＮＫ１受容体を阻害することにより作用することが示唆されている。ＮＫ１拮抗作用は別として、ＣＮＳ浸透は、従って、これらの化合物の制吐活性の前提条件である。フェレットにおけるロペラミド誘発性嘔吐は、ＮＫ１アンタゴニストの制吐活性の迅速で且つ信頼性のあるスクリーニングモデルとして用いることができる。シスプラチン誘発性嘔吐の急性期および遅発性期の両方の処置におけるそれらの治療的価値のさらなる評価は、確立したフェレットモデルにおいて示されている（非特許文献２８）。このモデルは、シスプラチン後の「急性」および「遅発性」嘔吐の両方を研究し、そして５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト、グルココルチコイド（非特許文献３７）および他の薬理学的チャレンジに対するその感受性に関して立証されている。任意の将来の制吐薬は、嘔吐の「急性」期および「遅発性」期の両方をうまく処置しない限り臨床承認される可能性は低い。
【００１６】
内臓痛および過敏性腸症候群（ＩＢＳ）
内臓感覚とは、内臓（心臓、肺、ＧＩ管、肝胆汁管および尿生殖管）から生じ、そして中枢神経系に伝達されて、認識された知覚を生じるすべての感覚情報を称する。下神経節を介する迷走神経、および脊髄神経節（ＤＲＧ）および後角の２次元ニューロン（ｓｅｃｏｎｄ  ｏｒｄｅｒ  ｎｅｕｒｏｎ）を介する一次交感神経求心神経は、内臓感覚情報が脳幹および内臓身体皮質に運ばれる初期の経路として役立つ。内臓痛は新生物プロセス（例えば膵ガン）、炎症（例えば胆嚢炎、腹膜炎）、虚血および機械的閉塞（尿道結石）により引き起こされ得る。
【００１７】
器質性障害に結び付けられる内臓痛の医学的処置の中心は（内臓のガンの場合）、今でもアヘン剤に集中している。
【００１８】
最近の証拠は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、非心臓性の胸痛（ＮＣＣＰ）および慢性骨盤痛のような非器質性障害が、「内臓痛覚過敏症（ｖｉｓｃｅｒａｌ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ）」の状態から生じ得ることを示唆する。後者は生理学的な非疼痛性の内臓刺激（例えば管の拡張）が疼痛の低下した閾値により認識された疼痛を導く。内臓痛覚過敏症は永久的な後炎症の状態を反映することができ、内臓感覚経路内のニューロンシナプスで、膜の脱分局に関する閾値をリセットする。初期の炎症は末梢（例えば感染性の胃腸炎）または内臓感覚情報の統合部位（後角の神経原性炎症）で起こり得る。ＳＰおよびカルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）の両方が、神経原性炎症において前炎症ニューロペプチドとして作用することが示された。
【００１９】
現在、内臓痛覚過敏症は、西側人口の１５〜２５％に生じる機能的腸疾患の処置を目的とした薬剤開発の主要目標の１つと考えられている。それらは医学的な介助の経費、処方の経費およびアブセンティズムという意味で膨大な社会−経済学的問題を構成する。現在の処置の選択には、中でも抗痙性剤（ＩＢＳおよびＮＣＣＰ）、プロモティリィティ（ｐｒｏｍｏｔｉｌｉｔｙ）剤（例えば便秘症−ＩＢＳにおけるテガソロッド（ｔｅｇａｓｏｒｏｄ））、緩下薬（便秘症−ＩＢＳ）、およびロペラミド（下痢−ＩＢＳ）を含む。これらの取り組みのいずれも、それほど効果的とは示されず、特に疼痛の処置には効果的ではない。低用量の三環式抗鬱薬およびＳＳＲＩは、疼痛が優勢なＩＢＳにおいて内臓痛覚過敏症を処置するために使用されるが、両クラスの化合物は結腸の通過にかなりの効果を有することができる。この分野で現在進行中の研究は、内臓痛覚過敏症における薬剤を開発するために役立つことができるかなり多くの分子標的を同定した。これらにはＮＫ受容体、ＣＧＲＰ受容体、５−ＨＴ３受容体、グルタミン酸受容体およびカッパオピオイド受容体がある。理想的には、「内臓鎮痛性化合物」は、推進的な運動活性、吸収および分泌および感覚に関して、ＧＩ環の正常な生理学的ホメオスタシスに影響をおよぼさずに、強まった感覚が内臓からＣＮＳへ移動することを遮断すべきである。トラキニンを内臓の侵害受容シグナリングに結び付けるやむにやまれぬ証拠がある。内臓痛および内臓痛覚過敏症におけるＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３受容体の役割に関する多くの前臨床の公報は、齧歯類モデルを対象とした異なる炎症過敏症において、ＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３受容体間のかかわりあいの矛盾を示す。最近、非特許文献３８で、組み合わせたニューロキニン受容体アンタゴニストが、選択的なニューロキニン受容体アンタゴニストよりも活性となり得ることが示唆された。サブスタンスＰおよびＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３受容体は、内臓痛状態を含め、臨床的な疼痛状態で上昇した（非特許文献３９）。ヒトの疼痛試験において鎮痛剤としてＮＫ１受容体アンタゴニストの最近の失敗を考慮すれば（非特許文献
４０）、アンタゴニストの組み合わせが、有意な臨床的効果を有することが必要となるかもしれない。ＮＫ３受容体アンタゴニストは、抗−痛覚過敏薬である（非特許文献４１；非特許文献４２）。最近、脊髄レベルでのＮＫ２ではなくＮＫ１およびＮＫ３受容体の関与が、侵害受容および非侵害受容の求心性インプットにより媒介される内臓痛覚過敏症で証明された（非特許文献４３）。したがってＮＫ１−２−３アンタゴニスト活性を組み合わせれば、内臓痛覚過敏症の新規処置の開発に興味深い治療用標的を表すことができる。
【００２０】
内臓痛におけるＮＫ１受容体の役割に関して、ある程度の数の前臨床的公報が公開された。動物モデルでＮＫ１受容体ノックアウトマウスおよびＮＫ１アンタゴニストを使用して、異なる群が痛覚過敏症および内臓痛においてＮＫ１受容体により果たされる重要な役割を証明した。ＮＫ１受容体およびサブスタンスＰの分布は、胃痛よりも内臓で主要な役割を示す。実際にわずか２５％の皮膚の求心性線維（ａｆｆｅｒｅｎｔ）に比べて、８０％より多くの内臓の一次求心性線維がサブスタンスＰを含む。またＮＫ１受容体は胃腸管運動にも関与する（非特許文献４４；非特許文献４５）。胃腸管運動および侵害刺激の両方におけるこの二重の役割により、ＮＫ１アンタゴニストはＩＢＳ患者において症状を緩解する能力を有すると考えられる。
【００２１】
尿失禁
急迫的な尿失禁は、膀胱または不安定膀胱（刺激反応性膀胱：ｉｒｒｉｔａｂｌｅ  ｂｌａｄｄｅｒ）により引き起こされる。この不安定膀胱は、脊髄に突出している膀胱感覚求心性Ｃ−線維の過興奮に関連する。Ｃ−線維の過興奮の起源は多要因的であるが、例えば膀胱感染および膀胱壁の慢性的拡大後に起こる（例えば良性の前立腺肥大、ＢＰＨ）。したがって処置は神経の過興奮を下げることを目的とすべきである。バニルロイド（ｖａｎｉｌｌｏｉｄ）（例えばカプサイシン）の膀胱内点滴注入は、従来の抗コリン作用性薬の処置に難治性の排尿筋反射亢進に、長期の有益効果を生じる。動物実験に類似して、感覚神経終末へのバニルロイドの効果は、神経毒性効果を介して媒介される。ヒトの膀胱では、内皮下の感覚神経はタキキニンを含み、これは排尿筋過興奮を駆り立てる。この効果に関与するＮＫ受容体は、末梢ＮＫ２受容体であり、そして程度は少ないがＮＫ１受容体である。後者は脊髄のレベルで膀胱の反射亢進に役割を果たしていると主張されている。結論として、中心的に作用するＮＫ１／末梢的に作用するＮＫ２アンタゴニストは、排尿筋過興奮の処置に好適である。興味深いことには、ＮＫ２受容体の活性化はＳｅｒｔｏｌｉ細胞でのアロマターゼ活性を上げる。ＮＫ２受容体アンタゴニストは、マウスにおける血清テストステロンレベルを下げ、そしてこれはＢＰＨにおいて治療的に重要となり得る。
【００２２】
従来技術の背景
１−ピペリジン−４−イル−ピペラジニル部分を含有する化合物は、サブスタンスＰアンタゴニストとしての使用に関してヤンセン  ファーマシューティカ社（Ｊａｎｓｓｅｎ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｎ．Ｖ．）により１９９７年５月９日に公開された特許文献１において、ニューロキニン  アンタゴニストとしてのそれらの特別な利点に関してグラクソグループ社（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ．）により２００２年４月２５日に公開された特許文献２において（より詳細には４−ピペラジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸アミド誘導体が開示された）、概日タイミング系（ｃｉｒｃａｄｉａｎ
ｔｉｍｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ）に影響を与えるためのサブスタンスＰアンタゴニストとしての使用に関してヤンセン  ファーマシューティカ社により２００１年５月３日に公開された特許文献３において、そしてニューロキニン  １アンタゴニストとしての使用に関してホフマン−ラ  ロッシュ社（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  ＡＧ）により２００２年８月１５日に公開された特許文献４において公開された。
【００２３】
本発明の化合物は、置換されたピペリジニル／イミダゾリジニル部分の置換において、
ならびに特に統合失調症、嘔吐、不安および鬱病、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、概日リズム障害、子かん前症、侵害刺激、疼痛、特に内臓およびニューロパシー性疼痛、膵炎、神経原性炎症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および尿失禁のような排尿障害の処置および／または予防のために、治療的価値を有する強力な、経口でそして中枢で有効なニューロキニン  アンタゴニストとしてのそれらの向上した能力において従来技術の化合物と異なる。
【参考文献】
【００２４】
【特許文献１】国際公開第９７／１６４４０−Ａ１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２／３２８６７号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０１／３０３４８−Ａ１号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０２／０６２７８４−Ａ１号パンフレット
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【非特許文献４】Ｒｅｇｏｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．４６（４）：５５１−５９９（１９９４）
【非特許文献５】Ｍａｇｇｉ  ａｎｄ  Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１８：３５１−３５５（１９９７）
【非特許文献６】Ｌｏｎｇｍｏｒｅ  Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，ＤＮ＆Ｐ  ８（１）：５−２３（１９９５）
【非特許文献７】Ｇｉａｒｄｉｎａ，Ｇ．ｅｔ．ａｌ．Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１０（６）：９３９−９６０（２０００）
【非特許文献８】Ａｒｖａｎｔｉｓ，Ｌ．ＡＣＮＰ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２００１
【非特許文献９】Ｌｅｊｅｕｎｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ２００１
【非特許文献１０】Ｃｕｌｍａｎ  ａｎｄ  Ｕｎｇｅｒ，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７３：８８５−８９１（１９９５）
【非特許文献１１】Ｔｅｉｘｅｉｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３１１：７−１４（１９９６）
【非特許文献１２】Ｂａｌｌａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１７：２５５−２５９（２００１）
【非特許文献１３】Ｂｒｏｄｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ  ２６：２５３−２６０（１９９４）
【非特許文献１４】Ｅｌｌｉｏｔｔ，Ｅｘｐ．Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．７３：３５４−３５６（１９８８）
【非特許文献１５】Ｋｒａｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．６３：８１−８８（１９９４）
【非特許文献１６】Ｋｒａｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８１：１６４０−１６４５（１９９８）
【非特許文献１７】Ａｇｕｉａｒ  ａｎｄ  Ｂｒａｎｄａｏ，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｅｈａｖ．６０：１１８３−１１８６（１９９６）
【非特許文献１８】Ｓｈｉｒａｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．７３９：７０−７８（１９９６）
【非特許文献１９】Ｒｕｐｎｉａｋ  ａｎｄ  Ｋｒａｍｅｒ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２０：１−１２（１９９９）
【非特許文献２０】Ｋｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，３：１３７９−１３８４（１９８５）
【非特許文献２１】Ｈｅｓｋｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１５：１０３（１９９７）
【非特許文献２２】Ｒｕｄｄ  ａｎｄ  Ｎａｙｌｏｒ，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３３：１６０７−１６０８（１９９４）
【非特許文献２３】Ｎａｙｌｏｒ  ａｎｄ  Ｒｕｄｄ，Ｃａｎｃｅｒ．Ｓｕｒｖ．２１：１１７−１３５（１９９６）
【非特許文献２４】Ｄｅ  Ｍｕｌｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕａｌｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １１３：８３４−８４０（１９９０）
