(57)【要約】本発明は新しい７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体、ならびにその治療的に許容される塩、それらを含有する製薬調製物および活性剤を生成するプロセスにも関する。製薬調製物は、好ましくは抗炎症性および鎮痛性の調製物、神経障害性痛覚過敏および関節リウマチを軽減する調製物、骨または軟骨の破壊を妨げる調製物であり、他の炎症プロセスと関連し得る他の疾患、たとえば喘息、湿疹または乾癬の処置に利用できる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2007534737.tif 000025
式中、
Ｒ１が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、１〜４個の炭素原子を持つアリール−アルキル、１〜４個の炭素原子を持つヘテロアリール−アルキル、１〜４個の炭素原子を持つモルホリノ−アルキルあるいは１〜４個の炭素原子を持つジアルキルアミノ−アルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３が相互から独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはシクロプロピル基であるか、あるいはＲ２およびＲ３は共にテトラメチレン基であり、
Ｒ４が、
【化２】
2007534737.tif 000026
または
【化３】
2007534737.tif 000027
または
【化４】
2007534737.tif 000028
基であり、式中
Ｒ５は、置換または非置換芳香族またはヘテロ芳香族環であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が相互から独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシまたはスルホニル基であり、
Ｒ１０が、水素またはニトリル基であり、
Ｒ１１が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル基またはＸに結合したテトラメチレン環であり、
Ｒ１２が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、１〜４個の炭素原子を持つアリール−アルキル、１〜４個の炭素原子を持つモルホリノ−アルキル、１〜４個の炭素原子を持つジアルキルアミノ−アルキルであり、
Ｘが、Ｒ１１がＸに結合したテトラメチレン環である場合は、炭素であり、そうでなければ窒素、メチン、メチル−メチン、エチル−メチン、プロピル−メチン、イソプロピル−メチン、シクロプロピル−メチン、ｔｅｒｔ−ブチル−メチンまたはフェニル−メチンであることを特徴とする、一般式（Ｉ）の７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体、ならびにその製薬的に許容される塩。
【請求項２】
その構造が、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＸが請求項１と同じである一般式（Ｉａ）に一致することを特徴とする、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【化５】
2007534737.tif 000029
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が請求項１と同じである一般式（Ｉｂ）に一致することを特徴とする、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【化６】
2007534737.tif 000030
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が請求項１と同じである一般式（Ｉｃ）に一致することを特徴とする、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【化７】
2007534737.tif 000031
【請求項５】
一般式（Ｉ）の化合物および治療的に許容される添加剤を含有することを特徴とする、製薬調製物。
【化８】
2007534737.tif 000032
【請求項６】
抗炎症性または鎮痛性医薬品として利用できることを特徴とする、請求項５に記載の製薬調製物。
【請求項７】
神経障害性痛覚過敏緩和医薬品として利用できることを特徴とする、請求項５に記載の製薬調製物。
【請求項８】
関節リウマチ緩和医薬品として利用できることを特徴とする、請求項５に記載の製薬調製物。
【請求項９】
骨または軟骨の破壊を妨げる医薬品として利用できることを特徴とする、請求項５に記載の製薬調製物。
【請求項１０】
炎症プロセスに関連し得る疾患、たとえば喘息、湿疹または乾癬の処置に利用できることを特徴とする請求項５に記載の製薬調製物。
【請求項１１】
一般式（Ｉ）の７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体を生成するプロセスであって、
【化９】
2007534737.tif 000033
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が式（Ｉ）に示したのと同じである一般式（ＩＩ）の化合物が、アセトインから等モル量のアミンおよびマロン酸ジニトリルを用いて生成され、該化合物を質量が５〜１０倍過剰のギ酸と還流温度にて１時間〜２日間混合して、次にその混合物を氷水に注入し、沈殿した生成物を分離して、その生成物を乾燥させて、次に還流温度で０．５〜４時間にわたって質量が５〜１０倍過剰のオキシ塩化リンと反応させて、次に混合物を氷へ注ぎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が式（Ｉ）に示したのと同じである、沈殿した一般式（ＩＩＩ）の塩化イミドイルを分離、乾燥および蒸発させて、次に、
