(57)【要約】  アルドステロン阻害剤およびアデノシンA1受容体アンタゴニスト（AA1RA）を含む医薬組成物、および心血管疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者を同定すること、およびここに開示される医薬組成物をこのような患者に投与する工程を含むこと。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルドステロン阻害剤およびアデノシンA1受容体アンタゴニスト（AA1RA）を含む医薬組成物。
【請求項２】
前記アルドステロン阻害剤が、スピロノラクトンおよびエプレレノンから選択されるか、または医薬的に許容できるその塩、プロドラッグ、エステル、もしくはアミドである、請求項1記載の組成物。
【請求項３】
前記AA1RAが、式Iのキサンチン誘導体化合物またはその医薬的に許容できる塩である、請求項１記載の組成物：
【化１】
2007532671.tif 000009
［式中、
X1およびX2はそれぞれ独立して酸素または硫黄を表し；
Qは
【化２】
2007532671.tif 000010
（式中、Yは単結合または1〜4個の炭素原子を持つアルキレンを表し、nは0または1を表す）
を表し；
R1およびR2はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、アリル、プロパルギル、またはヒドロキシ置換、オキソ置換もしくは無置換低級アルキルを表し、R3は水素または低級アルキルを表すか、
R4およびR5は同じであるか相異なって、それぞれ水素またはヒドロキシを表し、R4およびR5がどちらも水素である場合、R1およびR2の少なくとも一方はヒドロキシ置換またはオキソ置換低級アルキルである；
ただし、Qが
【化３】
2007532671.tif 000011
である場合、R1、R2およびR3は同時にはメチルでないものとする］。
【請求項４】
前記R1およびR2がどちらも低級アルキルであり、R3が水素であり、X1およびX2がどちらも酸素である請求項３記載の組成物。
【請求項５】
前記R1、R2およびR3が独立して水素または低級アルキルである、請求項3記載の組成物。
【請求項６】
前記R1およびR2がそれぞれ独立してアリルまたはプロパルギルであり、R3が水素または低級アルキルである請求項3記載の組成物。
【請求項７】
前記R1がヒドロキシ置換、オキソ置換または無置換プロピルであり、R2がヒドロキシ置換または無置換プロピルであり、Yが単結合である請求項3記載の組成物。
【請求項８】
R1がプロピル、2-ヒドロキシプロピル、2-オキソプロピルまたは3-オキソプロピルであり、R2がプロピル、2-ヒドロキシプロピルまたは3-ヒドロキシプロピルである請求項3記載の組成物。
【請求項９】
前記X1およびX2がどちらも酸素であり、nが0である請求項6記載の組成物。
【請求項１０】
前記Qが
【化４】
2007532671.tif 000012
である請求項5記載の組成物。
【請求項１１】
前記Qが
【化５】
2007532671.tif 000013
である請求項5記載の組成物。
【請求項１２】
Qが、9-ヒドロキシ、9-オキソまたは6-ヒドロキシ置換3 トリシクロ［3.3.1.03,7］ノニル、または3-ヒドロキシ-1 トリシクロ［3.3.1.13,7］デシルである請求項5記載の組成物。
【請求項１３】
前記AA1RAが、8-（ノルアダマンタン-3-イル）-1,3-ジプロピルキサンチン、1,3-ジアリル-8-（3-ノルアダマンチル）キサンチン、3-アリル-8-（3-ノルアダマンチル）-1-プロパルギルキサンチン、8-（trans-9-ヒドロキシ-3-トリシクロ［3.3.1.03,7］ノニル）-1,3-ジプロピルキサンチン、8-（cis-9-ヒドロキシ-3-トリシクロ［3.3.1.03,7］ノニル）-1,3-ジプロピルキサンチン、8-（trans-9-ヒドロキシ-3-トリシクロ［3.3.1.03,7］ノニル）-1-（2-オキソプロピル）-3-プロピルキサンチンおよび1-（2-ヒドロキシプロピル）-8-（trans-9-ヒドロキシ-3-トリシクロ［3.3.1.03,7］ノニル）-3-プロピルキサンチンからなる群より選択されるか、または医薬的に許容されるそれらの塩である、請求項１記載の組成物。
【請求項１４】
AA1RAが、式IIもしくは式IIIのキサンチンエポキシド誘導体化合物、または医薬的に許容できるその塩である請求項1記載の組成物：
【化６】
2007532671.tif 000014
［式中、R6およびR7は同じであるか相異なって、水素または炭素数1〜4のアルキル基であることができ、R8は酸素であるか（CH2）1-4であり、n＝0〜4である］。
【請求項１５】
前記キサンチンエポキシド誘導体化合物が、
【化７】
2007532671.tif 000015
である請求項1記載の組成物。
【請求項１６】
心血管疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者を同定する工程、および請求項１記載の医薬組成物を該患者に投与する工程を含む方法。
【請求項１７】
前記投与工程が、前記アルドステロン阻害剤と前記AA1RAとをほぼ同時に投与することを含む請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記投与工程が、AA1RAかアルドステロン阻害剤のいずれか一方を最初に投与し、次にAA1RAかアルドステロン阻害剤の他方を投与することを含む請求項１６記載の方法。
