(57)【要約】  本発明は、少なくとも１つのＬ型カルシウムチャンネルブロッカー、特に（＋）−イソプロピル２−メトキシエチル４−（２−クロロ−３−シアノ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−ピリジン３，５−ジカルボキシラートの化合物を、少なくとも１つのコリンエステラーゼ阻害剤、特にドネペジルと組み合わせて含んで成る組成物、及び、処置方法におけるその使用、に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
記憶障害及び／又は認識障害に罹患している患者を処置する方法であって、患者に対し、Ｌ型カルシウムチャンネルブロッカー及びコリンエステラーゼ阻害剤を投与することを含んで成る方法。
【請求項２】
前記Ｌ型カルシウムチャンネルブロッカーがカルシウムチャンネルブロッキング活性を有するジヒドロピリジン類から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記Ｌ型カルシウムチャンネルブロッカーが、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、又は（＋）イソプロピル２−メトキシエチル４−（２−クロロ−３−シアノ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン３，５−ジカルボキシラートである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記コリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、リバスチグミン(rivastigimine)、ガランタミン、イコペジル、ピリドスチグミン、エドロフォニウム、ネオスチグミン、フィソスチグミン、フペルジンＡ、フェンセリン、又はトラシンである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記コリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、イコペジル、ピリドスチグミン、エドロフォニウム、ネオスチグミン、フィソスチグミン、フペルジンＡ、フェンセリン、又はトラシンである、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記コリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、イコペジル、ピリドスチグミン、エドロフォニウム、ネオスチグミン、フィソスチグミン、又はフペルジンＡである、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記コリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、イコペジル、ピリドスチグミン、エドロフォニウム、ネオスチグミン、フィソスチグミン、又はフペルジンＡである、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記Ｌ型カルシウムチャンネルブロッカーが（＋）イソプロピル２−メトキシエチル４−（２−クロロ−３−シアノ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン３，５−ジカルボキシラートであり、且つ前記コリンエステラーゼ阻害剤がドネペジルである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記記憶障害及び／又は認識障害がアルツハイマー病に関連している、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記Ｌ型カルシウムチャンネルブロッカーが（＋）イソプロピル２−メトキシエチル４−（２−クロロ−３−シアノ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン３，５−ジカルボキシラートであり、且つ前記コリンエステラーゼ阻害剤がガランタミン、トラシン、ドネペジル、又はリバスチグミンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記記憶障害及び／又は認識障害が認知症と関連している、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記Ｌ型カルシウムチャンネルブロッカーが（＋）イソプロピル２−メトキシエチル４−（２−クロロ−３−シアノ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン３，５−ジカルボキシラートであり、且つ前記コリンエステラーゼ阻害剤がトラシン、ドネペジル、又はリバスチグミンである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記患者がヒトである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
Ｌ型カルシウムチャンネルブロッカー及びコリンエステラーゼ阻害剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項１５】
前記Ｌ型カルシウムチャンネルブロッカーが、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、又は（＋）イソプロピル２−メトキシエチル４−（２−クロロ−３−シアノ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン３，５−ジカルボキシラートであり、且つ前記コリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、イコペジル、ピリドスチグミン、エドロフォニウム、ネオスチグミン、フィソスチグミン、フペルジンＡ、フェンセリン、及びトラシンである、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記コリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、イコペジル、ピリドスチグミン、エドロフォニウム、ネオスチグミン、フィソスチグミン、又はフペルジンＡである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記Ｌ型カルシウムチャンネルブロッカーが（＋）イソプロピル２−メトキシエチル４−（２−クロロ−３−シアノ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン３，５−ジカルボキシラートであり、且つ前記コリンエステラーゼ阻害剤がドネペジルである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
