(57)【要約】  アルツハイマー病を治療するのに有用な医薬組成物を開示する。アルツハイマー病を治療するための方法も開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．  一定量のアセチルコリンエステラーゼ阻害物質又はその薬学的に許容される塩；
ｂ．  一定量のスタチン又はその薬学的に許容される塩；及び
ｃ．  薬学的に許容される担体又は希釈剤、
を含む医薬組成物。
【請求項２】
活性５ｍｇのスタチンと活性１０ｍｇのアセチルコリンエステラーゼ阻害物質；
活性１０ｍｇのスタチンと活性１０ｍｇのアセチルコリンエステラーゼ阻害物質；
活性２０ｍｇのスタチンと活性１０ｍｇのアセチルコリンエステラーゼ阻害物質；
活性４０ｍｇのアトルバスタチンカルシウムと活性１０ｍｇのアセチルコリンエステラーゼ阻害物質；
活性８０ｍｇのスタチンと活性１０ｍｇのアセチルコリンエステラーゼ阻害物質；
活性５ｍｇのスタチンと活性５ｍｇのアセチルコリンエステラーゼ阻害物質；
活性１０ｍｇのスタチンと活性５ｍｇのアセチルコリンエステラーゼ阻害物質；
活性２０ｍｇのスタチンと活性５ｍｇのアセチルコリンエステラーゼ阻害物質；
活性４０ｍｇのスタチンと活性５ｍｇのアセチルコリンエステラーゼ阻害物質；及び
活性８０ｍｇのスタチンと活性５ｍｇのアセチルコリンエステラーゼ阻害物質、
から成る群から選択された固定した組合せを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
一定量のアトルバスタチン又はその薬学的に許容される塩を含む、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
一定量のドネペジル又はその薬学的に許容される塩を含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
約０．２０ｍｇ〜約２０ｍｇのドネペジル又はその薬学的に許容される塩；約５ｍｇ〜約８０ｍｇのアトルバスタチン又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項６】
アルツハイマー病を患う哺乳動物においてアルツハイマー病修飾効果を達成するために第２の医薬組成物と共に使用するための第１の医薬組成物において、該アルツハイマー病修飾効果は、前記第１及び第２の医薬組成物を別々に投与することによって達成される効果の合計よりも大きく、前記第１の医薬組成物が一定量のアトルバスタチン又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含み、前記第２の医薬組成物が一定量のドネペジル又は薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む、第１の医薬組成物。
【請求項７】
アルツハイマー病を治療するための医薬の製造を目的とする、それぞれ請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項８】
安定化を必要とする哺乳動物においてアルツハイマー病の症候を安定化させるための医薬の製造を目的とする、それぞれ請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項９】
前記安定化がアルツハイマー病評価等級−認知サブ等級（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）によってか又はアルツハイマー病協調試験−臨床世界変化印象等級（ＡＤＣＳ−ＣＧＩＣ）によって評価される、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
１．  アセチルコリンエステラーゼ阻害物質又はその薬学的に許容される塩である、一定量の第１の活性成分（ａ）及び
２．  アトルバスタチン又はその薬学的に許容される塩である、一定量の第２の活性成分（ｂ）、
の両方の組合せ投与による療法からの利益を享受するものと考えられ、従って（ａ）及び（ｂ）の両方の投与が処方されているアルツハイマー病を患っているか又はアルツハイマー病のリスクがあると診断された哺乳動物を治療又は予防する方法において、かく診断され処方された前記哺乳動物に対し前記一定量の第１の活性成分（ａ）及び前記一定量の第２の活性成分（ｂ）を投与するステップを含む方法であって、前記第１の活性成分（ａ）及び前記第２の活性成分（ｂ）が薬学的に許容される担体又は希釈剤と共に単一の医薬組成物の形で一緒に投与される、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００４年４月１６日付けの米国仮出願第６０，５６２，１４１号に対し、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ第１１９条（ｅ）に基づく優先権を請求するものである。
発明の分野
本発明は、アルツハイマー病の治療に有用な組成物に関する。該発明はさらに、アルツハイマー病を患うヒトを含めた患者を治療する目的でかかる組成物を使用する方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
１９０６年にアロイス・アルツハイマーが初めて、進行性痴呆を有する患者の脳において現在我々がアルツハイマー病（ＡＤ）と呼んでいるものに独特の神経病理学的特長を記述した(Alzheimer A. Ueber eine eigenartige erkrankung der hirnrinde. Z Gesamte Neurol Psychiat. 18:177;1907)。６５才を超える個体の５％超が痴呆にかかっていると推定されている(Hofman A, Rocca WA, Brayne C, Breteler MM, Clarke M, Cooper B,ら、「ヨーロッパにおける痴呆の患者数；１９８０〜１９９０年の発見事実の共同研究」EURODEM Prevalence Research Group. Int J Epidemiol, 20(3):736-748;1991)。痴呆の６０〜７０％がアルツハイマー病（「ＡＤ」）に起因すると考えられている。アルツハイマー協会によると、６５才を超える１０人に一人、そして８５才を超える人のほぼ半数がＡＤを患っている。現在、４００万人を超えるアメリカ人がこの病気を患う。この数字は２０５０年までには１４００万人にまで増加するものと推定されている(Brookmeyer R. 及びGray S. 「高齢化する人口における慢性疾患の発生率及び有病率の予想方法：アルツハイマー病への応用」Stat Med, 19(11-12):1481-1493;2000)。
【０００３】
アルツハイマー病は、学習及び記憶における認知の衰退という形で現われる慢性神経変性障害である。それには脳内の広汎性構造異常が随伴する。増々増大する一連の証拠が、ベータアミロイド（Ａβ）がこの多因子変性プロセスの中で重要な役割を果たしていることを示唆している(De Strooper B及びAnnaert W. 「アミロイド前駆体タンパク質のタンパク質分解プロセッシング及び細胞生物学的機能」. J. Cell Sci. 113:1857~1870:2000)。しかしながら、Emmerling及び共同研究者らによる再考の中で(Emmerling MR, Spiegel K, Hall ED, Le Vine H, Walker LC, Schwarz RD及びGracon S. 「ミレニアムにおけるアルツハイマー病の治療のための新興戦略」Emerging Drugs, 4:35-86;1999)、彼らはＡＤを、「もはや単純に神経伝達物質の欠損又はアミロイド沈積の疾患として見られていない。むしろ、この痴呆を生み出すべく共謀しているのは複数の事象（アミロイド症、神経原線維病変、炎症、酸化的ストレス及び脳循環不全）の組合せである」として記述している。
【０００４】
アセチルコリンエステラーゼ阻害物質がＡＤの治療において有用であることが知られている。既知のアセチルコリンエステラーゼ阻害物質の例には、ドネペジル(Aricept（登録商標）)、タクリン(Cognex（登録商標）)、リバスチグミン(Exelon（登録商標）)及びガランタミン(Reminyl)が含まれる。Aricept（登録商標）は、本書にその全てが完全に参考として内含されている以下の米国特許の中で開示されている：第４，８９５，８４１号、５，９８５，８６４号、６，１４０，３２１号、６，２４５，９１１号及び６，３７２，７６０号。Exelon（登録商標）は本書に全体が参考として内含されている米国特許第４，９４８，８０７号及び第５，６０２，１７６号の中で開示されている。Cognex（登録商標）は、（本書に全体が参考として内含されている）米国特許第４，６３１，２８６号及び第４，８１６，４５６号の中で開示されている。Remynil（登録商標）は、本書に全体が参考として内含されている米国特許第４，６６３，３１８号及び６，０９９，８６３号の中で開示されている。
【０００５】
コレステロールは、ＡＤの発生及び進行に重要な役割を果たし得る。さまざまな脂質粒子の合成及び分泌は末梢及び脳内で異なった形で発生する。重要なことに、ＡＤにおける末梢及び脳の両方の中での脂質粒子の輸送及び代謝の潜在的にきわめて重要な役割を理解するためにはさらなる調査が必要とされる(Beisiegel U及びSpector AA. 「脳内の脂質とリポタンパク質」Current Opinion in Lipidology, 12:243-244;2001)。
【０００６】
コレステロールは、インビトロ及び動物モデル研究を通して実証されているように、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のプロセッシング及び付随するＡβ産生を変調させる(Emmerling MR, Spiegel K, Hall ED, Le Vine H, Walker LC, Schwarz RD及びGracon Sミレニアムにおけるアルツハイマー病の治療のための新興戦略。Emerging Drugs, 4:35-86;1999)。培養又は動物の規定食における余剰のコレステロールは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のプロセッシング及びＡβの産生の増加を結果としてもたらす。培養又は動物の規定食からコレステロールを除去すると結果としてＡＰＰのプロセッシング及びＡβの産生の減少がもたらされる(Bergmann C, Runz H, Jakala P 及び Hartmann T. 「コレステロールの枯渇によるガンマセクレターゼの多様化対ベータセクレターゼの阻害の関係」Neurobiol Aging, 21:S278;2000)。スタチンは、ＨＭＧ−ＣｏＡからメバロン酸塩への転換という、経路内でのきわめて重要な段階を遮断することにより新たに合成を阻害する。スタチンとして知られているＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害物質を通したコレステロールの低下は、ＡＰＰのプロセッシング及びＡβの産生に対して類似の効果を有する(Austen BM, Frears ER及びDavies H. 「トランスフェクションを受けた細胞内でコレステロールがAbeta １−４０及び１−４２の産生をアップレギュレートする」Neurobiol Aging, 21: S254;2000)。
【０００７】
例えばロバスタチンで治療された正常なヒトの患者においては、血清Ａβ濃度は用量依存的に減少させられる。(Friedhoff LT, Cullen EI, Geoghagen NS, Buxbaum JD。制御放出ロバスタチンでの治療はヒトベータ−アミロイド（Ａβ）ペプチドの血清濃度を減少させる。Int J Neuropsychopharmacol., 4(2):127-30; June 2001)。これらのデータは、血清コレステロールの減少がＡＰＰ及びβアミロイドの減少と相関することを示唆している。このような減少は、疾病の進行の修正及び認知及び行動機能の改善を結果としてもたらし得る。
【０００８】
ＡＤの発生における血清ＡｐｏＥの役割はコレステロールを通したものでなくより直接的Ａβの凝集に基づくものであり得る(Golde TE及びEckman CB.「アルツハイマー病の治療のための新興戦略としてのコレステロールの変調」。Drug Discovery Today, 6(2):1049-1055;2001)。高齢、女性という性別そして家族履歴がＡＤの明白な危険因子である。付加的な危険因子としては、喫煙、肥満度、血圧及び脂質値が含まれる。しかしながら、疾病が進行するにつれて、これらの危険因子の相対的重要性は変化し得る(Corti MC, Guralnik JM, Salive ME, Harris T, Ferrucci L, Glynn RJ, Havlik RJ.「高齢者における冠状動脈性心臓病による死亡と合計コレステロール値の直接的関係を解明する」Ann Intern Med, 126:753-760;1997)。一般に、ＡＤの診断は数十年前には、血清コレステロールと結びつけられている(Kivipelto M, Helkala EL, Heanniren Tその他、中年血管危険因子及び晩年軽度認識障害−人口に基づく研究、Neurology, 322:1447-1451;2001年)。
【０００９】
Sparks及び共同研究者による初期の研究作業(Sparks, DL, Hunsaker JC その他。「冠状動脈疾患における皮膚老人斑、加齢及びアルツハイマー病」Neurobiology of Aging, 11(6):601-607;1996)は、非痴呆性ＣＡＤ患者におけるＡＤ様の神経病理学的病巣を実証した。疫学的研究作業は、高脂肪規定食とＡＤの危険性の間の結びつきを実証した。
(Desmond DW, Tatemichi TK, Paik M, Stern Y. 「卒中を患わないコホートにおける認知機能の相関物としての脳血管疾患に対する危険因子」Arch Neurol, 50:162-166;1993)。いわゆる心臓防御性ある規定食がＡＤ発生の危険性を低減させることが示されてきた(Forette F, Seux ML, Staessen JAその他。「無作為２重盲目プラシーボ制御型欧州収縮期高血圧（Syst-Eur)試用における痴呆の予防」Lancet, 352:1347-1351;1998)。
【００１０】
近年の遡及的研究は、コレステロール低下剤特にスタチンの使用とコレステロール及びＡＤ発生の危険性の減少の間に明らかなプラスの関係があることを指摘している。(Jick H, Zornberg GL, Jick SS, Seshadri S及びDrachman DA 「スタチンと痴呆の危険性」The Lancet, 356:1627-1631;2000)。
【００１１】
アトルバスタチンは、高コレステロール血症の治療において使用するためのスタチン類の脂質調節剤の一成員である。米国特許第４，６８１，８９３号（本書に全体が参考として内含されている）及び米国特許第５，２７３，９９５号（本書に全体が参考として内含されている）がアトルバスタチン(Lipitor（登録商標）)について開示している。その他のスタチンには、ロバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン及びロスバスタチンが含まれている。
【発明の開示】
【００１２】
発明の要約
本発明は、一定量のアセチルコリンエステラーゼ阻害物質又はその薬学的に許容される塩；一定量のアトルバスタチン又はその薬学的に許容される塩；及び薬学的に許容される担体又は希釈剤、を含む医薬組成物を提供している。
【００１３】
本発明はさらに、アルツハイマー病を患う哺乳動物を治療する方法において、前記哺乳動物に治療上有効な量の第１の化合物（前記第１の化合物はアセチルコリンエステラーゼ阻害物質又はその薬学的に許容される塩である）及び治療上有効な量の第２の化合物（前記第２の化合物はアトルバスタチン又はその薬学的に許容される塩である）を投与する段階を含んで成る方法を提供する。
【００１４】
さらに提供されているのは、治療上有効な量の第１の化合物（前記第１の化合物はアセチルコリンエステラーゼ阻害物質又はその薬学的に許容される塩である）及び治療上有効な量の第２の化合物（前記第２の化合物はアトルバスタチン又はその薬学的に許容される塩である）を哺乳動物に投与する段階を含む、哺乳動物のアルツハイマー病を予防するための方法である。
【００１５】
さらに提供されているのは、アセチルコリンエステラーゼ阻害物質又はその薬学的に許容される塩である、一定量の第１の活性成分（ａ）；及びアトルバスタチン又はその薬学的に許容される塩である、一定量の第２の活性成分（ｂ）、の両方の組合せ投与による療法からの利益を享受すると考えられ、従って（ａ）及び（ｂ）の両方の投与が処方されているアルツハイマー病を患っているか又はアルツハイマー病のリスクがあると診断された哺乳動物を治療する方法において、かく診断され処方された前記哺乳動物に対し前記一定量の第１の活性成分（ａ）及び前記一定量の第２の活性成分（ｂ）を投与する段階を含む方法であって、前記第１の活性成分（ａ）及び前記第２の活性成分（ｂ）が薬学的に許容される担体又は希釈剤と共に単一の医薬組成物の形で一緒に投与される方法である。
【００１６】
さらに提供されているのは、医者によるアルツハイマー病についての検査を受けかつ、治療上有効な量の第１の活性成分（ａ）（前記第１の活性成分（ａ）はアセチルコリンエステラーゼ阻害物質又はその薬学的に許容される塩である）及び治療上有効な量の第２の活性成分（前記第２の活性成分（ｂ）はアトルバスタチン又はその薬学的に許容される塩である）を含む（ａ）及び（ｂ）と呼ばれる活性成分の合同投与による前記アルツハイマー病の療法が必要と診断された哺乳動物においてアルツハイマー病を治療又は予防するための方法において、前記第１の活性成分（ａ）及び前記第２の活性成分（ｂ）が薬学的に許容される担体又は希釈剤と共に単一の医薬組成物の形で一緒に投与される方法である。
【００１７】
さらに提供されているのは、哺乳動物の体内で治療効果を達成するためのキットにおいて、第１の単位剤形の中の治療上有効な量のアセチルコリンエステラーゼ阻害物質又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体又は希釈剤；第２の単位剤形の中の治療上有効な量のアトルバスタチン又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体又は希釈剤；そして前記第１及び第２の剤形を収納するための容器手段を含んで成るキットである。
【００１８】
さらに提供されているのは、アルツハイマー病を患う哺乳動物においてアルツハイマー病修飾効果を達成するために第２の医薬組成物と共に使用するための第１の医薬組成物において、該アルツハイマー病修飾効果は、前記第１及び第２の医薬組成物を別々に投与することによって達成される効果の合計よりも大きく、前記第１の医薬組成物が一定量のアトルバスタチン又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含み、前記第２の医薬組成物が一定量のアセチルコリンエステラーゼ阻害物質又は薬学的に許容される担体又は希釈剤を含んで成る、第１の医薬組成物である。
【００１９】
さらに提供されているのは、一定量のアセチルコリンエステラーゼ阻害物質又はその薬学的に許容される塩；一定量のスタチン又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤、を含んで成る医薬組成物である。
【００２０】
さらに提供されているのは、アルツハイマー病を患う哺乳動物を治療する方法において、前記哺乳動物に治療上有効な量の第１の化合物（前記第１の化合物はアセチルコリンエステラーゼ阻害物質又はその薬学的に許容される塩である）及び治療上有効な量の第２の化合物（前記第２の化合物はスタチン又はその薬学的に許容される塩である）を投与する段階を含んで成る方法である。
【００２１】
さらに提供されているのは、治療上有効な量の第１の化合物（前記第１の化合物はアセチルコリンエステラーゼ阻害物質又はその薬学的に許容される塩である）及び治療上有効な量の第２の化合物（前記第２の化合物はスタチン又はその薬学的に許容される塩である）を哺乳動物に投与する段階を含む、哺乳動物のアルツハイマー病を予防するための方法である。
【００２２】
さらに提供されているのは、アセチルコリンエステラーゼ阻害物質又はその薬学的に許容される塩である、一定量の第１の活性成分（ａ）；及びスタチン又はその薬学的に許容される塩である、一定量の第２の活性成分（ｂ）、の両方の組合せ投与による療法からの利益を享受するものと考えられ、従って（ａ）及び（ｂ）の両方の投与が処方されているアルツハイマー病を患っているか又はアルツハイマー病のリスクがあると診断された哺乳動物を治療する方法において、かく診断され処方された前記哺乳動物に対し前記一定量の第１の活性成分（ａ）及び前記一定量の第２の活性成分（ｂ）を投与する段階を含む方法であって、前記第１の活性成分（ａ）及び前記第２の活性成分（ｂ）が薬学的に許容される担体又は希釈剤と共に単一の医薬組成物の形で一緒に投与される方法である。
【００２３】
さらに提供されているのは、医者によるアルツハイマー病についての検査を受けかつ、治療上有効な量の第１の活性成分（ａ）（前記第１の活性成分（ａ）はアセチルコリンエステラーゼ阻害物質又はその薬学的に許容される塩である）及び治療上有効な量の第２の活性成分（前記第２の活性成分（ｂ）はスタチン又はその薬学的に許容される塩である）を含む（ａ）及び（ｂ）と呼ばれる活性成分の合同投与による前記アルツハイマー病の療法が必要と診断された哺乳動物においてアルツハイマー病を治療又は予防するための方法において、前記第１の活性成分（ａ）及び前記第２の活性成分（ｂ）が薬学的に許容される担体又は希釈剤と共に単一の薬学組成物の形で一緒に投与される方法である。
【００２４】
