(57)【要約】  本発明は、インビトロもしくはインビボでＲＯＣＫキナーゼ以外の少なくとも１つのキナーゼの活性を阻害するための化合物またはその化合物を含む組成物の使用、かかる化合物を含む医薬および／または獣医用組成物、かかる化合物の医薬用途および獣医用途ならびに化合物それ自体を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物が式（Ｉ）：
【化１】
2007523155.tif 000100
［式中：
環（１）は、炭素原子および少なくとも１つの水素受容性ヘテロ原子を含み、かつ１もしくは２個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい置換もしくは非置換の４−、５−、６−、７−もしくは８−員の飽和、不飽和もしくは芳香環であり；
Ｒａは、水素であるか、または直鎖もしくは分岐鎖、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシまたは置換もしくは非置換のアリールであり；
環（３）は、炭素原子を含み、かつ１もしくは２個のヘテロ原子を含んでいてもよい置換もしくは非置換の４−、５−、６−、７−もしくは８−員の飽和、不飽和もしくは芳香環であり；
各Ｒ１もしくはＲ２は同じでもまたは異なっていてもよく、および水素；炭素原子を含み、かつ１もしくは２個のヘテロ原子を含んでいてもよい置換もしくは非置換の３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−員の飽和、不飽和もしくは芳香環；置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルまたはシアノからなる群より独立して選択され；
ｎは、０、１もしくは２であり；および
ＲｂおよびＲｃは、アミノ基−ＮＲｂＲｃがｐＨ５．０〜９．０で本質的にプロトン化形態となるものであり；
ならびに式中：
（１）Ｒａ基、Ｒａ基が結合している窒素原子、Ｎ−Ｒａの窒素原子が結合している環（１）の炭素原子、およびＮ−Ｒａの窒素原子が結合している環（１）の炭素原子に隣接する環（１）の炭素原子の１つは、環（７）を形成してもよく、ここで、環（７）は、炭素原子、Ｎ−Ｒａの窒素原子を含み、かつ酸素、硫黄および窒素から選択されるさらなる１つのヘテロ原子を含んでいてもよい置換もしくは非置換の４−、５−もしくは６−員の飽和、不飽和もしくは芳香環であり；
（２）環（３）が１，４−フェニレン基である場合、Ｒ１およびＲ２の１つ、Ｒ１およびＲ２が結合している炭素原子、および１，４−フェニレン基に属する２つの炭素原子は、置換もしくは非置換の５−、６−、７−もしくは８−員環を形成してもよく、該環は、炭素原子、アミノ基ＮＲｂＲｃの窒素原子を含み、かつ酸素、硫黄および窒素から選択されるさらなる１つのヘテロ原子を含んでいてもよく、ならびに飽和であってもまたは二重結合を１つ含んでいてもよく；
（３）環（３）が１，４−フェニレン基である場合、ＲｂもしくはＲｃの１つ、ＲｂもしくはＲｃが結合している窒素原子、Ｒ１もしくはＲ２が結合している炭素原子、および１，４−フェニレン基に属する２つの炭素原子は、置換もしくは非置換の５−、６−、７−もしくは８−員環を形成してもよく、該環は、炭素原子、アミノ基−ＮＲｂＲｃの窒素原子を含み、かつ酸素、硫黄および窒素から選択されるさらなる１つのヘテロ原子を含んでいてもよく、ならびに飽和であってもまたは二重結合を１つ含んでいてもよく；
（４）ＲｂおよびＲｃの１つは、アミノ基−ＮＲｂＲｃの窒素原子、Ｒ１およびＲ２の１つ、ならびにＲ１およびＲ２が結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の５−、６−、７−もしくは８−員環を形成してもよく、該環は、炭素原子、アミノ基−ＮＲｂＲｃの窒素原子を含み、かつ酸素、硫黄および窒素から選択されるさらなる１つのヘテロ原子を含んでいてもよく、ならびに飽和であってもまたは二重結合を１つ含んでいてもよく；ならびに
（５）Ｒｂ、Ｒｃおよびそれらが結合している窒素原子は一緒になって、３〜１０個、好ましくは４〜７個、および最も好ましくは５もしくは６個の原子を環内に有する（ＲａおよびＲｂの両方が結合している窒素原子を含む）置換もしくは非置換の環を形成してもよく、そして、このように形成された環は、窒素原子、炭素原子、および場合により酸素、窒素および硫黄から選択されるさらなる１つのヘテロ原子から構成されてもよく；
ならびに式中：
スキャッタープロットを用いて測定されるような、環（１）の少なくとも１つの水素受容性ヘテロ原子とＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）の窒素原子の間の距離が、１１．０〜１１．８オングストロームの範囲である］
の化合物である、ＲＯＣＫキナーゼ以外の少なくとも１つのキナーゼの活性をインビトロもしくはインビボで阻害するための化合物またはその化合物を含む組成物またはその塩またはプロドラッグもしくはプレドラッグの使用。
【請求項２】
Ｒａが、水素であるか、直鎖もしくは分岐鎖、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシまたは置換もしくは非置換のアリールであるか；またはＲａ基、Ｒａ基が結合している窒素原子、Ｎ−Ｒａの窒素原子が結合している環（１）の炭素原子、およびＮ−Ｒａの窒素原子が結合している環（１）の炭素原子に隣接する環（１）の１つの炭素原子は環（７）を形成してもよく、ここで、環（７）は、炭素原子、Ｎ−Ｒａの窒素原子を含み、かつ酸素、硫黄および窒素から選択されるさらなる１つのヘテロ原子を含んでいてもよい置換もしくは非置換の４−、５−もしくは６−員の飽和、不飽和もしくは芳香環であり；
［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−ＮＲａＲｂは、アルキレンアミノ基であり、そのアミノ基は１級または２級アミノ基である；
請求項１記載の使用。
【請求項３】
Ｒａが、水素であるか、直鎖もしくは分岐鎖、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲａ基、Ｒａ基が結合している窒素原子、Ｎ−Ｒａの窒素原子が結合している環（１）の炭素原子、およびＮ−Ｒａの窒素原子が結合している環（１）の炭素原子に隣接する環（１）の１つの炭素原子は環（７）を形成してもよく、ここで、環（７）は、炭素原子、Ｎ−Ｒａの窒素原子を含み、かつ酸素、硫黄および窒素から選択されるさらなる１つのヘテロ原子を含んでいてもよい置換もしくは非置換の４−、５−もしくは６−員の飽和、不飽和もしくは芳香環である、請求項２記載の使用。
【請求項４】
アミノ基−ＮＲｂＲｃがｐＨ６．０〜８．０で本質的にプロトン化形態である、前記請求項いずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
アミノ基−ＮＲｂＲｃが約ｐＨ７で本質的にプロトン化形態である、前記請求項いずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
スキャッタープロットを用いて測定されるような、環（１）の少なくとも１つの水素受容性ヘテロ原子とＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）の窒素原子の間の距離が、１１．０〜１１．６オングストロームの範囲である、前記請求項いずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
スキャッタープロットを用いて測定されるような、環（１）の少なくとも１つの水素受容性ヘテロ原子とＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）の窒素原子の間の距離が、１１．０〜１１．４オングストロームの範囲である、前記請求項いずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
環（１）の少なくとも１つの水素受容性ヘテロ原子が窒素原子である、前記請求項いずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
環（１）−が式（Ｈ）：
【化２】
2007523155.tif 000101
［式中、−Ｘはなくてもよく、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換アリール、ニトロ、ヒドロキシルおよび置換もしくは非置換アミノ基から独立して選択される１〜４個の置換基Ｘでの置換を表していてもよい］
である、前記請求項いずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
−Ｘが１もしくは２個の置換基Ｘでの置換を表す、請求項９記載の使用。
【請求項１１】
環（１）−が式（Ａ）：
【化３】
2007523155.tif 000102
［式中、式Ｖに示される環それぞれに独立して、−Ｘはなくてもよく、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換アリール、ニトロ、ヒドロキシおよび置換もしくは非置換アミノ基から独立して選択される１もしくは２個の置換基Ｘでの置換を表していてもよい］
である、請求項１〜１０いずれか１項に記載の使用。
【請求項１２】
−環（３）−が基（Ｌ）：
【化４】
2007523155.tif 000103
［式中、−Ｙはなくてもよく、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換アリール、ニトロ、ヒドロキシおよびアミノ基から独立して選択される１〜４個の置換基Ｙでの置換を表していてもよい］
である、前記請求項いずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】
−Ｙが１もしくは２個の置換基Ｙでの置換を表す、請求項１２記載の使用。
【請求項１４】
ｎ＝１であり；
Ｒ１もしくはＲ２の１つが水素であり、および他方が、水素；炭素原子を含み、かつ１もしくは２個のヘテロ原子を含んでいてもよい置換もしくは非置換の３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−員の飽和、不飽和もしくは芳香環；シアノ；置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
ＲｂおよびＲｃの１つが水素であり、および他方が、水素、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルからなる群より選択され；
環（３）が１，４−フェニレン基である場合、Ｒ１およびＲ２の１つ、Ｒ１およびＲ２が結合している炭素原子、および１，４−フェニレン基に属する２つの炭素原子は、置換もしくは非置換の５−、６−、７−もしくは８−員環を形成してもよく、該環は、炭素原子、アミノ基ＮＲｂＲｃの窒素原子を含み、かつ酸素、硫黄および窒素から選択されるさらなる１つのヘテロ原子を含んでいてもよく、ならびに飽和であってもまたは二重結合を１つ含んでいてもよく；および
環（３）が１，４−フェニレン基である場合、ＲｂもしくはＲｃの１つ、ＲｂもしくはＲｃが結合している窒素原子、Ｒ１もしくはＲ２が結合している炭素原子、および１，４−フェニレン基に属する２つの炭素原子は、置換もしくは非置換の５−、６−、７−もしくは８−員環を形成してもよく、該環は、炭素原子、アミノ基−ＮＲｂＲｃの窒素原子を含み、かつ酸素、硫黄および窒素から選択されるさらなる１つのヘテロ原子を含んでいてもよく、ならびに飽和であってもまたは二重結合を１つ含んでいてもよい：
前記請求項いずれか１項に記載の使用。
【請求項１５】
Ｒ１もしくはＲ２の１つが水素であり、かつ他方が置換もしくは非置換アリールである、請求項１４記載の使用。
【請求項１６】
ＲｂおよびＲｃが共に水素である、請求項１４または請求項１５記載の使用。
【請求項１７】
（Ｒ）−（＋）−トランス−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）−シクロヘキサンカルボキサミド；トランス−４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸ピリジン−４−イルアミド；４−アミノメチル−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；４−アミノメチル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−ベンズアミド；５−（１−アミノ−エチル）−チオフェン−２−カルボン酸ピリジン−４−イルアミド；４−（１−アミノ−エチル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；４−（１−アミノ−プロピル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；４−（１−アミノ−３，３−ジメチル−ブチル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；４−（１−アミノ−シクロプロピル−エチル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；４−（１−アミノ−シクロペンチル−メチル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；４−（１−アミノ−シクロヘキシル−メチル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボキシ−ピリジン−４−イル−アミド；Ｎ−ピリジン−４−イル−４−ピロリジン−２−イル−ベンズアミド；４−ピペリジン−２−イル−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボン酸ピリジン−４−イル−アミド；４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；Ｎ−ピリジン−４−イル−４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−２−イル）−ベンズアミド；４−（１−アミノ−フェニル−メチル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；４−［１−アミノ−（４−フルオロフェニル）−メチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；４−［１−アミノ−（４−メトキシフェニル）−メチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；４−（１−アミノ−エチル）−ナフタレン−１−カルボン酸ピリジン−４−イルアミド；４−アミノメチル−２，５−ジメチル−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；５−（１−アミノ−エチル）−チオフェン−２−カルボン酸Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド；４−（１−アミノ−エチル）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド；４−（１−アミノ−シクロペンチル−エチル）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド；１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボン酸−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド；４−ピペリジン−２−イル−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド；４−（１−アミノ−シクロブチル−エチル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；４−（１−アミノ−２，２−ジメチル−ブチル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；１−アミノ−インダン−５−カルボン酸ピリジン−４−イル−アミド；４−（１−アミノ−ブチル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；４−（１−アミノ−ペンチル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；４−（１−アミノ−２−メチル−プロピル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；４−（１−アミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；４−（１−アミノ−プロピル）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド；４−（１−アミノ−シクロプロピル−エチル）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド；４−（１−アミノ−シクロブチル−エチル）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド；４−（１−アミノ−２，２−ジメチル−ブチル）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド；１−アミノ−インダン−５−カルボン酸（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−アミド；５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−アミド；４−（１−アミノ−ブチル）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミドおよび４−（１−アミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミドを含む群から化合物が選択される、請求項１記載の使用。
【請求項１８】
４−（１−アミノ−エチル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；４−（１−アミノ−プロピル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；４−（１−アミノ−３，３−ジメチル−ブチル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；４−（１−アミノ−シクロプロピル−エチル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；４−（１−アミノ−シクロペンチル−メチル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；４−（１−アミノ−シクロヘキシル−メチル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボキシ−ピリジン−４−イル−アミド；Ｎ−ピリジン−４−イル−４−ピロリジン−２−イル−ベンズアミド；４−ピペリジン−２−イル−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；４−（１−アミノ−フェニル−メチル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；４−［１−アミノ−（４−フルオロフェニル）−メチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；４−（１−アミノ−エチル）−ナフタレン−１−カルボン酸ピリジン−４−イルアミド；４−アミノメチル−２，５−ジメチル−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；５−（１−アミノ−エチル）−チオフェン−２−カルボン酸Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド；４−（１−アミノ−エチル）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド；４−（１−アミノ−シクロペンチル−エチル）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド；１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボン酸−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド；４−ピペリジン−２−イル−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド；４−（１−アミノ−シクロブチル−エチル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；４−（１−アミノ−２，２−ジメチル−ブチル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；１−アミノ−インダン−５−カルボン酸ピリジン−４−イル−アミド；４−（１−アミノ−ブチル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；４−（１−アミノ−ペンチル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；４−（１−アミノ−２−メチル−プロピル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；４−（１−アミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；４−（１−アミノ−プロピル）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド；４−（１−アミノ−シクロプロピル−エチル）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド；４−（１−アミノ−シクロブチル−エチル）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド；４−（１−アミノ−２，２−ジメチル−ブチル）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド；１−アミノ−インダン−５−カルボン酸（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−アミド；５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−アミド；４−（１−アミノ−ブチル）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミドおよび４−（１−アミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミドを含む群から化合物が選択される、請求項１記載の使用。
【請求項１９】
インビトロにおける、前記請求項いずれか１項に記載の使用。
【請求項２０】
少なくとも１つのキナーゼが、プロテインキナーゼＣのアイソフォームから選択される、前記請求項いずれか１項に記載の使用。
【請求項２１】
少なくとも１つのキナーゼが、カルシウム非依存性であるがジアシルグリセロール−および／またはホルボールエステル−感受性であるＰＫＣアイソフォームから選択される、請求項２０記載の使用。
【請求項２２】
少なくとも１つのキナーゼがプロテインキナーゼＣのイプシロンおよび／またはシータアイソフォームから選択される、請求項２１記載の使用。
【請求項２３】
代謝疾患、不安、中毒、禁断症状、筋痙攣、痙攣発作、癲癇、疼痛、心血管疾患および心疾患を含む群より選択される少なくとも１つの疾患および／または障害を予防および／または処置するための；および／または哺乳類において免疫系および／または免疫応答および／または炎症応答を調節するための医薬の調製における、請求項１〜１８いずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２４】
代謝疾患または障害が以下：
高血糖状態および／またはインスリンに（主に）関連する（応答するもしくは感受性のある）他の状態および／または疾患、例えば、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、重篤なインスリン耐性、高インスリン血症、高脂血症およびインスリン耐性糖尿病、例えば、Ｍｅｎｄｅｎｈａｌｌ症候群、Ｗｅｒｎｅｒ症候群、妖精症および脂肪萎縮性糖尿病および他の脂肪萎縮症；
肥満；
高血糖状態および／または肥満に惹起されるかまたは通常それらに関連する状態、例えば、高血圧、骨粗鬆症および／または脂肪萎縮症；または
代謝症候群；
ならびに自体公知の様々な遺伝性代謝疾患；
の少なくとも１つであり、ならびにこれらの代謝疾患に関連する合併症および／または徴候を予防、処置および／または改善するためにも用いられてもよい、請求項２３記載の使用。
【請求項２５】
ＩＩ型糖尿病を予防および／または処置するための、および／またはそれらに関連する合併症および／または徴候を予防、処置および／または改善するための、医薬の調製における、請求項１〜１８いずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２６】
肥満を予防および／または処置するための、および／またはそれらに関連する合併症および／または徴候を予防、処置および／または改善するための、医薬の調製における、請求項１〜１８いずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２７】
疼痛を予防、処置および／または管理するための、および／またはそれらに関連する合併症および／または徴候を予防、処置および／または改善するための、医薬の調製における、請求項１〜１８いずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２８】
請求項１〜１８いずれかに記載の化合物を含む、医薬および／または獣医用組成物。
【請求項２９】
請求項１〜１８いずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物および医薬および／または獣医用に許容される少なくとも１つの担体、賦形剤もしくは希釈剤を含む、請求項２８記載の医薬および／または獣医用組成物。
【請求項３０】
ヒト用もしくは獣医用医薬において用いるための、請求項１〜１８いずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
請求項１〜１８いずれか１項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）に基づいて、２００４年２月１８日出願の米国仮出願番号６０／５４５，５４５の優先権を主張する。該内容の全ては出典明示により本明細書の一部となる。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、改善されたキナーゼ阻害剤、これらの阻害剤、組成物、特にかかる阻害剤を含む医薬組成物の調製方法、ならびにかかる誘導体の使用に関する。
【０００３】
（従来技術）
先行技術では、糖尿病、肥満および他の代謝疾患の処置に特定キナーゼの阻害剤が用いられ得ることが知られている。かかるキナーゼの例は、ＪＮＫ１、ｐ３８キナーゼ、ＧＳＫ−３、ＩＫＫベータ（ＩＫａｐｐａＢキナーゼベータ）およびｐ７０Ｓ６Ｋを含む。
【０００４】
該技術は、プロテインキナーゼＣ（「ＰＫＣ」）の幾つかのアイソフォームが糖尿病および肥満のごとき代謝疾患に関連していることも記載している。特に、ＵＳ−Ａ−６．３７６．４６７、ＵＳ−Ａ−６．２８４．７８４、ＵＳ−Ａ−６．０８０．７８４、ＵＳ−Ａ−６．０５７．４４０、ＵＳ−Ａ−５．９６２．５０４、ＷＯ  ０２／２２７０９、ＷＯ  ０１／３０３３１、ＷＯ  ９６／４０８９４およびそこに引用されているさらなる参考文献も参照のこと。
【０００５】
これらの参考文献に記載されているように、現在では、１０の既知のＰＫＣアイソフォームがあり、それぞれアルファ、ベータ−Ｉ、ベータ−ＩＩ、ガンマ、デルタ、イプシロン、ゼータ、エータ、イオータ／ラムダおよびシータとして知られている（Ｎｉｓｈｉｚｕｋａ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５８，６０７−６１４（１９９２）；Ｓｅｌｂｉｅら．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８，２４２９６−２４３０２（１９９３））。配列相同性および生化学的特性に基づいて、これらのＰＫＣアイソザイムは一般的に３群：
（ａ）アルファ、ベータ−Ｉ、ベータ−ＩＩおよびガンマアイソザイムを含む「通常型」ＰＫＣの群。これらは全てカルシウム、ジアシルグリセロールおよび／またはホルボールエステルにより調節される；
（ｂ）デルタ、イプシロン、シータおよびエータアイソザイムを含む「新規」ＰＫＣの群。これらは全てカルシウム非依存性であるがジアシルグリセロール−および／またはホルボールエステル−感受性である；ならびに
（ｃ）「異型」ＰＫＣ、ゼータおよびイオータ／ラムダアイソザイムの群。これらはカルシウム、ジアシルグリセロールおよび／またはホルボール  １２−ミリステート  １３−アセテートに非感受性である：
に分類される。
【０００６】
さらなるサブグループは、ＰＫＣミューおよびプロテインキナーゼＤから構成されてもよい（例えば、ＵＳ−Ａ−６．３７６．４６７；Ｊｏｈａｎｎｅｓら，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９，６１４０−６１４８（１９９４）；およびＶａｌｖｅｒｄｅら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９１，８５７２−８５７６（１９９４）を参照のこと）。
【０００７】
ＵＳ−Ａ−６．０５７．４４０、ＵＳ−Ａ−５．６９８．５７８およびＵＳ−Ａ−５．７３９．３２２は、糖尿病および糖尿病関連合併症の予防および処置におけるＰＫＣベータの特異的阻害剤としてビスインドリルマレイミド化合物の使用を記載している。これらの前記特許出願および特許は、別のものと比較して（これらの特許において「ＰＫＣ酵素アッセイ」として参照される）、ＰＫＣの１つのアイソフォームについての特定の阻害剤の特異性を測定するために用いられ得るアッセイも記載している。
【０００８】
独特許出願ＤＥ  １９７  ４０  ３８４  Ａ１は、特定のＰＫＣアイソフォーム、特に、アルファ、デルタ、イプシロンおよびゼータアイソフォームに特異的なアンチセンスオリゴヌクレオチド配列を糖尿病関連合併症の予防または処置に用いてもよいことを記載している。
【０００９】
ＷＯ  ０１／８１６３３は糖尿病とＰＫＣゼータの関連性を記載している。同様に、ＷＯ  ９４／１８３２８は、「異型」ＰＫＣアイソザイムイオータが糖尿病に関与することを記載している。
【００１０】
ＰＫＣイプシロンと糖尿病／肥満との関連性は、糖尿病および肥満のための２つのモデル系、すなわち、サンドラット（Ｐｓａｍｍｏｍｙｓ）および高脂肪食飼育ラットにおいて実証されている。特に、Ｓｈａｆｒｉｒら．，Ａｎｎａｌｓ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ８９２：２２３−２４１（１９９９），ＤｏｎｅｌｌｙおよびＱｕ，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ａｎｄ  Ｐｈｓｙｉｏｌ．２５：７９−８７（１９９８）およびＱｕら．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １６２：２０７−２１４（１９９９）を参照のこと。後の２つの参照文献は、ＰＫＣシータが糖尿病および肥満に関与するかもしれないことも示唆している。
【００１１】
ＷＯ  ００／０１８０５は、ＰＫＣ−イプシロンノックアウトマウスを記載している。この動物モデルを用いて、不安を軽減するための、アルコール消費および薬物乱用、中毒、禁断症候群、筋痙攣、痙攣発作、癲癇を調節するための、ならびにＧＡＢＡ−Ａ受容体を標的とする薬剤の作用を調節するための薬剤標的としてＰＫＣイプシロンが用いられ得ることが実証されている。
【００１２】
ＷＯ  ００／０１４１５およびＵＳ−Ａ−６．３７６．４６７は、疼痛、特に、慢性痛覚過敏および／または炎症性疼痛の処置におけるＰＫＣイプシロンの阻害剤の使用を記載している（ＷＯ  ０２／１０２２３２およびＷＯ  ０３／８９４５７も参照のこと）。適当な阻害剤の例として、ペプチドおよび小分子の両方が言及されている。ＷＯ  ９７／１５５７５およびＷＯ  ０１／８３４４９は、ＰＫＣイプシロンに対して特異的な結合活性を有するＰＫＣの調節因子を記載している。アイソザイム特異的なＰＫＣ（特にＰＫＣガンマおよびＰＫＣイプシロン）調節をもたらすペプチド阻害剤は、ＷＯ  ０３／０８９４５６およびＷＯ  ０３／０８９４５７に記載されている。
【００１３】
ヒトＰＫＣイプシロンの配列については、特に、Ｂａｓｔａら．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ，１１３２（１９９２），１５４−１６０ならびにＳＷＩＳＳ−ＰＲＯＴエントリーＱ０２１５６およびＥＭＢＬエントリーＸ６５２９３を参照のこと。
【００１４】
ＷＯ  ０３／０４６１２は、（例えば、臓器移植中の）免疫抑制剤としての、および全身性エリテマトーデスの処置のためのＰＫＣシータの阻害剤の使用を記載している。Ｃａｓｔｒｉｌｌｏら．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９４，９（２００１），ｐ．１２３１−１２４２も参照のこと。該著者らは、活性化マクロファージのシグナル伝達カスケードにおいてＰＫＣイプシロンが介在物質として重要な役割を担っており、およびＰＫＣイプシロンの不在は一連の病原菌に対抗する有効な免疫応答の良好な開始を損ない得ることを記載している。
【００１５】
ＵＳ２００３／０１３４７７４は、心障害の発症および心不全の進行の阻害におけるＰＫＣイプシロンおよびＰＫＣシータの阻害剤の使用を記載している。
【００１６】
ＰＫＣおよび／またはＰＫＣの特異的アイソフォームの阻害剤の他の使用可能性については、例えば、ＵＳ２００２／０１６４３８９、ＵＳ２００３／０１１８５２９、ＵＳ２００３／０１７６４２４、ＵＳ２００３／０１７６４２３、ＵＳ２００３／０１６６６７８、ＵＳ２００３／０１３４７７４、ＵＳ２００３／０１６６６７８、ＵＳ２００３／０１７６４２４、ＵＳ２００３／０１９９４２３、ＷＯ  ０３／８２８５９、ＷＯ  ０２／１０３０００およびＷＯ  ０２／８７４１７を参照のこと。
【００１７】
