(57)【要約】  式：  【化１】2007517872.tif 000042（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、明細書において定義された通りである）の化合物ならびにその塩、鏡像異性体および化合物を含む医薬組成物の製造。  それらは、治療、特に疼痛処置に有用である。
2007517872.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2007517872.tif 000033
の化合物、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、またはそれらの混合物。
式中、
Ｒ1は、Ｃ6-10アリールおよびＣ2-6ヘテロアリールから選ばれ、ここで、該Ｃ6-10アリールおよびＣ2-6ヘテロアリールは、−Ｒ、−ＮＯ2、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ2、−ＮＲＣ(＝Ｏ)Ｒおよび−ＮＲＣ(＝Ｏ)−ＯＲから選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており、ここで、Ｒは、独立して水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2は、Ｃ1-3アルキルおよび水素から選ばれ；そして
Ｒ3は、水素、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ4、−Ｓ(＝Ｏ)2−Ｒ4および−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ4から選ばれ、ここで、Ｒ4は、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルおよびＣ2-6アルキニルから選ばれる。
【請求項２】
Ｒ1は、フェニル；チアジアゾリル、ピリジル；チエニル；フリル；イミダゾリル；トリアゾリル；ピロリル；チアゾリル；およびＮ−オキシド−ピリジルから選ばれ、ここで、該Ｒ1は、さらにＣ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、−ＮＯ2、−ＣＦ3、Ｃ1-6アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ2は、Ｃ1-3アルキルおよび水素から選ばれ；そして
Ｒ3は、水素、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ4、−Ｓ(＝Ｏ)2−Ｒ4および−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ4から選ばれ、ここで、Ｒ4はＣ1-6アルキルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1は、フェニル；ピリジル；チアジアゾリルおよびチアゾリルから選ばれ、ここで、Ｒ1は、さらにＣ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、−ＮＯ2、−ＣＦ3、Ｃ1-6アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ2は、水素であり；そして
Ｒ3は、水素、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ4、−Ｓ(＝Ｏ)2−Ｒ4および−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ4から選ばれ、ここで、Ｒ4はＣ1-3アルキルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1は、フェニル；２−フルオロフェニル；３−フルオロフェニル；４−フルオロフェニル；２−ピリジル；３−ピリジル；４−ピリジル；１,２,３−チアジアゾール−４−イル；４−チアゾリルおよび５−チアゾリルから選ばれ；
Ｒ2は、水素であり；そして
Ｒ3は、水素、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ3、−Ｓ(＝Ｏ)2−ＣＨ3および−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−ＣＨ3から選ばれる、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
化合物は、
４−[(４−アミノフェニル)(１−ベンジルピペリジン−４−イリデン)メチル]−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド；
４−[[４−(アセチルアミノ)フェニル](１−ベンジルピペリジン−４−イリデン)メチル]−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド；
４−｛[４−(アセチルアミノ)フェニル][１−(ピリジン−２−イルメチル)ピペリジン−４−イリデン]メチル｝−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド；
４−｛[４−(アセチルアミノ)フェニル][１−(ピリジン−３−イルメチル)ピペリジン−４−イリデン]メチル｝−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド；
４−｛[４−(アセチルアミノ)フェニル][１−(ピリジン−４−イルメチル)ピペリジン−４−イリデン]メチル｝−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド；
４−｛[４−(アセチルアミノ)フェニル][１−(１,２,３−チアジアゾール−４−イルメチル)ピペリジン−４−イリデン]メチル｝−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド；
４−｛[４−(アセチルアミノ)フェニル][１−(１,３−チアゾール−５−イルメチル)ピペリジン−４−イリデン]メチル｝−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド；
４−｛[４−(アセチルアミノ)フェニル][１−(１,３−チアゾール−４−イルメチル)ピペリジン−４−イリデン]メチル｝−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド；
４−((１−ベンジルピペリジン−４−イリデン)｛４−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝メチル)−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド；
メチル４−((１−ベンジルピペリジン−４−イリデン)｛４−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝メチル)フェニルカルバメート；
４−｛[４−(アセチルアミノ)フェニル][１−(２−フルオロベンジル)ピペリジン−４−イリデン]メチル｝−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド；
４−｛[４−(アセチルアミノ)フェニル][１−(３−フルオロベンジル)ピペリジン−４−イリデン]メチル｝−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド；
４−｛[４−(アセチルアミノ)フェニル][１−(４−フルオロベンジル)ピペリジン−４−イリデン]メチル｝−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド；
およびそれらの医薬上許容しうる塩、
から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
医薬として使用するための請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
疼痛、不安または機能性胃腸障害を治療する医薬の製造における、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物および医薬上許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の治療上有効量を、疼痛の治療を必要とする温血動物に投与することを含む、温血動物における疼痛の治療方法。
【請求項１０】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の治療上有効量を、機能性胃腸障害の治療を必要とする温血動物に投与することを含む、温血動物における機能性胃腸障害の治療方法。
【請求項１１】
式II
【化２】
2007517872.tif 000034
の化合物をＸ−Ｒ3またはＲ3−Ｏ−Ｒ3と反応させることからなる、式Ｉ
【化３】
2007517872.tif 000035
の化合物の製造方法。
式中、Ｘは、ハロゲンであり；
Ｒ1は、Ｃ6-10アリールおよびＣ2-6ヘテロアリールから選ばれ、ここで、該Ｃ6-10アリールおよびＣ2-6ヘテロアリールは、−Ｒ、−ＮＯ2、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ2、−ＮＲＣ(＝Ｏ)Ｒおよび−ＮＲＣ(＝Ｏ)−ＯＲから選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており、ここで、Ｒは、独立して水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2は、Ｃ1-3アルキルおよび水素から選ばれ；そして
Ｒ3は、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ4、−Ｓ(＝Ｏ)2−Ｒ4および−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ4から選ばれ、ここで、Ｒ4は、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルおよびＣ2-6アルキニルから選ばれる。
【請求項１２】
式III
【化４】
2007517872.tif 000036
の化合物をＲ1−ＣＨＯと反応させることからなる、式Ｉ
【化５】
2007517872.tif 000037
の化合物の製造方法。
式中、Ｒ1は、Ｃ6-10アリールおよびＣ2-6ヘテロアリールから選ばれ、ここで、該Ｃ6-10アリールおよびＣ2-6ヘテロアリールは、−Ｒ、−ＮＯ2、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ2、−ＮＲＣ(＝Ｏ)Ｒおよび−ＮＲＣ(＝Ｏ)−ＯＲから選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており、ここで、Ｒは、独立して水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2は、Ｃ1-3アルキルおよび水素から選ばれ；そして
Ｒ3は、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ4、−Ｓ(＝Ｏ)2−Ｒ4および−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ4から選ばれ、ここで、Ｒ4は、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルおよびＣ2-6アルキニルから選ばれる。
【請求項１３】
式IV
【化６】
2007517872.tif 000038
の化合物を式Ｖ
【化７】
2007517872.tif 000039
の化合物またはそのエステルと反応させることからなる、式Ｉ
【化８】
2007517872.tif 000040
の化合物の製造方法。
式中、Ｒ1は、Ｃ6-10アリールおよびＣ2-6ヘテロアリールから選ばれ、ここで、該Ｃ6-10アリールおよびＣ2-6ヘテロアリールは、−Ｒ、−ＮＯ2、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ2、−ＮＲＣ(＝Ｏ)Ｒおよび−ＮＲＣ(＝Ｏ)−ＯＲから選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており、ここで、Ｒは、独立して水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2は、Ｃ1-3アルキルおよび水素から選ばれ；そして
Ｒ3は、−Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ4、−Ｓ(＝Ｏ)2−Ｒ4および−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ4から選ばれ、ここで、Ｒ4は、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルおよびＣ2-6アルキニルから選ばれる。
【請求項１４】
式VI
【化９】
2007517872.tif 000041
の化合物、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、鏡像異性体またはそれらの混合物。
式中、Ｒ2は、Ｃ1-3アルキルおよび水素から選ばれ；
Ｒ3は、水素、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ4、−Ｓ(＝Ｏ)2−Ｒ4および−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ4から選ばれ、ここで、Ｒ4は−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルおよびＣ2-6アルキニルから選ばれ；そして
Ｒ5は、水素および−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｃ1-6アルキルから選ばれる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、その製造方法、その使用および新規化合物を含んでなる医薬組成物に関する。新規化合物は、治療、特に疼痛、不安および機能性胃腸障害の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
δ受容体は、循環系および疼痛系といったような多くの身体機能において役割を有することが確認されている。従って、δ受容体のリガンドは、鎮痛剤としておよび／または抗高血圧剤として使用可能性を見出すことができる。また、δ受容体のリガンドは、免疫調節活性を有することがわかっている。
【０００３】