【非特許文献２５】Ｒｏｉｌａ，Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ５０：１６３−１６７（１９９３）
【非特許文献２６】Ａｎｔｉｅｍｅｔｉｃ  Ｓｕｂｃｏｍｍｉｔｔｅｅ，Ａｎｎａｌｓ  Ｏｎｃｏｌ．９：８１１−８１９（１９９８）
【非特許文献２７】Ｐｉｅｄｉｍｏｎｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２６６：２７０−２７３（１９９３）
【非特許文献２８】Ｒｕｄｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１９：９３１−９３６（１９９４，１９９６）
【非特許文献２９】Ｔａｔｔｅｒｓａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３９：６５２−６６３（２０００）
【非特許文献３０】Ｃｏｃｑｕｙｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ３７：８３５−８４２（２００１）
【非特許文献３１】Ｎａｖａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｌ．Ｍｅｄ．３４０：１９０−１９５（１９９９）
【非特許文献３２】Ｃａｍｐｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１９：１７５９−１７６７（２００１）
【非特許文献３３】Ｈｅｓｋｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１７：３３８−３４３（１９９９）
【非特許文献３４】Ｗａｔｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１５：８４−９４（１９９５）
【非特許文献３５】Ｔａｔｔｅｒｓａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３５：１１２１−１１２９（１９９６）
【非特許文献３６】Ｍｅｇｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１−１４（２００２）
【非特許文献３７】Ｓａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１７：２３１−２３７（２００１）
【非特許文献３８】Ｋａｍｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９９：１０５−１１３（２００１）
【非特許文献３９】Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１１８：Ａ８４６（２０００）
【非特許文献４０】Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒ．６７：４１９−４２６（２００１）
【非特許文献４１】Ｊｕｌｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１１６：１１２４−１１３１（１９９９）
【非特許文献４２】Ｊｕｌｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ  ２９９：１０５−１１３（２００１）
【非特許文献４３】Ｇａｕｄｒｅａｕ  ＆  Ｐｌｏｕｄｒｅ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．３５１：５９−６２（２００３）
【非特許文献４４】Ｔｏｎｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１２０：９３８−９４５（２００１）
【非特許文献４５】Ｏｋａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ  ２９９：５５９−５６４（２００１）
【発明の開示】
【００２５】
発明の記載
本発明は、一般式（Ｉ）
【００２６】
【化１】
2007532516.tif 000003
［式中：
ｎは０、１もしくは２に等しい整数であり；
ｍは１もしくは２に等しい整数であり、ただし、ｍが２である場合、ｎは１であり；
各Ｒ１は相互に独立して、Ａｒ１、Ａｒ１−アルキルおよびジ（Ａｒ１）−アルキルの群から選択され；
Ｒ４は水素、ヒドロキシおよびアルキルオキシの群から選択され；
Ｚはｒが１、２、３、４もしくは５に等しい整数であり、そして１つの基−（ＣＨ２）−が場合により＞Ｃ＝Ｏ基で置換されてもよい２価の基−（ＣＨ２）ｒ−であるか；あるいは
Ｒ４およびＺは一緒になって、ｒが２、３、４もしくは５に等しい整数であり、そして１つの基−ＣＨ２−が場合により＞Ｃ＝Ｏ基で置換されてもよい３価の基＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｒ−１−を形成し；
ｐは１もしくは２に等しい整数であり；
ＱはＯもしくはＮＲ３であり；
Ｘは共有結合または式−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ３−の２価の基であり；
各Ｒ３は、相互に独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ２はアルキル、Ａｒ２、Ａｒ２−アルキル、Ｈｅｔ１またはＨｅｔ１−アルキルであり；
ｑは０もしくは１に等しい整数であり；
ｊは０、１もしくは２に等しい整数であり；
ｋは０、１もしくは２に等しい整数であり；
Ｙは共有結合または式＞Ｃ（＝Ｏ）−または−ＳＯ２−の２価の基であり；
各Ａｌｋは、相互に独立して、共有結合；１〜６個の炭素原子を有する２価の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和炭化水素基；または３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和もしくは不飽和炭化水素基を表し；各基は場合により１もしくは複数のアルキル、フェニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ホルミルおよびアミノ基により１もしくは複数の炭素原子上で置換されていてもよく；
Ｌは水素、アルキル、アルキルオキシ、Ａｒ３−オキシ、アルキルオキシカルボニル、モノ−およびジ（アルキル）アミノ、モノ−およびジ（Ａｒ３）アミノ、モノ−およびジ（アルキルオキシカルボニル）アミノ、Ａｒ３、Ａｒ３−カルボニル、Ｈｅｔ２およびＨｅｔ２−カルボニルの群から選択され；
Ａｒ１は場合によりハロ、アルキル、シアノ、アミノカルボニルおよびアルキルオキシの群から各々相互に独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ａｒ２は各々場合によりハロ、ニトロ、アミノ、モノ−およびジ（アルキル）アミノ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボ
ニル、アミノカルボニルおよびモノ−およびジ（アルキル）アミノカルボニルの群から各々相互に独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいナフタレニルまたはフェニルであり；
Ａｒ３は場合によりアルキルオキシ、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ピリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、モルホリニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、アミノおよびシアノの群から各々相互に独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいナフタレニルまたはフェニルであり；
Ｈｅｔ１はピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式複素環式基；あるいはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニルおよびベンゾチエニルの群から選択される二環式複素環式基であり；各複素環式基は場合によりハロおよびアルキルの群から選択される１もしくは複数の基により任意の原子上で置換されることができ；
Ｈｅｔ２はピロリジニル、ジオキソリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルの群から選択される単環式複素環式基；あるいはベンゾピペリジニル、キノリニル、キノキサリニル、インドリル、イソインドリル、クロメニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニルおよびベンゾチエニルの群から選択される二環式複素環式基であり；各複素環式基は場合によりＡｒ１、Ａｒ１アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ピペリジニル、ピロリル、チエニル、オキソ、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルおよびアルキルオキシカルボニルの群から選択される１もしくは複数の基により任意の原子上で置換されることができ；そして
アルキルは場合によりフェニル、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミルおよびアミノ基の群から選択される１もしくは複数の基により１もしくは複数の炭素原子上で置換されていてもよい、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基または３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基である］
の新規４−アルキル−および４−アルカノイル−ピペリジン誘導体、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形およびそのプロドラッグに関する。
【００２７】
より詳細には、本発明はｍおよびｎが１に等しく、そしてＡｒが非置換フェニルである式（Ｉ）の化合物について以下のいずれか式で例示されるような、Ｒ１がＡｒ１メチルであり、そして２位に結合しているか、またはＲ１がＡｒ１であり、そして３位に結合している一般式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形およびそのプロドラッグに関する。好ましくはＡｒ１は非置換フェニル基であり、そしてＡｒ１メチルは非置換ベンジル基である。
【００２８】
【化２】
2007532516.tif 000004
さらに詳細には、本発明はＲ２−Ｘ−Ｃ（＝Ｑ）−部分が３，５−ジ−（トリフルオロメチル）フェニルカルボニルである一般式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形およびそのプロドラッグに関する。
【００２９】
さらに詳細には、本発明はｍおよびｎが両方とも１に等しい一般式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形およびそのプロドラッグに関する。
【００３０】
さらに詳細には、本発明はＺが−ＣＨ２−、＞Ｃ＝Ｏ、−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−の群から選択されるか、またはＺおよびＲ４が一緒になって３価の基＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−を形成する一般式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形およびそのプロドラッグに関する。
【００３１】
さらに詳細には、本発明はＲ４が水素、ヒドロキシおよびメトキシの群から選択される一般式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形およびそのプロドラッグに関する。
【００３２】
さらに詳細には、本発明はｐが１に等しい一般式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形およびそのプロドラッグに関する。
【００３３】
さらに詳細には、本発明はｊが１に等しく、そしてｋが０または１に等しい一般式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形およびそのプロドラッグに関する。
【００３４】
さらに詳細には、本発明はＡｌｋが共有結合、−ＣＨ２−、ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（フェニル）−、ＣＨ２ＣＨ（フェニル）−または−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−である一般式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形およびそのプロドラッグに関する。
【００３５】
さらに詳細には、本発明はＬが水素、アルキル、アルキルオキシ、Ａｒ３−オキシ、モノ−およびジ（Ａｒ３）アミノ、Ａｒ３、Ｈｅｔ２およびＨｅｔ２カルボニルおよびＡｒ３の群から選択され、そしてＨｅｔ２が式（Ｉ）で定義された通りである一般式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形およびそのプロドラッグに関する。
【００３６】
さらに詳細には、本発明は
ｎが１に等しい整数であり；
ｍが１に等しい整数であり；
Ｒ１がＡｒ１−アルキルであり；
Ｒ４が水素、ヒドロキシまたはアルキルオキシの群から選択され；
Ｚが、ｒが１または２であり、そして１つの基−ＣＨ２−が場合により＞Ｃ＝Ｏ基で置換されてもよい２価の基−（ＣＨ２）ｒ−であるか；あるいは
Ｒ４およびＺは一緒になって、ｒが２であり、そして１つの基−ＣＨ２−が＞Ｃ＝Ｏ基で置換された３価の基＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｒ−１−を形成し；
ｐが１に等しい整数であり；
ＱがＯであり；
Ｘが共有結合であり；
Ｒ２がＡｒ２であり；
ｑが０に等しい整数であり；
ｊが１に等しい整数であり；
ｋが０もしくは１に等しい整数であり；
Ｙが共有結合または式＞Ｃ（＝Ｏ）−または−ＳＯ２−の２価の基であり；
各Ａｌｋが、相互に独立して、共有結合；１〜６個の炭素原子を有する２価の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和炭化水素基を表し；各基が場合により１もしくは複数の炭素原子上でフェニル基により置換されていてもよく；
Ｌが水素、アルキル、アルキルオキシ、Ａｒ３−オキシ、モノ−およびジ（Ａｒ３）アミノ、Ａｒ３およびＨｅｔ２の群から選択され；
Ａｒ１がフェニルであり；
