(57)【要約】  本発明は、とう痛、炎症性熱性痛覚過敏、尿失禁又はぼうこう過敏の治療に有用である新規ＶＲ１拮抗物質である式（Ｉ）の化合物に関する。2007508387.tif 000007
2007508387.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩、アミド、エステル若しくはプロドラッグ。
【化１】
2007508387.tif 000006
（式中、
Ａはアリール又はヘテロアリールであり、
ＸはＣＨ又はＮであり、
ＹはＣＨ又はＮであり、
Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−又は−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ１及びＲ２は独立に水素、アルコキシ、アルキル、アリールオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン又は複素環であり、
Ｒ３は水素又はアルキルである。）
【請求項２】
Ａがヘテロアリールであり、
ＸがＣＨ又はＮであり、
ＹがＣＨ又はＮであり、
Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａがヘテロアリールであり、
ＸがＣＨであり、
ＹがＣＨであり、
Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−であり、
Ｒ１及びＲ２が独立に水素、アルコキシ、アルキル、ハロアルコキシ又はハロアルキルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（２−ピリジニル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−ニトロ−２−ピリジニル）ベンズアミド、
４−（３−アミノ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ベンズアミド、
４−［３−（アセチルアミノ）−２−ピリジニル］−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（１，３−チアゾル−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（２−ピリミジニル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−シアノ−２−ピリジニル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（２−チエニル）ベンズアミド、
４−｛３−［アセチル（メチルスルホニル）アミノ］−２−ピリジニル｝−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ベンズアミド、
４−（６−ブロモ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ベンズアミド、
メチル２−（４−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−３−ピリジニルカルバメート、
４−（３−｛ビス［（クロロメチル）スルホニル］アミノ｝−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（２−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−ピリジニル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−６−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２，４’−ビピリジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（１，３−オキサゾル−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−クロロ−２−ピリジニル）ベンズアミド、
４−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（３−メチルフェニル）ベンズアミド、
４−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンズアミド、
４−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド、
４−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズアミド、
４−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）ベンズアミド、
４−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−エチルフェニル）ベンズアミド、
４−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−［１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］ベンズアミド、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］ベンズアミド、
Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］ベンズアミド、
４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］ベンズアミド、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−イソキサゾリル）ベンズアミド、又は
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−フルオロ−２−ピリジニル）ベンズアミド
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
４−｛３−［ビス（メチルスルホニル）アミノ］−２−ピリジニル｝−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ベンズアミドである化合物。
【請求項６】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−ピリジニル｝ベンズアミドである化合物。
【請求項７】
Ａがヘテロアリールであり、
ＸがＣＨであり、
ＹがＣＨであり、
Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−であり、
Ｒ１が水素、アルコキシ、アルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル又はハロゲンであり、
Ｒ２が複素環である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｎ−［３−フルオロ−４−（１−ピペリジニル）フェニル］−４−（２−ピリジニル）ベンズアミド、
４−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］ベンズアミド、
４−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［４−（１−ピペリジニル）フェニル］ベンズアミド、
Ｎ−［４−（１−アゼパニル）フェニル］−４−（３−クロロ−２−ピリジニル）ベンズアミド、
Ｎ−［４−（１−アゼパニル）フェニル］−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］ベンズアミド、又は
Ｎ−［４−（１−アゼパニル）フェニル］−４−｛３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−ピリジニル｝ベンズアミド
である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ａがヘテロアリールであり、
ＸがＣＨ又はＮであり、
ＹはＣＨ又はＮであり、
Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−であり、
Ｒ１が水素、アルコキシ、アルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル又はハロゲンであり、
Ｒ２がアリールオキシである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａがヘテロアリールであり、
ＸがＣＨであり、
ＹがＣＨであり、
Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−であり、
Ｒ１が水素、アルコキシ、アルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル又はハロゲンであり、
Ｒ２がアリールオキシである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
４−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）ベンズアミドである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａがアリールであり、
ＸがＣＨ又はＮであり、
ＹがＣＨ又はＮであり、
Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａがアリールであり、
ＸがＮであり、
ＹがＣＨであり、
Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−であり、
Ｒ１及びＲ２が独立に水素、アルコキシ、アルキル、ハロアルコキシ又はハロアルキルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−６−フェニルニコチンアミドである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａがヘテロアリールであり、
ＸがＣＨ又はＮであり、
ＹがＣＨ又はＮであり、
Ｌが−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａがヘテロアリールであり、
ＸがＣＨであり、
ＹがＣＨであり、
Ｌが−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ１及びＲ２が独立に水素、アルコキシ、アルキル、ハロアルコキシ又はハロアルキルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−（３−クロロ−２−ピリジニル）フェニル］ベンズアミドである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量を含む薬剤組成物。
【請求項１９】
式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量を投与することを含む、哺乳動物においてバニロイド受容体サブタイプ１（ＶＲ１）受容体を阻害することによって障害が改善される、障害の治療方法。
【請求項２０】
前記障害がとう痛である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記障害が尿失禁である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記障害がぼうこう過敏である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記障害が炎症性熱性痛覚過敏である、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バニロイド受容体活性に起因する又はバニロイド受容体活性によって悪化する障害の治療に有用である式（Ｉ）の化合物に関し、とう痛、ぼうこう過敏及び尿失禁の治療に有用である式（Ｉ）の化合物を含む薬剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
侵害受容器は、化学的、機械的、熱的及びプロトン（ｐＨ＜６）モダリティーを含めて多種多様な侵害刺激によって活性化される一次感覚求心性（Ｃ及びＡδ線維）ニューロンである。親油性バニロイドであるカプサイシンは、ＶＲ１としてクローン化された特定の細胞表面カプサイシン受容体を介して一次感覚線維を活性化する。カプサイシンの皮内投与は、初期の灼熱又は熱感覚とそれに続く長期の無痛覚を特徴とする。ＶＲ１受容体活性化の鎮痛成分は、カプサイシンによって誘導される一次感覚求心性末端の脱感作によって媒介されると考えられる。したがって、カプサイシンの抗侵害効果が長期間持続することから、カプサイシン類似体が鎮痛剤として臨床に使用されるようになった。また、カプサイシン受容体拮抗物質であるカプサゼピンは、動物モデルにおいて炎症によって誘導される痛覚過敏を軽減することができる。ＶＲ１受容体は、ぼうこうを刺激する感覚求心性線維上にも局在する。カプサイシン又はレシニフェラトキシンは、ぼうこうに注射すると失禁症状を改善することが判明した。
【０００３】
ＶＲ１受容体は、いくつかの方式で活性化することができるので侵害刺激の「多重モード検出器」と呼ばれている。受容体チャネルは、カプサイシン及び他のバニロイドによって活性化され、したがってリガンド作動性イオンチャネルに分類される。カプサイシンによるＶＲ１受容体活性化は、競合的ＶＲ１受容体拮抗物質カプサゼピンによって遮断することができる。このチャネルは、やはりプロトンによって活性化することができる。弱酸性条件（ｐＨ６から７）下では、この受容体に対するカプサイシンの親和性が増加するのに対して、ｐＨ＜６ではこのチャネルは直接活性化される。また、膜温度が４３℃に達するとこのチャネルは開く。したがって、リガンドの非存在下で熱によってこのチャネルを直接開けることができる。カプサイシン類似体カプサゼピンは、カプサイシンの競合的拮抗薬であり、カプサイシン、酸又は熱に応答するこのチャネルの活性化を遮断する。
【０００４】
このチャネルは非特異的陽イオン伝導体である。細胞外ナトリウムとカルシウムの両方がこのチャネル孔を通って流入し、細胞膜脱分極を起こす。この脱分極によってニューロンの興奮性が増大し、脊髄への侵害性神経インパルスの活動電位発火及び伝達が生じる。また、末梢神経末端の脱分極によって、サブスタンスＰ、ＣＧＲＰなど、ただしこれらだけに限定されない炎症性ペプチドが放出され、組織の末梢感作が増強される。
【０００５】
ＶＲ１受容体を欠くマウスから得られた感覚神経（後根神経節）の電気生理学的研究によって、カプサイシン、熱及び低ｐＨを含めた侵害刺激によって惹起される応答が著しく欠如していることが判明した。これらの動物は、行動障害の明白な徴候を示さず、急性非侵害性の熱及び機械的刺激に対する応答が野生型マウスと違わなかった。ＶＲ１（−／−）マウスは、神経損傷によって誘発される機械的痛覚又は熱痛覚に対する感度も低下しなかった。しかし、ＶＲ１ノックアウトマウスは、皮内カプサイシンの侵害作用、高熱（５０から５５℃）に対して無感覚であり、カラゲナンの皮内投与後に熱性痛覚過敏を生じなかった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の化合物は新規ＶＲ１拮抗物質であり、とう痛、ぼうこう過敏及び尿失禁の治療に有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、新規アミド、これらのアミドを用いて哺乳動物においてＶＲ１受容体を阻害する方法、哺乳動物におけるとう痛を制御する方法及びこれらのアミドを含む薬剤組成物を開示する。より詳細には、本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩、アミド、エステル若しくはプロドラッグを対象とする。
【０００８】
【化２】
2007508387.tif 000003
（式中、
Ａはアリール又はヘテロアリールであり、
ＸはＣＨ又はＮであり、
ＹはＣＨ又はＮであり、
Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−又は−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ１及びＲ２は独立に水素、アルコキシ、アルキル、アリールオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン又は複素環であり、
Ｒ３は水素又はアルキルである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
原理  実施態様においては、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩、アミド、エステル若しくはプロドラッグが開示される。
【００１０】
【化３】
2007508387.tif 000004
式中、
Ａはアリール又はヘテロアリールであり、
ＸはＣＨ又はＮであり、
ＹはＣＨ又はＮであり、
Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−又は−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ１及びＲ２は独立に水素、アルコキシ、アルキル、アリールオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン又は複素環であり、
Ｒ３は水素又はアルキルである。
【００１１】
別の実施態様においては、本発明は、Ａがヘテロアリールであり、ＸがＣＨ又はＮであり、ＹがＣＨ又はＮであり、Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が式（Ｉ）において定義されたとおりである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１２】
別の実施態様においては、本発明は、Ａがヘテロアリールであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−であり、Ｒ１及びＲ２が独立に水素、アルコキシ、アルキル、ハロアルコキシ又はハロアルキルであり、Ｒ３が式（Ｉ）において定義されたとおりである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１３】
別の実施態様においては、本発明は、Ａがヘテロアリールであって、該ヘテロアリールがシアノ、ハロゲン、ニトロ又は−ＮＲＡＲＢから選択される１個の置換基で場合によっては置換されていてもよい２−ピリジニルであり（ＲＡ及びＲＢは独立に水素、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルである。）、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−であり、Ｒ１及びＲ２が独立に水素、アルコキシ、アルキル、ハロアルコキシ又はハロアルキルであり、Ｒ３が水素である式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１４】
別の実施態様においては、本発明は、Ａがヘテロアリールであって、該ヘテロアリールがシアノ、ハロゲン、ニトロ、−ＮＲＡＲＢ又は（ＮＲＣＲＤ）スルホニルから選択される１個の置換基で場合によっては置換されていてもよい２−ピリジニルであり（ＲＡ及びＲＢは独立に水素、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルであり、ＲＣ及びＲＤは独立に水素又はアルキルである。）、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がアルコキシ、アルキル、ハロアルコキシ又はハロアルキルであり、Ｒ３が水素である式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１５】
別の実施態様においては、本発明は、Ａがヘテロアリールであって、該ヘテロアリールが３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−ピリジニルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−であり、Ｒ１及びＲ３が水素であり、Ｒ２がアルキルであって、好ましいアルキル基がｔｅｒｔ−ブチルである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１６】
