(57)【要約】  本発明は、(ｉ)ＡＴ１−受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、および(ii)利尿剤アミロライドまたはトリアメテリンまたはそれらの薬学的に許容される塩、および(iii)さらなる利尿剤またはその薬学的に許容される塩を各々含む、組み合わせ製剤または医薬組成物のような組み合わせに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
(ｉ)ＡＴ１−受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、および
(ii)利尿剤アミロライドまたはトリアメテリン(triameterine)またはそれらの薬学的に許容される塩、および
(iii)さらなる利尿剤またはその薬学的に許容される塩
を各々含む、組み合わせ製剤または医薬組成物のような組み合わせ。
【請求項２】
(ｉ)バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩および
(ii)アミロライドまたはその薬学的に許容される塩および
(iii)ヒドロクロロチアジドまたはその薬学的に許容される塩
を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
(ｉ)バルサルタンおよび
(ii)塩酸アミロライドおよび
(iii)ヒドロクロロチアジド
を含む、請求項１記載の組み合わせ。
【請求項４】
請求項１から３のいずれかの組み合わせを含む、医薬組成物。
【請求項５】
(ｉ)ＡＴ１−受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、および
(ii)利尿剤アミロライドまたはトリアメテリンまたはその薬学的に許容される塩、および
(iii)さらなる利尿剤またはその薬学的に許容される塩；および
(iv)助剤
を含む、
(ａ)高血圧、鬱血性心不全、経皮経管的血管形成術後の再狭窄、および冠動脈バイパス術後の再狭窄；
(ｂ)アテローム性動脈硬化症、インスリン抵抗性およびシンドロームＸ、２型糖尿病、肥満、腎症、甲状腺機能低下症、心筋梗塞(ＭＩ)後生存、冠動脈心疾患、高齢者の高血圧、家族性異脂肪血症性高血圧、コラーゲン形成の増加、線維症、および高血圧後のリモデリング(該組み合わせの抗増殖効果)、高血圧と関連するまたは関連しないこれらのすべての疾患；
(ｃ)高血圧を併発したまたは併発していない内皮障害、
(ｄ)高脂血症、高リポタンパク血症、アテローム性動脈硬化症および高コレステロール血症、
(ｅ)緑内障；さらに
(ｆ)孤立性収縮期高血圧(ＩＳＨ)、
(ｇ)糖尿病性網膜症、および
(ｈ)末梢血管疾患
から成る群から選択される疾患または状態の予防、進行の遅延、処置のための医薬組成物。
【請求項６】
(ａ)高血圧、鬱血性心不全、経皮経管的血管形成術後の再狭窄、および冠動脈バイパス術後の再狭窄；
(ｂ)アテローム性動脈硬化症、インスリン抵抗性およびシンドロームＸ、２型糖尿病、肥満、腎症、甲状腺機能低下症、心筋梗塞(ＭＩ)後生存、冠動脈心疾患、高齢者の高血圧、家族性異脂肪血症性高血圧、コラーゲン形成の増加、線維症、および高血圧後のリモデリング(該組み合わせの抗増殖効果)、高血圧と関連するまたは関連しないこれらのすべての疾患；
(ｃ)高血圧を併発したまたは併発していない内皮障害、
(ｄ)高脂血症、高リポタンパク血症、アテローム性動脈硬化症および高コレステロール血症、
(ｅ)緑内障；さらに
(ｆ)孤立性収縮期高血圧(ＩＳＨ)、
(ｇ)糖尿病性網膜症、および
(ｈ)末梢血管疾患
から成る群から選択される疾患または状態の予防、進行の遅延、処置用医薬の製造のための、
(ｉ)ＡＴ１−受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、および
(ii)利尿剤アミロライドまたはトリアメテリンまたはその薬学的に許容される塩、および
(iii)さらなる利尿剤またはその薬学的に許容される塩
を含む、組み合わせの使用。
【請求項７】
処置を必要とするヒトを含む温血動物に併用で治療的有効量の
(ｉ)ＡＴ１−受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、および
(ii)利尿剤アミロライドまたはトリアメテリンまたはその薬学的に許容される塩、および
(iii)さらなる利尿剤またはその薬学的に許容される塩
を投与することを含む、
(ａ)高血圧、鬱血性心不全、経皮経管的血管形成術後の再狭窄、および冠動脈バイパス術後の再狭窄；
(ｂ)アテローム性動脈硬化症、インスリン抵抗性およびシンドロームＸ、２型糖尿病、肥満、腎症、甲状腺機能低下症、心筋梗塞(ＭＩ)後生存、冠動脈心疾患、高齢者の高血圧、家族性異脂肪血症性高血圧、コラーゲン形成の増加、線維症、および高血圧後のリモデリング(該組み合わせの抗増殖効果)、高血圧と関連するまたは関連しないこれらのすべての疾患；
(ｃ)高血圧を併発したまたは併発していない内皮障害、
(ｄ)高脂血症、高リポタンパク血症、アテローム性動脈硬化症および高コレステロール血症、
