(57)【要約】  本発明は、場合によっては、電離放射線によって治療されている、例えばヒトのような温血動物において抗脈管形成効果及び／又は血管透過性低下効果を発生させる方法、特に、癌の治療方法、特に、充実性腫瘍を含めた癌の治療方法であって、タキサンと組み合わせて、ＡＺＤ２１７１を投与することを含む方法；ＡＺＤ２１７１とタキサンを含む薬剤組成物；療法によって、ヒト若しくは動物体の治療方法に用いるための、ＡＺＤ２１７１とタキサンを含む複合生成物；ＡＺＤ２１７１とタキサンを含むキット；場合によっては、電離放射線によって治療されている、例えばヒトのような温血動物における抗脈管形成効果及び／又は血管透過性低下効果の発生に用いるための薬剤の製造へのＡＺＤ２１７１とタキサンの使用に関する。
2007530520.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
例えばヒトのような温血動物における抗脈管形成効果及び／又は血管透過性低下効果の発生に用いるための薬剤の製造におけるＡＺＤ２１７１又は、ＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除いた、ＡＺＤ２１７１の製薬的に受容される塩及びタキサンの使用。
【請求項２】
例えばヒトのような温血動物における抗癌効果の発生に用いるための薬剤の製造におけるＡＺＤ２１７１又は、ＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除いた、ＡＺＤ２１７１の製薬的に受容される塩及びタキサンの使用。
【請求項３】
例えばヒトのような温血動物における抗腫瘍効果の発生に用いるための薬剤の製造におけるＡＺＤ２１７１又は、ＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除いた、ＡＺＤ２１７１の製薬的に受容される塩及びタキサンの使用。
【請求項４】
電離放射線によって治療されている、例えばヒトのような温血動物における抗脈管形成効果及び／又は血管透過性低下効果の発生に用いるための薬剤の製造におけるＡＺＤ２１７１又は、ＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除いた、ＡＺＤ２１７１の製薬的に受容される塩及びタキサンの使用。
【請求項５】
電離放射線によって治療されている、例えばヒトのような温血動物における抗癌効果の発生に用いるための薬剤の製造におけるＡＺＤ２１７１又は、ＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除いた、ＡＺＤ２１７１の製薬的に受容される塩及びタキサンの使用。
【請求項６】
電離放射線によって治療されている、例えばヒトのような温血動物における抗腫瘍効果の発生に用いるための薬剤の製造におけるＡＺＤ２１７１又は、ＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除いた、ＡＺＤ２１７１の製薬的に受容される塩及びタキサンの使用。
【請求項７】
ＡＺＤ２１７１が遊離塩基の形態である、請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
タキサンがパクリタキセルである、請求項１〜７のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
タキサンがドセタキセルである、請求項１〜７のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
製薬的に受容される賦形剤又はキャリヤーと共に、ＡＺＤ２１７１又は、ＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除いた、ＡＺＤ２１７１の製薬的に受容される塩及びタキサンを含む薬剤組成物。
【請求項１１】
ＡＺＤ２１７１又はその製薬的に受容される塩及びタキサンを含むキット。
【請求項１２】
例えばヒトのような温血動物において抗脈管形成効果及び／又は血管透過性低下効果を発生させる方法であって、ＡＺＤ２１７１又は、ＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除いた、ＡＺＤ２１７１の製薬的に受容される塩の有効量を、タキサンの有効量の前、後又はそれと同時に、前記動物に投与することを含む方法。
【請求項１３】
例えばヒトのような温血動物において抗脈管形成効果及び／又は血管透過性低下効果を発生させる方法であって、ＡＺＤ２１７１又は、ＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除いた、ＡＺＤ２１７１の製薬的に受容される塩の有効量を、タキサンの有効量の前、後又はそれと同時に、並びに電離放射線の有効線量の前、後又はそれと同時に、前記動物に投与することを含む方法。
【請求項１４】
ＡＺＤ２１７１が遊離塩基の形態である、請求項１２又は請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
タキサンがパクリタキセルである、請求項１２〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
タキサンがドセタキセルである、請求項１２〜１４のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、必要に応じて電離放射線によって治療されている、例えばヒトのような温血動物において抗脈管形成効果及び／又は血管透過性低下効果を発生させる方法、特に、癌、特に充実性腫瘍を含めた癌の治療方法であって、ＡＺＤ２１７１をタキサンと組み合わせて投与することを含む方法；ＡＺＤ２１７１とタキサンを含む薬剤組成物；ヒト又は動物の体を治療する方法に療法によって用いるための、ＡＺＤ２１７１とタキサンを含む複合生成物；ＡＺＤ２１７１とタキサンを含むキット；場合によっては、電離放射線によって治療されている、例えばヒトのような温血動物における抗脈管形成効果及び／又は血管透過性低下効果の発生に用いるための薬剤の製造へのＡＺＤ２１７１とタキサンの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