Ａｒ２が場合により２個のアルキル置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ａｒ３が場合により各々が互いに独立してアルキルオキシ、アルキル、ハロおよびヒドロキシの群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されてもよいフェニルであり；
Ｈｅｔ２がテトラヒドロフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式複素環式基；またはキノリニル、インドリル、クロメニルおよびベンズイミダゾリルの群から選択される二環式複素環式基であり；各複素環式基が場合によりＡｒ１、ハロ、アルキルおよびオキソの群から選択される１もしくは複数の基により任意の原子上で置換されることができ；そして
アルキルが１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基、または３〜６個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基である、
の化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形およびそのプロドラッグに関する。
【００３７】
本出願の構成において、アルキルは１〜６個の炭素原子を有する１価の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシルと定義し；アルキルはさらに、３〜６個の炭素原子を有する１価の環式の飽和炭化水素基、例えばシクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルと定義する。アルキルの定義はまた、場合により１もしくは複数のフェニル、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミルおよびアミノ基により１もしくは複数の炭素原子上で置換されていてもよいアルキル基、例えばヒドロキシアルキル、特にヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチルならびにポリハロアルキル、特にジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルも含んでなる。
【００３８】
本出願の構成において、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称である。
【００３９】
本出願の構成において、「本発明の化合物」は、一般式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形およびそのプロドラッグを意味する。
【００４０】
本出願の構成において、特に式（Ｉ）中の部分Ａｌｋａ−Ｙ−Ａｌｋｂにおいて、該部分の２つもしくは複数の連続した要素が共有結合を意味する場合、単一の共有結合が示される。例えば、ＡｌｋａおよびＹが両方とも共有結合を意味し、そしてＡｌｋｂが−ＣＨ２−である場合、部分Ａｌｋａ−Ｙ−Ａｌｋｂ−は−ＣＨ２−を意味する。同様にＡｌｋａ、ＹおよびＡｌｋｂがそれぞれ共有結合を表し、そしてＬがＨを表す場合、部分Ａｌｋａ−Ｙ−Ａｌｋｂ−Ｌは−Ｈを示す。
【００４１】
製薬学的に許容され得る塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することのできる治療的に有効な非毒性の酸付加塩形態を含んでなると定義する。該塩は、式（Ｉ）の化合物の塩基形態を適切な酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、特に塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸；有機酸、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸およびパモ酸で処理することにより得ることができる。
【００４２】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物はまた、適切な有機および無機塩基での処理によりそれらの治療的に有効な非無性の金属もしくはアミン付加塩形態に転化することもできる。適切な塩基塩形態には、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、特にリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム塩、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒブラミン（ｈｙｂｒａｍｉｎｅ）塩、ならびにアミノ酸、例えばアルギニンおよびリシンとの塩を含んでなる。
【００４３】
逆に該塩形態は、適切な塩基もしくは酸での処理により遊離形態に転化することができる。
【００４４】
付加塩という用語はまた、本出願の構成において用いる場合、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩が形成することのできる溶媒和物も含んでなる。そのような溶媒和物は、例えば、水和物およびアルコラートである。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形は、１もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシド、特に１もしくは複数の第三級窒素（例えば、ピペラジニルもしくはピペリジニル基の）がＮ−酸化されるＮ−オキシドに酸化される式（Ｉ）の化合物を含んでなるものとする。そのようなＮ−オキシドは、任意の独創的技術なしに当業者により容易に得られることができ、そしてこれらの化合物は、摂取の際に人体において酸化により形成される代謝産物であるので、それらは式（Ｉ）の化合物の明らかな代替物である。一般に知られているように、通常、酸化は薬剤代謝に関与する第一段階である（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７７，ｐａｇｅｓ  ７０−７５）。同様に一般に知られているように、化合物の代謝産物形態はまた、ほぼ同じ効果を有して、化合物自体の代わりにヒトに投与することもできる。
【００４６】
本発明の化合物は、少なくとも２個の酸化可能な窒素（第三級アミン部分）を保有する。従って、Ｎ−オキシドがヒト代謝において形成される可能性は高い。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物は、３価の窒素をそのＮ−オキシド形に転化するための当該技術分野
で既知の手順に従って対応するＮ−オキシド形に転化することができる。該Ｎ−酸化反応は一般に、式（Ｉ）の出発材料を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより実施することができる。適切な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり；適切な有機過酸化物は、例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸もしくはハロ置換されたベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸のようなペルオキシ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを含んでなることができる。適当な溶媒は、例えば、水、低級アルカノール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、ならびにそのような溶媒の混合物である。
【００４８】
これまでに使用した「立体化学的異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物が有することのできる全ての可能な異性体を定義する。他に言及または示さない限り、化合物の化学名称は全ての可能な立体化学的異性体の混合物を意味し、該混合物は基本分子構造の全てのジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有する。さらに特に、ステレオジェン中心はＲもしくはＳ立体配置を有することができ；２価の環式の（部分的）飽和基上の置換基は、シスもしくはトランス立体配置のいずれかを有することができる。二重結合を含む化合物は、該二重結合でＥもしくはＺ立体化学を有することができる。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体は、明らかに本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００４９】
ＣＡＳ命名法の慣例に従って、既知の絶対立体配置の２個のステレオジェン中心が分子に存在する場合、最も低い番号が付けられたキラル中心、基準中心（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ
ｃｅｎｔｅｒ）にＲもしくはＳ記述子を割り当てる（カーン−インゴールド−プレローグ順位付け規則に基づく）。Ｒ＊およびＳ＊はそれぞれ、未確認の絶対立体配置を持つ光学的に純粋なステレオジェン中心を表す。「α」および「β」を用いる場合：最も低い環番号を有する環系における不斉炭素原子上の最優先置換基の位置は、任意にいつも環系により決定される平均平面の「α」位置にある。基準原子上の最優先置換基の位置に対する環系における他の不斉炭素原子上の最優先置換基の位置（式（Ｉ）の化合物における水素原子）は、それが環系により決定される平均平面の同じ側にある場合には「α」、もしくはそれが環系により決定される平均平面の反対側にある場合には「β」と命名される。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物および中間体化合物の幾つかは、それらの構造に、少なくとも２個のステレオジェン中心を有する。
【００５１】
また本発明は、本発明の化合物を生成するようにインビボにおいて分解される、本発明の薬理学的に有効な化合物の誘導体化合物（通常、「プロドラッグ」と呼ばれる）も含んでなる。プロドラッグは通常（しかし、常にとは限らない）、それらが分解される化合物より標的受容体で低い効能のものである。プロドラッグは、所望の化合物が、その投与を困難にもしくは非効率的にする化学的もしくは物理的性質を有する場合に特に有用である。例えば、所望の化合物は不十分にしか溶解できない可能性があり、粘膜上皮を越えて不十分に輸送される可能性があり、または望ましくない短い血漿半減期を有する可能性がある。プロドラッグに関するさらなる検討は、Ｓｔｅｌｌａ，Ｖ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，１９８５，ｐｐ．１１２−１７６およびＤｒｕｇｓ，１９８５，２９，ｐｐ．４５５−４７３に見出すことができる。
【００５２】
本発明の薬理学的に有効な化合物のプロドラッグ形態は一般に、エステル化されるかもしくはアミド化される酸基を有する式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体およびそのＮ−オキシド形である。そのような
エステル化される酸基に含まれるのは、式−ＣＯＯＲｘの基であり、ここで、ＲｘはＣ１−６アルキル、フェニル、ベンジルまたは以下の基の一つである：
【００５３】
【化３】
2007532516.tif 000005
アミド化される基には、式−ＣＯＮＲｙＲｚの基が含まれ、ここで、ＲｙはＨ、Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはベンジルであり、そしてＲｚは−ＯＨ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはベンジルである。アミノ基を有する本発明の化合物は、マンニッヒ塩基を生成するためにケトンもしくはホルムアルデヒドのようなアルデヒドで誘導体化することができる。この塩基は、水溶液中で一次速度式で加水分解する。
【００５４】
以下に記載する方法で調製される式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で既知の分割方法に従って互いに分離することができる鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物は、適当なキラル酸との反応により対応するジアステレオマー塩形態に転化することができる。続いて該ジアステレオマー塩形態を例えば選択もしくは分別結晶化により分離し、そして鏡像異性体をアルカリによりそれから遊離させる。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体を分離する代わりの様式には、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーが含まれる。該純粋な立体化学的異性体はまた、反応が立体特異的に起こるという条件で、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体から得ることもできる。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、該化合物は、立体特異的調製方法によって合成される。これらの方法は鏡像異性的に純粋な出発材料を都合よく用いる。
【００５５】
薬理学
本発明の化合物は、ニューロキニン媒介型効果、特にＮＫ１およびＮＫ３受容体を介して媒介されるものの強力なインヒビターであり、従ってブタ冠状動脈のサブスタンスＰ誘導型弛緩の拮抗作用によりインビトロで示されるように、ニューロキニン  アンタゴニスト特にサブスタンスＰアンタゴニストとして記載することができる。またヒト、モルモットおよびスナネズミのニューロキニン受容体に対する本化合物の結合親和性も、放射性リガンドとして３Ｈ−サブスタンスＰを用いて受容体結合試験においてインビトロで決定することができる。また主題の化合物は、例えばモルモットにおけるサブスタンスＰ誘導型血漿浸出の拮抗作用、またはフェレットにおける薬剤誘導型嘔吐の拮抗作用により証明することができるようにインビボでサブスタンスＰアンタゴニスト活性も示す（Ｗａｔｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１５：８４−９４（１９９５））。
【００５６】
本発明の化合物は、ニューロキニン  受容体を遮断することにより、そして特にＮＫ１およびＮＫ３受容体を遮断することによりタキキニンの作用と拮抗するそれらの能力の観点から、薬剤として特にタキキニン媒介型症状の予防および治療処置において有用である。特に本発明の化合物は、タキキニン媒介型の状態の予防および治療的処置において、経口的に活性な、中心に浸透する薬剤として有用である。
【００５７】
さらに具体的には、幾つかの化合物は実験の章の表から分かるように混合ＮＫ１／ＮＫ２拮抗活性を表すことが見いだされた。
【００５８】
