(57)【要約】  貯蔵安定性が改善された乾燥粉末医薬組成物、それを含む乾燥粉末吸入器、及び呼吸器障害の治療における吸入によるそれらの使用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
微粒子量を増やすための、吸入療法用乾燥粉末医薬組成物におけるステアリン酸カルシウムの使用。
【請求項２】
安定性性能を改善するための、吸入療法用乾燥粉末医薬組成物におけるステアリン酸カルシウムの使用。
【請求項３】
吸入療法用乾燥粉末医薬組成物の貯蔵の際に生じる微粒子量に対する有害な影響を排除または軽減するための、吸入療法用乾燥粉末医薬組成物におけるステアリン酸カルシウムの使用。
【請求項４】
医薬活性物質、賦形剤およびステアリン酸カルシウムを含む、吸入療法用乾燥粉末医薬組成物。
【請求項５】
前記ステアリン酸カルシウムが粒子状形態である、請求項４に記載の乾燥粉末組成物。
【請求項６】
前記ステアリン酸カルシウムが水和物である、請求項４または５に記載の乾燥粉末組成物。
【請求項７】
前記ステアリン酸カルシウムが無水物である、請求項４または５に記載の乾燥粉末組成物。
【請求項８】
前記ステアリン酸カルシウムが組成物全体の１〜１０％の濃度で存在する、請求項４〜７のいずれか一項に記載の乾燥粉末医薬組成物。
【請求項９】
前記ステアリン酸カルシウムが１〜２０μｍの幾何学的サイズを有する、請求項４〜８のいずれか一項に記載の乾燥粉末医薬組成物。
【請求項１０】
異なる粒径分布を有する２つの賦形剤成分を含む、請求項４〜９のいずれか一項に記載の乾燥粉末医薬組成物。
【請求項１１】
微粉賦形剤成分および粗粉賦形剤成分の両方がラクトースである、請求項１０に記載の乾燥粉末医薬組成物。
【請求項１２】
前記医薬活性物質が、プロピオン酸フルチカゾンとサルメテロールまたはその製薬上許容可能な塩との組合せである、請求項４〜１１のいずれか一項に記載の乾燥粉末医薬組成物。
【請求項１３】
前記医薬活性物質が、３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼン−スルホンアミド、および／または６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルである、請求項４〜１１のいずれか一項に記載の乾燥粉末医薬組成物。
【請求項１４】
医薬活性物質および賦形剤を含む吸入療法用乾燥粉末医薬組成物中の活性成分物質の微粒子量性能を高める方法であって、ステアリン酸カルシウムと該活性成分物質および該担体とを混合するステップを含む方法。
【請求項１５】
担体および活性成分物質を含む製剤中の活性成分物質の安定性性能を改善する方法であって、ステアリン酸カルシウムと該活性成分物質および該担体とを混合するステップを含む方法。
【請求項１６】
担体および活性成分物質を含む製剤における貯蔵の際の該活性成分物質の微粒子量に対する有害な影響を排除または軽減する方法であって、ステアリン酸カルシウムと該活性成分物質および該担体とを混合するステップを含む方法。
【請求項１７】
請求項４〜１３のいずれか一項または複数項に記載の特徴を１つ以上さらに含む、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
必要としている患者に請求項４〜１３のいずれか一項に記載の乾燥粉末医薬組成物を投与するステップを含む、呼吸器障害を治療または予防する方法。
【請求項１９】
呼吸器障害の治療のための医薬の製造における、請求項４〜１３のいずれか一項に記載の乾燥粉末医薬組成物の使用。
【請求項２０】
請求項４〜１３のいずれか一項に記載の乾燥粉末医薬組成物を含む吸入デバイス。
【請求項２１】
前記乾燥粉末医薬組成物が定量単位医薬パックから放出される、請求項２０に記載の吸入デバイス。
【請求項２２】
複数の容器を規定するように長さ方向に沿って間隔をあけられた複数の収納部を有する基部シートおよびそれを密封するが剥離可能にシールする蓋シートから形成される細長いストリップを備えた、吸入デバイスにおいて使用するための医薬パックであって、該容器がそれぞれ請求項４〜１３のいずれか一項に記載の吸入可能な組成物を含有する医薬パック。
【請求項２３】
前記ストリップがロール状に巻けるように十分に撓性のある、請求項２２に記載の医薬パック。
【請求項２４】
前記蓋シートおよび基部シートは互いとシールされていない先端部分を有する、請求項２２に記載の医薬パック。
【請求項２５】
前記先端部分の少なくとも１つが巻き手段に取り付けられるように構築される、請求項２４に記載の医薬パック。
【請求項２６】
前記基部シートと蓋シートの間の前記密封シールがそれらの幅全体に延びる、請求項２２に記載の医薬パック。
【請求項２７】
前記蓋シートが前記基部シートの第１の端部から長手方向に剥離可能である、請求項２２に記載の医薬パック。
【請求項２８】
請求項４〜１３のいずれか一項に記載の吸入可能な組成物を含む請求項２２〜２７のいずれか一項に記載の医薬パックと共に使用するための吸入デバイスであって：
（ｉ）該吸入デバイスと共に使用される医薬パックの容器を収納する開口ステーション；
（ｉｉ）該開口ステーションに収納された容器の剥離可能なシートとかみ合うように配置され、該剥離可能なシートを剥離して該容器を開封するための手段；
（ｉｉｉ）使用者が粉末形態の医薬を開封された容器から吸入できる、該開封された容器と連通するように配置された放出口；および
（ｉｖ）該吸入デバイスと共に使用される医薬パックの該放出口容器と連通して指標付けするための指標付け手段
を備えた吸入デバイス。
【請求項２９】
複数の予め装填されて密封シールされた容器と一体形成され、該容器が円形に配置された円形担体ディスクを備えた医薬パックであって、該容器がそれぞれ請求項４〜１３のいずれか一項に記載の吸入可能な組成物を含み、該容器がそれぞれ穿刺可能で使用時に各側面に穴が形成されて、該容器に空気を通してそれに含まれる粉末に空気を混入する医薬パック。
【請求項３０】