正常な脈管形成は、胚発育、創傷治癒及び、女性生殖機能の幾つかの要素を含めた、多様なプロセスに重要な役割を果たす。好ましくない又は病的な脈管形成は、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、リウマチ様関節炎、アテローマ、カポジ肉腫及び血管種を含めた疾患状態に関連している(Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1:27-31)。血管透過性の変化は、正常及び病的な生理的プロセスの両方に役割を果たすと考えられる(Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324)。酸性及び塩基性線維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦ  ＆  ｂＦＧＦ）と血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）を含めた、in vitro内皮細胞増殖促進活性を有する幾つかのポリペプチドが同定されている。ＦＧＦｓの増殖因子活性とは対照的に、ＶＥＧＦの増殖因子活性は、その受容体の制限された発現のために、内皮細胞に対して比較的特異的である。ＶＥＧＦが正常及び病的な生理的血管形成の両方(Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al, 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36: 139-155)と、血管透過性(Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024)との重要な刺激剤であることを、最近の証拠が実証している。抗体によるＶＥＧＦの封鎖(sequestration)によるＶＥＧＦ作用の拮抗は、結果として腫瘍増殖の阻害をもたらすことができる(Kim et al, 1993, Nature 362: 841-844)。
【０００３】
受容体チロシン・キナーゼ（ＲＴＫｓ）は、細胞の原形質膜を横切っての生化学シグナルの伝達に重要である。これらの膜貫通分子は、特徴的に、原形質膜中のセグメントを介して細胞内チロシン・キナーゼ受容体に結合する細胞外リガンド結合ドメインから成る。該受容体へのリガンドの結合は、受容体結合チロシン・キナーゼ活性を刺激することになり、該活性が該受容体及び他の細胞内分子の両方におけるチロシン残基のリン酸化を生じる。チロシンリン酸化のこれらの変化は、シグナリング・カスケードを開始させて、多様な細胞反応を生じる。現在までに、アミノ酸配列相同性によって定義されている、少なくとも１９の識別可能なＲＫＴサブファミリーが同定されている。これらのサブファミリーの１つは、現在、ｆｍｓ様チロシン・キナーゼ受容体、Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ−１とも呼ばれる）、キナーゼ挿入ドメイン含有受容体、ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ−２若しくはＦｌｋ−１とも呼ばれる）及び他のｆｍｓ様チロシン・キナーゼ受容体、Ｆｌｔ−４によって構成されている。これらの関連ＲＴＫｓ、Ｆｌｔ−１及びＫＤＲのうちの２つは、高いアフィニティでＶＥＧＦを結合することが判明している(De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991;Terman et al, 1992,Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992,187 : 1579-1586)。異種細胞中に発現した、これらの受容体へのＶＥＧＦの結合は、細胞タンパク質のチロシンリン酸化状態及びカルシウム流量の変化に関連付けられている。
【０００４】
ＶＥＧＦは、脈管形成及び血管新生の重要な刺激剤(key stimulus)である。このサイトカインは、内皮細胞増殖、プロテアーゼ発現と移行、及びその後の毛管形成のための細胞組織化を誘発することによって、血管萌出表現型を誘導する(Keck, P.J., Hauser, S.D., Krivi, G., Sanzo, K., Warren, T., Feder, J., and Connolly, D.T., Science (Washington DC), 246: 1309-1312, 1989 ; Lamoreaux, W.J., Fitzgerald, M.E., Reiner, A., Hasty, K.A., and Charles, S.T., Microvasc. Res., 55: 29-42,1998 ; Pepper, M.S., Montesano, R., Mandroita, S.J., Orci, L. and Vassalli, J.D., Enzyme Protein, 49: 138-162,1996)。さらに、ＶＥＧＦは、有意な血管透過性を誘導し(Dvorak,H.F., Detmar,M., Claffey, K. P., Nagy, J. A., van de Water, L., and Senger,D.R., (Int.Arch.Allergy Immunol., 107: 233-235,1995; Bates,D.O., Heald,R.I., Curry,F.E. and Williams,B.J. Physiol.(Lond.), 533: 263-272,2001)、病的な血管新生を特徴とする、高透過性の未熟な血管網状組織の形成を促進する。
【０００５】
内皮細胞の増殖、移行及び生存と、血管透過性の誘導を含めた、ＶＥＧＦに対する主要な表現型反応の全てを促進させるために、ＫＤＲの活性化のみで充分であることが示されている(Meyer, M., Clauss, M., Lepple-Wienhues, A., Waltenberger, J., Augustin, H. G., Ziche, M., Lanz, C., Biittner, M., Rziha, H-J., and Dehio, C., EMBO J., 18: 363-374,1999; Zeng, H., Sanyal, S. and Mukhopadhyay, D., J. Biol. Chem., 276: 32714-32719,2001 ; Gille, H., Kowalski, J., Li, B., LeCouter, J., Moffat, B, Zioncheck, T.F., Pelletier, N. and Ferrara, N., J. Biol. Chem. , 276: 3222-3230,2001)。
【０００６】
ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤であるキナゾリン誘導体は、国際特許出願Ｎｏ．WO 00/47212に記載されている。ＡＺＤ２１７１は、WO 00/47212に記載されており、そのなかの実施例２４０である。ＡＺＤ２１７１は、４-(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンである：
【０００７】
【化１】
2007530520.tif 000003
【０００８】