出願人の国際出願、ＰＣＴ／ＥＰ０３／１４６７４、題名“Ｋｉｎａｓｅ  ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｕｓｅｆｕｌ  ｆｏｒ  ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ／ｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｅｎｃｏｄｉｎｇ  ｓｕｃｈ  ｋｉｎａｓｅ  ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ”（２００３年１２月１７日出願、および共に２００２年１２月２３日のＵＫ出願０２３００１４．３およびＵＳ仮出願６０／４３６，３８０の優先権を主張する）は、代謝疾患における潜在的標的である、それぞれ「ＪＩＫ」、「ＰＳＫ」、「ＴＡＯ１」および「Ｑ９Ｐ２Ｉ６」として参照されている４つのキナーゼを記載している。
【００１８】
化合物（Ｒ）−（＋）−トランス−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）−シクロヘキサンカルボキサミド（以下の化合物１８）は、ＣＡＬＢＩＯＣＨＥＭから「ｒｈｏＡ依存性コイルドコイルセリン／スレオニンキナーゼ」または「ＲＯＣＫ」の阻害剤（化合物Ｙ−２７６３２；カタログ番号６８８０００）として市販されている。Ｍｕｒｏらによる米国特許第４，９９７，８３４号；Ｍｕｒｏらによる欧出願ＥＰ  ０  ３７０  ４９８；Ｃｈｉｔａｌｅｙら．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，７，１１９（２００１）；Ｎａｒｕｍｉｙａら．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．，３２５，２７３（２０００），Ｄａｖｉｅｓら．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３５１，９５（２０００）；Ｍａｅｋａｗａら．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８５，８９５（１９９９）；Ｈｉｒｏｓｅら．，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１４１，１６２５（１９９９）；Ｕｅｈａｔａら．，Ｎａｔｕｒｅ，３８９，９９０（１９９７）およびＳａｋａｍｏｔｏら．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，９２，５６（２００３）も参照のこと。しかし、該先行技術は、（以下に記載のような）ＰＫＣの他のアイソフォームと比較して、（以下に記載のような）カルシウム非依存性であるがジアシルグリセロール−および／またはホルボールエステル−感受性であるＰＫＣアイソフォームを特異的に阻害するために、この化合物が使用され得ることを開示していない。
【００１９】
（発明の開示）
本発明の一般的な一の目的は、医薬および獣医分野において、例えば、ヒトおよび／または動物における疾患および障害の予防および／または処置において使用可能な化合物を提供することである。
【００２０】
特に、本発明の特定の一の目的は、ヒトにおける糖尿病および肥満のごとき代謝疾患の処置（のための医薬組成物の調製）において使用可能な化合物を提供することである。
【００２１】
本発明の別の目的は、インビトロおよび／またはインビボにおいてキナーゼの活性を調節する、および特に阻害するために使用可能な化合物を提供することである。
【００２２】
本発明の特定の一の目的は、他のキナーゼと比較して、ＰＫＣについて改善された特異性を有する化合物を提供することである。
【００２３】
より詳細には、本発明の一の目的は、他のアイソフォームと比較して、特定のＰＫＣアイソフォームについて改善された特異性を有する化合物を提供することである。
【００２４】
さらにより詳細には、本発明の一の目的は、「通常型」ＰＫＣ（すなわち、アルファ、ベータ−Ｉ、ベータ−ＩＩおよびガンマアイソフォーム）および「異型」ＰＫＣ（すなわち、ゼータおよびイオータ／ラムダアイソフォーム）と比較して、カルシウム非依存性であるがジアシルグリセロール−および／またはホルボールエステル−感受性であるＰＫＣアイソフォーム（例えば、デルタ、イプシロン、シータおよびエータアイソフォーム）について改善された特異性を有する化合物を提供することである。
【００２５】
本発明の他の目的、態様、実施態様、使用および利点は、以下のさらなる記載から明かとなろう。
【００２６】
概して、この度、上記目的が本発明の化合物により成し遂げられ得ることが見出された。
【００２７】
（発明の概要）
第一の態様から見ると、本発明は、インビトロもしくはインビボにおいてＲＯＣＫキナーゼ以外の少なくとも１つのキナーゼの活性を阻害するための化合物または該化合物を含む組成物の使用を提供する。ここで、該化合物は式（Ｉ）：
【化１】
2007523155.tif 000002
［式中：
環（１）は、炭素原子および少なくとも１つの水素受容性ヘテロ原子を含み、かつ１もしくは２個のさらなるヘテロ原子を所望により含んでいてもよい置換もしくは非置換の４−、５−、６−、７−もしくは８−員の飽和、不飽和もしくは芳香環であり；
Ｒａは、水素であるか、または直鎖もしくは分岐鎖、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシまたは置換もしくは非置換のアリールであり；
環（３）は、炭素原子を含み、かつ１もしくは２個のヘテロ原子を所望により含んでいてもよい置換もしくは非置換の４−、５−、６−、７−もしくは８−員の飽和、不飽和もしくは芳香環であり；
【００２８】
各Ｒ１もしくはＲ２は同じでもまたは異なっていてもよく、および水素；炭素原子を含み、かつ１もしくは２個のヘテロ原子を所望により含んでいてもよい置換もしくは非置換の３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−員の飽和、不飽和もしくは芳香環；置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルまたはシアノからなる群より独立して選択され；
ｎは、０、１もしくは２であり；および
ＲｂおよびＲｃは、アミノ基−ＮＲｂＲｃがｐＨ５．０〜９．０で本質的にプロトン化形態となるものであり；
ならびに式中：
【００２９】
（１）Ｒａ基、Ｒａ基が結合している窒素原子、Ｎ−Ｒａの窒素原子が結合している環（１）の炭素原子、およびＮ−Ｒａの窒素原子が結合している環（１）の炭素原子に隣接する環（１）の１つの炭素原子は、環（７）を形成してもよく、ここで、環（７）は、炭素原子、Ｎ−Ｒａの窒素原子を含み、かつ酸素、硫黄および窒素から選択されるさらなる１つのヘテロ原子を所望により含んでいてもよい置換もしくは非置換の４−、５−もしくは６−員の飽和、不飽和もしくは芳香環であり；
【００３０】
（２）環（３）が１，４−フェニレン基である場合、Ｒ１およびＲ２の１つ、Ｒ１およびＲ２が結合している炭素原子、および１，４−フェニレン基に属する２つの炭素原子は、置換もしくは非置換の５−、６−、７−もしくは８−員環を形成してもよく、該環は、炭素原子、アミノ基ＮＲｂＲｃの窒素原子を含み、かつ酸素、硫黄および窒素から選択されるさらなる１つのヘテロ原子を所望により含んでいてもよく、ならびに飽和であってもまたは二重結合を１つ含んでいてもよく；
【００３１】
（３）環（３）が１，４−フェニレン基である場合、ＲｂもしくはＲｃの１つ、ＲｂもしくはＲｃが結合している窒素原子、Ｒ１もしくはＲ２が結合している炭素原子、および１，４−フェニレン基に属する２つの炭素原子は、置換もしくは非置換の５−、６−、７−もしくは８−員環を形成してもよく、該環は、炭素原子、アミノ基−ＮＲｂＲｃの窒素原子を含み、かつ酸素、硫黄および窒素から選択されるさらなる１つのヘテロ原子を所望により含んでいてもよく、ならびに飽和であってもまたは二重結合を１つ含んでいてもよく；
【００３２】
（４）ＲｂおよびＲｃの１つは、アミノ基−ＮＲｂＲｃの窒素原子、Ｒ１およびＲ２の１つ、ならびにＲ１およびＲ２が結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の５−、６−、７−もしくは８−員環を形成してもよく、該環は、炭素原子、アミノ基−ＮＲｂＲｃの窒素原子を含み、かつ酸素、硫黄および窒素から選択されるさらなる１つのヘテロ原子を所望により含んでいてもよく、ならびに飽和であってもまたは二重結合を１つ含んでいてもよく；ならびに
【００３３】
（５）Ｒｂ、Ｒｃおよびそれらが結合している窒素原子は一緒になって、３〜１０個、好ましくは４〜７個、および最も好ましくは５もしくは６個の原子を環内に有する（ＲａおよびＲｂの両方が結合している窒素原子を含む）置換もしくは非置換の環を形成してもよく、そして、このように形成された環は、窒素原子、炭素原子、および所望により、酸素、窒素および硫黄から選択されるさらなる１つのヘテロ原子から構成されてもよく；
【００３４】
ならびに式中：
スキャッタープロットを用いて測定されるような、環（１）の少なくとも１つの水素受容性ヘテロ原子とＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）の窒素原子の間の距離が、１１．０〜１１．８オングストロームの範囲である］
の化合物またはその塩またはプロドラッグもしくはプレドラッグである。
【００３５】
さらなる一の態様から見ると、本発明は、代謝疾患、不安、中毒、禁断症状、筋痙攣、痙攣発作、癲癇、疼痛、心血管疾患および心疾患を含む群から選択される少なくとも１つの疾患および／または障害を予防および／または処置するための；および／または哺乳類における免疫系および／または免疫応答および／または炎症応答を調節するための医薬の調製における、本発明の第一の態様に従う化合物の使用を提供する。
【００３６】
さらなる一の態様から見ると、本発明は；
ＩＩ型糖尿病を予防および／または処置するための、および／またはそれに関連する合併症および／または徴候を予防、処置および／または改善するための；
肥満を予防および／または処置するための、および／またはそれに関連する合併症および／または徴候を予防、処置および／または改善するための；または
疼痛を予防、処置および／または管理するための、および／またはそれに関連する合併症および／または徴候を予防、処置および／または改善するための；
医薬の調製のための、本発明の第一の態様に従う化合物の使用を提供する。
【００３７】
さらなる一層の一の態様から見ると、本発明は、本発明の第一の態様に従う化合物を含む医薬および／または獣医用組成物を提供する。
【００３８】
さらなる一層の一の態様から見ると、本発明は、ヒトまたは獣医用医薬に用いるための本発明の第一の態様に従う化合物を提供する。
【００３９】
さらなる一層の一の態様から見ると、本発明は、本発明の第一の態様に従う化合物を提供する。
【００４０】
（図の簡単な説明）
図１は、実施例４において測定されるような、ＰＣＫイプシロンに対する活性を示す全ての化合物のスキャッタープロットダイアグラムを表し、これは、スキャッタープロットを用いて測定されるような、環（１）の少なくとも１つの水素受容性ヘテロ原子とＮ（Ｒｂ）（Ｒｃ）アミノ基の窒素原子の間の距離に関する。
【００４１】
（発明の詳細な説明）
ここで、本発明はさらに記載されよう。以下の文脈において、本発明の様々な態様をより詳細に定義する。そのように定義された各態様は、別記されない限り、任意の他の１または複数の態様と組み合わされてもよい。特に、好適または有利なものとして示される任意の特徴は、好適または有利なものとして示される任意の他の１または複数の特徴と組み合わされてもよい。
【００４２】
本発明の好ましい化合物は以下の特徴または特性を有する：
（１）環（１）は、炭素原子および少なくとも１つの水素受容性ヘテロ原子を含み、かつ酸素、硫黄および窒素から選択される１もしくは２個のさらなるヘテロ原子、特に窒素を所望により含んでいてもよい置換もしくは非置換の４−、５−、６−、７−もしくは８−員の飽和、不飽和または芳香環である；
（２）アミド基−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−の配置は、一般式（Ｉ）に開示されており、すなわち、窒素原子は環（１）に結合し、かつカルボニルの炭素原子は環（３）に結合している；
（３）環（３）は、炭素原子を含み、窒素、酸素および硫黄から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を所望により含んでいてもよい置換もしくは非置換の４−、５−、６−、７−もしくは８−員の飽和、不飽和または芳香環である；および
（４）好ましくは、ｎは１または２である。
【００４３】
本発明の化合物の他の一般的な好ましい特徴をここで説明する。
【００４４】
好ましくは、少なくとも１つの水素受容性ヘテロ原子に加えて、環（１）は、所望により、窒素、酸素および／または硫黄原子から選択される２個および好ましくは１個だけのヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで、好ましくは、１もしくは２個のヘテロ原子は窒素である。しかし、最も好ましくは、環（１）は、炭素原子および少なくとも１つの水素受容性ヘテロ原子のみを含み、従って、さらなるヘテロ原子を含まない。
【００４５】
好ましくは、環（１）は、飽和、不飽和（すなわち、１もしくは２つの二重結合を含む）または芳香族であってもよく、および最も好ましくは芳香族である。
【００４６】
最も好ましくは、環（１）の少なくとも１つの水素受容性ヘテロ原子は窒素原子である。
【００４７】
好ましくは、環（１）は５−もしくは６−員環であり、およびより好ましくは６−員環である。さらにより好ましくは、環（１）は５−もしくは６−員環であり、そして好ましくは、炭素原子および１つの水素受容性ヘテロ原子を含み、かつ所望により、酸素、硫黄および窒素から選択されるさらなる１個のヘテロ原子、好ましくは窒素を含んでいてもよい６−員環である。最も好ましくは、環（１）は５−もしくは６−員環であり、そして好ましくは、炭素原子および１つの水素受容性ヘテロ原子を含み、かつさらなるヘテロ原子を含まない６−員環である。
【００４８】
好ましくは、環（１）が５−員環である場合、少なくとも１つの水素受容性ヘテロ原子は、好ましくは、アミド基Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）の窒素原子に共有結合している環（１）の炭素原子に対して２−もしくは３−位にある。
【００４９】
環（１）が６−員環である場合、少なくとも１つの水素受容性ヘテロ原子は、好ましくは、アミド基Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）の窒素原子に共有結合している環（１）の炭素原子に対して２−、３−もしくは４−位にあり、および最も好ましくは（４）−位にある。
【００５０】
好ましくは、環（１）は、置換されていなくてもよく、または１〜４個および好ましくは１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、該置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換アリール、シアノ、ニトロ、ヒドロキシおよびアミノ基ＮＲｄＲｅ（ここで、ＲｄおよびＲｅは本明細書の定義と同義である）からなる群より選択される。好ましくは、環（１）は、置換されていないか、または１もしくは２個および好ましくは１個のみの前記置換基で置換される。環（１）上のこれらの可能な置換基は、一般的に以下の式中「Ｘ」でも示され、前述に従って、０もしくは１〜４個、および好ましくは０、１もしくは２個、および最も好ましくは０もしくは１個の前記置換基が存在してもよく、ここでかかる置換基が存在する場合はいつでも、それは前記した基から独立して選択されてもよく、かつ、環の任意の適切な位置に存在してもよい。
【００５１】
可能であるが好適性の低い一の実施態様に従って、環（１）は、水素供与性置換基、例えば、−ＯＨ、−ＳＨまたは最も好ましくはアミノ基−ＮＨＲｄ（ここで、Ｒｄは本明細書の定義と同意義であり、好ましくは置換もしくは非置換アリール基である）で置換されていてもよい。好ましくは、この置換基は、水素受容性ヘテロ原子に隣接する炭素原子上にある（そして環（１）が以下に定義するさらなる環（７）と結合する場合には、環（７）と環（１）が結合している位置から（間にある炭素原子の数という観点から）最も離れた水素受容性ヘテロ原子に隣接する炭素原子上にある）。
【００５２】
本発明の化合物の環（１）として存在してもよい基の幾つかの好適かつ非限定的な例は：４−ピリジル；置換４−ピリジル、例えば、２−メチル−４−ピリジル、３−メチル−４−ピリジルなど；および例えば、２−アリールアミノ−４−ピリジルである。
【００５３】
好ましくは、本発明は、酵素活性を調節するため、および／またはインビトロおよび／またはインビボにおいて生物学的過程を調節するために用いられ得るピリジノカルボキサミド、その誘導体を含む医薬および／または獣医用組成物、およびその誘導体の医薬および／または獣医用途に関する。
【００５４】
好ましくは、本発明は、インビトロおよび／またはインビボにおいてキナーゼ活性を調節するために用いられ得、かつかかるキナーゼが関与する生物学的経路および／または生物学的過程を調節するために（も）用いられ得るピリジノカルボキサミドにも関する。好ましくは、本発明により提供されるピリジノカルボキサミドは、かかるキナーゼ、経路および／または過程が関与する疾患もしくは障害を予防および／または処置するためにも用いられ得る。
【００５５】
組成物の調製方法、および特に、医薬および／または獣医用組成物の調製方法におけるかかるピリジノカルボキサミドの使用は、本発明の別の好ましい態様である。
【００５６】
特定かつ非限定的な本発明の化合物の実施態様に従って、環（１）は、隣接する炭素原子上に２個の置換基を有し、その置換基はそれらが結合している環（１）の２個の炭素原子と一緒になって：
炭素原子および少なくとも１つの水素供与性基−（ＮＨ）−を含み、かつ所望により酸素、硫黄および窒素から選択されるさらなる１個のヘテロ原子、最も好ましくは窒素を含んでいてもよい、環（１）に縮合した、置換もしくは非置換の４−、５−、６−もしくは７−員の飽和、不飽和または芳香環（本明細書中、以下「環（６）」と言う）：
を形成する。
【００５７】
環（６）が存在する場合、好ましくは、それは５−もしくは６−員環であり、および最も好ましくは５員環である。
環（６）が存在する場合、好ましくは、それは炭素原子および少なくとも１つの水素供与性基のみを含む。
環（６）が存在する場合、それは飽和であっても、１もしくは２個の不飽和結合を含んでいても、または芳香族であってもよく、および好ましくは芳香族である。
【００５８】
環（６）が存在する場合、環（１）の少なくとも１つの水素受容性ヘテロ原子と環（６）の少なくとも１つの水素供与性基の窒素原子の間の距離は、好ましくは、２．３０〜２．５０オングストロームの範囲であり、より好ましくは２．３０〜２．４５オングストロームの範囲であり、および最も好ましくは、２．３０〜２．４０オングストロームの範囲である。例えば、以下の式（Ａ）中に示す環（６）において、（適切なコンピューターアルゴリズムを用いた分子モデリングにより決定されるような）この距離は約２．３９オングストロームであり、一方、対応する不飽和５−員環では、それは約２．３４オングストロームであり、および対応する不飽和６−員環では、それは約２．３５オングストロームである。対応する位置における遊離モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基については（本発明において好適性はより低い）、この距離は約２．４３オングストロームであろう。
【００５９】
環（６）は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換アリール、ニトロ、ヒドロキシおよびアミノ基ＮＲｄＲｅ（ここで、ＲｄおよびＲｅは本明細書の定義と同意義である）からなる群よりそれぞれ独立して選択される１もしくは２個および好ましくは１個の置換基で置換されてもよいが、好ましくは置換されていない。環（６）上のこれらの可能な置換基は、一般的に以下の式中「Ｘ」でも示され、ここで、前述に従って、０、１もしくは２個および好ましくは０もしくは１個のかかる置換基が存在してもよく、かかる置換基が存在する場合はいつでも、それは前記した基から独立して選択されてもよく、かつ環の任意の適切な位置上に存在してもよいことが、理解されよう。
【００６０】
環（１）および環（６）により形成される縮合二環として存在してもよい基の幾つかの特定かつ非限定的な例は：
７−アザインドール基（Ａ）：
【化２】
2007523155.tif 000003
ここで、該基は、置換されていないか（Ｘ＝Ｈ）、または置換されていてもよい、すなわち、環の任意の１つもしくは両方の環において独立して１もしくは２個の置換基Ｘ［ここで、その１もしくは２個の置換基Ｘは、上記環（１）および環（６）それぞれについて記載された置換基Ｘから独立して選択される］で置換されていてもよい；
【００６１】
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン基（Ｂ）：
【化３】
2007523155.tif 000004
ここで、該基は、置換されていないか（Ｘ＝Ｈ）、または置換されていてもよい、すなわち、環の任意の１つもしくは両方の環において独立して１もしくは２個の置換基Ｘ［ここで、その１もしくは２個の置換基Ｘは、上記環（１）および環（６）それぞれについて記載された置換基Ｘから独立して選択される］で置換されていてもよい；および
【００６２】
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン基（Ｃ）：
【化４】
2007523155.tif 000005
ここで、該基は、置換されていないか（Ｘ＝Ｈ）、または置換されていてもよい、すなわち、環の任意の１つもしくは両方の環において独立して１もしくは２個の置換基Ｘ［ここで、その１もしくは２個の置換基Ｘは、上記環（１）および環（６）それぞれについて記載された置換基Ｘから独立して選択される］で置換されていてもよい：
である。
【００６３】
アミド基−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−は、シス−立体配置またはトランス−立体配置を有してもよく、シス−立体配置が特に好ましい。
【００６４】
アミド基−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−は異なる互変異性形態であってもよく、およびこれらの全ての可能な互変異性体は本発明の範囲内に含まれることが当業者には明かであろう。
【００６５】
また、本発明の化合物において、最も好ましくは、アミド基−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−は、（一般式（Ｉ）の化合物中に示されるように）その窒素原子で環（１）と、およびその炭素原子で環（３）と結合しているが、アミド基−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−がその炭素原子で環（１）と、およびその窒素原子で環（３）と結合することも排除されないが、好適性は低い。
【００６６】
Ｒａ基は水素であってもよく、または直鎖もしくは分岐鎖、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシまたは置換もしくは非置換のアリールであってもよく、および好ましくは、水素、メチルまたはエチルであり、メチルおよび水素が特に好ましい。
【００６７】
或いは、Ｒａ基、そのＲａ基が結合しているアミド基−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−の窒素原子、アミド基−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−の窒素原子が結合している環（１）の炭素原子、およびアミド基−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−の窒素原子が結合している環（１）の炭素原子に隣接する環（１）の１つの炭素原子は、置換もしくは非置換の４−、５−もしくは６−員の飽和、不飽和または芳香環（本明細書中、以後「環（７）」と言う）を形成してもよく、該環は、炭素原子、アミド基−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−の窒素原子を含み、かつ所望により、酸素、硫黄および窒素から選択されるさらなる１つのヘテロ原子、好ましくは窒素を含んでいてもよい。
【００６８】
好ましくは、環（７）は５−もしくは６−員環であり、および最も好ましくは、５−員環である。
【００６９】
好ましくは、環（７）は、炭素原子、アミド基−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−の窒素原子を含み、かつ所望により、アミド基−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−の窒素原子と環（１）の間に架橋を形成するＲａ基のさらなる１つの窒素原子を含んでいてもよく、ここで、好ましくは、該窒素原子は、例えば、以下の式に示すように、アミド基−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−中のアミド結合の窒素原子から２もしくは好ましくは１個の炭素原子で離されている。
【００７０】
環（７）は、飽和、不飽和および／または芳香族であってもよい。環（７）が５−もしくは６−員環である場合、好ましくは、それは、アミド基−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−の窒素原子と環（１）の間に架橋を形成するＲａ基の二重結合を含む。より好ましくは、かかる二重結合は、例えば、以下の式に示すように、環（１）に結合する架橋Ｒａの炭素原子もしくは窒素原子に存在している。
【００７１】
環（７）は、置換されていなくてもよく、またはアミド基−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−の窒素原子と環（１）の間に架橋を形成するＲａ基が、すなわち、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシおよびアミノ基ＮＲｄＲｅ（ここで、ＲｄおよびＲｅは本明細書中の定義と同意義である）から独立して選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００７２】
環（１）および環（７）により形成される縮合二環として存在してもよい基の幾つかの特定かつ非限定的な例は：
ａ）５−アザインドール基（Ｄ）：
【化５】
2007523155.tif 000006
で示されるもの；ここで、該基は、置換されていないか（Ｘ＝Ｈ）、または置換されていてもよい、すなわち、環の任意の１つもしくは両方の環において独立して１もしくは２個の置換基Ｘ［ここで、その１もしくは２個の置換基Ｘは、上記環（１）および環（７）それぞれについて記載された置換基Ｘから独立して選択される］で置換されていてもよい；
【００７３】
ｂ）１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（または「５−アザベンゾイミダゾール」）基（Ｅ）：
【化６】
2007523155.tif 000007
ここで、該基は、置換されていないか（Ｘ＝Ｈ）、または置換されていてもよい、すなわち、環の任意の１つもしくは両方の環において独立して１もしくは２個の置換基Ｘ［ここで、その１もしくは２個の置換基Ｘは、上記環（１）および環（７）それぞれについて記載された置換基Ｘから独立して選択される］で置換されていてもよい：
である。
【００７４】
本発明の化合物は、環（６）および環（７）の両方を含んでいてもよく、これは環（１）と一緒になって三環系を形成してもよく、ここで、環（１）、環（６）および環（７）は本明細書中記載のとおりである。環（１）、環（６）および環（７）を含む三環系の幾つかの好適かつ非限定的な例は：
ａ）１，６−ジヒドロ−１，５，６−トリアザ−ａｓ−インダセン基（Ｆ）：
【化７】
2007523155.tif 000008
ここで、該基は、置換されていないか（Ｘ＝Ｈ）、または置換されていてもよい、すなわち、環の任意の１つもしくは環の任意の２つもしくは３つの環全てにおいて独立して１もしくは２個の置換基Ｘで（および環（１）の場合、ただ１つの置換基Ｘで）置換されていてもよく、ここで、該１または２個の置換基Ｘは、上記環（１）、環（６）および環（７）それぞれについて記載された置換基Ｘから独立して選択される；および
【００７５】
ｂ）１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラ−アザ−ａｓ−インダセン基（Ｇ）：
【化８】
2007523155.tif 000009
ここで、該基は、置換されていないか（Ｘ＝Ｈ）、または置換されていてもよい、すなわち、環の任意の１つもしくは環の任意の２つもしくは３つの環全てにおいて独立して１もしくは２個の置換基Ｘで（および環（１）および環（７）の場合、ただ１つの置換基Ｘで）置換されていてもよく、ここで、該１または２個の置換基Ｘは、上記環（１）、環（６）および環（７）それぞれについて記載された置換基Ｘから独立して選択される：
である。
【００７６】
故に、一の実施態様において、本発明の化合物は、環（１）および環（６）からなる二環を含み、ここで、該環（１）および環（６）は本明細書中さらに記載される。かかる二環において、環（１）および環（６）のいずれかが芳香族であってもよく、または環（１）および（６）は一緒になって、二環芳香族を形成してもよい。
【００７７】
別の実施態様において、本発明の化合物は、環（１）および環（７）からなる二環を含み、ここで、該環（１）および環（７）は本明細書中さらに記載される。かかる二環において、環（１）および環（７）のいずれかが芳香族であってもよく、または環（１）および（７）は一緒になって、二環芳香族を形成してもよい。
【００７８】
さらなる別の実施態様において、本発明の化合物は、環（１）、環（６）および環（７）からなる三環を含み、ここで、該環（１）、該環（６）および該環（７）は本明細書中さらに記載される。かかる二環において、環（１）、環（６）および環（７）のそれぞれは、芳香族であってもよく、または環（１）および（６）は一緒になって二環芳香族を形成してもよく、または環（１）および（７）は一緒になって二環芳香族を形成してもよく、または環（１）、（６）および（７）は一緒になって三環芳香族を形成してもよい。
【００７９】
好ましくは、本発明の化合物は、環（１）のみ、または環（１）および環（６）を含み、環（７）を含まない。
【００８０】
好ましくは、環（３）は、炭素原子を含み、かつ所望により、窒素、酸素および硫黄から選択される１もしくは２個および好ましくは１個のヘテロ原子を含んでいてもよい、５−もしくは６−員環である。より好ましくは、環（３）は、炭素原子のみを含む５−もしくは６−員環である。
【００８１】
環（３）は飽和であっても、１もしくは２個の不飽和結合を含んでいてもよく、または芳香族であってもよく、特に好ましくは、飽和および芳香環である。
【００８２】
上記したように、環（３）は、アミド基−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−の炭素原子に連結され、および［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ）基も有する。環（３）が５−員環である場合、好ましくは、［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ）基は、アミド基−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−の炭素原子に結合している環（３）の炭素原子に対して３位もしくは４位にある。環（３）が６−員環である場合、［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ）基は、好ましくは、アミド基−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−の炭素原子に結合している環（３）の炭素原子に対して３−、４−もしくは５−位、および最も好ましくは４−位にある。しかし、上記から明らかなように、式（Ｉ）に記載の目的とする分子において、環（１）の少なくとも１つの水素受容性ヘテロ原子と基［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ）のアミノ基の窒素原子の間の距離が、本明細書中に記載の範囲内および好ましい部分的な範囲内にある限り、本発明は一般的に、アミド基−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−および基［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ）の環（３）に対する位置に関する全ての異性体を含む。
【００８３】
環（３）が飽和環である場合、アミド基−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−および基［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ）が環（３）に結合する様式により、その環が異なる立体異性体形態、すなわち、シス−およびトランス−異性体となり得ることは、当業者には明らかであろう。両方とも本発明の範囲内に含まれ、トランス異性体が特に好ましい。
【００８４】
環（３）が１またはそれ以上の置換基を含む飽和環である場合、環（３）は１またはそれ以上のキラル炭素原子を含んでいてもよく、およびそれ故に異なる異性体、例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在してもよいことは、当業者には明らかであろう。全てのかかる異性体は、本発明の範囲内に含まれる。
【００８５】
本発明の化合物において、環（３）は、置換されていなくてもよく、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換アリール、シアノ、ニトロ、ヒドロキシおよびアミノ基ＮＲｄＲｅ（ここで、ＲｄおよびＲｅは本明細書中の定義と同意義である）から独立して選択される１〜４個、好ましくは１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい。環（６）上のこれらの可能な置換基は、一般的に以下の式中「Ｙ」でも示される。前述に従って、０もしくは１〜４個、および好ましくは０、１もしくは２個の前記置換基が存在してもよく、ここで、かかる置換基が存在する場合はいつでも、それは前記した基から独立して選択されてもよく、かつ環の任意の適切な位置にあってもよいことが理解されよう。
【００８６】