さらに提供されているのは、哺乳動物の体内で治療効果を達成するためのキットにおいて、第１の単位剤形の中の治療上有効な量のアセチルコリンエステラーゼ阻害物質又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体又は希釈剤；第２の単位剤形の中の治療上有効な量のスタチン又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体又は希釈剤；そして前記第１及び第２の剤形を収納するための容器手段を含んで成るキットである。
【００２５】
さらに提供されているのは、アルツハイマー病を患う哺乳動物においてアルツハイマー病修飾効果を達成するために第２の医薬組成物と共に使用するための第１の医薬組成物において、該アルツハイマー病修飾効果は、前記第１及び第２の医薬組成物を別々に投与することによって達成される効果の合計よりも大きく、前記第１の医薬組成物が一定量のスタチン又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含み、前記第２の医薬組成物が一定量のスタチン又は薬学的に許容される担体又は希釈剤を含んで成る、第１の医薬組成物である。
【００２６】
本発明はさらに、一定量のドネペジル又はその薬学的に許容される塩；一定量のアルバスタチン又はその薬学的に許容される塩；及び薬学的に許容される担体又は希釈剤、を含んで成る医薬組成物を提供している。
【００２７】
さらに提供されているのは、アルツハイマー病を患う哺乳動物を治療する方法において、前記哺乳動物に治療上有効な量の第１の化合物（前記第１の化合物はドネペジル又はその薬学的に許容される塩である）及び治療上有効な量の第２の化合物（前記第２の化合物はアトルバスタチン又はその薬学的に許容される塩である）を投与する段階を含んで成る方法である。
【００２８】
さらに提供されているのは、治療上有効な量の第１の化合物（前記第１の化合物はドネペジル又はその薬学的に許容される塩である）及び治療上有効な量の第２の化合物（前記第２の化合物はアトルバスタチン又はその薬学的に許容される塩である）を哺乳動物に投与する段階を含む、哺乳動物のアルツハイマー病を予防するための方法である。
【００２９】
さらに提供されているのは、ドネペジル又はその薬学的に許容される塩である、一定量の第１の活性成分（ａ）；及びアトルバスタチン又はその薬学的に許容される塩である、一定量の第２の活性成分（ｂ）、の両方の組合せ投与による療法からの利益を享受するとものと考えられ、従って（ａ）及び（ｂ）の両方の投与が処方されているアルツハイマー病を患っているか又はアルツハイマー病のリスクがあると診断された哺乳動物を治療する方法において、かく診断され処方された前記哺乳動物に対し前記一定量の第１の活性成分（ａ）及び前記一定量の第２の活性成分（ｂ）を投与する段階を含む方法であって、前記第１の活性成分（ａ）及び前記第２の活性成分（ｂ）が薬学的に許容される担体又は希釈剤と共に単一の医薬組成物の形で一緒に投与される方法である。
【００３０】
さらに提供されているのは、医者によるアルツハイマー病についての検査を受けかつ、治療上有効な量の第１の活性成分（ａ）（前記第１の活性成分（ａ）はドネペジル又はその薬学的に許容される塩である）及び治療上有効な量の第２の活性成分（前記第２の活性成分（ｂ）はアトルバスタチン又はその薬学的に許容される塩である）を含む（ａ）及び（ｂ）と呼ばれる活性成分の合同投与による前記アルツハイマー病の療法が必要と診断された哺乳動物においてアルツハイマー病を治療するための方法において、前記第１の活性成分（ａ）及び前記第２の活性成分（ｂ）が薬学的に許容される担体又は希釈剤と共に単一の医薬組成物の形で一緒に投与される方法である。
【００３１】
さらに提供されているのは、哺乳動物の体内で治療効果を達成するためのキットにおいて、第１の単位剤形の中の治療上有効な量のドネペジル又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体又は希釈剤；第２の単位剤形の中の治療上有効な量のアトルバスタチン又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体又は希釈剤；そして前記第１及び第２の剤形を収納するための容器手段を含んで成るキットである。
【００３２】
さらに提供されているのは、アルツハイマー病を患う哺乳動物においてアルツハイマー病修飾効果を達成するために第２の医薬組成物と共に使用するための第１の医薬組成物において、該アルツハイマー病修飾効果は、前記第１及び第２の医薬組成物を別々に投与することによって達成される効果の合計よりも大きく、前記第１の医薬組成物が一定量のアトルバスタチン又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含み、前記第２の医薬組成物が一定量のドネペジル又は薬学的に許容される担体又は希釈剤を含んで成る、第１の医薬組成物。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
発明の詳細な説明
本発明は、一定量のアセチルコリンエステラーゼ阻害物質又はその薬学的に許容される塩；一定量のアトルバスタチン又はその薬学的に許容される塩；及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【００３４】
さらに提供されているのは、アトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む上述の組成物である。
【００３５】
さらに提供されているのは、約０．２ｍｇ〜約２０ｍｇのアセチルコリンエステラーゼ阻害物質又はその薬学的に許容される塩及び約５ｍｇ〜約８０ｍｇのアトルバスタチン又はその薬学的に許容される塩を含む上述の組成物である。
【００３６】
さらに提供されているのは、活性５ｍｇのアトルバスタチンカルシウムと活性１０ｍｇのアセチルコリンエステラーゼ阻害物質；活性１０ｍｇのアトルバスタチンカルシウムと活性１０ｍｇのアセチルコリンエステラーゼ阻害物質；活性２０ｍｇのアトルバスタチンカルシウムと活性１０ｍｇのアセチルコリンエステラーゼ阻害物質；活性４０ｍｇのアトルバスタチンカルシウムと活性１０ｍｇのアセチルコリンエステラーゼ阻害物質；活性８０ｍｇのアトルバスタチンカルシウムと活性１０ｍｇのアセチルコリンエステラーゼ阻害物質；活性５ｍｇのアトルバスタチンカルシウムと活性５ｍｇのアセチルコリンエステラーゼ阻害物質；活性１０ｍｇのアトルバスタチンカルシウムと活性５ｍｇのアセチルコリンエステラーゼ阻害物質；活性２０ｍｇのアトルバスタチンカルシウムと活性５ｍｇのアセチルコリンエステラーゼ阻害物質；活性４０ｍｇのアトルバスタチンカルシウムと活性５ｍｇのアセチルコリンエステラーゼ阻害物質；及び活性８０ｍｇのアトルバスタチンカルシウムと活性５ｍｇのアセチルコリンエステラーゼ阻害物質、から成る群から選択された固定した組合せを含む医薬組成物である。
【００３７】
さらに提供されているのは、アルツハイマー病を患う哺乳動物を治療する方法において、前記哺乳動物に治療上有効な量の第１の化合物（前記第１の化合物はアセチルコリンエステラーゼ阻害物質又はその薬学的に許容される塩である）及び治療上有効な量の第２の化合物（前記第２の化合物はアトルバスタチン又はその薬学的に許容される塩である）を投与する段階を含んで成る方法を提供する。
【００３８】
さらに提供されているのは、治療上有効な量の第１の化合物（前記第１の化合物はアセチルコリンエステラーゼ阻害物質又はその薬学的に許容される塩である）及び治療上有効な量の第２の化合物（前記第２の化合物はアトルバスタチン又はその薬学的に許容される塩である）を哺乳動物に投与する段階を含む、哺乳動物のアルツハイマー病を予防するための方法である。
【００３９】
さらに提供されているのは、アセチルコリンエステラーゼ阻害物質又はその薬学的に許容される塩である、一定量の第１の活性成分（ａ）；及びアトルバスタチン又はその薬学的に許容される塩である、一定量の第２の活性成分（ｂ）、の両方の組合せ投与による療法からの利益を享受するものと考えられ、従って（ａ）及び（ｂ）の両方の投与が処方されているアルツハイマー病を患っているか又はアルツハイマー病のリスクがあると診断された哺乳動物を治療する方法において、かく診断され処方された前記哺乳動物に対し前記一定量の第１の活性成分（ａ）及び前記一定量の第２の活性成分（ｂ）を投与する段階を含む方法であって、前記第１の活性成分（ａ）及び前記第２の活性成分（ｂ）が薬学的に許容される担体又は希釈剤と共に単一の医薬組成物の形で一緒に投与される方法である。
【００４０】
さらに提供されているのは、医者によるアルツハイマー病についての検査を受けかつ、治療上有効な量の第１の活性成分（ａ）（前記第１の活性成分（ａ）はアセチルコリンエステラーゼ阻害物質又はその薬学的に許容される塩である）及び治療上有効な量の第２の活性成分（前記第２の活性成分（ｂ）はアトルバスタチン又はその薬学的に許容される塩である）を含む（ａ）及び（ｂ）と呼ばれる活性成分の合同投与による前記アルツハイマー病の療法が必要と診断された哺乳動物においてアルツハイマー病を治療又は予防するための方法において、前記第１の活性成分（ａ）及び前記第２の活性成分（ｂ）が薬学的に許容される担体又は希釈剤と共に単一の医薬組成物の形で一緒に投与される方法である。
【００４１】
さらに提供されているのは、哺乳動物の体内で治療効果を達成するためのキットにおいて、第１の単位剤形の中の治療上有効な量のアセチルコリンエステラーゼ阻害物質又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体又は希釈剤；第２の単位剤形の中の治療上有効な量のアトルバスタチン又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体又は希釈剤；そして前記第１及び第２の剤形を収納するための容器手段を含んで成るキットである。
【００４２】
さらに提供されているのは、アルツハイマー病を患う哺乳動物においてアルツハイマー病修飾効果を達成するために第２の薬学組成物と共に使用するための第１の医薬組成物において、該アルツハイマー病修飾効果は、前記第１及び第２の医薬組成物を別々に投与することによって達成される効果の合計よりも大きく、前記第１の医薬組成物が一定量のアトルバスタチン又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含み、前記第２の医薬組成物が一定量のアセチルコリンエステラーゼ阻害物質又は薬学的に許容される担体又は希釈剤を含んで成る、第１の医薬組成物である。
【００４３】
さらに提供されているのは、安定化量の上述の医薬組成物を哺乳動物に投与する段階を含む、安定化を必要とする哺乳動物におけるアルツハイマー病の症候を安定化させる方法である。
【００４４】
さらに提供されているのは、前記安定化がアルツハイマー病評価等級−認知サブ等級（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）によって評価される方法である。さらに提供されているのは、前記安定化がアルツハイマー病協調試験−臨床世界変化印象等級（ＡＤＣＳ−ＣＧＩＣ）によって評価される方法である。
【００４５】
さらに又、本発明は、一定量のアセチルコリンエステラーゼ阻害物質又はその薬学的に許容される塩；一定量のスタチン又はその薬学的に許容される塩；及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【００４６】
さらに提供されているのは、約０．２ｍｇ〜約２０ｍｇのアセチルコリンエステラーゼ阻害物質又はその薬学的に許容される塩及び約５ｍｇ〜約８０ｍｇのスタチン又はその薬学的に許容される塩を含む上述の薬剤組成物である。
【００４７】
さらに提供されているのは、活性５ｍｇのスタチンと活性１０ｍｇのアセチルコリンエステラーゼ阻害物質；活性１０ｍｇのスタチンと活性１０ｍｇのアセチルコリンエステラーゼ阻害物質；活性２０ｍｇのスタチンと活性１０ｍｇのアセチルコリンエステラーゼ阻害物質；活性４０ｍｇのスタチンと活性１０ｍｇのアセチルコリンエステラーゼ阻害物質；活性８０ｍｇのスタチンと活性１０ｍｇのアセチルコリンエステラーゼ阻害物質；活性５ｍｇのスタチンと活性５ｍｇのアセチルコリンエステラーゼ阻害物質；活性１０ｍｇのスタチンと活性５ｍｇのアセチルコリンエステラーゼ阻害物質；活性２０ｍｇのスタチンと活性５ｍｇのアセチルコリンエステラーゼ阻害物質；活性４０ｍｇのスタチンと活性５ｍｇのアセチルコリンエステラーゼ阻害物質；及び活性８０ｍｇのスタチンと活性５ｍｇのアセチルコリンエステラーゼ阻害物質、から成る群から選択された固定した組合せを含む医薬組成物である。
【００４８】
さらに提供されているのは、アルツハイマー病を患う哺乳動物を治療する方法において、前記哺乳動物に治療上有効な量の第１の化合物（前記第１の化合物はアセチルコリンエステラーゼ阻害物質又はその薬学的に許容される塩である）及び治療上有効な量の第２の化合物（前記第２の化合物はスタチン又はその薬学的に許容される塩である）を投与する段階を含んで成る方法である。
【００４９】
さらに提供されているのは、治療上有効な量の第１の化合物（前記第１の化合物はアセチルコリンエステラーゼ阻害物質又はその薬学的に許容される塩である）及び治療上有効な量の第２の化合物（前記第２の化合物はスタチン又はその薬学的に許容される塩である）を哺乳動物に投与する段階を含む、哺乳動物のアルツハイマー病を予防するための方法である。
【００５０】
さらに提供されているのは、アセチルコリンエステラーゼ阻害物質又はその薬学的に許容される塩である、一定量の第１の活性成分（ａ）；及びスタチン又はその薬学的に許容される塩である、一定量の第２の活性成分（ｂ）、の両方の組合せ投与による療法からの利益を享受するものと考えられ、従って（ａ）及び（ｂ）の両方の投与が処方されているアルツハイマー病を患っているか又はアルツハイマー病のリスクがあると診断された哺乳動物を治療する方法において、かく診断され処方された前記哺乳動物に対し前記一定量の第１の活性成分（ａ）及び前記一定量の第２の活性成分（ｂ）を投与する段階を含む方法であって、前記第１の活性成分（ａ）及び前記第２の活性成分（ｂ）が薬学的に許容される担体又は希釈剤と共に単一の医薬組成物の形で一緒に投与される方法である。
【００５１】
さらに提供されているのは、医者によるアルツハイマー病についての検査を受けかつ、治療上有効な量の第１の活性成分（ａ）（前記第１の活性成分（ａ）はアセチルコリンエステラーゼ阻害物質又はその薬学的に許容される塩である）及び治療上有効な量の第２の活性成分（前記第２の活性成分（ｂ）はアトルバスタチン又はその薬学的に許容される塩である）を含む（ａ）及び（ｂ）と呼ばれる活性成分の合同投与による前記アルツハイマー病の療法が必要と診断された哺乳動物においてアルツハイマー病を治療又は予防するための方法において、前記第１の活性成分（ａ）及び前記第２の活性成分（ｂ）が薬学的に許容される担体又は希釈剤と共に単一の医薬組成物の形で一緒に投与される方法である。
【００５２】
さらに提供されているのは、哺乳動物の体内で治療効果を達成するためのキットにおいて、第１の単位剤形の中の治療上有効な量のアセチルコリンエステラーゼ阻害物質又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体又は希釈剤；第２の単位剤形の中の治療上有効な量のスタチン又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体又は希釈剤；そして前記第１及び第２の剤形を収納するための容器手段を含んで成るキットである。
【００５３】
さらに提供されているのは、アルツハイマー病を患う哺乳動物においてアルツハイマー病修飾効果を達成するために第２の医薬組成物と共に使用するための第１の医薬組成物において、該アルツハイマー病修飾効果は、前記第１及び第２の医薬組成物を別々に投与することによって達成される効果の合計よりも大きく、前記第１の医薬組成物が一定量のスタチン又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含み、前記第２の医薬組成物が一定量のアセチルコリンエステラーゼ阻害物質又は薬学的に許容される担体又は希釈剤を含んで成る、第１の医薬組成物である。
【００５４】
さらに提供されているのは、安定化量の上述の医薬組成物を哺乳動物に投与する段階を含む、安定化を必要とする哺乳動物におけるアルツハイマー病の症候を安定化させる方法である。
【００５５】
さらに提供されているのは、前記安定化がアルツハイマー病評価等級−認知サブ等級（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）によって評価される方法である。さらに提供されているのは、前記安定化がアルツハイマー病協調試験−臨床世界変化印象等級（ＡＤＣＳ−ＣＧＩＣ）によって評価される方法である。
【００５６】
さらに又、本発明は、一定量のドネペジル又はその薬学的に許容される塩；一定量のアトルバスタチン又はその薬学的に許容される塩；及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【００５７】
さらに提供されているのは、アトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む上述の医薬組成物である。さらに提供されているのは、ドネペジルＨＣｌを含む組成物である。
【００５８】
さらに提供されているのは、約０．２ｍｇ〜約２０ｍｇのドネペジル又はその薬学的に許容される塩及び約５ｍｇ〜約８０ｍｇのアトルバスタチン又はその薬学的に許容される塩を含む上述の医薬組成物である。
【００５９】
さらに提供されているのは、活性５ｍｇのアトルバスタチンカルシウムと活性１０ｍｇのドネペジル；活性１０ｍｇのアトルバスタチンカルシウムと活性１０ｍｇのドネペジル；活性２０ｍｇのアトルバスタチンカルシウムと活性１０ｍｇのドネペジル；活性４０ｍｇのアトルバスタチンカルシウムと活性１０ｍｇのドネペジル；活性８０ｍｇのアトルバスタチンカルシウムと活性１０ｍｇのドネペジル；活性５ｍｇのアトルバスタチンカルシウムと活性５ｍｇのドネペジル；活性１０ｍｇのアトルバスタチンカルシウムと活性５ｍｇのドネペジル；活性２０ｍｇのアトルバスタチンカルシウムと活性５ｍｇのドネペジル；活性４０ｍｇのアトルバスタチンカルシウムと活性５ｍｇのドネペジル；及び活性８０ｍｇのアトルバスタチンカルシウムと活性５ｍｇのドネペジル、から成る群から選択された固定した組合せを含む上述の医薬組成物である。
【００６０】
さらに提供されているのは、アルツハイマー病を患う哺乳動物を治療する方法において、前記哺乳動物に治療上有効な量の第１の化合物（前記第１の化合物はドネペジル又はその薬学的に許容される塩である）及び治療上有効な量の第２の化合物（前記第２の化合物はアトルバスタチン又はその薬学的に許容される塩である）を投与する段階を含んで成る方法である。
【００６１】
さらに提供されているのは、治療上有効な量の第１の化合物（前記第１の化合物はドネペジル又はその薬学的に受容可能な塩である）及び治療上有効な量の第２の化合物（前記第２の化合物はアトルバスタチン又はその薬学的に許容される塩である）を哺乳動物に投与する段階を含む、哺乳動物のアルツハイマー病を予防するための方法である。
【００６２】
さらに提供されているのは、アトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む上述の方法である。さらに提供されているのは、ドネペジルＨＣｌを含む方法である。
【００６３】
さらに提供されているのは、ドネペジル又はその薬学的に許容される塩である、一定量の第１の活性成分（ａ）；及びアトルバスタチン又はその薬学的に許容される塩である、一定量の第２の活性成分（ｂ）、の両方の組合せ投与による療法からの利益を享受するものと考えられ、従って（ａ）及び（ｂ）の両方の投与が処方されているアルツハイマー病を患っているか又はアルツハイマー病のリスクがあると診断された哺乳動物を治療する方法において、かく診断され処方された前記哺乳動物に対し前記一定量の第１の活性成分（ａ）及び前記一定量の第２の活性成分（ｂ）を投与する段階を含む方法であって、前記第１の活性成分（ａ）及び前記第２の活性成分（ｂ）が薬学的に許容される担体又は希釈剤と共に単一の医薬組成物の形で一緒に投与される方法である。
【００６４】
さらに提供されているのは、活性成分（ｂ）がアトルバスタチンのヘミカルシウム塩である上述の方法である。さらに提供されているのは、活性成分（ｂ）がドネペジルＨＣｌである方法である。
【００６５】
さらに提供されているのは、医者によるアルツハイマー病についての検査を受けかつ、治療上有効な量の第１の活性成分（ａ）（前記第１の活性成分（ａ）はドネペジル又はその薬学的に許容される塩である）及び治療上有効な量の第２の活性成分（前記第２の活性成分（ｂ）はアトルバスタチン又はその薬学的に許容される塩である）を含む（ａ）及び（ｂ）と呼ばれる活性成分の合同投与による前記アルツハイマー病の療法が必要と診断された哺乳動物においてアルツハイマー病を治療するための方法において、前記第１の活性成分（ａ）及び前記第２の活性成分（ｂ）が薬学的に許容される担体又は希釈剤と共に単一の医薬組成物の形で一緒に投与される方法である。
【００６６】
さらに提供されているのは、活性成分（ｂ）がアトルバスタチンのヘミカルシウム塩である上述の方法である。さらに提供されているのは、活性成分（ｂ）がドネペジルＨＣｌである方法である。
【００６７】
さらに提供されているのは、哺乳動物の体内で治療効果を達成するためのキットにおいて、第１の単位剤形の中の治療上有効な量のドネペジル又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体又は希釈剤；第２の単位剤形の中の治療上有効な量のアトルバスタチン又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体又は希釈剤；そして前記第１及び第２の剤形を収納するための容器手段を含んで成るキットである。
【００６８】
さらに提供されているのは、アルツハイマー病を患う哺乳動物においてアルツハイマー病修飾効果を達成するために第２の医薬組成物と共に使用するための第１の医薬組成物において、該アルツハイマー病修飾効果は、前記第１及び第２の医薬組成物を別々に投与することによって達成される効果の合計よりも大きく、前記第１の医薬組成物が一定量のアトルバスタチン又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含み、前記第２の医薬組成物が一定量のドネペジル又は薬学的に許容される担体又は希釈剤を含んで成る、第１の医薬組成物。