（＋）イソプロピル２−メトキシエチル４−（２−クロロ−３−シアノ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン３，５−ジカルボキシラートとドネペジルの重量比が５：１〜３０：１である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
（＋）イソプロピル２−メトキシエチル４−（２−クロロ−３−シアノ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン３，５−ジカルボキシラートとドネペジルの重量比が１５：１〜２５：１、である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
１０〜３６０ｍｇの（＋）−イソプロピル２−メトキシエチル４−（２−クロロ−３−シアノ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン３，５−ジカルボキシラートと５〜２０ｍｇのドネペジルを含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００３年１１月２１日に出願された出願番号第６０／５２３，６６４号、及び２００４年９月９日に出願された出願番号第６０／６０８，１１６号の利益を主張するものである。
【０００２】
本発明は、少なくとも１つのＬ型カルシウムチャンネルブロッカー、特に化合物（＋）−イソプロピル２−メトキシエチル４−（２−クロロ−３−シアノ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−ピリジン−３，５−ジカルボキシラートの化合物を、少なくとも１つのコリンエステラーゼ阻害剤、特にドネペジルと組み合わせて含んで成る組成物、及び、処置方法におけるその使用、に関する。
【背景技術】
【０００３】
Meierら（米国特許第５，６６５，７４０号）（引用によりその全体の開示が本明細書に組み入れられる）は、（＋）−イソプロピル２−メトキシエチル４−（２−クロロ−３−シアノ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−ピリジン−３，５−ジカルボキシラートの化合物が、学習能力及び記憶力に対してプラス効果を有し、且つ抗うつに対する潜在能力を有することを開示している。
【０００４】
記憶障害の症状は、新しい情報を学習する能力の障害及び／又は以前に学習した情報を思い出す能力の欠如を呈する。記憶障害は認知症の一次症状であり、そして種々の疾患及び症状、例えばアルツハイマー病又は年齢に関係する認識衰退と関連している症候であることもある。
【０００５】
本発明は、少なくとも１つのＬ型カルシウムチャンネルブロッカー、特に（＋）−イソプロピル２−メトキシエチル４−（２−クロロ−３−シアノ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−ピリジン−３，５−ジカルボキシラートの化合物を、少なくとも１つのコリンエステラーゼ阻害剤、特にドネペジルと組み合わせて含んで成る組成物、及び、処置方法、特に記憶障害及び／又は認識障害の処置におけるその使用、に関する。
【０００６】
本発明の要約
本発明は、記憶障害及び／又は認識障害の処置方法であって、患者（例えば、ヒト）に対し、Ｌ型カルシウムチャンネルブロッカー及びコリンエステラーゼ阻害剤を同時に又は連続して投与することを含んで成る方法、を含む。同時投与を用いた方法においては、かかる物質は、一体の組成物中に存在してもよく、あるいは別々に投与することもできる。本発明のこの観点の一態様によると、Ｌ型カルシウムチャンネルブロッカーは、カルシウムチャンネルブロッキング活性を有するジヒドロピリジン類から選択される。本発明のこの観点の別の態様によると、Ｌ型カルシウムチャンネルブロッカーは、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、又は（＋）イソプロピル２−メトキシエチル４−（２−クロロ−３−シアノ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン３，５−ジカルボキシラートである。本発明のこの観点の別の態様によると、コリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル、リバスチグミン(rivastigimine)、ガランタミン、イコペジル、ピリドスチグミン、エドロフォニウム、ネオスチグミン、フィソスチグミン、フペルジンＡ、フェンセリン、又はトラシンである。本発明のこの観点の更なる態様によると、Ｌ型カルシウムチャンネルブロッカーはアムロジピン、フェロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、又は（＋）イソプロピル２−メトキシエチル４−（２−クロロ−３−シアノ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン３，５−ジカルボキシラートであり、そしてコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、イコペジル、ピリドスチグミン、エドロフォニウム、ネオスチグミン、フィソスチグミン、フペルジンＡ、フェンセリン、又はトラシンである。
【０００７】
例えば、化合物（＋）イソプロピル２−メトキシエチル４−（２−クロロ−３−シアノ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン３，５−ジカルボキシラートは、コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、イコペジル、ピリドスチグミン、エドロフォニウム、ネオスチグミン、フィソスチグミン、フペルジンＡ、フェンセリン、又はトラシン）と組み合わせて投与することができる。かかる組み合わせにおいて、各活性成分は、それらの通常の用量域で、あるいはそれらの通常の用量域未満の投与量で投与することができる。
【０００８】
