(57)【要約】構造式で表わされる一連の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な異性体、塩、溶媒和物または多形が開示されている。また、該化合物を含有する薬学的組成物、およびトロンビンレセプターアンタゴニストとして、また、カンナビノイドレセプターに対する結合剤としてのそれらの使用も開示されている。本発明は、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧症、狭心症、不整脈、心不全、脳虚血、脳卒中、神経変性疾患、および癌に関連する疾患の処置において、トロンビンレセプターアンタゴニストとして有用なノルセコヒンバシン（ｎｏｒ−ｓｅｃｏ  ｈｉｍｂａｃｉｎｅ）誘導体に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式のいずれかにより表わされる化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な異性体、塩、溶媒和物または多形：
【化１】
2007523051.tif 000148
【化２】
2007523051.tif 000149
【請求項２】
有効量の請求項１に記載の少なくとも１種の化合物と、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、薬学的組成物。
【請求項３】
トロンビンレセプターを阻害する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項１に記載の少なくとも１種の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４】
カンナビノイドレセプターを阻害する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項１に記載の少なくとも１種の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５】
血栓症、血小板凝集、凝血、癌、炎症疾患または呼吸器疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項１に記載の少なくとも１種の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項６】
アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧症、狭心症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性卒中、血栓塞栓性卒中、末梢血管疾患、脳虚血、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗鬆症、腎虚血、脳卒中、脳虚血、腎炎、肺および胃腸管の炎症障害、可逆性気道閉塞、慢性喘息または気管支炎を処置する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項１に記載の少なくとも１種の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項７】
以下の構造式により表わされる化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な異性体、塩または溶媒和物：
【化３】
2007523051.tif 000150
【請求項８】
以下の構造式により表わされる化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な異性体、塩または溶媒和物：
【化４】
2007523051.tif 000151
【請求項９】
以下の構造式により表わされる化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な異性体、塩または溶媒和物：
【化５】
2007523051.tif 000152
【請求項１０】
以下の構造式により表わされる化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な異性体、塩または溶媒和物：
【化６】
2007523051.tif 000153
【請求項１１】
以下の構造式により表わされる化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な異性体、塩または溶媒和物：
【化７】
2007523051.tif 000154
【請求項１２】
以下の構造式により表わされる化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な異性体、塩または溶媒和物：
【化８】
2007523051.tif 000155
【請求項１３】
以下の構造式により表わされる化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な異性体、塩または溶媒和物：
【化９】
2007523051.tif 000156
【請求項１４】
以下の構造式により表わされる化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な異性体、塩または溶媒和物：
【化１０】
2007523051.tif 000157
【請求項１５】
以下の構造式により表わされる化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な異性体、塩または溶媒和物：
【化１１】
2007523051.tif 000158
【請求項１６】
以下の構造式により表わされる化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な異性体、塩または溶媒和物：
【化１２】
2007523051.tif 000159
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧症、狭心症、不整脈、心不全、脳虚血、脳卒中、神経変性疾患、および癌に関連する疾患の処置において、トロンビンレセプターアンタゴニストとして有用なノルセコヒンバシン（ｎｏｒ−ｓｅｃｏ  ｈｉｍｂａｃｉｎｅ）誘導体に関する。トロンビンレセプターアンタゴニストはまた、プロテアーゼ活性化レセプター（ＰＡＲ）アンタゴニストとして公知である。本発明の化合物はまた、カンナビノイド（ＣＢ２）レセプターに結合し、そして、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗鬆症、腎虚血、脳卒中、脳虚血、腎炎、肺および胃腸管の炎症障害、ならびに気道障害（例えば、可逆性気道閉塞、慢性喘息、および気管支炎）の処置において有用である。本発明はまた、上記化合物を含む薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
トロンビンは、異なる細胞タイプ中において種々の活性を有することが公知であり、そして、トロンビンレセプターは、ヒト血小板、血管平滑筋細胞、内皮細胞、および線維芽細胞のような細胞タイプ中に存在することが公知である。従って、トロンビンレセプターアンタゴニストが、血栓障害、炎症障害、アテローム性動脈硬化性障害、および線維増殖性（ｆｉｂｒｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）障害の処置、ならびにトロンビンおよびそのレセプターが病的役割を果たす他の障害おいて、有用であると思われた。
【０００３】
トロンビンレセプターアンタゴニストペプチドは、トロンビンレセプターに関するアミノ酸の置換に関する構造活性研究に基づいて、同定されていた。非特許文献１において、テトラペプチドおよびペンタペプチドが、強力なトロンビンレセプターアンタゴニスト（例えば、Ｎ−トランス−シンナモイル−ｐ−フルオロフェニルアラニン−ｐ−グアニジノフェニルアラニン−ロイシン−アルギニン−ＮＨ２、およびＮ−トランス−シンナモイル−ｐ−フルオロフェニルアラニン−ｐ−グアニジノフェニルアラニン−ロイシン−アルギニン−アルギニン−ＮＨ２）として開示される。ペプチドトロンビンレセプターアンタゴニストはまた、１９９４年２月１７日に公開された特許文献１において開示される。
【０００４】
カンナビノイドレセプターは、Ｇタンパク質共役レセプターのスーパーファミリーに属する。それらは、主にＣＢ１ニューロンレセプターと主にＣＢ２末梢レセプターとに分類される。これらのレセプターは、アデニル酸シクラーゼ、ならびにＣａ＋２電流およびＫ＋電流を調節することにより、それらの生物学的作用を働かせる。ＣＢ１レセプターの効果が主に中枢神経系に関連する一方で、ＣＢ２レセプターは、気管支の収縮、免疫調節、および炎症に関連する末梢効果を有すると考えられる。そういうものとして、選択的ＣＢ２レセプター結合剤は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗鬆症、腎虚血、脳卒中、脳虚血、腎炎、肺および胃腸管の炎症障害、ならびに気道障害（例えば、可逆性気道閉塞、慢性喘息、および気管支炎）に関連する疾患の調節において処置的有用性を有することが期待される（非特許文献２）。
【０００５】
次式のピペリジンアルカロイドであるヒンバシン（Ｈｉｍｂａｃｉｎｅ）は、ムスカリンレセプターアンタゴニストとして、同定されている：
【０００６】
【化１３】
2007523051.tif 000002
（＋）−ヒンバシンの全合成は、非特許文献３で開示されている。
【０００７】
三環式ヒンバシン関連化合物は、特許文献２において、トロンビンレセプターアンタゴニストとして、開示されている。
【特許文献１】国際公開第９４／０３４７９号パンフレット
【特許文献２】米国特許第６，０６３，８４７号明細書
【非特許文献１】Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９（１９９６），ｐ．４８７９−４８８７
【非特許文献２】Ｒ．Ｇ．Ｐｅｒｔｗｅｅ，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６（８），（１９９９），６３５
【非特許文献３】Ｃｈａｃｋａｌａｍａｎｎｉｌら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．，１１８（１９９６），ｐ．９８１２−９８１３
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、式Ｉにより表わされる化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な異性体、塩、溶媒和物または多形に関する：
【０００９】
【化１４】
2007523051.tif 000003
ここで：
Ｚは、Ｒ１０が存在しないとき、−（ＣＨ２）ｎ−；
【００１０】
【化１５】
2007523051.tif 000004
である；またはＲ３が存在しないとき、
【００１１】
【化１６】
2007523051.tif 000005
である；
単一点線は、任意の二重結合を表わす；
二重点線は、任意の単結合を表わす；
ｎは、０〜２である；
Ｒ１およびＲ２は、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、＝Ｏ基を形成する；
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＳＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ３４は、該任意の二重結合が存在しないとき、（Ｈ、Ｒ３）、（Ｈ、Ｒ４３）、＝Ｏまたは＝ＮＯＲ１７である；Ｒ３４は、該任意の二重結合が存在するとき、Ｒ４４である；
Ｈｅｔは、５個〜１４個の原子（これは、１個〜１３個の炭素原子と１個〜４個のヘテロ原子とから構成され、このヘテロ原子は、別個に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される）の一環式、二環式または三環式の複素環式芳香族基であり、ここで、環窒素は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基と共に、Ｎ−オキシドまたは四級基を形成でき、ここで、Ｈｅｔは、炭素原子環員により、Ｂに結合され、ここで、このＨｅｔ基は、１個〜４個の置換基Ｗで置換されており、この置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ジフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；トリフルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル；Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；置換ヘテロシクロアルキルであって、これは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは＝Ｏ；Ｃ２〜Ｃ６アルケニルで置換されている；Ｒ２１−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；Ｒ２１−アリール−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル；Ｒ２１−アリールオキシ；Ｒ２１−アリール−ＮＨ−；ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリール−ＮＨ−；ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ；ハロゲン；−ＮＲ４Ｒ５；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＣＯＯＲ１７；−ＣＯＲ１６；−ＯＳＯ２ＣＦ３；−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−ＯＣＨＲ６−フェニル；フェノキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＮＨＣＯＲ１６；−ＮＨＳＯ２Ｒ１６；ビフェニル；−ＯＣ（Ｒ６）２ＣＯＯＲ７；−（Ｒ６）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；−Ｃ（＝ＮＯＲ１７）Ｒ１８；置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであって、これは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ、−ＯＨ、ＣＯＯＲ１７、−ＮＨＣＯＯＲ１７、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、アリール、置換アリール（これは、１個〜３個の置換基で置換されており、この置換基は、別個に、ハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよび−ＣＯＯＲ１７からなる群から選択される）、隣接炭素がメチレンジオキシ基と環を形成するアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５またはヘテロアリールで置換されている；Ｒ２１−アリール；隣接炭素がメチレンジオキシ基と環を形成するアリール；Ｒ４１−ヘテロアリール；および隣接炭素がＣ３〜Ｃ５アルキレン基またはメチレンジオキシ基と環を形成するヘテロアリール；
Ｒ４およびＲ５は、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、一緒になって、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２）２ＮＲ７−（ＣＨ２）２−であり、また、それらが結合する窒素と共に、環を形成する；
Ｒ６は、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ７は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は、別個に、Ｒ１および−ＯＲ１からなる群から選択されるが、但し、前記任意の二重結合が存在するなら、Ｒ１０は、存在しない；
Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲンまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｂは、−（ＣＨ２）ｎ３−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、
【００１２】
【化１７】
2007523051.tif 000006
シスまたはトランス−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５または−（ＣＨ２）ｎ４Ｃ≡＝Ｃ（ＣＨ２）ｎ５−であり、ここで、ｎ３は、０〜５であり、ｎ４およびｎ５は、別個に、０〜２であり、そしてＲ１２およびＲ１２ａは、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される；
Ｘは、二重点線が単結合を表わすとき、−Ｏ−または−ＮＲ６−であり、またはＸは、この結合が存在しないとき、Ｈ、−ＯＨまたは−ＮＨＲ２０である；
Ｙは、二重点線が単結合を表わすとき、＝Ｏ、＝Ｓ、（Ｈ、Ｈ）、（Ｈ、ＯＨ）または（Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）であり、またはＹは、この結合が存在しないとき、＝Ｏ、＝ＮＯＲ１７、（Ｈ、Ｈ）、（Ｈ、ＯＨ）、（Ｈ、ＳＨ）、（Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）または（Ｈ、−ＮＨＲ４５）である；
Ｒ１５は、二重点線が単結合を表わすとき、存在しない；Ｒ１５は、この結合が存在しないとき、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲ１８Ｒ１９または−ＯＲ１７である；またはＹは、
【００１３】
【化１８】
2007523051.tif 000007
または
【００１４】
【化１９】
2007523051.tif 000008
であり、そしてＲ１５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６低級アルキル、フェニルまたはベンジルである；
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジルからなる群から選択される；
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−ＳＯ２Ｒ６である；
