(57)【要約】本発明は脱毛防止、発毛効果、養毛効果、育毛効果、女性多毛症及び前立腺肥大症治療のための経口投与用薬剤学的組成物に関する。本発明の組成物は非ステロイド性として従来の経口用関連疾患治療剤が持つ性機能低下などの副作用のない長所がある。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
２-［２-［４-［（４-クロロフェニル）フェニルメチル］-１-ピペラジニル］エトキシ］-酢酸二塩酸又はこれの薬剤学的に許容される塩、これの水化物又は溶媒化物を有効成分にする脱毛防止、発毛効果、養毛効果、育毛効果、女性多毛症及び前立腺肥大症治療のための薬剤学的組成物。
【請求項２】
有効成分が２-［２-［４-［（４-クロロフェニル）フェニルメチル］-１-ピペラジニル］エトキシ］-酢酸のラセミ化合物又は光学異性質体であることを特徴とする請求項１に記載の薬剤学的組成物。
【請求項３】
有効成分が２-［２-［４-［（４-クロロフェニル）フェニルメチル］-１-ピペラジニル］エトキシ］-酢酸二塩酸塩であることを特徴とする請求項２に記載の薬剤学的組成物。
【請求項４】
経口投与または局所投与用であることを特徴とする請求項３に記載の薬剤学的組成物。
【請求項５】
乾燥シロップ、かむことができる錠剤、顆粒剤、チューイング錠、カプセル剤、軟質カプセル剤、丸剤、ドリンク剤、舌下錠から選択されることを特徴とする請求項４に記載の薬剤学的組成物。
【請求項６】
有効成分基準で１日量として１ｍｇないし２，０００ｍｇが１日１ないし３回経口投与されることを特徴とする請求項４に記載の薬剤学的組成物。
【請求項７】
有効成分基準で１日量として５ｍｇないし３００ｍｇが１日１ないし３回経口投与されることを特徴とする請求項６に記載の薬剤学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は2-[2-[4-[(4-クロールフェニル) フェニルメチル]-1-ピペラジニル]エトキシ]-酢酸又はこれの薬剤学的に許容される塩、これの水化物又は溶媒化物を有効成分にする脱毛防止効果、発毛効果、養毛効果、育毛効果、女性多毛症（hirsutism）及び前立腺肥大症治療のための経口投与用薬剤学的組成物（Pharmaceutical composition for treating hair loss and benign prostatichyperplasia）に関する。
【背景技術】
【０００２】
脱毛の原因として血液循環不良説、男性ホルモン作用過剰説、皮脂分泌過剰説、ふけ菌及びその他細菌などによる頭皮機能低下説、遺伝的要因、老化ストレスなどが提示されて来たが、現在まで脱毛に関する明確な原因は明かされていないし、最近、食生活の変化、社会環境などによるストレスの増加などで、脱毛で悩む人口が増えている成行きでその年齢も低くなっているし、女性の脱毛人口も益々増えている。
【０００３】
前記のような脱毛症の原因の中で男性ホルモン過剰分泌に直接的な関係がある脱毛中の一番有り勝ちな類型は通常男性型脱毛症(male pattern baldness)と呼ぶアンドロゲン性脱毛症（androgenic alopecia）がある。アンドロゲン性脱毛症がある場合元気な毛髪はだんだん細くなり短くなって、毛髪が弱くなって易しくこわれる現象が現われるようになるのでこのような現象を縮小化（miniaturization）と言う。縮小化が起きる毛嚢は結局細くて目によく見えないし短い綿毛に変わって脱毛が進行されるのである。これによって最近男性ホルモン活性抑制を通じる脱毛の予防及び治療のための多くの研究が報告されている。
【０００４】
脱毛症の一番有り勝ちな有形である男性脱毛症は男性ホルモン中の一つであるテストステロン（testosterone）が５-アルファ還元酵素（testosterone 5a-reductase）によって活性型男性ホルモンであるデヒドロテストステロン(dihydrotestosterone、ＤＨＴ)に転換されて、このように活性化されたデヒドロテストステロンがアンドロゲン水溶体と結合して毛嚢細胞の蛋白質合成を引き延ばさせて毛嚢の生長期が短縮されて毛嚢を萎縮させ脱毛を誘発する。またアンドロゲン性脱毛過程で皮脂が剰生成されたりしてその結果として頭皮では炎症を伴った脱毛が現われたりする［Dennis A. Holt, et. al, J Med. Chem., 33, 943,（1990）］。
【０００５】