【００６９】
さらに提供されているのは、安定化量の上述の医薬組成物を哺乳動物に投与する段階を含む、安定化を必要とする哺乳動物におけるアルツハイマー病の症候を安定化させる方法である。
【００７０】
さらに提供されているのは、前記安定化がアルツハイマー病評価等級−認知サブ等級（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）によって評価される上述の方法である。さらに提供されているのは、前記安定化がアルツハイマー病協調試験−臨床世界変化印象等級（ＡＤＣＳ−ＣＧＩＣ）によって評価される上述の方法である。
【００７１】
本発明の１つの実施形態は、認知及び大域的機能により測定される通り、特にそれぞれアルツハイマー病等級−認知サブ等級(ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）及びアルツハイマー病協調試験−臨床世界変化印象等級(ＡＤＣＳ−ＣＧＩＣ）によって評価されるように、ドネペジル単独での治療に比べ改良されている、アトルバスタチンとアセチルコリンエステラーゼ阻害物質ドネペジルの投与段階を含む、安定化を必要とする哺乳動物におけるアルツハイマー病の症候の安定化のための改良型方法である。本書で使用される「安定化」というのは、上記の尺度（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ及びＡＤＣＳ−ＣＧＩＣ）に経時的にさらなる減退が全く無いことを意味する。
【００７２】
該発明のさらなる実施形態は、例えばアトルバスタチンといったスタチンとＡＤ病修正効果をもつアセチルコリンエステラーゼ阻害物質（例えばドネペジル）を組合せた薬学的配合である。
【００７３】
本発明のさらなる実施形態は、アルツハイマー病の進行を減速させその悪化を低減する例えばドネペジルといったアセチルコリンエステラーゼ阻害物質と例えばアトルバスタチンといったスタチンを組合せた薬学的配合である。
【００７４】
本書で使用する「組合せ型治療」というのは、薬学的に許容される担体又は希釈剤と共に単一の薬学組成物の形で例えばアトルバスタチンといったスタチンと例えばドネペジルといったアセチルコリンエステラーゼ阻害物質を投与することを意味する。
【００７５】
本書で使用する「アルツハイマー病修正効果」又は「安定化」というのは、ＡＤを患う哺乳動物におけるＡＤ症候のさらなる悪化が全くないことを意味する。本書で使用する「アルツハイマー病安定化量」は、かかる哺乳動物におけるＡＤ症候のかかる安定化を達成するのに必要とされる投薬量を意味する。
【００７６】
ＡＤならびにＡＤ治療投薬計画の疾病修正効果のその他の臨床的尺度としては以下のものが含まれる；神経精神病目録作成（ＮＰＩ）により測定される行動；ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）により測定される総合的認知状態；臨床痴呆格付けボックス合計（ＣＤＲ−ＳＢ）により測定される全体的痴呆重症度；及びアルツハイマー病機能評価及び変化等級（ＡＤＦＡＣＳ）によって評価される日々の機能。
【００７７】
さらに、ＭＲＩ及びＭＲＳを介した脳体積と代謝の測定は、ＡＤ治療投薬計画の疾症修正効果の標示を提供する。ＭＲＩ尺度には、全脳体積、心室体積及び海馬体積が含まれる。ＭＲＳ尺度には、Ｎ−アセチルアスパラギン酸（ＮＡＡ）及びミオイノシトール（ＭＩ）が含まれる。疾病修正の証拠は、これらの尺度における治療グループ間の差異によって実証される。
【００７８】
さらに、ＡＤの末梢バイオマーカー、特定的にはβアミロイドペプチド（Ａβ１−４０、Ａβ１−４２）、セレブロステロール（２４Ｓ−ヒドロキシコレステロール）及びＳ１００ｂの血漿レベルは、ＡＤ治療投薬計画の疾病修正効果の標示を提供する。疾病修正の証拠は、これらの尺度における治療グループ間の差異によって実証される。
【００７９】
本書で使用されているように、「患者」という用語は、ヒトを含めた全ての哺乳動物を意味する。患者の例としては、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、及びウサギが含まれる。
【００８０】
「治療上有効な量」というのは、患者に投与された時点でＡＤの症候が改善される本発明の化合物の量である。
【００８１】
「薬学的に許容される塩」というのは、本発明の化合物の相対的に非毒性の、無機及び有機酸又は塩基付加塩を意味する。これらの塩は、化合物の最終単離及び精製中にインサイチュで、又はその遊離形態の精製済み化合物を適切な有機又は無機酸又は塩基と別々に反応させこのように形成された塩を単離することによって調製可能である。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシルラート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプタンン酸塩、ラクトビオン酸塩及びラウリルスルホン酸塩などが含まれる。これらには、アルカリ及びアルカリ土類金属例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどならびに非毒性アンモニウム、第４級アンモニウムに基づくカチオン、及びアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トメメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含む（ただしこれらに制限されるわけではない）アミンカチオンが含まれる（例えば本書に参考として内含されているBerge S. M. et al.,「薬学塩」J, Pharm. Sci., 1977;66:1-19を参照のこと）。遊離塩基形態は、塩形態を塩基と接触させることによって再生可能である。遊離塩基は、溶解度といったような物理的特性に関して塩形態と異なるものであり得るが、塩は、本発明の目的ではそのそれぞれの遊離基と等価である。
【００８２】
本発明の組成物は、アルツハイマー病の治療、制御又は予防のため患者に投与するのに適している。「治療」、「治療する」、「制御する」、「予防する」などの用語は、かかる用語が適用される疾病又は身体条件又はかかる疾病又は身体条件の単数又は複数の症候の進行を逆転、緩和又は阻害することを意味する。本書で使用されているこれらの用語は同様に、患者の身体条件に応じて、疾病又は身体条件による苦痛以前に疾病又は身体条件又はそれらに付随する症候の重症度を軽減することを含め、疾病又は身体条件又は疾病又は身体条件に付随する症候の発症を予防することをも包含している。苦痛を受ける以前のこのような予防又は軽減は、投与の時点で該疾病又は身体条件に悩まされていない患者に対し該発明の化合物を投与することを意味する。「予防する」という用語は同様に疾病又は身体条件又はそれに付随する症候の再発を予防することをも包含する。従って、本発明の組成物は、患者に単独で又は、全て当該技術分野において周知である賦形剤、希釈剤及び担体といったようなその他の構成要素を含有する組成物の一部として投与され得る。組成物は、ヒト及び動物に対して経口で、直腸経由で、非経口で（静脈内、筋内又は皮下）、槽内、膣内、腹腔内、膀胱内で、局所施用で（粉末、軟こう、又は滴下）、又は口腔又は鼻腔スプレーとして、投与可能である。
【００８３】
非経口注射に適した組成物には、生理学的に許容される無菌水溶液又は非水性溶液、分散、懸濁液又はエマルジョン及び無菌注射用溶液又は分散に戻すための無菌粉末が含まれ得る。適切な水性及び非水性担体、希釈剤、溶剤又はビヒクルとしては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、その適切な混合物、植物油（例えばオリーブ油）及び注射可能な有機エステル例えばオレイン酸エチルが含まれる。適切な流動性は、例えばレシチンといったようなコーティングの使用、分散の場合の所要粒度の維持及び界面活性剤の使用によって維持することができる。
【００８４】
これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分配剤といったアジュバントをも含み得る。微生物の作用の予防は、例えばパラペン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などのさまざまな抗菌及び抗真菌剤によって確保できる。例えば糖、塩化ナトリウムなどといった等張剤を内含することも同様に望ましい。注射可能な薬学的形態の長時間吸収は、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンといった吸収を遅延させる作用物質の使用によってもたらされ得る。
【００８５】
経口投与のための固体剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、及び顆粒が含まれる。かかる固体剤形において、活性化合物は、例えばクエン酸ナトリウム又は第２リン酸カルシウムといったような少なくとも１つの不活性の慣習的賦形剤（又は担体）又は（ａ）例えばでんぷん、ライトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸といったような充填剤又は増量剤；（ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アリグナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシアといった結合剤；（ｃ）例えばグリセロールといった保湿剤；（ｄ）例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカでんぷん、アルギン酸、或る種の複合ケイ酸塩及び炭酸ナトリウムといったような崩壊剤；（ｅ）例えばパラフィンといったような溶解遅延剤；（ｆ）例えば第４級アンモニウム化合物といった吸収促進剤；（ｇ）例えばセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールといった湿潤剤；（ｈ）例えばカオリン及びベントナイトといった吸着剤；及び（ｉ）例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム又はその混合物といったような潤滑剤、と混和される。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、剤形は同様に緩衝剤も含み得る。
【００８６】
類似のタイプの固体組成物を同様に、ラクトース又は乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどといった賦形剤を用いて軟及び硬ゼラチンカプセル内の充填剤として利用することもできる。
【００８７】
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬及び顆粒といった固体剤形を、当該技術分野において周知の腸溶コーティングその他といったコーティング及びシェルを伴って調製することができる。これらは不透明化剤を含有することができ、同様に腸管の或る部分の中で遅延した形で活性化合物（単複）を放出するような組成を有することもできる。使用可能な包埋組成物の例としては、重合体物質及びろうがある。活性化合物は同様に、該当する場合、上述の賦形剤のうちの単数又は複数のものを伴って、マイクロカプセル封入された形態であり得る。
【００８８】
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤を内含する。活性化合物に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般的に使用されている不活性希釈剤例えば水又はその他の溶剤、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル又はこれらの物質の混合物などを含有し得る。
【００８９】
このような不活性希釈剤の他に、該組成物は同様に、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、着香剤及び芳香剤といったようなアシュバントを内含できる。
【００９０】
活性化合物に加えて懸濁液は、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微晶質セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント又はこれらの物質の混合物などといった懸濁剤を含有し得る。
【００９１】
直腸投与用の組成物は好ましくは、通常の温度では固体であるが体温で液体となり従って直腸又は膣腔内で溶融し活性構成要素を放出し得る、ココアバター、ポリエチレングリコール又は座薬ワックスといったような適切な無刺激性賦形剤又は担体と本発明の化合物を混合することにより調製可能である座薬である。
【００９２】
本発明の局所投与のための剤形には、軟こう、粉末、スプレー及び吸入薬が含まれる。活性構成要素は無菌条件下で必要に応じて生理学的に許容される担体及び任意の防腐剤、緩衝液又は噴射剤と混和される。眼科用配合、眼科用軟こう、粉末及び溶液も同様に本発明の範囲内にあるものとして考慮されている。
【００９３】
一般に、スタチンは以下の投薬量で投与される：シンバスタチン、一般に約２．５ｍｇ〜約１６０ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ；プラバスタチン、一般に約２．５ｍｇ〜約１６０ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ；セリバスタチン、一般に約２５マイクログラム〜約５ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約３．２ｍｇ；フルバスタチン、一般に約２．５ｍｇ〜約１６０ｍｇ、好ましくは約２０ｍｇ〜約８０ｎｇ；ロバスタチン、一般に約２．５ｍｇ〜約１６０ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇ〜約８０ｍｇ；そしてアトルバスタチン、一般に約２．５ｍｇ〜約１６０ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇ〜約８０ｍｇ。
【００９４】
しかしながら使用される特定の投薬量は変動可能である。例えば、投薬量は、患者の必要条件、治療対象である身体条件の重症度及び使用対象である化合物の薬学的活性を含めた数多くの因子に左右され得る。特定の患者のための最適な投薬量の決定は、当業者にとって周知である。
【００９５】
一定量の活性成分を伴うさまざまな医薬組成物を調製する方法は当業者にとって既知であるか又は本開示に照らして明らかとなるものである。医薬組成物を調製する方法の例については、Remington's pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 第１５版（１９７５年）を参照のこと。
【００９６】
本発明は、別々に投与されうる活性成分の組合せを用いた本書に記述された疾病／身体条件の治療に関する１つの態様を有することから、該発明は同様に、キットの形態で別々の医薬組成物を組合せることにも関する。該キットは２つの別々の医薬組成物すなわち本発明の化合物、そのプロドラッグ又はかかる化合物又はプロドラッグの塩及び上述のとおりの第２の化合物を含む。該キットは、容器、分割したびん又は分割したフォイルパケットといったような別々の組成物を収納するための手段を含む。標準的には、該キットは別々の構成要素の投与についての使用法を含んでいる。キット形態は、別々の構成要素が異なる剤形（例えば経口又は非経口）で投与される場合、異なる投薬量間隔で投与される場合又は組合せの個々の構成要素の滴定か処方を行なう医師により望まれる場合に特に有利である。
【００９７】
かかるキットの一例はいわゆるブリスタ包装である。ブリスタ包装は、包装業界において周知であり、薬学的単位剤形（錠剤、カプセルなど）の包装のために広く用いられている。ブリスタ包装は一般に、好ましくは透明なプラスチック材料のフォイルで覆われた比較的堅い材料のシートから成る。包装プロセスの間に、プラスチックフォイル内に凹所が形成される。この凹所は包装されるべき錠剤又はカプセルのサイズ及び形状を有する。次に錠剤又はカプセルは、凹所の中に置かれ、フォイルの凹所の形成された方向とは反対の面で比較的堅い材料のシートがプラスチックフォイルに接触して密封される。その結果、錠剤又はカプセルは、プラスチックフォイルとシートの間の凹所の中に密封される。好ましくは、シートの強度は、凹部に手で圧力を加えかくして凹所の場所でシート内に開口部が形成されることによってブリスタ包装から錠剤又はカプセルを取り出すことができるような強度である。こうして錠剤又はカプセルを前記開口部を介して取り出すことができる。
【００９８】
錠剤又はカプセルの隣りに例えば数字の形でキット上に記憶補助を提供しかくしてこのように特定された錠剤又はカプセルを摂取すべき投薬計画の日付とそれらの数字を対応させることが望ましい可能性もある。かかる記憶補助のもう１つの例は、例えば「第１週、月曜、火曜など…第２週、月曜、火曜…」などといったようにカードの上に印刷されたカレンダである。記憶補助のその他の変形形態が容易に明らかとなるだろう。「一日量」は、既定の日に飲むべき単一の錠剤又はカプセル又は複数の丸薬又はカプセルであり得る。同様に、本発明の化合物の一日量は、１つの錠剤又はカプセルから成り得、一方第２の化合物の一日量は複数の錠剤又はカプセルから成り得、その逆も考えられる。該記憶補助はこれを反映すべきである。
【００９９】
該発明のもう１つの特定の実施形態においては、その意図された使用の順序で一度に一回一日量を送り出すように設計されたディスペンサが提供されている。好ましくは、該ディスペンサには投薬計画をさらに容易に遵守できるように記憶補助が備わっている。かかる記憶補助の一例は、送り出された一日量の数を標示する機械式計数器である。かかる記憶補助のもう１つの例は、例えば、最後の一日量が摂取された日付を読み出しかつ／又は次の用量を摂取すべき時を思い出させる可聴注意喚起信号又は液晶読み出しと結合された電池式マイクロチップメモリである。
【０１００】
配合
本発明の組成物は単独で又は単数又は複数の治療薬と組合せた形で投与可能である。これらには、例えば、アルツハイマー病を治療、予防又は制御するためのその他の作用物質が含まれる。
【０１０１】
該組成物はかくして、ＡＤの予防及び治療のために哺乳動物に対して適切に投与するのに充分適している。
【０１０２】
以下の例は、該発明により提供される組成物の標準的配合をさらに例示している。本書で使用する「化合物」という用語は、それぞれドネペジル及びアトルバスタチンを含めたアセチルコリンエステラーゼ阻害物質又はスタチンを意味する。
【０１０３】
【表１】
2007532624.tif 000002
【０１０４】
以上の成分は患者にＩＶ（静脈内）投与するため混合され生理食塩水中で溶解させられる。
【０１０５】
【表２】
2007532624.tif 000003
【０１０６】
以上の成分は、均等になるまでブレンドされ、患者への経口投与に充分適した錠剤の形に圧縮加工される。
【０１０７】
【表３】
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【０１０８】
以上の成分は組合され、粉砕されて、患者に投与する硬ゼラチンカプセルの充填に適した材料を提供する。
【０１０９】
【表４】
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【０１１０】
上述の成分は溶融を介して組合わされ、その後金型の中に注ぎ込まれる。
【０１１１】
本発明の実施形態について例示し記述してきたが、これらの実施形態が本発明の考えられる全ての形態を例示し記述するものとして意図されているわけではない。むしろ、本願明細書中において使用される語いは、制限ではなくむしろ記述のための語いであり、本発明の本質及び範囲から逸脱することなくさまざまな変更を加えることができるということは暗黙の了解である。
【０１１２】
アルツハイマー病等級−認知サブ等級(ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）
ＡＤＡＳ−Ｃｏｇは、ＡＤ患者における認知機能障害の重症度を評価するように設計された１１項目の等級である。項目には、単語想起、物体及び指の命名、指令の遂行、構成運動、観念運動、方向性、単語認識、会話能力、会話理解力、自発語における単語発見困難、及びテスト命令の記憶が含まれる。合計評点は０〜７０の範囲に及び、７０は最悪の認知を表わす。この試験のためには、さらに２つの項目がＡＤＡＳ−Ｃｏｇに加えられた。つまり単語想起遅延及び集中力／散漫性である。これら２つの付加的項目をもとの１１項目のＡＤＡＳ−Ｃｏｇと組合わせた場合、この手段はModified ADAS-Cogと呼ばれる。
【０１１３】
アルツハイマー病協調試験−臨床世界変化印象等級(ＡＤＣＳ−ＣＧＩＣ）
ＡＤＣＳ−ＣＧＩＣは、臨床医のインタビューに基づく変化印象に介護者の入力を加えたもの（ＣＩＢＩＣ−Ｐｌｕｓ）のＡＤＣＳバージョンである。これは患者及び介護者への広範なインタビューを通した独立した臨床医による患者の機能の変化の世界的格付けである。
【０１１４】
臨床痴呆格付けボックス合計（ＣＤＲ−ＳＢ）
ＣＤＲ−ＳＢは、認知及び機能を評価する６つの領域すなわち、記憶、方向性、判断及び問題解決、コミュニティアフェアーズ、家庭、及び趣味、そして身の回りの世話における痴呆の重症度の尺度である。
【０１１５】
神経精神病目録作成（ＮＰＩ）
神経精神病目録作成（ＮＰＩ）は、痴呆の患者において一般に発生する行動障害の１２項目の等級、すなわち、妄想、幻覚、動揺／攻撃性、うつ病／情動不安、不安症、高揚感／陶酔、無感動／無関心、脱抑制、興奮性／不安定性、自発運動量異常、睡眠及び食欲及び摂食障害、である。介護人とのスケジュールに基づいたインタビューを通して、１２の行動の各々が評価される。各行動の頻度（０〜４）及び重症度（０〜３）が判定され、０〜１４４の合計評点用としてについて乗算される。評点が高くなればなるほど精神病理が多いことを表わす。さらに、介護人の疲労困ぱい度（０〜５）も同じく各行動について決定される。