請求項４〜１３のいずれか一項に記載の吸入可能な組成物を患者に投与し得る吸入デバイスであって、ハウジング、請求項２９に記載の円形担体ディスク医薬パックを収納するように適合された、該ハウジングに載置されその中で（プランジャを介して）移動可能なトレイ、空気吸入口（これを介して該デバイスに空気が入る）、および空気放出口（これを介して患者が該組成物を吸入および受容することができる）を備えた吸入デバイス。
【請求項３１】
請求項４〜１３のいずれか一項に記載の吸入可能な組成物を含む穿孔可能なカプセルを含む医薬パック。
【請求項３２】
前端にノズルを有し後端が開口しているボディシェル、該ボディシェルの外側に取り付けられそれに関して回転可能なスリーブ、該スリーブの後壁からボディシェル内まで延伸した、請求項３１に記載の穿孔可能なカプセルを保持するための手段、該スリーブが回転する際に該カプセルに穿孔する手段、ならびに該組成物は該ノズルを通るが該穿孔カプセルは該ノズルを通らないことを確実にするガードを備えた、請求項４〜１３のいずれか一項に記載の吸入可能な組成物を患者に投与することができる吸入デバイス。
【請求項３３】
ノズル、該ノズルに連結して吸入される空気の通過を可能にする空気路、組成物用貯蔵チャンバ（投薬量表示手段も備え得る）および該貯蔵チャンバから該空気路まで該組成物を分配する取外し可能エレメントを含む投薬ユニット、該エレメントを該貯蔵チャンバから取り外すための操作ユニット、ならびに加速気流をもたらす任意のデフレクタデバイスを備えた、請求項４〜１３のいずれか一項に記載の吸入可能な組成物を患者に投与し得る吸入デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、乾燥粉末医薬組成物、および呼吸器障害の治療における吸入によるそれらの使用に関する。本発明はまた、上記乾燥粉末医薬組成物を含む乾燥粉末吸入器にも関する。本発明は特に、微粒子量性能が改善した、および／または安定性が改善した乾燥粉末医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）は、医薬活性物質を呼吸管に投与するための周知のデバイスである。このため、これらは、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、鼻炎等の疾患の治療において活性物質を投与するために使用される場合に特に適している。薬物は標的とする器官に直接作用するため、より少量の活性成分を使用すればよく、可能性のある副作用が最小限ですむ。
【０００３】
ＤＰＩにおいて吸入可能な医薬として使用する乾燥粉末組成物は、典型的に、過剰量の製薬上許容可能な１つ以上の賦形剤（担体と呼ばれることが多い）と密に混合した医薬活性物質を含む。このような賦形剤は、各投薬において投与される活性物質の量を希釈するだけではなく、粉末混合物の許容可能な製造を確立し、薬剤のエアロゾル化を助ける働きをする。このような高い割合の賦形剤によって、粉末製剤の性質、特に製造特性が本質的に決定する。
【０００４】
肺への効果的な送達のためには、活性物質粒子は小さくなければなく、典型的に、幾何学的直径が０．１〜５μｍ、または相当空気動力学的直径が実質的に０．１〜５μｍである。しかし、小粒子は、表面積対体積比が高いために過剰な表面自由エネルギーが生じて凝集が促進され、互いとおよび／または賦形剤粒子と凝集し易い。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、活性物質粒子は、適切な粒径を持つものの、大きい賦形剤粒子または他の活性物質粒子に結合するために肺まで到達しないという可能性がある。薬剤の微粒子量（Fine Particle Dose：ＦＰＤ）とは、ＤＰＩの作動後の薬剤の放出投薬量中に存在する有効に送達可能な粒径の薬剤量の尺度である。場合によっては、ＦＰＤは微粒子質量（ＦＰＭ）を指し、これらの用語は意味を同じくする。微粒子画分（ＦＰＦ）（微粒子量が占める放出用量の％）を指すことが都合が良いことが多い。高いＦＰＦは、投与した薬剤の高い割合が、薬剤が効力を有する下肺に到達するという指標である。一定の初期時投薬については、ＦＰＦはＦＰＤと事実上等しい。ＷＯ９６／２３４８５号（Coordinated Drug Development Limited）では、賦形剤粒子の表面上に添加物質が存在することによって、大きい賦形剤粒子からの活性小粒子の放出が促進される（つまり、ＦＰＦが高くなる）ことが示唆されている。しかし、ＦＰＦを高めるためのさらなる手法または代替的な手法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
驚くべきことに、今回、ステアリン酸カルシウムを含む乾燥粉末医薬組成物が、ＦＰＤ／ＦＰＦ特性を驚くほど改善することが見出された。このような組成物は、上記問題の代替的な解決法に相当する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
ステアリン酸カルシウムを含む吸入療法用乾燥粉末医薬組成物は新規であると考える。つまり、本発明は第１の態様において、医薬活性物質、賦形剤およびステアリン酸カルシウムを含む吸入療法用乾燥粉末医薬組成物を提供する。本発明はまた、ＦＰＤを高めるための、吸入療法用乾燥粉末医薬組成物におけるステアリン酸カルシウムの使用を提供する。一部の状況においては、賦形剤はステアリン酸カルシウムであって、この場合には本発明は医薬活性物質およびステアリン酸カルシウムを含む吸入療法用乾燥粉末医薬組成物を提供する。
【０００８】
この種類の乾燥粉末医薬組成物の使用に関連した別の問題は、水分の浸入により安定性性能が乏しくなり易いことである。例えば、このような組成物が温度および湿度が高い状況に持続的に曝された際にＦＰＤ／ＦＰＦの有意な低下が見とめられることが多い。
【０００９】
特許出願第ＷＯ００／２８９７９号（SkyePharma）は、上記した問題を解決するための１つのアプローチを記載している。医薬活性物質、吸入不可能な粒径の吸入ビヒクルおよびステアリン酸マグネシウムを含む乾燥粉末製剤の、極端な（温度および湿度）条件下での貯蔵安定性が改善したと主張している。
【００１０】
今回、本発明者らは、ステアリン酸カルシウムを含む乾燥粉末医薬組成物が驚くべき安定性性能の向上を示すことを発見した。従って、このような組成物は、上記問題に対する代替的な解決法に相当する。
