(57)【要約】  医薬錠剤及び栄養補助食品などの経口摂取可能な基材の腸溶性フィルムコーティングシステムが開示される。好ましい態様において、腸溶性フィルムコーティングはエチルセルロース分散液、及びアルギン酸ナトリウムなどの実質的に胃で不溶性の細孔形成剤を含む。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
エチルセルロース分散液及び実質的に胃で不溶性の細孔形成剤を含む、腸溶性フィルムコーティングシステム。
【請求項２】
実質的に胃で不溶性の細孔形成剤がアルギン酸ナトリウムである、請求項１に記載の腸溶性フィルムコーティングシステム。
【請求項３】
エチルセルロース分散液のエチルセルロース対胃で不溶性の細孔形成剤の比が約１：１〜約１０：１である、請求項１に記載の腸溶性フィルムコーティングシステム。
【請求項４】
エチルセルロース分散液のエチルセルロース対胃で不溶性の細孔形成剤の比が約３．５：１〜約６：１である、請求項３に記載の腸溶性フィルムコーティングシステム。
【請求項５】
エチルセルロース分散液のエチルセルロース対胃で不溶性の細孔形成剤の比が約４．２５：１である、請求項４に記載の腸溶性フィルムコーティングシステム。
【請求項６】
エチルセルロース分散液が可塑化エチルセルロース粒子を含む、請求項１に記載の腸溶性フィルムコーティングシステム。
【請求項７】
エチルセルロース分散液のエチルセルロース粒子の平均粒子サイズが、約０．１〜約１０ミクロンである、請求項１に記載の腸溶性フィルムコーティングシステム。
【請求項８】
可塑剤を更に含む、請求項１に記載の腸溶性フィルムコーティングシステム。
【請求項９】
可塑剤が、セバシン酸ジブチル、中鎖脂肪酸トリグリセリド及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項８に記載の腸溶性フィルムコーティングシステム。
【請求項１０】
可塑剤の量が、エチルセルロースの量の約３０％以下である、請求項８に記載の腸溶性フィルムコーティングシステム。
【請求項１１】
可塑剤の量が、エチルセルロースの量の約１５〜約２５％である、請求項１０に記載の腸溶性フィルムコーティングシステム。
【請求項１２】
粘度が約２，０００センチポアズ未満である、請求項１に記載の腸溶性フィルムコーティングシステム。
【請求項１３】
粘度が約１００〜約１，０００センチポアズである、請求項１２に記載の腸溶性フィルムコーティングシステム。
【請求項１４】
アルギン酸ナトリウムの濃度が約０．５〜約１０％である、請求項２に記載の腸溶性フィルムコーティングシステム。
【請求項１５】
アルギン酸ナトリウムの濃度が約１．０〜約５．０％である、請求項１４に記載の腸溶性フィルムコーティングシステム。
【請求項１６】
アルギン酸ナトリウムの濃度が約１．５〜約３．５％である、請求項１５に記載の腸溶性フィルムコーティングシステム。
【請求項１７】
全固形物レベルが少なくとも約１０％である、請求項１に記載の腸溶性フィルムコーティングシステム。
【請求項１８】
全固形物レベルが約１０〜約２０％である、請求項１７に記載の腸溶性フィルムコーティングシステム。
【請求項１９】
乳化剤、粘着防止剤、界面活性剤、流動助剤（flow aid）、香料、着色剤及びこれらの混合物から成る群のメンバーを更に含む、請求項１に記載の腸溶性フィルムコーティングシステム。
【請求項２０】
請求項１に記載の腸溶性フィルムコーティングシステムでコートされた経口摂取可能な基材。
【請求項２１】
シールコーティングを更に含む、請求項２０に記載の経口摂取可能な基材。
【請求項２２】
腸溶性フィルムコーティングシステムが約０．５〜約２０％増量する量で適用されている、請求項２０に記載の経口摂取可能な基材。
【請求項２３】
腸溶性コーティングシステムが約４〜約８％増量する量で適用されている、請求項２２に記載の経口摂取可能な基材。
【請求項２４】
請求項１に記載の腸溶性フィルムコーティングシステムを経口摂取可能な基材に適用することを含む、腸溶性フィルムコーティングで経口摂取可能な基材をコートする方法。
【請求項２５】
腸溶性フィルムコーティングシステムを適用する前にシールコーティングを適用する工程を更に含む、請求項２４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野は、医薬錠剤及び栄養補助食品等の経口摂取可能な基材の腸溶性コーティングである。
