(57)【要約】  本発明は、キラルな塩基環状アミドとの塩形成によるラセミマンデル酸誘導体混合物からマンデル酸誘導体の分割のための新規方法；分割されたマンデル酸環状アミド塩（たとえば、式ＩＩａを参照されたい）およびマンデル酸誘導体のある種の別の金属およびアミン塩、ならびに、たとえば医薬化合物の大規模製造に適した中間体としての分割されたマンデル酸誘導体の使用に関する；式（ＩＩａ）では、ＲはＣＨＦ２、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＣｌ２およびＣＣｌＦ２から選択され；そしてここでｎは０、１または２であり；Ｒ１はＨまたはＣ１〜６アルキルであり、そしてＸはＨ、ハロまたはＣ１〜６アルキルである。
2007513885.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程を含む、キラルな塩基（Ｄ）−または（Ｌ）−環状アミドとの塩形成により、（Ｒ）−または（Ｓ）−の場合により置換されたマンデル酸を、前記の場合により置換されたマンデル酸のラセミ混合物から分割するための方法：
（ａ）溶媒、または溶媒混合物中で、ラセミの、場合により置換されたマンデル酸とキラルな塩基（Ｄ）−または（Ｌ）−環状アミドとの混合物を形成すること、ここで使用されるキラルな塩基は、酸：塩基のモル比が１：０．２５〜０．７５における（Ｒ）−マンデル酸の分離のための（Ｄ）、または（Ｓ）−マンデル酸分離のための（Ｌ）のいずれかであり；そしてここで溶媒、または溶媒混合物は場合により溶媒の５〜１５％（容量）の範囲で水を含有していてもよい；および
（ｂ）それぞれの（Ｒ）／（Ｄ）または（Ｓ）／（Ｌ）マンデル酸‐環状アミド塩を分離すること。
【請求項２】
以下の工程を含む、キラルな塩基（Ｄ）−または（Ｌ）−環状アミドとの塩形成により、（Ｒ）−または（Ｓ）−の置換されたマンデル酸を、前記の置換されたマンデル酸のラセミ混合物から分割するための請求項１に記載の方法：
（ａ）溶媒、または溶媒混合物中で式（Ｉ）：
【化１】
2007513885.tif 000029
（式中、ＲはＣＨＦ２、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＣｌ２およびＣＣｌＦ２から選択される）のラセミマンデル酸誘導体と、式Ｉ（ｘ）
【化２】
2007513885.tif 000030
（式中、ｎは０、１または２であり；Ｒ１はＨまたはＣ１〜６アルキルであり、そしてＸはＨ、ハロまたはＣ１〜６アルキルである）のキラルな塩基（Ｄ）−環状アミド、または（Ｌ）−環状アミドのいずれかとの混合物を形成すること、ここで使用されるキラルな塩基は、酸：塩基のモル比が１：０．２５〜０．７５における（Ｒ）−マンデル酸の分離のための（Ｄ）、または（Ｓ）−マンデル酸分離のための（Ｌ）のいずれかであり；溶媒、または溶媒混合物は場合により溶媒の５〜１５％（容量）の範囲で水を含有していてもよい；および
（ｂ）式ＩＩａ
【化３】
2007513885.tif 000031
のそれぞれの（Ｒ）／（Ｄ）または（Ｓ）／（Ｌ）マンデル酸／環状アミド塩を分
離すること。
【請求項３】
（Ｒ）／（Ｄ）マンデル酸／環状アミド塩が式ＶＩ：
【化４】
2007513885.tif 000032
からなる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
使用する溶媒がエチルアセテート、アセトニトリル、アセトン、２−ブタノン、４−メチル−２−ペンタノン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、２−プロパノールおよびエタノールまたはこれらの溶媒のいずれかの混合物から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
使用する溶媒がエチルアセテートである、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
混合物を加熱（好ましくは還流）し、その後それぞれの（Ｒ）／（Ｄ）または（Ｓ）／（Ｌ）マンデル酸‐環状アミド塩を冷却し、そしてろ過する、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
酸：塩基のモル比が１：０．４〜０．７である、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
マンデル酸環状アミド塩を分離し、母液をラセミ化し、方法を少なくとも１回繰り返して、さらに分割されたマンデル酸環状アミド塩を得る、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
式ＩＩｂ
【化５】
2007513885.tif 000033
（式中、ＲはＣＨＦ２、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＣｌ２およびＣＣｌＦ２から選択され；そしてここでｎは０、１または２であり；Ｒ１はＨまたはＣ１〜６アルキルであり、そしてＸはＨ、ハロまたはＣ１〜６アルキルである）を有する（Ｒ）／（Ｄ）または（Ｓ）／（Ｌ）マンデル酸／環状アミド塩。
【請求項１０】
式ＶＩ：
【化６】
2007513885.tif 000034
からなる、請求項９に記載の（Ｒ）／（Ｄ）マンデル酸／環状アミド塩。
【請求項１１】
式Ｉａ：
【化７】
2007513885.tif 000035
（式中、ＲはＣＨＦ２、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＣｌ２およびＣＣｌＦ２から選択され；そしてここで金属イオンＭはカルシウム、亜鉛またはマグネシウムから選択される）のマンデル酸誘導体の金属塩。
【請求項１２】
式Ｉａのマンデル酸誘導体が（Ｒ）−マンデル酸または（Ｓ）−マンデル酸誘導体、好ましくは（Ｒ）−マンデル酸である、請求項１１に記載の金属塩。
【請求項１３】
式Ｉｂ：
【化８】
2007513885.tif 000036
（式中、ＲはＣＨＦ２、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＣｌ２およびＣＣｌＦ２から選択され；そしてここでアミンはトリエタノールアミン、４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、ピペラジン、１，４−ジメチルピペラジン、２，４，６−トリメチルピリジン、４−ヒドロキシ−１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジンまたはジシクロヘキシルアミンから選択される）のマンデル酸誘導体のアミン塩。
【請求項１４】
式Ｉｂのマンデル酸誘導体が（Ｒ）−または（Ｓ）−マンデル酸であり、そしてアミンがトリエタノールアミン、４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、ピペラジン、１，４−ジメチルピペラジン、２，４，６−トリメチルピリジン、または４−ヒドロキシ−１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジンから選択される、請求項１０に記載のアミン塩。
【請求項１５】
式Ｉｂのマンデル酸誘導体が（Ｒ）−マンデル酸であり、そしてアミンがトリエタノールアミンである、請求項１３または１４に記載のアミン塩。
【請求項１６】