【請求項１９】
前記心血管疾患が、うっ血性心不全、高血圧、無症候性左心室機能障害、または冠動脈疾患である請求項１６記載の方法。
【請求項２０】
前記患者が、後負荷軽減を必要とするものである請求項１６記載の方法。
【請求項２１】
前記患者が、追加の利尿薬療法を必要とするか、利尿薬療法では効果のない患者である請求項１６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、Otsukiらにより2004年4月16日に出願された「METHOD OF TREATMENT OF DISEASE USING AN ADENOSINE Al RECEPTER ANTAGONIST AND AN ALDOSTERONE INHIBITOR（アデノシンA1受容体アンタゴニストおよびアルドステロン阻害剤を用いる疾患処置方法）」と題する米国仮特許出願第60/563,166号に基づく優先権を主張し、前記仮特許出願は参照によりその全文が本明細書に組み入れられる。
【０００２】
本発明は、アデノシンA1受容体アンタゴニストとアルドステロン阻害剤との組み合わせを含む組成物、および前記組成物を使って心臓疾患を患う患者を処置する方法に関する。
【発明の開示】
【０００３】
アルドステロン阻害剤およびアデノシンA1受容体アンタゴニスト（AA1RA）を含む医薬組成物を開示する。
【０００４】
また、心血管疾患を処置する方法であって、そのような処置が必要な患者を同定すること、および本明細書に開示する医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法も開示する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
本発明の態様は、アルドステロン阻害剤とアデノシンA1受容体アンタゴニスト（すなわちAA1RA）との組み合わせを用いる心血管疾患の処置に関する。これらの化合物は、うっ血性心不全、高血圧、無症候性左心室機能障害、または脈管構造の炎症（例えば冠動脈疾患）などの心血管疾患の処置に、ある程度有効であることが、それぞれ個別に示されている。
【０００６】
数々のアルドステロン阻害剤が市販されている。これらの化合物には、例えばスピロノラクトン（ALDACTONE（登録商標））およびエプレレノン（INSPRA（登録商標））が含まれるが、これらに限定されるわけではない。本発明の範囲には、現在知られている全てのアルドステロン阻害剤および将来発見される全てのアルドステロン阻害剤が包含される。
【０００７】
当技術分野ではいくつかのAA1RAが知られている。ただし現在時点で、治療薬として市販されているものはない。AA1RAはアデノシンのA1受容体を選択的に拮抗する。既知AA1RAの大部分はキサンチンの誘導体であり、1,3-ジプロピル-8-｛3-オキサトリシクロ［3.1.2.02,4］オクタ-6（7）-イル｝キサンチン（1,3-ジプロピル-8-［5,6-exo-エポキシ-2（S）ノルボルニル］キサンチン、ENX、CVT-124、およびBG9719とも呼ばれる）、8-（3-ノルアダマンチル）-1,3-ジプロピルキサンチン（KW-3902とも呼ばれる）、テオフィリン、およびカフェインなどの化合物が包含される。米国特許第5,446,046号、第5,631,260号、および第5,668,139号には、他のAA1RAが開示されており、これらの特許の明細書はいずれも参照により図面を含むその全文が本明細書に組み入れられる。本発明の範囲には、現在知られている全てのAA1RAおよび将来発見される全てのAA1RAが包含される。
【０００８】
一定の状態を個別の投薬によって処置する際に直面する重大な問題は、一連の治療後に患者がその処置に対して不応性になること、すなわち投薬に対する患者の応答が次第に弱くなり、ついには全く応答しなくなることである。この問題は、例えばうっ血性心不全を患っていて、利尿剤による処置を受けている患者には、極めてよく見られる。
【０００９】
個々の利尿剤はネフロンの特定部分、例えば近位尿細管、ヘンレループ、または遠位尿細管に作用する。利尿剤が尿量を増加させる機序の1つは、それらがネフロンを通過するナトリウムとそれに伴う水の再吸収を阻害することである。したがって例えばループ利尿剤はヘンレループにおける再吸収を阻害する。その結果、下流の遠位尿細管には、より高濃度のナトリウムが流れる。これは最初のうちは尿量の増加をもたらし、したがって利尿作用を持つ。しかし尿細管の遠位部分がナトリウム濃度の増加を認識すると、腎臓は2つの方法で反応する。1つは、ネフロンのどこかでナトリウム再吸収を増加させることであり、もう1つは、アデノシンA1受容体を介して輸入細動脈にフィードバックし、血管収縮を起こすことである。このフィードバック機序は尿細管糸球体フィードバック（TGF）と呼ばれている。この血管収縮は腎血流量の減少および糸球体濾過値（GFR）の減少をもたらす。時間と共にこれら2つの機序は、利尿作用を低下させ、腎機能を悪化させる。この一連の事象が疾患進行の一因になる。
【００１０】