環（３）として存在してもよい基の幾つかの特定かつ非限定的な例は、シクロペンチレン、シクロペンテニレン、シクロヘキシレン、シクロヘキセニレン、シクロヘキサジエニレンおよびフェニレンであり、それらは、上記のようにアミド基−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−および基［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ）に連結されており、および置換されていなくてもよく、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換アリール、シアノ、ニトロ、ヒドロキシおよびアミノ基ＮＲｄＲｅ（ここで、ＲｄおよびＲｅは本明細書中の定義と同意義である）から独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい。
【００８７】
従って、環（３）の幾つかの例は、１，３−シクロペンチレン；１，４−シクロペンタ−２−エニレン；１，３−および特に１，４−シクロヘキシレン；１，３−１，４−もしくは１，５−シクロヘキサ−２−エニレン；１，３−，１，４−もしくは１，５−シクロヘキサ−３−エニレン；１，３−、１，５−および特に１，４−シクロヘキサ−２，５−ジエニレン、および１，３−および特に１，４−フェニレンを含むが、これらに限定されず、その内、３−シクロペンチレン；１，３−および１，４−シクロヘキシレン；ならびに１，３−および１，４−フェニレンが好ましく、および１，４−シクロヘキシレンおよび１，４フェニレンが最も好ましい（およびここで、その数字は、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−および基［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ）がそれぞれ環（３）に結合する位置を表す）。
【００８８】
基［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ）中の「ｎ」は、式（Ｉ）に記載の目的とする分子において、環（１）の少なくとも１つの水素受容性ヘテロ原子と基［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ）のアミノ基の窒素原子の間の距離が上記の範囲内である限り（両場合において）、この基がアミノ基−ＮＲｂＲｃとなるように０であってもよく；または式−（ＣＲ１Ｒ２−ＣＲ１Ｒ２）−ＮＲｂＲｃのエチレンアミノ基を形成するように２であってもよい。
【００８９】
しかし、好ましくは、ｎは１であり、その結果、式−ＣＲ１Ｒ２−ＮＲｂＲｃのメチレンアミノ基を形成する。
【００９０】
基［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ）において、Ｒ１もしくはＲ２基が存在する場合はいつでも、該基は、同じまたは異なっていてもよく、および水素；炭素原子を含み、かつ所望により１もしくは２個のヘテロ原子を含んでいてもよい置換もしくは非置換の３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−員の飽和、不飽和もしくは芳香環；Ｃ１−Ｃ６アルキル；シアノからなる群より独立して選択されてもよく、水素、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび置換もしくは非置換アリールが好ましい。特に、Ｒ１およびＲ２それぞれは、水素、メチルもしくはエチルからなる群より独立して選択される。例えば、Ｒ１およびＲ２の１つが水素である場合、他方はメチルもしくはエチルであってもよい。
【００９１】
Ｒ１およびＲ２が異なる場合、本発明の化合物は異なる異性体、例えば、エナンチオマーもしくはジアステレオマーとして存在してもよいことは、当業者に明かであろう。かかる全ての異性体は本発明の範囲内に含まれる。
【００９２】
アミノ基−ＮＲｂＲｃは、ｐＨ５．０〜９．０、好ましくはｐＨ６．０〜８．０の範囲、例えば、約ｐＨ７．０で本質的にプロトン化形態であるものである。本明細書中、本質的にプロトン化形態であるとは、一般的に、全てのアミノ基の少なくとも５０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも９０％、さらにより好ましくは少なくとも９５％が適切なｐＨでプロトン化されていることを意味する。アミノ基−ＮＲｂＲｃが上記範囲のｐＨで本質的にプロトン化形態であるか否かは、適切なコンピューターアルゴリズムを用いて決定されてもよく、またはｐＫａ測定のために自体公知の技法を用いて実験により決定されてもよい。
【００９３】
ＲｂおよびＲｃは同じまたは異なっていてもよく、および好ましくは、水素、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１０、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル、さらにより好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、例えば、Ｃ１、Ｃ２および／またはＣ３アルキル、例えば、メチル、エチル、ｉ−プロピルおよびｎ−プロピルからなる群より独立して選択される。
【００９４】
従って、−ＮＲｂＲｃ基の幾つかの特定かつ非限定的な例は：アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｉ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、メチル−ｎ−プロピルアミノ、メチル−ｉ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルメチルアミノ、ｉ−ブチルメチルアミノ、ｔ−ブチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチル−ｎ−プロピルアミノ、エチル−ｉ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルエチルアミノ、ｉ−ブチルエチルアミノ、ｔ−ブチルエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジ−ｉ−プロピルアミノ、ジ−ｎ−ブチルアミノ、ジ−ｉ−プロピルアミノ、ジ−ｔ−ブチルアミノ、ならびにモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ここで、該アルキル基の一方または両方は４個以上の炭素原子を含む、例えば、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ヘプチルアミノ、オクチルアミノ、ノニルアミノ、デシルアミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、ジヘプチルアミノ、ジオクチルアミノ、ジノニルアミノ、ジデシルアミノメチルペンチルアミノ、メチルヘキシルアミノ、メチルヘプチルアミノ、メチルオクチルアミノ、メチルノニルアミノ、メチルデシルアミノ、エチルペンチルアミノ、エチルヘキシルアミノ、エチルヘプチルアミノ、エチルオクチルアミノ、エチルノニルアミノ、エチルデシルアミノ、プロピルペンチルアミノ、プロピルヘキシルアミノ、プロピルヘプチルアミノ、プロピルオクチルアミノ、プロピルノニルアミノ、プロピルデシルアミノの様々な異性体である。
【００９５】
上記の基は、置換されていてもまたは置換されていなくてもよいが、それらが置換されている場合、好ましくは、アミノ基−ＮＲｂＲｃの窒素原子に結合している炭素原子は置換されていない。
【００９６】
或いはおよび好適性はより低いが、Ｒｂ、Ｒｃおよびそれらが結合している窒素原子は一緒になって、３〜１０個、好ましくは４〜７個、および最も好ましくは５もしくは６個の原子を環内に有する環（ＲａおよびＲｂの両方が結合する窒素原子を含む）を形成してもよい。この環は、１個の窒素原子、炭素原子、かつ所望により、酸素、窒素および硫黄から選択されるさらなる１個のヘテロ原子から構成されるが、好ましくは、炭素原子および１もしくは２個の窒素原子のみを含み、最も好ましくは、炭素原子およびただ１個の窒素原子のみを含む。かかる環は、所望により置換されていてもよく、および特に、１またはそれ以上の、および特に１もしくは２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されてもよく；および該環は、１つの二重結合を含んでいても、および／または芳香族であってもよい（しかし、上記範囲のｐＨで容易にプロトン化されないために、芳香環の好適性はより低くともよい。幾つかの理由のために、Ｒｂおよび／またはＲｃが置換もしくは非置換アリールであるアミノ基−ＮＲｂＲｃは排除されないが、かかるアミノ基も好適性がより低い）。
【００９７】
かかる非芳香環基−ＮＲａＲｂの幾つかの特定かつ非限定的な例は、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびピペリジニルであり、その全ては、置換されていなくてもよく、および所望により置換されていてもよく、および特に１またはそれ以上の、およびとりわけ１もしくは２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい。
【００９８】
ＲｄおよびＲｅはそれぞれ独立して、ＲｂおよびＲｃについて上記した基（Ｎ、ＲｂおよびＲｃが一緒になって環を形成する構造を含む）の１つであってもよいが、それぞれ独立して置換もしくは非置換アリールであってもよい（この点において、アミノ基−ＮＲｂＲｃについての上記必要条件−すなわち、ｐＨ５．０〜９．０、好ましくはｐＨ６．０〜８．０の範囲、例えば、約ｐＨ７．０で本質的にプロトン化形態であるということは、必ずしも必要ではないが、アミノ基−ＮＲｄＲｅに適用されてもよいことが留意されるべきである）。
【００９９】
ＲｂおよびＲｃの１つは、アミノ基−ＮＲｂＲｃの窒素原子、Ｒ１およびＲ２の１つ、ならびにＲ１およびＲ２が結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の５−、６−、７−もしくは８−員環を形成し、該環は、炭素原子、アミノ基−ＮＲｂＲｃの窒素原子を含み、かつ所望により、酸素、硫黄および窒素から選択されるさらなる１つのヘテロ原子を含んでいてもよく、および飽和であってもまたは二重結合を１つ含んでいてもよい。かかる基の幾つかの好適かつ非限定的な例（ここで、該環はＲ２およびＲｃにより形成される）は：
【化９】
2007523155.tif 000010
であり、該環は、上記のように、置換されていてもまたは置換されていなくてもよく、および式中、Ｒ１およびＲｂは上記のとおりである。
【０１００】
好ましくは、環（１）、環（３）および基［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ）は、スキャッタープロット（上記のように作成する）を用いて測定されるような、環（１）の少なくとも１つの水素受容性ヘテロ原子と基［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ）のアミノ基の窒素原子の間の距離が、１１．０〜１１．８、好ましくは１１．０〜１１．６、より好ましくは、１１．０〜１１．４オングストロームの範囲となるように、選択され、かつ互いに連結される。
【０１０１】
環（１）の少なくとも１つの水素受容性ヘテロ原子と基［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ）のアミノ基の窒素原子の間の距離は、市販のコンピューターアルゴリズム、例えば、ＩＲＩＸ  ６．５を作動するＳＧＩ  Ｆｕｅｌ  ハードウェア、ソフトウェアパッケージＭＯＥ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ，Ｉｎｃ，Ｑｕｅｂｅｃ，Ｃａｎａｄａ）、バージョン２００３．０２を用いて測定され得る。別記しない限り、一般的に、ソフトウェアについてのデフォルトパラメーターが用いられ得る。特に、このＮ−Ｎ距離は、以下の手順に従って算出され得る：
【０１０２】
−ＭＯＥ  ２００３．０２の分子ビルダーを用いて分子を描画する。窒素上に正電荷を付加することにより、１級アミン官能基をプロトン化する。可能な場合には、アミド官能基をシス位に配置し、活性コンフォメーションを模倣させる。ＭＯＥ  ２００３．０２で実行されるようなＭＭＦＦ９４力場を用いて分子を最小化する。デフォルト最小化パラメーターおよびＭＯＥ  ２００３．０２の手法を適用する。
【０１０３】
−確率的なコンフォメーションサーチを最小化構造に適用する。アミドおよび二重結合の周りを回転させるオプションを除いて、デフォルトパラメーターを適用する。さらに、エネルギーカットオフパラメーターを５ｋｃａｌ／ｍｏｌに設定する。
【０１０４】
−ＭＯＥ  ２００３．０２で利用可能な標準的方法を用いて、最低エネルギーのコンフォメーションのＮ−Ｎ距離を測定する。これらの距離は、図１に示されるように、スキャッタープロットとして図解的に表すこともできる。
【０１０５】
特に好適かつ非限定的な一の実施態様に従って、環（１）の少なくとも１つの水素受容性ヘテロ原子と基［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ）のアミノ基の窒素原子の間にかかる距離を成し遂げるために、環（１）は、上記の１もしくは２個の他の環（すなわち、環（６）および／または（７））に縮合されていてもよい、アミド基−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−に対して４位に少なくとも１つの水素受容性ヘテロ原子を有する６−員の飽和、不飽和および／または芳香環であり；環（３）は、６−員の飽和、不飽和および／または芳香環であり、ここで、基［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ）は−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−に対して４位にあり；および基［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ）はメチレンアミノ基−ＣＲ１Ｒ２−ＮＲｂＲｃである（すなわち、ｎは１であり、かつＲ１、Ｒ２、ＲｂおよびＲｃは上記定義のとおりである）。
【０１０６】
しかし、一般的に、環（１）の少なくとも１つの水素受容性ヘテロ原子と基［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ）のアミノ基の窒素原子の間にかかる距離を成し遂げるために、環（１）、環（３）および基［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ）について上記定義内で選択される任意の基の組み合わせが本発明に用いられ得る。
【０１０７】
故に、好ましくは、本発明は、一般式Ｉの化合物に関し、式中：
−環（１）は、炭素原子および少なくとも１つの水素受容性ヘテロ原子を含み、かつ所望により１もしくは２個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい、置換もしくは非置換の４−、５−、６−、７−もしくは８−員の飽和、不飽和もしくは芳香環であり；
−Ｒａは上記定義の通りであり；
−環（３）は、炭素原子を含み、所望により１もしくは２個のヘテロ原子を含んでいてもよい、置換もしくは非置換の４−、５−、６−、７−もしくは８−員の飽和、不飽和もしくは芳香環であり；
Ｒ１、Ｒ２、ｎ、ＲｂおよびＲｃは上記定義の通りであり、およびそのアミノ基は、ｐＨ５．０〜９．０、好ましくはｐＨ６．０〜８．０、例えば、約ｐＨ７．０で、本質的にプロトン化形態となるものであり；
【０１０８】
および式中
−（上記のように作成される）スキャッタープロットを用いて決定されるような、環（１）の少なくとも１つの水素受容性ヘテロ原子と基［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ）の窒素原子の間の距離は、１１．０〜１１．８、好ましくは、１１．０〜１１．６、およびより好ましくは、１１．０〜１１．４オングストロームの範囲である。環（１）、Ｒａ、環（３）および置換基Ｘについての好ましい定義は上記定義の通りである。
【０１０９】
好適かつ非限定的な一の実施態様に従って、本発明は、式（ＩＩ）
【化１０】
2007523155.tif 000011
［式中、４−ピリジニル基（Ｈ）：
【化１１】
2007523155.tif 000012
は、置換されていなくても（すなわち、Ｘ＝水素）、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換アリール、ニトロ、ヒドロキシおよびアミノ基ＮＲｄＲｅ（ここで、ＲｄおよびＲｅは本明細書中の定義と同意義である）から独立して選択される１〜４個、好ましくは１もしくは２個の置換基Ｘで置換されていてもよく；
【０１１０】
Ｒａ、環（３）および［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ）は上記定義の通りであり；および
（上記のように作成される）スキャッタープロットを用いて決定されるような、４−ピリジニル基（Ｈ）の窒素原子と基［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ）のアミノ基の窒素原子の間の距離が、１１．０〜１１．８、好ましくは、１１．０〜１１．６、およびより好ましくは、１１．０〜１１．４オングストロームの範囲である］
の化合物に関する。
【０１１１】
Ｒａ、環（３）および置換基Ｘについての好ましい定義は上記定義の通りであり；およびｎおよびＲ１、Ｒ２、ＲｂおよびＲｃ基は、好ましくは、基［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ）について上記した好適なものに従う。
【０１１２】
この好ましい実施態様の特に好適かつ非限定的な一の態様に従って、本発明は式（ＩＩＩ）：
【化１２】
2007523155.tif 000013
［式中、４−ピリジニル基は上記定義の（Ｈ）であり；
１，４−シクロヘキシレン基（Ｊ）：
【化１３】
2007523155.tif 000014
は、置換されていなくても（すなわち、Ｙ＝水素）、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換アリール、ニトロ、ヒドロキシおよびアミノ基ＮＲｄＲｅ（ここで、ＲｄおよびＲｅは本明細書中の定義と同意義である）から独立して選択される１〜４個、好ましくは１もしくは２個の置換基Ｙで置換されていてもよく；および
Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、ＲｂおよびＲｃは上記定義の通りである］
の化合物に関する。
【０１１３】
Ｒａ、置換基Ｘ、置換基Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ＲａおよびＲｂ基およびｎについての好ましい定義は上記定義の通りである。
【０１１４】
この好ましい実施態様の特に好適かつ非限定的な別の態様に従って、本発明は式（ＩＶ）：
【化１４】
2007523155.tif 000015
［式中、４−ピリジニル基は上記定義の（Ｈ）であり；
１，４−フェニレン基（Ｌ）：
【化１５】
2007523155.tif 000016
は、置換されていなくても（すなわち、Ｙ＝水素）、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換アリール、ニトロ、ヒドロキシおよびアミノ基ＮＲｄＲｅ（ここで、ＲｄおよびＲｅは本明細書中の定義と同意義である）から独立して選択される１〜４個、好ましくは１もしくは２個の置換基Ｙで置換されていてもよく；および
Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、ＲｂおよびＲｃは上記定義の通りである］
化合物に関する。
【０１１５】
Ｒａ、置換基Ｘ、置換基Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ＲａおよびＲｂ基およびｎについての好ましい定義は上記定義の通りである。
【０１１６】
環（３）が１，４−フェニレン基である場合、Ｒ１およびＲ２の１つ、Ｒ１およびＲ２が結合している炭素原子、ＹおよびＹが結合している芳香環に属する２つの炭素原子は、置換もしくは非置換の５−、６−、７−もしくは８−員環を形成してもよく、該環は、炭素原子、アミノ基−ＮＲｂＲｃの窒素原子を含み、かつ所望により、酸素、硫黄および窒素から選択されるさらなる１つのヘテロ原子を含んでいてもよく、ならびに飽和であってもまたは二重結合を１つ含んでいてもよい。
【０１１７】
さらに、環（３）が１，４−フェニレン基である場合、ＲｂもしくはＲｃの１つ、ＲｂもしくはＲｃが結合している窒素原子、Ｒ１もしくはＲ２が結合している炭素原子、Ｙ、ならびにＹが結合している芳香環に属する２つの炭素原子は、置換もしくは非置換の５−、６−、７−もしくは８−員環を形成してもよく、該環は、炭素原子、アミノ基−ＮＲｂＲｃの窒素原子を含み、かつ所望により、酸素、硫黄および窒素から選択されるさらなる１つのヘテロ原子を含んでいてもよく、ならびに飽和であってもまたは二重結合を１つ含んでいてもよい。
【０１１８】
別の好適かつ非限定的な実施態様に従って、本発明は式（Ｖ）：
【化１６】
2007523155.tif 000017
［式中、７−アザインドール基（Ａ）において：
【化１７】
2007523155.tif 000018
各々の環は置換されていなくてもよく（すなわち、Ｘ＝水素）、または各々もしくは両方の環は独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換アリール、ニトロ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換アミノ基およびアミノ基ＮＲｄＲｅ（式中、ＲｄおよびＲｅは本明細書中の定義と同意義である）から独立して選択される１もしくは２個の置換基Ｘで置換されていてもよく；
Ｒａ、環（３）および［Ｃ（Ｒ１）Ｒ２）］ｎ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）は上記定義の通りであり；および
（上記のように作成される）スキャッタープロットを用いて決定されるような、ピリジンの窒素原子（すなわち、基（Ａ）の６−員環（１）中に示される窒素原子）と基［Ｃ（Ｒ１）Ｒ２）］ｎ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）のアミノ基の窒素原子の間の距離は、１１．０〜１１．８、好ましくは、１１．０〜１１．６、およびより好ましくは１１．０〜１１．４オングストロームの範囲である］
の化合物に関する。
【０１１９】
Ｒａ、環（３）および置換基Ｘについての好ましい定義は上記定義の通りであり；ならびに基［Ｃ（Ｒ１）Ｒ２）］ｎ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）中のｎおよびＲ１、Ｒ２、ＲｂおよびＲｃ基は、好ましくは、基［Ｃ（Ｒ１）Ｒ２）］ｎ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）について上記した好適なものに従う。
【０１２０】
この好ましい実施態様の特に好適かつ非限定的な一の態様に従って、本発明は式（ＶＩ）：
【化１８】
2007523155.tif 000019
［式中、７−アザインドール基は、上記定義の（Ａ）であり；
１，４−シクロヘキシレン基は、上記定義の（Ｍ）であり；および
Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、ＲｂおよびＲｃは上記定義の通りである］
の化合物に関する。
【０１２１】
Ｒａ、置換基Ｘ、置換基Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ＲｂおよびＲｂ基およびｎについての好ましい定義は上記定義の通りである。
【０１２２】
この好ましい実施態様の特に好適かつ非限定的な別の態様に従って、本発明は式（ＶＩＩ）：
【化１９】
2007523155.tif 000020
［式中、７−アザインドール基は上記定義の（Ａ）であり；
１，４−フェニレン基は、上記定義の（Ｌ）であり；および
Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、ＲｂおよびＲｃは上記定義の通りである］
の化合物に関する。
【０１２３】
Ｒａ、置換基Ｘ、置換基Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ＲｂおよびＲｃ基およびｎについての好ましい定義は上記定義の通りである。
【０１２４】
好適かつ非限定的な別の実施態様に従って、本発明は式（ＶＩＩＩ）：
【化２０】
2007523155.tif 000021
［式中、５−アザインドール基（Ｄ）において：
【化２１】
2007523155.tif 000022
各々の環は置換されていなくてもよく（すなわち、Ｘ＝水素）、または各々の環もしくは両方の環は独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換アリール、ニトロ、ヒドロキシおよびアミノ基ＮＲｄＲｅ（ここで、ＲｄおよびＲｅは本明細書中の定義と同意義である）から独立して選択される１もしくは２個の置換基Ｘで置換されていてもよく；
環（３）および［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ）は上記定義の通りであり；
【０１２５】
および式中：
（上記のように作成される）スキャッタープロットを用いて決定されるような、ピリジンの窒素原子（すなわち、基（Ｄ）の６−員環（１）中に示される窒素原子）と基［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ）のアミノ基の窒素原子の間の距離は、１１．０〜１１．８、好ましくは１１．０〜１１．６、およびより好ましくは１１．０〜１１．４オングストロームの範囲である］
の化合物に関する。
【０１２６】
環（３）および置換基Ｘについての好ましい定義は上記定義の通りであり；ならびに基［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ）中のｎおよびＲ１、Ｒ２、ＲｂおよびＲｃ基は、好ましくは、基［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ）について上記した好適なものに従う。
【０１２７】
この好ましい実施態様の特に好適かつ非限定的な一の態様に従って、本発明は式（ＩＸ）：
【化２２】
2007523155.tif 000023
［式中、
５−アザインドール基は、上記定義の（Ｄ）であり；
１，４−シクロヘキシレン基は、上記定義の（Ｊ）であり；および
Ｒ１、Ｒ２、ＲｂおよびＲｃは上記定義の通りである］
の化合物に関する。
【０１２８】
置換基Ｘ、置換基Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ＲｂおよびＲｃ基およびｎについての好ましい定義は、上記定義の通りである。
【０１２９】
この好ましい実施態様の特に好適かつ非限定的な別の態様に従って、本発明は式（Ｘ）：
【化２３】
2007523155.tif 000024
［式中、
５−アザインドール基は、上記定義の（Ｄ）であり；
１，４−フェニレン基は、上記定義の（Ｌ）であり；および
Ｒ１、Ｒ２、ＲｂおよびＲｃは上記定義の通りである］
の化合物に関する。
【０１３０】
置換基Ｘ、置換基Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ＲｂおよびＲｃ基およびｎについての好ましい定義は、上記定義の通りである。
【０１３１】
好適かつ非限定的な別の実施態様に従って、本発明は式（ＸＩ）：
【化２４】
2007523155.tif 000025
［式中、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン基（Ｅ）において：
【化２５】
2007523155.tif 000026
各々の環は置換されていなくてもよく（すなわち、Ｘ＝水素）、または各々の環もしくは両方の環は独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換アリール、ニトロ、ヒドロキシおよびアミノ基ＮＲｄＲｅ（ここで、ＲｄおよびＲｅは本明細書中の定義と同意義である）から独立して選択される１もしくは２個の置換基Ｘで（および環（７）の場合、ただ１個のかかる置換基Ｘで）置換されていてもよく；
環（３）および［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）は上記定義の通りであり；
【０１３２】
および式中：
（上記のように作成される）スキャッタープロットを用いて決定されるような、ピリジンの窒素原子（すなわち、基（Ｅ）の６−員環（１）中に示される窒素原子）と基［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）のアミノ基の窒素原子の間の距離が、１１．０〜１１．８、好ましくは１１．０〜１１．６、およびより好ましくは１１．０〜１１．４オングストロームの範囲である］
の化合物に関する。
【０１３３】
環（３）および置換基Ｘについての好ましい定義は、上記定義の通りであり；ならびに基［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）中のｎおよびＲ１、Ｒ２、ＲｂおよびＲｃ基は、好ましくは基［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）について上記した好適なものに従う。
【０１３４】
この好ましい実施態様の特に好適かつ非限定的な一の態様に従って、本発明は式（ＸＩＩ）：
【化２６】
2007523155.tif 000027
［式中、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン基は、上記定義の（Ｅ）であり；
１，４−シクロヘキシレン基は、上記定義の（Ｊ）であり；および
Ｒ１、Ｒ２、ＲｂおよびＲｃは上記定義の通りである］
の化合物に関する。
【０１３５】
置換基Ｘ、置換基Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ＲｂおよびＲｃ基およびｎについての好ましい定義は、上記定義の通りである。
【０１３６】
この好ましい実施態様の特に好適かつ非限定的な別の態様に従って、本発明は式（ＸＩＩＩ）：
【化２７】
2007523155.tif 000028
［式中、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン基は、上記定義の（Ｅ）であり；
１，４−フェニレン基は、上記定義の（Ｌ）であり；および
Ｒ１、Ｒ２、ＲｂおよびＲｃは上記定義の通りである］
の化合物に関する。
【０１３７】
置換基Ｘ、置換基Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ＲｂおよびＲｃ基およびｎについての好ましい定義は、上記定義の通りである。
【０１３８】
別記しない限り、本明細書では：
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を言い；
Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、１〜１０個の炭素原子を有する全ての直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキル基を含み、従って、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチルおよびその異性体（例えば、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチル）；ペンチルおよびその異性体、ヘキシルおよびその異性体、ヘプチルおよびその異性体、オクチルおよびその異性体、ノニルおよびその異性体；デシルおよびその異性体；およびシクロアルキル基、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルシクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシル（炭素原子の総数が１０もしくはそれ未満である限り、１またはそれ以上のアルキル基、例えばメチル、エチルなどでさらに置換されていてもよい）；およびシクロペンチルメチレンおよびシクロヘキシルメチレンのごとき基を含み；
【０１３９】
Ｃ１−Ｃ６アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する全ての直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキル基を含み、従って、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチルおよびその異性体（例えば、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチル）；ペンチルおよびその異性体、ヘキシルおよびその異性体、シクロペンチル、２−、３−もしくは４−メチルシクロペンチル、シクロペンチルメチレンおよびシクロヘキシルを含む。
【０１４０】
Ｃ１−Ｃ１０アルコキシは−ＯＲｃ基を言い、ここで、ＲｃはＣ１−Ｃ１０アルキル（上記に定義するような）である。
Ｃ１−Ｃ６アルコキシは−ＯＲｄ基を言い、ここで、ＲｄはＣ１−Ｃ６アルキル（上記に定義するような）である。
【０１４１】
アリールは、炭素原子を含み、かつ所望により、酸素、硫黄および窒素から選択される２もしくは１個のヘテロ原子を含んでいてもよい置換もしくは非置換の５−、６−、７−もしくは８−員の芳香環を言う。好ましくは、アリールは５−もしくは６−員環である。好ましくは、アリールは、酸素、硫黄および窒素から選択されるただ１つのヘテロ原子を含む。好ましくは、ヘテロ原子は窒素である。より好ましくは、アリールは、炭素原子ならびに２個および好ましくは１個のヘテロ原子、最も好ましくは窒素を含む、置換もしくは非置換の５−員環であるか；または炭素原子ならびに１個のヘテロ原子を含むか、および好ましくはヘテロ原子を含まない（すなわち、フェニル）、置換もしくは非置換の６−員の芳香環である。アリール基は、別の、置換もしくは非置換の、飽和、不飽和、好ましくは芳香族の、５−、６−、７−もしくは８−員環、および好ましくは５−もしくは６−員環と縮合されてもよい。適当なアリール基の例は、当業者に明らかであろう。最も好ましくは、アリールは置換もしくは非置換のフェニルである。
【０１４２】
基が「置換されている」と言われる場合、その基は、１回もしくはそれ以上、および好ましくは１もしくは２回、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される置換基で置換されていてもよい。
【０１４３】
