(57)【要約】  宿主に放射線を照射すること、宿主にエファプロキシラルナトリウムを投与すること、プラス宿主に酸素補給をすることを含む宿主の中枢神経系転移癌を治療する方法であって、放射線、酸素補給、及びエファプロキシラルナトリウムが、宿主の中枢神経系癌の停止又は退縮をもたらすのに効果的な量で投与される方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
中枢神経系転移癌を有する宿主の、放射線、酸素補給、及びエファプロキシラルナトリウムの組合せに感受性の中枢神経系転移癌を治療する方法であって、
宿主に放射線を照射すること、
宿主にエファプロキシラルナトリウムを投与すること、及び
宿主に酸素補給をすること
を含み、ここで、放射線、酸素補給、及びエファプロキシラルナトリウムが、宿主の中枢神経系癌の停止又は退縮をもたらすのに効果的な量で投与される、上記治療方法。
【請求項２】
Ａ）宿主に放射線を照射すること、
Ｂ）宿主にエファプロキシラルナトリウムを投与すること、ここで、エファプロキシラルナトリウムを下記からなる群から選択される投与量で投与すること、
Ｃ）宿主に酸素補給すること、ここで放射線、酸素補給、及びエファプロキシラルナトリウムを宿主の中枢神経系癌の停止又は退縮をもたらすのに効果的な量で投与することを含む請求項１に記載の方法であり、エファプロキシラルナトリウムの投与量が
i)  条件が下記からなる群から選択される条件の場合、１００ｍｇ／ｋｇ
a)放射線治療日１、宿主は雄性≦９５ｋｇであり、ＳｐＯ２≧９３％
b) 放射線治療日１、宿主は雌性≦７０ｋｇであり、ＳｐＯ２≧９３％
c) 放射線治療日２〜１０、前日の投与日に用量は７５ｍｇ／ｋｇであった、室内空気を呼吸中のＳｐＯ２が現在≧９３％であり、前日の投与日に不都合な出来事が起こらなかった；ここで、当該不都合な出来事は、エファプロキシラルナトリウム注入終了後で前日の投与日に室内空気を呼吸中のＳｐＯ２が≧９０％に戻る前に酸素補給が３時間を超えたこと、前日の投与日にエファプロキシラルナトリウム投与後１２時間以内にエファプロキシラルナトリウムに関連して吐き気及び／又は嘔吐（グレード２以上）又は臨床的に顕著な低血圧症を患者が経験したこと、並びに前日の投与日に退院後に治療を必要とする低酸素血症を患者が発症したことからなる群から選択される
ｄ）放射線治療日２〜１０、ＳｐＯ２は＞９０％、前日の用量は１００ｍｇ／ｋｇであり、前日の投与日に不都合な出来事が起こらなかった；ここで、当該不都合な出来事は、エファプロキシラルナトリウム注入終了後で前日の投与日に室内空気を呼吸中のＳｐＯ２が≧９０％に戻る前に酸素補給が３時間を超えたこと、前日の投与日にエファプロキシラルナトリウム投与後１２時間以内にエファプロキシラルナトリウムに関連して吐き気及び／又は嘔吐（グレード２以上）又は臨床的に顕著な低血圧症を患者が経験したこと、前日の投与日に退院後に治療を必要とする低酸素血症を患者が発症したこと、並びに室内空気を呼吸中のＳｐＯ２が９０％〜９２％であるが前日の投与日のＳｐＯ２が≧９３％であったことからなる群から選択される
ii) 条件が下記からなる群から選択される条件の場合、７５ｍｇ／ｋｇ
a)放射線治療日１、宿主は雄性＞９５ｋｇであり、ＳｐＯ２≧９３％
b)放射線治療日１、宿主は雌性＞７０ｋｇであり、ＳｐＯ２≧９３％
c)放射線治療日１であり、ＳｐＯ２は９０〜９２％
d)放射線治療日２〜１０、前日の用量を維持、ＳｐＯ２は９０〜９２％であり、そしてエファプロキシラルナトリウム用量を維持に導く投与日にＳｐＯ２は９０〜９２％だった
e)放射線治療日２〜１０、前日の用量を維持、そしてＳｐＯ２は≧９３％である
ｆ）放射線治療日２〜１０、前日の用量は１００ｍｇ／ｋｇで、不都合な出来事が起こる；ここで、当該不都合な出来事は、エファプロキシラルナトリウム注入終了後で前日の投与日に室内空気を呼吸中のＳｐＯ２が≧９０％に戻る前に酸素補給が３時間を超えたこと、前日の投与日にエファプロキシラルナトリウム投与後１２時間以内にエファプロキシラルナトリウムに関連して吐き気及び／又は嘔吐（グレード２以上）又は臨床的に顕著な低血圧症を患者が経験したこと、前日の投与日に退院後に治療を必要とする低酸素血症を患者が発症したこと、並びに室内空気を呼吸中のＳｐＯ２が９０％〜９２％であるが前日の投与日のＳｐＯ２が≧９３％であったことからなる群から選択される、そして
ｇ）放射線治療日２〜１０、ＳｐＯ２は＞９０％、前日の用量は７５ｍｇ／ｋｇであり、前日の投与日に不都合な出来事が起こらなかった；ここで、当該不都合な出来事は、エファプロキシラルナトリウム注入終了後で前日の投与日に室内空気を呼吸中のＳｐＯ２が≧９０％に戻る前に酸素補給が３時間を超えたこと、前日の投与日にエファプロキシラルナトリウム投与後１２時間以内にエファプロキシラルナトリウムに関連して吐き気及び／又は嘔吐（グレード２以上）又は臨床的に顕著な低血圧症を患者が経験したこと、前日の投与日に退院後に治療を必要とする低酸素血症を患者が発症したこと、並びに室内空気を呼吸中のＳｐＯ２が９０％〜９２％であるが前日の投与日のＳｐＯ２が≧９３％であったことからなる群から選択される
iii) 条件が下記からなる群から選択される条件の場合、０ｍｇ／ｋｇ
ａ）ＳｐＯ２は＜９０％、
ｂ）放射線治療日２〜１０、前日の用量は７５ｍｇ／ｋｇであり、不都合な出来事が起る；ここで、当該不都合な出来事は、エファプロキシラルナトリウム注入終了後で前日の投与日に室内空気を呼吸中のＳｐＯ２が≧９０％に戻る前に酸素補給が３時間を超えたこと、前日の投与日にエファプロキシラルナトリウム投与後１２時間以内にエファプロキシラルナトリウムに関連して吐き気及び／又は嘔吐（グレード２以上）又は臨床的に顕著な低血圧症を患者が経験したこと、前日の投与日に退院後に治療を必要とする低酸素血症を患者が発症したこと、並びに室内空気を呼吸中のＳｐＯ２が９０％〜９２％であるが前日の投与日のＳｐＯ２が≧９３％であったことからなる群から選択される、
ｃ）放射線治療日２〜１０、前日の用量は０ｍｇ／ｋｇであり、ＳｐＯ２は９０〜９２％であるが、エファプロキシラルナトリウムを維持に導く前日投与日のＳｐＯ２は≧９３％であった、
ｄ）放射線治療日２〜１０、ＳｐＯ２は＞９０％、前日の用量は０ｍｇ／ｋｇであり、不都合な出来事が起こる；ここで、当該不都合な出来事は、エファプロキシラルナトリウム注入終了後で前日の投与日に室内空気を呼吸中のＳｐＯ２が≧９０％に戻る前に酸素補給が３時間を超えたこと、前日の投与日にエファプロキシラルナトリウム投与後１２時間以内にエファプロキシラルナトリウムに関連して吐き気及び／又は嘔吐（グレード２以上）又は臨床的に顕著な低血圧症を患者が経験したこと、前日の投与日に退院後に治療を必要とする低酸素血症を患者が発症したこと、並びに室内空気を呼吸中のＳｐＯ２が９０％〜９２％であるが前日の投与日のＳｐＯ２が≧９３％であったことからなる群から選択される、前記方法。
【請求項３】
Ａ）乳癌及び中枢神経系転移癌を有する宿主に放射線を投与することおよび、
Ｂ）宿主にエファプロキシラルナトリウムを投与すること、ここで、エファプロキシラルナトリウムを下記からなる群から選択される投与量で投与すること、