Ａ）一般式（ＩＩＩ）の前記塩化イミドイルを非プロトン性溶媒に溶解させて、Ｒ１およびＲ３が上と同じである、同量の一般式（ＩＩ）または（ＩＶ）のアミンと反応させて、２〜１０倍モル当量過剰のＮａＨを０．５〜６時間にわたって添加して、生成した混合物を氷に注いで、沈殿した生成物を分離および精製する、あるいは
Ｂ）前記方法で生成した一般式（ＩＩＩ）の塩化イミドイルを極性有機溶媒の媒体中の２〜１０倍モル当量過剰のヒドラジン水和物と反応させて、有機相中の反応生成物を混合物から分離して、前記有機相を乾燥、蒸発させて、次に非極性溶媒によって粉砕して、この方法で生成したヒドラジン誘導体を極性有機溶媒と混合して、２０〜１２０℃で１〜１２時間にわたる同量のアルデヒドと反応させて、次に反応生成物を分離する、あるいは、
Ｃ）バージョンＢ）によって生成されたヒドラジン誘導体を極性有機溶媒と混合して、同量のイサチンと反応させて、次に反応生成物を分離する、
ことを特徴とする、プロセス。
【化１０】
2007534737.tif 000034
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新しい７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体、ならびにその治療的に許容される塩、それらを含有する製薬調製物および活性剤を生成するプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
一般式（Ｉ）の化合物は、神経性および非神経性抗炎症性の製薬調製物の、同様に鎮痛効果、神経障害性痛覚過敏を軽減する調製物、関節リウマチを妨げる、または関節の骨または軟骨の破壊、ならびに他の炎症プロセスに関連し得る他の疾患、たとえば喘息、湿疹、乾癬の処置のための調製物の基本物質である。
【０００３】
一般式（Ｉ）による化合物は新しい。その特徴的な種類は、一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）によって説明できる。
【０００４】
上で挙げたもの以外の７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の化合物は、このように作用するキナーゼインヒビタおよび抗腫瘍剤として専門の文献で公知である。
【０００５】
公知の活性キナーゼ阻害７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の重要な構造上の特徴は、一方が位置７におけるピロールの窒素原子、他方が位置４に結合したアミン官能基の窒素原子のうち、１つのみが置換基を保持することである（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９（１９９６）２２８５−２２９２，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  １１（２００１）８４９−８５２）。
【０００６】
【非特許文献１】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９（１９９６）２２８５−２２９２，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  １１（２００１）８４９−８５２）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、新しい７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体、ならびにその治療的に許容される塩、それらを含有する製薬調製物および活性剤を生成するプロセスに関する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明による化合物の場合、上記の位置の両方が置換基を保持する。
【０００９】
したがって本発明は、一般式（Ｉ）の７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体、およびその治療的に許容される塩に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
一般式（Ｉ）において、
Ｒ１は、アルキル、アリール、１〜４個の炭素原子基を持つヘテロアリールまたはアリール−アルキル、１〜４個の炭素原子基を持つヘテロアリール−アルキル、１〜４個の炭素原子基を持つモルホリノ−アルキルあるいは１〜４個の炭素原子基を持つジアルキルアミノ−アルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３は相互から独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはシクロプロピル基であるか、あるいはＲ２およびＲ３はテトラメチレン基であり、
Ｒ４は、
【化１】
2007534737.tif 000002
または
【化２】
2007534737.tif 000003
または
【化３】
2007534737.tif 000004
基であり、
式中、Ｒ５は、置換または非置換芳香族またはヘテロ芳香族環であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシまたはスルホニル基であり、
Ｒ１０は、水素またはニトリル基であり、
Ｒ１１は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル基またはＸに結合したテトラメチレン環であり、
Ｒ１２は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、１〜４個の炭素原子を持つアリール−アルキル、１〜４個の炭素原子を持つヘテロアリール−アルキル、１〜４個の炭素原子を持つモルホリノ−アルキルまたは１〜４個の炭素原子基を持つジアルキルアミノ−アルキルであり、
Ｘは、Ｒ１１がＸに結合したテトラメチレン環である場合は、炭素であり、そうでなければ窒素、メチン、メチル−メチン、エチル−メチン、プロピル−メチン、イソプロピル−メチン、シクロプロピル−メチン、ｔｅｒｔ−ブチル−メチンまたはフェニル−メチン基である。