AA1RAは腎臓の輸入細動脈に作用して血管拡張を引き起こし、それによって、CHF患者における腎血流を改善する。またこれらは、アデノシンが（A1受容体を介して）媒介する上述のTGF機序も遮断する。これは最終的にはGFRの増加および腎機能の改善を可能にする。さらにAA1RAは、近位尿細管におけるナトリウム（そしてそれゆえに水）の再吸収を阻害し、それが利尿をもたらす。
【００１１】
AA1RAは、アデノシンA1受容体によるネフロンの近位尿細管におけるナトリウムの再吸収を阻害することによって、利尿作用を発揮する。また、AA1RAは、遠位尿細管ナトリウムを増加させる利尿剤によって活性化されるTGFを阻害することにより、腎血流および糸球体濾過を改善する。さらにAA1RAは、放射線造影剤腎症などのいくつかの状態では、酸化防止剤特性を持ち、それゆえに、酸素フリーラジカルが有害であるような他の状態においても同様の特性を持ちうるようである。
【００１２】
アルドステロン阻害剤は、鉱質コルチコイド受容体におけるアルドステロン結合を遮断する。これらの化合物は、血圧上昇などの有害作用につながりうる腎臓、心臓、血管、および脳におけるナトリウム再吸収の誘導を防止する。アルドステロン阻害剤はアルドステロンによって媒介される血管の炎症を阻害しうることも知られている。
【００１３】
本願発明の組み合わせは、相乗的に作用して、高血圧またはCHFを持つ患者の状態をさらに改善する。AA1RAの利尿作用は、食塩感受性高血圧患者では特に、アルドステロンの阻害と共に、互いを基礎とする作用を持つ2つの異なる機序によって、血圧を低下させる。また、大半のCHF患者は、追加の利尿剤も常用する。本組み合わせは、腎血流および腎機能を改善することにより、さらに遠位で作用する他の利尿剤の効力を高めることができる。
【００１４】
さらにまた、AA1RAは腎灌流量を増加させ、アルドステロン阻害剤の、腎臓におけるその作用部位への送達を増加させることによって、アルドステロン阻害剤の有効性を増大させる為、本発明の組み合わせは優れている。さらに、AA1RAはレニン-アンギオテンシン-アルドステロン系を誘導するので、これら2つの化合物の併用は、うっ血性心不全、高血圧、心筋梗塞、または腎疾患に関して優れている。
【００１５】
また、アルドステロンはエンドセリンおよび反応性酸素種の生成を介して組織損傷を誘発するので、内皮組織が炎症を起こす任意の心血管状態（例えばアテローム性動脈硬化、心筋梗塞など）においては、アルドステロン阻害剤によって利益を得ることができると考えられている。アルドステロン阻害剤とAA1RAとの組み合わせは、これらの酸化的過程をさらに阻害し、したがってそのような状態の予防および処置に有益であるだろう。
【００１６】
したがって第1の態様として、本発明は、アルドステロン阻害剤およびアデノシンA1受容体アンタゴニスト（AA1RA）を含む医薬組成物に関する。アルドステロン阻害剤は、スピロノラクトンおよびエプレレノン、または医薬的に許容できるその塩、プロドラッグ、エステル、もしくはアミドからなる群より選択することができる。ただし、他のアルドステロン阻害剤の包含も、本発明の範囲に含まれる。
【００１７】
AA1RAは、式Iのキサンチン誘導体化合物またはその医薬的に許容できる塩であることができる：
【化７】
2007532671.tif 000002
［式中、
X1およびX2はそれぞれ独立して酸素または硫黄を表す；
Qは
【化８】
2007532671.tif 000003
（式中、Yは単結合または1〜4個の炭素原子を持つアルキレンを表し、nは0または1を表す）
を表す；
R1およびR2はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、アリル、プロパルギル、またはヒドロキシ置換、オキソ置換もしくは無置換低級アルキルを表し、R3は水素または低級アルキルを表すか、
R4およびR5は同じであるか相異なって、それぞれ水素またはヒドロキシを表し、R4およびR5がどちらも水素である場合、R1およびR2の少なくとも一方はヒドロキシ置換またはオキソ置換低級アルキルである；
ただし、Qが
【化９】
2007532671.tif 000004
である場合、R1、R2およびR3は同時にはメチルでないものとする］。
【００１８】
いくつかの実施形態では、式Iの化合物のR1およびR2がどちらも低級アルキルであり、R3が水素であり、X1およびX2がどちらも酸素である。別の実施形態では、R1、R2およびR3が独立して水素または低級アルキルを表す。さらに別の実施形態では、R1およびR2がそれぞれ独立してアリルまたはプロパルギルであり、R3が水素または低級アルキルを表す。一定の実施形態では、X1およびX2がどちらも酸素であり、nが0である。
【００１９】
いくつかの実施形態では、R1がヒドロキシ置換、オキソ置換または無置換プロピルであり、R2がヒドロキシ置換または無置換プロピルであり、Yが単結合である。別の実施形態では、R1がプロピル、2-ヒドロキシプロピル、2-オキソプロピルまたは3-オキソプロピルであり、R2がプロピル、2-ヒドロキシプロピルまたは3-ヒドロキシプロピルである。
【００２０】
いくつかの実施形態では、Qが
【化１０】
2007532671.tif 000005
であり、別の実施形態では、Qが
【化１１】
2007532671.tif 000006
である。別の実施形態では、Qが、9-ヒドロキシ、9-オキソまたは6-ヒドロキシ置換3 トリシクロ［3.3.1.03,7］ノニル、または3-ヒドロキシ-1 トリシクロ［3.3.1.13,7］デシルである。
