(57)【要約】  本発明は、特に抗ウイルス剤として、とりわけＣ型肝炎ウイルスに対して使用するための、置換チオフェンおよびその製造方法、疾患の処置および/または予防のためのその使用、および疾患を処置および/または予防する薬剤を製造するためのその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2007532481.tif 000116
式中、
Ｒ１は、（Ｃ３−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、５員〜７員のヘテロシクリル、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを表し
［ここで、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、ヒドロキシメチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノチオカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノから成る群より互いに独立して選択される］、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、５員〜７員のヘテロシクリルまたはベンジルを表し
｛ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびベンジルは、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノ、５員〜７員のヘテロシクリル、所望により、アルキルによって置換されていることもある（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルアミノカルボニルおよび所望により、アルキルによって置換されていることもある５員〜７員のヘテロシクリルカルボニルから成る群より互いに独立して選択される［上記において、アルキルは、１〜２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホキシルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルから成る群より互いに独立して選択される］｝、
Ｒ３は、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、５員〜７員のヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、５員〜７員のヘテロアリール、−ＣＨ２−Ｒ４または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ５を表す
〈ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールオキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノ、−ＯＲ６および−ＮＲ７Ｒ８から成る群より互いに独立して選択され
｛上記において、アルキルは、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、フェニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノから成る群より互いに独立して選択され［上記において、フェニルは、更に、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノから成る群より互いに独立して選択される］、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、５員〜７員のヘテロシクリル、ベンジル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを表し［ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ベンジル、アリールおよびヘテロアリールは、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノから成る群より互いに独立して選択される］、
Ｒ８は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルを表すか、または、
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員〜７員のヘテロ環を形成する｝、
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、５員〜７員のヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５員〜７員のヘテロアリールを表す
［ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノから成る群より互いに独立して選択される］〉、
の化合物およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジルまたはチエニルを表し
［ここで、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジルおよびチエニルは、１〜２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、メトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、メチルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノチオカルボニルから成る群より互いに独立して選択される］、
Ｒ２が、分枝状の（Ｃ３−Ｃ５）−アルキル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルまたは１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルを表し
［ここで、アルキルは、１〜２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、メトキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチルスルホキシルまたはメトキシカルボニルから成る群より互いに独立して選択される］、
Ｒ３が、シクロヘキシルまたはフェニルを表す
［ここで、シクロヘキシルおよびフェニルは、１〜２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルおよび−ＯＲ６（ここで、Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルを表す）から成る群より互いに独立して選択される］、
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、ピペリジニル、フェニルまたはピリジルを表し
［ここで、フェニルおよびピリジルは、１〜２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、メトキシおよびメチルスルホニルから成る群より互いに独立して選択され、そして、
ここで、ピペリジニルは、１〜２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、メトキシおよびメチルスルホニルから成る群より互いに独立して選択される］、
Ｒ２が、分枝状の（Ｃ３−Ｃ５）−アルキル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルまたは１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルを表し
［ここで、アルキルは、１〜２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、メトキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチルスルホキシルまたはメトキシカルボニルから成る群より互いに独立して選択される］、
Ｒ３が、シクロヘキシルを表す
［ここで、シクロヘキシルは、１〜２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ヒドロキシおよびメチルから成る群より互いに独立して選択される］、
ことを特徴とする請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表すことを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、ピロリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルまたは１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルを表すことを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、シクロヘキシルを表す［ここで、シクロヘキシルは、１〜２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ヒドロキシおよびメチルから成る群より互いに独立して選択される］ことを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
式：
【化２】
2007532481.tif 000117
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に示される意味を有し、そして、
Ｒ９は、アルキル、好ましくは、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表す）
の化合物を塩基または酸と反応させることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項８】
疾患の処置および/または予防のための請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
疾患を処置および/または予防する薬剤を製造するための請求項１〜６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
ウイルス感染症を処置および/または予防する薬剤を製造するための請求項１〜６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１１】
ウイルス感染症が、Ｃ型肝炎ウイルスまたはフラビウイルス科の群に属する別の例による感染症であることを特徴とする、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
請求項１〜６のいずれかに定義されている化合物を、別の活性成分と共に含んで成る薬剤。
【請求項１３】
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物を、不活性な、非毒性の薬学的に適切な添加剤と共に含んでなる薬剤。
【請求項１４】
ウイルス感染症の処置および/または予防のための請求項１３に記載の薬剤。
【請求項１５】
抗ウイルス的に有効な量の、請求項１〜６のいずれかに記載の少なくとも一つの化合物、請求項１２または１３に記載の薬剤、または請求項９または１１のいずれかによって得られる薬剤を投与することによるヒトおよび動物のウイルス感染症を制御する方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、特に抗ウイルス剤として、とりわけＣ型肝炎ウイルスのために使用するための、置換チオフェンおよびその製造方法、疾患の処置および/または予防のための使用、および疾患を処置および/または予防する薬剤を製造するためのその使用に関する。
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）による感染症は、世界中における非Ａ/非Ｂ型肝炎疾患の主な原因である。世界で約１億７千万人がこのウイルスに感染していると推定される。このことはウイルス保有者を高比率で慢性Ｃ型肝炎疾患に至らしめている。こうした感染者群は、肝硬変、肝細胞癌または末期の肝不全のような生命を脅かす肝疾患が原因で後に死に至る危険性が高い状態にある。Ｃ型肝炎感染症は肝移植のための最も普通の理由の一つである。ウイルス感染が持続し、それから生ずる高比率の重大な肝臓疾患に繋がるメカニズムは、まだ完全には解明されているわけではない。このウイルスがどのようにしてヒトの免疫システムに相互作用し、免疫防御に打ち勝つのかわかっていない。ＨＣＶ感染に対する防御における細胞および液性免疫応答によって演じられる役割については、まだ判明していない。免疫グロブリンが輸血関連のウイルス性肝炎を予防する防御に使用されてきたという報告がある；しかしながら、この目的のために免疫グロブリンを使用することは、疾患制御センター(the Center for Disease Control)によって現在推奨されていない。効率のよい免疫応答がないために、今日までウイルスとの接触後に使用されるワクチンおよび更に予防法の確立が妨げられてきた。それ故、近い将来、主として抗ウイルス効果がＣ型肝炎ウイルスを制御するのに役割を演じることになるであろう。
【０００３】
様々な臨床的研究によって、慢性肝炎に罹患している患者のＨＣＶ感染症の有効な治療を目的とする薬剤が検討されてきた。そうした研究で、インターフェロンアルファ（ＩＦＮ−α）が単独あるいは他の抗ウイルス薬と組み合わせて使用された。こうした検討によって、かなりの数の患者はこの治療に応答しないこと、およびインターフェロンアルファが効果を示すヒトの多くが薬剤を中止した後に再発に苦しむということが示されてきた。
【０００４】
今日まで、インターフェロン（ＩＦＮ）による処置は慢性Ｃ型肝炎疾患に臨床的に有効とされた唯一の治療方式である。しかしながら、この治療法が永続的にうまくいく患者の割合は低い。インターフェロンによる治療は、常に患者の生活の質をかなり悪化させる重篤な副作用（たとえば、白血球減少症、血小板減少、網膜障害、甲状腺炎、急性膵炎、うつ病）を伴う。インターフェロンとリバビリンの併用が最近承認された。この併用療法によれば有効性は改善されるが、ＩＦＮに伴う副作用プロファイルは改善されないし、その上、リバビリンに伴う副作用（たとえば、溶血性貧血）も存在する。こうした有害な副作用は、ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）またはＰｅｇａｓｙｓ（登録商標）のようなペグ化形態ＩＦＮを使用することによって少なくとも一部改善することができる。これとは無関係に、現在確立されている治療形態が制限されていることを解消することができる経口的に利用できる抗ウイルス活性剤の大きなニーズがある(S. -L. Tan et al., Nature Rev. Drug Discov. 2002, 1, 867-881)。
