(57)【要約】エスシタロプラム及び薬学的に許容されるその塩を4-(4-ジメチルアミノ)−1−(4’-フルオロフェニル)-1-（ヒドロキシブチル)-3-(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリルから合成するための中間体を製造する方法において、該ベンゾニトリルが、酵素的鏡像体分割によりその鏡像体の一へと合成される方法。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iを有する化合物のラセミの混合物の、アスペルギルス  ニガーからのエステラーゼによる分割により、式IIを有する、対応する(-)鏡像体を与える工程を含む、エスシタロプラムの製造方法、
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ここで、Rは、C1〜C4アルキル基又はアリール基を表す。
【請求項２】
分割がアルコール及び水の混合物により構成された溶媒中で行われることを
特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
アルコールが、C1〜C4アルコール、好ましくはMeOHであることを特徴とする、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
アルコール及び水が、0.5〜1.5：1の体積による割合、さらにより好ましくは1：1の割合で存在することを特徴とする、請求項2に記載の方法。
【請求項５】
水が、リン酸塩緩衝液、好ましくは一塩基性リン酸カルシウム緩衝液の形で使用されることを特徴とする、請求項2〜4のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６】
分割が、15〜35℃、好ましくは20〜25℃の温度において行われることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
【請求項７】
溶媒が、式Iを有する化合物1モル当たり、3〜5リットル、好ましくは3.5〜4リットルの量で使用されることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
【請求項８】
アスペルギルス  ニガーからのエステラーゼが樹脂、好ましくはエポキシ樹脂上に固定化されていることを特徴とする、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９】
アスペルギルス  ニガーからのエステラーゼが、式Iを有する化合物1モル当たり、2500〜3200単位、好ましくは2800〜2900単位の量で使用されることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１０】
式IIを有する(-)鏡像体が、加水分解により、式IVを有するベンゾニトリルへと転化され、
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該ベンゾニトリルが次に2つのヒドロキシル基の縮合によりエスシタロプラムへと転化されることを特徴とする、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１１】
式Iを有する化合物が、式I’を有する化合物のアシル化により得られることを特徴とする、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
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【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、鏡像体的に純粋な1-（3-ジメチルアミノプロピル）-1-(4'-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-カルボニトリルを製造する方法に関する。
【０００２】
上述の化合物、その構造式は下に記載される通りである、
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は「シタロプラム」としてよりよく知られている公知の活性成分であり、鬱状態の治療を意図される薬剤組成物を製造するために使用される。
【背景技術】
【０００３】
シタロプラムはベルギー特許出願公開第850401号（及び対応するアメリカ特許第4136193号）において初めて記載され、数多くの特許文献がさらにその製造方法に関する。
【０００４】
キラル中心を付与されているが、シタロプラムは一般的に製造され、ラセミの混合物の形態で流通されている。
【０００５】
