(57)【要約】  本発明は、化合物ハロフジノンを含むキナゾリノン誘導体を制御放出または持続放出するための生体適合性ポリマー送達システムに関する。詳細には、本発明は、薬理学的物質の局所的な持続放出を提供する２相コア−シェル構造を有する生体適合性ポリマービーズ、またはポリマーフィルム、ビーズもしくは複合体を含むポリマー送達システムに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
2007523946.tif 000012
（式中：ｎ＝１〜２であり、
Ｒ1は、各発生時に同一であっても相違していてもよく、水素、ハロゲン、ニトロ、ベンゾ、低級アルキル、フェニルおよび低級アルコキシからなる群の一要素であり；
Ｒ2は、ヒドロキシ、アセトキシおよび低級アルコキシからなる群の一要素であり；
Ｒ3は、水素および低級アルケンオキシ−カルボニルからなる群の一要素である）のキナゾリノン誘導体、およびその医薬上許容される塩類を持続放出により投与するためのポリマー送達システムであって、このときキナゾリノンは、少なくとも１カ月間にわたり治療有効量で放出されるポリマー送達システム。
【請求項２】
前記送達システムは、被験者の標的部位へ局所投与するために調製される、請求項１に記載の前記ポリマー送達システム。
【請求項３】
投与経路は、植え込み、皮下注射または体腔内への沈着から選択される、請求項２に記載の前記送達システム。
【請求項４】
前記式（Ｉ）のキナゾリノン誘導体は、ハロフジノンである、請求項１に記載の前記送達システム。
【請求項５】
前記送達システムは、ステントのコーティングとしてよりもむしろインプラントとして調製される、請求項３に記載の前記送達システム。
【請求項６】
式（Ｉ）：
2007523946.tif 000013
（式中：ｎ＝１〜２であり、
Ｒ1は、各発生時に同一であっても相違していてもよく、水素、ハロゲン、ニトロ、ベンゾ、低級アルキル、フェニルおよび低級アルコキシからなる群の一要素であり；
Ｒ2は、ヒドロキシ、アセトキシおよび低級アルコキシからなる群の一要素であり；
Ｒ3は、水素および低級アルケンオキシ−カルボニルからなる群の一要素である）のキナゾリノン誘導体、およびその医薬上許容される塩類を持続放出するためのポリマー送達システムであって、前記ポリマー送達システムは、生体適合性ポリマーを含むポリマーシェル部に取り囲まれた油中水型エマルジョンを含むコア部を含む生体適合性２相ポリマービーズを含み、このとき前記ポリマービーズのコア部の不連続水相は、前記式（Ｉ）のキナゾリノン誘導体を含むポリマー送達システム。
【請求項７】
前記生体適合性ポリマーは、天然親水性ポリマーまたは合成親水性ポリマーである、請求項６に記載の前記送達システム。
【請求項８】
前記生体適合性親水性ポリマーは、多糖類またはタンパク質である、請求項７に記載の前記送達システム。
【請求項９】
前記多糖類は、アルギン酸塩、デキストラン、セルロース、セルロース誘導体、デキストラン硫酸塩、コンドロイチン硫酸塩、ヘパラン硫酸塩、ヘパリン、ケラタン硫酸塩、デルマタン硫酸塩、および藻類ポリグリカン硫酸塩から選択される、請求項８に記載の前記送達システム。
【請求項１０】
前記多糖類ポリマーは、アルギン酸塩である、請求項９に記載の前記送達システム。
【請求項１１】
前記タンパク質は、ゼラチン、コラーゲン、エラスチン、フィブリンおよびアルブミンから選択される、請求項８に記載の前記送達システム。
【請求項１２】
前記タンパク質は、ゼラチンである、請求項１１に記載の前記送達システム。
【請求項１３】
前記式（Ｉ）のキナゾリノン誘導体は、ハロフジノンである、請求項６に記載の前記送達システム。
【請求項１４】
前記式（Ｉ）のキナゾリノン誘導体は、数日間から数カ月間に及ぶ期間にわたり治療有効濃度で放出される、請求項６に記載の前記送達システム。
【請求項１５】
前記送達システムは、標的部位へ局所投与するために調製される、請求項６に記載の前記送達システム。
【請求項１６】
前記投与経路は、植え込み、皮下注射または体腔内への沈着から選択される、請求項１５に記載の前記送達システム。
【請求項１７】
前記ポリマービーズは、油性懸濁剤、エマルジョン、クリームおよびゲルから選択される油性調製物中または水性調製物中に分散する、請求項６に記載の前記送達システム。
【請求項１８】
式（Ｉ）：
2007523946.tif 000014
（式中：ｎ＝１〜２であり、
Ｒ1は、各発生時に同一であっても相違していてもよく、水素、ハロゲン、ニトロ、ベンゾ、低級アルキル、フェニルおよび低級アルコキシからなる群の一要素であり；
Ｒ2は、ヒドロキシ、アセトキシおよび低級アルコキシからなる群の一要素であり；
Ｒ3は、水素および低級アルケンオキシ−カルボニルからなる群の一要素である）のキナゾリノン誘導体、およびその医薬上許容される塩類を局所的に持続放出するためのポリマー送達システムであって、前記ポリマー送達システムは、生体適合性ポリマーフィルムを含み、このとき式（Ｉ）のキナゾリノン誘導体が前記フィルム内で均質に分散するポリマー送達システム。
【請求項１９】
前記生体適合性ポリマーは、合成生分解性ポリマーおよび合成非生分解性ポリマーから選択される、請求項１８に記載の前記送達システム。
【請求項２０】
前記合成ポリマーは、ポリアクリル酸ポリマー、ポリ乳酸ポリマー、ポリカプロラクトンポリマー、ポリグリコール酸およびそれらの様々なコポリマーから選択される、請求項１９に記載の前記送達システム。
【請求項２１】
前記合成生体適合性ポリマーは、ポリカプロラクトンである、請求項２０に記載の前記送達システム。
【請求項２２】
前記ポリマーフィルムは、製剤のコーティングである、請求項１８に記載の前記送達システム。
【請求項２３】
前記式（Ｉ）のキナゾリノン誘導体は、ハロフジノンである、請求項１８に記載の前記送達システム。
【請求項２４】
前記式（Ｉ）のキナゾリノン誘導体は、数日間から数カ月間に及ぶ期間にわたり治療有効濃度で放出される、請求項１８に記載の前記送達システム。
【請求項２５】
前記送達システムは、皮下植え込みおよび体腔内への沈着から選択される投与経路に適合する、請求項１８に記載の前記送達システム。
【請求項２６】
前記送達システムは、被験者の標的部位へ局所投与するために適合する、請求項１８に記載の前記送達システム。
【請求項２７】
式（Ｉ）：
2007523946.tif 000015
（式中：ｎ＝１〜２であり、
Ｒ1は、各発生時に同一であっても相違していてもよく、水素、ハロゲン、ニトロ、ベンゾ、低級アルキル、フェニルおよび低級アルコキシからなる群の一要素であり；
Ｒ2は、ヒドロキシ、アセトキシおよび低級アルコキシからなる群の一要素であり；
Ｒ3は、水素および低級アルコキシ−カルボニルからなる群の一要素である）のキナゾリノン誘導体、およびその医薬上許容される塩類を持続放出するためのポリマー送達システムであって、前記送達システムは、式（Ｉ）のキナゾリノン誘導体に対する静電性相互作用を通して共役結合された少なくとも１つのタイプの生体適合性負帯電ポリマー分子を含むポリマー複合体を含み、前記式（Ｉ）のキナゾリノン誘導体が生理的ｐＨで正電荷を有する送達システム。
【請求項２８】
前記負帯電生体適合性ポリマーは、合成生体適合性ポリマーまたは天然生体適合性ポリマーである、請求項２７に記載の前記送達システム。
【請求項２９】
前記合成ポリマーまたは天然ポリマーは、ポリアクリル酸ポリマー、アルギン酸塩ポリマー、ポリ乳酸ポリマー、ポリグリコール酸およびそれらの様々なコポリマーから選択される、請求項２８に記載の前記送達システム。
【請求項３０】
前記負帯電生体適合性ポリマーは、アルギン酸塩またはポリアクリル酸である、請求項２９に記載の前記送達システム。
【請求項３１】
前記式（Ｉ）のキナゾリノン誘導体は、ハロフジノンである、請求項２７に記載の前記送達システム。
【請求項３２】
前記式（Ｉ）のキナゾリノン誘導体は、数日間から数カ月間に及ぶ期間にわたり治療有効濃度で放出される、請求項２７に記載の前記送達システム。
【請求項３３】
前記送達システムは、皮下植え込みおよび体腔内への沈着から選択される投与経路に適合する、請求項２７に記載の前記送達システム。
【請求項３４】
前記送達システムは、被験者の標的部位へ局所投与するために適合する、請求項２７に記載の前記送達システム。
【請求項３５】
式（Ｉ）：
2007523946.tif 000016
（式中：ｎ＝１〜２であり、
Ｒ1は、各発生時に同一であっても相違していてもよく、水素、ハロゲン、ニトロ、ベンゾ、低級アルキル、フェニルおよび低級アルコキシからなる群の一要素であり；
Ｒ2は、ヒドロキシ、アセトキシおよび低級アルコキシからなる群の一要素であり；
Ｒ3は、水素および低級アルコキシ−カルボニルからなる群の一要素である）のキナゾリノン誘導体、およびその医薬上許容される塩類を持続放出するためのポリマー送達システムであって、前記ポリマー送達システムは、懸濁液中に生体適合性ポリマービーズを含み、このとき前記ポリマービーズは、式（Ｉ）のキナゾリノン誘導体を含むポリマー送達システム。
【請求項３６】
前記生体適合性ポリマーは、天然親水性ポリマーまたは合成親水性ポリマーである、請求項３５に記載の前記送達システム。
【請求項３７】
前記生体適合性天然ポリマーは、多糖類およびタンパク質から選択される、請求項３６に記載の前記送達システム。
【請求項３８】
前記多糖類は、アルギン酸塩、デキストラン、セルロース、セルロース誘導体、デキストラン硫酸塩、コンドロイチン硫酸塩、ヘパラン硫酸塩、ヘパリン、ケラタン硫酸塩、デルマタン硫酸塩、および藻類ポリグリカン硫酸塩から選択される、請求項３７に記載の前記送達システム。
【請求項３９】
前記多糖類ポリマーは、アルギン酸塩である、請求項３８に記載の前記送達システム。
【請求項４０】
前記タンパク質は、ゼラチン、コラーゲン、エラスチン、フィブリンおよびアルブミンから選択される、請求項３７に記載の前記送達システム。
【請求項４１】
前記タンパク質は、ゼラチンである、請求項４０に記載の前記送達システム。
【請求項４２】
前記式（Ｉ）のキナゾリノン誘導体は、ハロフジノンである、請求項３５に記載の前記送達システム。
【請求項４３】
前記式（Ｉ）のキナゾリノン誘導体は、数日間から数カ月間に及ぶ期間にわたり治療有効濃度で放出される、請求項３５に記載の前記送達システム。
【請求項４４】
前記送達システムは、植え込み、皮下注射および体腔内への沈着から選択される投与経路に適合する、請求項３５に記載の前記送達システム。
【請求項４５】