(ｅ)緑内障；さらに
(ｆ)孤立性収縮期高血圧(ＩＳＨ)、
(ｇ)糖尿病性網膜症、および
(ｈ)末梢血管疾患
から成る群から選択される疾患または状態の予防、進行の遅延、処置の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、
(ｉ)ＡＴ１−受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、および
(ii)アミロライドまたはトリアメテリン(triameterine)その薬学的に許容される塩および
(iii)チアジド利尿剤またはその薬学的に許容される塩
を各々含む、組み合わせ製剤または医薬組成物のような組み合わせに関する。
【０００２】
ＡＴ１−受容体アンタゴニスト(アンギオテンシンII受容体アンタゴニストまたはＡＲＢとも呼ぶ)は、アンギオテンシンII受容体のＡＴ１−受容体サブタイプと結合するが、受容体の活性化をもたらさない、活性成分であることが知られている。ＡＴ１受容体の阻害の結果、これらのアンタゴニストは、例えば、抗高血圧剤としてまたは鬱血性心不全の処置のために用いられている。
【０００３】
ＡＴ１受容体アンタゴニストのクラスは、異なる構造特性を有する化合物を含み、本質的に好ましいのは非ペプチド性のものである。例えば、バルサルタン(ＥＰ４４３９８３参照)、ロサルタン(ＥＰ２５３３１０参照)、カンデサルタン(４５９１３６参照)、エプロサルタン(ＥＰ４０３１５９参照)、イルベサルタン(ＥＰ４５４５１１参照)、オルメサルタン(ＥＰ５０３７８５参照)、タソサルタン(ＥＰ５３９０８６参照)、テルミサルタン(ＥＰ５２２３１４参照)、式
【化１】
2007509900.tif 000002
のＥ−１４７７と呼ばれる化合物、
【０００４】
式
【化２】
2007509900.tif 000003
のＳＣ−５２４５８と呼ばれる化合物、
【０００５】
式
【化３】
2007509900.tif 000004
のＺＤ−８７３１と呼ばれる化合物、または、いずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩から成る群から選択される化合物を特記できる。
【０００６】
好ましいＡＴ１−受容体アンタゴニストは市販されているこれらの薬剤、最も好ましいのはバルサルタンまたはその薬学的に許容される塩である。
【０００７】
アミロライドの好ましい薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。塩酸アミロライドが最も好ましい成分(ii)である。
【０００８】
チアジド利尿剤は、例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロチアジド、およびクロロサリドンから成る群から選択される。最も好ましいのはヒドロクロロチアジドである。
【０００９】
好ましいのは、
(ｉ)ＡＴ１−受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩および
(ii)アミロライドまたはその薬学的に許容される塩および
(iii)ヒドロクロロチアジドまたはその薬学的に許容される塩
を各々含む、組み合わせ製剤または医薬組成物のような組み合わせである。
【００１０】
好ましいのは、
(ｉ)バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩；および
(ii)塩酸アミロライド；および
(iii)ヒドロクロロチアジド
を各々含む、組み合わせ製剤または医薬組成物のような組み合わせである。
【００１１】
一般名または商品名により同定した活性成分の構造式は、標準概論“The Merck Index”の現行版からまたはデータベース、例えばLife Cycle Patents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。これらの対応する内容は、本明細書に引用により包含する。当業者は、活性成分の同定が十分可能であり、かつ、これらの参考文献に基づいて、同様に製造し、かつインビトロおよびインビボの両方の標準試験モデルで、薬学的適応症および特性を試験することが可能である。
【００１２】
対応する活性成分またはそれらの薬学的に許容される塩はまた水和物のような溶媒和物の形で使用でき、または結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。
【００１３】
組み合わせるべき化合物は、薬学的に許容される塩として存在できる。これらの化合物が、例えば、少なくとも１個の塩基性中心を有するとき、それらは酸付加塩を形成できる。対応する酸付加塩も、必要であれば付加的に存在する塩基性中心を有して、形成できる。酸性基(例えばＣＯＯＨ)を有する化合物も塩基と塩を形成できる。
【００１４】
