(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）［式中Ｘはハロゲンであり；ＹはＺＲ１であり；Ｚは酸素または硫黄であり；およびＲ１はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである］の化合物の調製方法であって、ａ）式（ＩＩ）の化合物を、溶媒としてのＣ１−６脂肪族アルコール、エーテル、エステルまたは炭化水素中での好適な遷移金属触媒により水素化すること；またはｂ）式（ＩＩＩ）［式中、Ｒ２は、フェニル（クロロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは（Ｃ１−６アルキル）２Ｎにより置換されていてもよい）である］の化合物のワンポットの水素化であって、最初に約２０℃で式（ＩＶ）の化合物を形成し；その後約４０℃とし；工程（ｉ）および（ｉｉ）の両方を好適な触媒の存在下、および好適な溶媒の存在下で行う水素化を行うこと、のいずれかを含む前記方法が提供される。2007530650.tif 000017
2007530650.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007530650.tif 000013
［式中、Ｘはハロゲンであり；ＹはＺＲ１であり；Ｚは酸素または硫黄であり；および、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである］
の化合物の調製方法であって、
ａ．式（ＩＩ）；
【化２】
2007530650.tif 000014
の化合物を、溶媒としてのＣ１−６脂肪族アルコール、エーテル、エステルまたは炭化水素中で好適な遷移金属触媒により水素化すること；または
ｂ．式（ＩＩＩ）：
【化３】
2007530650.tif 000015
［式中、Ｒ２は、フェニル（クロロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは（Ｃ１−６アルキル）２Ｎにより置換されていてもよい）である］
の化合物のワンポットの水素化であって、
（ｉ）最初に約２０℃で式（ＩＶ）：
【化４】
2007530650.tif 000016
の化合物を形成し；
（ｉｉ）その後約４０℃とし；
工程（ｉ）および（ｉｉ）の両方を好適な触媒の存在下、および好適な溶媒の存在下で行う水素化を行うこと
のいずれかを含む前記方法。
【請求項２】
Ｘがクロロである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｚが硫黄である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１がＣ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルである、請求項１、２または３に記載の方法。
【請求項５】
ＹがＺＲ１であり；Ｚが硫黄であり；およびＲ１がｎ−プロピルである、請求項１、２、３または４に記載の方法。
【請求項６】
式（ＩＩ）の化合物の水素化のための遷移金属触媒が、白金、パラジウム、ならびに白金と、バナジウム、鉄およびマンガンから選択される遷移金属の組み合わせから選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
遷移金属触媒が炭素担体上にある、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式（ＩＩ）の化合物の水素化のための溶媒が、Ｃ１−６脂肪族アルコール、エーテル、エステルまたは炭化水素溶媒である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
式（ＩＩ）の化合物の水素化が１０〜９０℃の範囲の温度で行われる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。式（ＩＩ）の化合物の水素化が２０〜４０℃の範囲の温度で行われる、請求項９に記載の方法。
【請求項１０】
式（ＩＩ）の化合物の水素化が１〜１０ｂａｒの圧力で行われる、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
式（ＩＩ）の化合物の水素化が２〜４ｂａｒの圧力で行われる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｘがクロロであり、ＹがＺＲ１であり；Ｚが硫黄であり；およびＲ１がｎ−プロピルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、式（ＩＩ）の化合物を、エーテルを含む溶媒中で、２〜４ｂａｒの圧力で、２０〜４０℃の温度で、およびＰｔ／Ｖ／Ｃ触媒で水素化することを含む前記方法。
【請求項１３】
ワンポットの水素化のための触媒が、白金、および白金とバナジウムの混合物から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
ワンポットの水素化のための触媒が、炭素上の白金（５〜１５％ｗ／ｗ）；炭素上の白金（２〜１０％ｗ／ｗ）およびバナジウム（０．２〜３％ｗ／ｗ）から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ワンポットの水素化のための溶媒が、Ｃ１−６脂肪族アルコール、エステル、エーテル、炭化水素およびケトンから選択される、請求項１２、１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物の水素化が２〜４ｂａｒの圧力で行われる、請求項１３、１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｘがクロロであり、ＹがＺＲ１であり；Ｚが硫黄であり；およびＲ１がｎ−プロピルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、式（ＩＩＩ）の化合物のワンポットの水素化を含み、当該水素化が酢酸エチルの溶媒中で２〜４ｂａｒの圧力で、Ｐｔ／Ｃ触媒を使用して行われる前記方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、薬学的に活性なトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンシクロペンタンの調製において有用な中間体である５−アミノピリミジンの調製方法に関する。