Ｃ）宿主に酸素補給すること、ここで放射線、酸素補給、及びエファプロキシラルナトリウムを宿主の中枢神経系癌の停止又は退縮をもたらすのに効果的な量で投与することを含む請求項１に記載の方法であり、エファプロキシラルナトリウムの投与量が
i)  条件が下記からなる群から選択される条件の場合、７５ｍｇ／ｋｇ：
ａ）放射線治療日１、ＳｐＯ２は≧９０％、クレアチニン≦２．０ｍｇ／ｄＬ、
ｂ）放射線治療日４〜１０、前日の用量は１００ｍｇ／ｋｇであり、前日に不都合な出来事が起こった；ここで、当該不都合な出来事は、エファプロキシラルナトリウム注入終了後で前日の投与日に室内空気を呼吸中のＳｐＯ２が≧９０％に戻る前に酸素補給が４時間以上であったこと、前日の投与日にエファプロキシラルナトリウム投与後１２時間以内にエファプロキシラルナトリウムに関連して吐き気及び／又は嘔吐（グレード２以上）又は臨床的に顕著な低血圧症を患者が経験したこと、前日の投与日に退院後に治療を必要とする低酸素血症を患者が発症したこと、並びに室内空気を呼吸中の患者ＳｐＯ２が９０％〜９２％であり前日の投与日にＳｐＯ２が≧９３％のベースラインから減少していることからなる群から選択され、そして
ｃ）放射線治療日２〜１０、ＳｐＯ２は＞９０％であり、前日の用量は７５ｍｇ／ｋｇで、前日の投与日に不都合な出来事が起こらなかった；ここで、当該不都合な出来事は、エファプロキシラルナトリウム注入終了後で前日の投与日に室内空気を呼吸中のＳｐＯ２が≧９０％に戻る前に酸素補給が４時間以上であったこと、前日の投与日にエファプロキシラルナトリウム投与後１２時間以内にエファプロキシラルナトリウムに関連して吐き気及び／又は嘔吐（グレード２以上）又は臨床的に顕著な低血圧症を患者が経験したこと、前日の投与日に退院後に治療を必要とする低酸素血症を患者が発症したこと、並びに室内空気を呼吸中の患者ＳｐＯ２が９０％〜９２％であり前日の投与日にＳｐＯ２が≧９３％のベースラインから減少していることからなる群から選択され、
ii) 条件が、放射線治療日３〜１０、前２日の用量日がそれぞれ７５mg／ｋｇまたは前日の投与日に１００ｍｇ／ｋｇであり、そして室内空気を呼吸中のＳｐＯ２が≧９０％であり、前日の投与日に不都合な出来事が起こらなかった場合、１００ｍｇ／ｋｇであり、ここで、当該不都合な出来事は、エファプロキシラルナトリウム注入終了後で前日の投与日に室内空気を呼吸中のＳｐＯ２が≧９０％に戻る前に酸素補給が４時間以上であったこと、前日の投与日にエファプロキシラルナトリウム投与後１２時間以内にエファプロキシラルナトリウムに関連して吐き気及び／又は嘔吐（グレード２以上）又は臨床的に顕著な低血圧症を患者が経験したこと、前日の投与日に退院後に治療を必要とする低酸素血症を患者が発症したこと、並びに室内空気を呼吸中の患者ＳｐＯ２が９０％〜９２％であり前日の投与日にＳｐＯ２が≧９３％のベースラインから減少していることからなる群から選択され、そして
iii)条件が下記からなる群から選択される条件の場合、０ｍｇ／ｋｇ：
ａ）ＳｐＯ２は、＜９０％、
ｂ）クレアチニンが＞２．０ｍｇ／ｄＬ、
ｃ）前日の治療日に治療を必要とした低酸素血症を患者が発症、
ｄ）ＲＴ日２〜１０、前日の用量は７５ｍｇ／ｋｇであり、不都合な出来事が起こった、ここで、当該不都合な出来事は、エファプロキシラルナトリウム注入終了後で前日の投与日に室内空気を呼吸中のＳｐＯ２が≧９０％に戻る前に酸素補給が３時間を超えたこと、前日の投与日にエファプロキシラルナトリウム投与後１２時間以内にエファプロキシラルナトリウムに関連して吐き気及び／又は嘔吐（グレード２以上）又は臨床的に顕著な低血圧症を患者が経験したこと、前日の投与日に退院後に治療を必要とする低酸素血症を患者が発症したこと、並びに室内空気を呼吸中のＳｐＯ２が９０％〜９２％であるが前日の投与日のＳｐＯ２が≧９３％であったことからなる群から選択される、前記方法。
【請求項４】
治療容積に対して１０日間毎日少なくとも一度放射線を少なくとも約３グレー（Ｇｙ）フラクションで照射する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
放射線をフラクションで照射し、ここで、１０フラクションを開始治療容積に対して投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
総量少なくとも約３０Ｇｙの放射線を宿主に照射する請求項１に記載の方法。
【請求項７】
放射線を宿主の全脳に照射する請求項１に記載の方法。
【請求項８】
エファプロキシラルナトリウムを、中心静脈アクセスデバイスを介する、若しくは末梢経路を介する、持続注入を介する経路を含む静脈内及び動脈内からなる群から選択される投与経路により投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
エファプロキシラルナトリウムを少なくとも約７５ｍｇ／ｋｇ／日の開始投与量で投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
エファプロキシラルナトリウムを、約４８３μｇ／ｍｌを超えるＲＢＣ濃度を達成するように投与する請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
転移癌が、肺、乳、メラノーマ、腎、及び結腸直腸から選択される原発癌から誘導される、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は癌の治療に関し、さらに詳細には、癌の治療のためのエファプロキシラルナトリウム、酸素補給及び放射線の併用に関する。
【０００２】
発明の背景
脳、脳神経、軟髄膜、脊髄及び眼は中枢神経系(central nervous system: CNS)を構成し、癌からの転移の発症のおそれがある。Chang & Lo, Diagnosis and Management of Central Nervous System Metastases from Breast Cancer, (2003) The Oncologist, 8: 398 - 410。本明細書で言及するChang & Loの開示、及び総ての特許、特許出願、及び刊行物はその全体を参照として本明細書に含める。多数、大解剖系列は、頻度の減少の順に、肺癌、メラノーマ、腎臓、及び結腸癌は脳に転移する最も一般的な原発腫瘍であることを示唆する。慣用的な治療は、症状の一時的な軽減や神経機能の維持を目的とする。慣用の全脳放射線療法が、脳、脳神経、脊髄、及び眼転移の待機的治療の主力であった。
【０００３】
低酸素腫瘍は放射線による細胞損傷に対してより抵抗性であり、腫瘍低酸素はＲＴの臨床予後に悪影響を与える。ヒト腫瘍において１２〜１６回の酸素測定は、脳転移、多形性膠芽腫(glioblastoma multiforme: GBM)、子宮頸部、頭部及び首部の扁平上皮細胞癌、並びに乳癌を確認した。低酸素腫瘍は、腫瘍中の小低酸素分画がＲＴに対して全応答に影響を与え、ある腫瘍細胞が生き残る確率を増加させ得ても、酸素化腫瘍よりも放射線に対して実質的に抵抗性である。逆に、少しの低酸素細胞は正常細胞中に存在する。したがって、ＲＴの正常細胞に対する毒性は、低酸素細胞のこの小分画に対するＯ２送達を増加させる療法によって増加されることを期待されない。
