(57)【要約】本発明は、持続性アレルギー性鼻炎の治療のためにエフレチリジンの医薬品への使用に関係する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
持続性アレルギー性鼻炎の治療を意図した医薬品の製造のための、エフレチリジン、その結晶形又はその医薬として受容し得る塩の使用。
【請求項２】
持続性アレルギー性鼻炎の症状の軽減及び生活の質の改善を意図した医薬品の製造のための、エフレチリジン、その結晶形又はその医薬として受容し得る塩の使用。
【請求項３】
鼻漏の治療を意図した医薬品の製造のための、エフレチリジン、その結晶形又はその医薬として受容し得る塩の使用。
【請求項４】
鼻閉の治療を意図した医薬品の製造のための、エフレチリジン、その結晶形又はその医薬として受容し得る塩の使用。
【請求項５】
鼻の掻痒感の治療を意図した医薬品の製造のための、エフレチリジン、その結晶形又はその医薬として受容し得る塩の使用。
【請求項６】
くしゃみの治療を意図した医薬品の製造のためにエフレチリジン、その結晶形又はその医薬として受容し得る塩の使用。
【請求項７】
眼の掻痒感の治療を意図した医薬品の製造のための、エフレチリジン、その結晶形又はその医薬として受容し得る塩の使用。
【請求項８】
塩がエフレチリジン二塩酸塩である請求項１から請求項７のいずれか一つに記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、持続性アレルギー性鼻炎（ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｒｈｉｎｉｔｉｓ）の治療に有効な薬物の製造のためのエフレチリジンの使用に関する。
【０００２】
エフレチリジンは、季節性及び四季に関係なく生じるアレルギー性鼻炎の治療に使用されることで知られている。
【０００３】
今回、驚くべきことに、エフレチリジンは持続性アレルギー性鼻炎の治療に特に有用性をもたらす治療上の性質を有していることが発見された。
【０００４】
本発明の目的は、持続性アレルギー性鼻炎の治療に関係する。
【０００５】
本発明は、エフレチリジン、その結晶形又はその医薬として受容し得る塩を含む医薬組成物を患者に投与することにより持続性アレルギー性鼻炎を治療するという予想外の知見に基づいている。
【０００６】
本発明は、治療有効量のエフレチリジン、その結晶形又はその医薬として受容し得る塩を患者に投与することを含む持続性アレルギー性鼻炎の治療方法を包含する。
【０００７】
本発明はまた、持続性アレルギー性鼻炎の治療を意図する医薬品の製造のための、エフレチリジン、その結晶形又はその医薬として受容し得る塩の使用を包含する。
【０００８】
本発明は、持続性アレルギー性鼻炎の症状を弱めそして生活の質を改善することを意図する医薬品の製造のための、エフレチリジン、その結晶形又はその医薬として受容し得る塩の使用に関連する。
【０００９】
この明細書に使用された用語「エフレチリジン」は、２−［２−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］酢酸のことである。
【００１０】
エフレチリジン（ＩＮＮ：国際的一般名（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｎｏｎ−ｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ  Ｎａｍｅ））としても知られており、この明細書において以降エフレチリジンと呼ぶ、２−［２−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］酢酸は、次の式の化合物である：
【化１】
2007500197.tif 000002
【００１１】
エフレチリジンは、置換ベンズヒドリルピペラジン誘導体に関係する本出願人名義のヨーロッパ特許番号５８１４６の一般式Ｉの中に包含される。
【００１２】
エフレチリジンは、優れた抗ヒスタミン性の性質を有することが見出された。それはヒスタミンＨ１−受容体拮抗物質の薬理学的クラスに属し、インビトロにおいてＨ１−受容体に対する高い親和性及び選択性を示す。それは抗アレルギー剤及び抗ヒスタミン剤として有用である。
【００１３】