【背景技術】
【０００２】
本分野においては、Acryl-EZE（登録商標）及びSureteric（登録商標）等の有用な多くの腸溶性コーティング剤が既に存在しており、これらは本出願の譲受人により製造され販売されている。しかしながら、現在市販されている腸溶性コーティング剤の成分の全てについて、世界中のあらゆるターゲット市場の食品、栄養補給剤及び医薬用途での使用が承認されているわけではない。更に食品、栄養補給剤及び医薬の市場では、製薬会社又は栄養剤会社が競合会社と明確に差別化できる新規の腸溶性コート製品を開発することが継続的に求められている。
【０００３】
International Specialty Products社から発行された「医薬用途のためのアルギン酸塩（Alginates for Pharmaceutical Applications）」という専門冊子（コード：PHARM/ALG/0800、その記載は参照により本明細書に組み込まれる）は、胃で腸溶性のバリアを達成するために幾つかの市販の錠剤コーティングシステムに、アルギン酸ナトリウム等のアルギン酸塩が使用されていることを指摘している。更に、アルギン酸塩を５−１０％のレベルで水に溶解し、グリセリン又はプロピレングリコール等の可塑剤を組み合わせると、より高い完全性を有する膜を作れることが示されている。しかしながら、水中の固形物レベルが１０％よりも高い場合、コーティング工程はもっと速くなり全体としてより経済的になるだろうが、どのようにコーティングを行うのかについて、前記冊子は開示も示唆もしていない。更に、水中アルギン酸ナトリウムの濃度を１０％(w/w)超にすると、その溶液を吸い上げてスプレーするのが難しく又は不可能になる溶液粘性になるであろう。
【０００４】
米国特許第6,365,148号は、乳酸菌の顆粒にコーティングしたときに腸溶効果を発揮できる複数のシステムを記載している。低温でのアルギン酸ナトリウムコーティングだけを使用して、又はアルギン酸ナトリウム及び/又はエチルセルロースから構成され得る「制御放出」トップコートと組み合わせたアルギン酸ナトリウムコーティングを使用して、腸溶作用を付与することができることが開示されている。制御放出（トップコート）層単独、または単層コーティングにおけるエチルセルロース及びアルギン酸ナトリウムによる特定の組み合わせが、有効な腸溶性コーティングとして機能できるとはどこにも記載されていない。更に、米国特許第6,365,148号特許は、フィルム形成及び官能特性に最も好ましいとは必ずしもいえない限定的に列挙された可塑剤の使用を開示している。例えば、米国特許第6,365,148号特許はセバシン酸ジブチル及び中鎖トリグリセリド（分画されたヤシ油としても知られる）の使用に関して何も述べていない。
【特許文献１】米国特許第6,365,148号
【非特許文献１】International Specialty Products社から発行された「医薬用途のためのアルギン酸塩（Alginates for Pharmaceutical Applications）」という専門冊子（コード：PHARM/ALG/0800）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
当該技術で改良がなされているにもかかわらず、依然として腸溶性コーティングシステムの改良が求められている。本発明はこの要求に取り組むものである。
【０００６】
本発明の目的は、広範囲で調節できる高生産性を有する方法で、経口で摂取可能な基材に適用できる、腸溶性フィルムコーティングシステムを作ることである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
該目的及び他の目的に従って、本発明の１つの好ましい態様は、水性エチルセルロース分散液及び実質的に胃で不溶性（即ち、ｐＨ約１の胃で不溶性）の細孔形成剤(pore former)を含有する腸溶性フィルムコーティングシステムを含む。本発明の好ましい態様において、フィルムコーティングシステムのエチルセルロースの部分は、水性エチルセルロース分散液と可塑剤を含む調剤済の製品である、West Point、PA、Colorconの製品、Surelease（登録商標）を含有することにより提供される。実質的に胃で不溶性の細孔形成剤はアルギン酸ナトリウムが好ましい。