従って本発明は、薬剤として使用する一般式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形およびそのプロドラッグに関する。
【００５９】
また本発明は、ニューロキニン媒介型の状態を処置する（予防もしくは治療または両方のいずれか）薬剤の製造のための一般式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形およびそのプロドラッグの使用にも関する。
【００６０】
本発明の化合物は、ＣＮＳ疾患、特に鬱病、不安障害、ストレス関連障害、睡眠障害、認知障害、人格障害、統合失調性感情障害、摂食障害、神経変性疾患、中毒障害、気分障害、性機能障害、疼痛および他のＣＮＳ関連症状；炎症；アレルギー性疾患；嘔吐；胃腸疾患、特に過敏性腸症候群（ＩＢＳ）；皮膚疾患；血管痙攣性疾患；線維症および膠原病；免疫増強もしくは抑制に関連する疾患およびリウマチ性疾患ならびに体重管理の処置において有用である。
【００６１】
特に本発明の化合物は、双極性鬱病；単極性鬱病；精神病の特徴、緊張病の特徴、メランコリーの特徴、非定型の特徴もしくは分娩後の発症を有するもしくは有さない、そして再発エピソードの場合には、季節的パターンを有するもしくは有さない単一もしくは再発大鬱病エピソードを包含する大鬱病性障害が包含されるがこれらに限定されるものではない鬱病の処置もしくは予防において有用である。「大鬱病性障害」という用語内に含まれる他の気分障害には、早期もしくは晩期発症を有するそして非定型の特徴を有するもしくは有さない気分変調性障害、Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害、気分循環性障害、再発性短期抑鬱障害、混合性情動障害、神経症性鬱病、心的外傷後ストレス障害および対人恐怖症；抑鬱気分を伴う、初期もしくは晩期発症を有するアルツハイマー型の痴呆；抑鬱気分を伴う血管性痴呆；アルコール、アンフェタミン、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、睡眠薬、抗不安薬および他の物質により誘発される気分障害のような物質誘発型の気分障害；抑鬱型の統合失調性感情障害；ならびに抑鬱気分を伴う適応障害が包含される。大鬱病性障害はまた、心筋梗塞、糖尿病、流産もしくは妊娠中絶などが包含されるがこれらに限定されるものではない一般的病状にも起因し得る。
【００６２】
特に本発明の化合物は、パニック発作；広場恐怖症；広場恐怖症のないパニック障害；パニック障害の病歴のない広場恐怖症；特定の恐怖症；対人恐怖症；強迫性障害；心的外傷後ストレス障害；急性ストレス障害；全般性不安障害；一般的病状に起因する不安障害；物質誘発性不安障害；および他に特定されない不安障害が包含されるがこれらに限定されるものではない不安障害の処置もしくは予防において有用である。
【００６３】
特に本発明の化合物は、急性ストレス反応；短期抑鬱反応、遅延性抑鬱反応、混合性不安抑鬱反応、他の感情の主障害を有する適応障害、行動の主障害を有する適応障害、感情および行動の混合性障害を有する適応障害ならびに他の特定の主症状を有する適応障害のような適応障害；ならびに強いストレスへの他の反応が包含されるがこれらに限定されるものではない、鬱病および／もしくは不安と関連するストレス関連障害の処置もしくは予防において有用である。
【００６４】
特に本発明の化合物は、原発性睡眠障害としての睡眠不全および／もしくは錯眠；不眠症；睡眠時無呼吸；ナルコレプシー；日概リズム障害；別の精神障害に関連する睡眠障害；一般的な病状に起因する睡眠障害；ならびに物質誘発性睡眠障害が包含されるがこれらに限定されるものではない睡眠障害の処置もしくは予防において有用である。
【００６５】
特に本発明の化合物は、痴呆；他に特定されない記憶喪失障害および認知障害、特に変
性疾患、損傷、外傷、感染、血管障害、毒素、酸素欠乏症、ビタミン欠乏症もしくは内分泌障害に起因する痴呆；抑鬱気分を伴う、初期もしくは晩期発症を有するアルツハイマー型の痴呆；エイズ関連痴呆あるいはアルコールまたはチアミン欠乏症、単純ヘルペス脳炎および他の辺縁系脳炎に起因する両側側頭葉損傷、酸素欠乏症／低血糖症／重度の痙攣および手術に続発するニューロンの欠損、変性疾患、血管障害もしくは第ＩＩＩ脳室の周りの病変の他の原因に起因する記憶喪失障害が包含されるがこれらに限定されるものではない認知障害の処置もしくは予防において有用である。さらに、本発明の化合物はまた、認知および／もしくは記憶障害のない健常人における記憶および／もしくは認知エンハンサーとしても有用である。
【００６６】
特に本発明の化合物は、妄想性人格障害；統合失調性人格障害；統合失調型人格障害；反社会的人格障害；境界性人格障害；演技性人格障害；自己愛性人格障害；回避性人格障害；依存性人格障害；強迫性人格障害および他に特定されない人格障害が包含されるがこれらに限定されるものではない人格障害の処置もしくは予防において有用である。
【００６７】
特に本発明の化合物は、躁病型の、鬱病型の、混合型の統合失調性感情障害；妄想型、解体型、緊張型、分類不能型および残遺分裂病；分裂病様障害；統合失調性感情障害；妄想性障害；短期精神病性障害；共有精神病性障害；物質誘発性精神病性障害；ならびに他に特定されない精神病性障害が包含される、様々な原因に起因する統合失調性感情障害の処置もしくは予防において有用である。
【００６８】
特に本発明の化合物はまた、拒食症；非定型拒食症；多食症；非定型多食症；他の心理的障害と関連する過食；他の心理的障害と関連する嘔吐；および特定されない摂食障害が包含される摂食障害の処置もしくは予防においても有用である。
【００６９】
特に本発明の化合物はまた、アルツハイマー病；ハンチントン舞踏病；クロイツフェルト・ヤコブ病；ピック病；多発性硬化症およびＡＬＳのような脱髄疾患；他の神経障害および神経痛；多発性硬化症；筋萎縮性側索硬化症；卒中ならびに頭部外傷が包含されるがこれらに限定されるものではない神経変性疾患の処置もしくは予防においても有用である。
【００７０】
特に本発明の化合物はまた、生理的依存を有するもしくは有さない物質依存もしくは乱用（特にここで、物質はアルコール、アンフェタミン、アンフェタミン様物質、カフェイン、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド（大麻、ヘロインおよびモルヒネのような）、フェンシクリジン、フェンシクリジン様化合物、鎮静剤−睡眠薬、ベンゾジアゼピンおよび／もしくは他の物質である）が包含されるがこれらに限定されるものではない中毒障害の処置もしくは予防においても有用であり、特に、上記の物質からの離脱症およびアルコール離脱性せん妄を処置するために有用である。
【００７１】
特に本発明の化合物はまた、特にアルコール、アンフェタミン、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、睡眠薬、抗不安薬および他の物質により誘発される気分障害の処置もしくは予防においても有用である。
【００７２】
特に本発明の化合物はまた、性欲障害；性的興奮障害；オルガスム障害；性交疼痛障害；一般的な病状に起因する性機能障害；物質誘発性型機能障害および他に特定されない性機能障害が包含されるがこれらに限定されるものではない性機能障害の処置もしくは予防においても有用である。
【００７３】
特に本発明の化合物はまた、術後疼痛のような外傷性疼痛；腕神経叢のような外傷性剥
離痛（ｔｒａｕｍａｔｉｃ  ａｖｕｌｓｉｏｎ  ｐａｉｎ）；膵炎誘発性慢性疼痛または変形性関節症−関節リウマチもしくは乾癬性関節炎において起こるような関節痛のような慢性疼痛；ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、分節性もしくは肋間神経痛、線維筋痛、灼熱痛、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、化学療法誘発性神経障害、エイズ関連神経障害、後頭神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、反射性交感神経性ジストロフィーおよび幻肢痛のような神経障害性疼痛；片頭痛、急性もしくは慢性緊張性頭痛、側頭下顎痛、上顎洞痛および群発性頭痛のような様々な形態の頭痛；歯痛；癌性疼痛；内臓痛；胃腸痛；神経絞扼痛；スポーツでのけがの疼痛；月経困難症；生理痛；髄膜炎；くも膜炎；筋骨格系疼痛；脊髄狭窄、円板脱出（ｐｒｏｌａｐｓｅｄ  ｄｉｓｃ）、坐骨神経痛、アンギナ、強直性脊椎炎のような腰痛；痛風；熱傷；瘢痕痛；かゆみ；ならびに卒中後視床痛のような視床痛が包含されるがこれらに限定されるものではない疼痛の処置もしくは予防においても有用である。
【００７４】
特に本発明の化合物はまた、以下の他のＣＮＳ関連症状：運動不能症、運動不能−強直性症候群（ａｋｉｎｅｔｉｃ−ｒｉｇｉｄ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ）、ジスキネジーおよび薬剤誘発性パーキンソニズム、ジル・ド・ラ・ツレット症候群およびその症状、振せん、舞踏病、ミオクロヌス、チックおよびジストニー、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病、薬剤誘発性パーキンソニズム、脳炎後パーキンソニズム、進行性核上麻痺、多系統萎縮、大脳皮質基底核変性症、パーキンソニズム−ＡＬＳ痴呆複合および基底核石灰化、情動不安および動揺を包含する、痴呆および知的障害における行動障害および行為障害、錐体外路運動障害、ダウン症候群ならびに静座不能の処置もしくは予防においても有用である。
【００７５】
特に本発明の化合物はまた、限定するわけではないが喘息、インフルエンザ、慢性気管支炎および関節リウマチにおける炎症症状；限定するわけではないがクローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患および非ステロイド性抗炎症薬誘発性損傷のような胃腸管における炎症症状；ヘルペスおよび湿疹のような皮膚の炎症症状；膀胱炎および急迫性尿失禁のような膀胱の炎症症状；ならびに眼および歯の炎症ならびに膵炎、特に慢性および急性膵炎を含む炎症の処置もしくは予防においても有用である。
【００７６】
特に本発明の化合物はまた、限定するわけではないが麻疹のような皮膚のアレルギー性疾患；および限定するわけではないが鼻炎のような気道のアレルギー性疾患を含むアレルギー性疾患の処置もしくは予防においても有用である。
【００７７】
特に本発明の化合物はまた、限定するわけではないが急性嘔吐、遅発性嘔吐および期待的嘔吐；アルキル化剤、例えばシクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチンおよびクロラムブシルのような癌化学療法剤；細胞傷害性抗生物質、例えばダクチノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシン−Ｃおよびブレオマイシン；代謝拮抗物質、例えばシタラビン、メトトレキセートおよび５−フルオロウラシル；ビンカアルカロイド、例えばエトポシド、ビンブラスチンおよびビンクリスチンのような薬剤；ならびにシスプラチン、ダカルバジン、プロカルバジンおよびヒドロキシウレアのような他の薬剤；ならびにその組み合わせ；放射能疾患；癌の処置におけるような放射線療法；毒物；代謝障害に、もしくは胃炎のような感染に起因するか、または細菌もしくはウイルス胃腸感染中に放出される毒素のような毒素；妊娠；乗り物酔い、目まい、目まい感およびメニエール病のような前庭障害；術後の疾病；胃腸閉塞；胃腸運動低下；心筋梗塞もしくは腹膜炎のような内臓痛；片頭痛；頭蓋内圧亢進；頭蓋内圧低下（高山病のような）；モルヒネのようなオピオイド鎮痛薬；胃食道逆流症；胃酸過多；食品もしくは飲料の過剰耽溺（ｏｖｅｒ−ｉｎｄｕｌｇｅｎｃｅ  ｏｆ  ｆｏｏｄ  ｏｒ  ｄｒｉｎｋ）；酸性胃；胸焼け（ｓｏｕｒ  ｓｔｏｍａｃｈ）；胸焼け（ｗａｔｅｒｂｒａｓｈ）／逆流；偶発的胸焼け（ｅｐｉｓｏｄｉｃ  ｈｅａｒｔｂｕｒｎ）、夜間の胸焼けおよび食事誘発性の胸焼けのような胸焼け；ならびに消化不良により誘発される嘔吐を含むがこれらに限定されるものではない嘔吐、すなわち、悪心、吐気および嘔吐の処置もしくは予防においても有用である。
【００７８】
特に本発明の化合物はまた、限定するわけではないが過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を含む胃腸疾患、乾癬、かゆみおよび日焼けのような皮膚疾患；アンギナ、血管性頭痛およびレーノー病、くも膜下出血後の脳血管痙攣のような脳虚血のような血管痙攣性疾患；強皮症および好酸球性肝蛭症のような線維症および膠原病；全身性エリテマトーデスのような免疫増強もしくは抑制に関連する疾患および結合組織炎のようなリウマチ性疾患；咳；ならびに肥満症を含む体重管理の処置もしくは予防においても有用である。
【００７９】
最も特別には、本発明の化合物は統合失調症、嘔吐、不安および鬱病、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、概日リズム障害、子かん前症、侵害刺激、疼痛、特に内蔵およびニューロパシー性疼痛、膵炎、神経性炎症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および尿失禁のような排尿障害の処置および／または予防の薬剤を製造するために有用である。
【００８０】
また本発明は、ニューロキニン媒介型の疾患の処置および／または予防、特に統合失調症、嘔吐、不安および鬱病、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、概日リズム障害、子かん前症、侵害刺激、疼痛、特に内蔵およびニューロパシー性疼痛、膵炎、神経性炎症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および尿失禁のような排尿障害の処置および／または予防のための方法に関し、この方法は投与が必要なヒトに有効量の本発明の化合物、特に式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容される得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形ならびにそのプロドラッグを投与することを含んでなる。
【００８１】
本発明はまた、製薬学的に許容し得る担体ならびに有効成分として本発明の化合物、特に式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形およびそのプロドラッグの治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物にも関する。
【００８２】
