(57)【要約】  本発明は、少なくとも１つの生体適合性を有する生物学的に安定なポリスルホンコーティングを有する医療用製品、これらの医療用製品の製造方法およびそれらの使用、特に再狭窄を防止するためのステントの形態の使用に関する。本発明の医療用製品により、少なくとも１つの組み込まれたおよび／または付着された抗増殖剤、抗炎症剤、消炎剤、および／または抗血栓剤の溶出速度が、少なくとも１つの適切な量の親水性重合体の混合によって制御され得る。さらにまた、異なる活性な薬剤および活性な薬剤の組み合わせの位置的な分離がそれぞれ、生物学的に安定な重合体の層システムによって達成され得る。
2007508039.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医療用製品であって、
該医療用製品の表面が、少なくとも１つの生物学的に安定なポリスルホン層で少なくとも部分的にコーティングされていることを特徴とする、医療用製品。
【請求項２】
前記ポリスルホンが、ポリエーテルスルホン、置換ポリエーテルスルホン、ポリフェニルスルホン、置換ポリフェニルスルホン、ポリスルホンブロック共重合体、ペルフルオロポリスルホンブロック共重合体、セミフルオロポリスルホンブロック共重合体、置換ポリスルホンブロック共重合体、および／または上記の重合体の混合物を包含する群より選択されることを特徴とする、請求項１に記載の医療用製品。
【請求項３】
前記少なくとも１つの生物学的に安定なポリスルホン層が、少なくとも１つの親水性重合体を含む、請求項１または２に記載の医療用製品。
【請求項４】
前記少なくとも１つの親水性重合体を含むポリスルホンが、５０質量％：５０質量％から９９．９９９質量％：０．００１質量％の混合比で存在する、請求項３に記載の医療用製品。
【請求項５】
前記親水性重合体が、ポリビニルピロリドン、グリセリン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリバレロラクトン、ポリ−ε−デカラクトン、ポリラクトン酸、ポリグリコール酸、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリラクチドとポリグリコリドとの共重合体、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリヒドロキシブタン酸、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート、ポリ（１、４−ジオキサン−２、３−ジオン）、ポリ（１、３−ジオキサン−２−オン）、ポリ−パラ−ジオキサノン、ポリ無水マレイン酸のようなポリ無水物、フィブリン、ポリシアノアクリレート、ポリカプロラクトンジメチルアクリレート、ポリ−ｂ−マレイン酸、ポリカプロラクトンブチルアクリレート、オリゴカプロラクトンジオールおよびオリゴジオキサノンジオール由来のような複合ブロック重合体、ＰＥＧおよびポリブチレンテレフタレートのようなポリエーテルエステル複合ブロック重合体、ポリピボトラクトン(polypivotolactones)、ポリグリコール酸トリメチルカーボネート、ポリカプロラクトン−グリコリド、ポリ−ｇ−エチルグルタメート、ポリ（ＤＴＨ−イミノカーボネート）、ポリ（ＤＴＥ−ｃｏ−ＤＴ−カーボネート）、ポリ（ビスフェノール−Ａ−イミノカーボネート）、ポリオルトエステル、ポリグリコール酸トリメチルカーボネート、ポリトリメチルカーボネート、ポリイミノカーボネート、ポリ（Ｎ−ビニル）−ピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエステルアミド、グリコール化ポリエステル、ポリホスホエステル、ポリホスファゼン、ポリ［（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン］、ポリヒドロキシペンタン酸、ポリ無水物、ポリエチレンオキサイド−プロピレンオキサイド、ソフトポリウレタン、骨格中にアミノ酸残基を有するポリウレタン、ポリエチレンオキサイド、ポリアルケンオキサレート、ポリオルトエステル、およびそれらの共重合体のようなポリエーテルエステル、脂質、カラギーナン、フィブリノゲン、デンプン、コラーゲン、タンパク質をベースとする重合体、ポリアミノ酸、合成ポリアミノ酸、ゼイン、改変されたゼイン、ポリヒドロキシアルカノエート、ペクチン酸、アクチン酸、改変および未改変のフィブリンおよびカゼイン、カルボキシメチル硫酸塩、アルブミン、ヒアルロン酸、キトサンおよびその誘導体、コンドロイチン硫酸塩、デキストラン、β−シクロデキストリン、ＰＥＧとポリプロピレングリコールとの共重合体、アラビアガム、グアーガム、ゼラチン、コラーゲン、コラーゲン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、脂質、リン脂質、および上記物質の改変体および共重合体および／または混合物を包含する群より選択されることを特徴とする、請求項３または４に記載の医療用製品。
【請求項６】
前記親水性重合体が、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、および／またはグリセリンを包含する群より選択されることを特徴とする、請求項５に記載の医療用製品。
【請求項７】
前記ポリスルホンコーティングの細孔の大きさが、ポリスルホンと、前記少なくとも１つの親水性重合体との混合比によって決定されることを特徴とする、請求項１から６のいずれかの項に記載の医療用製品。
【請求項８】
前記少なくとも１つの親水性重合体を有しているかまたは有していない少なくとも１つの生物学的に安定なポリスルホン層の下および／または上に、少なくとも１つの抗増殖剤、抗炎症剤、消炎剤、および／または抗血栓剤が存在することを特徴とする、請求項１から７のいずれかの項に記載の医療用製品。
【請求項９】
前記生物学的に安定な層が、前記医療用製品の表面に粘着性によりまたは共有結合的に結合していることを特徴とする、請求項１から８のいずれかの項に記載の医療用製品。
【請求項１０】
前記医療用製品の表面のコーティングが、１層、２層、３層、またはそれ以上の層でなる、請求項１から９のいずれかの項に記載の医療用製品。
【請求項１１】
前記少なくとも１つの親水性重合体を有しているかまたは有していない少なくとも１つの生物学的に安定なポリスルホン層の下および／または上に、完全に脱スルホン化およびＮ−再アセチル化されたヘパリン、脱スルホン化およびＮ−再アセチル化されたヘパリン、Ｎ−カルボキシメチル化および／または部分的にＮ−アセチル化されたキトサン、および／またはこれらの物質の混合物の少なくとも１つの層が存在することを特徴とする、請求項１から１０のいずれかの項に記載の医療用製品。
【請求項１２】
多層系において、前記少なくとも２つの生物学的に安定な層が、前記親水性重合体の割合において異なるかまたは異ならないことを特徴とする、請求項１から１１のいずれかの項に記載の医療用製品。
【請求項１３】
多層系において、少なくとも１つの親水性重合体の混合物を有しているかまたは有していない前記少なくとも１つのポリスルホン層が、少なくとも１つの生分解性重合体の少なくとも１層で前記生物学的に安定なポリスルホン層を少なくとも部分的に被覆することを特徴とする、請求項１から１２のいずれかの項に記載の医療用製品。
【請求項１４】
前記少なくとも１つの抗増殖剤、抗炎症剤、消炎剤、および／または抗血栓剤が、シロリムス（ラパマイシン）、エベロリムス、ソマトスタチン、タクロリムス、ロキシスロマイシン、デュナイマイシン（dunaimycin）、アスコマイシン、バフィロマイシン（bafilomycin）、エリスロマイシン、ミデカマイシン、ジョサマイシン、コンカナマイシン（concanamycin）、クラリスロマイシン、トロレアンドマイシン、フォリマイシン（folimycin）、セリバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、エトポシド、テニポシド、ニムスチン（nimustine）、カルムスチン、ロムスチン、シクロホスファミド、Ｃ−タイプナトリウム利尿性ペプチド（ＣＮＰ）、４−ヒドロキシシクロホスファミド、エストラムスチン、メルファラン、イホスファミド、トロホスファミド（trofosfamide）、クロラムブシル、ベンダムシチン（bendamustine）、ダカルバジン、ブスルファン、プロカルバジン、トレオスルファン（treosulfan）、テモゾロマイド、チオテパ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、イダルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、メトトレキサート、フルダラビン、フルダラビン−５’−２水素リン酸塩、クラドリビン、メルカプトプリン、チオグアニン、シタラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、クリプトフィシン（cryptophycine）、アンギネクス（anginex）、オキサリプラチン、アムサクリン、イリノテカン、トポテカン、ヒドロキシカルバミド、ミルテフォシン、ペントスタチン、アルデスロイキン、トレチノイン、アスパラギナーゼ、ペグアスパルガーゼ、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、フォルメスタン（formestane）、アミノグルテチミド、アドリアマイシン、アジスロマイシン、スピラマイシン、セファランチン（cepharantin）、ｓｍｃ増殖抑制剤−２ｗ、エポチロンＡおよびＢ、ミトキサントロン、アザチオプリン、マイコフェノラトモフェチル（mycophenolatmofetil）、ｃ−ｍｙｃ−アンチセンス、ｂ−ｍｙｃ−アンチセンス、ベツリン酸、カンプトテシン、ラパコール、β−ラパコン、ポドフィロトキシン、ベツリン、ポドフィリン酸２−エチルヒドラジド、モルグラモスチム（ｒｈｕＧＭ−ＣＳＦ）、ペグインターフェロンα−２ｂ、レノグラスチム（ｒ−ＨｕＧ−ＣＳＦ）、フィルグラスチム、マクロゴール、アンギネクス（anginex）、Ｎａ−利尿性ペプチド、ダカルバジン、バシリキシマブ、ダクリズマブ、セレクチン（サイトカイン拮抗剤）、クリプトフィシン（chryptophycine）、ＣＥＴＰ阻害剤、カドヘリン（cadherine）、サイトカイニン阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＡＥ−９４１（登録商標、ネオバスタット）ＮＦｋＢ、アンギオペプチン（angiopeptin）、シプロフロキサシン、カンプトテシン、フルロブラスチン（fluroblastin）、モノクローナル抗体（筋肉細胞の増殖を抑制する）、ｂＦＧＦ拮抗剤、プロブコール、プロスタグランジン、Ａｃ−ＹＶＡＤ−ＣＭＫ、１，１１−ジメトキシカンチン−６−オン、１−ヒドロキシ−１��−メトキシカンチン−６−オン、スコポレチン、コルヒチン、テトラ硝酸ペンタエリスリトールおよびシンドノエイミン（syndnoeimine）のようなＮＯ供与体、Ｓ−ニトロソ誘導体、タモキシフェン、スタウロスポリン（staurosporine）、β−エストラジオール、α−エストラジオール、エストリオール、エストロン、エチニルエストラジオール、ホスフェストロール、メドロキシプロゲステロン、エストラジオールサイピオネート（estradiol cypionate）、エストラジオールベンゾエート、トラニラスト、カメバカウリンおよび他のテルペノイド（ガンの治療に適用される）、ベラパミル、チロシンキナーゼ阻害剤（チロホスチン）、シクロスポリンＡ、６−α−ヒドロキシ−パクリタキセル、バッカチン、タキソテール、およびその他のようなパクリタキセルおよびその誘導体、合成的に生産される並びに天然原料である亜酸化炭素から得られる大環状オリゴマー（ＭＣＳ）およびその誘導体、モフェブダゾン、アセメタシン、ジクロフェナク、ロナゾラク、ダプソン、ｏ−カルバミルフェノキシ酢酸、リドカイン、ケトプロフェン、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、クロロキンリン酸塩、ペニシラミン、ヒドロキシクロロキン、オーラノフィン、金チオリンゴ酸ナトリウム、オキサセプロール（oxaceprol）、セレコキシブ、β−シトステリン、アデメチオニン（ademetionine）、ミルテカイン（myrtecaine）、ポリドカノール、ノニバミド（nonivamide）、レボメントール（levomenthol）、ベンゾカイン、アエシン、エリプティシン（ellipticine）、Ｄ−２４８５１（カルビオケム）、コルセミド、サイトカラシンＡ〜Ｅ、インダノシン（indanocine）、ノコダゾール（nocodazole）、Ｓ１００プロテイン、バシトラシン、ビトロネクチンレセプター拮抗剤、アゼラスチン、グアニジルシクラーゼ刺激剤、金属プロテイナーゼ−１および２の組織阻害剤、遊離核酸、ウイルス伝達物質に組み入れられた核酸、ＤＮＡおよびＲＮＡフラグメント、プラスミノゲンアクチベータ阻害剤−１、プラスミノゲンアクチベータ阻害剤−２、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＶＥＧＦ阻害剤、ＩＧＦ−１；セファドロキシル、セファゾリン、セファクロル、セフォタキシム（cefotaxim）、トブラマイシン、
ゲンタマイシンのような抗生物質；ジクロキサシリン、オキサシリンのようなペニシリン；スルホンアミド、メトロニダゾール、アルガトロバン、アスピリン、アブシキシマブ（abciximab）、合成の抗トロンビン薬、ビバリルジン（bivalirudin）、カウマジン（coumadin）、エノクサパリン（enoxaparin）、脱スルホン化およびＮ−再アセチル化されたヘパリン（登録商標、ヘモパリン（hemoparin））、組織プラスミノゲンアクチベータ、ＧｐＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜レセプター、第Ｘａ因子阻害剤抗体、ヘパリン、ヒルディン、ｒ−ヒルディン、ＰＰＡＣＫ、プロタミン（protamin）、プロウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ワーファリン、ウロキナーゼのような抗血栓剤；ジピラミドール（dipyramidole）、トリアゾロピリミジン（triazolopyrimidine）（登録商標、トラピジル）、ニトロプルシッドのような血管拡張薬；トリアゾロピリミジンおよびセラミン（seramin）のようなＰＤＧＦ拮抗剤；カプトプリル、シラザプリル、リシノプリル（lisinopril）、エナラプリル（enalapril）、ロサルタンのようなＡＣＥ阻害剤、チオプロテアーゼ阻害剤、プロスタサイクリン、バピプロスト（vapiprost）、インターフェロンα、β、およびγ、ヒスタミン拮抗剤、セロトニンブロッカー、アポトーシス阻害剤、ｐ６５ＮＦ−ｋＢまたはＢｃｌ−ｘＬアンチセンスオリゴヌクレオチドのようなアポトーシス調節剤、ハロフジノン、ニフェジピン、トコフェロール、トラニラスト、モルシドミン、茶ポリフェノール、エピカテキンガレート、エピガロカテキンガレート、ボスウェリン酸およびその誘導体、レフルノミド、アナキンラ、エタネルセプト、スルファサラジン、エトポシド、ジクロキサシリン、テトラサイクリン、トリアムシノロン、ムタマイシン、プロカインアミド、レチノイン酸、キニジン、ジソピリミド（disopyrimide）、フレカイニド、プロパフェノン、ソタロール、アミドロン（amidorone）、ブリオフィリンＡ（bryophyllin A）、イノトジオール（inotodiol）、マキロサイドＡ（maquiroside A）、ガラキノサイド（ghalakinoside）、マンソニン（mansonine）、ストレブロサイド（strebloside）、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾンのような天然および合成で製造されたステロイド；フェノプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセン、フェニルブタゾンのような非ステロイド性の物質（ＮＳＡＩＤＳ）；およびアシクロビル、ガンシクロビル、およびジドブジンのようなその他の抗ウイルス剤；クロトリマゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナイスタチン、テルビナフィンのような抗真菌薬；クロロキン、メフロキン、キニーネのような抗原虫薬；さらにヒポカエスクリン（hippocaesculin）、バリングトジェノール−Ｃ２１−アンゲレート（barringtogenol-C21-angelate）、１４−デヒドロアグロスチスタチン（14-dehydroagrostistachin）、アグロスケリン（agroskerin）、アグロスチスタチン（agrostistachin）、１７−ヒドロキシアグロスチスタチン（17-hydroxyagrostistachin）、オバトジオリド（ovatodiolids）、４，７−オキシシクロアニソメリン酸（4,7-oxycycloanisomelic acid）、バッカリノイド（baccharinoids）Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、およびＢ７、ツベイモサイド（tubeimoside）、ブルセアノール（bruceanol）Ａ、Ｂ、およびＣ、ブルセアン��ノサイド（bruceantinoside）Ｃ、ヤダンジオサイド（yadanzioside）ＮおよびＰ、イソデオキシエレファントピン（isodeoxyelephantopin）、トメンファントピン（tomenphantopin）ＡおよびＢ、コロナリン（coronarin）Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤ、ウルソール酸、ハイプタチン酸（hyptatic acid）Ａ、ゼオリン、イソイリドジャーマナル（iso-iridogermanal）、