一方、女性の脱毛は原因が男性よりもっと多様だと知られているが男性ホルモンに対する敏感性が遺伝されて発生されるアンドロゲン性脱毛が女性の脱毛の中で５０％位を占めている。
【０００６】
５‐アルファ還元酵素の作用によるデヒドロテストステロンの過剰生成に起因した男性型脱毛症は５-アルファ還元酵素の活性を抑制したり、アンドロゲン水体との結合を抑制する抗アンドロゲン活性効果を利用又はアンドロゲンのエストロゲン転換促進作用などを利用したらアンドロゲン性脱毛症を効果的に予防及び治療ができることを示唆する。
【０００７】
前記の理論的根拠を土台に提案されたことがアメリカのマック(Merck)製薬から市販されているプロペシア（成分名：ファイナステライド（finastreide）、製品名：Propecia）という治療薬である。治療剤の主成分であるファイナステライド（Finasteride）は男性ホルモンであるテストステロンが強力な形態の活性型男性ホルモンであるデヒドロテストステロンに転換されることを抑制する過程を見せてくれて、１９９７年活性型脱毛症の治療剤でアメリカのＦＤＡから使用承認を受けて現在市販中の世界唯一の経口用治療剤である。（米国特許第４，３７７，５８４号、米国特許第４，７６０，０７１号、韓国登録特許第１０-０４１５８５８号、韓国公開特許第２００３-００４２５０４号）。しかしプロペシアの短所は服用後数ヶ月が経って効果が現われる点と微々たるものではあるが性欲減退、勃起不全などの副作用の問題点及び男性だけが使用可能で現在まで女性と子供において安全性が確立されていないし、妊娠婦や姙娠の可能性がある女性での使用は厳格に禁止されている。
【０００８】
これら以外にも脱毛症の治療や予防において一番広く使われる製剤としてアメリカのパマシア社が開発した毛髪の再成長を促進する薬剤は、ＦＤＡの承認を受けた脱毛症治療剤であるミノキシジル(minoxidil、６-（１-ピペリジニル（piperidinyl））-２、４-ピリミディンアミン-３-オキサイド)である（米国特許第４，１３９，６１９号）、ミノキシジルは血管拡張（Ｋ＋）チャンネルオープナー（channel opener）で平滑筋血管拡張剤作用をする高血圧治療剤なのに使用上の副作用で発毛現象が現われ現在発毛剤でもっと有名な薬物になった。これは塗り薬で治療対象が若くて、油気が多くて、旋毛部位が抜ける場合にはある程度効果（２０〜３０％）があるがその以外の場合には微々な効果だけ見えるだけではなく、接触性皮膚炎や口の中が乾く症状、血圧降下、眩暈などの副作用が報告されたし、毎日数回を使わなければならないと言う使用上の煩わしさがある。それ以外にも、苦参抽出物を含んだ養毛剤、育毛剤、苦参抽出物を含んだ脱毛防止及び５-アルファ還元酵素作用記伝が公知である（日本特開平７-２６７８３０号、日本特開平７-２７７９３０号、日本特開平５-５８８５１号、韓国特許公告第１０-０３１１１９９号）。
【０００９】
さらに、過度なデヒドロテストステロンによって誘発される疾患の中で特に陽性前立腺肥大症（ＢＰＨ）は５０歳以後の男性に年齢と比例して現われ、尿道の圧迫による排尿困難で苦痛を受ける。この疾患は肥大になった前立腺組職の切除術によって原因治療が可能だが患者が大部分年寄りで手術対象が制限されて手術後の副作用及び再発などの問題があって簡便な薬物療法に対する期待が増大されている。
【００１０】
5-アルファ還元酵素阻害剤は男性ホルモン作用を現わすテストステロンには影響を与えずにデヒドロテストステロンの生成を選択的に抑制することで抗アンドロゲン活性効果を発現させて抗男性ホルモン薬剤で発見される副作用なしに肥大になった前立腺を縮めて排尿障害を治療することができて安全で原因的な前立腺肥大治療剤として認識されている。従ってこの５-アルファ還元酵素の作用を阻害して組職中のデヒドロテストステロン生成を抑制するフィナステライド（成分名：Finasteride、製品名：Proscar、マック製薬市販中）のような化合物は前立腺肥大治療剤として現在市販使われている。（米国特許第４，３７７，５８４号、米国特許第４，７６０，０７１号、韓国公開特許第２００３-２２７６３号、韓国公開特許第２０００-００７５６５１、韓国公開特許第２００４-００１６５５９号）。
【００１１】
