(57)【要約】  アトルバスタチンカルシウムエポキシドジヒドロキシ（ＡＥＤ）の調製が記述されている。ＡＥＤは、試料中のＡＥＤの量を測定する上での標準又はマーカーとして使用できる。従ってＡＥＤは、ＡＥＤを実質的に含まないアトルバスタチンカルシウムを調製する上での手段として使用可能である。
2007512357.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
2007512357.tif 000008
を有する、単離されたアトルバスタチンエポキシジヒドロキシ（ＡＥＤ）。
【請求項２】
約１．２０、１．２１、２．３７、４．３１、６．０３２、７、７．０６〜７．２９、７．３、７．３９、７．４１及び７．５６ｐｐｍで水素化学シフトを有する1ＨＮＭＲスペクトル；約１６．９７、３４．６６、１０３．４９、１０６．６６、１１４．７２、１２０．５９、１２５．７９、１２８．２１、１２８．５５、１２８．７４、１２９．０６、１２９．５７、１３２．３８、１３２．５１、１３５．１５、１６１．６１及び１６３．２３ｐｐｍで炭素化学シフトをもつ13ＣＮＭＲスペクトル；そして約ｍ／ｚ＝４７２（ＭＮａ）+、４５４（ＭＮａ−Ｈ2Ｏ）+、４３２（ＭＨ−Ｈ2Ｏ）+；３４４（ＦＰｈＣＯＣ（Ｐｈ）＝Ｃ−ＣＯＮＨＰｈ）+にピークを有するＭＳ（ＥＳＴ+）スペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴付けられる、請求項１に記載の単離されたＡＥＤ。
【請求項３】
図２に描かれている13ＨＮＭＲスペクトルにより特徴付けられる、請求項２に記載のＡＥＤ。
【請求項４】
図３に描かれている13ＣＮＭＲスペクトルにより特徴付けられる、請求項２に記載のＡＥＤ。
【請求項５】
図４に描かれているＭＳスペクトルにより特徴付けられる、請求項２に記載のＡＥＤ。
【請求項６】
請求項１に記載のＡＥＤの調製方法であって、
（ａ）  アトルバスタチンカルシウム塩及び極性有機溶媒又はその水との混合物を、メチレンブルーと組合せて溶液を得る工程； 
（ｂ）  得られた溶液に約２〜約１０時間照射を行う工程；
（ｃ）  ＡＥＤを回収する工程、
を含んで成る、方法。
【請求項７】
有機溶媒がＣ1-4アルコール及びニトリルから成る群から選択されている、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｃ1-4アルコールがメタノール又はエタノールのいずれかである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ニトリルがアセトニトリルである、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
アセトニトリルと水の混合物が工程（ａ）において使用される、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
工程（ａ）における溶液の照射が酸素又は空気の存在下で実施される、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
照射用光源が、タングステン灯、ＵＶ灯又は日光から成る群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
照射用光源がタングステン灯である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
回収された粗ＡＥＤがシリカゲルカラムにおけるクロマトグラフィによって精製される、請求項６に記載の方法。
【請求項１５】
溶出剤が、水非混和性極性有機溶媒及び極性有機溶媒とＣ5-8脂肪族炭化水素の混合物から成る群から選択されている、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
水非混和性極性有機溶媒がジクロロメタンである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
極性有機溶媒が酢酸エチルである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
Ｃ5-8脂肪族炭化水素がヘキサンである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
精製された粗ＡＥＤが、水非混和性極性有機溶媒から又は極性有機溶媒とＣ5-10脂肪族炭化水素の混合物からの沈殿プロセスによってさらに精製される、請求項６に記載の方法。
【請求項２０】
水非混和性極性有機溶媒がジクロロメタンである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
極性有機溶媒が酢酸エチルである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
Ｃ5-10脂肪族炭化水素がヘキサンである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
請求項６〜２２のいずれか１項に記載の通りに調製されたＡＥＤ。
【請求項２４】
アトルバスタチンカルシウム内のＡＥＤのレベルを測定するための方法であって、
（ｂ）  既知の量のＡＥＤを含む基準標準内のＡＥＤに対応するピーク下の面積をＨＰＬＣにより測定する工程；
（ｃ）  アトルバスタチンカルシウム及びＡＥＤを含む試料中のＡＥＤに対応するピーク下の面積をＨＰＬＣにより測定する工程；
（ｄ）  工程（ａ）の面積と工程（ｂ）の面積を比較することにより試料中のＡＥＤの量を測定する工程、
を含んで成る方法。
【請求項２５】
アトルバスタチンカルシウムが、粗アトルバスタチンカルシウム又はアトルバスタチンカルシウムのいずれかの形態である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記アトルバスタチンカルシウムが、Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ型及びアモルファス形態から成る群から選択されている、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
工程（ａ）、工程（ｂ）又はその両方におけるＨＰＬＣによる測定が、
（ａ）  アトルバスタチンカルシウム試料を約６０：５：３５の比率のアセトニトリル：テトラヒドロフラン：水の混合物と組合わせて溶液を得る工程；
（ｂ）  ２５０×４．６ｍｍのＫＲ１００５Ｃ−１８（又はそれと類似した）カラム内に工程（ａ）の溶液を注入する工程；
（ｃ）  溶出剤としてのアセトニトリル：緩衝液混合（７５：２５）及びアセトニトリル：テトラヒドラフラン：緩衝液（３１：９：６０）の混合物を使用して約５０分でカラムから標準又は試料を溶出する工程、及び
（ｄ）  標準又は試料中のＡＥＤ含有量をＵＶ検出器で測定する工程、
を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
ＵＶ波長が約２５４ｎｍである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
アトルバスタチンカルシウムを検定するためのＨＰＬＣ方法であって、
（ａ）  アトルバスタチンカルシウム試料を約６０：５：３５の比率のアセトニトリル：テトラヒドロフラン：水の混合物と組合わせて溶液を得る工程；
（ｂ）  ２５０×４．６ｍｍのＫＲ１００５Ｃ−１８（又はそれと類似した）カラム内に工程（ａ）の溶液を注入する工程；
（ｃ）  溶出剤としてのアセトニトリル：緩衝液混合（７５：２５）及びアセトニトリル：テトラヒドラフラン：緩衝液（３１：９：６０）の混合物を使用して約５０分でカラムから標準又は試料を溶出する工程、及び