【０００４】
脳転移のその他の治療選択には脳転移を切除する手術、及び転移を局部的に照射する定位的放射線治療(stereotactic radiosurgery: SRS)等がある。継続的研究は、脳転移のどの患者が手術やＳＲＳを受けるべきか、これらの局部治療をいかにして全脳放射線療法と最適に一体化すべきかの選択のための基準を精密にする点に目的がある。神経画像、手術、及び放射線療法の発展にかかわらず、ＣＮＳ転移の治療の有効性を改善するために新しい治療が必要とされる。
【０００５】
発明の概要
本発明は、中枢神経系転移癌を有する宿主の、放射線、酸素補給、及びエファプロキシラルナトリウムの組合せに感受性の中枢神経系転移癌を治療する方法を提供する。一実施態様では、前記治療方法は、宿主に放射線を照射すること、宿主にエファプロキシラルナトリウムを投与すること、及び宿主に酸素補給をすることを含み、ここで、放射線、酸素補給、及びエファプロキシラルナトリウムは、宿主の中枢神経系癌の停止又は退縮をもたらすのに効果的な量で投与する。
【０００６】
一態様では、エファプロキシラルナトリウムの投与は下記からなる群から選択される投与量である。
i)  条件が下記からなる群から選択される条件の場合、１００ｍｇ／ｋｇ
a)放射線治療日１、宿主は雄性≦９５ｋｇであり、ＳｐＯ２≧９３％
b) 放射線治療日１、宿主は雌性≦７０ｋｇであり、ＳｐＯ２≧９３％
c) 放射線治療日２〜１０、前日の投与日に用量は７５ｍｇ／ｋｇであった、室内空気を呼吸中のＳｐＯ２が現在≧９３％であり、前日の投与日に不都合な出来事が起こらなかった；ここで、当該不都合な出来事は、エファプロキシラルナトリウム注入終了後で前日の投与日に室内空気を呼吸中のＳｐＯ２が≧９０％に戻る前に酸素補給が３時間を超えたこと、前日の投与日にエファプロキシラルナトリウム投与後１２時間以内にエファプロキシラルナトリウムに関連して吐き気及び／又は嘔吐（グレード２以上）又は臨床的に顕著な低血圧症を患者が経験したこと、並びに前日の投与日に退院後に治療を必要とする低酸素血症を患者が発症したことからなる群から選択される
ｄ）放射線治療日２〜１０、ＳｐＯ２は＞９０％、前日の用量は１００ｍｇ／ｋｇであり、前日の投与日に不都合な出来事が起こらなかった；ここで、当該不都合な出来事は、エファプロキシラルナトリウム注入終了後で前日の投与日に室内空気を呼吸中のＳｐＯ２が≧９０％に戻る前に酸素補給が３時間を超えたこと、前日の投与日にエファプロキシラルナトリウム投与後１２時間以内にエファプロキシラルナトリウムに関連して吐き気及び／又は嘔吐（グレード２以上）又は臨床的に顕著な低血圧症を患者が経験したこと、前日の投与日に退院後に治療を必要とする低酸素血症を患者が発症したこと、並びに室内空気を呼吸中のＳｐＯ２が９０％〜９２％であるが前日の投与日のＳｐＯ２が≧９３％であったことからなる群から選択される
ii) 条件が下記からなる群から選択される条件の場合、７５ｍｇ／ｋｇ
a)放射線治療日１、宿主は雄性＞９５ｋｇであり、ＳｐＯ２≧９３％
b)放射線治療日１、宿主は雌性＞７０ｋｇであり、ＳｐＯ２≧９３％
c)放射線治療日１であり、ＳｐＯ２は９０〜９２％
d)放射線治療日２〜１０、前日の用量を維持、ＳｐＯ２は９０〜９２％であり、そしてエファプロキシラルナトリウム用量を維持に導く投与日にＳｐＯ２は９０〜９２％だった
e)放射線治療日２〜１０、前日の用量を維持、そしてＳｐＯ２は≧９３％である
ｆ）放射線治療日２〜１０、前日の用量は１００ｍｇ／ｋｇで、不都合な出来事が起こる；ここで、当該不都合な出来事は、エファプロキシラルナトリウム注入終了後で前日の投与日に室内空気を呼吸中のＳｐＯ２が≧９０％に戻る前に酸素補給が３時間を超えたこと、前日の投与日にエファプロキシラルナトリウム投与後１２時間以内にエファプロキシラルナトリウムに関連して吐き気及び／又は嘔吐（グレード２以上）又は臨床的に顕著な低血圧症を患者が経験したこと、前日の投与日に退院後に治療を必要とする低酸素血症を患者が発症したこと、並びに室内空気を呼吸中のＳｐＯ２が９０％〜９２％であるが前日の投与日のＳｐＯ２が≧９３％であったことからなる群から選択される、そして
ｇ）放射線治療日２〜１０、ＳｐＯ２は＞９０％、前日の用量は７５ｍｇ／ｋｇであり、前日の投与日に不都合な出来事が起こらなかった；ここで、当該不都合な出来事は、エファプロキシラルナトリウム注入終了後で前日の投与日に室内空気を呼吸中のＳｐＯ２が≧９０％に戻る前に酸素補給が３時間を超えたこと、前日の投与日にエファプロキシラルナトリウム投与後１２時間以内にエファプロキシラルナトリウムに関連して吐き気及び／又は嘔吐（グレード２以上）又は臨床的に顕著な低血圧症を患者が経験したこと、前日の投与日に退院後に治療を必要とする低酸素血症を患者が発症したこと、並びに室内空気を呼吸中のＳｐＯ２が９０％〜９２％であるが前日の投与日のＳｐＯ２が≧９３％であったことからなる群から選択される
iii) 条件が下記からなる群から選択される条件の場合、０ｍｇ／ｋｇ
ａ）ＳｐＯ２は＜９０％、
ｂ）放射線治療日２〜１０、前日の用量は７５ｍｇ／ｋｇであり、不都合な出来事が起る；ここで、当該不都合な出来事は、エファプロキシラルナトリウム注入終了後で前日の投与日に室内空気を呼吸中のＳｐＯ２が≧９０％に戻る前に酸素補給が３時間を超えたこと、前日の投与日にエファプロキシラルナトリウム投与後１２時間以内にエファプロキシラルナトリウムに関連して吐き気及び／又は嘔吐（グレード２以上）又は臨床的に顕著な低血圧症を患者が経験したこと、前日の投与日に退院後に治療を必要とする低酸素血症を患者が発症したこと、並びに室内空気を呼吸中のＳｐＯ２が９０％〜９２％であるが前日の投与日のＳｐＯ２が≧９３％であったことからなる群から選択される、
ｃ）放射線治療日２〜１０、前日の用量は０ｍｇ／ｋｇであり、ＳｐＯ２は９０〜９２％であるが、エファプロキシラルナトリウムを維持に導く前日投与日のＳｐＯ２は≧９３％であった、
ｄ）放射線治療日２〜１０、ＳｐＯ２は＞９０％、前日の用量は０ｍｇ／ｋｇであり、不都合な出来事が起こる；ここで、当該不都合な出来事は、エファプロキシラルナトリウム注入終了後で前日の投与日に室内空気を呼吸中のＳｐＯ２が≧９０％に戻る前に酸素補給が３時間を超えたこと、前日の投与日にエファプロキシラルナトリウム投与後１２時間以内にエファプロキシラルナトリウムに関連して吐き気及び／又は嘔吐（グレード２以上）又は臨床的に顕著な低血圧症を患者が経験したこと、前日の投与日に退院後に治療を必要とする低酸素血症を患者が発症したこと、並びに室内空気を呼吸中のＳｐＯ２が９０％〜９２％であるが前日の投与日のＳｐＯ２が≧９３％であったことからなる群から選択される。
【０００７】
別の実施態様では、宿主は乳癌及び中枢神経系転移癌であり、エファプロキシラルナトリウムの投与は下記からなる群から選択される用量である：
i)  条件が下記からなる群から選択される条件の場合、７５ｍｇ／ｋｇ：
ａ）放射線治療日１、ＳｐＯ２は≧９０％、クレアチニン≦２．０ｍｇ／ｄＬ、