【０１１６】
アルツハイマー病機能評価及び変化等級（ＡＤＦＡＣＳ）
ＡＤＦＡＣＳは、臨床調査において一般に用いられる日常生活の手段的活動及び基本的活動（ＡＤＬ）等級に基づく１６項目の機能的評価手段である。それには６つの基本的ＡＤＬ（排泄、食餌、着がえ、個人衛生及び身づくろい、入浴及び歩行）及び１０種の手段的活動（電話を使用する能力、家事、家庭用器具の使用、金銭の取扱い、買物、食事の準備、家の中及び外を動き回る能力、趣味及び余暇活動、個人的メールの取扱い及び状況把握又は説明）が含まれる。各項目の評価は、患者の介護者のインタビューに基づいている。基本的ＡＤＬ項目の各々は、０（機能的障害無し）から４（非常に重度の機能的障害）までの等級で評定され、０〜２４の基本的ＡＤＬ合計評点を与える。有益ＡＤＬ項目の各々は０（機能的障害無し）から３（重度の機能的障害）までの等級で評定され、０〜３０の有益ＡＤＬ合計評点を与える。従って１６項目のＡＤＦＡＣＳ全体は、０〜５４の合計評点範囲を有する。
【０１１７】
ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）
ＭＭＳＥは、全体的認知状態を評価するための手短かな広く用いられているテストである。ＭＭＳＥは、０〜３０の等級で記憶、方向性、注意、言語及び運動といったような認知の選択された側面を測定する。評点が低くなればなるほど認知機能障害が大きいことを表わす。
【０１１８】
修正型アルツハイマー病評価等級−認知サブ等級（Modified ADAS-Cog）
Modified ADAS-Cogは、単語想起遅延及び集中力／散漫性という２つの項目を加えた上述の１１項目のＡＤＡＳ−Ｃｏｇと同じ手段である。
【０１１９】
臨床痴呆格付けボックス合計（ＣＤＲ−ＳＢ）
ＣＤＲ−ＳＢは、認知及び機能を評価する６つの領域すなわち記憶、方向性、判断力及び問題解決、コミュニティ・アフェアーズ、及び家庭及び趣味における痴呆の重症度の尺度である。各領域についての格付けは、臨床ｖｉｓｉｔ中に行なわれた全てのテストからの結果を考慮した後（ＡＤＣＳ−ＣＧＩＣを実施する臨床医を除いた）患者の評価チームによる合意を受けることになる。ＣＤＲ−ＳＢコンセンサス論議には、ＡＤＣＳ−ＣＧＩＣインタビューワのインタビュー記録及び格付けが含まれるべきであるが、ＡＤＣＳ−ＣＧＩＣインタビューワはＣＤＲ−ＳＢの論議に参加しない。各領域における格付けは合計され、世界臨床尺度、ボックス合計を提供する。
【０１２０】
神経精神病目録作成（ＮＰＩ）
神経精神病目録作成（ＮＰＩ）は、痴呆の患者において一般に発生する行動障害の１２項目の等級、すなわち、妄想、幻覚、動揺／攻撃性、うつ病／情動不安、不安症、高揚感／陶酔、無感動／無関心、脱抑制、興奮性／不安定性、自発運動量異常、睡眠及び食欲及び摂食である。介護人とのスケジュールに基づいたインタビューを通して、１２の行動の各々が評価される。各行動の頻度（０〜４）及び重症度（０〜３）が判定され、０〜１４４の合計評点用として乗算される。評点が高くなればなるほど精神病理が多いことを表わす。さらに、介護人の疲労困ぱい度（０〜５）も同じく各行動について決定される。
【０１２１】
アルツハイマー病機能評価及び変化等級（ＡＤＦＡＣＳ）
ＡＤＦＡＣＳは、臨床調査において一般に用いられる日常生活の手段的活動及び基本的活動（ＡＤＬ）等級に基づく１６項目の機能的評価手段である。それには６つの基本的ＡＤＬ（排泄、食餌、着がえ、個人衛生及び身づくろい、入浴及び歩行）及び１０個の手段的動作（電話の使用、家事、家庭用器具の使用、金銭の管理、買物、食事の準備、家の中及び外を動き回る能力、趣味及び余暇活動、個人的メールの取扱い及び状況把握又は説明）が含まれる。各項目の評価は、患者の介護者のインタビューに基づいている。基本的ＡＤＬ項目の各々は、０（機能的障害無し）から４（非常に重度の機能的障害）までの等級で評定され、０〜２４の基本的ＡＤＬ合計評点を与える。有益ＡＤＬ項目の各々は０（機能的障害無し）から３（重度の機能的障害）までの等級で評定され、０〜３０の有益ＡＤＬ合計評点を与える。従って１６項目のＡＤＦＡＣＳ全体は、０〜５４の合計評点範囲を有する。
【０１２２】
疾患修正
投薬中止期
無作為化投薬中止設計は、ＡＤの進行における薬物誘発性変化を評価するための試験設計として、提案されてきた（Leber １９９６年、１９９７年）（Leber P. 抗痴呆薬の開発に対する考察事実及び提案。Alzheimer Disease and Associated Disorders, 10(1): S31-S35: 1996）。（ＡＤにおける）指針調和に関する国際研究グループはこの概念を是認した（Bodick N, Forette F, Hadler D. ら、アルツハイマー病の進行の減速を実証するためのプロトコル。痴呆薬物指針の調和に関する国際研究グループからの方針説明書。疾病進行サブグループ。Alzheimer Dis Assoc. Disord. 11(suppl 3):50-3;１９９７年）。無作為化投薬中止設計においては、充分な持続期間中の潜在的疾病修正剤での治療の後、積極的治療を止める（患者サブグループが積極的治療状態にとどまり、１つのサブグループが投薬中止される）。治療（例えばこの場合、アトルバスタチン）が対症的効果しかもたない場合には、プラシーボに切換えられた患者の能力は、極く最初からプラシーボを与えられた患者グループの能力レベルまで低下すると予想されるであろう。この設計を利用したＡＤにおける公開された臨床試用が少なくとも１つ存在している（Rother M, Erkinjuntti T, Roessner Mら。「アルツハイマー病及び血管性痴呆の治療におけるプロペントフィリン；第ＩＩＩ期試験の再考」Dement Geriatr Cogn Disord, 9(1):36-43;1998）。
【０１２３】
ＭＲＩ／ＭＲＳサブ試験；神経画像検査：磁気共鳴画像検査（ＭＲＩ）／磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）
ＡＤにおける認識減退が進むにつれて、脳体積の相応する変化が起こり進行性萎縮症を導く。組織病理学及び放射線試験は、ＡＤを患う患者と正常な対照の間の萎縮症速度ならびに或る脳構造のサイズの間に著しい差異が存在することを示した。疾病の重症度が進むにつれて、甚しい萎縮症のインビボ尺度として構造体積を測定するためにＭＲＩを用いることでこれらの変化を監視することが可能である（Kesslak, JP, Nalcioglu O. Cotman CW. 「アルツハイマー病における海馬及び海馬傍萎縮症についての磁気共鳴スキャンの定量化」Neurology, 41: 57; 1991）。
【０１２４】
これらの差異は、記憶及びその他の認知機能に結びつけられる部域内で最も著しい。試験により、疾病の進行を監視する上での内側頭葉構造特に海馬ならびに心室及び全脳体積の有用性が脚光を浴びることになった（Friedhoff LT, Cullen EI, Geoghagen NS, Buxbaum JD. 「制御放出ロバスタチンでの治療がヒトベータアミロイド（Ａβ）ペプチドの血清濃度を減少させる」Int J Neuropsychopharmacol, 4(2); 127-30; June 2001）。特定的には、海馬萎縮症は、ＡＤの高感応性早期指標であることが実証されてきており、試験により、各々約９０％の感応性及び特異性で正常な対照と軽度乃至中度ＡＤの弁別を行なう能力が示されてきた。その上、海馬萎縮症の度合は、記憶喪失の重症度と相関関係をもつことが示されてきた（Laasko MP, Soininen H, Partanen K et al. アルツハイマー病における海馬のＭＲＩ；不適正な分類を受けた患者の感応性、特異性及び分析 Neurolobiol Aging, 19: 23-31; 1998）。ＡＤのための治療が開発されるにつれて、このような療法が単に対症療法であるのかそれとも疾病修正療法でもあるのかという問いが残る。
【０１２５】
ＭＲＩスキャナ及び特定ソフトウェアを使用することにより、磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）は、問題の脳領域内での生化学代謝産物を測定することができる。ＡＤにおいては、試験が２つの代謝産物すなわちＮ−アセチルアスパルタート（ＮＡＡ）及びミオイノシトール（ＭＩ）の特定の変化を実証した。主としてニューロンによって産生されるＮＡＡは、ニューロンミトコンドリア代謝ひいてはニューロン無欠性のマーカであり、ＡＤ患者におけるさまざまな脳領域の中で減少することが示されてきた（Klunk, W, Panchalingam K, Moosy J, McClure R, Pettigrew J. 「アルツハイマー病の脳内のＮ−アセチル−Ｌアスバルタート及びその他のアミノ酸代謝産物予備的なプロトン核磁気共鳴試験Neurology, 42: 1578-1585; 1992）。換言すると、グリオールスマーカー及び星状細胞内で生成されるＭＩがこの集団内で増大させられることが示されてきた。総合的に考えると、試験により、軽度乃至中度のＡＤを患う患者を同定するための高い感応性と特異性が示された（Shonk TK, Moats R, Gifford P, Michaelis T, Mandingo JC, Izumi J, Ross BD. 「確率の高いアルツハイマー病；プロトンＭＲ分光法での診断」Radiology, 195: 65-72; 1995）。かくして、かかる尺度は疾症進行及び療法に対する応答のモニターとして役立ち得る。
【０１２６】
ＭＲＩからの問題の尺度は、大域的又は局所的体積の変化速度△体積／時間によって定義される通りの大域的脳萎縮症及び局所的脳萎縮症（海馬萎縮症）である。ＭＲＳについての問題の尺度は、Ｎ−アセチルアスパルタート対クレアチン（ＮＡＡ／Ｃｒ）の変化及び前頭皮質及び後頭皮質内の正規化されたＮＡＡレベルならびにＭＩ／Ｃｒ及びＭＩ／ＮＡＡ及び正規化されたＭＩレベルである。
【０１２７】
本書で使用される「末梢バイオマーカー」というのは、血液中に発見され、アルツハイマー病の病態生理に関与するタンパク質、ペプチド及び脂質を意味する。
【０１２８】
末梢バイオマーカー、特定的にはβ−アミロイドペプチド（Ａβ１−４０、Ａβ１−４２）、セレブロステロール（２４Ｓ−ヒドロキシコレステロール）及びＳ１００ｂの血漿レベルは、組合せられたスタチン例えばアトルバスタチンプラスアセチルコリンエステラーゼ阻害物質（例えばドネペジル）の疾病修正効果についての証拠である。アポリポタンパク質Ｂ（ＡｐｏＢ）、アポリポタンパク質Ｅ（ＡｐｏＥ）（Davignon J, Gregg RE, Sing CE, アポリポタンパク質Ｅ多型及びアテローム性動脈硬化症Arteriosclerosis, 8: 1-21; 1988）、血清総コレステロール、血清ＬＤＬ−Ｃ、血清ＶＬＤＬ−Ｃ、セレブロステロール、トリグリセリド及びＨＤＬ−Ｃ］及びＲＢＣアセチルコリンエストラーゼ阻害（ＲＢＣＡＣｈＥ−Ｉ）が、疾病修正又は進行のさらなるバイオマーカーである。
【０１２９】
問題の血漿バイオマーカーには、血漿β−アミロイドペプチド（Ａβ１−４０、Ａβ１−４２）、Ｓ１００ｂ及び２４−ヒドロキシコレステロール（セレブロステロール）が含まれる。
【０１３０】
血漿Ａβレベルは、疾病の発症に先立ちＡＤの複数の家族型及形態及びＡＤ患者の第１度近親者において高くなっている（Golde TE, Eckman CB, Younkin SG. 「Aベータイソ型の生化学的検出；アルツハイマー病の病因、診断及び治療との密接な関係」Biochim Biophys Acta., 26; 1502(1): 172-87; 26-July-2000）。これらの発見事実は、高い血漿Ａβレベルの及びＡＤの危険性との関連を暗示している。高齢の集団（平均年令８０才超）における遡及的試験は、患者の血漿Ａβレベルが高くなればなるほど続く３年間の間にＡＤ診断を受ける危険性が高くなることを明らかにした（Mayeux R, Tang MX, Jacobs DM, Manly J, Bell K, Merchant C, Small SA, Stern Y, Wisniewski HM, Mehta PD. 「血漿アミロイドベータペプチド１−４２と初期アルツハイマー病」Ann Neurol., 46(3): 412-6; Sep 1999）。最近の研究は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害物質での治療によりヒトの患者において血漿Ａβのレベルを低減させることができるということを示している。（Friedhoff LT. Cullen EI. Geoghagen NS, Buxbaum JD. 「制御放出ロバスタチンでの治療が、ヒトベーターアミロイド（Ａβ）ペプチドの血清濃度を低下させる」Int J Neuropsychopharmacol., 4(2): 127-30; June 2001）。
【０１３１】
セレブロステロール（２４Ｓ−ヒドロキシコレステロール）は脳内で主に産生され、（Bjorkhem I, Lutjohann D, Diczfalusy U, Stahle L, Ahlborg G, 及びWahren J. ヒトの脳内でのコレステロールホメオスターシス：２４Ｓ−ヒドロキシコレステロールの産生高と循環中このオキシステロールの大部分が脳に由来することの証拠J Lipid Res, 39: 1594-1600; 1998）、（Bretillon L, Lutjohann D, Stahle L, Widhe T, Bindl L, Eggertsen G, Diczfalusy U, Bjorkhem I）血液−脳障壁を横断して移動し（61Lutjoharm D, Breuer O, Ahlborg G その他。ヒトの脳内のコレステロールホメオスタシス：脳から循環中への２４Ｓ−ヒドロキシコレステロールの年令依存性流束の証拠Proc Natl Acad Sci USA, 93: 9799-9804; 1996）早期発症ＡＤ患者の血漿中でより高い濃度で発見される（Lutjohann D, Papassotiropoulos A, Bjorkhem I ら。アルツハイマー及び血管性痴呆患者において、血漿２４Ｓ−ヒドロキシコレステロール（セレブロステロール）が増大させられる、Lipid Res, 41: 195-198; 2000）。Locatelli及び共同研究者ら（Locatelli S, Lutjohann D, Schmidt HH, Otto C, Beisiegel U, von Bergmann K., 高コレステロール血症患者における高い投薬量のシンバスタチンを用いた血漿２４Ｓ−ヒドロキシコレステロール（セレブロコレステロール）レベルの低減；シンバスタチンがヒトの脳内のコレステロール代謝に影響を及ぼすという証拠」Arch Neurol., 59(2): 213-6; Feb 2002.）は、高コレステロール血症患者の血漿中の総コレステロール及びセレブロコレステロールをシンバスタチンが低減させることを実証した。
【０１３２】
Ｓ１００ｂは、カルシウムレベルの調節に関与する細胞間シグナリング分子である（Mrak RE, Griffin WS. 「アルツハイマー病の病因における活性化星状細胞及び神経栄養性サイトカインＳ１００Ｂの役割」Neurobiol Aging, 22(6): 915-22. Review; Nov-Dec 2001）。活性化星状細胞は、脳損傷及び炎症の結果としてもたらされる高レベルのＳ１００ｂを有する。軽度乃至中度のＡＤ患者のＣＳＦにおけるＳ１００ｂのレベルは年齢整合対照患者と比べて高いものである（Peskind ER, Griffin WS, Akama KT, Paskind MA, Van Eldik LI. 「アルツハイマー病の早期において脳脊髄液Ｓ１００Ｂが高くなる」Neurochem Int., 39(5-6); 409-413; Nov-Dec 2001）。
【０１３３】
本書で使用される用語は以下の意味を有する；
ＡＣｈＥ                  アセチルコリンエステラーゼ
ＡＤ                      アルツハイマー病
ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ          アルツハイマー病評価等級−認知サブ等級
ＡＤＣＳ−ＣＧＩＣ        アルツハイマー病協調試験−臨床世界変化印象
ＡＤＦＡＣＳ              アルツハイマー病機能評価及び変化等級
ＡＤＬ                    日常生活活動
ＡＤＲＤＡ−ＮＩＮＣＤＳ  アルツハイマー型多重認知欠損の痴呆についての
アルツハイマー病診断基準
ＡＥ                      悪い事件
ＡＰＰ                    アミロイド前駆体タンパク質
ＦＤＡ                    食品医薬品局
ＡＬＴ                    アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＡＴ）＝グルタ
マートピルバートトランスアミナーゼ（ＧＰＴ）
ＡＮＣＯＶＡ              共分散分析
ＡＮＯＶＡ                分散分析
ＡｐｏＥ                  アポリポタンパク質Ｅ
ＡＳＴ                    アスパルタートアミノトランスフェラーゼ（ＡＳＡＴ）
＝グルタマートオキサルアセタートトランスアミナーゼ
（ＧＯＴ）
ＢＰ                      血圧
ＢＰＭ                    毎分心拍数
ＢＵＮ                    血中尿素窒素
ＣＡＤ                    冠状動脈疾患
ＣＤＲ−ＳＢ              臨床痴呆格付け−ボックス合計
ＣＦＲ                    連邦規制集
【０１３４】
ＣＩ                      信頼性区間
ＣＩＢＩＣ−Ｐｌｕｓ      臨床医インタビューベースの変化印象プラス介護者入力
ＣＧＩＣ                  臨床世界変化印象
ＣＰＫ                    クレアチンホスホキナーゼ
ＣＲＦ                    症例報告書式
ＣＲＯ                    治験機構
ＣＲＰ                    Ｃ反応性タンパク質
ＣＳＦ                    脳脊髄液
ＣＴ                      頭蓋コンピュータ断層撮影
ＣＶＡ                    脳血管障害
ＤＳＭ−ＩＶ              米国精神医学会精神障害診断統計マニュアル−第４版
−１９８７年改定
ＤＮＡ                    デオキシリボ核酸
【０１３５】
ＥＣＧ                    心電図
ＥＣＴ                    電子ショック療法
ＥＤＴＡ                  エチレンジアミン４酢酸
ＥＥＧ                    脳電図
ＥＬＩＳＡ                酵素免疫測定法
ＧＣＰ                    医薬品の臨床実験実施規準
ＨＡＭ−Ｄ                ハミルトンうつ病等級
ＨＤＬ                    高密度リボタンパク質
ＨＩＳ                    ハシンスキー虚血等級
ＨＩＶ                    ヒト免疫不全ウイルス
ＨＭＧ−ＣｏＡ            ヒドロキシメチルグルタリル補酵素Ａ
【０１３６】
ＩＣＨ                    ハーモナイゼーション国際会議
ＩＥＣ                    医療機関内倫理委員会
ＩＰＩ                    国際製品情報
ＩＲＢ                    施設内倫理委員会
ＬＤＬ                    低密度リボタンパク質
ＬＯＣＦ                  最終考察次期くり越し
ＭＡＮＯＶＡ              多変量分散分析
ＭＤＤ                    大うつ病性障害
ＭＩ                      ミオイノシトール
ＭＴＴＴ                  集団治療の修正された意図
ＭＭＳＥ                  ミニメンタルステート検査
ＭＲＩ                    磁気共鳴映像法
ＭＲＳ                    磁気共鳴分光法
【０１３７】
ＮＡＡ                    Ｎ−アセチルアスパルタート
ＮＡＡ／Ｃｒ              Ｎ−アセチルアスパルタート対クレアチン
ＮＰＨ                    正常圧水頭症
ＮＰＩ                    神経精神病目録
ＮＳＡＩＤ                非ステロイド系抗炎症薬
ＰＩ                      添付文書
ＰＲＮ                    必要な場合＝必要ベースで
ＱＤ                      毎日
ＲＢＣ                    赤血球数
ＲＢＣ  ＡＣｈＥ−Ｉ      赤血球数アセチルコリンエステラーゼ阻害
ＲＯＩ                    問題の領域
【０１３８】
ＲＰＲ                    急速な血漿復帰
ＲＲ                      リスク比
ＳＡＥ                    重大な悪い事件
ＳＯＰ                    標準作業手順
ＴＳＨ                    甲状腺刺激ホルモン
ＴＦＴ                    甲状腺機能テスト
ＵＬＮ                    正常の上限
【０１３９】
