(57)【要約】【課題】6,6,6-トリハロ-3,5-ジオキソヘキサン酸エステルの生産方法【解決手段】本発明は、式（Ｉ）の6,6,6-トリハロ-3,5-ジオキソヘキサン酸エステル、さらにそれらのエノール及びＥ及びＺ異性体の生産方法に関する。ここにおいて、Xは独立して、フッ素、塩素又は臭素を表し、R1はアルキル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルを表す。本発明は股、式（Ｉｂ）のエノールエーテル及びそれらのエノール（Ｅ及びＺ異性体）の生産方法にも関する。ここにおいて、X及びRは、上記の意味を有する。  【化１】2007509105.tif 000027【選択図】      なし。
2007509105.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、及びそれらのエノール及びＥ及びＺ異性体の調製方法であって、
【化１】
2007509105.tif 000019
（ここで、Xはそれぞれの場合で互いに独立して、フッ素、塩素又は臭素であり、R1はアルキル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルである）
最初に式IIの化合物を、
【化２】
2007509105.tif 000020
（ここで、Xは上記の意味を有する）
該ヒドロキシル基を式（R2O）2SO2の化合物と、或いは、式 Y-R2の化合物（ここで、Yはトシル、塩素、臭素又はヨウ素であり、R2 はそれぞれの場合で上記の意味を有する）と反応させることによって、式IIIの化合物に転化し、
【化３】
2007509105.tif 000021
（ここでR2はアルキル、シクロアルキル、アリル又はベンジルであり、X は上記の意味を有する）、次いで後者を、式R1O-1/nMn+のメタルアルコラート（ここで、R1 はアルキル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルであり、Mn+はアルカリ金属又はアルカリ土類金属カチオンであり、n = 1又は2である）と反応させ、さらに強酸で処理することによって、式Ｉの化合物及び／又はそれらのエノールに転化することを特徴とする方法。
【請求項２】
式Ｉｂのエノールエーテル及びそれらのエノール及びＥ及びＺ異性体の調製方法であって、
【化４】
2007509105.tif 000022
（ここで、Xはそれぞれの場合で互いに独立して、F、Cl又はBrであり、R1はアルキル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルであり、R2はアルキル、シクロアルキル、アリル又はベンジルである）
最初に式IIの化合物を、
【化５】
2007509105.tif 000023
（ここで、Xは上記の意味を有する）
該ヒドロキシル基を式（R2O）2SO2の化合物と、或いは、式 Y-R2の化合物（ここで、Yはトシル、塩素、臭素又はヨウ素であり、R2 はそれぞれの場合で上記の意味を有する）と反応させることによって、式IIIの化合物に転化し
【化６】
2007509105.tif 000024
（ここで、R2はアルキル、シクロアルキル、アリル又はベンジルであり、X は上記の意味を有する）、次いで後者を、式R1O-1/nMn+のメタルアルコラート（ここで、R1 はアルキル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルであり、Mn+はアルカリ金属又はアルカリ土類金属カチオンであり、n = 1又は2である）と反応させ、任意にさらに弱酸で処理することによって、式Ｉｂのエノールエーテル及び／又はそれらのエノールに転化することを特徴とする方法。
【請求項３】
式IIIの化合物
【化７】
2007509105.tif 000025
（ここで、Xはそれぞれの場合で互いに独立して、F、Cl又はBrであり、R2はアルキル、シクロアルキル、アリル又はベンジルである）。
【請求項４】
式Ｉｂの化合物及びそれらのエノール及びＥ及びＺ異性体
【化８】
2007509105.tif 000026