別の実施態様においては、本発明は、Ａがヘテロアリールであって、該ヘテロアリールがイミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、テトラゾリル、チアゾリル又はチエニルであり、該ヘテロアリールはアルキルスルホニル、ハロゲン又はハロアルキルから選択される１個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−であり、Ｒ１及びＲ２が独立に水素、アルコキシ、アルキル、ハロアルコキシ又はハロアルキルであり、Ｒ３が水素である式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１７】
別の実施態様においては、本発明は、Ａがヘテロアリールであって、該ヘテロアリールがイミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、テトラゾリル、チアゾリル又はチエニルであり、該ヘテロアリールはアルキルスルホニル、ハロゲン又はハロアルキルから選択される１個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がアルコキシ、アルキル、ハロアルコキシ又はハロアルキルであり、Ｒ３が水素である式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１８】
別の実施態様においては、本発明は、Ａがヘテロアリールであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−であり、Ｒ１が水素、アルコキシ、アルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル又はハロゲンであり、Ｒ２が複素環であり、Ｒ３が式（Ｉ）において定義されたとおりである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１９】
別の実施態様においては、本発明は、Ａがヘテロアリールであって、該ヘテロアリールがピリジニル又はピラゾリルであり、該ヘテロアリールはアルキルスルホニル、ハロゲン又はハロアルキルから選択される１個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−であり、Ｒ１が水素又はハロゲンであり、Ｒ２が複素環であり、該複素環がアゼパニル、ピペリジニル又はピロリジニルであり、Ｒ３が水素である式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２０】
別の実施態様においては、本発明は、Ａがヘテロアリールであって、該ヘテロアリールが３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−ピリジニルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が複素環であり、該複素環がアゼパニル、ピペリジニル又はピロリジニルであり、Ｒ３が水素である式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２１】
別の実施態様においては、本発明は、Ａがヘテロアリールであり、ＸがＣＨ又はＮであり、ＹがＣＨ又はＮであり、Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−であり、Ｒ１が水素、アルコキシ、アルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル又はハロゲンであり、Ｒ２がアリールオキシであり、Ｒ３が式（Ｉ）において定義されたとおりである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２２】
別の実施態様においては、本発明は、Ａがヘテロアリールであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−であり、Ｒ１が水素、アルコキシ、アルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル又はハロゲンであり、Ｒ２がアリールオキシであり、Ｒ３が式（Ｉ）において定義されたとおりである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２３】
別の実施態様においては、本発明は、Ａがヘテロアリールであって、該ヘテロアリールがシアノ、ハロゲン、ニトロ、−ＮＲＡＲＢ又は（ＮＲＣＲＤ）スルホニルから選択される１個の置換基で場合によっては置換されていてもよい２−ピリジニルであり（ＲＡ及びＲＢは独立に水素、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルであり、ＲＣ及びＲＤは独立に水素又はアルキルである。）、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−であり、Ｒ１が水素、アルコキシ、アルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル又はハロゲンであり、Ｒ２がアリールオキシであり、Ｒ３が式（Ｉ）において定義されたとおりである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２４】
別の実施態様においては、本発明は、Ａがヘテロアリールであって、該ヘテロアリールがハロゲンから選択される１個の置換基で場合によっては置換されていてもよい２−ピリジニルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がアリールオキシであって、アリールオキシのアリールがフェニルであり、Ｒ３が水素である式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２５】
別の実施態様においては、本発明は、Ａがアリールであり、ＸがＣＨ又はＮであり、ＹがＣＨ又はＮであり、Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が式（Ｉ）において定義されたとおりである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２６】
別の実施態様においては、本発明は、Ａがアリールであり、ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−であり、Ｒ１及びＲ２が独立に水素、アルコキシ、アルキル、ハロアルコキシ又はハロアルキルであり、Ｒ３が式（Ｉ）において定義されたとおりである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２７】
別の実施態様においては、本発明は、Ａがアリールであって、該アリールがフェニルであり、ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がアルキルであって、好ましいアルキルがｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ３が水素である式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２８】
別の実施態様においては、本発明は、Ａがヘテロアリールであり、ＸがＣＨ又はＮであり、ＹがＣＨ又はＮであり、Ｌが−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が式（Ｉ）において定義されたとおりである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２９】
別の実施態様においては、本発明は、Ａがヘテロアリールであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｌが−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１及びＲ２が独立に水素、アルコキシ、アルキル、ハロアルコキシ又はハロアルキルであり、Ｒ３が式（Ｉ）において定義されたとおりである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３０】
別の実施態様においては、本発明は、Ａがヘテロアリールであって、該ヘテロアリールがシアノ、ハロゲン、ニトロ、−ＮＲＡＲＢ又は（ＮＲＣＲＤ）スルホニルで場合によっては置換されていてもよい２−ピリジニルであり（ＲＡ及びＲＢは独立に水素、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルであり、ＲＣ及びＲＤは独立に水素又はアルキルである。）、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｌが−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がアルコキシ、アルキル、ハロアルコキシ又はハロアルキルであり、Ｒ３が式（Ｉ）において定義されたとおりである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３１】
別の実施態様においては、本発明は、Ａがヘテロアリールであって、該ヘテロアリールがハロゲンで場合によっては置換されていてもよい２−ピリジニルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｌが−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がアルキルであって、好ましいアルキルがｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ３が水素である式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３２】
本発明の別の実施態様は、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量を含む薬剤組成物に関する。
【００３３】
本発明の別の実施態様は、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量を投与することを含む、哺乳動物においてバニロイド受容体サブタイプ１（ＶＲ１）受容体を阻害することによって障害が改善される、障害の治療方法に関する。
【００３４】
本発明の別の実施態様は、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量を投与することを含む、哺乳動物におけるとう痛を治療する方法に関する。
【００３５】
本発明の別の実施態様は、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量を投与することを含む、哺乳動物における尿失禁を治療する方法に関する。
【００３６】
本発明の別の実施態様は、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量を投与することを含む、哺乳動物におけるぼうこう過敏を治療する方法に関する。
【００３７】
本発明の別の実施態様は、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量を投与することを含む、哺乳動物における炎症性熱性痛覚過敏を治療する方法に関する。
【００３８】
用語の定義
本明細書及び添付された特許請求の範囲を通して使用される以下の用語は以下の意味を有する。
【００３９】
本明細書では「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に付加した、本明細書に定義されたアルキル基を意味する。アルコキシの代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ及びヘキシルオキシが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００４０】
本明細書では「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書に定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加した、本明細書に定義されるアルコキシ基を意味する。アルコキシアルキルの代表例としては、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチル及びメトキシメチルが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００４１】
本明細書では「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書に定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加した、本明細書に定義されるアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルの代表例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００４２】
本明細書では「アルコキシカルボニルアルキル」という用語は、本明細書に定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加した、本明細書に定義されるアルコキシカルボニル基を意味する。アルコキシカルボニルアルキルの代表例としては、３−メトキシカルボニルプロピル、４−エトキシカルボニルブチル及び２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチルが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００４３】
本明細書では「アルコキシスルホニル」という用語は、本明細書に定義されるスルホニル基を介して親分子部分に付加した、本明細書に定義されるアルコキシ基を意味する。アルコキシスルホニルの代表例としては、メトキシスルホニル、エトキシスルホニル及びプロポキシスルホニルが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００４４】
本明細書では「アルキル」という用語は、１から１０個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖炭化水素を意味する。アルキルの代表例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル及びｎ−デシルが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００４５】
本明細書では「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書に定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加した、本明細書に定義されるアルキル基を意味する。アルキルカルボニルの代表例としては、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチル及び１−オキソペンチルが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００４６】
本明細書では「アルキルカルボニルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に付加する、本明細書に定義されるアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルオキシの代表例としては、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシ及びｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００４７】
本明細書では「アルキルスルホニル」という用語は、本明細書に定義されるスルホニル基を介して親分子部分に付加した、本明細書に定義されるアルキル基を意味する。アルキルスルホニルの代表例としては、メチルスルホニル及びエチルスルホニルが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００４８】
本明細書では「アルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に付加した、本明細書に定義されたアルキル基を意味する。アルキルチオの代表例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ及びヘキシルチオが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００４９】
本明細書では「アルキニル」という用語は、２から１０個の炭素原子と少なくとも１個の炭素−炭素三重結合とを含む直鎖又は分岐鎖炭化水素基を意味する。アルキニルの代表例としては、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニル及び１−ブチニルが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００５０】
本明細書では「アリール」という用語は、単環式環構造、縮合環の１個以上が芳香族である二環式縮合環構造又は三環式縮合環構造を意味する。アリールの代表例としては、アントラセニル、アズレニル、フルオレニル、２，３−ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、フェニル及びテトラヒドロナフチルが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００５１】
本発明のアリール基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＣＲＤ）カルボニル及び（ＮＲＣＲＤ）スルホニルから独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換することができる。
【００５２】
本明細書では「アリールオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に付加する、本明細書に定義されるアリール基を意味する。アリールオキシの代表例としては、フェノキシ、ナフチルオキシ、３−ブロモフェノキシ、４−クロロフェノキシ、４−メチルフェノキシ及び３，５−ジメトキシフェノキシが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００５３】
本明細書では「カルボニル」という用語は−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００５４】
本明細書では「カルボキシ」という用語は−ＣＯ２Ｈ基を意味する。
【００５５】
本明細書では「シアノ」という用語は−ＣＮ基を意味する。
【００５６】
本明細書では「ホルミル」という用語は−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を意味する。
【００５７】
本明細書では「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆを意味する。
【００５８】
本明細書では「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書に定義されるアルコキシ基を介して親分子部分に付加する、本明細書に定義される少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロアルコキシの代表例としては、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ及びペンタフルオロエトキシが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００５９】
本明細書では「ハロアルキル」という用語は、本明細書に定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加する、本明細書に定義される少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表例としては、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル及び２−クロロ−３−フルオロペンチルが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００６０】