Ｒ２１は、１個〜３個の置換基であり、これは、別個に、水素、ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯＯＲ１７、−ＣＯＲ１７、−ＮＨＣＯＲ１６−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＦ３、ヘテロアリールまたは−Ｃ（＝ＮＯＲ１７）Ｒ１８からなる群から選択される；
Ｒ２２およびＲ２３は、別個に、水素、Ｒ２４−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、Ｒ２４−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、Ｒ２４−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、Ｒ２７−ヘテロ−シクロアルキル、Ｒ２５−アリール、Ｒ２５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＨＳＯ２Ｒ３０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、Ｒ２４−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、Ｒ２４−（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニルオキシ、Ｒ２４−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルオキシ、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルオキシ、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロ−アルケニルオキシ、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６および−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群から選択される；
またはＲ２２およびＲ１０は、それらが結合する炭素と一緒になって、またはＲ２３およびＲ１１は、それらが結合する炭素と一緒になって、別個に、３個〜１０個の原子を有するＲ４２−置換炭素環、または４個〜１０個の原子を有するＲ４２−置換複素環を形成し、ここで、１個〜３個の環員は、別個に、−Ｏ−、−ＮＨ−および−ＳＯ０〜２−からなる群から選択されるが、但し、Ｒ２２およびＲ１０が環を形成するとき、任意の二重結合は、存在しない；
Ｒ２４は、１個、２個または３個の置換基であり、この置換基は、別個に、水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｒ３５−アリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロシクロアルキル、Ｒ２６−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｒ２６−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＨＳＯ２Ｒ３０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、Ｒ２４−（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニルオキシ、Ｒ２４−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルオキシ、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルオキシ、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロ−アルケニルオキシ、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６および−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群から選択される；
Ｒ２５は、１個、２個または３個の置換基であり、この置換基は、別個に、水素、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＣＯＯＲ３６、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ、−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ−ＯＲ３６、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＲ４１−ヘテロアリールからなる群から選択される；または隣接環上の２個のＲ２５基は、縮合メチレンジオキシ基を形成する；
Ｒ２６は、１個、２個または３個の置換基であり、この置換基は、別個に、水素、ハロゲンおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される；
Ｒ２７は、１個、２個または３個の置換基であり、この置換基は、別個に、水素、Ｒ２８−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、Ｒ２８−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、Ｒ２８−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルからなる群から選択される；
Ｒ２８は、水素、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである；
Ｒ２９は、１個、２個または３個の置換基であり、この置換基は、別個に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される；
Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、別個に、水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、Ｒ２５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｒ３３−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｒ３４−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２５−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである；
Ｒ３５は、１個〜４個の置換基であり、この置換基は、別個に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＯＣＦ３、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３６は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはトリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ３７およびＲ３８は、別個に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニルおよび（Ｃ３〜Ｃ１６）シクロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ３７およびＲ３８は、一緒になって、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２）２−ＮＲ３９−（ＣＨ２）２−であり、それらが結合する窒素と共に、環を形成する；
Ｒ３９およびＲ４０は、別個に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニルおよび（Ｃ３〜Ｃ１５）−シクロアルキルからなる群から選択されるか、または−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４０基内のＲ３９およびＲ４０は、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、５個〜８個の環員を有する環状ラクタムを形成する；
Ｒ４１は、１個〜４個の置換基であり、この置換基は、別個に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＯＣＦ３、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨＯおよびフェニルからなる群から選択される；
Ｒ４２は、１個〜３個の置換基であり、この置換基は、別個に、水素、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される；
Ｒ４３は、−ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＨＳＯ２Ｒ３０または−ＮＨＣＯＯＲ１７である；
Ｒ４４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＳＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；そして
Ｒ４５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＯＲ１６または−ＳＯ２である。
【００１５】
Ｒ２、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ、好ましくは、水素である。Ｒ３は、好ましくは、水素、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨＲ１８またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。変数ｎは、好ましくは、０である。Ｒ９は、好ましくは、Ｈ、ＯＨまたはアルコキシである。Ｒ１は、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、さらに好ましくは、メチルである。この二重点線は、好ましくは、単結合を表わす；Ｘは、好ましくは、−Ｏ−であり、そしてＹは、好ましくは、＝Ｏまたは（Ｈ、−ＯＨ）である。Ｂは、好ましくは、トランス−ＣＨ＝ＣＨ−である。Ｈｅｔは、好ましくは、ピリジル、置換ピリジル、キノリルまたは置換キノリルである。Ｈｅｔ上の好ましい置換基（Ｗ）は、Ｒ２１−アリール、Ｒ４１−ヘテロアリールまたはアルキルである。Ｈｅｔが、５位置にてＲ２１−アリール、Ｒ４１−ヘテロアリールまたはアルキルで置換された２−ピリジル、または６位置にてアルキルで２−ピリジルである化合物は、さらに好ましい。Ｒ３４は、好ましくは、（Ｈ、Ｈ）または（Ｈ、ＯＨ）である。
【００１６】
Ｒ２２およびＲ２３は、好ましくは、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルキニル、トリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、トリフルオロ（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニル、トリフルオロ（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、Ｒ２５−アリール、Ｒ２５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２５−アリールヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２５−アリール−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシおよびＲ２７−ヘテロシクロ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される。Ｒ２２およびＲ２３が、別個に、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルおよびＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される化合物は、さらに好ましい。
【００１７】
さらに好ましくは、本発明は、以下の構造式のいずれかにより表わされるトロンビンレセプターアンタゴニスト、またはそれらの薬学的に受容可能な異性体、塩、溶媒和物または多形に関する：
【００１８】
【化２０】
2007523051.tif 000009
【００１９】
【化２１】
2007523051.tif 000010
本発明のトロンビンレセプターアンタゴニスト化合物は、抗血栓性活性、抗血小板凝集活性、抗アテローム硬化性活性、抗再狭窄活性、および抗凝血性活性を有し得る。本発明の化合物によって処置された血栓症関連疾患は、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧症、狭心症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓性卒中、末梢血管疾患、他の心血管疾患、脳虚血、炎症障害、および癌、ならびにトロンビンおよびそのレセプターが病的役割を果たす他の障害である。
【００２０】
カンナビノイド（ＣＢ２）レセプターと結合する本発明の化合物は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗鬆症、腎虚血、脳卒中、脳虚血、腎炎、肺および胃腸管の炎症障害、ならびに気道障害（例えば、可逆性気道閉塞、慢性喘息、および気管支炎）の処置において有用であり得る。
【００２１】
本発明はまた、血栓症、血小板凝集、凝血、癌、炎症疾患または呼吸器疾患の処置において、式Ｉの化合物の少なくとも１種を使用する方法に関する。この方法は、そのような処置を必要とする哺乳動物に、式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。特に、本発明は、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧症、狭心症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓性卒中、末梢血管疾患、脳虚血、癌、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗鬆症、腎虚血、脳卒中、脳虚血、腎炎、肺および胃腸管の炎症障害、可逆性気道閉塞、慢性喘息、または気管支炎の処置において、式Ｉの化合物を少なくとも１種を使用する方法に関する。列挙された一つより多くの疾患の処置において、本発明の化合物が有用であり得ることが企図される。
【００２２】
別の局面において、本発明は、少なくとも一つの薬学的に受容可能なキャリア中に式Ｉの化合物の少なくとも１種を治療的に有効な量で含む薬学的組成物に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
（詳細な説明）
特に定義しない限り、「アルキル」または「低級アルキル」との用語は、１個〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル鎖を意味し、そして「アルコキシ」は、同様に、１個〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基を指す。
【００２４】
フルオロアルキル、ジフルオロアルキルおよびトリフルオロアルキルとは、その末端炭素が１個、２個または３個のフルオロ原子で置換されたアルキル鎖（例えば、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２または−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）を意味する。ハロアルキルとは、１個〜３個のハロ原子で置換されたアルキル鎖を意味する。
【００２５】
「アルケニル」とは、鎖内に１個またはそれ以上の二重結合（これは、共役または非共役である）を有する炭素原子の直鎖または分枝炭素鎖を意味する。同様に、「アルキニル」とは、鎖内に１個またはそれ以上の三重結合を有する炭素原子の直鎖または分枝炭素鎖を意味する。アルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖が２個の他の変数と結合し、従って、二価である場合、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンとの用語が使用される。特に定義しない限り、アルケニルおよびアルキニル鎖は、１個〜６個の炭素原子を含む。
【００２６】
アルキル、アルケニルおよびアルキニル鎖上の置換は、その鎖長、その置換基の大きさおよび性質に依存している。当業者は、長い鎖が複数の置換基を収容できるのに対して、短いアルキル鎖（例えば、メチルまたはエチル）は、ハロゲンによる複数の置換を有し得るが、それ以外は、水素以外に、１個または２個の置換基のみを有する可能性があるにすぎないことを理解する。短い不飽和鎖（例えば、エテニルまたはエチニル）は、一般に、置換されていないか、または置換は、利用可能な炭素結合の数に依存して、１個または２個の基に限定される。
【００２７】
「シクロアルキル」とは、３個〜７個の炭素原子を有する飽和炭素環を意味するのに対して、「シクロアルキレン」とは、対応する二価環を指し、ここで、他の基との結合点は、全ての位置異性体および立体異性体を含む。「シクロアルケニル」は、３個〜７個の原子および１個またはそれ以上の不飽和結合を有するが芳香性を有しない炭素環を指す。
【００２８】
「ヘテロシクロアルキル」とは、５個または６個の原子（これは、４個〜５個の炭素原子および１個または２個のヘテロ原子から構成され、このヘテロ原子は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ７−（これは、炭素原子を介して、その分子の残りの部分に結合された）からなる群から選択される）を有する飽和環を意味する。ヘテロシクロアルキル基の例には、２−ピロリジニル、テトラヒドロチオフェン−２−イル、テトラヒドロ−２−フラニル、４−ピペリジニル、２−ピペラジニル、テトラヒドロ−４−ピラニル、２−モルホリニルおよび２−チオモルホリニルがある。
【００２９】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素ラジカルを指す。
【００３０】
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する窒素と共に結合して、環を形成するとき、形成される環は、１−ピロリジニル、１−ピペリジニルおよび１−ピペラジニルであり、ここで、このピペラジニル環はまた、その４位置にて、Ｒ７基で置換され得る。
【００３１】
「ジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」とは、２個の異なる炭素原子上で２個の水酸基で置換されたアルキル鎖を指す。
【００３２】
「アリール」とは、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチルまたはインダニルを意味する。
【００３３】
「ヘテロアリール」とは、５個〜１０個の原子（これは、２個〜９個の炭素原子および１個〜４個のヘテロ原子から構成され、このヘテロ原子は、別個に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される）の単一環またはベンゾ縮合ヘテロ芳香族基を意味するが、但し、これらの環は、隣接酸素原子および／またはイオウ原子を含まない。それらの環窒素のＮ−オキシドもまた、環窒素がＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されて四級アミンを形成する化合物と同様に、含まれる。単一環ヘテロアリール基の例には、ピリジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニルおよびトリアゾリルがある。ベンゾ縮合ヘテロアリール基の例には、インドリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ベンゾチエニル（すなわち、チオナフテニル）、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリルおよびベンゾフラニルがある。全ての位置異性体（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル）が考慮される。Ｗ−置換ヘテロアリールは、置換可能な環炭素原子が上で定義したような置換基を有するか、または隣接炭素原子がアルキレン基またはメチレンジオキシ基を備えた環を形成するか、またはＨｅｔ環内の窒素がＲ２１−アリールまたはＷにて定義したような必要に応じて置換したアルキル置換基で置換できるような基を指す。
【００３４】
「Ｈｅｔ」との用語は、単一環で例示され、この環は、他の環（これは、同一または異なり得る）、すぐ上で定義したベンゾ縮合ヘテロアリール基だけでなく、三環式基（例えば、ベンゾキノリニル（例えば、１，４または７，８）またはフェナントロリニル（例えば、１，７；１，１０；または４，７））で置換されている。Ｈｅｔ基は、炭素環員により、Ｂ基に結合され、例えば、Ｈｅｔは、２−ピリジル、３−ピリジルまたは２−キノリルである。
【００３５】
隣接炭素原子がアルキレン基を備えた環を形成するヘテロアリール基の例には、２，３−シクロペンテノピリジン、２，３−シクロヘキセノピリジンおよび２，３−シクロヘプテノピリジンがある。
【００３６】
「任意の二重結合」との用語は、式Ｉについて示した構造の真ん中の環における単一の点線により示される結合を指す。「任意の単結合」との用語は、式Ｉの構造において、Ｘと、ＹおよびＲ１５が結合する炭素との間の二重の点線により示される結合を指す。
【００３７】
上記言及（ここで、例えば、Ｒ４およびＲ５は、別個に、置換基の群から選択されると言われている）は、Ｒ４およびＲ５が、別個に選択されることを意味するが、また、Ｒ４またはＲ５変数が分子内で１回より多く現れる場合、これらの存在は、別個に選択されることも意味する。当業者は、これらの置換基の大きさおよび性質が存在できる置換基の数に影響を与えることを認識する。
【００３８】
本明細書および／または請求の範囲における満たされていない原子価を有する任意の式、化合物、部分または化学図式は、それらの原子価を満たすのに十分な水素原子を有すると想定されることもまた、留意すべきである。
【００３９】
本発明の化合物は、少なくとも１個の非対称炭素原子を有し、従って、全ての異性体（ジアステレオマーおよび回転異性体を含めて）は、本発明の一部と考えられる。本発明は、純粋な形状および混合物（ラセミ混合物を含めて）で、（＋）−異性体および（−）−異性体を含む。異性体は、光学的に純粋な出発物質または光学的に濃縮した出発物質を反応させることにより、または式Ｉの化合物の異性体を分離することにより、いずれかによって、通常の技術を使用して、調製できる。
【００４０】
「多形」とは、他の結晶形状とは異なるが同じ化学式を共有する物質の結晶形状を意味する。
【００４１】
本明細書中では、本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、考慮される。「プロドラッグ」との用語は、本明細書中で使用するとき、薬剤前駆体である化合物を意味し、これは、被験体に投与すると、代謝または化学プロセスにより化学変換を受けて、式Ｉの化合物またはその塩および／または溶媒和物を生じる（例えば、プロドラッグは、生理学的ｐＨにされて、または酵素作用を介して、所望の薬剤形状に変換される）。プロドラッグの論述は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７），Ｖｏｌｕｍｅ  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓおよびｉｎ  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ．Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ著、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓで提供されており、両文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００４２】
「溶媒和物」とは、１種またはそれ以上の溶媒分子による本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合には、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含めて）が関与している。ある場合には、この溶媒和物は、例えば、１種またはそれ以上の溶媒分子を結晶性固形物の結晶格子に取り込むとき、単離できる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能溶媒の両方を包含する。適当な溶媒和物の非限定的な例には、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」とは、その溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００４３】
カルボン酸基を備えた本発明の化合物は、アルコールと薬学的に受容可能なエステルを形成できる。適当なアルコールの例には、メタノールおよびエタノールが挙げられる。
【００４４】
調製実施例、スキームおよび実施例で使用される略語には、以下が挙げられる：
ＤＢＡＤ：アゾジカルボン酸ジ−第三級ブチル
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＢＡＬ：水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：メチルスルホキシド
ＥＤＣｌ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホラミド
ＨＯＢｔ：ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＡＨ：水素化リチウムアルミニウム
ＬＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮＭＯ：４−メチルモルホリンＮ−オキシド
ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＭＳＩ：ヨウ化トリメチルシリル
ＴＰＡＰ：テトラプロピルアンモニウムペルルテネート（Ｔｅｔｒａｐｒｏｐｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ  ｐｅｒｒｕｔｈｅｎａｔｅ）
本発明の典型的な好ましい化合物は、以下の立体配置を有する：
【００４５】
【化２２】
2007523051.tif 000011
絶対立体配置を有する化合物は、さらに好ましい。
【００４６】
当業者は、式Ｉのいくつかの化合物について、一方の異性体が他の異性体よりも高い薬理活性を示すことを理解する。
【００４７】
塩基性基を有する本発明の化合物は、有機酸および無機酸と薬学的に受容可能な塩を形成できる。塩形成に適当な酸の例には、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、および当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸がある。この塩は、その遊離塩基形状を、塩を生成するのに十分な量の所望の酸と接触することにより、調製される。この遊離塩基形状は、この塩を適当な希薄塩基水溶液（例えば、希薄炭酸水素ナトリウム水溶液）で処理することにより、再生され得る。この遊離塩基形状は、ある種の物理的特性（例えば、極性溶媒中での溶解性）の点で、それらの各個の塩とはある程度異なるが、この塩は、その他の点では、本発明の目的上、その各個の遊離塩基形状と同等である。
【００４８】
本発明のある種の化合物（例えば、カルボキシル基を持つ化合物）は、酸性である。これらの酸性化合物は、無機塩基および有機塩基と薬学的に受容可能な塩を形成できる。このような塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、リチウム塩、金塩および銀塩がある。また、薬学的に受容可能なアミン（例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）で形成される塩も、考慮される。本発明の化合物の重硫酸塩は、好ましい実施態様である。
【００４９】
本発明の化合物は、一般に、当該技術分野で公知の方法（例えば、下記の方法）により、調製される。
【００５０】
式ＩＡの化合物（ここで、ｎは、１であり、任意の二重結合は、存在せず、単結合は、Ｘと、Ｙが結合する炭素との間で存在しており、Ｘは、−Ｏ−であり、Ｙは、＝Ｏであり、Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｈｅｔは、Ｗ−置換ピリジルであり、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ、水素であり、そしてＲ１およびＲ２は、上で定義したとおりである）は、式ＩＩのアルデヒド（ここで、その変数は、上で定義したとおりである）を式ＩＩＩのホスホネート（ここで、Ｗは、上で定義したとおりである）で縮合することにより、調製できる：
【００５１】
【化２３】
2007523051.tif 000012
類似のプロセスは、他の必要に応じて置換したＨｅｔ基を含む化合物を調製するのに使用され得る。当業者はまた、これらのプロセスが、光学活性またはラセミ化合物を調製するのに、同等に適用可能であることを認識する。
【００５２】
式ＩＡの化合物は、デービス試薬（Ｓ）−（＋）−（１０−ショウノウスルホニル）−オキサジリジン）およびＬＨＭＤＳ（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）で処理することにより、Ｒ３がＯＨである対応する化合物に変換できる。
【００５３】
式ＩＩのアルデヒドは、ジエン酸から調製でき、例えば、式ＩＩａの化合物（ここで、Ｒ１は、メチルであり、そしてＲ２は、Ｈである）は、以下の反応スキームに従って、調製できる。
【００５４】
（スキーム１）
【００５５】
【化２４】
2007523051.tif 000013
式４のアルキン（これは、公知方法により、調製した）は、標準的な条件を使用して、式３のジエン酸でエステル化されて、エステル５が得られる。水素下にて、リンドラー触媒を使用して、５の三重結合を選択的に還元すると、中間体６が得られ、これは、約１８５℃で熱的に環化し、続いて、塩基処理すると、中間体７が得られる。エステル７は、酸化パラジウムの存在下にて、水素化にかけられて、中間体飽和カルボン酸が生成し、それを塩化オキサリルで処理すると、対応する酸塩化物が得られ、これは、パラジウム触媒の存在下にて、水素化トリブチルスズを使用して還元することにより、アルデヒドＩＩａに変換される。
【００５６】
式３のジエン酸は、市販されているか、または容易に調製される。
【００５７】
式ＩＩのアルデヒドはまた、チオピラン環の開環により調製でき、例えば、上で定義した式ＩＩａの化合物は、以下の反応スキームに従って、調製できる。
【００５８】
（スキーム２）
【００５９】
【化２５】
2007523051.tif 000014
【００６０】
【化２６】
2007523051.tif 000015
式４のアルキンは、リンドラー触媒を使用して、水素下にて、アルケン１３に還元される。アルケン１３は、標準的な条件を使用して、式１２のジエン酸でエステル化されて、エステル１４が得られる。約１８５℃での熱的な環化に続いて、塩基処理すると、中間体１５が得られる。エステル１５は、その中間体カルボン酸に変換され、その二重結合は、白金触媒の存在下での水素化により、還元される。次いで、この酸は、塩化オキサリルで処理されて、対応する酸塩化物が得られ、これは、パラジウム触媒の存在下にて、水素化トリブチルスズを使用する還元により、アルデヒド１８に変換される。１８のアルデヒド部分は、還元剤（例えば、ＮａＢＨ４）で処理され、次いで、そのイオウ含有環は、ラネーニッケルのような試薬で処理することにより開環されて、アルコール１９が得られる。次いで、このアルコールは、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）の存在下にて、テトラプロピルアンモニウムペルルテネート（ＴＰＡＰ）を使用して、アルデヒドＩＩａに酸化される。
【００６１】
式ＩＩＩのホスホネート（ここで、Ｗは、アリールまたはＲ２１−アリールである）のホスホネートは、トリフルオロメチル−フェニル−置換化合物ＩＩＩａを調製するためにすぐ下で記述する方法と類似の方法により、調製できる。
【００６２】
【化２７】
2007523051.tif 000016
市販のヒドロキシピリジン誘導体は、無水トリフリト酸を使用して、対応するトリフレートに変換され、これは、次いで、Ｐｄ（０）の存在下にて、スズキ条件下で、市販のボロン酸とカップリングされる。得られた生成物は、ｎ−ブチルリチウムで処理することに続いてクロロリン酸ジエチルでクエンチすることにより、そのホスホネートに変換される。
【００６３】
あるいは、Ｗが必要に応じて置換したアリールである式Ｉの化合物は、トリフレート中間体を使用して、Ｗが−ＯＨである式Ｉの化合物から調製できる。例えば、３−ヒドロキシ−６−メチルピリジンは、塩化トリイソプロピルシリルで処理され、得られたヒドロキシ保護化合物は、中間体ＩＩＩａを調製する上記のようなホスホネートに変換される。次いで、このトリイソプロピルシリル保護中間体は、中間体ＩＩと反応され、その保護基は、標準的な条件下にて、除去される。次いで、得られた式Ｉの化合物（ここで、Ｗは、ＯＨである）は、室温で、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中にて、無水トリフリト酸で処理される；次いで、このトリフレートは、溶媒（例えば、トルエン）中で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４および塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の存在下にて、高温で、不活性雰囲気下にて、必要に応じて置換したアリールボロン酸（例えば、必要に応じて置換したフェニルボロン酸）と反応される。
【００６４】
Ｗが置換水素酸基（例えば、ベンジルオキシ）である式Ｉの化合物は、適当な溶媒（例えば、アセトン）中にて、ハロゲン置換化合物（例えば、必要に応じて置換した臭化ベンジル）と共に、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の存在下にて、還元することにより、Ｗがヒドロキシである式Ｉの化合物に変換される。
【００６５】
Ｈｅｔが炭素原子（例えば、ここで、Ｗは、アルキル、アルケニルまたはアリールアルキルである）または窒素原子（すなわち、−ＮＲ４Ｒ５）を介してＷで置換された式Ｉの化合物は、中間体として、Ｗが極性基である式Ｉの化合物を使用して、スキーム３で示すように調製できる。Ｗが極性基（例えば、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＨ、ジメチルアミノおよび−ＣＯＨ）である式Ｉの化合物は、スキーム４で示すように調製でき、ここで、その出発物質は、Ｗがアルケニルである式Ｉの化合物である。以下のスキーム３および４は、種々のＷ置換化合物（ここで、Ｘは、−Ｏ−であり、Ｙは、＝Ｏであり、Ｒ１５は、存在せず、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ、Ｈであり、Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてＨｅｔは、２−ピリジルである）を調製する周知の反応条件を示す。
【００６６】
（スキーム３）
【００６７】
【化２８−１】
2007523051.tif 000017
（スキーム４）
【００６８】
【化２８−２】
2007523051.tif 000018
当業者は、上記スキームで記述されたものと類似の反応条件が、存在している置換基が記述された反応条件に影響されない限り、式Ｉの他の化合物に対して実行され得ることを理解する。
【００６９】
任意の単結合（これは、二重点線で表わされる）が存在せず、ＸがＯＨであり、ＹがＯＨであり、Ｒ１５がＨであり、そして残りの変数が上で定義したとおりである式Ｉの化合物は、任意の単結合が存在し、Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが＝Ｏであり、そしてＲ１５が存在しない対応する化合物をＬＡＨのような還元剤で処理することにより、調製できる。
【００７０】
任意の単結合が存在し、Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが（Ｈ、ＯＨ）であり、Ｒ１５が存在せず、そして残りの変数が上で定義したとおりである式Ｉの化合物は、任意の単結合が存在し、Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが＝Ｏであり、そしてＲ１５が存在しない対応する化合物をＤＩＢＡＬのような還元剤で処理することにより、調製できる。Ｙが（Ｈ、ＯＨ）である得られた化合物は、このヒドロキシ化合物をＢＦ３Ｏ・Ｅｔ２のような試薬の存在下にて適当なアルカノールと反応させることにより、Ｙが（Ｈ、アルコキシ）である対応する化合物に変換できる。Ｙが（Ｈ、ＯＨ）である化合物はまた、このヒドロキシ化合物を不活性溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中にて低温でＢＦ３−ＯＥｔ２およびＥｔ３ＳｉＨで処理することにより、Ｙが（Ｈ、Ｈ）である対応する化合物に変換できる。