（ここで、Xはそれぞれの場合で互いに独立して、フッ素、塩素又は臭素であり、R1はアルキル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルであり、R2はアルキル、シクロアルキル、アリル又はベンジルである）。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、式Ｉの6,6,6-トリハロ-3,5-ジオキソヘキサン酸エステル
【化９】
2007509105.tif 000003
【０００２】
及びそれらのエノール及びＥ及びＺ異性体
或いは、
式Ｉｂの、それらのエノールエーテル
【化１０】
2007509105.tif 000004
【０００３】
及びそれらのエノール及びＥ及びＺ異性体の、
（ここで、置換基Xは、それぞれ互いに独立して、フッ素、塩素又は臭素であり、R1はそれぞれの場合で、アルキル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルであり、R2はアルキル、シクロアルキル、アリル又はベンジルである）
式IIのピラノン（pyranones）から開始する調製方法に関する
【化１１】
2007509105.tif 000005
【０００４】
（ここで、Xは上記の意味を有する）。
【０００５】
式 Iのエチル6,6,6-トリハロ-3,5-ジオキソヘキサノエートは、例えば除草剤及び農薬の生産のために用いられる（JP-A-06-049039）。
【０００６】
3,5-ジオキソヘキサン酸エステル基本構造を有する置換されたトリカルボニル化合物の既知の合成方法は、例えば、エチルアセトアセテートから開始し、これは、KH/BuLiの存在下においてTHF中でエチルベンゾエートと（WO-A-94/l1361）、或いは、NaH/BuLiの存在下においてTHF中で高度に置換された3-オキソペンタンアミドと（W0-A-02/055519）縮合される。
【０００７】
2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロアセテート及びtert-ブチルアセトアセテートからのtert-ブチル6,6,6-トリフルオロ-3,5-ジオキソヘキサノエートの調製方法は、W0-A-02/02547に開示されている。
【０００８】
置換されたトリカルボニル化合物の調製のためのさらに異なる代替方法は、ピラノン、例えばデヒドロ酢酸（dehydracetic acid）のようなピラノンの開環によって進行し、これは、メタノール中のMg（OMe）2によってメチル3,5-ジオキソヘキサノエートに転化される（Batelaan、J.G.、Synthetic Commun. 1976、6、81-3）。
【０００９】
これらの既知の方法は、BuLiのような高価な試薬を用いるために不利益である。
【００１０】
ソラディら（Solladie, et al.、Tetrahedron： Asymmetry 1996、7、2371-2379）には、トリカルボニル化合物を与える式
【化１２】
2007509105.tif 000006
【００１１】
のデヒドロ酢酸の開環は可能であるが、しかし、合成の間に、先に導入されたアセチル置換基の脱離が起こることを開示している。しかしながら、質量の損失は、工業的プロセス管理における方法の利益に不利な影響を有する。
【００１２】
それ故、アルキル6,6,6-トリハロ-3,5-ジオキソヘキサノエート及びそれらのエノール及びエノールエーテルの簡単な調製方法を提供することが本発明の目的であり、これは、容易に入手可能なピロンを開始化合物として利用することができる。
【００１３】
この目的は、本発明の請求項１に記載の方法によって達成される。
【００１４】
式IIの化合物が、
【化１３】
2007509105.tif 000007
【００１５】
（ここで、置換基Xは、それぞれ互いに独立して、フッ素、塩素又は臭素である）
該ヒドロキシル基をエーテル基に転化し、続いて、さらなる反応状態に依存して、メタルアルコラートでピラン環を開環した後に、式Ｉの化合物又は式Ｉｂのそれらのエノールエーテルを良好な収率で提供することが分かった。
【００１６】
本発明の方法は、開環の間に生じる質量損失がなく、また、基本構造中に存在する炭素原子数が維持されるために優れている。
【００１７】