マンデル酸が（Ｒ）−３−クロロ，５−ジフルオロ−メトキシマンデル酸（（２Ｒ）−［３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−（ヒドロキシ）酢酸）である、請求項９〜１５のいずれかに記載の塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キラルな塩基環状アミドとの塩形成による、ラセミマンデル酸誘導体混合物からのマンデル酸誘導体の製造および分割のための新規方法に関する。また、本発明はマンデル酸誘導体環状アミド塩、マンデル酸誘導体のある種の別の金属およびアミン塩、ならびに、たとえば医薬化合物の大規模製造に適した中間体としての分割されたマンデル酸誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
種々のアミンがマンデル酸誘導体の分割剤として報告されている。マンデル酸の分割については、多数のキラルなアミン、たとえばα−メチルベンジルアミン、２−ベンジルアミノ−１−ブタノール、（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルー３−メチルイミダゾリジン−４−
オン（ＢＭＩ）、（＋）−シンコニン、ブルシン、キニン、キニジン、（−）−エフェドリン、（−）−２−アミノ−１−ブタノール、アンフェタミンおよびアドレナリンが記載されている。これらのアミンおよび他のものがＥ．Ｊ．Ｅｂｂｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １９９７，８，４０４７−４０５７、およびそこに引用された参考文献に記載される。
【０００３】
Ｊ．Ｈｏｏｖｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７４，１７，３４−４１）には、原論文に関して２１種の置換されたマンデル酸が開示されている。記載された分割塩基は、（−）−エフェドリン、ブルシンおよび（＋）−α−メチルベンジルアミンである。
【０００４】
Ｊ．Ｎｉｅｕｗｅｎｈｕｉｊｚｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２，４１，４２８１−４２８６）は、ニトロ置換α−メチルベンジルアミン（１０ｍｏｌ％）の１：１オルト：パラ混合物を用いた、またはそれを用いない、α−メチルベンジルアミンによる４−クロロマンデル酸の分割を記載する。
【０００５】
ＪＰ２００１０７２６４４は、Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミンおよびその誘導体による２−クロロマンデル酸の光学分割を記載する。ＪＰ１２２１３４５は、アミノ酸ヒドラジンによるフェニル置換されたマンデル酸誘導体の光学分割を記載する。
【発明の開示】
【０００６】
しかし、マンデル酸誘導体を分割するための別の方法の必要性が依然として存在する。マンデル酸は、医薬品のような、ある範囲の興味深い分子の製造に使用される。したがって、本発明はまた、たとえばＷＯ０２／４４１４５に記載の化合物のような、医薬化合物の大規模製造に適した中間体としての、分割されたマンデル酸誘導体の使用に関する。
【０００７】
当該技術分野で記載されたものを含む多数の塩基、たとえばα−メチルベンジルアミン、（Ｓ）−１−ナフチルエチルアミン、（＋）−シンコニン、（＋）−ジヒドロアビエチルアミン、（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエタノール、（−）−エフェドリン、Ｌ−フェニルアラニオール、およびα、α−ジフェニル−Ｄ−プロリノールが受容可能なマンデル酸誘導体（とりわけ、３−クロロ−５−ジフルオロメトキシマンデル酸）の分割を得るために試験された。これらはいずれも（低い収率および低いエナンチオマー過剰率を有し）、大規模製造目的のためのとりわけ満足できる結果を生み出さなかった。大規模という用語により、本発明者らは物質のＫｇ量の製造を包含する。
【０００８】
本発明者らは現在、驚くべきことにラセミマンデル酸誘導体がキラルな塩基環状アミド、たとえばプロリンアミドとの塩形成により分割できることを見出している。
さらに、本発明者らは驚くべきことに、好ましい特性を有し、そして製造方法において有用である、マンデル酸誘導体（とりわけ、（Ｒ）−３−クロロ，５−ジフルオロ−メトキシマンデル酸）のある種の金属塩、およびある種のアミン塩を見出している‐たとえば以後の実施例１２および特許請求の範囲を参照されたい。
【０００９】
発明の詳細な説明
したがって、キラルな塩基（Ｄ）−または（Ｌ）−環状アミドとの塩形成により、（Ｒ）−または（Ｓ）−の場合により置換されたマンデル酸を、当該場合により置換されたマンデル酸のラセミ混合物から分割するための方法が提供され、当該方法は以下の工程を含む：
溶媒、または溶媒混合物中で、ラセミの、場合により置換されたマンデル酸とキラルな塩基（Ｄ）−または（Ｌ）−環状アミドとの混合物を形成すること、ここで使用されるキラルな塩基は、酸：塩基のモル比が１：０．２５〜０．７５における（Ｒ）−マンデル酸の分離のための（Ｄ）、または（Ｓ）−マンデル酸分離のための（Ｌ）のいずれかであり；溶媒、または溶媒混合物は場合により溶媒の５〜１５％（容量）の範囲で水を含有していてもよい；および
（ｂ）それぞれの（Ｒ）／（Ｄ）または（Ｓ）／（Ｌ）マンデル酸‐環状アミド塩を分離すること。
【００１０】
本発明の別の側面に従って、キラルな塩基（Ｄ）−または（Ｌ）−環状アミドとの塩形成により、（Ｒ）−または（Ｓ）−の置換されたマンデル酸を、当該置換されたマンデル酸のラセミ混合物から分割するための方法が提供され、これは明細書中に説明される通りである。
【００１１】
上記の“（Ｒ）−または（Ｓ）−の場合により置換されたマンデル酸”は、ＷＯ０２／４４１４５に記載のとおりであってもよいと理解すべきであり、そして上記の定義、および開示された、場合により置換されたマンデル酸は参照として本明細書に援用される。
【００１２】
また、上記の“（Ｒ）−または（Ｓ）−の置換されたマンデル酸”は、ＷＯ０２／４４１４５に記載された分子のマンデル酸フラグメントであってもよいと理解すべきであり、そしてここで上記の定義、および開示された、置換されたマンデル酸は参照として本明細書に援用される。さらに、ＷＯ０２／４４１４５に記載されたような、置換されたマンデル酸製造の詳細および実施例（たとえば、その中の実施例１）は参照として本明細書に援用される。
【００１３】
本方法の概略は、以下のとおりである（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘおよびｎは本明細書に定義したとおりである）：
【００１４】
【化１】
2007513885.tif 000003
【００１５】
上記スキームにおいて、好ましくは、Ｒ１およびＸは共にＨである。
本明細書では、特記しない限り、“環状アミド”という用語は、場合により置換されたその形状を包含し、そしてプロリンアミド、アゼチジン−２−カルボキサミドおよびピペリジン−２−カルボキサミドならびにそれらの置換された形状を包含するが、それらに限定されない。置換は、Ｃ１〜６アルキルによって、環窒素原子上であってもよく、または１〜６アルキルもしくはハロ（たとえばクロロ、フルオロまたはブロモ）によって、適切な環炭素原子上であってもよい。置換されていない環状アミドが好ましいが、置換される場合、環窒素原子上の置換または適切な環炭素原子上のモノ‐置換が好ましい。
【００１６】
本明細書では、特記しない限り、以下の式Ｉ（ｘ）：
【００１７】
【化２】
2007513885.tif 000004
【００１８】
（式中、ｎは０、１または２であり；Ｒ１はＨまたはＣ１〜６アルキルであり、そしてＸはＨ、ハロまたはＣ１〜６アルキルである）に示すように、（Ｄ）または（Ｌ）環状アミド塩を説明する場合（たとえば式ＩＩのように）、環状アミドは場合により、Ｃ１〜６アルキルによって環窒素原子上で、またはＣ１〜６アルキルもしくはハロ（たとえばフルオロ、クロロまたはブロモ）によって、適切な環炭素原子上で置換されてもよいと理解すべきである。