【００７１】
Ｒ９が水素である式Ｉの化合物は、ＳｅＯ２のような酸化剤と共に加熱することにより、Ｒ９がヒドロキシである対応する化合物に変換できる。
【００７２】
Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨまたはＯＨであり、そしてＷ１がＲ２１−アリール、Ｒ４１−ヘテロアリール、アミノまたはヒドロキシルアミノ誘導体である式ＩＢの化合物は、種々の標準的な化学変換（例えば、スズキ反応、スティルカップリングおよびバックウォルドアミノ化）を使用して、Ｗが５−ブロモである式１Ａの化合物（式２３または２４の化合物）から調製される。反応スキーム５は、２，５−ジブロモピリジンからのプロセスを示す：
（スキーム５）
【００７３】
【化２９】
2007523051.tif 000019
ホスホネート２２は、二段階変換により、公知のアルコール２１から調製される：このアルコールは、ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌで処理されて、そのメシレートが得られ、これは、次いで、亜リン酸ジエチルナトリウムで置換されて、２２が得られる。中間体２３はまた、デービス試薬でα−ヒドロキシル化でき、アルコール２４が得られる。２３および２４の両方は、スキーム６で示すように、多様な類似物に変換できる：
（スキーム６）
【００７４】
【化３０】
2007523051.tif 000020
スキーム６で示すように、臭化物（２３または２４）は、パラジウム触媒条件下（方法１）にて、ボロン酸でカップリングできる。もし、このボロン酸が官能基を持っているなら、引き続いて、変換できる。同様に、アリール−スズ化合物（方法２）、アリール−亜鉛化合物（方法３）およびアミン（方法４）がカップリングできる。ビニルエーテルとのヘック反応により、ケト基が導入でき、これは、引き続いて、官能化できる（方法５）。イミダゾールは、触媒としてトリフリト酸銅（Ｉ）を使用してカップリングできる（方法６）。この臭化物はまた、シアン化物に変換でき、これは、引き続いて、例えば、テトラゾールに変換できる（方法７）。
【００７５】
スキーム７で示すようにディールス−アルダー戦略を使用して、種々のジエン酸３は、アルコール２５とカップリングでき、そしてエステル２６は、熱的環化にかけられて、ディールス−アルダー生成物ＩＣが得られる：
（スキーム７）
【００７６】
【化３１】
2007523051.tif 000021
アルコール２５は、容易に入手できる（Ｒ）−（＋）−３−ブチン−２−オール２７から調製される。このアルコールは、そのＴＢＤＰＳエーテルとして保護され、そのアルキンは、脱プロトン化されパラホルムアルデヒドでクエンチされて、アルコール２９が得られる。このアルキンは、リンドラー触媒を使用して、キノリンの存在下にて、シス−アルケンに還元され、このアリルアルコールは、酸化されて、アルデヒド３０が得られ、これは、アルコール２５に変換される。
【００７７】
Ｒ２２が−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３またはそれらの誘導体であり、Ｒ２３がエチルであり、Ｒ２がＨであり、そして残りの変数がＩＡについて定義したとおりである式ＩＤの化合物は、対応するテトラヒドロピラン類似物から、その環を開くことにより調製できる。式ＩＤの化合物は、周知方法により、式Ｉの他の化合物（例えば、Ｒ２２が−ＣＨ２ＯＨである式ＩＥの化合物）に変換できる。この反応は、スキーム８で示す：
（スキーム８）
【００７８】
【化３２】
2007523051.tif 000022
【００７９】
【化３３】
2007523051.tif 000023
テトラヒドロピラン類似物３１は、３−ホルミル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（公知化合物）から出発して、スキーム１で使用した手順と類似の手順を使用して、調製できる。その環は、ＢＢｒ３を使用して、位置選択的に開くことができ、そのアルコールは、保護されて、アセテートＩＤが得られる。ＮａＣＮＢＨ３で臭化物を還元し、続いて、アセテートを脱保護すると、アルコールＩＥが得られる。
【００８０】
上記プロセスの出発物質は、市販されているか、当該技術分野で公知であるか、または当該技術分野で周知の手順により調製されるか、いずれかである。
【００８１】
上記プロセスに関与していない反応性基は、通常の保護基（これは、その反応後、標準的な手順により、除去できる）を使って、これらの反応中にて、保護できる。以下の表Ａは、いくつかの典型的な保護基を示す：
（表Ａ）
【００８２】
【表１−１】
2007523051.tif 000024
本発明はまた、本発明の式Ｉの化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物に関する。式Ｉの化合物は、任意の通常の経口剤形（例えば、カプセル剤、錠剤、粉剤、カシュ剤、懸濁液または溶液）で、投与できる。これらの処方および薬学的組成物は、通常の薬学的に受容可能な賦形剤および添加剤および通常の技術を使用して、調製できる。このような薬学的に受容可能な賦形剤および添加剤には、非毒性で適合性の充填剤、結合剤、崩壊剤、緩衝剤、防腐剤、酸化防止剤、潤滑剤、香料、増粘剤、着色剤、乳化剤などが挙げられる。
【００８３】
上で挙げた疾患または病気を処置するための式Ｉの化合物の毎日用量は、約０．００１〜約１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日、好ましくは、約０．００１〜約１０ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。７０ｋｇの平均体重には、従って、その投薬レベルは、約０．１〜約７００ｍｇの薬剤／日であり、これは、単一用量または２〜４回の分割用量で与えられる。しかしながら、その正確な用量は、臨床医により決定され、また、投与する化合物の効力、患者の年齢、体重、健康状態および応答に依存している。
【００８４】
以下は、出発物質および式Ｉの化合物を調製する実施例である。それらの手順において、以下の略語を使用する：室温（ｒｔ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド。
【実施例】
【００８５】
（調製１）
【００８６】
【化３５】
2007523051.tif 000025
工程１：
【００８７】
【化３６】
2007523051.tif 000026
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５９（１７）（１９９４），ｐ．４７８９を参照のこと。
【００８８】
工程２：
【００８９】
【化３７】
2007523051.tif 000027
６０％ＮａＨ（７．４２ｇ、１８５．５ｍｍｏｌ、１．３当量）のＴＨＦ（３００ｍｌ）懸濁液に、０℃で、トリエチルホスホノアセテート（３７ｍＬ、１８６．５ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴下し、その混合物を、０℃で、３０分間撹拌した。工程１の生成物（１４．０ｇ、１４２．７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、０℃で、３０分間撹拌した。その反応を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）を加えてクエンチし、このＴＨＦを蒸発させ、水相をＥｔ２Ｏ（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、粗混合物を得、これを、クロマトグラフィー（５％Ｅｔ２Ｏ−ヘキサン）にかけて、１８．３８ｇ（収率７７％）の液体を得た。
【００９０】
【数１】
2007523051.tif 000028
工程３：
【００９１】
【化３８】
2007523051.tif 000029
工程２の生成物（６．４ｇ、３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦおよびＭｅＯＨ（各４０ｍｌ）溶液に、ＫＯＨ（６．４ｇ、１１４ｍｍｏｌ、３当量）のＨ２Ｏ（４０ｍＬ）溶液を加えた。その混合物を、ｒｔで、２時間撹拌し、０℃まで冷却し、そしてＨ２Ｏ（１００ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、５．２６ｇ（収率９９％）の結晶性固形物を得た。
【００９２】
【数２】
2007523051.tif 000030
工程４：
【００９３】
【化３９】
2007523051.tif 000031
工程３の生成物（２．０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（２．５ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ、２当量）に続いてＤＭＦ（３３μｌ、３ｍｏｌ％．）を加えた。その混合物を、ｒｔで、１時間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させて、粗酸塩化物を得、これを、ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。これに、ＤＭＡＰ（１７５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、そしてアルコール４（２．６２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、０．９当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に続いてＥｔ２Ｎ（４ｍｌ、２８．７ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この混合物を、０℃で、２時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブライン（各２００ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。その溶液を濾過し、濃縮し、得られた残渣を、５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでクロマトグラフィーにかけて、３．５６ｇ（８５％）の淡黄色樹脂を得た。
【００９４】
【数３】
2007523051.tif 000032
工程５：
【００９５】
【化４０】
2007523051.tif 000033
工程４の生成物（３．１９ｇ、９．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、リンドラー触媒（３２０ｍｇ、１０重量％）およびキノリン（２３０μｌ、２．０ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。その懸濁液を、１ａｔｍ．のＨ２下にて、出発物質が消費されるまで、撹拌した。この溶液をセライト（商標）で濾過し、そして蒸発させた。その樹脂をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に溶解し、そして１Ｎ  ＨＣｌ（３×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。その溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、３．１７ｇの粗アルケンを得、これを、次の工程で直接使用した。
【００９６】
工程６：
【００９７】
【化４１】
2007523051.tif 000034
工程５の生成物（３．１５ｇ、９．６ｍｍｏｌ）のｍ−キシレン（１００ｍＬ）溶液を、１８５℃で、１０時間加熱した。この溶液をｒｔまで冷却し、そしてＤＢＵ（２９０μｌ、１．９４ｍｍｏｌ、０．２当量）と共に、１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その粗製物を、１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでクロマトグラフィーにかけて、１．１ｇ（３５％）のエキソ生成物を得た。
【００９８】
【数４】
2007523051.tif 000035
工程７：
【００９９】
【化４２】
2007523051.tif 000036
工程６の生成物（１．３５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（１４０ｍｇ、１０重量％）を加え、その懸濁液を、Ｈ２バルーン下にて、５時間撹拌した。その混合物をセライト（商標）で濾過し、そして濃縮した。その粗製物質をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、ＰｔＯ２（１００ｍｇ）を加え、この混合物を、Ｐａｒｒ容器にて、５０ＰｓｉのＨ２で、２日間振盪した。この混合物をセライト（商標）で濾過し、そして蒸発させて、発泡体として、９８０ｍｇ（９９％）の酸を得た。
【０１００】
【数５】
2007523051.tif 000037
工程８：
工程７の生成物（４９０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（３６０μｌ、４．１３ｍｍｏｌ、２当量）に続いてＤＭＦ（１滴）を加えた。この溶液を、ｒｔで、１時間撹拌し、そして溶媒を除去して、粗酸塩化物を得、これを、トルエン（２０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。これに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、０．１当量）に続いてＢｕ３ＳｎＨ（８２５μｌ、３．０７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。その混合物を、０℃で、３時間撹拌し、濃縮し、そして２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでクロマトグラフィーにかけて、樹脂として、表題化合物２２０ｍｇ（４８％）を得た。
【０１０１】
【数６】
2007523051.tif 000038
（調製２）
【０１０２】
【化４３】
2007523051.tif 000039
工程１：
【０１０３】
【化４４】
2007523051.tif 000040
このチオピランエナールは、ＭｃＧｉｎｎｉｓ  ａｎｄ  Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，４０４（１９４１），４０７の手順に従って、調製した。
【０１０４】
工程２：
【０１０５】
【化４５】
2007523051.tif 000041
６０％ＮａＨ（６．３ｇ、１５８ｍｍｏｌ、１．３当量）のＴＨＦ（２００ｍＬ）懸濁液に、０℃で、ジエチルホスホノ酢酸メチル（２９ｍＬ、１５８ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、その混合物を、０℃で、３０分間撹拌した。次いで、その溶液を、工程１（１５．６ｇ、１２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に移し、そして０℃で、１時間撹拌した。その反応を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）を加えてクエンチし、このＴＨＦを蒸発させた。水相をＥｔ２Ｏ（３×２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏおよびブライン（各２００ｍｌ）で洗浄した。その溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、得られた残渣を、５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでクロマトグラフィーにかけて、１３．０ｇ（５８％）の油状物を得た。
【０１０６】
【数７】
2007523051.tif 000042
工程３：
【０１０７】
【化４６】
2007523051.tif 000043
工程２の生成物（１３．０ｇ、７０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦおよびＭｅＯＨ（各５０ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ（１１．９ｇ、２１２ｍｍｏｌ、３．０当量）のＨ２Ｏ（５０ｍＬ）溶液を加えた。その混合物を、ｒｔで、１時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）で希釈し、そして１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏおよびブライン（各３００ｍＬ）で洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、１１．６６ｇ（９７％）の淡黄色固形物を得た。
【０１０８】
【数８】
2007523051.tif 000044
工程４：
【０１０９】
【化４７】
2007523051.tif 000045
４（５．２ｇ）のＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）溶液に、リンドラー触媒（５２０ｍｇ）を加え、その懸濁液を、１ａｔｍ．のＨ２下にて、撹拌した。４５分後に、触媒の一部（５００ｍｇ）を加え、その混合物を、さらに３０分間撹拌した。この混合物をセライト（商標）パッドで濾過し、そして蒸発させて、５．２ｇ（９９％）の所望アルケンを得た。
【０１１０】
【数９】
2007523051.tif 000046
工程５：
【０１１１】
【化４８】
2007523051.tif 000047
工程３の生成物（２．４５ｇ、１４．３９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＤＣＣ（３．２７ｇ、１５．８５ｍｍｏｌ、１．１当量）に続いてＤＭＡＰ（３５２ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、０．２当量）を加え、その混合物を、０℃で、３０分間撹拌した。これに、工程４のアルコール３．２７ｇ（１５．８５ｍｍｏｌ、１．１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を加え、この混合物を、０℃で、５時間、そしてｒｔで、１時間撹拌した。その溶液をＥｔ２Ｏ（３５０ｍＬ）で希釈し、そしてクエン酸水溶液２×２００ｍＬ、ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）およびブライン２００ｍＬで洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた残渣を、６％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでクロマトグラフィーにかけて、２．１ｇ（４１％）の樹脂を得た。