【００１１】
治療的に許容される塩は好ましくは、酸添加塩である。
【００１２】
一般式（Ｉ）の最も特徴的な化合物は、一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）によって定義でき、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＸは上で挙げたのと同じである。
【００１３】
本発明は、活性物質としての一般式（Ｉ）の化合物および治療的に許容される添加剤を含有する製薬調製物にも関する。
【００１４】
製薬調製物は、好ましくは抗炎症性および鎮痛性の調製物、神経障害性痛覚過敏および関節リウマチを軽減する調製物、骨または軟骨の破壊を妨げる調製物であり、他の炎症プロセスと関連し得る他の疾患、たとえば喘息、湿疹または乾癬の処置に利用できる。
【００１５】
本発明はさらに、一般式（Ｉ）の７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体を生成するプロセスに関する。
【００１６】
該プロセスは、一般式（ＩＩ）の化合物がアセトインから等モル量のアミンおよびマロノニトリルを用いて生成され、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が上記と同じであることを特徴とすることができる。
【００１７】
質量が５〜１０倍過剰のギ酸を添加して、混合物を還流温度にて１時間〜２日間混合し、次に混合物を氷水に注入する。沈殿生成物を分離して、乾燥させ、次に還流温度で０．５〜４時間にわたって生成物の５〜１０倍のオキシ塩化リンと反応させて、次に混合物を氷へ注ぎ、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が上記と同じである、沈殿した一般式（ＩＩＩ）の塩化イミドイルを分離、乾燥および蒸発させて、次に、
Ａ）上記で生成された一般式（ＩＩＩ）の塩化イミドイルを非プロトン性溶媒に溶解させて、式中、Ｒ１およびＲ３が上の式と同じである、同量の一般式（ＩＩ）または（ＩＶ）のアミンと反応させて、２〜１０倍モル当量過剰のＮａＨを添加する。反応を０．５〜６時間継続させる。次に混合物を氷に注いで、沈殿した生成物を分離および精製する。あるいは、
Ｂ）上記の方法で生成された一般式（ＩＩＩ）の塩化イミドイルを極性有機溶媒の媒体中の２〜１０倍モル当量過剰のヒドラジン水和物と反応させて、次に有機相中の反応生成物を分離し、有機相を乾燥、蒸発させて、次に非極性溶媒によって粉砕した。この方法で生成されたヒドラジン誘導体を極性溶媒と混合して、２０〜１２０℃にて１〜１２時間にわたって同量のアルデヒドと反応させて、次に反応生成物を分離する。あるいは、
Ｃ）Ｂ）で述べたプロセスによって生成したヒドラジン誘導体を極性有機溶媒と混合して、同量のイサチンと反応させて、次に反応生成物を分離する。
【００１８】
一般式（ＩＩ）の化合物は、アセトインを等モル量のアミンおよびマロン酸ジニトリルと反応させるような方法で生成される。一般式（ＩＩ）の化合物をこの方法で生成する。反応は、酸性またはアルカリ性触媒のどちらかを使用して同じ反応混合物で２段階にて実施することができる。
【００１９】
第１段階では、水分離添加剤（ｗａｔｅｒ  ｓｅｐａｒａｔｉｎｇ  ａｄｄｉｔｉｖｅ）を使用して、常に酸性触媒（濃ＨＣｌまたはトルエンスルホン酸）を用いて非プロトン性溶媒（好ましくはトルエンまたはベンゼン）中で還流温度にて、アセトインを適切なアミンと反応で生成されたすべての水が除去されるまで反応させて、次にマロノニトリルを添加して、同量の水の除去まで混合物を還流温度に維持する。
【００２０】
アニリン型のアミンを使用する場合、溶媒をプロトン性溶媒、好ましくはメタノール、エタノールまたはイソプロパノールに変更して、不活性雰囲気中でアルカリ性媒体（ＫＯＨまたはＮａＯＨの水溶液）を使用してそれらをマロン酸ジニトリルと反応させる。
【００２１】
一般式（ＩＩ）の中間化合物を濾過して、混合物を冷却して、質量が５〜１０倍過剰（８５〜９８質量％）のギ酸と還流温度にて１時間〜２日間混合する。次に混合物を氷水に注いで、沈殿した生成物を濾過または中性ｐＨでの酢酸エチルによる抽出のどちらかによって単離する。
【００２２】
生成物をどちらの場合も完全に乾燥させて、次に還流温度にて０．５〜４時間にわたって、質量が５〜１０倍過剰のオキシ塩化リンと反応させる。オキシ塩化リンを含有する混合物を氷に注ぎ、ｐＨを中性に設定して、沈殿した一般式（ＩＩＩ）の塩化イミドイルを濾過するか、または酢酸エチルで抽出して、次に合わせた有機相を乾燥および蒸発させた。濾過または抽出および蒸発の後に得られた一般式（ＩＩＩ）の塩化イミドイルを非プロトン性溶媒（ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＳＯまたはＤＭＦ）またはその混合物に溶解させる。
【００２３】
プロセスのバージョンＡ）では、一般式（ＩＩＩ）の塩化イミドイルを同量の一般構造（ＩＩ）または（ＩＶ）のアミンと反応させて、２〜１０倍モル当量過剰のＮａＨを０．５〜６時間にわたって添加する。反応混合物を氷水に注いで処理して、沈殿した生成物を濾過し、ジオキサン−酢酸エチル−ヘキサン混合物から結晶化することによって、一般式（Ｉａ）の化合物を生成する。
【００２４】
プロセスのバージョンＢ）では、極性有機溶媒中（好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ中、またはこれらの溶媒の任意の割合の混合物中）で上記の方法で生成された一般式（ＩＩＩ）の塩化イミドイルを２〜１０倍モル当量過剰のヒドラジン水和物と反応させて、次に溶媒を減圧下で除去して、その後、この方法で得た生成物を酢酸エチルと水とで分離する。
【００２５】
乾燥後に有機相を蒸発させて、残留物を非極性溶媒（好ましくはヘキサンまたはエーテル）で処理することによってヒドラジン誘導体を得て、これを極性有機溶媒中（好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ溶媒または氷酢酸中）で２０〜１００℃の温度にて、１〜１２時間にわたってアルデヒドと反応させる。溶媒が適切に選択されている場合、生成物が沈殿して、混合物の冷却後に濾過することによって分離できる。