【０００８】
本発明の更なる態様は、本発明の腸溶性コーティングシステムでコートされた経口で摂取可能な基材（錠剤、カプレットなど）及び本明細書で説明されるフィルムコーティングシステムを調製する方法を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
ａ）分散液のエチルセルロース部分
本発明の第一の態様によると、エチルセルロース分散液及び実質的に胃で不溶性の細孔形成剤を含有する腸溶性フィルムコーティングシステムが提供される。本発明のエチルセルロース分散液はエチルセルロースを含んでおり、粒子サイズの範囲はサブミクロンからミクロン、通常約０．１〜１０ミクロンの範囲の大きさであり、オレイン酸アンモニウムなどの乳化剤を用いて水に均一に懸濁されている。エチルセルロース分散液は、セバシン酸ジブチルまたは中鎖トリグリセリドなどの可塑剤を、任意に含めることができ、また好ましくは含有する。このようなエチルセルロース分散液は、米国特許第4,502,888号明細書（参照によって本明細書に組み込まれる）に従って製造することができる。この特許に開示されている方法に従って作成されるそのようなエチルセルロース分散液製品の１つは、West Point、PAのColorconより商標Surelease（登録商標）で市販されている。この実施形態では、エチルセルロース粒子をオレイン酸及び可塑剤と混合して、それから押出して融解させる。次に溶融して可塑化されたエチルセルロースを、高せん断混合装置で加圧下で、アンモニア処理した水に直接乳化する。オレイン酸アンモニウムがin situで作られて、可塑化したエチルセルロース粒子の分散液を安定化・形成する。それから追加の精製水を加えて最終固形含有量にする。参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第4,123,403号明細書も参照されたい。
【００１０】
本発明の別の態様において、水不混和性の有機溶媒にエチルセルロースを溶解し、その有機溶液を任意に添加剤を用いて水に乳化して、その懸濁液から有機溶媒を揮散させることにより、エチルセルロース分散液を調製することもできる。この工程は参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第4,330,338号明細書に詳細に記載されている。その特許で開示される工程に従って製造された製品の１つは、Aquacoat(登録商標)ECDであり、Philadelphia、PAのFMCから入手可能である。この工程ではエチルセルロース分散液に可塑剤を通常は組み入れない。しかしながら、分散液の製造が終了した後に可塑剤を任意に添加することができ、また好ましくは添加する。
【００１１】
本発明のフィルムコーティングシステムに有用で、限定されない適切な可塑剤のリストには、カルボン酸のアルキルエステル、ポリプロピレングリコール、ヒマシ油、分画されたヤシ油、セバシン酸ジブチル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、トリアセチン、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチルまたはそれらの混合物が挙げられる。好ましくは、可塑剤はセバシン酸ジブチル、分画されたヤシ油などの中鎖トリグリセリド又はそれらの混合物である。可塑剤は、本発明のフィルムコーティングシステムのエチルセルロース含有量の約３０％以下の量で存在しうる。好ましくは可塑剤は、フィルムコーティングシステムのエチルセルロース含有量の約１０％〜約２５％、より好ましくは約１５％〜約２５％の量で存在する。
【００１２】
本発明のフィルムコーティングシステムに含まれるエチルセルロースの量は、選択するタイプに若干依存するであろう。説明するためであって限定されないが、エチルセルロースの濃度は、通常約５％〜３０％であり、最も好ましいのは約７．５％〜２０％の量である。
【００１３】
ｂ）胃で不溶性の細孔形成剤