マイテンフォリオール（maytenfoliol）、エフサンチン（effusantin）Ａ、エクシサニン（excisanin）ＡおよびＢ、ロンギカウリン（longikaurin）Ｂ、スクルポネアチン（sculponeatin）Ｃ、カメバウニン（kamebaunin）、レウカメニン（leukamenin）ＡおよびＢ、１３，１８−デヒドロ−６−α−セネシオイロキシカパリン（dehydro-6-α-senecioyloxychaparrin）、タクサマイリン（taxamairin）ＡおよびＢ、レジェニロール（regenilol）、トリプトリド（triptolide）のような天然テルペノイド類；さらにシマリン、アポシマリン（apocymarin）、アリストロキア酸、アノプテリン（anopterin）、ヒドロキシアノプテリン（hydroxyanopterin）、アネモニン、プロトアネモニン、ベルベリン、塩化ケリブリン（cheliburin chloride）、シクトキシン（cictoxin）、シノコクリン（sinococuline）、ボムブレスタチン（bombrestatin）ＡおよびＢ、クドライソフラボン（cudraisoflavone）Ａ、クルクミン、ジヒドロニチジン（dihydronitidine）、塩化ニチジン（nitidine chloride）、１２−β−ヒドロキシプレグナジエン−４，１６−ジエン−３，２０−ジオン、ビロボール、ギンコール、ギンコール酸、ヘレナリン、インディシン（indicine）、インディシン−Ｎ−オキサイド（indicine-N-oxide）、ラシオカルピン、イノトジオール（inotodiol）、グリコシド１ａ、ポドフィロトキシン、ジャスティシジン（justicidin）ＡおよびＢ、ラレアチン（larreatin）、マロテリン（malloterin）、マロトクロマノール（mallotochromanol）、イソブチリルマロトクロマノール（isobutyrylmallotochromanol）、マキロサイド（maquiroside）Ａ、マルカンチン（marchantin）Ａ、マイタンシン、ライコリディシン（lycoridicin）、マルゲチン（margetine）、パンクラティスタチン（pancratistatin）、リリオデニン（liriodenine）、ビスパルセノリジン（bisparthenolidine）、オキソシンサニン（oxoushinsunine）、アリストラクタム−ＡＩＩ、ビスパルセノリジン（bisparthenolidine）、ペリプロコサイド（periplocoside）Ａ、ビスパルセノリジン（bisparthenolidine）、ペリプロコサイド（periplocoside）Ａ、ガラキノサイド（ghalakinoside）、ウルソール酸、デオキシプソロスペルミン（deoxypsorospermin）、プシコルビン（psychorubin）、リシンＡ、サンギナリン、マヌー小麦酸（manwu wheat acid）、メチルソルビフォリン（methylsorbifolin）、スファセリアクロメン（sphatheliachromen）、スチゾフィリン（stizophyllin）、マンソニン（mansonine）、ストレブロサイド（strebloside）、アカゲリン（akagerine）、ジヒドロウサムバレンシン（dihydrousambarensine）、ヒドロキシウサムバリン（hydroxyusambarine）、ストリクノペンタミン（strychnopentamine）、ストリクノフィリン（strychnophylline）、ウサムバリン（usambarine）、ウサムバレンシン（usambarensine）、ベルベリン、リリオデニン（liriodenine）、オキソウシンサニン（oxoushinsunine）、ダフノレチン（daphnoretin）、ラリシレシノール、メトキシラリシレシノール、シリンガレシノール（syringaresinol）、ウンベリフェロン（umbelliferon）、アフロモソン（afromoson）、アセチルビスミオン（acetylvismione）Ｂ、デスアセチルビスミオン（desacetylvismione）Ａ、ビスミオン（vismione）ＡおよびＢを包含する群より選択されることを特徴とする、請求項１から１３のいずれかの項に記載の医療用製品。
【請求項１５】
前記少なくとも１つの抗増殖剤、抗炎症剤、消炎剤、および／または抗血栓剤が、パクリタキセルおよびその誘導体、β−エストラジオール、シムバスタチン、ＰＩ−８８（Ｐｒｏｇｅｎ  Ｉｎｄ．）、大環状亜酸化炭素（ＭＣＳ）およびそれらの誘導体、トラピジル（登録商標）、Ｎ−（ピリジン−４−イル）−[１−４−（４−クロロベンジル）−インドール−３−イル]−グリオキシルアミド（Ｄ−２４８５１）、活性化プロテインＣ（ａＰＣ）、Ａｃ−ＹＶＡＤ−ＣＭＫ、アンギネクス（β−Ｐｅｐ２５）、ネオバスタット（登録商標）、クリプトフィシン５２、タクロリムスを包含する群より選択されることを特徴とする、請求項１１に記載の医療用製品。
【請求項１６】
前記少なくとも１つの抗増殖剤、抗炎症剤、消炎剤、および／または抗血栓剤が、０．００１〜２０ｍｇ／ｃｍ２・表面の薬学的に活性な濃度で含まれることを特徴とする、請求項１から１５のいずれかの項に記載の医療用製品。
【請求項１７】
多層系において、前記少なくとも１つの親水性重合体の混合物を有しているかまたは有していない少なくとも２つの層が、少なくとも１つの活性な薬剤を同一または異なる活性な薬剤濃度で含み、該活性な薬剤が共有結合的におよび／または粘着性により接着されていることを特徴とする、請求項１から１６のいずれかの項に記載の医療用製品。
【請求項１８】
多層系において、最後の層が純粋な活性な薬剤の層であり、共有結合的におよび／または粘着性により接着されることを特徴とする、請求項１から１７のいずれかの項に記載の医療用製品。
【請求項１９】
少なくとも１つの活性な薬剤を含む前記少なくとも１つの生物学的に安定なポリスルホン層が、少なくとも１つの活性な薬剤で被覆され、および／または活性な薬剤を含まないか、または同一のあるいは異なる濃度で少なくとも１つの活性な薬剤を含む生分解性重合体の層で共有結合的におよび／または粘着性により少なくとも部分的に被覆されることを特徴とする、請求項１から１８のいずれかの項に記載の医療用製品。
【請求項２０】
医療用製品の生体適合性のコーティング方法であって、
（ａ）ステントを供給する工程、および
（ｂ）少なくとも１つの親水性重合体を有しているかまたは有していない少なくとも１つの生物学的に安定なポリスルホン層を付着させる工程、および
（ｃ）該生物学的に安定な層の上におよび／または中に、少なくとも１つの抗増殖剤、抗炎症剤、消炎剤、および／または抗血栓剤を付着させるおよび／または組み込む工程、または
（ｂ’）少なくとも１つの抗増殖剤、抗炎症剤、消炎剤、および／または抗血栓剤と共に、少なくとも１つの親水性重合体を有しているかまたは有していない少なくとも１つの生物学的に安定なポリスルホン層を付着させる工程、
により特徴づけられる、方法。
【請求項２１】
前記工程（ｂ’）、および
さらに、（ｃ’）少なくとも１つの抗増殖剤、抗炎症剤、消炎剤、および／または抗血栓剤を、前記生物学的に安定な重合体層の上に付着させる工程、
を包含する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
さらに、（ｄ）少なくとも１つの第２の生物学的に安定なポリスルホン層を付着させる工程であって、該ポリスルホン層が第１の層に等しいかまたは異なる親水性重合体の含有量を有するかまたは有しておらず、かつ該第２のポリスルホン層の付着時に同一のまたは異なる濃度の少なくとも１つの活性な薬剤を組み込むかおよび／または付着させる、工程
を包含することを特徴とする、請求項２０または２１に方法。
【請求項２３】
さらに、（ｄ’）少なくとも１つの生分解性重合体の少なくとも１つのさらなる層を付着させる工程であって、該層の付着時に、同一のまたは異なる濃度の少なくとも１つの活性な薬剤を用いないかまたは組み込むかおよび／または付着させる工程、
を包含する、請求項２０から２２のいずれかの項に記載の方法。
【請求項２４】
前記少なくとも１つの生物学的に安定なポリスルホン層の上および／または下に、完全に脱スルホン化およびＮ−再アセチル化されたヘパリン、Ｎ−カルボキシメチル化および／または部分的にＮ−アセチル化されたキトサン、および／またはこれらの物質の混合物の少なくとも１つの層を付着させることを特徴とする、請求項１６から１８のいずれかの項に記載の医療用製品。
【請求項２５】
請求項１６から１９のいずれかの項に記載の方法によって得られ得る、医療用製品。
【請求項２６】
前記少なくとも１つの抗増殖剤、抗炎症剤、消炎剤、および／または抗血栓剤が、表面コーティングを介して制御された方式で放出されることを特徴とする、請求項１から１５または２０のいずれかの項に記載の医療用製品。
【請求項２７】
前記抗増殖剤、抗炎症剤、消炎剤、および／または抗血栓剤のそれぞれが、前記医療用製品に０．００１〜１０ｍｇ／ｃｍ２・表面の薬学的に活性な濃度で含まれ、そしてそれは、活性な薬剤を有する層ごとに含まれることを特徴とする、請求項１から１５、２０または２１のいずれかの項に記載の医療用製品。
【請求項２８】
前記医療用製品がステントである、請求項１から１５または２０から２２に記載の医療用製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリスルホンおよび／またはポリスルホン誘導体、またはそれぞれの共重合体の、生体適合性および生物学的に安定なコーティングを有する医療用品表面に関する。このポリスルホンは、少なくとも１つの抗増殖剤、抗炎症剤、消炎剤、および／または抗血栓剤を含み、および／またはこれらの薬剤によって被覆されている。本発明は、これらの表面の製造方法およびそれらの長期間にわたる植え込み物の形での使用、特に、再狭窄を防止するためのステントに関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、閉塞された血管のバルーン拡張において、ステントの植え込みがますます増加している。ステントは、血管閉塞の再発の危険を減少させるが、ステントは、現在まで完全にこのような再狭窄を防止することができない。
【０００３】
再狭窄という用語の正確な説明は、技術文献では見つけられない。一番よく用いられる再狭窄の形態学的な定義は、ＰＴＣＡ（経皮的経管的冠動脈形成）成功後、血管の直径が通常の５０％未満に減少することを再狭窄とする定義である。これは、経験的に決められた値であり、その値の血行力学の関連および臨床病理学の関係は、安定的な科学的根拠に欠ける。実際、患者の臨床的な悪化は、以前に治療した血管部分の再狭窄の徴候であるとしばしば考えられている。
【０００４】
ステントによって引き起こされる再狭窄についての３つの異なる理由がある：
（ａ）植え込み後初めて、ステント表面が直接血液に曝され、現存する外来の表面のために、急性の血栓症が生じ得、そして再び血管を閉塞する。
（ｂ）ステントの植え込みが血管損傷を引き起こし、血管損傷がまた炎症反応（上記の血栓症に加えて）を引き起こし、最初の７日間、回復プロセスに対して決定的な役割をはたす。ここで生じるプロセスが、増殖因子の放出にとりわけ関係し、それにより平滑筋細胞の増殖の増大が始まり、制御されない成長のために急速に血管閉塞の再発が生じる。
（ｃ）数週間後、ステントは、血管の組織中に成長し始める。これは、ステントが平滑筋細胞によって完全に包み込まれ、そして血液に接触しないことを意味する。この瘢痕化は、非常に顕著であり得（新内膜増殖）、そしてステントの表面が被覆されるというだけでなく、ステントのすべての内部空間を閉塞させるという事実に導かれ得る。
【０００５】
ステントをヘパリンでコーティングすることによって再狭窄の問題を解決しようと試みたが失敗に終わった（J.Whorleら、European Heart Journal(2001)22、1808−1816）。しかし、ヘパリンは第１の理由のみで血液凝固阻止薬であると位置づけられ、さらに溶液中においてのみ、その総合的な効果を発揮し得る。この最初の問題は、血液凝固阻止薬の投与による医療処置によって、同時にほとんど完全に回避され得る。現在、第２および第３の問題が、ステントでの平滑筋細胞の増殖を局所的に阻害することによって解決しようとされている。これについては、例えば、放射性のステントまたは薬学的に活性な薬剤を含むステントが試みられている。
【０００６】
例えば、ＵＳ−Ａ−５  ８９１  １０８は、中空成形されたステントを開示しており、その内部に薬学的に活性な薬剤を含み、この薬剤はステントの多くの開口部を通じて放出される。一方、ＥＰ−Ａ−１  １２７  ５８２は、表面に深さ０．１〜１ｍｍおよび長さ７〜１５ｍｍの溝を示すステントを記載し、この溝は、活性な薬剤を保持するのに適している。これらの活性な薬剤の貯蔵部は、中空成形ステントの開口部に匹敵する程度に、その中に含まれる薬学的に活性な薬剤を、高濃度でそして比較的長期間にわたり正確に放出する。しかし、それは、平滑筋細胞は、ステントを取り囲む可能性がもはやない、あるいは非常にゆっくりとした方式でしかステントを取り囲む可能性がないという事実につながる。したがって、ステントは、より長く血液に曝され、そのことにより血栓症によって引き起こされる血管閉塞が多くなるということにつながる（Liistro F., Colombo A., Late acute thrombosis after Paclitaxel eluting stent implantation. Heart(2001)86, 262-4）。
【０００７】
この問題を解決するための１つの方法は、生体適合性を有するホスホリルコリンのコーティングであって（ＷＯ０１０１９５７）、それによってホスホリルコリン（赤血球細胞膜の成分である）は、ステントに付着する非生分解性重合体層の成分として、非血栓形成性の表面を作り出すために予定されている。それによって、活性な薬剤は、分子量に依存して、重合体を含んでいるホスホリルコリン層によって吸収されまたはその表面に吸着される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、血液適合性の表面を有する医療用製品およびこの血液適合性の表面を有する医療用製品の製造方法を提供することにある。
【０００９】
特に、医療用製品の血液適合性の表面は、医療用製品の血管壁中への継続的な、および制御された内部成長を許容する。
【００１０】
この目的は、本発明の独立請求項の技術的な教示により解決される。さらに、本発明の好都合な設計は、従属請求項、明細書、図面、および実施例から得られる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、医療用製品に関し、該製品の表面は、少なくとも１つの生物学的に安定なポリスルホン層で、少なくとも部分的にコーティングされている。
【００１２】
驚くことに、永久的に血液と接触する医療表面のコーティングであって、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、および／またはポリフェニルスルホンおよびその誘導体でのコーティングが、活性な薬剤に対して非常に適切な生体適合性を有する基質となり得ることを見出した。生体適合性を有する親水性重合体と混合すること、あるいは相反する特性（すなわち、親油性部分および親水性部分）を有するポリスルホンを使用することによって、ポリスルホンマトリックスの細孔の大きさが変化され得、そのことにより使用される活性な薬剤、適用量、および所望の放出速度について複数の可能性が達成され得る。特に、少なくとも１つの活性な薬剤の溶出速度は、生物学的に安定な層の細孔の大きさによって調節され得る。同様に、細孔の大きさは、用いられる親水性重合体のタイプおよび量、またはポリスルホンまたはポリスルホン混合物中の親油性基および疎油性基のそれぞれの量によって決定される。添加される親水性重合体の影響に加えて、コーティング溶液に少量の水（またはさらに酢酸エチル）を添加することは、コーティングされた植え込み物（それには活性な薬剤が負荷されている）の将来の特性に影響を与える。薬剤負荷の分布の設定、放出特性の設定（時間および活性な薬剤の溶出量の関数として）、およびコーティング溶液の噴霧特性は、噴霧溶液中への水（またはさらに酢酸エチルまたはその他の以下に記載される添加剤）の規定された添加によって決定的に影響される。
【００１３】
スプレーコーティングのためにキャリアガスとして窒素を使用することは、活性な薬剤を含む重合体層に窒素を負荷することとなり、窒素は層に残存し、そして保護ガスとしての窒素の能力のおかげで、活性な薬剤を完全なままここに供給することに有利であることが見出された。それにより、活性な薬剤の保存期間は、薬剤が変質せずに有効なままの形で永久的に保証される。
【００１４】
新規な（例えば、ポリスルホンブロック共重合体としてまたは統計学的分布において新規な）ポリスルホン共重合体の調製のように高分子類似反応によってポリスルホン骨格を改変することは、得られる重合体の物理的挙動に影響を与え、それによって重合体の特性が、制御され得、それは非改変重合体と組み合わせて適用するかまたは新規の血液適合性のコーティング材料として個々に適用できる。したがって、カルボキシル基を含むポリエーテルスルホンは、ポリスルホン共重合体と４，４’−ビス（ヒドロキシフェニル）ペンタン酸（ＢＰＡ）との反応によって調製され得、これにより重合体の明らかな親水性が得られる。親水性ポリスルホンの特性は、すでに上述したように、非改変ポリスルホンに対する親水性重合体添加物としても用いられ得る。改変の程度の設定によって、親水性の程度は影響され、鎖ごとに非改変領域および改変領域を含み、そしてそれ自体に疎水性および親水性特性を兼ね備えた重合体分子が生じ、このことはまた鎖部分の改変された間隔的な配列、いわゆる二次構造を重合体に与える。したがって、コーティングのためにポリスルホンを使用することが好ましく、そしてこのポリスルホンは、親水性領域および疎水性領域を有する。そのようなポリスルホンは、重合体自体が疎水性である場合には、重合後に高分子類似反応により親水性の側鎖または親水性官能基をポリスルホンに与えることによって調製され得、あるいは逆に、親水性ポリスルホンに疎水性側鎖または疎水性官能基を与えることによって調製され得る。この好ましい実施態様では、親水性および疎水性の特性は、一般的には、高分子類似反応が統計学的な分布で進行するのにつれ統計学的分布で１つの重合体分子内に結合される。さらに、このような親水性ポリスルホンと疎水性ポリスルホンとのシステムは、少なくとも１つの親水性単量体および少なくとも１つの疎水性単量体の統計学的な重合によって調製され得る。それにより、構造は、高分子類似反応による続く改変の上述の実施態様とよく似た結果となる。第３の実施態様は、少なくとも１つの親水性スルホンブロック重合体と少なくとも１つの疎水性スルホンブロック重合体のブロック共重合でなり、これにより個々のブロックに親水性および疎水性特性をそれぞれ配置するポリスルホンが得られる。もう１つの改変は、少なくとも１つの親水性単量体を、少なくとも１つの疎水性単量体で交互共重合させて変換することでなる。これによって、得られるポリスルホンにおいて、親水性および疎水性の特性は、ポリマー鎖に交互に分配される。さらに、少なくとも１つの親水性ポリスルホンと少なくとも１つの疎水性ポリスルホンとの混合物が、本発明のコーティングに適用され得る。ここでは、親水性および疎水性の特性は、１つの重合体分子に組み込まれていないが、コーティングにおいて再び見出され、そして上述の実施態様と同様の効果を生じる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
ポリスルホンの調製においては、当業者に知られているいずれの重合反応も適しており、例えば、ラジカル重合、アニオン重合、カチオン重合、または熱重合が適している。上述のポリスルホンの例およびその調製の可能性を以下に述べる。
【００１６】
さらに、導入された官能基、例えばカルボキシル基の誘導化の可能性がある（Macrom. Chem. Phys. 1994, 195, 1709）。したがって、活性な薬剤の疎水性は、用いられる重合体の疎水性の性質を越えるレベルに、例えばフッ素化化合物の導入によって、容易に増強され得る（Coll. Polym. Sci. 2001, 279, 727）。官能基の導入によって、グラフト共重合体は調製され得、その重合体では側鎖は、主鎖と別の構造単位でなる。この目的のために、生体適合性であり、生物学的に安定な、そして生分解性の重合体が用いられ得る。
【００１７】
官能基はまた、活性な薬剤の加水分解に不安定である結合に対しても用いられ得る。したがって、活性な薬剤は、加水分解によってもまた制御される形式で放出され、そしてそれは、結合のタイプ（チオエステル結合、エステル結合）に依存する。ここで、利点は、以下の方法で活性な薬剤の溶出の制御が可能なことである。すなわち、放出曲線がもう１つの軌跡をたどり、そして、時間に依存する活性な薬剤の濃度に関する種々の要求を有する、疾病の多くの異なる推移に対する適応が、植え込み物で達成され得るということである。１つのバリエーションは、脱スルホン化およびＮ−再アセチル化されたヘパリン、および／またはＮ−カルボキシメチル化および／または部分的にＮ−アセチル化されたキトサンのポリマー鎖への共有結合でなり、それにより、重合体の血液適合性が抗血栓性の化合物によって改良される。