【００２６】
一般式（Ｉｂ）の化合物は、非極性溶媒（好ましくはエーテルまたはヘキサン）による洗浄後に得られる。
【００２７】
プロセスのバージョンＣ）は同様に実施されるが、ヒドラジン誘導体をイサチンと反応させる。
【００２８】
一般式（Ｉｃ）の化合物をこの方法で生成する。
【００２９】
本発明によるプロセスで使用する中間化合物は、上記のキナーゼインヒビタ化合物の中間生成物で、たとえばｉｍ２＿１〜ｉｍ３＿３、ｉｍ３＿５およびｉｍ４＿１〜４として一部は公知であり、それらの一部は実施例３、５、６、および８〜１１に挙げた化合物などの新しい化合物である（表１を参照）。
【００３０】
本発明の本質は、新しい構造が実施例４で述べたプロセスを使用する公知の生物活性化合物の反応性中間生成物を共に結合させることによって生成でき、公知の化合物とは驚くほど異なる効果を有する新しい構造の化合物が得られるという認識にも基づいている。
【００３１】
実施例４に与えたプロセスの本質は、無水ジメチルスルホキシドに溶解した一般式（ＩＩ）および（ＩＶ）のアミンを、水素化ナトリウムを添加することによってナトリウム塩に変換可能であり、該塩は一般式（ＩＩＩ）を特徴とする塩化イミドイルと室温にて化合させることができ、この方法で一般構造（Ｉａ）の化合物が得られることである。
【００３２】
水素化ナトリウムの存在下での塩化イミドイルと複素環アミンとの結合は、得られたピラゾリルアミノおよびピロリルアミノ誘導体と同様に文献では未知である。
【００３３】
同じ生物学的効果を有する化合物も、一般式（ＩＩＩ）を特徴とする塩化イミドイルが最初にエタノールを含有する媒体中でのヒドラジン水和物と反応させる方法で得ることができ、実施例７および１２〜１５で述べるように、この方法で得られた４−ヒドラジノ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体がアルデヒドまたはイサチンと反応して、一般式（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物がこの方法で得られる。
【００３４】
エタノール含有媒体中でのベンズアルデヒドおよびイサチンの縮合反応は、文献から周知であるが、４−ヒドラジノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体から得られるヒドラゾンのうち、位置５にフェニル置換基を有するヒドラゾンのみが現在までに述べられている（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｍｉｎｉｐｒｉｎｔ  １２（１９９７）２７７１−２７８９）。
【００３５】
これらの公知の５−フェニル誘導体は、本発明で述べた炎症のモデルにおいて完全に無効であることが判明した。
【００３６】
【表１】
2007534737.tif 000005
【００３７】
本発明による化合物は鎮痛性および抗炎症性化合物であり、場合によっては経口投与できる。
【００３８】
一次求心性線維から放出された感覚性神経ペプチド、たとえばサブスタンスＰ（ＳＰ）またはカルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）が重要な役割を果たす神経性炎症を妨げる機会が、ヘプタペプチドソマトスタチン類似物質ＴＴ−２３２の効率検査に基づいて新しい種類の鎮痛剤を発見する機会と同様に出現した。
【００３９】
我々は、以前の検査に基づいて、ＴＴ−２３２が神経性および非神経性炎症の両方を妨げる強力な鎮痛剤であり、神経障害侵害受容性モデルにおいても有効であることを見出した。ＴＴ−２３２がペプチド構造であり、経口的に吸収できないため、我々は化合物の臨床試験検査と同時に、経口的に吸収でき、ＴＴ−２３２に類似した広範囲にわたる鎮痛および抗炎症効果を有する化合物を生成するために、そのペプチド模倣性類似物質の検査を開始した。
【００４０】
単離したラット気管の感覚ニューロン要素の電気励起を用いてインビトロ試験を実施した。神経性炎症のメディエータであるＰ−サブスタンスは、カプサイシン感受性要素からの励起の影響下で放出され、水浴中のＰ−サブスタンスの濃度は、ラジオイムノアッセイによって測定できる。ソマトスタチンアンタゴニストは、ＴＴ−２３２と同様に終神経の励起を妨げるため、水浴中に放出された神経ペプチドの量がより少なくなる。
【００４１】
神経性および非神経性炎症に対するＴＴ−２３２の抗炎症性効率は、以前は主にラットに対して試験された（たとえばマスタードオイルによって誘発された血漿血管外遊走、デキストラン浮腫、フロイントアジュバントによって誘発された慢性関節炎浮腫、ブラジキニンによって誘発された関節における血漿血管外遊走、カラギナン浮腫、カラギナンの影響下での白血球の蓄積）。浮腫は、特許明細書で触れた生物学的試験でのマウス耳へのカプサイシンのアルコール性溶液によって誘発させ、耳質量の測定およびエバンスブルー蓄積の測定によって定量的に測定した。
【００４２】
フロイントアジュバントによって誘発された慢性炎症に対するＴＴ−２３２の抗炎症効果は、Ｗｉｓｔａｒメスラットで以前に証明された。これは関節リウマチの実験モデルである。関節リウマチに罹患している患者のＴＴ−２３２の第ＩＩ相臨床試験は２００４年に実施された。我々は、フロイントアジュバントがルイス系のラットでの相当の関節変形を含む症状を悪化させることを考慮したので、フロイントアジュバントによって誘発された関節の腫れ、または滑膜リンパ球および白血球の浸潤に対する骨の破壊ならびに機械誘発性知覚過敏の発現に加えて、ＴＴ−２３２の効果を検査した。
【００４３】
特許明細書で述べた実験では、以下の装置を使用した。
【００４４】
ＮＭＲ写真は、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＣ３００装置によって撮影した。
【００４５】