【０１１２】
【数１０】
2007523051.tif 000048
工程６：
【０１１３】
【化４９】
2007523051.tif 000049
工程５の生成物（２．１ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）のキシレン（５０ｍＬ）溶液を、封管中にて、２００℃で、６時間加熱した。この溶液をｒｔまで冷却し、そしてＤＢＵ（１７８μｌ、１．１９ｍｍｏｌ、０．２当量）と共に、１時間撹拌し、濃縮し、そして１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでクロマトグラフィーにかけて、１．４４ｇ（６９％）の所望のエキソ生成物を得た。
【０１１４】
【数１１】
2007523051.tif 000050
工程７：
【０１１５】
【化５０】
2007523051.tif 000051
工程６の生成物（７５０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＣＨ２Ｃｌ２中のＢＢｒ３（１Ｍ溶液４．２ｍＬ）を加えた。この溶液を、−７８℃で、３０分間、そして０℃で、３０分間撹拌し、次いで、Ｋ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注いだ。水相をＥｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＫ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた水相を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。そのＥｔＯＡｃ層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、５００ｍｇ（８９％）の酸を得た。
【０１１６】
【数１２】
2007523051.tif 000052
工程８：
【０１１７】
【化５１】
2007523051.tif 000053
工程７の生成物（５００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、ＡｃＯＨ（３ｍＬ）およびＰｔＯ２（２５０ｍｇ）を加え、その懸濁液を、Ｐａｒｒ容器中にて、４０ＰｓｉのＨ２下で、１．５日間振盪した。この触媒をセライト（商標）パッドで濾過し、その溶液を濃縮し、得られた残渣をＡｃＯＨ−ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２混合物（０．５：２：９７．５の  ｖ／ｖ／ｖ／）に溶解し、そして短ＳｉＯ２カラムで濾過して、樹脂として、４００ｍｇ（７９％）の還元生成物を得、これは、放置すると、固化した。
【０１１８】
【数１３】
2007523051.tif 000054
工程９：
【０１１９】
【化５２】
2007523051.tif 000055
工程８の生成物（９７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（９４μｌ）に続いてＤＭＦ（１滴）を加えた。その溶液を、ｒｔで、１時間撹拌し、そして濃縮して、粗酸塩化物を得、これを、トルエン（３ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、続いてＢｕ３ＳｎＨ（９４μｌ）を加えた。その混合物を、０℃で、３時間撹拌し、濃縮し、そして２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでクロマトグラフィーにかけて、白色固形物として、７３ｍｇ（８０％）のアルデヒドを得た。
【０１２０】
【数１４】
2007523051.tif 000056
工程１０：
工程９の生成物（９０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）（４：１  ｖ／ｖ）溶液に、０℃で、過剰のＮａＢＨ４を加え、その混合物を、０℃で、１５分間撹拌した。その反応を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を加えることによりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、粗アルコールを得た。このアルコールのＭｅＯＨ−ＴＨＦ（６ｍＬ、１：１  ｖ／ｖ）溶液を、フラスコ（これは、過剰のレーニーニッケルを含む）に加え、これを、ジオキサンおよびＴＨＦで洗浄した。その懸濁液を、還流状態にて、３時間加熱し、冷却し、濾過し、濃縮し、そして２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでクロマトグラフィーにかけて、樹脂として、５４ｍｇ（６７％）の表題化合物を得た。
【０１２１】
【数１５】
2007523051.tif 000057
（調製３）
【０１２２】
【化５３】
2007523051.tif 000058
工程１：
【０１２３】
【化５４】
2007523051.tif 000059
Ｗａｎｇら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ，４１，（２０００），ｐ．４３３５−４３３８で記載された手順に従って、調製した。
【０１２４】
工程２：
工程１の生成物（２０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１７．８ｍｌ、１２８ｍｍｏｌ、１．２当量）のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）溶液（これは、−３０℃で保持した）に、ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（９．１ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ、１．１当量）をゆっくりと加えた。そのスラリーを、０℃まで温めつつ、１時間撹拌した。この反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。水層をＥｔ２Ｏ（２×２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（２×３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、粗メシレートを得、これを、次の工程で、そのまま使用した。
【０１２５】
【数１６】
2007523051.tif 000060
工程３：
６０％ＮａＨ（８．５ｇ、２１２ｍｍｏｌ、２．０当量）のＴＨＦ（５００ｍＬ）懸濁液に、ｒｔで、亜リン酸ジエチル（２７．４ｍＬ、２１３ｍｍｏｌ、２当量）を一滴ずつ加え、その混合物を１時間撹拌した。この濁った溶液に、工程２の生成物のＴＨＦ（１２５ｍＬ）溶液を加え、この混合物を、ｒｔで、１時間撹拌した。その反応を、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）を加えることによりクエンチし、このＴＨＦを蒸発させ、そして水層をＥｔＯＡｃ（４×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＫ２ＣＯ３水溶液（２×３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、その粗生成物を、５：９５のＣＨ３ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２でクロマトグラフィーにかけて、３１．７ｇ（９７％）の油状物を得た。
【０１２６】
【数１７】
2007523051.tif 000061
（調製４）
【０１２７】
【化５５】
2007523051.tif 000062
調製３の生成物（１５ｇ、４９ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＨＦ（４９ｍＬ、４９ｍｍｏｌ、１．５当量）中の１Ｍ  ＬＨＭＤＳを加え、その溶液を３０分間撹拌した。これに、Ｔｉ（Ｏ１Ｐｒ）４（１４．４ｍＬ、４９ｍｍｏｌ、１．５当量）に続いて調製１の生成物（７．３ｇ、３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を加え、その混合物を、ｒｔで、４５分間撹拌した。この溶液を酒石酸カリウムナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で希釈し、このＴＨＦを蒸発させた。そのスラリーをＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた粗生成物を、１５：８５のＥｔＯＡｃ−ヘキサンでクロマトグラフィーにかけて、１１．８ｇ（９６％）の発泡体を得た。
【０１２８】
【数１８】
2007523051.tif 000063
（調製５）
【０１２９】
【化５６】
2007523051.tif 000064
調製４の生成物（７．２ｇ、１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＴＨＦ（２３ｍＬ、２３ｍｍｏｌ、１．２当量）中の１Ｍ  ＬＨＭＤＳを加えた。その溶液を、−７８℃で３０分間、０℃で３０分間撹拌し、そして−７８℃まで冷却し直した。これに、（１Ｓ）−（＋）−（１０−ショウノウスルホニル）オキサジリジン（６．０ｇ、２６ｍｍｏｌ、１．４当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を加え、その混合物を、−７８℃で１時間、そして０℃で１．５時間撹拌した。この溶液に、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）を加え、ＴＨＦを蒸発させ、そして水層をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、その粗生成物を、１５：２０：６５のＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサンでクロマトグラフィーにかけて、６．４ｇ（８５％）の発泡体を得た。
【０１３０】
【数１９】
2007523051.tif 000065
（調製６）
【０１３１】
【化５７】
2007523051.tif 000066
工程１：
（Ｒ）−（＋）−３−ブチン−２−オール（５ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、ｒｔで、ＤＭＡＰ（７８０ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ、０．１当量）、第三級ブチルクロロジフェニルシラン（１７．４ｍＬ、６７ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびＥｔ３Ｎ（９．８ｍＬ、７０ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。その混合物を一晩撹拌し、Ｅｔ２Ｏ（４００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（２×２００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、約２０ｇの油状物を得、これを、次の工程でそのまま使用した。
【０１３２】
工程２：
工程１の生成物のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ヘキサン（３０．４ｍＬ、７６ｍｍｏｌ、１．１当量）中の２．５Ｍ  ＢｕＬｉを加え、その溶液を１時間撹拌し、そして固形パラホルムアルデヒド（４．１５ｇ、１３８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。その混合物を、−７８℃で１５分間、ｒｔで１時間撹拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）を加えることにより、クエンチした。このＴＨＦを蒸発させ、そして水層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２×３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、その粗製物を、１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでクロマトグラフィーにかけて、１６．５ｇ（７１％）の樹脂を得た。
【０１３３】
【数２０】
2007523051.tif 000067
（実施例１）
【０１３４】
【化５８】
2007523051.tif 000068
このホスホネート（６５０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、２当量）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液に、０℃で、ヘキサン中のＢｕＬｉ（２．５Ｍ溶液７９０μｌ、２．０ｍｍｏｌ、２当量）を加え、その混合物を１０分間撹拌し、次いで、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（５９０μｌ、２．０ｍｍｏｌ、２当量）を加え、この溶液を、ｒｔで、１０分間撹拌した。これに、調製１の生成物（２２０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を加え、この混合物を、ｒｔで、１．５時間撹拌した。この溶液に、ロシェル塩水溶液（１００ｍＬ）を加え、そしてＴＨＦを蒸発させた。水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、得られた残渣を、２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでクロマトグラフィーにかけて、樹脂として、表題化合物（２４０ｍｇ、６２％）を得た。
【０１３５】
【数２１】
2007523051.tif 000069
適当なホスホネートを使って類似の手順を使用して、追加の化合物１Ａを調製した：
【０１３６】
【化５９】
2007523051.tif 000070
【０１３７】
【数２２】
2007523051.tif 000071
（実施例２）       
【０１３８】
【化６０】
2007523051.tif 000072
調製２の生成物（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、ＮＭＯ（７８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、３当量）および４Åモレキュラーシーブス（約５０ｍｇ）を加えた。１０分間撹拌した後、ＴＰＡＰ（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、この撹拌を、さらに４０分間継続した。その混合物をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、セライト（商標）で濾過し、そして濃縮して、残渣を得た。この残渣を短ＳｉＯ２プラグ（これは、３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出する）で濾過して、３８ｍｇのアルデヒドを得た。
【０１３９】
別のフラスコ（これは、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中に、このホスホネート（２１０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、３．３当量）を含む）にて、０℃で、ＢｕＬｉの２Ｍヘキサン（２２４μｌ、０．５６ｍｍｏｌ、３．３当量）溶液を加え、その混合物を２０分間撹拌した。上記アルデヒドのＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を加え、この混合物を、０℃で、１時間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして分取ＴＬＣ（これは、２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用する）で精製して、９ｍｇの表題化合物を得た。
【０１４０】
【数２３】
2007523051.tif 000073
類似の手順を使用して、以下の化合物も調製した：
（実施例３）
【０１４１】
【化６１】
2007523051.tif 000074
【０１４２】
【数２４】
2007523051.tif 000075
（実施例４）
【０１４３】
【化６２】
2007523051.tif 000076
【０１４４】
【数２５】
2007523051.tif 000077
【０１４５】
【数２６】
2007523051.tif 000078
（実施例５）
【０１４６】
【化６３】
2007523051.tif 000079
【０１４７】
【数２７】
2007523051.tif 000080
（実施例６）
【０１４８】
【化６４】
2007523051.tif 000081
実施例１の生成物（５４０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、−７８℃で、１Ｍ  ＬＨＭＤＳのＴＨＦ（１．６５ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ、１．２当量）溶液を加えた。その溶液を、−７８℃で１５分間、そして０℃で３０分間撹拌した。それを、−７８℃まで冷却し直し、そして（１Ｓ）−（＋）−（１０−ショウノウスルホニル）オキサジリジン（４７５ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を加え、その混合物を、−７８℃で１５分間撹拌し、次いで、室温までゆっくりと温めた。この混合物に、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を加え、次いで、それをＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そして１５：２０：６５のＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサンでクロマトグラフィーにかけて、３９０ｍｇ（６９％）の樹脂を得た。