欧州特許第347066号において記載されているように、エスシタロプラムとしてよりよく知られているS(+)鏡像体は、ラセミのシタロプラムの薬学的活性の全体に、実際上、責任を負う。欧州特許第347066号は、エスシタロプラムを製造する2つの方法を実質的に記載している。
【０００６】
第一の方法は、ラセミの4-(4-ジメチルアミノ)−1−(4'-フルオロフェニル)-1-（ヒドロキシブチル)-3-(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリルを基礎原料として選び、それは次に鏡像体的に活性なアシルクロライド、例えば(+)又は(-)-α-メトキシ-α-トリフルオロメチルフェニルアセチルクロライドでエステル化される。各(+)又は(-)のアシルクロライドから、２つのジアステレオ異性体のエステルが得られ、それはHPLCにより分離され、鏡像体的に純粋なエステルを得る。次に、トルエン中におけるカリウムｔ−ブトキサイドの存在下での環化は、各エステルからシタロプラムの純粋な鏡像体が得られることを許す。
【０００７】
第二の方法は、基礎原料として、鏡像体的に（例えば、(+)）純粋な、4-(4-ジメチルアミノ)−1−(4’-フルオロフェニル)-1-（ヒドロキシブチル)-3-(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリルを選ぶ。鏡像体的に純粋な生成物を得るために、該アミンは、鏡像体的に活性な酸、例えば酒石酸、で塩化され、2つのジアステレオマー異性体の塩を与え、該塩は、結晶化により分離されることができる。その塩から解放される純粋な鏡像体は、エステル化されて、特に不安定なエステル（例えば、メタンスルホニルクロライドで）を形成し、それは強い有機塩基（例えばトリエチルアミン）を使用して、鏡像体的に純粋なシタロプラムが得られることを許す。
【０００８】
シタロプラムを製造する他の方法が、例えば米国特許第6365747号、特に米国特許出願公開第2003/0060641号、及び国際特許出願国際公開第03/000672号、国際特許出願国際公開第03/006449号、及び国際特許出願国際公開第03/051861号に記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかし、上述の方法は、鏡像体的に活性な酸、及び／又は結晶化又はHPLCによるジアステレオマー異性体分離の使用を特徴とし、方法の拡張性及び反応収率の点で制限を課す。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
高いレベルを有する鏡像体純度を有し、上述された方法の欠点を有しないエスシタロプラムの製造を許す新しい方法が今見出された。
【００１１】
本発明に従う方法は、式Iを有する化合物のラセミの混合物の、アスペルギルス  ニガー（Aspergillus niger）からのエステラーゼによる酵素的なルートによる分割により式IIを有する、対応する(-)鏡像体を与える工程を含む。
【化２】
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【化３】
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ここで、Rは、C1〜C4アルキル基又はアリール基を表す。
【００１２】
実際に、従来技術において一般的に公知であるエステラーゼと異なり、アスペルギルス  ニガーからのエステラーゼは、ラセミ混合物(I)の(+)鏡像体のみを選択的に加水分解することができ、収率の高いレベル及び光学純度において(-)鏡像体が集められることを許すことが、驚いたことに見出され、本発明の主要課題を構成する。
【００１３】
この方法で得られた(-)鏡像体は、従って加水分解、好ましくは塩基性加水分解により式IVを有する(-)4-(4-ジメチルアミノ)−1−(4’-フルオロフェニル)-1-（ヒドロキシブチル)-3-(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリルに添加されることができる。
【化４】
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【００１４】
これは、次に式Vを有するエスシタロプラム
【化５】
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へと、従来技術において公知である方法、例えば欧州特許出願公開第347066号に記載された方法（即ちEt3Nの存在下、CH3SO2Clで製造される）を使用して、2つのヒドロキシル基の縮合により、転化されることができ、該公報は、参照により本明細書に取りまれる。
【００１５】