（ｄ）  標準又は試料中のＡＥＤ含有量をＵＶ検出器で測定する工程、
を含んで成るＨＰＬＣ方法。
【請求項３０】
ＵＶ波長が約２５４ｎｍである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
緩衝液が、約５のｐＨを有する約０．０５Ｍの濃度のＮａＨＰＯ4水溶液及び水酸化アンモニウムを含有している、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
ＮａＨＰＯ4の前記水溶液と水酸化アンモニウムの比率がそれぞれ約１対４である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
緩衝液混合物が請求項３１の緩衝液とテトラヒドロフランを含有する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
請求項３１の前記緩衝液とテトラヒドロフランの比率がそれぞれ約１対６．６７である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
ＨＰＬＣにより約０．１０ｗ／ｗ未満のＡＥＤを含むアトルバスタチンカルシウムの一形態を調製するための方法であって；
（ａ）  １又は複数のアトルバスタチンカルシウムバッチの１又は複数の試料を獲得する工程；
（ｂ）  （ａ）の試料の各々の中のＡＥＤレベルを測定する工程；
（ｃ）  工程（ｂ）で実施された１又は複数の測定に基づいて、ＨＰＬＣにより約０．１０ｗ／ｗ未満のレベルのＡＥＤを含むアトルバスタチンカルシウムバッチを選択する工程；及び
（ｄ）  アトルバスタチンカルシウムの前記任意の形態を調製するべく工程（ｃ）において選択されたバッチを使用する工程、
を含んで成る方法。
【請求項３６】
工程（ａ）のアトルバスタチンカルシウム試料が、ＨＰＬＣにより約０．０５ｗ／ｗ未満のＡＥＤを含有する、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記任意の形態のアトルバスタチンカルシウムが、Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ型及びアモルファス形態から成る群から選択されている、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
工程（ａ）内のアトルバスタチンカルシウム試料が、ＨＰＬＣにより約０．１０ｗ／ｗ以上のＡＥＤを含有する場合、工程（ｃ）を実施する前に該試料を精製することができる、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
精製の後に得られた工程（ａ）のアトルバスタチンカルシウムが、ＨＰＬＣにより約０．１０ｗ／ｗ未満のＡＥＤを含有する、請求項３５に記載の方法。
【請求項４０】
精製後に得られた工程（ａ）のアトルバスタチンカルシウムがＨＰＬＣにより約０．０５ｗ／ｗ未満のＡＥＤを含有する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
精製が、有機溶媒、水又はその混合物からの結晶化によって行なわれる、請求項３５に記載の方法。
【請求項４２】
有機溶媒、水又はその混合物の中に選択された形態のアトルバスタチンカルシウムを溶解させることによってアトルバスタチンカルシウム試料中のＡＥＤレベルを低減させ、結晶化させて低レベルのＡＥＤを有するアトルバスタチンカルシウムを得るための方法。
【請求項４３】
精製後に得られたアトルバスタチンカルシウムがＨＰＬＣにより約０．１０ｗ／ｗ未満のＡＥＤを含有する、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
精製後に得られるアトルバスタチンカルシウムが、ＨＰＬＣにより約０．０５ｗ／ｗ未満のＡＥＤを含有している、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
アトルバスタチンカルシウムの選択された形態が、Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ型及びアモルファス形態から成る群から選択されている、請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
アトルバスタチンカルシウムの選択された形態がアモルファス形態であり、エステルとＣ5-10環式又は脂肪族炭化水素の混合物から結晶化が実施される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４７】
エステルが酢酸エチルである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
Ｃ5-10環式又は脂肪族炭化水素がヘキサンである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
アトルバスタチンカルシウムの選択された形態がアモルファスであり、結晶化が極性非プロトン性有機溶媒から実施される、請求項４２に記載の方法。
【請求項５０】
極性有機溶媒がケトン又はニトリルのいずれかである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
ケトンがアセトンである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
ニトリルがアセトニトリルである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
アトルバスタチンカルシウムの選択された形態がアモルファス形態であり、結晶化がＣ6-10芳香族炭化水素と極性有機溶媒の混合物から実施される、請求項４２に記載の方法。
【請求項５４】
Ｃ6-10芳香族炭化水素がトルエンである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
極性有機溶媒がテトラヒドロフランである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
得られたアトルバスタチンカルシウムがアモルファスである、請求項４７〜５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
アトルバスタチンカルシウムの選択された形態がＩ型であり、結晶化が極性有機溶媒と水の混合物から実施される、請求項４２に記載の方法。
【請求項５８】
極性有機溶媒がＣ1-5アルコールとエーテルの混合物である、請求項５８に記載の方法。
【請求項５９】
Ｃ1-4アルコールが、メタノールである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
エーテルがメチルｔｅｒｔブチルエーテルである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
得られたアトルバスタチンカルシウムがＩ型である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６２】
アトルバスタチンカルシウムの選択された形態がＩＩ型であり、結晶化が水混和性有機溶媒と水の混合物から実施される、請求項４２に記載の方法。
【請求項６３】
水混和性有機溶媒がＣ1-4アルコールである、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
Ｃ1-4アルコールがメタノールである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