また、一般的に、本発明の化合物中の炭素原子が置換されている場合、ただ１つのヘテロ原子（すなわち、炭素または水素以外）に結合するように置換されることが好ましく、この好ましい態様に従って、環、特に芳香環の部分である炭素原子は、置換基の部分であるヘテロ原子および（芳香）環の部分であるヘテロ原子の両方に結合されてもよいことが理解されよう。
【０１４４】
本発明の化合物は、一般的に以下に記載されるように、医薬上および／または獣医上許容される塩の形態であってもよい。特に、モノ−、ジ−もしくはトリ−酸付加塩は、以下の：
環（１）の少なくとも１つの水素受容性ヘテロ原子と、医薬上許容される酸の間；および／または
アミノ基−ＮＲｂＲｃと、医薬上許容される酸の間；および／または
環（１）、環（６）もしくは環（７）中に存在してもよい任意のさらなる水素受容性窒素原子の間；
か、またはこれらの任意の２つ、および好ましくは、これらの３つ全ての間で形成される、上記した式Ｉ〜ＸＩＩＩの化合物に言及するものである。医薬上許容される適切な有機および／または無機酸の幾つかの好適かつ非限定的な例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、酢酸およびクエン酸ならびに自体公知の他の医薬上許容される酸（以下に記載の先行技術を参照のこと）である。
【０１４５】
本発明の化合物が酸性基および塩基性基を含む場合、本発明の化合物は内部塩を形成してもよく、そしてかかる化合物は本発明の範囲内である。本発明の化合物が水素供与性ヘテロ原子を有する環（６）を含むならば、本発明は、その水素原子を分子内の塩基性基もしくは原子に転移させることにより形成される塩および／または異性体も含む。
【０１４６】
また、一般的に、本発明の化合物の塩については医薬上許容される塩が好ましいが、本発明はより広い意味において医薬上許容されない塩も含むことに留意されるべきであり、該塩は、例えば、本発明の化合物の単離および／または精製において用いられてもよい。例えば、光学活性のある酸もしくは塩基を用いて形成される塩を用いて、上の式Ｉ〜ＸＩＩＩの化合物の光学活性のある異性体の分離を促進し得るジアステレオ異性体の塩を形成してもよい。
【０１４７】
本発明は一般的に、上の式Ｉ〜ＸＩＩＩの化合物の医薬上許容される全てのプレドラッグおよびプロドラッグを包含する。それについては、本明細書中以下に引用する先行技術を一般的に参照のこと。
【０１４８】
本発明の化合物の幾つかは、キラル中心となり、様々な光学形態（例えば、エナンチオマーもしくはジアステレオ異性体）をもたらし得る１またはそれ以上の不斉炭素原子を含んでいてもよい。本発明は、全ての可能な立体配置にあるかかる全ての光学形態およびその混合物を含む。
【０１４９】
より一般的に、上記から、本発明の化合物は異なる異性体および／または互変異性体の形態で存在してもよいことが、当業者には明かであろう。該異性体は、幾何異性体、立体配座異性体、Ｅ／Ｚ−異性体、立体異性体（すなわち、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体）および本発明の化合物中に存在する環の異なる位置に同じ置換基が存在することに対応する異性体を含むが、これらに限定されない。環（１）の少なくとも１つの水素受容性ヘテロ原子と基［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）の窒素原子の間の距離が上記範囲内にある限り、全てのかかる可能な異性体、互変異性体およびその混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【０１５０】
幾つかの特に好ましい本発明の化合物は、実施例１０、１２、１４、１８、２３、２４および２５の化合物であり、実施例１０、１７、２３、２４および２５の化合物は特に好ましい。
【０１５１】
上の式Ｉ〜ＸＩＩＩの化合物は、類似化合物の調製のための自体公知の様式で、例えば、ＵＳ−Ａ−４，９９７，８３４およびＥＰ  ０  ３７０  ４９８においてピリジノカルボキサミドを調製するために記載されている方法により調製されてもよい。
【０１５２】
上の式Ｉ〜ＸＩＩＩの化合物は、自体公知の方法と類似の様式で調製されてもよい。
【０１５３】
好適かつ非限定的な一の方法は、式（ＸＩＶ）：
【化２８】
2007523155.tif 000029
［式中、環（１）およびＲａは上記と同意義である］のアミンと式（ＸＶ）：
【化２９】
2007523155.tif 000030
［式中、環（３）および［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）は上記と同意義である］
のカルボン酸の縮合を含む。
【０１５４】
該反応は一般的に、式ＸＩＶの化合物を式ＸＶの化合物とカップリングさせることにより行うことができる。この反応において、式ＸＶの化合物は、通常、活性化されたその酸誘導体、例えば、ハロゲン化アシルとして用いられ得、これは、自体公知の方法により、塩化チオニルもしくは塩化オキサリルを用いて、式ＸＶの化合物を塩化アシルに変換することにより得られる。上記反応は、適切なモル比で、例えば、１：５〜５：１、好ましくは、１：１〜１：１．５、および最も好ましくは、約１：１で；適切な溶媒もしくは溶媒混合液中、例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）もしくはピリジン中、適切な温度で、通常は、０℃から用いる溶媒の沸点まで、例えば、室温（２０℃）〜６０℃（用いる溶媒に依存する）で、および適切な時間、通常は、１時間〜２４時間、例えば約１〜８時間、および０．１〜５．０当量の適切な塩基（ピリジンの場合は不要）の存在下、例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、トリイソプロピルアミンのごとき有機塩基の存在下で、行うことができる。
【０１５５】
上記縮合を行うための代替条件は、適切な溶媒もしくは溶媒混合液中、例えば、ＤＣＭもしくはＤＭＦ中、適切な温度で、通常は、０℃から用いる溶媒の沸点まで、例えばＲＴ（室温；２０℃）〜６０℃（用いる溶媒に依存する）で、および適切な時間、通常は、１時間〜２４時間、例えば約１〜１２時間、および０．１〜５．０当量の適切な塩基の存在下、例えば、ＤＩＥＡ０）、ＴＥＡ、トリイソプロピルアミンのごとき有機塩基の存在下で、カップリング剤、例えば、ＴＢＴＵ、ＨＯＢｔもしくはＥＤＣＩを適切なモル比で、例えば、（酸誘導体に対して）１；１、０〜１：３で用いることを含む。
【０１５６】
式ＸＩＶのアミンと酸ＸＶ（または適切に活性化されたその誘導体）の間の上記反応を行うための他の適切な試薬および条件は当業者に明かであろう。例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８５などの標準的なハンドブックを参照のこと。
【０１５７】
この反応のための出発化合物は、市販されているか、または自体公知の方法で調製できる。
【０１５８】
次いで、上の式Ｉ〜ＸＩＩＩの化合物を反応混合物から単離してもよく、次いで、所望により、自体公知の技法により、例えば、溶媒を蒸発させ、洗浄し、トリチュレートし、適切な溶媒もしくは溶媒混合液から再結晶させることにより、およびカラムクロマトグラフィー（例えば、シリカゲルカラムを用いて）もしくは調製用薄層クロマトグラフィーのごときクロマトグラフィー技法を用いることにより、精製してもよい。例えば、以下の実施例に記載の技法、および類似化合物の精製および単離について当該技術分野において用いられている技法、例えば、ＵＳ−Ａ−４，９９７，８３４およびＥＰ  ０  ３７０  ４９８に記載のピリジノカルボキサミドの精製および／または単離についての方法を参照のこと。
【０１５９】
本発明の化合物をキナーゼの阻害のためにインビトロもしくはインビボ、好ましくはインビトロで用いて、かかるキナーゼが関与する生物学的経路および／または過程を調節してもよく；および／またはかかるキナーゼ、経路および／または過程が関与する疾患もしくは障害を予防および／または処置してもよい。例えば、本発明の化合物を用いて、代謝疾患に関与するキナーゼ、例えば、ＪＮＫ１、ｐ３８キナーゼ、ＧＳＫ−３、ＩＫＫベータ（ＩＫａｐｐａＢキナーゼベータ）およびｐ７０Ｓ６Ｋ、および特にＧＳＫ−３（例えばＷＯ  ０３／８２８５９）を阻害でき；および／またはかかるキナーゼが関与する生物学的経路および／または過程を調節することができる。
【０１６０】
本発明の化合物を用いて、類似のピリジノカルボキサミド（例えば、ＲＯＣＫ）により阻害される（ことが知られている）キナーゼを阻害してもよく；かかるキナーゼが関与する生物学的経路および／または過程を調節してもよく；および／またはそれに関連する疾患および障害を予防および／または処置してもよい。
【０１６１】
好適かつ非限定的な一の実施態様に従って、本発明の化合物を用いて、ＰＫＣ（の少なくとも１つのアイソフォーム）を阻害してもよく；およびＰＫＣの阻害剤について自体公知の任意の目的のためにそれを用いてもよい。
【０１６２】
さらにより好ましい実施態様に従って、本発明の化合物を用いて、カルシウム非依存性であるがジアシルグリセロール−および／またはホルボールエステル−感受性であるＰＫＣアイソフォーム、および特にＰＫＣのデルタ、イプシロン、シータおよび／またはエータアイソフォーム、より詳細には、ＰＫＣのイプシロンもしくはシータアイソフォームの群から選択されるＰＫＣの少なくとも１つのアイソフォームを阻害してもよく；およびこれらのアイソフォームの阻害剤について自体公知の任意の目的のためにそれを用いてもよい。
【０１６３】
特に好ましい一の実施態様に従って、本発明の化合物は、他のキナーゼと比較して、ＰＫＣに選択的である。「選択的」により、本発明の化合物が、ＰＫＣアイソフォームデルタ、イプシロン、エータおよび／またはシータの１つ、および特にＰＫＣイプシロン以外のキナーゼについてのＩＣ５０値よりも少なくとも２倍小さい、好ましくは少なくとも５倍小さい、より好ましくは少なくとも１０倍小さい、例えば、５０〜１００倍小さいＩＣ５０値を、ＰＫＣアイソフォームデルタ、イプシロン、エータおよび／またはシータの１つについて、および特にＰＫＣイプシロンについて有することを意味し、該値は、キナーゼ活性を測定するために適切なアッセイおよび基質、例えば、以下の実施例において用いるアッセイ、または適切な基質を用いる類似のキナーゼアッセイを用いて測定される。例えば、様々なＰＫＣアイソフォームに適切なアッセイおよび基質は、上記の先行技術において記載されており、および／または市販されており、例えば、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから入手可能なプロテインキナーゼＣアッセイキットである。
【０１６４】
さらにより一層好ましい一の実施態様に従って、本発明の化合物は、ＰＫＣキナーゼの他のアイソフォーム（例えば、アルファ、ベータ−Ｉ、ベータ−ＩＩもしくはガンマ）と比較して、ジアシルグリセロール−および／またはホルボールエステル−感受性のＰＫＣアイソフォーム（例えば、デルタ、イプシロン、シータおよび／またはエータ）に選択的である。「選択的」により、本発明の化合物が、他のＰＫＣアイソフォームの１つ、および特にＰＫＣガンマについてのＩＣ５０値よりも少なくとも２倍小さい、好ましくは少なくとも５倍小さい、より好ましくは少なくとも１０倍小さい、例えば、５０〜１００倍小さいＩＣ５０値を、ＰＫＣアイソフォームデルタ、イプシロン、エータおよび／またはシータの１つについて、および特にＰＫＣイプシロンについて有することを意味し、該値は、キナーゼ、特にＰＫＣアイソフォームの活性を測定するために適切なアッセイおよび基質、例えば、以下の実施例において用いるアッセイ、または適切な基質を用いる類似のキナーゼアッセイを用いて測定される。例えば、様々なＰＫＣアイソフォームに適切なアッセイおよび基質は、上記の先行技術において記載されており、および／または市販されており、例えば、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから入手可能なプロテインキナーゼＣアッセイキットである。
【０１６５】
本発明において、特に好ましくは、以下に記載のＰＫＣイプシロンについての阻害アッセイにおいて、適当なアッセイ、例えば以下の実施例において用いるアッセイにより決定されるような、１００μＭ未満、好ましくは５０μＭ未満、より好ましくは１０μＭ未満、さらにより好ましくは５μＭ未満、および特に１μＭまたはそれ未満のＩＣ５０値を伴ってＰＫＣイプシロンを阻害する上の式Ｉ〜ＸＩＩＩの化合物を提供することである。
【０１６６】
特により好ましくは、以下に記載のＰＫＣイプシロンについての阻害アッセイにおいて、適当なアッセイ、例えば以下の実施例において用いられるアッセイにより決定されるような、１００μＭ未満、好ましくは５０μＭ未満、より好ましくは１０μＭ未満、さらにより好ましくは５μＭ未満、および特に１μＭまたはそれ未満のＩＣ５０値を伴ってＰＫＣイプシロンを阻害し；および１００μＭ以上のＩＣ５０値を伴ってＰＫＣガンマを阻害する、上の式Ｉ〜ＸＩＩＩの化合物を提供することである。
【０１６７】
本発明は、少なくとも１つのキナーゼの阻害（のための組成物の調製）において、特にＰＫＣの少なくとも１つのアイソフォームを阻害するための、より詳細には、ＰＫＣのデルタ、イプシロン、エータおよび／またはシータアイソフォームを阻害するための、およびとりわけ、ＰＫＣのイプシロンおよび／またはシータアイソフォームを阻害するための、上の式Ｉ〜ＸＩＩＩの化合物の使用にも関する。該阻害は、インビトロおよび／またはインビボでもたらされてもよく、およびインビボでもたらされる場合、好ましくは、上記に定義するような選択的な様式でもたらされる。
【０１６８】
本発明の化合物は一般的に、ＵＳ−Ａ−４，９９７，８３４およびＥＰ  ０  ３７０  ４９８に記載されている医薬および／または獣医用途のごとき（例えば、ＲＯＣＫに関連するもの）、自体公知の類似のピリジノカルボキサミドの任意の医薬、獣医用途のために用いられてもよい。
【０１６９】
しかし、特に好ましい一の実施態様に従って、好ましくは、ＰＫＣの少なくとも１つのアイソフォームが関与する少なくとも１つの疾患もしくは障害の予防および／または処置において、本発明の化合物を用いる。かかる疾患および障害は当業者に明かであり得、および例えば、本明細書中上記した先行技術の幾つかに記載されている。
【０１７０】
さらにより一層好ましい一の実施態様に従って、ＰＫＣのデルタ、イプシロン、エータおよび／またはシータアイソフォームが関与する少なくとも１つの疾患もしくは障害の予防および／または処置において、本発明の化合物を用いてもよい。かかる疾患および障害は当業者に明かであり得、および例えば、本明細書中上記した先行技術の幾つかに記載されている。
【０１７１】
特に好ましい一の実施態様に従って、ＰＫＣのデルタおよび／またはイプシロンアイソフォームが関与する少なくとも１つの疾患もしくは障害の予防および／または処置において、本発明の化合物を用いてもよい。かかる疾患および障害は当業者に明かであり得、および例えば、ＷＯ  ００／０１８９５、ＷＯ  ００／０１４１５、ＵＳ−Ａ−６．３７６．４６７、ＷＯ  ０２／１０２２３２、ＵＳ２００３／０１３４７７４、ＷＯ  ０３／０４６１２および本明細書中上記したさらなる先行技術の幾つかに記載されている。
【０１７２】
例えば、本発明の化合物は、疾患および障害、例えば：
代謝疾患、例えば：
（１）高血糖状態および／またはインスリンに（主に）関連する（応答するもしくは感受性のある）他の状態および／または疾患。インスリン耐性に起因する糖尿病および障害の全ての形態、例えば、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病ならびに重篤なインスリン耐性、高インスリン血症および高脂血症、例えば、肥満患者、およびインスリン耐性糖尿病、例えば、Ｍｅｎｄｅｎｈａｌｌ症候群、Ｗｅｒｎｅｒ症候群、妖精症、脂肪萎縮性糖尿病および他の脂肪萎縮症を含むがこれらに限定されない；
（２）高血糖状態および／または肥満から惹起されるかまたは通常はそれらに関連する状態。例えば、高血圧、骨粗鬆症および／または脂肪萎縮症；
（３）いわゆる「代謝症候群」（「症候群Ｘ」としても知られている）。以下の状態：
高血圧；インスリン耐性；糖尿病；異脂肪血症；および／または肥満の幾つかと共存する状態；
ならびに自体公知の様々な遺伝性代謝疾患の予防および／または処置において用いられてもよく；およびこれらの代謝疾患に関連する合併症および／または徴候；
−不安、中毒、例えば、アルコール中毒もしくは薬物乱用、禁断症候群、筋痙攣、痙攣発作、癲癇ならびにＷＯ  ００／０１８９５に記載の他の予防的および／または治療的使用（例えば、ＧＡＢＡ−Ａ受容体を標的する薬剤作用を調節するための）；
−疼痛、例えば、慢性痛覚過敏、炎症性疼痛およびＷＯ  ００／０１４１５、ＵＳ−Ａ−６．３７６．４６７、ＷＯ  ０２／１０２２３２、ＷＯ  ０３／０８９４５６およびＷＯ  ０３／０８９４５７および上記のさらなる先行技術に記載の他の疾患および障害；
−ＵＳ２００３／０１３４７７４に記載のような心血管疾患もしくは心疾患；
を予防、処置および／または改善するため、およびＷＯ  ０３／０４６１２に記載のように哺乳類における免疫系を調節するためおよび／または免疫応答を調節するため、および／または哺乳類における炎症応答を調節するために用いられてもよい。
【０１７３】
本発明の化合物は、ＷＯ  ０３／０８９４５６およびＷＯ  ０３／０８９４５７に記載のペプチド阻害剤の代わりとして、例えば、疼痛管理のごときペプチド阻害剤についてこれらの参考文献に記載されているものと同じ疾患徴候のために、用いられてもよい。その場合、本発明の化合物は、小ペプチドと比較して、小分子の通常の利点を全て有し得、例えば、それらは、経口投与のために都合よく処方可能であり、たいてい製造が容易であり、およびほとんどの場合、貯蔵中、より安定である。
【０１７４】
特に、本発明の化合物および組成物は、糖尿病、特に、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病および肥満、ならびにそれらに関連する合併症および／または徴候を予防および／または処置するために用いられてもよい。「糖尿病」それ自体は、インスリンの不十分な産生もしくは利用に関する糖代謝の進行性疾患を言い、かつ、高血糖および糖尿により特徴付けられる。
【０１７５】
特定の非常に好ましい実施態様に従って、本発明の化合物および組成物は特に、ＩＩ型糖尿病を予防および／または処置するために適する。
【０１７６】
別の実施態様において、本発明は、上記の１またはそれ以上の疾患もしくは障害の予防および／または処置（のための組成物の調製）における、上の式Ｉ〜ＸＩＩＩの化合物の使用に関する。
【０１７７】
特定の非限定的な一の実施態様において、本発明は、糖尿病および肥満のごとき代謝疾患の予防および／または処置（のための組成物の調製）における、上の式Ｉ〜ＸＩＩＩの化合物の使用に関する。
【０１７８】
特定の非限定的な別の実施態様において、本発明は、慢性痛覚過敏および炎症性疼痛を含むがこれらに限定されない疼痛の予防、処置および／または管理（のための組成物の調製）における、上の式Ｉ〜ＸＩＩＩの化合物の使用に関する。
【０１７９】
医薬用途のために、本発明の化合物を、遊離酸もしくは塩基として、および／または医薬上許容される酸付加塩および／または塩基付加塩（例えば、非毒性の有機酸もしくは無機酸または塩基を用いて得られる）の形態で、水和物、溶媒および／または複合体の形態で、および／またはエステルのごときプロドラッグもしくはプレドラッグの形態で、用いてもよい。かかる塩、水和物、溶媒等およびそれらの調製は、当業者に明らかであろう；例えば、ＵＳ−Ａ−６，３７２，７７８、ＵＳ−Ａ−６，３６９，０８６、ＵＳ−Ａ−６，３６９，０８７およびＵＳ−Ａ−６，３７２，７３３に記載の塩、水和物、溶媒等を参照のこと。
【０１８０】
一般的に、医薬用途のために、本発明の化合物は、少なくとも１つの本発明の化合物および少なくとも１つの医薬上許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤および／またはアジュバント、および所望により１またはそれ以上のさらなる医薬活性化合物を含む医薬調製物として処方されてもよい。
【０１８１】
非限定的な例として、かかる処方は、経口投与、非経口投与（例えば、静脈内、筋内もしくは皮下注射または静脈内注入）、局所投与、吸入、皮膚パッチ、インプラント、坐剤などによる投与に適する形態であってもよい。投与方法に応じて固形、半固形もしくは液体であってもよいかかる適当な投与形態、ならびにそれらの調製に用いるための方法および担体、希釈剤および賦形剤は当業者に明かであろう；例えば、ＵＳ−Ａ−６，３７２，７７８、ＵＳ−Ａ−６，３６９，０８６、ＵＳ−Ａ−６，３６９，０８７およびＵＳ−Ａ−６，３７２，７３３ならびに標準的なハンドブック、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓの最新版を再度参照のこと。
【０１８２】
かかる調製物の幾つかの好適かつ非限定的な例は、錠剤、ピル、散剤、ロゼンジ、サシェ、カシェ、エリキシル、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル、軟膏、クリーム、ローション、ソフトおよびハードゼラチンカプセル、坐剤、ボーラス投与および／または連続投与のための滅菌注入用溶液および滅菌包装散剤（通常、使用前に復元される）を含み、かかる処方に本質的に適する担体、賦形剤および希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギナート、トラガカント、ゼラチン、カルシウムシリケート、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、セルロース、（滅菌）水、メチルセルロース、メチル−およびプロピルヒドロキシベンゾアート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、食用油、植物油および鉱油またはそれらの混合物と一緒に処方されてもよい。該処方は、所望により医薬活性のある他の基質（本発明の化合物と相乗効果をもたらしてもまたはもたらさなくてもよい）および医薬処方中に一般的に用いられる他の基質、例えば、滑沢剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、分散剤、崩壊剤、膨張剤、充填剤、防腐剤、甘味料、香料、流量調整剤、離型剤などを含み得る。組成物は、例えば、リポソームまたは天然ゲルもしくは合成ポリマーに基づく親水性ポリマーマトリックスを用いて、その中に含まれる１もしくは複数の活性化合物を即時放出、持続放出または遅延放出させるように処方されてもよい。
【０１８３】
例えば、ＵＳ−Ａ−４，９９７，８３４およびＥＰ−Ａ−０３７０４９８に記載のもののごとき、類似のピリジノカルボキサミドについて自体公知の組成物、処方（およびそこで用いるための担体、賦形剤、希釈剤など）、投与経路などを特に参照のこと。
【０１８４】
疼痛の処置のために、本発明の化合物は、例えば、ＷＯ  ０３／０８９４５６および０３／０８９４５７においてＰＫＣのペプチド阻害剤について記載されているように、局所的もしくは全身的に用いられてもよい。局所投与のために、化合物は、有利には、スプレー、軟膏もしくは経皮パッチの形態、または局所、経皮および／または皮内投与に適する別形態で用いられてもよく；および全身投与のために、本発明の化合物は、有利には、経口投与されてもよい。
【０１８５】
調製物は自体公知の方法で調製されてもよく、通常、使用すべき１もしくは複数の活性物質を１またはそれ以上の医薬上許容される担体と、必要ならば無菌条件下で、混合することを含む。ＵＳ−Ａ−６，３７２，７７８、ＵＳ−Ａ−６，３６９，０８６、ＵＳ−Ａ−６，３６９，０８７およびＵＳ−Ａ−６，３７２，７３３および上記のさらなる先行技術ならびに標準的なハンドブック、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓの最新版を再度参照のこと。
【０１８６】
好ましくは、本発明の医薬調製物は、単位投与形態であり、および例えば、箱、ブリスター、バイアル、ボトル、サシェ、アンプルまたは任意の他の適当な単回投与用もしくは複数回投与用ホルダーもしくは容器（適切にラベルされてもよい）中に；所望により、製品情報および／または使用説明書を含む１またはそれ以上のリーフレットと一緒に適切に包装されてもよい。一般的に、かかる単位投与形は、１〜１０００ｍｇ、および通常は５〜５００ｍｇの少なくとも１つの本発明の化合物を含み、例えば、１単位投与形あたり約１０、２５、５０、１００、２００、３００もしくは４００ｍｇである。
【０１８７】
化合物は、主に用いる特定調製物および処置もしくは予防すべき状態に応じて、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋内もしくは経鼻経路を含む様々な経路により投与され得、そして経口および静脈内投与が通常好ましい。少なくとも１つの本発明の化合物は、一般的に、「有効量」で投与され得、それは、上の式Ｉ〜ＸＩＩＩの化合物の任意の量が、適切に投与された場合に、投与された個体において所望の治療もしくは予防効果を成し遂げるのに十分であることを意味する。通常、予防もしくは処理すべき状態および投与経路に応じて、かかる有効量は、通常、患者の体重１キログラムあたり１日につき０．０１〜１０００ｍｇ、より頻繁には、０．１〜５００ｍｇ、例えば、１〜２５０ｍｇ、例えば、約５、１０、２０、５０、１００、１５０、２００もしくは２５０ｍｇであり得、１日１回投与されてもよく、１日に１またはそれ以上で分割投与されてもよく、または例えば点滴を用いて本質的に連続的に投与されてもよい。投与されるべき量、投与経路およびさらなる処置計画は、年齢、性別および患者の一般的状態ならびに処置すべき疾患／徴候の性質および重篤度のごとき因子に応じて、処置を行う医師により決定されてもよい。ＵＳ−Ａ−６，３７２，７７８、ＵＳ−Ａ−６，３６９，０８６、ＵＳ−Ａ−６，３６９，０８７およびＵＳ−Ａ−６，３７２，７３３および上記のさらなる先行技術ならびに標準的なハンドブック、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓの最新版を再度参照のこと。
【０１８８】
故に、さらなる一の態様において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物（すなわち、線虫もしくは本明細書に記載の方法を用いて同定されたか、見出されたか、および／または開発された化合物）および少なくとも１つの適切な担体（すなわち、医薬用途のために適切な担体）を含む組成物、および特に医薬用組成物に関する。本発明は、かかる組成物の調製における本発明の化合物の使用にも関する。
【０１８９】
該組成物は獣医分野において価値があり、本明細書の目的としては、動物における疾患の予防および／または処置を含むだけでなく、ウシ、ブタ、ヒツジ、ニワトリ、サカナなどのごとき経済的に重要な動物について、動物の成長および／または体重、および／または動物から得られる肉または他の製品の量および／または質を高めることを含む。故に、さらなる一の態様において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物（すなわち、線虫もしくは本明細書に記載の方法を用いて同定されたか、見出されたか、および／または開発された化合物）および少なくとも１つの適切な担体（すなわち、獣医用途のために適切な担体）を含む、獣医用組成物に関する。本発明は、かかる組成物の調製における本発明の化合物の使用にも関する。
【０１９０】
ここで、本発明は以下の合成および生物学的実施例により説明されるが、これらは決して本発明の範囲を限定するものではない。別記しない限り、化合物の純度は、以下の液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＬＣ／ＭＳ）により確認した：
−ＨＰＬＣ系：
フォトダイオードアレイ検出器  Ｗａｔｅｒｓ  ９９６を用いる、Ｗａｔｅｒｓ  ２６９０；カラム：Ｃ１８；勾配：３分間で溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／ギ酸  ２６．５ｎＭ）０％から溶媒Ｂ（ＣＨ３ＣＮ／ギ酸  １７ｎＭ）８０％；流速：２．７５ｍｌ／分；
−質量分析計：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ；イオン化：エレクトロスプレー（極性：陰性および陽性）。
【０１９１】
Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ３００ＭＨｚ  ＮＭＲで、内部基準として指示された溶媒を用いて、ＮＭＲスペクトルを測定した。Ｂｕｅｃｈｉ  Ｂ−５４０で融点を測定し、および補正はしなかった。用いた全ての試薬は市販のものを購入したか、または自体公知の方法により調製したかのいずれかである。
【０１９２】
上記のように、ＩＲＩＸ  ６．５を作動するＳＧＩ  Ｆｕｅｌ  ハードウェア、（別記しない限り）デフォルトパラメーターにて、市販のソフトウェアパッケージＭＯＥ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ，Ｉｎｃ，Ｑｕｅｂｅｃ，Ｃａｎａｄａ）、バージョン  ２００３．０２を用いて、本発明の全ての化合物および１０．８〜１１．８の範囲内の幾つかの比較化合物のスキャッタープロットを測定した。生物学的実施例において、ＰＫＣイプシロンについて１００μＭ未満のＩＣ５０値を有する化合物（それ故に「活性がある」と考えられる）を右側に示し、およびＰＫＣイプシロンについて１００μＭ以上のＩＣ５０値を有する化合物（それ故に「不活性である」と考えられる）を左側に示す。本発明にて見出される活性化合物は、環（１）の少なくとも１つの水素受容性ヘテロ原子と基［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）のアミノ基の窒素原子の間の距離が、１１〜１１．８オングストローム、好ましくは、１００．０〜１１．６、およびより好ましくは、１１．０〜１１．４オングストロームである。
【０１９３】
（実施例）
実施例１：
以下の中間体を用いて、本明細書中記載の化合物を調製した。
【０１９４】
中間体１：
トランス−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロヘキサンカルボン酸
ＴＨＦ（０．２５Ｍ）中のトランス−４−メチルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸（１ｇ）の溶液へ、１Ｍの水性Ｎａ２ＣＯ３（６ｍｌ）およびクロロギ酸ベンジル（９０５μＬ，１．２当量）を連続して加えた。反応混合物を室温で２日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、次いで、２ＭのＨＣｌを用いて反応混合物を酸性化した（ｐＨ１〜２まで）。固体を濾過で取り出し、次いで、水（１０ｍｌ）で洗浄した。残りをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５，Ｒｆ＝０．２９）で精製し、白色粉末を得た（収率７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：
０．８３ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；１．２１ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ）；１．６９ｐｐｍ（ｂｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）；１．８５ｐｐｍ（ｂｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）；２．０８ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）；２．８２ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；４．９８ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）；７．３２ｐｐｍ（ｍ，６Ｈ）；１２．０２ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；融点：
１１４．２〜１１６．３℃
【０１９５】
中間体２：
４−シアノ−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド
ＤＣＭ（０．５Ｍ）中の４−シアノ−安息香酸（１ｇ）の懸濁液へ、塩化オキサリル（２．５当量）および数滴のＤＭＦを加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残りをＤＣＭ（０．５Ｍ）中に溶解した。ＤＩＥＡ（１．２当量）および４−アミノ−ピリジン（６４０ｍｇ，１当量）を加えた。反応が完了した後（２時間）、溶媒を真空除去した。残りをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５，Ｒｆ＝０．１０）で精製し、淡黄色粉末（収率４２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：
７．７５ｐｐｍ（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ＆４．８Ｈｚ）；８．０６ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）；８．４８ｐｐｍ（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．５＆４．８Ｈｚ）；１０．８０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；融点：
２００．２〜２０２．４℃．
【０１９６】
中間体３：
３−シアノ−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド
この化合物を、３−シアノ−安息香酸（１．０３ｇ）および４−アミノ−ピリジンから出発して、中間体２の手順に従って調製した。標記生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５，Ｒｆ＝０．１９）で精製し、白色粉末（収率５４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：
７．７５ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ）；８．０７ｐｐｍ（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．５＆７．９Ｈｚ）；８．２３ｐｐｍ（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．５＆７．９Ｈｚ）；８．４０ｐｐｍ（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝０．６＆１．８Ｈｚ）；８．４９ｐｐｍ（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．８＆５．０Ｈｚ）；１０．７４ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）