ＡＺＤ２１７１は、WO 00/47212(８０〜８３頁）に記載されているin vitro（ａ）酵素アッセイと（ｂ）ＨＵＶＥＣアッセイにおいて優れた活性を示す。該酵素アッセイにおける単離されたＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ−２）とＦｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ−１）のチロシンキナーゼ活性の阻害に関するＡＺＤ２１７１  ＩＣ５０値は、それぞれ、＜２ｎＭと５±２ｎＭである。ＡＺＤ２１７１は、ＶＥＧＦ刺激内皮細胞増殖を強力に阻害する（ＨＵＶＥＣアッセイにおけるＩＣ５０値、０．４±０．２ｎＭ）が、基底内皮細胞増殖を＞１２５０倍大きい濃度においても感知できるほどには阻害しない（ＩＣ５０値は＞５００ｎＭである）。WO 00/47212(８３頁）に記載されたin vivo充実性腫瘍モデルにおけるＣａｌｕ−６腫瘍異種移植片の増殖は、１．５ｍｇ、３ｍｇ及び６ｍｇ／ｋｇ／日のＡＺＤ２１７１による１日１回処置の２８日間後に、それぞれ、４９％＊＊、６９％＊＊＊及び９１％＊＊＊阻害した（Ｐ＊＊＜０．０１、Ｐ＊＊＊＜０．０００１；片側検定）。ＡＺＤ２１７１は、１日１回経口投与後のモデルの範囲において広範囲な抗腫瘍活性を導出することが示されている。
【０００９】
国際特許出願Ｎｏ．PCT/GB 2004/005359は、ＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を記載しており、ＡＺＤ２１７１マレイン酸塩が単独療法として適用されうること、又は１種類以上の他の物質及び／又は処置と併用されうることを述べている。タキソイド類を包含する、他の物質のリストが与えられており、タキソイド類のなかでは、Taxol（登録商標）とTaxotere（登録商標）が挙げられている。
【００１０】
WO 00/47212では、本発明の化合物が：「単独療法として適用されうる又は、本発明の化合物の他に、１種類以上の他の物質及び／又は処置を含みうる。このような合同処置は、該処置の個々の化合物を同時投与、連続投与又は分離投与する方法によって達成することができる」ことが、述べられている。
【００１１】
WO 00/47212は、その後に続けて、外科、放射線療法及び種々なタイプの化学療法剤を含めた、このような合同処置の実施例を記載している。
しかし、WO 00/47212の何処にも、ＡＺＤ２１７１とタキサンとの特定の組み合わせは示唆されていない。
【００１２】
また、WO 00/47212の何処にも、WO 00/47212に含まれる発明のいずれかの化合物と他の処置との併用が意外に有利な効果を生み出すであろうことは、述べられていない。
【発明の開示】
【００１３】
予想外に、驚くべきことには、WO 00/472171に列挙された併用療法からの特定の選択と共に、即ち、タキサンと共に用いる特定の化合物、ＡＺＤ２１７１が、単独で用いるＡＺＤ２１７１とタキサンのいずれか一方よりも有意に良好な効果を生じることが、現在発見されている。特に、タキサンと組み合わせて用いるＡＺＤ２１７１は、充実性腫瘍に対して、単独で用いるＡＺＤ２１７１とタキサンのいずれか一方よりも有意に良好な効果を生じる。
【００１４】
本発明の治療方法の抗癌効果は、非限定的に、抗腫瘍効果、反応速度、疾患の悪化までの時間及び生残率を包含する。本発明の治療方法の抗腫瘍効果は、非限定的に、腫瘍増殖の阻害、腫瘍増殖の遅延、腫瘍の後退、腫瘍の収縮、治療停止後の腫瘍再増殖までの時間延長、疾患進行の緩慢化を包含する。充実性腫瘍を含めた癌の治療を必要とする、例えばヒトのような、温血動物に本発明の治療方法を投与する場合に、前記治療方法が、例えば、抗腫瘍効果の程度、反応速度、疾患進行までの時間及び生残率の１つ以上によって測定されるような、効果を生じるであろうと、期待される。抗癌効果は、予防処置並びに既存疾患の治療を包含する。
【００１５】
本発明によると、例えばヒトのような温血動物において抗脈管形成効果及び／又は血管透過性低下効果を発生させるための方法であって、タキサン有効量の前、後又はタキサン有効量と同時に、ＡＺＤ２１７１若しくはその製薬的に受容される塩の有効量を前記動物に投与することを含む方法を提供する。
【００１６】
本発明によると、例えばヒトのような温血動物において抗脈管形成効果及び／又は血管透過性低下効果を発生させるための方法であって、タキサン有効量の前、後又はタキサン有効量と同時に、ＡＺＤ２１７１若しくは、ＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除外した、その製薬的に受容される塩の有効量を前記動物に投与することを含む方法を提供する。
【００１７】
本発明の他の態様によると、例えばヒトのような温血動物における癌の治療方法であって、タキサン有効量の前、後又はタキサン有効量と同時に、ＡＺＤ２１７１若しくはその製薬的に受容される塩の有効量を前記動物に投与することを含む方法を提供する。
【００１８】
本発明の他の態様によると、例えばヒトのような温血動物における癌の治療方法であって、タキサン有効量の前、後又はタキサン有効量と同時に、ＡＺＤ２１７１若しくは、ＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除外した、その製薬的に受容される塩の有効量を前記動物に投与することを含む方法を提供する。
【００１９】
本発明の他の態様によると、例えばヒトのような温血動物における、充実性腫瘍を含めた癌の治療方法であって、タキサン有効量の前、後又はタキサン有効量と同時に、ＡＺＤ２１７１若しくはその製薬的に受容される塩の有効量を前記動物に投与することを含む方法を提供する。
【００２０】
本発明の他の態様によると、例えばヒトのような温血動物における、充実性腫瘍を含めた癌の治療方法であって、タキサン有効量の前、後又はタキサン有効量と同時に、ＡＺＤ２１７１若しくは、ＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除外した、その製薬的に受容される塩の有効量を前記動物に投与することを含む方法を提供する。
【００２１】
本発明の他の態様によると、例えばヒトのような温血動物において抗脈管形成効果及び／又は血管透過性低下効果を発生させるための方法であって、タキサン有効量の前、後又はタキサン有効量と同時に、ＡＺＤ２１７１若しくはその製薬的に受容される塩の有効量を前記動物に投与することを含み、この場合、ＡＺＤ２１７１とタキサンを、それぞれ、任意に、製薬的に受容される賦形剤又はキャリヤーと共に投与することができる方法を提供する。
【００２２】
本発明の他の態様によると、例えばヒトのような温血動物において抗脈管形成効果及び／又は血管透過性低下効果を発生させるための方法であって、タキサン有効量の前、後又はタキサン有効量と同時に、ＡＺＤ２１７１若しくは、ＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除外した、その製薬的に受容される塩の有効量を前記動物に投与することを含み、この場合、ＡＺＤ２１７１とタキサンを、それぞれ、任意に、製薬的に受容される賦形剤又はキャリヤーと共に投与することができる方法を提供する。