更なる観点によると、本発明は、アルツハイマー病に関連している記憶障害及び／又は認識障害の処置方法であって、患者（例えば、ヒト）に対し、Ｌ型カルシウムチャンネルブロッカー及びコリンエステラーゼ阻害剤を同時に又は連続して投与することを含んで成る方法、を含む。同時投与を用いた方法においては、かかる物質は、一体の組成物中に存在してもよく、あるいは別々に投与することもできる。本発明のこの観点の一態様によると、Ｌ型カルシウムチャンネルブロッカーは、カルシウムチャンネルブロッキング活性を有するジヒドロピリジン類から選択される。本発明のこの観点の別の態様によると、Ｌ型カルシウムチャンネルブロッカーは、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、又は（＋）イソプロピル２−メトキシエチル４−（２−クロロ−３−シアノ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン３，５−ジカルボキシラートである。本発明のこの観点の別の態様によると、コリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、イコペジル、ピリドスチグミン、エドロフォニウム、ネオスチグミン、フィソスチグミン、フペルジンＡ、フェンセリン、又はトラシンである。本発明のこの観点の更なる態様によると、Ｌ型カルシウムチャンネルブロッカーはアムロジピン、フェロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、又は（＋）イソプロピル２−メトキシエチル４−（２−クロロ−３−シアノ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン３，５−ジカルボキシラートであり、そしてコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、イコペジル、ピリドスチグミン、エドロフォニウム、ネオスチグミン、フィソスチグミン、フペルジンＡ、フェンセリン、又はトラシンである。
【０００９】
例えば、本発明は、アルツハイマー病に関連している記憶障害及び／又は認識障害の処置方法であって、患者（例えば、ヒト）に対し、化合物（＋）イソプロピル２−メトキシエチル４−（２−クロロ−３−シアノ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン３，５−ジカルボキシラートと、アルツハイマー病の処置に使用されているコリンエステラーゼ阻害剤、例えばレミニール（ガランタミン、具体的には臭化水素酸ガランタミン）、コグネックス(Cognex)（トラシン、具体的には塩酸トラシン）、アリセプト（ドネペジル、具体的には塩酸ドネペジル）、及びエキセロン（リバスチグミン、具体的には酒石酸リバスチグミン）とを同時に又は連続して投与することを含んで成る方法、を含む。同時投与を用いた方法においては、かかる物質は、一体の組成物中に存在してもよく、あるいは別々に投与することもできる。
【００１０】
更なる観点によると、本発明は、認知症に関連している記憶障害及び／又は認識障害の処置方法であって、患者（例えば、ヒト）に対し、Ｌ型カルシウムチャンネルブロッカー及びコリンエステラーゼ阻害剤を同時に又は連続して投与することを含んで成る方法、を含む。同時投与を用いた方法においては、かかる物質は、一体の組成物中に存在してもよく、あるいは別々に投与することもできる。本発明のこの観点の一態様によると、Ｌ型カルシウムチャンネルブロッカーは、カルシウムチャンネルブロッキング活性を有するジヒドロピリジン類から選択される。本発明のこの観点の別の態様によると、Ｌ型カルシウムチャンネルブロッカーは、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、及び（＋）イソプロピル２−メトキシエチル４−（２−クロロ−３−シアノ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン３，５−ジカルボキシラートである。本発明のこの観点の別の態様によると、コリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、イコペジル、ピリドスチグミン、エドロフォニウム、ネオスチグミン、フィソスチグミン、フペルジンＡ、フェンセリン、又はトラシンである。本発明のこの観点の更なる態様によると、Ｌ型カルシウムチャンネルブロッカーはアムロジピン、フェロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、及び（＋）イソプロピル２−メトキシエチル４−（２−クロロ−３−シアノ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン３，５−ジカルボキシラートであり、そしてコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、イコペジル、ピリドスチグミン、エドロフォニウム、ネオスチグミン、フィソスチグミン、フペルジンＡ、フェンセリン、又はトラシンである。
【００１１】
例えば、本発明は、認知症に関連している記憶障害及び／又は認識障害の処置方法であって、患者（例えば、ヒト）に対し、化合物（＋）イソプロピル２−メトキシエチル４−（２−クロロ−３−シアノ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン３，５−ジカルボキシラートと、認知症の処置に使用されているコリンエステラーゼ阻害剤、例えばコグネックス(Cognex)（トラシン、具体的には塩酸トラシン）、アリセプト（ドネペジル、具体的には塩酸ドネペジル）、及びエキセロン（リバスチグミン、具体的には酒石酸リバスチグミン）とを同時に又は連続して投与することを含んで成る方法、を含む。同時投与を用いた方法においては、かかる物質は、一体の組成物中に存在してもよく、あるいは別々に投与することもできる。
【００１２】
更なる観点によると、本発明は、記憶障害及び／又は認識障害の処置方法であって、患者（例えば、ヒト）に対し、（＋）−イソプロピル２−メトキシエチル４−（２−クロロ−３−シアノ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン３，５−ジカルボキシラートとドネペジル（例えば、（＋／−）２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オンハイドロクロリド）とを同時に又は連続して投与することを含んで成る方法、を含む。同時投与を用いた方法においては、かかる物質は、一体の組成物中に存在してもよく、あるいは別々に投与することもできる。
【００１３】
