(57)【要約】治療上有効な濃度のスルホニル含有プロトンポンプインヒビターのプロドラッグを含有する、pＨ３〜７．３の液体組成物を開示する。さらに、これに関連する固形組成物も開示する。また、これに関連するプロトンポンプを送達する方法も開示する。第２の治療的な活性成分を含有する組成物もまた開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
可溶化部分を含んでなるプロトンポンプインヒビターのＮ−フェニルスルホニルプロドラッグの治療上有効な濃度を含有してなる組成物であって、該組成物がpＨ３〜７．３の水性液体である、組成物。
【請求項２】
可溶化部分が酸性官能基またはその製薬的に許容し得る塩を含んでなる、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
可溶化部分が１以上のヒドロキシル官能基を含んでなる、請求項１記載の組成物。
【請求項４】
可溶化部分がカルボン酸またはその製薬的に許容し得る塩を含んでなる、請求項１記載の組成物。
【請求項５】
pＨが５〜７である請求項１記載の組成物。
【請求項６】
pＨが５〜６である請求項１記載の組成物。
【請求項７】
pＨが５．５である請求項１記載の組成物。
【請求項８】
【化１】
2007523164.tif 000015
［式中、ＡはＨ、ＯＣＨ3またはＯＣＨＦ2；
ＢはＣＨ3またはＯＣＨ3；
ＤはＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＦ3またはＯ（ＣＨ2）3ＯＣＨ3；
ＥはＨまたはＣＨ3；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ（ＣＨ3）2、ＯＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＯ2Ｈ、ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＯＣＨ2ＣＯ2ＮＨ2、ＯＣＨ2ＣＯＮＨ2（ＣＨ2）5ＣＯ2ＣＨ3またはＯＣＨ3；
但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5の少なくとも１つはカルボン酸官能基を含んでなる］
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩を含んでなる請求項１記載の組成物。
【請求項９】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5が独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈ、ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＯＣＨ2ＣＯＮＨ2（ＣＨ2）5ＣＯ2ＣＨ3またはＯＣＨ3である、請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
プロドラッグが、
【化２】
2007523164.tif 000016
を含んでなる構造を有する請求項１記載の組成物。
【請求項１１】
プロドラッグが、
【化３】
2007523164.tif 000017
を含んでなる構造を有する請求項１記載の組成物。
【請求項１２】
プロドラッグが、
【化４】
2007523164.tif 000018
を含んでなる構造を有する請求項１記載の組成物。
【請求項１３】
プロドラッグが、
【化５】
2007523164.tif 000019
を含んでなる構造を有する請求項１記載の組成物。
【請求項１４】
プロドラッグが、
【化６】
2007523164.tif 000020
を含んでなる構造を有する請求項１記載の組成物。
【請求項１５】
スルホニル部分とカルボン酸部分を含んでなるプロトンポンプインヒビターのプロドラッグまたはその製薬的に許容し得る塩を含んでなる固形組成物であって、該プロドラッグの静脈内投与に治療上有効な濃度で該固形組成物を水に溶解したときのpＨが３を超え且つ７以下である、固形組成物。
【請求項１６】
プロトンポンプインヒビターが、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾールおよびエソメプラゾールからなる群から選択される、請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】
プロドラッグがフェニルスルホニル部分を含んでなる請求項１５記載の組成物。
【請求項１８】
pＨが３を超え且つ６以下である、請求項１５記載の組成物。
【請求項１９】
pＨが６〜７である、請求項１５記載の組成物。
【請求項２０】
pＨが約６である、請求項１５記載の組成物。
【請求項２１】
プロドラッグが、
【化７】
2007523164.tif 000021
を含んでなる構造を有する請求項２０記載の組成物。