本発明の化合物、特に式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容し得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形およびそのプロドラッグ、またはその任意のサブグループもしくは組み合わせは、投与目的のために様々な製薬学的形態に製剤することができる。適切な組成物として、薬剤を全身的に投与するために通常用いられる全ての組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物を調製するために、有効成分として、場合により付加塩形態の、特定の化合物の有効量を製薬学的に許容し得る担体と完全に混合して合わせ、この担体は投与に所望される調製物の形態により多種多様な形態をとることができる。これらの製薬学的組成物は、特に、経口的、直腸的、経皮的、非経口注射により、または吸入による投与に適当な単位剤形が望ましい。例えば、経口投与形態の組成物の調製には、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および液剤のような経口用液状製剤の場合に、例えば、水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の製薬学的媒質のいずれかを；あるいは散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、澱粉、糖、カオリン、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような固形担体を用いることができる。錠剤およびカプセル剤は、それらの投与の容易さのために、最も都合のよい経口用単位剤形であり、この場合、固形の製薬学的担体が明らかに用いられる。非経口組成物には、例えば、溶解性を促進するために他の成分を含むことができるが、通常、少なくとも大部分において滅菌水を含んでなる。例えば注入可能な液剤を調製することができ、ここで担体は食塩水溶液、グルコース溶液もしくは食塩水とグルコース溶液との混合物を含んでなる。注入可能な懸濁剤もまた調製することができ、この場合、適切な液状担体、沈殿防止剤などを用いることができる。また包含されるのは、使用直前に液状製剤に転化することが意図される固形製剤である。経皮投与に適する組成物では、担体は場合によりわずかな割合の任意の性質の適当な添加剤と組み合わせて、場合により浸透促進剤および
／または適当な湿潤剤を含んでなり、これらの添加剤は皮膚に重大な悪影響をもたらさない。該添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができ、かつ／または所望の組成物の調製に役立つことができる。これらの組成物は、様々な方法で、例えば経皮パッチとして、スポットオンとして、軟膏として投与することができる。
【００８３】
投与の容易さおよび投薬用量の均一性のためには単位剤形の上記の製薬学的組成物を配合することが特に好都合である。本明細書において用いる場合、単位剤形は単位投薬用量として適当な物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要な製薬学的担体と会合して所望の治療効果をもたらすように計算された有効成分の所定の量を含有する。そのような単位剤形の例には、錠剤（刻み目付き、またはコート錠を含む）、カプセル剤、丸剤、散剤パケット、カシェ剤、座薬、注入可能な液剤もしくは懸濁剤など、およびその分離した倍量である。
【００８４】
本発明の化合物は強力な経口投与可能なＮＫ１およびＮＫ１／ＮＫ３アンタゴニストであるので、経口投与のための該化合物を含んでなる製薬学的組成物が特に有利である。
【００８５】
合成
本発明の化合物は、一般に、一連の段階により調製することができ、これらの各々は当業者に既知である。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ、Ｑ、ｍ、ｎ、ｐおよびＺが式（Ｉ）で定義される式（ＩＩ）の中間体を、Ｒ１、Ａｌｋ、Ｙ、Ｌ、ｊ、ｋおよびｑが式（Ｉ）で定義される式（ＩＩＩ）のＮ−置換ピペリジノンで還元的にＮ−アルキル化することにより都合よく調製される。該還元的Ｎ−アルキル化は、例えば、ジクロロメタン、エタノールもしくはトルエンまたはその混合物のような反応に不活性な溶媒中で、そして例えばホウ化水素、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムもしくは水素化ホウ素トリアセトキシのような適切な還元剤の存在下で行うことができる。ホウ化水素を還元剤として用いる場合、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，１９９０，５５，２５５２−２５５４に記述されているようなチタン（ＩＶ）−イソプロピレートのような錯体形成剤を使用することが好都合となり得る。該錯体形成剤を使用することはまた、トランス異性体を優先する向上したシス／トランス比をもたらすこともできる。また例えば活性炭担持パラジウムもしくは活性炭担持白金のような適当な触媒と組み合わせて、水素を還元剤として使用することも好都合となり得る。水素を還元剤として使用する場合、例えば、アルミニウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような脱水剤を反応混合物に加えることは有利となり得る。反応物および反応生成物における特定の官能基の望ましくないさらなる水素化を防ぐために、適切な触媒毒、例えばチオフェンもしくはキノリン−硫黄を反応混合物に加えることもまた有利となり得る。撹拌および場合により高温および／または高圧が、反応の速度を高めることができる。
【００８７】
【化４】
2007532516.tif 000006
このおよび下記の調製において、反応生成物を反応媒質から単離し、そして必要に応じて、例えば、抽出、結晶化、トリチュレーションおよびクロマトグラフィーのような当該
技術分野において一般に既知である方法論に従いさらに精製することができる。
【００８８】
特に有利であるのは、Ａｌｋ−Ｙ−Ａｌｋ−Ｌ−部分がベンジルである先の反応スキームによる本発明の化合物の調製であり、従ってＡｌｋ−Ｙ−Ａｌｋ−Ｌ−部分がベンジルである式（Ｉ）の化合物を生じる。該化合物は薬理学的に活性であり、そして例えば活性炭担持パラジウムもしくは活性炭担持白金のような適当な触媒と組み合わせて還元剤として、例えば水素を用いた還元的水素化によりＡｌｋ−Ｙ−Ａｌｋ−Ｌ部分が水素である本発明の化合物に転化することができる。得られる本発明の化合物は、次いで当該技術分野で既知の変換、例えばアシル化およびアルキル化により本発明の他の化合物に転換することができる。
【００８９】
特に、式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ、Ｑ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐおよびｑが式（Ｉ）におけるように定義される式（Ｉ’）の最終化合物を、ＡｌｋおよびＬが式（Ｉ）におけるように定義され、そしてＷ１が例えばハロ、例えばクロロもしくはブロモ、またはスルホニルオキシ脱離基、例えばメタンスルホニルオキシもしくはベンゼンスルホニルオキシのような適切な脱離基である式（Ｖ）のアシル化合物と反応させることにより調製することができる。該反応は、例えば、塩素化炭化水素、例えばジクロロメタン、アルコール、例えばエタノール、またはケトン、例えばメチルイソブチルケトンのような反応に不活性な溶媒中で、そして例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムもしくはトリエチルアミンのような適当な塩基の存在下で行うことができる。撹拌は反応の速度を高めることができる。該反応は、室温ないし還流温度の間の温度範囲で都合よく行うことができる。
【００９０】
【化５】
2007532516.tif 000007
あるいはまた、式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ、Ｑ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐおよびｑが式（Ｉ）で定義される式（Ｉ’）の最終化合物を、ＡｌｋおよびＬが式（Ｉ）におけるように定義される式（ＶＩ）のカルボン酸と反応させることにより調製することができる（塩基触媒求核付加反応）。該反応は、例えば、塩素化炭化水素、例えばジクロロメタン、アルコール、例えばエタノール、またはケトン、例えばメチルイソブチルケトンのような反応に不活性な溶媒中で、そして例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムもしくはトリエチルアミンのような適当な塩基の存在下で行うことができる。攪拌は反応の速度を高めることができる。反応は、室温ないし還流温度の間の温度範囲で都合よく行うことができる。
【００９１】
【化６】
2007532516.tif 000008
上記の反応はまた、式（ＶＩ）のカルボン酸のカルボン酸エステルで同等な条件下で行うともできる。
【００９２】
特に、式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ、Ｑ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐおよびｑが式（Ｉ）で定義される式（Ｉ’）の最終化合物を、ＡＬＫおよびＬが式（Ｉ）で定義され、そしてＷ２が例えばハロゲン、例えばクロロもしくはブロモ、またはスルホニルオキシ脱離基、例えばメタンスルホニルオキシもしくはベンゼンスルホニルオキシのような適切な脱離基である式（ＶＩＩ）のケト化合物と反応させることにより調製することができる。該反応は、例えば塩素化炭化水素、例えばジクロロメタン、アルコール、例えばエタノール、またはケトン、例えばメチルイソブチルケトンのような反応に不活性な溶媒中で、そして例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムもしくはトリエチルアミンのような適当な塩基の存在下で行うことができる。撹拌は反応の速度を高めることができる。該反応は、室温ないし還流温度の間の温度範囲で都合よく行うことができる。
【００９３】
【化７】
2007532516.tif 000009
式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ、Ｑ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐおよびｑが式（Ｉ）で定義される式（Ｉ’）の最終化合物の、ＡｌｋおよびＬが式（Ｉ）で定義され、そしてＷ３が例えばハロゲン、例えばクロロもしくはブロモ、またはスルホニルオキシ脱離基、例えばメタンスルホニルオキシもしくはベンゼンスルホニルオキシのような適切な脱離基である式（ＶＩＩＩ）の化合物での還元的アミノ化／アルキル化により調製することができる。該反応は、例えば塩素化炭化水素、例えばジクロロメタン、アルコール、例えばエタノール、またはケトン、例えばメチルイソブチルケトンのような反応に不活性な溶媒中で、そして例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムもしくはトリエチルアミンのような適当な塩基の存在下で行うことができる。撹拌は反応の速度を高めることができる。該反応は、室温ないし還流温度の間の温度範囲で都合よく行うことができる。
【００９４】
【化８】
2007532516.tif 000010
出発物質および中間体の幾つかは既知の化合物であり、そして市販されているか、または当該技術分野において一般に既知である通常の反応手順に従って調製することができる。中間体の調製は、引用することにより本明細書に開示されるヤンセンファーマシューティカ社により１９９７年５月９日に公開された国際公開第９７／１６４４０−Ａ１号パンフレットの実験の章に、ならびに例えば欧州特許出願公開第０，５３２，４５６−Ａ号明細書のような国際公開第９７／１６４４０−Ａ１号パンフレットで言及された他の公開に記載されている。
【００９５】
本発明の化合物は、さらに具体的に説明するように、技術的に知られている変換反応に従い、互いに変換することができる。
【００９６】
さらに特に、Ａがアリールもしくはヘテロアリールであり、Ｋが任意の部分、好ましくは以下に記載するＫ１の部分であり、Ｈｅｔが不飽和ヘテロアリールであり、そしてｒが１ないしアリールもしくはヘテロアリール部分Ａにおける利用可能な炭素原子の数（例えばフェニルでは５、そしてピロリルでは４）に等しい数の範囲の整数である式（ＸＩＩＩ）の化合物は、Ｋ、Ａおよびｒが式（ＸＩＩＩ）で定義する通りであり、そしてＨａｌがハロゲンであり、従って、活性もしくは非活性のハロで置換されたアリールもしくはハロで置換されたヘテロアリール、より好ましくは１置換もしくは多置換されたブロモ−および／もしくはヨードアリールもしくは−ヘテロアリール部分を含んでなる式（ＸＩ）の化合物を、触媒量のＰｄ（ＯＡｃ）２および１，３−ビスジフェニルホスフィノプロパンの存在下で、適当な塩基、好ましくはＣｓ２ＣＯ３もしくはＫ（ＡｃＯ）の存在下で、好ましくはＮＭＰ、ＤＭＡ、ＤＭＦなどのような反応不活性極性溶媒中で、そして高い反応温度、好ましくは１４０〜１５０℃で、ある期間、好ましくは約６〜２０時間、より好ましくは１２〜１８時間、式（ＸＩＩ）の不飽和ヘテロアリールと反応させる新規なタイプのヘック反応により得ることができる。
【００９７】
好ましくは、ｒは１である。Ｈｅｔは、場合によりＡｒ１、Ａｒ１アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ピペリジニル、ピロリル、チエニル、オキソ、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルおよびアルキルオキシカルボニルの群から選択される１もしくは複数の基で置換されていてもよい、例えばイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、フラニル、チエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルもしくはインドリルのような、または式（Ｉ）で定義するような基Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２における不飽和基のいずれかのような、不飽和の単環式もしくは二環式ヘテロアリール部分であることができる。好ましくは、Ａはフェニルもしくはピリジニルである。
【００９８】
該反応は、従来技術の方法を超える向上した収量を有する（Ｙｕｔａｋａ  Ａｏｙａｇｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９２，３３，２５７およびＳｏｍｍａｉ  Ｐｉｖｓａ−Ａｒｔ，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，１９９８，７１，４６７）。
【００９９】
【化９】
2007532516.tif 000011