この明細書に使用されている用語「結晶形」とは、エフレチリジンの偽多形相（ｐｓｅｎｄｏ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ  ｆｏｒｍ）又は多形相（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ  ｆｏｒｍ）を意味し、特にヨーロッパ特許番号１０３４１７１に記述されているエフレチリジン二塩酸塩、すなわち無水エフレチリジン二塩酸塩及びエフレチリジン二塩酸塩一水和物の二つの偽多形相の結晶形のいずれか、及び国際特許出願ＷＯ  ０３／００９８４９に記載されているエフレチリジン二塩酸塩の別の偽多形相を意味する。
【００１４】
エフレチリジン又はその医薬として受容し得る塩の製造工程は、ヨーロッパ特許１０３４１７１、及び国際特許出願ＷＯ  ９７／３７９８２及びＷＯ  ０３／００９８４９に記述されている。
【００１５】
この明細書に使用されている用語「医薬として受容し得る塩」とは、医薬として受容し得る非毒性有機酸及び無機酸、例えば酢酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、アスコルビン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸などとの付加塩のみならず、その金属塩（例えばナトリウム又はカリウム塩）又はアンモニウム塩、アミン塩及びアミノ酸塩のことでもある。最も良い結果はエフレチリジン二塩酸塩により得られる。
【００１６】
患者とは、幼児、児童、青年及び成人を意図する。
【００１７】
用語「アレルギー性鼻炎」とは、鼻の粘膜がアレルゲンに暴露された後にＩｇＥに仲介される炎症により誘発される鼻の異常症状を意図する。アレルギー性鼻炎の症状には、鼻漏（ｒｈｉｎｏｒｒｈｅａ）、鼻閉（ｎａｓａｌ  ｏｂｓｒｕｃｔｉｏｎ）、鼻の掻痒感（ｎａｓａｌ  ｉｔｃｈｉｎｇ）、くしゃみ（ｓｎｅｅｚｉｎｇ）、眼の掻痒感（ｏｃｕｌａｒ  ｐｒｕｒｉｔｉｓ）が含まれる。この明細書に使用された用語「持続性アレルギー性鼻炎」とは、症状が週当たり４日間を超えそして４週間を超えて続く場合の疾患のことである。これは軽度及び中等度−重度の鼻炎に分類される。睡眠が正常で、正常な日常活動、スポーツ、レジャー、正常な仕事及び通学に障害が無く、困る症状がない場合に「軽度」といわれる。睡眠が異常で、日常活動、スポーツ、レジャーに障害があり、仕事及び通学に問題があり、困る症状がある場合に「中等度−重度」といわれる。
【００１８】
エフレチリジン又はその医薬として受容し得る塩の治療有効量は、持続性アレルギー性鼻炎の治療又はその影響の緩和に使用される。投与量は本質的に特別な投与の方法、治療の目的、及び疾患の重症度に依存する。個人別の投与量及び投与方法は、その症例の個別の評価に基づいて最良のものを決定することができる。関係する因子を決定するために必要な方法は当業者には良く知られている。
【００１９】
好ましい一日投与量は、エフレチリジン又はその医薬として受容し得る塩の約０．０１ｍｇから約５ｍｇ／ｋｇ体重／患者である。特に好ましい一日投与量は、約０．１から約３ｍｇ／ｋｇ体重／患者である。最良の結果は約０．１から２ｍｇ／ｋｇ体重／患者の一日用量で得られた。投与量は１日１回で、又はそれより少ない量に、例えば１日１〜４回に、好ましくは１〜３回に分割して投与することができるし、又は所与総投与量に達するように約２４時間かけて投与することもできる。組成物が投与される正確な投与量は、使用するタイプ、使用方法、患者の要求により変えることができ、熟練した医師により決定される。患者に対する正確な投与量は、具体的には病気の重症度、使用される特別な製剤及び併用されることがある他の薬物を考慮して当業者により調節されることができる。
【００２０】
本発明により使用される医薬組成物は、通常の方法のいずれかにより投与することができる。投与経路としては、皮内、経皮、筋肉内、経口、眼内、直腸内及び鼻腔内がある。他の投与に適する経路、例えば、上皮又は粘膜皮膚内層（ｍｕｃｏｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｌｉｎｉｎｇｓ）を介する吸収のいずれかを使用することができる。
【００２１】
本発明により使用される医薬組成物は即時放出型投与形態又は徐放性投与形態とすることができる。
【００２２】
本発明による医薬製剤は、薬剤師により使用される通常の方法により調製することができる。製剤は他の成分又は生物学的に活性な物質、表面活性剤、担体、希釈剤及び賦形剤のような医薬として受容し得る賦形剤と共に投与することができる。