【００１９】
本明細書では、本明細書に記載の場合により置換された（Ｄ）環状アミドは、以下の式Ｉ（ｙ）：
【００２０】
【化３】
2007513885.tif 000005
【００２１】
（式中、ｎは０、１または２であり；Ｒ１はＨまたはＣ１〜６アルキルであり、そしてＸはＨ、ハロまたはＣ１〜６アルキルである）に示す（２Ｒ）立体化学を有すると理解すべきである。
【００２２】
本明細書では、本明細書に記載の場合により置換された（Ｌ）環状アミドは、以下の式Ｉ（ｚ）：
【００２３】
【化４】
2007513885.tif 000006
【００２４】
（式中、ｎは０、１または２であり；Ｒ１はＨまたはＣ１〜６アルキルであり、そしてＸはＨ、ハロまたはＣ１〜６アルキルである）に示す（２Ｓ）立体化学を有すると理解すべきである。
【００２５】
本明細書に開示されたキラルな塩基環状アミドの定義内のすべての異性体は本発明により包含されると理解すべきである。
疑いを避けるために、本明細書では、‘Ｃ１〜６’は１、２、３、４、５または６炭素原子を有する炭素群を意味すると理解すべきである。
【００２６】
本明細書では、特記しない限り、“アルキル”という用語は、直鎖および分枝鎖アルキル基を包含し、そしてメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｉ−ヘキシル、ｔ−ヘキシルであってもよいが、それらに限定されない。
【００２７】
本発明の別の側面に従って、以下の工程を含む、キラルな塩基（Ｄ）−または（Ｌ）−環状アミドとの塩形成による、（Ｒ）−または（Ｓ）−の置換されたマンデル酸を、当該置換されたマンデル酸のラセミ混合物から分割するための方法が提供される：
（ａ）溶媒、または溶媒混合物中で式（Ｉ）：
【００２８】
【化５】
2007513885.tif 000007
【００２９】
（式中、ＲはＣＨＦ２、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＣｌ２およびＣＣｌＦ２から選択される）のラセミマンデル酸誘導体と、式Ｉ（ｘ）
【００３０】
【化６】
2007513885.tif 000008
【００３１】
（式中、ｎは０、１または２であり；Ｒ１はＨまたはＣ１〜６アルキルであり、そしてＸはＨ、ハロまたはＣ１〜６アルキルである）のキラルな塩基（Ｄ）−環状アミド、または（Ｌ）−環状アミドのいずれかとの混合物を形成すること、ここで使用されるキラルな塩基は、酸：塩基のモル比が１：０．２５〜０．７５における（Ｒ）−マンデル酸の分離のための（Ｄ）、または（Ｓ）−マンデル酸分離のための（Ｌ）のいずれかであり；溶媒、または溶媒混合物は溶媒の５〜１５％（容量）の範囲で水を含有していてもよい；および
（ｂ）式ＩＩａ
【００３２】
【化７】
2007513885.tif 000009
【００３３】
のそれぞれの（Ｒ）／（Ｄ）または（Ｓ）／（Ｌ）マンデル酸／環状アミド塩を分
離すること。
方法中の工程（ａ）におけるラセミマンデル酸誘導体およびキラルな塩基環状アミドの量は１：０．２５〜０．７５のモル比；あるいは１：０．４〜０．７のモル比で添加される。別の側面では、マンデル酸誘導体：キラルな塩基のモル比１：０．４８〜０．５２が使用され（たとえばエチルアセテート溶媒中）、別の側面ではモル比は１：０．５０である。モル比はまた、およそこれらの限度、たとえば±０．００５の実験変動を包含すると理解すべきである。
【００３４】
本明細書では、特記しない限り、“エチルアセテート”という用語はエチルアセテートを意味するが、それは別のアセテート、たとえばプロピルアセテートまたはブチルアセテートによって置換されてもよい。一般に、（１〜４Ｃ）アセテートを使用することができる。
【００３５】
また、別の溶媒が使用されてもよく、そしてそれらは（Ｓ）−３−クロロ、５−ジフルオロ−メトキシマンデル酸．Ｌ−プロリンアミド塩の形成に適する。これらの溶媒には、アセトニトリル、アセトン、２−ブタノン（ＭＥＫ、メチルエチルケトン）、４−メチル−２−ペンタノン（ＭＩＢＫ、メチルイソブチルケトン）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、２−プロパノールおよびエタノールが挙げられる。これらの溶媒は（Ｒ）−３−クロロ、５−ジフルオロ−メトキシマンデル酸．Ｄ−プロリンアミド塩の形成にも利用することができると期待される。
【００３６】
先に述べた溶媒は純粋な溶媒として、または先に述べたものに由来する別の溶媒との混合物として使用してもよい。さらに、溶媒または溶媒混合物は場合により、（適切には５％〜１５％ｖ／ｖの量において）水を含んでいてもよい。好ましい溶媒はエチルアセテートである。
【００３７】
本発明の別の側面は、以下の工程を含む、キラルな塩基（Ｄ）−または（Ｌ）−環状アミドとの塩形成により、（Ｒ）−または（Ｓ）−の場合により置換されたマンデル酸を、当該場合により置換されたマンデル酸のラセミ混合物から分割するための方法を提供する：
（ａ）エチルアセテート／水中で、ラセミの場合により置換されたマンデル酸とキラルな塩基（Ｄ）−または（Ｌ）−環状アミドの混合物を形成すること、ここで使用されるキラルな塩基は、酸：塩基のモル比が１：０．４８〜０．５２における（Ｒ）酸の分離のための（Ｄ）、および（Ｓ）酸分離のための（Ｌ）であり；そして水はエチルアセテートの５〜１５％（容量）の範囲にある；次に
（ｂ）上記混合物を還流させながら加熱および撹拌すること；次に
（ｃ）上記の工程（ｂ）由来の混合物／懸濁液を冷却し、その後上記の冷却した混合物／懸濁液をろ過し、それぞれのＲ／ＤまたはＳ／Ｌマンデル酸環状アミド塩を得ること。
【００３８】
本発明の別の側面に従って、以下の工程を含む、キラルな塩基（Ｄ）−または（Ｌ）−環状アミドとの塩形成により、ラセミマンデル酸誘導体から（Ｒ）−または（Ｓ）−マンデル酸誘導体を分割するための方法が提供される：
（ａ）エチルアセテート／水中で式Ｉ：
【００３９】
【化８】
2007513885.tif 000010
【００４０】
（式中、ＲはＣＨＦ２、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＣｌ２およびＣＣｌＦ２から選択される）のラセミマンデル酸誘導体とキラルな塩基（Ｄ）−または（Ｌ）−環状アミドの混合物を形成すること、ここで使用される塩基は、酸：塩基のモル比が１：０．４８〜０．５２における（Ｒ）酸の分離のための（Ｄ）、および（Ｓ）酸分離のための（Ｌ）であり；そして水はエチルアセテートの５〜１５％（容量）の範囲にある；次に
（ｂ）上記混合物を還流させながら加熱および撹拌すること；次に
（ｃ）上記の工程（ｂ）由来の混合物／懸濁液を冷却し、その後上記の冷却した混合物／懸濁液をろ過し、式ＩＩ：
【００４１】
【化９】
2007513885.tif 000011
【００４２】
（式中、ＲはＣＨＦ２、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＣｌ２およびＣＣｌＦ２から選択され；そしてｎは０、１または２である）のそれぞれのＲ／ＤまたはＳ／Ｌマンデル酸環状アミド塩を得ること。
【００４３】
本発明の別の側面では、以下の工程を含む、キラルな塩基（Ｄ）−環状アミドとの塩形成により、ラセミマンデル酸誘導体から（Ｒ）−マンデル酸誘導体を分割するための方法が提供される：
（ａ）エチルアセテート／水中で式Ｉ：
【００４４】
【化１０】
2007513885.tif 000012
【００４５】
（式中、ＲはＣＨＦ２、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＣｌ２およびＣＣｌＦ２から選択される）のラセミマンデル酸誘導体とキラルな塩基（Ｄ）−環状アミドの混合物を酸：塩基のモル比１：０．４８〜０．５２において形成すること、；そしてここで水はエチルアセテートの５〜１５％（容量）の範囲にある；次に