アルツハイマー型痴呆（アルツハイマー病）のためのＤＳＭ−ＩＶ診断基準
痴呆
痴呆は、一般的病状の直接的生理学的効果、物質の持続的効果又は多重病因（例えば脳血管疾患及びアルツハイマー病の組合せ型効果）に起因する多重認知欠損（記憶障害を含む）の発生によって特徴づけられる。
【０１４０】
診断的特長
痴呆の基本的な特長は、記憶障害及び失語症、失行症、失認症又は執行的機能の障害といった認知障害のうちの少なくとも１つを含む多数の認知欠損の発生にある。認知欠損は、職業又は社会機能における機能障害をひき起こすのに充分重症でなくてはならず、又以前のより高いレベルの機能からの減退を表わしていなければならない。認知欠損が精神錯乱の間のみ起こる場合には痴呆の診断を下すべきではない。しかしながら、精神錯乱が存在せず痴呆が存在する場合には、痴呆と精神錯乱の両方の診断が下される可能性がある。痴呆は病因的に、一般的病状、物質使用の持続的効果（毒素曝露を含む）又はこれらの因子の組合せに関係し得る。痴呆の診断を行なうためには記憶機能障害が必要とされ、これが顕著な早期症候である（基準Ａ１）。痴呆を患う個体は新しい材料を学習する能力が損なわれた状態になるか、又は以前に学習した材料を忘れる。痴呆を患う大部分の個体は両方の形態の記憶機能障害を有するが、障害の経過の早期において以前に学習した材料の喪失を実証することは時として困難である。彼らは財布や鍵といった貴重品を失なったり、コンロ上で調理中の食品を忘れたり、行きつけない近所で道に迷ったりし得る。痴呆の進行期では、記憶機能障害はきわめて重症であり、そのためその人は自分の職業、学校教育、誕生日、家族、そして時として自分の名前さえも忘れてしまう。
【０１４１】
記憶は、その人物に情報を記録、保持、想起及び認識するよう求めることにより正式にテストされ得る。新しい情報を学習する能力は、その個体に単語リストを学習するよう求めることで評価できる。該個体は、その単語をくり返す（記録）、数分の経過後にその情報を想起する（保持、想起）、そして多重リストからその単語を認識する（認識）よう要求される。新しい情報を学習するのが困難である個体は、その材料を当初から学習しなかったことを理由としてヒント又はプロンプト（例えば多重選択肢問題）が助けになることはない。
【０１４２】
対照的に、主として検索欠損を有する個体は、その機能障害がその記憶にアクセスする能力にあることから、ヒント及びプロンプトでの助けを受けることができる。遠い記憶は、その個体が興味深いと思った過去の材料（例えば、政治、スポーツ、娯楽）又は個人情報を想起するように個人に求めることによってテストできる。個人の機能（例えば仕事をする。買物する、調理する、請求書の支払いをする、道に迷わずに家に帰る能力）に対する記憶障害の影響を（その個人及び情報提供者から）見極めることも同様に有用である。
【０１４３】
言語機能（失語症）の劣化は、個人及び物体の名前を取り出すのが困難になるという形で現われ得る（基準Ａ２ａ）。失語症を患う個体の会話はあいまいで中味がなく、長く回りくどい語句及び「物」及び「それ」といったような不定の指示語の過度の使用を伴う。痴呆の進行期では、個体は口が利けなくなるか又は、反響言語（すなわち聞いたことを反響させること）又は同語反復（すなわち音や単語を何度もくり返すこと）を特徴とする話し方の劣化を示し得る。言語は、その個体に対し部屋の中にある物体（例えば、ネクタイ、洋服、机、ランプ）又は体の部分（例えば鼻、あご、肩）の名前を挙げること、指令に従うこと（「扉を指さしその後テーブルを指さして下さい」）又は語句をくり返すこと（「ｉｆ（もし）、ａｎｄ（および）又はｂｕｔ（ただし）無し」）を求めることでテストされる。
【０１４４】
痴呆を患う個体は、失行症（すなわち運動機能、感覚機能、及び要求された仕事の理解が無欠であるにもかかわらず、運動活動を運動する能力が損なわれていること）を示す可能性がある（基準Ａ２ｂ）。彼らは、物体の使用（例えば髪をとかす）をパントマイムするか又は既知の運動性行為（例えば手でバイバイする）を運動するその能力が損なわれていることになる。失行症は、調理、着衣及び描画の欠損に寄与し得る。運動技能の障害は、個体に対し、運動機能（例えば、歯みがきの仕方交差する五角形のコピーの仕方、ブロックの組立て方又は特定のデザインに棒を配置する方法を示す）を運動するように求めることでテストできる。
【０１４５】
痴呆を患う個体は失認症（感覚機能が無傷であるにも関わらず物体を認識するか又は識別することができない）を示し得る（基準Ａ２ｃ）。例えば、個体は、正常な視覚を有するものの椅子又は鉛筆といった物体を認識する能力を失なっている。最終的に、彼らは、家族又はさらには鏡の中の自らの映像さえ認識できない可能性がある。同様にして、彼らは正常な触覚を有するものの触れるだけで自らの手の中に置かれた物体（例えばコイン又は鍵）を識別することしかできない可能性がある。
【０１４６】
執行的機能における障害は、痴呆の一般的徴候であり（基準Ａ２ｄ）、特に前頭葉又は付随する皮質下経路の障害に関係する可能性がある。執行的機能には、抽象的に考え、複雑な行動を計画し、開始し、順序づけし、監視し、停止する能力が関与する。抽象的思考の機能障害は、１個体が新たな仕事に対処し新しい複雑な情報の処理を必要とする状況を回避するのが困難であるという形で現われる可能性がある。
【０１４７】
要約する能力は、関連する単語間の類似性又は差異を見つけるようその人物に求めることによって正式に評価され得る。執行機能不全は同様に、先入的能度を移行させる、新しい口頭又は非口頭情報を生成する及び連続する運動活動を運動する能力の低下においても明白である。執行機能についてのテストには、１０まで数える、アルファベットを復唱する、連続７の引き算をする、１分以内でできるだけ多くの動物名を言う、又は交番するｍとｎから成る連続線を描くように個体に求めることが含まれる。その個人の日常生活（例えば仕事する、活動を計画する、予算を立てる能力）に対する執行機能の障害の影響を（個体又は情報提供者から）判定することも同様に有用である。
【０１４８】
基準Ａ１（記憶機能障害）及び基準Ａ２（失語症、失行症、失認症又は執行機能の障害）の両方の中の項目は、社会的又は職業的機能（例えば登校する、仕事する、買物する、着衣る、入浴する、会計を扱う及び日常生活のその他の活動）における有意な機能障害をひき起こすのに充分なほど重大でなくてはならず、以前の機能レベルからの減退を表わしていなければならない（基準Ｂ）。機能障害の性質及び度合は、可変的であり、往々にして個体の特定の社会的環境によって左右される。同じレベルの認知機能障害は、複雑な仕事を実施する個体の能力を著しく損なう可能性があるが、さほど要求の高くない仕事についての能力は損わないかもしれない。肉体的維持（例えば個人的衛生）、知的機能及び用具又は工具を使う能力（例えば電話、洗たく機）を測定する規格化された公開格付け等級を、機能障害の重症度を測定するために使用することができる。
【０１４９】
痴呆は、精神錯乱の間だけこれらの症候が発生する場合には診断されない。しかしながら精神錯乱は予め存在する痴呆に付加され得、その場合両方の診断が下されなくてはならない。
【０１５０】
アルツハイマー型の痴呆
診断上の特長
認知欠損（基準Ａ）及び所要機能障害（基準Ｂ）については以上で論述されている。アルツハイマー型の痴呆の発症は漸進的であり、連続する認知減退が関与する（基準Ｃ）。アルツハイマー病の存在の直接的な病理学的証拠を得るのは困難であることから、痴呆についてのその他の病因が除外された場合にのみ、診断を下すことができる。特定的には、該認知欠損は、記憶又は認知の漸進的欠損をひき起こすその他の中枢神経系身体条件（例えば脳血管疾患、パーキンソン病、ハンチントン病）、痴呆をひき起こすものとして知られている全身的身体状態（例えば甲状腺機能低下症、ビタミンＢ12欠乏、ＨＩＶ感染）又は物質（例えばアルコール）の持続的効果に起因するものではない（基準Ｄ）。付加的な病因（例えばアルツハイマー型の痴呆を悪化させる頭部外傷）が存在する場合、両方のタイプの痴呆が、コード化されるべきである（「多重病因に起因する痴呆」１５４ページを参照のこと）。アルツハイマー型の痴呆は、症候が精神錯乱の間だけに起こる場合には診断されるべきではない（基準Ｅ）。
【０１５１】
しかしながら、精神錯乱は、アルツハイマー型の予め存在する痴呆に対し重複する可能性があり、その場合、「精神錯乱を伴う」亜型が適応されるべきである。最後に、認知欠損はもう１つのＡｘｉｓＩ障害（例えば、大うつ病性障害又は統合失調症）によりさらにうまく説明がつくわけではない（基準Ｆ）。
【０１５２】
アルツハイマー型の痴呆のための診断基準：
Ａ．  （１）記憶機能障害（新しい情報を学習する能力又は以前に学習した情報を想起する能力が損なわれている）
（２）（ａ）失語症（言語障害）
（ｂ）失行症（運動機能が無欠であるにもかかわらず運動性活動を行なう機能が損われている）
（ｃ）失認症（感覚機能が無欠であるにもかかわらず物体を認識又は識別することができない）
（ｄ）執行機能（すなわち計画すること、組織すること順序づけすること、要約すること）の障害
という認知障害のうちの１つ（又は複数のもの）；の両方により現われる多重認知欠損の発生
Ｂ．  基準Ａ１及びＡ２内の認知欠損は各々、社会的又は職業的機能の有意な機能障害をひき起こし、以前の機能レベルからの有意な減退を表わす。
Ｃ．  経過は、漸進的な発症及び連続的な認知減退によって特徴づけされる。
Ｄ．  基準Ａ１及びＡ２中の認知欠損は以下のもののいずれにも起因するものでない。
（１）記憶又は認知の漸進的欠損をひき起こすその他の中枢神経系身体条件（例えば脳血管疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、硬膜下血腫、正常圧水頭症、脳腫瘍）
（２）痴呆をひき起こすものとして知られている全身的身体状態（例えば甲状腺機能低下症、ビタミンＢ12欠乏又は葉酸欠乏症、ナイアシン欠乏症、高カルシウム血症、神経梅毒、ＨＩＶ感染）
（３）物質により誘発される身体条件。
Ｅ．  欠損は、精神錯乱の経過中にのみ発生するわけではない。
Ｆ．  障害は、もう１つのＡｘｉｓＩ障害（例えば大うつ病性障害、統合失調症）によってより良く説明がつくわけではない。
【０１５３】
タイプ（ＤＳＭ−ＩＶコードを含む）。
アルツハイマータイプの痴呆、晩期発症（６５才以降の発症）
精神錯乱を伴う  ２９０．３０
妄想を伴う  ２９０．２０
落ち込んだ気分を伴う  ２９０．１０
合併症無し  ２９０．００
【０１５４】
アルツハイマー型の痴呆、早期発症（６５才以前での発症）
精神錯乱を伴う  ２９０．１１
妄想を伴う  ２９０．１２
落ち込んだ気分を伴う  ２９０．１３
合併症無し  ２９０．１０
【０１５５】
アルツハイマー病の臨床的診断−ＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡ基準
Ａ．  痴呆症候群の基準
痴呆は、能力の減退の履歴及び臨床検査及び神経精神テストにより指摘された異常によって判定される通りの患者の以前の機能レベルと比較した記憶及びその他の認知機能の減退である。痴呆の診断は、精神錯乱、傾眠状態、意識もうろう状態又は昏睡によって意識が損なわれる場合、又はその他の臨床的異常が精神状態の適切な査定を妨げる場合には、下され得ない。痴呆は、行動に基づく診断であり、コンピュータ断層撮影、脳波検査又はその他の実験室命令によって決定され得ないが、痴呆の特定的原因をこれらの手段で同定することはできる。
【０１５６】
Ｂ．  アルツハイマー病の基準
アルツハイマー病は、通常は中年又は晩年の進行性痴呆障害である。「疑われる」、「ほぼ確実な」及び「確実な」アルツハイマー病の診断のための臨床基準は、表１に概略的に示されている。アルツハイマー病の疑い例の臨床的診断は、進行を伴う痴呆の標準的な潜行性発症がある場合、及び進行性の記憶及びその他の認知欠損を説明しうるその他の全身的又は脳の疾患が全くない場合に、断定的に下すことができる。除外されるべき障害としては、躁うつ病、パーキンソン病、多発脳梗塞性痴呆及び薬物中毒がある。痴呆をひき起こす可能性のあるさほど一般的に見られるものではない障害としては、甲状腺疾患、悪性貧血、梅毒性脳疾患及び神経系のその他の慢性感染症、硬膜下血腫、潜在性水頭、ハンチントン病、クロイツフェルトヤコブ病及び脳腫瘍が含まれる。
【０１５７】
確実例アルツハイマー病の診断には、組織病理学的確認が必要である。ほぼ確実例アルツハイマー病の臨床的診断は、特に臨床的判断の時点でアルツハイマー病が進行性痴呆のより確率の高い原因であるとみなされた場合に、その他の有意な疾患の存在下で行なわれ得る。疑い例ではなくほぼ確実例のアルツハイマー病の臨床的診断は、体裁又は経過が幾分か異常である場合に使用できる。これらの基準を適用するのに必要な情報は、標準的検査方法すなわち、病歴；神経学的；精神病理学的及び臨床的検査；精神心理学的テスト及び実験室試験によって得られる。
【０１５８】
表１：アルツハイマー病の臨床的診断の基準
Ｉ．  「疑い例」アルツハイマー病の臨床的診断の基準には以下のものが含まれる：
−  臨床検査により立証されミニメンタルテスト、Blessed Dementia Scale又は何らかの類似の検査により立証され、神経心理学テストにより確認された痴呆状態；
−  ２つ以上の認知部域内での欠損；
−  記憶及びその他の認知機能の進行性悪化；
−  意識障害無し；
−  ４０才〜９０才、より頻繁には６５才以上の年齢での発症；及び
−  それ自体単独で記憶及び認知の進行性欠損の説明がつく全身性障害又はその他の脳疾患の不在。
【０１５９】
ＩＩ．  「疑い例」アルツハイマー病の診断は以下のものにより裏づけされる：
−  言語（失語症）、運動技能（失行症）及び知覚（失認症）といった特定の認知機能の進行性劣化；
−  日常生活活動の機能障害及び行動パターンの改変；
−  特に神経病理学的に確認された類似の障害の家族履歴；及び
−  実験室結果；
−  標準的技術により査定される正常な腰椎穿刺結果；
−  低速波活性の増加といったようなＥＥＧの正常なパターン又は非特定的変化及び、
−  逐次観察により立証される進行を伴うＣＴでの脳萎縮症の証拠。
【０１６０】
ＩＩＩ．  アルツハイマー病以外の痴呆の原因を除外した後の、「疑い例」アルツハイマー病の診断と一貫したその他の臨床的特長としては、以下のものが含まれる：
−  病気の進行経過中の安定期；
−  うつ病、不眠症、失禁、妄想、幻想、幻覚、破局的言語、情動又は肉体的爆発、性的障害及び体重減少；一部の患者での特により進行した疾病でのかつ筋緊張増加、間代性筋けいれん又は歩行障害といった運動的徴候を含むその他の神経学的異常の随伴症状；及び−  年令に正常なＣＴ。
【０１６１】
ＩＶ．  「疑い例」アルツハイマー病の診断を不確実又は疑わしくする特長としては以下のものが含まれる：
−  突然の卒中発症；
−  病気の経過において早期の片側不全麻痺、感覚喪失、視界欠損及び協調不能といった巣状の神経的発見事実；及び
−  病気の経過における極めて早期の発作又は歩行困難。
【０１６２】
Ｖ．  「ほぼ確実例」アルツハイマー病の臨床的診断：
−  これは、痴呆をひき起こすのに充分なその他の神経学的、精神病理学的又は全身的障害の不在下及び発症、体裁又は臨床的経過の変動の存在下での、痴呆症候群に基づいて下すことができる；
−  これは、痴呆の原因とはみなされないが、痴呆を生み出すのに充分な第２の全身的又は脳の障害の存在下で、下すことができる；又
−  これは、その他の識別可能な原因の不在下で単一の漸進的に進行性の重症認知欠損が識別された場合に、調査試験内で使用すべきである。
【０１６３】
ＶＩ．  「確実例」アルツハイマー病の診断の基準は：
−  「疑い例」アルツハイマー病の臨床的基準、及び
−  生検又は剖検から得られた組織病理学的証拠、
である。
【０１６４】
ＶＩＩ．  調査目的でのアルツハイマー病の分類は、次のような障害亜型を区別しうる特長を特定すべきである：
−  家族内発症；
−  ６５才前の発症；
−  トリソミー−２１の存在；及び
−  パーキンソン病といったその他の関連身体条件の共存。
【０１６５】
実験
哺乳動物（例えばヒト）におけるアルツハイマー病の治療又はＡＤ発生の危険性がある状態での治療の薬剤としての本発明の組成物の有効性は、以下に記述する臨床プロトコルにおける本発明の組成物の活性により実証される。
【０１６６】
これは、複数の段階を伴う多重中心、２重盲目、無作為化、並行グループ試験である。およそ６００人の軽度乃至中度のアルツハイマー病の雄及び雌のヒトの患者が試験される。治療グループは、アトルバスタチン８０ｍｇとドネペジル１０ｍｇの治療群内のおよそ３００人の患者と、プラシーボプラスドネペジル１０ｍｇの治療群内のおよそ３００人の患者に分割される。
【０１６７】
７２週間（１８カ月）の２重盲目治療期間中に、全ての患者はドネペジル１０ｍｇ（一治療群につき患者３００人、合計患者６００人）を受ける。これらの患者は、アトルバスタチン８０ｍｇ又は整合したプラシーボの付加を受けるべく１：１の比で無作為に割当てられる。１８カ月の終りで、治療群を分離する。プラシーボとアセチルコリンエステラーゼ阻害物質（ドネペジル１０ｍｇ）を受けた患者は、この薬物投薬計画で続行する。アトルバスタチン８０ｍｇとアセチルコリンエステラーゼ阻害物質（ドネペジル１０ｍｇ）を受けた患者の４分の１はこの薬物投薬計画で続行する。その他の４分の３の患者はアトルバスタチン８０ｍｇから切換えてプラシーボとアセチルコリンエステラーゼ阻害物質（ドネペジル１０ｍｇ）を受ける。グループはこの治療単位で８週間続行する。
【０１６８】
およそ２００人の患者がさらにＭＲＩ／ＭＲＳで査定される。
【０１６９】
これは３段階での多重中心、２重盲目、無作為化、並行グループ試験である。全ての患者は、スクリーニングの前に安定した１０ｍｇのドネペジルの用量又は対象のアセチルコリンエステラーゼ阻害物質を３カ月以上の間摂取していることが要求される。
【０１７０】
【化１】
2007532624.tif 000006
【０１７１】
任意のスタチン及び任意のアセチルコリンエステラーゼ阻害物質を用いて類似の手順に従うことができる。
【０１７２】
試験Ｖｉｓｉｔ
スクリーニングＶｉｓｉｔ１（−１４〜−１日目）
スクリーニングは薬物投与に対し−１４日目から−１日目までに実施されなくてはならない。試験エントリに先立ち、次のスクリーニング手順が実施される：
・  書面によるインフォームドコンセント（単複）を得る
・  病歴を記録する
・  エントリ基準との適合性を確認する
・  身体検査を完了する
・  身長及び体重を記録する
・  神経学的検査を完了する
・  生命徴候
・  実験室評価、尿検査、化学、血液学、血清学、保管血清サンプル及び全脂質プロファイル
・  １２誘導心電図（ＥＣＧ）
・  ＭＲＩ／ＣＴスキャン（スクリーニングから１２カ月以内に軽度乃至中度のアルツハイマー病の診断を確認するために前回のＭＲＩ／ＣＴスキャンが入手不可能である場合のみ）
・  全ての併用薬を再考する
・  ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）
・  アルツハイマー病等級−認知サブ等級(ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）
・  Rosen修正Hachinski（包含されるためにはスクリーニング時点で患者は４以下を有していなくてはならない）
・  もう１人の患者に割当てられてはならない一意的８ケタ患者番号を割当てる。
・  次のＶｉｓｉｔを計画する（Ｖｉｓｉｔ２／ベースライン）
【０１７３】
試験薬物治療期間中の手順
Ｖｉｓｉｔ２ベースライン／無作為化Ｖｉｓｉｔ２（０日目）
・  エントリ基準との適合性を確認する
・  身体検査を完了する
・  体重を記録する
・  神経学的検査を完了する
・  生命徴候
・  実験室評価、尿検査、化学、血液学、血漿バイオマーカーサンプリング、匿名遺伝子型サンプル、ドネペジルレベル及びＲＢＣＡｃｈＥ
・  ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）
・  アルツハイマー病等級−認知サブ等級(ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）
・  アルツハイマー病協調試験−臨床世界変化印象等級(ＡＤＣＳ−ＣＧＩＣ）
・  神経精神病目録作成（ＮＰＩ）
・  臨床痴呆格付けボックス合計（ＣＤＲ−ＳＢ）
・  薬学的に受容可能な担体又は希釈剤
・  介護負担質問
・  患者ヘルスケア・リソース利用質問
・  利用可能な最低の無作為化番号を割当てる。この番号はもう１人の患者に再割り当てされてはならない。
・  Ｖｉｓｉｔ２のための試験薬物投与を施す
・  次のＶｉｓｉｔを計画する（Ｖｉｓｉｔ３／６週目）
・  併用薬を記録する
・  悪い事件を記録する
【０１７４】
Ｖｉｓｉｔ３／６週目（４２日目）
・  実験室評価、化学及び血液学
・  次のＶｉｓｉｔを計画する（Ｖｉｓｉｔ４／３カ月目）
・  併用薬を記録する
・  悪い事件を記録する
【０１７５】
Ｖｉｓｉｔ４／３カ月目（８４日目）
・  修正身体検査評価
・  体重を記録する。
・  生命徴候
・  実験室評価、化学、血液学、全脂質プロファイル及び血漿バイオマーカーサンプリング
・  ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）
・  アルツハイマー病等級−認知サブ等級(ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）
・  アルツハイマー病協調試験−臨床世界変化印象等級(ＡＤＣＳ−ＣＧＩＣ）
・  Ｖｉｓｉｔ２以降に行なった試験薬物投与を記録する
・  試験薬物投与計画のコンプライアンスを評価する
・  全ての薬物投与容器を収集する
・  Ｖｉｓｉｔ４のための試験薬物投与を施す
・  次のＶｉｓｉｔを計画する（Ｖｉｓｉｔ５／６カ月目）。
・  全ての併用薬を記録する
・  悪い事件を記録する
【０１７６】
Ｖｉｓｉｔ５／６カ月目（１６８日目）
・  生命徴候
・  体重を記録する
・  実験室評価、尿検査、化学、血液学、全脂質プロファイル及び血漿バイオマーカーサンプリング
・  １２誘導心電図（ＥＣＧ）