利尿剤アミロライドまたはトリアメテリン、または、いずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩は、Ｎａ＋チャネルを遅い遠位尿細管および集合管で、ナトリウムおよびクロライドイオンの損失を増加させ、一方でカリウムの排泄を減少させることにより遮断する。チアジド利尿剤は、尿細管からの電解質の再吸収を減少させ、それによりナトリウムおよびクロライドイオンの排泄、そして結果的に水の排泄を増加させることが知られている。カリウムの排泄も、例えばヒドロクロロチアジドの投与により増加する。アミロライド、とりわけその塩酸塩、またはトリアメテリン各々とチアジド利尿剤、例えば、ヒドロクロロチアジドの組み合わせはナトリウムおよびクロライドイオンの排泄を増加させ、一方でカリウム利尿作用を減少させる。
【００１５】
一層驚くのは、
(ｉ)ＡＴ１−受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、および
(ii)アミロライドまたはその薬学的に許容される塩および
(iii)さらなる利尿剤または薬学的に許容される塩
の組み合わせ投与が、有益な、特に増強された、好ましくは相乗的、治療効果をもたらすだけでなく、組み合わせ処置に起因する付加的利点および、本明細書に記載の組み合わせで使用する薬学的活性化合物の一方のみを提供する単剤両方と比較して、さらに驚くべき有利な効果ももたらすとの実験的発見である。
【００１６】
特に、一層驚くのは本発明の組み合わせが、後記の通りの疾患および状態に対して、有益な、とりわけ増強された、好ましくは相乗的、治療効果だけでなく、驚くべき効果の持続、治療的処置の広範な多様性および驚くべき有益な効果をもたらすとの実験的発見である。
【００１７】
さらに、本発明の組み合わせの驚くべき効果は、３種の治療剤の各成分のより低い投与量での、より大きく血圧が降下するとの事実である。
−良好なカリウム操作およびホメオスタシス。
３成分の血行力学的効果ならびにバルサルタンおよびアミロライドの保護効果による良好な心筋保護。実際、バルサルタンは、ＡＴ  IIの心筋虚血および壊死後の心筋灌流およびリモデリングに対する有害な作用の遮断により、そしてアミロライドは、虚血−再灌流傷害において役割を有するＮａ＋／Ｈ＋交換体の遮断により、心筋を、虚血および急性心筋梗塞の反復から高い程度で保護できる。
【００１８】
確立された試験モデルおよびとりわけ本明細書に記載の試験藻であるにより、(ｉ)から(iii)から成る群から選択される治療剤の組み合わせが、下記に特記した疾患のより有効な予防または処置をもたらすことを示すことができる。
【００１９】
同時に摂取したとき、これは、本明細書に記載の多くの組み合わせについて、さらに増強された有益な、とりわけ相乗的、治療効果をもたらすだけでなく、驚くべき効果の持続、治療的処置の広範な多様性および驚くべき有益な効果、例えば糖尿病に関連する疾患および状態における少ない体重増加のような同時処置に由来する付加的な利益をもたらす。さらに、ヒト患者、とりわけ高齢者にとって、２個の錠剤を同時に、例えば食事前に摂取することを記憶する方が、ずれた時間で、すなわちより複雑な処置スケジュールで摂取するより便利で、かつ容易である。より好ましくは、ここに記載の全例において、両方の活性成分を固定された組み合わせ、すなわち１個の錠剤として投与する。１錠を摂取することは、ここで同時に２錠を摂取するよりもさらに取り扱いが容易である。さらに、少ない労力で包装できる。
【００２０】
本明細書で使用する“相乗”なる用語は、本発明の方法および組成物で達成された効果が、本発明の活性成分を個々に含む方法および組成物によりもたらされる効果の合計よりも大きいことを意味する。
【００２１】
関連技術の当業者は、前記および後記に指示する治療的適応症および有益な効果を確認するための適切で標準的動物試験モデルを選択することが十分可能である。
【００２２】
ＡＴ１−受容体アンタゴニストまたは利尿剤の各々の暮らすの代表の、または本発明に従い使用する活性剤の組み合わせの投与により発生する薬理学的活性は、例えば当業者に既知の対応する薬理学的モデルの使用により証明できる。関連技術の当業者は、前記および後記に指示する治療的適応症および有益な効果を確認するための適切な動物試験モデルを選択することが十分可能である。
【００２３】
血圧に対する有益な効果は、例えば、R.L. Webb et al., in J. Hypertension, 16:843-852, 1998に記載の通りの試験モデルにおいて証明できる。
【００２４】
方法：
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む本発明の組み合わせは、様々な投与経路により投与できるが、この例では皮下インプラント浸透圧性ミニポンプを介した連続輸液を使用して試験する。各薬剤は、最大応答を誘発するための、組み合わせにおける各薬剤の最適薬剤レベルを決定するために、広範な投与量にわたり試験できる。これらの試験のために、少なくとも群あたり６匹の動物から成る処置群を使用することが好ましい。各試験は、組み合わせ処置群の効果が、個々の成分の評価と同時に測定されるように行うのが最良である。薬剤効果を短期投与(例えば１日)で観察できるが、実験を２〜３週間観察期間にわたり行った下記に示す通りの長期設定において応答を観察するのが好ましい。長期試験は、代償性応答の完全な発生が起こるのを可能にするのに十分な期間であり、従って、観察される効果は、持続したまたは永続性の効果を示す、試験系の実際の応答を描写する可能性が高い。下記の血圧に対する効果は、２剤を組み合わせで使用したとき、相乗的抗高血圧効果を示す。