得られたアトルバスタチンカルシウムがＩＩ型である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６６】
アトルバスタチンカルシウムの選択された形態がＩＶ型であり、結晶化が水混和性有機溶媒、水及びその混合物から実施される、請求項４２に記載の方法。
【請求項６７】
水混和性有機溶媒がＣ1-4アルコールである、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
Ｃ1-4アルコールが、メタノール、エタノール又は１−ブタノールである、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
水混和性有機溶媒及び水の混合物が使用される、請求項６６に記載の方法。
【請求項７０】
水混和性有機溶媒がエタノールである、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
得られたアトルバスタチンカルシウムがＩＶ型である、請求項６６に記載の方法。
【請求項７２】
アトルバスタチンカルシウムの選択された形態がＶ型であり、結晶化が水混和性有機溶媒と水の混合物から実施されている、請求項４２に記載の方法。
【請求項７３】
水混和性有機溶媒がＣ1-4アルコールである、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
Ｃ1-4アルコールがエタノールである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
得られたアトルバスタチンカルシウムがＶ型である、請求項７２に記載の方法。
【請求項７６】
アトルバスタチンカルシウムの選択された形態がＶＩ型であり、結晶化が極性非プロトン性有機溶媒と水の混合物から実施される、請求項４２に記載の方法。
【請求項７７】
極性非プロトン性有機溶媒がケトンである、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
ケトンがアセトンである、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
得られたアトルバスタチンカルシウムがＶＩ型である、請求項７６に記載の方法。
【請求項８０】
アトルバスタチンカルシウムの選択された形態がＶＩＩ型であり、結晶化がＣ1-4アルコールから実施される、請求項４２に記載の方法。
【請求項８１】
Ｃ1-4アルコールがエタノールである、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
得られたアトルバスタチンカルシウムがＶＩＩ型である、請求項７０に記載の方法。
【請求項８３】
アトルバスタチンカルシウムの選択された形態がＶＩＩＩ型であり、結晶化が、水混和性有機溶媒、水及びその混合物から実施される、請求項４２に記載の方法。
【請求項８４】
水混和性有機溶媒がＣ1-4アルコールである、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
Ｃ1-4アルコールが、エタノール、メタノール、１−ブタノール又はイソ−プロパノールである、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
得られたアトルバスタチンカルシウムがＶＩＩＩ型である、請求項８３に記載の方法。
【請求項８７】
アトルバスタチンカルシウムの選択された形態がＩＸ型であり、結晶化が、水混和性有機溶媒、Ｃ5-10脂肪族炭化水素、水、及びこれらの混合物から実施される、請求項４２に記載の方法。
【請求項８８】
水混和性有機溶媒がＣ1-4アルコールである、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
Ｃ1-4アルコールが、エタノール、１−ブタノール又はイソ−プロパノールである、請求項８７に記載の方法。
【請求項９０】
Ｃ5-10脂肪族炭化水素がヘキサンである、請求項８７に記載の方法。
【請求項９１】
得られたアトルバスタチンカルシウムがＩＸ型である、請求項８７に記載の方法。
【請求項９２】
アトルバスタチンカルシウムの選択された形態がＸ型であり、結晶化が水混和性有機溶媒と水の混合物から実施される、請求項４２に記載の方法。
【請求項９３】
水混和性有機溶媒がＣ1-4アルコールである、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
Ｃ1-4アルコールがエタノールである、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
得られたアトルバスタチンカルシウムがＸ型である、請求項９２に記載の方法。
【請求項９６】
アトルバスタチンカルシウムの選択された形態がＸＩ型であり、結晶化が極性非プロトン性有機溶媒から実施される、請求項４２に記載の方法。
【請求項９７】
極性非プロトン性有機溶媒がケトンである、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
ケトンがメチルエチルケトンである、請求項９６に記載の方法。
【請求項９９】
アトルバスタチンカルシウムの選択された形態がＸＩ型であり、結晶化が水混和性有機溶媒から実施される、請求項９６に記載の方法。
【請求項１００】
水混和性有機溶媒がＣ1-4アルコールである、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
好ましいＣ1-4アルコールがイソプロパノールである、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
得られたアトルバスタチンカルシウムがＸＩ型である、請求項９６〜１０１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０３】
アトルバスタチンカルシウムの選択された形態がＸＩＩ型であり、結晶化が水混和性有機溶媒と水の混合物から実施される、請求項４２に記載の方法。
【請求項１０４】
水混和性有機溶媒がＣ1-4アルコールである、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
Ｃ1-4アルコールがエタノールである、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
得られたアトルバスタチンカルシウムがＸＩＩ型である、請求項１０３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アトルバスタチンカルシウム不純物及び不純物を実質的に含まないアトルバスタチンカルシウムを調製するためのプロセスに関する。
【０００２】
本出願は、本書に参考として内含されている２００４年９月２８日付けの米国暫定特許出願第６０／６１３，６８７号の利益を要求するものである。
【背景技術】
【０００３】
【化１】
2007512357.tif 000003
という構造式（Ｉ）の（βＲ，δＲ）−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸（「アトルバスタチン」）は、当該技術分野において周知であり、米国特許第４，６８１，８９３号、第５，２７３，９９５号の中で記述されている。
【０００４】