本発明の方法は、4-ヒドロキシピラン-2-オンが、ナトリウムメタノラートとの反応によっては開環鎖トリカルボニル化合物に転化されることができず、しかし、反対に、下記の反応式に示したように、まずヒドロキシル基でメチル化され、次いで、ピラノンエーテルがフロログルシノール誘導体に転化されることが知られているために、驚くべきことである（Effenberger、F. et al.、Chem. Ber. 1984、117、3270-3279）。
【化１４】
2007509105.tif 000008
【００１８】
従って、本発明の方法において、開環生成物を期待するのは不可能である。
【００１９】
本発明の方法の式IIの開始化合物は、容易に入手できる。よって、例えば、4-ヒドロキシ-6-トリフルオロメチルピラン-2-オンが、トリフルオロ酢酸をケテンと反応させることによって調製できる。
【００２０】
アルキルは、本明細書において、特に、任意にハロゲン置換された、直鎖又は任意に分枝した、１〜８の炭素原子を有する基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルを意味する。
【００２１】
シクロアルキルは、本明細書において、特に3〜8の炭素原子を有する環状基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルを意味する。
【００２２】
アリールは、本明細書において、特に、任意にアルキル-及び／又はハロゲン-置換された、6又は8の炭素原子を有する芳香族基、例えば、フェニル、p-トリル又はナフチルを意味する。
【００２３】
アラルキルは、本明細書において、特に、アリール基で置換されたアルキル基、例えばフェニルエチルであり、ここでアルキル基は1〜4の炭素原子を含み、該アリール基は、任意にハロゲン-置換された、4〜8の炭素原子を有する芳香族基又はヘテロ芳香族基、例えば、フェニル、ナフチル、2-又は3-フラニル、2-又は3-チオフェニル又は2-、3-又は4-ピリジニルを意味する。
【００２４】
式Ｉの化合物
【化１５】
2007509105.tif 000009
【００２５】
及びそれらのエノール及びＥ及びＺ異性体
又は
式Ｉｂのエノールエーテル
【化１６】
2007509105.tif 000010
【００２６】
及びそれらのエノール及びＥ及びＺ異性体
（ここで、置換基Xは、それぞれ互いに独立して、フッ素、塩素又は臭素であり、R1はそれぞれの場合で、アルキル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルであり、R2はアルキル、シクロアルキル、アリル又はベンジルである）
を調製するための本発明の方法において、
式IIの化合物
【化１７】
2007509105.tif 000011
【００２７】
（ここで、Xは上記の意味を有する）は、該ヒドロキシル基が式（R2O）2SO2の化合物と、或いは、式 Y-R2の化合物（ここで、Yはトシル、塩素、臭素又はヨウ素であり、R2 はそれぞれの場合で上記の意味を有する）と反応することによって、式IIIの化合物に転化し、
【化１８】
2007509105.tif 000012
【００２８】
（ここで、R2及びX は上記の意味を有する）
及び、続いて、該反応産物のピラノン環が、式R1O-1/nMn+のメタルアルコラート（ここで、R1 は上記の意味を有し、Mn+はアルカリ金属又はアルカリ土類金属カチオンであり、n = 1又は2である）と、さらなる反応条件に依存して反応することによって開環し、式Ｉ又はＩｂの化合物を与える。
【００２９】
本発明に従って式IIIの化合物を調製するのに適切な試薬は、例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、ヨウ化メチル、臭化エチル、トシル化メチル、トシル化エチル、トシル化フェニル、塩化アリル、臭化アリル、塩化ベンジル又は臭化ベンジルである。
【００３０】
R1O-1/nMn+のメタルアルコラート中のMn+は、好ましくはLi+、Na+、K+、Mg2+又はCa2+である。
【００３１】
メタルアルコラートの添加後に式IIIの化合物の反応混合物に強酸（pH <1）を加え、該混合物をさらに反応させる場合、式Ｉの化合物及びそれらのエノールを得ることができる。この方法において、ラジカルR2は脱離される。メタルアルコラートの添加後に式IIIの化合物の反応混合物に弱酸を加え、或いは酸を全く加えず、該混合物をさらに反応させる場合、式Ｉｂのエノールエーテル及びそれらのエノールを得ることができる。この方法のこの変異形において、ラジカルR2は保持される。