【請求項２２】
プロドラッグが、
【化８】
2007523164.tif 000022
を含んでなる構造を有する請求項２０記載の組成物。
【請求項２３】
プロトンポンプインヒビターを哺乳類に送達する方法であって、
ａ．スルホンアミド結合を介してイオン性官能基またはその共役酸もしくは共役塩基が結合したプロトンポンプインヒビターの治療上有効な量を水溶液に溶解すること；および
ｂ．この水溶液を哺乳類に非経口的に投与すること
を含んでなり、該水溶液のpＨが３以上７未満である、方法。
【請求項２４】
前記イオン性官能基またはその共役酸もしくは共役塩基が、カルボン酸またはその製薬的に許容し得る塩を含んでなる、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
スルホンアミド結合がフェニルスルホンアミドに関するものである、請求項２３記載の方法。
【請求項２６】
プロトンポンプインヒビターがオメプラゾールを含んでなる、請求項２３記載の方法。
【請求項２７】
プロトンポンプインヒビターがランソプラゾールを含んでなる、請求項２３記載の方法。
【請求項２８】
プロトンポンプインヒビターがラベプラゾールを含んでなる、請求項２３記載の方法。
【請求項２９】
プロトンポンプインヒビターがパントプラゾールを含んでなる、請求項２３記載の方法。
【請求項３０】
プロトンポンプインヒビターがエソメプラゾールを含んでなる、請求項２３記載の方法。
【請求項３１】
pＨが４以上７未満である、請求項２３記載の方法。
【請求項３２】
pＨが３〜４．５である、請求項２３記載の方法。
【請求項３３】
pＨが約５．５以上７未満である、請求項２３記載の方法。
【請求項３４】
プロドラッグが、
【化９】
2007523164.tif 000023
を含んでなる構造を有する請求項２３記載の方法。
【請求項３５】
プロドラッグが、
【化１０】
2007523164.tif 000024
を含んでなる構造を有する請求項２３記載の方法。
【請求項３６】
プロトンポンプインヒビターのスルホンアミドおよび第２の治療的な活性成分を含有する、pＨ３〜８の液体組成物。
【請求項３７】
プロトンポンプインヒビターのスルホンアミドおよび第２の治療的な活性成分を含有する固形組成物であって、該プロトンポンプインヒビターのスルホンアミドの非経口投与に治療上有効な濃度で該固形組成物を水に溶解したときのpＨが３〜８である固形組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、胃酸分泌の抑制に有用なプロトンポンプインヒビターに関連する化合物を含有する組成物および方法に関する。
【０００２】
（関連技術の記載）
胃酸分泌の抑制を目的とするベンズイミダゾール誘導体が、米国特許番号４,０４５,５６３；４,２５５,４３１；４,６２８,０９８；４,６８６,２３０；４,７５８,５７９；４,９６５,２６９；５,０２１,４３３；５,４３０,０４２および５,７０８,０１７に開示されている。一般的に言えば、ベンズイミダゾール型の胃酸分泌インヒビターは、チオフィリック種を形成するような転位を受け、次いで、壁細胞におけるプロトン産生の最終段階に関与する酵素である胃のＨ,Ｋ−ＡＴＰアーゼに共役的に結合し、それによって酵素を阻害することによって作動すると考えられている。胃のＨ,Ｋ−ＡＴＰアーゼ酵素を阻害する化合物は、一般に、当該分野において「プロトンポンプインヒビター」（ＰＰＩ）として知られている。
【０００３】
いくつかの胃のＨ,Ｋ−ＡＴＰアーゼ酵素を阻害する能力があるベンズイミダゾール化合物が、ヒトの薬剤において薬物として実質的に使用できることが見出されており、ランソプラゾール：ＬＡＮＳＯＰＲＡＺＯＬＥ（米国特許番号４,６２８,０９８）、オメプラゾール：ＯＭＥＰＲＡＺＯＬＥ（米国特許番号４,２５５,４３１および５,６９３,８１８）、エソメプラゾール：ＥＳＯＭＥＰＲＡＺＯＬＥ（米国特許番号６,３６９,０８５）、パントプラゾール：ＰＡＮＴＯＰＲＡＺＯＬＥ（米国特許番号４,７５８,５７９）およびラベプラゾール：ＲＡＢＥＰＲＡＺＯＬＥ（米国特許番号５,０４５,５５２）といった名称で知られている。プロトンポンプインヒビター、特に５つの上述の薬物によって治療される疾患のいくつかとして、消化性潰瘍、胸やけ、逆流性食道炎、びらん性食道炎、非潰瘍性消化不良、ヘリコバクターピロリ感染、アーリニチス（alrynitis）および喘息が挙げられる。
【０００４】