【００２１】
一定の実施形態では、AA1RAが、8-（ノルアダマンタン-3-イル）-1,3-ジプロピルキサンチン、1,3-ジアリル-8-（3-ノルアダマンチル）キサンチン、3-アリル-8-（3-ノルアダマンチル）-1-プロパルギルキサンチン、8-（trans-9-ヒドロキシ-3-トリシクロ［3.3.1.03,7］ノニル）-1,3-ジプロピルキサンチン（「M1-trans」ともいう）、8-（cis-9-ヒドロキシ-3-トリシクロ［3.3.1.03,7］ノニル）-1,3-ジプロピルキサンチン（「M1-cis」ともいう）、8-（trans-9-ヒドロキシ-3-トリシクロ［3.3.1.03,7］ノニル）-1-（2-オキソプロピル）-3-プロピルキサンチンおよび1-（2-ヒドロキシプロピル）-8-（trans-9-ヒドロキシ-3-トリシクロ［3.3.1.03,7］ノニル）-3-プロピルキサンチン、または医薬的に許容されるその塩からなる群より選択される。
【００２２】
別の実施形態では、AA1RAが、式IIもしくは式IIIのキサンチンエポキシド誘導体化合物、または医薬的に許容できるその塩である：
【化１２】
2007532671.tif 000007
［式中、R6およびR7は同じであるか相異なって、水素または炭素数1〜4のアルキル基であることができ、R8は酸素であるか（CH2）1-4であり、n＝0〜4である］。
【００２３】
キサンチンエポキシド誘導体化合物は、
【化１３】
2007532671.tif 000008
であることができる。
【００２４】
もう一つの態様として、本発明は、心血管疾患または腎疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者を同定すること、および本明細書に記載する医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法に関する。一定の実施形態では、患者は哺乳動物であることができる。哺乳動物は、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、霊長類、例えばサル、チンパンジー、および類人猿、ならびにヒトからなる群より選択することができる。いくつかの実施形態では、患者がヒトである。
【００２５】
いくつかの実施形態では、上記投与ステップが、前記アルドステロン阻害剤と前記AA1RAとをほぼ同時に投与することを含む。これらの実施形態には、AA1RAとアルドステロン阻害剤とが同じ投与可能組成物に入っている実施形態、すなわち単一の錠剤、丸剤、もしくはカプセル剤、または単一の静脈内注射用溶液剤、または単一の飲用可能溶液剤、または単一の糖衣剤もしくは貼付剤が、両方の化合物を含有する実施形態が含まれる。これらの実施形態には、各化合物は個別の投与可能組成物に入っているが、患者はそれら個別の組成物をほぼ同時に取るように指示される実施形態、すなわち一方の丸剤を服用した直後に他方を服用する実施形態、または一方の化合物を注射した直後に他方の化合物を注射する実施形態なども含まれる。
【００２６】
別の実施形態では、上記投与ステップが、アルドステロン阻害剤およびAA1RAの一方をまず投与し、次にアルドステロン阻害剤およびAA1RAの他方を投与することを含む。これらの実施形態では、患者に上記化合物の一方を含む組成物を投与した後、しばらくしてから、数分後または数時間後に、他方の化合物を含むもう1つの組成物を投与することができる。これらの実施形態には、患者に上記化合物の一方を含む組成物を日常的または継続的に投与しつつ、他方の化合物を含む組成物を時折投与する実施形態も含まれる。
【００２７】
本発明の方法は、心血管疾患（これにはうっ血性心不全、高血圧、無症候性左心室機能障害、冠動脈疾患、または急性心筋梗塞が含まれうる）の処置を施そうとするものである。いくつかの例では、心血管疾患を患っている患者が、後負荷軽減を必要とする。本発明の方法は、これらの患者に処置を施すのにも適している。
【００２８】
もう一つの態様として、本発明は、上述したAA1RAとアルドステロン阻害剤との組み合わせ、および生理学的に許容できる担体、希釈剤、もしくは賦形剤、またはそれらの組み合わせを含む医薬組成物に関する。
【００２９】
「医薬組成物」という用語は、本発明の化合物と他の化学成分（例えば希釈剤または担体）との混合物を指す。医薬組成物は生物への化合物の投与を容易にする。当技術分野には、化合物を投与する技法が、経口投与、注射、エアロゾル投与、非経口投与、および局所外用を含めて（ただしこれらに限定されるわけではない）数多く存在する。医薬組成物は、化合物を、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などの無機酸または有機酸と反応させることによって、得ることもできる。
【００３０】
「担体」という用語は、細胞または組織への化合物の取り込みを容易にする化学的化合物を意味する。例えばジメチルスルホキシド（DMSO）は、多くの有機化合物を生物の細胞または組織に取り込まれやすくするので、よく利用される担体である。
【００３１】