前記送達システムは、被験者の標的部位へ局所投与するために調整される、請求項３５に記載の前記送達システム。
【請求項４６】
前記ポリマービーズは、油性懸濁剤、エマルジョン、クリームまたはゲルから選択される油性調製物中または水性調製物中に分散する、請求項３５に記載の前記送達システム。
【請求項４７】
請求項６に記載の生体適合性ポリマービーズを調製する方法であって：
ａ．油中水型エマルジョンを生成するために油相内で式（Ｉ）のキナゾリノン誘導体の水性懸濁液を混合するステップと；
ｂ．ステップ（ａ）の混合液を均質化するステップと；
ｃ．コア／シェル押出法によって小滴のエマルジョンの周囲にポリマーシェルを塗布するステップと、および
ｄ．２相コア−シェル構造ポリマービーズを形成するために前記シェルを凝固させるステップと、を含む方法。
【請求項４８】
請求項１８に記載のポリマーフィルムを調製する方法であって：
ａ．薬物溶液を生成するために有機溶媒中へ式（Ｉ）のキナゾリノン誘導体を溶解させるステップと；
ｂ．ポリマー溶液を生成するために適切な溶媒中で前記ポリマーを混合するステップと；
ｃ．前記薬物溶液と前記ポリマー溶液とを混合するステップと；および
ｄ．その中に均質に分散させた前記式（Ｉ）のキナゾリノン誘導体を含むポリマーフィルムを生成するためにポリマー溶媒を蒸発させるステップと、を含む方法。
【請求項４９】
請求項２７に記載の生体適合性送達システムを調製する方法であって：
ａ．薬物溶液を生成するために水相中へ式（Ｉ）のキナゾリノン誘導体を溶解させるステップと；
ｂ．ポリマー溶液を生成するために適切な水相中で前記ポリマーを混合するステップと；
ｃ．ポリマー複合体を生成するために十分な時間にわたり前記薬物溶液と前記ポリマー溶液とを混合するステップと；および
ｄ．前記ポリマー複合体を沈殿させるステップと、を含む方法。
【請求項５０】
請求項３５に記載の生体適合性送達システムを調製する方法であって：
ａ．薬物懸濁液を生成するために水溶液中へ式（Ｉ）のキナゾリノン誘導体を懸濁させるステップと；
ｂ．ポリマー溶液を生成するために適切な溶媒中で前記ポリマーを混合するステップと；
ｃ．前記式（Ｉ）のキナゾリノン誘導体を含むポリマービーズを生成するために、前記ポリマー溶液を架橋剤および前記薬物懸濁液と混合するステップと、を含む方法。
【請求項５１】
安定性治療濃度の式（Ｉ）のキナゾリノン誘導体を送達する方法であって：前記方法を必要とする被験者へ請求項６に記載の生体適合性ポリマー送達システムを投与するステップを含み、このとき前記送達システムは、数日間から数カ月間の範囲の期間にわたり安定性治療濃度の前記式（Ｉ）のキナゾリノン誘導体を持続的に送達する方法。
【請求項５２】
前記式（Ｉ）のキナゾリノン誘導体は、ハロフジノンである、請求項５１に記載の前記方法。
【請求項５３】
腫瘍性疾患、動脈の再狭窄症、血管新生に関連する疾患および線維症に関連する疾患から選択された疾患を治療または抑制する方法であって、前記方法を必要とする被験者へ請求項６に記載の生体適合性ポリマー送達システム中の式（Ｉ）のキナゾリノン誘導体を投与するステップを含み、前記送達システムは、数日間から数カ月間の範囲内の期間にわたり安定性治療濃度のキナゾリノン誘導体を持続的に送達し、それにより前記疾患を治療する方法。
【請求項５４】
前記式（Ｉ）のキナゾリノン誘導体は、ハロフジノンである、請求項５３に記載の前記方法。
【請求項５５】
安定性かつ局所的治療濃度の式（Ｉ）のキナゾリノン誘導体を送達する方法であって、前記方法を必要とする被験者へ請求項１８に記載の生体適合性ポリマー送達システムを投与するステップを含み、このとき前記送達システムは、数日間から数カ月間の範囲の期間にわたり安定性治療濃度の前記式（Ｉ）のキナゾリノン誘導体を持続的に送達する方法。
【請求項５６】
前記式（Ｉ）のキナゾリノン誘導体は、ハロフジノンである、請求項５５に記載の前記方法。
【請求項５７】
腫瘍性疾患、動脈の再狭窄症、血管新生に関連する疾患および線維症に関連する疾患から選択された疾患を治療または抑制する方法であって、前記方法を必要とする被験者へ請求項１８に記載の生体適合性ポリマー送達システム中の式（Ｉ）のキナゾリノン誘導体を投与するステップを含み、このとき前記送達システムは、数日間から数カ月間の範囲内の期間にわたり安定性治療濃度のキナゾリノン誘導体を持続的に送達し、それにより前記疾患を治療する方法。
【請求項５８】
前記式（Ｉ）のキナゾリノン誘導体は、ハロフジノンである、請求項５７に記載の前記方法。
【請求項５９】
安定性かつ局所的治療濃度の式（Ｉ）のキナゾリノン誘導体を送達する方法であって、前記方法を必要とする被験者へ請求項２７に記載の生体適合性ポリマー送達システムを投与するステップを含み、このとき前記送達システムは、数日間から数カ月間の範囲の期間にわたり安定性治療濃度の前記式（Ｉ）のキナゾリノン誘導体を持続的に送達する方法。
【請求項６０】
前記式（Ｉ）のキナゾリノン誘導体は、ハロフジノンである、請求項５９に記載の前記方法。
【請求項６１】
腫瘍性疾患、動脈の再狭窄症、血管新生に関連する疾患および線維症に関連する疾患から選択された疾患を治療または抑制する方法であって、前記方法を必要とする被験者へ請求項２７に記載の生体適合性ポリマー送達システム中の式（Ｉ）のキナゾリノン誘導体を投与するステップを含み、このとき前記送達システムは、数日間から数カ月間の範囲内の期間にわたり安定性治療濃度のキナゾリノン誘導体を持続的に送達し、それにより前記疾患を治療する方法。
【請求項６２】
前記式（Ｉ）のキナゾリノン誘導体は、ハロフジノンである、請求項６１に記載の前記方法。
【請求項６３】
安定性かつ局所的治療濃度の式（Ｉ）のキナゾリノン誘導体を送達する方法であって、前記方法を必要とする被験者へ請求項３５に記載の生体適合性ポリマー送達システムを投与するステップを含み、このとき前記送達システムは、数日間から数カ月間の範囲の期間にわたり安定性治療濃度の前記式（Ｉ）のキナゾリノン誘導体を持続的に送達する方法。
【請求項６４】
前記式（Ｉ）のキナゾリノン誘導体は、ハロフジノンである、請求項６３に記載の前記方法。
【請求項６５】
腫瘍性疾患、動脈の再狭窄症、血管新生に関連する疾患および線維症に関連する疾患から選択された疾患を治療または抑制する方法であって、前記方法を必要とする被験者へ請求項３５に記載の生体適合性ポリマー送達システム中の式（Ｉ）のキナゾリノン誘導体を投与するステップを含み、このとき前記送達システムは、数日間から数カ月間の範囲内の期間にわたり安定性治療濃度のハロフジノンを持続的に送達し、それにより前記疾患を治療する方法。
【請求項６６】
前記式（Ｉ）のキナゾリノン誘導体は、ハロフジノンである、請求項６５に記載の前記方法。
【請求項６７】
請求項６に記載の前記ポリマー送達システムを含むインプラント。
【請求項６８】
請求項１８に記載の前記ポリマー送達システムを含むインプラント。
【請求項６９】
請求項２７に記載の前記ポリマー送達システムを含むインプラント。
【請求項７０】
請求項３５に記載の前記ポリマー送達システムを含むインプラント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物ハロフジノンを含むキナゾリノン系を制御放出または持続放出するための生体適合性ポリマー送達システムに関する。詳細には、本発明は、薬理学的物質または生物活性物質の持続放出を生じさせる２相コア−シェル構造を有する生体適合性ポリマービーズ、またはポリマーフィルム、ビーズもしくは複合体を含むポリマー送達システムに関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物を制御放出するための送達システムおよび送達デバイスは、当技術分野において周知である。吸収もしくは排泄の生理的変化、溶媒の変化、薬物の化学変化、不溶性担体上の薬物の吸収、懸濁剤および植え込み用ペレット剤の使用を含む様々な方法が文献に記載されている。その他の方法には、薬物を、生理的環境内で徐々に分解し、結果として薬物の放出を生じさせるワックス、油、脂肪、および可溶性ポリマーなどの担体と薬物とを混合する方法が含まれる。リザーバータイプのデバイス、すなわち、リザーバーからの薬物の通過を可能にする溶媒もしくは担体を含む、または含まないポリマー容器内に薬物を入れるデバイスに多くの注目が集まっている。
薬物送達デバイスのさらに別のタイプは、薬物がポリマー中に分散しており、薬物がポリマーの分解によって、および／または薬物がポリマーを通過することによってそこから放出されるモノリシックタイプである。ポリマー送達システムからの薬物の放出動態は、薬物の分子量、脂質溶解度、および電荷ならびにポリマーの特性、薬物負荷率、および任意のマトリックスコーティングの特性の関数である。
【０００３】
アルギン酸塩マトリックスは、水溶性薬物の送達システムとして明確に立証されている。例えば、米国特許第4,695,463号は、アルギン酸塩を基剤とするチューインガム送達システムと医薬製剤を開示している。アルギン酸塩ビーズは、ポリカチオンで被覆されたカチオン性アルギン酸塩ビーズ中の腫瘍壊死因子受容体（Wee, S.F, Proceed.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater., 21:730-31, 1994）；アルギン酸塩ビーズ中に被包化された形質変換成長因子（Puolakkainen, P.A.他、Gastroenterology, 107:1319-1326, 1994）；カルシウム−アルギン酸塩ビーズ中に封入された血管新生因子（Downs, E.C.他、J. of Cellular Physiology,152:422-429,1992）；キトサン−アルギン酸塩マイクロカプセル中に封入されたアルブミン（Polk, A.他、J. Pharmaceutical Sciences, 83(2):178-185, 1994）；ポリマーでコーティングされたキトサン−カルシウムアルギン酸塩ビーズ（Okhamafe, A.O.他、J.Microencapsul., 13(5):497-508, 1996）；キトサン−カルシウムアルギン酸塩ビーズで被包化されたヘモグロブリン（Huguet, M.L.他、J. Applied Polymer Science, 51:1427-1432, 1994）, Huguet, M.L.他、Process Biochemistry, 31:745-751(1996)）；およびアルギン酸塩−キトサンミクロスフェア中に被包化されたインターロイキン−２（Liu, L.S.他、Proceed.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater, 22:542-543, 1995）などの様々なタンパク質を制御放出するために使用されている。