一方本発明の２-［２-［４-［（４-クロロフェニル）フェニルメチル］-１-ピペリジノル］エトキシ］-酢酸（化学式C２１Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３、分子量３８８）及び薬剤学的に許容されるこれの塩を有効成分にする薬剤学的組成物は抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤、気管支拡張剤及び鎮痙剤として市販中であり副作用がなくて安全性がすぐれたＦＤＡ承認製品と知られている。しかし本発明の目的である頭皮及び毛髪の脱毛防止効果、発毛効果、養毛効果、育毛効果、女性多毛病及び前立腺肥大治療効果などに有用な活性成分としての用途については現在まで報告された事がない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明者たちは活性成分として２-［２-［４-［（４-クロロフェニル）フェニルメチル］-1-ピペリジノル］エトキシ］-酢酸又はこれの薬剤学的に許容される塩、これの水化物又は溶媒化物の医薬組成物が脱毛防止、発毛効果、養毛効果、育毛効果、女性多毛症及び前立腺肥大症治療に効果があることを知見して、前記活性成分を含む本発明を完成した。
【００１３】
従って本発明の目的は２-［２-［４-［（４-クルロロフェニル）フェニルメチル］-1-ピペリジノル］エトキシ］-酢酸又は又はこれの薬剤学的に許容される塩、これの水化物又は溶媒化物を有効成分にする組成物を提供することであり、また脱毛防止効果、皮脂の過剰生成抑制効果、新しい毛髪が生まれる発毛効果、細くて力がない毛髪を太くて丈夫にさせてくれる養毛効果、幼い毛髪をよく育つようにしてくれる育毛効果、女性多毛症そして前立腺肥大治療に優秀な活性を持つ２-［２-［４-［（４-クルロロフェニル）フェニルメチル］-１-ピペリジノル］エトキシ］-酢酸及びこれの薬剤学的に許容される塩、これの水化物又は溶媒化物を有効成分にする薬剤学的組成物を提供するのである。また一番投与が容易い形態として脱毛防止、発毛、養毛及び育毛効果があって前立腺肥大治療に有用な経口投与用薬剤学的組成物を提供するのである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は下記の化学式１の構造を持つ２-［２-［４-［（４-クルロロフェニル）フェニルメチル］-１-ピペリジノル］エトキシ］-酢酸又はこれの薬剤学的に許容される塩、これの水化物又は溶媒化物を有効成分にする脱毛防止、発毛効果、養毛効果、育毛効果と女性多毛症及び前立腺肥大症治療のための経口投与用薬剤学的組成物を特徴とする。
【００１５】
本発明の組成物は非ステロイド性組成物として従来の関連脱毛疾患治療剤で現われる性機能障害などの副作用のない長所がある。
【００１６】
【化１】
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【００１７】
前記化学式１の２-［２-［４-［（４-クルロロフェニル）フェニルメチル］-１-ピペリジノル］エトキシ］-酢酸及びこれの薬剤学的に許容される塩は抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤、気管支拡張剤及び鎮痙剤で有用な物質として公知であるし、すでに人体安全性が立証されており、アメリカＦＤＡ承認を受けて現在市販されているが、前記化合物が脱毛防止、発毛効果、女性多毛症及び前立腺肥大治療に有用な活性成分としての用途については現在まで報告されたことがない。抗アンドロゲン活性効果を持つ本発明による２-［２-［４-［（４-クルロロフェニル）フェニルメチル］-１-ピペリジノル］エトキシ］-酢酸及びこれの薬剤学的に許容される塩、これの水化物又は溶媒化物を有効成分にする薬剤学的組成物は毛髪の脱毛防止と発毛効果をもたらし、前立腺を元の状態に急速に回復させてくれるようになる。
【００１８】
本発明で頭皮及び毛髪の脱毛防止と発毛のための薬剤学的組成物と言うのは本発明による組成物を頭皮及び毛髪の脱毛防止のために投与することで毛髪及び頭皮の脱毛防止ができる組成物であることを意味して、具体的にこのような毛髪及び頭皮の脱毛防止効果と言うのは脱毛防止効果及び発毛効果、毛髪成長促進効果、養毛効果、育毛効果、柔軟効果、皮脂の過剰生成抑制効果を言う。本発明の組成物が適用される毛髪と言うのは、頭の毛根及び毛嚢、髪の毛及び睫毛と眉毛、髭、脇、陰毛、身体全般に毛根及び毛嚢があるすべての部位などを含む。
【００１９】