本発明のフィルムコーティングシステムに含まれる胃で不溶性の細孔形成剤は、エチルセルロース分散液と一緒に使用するのに適合しており、ｐＨが約３以下で実質的に不溶性であるがｐＨが約５以上では容易に溶解する、当技術分野で認識されている細孔形成性の化学種でよい。好ましくは、胃で不溶性の細孔形成剤はアルギン酸ナトリウムである。アルギン酸ナトリウムに代えて又はアルギン酸ナトリウムに加えて、本発明のフィルムコーティングシステムは、アルギン酸又は他のアルギン酸塩、例えばアルギン酸カリウム若しくは脱プロトン化アルギン酸と一価の陽イオン間で形成される他の塩を含むこともできる。アルギン酸ナトリウムは、低粘度グレード、特に１％水溶液で約１００センチポアズ以下の溶液粘度が好ましい。ＩＳＰから市販されているKeltone(登録商標) LVCR 及び Manucol（登録商標） LBの低粘度アルギン酸ナトリウムグレードが特に好ましい。
【００１４】
本発明のフィルムコーティングシステムに含まれる、胃で不溶性の細孔形成剤の量は、選択された胃で不溶性の細孔形成剤に若干依存するであろう。例示であって限定されないが、アルギン酸ナトリウム濃度は通常約０．５〜１０％であり、好ましくは約１．０〜５．０％であり、最も好ましくは約１．５〜３．５％の量である。
【００１５】
ｃ）エチルセルロース：胃で不溶性の細孔形成剤の比
本発明のほとんどの態様において、フィルムコーティングシステムにおけるエチルセルロースと胃で不溶性の細孔形成剤の比は、約１：１〜約１０：１の範囲である。好ましい態様において、この比は約３．５：１〜約６：１であり、より好ましい態様において、約４．２５：１である。
【００１６】
前述したように、胃で不溶性の細孔形成剤は、好ましくはアルギン酸ナトリウムであり、エチルセルロース分散液のソースは、好ましくはSureleaseである。これら２つの成分を含む本発明のフィルムコーティングシステムの一例では、Surelease（公称で２５％固形物）の非水の成分とアルギン酸ナトリウムが、８５：１５（w/w）の好ましい比で実際に含まれる。Sureleaseの非水成分は約７５％のエチルセルロースから成るので、エチルセルロースとアルギン酸ナトリウムの好ましい比は、６３．７５：１５又は４．２５：１（w/w）である。本明細書の目的において、「固形（分）」とはすべての非水成分を意味し、潜在的に可塑剤を含み、純粋な場合、液状で存在する。
【００１７】
ｄ）好ましい分散液の固形物レベル
Sureleaseは２５％の固形物分散液として供給されており、本発明では上述した比で得るために適切な量のアルギン酸ナトリウムを含む水溶液と混合される。本発明の好ましい態様においては、分散液を加工するのが困難になるまで分散液の粘度を上げることなく、本発明の分散液の最終的な％固形物レベルをできるだけ高くする。当業者には明らかであるように、粘度が約２，０００センチポアズ(cps)以上になると分散液をスプレーするのが（含有量に関わらず）難しくなり始める。従って、本発明の最終的なフィルムコーティングシステムまたは分散液の粘度は、約２，０００cps以下である。好ましくは分散液の粘度は約１００〜約１，０００ｃｐｓの範囲である。分散液のアルギン酸ナトリウムの量が増加すると粘度は指数関数的に増加する。従って、アルギン酸ナトリウムの含有量と全固形物レベルは本明細書に記載された範囲内にあるように注意深く監視することが重要である。１００センチポアズ以下の粘度の分散液が加工に適している。しかしながら、これらの分散液は全体の固形物レベルが低いと考えられ、コーティング工程時間の観点から不利であろう。好ましくは、エチルセルロースとアルギン酸ナトリウムの比を１：１〜１０：１の好ましい範囲に維持したまま、１０％以上の全固形物レベルで、錠剤又は錠剤のコアに本発明の分散液を適用する。一般的に、本発明のフィルムコーティングシステムは、約１０〜約２０％の全固形物レベル、より好ましくは約１５．０％のレベルで適用される。
【００１８】
ｅ）補助成分
腸溶性フィルムコーティングシステムは、フィルムコーティング技術で一般的な多くの添加剤を含むことができる。添加剤として、界面活性剤、乳化剤、粘着防止剤、流動助剤、香料、着色剤等、及びこれらの混合物が挙げられる。
【００１９】