【００１８】
その組成についておよび添加剤の違いにおいて変更し得る重合体の少なくとも２層の構造の可能性のため、適用される活性な薬剤および濃度について、層に依存した区別が行われ得る。この適応性により、ポリスルホンマトリックスが、再狭窄を防止するための普遍的に適用できる生物学的に安定なコーティング材料として区別される。
【００１９】
細孔の大きさ、したがって、ポリスルホンマトリックス中の活性な薬剤の量を設定するために、親水性重合体だけではなく無機塩類および水でさえもが、添加剤として用いられ得る。一方、細孔の大きさは、少なくとも１つの抗増殖剤、抗炎症剤、消炎剤、および／または抗血栓剤の放出速度および決定された態様での活性な薬剤の量を制御する。これらは、ポリスルホンコーティングに組み込まれるか、あるいはそれぞれポリスルホンコーティングに付着している。ポリスルホンの細孔は、活性な薬剤の貯蔵部として役に立つためである。
【００２０】
これらの添加剤を適用したポリスルホンマトリックスの細孔の形成のために、異なった方法が行われ得、またはそれぞれが行われなければならない。
【００２１】
原則として、細孔の形成は、マトリックスを構築するポリスルホンと共に、添加剤が適切な方法によって、コーティングされる医療用製品に付着されるような方法で行われる。ここで、添加剤のポリスルホンにおける均一な区画は、それらの大きさで制御され得、適用される添加剤の親水性の違いおよびマトリックスを構築するポリスルホンの親水性の違いに依存して形成される。ポリスルホンマトリクスの単位容量あたりのこれらの均一な区画の数は、添加された添加剤の量（％）によって制御され得る。
【００２２】
添加剤としては、詳細にはアミノ酸、ポリアミノ酸、親水性重合体、糖質、オリゴ糖類、多糖類、オリゴペプチド、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンイミン、グリセリン、ポリエーテル、グリコール、無機塩類、および水が用いられ得る。
【００２３】
アミノ酸の場合、遺伝子学的にコードされた酸性アミノ酸であるアスパラギン酸およびグルタミン酸；中性アミノ酸であるアラニン、アスパラギン、システイン、グルタミン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリン；塩基性アミノ酸であるアルギニン、ヒスチジン、およびリシン；および遺伝子学的にコードされていないアミノ酸であるオルニチンおよびタウリンが好ましい。特に、これらのアミノ酸を代表するＬ型が好ましい。さらに、これらアミノ酸を代表するＤ型、ならびに１種のアミノ酸のＤ，Ｌ型混合物および複数のアミノ酸のＤ，Ｌ型混合物が好ましい。
【００２４】
ポリアミノ酸の場合、アミノ酸であるポリ−Ｌ−アスパラギン酸、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ−Ｌ−アラニン、ポリ−Ｌ−アスパラギン、ポリ−Ｌ−システイン、ポリ−Ｌ−グルタミン、ポリ−Ｌ−グリシン、ポリ−Ｌ−イソロイシン、ポリ−Ｌ−ロイシン、ポリ−Ｌ−メチオニン、ポリ−Ｌ−フェニルアラニン、ポリ−Ｌ−プロリン、ポリ−Ｌ−セリン、ポリ−Ｌ−スレオニン、ポリ−Ｌ−トリプトファン、ポリ−Ｌ−チロシン、ポリ−Ｌ−バリン、ポリ−Ｌ−アルギニン、ポリ−Ｌ−ヒスチジン、ポリ−Ｌ−リシン、ならびにポリオルニチンおよびポリタウリンが好ましい。さらに、これらポリアミノ酸を代表するＤ型、ならびに１種のポリアミノ酸のＤ，Ｌ型混合物および数種のポリアミノ酸のＤ，Ｌ型混合物が適している。
【００２５】
親水性重合体の場合、球状分子、例えば有機ナノ粒子、星型重合体、デンドリマー、および／または高分岐重合体が好ましい。
【００２６】
無機塩類の場合、陽イオンであるナトリウム、カルシウム、カリウム、および／またはマグネシウムの炭酸塩、塩素酸塩、リン酸塩、および硫酸塩が好ましい。
【００２７】
細孔構造の形成のために、これらの区画は、次いでポリスルホンマトリックスから除去される。残っているものは、所定の細孔度を有する三次元構造であり、次いで、それは活性な薬剤で満たされ得る。
【００２８】
以下、細孔構造の形成のための３つの好ましいシステムを、添加剤の分類である重合体、無機塩類、および水に基づいて簡潔に説明する。
【００２９】
（システム１：重合体）
重合体の添加剤としては、例えば、熱に不安定なトリアゼン基を主鎖に有する特定の高分岐ポリエステルが用いられる。分子的に分散された高分岐重合体がポリスルホンマトリックスに組み込まれる。次いで、系の熱処理により、高分岐の細孔形成物は、対応するナノ細孔重合体層の形成の下で、揮発性の分解生成物に分解される。ポリスルホンは、特に温度安定性および高次元安定性によってそれら自身を区別し、それによって、この方法はすべての手段により適用可能である。さらに、この熱処理は、殺菌工程と併用して行われ得るため、このような熱処理は効果的な方法である。
【００３０】
（システム２：無機塩類）
無機塩類添加剤としては、例えば、生理学的に無害な化合物である炭酸カルシウムが適用される。ポリスルホンマトリックスは、ダブル親水性ブロック共重合体からなる。これらダブル親水性ブロック共重合体は親水性ブロックおよび第２の高分子電解質ブロックを含む。この親水性ブロックは無機塩類添加剤と相互に影響せず、そして第２の高分子電解質ブロックは、無機塩類添加剤の表面に強く影響する。これらのブロック共重合体は、炭酸カルシウムの結晶化工程において成長改変効果を有する。得られた無機塩類区画は、ほぼ卵形、バーベル形、または球形を有する。化学薬品の侵食に対するポリスルホンの優れた耐性および加水分解安定性により、無機塩類添加剤は、酸浴中で完全に除去され得る。残っているものは、所望のポリスルホンマトリックスのナノ細孔構造である。
【００３１】
（システム３：水）
流体の添加剤として、医療用製品を極性の活性な薬剤でコーティングする場合、水が最も入手しやすい溶液として考えられる。スプレー法を使用する場合には、ポリスルホンは例えば、クロロホルムのような有機溶媒中に存在する。ポリスルホンで飽和したクロロホルム溶液は、さらに活性な薬剤の受け入れが条件付きのみで可能である。したがって、活性な薬剤は主に水相に溶解し、相が分離しているために、医療用製品の表面に付着後、区画を形成する。次いで、これらの区画から、例えば凍結乾燥などによって、水が系から完全に除去され得る。残っているものは、活性な薬剤が負荷されたナノ細孔構造である。細孔の活性な薬剤の濃度は、引き続く工程、つまり水に溶解した活性な薬剤を用い、そして好ましくは、次いで凍結乾燥することにより、増大され得る。今日まで存在する方法では、活性な薬剤はまた、クロロホルム中にポリスルホンと共に溶解された。引き続いて起こる活性な薬剤の濃度の増大は、クロロホルム溶液によっても生じる。クロロホルムは、決して層から１００％除去され得ないので、クロロホルムは最終製品ではだんだん濃縮され、患者をクロロホルムに不必要に曝すことを引き起こす。活性な薬剤の基質として水を用いることによって、クロロホルムは、ポリスルホンマトリックスの付着のために一度のみ用いられ、そしてクロロホルムに曝すことが最小限に減らされる。
【００３２】
少なくとも１つのポリスルホンおよび少なくとも１つの抗増殖剤、抗炎症剤、消炎剤、および／または抗血栓剤を含む噴霧溶液の調製のために、さらに次のような溶媒が好適である。そのような溶媒とは、容易に蒸発する、すなわち揮発性の溶媒であり、例えば、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジエチルエーテル、および酢酸エチルがあり、そのような溶媒は、さらに水で飽和され得る、または特定の水分含量を有するように調製され得る溶媒である。この場合、水分含量は１．６〜１５％、好適には２．１〜１０％、より好適には２．６〜７．９％、特に好適には３．３〜６．８％である。さらに、有機溶媒、水、ポリスルホン、および活性な薬剤が均一な溶液を形成すれば好ましい。
【００３３】
共重合体の創成によって、ポリスルホンの親水性または疎水性のそれぞれもまた改変され得る。したがって、例えば、４，４’−ビス（ヒドロキシフェニル）ペンタン酸（ＢＰＡ）によってポリスルホン共重合体を合成することが可能であり、この方法では、カルボキシル基側鎖が導入され、カルボキシル基がポリスルホンマトリックスの疎水性を下げる。さらに、導入された官能基、例えばカルボキシル基で誘導化することが可能である（Macrom. Chem. Phys. 195(1994), 1709; Coll. Polym. Sci. 279(2001), 727）。
【００３４】
少なくとも２つの重合体層（その組成および添加剤の違いにより変化し得る）の形成の可能性によって、適用される活性な薬剤および濃度に関して、層に依存する区別がさらに行われ得る。この適応性により、再狭窄を防止するために普遍的に適用できる生物学的に安定なコーティング材料としてポリスルホンマトリックスが区別される。
【００３５】
さらに、熱可塑性ポリスルホンを使用することが好ましい。熱可塑性ポリスルホンは、熱（thermo）の影響の下で、可塑（plastic）的に変形され得る。一般的に、熱可塑性ポリスルホンは直鎖または低分岐の分子鎖でなる。加熱されると、それらは伸ばすことによって引き伸ばされ得る。さらに加熱されると、それらは完全に溶解され得、そして再構築され得る。特に、これらの熱可塑性重合体が親水性および疎水性特性を有すれば好ましい。このような相反する特性を有する熱可塑性ポリスルホンは、高分子類似反応、親水性単量体と疎水性単量体とのブロック共重合またはブロック重合によって上述の方法により合成され得る。このような方法で得られる熱可塑性ポリスルホン、あるいはそれがコートされた医療用製品の各々は、複数の殺菌性、水蒸気および加水分解に対する耐性、高い寸法安定性、化学薬品の侵食に対する耐性、および優れた熱老朽化安定性によって区別される。
【００３６】
好ましい熱可塑性ポリスルホンは、重縮合反応によりビスフェノールＡおよび４，４’−ジクロロフェニルスルホンから合成される（以下の式（ＩＩ）を参照のこと）。
【００３７】
【化１】
2007508039.tif 000003
【００３８】
本発明によるコーティングのために適用され得るポリスルホンは、式（Ｉ）による以下の一般的な構造を有する：
【００３９】
【化２】
2007508039.tif 000004
【００４０】
ここで、ｎは重合度を表し、ｎは１０〜１００００の範囲、好ましくは２０〜３０００の範囲、さらに好ましくは４０〜１０００の範囲、さらに好ましくは６０〜５００の範囲、さらに好ましくは８０〜２５０の範囲、そして特に好ましくは１００〜２００の範囲である。
【００４１】
さらに、ｎがそのような範囲であり、重合体の重量平均が６００００〜１２００００ｇ／モルであれば好ましく、好ましくは７００００〜９９０００ｇ／モル、さらに好ましくは８００００〜９７０００ｇ／モル、より好ましくは８４０００〜９５０００ｇ／モル、そして特に好ましくは８６０００〜９３０００ｇ／モルである。
【００４２】
さらに、ｎがそのような範囲であり、重合体の数平均が２００００〜７００００ｇ／モルであれば好ましく、好ましくは３００００〜６５０００ｇ／モル、さらに好ましくは３２０００〜６００００ｇ／モル、さらにより好ましくは３５０００〜５９０００ｇ／モル、そして特に好ましくは４５０００〜５８０００ｇ／モルである。
【００４３】
ＹおよびＺは、１〜１０の範囲の整数であり、そしてＲおよびＲ’は、それぞれ独立して炭素数が１〜１２のアルキレン基、炭素数が６〜２０の芳香族基、炭素数が２〜１０の複素芳香族基、炭素数が３〜１５のシクロアルキレン基、炭素数が６〜２０のアルキレンアリーレン基、炭素数が６〜２０のアリーレンアルキレン基、炭素数が１〜１２のアルキレンオキシ基、炭素数が６〜２０のアリーレンオキシ基、炭素数が６〜２０の複素アリーレンオキシ基、炭素数が３〜１５のシクロアルキレンオキシ基、炭素数が６〜２０のアルキレンアリーレンオキシ基、または炭素数が６〜２０のアリーレンアルキレンオキシ基である。上述の基は、さらなる置換基を有し得、特に、それらは、「置換された」ポリスルホンとして以下に説明される。
【００４４】
例えば、ＲおよびＲ’の基としては、−Ｒ１−、−Ｒ２−、−Ｒ３−、−Ｒ４−、−Ｒ５−、−Ｒ６−、−Ｒ１−Ｒ２−、−Ｒ３−Ｒ４−、−Ｒ５−Ｒ６−、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−、−Ｒ４−Ｒ５−Ｒ６−、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４−、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４−Ｒ５−、および−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４−Ｒ５−Ｒ６−であり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立して以下の基を表す：
【００４５】
−ＣＨ２−、−Ｃ２Ｈ４−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＳＨ）−、−ＣＨ（ＮＨ２）−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−、−Ｃ（ＯＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＳＣＨ３）−、−Ｃ（ＳＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＮＨ（ＣＨ３））−、−Ｃ（Ｎ（ＣＨ３）２）−、−ＣＨ（ＯＣ２Ｈ５）−、−Ｃ（ＯＣ２Ｈ５）２−、−ＣＨＦ−、−ＣＨＣｌ−、−ＣＨＢｒ−、−ＣＦ２−、−ＣＣｌ２−、−ＣＢｒ２−、−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＯＯＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＯＯＣ２Ｈ５）−、−ＣＨ（ＣＯＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＯＣ２Ｈ５）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−、−Ｃ（Ｃ２Ｈ５）２−、−ＣＨ（ＣＯＮＨ２）−、−ＣＨ（ＣＯＮＨ（ＣＨ３））−、−ＣＨ（ＣＯＮ（ＣＨ３）２）−、−Ｃ３Ｈ６−、−Ｃ４Ｈ８−、−Ｃ５Ｈ９−、−Ｃ６Ｈ１０−、シクロ−Ｃ３Ｈ４−、シクロ−Ｃ３Ｈ４−、シクロ−Ｃ４Ｈ６−、シクロ−Ｃ５Ｈ８−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣ２Ｈ４−、−ＯＣ３Ｈ６−、−ＯＣ４Ｈ８−、−ＯＣ５Ｈ９−、−ＯＣ６Ｈ１０−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｃ２Ｈ４Ｏ−、−Ｃ３Ｈ６Ｏ−、−Ｃ４Ｈ８Ｏ−、−Ｃ５Ｈ９Ｏ−、−Ｃ６Ｈ１０Ｏ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣ２Ｈ４−、−ＮＨＣ３Ｈ６−、−ＮＨＣ４Ｈ８−、−ＮＨＣ５Ｈ９−、−ＮＨＣ６Ｈ１０−、−ＣＨ２ＮＨ−、−Ｃ２Ｈ４ＮＨ−、−Ｃ３Ｈ６ＮＨ−、−Ｃ４Ｈ８ＮＨ−、−Ｃ５Ｈ９ＮＨ−、−Ｃ６Ｈ１０ＮＨ−、−ＳＣＨ２−、−ＳＣ２Ｈ４−、−ＳＣ３Ｈ６−、−ＳＣ４Ｈ８−、−ＳＣ５Ｈ９−、−ＳＣ６Ｈ１０−、−ＣＨ２Ｓ−、−Ｃ２Ｈ４Ｓ−、−Ｃ３Ｈ６Ｓ−、−Ｃ４Ｈ８Ｓ−、−Ｃ５Ｈ９Ｓ−、−Ｃ６Ｈ１０Ｓ−、−Ｃ６Ｈ４−、−Ｃ６Ｈ３（ＣＨ３）−、−Ｃ６Ｈ３（Ｃ２Ｈ５）−、−Ｃ６Ｈ３（ＯＨ）−、−Ｃ６Ｈ３（ＮＨ２）−、−Ｃ６Ｈ３（Ｃｌ）−、−Ｃ６Ｈ３（Ｆ）−、−Ｃ６Ｈ３（Ｂｒ）−、−Ｃ６Ｈ３（ＯＣＨ３）−、−Ｃ６Ｈ３（ＳＣＨ３）−、−Ｃ６Ｈ３（ＣＯＣＨ３）−、−Ｃ６Ｈ３（ＣＯＣ２Ｈ５）−、−Ｃ６Ｈ３（ＣＯＯＨ）−、−Ｃ６Ｈ３（ＣＯＯＣＨ３）−、−Ｃ６Ｈ３（ＣＯＯＣ２Ｈ５）−、−Ｃ６Ｈ３（ＮＨ（ＣＨ３））−、−Ｃ６Ｈ３（Ｎ（ＣＨ３）２）−、−Ｃ６Ｈ３（ＣＯＮＨ２）−、−Ｃ６Ｈ３（ＣＯＮＨ（ＣＨ３））−、−Ｃ６Ｈ３（ＣＯＮ（ＣＨ３）２）−、−ＯＣ６Ｈ４−、−ＯＣ６Ｈ３（ＣＨ３）−、−ＯＣ６Ｈ３（Ｃ２Ｈ５）−、−ＯＣ６Ｈ３（ＯＨ）−、−ＯＣ６Ｈ３（ＮＨ２）−、−ＯＣ６Ｈ３（Ｃｌ）−、−ＯＣ６Ｈ３（Ｆ）−、−ＯＣ６Ｈ３（Ｂｒ）−、−ＯＣ６Ｈ３（ＯＣＨ３）−、−ＯＣ６Ｈ３（ＳＣＨ３）−、−ＯＣ６Ｈ３（ＣＯＣＨ３）−、−ＯＣ６Ｈ３（ＣＯＣ２Ｈ５）−、−ＯＣ６Ｈ３（ＣＯＯＨ）−、−ＯＣ６Ｈ３（ＣＯＯＣＨ３）−、−ＯＣ６Ｈ３（ＣＯＯＣ２Ｈ５）−、−ＯＣ６Ｈ３（ＮＨ（ＣＨ３））−、−ＯＣ６Ｈ３（Ｎ（ＣＨ３）２）−、−ＯＣ６Ｈ３（ＣＯＮＨ２）−、−ＯＣ６Ｈ３（ＣＯＮＨ（ＣＨ３））−、−ＯＣ６Ｈ３（ＣＯＮ（ＣＨ３）２）−、−Ｃ６Ｈ４Ｏ−、−Ｃ６Ｈ３（ＣＨ３）Ｏ−、−Ｃ６Ｈ３（Ｃ２Ｈ５）Ｏ−、−Ｃ６Ｈ３（ＯＨ）Ｏ−、−Ｃ６Ｈ３（ＮＨ２）Ｏ−、−Ｃ６Ｈ３（Ｃｌ）Ｏ−、−Ｃ６Ｈ３（Ｆ）Ｏ−、−Ｃ６Ｈ３（Ｂｒ）Ｏ−、−Ｃ６Ｈ３（ＯＣＨ３）Ｏ−、−Ｃ６Ｈ３（ＳＣＨ３）Ｏ−、−Ｃ６Ｈ３（ＣＯＣＨ３）Ｏ−、−Ｃ６Ｈ３（ＣＯＣ２Ｈ５）Ｏ−、−Ｃ６Ｈ３（ＣＯＯＨ）Ｏ−、−Ｃ６Ｈ３（ＣＯＯＣＨ３）Ｏ−、−Ｃ６Ｈ３（ＣＯＯＣ２Ｈ５）Ｏ−、−Ｃ６Ｈ３（ＮＨ（ＣＨ３））Ｏ−、−Ｃ６Ｈ３（Ｎ（ＣＨ３）２）Ｏ−、−Ｃ６Ｈ３（ＣＯＮＨ２）Ｏ−、−Ｃ６Ｈ３（ＣＯＮＨ（ＣＨ３））Ｏ−、−Ｃ６Ｈ３（ＣＯＮ（ＣＨ３）２）Ｏ−、−ＳＣ６Ｈ４−、−ＳＣ６Ｈ３（ＣＨ３）−、−ＳＣ６Ｈ３（Ｃ２Ｈ５）−、−ＳＣ６Ｈ３（ＯＨ）−、−ＳＣ６Ｈ３（ＮＨ２）−、−ＳＣ６Ｈ３（Ｃｌ）−、−ＳＣ６Ｈ３（Ｆ）−、−ＳＣ６Ｈ３（Ｂｒ）−、−ＳＣ６Ｈ３（ＯＣＨ３）−、−ＳＣ６Ｈ３（ＳＣＨ３）−、−ＳＣ６Ｈ３（ＣＯＣＨ３）−、−ＳＣ６Ｈ３（ＣＯＣ２Ｈ５）−、−ＳＣ６Ｈ３（ＣＯＯＨ）−、−ＳＣ６Ｈ３（ＣＯＯＣＨ３）−、−ＳＣ６Ｈ３（ＣＯＯＣ２Ｈ５）−、−ＳＣ６Ｈ３（ＮＨ（ＣＨ３））−、−ＳＣ６Ｈ３（Ｎ（ＣＨ３）２）−、−ＳＣ６Ｈ３（ＣＯＮＨ２）−、−ＳＣ６Ｈ３（ＣＯＮＨ（ＣＨ３））−、−ＳＣ６Ｈ３（ＣＯＮ（ＣＨ３）２）−、−Ｃ６Ｈ４Ｓ−、−Ｃ６Ｈ３（ＣＨ３）Ｓ−、−Ｃ６Ｈ３（Ｃ２Ｈ５）Ｓ−、−Ｃ６Ｈ３（ＯＨ）Ｓ−、−Ｃ６Ｈ３（ＮＨ２）Ｓ−、−Ｃ６Ｈ３（Ｃｌ）Ｓ−、−Ｃ６Ｈ３（Ｆ）Ｓ−、−Ｃ６Ｈ３（Ｂｒ）Ｓ−、−Ｃ６Ｈ３（ＯＣＨ３）Ｓ−、−Ｃ６Ｈ３（ＳＣＨ３）Ｓ−、−Ｃ６Ｈ３（ＣＯＣＨ３）Ｓ−、−Ｃ６Ｈ３（ＣＯＣ２Ｈ５）Ｓ−、−Ｃ６Ｈ３（ＣＯＯＨ）Ｓ−、−Ｃ６Ｈ３（ＣＯＯＣＨ３）Ｓ−、−Ｃ６Ｈ３（ＣＯＯＣ２Ｈ５）Ｓ−、−Ｃ６Ｈ３（ＮＨ（ＣＨ３））Ｓ−、−Ｃ６Ｈ３（Ｎ（ＣＨ３）２）Ｓ−、−Ｃ６Ｈ３（ＣＯＮＨ２）Ｓ−、−Ｃ６Ｈ３（ＣＯＮＨ（ＣＨ３））Ｓ−、−Ｃ６Ｈ３（ＣＯＮ（ＣＨ３）２）Ｓ−、−ＮＨ−Ｃ６Ｈ４−、−ＮＨ−Ｃ６Ｈ３（ＣＨ３）−、−ＮＨ−Ｃ６Ｈ３（Ｃ２Ｈ５）−、−ＮＨ−Ｃ６Ｈ３（ＯＨ）−、−ＮＨ−Ｃ６Ｈ３（ＮＨ２）−、−ＮＨ−Ｃ６Ｈ３（Ｃｌ）−、−ＮＨ−Ｃ６Ｈ３（Ｆ）−、−ＮＨ−Ｃ６Ｈ３（Ｂｒ）−、−ＮＨ−Ｃ６Ｈ３（ＯＣＨ３）−、−ＮＨ−Ｃ６Ｈ３（ＳＣＨ３）−、−ＮＨ−Ｃ６Ｈ３（ＣＯＣＨ３）−、−ＮＨ−Ｃ６Ｈ３（ＣＯＣ２Ｈ５）−、−ＮＨ−Ｃ６Ｈ３（ＣＯＯＨ）−、−ＮＨ−Ｃ６Ｈ３（ＣＯＯＣＨ３）−、−ＮＨ−Ｃ６Ｈ３（ＣＯＯＣ２Ｈ５）−、−ＮＨ−Ｃ６Ｈ３（ＮＨ（ＣＨ３））−、−ＮＨ−Ｃ６Ｈ３（Ｎ（ＣＨ３）２）−、−ＮＨ−Ｃ６Ｈ３（ＣＯＮＨ２）−、−ＮＨ−Ｃ６Ｈ３（ＣＯＮＨ（ＣＨ３））−、−ＮＨ−Ｃ６Ｈ３（ＣＯＮ（ＣＨ３）２）−、−Ｃ６Ｈ４−ＮＨ−、−Ｃ６Ｈ３（ＣＨ３）−ＮＨ−、−Ｃ６Ｈ３