現在、オピオイド受容体(μ、δおよびκ)の少なくとも３種の異なる個体群が確認されており、３つは、いずれもヒトを含む多くの生物種の中枢神経系および末梢神経系の両方で見られる。種々の動物モデルでは、これらの受容体の１つまたはそれ以上が活性化された時に、痛覚脱失が観察されている。
【０００４】
一部の例外を除いて、現在入手可能な選択的オピオイドδリガンドは、性質においてペプチド性であり、全身系経路による投与に適していない。非ペプチド性δ−アゴニストの１つの例は、ＳＮＣ80 (Bilsky E.J. et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 273(1), pp. 359-366 (1995))である。
【０００５】
先行技術で確認された多くのδアゴニスト化合物は、薬理動態に乏しく、全身系経路によって投与したときに鎮痛性がないといった多くの欠点がある。また、これらのδアゴニスト化合物の多くは、全身的に投与したとき、有意な発作的作用を示すことが実証されている。
【０００６】
Delorme等に対する米国特許第６,１８７,７９２号は、いくつかのδ−アゴニストを記載している。
【０００７】
しかしながら、改善されたδ−アゴニストがなお必要とされている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本明細書中で特に明記しなければ、本明細書に使用する命名法は、一般にNomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F, and H, Pergamon Press, Oxford, 1979に記載された例および原則に従い、これは、その典型的な化学構造の名称および化学構造の命名における原則については、参照により本明細書に組み込まれている。
【０００９】
単独でまたは接頭辞として使用される用語「Ｃm-n」または「Ｃm-n基」は、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有するすべての基のことである。
【００１０】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「炭化水素」は、炭素原子１４個までの炭素および水素原子のみを含むすべての構造のことである。
【００１１】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「炭化水素基」または「ヒドロカルビル」は、炭化水素から１つまたはそれ以上の水素を除去して得られるすべての構造のことである。
【００１２】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アルキル」は、炭素原子１〜約１２個を含む飽和一価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基のことである。アルキルの具体的な例としては、Ｃ1-6アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２,２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２,２−ジメチル−１−ブチル、３,３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシル、ならびにより長いアルキル基、例えばヘプチルおよびオクチルが含まれるが、これらに限定されない。アルキルは非置換または１もしくは２個の適切な置換基で置換されていてもよい。
【００１３】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アルキレン」は、炭素原子１〜約１２個を含む二価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基のことであり、これは２つの構造を一緒に結合するのに役立つ。
【００１４】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、そして少なくとも２個から約１２個までの炭素原子を含む一価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基のことである。アルケニルの二重結合は、非共役であってもよいし、または他の不飽和基と共役していてもよい。適切なアルケニル基としては、Ｃ2-6アルケニル基、例えばビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、４−(２−メチル−３−ブテン)−ペンテニルが含まれるが、これらに限定されない。アルケニルは、非置換であってもよいし、または１もしくは２個の適切な置換基で置換されていてもよい。
【００１５】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、そして少なくとも２個から約１２までの炭素原子を含む一価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基のことである。アルキニル基の三重結合は、非共役であってもよいし、または他の不飽和基と共役していてもよい。適切なアルキニル基としては、Ｃ2-6アルキニル基、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、４−メチル−１−ブチニル、４−プロピル−２−ペンチニルおよび４−ブチル−２−ヘキシニルが含まれるが、これらに限定されない。アルキニルは、非置換であってもよいし、または１もしくは２個の適切な置換基で置換されていてもよい。
【００１６】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「シクロアルキル」は、少なくとも３個から約１２個までの炭素原子を含む飽和一価の環を含む炭化水素基のことである。シクロアルキルの例としては、Ｃ3-7シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル、ならびに飽和環式および二環式テルペンが含まれるが、これらに限定されない。シクロアルキルは、非置換であってもよいし、または１もしくは２個の適切な置換基によって置換されていてもよい。シクロアルキルは単環式環または二環式環であることが好ましい。
【００１７】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、そして少なくとも３個から約１２個までの炭素原子を含む一価の環含有炭化水素基のことである。
【００１８】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「シクロアルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、そして約７個から約１２個までの炭素原子を含む一価の環を含む炭化水素基のことである。
【００１９】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アリール」は、芳香族の特徴(例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子)を有する１つまたはそれ以上の多不飽和炭素環を有し、そして５個から約１４個までの炭素原子を含む一価の炭化水素基のことである。
【００２０】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アリーレン」は、芳香族の特徴(例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子)を有し、そして５個から約１４個までの炭素原子を含む１つまたはそれ以上の多不飽和炭素環を有する二価の炭化水素基のことであり、それは２つの構造を一緒に結合するのに役立つ。  
【００２１】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「複素環」は、環構造の部分としてＮ、Ｏ、ＰおよびＳから独立して選ばれる１つまたはそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、そして環(複数可)中に少なくとも３個から約２０個までの原子を含む、環を含有する構造または分子のことである。複素環は飽和または不飽和であってもよく、１つまたはそれ以上の二重結合を含むことができ、そして複素環は複数の環を含むことができる。複素環が複数の環を含む場合、環は縮合していてもよいし、または縮合していなくてもよい。縮合環は、一般に環の間で２個の原子を共有する少なくとも２つの環のことである。複素環は芳香族の特徴を有してもよいし、または芳香族の特徴を有しなくてもよい。
【００２２】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「複素芳香族」は、環構造の部分としてＮ、Ｏ、ＰおよびＳから独立して選ばれる１つまたはそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、そして環(複数可)中に少なくとも３個から約２０個までの原子を含む、環を含有する構造または分子のことであり、その際、環を含有する構造または分子は、芳香族の特徴(例えば４ｎ＋２個の非局在化電子)を有する。
【００２３】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「複素環式基」、「複素環式部分」、「複素環式」または「ヘテロシクロ」は、複素環から１個またはそれ以上の水素を除去することによって複素環から誘導された基のことである。
【００２４】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクリル」は、複素環から１個の水素を除去することによって複素環から誘導された一価の基のことである。
【００２５】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクリレン」は、複素環から２個の水素を除去することによって複素環から誘導された二価の基のことであり、これは２つの構造を一緒に結合するのに役立つ。
【００２６】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロアリール」は、芳香族の特徴を有するヘテロシクリルのことである。
【００２７】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクロアルキル」は、炭素および水素原子および少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは、窒素、酸素および硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含み、そして不飽和を有しない単環式または多環式環のことである。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピロリジニル、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノおよびピラニルが含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、非置換であってもよいし、または１もしくは２個の適切な置換基で置換されていてもよい。好ましくは、ヘテロシクロアルキル基は、環が３〜６個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を含む単環式または二環式環、より好ましくは単環式環であり、本明細書ではＣ3-6ヘテロシクロアルキルと称する。
【００２８】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロアリーレン」は、芳香族の特徴を有するヘテロシクリレンのことである。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクロアルキレン」は、芳香族の特徴を有しないヘテロシクリレンのことである。
【００２９】
接頭辞として使用される用語「６員」は、６個の環原子を含む環を有する基のことである。
接頭辞として使用される用語「５員」は、５個の環原子を含む環を有する基のことである。
【００３０】
５員環ヘテロアリールは、１、２または３個の環原子がＮ、ＯおよびＳから独立して選ばれる、５個の環原子を有する環を有するヘテロアリールである。
【００３１】
典型的な５員環ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、１,３,４−チアジアゾリルおよび１,３,４−オキサジアゾリルである。
【００３２】
６員環ヘテロアリールは、１、２または３個の環原子がＮ、ＯおよびＳから独立して選ばれる、６個の環原子を有する環を有するヘテロアリールである。
典型的な６員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニルおよびピリダジニルである。
【００３３】
接頭辞として使用される用語「置換された」は、１つまたはそれ以上の水素が１つまたはそれ以上のＣ1-6炭化水素基、またはＮ、Ｏ、Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＰから選ばれる１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む１つまたはそれ以上の化学基で置き換えられた構造、分子または基のことである。１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む典型的な化学基としては、−ＮＯ2、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ、−ＣＮ、ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ2、−ＮＲＣ(＝Ｏ)Ｒ、オキソ(＝Ｏ)、イミノ(＝ＮＲ)、チオ(＝Ｓ)およびオキシイミノ(＝Ｎ−ＯＲ)が含まれ、ここで、それぞれの「Ｒ」は、Ｃ1-6ヒドロカルビルである。例えば、置換されたフェニルは、ニトロフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、アミノフェニル、を意味し、その際、ニトロ、メトキシ、クロロおよびアミノ基は、フェニル環上でいずれか適切な水素と置き換えることができる。
【００３４】
第１の構造、分子または基の接頭辞として使用され、その後に１つまたはそれ以上の化学基の名称が続く「置換された」なる用語は、第１の構造、分子または基の１つまたはそれ以上の水素が、１つまたはそれ以上の列記された化学基で置き換えられて生じたものである、第２の構造、分子または基のことである。例えば、「ニトロによって置換されたフェニル」は、ニトロフェニルのことである。
【００３５】