界面活性剤又は乳化剤は安定な乳液の製造を補助する。乳化剤は、ラウリル硫酸ナトリウム（USP）などの陰イオン性、第四級アンモニウムハライド(例えばセチルピリジニウムクロリド)などの陽イオン性、または直鎖脂肪アルコールエトキシラテソール（ethoxylatesor）、ポリオキシエチレン縮合物（Span及びTween、又はポリオキシエチレンポリプロピレングリコール（Mt. Olive, NJのBASF社からPluronic F68として入手可能）で例示される）などの非イオン性でもよい。このような機能を発揮するのに、脂肪酸のポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、脂肪及び脂肪酸のプロピレングリコールモノエステル及びジエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、及びソルビタンモノステアレートなどを始めとする他の物質が有用である。一般的に、本発明の乳液及びラテックスは界面活性剤又は乳化剤なしで形成され得るが、多くの場合、このような添加剤でより細かい粒子サイズとより大きい安定性が達成される。特定の上に列挙した生物分解性ポリマーは、添加剤を用いないで、乳液及びラテックスを形成し得る。
【００２０】
種々の他の添加剤、例えばセチルアルコール、蜜蝋（黄色、漂白したもの又は白、及びホワイトナチュラル）、カンデリラ蝋、カルナウバワックス、ココアバター、又は例えばステアリン酸などの脂肪酸、モノ、ジおよびトリグリセリド（モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリンなど及び自己乳化性モノステアリン酸グリセリンを含む）、グリセロール-ラクトステアレート、オレエート又はパルミテート（他の自己乳化性ワックス）、脂肪酸のグリセリル-ラクトエステル（これも自己乳化性）、ラウリン酸、ラウリルアルコール、リノール酸、オクチルアルコール及びアセテート、パラフィンが、分散液の特性を向上するのに有利に挙げられる。カルナウバワックス及びクロロワックスなどの多くの添加剤は錠剤コーティングの外見を改良する。もちろんこれらの添加剤は、つや出し剤としてシステムに添加することができる。
【００２１】
乳化剤又は界面活性剤はフィルムコーティングシステムの約０．１〜１０重量％にする。より好ましくは、乳化剤はシステムの約０．３〜６重量％であり、最も好ましくは０．５〜約３．５重量％である。
【００２２】
香料は味及び/又はにおいをマスキングするのに主に使用され、バニリン、クエン酸ナトリウム、クエン酸、ミント、オレンジ、レモン油、あるいは他の製薬上承認された香料又は味マスキング剤、及びこれらの組み合わせを使用できる。
【００２３】
着色剤は、米国連邦医薬品局（Federal Drug Administration）により摂取が認可されたＦＤ＆Ｃ及びＤ＆Ｃのレーキ、二酸化チタン、酸化鉄、天然色素、真珠光沢顔料又は染料、又はこれらの組み合わせを使用できる。好ましくは、着色剤はシステムの約０．０１重量％〜約３０重量％からなる。Sureleaseを含むシステムにおいて、着色剤は、分散液のｐＨ（約１０）で安定な上述したいずれかの着色剤であるべきである。
【００２４】
ｇ）フィルムコーティングシステムの製造方法−分散液
本発明の別の態様に従って、本発明のフィルムコーティングシステムを調製する方法が提供される。該方法は、上記サイズ分布を有するエチルセルロース粒子の水性分散液を準備又は調製すること、及びこの分散液と胃で不溶性の細孔形成剤を含む溶液とを組合せることを含む。混合物は、実質的に均一な分散液が得られるまでプロペラミキサーなどの適切なミキサーで混合する。本発明の好ましい態様において、本発明の腸溶性分散液は以下の方法で調製される。すなわち、胃で不溶性の細孔形成剤としてアルギン酸ナトリウムを含む溶液を調製するには、約５％溶液になるように適切な量の蒸留水にManucol LBなどの適切なアルギン酸ナトリウムを添加し、アルギン酸ナトリウムが完全に溶解して水に均一に分散するまで十分な時間をかけてプロペラミキサーでこの混合物を攪拌する。この溶液に、可塑剤を含む完全に調剤されたエチルセルロース分散液としてSureleaseブランドを加える。得られた分散液を、均一のコーティング分散液が得られるまで十分な時間をかけて穏やかに混合する。この分散液は、好ましくは固形物含有量が約１０〜２０％、及び室温で粘度が１００〜２，０００センチポアズ（ブルックフィールド粘度計、スピンドル２，２０r.p.m.）である。