【０００４】
しかし、アルギン酸塩ゲルビーズを用いる既知の薬物送達システムは、主としてタンパク質またはペプチドなどの水溶性薬物のために使用されている。さらに、これらの送達システムにはアルギン酸塩ビーズから薬物が高速で放出されるために徐放性作用が欠如するという欠点がある（Liu, L.他、J.Control.Rel., 43:65-74, 1997）。このような高速の放出を回避する目的でタンパク質の放出を遅延させるために、上記の送達システムの多くは、ポリカチオン性ポリマーコーティング（例、ポリリシン、キトサン）の使用を試みている。アルギン酸塩ビーズは、例えば、Wheatley, M.A.他（J.Applied Polymer Science, 43: 2123-2135, 1991）およびWee, S.F.他（Controlled Release Society, 22:566-567, 1995）に開示されている。
【０００５】
脂溶性薬物のための他の可能性のある薬物担体には、リポソームおよびエマルジョンが含まれる。リポソームは、水または水性緩衝液区画によって分離された１つまたは複数の同心性脂質二重層からなる構造であると定義されている。内部水性区画を有するこれらの中空構造は、２０ｎｍから１０μｍの範囲内の直径で調製できる。それらは、最終的なサイズおよび調製方法に従って、小さいユニラメラ小胞（ＳＵＶ）（０．５ｎｍから５０ｎｍ）、大きいユニラメラ小胞（ＬＵＶ）（１００ｎｍ）；逆相蒸発小胞（ＲＥＶ）（０．５μｍ）；および大きいマルチラメラ小胞（ＭＬＶ）（２μｍから１０μｍ）に分類される。それらの組成および貯蔵条件によって、リポソームは、様々な程度の安定性を示す。リポソームのコアマイクロリザーバーおよび二重層間の空間では、様々な水溶性物質を含有することができる（Davis S.S. & Walker I.M.1987.Methods in Enzymology 149:51-64; Gregorius G.(Ed) 1991. Liposomes Technology Vols.I, II, III.CRC Press, Boca Raton, FL; Shafer-Korting M.他、1989 J Am Acad Dermatol 21:1271-1275）。リポソームは、脂質二重相内に挿入された親油性分子のための担体としての働きも有する。
【０００６】
エマルジョンは、通常は直径１μｍを超える液滴の形状にある、他の液体に分散した１つの液体の不均一システムであると定義されている。２つの液体は、不混和性であり、化学的に非反応性または緩徐反応性である。エマルジョンは、熱力学的に不安定な分散システムである。不安定性は、２つの液相中へ分散した液滴を分離することによって、分散システム系がその遊離エネルギーを減少させようとする傾向の結果である。貯蔵中のエマルジョンの不安定性は、クリーミング、フロキュレーション（可逆性凝集）、および／または融合（非可逆性凝集）によって証明される。エマルジョンは、通常は油相内で薬物を溶解させることにより、非水溶性薬物を投与する手段として使用される。
【０００７】
生分解性ポリマーフィルムおよび生体適合性ポリマーフィルムは、患者の身体内へ挿入するためのインプラントとともに数種のタイプの医療用途に使用されている。フィルムは、生物活性剤でコーティングできる、または生物活性剤を組み込むことができる。このようなポリマーフィルムの例は、米国特許第6,514,286号において言及されている。ポリ乳酸、乳酸と他の脂肪族ヒドロキシカルボン酸とのコポリマーならびに脂肪族多価アルコールおよび脂肪族多塩基酸由来のポリエステルは、熱可塑性の性質および生分解性を有することが既知である。これらのポリマーでは、詳細には、ポリ乳酸は、数カ月間から１年間の期間内に動物身体中で完全に生分解される。ポリ乳酸は、近年、原料であるＬ−乳酸を安価で大規模に製造できるため、その適用分野が広がると予想されている。ポリ乳酸を基剤とするフィルムは、例えば米国特許第6,235,825号に開示されている。
【０００８】
ハロフジノンおよび関連キナゾリノン系
ハロフジノンは、最初は獣医学用途における経口駆虫薬として開発された。米国特許第3,320,124号は、キナゾリノン誘導体を用いてコクシジウム症を治療するための方法を開示および請求している。１つの好ましい実施態様は、７−ブロモ−６−クロロ−３−［３−（３−ヒドロキシ−２−ピペリジニル）−２−オキソプロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノンとしても知られるハロフジノンである。米国特許第4,824,847号；第4,855,299号；第4,861,758号および第5,215,993号は、その全てが、鶏用飼料の添加物として、Stenorolという登録商標名で獣医学使用のために市販されているハロフジノンの抗コクシジウム症特性に関連している。その結果として、この化合物の化学的特性、毒物学および薬物動態に関しては、実質的に多数の知見が存在する（NADA document #130-951(SBA), 1985、およびThe EPSA Journal 8:1-45, 2003)。米国特許第4,340,596号は、様々なタイプのタイレリア属（theileria）によって誘発される家畜疾患を治療するためのキナゾリノン誘導体の乳酸塩の使用をさらに開示している。
【０００９】
最近では、米国特許第5,449,678号において、これらのキナゾリノン誘導体が線維性状態を治療するために意外にも有用であることが開示されている。その開示は、一般式：
2007523946.tif 000002
（式中：ｎ＝１〜２であり、
Ｒ1は、各発生時に同一であっても相違していてもよく、水素、ハロゲン、ニトロ、ベンゾ、低級アルキル、フェニルおよび低級アルコキシからなる群の一要素であり；
Ｒ2は、ヒドロキシ、アセトキシおよび低級アルコキシからなる群の一要素であり；
Ｒ3は、水素および低級アルケンオキシ−カルボニルからなる群の一要素である）の医薬上の活性化合物の治療有効量およびその医薬上許容される塩類の治療有効量を含む特異的線維症阻害剤の組成物を提供している。
【００１０】
これらの化合物群中、ハロフジノンが特に有効であることが分かっている。米国特許第5,449,678号は、これらの化合物が硬皮症や移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）などの線維性状態の治療に有効であることを開示している。
極めて低濃度のハロフジノンがＩ型コラーゲン遺伝子発現を特異的に阻害する能力は、ハロフジノンを新規の抗線維症薬として広範に治療に利用することを可能にする。肝硬変（米国特許第6,562,829号）、肺線維症（国際公開第98/43642号）および腎線維症（国際公開第02/094178号）、硬皮症ならびに他の様々な重篤な疾患などの進行性線維増殖性疾患は、結合組織の過剰産生を示して、正常組織の構成や機能の破壊を生じさせる。
米国特許第5,891,879号は、これらのキナゾリノン化合物が動脈の再狭窄症を治療する際に有効であることを開示している。再狭窄症は、血管の傷害に反応した罹患血管の管腔内での平滑筋細胞増殖および細胞外マトリックス蓄積を特徴とする（Choi他、Arch.Surg, 130:257-261, 1995）。
【００１１】
米国特許第6,159,488号は、再狭窄症を抑制するため、非分解性ポリマー担体と組み合わせて特にハロフジノンを含むキナゾリノン誘導体を含む組成物でコーティングされたステントを開示している。
さらに、ハロフジノンを含むキナゾリノンを含有する医薬組成物は、悪性腫瘍の治療（米国特許第6,028,075号）ならびに血管新生の予防（米国特許第6,090,814号）のために有効であると開示および請求されている。
注目すべきことに、ハロフジノンは、in vitro(生体外)では線維芽細胞によるコラーゲン合成を阻害するが、in vivo(生体内)では創傷治癒を促進する（国際公開第01/17531号）。過剰なコラーゲン沈着を伴う線維性疾患に加えて、通常の創傷治癒にも大部分がコラーゲン微小線維からなる結合組織の形成が含まれる。創傷修復において中等度の線維性組織は、有益であるが、線維性物質は、過剰な量で蓄積することが多く、罹患組織の正常な機能を損なわせる。このようなコラーゲンの過剰な蓄積は、熱傷または傷害後の皮膚の瘢痕化、肥厚性（ＡＬＣによる）瘢痕およびケロイドにおいて重大な事象となる。
【特許文献１】米国特許第4,695,463号
【特許文献２】米国特許第6,514,286号
【特許文献３】米国特許第6,235,825号
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【特許文献１０】米国特許第5,449,678号
【特許文献１１】米国特許第6,562,829号
【特許文献１２】国際公開第98/43642号
【特許文献１３】国際公開第02/094178号
【特許文献１４】米国特許第5,891,879号
【特許文献１５】米国特許第6,159,488号
【特許文献１６】米国特許第6,028,075号
【特許文献１７】米国特許第6,090,814号
【特許文献１８】国際公開第01/17531号
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【非特許文献１７】Choi他、Arch. Surg, 130:257-261, 1995
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
ハロフジノンの薬理学的作用および様々な疾患におけるその治療有効性については広く研究されているが、投与方法の改良の必要性、特にこの薬物を用いた治療に適した条件下で薬物の長期間の局所性送達に対する必要性が解決されていない。
従って、キナゾリノン系などの非水溶性薬物または難溶性薬物の局所的持続放出を示す、生体適合性ポリマー送達システムに対する必要性がいまだに満たされていない。本発明は、キナゾリノン誘導体のために適合するポリマーマトリックスを利用する新規な徐放性送達システムを提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の目的は、数日間から数カ月間に及ぶ長期間にわたって、上記で規定した一般式（Ｉ）を有する安定性治療濃度のキナゾリノン系を送達する、生体適合性の徐放性ポリマー送達システムを提供することにある。これらの化合物のうち、現在、好ましい１つの化合物は、ハロフジノンである。