【００２３】
本発明の他の態様によると、例えばヒトのような温血動物における癌の治療方法であって、タキサン有効量の前、後又はタキサン有効量と同時に、ＡＺＤ２１７１若しくはその製薬的に受容される塩の有効量を前記動物に投与することを含み、この場合、ＡＺＤ２１７１とタキサンを、それぞれ、任意に、製薬的に受容される賦形剤又はキャリヤーと共に投与することができる方法を提供する。
【００２４】
本発明の他の態様によると、例えばヒトのような温血動物における癌の治療方法であって、タキサン有効量の前、後又はタキサン有効量と同時に、ＡＺＤ２１７１若しくは、ＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除外した、その製薬的に受容される塩の有効量を前記動物に投与することを含み、この場合、ＡＺＤ２１７１とタキサンを、それぞれ、任意に、製薬的に受容される賦形剤又はキャリヤーと共に投与することができる方法を提供する。
【００２５】
本発明の他の態様によると、例えばヒトのような温血動物における、充実性腫瘍を含めた癌の治療方法であって、タキサン有効量の前、後又はタキサン有効量と同時に、ＡＺＤ２１７１若しくはその製薬的に受容される塩の有効量を前記動物に投与することを含み、この場合、ＡＺＤ２１７１とタキサンを、それぞれ、任意に、製薬的に受容される賦形剤又はキャリヤーと共に投与することができる方法を提供する。
【００２６】
本発明の他の態様によると、例えばヒトのような温血動物における、充実性腫瘍を含めた癌の治療方法であって、タキサン有効量の前、後又はタキサン有効量と同時に、ＡＺＤ２１７１若しくは、ＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除外した、その製薬的に受容される塩の有効量を前記動物に投与することを含み、この場合、ＡＺＤ２１７１とタキサンを、それぞれ、任意に、製薬的に受容される賦形剤又はキャリヤーと共に投与することができる方法を提供する。
【００２７】
本発明の他の態様によると、ＡＺＤ２１７１又はその製薬的に受容される塩と、タキサンを、製薬的に受容される賦形剤又はキャリヤーと共に含む薬剤組成物を提供する。
本発明の他の態様によると、ＡＺＤ２１７１若しくは、ＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除外した、その製薬的に受容される塩と、タキサンを、製薬的に受容される賦形剤又はキャリヤーと共に含む薬剤組成物を提供する。
【００２８】
本発明の他の態様によると、ヒト又は動物の体を治療する方法に療法によって用いるための、ＡＺＤ２１７１若しくはその製薬的に受容される塩とタキサンを含む複合生成物を提供する。
【００２９】
本発明の他の態様によると、ヒト又は動物の体を治療する方法に療法によって用いるための、ＡＺＤ２１７１若しくは、ＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除外した、その製薬的に受容される塩とタキサンを含む複合生成物を提供する。
【００３０】
本発明の他の態様によると、ＡＺＤ２１７１若しくはその製薬的に受容される塩と、タキサンを含むキットを提供する。
本発明の他の態様によると、ＡＺＤ２１７１若しくは、ＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除外した、その製薬的に受容される塩と、タキサンを含むキットを提供する。
【００３１】
本発明の他の態様によると、（ａ）第１単位投与形中のＡＺＤ２１７１若しくはその製薬的に受容される塩；（ｂ）第２単位投与形中のタキサン；及び（ｃ）前記第１投与形と第２投与形を含有するための容器手段を含むキットを提供する。
【００３２】
本発明の他の態様によると、（ａ）第１単位投与形中のＡＺＤ２１７１若しくは、ＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除外した、その製薬的に受容される塩；（ｂ）第２単位投与形中のタキサン；及び（ｃ）前記第１投与形と第２投与形を含有するための容器手段を含むキットを提供する。
【００３３】
本発明の他の態様によると、（ａ）第１単位投与形中の製薬的に受容される賦形剤又はキャリヤーと一緒のＡＺＤ２１７１若しくはその製薬的に受容される塩；（ｂ）第２単位投与形中の製薬的に受容される賦形剤又はキャリヤーと一緒のタキサン；及び（ｃ）前記第１投与形と第２投与形を含有するための容器手段を含むキットを提供する。
【００３４】
本発明の他の態様によると、（ａ）第１単位投与形中の製薬的に受容される賦形剤又はキャリヤーと一緒のＡＺＤ２１７１若しくは、ＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除外した、その製薬的に受容される塩；（ｂ）第２単位投与形中の製薬的に受容される賦形剤又はキャリヤーと一緒のタキサン；及び（ｃ）前記第１投与形と第２投与形を含有するための容器手段を含むキットを提供する。
【００３５】
本発明の他の態様によると、例えばヒトのような温血動物における抗脈管形成効果及び／又は血管透過性低下効果の発生に用いるための薬剤の製造へのＡＺＤ２１７１若しくはその製薬的に受容される塩とタキサンの使用を提供する。
【００３６】
本発明の他の態様によると、例えばヒトのような温血動物における抗脈管形成効果及び／又は血管透過性低下効果の発生に用いるための薬剤の製造へのＡＺＤ２１７１若しくは、ＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除外した、その製薬的に受容される塩とタキサンの使用を提供する。
【００３７】
本発明の他の態様によると、例えばヒトのような温血動物における抗癌効果の発生に用いるための薬剤の製造へのＡＺＤ２１７１若しくはその製薬的に受容される塩とタキサンの使用を提供する。
【００３８】
本発明の他の態様によると、例えばヒトのような温血動物における抗癌効果の発生に用いるための薬剤の製造へのＡＺＤ２１７１若しくは、ＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除外した、その製薬的に受容される塩とタキサンの使用を提供する。
【００３９】
本発明の他の態様によると、例えばヒトのような温血動物における抗腫瘍効果の発生に用いるための薬剤の製造へのＡＺＤ２１７１若しくはその製薬的に受容される塩とタキサンの使用を提供する。
【００４０】
本発明の他の態様によると、例えばヒトのような温血動物における抗腫瘍効果の発生に用いるための薬剤の製造へのＡＺＤ２１７１若しくは、ＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除外した、その製薬的に受容される塩とタキサンの使用を提供する。
【００４１】