【０１９７】
中間体４：
４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−安息香酸
この化合物を、４−（アミノメチル）−安息香酸から出発して、中間体１の手順に従って調製した。標記生成物をトルエン中で再結晶させることにより精製し、白色粉末（収率５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：
４．３０ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）；５．１０ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）；７．２０〜７．５０ｐｐｍ（ｍ，７Ｈ）；７．８０〜８．１０ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ）；１２．９０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；融点：
１９４．０〜１９５．０℃．
【０１９８】
中間体５：
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリンジン−４−イルアミン
０℃に冷却したＤＣＭ（４２ｍｌ，１Ｍ）中の７−アザインドール（５ｇ，４２．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、３−クロロペルオキシ安息香酸（７０〜７５％，２９．１ｇ，４当量）を少しずつ加えた。反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（４２ｍｌ）で希釈した。固体を濾過で除いた。１Ｍの水性ＨＣｌ（３×２００ｍｌ）を用いて１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシドを抽出した。水相を蒸発させ、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシドをオレンジ色粉末として得、これをさらに精製することなく用いた。
【０１９９】
粗１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド（５ｇ）へＰＯＣｌ３（５０ｍｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で５時間攪拌した。（氷浴を用いて）溶液を０℃に冷却し、次いで、氷／水を慎重に加えた（１００ｍｌ）。６Ｍの水性ＮａＯＨをｐＨ＝１０まで慎重に加えた。沈殿物を濾過で取り出し、水で洗浄し、次いで乾燥し、４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを茶色粉末（７−アザインドールから出発して収率７７％）として得た。
【０２００】
ＤＭＦ（０．５Ｍ）中の４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４．４５ｇ）の溶液へ、アジ化ナトリウム（５当量）および塩化アンモニウム（５当量）を加えた。反応混合物を１１０℃で５時間加熱した。溶媒を蒸発させ、水（２００ｍｌ）を加えた。生成物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を蒸発させた。残りをフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７／３，Ｒｆ＝０．１５）で精製し、４−アジド−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンをベージュ色粉末（収率７７％）として得た。
【０２０１】
４−アジド−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５００ｍｇ）をＥｔＯＨ中に溶解し、次いで、Ｐｄ／Ｃ（１０％）を加えた。反応混合物を室温で４時間、Ｈ２（３ａｔｍ）下で攪拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過で除き、次いで、濾液を蒸発させ、ピリジンをベージュ色粉末（収率１００％）として得た。
【０２０２】
中間体６：
１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２、３−ｂ］ピリンジン−４−イルアミン
０℃に冷却したＤＭＦ（０．８Ｍ）中の４−アジド−１Ｈ−ピロロ［２、３−ｂ］ピリジンの溶液へ、ＮａＨ（１．５当量）および（２−クロロメトキシ−エチル）−トリメチル−シラン（１．２当量）を加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌した。次いで、水を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで、蒸発させ、４−アジド−１−（２−トリメチルシラルニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得、これをさらに精製することなく用いた。
【０２０３】
イソプロパノール（０．４Ｍ）中の粗４−アジド−１−（２−トリメチルシラルニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの溶液へ、ＮａＢＨ４（１当量）を徐々に加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、水を加えた。沈殿物を濾過で除き、次いで、濾液中の生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を蒸発させた。残りおよび沈殿物を混合した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６／４，Ｒｆ＝０．２５）で精製し、標記化合物を白色粉末として得た（収率７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：
０．００ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）；０．９０ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；３．５６ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；５．５７ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）；６．２９ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ）；６．６５ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）；７．２８ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）；７．８５ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）；融点：
１１６．５〜１１８．２℃．
【０２０４】
実施例２：
以下の化合物を比較化合物として合成し、および本発明の化合物の対照として試験した（実施例４を参照のこと）。
【０２０５】
化合物１：
６−アミノ−ヘキサン酸ピリジン−４−イルアミド二塩酸塩
【化３０】
2007523155.tif 000031
【０２０６】
ＤＭＦ（５３１μｌ，１Ｍ）中の６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサン酸（１２２．８ｍｇ）の溶液へ、ＤＩＥＡ（２７３μｌ，３当量）およびＤＭＦ（０．５Ｍ）中のＴＢＴＵ（２８９ｍｇ）およびＨＯＢｔ（２４．３ｍｇ）の溶液を加えた。室温で３分間攪拌した後、４−アミノピリジン（５０ｍｇ，１当量）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、次いで、残りをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１，Ｒｆ＝０．６０）で精製した。
【０２０７】
得られた固体を３ＮのＨＣｌ（２．７ｍｌ）中に溶解した。反応混合物を５０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した。溶液をＤＣＭ（５ｍｌ）で洗浄した。水相を蒸発させ、残りをＭｅＯＨ／ペンタン  ２／５中でトリチュレートし、白色粉末（収率７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：
１．２５〜１．４０ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；１．５８ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）；２．４５〜２．５５ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；２．４５〜２．５５ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；２．７０−２．８１ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），７．８７ｐｐｍ（ｂｓ，２Ｈ）；８．０８ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；８．６５ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１１．７２ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）．
【０２０８】
化合物２：
４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキサンカルボン酸ピリジン−４−イルアミド
【化３１】
2007523155.tif 000032
ＤＣＭ（０．５Ｍ）中の４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキサンカルボン酸（７４ｍｇ）の懸濁液へ、塩化オキサリル（１７８μｌ，１０当量）および数滴のＤＭＦを加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残りをＤＣＭ（０．５Ｍ）中に溶解した。その溶液へ、ピリジン（１２９μｌ，４当量）および４−アミノピリジン（３７．７ｍｇ，１当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶液を１Ｍの水性Ｋ２ＣＯ３で洗浄した。有機相を蒸発させた。残りをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５）で精製し、白色粉末（収率６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：
０．７７ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）；１．０１ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）；１．２２ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；１．６０〜１．８０ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）；２．１８ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；２．６７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）；７．６５ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）；８．０７ｐｐｍ（ｂｓ，１Ｈ）；８．３８ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）；融点：
１５０．０〜１５０．８℃．
【０２０９】
化合物３：
トランス−４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸フェニルアミド塩酸塩
【化３２】
2007523155.tif 000033
【０２１０】
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の中間体１（１１４ｍｇ，１当量）、ＨＯＢｔ（７０ｍｇ，１．３当量）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１００ｍｇ，１．３当量）およびＮ−メチルモルホリン（４９μｌ，１．３当量）の溶液へ、アニリン（５０μｌ，１．３当量）を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、次いで、残りを２ＭのＮａＯＨ中でトリチュレートした。固体を濾過で取り出し、１ＭのＨＣｌ、次いで、水で洗浄した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９．５／０．５）で精製し、トランス−（４−フェニルカルバモイル−シクロヘキシルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステルを白色粉末として得た（収率６３％）。
【０２１１】
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の固体（９１ｍｇ）の懸濁液へ、Ｐｄ（木炭上１０％，２０ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（６３ｍｇ，４当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。ギ酸アンモニウム（１当量）を加え、次いで、反応混合物を２４時間攪拌した。Ｐｄを濾過で除き、次いで、溶媒を蒸発させた。残りをＣ−１８クロマトグラフィーで精製した。（１ＭのＨＣｌ中に溶解し、次いで、凍結乾燥することにより）化合物を塩酸塩に変換し、白色粉末（収率７７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：
０．９６ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；１．３８ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；１．５５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）；１．８３ｐｐｍ（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）；２．２８ｐｐｍ（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ）；２．６４ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）；６．９８ｐｐｍ（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；７．２４ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；７．５８ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．９５ｐｐｍ（ｂｓ，アミン）；９．９１（ｓ，１Ｈ）；融点：２４７〜２４９℃．
【０２１２】
化合物４：
トランス−４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド塩酸塩
【化３３】
2007523155.tif 000034
【０２１３】
中間体１および４−フルオロ−アニリンを用いて、化合物３について記載のものと同様の方法により、トランス−［４−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸を得、白色粉末を生じた（収率６９％）。
【０２１４】
標記化合物を化合物３について記載のものと同様の方法で得た。その塩酸塩へ変換した後、白色粉末を得た（収率４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：
０．８６ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；１．１８ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）；１．３６ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；１．７９ｐｐｍ（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）；２．２１ｐｐｍ（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）；２．３７ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）；２．７７ｐｐｍ（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）；７．０８ｐｐｍ（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．５８ｐｐｍ（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；９．８５（ｓ，１Ｈ）．融点：
１５７〜１５９℃
【０２１５】
化合物５：
トランス−４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
【化３４】
2007523155.tif 000035
【０２１６】
中間体１および４−ピコリルアミンを用いて、化合物３について記載のものと同様の方法でトランス｛４−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバミン酸ベンジルエステルを得た。ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより生成物を精製し、白色粉末を得た（収率５３％）。
【０２１７】
ＭｅＯＨ（０．１Ｍ）中のトランス−｛４−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（５５ｍｇ）の溶液へ、Ｐｄ／Ｃ（６ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（３６ｍｇ，４当量）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、次いで、セライトケーキから濾過して除く。そのセライトをＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を蒸発させ、淡黄色粉末（収率８６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：
０．８７ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；１．２０〜１．４０ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ）；１．７８ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）；２．１０ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）；２．４１ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；４．２４ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）；７．１８ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）；８．３５（ｂｓ，１Ｈ）；８．４５ｐｐｍ（ｂｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）．
【０２１８】
化合物６：
トランス−４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸ピリジン−３−イルアミド
【化３５】
2007523155.tif 000036
【０２１９】
中間体１および３−アミノピリジンを用いて、化合物３について記載のものと同様の方法でトランス［４−（ピリジン−３−イルカルバモイル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ベンジルエステルを得た。ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより生成物を精製し、白色粉末を得た（収率２５％）。
【０２２０】
標記生成物を化合物５について記載のものと同様の方法で得、ベージュ色粉末を生じた（収率１０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９２ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；１．３５〜１．４５ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ）；１．８２ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）；２．３０ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）；２．５８ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；７．２９ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）；８．０２ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；８．２０ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）；８．４１ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；１０．１４ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）．
【０２２１】
化合物７：
トランス−４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸ピリジン−２−イルアミド
【化３６】
2007523155.tif 000037
【０２２２】
中間体１および２−アミノピリジンを用いて、化合物３について記載のものと同様の方法でトランス［４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ベンジルエステルを得た。ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより生成物を精製し、白色粉末を得た（収率１５％）。
【０２２３】
標記生成物を化合物５について記載のものと同様の方法で調製し、ベージュ色粉末を得た（収率１０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９０ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；１．３０〜１．４０ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ）；１．７０〜１．８０ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ）；２．３０〜２．３５ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；２．８５〜２．９５ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；７．０４ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）；７．７２ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）；８．０５ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；８．２６ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）；１０．３３ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）．
【０２２４】
化合物８：
４−（１−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド
【化３７】
2007523155.tif 000038
【０２２５】
水／ＴＨＦ（１２ｍｌ／２ｍｌ）中の４−アセチル−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド（１５７ｍｇ）の溶液へ、ＮａＢＨ４（２６５ｍｇ，１１当量）を加えた。反応混合物を室温で６時間攪拌した。３ＭのＨＣｌにより反応混合物を酸性化した。溶液をＤＣＭ（２×１０ｍｌ）で洗浄した。水相を中性化し、次いで、蒸発させ、次いで、残りをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色粉末を得た（収率６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：
１．３２ｐｐｍ（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；４．７９ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）；５．３３ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）；７．４９ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；７．７６ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；７．９０ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；８．４５ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；１０．５２ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）．
【０２２６】
化合物９：
３−アミノメチル−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド二塩酸塩
【化３８】
2007523155.tif 000039
ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の中間体３（５０ｍｇ）の溶液へ、塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（１．２当量）およびＭｅＯＨ（２ｍｌ）を加えた。次いで、ＮａＢＨ４（３×８当量）を加えた（４時間で）。青色溶液が黒色懸濁液へ変化した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物をセライトから濾過した。そのセライトケーキをＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を蒸発させ、次いで、生成物ををＤＣＭおよび水の間で分けた。有機相を水で洗浄し、次いで、濃縮した。残りをＣ−１８クロマトグラフィーにより精製し、白色固体を得た。（収率２２％，その二塩酸塩に変換した後）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：
４．１９ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；７．６４ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）；７．８１ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）；７８．０８ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；８．３５ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；８．４０ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ）；８．７５ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）；９．０９ｐｐｍ（ｂｓ，１Ｈ）；１１．７２ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）．
【０２２７】
化合物１０：
４−アミノメチル−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミド
【化３９】
2007523155.tif 000040
ＤＭＦ（０．２Ｍ）中の４−アミノピリジン（１００ｍｇ）の溶液へ、ＤＩＥＡ（１．１当量）およびＴＨＦ（０．２５Ｍ）中の４−シアノ−ベンゼンスルホニルクロリド（４７ｍｇ，１当量）の溶液を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残りをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製した。
【０２２８】
４−シアノ−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミド（６０ｍｇ）をＴＨＦ（０．２２Ｍ）中に溶解した。ＴＨＦ（５当量）中のＢＨ３の１Ｍの溶液を慎重に加えた。反応混合物を３０℃で０．５時間攪拌した。次いで、３ＮのＨＣｌ（３．６当量）を加え、反応混合物を０．５時間還流させた。反応混合物を０℃に冷却し、次いで、ＮａＯＨを加えた（７．２当量）。溶液を炭酸カリウムで飽和させ、ＤＣＭで抽出した。有機相中に化合物は検出されなかった。水相を蒸発させ、残りをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３飽和  ９０／１０〜７５／２５）により精製し、黄色粉末（収率３２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．６９ｐｐｍ（ｂｓ，２Ｈ）；６．５７ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）；７．２８ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；７．５１ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；７．６１ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；７．７９ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）．
【０２２９】
化合物１１：
（４−アミノメチル−フェニル）−ピリジン−４−イルメチル−アミン二塩酸塩
【化４０】
2007523155.tif 000041
０℃で、ＤＣＭ（０．３Ｍ）中のピリジン−４−カルバルデヒド（４４ｍｇ，１当量）および（４−アミノ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１当量）の混合物へ、ＮａＢＨ（Ｏａｃ）３（１３０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、次いで、残りをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製し、｛４−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色粉末として得た（収率５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：
１．３４ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）；３．９０ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）；４．２７ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）；６．２８ｐｐｍ（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）；６．４４ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；６．８９ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．１４ｐｐｍ（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）；７．２９ｐｐｍ（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４ａｎｄ１．５Ｈｚ）；８．４４ｐｐｍ（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４および１．５Ｈｚ）．
【０２３０】
生成物を３ＭのＨＣｌ中に溶解した。溶液を８０℃に２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、標記生成物を白色固体として得た（収率１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：
３．７４ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）；４．６０ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）；６．５４ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．１８ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．９５ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；８．４１ｐｐｍ（ｂｓ，２Ｈ）；８．８４ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