「希釈剤」という用語は、水に希釈される化学的化合物であって、関心対象の化合物を溶解すると共に、その化合物の生物学的に活性な形態を安定化するものを意味する。緩衝溶液に溶解された塩類は、当技術分野では希釈剤として利用される。よく用いられる緩衝溶液の一つはリン酸緩衝食塩水である。なぜならリン酸緩衝食塩水はヒト血液の塩状態を模倣しているからである。緩衝塩類は溶液のpHを低濃度で制御することができるので、緩衝希釈剤が化合物の生物学的活性を変化させることはめったにない。
【００３２】
「生理学的に許容できる」という用語は、化合物の生物学的活性および生物学的特性を妨げない担体または希釈剤を意味する。
【００３３】
本明細書に記載する医薬組成物は、そのままヒト患者に投与するか、それらが（併用療法の場合のように）他の活性成分と混合されている医薬組成物または適切な担体もしくは賦形剤と混合されている医薬組成物の形で投与することができる。本願の化合物を製剤化し投与するための技法は「Remington’s Pharmaceutical Sciences」（Mack Publishing Co.，ペンシルバニア州イーストン，第18版，1990）に見いだすことができる。
【００３４】
適切な投与経路としては、例えば経口投与、直腸投与、経粘膜投与、または腸投与；非経口送達、例えば筋肉内注射、皮下注射、静脈内注射、髄内注射、ならびに髄腔内注射、直接的室内注射、腹腔内注射、鼻腔内注射、または眼内注射を挙げることができる。
【００３５】
もう一つの選択肢として、化合物を全身的にではなく局所的に、例えば、多くの場合デポー製剤または徐放性製剤として、腎臓領域または心臓領域への直接的な化合物の注射などによって投与することもできる。さらにまた、標的薬物送達システム（例えば組織特異抗体で被覆したリポソーム）に入れて、薬物を投与することもできる。リポソームは当該臓器に誘導され、当該臓器によって選択的に取り込まれるだろう。
【００３６】
本発明の医薬組成物は自体公知の方法で、例えば通常の混合、溶解、造粒、糖衣形成、粉末化、乳化、カプセル化、捕捉または錠剤化プロセスを使って、製造することができる。
【００３７】
したがって、本発明で使用される医薬組成物は、活性化合物を医薬的に使用することができる調製物に加工しやすくする賦形剤および補助剤を含む1以上の生理学的に許容できる担体を使って、通常の方法で製剤化することができる。適正な製剤化は選択した投与経路に依存する。周知の技法、担体および賦形剤はいずれも適宜、当技術分野（例えば前掲の「Remington’s Pharmaceutical Sciences」）で理解されているとおりに、使用することができる。
【００３８】
注射の場合、本発明の薬剤は、水性溶液または脂質エマルションに、好ましくはハンクス液、リンゲル液、または生理食塩緩衝液などの生理的に適合する緩衝液に、製剤化することができる。経粘膜投与の場合は、透過させる障壁に適した浸透剤を製剤中に使用する。そのような浸透剤は当技術分野では広く知られている。
【００３９】
経口投与の場合は、活性化合物を当技術分野で周知の医薬的に許容できる担体と混合することにより、化合物を容易に製剤化することができる。そのような担体により、本発明の化合物は、処置すべき患者が経口摂取するための錠剤、丸剤、糖衣剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして製剤化することができるようになる。経口使用のための医薬調製物は、1以上の固形賦形剤を本発明の医薬的組み合わせと混合し、場合によっては得られた混合物を摩砕し、所望により適切な補助剤を添加してから、その顆粒混合物を錠剤または糖衣剤の芯が得られるように加工することによって、取得することができる。適切な賦形剤は、特に、充填剤、例えば乳糖、ショ糖、マンニトール、またはソルビトールを含む糖類、セルロース調製物、例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バイレショデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（PVP）である。所望により、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤を加えてもよい。
【００４０】
糖衣剤の芯には適切なコーティングが施される。この目的には、濃厚な糖溶液を使用することができ、その溶液は、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物を任意に含有することができる。識別のために、または活性化合物用量のさまざまな組み合わせを特徴づけるために、染料または顔料を錠剤または糖衣剤の外被に添加してもよい。
【００４１】
経口的に使用することができる医薬調製物には、ゼラチン製の押込み式（push-fit）カプセル剤、ならびにゼラチンおよび可塑剤（例えばグリセロールまたはソルビトール）で作られた密封軟カプセル剤が含まれる。押込み式カプセル剤は、乳糖などの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、そして任意に安定剤と混合された活性成分を含有することができる。軟カプセル剤では、活性化合物を適切な液体、例えば脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどに溶解または懸濁することができる。さらに安定剤も添加することができる。さらにまた、本発明の製剤は腸溶性ポリマーでコーティングすることができる。経口投与用の製剤はいずれも、そのような投与に適した投与量を持つべきである。