【０００５】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、フラビウイルス科ファミリー内のヘパシウイルス属の唯一の例である。少なくとも６種類のジェノタイプと多数のサブタイプで特徴付けられる。このウイルスは、エンベロープによって取り囲まれており、ゲノムとしてポジティブ一本鎖 (positive single strand)のウイルスＲＮＡを有している。ウイルスＲＮＡゲノムの全長は、約９５００ヌクレオチドである。ウイルスゲノムの複製とタンパク質への翻訳は、ゲノムの開始と末端（５'非翻訳領域、３'非翻訳領域）に位置するＲＮＡ構造を使用して起こる。このゲノムは、ポリタンパク質（約３０００アミノ酸）をコードしているシングルリーディングフレーム(single reading frame)（オープンリーディングフレーム(open reading frame)、ORF)を有している。構造および非構造(NS)タンパク質は、感染細胞中でウイルスまたは宿主細胞の酵素によってここから切断される。ＨＣＶは、カプシドタンパク質(c)と二つのエンベロープタンパク質（Ｅ１およびＥ２）をコードしている。小タンパク質(small protein)(p7)は、成熟したウイルス粒子の感染に必須であるいわゆるビロポリン(viroporin)でありうる。この成熟したＮＳタンパク質には、タンパク質ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂが含まれる。二つのウイルスプロテアーゼによって、ポリタンパク質からそれらを分離することができる。ＮＳ２/３プロテアーゼと呼ばれるこの酵素は、このＮＳ２−ＮＳ３切断部位を切断するが、この方法はいままでのところ十分には特徴付けられてさえいない。二番目のプロテアーゼ（ＮＳ３プロテアーゼ）は、このＮＳ３タンパク質のＮ末端部分に存在するセリンプロテアーゼである。これによって、ＮＳ３のポリタンパク質の下流の切断、すなわち、ＮＳ３−ＮＳ４Ａタンパク質分解、およびＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５Ａ、ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ部位での切断のすべてが触媒される。
【０００６】
このＮＳ４Ａタンパク質は、おそらく多様な機能、たとえば、ＮＳ３プロテアーゼの補因子(cofactor)としての機能、および、ことによるとＮＳ３および他のＮＳタンパク質の膜局在化(membrane localization)の機能を有している。ＮＳ３とＮＳ４Ａの間の複合体(complex)の形成は、明らかにタンパク質プロセシング(protein processing)の基本的要件であり、この形成によって切断部位のすべてに関するタンパク質分解活性が増加する。このＮＳ３タンパク質は、更にＮＴＰａｓｅおよびヘリカーゼ活性を有する。ＮＳ５Ｂは、ＨＣＶ複製に極めて重大に関与しているＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼである。ＮＳ４ＢとＮＳ５Ａタンパク質の機能については、ほとんど知られていない。ＮＳ５Ａは、インターフェロンに対する臨床上の耐性に関与していると示唆されている。
【０００７】
たとえば、新世界ザルを感染させるＧＢＶ ＢウイルスまたはＢＶＤＶ（ウシウイルス性下痢ウイルス）のようなＣ型肝炎に密接に関連しているウイルス類は、ウイルスライフサイクルのある局面を検討するために頻繁にモデルウイルスとして使用される。
【０００８】
それ故、本発明の目的の一つは、ヒトおよび動物のウイルス感染疾患、特にＣ型肝炎およびその続発症、の処置および/または予防のための同一または改善された抗ウイルス作用を有する新規な化合物を提供することである。
【０００９】
構造的に類似の化合物は、たとえば、ＷＯ ０２/１００８５１、ＷＯ ０４/０５２８７９およびＷＯ ０４/０５２８８５中に、たとえば、Ｃ型肝炎のようなフラビウイルス感染症の処置および/または予防のために、ＷＯ ００/０２７８２３中に、癌および中枢神経系疾患の処置のためのガストリンおよび/またはコレシストキニン受容体として、ＷＯ ９２/０１００９４中に、除草剤としてアリールオキシ酢酸誘導体と組み合わせて、そして、ＥＰ−Ａ ４２３５２３中に除草剤として述べられている。
【００１０】
Laval Chan, et al., Bioorg. Med. Chem.Lett. 2004, 14, 793-796 および Laval Chan, et al., Bioorg. Med. Chem.Lett. 2004, 14, 797-800には、置換チオフェン−２−カルボン酸が効力のあるＨＣＶ阻害剤として述べられている。
【００１１】
驚くべきことに、本発明中に述べられている置換チオフェンが高い抗ウイルス活性を有していることが見出された。
【００１２】
この発明は、式：
【化１】
2007532481.tif 000002
式中、
Ｒ１は、（Ｃ３−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、５員〜７員のヘテロシクリル、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを表し
［ここで、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、ヒドロキシメチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノチオカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノから成る群より互いに独立して選択される］、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、５員〜７員のヘテロシクリルまたはベンジルを表し
｛ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびベンジルは、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノ、５員〜７員のヘテロシクリル、所望により、アルキルによって置換されていることもある（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルアミノカルボニルおよび所望により、アルキルによって置換されていることもある５員〜７員のヘテロシクリルカルボニルから成る群より互いに独立して選択される［上記において、アルキルは、１〜２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホキシルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルから成る群より互いに独立して選択される］｝、
Ｒ３は、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、５員〜７員のヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、５員〜７員のヘテロアリール、−ＣＨ２−Ｒ４または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ５を表す
〈ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールオキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノ、−ＯＲ６および−ＮＲ７Ｒ８から成る群より互いに独立して選択され
｛上記において、アルキルは、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、フェニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノから成る群より互いに独立して選択され［上記において、フェニルは、更に、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノから成る群より互いに独立して選択される］、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、５員〜７員のヘテロシクリル、ベンジル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを表し［ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ベンジル、アリールおよびヘテロアリールは、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノから成る群より互いに独立して選択される］、
Ｒ８は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルを表すか、または、
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員〜７員のヘテロ環を形成する｝、
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、５員〜７員のヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５員〜７員のヘテロアリールを表す
［ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノから成る群より互いに独立して選択される］〉
の化合物およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物に関する。
【００１３】
式（Ｉ）に包含され、下記に言及される化合物が、塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物ではない限り、本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物、代表的な実施態様として下記に言及される化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物である。
【００１４】
本発明による化合物は、その構造によっては、立体異性体形態（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在しうる。それゆえ、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそのそれぞれの混合物に関する。立体異性的に純粋な代替物は、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのかかる混合物から、公知の方法で単離されうる。
【００１５】
本発明による化合物が、互変異性体形態で存在しうる場合は、本発明は、互変異性体形態をすべて包含する。
【００１６】
本発明の目的のために好ましい塩は、本発明化合物の生理的に許容される塩である。しかしながら、それ自身、薬剤に適用するには適切ではないが、たとえば、本発明化合物を単離するかまたは精製するために使用されうる塩もまた包含される。
【００１７】
本発明化合物の生理的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１８】
本発明化合物の生理的に許容される塩にはまた、例示として且つ好ましくは、アルカリ金属塩（たとえば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（たとえば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、および例示として且つ好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジンのようなアンモニアまたは１〜１６個の炭素原子を有する有機アミンから誘導されるアンモニウム塩のような通例の塩基の塩が含まれる。
【００１９】
本発明で溶媒和物とは、溶媒分子と配位することによって、固体または液体状態の複合体を形成する本発明化合物の形態である。水和物は、配位が水とおこなわれる特別な形態の溶媒和物である。
【００２０】
本発明では、別途述べない限り、置換基は次の意味を有する：
【００２１】
アルキル自体およびアルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルスルホニル中の“アルコ（ａｌｋ）”および“アルキル（ａｌｋｙｌ）”は、通常、１〜６個（“Ｃ１−Ｃ６−アルキル”）、好ましくは、１〜４個、特に好ましくは１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキル基を表し、例示として且つ好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを表す。
【００２２】
アルコキシは、例示として且つ好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシを表す。
【００２３】
アルキルチオは、例示として且つ好ましくは、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオおよびｎ−ヘキシルチオを表す。
【００２４】
アルキルカルボニルは、例示として且つ好ましくは、アセチルおよびプロパノイルを表す。
【００２５】
アルキルアミノは、一つまたは二つのアルキル置換基（互いに独立して選択される）を有するアルキルアミノ基を表し、例示として且つ好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノを表す。Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノは、たとえば、１〜３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基を表すか、またはそれぞれのアルキル置換基中に１〜３個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基を表す。
【００２６】
アルコキシカルボニルは、例示として且つ好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルおよびｎ−ヘキソキシカルボニルを表す。
【００２７】
アルキルアミノカルボニルは、一つまたは二つのアルキル置換基（互いに独立して選択される）を有するアルキルアミノカルボニル基を表し、例示として且つ好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノカルボニルおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニルを表す。Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノカルボニルは、たとえば、１〜３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノカルボニル基を表すか、またはそれぞれのアルキル置換基中に１〜３個の炭素原子を有するジアルキルアミノカルボニル基を表す。
【００２８】
アルキルカルボニルアミノは、例示として且つ好ましくは、アセチルアミノおよびプロパノイルアミノを表す。
【００２９】
アルキルスルホニルは、例示として且つ好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニルおよびｎ−ヘキシルスルホニルを表す。
【００３０】
アルキルスルホキシル(Alkylsulfoxyl)は、例示として且つ好ましくは、メチルスルホキシル、エチルスルホキシル、ｎ−プロピルスルホキシル、イソプロピルスルホキシル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホキシル、ｎ−ペンチルスルホキシルおよびｎ−ヘキシルスルホキシルを表す。
【００３１】
シクロアルキルは、通常、３〜７個、好ましくは５〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表し、例示として且つ好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを表す。
【００３２】
アリールは、通常、６〜１０個の炭素原子を有する単環または二環の芳香族炭素環基を表す；例示として且つ好ましくは、フェニルおよびナフチル。
【００３３】
アリールオキシカルボニルは、例示として且つ好ましくは、フェニルオキシカルボニルおよびナフチルオキシカルボニルを表す。
【００３４】
本発明において５員〜７員のヘテロシクリルおよび５員〜７員のヘテロ環(heterocycle)は、Ｎ、Ｏおよび/またはＳ系から３個までのヘテロ原子を有している、ヘテロ環の環の炭素原子または窒素原子を介して結合し、そして所望によりオキソ置換されていることもある、単環または二環式の飽和または一部不飽和のヘテロ環を表す。例示として且つ好ましくは、テトラヒドロフリル、ジヒドロフリル、イミダゾリジニル、チオラニル、ジオキソラニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、テトラヒドロチエニルおよび１,４−ジアゼパニルを言及することができる。