本発明で前立腺肥大症治療のための薬剤学的組成物と言うのは過度なデヒドロテストステロンによって誘発される前立腺肥大治療のために本発明による薬剤学的組成物を投与することで前立腺肥大症を治療することができる組成物であることを意味して、具体的にこのような前立腺肥大症治療効果と言うのは肥大になった前立腺を正常な大きさで治癒することを意味する。
【００２０】
本発明による薬剤学的組成物の活性成分である２-［２-［４-［（４-クルロロフェニル）フェニルメチル］-１-ピペリジノル］エトキシ］-酢酸は（＋）−、（−）-光学異性質体及びこれらのラセミ化合物をすべて含む。
【００２１】
また２-［２-［４-［（４-クルロロフェニル）フェニルメチル］-１-ピペリジノル］エトキシ］-酢酸の薬剤学的に許容される塩は有機及び無機酸を含むことができるし、前記塩化合物の溶媒化物及び水化物も本発明に含まれる。薬剤学的に許容される酸附加塩は塩酸、臭素酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフェニル酢酸、フェニル酢酸、置換えされたフェニル酢酸、例えばメトキシルフェニル酢酸、ソルパム（sulfaminic）酸、スルファニル（sulfanilic）酸、コハク酸、蓚酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アリールスルホン（arylsulfonic）酸（例えば、ｐ-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタリンスルホン酸又はナフタレンジスルホン酸）、サリチルさん、グルタル酸、グルコン酸、トリカルバリル酸、マンデル酸、ケイ皮酸、置換えされたケイ皮酸、アスコルビン酸、オレイン酸、ナフトエ酸、ヒドロキシナフトエ酸（例えば、１-又は３-ヒドロキシ-２-ナフトエ酸）、ナフタリンアクリル酸、安息香酸、４-メトキシル安息香酸、２-又は４-ヒドロキシル安息香酸、４-クロロ安息香酸、４-フェニル安息香酸、ベンゼンアクリル酸及びイセチオン酸から形成されたことを含む。
【００２２】
具体的には２-［２-［４-［（４-クロロフェニル）フェニルメチル］-１-ピペラジニル］エトキシ］-酢酸２塩素酸塩と１塩素酸塩が例示されることができる。
【００２３】
本発明による治療学的効果を果たすのに使われる［化１］に示す化合物又はこれの薬剤学的に許容される塩の量はもちろん特定化合物、投与方法、治療する対象、及び治療する疾患によって変わるが、本発明による活性化合物である２-［２-［４-［（４クロロフェニル）フェニルメチル］-１-ピペラジニル］エトキシ］-酢酸及びこれの薬剤学的に許容される塩基準で通常大人１日量として１ｍｇないし２，０００ｍｇであり、望ましくは大人の1日量で５ｍｇないし３００ｍｇの程度であり、体型によって経口投与又は局所投与用ですべて可能である。
【００２４】
本発明による薬剤学的組成物の経口投与の場合、既存のすべての多様な形態に製造可能で、例えば錠剤、粉末剤、乾燥シロップ、かむことができる錠剤、顆粒剤、チューイング錠、カプセル剤、軟質カプセル剤、丸剤、ドリンク剤、舌下錠などの様々な形態で存在することができる。
【００２５】
粉末剤の場合は、有効成分の量が０．０１ないし９９．９重量％などの、本組成物の製剤タイプによって合理的な方法で含量を適用するのが望ましい。
【００２６】
本発明による薬剤学的組成物がどのような形態で製造されても、２-［２-［４-［（４-クロロフェニル）フェニルメチル］-１-ピペラジニル］エトキシ］-酢酸及びこれの薬剤学的に許容される塩の量が最大総重量を超過すれば物理的特性を維持しにくいことがあって最小重量より少なければ活性成分による脱毛防止と毛髪の改善効果が充分に現われないこともある。
【００２７】
本発明による錠剤は有効量で生体利用性がある任意の形態又は方式、即ち、経口経路で患者に投与されることができる。また、治療しようとする疾病状態の特性、疾病の段階、及びそのほかの関連事情によって相応しい投与形態又は方式を容易く選択することができる。本発明による組成物が錠剤の場合、一つ以上の薬剤学的に許容される賦形剤を含むことができるし、このような賦形剤の割合及び性質は選択された錠剤の溶解度及び化学的特性、選択された投与経路及び標準薬剤実務によって決まる。
【００２８】
もっと詳しくは、本発明による組成物は治療的有効量の前記記述された活性成分を一つ以上の薬剤学的に許容される賦形剤と共に必須成分で含むことができる。
【００２９】
賦形剤物質は活性成分の賦形剤又は媒体として機能することができる固形または反固形物質であることができるし、相応しい賦形剤は当分野で周知である。