本発明の他の態様によると、ＡＺＤ２１７１若しくはその製薬的に受容される塩の有効量を、任意に、製薬的に受容される賦形剤又はキャリヤーと共に、タキサンの有効量と同時投与、連続投与又は分離投与で、該治療処置を必要とする、例えばヒトのような温血動物に投与することを含む併用治療であって、タキサンを任意に、製薬的に受容される賦形剤又はキャリヤーと共に投与することができる治療を提供する。
【００４２】
本発明の他の態様によると、ＡＺＤ２１７１若しくはその製薬的に受容される塩の有効量を、任意に、製薬的に受容される賦形剤又はキャリヤーと共に、タキサンの有効量との同時投与、連続投与又は分離投与で、該治療処置を必要とする、例えばヒトのような温血動物に投与することを含む併用治療であって、この場合、タキサンは任意に、製薬的に受容される賦形剤又はキャリヤーと共に投与することができる治療を提供する。
【００４３】
本発明の他の態様によると、ＡＺＤ２１７１若しくは、ＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除外した、その製薬的に受容される塩の有効量を、任意に、製薬的に受容される賦形剤又はキャリヤーと共に、タキサンの有効量との同時投与、連続投与又は分離投与で、該治療処置を必要とする、例えばヒトのような温血動物に投与することを含む併用治療であって、この場合、タキサンは任意に、製薬的に受容される賦形剤又はキャリヤーと共に投与することができる治療を提供する。このような治療処置は、抗脈管形成効果及び／又は血管透過性低下効果、抗癌効果及び抗腫瘍効果を包含する。
【００４４】
本明細書で定義するような、本発明の併用治療は、前記治療の個々の成分の同時投与、連続投与又は分離投与によって達成することができる。本明細書で定義するような併用治療は単独療法として適用することができるか、又は本発明の併用治療の他に、手術若しくは放射線療法若しくは付加的な化学療法剤を包含することができる。
【００４５】
手術は、本明細書に記載する、ＡＺＤ２１７１による併用処置の投与前、中又は後の部分的又は完全な腫瘍切除工程を含むことができる。
本発明の併用治療と共に任意に用いるための、他の化学療法剤は、本明細書に援用されるWO 00/47212に記載されている化学療法剤を包含する。このような化学療法は、５つの主要なカテゴリーの療法剤：（ｉ）血管ターゲッティング剤を含めた、他の抗脈管形成剤；（ｉｉ）細胞増殖抑制剤；（ｉｉｉ）生物学的反応調節剤（例えば、インターフェロン）；（ｉｖ）抗体（例えば、エドレコロマブ(edrecolomab)）；及び（ｖ）医学腫瘍学で用いられる抗増殖／抗腫瘍薬と、これらの組み合わせを含むことができる、そして他のカテゴリーの作用剤は：（ｖｉ）アンチセンス療法；（ｖｉｉ）遺伝子療法アプローチ；及び（ｉｘ）免疫療法アプローチである。
【００４６】
本発明の併用治療と共に用いるための化学療法剤の特定の例は、ラルチトレキセド(raltitrexed)、エトポシド、ビノレルビン(vinorelbine)、シスプラチン、オキサリプラチン、ゲムシタビン(gemcitabine)、イリノテカン（ＣＰＴ−１１）及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ、（カペシタビンを包含する））であり；このような組み合わせは、肺、頭頸部、結腸、直腸、脳、甲状腺、食道、胃、子宮頸管、卵巣、皮膚、乳房、膀胱及び膵臓の癌の治療に特に有用である。
【００４７】
ＡＺＤ２１７１とタキサンと電離放射線との三重組み合わせの投与は、単独で用いた、ＡＺＤ２１７１、タキサン又は電離放射線のいずれかによって得られる効果よりも大きい、ＡＺＤ２１７１とタキサンとの組み合わせによって得られる効果よりも大きい、ＡＺＤ２１７１と電離放射線との組み合わせによって得られる効果よりも大きい、及びタキサンと電離放射線の組み合わせによって得られる効果よりも大きい、例えば抗腫瘍効果のような効果を生ずることができる。
【００４８】
本発明によると、例えばヒトのような温血動物において抗脈管形成効果及び／又は血管透過性低下効果を発生させる方法であって、前記動物に、ＡＺＤ２１７１若しくはその製薬的に受容される塩の有効量を、タキサンの有効量の前、後又はタキサンの有効量と同時に及び電離放射線の有効量の前、後又は電離放射線の有効量と同時に投与することを含む方法を提供する。
【００４９】
本発明によると、例えばヒトのような温血動物において抗脈管形成効果及び／又は血管透過性低下効果を発生させる方法であって、前記動物に、ＡＺＤ２１７１若しくは、ＡＺＤ２１７１マレイン酸を除外した、その製薬的に受容される塩の有効量を、タキサンの有効量の前、後又はタキサンの有効量と同時に及び電離放射線の有効量の前、後又は電離放射線の有効量と同時に投与することを含む方法を提供する。
【００５０】
本発明の他の態様によると、例えばヒトのような温血動物における癌の治療方法であって、前記動物に、ＡＺＤ２１７１若しくはその製薬的に受容される塩の有効量を、タキサンの有効量の前、後又はタキサンの有効量と同時に及び電離放射線の有効量の前、後又は電離放射線の有効量と同時に投与することを含む方法を提供する。
【００５１】
本発明の他の態様によると、例えばヒトのような温血動物における癌の治療方法であって、前記動物に、ＡＺＤ２１７１若しくはその製薬的に受容される塩の有効量を、タキサンの有効量の前、後又はタキサンの有効量と同時に及び電離放射線の有効量の前、後又は電離放射線の有効量と同時に投与することを含む方法を提供する。
【００５２】
本発明の他の態様によると、例えばヒトのような温血動物における癌の治療方法であって、前記動物に、ＡＺＤ２１７１若しくは、ＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除外した、その製薬的に受容される塩の有効量を、タキサンの有効量の前、後又はタキサンの有効量と同時に及び電離放射線の有効量の前、後又は電離放射線の有効量と同時に投与することを含む方法を提供する。
【００５３】
本発明の他の態様によると、例えばヒトのような温血動物における、充実性腫瘍を含めた癌の治療方法であって、前記動物に、ＡＺＤ２１７１若しくはその製薬的に受容される塩の有効量を、タキサンの有効量の前、後又はタキサンの有効量と同時に及び電離放射線の有効量の前、後又は電離放射線の有効量と同時に投与することを含む方法を提供する。
【００５４】
本発明の他の態様によると、例えばヒトのような温血動物における、充実性腫瘍を含めた癌の治療方法であって、前記動物に、ＡＺＤ２１７１若しくは、ＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除外した、その製薬的に受容される塩の有効量を、タキサンの有効量の前、後又はタキサンの有効量と同時に及び電離放射線の有効量の前、後又は電離放射線の有効量と同時に投与することを含む方法を提供する。
【００５５】