【００３５】
本発明において５員〜７員のヘテロアリールは、通例、５〜７個の環原子を有し、且つＳ、Ｏおよび/またはＮ系から４個までのヘテロ原子を有している、芳香族の単環または二環式ラジカルを表す。４個までのヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリールが好ましい。このヘテロアリールラジカルは、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合することができる。例示として且つ好ましくは、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニルおよびベンゾチオフェニルを言及することができる。
【００３６】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。
【００３７】
本発明では、式（Ｉ）において、
Ｒ１が、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジルまたはチエニルを表し
［ここで、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジルおよびチエニルは、１〜２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、メトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、メチルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノチオカルボニルから成る群より互いに独立して選択される］、
Ｒ２が、分枝状の（Ｃ３−Ｃ５）−アルキル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルまたは１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルを表し
［ここで、アルキルは、１〜２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、メトキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチルスルホキシルまたはメトキシカルボニルから成る群より互いに独立して選択される］、
Ｒ３が、シクロヘキシルまたはフェニルを表す
［ここで、シクロヘキシルおよびフェニルは、１〜２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルおよび−ＯＲ６（ここで、Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルを表す）から成る群より互いに独立して選択される］、
式（Ｉ）の化合物およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物が優先される。
【００３８】
本発明では、式（Ｉ）において、
Ｒ１が、ピペリジニル、フェニルまたはピリジルを表し
［ここで、フェニルおよびピリジルは、１〜２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、メトキシおよびメチルスルホニルから成る群より互いに独立して選択され、そして、
ここで、ピペリジニルは、１〜２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、メトキシおよびメチルスルホニルから成る群より互いに独立して選択される］、
Ｒ２が、分枝状の（Ｃ３−Ｃ５）−アルキル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルまたは１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルを表し
［ここで、アルキルは、１〜２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、メトキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチルスルホキシルまたはメトキシカルボニルから成る群より互いに独立して選択される］、
Ｒ３が、シクロヘキシルを表す
［ここで、シクロヘキシルは、１〜２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ヒドロキシおよびメチルから成る群より互いに独立して選択される］、
式（Ｉ）の化合物およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物も優先される。
【００３９】
本発明では、式（Ｉ）において、
Ｒ１は、（Ｃ３−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、５員〜７員のヘテロシクリル、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表し
［ここで、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノから成る群より互いに独立して選択される］、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、５員〜７員のヘテロシクリルまたはベンジルを表し
［ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびベンジルは、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノから成る群より互いに独立して選択される］、
Ｒ３は、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、５員〜７員のヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、５員〜７員のヘテロアリール、−ＣＨ２−Ｒ４または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ５を表す
〈ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールオキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノ、−ＯＲ６および−ＮＲ７Ｒ８から成る群より互いに独立して選択され
｛上記において、アルキルは、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、フェニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノから成る群より互いに独立して選択され［上記において、フェニルは、更に、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノから成る群より互いに独立して選択される］、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、５員〜７員のヘテロシクリル、ベンジル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを表し［ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ベンジル、アリールおよびヘテロアリールは、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノから成る群より互いに独立して選択される］、
Ｒ８は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルを表す｝、
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、５員〜７員のヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５員〜７員のヘテロアリールを表す
［ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノから成る群より互いに独立して選択される］〉、
式（Ｉ）の化合物およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物も優先される。
【００４０】
本発明では、式（Ｉ）において、
Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、チオフェニルまたはピリジルを表し
［ここで、フェニル、チオフェニルおよびピリジルは、１〜２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、メトキシおよびメチルスルホニルから成る群より互いに独立して選択される］、
Ｒ２は、イソプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニルまたはピペラジニルを表し、
Ｒ３は、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、−ＣＨ２−Ｒ４または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ５を表す
｛ここで、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびフェニルは、１〜２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび−ＯＲ６［ここで、Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表す］から成る群より互いに独立して選択され、
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルを表す［ここで、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびフェニルは、１〜２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ハロゲン、ヒドロキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから成る群より互いに独立して選択される］｝、
式（Ｉ）の化合物およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物も優先される。
【００４１】
本発明では、式（Ｉ）において、
Ｒ１は、フェニルを表し
［ここで、フェニルは、１〜２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、メトキシおよびメチルスルホニルから成る群より互いに独立して選択される］、
Ｒ２は、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはテトラヒドロピラニルを表し、
Ｒ３は、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルを表す
［ここで、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびフェニルは、１〜２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ハロゲン、ヒドロキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから成る群より互いに独立して選択される］、
式（Ｉ）の化合物およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物も優先される。
【００４２】
本発明では、式（Ｉ）において、Ｒ１が、フェニルを表す［ここで、フェニルは、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノから成る群より互いに独立して選択される］、式（Ｉ）の化合物も優先される。
【００４３】
本発明では、式（Ｉ）において、Ｒ１が、フェニル［ここで、フェニルは、１〜２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、メトキシおよびメチルスルホニルから成る群より互いに独立して選択される］を表す、式（Ｉ）の化合物も優先される。
【００４４】
本発明では、式（Ｉ）において、Ｒ１が、フェニル（ここで、フェニルは、１〜２個のフッ素置換基で置換されていてもよい）を表す、式（Ｉ）の化合物も優先される。
【００４５】
本発明では、式（Ｉ）において、Ｒ１が、４−フルオロフェニルを表す、式（Ｉ）の化合物も優先される。
【００４６】
本発明では、式（Ｉ）において、Ｒ１が、フェニルを表す、式（Ｉ）の化合物も優先される。
【００４７】
本発明では、式（Ｉ）において、Ｒ２が、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルを表す、式（Ｉ）の化合物も優先される。
【００４８】
本発明では、式（Ｉ）において、Ｒ２が、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表す、式（Ｉ）の化合物も優先される。
【００４９】
本発明では、式（Ｉ）において、Ｒ２が、５員〜７員のヘテロシクリルを表す、式（Ｉ）の化合物も優先される。
【００５０】
本発明では、式（Ｉ）において、Ｒ２が、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニルまたはピペラジニルを表す、式（Ｉ）の化合物も優先される。
【００５１】
本発明では、式（Ｉ）において、Ｒ２が、ピロリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルまたは１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルを表す、式（Ｉ）の化合物も優先される。
【００５２】
本発明では、式（Ｉ）において、Ｒ２が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル［ここで、アルキルは、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノから成る群より互いに独立して選択される］を表す、式（Ｉ）の化合物も優先される。
【００５３】
本発明では、式（Ｉ）において、Ｒ２が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル［ここで、アルキルは、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホキシルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノから成る群より互いに独立して選択される］を表す、式（Ｉ）の化合物も優先される。
【００５４】
本発明では、式（Ｉ）において、Ｒ２が、分枝状の（Ｃ３−Ｃ５）−アルキル［ここで、アルキルは、１〜２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、メトキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチルスルホキシルまたはメトキシカルボニルから成る群より互いに独立して選択される］を表す、式（Ｉ）の化合物も優先される。
【００５５】
本発明では、式（Ｉ）において、Ｒ２が、１−メトキシプロパン−２−イル、１−メチルスルホニルプロパン−２−イルまたは１−メチルスルホキシルプロパン−２−イルを表す、式（Ｉ）の化合物も優先される。
【００５６】