【００１１】
従って、本発明は第２の態様において、安定性性能を改善するための、吸入療法用乾燥粉末医薬組成物におけるステアリン酸カルシウムの使用を提供する。
【００１２】
本発明はまた、吸入療法用乾燥粉末医薬組成物の貯蔵により生じる微粒子量に対する有害な影響を排除または軽減するための、該組成物におけるステアリン酸カルシウムの使用も提供する。
【００１３】
ステアリン酸カルシウムは、粒子状形態で存在することが好ましい。ステアリン酸カルシウムは、非晶質形態または結晶質形態のいずれでもよい。ステアリン酸カルシウムは結晶質形態であることが好ましい。
【００１４】
本発明の乾燥粉末医薬組成物は、成分を個々の粒子として取り込んでいるものだけではなく、１つ以上の成分のマトリックス粒子を含むものも含むことが理解されよう。例えば、医薬活性物質およびステアリン酸カルシウムのマトリックス粒子、または賦形剤およびステアリン酸カルシウムのマトリックス粒子が利用できる。このようなマトリックス粒子は、固体分散技術（例えば、当業者に公知の共沈法および粒子被覆法）により調製できる。好適には、成分は個々の粒子として取り込まれる。
【００１５】
本明細書で使用する「ステアリン酸カルシウム」という用語は、様々な等級の純度のステアリン酸カルシウムを含む。市販されているステアリン酸およびステアリン酸カルシウムは、典型的に、Ｃ１６およびＣ２０脂肪酸基ならびにＣ１８ステアリン酸塩を有意な割合で含む。
【００１６】
典型的に、ステアリン酸カルシウムの幾何学的サイズは０．１〜５０μｍ、特に１〜２０μｍである。あるいはまた（粒子密度に応じて）、粒子の空気動力学的直径は０．１〜５０μｍ、より好ましくは１〜２０μｍである。物質は供給品をそのまま使用してよい。あるいはまた、本発明の組成物を調製する際に使用するステアリン酸カルシウムは、粒径が制御されてもよい。任意により、粒子は微粉化されてもよいが、当業者に公知の沈殿制御法、超臨界流体法、および噴霧乾燥法も利用できる。ステアリン酸カルシウムは、組成物全体の０．０１〜９９重量％の濃度で存在し得る。好適には、ステアリン酸カルシウムは組成物全体の０．０１〜５０重量％、好ましくは１〜２０％、より好ましくは１〜１０％の濃度で存在する。
【００１７】
医薬活性物質は、吸入投与されるのに適した乾燥粉末形態の任意の治療分子であり得る。吸入療法の分野では、「吸入投与に適した」という用語は、０．１〜１０μｍ、特に１〜５μｍの空気動力学的直径を有する治療分子を意味するのが一般的である。所望の粒径の吸入用粒子は、通常微粉化により調製される。このような粒子を作製する他の方法は当該分野で公知である。従って、このような粒子は、沈殿制御法（例えば、特許出願第ＷＯ００／３８８１１号および同第ＷＯ０１／３２１２５号（Glaxo Group Limited）に記載の方法）、超臨界流体手順、または噴霧乾燥技術を用いても調製することができる。本発明は、治療分子が吸入投与に適するように作られる方法を限定するものではない。
【００１８】
吸入療法に適した医薬活性物質の例としては、鎮痛剤（例えば、コデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニルまたはモルヒネ）、狭心症製剤（例えば、ジルチアゼム）、抗アレルギー剤（例えば、クロモグリク酸塩（例えば、ナトリウム塩として）、ケトチフェンまたはネドクロミル（例えば、ナトリウム塩として））、抗感染剤（例えば、セファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリンおよびペンタミジン）、抗ヒスタミン剤（例えば、メタピリレンまたはロラタジン）、抗炎症剤（例えば、ベクロメタゾン（例えば、ジプロピオン酸エステルとして）、フルチカゾン（例えば、プロピオン酸エステルとして）、フルニソリド、ブデソニド、ロフレポニド、モメタゾン（例えば、フロ酸エステルとして）、シクレソニド、トリアムシノロン（例えば、アセトニドとして）、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）エステル（６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルとも呼ばれる）、または６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル）、鎮咳剤（例えば、ノスカピン）、気管支拡張剤（例えば、アルブテロール（例えば、遊離塩基または硫酸塩として）、サルメテロール（例えば、キシナホ酸塩として）、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール（例えば、臭化水素酸塩として）、フォルモテロール（例えば、フマル酸塩として）、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール（例えば、酢酸塩として）、レプロテロール（例えば、塩酸塩として）、リミテロール、テルブタリン（例えば、硫酸塩として）、イソエタリン、ツロブテロールまたは４−ヒドロキシ−７−［２−［［２−［［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル］エチル］アミノ］エチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロン、ＰＤＥ４阻害剤（例えば、シロミラストまたはロフルミラスト）、ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、モンテルカスト、プランルカストおよびザフィルルカスト）、アデノシン２ａアゴニスト（例えば、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−アミノ−２−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール（例えば、マレイン酸塩として）、ｉＮＯＳ阻害剤、α４インテグリン阻害剤（例えば、（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）ア���ノ］プロパン酸（例えば、遊離酸またはカリウム塩として）］、利尿剤（例えば、アミロリド）、抗コリン作用剤（例えば、イプラトロピウム（例えば、臭化物として）、チオトロピウム、アトロピンまたはオキシトロピウム）、神経節興奮剤（例えば、ニコチン）、ホルモン（例えば、コルチゾン、ヒドロコルチゾンまたはプレドニゾロン）、キサンチン（例えば、アミノフィリン、コリンテオフィリネート（choline theophyllinate）、リシンテオフィリネートまたはテオフィリン）、治療用タンパク質およびペプチド（例えば、インスリンまたはグルカゴン）、ワクチン、診断薬、ならびに遺伝子療法が挙げられる。