ＨＰＬＣの測定に使用した装置は、検出器ＺＭＤ  ＭＳおよびＵＶ  ｏｎｅ  Ｗａｔｅｒｓ  ９９６  ＤＡＤ付きの、カラムＳｕｐｅｌｃｏ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＲＰ−Ａｍｉｄｅ  Ｃ１６を装備したＷａｔｅｒｓ  ＨＰＬＣであり、アセトニトリルの勾配は６分当たり１０〜１００％（ギ酸含有率０．０５％）であり、流速は１分当たり３ｍｌである。
【００４６】
融点はＢｕｅｃｈｉ  Ｍｅｌｔｉｎｇ  Ｐｏｉｎｔ  Ｂ−５４０装置によって測定した。
【実施例】
【００４７】
本発明による化合物、それらを生成するプロセスおよびその効果を決定する実験を以下の実施例で示す。
【００４８】
（実施例１）
＜２−アミノ−４，５−ジメチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ−３−カルボニトリルを生成するプロセス＞
アセトイン１８ｇ（０．２モル）および３−クロロアニリン２１ｍｌ（０．２モル）をトルエン３００ｍｌに溶解させ、次に濃ＨＣｌ  ０．２ｍｌを添加した。反応混合物を２時間半還流させ、次に常圧にて半分の体積まで蒸発させて、最後に全溶媒量を真空中で蒸留した。得られた物質をエタノール３５０ｍｌに溶解して、最初にマロン酸ジニトリル１３．２ｍｌ（０．２モル）を添加し、次に水５０ｍｌに溶解させたＫＯＨ  １１．２ｇをそれに滴下して、氷で冷却した。混合物を２時間還流させて、次に冷却した。得られた結晶性生成物を濾過して、ヘキサンで洗浄した（４５．２ｇ、９２％）。
【００４９】
（実施例２）
＜５，６−ジメチル−７−（３−クロロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールを生成するプロセス＞
２−アミノ−４，５−ジメチル−１−（３−クロロフェニル）アミノ−３−シアノ−ピロール（実施例１）４０ｇをギ酸２００ｇ中で１０時間にわたって還流した。次に混合物を氷に注いで、１時間撹拌した。沈殿した物質を濾過して、水で洗浄した。生成物を室温にて乾燥させて、さらに精製せずに以下の反応で使用した（２７ｇ、６０％）。
【００５０】
（実施例３）
＜５，６−ジメチル−４−クロロ−７−（３−クロロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを生成するプロセス＞
４−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−７−（（３−クロロフェニル）アミノ）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例２）２６．９ｇをＰＯＣｌ３  １２５ｍｌに溶解させて、混合物を１時間還流して、次に少なくとも１０倍を超える体積の大量の氷水に注ぎ、次にＰＯＣｌ３の完全な分解の後に沈殿した生成物を濾過して、次に水で洗浄し、乾燥させた（２６．２８ｇ、９２％）。
【００５１】
（実施例４）
＜［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ニトロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−［７−（３−クロロフェニル）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミンを生成するプロセス＞
５，６−ジメチル−４−クロロ−７−（（３−クロロフェニル）アミノ）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例３）０．２９２ｇ（１ミリモル）および５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ニトロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル−アミン（ｉｍ４＿３）０．２６ｇ（１ミリモル）をジメチルスルホキシド４ｍｌに溶解させて、強く混合しながら水素化ナトリウム２００ｍｇを数回に分けて添加し、次に混合物を室温にて１時間混合した。反応混合物を氷に注ぐことによって処理して、次に沈殿した沈殿を濾過して、酢酸エチルおよびヘキサンの混合物中で再結晶させた（０．３１ｇ、６０％）。
【００５２】
（実施例５）
＜［７−（３−クロロフェニル）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ヒドラジンを生成するプロセス＞
４−クロロ−７−（３−クロロフェニル）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例３）２．９２ｇ（１０ミリモル）をヒドラジン水和物３ｍｌと共にエタノール３０ｍｌ中で３時間にわたって沸騰させ、次に溶媒および過剰のヒドラジン水和物を減圧下で蒸留した。蒸発の残留物を水と酢酸エチルとで分離した。乾燥後に有機相を蒸発させた。蒸発の残留物をエーテルで粉砕して、［７−（３−クロロフェニル）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ヒドラジンをこの方法で得た（１．９ｇ、６６％）。
【００５３】
（実施例６）
＜［７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ヒドラジンを生成するプロセス＞
最初の物質がｉｍ３＿１（物質２．７１ｇ）と示された公知の中間生成物であったことを除いて、実施例５で述べたように化合物を生成した（１．９２ｇ、７４％）。
【００５４】
（実施例７）
＜４−｛［５，６−ジメチル−７−（３−クロロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ヒドラゾノ−メチル｝−ベンゼン−１，２−ジオールを生成するプロセス＞
［７−（３−クロロフェニル）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ヒドラジン（実施例５）０．２８７ｇ（１ミリモル）および３，４−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド０．１３８ｇ（１ミリモル）をエタノール４ｍｌ中で６時間沸騰させ、沈殿した生成物、すなわち４−｛［７−（３−クロロフェニル）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ヒドラゾノメチル｝−ベンゼン−１，２−ジオールを濾過して、エーテルで洗浄した（０．２９ｇ、６８％）。