本明細書では「ヘテロアリール」という用語は、１、２、３又は４個のヘテロ原子がＮ、Ｏ又はＳから独立に選択される芳香族５又は６員環を指す。５員環は２個の二重結合を有し、６員環は３個の二重結合を有する。ヘテロアリール基は、炭素又は窒素原子を介して親分子部分に結合する。ヘテロアリールの代表例としては、フリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル及びトリアジニルが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００６１】
本発明のヘテロアリール基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＣＲＤ）カルボニル及び（ＮＲＣＲＤ）スルホニルから独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で場合によっては置換されていてもよい。代表例としては、３−アセチルアミノ−２−ピリジニル、３−アセチル（メチルスルホニル）アミノ−２−ピリジニル、３−アミノ−２−ピリジニル、３−ビス（メチルスルホニル）アミノ−２−ピリジニル、３−ビス（クロロメチルスルホニル）アミノ−２−ピリジニル、３−ブロモ−２−ピリジニル、６−ブロモ−２−ピリジニル、３−クロロ−２−ピリジニル、３−シアノ−２−ピリジニル、３−ニトロ−２−ピリジニル、３−（メトキシカルボニル）アミノ−２−ピリジニル、３−フルオロ−２−ピリジニル、１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル及び５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イルが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００６２】
本明細書では「複素環」という用語は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立に選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む３、４、５、６、７又は８員環を指す。３員環は二重結合を持たない。４及び５員環は０個又は１個の二重結合を有する。６員環は０、１又は２個の二重結合を有する。７及び８員環は０、１、２又は３個の二重結合を有する。本発明の複素環基は、炭素原子又は窒素原子を介して親分子部分に結合することができる。複素環の代表例としては、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、アゾカニル（ａｚｏｃａｎｙｌ）、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル及びチオモルホリニルが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００６３】
本発明の複素環は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＣＲＤ）カルボニル及び（ＮＲＣＲＤ）スルホニルから独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で場合によっては置換されていてもよい。
【００６４】
本明細書では「ヒドロキシ」という用語は−ＯＨ基を意味する。
【００６５】
本明細書では「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書に定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加する、本明細書に定義される少なくとも１個のヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチル及び２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００６６】
本明細書では「メルカプト」という用語は−ＳＨ基を意味する。
【００６７】
本明細書では「ニトロ」という用語は−ＮＯ２基を意味する。
【００６８】
本明細書では「−ＮＲＡＲＢ」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に付加した２個の基ＲＡ及びＲＢを意味する。ＲＡ及びＲＡは各々独立に水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、ホルミル又はハロアルキルスルホニルである。−ＮＲＡＲＢの代表例としては、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノ、アセチルメチルアミノ、（アセチル）（メチルスルホニル）アミノ、（メチルスルホニル）アミノ、ビス（メチルスルホニル）アミノ、（クロロメチルスルホニル）アミノ、ビス（クロロメチルスルホニル）アミノ及び（メトキシカルボニル）アミノが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００６９】
本明細書では「−ＮＲＣＲＤ」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に付加した２個の基ＲＣ及びＲＤを意味する。ＲＣ及びＲＤは各々独立に水素又はアルキルである。−ＮＲＣＲＤの代表例としてはアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ及びエチルメチルアミノが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００７０】
本明細書では「（ＮＲＣＲＤ）カルボニル」という用語は、本明細書に定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加した、本明細書に定義される−ＮＲＣＲＤ基を意味する。（ＮＲＣＲＤ）カルボニルの代表例としては、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニル及び（エチルメチルアミノ）カルボニルが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００７１】
本明細書では「（ＮＲＣＲＤ）スルホニル」という用語は、本明細書に定義されるスルホニル基を介して親分子部分に付加した、本明細書に定義される−ＮＲＣＲＤ基を意味する。（ＮＲＣＲＤ）スルホニルの代表例としては、アミノスルホニル、（メチルアミノ）スルホニル、（ジメチルアミノ）スルホニル及び（エチルメチルアミノ）スルホニルが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００７２】
本発明の化合物は、非対称又はキラル中心が存在する立体異性体として存在することができる。立体異性体は、鏡像異性炭素原子の周囲の置換基の配置によって（Ｒ）又は（Ｓ）と称される。本明細書では（Ｒ）及び（Ｓ）という用語は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ，  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．  Ｃｈｅｍ．，  （１９７６），  ４５：  １３−３０に定義された配置である。本発明は、さまざまな立体異性体及びその混合物を企図し、本発明の範囲内に具体的に含まれる。立体異性体としては、鏡像異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体又はジアステレオマーの混合物などが挙げられる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、非対称若しくはキラル中心を含む市販出発材料から合成によって、又はラセミ混合物を調製し、続いて分割する、当業者に周知の技術によって調製することができる。これらの分割方法は、（１）キラル補助基への鏡像異性体混合物の付加、生成したジアステレオマー混合物の再結晶又はクロマトグラフィーによる分離、及び該キラル補助基からの光学的に純粋な生成物の遊離、（２）キラルクロマトグラフィーカラムによる光学対掌体混合物の直接分離、或いは（３）ジアステレオマー塩の形成とそれに続くジアステレオマー塩の１個の選択的再結晶化によって例示される。
【００７３】
本発明の化合物は、（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｉｎｃ．，  Ｔｏｒｏｎｔｏ，  ＯＮ，  Ｃａｎａｄａによって開発された）ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．０によって命名され、又はＡＣＤ命名法と一致する名称が与えられた。
【００７４】
好ましい本発明の化合物としては、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（２−ピリジニル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−ニトロ−２−ピリジニル）ベンズアミド、
４−（３−アミノ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ベンズアミド、
４−［３−（アセチルアミノ）−２−ピリジニル］−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ベンズアミド、
４−｛３−［ビス（メチルスルホニル）アミノ］−２−ピリジニル｝−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（１，３−チアゾル−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（２−ピリミジニル）ベンズアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−（１−ピペリジニル）フェニル］−４−（２−ピリジニル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−シアノ−２−ピリジニル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−６−フェニルニコチンアミド、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（２−チエニル）ベンズアミド、
４−｛３−［アセチル（メチルスルホニル）アミノ］−２−ピリジニル｝−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ベンズアミド、
４−（６−ブロモ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ベンズアミド、
メチル２−（４−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−３−ピリジニルカルバメート、
４−（３−｛ビス［（クロロメチル）スルホニル］アミノ｝−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（２−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−ピリジニル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−６−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２，４’−ビピリジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（１，３−オキサゾル−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−クロロ−２−ピリジニル）ベンズアミド、
４−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］ベンズアミド、
４−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］ベンズアミド、
Ｎ−［４−（１−アゼパニル）フェニル］−４−（３−クロロ−２−ピリジニル）ベンズアミド、
４−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（３−メチルフェニル）ベンズアミド、
４−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンズアミド、
４−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド、
４−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズアミド、
４−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）ベンズアミド、
４−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）ベンズアミド、
４−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−エチルフェニル）ベンズアミド、
４−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−［１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］ベンズアミド、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］ベンズアミド、
Ｎ−［４−（１−アゼパニル）フェニル］−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］ベンズアミド、
Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］ベンズアミド、
４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］ベンズアミド、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−（３−クロロ−２−ピリジニル）フェニル］ベンズアミド、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−イソキサゾリル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−フルオロ−２−ピリジニル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−ピリジニル｝ベンズアミド、及び
Ｎ−［４−（１−アゼパニル）フェニル］−４−｛３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−ピリジニル］ベンズアミド、又は薬剤として許容されるその塩、エステル、アミド若しくはプロドラッグ
が挙げられる。
【００７５】
インビトロデータ
阻害能力の測定
（４．５ｍｇ／ｍＬグルコースを含む）ダルベッコ改変イーグル培地（Ｄ−ＭＥＭ）及びウシ胎児血清はＨｙｃｌｏｎｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｉｎｃ．（Ｌｏｇａｎ、Ｕｔａｈ）から得られた。（１ｍｇ／ｍＬグルコース及び３．６ｍｇ／ｌピルビン酸Ｎａを含み）（フェノールレッドを含まない）ダルベッコリン酸緩衝食塩水（Ｄ−ＰＢＳ）、Ｌ−グルタミン、ハイグロマイシンＢ及びＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）はＬｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ）から得られた。Ｇ４１８スルファートはＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｏｒｐ．（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）から得られた。カプサイシン（８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネンアミド）はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｃｏ．（Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から得られた。フルオ−４  ＡＭ（Ｎ−［４−［６−［（アセチルオキシ）メトキシ］−２，７−ジフルオロ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル］−２−［２−［２−［ビス［２−［（アセチルオキシ）メトキシ］−２−オキシエチル］アミノ］−５−メチルフェノキシ］エトキシ］フェニル］−Ｎ−［２−［（アセチルオキシ）メトキシ］−２−オキシエチル］−グリシン、（アセチルオキシ）メチルエステル）はＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ（Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）から購入された。
【００７６】
ヒトＶＲ１受容体のｃＤＮＡは、公表された配列（Ｈａｙｅｓ等  Ｐａｉｎ  ８８：  ２０５−２１５，２０００）と同一の開始及び終止コドンを包囲するように設計されたプライマーを用いて、逆転写酵素−ポリメラーゼ連鎖反応法（ＲＴ−ＰＣＲ）によって、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ（Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、ＣＡ）から供給されたヒト小腸ポリＡ＋ＲＮＡから単離された。生成したｃＤＮＡ  ＰＣＲ産物はｐＣＩｎｅｏ哺乳動物発現ベクター（Ｐｒｏｍｅｇａ）にサブクローニングされ、蛍光色素−ターミネーター試薬（Ｐｒｉｓｍ、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ）及びＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｍｏｄｅｌ  ３７３  ＤＮＡ配列決定装置又はＭｏｄｅｌ  ３１０遺伝子分析装置を用いて詳細に配列決定された。ｈＶＲ１  ｃＤＮＡをコードする発現プラスミドは、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）を用いて１３２１Ｎ１ヒト星状細胞腫細胞に個々に形質移入された。形質移入から４８時間後、８００μｇ／ｍＬジェネテシン（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）を含む増殖培地を用いてネオマイシン耐性細胞を選択した。残存している個々のコロニーを単離し、ＶＲ１受容体活性についてスクリーニングした。組換えホモマーＶＲ１受容体を発現する細胞は、４ｍＭ  Ｌ−グルタミン、３００μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８（Ｃａｌ−ｂｉｏｃｈｅｍ）及び１０％ウシ胎児血清を含むＤ−ＭＥＭ中、加湿された５％ＣＯ２雰囲気下で３７℃で維持された。
【００７７】