（ｂ）上記混合物を還流させながら加熱および撹拌すること；次に
（ｃ）上記の工程（ｂ）由来の混合物／懸濁液を冷却し、その後上記の冷却した混合物／懸濁液をろ過し、式ＩＩＩ：
【００４６】
【化１１】
2007513885.tif 000013
【００４７】
（式中、ＲはＣＨＦ２、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＣｌ２およびＣＣｌＦ２から選択され；そしてｎは０、１または２である）のマンデル酸環状アミド塩を得ること。
【００４８】
この側面の一態様では、式ＩＩＩのＲがＣＨＦ２であり、そして式ＩＩＩのｎが１である、式ＶＩ：
【００４９】
【化１２】
2007513885.tif 000014
【００５０】
によって表される方法が提供される。
本発明の別の側面では、以下の工程を含む、キラルな塩基（Ｌ）−環状アミドとの塩形成により、ラセミマンデル酸誘導体から（Ｓ）−マンデル酸誘導体を分割するための方法が提供される：
（ａ）エチルアセテート／水中で式Ｉ：
【００５１】
【化１３】
2007513885.tif 000015
【００５２】
（式中、ＲはＣＨＦ２、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＣｌ２およびＣＣｌＦ２から選択される）のラセミマンデル酸誘導体とキラルな塩基（Ｌ）−環状アミドの混合物を酸：塩基のモル比１：０．４８〜０．５２において形成すること、；そしてここで水はエチルアセテートの５〜１５％（容量）の範囲にある；次に
（ｂ）上記混合物を還流させながら加熱および撹拌すること；次に
（ｃ）上記の工程（ｂ）由来の混合物／懸濁液を冷却し、その後上記の冷却した混合物／懸濁液をろ過し、式ＩＶ：
【００５３】
【化１４】
2007513885.tif 000016
【００５４】
（式中、ＲはＣＨＦ２、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＣｌ２およびＣＣｌＦ２から選択され；そしてｎは０、１または２である）のマンデル酸環状アミド塩を得ること。
【００５５】
この側面の一態様では、式ＩＶのＲがＣＨＦ２であり、そして式ＩＶのｎが１である、式ＶＩＩ：
【００５６】
【化１５】
2007513885.tif 000017
【００５７】
によって表される方法が提供される。
本発明の別の側面では、式ＩのＲがＣＨＦ２である、式Ｖ：
【００５８】
【化１６】
2007513885.tif 000018
【００５９】
によって表される本発明の方法が提供される。
先の側面および態様では、先の式Ｉ（ｘ）に関して示すように、使用される環状アミドは場合により、Ｃ１〜６アルキルによって窒素原子上で、または１〜６アルキルもしくはハロ（たとえばフルオロ、クロロまたはブロモ）によって適切な環炭素原子上で置換されてもよい。
【００６０】
本方法の（ａ）におけるラセミマンデル酸誘導体／環状アミドおよび溶媒（たとえば、エチルアセテート）混合物は、加熱還流し、その後水の添加により懸濁液を得ることができる。この懸濁液は通常、１０分間、還流しながら撹拌し、その後冷却工程を開始する。
【００６１】
本方法の（ａ）におけるラセミマンデル酸誘導体／環状アミドおよび溶媒（たとえば、エチルアセテート）混合物は、場合により加熱（たとえば還流まで）してもよい。（溶媒の５〜１５％（容量）の範囲の）水の存在が好ましく、混合物の付加的な加熱後に、水の添加により懸濁液を得てもよい。この懸濁液は通常、１０分間、還流しながら撹拌し、その後冷却し、所望するマンデル酸環状アミド塩を分離する。
【００６２】
本明細書に記載の方法の工程（ｃ）における懸濁液は、１０〜１５時間、２０〜２５℃に冷却し、さらに、付加的に４０〜６０分間、１５〜１９℃に冷却してもよい。好ましくは、懸濁液は１３時間、約２３℃に冷却し、その後さらに付加的に４５分間、１８℃に冷却する。
【００６３】
あるいは、本明細書に記載の方法の工程（ｃ）における懸濁液は、３〜４時間、約１５〜１９℃に冷却する。好ましくは、懸濁液は３〜４時間、１８℃に冷却する。
本方法の工程（ａ）における、付加的な水の添加量は、エチルアセテートの５〜１５％（容量）の範囲である。これは、水の濃度がエチルアセテートの５〜１５％（容量）である、たとえば３．７ｍｌエチルアセテート中に添加された０．３ｍｌの水は７．５％であるような溶液を生じる。好ましくは、添加された水の量はエチルアセテートの５〜１０％（容量）の範囲である。添加された水の量がエチルアセテートの６〜７％（容量）の範囲である場合がとりわけ好ましい。
【００６４】
エチルアセテートと水の溶媒混合物中のラセミマンデル酸誘導体の濃度は、通常エチルアセテートおよび水の１ｍｌにつき０．５〜２．５ｍｍｏｌの範囲である。好ましくは、ラセミマンデル酸誘導体はエチルアセテートおよび水の１ｍｌにつき１．０〜２．０ｍｍｏｌの濃度範囲で添加される。ラセミマンデル酸誘導体がエチルアセテートおよび水の１ｍｌにつき１．０〜１．２ｍｍｏｌの濃度範囲で添加される場合がとりわけ好ましい。
【００６５】
本明細書に記載の方法の工程（ｃ）で得られる塩を含有する懸濁液は、さらにエチルアセテートで洗浄してもよい。塩はＨＣｌとエチルアセテートの混合物に溶かし、その後有機層を分離し、上記有機層を濃縮して乾燥させ、分割されたマンデル酸誘導体を得ることができる。好ましくは、ＨＣｌとエチルアセテートの混合物は、１Ｍ  ＨＣｌとエチルアセテートの１：１（容量）混合物である。分割されたマンデル酸誘導体は、慣用のキラルＨＰＬＣ技術によって分析することができる。
【００６６】
本発明の別の側面において、式ＩＩ：
【００６７】
【化１７】
2007513885.tif 000019
【００６８】
（式中、ＲはＣＨＦ２、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＣｌ２およびＣＣｌＦ２から選択され；そしてｎは０、１または２である）を有する（Ｒ）／（Ｄ）または（Ｓ）／（Ｌ）マンデル酸環状アミド塩が提供される。
【００６９】
この側面の一態様において、式ＩＩＩ：
【００７０】
【化１８】
2007513885.tif 000020
【００７１】
（式中、ＲはＣＨＦ２、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＣｌ２およびＣＣｌＦ２から選択され；そしてｎは０、１または２である）によって表される、マンデル酸環状アミド塩が提供される。
【００７２】
好ましくは、上記マンデル酸‐環状アミド塩は式ＶＩ：
【００７３】
【化１９】
2007513885.tif 000021
【００７４】
によって表される、ＲがＣＨＦ２であり、そしてｎが１である、マンデル酸環状アミド塩である。
上記の側面および態様では、マンデル酸環状アミド塩において使用される環状アミドは、先の式Ｉ（ｘ）に示すように、場合によりＣ１〜６アルキルによって窒素原子上で、またはＣ１〜６アルキルもしくはハロ（たとえばフルオロ、クロロまたはブロモ）によって、適切な環炭素原子上で置換されてもよい。
【００７５】
式ＩＩ、ＩＩＩ、およびＶＩによって表される上記マンデル酸環状アミド塩は、本発明の方法によって得ることが可能である。
また、本明細書内、および本明細書に開示された任意の実施例内に記載の方法によって得ることができる生成物が提供される。
【００７６】
高品質な（純粋な）分割されたマンデル酸誘導体の大規模な量の製造のための、いっそう都合がよく、そしていっそう経済効率のよい方法の必要性が存在し、そこでは経費、製造時間、より環境に配慮した溶媒の使用などの因子が工業的適用のために重要である。本発明はそのような方法を提供する。本発明の方法は分割されたマンデル酸誘導体の製造のための改善された方法を使用し、そこでは、高価でない原料物質および温度的に安全な後処理条件を使用して、その先の化学的処理において使用する準備のできた、これらの高品質で分割されたマンデル酸誘導体が得られる。