本発明の別の目的は、被験者の標的部位へ、一般式（Ｉ）を有する治療用量のキナゾリノンを持続放出により投与するための生体適合性ポリマー送達システムを提供することにあるが、このとき標的部位で達成される局所濃度は、薬物がヒト被験者において最高に許容される経口用量で経口投与された場合に達成される濃度より高い。
【００１４】
本発明の送達システムは、一般に、特定身体部位へ直接的に適用され、数日間から数カ月間に及ぶ長期間にわたって一般式（Ｉ）を有するキナゾリノンの安定した、また好ましくは局所的放出を可能にする徐放性ポリマー薬物送達システムに関する。
本生体適合性のポリマー送達システムは、好ましくは一般式（Ｉ）：
2007523946.tif 000003
（式中：ｎ＝１〜２であり、
Ｒ1は、各発生時に同一であっても相違していてもよく、水素、ハロゲン、ニトロ、ベンゾ、低級アルキル、フェニルおよび低級アルコキシからなる群の一要素であり；
Ｒ2は、ヒドロキシ、アセトキシおよび低級アルコキシからなる群の一要素であり；
Ｒ3は、水素および低級アルケンオキシ−カルボニルからなる群の一要素である）を有するキナゾリノン誘導体、およびその医薬上許容される塩類を制御放出するために適合する。これらの化合物群中、ハロフジノンが特に好ましいことが分かっている。
【００１５】
本明細書で使用する用語「低級アルキル」は、Ｃ1〜Ｃ6の直鎖状もしくは分枝状アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルおよびその他に関する。用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する基を意味する。用語「アルコキシ」および「アルケンオキシ」は、−ＯＲを意味するが、このときＲは、それぞれアルキルもしくはアルケニルを意味する。
好ましい実施態様では、本発明の送達システムは、全身性高用量のハロフジノンに結びついている有害な症状を誘導することなく、ハロフジノンが経口投与されたときに達成される最大許容量より高い治療量のハロフジノンを局所送達することができる。持続放出は、１日を通して反復投与する必要性を排除し、１日量の複数回投与に結びついた血中レベルにおける変動を回避するため、特に有効である。
【００１６】
１つの態様によれば、本発明は、２相コア−シェル構造を有する生体適合性ポリマービーズを含む、一般式（Ｉ）を有するキナゾリノンのための徐放性ポリマー送達システムを提供する。好ましい実施態様では、式（Ｉ）によるキナゾリノンは、ハロフジノン、最も好ましくはハロフジノンの臭化水素酸塩または乳酸塩である。本発明において使用できるハロフジノンのその他の塩類は、酢酸塩およびアセチュレート塩である。
１つの実施態様によれば、内部のコアは、油中水型エマルジョンを含むが、このときハロフジノンは、エマルジョンの連続油相内に分散した不連続水相中の懸濁液として存在する。そこで、ハロフジノンは、ビーズの油中水型エマルジョンであるコア内に封入されているが、他方ビーズの外側シェルは、本送達システムの徐放性の特性を提供する生体適合性ポリマーマトリックスを含んでいる。コア−シェル構造の徐放性送達システムを、本明細書では「エマルジョンビーズ」と呼ぶ。
【００１７】
さらに別の態様によれば、本発明は、懸濁液中に生体適合性ポリマービーズを含む、一般式（Ｉ）を有するキナゾリノンのための徐放性ポリマー送達システムを提供するが、このとき薬物は、ビーズのマトリックス内で実質的に均質に分散している。懸濁液中のポリマービーズを本明細書では「懸濁液ビーズ」と呼ぶ。１つの好ましい実施態様では、式（Ｉ）によるキナゾリノンは、ハロフジノン、最も好ましくはハロフジノンの臭化水素酸塩または乳酸塩である。
生体適合性ポリマービーズマトリックスは、重合前は水溶性である任意の天然または合成生体適合性親水性ポリマーであってもよい。本発明において使用できる好ましい天然生体適合性ポリマーは、一般に多糖類または線維状タンパク質である。多糖類ポリマーには、例えば、アルギン酸塩、デキストラン、セルロースおよびセルロース誘導体、キトサンまたはカラゲナンが含まれる。本発明によって有用であるその他の多糖類には、デキストラン硫酸塩、コンドロイチン硫酸塩、ヘパラン硫酸塩、ヘパリン、ケラタン硫酸塩、デルマタン硫酸塩、ならびに藻類ポリグリカン硫酸塩等を含むポリアニオン性多糖類が含まれる。線維状ポリマータンパク質には、例えばゼラチン、コラーゲン、エラスチン、フィブリン、およびアルブミンが含まれる。本発明において使用できる好ましい合成ポリマーは、ポリアクリル酸ポリマー、ポリ乳酸ポリマー、ポリカプロラクトンポリマー、ポリグリコール酸およびそれらの様々なコポリマーである。化学的架橋または熱誘導性凝固によるビーズの形成を可能にする他のポリマーは、本発明において使用できる。
【００１８】
さらに別の態様によれば、本発明は、生理的ｐＨで正に帯電している活性化合物に対する静電性相互作用を通して共役結合された生体適合性の負帯電ポリマーを含むポリマー複合体を含む、一般式（Ｉ）を有するキナゾリノンのための徐放性ポリマー送達システムを提供する。好ましい実施態様では、式（Ｉ）によるキナゾリノンは、ハロフジノン、最も好ましくはハロフジノンの臭化水素酸塩または乳酸塩である。ポリマー複合体は、低い拡散率を示すため、共役結合した活性薬物の持続放出を提供する。前記ポリマー複合体において使用できる好ましい負帯電ポリマーには、デキストラン硫酸塩、コンドロイチン硫酸塩、ヘパラン硫酸塩、ヘパリン、ケラタン硫酸塩、デルマタン硫酸塩、ならびに藻類ポリグリカン硫酸塩を含むポリアニオン性多糖類が含まれるが、それらに限定されない。
現在の１つの好ましい実施態様によれば、本発明によるポリマー複合体のアニオン性多糖類は、生理的ｐＨで負に帯電しているアルギン酸塩多糖類である。
【００１９】
さらに別の態様によれば、本発明は、生体適合性ポリマーフィルムを含む、一般式（Ｉ）を有するキナゾリノンのための徐放性ポリマー送達システムを提供するが、このとき活性薬物は、フィルムのマトリックス内に保持されている。好ましい実施態様では、式（Ｉ）によるキナゾリノンは、ハロフジノンであり、最も好ましくはハロフジノンの臭化水素酸塩または乳酸塩である。ポリマーフィルムは、ポリマーマトリックス内での活性薬物の均質な分布および長期間にわたるハロフジノンの持続放出を示す。意外にも、その中に封入されたハロフジノンを含むポリマーフィルムは、長期間にわたり規定治療濃度のハロフジノンの一貫性の局所的送達を示す。さらに、本発明のポリマーフィルムは、生分解速度が制御されるように調製することができる。そのような制御は、ポリマーフィルムの組成を制御すること、ならびにポリマーの形態によって達成できる。１つの実施態様によれば、活性薬物の濃度は、ポリマー重量当たり約０．１％から約２０％、好ましくは約１％から約１０％（ｗ／ｗ）の間で変動する可能性がある。
本発明のポリマー送達系システムは、治療用量のキナゾリノンの持続放出を可能にする。
【００２０】
さらに別の実施態様によれば、本発明のポリマーフィルムは、適切なマトリックス、デバイスまたはインプラントのコーティング層としても使用できる。本発明によるコーティングは、例えば血管プロテーゼ、ステント、人工心臓弁のような血流内へ直接的に導入されるすべての物質、ならびに例えば心臓ペースメーカーまたは除細動器のような組織と接触するインプラント、および例えば胆管ドレーン、尿素や脳脊髄液を排液するためのカテーテル、気管内蘇生用チューブのような体液と接触するインプラントにおいて、ならびに骨インプラント、軟骨インプラント、人工関節およびその他を含む整形外科において使用されるインプラントにおいても有用である。
１つの態様では、本発明のポリマー薬物送達システムは、好ましくは最小侵襲性外科的処置によって植え込まれるシステムの一部として被験者の体内の標的部位または体腔内へ植え込むことができる。特定の実施態様によれば、植え込まれる送達システムの好ましい場所は、皮下、または例えば手術中に組織除去後に形成された体腔内もしくは任意の自然な体腔内である。かかる場所は、例えば脳、腎臓被膜、膀胱、子宮、膣、関節、肺、および腹膜内であってもよい。
【００２１】
本発明の送達システムは、無傷の生体を治療するために所望の部位へ局所的に適用できる。本送達システムの局所投与に適合する部位には、皮膚投与もしくは経皮投与のための皮膚、鼻腔内もしくは口腔内投与を含む粘膜表面；エーロゾルの形状での吸入による肺への局所送達が含まれるが、それらに限定されない。さらに別の実施態様によれば、本送達システムは、植え込まれたシステムの一部として所望の場所へ投与できる、または所望の部位で、好ましくは最小侵襲性外科的処置によって直接的に配置することができる。
本発明の徐放性ポリマー送達システムは、既存の技術に比較して有意な利点を示す。意外にも、ビーズ送達システムは、長期間にわたるハロフジノンの持続放出を可能にし、特定の他のポリマー送達システムと結びついているような薬物の初期のバースト放出を回避する。その上、本発明のフィルム送達システムは、数カ月間までの期間にわたってポリマー骨格のごくわずかな裂開または質量消失しか示さない。従って、ハロフジノンの規定放出速度は、数日間から数カ月間に及ぶ長期間にわたり可能である。さらに、本発明のポリマー送達システムは、身体の様々な場所への、または様々な場所での適用を可能にするために、所望の形状およびサイズの製品へ構築することができる。本発明の送達システムは、被包化ポリマーへ曝露されたときに生物活性を維持しながら式（Ｉ）の任意のキナゾリノン誘導体を組み込むために適合する。
【００２２】
一方、本発明の薬物送達システムは、本明細書および特許請求の範囲を通して「ビーズ」または「フィルム」と呼ばれているが、これらの用語は、非限定的に、解釈することが意図されており、製品の任意の必要な幾何学的構成、特定形状またはサイズを意図したものではないことを理解されたい。ビーズの直径は、数ミクロンから数百ミクロンまでの範囲で異なる可能性があることに留意されたい。同様に、フィルムの寸法および形状は、標的適用部位によって異なることがある。