複素環には、例えば、単環式複素環、例えば：アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ジオキソラン、スルホラン２,３−ジヒドロフラン、２,５−ジヒドロフランテトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、チオピラン、２,３−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、１,４−ジヒドロピリジン、１,４−ジオキサン、１,３−ジオキサン、ジオキサン、ホモピペリジン、２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピンホモピペラジン、１,３−ジオキセパン、４,７−ジヒドロ−１,３−ジオキセピンおよびヘキサメチレンオキシドが含まれる。
【００３６】
さらに、複素環には、芳香族複素環、例えばピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、フラザン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、１,２,３−トリアゾール、テトラゾール、１,２,３−チアジアゾール、１,２,３−オキサジアゾール、１,２,４−トリアゾール、１,２,４−チアジアゾール、１,２,４−オキサジアゾール、１,３,４−トリアゾール、１,３,４−チアジアゾールおよび１,３,４−オキサジアゾールが含まれる。
【００３７】
さらに、複素環には、多環式複素環、例えばインドール、インドリン、イソインドリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、１,４−ベンゾジオキサン、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフラン、２,３−ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、クロマン、イソクロマン、キサンテン、フェノキサチイン、チアントレン、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、フェナントリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、１,２−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾ−ル、チオキサンチン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、ピロリジジンおよびキノリジジンが包含される。
【００３８】
上記の多環式複素環に加えて、複素環には、２つまたはそれ以上の環の間で環縮合して両方の環に共通の複数の結合および両方の環に共通の２個を超える原子を含む多環式複素環が含まれる。このような架橋された複素環の例としては、キヌクリジン、ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタンおよび７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタンが含まれる。
【００３９】
ヘテロシクリルには、例えば、単環式ヘテロシクリル、例えば：アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、２,３−ジヒドロフラニル、２,５−ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、２,３−ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１,４−ジヒドロピリジニル、１,４−ジオキサニル、１,３−ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ホモピペラジニル、１,３−ジオキセパニル、４,７−ジヒドロ−１,３−ジオキセピニルおよびヘキサメチレンオキシジイルが含まれる。
【００４０】
さらに、ヘテロシクリルには、芳香族ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、１,３,４−チアジアゾリルおよび１,３,４オキサジアゾリルが含まれる。
【００４１】
さらに、ヘテロシクリルには、多環式ヘテロシクリル(芳香族または非芳香族の両方を含む)、例えば、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、１,４−ベンゾジオキサニル、クマリニル、ジヒドロクマリニル、ベンゾフラニル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、フェナントリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、１,２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジニルおよびキノリジニルが包含される。
【００４２】
上記の多環式ヘテロシクリルに加えて、ヘテロシクリルには、２つまたはそれ以上の環の間で環縮合して両方の環に共通の複数の結合および両方の環に共通の２個を超える原子を含む多環式ヘテロシクリルが含まれる。このような架橋された複素環の例としては、キヌクリジニル、ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプチル；および７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプチルが含まれる。
【００４３】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アルコキシ」は、一般式−Ｏ−Ｒの基のことであり、ここで、Ｒは炭化水素基から選ばれる。典型的なアルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシおよびプロパルギルオキシが含まれる。
【００４４】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アミン」または「アミノ」は、一般式−ＮＲＲ'の基のことであり、ここで、ＲおよびＲ'は、水素または炭化水素基から独立して選ばれる。
【００４５】
ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。
【００４６】
基の接頭辞として使用される「ハロゲン化された」は、基の１つまたはそれ以上の水素が１つまたはそれ以上のハロゲンで置き換えられたことを意味する。
【００４７】
「ＲＴ」または「ｒｔ」は室温を意味する。
【００４８】
一態様において、本発明は、式Ｉの化合物、その医薬上許容しうる塩、そのジアステレオマー、その鏡像異性体およびそれらの混合物を提供する：
【化１】
2007517872.tif 000003
式中、
Ｒ1は、Ｃ6-10アリールおよびＣ2-6ヘテロアリールから選ばれ、ここで、前記Ｃ6-10アリールおよびＣ2-6ヘテロアリールは、−Ｒ、−ＮＯ2、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ2、−ＮＲＣ(＝Ｏ)Ｒおよび−ＮＲＣ(＝Ｏ)−ＯＲから選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており、ここで、Ｒは、独立して水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2は、Ｃ1-3アルキルおよび水素から選ばれ；そして
Ｒ3は、水素、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ4、−Ｓ(＝Ｏ)2−Ｒ4および−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ4から選ばれ、ここで、Ｒ4は、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルおよびＣ2-6アルキニルから選ばれる。
【００４９】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ｉにおいて、
Ｒ1は、フェニル；チアジアゾリル、ピリジル；チエニル；フリル；イミダゾリル；トリアゾリル；ピロリル；チアゾリル；およびＮ−オキシド−ピリジルから選ばれ、ここで、前記Ｒ1は、さらにＣ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、−ＮＯ2、−ＣＦ3、Ｃ1-6アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ2は、Ｃ1-3アルキルおよび水素から選ばれ；そして
Ｒ3は、水素、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ4、−Ｓ(＝Ｏ)2−Ｒ4および−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ4から選ばれ、ここで、Ｒ4はＣ1-6アルキルである、式Ｉによって表される。
【００５０】
別の実施態様において、本発明の化合物は、式Ｉにおいて、
Ｒ1は、フェニル；ピリジル；チアジアゾリルおよびチアゾリルから選ばれ、ここで、Ｒ1は、さらにＣ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、−ＮＯ2、−ＣＦ3、Ｃ1-6アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ2は、水素であり；そして
Ｒ3は、水素、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ4、−Ｓ(＝Ｏ)2−Ｒ4および−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ4から選ばれ、ここで、Ｒ4はＣ1-3アルキルである、式Ｉによって表される。
【００５１】
さらなる実施態様において、本発明の化合物は、式Ｉにおいて、
Ｒ1は、フェニル；２−フルオロフェニル；３−フルオロフェニル；４−フルオロフェニル；２−ピリジル；３−ピリジル；４−ピリジル；１,２,３−チアジアゾール−４−イル；４−チアゾリルおよび５−チアゾリルから選ばれ；
Ｒ2は、水素であり；そして
Ｒ3は、水素、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ3、−Ｓ(＝Ｏ)2−ＣＨ3および−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−ＣＨ3から選ばれる、式Ｉによって表される。
【００５２】
本発明の化合物が１つまたはそれ以上のキラル中心を含む場合、本発明の化合物は、鏡像異性もしくはジアステレオマー形態として、またはラセミ混合物として存在し、単離できることが理解される。本発明は、式Ｉの化合物のすべての可能な鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。本発明の化合物の光学活性形態は、例えばラセミ体のキラルクロマトグラフ分離によって、光学活性出発物質からの合成によってまたは後述する方法に基づく不斉合成によって製造することができる。
【００５３】
また、本発明のある種の化合物は、幾何異性体、例えばアルケンのＥおよびＺ異性体として存在できることが知られている。本発明は、式Ｉの化合物のすべての幾何異性体を含む。さらに、本発明は、式Ｉの化合物の互変異性体を包含することが理解される。
【００５４】
また、本発明のある種の化合物は、非溶媒和形態と同様に溶媒和形態、例えば水和形態で存在できることが理解される。本発明が式Ｉの化合物の全てのこのような溶媒和形態を包含することは、さらに理解される。
【００５５】
また、式Ｉの化合物の塩は、本発明の範囲内にある。一般に、本発明の化合物の医薬上許容しうる塩は、当分野でよく知られた標準的な方法を用いて、例えば、十分に塩基性の化合物、例えばアルキルアミンを適切な酸、例えばＨＣｌまたは酢酸と反応させて生理学上許容しうるアニオンを供給することによって得ることができる。また、適切に酸性プロトンを有する本発明の化合物、例えばカルボン酸またはフェノールを水性媒体中、１当量のアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物またはアルコキシド(例えば、エトキシドまたはメトキシド)、または適切に塩基性の有機アミン(例えば、コリンまたはメグルミン)で処理し、続いて慣用の精製技術によって対応するアルカリ金属(例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム)またはアルカリ土類金属(例えば、カルシウム)塩を製造することもできる。
【００５６】
一実施態様において、上記式Ｉの化合物は、その医薬上許容しうる塩または溶媒和物、特に酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩に転化することができる。
【００５７】
本発明の新規な化合物は、治療、特に種々の疼痛状態、例えば慢性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、癌性疼痛、関節リウマチによって生じる疼痛、片頭痛、内臓痛、等の治療に有用である。しかしながら、ここに挙げたものがすべてであると解釈すべきではない。
【００５８】
本発明の化合物は、免疫調節剤として、特に自己免疫疾患、例えば関節炎に対して、皮膚移植、臓器移植および類似の外科的必要に対して、膠原病、種々のアレルギーに対して、抗腫瘍剤および抗ウイルス剤としての使用に対して有用である。
【００５９】
本発明の化合物は、その範例においてオピオイド受容体の変性または機能不全が存在するかまたは関与する疾患状態に有用である。これは、診断技術および画像形成用途、例えば陽電子射出断層撮影法(ＰＥＴ)における本発明の化合物の同位体標識化バージョンの使用を含みうる。
【００６０】
本発明の化合物は、下痢、うつ病、不安およびストレス関連障害、例えば心的外傷後ストレス障害、恐慌性障害、全般性不安障害、社会恐怖、および強迫性障害、尿失禁、早漏、種々の精神病、咳、肺水腫、種々の胃腸障害、例えば便秘、機能性胃腸障害、例えば過敏性腸症候群および機能性消化不良、パーキンソン病および他の運動障害、外傷性脳損傷、卒中、心筋梗塞後の心臓保護、脊髄損傷、およびアルコール、ニコチン、オピオイドおよび他の薬物乱用の治療を含む薬物嗜癖ならびに交感神経系の障害、例えば高血圧の治療に有用である。
【００６１】
本発明の化合物は、全身麻酔およびモニター麻酔治療の際に使用するための鎮痛剤として有用である。麻酔状態を維持するために必要な作用(例えば記憶消失、痛覚脱失、筋弛緩および鎮静作用)のバランスを保つため、異なる性質を有する薬剤との組み合わせがしばしば使用される。この組み合わせには、吸入麻酔剤、催眠薬、不安緩解剤、神経筋遮断薬およびオピオイドが含まれる。