ｂ）放射線治療日４〜１０、前日の用量は１００ｍｇ／ｋｇであり、前日に不都合な出来事が起こった；ここで、当該不都合な出来事は、エファプロキシラルナトリウム注入終了後で前日の投与日に室内空気を呼吸中のＳｐＯ２が≧９０％に戻る前に酸素補給が４時間以上であったこと、前日の投与日にエファプロキシラルナトリウム投与後１２時間以内にエファプロキシラルナトリウムに関連して吐き気及び／又は嘔吐（グレード２以上）又は臨床的に顕著な低血圧症を患者が経験したこと、前日の投与日に退院後に治療を必要とする低酸素血症を患者が発症したこと、並びに室内空気を呼吸中の患者ＳｐＯ２が９０％〜９２％であり前日の投与日にＳｐＯ２が≧９３％のベースラインから減少していることからなる群から選択され、そして
ｃ）放射線治療日２〜１０、ＳｐＯ２は＞９０％であり、前日の用量は７５ｍｇ／ｋｇで、前日の投与日に不都合な出来事が起こらなかった；ここで、当該不都合な出来事は、エファプロキシラルナトリウム注入終了後で前日の投与日に室内空気を呼吸中のＳｐＯ２が≧９０％に戻る前に酸素補給が４時間以上であったこと、前日の投与日にエファプロキシラルナトリウム投与後１２時間以内にエファプロキシラルナトリウムに関連して吐き気及び／又は嘔吐（グレード２以上）又は臨床的に顕著な低血圧症を患者が経験したこと、前日の投与日に退院後に治療を必要とする低酸素血症を患者が発症したこと、並びに室内空気を呼吸中の患者ＳｐＯ２が９０％〜９２％であり前日の投与日にＳｐＯ２が≧９３％のベースラインから減少していることからなる群から選択され、
ii) 条件が、放射線治療日３〜１０、前２日の用量日がそれぞれ７５mg／ｋｇまたは前日の投与日に１００ｍｇ／ｋｇであり、そして室内空気を呼吸中のＳｐＯ２が≧９０％であり、前日の投与日に不都合な出来事が起こらなかった場合、１００ｍｇ／ｋｇであり、ここで、当該不都合な出来事は、エファプロキシラルナトリウム注入終了後で前日の投与日に室内空気を呼吸中のＳｐＯ２が≧９０％に戻る前に酸素補給が４時間以上であったこと、前日の投与日にエファプロキシラルナトリウム投与後１２時間以内にエファプロキシラルナトリウムに関連して吐き気及び／又は嘔吐（グレード２以上）又は臨床的に顕著な低血圧症を患者が経験したこと、前日の投与日に退院後に治療を必要とする低酸素血症を患者が発症したこと、並びに室内空気を呼吸中の患者ＳｐＯ２が９０％〜９２％であり前日の投与日にＳｐＯ２が≧９３％のベースラインから減少していることからなる群から選択され、そして
iii)条件が下記からなる群から選択される条件の場合、０ｍｇ／ｋｇ：
ａ）ＳｐＯ２は、＜９０％、
ｂ）クレアチニンが＞２．０ｍｇ／ｄＬ、
ｃ）前日の治療日に治療を必要とした低酸素血症を患者が発症、
ｄ）ＲＴ日２〜１０、前日の用量は７５ｍｇ／ｋｇであり、不都合な出来事が起こった、ここで、当該不都合な出来事は、エファプロキシラルナトリウム注入終了後で前日の投与日に室内空気を呼吸中のＳｐＯ２が≧９０％に戻る前に酸素補給が３時間を超えたこと、前日の投与日にエファプロキシラルナトリウム投与後１２時間以内にエファプロキシラルナトリウムに関連して吐き気及び／又は嘔吐（グレード２以上）又は臨床的に顕著な低血圧症を患者が経験したこと、前日の投与日に退院後に治療を必要とする低酸素血症を患者が発症したこと、並びに室内空気を呼吸中のＳｐＯ２が９０％〜９２％であるが前日の投与日のＳｐＯ２が≧９３％であったことからなる群から選択される。
【０００８】
幾つかの実施態様では、放射線は、１０日間毎日少なくとも１回治療容積に対して少なくとも約３Gray（Gy）フラクションで投与される。幾つかの実施態様では、放射線はフラクションで投与される、ここで、１０フラクションは開始時の治療容積に投与される。幾つかの実施態様では、宿主に対して少なくとも約３０Gyの総放射線を投与する。幾つかの実施態様では、放射線を宿主の全脳に投与する。
【０００９】
幾つかの実施態様では、エファプロキシラルナトリウムを、中心静脈アクセスデバイス(central venous access device: CVAD)を介する、又は末梢を介する、持続注入を介する経路を含む静脈内、そして動脈内からなる群から選択される経路により投与する。幾つかの実施態様では、エファプロキシラルナトリウムを、少なくとも約７５ｍｇ／ｋｇ／日の開始時の用量レベルで投与する。幾つかの実施態様では、約４８３μｇ／ｍｌよりも大きなＲＢＣ濃度となるように投与する。幾つかの実施態様では、転移性癌は、肺、乳、メラノーマ、腎臓、及び結腸からなる群から選択される原発性癌から誘導される。
【発明の詳細な記述】
【００１０】
中枢神経系癌の治療において、エファプロキシラルナトリウム（しばしば、ＲＳＲ１３と称される）と、放射線及び酸素補給とを併用でき、ここで、酸素補給、放射線及びエファプロキシラルナトリウムを宿主の中枢神経系癌の治療に有効な量で投与することが見出された。概して、有効量は、（１）治療の求められている疾病の症状を軽減するか、（２）治療の求められている疾病を治療するのに関連する薬理学的変化をもたらすかのいずれかに有効な量である。癌に関して、有効量には、腫瘍の寸法を小さくする、腫瘍の増殖を遅らせる、転移を防止するか抑制する、罹患者の生命寿命の延長、又は罹患者の生活の質を安定化若しくは改善等に有効な量である。幾つかの実施態様では、中枢神経系の癌は移転性癌である。幾つかの実施態様では、転移した原発性癌は肺癌、乳癌、メラノーマ、腎臓癌、又は結腸直腸癌である。
【００１１】
エファプロキシラルナトリウムは2-[4-(((3,5-ジメチルアミノ)カルボニル)メチル)フェノキシ]2-メチルプロピオン酸
【００１２】
【化１】
2007534683.tif 000002
【００１３】
であり、ヘモグロビンのアロステリックエフェクターであり、インビボで組織酸素化を増強することが示されている。しばしば、エファプロキシラルナトリウムは2-[4-[2-[(3,5-ジメチルフェニル)アミノ]-2-オキシエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸名によって表される。一般に、エファプロキシラルナトリウムは、一ナトリウム塩のような生理学的に許容できる塩として投与され、すなわち、Ｘ＋はＮａ＋である。エファプロキシラルナトリウムはヘモグロビンのアロステリック修飾を引き起こし、その結果、酸素に対するその結合親和性を増加させ、赤血球による組織に対する酸素分配の増加をもたらす。
【００１４】