ＶＲ１受容体における化合物の機能的活性は、Ｃａ２＋流入アッセイ及び細胞内Ｃａ２＋レベル（［Ｃａ２＋］ｉ）の測定によって求められた。１１点の半対数濃度範囲にわたって全化合物を試験した。化合物のＤ−ＰＢＳ（４×最終濃度）溶液を調製し、Ｂｉｏｍｅｋ  ２０００ロボット自動ワークステーション（Ｂｅｃｋｍａｎ−Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ、ＣＡ）を用いて９６ウェルｖ底組織培養プレート全体にわたって連続希釈した。ＶＲ１作用物質カプサイシンの０．２μＭ  Ｄ−ＰＢＳ溶液も調製された。Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を用いた９６ウェル形式の［Ｃａ２＋］ｉの相対レベルの指示薬として蛍光Ｃａ２＋キレート化色素フルオ−４を用いた。細胞は、９６ウェル黒色壁組織培養プレート中でコンフルエントになるまで増殖された。次いで、アッセイ前に、細胞にフルオ−４  ＡＭ（２μＭ  Ｄ−ＰＢＳ溶液）１００μＬ／ウェルを２３℃で１から２時間添加した。細胞を洗浄して細胞外フルオ−４  ＡＭを除去し（２×１ｍＬ  Ｄ−ＰＢＳ／ウェル）、その後ＦＬＩＰＲ装置の読取りチャンバに細胞を配置した。実験運転の１０秒のタイムマークにおいて化合物溶液５０μＬを細胞に添加した。次いで、３分間遅れて、ＶＲ１受容体に投与するために１９０秒のタイムマークでカプサイシン溶液５０μＬを添加した（０．０５μＭ最終濃度）（最終体積＝２００μＬ）。実験運転の長さは２４０秒であった。蛍光は実験運転中１から５秒間隔で読み取られた。相対蛍光単位（−ベースライン）のピーク増加は、実験運転の１９０秒のタイムマークから最後まで計算され、０．０５μＭカプサイシン（対照）応答の割合として表された。データの曲線当てはめは、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（登録商標）（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）中の４パラメータロジスティックヒルの式を用いて解析され、ＩＣ５０値が計算された。
【００７８】
本発明の化合物は、バニロイド受容体サブタイプ１（ＶＲ１）受容体の拮抗物質であることが判明し、ＩＣ５０は約６９，０００ｎＭから約１６ｎＭであった。好ましい範囲においては、試験化合物のＩＣ５０は約５００ｎＭから０．１ｎＭであった。より好ましい範囲においては、試験化合物のＩＣ５０は約５０ｎＭから０．１ｎＭであった。
【００７９】
インビボデータ
抗侵害効果の測定
実験は体重２０から２５ｇの４００匹の成体オス１２９Ｊマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥ）について実施された。マウスは、食物及び水が自由に摂れる１２時間交互明暗サイクルの２２℃に維持された生態飼育室に入れられた。全実験は明サイクル中に実施された。動物は、各１０マウスの別個の群に無作為に分割された。各動物は１回の実験にのみ使用され、実験終了直後に屠殺された。動物の取扱い及び実験手順のすべてがＩＡＣＵＣ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって承認された。
【００８０】
使用された抗侵害受容性試験は、Ｃｏｌｌｉｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  ３２（１９６８）  ２９５−３１０に記載された腹部収縮アッセイを改変したものであった。各動物に０．６％酢酸の等張食塩溶液０．３ｍＬを腹腔内（ｉ．ｐ．）注射して苦悶を惹起した。動物は、腹部収縮の観察及び定量化のために透明円柱の下に別個に配置された。腹部収縮は、腹壁に沿って尾側に向かう軽度の収縮及び伸長として定義され、躯幹の軽いよじれを伴い、続いて後肢の両側が伸展した。腹部収縮の総数は酢酸注射後５から２０分間記録された。ＥＤ５０はｉ．ｐ．注射に基づいて決定された。
【００８１】
本発明の化合物は抗侵害効果を有することが判明し、ＥＤ５０は約５００ｍｇ／ｋｇから約０．１ｍｇ／ｋｇであった。
【００８２】
インビトロ及びインビボデータによれば、本発明の化合物はＶＲ１受容体に拮抗し、とう痛治療に有用である。
【００８３】
ＶＲ１拮抗物質としての本発明の化合物は、炎症性熱性痛覚過敏、ぼうこう過敏、尿失禁など、ただしこれらだけに限定されないＶＲ１受容体によって影響されるさらに別の障害の改善又は予防にも有用である。
【００８４】
本発明の化合物は、Ｎｏｌａｎｏ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐａｉｎ  ８１  （１９９９）  １３５；  Ｃａｔｅｒｉｎａ，  Ｍ．  Ｊ．  ａｎｄ  Ｊｕｌｉｕｓ，  Ｄ．，  Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２４，  （２００１）  ４８７−５１７；  Ｃａｔｅｒｉｎａ，  Ｍ．  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８８  （２０００）  ３０６−３１３；及びＣａｔｅｒｉｎａ，  Ｍ．  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ３８９  （１９９７）  ８１６−８２４によって実証されたとおり、とう痛の治療に使用することができる。
【００８５】
本発明の化合物は、Ｆｏｗｌｅｒ，  Ｃ．  Ｕｒｏｌｏｇｙ  ５５  （２０００）  ６０によって実証されたとおり、ぼうこう過敏及び／又は尿失禁の治療に使用することができる。
【００８６】
本発明の化合物は、Ｄａｖｉｓ，  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ４０５  （２０００）  １８３−１８７によって実証されたとおり、炎症性熱性痛覚過敏の治療に使用することができる。
【００８７】
本発明は、本発明の化合物を含む薬剤組成物も提供する。本薬剤組成物は、無毒の薬剤として許容される１個以上の担体と一緒に処方された本発明の化合物を含む。
【００８８】
本発明の薬剤組成物は、経口、直腸、非経口、大槽内、腟内、（散剤、軟膏剤又は滴剤によって）局所、頬に、又は経口若しくは点鼻薬としてヒト及び他の哺乳動物に投与することができる。本明細書では「非経口」という用語は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下及び関節内注射及び注入を含めた投与形式を指す。
【００８９】
本明細書では「薬剤として許容される担体」という用語は、任意のタイプの無毒の不活性固体、半固体若しくは液体充填剤、希釈剤、封入材料又は製剤助剤を意味する。薬剤として許容される担体として役立ち得る材料の一部の例は、ラクトース、グルコース、スクロースなど、ただしこれらだけに限定されない糖；コーンスターチ、ジャガイモデンプンなど、ただしこれらだけに限定されないデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロースなど、ただしこれらだけに限定されないセルロース及びその誘導体；トラガカント粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオ脂、坐剤ワックスなど、ただしこれらだけに限定されない賦形剤；落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、大豆油など、ただしこれらだけに限定されない油；プロピレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチル、ラウリン酸エチルなど、ただしこれらだけに限定されないエステル；寒天；水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムなど、ただしこれらだけに限定されない緩衝剤；アルギン酸；発熱性物質を含まない水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール及びリン酸緩衝溶液、並びにラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムなど、ただしこれらだけに限定されない他の無毒の適合性の潤滑剤、並びに着色剤、解除剤、コーティング剤、甘味料、香味料及び芳香剤であり、防腐剤及び酸化防止剤も処方者の判断に従って本組成物中に存在することができる。
【００９０】
非経口注射用の本発明の薬剤組成物は、薬剤として許容される無菌水溶液若しくは非水溶液、分散液、懸濁液又は乳濁液、並びに使用直前に戻して無菌注射液又は分散液とする無菌粉体を含む。適切な水系及び非水系担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例としては、水、エタノール、（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどの）ポリオール、（オリーブ油などの）植物油、（オレイン酸エチルなどの）注射用有機エステル及び適切なその混合物が挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料を使用することによって、分散液の場合に必要な粒径を維持することによって、また、界面活性剤を使用することによって維持することができる。
【００９１】
これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤などのアジュバントを含むこともできる。微生物の作用は、さまざまな抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含めることによって確実に予防することができる。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことも望ましい。注射用剤形の吸収は、モノステアリン酸アルミニウム、ゼラチンなど吸収を遅延させる薬剤を含めることによって延長することができる。
【００９２】
薬物の効果を持続させるために、皮下又は筋肉内注射からの薬物の吸収を遅くすることが望ましい場合もある。これは、水溶性の低い結晶性又はアモルファス材料の液体懸濁液を使用することによって実施することができる。その場合の薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、溶解速度は結晶サイズ及び結晶形に依存し得る。或いは、非経口投与される薬物形式の遅延吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解又は懸濁させることによって実施される。
【００９３】
注射用デポー形式は、ポリ乳酸−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって製造される。薬物とポリマーの比及び使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射製剤は、体組織に適合したリポソーム又はマイクロエマルジョンに薬物を閉じ込めることによって調製することもできる。
【００９４】
注射製剤は、例えば、細菌保持フィルターに通してろ過することによって、或いは滅菌水又は他の無菌注射用媒体に使用直前に溶解又は分散することができる無菌固体組成物の形の殺菌剤を混合することによって滅菌することができる。
【００９５】
経口投与用固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤などが挙げられる。かかる固体剤形においては、活性化合物は、クエン酸ナトリウム、リン酸二カルシウムなどの薬剤として許容される少なくとも１個の不活性担体若しくは賦形剤及び／又はａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ケイ酸などの充填剤又は増量剤、ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、アラビアゴムなどの結合剤、ｃ）グリセリンなどの湿潤剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリカート、炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤、ｆ）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリンなどの湿潤剤、ｈ）カオリン、ベントナイト粘土などの吸収剤並びにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、それらの混合物などの潤滑剤と混合することができる。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合には、剤形は緩衝剤を含むこともできる。
【００９６】
類似のタイプの固体組成物は、ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールなどの担体を用いた軟及び硬ゼラチンカプセル剤における充填剤として使用することもできる。
【００９７】
錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、薬剤処方技術において周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。それらは不透明化剤を場合によっては含んでいてもよく、腸管のある一部において活性成分のみ、又は活性成分を優先的に、場合によっては遅延方式で、放出するような組成とすることができる。使用することができる包埋組成物の例としては重合体物質及びワックスが挙げられる。
【００９８】
活性化合物は、適切な場合には上述の担体の１個以上を用いてマイクロカプセル化された形とすることもできる。
【００９９】
経口投与用液体剤形としては、薬剤として許容される乳濁液剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤、エリキシル剤などが挙げられる。液体剤形は、活性化合物に加えて、例えば水、他の溶媒などの当分野で一般に使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚種油、オリーブ油、ひまし油及びゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタン脂肪酸エステルなどの可溶化剤及び乳化剤並びにそれらの混合物を含むことができる。
【０１００】
経口組成物は、不活性希釈剤に加えて、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、香味料、芳香剤などのアジュバントを含むこともできる。
【０１０１】
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、トラガカント並びにそれらの混合物などの懸濁剤を含むことができる。
【０１０２】
直腸又は膣投与用組成物は、室温で固体であるが体温では液体であり、したがって直腸若しくは膣腔内で溶融し活性化合物を放出する適切な非刺激性担体又はカカオ脂、ポリエチレングリコール若しくは坐剤ワックスなどの担体を本発明の化合物と混合することによって調製することができる坐剤であることが好ましい。
【０１０３】
本発明の化合物は、リポソームの形で投与することもできる。当分野で知られている通り、リポソームはリン脂質又は他の脂質物質から一般に誘導される。リポソームは、水溶液媒体中に分散された単層又は多層水和物液晶によって形成されている。リポソームを形成することができる生理学的に許容される代謝可能な無毒のあらゆる脂質を使用することができる。リポソームの形の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、防腐剤、賦形剤などを含むことができる。好ましい脂質は、別個に又は一緒に使用される天然及び合成リン脂質並びにホスファチジルコリン（レシチン）である。
【０１０４】
リポソームを形成する方法は当分野で公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，  Ｅｄ．，  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．  （１９７６），  ｐ．３３以下を参照されたい。
【０１０５】
本発明の化合物の局所投与用剤形としては散剤、噴霧剤、軟膏剤、吸入剤などが挙げられる。活性化合物は、薬剤として許容される担体及び任意の必要な防腐剤、必要になり得る緩衝剤又は噴霧剤と無菌条件下で混合することができる。眼用剤形、眼軟膏、散剤及び溶液剤も本発明の範囲内であることが企図される。
【０１０６】
本発明の薬剤組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、特定の患者、組成物及び投与方法に対する所望の治療応答を得るのに有効な活性化合物の量が得られるように変えることができる。選択された投与量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、治療される症状の重症度並びに治療される患者の症状及び以前の病歴によって決まる。
【０１０７】
上記治療又は他の治療に使用されるとき、本発明の化合物の１個の治療有効量は、純粋な形又はかかる形式が存在する場合には薬剤として許容される塩、エステル又はプロドラッグ形式で使用することができる。本発明の化合物の「治療有効量」という句は、任意の内科療法に適用される妥当な利益／リスク比で障害を治療するのに十分な化合物の量を意味する。しかし、本発明の化合物及び組成物の一日の全使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることを理解されたい。任意の特定の患者に対する具体的な治療有効量レベルは、治療される障害及び障害の重症度；使用される具体的化合物の活性；使用される具体的組成物；患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別及び食事；使用される具体的化合物の投与時間、投与経路及び排出速度；治療期間；使用される具体的化合物と併用又は同時に使用される薬物；並びに医学分野で周知の同様の要因を含めて、さまざまな要因に応じて決まる。
【０１０８】
本明細書では「薬剤として許容される塩」という用語は、無機酸又は有機酸から誘導される塩を意味する。これらの塩は、式（Ｉ）の化合物の最終単離及び精製中にその場で調製することができ、或いは式（Ｉ）の化合物の遊離塩基と無機酸又は有機酸とを反応させることによって別個に調製することができる。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンホルスホナート（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｆｏｎａｔｅ）、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、１／２硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、（Ｌ）酒石酸塩、（Ｄ）酒石酸塩、（ＤＬ）酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びウンデカン酸塩などが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【０１０９】
本明細書では「薬剤として許容されるエステル」という用語は、インビボで加水分解する本発明の化合物のエステルを意味し、ヒトの体内で容易に分解して親化合物又はその塩になるエステルを含む。薬剤として許容される本発明の無毒のエステルの例としては、Ｃ１からＣ６アルキルエステル及びＣ５からＣ７シクロアルキルエステルが挙げられるが、Ｃ１からＣ４アルキルエステルが好ましい。式（Ｉ）の化合物のエステルは、従来の方法に従って調製することができる。
【０１１０】
本明細書では「薬剤として許容されるアミド」という用語は、アンモニア、Ｃ１からＣ６の第一級アルキルアミン及びＣ１からＣ６の第二級ジアルキルアミンから誘導される本発明の無毒のアミドを意味する。第二級アミンの場合、アミンは、１個の窒素原子を含む５又は６員環複素環の形とすることもできる。アンモニア、Ｃ１からＣ３アルキル第一級アミド及びＣ１からＣ２ジアルキル第二級アミドから誘導されるアミドが好ましい。式（Ｉ）の化合物のアミドは、従来の方法に従って調製することができる。
【０１１１】
本明細書では「薬剤として許容されるプロドラッグ」又は「プロドラッグ」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、ヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに適切な、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答などのない本発明の化合物のプロドラッグを表す。本発明のプロドラッグは、例えば血中の加水分解によって、式（Ｉ）の化合物にインビボで素早く変換することができる。
【０１１２】
本発明は、合成手段によって形成される、又はインビボでの生体内変化によって形成される式（Ｉ）の化合物を企図する。
【０１１３】
本発明の化合物は、非溶媒和形式及び半水化物などの水和物形式を含めた溶媒和形式で存在することができる。一般に、なかでも水、エタノールなどの薬剤として許容される溶媒との溶媒和形式は、本発明では非溶媒和形式と等価である。