【０１４９】
【数２８】
2007523051.tif 000082
このスズキカップリング手順は、調製４または５の臭化物の溶液を、その反応が完結するまで、トルエン：ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（４：２：１、ｖ／ｖ／ｖ）中にて、１００℃で、ボロン酸（１．０〜２．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（４当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５〜１０ｍｏｌ％）と共に加熱することにより、例示される。その反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてクロマトグラフィーで精製して、所望化合物を得る。
【０１５０】
上記スズキカップリング手順を使用して、以下の化合物を調製した：
（実施例７）
【０１５１】
【化６５】
2007523051.tif 000083
【０１５２】
【数２９】
2007523051.tif 000084
（実施例８）
【０１５３】
【化６６】
2007523051.tif 000085
【０１５４】
【数３０】
2007523051.tif 000086
【０１５５】
【数３１】
2007523051.tif 000087
また、適当な試薬を使って、このスズキカップリング手順を使用して、以下の構造の化合物を調製した：
【０１５６】
【化６７】
2007523051.tif 000088
ここで、Ｒ３、Ｒ２２、Ｒ２３およびＷは、以下の表で定義したとおりである（Ｍｅは、メチルであり、Ｅｔは、エチルであり、そしてＰｈは、フェニルである）：
【０１５７】
【表１−２】
2007523051.tif 000089
【０１５８】
【表２】
2007523051.tif 000090
【０１５９】
【表３】
2007523051.tif 000091
【０１６０】
【表４】
2007523051.tif 000092
【０１６１】
【表５】
2007523051.tif 000093
【０１６２】
【表６】
2007523051.tif 000094
【０１６３】
【表７】
2007523051.tif 000095
（実施例８のさらに多くの化合物）
【０１６４】
【化６８】
2007523051.tif 000096
適当な試薬を使用することにより、このスズキカップリング手順を使用して、以下の化合物を調製した：
【０１６５】
【表８】
2007523051.tif 000097
【０１６６】
【表９】
2007523051.tif 000098
【０１６７】
【表１０】
2007523051.tif 000099
【０１６８】
【表１１】
2007523051.tif 000100
（実施例９）
【０１６９】
【化６９】
2007523051.tif 000101
乾燥トルエン（５ｍＬ）中の調製５の生成物（０．１２７ｍｍｏｌ）に、アニリン（０．２５４ｍｍｏｌ、２当量）、リン酸カリウム（０．３８０ｍｍｏｌ、３当量）、酢酸パラジウム（６．５ｍｏｌ％）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１３ｍｏｌ％）を加えた。その混合物に、２分間にわたって、Ｎ２を泡立たせ、次いで、封管中にて、１２０℃まで加熱した。１６時間後、その反応物をｒｔまで冷却し、水に注ぎ、そしてＥｔ２Ｏ（３×）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の２〜５％のＣＨ３ＯＨ）で精製すると、収率６６％で、所望生成物が得られた。
【０１７０】
【数３２】
2007523051.tif 000102
類似の手順を使用して、次式の化合物を調製した：
【０１７１】
【化７０】
2007523051.tif 000103
ここで、Ｗは、以下の表で定義したとおりである：
【０１７２】
【表１２−１】
2007523051.tif 000104
（実施例１０）
【０１７３】
【化７１】
2007523051.tif 000105
工程１〜３：
【０１７４】
【化７２】
2007523051.tif 000106
工程１：
調製６のアルキン（３．１ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、キノリン（２１５μｌ、１．８ｍｍｏｌ、０．２当量）およびリンドラー触媒（３１０ｍｇ、１０重量％）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）懸濁液を、１ａｔｍ．のＨ２（バルーン）下にて撹拌し、その反応を、ＮＭＲでモニターした。この反応が完結した後、それをセライト（商標）パッドで濾過し、１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、約３．４ｇの樹脂を得、これを、次の工程でそのまま使用した。
【０１７５】
工程２：
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の工程１の生成物およびＮａＨＣＯ３（１．５４ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に、ｒｔで、デス-マーチン試薬（４．２８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、そして１時間撹拌した。この混合物を、Ｅｔ２Ｏ（６０ｍＬ）と、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３．５Ｈ２Ｏ（４．５５ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、２当量）およびＮａＨＣＯ３（１．５４ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、２当量）のＨ２Ｏ（１００ｍＬ）溶液とで希釈し、そして２層が透明になるまで、激しく攪拌した。有機層を分離し、そして水層をＥｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬで）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、約３．５ｇのアルデヒドを得、これを、次の工程でそのまま使用した。
【０１７６】
工程３：
式
【０１７７】
【化７３】
2007523051.tif 000107
のホスホネート（３．９ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、１．３当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、０℃で、鉱油（４８０ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１．３当量）中の６０％ＮａＨを加え、その混合物を２０分間撹拌した。これに、工程２の生成物のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を加え、そして０℃で１時間撹拌した後、それをＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）で希釈した。このＴＨＦを蒸発させ、そして水層をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、その残渣を、５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでクロマトグラフィーにかけて、４．０ｇ（８７％）の樹脂を得た。
【０１７８】
【数３３】
2007523051.tif 000108
工程４：
【０１７９】
【化７４】
2007523051.tif 000109
シリルエーテル（４．０ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、０℃で、ＴＨＦ（１１．８ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ、１．５当量）中の１Ｍ  ＴＢＡＦを加え、その混合物を、ｒｔで、６時間撹拌した。それをＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）で希釈し、このＴＨＦを蒸発させ、そして水層をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、その残渣を、３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでクロマトグラフィーにかけて、２．０ｇ（９４％）の樹脂を得た。
【０１８０】
【数３４】
2007523051.tif 000110
工程５：
【０１８１】
【化７５】
2007523051.tif 000111
工程４のアルコール（１１０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および上記酸（８５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．５当量）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、ＤＣＣ（１３０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．２当量）を加え、そして０℃で、この反応が完結するまで、撹拌した。その混合物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、その残渣を、１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでクロマトグラフィーにかけて、１３５ｍｇ（８４％）の樹脂を得た。
【０１８２】
【数３５】
2007523051.tif 000112
工程６：
工程５のテトラエン（１３０ｍｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を、封管中にて、１８５℃で、７時間撹拌し、ｒｔまで冷却し、そして１０μｌのＤＢＵと共に、３時間撹拌した。この溶液を濃縮し、そして分取クロマトグラフィーで精製して、６３ｍｇ（４９％）の樹脂を得た。
【０１８３】
【数３６】
2007523051.tif 000113
【０１８４】
【数３７】
2007523051.tif 000114
類似の手順を使用して、以下の構造の化合物を調製した：
【０１８５】
【化７６】
2007523051.tif 000115
ここで、Ｒ１１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＷは、以下の表で定義したとおりである（Ｍｅは、メチルであり、Ｅｔは、エチルであり、Ｂｎは、ベンジルである）：
【０１８６】
【表１２−２】
2007523051.tif 000116
（実施例１１）
【０１８７】
【化７７】
2007523051.tif 000117
調製４（１００ｍｇ）、２（トリ−ｎ−ブチルスタニル）ピリジン（２９２ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３１ｍｇ）のトルエン（５ｍＬ）に、封管中にて、Ｎ２を泡立たせ、そして１２０℃で、一晩加熱した。その混合物をＮＨ４Ｃ１水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、その残渣を、２％ＣＨ３ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２でクロマトグラフィーにかけて、８３ｍｇの樹脂を得た。
【０１８８】
この樹脂をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、−７８℃まで冷却し、１Ｍ  ＬＨＭＤＳのＴＨＦ（２９０μｌ）溶液を加え、０℃で、１時間撹拌し、次いで、−７８℃まで冷却した。これに、（１Ｓ）−（＋）−（１０−ショウノウスルホニル）オキサジリジン（７６ｍｇ）のＴＨＦ溶液を加えた。約１．５時間撹拌した後、それを、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、その残渣を分取ＴＬＣで精製して、２０ｍｇの表題化合物を得た。ＨＲＭＳ：３９３．２１８５（ＭＨ＋）、計算値３９３．２１７８。
【０１８９】
類似の手順を使用して、以下の化合物もまた調製した：
【０１９０】
【化７８】
2007523051.tif 000118
ここで、Ｗは、以下の表で定義したとおりである：
【０１９１】
【表１２−３】
2007523051.tif 000119
（実施例１２）
【０１９２】
【化７９】
2007523051.tif 000120
工程１：
オキサゾール（７５μｌ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、−７８℃で、２．５Ｍ  ＢｕＬｉのヘキサン（４６５μｌ、１．２ｍｍｏｌ、２．２当量）溶液を加え、その混合物を３０分間撹拌した。これに、Ｅｔ２Ｏ（４．３ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、４当量）中の０．５Ｍ  ＺｎＣｌ２を加え、この混合物を、−７８℃で３０分間、そして０℃で３０分間撹拌した。
【０１９３】
工程２：
それとは別に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液に、０℃で、ヘキサン（４３μｌ、０．１１ｍｍｏｌ）中の２．５Ｍ  ＢｕＬｉを加え、この懸濁液を２０分間撹拌した。この溶液を、工程１の亜鉛酸塩に加え、続いて、調製４の生成物（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を一晩還流した。それを冷却し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（６０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、そして分取ＴＬＣで精製して、２９ｍｇの樹脂を得た。ＨＲＭＳ：３６７．２０２５（ＭＨ＋）、計算値３６７．２０２２。
【０１９４】
（実施例１３）
【０１９５】
【化８０】
2007523051.tif 000121
工程１：
調製５（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２６μｌ、０．１９ｍｍｏｌ、１．２当量）、ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（３ｍｇ、７μｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．７ｍｇ、７．６μｍｏｌ、５  ｍｏｌ％）およびビニル  ｎ−プロピルエーテル（８５μｌ、０．７６ｍｍｏｌ、５当量）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液を、封管中にて、１００℃で、２時間加熱し、ｒｔまで冷却し、そして２Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）と共に、２時間加熱した。その混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、その残渣を分取ＴＬＣで精製して、２５ｍｇのケトンを得た。
【０１９６】
工程２：
工程１の生成物（１３ｍｇ、３６μｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のピリジン（０．５ｍＬ）溶液を、ｒｔで、一晩撹拌した。その混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、その残渣を分取ＴＬＣで精製して、樹脂として、１３ｍｇの表題化合物を得た。ＨＲＭＳ：３７３．２１１３（ＭＨ＋）、計算値３７３．２１２７。
【０１９７】
類似の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
【０１９８】
【化８１】
2007523051.tif 000122
実施例１３−２：ＨＲＭＳ：３８７．２３００（ＭＨ＋）。
【０１９９】
（実施例１４）
【０２００】
【化８２】
2007523051.tif 000123
ｍ−キシレン（３ｍｌ）中の調製５（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（３５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、２．０当量）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）−ベンゼン錯体（１３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、０．１当量）、１，１０−フェナントロリン（４６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）、ジベンジリデンアセトン（６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１２５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、封管中にて、アルゴンを泡立たせ、そして１３０℃で、一晩加熱した。この混合物をｒｔまで冷却し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、その残渣を分取ＴＬＣで精製して、４３ｍｇ（４４％）の表題化合物を得た。ＨＲＭＳ：３８２．２１３３（ＭＨ＋）、計算値３８２．２１３１。
【０２０１】
類似の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
【０２０２】
【化８３】
2007523051.tif 000124
実施例１４−２：ＨＲＭＳ：３９６．２２８６（ＭＨ＋）
（実施例１５）
【０２０３】
【化８４】
2007523051.tif 000125
ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００μｌ、１ｖｏｌ％）中の調製５（１．０ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（３００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）およびジフェニルホスフィノフェロシン（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏｆｅｒｒｏｃｉｎｅ）（１７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１２ｍｏｌ％）の混合物に、封管中にて、アルゴンを泡立たせ、そして１２０℃で、５時間加熱した。この混合物をｒｔまで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、そしてＨ２Ｏ（３×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、その粗生成物を、３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでクロマトグラフィーにかけて、８００ｍｇ（９３％）のシアン化アリールを得た。