ヘモグロビンをアロステリック的に修飾する能力は、化合物を種々の疾病及び症状を、ヘモグロビンをアロステリック的に修飾し遊離酸素を支持して酸素平衡をシフトすることにより、治療するのに有用にできる。このような病気には、全身若しくは組織低体温症、低酸素若しくは低血圧、創傷、脳損傷、糖尿病潰瘍、慢性下腿潰瘍、褥創、組織移植、卒中若しくは脳虚血、虚血若しくは酸素欠乏、急性呼吸窮迫症候群及び慢性閉塞性肺疾患を含む呼吸器疾患、手術失血、敗血症、多臓器不全、細胞外血液稀釈進行、一酸化炭素中毒、バイパス手術、発癌性腫瘍、胎児の酸素欠乏等があり得るがこれらに限定されない。この化合物は、特許請求した条件を罹患するか受けている患者に、アロステリック効果剤化合物の充分量を投与する段階を含む方法に有用である。発癌性腫瘍の場合、この化合物は電離照射と併用して放射線増強剤として有用である(Teicher, (1966)Drug Dev.Res. 38:1-11; Rockwell 及び Kelley(1998)Rad.Oncol.Invest. 6:199-208; 並びにKhandelwal et al.(1996)Rad. Oncol. Invest. 4:51-59)。アロステリック修飾特性は、一定の画像検査法、特に血中酸素濃度依存ＭＲＩにおいて、又は腫瘍酸素、の決定、及び腫瘍酸素に基づく放射線治療の開始のための最適時間の決定を含む診断方法においてもこの化合物を有用にする。2-[4-[2-[(3,5-ジメチルフェニル)アミノ]-2-オキシエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸及びその生理学的に許容できる塩の製造及び使用は、米国特許第5,049,695; 5,122,539; 5,290,803; 5,432,191; 5,525,630; 5,648,375; 5,661,182; 5,677,330; 5,705,521; 5,872,888及び5,927,283号明細書並びに米国特許出願公開第20030017612 A1号明細書に既に記載されている。これらの特許明細書は構造的に類似した化合物の製造及び使用も記載する。密接に関連した化合物を記載するその他の特許には第5,248,785号及び第5,731,454号明細書等がある。これらの特許、出願、並びに本明細書中で言及するすべてのその他の特許、出願、並びに刊行物は、本明細書中に参照として特に含める。
【００１５】
概して、本発明は、酸素補給及びエファプロキシラルナトリウムと併用する全脳放射線療法(whole brain radiation therapy: WBRT)の行程を提供する。一実施態様では、このWBRTは、WBRTの複数日の、フラクション行程である。一実施態様では、この行程は１０日行程である。一実施態様では、エファプロキシラルナトリウムおよび酸素補給を、毎日のWBRT前約３０分以内に受けさせる。この実施態様では、エファプロキシラルナトリウム投与と酸素補給とを放射線治療の１日目(RT１日目)に開始し、WBRTの１０日行程間毎RT日に継続する（総量が１０用量）。
【００１６】
一般に、エファプロキシラルナトリウムは約７５〜１００ｍｇ／ｋｇの開始時用量で投与する。一実施態様では、エファプロキシラルナトリウムの継続投与は７５〜１００ｍｇ／ｋｇである。別の実施態様では、エファプロキシラルナトリウムの継続用量は、標準皮膚パルス酸素濃度計（ＳｐＯ２）及び血液酸素飽和度における薬理学的影響の存在に関連して決定される。エファプロキシラルナトリウム用量は、許容できない吐き気、嘔吐、低酸素血症、又は低酸素飽和度（ＳｐＯ２）が観察される場合には０〜７５ｍｇ／ｋｇに低下させることができる。エファプロキシラルナトリウム用量は、ＳｐＯ２が、ベースラインか改良される位置にあり、許容できない吐き気、嘔吐、低酸素血症、又は低酸素飽和度が前日に起こらない正常な場合に７５〜１００ｍｇ／ｋｇに増やすことができる。幾つかの実施態様では、エファプロキシラルナトリウム用量をクレアチニンレベルに関連して決定する。エファプロキシラルナトリウム用量は、いずれかの計画されたＲＴ日にクレアチニンが２．０ｍｇ／ｄＬを超える場合に０ｍｇ／ｋｇに低下させることができる。概して、エファプロキシラルナトリウムは、３０〜４５分間にわたって中心静脈アクセスデバイスによる静脈注入により投与される。
【００１７】
一実施態様では、本発明は酸素補給及びエファプロキシラルナトリウムを併用するWBRTの１０日行程を提供し、ここで、エファプロキシラルナトリウムはRT１日目に図１に示したように投与し、RT２日目に図２に示したように投与し、３〜１０日に図３に示したように投与する。一実施態様では、患者が乳癌の場合、本発明は酸素補給及びエファプロキシラルナトリウムを併用するWBRTの１０日行程を提供し、ここでエファプロキシラルナトリウムはRT１〜２日目に図４に示したように投与し、RT３〜１０日目に図５に示したように投与する。
【００１８】
エファプロキシラルナトリウムで治療した患者はマスク又は鼻カニューレにより酸素補給を受けた。エファプロキシラルナトリウムはヘモグロビン酸素結合親和性を減少させ、周囲酸素圧力の肺中の酸素負荷を減らす。理論に拘束されるものではないが、酸素補給はヘモグロビン酸素飽和度及び腫瘍酸素添加の双方を最適化し、肺中の酸素摂取を確実にする役割を果たす。一実施態様では、酸素補給は少なくとも約３０分間毎日のWBRT前、その間及びその完了後少なくとも１５分の間に投与する。別の実施態様では、酸素補給は少なくとも約５分間毎日のWBRT前、その間及びその完了後少なくとも１５分の間に投与する。一実施態様では、酸素補給の用量は４Ｌ／分である。別の実施態様では、酸素補給の用量は、エファプロキシラルナトリウム投与の間及び投与後９０％以上のＳｐＯ２量を維持するのに必要なように調節する。酸素は１００％酸素、カルボゲン(carbogen)、又はその他の適切な外因性酸素源であることができる。
【００１９】
放射線は種々の様式で投与できる。例えば、放射線は事実上電磁気又は微粒子(particles)であることができる。本発明の実際で有用な電磁気放射線にはＸ線やガンマ線があるがこれらに限定されない。本発明の実際で有用な微粒子放射線には電子ビーム、陽子ビーム、中性子ビーム、α粒子、及び負パイ中間子等があるがこれらに限定されない。放射線は慣用の放射線治療装置及び放射線治療方法を使用して、また術中方法及び定位固定方法により照射できる。本発明の実地に使用するのに適している放射線治療に関する追加の検討は、Steven A. Leibel等, Textbook of Radiation Oncology(1998)(publ. W.B.Saunders Company)を通して, 及び特に１３章及び１４章に見出すことができる。放射線は、例えば、放射性「シード」による又は目標放射性コンジュゲートの全身照射による、目標照射のようなその他の方法によっても照射できる。J. Padawer等, Combined Treatment with Radioestradiol lucanthone in Mouse C3HBA Mammary Adenocarcinoma and with Estradiol lucanthone in an Estrogen Bioassay, Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phy. 7:347 - 357(1981)。その他の放射線照射方法を本発明の実施に使用できる。
【００２０】