・  ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）
・  アルツハイマー病等級−認知サブ等級(ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）
・  アルツハイマー病協調試験−臨床世界変化印象等級(ＡＤＣＳ−ＣＧＩＣ）
・  神経精神病目録作成（ＮＰＩ）
・  アルツハイマー病機能評価及び変化等級（ＡＤＦＡＣＳ）
・  介護負担質問
・  患者ヘルスケア・リソース利用質問
・  Ｖｉｓｉｔ４以降に行なわれた試験薬物投与を記録する
・  試験薬物投与計画のコンプライアンスを評価する
・  全ての薬物投与容器を収集する
・  Ｖｉｓｉｔ５のための試験薬物投与を施す。
・  次のＶｉｓｉｔを計画する（Ｖｉｓｉｔ６／９カ月目）
・  全ての併用薬を記録する
・  悪い事件を記録する
【０１７７】
Ｖｉｓｉｔ６／９カ月目（２５２日目）
・  修正身体検査評価
・  体重を記録する
・  生命徴候
・  ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）
・  アルツハイマー病等級−認知サブ等級(ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）
・  アルツハイマー病協調試験−臨床世界変化印象等級(ＡＤＣＳ−ＣＧＩＣ）
・  ＶＩｓｉｔ５以降に行なった試験薬物投与を記録する
・  試験薬物投与計画のコンプライアンスを評価する
・  全ての薬物投与容器を収集する
・  Ｖｉｓｉｔ６のための試験薬物投与を施す。
・  次のＶｉｓｉｔを計画する（Ｖｉｓｉｔ７／１２カ月目）。
・  全ての併用薬を記録する
・  悪い事件を記録する
【０１７８】
Ｖｉｓｉｔ７／１２カ月目（３３６日目）
・  身体検査を完了する
・  神経学的検査を完了する
・  体重を記録する
・  生命徴候
・  実験室評価、尿検査、化学、血液学、全脂質プロファイル及び血漿バイオマーカーサンプリング
・  ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）
・  アルツハイマー病等級−認知サブ等級(ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）
・  アルツハイマー病協調試験−臨床世界変化印象等級(ＡＤＣＳ−ＣＧＩＣ）
・  神経精神病目録作成（ＮＰＩ）
・  臨床痴呆格付けボックス合計（ＣＤＲ−ＳＢ）
・  アルツハイマー病機能評価及び変化等級（ＡＤＦＡＣＳ）
・  介護
・  介護負担質問
・  患者ヘルスケア・リソース利用質問
・  Ｖｉｓｉｔ６以降に行なわれた全ての試験薬物投与を記録する
・  試験薬物投与計画のコンプライアンスを評価する。
・  全ての薬物投与容器を収集する
・  Ｖｉｓｉｔ７のための試験薬物投与を施す。
・  次のＶｉｓｉｔを計画する（Ｖｉｓｉｔ８／１５カ月目）
・  全ての併用薬を記録する
・  悪い事件を記録する
【０１７９】
Ｖｉｓｉｔ８／１５カ月目（４２０日目）
・  生命徴候
・  体重を記録する
・  ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）
・  アルツハイマー病等級−認知サブ等級(ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）
・  アルツハイマー病協調試験−臨床世界変化印象等級(ＡＤＣＳ−ＣＧＩＣ）
・  Ｖｉｓｉｔ７以降に行なわれた全ての試験薬物投与を記録する。
・  試験薬物投与計画のコンプライアンスを評価する
・  全ての薬物投与容器を収集する
・  Ｖｉｓｉｔ８のための試験薬物投与を施す。
・  次のＶｉｓｉｔを計画する（Ｖｉｓｉｔ９／１８カ月目）
・  全ての併用薬を記録する
・  悪い事件を記録する
【０１８０】
Ｖｉｓｉｔ９／１８カ月目（５０４日目）−投薬中止操作第１回Ｖｉｓｉｔ／ＭＲＩサブ試験参加終了／２重盲目部分のための早期終了Ｖｉｓｉｔ
・  身体検査を終了する
・  神経学的検査を完了する
・  生命徴候
・  体重を記録する
・  実験室評価、尿検査、化学、血液学、全脂質プロファイル、保管血清サンプル及び血漿バイオマーカーサンプリング、ドネペジルレベル及びＲＢＣＡＣｈＥ−Ｉ
・  １２誘導心電図（ＥＣＧ）
・  ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）
・  アルツハイマー病等級−認知サブ等級(ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）
・  アルツハイマー病協調試験−臨床世界変化印象等級(ＡＤＣＳ−ＣＧＩＣ）
・  神経精神病目録作成（ＮＰＩ）
・  臨床痴呆格付けボックス合計（ＣＤＲ−ＳＢ）
・  アルツハイマー病機能評価及び変化等級（ＡＤＦＡＣＳ）
・  介護負担質問
・  患者ヘルスケア・リソース利用質問
・  Ｖｉｓｉｔ８以降に行なわれた試験薬物投与を記録する
・  試験薬物投与計画のコンプライアンスを評価する
・  Ｖｉｓｉｔ９のための試験薬物投与を施す（投薬中止操作の薬物投与）
・  次のＶｉｓｉｔを計画する（Ｖｉｓｉｔ１０／２０カ月目）
・  全ての併用薬を記録する
・  悪い事件を記録する
【０１８１】
Ｖｉｓｉｔ１０／２０カ月目（５６０日目）最終Ｖｉｓｉｔ／投薬中止操作治療群のための早期終了Ｖｉｓｉｔ
・  身体検査を終了する
・  体重を記録する
・  生命徴候
・  実験室評価、尿検査、化学、血液学、全脂質プロファイル及び血漿バイオマーカーサンプリング
・  １２誘導心電図（ＥＣＧ）
・  ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）
・  アルツハイマー病等級−認知サブ等級(ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）
・  アルツハイマー病協調試験−臨床世界変化印象等級(ＡＤＣＳ−ＣＧＩＣ）
・  臨床痴呆格付けボックス合計（ＣＤＲ−ＳＢ）
・  Ｖｉｓｉｔ９以降に行なった試験薬物投与を記録する
・  試験薬物投与計画のコンプライアンスを評価する
・  全ての薬物投与容器を収集する
・  全ての併用薬を記録する
・  悪い事件を記録する
【０１８２】
実験室判定：
患者はテストに先立つ１２時間絶食しなければならず、テスト前日までは激しい運動及び食餌の変更をすべきではない。患者が絶食を行わなかった場合、臨床ｖｉｓｉｔはできるだけ早く計画し直されなくてはならない。患者の姿勢は脂質採血のために規格化されるべきである。患者は、座った姿勢をとるべきである（５分以内）。止血帯を使用することができるが（２分以内）、採血に先立ち解除されなくてはならない。
【０１８３】
以下の実験室テストを実施することができる。
・  血液学；ヘモグロビン、ヘマトクリット、赤血球計数、白血球及び血小板計数、好中球、リンパ球、単球、好酸球及び好塩基球を含めた差異（ＷＢＣが異常ある場合）。
・  臨床化学；アルブミン、グルコース、アルカリホスファターゼ、総ビリルビン、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、クレアチニン、尿酸、塩化物、カリウム、総タンパク質、ナトリウム、リン、カルシウム、グロブリン、乳酸デヒドロゲナーゼ、Ｃ反応性タンパク質、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、及びＣＰＫ。ＡＬＴ又はＡＳＴが正常値上限（ＵＬＮ）の３倍を超える場合、その患者は反復テストのため１週間以内に復帰しなければならない。値が３×ＵＬＮ超にとどまる場合、患者の試験を中止すべきであり、ＡＬＴ／ＡＳＴのフォローアップ措置を続行すべきである。ＣＰＫ＞５×ＵＬＮである場合には、ＣＰＫ−ＭＢが実施されなくてはならない。ＣＰＫが１０×ＵＬＮ超である場合には、患者は除外されなくてはならず、異常が解消されるまでＣＰＫのフォローアップ測定値を続けるべきである。
・  脂質プロファイル；総コレステロール、ＬＤＬ−Ｃ、ＨＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、トリグリセリド及びアポリポタンパク質（ＡｐｏＥ及びＡｐｏＢ）；直接的ＬＤＬ−Ｃ測定が、トリグリセリドレベルに関わらず実施されることになる。安全性尺度は盲目。分析のためスクリーニング時、３、６、１２、１８及び２０カ月目にサンプルを収集することになる。
・  甲状腺プロファイル；甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）及び血清チロキシン（Ｔ4）（スクリーニング時のみ）。
・  血清学；Ｃ型肝炎及びＲＰＲ（特定的テストスクリーニングのみで、陽性テストを確認するものとする）。
・  ビタミン；ビタミンＢ12及びＲＢＣ葉酸塩レベル（スクリーニングのみ）
・  血糖コントロール；ＨｂＡ1Ｃレベル（スクリーニングのみ）
・  尿検査；ｐＨ、白血球、亜硝酸塩、ウロビリノゲン、比重、タンパク質、グルコース、ケトン及び血液、尿検査は、スクリーニング時、ベースライン、６、１２、１８及び２０カ月目に実施されることになる。
【０１８４】
実験室評価は、スクリーニング時、ベースライン、６週目、３、６、１２、１８及び２０カ月目に実施される（以上で別途指摘がある場合を除く）。（以上にその指針が与えられているＡＬＴ／ＡＳＴ／ＣＰＫ以外の）スクリーニング後に指摘された臨床的に注目すべき異常な実験室テスト値においては、該テストは、試験メディカルモニターにより承認され直ちに反復され、かつ正常範囲に戻りかつ／又はその異常の適切な説明が見い出されるまでフォローアップされるべきである。
【０１８５】
１２誘導心電図
心電図（ＥＣＧ）は、完全で標準的な１２誘導記録である。ＥＣＧは、スクリーニング時、６カ月、１８カ月及び２０カ月目に実施される。
【０１８６】
生命徴候、体重及び身長
スクリーニング時、ベースライン、３、６、９、１２、１５、１８及び２０カ月目に生命徴候が得られる。これらには、すわった位置で判定される体温（口腔）、呼吸数、脈拍数及び収縮期及び拡張期血圧が含まれる。記録は５分間、患者を着席させた後に行なわれることになる。靴無しの体重（ｋｇ）が測定される。身長はスクリーニング時にｃｍ単位で記録されることになる。体重は、スクリーニング時、ベースライン及び３、６、９、１２、１５、１８及び２０カ月目に記録される。
【０１８７】
完全身体検査
完全身体検査が、スクリーニング、ベースライン、１２、１８及び２０カ月目に実施される。全身的な肉体の健康が、頭、目、耳、鼻、のど、首、心臓、胸、肺、腹部、末端部、末梢脈拍、皮膚及びその他の注目すべき身体条件（乳房、秘尿器及び直腸は任意である）の査定により評価されることになる。ベースライン状態を確立するため又は症候又はＡＥを査定するために必要なその他のあらゆる評価が、臨床的に注目すべきものとしてスクリーニング後に識別された全ての変化について、補完されなくてはならない。靴無しの身長がスクリーニングのみで記録されることになる。体重は各ｖｉｓｉｔで記録される。
【０１８８】
身体状態評価
簡単な所定の身体検査；３カ月目及び９カ月目の簡単な身体検定により、全身的な身体状態が評価される。患者及び介護人は、スクリーニング時に行なわれた先の検査以降の身体状態の変化に関し質問を受けなくてはならない。各ｖｉｓｉｔにおいて体重が記録される。
【０１８９】
神経学的検査
臨床ｖｉｓｉｔ、スクリーニング時、ベースライン、１２カ月及び１８日目に完全な神経学的検査が実施される。この検査には、脳神経（視野を含む）、運動、感覚、脳幹、小脳及び自律機能の査定が含まれる。
【０１９０】
スクリーニングＣＴ又はＭＲＩ
過去１２カ月以内に行なわれていない場合には、ＣＴスキャン又はＭＲＩを補完しなければならない。ＭＲＩ／ＭＲＳサブ試験に参加していない患者については、ＣＴ結果が診断基準を満たすのか疑わしい場合にのみＭＲＩが必要とされる。
【０１９１】
精神測定検査
アルツハイマー病等級−認知サブ等級(ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）；アルツハイマー病協調試験−臨床世界変化印象等級(ＡＤＣＳ−ＣＧＩＣ）及び神経精神病目録作成（ＮＰＩ）等級の管理のためには認定された格付け人が必要とされる。
【０１９２】
同一の認定格付け人が、一日のほぼ同じ時刻で全ての精神測定検査を実施すべきである。既定の評価のための複数の格付け人における全ての変化をその患者のソース文書中に記載しておかなくてはならない。精神測定テストは、実験室テストの後に、しかも患者が食事をとる機会を持った後にのみ行なわれる。
【０１９３】
ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）
ＭＭＳＥは、全体的な認知状態を評価するために広く用いられている簡単なテストである。ＭＭＳＥは、０〜３０の等級で記憶、方向性、注意、言語及び運動といったような選択された認知の側面を測定する。評点が低くなればなるほど認知の機能障害は大きくなる。ＭＭＳＥは、スクリーニング時、ベースラインそして３、６、９、１２、１５、１８及び２０カ月後に実施される。
【０１９４】
アルツハイマー病等級−認知サブ等級(ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）
ＡＤＡＳ−Ｃｏｇは、ＡＤ患者における認知機能障害の重症度を評価するように設計された１１項目の等級である。項目には、単語想起、物品及び手指の名称の読み上げ、指令の遂行、構成運動、観念運動、方向性、単語認識、会話能力、会話理解力、自発語における単語発見困難、及びテスト命令の記憶が含まれる。合計評点は０〜７０の範囲に及び、７０は最悪の認知を表わす。この試験のためには、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇに対し２つの付加的項目が加えられてきた。つまり、単語想起遅延と集中力／散漫性である。これら２つの付加的な項目がもとの１１項目のＡＤＡＳ−Ｃｏｇと組合わされた場合、該手段はModifiedＡＤＡＳ−Ｃｏｇと呼ばれる。試験に包含されるためには、患者が確実に修正ＡＤＡＳ−Ｃｏｇを完了できるようにする必要がある。修正ＡＤＡＳ−Ｃｏｇはスクリーニング時、ベースライン及び３、６、９、１２、１５、１８及び２０カ月目に実施される。
【０１９５】
アルツハイマー病協調試験−臨床世界変化印象等級(ＡＤＣＳ−ＣＧＩＣ）
ＡＤＣＳ−ＣＧＩＣは、臨床医のインタビューに基づく変化印象に介護者の入力を加えるもの（ＣＩＢＩＣ−Ｐｌｕｓ）のＡＤＣＳバージョンである。これは、独立した臨床医による患者及び介護者の広範なインタビューを通して導出された患者の機能の変化の世界的格付けである。ベースラインにおいてのみ、その他のあらゆるソースからのその患者についての臨床的情報を用いて、他の評価チーム成員、病歴、身体検査及び格付け等級及びスクリーニング及びベースラインｖｉｓｉｔからのテスト結果といったベースライン覚え書を生成すべきである。患者及び介護者は、つねに別々にインタビューを受け、患者が最初にインタビューを受けることになる。患者及び介護者のインタビューのビデオテープも同様にベースラインにおいて必要とされる。ベースラインｖｉｓｉｔの後、臨床医は自らのベースライン覚え書及びビデオテープになったインタビューを参照すべきであるが、その他の試験手順／結果を再考するか又は評価チームの他の成員と該患者について論議することは禁じられる。臨床医は、ベースラインからの変化度を評価するべく７点等級で患者を格付けする。すなわち１−著しい改善、２−中程度の改善、３−最小限の改善、４−変化無し、５−最小限の悪化、６−中程度の悪化及び７−著しい悪化である。これらのベースライン覚え書とビデオテープに収められたインタビューのみが、その後ベースラインインタビュー及び格付けを実施する毎にその間臨床医が利用可能なものとなる（Schneider LS、Olin JT, Doody RS, Clark CM、Morris JC, Reisberg G, Schmitt FA, Grundman M, Thomas RG, Ferris SH及びアルツハイマー病協調試験。アルツハイマー病協調試験−臨床世界変化印象。Alzheimer's Dis. Assoc. Disorder, 2: S22-S32; 1997）。
【０１９６】
臨床医は単独で、その他のスタッフの助言を求めることなく変化についての決定を下さなくてはならない。各インタビューの始めに、臨床医はインタビューを受ける人に対しその人が体験する可能性のあるあらゆる副作用について言及するのを控えるように警告すべきである。ベースラインからの変化の評価は、３、６、９、１２、１５及び１８カ月目に行なわれる。２０カ月目（試験の投薬中止期の終り）における変化の評価はベースラインとの関係においてではなく１８カ月目との関係で行なわれる。
【０１９７】
臨床痴呆格付けボックス合計（ＣＤＲ−ＳＢ）
ＣＤＲ−ＳＢは、認知及び機能を評価する６つの領域すなわち、記憶、方向性、判断及び問題解決、コミュニティアフェアーズ、家庭、及び趣味、そして身の回りの世話における痴呆の重症度の尺度である。各寮分についての格付けは、臨床ｖｉｓｉｔの間に行なわれた全てのテストからの結果を考慮した後（ＡＤＣＳ−ＣＧＩＣを実施する臨床医を除いた）患者の評価チームによって合意されることになる。ＣＤＲコンセンサス論議には、インタビュー覚え書及びＡＤＣＳ−ＣＧＩＣインタビューワの格付けが含まれるべきであるが、ＡＤＣＳ−ＣＧＩＣインタビューワはＣＤＲ論議に参加しない。各々の領域内での格付けは合計されて世界臨床尺度、ボックス合計を提供する。ＣＤＲ−ＳＢはベースライン、１２、１８及び２０カ月目に実施される。
【０１９８】
神経精神病目録作成（ＮＰＩ）
神経精神病目録作成（ＮＰＩ）は、痴呆の患者において一般に発生する行動障害の１２項目等級、すなわち、妄想、幻覚、動揺／攻撃性、うつ病／情動不安、不安症、高揚感／陶酔、無感動／無関心、脱抑制、興奮性／不安定性、自発運動量異常、睡眠及び食欲及び摂食障害、である。介護人とのスケジュールに基づいたインタビューを通して、１２の行動の各々が評価される。各行動の頻度（０〜４）及び重症度（０〜３）が判定され、０〜１４４の合計評点用として乗算される。評点が高くなればなるほど精神病理が多いことを表わす。さらに、介護人の疲労困ぱい度（０〜５）も同じく各行動について決定される。ＮＰＩはベースライン、６、１２及び１８ヶ月目に実施される。
【０１９９】
アルツハイマー病機能評価及び変化等級（ＡＤＦＡＣＳ）
ＡＤＦＡＣＳは、臨床調査において一般に用いられる日常生活の手段的活動及び基本的活動（ＡＤＬ）等級に基づく１６項目の機能的評価手段である。それには６つの基本的ＡＤＬ（排泄、食餌、着がえ、個人衛生及び身づくろい、入浴及び歩行）及び１０個の手段的活動（電話を使用する能力、家事、家庭用器具の使用、金銭の取扱い、買物、食事の準備、家の中及び外を動き回る能力、趣味及び余暇活動、個人的メールの取扱い及び状況把握又は説明）が含まれる。各項目の評価は、患者の介護者のインタビューに基づいている。基本的ＡＤＣ項目の各々は、０（機能的障害無し）から４（非常に重度の機能的障害）までの等級で評定され、０〜２４の基本的ＡＤＬ合計評点を与える。有益ＡＤＬ項目の各々は０（機能的障害無し）から３（重度の機能的障害）までの等級で評定され、０〜３０の有益ＡＤＬ合計評点を与える。従って１６項目のＡＤＦＡＣＳ全体は、０〜５４の合計評点範囲を有する。
【０２００】
神経画像検査；脳の形態学及び代謝
このＭＲＩ／ＭＲＳサブ試験では、脳内の疾病の進行の尺度に対する治療の効果を評価するべく磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）及び磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）が二次的有効性変数として用いられることになる。脳の体積変化（大域的及び局所的萎縮）を評価するために、ベースライン及びｖｉｓｉｔ９／１８カ月目においてＭＲＩが実施される。ＭＲＳは、Ｎ−アセチルアスパルタート（ＮＡＡ）及びミオイノシトール（ＭＩ）を含めた内因性脳代謝産物を評価するために同じｖｉｓｉｔにおいて実施されることになる。
【０２０１】
ＭＲＩのための有利な分析は、大域的又は局所的体積の変化速度、△体積／時により定義される通りの大域的脳萎縮及び局所的脳萎縮（海馬萎縮）である。ＭＲＳのための有利な分析は、Ｎ−アセチルアスパルタート対クレアチン（ＮＡＡ／Ｃｒ）及び前頭皮質及び後頭皮質内の正規化されたＮＡＡレベル、ならびにＭＩ／Ｃｒ及びＭＩ／ＮＡＡ及び正規化ＭＩレベルの変化である。神経画像スキャンを得ることは記号論理学上複雑であることから、これらは、およそ２００人の患者のサブグループの中で実施される。
【０２０２】
末梢バイオマーカー
血液中に見い出されアルツハイマー病の病態生理学に関与するタンパク質、ペプチド及び脂質が試験集団の中で測定される。
【０２０３】
血漿バイオマーカー
有利な血漿バイオマーカーとしては、血漿β−アミロイドペプチド（Ａβ１−４０、Ａβ１−４２）、Ｓ１００ｂ及び２４−ヒドロキシコレステロール（セレブロステロール）が含まれる。血漿バイオマーカーは、分析のため、ベースライン、３、６、１２、１８及び２０カ月目で収集される。
【０２０４】
１０ｍＬの全血からの血漿画分は、各患者についてＥＤＴＡ内で収集される。サンプルは−７０℃で急速凍結され、その場で保管される。
【０２０５】
血清バイオマーカー
患者の脂質プロファイルは、総コレステロール、ＬＤＬ−Ｃ、ＨＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、トリグリセリド及びアポリポタンパク質（ＡｐｏＥ及びＡｐｏＢ）を測定することによって評価される。脂質及びリポタンパク質についての血清サンプルの検定が実施される。血清バイオマーカーが、分析のためスクリーニング３、６、１２、１８及び２０カ月目に収集される。スクリーニングがベースラインｖｉｓｉｔから２週間以内であることから、スクリーニングサンプルがベースラインとみなされる。
【０２０６】
ドネペジル血漿レベル及びＲＢＣアセチルコリンエステラーゼ阻害（ＲＢＣＡＣｈＥ−Ｉ）：