当業者には、適切な場合には、医薬の活性および／または安定性を最適化するために、医薬は塩の形態として（例えば、アルカリ金属もしくはアミン塩として、または酸付加塩として）、またはエステル（例えば、低級アルキルエステル）、または溶媒和物（例えば、水和物）として使用できることが明らかであろう。
【００１９】
さらに適した製薬上許容可能な薬剤としては、作用持続型β２アドレナリン受容体アゴニストとして当該分野で公知の化合物、特に特許出願ＷＯ０１／４２１８３号、ＷＯ０２／０６６４２２号、ＷＯ０２／０７０４９０号、ＷＯ０２／０７６９３３号、ＷＯ０３／０２４４３９号、ＷＯ０３／０４２１６０号、ＷＯ０３／０７２５３９号、ＷＯ０３／０９１２０４号、ＷＯ０４／０１６５７８号、ＷＯ０４／０２２５４７号、ＷＯ０４／０３７８０７号、ＷＯ０４／０３７７７２号、ＷＯ０４／０３７７６８号、ＷＯ０４／０３７９７６２号、およびＷＯ０４／０３９７６６号に総称的および具体的に記載されている化合物が挙げられる。特に好ましい作用持続型β２アドレナリン受容体アゴニストとしては以下が挙げられる：
３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼン−スルホンアミド（ＷＯ０２／０６６４２２号に開示）；
３−（３−｛［７−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−アミノ）ヘプチル］オキシ｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド（ＷＯ０２／０６６４２２号に開示）；
４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール（ＷＯ０３／０２４４３９号に開示）；
４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛４−［３−（シクロペンチルスルホニル）フェニル］ブトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール（ＷＯ０４／０３７７７３号に開示）；
Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［２−４−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］フェニル］エチル］アミノ］エチル］フェニル］ホルムアミド（ＷＯ０１／４２１９３号に開示）および
Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン（ＷＯ０３／０４２１６０号に開示）。
【００２０】
本明細書で使用する場合「医薬活性物質」という用語は、上記した種類の２つ以上の医薬活性物質を含む組合せを含むとも解釈され得る。活性成分の組合せを含む好ましい製剤は、サルブタモール（例えば、遊離塩基もしくは硫酸塩として）、サルメテロール（例えば、キシナホ酸塩として）、フォルモテロール（例えば、フマル酸塩として）または作用持続型β２−アドレナリン受容体アゴニストと、ベクロメタゾンエステル（例えば、ジプロピオン酸塩）、フルチカゾンエステル（例えば、プロピオン酸塩もしくは６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）エステルとして）またはブデソニド等の抗炎症ステロイドとの組み合わせを含む。
【００２１】
特に好ましい活性物質の組合せは、プロピオン酸フルチカゾンと、サルメテロールまたはその製薬上許容可能な塩（特に、キシナホ酸塩）である。このような組合せは特許ＥＰ０４１６９５１Ｂ１（Glaxo Group Limited）に記載されている。
【００２２】
特に重要な別の組合せは、ブデソニドとフォルモテロール（例えば、フマル酸塩として）、およびサルメテロールまたはその製薬上許容可能な塩（特に、キシナホ酸塩）とイプラトロピウム（例えば、臭化物として）等の抗コリン作用剤である。
【００２３】
本発明により生成する組成物中の活性物質の量は、とりわけ考慮する具体的な活性物質、患者の年齢および体重、ならびに症状の重篤度に応じて非常に異なる。このような考慮は当業者には知られている。活性物質は０．０１〜９９％の濃度で存在し得る。しかし、典型的に、活性物質は、組成物の全重量の０．０５〜５０％、さらに典型的には０．１〜１５％の濃度で存在する。
【００２４】
賦形剤は、吸入に適した、任意の薬理学的に不活性な物質またはその組合せの粒子から構成され得る。 
好ましい賦形剤としては、単糖類（マンニトール、アラビノース、キシリトール、デキストロースおよびそれらの一水和物等）、二糖類（ラクトース、マルトースおよびスクロース等）、ならびに多糖類（デンプン、デキストリンまたはデキストラン等）が挙げられる。より好ましい賦形剤としては、粒子状結晶糖（グルコース、フルクトース、マンニトール、スクロースおよびラクトース等）が挙げられる。特に好ましい賦形剤は、無水ラクトースおよびラクトース一水和物である。
【００２５】
一般的に、大部分の賦形剤粒子の粒径は吸入される活性物質よりもはるかに大きく、そのためほとんど呼吸管を通らない。従って、吸入可能な組成物の賦形剤粒子は、典型的に、２０μｍより大きい粒径、より好ましくは２０〜１５０μｍの粒径を有する。幾何学的平均径（Ｄ（０．５））は、２０〜１５０μｍ、好ましくは２５〜９０μｍ、例えば６５μｍでありうる。
【００２６】