【００６２】
また、上記議論した状態のいずれかを治療する医薬を製造するための上記式Ｉの化合物の使用は、本発明の範囲内にある。
【００６３】
本発明のさらなる態様は、上記議論した状態のいずれかにかかっている被験者の治療方法であり、それによって、上記式Ｉの化合物の有効量は、このような治療を必要とする患者に投与される。
【００６４】
従って、本発明は、治療に使用するための上記定義された式Ｉの化合物、またはその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００６５】
さらなる態様において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における、上記定義された式Ｉの化合物またはその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００６６】
本明細書に関して、特に明記しない限り、用語「治療」には「予防」も含まれる。従って、用語「治療上の」および「治療上」も同様にみなすべきである。さらに、本発明に関する用語「治療」には、本発明の化合物の有効量を投与して既存の疾患状態、急性もしくは慢性または再発状態を緩和することが包含される。また、この定義には、再発状態を予防するための予防的な治療および慢性障害のための継続的な治療が包含される。
【００６７】
本発明の化合物は、治療、特に慢性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、背痛、癌性疼痛および内臓痛を含む種々の疼痛状態の治療に有用であるが、これらに限定されない。
【００６８】
温血動物、例えばヒトの治療に使用する場合、本発明の化合物は、慣用の医薬組成物の形態で経口的、筋内、皮下、局所的、鼻腔内、腹膜内、胸腔内、静脈内、硬膜外、クモ膜下腔内、脳室内を含むあらゆる経路によっておよび関節への注射によって投与することができる。
【００６９】
本発明の一実施態様において、投与経路は、経口的、静脈内または筋内であることができる。
【００７０】
特定の患者について個別の処方計画および最も適当な用量レベルを決定する場合、用量は、投与経路、疾患のひどさ、患者の年齢および体重および主治医によって通常考えられる他の因子に左右される。
【００７１】
本発明の化合物から医薬組成物を製造する際、不活性な医薬上許容しうる担体は、固体および液体のいずれであってもよい。固体形態の製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。
【００７２】
固形担体は、１つまたはそれ以上の物質であってもよく、それは希釈剤、着香剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤または錠剤崩壊剤として作用することもでき；それは封入材料であってもよい。
【００７３】
散剤中では、担体は微粉砕された固体であり、微粉砕された本発明の化合物または活性成分との混合物中にある。錠剤では、活性成分を、必要な結合性を有する担体と適切な比率で混合し、所望の形状およびサイズで成形する。
【００７４】
坐剤組成物を製造するには、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドおよびカカオ脂の混合物を最初に溶融し、そして活性成分を、例えば撹拌によってその中に分散させる。次いで溶融した均質な混合物を都合のよいサイズの型へ注ぎ、冷却して凝固させる。
【００７５】
適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、砂糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂、等である。
【００７６】
また、組成物なる用語は、カプセル供給担体として封入材料を用いた活性成分の製剤を含むものとし、その中で、活性成分は(他の担体と共にまたはなしで)担体によって囲まれており、従って担体と会合している。同様に、カシェ剤が含まれる。
【００７７】
錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適切な固体剤形として使用することができる。
【００７８】
液体形態の組成物には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。例えば、活性化合物の滅菌水または水プロピレングリコール溶液は、非経口投与に適切な液体製剤でありうる。また、水性ポリエチレングリコール溶液の液剤中に液体組成物を処方することができる。
【００７９】
経口投与のための水性液剤は、活性成分を水中に溶解し、所望により適切な着色剤、着香剤、安定剤および濃厚化剤を加えることによって製造することができる。経口使用のための水性懸濁剤は、微粉砕した活性成分を、粘稠材料、例えば天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、および医薬製剤の分野で知られている他の懸濁化剤と共に水中に分散させることによって製造することができる。
【００８０】
医薬組成物は、投与方式に応じて、本発明の化合物０.０５％〜９９％ｗ(質量パーセント)、より好ましくは０.１０〜５０％ｗを含むことが好ましく、全ての質量パーセントは全組成物に基づく。
【００８１】
本発明を実施するための治療上有効量は、個々の患者の年齢、体重および反応を含む知られている基準を用いて決定することができ、当業者が治療または予防する疾患に関する中で解釈される。
【００８２】
医薬を製造するための上記定義された式Ｉのいずれかの化合物の使用は、本発明の範囲内にある。
【００８３】
また、疼痛治療の医薬を製造するための式Ｉのいずれかの化合物の使用も、本発明の範囲内にある。
【００８４】
さらに、限定されるわけではないが、慢性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、背痛、癌性疼痛および内臓痛を含めた種々の疼痛状態を治療する医薬の製造するための式Ｉのいずれかの化合物の使用が提供される。
【００８５】
本発明のさらなる態様は、上記議論した状態のいずれかにかかっている被験者の治療方法であり、それによって上記式Ｉの化合物の有効量が、このような治療を必要とする患者に投与される。
【００８６】
さらに、式Ｉの化合物、またはその医薬上許容しうる塩を、医薬上許容しうる担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【００８７】
特に、治療、より詳しくは疼痛の治療のための式Ｉの化合物またはその医薬上許容しうる塩を医薬上許容しうる担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【００８８】
さらに、上記議論した状態のいずれかにおける式Ｉの化合物またはその医薬上許容しうる塩を医薬上許容しうる担体と共に含んでなる医薬組成物の使用が提供される。
【００８９】
さらなる態様において、本発明は式Ｉの化合物の製造方法を提供する。
【００９０】
一実施態様において、本発明は、 式II
【化２】
2007517872.tif 000004
の化合物をＸ−Ｒ3またはＲ3−Ｏ−Ｒ3と反応させることからなる、式Ｉ
【化３】
2007517872.tif 000005
の化合物の製造方法を提供する：
【００９１】
式中、Ｘはハロゲンであり；
Ｒ1は、Ｃ6-10アリールおよびＣ2-6ヘテロアリールから選ばれ、ここで、前記Ｃ6-10アリールおよびＣ2-6ヘテロアリールは、−Ｒ、−ＮＯ2、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ2、−ＮＲＣ(＝Ｏ)Ｒおよび−ＮＲＣ(＝Ｏ)−ＯＲから選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており、ここで、Ｒは、独立して水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2は、Ｃ1-3アルキルおよび水素から選ばれ；そして
Ｒ3は、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ4、−Ｓ(＝Ｏ)2−Ｒ4および−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ4から選ばれ、ここで、Ｒ4は、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルおよびＣ2-6アルキニルから選ばれる。
【００９２】
別の実施態様において、本発明は、式III
【化４】
2007517872.tif 000006
の化合物をＲ1−ＣＨＯと反応させることからなる、式Ｉ
【化５】
2007517872.tif 000007
の化合物の製造方法を提供する：
【００９３】
式中、Ｒ1は、Ｃ6-10アリールおよびＣ2-6ヘテロアリールから選ばれ、ここで、前記Ｃ6-10アリールおよびＣ2-6ヘテロアリールは、−Ｒ、−ＮＯ2、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ2、−ＮＲＣ(＝Ｏ)Ｒおよび−ＮＲＣ(＝Ｏ)−ＯＲから選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており、ここで、Ｒは、独立して水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2は、Ｃ1-3アルキルおよび水素から選ばれ；そして
Ｒ3は、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ4、−Ｓ(＝Ｏ)2−Ｒ4および−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ4から選ばれ、ここで、Ｒ4は、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルおよびＣ2-6アルキニルから選ばれる。
【００９４】
さらなる実施態様において、本発明は、式IV
【化６】
2007517872.tif 000008
の化合物を式Ｖ
【化７】
2007517872.tif 000009
の化合物またはそのエステルと反応させることからなる、式Ｉ
【化８】
2007517872.tif 000010
の化合物の製造方法を提供する：
【００９５】
式中、Ｒ1は、Ｃ6-10アリールおよびＣ2-6ヘテロアリールから選ばれ、ここで、前記Ｃ6-10アリールおよびＣ2-6ヘテロアリールは、−Ｒ、−ＮＯ2、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ2、−ＮＲＣ(＝Ｏ)Ｒおよび−ＮＲＣ(＝Ｏ)−ＯＲから選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており、ここで、Ｒは、独立して水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2は、Ｃ1-3アルキルおよび水素から選ばれ；そして
Ｒ3は、−Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ4、−Ｓ(＝Ｏ)2−Ｒ4および−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ4から選ばれ、ここで、Ｒ4は、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルおよびＣ2-6アルキニルから選ばれる。
【００９６】
特に、本発明の化合物およびその製造に使用する中間体は、スキーム１〜５に説明した合成経路に従って製造することができる。
【００９７】
【化９】
2007517872.tif 000011
【００９８】
【化１０】
2007517872.tif 000012
【００９９】
【化１１】
2007517872.tif 000013
【０１００】
従って、本発明は、式VIの化学的中間体、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、鏡像異性体またはそれらの混合物を提供する：
【化１２】
2007517872.tif 000014
式中、Ｒ2はＣ1-3アルキルおよび水素から選ばれ；
Ｒ3は、水素、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ4、−Ｓ(＝Ｏ)2−Ｒ4および−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ4から選ばれ、ここで、Ｒ4は−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルおよびＣ2-6アルキニルから選ばれ；そして
Ｒ5は、水素および−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｃ1-6アルキルから選ばれる。
【０１０１】
生物学的評価
本発明の化合物は、温血動物、例えばヒトにおけるδ受容体に対して活性であることが見出された。特に本発明の化合物は、有効なδ受容体リガンドであることが見出された。下のin vitroアッセイは、ラット脳機能性アッセイおよび／またはヒトδ受容体機能性アッセイで示したように、特にアゴニストの効力および有効性に関するこれらの驚くべき活性を示している。この特徴は、in vivo活性と関連しうるが、結合親和性と線形的に相関していなくてもよい。これらのin vitroアッセイでは、δ受容体に対する活性について化合物を試験し、特定の化合物についてδ受容体に対する選択的活性を測定してＩＣ50を得た。これに関して、ＩＣ50は、一般に標準放射性δ受容体リガンドの５０％置換が観察される化合物の濃度のことである。
また、κおよびμ受容体に対する化合物の活性も、類似のアッセイで測定した。
【０１０２】
In vitroモデル
細胞培養
カルシウムを含まないＤＭＥＭ１０％ＦＢＳ、５％ＢＣＳ、０.１％Pluronic F-68および６００μｇ／ｍｌゲネティシン含む振盪フラスコ中３７℃および５％ＣＯ2の懸濁液中で、クローニングされたヒトκ、δおよびμ受容体およびネオマイシン耐性を発現するヒト２９３Ｓ細胞を培養した。
ラット脳を計量し、氷冷ＰＢＳ(２.５ｍＭ ＥＤＴＡを含む，ｐＨ７.４)中ですすいだ。ポリトロンを用いて氷冷溶解緩衝液(５０ｍＭトリス，ｐＨ７.０，２.５ｍＭ ＥＤＴＡ，使用直前にＤＭＳＯ：エタノール中の０.５ＭｍＭ〜０.５Ｍ保存液にフェニルメチルスルホニルフルオリドを加えた)中で３０秒間(ラット) 、脳を均質化した。
【０１０３】
膜の調製