エスシタロプラムへの分割及び転化の両方を含む反応ダイヤグラムが図1に述べられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
式（I）を有する化合物のラセミの混合物は、今度は、従来技術において公知の方法に従って製造されることができる。
【００１７】
例えば、欧州特許出願公開第171943号に記載された指示に従って製造されることができ、該公報は参照することにより本明細書に取り込まれる。欧州特許出願公開第171943号は、5-シアノナフタリドに基づく2つの連続グリニヤー反応を提供する合成方法を記載する；このようにして得られたマグネシウム誘導体に対して、第一は4-フルオロフェニルマグネシウムブロマイドにより、第二は、3-(ジメチルアミノ)プロピルマグネシウムクロライドでマグネシウム中間体を得、該中間体は、酸加水分解に続いて式I’を有するジオールへのシタロプラムの前駆体をもたらす。
【化６】
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【００１８】
この中間体は、次に従来技術において公知の方法、例えば対応する酸の無水物又は塩化物との反応に従って、（ベンゾニトリルの）3位のヒドロキシメチル上で選択的にアシル化される。
【００１９】
好ましい実施態様に従って、4-(4-ジメチルアミノ)−1−(4'-フルオロフェニル)-1-（ヒドロキシブチル)-3-(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリルは、塩化アセチルを使用して、ヒドロキシメチル残基上でアセチル化される。これに関して、5〜20モル、好ましくは約17モルの塩化アセチルが1モルの出発物に対して使用される；出発物は好ましくは30〜35℃の好ましい温度に維持しながら、反応媒体に添加される；添加操作が終わったら、4-(4-ジメチルアミノ)−1−(4'-フルオロフェニル)-1-（ヒドロキシブチル)-3-（アシロキシメチル)ベンゾニトリル化合物が、従来技術において公知の方法に従って、例えば減圧における蒸発により容易に単離される。
【００２０】
分割工程は、アルコール（好ましくはC1〜C4アルコール、さらにより好ましくはMeOH）及び水の混合物、好ましくは0.5〜1：1の割合、さらにより好ましくは1：1の割合において構成された溶媒中で、15〜35℃、好ましくは20〜25℃の温度において実行される。
【００２１】
水は有利にリン酸塩緩衝液、好ましくは一塩基性リン酸カルシウム緩衝液の形態で使用される。
【００２２】
溶媒は、基質1モル当たり、有利に3〜5リットル、好ましくは3.5〜4リットルの量で使用される。
【００２３】
好ましい特徴に従うと、式Iを有するラセミの化合物は、塩基性pH値、好ましくは約8において溶媒に添加され、続いて6の値に至らせられる。
【００２４】
好ましくは樹脂、一般的にエポキシ樹脂（Eupergit C）上に固定化されたアスペルギルス  ニガーからのエステラーゼ酵素は、次に添加され、基質1モル当たり、2500〜3200単位、好ましくは2800〜2900単位の量で有利に使用される。
【００２５】
分割反応は、HPLCにより追跡され、55％の加水分解収率が達成されるまで続くことが許され、そのレベルは通常、約70〜80時間後に達せられる；次に、濾過後、好ましい溶媒として酢酸エチルを使用して抽出が行われ、続く蒸発の後、及びジエチルエーテル/酢酸エチルの混合物を使用しての適切な結晶化の後に、抽出が行われ、(-)4-(4-ジメチルアミノ)−1−(4'-フルオロフェニル)-1-（ヒドロキシブチル)-3-(アシロキシメチル)ベンゾニトリルのみが得られる。
【００２６】
欧州特許第347066号を参照して、この中間体から出発して、加水分解及び続く、環の停止の後に、遊離塩基（V）として又はシュウ酸塩（VI）として得られたエスシタロプラムのみを得ることが可能である。本発明の目的のために、用語「ラセミの混合物」、「ラセメート」及び「ラセミの化合物」は、2つの個々の鏡像体の50：50の混合物だけでなく、2つの鏡像体の1つが残りの鏡像体に関して過剰に存在する混合物をもまた意味することが理解される。
【実施例】
【００２７】
下の実施例は、純粋に例として意図され、発明を制限するためと考えられてはならない。
実施例1：4-(4-ジメチルアミノ)−1−(4’-フルオロフェニル)-1-（ヒドロキシブチル)-3-(アセトキシメチル)ベンゾニトリルの合成