所望であれば、吸入可能な組成物は２つ以上の賦形剤粒径範囲を含んでもよい。例えば、組成物は２つの賦形剤成分を含んでいてよく、この２つの成分は微粉成分および粗粉成分の異なる粒径分布を有する。例えば、計量の精度は高く保ちつつ吸入される医薬の割合を制御するためには、１５μｍ未満の粒径の粒子をかなりの重量（例えば、１０〜５０％、好ましくは２０〜４０％）で有する微粉賦形剤成分、および２０μｍを上回るが１５０μｍ未満、好ましくは１００μｍ未満の粒径を有する粗粉賦形剤成分を使用することが望ましい場合が多い。微粒子成分は、１５〜５０μｍの幾何学的平均直径を有し得る。例えば、微粉成分は１５μｍ未満の粒子をおよそ３０％ｗ／ｗ含み、および約３０μｍの幾何学的平均直径を有し得る。微粉成分と粗粉成分との比率は、製剤を利用する用途に応じて調節され得る。
【００２７】
１または複数の賦形剤は、所望の粒径範囲で市販されているか、または空気分級、ふるい、もしくは当該分野で公知の任意の他のサイズ分類法により分別され得る。 
微粉賦形剤成分および粗粉賦形剤成分の重量比は１：９９〜５０：５０であることが好ましい。
【００２８】
微粉賦形剤成分および粗粉賦形剤成分は、化学的に同一、または化学的に異なる物質から構成され得る。賦形剤混合物は、例えば、微粉賦形剤として１つの化学物質を、そして粗粉賦形剤として異なる物質を含み得る。しかし、問題となる微粉賦形剤および粗粉賦形剤は、それぞれ自体で異なる物質の混合物を構成し得る。微粉賦形剤および粗粉賦形剤は共にラクトースであることが好ましい。
【００２９】
本発明の吸入可能な組成物で使用する賦形剤物質の割合は、具体的な活性物質、投与用粉末吸入器等に応じて異なり得る。割合は、例えば、組成物全体の約７５％〜９９．５重量％であり得る。
【００３０】
このような吸入可能な組成物は、少量の他の添加物（例えば、味質遮蔽剤または甘味料）を含んでもよいことが理解されよう。本発明の吸入可能な組成物はまた、安定性性能を改善する別の添加物（例えば、ステアリン酸マグネシウム）をさらに含み得ることがさらに理解されよう。このような添加物は、存在する場合、一般的に、組成物の合計重量の１０重量％を超えない。
【００３１】
本発明の乾燥粉末医薬組成物は、標準的な方法を用いて調製され得る。医薬活性物質、賦形剤およびステアリン酸カルシウムは、任意の適切な混合機（高剪断ミキサー等）を用いて密に混合し得る。製剤の特定の成分は、任意の順序で混合し得る。特定の成分の予備混合が特定の状況では有利であり得る。混合プロセスの進行は、含量均一性測定を実施することによりモニタリングできる。例えば、混合機を停止し、サンプル採取器を用いて材料を取り出した後、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により均質性について分析することができる。
【００３２】
本発明に従って調製した組成物に伴う安定性の改善を測定するために、このように形成されたブレンドを、促進安定性スクリーニング（例えば、４０℃／７５％相対湿度）に配置して、微粒子画分減少（すなわち、前後の安定性ＦＰＦデータの比較）をカスケードインパクター（ＣＩ）またはツインステージインピンジャー（ＴＳＩ）を用いた分析パラメータとして測定できる。このような手順は当業者に公知である。
【００３３】
本発明によれば、吸入可能な組成物は、このような医薬組成物を制御された量で患者に投与するのに適合された任意の適切な吸入デバイスにより送達され得る。適切な吸入デバイスは、患者自身の呼吸のエアロゾル化エネルギーに依存して、乾燥粉末用量を放出および分散し得る。あるいはまた、このエネルギーは、患者の吸入動作とは無関係なエネルギー源（例えば、推進器、患者／デバイスにより作られる加圧ガス源、または物理的（例えば、圧縮ガス）もしくは化学的に蓄積されたエネルギー源等）により得ることができる。適切な吸入デバイスはまた、レザバー型（すなわち、適切に設計された投薬デバイスを用いた貯蔵容器から用量が出される）でもよいし、あるいはまた定量単位（例えば、ブリスター、カートリッジまたはカプセル）から薬物を放出する吸入デバイスでもよい。
【００３４】
組成物のパッケージングは、単位用量または複数用量送達に適している。複数用量送達の場合、組成物は予め定量されている（例えば、米国特許第４，８１１，７３１号および米国特許第５，０３５，２３７号に記載のＤｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標））か、または使用の際に計量され得る（例えば、米国特許第４，６６８，２１８号に記載のＴｕｒｂｕｈａｌｅｒ（登録商標））。単位用量デバイスの一例は、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（登録商標）（米国特許第４，３５３，３６５号に記載）である。
【００３５】
本発明の特に好ましい乾燥粉末医薬組成物用吸入デバイスは、米国特許第５，８７３，３６０号に記載のようにブリスター（医薬）パックを装填し得るＤｉｓｋｕｓ（登録商標）吸入器（米国特許第５，５９０，６４５号および同第５，８６０，１４９号に記載）である。該米国特許の図面は、特に参照により本明細書に組み入れられる。
【００３６】
従って、本発明はまた、複数の容器を規定するように長さ方向に沿って間隔をあけられた複数の収納部を有する基部シートおよびそれを密封するが剥離可能にシールする蓋シートから形成される細長いストリップを備えた、吸入デバイスにおいて使用するための医薬パックであって、該容器がそれぞれ本発明の吸入可能な組成物を含有する医薬パックを提供する。
【００３７】
ストリップは、ロール状に巻けるように十分に撓性のあることが好ましい。蓋シートおよび基部シートは、互いとシールされていない先端部分を有し、該先端部分の少なくとも１つが巻き手段に取り付けられるように構築されることが好ましい。また基部シートと蓋シートとの間の密封シールはそれらの幅全体にわたり延びていることが好ましい。蓋シートは、該基部シートの第１の端部から長手方向に剥離可能であることが好ましい。
【００３８】
本発明のさらに別の態様では、本発明の吸入可能な組成物を含む医薬パックと共に使用するための吸入デバイスも提供し、該デバイスは：