さらに別の態様において、本発明は、本発明の生体適合性ポリマー送達システムを調製する方法を提供する。１つの実施態様では、式（Ｉ）のキナゾリノン誘導体を含むコア−シェル構造のポリマービーズを調製する方法が開示される。本方法は、油中水型エマルジョンを生成するために油相内で式（Ｉ）のキナゾリノン誘導体を含む水性懸濁液を混合するステップと；混合液を均質化するステップと；架橋剤を含むポリマーシェル溶液を均質化した混合液へ適用するステップと、およびコア−シェル構造のポリマービーズを生成するステップと、を含む。これらの化合物群中、ハロフジノンが特に好ましいことが分かっている。
【００２３】
さらに、別の態様では、その中に均質に封入された式（Ｉ）のキナゾリノン誘導体を含むポリマーフィルムを調製する方法が開示される。本方法は、薬物溶液を生成するために、有機溶媒中に活性薬物を溶解させるステップと；ポリマー溶液を生成するために適切な溶媒中でポリマーを混合するステップと；薬物溶液とポリマー溶液とを混合するステップと；およびその中に均質に封入された式（Ｉ）のキナゾリノン誘導体を含むポリマーフィルムを生成するためにポリマー溶媒を蒸発させるステップと、を含む。これらの化合物群中、ハロフジノンが特に好ましいことが分かっている。
さらに、別の態様では、式（Ｉ）のキナゾリノン誘導体を含むポリマー複合体を調製する方法が開示される。本方法は、薬物溶液を生成するために有機溶媒中へ式（Ｉ）のキナゾリノン誘導体を溶解させるステップと；ポリマー溶液を生成するために適切な溶媒中でポリマーを混合するステップと；ポリマー複合体を生成するために十分な時間にわたり薬物溶液とポリマー溶液とを混合するステップと；およびポリマー複合体を沈殿させる(precipitating)ステップと、を含む。これらの化合物群中、ハロフジノンが特に好ましいことが分かっている。
【００２４】
さらに、別の態様では、式（Ｉ）のキナゾリノン誘導体を含む懸濁液ビーズを調製する方法が開示される。本方法は、薬物懸濁液を生成するために水溶液中へ式（Ｉ）のキナゾリノン誘導体を懸濁させるステップと；ポリマー溶液を生成するために、適切な溶媒中でポリマーを混合するステップと；架橋剤を含むポリマー溶液と薬物懸濁液とを混合するステップと；および式（Ｉ）の前記のキナゾリノン誘導体を含むポリマービーズを生成するステップと、を含む。これらの化合物群中、ハロフジノンが特に好ましいことが分かっており、最も好ましいのは、ハロフジノンの臭化水素酸塩または乳酸塩である。
さらに別の態様では、本発明は、長期間にわたり安定性治療濃度の式（Ｉ）のキナゾリノン誘導体を送達する方法であって、その方法を必要とする哺乳動物へ、活性薬物を含む本発明の生体適合性ポリマー送達システムを投与するステップを含む方法を提供する。このとき、本送達システムは、長期間にわたり安定性治療濃度の薬物を持続的に送達する。好ましくは、本送達システムは、身体内の特定の場所へ薬物を持続的に送達する。これらの化合物群中、ハロフジノンが特に好ましいことが分かっている。
【００２５】
さらに、別の態様では、本発明は、血管新生の阻害、腫瘍増殖の予防、平滑筋細胞増殖の予防または細胞外マトリックス沈着（線維症）の遮断を必要とする疾患を治療する方法であって、必要とする被験者に本発明の生体適合性ポリマー送達システムを投与するステップを含む方法を提供するが、ここでの本送達システムは、長期間にわたり安定性治療濃度のハロフジノンを持続的に送達し、それにより疾患を治療する。
上記およびさらなる実施態様は、以下の詳細な説明および実施例から明らかとなろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本発明は、式（Ｉ）のキナゾリノン誘導体の制御放出を許容する生体適合性ポリマー送達システムに関する。好ましい実施態様では、式（Ｉ）によるキナゾリノンは、ハロフジノン最も好ましくはハロフジノンの臭化水素酸塩または乳酸塩である。本ポリマー送達システムは、長期間にわたり、好ましくは身体内の特定の場所内へ安定量の活性薬物を送達する。本ポリマーマトリックスの量の変動は、時間当たりに放出される薬物の量および総薬物放出期間における柔軟性を提供する。重要なことに、本発明の送達システムは、それを必要とする被験者への薬理学的物質の複数回の投与の必要性およびそれに結びついた薬物濃度の変動を除去する。
【００２７】
好ましい実施態様では、本発明の送達システムは、最高許容量の経口投与によって達成されるより高いハロフジノンの治療用量を局所的に送達することができる。そこで、例えば、ハロフジノンを局所的に送達して、経口投与した場合にヒトにおいて副作用が観察されていないハロフジノンの最高許容量である１ｍｇ／日の経口投与によって達成されるより高い治療レベルを達成することが可能である。
重要なことに、本発明の送達システムは、薬物の経口投与もしくは全身性投与に伴って観察される副作用を回避、または低下させることができる。重要なことに、標的部位での持続放出の使用は、１日量の複数回投与の必要性およびその結果として生じるそれに結びついた血清レベルの変動を回避する。
ハロフジノンは、最初にコクシジウム症の薬として使用されたキナゾリノン誘導体であるが、後になって線維性疾患を治療するために、ならびに再狭窄症、メサンギウム細胞増殖、および血管新生依存性疾患を治療するためにも有効であることが分かっている（例えば、米国特許第6,159,488号、第5,998,422号、第6,090,814号および第6,028,075号に開示されている）。上記で開示したように、好ましい実施態様では、本ポリマー送達システムは、活性薬物としてハロフジノンを含む。本発明のハロフジノン−ポリマービーズまたはハロフジノン−ポリマーフィルムは、数カ月間にわたりハロフジノンの長期放出を示す。
【００２８】
本明細書で開示するように、１つの実施態様では、本発明の薬物送達システムは、生体適合性エマルジョンビーズおよび懸濁液ビーズを含む。生体適合性ポリマービーズマトリックスは、任意の天然または合成生体適合性親水性ポリマーであってもよいことに注目すべきである。アルギン酸塩およびその誘導体を含む親水性ポリマーは、当技術分野において周知である様々な市販、天然または合成ソースから入手できる。本明細書で使用する用語「親水性ポリマー」は、水溶性ポリマーまたは水を吸収するための親和性を有するポリマーを意味する。親水性ポリマーは、当業者には周知である。これらには、アルギン酸塩などのアニオン性多糖類、カルボキシメチルアミロース、ポリアクリル酸塩、ポリメタクリル酸塩、エチレン−無水マレイン酸コポリマー（ハーフエステル）、カルボキシメチルセルロース、デキストラン硫酸塩、ヘパリン、カルボキシメチルデキストラン、カルボキシセルロース、２，３−ジカルボキシセルロース、トリカルボキシセルロース、カルボキシアラビアガム、カルボキシカラゲナン、ペクチン、カルボキシペクチン、カルボキシトラガカントガム、カルボキシキサンタンガム、ペントサンポリ硫酸塩、カルボキシデンプン、カルボキシメチルキチン／キトサン、カードラン、イノシトール六硫酸塩、β−シクロデキストリン硫酸塩、ヒアルロン酸、コンドロイチン−６−硫酸塩、デルマタン硫酸塩、ヘパリン硫酸塩、カルボキシメチルデンプン、カラゲナン、ポリガラクツロン酸塩、カルボキシグアールガム、ポリリン酸塩、ポリアルデヒド−炭酸、ポリ−１−ヒドロキシ−１−スルホン酸塩−プロペン−２、コポリスチレンマレイン酸、アガロース、メソグリカン、スルホプロピル化ポリビニルアルコール、セルロース硫酸塩、プロタミン硫酸塩、ホスホグアールガム、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリアミノ酸、それらの誘導体または組み合わせが含まれるが、それらに限定されない。当業者は、本発明の範囲内に含まれる他の様々な親水性ポリマーを理解できよう。
【００２９】
本明細書において、上記で開示したように、１つの実施態様では、本発明の薬物送達システムは、生体適合性、好ましくは非生分解性ポリマーフィルムを含む。本明細書で使用する「非生分解性」は、本発明においては重要ではない時間尺度で分解する、すなわち分解時間尺度が薬物治療時間尺度に比較して有意に長いポリマーを意味している。例えば、ポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）は、極めて緩徐に、約２年間の時間尺度で分解するため、本発明に関連する時間尺度においては非生分解性であると見なすことができる。薬物装填フィルムを調製するために適合する好ましいポリマーには、重合溶液への活性薬物の組み込みに続く重合後に十分な機械的強度を示すポリマーが含まれる。適合するポリマーは、例えばポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）、ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）およびこれらのポリマーのブロックコポリマーである。
【００３０】
本発明のポリマーフィルムは、さらにまた適合するマトリックスのコーティング層として使用することもできる。診断および治療用の短期または相当に長期のインプラントとして、様々な人工物質がヒト体腔内へ導入されている（カテーテル、プローブ、センサー、ステント、人工心臓弁、気管内チューブ、骨インプラント、軟骨インプラント、人工関節等）。これらのインプラントのための物質の選択は、そのインプラントの特定の機能を保証するために必要とされる安定性および幾何学的形状に依存する。これらの機能的要求を満たすために、これらの物質が生体適合性であるかどうかという事実に関して十分な注意を払うことができないことが多い。このため、これらのインプラントが製造される物質を、血液および組織と適合性があるコーティングによって改良することが有用である。これらのコーティングの所望の特性は、それらが凝固系をほんのわずかな程度しか活性化しないこと、そしてそれらが内因性防衛反応をほとんど引き起こさないこと、従ってインプラント表面上の血栓および生体膜の沈着が減少することにある。本発明によるコーティングは、例えば血管プロテーゼ、ステント、人工心臓弁のような血流内へ直接的に導入されるすべての物質、ならびに、例えば心臓ペースメーカーまたは除細動器のような組織と接触するインプラントおよび例えば胆管ドレーン、尿素や脳脊髄液を排液するためのカテーテル、および気管内蘇生用チューブのような体液と接触するインプラントにおいては有用である。インプラントの血液適合性は、それらの表面特性により決定的な影響を受ける。血栓の形成を回避するためには、インプラントが、血液の粒子成分の沈着および破壊ならびに凝固系の活性化を防止するために必要な相当な平滑さを示すことが有益である。マトリックスのコーティングは、当技術分野において既知である任意の適切な方法によって実施することができる。１つの実施態様によれば、ステントなどのインプラントは、ポリマー溶液中に浸漬される。溶媒のタイプ、ポリマー濃度、および蒸発速度は、使用目的によって、詳細には好ましい放出パターンによって変動することもある。