本発明では、式（Ｉ）において、Ｒ２が、イソプロピルを表す、式（Ｉ）の化合物も優先される。
【００５７】
本発明では、式（Ｉ）において、Ｒ３が、シクロヘキシル［ここで、シクロヘキシルは、１〜２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ヒドロキシおよびメチルから成る群より互いに独立して選択される］を表す、式（Ｉ）の化合物も優先される。
【００５８】
本発明では、式（Ｉ）において、Ｒ３が、２−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシルを表す、式（Ｉ）の化合物も優先される。
【００５９】
本発明では、式（Ｉ）において、Ｒ３が、２−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル（ここで、メチル基と、シクロヘキシルのカルボニル基への結合は、互いにトランスの位置にある）を表す、式（Ｉ）の化合物も優先される。
【００６０】
本発明では、式（Ｉ）において、Ｒ３が、トランス−４−メチルシクロヘキシルを表す、式（Ｉ）の化合物も優先される。
【００６１】
本発明では、式（Ｉ）において、Ｒ３が、フェニル［ここで、フェニルは、１〜２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、ハロゲンおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから成る群より互いに独立して選択される］を表す、式（Ｉ）の化合物も優先される。
【００６２】
本発明では、式（Ｉ）において、Ｒ３が、フェニル［ここで、フェニルは、１〜２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、この置換基は、塩素およびメチルから成る群より互いに独立して選択される］を表す、式（Ｉ）の化合物も優先される。
【００６３】
本発明は、更に、
式：
【化２】
2007532481.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記に示される意味を有し、そして、
Ｒ９は、アルキル、好ましくは、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表す）
の化合物を塩基または酸と反応させる、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
【００６４】
Ｒ９がメチルまたはエチルを表す場合は、通例、不活性溶媒中で、好ましくは室温から溶媒の還流までの温度範囲で、大気圧のもとでこの反応を塩基と共に行う。
【００６５】
塩基の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムのようなアルカリ金属の水酸化物類、または炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのようなアルカリ金属の炭酸塩類（所望により、水溶液中で）があるが、水中の水酸化リチウムが好ましい。
【００６６】
不活性溶媒の例としては、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、またはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール類、または溶媒の混合物があるが、ジオキサンまたはテトラヒドロフランが好ましい。
【００６７】
Ｒ９がｔｅｒｔ−ブチルを表す場合は、通例、不活性溶媒中で、好ましくは室温から溶媒の還流までの温度範囲で、大気圧のもとでこの反応を酸と共に行う。
【００６８】
メチレンクロリド中でのトリフルオロ酢酸との反応、ジオキサン中での塩化水素との反応またはジオキサン中での塩酸との反応が好ましい。
【００６９】
式（ＩＩ）の化合物のＲ１、Ｒ２およびＲ３ラジカルのヘテロ環中の窒素原子は、所望により、加水分解前に更に置換して、たとえば、実験部分中の実施例に述べられているように式（Ｉ）の化合物を生成することができる。
【００７０】
式（ＩＩ）の化合物は、公知であるかあるいは式：
【化３】
2007532481.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ９は、上記に示される意味を有する）
の化合物を式：
【化４】
2007532481.tif 000005
（式中、Ｒ３は、上記に示される意味を有し、そして
Ｘ１は、ハロゲン、好ましくは塩素または臭素を表す）
の化合物と反応させることによって製造することができる。
【００７１】
アシル化剤と共に、不活性溶媒中またはインサイツで(in situ)、所望により、塩基の存在下で、好ましくは０℃〜１２０℃の温度範囲で、大気圧のもとでこの反応を行う。
【００７２】
不活性溶媒の例としては、メチレンクロリド、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１,２−ジメトキシエタン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油留分のような炭化水素類、またはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなカルボキサミド類、アセトニトリルのようなアルキルニトリル類、またはピリジンのようなヘテロ芳香族化合物類、または酢酸エチルがあるが、ピリジンまたはアセトニトリルが好ましい。
【００７３】
塩基の例としては、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類、酢酸ナトリウムのようなアルカリ金属酢酸塩類またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンのような他の塩基があるが、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたはピリジンが好ましい。
【００７４】
このラジカルＲ３が、たとえば、ヒドロキシまたはアミノのような官能基から構成されている場合は、こうした基には、反応後は除去され式（Ｉ）の化合物を生成する、たとえば、アセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルのような文献から公知の適切な保護基が提供される(Lit: P. J. Kocienski:“保護基”, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York, 1994, ISBN 3-13-135601-4)。
【００７５】
式（ＩＶ）の化合物は、公知であるか、あるいは公知の方法によってしかるべき前駆物質から合成することができる。
【００７６】
式（ＩＩＩ）の化合物は、公知であるか、あるいは式：
【化５】
2007532481.tif 000006
（式中、Ｒ１およびＲ９は、上記に示される意味を有する）
の化合物を、還元的アミノ化の条件のもとで、ラジカルＲ２を含んでなるアルデヒド、ケトン、オルトエステルまたはエノールエーテルと反応させることによって製造することができる。
【００７７】
通例、還元剤および酢酸の存在下、不活性溶媒中で、好ましくは室温から溶媒の還流までの温度範囲で、大気圧のもとでこの反応を行う。
【００７８】
不活性溶媒の例としては、メチレンクロリドまたは１,２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、ジオキサンまたはテトラヒドロフランのようなエーテル類、メタノールまたはエタノールのようなアルコール類、またはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドがあるが、メチレンクロリドまたは１,２−ジクロロエタンが好ましい。
【００７９】
還元剤の例としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、ソディウムトリスアセトキシボロハイドライド（sodium trisacetoxyborohydride）または水素化ホウ素テトラブチルアンモニウム（tetrabutylammonium borohydride）があるが、ソディウムトリスアセトキシボロハイドライドが好ましい。
【００８０】
式（Ｖ）の化合物は、公知であるか、あるいは公知の方法によってしかるべき前駆物質から合成することができる(K. Gewald et al., Chem. Ber. 1966, 94-100)。
【００８１】
この反応は、所望により、たとえば、四塩化チタンのようなルイス酸の存在下で行われる（J. F. Parlow, M. S. South, Tetrahedron 2003, 59, 7695-7701に準じる）。
【００８２】
ラジカルＲ２を含んでなるアルデヒド、ケトン、オルトエステルおよびエノールエーテルは公知であるか、あるいは公知の方法によってしかるべき前駆物質から合成することができる。
【００８３】
別の方法では、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化６】
2007532481.tif 000007
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ９は、上記に示される意味を有する）
の化合物を、式：
【化７】
2007532481.tif 000008
（式中、Ｒ１は、上記に示される意味を有し、そして、
Ｒは、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す）
の化合物と反応させることによって製造することができる。
【００８４】
この反応は、通例、触媒の存在下で、所望により別の試薬を存在させて、好ましくは、大気圧下で室温から１３０℃の温度範囲で、不活性溶媒中、Ｓｕｚｕｋｉ反応の条件のもとで行われる（S. Kotha, K. Lahiri, D. Kashinath, Tetrahedron 2002, 58(48), 9633-9695 および N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483）。
【００８５】
触媒の例としては、Ｓｕｚｕｋｉ反応の条件に通常使用されるパラジウム触媒があり、たとえば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、１,１'−ビス［（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（１：１）錯体・ジクロロメタンのような触媒が好ましい。
【００８６】
実施される別の試薬の例としては、酢酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム、水酸化バリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、フッ化セシウムまたはリン酸カリウムがあり、たとえば、酢酸カリウムおよび/または炭酸ナトリウム水溶液のような別の試薬が好ましい。
【００８７】
不活性溶媒の例としては、ジオキサン、テトラヒドロフランまたは１,２−ジメトキシエタンのようなエーテル類、ベンゼン、キシレンまたはトルエンのような炭化水素類、またはニトロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチルピロリドンのような他の溶媒があるが、たとえば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドまたは１,２−ジメトキシエタンのような溶媒が好ましい。
【００８８】
式（ＶＩＩ）の化合物は、公知であるか、あるいは公知の方法によってしかるべき前駆物質から合成することができる。
【００８９】
式（ＶＩ）の化合物は、公知であるか、または式：
【化８】
2007532481.tif 000009
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ９は、上述の意味を有する）
の化合物をジクロロメタン、クロロホルムまたはテトラクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素およびその混合物（クロロホルムとテトラクロロメタンの混合物が好ましい）中のＮ−ブロモスクシンイミドと反応させることによって製造することができる。
【００９０】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、公知であるか、または式：
【化９】
2007532481.tif 000010
（式中、Ｒ２およびＲ９は、上述の意味を有する）
の化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物と反応させる場合に示した反応条件のもとで、式（ＩＶ）の化合物と反応させることによって製造することができる。
【００９１】
式（ＩＸ）の化合物は、公知であるか、あるいは公知の方法によってしかるべき前駆物質から合成するか、または式（ＩＩＩ）の化合物と類似の方法で製造することができる。
【００９２】
別の方法では、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化１０】
2007532481.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ９は、上述の意味を有する）
の化合物を、式：
Ｒ２−Ｘ２    （ＸＩ）
（式中、Ｒ２は、上述の意味を有し、そして、
Ｘ２は、ハロゲン、好ましくは、ヨウ素または臭素、またはスルホン酸エステルを表す）
の化合物と反応させることによって製造することができる。
【００９３】
通例、この反応を、塩基の存在下で、不活性溶媒中で、好ましくは室温から溶媒の還流までの温度範囲で、大気圧のもとで行う。
【００９４】
塩基の例としては、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウムのようなアルカリ金属の炭酸塩類、またはナトリウムメタノラート(sodium methanolate)若しくはカリウムメタノラート、またはナトリウムエタノラート若しくはカリウムエタノラートまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、またはナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドのようなアミド類、またはブチルリチウム若しくはフェニルリチウムのような有機金属化合物、または水素化ナトリウム、ＤＢＵのような他の塩基があるが、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸セシウム、ＤＢＵ、水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムが好ましい。
【００９５】
不活性溶媒の例としては、メチレンクロリド、トリクロロメタンまたは１,２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフランまたは１,２−ジメトキシエタンのようなエーテル類、またはアセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、２−ブタノンまたはアセトニトリルのような他の溶媒があるが、テトラヒドロフラン、メチレンクロリド、アセトン、２−ブタノン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたは１,２−ジメトキシエタンが好ましい。
【００９６】
式（ＸＩ）の化合物は、公知であるか、あるいは公知の方法によってしかるべき前駆物質から合成することができる。
【００９７】
式（Ｘ）の化合物は、公知であるか、または式（Ｖ）の化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物と反応させる場合に示した反応条件のもとで、式（ＩＶ）の化合物と反応させることによって製造することができる。
【００９８】