【００３０】
賦形剤物質は意図された投与形態と係わって選択されることができるし、具体的には錠剤、粉末剤、かむことができる錠剤、顆粒剤、チューイング錠、カプセル剤、軟質カプセル剤、丸剤、舌下錠、又はシロップ形態の場合、治療学的活性薬物成分は乳糖又は澱粉のような任意の経口非毒性の薬剤学的に許容される非活性賦形剤と配合されることができる。さらに、本発明の薬剤学的錠剤は未晶質セルロース、トラガカントゴム又はゼラチンのような結合剤、アルギン酸のような崩解剤、マグネシウムステアリン酸塩のような潤滑剤、コロイド性シリコーン二酸化物のような流動促進剤、ショ糖又はサッカリンのような甘味剤、ペパーミント又はメチルサリチル酸のような着色剤又は着色剤又は着香剤をまた含むことができる。
【００３１】
錠剤は投与し容易いために一番有利な経口用単位剤形になることができるし、必要によって錠剤は標準水性又は非水性技術によって糖、セラック（shellac）又はその外の腸用コーティング剤にコーティングされることができるし、それぞれの錠剤又はカプセルは約１０ｍｇないし２００ｍｇの有効成分を含むのが望ましい。
【発明の効果】
【００３２】
本発明による組成物はすでに全世界的に抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤、気管支拡張剤及び鎮痙剤で有用な人体安全性が立証されたが本発明の用途であるアンドロゲン性脱毛症の脱毛防止効果、発毛効果、養毛効果、育毛効果、女性多毛症及び前立腺肥大治療効果に対しては現在まで報告されたことがないし、本発明で直接的な効果を判定する臨床実験及び動物を使った生体内（in vivo）実験結果で前記の脱毛防止効果、発毛効果、養毛効果、育毛効果、女性多毛症及び前立腺肥大治療に非常に優秀な活性があり、もはや人体に害がないことが立証された活性成分を使うので安全性が確保されて、経口投与が可能で簡便な服用で塗る製剤より使用が非常に容易で、一日1回だけでも十分な効果が現わすので非常に便利で、また本発明による組成物は非ステロイド性活性物質を含んで、従来の経口投与用発毛剤及び前立腺治療剤で現われる性機能障害などの副作用のない長所がある。
【００３３】
また、本発明は長期間使っても副作用の問題がほとんど報告された事がない安全な組成物で脱毛及び前立腺関連治療剤が切実に必要な時代的成行きによくかなう。
【実施例】
【００３４】
［実験１］
〈去勢したオスＳＤラット（rat）の抗アンドロゲン活性効果観察のための生体内（In vivo）実験（１）〉
本発明による組成物の活性成分である２-［２-［４-［（４-クロロフェニル）フェニルメチル］-１-ピペラジニル］エトキシ］-酢酸及びこれの薬剤学的に許容される塩が抗アンドロゲン活性物質として作用することを確認するために生体内実験を実施した。
【００３５】
比較群としてはテストステロン５-アルファ還元酵素の抑制剤として公知されているし、アンドロゲン性脱毛症の脱毛防止効果及び陽性前立腺肥大症に対して優秀な治療効能を現わす活性物質に公知されたファイナステライドを使った。
【００３６】
4週齢のオスＳＤラットを１週間順化させた後、去勢して各個体の群は溶媒対照（solvent control）群、ホルモン刺激による前立腺肥大誘導群、ホルモン刺激による前立腺肥大誘導後縮小治療の本発明による化合物である２-［２-［４-［（４-クロロフェニル）フェニルメチル］-１-ピペラジニル］エトキシ］-酢酸二塩酸塩を投与した実験群とファイナステライドを投与した比較群で分類した後投与したし、溶媒対照群の前立腺の重さ（２３．３±１．５ｍｇ）は他のグループの結果を比べるための対照群として使われたし、投与した詳しい実験的方法は表１（抗アンドロゲン活性効果観察のために去勢したオスＳＤラット投薬方法）に要約して現わした。
【００３７】
【表１】
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【００３８】
注記：
１）ＴＰはテストステロンプロピオン酸エステルであり、ＤＨＴＰはデヒドロテストステロンプロピオン酸エステルを現わす。
２）溶媒対照群は賦形薬（vehicle）である綿実油（cotton seed oil）のみを投与した。
３）前立腺誘導群でＴＰ及びＤＨＴＰは０．２ｍＬ綿実油にとかして皮下注射で投与してホルモン刺激を誘導したし、２ｍＬの賦形薬（vehicle）は経口投与した。