細胞を沈殿させ、溶解緩衝液(５０ｍＭトリス，ｐＨ７.０，２.５ｍＭ ＥＤＴＡ，使用直前にエタノール中０.１ｍＭ〜０.１Ｍ保存液にＰＭＳＦを加えた)中で再懸濁し、氷上で１５分間インキューベートし、次いでポリトロンで３０秒間均質化した。懸濁液を、１０００ｇ(最大)、４℃で１０分間回転させた。上澄みを氷上で保存し、ペレットを再懸濁し、前記のように回転させた。両方の回転からの上澄みを合わせ、４６,０００ｇ(最大)で３０分間回転させた。ペレットを冷トリス緩衝液(５０ｍＭトリス／Ｃｌ，ｐＨ７.０)中に再懸濁し、再び回転させた。最終的なペレットを、膜緩衝液(５０ｍＭトリス，０.３２Ｍスクロース，ｐＨ７.０)中に再懸濁した。ポリプロピレン管中のアリコート(１ｍｌ)をドライアイス／エタノール中に凍結させ、使用するまで−７０℃で保存した。ドデシル硫酸ナトリウムを用いて改良ローリーアッセイによってタンパク質濃度を測定した。
【０１０４】
結合アッセイ
膜を３７℃で解凍し、氷上で冷却し、２５−ゲージ針に３回通過させ、結合緩衝液(５０ｍＭトリス，３ｍＭ ＭｇＣｌ2，１ｍｇ／ｍｌＢＳＡ (Sigma A-7888)，ｐＨ７.４，これは０.２２ｍフィルタに通して濾過した後、４℃で保存し、これに５μｇ／ｍｌアプロチニン、１０μＭベスタチン、１０μＭジプロチンＡを新たに加えた、ＤＴＴなし)中に希釈した。アリコート１００μｌを、適当な放射性リガンド１００μｌおよび種々の濃度の試験化合物１００μｌを含む氷冷した１２×７５ｍｍポリプロピレン管に加えた。全結合(ＴＢ)および非特異的結合(ＮＳ)を、それぞれ１０μＭナロキソンの存在下および非存在下で測定した。管をかきまぜ、２５℃で６０〜７５分間インキューベートし、この後、内容物を、急速に真空濾過し、０.１％ポリエチレンイミン中に少なくとも２時間、予め浸したＧＦ／Ｂフィルタ(Whatman)に通して氷冷洗浄緩衝液(５０ｍＭトリス，ｐＨ７.０，３ｍＭ ＭｇＣｌ2)約１２ｍｌ／管を用いて洗浄した。シンチレーション液６〜７ｍｌを含むミニバイアル中に少なくとも１２時間フィルタを浸漬した後、フィルタ上に保持された放射活性(ｄｐｍ)をベータカウンターで測定した。アッセイを９６穴ディープウェルプレートに設定する場合、９６穴ＰＥＩ浸漬ユニフィルター上で濾過を行い、これを洗浄緩衝液３×１ｍｌで洗浄し、オーブン中５５℃で２時間乾燥させた。ＭＳ−２０シンチレーション液５０μｌ／ウェルを加えた後にフィルタープレートをTopCount (Packard)でカウントした。
【０１０５】
機能性アッセイ
化合物受容体複合体が、受容体と結合するＧ−タンパク質に対するＧＴＰの結合を活性化する程度を測定することによって化合物のアゴニスト活性を決定した。ＧＴＰ結合アッセイでは、ＧＴＰ[γ]35Ｓを、試験化合物ならびにクローニングされたヒトオピオイド受容体を発現するＨＥＫ−２９３Ｓ細胞からの膜または均質化されたラットおよびマウス脳からの膜と合わせた。アゴニストは、これらの膜においてＧＴＰ[γ]35Ｓ結合を刺激する。化合物のＥＣ50およびＥmax値は、用量反応曲線から決定した。デルタアンタゴニストナルトリンドールによる用量反応曲線の右シフトを実施して、アゴニスト活性がδ受容体に仲介されることを確認した。標準δアゴニストＳＮＣ80に関してＥmax値を測定した。すなわち、１００％を超えるものは、ＳＮＣ80より良好な有効性を有する化合物である。
【０１０６】
ラット脳ＧＴＰについての手順
ラット脳膜を３７℃で解凍し、２５−ゲージ平滑末端針に３回通過させ、ＧＴＰγＳ結合(５０ｍＭ Hepes，２０ｍＭ ＮａＯＨ，１００ｍＭ ＮａＣｌ，１ｍＭ ＥＤＴＡ，５ｍＭ ＭｇＣｌ2，ｐＨ７.４，新たに加えた：１ｍＭ ＤＴＴ，０.１％ＢＳＡ)中で希釈した。最後に１２０μＭ ＧＤＰを膜希釈物に加えた。適当な量の膜タンパク(２０μｇ／ウェル)およびウェル当たり１０００００〜１３００００ｄｐｍのＧＴＰγ35Ｓ(０.１１〜０.１４ｎＭ)の入った３００μｌ中で行った１０点用量反応曲線から、化合物のＥＣ50およびＥmaxを評価した。基底および最大の刺激された結合を３μＭ ＳＮＣ−８０の非存在下および存在下で測定した。
【０１０７】
データ分析
特異的結合(ＳＢ)を、ＴＢ−ＮＳとして算出し、種々の試験化合物の存在下でのＳＢを対照ＳＢのパーセンテージとして表した。特異的に結合した放射性リガンドの置換におけるリガンドのＩＣ50およびヒル係数(ｎH)の値は、ログプロットまたは曲線適合プログラ
ム、例えばLigand、GraphPad Prism、SigmaPlotまたは ReceptorFitから算出した。Ｋi値は、Cheng-Prussoff式から算出した。ＩＣ50、ＫiおよびｎHの平均±Ｓ.Ｅ.Ｍ.値を、少なくとも３つの置換曲線で試験したリガンドについて報告した。
上記試験プロトコールに基づき、本発明者らは、本発明の化合物およびその製造に使用するいくつかの中間体がヒトδ受容体に対して活性であることを見出した。一般に、本発明の特定の化合物についてヒトδ受容体に対するＩＣ50は、０.２２ｎＭ〜２.３４ｎＭの範囲であり、平均０.９８ｎＭである。これらの化合物についてのヒトδ受容体に対するＥＣ50および％Ｅmaxは、一般にそれぞれ４.４５ｎＭ〜１５５ｎＭおよび６２〜９８の範囲である。本発明の化合物についてのヒトκおよびμ受容体に対するＩＣ50は、一般にそれぞれ８４ｎＭ〜７２００ｎＭおよび４９ｎＭ〜１８００ｎＭの範囲である。
【０１０８】
受容体飽和実験
放射性リガンドＫδ値は、予想Ｋδの０.２〜５倍(必要な放射性リガンドの量が実行可能ならば１０倍まで)の濃度で適当な放射性リガンドを用いて細胞膜上で結合実験を実施することによって測定した。特異的な放射性リガンド結合は、ピコモル／ｍｇ膜タンパクとして表した。個々の実験からのＫδおよびＢmaxの値は、一部位モデル(one−site model)に従って個々の実験からの特異的結合(Ｂ)対ｎＭ遊離(Ｆ)放射性リガンドの非線形適合から得た。
【０１０９】
Von Frey試験を用いたメカノ−アロディニア（Mechano−Allodynia）の測定
試験は、Chaplan等(１９９４)によって記載された方法を用いて０８:００および１６：００ｈの間で実施した。脚へのアクセス可能なワイヤーメッシュ底面上のプレキシガラスケージ中にラットを置き、１０〜１５分間順化させた。試験した部分は、左後足の足底中央であり、あまり感受性でない足の肉趾は避けた。対数的に剛性が増加する一連の８種(０.４１、０.６９、１.２０、２.０４、３.６３、５.５０、８.５１および１５.１４グラム；Stoelting, Ill, USA)のVon Frey毛に足を接触させた。von Frey毛を、足底表面に垂直なメッシュ床の下から足に対してわずかな反りを生じさせるのに十分な力で適用し、約６〜８秒保持した。足を急激に引っ込めた場合、陽性反応と記した。毛を除去すると直ちにしりごむのも、陽性反応とみなした。移動は、曖昧な反応とみなし、このような場合、刺激を繰り返した。
【０１１０】
試験プロトコール
動物は、ＦＣＡ−処置群について術後１日目に試験した。Dixon (1980)の上げ下げ法を用いて５０％の引っ込め閾値を測定した。試験は、一連の中央の２.０４ｇの毛で始めた。刺激は、上行性または下行性にかかわらず常に連続的なやり方で与えた。最初に選んだ毛に対して足の引っ込め反応がない場合、より強い刺激を与え；足を引っ込めた場合には、次のより弱い刺激を選んだ。この方法による最適閾値計算には、５０％閾値のすぐ近くで６つの反応を必要とし、これらの６つの反応のカウントは、反応において第１の変化が生じた時、例えば閾値が最初に越えた時に開始する。閾値が刺激の範囲から外れた場合、１５.１４(正常な感受性)または０.４１(最大アロジニック)の値をそれぞれ設定する。生成した陽性および陰性反応のパターンを、表記法を用いて表にした。Ｘ＝引っ込めなし；Ｏ＝引っ込めあり、そして５０％引っ込め閾値は、以下の式を用いて補間した：
５０％ｇ閾値＝１０(Xf+kδ)／１０,０００
ここで、Ｘｆ＝使用した最後のvon Frey毛の値(ログ単位)；ｋ＝陽性／陰性反応のパターンについての表の値(Chaplan et al. (1994)から)；そしてδ＝刺激間の平均差分(ログ単位)、ここでδ＝０.２２４。
【０１１１】
Von Frey閾値は、Chaplan et al. 1994.に従って最大潜在効果(maximum possible effect)のパーセント(％ＭＰＥ)に変換する。以下の式を用いて％ＭＰＥを計算した：
【数１】
2007517872.tif 000015
【０１１２】
試験物質の投与
von Frey試験前に試験物質をラットに注射し(皮下、腹膜内、静脈内または経口的)、試験化合物の投与とvon Frey試験との間の時間は、試験化合物の性質に応じて変化する。
【０１１３】
身もだえ試験
酢酸は、マウスの腹膜内に投与した時に腹筋収縮をもたらす。次いで、これは、典型的なパターンでその身体に及ぶ。鎮痛薬を投与して、この記載された運動があまり頻繁に観察されなかった場合、薬物は可能性のある良好な候補として選ばれる。
【０１１４】
以下の要素、動物が運動していない；下背部をわずかに下げる；両足の足底面が観察可能である：が存在する場合にのみ、完全なおよび典型的な身もだえ反射とみなされる。このアッセイでは、本発明の化合物は、１〜１００μmol／ｋｇの経口投薬後に、身もだえ反応の有意な阻害を示した。
(ｉ) 液剤の製造
酢酸(ＡｃＯＨ)：酢酸１２０μＬを蒸留水１９.８８ｍｌに加えて最終濃度ＡｃＯＨ０.６％で最終体積２０ｍｌにした。次いで、溶液を混合し(かき混ぜ)、注射の準備をした。
化合物(薬物)：それぞれの化合物を製造し、標準的な方法に従って最も適切なビヒクル中に溶解した。
(ii) 液剤の投与
試験前２０、３０または４０分(化合物の種類およびその特徴による)に化合物(薬物)を、１０ｍｌ／ｋｇ(平均マウス体重を考慮して)で経口的、腹膜内(ｉ.ｐ.)、皮下(ｓ.ｃ.)または静脈内(ｉ.ｖ.)に投与した。化合物を中枢：脳室内(ｉ.ｃ.ｖ.)またはクモ膜下腔内(ｉ.ｔ.)に供給するときは５μＬの体積を投与した。
試験直前にＡｃＯＨを、１０ｍｌ／ｋｇ(平均マウス体重を考慮して)で２つの部位に腹膜内(ｉ.ｐ.)投与した。
(iii) 試験
動物(マウス)を２０分間観察し、事象(身もだえ反射)の数を書きとめ、そして実験終了後にまとめた。マウスを、それぞれ接触床敷付き「シューボックス」ケージ中に保持した。通常、対照１匹および薬物服用３匹の合計４匹のマウスを、同時に観察した。
【０１１５】
不安および不安様適応症について、ラットにおけるgeller-seifter葛藤試験で有効性を確かめた。
【０１１６】
機能性胃腸障害の適応症について、ラットにおけるAmerican Journal of Physiology-Gastrointestinal & Liver Physiology. 282(2): G307-16, 2002 Feb中でCoutinho SV等によって記載されたアッセイにおいて有効性を確かめることができる。
【０１１７】
さらなるin vivo試験プロトコール
被験体およびハウジング
未処置の雄Sprague Dawleyラット(１７５〜２００ｇ)を温度制御室(２２℃，湿度４０〜７０％，明／暗１２時間)中に５つの群で収容した。実験は、サイクルの明段階中で実施した。動物は、食物および水を自由に摂らせ、データ収集直後に殺した。
【０１１８】
試料
化合物(薬物)試験には、なにも治療を施してないラットの群および大腸菌リポ多糖類(ＬＰＳ)で処置した別の群が含まれる。ＬＰＳ処置の実験について、４つの群にＬＰＳで注射し、次いで４つの群のうちの１つをビヒクルで処置し、これに対して他の３つの群に薬物およびそのビヒクルを注射した。実験の第２セットは、ラットの５つの群で実施し；これらにはいずれもＬＰＳ治療を施さなかった。未処置群は、化合物(薬物)またはビヒクルを摂取せず；他の４つの群は、薬物と共にまたはなしで、ビヒクルで処置した。これらは、ＵＳＶの減少に寄与することができる薬物の不安緩解効果または鎮静効果を測定するために実施した。
【０１１９】
ＬＰＳの投与
ラットは、処置前に１５〜２０分間実験室に順化させた。ＬＰＳ(グラム陰性大腸菌血清型０１１１：Ｂ４のエンドトキシン，Sigma)の投与によって炎症を誘発させた。イソフルラン麻酔下で標準定位外科的技術を用いてＬＰＳ(２.４μｇ)を体積１０μｌで脳室内(ｉ.ｃ.ｖ.)に注射した。両耳の間の皮膚を吻側に押し、長手方向に約１ｃｍ切開し、頭蓋表面を露出させた。穿刺部位は、座標：ブレグマに対して後方０.８ｍｍ、ラムダ(矢状縫合)に対して側方(左)１.５ｍｍ、そして側脳室中の頭蓋の表面下(縦)５ｍｍによって決定した。ポリエチレン管(ＰＥ２０；１０〜１５ｃｍ)によって１００μｌハミルトンシリンジに付いている長さ５ｍｍの滅菌ステンレス鋼の針(２６−Ｇ ３／８)を通してＬＰＳを注射した。切断した針(２０−Ｇ)から作った４ｍｍのストッパーを上に置き、シリコーン接着剤で２６−Ｇの針に固定して所望の５ｍｍの深さにした。
ＬＰＳを注射した後、針をさらに１０秒間その場に残し、化合物を拡散させ、次いではずした。切開を閉じ、ラットを元のケージに戻し、試験前に少なくとも３.５時間安静にさせた。
【０１２０】
エアパフ刺激についての実験設定
ラットを実験室中に残し、その後、ＬＰＳ注射および化合物(薬物)投与した。試験時に、全てのラットを取り出し、実験室の外に置いた。同時に、１匹のラットを試験実験室に入れ、透明なボックス(９×９×１８ｃｍ)中に置き、次いでこれを６２(ｗ)×３５(ｄ)×４６(ｈ)ｃｍの寸法の音を減衰させる換気された小部屋(BRS/LVE, Div. Tech-Serv Inc)中に置いた。エアパフの供給は、０.３２ｃｍの空気排出ノズルを通して、一定の持続時間(０.２秒)および１０秒当たり１パフの頻度で一定強度の空気パフを供給することができるシステム(AirStim, San Diego Intruments)によって制御した。最大１０パフを施すか、または発声が始まるまで施し、これはいつも最初に起こる。第１のエアパフは、記録開始を示す。
【０１２１】
超音波記録についての実験設定および超音波記録
マイクロホン(G.R.A.S. sound and vibrations, Vedbaek, Denmark)を用い、それぞれの小部屋の中に置き、そしてＬＭＳ(LMS CADA-X 3.5B, Data Acquisition Monitor, Troy, Michigan)ソフトウェアによって制御して、発声を１０分間記録した。０〜３２０００Ｈｚの間の周波数を記録し、保存し、そして同じソフトウェア(LMS CADA-X 3.5B, Time Data Processing Monitor and UPA (User Programming and Analysis))によって分析した。
【０１２２】
化合物(薬物)
全ての化合物(薬物)は、６.５〜７.５の間でｐＨ調整し、４ｍｌ／ｋｇの体積で投与した。化合物(薬物)を投与した後、試験時まで動物を元のケージに戻した。
【０１２３】
分析
一連の統計的分析およびフーリエ分析を通して記録を行い、フィルター(２０〜２４ｋＨｚの間)をかけ、興味のパラメーターを算出した。データは、平均±ＳＥＭとして表した。統計的有意性は、未処置のラットとＬＰＳで処置したラットとの間の比較のためにＴ−試験を用い、そして薬物有効性については一方向ＡＮＯＶＡ、続いてダネットの多重比較試験(事後)を用いて評価した。群間の差は、最小ｐ値≦０.０５で有意であると考えられる。実験は、少なくとも２回繰り返した。