プロトンポンプインヒビターは、一般に、酸に関連する胃腸疾患の治療に有用であることが分かっているが、プロトンポンプインヒビターの静脈投与には、中性に近いpＨや塩基性のpＨであっても水溶液中でそれらは不安定であるため、問題があった。例えば、静脈投与用プロトンポンプインヒビターとしてＦＤＡに唯一承認されているものが、Protonix（商標）であり、これは活性成分としてパントプラゾールナトリウムを使用している。オメプラゾールや他の市販のプロトンポンプインヒビターのように、パントプラゾールの分解はpＨが低くなるにつれて増大し、この不安定のために、Protonix（商標）は、再構成されたpＨ９〜１０の溶液中で投与される。再構成された製剤のその高いpＨのために、薬剤を１５分かけてゆっくりと注入して、注射部位の刺激を最小限にする必要がある。さらに、再構成した製剤は、室温で１２時間以上保管することができない。結果として、プロトンポンプインヒビターの投与がより中性に近いpＨで可能になれば、当分野に重要な貢献をもたらすであろう。
【０００５】
本発明のさらなる適切な背景として、出願人は、当分野で周知のプロドラッグという概念に着目する。一般的に言えば、プロドラッグは、投与後に生理的に活性な化学種に変換される薬物自体の誘導体である。変換は、生理的環境における加水分解などの自然に起こり得るものか、または酵素触媒によるものであってよい。一般にプロドラッグをテーマにしている膨大な科学文献のうち、前述の例を列挙する：Design of Prodrugs (Bundgaard H．編) 1985 Elsevier Science Publishers B．V.(Biomedical Division)、Chapter 1；Design of Prodrugs：Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities (Hans Bundgaard)；Bundgaardら、Int．J．of Pharmaceutics 22(1984) 45-56(Elsevier)；Bundgaardら、Int．J．of Pharmaceutics 29(1986) 19-28(Elsevier)；Bundgaardら、J．Med．Chem．32(1989) 2503-2507 Chem．Abstracts 93,137935y(Bundgaardら)；Chem．Abstracts 95,138493f(Bundgaardら)；Chem．Abstracts 95,138592n(Bundgaardら)；Chem．Abstracts 110,57664p(Almingerら)；Chem． Abstracts 115,64029s(Buurら)；Chem．Abstracts 115,189582y(Hansenら)；Chem．Abstracts 117,14347q(Bundgaardら)；Chem．Abstracts 117、55790x(Jensenら)；およびChem．Abstracts 123,17593b(Thomsenら)。
【０００６】
Sih.らによる刊行物(Journal of Medicinal Chemistry、1991、vol．34、pp 1049-1062)には、プロトンポンプインヒビターのプロドラッグとして、ベンズイミダゾールスルホキシドのＮ−アシルオキシアルキル、Ｎ−アルコキシカルボニル、Ｎ−（アミノエチル）およびＮ−アルコキシアルキル誘導体が記載されている。この論文によれば、これらのプロドラッグは、固体状態および水溶液中で改良された化学的安定性を示すが、遊離のイミダゾールＮ−Ｈ基をもつ対応する親化合物と比べて同程度または劣る活性をもつ。
【０００７】
米国特許番号６,０９３,７３４およびＰＣＴ公開公報ＷＯ００１０９４９８（２０００年２月２４日公開）には、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾールおよびラベプラゾールという名称で知られるプロトンポンプインヒビター薬物と同じかまたは関連する構造を有するプロトンポンプインヒビターのベンズイミダゾール窒素の１つに結合する置換アリールスルホニル部分を含むプロトンポンプインヒビターのプロドラッグが記載されている。
【０００８】
ＰＣＴ公開公報ＷＯ０２／３０９２０には、胃酸分泌阻害および抗ヘリコバクターピロリ効果を有すると言われるベンズイミダゾール化合物が記載されている。ＰＣＴ公開公報ＷＯ０２／００１６６には、ベンズイミダゾール構造のプロトンポンプインヒビターの誘導体を放出する一酸化窒素（ＮＯ）であると言われる化合物が記載されている。
【０００９】
米国特許出願（出願番号未定；発明の名称：プロトンポンプ阻害剤のプロドラッグ（PRODRUGS OF PROTON PUMP INHIBITORS）；出願人：Michael E. Garst、George SachsおよびJai M. Shin；出願日：２００３年７月２３日）には、結合した酸性官能基をもつアリールスルホニル基を有するプロトンポンプインヒビター型薬物のプロドラッグが、生理液中における改良された溶解性および改良された細胞透過性を提供することが記載されている。
【００１０】
（発明の簡単な説明）
本明細書は、可溶化基を含んでなる治療上有効な濃度のプロトンポンプインヒビターのＮ−フェニルスルホニルプロドラッグを含有し、pＨ３〜７．３の水性の液体である組成物を開示する。
【００１１】