アトルバスタチンカルシウムは、スタチンと呼ばれる薬物クラスの一員である。スタチン薬物は、心臓血管疾患の危険性ある患者の血流中の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）粒子濃度を低減させるために現在利用可能な治療上最も有効な薬物であると言われている。血流中の高レベルのＬＤＬは、血流を妨害し破断して血栓症を促進する冠動脈病変の形成と結びつけられてきた。Goodman及びGilmanの「The Pharmacological Basis of Therapeutics ８７９（１９９６年第９版）。」血漿ＬＤＬレベルの低下は、心臓血管疾患患者及び心臓血管疾患はないものの高コレステロール血症を有する患者において臨床的事象の危険性を低減することが示されてきた。スカンジナビアシムバスタチン生存調査班、１９９４年：脂質研究病院プログラム、１９８４ａ、１９８４ｂ。
【０００５】
アトルバスタチンカルシウムは、Pfizer, IncによりＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）という商品名で市販されている。アトルバスタチンは、米国特許第５，２７３，９９５号の中で初めて請求された。アトルバスタチンのヘミカルシウム塩は、米国特許第５，２７３，９９５号で開示されている。全く異なる結晶質形態が、複数の特許及び特許出願の中で開示されている。アトルバスタチンカルシウムの結晶質形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶは、Warner-Lambertに譲渡された米国特許第５，９５９，１５６号及び６，１２１，４６１号の主題であり、結晶質アトルバスタチンカルシウム形態Ｖ及びＶＩＩＩは共に本書に参考として内含されている国際公開第０１／３６３８４号及び米国特許第２００２／０１８３３７８号という共同所有の公開出願の中で開示されている。
【０００６】
あらゆる合成化合物がそうであるように、アトルバスタチンヘミカルシウム塩は、数多くの供給源に由来し得る外来の化合物又は不純物を含有し得る。これらは、未反応の出発材料、反応の副産物、副反応の産物又は分解産物であり得る。アトルバスタチンヘミカルシウム塩又はいずれかの活性医薬成分（ＡＰＩ）中の不純物は望ましくなく、極端な場合、ＡＰＩを含有する剤形による治療を受けている患者にとって有害である可能性さえある。
【０００７】
同様に、当該技術分野ではＡＰＩ中の不純物が、化学合成を含めた製造プロセス及び貯蔵中の純粋ＡＰＩの安定性に関係づけされるＡＰＩ自体の分解から生じる可能性があることも知られている。プロセス不純物には、未反応の出発材料、出発材料中に含有された不純物の化学的誘導体、合成副産物及び分解産物が含まれる。
【０００８】
ＡＰＩの有効期間における一要因である安定性に加えて、商業的製造プロセス内で生産されるＡＰＩの純度は明らかに商品化のために必要な条件である。商業的製造プロセス中に導入される不純物は極めて少量に制限されなくてはならず、好ましくは実質的に不在である。例えば、ＡＰＩのメーカーに対するＩＣＨＱ７Ａの手引きでは、原料の品質を規定し、温度、圧力、時間及び化学量論比といったようなプロセスパラメータを制御し、結晶化、蒸留及び液体−液体抽出といった精製工程を製造プロセス中に内含させることによって、プロセス不純物を設定された限界より低く維持することが要求されている。
【０００９】
化学反応の生成混合物が、医薬的標準に適合するのに充分な純度をもつ単一の化合物であることは稀である。反応の副産物及び副産物及び反応内で使用される補助試薬は、大部分の場合において生成混合物内にも存在する。アトルバスタチンカルシウムといったようなＡＰＩの加工中の或る工程で、標準的にはＨＰＬＣ又はＴＬＣ分析により純度についてそれを分析して、それが連続する加工そして究極的には医薬製品中での使用に適したものであるか否かを測定しなければならない。完全な純度は標準的に達成不可能な理論的極致であることから、ＡＰＩは絶対的に純粋である必要はない。むしろ、純度標準は、ＡＰＩができるかぎり不純物を含まずかくして臨床的使用にとって可能なかぎり安全なものであることを保証する意図をもって設定される。上述の通り、米国では、食品医薬品局指針が、一部の不純物の量を０．１パーセント未満に制限することを勧告している。
【００１０】
一般に、副生成物、副産物及び補助試薬（集合的に「不純物」）は、分光分析及び／又は他の物理的方法によって同定され、その後クロマトグラム内のもののようなピーク位置又はＴＬＣプレート上のスポットと結びつけられる。（Strobel p 953, Strobel, H. A. ; Heineman, W. R., 化学的計装：系統的アプローチ、第３ｄｄ，（Wiley & Sons: New York 1989））。その後、不純物を例えばクロマトグラム中のその相対的位置によって同定することができ、ここでクロマトグラム中の位置は、従来、カラム上の試料の注入と検出器を通る特定の構成要素の溶出の間の時間において測定される。クロマトグラム中の相対的位置は「保持時間」として知られる。
【００１１】
該保持時間は、計装の条件ならびにその他の数多くの要因に基づいて１つの平均値を中心として変動し得る。このような変動が不純物の精確な同定に対して及ぼす効果を緩和するため、専門家は、不純物を同定するのに「相対保持時間」（「ＲＲＴ」）を用いる。（Strobel p 922）。１つの不純物のＲＲＴというのは、その保持時間を基準マーカーの保持時間で除したものである。混合物に添加される又はその中に存在するＡＰＩ以外の化合物を、検出可能となるように充分大きくそしてカラムを飽和させないよい充分低い量で選択し、かつその化合物をＲＲＴの測定のための基準マーカーとして使用することが有利であり得る。
【００１２】
薬物製造研究開発の当業者は、比較的純粋な状態の化合物を「基準標準」として使用できることを理解している。基準標準は、定性分析のみについて使用される基準マーカーと類似であるが、未知の混合物中で基準標準の化合物の量を定量するためにも使用される。基準標準は、その基準標準の既知の濃度の溶液及び未知の混合物を同じ技術を用いて分析する場合は「外部標準」である（Strobel p. 924, Snyder p. 549, Snyder, L. R.; Kirkland, J. J. :近代液体クロマトグラフィ入門、第２版（John Wiley & Sons: New York 1979））。混合物中の化合物の量は、検出器応答の規模を比較することにより測定できる。本書に参考として内含されている米国特許第６，３３３，１９８号をも参照のこと。
【００１３】
基準標準は同様に、２つの化合物に対する検出器の感度の差を補償する「応答因子」が予め定められている場合に混合物中の他の化合物の量を定量するためにも使用可能である。（Strobel p 894）。この目的で、基準標準は直接混合物に添加され、「内部標準」として知られている。（Strobel p.925, Snyder p.552）。
【００１４】
基準標準は、該基準標準の意図的な添加無く未知の混合物が検出可能な量の基準標準化合物を「標準添加」として知られている技術を用いて含有している場合に、内部標準として役立ち得る。
【００１５】
「標準添加技術」においては、少なくとも２つの試料が、既知の異なる量の内部標準を添加することによって調製される（Strobel p 391-393, Snyder p 571, 572）。添加無く混合物中に存在する基準標準に起因する検出器応答の割合は、各試料に添加された基準標準の量に対して検出器応答をプロットし、このプロットを基準標準のゼロ濃度に外挿することによって測定することができる。（例えばStrobel, 図11. 4 p. 392を参照）。ＨＰＬＣにおける検出器（例えばＵＶ検出器又は屈折率検出器）の応答は、ＨＰＬＣカラムから溶出する各化合物について異なるものであり得、標準的に異なっている。既知の通り、応答因子は、カラムから溶出する異なる化合物に対する検出器の応答シグナルにおけるこの差異を説明している。