【００３２】
式Ｉｂのエノールエーテルは、同様に、強酸を添加し、強酸性条件下で、ラジカルR2を脱離した後、式Ｉの化合物及びそれらのエノールに低収率で転化されることができる。
【００３３】
強酸は、本発明の方法において、例えばHCl、HBr、HI、H2SO4、トリフルオロ酢酸又は、例えば、H-ZSM-5のような酸性ゼオライト又は酸性シートシリケートなどの固体酸を意味する。
【００３４】
弱酸は、本発明の方法において、例えば、酢酸及びHCl、H3PO4又は H3SO4 酸の希釈液或いは先に水を添加した後の強酸の添加を意味する。
【００３５】
好ましい態様において、式IIIの化合物は、ラジカルR2が脱離した、式Ｉの化合物に転化される（ここで、Xはフッ素であり、R1はC1-8-アルキルである）。さらに好ましい態様において、R1はC1-4-アルキルである。特に好ましい態様において、R1はメチルである。
【００３６】
本発明の方法における式Ｉの化合物は、例えば、式
【化１９】
2007509105.tif 000013
【００３７】
のような対応するエノールを単独で又は混合物として意味し、それらはまた、本発明によって包含される。式Ｉａの化合物のそれらのエノール型（Ｅ及びＺ異性体）への平衡分布は、例えば溶媒、温度のような種々の影響によって、又は任意にプロトン化又は脱プロトン化添加によって、影響される。クーゲルロール（kugelrohr）蒸留後、例えば、Ｘ＝フッ素及びＲ1＝メチルを有し溶媒なしの化合物式Ｉａは、室温で、主に、式Ｉａ’のモノエノールの形体である。
【００３８】
式Ｉの化合物のエノールは、エノール化されたカルボニル基及び得られた二重結合の位置と配向によって互いに異なる。C3 及び/又は C5 におけるカルボニル基は、エノール化され得る。この結合において、炭素原子Ｃ2/Ｃ3，Ｃ3/Ｃ4，Ｃ4/Ｃ5の間のそれぞれが二重結合であること、或いはＣ2/Ｃ3及びＣ4/Ｃ5の間が共役した二重結合であることが可能であり、また、二重結合は、さらにＥ又はＺ立体配置中にあってもよい。エノールは、通常、多数の形体の混合した形体である。
【００３９】
本発明は同様に、式IIIの化合物を包含する
【化２０】
2007509105.tif 000014
【００４０】
（ここで、Xはそれぞれの場合で互いに独立して、F、Cl又はBrであり、R2はアルキル、シクロアルキル、アリル又はベンジルである）。
【００４１】
同様に、本発明に包含されるものは、式
【化２１】
2007509105.tif 000015
【００４２】
のエノールエーテル及びそれらのエノール、例えば
【化２２】
2007509105.tif 000016
【００４３】
である
（ここで、Xはそれぞれの場合で互いに独立して、F、Cl又はBrであり、R1はアルキル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルであり、R2はアルキル、シクロアルキル、アリル又はベンジルである）。式Ｉｂの化合物は、上記式Ｉの化合物と同じように、Ｅ及び／又はＺ異性体の形体にある。外部条件に依存して、しかしながら、Ｃ5におけるカルボニル基のみがエノール化され得る。Ｃ2/Ｃ3及び／又はＣ4/Ｃ5における得られた二重結合の数と位置は、式Ｉの化合物のエノールのＥ及びＺ異性体に対応する。
【００４４】
アルキル3,3,3-トリハロ-3,5-ジオキソヘキサノエートは、4-メトキシ-6-トリハロメチルピラン-2-オンから、上記の方法によって調製することができる。好ましくは、メチル6,6,6-トリフルオロ-3,5-ジオキソヘキサノエートは4-メトキシ-6-トリフルオロメチルピラン-2-オンから調製される。
【実施例】
【００４５】
以下の実施例は、本発明の方法の手順を説明するものであり、本発明がこれによって制限されると見なされるものではない。
【００４６】
［実施例１］
4-メトキシ-6-トリフルオロメチルピラン-2-オン（III； R2 = メチル、X = フッ素）