【０１２４】
〔実施例〕
本発明を、さらに方法を記載する以下の実施例によってより詳細に説明し、それによって本発明の化合物を製造、精製、分析および生物学的に試験することができ、そしてこれらは本発明を制限するものとして解釈されない。
【０１２５】
中間体１：メチル４−[(ジメトキシホスホリル)メチル]ベンゾエート
４−(ブロモメチル)安息香酸、メチルエステル(１１.２ｇ，４９mmol)およびトリメチルホスファイト(２５ｍＬ)の混合物をＮ2下で５時間還流させた。過剰のトリメチルホスファイトを、トルエンとの共蒸留によって除去し、定量的収率で中間体１を得た。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ3.20 (d, 2H, J = 22 Hz, CH2), 3.68 (d, 3H 10.8 Hz, OCH3), 3.78 (d, 3H, 11.2 Hz, OCH3), 3.91 (s, 3H, OCH3), 7.38 (m, 2H, Ar-H), 8.00 (d, 2H, J = 8 Hz, Ar-H)。
【０１２６】
中間体２：４−(４−メトキシカルボニル−ベンジリデン)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
乾燥ＴＨＦ(２００ｍＬ)中の中間体１の溶液に、−７８℃でリチウムジイソプロピルアミド(３２.７ｍＬ，ヘキサン中１.５Ｍ，４９mmol)を滴加した。次いで、反応混合物を室温に加温させた後、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン(９.７６ｇ，乾燥ＴＨＦ１００ｍＬ中４９mmol)を添加した。１２時間後、反応混合物を水(３００ｍＬ)でクエンチし、酢酸エチル(３×３００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥、そして蒸発させて粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィによって精製し、白色固形物(５.６４ｇ，３５％)として中間体２を得た。ＩＲ(ＮａＣｌ)3424, 2974, 2855, 1718, 1 688, 1606, 1427, 1362, 1276 cm-1；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ1.44 (s, 9H), 2.31 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H, OCH3), 6.33 (s, 1H, CH), 7.20 (d J = 6.7 Hz, 2H, Ar-H), 7.94 (d, J = 6.7 Hz, 2H, Ar-H);13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ28.3, 29.2, 36.19, 51.9, 123.7, 127.8, 128.7, 129.4, 140.5, 142.1, 154.6, 166.8。
【０１２７】
中間体３：４−ブロモ−４−[ブロモ−(４−メトキシカルボニル−フェニル)−メチル]−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
乾燥ジクロロメタン(２００ｍＬ)中の中間体２(５.２ｇ，１６mmol)およびＫ2ＣＯ3(１.０ｇ)の混合物に０℃でＣＨ2Ｃｌ2３０ｍＬ中の臭素(２.９ｇ，１８mmol)の溶液を加えた。室温で１.５時間後、Ｋ2ＣＯ3を濾過した後、溶液を濃縮した。次いで、残留物を酢酸エチル(２００ｍＬ)中に溶解し、水(２００ｍＬ)、０.５Ｍ ＨＣｌ(２００ｍＬ)およびブライン(２００ｍＬ)で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去して粗生成物を得、これをメタノールから再結晶させて白色固形物(６.０７ｇ，７８％)として中間体３を得た。ＩＲ(ＮａＣｌ)3425, 2969, 1725, 1669, 1426, 1365, 1279, 1243 cm-1；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ1.28 (s, 9H), 1.75 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.1 (m, 2H), 3.08 (br, 2H), 3.90 (s, 3H, OCH3), 4.08 (br, 3H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 2H, Ar-H) 7.98 (d, J=8.4 Hz, 2H, Ar-H)；13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ28.3, 36.6, 38.3, 40.3, 52.1, 63.2, 72.9, 129.0, 130.3, 130.4, 141.9, 154.4, 166.3。
【０１２８】
中間体４：４−[ブロモ−(４−カルボキシ−フェニル)−メチレン]−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
メタノール(３００ｍＬ)および２.０Ｍ ＮａＯＨ(１００ｍＬ)中の中間体３(５.４ｇ，１１mmol)の溶液を４０℃で３時間加熱した。濾過によって固形物を集め、真空下で一夜
乾燥させた。乾燥塩を４０％アセトニトリル／水に溶解し、濃ＨＣｌを用いてｐＨ２に調整した。濾過によって白色粉末として中間体４(３.８ｇ，８７％)を単離した。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ1.45 (s, 9H, tBu), 2.22 (dd, J = 5.5 Hz, 6.1 Hz, 2H), 2.64 (dd, J
= 5.5 Hz, 6.1 Hz, 2H), 3.34 (dd, J = 5.5 Hz, 6.1 Hz, 2H), 3.54 (dd, J = 5.5 Hz,
6.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 6.7 Hz, 2H, Ar-H), 8.08 (d, J = 6.7 Hz, 2H, Ar-H);13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ28.3, 31.5, 34.2, 44.0, 115.3, 128.7, 129.4, 130.2, 137.7,
145.2, 154.6, 170.3。
【０１２９】
中間体５：４−[ブロモ−(４−ジエチルカルバモイル−フェニル)−メチレン]−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
−２０℃で乾燥ジクロロメタン(１０ｍＬ)中の中間体４(１.０ｇ，２.５mmol)の溶液にイソブチルクロロホルメート(４５０ｍｇ，３.３mmol)を加えた。−２０℃で２０分後、ジエチルアミン(４ｍＬ)を加え、反応物を室温に加温させた。１.５時間後、溶媒を蒸発させて、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィによって精製し、白色針晶(８００ｍｇ，７３％)として中間体５を得た。ＩＲ(ＮａＣｌ)3051, 2975, 1694, 1633, 1416, 1281, 1168, 1115 cm-1；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ1.13 (br, 3H, CH3), 1.22 (br, 3H, CH3), 1.44 (s, 9H, tBu), 2.22 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.33 (m, 4H), 3.55 (m, 4H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H, Ar-H)；13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ12.71, 14.13, 28.3, 31.5, 34.2, 39.1, 43.2, 79.7, 115.9, 126.3, 129.3, 136.8, 137.1, 140.6, 154.6, 170.5。
【０１３０】
中間体６：４−[ブロモ[１−フェニルメチル)−４−ピペリジニリデン]メチル]−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド
【化１３】
2007517872.tif 000016
ジクロロメタン(１５ｍＬ)中の中間体５(１.０ｇ，２.２mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(２.２ｍＬ，２２.６mmol)を加えた。反応物を室温で一夜撹拌し、次いで水酸化ナトリウム水溶液(１Ｎ)で洗浄した。次いで、有機層を乾燥(ＭｇＳＯ4)、濾過して濃縮し、黄色固形物(６４４ｍｇ，８８％)を得た。黄色固形物を１,２−ジクロロエタン(１５ｍＬ)およびベンズアルデヒド(０.３２ｍＬ，３.１mmol)に溶解し、そしてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(６６１ｍｇ，３.１mmol)を加えた。室温で一夜撹拌した後、反応物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄した。水層をジクロロメタンで３回にわけて洗浄し、合わせた有機抽出物を乾燥(ＭｇＳＯ4)、濾過して濃縮した。定量的量の中間体６を黄色フォームとして得た。
【０１３１】
中間体７：４−[[４−(アセチルアミノ)フェニル]−４−ピペリジニリデンメチル]−Ｎ,Ｎ−ジエチル−ベンズアミド
【化１４】
2007517872.tif 000017
中間体５(５.０４ｇ，１１.２mmol)を含むフラスコに、トルエン(１００ｍＬ)、エタノール(１００ｍＬ)、２.０Ｍ炭酸ナトリウム(３５ｍＬ，７０mmol)および４'−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)アセトアニリド(４.３９ｇ，１６.８mmol)を加えた。溶液を２０分間脱気してからパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(１.２８ｇ，１.０６mmol)を加えた。反応混合物を９０℃に加熱し、窒素雰囲気下で一夜撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈した。溶液をブラインで２回にわけて洗浄し、有機層を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)、濾過して濃縮した。残留物を、ヘキサン中０％〜１００％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製し、褐色の固形物としてＢＯＣ保護された中間体を得た。固形物はジクロロメタン(４０ｍＬ)中に溶解し、トリフルオロ酢酸(１０ｍＬ)を加えた。反応物を室温で一夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を、泡立ちが終わるまでゆっくりと加えた。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で１回、次いでブラインで１回洗浄した。有機層を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)、濾過して濃縮し、褐色の固形物として中間体７(４.４２ｇ，９８％)を得た。(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ1.08-1.18 (m, 3H), 1.19-1.28 (m, 3H), 2.12-2.16 (s, 3H), 2.29-2.41 (m, 5H), 3.23-3.35 (m, 2H), 3.47-3.59 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.20 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.20 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.59 Hz, 2H)。
【０１３２】
中間体８：４−[(４−アミノフェニル)[４−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル]メチレン]−１−ピペリジンカルボン酸−１,１−ジメチルエチルエステル
【化１５】
2007517872.tif 000018
トルエン(２５ｍＬ)およびエタノール(５ｍＬ)の混合物中の中間体５(１.００ｇ，２.２２mmol)の溶液に、４−アミノフェニルホウ酸塩酸塩(０.５７８ｇ，３.３３mmol)および２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3(４.４０ｍＬ)を加えた。溶液を窒素で２０分間脱気してからテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０.２５６ｇ，０.２２２mmol)を加えた。反応物を９０℃に加熱し、窒素雰囲気下で５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで２回にわけて洗浄した。有機層を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)、濾過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン中５０％〜８０％酢酸エチル)で精製し、黄色フォーム(０.６８ｇ，６６％)として中間体８を得た。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ1.08-1.18 (m, 3H), 1.19-1.29 (m, 3H), 1.47 (s, 9H), 2.26-2.33 (m, 2H), 2.34-2.40 (m, 2H), 3.22-3.36 (m, 2H), 3.40-3.48 (m, 4H), 3.48-3.60 (m, 2H), 6.61 (d, J = 8.20 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.20 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.20 Hz, 2H)。