【００２３】
本発明の医薬組成物は治療上不活性な通常の担体のいずれかを含む。医薬組成物は不活性な添加物並びに薬力学的に活性な添加物を含むことができる。例えば、液体組成物は、水と混合することができる滅菌溶液の形態をとることができる。さらに、通常、保存剤、安定剤、保湿剤及び乳化剤として使用される物質、並びに浸透圧を変えるための塩のような物質、緩衝剤のようなｐＨを変える物質、及びその他の添加物を併存させることができる。必要があれば、抗酸化剤を医薬組成物中に含めることができる。組成物に用いる医薬として受容し得る賦形剤又は担体には、生理食塩液、緩衝化食塩液、デキストロース又は水が含まれる。組成物はまた、マンノース及びマンニトールを含む糖のような特別な安定剤を含むことができる。担体物質及び希釈剤としては、有機及び無機の物質、例えば水、ゼラチン、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴム、ポリアルキレングリコールなどがある。医薬組成物の製造に使用される補助剤及び物質は全て毒性がないことが前提である。
【００２４】
医薬組成物はスプレー吸入により投与することができる。スプレー吸入用の通常の医薬組成物はいずれも使用することができる。その他の好ましい投与方法はエアロゾルによるものである。
【００２５】
本発明の医薬組成物は局所適用用に製剤化することもできる。局所適用用の組成物は水溶液、ローション又はゲル、油性溶液又は懸濁液又は油性若しくは乳剤軟膏の形態にすることができる。
【００２６】
本発明の医薬組成物は経皮又は筋肉内治療系による除放持続放出性製剤又は経口除放に適する製剤のために使用することもできる。
【００２７】
本発明による医薬組成物は経口的に又は直腸内に投与することもできる。点鼻、エアロゾル又は軟膏若しくはクリームの形態でも投与することができる。経口投与に使用できる医薬組成物は、固体であっても液体であってもよく、例えばコートしない又はコートした錠剤、丸剤、トローチ、ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、などの形態であり得る。直腸経路による投与には、本発明の化合物を含む組成物は一般的に坐剤の形態で使用される。
【００２８】
錠剤、カプセル、ペレット、滴剤、点眼剤、坐剤などのような医薬製剤は、通常の薬学的方法により調製される。本発明の化合物は、固体又は液体の、毒性がなく、医薬として受容し得る担体と混合され、場合によっては分散剤、崩壊剤、安定剤などと混合される。適切であれば、保存剤、甘味剤、着色剤などを加えることも可能である。
【００２９】
好ましくは、本発明の医薬組成物は、フィルムコーティングした錠剤、カプセル、トローチ、及びシロップのような経口液体製剤として、通常の経口投与用の形態で投与される。
【００３０】
本発明による組成物の一例として、次のフィルムコーティング錠剤の製剤が好ましい：エフレチリジン二塩酸塩、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラクトース、クロスカルメロース及び二酸化珪素。
【００３１】
本発明による組成物の一例として、次のシロップ製剤が好ましい：エフレチリジン二塩酸塩、メチル及びプロピルパラベン、サッカリン及び精製水。
【００３２】
本発明の医薬組成物は、持続性アレルギー性鼻炎を治療するために有用である。これらの組成物は持続性アレルギー性鼻炎の影響を緩和することができる。
【００３３】
本発明のその他の利点は、生活の質を改善し、持続性アレルギー性鼻炎の全ての症状を改善する能力である。
【００３４】
本発明の方法は、持続性アレルギー性鼻炎に罹患しやすい患者に使用するのに特に適すると考えられる。
【００３５】
本発明のその他の利点は、エフレチリジン二塩酸塩は４週間以上もの間持続性鼻炎に対し効果があることである。
【００３６】
エフレチリジン二塩酸塩は生活の質に対して４週間以上効果があることが示されている。
【００３７】
エフレチリジン二塩酸塩は鼻充血に効果があることが示されている。
【００３８】
本発明は、以下の実施例を参照してさらに説明される。
【実施例】
【００３９】
プラセボと比較したときに、約６ヶ月間のエフレチリジン治療が、持続性アレルギー性鼻炎に罹患した成人患者の生活の質及び臨床症状を改善することができるか否かをｉｎｔｅｎｔｉｏｎ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ  （ＩＴＴ母集団）において確立するために、エフレチリジン二塩酸塩の臨床効果に関する試験が計画される。