さらなる態様は、スルホニル部分とカルボン酸部分を含んでなるプロトンポンプインヒビターのプロドラッグまたはその製薬的に許容し得る塩を含んでなる固形組成物であって、該プロドラッグの静脈内投与に治療上有効な濃度で該固形組成物を水に溶解したときのpＨが３を超え且つ７以下である固形組成物に関する。
【００１２】
さらに、本明細書はプロトンポンプインヒビターを哺乳類に送達する方法を開示する。この方法は、スルホンアミド結合を介してイオン性官能基またはその共役酸もしくは共役塩基が結合したプロトンポンプインヒビターの治療上有効な量を水溶液に溶解することを含んでなる。この水溶液を哺乳類に非経口的に投与するが、該水溶液のpＨは３以上７未満である。
【００１３】
さらに、本明細書は、プロトンポンプインヒビターのスルホンアミドおよび第２の治療的な活性成分を含有するpＨが３〜８である液体組成物を開示する。
【００１４】
さらに、本明細書は、プロトンポンプインヒビターのスルホンアミドおよび第２の治療的な活性成分を含有する固形組成物であって、該固形組成物をプロトンポンプインヒビターのスルホンアミドの非経口投与に関し治療上有効な濃度で水に溶解したときにpＨが３〜８である固形組成物を開示する。
【００１５】
（発明の詳細な記載）
発明の範囲の限定または理論によって拘束されることを決して意図するものではないが、我々は、本明細書に開示した特定の化合物が、意外にも、特定のpＨの範囲の水溶液中でプロトンポンプインヒビターよりも有意に安定であるが、in vivoで速やかにプロトンポンプインヒビターに変換され、その結果、プロトンポンプインヒビターが哺乳類に効果的に送達されることを発見した。上で述べたように、特定のpＨ範囲でのプロトンポンプインヒビターは水性では不安定性であるため、胃酸分泌抑制の特性を必要とする人への薬物の静脈内送達が制限される。したがって、本発明の範囲の限定を決して意図するものではないが、本開示は、特にプロトンポンプインヒビターおよび関連化合物の哺乳類への静脈内投与の現在の方法に対する改善に関するものとする。
【００１６】
本明細書に開示した特定の態様は、本明細書に開示した水性組成物のpＨに関する。本発明の範囲の限定を決して意図するものではないが、本明細書に開示した化合物の水溶液中の安定性は、pＨに関してより自由度の広いものとなりうる。本発明の範囲の限定を決して意図するものではないが、そのプロドラッグが投与される哺乳類にとってより適したpＨを有する液体中でプロドラッグを注射することが可能になるので、この自由度は重要である。さらに、本発明の範囲の限定を決して意図するものではないが、本明細書に開示するプロドラッグは、低いpＨで有意に高い安定性を有し、したがって、親のプロトンポンプインヒビターと比較して他の薬物の同時投与という点において自由度がより広くなる。以下の表は、プロトンポンプインヒビターあるいは他のプロドラッグとの同時投与に有用な特定の薬物について、最も安定なpＨの範囲を示したものである。このように、本明細書に開示した組成物は、以下に示した表に開示された各薬物について最も安定な１またはそれ以上のpＨ範囲にある。他の組成物においては、pＨは、以下の最も安定なpＨ範囲のうち１つの下限の１つに従う下限を有するpＨ範囲であるが、上限は７．３，７．０、７．０未満または５である。あるいは、組成物は以下の最も安定なpＨ範囲のうち１つの上限の１つに従う上限を有するpＨ範囲であるが、下限は３、３以上または５である。
【表１】
2007523164.tif 000002
【００１７】
特定の組成物は、他の薬剤との適合性の観点から高い自由度をもたらす範囲にあるpＨをを有する。ある組成物は３〜８のpＨを有する。別の組成物は５〜６のpＨを有する。さらに別の組成物は、約５．５のpＨを有する。さらに別の組成物は約６のpＨを有する。さらに別の組成物は５〜７のpＨを有する。さらに別の組成物は３〜６のpＨを有する。
【００１８】
特定の組成物において、プロドラッグには第２の薬物が存在しておらず、その薬物は投与の直前に静脈投与用組成物に添加される。他の組成物では、プロドラッグおよび第２の薬物、即ち治療的な活性成分は、再構成される、またはそうでなければ静脈投与または非経口投与用の他の剤形として調製される、単一の組成物中に存在する。
【００１９】
用語「プロドラッグ」は、本明細書においてこれまでに述べた意味を持ち、本発明開示に関しては、プロトンポンプインヒビターのプロドラッグを意味する。用語「プロトンポンプインヒビター」は、本明細書においてこれまでに述べた意味も有する。
【００２０】