【００４２】
口腔粘膜投与の場合、本組成物は通常の方法で製剤化された錠剤または口中錠の形態をとりうる。
【００４３】
吸入による投与の場合、本発明に従って使用される化合物は、適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気体を使って、加圧梱包物または噴霧器からのエアロゾルスプレー噴射の形態で便利に送達される。加圧エアロゾルの場合、投薬単位は、計量した量を送達するためのバルブを設けることによって決定することができる。吸入器用または吹送器用に、化合物と適切な粉末基剤（例えば乳糖またはデンプン）との粉末混合物を含有する、例えばゼラチン製の、カプセル剤およびカートリッジを製剤化することができる。
【００４４】
本化合物は、注射による（例えばボーラス注射または持続注入による）非経口投与用に製剤化することができる。注射用製剤は、単位剤形で、例えば保存剤を添加して、アンプルまたは多用量型容器に入れて、提供することができる。本組成物は、油性ビヒクル中もしくは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルションなどの形態をとることができ、懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの製剤用薬剤を含有することができる。
【００４５】
非経口投与用の医薬製剤には、水溶性型活性成分の水性溶液剤が含まれる。また、活性化合物の懸濁液も、適当な油性注射懸濁剤として製造することができる。適切な親油性溶媒または親油性ビヒクルには、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが含まれる。水性注射懸濁剤は、懸濁液の粘度を増加させる物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどを含有することができる。懸濁剤は、適切な安定剤、または高濃度の溶液を調製することができるように化合物の溶解度を増加させる薬剤も任意に含有することができる。
【００４６】
もう一つの選択肢として、活性成分は、使用前に滅菌パイロジェンフリー水などの適切なビヒクルを使って調製される粉末の形態をとっていてもよい。
【００４７】
本化合物は、例えば通常の坐剤基剤（カカオ脂または他のグリセリドなど）を含有する坐剤または停留浣腸などの直腸用組成物として製剤化することもできる。
【００４８】
上述の製剤に加えて、本化合物はデポー調製物として製剤化することもできる。そのような長時間作用性製剤は、植込みによって（例えば皮下もしくは筋肉内に）、または筋肉内注射によって投与することができる。したがって例えば本化合物は、適切なポリマー材料または疎水性材料を使って（例えば許容できる油中のエマルションとして）、またはイオン交換樹脂を使って、またはやや溶けにくい誘導体として、例えばやや溶けにくい塩として、製剤化することができる。
【００４９】
本発明の疎水性化合物のための医薬担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、および水相を含む共溶媒系である。よく使用される共溶媒系はVPD共溶媒系であり、これは、無水エタノールで体積を調整した3％w/vベンジルアルコール、8％w/vの非極性界面活性剤ポリソルベート80（Polysorbate 80（商標））、および65％w/vポリエチレングリコール300の溶液である。当然、共溶媒系の比率は、その溶解性および毒性の特徴を破壊することなく、かなり変化させることができる。さらにまた、共溶媒成分の素性も変えることができる。例えば、ポリソルベート80（商標）の代わりに他の低毒性非極性界面活性剤を使用することができ、ポリエチレングリコールの分画サイズを変えることができ、ポリエチレングリコールの代わりに他の生体適合性ポリマー、例えばポリビニルピロリドンを使用することができ、デキストロースに代えて他の糖類または多糖を使用することができる。
【００５０】
もう一つの選択肢として、疎水性医薬化合物用の他の送達システムを使用することもできる。リポソームおよびエマルションは、疎水性薬物の送達ビヒクルまたは送達担体の周知の例である。ジメチルスルホキシドなどの一定の有機溶媒も使用できるが、通常は毒性が高くなるという犠牲を伴う。また、徐放システム（例えば治療剤を含有する固形疎水性ポリマーの半透過性マトリックス）を使って、化合物を送達することもできる。さまざまな徐放性材料が確立され、当業者にはよく知られている。徐放性カプセルは、その化学的性質に依存して、数週間から100日を超える期間にわたって、化合物を放出することができる。治療剤の化学的性質および生物学的安定性に依存して、タンパク質安定化のための追加戦略を使用することができる。
【００５１】
米国特許第6,210,687号では、上記キサンチン誘導体を可溶化し送達する際に用いられるエマルションがいくつか議論されており、この特許は参照により、図面を含めてその全文が本明細書に組み込まれる。
【００５２】
本発明の医薬的組み合わせに使用される化合物の多くは、医薬的に適合する対イオンを持つ塩として提供することができる。医薬的に適合する塩は、例えば塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などといった（ただしこれらに限定されるわけではない）多くの酸を使って形成させることができる。塩は、対応する遊離酸型または遊離塩基型よりも水性溶媒または他のプロトン性溶媒に溶解しやすい傾向がある。