【００４０】
有効性の二次パラメーターは、治療期間の差、症状の差、生活の質アンケートの差、アレルギー性鼻炎に関連していると疑われる共存症の発生及び医療経済学的変数等である。エフレチリジンによる長期間治療の安全性も評価される。
【００４１】
この試験の標的母集団は持続性アレルギー性鼻炎に罹患した１８歳以上の成人からなる［ＷＨＯ  Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ  ｏｎ  Ａｌｌｅｒｇｉｃ  Ｒｈｉｎｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｉｔｓ  Ｉｍｐａｃｔ  ｏｎ  Ａｓｔｈｍａ（ＡＲＩＡ），２０００，ｐａｇｅｓ  Ｓ１４７−Ｓ１４９］。登録されるためには、被検者は選抜期間中に充分な鼻炎症状を示す必要がある。最初の診察の前にＥＮＴ（耳鼻咽喉）又は眼の感染症のある患者は除外する。
【００４２】
試験は、エフレチリジン二塩酸塩のプロスペクティブ、無作為、二重盲検、平行群及びプラセボ比較試験である。
【００４３】
臨床症状の重症度は、各日に０から３までのスコアによりそれぞれ数値化するＴ５ＳＳ（くしゃみ、鼻漏、鼻の掻痒感、眼の掻痒感、鼻の充血）により評価する。生活の質に関係する健康に対する影響は、鼻結膜炎生活の質アンケート（ＲＱＬＱ，ＳＦ３６）を使用して測定する（Ｅ．ＪＵＮＩＰＥＲ  ａｎｄ  Ｇ．Ｈ．ＧＵＹＡＴＴ，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ｍｅａｓｕｒｅ  ｏｆ  ｈｅａｌｔｈ  ｓｔａｔｕｓ  ｆｏｒ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ  ｉｎ  ｒｈｉｎｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ａｌｌｅｒｇｙ  １９９１；２１：７７−８３；Ｅ．ＪＵＮＩＰＥＲ，Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ  ｉｎ  ｒｈｉｎｉｔｉｓ，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９７；９９：Ｓ７４２−９）。
【００４４】
試験の治療は約６ヶ月間継続する。
【００４５】
有効性の主なエンドポイントは最初の４週間におけるＴ５ＳＳの減少である。
【００４６】
有効性の二次的パラメーターは、試験の種々の時点における平均Ｔ５ＳＳ，ＲＱＬＱ及びＳＦ−３６アンケート（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ  Ｓｕｒｖｅｙ  Ｓｈｏｒｔ  Ｆｏｒｍ  ３６）、及び６ヶ月間の応急治療の発生率と期間である。
【００４７】
有効性の探索パラメーターは、試験の異なる時点における各個人の鼻炎スコア、各ＲＱＬＱドメイン及びＳＦ−３６アンケートの各スケール、４週間及び６ヵ月後の総合評価スケール、アレルギー性鼻炎に関係すると疑われる合併症の発生率、及び６ヶ月間の直接及び間接の医療費である。
【００４８】
診察ごとに、日記の記入（Ｔ５ＳＳ，ＲＱＬＱ，ＳＦ−３６，間接医療費パラメーター、併用薬、外来患者診察及び副作用）を確認し、臨床記録用紙（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｃｏｒｄ  Ｆｏｒｍ）に転記し、直接医療費パラメーターを記録する。患者は、バイタルサイン測定を含めて、健康診断を受ける。試験の開始時及び終了時に、女性については妊娠検査を含めて、安全性臨床検査も受け、診察４及び７回目に総合評価スケールを記入する。
【００４９】
有害事象は、患者により日記帳に記入され、各診察日に調査員と討議する。重篤な副作用は直ちに報告されなければならない。
【００５０】
目的は、エフレチリジンが投与されている間持続性アレルギー性鼻炎を治療することができ、そしてまた短期間の試験において認められた単なる症状改善以上に患者の日常活動を変えることができることを立証することである。
【国際調査報告】
2007500197.tif 000003
2007500197.tif 000004
2007500197.tif 000005