【００３１】
薬物装填フィルムは、有益には溶媒キャスティング技術によって製造される。ポリマーは、最初に有機溶媒中、好ましくは蒸発の結果として生じる溶媒の除去を促進するためにテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの低沸点溶媒中で溶解する。ポリマー溶液の濃度は、有益には約０．１重量％から約２０重量％、好ましくは５重量％から２０重量％の範囲内である。
フィルム内に埋設すべき薬物は、ポリマー溶液内で分散する前に最初に溶解する。以下の実施例で示すように、ポリマー溶液内へ組み込む前のハロフジノンの溶解は、フィルムの脆弱性を低下させる。合理的に再現可能な放出動態（すなわち、ほぼ一定の送達）は、微粉化されている市販で入手できる薬物粒子を用いて得られる。薬物の好ましい濃度は、ポリマー重量当たり約０．１％から約２０％、より好ましくは１％から１０％（ｗ／ｗ）の間で変動することが可能である。
【００３２】
薬物を含むポリマー溶液は、その後に所望の形状およびサイズの型の中へキャスティングされる。溶媒が緩徐に蒸発した後に、薬物分子または薬物粒子は、ポリマーマトリックス内へ埋設される。キャスティングは、溶媒蒸発中の薬物粒子の沈殿(sedimentation)を防止するために、典型的には低温で実施される。典型的には、薬物を含むポリマー溶液は、溶媒の融点より低い温度へ冷却されていた型の中へ注入される。
コーティング中の有効成分の好ましい範囲は、ポリマーマトリックス内の薬物の１０％（ｗ／ｗ）までを構成することができる。薬物／ポリマー混合物は、均質であり、薬物は、ポリマーマトリックス全体に均質に分散している。ポリマーフィルムの厚さは、有益には数百ミクロン、好ましくは１ｍｍから２ｍｍである。
【００３３】
１つの実施態様によれば、本発明の送達システムは、好ましくは最小侵襲性外科的処置によって作用部位へ直接的に植え込まれる。例えば、本発明の送達システムは、当業者に既知である処置を用いて皮下に植え込まれてもよい。ビーズが送達システムとして使用される場合は、それらは適切なシリンジを使用する注射によって皮下投与されてもよい。さらに別の実施態様では、本発明の送達システムは、例えば腹腔鏡手術、または内視鏡手術によって任意の体腔内へ植え込まれてもよい。さらに別の実施態様では、本発明の送達システムは、例えば子宮、脳、腎臓被膜、膀胱、膣、関節、肺、および腹膜などの任意の体腔内へ植え込まれてもよい。さらに別の実施態様では、本発明の送達システムは、悪性腫瘍組織を除去するための手術等を含むが、それらに限定されない外科的処置中に形成される体腔内へ植え込まれてもよい。
さらに別の実施態様では、本発明の送達システムは、無傷な生体の標的部位へ局所的に適用してもよい。本システムを局所的に適用するための好ましい標的は、例えば、経皮的投与、鼻腔内投与およびエーロゾルとしての肺への局所的送達を用いる皮膚である。経皮的投与のためには、油性懸濁液、エマルジョン、クリームまたはゲルを提供するために、ビーズが油とともに分散することが望ましい。
【００３４】
当業者は、投与および所望の治療作用を観察することによって本発明の送達システムを介して投与されるハロフジノンの有効用量を確定することができよう。徐放性製剤の用量は、所定の期間にわたって、in vivoでハロフジノンの有効濃度を達成するために必要とされる量である。徐放性製剤の用量および好ましい投与頻度は、所望の放出期間、標的疾患、所望の投与頻度、被験者の動物種およびその他の因子に伴って変動する。好ましくは、本発明の送達システムによって投与されるハロフジノンの総量は、約０．１ｍｇ／日から約１０ｍｇ／日である。
実施例で開示するように、好ましい送達システムは、活性薬物としてハロフジノンを含む。この特別なケースでは、本発明の送達システムは、線維性疾患、再狭窄症、腎糸球体硬化症、癌およびその他の血管新生依存性疾患を治療する際に使用できる。ハロフジノンを含む送達システムは、好ましくは、細胞周期停止、細胞侵襲性もしくは阻害性血管新生による腫瘍増殖の阻害が必要とされる疾患を治療する際に、または細胞外マトリックス沈着の遮断が必要とされる疾患を治療する際に使用される。全身性硬化症、移植片対宿主疾患（ＧＶＨＤ）、肺および肝臓線維症ならびに極めて様々な自己免疫障害などの原発性または続発性線維症に結びついた臨床疾患および障害は、結果として正常組織構造および機能の破壊を生じさせる結合組織の過剰産生によって識別される。これらの疾患は、細胞機能における混乱であると解釈でき、その主要な発現は、過剰なコラーゲン沈着である。
【００３５】
以下の実施例を、本発明の特定の実施態様をより詳細に示すために提示する。しかし、それらの実施例は、本発明が広範に及ぶことを限定するためのものと見なすべきではない。当業者であれば、本発明の範囲から逸脱することなく、本明細書に開示した原理の多くの変形および変更を容易に考え出すことができよう。
［実施例］
実験方法
エマルジョンビーズおよび懸濁液ビーズの実験は、どちらも微粉化ハロフジノン（ＨＦ  ＨＢｒ）（バッチＨ００１）を用いて実施した。２０重量％の内相が５０ｍｇＨＦ  ＨＢｒ／ｍｌを含有し、油がヒマワリ油である油中水型エマルジョンを調製した。このエマルジョンは、２．７重量％のＳｐａｎ  ８０を含有する油の中にＨＦ水溶液（５０ｍｇ／ｍｌのＨＦ  ＨＢｒ、０．３重量％のＴｗｅｅｎ  ８０を含有）を添加し、Ultra Turraxホモジナイザー（１３，０００ｒｐｍで２分間および１６，０００ｒｐｍで１０分間）で均質化することにより調製した。ビーズは、コア−シェル二重ノズル式Innotek（５００および４００ミクロン）、コア材料の流速９０（機器尺度）、圧力（シェル）０．６Ａｔｍによって形成した。シェル溶液は、水溶液中の２．５％アルギン酸塩ナトリウム（ＦＭＣ  ＬＦ  １０／６０）および２．５％シリカであった（理論的シェル／コアの重量／体積比は１５：１）。
【００３６】
架橋溶液は、１００ｍＭ  ＣａＣｌ2、または１００ｍＭ  ＮａＣｌ＋１００ｍＭ  ＣａＣｌ2であった。架橋溶液の目的は、不溶性ポリマーコーティングを提供することにある。ポリマーシェルの特性は、ＮａＣｌ／ＣａＣｌ2比などの様々なパラメーターに依存する。
放出実験のために３００ｍｇのビーズを１ｍｌのＰＢＳ緩衝液中に懸濁させて透析用チューブに注入した。他方、チューブは、１０ｍｌ  ＰＢＳ緩衝液中へ浸漬した。このため、放出できるＨＦの最高濃度は、薬物の総量および透析実験中の容積に基づくと、０．３６ｍｇ／ｍｌである。全実験のために、濃度測定は、ＨＦ  ＰＢＳ溶液の校正曲線を使用して、ＵＶ分光光度計によって実施した。透析は、３７℃で５回／分で攪拌しながら実施した。エマルジョンまたは懸濁液（それぞれ「薬物エマルジョン」および「薬物懸濁液」）中のＨＦを対照標準として使用した。体外緩衝液は、各測定後に完全に交換した。
【００３７】
［実施例１］
アルギン酸塩ビーズおよびハロフジノン−ポリマー複合体を用いたハロフジノン（ＨＦ）の持続放出
第１セットの実験では、エマルジョンビーズ、懸濁液ビーズ、およびポリマー複合体からのＨＦの放出を３７℃で試験した。放出パターンは、予想された全薬物放出量に比した薬物の放出率（％）および実際の測定濃度の両方で表示した。図１は、アルギン酸塩ビーズおよびアルギン酸塩とポリアクリル酸（ＰＡＡ）とのポリマー複合体からのＨＦの累積放出率（％）を経時的に示す図である。図２は、エマルジョンビーズからの一貫性の薬物放出率（％）を経時的に示している図１の拡大図である。図３から図６は、体外ＰＢＳ緩衝液中の累積薬物濃度（ｍｇ／ｍｌ）として表示した、エマルジョンビーズ、懸濁液ビーズ、およびポリマー複合体からのハロフジノンの放出を示す図である。
第２セットの実験では、エマルジョンビーズ、懸濁液ビーズ、およびポリマー複合体からのＨＦの放出を室温で試験した。図７および図８は、アルギン酸塩ビーズおよびアルギン酸塩のポリマー複合体からのＨＦの累積放出率（％）を経時的に示す図である。図９から図１２は、体外ＰＢＳ緩衝液中の累積薬物濃度（ｍｇ／ｍｌ）として表示した、エマルジョンビーズ、懸濁液ビーズ、およびポリマー複合体からのハロフジノンの放出を示す図である。
【００３８】
図１から図１２に示すように、ＨＦのための送達システムとして、エマルジョンビーズおよび懸濁液ビーズを使用することができる。さらに、ビーズからの薬物放出は、溶液中または懸濁液中でのＨＦの透析率と比較すれば、はるかに緩徐である。
［実施例２］
ハロフジノン−ポリマーフィルムを用いたハロフジノンの持続放出
以下の実験は、生体適合性ポリマーフィルムおよびポリマーコーティング製品により制御された方法で、ハロフジノンを送達する実行可能性を決定するために実施した。試験したポリマーは、（ａ）ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）および（ｂ）ポリ（ｌ）乳酸（ＰＬＡ）であった。これらの２つのポリマーは、強化された疎水性および高結晶度を兼ね備えているため、分解速度は、極度に緩徐である。これらのポリマーは、生物医学分野において広範囲に使用されている。
【００３９】
下記の表１は、ハロフジノン−ＰＣＬフィルムを用いて得られた機械的データを要約したものである。図１３は、ハロフジノン−ＰＣＬポリマーフィルムの機械的強度を示す図である。表１の機械的データおよび図１３の両方から、ハロフジノン微粒子がフィルムを劇的に弱体化させ、ならびにその脆弱性を顕著に増加させたことが明らかである。しかし、ＰＣＬのＴＨＦ溶液中へ組み込む前にエタノール：水混合液中でこの薬物を溶解させると、この有害な現象が大きく減少し、結果として薬物を含んでいないフィルムの機械的特徴の大部分を維持するハロフジノン含有ＰＣＬフィルムが生じた。
［表１］
2007523946.tif 000004
【００４０】
次のステップは、ＰＣＬフィルムからＰＢＳ緩衝液（ｐＨ＝７．４、０．１Ｍ）中へのハロフジノンの放出を試験することであった。溶液中の薬物の存在は、２４２ｎｍで最高ピークが生じるように焦点を合わせたＵＶ分光計(spectroscopy)によって測定した。表２は、濃度対吸光度（ＡＢＳ）のデータを示しており、図１４は、ハロフジノンの校正曲線を示している。
溶解条件：重量０．１６±３０．０３ｇのフィルムを２５ｍｌのＰＢＳとともに２８ｍｌのガラスバイアルに入れた。ハロフジノンの放出を３７℃で、５回／分で攪拌しながら試験した。体外緩衝液は、各測定後に完全に交換した。各測定時点で、３例のサンプルを分析した。