【００５３】
本発明での使用に適した医薬組成物には、活性成分がその意図する目的を達成するのに有効な量で含有されている組成物が含まれる。より具体的に述べると、治療有効量とは、疾患の症状を予防、軽減または改善するか、処置対象を延命するのに有効な化合物の量を意味する。治療有効量の決定は（特に本明細書に記載する詳細な開示に照らせば）当業者の能力で十分に可能である。
【００５４】
個々の医師は、患者の状態を考慮して、本発明の医薬組成物について厳密な製剤、投与経路および投与量を選択することができる（例えば「The Pharmacological Basis of Therapeutics」（1975）の第1章1頁（Finglら）を参照されたい）。典型的には、患者に投与される組成物の用量範囲は、患者の体重1kgあたり約0.5〜1000mgであることができる。投薬は、患者の必要に応じて、1回の投薬、または1日以上にわたる2回以上の一連の投薬であることができる。
【００５５】
成人ヒト患者の場合、1日あたりの投薬計画は、例えば、遊離塩基に換算した本発明の医薬組成物または医薬的に許容できるその塩が、経口用量で0.1mg〜500mg、好ましくは1mg〜250mg、例えば5〜200mg、または静脈内、皮下もしくは筋肉内用量で0.01mg〜100mg、好ましくは0.1mg〜60mg、例えば1〜40mgであり、組成物は1日あたり1〜4回投与することができる。もう一つの選択肢として、本発明の組成物は、静脈内持続注入によって、好ましくは1日あたり400mgまでの用量で、投与することもできる。したがって、経口投与による総1日量は1〜2000mgの範囲になり、非経口投与による総1日量は0.1〜400mgの範囲になるだろう。好適には、例えば1週間以上、または数ヶ月間もしくは数年間の継続的治療期間にわたって、本化合物が投与されるだろう。
【００５６】
投与量および投与間隔は、活性部分の血漿レベルが調整作用または最小有効濃度（MEC）を維持するのに十分なレベルになるように、個別に調節することができる。MECは化合物ごとに異なるが、インビトロデータから見積ることができる。MECを達成するのに必要な投与量は、個々の特徴および投与経路に依存するだろう。しかしHPLCアッセイまたはバイオアッセイを使って血漿濃度を決定することができる。
【００５７】
投与間隔もMEC値を使って決定することができる。組成物は、当該期間の10〜90％、好ましくは30〜90％、最も好ましくは50〜90％で、MECを上回る血漿レベルが維持されるような投薬計画を使って、投与されるべきである。
【００５８】
局所投与または選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は血漿濃度とは無関係でありうる。
【００５９】
投与される組成物の量は、もちろん、処置対象、対象の体重、病気の重症度、投与方法および処方医の判断に依存するだろう。
【００６０】
本組成物は、所望であれば、活性成分を含有する1以上の単位剤形を含有することができる梱包物または分配装置に入れて提供することができる。梱包物は、例えばブリスター包装などの金属箔またはプラスチック箔を含むことができる。梱包物または分配装置には投与に関する説明書を添付することができる。梱包物または分配器には、ヒトまたは家畜への投与に関する当局によるその薬物形態の承認を反映した注意書きを、医薬品の製造、使用または販売を規制する行政機関が規定する形式で容器に結びつけて、添付することもできる。そのような注意書きは、例えば処方薬について米国食品医薬品局に承認されたラベリング、または承認された添付文書などであることができる。適合する医薬担体に製剤化された本発明の化合物を含む組成物を製造し、適当な容器に入れ、適応症の処置についてのラベリングを行なうこともできる。
【手続補正書】
【提出日】平成18年2月15日(2006.2.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルドステロン阻害剤およびアデノシンA1受容体アンタゴニスト（AA1RA）を含む医薬組成物であって、AA1RAが、式Iのキサンチン誘導体化合物またはその医薬的に許容できる塩である医薬組成物：
【化１】
2007532671.tif 000016
［式中、
X1およびX2はそれぞれ独立して酸素または硫黄を表し；
Qは
【化２】
2007532671.tif 000017
（式中、Yは単結合または1〜4個の炭素原子を持つアルキレンを表し、nは0または1を表す）
を表し；
R1およびR2はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、アリル、プロパルギル、またはヒドロキシ置換、オキソ置換もしくは無置換低級アルキルを表し、R3は水素または低級アルキルを表すか、
R4およびR5は同じであるか相異なって、それぞれ水素またはヒドロキシを表し、R4およびR5がどちらも水素である場合、R1およびR2の少なくとも一方はヒドロキシ置換またはオキソ置換低級アルキルである；
ただし、Qが
【化３】
2007532671.tif 000018
である場合、R1、R2およびR3は同時にはメチルでないものとする］。