４）比較群と実験群でもＴＰ及びＤＨＴＰは０．２ｍＬ綿実油にとかして皮下注射で投与したし、投与される薬物は２ｍＬ綿実油にとかして経口投与した。
５）各個体群の平均実験値の有効性のために個体群当１０匹のオスＳＤラットを割当して実施した。
【００３９】
表１に現わした投薬方法によってそれぞれ１週間連続経口投与して観察と共に終了後各群から前立腺を摘出した後その重さを測定した。実験の結果から得られた去勢されたオスＳＤラットの前立腺平均重さの変化及び平均体重変化を表２（去勢したオスＳＤラットの１週間後の前立腺の平均重さの変化）と表３（去勢したオスＳＤラットの1週間後の平均体重の変化）に表し、表２と表３を土台にした結果を図１と図２に図示した。
【００４０】
【表２】
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【００４１】
【表３】
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【００４２】
図1で分かるように前立腺肥大誘導群ではＴＰやＤＨＴＰによるホルモン刺激で前立腺肥大が確かに誘導（６３．６±３．２ｍｇ、５８．４±２．０ｍｇ）された事を見られるし、比較群と実験群をよく見れば類似の実験結果が出るいるのが分かる。ＴＰで前立腺の肥大を誘導した後、比較群として使われたファイナステライドや本発明による組成物である２-［２-［４-［（４-クロロフェニル）フェニルメチル］-１-ピペラジニル］エトキシ］-酢酸二塩酸を有効成分にする薬剤学的組成物を投与した実験群の前立腺の重さ（２４．５±１．６ｍｇ、２５．１±１．３ｍｇ）は賦形薬(vehicle)だけ投与された溶媒対照群の前立腺の重さ（２３．３±１．５ｍｇ）とほとんど似ている値を見せたし、これは肥大だった前立腺の大きさが正常な大きさで回復したことを意味して治療効果の確実性を見せてくれる。しかしＤＨＴＰで誘発（inducement）させた（５８．４±２．０ｍｇ）後の比較群であるファイナステライドや本発明の実験群の組成物を投与してもこれ以上の前立腺の重さ（５３．１±１．４ｍｇ、５２．２±１．１ｍｇ）は大きく影響を与えなかった。
【００４３】
このような結果から比較群であるファイナステライドや本発明による組成物を投与した実験群はＴＰ誘導下で肥大された前立腺大きさは正常の状態で縮小されたしＤＨＴＰ誘導下ではほとんど影響を受けないことを見せており、本発明による組成物が比較群に投与したファイナステライドに似ている水準の薬効があることを現わす。
【００４４】
このような結果は本発明による組成物が抗アンドロゲン活性物質として作用することを意味するし、またこのような作用を通じて本発明による組成物がアンドロゲン性の脱毛や前立腺肥大症の治療に効果的なことであることを意味する。
【００４５】
［実験２］
〈完全なオスＳＤラット（rat）の抗アンドロゲン効果観察のための生体内（In vivo）実験２〉
正常に去勢してない８週齢の完全なＳＤラットを使ってファイナステライドと本発明による組成物である２-［２-［４-［（４-クロロフェニル）フェニルメチル］-１-ピペラジニル］エトキシ］-酢酸二塩酸塩を有効成分にする組成物を投与して実質的に前立腺の縮小可否の実験は２週間連続経口投与して実施した。実施例１のように個体群当完全な１０匹ＳＤラットを割当したし溶媒対照群は賦形薬（vehicle）である綿実油（cotton seed oil）だけが投与されたし比較群と実験群は同じ条件でファイナステライド及び本発明による組成物が経口投与された。実験終了後それぞれの完全なＳＤラットから摘出された前立腺の重さ変化と測定された完全なＳＤラットの重さ変化を表４（完全なオスＳＤラットの２週間薬物投与後の前立腺平均重さ変化）と表５（完全なオスＳＤラットの２週間薬物投与後平均体重変化）にデータで表し、これを図式化して図３と図４に図示した。図３はファイナステライド比較群と本組成物を投与した実験群での前立腺の重さは賦形薬（vehicle）だけ投与した溶媒対照群の前立腺の重さと比べるとめっきり低い数値を現わしている。この結果は実施例１の実験結果と共にファイナステライドと本発明による組成物がアンドロゲン性脱毛に効果的で、さらに前立腺肥大症を治療するのに有用な組成物なのを立証している。
【００４６】
【表４】
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【００４７】
【表５】