本明細書に開示した態様に関して特定の化合物はプロドラッグとして有用であることが示された。特定の態様において、プロドラッグはスルホニル部分を含んでなる。本明細書において「スルホニル」部分は、硫黄原子が２つの酸素原子に共有結合により直接結合しているＳＯ2基を含んでなる部分として定義される。さらなる態様では、プロドラッグはフェニルスルホニル部分を含んでなる。用語「フェニルスルホニル」部分は、ＳＯ2基の硫黄がフェニル環の一部である炭素に共有結合で直接結合している任意の部分を意味するものとして広く解釈されるものである。用語「フェニル環」は、隣接する３つの二重結合を有する６個の炭素原子から構成される任意の環を意味するものと広く理解されている。したがって、フェニルスルホニル部分は、モノ置換である（スルホニル基がフェニル環に直接結合している唯一の基であることを意味する）か、またはフェニルスルホニル部分は、窒素原子ではない、フェニル環の炭素に直接結合している１〜５個のさらなる置換基を有し得る。特定の態様において、プロドラッグは、フェニルスルホニル部分とカルボン酸の両方を含んでなる、またはその製薬的に許容し得る塩である。
【００２１】
用語「プロトンポンプインヒビターのＮ−フェニルスルホニルプロドラッグ」とは、プロトンポンプインヒビターに結合したフェニルスルホニル部分を有するプロトンポンプインヒビターのプロドラッグであって、その結合がフェニルスルホニル部分の硫黄原子とプロトンポンプインヒビターの窒素原子との間に存在するものを意味する。
【００２２】
特定の態様において、プロトンポンプインヒビターは、スルホンアミド結合を介してイオン性官能基またはその共役酸もしくは共役塩基と結合している。スルホンアミド結合は、窒素原子とＳＯ2部分の硫黄原子との間の共有結合からなり、この硫黄原子は任意の原子団、結合または部分を介してイオン性官能基またはその共役酸もしくは共役塩基にも結合している。このように、本発明の範囲の限定を決して意図するものではないが、ＳＯ2基は、イオン性官能基またはその共役酸もしくは共役塩基に直接結合し得るか、あるいはその２つがアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、フェノキシ等の基によって連結し得る。一態様では、スルホンアミド結合は、フェニル部分が直接ＳＯ2基に結合していることを意味するフェニルスルホンアミドを指す。但し、この態様に関連して、フェニル基はイオン性部分またはその共役酸若しくは共役塩基に直接結合していてもよく、あるいはその２つが上に挙げた基によって間接的に連結していてもよい。さらに、フェニル環は、すべての炭素が水素以外の置換基を有するに至るまで、さらに置換基を有していてもよい。
【００２３】
本明細書において用いられる用語「プロトンポンプインヒビターのスルホンアミド」とは、プロトンポンプインヒビターの窒素原子とＳＯ2基を有する部分の硫黄原子との間の直接の共有結合を有するプロトンポンプインヒビターの誘導体を意味する。この場合、硫黄原子は、２つの酸素原子と該部分の残り、並びにプロトンポンプインヒビターの窒素に直接結合している。
【００２４】
本明細書において用いられる用語「可溶化基」は、当分野において一般に認識されている最も広い意味を有し、プロトンポンプインヒビターに関して化合物の水溶解度を増大させるが、プロトンポンプインヒビター上には存在しない部分を意味する。但し、可溶化部分はプロトンポンプインヒビター上に存在する部分と同じものでもよい。したがって、プロトンポンプインヒビターが基Ｘを有するとき、プロドラッグまたはプロトンポンプインヒビターに関連する他の化合物が含んでなるもう１つのＸは、Ｘがその分子の水溶解度を増大するならば可溶化部分であると解釈される。
【００２５】
可溶化部分は当業者に周知である。本発明の範囲の限定を決して意図するものではないが、可溶化部分は、以下の特徴の１またはそれ以上を有する：１）イオン電荷、２）大きな双極子モーメント、３）１以上の水素結合ドナー、および４）１以上の水素結合アクセプター。したがって有用な可溶化部分は、水溶解度を増大するのに効果的な量のヒドロキシ官能基を含んでなる部分、例えば、単糖類、二糖類、オリゴ糖または多糖類誘導体を含んでなる糖をベースとする基；シクロデキストリンおよび関連する部分；ポリアルキレンオキシド基；およびグリシンをベースとする基が挙げられるがこれに限定されない。他の有用な可溶化基は、イオン性の官能基またはその共役酸もしくは塩基を含んでなる。イオン性の官能基は、当分野において一般に理解されている最も広い意味を有し、イオン電荷を有する基を意味する。イオン性官能基の共役酸または共役塩基は、当分野に置いて一般に理解されている意味（即ち、イオン性官能基に対するプロトンの脱離または付加によって形成される中性の官能基）を有する。他の有用な官能基には、酸性の官能基またはその製薬的に許容し得る塩が含まれる。用語「酸性官能基」は、本明細書において、ｐＫaが１０より小さい官能基として定義される。本発明の範囲の限定を意図するものではないが、酸性官能基および／またはイオン性官能基の共役酸の特定の例としては、カルボン酸、スルホン酸、硫酸エステル、ホスホン酸およびリン酸エステルが挙げられるがこれに限定されない。カルボン酸およびそれらの製薬的に許容し得る塩は、本明細書に開示した化合物に関して可溶化部分として特に興味深い。
【００２６】