【００２５】
統計学的分析：
組み合わせ治療を、処置群の各々における最大血圧変化または経時的な血圧変化に関する曲線下面積(ＡＵＣ)により、単剤治療群のものと比較できる。すべての値は、群平均±ＳＥＭとして示す。ｐ＜０.０５のとき、統計学的有意差が得られる。各処置群のＡＵＣ値を、一元配置ＡＮＯＶＡ、続くｐｏｓｔ−ｈｏｃ分析を使用して、例えばテューキー検定を行うことにより統計学的に比較できる。
【００２６】
結果：
血圧は、組み合わせで与えたとき、個々の単剤を投与したときと比較して、各々の成分の少ない投与量を使用して、同程度まで低下し得る。さらなる予期しない発見は、血圧が、個々の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を単独でより高い投与量で投与したときよりも、組み合わせでより大きな程度まで低下し得ることである。
【００２７】
これらの有益な効果は、例えば、G. Jeremic et al. in J. Cardovasc. Pharmacol. 27:347-354, 1996により記載の試験モデルにおいて証明できる。
【００２８】
例えば、心筋梗塞(鬱血性心不全への進行を遅延するための心筋梗塞後適応を含む)の予防および処置のための本発明の組み合わせの潜在的価値は、下記試験モデルを使用して発見できる。
【００２９】
試験設計
行うべき試験において、ラットにおける永続的冠状動脈閉塞(ＣＡＯ)を急性心筋梗塞モデルとして使用する。本実験は、下記特性により特徴付けられる５処置群で行う：
・偽手術した動物
・ＣＡＯ＋媒体
・ＣＡＯ＋バルサルタン(ｖａｌ)またはその薬学的に許容される塩
・ＣＡＯ＋アミロライド(ａｍｉ)、
・ＣＡＯ＋ヒドロクロロチアジド(ＨＣＴＺ)；
・ＣＡＯ＋バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩、＋アミロライド＋ヒドロクロロチアジド。
【００３０】
試験中下記の変数を測定する：
・梗塞サイズ
・ＬＶ室容積
・救命した(spared)ＬＶ心筋における間質および血管周囲コラーゲン密度
・ウェスタンブロットによる、救命したＬＶ心筋のＣＯＬ−ＩおよびＣＯＬ−IIIタンパク質含量
・ＬＶ心筋の切片における心筋細胞横断領域および長さ
・レニンおよびアルドステロンの血漿濃度
・ナトリウム、カリウムおよびアルドステロンの尿濃度
・有意識動物の血圧
・麻酔動物のＬＶおよび頸動脈血圧。
【００３１】
方法
梗塞サイズ：左心室の６μm厚横断組織学的切片をニトロブルーテトラゾリウムで染色し、B/W XC-77CE CCDビデオカメラ(Sony)で撮影する。得られた加増をKS 300画像解析システム(Carl Zeiss Vision)で、特別に開発されたソフトウェア(Porzio et al., 1995)を使用して処理する。処置を知らない一人のオペレーターがインタラクティブに心室中隔の境界を定義し、各切片における梗塞領域を、非染色心室組織の領域として半自動的に同定する。ソフトウェアは幾何学的パラメータの組である室、中隔、梗塞領域、梗塞したＬＶ壁および生存可能ＬＶ壁として定義した心室切片の各成分について自動的に計算する(Porzio et al., 1995)。
【００３２】
組織学：心臓を、０.５Ｍ  ＫＣｌ  ｉ.ｖ.注射により拡張期に固定した後、緩衝化４％ホルムアルデヒドで逆行性灌流することにより、インサイチュで固定する。固定後、左心室(ＬＶ)および右心室の自由壁を別々に秤量する；ＬＶの長手方向直径をカリパスで測定する。ＬＶ組織学的切片を定性試験のために、および、慣用の半自動画像解析で心筋細胞横断領域を定量するためにヘマトキシリンとエオシンで染色する。ＬＶにおける間質コラーゲン沈着を、慣用の半自動画像解析によりSirius赤色染色切片で評価する(Masson et al., 1998)。
【００３３】
助命したＬＶ心筋におけるコラーゲン含量：助命した心筋におけるＬＶ組織を均質化し、ＰＡＧＥ−ＳＤＳ電気泳動に付し、ニトロセルロース膜にエレクトロブロット(electroblotted)する。プロットを一次抗体、すなわちウサギ抗ラットコラーゲンタイプＩまたはタイプIII抗血清(Chemicon)に曝す。一次抗体はアルカリホスファターゼ(コラーゲンタイプＩについて)またはペルオキシダーゼ(コラーゲンタイプIII)に結合した二次抗体により認識される。
【００３４】
左心室室容積：ＬＶ室容積を、拡張期(ＫＣｌ)に固定し、かつ測定したＬＶ拡張末期圧に等しい静水圧下にホルマリンで固定した心臓で測定する。測定棒をＬＶに入れ、ＬＶ内部の長さを測定する。ＬＶ室の横断直径を、心室の底部と頂上に近い２個の１mm厚横断切片で測定する(Jeremic et al., 1996)。室容積を、横断直径と内部長さを積分する式から計算する。
【００３５】