【０１１４】
ヒト又は下等動物に投与される本発明の化合物の全１日量は約０．０１から約１２５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲とすることができる。経口投与の場合、より好ましい用量は約０．１から約１５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲とすることができる。必要に応じて、有効な１日量を複数回投与に分割することができ、その結果、単回投与組成物は、１日量を構成する量又はその約数を含有することができる。
【０１１５】
略語
以下のスキーム及び実施例の記述に使用される略語は、アセチルがＡｃであり、ブチルがＢｕであり、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−ジメチルアミノ−１，１’−ビフェニルがＣｙＭＡＰであり、ジベンジリデンアセトンがｄｂａであり、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンがｄｐｐｆであり、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンがＤＢＵであり、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドがＤＣＣであり、ジイソプロピルエチルアミンがＤＩＥＡであり、４−ジメチルアミノピリジンがＤＭＡＰであり、１，２−ジメトキシエタンがＤＭＥであり、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドがＤＭＦであり、ジメチルスルホキシドがＤＭＳＯであり、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩がＥＤＣＩ又はＥＤＣであり、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールがＨＯｂｔであり、高圧液体クロマトグラフィーがＨＰＬＣであり、Ｎ−ブロモスクシンイミドがＮＢＳであり、フェニルがＰｈであり、ポンド／平方インチがｐｓｉであり、テトラヒドロフランがＴＨＦであり、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３がＴｆであり、トリメチルシリルがＴＭＳである。
【０１１６】
本発明の化合物の調製
本発明の化合物及び方法は、本発明の化合物を調製することができる手段を示す以下の合成スキーム及び実施例と関連してより良く理解されるはずである。また、本明細書のすべての引用を参照により本明細書に援用する。
スキーム１
【０１１７】
【化４】
2007508387.tif 000005
【０１１８】
Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１及びＲ２が式（Ｉ）において定義されたとおりである一般式（５）のアミドは、スキーム１に記載のように調製することができる。Ｒ’がＣｌ、Ｂｒ、Ｉ又はトリフラートである一般式（１）のアリール又はヘテロアリール化合物は、アセトニトリルを含めて、ただしこれだけに限定されない溶媒中で、一般式（２）のボロン酸（又はエステル）、Ｐｄ（Ｐｈ３）４を含めて、ただしこれだけに限定されないパラジウム触媒及び炭酸ナトリウムを含めて、ただしこれだけに限定されない塩基で加熱処理して、一般式（３）の酸を生成することができる。一般式（３）の酸は、塩化チオニル及び一般式（４）のアニリンで処理して一般式（５）のアミドを生成することができる。
【実施例】
【０１１９】
（実施例１）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（２−ピリジニル）ベンズアミド
（実施例１Ａ）
４−（２−ピリジニル）安息香酸
２−ブロモピリジン（１．２６ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）、４−カルボキシフェニルボロン酸（１．３２ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．４８ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）及び０．４Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（４０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）中で９０°で終夜撹拌した。その後、その混合物を加熱ろ過し、ろ液を減圧濃縮して体積を半分にした。残留液体をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。生成した沈殿物をろ過によって収集し、Ｈ２Ｏで洗浄し、風乾して標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７４（ｍ、１Ｈ）、８．１９−８．２３（ｍ、２Ｈ）、７．９９−８．１２（ｍ、４Ｈ）、７．４７−７．５２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２０】
（実施例１Ｂ）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（２−ピリジニル）ベンズアミド
実施例１Ａの生成物（５７０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）溶液を１時間還流させた。その溶液を室温に冷却し、ＳＯＣｌ２を減圧除去した。残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）にとり、ＤＩＥＡ（２．５ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ、５当量）及び４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（０．４１ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）で処理した。室温で終夜撹拌後、テトラヒドロフランを減圧除去し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で置換した。酢酸エチルをＨ２Ｏ及び塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフ（７：３へキサン：酢酸エチルから１：１へキサン：酢酸エチルの溶離剤勾配）にかけて固体の標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２６（ｓ、１Ｈ）、８．７１−８．７４（ｍ、１Ｈ）、８．２３−８．２６（ｍ、２Ｈ）、８．０７−８．１０（ｍ、３Ｈ）、７．９４（ｔｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．４４（ｍ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２１】
（実施例２）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−ニトロ−２−ピリジニル）ベンズアミド
標記化合物は、実施例１Ａ及び１Ｂの手順を用いて２−ブロモピリジンを３−ニトロ−２−ブロモピリジンで置換して調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．３２（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｄｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｄｄ、８．１Ｈｚ、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２−８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．６７−７．７７（ｍ、５Ｈ）、７．３７−７．４０（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２２】
（実施例３）
４−（３−アミノ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ベンズアミド
実施例２の生成物（７２０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）は、ＥｔＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２の１：１溶液３０ｍＬとして１０％Ｐｄ／Ｃを用いて室温で終夜水素化された（風船装置）。その混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を減圧濃縮して固体の標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２２（ｓ、１Ｈ）、８．０４−８．０８（ｍ、２Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２３】
（実施例４）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ベンズアミド
（実施例４Ａ）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−シアノベンズアミド
４−塩化シアノベンゾイル（２ｇ、１２．０８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（７．３ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）及び４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（１．９ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中室温で終夜撹拌した。テトラヒドロフランを減圧除去し、酢酸エチルで置換した。酢酸エチルをＨ２Ｏ及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにかけてシリカゲル上（８：２へキサン：酢酸エチルから１：１へキサン：酢酸エチルの溶離剤勾配）で精製して固体の標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．４１（ｓ、１Ｈ）、８．０８−８．１２（ｍ、２Ｈ）、８．０１−８．０４（ｍ、２Ｈ）、７．６６−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．４１（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２４】
（実施例４Ｂ）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ベンズアミド
実施例４Ａの生成物（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）溶液をＮａＮ３（０．７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）及びＭｇＣｌ２（１．０３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を１５０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に注いだ。その混合物をろ過し、ろ過ケーキを風乾して固体の標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．１４（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２５】
（実施例５）
４−［３−（アセチルアミノ）−２−ピリジニル］−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ベンズアミド
実施例３の生成物（１５０ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）の無水酢酸（０．２４ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）溶液をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中で４０℃で終夜加熱した。その混合物を室温に冷却し、減圧濃縮して固体の標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２５（ｓ、１Ｈ）、９．６８（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１−７．７８（ｍ、４Ｈ）、７．３６−７．４５（ｍ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２６】
（実施例６）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ベンズアミド
標記化合物は、実施例１Ｂの手順を用い、４−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）安息香酸で実施例１Ａの生成物を置換して調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７０（ｓ、１Ｈ）、１０．１８（ｓ、１Ｈ）、８．００−８．１０（ｍ、４Ｈ）、７．６７−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２７】
（実施例７）
４−｛３−［ビス（メチルスルホニル）アミノ］−２−ピリジニル｝−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ベンズアミド
実施例３の生成物（３００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を塩化メタンスルホニル（０．２ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）で室温で処理し、終夜撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３×５ｍＬ）及び塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにかけてシリカゲル上（９９：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ）で精製して固体の標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．３０（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｄｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１−８．１４（ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．７７（ｍ、５Ｈ）、７．３７−７．４１（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｓ、６Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２８】
（実施例８）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（１，３−チアゾル−２−イル）ベンズアミド
標記化合物は、実施例１Ａ及び１Ｂの手順を用いて２−ブロモピリジンを２−ブロモチアゾールで置換して調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２９（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｍ、４Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．３９（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２９】
（実施例９）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（２−ピリミジニル）ベンズアミド
標記化合物は、実施例１Ａ及び１Ｂの手順を用いて２−ブロモピリジンを２−ブロモピリミジンで置換して調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．３１（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．５１−８．５４（ｍ、２Ｈ）、８．０９−８．１３（ｍ、２Ｈ）、７．６９−７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．４１（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３０】
（実施例１０）
Ｎ−［３−フルオロ−４−（１−ピペリジニル）フェニル］−４−（２−ピリジニル）ベンズアミド
（実施例１０Ａ）
１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン
３，４−ジフルオロニトロベンゼン（１．４ｍＬ、２．０１ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のピペリジン（４ｍＬ、４０．４ｍｍｏｌ）溶液を封管中で１３０℃で２時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）に注いだ。標記化合物はピペットによって分離された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９５−８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．１１−７．１８（ｍ、１Ｈ）、３．２６−３．２９（ｍ、４Ｈ）、１．６２−１．６８（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３１】
（実施例１０Ｂ）
３−フルオロ−４−（１−ピペリジニル）アニリン
実施例１０Ａの生成物（１２．７ｍｍｏｌ）は、酢酸エチル溶液として５％Ｐｄ／Ｃを用いて室温で終夜水素化された（風船）。その混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を減圧濃縮して標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．７２−６．７８（ｍ、１Ｈ）、６．２６−６．３４（ｍ、２Ｈ）、４．９２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．７６（ｍ、４Ｈ）、１．５６−１．６３（ｍ、４Ｈ）、１．４２−１．４９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  １９５。
【０１３２】
（実施例１０Ｃ）
Ｎ−［３−フルオロ−４−（１−ピペリジニル）フェニル］−４−（２−ピリジニル）ベンズアミド
塩化４−（ピリダ−２−イル）ベンゾイル（１．３７ｍｍｏｌ、実施例１Ｂに記載のとおり調製された、及びＤＩＥＡ（１．２ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を実施例１０Ｂの生成物（２６０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を室温で終夜撹拌し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）にとり、Ｈ２Ｏ（３×１５ｍＬ）及び塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を３：２へキサン：酢酸エチルを用いてすり潰して固体の標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．３２（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．０５−８．１０（ｍ、３Ｈ）、７．９４（ｔｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２−２．９６（ｍ、４Ｈ）、１．６２−１．６９（ｍ、４Ｈ）、１．５２−１．５６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３３】