【０２３１】
化合物１２：
４−（Ｎ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミドオキシム
【化４１】
2007523155.tif 000042
ＥｔＯＨ（０．５Ｍ）中の中間体２（４８ｍｇ）の懸濁液へ、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１．５当量）およびＤＩＥＡ（１．６当量）を加えた。反応混合物を２．５時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。生成物を水でトリチュレートし、濾過で取り出し、次いで、水で洗浄した。生成物を乾燥し、淡黄色粉末を得た（収率９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．２４ｐｐｍ（ｂｓ，２Ｈ）；７．８５ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；８．０３ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）；８．５８ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１０．０２ｐｐｍ（ｂｓ，１Ｈ）；１１．１２ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；融点：２３３．５〜２３５．８℃．
【０２３２】
化合物１３：
４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル−ベンジルアミン二塩酸塩
【化４２】
2007523155.tif 000043
【０２３３】
ＤＭＦ（０．２５Ｍ）中の４−（Ｂｏｃ−アミノメチル）−安息香酸（１８７ｍｇ）の溶液へ、ＤＩＥＡ（５当量）、ＴＢＴＵ（１当量）およびＨＯＢｔ（０．２当量）を加えた。溶液を室温で３分間攪拌し、次いで、イソニコチンアミドオキシム（１０２ｍｇ，１当量）を加えた。１時間後、溶媒を蒸発させた。残りを０．０５ＭのＮａＯＨ（５ｍｌ）でトリチュレートした。固体を濾過で除き、水で洗浄し、次いで、真空乾燥した。
【０２３４】
その固体をＤＭＦ（０．２５Ｍ）中に溶解した。反応混合物を１１０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。沈殿物を濾過で取り出し、水で洗浄し、次いで真空乾燥した。
【０２３５】
その固体を３ＮのＨＣｌ中に溶解した。溶液を５０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、次いで、残りを真空乾燥した。標記生成物を白色粉末として得た（収率７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．１５ｐｐｍ（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）；５．００ｐｐｍ（ｂｓ，２Ｈ）；７．８０ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．２４ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）；８．９５ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
【０２３６】
化合物１４：
４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンジルアミン
【化４３】
2007523155.tif 000044
ＤＭＦ（１８．３ｍｌ；０．１Ｍ）中の３，４−ジアミノピリジン（２００ｍｇ）および４−シアノベンゾニトリル（２４０ｍｇ；１当量）の溶液を１００℃で４８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。沈殿物を濾過で取り出し、ＤＭＦおよび水で洗浄した。４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリルをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８／２）により精製し、白色粉末（収率６４％）を得た。
【０２３７】
メタノール（２．５ｍｌ）中の４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル（１００ｍｇ）の溶液へ、塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（２６．３ｍｇ；２．４当量）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、次いで、ＮａＢＨ４（２０９ｍｇ，１２当量）を少しずつ加えた。室温で一晩攪拌した後、塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（２６．３ｍｇ；２．４当量）およびＮａＢＨ４（２０９ｍｇ，１２当量）を加え、反応物を室温で４時間攪拌した。次いで、培地をセライトケーキから濾過し、濾液を真空蒸発させた。その粗固体をＤＣＭ中に溶解し、次いで、有機相を水で３回抽出した。水相を合わせ、次いで、真空蒸発させた。残りをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ  ９０／９／１）により精製し、白色粉末を得た（収率６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．０５ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；７．５８ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）；７．６５ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；８．２５ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；８．２９ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）；８．９２ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）．
【０２３８】
化合物１５：
５−（アミノ−メチル）−フラン−２−カルボン酸ピリジン−４−イルアミド二塩酸塩
【化４４】
2007523155.tif 000045
ピリジン（０．２５Ｍ）中の４−アミノ−ピリジン（１当量）の溶液へ、最小限のＤＣＭ中に溶解させたフラン−２−カルボニルクロリド（８１４μｌ，８．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間攪拌し、次いで、蒸発させた。残りを飽和水性ＮａＨＣＯ３中で処理し、次いで、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を蒸発させた。フラン−２−カルボン酸ピリジン−４−イルアミドをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５，Ｒｆ＝０．２８）により精製し、白色粉末として得た（収率６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．７２ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）；７．４０ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）；７．７５ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；７．９７ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．４４ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；１０．５３ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）．融点：１５９．０〜１５９．９℃
【０２３９】
濃硫酸（０．５ｍｌ）中のアミド（１００ｍｇ）の溶液へ、Ｎ−ヒドロキシメチルフタルイミド（１８８ｍｇ，２当量）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＨおよび水で希釈した。反応混合物を蒸発させた。得られた油状物を飽和ＮａＨＣＯ３（ｐＨ＝８）の水溶液中に希釈した。生成物をＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を蒸発させた。残りをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３飽和）９９／１〜９５／５）により精製し、５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−フラン−２−カルボン酸ピリジン−４−イルアミド（純度８５％）を得た。
【０２４０】
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の粗５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−フラン−２−カルボン酸ピリジン−４−イルアミド（１９８ｍｇ）の溶液へ、ヒドラジン水和物（２ｍｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間攪拌した。溶液を蒸発させた。得られた固体を水中に溶解し、次いで、生成物をＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を蒸発させた。残りをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３飽和）９９／１〜９６／４）で精製した。回収した生成物を６ＮのＨＣｌ中に溶解した。溶液を蒸発させ、次いで、生成物を一晩乾燥させ、標記生成物を白色粉末として得た（収率４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．５３ｐｐｍ（ｂｓ，ＮＨ２）；４．２２ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）；６．８１ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）；７．８３ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）；８．５２ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；８．７５ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１２．０３ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）．融点：＞２６５℃
【０２４１】
化合物１６：
４−（アセチルアミノ−メチル）−Ｎ−ピリジン−４−イルアミド
【化４５】
2007523155.tif 000046
ＴＨＦ（１．３ｍｌ，０．５Ｍ）中の４−（アミノメチル）−安息香酸（１００ｍｇ）の溶液へ、無水酢酸（６２０μｌ，１０当量）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残りを１ＭのＨＣｌでトリチュレートし、次いで、反応混合物を３ＭのＨＣｌにより酸性化した。４−（アセチルアミノ−メチル）安息香酸を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥させた。生成物を白色粉末として得た（収率５７％）。
【０２４２】
ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の４−（アセチルアミノ−メチル）安息香酸（７３ｍｇ，１当量）、ＨＯＢｔ（６７ｍｇ，１．３当量）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（９４ｍｇ，１．３当量）およびＮ−メチルモルホリン（４７μｌ，１．３当量）の溶液へ、４−アミノ−ピリジン（１当量）を加えた。反応混合物を室温で７２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、次いで、得られた油状物をＤＣＭで希釈した。溶液を１Ｍの水性Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。有機相を蒸発させた。残りをフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中、ＤＣＭ／２ＭのＮＨ３、９５／５）により精製し、標記生成物を白色粉末として得た（収率１０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８８ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；４．３１ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；７．３９ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．７６ｐｐｍ（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．５＆４．８Ｈｚ）；７．９０ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．４５ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；１０．５１ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）．
【０２４３】
化合物１７：
４−（１−ジメチルアミノ−メチル）−Ｎ−ピリジン−４−イルアミド
【化４６】
2007523155.tif 000047
水（２ｍＬ）中の化合物２４（３２ｍｇ）の溶液へ、ＤＩＥＡ（３４．１μｌ）、ギ酸（１．２ｍｌ）およびパラホルムアルデヒド（２０当量）を加えた。反応混合物を室温で１０日間攪拌し、次いで、蒸発させた。残りを１ＭのＮａＨＣＯ３中で処理し、次いで、生成物をＤＣＭで抽出した。次いで、標記生成物を６ＭのＨＣｌで抽出し、白色粉末を得た（収率９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６６ｐｐｍ（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；２．５０〜２．５７ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ）；２．７１−２．７８ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ）；４．５２〜４．６４ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）；７．８３ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；８．１５ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；８．３６ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；８．７５ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１１．７６ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）．
【０２４４】
実施例３：
以下の化合物を合成した。該化合物は本発明に記載の活性化合物である。これらの化合物を実施例４で試験した。
【０２４５】
化合物１８：
（＋）−トランス−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）−シクロヘキサンカルボキサミド二塩酸塩
【化４７】
2007523155.tif 000048
この化合物をＣＡＬＢＩＯＣＨＥＭ（化合物Ｙ２７６３２，カタログ番号６８８０００）から入手した。
【０２４６】
化合物１９：
トランス−４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸ピリジン−４−イルアミド
【化４８】
2007523155.tif 000049
中間体１および４−アミノピリジンを用いて、化合物３に記載のものと同様の方法により、トランス［ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎｅｄｉｎ）−４−イルカルバモイル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ベンジルエステルを得、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９７／３）により精製した後、白色粉末を得た（収率１５％）。
【０２４７】
標記化合物を化合物３に記載のものと同様の方法で得た。白色粉末を得た（収率５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８８〜０．９６ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；１．２０〜１．４６ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ）；１．８３ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ）；２．３０ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）；２．５８ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；２．９４ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；７．５５ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）；８．３６ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）；８．４０（ｂｓ，２Ｈ）；１０．３７（ｓ，１Ｈ）．
【０２４８】
化合物２０：
４−アミノメチル−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド二塩酸塩
【化４９】
2007523155.tif 000050
中間体２から出発して、化合物８に記載のものと同様の方法で標記生成物を得、その二塩酸塩へ変換した後、白色粉末として得た（収率２４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．１３ｐｐｍ（ｂｄ，２Ｈ）；７．６７ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；８．１０ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；８．３３ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；８．４５ｐｐｍ（ｂｓ，３Ｈ）；８．７３ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．１１．６５ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）．
【０２４９】
化合物２１：
４−アミノメチル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−ベンズアミド二塩酸塩
【化５０】
2007523155.tif 000051
塩化チオニル（１ｍｌ）中の中間体４（５０ｍｇ）の溶液を４０℃で２．５時間加熱した。溶液を室温に冷却し、次いで、真空蒸発させた。得られた固体をＤＣＭ（０．２ｍｌ）中に溶解し、次いで、その溶液をピリジン（１ｍｌ，０．１７Ｍ）中の４−アミノ−ピリミジン（１６．７ｍｇ，１当量）の溶液へ滴下して加えた。１００℃で１時間攪拌した後、反応混合物を室温に冷却し、次いで、真空蒸発させた。得られた固体をＤＣＭ中に溶解した。有機相を１ＭのＫ２ＣＯ３、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空蒸発させ、［４−（ピリミジン−４−イルカルバモイル）−ベンジル］−カルバミン酸ベンジルエステルをオレンジ色粉末として得た（収率４３％）。
【０２５０】
メタノール（５ｍｌ）中の［４−（ピリミジン−４−イルカルバモイル）−ベンジル］−カルバミン酸ベンジルエステル（２７ｍｇ）の溶液へ、ギ酸アンモニウム（３７．６ｍｇ，８当量）およびＰｄ／Ｃ−１０％（５ｍｇ）を加えた。６時間室温で攪拌した後、混合物をセライトケーキから濾過し、次いで、濾液を真空蒸発させた。残りを１ＮのＨＣｌ中に溶解し、水相をＤＣＭで洗浄し、次いで、真空蒸発させ、ベージュ色粉末を得た（収率２７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．２０ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；７．６８ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；８．１５ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；８．３０ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）；８．４２ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ）；８．８２ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）；９．０６ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；１１．４ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）．
【０２５１】
化合物２２：
５−（１−アミノ−エチル）−チオフェン−２−カルボン酸ピリジン−４−イルアミド
【化５１】
2007523155.tif 000052
ＤＣＭ（０．２５Ｍ）中の５−アセチル−チオフェン−２−カルボン酸（８４０ｍｇ，４．９３ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、塩化オキサリル（２．５当量）および数滴のＤＭＦを加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、蒸発させ、５−アセチル−チオフェン−２−カルボニルクロリドを得た。
【０２５２】
ピリジン（０．２５Ｍ）中の４−アミノ−ピリジン（１当量）の溶液へ、最小限のＤＣＭ中に溶解させた５−アセチル−チオフェン−２−カルボニルクロリドを加えた。反応混合物を５０℃で２時間攪拌し、次いで、蒸発させた。残りを飽和水性ＮａＨＣＯ３中で処理し、次いで、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を蒸発させた。５−アセチル−チオフェン−２−カルボン酸ピリジン−４−イルアミドをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５，Ｒｆ＝０．１１）により精製し、淡桃色粉末（収率４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．５７ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；７．７２ｐｐｍ（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．７＆１．５Ｈｚ）；８．００ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）；８．０８ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）；８．４８ｐｐｍ（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．７＆１．５Ｈｚ）；１０．７２ｐｐｍ（ｂｓ，１Ｈ）．
【０２５３】
無水ＥｔＯＨ（７ｍｌ，０．２５Ｍ）中の５−アセチル−チオフェン−２−カルボン酸ピリジン−４−イルアミド（３９８ｍｇ）の溶液へ、ＤＩＥＡ（４５０μｌ，１．６当量）およびヒドロキシルアミン、ＨＣｌ（１８０ｍｇ，１．６当量）を加えた。反応混合物を６時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、次いで、濃縮した。水を加え、次いで、濾過により固体を収集し、５−（１−ヒドロキシイミノ−エチル）−チオフェン−２−カルボン酸ピリジン−４−イルアミドを白色粉末として得た（収率８７％）。
【０２５４】
酢酸（５ｍｌ）中の５−（１−ヒドロキシイミノ−エチル）−チオフェン−２−カルボン酸ピリジン−４−イルアミド（３６７ｍｇ）の溶液へ、活性亜鉛（５５１ｍｇ，６当量）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。亜鉛を濾過で除き、溶媒を蒸発させた。残りを２Ｍの水性ＮａＯＨ中で処理し、生成物をＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を蒸発させた。残りをフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中、ＤＣＭ／２ＭＮＨ３９０／１０）により精製し、標記生成物をベージュ色粉末として得た（収率３７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３３ｐｐｍ（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；２．１８ｐｐｍ（ｂｓ，２Ｈ）；４．２２ｐｐｍ（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；７．０３ｐｐｍ（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６＆３．９Ｈｚ）；７．７１ｐｐｍ（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．６＆６．３Ｈｚ）；７．８７ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）；８．４４ｐｐｍ（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．６＆６．３Ｈｚ）；１０．３９ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；融点：
１２２．１〜１２３．３℃．
【０２５５】
化合物２３：
４−（１−アミノ−エチル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド二塩酸塩
【化５２】
2007523155.tif 000053
４−アセチル−安息香酸（５００ｍｇ）および４−アミノ−ピリジンから出発して、化合物２２の方法に従って、４−アセチル−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミドを調製した。この生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５）により精製し、淡黄色粉末を得た（収率９２％）。
【０２５６】
４−アセチル−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド（４２０ｍｇ）から出発して、化合物２２について記載のものと同様の方法により標記生成物を得た。抽出し、次いで、合わせた有機相を蒸発させた後、標記生成物の遊離塩基をその二塩酸塩に変換し、白色粉末を得た（総収率６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５１ｐｐｍ（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；４．５０ｐｐｍ（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；７．７１ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．１３ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．３９ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；８．６４ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ）；８．７４ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；１１．８１ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）．
【０２５７】
化合物２４：
４−（１−アミノ−プロピル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド二塩酸塩
【化５３】
2007523155.tif 000054
４−プロピオニル−安息香酸（１００ｍｇ）および４−アミノ−ピリジンから出発して、化合物２２の方法に従って、４−プロピオニル−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミドを調製した。この生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９／１〜９７／３）により精製し、白色粉末を得た（収率４９％）。
【０２５８】
４−プロピオニル−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミドから出発して、化合物２２に記載のものと同様の方法により標記生成物を得た。抽出し、次いで、合わせた有機相を蒸発させた後、標記生成物の遊離塩基をその二塩酸塩に変換し、白色粉末を得た（総収率７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：
０．７７ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；１．９５ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；４．２７ｐｐｍ（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６＆８．６Ｈｚ）；７．５１ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．９１ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；８．１５ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；８．５０ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
【０２５９】
化合物２５：
４−（１−アミノ−３，３−ジメチル−ブチル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド二塩酸塩
【化５４】
2007523155.tif 000055
４−（３，３−ジメチル−ブチリル）−安息香酸（１００ｍｇ）および４−アミノ−ピリジンから出発して、化合物２２の方法に従って、４−（３，３−ジメチル−ブチリル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミドを調製した。この生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９／１〜９７／３）により精製し、白色粉末を得た（収率７９％）。
【０２６０】
４−（３，３−ジメチル−ブチリル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド（１０３ｍｇ）から出発して、化合物２２について記載のものと同様の方法により標記生成物を調製し、白色粉末を得た（総収率９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：
０．６３ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）；１．７３ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）；２．０４ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）；４．４０ｐｐｍ（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３＆３．２Ｈｚ）；７．５４ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．８３ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；８．０６ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；８．４３ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
【０２６１】
化合物２６：
４−（１−アミノ−シクロプロピル−エチル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド
【化５５】
2007523155.tif 000056
４−シクロプロパンカルボニル−安息香酸（１６０ｍｇ）および４−アミノ−ピリジンから出発して、化合物２２の方法に従って、標記化合物を調製し白色粉末を得た（総収率２９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．０２−０．２０ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）；０．７０ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）；２．９９ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；３．０６ｐｐｍ（ｂｓ，２Ｈ）；７．３０ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；７．５１ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；７．６３ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；８．２０ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１０．２５ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）．