（ｉ）該吸入デバイスと共に使用される医薬パックの容器を収納する開口ステーション；
（ｉｉ）該開口ステーションに収納された容器の剥離可能なシートとかみ合うように配置され、該剥離可能なシートを剥離して該容器を開封するための手段；
（ｉｉｉ）使用者が粉末形態の吸入可能な医薬を開封された容器から吸入できる、該開封された容器と連通するように配置された放出口；および
（ｉｖ）該吸入デバイスと共に使用される医薬パックの該放出口容器と連通して指標付けするための指標付け手段、を備える。
【００３９】
本発明の代替的な態様として、複数の予め装填されて密閉シールされた容器と一体形成され、該容器が円形に配置された円形担体ディスクを備えた医薬パックであって、該容器がそれぞれ本発明の吸入可能な組成物を含み、該容器がそれぞれ穿刺可能で使用時に各側面に穴が形成されて、容器に空気を通してそれに含まれる粉末に空気を混入する医薬パックも提供する。
【００４０】
本発明の別の態様として、ハウジング、円形担体ディスク医薬パックを収納するように適合された、該ハウジングに載置されその中で（プランジャを介して）移動可能なトレイ、空気吸入口（これを介してデバイスに空気が入る）、および空気放出口（これを介して患者は該組成物を吸入し受容することができる）を備えた、本発明の組成物を患者に投与し得る吸入デバイスも提供される。
【００４１】
本発明の代替的な態様として、本発明の吸入可能な組成物を含む穿孔可能なカプセルを含む医薬パックも提供する。
【００４２】
本発明の別の態様として、前端にノズルを有し後端が開いているボディシェル、該ボディシェルの外側に取り付けられそれに関して回転可能なスリーブ、該スリーブの後壁からボディシェル内まで延伸した、穿孔可能なカプセルを保持するための手段、該スリーブが回転する際に該カプセルに穿孔する手段、ならびに該吸入可能な組成物は該ノズルを通るが該穿孔カプセルは該ノズルを通らないことを確実にするガードを備えた、本発明の組成物を患者に投与することができる吸入デバイスも提供する。
【００４３】
本発明の別の態様として、ノズル、該ノズルに連結して吸入される空気の通過を可能にする空気路、吸入可能な組成物用貯蔵チャンバ（投薬量表示手段も備え得る）および該貯蔵チャンバから空気路まで該製剤を分配する取外し可能エレメントを含む投薬ユニット、該エレメントを該貯蔵チャンバから取り外すための操作ユニット、ならびに加速気流をもたらす任意のデフレクタデバイスを備えた、本発明の吸入可能な組成物を患者に投与し得る吸入デバイスも提供する。
【００４４】
別のまたは代替的な態様では、本発明は、必要としている患者に本発明の乾燥粉末医薬組成物を投与することを含む、呼吸器障害の治療または予防方法も提供する。
【００４５】
別の態様では、本発明は、呼吸器障害の治療のための医薬の製造における本発明の乾燥粉末医薬組成物の使用を提供する。
【００４６】
呼吸器障害の適切な例としては、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫および鼻炎が挙げられるがこれらに限定されない。 
呼吸器障害は喘息であることが好ましい。
【００４７】
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、「吸入療法用乾燥粉末医薬組成物」および「吸入可能な組成物」という用語は同意語として扱う。
【００４８】
特許および特許出願を含むがこれらに限定されない本明細書で引用する全ての文献は、個々の文献の完全な記載を具体的かつ個別に参照により組み入れるのと同等に参照により組み入れる。 
明細書および請求の範囲の全体にわたり、文脈上他の意味をなす場合を除き、「含む」という文言およびそれに準ずる文言は、付記する整数もしくはステップまたは整数の集まりを含むことを示すが、他の整数もしくはステップまたは整数の集まりを排除することではないことが理解されよう。
実施例
【００４９】
以下、本発明を、以下の限定しない実施例を参照しながら詳細に説明する。
【実施例１】
【００５０】
ステアリン酸カルシウムおよび以下ａ）またはｂ）を含む乾燥粉末組成物の３日間および１ヶ月のＦＰＦ安定性試験：
ａ）化合物Ｘ１０μｇ（基質当量）
ｂ）サルメテロール（キシナホ酸塩として）５０μｇ、臭化イプラトロピウム１６０μｇ
ステアリン酸カルシウムは、Whittaker, Clark and Daniels（South Plainfield, NJ, USA）から得た。ラクトースは、Borculo Domo Ingredients, Netherlandsから供給を受けた。
【００５１】
以下に一覧するブレンドＡ、Ｂ、ＣおよびＤを以下の手順により調製した。
【００５２】
化合物Ｘは、ＷＯ９８／２８３１９号に記載の実施例１１の化合物のマレイン酸塩である。ブレンドＡおよびＣである対照は、ラクトースと、それぞれ化合物Ｘとおよびキシナホ酸サルメテロール／臭化イプラトロピウムとを、高剪断ミキサーを約１０分間用いて混合することで形成した（いずれの活性物質についてもブレンド均一性は４％ＲＳＤ未満（それぞれ約２５ｍｇの１０サンプル））。
【００５３】
ブレンドＢおよびＤについては、ステアリン酸カルシウムをラクトースと高剪断ミキサーで予備混合した。次いで、活性物質を添加し、１０〜１５分間ブレンドした。ブレンド均一性データは、両方の活性物質について１〜４％ＲＳＤであった。
【表１】
2007509124.tif 000002
【００５４】
その後、このようにして形成したブレンドを、米国特許第５，８７３，３６０号に記載の種類のブリスターパックに、ＷＯ００／７１４１９号（Glaxo Group Limited）に概説されている手順による充填方法を用いて添加した。各ブリスターは、ブレンドを約１２．５ｍｇ含んでいた。
【００５５】
高速スクリーニングのために、ブリスターパックの一部のポケットに０．７５ｍｍピンで穿孔し、ブリスターパックをＤｉｓｋｕｓ（登録商標）デバイスに装填した。
【００５６】
ブレンドＡ、Ｂ、ＣおよびＤを含む装填済みＤｉｓｋｕｓ（登録商標）デバイスを、４０℃／７５％相対湿度の促進安定性試験環境に、ＡおよびＢについては７２時間、そしてＣおよびＤについては４８時間置いた。