【００７７】
本発明はさらに医薬製品の製造における本発明に従ったマンデル酸‐環状アミド塩の使用；化学的中間体としての本発明に従ったマンデル酸‐環状アミド塩の使用、および医薬製品の製造における化学的中間体としての本発明に従ったマンデル酸環状アミド塩の使用（たとえば心臓血管系疾患の治療における使用）を提供する。
“ｅ．ｅ．”という句は、エナンチオマー過剰率の略語を意味し、混合物中のエナンチオマーを表すモル画分として定義される：
％ｅ．ｅ．＝［Ｒ］−［Ｓ］／［Ｒ］＋［Ｓ］
式中、［Ｒ］および［Ｓ］は（Ｒ）−および（Ｓ）−エナンチオマーの濃度である。反応において、キラルな化合物はしばしば、エナンチオマーの混合物として得られる。たとえば、８０％の（Ｒ）−エナンチオマー、および２０％の（Ｓ）−エナンチオマーが形成される場合、ｅ．ｅ．は８０−２０／８０＋２０＝６０％である。
【実施例】
【００７８】
本発明は以下の限定的でない実施例によっていっそう詳細に記載される。
実施例１〜３
これらの実施例１〜３では、以下の方法を使用し、容量および量は表１に概説したとおりであった。
【００７９】
ラセミマンデル酸誘導体３−クロロ，５−ジフルオロ−メトキシマンデル酸および（Ｄ）−プロリンアミドは水で飽和したエチルアセテート（エチルアセテート中、水８．１％）に添加した。混合物は加熱還流し、還流しながら１０分間撹拌した。希薄な懸濁液は１３時間にわたり２３℃に冷却し、さらに４０分間にわたり１８℃に冷却した。懸濁液はろ過し、エチルアセテートで洗浄（３ｘ３０ｍｌ）し、塩を得た。試料は１Ｍ  ＨＣｌとエチルアセテートの１：１混合物に溶解した。有機層を分離し、濃縮乾燥し、キラルＨＰＬＣにより分析した（適切な方法に関しては、実施例１１Ａを参照されたい）。これは、高純度の“適切な”エナンチオマー、（Ｒ）−３−クロロ，５−ジフルオロ−メトキシマンデル酸を示した（表１を参照されたい）。
【００８０】
【表１】
2007513885.tif 000022
【００８１】
ＭＡ＝ラセミマンデル酸誘導体、３−クロロ，５−ジフルオロ−メトキシマンデル酸。
ＰＡ＝（Ｄ）−プロリンアミド。
Ｅｑ．ＰＡ＝ラセミマンデル酸誘導体に比較した（Ｄ）−プロリンアミドの当量。
ＥｔＯＡｃ＝水中で飽和された溶液としてのエチルアセテート。
水／ＥｔＯＡｃ（％）＝エチルアセテート中の水の濃度。
ｍｍｏｌＭＡ／ｍｌ  水‐ＥｔＯＡｃ＝エチルアセテートおよび水の１ｍｌあたりのラセミマンデル酸誘導体の濃度範囲。
ｅ．ｅ．（％）＝混合物中のエナンチオマーを表す％モル画分として定義されたエナンチオマー過剰率
１）純度に関して補正、すなわち初めは８６％純粋なラセミマンデル酸誘導体。
【００８２】
実施例４〜９
これらの実施例では、以下の方法を使用し、容量および量は表２に概説したとおりであった。
【００８３】
ラセミマンデル酸誘導体３−クロロ，５−ジフルオロ−メトキシマンデル酸および（Ｄ）−プロリンアミドはエチルアセテートに添加し、混合物は加熱還流した。還流後、水を添加し、混合物は還流しながらさらに１０分間撹拌した。希薄な懸濁液は３時間（実施例４〜８において；実施例９では４時間）にわたり１８℃に冷却した。懸濁液はろ過し、エチルアセテートで洗浄（３ｘ３０ｍｌ）し、塩を得た。塩は１Ｍ  ＨＣｌとエチルアセテートの１：１混合物に溶解した。有機層を分離し、濃縮乾燥し、キラルＨＰＬＣにより分析した（適切な方法に関しては実施例１１Ａを参照されたい）。これは、高純度の“適切な”エナンチオマー（表２を参照されたい）、（Ｒ）−３−クロロ，５−ジフルオロ−メトキシマンデル酸を示した。
【００８４】
より詳細に例示するために、実施例６では以下のスキームを使用した：
ラセミマンデル酸誘導体３−クロロ，５−ジフルオロ−メトキシマンデル酸（２６．１８ｇ、９３．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ，ＨＰＬＣによると９０％純粋）および（Ｄ）−プロリンアミド（４．８０ｇ、４２ｍｍｏｌ、０．４５ｅｑ）はエチルアセテート（５４．５ｍｌ）に添加し、混合物は加熱還流した。還流しながら、５．５ｍｌの水を添加し、さらに１０分間還流しながら撹拌した。希薄な懸濁液は３時間にわたり１８℃に冷却した。懸濁液はろ過し、エチルアセテートで洗浄（３ｘ３０ｍｌ）し、８．６ｇの塩を得た。試料は１Ｍ  ＨＣｌとエチルアセテートの１：１混合物に溶解した。有機層を分離し、濃縮乾燥し、キラルＨＰＬＣにより分析した。これは、９８．２％の“適切な”（Ｒ）−エナンチオマーを示した。母液から、さらに物質を結晶化し、それをろ過し、洗浄して乾燥させた。このことにより、さらに１．６ｇの塩を得た。遊離（Ｒ）−マンデル酸はＨＰＬＣにより分析し（適切な方法に関しては実施例１１Ａを参照されたい）、“適切な”（Ｒ）−エナンチオマーを９９．０％含有した。
【００８５】
【表２】
2007513885.tif 000023
【００８６】
ＭＡ＝ラセミマンデル酸誘導体、３−クロロ，５−ジフルオロ−メトキシマンデル酸。
ＰＡ＝（Ｄ）−プロリンアミド。
Ｅｑ．ＰＡ＝ラセミマンデル酸誘導体に比較した（Ｄ）−プロリンアミドの当量。
ＥｔＯＡｃ＝ｍｌで表したエチルアセテート。
水／ＥｔＯＡｃ（％）＝エチルアセテート中の水の濃度。
ｍｍｏｌＭＡ／ｍｌ  水‐ＥｔＯＡｃ＝エチルアセテートおよび水の１ｍｌあたりのラセミマンデル酸誘導体の濃度範囲。
ｅ．ｅ．（％）＝混合物中のエナンチオマーを表す％モル画分として定義されたエナンチオマー過剰率
１）純度に関して補正、すなわち初めは８５〜９０％純粋なラセミマンデル酸誘導体。
２）懸濁液は４時間にわたり１８℃に冷却した。
【００８７】
実施例１０
ラセミマンデル酸誘導体３−クロロ，５−ジフルオロ−メトキシマンデル酸（０．２ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および（Ｌ）−プロリンアミド（０．０５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、０．６ｅｑ）は１ｍｌジオキサンに添加し、混合物は９０℃に加熱した。加熱中に、濃厚な懸濁液が形成された。懸濁液をろ過し、１Ｍ  ＨＣｌとエチルアセテートを使用した抽出後処理により、（Ｓ）−マンデル酸が遊離した。ｅｅ：９２％の０．０５ｇエナンチオマーが得られた。
【００８８】
実施例１１：ラセミ化手順
いったん所望する（“適切な”）マンデル酸／プロリンアミド（ＭＡＰＡ）塩がろ過により単離されていれば、過剰な別の（“不適切な”）マンデル酸エナンチオマー（さらに多少の沈殿していない“適切な”マンデル酸のプロリンアミド塩）を含有する母液はラセミ化することができる‐以下のラセミ化スキームを参照されたい。得られたラセミ化合物を再び本発明の方法で使用し、より多くの所望するエナンチオマーを分離することができる。このラセミ化／再利用方法は何回も反復して高収率の所望するエナンチオマーを得ることが可能であり、たとえば２回再利用すると、“適切な”マンデル酸の全体収率７０％までが可能になり、３回再利用すると、収率８０％までが可能になる。
【００８９】
【化２０】
2007513885.tif 000024
【００９０】
実施例１１Ａ：母液のラセミ化