（実施例１１）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−シアノ−２−ピリジニル）ベンズアミド
標記化合物は、実施例１Ａ及び１Ｂの手順を用いて２−ブロモピリジンを２−クロロ−３−シアノピリジンで置換して調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．３６（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｄｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１−８．１４（ｍ、２Ｈ）、８．００−８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．６５−７．７４（ｍ、３Ｈ）、７．３７−７．４０（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３４】
（実施例１２）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−６−フェニルニコチンアミド
（実施例１２Ａ）
５−メチル−２−フェニルピリジン
フェニルボロン酸（７３２ｍｇ、６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−メチルピリジン（１．０３ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３５０ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を０．４Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（３０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中で９０°で終夜加熱した。次いで、その混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣を塩水と酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにかけてシリカゲル上（９：１へキサン：酢酸エチル）で精製して標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５０（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．５０（ｍ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  １７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３５】
（実施例１２Ｂ）
６−フェニルニコチン酸
実施例１２Ａの生成物（７１０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、Ｃａｎ．  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．，３８：７６８（１９６０）に記載されたとおりＫＭｎＯ４（１．３３ｇ）で処理して固体の標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１５（ｄｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０−８．１８（ｍ、３Ｈ）、７．５２−７．５４（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３６】
（実施例１２Ｃ）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−６−フェニルニコチンアミド
標記化合物は、実施例１Ｂの手順を用い、実施例１Ａの生成物を実施例１２Ｂの生成物で置換して調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．３９（ｓ、１Ｈ）、９．１９（ｍ、１Ｈ）、８．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３−８．２０（ｍ、２Ｈ）、７．６９−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．３８−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．４９（ｍ、１Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３７】
（実施例１３）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（２−チエニル）ベンズアミド
標記化合物は、実施例１Ａ及び１Ｂの手順を用いて２−ブロモピリジンを２−ブロモチオフェンで置換して調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．１９（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．６４−７．７１（ｍ、４Ｈ）、７．３５−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．１８−７．２４（ｍ、１Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３８】
（実施例１４）
４−｛３−［アセチル（メチルスルホニル）アミノ］−２−ピリジニル｝−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ベンズアミド
実施例５の生成物（６１０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液をｎ−ＢｕＬｉ（１．１ｍＬ、１．６Ｍへキサン溶液、１．７６ｍｍｏｌ）で−１０℃で滴下処理した。反応混合物を−１０℃で１５分間撹拌し、次いで塩化メタンスルホニル（０．１３ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を徐々に室温に加温し、終夜撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。各層を分離し、有機層をＨ２Ｏ（２×１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけてシリカゲル上（９９：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨから９７：３  ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨの溶離剤勾配）で精製して固体の標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２９（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｄｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｍ、２Ｈ）、７．６２−７．７３（ｍ、５Ｈ）、７．３５−７．４０（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  δ  ４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３９】
（実施例１５）
４−（６−ブロモ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ベンズアミド
標記化合物は、実施例１Ａ及び１Ｂの手順を用いて２−ブロモピリジンを２，６−ジブロモピリジンで置換して調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２９（ｓ、１Ｈ）、８．０８−８．２２（ｍ、５Ｈ）、７．９０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、３Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４０】
（実施例１６）
メチル２−（４−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−３−ピリジニルカルバメート
実施例３の生成物（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、クロロギ酸メチル（０．４３ｍＬ、５．５６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．１５ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（８ｍＬ）中で６５℃で２４時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）にとった。酢酸エチルをＨ２Ｏ（３×１５ｍＬ）及び塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにかけてシリカゲル上（９９：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨから９５：５  ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨの溶離剤勾配）で精製して固体の標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２４（ｓ、１Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２−８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．７７（ｍ、４Ｈ）、７．３５−７．４６（ｍ、３Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４１】
（実施例１７）
４−（３−｛ビス［（クロロメチル）スルホニル］アミノ｝−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ベンズアミド
実施例３の生成物（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、塩化クロロメタンスルホニル（０．６５ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１ｍＬ、７．１９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中で室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏ及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにかけてシリカゲル上（９９：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ、溶離剤）で精製して固体の標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．３１（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｄｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８−７．７７（ｍ、３Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．４６（ｓ、１Ｈ）、５．４２（ｓ、１Ｈ）、４．９７（ｓ、１Ｈ）、４．９２（ｓ、１Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）。
【０１４２】
（実施例１９）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ベンズアミド
Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，３９９７（１９４９）；Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，２３：１４５２（１８９０）に従って調製された４−（１−ピラゾイル）安息香酸（１．１７ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）中で９０分間還流し、室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（５．３ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）及び４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（１ｍＬ、６．２８ｍｍｏｌ）で処理した。室温で終夜撹拌後、混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチルをＨ２Ｏ及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにかけシリカゲル上（８５：１５へキサン：酢酸エチルから８０：２０へキサン：酢酸エチルの溶離剤勾配）で精製して固体の標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２１（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｍ、１Ｈ）、８．０８−８．１２（ｍ、２Ｈ）、７．９９−８．０３（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．４０（ｍ、２Ｈ）、６．６１（ｍ、１Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４３】
（実施例２０）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−ピリジニル）ベンズアミド
標記化合物は、実施例１Ａ及び１Ｂの手順を用いて２−ブロモピリジンを３−ブロモピリジンで置換して調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２５（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｄｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｍ、２Ｈ）、７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４４】
（実施例２１）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−６−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ニコチンアミド
（実施例２１Ａ）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−６−クロロニコチンアミド
塩化２−クロロニコチニル（１．７６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルアミン（１．４９ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２ｇ）をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）中で混合し、室温で終夜撹拌した。その混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮乾固した。標記化合物はさらに精製せずに次の段階に使用された。
【０１４５】
（実施例２１Ｂ）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−６−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ニコチンアミド
ピラゾール（０．３４ｇ、５ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ  ＤＭＦ溶液を水素化ナトリウム（０．２ｇの６０％鉱物油溶液）で室温で処理した。次いで、その混合物を実施例２１Ａの生成物のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液で処理し、１００℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチした。混合物をろ過し、ろ過ケーキを標記化合物として収集した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．３９（ｂｓ、１Ｈ）、９．０１（ｄｄ、１Ｈ）、８．７１（ｄｄ、１Ｈ）、８．５２（ｄｄ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ）、７．７（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．４（ｍ、２Ｈ）、６．６（ｍ、１Ｈ）  １．２５（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４６】
（実施例２２）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２，４’−ビピリジン−５−カルボキサミド
標記化合物は、実施例１Ａ及び１Ｂの手順を用いて２−ブロモピリジンを４−ブロモピリジンで置換して調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２８（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｍ、２Ｈ）、７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４７】
（実施例２３）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（１，３−オキサゾル−２−イル）ベンズアミド
（実施例２３Ａ）
メチル４−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノ］カルボニル｝ベンゾアート
モノメチルテレフタレート（１．０２ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）中で１時間還流し、室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）にとり、４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（０．９ｍＬ、５．６５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）で室温で処理した。終夜撹拌後、混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルにとった。酢酸エチルをＨ２Ｏ及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を３：２へキサン：酢酸エチルを用いてすり潰し、その固体を風乾して標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．３７（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｍ、４Ｈ）、７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４８】
（実施例２３Ｂ）
４−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノ］カルボニル｝安息香酸