本発明化合物の製造については、次の合成スキームによって図解することができる。
合成スキーム１：
【化１１】
2007532481.tif 000012
【００９９】
合成スキーム２：
【化１２】
2007532481.tif 000013
【０１００】
合成スキーム３：
【化１３】
2007532481.tif 000014
【０１０１】
本発明化合物は、予測できない有益な範囲の作用を示す。フラビウイルス科の群に属する例、特にＣ型肝炎ウイルスに抗ウイルス作用を示す。
【０１０２】
本発明の別の局面は、疾患、殊にウイルス、特に上述のウイルス感染、およびそれによって引き起こされる感染症疾患の処置および/または予防のための本発明化合物の使用である。以下でいうウイルス感染症は、ウイルス感染およびウイルス感染によって引き起こされる疾患の両方を意味する。
【０１０３】
言及しうる適応症の例としては、以下のものがある：
１．急性および慢性Ｃ型肝炎感染症の処置、および、たとえば、肝線維症、肝硬変、肝癌（肝細胞癌）のような付随する現象および続発症の予防、緩和または除去および/または患者のウイルスゲノムコピー数の減少；
２．特に臓器提供者または臓器受容者がＣ型肝炎感染症の場合の臓器移植を受ける患者の処置および予防；
３．ＡＩＤＳ患者およびＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）感染患者のＨＣＶ感染症の処置（ＨＩＶとＣ型肝炎の共感染は、臨床的条件の急速な悪化に繋がる）；
４．ＨＢＶ（Ｂ型肝炎ウイルス）または他のヘパトトロフィック(hepatotrophic)ウイルス（たとえば、Ａ型肝炎ウイルス、Ｇ型肝炎ウイルス）感染患者のＨＣＶ感染症の処置；
５．たとえば、黄熱病ウイルス、デング熱ウイルス、西ナイルウイルス、春夏脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルスのようなＨＣＶ関連ウイルスによる疾患の処置；
６．たとえば、ペスチウイルスのような関連動物ウイルスを有する哺乳類の処置；
７．Ｃ型肝炎の伝染を予防し、こうしたリスクを低下させるための材料または生物学的薬剤の処置（たとえば、血液および血液製品、血液提供器具または手術器具用）。
【０１０４】
本発明は、更に、疾患、特に上述の疾患の処置および/または予防する薬剤の製造のための本発明化合物の使用に関する。
【０１０５】
本発明化合物は、Ｃ型肝炎ウイルスまたはフラビウイルス科の群に属する別の例によるウイルス感染症の予防および/または処置に適切な薬剤を製造するために使用するのが好ましい。
【０１０６】
本発明は、更に、疾患、特に上述の疾患の処置および/または予防のための、本発明化合物単独または他の活性成分と組み合わせての使用に関する。
【０１０７】
本発明は、更に、少なくとも一つの本発明化合物を、好ましくは、インターフェロン（ペグ化または非ペグ化）と共に、またはリバビリンと共にまたは一つまたはそれ以上の抗ＨＣＶ剤と共にまたはその組み合わせと共に含んでなる薬剤、および上述の目的のためのその使用に関する。
【０１０８】
本発明は、更に、抗ウイルス的に有効な量の本発明化合物を用いて、疾患、特に上述の疾患を処置および/または予防する方法に関する。
【０１０９】
本発明では、有効な量の少なくとも一つの本発明化合物、薬理学的に許容される塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物または上述した薬剤を、単独またはインターフェロン（ペグ化または非ペグ化）と共に、またはリバビリンと共にまたは一つまたはそれ以上の抗ＨＣＶ剤と共にまたはその組み合わせ（一緒または別々に投与することができる）と共に投与することによって、ＨＣＶ感染症を処置する方法が優先される。
【０１１０】
本発明では、有効な量の少なくとも一つの本発明化合物、薬理学的に許容される塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物または上述した薬剤を、単独またはインターフェロン（ペグ化または非ペグ化）と共に、またはリバビリンと共にまたは一つまたはそれ以上の抗ＨＣＶ剤と共にまたはその組み合わせ（一緒または別々に投与することができる）と共に投与することによって、ＨＣＶ感染症を予防する方法も優先される。
【０１１１】
本発明の薬剤は、好ましくは、抗ウイルス剤、免疫調節剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶライフサイクル中の他の標的の阻害剤、ＨＩＶ阻害剤、ＨＡＶ阻害剤およびＨＢＶ阻害剤の群から選択される、一つまたはそれ以上の別の活性薬剤を含んでなることができる。こうした薬剤の例は、下記に列挙され説明されている。
【０１１２】
いくつかのこうした薬剤の好ましい例としては、リバビリンおよびアマンタジン（抗ウイルス剤）、クラスＩインターフェロン、クラスＩＩインターフェロンおよびペグ化インターフェロン（免疫調節剤）、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼ、ＨＣＶ ＮＳ３ヘリカーゼ、ＨＣＶプロテアーゼまたはＩＲＥＳの阻害剤（ＨＣＶライフサイクル中の他の標的の阻害剤）、ヌクレオシド阻害剤、非ヌクレオシド阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶの融合阻害剤およびインテグラーゼ阻害剤（ＨＩＶ阻害剤）またはＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼを阻害する薬剤、またはＢ型肝炎ワクチン（ＨＢＶ阻害剤）がある。
【０１１３】
したがって本発明は、また、少なくとも一つの本発明化合物または薬理学的に許容される塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物を、抗ウイルス剤、免疫調節剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶライフサイクル中の他の標的の阻害剤、ＨＩＶ阻害剤、ＨＡＶ阻害剤およびＨＢＶ阻害剤の群から選択される少なくとも一つの別の薬剤と一緒に投与する、併用治療も包含する。この別の薬剤は、本発明化合物と組み合わせて単一の薬剤服用形態を提供することができる。また、こうした別の薬剤は、別々に投与することができる。こうした別の薬剤は、本発明化合物または薬理学的に許容される塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物の投与前、投与の間または投与後に投与することができる。
【０１１４】
定義：
“抗ウイルス剤”という用語は、ウイルスの形成および/または複製を阻害する薬剤を意味する。これには、ウイルスの形成および/または複製に必要である宿主またはウイルスのメカニズムを邪魔する薬剤が含まれる。抗ウイルス剤の例としては、リバビリン、アマンタジン、ＶＸ−４９７(merimepodib, Vertex Pharmaceuticals)、レボビリン、ビラミジン、セプレン(Maxamine)、ＸＴＬ−００１およびＸＴＬ−００２(XTL-Biopharmaceuticals)がある。
【０１１５】
“抗−ＨＣＶ剤”という用語は、Ｃ型肝炎関連疾患症状を減じるかまたは妨げる薬剤を意味する。こうした薬剤は、抗ウイルス剤、免疫調節剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤またはＨＣＶライフサイクル中の別の標的の阻害剤でありうる。
【０１１６】
“免疫調節剤”という用語は、免疫応答を強めるかまたは有害な免疫作用を制御する薬剤を意味する。免疫調節剤の例には、クラスＩインターフェロン（たとえば、アルファ−、ベータ−、デルタ−およびオメガ−インターフェロン、タウ−インターフェロン、コンセンサスインターフェロンおよびアシアロ−インターフェロン(asialo-interferons)）、クラスＩＩインターフェロン（たとえば、ガンマ−インターフェロン）およびペグ化インターフェロンがある。
【０１１７】
“ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤”という用語は、ＨＣＶ ＮＳ２/３メタロプロテアーゼまたはＮＳ３/４Ａセリンプロテアーゼの機能を阻害する薬剤を意味する。ＨＣＶ ＮＳ３/４Ａセリンプロテアーゼ阻害剤の例には、ＢＩＬＮ２０６１(Boehringer Ingelheim)、またはＶＸ−９５０/ＬＹ−５７０３１０(Vertex/Eli Lilly)がある。
【０１１８】
“ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤”という用語は、ＨＣＶポリメラーゼの機能を阻害する薬剤を意味する。これには、たとえば、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害剤が含まれる。ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤には、非ヌクレオシド、たとえば、ＷＯ ０２/１００８４６およびＷＯ ０２/１００８５１(Shire)、ＷＯ ０１/８５１７２およびＷＯ ０２/０９８４２４(GSK)、ＷＯ ００/０６５２９およびＷＯ ０２/０６２４６(Merck)、ＷＯ ０１/４７８８３およびＷＯ ０３/０００２５４(Japan Tobacco)およびＥＰ１２５６６２８(Agouron)中に述べられている化合物が含まれる。ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤には、ヌクレオシドアナログ、たとえば、ＷＯ ０１/９０１２１(Idenix)、ＷＯ ０２/０６９９０３(Biochryst Pharmaceuticals)、ＷＯ ０２/０５７２８７およびＷＯ ０２/０５７４２５(Merck/Isis)中に述べられている化合物も含まれる。ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤の別の例としては、ＪＴＫ−００２、ＪＴＫ−００３およびＪＴＫ−１０９(Japan Tobacco)がある。
【０１１９】
“ＨＣＶライフサイクル中の別の標的の阻害剤”という用語は、ＨＣＶプロテアーゼまたはＨＣＶポリメラーゼの機能を阻害することによる以外の方法で、ＨＣＶの形成および/または複製を阻害する薬剤を意味する。これには、ＨＣＶの形成および/または複製に必要である宿主またはＨＣＶのメカニズムを邪魔する薬剤が含まれる。ＨＣＶライフサイクル中の別の標的の阻害剤には、たとえば、標的としてヘリカーゼまたはＩＲＥＳを阻害する薬剤が含まれる。ＨＣＶライフサイクル中の別の標的の阻害剤の具体的な例としては、ＩＳＩＳ−１４８０３(ISIS-Pharmaceuticals)がある。
【０１２０】
“ＨＩＶ阻害剤”という用語は、ＨＩＶの形成および/または複製を阻害する薬剤を意味する。これには、ＨＩＶの形成および/または複製に必要である宿主またはＨＩＶのメカニズムを邪魔する薬剤が含まれる。ＨＩＶ阻害剤には、たとえば、ヌクレオシド阻害剤、非ヌクレオシド阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、融合阻害剤およびインテグラーゼ阻害剤が含まれる。
【０１２１】
“ＨＡＶ阻害剤”という用語は、ＨＡＶの形成および/または複製を阻害する薬剤を意味する。これには、ＨＡＶの形成および/または複製に必要である宿主またはＨＡＶのメカニズムを邪魔する薬剤が含まれる。ＨＡＶ阻害剤には、たとえば、Ａ型肝炎ワクチン［たとえば、Havrix（登録商標）(GSK)、VAQTA（登録商標）(Merck)、Avaxim（登録商標）(Aventis Pasteur)］が含まれる。
【０１２２】
“ＨＢＶ阻害剤”という用語は、ＨＢＶの形成および/または複製を阻害する薬剤を意味する。これには、ＨＢＶの形成および/または複製に必要である宿主またはＨＢＶのメカニズムを邪魔する薬剤が含まれる。ＨＢＶ阻害剤には、たとえば、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼを阻害する薬剤、またはＢ型肝炎ワクチンが含まれる。ＨＢＶ阻害剤の具体的な例としては次のものがある：ラミブジン(Epivir-HBV（登録商標）)、アデフォビル・ジピボキシル、エンテカビル、ＦＴＣ(Coviracil（登録商標）)、ＤＡＰＤ(DXG),Ｌ−ＦＭＡＵ(Clevudine（登録商標）)、ＡＭ３６５(Amrad)、Ｌｄｔ(Telbivudine)、ｍｏｎｏｖａｌ−ＬｄＣ(Valtorcitabine)、ＢＡＹ ４１−４１０９(Bayer)、ＡＣＨ−１２６,４４３(Ｌ−Ｆｄ４Ｃ)(Achillion)、ＭＣＣ４７８（Eli Lilly)、ラシビール(RCV)、フルオロ−Ｌ−およびＤ−ヌクレオシド、robustaflavones、ＩＣＮ２００１−３(ICN)、Ｂａｍ２０５(Novelos)、ＸＴＬ−００１(XTL)、imino sugars(Nony-DNJ)（Synergy)、HepBzyme、および、たとえば、インターフェロンアルファ−２ｂ、ＨＥ２０００(Hollis-Eden)、theradigm(Epimmune)、ＥＨＴ８９９(Enzo Biochem)、thymosin alpha-1(Zadaxin（登録商標）)、ＨＢＶ ＤＮＡワクチン(PowderJect)、ＨＢＶ ＤＮＡワクチン(Jefferson Center)、HBV antigen(OraGen)、ＢａｙＨｅｐ Ｂ（登録商標）(Bayer)、Nabi-HB（登録商標）(Nabi)およびanti-hepatitis B(Cangene)のような免疫調節製品、および、たとえば、Engerix B、Recombivax HB、GenHevac B、He-pacare、Bio-Hep  B、TwinRix、Comvax、HexavacのようなＨＢＶワクチン。
【０１２３】
“クラスＩインターフェロン”という用語は、Ｉ型レセプターにすべて結合するインターフェロンの群から選択されるインターフェロンを意味する。これには、天然および合成的に調製されたクラスＩインターフェロンが含まれる。クラスＩインターフェロンの例には、アルファ−、ベータ−およびオメガ−インターフェロン、タウ−インターフェロン、コンセンサス−インターフェロンおよびアシアロ−インターフェロン(asialo-interferons)がある。
【０１２４】
“クラスＩＩインターフェロン”という用語は、ＩＩ型レセプターにすべて結合するインターフェロンの群から選択されるインターフェロンを意味する。クラスＩＩインターフェロンの例には、ガンマ−インターフェロンがある。
【０１２５】
“処置”という用語は、Ｃ型肝炎疾患の症状を軽減または除去しおよび/またはウイルスの量を減少させるために、本発明による薬剤を投与することを意味する。
【０１２６】
“予防”という用語は、ＨＣＶ感染の後であるが疾患の症状の出現の前および/または血液中のＨＣＶの検出前に、本発明による薬剤を投与することを意味する。
【０１２７】
本発明化合物は、全身的および／または局所的に作用することができる。この目的には、これらを、たとえば、経口、非経口、肺、鼻、舌下、舌、バッカル、直腸、皮膚、経皮、結膜、耳のルート、あるいは、インプラントまたはステントのような適切な方法で投与することができる。
【０１２８】
こうした投与ルートのために、本発明化合物を適切な投与形態で投与することが可能である。
【０１２９】
先行技術によって述べられているように作用し、且つ速やかにおよび／または改変された方法で本発明化合物を送達する投与形態が経口投与に適切であり、当該投与形態は、たとえば、錠剤（非被覆錠剤または被覆錠剤であって、被覆錠剤は、たとえば、腸溶性被覆またはその溶解を遅らせるかあるいは不溶性であり、そして、本発明化合物の放出を制御する被覆を施された錠剤）、速やかに口腔内で分解する錠剤、またはフィルム/ウェファー（films/wafers）、フィルム/凍結乾燥物（films/lyophilizates）、カプセル（たとえば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット、散剤、乳化液、懸濁液、エアロゾルまたは溶液のような結晶形態および／または非晶形態および／または溶存形態の形で本発明化合物を含む。