本発明の他の態様によると、例えばヒトのような温血動物において抗脈管形成効果及び／又は血管透過性低下効果を発生させる方法であって、前記動物に、ＡＺＤ２１７１若しくはその製薬的に受容される塩の有効量を、タキサンの有効量の前、後又はタキサンの有効量と同時に及び電離放射線の有効量の前、後又は電離放射線の有効量と同時に投与することを含み、この場合に、ＡＺＤ２１７１とタキサンを、それぞれ任意に、製薬的に受容される賦形剤又はキャリヤーと共に投与することができる方法を提供する。
【００５６】
本発明の他の態様によると、例えばヒトのような温血動物において抗脈管形成効果及び／又は血管透過性低下効果を発生させる方法であって、前記動物に、ＡＺＤ２１７１若しくは、ＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除外した、その製薬的に受容される塩の有効量を、タキサンの有効量の前、後又はタキサンの有効量と同時に及び電離放射線の有効量の前、後又は電離放射線の有効量と同時に投与することを含み、この場合に、ＡＺＤ２１７１とタキサンを、それぞれ任意に、製薬的に受容される賦形剤又はキャリヤーと共に投与することができる方法を提供する。
【００５７】
本発明の他の態様によると、例えばヒトのような温血動物における癌の治療方法であって、前記動物に、ＡＺＤ２１７１若しくはその製薬的に受容される塩の有効量を、タキサンの有効量の前、後又はタキサンの有効量と同時に及び電離放射線の有効量の前、後又は電離放射線の有効量と同時に投与することを含み、この場合に、ＡＺＤ２１７１とタキサンを、それぞれ任意に、製薬的に受容される賦形剤又はキャリヤーと共に投与することができる方法を提供する。
【００５８】
本発明の他の態様によると、例えばヒトのような温血動物における癌の治療方法であって、前記動物に、ＡＺＤ２１７１若しくは、ＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除外した、その製薬的に受容される塩の有効量を、タキサンの有効量の前、後又はタキサンの有効量と同時に及び電離放射線の有効量の前、後又は電離放射線の有効量と同時に投与することを含み、この場合に、ＡＺＤ２１７１とタキサンを、それぞれ任意に、製薬的に受容される賦形剤又はキャリヤーと共に投与することができる方法を提供する。
【００５９】
本発明の他の態様によると、例えばヒトのような温血動物における、充実性腫瘍を含めた癌の治療方法であって、前記動物に、ＡＺＤ２１７１若しくはその製薬的に受容される塩の有効量を、タキサンの有効量の前、後又はタキサンの有効量と同時に及び電離放射線の有効量の前、後又は電離放射線の有効量と同時に投与することを含み、この場合に、ＡＺＤ２１７１とタキサンを、それぞれ任意に、製薬的に受容される賦形剤又はキャリヤーと共に投与することができる方法を提供する。
【００６０】
本発明の他の態様によると、例えばヒトのような温血動物における、充実性腫瘍を含めた癌の治療方法であって、前記動物に、ＡＺＤ２１７１若しくは、ＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除外した、その製薬的に受容される塩の有効量を、タキサンの有効量の前、後又はタキサンの有効量と同時に及び電離放射線の有効量の前、後又は電離放射線の有効量と同時に投与することを含み、この場合に、ＡＺＤ２１７１とタキサンを、それぞれ任意に、製薬的に受容される賦形剤又はキャリヤーと共に投与することができる方法を提供する。
【００６１】
本発明の他の態様によると、電離放射線によって治療されている、例えばヒトのような温血動物における抗脈管形成効果及び／又は血管透過性低下効果の発生に用いるための薬剤の製造へのＡＺＤ２１７1若しくはその製薬的に受容される塩とタキサンとの使用を提供する。
【００６２】
本発明の他の態様によると、電離放射線によって治療されている、例えばヒトのような温血動物における抗脈管形成効果及び／又は血管透過性低下効果の発生に用いるための薬剤の製造へのＡＺＤ２１７1若しくは、ＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除外した、その製薬的に受容される塩とタキサンとの使用を提供する。
【００６３】
本発明の他の態様によると、電離放射線によって治療されている、例えばヒトのような温血動物における抗癌効果の発生に用いるための薬剤の製造へのＡＺＤ２１７1若しくはその製薬的に受容される塩とタキサンとの使用を提供する。
【００６４】
本発明の他の態様によると、電離放射線によって治療されている、例えばヒトのような温血動物における抗癌効果の発生に用いるための薬剤の製造へのＡＺＤ２１７1若しくは、ＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除外した、その製薬的に受容される塩とタキサンとの使用を提供する。
【００６５】
本発明の他の態様によると、電離放射線によって治療されている、例えばヒトのような温血動物における抗腫瘍効果の発生に用いるための薬剤の製造へのＡＺＤ２１７1若しくはその製薬的に受容される塩とタキサンとの使用を提供する。
【００６６】
本発明の他の態様によると、電離放射線によって治療されている、例えばヒトのような温血動物における抗腫瘍効果の発生に用いるための薬剤の製造へのＡＺＤ２１７1若しくは、ＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除外した、その製薬的に受容される塩とタキサンとの使用を提供する。
【００６７】
本発明の他の態様によると、該治療処置を必要とする、例えばヒトのような温血動物への、任意に、製薬的に受容される賦形剤又はキャリヤーと一緒にしたＡＺＤ２１７１若しくはその製薬的に受容される塩の有効量の投与と、任意に、製薬的に受容される賦形剤又はキャリヤーと一緒にしたタキサンの有効量の投与と、電離放射線の有効量の投与とを含む併用治療処置であって、ＡＺＤ２１７１と、タキサンと、電離放射線を同時に、連続的に又は別々に、任意の順序で投与することができる併用治療処置を提供する。
【００６８】
本発明の他の態様によると、該治療処置を必要とする、例えばヒトのような温血動物への、任意に、製薬的に受容される賦形剤又はキャリヤーと一緒にしたＡＺＤ２１７１若しくは、ＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除外した、その製薬的に受容される塩の有効量の投与と、任意に、製薬的に受容される賦形剤又はキャリヤーと一緒にしたタキサンの有効量の投与と、電離放射線の有効量の投与とを含む併用治療処置であって、ＡＺＤ２１７１と、タキサンと、電離放射線を同時に、連続的に又は別々に、任意の順序で投与することができる併用治療処置を提供する。
【００６９】