所望の治療容積に照射される放射線の量は変動できる。一実施態様では、放射線は、放射線がエファプロキシラルナトリウム及び酸素補給と共に投与するとき、宿主の中枢神経系の癌の進行の停止か退縮をもたらすのに効果的な量である。一実施態様では、約３０Ｇｒａｙ（ＧＹ）までの治療容積に対して、１０日にわたって、週当たり５日間日に少なくとも一度、少なくとも３Ｇｒａｙ（Ｇｙ）フラクションで放射線を投与する。他の実施態様では、２Ｇｙフラクションの１５投与又は２．５Ｇｙの１２投与のような当業者に公知の異なる超フラクション化スキームが展開される。
【００２１】
全脳を照射する時、３０Ｇｙの最大投与が推奨される。一実施態様では、放射線は宿主の全脳に照射され、ここで、宿主は転移癌のために治療される。一実施態様では、エファプロキシラルナトリウム投与終了後、放射線はできるだけ速く、すなわち、最大限約３０分以内に照射される。
【００２２】
本発明の精神及び範囲から逸脱しないで、本発明の方法に種々の修正及び変更を行うことができることは当業者に明らかであろう。したがって、本発明は添付の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内に入ることを条件に本発明の修正及び変動を包含することが意図されている。さらに、下記の実施例は特許請求した発明を例証する目的のために記載するのであり、特許請求した発明の範囲を限定するように解釈すべきでない。
【実施例】
【００２３】
（実施例１）材料及び方法
Ａ  エファプロキシラル製剤  エファプロキシラルナトリウムを注射用無菌溶液として製剤化し、５００ｍｌの０．２２５％塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）及び１．０ｍＭ燐酸塩バッファー（ｐＨ７．５）中に１０ｇのエファプロキシラルを含有する単回使用５００ｍｌガラスボトル中に供給する。エファプロキシラル注射（エファプロキシラル）浸透圧重量モル濃度はおおよそ０．４５％ＮａＣｌ（2分の1生理食塩水）である。ストックエファプロキシラル溶液を直接ボトルから最初の濃度の２０ｍｇ／ｍＬ（稀釈なし）で注入する。患者の投与体重は治療前に得られた体重であり得る。注入される容積は下記の計算を基礎とする。
【００２４】
【数１】
2007534683.tif 000003
【００２５】
投与前、エファプロキシラルボトルを亀裂、沈殿、結晶、濁り等のような異常性について検査する。エファプロキシラルはＣＶＡＤによりＩＶ投与され得る。
Ｂ  投与方法
酸素補給をする前に安静ＳｐＯ２を記録する。鼻カニューレ(Nasal Cannula: NC)により４Ｌ／分の酸素補給をする。
【００２６】
ＣＶＡＤ、好ましくは抹消から中心静脈まで挿入したカテーテル(peripherally inserted cental catheter:PICC)は、エファプロキシラルの投与に有用である。患者が既にＣＶＡＤを設置している場合、エファプロキシラル投与のために使用の開通性及び妥当性の評価をしなければならない。患者が、長期間カテーテル挿入に関連する血栓症や感染症のようなＣＶＡＤが原因の不都合な後遺症についてしばしば評価される。エファプロキシラル投与はＷＢＲＴ日１で始める。エファプロキシラルは、輸液用ポンプにより一定速度で３０分間にわたってＣＶＡＤにより注入する。エファプロキシラルの注入が中断されるか、延長される場合、注入を続けるが、４５分を超えるべきではない。エファプロキシラルの注入後、できるだけ速くＷＢＲＴを開始すべきであり、３０分以内に開始しなければならない。酸素補給及びエファプロキシラルを受ける前、室内空気の呼吸中のＳｐＯ２が＜９０％、またはＷＢＲＴ日のクレアチニンが＞２．０ｍｇ／ｄＬの場合、予定治療日のエファプロキシラルを省略する。患者は、エファプロキシラル５分前に開始し、エファプロキシラル中、ＷＢＲＴ中、そしてＷＢＲＴの終了後少なくとも１５分間、酸素補給を受ける。臨床またはＳｐＯ２基準を基礎にしてＷＢＲＴ日にエファプロキシラルを省略する場合、患者はＷＢＲＴをのみを、ＷＢＲＴ３５分前、その途中、そしてその後少なくとも１５分間酸素補給とともに受けるべきである。省略したエファプロキシラル投与を補充しない。
【００２７】
毎ＷＢＲＴ日に下記に示した手順を行う。酸素補給開始前適切な安静ＳｐＯ２の患者を確保する。エファプロキシラル注入開始前少なくとも５分酸素補給を開始する。輸液ポンプを使用して、ＣＶＡＤにより３０分にわたってエファプロキシラルを投与する。臨床観察により患者を監視する。エファプロキシラル注入終了後３０分内にＷＢＲＴを投与する。酸素補給を少なくとも５分間停止後、室内空気の呼吸中総てのＳｐＯ２計測を得るべきである。室内空気の呼吸中（少なくとも５分間）得られた最初のＳｐＯ２計測はＷＢＲＴ終了後２０分以内に得られるべきである。室内空気呼吸中のＳｐＯ２が９０％未満の場合、ＳｐＯ２計測を得、直ちに追加の３０分間再酸素補給をする。少なくとも５分間酸素補給を停止し、室内空気呼吸中の別のＳｐＯ２を計測する。
【００２８】
開始５分間室内空気呼吸中のＳｐＯ２が９０％以上の場合、続行する。
第二読みを取ることにより少なくとも追加の１５分間室内空気呼吸中のＳｐＯ２を９０％以上に維持、１５分期間の終了時、室内空気呼吸中のＳｐＯ２を９０％以上に維持することを監視し確実にする。少なくとも１５分間室内呼吸中のＳｐＯ２を９０％以上に維持した場合。
【００２９】
（実施例２）体重及び性別に基づいて方法のための用量指針
下記のようにしてエファプロキシラルナトリウム用量を決定した。開始時のエファプロキシラルナトリウムの用量計画を表１に例証する。
【００３０】
【表１】
2007534683.tif 000004
【００３１】
エファプロキシラルナトリウムプラスＷＢＲＴに続く個々の患者の再飽和時間（室内空気で安定な９０％以上のＳｐＯ２に回復するのに要する時間）に依存して、補給酸素使用を３０分程度から４時間を超える間要求され得る。乳癌から脳移転した患者のエファプロキシラルナトリウム用量の大半はＷＢＲＴの完了後１時間以下の酸素補給を必要とした。酸素飽和度が減少したこの期間、患者は係属したＳｐＯ２監視を必要とした。室内空気呼吸中のＳｐＯ２が９０％以上を達成されない場合、酸素補給は、室内空気呼吸中のＳｐＯ２の９０％以上が安定するまで、必要なら、６〜８Ｌ／分のながれに継続増加させるべきである。
【００３２】
用量修正−投与量調節は臨床的評価、並びに患者が作用の増大または毒性を経験していることを示すＳｐＯ２の監視に基づく。表２は、エファプロキシラルナトリウムの体重及び性別に基づく用量修正計画の概要である。
【００３３】
【表２】
2007534683.tif 000005
【００３４】
ａ呼吸困難、低血圧症／目眩、腎機能障害（ベースラインから≧Grade 2 CTC又は1CTC Gradeの増加）；
ｂベースラインから>Grade 1 CTC又は1CTC Grade 増加；CTCはNational Cancer Institute(NCI) Toxicity Criteria scale Version 2.0 published 30 Apr 1999)に基づく。
【００３５】
ｃベースラインから>Grade ２ CTC又は>1CTC Grade 増加
ＤＬ＋１  ７５ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ（最大用量）に用量増大、１００ｍｇ／ｋｇを超えてさらに上昇しない