【００１６】
当業者にとって既知であるように、プロセス不純物の管理は、その化学的構造及び合成経路を理解することによって及び最終産物の不純物量に影響を及ぼすパラメータを識別することによって大幅に増強される。
【００１７】
あらゆる合成化合物がそうであるように、アトルバスタチンカルシウムは、数多くの供給源に由来し得る外来性の化合物又は不純物を含有する可能性がある。これらは、未反応の出発材料、反応副産物、副反応産物又は分解産物であり得る。
【００１８】
本出願においては、基準マーカーはＡＰＩ内の不純物Ｎ−ホルミルアトルバスタチンカルシウムである。基準マーカーの検出又は定量がＡＰＩの純度レベルを設定するために役立つ。基準マーカーとして１つの化合物を使用するには、実質的に純粋な化合物の試料に頼る必要がある。
【００１９】
かくして、アトルバスタチンカルシウム試料内の不純物レベルを測定するための方法に対するニーズが当該技術分野において存在している。
【発明の開示】
【００２０】
発明の要約
ある観点において、本発明は、
【化２】
2007512357.tif 000004
という構造式をもつ単離されたアトルバスタチンカルシウム誘導体−アトルバスタチンカルシウムエポキシジヒドロキシ（ＡＥＤ）を提供している。
【００２１】
本発明の単離されたＡＥＤは、１．２０、１．２１、２．３７、４．３１０、６．０３２、７．００、７．０６〜７．２９、７．３０、７．３９、７．４１及び７．５６ｐｐｍで水素化学シフトを有する1ＨＮＭＲスペクトル；約１６．９７、３４．６６、１０３．４９、１０６．６６、１１４．７２、１２０．５９、１２５．７９、１２８．２１、１２８．５５、１２８．７４、１２９．０６、１２９．５７、１３２．３８、１３２．５１、１３５．１５、１６１．６１及び１６３．２３ｐｐｍで炭素化学シフトをもつ13ＣＮＭＲスペクトル；そして約ｍ／ｚ＝４７２（ＭＮａ）+、４５４（ＭＮａ−Ｈ2Ｏ）+、４３２（ＭＨ−Ｈ2Ｏ）+；３４４（ＦＰｈＣＯＣ（Ｐｈ）＝Ｃ−ＣＯＮＨＰｈ）+にピークを有するＭＳ（ＥＳＴ+）スペクトルから成る群から選択されたデータ、以下で記述されるもののようなＨＰＬＣ分析において約３２分の保持時間及び約１．８８の保持時間を特徴とし得る。
【００２２】
他の観点において、本発明はさらに、
（ａ）  アトルバスタチンカルシウム塩及び極性有機溶媒又はその水との混合物を、メチレンブルーと組合せて溶液を得る工程；
（ｂ）  得られた溶液に約２〜約１０時間照射を行う工程；
（ｃ）  ＡＥＤを回収する工程、
を含んで成るＡＥＤを調製するためのプロセスを提供している。
【００２３】
好ましくは、工程（ａ）内の溶液の照射は、光酸化プロセスを生成するため酸素又は空気の存在下で実施される。従って該反応は、好ましくは開放容器内で実施される。
【００２４】
好ましくは、照射用光源は、タングステン灯、ＵＶ灯又は日光から成る群から選択される。より好ましくは、照射用光源はタングステン灯である。さらに、光源としてタングステン灯が用いられる場合、収量は増大する。
【００２５】
さらに他の観点において、本発明は同様に、アトルバスタチンカルシウム内のＡＥＤのレベルを測定するための方法において、
（ａ）  既知の量のＡＥＤを含む基準標準内のＡＥＤに対応するピーク下の面積をＨＰＬＣにより測定する工程；
（ｂ）  アトルバスタチンカルシウム及びＡＥＤを含む試料中のＡＥＤに対応するピーク下の面積をＨＰＬＣにより測定する工程；
（ｃ）  工程（ａ）の面積と工程（ｂ）の面積を比較することにより試料中のＡＥＤの量を測定する工程、
を含んで成る方法をも提供している。
【００２６】
別途指定される場合を除き、「アトルバスタチンカルシウム」は、例えば結晶質形態Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ型及びアモルファス形態を含むあらゆる形態のアトルバスタチン又は粗アトルバスタチンカルシウムのいずれかであってよい。
【００２７】
好ましくは（基準標準としてのＡＥＤの使用のための）上述の方法で使用されるＨＰＬＣ方法には、
（ａ）  アトルバスタチンカルシウム試料を約６０：５：３５の比率でのアセトニトリル：テトラヒドロフラン：水の混合物と組合わせて溶液を得る工程；
（ｂ）  ２５０×４．６ｍｍのＫＲ１００５Ｃ−１８（又はそれと類似した）カラム内に工程（ａ）の溶液を注入する工程；
（ｃ）  溶出剤としてのアセトニトリル：緩衝液混合（７５：２５）及びアセトニトリル：テトラヒドラフラン：緩衝液（３１：９：６０）の混合物を使用して約５０分でカラムから試料を溶出する工程、及び
（ｄ）  適切な試料中のＡＥＤ含有量をＵＶ検出器（好ましくは波長２５４ｍｍ）で測定する工程、
が含まれている。
【００２８】
ある観点においては、本発明は、アトルバスタチンカルシウムを検定するためのＨＰＬＣ方法において、
（ａ）  アトルバスタチンカルシウム試料を約６０：５：３５の比率でのアセトニトリル：テトラヒドロフラン：水の混合物と組合わせて溶液を得る工程；
（ｂ）  ２５０×４．６ｍｍのＫＲ１００５Ｃ−１８（又はそれと類似した）カラム内に工程（ａ）の溶液を注入する工程；
（ｃ）  溶出剤としてのアセトニトリル：緩衝液混合（７５：２５）及びアセトニトリル：テトラヒドラフラン：緩衝液（３１：９：６０）の混合物を使用して約５０分でカラムから試料を溶出する工程、及び
（ｄ）  適切な試料中のＡＥＤ含有量をＵＶ検出器（好ましくは波長２５４ｍｍ）で測定する工程、
を含んで成るＨＰＬＣ方法を提供する。
【００２９】
好ましくは、緩衝液は、約５のｐＨを有する約０．０５Ｍの濃度のＮＨ4Ｈ2ＰＯ4水溶液及び水酸化アンモニウムを含有している。好ましくは、ＮＨ4Ｈ2ＰＯ4水溶液と水酸化アンモニウムの比率はそれぞれ約１対４である。
【００３０】
好ましくは、緩衝液混合は、上述の緩衝液とテトラヒドロフランを含有する。好ましくは、上述の緩衝液とテトラヒドロフランの比率は、それぞれ約１対６．６７である。
【００３１】
他の観点において、本発明は、ＨＰＬＣにより約０．１０ｗ／ｗ未満のＡＥＤを含むアトルバスタチンカルシウムの一形態を調製するためのプロセスにおいて；
（ａ）  １又は複数のアトルバスタチンカルシウムバッチの１又は複数の試料を獲得する工程；
（ｂ）  工程（ａ）の試料の各々の中のＡＥＤレベルを測定する工程；
（ｃ）  工程（ｂ）で実施された１又は複数の測定に基づいて、ＨＰＬＣにより約０．１０ｗ／ｗ未満のレベルのＡＥＤを含むアトルバスタチンカルシウムバッチを選択する工程；及び
（ｄ）  アトルバスタチンカルシウムの前記任意の形態を調製するべく工程（ｃ）において選択されたバッチを使用する工程、
を含んで成るプロセスを提供する。
【００３２】
好ましくは、工程（ａ）のアトルバスタチンカルシウム試料は充分に低いレベルのＡＥＤを含む。より好ましくは、工程（ａ）のアトルバスタチンカルシウム試料は、ＨＰＬＣにより約０．０５ｗ／ｗ未満のＡＥＤを含有する。
【００３３】
好ましくは、前記任意の形態のアトルバスタチンカルシウムは、Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ型及びアモルファス形態を意味するが、これらに制限されるわけではない。
【００３４】
工程（ａ）の測定に従って、工程（ａ）のアトルバスタチンカルシウム試料が、ＨＰＬＣにより約０．１０ｗ／ｗを上回るＡＥＤを含有する場合、工程（ｃ）を実施する前に該試料を精製することができる。
【００３５】
好ましくは、精製の後に得られた工程（ａ）のアトルバスタチンカルシウム試料は、ＨＰＬＣにより約０．１０ｗ／ｗ未満、より好ましくは、ＨＰＬＣにより約０．０５ｗ／ｗ未満のＡＥＤを含有する。
【００３６】