【０１３０】
非経口投与では、吸収ステップを回避するか（たとえば、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、または腰椎内）、または吸収を介在して（たとえば、筋肉内、皮下、皮内、経皮的または腹腔内）おこなうことができる。非経口投与に適した投与形態には、とりわけ、溶液、懸濁液、乳化液、凍結乾燥物、または無菌散剤の形態での注射および点滴製剤がある。
【０１３１】
他の投与ルートに適切な例は、たとえば、吸入医薬形態（とりわけ、粉末吸入器、ネブライザ）、鼻用点滴剤、液剤、スプレー；舌、舌下、または口内へ投与する錠剤、フィルム/ウェファーまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣用カプセル、水溶性懸濁液（ローション、振蕩剤）、脂肪親和性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮処置方式、ミルク、ペースト、発泡剤、ダスティングパウダー（dusting powders）、インプラントまたはステントである。
【０１３２】
本発明化合物は、上述した投与形態に変換することができる。これは、不活性な非毒性の薬学的に適切な添加剤と混和することによって、それ自体公知の方法で行うことができる。こうした添加剤には、とりわけ、担体（たとえば、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（たとえば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（たとえば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレアート）、結合剤（たとえば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然高分子（たとえば、アルブミン）、安定化剤（たとえばアスコルビン酸のような、たとえば抗酸化剤）、着色剤（たとえば酸化鉄のような、たとえば無機色素）および味および／または匂いの矯正剤が含まれる。
【０１３３】
本発明は、更に、本発明の少なくとも一つの化合物を、通常、一つまたはそれ以上の不活性な非毒性の薬学的に適切な添加剤と一緒に含んでなる薬剤、および、上述の目的のためのその使用に関する。
【０１３４】
通例、有効な結果を達成するためには、静脈へ投与する際は、約０.００１〜２０ｍｇ/ｋｇ（体重）、好ましくは、約０.１〜５ｍｇ/ｋｇ（体重）の投与量で投与することが、経口投与の際は、約０.０１〜５０ｍｇ/ｋｇ（体重）、好ましくは、０.５〜１０ｍｇ/ｋｇ（体重）の投与量で投与することが有利であることが立証されている。
【０１３５】
しかしながら、適宜、特に体重、適用ルート、活性成分に対する個人の応答、製剤方法および投与がなされる時間または間隔いかんによって、上述した量を逸脱することも必要でありうる。したがって、ある場合では、上述の最小量より少ない量で済ますことで足りることができ、一方、他の場合では、上述の上限を超えなければならない。より多い量を適用する場合は、それらの量を一日にわたり、複数回の個々の投与量に分割することが望ましいといえる。
【０１３６】
以下に述べる試験および実施例におけるパーセンテージデータは、別途指示しない限り、重量パーセンテージによるものであり、部も重量部によるものである。溶媒比、希釈比、および液体/液体溶液の濃度データは、それぞれの場合、容積（volume）に基づくものである。
【０１３７】
Ａ．実施例
使用略語：
【表１】
2007532481.tif 000015
【０１３８】
ＬＣＭＳおよびＨＰＬＣの一般的方法：
方法１（ＨＰＬＣ）：機器：DAD検出付HP 1100；カラム：Kromasil RP-18、６０ｍｍ×２ｍｍ、３．５μｍ；溶出剤Ａ：５ｍｌＨＣｌＯ４/ｌ水、溶出剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分  ２％Ｂ、０．５分  ２％Ｂ、４.５分  ９０％Ｂ、６.５分  ９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ/分；オーブン：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１３９】
方法２（ＨＰＬＣ、分取分離）：カラム：CromSil C18、２５０ｍｍ×３０ｍｍ；溶出剤Ａ：水、溶出剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：３分  １０％Ｂ→３１分  ９０％Ｂ→３４分  ９０％Ｂ→３４.０１分  １０％Ｂ；実行時間(running time)：３８分；流速：５０ｍｌ/分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４０】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：機器：HPLC Agilent series 1100 付 Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶出剤Ａ：１ｌ水＋０.５ｍｌ  ５０％ギ酸、溶出剤Ｂ：１ｌアセトニトリル＋０.５ｍｌ  ５０％ギ酸；グラジエント：０.０分  ９０％Ａ→２.５分  ３０％Ａ→３.０分  ５％Ａ→４.５分  ５％Ａ；流速：０.０分  １ｍｌ/分、２.５分/３.０分/４.５分  ２ｍｌ/分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１４１】
方法４（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ機種：Micromass ZQ ; ＨＰＬＣ機種: HP 1100 series；UV DAD; カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶出剤Ａ：１ｌ水＋０.５ｍｌ  ５０％ギ酸、溶出剤Ｂ：１ｌアセトニトリル＋０.５ｍｌ  ５０％ギ酸；グラジエント：０.０分  ９０％Ａ→２.５分  ３０％Ａ→３.０分  ５％Ａ→４.５分  ５％Ａ；流速：０.０分  １ｍｌ/分、２.５分/３.０分/４.５分.  ２ｍｌ/分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４２】
方法５（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ機種：Micromass ZQ;ＨＰＬＣ機種：Waters Alliance 2795; カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶出剤Ａ：１ｌ  水＋０.５ｍｌ  ５０％ギ酸；溶出剤Ｂ：１ｌアセトニトリル＋０.５ｍｌ  ５０％ギ酸；グラジエント：０.０分  ９０％Ａ→２.５分  ３０％Ａ→３.０分  ５％Ａ→４.５分  ５％Ａ；流速：０.０分  １ｍｌ/分、２.５分/３.０分/４.５分  ２ｍｌ/分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４３】
方法６（ＨＰＬＣ）：機器：DAD検出付HP 1100；カラム：Kromasil RP-18、６０ｍｍ×２ｍｍ、３.５μｍ；溶出剤Ａ：５ｍｌＨＣｌＯ４/ｌ水、溶出剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分  ２％Ｂ、０.５分  ２％Ｂ、４.５分  ９０％Ｂ、９分  ９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ/分；オーブン：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４４】
出発化合物
実施例１Ａ
エチル  ２−アミノ−５−フェニルチオフェン−３−カルボキシラート
【化１４】
2007532481.tif 000016
エチル  シアノアセタート９４.１ｇ（８３２ｍｍｏｌ）と硫黄２６.７ｇ（８３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２００ｍｌ中にアルゴン下で入れ、次に室温でトリエチルアミン４５.２ｇ（４４６ｍｍｏｌ）を添加する。フェニルアセトアルデヒド８０.０ｇ（６６６ｍｍｏｌ）を滴下し、次にこの混合物を室温で３時間攪拌する。これを水の中に注ぎ、１５分間激しく攪拌し、析出物を吸引してろ別する。エタノールから再結晶して精製すると、目的物７４.０ｇ（理論量の４５％）が得られる。
LC-MS (方法３): Rｔ = 2.64分
MS (ESIpos): m/z = 248 (M+H)＋
１H-NMR (300MHz, DMSO-d６): δ = 7.48-7.42 (m, 4H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.19 (tt, 1H), 4.21 (q, 2H), 1.28 (t, 3H).
【０１４５】
実施例２Ａ
エチル  ２−イソプロピルアミノ−５−フェニルチオフェン−３−カルボキシラート
【化１５】
2007532481.tif 000017
エチル  ２−アミノ−５−フェニルチオフェン−３−カルボキシラート３０.０ｇ（１２１ｍｍｏｌ）をアルゴン下で、１,２−ジクロロエタン５６０ｍｌに入れ、次に室温で２−メトキシプロペン３５.０ｇ（４８５ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を室温で１時間攪拌する。次いで、氷酢酸２９.１ｇ（４８５ｍｍｏｌ）とソディウムトリアセトキシボロハイドライド５１.４ｇ（２４３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２時間攪拌する。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、相分離後、水相を酢酸エチルで３回抽出する。集められた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。目的物３５.０ｇ（理論量の９９％）は、更に精製することなく反応を行うことができる。
LC-MS (方法4): Rｔ = 3.29分
MS (ESIpos): m/z = 290 (M+H)＋
１H-NMR (300MHz, DMSO-d６): δ= 7.54-7.46 (m, 3H), 7.38-7.30 (m, 3H), 7.20 (tt, 1H), 4.22 (q, 2H), 3.61-3.48 (m, 1H), 1.30 (d, 6H), 1.29 (t, 3H).
【０１４６】
一般的手順［Ａ］：２−アミノチオフェンのアルデヒドおよびケトンとの還元的アミノ化
脱水剤を使用しない環状ケトンとの反応
２−アミノチオフェン８.１ｍｍｏｌ（１.０当量）をアルゴン下でジクロロエタン５０ｍｌ中に入れ、次に室温でカルボニル化合物３２.３ｍｍｏｌ（４.０当量）を加える。この混合物をこの温度で２時間攪拌し、次いで酢酸３２.３ｍｍｏｌ（４.０当量）およびソディウムトリスアセトキシボロハイドライド１６.２ｍｍｏｌ（２.０当量）を加え、この混合物を４０℃で１６時間攪拌する。冷却後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を注意深く加え、相分離し、次に水相をジクロロメタンで３回抽出する。集められた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして溶媒を真空で除去する。次いで、目的物をシクロヘキサン/酢酸エチル混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０１４７】
あるいは、この混合物は１Ｎ塩酸２ｍｌを加えることによってワークアップすることができ、次に形成する析出物を、ろ別し、メタノールで洗浄し、真空で乾燥する。この目的物は、所望により、次にシクロヘキサン/酢酸エチル混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０１４８】
実施例３Ａ
エチル  ２−（シクロペンチルアミノ）−５−フェニルチオフェン−３−カルボキシラート
【化１６】
2007532481.tif 000018
実施例１Ａからの２−アミノチオフェン２.００ｇ（８.０９ｍｍｏｌ）とシクロペンタノン２.７２ｇから出発して、一般的手順［Ａ］によって、クロマトグラフィー後、目的物９９２ｍｇ（理論量の３２％）が得られる。
HPLC (方法 1): Rｔ = 6.03 分
MS (CI-pos): m/z = 316 (M+H)＋
【０１４９】
実施例４Ａ
エチル  ２−（シクロヘキシルアミノ）−５−フェニルチオフェン−３−カルボキシラート
【化１７】
2007532481.tif 000019
実施例１Ａからの２−アミノチオフェン２.００ｇ（８.０９ｍｍｏｌ）とシクロヘキサノン３.１８ｇから出発して、一般的手順［Ａ］によって、クロマトグラフィー後、目的物１.４４ｍｇ（理論量の５２％）が得られる。
HPLC (方法 1): Rｔ = 6.23 分
MS (CI-pos): m/z = 330 (M+H)＋
【０１５０】
実施例５Ａ
エチル  ２−（シクロブチルアミノ）−５−フェニルチオフェン−３−カルボキシラート
【化１８】
2007532481.tif 000020
実施例１Ａからの２−アミノチオフェン２.０ｇ（８.１ｍｍｏｌ）とシクロブタノン２.３ｇ（３２.３ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順［Ａ］によって、クロマトグラフィー後、目的物１.１７ｍｇ（理論量の４８％）が得られる。
HPLC (方法 1): Rｔ = 6.01 分
MS (ESI-pos): m/z = 302 (M+H)＋
【０１５１】
実施例６Ａ
エチル  ２−［イソプロピル（トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニル）アミノ］−５−フェニルチオフェン−３−カルボキシラート
【化１９】
2007532481.tif 000021
トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸１０.０ｇ（７０.３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２００ｍｌ中にアルゴン下で入れ、塩化オキサリル１８.０ｇ（１４２ｍｍｏｌ）とＤＭＦ１滴を加える。この混合物を室温で一晩攪拌する。この溶液を濃縮後、残渣をアルゴン下、ピリジン５０ｍｌ中にエチル  ２−イソプロピルアミノ−５−フェニルチオフェン−３−カルボキシラート６.００ｇ（２０.７ｍｍｏｌ）とスパーテルの先端ほどのＤＭＡＰを含有する溶液に加える。この混合物を１２０℃で一晩加熱する。次いで、濃縮し、水を加えると、相分離し、この水相をジクロロメタンで２回抽出し、次に集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。シリカ６０（移動相：トルエン）によるカラムクロマトグラフィーによって、目的物が５.００ｇ（理論量の５８％）得られる。あるいは、精製は、分取ＨＰＬＣ（RP-18カラム、移動相：アセトニトリル−水  グラジエント  ９５：５→５：９５）によっても可能である。
LC-MS (方法 5): Rｔ = 3.29 分
MS (ESIpos): m/z = 414 (M+H)＋
１H-NMR (300MHz, DMSO-d６): δ = 7.82-7.71 (m, 3H), 7.51-7.35 (m, 3H), 4.79 (sept, 1H), 4.31-4.16 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 1H), 1.75-1.43 (m, 5H), 1.38-1.26 (m, 2H), 1.25 (t, 3H), 1.16 (d, 3H), 0.90 (d, 3H), 0.75 (d, 3H), 0.74-0.52 (m, 2H).