【０２０４】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のシアン化アリール（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（１１５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、６当量）およびＮＨ４Ｃｌ（９５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、６当量）の混合物を、封管中にて、１２０℃で、一晩加熱した。それをｒｔまで冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、濃縮し、その粗生成物を分取ＴＬＣで精製して、固形物として、５０ｍｇの表題化合物を得た。ＨＲＭＳ：３８４．２０３３（ＭＨ＋）、計算値３８４．２０３６。
【０２０５】
（実施例１６）
【０２０６】
【化８５】
2007523051.tif 000126
工程１：
化合物３１ａ（ここで、Ｗは、３−フルオロフェニルである）（４８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＢＢｒ３の１Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２（１１．７ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ、１０当量）溶液を加え、その混合物を２．５時間還流し、次いで、ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。約３０分間撹拌した後、有機層を単離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、粗アルコールを得た。
【０２０７】
この粗アルコールをＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、そしてＡｃ２Ｏ（２２５μＬ、２．４ｍｍｏｌ、２当量）を加え、続いて、ＤＭＡＰ（２７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＥｔ３Ｎ（０．５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。約２時間撹拌した後、その混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。その溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、その残渣を、４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでクロマトグラフィーにかけて、白色発泡体として、３５０ｍｇ（５６％）の実施例１６−Ａを得た。ＨＲＭＳ：５３０．１３３６、計算値５３０．１３４２。
【０２０８】
工程２：ＨＭＰＡ（１ｍＬ）中の実施例１６−Ａ（５３ｍｇ、０．１当量）、ＮａＣＮＢＨ３（３２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、５当量）の混合物を、８０℃で、４時間撹拌し、ｒｔまで冷却し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして分取ＴＬＣで精製して、２７ｍｇの樹脂を得た。これに、ＣＨ３ＯＨ−Ｈ２Ｏ混合物（９：１  ｖ／ｖを２ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（３２ｍｇ）を加え、その溶液を、ｒｔで、１時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして短ＳｉＯ２プラグで濾過して、樹脂として、１７ｍｇ（７２％）の実施例１６−Ｂを得た。ＨＲＭＳ：４１０．２１２６、計算値４１０．２１３１。
【０２０９】
類似の手順を使用して、以下の構造を備えた化合物を調製した：
【０２１０】
【化８６】
2007523051.tif 000127
ここで、Ｒ３、Ｒ２２、Ｒ２３およびＷは、以下の表で定義したとおりである（Ｍｅは、メチルであり、Ｅｔは、エチルである）：
【０２１１】
【表１３】
2007523051.tif 000128
【０２１２】
【表１４】
2007523051.tif 000129
（実施例１７：７ａ−カルボン酸およびアミド）
【０２１３】
【化８７】
2007523051.tif 000130
化合物１（２．５ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、０℃で、アルゴン下にて、ＬＨＭＤＳ（９．８８ｍｍｏｌ、１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液９．９ｍＬ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。その温度を−７８℃まで低下させ、そしてシアノギ酸メチル７８５μＬ（９．８８ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、約７５ｍＬの硫酸アンモニウム鉄（ＩＩ）六水和物水溶液（１０％ｗ／ｖ）を加え、次いで、この混合物を、３つの部分の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の１５％酢酸エチルを使用する）で精製すると、２．４７ｇの化合物２が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２４（ＭＨ＋）。
【０２１４】
化合物２（２．４７ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、０℃で、Ｎ２下にて、三臭化ホウ素（１１．３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、約３０分間撹拌した。この反応混合物を、約５０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、そのｐＨを、炭酸水素ナトリウム水溶液で約ｐＨ＝４まで調節し、この混合物を、３つの部分のジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、２．３２ｇの化合物３を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２４．１（ＭＨ＋）。
【０２１５】
【化８８】
2007523051.tif 000131
実施例１７Ｈ
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４（６８ｍｇ）、ＥＤＣｌ（２当量）、ＨＯＢＴ（２当量）およびＮＨ３水（３当量）の混合物を、ｒｔで、１６時間時間撹拌した。それを、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして分取ＴＬＣで精製して、１８ｍｇの５を得た。実施例１７Ｈ。ＭＳ：４１９．１（ＭＨ＋）。
【０２１６】
類似の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
【０２１７】
【化８９】
2007523051.tif 000132
【０２１８】
【表１５】
2007523051.tif 000133
【０２１９】
【表１６】
2007523051.tif 000134
（実施例１８：７ａヒドロキシメチル）
【０２２０】
【化９０】
2007523051.tif 000135
乾燥ＴＨＦ中の化合物１（０．６５ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）に、−１０℃で、アルゴン下にて、ＬＨＭＤＳ（２．０６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。次いで、ベンジルクロロメチルエーテル（２．５７ｍｍｏｌ）を加え、６０分間後、この混合物を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、そして３つの部分のジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、０．６９ｇの化合物６が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５００（ＭＨ＋）。
【０２２１】
乾燥ジクロロメタン中の化合物６（２．１９ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）に、ヨードトリメチルシラン（８７．６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、アルゴンのバルーン下にて、２．５時間にわたって、還流状態まで加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、そして３つの部分のジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、化合物７が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１０．１（ＭＨ＋）。
【０２２２】
【化９１】
2007523051.tif 000136
類似の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
【０２２３】
【表１７】
2007523051.tif 000137
（実施例１９：７ａ−ヒドロキシメチル〜７ａ−アミノメチル）
【０２２４】
【化９２】
2007523051.tif 000138
乾燥ジクロロメタン１０ｍＬ中の化合物７（０．１５ｇ）に、０℃で、トリエチルアミン７７μＬ（１．５当量）および塩化メタンスルホニル３４μＬ（１．２当量）を加えた。その混合物を、Ｎ２下にて、１時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄し、そしてブラインで１回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させて、０．１４５ｇのメシレートを得た。
【０２２５】
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のこの生成物に、アジ化ナトリウム０．２９０ｇ（１５当量）を加え、その混合物を、Ｎ２下にて３日間撹拌しつつ、６５℃まで加熱した。この反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させて、６５ｍｇのアジドを得た。
【０２２６】
このアジドの酢酸エチル５ｍＬおよびＨ２Ｏ（５０μＬ）溶液に、０℃で、トリメチルホスフィン（２当量）の１Ｍ  ＴＨＦ溶液３００μＬを加え、その混合物を、アルゴン下にて撹拌しつつ、室温まで温めた。２４時間後、この反応物を乾燥状態まで蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィーで精製して、０．０５３ｇのアミン８を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０９（ＭＨ＋）。
【０２２７】
（実施例２０：７ａ−アミノ化化学反応）
【０２２８】
【化９３】
2007523051.tif 000139
９（１．０１ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、１Ｍ  ＬＨＭＤＳのＴＨＦ（３．３４ｍＬ）溶液を加え、そして２０分間撹拌した。それを−７８℃まで冷却し、そしてアゾジカルボン酸ジ−第三級ブチル（８９０ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液を加えた。それを、−７８℃で２時間、そして０℃で１時間撹拌し、そしてＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることにより、クエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。
【０２２９】
その粗生成物を、ＤＣＭ（５ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸１０ｍＬと共に、０℃で、１時間撹拌した。それを濃縮し、そしてＫ２ＣＯ３水溶液１００ｍＬに懸濁した。水相をＤＣＭで抽出して、粗ヒドラジドを得た。
【０２３０】
この粗製物質を、氷酢酸１０ｍＬおよびアセトン２ｍＬに溶解した。これに、Ｚｎ粉末２ｇを少しずつ加えた。その懸濁液を、２時間にわたって、激しく攪拌し、セライト（商標）パッドで濾過し、そして多量のＤＣＭで洗浄した。ＤＣＭ層を、水に続いてＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。それをＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてクロマトグラフィーで精製して、５００ｍｇの１０を得た。ＭＳ：４０９．２（ＭＨ＋）。
【０２３１】
類似の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
【０２３２】
【化９４】
2007523051.tif 000140
【０２３３】
【表１８】
2007523051.tif 000141
（実施例２１：７ａ−フルオロ類似物）
【０２３４】
【化９５】
2007523051.tif 000142
１１（３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）およびＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、０℃で、ＬＨＭＤＳの１Ｍ  ＴＨＦ（１．１ｍＬ、１．３当量）溶液を加えた。この溶液を、０℃で、２０分間撹拌し、−７８℃まで冷却し、そしてＮ−フルオロベンゼンスルホンアミド（４００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ溶液を加えた。その混合物を一晩撹拌し、そしてｒｔまで温めた。それをＥｔＯＡｃで希釈し、Ｋ２ＣＯ３水溶液で２回洗浄し、そしてＨ２Ｏおよびブラインで２回洗浄した。それをＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃでクロマトグラフィーにかけて、２６０ｍｇの１２を得た。ＨＲＭＳ：３８０．２０３２（ＭＨ＋）、計算値３８０．２０２６。
【０２３５】
類似の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
【０２３６】
【化９６】
2007523051.tif 000143
ＨＲＭＳ：３９４．２１８８（ＭＨ＋）、計算値３９４．２１８。
【０２３７】
本発明のさらなる例は、少なくとも１種のさらなる心血管剤と一緒に式Ｉの化合物の投与することを包含する。企図されたさらなる心血管剤は、式Ｉの化合物から原子の構成または原子の配置のいずれかに点において異なる。本発明の新規化合物と組み合わせて用いられ得るさらなる心血管剤は、抗血栓性活性、抗血小板凝集活性、抗アテローム硬化性活性、抗再狭窄活性、および／または抗凝血性活性を有する薬物を含む。このような薬物は、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧症、狭心症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓性卒中、末梢血管疾患、他の心血管疾患、脳虚血、炎症障害、および癌、ならびにトロンビンおよびそのレセプターが病的役割を果たす他の障害を含む、血栓症関連疾患の処置において、有用である。適切な心血管剤は、
トロンボキサンＡ２生合成インヒビター（例えば、アスピリン）；
トロンボキサンアンタゴニスト（例えば、セラトロダスト、ピコタミド（ｐｉｃｏｔａｍｉｄｅ）、およびラマトロバン）；
アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）インヒビター（例えば、クロピドグレル）；
シクロオキシゲナーゼインヒビター（例えば、アスピリン、メロキシカム、ロフェコキシブ、およびセレコキシブ）；
アンギオテンシンアンタゴニスト（例えば、バルサルタン、テルミサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、およびエプロサルタン）；
エンドセリンアンタゴニスト（例えば、テゾセンタン）；
ホスホジエステラーゼインヒビター（例えば、ミルリロン（ｍｉｌｒｉｎｏｏｎｅ）、およびエノキシモネ）；
アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター（例えば、カプトプリル、エナルプリル、エナリプリラット（ｅｎａｌｉｐｒｉｌａｔ）、スピラプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、フォシノプリル、トランドラプリル、リシノプリル、モェキシプリル、およびベナザプリル）；
中性エンドペプチターゼインヒビター（例えば、カンドキサトリル、およびエカドトリル）；
抗凝血剤（例えば、キシメラガトラン、フォンダパリン、およびエノキサパリン）；
利尿薬（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、エタクリン酸、フロセミド、およびアミロライド）；
血小板凝集インヒビター（例えば、アブシキシマブ、およびエプチフィバチド）；ならびに
ＧＰ  ＩＩｂ／ＩＩＩａアンダゴニスト
からなる群より選択される。
【０２３８】
本発明の新規化合物と組み合わせて使用するための薬物の好ましいタイプは、トロンボキサンＡ２生合成インヒビター、シクロオキシゲナーゼインヒビター、およびＡＤＰアンタゴニストである。組み合わせて使用するための特に好ましいタイプは、アスピリンと重硫酸クロピドグレルである。
【０２３９】