実施例２３Ａの生成物（０．７１ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２３ｍＬ）とＣＨ３ＯＨ（５．７ｍＬ）の溶液を１Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液（５．７ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）で処理した。室温で終夜撹拌後、有機溶媒を減圧除去し、残留水溶液を濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。その酸性溶液を酢酸エチルで抽出した。各抽出物を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して固体の標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．３３（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｍ、４Ｈ）、７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４９】
（実施例２３Ｃ）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（１，３−オキサゾル−２−イル）ベンズアミド
実施例２３Ｂの生成物（２５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ２（８ｍＬ）中で１時間還流した。室温に冷却後、ＳＯＣｌ２を減圧除去し、残渣をスルホラン（１１ｍＬ）にとり、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．０４５ｍＬ、５３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２３０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を１４０℃で２０時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチル（６０ｍＬ）とＨ２Ｏ（６０ｍＬ）に分配した。水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、全有機相を混合した。混合有機相をＨ２Ｏ及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにかけてシリカゲル上（溶離剤：７５：２５へキサン：酢酸エチル）で精製して固体の標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．３１（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｍ、１Ｈ）、８．１１（ｍ、４Ｈ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５０】
（実施例２４）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−クロロ−２−ピリジニル）ベンズアミド
（実施例２４Ａ）
４−（３−クロロ−２−ピリジニル）安息香酸
２，３−ジクロロピリジン（２．６６ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、４−カルボキシフェニルボロン酸（２．７０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．９６５ｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）を０．５Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３：ＭｅＣＮ  １：１脱気水溶液（１２０ｍＬ）中で混合し、８５℃に５時間加熱し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮してＭｅＣＮのほとんどを除去した。濃縮物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。その酸性溶液をろ過し、ろ過ケーキを減圧乾燥して固体の標記化合物を得た。
【０１５１】
（実施例２４Ｂ）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−クロロ−２−ピリジニル）ベンズアミド
実施例２４Ａの生成物（７５．０ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（６１μＬ、０．３８３ｍｍｏｌ）、ＰＳ−ＤＣＣ（１．３５ｍｍｏｌ／ｇ、０．７１３２ｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４４．０ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を混合し、５５℃で１６時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、ろ過し、ろ液をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈した。ジエチルエーテルを１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）、塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチルのへキサン溶液）にかけて精製して標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．６３（ｄｄ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、２Ｈ）、７．２９（ｄｄ、１Ｈ）、１．３３（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３６５。
【０１５２】
（実施例２５）
４−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］ベンズアミド
標記化合物は、実施例２４Ｂの手順を用い、４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンを４−（１−ピロリジニル）アニリンで置換して調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．６３（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、２Ｈ）、７．８２−７．８６（ｍ、３Ｈ）、７．７１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．２８（ｄｄ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、４Ｈ）、２．０２（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３７８。
【０１５３】
（実施例２６）
４−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［４−（１−ピペリジニル）フェニル］ベンズアミド
標記化合物は、実施例２４Ｂの手順を用い、４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンを４−（１−ピペリジニル）アニリンで置換して調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．６２（ｄｄ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、２Ｈ）、７．８３（ｄｄ、１Ｈ）、７．７５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ）、７．２７（ｄｄ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、２Ｈ）、３．１４（ｔ、４Ｈ）、１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．５８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３９２。
【０１５４】
（実施例２７）
Ｎ−［４−（１−アゼパニル）フェニル］−４−（３−クロロ−２−ピリジニル）ベンズアミド
標記化合物は、実施例２４Ｂの手順を用い、４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンを４−（１−アゼパニル）アニリンで置換して調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．６２（ｄｄ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、２Ｈ）、７．８２（ｄｄ、１Ｈ）、７．７０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．２７（ｄｄ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、２Ｈ）、３．４７（ｔ、４Ｈ）、１．７９（ｍ、４Ｈ）、１．５５（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４０６。
【０１５５】
（実施例２８）
４−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（３−メチルフェニル）ベンズアミド
標記化合物は、実施例２４Ｂの手順を用い、４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンをｍ−トルイジンで置換して調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２６（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄｄ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、２Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３２３。
【０１５６】
（実施例２９）
４−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンズアミド
標記化合物は、実施例２４Ｂの手順を用い、４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンをｐ−トルイジンで置換して調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  １０．２６（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｄｄ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、２Ｈ）、７．５０（ｄｄ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）。
【０１５７】
（実施例３０）
４−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド
標記化合物は、実施例２４Ｂの手順を用い、４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンを４−メトキシアニリンで置換して調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２２（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｄｄ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、２Ｈ）、７．５０（ｄｄ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３３９。
【０１５８】
（実施例３１）
４−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズアミド
標記化合物は、実施例２４Ｂの手順を用い、４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンを３−（トリフルオロメトキシ）アニリンで置換して調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．６０（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｄｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、２Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３９３。
【０１５９】
（実施例３２）
４−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）ベンズアミド
標記化合物は、実施例２４Ｂの手順を用い、４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンを４−フェノキシアニリンで置換して調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．３８（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｄｄ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、２Ｈ）、７．５０（ｄｄ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、２Ｈ）、７．１２（ｔ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４０１。
【０１６０】
（実施例３３）
４−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）ベンズアミド
標記化合物は、実施例２４Ｂの手順を用い、４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンを３，４−ジメチルアニリンで置換して調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．１８（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｄｄ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、２Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３３７。
【０１６１】
（実施例３４）
４−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−エチルフェニル）ベンズアミド
標記化合物は、実施例２４Ｂの手順を用い、４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンを４−エチルアニリンで置換して調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２７（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｄｄ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、２Ｈ）、７．５０（ｄｄ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、２Ｈ）、２．５９（ｑ、２Ｈ）、１．１９（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３３７。
【０１６２】
（実施例３５）
４−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ベンズアミド
標記化合物は、実施例２４Ｂの手順を用い、４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンを４−イソプロピルアニリンで置換して調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２７（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｄｄ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、２Ｈ）、７．５０（ｄｄ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、２Ｈ）、２．８８（ｔ、１Ｈ）、１．２１（ｄ、６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３５１。
【０１６３】
（実施例３６）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−［１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］ベンズアミド
実施例６の生成物（７１．４ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（６２μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）０℃溶液を塩化メタンスルホニル（２１μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）で処理した。その溶液を４０分間撹拌し、１５分間加温し、水（３ｍＬ）及び１Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×４ｍＬ）で抽出した。抽出物を混合し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（６０％酢酸エチルのへキサン溶液）にかけて精製して標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．９６（ｄ、２Ｈ）、７．８５（ｍ、３Ｈ）、７．５７（ｍ、３Ｈ）、７．４１（ｄ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３９８。
【０１６４】
（実施例３７）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］ベンズアミド
（実施例３７Ａ）
４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］安息香酸
４−ヒドラジノ安息香酸（０．５０１ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）と４−エトキシ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン（０．４８ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）の混合物のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液を７５℃に１７時間加熱し、室温に冷却し、減圧濃縮して固体を得た。得られた固体をＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）に懸濁させ、Ｐ２Ｏ５（０．５０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）で処理し、６５℃で６時間加熱した。室温に冷却後、混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）で処理し、３０分間撹拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（６ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×８ｍＬ）で抽出した。各抽出物を混合し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、ろ液を濃縮して固体の標記化合物を得た。
【０１６５】
（実施例３７Ｂ）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］ベンズアミド