【００２５】
補助成分は多くの方法で添加することができる。第一に、補助成分を、水に分散させる前の胃で不溶性の細孔形成剤に添加することができる。この場合、好ましくは、補助成分と胃で不溶性の細孔形成剤を前もって混合し、水に添加する前に均一な混合物にする。第二に、補助成分は、胃で不溶性の細孔形成剤の水中分散液に攪拌しながら順次添加し、エチルセルロース分散液を添加する前に補助成分が均一に確実に分散されるようにすることができる。第三に、補助成分は、胃で不溶性の細孔形成剤が水に分散された分散液に加える前に、補助成分が均一に分散されるように注意して、補助成分をエチルセルロース分散液に添加することができる。第四及び最後に、胃で不溶性の細孔形成剤分散液及びエチルセルロース分散液を混合した後、これら２つの分散液の混合物に補助剤を添加することができる。ここでも全ての成分が均一に確実に混合されるように注意を払わなければならない。
【００２６】
ｈ）錠剤のコアに適用する方法
本発明の別の態様に従って、本明細書で開示される腸溶性フィルムコーティングシステムで経口摂取可能な基材をコーティングする方法が提供される。この方法は、経口摂取可能な基材等の物質に、本明細書で開示される腸溶性フィルムコーティングシステムを適用することを含む。本発明のコーティングシステムでコートされ得る限定的でない適切な基材のリストには、当技術分野で認識されている経口摂取可能なあらゆるコアに加えて、圧縮錠、カプレット、医薬を含むコア、栄養補助食品及び健康補助食品などが挙げられる。魚油を含むソフトゼラチンカプセル及びガーリック錠剤が適切な経口摂取可能な基材の例である。好ましくは、腸溶性フィルムコーティングシステムは、約０．５％〜約２０％増量されるまで錠剤又は他のコアに適用される。より好ましくは、増量分が約２％〜約１０％、最も好ましくは増量分が約４％〜約８％である。コーティングは、医薬錠剤又は多数の粒子をコーティングする当技術分野で認識されているどんな方法を用いても好適に適用される。
【００２７】
本発明の他の態様において、錠剤のコアは、本発明の腸溶性コーティングが適用される前に、増量分が約３重量％以下のシーリングコートでコートされる。シーリングコートの目的は、錠剤のコアの機械的強度を改良し、また基材と腸溶性トップコート間で相互作用する可能性を防ぐために基材とトップコート間のバリア層として機能することである。適切なシーリングコーティングとして、コアに調剤された活性成分の放出を実質的に遅らせないものが挙げられる。このような即時放出フィルムコーティングシステムの限定的でないリストは、Opadry（登録商標）、Opadry II、Opadry NS 及びOpaglos（登録商標）2であり、これらはColorconから入手可能である。
【実施例】
【００２８】
本発明が更に理解されるように以下の実施例を示すが、本発明の有効な範囲を多少なりとも限定することを意味しない。
【００２９】
以下の物質を本発明の実施例で使用した。
【表１】
2007530683.tif 000002
【００３０】
錠剤コア
ガーリックコアＡ−１１．２ｍｍの標準的な凹状の円形（全重量５４５ｍｇ）
ガーリックコアＢ−１９．２ｍｍのカプレット（全重量８７５ｍｇ）。
【００３１】
実施例１
ａ）組成物
ガーリックコア（コアＡの総使用量１．０ｋｇ）を、Opadry（登録商標）NS Clearコーティング組成物から作ったシールコーティング分散液、および本発明の組成物で構成した腸溶性コーティング分散液で順次コートした。
【００３２】
まず第一に、蒸留水（３４５ｇ）にOpadry NS製剤（３０ｇ）を添加して、プロペラミキサーで４５分間、この組合わせを攪拌して、Opadry NSシールコーティング分散液を調製した。得られた分散液は均一で黄色っぽい茶色であった。この分散液を錠剤にコーティングした結果理論上の増量分は３０ｇ／１，０００ｇすなわち３％であった。
【００３３】