化合物［１Ｓ−（１α，２α，３β（１Ｓ＊，２Ｒ＊），５β）］−３−［７−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピル］アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−シクロペンタン−１，２−ジオール（化合物Ａ）、およびその類似化合物は、医薬的に活性なＰ２Ｔ（現在は通常Ｐ２Ｙ１２として言及される）受容体アンタゴニストとして、ＷＯ００／３４２８３およびＷＯ９９／０５１４３に開示されている。当該アンタゴニストは、とりわけ、血小板活性化、凝集、または脱顆粒の阻害剤として使用されうる。
【０００２】
式（Ｉ）（以下に示す）の化合物は、化合物Ａおよびその類縁体の調製において有用である（ＷＯ０１／９２２６３の実施例３を参照のこと）。
芳香族ニトロ化合物の触媒的水素化がＵＳ６０９６９２４に開示されている。
【０００３】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００４】
【化１】
2007530650.tif 000003
【０００５】
［式中、Ｘはハロゲンであり；ＹはＺＲ１であり；Ｚは酸素または硫黄であり；および、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである］
の化合物の調製方法であって、
ａ．式（ＩＩ）；
【０００６】
【化２】
2007530650.tif 000004
【０００７】
の化合物を、溶媒としてのＣ１−６脂肪族アルコール、エーテル、エステルまたは炭化水素中で、好適な遷移金属触媒により水素化すること；または
ｂ．式（ＩＩＩ）：
【０００８】
【化３】
2007530650.tif 000005
【０００９】
［式中、Ｒ２は、フェニル（クロロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは（Ｃ１−６アルキル）２Ｎにより置換されていてもよい）である］
の化合物のワンポットの水素化であって、
ｉ．最初に約２０℃で式（ＩＶ）：
【００１０】
【化４】
2007530650.tif 000006
【００１１】
の化合物を形成し；
ｉｉ．その後約４０℃とし；
工程（ｉ）および（ｉｉ）の両方を好適な触媒の存在下、および好適な溶媒の存在下で行う水素化を行うこと
のいずれかを含む前記方法を提供する。
【００１２】
アルキル基および部分は、直鎖または分枝鎖であり、例えば、１〜６（１〜４など）の炭素原子を含む。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１３】
ハロアルキル基および部分は、直鎖または分枝鎖であり、例えば、１〜６（１〜４など）の炭素原子、および１〜６のハロゲン原子（例えば、フッ素または塩素原子）を含む。ハロアルキルの例は、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３および３，３，３−トリフルオロプロプ−１−イルである。
【００１４】
シクロアルキルは、例えば、Ｃ３−６シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどである。
１つの特定の側面において、本発明は、式（Ｉ）：
【００１５】
【化５】
2007530650.tif 000007
【００１６】
［式中、Ｘはハロゲンであり；ＹはＺＲ１であり；Ｚは酸素または硫黄であり；およびＲ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである］
の化合物の調製方法であって、式（ＩＩ）：
【００１７】
【化６】
2007530650.tif 000008
【００１８】
の化合物を、溶媒としてのＣ１−６脂肪族アルコール、エーテル、エステルまたは炭化水素中で好適な遷移金属触媒により水素化することを含む前記方法を提供する。
式（ＩＩ）の化合物の水素化のための好適な遷移金属触媒は、例えば、白金またはパラジウム、または白金と、バナジウム、鉄またはマンガンなどの別の遷移金属の組み合わせである。本発明の更なる側面において、遷移金属触媒は、例えば炭素などの好適な担体上にある。
【００１９】
式（ＩＩ）の化合物の水素化のための好適な溶媒は、Ｃ１−６脂肪族アルコール（例えば、エタノールおよびｉｓｏ−プロピルアルコール）、エーテル（例えば、ジエチルエーテルまたはメチルｔ−ブチルエーテルなどのジ（Ｃ１−６アルキル）エーテル、またはテトラヒドロフランなどの環状エーテル）、エステル（例えば、酢酸エチル）または炭化水素溶媒（例えば、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの芳香族炭化水素）である。
【００２０】
別の側面において、式（ＩＩ）の化合物の水素化は、１０〜９０℃の範囲、例えば２０〜４０℃の範囲の温度で行われる。
さらに別の側面において、式（ＩＩ）の化合物の水素化は、１〜１０ｂａｒ、例えば２〜４ｂａｒの圧力で行われる。
【００２１】
さらに別の側面において、本発明は、式（Ｉ）：
【００２２】
【化７】
2007530650.tif 000009
【００２３】
［式中、Ｘはハロゲンであり；ＹはＺＲ１であり；Ｚは酸素または硫黄であり；および、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである］