イオン性、酸性または塩基性官能基の具体的な形態は、しばしば、その基を取り巻く環境のpＨに依存するということは当分野において一般に理解されている。即ち、特定の請求の範囲の構成要件に関連して、特定の可溶化部分の形態はpＨに依存する。即ち、低いpＨでは、可溶化部分はニュートラルな、共役酸または酸性の形態をとるであろう。あるいは、高いpＨでは、この可溶化部分は、イオン性の、塩基性または共役塩基の形態をとるであろう。このように、特に記載しない限り、これらの考慮は、関係する請求の範囲の構成要件の適切な解釈において暗黙のものである。例えば、本発明の範囲の限定を決して意図するものではないが、ｐＫa３のカルボン酸を含んでなるpＨ７．４の水性の液体においては、通常とは異なる環境がその酸の特性に影響を及ぼさない限り、カルボン酸は大部分がイオン性の形態で存在すると理解される。固形組成物の場合では、可溶化部分の形態は、酸−塩基反応、請求の範囲の特定の構成要件のpＨの考慮、および該組成物が製造される方法といった数多くの要因によって変化し得る。
【００２７】
用語「製薬的に許容し得る塩」は、親化合物の活性を保持し、それが投与される患者に、およびそれが投与されるという点において、親の化合物と比較して有害または悪い影響を与えないあらゆる塩である。
【００２８】
酸性官能基の製薬的に許容しうる塩は、有機または無機塩基から誘導することができる。塩は、一価または多価のイオンであってもよい。特に興味深いものは、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムといったような無機イオンである。有機塩は、アミン、特に、モノ、ジおよびトリアルキルアミンまたはエタノールアミンなどのアンモニウム塩を用いて製造する。塩は、カフェイン、トロメタミンおよび同様の分子と形成することもできる。塩酸塩または他の製薬的に許容しうる酸は、アミンまたはピリジン環などの塩基性基を含む化合物と塩を形成することもできる。
【００２９】
本発明の範囲を限定を決して意図するわけではないが、本発明を実施する者は、多くの状況において、広く用いられており十分に試験された商業的に入手可能なプロトンポンプインヒビター（ＰＰＩ）、例えば、ランソプラゾール、エソメプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾールおよびラベプラゾールのうちの１つに投与後変換され得るプロドラッグを選択することができる。商業的に入手可能なＰＰＩの１つを、本態様の１つにおいてＰＰＩとして用いる場合には、具体的な態様の特徴に関連して決定を下す際に、そのプロドラッグを投与する人に関係する状況を考慮することができる。例えば、そのプロドラッグを投与する人がオメプラゾールに対してよく反応することが分かるならば、オメプラゾールのプロドラッグを含んでなる態様を実施することを考えても良い。また別の状況では、その人がランソプラゾールで効果的に処置された過去があるかもしれず、そのような場合、ランソプラゾールを含んでなる態様を実施することを考えることができる。プロトンポンプインヒビターに関する具体例は、本明細書において開示した態様の１以上を実施するための指針と方向性を提供するものに過ぎず、本発明の範囲全体を限定することを決して意図するものではない。一態様では、プロトンポンプインヒビターはランソプラゾールである。別の態様では、プロトンポンプインヒビターはオメプラゾールである。さらに別の態様では、プロトンポンプインヒビターはエソメプラゾールである。さらに別の態様では、プロトンポンプインヒビターはパントプラゾールである。さらに別の態様では、プロトンポンプインヒビターはラベプラゾールである。
【００３０】
特定の態様は、プロドラッグとして有用な具体的な構造に関する。
一態様は、
【化１】
2007523164.tif 000003
［式中、ＡはＨ、ＯＣＨ3またはＯＣＨＦ2；
ＢはＣＨ3またはＯＣＨ3；
ＤはＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＦ3またはＯ（ＣＨ2）3ＯＣＨ3；
ＥはＨまたはＣＨ3；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ（ＣＨ3）2、ＯＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＯ2Ｈ、ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＯＣＨ2ＣＯ2ＮＨ2、ＯＣＨ2ＣＯＮＨ2（ＣＨ2）5ＣＯ2ＣＨ3またはＯＣＨ3；
但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5の少なくとも１つはカルボン酸官能基を含んでなる］
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩を含む。
【００３１】