過剰の“不適切な”マンデル酸エナンチオマー（３．３５ｋｇ、３．５３Ｌ、０．４６２ｋｇマンデル酸に対応、１．８３ｍｏｌ）を含有する、分割方法（たとえば、先の実施例１〜９のいずれか）由来の、エチルアセテート中の母液は減圧下、５０〜５５℃で、容量２．７８Ｌに濃縮した。溶液は、１５〜２５℃において、１０％水性塩酸（０．６２ｋｇ、１．６９ｍｏｌ、０．９２ｅｑ）で抽出し、Ｄ−プロリンアミドを除去した。有機溶液は脱イオン水（０．５８ｋｇ）で洗浄し、その後有機相が水相の下になる相逆転が起きた。塩化ナトリウム（０．０３０ｋｇ）を添加して再び相を逆転させ、相を分離した。有機相は、８．７％水性ＮａＨＣＯ３（０．７１ｋｇ、０．７４ｍｏｌ、０．４０ｅｑ）で洗浄した。有機相は減圧下、５０〜６０℃でできるだけ濃縮した。残存する残渣（０．４８３ｋｇ）は、ＨＰＬＣによる測定によると、化学純度７６．５％、そしてキラルＨＰＬＣによる測定によると、Ｓ−エナンチオマーの光学純度８１％を有した。残渣は、２５〜４０℃でメタノール（１．３３ｋｇ、１．６７Ｌ）に溶解し、３０％水性水酸化カリウム（０．８４ｋｇ、４．４６ｍｏｌ、２．４３ｅｑ）を添加した。混合物は６８〜７５℃に加熱し、キラルＨＰＬＣに従って完全なラセミ化が起きるまで、約３．５時間撹拌した。メタノールは減圧下、４０〜５０℃で、蒸留によって除去した。ジクロロメタン（１．３５ｋｇ、１．０２Ｌ）および水（０．２０ｋｇ）を水性溶液に添加し、混合物は０〜５℃に冷やした。２０％水性塩酸（１．１７ｋｇ、１．１０Ｌ、６．４１ｍｏｌ、３．５０ｅｑ）をＴ＝０〜２０℃（発熱反応、ｐＨ＝１）で、撹拌した２相混合物に２０分間以内に添加した。沈殿した油性生成物がジクロロメタンに完全に溶解するまで、混合物を２０〜２５℃で約１０分間にわたり撹拌した。相を分離し、水溶液をジクロロメタン（０．５３ｋｇ、０．４０Ｌ）で抽出した。合わせた有機相は水（０．４８ｋｇ）で洗浄し、減圧下、４０〜５０℃で濃縮した。これにより、９７．１面積％のＨＰＬＣ純度を持つ油性生成物０．４４３ｋｇを得た。
【００９１】
ＨＰＬＣによるＭＡＰＡ塩の純度測定に使用されるＨＰＬＣ条件は以下のとおりであった：
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ８、２．１ｘ５０ｍｍ、３．５mｍ、Ｗａｔｅｒｓ
流速：０．５ｍＬ／分
検出：ＵＶ、２２０ｎｍ
注入量：１５mＬ
カラム温度：２０℃
“分析時間”：３５分；ポストタイム（ｐｏｓｔ  ｔｉｍｅ）：５分
移動相：Ａ：５０ｍＬアセトニトリル＋２００ｍＬリン酸二水素アンモニウムバッファー＋７５０ｍＬ純水
B：800ｍＬアセトニトリル（ＨＰＬＣ等級）＋２００ｍＬリン酸二水素アンモニウムバッファー
グラジエント：
【００９２】
【表３】
2007513885.tif 000025
【００９３】
ＨＰＬＣによるＭＡＰＡ塩の光学純度の測定のために使用されるＨＰＬＣ条件は以下のとおりであった：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、２５０ｘ４．６ｍｍ、ＤＡＩＣＥＬ
流速：１．０ｍＬ／分
検出：ＵＶ、２１５ｎｍ
注入量：１０mＬ
カラム温度：２０℃
“分析時間”：３０分
移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール／トリフルオロ酢酸＝９００ｍＬ／１００ｍＬ／１ｍＬ
得られたラセミ化合物は、たとえば以下の実施例に従って、本発明の方法で再び使用し、さらに多量の所望するエナンチオマーを単離することができる。
【００９４】
実施例１１Ｂ：ラセミ化後に得られたマンデル酸の分割
エチルアセテート中のラセミマンデル酸（最初のラセミ化後に得られた）溶液（２９．９％（Ｗ／Ｗ）溶液１．４３３ｋｇ、０．４２９ｋｇラセミマンデル酸誘導体、１．６９８ｍｏｌ、１．００ｅｑ）はろ過し、７２〜７５℃でエチルアセテート（０．４０７ｋｇ、０．４５２Ｌ）および水（０．１５３ｋｇ）中の（Ｄ）−プロリンアミド（０．０９５ｋｇ、０．８５３ｍｏｌ、０．４９ｅｑ）の撹拌溶液に３０分間以内に添加した。添加完了後、透明な溶液が得られた。混合物は４５分間以内に５８℃に冷やした。結晶化は認められなかった。混合物は２．５時間以内にさらに０〜２℃に冷やした。塩は約５５℃で沈殿を開始した。０〜２℃でさらに１時間撹拌後、固体をろ過し、予め冷やした（０〜５℃）エチルアセテート／水＝９：１の混合物で２回洗浄（ｗ／ｗ、２ｘ０．２０ｋｇ）した。湿った、灰色がかった白色の粉末（０．２６４ｋｇ）が純度９９．３％および光学純度９７．６％で得られた。
【００９５】
必要な場合、光学純度は、エチルアセテート／水で生成物をスラリー状にし、ろ過することによりさらに改善することができる。たとえば、光学純度は以下の再処理手順によりさらに改善することができる。
【００９６】
実施例１１Ｃ：再処理手順
湿ったマンデル酸Ｄ−プロリンアミド塩（０．２６４ｋｇ）は、エチルアセテート（１．００ｋｇ、１．１１Ｌ）および水（０．１０ｋｇ）の混合物に懸濁した。懸濁液は７３〜７５に加熱し、３０分間、この温度で撹拌した。懸濁液は２時間以内に３〜５℃に冷やし、この温度でさらに１時間撹拌した。固体はろ過し、予め冷やした（０〜５℃）エチルアセテート／水＝９：１の混合物で２回洗浄（ｗ／ｗ、２ｘ０．３８ｋｇ）した。白色固体は減圧下（１０ｍｂａｒ）、３５〜４０℃でマンデル酸Ｄ−プロリンアミド塩が一定の重量になるまで乾燥した。これにより、化学純度＞９９％および光学純度＞９９％の０．２２５ｋｇの生成物（Ｄ−プロリンアミドに基づいて７３．９％）を得た。
【００９７】
このラセミ化‐分割手順は、たとえば２回繰り返すことができる。さらに、Ｄ−またはＬ−プロリンアミドは、慣用の抽出技術を使用して、再利用することができる。
実施例１２：異なる塩
いったんマンデル酸エナンチオマーが分離されると、所望するエナンチオマーはその後の処理に適した異なる塩として単離することができる。どのマンデル酸が必要であるかに依存して、そのような異なる塩がプロリンアミド塩、またはプロリンアミド塩がろ過された後に残存している母液のいずれかから単離されてもよい。
【００９８】
したがって、たとえば（Ｒ）−３−クロロ，５−ジフルオロ−メトキシマンデル酸．Ｄ−プロリンアミド塩は単離され、そしてその後の処理のために異なる塩に変換されてもよい。母液は、たとえば先に記載のように、再利用のためにラセミ化されてもよい。
【００９９】
あるいは、（Ｓ）−３−クロロ，５−ジフルオロ−メトキシマンデル酸．Ｌ−プロリンアミド塩が単離され、そして次に母液から（Ｒ）−３−クロロ，５−ジフルオロ−メトキシマンデル酸の異なる塩が単離されてもよい。（Ｓ）−３−クロロ，５−ジフルオロ−メトキシマンデル酸．Ｌ−プロリンアミド塩はその後ラセミ化および再利用のために使用することができる。
【０１００】
（Ｒ）−３−クロロ，５−ジフルオロ−メトキシマンデル酸（（２Ｒ）−［３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）−フェニル］（ヒドロキシ）酢酸）は有用な中間体であるが、遊離酸化合物は低い融点（５２℃）を有し、結晶化が困難である。さらに、（Ｒ）−３−クロロ，５−ジフルオロ−メトキシマンデル酸は、置換されていないマンデル酸に比較して、非常に可溶性である。先に述べたように、３−クロロ，５−ジフルオロ−メトキシマンデル酸は、たとえばα，α−ジフェニル−Ｄ−プロリノールと塩を形成することができるが、そのような塩は大規模製造目的の条件を満たしていない（低い収率および低いエナンチオマー過剰率を有する）。
【０１０１】
先に記載の実施例は、たとえば、Ｄ−プロリンアミドを使用した分割によるラセミ混合物からの（Ｒ）−３−クロロ，５−ジフルオロ−メトキシマンデル酸の単離を記載する。これらの環状アミド分割塩は高価であり、したがっていっそう安価な塩が、さらにより効率的な大規模製造を可能にするためのいっそうの関心事である。
【０１０２】
本発明者らは、ここで本発明の別の態様として、本発明者らの（式Ｉの）置換されたマンデル酸の別の新規な塩を提供する。そのような塩の発見は、たとえば、Ｄ−プロリンアミドによる分割を使用して、本発明者らの固体としてのマンデル酸の、効率的で高価でない単離を提供し、それによって実用上のエナンチオ選択的な方法および方法の改善のための条件を生み出す。