更なる観点によると、本発明は、アルツハイマー病に関連している記憶障害及び／又は認識障害の処置方法であって、患者（例えば、ヒト）に対し、（＋）−イソプロピル２−メトキシエチル４−（２−クロロ−３−シアノ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン３，５−ジカルボキシラートとドネペジルとを同時に又は連続して投与することを含んで成る方法、を含む。同時投与を用いた方法においては、かかる物質は、一体の組成物中に存在してもよく、あるいは別々に投与することもできる。
【００１４】
更なる観点によると、本発明は、認知症に関連している記憶障害及び／又は認識障害の処置方法であって、患者（例えば、ヒト）に対し、（＋）−イソプロピル２−メトキシエチル４−（２−クロロ−３−シアノ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン３，５−ジカルボキシラートとドネペジルとを同時に又は連続して投与することを含んで成る方法、を含む。同時投与を用いた方法においては、かかる物質は、一体の組成物中に存在してもよく、あるいは別々に投与することもできる。
【００１５】
Meierら（米国特許第５，６６５，７４０号）は、（＋）−イソプロピル２−メトキシエチル４−（２−クロロ−３−シアノ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン３，５−ジカルボキシラートが、中枢神経(central)変性障害であって、例えば、認知症（多発脳梗塞性認知症ＭＩＤ、一次性変性認知症ＰＤＤ、初老又は老人性アルツハイマー病、ＨＩＶ認知症及び他の形態の認知症）、パーキンソン病又は向性(tropic)側索硬化症において生じるものの処置；老齢期の大脳機能障害、器質脳症候群（ＯＢＳ）及び加齢に伴う記憶障害（ＡＡＭＩ）の処置；脳循環障害、例えば脳虚血、卒中及びくも膜下出血の予防及び制御；鬱病及び躁病の処置；片頭痛の処置；神経障害であって、例えば代謝障害、例えば真性糖尿病、外傷、中毒(intoxification)、微生物又は自己免疫疾患の処置；嗜癖障害の処置；及び禁断症候群の処置、に適用することができることを開示している。
【００１６】
本発明の更なる観点によると、Ｌ型カルシウムチャンネルブロッカーとコリンエステラーゼ阻害剤との組み合わせは、上文で言及した米国特許第５，６６５，７４０号で開示されている処置に使用することができる。本発明のこの観点の一態様によると、Ｌ型カルシウムチャンネルブロッカーは、カルシウムチャンネルブロッキング活性を有するジヒドロピリジン類から選択される。本発明のこの観点の別の態様によると、Ｌ型カルシウムチャンネルブロッカーは、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、及び（＋）イソプロピル２−メトキシエチル４−（２−クロロ−３−シアノ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン３，５−ジカルボキシラートである。本発明のこの観点の別の態様によると、コリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、イコペジル、ピリドスチグミン、エドロフォニウム、ネオスチグミン、フィソスチグミン、フペルジンＡ、フェンセリン、又はトラシンである。本発明のこの観点の更なる態様によると、Ｌ型カルシウムチャンネルブロッカーはアムロジピン、フェロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、及び（＋）イソプロピル２−メトキシエチル４−（２−クロロ−３−シアノ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン３，５−ジカルボキシラートであり、そしてコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、イコペジル、ピリドスチグミン、エドロフォニウム、ネオスチグミン、フィソスチグミン、フペルジンＡ、フェンセリン、又はトラシンである。例えば、Ｌ型カルシウムチャンネルブロッカーは、（＋）イソプロピル２−メトキシエチル４−（２−クロロ−３−シアノ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン３，５−ジカルボキシラートであってもよく、そしてコリンエステラーゼ阻害剤はレミニール（ガランタミン、具体的には臭化水素酸ガランタミン）、コグネックス(Cognex)（トラシン、具体的には塩酸トラシン）、アリセプト（ドネペジル、具体的には塩酸ドネペジル）、及びエキセロン（リバスチグミン、具体的には酒石酸リバスチグミン）であってもよい。
【００１７】
本発明の化合物の用量は、種々の要因、例えば処置すべき特定の症候群、症候の重症度、投与経路、投与間隔の頻度、利用する特定の化合物、当該化合物の有効性、毒性プロファイル、薬物動態プロファイル、及びあらゆる有害な副作用の存在、に左右され、他の要因も考慮される。
【００１８】
本発明によると、Ｌ型カルシウムチャンネルブロッカーである（＋）−イソプロピル２−メトキシエチル４−（２−クロロ−３−シアノ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン３，５−ジカルボキシラートと、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤であるドネペジルとの併用による処置は、記憶障害及び／又は認識障害の処置に関して相乗的な結果をもたらす。下文で論じる実施例１を参照のこと。
【００１９】
化合物（＋）−イソプロピル２−メトキシエチル４−（２−クロロ−３−シアノ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン３，５−ジカルボキシラートは、例えば、１０〜３６０ｍｇ／日（例えば、３０ｍｇ、６０ｍｇ、又は１２０ｍｇＢＩＤ）の量で投与することができる。ドネペジルは、概して、５〜２０ｍｇ／日の量で投与される（通常、ドネペジルの投与量は、耐量レベルに徐々に増量されるが、２０ｍｇ／日を超えない）。
【００２０】