58.7ｇの4-(4-ジメチルアミノ)−1−(4’-フルオロフェニル)-1-（ヒドロキシブチル)-3-(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリルが、30〜35℃、好ましくは35℃において水浴中の4つ口フラスコに入れられ、210mlの塩化アセチル（出発物1モル当たり17モル）がこの媒体中に滴加された。混合物は5分間は激しい攪拌下、放置され、1つ口フラスコに移され、減圧において蒸発された。79.02ｇの4-(4-ジメチルアミノ)−1−(4’-フルオロフェニル)-1-（ヒドロキシブチル)-3-(アセトキシメチル)ベンゾニトリルが橙色の油状残渣の形態で得られた。1H NMR(DMSO-d6)δ7.9 (d, 1H), 7.8 (d, 1H),7.75 (s, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.1 (d, 2H) 6.2(s,1 H), 5.2 (d, 1H), 4.8 (d, 1H),3.0 (m, 2H), 2.60 (m, 6H), 2.3 (s, 2H), 1.9(s, 3H), 1.7 (m, 1H), 1.4 (m, 1H)。
【００２８】
実施例2：4-(4-ジメチルアミノ)−1−(4'-フルオロフェニル)-1-（ヒドロキシブチル)-3-(アセトキシメチル)ベンゾニトリルの酵素的分割
10ｇの4-(4-ジメチルアミノ)−1−(4’-フルオロフェニル)-1-（ヒドロキシブチル)-3-(アセトキシメチル)ベンゾニトリル(250 mM)が52ｍｌのMeOHに溶解され、そこに25mM、pＨ8の一塩基性リン酸カリウム緩衝液52mlが次に添加された。
【００２９】
次に2N  HClで適切な修正を実行し、かつ溶液の組成を変化させないために、添加されたＨＣlの体積を同じ量のMeOHで補償することにより、pＨは6に至らせられた。溶液の温度は20〜25℃のオーダーであるように制御された。最後に、アスペルギルス  ニガーからの粗製リパーゼ抽出物から得られ、従来の方法に従ってエポキシ樹脂、例えばEupergitC上に固定化されたエステラーゼ酵素誘導体、約75単位が添加された。
【００３０】
反応は、pHを一定に保つように自動滴定装置を用いて実行され、55%の加水分解レベルが得られるまで（70〜80時間）HPLCにより追跡され、該加水分解レベルで99%e.e.が得られた。反応の終わりに、酵素は濾過され、最小量のH20-MeOH溶液(5〜10ml)で洗浄された。
【００３１】
反応溶液は減圧において蒸発させられ、適切にpＨ8.5に塩基性化された水性相は、NaCl（約5ｇ）の存在下で酢酸エチルで抽出された（約70ｍｌ、4回）。抽出は、以下の分析条件に従って、島津のHPLCカラムでHPLCにより追跡された：キラルAGP10 cm×4×5φ、溶出液：2%CH3CN、10 mM、pH=4.67における体積98%のリン酸カリウム緩衝液、フロー:0.9ml/分、UV/可視(λ=237nm)。
【００３２】
4-(4-ジメチルアミノ)−1−(4'-フルオロフェニル)-1-（ヒドロキシブチル)-3-(アシロキシメチル)ベンゾニトリル及びジオールの一部を含む有機相が減圧において蒸発された。粗製の反応生成物（8g）がこのようにして得られ、次に結晶化により生成されなければならなかった。
【００３３】
実施例3：4-(4-ジメチルアミノ)−1−(4'-フルオロフェニル)-1-（ヒドロキシブチル)-3-(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリルの合成
前の反応により単離された粗製生成物(8g)がジエチルエーテル（約40ｍｌ）で溶解され、最少量の酢酸エチル（0.1ｍｌ）が添加され、全体が静かに加熱された。固体の沈殿が冷却により得られた。濾液は、第二の結晶化操作に付され、0〜4℃に冷却した後、(-)4-(4-ジメチルアミノ)−1−(4’-フルオロフェニル)-1-（ヒドロキシブチル)-3-(アセトキシメチル)ベンゾニトリルのみの沈殿が白色の固体（2.2g）として98％の純度及び99.8％e.e.で得られた、[α]D=-39.87/-40.00。得られた固体は、次に175mlの30％NH3及び100mlのMeOHに溶解され、溶液は約4時間激しい攪拌下、放置され、次に蒸発されて、1.9ｇの(-)4-(4-ジメチルアミノ)−1−(4’-フルオロフェニル)-1-（ヒドロキシブチル)-3-(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリルを生産した。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】エスシタロプラムへの分割及び転化の両方を含む反応ダイヤグラム
【図１】
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【国際調査報告】
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