本発明が、式Ｉの化合物と別の心血管剤との組み合わせを含む場合、この二つの活性成分は、同時にもしくは連続して共に投与され得るか、あるいは、薬学的に受容可能なキャリア中に式Ｉの化合物および別の心血管剤を含む、単一の薬学的組成物で投与され得る。成分の組み合わせは、従来の投与形態（例えば、カプセル剤、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁液、溶液、座剤、点鼻薬など）で、個々に投与され得るかまたは一緒に投与され得る。心血管剤の投薬量は、公開された材料から決定され得、かつ１投薬あたり１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲であり得る。
【０２４０】
本明細書中にて、「式Ｉの少なくとも１種の化合物」との用語は、薬学的組成物または処置方法において、式Ｉの１〜３種の異なる化合物が使用され得ることを意味する。好ましくは、式Ｉの１種の化合物が使用される。同様に、「１種またはそれ以上の追加心血管剤」との用語は、１〜３種の追加薬剤が式Ｉの化合物と併用して投与され得ることを意味する；好ましくは、式Ｉの化合物と併用して、１種の追加化合物が投与される。これらの追加心血管剤は、式Ｉの化合物に関連して、順次または同時に投与できる。
【０２４１】
式Ｉの別の化合物および他の心血管剤を別個の組成物として投与するとき、それらは、キットで提供でき、これは、単一パッケージにおいて、１つの容器（これは、薬学的に受容可能なキャリア中にて、式Ｉの化合物を含む）と別個の容器（これは、薬学的に受容可能なキャリア中にて、他の心血管剤を含む）とを備え、式Ｉの化合物および他の心血管剤は、その配合が処置に有効であるような量で、存在している。キットは、例えば、これらの化合物を異なる時間間隔で投与しなければならないとき、またはそれらが異なる剤形でとき、配合を投与するのに有利である。
【０２４２】
以下の処方物は、本発明のいくつかの投薬形態を例示する。いずれの場合にも、用語「活性化合物」は、式Ｉの化合物を示す。
【０２４３】
【表１９】
2007523051.tif 000144
（製造方法）
品目番号１および品目番号２を適切な攪拌機中で１０〜１５分間、混合する。この混合物を品目番号３で顆粒化する。必要に応じて、この湿った顆粒を粗目篩（例えば、１／４”、０．６３ｃｍ）を介して製粉する。その湿った顆粒を乾燥させる。必要に応じて、この乾燥した顆粒をふるいにかけ、そして品目番号４と混合し、そして１０〜１５分間、混合する。品目番号５を加え、そして１〜３分間、混合する。上記混合物を適切な大きさに圧縮し、そして適切な錠剤機の上で重さを量る。
【０２４４】
【表２０】
2007523051.tif 000145
品目番号１、品目番号２、および品目番号３を適切なブレンダー中で１０〜１５分間、混合する。品目番号４を加え、そして１〜３分間、混合する。この混合物を、適切なカプセル化機上で、適切なツーピースの硬カプセル中へ充填する。
【０２４５】
式Ｉの化合物の活性は、以下の手順により決定され得る。
【０２４６】
（トロンビンレセプターアンタゴニストについてのインビトロ試験の手順）
（［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰの調製）
Ａ（ｐＦ−Ｆ）Ｒ（ＣｈＡ）（ｈＲ）（ｌ２−Ｙ）−ＮＨ２（１．０３ｍｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５．０７ｍｇ）を、ＤＭＦ（２５０μｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０μｌ）中に懸濁した。容器を、トリチウムラインに取り付け、液体窒素中で凍結し、そして排気した。続いて、トリチウムガス（３４２ｍＣｉ）を、フラスコへ加え、室温で２時間攪拌した。反応が終了したときに、過剰トリチウムを除去し、そして反応したペプチド溶液を、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）で希釈し、そして触媒を除去するためにフィルター処理した。粗製ペプチドの収集したＤＭＦ溶液を、水で希釈し、そして不安定なトリチウムを除去するために凍結乾燥した。この固体ペプチドを、水中に再び溶解し、そして凍結乾燥プロセスを繰り返した。トリチウム化ペプチド（［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰ）を、０．１％のＴＦＡ水溶液０．５ｍｌ中に溶解し、そして以下の条件を用いて、ＨＰＬＣにより精製した。
【０２４７】
【数３８】
2007523051.tif 000146
［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰの放射化学的純度は、９９％であり、ＨＰＬＣによって分析された。１８．４Ｃｉ／ｍｍｏｌの比放射能で、１４．９ｍＣｉの１バッチが、得られた。
【０２４８】
（血小板膜の調製）
血小板膜を、Ｎｏｒｔｈ  Ｊｅｒｓｅｙ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｅｎｔｅｒ（Ｅａｓｔ  Ｏｒａｎｇｅ，ＮＪ）から入手した、４８時間以内に収集した血小板濃縮物の２０ユニットから、Ｎａｔａｒａｊａｎら（Ｎａｔａｒａｊａｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ．４５：１４５〜１５１（１９９５））の方法を改変して用いて、調製した。全ての工程を、承認されたバイオハザード安全状況下において、４℃で実行した。血小板を、赤血球を除去するために、１００×ｇで２０分間、４℃で遠心分離した。この上精をデカントし、そして、血小板をペレットにするために、３０００×ｇで１５分間、遠心分離した。ペレットを、全量が２００ｍｌまでの溶液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＥＤＴＡ）中に、再懸濁し、そして４４００×ｇで１０分間、遠心分離した。この工程を、もう２回繰り返した。血小板を、最終容積が約３０ｍｌまでの溶液（５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、５ｍＭ  ＥＤＴＡ）中に、再懸濁し、そしてＤｏｕｎｃｅＴＭホモジナイザー中で２０ストロークでホモジナイズした。膜を、４１，０００×ｇでペレット化し、４０〜５０ｍｌの溶液（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１ｍＭジチオスレイトール）中に再懸濁し、そして１０ｍｌのアリコートを、液体Ｎ２中で凍結させ、そして−８０℃で保存した。膜の調製を完了するために、アリコートを、解凍し、プールし、そしてＤｏｕｎｃｅホモジナイザー中で５ストロークでホモジナイズした。膜をペレット化し、そして溶液（１０ｍＭトリエタノールアミン、ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＥＤＴＡ）中で３回洗浄し、そして２０〜２５ｍｌの溶液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、および１％ＤＭＳＯ）中に再懸濁した。膜のアリコートを、液体Ｎ２中で凍結させ、そして−８０℃で保存した。膜は、少なくとも３ヶ月間は安定であった。血小板濃縮物の２０ユニットは、代表的に、２５０ｍｇの膜タンパク質を産出した。タンパク質濃縮物を、Ｌｏｗｒｙアッセイ（Ｌｏｗｒｙら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９３：２６５〜２７５（１９５１））によって決定した。
【０２４９】
（高生産性トロンビンレセプター放射性リガンド結合アッセイ）
トロンビンレセプターアンタゴニストを、Ａｈｎら（Ａｈｎら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５１：３５０〜３５６（１９９７））のトロンビンレセプター放射性リガンド結合アッセイの改変して用いてスクリーニングした。このアッセイを、９６ウェルＮｕｎｃプレート（Ｃａｔ．Ｎｏ．２６９６２０）中で、２００μｌの最終アッセイ量で実行した。血小板膜および［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰ（それぞれ、０．４ｍｇ／ｍｌまで、および２２．２ｎＭまで）を、結合緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１％ＢＳＡ）中に希釈した。試験化合物の保存溶液（１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）をさらに、１００％ＤＭＳＯ中に希釈した。他に示されない限り、１０μｌの希釈した化合物溶液、および９０μｌの放射性リガンド（最終濃度は、５％ＤＭＳＯ中１０ｎＭ）を、各ウェルに加え、そして反応を、１００μｌの膜（４０μｇのタンパク質／ウェル）を加えることにより開始した。上記結合は、５％ＤＭＳＯでは有意に阻害されなかった。化合物を、３濃度（０．１μＭ、１μＭ、および１０μＭ）で、試験した。上記プレートを遮蔽し、そして、Ｌａｂ−ＬｉｎｅＴＭ  Ｔｉｔｅｒ  Ｐｌａｔｅ  Ｓｈａｋｅｒ上で１時間、室温にて、ボルテックスで穏やかに混合した。Ｐａｃｋａｒｄ  ＵｎｉＦｉｌｔｅｒＴＭ  ＧＦ／Ｃフィルタープレートを、少なくとも１時間、０．１％ポリエチレンイミン中に浸した。インキュベートした膜を、Ｐａｃｋａｒｄ  ＦｉｌｔｅｒＭａｔｅＴＭ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて収集し、そして、迅速に４回、３００μｌの溶液（氷冷５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ）で、洗浄した。ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔＴＭ２０シンチレーションカクテル（２５μｌ）を、各ウェルに加え、そしてそのプレートを、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔＴＭ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ上でカウントした。特異的な結合を、結合の合計から、過剰（５０μＭ）な非標識ｈａＴＰＡＰの存在下で観察された、非特異的な結合を差し引いてものとして、定義した。トロンビンレセプターに結合する［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰ化合物による阻害率（％）を、以下の関係から計算した。
【０２５０】
【数３９】
2007523051.tif 000147
（材料）
Ａ（ｐＦ−Ｆ）Ｒ（ＣｈＡ）（ｈＲ）Ｙ−ＮＨ２およびＡ（ｐＦ−Ｆ）Ｒ（ＣｈＡ）（ｈＲ）（ｌ２−Ｙ）−ＮＨ２は、ＡｎａＳｐｅｃ  Ｉｎｃ．（Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）によってカスタム合成された。これらのペプチドの純度は、＞９５％であった。トリチウムガス（９７％）を、ＥＧ＆Ｇ  Ｍｏｕｎｄ，Ｍｉａｍｉｓｂｕｒｇ，Ｏｈｉｏから購入した。このガスを、引き続いて、ＩＮ／ＵＳ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．Ｔｒｉｓｏｒｂｅｒ上にロードし、そして保存した。ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔＴＭ  ２０  シンチレーションカクテルを、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏ．から入手した。
【０２５１】
（カニクイザル全血中のエキソビボ血小板凝集についてのプロトコル）
（薬物の投与および血液採取）
意識のあるまま座らせた（ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ  ｃｈａｉｒｅｄ）カニクイザルを、３０分間、平衡化させる。ニードルカテーテルを、試験薬物の注入のために上腕静脈中へ挿入する。別のニードルカテーテルを、他の上腕静脈または伏在静脈中へ挿入し、血液のサンプリングのために用いる。これらの実験において、化合物を経口投与する場合、一つのカテーテルのみを用いる。ベースライン血液サンプル（１〜２ｍｌ）を、抗凝血剤としてトロンビンインヒビター  ＣＶＳ  ２１３９（１００μｇ／０．１ｍｌ生理食塩水）を含むバキュテイナーチューブ中に収集する。続いて、上記薬物を、３０分間以上、静脈内に注入する。血液サンプル（１ｍｌ）を、薬物注入の間の５分、１０分、２０分、３０分で収集し、かつ３０分後、６０分後、９０分後でも収集する。ＰＯ実験において、上記動物に、強制経口カニューレ（ｇａｖａｇｅ  ｃａｎｎｕｌａ）を用いて上記薬物を投与する。血液サンプルを、投与後、０分、３０分、６０分、９０分、１２０分、１８０分、２４０分、３００分、３６０分で収集する。０．５ｍｌの血液を、全血凝集のために用い、そして他の０．５ｍｌの血液を、薬物またはその代謝産物の血漿濃度を決定するために用いる。凝集を、以下に記載されるように血液サンプルを収集後、すぐに実行する。
【０２５２】
（全血凝集）
０．５ｍｌの血液サンプルを、０．５ｍｌの生理食塩水に加え、Ｃｈｒｏｎｏｌｏｇ全血血小板凝集計中で３７℃まで温める。同時に、インピーダンス電極を、生理食塩水中で３７℃まで温める。この血液サンプルを、スターラーバー（ｓｔｉｒ  ｂａｒ）とともに、加熱ブロックのウェル中に配置し、インピーダンス電極を血液サンプル中に入れ、そして、収集ソフトウェアを開始する。このソフトウェアを、ベースラインが安定するまで実行し、次いで、２０Ωのキャリブレーションチェックを行う。２０Ωは、コンピューターソフトウェアによって生成されたグラフィック上の４ブロックに等しい。アゴニスト（ｈａＴＲＡＰ）を、量を調整できるピペット（５〜２５μｌ）によって加え、そして凝集曲線を、１０分間記録する。以下のアゴニストの６分間中における最大の凝集が、記録した値である。
【０２５３】
（インビトロ血小板凝集手順）
血小板凝集の研究を、Ｂｅｄｎａｒらの方法（Ｂｅｄｎａｒ，Ｂ．、Ｃｏｎｄｒａ，Ｃ．、Ｇｏｕｌｄ，Ｒ．Ｊ．、およびＣｏｎｎｏｌｌｙ，Ｔ．Ｍ．，Ｔｈｒｏｍ．Ｒｅｓ．，７７：４５３〜４６３（１９９５））に従って行った。血液を、少なくとも７日間、アスピリンを含まない健康なヒト被験体から、抗凝血剤としてＡＣＤを用いる静脈穿刺によって、入手した。血小板が豊富な血漿を、１００×ｇで１５分間、１５℃で遠心分離することにより調製した。血小板を、３０００×ｇでペレット化し、そして、凝集を阻害するために、１ｍＭのＥＧＴＡおよび２０μｇ／ｍｌのアピラーゼを含む緩衝化生理食塩水中で、２回洗浄した。凝集を、０．２ｍｇ／ｍｌのヒト線維素原を補充した緩衝化生理食塩水中で、室温にて行った。試験化合物および血小板を、９６ウェル平底プレート中で６０分間、プレインキュベートした。凝集を、０．３μＭのｈａＴＲＡＰまたは０．１Ｕ／ｍｌのトロンビンを加え、かつＬａｂ  ＬｉｎｅＴＭ  Ｔｉｔｅｒ  Ｐｌａｔｅ  Ｓｈａｋｅｒ（速度７）を用いて、その混合物を迅速にボルテックスすることによって、始めた。凝集百分率を、ＳｐｅｃｔｒｏｍａｘＴＭ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ中で４０５ｎｍにおける光線透過率の増加としてモニターした。
【０２５４】
（インビボ抗腫瘍手順）
ヌードマウスのヒトの乳癌モデルにおける試験を、Ｓ．Ｅｖｅｎ−Ｒａｍら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｃｉｎｅ，４，８（１９８８），ｐ９０９〜９１４中において報告された手順に従って行った。
【０２５５】
（カンナビノイドＣＢ２レセプター結合アッセイ）
ヒトのカンナビノイドＣＢ２レセプターへの結合は、Ｓｈｏｗａｌｔｅｒら（１９９６，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２７８（３），９８９〜９９）の手順を小さな改変とともに用い、実行した。全てのアッセイを、最終量１００μｌ中で実行した。試験化合物を、ＤＭＳＯ中に１０ｍＭまで再懸濁し、次いで、溶液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ，ｐＨ７．１、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５０％ＤＭＳＯ）中に、連続的に希釈した。次いで、各希釈されたサンプルのアリコート（１０μｌ）を、９６ウェルマイクロタイタープレートの個々のウェル中に移した。ヒトＣＢ２トランスフェクトＣＨＯ／Ｋｉ細胞（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ）からの膜を、結合緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．１、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１％の脂肪酸を含まないウシ血清アルブミン）中に再懸濁し、次いで、結合反応に（１アッセイにつき５０μｌ中１５μｇまで）加えた。この反応を、結合緩衝液（比放射能＝１８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．）中で希釈された［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０を加えることで開始した。結合反応における最終リガンド濃度は、０．４８ｎＭであった。室温での２時間にわたるインキュベーションの後に、膜を、ＴｏｍＴｅｃＴＭ  Ｍａｃｈ  ３Ｕ  ９６ウェル細胞収穫機（Ｈａｍｄｅｎ，Ｃｔ．）を用いて、前処理（０．５％ポリエチレンイミン；Ｓｉｇｍａ  Ｐ−３１４３）されたＧＦ−Ｃフィルタープレート（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６，Ｐａｃｋａｒｄ）を介する濾過によって収集した。プレートを、１００μｌの結合緩衝液中で１０回洗浄し、そして膜を、風乾させた。膜に関する放射活性を、Ｐａｃｋａｒｄ  ＯｍｎｉｓｃｉｎｔＴＭ  ２０シンチレーション液体の追加の後に、ＴｏｐＣｏｕｎｔＴＭ  ＮＸＴ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，Ｃｔ．）を用いて、定量化した。非線形回帰分析を、ＰｒｉｓｍＴＭ  ２０ｂ．（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａ）を用いて行った。
【０２５６】
上に記載された試験手順を用いて、式１の代表的な化合物が、１〜１０００ｎＭ、好ましくは１〜１００ｎＭ、より好ましくは１〜２０ｎＭのトロンビンレセプターＩＣ５０値（すなわち、トロンビンレセプターの５０％の阻害が観察された濃度）有することを発見した。ＣＢ２  Ｋｉ値は、１〜１０００ｎＭ、好ましくは１〜２００ｎＭ、より好ましくは１〜１００ｎＭの範囲に及ぶ。例えば、１〜１００ｎＭの範囲の及ぶ、実施例番号８ＢＵ、８ＣＡ、８ＣＢ、８ＣＬ、１７Ｈ、２０Ｅ、２０Ｆ、２０Ｇ、および２０ＨのＩＣ５０値は、１〜１００ｎＭである。