電離放射線で治療されている、例えばヒトのような温血動物は、ＡＺＤ２１７１とタキサンを含む薬剤又は併用治療の投与の前、後又は該併用治療と同時に電離放射線で治療される、例えばヒトのような温血動物を意味する。例えば、前記電離放射線は、ＡＺＤ２１７１とタキサンを含む薬剤又は併用治療の投与前の１週間から該投与後の１週間までの期間内に例えばヒトのような温血動物に投与することができる。これは、ＡＺＤ２１７１とタキサンと電離放射線とを別々に若しくは連続的に任意の順序で投与することができる、又は同時に投与することができることを意味する。該温血動物は、ＡＺＤ２１７１、タキサン及び放射線の各々の効果を同時に経験することができる。
【００７０】
本発明の１態様によると、電離放射線を、ＡＺＤとタキサンの一方の投与前に又はＡＺＤとタキサンの一方の投与後に投与する。
本発明の１態様によると、電離放射線を、ＡＺＤとタキサンの両方の投与前に又はＡＺＤとタキサンの両方の投与後に投与する。
【００７１】
本発明の１態様によると、温血動物を電離放射線によって治療した後に、該動物にＡＺＤ２１７１を投与する。
本発明の別の態様によると、本発明の治療方法の効果は、該治療の成分の各々を単独で用いた場合の効果の加算、即ち、単独で用いた、ＡＺＤ２１７１とタキサンの各々の効果又は単独で用いた、ＡＺＤ２１７１、タキサン及び電離放射線の各々の効果の加算に少なくとも等しいと期待される。
【００７２】
本発明の別の態様によると、本発明の治療方法の効果は、該治療の成分の各々を単独で用いた場合の効果の加算、即ち、単独で用いた、ＡＺＤ２１７１とタキサンの各々の効果又は単独で用いた、ＡＺＤ２１７１、タキサン及び電離放射線の各々の効果の加算よりも大きいと期待される。
【００７３】
本発明の別の態様によると、本発明の治療方法の効果は、相乗効果であると期待される。
本発明によると、併用治療は、該併用治療の成分のいずれかをその慣用的用量で投与した場合に達成可能である効果に比べて、反応程度、反応速度、疾患悪化までの時間若しくは生存期間によって測定したときに、該効果が治療的に優れているならば、相乗効果を与えるとして定義される。例えば、併用治療の効果は、その効果がＡＺＤ２１７１又はタキサン又は電離放射線の単独によって達成される効果よりも治療的に優れているならば、相乗的である。さらに、併用治療の効果は、単独のＡＺＤ２１７１又はタキサン又は電離放射線に反応しない（又は不十分に反応する）患者群で有益な効果が得られるならば、相乗的である。さらに、併用治療の効果は、成分の１つをその慣用的用量で投与し、他の成分（単数又は複数）を低い用量で投与する場合に、例えば、反応程度、反応速度、疾患悪化までの時間、又は生存期間によって測定したときの治療効果が、併用治療の成分の慣用的用量を投与した場合に得られる効果に同等であるならば、相乗効果を与えるものとして定義される。特に、反応程度、反応速度、疾患悪化までの時間及び生存データの１つ以上に害を与えることなく、特に、反応の持続期間に害を与えることなく、但し、各成分の慣用的用量を用いる場合に生ずる副作用よりも少ない及び／又は厄介でない副作用で、ＡＺＤ２１７１又はタキサン又は電離放射線の慣用的用量を減ずることができるならば、相乗効果が存在すると見なされる。
【００７４】
上述したように、本明細書で定義するような、本発明の併用治療は、それらの抗脈管形成効果及び／又は血管透過性低下効果のために重要視される。脈管形成及び／又は血管透過性増強は、癌（白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫を包含する）、糖尿病、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性ネフロパシー、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、リンパ浮腫、子宮内膜症、不正子宮出血、及び加齢性黄斑変性を含めた網膜血管増殖を伴う眼疾患を含めた、広範囲な疾患状態に存在する。本発明の併用治療は、例えば癌及びカポジ肉腫のような疾患の予防と治療に有用であると期待される。
【００７５】
本発明の併用治療は、癌、特に充実性腫瘍を含めた癌の治療に用いることができる。特に、本発明のこのような併用治療は、例えば、結腸、脳、甲状腺、膵臓、膀胱、乳房、前立腺、肺及び皮膚の原発性及び再発性の充実性腫瘍の成長を有利に遅速化すると期待される。より詳しくは、本発明の併用治療は、結腸直腸癌及び肺癌、例えば中皮種と非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）における腫瘍の成長を有利に遅速化すると期待される。より具体的には、本発明のこのような併用治療は、白血病、多発性骨髄腫及びリンパ腫を含めた、ＶＥＧＦに関連した如何なる形態の癌も抑制し、さらに、例えば、ＶＥＧＦに関連した、原発性及び再発性の充実性腫瘍の成長、特に、例えば、結腸(直腸を包含する）、脳、甲状腺、膵臓、膀胱、乳房、前立腺、肺、外陰、皮膚のある種の腫瘍及び特にＮＳＣＬＣを含めた、それらの成長と伝播に関してＶＥＧＦに有意に依存する腫瘍の成長を阻害すると期待される。
【００７６】
本発明の他の態様では、ＡＺＤ２１７１とタキサンは、任意に電離放射線と共に、ＶＥＧＦに関連した、原発性及び再発性の充実性腫瘍の成長、特に、それらの成長と伝播に関してＶＥＧＦに有意に依存する腫瘍の成長を阻害すると期待される。
【００７７】
本明細書に述べる組成物は、例えば錠剤若しくはカプセル剤のような、経口投与に適した形態、例えば粉末若しくは溶液のような、鼻腔投与又は吸入による投与に適した形態、例えば無菌の溶液、懸濁液若しくはエマルジョンのような、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内注射若しくは注入を包含する）に適した形態、例えば軟膏若しくはクリームのような、局所投与に適した形態、例えば座薬のような、直腸投与に適した形態であることができる、或いは、投与経路は、腫瘍中への直接注射又は局部デリバリー又は局所デリバリーによることができる。本発明の他の実施態様では、併用治療のＡＺＤ２１７１は、内視鏡、気管内、病変内、経皮的、静脈内、皮下、腹腔内又は腫瘍内によってデリバリーすることができる。ＡＺＤ２１７１を経口投与することが好ましい。一般に、本明細書に述べる組成物は、慣用的な方法で、慣用的な賦形剤を用いて製造することができる。本発明の組成物は、単位投与形で有利に提示される。
【００７８】
ＡＺＤ２１７１は、通常は、動物の体表１平方メートルにつき１〜５０ｍｇの範囲内の単位用量で、例えば、ヒトでは約０．０３〜１．５ｍｇ／ｋｇで温血動物に投与される。例えば、０．０１〜１．５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．０３〜１．５ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量が考えられ、これは、通常は、治療有効な投与量である。例えば錠剤又はカプセル剤のような単位投与形は、通常は、例えば、１〜５０ｍｇの有効成分を含有する。好ましくは、０．０３〜０．５ｍｇ／ｋｇの範囲内の１日量が用いられる。
【００７９】