全身および左心室血行動態：レコーダー(Windograf, Gould Electronics)に接続したマイクロチップ圧トランスデューサー(Millar SPC-320)を、右頸動脈に挿入し、収縮期および拡張期血圧を記録する。圧トランスデューサーをＬＶに進め、経時的ＬＶ圧(＋ｄＰ／ｄｔ)および心拍数の最初の派生物である、ＬＶ収縮期(ＬＶＳＰ)および拡張終期(ＬＶＥＤＰ)血圧を測定する。
【００３６】
非侵襲性血圧：収縮期血圧および心拍数を、有意識ラットで尾血圧計法(Letica LE 5002)で測定する。
【００３７】
尿電解質、ホルモン：ラットを個々に代謝ケージに入れ、２４時間尿を１ml  ＨＣｌ  ６Ｎに取る。水摂取を測定する。尿カテコールアミンをBondelut C18カラム(Varian)に抽出し、ＨＰＬＣ(Apex-II C18、３μm、５０×４.５mm分析カラム、Jones Chromatograhy)で分離し、電気化学的検出器(Coulochem II, ESA)で定量する(Goldstein et al., 1981)。血漿および尿アルドステロン、および血漿アンギオテンシンIIを、特異的ラジオイムノアッセイで測定する(Aldoctk-2, DiaSorin and Angiotensin II, Nichols Diagnostics)。尿ナトリウムおよびカリウムを、炎光光度法で測定する。
【００３８】
サンプルサイズ
各処置群で分析可能な１０匹の動物が、生物学的有意差の検出に十分である。ＬＶ切片面積の少なくとも１０％の梗塞サイズのラットのみを最終分析に包含する。
【００３９】
内皮障害は、血管疾患の重要な要素として認められている。内皮は、様々なホルモンの源として、または逆の作用を有する副産物としての２種の役割を有する：血管拡張および血管収縮、増殖の阻害または促進、線維素溶解または血栓形成、抗酸化因子または酸化因子の産生。内皮障害を伴う、遺伝的素因を有する高血圧動物は、心臓血管治療の効果の評価のための価値あるモデルを構成する。
【００４０】
内皮障害は、例えば、酸化窒素の減少の原因である増加した酸化的ストレス、プラスミノーゲン活性化阻害因子−１(ＰＡＩ−１)、組織因子(ＴＦ)、増加した組織プラスミノーゲン活性化因子(ｔＰＡ)のような凝固または線維素溶解に関与する因子、増加したＩＣＡＭおよびＶＣＡＭのような接着因子、増加したｂＦＧＦ、ＴＧＦｂ、ＰＤＧＦ、ＶＥＧＦのような増殖因子により特徴付けられ、すべての因子は、細胞増殖、炎症および線維症の原因である。
【００４１】
例えば内皮障害の処置は、下記の薬理学的試験において証明できる：
材料および方法
RCC Ldt(Fullingsdorf, Switzerland)から購入した雄２０−２４週齢ＳＨＲを、温度および光を制御した部屋で、ラット餌(Nafag 9331, Gossau, Switzerland)および水道水を自由に摂取させて維持する。実験をＮＩＨガイドラインに従い行い、Canton Veterinary office(Bew 161, Kantonales Veterinaeramt, Liestal, Switzerland)により承認された通りに行う。すべてのラットを、１２週間、飲み水(５０mg／ｌ)に入れたＮＯ合成阻害剤Ｌ−ＮＡＭＥ(Sigma Chemicals)で投与することにより処置する。水消費から計算したＬ−ＮＡＭＥの平均一日投与量は２.５mg／kg／日(２.１−２.７の範囲)であった。
【００４２】
ラットを５群に分けることができる：グループ１、コントロール(ｎ＝４０)；グループ２、バルサルタン(ｖａｌ；ｎ＝４０)；グループ３、アミロライド(ａｍｉ；ｎ＝３０)；グループ４、ヒドロクロロチアジド(ＨＣＴＺ；ｎ＝３０)；グループ４、組み合わせ(ｖａｌ−ａｍｉ−ＨＣＴＺ)(ｎ＝３０)。薬剤を飲用液で投与する。使用すべき投与量は、治癒した心筋梗塞のラットでの生存を著しく増加させることを示唆する、Sweet et al. (1987)の研究から選択する。コントロール正常血圧ラットで得たＡｎｇ  IIの１mg／kgでの昇圧効果は、ヘミフマレートの形の式(Ｉ)の化合物で処置後低下する(Gervais et al. 1999)。
【００４３】
体重を毎週測定する。収縮期血圧および心拍数を、尾血圧計プレチスモグラフィで、試験開始３週間および２週間前、および薬剤投与２週間後に記録する。標準臨床検査法を使用して、容量測定およびタンパク質、クレアチニン、ナトリウムおよびカリウム測定を測定するために、ラットを個別(代謝)ケージに収容し、２４時間尿を処置開始の前週、および第４週ならびに第１２週に採取する。同じ時点で、血液サンプルをクレアチニン、Ｎａ＋およびＫ＋アッセイのために、眼窩後部叢(最大１ml)から採取する。
【００４４】
各グループの１０匹のラットを形態学的分析用に腎臓および心臓を回収するために、４週目に殺す。残りのラットを１２週目に殺す。心臓および腎臓重量を記録する。最終血液採取を５％ＥＤＴＡ中、４週目(形態計測試験)および１２週目(試験の最後)に行い、アルドステロンについて、DPC coat-a-count aldosterone-RIA kit(Buehlmann, Switzerland)を使用してラジオイムノアッセイで測定する。
【００４５】
統計学的分析：