さらに他の観点において、本発明は、有機溶媒、水又はその混合物の中に選択された形態のアトルバスタチンカルシウムを溶解させることによってアトルバスタチンカルシウム試料中のＡＥＤレベルを低減させ、結晶化させて低レベルのＡＥＤを有するアトルバスタチンカルシウムを得るための方法を提供する。
【００３７】
好ましくは、精製後に得られたアトルバスタチンカルシウムは、ＨＰＬＣにより約０．１０ｗ／ｗ未満、より好ましくは、ＨＰＬＣにより約０．０５ｗ／ｗ未満のＡＥＤを含有している。
【００３８】
好ましくは、アトルバスタチンカルシウムの選択された形態は、Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ型及びアモルファス形態といったような（これらに制限されるわけではない）アトルバスタチンの任意の形態であり得る。
【００３９】
好ましくは、アトルバスタチンカルシウムの選択された形態がアモルファス形態である場合、結晶化は、アトルバスタチンカルシウムのアモルファス形態を提供するべく、エステルとＣ5-10環式又は脂肪族炭化水素の混合物から、極性非プロトン性有機溶媒から、又はＣ6-10芳香族炭化水素と極性有機溶媒の混合物から実施される。好ましくは、エステルは酢酸エチルである。好ましくは、Ｃ5-10環式又は脂肪族炭化水素はヘキサンである。好ましくは、極性有機溶媒はケトン又はニトリルのいずれかである。好ましいケトンはアセトンである。好ましいニトリルはアセトニトリルである。好ましくは、Ｃ6-10芳香族炭化水素はトルエンである。好ましい極性有機溶媒はテトラヒドロフランである。
【００４０】
好ましくは、アトルバスタチンカルシウムの選択された形態がＩ型である場合、結晶化はアトルバスタチンカルシウム形態を提供するべく水混和性有機溶媒と水の混合物から実施される。好ましくは、極性有機溶媒は、Ｃ1-5アルコールとエーテルの混合物である。好ましくは、Ｃ1-4アルコールはメタノールである。
【００４１】
好ましくは、アトルバスタチンカルシウムの選択された形態がＩＩ型である場合、結晶化は、アトルバスタチンカルシウムＩＩ型を提供するべく、水混和性有機溶媒と水の混合物から実施される。好ましくは、水混和性有機溶媒はＣ1-4アルコールである。好ましくは、Ｃ1-4アルコールはメタノールである。
【００４２】
好ましくは、アトルバスタチンカルシウムの選択された形態がＩＶ型である場合、結晶化は、アトルバスタチンカルシウムＩＶ型を提供するべく、水混和性有機溶媒、水及びその混合物から実施される。好ましくは、水混和性有機溶媒はＣ1-4アルコールである。好ましくは、Ｃ1-4アルコールはメタノール、エタノール又は１−ブタノールである。好ましくは、水混和性有機溶媒と水の混合物が使用される場合、水混和性有機溶媒はエタノールである。
【００４３】
好ましくは、アトルバスタチンカルシウムの選択された形態がＶ型である場合、結晶化は、アトルバスタチンカルシウムＶ型を提供するべく、水混和性有機溶媒と水の混合物から実施される。好ましくは、水混和性有機溶媒はＣ1-4アルコールである。好ましくは、Ｃ1-4アルコールはエタノールである。
【００４４】
好ましくは、アトルバスタチンカルシウムの選択された形態がＶＩ型である場合、結晶化は、アトルバスタチンカルシウムＶＩ型を提供するべく、極性非プロトン性有機溶媒と水の混合物から実施される。好ましくは、極性非プロトン性有機溶媒はケトンである。好ましくはケトンはアセトンである。
【００４５】
好ましくは、アトルバスタチンカルシウムの選択された形態がＶＩＩ型である場合、結晶化は、アトルバスタチンカルシウムＶＩＩ型を提供するべくＣ1-4アルコールから実施される。好ましくはＣ1-4アルコールはエタノールである。
【００４６】
好ましくは、アトルバスタチンカルシウムの選択された形態がＶＩＩＩ型である場合、結晶化は、アトルバスタチンカルシウムＶＩＩＩ型を提供するべく水混和性有機溶媒、水及びその混合物から実施される。好ましくは、水混和性有機溶媒はＣ1-4アルコールである。好ましくはＣ1-4アルコールはエタノール、メタノール、１−ブタノール又はイソ−プロパノールである。
【００４７】
好ましくは、アトルバスタチンカルシウムの選択された形態がＩＸ型である場合、結晶化は、アトルバスタチンカルシウムＩＸ型を提供するべくＣ5-10脂肪族炭化水素、水及びその混合物から実施される。好ましくは、水混和性有機溶媒はＣ1-4アルコールである。好ましくは、Ｃ1-4アルコールはエタノール、１−ブタノール又はイソプロパノールである。好ましくは、Ｃ5-10脂肪族炭化水素はヘキサンである。
【００４８】
好ましくは、アトルバスタチンカルシウムの選択された形態がＸ型である場合、結晶化は、アトルバスタチンカルシウムＸ型を提供するべく、水混和性有機溶媒と水の混合物から実施される。好ましくは水混和性有機溶媒はＣ1-4アルコールである。好ましくは、Ｃ1-4アルコールはエタノールである。
【００４９】
好ましくは、アトルバスタチンカルシウムの選択された形態がＸＩ型である場合、結晶化は、アトルバスタチンカルシウムＸＩ型を提供するべく、極性非プロトン性有機溶媒から又は水混和性有機溶媒から実施される。好ましくは、極性非プロトン性有機溶媒はケトンである。好ましくは水混和性有機溶媒はＣ1-4アルコールである。好ましくは、ケトンはメチルエチルケトンである。好ましいＣ1-4アルコールはイソプロパノールである。
【００５０】
好ましくは、アトルバスタチンカルシウムの選択された形態がＸＩＩ型である場合、結晶化は、アトルバスタチンカルシウムＸＩＩ型を提供するべく水混和性有機溶媒と水の混合物から実施される。好ましくは水混和性有機溶媒はＣ1-4アルコールである。好ましいＣ1-4アルコールはエタノールである。
【００５１】
発明の詳細な説明
本発明は、
【化３】
2007512357.tif 000005
という構造式をもつ単離されたアトルバスタチンカルシウム誘導体−アトルバスタチンカルシウムエポキシジヒドロキシ（ＡＥＤ）を提供している。
【００５２】
本発明の単離されたＡＥＤは、１．２０、１．２１、２．３７、４．３１０、６．０３２、７．００、７．０６〜７．２９、７．３０、７．３９、７．４１及び７．５６ｐｐｍで水素化学シフトを有する1ＨＮＭＲスペクトル；約１６．９７、３４．６６、１０３．４９、１０６．６６、１１４．７２、１２０．５９、１２５．７９、１２８．２１、１２８．５５、１２８．７４、１２９．０６、１２９．５７、１３２．３８、１３２．５１、１３５．１５、１６１．６１及び１６３．２３ｐｐｍで炭素化学シフトをもつ13ＣＮＭＲスペクトル；そして約ｍ／ｚ＝４７２（ＭＮａ）+、４５４（ＭＮａ−Ｈ2Ｏ）+、４３２（ＭＨ−Ｈ2Ｏ）+；３４４（ＦＰｈＣＯＣ（Ｐｈ）＝Ｃ−ＣＯＮＨＰｈ）+にピークを有するＭＳ（ＥＳＴ+）スペクトルから成る群から選択されたデータ、以下で記述されるもののようなＨＰＬＣ分析において約３２分の保持時間及び約１．８８の保持時間を特徴とし得る。
【００５３】
本発明はさらに、
（ａ）  アトルバスタチンカルシウム塩及び極性有機溶媒又はその水との混合物を、メチレンブルーと組合せて溶液を得る工程；
（ｂ）  得られた溶液に約２〜約１０時間照射を行う工程；
（ｃ）  ＡＥＤを回収する工程、
を含んで成るプロセスを提供している。
【００５４】
好ましくは、極性有機溶媒は、Ｃ1-4アルコール及びニトリルから成る群から選択されている。好ましくは、Ｃ1-4アルコールはメタノール又はエタノールのいずれかである。好ましいニトリルはアセトニトリルである。好ましくはアセトニトリルと水の混合物が工程（ａ）で用いられる。
【００５５】
好ましくは、工程（ａ）内の溶液の照射は、光酸化プロセスを生成するため酸素又は空気の存在下で実施される。従って該反応は、好ましくは開放容器内で実施される。
【００５６】