炭酸ナトリウム（1.35 g、13 mmol）及び硫酸ジメチル（2.17 g、17 mmol）を、アセトン（50 mL）中の4-ヒドロキシ-6-トリフルオロメチルピラン-2-オン（3.0 g、17 mmol）の溶液に加えた。この混合物を、還流下で3時間熱し、冷却した後に濾過した。濾液の濃縮により、2.9ｇの粗製産物を茶色の油として得た。ヘキサンから再結晶化することにより、融点61℃の無色の針状として4-メトキシ-6-トリフルオロメチルピラン-2-オン（2.74 g、14 mmol、83%）を得ることが可能であった。
【００４７】
1H NMR（400 MHz、DMS0-d6）δ：7.01（d, J= 1.6 Hz、1H）、5.98（d, J=1.6 Hz、1H）、3.7（s、3H）。
【００４８】
［実施例２］
メチル6,6,6-トリフルオロ-2-メトキシ-5-オキソ-2-ヘキセノエート（Ib；R1=R2=メチル、X = フッ素）
【化２３】
2007509105.tif 000017
【００４９】
及びそれらのエノール及びＥ及びＺ異性体
メタノリック(methanolic)マグネシウムメタノレート溶液（8.5% Mg（OMe）2、8.36 g、8 mmol）中の4-メトキシ-6-トリフルオロメチルピラン-2-オン（2.7 g、14 mmol）の溶液を、還流下で16時間熱した。この溶液を濃縮し、水及び酢酸エチル中にとり、希塩酸を加えて有機相をpH 5にした。有機相を分離し、乾燥して濃縮した。1.5ｇの粗製産物が黄色油として得られた。0.04 mbar及び約160℃でのクーゲルロール蒸留により、メチル6,6,6-トリフルオロ-3メトキシ-5-オキソ-2-ヘキサノエート（1.50 g、6.6 mmol、48%）が淡黄色の油として得られた。
【００５０】
メイン化合物のデータ：
1H NMR（400 MHz、DMS0-d6）δ（エノール形体Ibの共鳴線、E/Z 定量なし）： 6.05（s、1H）、3.9（s、3H）、3.82（s、2H）、3.62（s、3H）。
【００５１】
19F-NMR（386 MHz、DMSO-d6）δ：-76.8。
【００５２】
MS：227 [M+H]+。
【００５３】
［実施例３］
メチル6,6,6-トリフルオロ-3,5-ジオキソヘキサノエート（I； R1 = メチル、X = フッ素）
【化２４】
2007509105.tif 000018
【００５４】
及びそれらのエノール及びＥ及びＺ異性体
メタノリックマグネシウムメタノレート溶液（8.5% Mg（OMe）2、62.8 g、61 mmol）中の4-メトキシ-6-トリフルオロメチルピラン-2-オン（10 g、52 mmol）の溶液を、還流下で2時間熱した。濃HCl（25.5 g、250 mmol）溶液を該反応溶液に加え、該混合物を還流下で2時間熱し、次いで、冷却し、最初の容量の約20%に真空下で濃縮した。残渣を、それぞれ10 mLの塩化メチレン及び水と混合した。有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。0.04 mbar及び約160℃でのクーゲルロール蒸留により、メチル6,6,6-トリフルオロ-3,5-ジオキソヘキサノエート（2.8 g、13 mmol、26%）を淡黄色の油として得た。
【００５５】
メイン化合物のデータ：
1H NMR（400 MHz、DMSO-d6）δ（エノール型Ia'の共鳴線、E/Z定量なし）： 6.0（br、2H）、3.8（s、2H）、3.65（s、3H）。
【００５６】
13C-NMR（100 MHz、DMS0-d6）δ（エノール型Ia'の共鳴線、E/Z定量なし）： 181.6（s）、167.7（s）、116.9（q、1JC-F 286 Hz）、95.9（t）、52.0（q）、49.7（t）、C-3 確認不可能。
【００５７】
MS：212（M+）。
【手続補正書】
【提出日】平成17年5月24日(2005.5.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、及びそれらのエノール及びＥ及びＺ異性体の調製方法であって、
【化１】
2007509105.tif 000028
（ここで、Xはそれぞれの場合で互いに独立して、フッ素、塩素又は臭素であり、R1はアルキル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルである）
最初に式IIの化合物を、