（Ｃ２Ｈ５）−ＮＨ−、−Ｃ６Ｈ３（ＯＨ）−ＮＨ−、−Ｃ６Ｈ３（ＮＨ２）−ＮＨ−、−Ｃ６Ｈ３（Ｃｌ）−ＮＨ−、−Ｃ６Ｈ３（Ｆ）−ＮＨ−、−Ｃ６Ｈ３（Ｂｒ）−ＮＨ−、−Ｃ６Ｈ３（ＯＣＨ３）−ＮＨ−、−Ｃ６Ｈ３（ＳＣＨ３）−ＮＨ−、−Ｃ６Ｈ３（ＣＯＣＨ３）−ＮＨ−、−Ｃ６Ｈ３（ＣＯＣ２Ｈ５）−ＮＨ−、−Ｃ６Ｈ３（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−、−Ｃ６Ｈ３（ＣＯＯＣＨ３）−ＮＨ−、−Ｃ６Ｈ３（ＣＯＯＣ２Ｈ５）−ＮＨ−、−Ｃ６Ｈ３（ＮＨ（ＣＨ３））−ＮＨ−、−Ｃ６Ｈ３（Ｎ（ＣＨ３）２）−ＮＨ−、−Ｃ６Ｈ３（ＣＯＮＨ２）−ＮＨ−、−Ｃ６Ｈ３（ＣＯＮＨ（ＣＨ３））−ＮＨ−、−Ｃ６Ｈ３（ＣＯＮ（ＣＨ３）２）−ＮＨ−。
【００４６】
特に、ポリスルホンおよびそれらの混合物が好ましく、ここで、−Ｒ１−、−Ｒ２−、−Ｒ３−、−Ｒ１−Ｒ２−、および−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−の基は、それぞれ独立して以下の基である：−Ｃ６Ｈ４Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ６Ｈ４−、−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ４−、−ＯＣ６Ｈ４−、−Ｃ６Ｈ４Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ６Ｈ４−。
【００４７】
さらに、ＲおよびＲ’は、好ましくは、それぞれ独立して式（ＩＩ）から（ＸＶ）中のスルホン基に結合された部分であり得る。
【００４８】
本発明によれば、生物学的に安定な単数または複数の層のための単数または複数のポリスルホンはそれぞれ、ポリエーテルスルホン、置換ポリエーテルスルホン、ポリフェニルスルホン、置換ポリフェニルスルホン、ポリスルホンブロック共重合体、ペルフルオロポリスルホンブロック共重合体、セミフルオロポリスルホンブロック共重合体、置換ポリスルホンブロック共重合体、および／または上記の重合体の混合物を包含する群より選択される。
【００４９】
用語「置換」ポリスルホンは、官能基を有するポリスルホンと理解されるべきである。特に、メチレン単位は１つまたは２つの置換基を有し得、そしてフェニレン単位は１つ、２つ、３つ、または４つの置換基を有し得る。これらの置換基（これらはまた、Ｘ、Ｘ’、Ｘ’’、Ｘ’’’という）としては、例えば、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＳＣ２Ｈ５、−ＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＣＨＯ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣ２Ｈ５、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＣＮ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣ２Ｈ５、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣ２Ｈ５、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ２Ｈ５、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯＣ２Ｈ５、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ２Ｈ５、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３ＣＨ３、−ＳＯ３Ｃ２Ｈ５、−ＯＣＦ３、−Ｏ−ＣＯＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＯＯＣ２Ｈ５、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−ＯＣＨ３、−ＮＨ−ＣＯ−ＯＣ２Ｈ５、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨＢｒ２、−ＣＢｒ３、−ＣＨ２Ｉ、−ＣＨＩ２、−Ｃｌ３、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ４Ｈ９、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｈがある。さらに好ましい置換基または官能基は、−ＣＨ２−Ｘおよび−Ｃ２Ｈ４−Ｘである。
【００５０】
以下の一般的な構造式は、ポリスルホンの好ましい繰り返し単位を表す。好ましくは、重合体はこれらの繰り返し単位のみからなる。しかし、１つの重合体中に、以下に示される繰り返し単位に加えて他の繰り返し単位またはブロックが存在することも可能である。好ましくは次の単位である：
【００５１】
【化３】
2007508039.tif 000005
【００５２】
Ｘ、Ｘ’、ｎ、およびＲ’は、それぞれ独立して上述の意味である。
【００５３】
【化４】
2007508039.tif 000006
【００５４】
Ｘ、Ｘ’、ｎ、およびＲ’は、それぞれ独立して上述の意味である。
【００５５】
【化５】
2007508039.tif 000007
【００５６】
さらに、以下の一般式（Ｘ）のポリスルホンが、好ましい：
【００５７】
【化６】
2007508039.tif 000008
【００５８】
ここで、Ａｒは以下のものを表す：
【００５９】
【化７】
2007508039.tif 000009
【００６０】
Ｘ、Ｘ’、およびｎは、それぞれ独立して上述の意味である。
【００６１】
さらに、以下の繰り返し単位が好ましい：
【００６２】
【化８】
2007508039.tif 000010
【００６３】
Ｘ、Ｘ’、Ｘ’’、Ｘ’’’、およびｎは、それぞれ独立して上述の意味である。Ｒ’’およびＲ’’’は、ＸまたはＸ’について定義されたのと同様に、それぞれ独立して置換基を表し得、あるいはそれぞれ独立して−Ｒ１−Ｈまたは−Ｒ２−Ｈ基を表し得る。
【００６４】
もう１つの好ましい繰り返し単位は、例えば、式（ＸＩＶ）または（ＸＶ）のように、２つの芳香環の間に環状の置換基を有する：
【００６５】
【化９】
2007508039.tif 000011
【００６６】
Ｒ’’は、好ましくは−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−Ｃ２Ｈ４−、−Ｃ３Ｈ６−、−ＣＨ（ＯＨ）−を表す。基−＊Ｒ−Ｒ’’−は、好ましくは環状エステル、アミド、炭酸エステル、尿素、またはウレタンを表し、それには、例えば、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｃ２Ｈ４−、−Ｃ３Ｈ６−、−Ｃ４Ｈ８−、−Ｃ５Ｈ１０−、−Ｃ６Ｈ１２−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｃ２Ｈ４−ＳＯ２−、−Ｃ３Ｈ６−ＳＯ２−、−Ｃ４Ｈ８−ＳＯ２−、−Ｃ２Ｈ４−ＳＯ２−ＣＨ２−、−Ｃ２Ｈ４−ＳＯ２−Ｃ２Ｈ４−、−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−、−Ｃ３Ｈ６−Ｏ−、−Ｃ４Ｈ８−Ｏ−、−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−、−Ｃ２Ｈ４−ＣＯ−、−Ｃ３Ｈ６−ＣＯ−、−Ｃ４Ｈ８−ＣＯ−、−Ｃ２Ｈ４−ＣＯ−ＣＨ２−、−Ｃ２Ｈ４−ＣＯ−Ｃ２Ｈ４−、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ２Ｈ４−、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ２Ｈ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−、または環状エステルがあり、これらは芳香環を含む。
【００６７】
以下に、高分子類似反応が説明される。これらは当業者に知られており、ポリスルホンの改変のために供される。
【００６８】
【化１０】
2007508039.tif 000012
【００６９】
ＸおよびＸ’部分としてクロロメチレン基がホルムアルデヒド、ＣｌＳｉＭｅ３、および触媒（例えば、ＳｎＣｌ４）を用いることによって導入され得、そしてさらに置換され得る。これらの反応によって、例えば、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、エーテル基、またはアルキル基が求核置換によって導入され得、メチレン基を介して芳香環に結合される。アルコラート、例えばフェノラート、ベンジラート、メタノラート、エタノラート、プロパノラート、またはイソプロパノラートとの反応により、７５％を超えるクロロメチレン基に置換が生じた重合体が得られる。以下の親油性側鎖を有するポリスルホンが得られる。
【００７０】
【化１１】
2007508039.tif 000013
【００７１】
ここで、Ｒ＊＊は、例えばアルキル部分またはアリール部分を表す。
【００７２】
以下の反応により、Ｘ’’およびＸ’’’部分が、単量体に存在しなくなるまで、重合体に導入され得る。
【００７３】
【化１２】
2007508039.tif 000014
【００７４】
エステル基に加えて、種々のその他の置換基が導入され得る。すなわち、まず強塩基、例えばｎ−ＢｕＬｉまたはtert−ＢｕＬｉにより単一のまたは二重の脱プロトン化を行い、次いで求電子試薬を添加することによってそれらの置換基が導入され得る。上記の例示とする場合において、二酸化炭素がエステル基導入のために添加され、そして得られた炭酸基がもう一つの工程でエステル化された。
【００７５】
本発明による親油性部分を有するポリスルホンおよび疎油性部分を有するポリスルホンとの組み合わせは、例えば、式（ＩＩＢ）に示すポリスルホンと式（ＩＩＣ）に示すポリスルホンとを一緒に用いることによって達成される。それぞれのポリスルホンの量比は９８％：２％〜２％：９８％の範囲であり得る。好ましい比は１０％：９０％、１５％：８５％、２２％：７８％、および２７％：７３％、３６％：６４％、４３％：５７％、および５０％：５０％である。これらの割合（％）は、親水性ポリスルホンおよび疎水性ポリスルホンの任意の組み合わせに適用され得るが、上述の混合物に限定されない。
【００７６】
１分子中に親水性部分および疎水性部分を有するポリスルホンの例としては、例えば式（ＩＩＣ）に示すポリスルホンの不完全なエステル化のみを行うことによって得られ得る。したがって、親水性のカルボキシル基と疎水性のエステル基とが１分子中に存在する。カルボキシル基とエステル基とのモル（数）比は、５％：９５％〜９５％：５％であり得る。これらの割合（％）は、親水基および疎水基の任意の組み合わせに適用され得、上述の基に限定されない。
【００７７】
親水基または親水性重合体と疎水基または疎水性重合体との本発明によるこの組み合わせによって、非結晶性ポリマー層が医療用製品において構築されると考えられる。ポリスルホンから形成される重合体層は、結晶質または主として結晶質でないことが非常に重要である。なぜなら、結晶化は層を硬くし、そのことにより層が壊れ剥離し始めるからである。バリア層として供される柔軟なポリスルホンコーティングは、非結晶性または主として非結晶性のポリスルホン層のみにより達成され得る。
【００７８】
もちろん、重合が行われた後に、所望の置換型を得るために既に同様に置換された単量体を適用することも可能である。次いで、対応する重合体は、以下の反応スキームに従って公知の方法によって得られる。
【００７９】
【化１３】
2007508039.tif 000015
【００８０】
ここで、ＬおよびＬ’は、例えば、それぞれ独立して以下の基を表す：−ＳＯ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（Ｐｈ）２−、または−Ｏ−。したがって、ＬおよびＬ’は、式（Ｉ）〜（ＸＶ）に対応する基の意味を有し得る。このような求核置換反応は、当業者に知られており、上記のスキームによって例示的に説明される。
【００８１】
既に述べたように、一方では１つの重合体内に、他方では少なくとも１つの親水性重合体と少なくとも１つの疎水性重合体との組み合わせを用いることによって、重合体が親水性の性質および疎水性の性質を有する場合が特に好ましい。したがって、例えば、ＸおよびＸ’が親水性の置換基を有し、そしてＸ’’およびＸ’’’が疎水性の置換基を有するか、またはその逆である場合が好ましい。
【００８２】
親水性の置換基としては、−ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−Ｎ＋（ＣＨ３）４、−ＮＨＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ２、および特にプロトン化されたアミノ基が適用され得る。
【００８３】
疎水性の置換基としては、−Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＳＣＨ３、−ＳＣ２Ｈ５、−ＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣ２Ｈ５、−ＣＯＣＮ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣ２Ｈ５、−ＣＯＮＨＣ２Ｈ５、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２、−ＮＨＣ２Ｈ５、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯＣ２Ｈ５、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ２Ｈ５、−ＳＯ３ＣＨ３、−ＳＯ３Ｃ２Ｈ５、−ＯＣＦ３、−Ｏ−ＣＯＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＯＯＣ２Ｈ５、−ＮＨ−ＣＯ−ＯＣＨ３、−ＮＨ−ＣＯ−ＯＣ２Ｈ５、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨＢｒ２、−ＣＢｒ３、−ＣＨ２Ｉ、−ＣＨＩ２、−ＣＩ３、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ４Ｈ９、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（ＣＨ３）３が適用され得る。
【００８４】
さらに、環状ポリスルホンが好ましく、それは例えば、式（ＸＶＩ）に示されるような構造を有する。
【００８５】
【化１４】
2007508039.tif 000016
【００８６】
カルボキシエチレン基は、上記に例示される反応において必須ではない。カルボキシエチレン置換基およびメチル置換基の代わりに、任意の他の置換基または水素も存在し得る。
【００８７】
ポリスルホンは、化学薬品の侵食に対する高い耐性によって特徴づけられ、それらは加水分解および熱に安定であり、そして非常に優れた機械的特性および摩擦特性（表面摩耗がない）を有する。さらに、生体に適用する材料としての特定の性質としても、高い寸法安定性および複数の殺菌性が強調され得る。ポリスルホンは、医療用の重合体として、すでに長期間にわたり用いられている。主な使用は、例えば、血液透析装置の中の中空繊維に集中し、フレゼニウス社のポリスルホン繊維が優れた血液適合性および薄膜形成特性により世界市場を先導している。それによると、透析における問題は、第一に血液透析の間、抗凝血剤、一般的には、ヘパリンが投与されなければならないという必要性があることであり、その場合には２、３年後に副作用が増大する。５時間の治療で、約７５リットルの血液が透析装置を流れ、これは患者が有する血液量のほぼ１５倍に等しい。したがって、薄膜が非常に高い血液適合性要求に対応しなければならないことは明らかである。
【００８８】
もう１つの大きな分野は、眼科学におけるポリスルホンキャピラリーの使用であり、そして種々の医療技術の補助的な手段における平らな薄膜の形での使用である。
【００８９】
少なくとも１つの親水性重合体が、生物学的に安定な層のために用いられるポリスルホンに添加されれば好ましい。それによって、それぞれのポリスルホン層において、ポリスルホンと親水性重合体との比は、５０質量％対５０質量％から９９．９９９質量％対０．００１質量％であり得る。
【００９０】
親水性重合体としては、ポリビニルピロリドン、グリセリン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリバレロラクトン、ポリ−ε−デカラクトン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリラクチドとポリグリコリドとの共重合体、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリヒドロキシブタン酸、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート、ポリ（１、４−ジオキサン−２、３−ジオン）、ポリ（１、３−ジオキサン−２−オン）、ポリ−パラ−ジオキサノン、ポリ無水マレイン酸のようなポリ無水物、フィブリン、ポリシアノアクリレート、ポリカプロラクトンジメチルアクリレート、ポリ−ｂ−マレイン酸、ポリカプロラクトンブチルアクリレート、例えば、オリゴカプロラクトンジオールおよびオリゴジオキサノンジオール由来のような複合ブロック重合体、ＰＥＧおよびポリブチレンテレフタレートのようなポリエーテルエステル複合ブロック重合体、ポリピボトラクトン、ポリグリコール酸トリメチルカーボネート、ポリカプロラクトン−グリコリド、ポリ−ｇ−エチルグルタメート、ポリ（ＤＴＨ−イミノカーボネート）、ポリ（ＤＴＥ−ｃｏ−ＤＴ−カーボネート）、ポリ（ビスフェノール−Ａ−イミノカーボネート）、ポリオルトエステル、ポリグリコール酸トリメチル−カーボネート、ポリトリメチルカーボネート、ポリイミノカーボネート、ポリ（Ｎ−ビニル）−ピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエステルアミド、グリコール化ポリエステル、ポリホスホエステル、ポリホスファゼン、ポリ［（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン］、ポリヒドロキシペンタン酸、ポリ無水物、ポリエチレンオキサイド−プロピレンオキサイド、ソフトポリウレタン、骨格中にアミノ酸残基を有するポリウレタン、ポリエチレンオキサイド、ポリアルケンオキサレート、ポリオルトエステル、およびそれらの共重合体のようなポリエーテルエステル、脂質、カラギーナン、フィブリノゲン、デンプン、コラーゲン、タンパク質をベースとした重合体、ポリアミノ酸、合成ポリアミノ酸、ゼイン、改変されたゼイン、ポリヒドロキシアルカノエート、ペクチン酸、アクチン酸、改変および未改変のフィブリンおよびカゼイン、カルボキシメチル硫酸塩、アルブミン、ヒアルロン酸、キトサンおよびその誘導体、コンドロイチン硫酸塩、デキストラン、β−シクロデキストリン、ＰＥＧとポリプロピレングリコールとの共重合体、アラビアガム、グアーガム、ゼラチン、コラーゲン、コラーゲン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、脂質、リン脂質、上記物質の改変体および共重合体および／または混合物が適しており、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、およびグリセリンが好ましく用いられる。
【００９１】