［表２］
2007523946.tif 000005
上述した前溶解ステップの後に５％および１０％（ｗ／ｗ）のＨＦを含有するフィルムを調製し、３７℃でのＨＦの放出を８０日間にわたり追跡した。データは、薬物の平均放出量（ｍｇ）ならびに薬物フィルム中に存在した初期薬物量に比した薬物の放出率（％）として表示した。図１５は、ＰＣＬフィルムから放出されたハロフジノンの累積重量（ｍｇ）を示す図である。図１６は、ＰＣＬフィルムからのハロフジノンの累積放出率（％）を示す図である。
【００４１】
図１５および図１６に表示したデータから２つの異なる放出段階が明らかになる。約２４時間の初期の短期間中にはＰＣＬフィルムの表面上に存在する薬物が放出されるためにバースト作用が生じ、その後に極めて緩徐な放出動態を特徴とする長期間が続く。フィルム内のＨＦ濃度が高いほど、より顕著なバースト作用が生じた。バースト作用が終了すると、ＰＣＬの疎水性および結晶度がそれぞれ工程の熱力学および動力学に影響を及ぼし、緩徐な放出速度が測定された。第５日目に始まる、１日当たりに送達された平均薬物量に基づいて表示したデータポイントからの大まかな外挿は、最初に１０％および５％の薬物を含有しているフィルムが、それぞれ計１２０日間および２３０日間にわたりハロフジノンを送達するであろうことを示している。
放出期間中のポリマーの分解の程度を評価するために、ＰＣＬの分子量をゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）で測定した。ＧＰＣデータは、かなり大きな変動を示す傾向があるにもかかわらず、ＰＣＬサンプルの分子量は、３７℃のＰＢＳ中では４３日後に増加を示す（表３参照）。
［表３］
2007523946.tif 000006
Ｍｎ  −  数平均分子量。Ｍｎは、鎖の総重量の単純平均値を鎖の数で割ったもの。
Ｍｗ  −  重量平均分子量。Ｍｗは、二乗分子量の和を存在する全分子の分子量の和で割ったもの。
Ｐｄ  −  多分散度、分子量分布。
この現象は、高平均分子量を備えるマトリックスを残すマトリックスからの低分子量フラグメントの除去に起因すると見なすことができる。さらに、これらのフラグメントは、主として最初に分解する非結晶質材料であるために、ポリマーの結晶度の増加も生じさせるであろう。
【００４２】
ＰＣＬの分解がＰＢＳ中への浸漬中にＰＣＬの形態に及ぼす影響を示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）によって試験した。図１７から図１９に示すサーモグラムおよび表４に要約したデータは、３７℃のＰＢＳ中に４３日間浸漬した後にＰＣＬの結晶度が増加したことを明らかに示している。これらの所見は、ＧＰＣデータによって明らかになった分子量の増加およびポリマーマトリックスから非結晶質物質を除去した後の結晶度の増加の予測と完全に一致している。これらのデータからはそれでもいくらかの分解が発生したことが明らかになったが、決して放出期間の長さに影響を及ぼす限定因子を示すものではないことは明らかである。
［表４］
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【００４３】
［実施例３］
ハロフジノン−ＰＣＬフィルムでコーティングされた金属およびポリマー担体からのハロフジノンの持続放出
金属およびポリマーサンプルをハロフジノン含有ＰＣＬフィルムでコーティングした。ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）は、心臓血管領域において今日、使用されている最も重要な医用ポリマーの１つであり、人工血管の材料の大半を占めている。
ＰＥＴフィルムは、フィルムをＰＣＬの１０％（ｗ／ｗ）ＴＨＦ溶液中に浸漬するステップによってコーティングした。２分間浸漬した後に溶媒を蒸発させると、５０μｍから１００μｍのコーティング層が形成され、重量は、約５０％増加した。ハロフジノン含有ＰＣＬコーティングは、ＰＥＴフィルムをＴＨＦ中の５％および１０％（ｗ／ｗ）ハロフジノン分散液に浸漬することによって調製した。
ＰＥＴ／ＰＣＬ二重層フィルムからＰＢＳ緩衝液（ｐＨ＝７．４、０．１Ｍ、３７℃）中へのハロフジノンの放出を試験した。溶液中の薬物の存在は、上述したように２４２ｎｍで最高ピークが生じるように焦点を合わせたＵＶ分光計によって測定した。図２０および２１に示したデータから明らかなように、コーティングシステムからのハロフジノンの放出速度は、ＰＣＬフィルムについて以前に測定した放出速度より、はるかに高い。
【００４４】
この反応は、２つの因子の結合作用に帰することができる。第１因子は、上述したＰＣＬフィルム（約２００μｍ）に比較して、この場合に使用したＰＣＬコーティング（約７０μｍ）がはるかに薄いことに関係する。明らかに、フィルムが薄いほど表面上に存在する薬物のパ―センテージが高くなり、その結果としてバースト作用がより大きくなる。第２因子は、ＰＣＬマトリックスの形態と関係がある。ＰＣＬフィルムの調製に使用した溶媒の緩徐な蒸発は、極めて高結晶質の物質を生じさせたが（表４で報告されたように、６４％の結晶度）、浸漬および高速の溶媒蒸発技術は、むしろ非結晶質のＰＣＬ薄層コーティングを生成した。図２２から図２４、および表５に示すように、コーティングの結晶度は、著しく低かった（約２５％）。ＰＣＬコーティングの限定された結晶度もまた幾分速い分解速度を生じさせた。
［表５］
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【００４５】
さらに別の送達システムでは、ステンレススチール棒をＰＣＬの１０％（ｗ／ｗ）ＴＨＦ溶液中に浸漬することによってコーティングした。２分間浸漬した後に溶媒を蒸発させると、厚さ５０μｍから１００μｍのコーティング層が形成され、平均重量は、約２％（金属に関して）増加した。ハロフジノン含有ＰＣＬコーティングは、５％および１００％（ｗ／ｗ）薬物負荷量を有するＴＨＦ中の薬物分散液中へ金属棒を浸漬することによって調製した。
［実施例４］
ハロフジノン粒子のポリマーコーティング
以下の実験は、ＰＣＬでコーティングされた固体薬物粒子を用いて実施した。ここでは、４％から７％のＨＦをＰＣＬの０．１％（ｗ／ｗ）ＴＨＦ溶液中で攪拌し、次に回転蒸発器内において定速で攪拌しながら溶媒を蒸発させた。最初は、固体薬物をコーティングすることではなく、ＰＣＬフィルムの形成を防止、または最小限に抑えるために適切なＰＣＬ濃度を決定することに専念して作業しなければならなかった。
【００４６】
［実施例５］
健常な男性被験者に３種の異なる投与レジメンを使用し、経口投与されたハロフジノンの安全性を決定するための第１相臨床試験
以下の試験結果は、ヒト被験者へ経口投与されたハロフジノンの最高許容量を示している。これらの結果は、ハロフジノンの最高１日許容量を低用量で複数回投与すると、この薬物の副作用が減少することを示している。
以下に記載する第Ｉ相臨床試験は、２００１年９月から２００１年１０月までの間に、英国レスター市エヴィントン、Hospital Close  ７２番地所在のPPD Development Clinical Pharmacology Unitにおいて実施された。本試験の目的は、３種の異なる投与レジメンを用いて２ｍｇの１日量を投与した場合のハロフジノンの安全性および許容性を比較することであった。
方法：
単一施設、オープンラベル、３期間の第１相臨床試験を実施した。８人の被験者は、３週間の投与期間中に前試験スクリーニング検査を受けるためにPPD Development Clinicへ通院した。クリニック(Clinic)への来院は、以下の通りであった。
【００４７】
第１期：
被験者は、第１日目の夕方にクリニックに入院した。一晩絶食した後、被験者は、標準的な軽食とともに０．２５ｍｇのハロフジノンの経口投与を受けた。各被験者は、第１日目の１０：００頃から始めて３時間間隔で計８回の投与を受け、第３日目の午前［２４時間薬物動態（ＰＫ）サンプル採取後］までクリニックに入院した。被験者は、ＰＫ血液サンプルを提供するために第４日目の午前に外来で通院した。第２期の投与を開始する前に、第１期の最終投与から少なくとも６日間のウォッシュアウト期間が設けられた。
第２期：
被験者は、第１日目の０７：００Ｈ頃にクリニックへ入院した。被験者には朝食が提供され、その後第１回投与まで絶食させられた。被験者は、１３：００Ｈ頃に開始して６時間間隔で標準食とともに０．５ｍｇのハロフジノンの経口投与を受け（計４回の投与）、第３日目の午前［２４時間ＰＫサンプル採取後］までクリニックに入院していた。被験者は、ＰＫ血液サンプルを提供するために第４日目の午前に外来で通院した。第３期の投与を開始する前に第２期の最終投与から少なくとも６日間のウォッシュアウト期間が設けられた。
第３期：
被験者は、第１日目の夕方にクリニックへ入院した。一晩絶食した後、被験者は、第１日目の０７：００Ｈ頃に朝食とともに２ｍｇのハロフジノンの１回の経口投与を受け、第２日目の午前（２４時間ＰＫサンプルの採取後）までクリニックに入院した。被験者は、ＰＫ血液サンプルを提供するために第３日目の午前に外来で通院した。
【００４８】
安全性：
全試験期間を通して有害事象（ＡＥｓ）が監視された。生命徴候（血圧、脈拍数および口腔内体温を含む）、心電図検査（ＥＣＧ）、理学的検査および日常的臨床検査による安全性分析が前試験スクリーニング検査時および試験後のフォローアップ来院時に実施された。
試験被験者：
本試験には８人の健常な白人男性被験者を登録した。平均年齢は、３１．１歳（１９歳から３９歳の範囲）、平均身長は、１７６．６ｃｍ（１６９ｃｍから１８４ｃｍの範囲）、平均体重は、７８．９ｋｇ（６２．７ｋｇから９１．７ｋｇの範囲）、および平均ＢＭＩは、２５．２ｋｇ／ｍ2（２１．９ｋｇ／ｍ2から２７．９ｋｇ／ｍ2の範囲）であった。全被験者が試験を完了した。
結果：
有害事象（ＡＥ）ｓ：
試験中に重篤なＡＥｓは、発生しなかった。７人の被験者から計２９例のＡＥｓが報告された。１例のＡＥは、投与前に報告された。治療下で発現した残りの２８例のＡＥｓ中、２６例は、重症度が軽度、２例は、中等度と見なされた。治療下で発現した１例のＡＥは、試験製剤と関連がない、２例は、関連する可能性が低い、７例は、関連する可能性がある、７例は、関連する可能性が高い、そして１１例のＡＥｓは、本試験製剤と明確に関連する、と見なされた。５例の治療下で発現したＡＥｓは、治療を行なって消散し、２３例は、治療せずに消散した。最も一般的に報告されたＡＥｓは、悪心（１３ＡＥｓ）、嘔吐（６ＡＥｓ）、および頭痛（３ＡＥｓ）であった。熱感は、２回報告された。その他すべてのＡＥｓは、１回のみ報告された。