【００５５】
（実施例８）
＜２−アミノ−４，５−ジメチル−１−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルを生成するプロセス＞
アセトイン８．８ｇ（０．１モル）、２−ヒドロキシ−３−ブタノンおよび４−（３−アミノプロピル）モルホリン１４．４ｍｌ（０．１モル）を、水セパレータアタッチメントを含有する装置内でトルエン１７０ｍｌに溶解させて、次に濃塩酸０．１ｍｌを添加し、次に１１０℃で沸騰するまで混合物を還流して、短時間にわたって冷却してから、次にマロニトリル６．６ｍｌを添加した。次に混合物を１１０℃で沸騰するまで還流して、セライトで濾過し、次に冷却した。沈殿した結晶を濾過した（１７．３１ｇ、６６％）。
【００５６】
（実施例９）
＜５，６−ジメチル−７−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールを生成するプロセス＞
２−アミノ−４，５−ジメチル−１−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−ピロロ−３−カルボニトリル）（実施例８）３．７６１ｇ（１４．３３ミリモル）をギ酸３８ｍｌ中で一晩還流した。プロセスの間に混合物を水で希釈して、ＮａＨＣＯ３によって中和して、酢酸エチルと共に振り、有機相を蒸発させて、沈殿した結晶をヘキサンで処理して、次に濾過した（３．２６５ｇ、７８．５％）。
【００５７】
（実施例１０）
＜５，６−ジメチル−４−クロロ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを生成するプロセス＞
５，６−ジメチル−７−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（実施例９）３ｇ（１０．３３ミリモル）をＰＯＣｌ３  １５ｍｌ中で１時間還流した。次に混合物を氷に注いで、ＮａＨＣＯ３によって中和して、酢酸エチルと共に振り、蒸発させた。褐色油を得た（２．７１ｇ、８５％）。
【００５８】
（実施例１１）
＜［５，６−ジメチル−７−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ヒドラジンを生成するプロセス＞
５，６−ジメチル−４−クロロ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１０）１．７８５ｇ（５．７８ミリモル）を溶液にちょうど足りる量のエタノール（１２０ｍｌ）に溶解させて、次にヒドラジン水和物１７．８ｍｌを添加した。混合物を約１５分間還流して、次に蒸発させ、水と酢酸エチルとで分離した。有機相を乾燥および蒸発させた。蒸発の間に沈殿した結晶をヘキサンで粉砕して、次に濾過した（１．０７ｇ、６１％）。
【００５９】
（実施例１２）
＜４−｛［５，６−ジメチル−７−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ヒドラゾノメチル｝−カテコールを生成するプロセス＞
［５，６−ジメチル−７−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ヒドラジン（実施例１１）３０４．４ｍｇ（１ミリモル）および３，４−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド１３８．１ｍｇ（１ミリモル）をエタノール６ｍｌに溶解させて、次に３０分間還流した。沈殿した結晶を濾過して、次にエタノールおよびヘキサンで洗浄した（４５％）。
【００６０】
（実施例１３）
＜４−｛［５，６−ジメチル−７−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ヒドラゾノメチル｝−２−ニトロ−フェノールを生成するプロセス＞
［５，６−ジメチル−７−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−ヒドラジン（実施例１１）３０４ｍｇ（１ミリモル）および３−ニトロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド１６９ｍｇ（１ミリモル）をエタノール６ｍｌ中で４時間還流して、冷却し、次に濾過して、エタノールおよびヘキサンで洗浄した（１７６ｍｇ、３６％）。
【００６１】
（実施例１４）
＜４−｛［５，６−ジメチル−７−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ヒドラゾノメチル｝−２−メトキシ−フェノールを生成するプロセス＞
［５，６−ジメチル−７−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ヒドラジン（実施例１１）３０４ｍｇ（１ミリモル）をバニリン１５２ｍｇ（１ミリモル）と共にエタノール６ｍｌ中で還流して、沈殿した結晶を濾過して、次にエタノールおよびヘキサンで洗浄した（２２１．３７ｍｇ、５０％）。
【００６２】
（実施例１５）
＜４，６−ジクロロ−３−｛［５，６−ジメチル−７−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ヒドラゾノ｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを生成するプロセス＞
４，６−ジクロロ−イサチン１０８ｍｇ（０．５ミリモル）を［５，６−ジメチル−７−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ヒドラジン（実施例１１）１５２．２ｍｇ（０．５ミリモル）に添加して、混合物をエタノール４ｍｌ中で還流した。沈殿したオレンジ色がかった黄色結晶を濾過して、次にエタノールおよびヘキサンで洗浄した（１０２ｍｇ、４０％）。