例えば、ポリスルホン溶液の製造において粘度を高めるために、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が添加され、それは、中空繊維の製造中、沈殿剤に溶解し、そして再び除去される。出来た細孔性の中空繊維はまだＰＶＰを平均１〜２％の量で含む。ポリビニルピロリドンの添加は、製造工程における粘度の助け、すなわち粘度を増加させるだけではなく、ポリスルホンの細孔の大きさを共同決定する要因の助けとなり、したがって、最終製品の浸透性について決定的となる。なぜなら、浸透性は、細孔の大きさおよび粒子の大きさに依存するからである。したがって、製造されたポリスルホンの細孔の大きさ、つまり浸透性は、添加されたポリビニルピロリドンの量および分子量によって調整され得る。
【００９２】
ポリスルホンの生体適合性および優れた機械的特性およびポリビニルピロリドンおよび／またはもう１つの親水性重合体および／または水（酢酸エチル）の添加による細孔の大きさの調整の可能性により、この重合体はすべての製薬のための理想的な基質となる。それは、血管の再閉塞の防止のために目的とされる局所的な適用、例えば心臓に適用され得る。
【００９３】
同時に、封入される窒素により活性な薬剤の貯蔵期間が長くなる。添加される重合体の好ましい量は、０〜５０質量％の範囲であり、さらに好ましくは１〜２０質量％、特に好ましくは２〜１０質量％である。添加される量は、実質的には適用される活性な薬剤の所望の溶出速度に従う。
【００９４】
本発明による医療用製品は、任意の材料で形成され得る表面を有する。この表面は、好ましくは血液適合性でない。さらに、この表面は、好ましくはコーティングされておらず、特に、重合体および／または有機高分子によりコーティングされていない。
【００９５】
生物学的に安定なポリスルホン層は、この表面に粘着性によりまたは共有結合的に、および部分的に粘着性によりおよび部分的に共有結合的に接着され得る。好ましくは共有結合である。ポリスルホン層は医療用製品の表面を少なくとも部分的に、しかし好ましくは完全に被覆する。もし、医療用製品がステントであれば、少なくとも血液に曝される表面は、ポリスルホンでコーティングされる。
【００９６】
好ましくは、少なくとも１つの抗増殖剤、抗炎症剤、消炎剤、および／または抗血栓剤を含む少なくとも１つの層は、この第１の生物学的に安定なポリスルホン層の上におよび／またはこの第１のポリスルホン層の中に付着されおよび／または組み込まれ得る。少なくとも１つの抗増殖剤、抗炎症剤、消炎剤、および／または抗血栓剤を含む少なくとも１つの層は、１つ以上の活性な薬剤で完全になり得；もう１つの生物学的に安定なポリスルホン層（その中に活性な薬剤が含まれる）であり得；あるいは血液適合性を有する層（その中に活性な薬剤が含まれる）であり得る。一方、疎水性の活性な薬剤は、生物学的に安定な層の中におよび／または上におよび／または下に付着され得るが、親水性の活性な薬剤は、好ましくは、生物学的に安定な層の上におよび／または下に付着され得る。
【００９７】
したがって、本発明による医療用製品は、１層、２層、３層、またはそれ以上の層でコーティングされた表面を有し得、１層、２層、または３層、そして特に２層が好ましい。
【００９８】
抗増殖剤、抗炎症剤、消炎剤、および／または抗血栓剤は、各々の層に粘着性によりまたは共有結合的に、あるいは部分的に粘着性によりおよび部分的に共有結合的に接着され得、粘着性により接着していることが好ましい。
【００９９】
より生物学的に安定なポリスルホン層および／または血液に適合した層および／または活性な薬剤の層を有する表面コーティングの場合は、これらの層はそれぞれ、異なった親水性重合体および異なった量の親水性重合体を有する異なったポリスルホン、ならびに異なった血液適合性の化合物または異なった活性な薬剤でなり得る。
【０１００】
さらに、医療用製品が血液に適合する層を含む表面を有すれば好ましく、その層は、一番下の第１の生物学的に安定なポリスルホン層の上にまたは中に付着および／または組み込まれる。この血液に適合する層はまた、第２または第３の層を形成し得、そしてそれらは、一番下の生物学的に安定な層の上および／または活性な薬剤の層あるいは第２の生物学的に安定なポリスルホン層の上または下に直接的または間接的に位置する。さらに、血液に適合する層が最下層を形成すれば好ましく、そしてこの層の上に活性な薬剤の層が与えられ、次いでこれが生物学的に安定なポリスルホン層によって覆われ得ること、またはこの一番下の血液に適合する層の上に活性な薬剤あるいは活性な薬剤の組み合わせを有する生物学的に安定なポリスルホン層が付着していることが好ましい。
【０１０１】
この血液に適合する層は、好ましくは完全に脱スルホン化およびＮ−再アセチル化されたヘパリン、脱スルホン化およびＮ−再アセチル化されたヘパリン、Ｎ−カルボキシメチル化、部分的にＮ−アセチル化されたキトサン、および／またはこれらの物質の混合物でなる。血液に適合する層は、上述の物質に加えて他の血液に適合する有機物質を含み得るが、好ましくは上述の物質のみでなる。
【０１０２】
本発明による医療用製品に関しては、血液に適合する層が単独で存在すれば好ましい。さらに、この血液に適合する単独の層が外層または最下層を形成すれば好ましい。
【０１０３】
さらに、基礎となる表面または基礎となる層を完全に被覆する層が存在することが好ましい。しかし、同様に部分的な被覆も可能である。
【０１０４】
さらに、本発明による医療用製品がステントであれば特に好ましい。このステントは、任意の材料および材料混合物で形成され得る。好ましくは、金属およびプラスチックであり、例えば、医療用ステンレス鋼、チタン、クロム、バナジウム、タングステン、モリブデン、金、およびニチノールがある。ステントはコーティングされておらず、および／または条件付で血液適合性でないことが好ましい。特に、ステントは、有機材料で形成されるコーティングを有さない。医療用ワイヤーは、医療用製品としては除外され得る。
【０１０５】
本発明によるこれらのステントには、好ましくは生物学的に安定なポリスルホンでなる少なくとも１つの生体適合性の層が与えられている。この層は、親水性重合体を所定の比で有するかまたは有さず、そして少なくとも１つの抗増殖剤、抗炎症剤、消炎剤、および／または抗血栓剤を含み、そしてステントを完全にまたは不完全に被覆している。それによって、活性な薬剤は、マトリックス中に存在し得るおよび／または第２の層としてマトリックスを被覆し得る。本明細書中では、第２の層は、第１の層に付着した層などという。
【０１０６】
本発明のステントのもう１つの好ましい実施態様においては、コーティングを有し、そのコーティングは少なくとも２つのポリスルホン層からなる。この２層設計によれば、第１の層は、同一または異なる細孔の大きさを有する生物学的に安定なもう１つの層によって実質的に完全に被覆されている層でなる。１つまたは両方の層は、少なくとも１つの抗増殖剤、抗炎症剤、消炎剤、および／または抗血栓剤を含む。さらに、活性な薬剤の組み合わせが用いられ、これらの薬剤は、それらによって得られる効果を互いに支持しおよび／または互いに補足する。
【０１０７】
この２層設計から端を発し、異なる活性な薬剤を、それぞれ対応する活性な薬剤について適するような各々の層に互いに別に組み込むことが可能である。そのため例えば、疎水性の活性な薬剤がより親水性である層の中に置かれ、そしてその薬剤は、もう１つの疎水性の活性な薬剤がより疎水性の重合体層の中に置かれた場合と同様、別の溶出速度を有する。上記の逆であってもよい。これは、活性な薬剤の有用性における明瞭で合理的な結果を確立する可能性ならびに溶出時間および溶出濃度を制御する可能性を幅広い分野に提供する。
【０１０８】
本発明によるステントのもう１つの好ましい実施態様は、少なくとも３層からなるコーティングを有する。この３層設計によれば、第１の層がもう１つの純粋な活性な薬剤または活性な薬剤の組み合わせでなる第２の層によって実質的に完全にまたは不完全に被覆された層でなり、そして第２の層は、次いで、同一または異なる細孔の大きさの生物学的に安定な第３のポリスルホンの層で被覆される。ポリスルホン層は、活性な薬剤を含まないか、あるいは１つまたはこれらの両方ともが少なくとも１つの抗増殖剤、抗炎症剤、消炎剤、および／または抗血栓剤のためのマトリックスとなる。活性な薬剤の組み合わせも用いられ、その効果において互いに支持しおよび／または互いに補足する。
【０１０９】
この実施態様は、純粋な活性な薬剤の層の形成において、親水性の活性な薬剤または活性な薬剤の組み合わせの使用について特に適している。所定量の親水性重合体を有し、上に存在する生物学的に安定な重合体層は、活性な薬剤の溶出を制御するのに役立つ。少なくとも１つの親水性の活性な薬剤を有する活性な薬剤の組み合わせは、異なる溶出速度を生じる。
【０１１０】
トップコーティングとしては、親水性重合体が用いられ得、この親水性重合体はポリスルホンと混合され得、ポリスルホンはまた下層となり得る。
【０１１１】
ステントの生体適合性を有するコーティングは、必要な血液適合性および活性な薬剤（または活性な薬剤の組み合わせ）のために提供される。この薬剤は、ステントの全表面にわたって均一に存在し、その結果、細胞、特に平滑筋細胞および内皮細胞のステント表面での増殖が、制御された様式で進む。したがって、再狭窄を引き起こすようなステント表面での細胞の急激な増殖および異常増殖が起こらない。しかし、血栓の危険を伴うようなステント表面の細胞の増殖は、高濃度の薬剤によって完全には防止されない。
【０１１２】
したがって、ポリスルホンの使用は、以下のことを保証する。すなわち、活性な薬剤または活性な薬剤の組み合わせ（基礎となる層に粘着性により結合および／または該層に粘着性により組み込まれている）は、連続的にそして少量で放出され、そのためステント表面における細胞の増殖が防止されないが、異常増殖が防止される。この両方の効果の組み合わせが本発明のステントに血管壁への素早い成長の能力を与え、そして再狭窄の危険性および血栓の危険性を減少する。活性な薬剤（単一または複数の薬剤）の放出は、植え込み後１〜２４ヶ月、好ましくは１〜１２ヶ月、特に好ましくは１〜３ヶ月の期間にわたる。
【０１１３】
活性な薬剤の放出は、ポリビニルピロリドンまたは同様の親水性重合体の添加により細孔の大きさを調節することによって調整され得る。すなわち、活性な薬剤の個々の特徴、溶出速度、およびその薬物動力学、および１つより多くの活性な薬剤の場合、溶出順序が必要な要求を満たし得るように調整され得る。
【０１１４】
活性な薬剤としては、抗増殖物質、消炎薬、および抗血栓薬が用いられる。抗増殖剤としては、好ましくは細胞分裂抑制剤、マクロライド系抗生物質、および／またはスタチン（statin）が用いられる。適用し得る抗増殖剤としては、シロリムス（ラパマイシン）、エベロリムス、ピメクロリムス、ソマトスタチン、タクロリムス、ロキシスロマイシン、デュナイマイシン（dunaimycin）、アスコマイシン、バフィロマイシン（bafilomycin）、エリスロマイシン、ミデカマイシン、ジョサマイシン、コンカナマイシン（concanamycin）、クラリスロマイシン、トロレアンドマイシン、フォリマイシン（folimycin）、セリバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、エトポシド、テニポシド、ニムスチン（nimustine）、カルムスチン、ロムスチン、シクロホスファミド、４−ヒドロキシシクロホスファミド、エストラムスチン、メルファラン、ベツリン酸、カンプトテシン、ラパコール、β−ラパコン、ポドフィロトキシン、ベツリン、トロホスファミド（trofosfamide）、ポドフィリン酸２−エチルヒドラジド、イホスファミド、クロラムブシル、ベンダムシチン（bendamustine）、ダカルバジン、ブスルファン、プロカルバジン、トレオスルファン（treosulfan）、テモゾロマイド、チオテパ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、イダルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、メトトレキサート、フルダラビン、フルダラビン−５’−２水素リン酸塩、モフェブダゾン、アセメタシン、ジクロフェナク、ロナゾラク、ダプソン、ｏ−カルバミルフェノキシ酢酸、リドカイン、ケトプロフェン、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、クロロキンリン酸塩、ペニシラミン、ヒドロキシクロロキン、オーラノフィン、金チオリンゴ酸ナトリウム、オキサセプロール（oxaceprol）、セレコキシブ、β−シトステリン、アデメチオニン（ademetionine）、ミルテカイン（myrtecaine）、ポリドカノール、ノニバミド（nonivamide）、レボメントール（levomenthol）、ベンゾカイン、アエシン、クラドリビン、メルカプトプリン、チオグアニン、シタラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、アムサクリン、イリノテカン、トポテカン、ヒドロキシカルバミド、ミルテフォシン、ペントスタチン、アルデスロイキン、トレチノイン、アスパラギナーゼ、ペグアスパルガーゼ、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、フォルメスタン（formestane）、アミノグルテチミド、アドリアマイシン、アジスロマイシン、スピラマイシン、セファランチン（cepharantin）、ｓｍｃ増殖抑制剤−２ｗ、エポチロンＡおよびＢ、ミトキサントロン、アザチオプリン、マイコフェノラトモフェチル（mycophenolatmofetil）、ｃ−ｍｙｃ−アンチセンス、ｂ−ｍｙｃ−アンチセンスセレクチン（サイトカイン拮抗剤）ＣＥＴＰ阻害剤、カドヘリン（cadherines）、サイトカイニン阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＮＦｋＢ、アンギオペプチン（angiopeptin）、シプロフロキサシン、カンプトテ��ン、フルロブラスチン（fluroblastin）、モノクローナル抗体（筋肉細胞の増殖を抑制する）、ｂＦＧＦ拮抗剤、プロブコール、プロスタグランジン類、葉酸およびその誘導体、Ｂ列のビタミン、カルシポトリオールおよびタカルシトールのようなビタミンＤ誘導体、チモシン（thymosine）α−１、フマル酸およびフマル酸ジメチルのようなフマル酸誘導体、ＩＬ−１β阻害剤、コルヒチン、テトラ硝酸ペンタエリスリトールおよびシンドノエイミン（syndnoeimine）のようなＮＯ供与体、Ｓ−ニトロソ誘導体、タモキシフェン、スタウロスポリン（staurosporine）、β−エストラジオール、α−エストラジオール、エストロン、エストリオール、エチニルエストラジオール、ホスフェストロール、メドロキシプロゲステロン、エストラジオールサイピオネート（estradiol cypionate）、エストラジオールベンゾエート、トラニラスト、カメバカウリンおよび他のテルペノイド（ガンの治療に適用される）、ベラパミル、チロシンキナーゼ阻害剤（チロホスチン）、シクロスポリンＡ、パクリタキセルおよびその誘導体（６−α−ヒドロキシ−パクリタキセル、バッカチン、タキソテール、およびその他）、合成的に生産された亜酸化炭素大環状オリゴマー（ＭＣＳ）およびその誘導体ならびに天然原料から得られる同様のもの、モルグラモスチム（ｒｈｕＧＭ−ＣＳＦ）、ペグインターフェロンα−２ｂ、レノグラスチム（ｒ−ＨｕＧ−ＣＳＦ）、フィルグラスチム、マクロゴール、ダカルバジン、バシリキシマブ、ダクリズマブ、エリプティシン（ellipticine）、Ｄ−２４８５１（カルビオケム）、コルセミド、サイトカラシンＡ〜Ｅ、インダノシン（indanocine）、ノコダゾール（nocodazole）、Ｓ１００プロテイン、ＰＩ−８８、メラニン細胞刺激ホルモン（α−ＭＳＨ）、バシトラシン、ビトロネクチンレセプター拮抗剤、アゼラスチン、グアニジルシクラーゼ刺激剤、金属プロテイナーゼ−１および２の組織阻害剤、遊離核酸、ウイルス伝達物質に組み入れられた核酸、ＤＮＡおよびＲＮＡフラグメント、プラスミノゲンアクチベータ阻害剤−１、プラスミノゲンアクチベータ阻害剤−２、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＧＦ−１と称されるＶＥＧＦ阻害剤がある。さらに、抗生物質の群からは、セファドロキシル、セファゾリン、セファクロル、セフォタキシム（cefotaxim）、トブラマイシン、ゲンタマイシンが適用される。ジクロキサシリン、オキサシリンのようなペニシリン、スルホンアミド、メトロニダゾール、アルガトロバン、アスピリン、アブシキシマブ（abciximab）、合成の抗トロンビン薬、ビバリルジン（bivalirudin）、カウマジン（coumadin）、エノクサパリン（enoxaparin）、ヘモパリン（hemoparin（登録商標））（脱スルホン化およびＮ−再アセチル化されたヘパリン）、組織プラスミノゲンアクチベータ、ＧｐＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜レセプター、第Ｘａ因子阻害剤、活性化プロテインＣ、抗体、ヘパリン、ヒルディン、ｒ−ヒルディン、ＰＰＡＣＫ、プロタミン（protamin）、プロウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ワーファリン、ウロキナーゼのような抗血栓薬；ジピラミドール（dipyramidole）、トリアゾロピリミジン（triazolopyrimidine）（登録商標、トラピジル）、ニトロプルシッドのような血管拡張剤；トリアゾロピリミジンおよび��ラミン（seramin）のようなＰＤＧＦ拮抗剤；カプトプリル、シラザプリル、リシノプリル（lisinopril）、エナラプリル（enalapril）、ロサルタンのようなＡＣＥ阻害剤、チオプロテアーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、アポトーシス阻害剤、ｐ６５ＮＦ−ｋＢおよびＢｃｌ−ｘＬアンチセンスオリゴヌクレオチドのようなアポトーシス調節剤、およびプロスタサイクリン、バピプロスト（vapiprost）、インターフェロンα、