また、本発明の化合物は、酸での処理により酸付加塩に、または塩基での処理により塩基付加塩に転化することができ、または逆に、酸付加塩形態をアルカリでの処理により遊離塩基に転化することができ、または塩基付加塩を酸での処理により遊離酸に転化することができる。
【０１００】
以下の実施例は、本発明を具体的に説明することを目的とし、そしてその範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０１０１】
実験の部
以下、「ＲＴ」は室温を意味し、「ＣＤＩ」は１，１’−カルボニルジイミダゾールを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＭＩＫ」はメチルイソブチルケトンを意味し、「ＢＩＮＡＰ」は［１，１’−ビナフタレン］−２，２’―ジイルビス［ジフェニルホスフィン］を意味し、「ＮＭＰ」は１−メチル−２−ピロリジノンを意味し、「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを意味し、そして「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、“ＤＭＡＰ”はＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミンを意味し、“ＥＤＣＴ”は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド．ＨＣｌを意味し、そして“ＨＯＢＴ”はヒドロキシベンゾトリアゾールを意味する。
【０１０２】
中間体化合物の調製
実施例Ａ１
ａ．中間体化合物１の調製
【０１０３】
【化１０】
2007532516.tif 000012
トルエン（１５００ｍｌ）中の７−（フェニルメチル）−１，４−ジオキサ−８−アザ
スピロ［４．５］デカン（国際公開第９７／２４３５０号パンフレットに従い調製）（０．５モル）の撹拌混合物にＥｔ３Ｎ（０．５５モル）を加えた。３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（０．５モル）を１時間の期間にわたって加えた（発熱反応）。混合物を室温で２時間撹拌し、次に週末の間静置させ、そして水（５００ｍｌ、２ｘ２５０ｍｌ）で３回洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：２４５ｇの画分（１００％）。この画分の一部を石油エーテルから結晶化させた。沈殿物を濾過し、そして乾燥させて１．０６ｇの中間体化合物１を得た。
ｂ．中間体化合物２および３の調製
【０１０４】
【化１１】
2007532516.tif 000013
エタノール（３００ｍｌ）およびＨ２Ｏ（３００ｍｌ）中の中間体化合物１（Ａ１．ａに従い調製した）（０．５モル）の混合物に、ＨＣｌ  ｃｐ（３００ｍｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２０時間攪拌した。沈殿物を濾過し、粉砕し、Ｈ２Ｏ中で攪拌し、濾過し、石油エーテルで洗浄し、そして乾燥させて１９２ｇの画分１（８９．４％）を得た。この画分の一部（７５ｇ）を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＳ（２０μｍ、１００Å；溶出液：ヘキサン／２−プロパノール  ７０／３０）でキラルカラムクロマトグラフィーによりその光学異性体に分離した。２つの画分のグループを集め、それらの溶媒を蒸発させた。収量：３６．９ｇの中間体化合物２および３７．５ｇの中間体化合物３。
ｃ．中間体化合物４の調製
【０１０５】
【化１２】
2007532516.tif 000014
ＮａＨ、６０％（０．０４モル）をヘキサンで３回洗浄し、次いでＤＭＳＯ（３０ｍｌ）を加え、そして混合物を１時間、Ｎ２下および６０℃で撹拌した。混合物を室温に冷却し、そしてＴＨＦ（４０ｍｌ）を加えた。生じた混合物を０℃に冷却し、そしてトリメチルスルホニウムヨージド（０．０３２モル）の溶液（４０ｍｌのＤＭＳＯ中）を滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、中間体化合物２（Ａ１．ｂに従い調製）（０．０２モル）の溶液（２０ｍｌのＤＭＳＯ中）を滴下し、そして反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を氷に注ぎ、ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、そして層が分離した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：７．３ｇの中間体化合物４（８３％）。
実施例Ａ２
ａ中間体化合物５の調製
【０１０６】
【化１３】
2007532516.tif 000015
Ｎ２雰囲気下での反応。（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロライド（０．００５５モル）およびＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．００８３モル）の混合物（２０ｍｌの乾燥ＴＨＦ、ｐ．ａ．中）を−７０℃で撹拌した。２．３Ｍ  ＢｕＬｉ／ヘキサン（０．００５５モル）を滴下した。さらに２．３Ｍ  ＢｕＬｉ／ヘキサン（２．２ｍｌ）を加えた。混合物を室温に暖めた。反応混合物を２０℃で３０分間撹拌した。混合物を−２５℃に再冷却した。１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（フェニルメチル）−４−ピペリジノン（国際公開第９７／２４３５０号パンフレットに従い調製）（０．００５モル）の溶液（幾らかの乾燥ＴＨＦ、ｐ．ａ．中）を滴下し、そして反応混合物を室温に暖めた。反応混合物を一晩、室温で撹拌し、次いで水で分解した。有機溶媒を蒸発させ、そして水性の濃縮物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をガラスフィルター上のシリカゲルで精製した（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：１．３０ｇの中間体化合物５（５７％）。
ｂ．中間体化合物６の調製
【０１０７】
【化１４】
2007532516.tif 000016
１．６Ｎ  ＨＣｌ（６ｍｌ）およびＴＨＦ（６ｍｌ）中の中間体化合物５（Ａ２．ａに従い調製）（０．００２８モル）の混合物を４０℃で１時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、そして水性濃縮物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離した有機層を水性Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：１．２４ｇの中間体化合物６（１００％）。
ｃ．中間体化合物７の調製
【０１０８】
【化１５】
2007532516.tif 000017
ＴＨＦ（５ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）中の中間体化合物６（Ａ２．ｂに従い調製）（０．００２８モル）および１−（フェニルメチル）ピペラジン（０．００２８モル）の混合物を、Ｐｄ／Ｃ、１０％（０．５ｇ）を触媒としてチオフェン溶液（０．５ｍｌ）の存在下で水素化した。Ｈ２（１当量）の取り込み後、触媒を濾過して除き、そして濾液を蒸発させた。残渣をメタノール中の（Ｅ）−２−ブタン二酸で処理した。塩を濾過し、そして５０％ＮａＯＨで遊離塩基に再転換し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分かれた有機層を乾燥させ、濾過しし、そして溶媒を蒸発させた。残渣は自然と固化し、そして乾燥した。収量：０．５６ｇの中間体化合物７（３３％）。
ｄ．中間体化合物８の調製
【０１０９】
【化１６】
2007532516.tif 000018
メタノール（５００ｍｌ）中の中間体化合物７（Ａ２．ｃに従い調製）（０．１３３モル）の混合物を、週末の間、Ｐｄ／Ｃ、１０％（０．５ｇ）を触媒として水素化した。Ｈ２（１当量）の取り込み後、触媒を濾過して除き、そして濾液を蒸発させた。収量：６７．５ｇの中間体化合物８。
実施例Ａ３
中間体化合物９の調製
【０１１０】
【化１７】
2007532516.tif 000019
ＣＨ３ＣＮ（ｐ．ａ）（２０ｍｌ）中の中間体化合物６（Ａ２．ｂに従い調製）（０．００８１モル）の混合物を氷浴上で撹拌し、混合物（Ｉ）を得た。Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）に溶解したＮａＯＣｌ２（０．００９７５モル）を、＜１０℃で混合物（Ｉ）に滴下した。反応混合物を＜１０℃で２時間撹拌し、そして室温で一晩攪拌した。ＮａＯＨ（２５ｍｌ、１０％）を室温で混合物に加え、そして反応混合物をＤＩＰＥで洗浄した（２回）。水性層を＜１０℃でＨＣｌ（１０％）にて酸性化し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＤＩＰＥから結晶化した。収量：３．０ｇの中間体化合物９（８０％）。
実施例Ａ４
ａ．中間体化合物１０の調製
【０１１１】
【化１８】
2007532516.tif 000020
エタノール（１００ｍｌ、ｐ．ａ．）中の中間体化合物４（Ａ１．ｃに従い調製）（０．０１６５モル）および１，１−ジメチルエチル−１−ピペラジンカルボン酸エステル（０．０１６５モル）の混合物を撹拌し、そして１４時間還流した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をガラスフィルター上のシリカゲルで精製した（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９７．５／２．５）。生成物の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：８．３ｇの中間体化合物１０（８０％）。
ｂ．中間体化合物１１の調製
【０１１２】
【化１９】
2007532516.tif 000021
ＤＭＦ（ｐ．ａ．、２５０ｍｌ）中の中間体化合物１０（Ａ４．ａに従い調製）（８．３ｇ：０．０１３２モル）の混合物をＮ２下にて室温で撹拌した。ＮａＨ６０％（０．６４ｇ；０．１６モル）を加え、そして反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＤＭＦに溶解したＣＨ３Ｉ（２．２５ｇ；０．０１５８モル）の混合物を滴下した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。過剰なＮａＨ６０％（０．６４ｇ）を加え、そして混合物を室温で１時間撹拌した。過剰なＣＨ３Ｉ（２．２５ｇ）を加え、そして混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏに注ぎ、そしてＤＩＰＥで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。収量：６．４ｇの中間体化合物１１（７５％）。
ｃ．中間体化合物１２の調製
【０１１３】
【化２０】
2007532516.tif 000022
中間体化合物１１（Ａ４．ｂに従い調製）（６．０ｇ：０．００９３モル）、ＨＣｌ／ｉＰｒＯＨ（２５ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）の混合物を、５０℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＨ２Ｏに注いだ。Ｋ２ＣＯ３１０％（３ｇ）を加えた。濾液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：５．１ｇの中間体化合物１２（１００％）。
実施例Ａ５
ａ）中間体化合物１３の調製
【０１１４】
【化２１】
2007532516.tif 000023
モレキュラーシーブ（２００ｍｌ）で乾燥させたＴＨＦ、ｐ．ａ．中のＮａＨ、６０％（０．０３６モル）の混合物を、室温で撹拌し、そしてモレキュラーシーブ（ｑ．ｓ．）で乾燥させたＴＨＦ、ｐ．ａ．中の（ジエトキシホスフィニル）酢酸エチルエステル（０．０３６モル）を滴下し、次いで混合物を室温で３０分間撹拌し、そしてモレキュラーシーブ（ｑ．ｓ．）で乾燥させたＴＨＦ、ｐ．ａ．中の中間体化合物２の溶液（Ａ１．ｂに従い調製）（０．０３モル）を滴下した。反応混合物を室温で９０分間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（１５ｇ）およびＨ２Ｏ（２００ｍｌ）を加えた。有機溶媒を蒸発させ、そして水性濃縮物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣は、ガラスフィルター上のシリカゲルで精製した（溶出勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ、１００／０から９８／２）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：１４．３ｇの中間体化合物１３（９５％）。
ｂ）中間体化合物１４の調製
【０１１５】
【化２２】
2007532516.tif 000024
エタノール中（１００ｍｌ）の中間体化合物１３（Ａ５．ａに従い調製）（０．０１２
６モル）の混合物を、２０℃で１８時間、触媒としてＰｄ／Ｃ１０％（１ｇ）を用いて水素化した。Ｈ２の取り込み（１当量）後、触媒を濾過して除き、そして濾液を蒸発させた。収量：７．１ｇの中間体化合物１４（１００％）。
ｃ）中間体化合物１５の調製
【０１１６】
【化２３】
2007532516.tif 000025
ＮａＯＨ（１Ｎ）（７５ｍｌ）、メタノール（７０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（７０ｍｌ）中の中間体化合物１４（Ａ５．ｂに従い調製）（０．０１４モル）の混合物を、室温で２４時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させた。ＨＣｌ（１００ｍｌ、１Ｎ）を加え、そして反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２回）。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濾液を蒸発させた。収量：５．５ｇの中間体化合物１５（８３％）。
実施例Ａ６
中間体化合物１６の調製
【０１１７】
【化２４】
2007532516.tif 000026
中間体化合物
【０１１８】
【化２５】
2007532516.tif 000027