患者の体内でＲＢＣＡＣｈＥ−Ｉの測定のために、７ミリリットル（７ｍｌ）の全血がベースライン及び１８カ月目に収集される（補遺Ｉ参照）。ドネペジルの血漿濃度が、赤血球中の測定アセチルコリンエステラーゼ活性と相関される。
【０２０７】
ドネペジル血漿濃度の分析：
高性能液体クロマトグラフィ方法を用いて、ドネペジル濃度を定量化する。試験サンプルの分析に先立ち、検定の感度、特異性及び再現性が立証される。
【０２０８】
ＲＢＣコリンエステラーゼ阻害の分析
放射酵素測定法を用いて、赤血球内のアセチルコリンエステラーゼの活性を測定する。この試験に先立ち、検定の感度、特異性及び再現性が立証される。
【０２０９】
介護負担及び健康の経済
介護者の評価−介護負担質問−ベースライン
介護者の評価には、介護負担質問による患者介護の負担の測定が含まれる。ベースラインにおいて、この質問は、２つの主要な区分、すなわち介護時間（３問）及び患者収容設備（すなわち生活状況；１問）から成る。介護時間区分は、ベースラインＶｉｓｉｔに先行する４週間にあてはまる質問から成る。患者収容設備区分は、現行の生活状況を評価する。
【０２１０】
有効性評価項目の定義づけ
一次有効性
一次有効性尺度及び測定時点は以下の通りである。
【０２１１】
アルツハイマー病等級−認知サブ等級(ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）
ＡＤＡＳ−Ｃｏｇは、ＡＤ患者における認知機能障害の重症度を評価するように設計された１１項目の等級である。項目には、単語想起、物品及び手指の名称の読み上げ、指令の遂行、構成運動、観念運動、方向性、単語認識、会話能力、会話理解力、自発語における単語発見困難、及びテスト命令の記憶が含まれる。合計評点は０〜７０の範囲に及び、７０は最悪の認知を表わす。ＡＤＡＳ−Ｃｏｇはスクリーニング時、ベースライン及び３、６、９、１２、１５、１８及び２０カ月目に実施される。
【０２１２】
アルツハイマー病協調試験−臨床世界変化印象等級(ＡＤＣＳ−ＣＧＩＣ）
ＡＤＣＳ−ＣＧＩＣは、臨床医のインタビューに基づく変化印象に介護者の入力を加えるもの（ＣＩＢＩＣ−Ｐｌｕｓ）のＡＤＣＳバージョンである。これは、独立した臨床医による患者及び介護者の広範なインタビューを通して導出された患者の機能の変化の世界的格付けである。ベースラインにおいてのみ、その他のあらゆるソースからのその患者についての臨床的情報を用いて、他の評価チーム成員、病歴、身体検査及び格付け等級及びスクリーニング及びベースラインｖｉｓｉｔからのテスト結果といったベースライン覚え書を生成すべきである。患者及び介護者のインタビューのビデオテープも同様にベースラインにおいて必要とされる。ベースラインｖｉｓｉｔの後、臨床医は自らのベースライン覚え書及びビデオテープになったインタビューを参照すべきであるが、その他の試験手順／結果を再考するか又は評価チームの他の成員と該患者について論議することは禁じられる。臨床医は、ベースラインからの変化度を評価するべく７点等級で患者を格付けする。すなわち１−著しい改善、２−中程度の改善、３−最小限の改善、４−変化無し、５−最小限の悪化、６−中程度の悪化及び７−著しい悪化である。これらのベースライン覚え書とビデオテープに収められたインタビューのみが、その後ベースラインインタビュー及び格付けを実施する毎にその間臨床医が利用可能なものとなる（Schneider LS、Olin JT, Doody RS, Clark CM、Morris JC, Reisberg G, Schmitt FA, Grundman M, Thomas RG, Ferris SH及びアルツハイマー病協調試験。アルツハイマー病協調試験−臨床世界変化印象。Alzheimer's Dis. Assoc. Disorder, 2: S22-S32; 1997）。
【０２１３】
臨床医は単独で、その他のスタッフの助言を求めることなく変化についての決定を下さなくてはならない。各インタビューの始めに、臨床医はインタビューを受ける人に対しその人が体験する可能性のあるあらゆる副作用について言及するのを控えるように警告すべきである。ベースラインからの変化の評価は、３、６、９、１２、１５及び１８カ月目に行なわれる。２０カ月目（試験の投薬中止期の終り）における変化の評価はベースラインとの関係においてではなく、１８カ月目との関係において行なわれる。
【０２１４】
二次有効性変数（単複）−精神測定検査
二次臨床有効性尺度及び時点は、以下の通りである：
ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）
ＭＭＳＥは、全体的認知状態を評価するための手短かな広く用いられているテストである。ＭＭＳＥは、０〜３０の等級で記憶、方向性、注意、言語及び運動といったような認知の選択された側面を測定する。評点が低くなればなるほど認知機能障害が大きいことを表わす。ＭＭＳＥは、スクリーニング時、ベースライン及び３、６、９、１２、１５、１８及び２０カ月目に実施される。
【０２１５】
修正型アルツハイマー病評価等級−認知サブ等級（Modified ADAS-Cog）
Modified ADAS-Cogは、単語想記遅延及び集中力／散漫性という２つの項目を加えた上述の１１項目のＡＤＡＳ−Ｃｏｇと同じ手段である。Modified ADAS-Cogは、スクリーニング時、ベースライン及び３、６、９、１２、１５、１８及び２０カ月目に実施される。
【０２１６】
臨床痴呆格付けボックス合計（ＣＤＲ−ＳＢ）
ＣＤＲ−ＳＢは、認知及び機能を評価する６つの領域すなわち、記憶、方向性、判断及び問題解決、コミュニティアフェアーズ、家庭、及び趣味における痴呆の重症度の尺度である。各寮分についての格付けは、臨床ｖｉｓｉｔの間に行なわれた全てのテストからの結果を考慮した後（ＡＤＣＳ−ＣＧＩＣを実施する臨床医を除いた）患者の評価チームによって合意される。ＣＤＲ−ＳＢコンセンサス論議には、インタビュー覚え書及びＡＤＣＳ−ＣＧＩＣインタビューワの格付けが含まれるべきであるが、ＡＤＣＳ−ＣＧＩＣインタビューワはＣＤＲ−ＳＢ論議に参加しない。各々の領域内での格付けは合計されて世界的臨床尺度、ボックス合計を提供する。ＣＤＲ−ＳＢはベースライン、１２、１８及び２０カ月目に実施される。
【０２１７】
神経精神病目録作成（ＮＰＩ）
神経精神病目録作成（ＮＰＩ）は、痴呆の患者において一般に発生する行動障害の１２項目の等級、すなわち、妄想、幻覚、動揺／攻撃性、うつ病／情動不安、不安症、高揚感／陶酔、無感動／無関心、脱抑制、興奮性／不安定性、自発運動量異常、睡眠及び食欲及び摂食である。介護人とのスケジュールに基づいたインタビューを通して、１２の行動の各々が評価される。各行動の頻度（０〜４）及び重症度（０〜３）が判定され、０〜１４４の合計評点用として乗算される。評点が高くなればなるほど精神病理が多いことを表わす。さらに、介護人の疲労困ぱい度（０〜５）も同じく各行動について決定される。
【０２１８】
アルツハイマー病機能評価及び変化等級（ＡＤＦＡＣＳ）
ＡＤＦＡＣＳは、臨床調査において一般に用いられる日常生活の手段的活動及び基本的活動（ＡＤＬ）等級に基づく１６項目の機能的評価手段である。それには６つの基本的ＡＤＬ（排泄、食餌、着がえ、個人衛生及び身づくろい、入浴及び歩行）及び１０種の手段的活動（電話の使用、家事、家庭用器具の使用、金銭の管理、買物、食事の準備、家の中及び外を動き回る能力、趣味及び余暇活動、個人的メールの取扱い及び状況把握又は説明）が含まれる。各項目の評価は、患者の介護者のインタビューに基づいている。基本的ＡＤＣ項目の各々は、０（機能的障害無し）から４（非常に重度の機能的障害）までの等級で評定され、０〜２４の基本的ＡＤＬ合計評点を与える。有益ＡＤＬ項目の各々は０（機能的障害無し）から３（重度の機能的障害）までの等級で評定され、０〜３０の有益ＡＤＬ合計評点を与える。従って１６項目のＡＤＦＡＣＳ全体は、０〜５４の合計評点範囲を有する。ＡＤＦＡＣＳは、ベースライン、６、１２、１８カ月目に実施される。
【０２１９】
疾病修正
投薬中止期：
１８カ月目が完了した時点で、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害物質例えば（ドネペジル）と例えばアトルバスタチンを受けるべく無作為化された患者は、試用が完了するまでアセチルコリンエステラーゼ阻害物質例えば（ドネペジル）プラスアトルバスタチンを受け続けるか又は活性アトルバスタチン療法から撤退させられドネペジルのみの療法を受けながら試験を完了することになる。この予め定められた第２段階無作為化は、試験の開始に先立って決定される。活性アトルバスタチン療法を受けている患者のおよそ７５％が、活性アトルバスタチン療法から撤退するべく再度無作為化されることになる。かくして、患者は、１８カ月目で、
ａ．  整合するプラシーボプラスアセチルコリンエステラーゼ阻害物質例えば（ドネペジル１０ｍｇ）で続行する、か又は、
ｂ．  アトルバスタチン８０ｍｇプラスアセチルコリンエステラーゼ阻害物質例えば（ドネペジル１０ｍｇ）で続行する、か又は、
ａ．  患者が８週間の整合するプラシーボプラスアセチルコリンエステラーゼ阻害物質例えば（ドネペジル１０ｍｇ）を受けるような形でアトルバスタチン８０ｍｇでの治療から撤退するか、のいずれかとなるように、ベースラインにおいて無作為化されることになる。
【０２２０】
疾病プロセスの変化を間接的に評価するような２つの試験設計が提案されてきた（Leber １９９６，１９９７）。（５７，５８）
【０２２１】
ＭＲＩ／ＭＲＳサブ試験：神経画像検査：磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）／磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）
このＭＲＩ／ＭＲＳサブ試験では、脳内の疾病の進行の尺度に対する治療の効果を評価するべく磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）及び磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）が二次的有効性変数として用いられることになる。脳の体積変化（大域的及び局所的萎縮）を評価するために、ベースライン及び１８カ月目においてＭＲＩが実施される。ＭＲＳは、Ｎ−アセチルＬ−アスパルタート（ＮＡＡ）及びミオイノシトール（ＭＩ）を含めた内因性脳代謝産物を評価するために同じｖｉｓｉｔにおいて実施される。
【０２２２】
ＭＲＩからの有利な尺度は、大域的又は局所的体積の変化速度、△体積／時により定義される通りの大域的脳萎縮及び局所的脳萎縮（海馬萎縮）である。ＭＲＳのための有利な尺度は、Ｎ−アセチルアスパルタート対クレアチン（ＮＡＡ／Ｃｒ）及び前頭皮質及び後頭皮質内の正規化されたＮＡＡレベル、ならびにＭＩ／Ｃｒ及びＭＩ／ＮＡＡ及び正規化ＭＩレベルの変化である。神経画像試験を得ることは記号論理学上複雑であることから、これらは、２００人の患者のサブグループの中で実施される。
【０２２３】
アポリポタンパク質（ＡｐｏＥ及びＡｐｏＢ）、脂質及び血漿バイオマーカーについての血液サンプルの検査
有利な血漿バイオマーカーとしては、血漿β−アミロイドペプチド（Ａβ１−４０、Ａβ１−４２）、Ｓ１００ｂ及び２４−ヒドロキシコレステロール（セレブロステロール）が含まれる。血漿バイオマーカーは、分析のため、ベースライン、３、６、１２、１８及び２０カ月目で収集される。Ｓ１００ｂは、カルシウムレベルの調節に関与する細胞間シグナリング分子である。Mark RE, Griffin WS。「活性化された星状細胞及び好中球サイトカインＳ１００Ｂの、アルツハイマー病の病因における役割」Neurobiol Aging, 22(6): 915-22。再考：Nov-Dec, 2001。活性化された星状細胞は、脳の損傷及び炎症の結果として高レベルのＳ１００ｂを有する。軽度乃至中度のＡＤ患者のＣＳＦにおけるＳ１００ｂのレベルは、年令整合された対照患者に比べ高くなっている。Peskind ER, Griffin WS, Akama KT, Raskind MA, Van Eldik LJ. 「早期のアルツハイマー病において脳脊髄液Ｓ１００Ｂは高くなる」Neurochem Int., 39(5-6); 409-413; Nov-Dec 2001。脳内のＳ１００ｂの増加は同様に、血液中のＳ１００ｂの高いレベルを結果としてもたらす。かくして、血漿中のＳ１００ｂのレベル及びＳ１００ｂレベルに対する薬物投与の影響が評価される。
【０２２４】
包含／排除基準
包含基準：
＞  あらゆるスクリーニング活動の開始に先立ち、患者、介護者及び患者の法定後見人（該当する場合）から書面によるインフォームドコンセントを得なくてはならない。万一患者が書面によるインフォームドコンセントを提供する能力をもたない場合、公認の代理人及び証人の立合いの下で患者から口頭での同意を得なくてはならない。立会う人物の口頭の同意及び身分の証明を、原始文書ならびに同意書の両方で作成しなければならない。
＞  患者及び介護者は、現地の言葉に充分堪能で、かつ、スクリーニング及びベースラインにおいて試験評価を信頼できる形で完了させる能力を有していなくてはならない。
＞  年令５０才以上９０才以下であらゆる人種の男性及び女性の外来患者。
【０２２５】
＞  女性は、試験に先立って、自然閉経又は外科的閉経の始まりを経験し、かつ少なくとも６カ月間無月経でなくてはならない。自然閉経は、卵巣機能の自然の停止として定義づけされる。外科的閉経は、子宮が無傷の状態のままの両側卵巣摘除術として定義される。
＞  スクリーニングの時点で現場の医師により作成されたＮＩＮＣＤＳ／ＡＤＲＤＡ及びＤＳＭＩＶ基準と一貫性ある、疑い例アルツハイマー病の診断的証拠。この証拠は、ベースラインに先立って患者の原始文書の中で充分に立証されなくてはならない。治験責任医師は、ＡＤの重症度が軽度から中度であり患者がそれ以外の上では健康であることを考慮しなくてはならない。
＞  疑い例アルツハイマー病の診断と一貫性がありかつその他の何らかの臨床的に有意な併存する病理が全く無い、過去１２カ月以内のＣＲ又はＭＲＩ。該報告書のコピーが要求されることになり、ＣＲＦに添えられているべきである。最後のＣＴ又はＭＲＩの時点とスクリーニング査定の間に発症を有する卒中又はその他の考えられる神経疾患を示唆する有意な臨床変化が存在した場合には、スポンサの承認を得てスキャンを反復することができる。
【０２２６】
ＭＲＩ／ＭＲＳサブ試験；ＭＲＩサブ試験に参加する患者は、任意の先行する神経画像試験のタイミングの如何に関わらず、ベースライン及びｖｉｓｉｔ９／１８カ月目に試験特異的ＭＲＩ（又はベースライン後少なくとも９カ月目である場合早期終了）を受けることができなくてはならない。ベースラインにおけるＭＲＩは同様に、（併存する病理の可能性を示唆する臨床変化が存在していた患者及び反復神経画像スキャンが必要とされている患者の場合を含めて）疑い例ＡＤの診断を裏づけるためのスクリーニングＭＲＩとして役立つ。
＞  患者のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）評点は、スクリーニングの時点で１３以上２５以下の範囲内になくてはならない。
＞  患者はスクリーニングに先立ち３カ月以上の間１０ｍｇのドネペジルの安定した用量を摂取していなくてはならない。
＞  抗高脂血症薬投与を全く受けていない患者。
【０２２７】
患者のRosen修正Hachinski虚血（Rosen EG, Terry RD, Fuld PA, Karzman R, Peck A. 「痴呆の分化における虚血評点の病理学的確認」Ann. Neurol., 7: 486-488; 1980）スケール≦４。［Hachinski評点基準を満たすことができないものの治験責任医師の臨床的見解では多硬塞痴呆又は脳血管疾患に付随する痴呆をもたない（例えば巣状神経徴候、又は症候が全くなくＣＶＡの病歴が全くない）選択された患者についてスポンサと合わせたケースバイケースのペースで例外が認められ得る］
＞  患者の実験室発見事実は正常限界内になくてはならず、異常である場合には、スクリーニング時に臨床的に有意でないと判断されなくてはならない。（あらゆる異常は、「臨床的に有意でない」すなわち認知機能障害又は医学的不安定性をひき起こす確率の少ないものとして治験責任医師によって立証されなくてはならない）。
＞  患者は、１００ｍｇ／ｄＬ以上１９０ｍｇ／ｄＬ以下のＬＤＬ−Ｃレベルを有していなくてはならず、又治験責任医師の見解であらゆる脂質低下薬での異常脂質血症についての治療を必要としてはならない。
＞  冠状動脈疾患の病歴又は証拠を有する患者は、メディカルモニターにより承認されるべきである。
【０２２８】
食餌及び／又は経口血糖降下薬及び／又はインシュリンの安定した投薬計画下にある糖尿病患者は、糖尿病制御の適切性を保証するべく定期的に監視されメディカルモニターにより承認されていることを条件として、適格である。既知の糖尿病を有する患者は、１０％未満のＨｂＡ1ｃレベル及び１７０ｍｇ／ｄＬ以下の絶食血清グルコース値を有するべきである。上述の基準を満たす患者は、１００ｍｇ／ｄＬ以上１３０ｍｇ／ｄＬ以下のＬＤＬ−Ｃ値も有していなくてはならない。
＞  患者は、経口投薬（錠剤）を嚥下することができなくてはならない。錠剤を圧壊すべきではない。
＞  患者の生命徴候は、年齢に対し正常とみなされなくてはならない。患者のスクリーニング１２誘導ＥＣＧは、卓越して正常な洞律動を実証しなくてはならない。治験責任医師により臨床的に有意でないものとして立証された（毎分５０心拍数以下の洞性徐脈を含めた）わずかな異常は許容されることになる。臨床的には有意であるが安定しているＥＣＧ異常を有する患者は、スポンサの立証された（例えば電話、書面）許可がある場合にのみ試用に入ることができる。
＞  右脚ブロック（完全又は部分）及びペースメーカーを伴う患者は、臨床的に安定しているとみなされた場合、該試験に内含され得る。
＞  患者には、全ての計画されたｖｉｓｉｔで患者に随伴し、このプロトコルが必要とする該患者についての情報を提供し、薬物投与計画の順守を保証することに合意する同一の信頼できる介護者又は家族成員がいなくてはならない。該介護者は、恒常で信頼できる情報提供者でなくてはならず一週間に少なくとも５日、一週間に最低１０時間の覚醒時間中患者と接触していなくてはならない。この接触は、治験責任医師により、患者の行動及び日常生活活動を運動する患者の能力の正確な報告を保証するのに適切であると判断されるべきである。
＞  患者は、試験の全ての側面において彼らの参加を妨げる知覚的（例えば難聴又は視力障害）又は運動困難を有していないものとする［杖（歩行用ステッキ）又は歩行器は許可される］
＞  治験責任医師の見解でかつメディカルモニターからの承認を得て、ＡＤＦＡＣＳ内に規定されている通りの日常生活活動全てを実施しかつそれについて評価される機会を有する介助付き生活状況にある患者。この生活状況は、試験の経過全体にわたり維持されるものと予想される。
＞  推定上の処方外／処方認知エンハンサ（例えばイチョウ、高用量ビタミンＥ、レシチン、エストロゲン、ＮＳＡＩＤＳ）は排除されないが思いとどまらせるべきである。推定上の認知エンハンサが許容される場合、投薬量は、無作為化に先立つ少なくとも３カ月間安定しているべきであり、試験の経過中変化するべきではない。
【０２２９】
排除基準
＞  スクリーニングから３カ月以内にテストアセチルコリンエステラーゼ阻害物質以外の何らかのコリンエステラーゼ阻害物質による治療を受けた患者。
＞  プロトコルを順守できないか又は成果指標を実行できない可能性のある患者。
＞  試験薬物の吸収、分配又は代謝に影響を及ぼす何らかの活性な又は臨床的に有意な身体条件（例えば炎症性大腸炎、胃又は十二指腸潰瘍、重症の乳糖不耐性）を有する患者。
＞  現在薬物又はアルコール乱用又は依存症についてのＤＳＭＩＶ基準を満たしている又は過去５年以内にそれを満たしていたことのある患者。
＞  ドネペジル又はピペリジン誘導体に対するアレルギー又はその有意な不寛容又はＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害物質に対する過敏症又はその有意な不寛容を有する患者。
＞  その他のあらゆる脂質低下剤を服用している患者。
＞  スクリーニングに先立つ３カ月以内に一日１０ｍｇのドネペジル治療を寛用しなかった患者。
＞  同時の、又はスクリーニングに先立つ３０日以内又は５半減期以内のいずれか長い方の期間以内の治験薬又は市販薬が関与するその他の何らかの試験への参加。
＞  試験プロトコルにより許可されていない薬物での試験期間中の治療を必要とする可能性がある患者。
＞  スクリーニングに先行する３０日間に血液又は血液製剤を提供した患者又は、該試験に参加している間に又は該試験の完了後４週間以内に献血する予定のある患者。
【０２３０】
大うつ病性障害（ＭＤＤ）、部分寛解状態のＭＤＤの現行のＤＳＭ−ＩＶ診断、又は（ＤＳＭ−ＩＶに従った）アルツハイマー病以外のあらゆる現行の一次精神科診断を受けている患者。
＞  その他の器質性疾患により悪化した痴呆又は精神錯乱を伴うアルツハイマー病（ＤＳＭ２９０，３０又は２９０，１１）を有する患者は排除される。精神科的症状（例えばうつ病、不安症、妄想）はＡＤにおいて一般的であるが、代替的な同時診断を正当化するような顕著な重症の症候を有する患者は排除されるべきである。
＞  治験責任医師の判断で現在有意な自殺危険を示す患者。
＞  治験責任医師の判断で電気ショック療法（ＥＣＴ）が必要であると思われる患者。
＞  治験責任医師の見解で、向精神薬投与における調整又は修正が必要となる確率が高い不安定な精神科的症状を有する患者。
＞  発作性疾患又は脳炎の病歴又は存在を伴う患者。
＞  卒中、頭蓋内出血、大病巣（mass lesion）又は正常圧水頭（ＮＰＨ）の診断と一貫性あるＣＴ又はＭＰＩスキャンを有する患者。
【０２３１】
ＭＲＩ／ＭＲＳサブ試験
ＭＲＩ／ＭＲＳサブ試験に対する全ての潜在的患者はＭＲ検査のための禁忌についてスクリーニングされることになる。ＭＲ検査のための禁忌（例えばペースメーカー、神経刺激装置、動脈瘤クリップなど）を有するあらゆる患者が、サブ試験から排除されるものとする。スクリーニングはベースライン及び１８カ月目のスキャニングの両方について行なわれることになる。