β、およびγ、ヒスタミン拮抗剤、セロトニンブロッカー、ハロフジノン、ニフェジピン、トコフェロール、トラニラスト、モルシドミン、茶ポリフェノール、エピカテキンガレート、エピガロカテキンガレート、ボスウェリン酸およびその誘導体、レフルノミド、アナキンラ、エタネルセプト、スルファサラジン、エトポシド、ジクロキサシリン、テトラサイクリン、トリアムシノロン、ムタマイシン、プロカインアミド、レチノイン酸、キニジン、ジソピラミド（disopyramide）、フレカイニド、プロパフェノン、ソタロール、アミドロン（amidorone）が、手術後期間の積極的な影響を有する。さらに活性な薬剤としては、ステロイド類（ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン）、非ステロイド性物質（ＮＳＡＩＤＳ）（フェノプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセン、フェニルブタゾンのような）などがある。アシクロビル、ガンシクロビル、およびジドブジンのような抗ウイルス剤もまた適用できる。異なる抗真菌薬がこの分野で用いられる。その例としては、クロトリマゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナイスタチン、テルビナフィンがある。クロロキン、メフロキン、キニーネのような抗原虫薬は、同等の効果を有する活性な薬剤である。さらに、ヒポカエスクリン（hippocaesculin）、バリングトジェノール−Ｃ２１−アンゲレート（barringtogenol-C21-angelate）、１４−デヒドロアグロスチスタチン（14-dehydroagrostistachin）、アグロスケリン（agroskerin）、アグロスチスタチン（agrostistachin）、１７−ヒドロキシアグロスチスタチン（17-hydroxyagrostistachin）、オバトジオリド（ovatodiolids）、４，７−オキシシクロアニソメリン酸（4,7-oxycycloanisomelic acid）、バッカリノイド（baccharinoid）Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、ツベイモサイド（tubeimoside）、ブルセアノール（bruceanol）Ａ、Ｂ、およびＣ、ブルセアンチノサイド（bruceantinoside）Ｃ、ヤダンジオサイド（yadanzioside）ＮおよびＰ、イソデオキシエレファントピン（isodeoxyelephantopin）、トメンファントピン（tomenphantopin）ＡおよびＢ、コロナリン（coronarin）Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤ、ウルソール酸、ハイプタチン酸（hyptatic acid）Ａ、ゼオリン、イソイリドジャーマナル（iso-iridogermanal）、マイテンフォリオール（maytenfoliol）、エフサンチン（effusantin）Ａ、エクシサニン（excisanin）ＡおよびＢ、ロンギカウリン（longikaurin）Ｂ、スクルポネアチン（sculponeatin）Ｃ、カメバウニン（kamebaunin）、レウカメニン（leukamenin）ＡおよびＢ、１３，１８−デヒドロ−６−α−セネシオイロキシカパリン（dehydro-6-α-senecioyloxychaparrin）、１，１１−ジメトキシカンチン−６−オン、１−ヒドロキシ−１１−メトキシカンチン−６−オン、スコポレチン、タクサマイリン（taxamairin）ＡおよびＢ、レジェニロール（regenilol）、トリプトリド（triptolide）のような天然テルペノイド類；さらにシマリン、アポシマリン（apocymarin）、アリストロキア酸、アノプテリン（anopterin）、ヒドロキシアノプテリン（hydroxyanopterin）、アネモニン、プロトアネモニン、ベルベリン、塩化ケリブリン（cheliburin chloride）、シクトキシン（cictoxin）、シノコクリン（sinococuline）、ボムブレスタチン（bombrestatin）ＡおよびＢ、クドライソフラボン（cudraisoflavone）Ａ、クルクミン、ジヒドロニチジン（dihydronitidine）、塩化ニチジン（nitidine chloride）、１２−β−ヒドロキシプレグナジエン４，１６−ジエン−３，２０−ジオン、ビロボール、ギンコール、ギンコール酸、ヘレナリン、インディシン（indicine）、インディシン−Ｎ−オキサイド（indicine-N-oxide）、ラシオカルピン、イノトジオール（inotodiol）、グリコシド１ａ、ポドフィロトキシン、ジャスティシジン（justicidin）ＡおよびＢ、ラレアチン（larreatin）、マロテリン（malloterin）、マロトクロマノール（mallotochromanol）、イソブチリルマロトクロマノール（isobutyrylmallotochromanol）、マキロサイド（maquiroside）Ａ、マルカンチン（marchantin）Ａ、マイタンシン、ライコリディシン（lycoridicin）、マルゲチン（margetine）、パンクラティスタチン（pancratistatin）、リリオデニン（liriodenine）、オキソシンサニン（oxoushinsunine）、アリストラクタム−ＡＩＩ、ビスパルセノリジン（bisparthenolidine）、ペリプロコサイド（periplocoside）Ａ、ガラキノサイド（ghalakinoside）、ウルソール酸、デオキシプソロスペルミン（deoxypsorospermin）、プシコルビン（psychorubin）、リシンＡ、サンギナリン、マヌー小麦酸（manwu wheat acid）、メチルソルビフォリン（methylsorbifolin）、スファセリアクロメン（sphatheliachromen）、スチゾフィリン（stizophyllin）、マンソニン（mansonine）、ストレブロサイド（strebloside）、アカゲリン（akagerine）、ジヒドロウサムバレンシン（dihydrousambarensine）、ヒドロキシウサムバリン（hydroxyusambarine）、ストリクノペンタミン（strychnopentamine）、ストリクノフィリン（strychnophylline）、ウサムバリン（usambarine）、ウサムバレンシン（usambarensine）、ベルベリン、リリオデニン（liriodenine）、オキソシンサニン（oxoushinsunine）、ダフノレチン（daphnoretin）、ラリシレシノール、メトキシラリシレシノール、シリンガレシノール（syringaresinol）、ウンベリフェロン（umbelliferon）、アフロモソン（afromoson）、アセチルビスミオン（acetylvismione）Ｂ、デスアセチルビスミオン（desacetylvismione）Ａ、ビスミオン（vismione）ＡおよびＢ、さらに、ヒポカエスクリン（hippocaesculin）、１４−デヒドロアグロスチスタチン（14-dehydroagrostistachin）、Ｃ−タイプナトリウム利尿性ペプチド（ＣＮＰ）、アグロスケリン（agroskerin）、アグロスチスタチン（agrostistachin）、１７−ヒドロキシアグロスチスタチン（17-hydroxyagrostistachin）、オバトジオリド（ovatodiolid）、４，７−オキシシクロアニソメリン酸（4,7-oxycycloanisomelic acid）、ヤダンジオサイド（yadanzioside）ＮおよびＰ、イソデオキシエレファントピン（isodeoxyelephantopin）、トメンファントピン（tomenphantopin）ＡおよびＢ、コロナリン（coronarin）Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤ、ウルソール酸、ハイプタチン酸（hyptatic acid）Ａ、ゼオリン、イソイリドジャーマナル（iso-iridogermanal）、マイテンフォリオール（maytenfoliol）、エフサンチン（effusantin）Ａ、エクシサニン（excisanin）ＡおよびＢ、ロンギカウリン（longikaurin）Ｂ、スクルポネアチン（sculponeatin）のような天然テルペノイド類がある。
【０１１５】
活性な薬剤は、別々にまたは組み合わせて、同じ濃度または異なる濃度で用いられる。特に好ましい薬剤は、抗増殖効果に加えて、免疫抑制性をも有する。このような活性な薬剤の中には、エリスロマイシン、ミデカマイシン、タクロリムス、シロリムス、パクリタキセルおよびその誘導体、そしてジョサマイシン、およびトリアゾロピリミジン（triazolopyrimidine）（登録商標、トラピジル）、Ｄ−２４８５１、α−およびβ−エストラジオール、大環状亜酸化炭素（ＭＣＳ）およびその誘導体、ＰＩ−８８、２−メチルチアゾリジン−１，４−ジカルボン酸のナトリウム塩およびその誘導体、およびシロリムスが含まれる。
【０１１６】
さらに、好ましくは、免疫抑制性の活性な薬剤と、いくつかの抗増殖活性物質または抗増殖性の活性な薬剤との組み合わせである。
【０１１７】
特に好ましくは、活性な薬剤は、パクリタキセルおよびその誘導体、β−エストラジオール、シムバスタチン、ＰＩ−８８（硫酸化されたオリゴ糖；Ｐｒｏｇｅｎ  Ｉｎｄ．）、大環状亜酸化炭素（ＭＣＳ）およびそれらの誘導体、トラピジル（登録商標）、Ｎ−（ピリジン−４−イル）−[１−４−（４−クロロベンジル）−インドール−３−イル]−グリオキシルアミド（Ｄ−２４８５１）、およびタクロリムスを含む群より選択される。
【０１１８】
活性な薬剤は、好ましくは、ステント表面に０．００１〜２０ｍｇ／ｃｍ２の薬学的に活性な濃度で含まれ、さらに好ましくはステント表面に０．００５〜１５ｍｇ／ｃｍ２、特に好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｃｍ２で含まれる。別の活性な薬剤が、同様の濃度で、同一の層または別の層に含まれ得る。なお、好ましい実施態様は、２つの異なる活性な薬剤を同一の層または異なる層に含む。さらに好ましい実施態様は、最上層として純粋な活性な薬剤でなる層を有する。
【０１１９】
医療用製品あたりに付着される重合体の量、そして特にステントあたり層あたりの量は、好ましくは、０．０１ｍｇ／ｃｍ２・表面から３ｍｇ／ｃｍ２・表面の間の範囲であり、さらに好ましくは０．２０ｍｇ／ｃｍ２・表面から１ｍｇ／ｃｍ２・表面、そして特に好ましくは０．２ｍｇ／ｃｍ２・表面から０．５ｍｇ／ｃｍ２・表面である。
【０１２０】
さらに、２層に活性な薬剤を含む実施態様が好ましい。なお、これは２つの異なる活性な薬剤であり得る。もし、同一の活性な薬剤が２層に含まれれば、２層は、活性な薬剤を異なる濃度で有することが好ましい。さらに、下層が上層より低い濃度で活性な薬剤を有することが好ましい。
【０１２１】
本発明によるステントは、ステントの生体適合性を有するコーティング方法によって製造され得、その基本は以下の原理である。
【０１２２】
（ａ）ステントを供給する工程、および
（ｂ）少なくとも１つの親水性重合体を有しているかまたは有していない少なくとも１つの生物学的に安定なポリスルホン層を付着させる工程、および
（ｃ）該生物学的に安定な層の上におよび／または中に、少なくとも１つの抗増殖剤、抗炎症剤、消炎剤、および／または抗血栓剤を付着させるおよび／または組み込む工程、または
（ｂ’）少なくとも１つの抗増殖剤、抗炎症剤、消炎剤、および／または抗血栓剤と共に、少なくとも１つの親水性重合体を有しているかまたは有していない少なくとも１つの生物学的に安定なポリスルホン層を付着させる工程。
【０１２３】
好ましくは、工程（ｂ’）の後に、工程（ｃ’）が続き得る。
【０１２４】
（ｃ’）少なくとも１つの抗増殖剤、抗炎症剤、消炎剤、および／または抗血栓剤を、前記生物学的に安定な重合体層の上に付着させる工程。
【０１２５】
工程（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）；工程（ａ）、（ｂ’）；または工程（ａ）、（ｂ’）、および（ｃ’）の後に、さらにもう１つの工程（ｄ）が続き得る。
【０１２６】
（ｄ）少なくとも１つの第２の生物学的に安定なポリスルホン層を付着する工程。
【０１２７】
一方、この第２の生物学的に安定なポリスルホン層は、第１の基礎となる層の以外のポリスルホンからなり得、そして他方、同一またはもう１つの親水性重合体を、異なった量で含み得る。この第２の生物学的に安定なポリスルホン層が、少なくとも１つの活性な薬剤を含めば好ましい。特に好ましいのは、外層として親水性重合体を含むまたは含まない生物学的に安定なポリスルホン層を有する実施態様である。
【０１２８】
抗増殖剤、抗炎症剤、消炎剤、および／または抗血栓剤は、好ましくは上述の群より選択される。
【０１２９】
さらに、血液に適合する層を有する実施態様が好ましい。この血液に適合する層は、上述の血液適合性を有する物質、特に、完全に脱スルホン化およびＮ−再アセチル化されたヘパリン、脱スルホン化およびＮ−再アセチル化されたヘパリン、Ｎ−カルボキシメチル化、部分的にＮ−アセチル化されたキトサン、および／またはこれらの物質の混合物からなり、より下の生物学的に安定な層に、間接的にまたは直接的に付着される。この血液に適合する層は、２つの他の層の間に置かれ得、そして最上層を形成し得、血液に適合する２つの層を有する実施態様もまた可能である。しかし、１つのみの血液に適合する層が好ましい。血液に適合する層は、粘着性によりおよび共有結合的に、または部分的に粘着性によりおよび部分的に共有結合的に、基礎となる層に接着され得る。
【０１３０】
それぞれの層は、好ましくはディッピング法またはスプレー法によって付着される。さらに、個々の層は、好ましくは基礎となる層が乾燥するまで、その上付着されない。
【０１３１】
好ましい方法は、２つの工程（ａ）および（ｂ’）からなる。
【０１３２】
コーティングの原理は、活性な薬剤に関する要求および適用されるポリスルホンの性質について幅広い変化を提供する。したがって、コーティングについて異なるバリエーションが生じ、それはまたお互い組み合わせることができる。
【０１３３】
ＰＶＰのような添加される親水性重合体の量および分子量によってポリスルホンの性質に影響を及ぼすという可能性により、適用される活性な薬剤に関して、各成分が幅広い分野において最適なシステムに適合することが示される。
【０１３４】
さらに、ＰＶＰを添加しないポリスルホン層および／または同一または異なるＰＶＰ含有量を有するポリスルホン層であって、活性な薬剤を含むおよび含まないポリスルホン層が可能である。同様に、完全にＮ−脱アセチル化および再アセチル化されたヘパリン、脱スルホン化およびＮ−再アセチル化されたヘパリン、Ｎ−カルボキシメチル化および／または部分的にＮ−アセチル化されたキトサン、および／またはこれらの物質の混合物の層が、好適には表面に直接共有結合的に接着され、層が付着され得る。この層の非血栓生成特性により、上の生物学的に安定な１つまたは複数の層表面に傷がある場合に、基礎となる外来の表面をマスクすることができる。この傷は、例えば、植え込みに先立ってあるいは植え込みが行われるときに、コーティングが機械的に破壊されて生じる傷である。必要に応じて、この不活性な層が付与され得、さらに２層間におよび／またはトップ層として共有結合的または粘着性により付与され得る。
【０１３５】
（バリエーションＡ）
ａ）コーティングされていないステントを供給する工程、
ｂ）親水性重合体を有するかあるいは有していない１つの生物学的に安定なポリスルホン層を付着させる工程、
ｃ）活性な薬剤または活性な薬剤の組み合わせをポリスルホン層の中におよび／または上にディッピング法またはスプレー法によって付着させる工程、
ｄ）活性な薬剤を含む生物学的に安定なポリスルホン層を、少なくとももう１つの生物学的に安定なポリスルホンの層で実質的に完全におよび／または不完全にコーティングする工程であって、このもう１つのポリスルホンの層が第１の層に相当するか、または親水性重合体の含有量、および細孔の大きさにおいてこの第１の層と異なる層である、工程、
ｅ）同一のまたはもう１つの活性な薬剤あるいは活性な薬剤の組み合わせを、外側の生物学的に安定な層の中および／または上に付着させる工程であって、そのため異なる活性な薬剤および／または活性な薬剤の組み合わせが、両方の層によってお互い別々に目的とする様式でステントに付着され得、そして重合体が異なる細孔の大きさを有する場合には、活性な薬剤が異なる量で負荷され得、そして同一および／またはもう１つの活性な薬剤の溶出速度の違いを可能にする、工程。
【０１３６】
特に、工程ｃ）および／または工程ｅ）の用語「付着」は、それぞれの層への活性な薬剤の「拡散」を意味する。
【０１３７】
医療用製品は、好ましくは２つの生物学的に安定なポリスルホン層を有し、そしてそれらは異なる親水性重合体を異なる濃度で含み得る。
【０１３８】
同一の活性な薬剤または活性な薬剤の組み合わせが両方の層に含まれるべきである場合には、供給されるすべての重合体層の付着は、これらの層に活性な薬剤が拡散する前に行われ得る。
【０１３９】
さらに、適したポリスルホンのもう１つの層、または純粋な親水性重合体の層でさえもが、拡散バリアおよびトップコーティングとして付着され得る。
【０１４０】
（バリエーションＢ）
ａ）コーティングされていないステントを供給する工程、
ｂ）親水性重合体を有するか、あるいは有していない１つの生物学的に安定なポリスルホン層を付着させる工程、
ｃ）少なくとも１つの抗増殖剤、消炎剤、および／または抗血栓剤、および／または活性な薬剤の組み合わせで生物学的に安定なポリスルホン層を、スプレー法によって実質的に完全におよび／または不完全にコーティングする工程、
ｄ）活性な薬剤の層を、少なくとももう１つの生物学的に安定なポリスルホンの層で実質的に完全におよび／または不完全にコーティングする工程であって、このもう１つのポリスルホンの層が第１の層に相当するか、または親水性重合体の含有量、および細孔の大きさにおいてこの第１の層と異なり、活性な薬剤および／または活性な薬剤の組み合わせを含有するか、または含有しない層である、工程、および／または
ｄ’）活性な薬剤および／または活性な薬剤の組み合わせを有するかあるいは有していない親水性重合体により活性な薬剤の層を実質的に完全におよび／または不完全にコーティングして、該親水性重合体の層をトップコーティング層とする工程。
【０１４１】
これらのバリエーションによって、コーティング材料を活性な薬剤に適合させることができる。さらにまた、一時的に放出される活性な薬剤の量を対応するセグメントの要求性に適合させることができる。
【０１４２】
多層システムにおいて、新たに付着される層は、基礎となる層を実質的に完全に被覆する。「実質的に」とは、５０〜１００％、好ましくは７０〜１００％、さらに好ましくは８０〜１００％、さらに好ましくは９０〜１００％を意味し、そして特に好ましくは９６％を超えることをいい、さらに特に好ましくは９８％を超えることをいう。
【０１４３】
本発明の目的はまた、上述の方法により製造され得る医療用製品であり、特にステントである。
【０１４４】
本発明によるステントは、ステントの植え込み後の急性血栓症の問題および新たな内膜の肥厚の両方を解決する。さらに、本発明によるステントは、単層システムであっても多層システムであっても、そのコーティングにより、１つまたはそれ以上の抗増殖剤、抗炎症薬、消炎薬、抗血栓薬、および／または免疫抑制性の活性な薬剤の連続的な放出に特に適している。活性な薬剤を目的とする様式により、必要とされる量で連続的に放出するこの能力により、本発明のコーティングされたステントは、再狭窄の危険性をほぼ完全に防止する。
【０１４５】
再狭窄の防止または減少は、一方では、植え込み直後の日および植え込み後すぐの週において、選択された活性な薬剤および活性な薬剤の組み合わせにより細胞反応が抑制されることによって行われる。他方では、これは、生体適合性を有する表面が提供されることによって行われ、そのため活性な薬剤の影響の減少につれても、存在する外来の表面で、長期間のうちには血管の再閉塞を引き起こすような反応が起こらない。
【実施例】
【０１４６】
（実施例１）ポリエーテルスルホンによるステントのコーティング
（噴霧溶液）
ａ．ＰＳ溶液：
ＰＳ（ポリエーテルスルホン、ユーデル（登録商標）、ソルベイ社により市販）を１７６ｍｇ秤量し、クロロホルムを加えて２０ｇとする（０．８８％ＰＳ）。
【０１４７】
【表１】
2007508039.tif 000017
【０１４８】
（実施例２）基礎コーティングとしてポリエーテルスルホン、およびトップコーティングとして０．０４％のＰＶＰまたは０．０８％のＰＶＰをそれぞれ有するポリエーテルスルホンを用いたステントのコーティング
（噴霧溶液）
ａ．ポリスルホン溶液：
ＰＳを１７．６ｍｇ秤量し、クロロホルムを加えて２ｇとする（０．８８％ＰＳ）。
ｂ．ポリスルホン／ＰＶＰ溶液：
ＰＳを２５．２ｍｇおよびＰＶＰを１．２ｍｇ秤量し、クロロホルムを加えて３ｇとする（０．８４％ＰＳ、０．０４％ＰＶＰ）。