【０１０３】
（Ｒ）−３−クロロ，５−ジフルオロ−メトキシマンデル酸へのエナンチオ選択的な経路も関心事であり、そのような場合において、マンデル酸の効率的で高価でない塩は興味をそそる。好ましくは、塩は結晶性であり、形成時にエナンチオマー純度を高め、その後の（カップリング）反応において直接使用が可能であるべきである。
【０１０４】
以下の実施例は（Ｒ）−３−クロロ，５−ジフルオロ−メトキシマンデル酸のある種の金属塩（カルシウム、亜鉛およびマグネシウム塩）の製造を記載する。また、（Ｒ）−３−クロロ，５−ジフルオロ−メトキシマンデル酸のある種のアミン塩（すなわち、４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、トリエタノールアミン、ピペラジン、１，４−ジメチルピペラジン、２，４，６−トリメチルピリジンおよび４−ヒドロキシ−１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジンと共に形成された塩）の製造を記載する。
【０１０５】
実施例１２Ａ：（Ｒ）−３−クロロ，５−ジフルオロ−メトキシマンデル酸のＣａ、ＺｎおよびＭｇ塩
【０１０６】
【化２１】
2007513885.tif 000026
【０１０７】
カルシウム塩
水（２．５ｍｌ）中の０．４４９ｇ（１．７７８ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−マンデル酸（ＨＣｌ（ａｑ）を使用して（Ｒ）−ＭＡ−（Ｄ）−ＰＡ塩から製造し、水で洗浄）の懸濁液に、水中の２５％ｗ／ｗアンモニア溶液（０．１３３ｇ、１．９６５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加し、水移動洗浄（ｗａｔｅｒ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｗａｓｈ）（０．１５ｍｌ）を行った。得られた溶液に水０．７ｍｌ中の０．１１８ｇ（１．０６７ｍｍｏｌ．０．６ｅｑ）塩化カルシウム溶液を添加し、水移動洗浄（０．１ｍｌ）を行った。固体は速やかに形成された。周囲温度で１時間後、混合物は氷浴で冷やし、２時間、０℃に維持した。その後、懸濁液をろ過し、固体物質を氷冷水で２回（２ｘ０．９ｍｌ）洗浄した。化合物を真空下、４０℃で乾燥させ、結晶性カルシウム塩（先に記載のようにＸＲＰＤにより確認）０．３７ｇ（０．６８１ｍｍｏｌ、７６．６％）を得た。
【０１０８】
手順は塩化カルシウムのかわりに酢酸カルシウムによっても行うことができる。
マグネシウムおよび亜鉛塩
結晶性マグネシウムおよび亜鉛塩（先に記載のようにＸＲＰＤにより確認）は、カルシウム塩に関して記載された手順に類似のものを使用して得た。（Ｒ）−マンデル酸．Ｍｇ塩は収率１６％（ＭＰ＝１８６℃）で得られ、（Ｒ）−マンデル酸．Ｚｎ塩は収率７８％で得られた。
【０１０９】
別の実験では、先に記載の手順に類似のものを使用して、ラセミ３−クロロ，５−ジフルオロ−メトキシマンデル酸のＭｇ塩を、水中のラセミマンデル酸の懸濁液に０．６ｅｑの水酸化マグネシウムを添加することにより得た（収率７５％）。塩は、融点１１３℃の結晶性固体（ＸＲＰＤにより確認）として得た。
【０１１０】
実施例１２Ｂ：（Ｒ）−３−クロロ，５−ジフルオロ−メトキシマンデル酸のアミン塩
実施例１２Ｂ‐１：トリエタノールアミン塩
【０１１１】
【化２２】
2007513885.tif 000027
【０１１２】
トリエタノールアミン（２１１．８μｌ、１．５６４ｍｍｏｌ）は、（Ｒ）−マンデル酸（０．３５９ｇ、１．４２２ｍｍｏｌ；（Ｒ）−ＭＡ−（Ｄ）−ＰＡ塩からＨＣｌ（ａｑ）を使用して製造し、水で洗浄）の０．３５６Ｍ溶液に添加した。添加は弱い発熱反応を伴った。溶液は６６℃に加熱し、溶液が濁りはじめるまでイソオクタンを添加した。溶液は一晩かけてゆっくり周囲温度に戻した。その後、溶液を０℃に冷やし、０℃で１1/2時間撹拌後、塩が沈殿した。懸濁液は一晩冷蔵庫で保存し、ろ過し、ＥｔＯＡｃ／イソオクタン１．４６：１（２ｘ１．２３ｍｌ）で洗浄し、その後４０℃で真空乾燥して、０．５００ｇ（１．２４４ｍｍｏｌ、８８％）の結晶性（Ｒ）−３−クロロ，５−ジフルオロ−メトキシマンデル酸．トリエタノールアミン塩（融点（ＭＰ）＝６８℃）を得た。
【０１１３】
（Ｒ）−マンデル酸のトリエタノールアミン塩の結晶化度は、ＤＳＣ（吸熱開始＝６８℃）およびＸＲＰＤにより確認した。以下のＸＲＰＤｄ−値および強度が得られた。
【０１１４】
【表４】
2007513885.tif 000028
【０１１５】
主要な、再現可能なピークは、以下の定義を使用して、表にまとめられている：
ｖｓ（非常に強い）：＞５０％相対強度
ｓ（強い）：２８〜５０％相対強度
ｍ（中等度）：９〜２８％相対強度
ｗ（弱い）：４〜９％相対強度
ｖｗ（非常に弱い）：＜４％
相対強度は可変スリットにより測定したジフラクトグラム（ｄｉｆｆｒａｃｔｏｇｒａｍ）に基づく。
【０１１６】
Ｘ線粉末回折分析（ＸＲＰＤ）は標準法、たとえばＧｉａｃｏｖａｚｚｏ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ（１９９５），Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ｏｆ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ；Ｊｅｎｋｉｎｓ，Ｒ．ａｎｄ  Ｓｎｙｄｅｒ，Ｒ．Ｌ．（１９９６），Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｂｕｎｎ，Ｃ．Ｗ．（１９４８），Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｃｌａｒｅｎｄｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ；またはＫｌｕｇ，Ｈ．Ｐ．＆Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｌ．Ｅ．（１９７４），Ｘ−ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに記載の方法に従って製造された試料に関して行った。Ｘ線解析は、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  ＭＰＤ自動回折計を使用して行った。試料は内部標準を用いて、またはそれを用いずに解析した。測定したピーク値は調整し、その後ｄ‐値を算出した。
【０１１７】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＤＳＣ７装置を使用し、標準法、たとえばＨoｈｎｅ，Ｇ．Ｗ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ（１９９６），Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  Ｓｃａｎｎｉｎｇ  Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｂｅｒｌｉｎに記載の方法に従って行った。
【０１１８】
ＤＳＣ開始温度は±５℃（たとえば±２℃）の範囲で変化してもよく、そしてＸＲＰＤ値は最後の与えられた小数位で±２の範囲で変化してもよい。
実施例１２Ｂ−２：他のアミン塩