しかしながら、かかる相乗の結果、本発明によると、イソプロピル２−メトキシエチル４−（２−クロロ−３−シアノ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン３，５−ジカルボキシラートとドネペジルは、それぞれ、言及した一般的な範囲内の量か、あるいはより低量で投与することができる。従って、イソプロピル２−メトキシエチル４−（２−クロロ−３−シアノ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン３，５−ジカルボキシラートは、１０〜３６０ｍｇ／日で投与することができ、一方、ドネペジルは、５ｍｇ／日未満の量（例えば、０．２５、０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０又は４．５ｍｇ）で投与される。あるいは、イソプロピル２−メトキシエチル４−（２−クロロ−３−シアノ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン３，５−ジカルボキシラートは、１０ｍｇ／日未満の量（例えば、０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、６．０、７．０、８．０、又は９．０ｍｇ）で投与することができ、一方、ドネペジルは、５〜２０ｍｇ／日で投与される。尚、イソプロピル２−メトキシエチル４−（２−クロロ−３−シアノ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン３，５−ジカルボキシラートは１０ｍｇ／日未満の量（例えば、０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、６．０、７．０、８．０、又は９．０ｍｇ）で投与することができ、ドネペジルは５ｍｇ／日未満の量（例えば、０．２５、０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０又は４．５ｍｇ）で投与することができる。あるいは更に、本発明によると、イソプロピル２−メトキシエチル４−（２−クロロ−３−シアノ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン３，５−ジカルボキシラートは、１０〜３６０ｍｇ／日で投与することができ、一方、ドネペジルは、５〜２０ｍｇ／日未満の量で投与される。
【００２１】
イソプロピル２−メトキシエチル４−（２−クロロ−３−シアノ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン３，５−ジカルボキシラートの一日に投与される量とドネペジルの一日に投与される量との重量比は、例えば５：１〜３０：１、好ましくは１５：１〜２５：１、例えば、１０：１、１２：１、１４：１、１６：１、１７：１、１８：１、１９：１、２１：１、２２：１、２３：１、２４：１、２７：１及び２９：１である。
【００２２】
ドネペジルの副作用には、吐き気、片頭痛、不眠症、嘔吐、筋攣縮、疲労及び拒食症がある。従って、好ましくは、ドネペジルは、５ｍｇ／日未満の量で投与するのが好ましく、一方、イソプロピル２−メトキシエチル４−（２−クロロ−３−シアノ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン３，５−ジカルボキシラートは、好ましくは１０〜３６０ｍｇ／日で、又は１０ｍｇ未満で投与することができる。
【００２３】
ドネペジルとイソプロピル２−メトキシエチル４−（２−クロロ−３−シアノ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン３，５−ジカルボキシラートは、一体の、又は別々の組成物で、同時に又は連続して投与することができる。投与形態は、既に説明したもののいずれでもよい。しかしながら、経口投与、経皮投与、及び経腸投与が好ましく、経口投与が特に好ましい。
【００２４】
本発明の化合物は、単独で、又は製剤の活性成分として投与することができる。従って、本発明はまた、本発明の化合物の医薬組成物を含み、これは、例えば１若しくは複数の医薬として許容される担体及び／又は、１若しくは複数の活性成分を含む。
【００２５】
従って、追加の側面によると、本発明は、Ｌ型カルシウムチャンネルブロッカーとコリンエステラーゼ阻害剤を含んで成る医薬組成物を含む。例えば、Ｌ型カルシウムチャンネルブロッカーは、カルシウムチャンネル活性を有するジヒドロピリジン類、例えばアムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、及び（＋）イソプロピル２−メトキシエチル４−（２−クロロ−３−シアノ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン３，５−ジカルボキシラートから選択することができる。更に、コリンエステラーゼ阻害剤は、例えば、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、イコペジル、ピリドスチグミン、エドロフォニウム、ネオスチグミン、フィソスチグミン、フペルジンＡ、フェンセリン、及びトラシンから選択することができる。
【００２６】
本発明のこの観点の更なる態様によると、Ｌ型カルシウムチャンネルブロッカーは（＋）−イソプロピル２−メトキシエチル４−（２−クロロ−３−シアノ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン３，５−ジカルボキシラートであり、コリンエステラーゼ阻害剤はドネペジルである。前記医薬組成物において、（＋）−イソプロピル２−メトキシエチル４−（２−クロロ−３−シアノ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン３，５−ジカルボキシラートとドネペジルの重量比は。５：１〜３０：１、好ましくは１５：１〜２５：１である。当該組成物は、例えば１０〜３６０ｍｇの（＋）−イソプロピル２−メトキシエチル４−（２−クロロ−３−シアノ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン３，５−ジカルボキシラートと５〜２０ｍｇのドネペジルを含むことができる。あるいは、当該組成物は、例えば、１０ｍｇ未満の（＋）−イソプロピル２−メトキシエチル４−（２−クロロ−３−シアノ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン３，５−ジカルボキシラートと５〜２０ｍｇのドネペジル、あるいは１０〜３６０ｍｇの（＋）−イソプロピル２−メトキシエチル４−（２−クロロ−３−シアノ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン３，５−ジカルボキシラートと５ｍｇ未満のドネペジルを含むことができ、又は１０ｍｇ未満の（＋）−イソプロピル２−メトキシエチル４−（２−クロロ−３−シアノ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン３，５−ジカルボキシラートと５ｍｇ未満のドネペジルを含むことができる。