ＤＬ−１  １００ｍｇ／ｋｇから７５mg／ｋｇに用量減少、現在の用量レベルが７５ｍｇ／ｋｇの場合、７５ｍｇ／ｋｇを超えてさらに減少しない、代わりに用量の省略及び治療日(RT-day)＋１に７５ｍｇ／ｋｇの治療を再開
エファプロキシラルナトリウムを中心静脈アクセスデバイスによる、又は末梢による、持続注入による経路を含む静脈内及び動脈内を（これらに限定されない）含む非経口経路により投与するがこれらの経路に限定されない。
【００３６】
（実施例３）治療プロトコル
脳転移患者に、上述の詳細な用量指針に基づいて総投与量０−１００ｍｇ／ｋｇ／日でエファプロキシラルナトリウムを投与した。一般に、７５又は１００ｍｇ／ｋｇの用量で３０分にわたって中心静脈アクセスデバイスによる静脈注入によりエファプロキシラルナトリウムを酸素補給と同時に投与した。
【００３７】
酸素は鼻カニューレ又はフェースマスクにより４Ｌ／分で酸素を注入開始時より５分前から始め、注入中及びＷＢＲＴ中、１日のＷＢＲＴ完了後少なくとも１５分間投与しなければならない。ＷＢＲＴのフラクション行程の毎日にエファプロキシラルナトリウムを投与する。禁忌の時を除いて、ＷＢＲＴはエファプロキシラルナトリウム注入終了３０分以内に投与しなければならない。
【００３８】
患者は１用量分の薬物を与えられた。エファプロキシラルナトリウムを、輸液用ポンプにより制御した流量で、中心静脈アクセスにより３０−４５分間隔にわたって投与し、最終注入はＷＢＲＴの１０−日行程の各放射線量前３０分よりも長くない。エファプロキシラルナトリウムを無菌注射用溶液として製剤化し、５００ｍｌの０．２２５％ＮａＣｌ中２０ｍｇ／ｍＬの濃度で１０ｇのエファプロキシラルナトリウムを含有する一回使用用ガラスボトルで供給した。エファプロキシラルナトリウムを、ＷＢＲＴの１０−日行程の間、１０用量の最大限について投与した。対照群は放射線及び酸素供給のみを受けた。
【００３９】
補給酸素を鼻カニューレにより約４Ｌ／分で、注入の開始前約５分から開始し、注入中及びＷＢＲＴ中、及び１日のＷＢＲＴの終了後少なくとも約１５分間投与する。室内空気呼吸中所望のＳｐＯ２が９０％よりも大きいか等しい値に達しない場合、補給酸素は、室内空気呼吸中のＳｐＯ２が９０％以上で安定化するまで、必要の場合、６〜８Ｌ／分の流量に継続増加させるべきである。
【００４０】
制御した研究で得られたデータは、癌患者の治療における放射線療法に単独補助剤としてのエファプロキシラルナトリウムの前述示唆した安全性分析データを確認した。治療中に発現した不都合な出来事の大半は、自発的に又は研究中内に解決される、重篤度グレード１又は２であり、吐き気／嘔吐のための制吐剤、頭痛用の非ステロイド性抗炎症剤、低酸素血症用の補給酸素での併用治療に良く応答した。エファプロキシラルナトリウム治療患者で殆ど共通して報告されるグレード３の不都合な出来事は低酸素血症であるが（患者の１１％に報告）、グレード４低酸素血症は報告されなかった。筋力低下及び呼吸困難（患者の３％に報告）は対照患者の殆ど共通して報告されたグレード３の不都合な出来事であり、両方の出来事とも各１患者でグレード４出来事として報告された。治療群及び対照群の双方での最も共通的に報告されたグレード４不都合な出来事は疾患の憎悪だった（双方の群の６％に報告）。
【００４１】
（実施例４）薬物動態
血漿及び赤血球(red blood cell: RBC)薬物濃度を、エファプロキシラルナトリウム投与：ＷＢＲＴ日１（注入終了）並びにＷＢＲＴ日６及び１０間（注入前及び注入終了分析）の単一日のコース投与中の２日目に分析した。回帰分析を使用して谷及びピーク間の関係並びに連続的臨床共変量（例えば、年齢、血清アルブミン、ヘマトクリット、血清クレアチニン等）を研究した。臨床的に関連する薬物蓄積は、ＷＢＲＴ週２注入前ＲＢＣ中エファプロキシラルナトリウム濃度に基づいて起こらなかった。エファプロキシラルナトリウムの用量は、充分なＲＢＣ濃度（>483μ8/ml）に達した場合予測的に治療的と考えられ、１０ｍｍＨｇの予測ｐ５０シフトに対応した。
【００４２】
７５又は１００ｍｇ／ｋｇで投与した患者のＲＢＣ中のエファプロキシラルナトリウム濃度の比例的上昇があった。より体重の重い患者は、一定用量の低体重患者よりもＲＢＣ中のエファプロキシラルナトリウム濃度より高かった。全エファプロキシラルナトリウム治療患者について、用量変化のそれが、用量変化のな開始時用量１００ｍｇ／ｋｇの患者よりも開始時の１００ｍｇ／ｋｇにおけるＲＢＣ中のエファプロキシラルナトリウム濃度がより高い。ＲＢＣ中のエファプロキシラルナトリウム濃度は、ＮＳＣＬＣやその他の原発癌患者よりも乳癌原発患者においてより高かった。高体重乳癌原発患者の比率がより高かったからである。ＲＢＣ中のエファプロキシラルナトリウム濃度は、１００ｍｇ／ｋｇのＮＳＣＬＣ患者及び７５ｍｇ／ｋｇの乳癌患者について匹敵したが、７５ｍｇ／ｋｇのＮＳＣＬＣ患者についてのＲＢＣ中のエファプロキシラルナトリウム濃度は７５ｍｇ／ｋｇの乳癌患者におけるよりも実質的により低かった。これらの分析は、最適レベルに達したＲＢＣ中のエファプロキシラルナトリウム濃度を有する患者はそうでない患者よりもより良好な結果を示したことを明らかにする。ＲＢＣ濃度、成功したエファプロキシラルナトリウム＋ＷＢＲＴ＋酸素補給用量、及びＭＳＴ間の明解な相関が確立された。
【００４３】
【表３】
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【００４４】
（実施例５）効力
Ａ．患者生存  効力の一尺度は、総患者人口中の生存者である。適切な患者について、対照群の観察された平均生存時間は、エファプロキシラルナトリウム治療群についての５．３９月に比較して４．３７月だった。原発のサイトとして乳癌患者において治療群対対照群において生存分配関数のために検出された統計的に高度に有意な差があった（ＨＲ＝０．５２２、ｐ＝０．００６１）。分析は、乳癌患者について総ての予備適性化共変量にわたって一定の結果を示した。
【００４５】
エファプロキシラルナトリウム群に無秩序化された総ての患者における放射線応答率の予測される増加は対照群と比較して７．９％（９５％ＣＩ：−０．４％−１６．３％）だった（ｐ＝０．０６０９）。乳癌原発患者では、ロジスティック重回帰は、エファプロキシラルナトリウム治療効果が予測性応答について統計的に有意であることを示した（ｐ＝０．０２０９）。
【００４６】
応答率の増加は延長した生存に解釈した。
Ｂ．放射線腫瘍進行  盲検セントラルレビュー(blinded central review)に基づいて、放射線進行を放射線基準のみで定める。脳における放射線腫瘍進行の決定はスクリーニングでとったコントラスト増強ＭＲＩ又はＣＴを基準とし、ＷＢＲＴの終了後１ヶ月、ＷＢＲＴの終了後３ヶ月、及び死亡までその後３ヶ月毎に取った追加のスキャンと比較した。最大限二次元測定（ｘ＝縦軸、ｙ＝前後軸）を使用して二次元生成並びに応答及び放射線進行の決定について計算した。脳中の放射線腫瘍進行に対する時間をKaplan-Meier見積もりにより報告された。Gray’s test (Gray R. A class of K-sample tests for comparing the cumulative incidence of a competing risk. Annals of Statistics 1998; 16: 1141 - 1154)を使用して治療群及び対照群間の蓄積事象を比較した。脳中の放射線進行の潜在的競合リスクは進行及び追加に対する損失なしの死を含む。腫瘍進行の日付を、脳中の処置した損傷が二次元生成の２５％よりも拡大する放射線文書化の日付として定義する。「処置した損傷」への言及は損傷がＲＴ前に存在したことを意味する。