【化２】
2007509105.tif 000029
（ここで、Xは上記の意味を有する）
該ヒドロキシル基を式（R2O）2SO2の化合物と、或いは、式 Y-R2の化合物（ここで、Yはトシル、塩素、臭素又はヨウ素であり、R2 はそれぞれの場合でアルキル、シクロアルキル、アリル又はベンジルである）と反応させることによって、式IIIの化合物に転化し、
【化３】
2007509105.tif 000030
（ここでR2及びXはそれぞれ上記の意味を有する）、次いで後者を、式R1O-1/nMn+のメタルアルコラート（ここで、R1 はアルキル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルであり、Mn+はアルカリ金属又はアルカリ土類金属カチオンであり、n = 1又は2である）と反応させ、さらに強酸で処理することによって、式Ｉの化合物及び／又はそれらのエノールに転化することを特徴とする方法。
【請求項２】
式Ｉｂのエノールエーテル及びそれらのエノール及びＥ及びＺのそれぞれの場合のそれらの異性体の調製方法であって、
【化４】
2007509105.tif 000031
（ここで、Xはそれぞれの場合で互いに独立して、F、Cl又はBrであり、R1はアルキル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルであり、R2はアルキル、シクロアルキル、アリル又はベンジルである）
最初に式IIの化合物を、
【化５】
2007509105.tif 000032
（ここで、Xは上記の意味を有する）
該ヒドロキシル基を式（R2O）2SO2の化合物と、或いは、式 Y-R2の化合物（ここで、Yはトシル、塩素、臭素又はヨウ素であり、R2 はそれぞれの場合で上記の意味を有する）と反応させることによって、式IIIの化合物に転化し
【化６】
2007509105.tif 000033
（ここで、R2及びXのそれぞれは上記の意味を有する）、次いで後者を、式R1O-1/nMn+のメタルアルコラート（ここで、R1 はアルキル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルであり、Mn+はアルカリ金属又はアルカリ土類金属カチオンであり、n = 1又は2である）と反応させ、任意にさらに弱酸で処理することによって、式Ｉｂのエノールエーテル及び／又はそれらのエノールに転化することを特徴とする方法。
【請求項３】
式IIIの化合物
【化７】
2007509105.tif 000034
（ここで、Xが臭素でありR2がメチルである化合物を除外すると、Xはそれぞれの場合で互いに独立して、F、Cl又はBrであり、R2はアルキル、シクロアルキル、アリル又はベンジルである）。
【請求項４】
式Ｉｂの化合物及びそれらのエノール及びＥ及びＺ異性体
【化８】
2007509105.tif 000035
（ここで、Xはそれぞれの場合で互いに独立して、フッ素、塩素又は臭素であり、R1はアルキル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルであり、R2はアルキル、シクロアルキル、アリル又はベンジルである）。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
従って、本発明の方法において、開環生成物を期待するのは不可能である。テツロー.Sらは、4-メトキシ-6-メチルピラン-2-オンのN-ブロモ-スクシンイミド（ＮＢＳ）によるブロム化反応の望ましくない副産物としての、6-トリブロモ-4-メトキシピラン-2-オンのわずか５％の収率での形成を開示している。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
（ここで、Xが臭素でありR2がメチルである化合物を除外すると、Xはそれぞれの場合で互いに独立して、F、Cl又はBrであり、R2はアルキル、シクロアルキル、アリル又はベンジルである）。
【国際調査報告】
2007509105.tif 000036
2007509105.tif 000037
2007509105.tif 000038
2007509105.tif 000039
2007509105.tif 000040
2007509105.tif 000041