ｂ’．ポリスルホン／ＰＶＰ溶液：
ＰＳを２４ｍｇおよびＰＶＰを２．４ｍｇ秤量し、クロロホルムを加えて３ｇとする（０．８０％ＰＳ、０．０８％ＰＶＰ）。
【０１４９】
（スプレーコーティング）
予め秤量したステントを、ａ）０．５ｍｌおよびｂ）０．８５ｍｌという指示された順序で噴霧溶液を用いてスプレーコーティングする。それによって、それぞれの噴霧工程後、次の層を付着させるまで少なくとも６時間経過させる。清浄な部屋で室温にて１晩乾燥後、再度秤量する。
【０１５０】
【表２】
2007508039.tif 000018
【０１５１】
（実施例３）バリエーションＢによる３層システムによる、ＭＣＳおよびポリエーテルスルホンを有するステントの製造
（噴霧溶液）
ａ）ポリエーテルスルホン溶液（第１層：基礎コーティング）：
ＰＳを７０．４ｍｇ秤量し、クロロホルムを加えて８ｇとする（０．８８％ＰＳ）。
ｂ）ＭＣＳ溶液（第２層：中間コーティング）：
ＭＣＳを３９．６ｍｇ秤量し、２０％エタノール水溶液を加えて１８ｇとする（０．２２％ＭＣＳ）。
ｃ）ポリエーテルスルホン／ＰＶＰ溶液（第３層：トップコーティング）：
ＰＳを１００．８ｍｇおよびポリビニルピロリドンを４．８ｍｇ秤量し、クロロホルムを加えて１２ｇとする（０．８４％ＰＳ、０．０４％ＰＶＰ）。
【０１５２】
（スプレーコーティング）
膨張していないステンレス鋼ステントを秤量し、洗浄した後、スプレーコーティングする。ステントに、各々の噴霧溶液を、ａ）０．５ｍｌ、ｂ）１．５ｍｌ、およびｃ）０．８５ｍｌの量および指示された順序で噴霧する。それによって、それぞれの噴霧工程後、次の層を付着させるまで少なくとも６時間経過させる。室温で１晩乾燥後、再度秤量する。ステント上の活性な薬剤の量の平均値は、１５３±９μｇである。
【０１５３】
【表３】
2007508039.tif 000019
【０１５４】
（実施例４）４．５％のＰＶＰを含むポリエーテルスルホンからのＭＣＳの溶出速度の測定
スナップで留める蓋を有するコップのそれぞれの中に、１つのステントを入れ、２ｍｌのＰＢＳ緩衝液と混合し、パラフィルムで密閉し、そして３７℃の乾燥室内で所定の時間インキュベートする。選択した時間の経過後、上清をピペットで取り、その２０７ｎｍにおけるＵＶ吸収を測定する。それぞれのステントを再度２ｍｌのＰＢＳと混合し、３７℃で再度インキュベートする。この操作を数回繰り返す。
【０１５５】
（実施例５）シムバスタチンを負荷したポリスルホンマトリックスによるステントのコーティング
（噴霧溶液）
ａ．ＰＳ／シムバスタチン溶液：
ＰＳを２６．４ｍｇおよびシムバスタチンを８．８ｍｇ秤量し、クロロホルムを加えて４ｇとする（０．６６％ＰＳ、０．２２％シムバスタチン）。
ｂ．ＰＳ／シムバスタチン／ＰＶＰ溶液：
ＰＳを２４．８ｍｇ、シムバスタチンを８．８ｍｇ、およびＰＶＰを１．６ｍｇ秤量し、クロロホルムを加えて４ｇとする（０．６２％ＰＳ、０．２２％シムバスタチン、０．０４％ＰＶＰ）。
【０１５６】
【表４】
2007508039.tif 000020
【０１５７】
（実施例６）ＰＶＰを高い割合で含有し、シムバスタチンが負荷されたポリスルホンマトリックスによるステントのコーティング
（噴霧溶液）
ａ．ＰＳ／シムバスタチン／ＰＶＰ溶液：
ＰＳを２３．２ｍｇ、シムバスタチンを８．８ｍｇ、およびＰＶＰを３．２ｍｇ秤量し、クロロホルムを加えて４ｇとする（０．５８％ＰＳ、０．２２％シムバスタチン、０．０８％ＰＶＰ）。
【０１５８】
【表５】
2007508039.tif 000021
【０１５９】
（実施例７）パクリタキセルが負荷されたポリスルホンマトリックスによるステントのコーティング
（噴霧溶液）
ａ．ＰＳ／パクリタキセル溶液：
ＰＳを１３．２ｍｇおよびパクリタキセルを４．４ｍｇ秤量し、クロロホルムを加えて２ｇとする（０．６６％ＰＳ、０．２２％パクリタキセル）。
ｂ．ＰＳ／ＰＶＰ／パクリタキセル溶液：
ＰＳを１１．６ｍｇ、ＰＶＰを１．６ｍｇ、およびパクリタキセルを４．４ｍｇ秤量し、クロロホルムを加えて２ｇとする（０．５８％ＰＳ、０．０８％ＰＶＰ、０．２２％パクリタキセル）。
【０１６０】
【表６】
2007508039.tif 000022
【０１６１】
（実施例８）ポリスルホンマトリックス中の１７−β−エストラジオールによるステントのコーティング
（噴霧溶液）
ａ．ＰＳ／２５％１７−β−エストラジオール溶液：
ＰＳを４６．２ｍｇおよび１７−β−エストラジオールを１５．４ｍｇ秤量し、クロロホルムを加えて７ｇとする（０．６６％ＰＳ、０．２２％１７−β−エストラジオール）。
ｂ．ＰＳ／２０％１７−β−エストラジオール溶液：
ＰＳを２８．２ｍｇおよび１７−β−エストラジオールを７ｍｇ秤量し、クロロホルムを加えて４ｇとする（０．７０４％ＰＳ、０．１７６％１７−β−エストラジオール）。
ｃ．ＰＳ／１５％１７−β−エストラジオール溶液：
ＰＳを２９．９ｍｇおよび１７−β−エストラジオールを５．３ｍｇ秤量し、クロロホルムを加えて４ｇとする（０．７４８％ＰＳ、０．１３２％１７−β−エストラジオール）。
【０１６２】
【表７】
2007508039.tif 000023
【０１６３】
（実施例９）トリアゾロピリミジン（triazolopyrimidine）（登録商標、トラピジル）を含むポリスルホンマトリックスによるステントのコーティング
（噴霧溶液）
ＰＳ／トラピジル（登録商標）溶液：
ＰＳを１９．８ｍｇおよびトラピジル（登録商標）を６．６ｍｇ秤量し、クロロホルムを加えて７ｇとする（０．６６％ＰＳ、０．２２％トラピジル（登録商標））。
【０１６４】
【表８】
2007508039.tif 000024
【０１６５】
（実施例１０）大環状亜酸化物を含むおよび含まないポリエーテルスルホンをマトリックスとして有するステントのインビボでの試験
１３匹の異なる性別の２０〜２５ｋｇの家畜用ブタの冠状動脈内に、ポリエーテルスルホンでコーティングされたステントを植え込んだ。ステントを３群に区別した。１群は高用量のパクリタキセルを含み、第２の群は低用量のパクリタキセルを含み、そして最後の群は活性な薬剤を添加していない純粋なマトリックスのステントであった。４週後、ステントを取り出し、そして炎症反応（支柱（strut）周囲）および新たな内膜の形成を分析した。
【０１６６】
【表９】
2007508039.tif 000025
【０１６７】
分析されたすべてのステントは、コーティングに関係なくステントの支柱のまわりおよび外膜に最小限の炎症しか示さなかった。活性な薬剤の負荷が少ないステントの内膜の厚さの平均値がより高いのは、植え込みの間、血管の過拡張がより強かったためと考えられ得る。純粋なマトリックスステントは、血管の反応に目立った問題を示さず、これは重合体に帰すると考えるべきであり、その重合体の血液適合性および活性な薬剤の基質としての適合性が支持される。
【０１６８】
（実施例１１）パクリタキセルを含むおよび含まないポリエーテルスルホンをマトリックスとして有するステントのインビボでの試験
上記実施例１０と類似の方法によって、ポリエーテルスルホンでコーティングされたステントを、ポリエーテルスルホンでコーティングされ、パクリタキセルが負荷されたステントと比較した。
【０１６９】
【表１０】
2007508039.tif 000026
【０１７０】
この研究結果はまた、ポリスルホンコーティングの利点を示す。
【０１７１】
（実施例１２）式（ＩＩＡ）のポリスルホンの調製
ポリスルホン（ＩＩＡ）を、E. Avram ら、J.Macromol Sci. Pure Appl. Chem., 1997, A34, 1701の指示に従って調製した。
【０１７２】
３モル当量のベンジルアルコールをトルエンに溶解し、ナトリウムで脱プロトン化する。１モル当量のポリスルホン（ＩＩＡ）を添加し、次いで反応混合物を沸点まで加熱する。反応生成物が２２％の収率で得られる。
【０１７３】
（実施例１３）式（ＩＩＣ）のポリスルホンの調製
ポリスルホン（ＩＩＣ）を、M. D. Guiver ら、Brit.Polym. L. 1990, 23, 29の指示に従って調製した。
【０１７４】
得られたポリスルホン（ＩＩＣ）１ｇを、オルト酢酸エチルを用いることによって、エステル化し、トルエンを溶媒として利用し、そして揮発性の反応生成物を蒸留によって平衡状態の反応混合物から除去した。カルボキシル基の４０％が、エチルエステル基に変換された。
【０１７５】
実施例７に従い、この重合体を、パクリタキセルと共にステント上に付着させた。
【０１７６】
ステントは、優れた血液適合性を示し、非結晶ポリスルホンのコーティングが、パクリタキセルの放出を制御するために好適であった。
【０１７７】
（実施例１４）
実施例１２により調製されたポリスルホン１ｇを、式（ＩＩＣ）のポリスルホン２００ｍｇと混合し、実施例７に従って活性な薬剤であるパクリタキセルと共にステント上に付着させる。
【０１７８】
コーティングされたステントは、優れた血液適合性を示し、非結晶ポリスルホンのコーティングが、パクリタキセルの放出を制御するために好適であった。
【０１７９】
（実施例１５）ポリスルホンへのクロロスルホン基の導入
ポリスルホン２．４ｇをクロロホルム７００ｍｌに溶解させ、−２０℃まで冷却する。次いで、クロロスルホン酸２３．３ｍｌを、ゆっくりと滴下して加える。反応は激しい発熱反応なので、反応容器を氷浴で冷却する。クロロスルホン酸の添加後、溶液を撹拌しながら室温まで昇温させる。３０分後、重合体をエタノール中で沈殿させて、次いで脱イオン水ですすぐ。クロロスルホン酸を完全に除去するために、脱イオン水で再度１０分間抽出する。
【０１８０】
（実施例１６）Ｓ−アルコキシ脱塩素化
エタノール１０ｇを水１００ｍｌに溶解し、アセトンに溶解したメチルレッド２〜３滴と混合する。この溶液に、細かい粒状のクロロスルホン化されたポリスルホン５ｇを加える。
【０１８１】
溶液に、５ＮのＫＯＨを黄色から赤に色が変化するまで滴下して混合する。次いで、容器を密閉し、十分に振蕩する。苛性カリ溶液を加え、色の変化が起こらなくなるまで振蕩する。形成されたポリスルホンエステルを吸引にて取り出し、水で洗浄し、そして再結晶して精製する。
【０１８２】
（実施例１７）Ｓ−アルコキシ脱塩素化
乾燥エタノール１０ｇをピリジン６０ｍｌと混合する。この溶液を、細かく粉砕したクロロスルホン化されたポリスルホン４０ｇに氷で冷却しながら加える。次いで、除湿下で、それを１晩室温で撹拌する。次いで、懸濁液を氷水に注ぎ、そして濃塩酸で注意深く酸性化する。炭酸水素塩水溶液で、洗浄を行う。ろ過後、エステル化されたポリスルホンを再結晶し得る。
【０１８３】
（実施例１８）ポリスルホンと式（ＩＩＣ）のポリスルホンとの混合物によるコーティング
ＰＳを２４ｍｇおよび式（ＩＩＣ）のポリスルホンを２．４ｍｇ秤量し、クロロホルムを加えて３ｇとする（０．８０％ＰＳ、０．０８％ＰＶＰ）。
【０１８４】
実施例７に従ってこの混合物を用いて、ステントをスプレー法によってコーティングする。
【図面の簡単な説明】
【０１８５】
【図１】３層システムからの大環状亜酸化炭素（ＭＣＳ）の溶出を示すグラフであり、該３層システムは、ベースコーティングとしてポリスルホン、中間層として活性な薬剤を有し、そして、ポリスルホンコーティングが中間の活性な薬剤の層を完全に被覆し、この被覆層は、ポリビニルピロリドンを０．０４％の割合で有する。
【図２】９．１％の量のポリビニルピロリドンを有するポリスルホンマトリックスからのパクリタキセルの溶出を示すグラフである。
【図３】親水性重合体を含まない純粋なポリスルホンマトリックスからのシムバスタチンの溶出を示すグラフである。
【図４】親水性重合体を含まない純粋なポリスルホンマトリックスに１５質量％の割合で含まれているβ−エストラジオールの溶出を示すグラフである。
【図５】４．５％の量のポリビニルピロリドンを有するポリスルホンマトリックスからのトラピジル（登録商標）の溶出を示すグラフである。
【図６】純粋なポリスルホンマトリックスに５０質量％の割合で含まれているトラピジル（登録商標）の溶出を示すグラフである。
【図７】ブタに植え込み４週後における血管部分の顕微鏡写真であり、図７Ａは、マトリックスステントの拡大断面を示し、図７Ｂは、ステントを有する血管部分の断面図を示し、このステントはポリスルホンでコーティングされ、そして高濃度でＭＣＳが負荷されている。
【図１】
2007508039.tif 000027
【図２】
2007508039.tif 000028
【図３】
2007508039.tif 000029
【図４】
2007508039.tif 000030
【図５】
2007508039.tif 000031
【図６】
2007508039.tif 000032
【図７】
2007508039.tif 000033
【手続補正書】
【提出日】平成18年8月30日(2006.8.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医療用製品であって、
該医療用製品の表面が、少なくとも１つの生物学的に安定なポリスルホン層で少なくとも部分的にコーティングされていることを特徴とする、医療用製品。
【請求項２】
前記ポリスルホンが、ポリエーテルスルホン、置換ポリエーテルスルホン、ポリフェニルスルホン、置換ポリフェニルスルホン、ポリスルホンブロック共重合体、ペルフルオロポリスルホンブロック共重合体、セミフルオロポリスルホンブロック共重合体、置換ポリスルホンブロック共重合体、および／または上記の重合体の混合物を包含する群より選択されることを特徴とする、請求項１に記載の医療用製品。
【請求項３】
前記少なくとも１つの生物学的に安定なポリスルホン層が、少なくとも１つの親水性重合体を含む、請求項１または２に記載の医療用製品。
【請求項４】
前記少なくとも１つの親水性重合体を含むポリスルホンが、５０質量％：５０質量％から９９．９９９質量％：０．００１質量％の混合比で存在する、請求項３に記載の医療用製品。
【請求項５】
前記親水性重合体が、ポリビニルピロリドン、グリセリン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリバレロラクトン、ポリ−ε−デカラクトン、ポリラクトン酸、ポリグリコール酸、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリラクチドとポリグリコリドとの共重合体、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリヒドロキシブタン酸、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート、ポリ（１、４−ジオキサン−２、３−ジオン）、ポリ（１、３−ジオキサン−２−オン）、ポリ−パラ−ジオキサノン、ポリ無水マレイン酸のようなポリ無水物、フィブリン、ポリシアノアクリレート、ポリカプロラクトンジメチルアクリレート、ポリ−ｂ−マレイン酸、ポリカプロラクトンブチルアクリレート、オリゴカプロラクトンジオールおよびオリゴジオキサノンジオール由来のような複合ブロック重合体、ＰＥＧおよびポリブチレンテレフタレートのようなポリエーテルエステル複合ブロック重合体、ポリピボトラクトン(polypivotolactones)、ポリグリコール酸トリメチルカーボネート、ポリカプロラクトン−グリコリド、ポリ−ｇ−エチルグルタメート、ポリ（ＤＴＨ−イミノカーボネート）、ポリ（ＤＴＥ−ｃｏ−ＤＴ−カーボネート）、ポリ（ビスフェノール−Ａ−イミノカーボネート）、ポリオルトエステル、ポリグリコール酸トリメチルカーボネート、ポリトリメチルカーボネート、ポリイミノカーボネート、ポリ（Ｎ−ビニル）−ピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエステルアミド、グリコール化ポリエステル、ポリホスホエステル、ポリホスファゼン、ポリ［（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン］、ポリヒドロキシペンタン酸、ポリ無水物、ポリエチレンオキサイド−プロピレンオキサイド、ソフトポリウレタン、骨格中にアミノ酸残基を有するポリウレタン、ポリエチレンオキサイド、ポリアルケンオキサレート、ポリオルトエステル、およびそれらの共重合体のようなポリエーテルエステル、脂質、カラギーナン、フィブリノゲン、デンプン、コラーゲン、タンパク質をベースとする重合体、ポリアミノ酸、合成ポリアミノ酸、ゼイン、改変されたゼイン、ポリヒドロキシアルカノエート、ペクチン酸、アクチン酸、改変および未改変のフィブリンおよびカゼイン、カルボキシメチル硫酸塩、アルブミン、ヒアルロン酸、キトサンおよびその誘導体、コンドロイチン硫酸塩、デキストラン、β−シクロデキストリン、ＰＥＧとポリプロピレングリコールとの共重合体、アラビアガム、グアーガム、ゼラチン、コラーゲン、コラーゲン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、脂質、リン脂質、および上記物質の改変体および共重合体および／または混合物を包含する群より選択されることを特徴とする、請求項３または４に記載の医療用製品。
【請求項６】
前記親水性重合体が、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、および／またはグリセリンを包含する群より選択されることを特徴とする、請求項５に記載の医療用製品。
【請求項７】
前記ポリスルホンコーティングの細孔の大きさが、ポリスルホンと、前記少なくとも１つの親水性重合体との混合比によって決定されることを特徴とする、請求項１から６のいずれかの項に記載の医療用製品。
【請求項８】
前記少なくとも１つの親水性重合体を有しているかまたは有していない少なくとも１つの生物学的に安定なポリスルホン層の下および／または上に、少なくとも１つの抗増殖剤、抗炎症剤、消炎剤、および／または抗血栓剤が存在することを特徴とする、請求項１から７のいずれかの項に記載の医療用製品。
【請求項９】
前記生物学的に安定な層が、前記医療用製品の表面に粘着性によりまたは共有結合的に結合していることを特徴とする、請求項１から８のいずれかの項に記載の医療用製品。
【請求項１０】
前記医療用製品の表面のコーティングが、１層、２層、または３層でなる、請求項１から９のいずれかの項に記載の医療用製品。
【請求項１１】
前記少なくとも１つの親水性重合体を有しているかまたは有していない少なくとも１つの生物学的に安定なポリスルホン層の下および／または上に、完全に脱スルホン化およびＮ−再アセチル化されたヘパリン、脱スルホン化およびＮ−再アセチル化されたヘパリン、Ｎ−カルボキシメチル化および／または部分的にＮ−アセチル化されたキトサン、および／またはこれらの物質の混合物の少なくとも１つの層が存在することを特徴とする、請求項１から１０のいずれかの項に記載の医療用製品。
【請求項１２】
多層系において、前記少なくとも２つの生物学的に安定な層が、前記親水性重合体の割合において異なるかまたは異ならないことを特徴とする、請求項１から１１のいずれかの項に記載の医療用製品。
【請求項１３】
多層系において、少なくとも１つの親水性重合体の混合物を有しているかまたは有していない前記少なくとも１つのポリスルホン層が、少なくとも１つの生分解性重合体の少なくとも１層で前記生物学的に安定なポリスルホン層を少なくとも部分的に被覆することを特徴とする、請求項１から１２のいずれかの項に記載の医療用製品。
【請求項１４】