【００５７】
さらに長い時間のスクリーニングのために、別のブリスターパックセットをＤｉｓｋｕｓ（登録商標）デバイスに穿孔せずに装填した。ブレンドＡ、Ｂ、ＣおよびＤを含むこれらのＤｉｓｋｕｓ（登録商標）デバイスを、４０℃／７５％相対湿度の促進安定性試験環境に１ヶ月間置いた。
【００５８】
貯蔵前のキシナホ酸サルメテロール／臭化イプラトロピウムサンプルＣ、および貯蔵後のサンプルＣに対して、ＵＳＰスロートをガラス製のものと置き換え、ゴムガスケットを用いてステージ１ジェットチューブにシールしたこと以外は英国薬局方に詳述されている方法（方法Ａ）によりツインステージインピンジャー分析を行った（６０ｌ／分にて）。１４個のブリスターの内容物をツインステージインピンジャー装置に放出して、デバイスを貯蔵前および貯蔵後に試験した。得られた結果を、以下の表２に示す。
【００５９】
化合物Ｘサンプル（ブレンドＡおよびＢ）ならびにブレンドＤ初期時サンプルに対して、Ａｎｄｅｒｓｅｎカスケードインパクターを流速６０ｌ／分で用いたこと以外は同様の試験を行った。インパクションステージ２、３、４、５、６および７は使用しなかった。ステージ１およびフィルタステージにおける沈殿物は、微粒子量を表す。
【表２】
2007509124.tif 000003
【００６０】
これらのデータは、図１および２にグラフとして示している。
【００６１】
図１は、化合物Ｘ製剤のカスケードインパクター性能に対するステアリン酸カルシウムの影響を示す。
【００６２】
図２ａおよび２ｂは、ブレンドＣおよびＤ製剤それぞれのサルメテロールおよび臭化イプラトロピウム成分のツインインピンジャー性能に対するステアリン酸カルシウムの影響を示す。
【実施例２】
【００６３】
ステアリン酸カルシウム、キシナホ酸サルメテロール５０μｇ（基質当量）、およびプロピオン酸フルチカゾン５０μｇを含む乾燥粉末組成物についての１２ヶ月間のＦＰＦ安定性試験
ステアリン酸カルシウムおよびラクトースは、上記実施例１に記載したように入手および使用した。以下の表に示すブレンドＥおよびＦは、以下の手順により調製した。
【００６４】
対照であるブレンドＥは、ラクトースを、キシナホ酸サルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾンと、２．５Ｌ ＱＭＭ（高剪断）ボウル中で約１０分間混合することにより形成した（ブレンド均一性は、どの活性物質についても４％ＲＳＤ未満（それぞれ約２５ｍｇの１０サンプル））。
【００６５】
ブレンドＦについては、ステアリン酸カルシウムをラクトースと７分間予め混合した。次いで、キシナホ酸サルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾンを添加し、混合物を１３分間ブレンドした。キシナホ酸サルメテロールについてのブレンド均一性データは結果の１つが高かったために２０％ＲＳＤであり、プロピオン酸フルチカゾンのブレンド均一性は４％ＲＳＤであった。
【表３】
2007509124.tif 000004
【００６６】
次いで、このようにして形成したブレンドを、米国特許第５，８７３，３６０号に記載の種類のブリスターパックに、ＷＯ００／７１４１９号（Glaxo Group Limited）に概説されている手順による充填方法を用いて添加した。各ブリスターは、ブレンドを約１２．５ｍｇ含んでいた。
【００６７】
スクリーニングのために、各ブリスターパックをＤｉｓｋｕｓ（登録商標）デバイスに装填した。ブレンドＥおよびＦを含むＤｉｓｋｕｓデバイスを、４０℃／７５％相対湿度の促進安定性試験環境に１２ヶ月間置いた。
【００６８】
貯蔵前後の各サンプル種に対して、ＵＳＰスロートをガラス製のものと置き換え、ゴムガスケットを用いてステージ１ジェットチューブにシールしたこと以外は英国薬局方に詳述されている方法（方法Ａ）によりツインステージインピンジャー分析を行った（６０ｌ／分にて）。１０または１４個のブリスターの内容物をツインステージインピンジャー装置に放出して、デバイスを貯蔵前および貯蔵後に試験した。得られた結果を、以下の表４に示す。
【表４】
2007509124.tif 000005
【００６９】
これらのデータは図３および４においてグラフとして示している。
【００７０】
図３は、製剤のサルメテロール成分のツインインピンジャー性能に対するステアリン酸カルシウムの影響を示す。
【００７１】
図４は、製剤のプロピオン酸フルチカゾン成分のツインインピンジャー性能に対するステアリン酸カルシウムの影響を示す。
【実施例３】
【００７２】
０．１％ｗ／ｗ化合物Ｙおよび様々な濃度のステアリン酸カルシウムを含む乾燥粉末製剤についてのＦＰＭ試験
化合物Ｙは、３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼン−スルホンアミドのケイ皮酸塩である。この化合物は、特許出願ＷＯ０２／０６６４２２号に記載の方法を用いて調製することができる。
【００７３】
ステアリン酸カルシウム（Ｌｉｇａ  ＣＰＲ−２−Ｖ  医薬品等級）をPeter Greven（Netherlands）から得た。６％微粉（１５μｍ未満の粒子の画分と定義する）を含むラクトース一水和物は、Borculo Domo Ingredients（Netherlands）から供給を受けた。
【００７４】
以下の表５に示すブレンドＧ〜Ｋを、高剪断ミキサーを用いて５００ｇスケールで調製した。この際、ステアリン酸カルシウムをラクトースと約１０分間予備混合した後、化合物Ｙと同じ時間ブレンドした。全てのブレンドは、活性成分の均一性に関して均質であることが示された（ＲＳＤ３％未満）。ブレンドを、有孔床充填法（perforated bed filling methodology）を用いてＭＤＰＩホイルストリップ（例えば、米国特許第５，８６０，４１９号を参照）に充填し、Ａｎｄｅｒｓｅｎカスケードインパクションを６０ｌ／分で用いてＤｉｓｋｕｓ（登録商標）デバイスからＦＰＭを測定した。
【表５】
2007509124.tif 000006
【００７５】
実施例３ａ
初期時ＦＰＭ測定