2007532634.tif 000008
【００４８】
［実験３］
〈脱毛防止効果、養毛効果及び育毛効果に対する臨床実験１〉
回転式混合期に２-［２-［４-［（４-クロロフェニル）フェニルメチル］-１-ピペラジニル］エトキシ］-酢酸二塩酸塩を有効成分にする薬学的組成物１００重量部、β-サイクロデキストリン１００重量部、甘草（liquorice）香味剤２重量部、マンニトール８００重量部を水と共に顆粒化させた後圧出させ得られた圧出物を流動化エア層で乾燥した。
【００４９】
前記得られた圧出物を利用して表６と表７のように脱毛防止治療効能を臨床実験した。臨床対象者は元気な大人の中で脱毛疾患症状に悩む２０代以後の男女３５人（偽薬対照群男５人含む）を標本で選定した。標本集団には脱毛症を持った女性も含まれて女性脱毛の治療効能をテストした。投与量は毎日１回有効量である２-［２-［４-［（４-クロロフェニル）フェニルメチル］-１-ピペラジニル］エトキシ］-酢酸二塩酸を有効成分にする薬剤学的組成物が１０ｍＬになるように（有効成分１０ｍｇ含有）で１日１回投薬された。
【００５０】
本発明による薬剤学的組成物を服用した後脱毛の進行程度と個別的に感じる養毛の強度や太さについて感じる程度を個別調査して評価した。判断基準で９０％以上は実質的に脱毛がほとんど起きなくて毛髪の強度や太さがめっきり良くなったことを感じることができる程度を現わして、６０〜８０％は脱毛の数がめっきり減少して、養毛の効果も観察されることを知覚することができる状態であり、４０〜６０％は脱毛の数が既存と比べて５０％以上減少した場合であり、２０〜４０％は脱毛の数が既存の脱毛に比べて３０％以上減少した場合、１０〜２０％は脱毛の数がちょっと減少したが養毛の効果は特に観測されなかった場合であり、効果がないことは脱毛の減少や毛髪の強健性の改善をほとんど感じることができない場合を現わす。
【００５１】
表６（臨床実験評価１-（１次標本））に示すように脱毛防止効果は早い場合投与７日後に脱毛がほとんど消える効果がある。３週間くらいでほとんどすべての標本で脱毛防止効果がある。しかし偽薬服用の対照群では効果が観察されなかった。
【００５２】
【表６】
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【００５３】
また表７（臨床実験評価２-（１次標本））で見られるように男女皆から明らかな脱毛防止効果が観察された。しかし偽薬服用の対照群では効果が観察されなかった。これは本発明の組成物による関連疾患の治療効能が非常に卓越であることを示す。
【００５４】
【表７】
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【００５５】
［実験４］
〈脱毛防止効果、養毛効果及び育毛効果に対する臨床実験２〉
２-[２-[4-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-１-ピペラジニル]エトキシ]-酢酸二塩酸１００重量部、アスコルビン酸５０重量部、とうもろこし澱粉５０重量部。ラクトース５０重量部、なまのセルロース５０重量部、マグネシウムステアリン酸塩２重量部、香料２重量部及びマンニトール７００重量部を投入して通常の方法で粉末製造された。ロータリー打錠器を利用した打錠粉末を打錠して直径５ｍｍ、１本当に１１０ｍｇの錠剤（有効成分１０ｍｇ含有）を製造した。製造した錠剤を標本で選定した元気な２０代以後大人男２０人（偽薬対照群男５人含む）に毎日１回投与して脱毛防止効果を調査した。
【００５６】
【表８】
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【００５７】
【表９】
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【００５８】
前記の表８（臨床実験評価３-（２次標本））と表９（臨床実験評価４-（２次標本））で分かるように３週内に１５人の中１５人すべて脱毛防止効果が現われたし、残り偽薬服用の対照群ではなんの効果も現われなかった。新たに出る毛髪の場合色と太さが既存の毛髪より太く現われた。また本発明による組成物を投与された１５人の中で性機能障害などの副作用を訴える事例はなかった。
【００５９】
［実験５］
〈脱毛防止効果、養毛効果及び育毛効果に対する臨床実験３〉