前記少なくとも１つの抗増殖剤、抗炎症剤、消炎剤、および／または抗血栓剤が、シロリムス（ラパマイシン）、エベロリムス、ソマトスタチン、タクロリムス、ロキシスロマイシン、デュナイマイシン（dunaimycin）、アスコマイシン、バフィロマイシン（bafilomycin）、エリスロマイシン、ミデカマイシン、ジョサマイシン、コンカナマイシン（concanamycin）、クラリスロマイシン、トロレアンドマイシン、フォリマイシン（folimycin）、セリバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、エトポシド、テニポシド、ニムスチン（nimustine）、カルムスチン、ロムスチン、シクロホスファミド、Ｃ−タイプナトリウム利尿性ペプチド（ＣＮＰ）、４−ヒドロキシシクロホスファミド、エストラムスチン、メルファラン、イホスファミド、トロホスファミド（trofosfamide）、クロラムブシル、ベンダムシチン（bendamustine）、ダカルバジン、ブスルファン、プロカルバジン、トレオスルファン（treosulfan）、テモゾロマイド、チオテパ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、イダルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、メトトレキサート、フルダラビン、フルダラビン−５’−２水素リン酸塩、クラドリビン、メルカプトプリン、チオグアニン、シタラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、クリプトフィシン（cryptophycine）、アンギネクス（anginex）、オキサリプラチン、アムサクリン、イリノテカン、トポテカン、ヒドロキシカルバミド、ミルテフォシン、ペントスタチン、アルデスロイキン、トレチノイン、アスパラギナーゼ、ペグアスパルガーゼ、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、フォルメスタン（formestane）、アミノグルテチミド、アドリアマイシン、アジスロマイシン、スピラマイシン、セファランチン（cepharantin）、ｓｍｃ増殖抑制剤−２ｗ、エポチロンＡおよびＢ、ミトキサントロン、アザチオプリン、マイコフェノラトモフェチル（mycophenolatmofetil）、ｃ−ｍｙｃ−アンチセンス、ｂ−ｍｙｃ−アンチセンス、ベツリン酸、カンプトテシン、ラパコール、β−ラパコン、ポドフィロトキシン、ベツリン、ポドフィリン酸２−エチルヒドラジド、モルグラモスチム（ｒｈｕＧＭ−ＣＳＦ）、ペグインターフェロンα−２ｂ、レノグラスチム（ｒ−ＨｕＧ−ＣＳＦ）、フィルグラスチム、マクロゴール、アンギネクス（anginex）、Ｎａ−利尿性ペプチド、ダカルバジン、バシリキシマブ、ダクリズマブ、セレクチン（サイトカイン拮抗剤）、クリプトフィシン（chryptophycine）、ＣＥＴＰ阻害剤、カドヘリン（cadherine）、サイトカイニン阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＡＥ−９４１（登録商標、ネオバスタット）ＮＦｋＢ、アンギオペプチン（angiopeptin）、シプロフロキサシン、カンプトテシン、フルロブラスチン（fluroblastin）、モノクローナル抗体（筋肉細胞の増殖を抑制する）、ｂＦＧＦ拮抗剤、プロブコール、プロスタグランジン、Ａｃ−ＹＶＡＤ−ＣＭＫ、１，１１−ジメトキシカンチン−６−オン、１−ヒドロキシ−１��−メトキシカンチン−６−オン、スコポレチン、コルヒチン、テトラ硝酸ペンタエリスリトールおよびシンドノエイミン（syndnoeimine）のようなＮＯ供与体、Ｓ−ニトロソ誘導体、タモキシフェン、スタウロスポリン（staurosporine）、β−エストラジオール、α−エストラジオール、エストリオール、エストロン、エチニルエストラジオール、ホスフェストロール、メドロキシプロゲステロン、エストラジオールサイピオネート（estradiol cypionate）、エストラジオールベンゾエート、トラニラスト、カメバカウリンおよび他のテルペノイド（ガンの治療に適用される）、ベラパミル、チロシンキナーゼ阻害剤（チロホスチン）、シクロスポリンＡ、６−α−ヒドロキシ−パクリタキセル、バッカチン、タキソテール、およびその他のようなパクリタキセルおよびその誘導体、合成的に生産される並びに天然原料である亜酸化炭素から得られる大環状オリゴマー（ＭＣＳ）およびその誘導体、モフェブダゾン、アセメタシン、ジクロフェナク、ロナゾラク、ダプソン、ｏ−カルバミルフェノキシ酢酸、リドカイン、ケトプロフェン、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、クロロキンリン酸塩、ペニシラミン、ヒドロキシクロロキン、オーラノフィン、金チオリンゴ酸ナトリウム、オキサセプロール（oxaceprol）、セレコキシブ、β−シトステリン、アデメチオニン（ademetionine）、ミルテカイン（myrtecaine）、ポリドカノール、ノニバミド（nonivamide）、レボメントール（levomenthol）、ベンゾカイン、アエシン、エリプティシン（ellipticine）、Ｄ−２４８５１（カルビオケム）、コルセミド、サイトカラシンＡ〜Ｅ、インダノシン（indanocine）、ノコダゾール（nocodazole）、Ｓ１００プロテイン、バシトラシン、ビトロネクチンレセプター拮抗剤、アゼラスチン、グアニジルシクラーゼ刺激剤、金属プロテイナーゼ−１および２の組織阻害剤、遊離核酸、ウイルス伝達物質に組み入れられた核酸、ＤＮＡおよびＲＮＡフラグメント、プラスミノゲンアクチベータ阻害剤−１、プラスミノゲンアクチベータ阻害剤−２、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＶＥＧＦ阻害剤、ＩＧＦ−１；セファドロキシル、セファゾリン、セファクロル、セフォタキシム（cefotaxim）、トブラマイシン、
ゲンタマイシンのような抗生物質；ジクロキサシリン、オキサシリンのようなペニシリン；スルホンアミド、メトロニダゾール、アルガトロバン、アスピリン、アブシキシマブ（abciximab）、合成の抗トロンビン薬、ビバリルジン（bivalirudin）、カウマジン（coumadin）、エノクサパリン（enoxaparin）、脱スルホン化およびＮ−再アセチル化されたヘパリン（登録商標、ヘモパリン（hemoparin））、組織プラスミノゲンアクチベータ、ＧｐＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜レセプター、第Ｘａ因子阻害剤抗体、ヘパリン、ヒルディン、ｒ−ヒルディン、ＰＰＡＣＫ、プロタミン（protamin）、プロウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ワーファリン、ウロキナーゼのような抗血栓剤；ジピラミドール（dipyramidole）、トリアゾロピリミジン（triazolopyrimidine）（登録商標、トラピジル）、ニトロプルシッドのような血管拡張薬；トリアゾロピリミジンおよびセラミン（seramin）のようなＰＤＧＦ拮抗剤；カプトプリル、シラザプリル、リシノプリル（lisinopril）、エナラプリル（enalapril）、ロサルタンのようなＡＣＥ阻害剤、チオプロテアーゼ阻害剤、プロスタサイクリン、バピプロスト（vapiprost）、インターフェロンα、β、およびγ、ヒスタミン拮抗剤、セロトニンブロッカー、アポトーシス阻害剤、ｐ６５ＮＦ−ｋＢまたはＢｃｌ−ｘＬアンチセンスオリゴヌクレオチドのようなアポトーシス調節剤、ハロフジノン、ニフェジピン、トコフェロール、トラニラスト、モルシドミン、茶ポリフェノール、エピカテキンガレート、エピガロカテキンガレート、ボスウェリン酸およびその誘導体、レフルノミド、アナキンラ、エタネルセプト、スルファサラジン、エトポシド、ジクロキサシリン、テトラサイクリン、トリアムシノロン、ムタマイシン、プロカインアミド、レチノイン酸、キニジン、ジソピリミド（disopyrimide）、フレカイニド、プロパフェノン、ソタロール、アミドロン（amidorone）、ブリオフィリンＡ（bryophyllin A）、イノトジオール（inotodiol）、マキロサイドＡ（maquiroside A）、ガラキノサイド（ghalakinoside）、マンソニン（mansonine）、ストレブロサイド（strebloside）、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾンのような天然および合成で製造されたステロイド；フェノプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセン、フェニルブタゾンのような非ステロイド性の物質（ＮＳＡＩＤＳ）；およびアシクロビル、ガンシクロビル、およびジドブジンのようなその他の抗ウイルス剤；クロトリマゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナイスタチン、テルビナフィンのような抗真菌薬；クロロキン、メフロキン、キニーネのような抗原虫薬；さらにヒポカエスクリン（hippocaesculin）、バリングトジェノール−Ｃ２１−アンゲレート（barringtogenol-C21-angelate）、１４−デヒドロアグロスチスタチン（14-dehydroagrostistachin）、アグロスケリン（agroskerin）、アグロスチスタチン（agrostistachin）、１７−ヒドロキシアグロスチスタチン（17-hydroxyagrostistachin）、オバトジオリド（ovatodiolids）、４，７−オキシシクロアニソメリン酸（4,7-oxycycloanisomelic acid）、バッカリノイド（baccharinoids）Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、およびＢ７、ツベイモサイド（tubeimoside）、ブルセアノール（bruceanol）Ａ、Ｂ、およびＣ、ブルセアン��ノサイド（bruceantinoside）Ｃ、ヤダンジオサイド（yadanzioside）ＮおよびＰ、イソデオキシエレファントピン（isodeoxyelephantopin）、トメンファントピン（tomenphantopin）ＡおよびＢ、コロナリン（coronarin）Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤ、ウルソール酸、ハイプタチン酸（hyptatic acid）Ａ、ゼオリン、イソイリドジャーマナル（iso-iridogermanal）、
マイテンフォリオール（maytenfoliol）、エフサンチン（effusantin）Ａ、エクシサニン（excisanin）ＡおよびＢ、ロンギカウリン（longikaurin）Ｂ、スクルポネアチン（sculponeatin）Ｃ、カメバウニン（kamebaunin）、レウカメニン（leukamenin）ＡおよびＢ、１３，１８−デヒドロ−６−α−セネシオイロキシカパリン（dehydro-6-α-senecioyloxychaparrin）、タクサマイリン（taxamairin）ＡおよびＢ、レジェニロール（regenilol）、トリプトリド（triptolide）のような天然テルペノイド類；さらにシマリン、アポシマリン（apocymarin）、アリストロキア酸、アノプテリン（anopterin）、ヒドロキシアノプテリン（hydroxyanopterin）、アネモニン、プロトアネモニン、ベルベリン、塩化ケリブリン（cheliburin chloride）、シクトキシン（cictoxin）、シノコクリン（sinococuline）、ボムブレスタチン（bombrestatin）ＡおよびＢ、クドライソフラボン（cudraisoflavone）Ａ、クルクミン、ジヒドロニチジン（dihydronitidine）、塩化ニチジン（nitidine chloride）、１２−β−ヒドロキシプレグナジエン−４，１６−ジエン−３，２０−ジオン、ビロボール、ギンコール、ギンコール酸、ヘレナリン、インディシン（indicine）、インディシン−Ｎ−オキサイド（indicine-N-oxide）、ラシオカルピン、イノトジオール（inotodiol）、グリコシド１ａ、ポドフィロトキシン、ジャスティシジン（justicidin）ＡおよびＢ、ラレアチン（larreatin）、マロテリン（malloterin）、マロトクロマノール（mallotochromanol）、イソブチリルマロトクロマノール（isobutyrylmallotochromanol）、マキロサイド（maquiroside）Ａ、マルカンチン（marchantin）Ａ、マイタンシン、ライコリディシン（lycoridicin）、マルゲチン（margetine）、パンクラティスタチン（pancratistatin）、リリオデニン（liriodenine）、ビスパルセノリジン（bisparthenolidine）、オキソシンサニン（oxoushinsunine）、アリストラクタム−ＡＩＩ、ビスパルセノリジン（bisparthenolidine）、ペリプロコサイド（periplocoside）Ａ、ビスパルセノリジン（bisparthenolidine）、ペリプロコサイド（periplocoside）Ａ、ガラキノサイド（ghalakinoside）、ウルソール酸、デオキシプソロスペルミン（deoxypsorospermin）、プシコルビン（psychorubin）、リシンＡ、サンギナリン、マヌー小麦酸（manwu wheat acid）、メチルソルビフォリン（methylsorbifolin）、スファセリアクロメン（sphatheliachromen）、スチゾフィリン（stizophyllin）、マンソニン（mansonine）、ストレブロサイド（strebloside）、アカゲリン（akagerine）、ジヒドロウサムバレンシン（dihydrousambarensine）、ヒドロキシウサムバリン（hydroxyusambarine）、ストリクノペンタミン（strychnopentamine）、ストリクノフィリン（strychnophylline）、ウサムバリン（usambarine）、ウサムバレンシン（usambarensine）、ベルベリン、リリオデニン（liriodenine）、オキソウシンサニン（oxoushinsunine）、ダフノレチン（daphnoretin）、ラリシレシノール、メトキシラリシレシノール、シリンガレシノール（syringaresinol）、ウンベリフェロン（umbelliferon）、アフロモソン（afromoson）、アセチルビスミオン（acetylvismione）Ｂ、デスアセチルビスミオン（desacetylvismione）Ａ、ビスミオン（vismione）ＡおよびＢを包含する群より選択されることを特徴とする、請求項８から１３のいずれかの項に記載の医療用製品。
【請求項１５】
前記少なくとも１つの抗増殖剤、抗炎症剤、消炎剤、および／または抗血栓剤が、パクリタキセルおよびその誘導体、β−エストラジオール、シムバスタチン、ＰＩ−８８（Ｐｒｏｇｅｎ  Ｉｎｄ．）、大環状亜酸化炭素（ＭＣＳ）およびそれらの誘導体、トラピジル（登録商標）、Ｎ−（ピリジン−４−イル）−[１−４−（４−クロロベンジル）−インドール−３−イル]−グリオキシルアミド（Ｄ−２４８５１）、活性化プロテインＣ（ａＰＣ）、Ａｃ−ＹＶＡＤ−ＣＭＫ、アンギネクス（β−Ｐｅｐ２５）、ネオバスタット（登録商標）、クリプトフィシン５２、タクロリムスを包含する群より選択されることを特徴とする、請求項１４に記載の医療用製品。
【請求項１６】
前記少なくとも１つの抗増殖剤、抗炎症剤、消炎剤、および／または抗血栓剤が、０．００１〜２０ｍｇ／ｃｍ２・表面の薬学的に活性な濃度で含まれることを特徴とする、請求項８から１５のいずれかの項に記載の医療用製品。
【請求項１７】
多層系において、前記少なくとも１つの親水性重合体の混合物を有しているかまたは有していない少なくとも２つの層が、少なくとも１つの活性な薬剤を同一または異なる活性な薬剤濃度で含み、該活性な薬剤が共有結合的におよび／または粘着性により接着されていることを特徴とする、請求項８から１６のいずれかの項に記載の医療用製品。
【請求項１８】
多層系において、最後の層が純粋な活性な薬剤の層であり、共有結合的におよび／または粘着性により接着されることを特徴とする、請求項８から１７のいずれかの項に記載の医療用製品。
【請求項１９】
少なくとも１つの活性な薬剤を含む前記少なくとも１つの生物学的に安定なポリスルホン層が、少なくとも１つの活性な薬剤で被覆され、および／または活性な薬剤を含まないか、または同一のあるいは異なる濃度で少なくとも１つの活性な薬剤を含む生分解性重合体の層で共有結合的におよび／または粘着性により少なくとも部分的に被覆されることを特徴とする、請求項１から１８のいずれかの項に記載の医療用製品。
【請求項２０】
医療用製品の生体適合性のコーティング方法であって、
（ａ）医療用製品を供給する工程、および
（ｂ）少なくとも１つの親水性重合体を有しているかまたは有していない少なくとも１つの生物学的に安定なポリスルホン層を付着させる工程、および
（ｃ）該生物学的に安定な層の上におよび／または中に、少なくとも１つの抗増殖剤、抗炎症剤、消炎剤、および／または抗血栓剤を付着させるおよび／または組み込む工程、または
（ｂ’）少なくとも１つの抗増殖剤、抗炎症剤、消炎剤、および／または抗血栓剤と共に、少なくとも１つの親水性重合体を有しているかまたは有していない少なくとも１つの生物学的に安定なポリスルホン層を付着させる工程、
により特徴づけられる、方法。
【請求項２１】
前記工程（ｂ’）、および
さらに、（ｃ’）少なくとも１つの抗増殖剤、抗炎症剤、消炎剤、および／または抗血栓剤を、前記生物学的に安定な重合体層の上に付着させる工程、
を包含する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
さらに、（ｄ）少なくとも１つの第２の生物学的に安定なポリスルホン層を付着させる工程であって、該ポリスルホン層が第１の層に等しいかまたは異なる親水性重合体の含有量を有するかまたは有しておらず、かつ該第２のポリスルホン層の付着時に同一のまたは異なる濃度の少なくとも１つの活性な薬剤を組み込むかおよび／または付着させる、工程
を包含することを特徴とする、請求項２０または２１に方法。
【請求項２３】
さらに、（ｄ’）少なくとも１つの生分解性重合体の少なくとも１つのさらなる層を付着させる工程であって、該層の付着時に、同一のまたは異なる濃度の少なくとも１つの活性な薬剤を用いないかまたは組み込むかおよび／または付着させる工程、
を包含する、請求項２０から２２のいずれかの項に記載の方法。
【請求項２４】
前記少なくとも１つの生物学的に安定なポリスルホン層の上および／または下に、完全に脱スルホン化およびＮ−再アセチル化されたヘパリン、Ｎ−カルボキシメチル化および／または部分的にＮ−アセチル化されたキトサン、および／またはこれらの物質の混合物の少なくとも１つの層を付着させる工程、
を包含する、請求項２０から２３のいずれかの項に記載の方法。
【請求項２５】
請求項２０から２４のいずれかの項に記載の方法によって得られ得る、医療用製品。
【請求項２６】
前記少なくとも１つの抗増殖剤、抗炎症剤、消炎剤、および／または抗血栓剤が、表面コーティングを介して制御された方式で放出されることを特徴とする、請求項８から１９および２５のいずれかの項に記載の医療用製品。
【請求項２７】
前記抗増殖剤、抗炎症剤、消炎剤、および／または抗血栓剤のそれぞれが、前記医療用製品に０．００１〜１０ｍｇ／ｃｍ２・表面の薬学的に活性な濃度で含まれ、そしてそれは、活性な薬剤を有する層ごとに含まれることを特徴とする、請求項８から１９、２５および２６のいずれかの項に記載の医療用製品。
【請求項２８】
前記医療用製品がステントである、請求項１から１９および２５から２７のいずれかの項に記載の医療用製品。