今説明した態様に関連するもう１つの態様では、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈ、ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＯＣＨ2ＣＯＮＨ2（ＣＨ2）5ＣＯ2ＣＨ3またはＯＣＨ3である。
【００３２】
特定の態様において、プロドラッグは、
【化２】
2007523164.tif 000004
で示される構造を有する、またはその製薬的に許容し得る塩である。
【００３３】
さらなる態様においては、
【化３】
2007523164.tif 000005
またはその製薬的に許容し得る塩が含まれる。
【００３４】
さらなる態様においては、
【化４】
2007523164.tif 000006
またはその製薬的に許容し得る塩が含まれる。
【００３５】
さらなる態様においては、
【化５】
2007523164.tif 000007
またはその製薬的に許容し得る塩が含まれる。
【００３６】
さらなる態様においては、
【化６】
2007523164.tif 000008
またはその製薬的に許容し得る塩が含まれる。
【００３７】
本発明のプロドラッグは、以下の米国特許文献に記載の方法によって製造することができ、これらはすべて全体を参考文献として本発明に援用される：米国特許第６,０９３,７３４号；米国特許出願第０９／７８３,８０７（出願日２００１年２月１４日）、２００３年７月１５日出願の米国特許出願（発明の名称「PRODRUG OF PROTON PUMP INHIBITORS」、出願人Michael E．Garst、George SachsおよびJai M．Shin、出願番号未定）；および２００３年７月１５日出願の米国特許出願（発明の名称「PROCESS FOR PREPARING ISOMERICALLY PURE PRODRUG OF PROTON PUMP INHIBITORS」、出願人Michael E．Garst、Lloyd J．Dolby、Shervin Esfandiari、Vivian R．Mackenzie、Alfred A．Avey, Jr．、David C．Muchmore、Geoffrey K．CooperおよびThomas C．Malone、出願番号未定）。しかし、これらの方法は、指針と方向性を提供するにすぎず、本発明の範囲を限定することを決して意味するものではない。当業者であれば、本発明の精神と範囲から逸脱することなく本発明のプロドラッグを製造することができる多くの方法が存在することを理解するであろう。
【００３８】
非経口投与は一般には注射によるものである。注射剤は、水溶液または懸濁液、注射の前に液体中に溶解または懸濁するのに適した固体の形態、またはエマルジョンのいずれかの慣用の形態に調製することができる。非経口投与のための製剤を調製するために一般に使用される物質および方法の記載は、Handbook On Injectable Drugs (11th Edition)，Laurence A. Trissel編（Chicago: Login Brothers Book Company; January 15, 2001）等の当分野において周知のいくつかの書籍および専門書に見出すことができる。
【００３９】
用語「再構成された」は、本明細書に開示した化合物が水または任意の水溶液中で溶解される任意のプロセスを広く意味する。本発明の範囲の限定を決して意図するものではないが、例えば、固体を直接水または水溶液に溶解することができる。あるいは、固体を水または別の水溶液に溶解した後、水または別の水溶液で１回以上希釈してもよい。本発明の範囲の限定を決して意図するものではないが、水溶液は、固体の使用に適合した任意の化合物、例えば等張剤、糖または緩衝剤、を含有していても良い。
【００４０】
以下の実施例は、本発明の製造および使用における指針と方向性を提供するものであり、本発明の利点を実証するものであり、決して本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【００４１】
実施例１
本明細書に開示した態様に関連して具体的に意図とする化合物を以下のTable 1に示す。プロトンポンプインヒビター（Ｘ）とプロトンポンプインヒビターに結合して以下の式に従うプロドラッグを形成するスルホニル含有部分のコンビネーションとして、一般式（Ｉ）を示す。Ｒ１〜Ｒ５で示される各基の定義を表に示す。
【化７】
2007523164.tif 000009
【００４２】
Ｘについての種々の具体例を以下に示す。
【化８】
2007523164.tif 000010
【表２】
2007523164.tif 000011
【表３】
2007523164.tif 000012
【００４３】