【００６３】
（実施例１６）
＜［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ニトロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−［５，６−ジメチル−７−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミンを生成するプロセス＞
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ニトロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル−アミン６５０ｍｇ（２．５ミリモル）および５，６−ジメチル−４−クロロ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１０）７７２ｍｇ（２．５ミリモル）をＤＭＳＯ  ４ｍｌに溶解させて、次にＮａＨ  ２００ｍｇを添加し、混合物を室温にて３０分間撹拌して、次に混合物を氷に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出して、乾燥させ、蒸発させた。得られた褐色油をカラムで分離して、蒸発させて、次にヘキサンで粉砕して、沈殿した黄色結晶を濾過した（２７２．２ｍｇ、２０％）。
【００６４】
（実施例１７）〜（実施例９１）
実施例による化合物の式および生成方法を表２に示し、化合物の物理的および化学的特徴を表３に示す。
【００６５】
（実施例９２）
＜［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−［５，６−ジメチル−７−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミンヒドロクロライドを生成するプロセス＞
実施例９１による化合物４８ｍｇを無水ジオキサン１ｍｌに溶解させ、エーテル中の４Ｍ塩酸０．２ｍｌを混合物に添加した。沈殿した黄色沈殿物を濾過して、エーテルで洗浄した（３６ｍｇ、７０％）。融点は９７〜９８℃である。
【００６６】
【表２】
2007534737.tif 000006
【００６７】
【表３】
2007534737.tif 000007
【００６８】
【表４】
2007534737.tif 000008
【００６９】
【表５】
2007534737.tif 000009
【００７０】
【表６】
2007534737.tif 000010
【００７１】
【表７】
2007534737.tif 000011
【００７２】
【表８】
2007534737.tif 000012
【００７３】
【表９】
2007534737.tif 000013
【００７４】
【表１０】
2007534737.tif 000014
【００７５】
【表１１】
2007534737.tif 000015
【００７６】
【表１２】
2007534737.tif 000016
【００７７】
【表１３】
2007534737.tif 000017
【００７８】
【表１４】
2007534737.tif 000018
【００７９】
【表１５】
2007534737.tif 000019
【００８０】
【表１６】
2007534737.tif 000020
【００８１】
【表１７】
2007534737.tif 000021
【００８２】
【表１８】
2007534737.tif 000022
【００８３】
【表１９】
2007534737.tif 000023
【００８４】
【表２０】
2007534737.tif 000024
【００８５】
（実施例９３）
［製薬的効果の研究］
＜ラット気管に対するインビトロでのラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）法によるサブスタンスＰ（ＳＰ）の放出を阻害する活性物質の検査＞
ＳＰ放出（５００ナノモルの）に対する活性物質の影響をインビトロ環境にて、生物浴（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｂａｔｈ）中のラット気管に対して検査した（Ｗｉｓｔａｒラット２００〜２５０ｇ重量を使用した）。酸素添加クレブス液による１時間の潅流後に、８分の期間中にサンプルを３回採取した。８分の中間期間に１０Ｈｚ、４０Ｖ、０．１ｍｓ、１２０ｓの電流を用いて器官を興奮させた。サンプルのＳＰ含有量を特異的ラジオイムノアッセイ法によって測定した。値を図に以下の方法で示す。白色棒を用いた電気的興奮前の値、黒色棒による興奮直後に測定した値、および網掛け棒による興奮８分後に測定した値である。以下のラジオイムノアッセイ法を使用した。Ｉ１２５ヨウ素同位体によって標識したモノヨウ素化ＳＰ  ５０００ｃｐｍをＲＩＡトレーサーとして使用した。合成ＳＰを０〜１００フェントモル／ｍｌの濃度範囲で標準として使用した。サンプルの湿潤組織の重量に関連付けられた神経ペプチド濃度を「フェントモル／ｍｇ」として表現した。図８は、電気的興奮の下でのＰサブスタンスの放出に対する基準物質としてのＴＴ−２３２および８つの化合物の濃度５００ｎＭでの阻害効果を示す（黒色棒を参照）。溶媒のみで処置して準備した器官で得られた対照値に関連付けられた有意値を示す。
【００８６】
（実施例９４）
［製薬的効果の研究］
＜インビボ神経性炎症阻害効果の検査＞
（マウス耳においてカプサイシンによって誘発された腫れおよび血漿タンパク質血管外遊走）