２-[２-[4-[（４-クロロフェニル）フェニルメチル]-１-ピペラジニル]エトキシ]-酢酸二塩酸１００重量部、アスコルビン酸５０重量部、とうもろこし澱粉５０重量部。ラクトース５０重量部、なまのセルロース５０重量部、マグネシウムステアリン酸塩２重量部、香料２重量部及びマンニトール７００重量部を投入して通常の方法で粉末製造した。ロータリー打錠器を利用した打錠粉末を打錠して直径５ｍｍ、1本当に１１０ｍｇの錠剤（有効成分１０ｍｇ含有）を製造した。製造した錠剤を標本で選定した２０代以後の元気な大人男５人に毎日３回（３０ｍｇ＝３ｘ１０ｍｇ）投与して脱毛防止効果を調査した。
【００６０】
【表１０】
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【表１１】
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【００６１】
その結果、表１０（臨床実験評価５-（３次標本））及び表１１（臨床実験評価６-（３次標本））のように１週内に５人の中５人すべて脱毛防止効果が現われたし、有効含量１０ｍｇ投薬群の臨床結果と比べるとずっと向上した脱毛防止効果を見せた。また新たに出る毛髪の場合色と太さが既存の毛髪より太く現われた。
【００６２】
［実験６］
〈発毛効果に対する臨床実験〉
２-[２-[4-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-１-ピペラジニル]エトキシ]-酢酸二塩酸１００重量部、アスコルビン酸５０重量部、とうもろこし澱粉５０重量部。ラクトース５０重量部、粗(crude)セルロース５０重量部、マグネシウムステアリン酸塩２重量部、香料２重量部及びマンニトール７００重量部を投入して通常の方法で粉末製造した。ロータリー打錠器を利用した打錠粉末を打錠して直径５ｍｍ、1本当に１１０ｍｇの錠剤（有効成分１０ｍｇ含有）を製造した。製造した錠剤を標本で毎日１回投与して発毛効果を調査した。図５は本発明を実施する前の毛髪の状態を現わしたことで、図６は本発明で６ヶ月間本組成物を投与した後の発毛効果を測定した資料である。写真で見せてくれたように相当な発毛効果があることを肉眼でも易しく判別することができる。
【産業上の利用可能性】
【００６３】
本発明による組成物は既に全世界的に抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤、気管支拡張剤及び鎮痙剤で有用な人体安全性が立証されたが本発明の用途であるアンドロゲン性脱毛症の脱毛防止効果、発毛効果、養毛効果、育毛効果、女性多毛症及び前立腺肥大治療効果については現在まで報告された事がないし、本発明で直接的な効果を判定する臨床実験及び動物を使った生体内（in vivo）実験結果で前記の脱毛防止効果、発毛効果、養毛効果、育毛効果、女性多毛症及び前立腺肥大治療に非常に優秀な活性があり、既に人体に害がないことが立証された活性成分を使うので安全性が確保されてあり、経口投与が可能で簡便な服用で塗る製剤より使用が非常に容易くて、一日１回だけでも十分な効果を持つことができるので非常に便利であり、また本発明による組成物は非ステロイド性活性物質を含んで、従来の経口投与用発毛剤及び前立腺治療剤で現われる性機能障害などの副作用のない長所がある。
【００６４】
また、本発明は長期間使っても副作用の問題がほとんど報告された事がない安全な組成物で脱毛及び前立腺関連治療剤が切実に必要な時代的趨勢によくかなう。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
【図１】図１は本発明による組成物の抗アンドロゲン活性効果を測定するために経口投与した去勢したオスＳＤラットの１週間後前立腺の平均重さ変化グラフである。
【図２】図２は本発明による組成物を経口投与した去勢したオスＳＤラットの１週間後平均体重変化グラフである。
【図３】図３は本発明による組成物の抗アンドロゲン活性効果を測定するために経口投与した完全なオスＳＤラットの2週間後前立腺の平均重さ変化グラフである。
【図４】図４は本発明による組成物を経口投与した完全なオスＳＤラットの2週間後平均体重変化グラフである。
【図５】図５は本発明による組成物を投与する前と６ヶ月間連続経口投与した後、人の臨床試験比較写真である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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