【００２７】
本発明の化合物を投与するのに適した種々の製剤を調製するための手順を説明している、多数の標準的な参考文献は入手可能なものである。可能性がある処方及び調合例は、例えばHandbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association （現行版 ）； Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, editors) 現行版、出版社 Marcel Dekker, Inc.、並びにRemington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor), 1553-1593 （現行版）に含まれている。
【００２８】
投与は、患者のニーズに応じて、例えば経口、経鼻、非経口（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内及び注入）、経腸、経膣、局所及び経眼投与により達成することができる。
【００２９】
種々の固形の経口剤形を使用して本発明の化合物を投与することができ、かかる固体には、錠剤、ジェルキャップ、カプセル、カプレット、顆粒、ロゼンジ(lozenge)及び原末が含まれる。本発明の化合物は、単独で、又は種々の医薬として許容される担体、希釈剤（例えばスクロース、マンニトール、ラクトース、デンプン）及び当業界で知られている賦形剤、例えば、限定しないが、懸濁剤、可溶化剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、保存剤、着色剤、香味剤、滑剤等と組み合わせて投与することができる。時限放出カプセル、錠剤及びゲルも本発明の化合物を投与するのに有利である。
【００３０】
種々の液体の経口剤形を使用して本発明の化合物を投与することができ、水溶液及び非水溶液、乳濁液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが含まれる。かかる剤形は、当業界で知られている適当な不活性の希釈剤、例えば水及び当業界で知られている適当な賦形剤、例えば保存剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、並びに本発明の化合物の乳化剤及び／又は懸濁剤を含むこともできる。本発明の化合物は、例えば、静脈内から、等張の滅菌溶液の形態で注射することができる。他の調製品も可能である。
【００３１】
本発明の化合物の直腸投与用の座薬は、当該化合物を適当な賦形剤、例えばカカオバター、サリチル酸塩及びポリエチレングリコールと混合することで調製することができる。膣内投与用の製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、又はスプレー製剤の形態であって、活性成分に加え、当業界で知られているような適当な担体を含む形態であってもよい。
【００３２】
局所投与の場合、前記医薬組成物は、皮膚、眼、耳又は鼻に対する投与に適したクリーム、軟膏、塗布薬、ローション、乳濁液、懸濁液、ゲル、溶液、ペースト、粉末、スプレー、及びドロップの形態であってもよい。局所投与には、また、例えば経皮貼付を介した経皮投与が包含されることもある。
【００３３】
本発明の化合物の用量は、種々の要因、例えば処置すべき特定の症候群、症候の重症度、投与経路、投与間隔の頻度、利用する特定の化合物、当該化合物の有効性、毒性プロファイル、薬物動態プロファイル、及びあらゆる有害な副作用の存在、に左右され、他の要因も考慮される。
【００３４】
前記の活性化合物は、これらの調製品中に、全混合物の重量当たり０．１〜９９．５％。好ましくは０．５〜９５％の濃度で存在するべきである。概して、総量で約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは総量で約０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の当該活性化合物を２４時間置きに、適切な場合には複数の個別の剤形で投与して、所望の結果を達成するのが有利であることが証明されている。
【００３５】
当業者は、化合物イソプロピル２−メトキシエチル４−（２−クロロ−３−シアノ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン３，５−ジカルボキシラートが不斉炭素原子を持ち、そしてその結果、光学異性体の形態、並びにそれらのラセミ混合物又は非ラセミ混合物の形態で存在することができることを認識するであろう。ラセミ体、鏡像異性体の非ラセミ混合物、実質的に純水な鏡像異性体及び純粋な鏡像異性体を含むこれらの化合物全てが本発明の範囲内にある。実質的に純粋な鏡像異性体は、５％（ｗ／ｗ）未満の相当の逆の鏡像異性体を含み、好ましくは２％未満、最も好ましくは１％未満である。
【００３６】
前記のラセミ化合物は、種々の手順、例えば米国特許第５，６６５，７４０号に記載の通りに合成することができる。例えば、２−クロロ−３−シアノベンズアルデヒドは、２−メトキシエチルアセトアセテートと反応させて２−メトキシエチル２−アセチル−３−（２−クロロ−３−シアノ）２−プロペノエートを得ることができる。この化合物を更にイソプロピルアミノ−２−ブテノエートと反応させることでラセミ体のイソプロピル２−メトキシエチル４−（２−クロロ−３−シアノ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン３，５−ジカルボキシラートが得られる（米国特許第５，６６５，７４０号の実施例Ｉ及び１を参照のこと）。（＋）−イソプロピル２−メトキシエチル４−（２−クロロ−３−シアノ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン３，５−ジカルボキシラートは、かかるラセミ体をキラルクロマトグラフィーにかけることで得ることができる（米国特許第５，６６５，７４０号の実施例２を参照のこと）。
【００３７】