これらの化合物は、本明細書の一部を構成する、２００３年７月１５日出願の米国特許出願（発明の名称「PRODRUG OF PROTON PUMP INHIBITORS」、出願人Michael E．Garst、George SachsおよびJai M．Shin、出願番号未定）；および２００３年７月１５日出願の米国特許出願（発明の名称「PROCESS FOR PREPARING ISOMERICALLY PURE PRODRUG OF PROTON PUMP INHIBITORS」、出願人Michael E．Garst、Lloyd J．Dolby、Shervin Esfandiari、Vivian R．Mackenzie、Alfred A．Avey, Jr．、David C．Muchmore、Geoffrey K．CooperおよびThomas C．Malone、出願番号未定）に記載の手順にしたがって製造した。これら上記の特許文献、ならびに本明細書の一部を構成する米国仮出願（発明の名称「METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE ORAL ADMINISTRATION OF PRODRUGS OF PROTON PUMP INHIBITORS」、出願日２００３年１０月３日、出願人Jie Shem、Davin F. WeltryおよびDiane D. Tang-Lin）は、化合物１〜４２がin vivoで分解してプロトンポンプインヒビターを形成することを実証している。
【００４４】
実施例２
化合物１の生理化学的特性を解析した。化合物１は、２５℃、相対湿度７５％にて１４日間保存した後、重量が９％増加し、吸湿性であることが分かった。
【表４】
2007523164.tif 000013
【００４５】
種々のpＨ値における化合物１の溶解度プロフィールをTable 2Aに示す。これらのデータは、化合物の水溶解度がpＨ５付近で有意に増大することを示している。理論によって拘束されることを決して意図するものではないが、溶解度におけるこの改善は、十分な量の酸の脱プロトン化によるものと考えられる。理論に拘束されることを決して意図するものではないが、このことは、カルボン酸を含んでなる化合物が、本明細書に開示した組成物および投与剤形に、有意により容易に製剤化することができるということを示唆している。
【表５】
2007523164.tif 000014
【００４６】
化合物１の水性での安定性のデータをTable 2Bに示す。理論によって拘束されることを決して意図するものではないが、市販されているプロトンポンプインヒビターは、水溶液を高いpＨに調整することによって安定化されるので、塩基触媒による分解は予想外である。理論に拘束されることを決して意図するものではないが、実際、化合物１は、半減期が、ＯＨ-濃度が１０-5であるpＨ９よりも、Ｈ+濃度１０-5ＭであるpＨ５でより長くなるので、酸触媒による分解よりも塩基触媒による分解を受けやすいと考えられる。同様に、化合物１は、Ｈ+濃度が０．１ＭであるpＨ１よりも、ＯＨ-濃度が１０-4であるpＨ１０での安定性は低い。理論に拘束されることを決して意図しないが、これらの結果は、プロトンポンプインヒビターとは対照的に、意外にも、これら化合物が、高いpＨよりも中性および酸性溶液中でより安定であることを示している。適切なpＨ範囲では、これらは、現在市販されているプロトンポンプインヒビターよりも有意により安定である。中性溶液中では、化合物１の保存期限は４０時間を超える。pＨ３付近の低いpＨでは、化合物１は市販のオメプラゾール静脈製剤であるLosec（商標）について製造業者であるアストラゼネカ社が報告している期間（２５℃で、通常の生理食塩水に溶解した場合１２時間、５％デキストロース中では３時間［http:/www.astrazeneca.co.uk/downloads/LosecInfusion(9476).pdf］）に匹敵する十分な保存期限を有する。このように、本明細書に開示したプロドラッグは、現在入手可能なプロトンポンプインヒビタープロドラッグと比較して、酸性および中性の水溶液中での使用に関して、より安定で且つより自由度が高い。現在臨床で使用されている薬物のゆっくりとした輸注とは対照的に、本組成物はプロトンポンプインヒビターに関して伝統的に用いられる高いpＨにともなう刺激を有しないので、このことにより本明細書に開示した化合物のボーラス注射が可能である。さらに、このことにより、不安定なまたはそうでなければ高いpＨに適合しない薬物とこれら化合物とを同時に投与することができる点で自由度が高まる。さらに、理論に拘束されることまたは本発明が限定されることを決して意図するものではないが、これらの結果は、湿気により活性化合物が不安定になる傾向が少なくなるため、固体の取り扱いがより容易になることも示している。
【００４７】
実施例３
化合物１を水１００ｍLに溶解し、この溶液を人に静脈内投与し、その人における胃酸分泌を抑制した。
【国際調査報告】
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