１８〜２０ｇのＢＡＬＢ／ｃオスマウスにケタミン（本発明により１００ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ髄内）によって麻酔した。耳の厚さを底部で測定して、検査物質を本発明に従って０．１ｍｌ／１０ｇの量で投与した。１０分後、１２５ｍｇ／ｋｇのエバンスブルーステイン（２．５％の溶液、０．０５ｍｌ／１０ｇ）を尾静脈に注射して、次に５分後に９６％アルコール１０μｌを左耳に投与し、２．５％カプサイシン溶液１０μｌを各動物の右耳に投与した。エバンスブルーマーカーステインはそれ自体が循環中の血漿アルブミンと結合する。血漿アルブミンが血管を出る表面は、炎症のために青色となる。耳の厚さを３０分後に再度測定して、腫れを最初の厚さのパーセントとして定義した。その後、動物を失血死させて殺処分して、その耳を切断して、耳の質量を測定した。組織片に蓄積したステインをホルムアミド１．５ｍｌによって２０℃にて７２時間抽出した。溶液の光学密度を分光測定法によって（マイクロプレートリーダーを用いて）波長６２０ｎｍにて決定した。浸出したステインの量（血漿アルブミン量を示す）を湿潤組織当たりのｍｇの単位で定義した。両方の動物で、アルコール中で処置した耳で測定した値をカプサイシンで処置した耳で測定した値から引いた。溶媒で処置した動物は対照としての役割を果たした。図９は、ＴＴ−２３２を基準物質として投与して、本発明による１１の化合物１００μｇ／ｋｇを投薬した後の、溶媒で予備処理した対照グループのエバンスブルー量の蓄積を示す（黒色カラム）。結果の統計的評価には、ノンパラメトリックＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定を使用した。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１。
【００８７】
（実施例９５）
［製薬的効果の研究］
＜マスタード油によって誘発された、マウス耳における血管拡張および血漿タンパク質血管外遊走の検査＞
Ｂａｌｂ／ｃオスマウスをケタミン（本発明により１００ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（５ｍｇ／ｋｇ髄内）によって麻酔して、次にヨウ素同位体Ｉ１２５  ０．１ｍｌで標識したアルブミン（３０ｋＢｑ活性／マウス）を静脈内投与して、１％マスタード油１０μｌを各マウスの左耳に両側に滴下して、塗り付けた。耳の上でγ線カウンタによって放射能を５０分間にわたって毎分ごとに測定した。活性の上昇は、血管拡張および血漿タンパク質の血管外遊走を示す。ＴＴ−２３２  ２０μｇ／ｋｇおよび非ペプチド追跡分子１１５２７（１０および１００μｇ／ｋｇ）を本発明に従って、マスタード油による処置の３０分前に投与した。対照グループでは溶媒を使用した。統計的評価には、ＡＮＯＶＡ後にＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉの改良検定を使用した、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、ｎ＝７／群（図１０を参照）。
【００８８】
（実施例９６）
［製薬的効果の研究］
＜神経障害性痛覚過敏の検査＞
坐骨神経の部分片側結紮は、脚の機械的侵害受容閾値の低下を引き起こす（Ｓｅｌｔｚｅｒ手術）。機械的侵害受容性は、Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅの無痛覚計によって検査した（Ｒａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｉｔｔｏ試験）。動物の足を端が丸くなったテフロン（登録商標）製円錐の下に置いて、足の裏側の中央領域に力を徐々に強めながら印加した。疼痛閾値は、動物がその脚を引き出したときの値である。その値は、線形目盛の前で移動する手によってグラムとして読み取られる。機械的閾値の変化は、その最初の閾値のパーセントで表した。対照測定後にオスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの大腿の坐骨神経をペントバルビタール麻酔下にて片側で準備して、次に神経の１／３〜１／２部分を注意深く取り外し、６／０サイズの非外傷性糸（Ｍｅｒｓｉｌｅｎｅ，Ｅｔｈｉｃｏｎ）で堅く縛り、次に切開を閉止した。機械的侵害受容閾値を術後７日に再度測定した。対照結果に関連する少なくとも２０％の閾値低下を示した動物のみを以下の検査に含めた。測定を発明による１８の投薬後に２０分間反復した。結果を投薬前に測定した初期値に関してパーセントで表し（白色カラムで示す）、溶媒を用いた対照グループと比較した。統計的有意差を決定するために、ノンパラメトリックＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定を使用した。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．１、ｎ＝６〜８／群（図１１を参照）。
【図面の簡単な説明】
【００８９】
【図１】一般式（Ｉ）の化合物である。
【図２】一般式（Ｉａ）の化合物である。
【図３】一般式（Ｉｂ）の化合物である。
【図４】一般式（Ｉｃ）の化合物である。
【図５】一般式（ＩＩ）の化合物である。
【図６】一般式（ＩＩＩ）の化合物である。
【図７】一般式（ＩＶ）の化合物である。
【図８】電気的興奮の下でのＰサブスタンスの放出に対する基準物質としてのＴＴ−２３２および８つの化合物の濃度５００ｎＭでの阻害効果を示すグラフである。
【図９】インビボ神経性炎症阻害効果の検査結果を示すグラフである。
【図１０】マスタード油によって誘発された、マウス耳における血管拡張および血漿タンパク質血管外遊走の検査結果を示すグラフである。
【図１１】神経障害性痛覚過敏の検査結果を示すグラフである。
【図１】
2007534737.tif 000035
【図２】
2007534737.tif 000036
【図３】
2007534737.tif 000037
【図４】
2007534737.tif 000038
【図５】
2007534737.tif 000039
【図６】
2007534737.tif 000040
【図７】
2007534737.tif 000041
【図８】
2007534737.tif 000042
【図９】
2007534737.tif 000043
【図１０】
2007534737.tif 000044
【図１１】
2007534737.tif 000045
【国際調査報告】
2007534737.tif 000046
2007534737.tif 000047
2007534737.tif 000048