好ましくは、照射用光源は、タングステン灯、ＵＶ灯又は日光から成る群から選択される。より好ましくは、照射用光源はタングステン灯である。さらに、光源としてタングステン灯が用いられる場合、収量は増大する。
【００５７】
好ましくは、工程（ａ）の溶液は、約２時間照射される。
【００５８】
好ましくは、粗ＡＥＤは、極性有機溶媒又はそれと水の混合物を、より好ましくは真空下で蒸発させ、その後ろ過し乾燥させて沈殿物すなわち粗ＡＥＤを得ることによって回収可能である。
【００５９】
回収された粗ＡＥＤは、水非混和性極性有機溶媒又は極性有機溶媒とＣ5-8脂肪族炭化水素の混合物の溶出剤を用いてシリカゲルカラム上のクロマトグラフ法によって精製可能である。好ましくは、水非混和性極性有機溶媒はジクロロメタンである。好ましい極性有機溶媒は酢酸エチルである。
【００６０】
好ましくは、ＡＥＤは、水非混和性極性有機溶媒から又は極性有機溶媒とＣ5-10脂肪族炭化水素の混合物から沈殿プロセスにより精製可能である。好ましくは、水非混和性極性有機溶媒はジクロロメタンである。好ましい極性有機溶媒は酢酸エチルである。好ましくは、Ｃ5-10脂肪族炭化水素はヘキサンである。
【００６１】
本発明は同様に、アトルバスタチンカルシウム内のＡＥＤのレベルを測定するための方法において、
（ａ）  既知の量のＡＥＤを含む基準標準内のＡＥＤに対応するピーク下の面積をＨＰＬＣにより測定する工程；
（ｂ）  アトルバスタチンカルシウム及びＡＥＤを含む試料中のＡＥＤに対応するピーク下の面積をＨＰＬＣにより測定する工程；
（ｃ）  工程（ｂ）の面積と工程（ａ）の面積を比較することにより試料中のＡＥＤの量を測定する工程、
を含んで成る方法をも提供している。
【００６２】
別途指定される場合を除き、「アトルバスタチンカルシウム」は、例えば結晶質形態Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ型及びアモルファス形態を含むあらゆる形態のアトルバスタチン又は粗アトルバスタチンカルシウムのいずれかであり得る。
【００６３】
好ましくは（基準標準としてのＡＥＤの使用のための）上述の方法で使用されるＨＰＬＣ方法には、
（ａ）  アトルバスタチンカルシウム試料を約６０：５：３５の比率でのアセトニトリル：テトラヒドロフラン：水の混合物と組合わせて溶液を得る工程；
（ｂ）  ２５０×４．６ｍｍのＫＲ１００５Ｃ−１８（又はそれと類似した）カラム内に工程（ａ）の溶液を注入する工程；
（ｃ）  溶出剤としてのアセトニトリル：緩衝液混合（７５：２５）及びアセトニトリル：テトラヒドラフラン：緩衝液（３１：９：６０）の混合物を使用して約５０分でカラムから試料を溶出する工程、及び
（ｄ）  適切な試料中のＡＥＤ含有量をＵＶ検出器（好ましくは波長２５４ｍｍ）で測定する工程、
が含まれている。
【００６４】
本発明は、アトルバスタチンカルシウムを検定するためのＨＰＬＣ方法において、
（ａ）  アトルバスタチンカルシウム試料を約６０：５：３５の比率でのアセトニトリル：テトラヒドロフラン：水の混合物と組合わせて溶液を得る工程；
（ｂ）  ２５０×４．６ｍｍのＫＲ１００５Ｃ−１８（又はそれと類似した）カラム内に工程（ａ）の溶液を注入する工程；
（ｃ）  溶出剤としてのアセトニトリル：緩衝液混合（７５：２５）及びアセトニトリル：テトラヒドラフラン：緩衝液（３１：９：６０）の混合物を使用して約５０分でカラムから試料を溶出する工程、及び
（ｄ）  適切な試料中のＡＥＤ含有量をＵＶ検出器（好ましくは波長２５４ｍｍ）で測定する工程、
を含んで成るＨＰＬＣ方法を提供する。
【００６５】
好ましくは、緩衝液は、約５のｐＨを有する約０．０５Ｍの濃度のＮＨ4Ｈ2ＰＯ4水溶液及び水酸化アンモニウムを含有している。好ましくは、ＮＨ4Ｈ2ＰＯ4水溶液と水酸化アンモニウムの比率はそれぞれ約１対４である。
【００６６】
好ましくは、緩衝液混合は、上述の緩衝液とテトラヒドロフランを含有する。好ましくは、上述の緩衝液とテトラヒドロフランの比率は、それぞれ約１対６．６７である。
【００６７】
本発明は、ＨＰＬＣにより約０．１０ｗ／ｗ未満のＡＥＤを含むアトルバスタチンカルシウムの一形態を調製するためのプロセスにおいて；
（ａ）  １又は複数のアトルバスタチンカルシウムバッチの１又は複数の試料を獲得する工程；
（ｂ）  （ａ）の試料の各々の中のＡＥＤレベルを測定する工程；
（ｃ）  工程（ｂ）で実施された１又は複数の測定に基づいて、ＨＰＬＣにより約０．１０ｗ／ｗ未満のレベルのＡＥＤを含むアトルバスタチンカルシウムバッチを選択する工程；及び
（ｄ）  アトルバスタチンカルシウムの前記任意の形態を調製するべく工程（ｃ）において選択されたバッチを使用する工程、
を含んで成るプロセスを提供する。
【００６８】
好ましくは、工程（ａ）のアトルバスタチンカルシウム試料は充分に低いレベルのＡＥＤを含む。より好ましくは、工程（ａ）のアトルバスタチンカルシウム試料は、ＨＰＬＣにより約０．０５ｗ／ｗ未満のＡＥＤを含有する。
【００６９】
好ましくは、前記任意の形態のアトルバスタチンカルシウムは、Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ型及びアモルファス形態を意味するが、これらに制限されるわけではない。
【００７０】
工程（ａ）の測定に従って、工程（ａ）のアトルバスタチンカルシウム試料が、ＨＰＬＣにより約０．１０ｗ／ｗを上回るＡＥＤを含有する場合、工程（ｃ）を実施する前に該試料を精製することができる。
【００７１】
好ましくは、精製の後に得られた工程（ａ）のアトルバスタチンカルシウム試料は、ＨＰＬＣにより約０．１０ｗ／ｗ未満、より好ましくは、ＨＰＬＣにより約０．０５ｗ／ｗ未満のＡＥＤを含有する。
【００７２】
精製は、有機溶媒、水又はその混合物から結晶化によって実施可能である。
【００７３】
本発明は同様に、有機溶媒、水又はその混合物の中に選択された形態のアトルバスタチンカルシウムを溶解させることによってアトルバスタチンカルシウム試料中のＡＥＤレベルを低減させ、結晶化させて低レベルのＡＥＤを有するアトルバスタチンカルシウムを得るための方法を提供する。
【００７４】
好ましくは、精製後に得られたアトルバスタチンカルシウムは、ＨＰＬＣにより約０．１０ｗ／ｗ未満、より好ましくは、ＨＰＬＣにより約０．０５ｗ／ｗ未満のＡＥＤを含有している。
【００７５】
好ましくは、アトルバスタチンカルシウムの選択された形態は、Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ型及びアモルファス形態といったような（これらに制限されるわけではない）アトルバスタチンの任意の形態であり得る。
【００７６】
好ましくは、アトルバスタチンカルシウムの選択された形態がアモルファス形態である場合、結晶化は、アトルバスタチンカルシウムアモルファス形態を提供するべく、エステルとＣ5-10環式又は脂肪族炭化水素の混合物から、極性非プロトン性有機溶媒から、又はＣ6-10芳香族炭化水素と極性有機溶媒の混合物から実施される。好ましくは、エステルは酢酸エチルである。好ましくは、Ｃ5-10環式又は脂肪族炭化水素はヘキサンである。好ましくは、極性有機溶媒はケトン又はニトリルのいずれかである。好ましいケトンはアセトンである。好ましいニトリルはアセトニトリルである。好ましくは、Ｃ6-10芳香族炭化水素はトルエンである。好ましい極性有機溶媒はテトラヒドロフランである。
【００７７】
好ましくは、アトルバスタチンカルシウムの選択された形態がＩ型である場合、結晶化はアトルバスタチンカルシウム形態を提供するべく水混和性有機溶媒と水の混合物から実施される。好ましくは、極性有機溶媒は、Ｃ1-5アルコールとエーテルの混合物である。好ましくは、Ｃ1-4アルコールはメタノールである。