全データを平均±ＳＥＭで示す。統計学的分析を、一元配置ＡＮＯＶＡ、続くダンカンの多重検定範囲試験およびニューマン・クールス試験を使用して、異なる群の比較のために行う。０.０５より未満の確率値の結果を統計学的有意と見なす。
【００４６】
結果：
非血圧投与量でさえ、本発明の組み合わせの投与は、生存率の有意な増加を導く。
【００４７】
血清脂質レベルに影響しないアテローム性動脈硬化の改善された緩解が、例えば、H. Kano et al. in Biochemical and Biophysical Research Communications 259, 414-419(1999)により記載される動物モデルを使用して証明できる。
【００４８】
すなわち、本発明の化合物または組み合わせを、コレステロール食誘発アテローム性動脈硬化症の緩解に使用できることが、例えば、C. Jiang et al. in Br. J. Pharmacol. (1991), 104, 1033-1037により記載の試験モデルを使用して証明できる。
【００４９】
本発明の組成物を投与したときのさらなる利益は、本発明により組み合わせるべき個々の薬剤の少ない当量を使用して、投与量を減少でき、例えば、必要な投与量がしばしば少ないだけでなく、また少ない頻度で適用させ、また、副作用の発生の減少のために使用できる。これは処置すべき患者の望みおよび要求に合う。
【００５０】
臨床計画の設計
未処置または予め処置した高血圧患者における要因計画試験を、続く使用のためのより適当な用量を選択するために開始する。選択した投与量の好結果は、組み合わせの血圧低下における相乗作用、副作用の少ない発生および良好なカリウム取り扱いに基づく。この試験は、試験する単剤療法および／または３剤組み合わせの３成分のうち２成分の市販の組み合わせの各セルにおいて、１２０名までの患者を含む。
【００５１】
さらに、非応答者試験を行い、組み合わせへの第３の薬剤の付加が、さらなる血圧低下をもたらし得るおよびさらなる患者が副作用の増加なしに制御できることを示す。
【００５２】
これらの試験は、この３剤組み合わせが、心筋梗塞、急性冠症候群、虚血性心臓疾患、冠動脈閉塞の急性または慢性相での心筋血管再生を有する患者でさらなる心筋保護を提供することを示す。この請求は、トロポニンＴおよびＩ、ＣＰＫ  ＭＢ、ミオグロビンのようなマーカー、ならびに、ＭＲＩ、超音波検査、シンチグラフィーにより測定する駆出率、左心室容積および収縮力のような心筋機能のマーカーなどを測定することにより臨床試験により指示される。加えて、テクネチウムシンチグラフィーによるまたは心筋サルベージの他の適当な方法により心筋サルベージを測定する。
【００５３】
好ましくは、併用で治療的有効量の本発明の組み合わせの活性剤を同時に、または任意の順番で別々に、別々に、または固定された組み合わせとして使用できる。
【００５４】
前記および後記の本発明の医薬組成物は、同時使用にまたは任意の順番での連続使用に、別々の使用にまたは固定された組み合わせとして使用し得る。
【００５５】
故に、本発明は、さらに
処置を必要とするヒトを含む温血動物に併用で治療的有効量の、
(ｉ)ＡＴ１−受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、および
(ii)アミロライドまたはその薬学的に許容される塩および
(iii)さらなる利尿剤またはその薬学的に許容される塩
を含む少なくとも１個の治療剤を投与することを含む、
(ａ)高血圧、鬱血性心不全、経皮経管的血管形成術後の再狭窄、および冠動脈バイパス術後の再狭窄；
(ｂ)アテローム性動脈硬化症、インスリン抵抗性およびシンドロームＸ、２型糖尿病、肥満、腎症、甲状腺機能低下症、心筋梗塞(ＭＩ)後生存、冠動脈心疾患、高齢者の高血圧、家族性異脂肪血症性高血圧、コラーゲン形成の増加、線維症、および高血圧後のリモデリング(該組み合わせの抗増殖効果)、高血圧と関連するまたは関連しないこれらのすべての疾患；
(ｃ)高血圧を併発したまたは併発していない内皮障害、
(ｄ)高脂血症、高リポタンパク血症、アテローム性動脈硬化症および高コレステロール血症、
(ｅ)緑内障；さらに
(ｆ)孤立性収縮期高血圧(ＩＳＨ)、
(ｇ)糖尿病性網膜症、および
(ｈ)末梢血管疾患；
から成る群から選択される疾患または状態の予防、進行の遅延、処置の方法に関する。
【００５６】
さらに、本発明は、
(ａ)高血圧、鬱血性心不全、経皮経管的血管形成術後の再狭窄、および冠動脈バイパス術後の再狭窄；
(ｂ)アテローム性動脈硬化症、インスリン抵抗性およびシンドロームＸ、２型糖尿病、肥満、腎症、心筋梗塞(ＭＩ)後生存、冠動脈心疾患、高齢者の高血圧、家族性異脂肪血症性高血圧、コラーゲン形成の増加、線維症、および高血圧後のリモデリング(該組み合わせの抗増殖効果)、高血圧と関連するまたは関連しないこれらのすべての疾患；
(ｃ)高血圧を併発したまたは併発していない内皮障害、
(ｄ)高脂血症、高リポタンパク血症、アテローム性動脈硬化症および高コレステロール血症；
(ｅ)緑内障；さらに
(ｆ)孤立性収縮期高血圧(ＩＳＨ)、
(ｇ)糖尿病性網膜症、および
(ｈ)末梢血管疾患