図５は、０．１％ｗ／ｗ化合物Ｙおよび様々な濃度のステアリン酸カルシウム（ＣａＳｔ）を含む乾燥粉末製剤の初期時ＦＰＭを示す。
【００７６】
図５に示す結果は、ステアリン酸カルシウムを含む全ての製剤（ブレンドＨ〜Ｋ）が、ラクトースのみの製剤（ブレンドＧ）よりも高いＦＰＭを有することを示す。
【００７７】
実施例３ｂ
ＦＰＭ安定性試験
上記表５に記載のブレンドＧ〜Ｋを含むＭＤＰＩホイルストリップを、３０℃／６５％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨにて安定に置いた。Ａｎｄｅｒｓｅｎカスケードインパクションを６０ｌ／分（ｎ＝３）で用いてＤｉｓｋｕｓデバイスからＦＰＭを測定した後、６ヶ月まで貯蔵した。
【００７８】
図６は、初期時とその後の３０℃／６５％ＲＨにおける貯蔵に関する、０．１％ｗ／ｗ化合物Ｙおよび様々な濃度のステアリン酸カルシウム（ＣａＳｔ）を含む乾燥粉末製剤のＦＰＭを示す。
【００７９】
図７は、初期時とその後の４０℃／７５％ＲＨにおける貯蔵に関する、０．１％ｗ／ｗ化合物Ｙおよび様々な濃度のステアリン酸カルシウム（ＣａＳｔ）を含む乾燥粉末製剤のＦＰＭを示す。
【００８０】
図６および７に示す結果は、ラクトースのみの製剤（ブレンドＧ）と比較した場合の、ステアリン酸カルシウムを含む乾燥粉末製剤（ブレンドＨ〜Ｋ）の両方の安定性条件におけるＦＰＭの有意な改善を示した。ステアリン酸カルシウムの濃度が上がるほど、ＦＰＭ低下の大幅な低減が見とめられた。
【実施例４】
【００８１】
０．４および８％ｗ／ｗの化合物Ｚ、ならびに２％ステアリン酸カルシウムを含む乾燥粉末組成物についての３ヶ月間のＦＰＭ安定性試験
化合物Ｚは、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルである。この化合物は、特許出願ＷＯ０２／１２２６５号に記載の方法を用いて調製することができる。
【００８２】
ステアリン酸カルシウムを実施例３に記載のようにして使用した。８％微粉を含むラクトース一水和物を実施例３に記載のように調達した。
【００８３】
以下の表６に示すブレンドＬ〜Ｏを、高剪断ミキサーを用いて３００ｇスケールで調製した。この際、ステアリン酸カルシウムをラクトースと約１０分間予備混合した後、化合物Ｚと同じ時間ブレンドした。全てのブレンドは、活性成分の均一性に関して均質であることが示された（ＲＳＤ３％未満）。ブレンドを、有孔床充填法を用いてＭＤＰＩホイルストリップ（例えば、米国特許第５，８６０，４１９号を参照）に充填し、貯蔵期間の前後に４０℃／７５％ＲＨにてＦＰＭを測定した。ＦＰＭは、Ａｎｄｅｒｓｅｎカスケードインパクションを６０ｌ／分で用いてＤｉｓｋｕｓデバイスから測定した（ｎ＝３）。
【表６】
2007509124.tif 000007
【００８４】
図８は、０．４および８％ｗ／ｗ化合物Ｚ製剤を含む乾燥粉末製剤の４０℃／７５％ＲＨでの貯蔵後のＦＰＭを示す。
【００８５】
実施例１〜４に示すデータは、乾燥粉末医薬組成物にステアリン酸カルシウムを取り込むことで、ＤＰＩデバイスから放出される微粒子画分／質量が有意に増加することを実証している。
【００８６】
さらに、このデータはまた、乾燥粉末医薬組成物にステアリン酸カルシウムを取り込むことで、高い温度および湿度に曝された後の微粒子画分／質量の劣化が有意に軽減されることも示す。従って、このような組成物が乾燥粉末吸入器製品に採用された場合には、性能の改善および／または安定性の有意な向上を示し、その結果貯蔵期間が長くなると考えられる。
【００８７】
この説に限定されることは望まないが、本発明者らは、従来の乾燥粉末ブレンド（例えば、活性物質およびラクトース等の賦形剤を含むもの）が周囲湿度に供されると、ラクトース微粒子（＜１５μｍ）上で液体膜を形成し、これによりラクトースが分解すると考えている。湿度が下がると、ラクトース溶液が蒸発して、ラクトース粒子間および活性物質とラクトース微粒子との間に永久的な結晶ブリッジを形成する。その結果生じる活性物質／ラクトース凝集体は、エアロゾル化し難く、微粒子画分が減る。従って、活性物質およびラクトース粒子とのブレンド中に分散させるステアリン酸カルシウムの添加により、不溶性かつ疎水性であるステアリン酸カルシウム粒子でラクトースが被覆され、これによりラクトースの分解が防止され、つまりはラクトース粒子と活性物質粒子との間の結晶ブリッジ形成が防止され、その結果、凝集化およびそのために生じる微粒子画分の低下が軽減する。また、ラクトース粒子と活性粒子との付着も、ブレンドに分散したステアリン酸カルシウムの存在により低減すると思われる。これにより、貯蔵前の微粒子画分も増加すると思われる。
【図面の簡単な説明】
【００８８】
【図１】図１は、化合物Ｘ製剤のカスケードインパクター性能に対するステアリン酸カルシウムの影響を示す。
【図２】図２ａおよび２ｂは、ブレンドＣおよびＤ製剤それぞれのサルメテロールおよび臭化イプラトロピウム成分のツインインピンジャー性能に対するステアリン酸カルシウムの影響を示す。
【図３】図３は、製剤のサルメテロール成分のツインインピンジャー性能に対するステアリン酸カルシウムの影響を示す。
【図４】図４は、製剤のプロピオン酸フルチカゾン成分のツインインピンジャー性能に対するステアリン酸カルシウムの影響を示す。
【図５】図５は、０．１％ｗ／ｗ化合物Ｙおよび様々な濃度のステアリン酸カルシウム（ＣａＳｔ）を含む乾燥粉末製剤の初期時ＦＰＭを示す。
【図６】図６は、初期時とその後の３０℃／６５％ＲＨにおける貯蔵に関する、０．１％ｗ／ｗ化合物Ｙおよび様々な濃度のステアリン酸カルシウム（ＣａＳｔ）を含む乾燥粉末製剤のＦＰＭを示す。
【図７】図７は、初期時とその後の４０℃／７５％ＲＨにおける貯蔵に関する、０．１％ｗ／ｗ化合物Ｙおよび様々な濃度のステアリン酸カルシウム（ＣａＳｔ）を含む乾燥粉末製剤のＦＰＭを示す。
【図８】図８は、０．４および８％ｗ／ｗ化合物Ｚ製剤を含む乾燥粉末製剤の４０℃／７５％ＲＨでの貯蔵後のＦＰＭを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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