前記の光学異性体は、ラセミ混合物の分割により、常用の工程に従い、例えば光学的に活性の酸又は塩基を用いたジアステレオ異性体の形成又は共有結合ジアステレオマーの形成により得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びカンファースルホン酸である。ジアステレオ異性体混合物は、それらの物理的差異及び／又は化学的差異に基づいて、当業者に知られている方法により、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶により、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。光学活性の塩基又は酸は、続いて、分離したジアステレオマー塩から遊離する。光学異性体の異なる分離工程には、鏡像異性体の分離を最大化するために最適に選択した常用の誘導体化(derivation)を用いた、又は用いないキラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＨＰＬＣカラム）の使用が包含される。適当なＨＰＬＣカラムは、Diacel、例えば、中でもChiracel OD及びChiracel OJにより製造されており、これら全てはルーチンに選択可能である。誘導体化を用いる又は用いない酵素的分離も有用である。本発明の光学活性化合物は、同様に、光学活性の出発材料を、キラル合成工程において、ラセミ化を引き起こさない反応条件下で利用することにより得ることができる。
【００３８】
尚、当業者は、前記化合物が、異なる濃縮同位元素形態で、例えば2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ及び／又は14Ｃの含有量を濃縮して、使用することができることを認識するであろう。１つの特定の態様において、前記化合物は重水素化されている。かかる重水素化の形態は、米国特許第５，８４６，５１４号及び第６，３３４，９９７号に記載の手順により生成することができ、これらは引用により本明細書に組み入れられる。米国特許第５，８４６，５１４号及び第６，３３４，９９７号に記載されている通り、重水素化は薬物の有効性を向上させることができ、そして薬物の作用期間を増大させることができる。
【００３９】
重水素置換化合物は、種々の方法、例えば、Dean, Dennis C.; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr. , Pharm. Des. , 2000; 6 (10) ] (2000), 110 pp. CAN 133: 68895 AN 2000: 473538 CAPLUS; Kabalka, George W.; Varma, Rajender S. The synthesis of radiolabeled compounds VIA organometallic intermediates. Tetrahedron (1989), 45 (21), 6601-21, CODEN: TETRAB ISSN: 0040-4020. CAN 112: 20527 AN 1990: 20527 CAPLUS; 及びEvans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem. (1981), 64 (1-2), 9-32. CODEN: JRACBN ISSN: 0022-4081, CAN 95 : 76229AN 1981 : 476229 CAPLUSに記載のものを用いて合成することができ、これらは引用により本明細書に組み入れられる。
【００４０】
前述及び後述の例において、全ての温度は摂氏度で訂正されずに記載されており、そして特に断らない限り、全ての比率及びパーセンテージは重量当たりのものである。
【実施例】
【００４１】
実施例１
新規物体認識記憶 (Novel Object Recognition Memory)におけるドネペジルと（＋）−イソプロピル２−メトキシエチル４−（２−クロロ−３−シアノ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン３，５−ジカルボキシラートとの同時投与の評価
新規物体認識記憶（海馬依存性非空間的記憶課題）における化合物評価についての一般的な手順は以下の通りである：
【００４２】
１．動物を彼等のホームケージにおいて飼育器から薄暗い（５〜６ルクス）のトレーニングルームに移し、そして約４５分間順応させる。
【００４３】
２．動物を続いて個別にトレーニング／テスト環境（透明のプラスチックチャンバー（６１ｃｍｘ４２ｃｍｘ３７ｃｍ）と寝具が床上に置かれている）内に据え、５分間馴化させる。その後、動物を彼等のホームケージに戻す。彼等は、最後の動物が馴化された後であって、彼等のコロニールームに戻る前に、約１５分間テストルームに留められた。
【００４４】
３．記憶テストの場合、識別する対象は、ゴブレット（高さ１１ｃｍ、直径６．５ｃｍ）及び円錐のキャンドルスティックホルダー（高さ１１ｃｍ、直径６ｃｍ）であって、緑色の不透明なガラスで作られたものである。各対象の多数のコピーをトレーニングとテストに使用する。対象のペアをランダムに条件内及び条件間で割り当てる。トレーニングの場合、２つの同一の対象をチャンバーの２つの短い壁の側面から８ｃｍの所に据える。
【００４５】
４．最初の馴化の翌日、動物をテストルームに戻し、そしてステップ１に記載の通り順応させる。薬物及び／又はビヒクルを続いて実験計画（腹腔内(i.p.)：２６  ３／８ゲージニードル；又は経口(p.o.)：１８ゲージニードル）に従い、トレーニングの２４時間前から２４時間後に及ぶ間隔で投与する。トレーニング手順は、鼻が壁に向くように動物を空のチャンバー内の長い壁の中心の位置に据えることで開始する。再馴化の１分後に、動物をチャンバーから出し、そして寝具を備えたホールディングケージ（４５ｃｍｘ２６ｃｍｘ２０ｃｍ）に１０秒間据える。この遅れの間、トレーニングの対象をチャンバー内に据える。続いて、動物を１５分間の探索(exploration)の間チャンバーに戻す。動物の動きをチャンバー全体に配置されたカメラ(cameral)を経由して観察し、そしてビデオテープに記録する。トレーニングセッションの後、動物動物をそのホームケージに戻す。対象を８５％エタノール溶液で洗浄する。動物は、最後の動物をトレーニングした後であって、彼等を自身のコロニールームに戻す前にテストルームに約１５分留める。
【００４６】