＞  アルツハイマー病以外の原因による痴呆を有する患者。これらには、毒性、アルコール性又は血管性病因及びＨＩＶ、パーキンソン病、レブィー小体痴呆、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルトヤコブ病及び神経毒素などの内科的障害が含まれる。
＞  頭部外傷の直後の認知欠損の病歴をもつ患者。意識喪失を伴う重大な頭部外傷をもつ患者には、治験責任医師が判断を下すことが必要である（注：認知続発症のない頭部外傷の遠い病歴は、排除されない）。
＞  高度看護施設に居住しているか又は入院している患者又は、試験の経過中に療養施設に入ることが予測されている患者。
＞  深い静脈血栓症、肺動脈塞栓又はその他の何らかの血栓−塞栓性障害の病歴をもつ患者。
＞  スクリーニングに先立ち、禁止された併用薬を受けた患者。
＞  現在、皮膚科疾患、血液疾患、肺疾患、心臓血管疾患、腎臓疾患、肝臓疾患、胃腸疾患、泌尿生殖器疾患、内分泌疾患、神経系疾患（アルツハイマー病以外）を含む臨床的に有意な不安的な症状のいずれかを患っている患者。
＞  スクリーニングに先立つ３カ月以内に重症の感染症又は大きな外科手術を受けた患者（敗血症、冠動脈血管形成術、冠動脈パイパスグラフト、股関節置換など）。
＞  試験開始に先立つ５年以内に治療された悪性新生物の病歴（皮膚の基底細胞又はへん平上皮細胞ガン以外）を有する患者又は再発性又は転移性疾患の現行の証拠がある場合。
＞  ビタミンＢ12欠乏症を有する患者。しかしながら、スクリーニングに先立つ少なくとも３カ月間安定した用量の薬物投与を受けておりスクリーニングの時点で正常な血清Ｂ12レベルを有する患者は適格となる。該試験全体を通して安定した用量が維持されなくてはならない。
【０２３２】
＞  無制御の甲状腺機能低下症及び甲状腺機能亢進症を有する患者。スクリーニング時に正常なＴＳＨ及び遊離Ｔ4を有し。スクリーニングに先立つ少なくとも３カ月間安定した用量の薬物投与を受けてきた患者は、甲状腺機能正常とみなされ、適格となる。該安定した用量は研究全体を通して維持されなくてはならない。
＞  スクリーニング時に正常値の上限の３．０倍以上のＡＳＴ（ＳＧＯＴ）又はＡＬＴ（ＳＧＰＴ）により（ただしこれに制限されるわけではない）示される通りの肝機能障害を有する患者。
＞  スクリーニング時に３０ｍｇ／ｄＬ以上のＢＵＮを有する患者
＞  スクリーニング時に尿検査で「微量」を超えるあらゆるタンパク尿又は３．０ｍｇ／ｄＬ以上の血清クレアチニンを有する患者。
＞  スクリーニング時に正常範囲の上限の５倍超のＣＰＫ（クレアチニンホスホキナーゼ）を有する患者。
＞  最後の６カ月以内に脂質低下療法を受けていた患者。
＞  ５００ｍｇ／ｄＬ以上の血清トリグリセリドレベルを有する患者。
＞  降圧薬を併用しているかいないかに関わらず、治験責任医師によって評価される通り、無制御の高血圧（着席時拡張期血圧＞９５ｍｍＨｇ及び収縮期血圧＞１６０ｍｍＨｇ）を有する患者。
＞  治験責任医師の判断で、患者に対する危険性を増大させてか又は試験の目標を満たすのに必要とされるデータの信頼性を低下させる可能性のあるその他のあらゆる条件。
【０２３３】
試験中、以下の薬物投与／療法は禁止される；
・  全ての抗高脂血薬（例えばナイアシン、プロブコール、フィブラート及び誘導体、胆汁酸金属イオン封鎖樹脂、ゼニカル、ＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害物質、メタムシルを含めたオオバコ誘導体（一日大さじ２杯超）又は魚油）。
・  ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害物質と組合わせて横紋筋融解と結びつけられるものとして知られている薬物（例えばサイクロスポリン、エリスロマイシンなど）。試験中にこれらの薬物が一時的に必要となる場合、試験薬物投与は適切に中断されるべきである）。
・  アゾール系抗真菌薬。
・  あらゆる免疫抑制剤（例えばサイクロスポリン、ミコフェンラート・モフェティル）。
・  イソトレチノインを含めた全てのレチノイドといったような脂質レベルに対する有意な悪い効果をもつものとして知られている薬物。
・  制酸剤を利用しなければならない場合、試験薬物と同時に摂取しないこと。試験薬剤の少なくとも２時間前又は２時間後の摂取は許される。
【０２３４】
下記の医薬品は、該試験中併用薬としての使用が禁じられるものである。
鎮痛剤
トラマドール                          ウルトラム
抗コリン薬
一般名                                    商品名（登録商標）
アマンタジン                              シンメトレル
ベンズトロピン                            コジェンティン
シプロフェタジン                          ペリアクチン
ジシクロミン                              ベンチル
ジフェンヒドラミン                        ベナドリル、ソミネックス２、ベニリン
アトロピンを含むジフェンオキシラート      ロモチル 
ヒドロキシジン                            ビスタリル、アタラックス
メクリジン                                アンチバート、ボニン 
クエン酸オルフェナドリン                  ノルフレックス
オキシブチニン                            ジトロパン
プロクロペラジン                          コンパジン
プロメタジン                              フェネルガン
トリヘキシフェニジル                      アーテン
トリメトベンズアミド                      ティガン
【０２３５】
抗けいれん薬
一般名                                    商品名（登録商標）
カルバマゼピン                            テグレトール
クロナゼパム                              クロノピン
クロザバザム
エトスクシミド                            ザロンジン
【０２３６】
禁止医薬品リスト
フェルバメート                            フェルバトール
レベチラセタム                            ケプラ
ラモトリジン                              ラミクタール
フェノバルビタール
フェニトイン                              ジランチン 
プリミドン                                マイソリン
トピラメート                              トパマックス
バルプロ酸塩                              デパケン、デパコート
ビガバトリン                              サブリル
【０２３７】
抗うつ薬
一般名                                    商品名（登録商標）
アミトリプチリン                          エラビル
アモキサピン                              アセンジン
ブプロピオン                              ウェルブトリン、ジバン
クロミプラミン                            アナフラニール
デシプラミン                              ノルプラミン、パートフラン
ドキセピン                                シネクアン
イミプラミン                              トフラニル
イソカルボキサジド                        マープラン
リチウム
マルプロチリン                            ルジオミール
ミルタザピン                              レメロン 
ネファゾドン                              セルゾン
ノルトリプチリン                          アベンティル、パメロール
フェネルジン                              ナージル
プロトリプチリン                          ビバクチル
トラニルシプロミン                        パルネート
トリミプラミン                            スルモンチール
【０２３８】
禁止医薬品リスト
抗精神病薬
クロルプロマジン                          トラジン
フルフェナジン                            プロリキシン、パーミチル
チオリダジン                              メレリル
ロキサピン                                ロキシタン
クロザピン                                クロザリル
モリンドン                                モーバン
【０２３９】
抗真菌薬
一般名                                    商品名（登録商標）
フルシトシン                              アンコボン
アンフォテリシンＢ                        ファンギゾン静注、アンフォテク、 
アムビソーム,アベルセット
ケトコナゾール                            ニゾラール
フルコナゾール                            ジフルカン
グリセオフルビン                          フルビシンＵ／Ｆ、グリフルビンＶ、
クリサクシン
ナイスタチン                              ナイスタチン、マイコスタチン、
ニルスタット
イトラコナゾール                          スポラノックス
【０２４０】
抗パーキンソン病薬
一般名                                    商品名（登録商標）
ビペリデン                                アキネトン
ブロモクリプチン                          パーロデル
レボドーパ                                ラロドーパ、シネメット
ペルゴリド                                ペルマックス
ロピニロール                              レキップ
セレギリン                                デプレニル、エルデプリル
トルカポン                                タスマール
【０２４１】
禁止医薬品リスト
抗不安薬
一般名                                    商品名（登録商標）
アルプラゾラム                            ザナックス
クロラゼペート                            トランセン
クロルジアゼポキシド                      リブリアム
ジアゼパム                                バリアム
エストラゾラム                            プロサム
フルラゼパム                              ダルマン
メプロバメート                            イクオニル、イクワジェシック、
ミルタウン
オキサゼパム                              セラックス
テマゼパム                                レストリル
トリアゾラム                              ハルシオン
【０２４２】
コリン様作用薬
一般名                                    商品名（登録商標）
ベタネコール                              デュボイド、ウレコリン
ガラタミン                                レミニル
フィソスチグミン
ピリドスチグミン                          メスチノン
リバスチグミン                            エクセロン
テトラヒドロアミノアシジン（タクリン）    コグネックス
*患者がアセチルコリンエステラーゼ阻害物質をテストする場合を除く
【０２４３】
****シトクロームP450-3A4阻害剤
一般名                                    商品名（登録商標）
アミオダロン                              コルダロン、パセロン
カンナビノイド
シメチジン                                タガメット
クラリスロマイシン                        ビアキシン
【０２４４】
禁止医薬品リスト
クロトリマゾール                          ロトリミン、マイセレックス
シクロスポリン                            ゲングラフ、ネオラール、サンジミューン
ダナゾール                                ダノクリン
エリスロマイシン                          エリ・タブ
フルコナゾール                            ジフルカン
インジナビル                              クリキシバン
イトラコナゾール                          スポラノックス
ケトコナゾール                            ニゾラール
ミコナゾール
ネルフィナビル                            ビラセプト 
ニカルジピン
ノルフロキサシン
オメプラゾール                            プリロセック
プロポキシフェン                          ダルボン、ダルボン・プルヴュール
キニジン                                  キニデックスエクステンタブ、
キナグリュートデユーラタブ
リトナビル                                カレトラ、ノルビル
サキナビル                                フォルトベーズ、インバライズ
トロレアンドマイシン                      タオ
ザフィルルカスト                          ジレウトン
【０２４５】
エリスロマイシン
一般名                                  商品名（登録商標）
エリスロマイシン・ベース                Ｅ−マイシン、エリ−タブ、ＥＲＹＣ
エリスロマイシン、
遅延放出型エリスロマイシン
ＰＣＥディスパータブ
エリスロマイシンコハク酸エチル          ペディアゾール
アセチルスルフィソキサゾール
【０２４６】
禁止医薬品リスト
免疫抑制剤
一般名                                    商品名（登録商標）
リンパ球免疫グロブリン                    Ａｔｇｏｍ
Ｒｈｏ（Ｄ）免疫グロブリン                ＨｙｐＰｈｏ−Ｄ、ＭＩＣＲｈｏＧＡＭ
Ｒｏｈｍ 
アザチオパンナトリウム                    イムラン
バシリキシマブ                            シムレクト
ムロモナブ−ＣＤ３                        オルトクローンＯＫＴ３
シクロスポリン                            ゲングラフ、ネオラール、サンジミューン
マイコフェノラートモフェチル              セルセプト
ダクリツマブ                              ゼナパックス
酢酸グラチラマー                          コパクソン
タクロリムス                              プログラフ
シロリムス                                ラパミューン
【０２４７】
脂質調節薬
一般名                              商品名（登録商標）
ナイアシン／ニコチン酸              ナイアコール、コノビド、ニコラール、
スロナイアシン
プロブコール                        ロレルコ
クロフィブラート                    アトロミド−５
コレスチラミン                      コリバール、クエストラン、クエストラン（ライ                                    ト）、
プレバライト、ＬｏＣＨＯＬＥＳＴ
コレセベラム                        ＷｅｌＣｈｏｌ
塩酸コレスチポール                  コレスチド
ゲムフィブロジル                    ロピド
魚油（オメガ−３脂肪酸−処方薬専用）
フルバスタチン                      レスコル
ロバスタチン                        メバコール
プラバスタチン                      プラバコール
シンバスタチン                      ゾコール
セリバスタチン                      ベイコール
オルリスタット                      ゼニカル
【０２４８】
禁止医薬品リスト
フェノフィブラート                  トリコール
デキストロチロキシンナトリウム      コロキシン
ロスバスタチン                      クレストール
【０２４９】
覚せい剤
一般名                                    商品名（登録商標）
アンフェタミン                            デキセドリン
メエチルフェニダート                      リタリン
ペモリン                                  サイラート
【０２５０】
その他の薬剤
一般名                                    商品名（登録商標）
シクロベンザプリン                        フレキセリル
エルゴロイドメシラート                    ハイデルジン
イソトレチノイン                          アクテン
イソックスプリン                          バソジラン
メマンチン                                エビクザ
メトカルバモール                          ロバキシン
ニ塩酸ミベフラジル                        ポジコール
ミトキサントロン                          ノバントロン
ニモジピン                                ニモトップ
オキシブチニン                            ジトロパン
パパベリン                                パバビド
【０２５１】
制限付で許可される医薬品
推定的認知エンハンサ
推定的処方外／処方認知エンハンサ（例えば、イチョウ、高用量ビタミンＥ、レシチン、エストロゲン、ＮＳＡＩＤＳ）は排除されないが、阻止されるべきではない。推定認知エンハンサが許容される場合、投薬量は無作為化に先立ち少なくとも３ヶ月間は用量が安定したものであるべきであり、試験の間は変更すべきでない。
【０２５２】
臨床検査室パラメータ
１．完全臨床検査室
血液学
ＲＢＣ（赤血球）
ヘモグロビン
ヘマトクリット
ＷＢＣ（白血球）
血小板計数
差異（ＷＢＣが異常である場合）
好中球
リンパ球
単球
好酸球
好塩基球
【０２５３】
化学
ＳＧＯＴ（ＡＳＴ）
ＳＧＰＴ（ＡＬＴ）
アルカリホスファターゼ
ＬＤＨ
ＣＰＫ（ＣＰＫが基準上限値の５倍まで高くなった場合は、ＣＰＫ−ＭＢ、）
血中尿素窒素
塩化物
クレアチニン
尿酸
総タンパク量
アルブミン
ナトリウム
カリウム
グルコース
グロブリン
リン
カルシウム
ＨｂＡｌc（Ｖｉｓｉｔ１の時のみ）
総ビリルビン
Ｃ−反応性タンパク質
ＴＳＨレベル（Ｖｉｓｉｔ１の時のみ）
遊離Ｔ４（サイロキシン）（Ｖｉｓｉｔ１の時のみ）
Ｂ12（Ｖｉｓｉｔ１の時のみ）
ＲＢＣ葉酸（Ｖｉｓｉｔ１の時のみ）
【０２５４】
血清学
Ｃ型肝炎（Ｖｉｓｉｔ１の時のみ）
ＲＰＲ（Ｖｉｓｉｔ１の時のみ）
脂質プロフィール
総コレステロール
ＬＤＬ−Ｃ
ＶＬＤＬ−Ｃ
トリグリセリド
ＨＤＬ−Ｃ
ＡｐｏＢ
ＡｐｏＥ
血漿サンプリング
β−アミロイド（Ａβ１−４０、Ａβ１−４２）
Ｓ−１００ｂ
２４Ｓ−ヒドロコレステロール（セレブロステロール）
ＲＢＣ  ＡＣｈＥ−Ｉ
【０２５５】
２．尿検査
白血球ディプスティク判定
硝酸塩
ウロビリノーゲン
タンパク室
PH
血液
比重
ケトン
グルコース
【０２５６】
【表５】
2007532624.tif 000007
【０２５７】
【表６】
2007532624.tif 000008
【国際調査報告】
2007532624.tif 000009
2007532624.tif 000010
2007532624.tif 000011
2007532624.tif 000012