【０２６２】
化合物２７：
４−（１−アミノ−シクロペンチル−メチル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド二塩酸塩
【化５６】
2007523155.tif 000057
４−シクロペンタンカルボニル−安息香酸（１００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）および４−アミノ−ピリジンから出発して、化合物２２の方法に従って、４−シクロペンタンカルボニル−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミドを調製した。この生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８／２〜９５／５）により精製し、白色粉末を得た（収率７５％）。
【０２６３】
４−シクロペンタンカルボニル−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド（９３ｍｇ）から出発して、化合物２２について記載のものと同様の方法により標記生成物を調製した。抽出し、次いで、合わせた有機相を蒸発させた後、標記生成物の遊離塩基をその二塩酸塩に変換し、白色粉末を得た（総収率６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：０．９９ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）；１．２１〜１．５５（ｍ，６Ｈ）；１．８３ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）；２．３０ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）；４．０６ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０，５Ｈｚ）；７．４４ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．８４ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．０９ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；８．４４ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
【０２６４】
化合物２８：
４−（１−アミノ−シクロヘキシル−メチル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド二塩酸塩
【化５７】
2007523155.tif 000058
４−シクロヘキサンカルボニル−安息香酸（１５０ｍｇ）および４−アミノ−ピリジンから出発して、化合物２２の方法に従って、４−シクロヘキサンカルボニル−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミドを調製した。標記生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８／２〜９５／５）により精製し、白色粉末を得た（収率７０％）。
【０２６５】
４−シクロヘキサンカルボニル−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミドから出発して、化合物２２について記載のものと同様の方法により標記生成物を得た。抽出し、次いで、合わせた有機相を蒸発させた後、標記生成物の遊離塩基をその二塩酸塩に変換し、白色粉末を得た（総収率６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８２〜１．８５ｐｐｍ（５ｍ，１１Ｈ）；２．１２ｐｐｍ（ｂｓ，２Ｈ）；３．６０ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；７．４３ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．７５ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；７．８６ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．４５ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
【０２６６】
化合物２９：
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボキシ−ピリジン−４−イル−アミド二塩酸塩
【化５８】
2007523155.tif 000059
５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフト酸（１００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）および４−アミノ−ピリジンから出発して、化合物２２の方法に従って、５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−カルボキシ−ピリジン−４−イル−アミドを調製した。この生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９／１）により精製し、白色粉末を得た（収率９０％）。
【０２６７】
５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−カルボキシ−ピリジン−４−イル−アミドから出発して、化合物２２について記載のものと同様の方法により標記生成物を得た。抽出し、次いで、合わせた有機相を蒸発させた後、標記生成物の遊離塩基をその二塩酸塩に変換し、白色粉末を得た（総収率６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：
１．７５ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；１．８７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）；２．０４ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）；２．６０〜２．７５ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；４．４７ｐｐｍ（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）；７．３７ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）；７．５９ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；８．０６ｐｐｍ（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６＆１．２Ｈｚ）；８．４３ｐｐｍ（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６＆１．２Ｈｚ）．
【０２６８】
化合物３０：
Ｎ−ピリジン−４−イル−４−ピロリジン−２−イル−ベンズアミド二塩酸塩
【化５９】
2007523155.tif 000060
ＤＭＦ（１．４ｍｌ，０．２５Ｍ）中のＮ−ＢＯＣ−２−（４−カルボキシ−フェニル）−ピロリジン（１００ｍｇ）、ＴＢＴＵ（１４３ｍｇ，１．３当量）、ＨＯＢｔ（１４ｍｇ，０．３当量）およびＤＩＥＡ（１７５μｌ，３当量）の溶液へ、４−アミノピリジン（３２ｍｇ，１当量）を加えた。反応混合物を室温で６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、次いで、残りをＤＣＭ中に溶解した。有機相を１Ｍの水性ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍｌ）で洗浄し、次いで、蒸発させた。残りをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５）により精製した。残りを３Ｍの水性ＨＣｌ中に溶解した。反応混合物を５５℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、ＤＣＭ（３ｍｌ）で洗浄した。水相を減圧下で蒸発させ、標記生成物をベージュ色粉末として得た（収率８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：２．０９〜２．１８ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ）；２．４４ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）；３．４０ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；７．５５ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．９０ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；８．１４ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；８．５０ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
【０２６９】
化合物３１：
４−ピペリジン−２−イル−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド二塩酸塩
【化６０】
2007523155.tif 000061
アセトニトリル中の４−ピペリジン−２−イル−安息香酸メチルエステルＨＣｌ（１１６ｍｇ）およびトリエチルアミン（１９２μｌ，３当量）の溶液へ、（ＢＯＣ）２Ｏ（１２０ｍｇ，１．２当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残りをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９／１〜９８／２）により精製し、Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリジン−２−イル−安息香酸メチルエステルを白色粉末として得た（収率９６％）。
【０２７０】
Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリジン−２−イル−安息香酸メチルエステル（１４０ｍｇ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）および１Ｍの水性ＮａＯＨ（３ｍｌ）の混合物中に溶解した。反応混合物を６０℃で１時間加熱し、次いで、室温に冷却した。ＭｅＯＨを蒸発させた。２ＭのＨＣｌを用いて溶液を酸性化した。生成物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を蒸発させた。Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリジン−２−イル−安息香酸をさらなる精製することなく次工程に用いた。
【０２７１】
Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリジン−２−イル−安息香酸および４−アミノピリジンを用いて、実施例２９に記載のものと同様の方法によりＮ−ＢＯＣ−４−ピペリジン−２−イル−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミドを調製し、淡黄色粉末を得た（収率８０％）。
【０２７２】
Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリジン−２−イル−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミドを３Ｍの水性ＨＣｌ（５ｍｌ）中に溶解した。反応混合物を５５℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、ＤＣＭ（３ｍｌ）で洗浄した。水相を減圧下で蒸発させ、標記生成物を白色粉末として得た（収率９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：１．６０〜２．０８ｐｐｍ（ｍ，６Ｈ）；３．１０ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）；３．４５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）；７．５３ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．９０ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．１６ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；８．５１ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
【０２７３】
化合物３２：
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−ピリジンカルボン酸−４−イル−アミド二塩酸塩
【化６１】
2007523155.tif 000062
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボン酸メチルエステルから出発して、化合物３２に記載のものと同様の方法により標記生成物を調製し、白色粉末として得た（総収率７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：３．１６ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；３．５２ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；４．４２ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）；７．３５ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．７５ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）；７．７７ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．１８ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；８．５５ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
【０２７４】
化合物３３：
４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド
【化６２】
2007523155.tif 000063
中間体２（５０ｍｇ）、１，２−エチレンジアミン（１ｇ，７５当量）およびＰ４Ｓ１０（７ｍｇ，０．０７当量）の混合物を９０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。過剰な１，２−エチレンジアミンを真空蒸発させた。次いで、水（３ｍｌ）を加え、黄色が消失するまで、反応混合物を室温で攪拌した。沈殿物を濾過で除き、次いで、水で洗浄し、白色粉末を得た（収率５８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．３３ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）；３．６２ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）；６．８７ｐｐｍ（ｂｓ，１Ｈ）；７．７７ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）；７．９５ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）；８．４７ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ）；１０．６５ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；融点＞２５０℃
【０２７５】
化合物３４：
Ｎ−ピリジン−４−イル−４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−２−イル）−ベンズアミド
【化６３】
2007523155.tif 000064
中間体２および１，３−ジアミノプロパンを用いて、化合物３４について記載のものと同様の方法によりこの化合物を調製し、白色粉末を得た（収率４２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６８ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；３．３５ｐｐｍ（水のシグナル中、４Ｈ）；７．７７ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；７．８８ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．９５ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；８．４６ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；１０．６２（ｂｓ，１Ｈ）；融点：
２７７．６〜２７８．７℃．
【０２７６】
化合物３５：
４−（１−アミノ−フェニル−メチル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド
【化６４】
2007523155.tif 000065
４−ベンゾイル−安息香酸（２５０ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）および４−アミノ−ピリジンから出発して、化合物２２の方法に従って、４−ベンゾイル−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミドを調製した。この生成物をＡｃＯＥｔで抽出することにより精製し、淡黄色粉末を得た（収率９０％）。
【０２７７】
４−ベンゾイル−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド（１００ｍｇ）から出発して、化合物２２について記載のものと同様の方法により標記生成物を得た。標記生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨＮＨ３飽和  １００／０〜９５／５）により精製し、ベージュ色粉末を得た（総収率４９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．１６ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；７．１２〜７．２０ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）；７．２３〜７．３１ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）；７．３８〜７．４２ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；７．５６ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；７．７４ｐｐｍ（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８＆１．５Ｈｚ）；７．８５ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；８．４４ｐｐｍ（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８＆１．５Ｈｚ）；１０．４８ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；融点：
７６．８〜７７．６℃
【０２７８】
化合物３６：
４−［１−アミノ−（４−フルオロフェニル）−メチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド二塩酸塩
【化６５】
2007523155.tif 000066
４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−安息香酸（５５ｍｇ）および４−アミノ−ピリジンから出発して、化合物２２の方法に従って、４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミドを調製した。この生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５）により精製し、白色粉末を得た（収率５７％）。
【０２７９】
４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド（４１ｍｇ）から出発して、化合物２２について記載のものと同様の方法により標記生成物を調製し、淡黄色粉末を得た（総収率２７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．８２ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；７．２８ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；７．６１ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；７．７３ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．１２ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．３４ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；８．７３ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；９．３ｐｐｍ（ｂｓ，アミン）；１１．７４ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）．
【０２８０】
化合物３７：
４−［１−アミノ−（４−メトキシフェニル）−メチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド
【化６６】
2007523155.tif 000067
４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−安息香酸（２００ｍｇ）および４−アミノ−ピリジンから出発して、化合物２２の方法に従って、４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミドを調製した。この生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５／５）により精製し、白色粉末として得た（収率８３％）。
【０２８１】
４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミドから出発して、化合物２２について記載のものと同様の方法により標記生成物を調製し、淡黄色粉末を得た（総収率３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．７３ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；５．７０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；６．９７ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）；７．４５ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．７２ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；８．１３ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；８．４１ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；８．７５ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；９．２４ｐｐｍ（ｂｓ，アミン）；１１．８６ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）．
【０２８２】
化合物３８：
４−（１−アミノ−エチル）−ナフタレン−１−ピリジンカルボン酸−４−イルアミド二塩酸塩
【化６７】
2007523155.tif 000068
１，２−ジクロロエタン（１００ｍｌ）中の１−ブロモ−ナフタレン（１０ｇ，４８．３ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（４．２ｍｌ，５８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、および塩化アルミニウム（１４．４ｇ，１０８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を氷水（１００ｍｌ）へ注いだ。２相に分け、次いで、水相をジエチルエーテル（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで、溶媒を減圧下で除去し、オレンジ色油状物を得た。１−（４−ブロモ−ナフタレン−１−イル）−エタノンをフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：
９５／５）により精製し、黄色油状物を得た（収率９１％）。
【０２８３】
化合物２２について記載の方法に従って１−（４−ブロモ−ナフタレン−１−イル）−エタノンオキシムを調製し、白色粉末を得た（収率９８％）。
【０２８４】
活性亜鉛粉末（２４．７ｇ，３７９ｍｍｏｌ）を、酢酸（４０ｍｌ）中のオキシム（１０．０ｇ，３７．９ｍｍｏｌ）の懸濁液へ少しずつ加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。亜鉛粉末を濾過で除き、次いで、酢酸を減圧下で除去した。水（１００ｍｌ）を加え、１ＮのＮａＯＨを用いてｐＨをｐＨ＝１３に調節した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで、溶媒を減圧下で除去し、黄色油状物を得た（収率７０％）。
【０２８５】
Ｂｏｃ２Ｏ（７．１ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）中のアミン（６．６ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：９５／５）により精製し、黄色粉末を得た（収率７５％）。ブロミド（３５０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１３ｍｌ）／水（２ｍｌ）中に溶解した。酢酸カリウム（１００ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、１，３−ビス−ジフェニルホスフィノプロパン（９．０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）およびパラジウム−（ＩＩ）−アセテート（９．０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０ａｔｍのＣＯ圧および１５０℃で３時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液をＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで、溶媒を減圧下で除去し、緑がかった黄色油状物（３００ｍｇ）を得た。４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−ナフタレン−１−カルボン酸をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：
９０／１０）により精製し、白色粉末を得た（収率１４％）。
【０２８６】
４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−ナフタレン−１−カルボン酸（４４ｍｇ）および４−アミノ−ピリジンから出発して、化合物３１の方法に従って、標記生成物を調製した（収率６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６４ｐｐｍ（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；５．３ｐｐｍ（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．７１ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），８．００ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．３２ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），８．３５ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．８１ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１２．２ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）．
【０２８７】
化合物３９：
４−アミノメチル−２，５−ジメチル−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド二塩酸塩
【化６８】
2007523155.tif 000069
２，５−ジメチルベンジルアミン（２．０ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）中に溶解し、次いで、無水フタル酸（２．６ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５０℃で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで、残りをジクロロメタン（２００ｍｌ）中で処理した。有機相を水（３×２００ｍｌ）で抽出し、乾燥し、次いで、溶媒を除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム）により精製し、２−（２，５−ジメチル−ベンジル）−イソインドール−１，３−ジオンを黄色粉末として得た（３６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．１６ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；２．３３ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ），４．７０ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ），６．８８ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），６．９５ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０６ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．８８ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）．
【０２８８】
塩化アルミニウム（１．５ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）中の保護アミン（１．４ｇ，５．２ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（４４０μｌ，６．２ｍｍｏｌ）の溶液へ少しずつ加えた。混合物を１００℃で４時間攪拌した。混合物を氷水（１５０ｍｌ）へ注ぎ、次いで、水相をクロロホルム（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ：
８５／１５）により精製し、２−（４−アセチル−２，５−ジメチル−ベンジル）−イソインドール−１，３−ジオンを得た（収率４６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．３０ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；２．４０ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ），２．５２ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ），４．７５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ），６．９９ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），７．６６ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），７．８８ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）．
【０２８９】
２Ｎの水酸化ナトリウム（３０ｍｌ）を保護アミン（４９４．０ｍｇ）へ加えた。混合物を１５０℃で６時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（５×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、茶色油状物を得た（１２２ｍｇ，４３％）。１−（４−アミノメチル−２，５−ジメチル−フェニル）−エタノンをさらに精製することなく次工程に用いた。