実施例３７Ａの生成物（３７．３ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（２８μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＰＳ−ＤＣＣ（１．２７ｍｍｏｌ／ｇ、０．３４２ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２０．２ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０６２ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液を混合し、６５℃で１６時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、ろ過し、ろ液をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈した。ジエチルエーテルを水（１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１５％酢酸エチルのへキサン溶液）にかけて精製して固体の標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．９９（ｄ、２Ｈ）、７．８３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、２Ｈ）、６．８７（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ、（ｍ／ｚ）３８８。
【０１６６】
（実施例３８）
Ｎ−［４−（１−アゼパニル）フェニル］−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］ベンズアミド
標記化合物は、実施例３７Ｂの手順を用い、４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンを４−（１−アゼパニル）アニリンで置換して調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．９８（ｄ、２Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、２Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、２Ｈ）、３．４７（ｔ、４Ｈ）、１．７９（ｍ、４Ｈ）、１．５５（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４２９。
【０１６７】
（実施例３９）
Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］ベンズアミド
実施例３７Ａの生成物（６９．８ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１滴）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を（ＣＯＣｌ）２（２９ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）で処理した。５時間撹拌後、混合物を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解した。混合物をＤＭＡＰ（３５．８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ピリジン（２２ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）及び４−トリフルオロメチルアニリン（４１ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を６０℃で１５時間加熱し、室温に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×４ｍＬ）で抽出し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１５％酢酸エチルのへキサン溶液）にかけて精製して固体の標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．０２（ｄ、２Ｈ）、７．９３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ）、７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、２Ｈ）、６．８８（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４００，４１７。
【０１６８】
（実施例４０）
４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］ベンズアミド
標記化合物は、実施例３９の手順を用い、４−トリフルオロメチルアニリンを５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミンで置換して調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．７４．（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｍ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、２Ｈ）、８．０１（ｄｄ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４０１。
【０１６９】
（実施例４１）
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−（３−クロロ−２−ピリジニル）フェニル］ベンズアミド
（実施例４１Ａ）
４−（３−クロロ−２−ピリジニル）アニリン
実施例２４Ａの生成物（１０４ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０９５ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中で混合し、ジフェニルホスホリルアジド（０．１４ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）で処理した。４時間撹拌後、混合物を水（０．３０ｍＬ）で処理し、６５℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（７ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（７ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（７ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチルのへキサン溶液）にかけて精製して標記化合物を得た。
【０１７０】
（実施例４１Ｂ）
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−（３−クロロ−２−ピリジニル）フェニル］ベンズアミド
実施例４１Ａの生成物（１７．５ｍｇ、０．０８５５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（触媒作用量）及びピリジン（２１μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中で混合し、塩化４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル（３３μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）で処理した。１時間撹拌後、その混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１ｍＬ）で抽出した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５０％ジエチルエーテルのへキサン溶液）にかけて精製して標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．５９（ｄｄ、１Ｈ）、７．９１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、２Ｈ）、７．８１（ｄｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、４Ｈ）、７．５１（ｄ、２Ｈ）、７．２１（ｄｄ、１Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３６５。
【０１７１】
（実施例４２）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−イソキサゾリル）ベンズアミド
（実施例４２Ａ）
４−ブロモベンズアルデヒドオキシム
４−ブロモベンズアルデヒド（１．００ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４５５ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）の混合物をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中で混合し、７０℃で２０時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈した。酢酸エチルを飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して標記化合物を得た（０．９０６ｇ、４．５３ｍｍｏｌ、８４％）。これをさらに精製せずに次の段階に使用した。
【０１７２】
（実施例４２Ｂ）
３−（４−ブロモフェニル）−５−（トリメチルシリル）イソオキサゾール
実施例４２Ａの生成物（０．１２４ｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）とトリメチルシリルアセチレン（０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．２ｍＬ）中で混合し、漂白剤（２．２ｍＬ）で処理し、２２時間撹拌した。その混合物を酢酸エチル（７ｍＬ）で希釈し、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（７％酢酸エチルのへキサン溶液）にかけて精製して標記化合物を得た。
【０１７３】
（実施例４２Ｃ）
３−（４−ブロモフェニル）イソオキサゾール
実施例４２Ｂの生成物（０．１０３ｇ）のＥｔＯＨ（０．７ｍＬ）とＭｅＣＮ（２．１ｍＬ）の溶液をＣｓＦ（７２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）で処理し、５分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（７ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×７ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（７％酢酸エチルのへキサン溶液）にかけて精製して標記化合物を得た。
【０１７４】
（実施例４２Ｄ）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−イソキサゾリル）ベンズアミド
実施例４２Ｃの生成物（５６．１ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５５μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（５２μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：ＣＨ２Ｃｌ２（２０．４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中で混合し、一酸化炭素雰囲気（７００ｐｓｉ（５ＭＰａ））下で１２０℃で１６時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチルのへキサン溶液）にかけて精製して固体の標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．５１（ｄ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、４Ｈ）、７．８２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、１．３３（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３２１。
【０１７５】
（実施例４３）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−フルオロ−２−ピリジニル）ベンズアミド
実施例３の生成物（５２．０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）の４８％ＨＢＦ４（０．７５ｍＬ）と水（０．１ｍＬ）の溶液を固体ＮａＮＯ２（１１．９ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）で０℃で処理した。３０分間撹拌後、各層を分離し、液体層をピペットによって除去した。残留固体を減圧乾燥し、トルエン（１．５ｍＬ）のスラリーとした。その懸濁液を１００℃で２．５時間加熱し、室温に冷却し、トルエンをピペットによって除去した。残渣を１Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）及びＣＨＣｌ３（１ｍＬ）で処理し、１５分間撹拌した。各相を分離し、水層をＣＨＣｌ３（２×１ｍＬ）で抽出した。各有機層を混合し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチルのへキサン溶液）にかけて精製して標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．５６（ｄｔ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、２Ｈ）、７．８４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、２Ｈ）、７．５３（ｄｄｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ）、７．３３（ｄｄｄ、１Ｈ）、１．３３（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３４９。
【０１７６】
（実施例４４）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−ピリジニル｝ベンズアミド
（実施例４４Ａ）
２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピリジンスルホンアミド
塩化２−クロロ−３−ピリジンスルホニルのＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を２．０ＭジメチルアミンのＴＨＦ溶液（８ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）で処理した。１０時間撹拌後、その混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチルのへキサン溶液）にかけて精製して標記化合物を得た。
【０１７７】
（実施例４４Ｂ）
４−｛３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−ピリジニル｝安息香酸
実施例４４Ａの生成物（１．２９ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）、４−カルボキシフェニルボロン酸（０．９６７ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．３３７ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）を１：１  ０．５Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３：ＭｅＣＮ（４６ｍＬ）中で混合し、８５℃で終夜加熱した。その混合物を室温に冷却し、セライトを通してろ過し、ろ液を濃縮して５０％体積にした。水層を濃ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して固体の標記化合物を得た。
【０１７８】
（実施例４４Ｃ）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−ピリジニル｝ベンズアミド
実施例４４Ｂの生成物（０．９１７ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（０．０３ｍＬ）をＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）中で混合し、（ＣＯＣｌ）２（０．３２ｍＬ、３．７ｍＬ）で処理した。９０分間撹拌後、その混合物をトルエン（２ｍＬ）で希釈し、濃縮乾固した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）に溶解し、ピリジン（０．３６ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（触媒作用量）及び４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（０．５７ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）で処理した。１時間撹拌後、その混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（７５％酢酸エチルのへキサン溶液）にかけて精製して固体の標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．８４（ｄｄ、１Ｈ）、８．４４（ｄｄ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、２Ｈ）、７．８３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、２Ｈ）、７．５１（ｄｄ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、６Ｈ）、１．３３（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４３８。
【０１７９】
（実施例４５）
Ｎ−［４−（１−アゼパニル）フェニル］−４−｛３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−ピリジニル｝ベンズアミド
標記化合物は、実施例４４Ｃの手順を用い、４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンを４−（１−アゼパニル）アニリンで置換して調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．０２（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｄｄ、１Ｈ）、８．３５（ｄｄ、１Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．６９（ｄｄ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、２Ｈ）、６．６７（ｄ、２Ｈ）、３．４５（ｔ、４Ｈ）、２．４９（ｓ、６Ｈ）、１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．４７（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４７９。
【０１８０】
上記は単なる説明であり、開示された化合物に本発明を限定するものではない。当業者に明白な変形態様及び変更態様は、添付された特許請求の範囲に規定される本発明の範囲及び本質に包含される。
【国際調査報告】
2007508387.tif 000008
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