４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（ＭＰ＝１５３℃）、ピペラジン（ＭＰ＝１３５℃）、１，４−ジメチルピペラジン（ＭＰ＝９３℃）、２，４，６−トリメチルピリジン（ＭＰ＝６６℃）、および４−ヒドロキシ−１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン（ＭＰ＝１４５℃）との（Ｒ）−３−クロロ，５−ジフルオロ−メトキシマンデル酸の結晶性固体塩は実施例１２Ｂ−１に類似の方法で得た。
【０１１９】
（Ｒ）−マンデル酸の上記アミン塩の結晶化度は、本明細書に記載のＸＲＰＤによって確認した。
上記のアミン塩は、単一の（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーと共に、または３−クロロ，５−ジフルオロ−メトキシマンデル酸のラセミ化合物と共に形成されてもよい。たとえば、３−クロロ，５−ジフルオロ−メトキシマンデル酸のラセミ化合物の固体塩は、先に記載の手順に類似のものにより、４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、トリエタノールアミン（結晶性、ＭＰ＝５３℃）、２，４，６−トリメチルピリジン（結晶性、ＭＰ＝７２℃）、および４−ヒドロキシ−１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン（結晶性、ＭＰ＝１２０℃）によって得た。
【０１２０】
３−クロロ−５−ジフルオロ−メトキシマンデル酸のラセミ化合物のジシクロヘキシルアミン塩は、先に記載の手順に類似の手順により得た（しかし、単一のＭＡエナンチオマーのジシクロヘキシルアミン塩は得られなかった）。
【０１２１】
実施例１２Ｃ：コングロメレート（ｃｏｎｇｌｏｍｅｒａｔｅ）トリエタノールアミン塩のエナンチオ選択性
３−クロロ−５−ジフルオロ−メトキシマンデル酸のトリエタノールアミン塩は、それが結晶性コングロメレートとして存在するため、とりわけ興味深い。このことは、エナンチオ選択的な方法由来の生成物としての、（Ｒ）−３−クロロ，５−ジフルオロ−メトキシマンデル酸のエナンチオマー過剰率を改善することを可能にする。
【０１２２】
コングロメレートとラセミ化合物との間には明確な違いがある。両エナンチオマーの５０：５０混合物を調べた場合、コングロメレートは等量の２種のエナンチオマーの結晶混合物から構成される。大量の場合、コングロメレートは光学的に中性であるが、個々の結晶はＲまたはＳ−エナンチオマーだけを含有する。これは、個々の結晶が等量の両エナンチオマーを含有し、ラセミ結晶がＲおよびＳ分子の完全に整った配列を形成する、ラセミ化合物とは対照的である。ラセミ化合物とコングロメレートはそれらの融点図（状態図）の測定によって、または粉末Ｘ線粉末回折もしくは固体状態ＩＲスペクトロスコピーを使用することによって区別することができ；純粋なエナンチオマーのデータはコングロメレートのデータと同一であるが、ラセミ化合物のそれとは異なる。
【０１２３】
３−クロロ−５−ジフルオロメトキシマンデル酸のトリエタノールアミン塩の場合、コングロメレートであることは、直接結晶化によってマンデル酸のエナンチオマー的に富む混合物から（Ｒ）−マンデル酸のトリエタノールアミン塩を単離することを可能にする。最大理論的収率は、１００−１００ｘ（試料に存在する適切でないエナンチオマーの量＋所望するエナンチオマーの同じ量）／固体の総量によって計算することができる。たとえば、９５％ｗ／ｗの所望するエナンチオマーで出発すると最大収率は９０％である。９０％ｗ／ｗの所望するエナンチオマーで出発すると最大収率は８０％である。ｅ．ｅ．９０％の（Ｒ）−３−クロロ−５−ジフルオロメトキシマンデル酸は、たとえばエナンチオ選択的な方法の生成物であってもよい。
【０１２４】
実施例１２Ｃ−１
ラセミ３−クロロ−５−ジフルオロメトキシマンデル酸（５１．２５ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）は、周囲温度でエチルアセテート中の０．３５１Ｍの（Ｒ）−マンデル酸（０．６０７ｇ、２．４０５ｍｍｏｌ；ＨＣｌ（ａｑ）を使用して（Ｒ）−ＭＡ−（Ｄ）−ＰＡ塩から製造、そして水で洗浄）に添加した。溶液中の（Ｒ）−マンデル酸のエナンチオマー過剰率は、キラルＨＰＬＣ分析（先の実施例１１のように実行）により９２．４％であると確認された。トリエタノールアミン（０．４１７ｇ、２．７３９ｍｍｏｌ）は２３℃で溶液に添加した。添加時に温度は２５℃に上昇した。溶液は、７０℃に加熱した。７０℃において、イソオクタン（１．５ｍｌ）を添加し、溶液に（Ｒ）−３−クロロ−５−ジフルオロメトキシマンデル酸（９９．８％ｅｅ；実施例１２Ｂを参照されたい）のトリエタノールアミン塩を数粒播いた。溶液は６５℃に冷やし、結晶化が開始しなかったので、播種を反復した。溶液は３時間にわたり２６℃に冷却したが、塩の沈殿は依然として見られなかったので、溶液を再び７０℃に加熱し、播種し、冷やした。結局、結晶化はさらに播種した後、５８℃で開始した。懸濁液は周囲温度に戻し、撹拌しながら一晩放置した。翌朝、試料をろ過し、キラルＨＰＬＣ分析によりその光学純度は９８．１％ｅｅであると確認した（実施例１１を参照されたい）。かさばった（ｂｕｌｋ）懸濁液を１℃に冷やし、２1/4時間撹拌した。塩はろ過により単離し、ＥｔＯＡｃ／イソオクタン２．５：１（２ｘ２．０７ｍｌ）で洗浄し、４０℃で一晩真空乾燥し、白色粉末（０．８９７ｇ、８８．８％）として（Ｒ）−３−クロロ−５−ジフルオロメトキシマンデル酸のトリエタノールアミン塩を得た。塩の光学純度はキラルＨＰＬＣ分析により９９．５％であると確認した（実施例１１を参照されたい）。
【０１２５】
実施例１２Ｃ−２
ラセミ３−クロロ−５−ジフルオロメトキシマンデル酸（３７１．２９ｍｇ、１．４７０ｍｍｏｌ）は、周囲温度でエチルアセテート中の０．３５１Ｍの（Ｒ）−マンデル酸（３．５００ｇ、１３．８５６ｍｍｏｌ；ＨＣｌ（ａｑ）を使用して（Ｒ）−ＭＡ−（Ｄ）−ＰＡ塩から製造、そして水で洗浄）溶液に添加した。溶液中の（Ｒ）−マンデル酸のエナンチオマー過剰率は、キラルＨＰＬＣ分析（実施例１１を参照されたい）により９１．１％であると確認した。トリエタノールアミン（２．５６６ｇ、１６．８５６ｍｍｏｌ）は２３℃で溶液に添加した。添加時に温度は２９℃に上昇した。溶液は、７０℃に加熱した。７０℃において、イソオクタン（８．６ｍｌ）を添加し、溶液に（Ｒ）−３−クロロ−５−ジフルオロメトキシマンデル酸（９９．８％ｅｅ；実施例１２Ｂを参照されたい）のトリエタノールアミン塩を数粒播いた。溶液は６５℃に冷やし、結晶化が開始しなかったので、播種を反復した。溶液は徐々に冷やし、さらに４回播種した。結局、約４０℃で塩は結晶化した。懸濁液は室温に戻し、一晩撹拌しながら放置した。翌朝、試料をろ過し、キラルＨＰＬＣ分析によりその光学純度は９７．０％ｅｅであると確認した（実施例１１を参照されたい）。かさばった懸濁液を１℃に冷やし、２3/4時間撹拌した。塩はろ過により単離し、ＥｔＯＡｃ／イソオクタン４：１（２ｘ７．５ｍｌ）で洗浄し、４０℃で一晩真空乾燥し、白色粉末（５．４５１ｇ、９２．０％）として（Ｒ）−３−クロロ−５−ジフルオロメトキシマンデル酸のトリエタノールアミン塩を得た。塩の光学純度は、キラルＨＰＬＣ分析により９８．７％であると確認した（実施例１１を参照されたい）。
【０１２６】
本明細書に記載の任意の塩は多形、溶媒和物または水和物の形状であってもよく、そのような形状も本発明によって包含される。また、本明細書に記載のマンデル酸誘導体の任意の互変異性体は本発明に包含される。
【国際調査報告】
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2007513885.tif 000038
2007513885.tif 000039
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