から成る群から選択される疾患または状態の予防、進行の遅延、処置用医薬の製造のための、
(ｉ)ＡＴ１−受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、および
(ii)アミロライドまたはその薬学的に許容される塩および
(iii)さらなる利尿剤またはその薬学的に許容される塩；
を含む組み合わせの使用に関する。
【００５７】
本発明は、
(ｉ)ＡＴ１−受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、および
(ii)アミロライドまたはその薬学的に許容される塩および
(iii)さらなる利尿剤またはその薬学的に許容される塩；
および薬学的に許容される担体を含む、
(ａ)高血圧、鬱血性心不全、経皮経管的血管形成術後の再狭窄、および冠動脈バイパス術後の再狭窄；
(ｂ)アテローム性動脈硬化症、インスリン抵抗性およびシンドロームＸ、２型糖尿病、肥満、腎症、甲状腺機能低下症、心筋梗塞(ＭＩ)後生存、冠動脈心疾患、高齢者の高血圧、家族性異脂肪血症性高血圧、コラーゲン形成の増加、線維症、および高血圧後のリモデリング(該組み合わせの抗増殖効果)、高血圧と関連するまたは関連しないこれらのすべての疾患；
(ｃ)高血圧を併発したまたは併発していない内皮障害、
(ｄ)高脂血症、高リポタンパク血症、アテローム性動脈硬化症および高コレステロール血症；
(ｅ)緑内障；さらに
(ｆ)孤立性収縮期高血圧(ＩＳＨ)、
(ｇ)糖尿病性網膜症、および
(ｈ)末梢血管疾患；
から成る群から選択される疾患または状態の予防、進行の遅延、処置用医薬組成物に関する。
【００５８】
本発明の組成物を投与したときのさらなる利益は、本発明により組み合わせるべき個々の薬剤の少ない当量を使用して、投与量を減少でき、例えば、必要な投与量がしばしば少ないだけでなく、また少ない頻度で適用させ、また、副作用の発生の減少のために使用できる。これは処置すべき患者の望みおよび要求に合う。
【００５９】
好ましくは、併用で治療的有効量の本発明の組み合わせの活性剤を、同時にまたは任意の順番で連続して、別々にまたは固定された組み合わせで投与できる。
【００６０】
前記および後記の本発明の医薬組成物は、同時使用にまたは任意の順番での連続使用に、別々の使用にまたは固定された組み合わせとして使用し得る。
【００６１】
本発明のさらなる局面は、
(ａ)第一単位投与形態での一定量のバルサルタンまたはその薬学的に許容される塩；
(ｂ)第二などの単位投与形態での一定量の治療剤(ii)および(iii)、または、いずれの場合も、適当であれば、その薬学的に許容される塩；および
(ｃ)該第一および第二などの単位形態を含むための容器
を含む、本発明による疾患または状態の予防、進行の遅延、処置の方法のためのキットである。
【００６２】
その変形で、本発明は同様に、例えば、本発明に従って組み合わせるべき成分が、個々に投与でき、または区別される用量の成分の異なる固定された組み合わせの使用により、すなわち、同時にまたは異なる時点で投与できる点で、“複数パーツのキット”に関する。複数パーツのキットのパーツを、次いで例えば同時にまたは時間的にずらして、すなわち、異なる時点で、複数パーツのキットの任意のパーツと同じまたは異なる間隔で投与できる。好ましくは、時間間隔は、処置疾患または状態に対する、パーツの組み合わせ使用の効果が、成分のいずれか一方のみの使用により得られるであろう効果よりも大きいように選択する。
【００６３】
本発明は、さらに、本発明の組み合わせを、同時、別々または連続使用のための指示書と共に含む、市販包装物に関する。
【００６４】
これらの医薬製剤は、恒温動物への経腸、例えば経口、およびまた直腸または非経腸、投与用であり、製剤は薬理学的活性化合物を、単独で、または通常の薬学的助剤と共に含む。例えば、医薬製剤は約０.１％から９０％、好ましくは約１％から約８０％の活性化合物を含む。経腸または非経腸用、およびまた眼投与用医薬製剤は、例えば、単位投与形、例えばコーティング錠、錠剤、カプセルまたは坐薬およびまたアンプルである。これらは、それ自体既知の方法で、例えば、慣用の混合、造粒、コーティング、溶解または凍結乾燥工程を使用して製造する。故に、経口使用のための医薬製剤は、活性化合物と固体賦形剤を合わせ、必要であれば得られた混合物を造粒し、および、望ましいならばまたは必要であれば、適当な助剤の添加後に、混合物または顆粒を錠剤を錠剤または糖衣錠コアに加工することにより得ることができる。
【００６５】
活性化合物の投与量は、投与の形態、恒温動物種、年齢および／または個々の状態のような様々な因子に依存し得る。
【００６６】
本発明の医薬的組み合わせの活性成分の好ましい投与量は、治療的有効量、とりわけ市販されているものである。
【００６７】
通常、経口投与の場合、約１mgから約３６０mgのおおよその一日量が、例えば体重約７５kgの患者に関して見積もられる。
【００６８】
活性化合物の投与量は、投与の形態、恒温動物種、年齢および／または個々の状態のような様々な因子に依存し得る。
【００６９】
医薬製剤は、適当な投与単位形態、例えば、経口処置用にカプセルまたは錠剤の形で提供されるであろう。