【０２９０】
１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中のアミン（１２０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１７ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ペンタン／ＥｔＯＡｃ：
９０／１０）により精製し、白色粉末を得た（５４．０ｍｇ，２９％）。水酸化ナトリウム（４４ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を水（３ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却した。メタノール（２ｍｌ）中に溶解したケトン（３８．０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＮａＯＣｌ（５０ｍｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。
【０２９１】
１ＮのＨＣｌを用いて溶液をｐＨ＝７に中性化し、次いで、ジクロロメタン（５×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで、溶媒を減圧下で除去し、わずかに黄色の固体生成物を得た（３５ｍｇ，９１％）。生成物をさらに精製することなく次工程に用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３９（ｓ，９Ｈ），２．２３ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；２．４６ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ），４．０９ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．０５ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），７．３６ｐｐｍ（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．６１ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ，），１２．６４ｐｐｍ（ブロード，１Ｈ）．
【０２９２】
４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−メチル）−２，５−ジメチル−安息香酸および４−アミノピリジンから出発して、化合物３２の方法に従って、標記生成物を調製し、白色粉末を得た（収率４４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．３８ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；２．４９ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ），４．０２ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．４２ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），７．５２ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ，），８．２７ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），８．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．６１ｐｐｍ（ブロード，２Ｈ），１１．８５ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）．
【０２９３】
化合物４０：
５−（１−アミノ−エチル）−チオフェン−２−カルボン酸Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３ピリジン−４−イル）−ベンズアミド二塩酸塩
【化６９】
2007523155.tif 000070
ＤＣＭ（０．２５Ｍ）中の中間体７（１８０ｍｇ）の懸濁液へ、塩化オキサリル（２．５当量）およびＤＭＦ（１滴）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、蒸発させ、対応する塩化アシルを得た。その塩化アシルをアセトニトリル（１．２ｍｌ）中に溶解し、次いで、アセトニトリル（０．２５Ｍ）中の中間体５（３５ｍｇ）の溶液へ加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、一晩室温で攪拌した。反応混合物を蒸発させた。残りを水中で処理した。得られた粉末を濾過により単離した。生成物を乾燥し、それをさらに精製することなく用いた。ナトリウムメトキシド（１当量）を、ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中の前記化合物（１８８ｍｇ）の溶液へ加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。水をその懸濁液へ加え、次いで、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を蒸発させた後に得た残りを、調製用ＨＰＬＣにより精製し、ベージュ色粉末を得た（収率３２％）。
【０２９４】
ＭｅＯＨ／３ＭのＨＣｌ（１／１）の混合液、６ｍｌ中、５−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エチル）−チオフェン−２−カルボン酸Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３ピリジン−４−イル）−ベンズアミド（３６ｍｇ）および１０％のＰｄ／Ｃ（５ｍｇ）の溶液を室温、３ａｔｍの水素下、２時間攪拌した。パラジウムを濾過で除き、次いで、濾液を蒸発させ、ベージュ色粉末を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６１ｐｐｍ（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；４．９０ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）；７．０１ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）；７．４０ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）；７．５１ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）；７．８４ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；８．１９ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）；８．２８ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；１０．９０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；１２．４０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）．
【０２９５】
化合物４１：
４−（１−アミノ−エチル）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３ピリジン−４−イル）−ベンズアミド二塩酸塩
【化７０】
2007523155.tif 000071
４−アセチル−安息香酸メチルエステルから出発して、中間体７について用いた方法に従って、４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エチル）−安息香酸を得た（総収率５１％）。
【０２９６】
４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エチル）−安息香酸および中間体５から出発して、化合物４０の方法に従って、標記生成物を調製し、白色粉末を得た（収率３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３３ｐｐｍ（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；４．１８ｐｐｍ（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；６．７９ｐｐｍ（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５および１．５Ｈｚ）；７．３６ｐｐｍ（ｂｒｏａｄｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．５６ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．６８ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；７．９４ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；８．１４ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；１０．２９ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；１１．５７ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）．
【０２９７】
化合物４２：
４−（１−アミノ−シクロペンチル−エチル）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３ピリジン−４−イル）−ベンズアミド二塩酸塩
【化７１】
2007523155.tif 000072
４−シクロプロパンカルボニル−安息香酸エチルエステルから出発して、中間体７について用いた方法に従って、４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロペンチル−メチル）−安息香酸を調製した（総収率４７％）。
【０２９８】
４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロペンチル−メチル）−安息香酸および中間体５から出発して、化合物４０の方法に従って、標記生成物を調製し、白色粉末を得た（％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：０．９８ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）；１．１５−１．６０ｐｐｍ（ｍ，６Ｈ）；１．９０ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）；２．３５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）；４．１５ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）；７．０８ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）；７．５４ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）；７．６５ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；８．０２ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ）；８．３３ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．
【０２９９】
化合物４３：
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボン酸−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３ピリジン−４−イル）−ベンズアミド
【化７２】
2007523155.tif 000073
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボン酸メチルエステルから出発して、中間体７について用いた方法に従って、Ｎ−Ｃｂｚ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボン酸を得た（総収率７８％）。
【０３００】
Ｎ−Ｃｂｚ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボン酸および中間体５から出発して、化合物４０の方法に従って、標記生成物を調製し、ベージュ色粉末を得た（収率３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．１１ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）；３．４０−３．５０ｐｐｍ（水のシグナル中、２Ｈ）；４．３５ｐｐｍ（ｂｓ，２Ｈ）；７．０６ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）；７．４１ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．５２ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）；７．８５ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；７．９７ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；８．３１ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；１０．８８ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；１２．３７ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）．
【０３０１】
化合物４４：
４−ピペリジン−２−イル−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３ピリジン−４−イル）−ベンズアミド二臭化水素酸塩
【化７３】
2007523155.tif 000074
ＴＨＦ中の４−ピペリジン−２−イル−安息香酸メチルエステルＨＣｌ（１５０ｍｇ）、ＤＩＥＡ（１００μｌ，１当量）および２Ｍの水性Ｎａ２ＣＯ３（１．１７ｍｌ）の懸濁液へ、クロロギ酸ベンジル（９２μｌ，１．１当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた。残りを水中に懸濁し、次いで、ＤＣＭで抽出した。有機相を蒸発させ、Ｎ−Ｃｂｚ−４−ピペリジン−２−イル−安息香酸メチルエステルを得た（収率１００％）。
【０３０２】
Ｎ−Ｃｂｚ−４−ピペリジン−２−イル−安息香酸メチルエステルへ、ＥｔＯＨ／１Ｍの水性ＮａＯＨ（５ｍｌ／３ｍｌ）の溶液を加えた。反応混合物を５５℃で１時間攪拌した。ＥｔＯＨを減圧下で蒸発させた。次いで、２ＭのＨＣｌを用いて溶液を酸性化し（ｐＨ＝１）、次いで、生成物をＤＣＭで抽出した。有機相を蒸発させ、Ｎ−Ｃｂｚ−４−ピペリジン−２−イル−安息香酸を白色粉末として得た（収率１００％）。ＤＣＭ（４ｍｌ）中のＮ−Ｃｂｚ−４−ピペリジン−２−イル−安息香酸（１００ｍｇ）の懸濁液へ、塩化オキサリル（２．５当量）および数滴のＤＭＦを加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、蒸発させ、Ｎ−Ｃｂｚ−４−ピペリジン−２−イル−ベンゾイルクロリドを得た。
【０３０３】
ピリジン（４ｍｌ）中の１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３ピリジン−４−イルアミン（７８ｍｇ，１当量）の溶液へ、最小限のＤＣＭ中に溶解させたＮ−Ｃｂｚ−４−ピペリジン−２−イル−ベンゾイルクロリドを加えた。反応混合物を５０℃で２時間攪拌し、次いで、蒸発させた。残りを飽和水性ＮａＨＣＯ３中で処理し、次いで、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を蒸発させた。残りをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９／１〜９７／３）により精製し、２−｛４−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３ピリジン−４−イルカルバモイル］フェニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを黄色油状物（収率４０％）として得た。
【０３０４】
ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ中の、２−｛４−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３ピリジン−４−イルカルバモイル］フェニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの溶液を７５℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残りを水中で処理し、次いで、１Ｍの水性ＮａＯＨを加えた（約ｐＨ１０まで）。生成物をＥｔＯＡＣ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を蒸発させ、次いで、残りをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９／１〜９７／３）により精製し、２−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルおよび２−［４−（１−ヒドロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの混合物を得た。ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（０．３／０．６ｍｌ）中のこの混合物の溶液へ、水（０．８ｍｌ）中の酢酸ナトリウム（４０当量）の溶液を加えた。反応混合物を２時間還流させた。室温に冷却した後、水（３ｍｌ）を加え、次いで、生成物をＤＣＭで抽出した。有機相を蒸発させ、２−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（収率３５％）を得た。
【０３０５】
ＡｃＯＨ中の３０％のＨＢｒ中の、２−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの溶液を４０℃で２時間加熱した。反応混合物を蒸発させた。残りをＭｅＯＨ中に（加熱により）溶解し、次いで、ＥｔＯＡＣを徐々に加えた。沈殿物を濾過で取り出し、次いで、乾燥し、標記化合物を白色粉末として得た（収率５１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：１．６０ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；１．８８ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）；３．０４ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）；３．３８ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）；３．３６ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ）；４．２０ｐｐｍ（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６＆２．７Ｈｚ）；６．６４ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）；７．３６ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）；７．４６ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．６７ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）；７．８６ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；８．１０ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）．
【０３０６】
化合物４５：
４−（１−アミノ−シクロブチル−エチル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド
【化７４】
2007523155.tif 000075
４−シクロブタンカルボニル−安息香酸および４−アミノ−ピリジンから出発して、化合物２２の方法に従って、標記化合物を調製した。
【０３０７】
化合物４６：
４−（１−アミノ−２，２−ジメチル−ブチル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド
【化７５】
2007523155.tif 000076
４−（２，２−ジメチル−ブチリル）−安息香酸および４−アミノ−ピリジンから出発して、化合物２２の方法に従って、標記化合物を調製する。
【０３０８】
化合物４７：
１−アミノ−インダン−５−ピリジンカルボン酸−４−イル−アミド
【化７６】
2007523155.tif 000077
１−インダノン−５−カルボン酸および４−アミノ−ピリジンから出発して、化合物２２の方法に従って、標記化合物を調製する。
【０３０９】
化合物４８：
４−（１−アミノ−ブチル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド
【化７７】
2007523155.tif 000078
４−ブタノイル−安息香酸および４−アミノ−ピリジンから出発して、化合物２２の方法に従って、標記化合物を調製する。
【０３１０】
化合物４９：
４−（１−アミノ−ペンチル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド
【化７８】
2007523155.tif 000079
４−ペンタノイル−安息香酸および４−アミノ−ピリジンから出発して、化合物２２の方法に従って、標記化合物を調製する。
【０３１１】
化合物５０：
４−（１−アミノ−２−メチル−プロピル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド
【化７９】
2007523155.tif 000080
４−イソブチルリル−安息香酸および４−アミノ−ピリジンから出発して、化合物２２の方法に従って、標記化合物を調製する。
【０３１２】
化合物５１：
４−（１−アミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド
【化８０】
2007523155.tif 000081
４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−安息香酸および４−アミノ−ピリジンから出発して、化合物２２の方法に従って、標記化合物を調製する。
【０３１３】
化合物５２：
４−（１−アミノ−プロピル）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３ピリジン−４−イル）−ベンズアミド
【化８１】
2007523155.tif 000082
４−アセチル−安息香酸メチルエステルから出発して、中間体７について用いた方法に従って、４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピル）−安息香酸を得た（総収率６６％）。４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピル）−安息香酸および中間体５から出発して、化合物４１の方法に従って、標記生成物を調製する。
【０３１４】
化合物５３：
４−（１−アミノ−シクロプロピル−エチル）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３ピリジン−４−イル）−ベンズアミド
【化８２】
2007523155.tif 000083
４−シクロプロパンカルボニル−安息香酸および中間体５から出発して、化合物４１の方法に従って、標記生成物を調製する。
【０３１５】
化合物５４：
４−（１−アミノ−シクロブチル−エチル）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３ピリジン−４−イル）−ベンズアミド
【化８３】
2007523155.tif 000084
４−シクロブタンカルボニル−安息香酸および中間体５から出発して、化合物４１の方法に従って、標記生成物を調製する。
【０３１６】
化合物５５：
４−（１−アミノ−２，２−ジメチル−ブチル）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３ピリジン−４−イル）−ベンズアミド
【化８４】
2007523155.tif 000085
４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，２−ジメチル−ブチル）−安息香酸および中間体５から出発して、化合物４１の方法に従って、標記生成物を調製する。
【０３１７】
化合物５６：
１−アミノ−インダン−５−カルボン酸（１Ｈ−ピロロ［２，３ピリジン−４−イル）−アミド
【化８５】
2007523155.tif 000086
１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−インダン−５−カルボン酸および中間体５から出発して、化合物４１の方法に従って、標記生成物を調製する。
【０３１８】
化合物５７：
５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸（１Ｈ−ピロロ［２，３ピリジン−４−イル）−アミド
【化８６】
2007523155.tif 000087
５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸および中間体５から出発して、化合物４１の方法に従って、標記生成物を調製する。
【０３１９】
化合物５８：
４−（１−アミノ−ブチル）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３ピリジン−４−イル）−ベンズアミド
【化８７】
2007523155.tif 000088
４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ブチル）−安息香酸および中間体５から出発して、化合物４１の方法に従って、標記生成物を調製する。
【０３２０】
化合物５９：
４−（１−アミノ−２−メチル−プロピル）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３ピリジン−４−イル）−ベンズアミド
【化８８】
2007523155.tif 000089
４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−安息香酸および中間体５から出発して、化合物４１の方法に従って、標記生成物を調製する。
【０３２１】
化合物６０：
４−（１−アミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３ピリジン−４−イル）−ベンズアミド
【化８９】
2007523155.tif 000090
４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−安息香酸および中間体５から出発して、化合物４１の方法に従って、標記生成物を調製する。
【０３２２】
実施例４：
生物活性
ＰＫＣアイソフォーム、ＰＫＣイプシロン、ＰＫＣガンマ、ＰＫＣシータおよびＰＫＣゼータの阻害について、化合物１〜４４を試験した。同様に、化合物４５〜６０を試験する。
【０３２３】
蛍光偏光法（ＦＰ）アッセイを用いて、阻害アッセイを行った。該アッセイは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入できるプロテインキナーゼＣアッセイキット、Ｒｅｄ（製品ＩＤ番号６９０５）を、製造元から提供されるプロトコルに本質的に従って利用した。用いた基質は、ＲＦＡＲＫＧＳＬＲＱＫＮＶ（Ｍｗ１５６１）であり、これもＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（製品ＩＤ番号６９００）から入手した。アイソザイムＰＫＣイプシロン、ＰＫＣガンマ、ＰＫＣシータおよびＰＫＣゼータもＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから入手した（製品ＩＤ番号：６９０６、９３４３、７１０１および９２３２）。
【０３２４】
すなわち、２（または３）倍段階希釈を用いて１００μＭ〜２ｐＭにわたる濃度を有するアイソザイムそれぞれの阻害について、３８４ウェルプレートのウェル中の全ての化合物をスクリーニングした。スタウロスポリンを参照として用いた（ＰＫＣイプシロン、ガンマおよびシータについて２μＭならびにＰＫＣゼータについて４０μＭ）。
【０３２５】
アッセイを行うために、ＤＭＳＯ中の（各濃度の）試験化合物の溶液、２μｌを、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのジチオトレイトール、０．１％のＴｒｉｔｏｎＸ−１００、ｐＨ７、４中の酵素の溶液、６μｌへ加えた。酵素の最終濃度は、ＰＫＣイプシロンについて１０ｎｇ／ｍｌ、ならびにＰＫＣガンマ、シータおよびゼータについて２０ｎｇ／ｍｌだった。
【０３２６】
３０分間室温でインキュベーションした後、６０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．３ｍＭのＣａＣｌ２、０．０６％のＮＰ４０中のＡＴＰおよび蛋白質基質の混合物、４μｌを加えた。ＡＴＰの最終濃度は２．５μＭであり、および蛋白質基質の最終濃度は１μＭだった。
【０３２７】
８０分間室温でインキュベーションした後、０．０２％のＮａＮ３および０．１％のＴｒｉｔｏｎＸ−１００を加えたＢＧＧ／リン酸バッファー（ｐＨ７．４）中の５００ｍＭのＥＤＴＡ（停止溶液）およびローダミンに基づくＰＫＣ  Ｒｅｄトレーサー（プロテインキナーゼＣアッセイキットから）の混合溶液、３μｌを加え、次いで、０．０２％のＮａＮ３を加えたＢＧＧ／リン酸バッファー（ｐＨ７．４）中の抗−ホスホセリン抗体（これもプロテインキナーゼＣアッセイキットから）、５μｌを加えた。
【０３２８】
このように得られた混合物（全量：２０μｌ）を６０分間室温でインキュベーションし、そこで、ローダミン用のＦＰフィルター：励起フィルターＦＩＴＣ  ＦＰ  ５３１および吸収フィルターＦＩＴＣ  ＦＰ  Ｐ−ｐｏｌ  ５９５およびＦＩＴＣ  ＦＰ  Ｓ−ｐｏｌ  ５９５（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を備えた自動プレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｍｏｄｅｌ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  ２１００−００１０  ＨＴＳ）を用いて、蛍光偏光を測定した。
【０３２９】
ＸＬ−Ｆｉｔアルゴリズムを用いて結果を曲線に近似し、次いで、ＸＬ−Ｆｉｔアルゴリズムを再度用いて、近似曲線それぞれについて、ＩＣ５０値を算出した。
【０３３０】
試験した化合物についての結果を以下の表１に示す。化合物１〜１７は比較実施例であり；化合物１８〜４４は本発明の化合物の実施例である。表１において、「ＭＷ」は分子量を示し、および「Ｄ」は、（上記のように）スキャッタープロットにより測定されるような、ピリジンの窒素原子とアミノ基の窒素原子の間の距離を示す。化合物２〜４については、これらの化合物がピリジンの窒素を含まないために、距離を測定することはできなかった。
【０３３１】
参照化合物、スタウロスポリンについてのＩＣ５０値は、ＰＫＣイプシロンについて０．０４５μＭ、ＰＫＣガンマについて０．０２μＭ、ＰＫＣシータについて０．０５μＭ、およびＰＫＣゼータについて１μＭだった。
【０３３２】
本明細書に記載の活性化合物は、１００μＭ未満のＩＣ５０値を有する化合物である。結果により、ＰＫＣイプシロンに対して活性のある幾つかの化合物は（上記のように）ＰＫＣシータに対しても活性があることが示される。ＰＫＣシータは、インスリンシグナル伝達経路の障害に起因してインスリン標的器官においてインスリン耐性を介在し得る、別の興味深いキナーゼの一例である。故に、単一化合物を用いた両キナーゼの阻害は、各キナーゼ単独の阻害に勝るさらなる利点があると分かる。
【０３３３】
表1
【表１】
2007523155.tif 000091
表１（続く）
【表２】
2007523155.tif 000092
表１（続く）
【表３】
2007523155.tif 000093
表１（続く）
【表４】
2007523155.tif 000094
表１（続く）
【表５】
2007523155.tif 000095
表１（続く）
【表６】
2007523155.tif 000096
表１（続く）
【表７】
2007523155.tif 000097
表１（続く）
【表８】
2007523155.tif 000098
表１（続く）
【表９】
2007523155.tif 000099
【０３３４】
特許、特許出願を含め、本明細書中に引用された全ての文献は、出典明示によりその全てが本明細書の一部となる。本発明は好ましい実施態様に関して特に示され、かつ記載されているが、特許請求の範囲に含まれる本発明の範囲内から逸脱することなく、形態および詳細な記述に様々な変更がなされてもよいことが、当業者により理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【０３３５】
【図１】図１は、ＰＣＫイプシロンに対する活性を示す全ての化合物のスキャッタープロットダイアグラムを表す。
【図１】
2007523155.tif 000104
【国際調査報告】
2007523155.tif 000105
2007523155.tif 000106
2007523155.tif 000107
2007523155.tif 000108