【０１３３】
中間体９：メチル４−[｛４−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝(ピペリジン−４−イリデン)メチル]フェニルカルバメート
【化１６】
2007517872.tif 000019
クロロギ酸メチル(０.１３ｍＬ，１.７４mmol)および亜鉛粉末(０.１１４ｇ，１.７４mmol)を乾燥トルエン(１０ｍＬ)中で１０分間一緒に撹拌した。トルエン(１０ｍＬ)中の中間体８(０.８０５ｇ，１.７４mmol)の溶液を、カニューレを通して反応混合物に入れた。反応物をＮ2下、室温で一夜撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンで２回にわけて抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)、濾過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン中０％〜５０％酢酸エチル)で精製した。生成物をジクロロメタン(２０ｍＬ)中に溶解し、トリフルオロ酢酸(２ｍＬ)を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくりと加えてから相を分離した。水層をジクロロメタンで２回にわけて抽出した。合わせた有機抽出物はブラインで１回洗浄し、次いで乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)、濾過して濃縮し、オフホワイトの固形物(０.６２９ｇ，８６％)として中間体９を得た。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ1.08-1.17 (m, 3H), 1.19-1.28 (m, 3H), 2.28-2.36 (m, 4H), 2.86-2.93 (m, 4H), 3.23-3.35 (m, 2H), 3.48-3.60 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 7.05 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.20 Hz, 2H), 7.28-7.33 (m, 4H)。
【０１３４】
化合物１：４−[(４−アミノフェニル)(１−ベンジルピペリジン−４−イリデン)メチル]−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド
【化１７】
2007517872.tif 000020
中間体６(０.７１１ｇ，１.６１mmol)を含むフラスコに、トルエン(２５ｍＬ)、エタノール(５ｍＬ)、２.０Ｍ炭酸ナトリウム(３.２ｍＬ，６.４mmol)および(４−アミノフェニル)ボロン酸(０.４１９ｇ，２.４２mmol)を加えた。溶液を２０分間脱気してから、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(０.１８９ｇ，０.１６４mmol)を加えた。反応混合物を９０℃に加熱し、窒素雰囲気下で一夜撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈した。溶液をブラインで２回にわけて洗浄し、有機層を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)、濾過して濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中０％〜２％メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィで精製し、無色のフォームとして生成物(０.３６０ｇ，４９％)を得た。化合物を、ジクロロメタン／エーテルの１：５混合物(２０ｍＬ)中に溶解し、窒素雰囲気下でエーテル中１Ｍ ＨＣｌ４.０ｍＬを加えた。溶液を濃縮してそのＨＣｌ塩として化合物１(４１８ｇ，４９％)を得た。純度(ＨＰＬＣ)＞９９％；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ1.11 (br t, J = 7.03 Hz, 3H), 1.24 (br t, J = 7.03 Hz, 3H), 2.48-2.64 (m, 2H), 3.08-3.22 (m, 2H), 3.22-3.37 (m, 4H), 3.47-3.61 (m, 4H), 4.37 (s, 2H), 7.26 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.33-7.42 (m, 6H), 7.44-7.60 (m, 5H)。実測値：Ｃ，６４.４５；Ｈ，７.０２；Ｎ，７.５２。Ｃ30Ｈ35Ｎ3Ｏ×２.５ＨＣｌ×０.８Ｈ2Ｏの理論値Ｃ，６４.４４；Ｈ，７.０５；Ｎ，７.５１％。
【０１３５】
化合物２：４−[[４−(アセチルアミノ)フェニル](１−ベンジルピペリジン−４−イリデン)メチル]−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド
【化１８】
2007517872.tif 000021
ジクロロメタン(１０ｍＬ)中の化合物１(その塩酸塩として)(０.１０４ｇ，０.１９８mmol)およびトリエチルアミン(８４μＬ，０.６０mmol)の溶液に無水酢酸(２０μＬ，０.２１mmol)を加えた。反応物を窒素下、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、層を分離した。水層をジクロロメタンで３回にわけて抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)、濾過して濃縮した。残留物を、０.１％トリフルオロ酢酸を含む水中１０％〜４５％アセトニトリルで溶出して逆相クロマトグラフィによって精製した。生成物をそのＴＦＡ塩として得、凍結乾燥させて無色の固形物として化合物２(０.１２０ｇ，１００％)を得た。純度(ＨＰＬＣ)＞９９％；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ1.12 (br t, J = 7.03 Hz, 3H), 1.23 (br t, J = 7.03 Hz, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.40-2.54 (m, 2H), 2.69-2.87 (m, 2H), 3.05-3.17 (m, 2H), 3.24-3.34 (m, 2H), 3.47-3.58 (m, 4H), 4.34 (s, 2H), 7.09 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.20 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.46-7.55 (m, 7H)。実測値：Ｃ，６０.７２；Ｈ，５.８２；Ｎ，５.９６。Ｃ32Ｈ37Ｎ3Ｏ2×１.７ＴＦＡ×０.６Ｈ2Ｏの理論値Ｃ，６０.７１；Ｈ，５.７４；Ｎ，６.００％。
【０１３６】
化合物３：４−｛[４−(アセチルアミノ)フェニル][１−(ピリジン−２−イルメチル)ピペリジン−４−イリデン]メチル｝−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド
【化１９】
2007517872.tif 000022
１,２−ジクロロエタン(４０ｍＬ)中の中間体７(０.５４９ｇ，１.３５mmol)の溶液に２−ピリジンカルボキシアルデヒド(０.２１ｍＬ，２.２mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(０.４８６ｇ，２.２９mmol)を加えた。反応物を窒素下、室温で撹拌した。１８時間後、反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンで２回にわけて抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)、濾過して濃縮した。残留物を、０.１％トリフルオロ酢酸を含む水中１０％〜４５％アセトニトリルで溶出して逆相クロマトグラフィによって精製した。生成物をそのＴＦＡ塩として得、凍結乾燥させて黄色固形物として化合物３(０.５２０ｇ，６１％)を得た。純度(ＨＰＬＣ)＞９９％；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ1.12 (br t, J = 7.03 Hz, 3H), 1.23 (br t, J = 6.25 Hz, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.65-2.75 (m, 4H), 3.25-3.34 (m, 2H), 3.35-3.46 (m, 4H), 3.48-3.58 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.10 (d, J = 8.79 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.44 (ddd, J = 7.81, 5.08, 1.17 Hz, 1H), 7.47-7.50 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.79 Hz, 2H), 7.90 (td, J = 7.81, 1.76 Hz, 1H), 8.68 (ddd, J = 4.69, 1.56, 0.78 Hz, 1H)。実測値：Ｃ，５５.３８；Ｈ，５.１１；Ｎ，７.２７。Ｃ31Ｈ36Ｎ4Ｏ×２.４ＣＦ3ＣＯ2Ｈ×０.３Ｈ2Ｏの理論値Ｃ，５５.４３；Ｈ，５.０７；Ｎ，７.２２％。
【０１３７】
化合物４：４−｛[４−(アセチルアミノ)フェニル][１−(ピリジン−３−イルメチル)ピペリジン−４−イリデン]メチル｝−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド
【化２０】
2007517872.tif 000023
化合物３と同じ方法を用い、そして中間体７(０.５２９ｇ，１.３０mmol)および３−ピリジンカルボキシアルデヒド(０.２０ｍＬ，２.１mmol)を用いて黄色固形物として化合物４(０.４７７ｇ，６０％)を得た。純度(ＨＰＬＣ)：＞９９％；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ1.12 (br t, J = 6.64 Hz, 3H), 1.23 (br t, J = 6.83 Hz, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.58-2.72 (m, 4H), 3.23-3.45 (m, 6H), 3.49-3.58 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 7.10 (d, J = 8.79 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.79 Hz, 2H), 7.68 (dd, J = 7.62, 4.88 Hz, 1H), 8.13-8.17 (m, 1H), 8.71-8.75 (m, 1H), 8.75-8.80 (m, 1H)。実測値：Ｃ，５２.８０；Ｈ，４.８２；Ｎ，６.７５。Ｃ31Ｈ36Ｎ4Ｏ2×２.９ＣＦ3ＣＯ2Ｈ×０.５Ｈ2Ｏの理論値Ｃ，５２.８５；Ｈ，４.８１；Ｎ，６.７０％。 
【０１３８】
化合物５：４−｛[４−(アセチルアミノ)フェニル][１−(ピリジン−４−イルメチル)ピペリジン−４−イリデン]メチル｝−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド
【化２１】
2007517872.tif 000024
化合物３と同じ方法を用い、そして中間体７(０.５１６ｇ，１.２７mmol)および４−ピリジンカルボキシアルデヒド(０.２０ｍＬ，２.１mmol)を用いて黄色固形物として化合物５(０.４６５ｇ，６０％)を得た。純度(ＨＰＬＣ)＞９７％(２１５ｎｍ)，＞９７％(２５４ｎｍ)，＞９９％(２８０ｎｍ)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ1.12 (br t, J = 6.64 Hz, 3H), 1.24 (br t, J = 6.83 Hz, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.61-2.72 (m, 4H), 3.25-3.41 (m, 6H), 3.47-3.60 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 7.10 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.79 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 6.25 Hz, 2H), 8.76 (d, J = 5.86 Hz, 2H)。実測値：Ｃ，５３.２４；Ｈ，５.０２；Ｎ，６.７９。Ｃ31Ｈ36Ｎ4Ｏ2×２.７ＣＦ3ＣＯ2Ｈ×０.９Ｈ2Ｏの理論値Ｃ，５３.２７；Ｈ，４.９７；Ｎ，６.８３％。
【０１３９】
化合物６：４−｛[４−(アセチルアミノ)フェニル][１−(１,２,３−チアジアゾール−４−イルメチル)ピペリジン−４−イリデン]メチル｝−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド
【化２２】
2007517872.tif 000025
化合物３と同じ方法を用い、そして中間体７(０.５１７ｇ，１.２７mmol)および１,２,３−チアジアゾール−４−カルバルデヒド(０.２３２ｇ，２.０３mmol)を用いて黄色固形物として化合物６(０.４３５ｇ，５５％)を得た。純度(ＨＰＬＣ)＞９９％；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ1.13 (br t, J = 6.44 Hz, 3H), 1.23 (br t, J = 7.42 Hz, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.37-2.91 (m, 4H), 3.24-3.35 (m, 4H), 3.54-3.72 (m, 4H), 4.91 (s, 2H), 7.10 (d, J = 8.79 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.79 Hz, 2H), 9.23 (s, 1H)。実測値：Ｃ，５３.１６；Ｈ，５.０６；Ｎ，９.８３。Ｃ28Ｈ33Ｎ5Ｏ2Ｓ×１.８ＣＦ3ＣＯ2Ｈ×０.３Ｈ2Ｏの理論値Ｃ，５３.１３；Ｈ，５.００；Ｎ，９.８０％。
【０１４０】