【００４９】
第１期（０．２５ｍｇのハロフジノン×８回）：
第１期中に報告された治療関連性ＡＥｓを表６にまとめた。
［表６］
2007523946.tif 000009
６例の治療関連性ＡＥｓは、４人の被験者から報告された。４例のＡＥｓは、試験製剤と関連する可能性があると見なされた：熱感（被験者１人における２例のＡＥｓ）、悪心および下痢性白色便。全ＡＥｓの重症度は、軽度であると見なされ、全ＡＥｓが治療せずに消散した。
【００５０】
第２期（０．５ｍｇのハロフジノン×４回）：
第２期中に報告された治療関連性ＡＥｓを表７にまとめた。
［表７］
2007523946.tif 000010
９例の治療関連性ＡＥｓは、３人の被験者から報告された。２例のＡＥｓは、試験製剤と関連する可能性があると見なされた：頭痛（患者２人における２例のＡＥｓ）。７例のＡＥｓは、試験製剤と関連する可能性が高いと見なされた：悪心（患者３人における５例のＡＥｓ）および嘔吐（患者２人における２例のＡＥｓ）。８例のＡＥｓは、重症度が軽度であると見なされ、１例（頭痛）は、中等度であると見なされた。中等度の頭痛は、最終投与の２４時間後以降に始まり、ＡＥを消散させるために９時間後に４００ｍｇのイブプロフェンの投与を必要とした。悪心および嘔吐は、全例が治療せずに消散した。
【００５１】
第３期（２ｍｇのハロフジノン×１回）：
第３期中の１回の投与後に報告された治療関連性ＡＥｓを表８にまとめた。
［表８］
2007523946.tif 000011
１４例の治療関連性ＡＥｓは、７人の被験者から報告された。１例のＡＥ（鼻かぜ）は、試験製剤と関連する可能性が低いと見なされ、１例のＡＥ（頭痛）は、関連する可能性があると見なされた。１２例のＡＥｓは、試験製剤と明確に関連すると見なされた：悪心（患者７人における７例のＡＥｓ）および嘔吐（患者５人における５例のＡＥｓ）。１３例のＡＥｓは、重症度が軽度であると見なされ、１例（頭痛）は、中等度であると見なされた。中等度の頭痛は、試験製剤の投与後の２４時間後以降に始まり、ＡＥを消散させるために５時間３０分後に１ｇのパラセタモールの投与を要した。鼻かぜは、試験製剤の投与から約１８時間後に始まり、その後、数日間にわたりパラセタモールを用いて治療された。嘔吐の全例および悪心７例中６例は、治療せずに消散した。１例の悪心は、試験製剤の投与の約１時間後に始まり、ＡＥを消散させるために約１時間後に１０ｍｇの筋内Maxalon（メトクロプラミド）を要した。
【００５２】
要約：
第１期では６例、第２期では９例および第３期では１４例のＡＥｓが報告された。全体としては、１日量が２ｍｇのハロフジノンが３時間の間隔をあけて８回の個別投与（各０．２５ｍｇ）に分割された第１期では、極めて少数のＡＥｓしか所見されなかった。ＡＥｓの発生率は、被験者に２ｍｇの１回用量のハロフジノンが投与された第３期において最高であった。
最も一般的なＡＥｓは、悪心（１３ＡＥｓ）および嘔吐（７ＡＥｓ）であった。どちらのＡＥｓもハロフジノンを摂取した被験者において以前に報告されており、意外ではなかった。しかし、本試験中に予防的な制吐薬は、投与されなかった。悪心および嘔吐の全ＡＥｓは、重症度が軽度であると見なされた。ほとんどの悪心および嘔吐の有害事象は、持続期間が短かった。全嘔吐ＡＥｓおよびほとんどの悪心ＡＥｓは、１時間４３分間以内に消散した。２例の悪心ＡＥｓのみが１時間４３分を超えて持続した：（１例は１０時間、及び別の１例は３時間３２分）。全ＡＥｓが消散した。消散させるのに治療（メトクロプラミド）を要したのは、１例の悪心のＡＥだけであった。その他の悪心および嘔吐ＡＥｓ、は全例が治療せずに消散した。
【００５３】
安全性に関する結論：
結論として、本試験の結果は、２ｍｇのハロフジノンは、軽食とともに０．２５ｍｇの８回の投与で、または食事とともに０．５ｍｇの４回の投与で摂取された場合は、健常な男性被験者において安全で良好に許容される。しかし、食事と一緒のハロフジノン２ｍｇの１回の投与は、良好には許容されず、嘔吐や悪心などの一部の有害作用を生じさせる。全体としては、ハロフジノンの分割投与レジメンは、嘔吐の発生率を減少させた。
【００５４】
［実施例６］
充実性進行性腫瘍を有する患者において経口投与されたハロフジノンの薬物動態パラメーターを決定するための第Ｉ相臨床試験
今回の中間薬物動態分析は、ＡＳＴＥＲによって実施された。登録された患者は、充実性腫瘍のために治療された。試験第１日目に、各患者は、１ｍｇ（患者１人）または２ｍｇ（患者６人）のどちらかの用量でハロフジノンの１回の経口投与を受け、薬物動態を調べるための血液サンプルが投与７２時間（３日間）後まで採取された。７２時間血液サンプルの採取直後に、患者は、試験第１５日目まで１ｍｇ（被験者Ｎｏ．１）または２ｍｇ（残り６人の患者）の午前中の１日１回投与からなる複数回投与レジメンを開始した。尿サンプルは、初回投与後４８時間にわたり採取された。尿中濃度は、Ｎｏ．１、Ｎｏ．２、Ｎｏ．３、およびＮｏ．４の患者についてしか入手できなかったため、尿排泄データの分析には４人の患者のみを含めた。
ハロフジノン２ｍｇの１回の経口投与を行なった６人の患者の治療後に入手したハロフジノンの血漿濃度プロファイルの平均およびＳＤを図２５へ表示した。ハロフジノン２ｍｇの１回の経口用量の投与後に、ハロフジノンの平均血漿濃度は、投与から３時間以内に最高値（約１．７ｎｇ／ｍＬ）に達した。ハロフジノンの濃度は、その後は平均末梢半減期３７．２時間で減少した。
尿中に排泄されたハロフジノンの量をハロフジノン２ｍｇの１回の経口用量が投与された３人の患者について試験した。図２６に表示した結果は、尿中に排泄されたハロフジノンの最高量は、平均して１４０μｇであることを明らかにした。
【００５５】
本発明を詳細に説明してきたが、当業者であれば、多くの変形および変更を行えることを理解できよう。従って、本発明は詳細に説明した実施態様に限定されるものと考えるべきものではなく、むしろ本発明の範囲、精神および概念は、特許請求の範囲を参照することにより、より良く理解できよう。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】３７℃での、アルギン酸塩ビーズおよびアルギン酸塩とポリアクリル酸とのポリマー複合体からのハロフジノンの放出率（％）を経時的に示す図。
【図２】３７℃での、アルギン酸塩エマルジョンビーズからの一貫した薬物放出を経時的に示す図。
【図３】３７℃での、体外ＰＢＳ緩衝液中の薬物濃度（ｍｇ／ｍｌ）として表示した、エマルジョンビーズ、懸濁液ビーズ、およびポリマー複合体からのハロフジノンの放出を示す図。
【図４】３７℃での、体外ＰＢＳ緩衝液中の薬物濃度（ｍｇ／ｍｌ）として表示した、エマルジョンビーズ、懸濁液ビーズ、およびポリマー複合体からのハロフジノンの放出を示す図。
【図５】３７℃での、体外ＰＢＳ緩衝液中の薬物濃度（ｍｇ／ｍｌ）として表示した、エマルジョンビーズ、懸濁液ビーズ、およびポリマー複合体からのハロフジノンの放出を示す図。
【図６】３７℃での、体外ＰＢＳ緩衝液中の薬物濃度（ｍｇ／ｍｌ）として表示した、エマルジョンビーズ、懸濁液ビーズ、およびポリマー複合体からのハロフジノンの放出を示す図。
【図７】室温での、アルギン酸塩ビーズおよびアルギン酸塩のポリマー複合体からのハロフジノンの放出率（％）を経時的に示す図。
【図８】室温での、アルギン酸塩ビーズおよびアルギン酸塩のポリマー複合体からのハロフジノンの放出率（％）を経時的に示す図。
【図９】室温での、体外ＰＢＳ緩衝液中の薬物濃度（ｍｇ／ｍｌ）として表示した、エマルジョンビーズ、懸濁液ビーズ、およびポリマー複合体からのハロフジノンの放出を示す図。
【図１０】室温での、体外ＰＢＳ緩衝液中の薬物濃度（ｍｇ／ｍｌ）として表示した、エマルジョンビーズ、懸濁液ビーズ、およびポリマー複合体からのハロフジノンの放出を示す図。
【図１１】室温での、体外ＰＢＳ緩衝液中の薬物濃度（ｍｇ／ｍｌ）として表示した、エマルジョンビーズ、懸濁液ビーズ、およびポリマー複合体からのハロフジノンの放出を示す図。
【図１２】室温での、体外ＰＢＳ緩衝液中の薬物濃度（ｍｇ／ｍｌ）として表示した、エマルジョンビーズ、懸濁液ビーズ、およびポリマー複合体からのハロフジノンの放出を示す図。
【図１３】ハロフジノン−ポリカプロラクトンポリマーフィルムの機械的強度を示す図。
【図１４】ＵＶ分光計によってハロフジノンの濃度を測定するための校正曲線を示す図。
【図１５】３７℃での、ポリカプロラクトンフィルムから放出されたハロフジノンの総量（ｍｇ）を示す図。
【図１６】３７℃での、ポリカプロラクトンフィルムからのハロフジノンの放出率（％）を示す図。
【図１７】ＤＳＣサーモグラムによって試験した、ポリカプロラクトンフィルムの分解がＰＢＳ中への浸漬中にその形態に及ぼす作用を示す図である。
【図１８】１０％のハロフジノンを含有するポリカプロラクトンフィルムのＤＳＣサーモグラムを示す図。
【図１９】４３日間浸漬した後の、１０％ハロフジノンを含有するポリカプロラクトンフィルムのＤＳＣサーモグラムを示す図。
【図２０】ハロフジノンを含有するポリカプロラクトンフィルムでコーティングされたポリエチレンテレフタレートフィルムからの薬物放出量（ｍｇ）を示す図。
【図２１】ハロフジノンを含有するポリカプロラクトンフィルムでコーティングされたポリエチレンテレフタレートフィルムからの薬物放出率（％）を示す図。
【図２２】ポリカプロラクトンフィルムでコーティングされたポリエチレンテレフタレートフィルムのＤＳＣサーモグラムを示す図。
【図２３】１０％のハロフジノンを含有するポリカプロラクトンフィルムでコーティングされたポリエチレンテレフタレートフィルムのＤＳＣサーモグラムを示す図。
【図２４】１５日間浸漬した後の、１０％のハロフジノンを含有するポリカプロラクトンフィルムでコーティングされたポリエチレンテレフタレートフィルムのＤＳＣサーモグラムを示す図。
【図２５】２ｍｇのハロフジノンの１回の経口投与を受けた患者において測定したハロフジノンの血漿濃度を示す図。
【図２６】２ｍｇのハロフジノンの１回の経口用量が投与された３人の患者で試験した、尿中に排泄されたハロフジノンの量を示す図。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【国際調査報告】
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