（２Ｒ）（Ａ２．ａに従い調製）（０．０１３３モル）の混合物（１０ｍｌの３７％ＨＣｌ、３０ｍｌのＨ２Ｏ、および４０ｍｌのＴＨＦ中）を、５０℃で２時間撹拌し、次いで有機溶媒を蒸発させ、そして水性濃縮物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３溶液およびＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣はシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ、１００／０から９８／２）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：２．７ｇの中間体化合物１６（６６％）。
実施例Ａ７
中間体化合物１７の調製
【０１１９】
【化２６】
2007532516.tif 000028
中間体化合物１３（Ａ５．ａに従い調製）（０．０１４３モル）の混合物（７５ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨ、１７０ｍｌのメタノールおよび１００ｍｌのＨ２Ｏ中）を、室温で４８時間撹拌した。溶液を水まで蒸発させ、そして残渣をＤＩＰＥで洗浄した。ＨＣｌ（１００ｍ、１Ｎ）を加え、そして反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣はシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ、１００／０から９０／１０）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：５．９ｇの中間体化合物１７（８８％）。
【０１２０】
最終化合物の調製
実施例Ｂ１
ａ）最終化合物１の調製
【０１２１】
【化２７】
2007532516.tif 000029
メタノール（２５０ｍｌ）中の中間体化合物８（Ａ２．ｄに従い調製）（０．０４モル）および１−（フェニルメチル）−３−ピロリジノン（０．０４モル）の混合物を、チオフェン溶液（２ｍｌ）の存在下でＰｄ／Ｃ  １０％（３ｇ）を触媒として５０℃で１８時間水素化した。Ｈ２（１当量）の取り込み後、触媒を濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２およびＫ２ＣＯ３（５ｇ）に取った。層が分離した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣はシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９５／５から９０／１０）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：２２．０ｇの最終化合物１（８２％）。
ｂ）最終化合物２の調製
【０１２２】
【化２８】
2007532516.tif 000030
エタノール（ｐ．ａ．、１００ｍｌ）中の中間体化合物４（Ａ１．ｃに従い調製）（０．０１６５モル）および１−［１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］ピペラジン（内容を引用により本明細書に編入する国際公開第９６／２０１７３号パンフレットの教示に従い調製）（０．０１６５モル）の混合物を撹拌し、そして一晩還流した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をガラスフィルター上のシリカゲルで精製した（溶出勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９５／５から９０／１０）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：７．６ｇの最終化合物２（６７％）。
ｃ）最終化合物３の調製
【０１２３】
【化２９】
2007532516.tif 000031
ＣＨ２Ｃｌ２（ｐ．ａ．、３００ｍｌ）中の中間体化合物９（Ａ３に従い調製）（０．０２モル）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（０．０２８モル）およびＥｔ３Ｎ（０．０２８モル）の混合物を室温で撹拌し、次いでＥＤＣＩ（０．０２８モル）を滴下し、そして反応混合物を室温で５時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２中の１−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジン−イル］ピペラジン（内容を引用により本明細書に編入する国際公開第９６／２０１７３号パンフレットの教示に従い調製）（０．０２モル）を滴下し、そして混合物を室温で週末の間、撹拌した。ＮａＯＨ（１５０ｍｌ、１Ｎ）を加え、そして反応混合物を室温で１５分間撹拌した。層が分離し、そして水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：３．２ｇの最終化合物３（２３％）。
ｄ）最終化合物４の調製
【０１２４】
【化３０】
2007532516.tif 000032
Ｈ２（５０ｍｌ）中の最終化合物３（０．００４１モル）の混合物を、触媒としてＰｄ／Ｃ１０％（０．５ｇ）を用いて室温で７２時間、水素化した。Ｈ２を取り込んだ後（１
当量）、触媒を濾過により除去し、そして濾液を蒸発させた。収量：２．４ｇの最終化合物４（９６％）。
実施例Ｂ２
ａ）最終化合物５の調製
【０１２５】
【化３１】
2007532516.tif 000033
メタノール（２５０ｍｌ）中の中間体化合物
【０１２６】
【化３２】
2007532516.tif 000034
（トランス）（Ａ２．ｄに従い調製）（０．０２モル）および１，１−ジメチルエチル４−オキソ−１−ピペリジン−カルボン酸エステル（０．０２モル）の混合物を、チオフェン溶液（１ｍｌ）の存在下、触媒としてＰｄ／Ｃ１０％（２ｇ）を用いて５０℃で水素化した。Ｈ２を取り込んだ後（１当量）、触媒を濾過により除去し、そして濾液を蒸発させた。残渣はガラスフィルター上のシリカゲルで精製した（溶出勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９７／３から９４／６）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：１０．４ｇの最終化合物５（７５％）。
ｂ）最終化合物６の調製
【０１２７】
【化３３】
2007532516.tif 000035
ＨＣｌ／２−プロパノール（１５ｍｌ）中の最終化合物５（Ｂ２．ａに従い調製）（０．０１３９モル）および２−プロパノール（６０ｍｌ）を５０℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。収量：９．３ｇの最終化合物６（９５％）。
実施例Ｂ３
ａ．最終化合物７の調製
【０１２８】
【化３４】
2007532516.tif 000036
中間体化合物１５（Ａ５．ｃに従って調製）（０．００６モル）、ＤＭＡＰ（０．００７７モル）およびＥｔ３Ｎ（０．００７７モル）の混合物（１００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中）を室温で撹拌した。ＥＤＣＩ（０．００７７モル）を加え、そして混合物を室温で２時間撹拌し、混合物（Ｉ）を得た。ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した１，１−ジメチルエチル３−（１−ピペラジニル）−１−ピロリジンカルボン酸エステル（内容を引用により本明細書に編入する国際公開第２００４／０５６７９９号パンフレットの教示に従い調製）（０．００６モル）を混合物（Ｉ）に滴下し、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）およびＮａＯＨ（５０ｍｌ、１Ｎ）を加え、そして混合物を室温で５分間撹拌した。層が分離した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００／０から９０／１０）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：２．１ｇの最終化合物７（５０％）。
ｂ）最終化合物８の調製
【０１２９】
【化３５】
2007532516.tif 000037
ＣＦ３ＣＯＯＨ（２０ｍｌ）中の最終化合物７（０．００２９５モル）の混合物を、室温で一時間撹拌した。反応混合物を氷／Ｈ２Ｏ／Ｋ２ＣＯ３に注いだ。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：１．７ｇの最終化合物８（９４％）。
実施例Ｂ４
ａ）最終化合物９の調製
【０１３０】
【化３６】
2007532516.tif 000038
中間体化合物１６（Ａ６に従って調製）（０．００８８モル）および１，１−ジメチルエチル３−（１−ピペラジニル）−１−ピロリジンカルボン酸エステル（内容を引用によ
り本明細書に編入する国際公開第２００４／０５６７９９号パンフレットの教示に従い調製）（０．０１モル）の混合物（１５０ｍｌのメタノール中）を、チオフェン溶液（１ｍｌ）の存在下、触媒としてＰｄ／Ｃ１０％（１ｇ）を用いて５０℃で４８時間、水素化した。Ｈ２を取り込んだ後（１当量）、触媒を濾過により除去し、そして濾液を蒸発させた。残渣はシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００／０から９５／５）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：３．６ｇの最終化合物９（７５％）。
ｂ）最終化合物１０の調製
【０１３１】
【化３７】
2007532516.tif 000039
ＨＣｌ／２−プロパノール（１０ｍｌ）およびメタノール（４０ｍｌ）中の最終化合物９（Ｂ４．ａに従い調製）（０．００６６モル）の混合物を撹拌し、そして１時間還流した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＨ２Ｏに取った。混合物をＮａＯＨでアルカリ性とし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：２．６ｇの最終化合物１０（８８％）。
実施例Ｂ５
最終化合物１１の調製
【０１３２】
【化３８】
2007532516.tif 000040
ＣＨ２Ｃｌ２（ｐ．ａ．、１００ｍｌ）中の３−フランカルボン酸（０．００２７モル）、ＤＭＡＰ（０．００２７モル）およびＥｔ３Ｎ（０．００２７モル）の混合物を室温で撹拌した。次いでＥＤＣＩ（０．００２７モル）を加え、そして反応混合物を室温で１時間撹拌し、混合物（Ｉ）を得た。ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した最終化合物６０（Ｂ１．ｄに従って調製）（０．００２モル）の混合物を、混合物（Ｉ）に滴下し、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＮａＯＨ（１Ｎ）に注ぎ、そして室温で１５分間撹拌した。層が分離した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣はシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００／０から９０／１０）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．９１４ｇの最終化合物１１（６７％）。
実施例Ｂ６
最終化合物１２の調製
【０１３３】
【化３９】
2007532516.tif 000041
ＣＨ２Ｃｌ２（ｐ．ａ．、５０ｍｌ）中の最終化合物６（Ｂ１．ｄに従って調製）（０．００２１モル）およびＥｔ３Ｎ（０．０１モル）の混合物を氷浴上で撹拌した。３，５−ジメチルベンゾイルクロライド（０．００２５モル）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして反応混合物に滴下し、これを室温で１時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（２ｇ）およびＨ２Ｏを加え、そして混合物を抽出した。分かれた水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして分離した合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００／０から９０／１０）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：１．３８ｇの最終化合物１２（９０％）。
実施例Ｂ７
最終化合物１３の調製
【０１３４】
【化４０】
2007532516.tif 000042
ＣＨ２Ｃｌ２（ｐ．ａ．、４０ｍｌ）中の最終化合物６６（Ｂ１．ｄに従って調製）（０．００１３４モル）およびＥｔ３Ｎ（０．０１モル）の混合物を室温で撹拌し、次いで２−チオフェンスルホニルクロライド（０．００１６モル）の溶液（ＣＨ２Ｃｌ２、ｐ．ａ．（ｑ．ｓ．）中）を滴下し、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＮａＯＨ（１Ｎ、２０ｍｌ）を滴下し、生じた混合物を室温で１０分間撹拌すると層が分離した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した；有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００／０から９０／１０）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．７９１ｇの最終化合物１３（８０％）。
実施例Ｂ８
最終化合物１４の調製
【０１３５】
【化４１】
2007532516.tif 000043
最終化合物６（Ｂ２．ｂに従い調製）（０．０００１６８モル）を遊離塩基に転換した。最終化合物６（０．０００１６８モル）の遊離塩基、２−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．０００１８２モル）およびＣｕＯ（０．０１０ｇ）の混合物（３ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中）を、１５０℃で３時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に取り、そしてＨ２Ｏ／ＭＨ３を加えた。混合物を２時間撹拌し、そしてＥｘｔｒｅｌｕｔを通して濾過し、次いでフィルター残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２×２ｍｌ）で洗浄し、そして高性能液体クロマトグラフィーにより精製した（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９０／１０）。精製物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．０１１ｇの最終化合物１４。
実施例Ｂ９
最終化合物１５の調製
【０１３６】
【化４２】
2007532516.tif 000044