化合物７：４−｛[４−(アセチルアミノ)フェニル][１−(１,３−チアゾール−５−イルメチル)ピペリジン−４−イリデン]メチル｝−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド
【化２３】
2007517872.tif 000026
化合物３と同じ方法を用い、そして中間体７(０.４０１ｇ，０.９８９mmol))およびチアゾール−５−カルボキシアルデヒド(０.１７９ｇ，１.５８mmol)を用いて淡黄色固形物として化合物７(０.３１４ｇ，５１％)を得た。純度(ＨＰＬＣ)＞９６％(２１５ｎｍ)，＞９６％(２５４ｎｍ)，＞９９％(２８０ｎｍ)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ1.12 (br t, J = 6.25 Hz, 3H), 1.23 (br t, J = 6.25 Hz, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.36-2.97 (m, 4H), 3.03-3.37 (m, 6H), 3.48-3.62 (m, 2H), 4.68-4.75 (s, 2H), 7.10 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.20 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.01 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 9.20 (s, 1H)。実測値：Ｃ，５２.８７；Ｈ，４.９９；Ｎ，７.４４。Ｃ29Ｈ34Ｎ4Ｏ2Ｓ×２.１ＣＦ3ＣＯ2Ｈ×０.７Ｈ2Ｏの理論値Ｃ，５２.８３；Ｈ，５.０１；Ｎ，７.４２％。
【０１４１】
化合物８：４−｛[４−(アセチルアミノ)フェニル][１−(１,３−チアゾール−４−イルメチル)ピペリジン−４−イリデン]メチル｝−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド
【化２４】
2007517872.tif 000027
乾燥ＤＭＦ(１５ｍＬ)中の中間体７(０.３９９ｇ，０.９８４mmol)の溶液に炭酸カリウム(０.２７２ｇ，１.９７mmol)および４−クロロメチルチアゾール塩酸塩(０.２５１ｇ，１.４８mmol)を加えた。反応物を窒素雰囲気下で一夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタンで希釈した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で１回洗浄した。層を分離し、水層をジクロロメタンで２回にわけて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)、濾過して濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィ(０.１％トリフルオロ酢酸を含む水中１０％〜４５％アセトニトリルの勾配)によって精製し、化合物８(０.１８３ｇ，３０％)をそのＴＦＡ塩として得た。物質を凍結乾燥させて無色の固形物を製造した。純度(ＨＰＬＣ)：＞９９％；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ1.02 (br t, J = 7.62 Hz, 3H), 1.13 (br t, J = 7.42 Hz, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.32-2.79 (m, 4H), 2.98-3.15 (m, 2H), 3.14-3.26 (m, 2H), 3.35-3.59 (m, 4H), 4.43 (s, 2H), 7.00 (d, J = 8.79 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 1.76 Hz, 1H)。実測値：Ｃ，５５.７６；Ｈ，５.１０；Ｎ，８.３８。Ｃ29Ｈ34Ｎ4Ｏ2Ｓ×１.７０ＣＦ3ＣＯ2Ｈの理論値Ｃ，５５.８７；Ｈ，５.１７；Ｎ，８.０４％。
【０１４２】
化合物９：４−((１−ベンジルピペリジン−４−イリデン)｛４−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝メチル)−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド
【化２５】
2007517872.tif 000028
ジクロロメタン(５ｍＬ)中の化合物１(その塩酸塩として)(５０ｍｇ，０.０９５mmol)およびトリエチルアミン(４０μＬ，０.２９mmol)の溶液にメタンスルホニルクロリド(８μＬ，０.１１mmol)を加えた。反応物を窒素下、室温で２日撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水層をジクロロメタンで２回にわけて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)、濾過して濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィ(０.１％トリフルオロ酢酸を含む水中１０％〜４５％アセトニトリルの勾配)によって精製し、化合物９(４０ｍｇ，６６％)をそのＴＦＡ塩として得た。物質を凍結乾燥させて無色の固形物を製造した。純度(ＨＰＬＣ)：＞９９％；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ1.12 (t, J = 6.64 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 6.83 Hz, 3H), 2.48 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 3.11 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.53 (m, 4H), 4.34 (s, 2H), 7.13 (d, J = 8.79 Hz, 2H), 7.20-7.26 (m, 4H), 7.36 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.50 (s, 5H)。実測値：Ｃ，５６.６８；Ｈ，５.６１；Ｎ，５.７３。Ｃ31Ｈ37Ｎ3Ｏ3Ｓ×１.６ＴＦＡ×０.６Ｈ2Ｏの理論値Ｃ，５６.６６；Ｈ，５.５３；Ｎ，５.８０％。
【０１４３】
化合物１０：メチル４−((１−ベンジルピペリジン−４−イリデン)｛４−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝メチル)フェニルカルバメート
【化２６】
2007517872.tif 000029
１,２−ジクロロエタン(２０ｍＬ)中の中間体９(０.３９８ｇ，０.９４４mmol)の溶液にベンズアルデヒド(０.１５ｍＬ，１.５mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(０.３４０ｇ，１.６０mmol)を加えた。反応物を窒素下、室温で撹拌した。１８時間後、反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンで２回にわけて抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)、濾過して濃縮した。残留物を、０.１％トリフルオロ酢酸を含む水中１０％〜５０％アセトニトリルで溶出して逆相クロマトグラフィによって精製した。生成物をそのＴＦＡ塩として得、凍結乾燥させて無色の固形物として化合物１０(０.４７８ｇ，８１％)を得た。純度(ＨＰＬＣ)＞９９％；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ1.12 (br t, J = 7.03 Hz, 3H), 1.23 (br t, J = 6.83 Hz, 3H), 2.41-2.54 (m, 2H), 2.71-2.87 (m, 2H), 3.05-3.16 (m, 2H), 3.25-3.34 (m, 2H), 3.49-3.58 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 4.34 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.79 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.01 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.50 (br s, 5H)。実測値：Ｃ，６１.０７；Ｈ，５.６９；Ｎ，６.０４.Ｃ32Ｈ37Ｎ3Ｏ2×１.７ＣＦ3ＣＯ2Ｈ×０.４Ｈ2Ｏの理論値Ｃ，６１.０３；Ｈ，５.７１；Ｎ，６.０４％。
【０１４４】
化合物１１：４−｛[４−(アセチルアミノ)フェニル][１−(２−フルオロベンジル)ピペリジン−４−イリデン]メチル｝−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド
【化２７】
2007517872.tif 000030
１,２−ジクロロエタン(２０ｍＬ)中の中間体７(ＴＦＡ塩として)(０.３００ｇ，０.５８mmol)の溶液に２−フルオロベンズアルデヒド(０.１２ｍＬ，１.１４mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(０.３０７ｇ，１.４５mmol)を加えた。反応物を窒素下、室温で撹拌した。１８時間後、反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで希釈し、そしてセライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、０.１％トリフルオロ酢酸を含む水中５％〜８０％アセトニトリルで溶出して逆相クロマトグラフィによって精製した。生成物をそのＴＦＡ塩として得、凍結乾燥させて白色固形物として化合物１１(０.１８２ｇ，５０％)を得た。純度(ＨＰＬＣ)＞９９％；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ1.12 (t, J = 6.93 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 6.74 Hz, 3H), 2.10 (s, 3 H), 2.41-2.63 (m, 2H), 2.69-2.94 (m, 2H), 3.10-3.24 (m, 2H), 3.24-3.37 (m, 2H), 3.47-3.65 (m, 4H), 4.43 (s, 2H), 7.10 (ddd, J = 8.93, 2.34, 2.20 Hz, 2H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.27-7.38 (m, 4H), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.54-7.60 (m, 2H)。実測値：Ｃ，６１.４３；Ｈ，５.３４；Ｎ，６.５１。Ｃ32Ｈ36Ｎ3Ｏ2Ｆ×１.５ＣＦ3ＣＯ2Ｈの理論値Ｃ，６１.４０；Ｈ，５.５２；Ｎ，６.１４％。
【０１４５】
化合物１２：４−｛[４−(アセチルアミノ)フェニル][１−(３−フルオロベンジル)ピペリジン−４−イリデン]メチル｝−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド
【化２８】
2007517872.tif 000031
化合物１１と同じ方法を用い、そして中間体７(ＴＦＡ塩として)(０.３０８ｇ，０.７７mmol)および３−フルオロベンズアルデヒド(０.１６ｍＬ，１.５２mmol)を用いて白色固形物として化合物１２(０.２３７ｇ，５８％)を得た。純度(ＨＰＬＣ)＞９９％；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ1.12 (t, J = 6.54 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 6.74 Hz, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.41-2.56 (m, 2H), 2.72-2.89 (m, 2H), 3.07-3.20 (m, 2H), 3.25-3.34 (m, 2H), 3.48-3.59 (m, 4H), 4.36 (s, 2H), 7.10 (ddd, J = 8.84, 2.44, 2.20 Hz, 2H), 7.20-7.38 (m, 9H), 7.49-7.57 (m, 2H)。実測値：Ｃ，６２.１７；Ｈ，５.５２；Ｎ，６.３６。Ｃ32Ｈ36Ｎ3Ｏ2Ｆ×１.４ＣＦ3ＣＯ2Ｈの理論値Ｃ，６２.０８；Ｈ，５.６０；Ｎ，６.２４％。
【０１４６】
化合物１３：４−｛[４−(アセチルアミノ)フェニル][１−(４−フルオロベンジル)ピペリジン−４−イリデン]メチル｝−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド
【化２９】
2007517872.tif 000032
化合物１１と同じ方法を用い、中間体７(ＴＦＡ塩として)(０.３００ｇ，０.５８mmol)および４−フルオロベンズアルデヒド(０.１２ｍＬ，１.１４mmol)を用いて白色固形物として化合物１３(０.１５１ｇ，４２％)を得た。純度(ＨＰＬＣ)＞９９％；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ1.12 (t, J = 6.93 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.03 Hz, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.41-2.54 (m, 2H), 2.72-2.89 (m, 2H), 3.04-3.17 (m, 2H), 3.25-3.34 (m, 2H), 3.48-3.60 (m, 4H), 4.34 (s, 2H), 7.09 (ddd, J = 8.84, 2.44, 2.20 Hz, 2H), 7.20-7.27 (m, 4H), 7.35 (dt, J = 8.10, 1.61 Hz, 2H), 7.50-7.58 (m, 4H)。実測値：Ｃ，６０.０７；Ｈ，５.４２；Ｎ，６.００。Ｃ32Ｈ36Ｎ3Ｏ2Ｆ×１.７ＣＦ3ＣＯ2Ｈの理論値Ｃ，６０.１０；Ｈ，５.３７；Ｎ，５.９４％。
【国際調査報告】
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