５．遅れの合間（１時間から数週、通常２４時間）の後、動物を再びテストルームに戻し、そしてステップ１に記載の通りに順応させる。この後、個々の動物をステップ４に記載の通りに１分間再び空のチャンバーに馴化させる。当該テストの場合、２つの新規対象をチャンバー内に据える；一方はトレーニングの間に使用した対象と同一であり、そして他方は新規である。新規対象の位置を各動物につき無作為化する。動物は、合計６０秒間探索するまで活動的に探索させておく。テスト期間の間、新規の対象又は馴染みのある対象のいずれかを探索するのに要した時間は、Ｒ．Ｅ．クラークのＶ．Ｐ．Ｃ．プログラムを用いて記録し、当該プログラムは、探索が６０秒間に達したときにもシグナルを出す。動物の動きをチャンバー全体に配置されたカメラを経由して観察し、そしてビデオテープに記録する。いずれの対象も探索せず、又は１５分以内のセット基準に達しないあらゆる動物を解析から排除する。テストの後、動物を彼等のホームケージに戻し、そしてその後コロニールームに戻す。対象は８５％エタノール溶液で洗浄する。
【００４７】
６．新規対象認識記憶テスト（Novel object Recognition Memory test）における化合物Ａとドネペジルの用量応答データを図１と図２にそれぞれ示す。当該データは、化合物Ａの概算の至適用量が１０ｍｇ／ｋｇであり、そしてドネペジルの概算の至適用量が０．５ｍｇ／ｋｇであることを示している。
【００４８】
ドネペジル（０．０５ｍｇ／ｋｇの投与量；至適投与量の約１／１０の至適投与量未満の投与量）単独の腹腔内注射、（＋）−イソプロピル２−メトキシエチル４−（２−クロロ−３−シアノ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン３，５−ジカルボキシラート［以後化合物Ａ］（１．００ｍｇ／ｋｇの投与量；至適投与量の約１／１０の至適投与量未満の投与量）単独の腹腔内注射、及びドネペジル（０．０５ｍｇ／ｋｇの投与量；至適投与量の約１／１０の至適投与量未満の投与量）と化合物Ａ（１．００ｍｇ／ｋｇの投与量；至適投与量の約１／１０の至適投与量未満の投与量）との同時投与による腹腔内注射を、概算で３５０〜４５０ｇに及ぶ体重を有する若年の成体ラット（３ヶ月齢）のスプラーグドーリーラット（Hilltop Lab Animals, Scottdale, PAから入手した）における新規対象認識記憶の増強について評価した。
【００４９】
ビヒクルは１０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ／０．９％ＮａＣｌ；２０％エタノール、６０％ＰＥＧ  ４００、及び２０％Ｈ2Ｏである。製剤は、ビヒクル中にドネペジルを０．０５ｍｇ／ｍｌ含むものと、ビヒクル中に化合物Ａを１．００ｍｇ／ｍｌ含むものである。合計の投与量はそれぞれ０．０５ｍｇ／ｍｌと１．００ｍｇ／ｍｌである。
【００５０】
ラットを以下の２種類の注射を受ける４つのグループに分ける。
グループ１）  ビヒクル＋ビヒクル；
グループ２）  ドネペジル＋ビヒクル；
グループ３）  ビヒクル＋化合物Ａ；
グループ４）  ドネペジル＋化合物Ａ
【００５１】
全てのラットは２回の腹腔内注射を受ける：最初の成分の第一注射はトレーニングの６０分前に投与するものであり、そして次の成分の第二注射はトレーニングの３０分前に投与するものである。
【００５２】
データは、ＡＮＯＶＡ、続いてTukey-Kramerのpost-hoc検定で解析する。ビヒクル−ビヒクル、ドネペジル−ビヒクル、及びビヒクル−化合物Ａで処理したラット（ｎ＝６／グループ）は、新規の対象と馴染みの（既に見た）対象を、均等に（探索率（％）＝５０％）、トレーニングから２４時間後に生じたテスト期間の間探索するため、これらの動物が馴染みの対象を覚えていないことが示唆される。
【００５３】
対照的に、ドネペジルを０．０５ｍｇ／ｋｇ、そして化合物Ａを１．００ｍｇ／ｋｇトレーニング前に受け取るラット（ｎ＝６）は、有意により多くの時間（探索率（％）＞＞５０％）費やして新規の対象を探索するため、馴染みの対象についての強力な記憶が示唆される。これは、個々の至適用量未満の用量のドネペジル（アセチルコリンエステラーゼ）、そして化合物Ａ（Ｌ型カルシウムチャンネルブロッカー）とが無効であるため、驚くべきことである。全てのデータを図３に示す。
【００５４】
更に、ドネペジル（アセチルコリンエステラーゼ阻害剤）をＮＭＤＡ−Ｒモジュレーターであるメマンチンと組み合わせて同様の方法でテストする。新規対象認識記憶テストにおけるメマンチンの用量応答データを図４に示す。当該データは、概算のメマンチンの至適用量が１．０ｍｇ／ｋｇであることを示している図３は、至適投与量未満の投与量である０．０５ｍｇ／ｋｇのドネペジルと至適投与量未満の投与量である０．３ｍｇ／ｋｇメマンチンとの組み合わせについてのデータを提示する。当該データは、コントロール、ビヒクル−ビヒクル、ドネペジル−ビヒクル、そしてビヒクル−メマンチンと比較して若干の探索率（％）の向上を示すが、この向上はドネペジル−化合物Ａについて示したものよりも遥かに小さい。
【００５５】
メマンチンと化合物Ａは、異なる機構で作用する。メマンチンはＮＭＤＡ−Ｒモジュレーターであるが、一方、化合物ＡはＬ型カルシウムチャンネルブロッカーである。また、ドネペジルはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤であり、そしてその結果、メマンチンと化合物Ａ両方よりも異なる機構で働く。
【００５６】
前述の実施例は、一般的に又は具体的に記載した本発明の反応物質及び／又は動作条件で前述の実施例で使用したものを置き換えることで、同じように成功して再現することができる。
【００５７】
前述の記載から、当業者であれば、本発明の本質的な特徴を容易に確認することができ、そして、本発明の精神及び本発明の範囲を逸脱することなく、種々の利用及び条件に適合するよう種々の変更及び修飾を行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【００５８】
【図１】図１は、新規対象認識記憶テストにおける化合物Ａ、（＋）−イソプロピル２−メトキシエチル４−（２−クロロ−３−シアノ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン３，５−ジカルボキシラート、についての用量応答データを例示している。
【図２】図２は、新規物体認識記憶テストにおけるドネペジルについての用量応答データを例示している。
【図３】図３は、新規物体認識記憶テストにおける化合物Ａ単独、ドネペジル単独、メマンチン単独、メマンチンとドネペジルとの組み合わせ並びに化合物Ａとドネペジルとの組み合わせについての比較データを示す。
【図４】図４は、新規物体認識記憶テストにおけるメマンチンについての用量応答データを例示する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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