本発明の腸溶性分散液は以下の方法で調製した。蒸留水（２４９．３３ｇ）にManucol LB（１２ｇ）を加えて４５分間プロペラミキサーでこの組み合わせたものを攪拌して、アルギン酸ナトリウム溶液を調製した。得られた溶液は不透明で黄色っぽい茶色であった。この溶液にSurelease（２７２ｇ）を添加し、得られた分散液をプロペラミキサーで３０分間穏やかに混合した。Sureleaseは２５％(w/w)の非水すなわち「乾燥」成分を含むので、得られた混合物に対してSurelease分散液が寄与する非水成分の量は６８ｇであった。従って、非水のSurelease成分とアルギン酸ナトリウムの相対比率は６８：１２ｇすなわち８５％対１５％（w/w）であった。最終コーティング分散液は、全コーティング分散液５３３．３３ｇのうち非水成分８０ｇの分散固形物含有量、すなわち約１５％の固形物を有していた。最終コーティング分散液は不透明で色がオフホワイトであり、粘度は、室温で３７８センチポアズ（ブルックフィールド粘度計、スピンドル２，２０r.p.m.）を維持していた。
【００３４】
ｂ）適用方法
ポンプヘッド１個、シリコーンチューブ及びエアアシストスプレーノズル1本の付いたCole-Parmer Masterflexポンプを装備した、十分にに孔のあいた横に通気孔のある（fully-perforated, side vented）コーティングパン（１ｋｇ容量）にガーリックコア（ガーリックコアA、使用量１．０ｋｇ）を入れた。コアを、Opadry NSシール層（３％の理論的増量、固形物８％）及び本発明のコーティング分散液で以下の工程条件下で順次コートした。
【表２】
2007530683.tif 000003
【００３５】
分析のため、腸溶性層の増量が４、６及び８％のところでコーティングパンからサンプルを取り出した。
【００３６】
ｄ）分析方法
６個の錠剤を塩酸（０．１Ｎ）で１時間、崩壊分析に供した。このインターバルの後、錠剤を崩壊槽から取り出し、亀裂、剥離、膨張又はフィルムの破裂の形跡について調べた。「合格」と認定された結果は、６個の錠剤に亀裂、剥離、膨張又はフィルムの破裂がみられなかったことを示す。
【００３７】
０．１Ｎ ＨＣｌのテストの後、錠剤をｐＨ６．８のリン酸バッファーに直接入れて崩壊時間を測定した。記載された結果は、ガーリックコアの完全な崩壊に必要な平均時間である。
【表３】
2007530683.tif 000004
【００３８】
実施例２−４
実施例２−４は、以下の表にまとめたように、組成及び適用の方法をわずかに調節して、実施例１に説明した方法と類似の方法で調製した本発明の組成物である。
【００３９】
実施例２−４において、完成した剤形の外見及び質感は、実施例１と性質が似ていた。実施例２では、腸溶性を保護するため、Surelease固形物とアルギン酸ナトリウムの割合が７５／２５で腸溶性層をもっと多く増量しなければならなかったという違いがあった。更に、アルギン酸ナトリウム含有量をもっと多くすると、実施例１と比較して同等の増量の場合、ｐＨ６．８のバッファーでの崩壊時間がもっと速くなった。
【００４０】
実施例３−４は、アルギン酸ナトリウムの粘度がより高く、故により高い分子量のグレードのアルギン酸ナトリウムを本発明の組成にうまく使用することができることを示す：しかしながら、より高い粘度のグレードを使用する場合は、分散液を錠剤に簡単にスプレーするため確実に十分に低い粘度にできるよう、固形物含有量を低くして分散液を調製することが必要である。
【表４】
2007530683.tif 000005
【表５】
2007530683.tif 000006
【００４１】
実施例５−６
実施例５−６は、以下の表にまとめたように、組成又は適用方法をわずかに調節して実施例１で説明した方法と類似の方法で調製した、比較組成物及び分散液である。
【００４２】
実施例５−６において、ｐＨ６．８のバッファーでの崩壊時間に違いがあった。Opadry Clearを腸溶性フィルムコーティングシステムに含めると、そのコートされた剤形はヒトが消費するのに適切ではないだろうと考えられる時点まで、崩壊時間を大きく延ばした。これは、ハイプロメロースに基づいたフィルムコーティングシステムよりも周囲媒質又は活性成分がずっと効率よく通過できる孔をアルギン酸ナトリウムが作ることを示す。
【表６】
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【表７】
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【国際調査報告】
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