【請求項２】
前記アルドステロン阻害剤が、スピロノラクトンおよびエプレレノンからなる群から選択されるか、または医薬的に許容できるその塩、プロドラッグ、エステル、もしくはアミドである、請求項1記載の組成物。
【請求項３】
前記R1およびR2がどちらも低級アルキルであり、R3が水素であり、X1およびX2がどちらも酸素である請求項１記載の組成物。
【請求項４】
前記R1、R2およびR3が独立して水素または低級アルキルである、請求項１記載の組成物。
【請求項５】
前記R1およびR2がそれぞれ独立してアリルまたはプロパルギルであり、R3が水素または低級アルキルである請求項１記載の組成物。
【請求項６】
前記R1がヒドロキシ置換、オキソ置換または無置換プロピルであり、R2がヒドロキシ置換または無置換プロピルであり、Yが単結合である請求項１記載の組成物。
【請求項７】
R1がプロピル、2-ヒドロキシプロピル、2-オキソプロピルまたは3-オキソプロピルであり、R2がプロピル、2-ヒドロキシプロピルまたは3-ヒドロキシプロピルである請求項１記載の組成物。
【請求項８】
前記X1およびX2がどちらも酸素であり、nが0である請求項５記載の組成物。
【請求項９】
前記Qが
【化４】
2007532671.tif 000019
である請求項４記載の組成物。
【請求項１０】
前記Qが
【化５】
2007532671.tif 000020
である請求項４記載の組成物。
【請求項１１】
Qが、9-ヒドロキシ、9-オキソまたは6-ヒドロキシ置換3 トリシクロ［3.3.1.03,7］ノニル、または3-ヒドロキシ-1 トリシクロ［3.3.1.13,7］デシルである請求項４記載の組成物。
【請求項１２】
AA1RAが、8-（ノルアダマンタン-3-イル）-1,3-ジプロピルキサンチン、1,3-ジアリル-8-（3-ノルアダマンチル）キサンチン、3-アリル-8-（3-ノルアダマンチル）-1-プロパルギルキサンチン、8-（trans-9-ヒドロキシ-3-トリシクロ［3.3.1.03,7］ノニル）-1,3-ジプロピルキサンチン、8-（cis-9-ヒドロキシ-3-トリシクロ［3.3.1.03,7］ノニル）-1,3-ジプロピルキサンチン、8-（trans-9-ヒドロキシ-3-トリシクロ［3.3.1.03,7］ノニル）-1-（2-オキソプロピル）-3-プロピルキサンチンおよび1-（2-ヒドロキシプロピル）-8-（trans-9-ヒドロキシ-3-トリシクロ［3.3.1.03,7］ノニル）-3-プロピルキサンチンからなる群より選択されるか、または医薬的に許容されるそれらの塩である、請求項１記載の組成物。
【請求項１３】
心血管疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者を同定する工程、および請求項１記載の医薬組成物を該患者に投与する工程を含む方法。
【請求項１４】
前記投与工程が、前記アルドステロン阻害剤と前記AA1RAとをほぼ同時に投与することを含む請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記投与工程が、AA1RAかアルドステロン阻害剤のいずれか一方を最初に投与し、次にAA1RAかアルドステロン阻害剤の他方を投与することを含む請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
前記心血管疾患が、うっ血性心不全、高血圧、無症候性左心室機能障害、または冠動脈疾患である請求項１３記載の方法。
【請求項１７】
前記患者が、後負荷軽減を必要とするものである請求項１３記載の方法。
【請求項１８】
前記患者が、追加の利尿薬療法を必要とするか、利尿薬療法では効果のない患者である請求項１３記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】平成19年3月8日(2007.3.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
AA1RAは、式Iのキサンチン誘導体化合物またはその医薬的に許容できる塩であることができる：
【化７】
2007532671.tif 000021
［式中、
X1およびX2はそれぞれ独立して酸素または硫黄を表す；
Qは
【化８】
2007532671.tif 000022
（式中、Yは単結合または1〜4個の炭素原子を持つアルキレンを表し、nは0または1を表す）
を表す；
R1およびR2はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、アリル、プロパルギル、またはヒドロキシ置換、オキソ置換もしくは無置換低級アルキルを表し、R3は水素または低級アルキルを表すか、
R4およびR5は同じであるか相異なって、それぞれ水素またはヒドロキシを表し、R4およびR5がどちらも水素である場合、R1およびR2の少なくとも一方はヒドロキシ置換またはオキソ置換低級アルキルである；
ただし、Qが
【化９】
2007532671.tif 000023
である場合、R1、R2およびR3は同時にはメチルでないものとする］。
【国際調査報告】
2007532671.tif 000024
2007532671.tif 000025
2007532671.tif 000026
2007532671.tif 000027
2007532671.tif 000028