【０１５２】
実施例７Ａ
エチル  ２−［（２,４−ジクロロベンゾイル）イソプロピルアミノ］−５−フェニルチオフェン−３−カルボキシラート
【化２０】
2007532481.tif 000022
２,４−ジクロロベンゾイルクロリド０.７２ｇ（３.４６ｍｍｏｌ）をアルゴン下、ピリジン５０ｍｌ中のエチル  ２−イソプロピルアミノ−５−フェニルチオフェン−３−カルボキシラート０.２０ｇ（０.６９ｍｍｏｌ）溶液に加える。この混合物を１２０℃で一晩加熱する。次いで濃縮し、この残渣を分取ＨＰＬＣ（RP-18カラム、移動相：アセトニトリル−水  グラジエント  ９５：５→５：９５）によって精製する。目的物０.２３ｇ（理論量の７０％）が得られる。
LC-MS (方法 5): Rｔ = 3.19 分
MS (ESIpos): m/z = 462 (M+H)＋.
１H-NMR (200MHz, DMSO-d６): δ = 7.67-7.53 (m, 4H), 7.47-7.24 (m, 5H), 4.94 (sept, 1H), 4.34 (q, 2H), 1.36 (d, 3H), 1.34 (t, 3H), 1.02 (d, 3H).
【０１５３】
一般的手順［Ｂ］：２−アルキルアミノチオフェンのカルボニルクロリドとのアシル化
バリアント１：溶媒としてピリジン
２−アルキルアミノチオフェン０.３ｍｍｏｌ（１.０当量）および酸クロリド０.９ｍｍｏｌ（３.０当量）をピリジン５ｍｌ中に入れ、この混合物を１２０℃で１６時間攪拌する。冷却後、この混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ塩酸で３回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次に溶媒を真空下で除去する。次いで、生成物を分取ＨＰＬＣ（方法２）またはシクロヘキサン/酢酸エチル混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０１５４】
バリアント２：溶媒として酸クロリドの使用
酸クロリド０.５ｍｌをアミン（酸クロリド１ｍｌあたり０.５−１.０ｍｍｏｌ）と混和し、そして、所望により、たとえば、ｔｅｒｔ−ブチルエステルのような酸に不安定な保護基の存在下で、３.０当量のヒューニッヒの塩基(Huenig's base)も加える。この混合物を８０〜９０℃で一晩攪拌する。変換次第によっては、所望により、同一の量の酸クロリドを再び加え、次にこの混合物を８０〜９０℃で再び一晩攪拌する。次いで酢酸エチルをこの混合物に加え、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次に溶媒を真空下で除去する。精製はバリアント１に準じて行われる。
【０１５５】
バリアント３：溶媒としてアセトニトリル
２−アルキルアミノチオフェン０.６６ ｍｍｏｌ（１.０当量）および酸クロリド１.９８ｍｍｏｌ（３.０当量）をアセトニトリル１０ｍｌ中に入れ、この混合物を９０℃で１６時間攪拌する。変換次第によっては、所望により、同一の量の酸クロリドを再び加え、次にこの混合物を８０〜９０℃で再び一晩攪拌する。冷却後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で３回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次に溶媒を真空下で除去する。次いでこの生成物を分取ＨＰＬＣまたはシクロヘキサン/酢酸エチル混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０１５６】
実施例８Ａ〜１５Ａは、一般的手順［Ｂ  バリアント１］に準じる方法でしかるべき出発化合物から製造される。
【０１５７】
【表２】
2007532481.tif 000023
【０１５８】
実施例１６Ａ
エチル  ２−［（４−クロロベンゾイル)(シクロヘキシル）アミノ］−５−フェニルチオフェンカルボキシラート
【化２１】
2007532481.tif 000024
実施例４Ａからの２−アルキルアミノチオフェン１００ｍｇ（０.３ｍｍｏｌ）および４−クロロベンゾイルクロリド１５９ｍｇ（０.９ｍｍｏｌ）から出発して（一般的手順［Ｂ  バリアント１］）、分取ＨＰＬＣ（方法２）により、目的物８０ｍｇ（理論量の６３％）が得られる。
HPLC (方法 1): Rｔ = 6.17 分
MS (ESI-pos): m/z = 468 (M+H)＋
【０１５９】
実施例１７Ａ〜２２Ａは、一般的手順［Ｂ  バリアント１］に準じる方法でしかるべき出発化合物から製造される。
【０１６０】
【表３】
2007532481.tif 000025
【０１６１】
【表４】
2007532481.tif 000026
【０１６２】
実施例２３Ａは、一般的手順［Ａ］に準じる方法でしかるべき出発化合物から製造される。
【表５】
2007532481.tif 000027
【０１６３】
実施例２４Ａは、一般的手順［Ｂ  バリアント１］に準じる方法でしかるべき出発化合物から製造される。
【０１６４】
【表６】
2007532481.tif 000028
【０１６５】
実施例２５Ａ
メチル  ２−（イソプロピルアミノ）チオフェン−３−カルボキシラート
【化２２】
2007532481.tif 000029
メチル  ２−アミノチオフェン−３−カルボキシラート２７.５ｇ（１７５.０ｍｍｏｌ）をアルゴン下でジクロロメタン５３３ｍｌ中に入れ、次に室温で２−メトキシプロペン５０.５ｇ（７００ｍｍｏｌ）、氷酢酸４２.０ｇ（７００ｍｍｏｌ）およびソディウムトリアセトキシボロハイドライド７４.２ｇ（３５０ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和する。相分離後、水相をジクロロメタンで３回抽出する。集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次に減圧下でロータリーエバポレーターによって穏やかに加熱しながら溶媒を除去する。この残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（移動相グラジエント：石油エーテル中０％酢酸エチルから石油エーテル中３％酢酸エチル）により精製し、目的物２４.９ｇ（理論量の７２％）が得られる。
HPLC (方法 1): Rｔ = 4.88 分
MS (DCI(NH３)): m/z = 200 (M+H)＋.
１H-NMR (400MHz, CDCl３): δ = 7.36 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.45-3.55 (m, 1H), 1.31 (d, 6H).
【０１６６】
実施例２６Ａ
メチル  ２−｛イソプロピル［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキシラート
【化２３】
2007532481.tif 000030
トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸３０.０ｇ（２１１.０ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でチオニルクロリド１５０.６ｇ（１.２７ｍｏｌ）中に溶解し、還流下で１時間煮沸する。冷却後、過剰のチオニルクロリドを真空下で穏やかに加熱して取り除き、次に残渣を乾燥トルエンで３回共蒸発させる。トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド３３.９ｇ（２１１.０ｍｍｏｌ）と乾燥ジイソプロピルエチルアミン２５.９ｇ（２００.５ｍｍｏｌ）をメチル  ２−イソプロピルアミノチオフェン−３−カルボキシラート２１.０ｇ（１０５.５ｍｍｏｌ）にアルゴン下で加える。この混合物を８０℃で一晩、攪拌しながら加熱する。次いでこの混合物をジクロロメタンで希釈し、次に飽和炭酸ナトリウム水溶液を注意深く加える。相が分離し、この水相を３回ジクロロメタンで抽出し、そして集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。シリカゲル６０（移動相：酢酸エチル：シクロヘキサン１：５）によるカラムクロマトグラフィーにより、目的物３２.５ｇ（理論量の４９％）が得られる。
HPLC (方法 1): Rｔ = 5.20 分
MS (ESI+): m/z = 324 (M+H)＋
１H-NMR (400MHz, CDCl３): δ = 7.44 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 4.94 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.93-2.09 (m, 1H), 1.56-1.78 (m, 5H), 1.19-1.43 (m, 2H), 1.16 (d, 3H), 0.88 (d, 3H), 0.77 (d, 3H), 0.54-0.74 (m, 2H).
【０１６７】
実施例２７Ａ
メチル  ５−ブロモ−２−｛イソプロピル［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキシラート
【化２４】
2007532481.tif 000031
メチル  ２−｛イソプロピル［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキシラート１５.４ｇ（４７.１ｍｍｏｌ）を、クロロホルム：テロラクロロメタン１：１混合物３０８ｍｌ中に入れ、Ｎ−ブロモスクシンイミド２１.２ｇ（１１９.０ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を還流下で２.５時間攪拌する。冷却後、溶媒を真空下で穏やかに加熱しながら除去する。この残渣をシリカゲル６０（溶媒：酢酸エチル：シクロヘキサン１：５）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、目的物１３.８ｇ（理論量の７２％）を得る。
HPLC (方法 6): Rｔ = 5.88 分
MS (ESI+): m/z = 402 (M+H)＋.
１H-NMR (400MHz, CDCl３): δ = 7.42 (s, 1H), 4.91 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.02-2.16 (m, 1H), 1.55-1.74 (m, 5H), 1.22-1.49 (m, 2H), 1.14 (d, 3H), 0.90 (d, 3H), 0.79 (d, 3H), 0.61-0.78 (m, 2H).
【０１６８】
実施例２８Ａ
メチル  ５−（４−フルオロフェニル）−２−｛イソプロピル［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキシラート
【化２５】
2007532481.tif 000032
実施例２７Ａからのメチル  ５−ブロモ−２−｛イソプロピル［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキシラート２００.０ｍｇ（０.５ｍｍｏｌ）をアルゴン下で乾燥Ｎ,Ｎ'−ジメチルホルムアミド４ｍｌ中に溶解し、次に４−フルオロフェニルボロン酸２０８.７ｍｇ（１.４９ｍｍｏｌ）および２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液５４６.８μｌを加える。この反応溶液にアルゴンを８０℃で１時間通す。次いでビス［（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド４０.５９ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）を触媒として加え、この混合物を８０℃で１８時間攪拌する。冷却後、この反応溶液をセライト（登録商標）に通してろ過し、次に酢酸エチルで洗浄する。集められた有機相を真空下で穏やかに加熱しながら除去する。分取ＨＰＬＣ（RP-18カラム、移動相：アセトニトリル−水  グラジエント）によって、目的物１８１ｍｇ（理論量の８７％）を得る。
HPLC (方法 6): Rｔ = 5.89 分
MS (DCI(NH３)): m/z = 418 (M+NH４)＋.
１H-NMR (400MHz, DMSO-d６): δ = 7.75-7.86 (m, 3H), 7.25-7.33 (m, 2H), 4.79 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.06-2.17 (m, 1H), 1.44-1.72 (m, 5H), 1.20-1.35 (m, 2H), 1.14 (d, 3H), 0.87 (d, 3H), 0.75 (d, 3H), 0.53-0.72 (m, 2H).
【０１６９】
実施例２９Ａ
メチル  ５−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−｛イソプロピル［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキシラート
【化２６】
2007532481.tif 000033
実施例２７Ａからのメチル  ５−ブロモ−２−｛イソプロピル［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキシラート２００.０ｍｇ（０.５ｍｍｏｌ）をアルゴン下でＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミド２ｍｌ中に溶解し、次に２,４−ジフルオロフェニルボロン酸１７６.６ｍｇ（１.１２ｍｍｏｌ）および２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液４１０μｌを加える。この反応溶液にアルゴンを８０℃で１時間通す。次いでビス［（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリドを触媒として加え、この混合物を８０℃で２０時間攪拌する。冷却後、この反応溶液をろ過し、更に精製することはせず、分取ＨＰＬＣ（RP-18カラム、移動相：アセトニトリル−水  グラジエント）によって精製する。目的物１２３ｍｇ（理論量の７６％）を得る。
HPLC (方法 1): Rｔ = 6.09 分
MS (ES+): m/z = 436 (M+H)＋.