【００７０】
ＡＴ１−受容体アンタゴニストのクラスの代表としてのバルサルタンは、適当な単位投与形態、例えば、カプセルまたは錠剤で提供され、治療的有効量、例えば約２０から約３２０mgのバルサルタンを含み、それを患者に投与できる。適当な投与単位形態は、投与単位形態あたり４０mg、８０mg、１６０mgまたは３２０mg含み得る。活性成分の投与は、１日３回まで行ってよく、例えば１日量２０mgまたは４０mgのバルサルタンで開始し、１日８０mg、さらに１日１６０mgを経由し、１日３２０mgまで増加し得る。好ましくは、バルサルタンを１日２回、各々８０mgまたは１６０mの用量で投与する。対応する投与量は、例えば、朝、昼または夜に摂取し得る。好ましいのは１日２回(ｂ.ｉ.ｄ.)投与である。
【００７１】
ヒドロクロロチアジドは、適当な単位投与形態、例えば、カプセルまたは錠剤で提供され、治療的有効量、例えば約５mgから約５０mgを含み、それを患者に投与できる。単位投与形態あたりの好ましい用量は、６,２５mg、１２,５mgまたは２５mgである。活性成分の投与は、１日３回まで行い得る。
【００７２】
アミロライドまたはトリアメテリンの投与量は、各々通常の単剤療法で使用されているものであり、最も好ましくは、処方される投与量の低用量範囲である。活性成分の投与は、１日３回まで行い得る。単位投与形態あたりの好ましい用量は、５mgの塩酸アミロライドである。
【００７３】
好ましいのは、(ｉ)４０mg、８０mg、１６０mgまたは３２０mgのバルサルタンから選択される一定量のバルサルタン、(ii)５mgの塩酸アミロライド、および(iii)１２.５および２５mgのヒドロクロロチアジドから選択される一定量のヒドロクロロチアジドを含む、組み合わせ、とりわけ医薬組成物である。
【００７４】
好ましいのは、(ｉ)４０mg、８０mg、１６０mgまたは３２０mgのバルサルタンから選択される一定量のバルサルタン、(ii)５mgの塩酸アミロライド、および(iii)１２.５および２５mgのヒドロクロロチアジドから選択される一定量のヒドロクロロチアジドを含む、投与単位形態または単一投与単位形態である。
【００７５】
とりわけ好ましいのは、低投与量組み合わせである。
【００７６】
下記実施例は上記の本発明を説明する；しかしながら、本発明の範囲をいかなる方法でも限定すると解釈すべきではない。
【００７７】
製剤例１：
フィルムコート錠：
【表１】
2007509900.tif 000005
＊)加工中除去。
【００７８】
フィルムコート錠は、例えば下記の通り製造する：
バルサルタン、微結晶性セルロース、クロスポビドン、コロイド状無水シリカ／コロイド状二酸化珪素／Aerosil 200の一部、二酸化珪素およびステアリン酸マグネシウムの混合物を、拡散ミキサー中で予め混合し、次いでスクリーニングミルを通して篩う。得られた混合物を再び拡散ミキサーで予混合し、ローラーコンパクターで圧縮し、次いでスクリーニングミルを通して篩う。得られた混合物に、コロイド状無水シリカ／コロイド状二酸化珪素／Aerosil 200の残りを添加し、最終混合を拡散ミキサーで行う。全混合物を回転式打錠機で圧縮し、錠剤を多孔のパン中のDIOLACK淡赤色を使用してフィルムでコートする。
【００７９】
製剤例２：
フィルムコート錠：
【表２】
2007509900.tif 000006
本フィルムコート錠を、例えば製剤例１に記載の通りに製造する。
【００８０】
製剤例３：
フィルムコート錠：
【表３】
2007509900.tif 000007
＊)Opadry(登録商標)褐色OOF 16711着色剤の組成は下記の通りである。
＊＊)加工中除去
【００８１】
Opadry(登録商標)組成：
【表４】
2007509900.tif 000008
本フィルムコート錠を、例えば製剤例１に記載の通りに製造する。
【００８２】
製剤例４：
カプセル：
【表５】
2007509900.tif 000009
【００８３】
本錠剤は、例えば下記の通り製造する：
顆粒／乾燥
バルサルタンおよび微結晶性セルロースを、流動床造粒機中、精製水に溶解したポビドンおよびラウリル硫酸ナトリウムから成る造粒溶液と共に噴霧乾燥する。得られた顆粒を流動床乾燥機で乾燥させる。
製粉／混合
乾燥した顆粒をクロスポビドンおよびステアリン酸マグネシウムと共に粉砕する。次いで、塊を円錐スクリュータイプミキサーで約１０分混合する。
カプセル封入
空の硬ゼラチンカプセルに、混合した大量の顆粒を、制御された温度と湿度の条件下で充填する。充填カプセルを除塵し、目視し、秤量して、品質保証部が検疫する。
【００８４】
製剤例５：
カプセル：
【表６】
2007509900.tif 000010
本製剤は、例えば、製剤例４に記載の通り製造する。
【００８５】
製剤例６：
硬ゼラチンカプセル：
【表７】
2007509900.tif 000011
【００８６】
実施例７から１１：
【表８】
2007509900.tif 000012
【国際調査報告】
2007509900.tif 000013
2007509900.tif 000014
2007509900.tif 000015