の化合物の調製方法であって、
式（ＩＩＩ）：
【００２４】
【化８】
2007530650.tif 000010
【００２５】
［式中、Ｒ２は、フェニル（クロロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは（Ｃ１−６アルキル）２Ｎにより置換されていてもよい）である］
の化合物のワンポットの水素化であって、
ｉ．最初に１０〜２５℃で式（ＩＶ）：
【００２６】
【化９】
2007530650.tif 000011
【００２７】
の化合物を形成し；
ｉｉ．その後約３５〜５０℃で水素化し；
工程（ｉ）および（ｉｉ）の両方を好適な触媒の存在下、および好適な溶媒の存在下で行う水素化を行うことを含む前記方法を提供する。
【００２８】
製造中に酸有効質量が移動するので、高度に効率的な混合（ｍｉｘｉｎｇ）（例えば、攪拌（ｓｔｉｒｒｉｎｇ））が使用される。ガスである水素、固体触媒および式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物の間の良好な接触を得るために、高度に効率的な混合が使用される。
【００２９】
当該ワンポットの水素化に好適な触媒は、単一の遷移金属または２以上の遷移金属の混合物のいずれかである。好適な触媒は、白金、または白金およびバナジウムの混合物である。当該触媒について好適な担体（例えば炭素）上に存在することは通常のことである。これらの触媒の例は、炭素上の白金（５〜１５％ｗ／ｗ）；炭素上の白金（２〜１０％ｗ／ｗ）（例えば、３〜７％ｗ／ｗ）およびバナジウム０．２〜３％ｗ／ｗである。
【００３０】
当該ワンポットの水素化の好適な溶媒は、Ｃ１−６脂肪族アルコール（例えば、エタノールおよびｉｓｏ−プロピルアルコール）、エステル（例えば、酢酸エチル）、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはメチルｔ−ブチルエーテル）、炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの芳香族炭化水素）またはケトン（アセトンなど）である。
【００３１】
さらに別の側面において、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物の水素化は、０．５〜１０ｂａｒ、例えば２〜４ｂａｒの圧力で行われる。
別の側面において、本発明は、Ｘがクロロである、既に定義した方法を提供する。
【００３２】
さらに別の側面において、本発明は、Ｚが硫黄である、既に定義した方法を提供する。
さらに別の側面において、本発明は、Ｒ１がＣ１−４アルキル（ｎ−プロピルなど）またはＣ１−４ハロアルキル（３，３，３−トリフルオロプロプ−１−イルなど）である、既に定義した方法を提供する。
【００３３】
さらに別の側面において、本発明は、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物に基づいて５〜１５％ｗ／ｗの触媒を使用する、既に定義した方法を提供する。
以下の実施例により本発明を説明する。
【００３４】
実施例１
この実施例は、４，６−ジクロロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−５−アミンの製造方法を説明する。
【００３５】
Ｐｔ／Ｖ／Ｃ触媒（Ｄｅｇｕｓｓａから入手；約３％Ｐｔおよび０．６％Ｖが活性炭に吸着、３０ｇ）を容器に入れ、容器を窒素でパージした。ｔ−ブチルメチルエーテル  （３Ｌ）に溶解した４，６−ジクロロ−５−ニトロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン（３０２ｇ）を容器に入れ、攪拌を開始した。得られた混合物を３０℃の初期温度まで加熱し、その後容器を水素で３ｂａｒまで３時間加圧した。水素化の完了後、触媒を濾別した。減圧下で濾液を濃縮し、表題の化合物を得た（２５４ｇ）。
【００３６】
実施例２
この実施例は、４，６−ジクロロ−５−［（Ｅ）−（４−メチルフェニル）ジアゼニル］−２−（プロピルスルファニル）ピリミジンからの、４，６−ジクロロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−５−アミンの調製方法を説明する。
【００３７】
【化１０】
2007530650.tif 000012
【００３８】
Ｐｔ／Ｃ触媒（３３．３ｇ、１０％ｗ／ｗ）を窒素でパージした反応容器に加え、窒素雰囲気下を維持した。酢酸エチル（３０００ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−５−［（Ｅ）−２−（４−メチルフェニル）ジアゼニル］−２−（プロピルスルファニル）ピリミジン（１５０ｇ、４３０．１ｍｍｏｌ）の溶液を、触媒を含む反応容器に加え、攪拌を開始した。内部温度を２０℃に調節し、窒素雰囲気を抜いて、３ｂａｒの水素（３ｂａｒの水素圧は反応を通して維持した）により容器を加圧した。温度を約３０分間２０℃に維持し、その後４０℃まで昇温し、１５０分間維持した。反応が完了（十分に変換）したときに、反応溶液を２０℃まで冷却し、窒素雰囲気下で触媒を濾別した。触媒を酢酸エチル（３００ｍＬ）で洗浄し、濾過した洗浄液を濾過した反応溶液と合わせた。最大温度４０℃で、減圧下、酢酸エチル溶液を５ｍＬ（酢酸エチル）／ｇ（アミン）まで濃縮した。得られた溶液を、ｐＨが１．５〜２となるまで、塩酸（約３Ｍ；７００ｍＬおよび３７５ｍＬ）で２度抽出した。減圧下での酢酸エチル層の濃縮により、約９３ｇの４，６−ジクロロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−５−アミンを黄色の油状物として得た。
【国際調査報告】
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