【００４７】
Ｃ．生活の質(Quality of Life)  Spitzer Questionnaire(SQ) and Karnofsky Performance Status(KPS)評価により生活の質を決定した。ベースライン（ＷＢＲＴ日１０）及び総ての追加ビィジット(visits)で試験を行った。６０未満にKPSスコアの持続低下を有意な低下と定義した。Spitzer Questionnaireを含む５質問を均等に重み付けをした。答えの得た５質問の内の少なくとも３質問に関する各評価について、平均スコアを各患者についてコンピューター計算した。答えを得た３質問未満の質問表を欠測値として扱った。プロトコルは、２ポイントのSpitzer Questionnaireスコアにおける持続低下を特定し、有意低下を構成した。
【００４８】
治療群及び対照群間のＱＯＬ測定の比較が１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、及び１年追加時点に焦点を合わせ、ＷＢＲＴ日１０を含めなかった。
エファプロキシラルナトリウム群対対照群において経時で安定又は改善KPSスコアの患者の高度に統計的に有意な百分率であった(χ2=9.0096、p=0.0027)。
【００４９】
【表４】
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【００５０】
エファプロキシラルナトリウム群対対照群において経時で安定又は改善ＳＱスコアの患者により高い百分率に向かう傾向があった(χ2=3.4675、p=0.0626)。
【００５１】
【表５】
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【００５２】
６ヶ月及び１年で治療群間でKPSスコアカテゴリーの分布中で検出された統計的に有意差があった（各々、p=0.0046及びP=0.0070）。
（実施例６）均一開始時用量を使用する乳癌から脳転移した患者の治療プロトコル
ＷＢＲＴは、総照射量が３０．０Ｇｙについて１週に５回で各々が３．０Ｇｙの１０フラクションから構成される。ＷＢＲＴは、４〜８メガボルト(MV)（好適には）フォトンエネルギーの超高圧線形加速器で供給した。コバルト６０も許容できる。線源皮膚間距離(source skin distance: SSD)技術及び線源軸間距離(source axis distance)技術は少なくとも８０ｃｍであるべきである。電子、素粒子、光子、又はインプラントブーストは使用しない。患者は仰向け又はその他の適切位置で処置される。頭保持具を使用して、療法の間の適切な固定性を確保し、再現性を確実にできる。治療容積は全脳を含むべきである。前方、上方及び後方に「フラッシュ(flash)」であり得る。ＷＢＲＴ場の下縁はＣ１−Ｃ２間空である。臨床徴候があった場合、小脳又は脳間下部（橋、延髄）転移の患者ではＣ２−Ｃ３間空に下げてもよい。後方窩の床より下に少なくとも１ｃｍ縁あり得る。全期間でレンズは直接ビームから遮蔽されるべきである。ＷＢＲＴ治療場と同時ＲＴ治療場とが重なってはならない。二つの対向した同軸等量ビームを使用し得る。目標照射量はビームの中間分離点における中心光線で特定した。総照射量は１０日間にわたり週５日の１日当たり３．０Ｇｙフラクションで３０．０Ｇｙである。標準全脳場に場が３０．０Ｇｙ供給される。
【００５３】
用量調節指針  次の条件のいずれかがいずれかのＷＢＲＴ日になった場合、エファプロキシラル投与予定日を省略する。
●室内空気呼吸中の注入前ＳｐＯ２が９０％未満
●クレアチニン＞２．０ｍｇ／ｄＬ（１７７μモル／Ｌ）
●退院後治療を必要とした低酸素血症
●エファプロキシラル用量調節を保証できるエファプロキシラル投与後の下記の不都合な出来事を患者が１以上経験可能：
●注入終了後で室内空気呼吸中のＳｐＯ２が９０％以上で維持された前に要求される補給酸素投与が４時間以上だった。
【００５４】
●エファプロキシラル投与１２時間以内にエファプロキシラルに関連する吐き気及び／又は嘔吐（ＣＴＣＡＥグレード２以上）又は臨床的に顕著な低血圧症
●注入前室内空気呼吸中のＳｐＯ２が一般に９０〜９２％であり、以前のベースラインＳｐＯ２が９３％以上から低下した。
【００５５】
ＷＢＲＴ日１及び２におけるエファプロキシラル：ＷＢＲＴ日１に７５ｍｇ／ｋｇエファプロキシラル投与
●ＷＢＲＴ日１にエファプロキシラル後上記不都合な出来事のいずれも患者が経験しなかった場合、ＷＢＲＴ日２に７５ｍｇ／ｋｇエファプロキシラル投与
●ＷＢＲＴ日１又は２にエファプロキシラル後上記不都合な出来事のいずれかを患者が経験した場合、エファプロキシラル治療予定日のエファプロキシラルを省略
●エファプロキシラル用量を１００ｍｇ／ｋｇに上げる前に患者は２継続日７５ｍｇ／ｋｇエファプロキシラル投与に耐えなければならない。
【００５６】
ＷＢＲＴ日３〜１０におけるエファプロキシラル：
●前述の２継続日７５ｍｇ／ｋｇエファプロキシラル投与後に患者が上記不都合な出来事のいずれも経験しなかった場合、１００ｍｇ／ｋｇのエファプロキシラルを投与
●１００ｍｇ／ｋｇのエファプロキシラル投与を受けた後に患者が上記不都合な出来事のいずれも経験しなかった場合、治療期間この用量を維持する。
【００５７】
●１００ｍｇ／ｋｇのエファプロキシラル投与を受けた後に患者が上記不都合な出来事のいずれかを経験した場合、用量を７５ｍｇ／ｋｇに減少させ、治療期間この用量を維持する。
【００５８】
●７５ｍｇ／ｋｇエファプロキシラル投与を受けた後に患者が上記不都合な出来事のいずれかを経験した場合、エファプロキシラル予定治療日のエファプロキシラルを省略する。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】図１は、放射治療１日目のエファプロキシラルナトリウムの投与アルゴリズムを示す。
【図２】図２は、放射治療２日目のエファプロキシラルナトリウムの投与アルゴリズムを示す。
【図３】図３は、放射治療３〜１０日目のエファプロキシラルナトリウムの投与アルゴリズムを示す。
【図４】図４は、乳癌から脳転移癌患者の１〜２日目のエファプロキシラルナトリウムの投与アルゴリズムを示す。
【図５】図５は、乳癌から脳転移癌患者の３〜１０日目のエファプロキシラルナトリウムの投与アルゴリズムを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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