タキサンは、パクリタキセル及びドセタキセルを包含する。パクリタキセル及びドセタキセルは、商業的に入手可能である。
本発明の１実施態様では、タキサンはドセタキセルである。
【００８０】
本発明の１実施態様では、タキサンはパクリタキセルである。
タキサンは、既知の投与経路及び投与量にしたがって、投与することができる。
例えば、パクリタキセルは、３週間毎に１３５〜２００ｍｇ／ｍ２の投与量で約２４時間の時間にわたる注入として投与することができる。或いは、例えば、パクリタキセルは、３週間毎に１３５〜２２５ｍｇ／ｍ２の投与量で約３時間の時間にわたる注入として投与することができる。或いは、例えば、パクリタキセルは、数週間にわたって１週間毎に８０〜１００ｍｇ／ｍ２の投与量で約１時間の時間にわたる注入として投与することができる。或いは、例えば、パクリタキセルは、３週間毎に２００ｍｇ／ｍ２の投与量で約１時間の時間にわたる注入として投与することができる。或いは、例えば、パクリタキセルは、３週間毎に１２０〜１４０ｍｇ／ｍ２の投与量で約９６時間の時間にわたる注入として投与することができる。
【００８１】
ドセタキセルは、既知の投与経路及び投与量にしたがって、投与することができる。例えば、ドセタキセルは、３週間毎に５５〜１００ｍｇ／ｍ２の投与量で１時間の時間にわたる注入として投与することができる。
【００８２】
放射線療法は、臨床放射線療法における既知の慣例に従って投与することができる。電離放射線の投与量は、臨床放射線療法で用いるために既知の投与量である。用いる放射線療法は、例えば、γ線、Ｘ線の使用及び／又は放射性同位体からの放射線の有向性デリバリーを包含する。例えば、マイクロウェーブ及びＵＶ照射のような、他の形のＤＮＡ損傷因子も本発明に包含される。例えば、Ｘ線は、５〜６週間にわたって、１週間につき５日間、１．８〜２．０Ｇｙの１日線量で投与することができる。通常は、総分割線量は、４５〜６０Ｇｙの範囲内にある。放射線療法の過程の一部として、単回の大きい線量、例えば５〜１０Ｇｙを投与することができる。単回の線量は手術中に投与することができる。数日間にわたって、小線量のＸ線をある一定の時間にわたって、例えば、０．１Ｇｙ／時を数日間にわたって規則的に投与するような、多分割放射線療法を用いることができる。放射性同位体の投与量範囲は、広範囲に変化し、同位体の半減期、放出される放射線の強度と種類、及び細胞による取り込みに依存する。
【００８３】
特定の疾患状態の治療的及び予防的処置に必要である各療法の投与量の大きさは、治療されるホスト、投与経路及び治療される病気の重症度に依存して、必然的に変化する。したがって、最適の投与量は、いずれの特定の患者であっても患者を治療する医師によって決定されることになる。例えば、併用治療の成分の上記投与量を毒性を弱めるために減ずることが、必要であるか若しくは望ましいことがありうる。
【００８４】
本発明は、タキサンとＡＺＤ２１７１との又はＡＺＤ２１７１の塩との併用に関する。特別な塩はＡＺＤ２１７１マレイン酸塩である。
特に、本発明は、タキサンと、ＡＺＤ２１７１遊離塩基の形態との併用に関する。
【００８５】
薬剤組成物に用いるためのＡＺＤ２１７１の塩は、製薬的に受容される塩であるが、他の塩も、ＡＺＤ２１７１と、その製薬的に受容される塩を調製するために有用である。製薬的に受容される塩は、例えば、酸付加塩を包含することができる。このような酸付加塩は、例えば、ハロゲン化水素酸による塩又は硫酸若しくはリン酸による塩、或いはトリフルオロ酢酸、クエン酸若しくはマレイン酸による塩のような、製薬的に受容されるアニオンを与える無機酸又は有機酸による塩を包含する。さらに、製薬的に受容される塩は、製薬的に受容されるカチオンを与える無機若しくは有機塩基によって形成することもできる。無機若しくは有機塩基によるこのような塩は、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩若しくはカリウム塩）、及びアルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩若しくはマグネシウム塩）を包含する。
【００８６】
ＡＺＤ２１７１は、WO 00/47212に記載されている方法、特に、WO 00/47212の実施例２４０に記載されている方法に従って合成することができる。
ＡＺＤ２１７１マレイン酸塩は、国際特許出願Ｎｏ．PCT/GB 2004/005359に記載されている方法によって合成することができる。タキサンと併用した場合のＡＺＤ２１７１の活性は、例えば、下記テストを用いて実証することができる。
【００８７】
ＭＸ−１ヒト乳房腫瘍異種移植片モデル
少なくとも生後４週間のマウスに、腫瘍移植を行なった。ヒト腫瘍異種移植片を、雌の胸腺欠損（nu/nu遺伝子型、Swiss）マウスで増殖させた。ＭＸ−１腫瘍断片を胸腺欠損マウスに移植し、０．７〜１ｃｍ３にまで増殖させて、ドナー腫瘍組織を得た。該ドナー腫瘍を手術によって摘出して、小さい腫瘍移植片（２０〜３０ｍｇ）を実験用胸腺欠損マウスの右脇腹に皮下（s.c.）移植した。腫瘍断片の移植後２０日目に、平均腫瘍体積が０．２ｃｍ３になったときに、無作為化を行なった（１５匹／群）。動物をドセタキセル（１０ｍｇ／ｋｇ、静脈内（i.v.)、週１回）、又はＡＺＤ２１７１（１．５ｍｇ／ｋｇ若しくは３ｍｇ／ｋｇ、経口(p.o.）、毎日）、又は薬物ビヒクルによって、試験期間にわたって処置した。追加の動物群（ｎ＝１５）には、単一作用剤処置のために用いたのと同じ投与量及びスケジュールを用いて、ドセタキセルとＡＺＤ２１７１との組み合わせを与えた。動物がＡＺＤ２１７１とドセタキセルの両方を与えた日に、ＡＺＤ２１７１を経口投与した後２時間目に、ドセタキセルを投与した。
【００８８】
両側Vernierキャリパー測定によって、腫瘍体積を少なくとも週２回評価した。対照群と処置群との間の腫瘍体積差の比較によって、処置の開始からの増殖阻害を評価した。併用処置の効果は、ドセタキセル＋ＡＺＤ２１７１を与えた動物群の腫瘍増殖と、動物に単一作用剤療法のみを与えた群の腫瘍増殖とを比較することによって、評価した。
【００８９】
片側２サンプルｔ-検定を用いて、統計的有意性を評価した。ＡＺＤ２１７１を３ｍｇ／ｋｇ又は１．５ｍｇ／ｋｇで投与した場合の併用試験のデータは、図１と２に示す。腫瘍の増殖阻害は、２つの作用剤、ＡＺＤ２１７１とドセタキセルの組み合わせによる方が、いずれか一方の作用剤単独によるよりも有意に大きかった。
【００９０】
同様な実験を用いて、ＡＺＤ２１７１と、タキサンと、電離放射線との組み合わせを考察することができる。
【図面の簡単な説明】
【００９１】
【図１】併用試験のデータ
【図２】併用試験のデータ
【図１】
2007530520.tif 000004
【図２】
2007530520.tif 000005
【国際調査報告】
2007530520.tif 000006
2007530520.tif 000007
2007530520.tif 000008
2007530520.tif 000009