【００７８】
好ましくは、アトルバスタチンカルシウムの選択された形態がＩＩ型である場合、結晶化は、アトルバスタチンカルシウムＩＩ型を提供するべく、水混和性有機溶媒と水の混合物から実施される。好ましくは、水混和性有機溶媒はＣ1-4アルコールである。好ましくは、Ｃ1-4アルコールはメタノールである。
【００７９】
好ましくは、アトルバスタチンカルシウムの選択された形態がＩＶ型である場合、結晶化は、アトルバスタチンカルシウムＩＶ型を提供するべく、水混和性有機溶媒、水及びその混合物から実施される。好ましくは、水混和性有機溶媒はＣ1-4アルコールである。好ましくは、Ｃ1-4アルコールはメタノール、エタノール又は１−ブタノールである。好ましくは、水混和性有機溶媒と水の混合物が使用される場合、水混和性有機溶媒はエタノールである。
【００８０】
好ましくは、アトルバスタチンカルシウムの選択された形態がＶ型である場合、結晶化は、アトルバスタチンカルシウムＶ型を提供するべく、水混和性有機溶媒と水の混合物から実施される。好ましくは、水混和性有機溶媒はＣ1-4アルコールである。好ましくは、Ｃ1-4アルコールはエタノールである。
【００８１】
好ましくは、アトルバスタチンカルシウムの選択された形態がＶＩ型である場合、結晶化は、アトルバスタチンカルシウムＶＩ型を提供するべく、極性非プロトン性有機溶媒と水の混合物から実施される。好ましくは、極性非プロトン性有機溶媒はケトンである。好ましくはケトンはアセトンである。
【００８２】
好ましくは、アトルバスタチンカルシウムの選択された形態がＶＩＩ型である場合、結晶化は、アトルバスタチンカルシウムＶＩＩ型を提供するべくＣ1-4アルコールから実施される。好ましくはＣ1-4アルコールはエタノールである。
【００８３】
好ましくは、アトルバスタチンカルシウムの選択された形態がＶＩＩＩ型である場合、結晶化は、アトルバスタチンカルシウムＶＩＩＩ型を提供するべく水混和性有機溶媒、水及びその混合物から実施される。好ましくは、水混和性有機溶媒はＣ1-4アルコールである。好ましくはＣ1-4アルコールはエタノール、メタノール、１−ブタノール又はイソ−プロパノールである。
【００８４】
好ましくは、アトルバスタチンカルシウムの選択された形態がＩＸ型である場合、結晶化は、アトルバスタチンカルシウムＩＸ型を提供するべくＣ5-10脂肪族炭化水素、水及びその混合物から実施される。好ましくは、水混和性有機溶媒はＣ1-4アルコールである。好ましくは、Ｃ1-4アルコールはエタノール、１−ブタノール又はイソプロパノールである。好ましくは、Ｃ5-10脂肪族炭化水素はヘキサンである。
【００８５】
好ましくは、アトルバスタチンカルシウムの選択された形態がＸ型である場合、結晶化は、アトルバスタチンカルシウムＸ型を提供するべく、水混和性有機溶媒と水の混合物から実施される。好ましくは水混和性有機溶媒はＣ1-4アルコールである。好ましくは、Ｃ1-4アルコールはエタノールである。
【００８６】
好ましくは、アトルバスタチンカルシウムの選択された形態がＸＩ型である場合、結晶化は、アトルバスタチンカルシウムＸＩ型を提供するべく、極性非プロトン性有機溶媒から又は水混和性有機溶媒から実施される。好ましくは、極性非プロトン性有機溶媒はケトンである。好ましくは水混和性有機溶媒はＣ1-4アルコールである。好ましくは、ケトンはメチルエチルケトンである。好ましいＣ1-4アルコールはイソプロパノールである。
【００８７】
好ましくは、アトルバスタチンカルシウムの選択された形態がＸＩＩ型である場合、結晶化は、アトルバスタチンカルシウムＸＩＩ型を提供するべく水混和性有機溶媒と水の混合物から実施される。好ましくは水混和性有機溶媒はＣ1-4アルコールである。好ましいＣ1-4アルコールはエタノールである。
【００８８】
任意には、所望のアトルバスタチンカルシウム純度を得るのに必要なだけ結晶化プロセスを反復することが可能である。
【００８９】
アトルバスタチンカルシウムの純度レベルを保つためには、試料を約８℃未満の温度に維持し、好ましくは、試料を約４℃未満の温度に維持する。
【００９０】
或る好ましい実施形態を参照しながら本発明を記述してきたが、当業者には、明細書を考慮することでその他の実施形態も明らかになることだろう。該発明は、その組成物の調製及び使用方法を詳述する以下の例を参考にしてさらに定義される。当業者にとって該発明の範囲から逸脱することなく材料及び方法の両方に対する数多くの修正を、実践することができるということは明らかであろう。
【実施例】
【００９１】
概論
Bruker DPX（1ＨＮＭＲについては３００ＭＨｚ、13ＣＮＭＲについては１５０ＭＨｚ）において、ＮＭＲ分析を行なった（溶媒ＣＤＣｌ3）。
【００９２】
ＥＳＩ+法によりMicromass Q-TOSにおいて質量分析法を実施した。
【００９３】
ＨＰＬＣ法
カラム及びパッキング：  Kromasil KR 1005C-18 ２５０×４．６ｍｍが適当である。
溶出剤Ａ：  アセトニトリル：テトラヒドロフラン：緩衝液  ３１：９：６０
溶出剤Ｂ：  アセトニトリル：緩衝液混合  ７５：２５
緩衝溶液：  ＮＨ4ＯＨでｐＨ５．０に調整された０．０５ＭのＮＨ4Ｈ2ＰＯ4水。（希釈度率１：４）。
緩衝液混合：緩衝溶液及びＴＨＦ混合物。緩衝液６０体積及びＴＨＦ９体積。
勾配条件：
【表１】
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検出器：  ２５４ｎｍ
溶出剤：  ６０：５：３５  アセトニトリル：テトラヒドロフラン：水
【００９４】
例１：アトルバスタチンエポキシジヒドロキシ合成
アセトニトリル−水（１２００ｍｌ−８００ｍｌ）中にアトルバスタチンカルシウム塩（１．０ｇ）を溶解させ、該溶液にメチレンブルー（１ｍｇ）を添加した。溶液を周囲温度において開放フラスコ内で攪拌し、可視光（タングステン灯、１００Ｗ、距離１０ｃｍ）を２時間照射した。真空下でアセトニトリルを蒸発させ、沈殿した固体をろ過し、乾燥後に３２及び３３分において不純物を含有する粗生成物を得た（ＨＰＬＣ検査）。
【００９５】
ジクロロメタンを溶出剤として用いるシリカゲルにおいてカラムクロマトグラフィにより粗生成物（３．６ｇ）を精製し、３２及び３３分における不純物の混合物を得た（１．６ｇ）。生成物をジクロロメタン中で溶解させた（１５ｍｌ）。溶液を周囲温度で攪拌している間に固体が数分以内で沈殿した。固体をろ過し、乾燥後生成物（８０ｍｇ）を得た。
【００９６】
例２：ＶＩＩＩ型の結晶化
アトルバスタチンヘミカルシウム塩Ｖ型（５ｇ）をエタノール９６％（１５０ｍｌ）の沸騰している溶液に添加して溶液を得た。溶液を２時間（その間にアトルバスタチンヘミカルシウム塩が再結晶化した）還流させ、次に１．５時間２０℃まで冷却しこの温度でさらに１６時間攪拌した。ろ過し、２４時間４０℃で次に２４時間６０℃で真空オーブン内にて乾燥させて、アトルバスタチンヘミカルシウム塩ＶＩＩＩ型を得た。
【００９７】
例３：アトルバスタチンカルシウム形態の結晶化
結晶化媒質を交換することにより例２のプロセスを修正すると結果として以下の結晶形態がもたらされる。
【００９８】
【表２】
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【図面の簡単な説明】
【００９９】
【図１】ＡＥＤのＨＰＬＣクロマトグラム。
【図２】ＡＥＤの1ＨＮＭＲスペクトル。
【図３】ＡＥＤの13ＣＮＭＲスペクトル。
【図４】ＡＥＤのＭＳスペクトル。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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