最終化合物６（Ｂ２．ｂに従って調製）（０．０００１６８モル）を遊離塩基に転換した。最終化合物６（０．０００１６８モル）の遊離塩基、シクロプロパンカルボニルクロライド（０．００１１８２モル）およびＥｔ３Ｎ（０．０００５モル）の混合物（４ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中）を室温で週末の間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（２ｍｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、そしてＥｘｔｒｅｌｕｔを通して濾過し、次いでフィルター残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２×２ｍｌ）で洗浄し、そして高性能液体クロマトグラフィーにより精製した（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９０／１０）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．１０９ｇの最終化合物１５。
実施例Ｂ１０
最終化合物１６の調製
【０１３７】
【化４３】
2007532516.tif 000045
最終化合物６（Ｂ２．ｂに従って調製）（０．０００１６８モル）を遊離塩基に転換した。２−キノリンカルボン酸（０．０００１８２モル）、Ｅｔ３Ｎ（０．０００５モル）およびＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート）（０．０００２モル）の混合物（４ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中）を３時間撹拌し、次いで最終化合物６（０．０００１６８モル）の遊離塩基を加え、そして反応混合物を室温で週末の間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を逆相高性能液体クロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．０８３ｇの最終化合物１６。
実施例Ｂ１１
最終化合物１７の調製
【０１３８】
【化４４】
2007532516.tif 000046
最終化合物６（Ｂ２．ｂに従って調製）（０．０００１６８モル）を遊離塩基に転換した。最終化合物６（０．０００１６８モル）の遊離塩基、２−クロロピリミジン（０．０００１８２モル）およびＮａ２ＣＯ３（０．０００５モル）の混合物（４ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中）を６０℃で週末の間撹拌し、そして溶媒を蒸発させた。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に取り、そしてＨ２Ｏ（２ｍｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、そしてＥｘｔｒｅｌｕｔを通して濾過し、次いでフィルター残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２×２ｍｌ）で洗浄し、そして高性能液体クロマトグラフィーにより精製した（勾配  ９０／１０）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．０５９ｇの最終化合物１７。
【０１３９】
【表１】
2007532516.tif 000047
【０１４０】
【表２】
2007532516.tif 000048
【０１４１】
【表３】
2007532516.tif 000049
【０１４２】
【表４】
2007532516.tif 000050
【０１４３】
【表５】
2007532516.tif 000051
【０１４４】
【表６】
2007532516.tif 000052
【０１４５】
【表７】
2007532516.tif 000053
【０１４６】
【表８】
2007532516.tif 000054
【０１４７】
【表９】
2007532516.tif 000055
【０１４８】
【表１０】
2007532516.tif 000056
【０１４９】
【表１１】
2007532516.tif 000057
【０１５０】
Ｃ．分析データ
多数の化合物に対して、融点またはＬＣＭＳデータを記録した。
１．ＬＣＭＳ条件
ＨＰＬＣ勾配は、４０℃で設定したカラムヒーターを有するウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ２７９０システムにより供給した。カラムからの流れをウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）  ９９６光ダイオードアレイ（ＰＤＡ）検出器ならびに正および負イオン化モードにおいて操作するエレクトロスプレーイオン化源を有するウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ質量分析計に分けた。逆相ＨＰＬＣは、１．６ｍｌ／分の流速でＸｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５ｍｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）上で実施した。３つの移動相（移動相Ａ：９５％  ２５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％アセトニトリル；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を用いて１００％  Ａから６．５分で５０％  Ｂおよび５０％  Ｃに、１分で１００％  Ｂに、１分間１００％  Ｂの勾配条件を行い、そして１００％  Ａで１．５分間再平衡化した。１０ｍＬの注入容量を用いた。
【０１５１】
質量スペクトルは、０．１ｓの滞留時間を用いて１ｓで１００から１０００まで走査することにより得た。キャピラリーニードル電圧は３ｋＶであり、そして供給源温度を１４０℃に保った。窒素をネブライザーガスとして用いた。コーン電圧は、正イオン化モードでは１０Ｖ、そして負イオン化モードでは２０Ｖであった。データ収集は、ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムで行った。
【０１５２】
【表１２】
2007532516.tif 000058
【０１５３】
【表１３】
2007532516.tif 000059
【０１５４】
【表１４】
2007532516.tif 000060
【０１５５】
Ｄ．薬理学的実施例
実施例Ｄ．１；ｈ−ＮＫ１、ｈ−ＮＫ２およびｈ−ＮＫ３受容体に対する結合実験
本発明の化合物を放射性リガンド結合技術を用いて様々な神経伝達物質受容体、イオンチャンネルおよび輸送体結合部位との相互作用に関して調べた。興味のある受容体もしくは輸送体を発現する、組織ホモジネートもしくは細胞からの膜を放射性標識した物質（［３Ｈ］−もしくは［１２５Ｉ］リガンド）とインキュベーションして特定の受容体を標識した。受容体部位への結合に関して放射性リガンドと競合することが既知である非標識薬剤（ブランク）で受容体標識化を選択的に阻害することにより、放射性リガンドの特異的受容体結合を非特異的膜標識化と区別した。インキュベーション後に、標識した膜を採取し、そして過剰の冷却バッファーですすぎ、非結合放射能を吸引下で急速濾過により除いた。膜に結合した放射能をシンチレーションカウンターで計数し、そして結果を分当たりのカウント数（ｃｐｍ）で表した。
【０１５６】
化合物をＤＭＳＯに溶解し、そして１０−１０〜１０−５Ｍの範囲の１０濃度で試験した。
【０１５７】
ＣＨＯ細胞において発現されるクローン化ヒトｈ−ＮＫ１受容体から［３Ｈ］−サブスタンスＰを置き換える、Ｓｆ９細胞において発現されるクローン化ヒトｈ−ＮＫ２受容体から［３Ｈ］−ＳＲ−４８９６８を置き換える、そしてＣＨＯ細胞において発現されるクローン化ヒトｈ−ＮＫ３受容体から［３Ｈ］−ＳＲ−１４２８０１を置き換える本発明の化合物の能力を評価した。
【０１５８】
ｈ−ＮＫ１の受容体結合値は、本発明による全ての選択化合物について１０かし６の間であった。
【０１５９】
実施例Ｄ．２：シグナル伝達（ＳＴ）
本試験は、インビトロ機能性ＮＫ１アンタゴニスト活性を評価する。細胞内Ｃａ＋＋濃度の測定のために、細胞をそれらがコンフルエンスに達するまでＣｏｓｔａｒからの９６ウェル（黒い壁面／透明な底）プレート上で２日間培養した。細胞に０．１％のＢＳＡおよび２．５ｍＭのプロベネシドを含有するＤＭＥＭ中、２μＭのＦｌｕｏ３を３７℃で１時間負荷した。それらを２．５ｍＭのプロベネシドおよび０．１％のＢＳＡを含有するクレブスバッファー（１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２ｘ６Ｈ２Ｏ、５ｍＭ  ＫＣｌ、１０ｍＭグルコース、５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ；１．２５ｍＭ  ＣａＣｌ２；ｐＨ７．４）（Ｃａ＋＋バッファー）で３ｘ洗浄した。細胞を濃度範囲のアンタゴニストとＲＴで２０分間プレインキュベーションし、そしてアゴニストの添加後のＣａ＋＋シグナルを蛍光イメージプレートリーダー（モレキュラーデバイス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）、クラウェイ、英国からのＦＬＩＰＲ）で測定した。Ｃａ＋＋−一過性のピークを関連シグナルと考え、そして対応するウェルの平均値を下記のように分析した。
【０１６０】
Ｓ字状用量応答曲線をＧｒａｐｈＰａｄプログラムを用いてコンピューターによる曲線の当てはめにより分析した。化合物のＥＣ５０値は、最大効果の５０％を示す有効用量である。平均曲線には、最も高い効能を有するアゴニストへの応答を１００％に標準化した。アンタゴニスト応答にはＩＣ５０値を非線形回帰を用いて計算した。
【０１６１】
選択した代表的化合物に関するシグナル伝達試験に関するｐＩＣ５０データを表６に与える。最後のカラムは（それらに限定するわけではないが）、どの化合物の使用が最適であるかを示す。もちろん、幾つかのニューロキニン受容体についてはデータが決定されていないので、これらの化合物は別の適切な使用があるかもしれない。
【０１６２】
【表１５】
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【０１６３】
【表１６】
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【０１６４】
【表１７】
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【０１６５】
Ｅ．組成物実施例
「有効成分」（Ａ．Ｉ．）は、これらの実施例の全体にわたって使用する場合、式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグに関する。
【０１６６】
実施例Ｅ．１：経口ドロップ
５００グラムのＡ．Ｉ．を０．５リットルの２−ヒドロキシプロパン酸および１．５リットルのポリエチレングリコールに６０〜８０℃で溶解した。３０〜４０℃に冷却した後、３５リットルのポリエチレングリコールを加え、そして混合物をよく撹拌した。次いで２．５リットルの精製水中１７５０グラムのサッカリン溶液を加え、そして撹拌しながら２．５リットルのココアフレーバーおよびポリエチレングリコール（加えて５０リットルとする）を加え、１０ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．を含んでなる経口ドロップ溶液を与えた。得られる溶液を適当な容器に入れた。
【０１６７】
実施例Ｅ２：経口液剤
９グラムの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび１グラムの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを、４リットルの沸騰精製水に溶解した。３リットルのこの溶液に最初に１０グラムの２，３−ジヒドロキシブタン二酸、そしてその後に２０グラムのＡ．Ｉ．を溶解した。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と合わせ、そして１２リットルｌの１，２，３−プロパントリオールおよび３リットルのソルビトール７０％溶液をそれに加えた。４０グラムのサッカリンナトリウムを０．５リットルの水に溶解し、そして２ｍｌのラズベリーおよび２ｍｌのグーズベリーエッセンスを加えた。後者の溶液を前者と合わせ、水（加えて２０リットルとする）を加え、茶さじ１杯（５ｍｌ）当たり５ｍｇの有効成分を含んでなる経口液剤を与えた。得られる溶液を適当な容器に入れた。
【０１６８】
実施例Ｅ．３：フィルムコート錠
錠剤コアの調製
１００グラムのＡ．Ｉ．、５７０グラムのラクトースおよび２００グラムの澱粉の混合物をよく混合し、そしてその後に約２００ｍｌの水中５グラムのドデシル硫酸ナトリウムおよび１０グラムのポリビニルピロリドンの溶液で加湿した。加湿した粉末混合物をふるいにかけ、乾燥させ、そして再びふるいにかけた。次いで１００グラムの微晶質セルロースおよび１５グラムの水素化植物油を加えた。全部をよく混合し、そして錠剤に圧縮し、各々１０ｍｇの有効成分を含有する１０，０００個の錠剤を与えた。
【０１６９】
コーティング
７５ｍｌの変性エタノール中１０グラムのメチルセルロースの溶液に、１５０ｍｌのジクロロメタン中５グラムのエチルセルロース溶液を加えた。次いで７５ｍｌのジクロロメタンおよび２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを加えた。１０グラムのポリエチレングリコールを融解し、そして７５ｍｌのジクロロメタンに溶解した。後者の溶液を前者に加え、そして次に２．５グラムのオクタデカン酸マグネシウム、５グラムのポリビニルピロリドンおよび３０ｍｌの濃縮した着色懸濁液を加え、そして全体を均質化した。このようにして得られる混合物で錠剤コアをコーティング装置でコーティングした。
【０１７０】
実施例Ｅ．４：注入可能な溶液
１．８グラムの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび０．２グラムの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを、約０．５リットルの注射用沸騰水に溶解した。約５０℃に冷却した後に、撹拌しながら４グラムの乳酸、０．０５グラムのプロピレングリコールおよび４グラムのＡ．Ｉ．を加えた。溶液を室温まで冷却し、そして注射用水（加えて１リットルとする）を補足し、４ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．を含んでなる溶液を与えた。溶液を濾過により滅菌し、そして滅菌容器に充填した。
【国際調査報告】
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