１H-NMR (400MHz, CDCl３): δ = 7.73 (s, 1H), 7.56-7.65 (m, 1H), 6.90-7.01 (m, 2H), 4.92-5.04 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.10-2.21 (m, 1H), 1.58-1.79 (m, 5H), 1.27-1.51 (m, 2H), 1.22 (d, 3H), 0.95 (d, 3H), 0.79 (d, 3H), 0.61-0.77 (m, 2H).
【０１７０】
一般的手順［Ｄ］：５−ブロモチオフェンのボロン酸およびボロン酸エステルとのスズキカップリング
５−ブロモチオフェン２.９７ｍｍｏｌ（１.０当量）をアルゴン下で乾燥ジメチルホルムアミド１９.０ｍｌ中に入れ、次にボロン酸またはボロン酸エステル８.９２ｍｍｏｌ（３当量）および２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液３.２７ｍｌ（２.２当量）を加える。この反応溶液にアルゴンを８０℃で１時間通す。次いでビス［（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド０.３０ｍｍｏｌ（０.１当量）を触媒として加え、この混合物を８０℃で１８時間攪拌する。冷却後、この反応溶液をセライト（登録商標）に通してろ過し、次に酢酸エチルで洗浄する。集められた有機相を真空下で穏やかに加熱しながら除去する。残渣をシリカゲル６０カラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン中の酢酸エチル  グラジエント）によって精製する。あるいは、精製は分取ＨＰＬＣ（RP-18カラム、移動相：アセトニトリル−水  グラジエント）によって可能である。
【０１７１】
実施例３０Ａから３７Ａは、一般的手順［Ｄ］に準じる方法でしかるべき出発化合物から製造される。
【０１７２】
【表７】
2007532481.tif 000034
【０１７３】
【表８】
2007532481.tif 000035
【０１７４】
実施例３８Ａ
メチル  ２−｛イソプロピル［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−５−（１,３−チアゾール−２−イル）チオフェン−３−カルボキシラート
【化２７】
2007532481.tif 000036
亜鉛末５８８.５ｍｇ（９.０ｍｍｏｌ）をアルゴン下で乾燥ＴＨＦ１.５ｍｌ中に懸濁し、１,２−ジブロモエタン１５２.２ｍｇ（０.８１ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を還流下で２時間加熱する。冷却後、クロロトリメチルシラン３９.１ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ１.２ｍｌ中の２−ブロモチアゾール４９２.１ｍｇ（３.０ｍｍｏｌ）溶液を加え、この混合物を還流下で１時間加熱する。メチル  ５−ブロモ−２−｛イソプロピル［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキシラート１.８１ｇ（４.５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）６９.３ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ６ｍｌ中に溶解し、次に反応混合物に加える。還流下で１８時間加熱後、この混合物を冷却し、水３ｍｌを加え、この混合物を濃縮する。残渣をろ過し、分取ＨＰＬＣ（RP-18カラム、移動相：アセトニトリル−水  グラジエント）によって精製する。仕上げの精製のために、このようにして得られる化合物を再び分取ＨＰＬＣ（Reprosil ODS-A、５μｍ  ２５０×２０ｍｍ、２５ｍｌ/分、アセトニトリル−水  ７０−３０）によって精製する。目的物８５ｍｇ（理論量の７％）が得られる。
HPLC (方法 6): Rｔ = 5.33 分
MS (DCI(NH３)): m/z = 407 (M+H)＋
１H-NMR (400MHz, DMSO-d６): δ = 7.84-7.92, 4.80 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.02-2.18 (m, 1H), 1.40-1.73 (m, 5H), 1.18-1.38 (m, 2H), 1.14 (d, 3H), 0.87 (d, 3H), 0.75 (d, 3H), 0.51-0.72 (m, 2H).
【０１７５】
次の化合物が、実施例９７Ａの合成に準じて合成された：
【表９】
2007532481.tif 000037
【０１７６】
実施例４０Ａ
メチル  ２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］チオフェン−３−カルボキシラート
【化２８】
2007532481.tif 000038
メチル  ２−アミノチオフェン−３−カルボキシラート１０.０ｇ（６３.６ｍｍｏｌ）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンをジクロロメタン２００ｍｌ中に溶解する。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ピロカルボナート(di-tert-butyl pyrocarbonate)２０.８ｇ（９５.４ｍｍｏｌ）を注意深く加え、この混合物を室温で１８時間攪拌する。溶媒を穏やかに加熱して真空下で除去する。シリカゲル６０（移動相：シクロヘキサン中０％の酢酸エチルからシクロヘキサン中５％の酢酸エチルまでのグラジエント）によるカラムクロマトグラフィーにより、目的物８.１６ｇ（理論量の５０％）が得られる。
HPLC (方法 1): Rｔ = 5.09 分
MS (DCI(NH３)): m/z = 258 (M+H)＋
１H-NMR (400MHz, CDCl３): δ = 10.0 (br. s, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
【０１７７】
実施例４１Ａ
メチル  ２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−ブロモチオフェン−３−カルボキシラート
【化２９】
2007532481.tif 000039
メチル  ２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］チオフェン−３−カルボキシラート４.６ｇ（１７.７ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド３.５ｇ（１９.５ｍｍｏｌ）をテトラクロロメタン：クロロホルム（１：１）混合物２２８ｍｌ中に溶解し、還流下で２時間加熱する。冷却後、溶媒を穏やかに加熱しながら真空下で除去し、次に残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶媒：ジクロロメタン）によって精製する。目的物４.８ｇ（理論量の７９％）が得られる。
HPLC (方法 1): Rｔ = 5.62 分
MS (DCI(NH３)): m/z = 353 (M+NH４)＋
１H-NMR (400MHz, CDCl３): δ = 10.0 (br. s, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
【０１７８】
実施例４２Ａ
メチル  ２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラート
【化３０】
2007532481.tif 000040
実施例４１Ａからのメチル  ２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−ブロモチオフェン−３−カルボキシラート１.００ｇ（２.９７ｍｍｏｌ）を乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１９ｍｌ中にアルゴン下で溶解し、４−フルオロフェニルボロン酸１.２５ｇ（８.９２ｍｍｏｌ）および２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液３.２７ｍｌを加える。この反応溶液にアルゴンを８０℃で１時間通す。次いでビス［（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド２１７.６４ｍｇ（０.２９７ｍｍｏｌ）を触媒として加え、この混合物を８０℃で１８時間攪拌する。冷却後、この反応溶液をセライト（登録商標）に通してろ過し、次に酢酸エチルで洗浄する。集められた有機相を真空下で穏やかに加熱しながら除去する。この残渣をシリカゲル６０カラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン中の酢酸エチル  グラジエント）によって精製し、目的物７３５ｍｇ（理論量の６８％）を得る。
HPLC (方法 1): Rｔ = 5.94 分
MS (DCI(NH３)): m/z = 369 (M+NH４)＋.
１H-NMR (400MHz, CDCl３): δ = 10.0 (br. s, 1H), 7.46-7.55 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.99-7.10 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).
【０１７９】
実施例４３Ａ
メチル  ２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（３,４−ジフルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラート
【化３１】
2007532481.tif 000041
実施例４１Ａからのメチル  ２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−ブロモチオフェン−３−カルボキシラート１.００ｇ（２.９７ｍｍｏｌ）および３,４−ジフルオロフェニルボロン酸１.４１ｇ（８.９２ｍｍｏｌ）を一般的手順［Ｄ］に従って反応させ、シリカゲル６０（移動相：グラジエント  シクロヘキサン中の０％酢酸エチルからシクロへキサン中の２％酢酸エチルまで）によるフラッシュクロマトグラフィーの後、目的物７０８ｍｇ（理論量の６５％）を得る。
HPLC (方法 1): Rｔ = 6.02 分
MS (DCI(NH３)): m/z = 387 (M+NH４)＋.
１H-NMR (400MHz, CDCl３): δ = 10.0 (br. s, 1H), 7.06-7.40 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).
【０１８０】
実施例４４Ａ
メチル  ２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（２,４−ジフルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラート
【化３２】
2007532481.tif 000042
実施例４１Ａからのメチル  ２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−ブロモチオフェン−３−カルボキシラート１.００ｇ（２.９７ｍｍｏｌ）および２,４−ジフルオロフェニルボロン酸１.４１ｇ（８.９２ｍｍｏｌ）を一般的手順［Ｄ］に従って反応させ、シリカゲル６０（移動相：グラジエント  シクロヘキサン中の０％酢酸エチルからシクロへキサン中の２％酢酸エチルまで）によるフラッシュクロマトグラフィーの後、目的物５９７ｍｇ（理論量の５２％）を得る。
HPLC (方法 6): Rｔ = 6.02 分
MS (DCI(NH３)): m/z = 387 (M+NH４)＋.
１H-NMR (400MHz, CDCl３): δ = 10.07 (br. s, 1H), 7.39-7.58 (m, 2H), 6.80-6.96 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).
【０１８１】
実施例４５Ａ
メチル  ２−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラート
【化３３】
2007532481.tif 000043
ジオキサン中の４Ｎ塩酸溶液２９.４ｍｌを実施例４２Ａからのメチル  ２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラート６８７.５ｍｇ（１.９６ｍｍｏｌ）に加え、室温で一晩撹拌する。次いで飽和炭酸ナトリウム水溶液を注意深く加えると、相分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出し、次に集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。シリカゲル６０カラムクロマトグラフィー（溶媒：グラジエント  シクロヘキサン中０％酢酸エチルからシクロヘキサン中２０％酢酸エチルまで）によって、目的物３１２ｍｇ（理論量の６３％）を得る。
HPLC (方法 6): Rｔ = 4.70 分
MS (ES+): m/z = 252 (M+H)＋.
１H-NMR (400MHz, CDCl３): δ = 7.34-7.43 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.96-7.07 (m, 2H), 5.97 (br. s, 2H), 3.83 (s, 3H).
【０１８２】
一般的手順［Ｅ］：ジオキサン中の塩酸を用いるメチル  ２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）(イソプロピル)アミノ］−５−アリールチオフェン−３−カルボキシラートからｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基の除去
ジオキサン中の４Ｎ塩酸溶液１１０.７ｍｍｏｌ（６０当量）を室温でメチル  ２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−アリールチオフェン−３−カルボキシラート１.８５ｍｍｏｌ（１.０当量）に加える。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで飽和炭酸ナトリウム水溶液でクェンチする。相分離の後、水相を酢酸エチルで３回抽出する。集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次に溶媒を真空下で除去する。次いで生成物をシリカゲル６０によるフラッシュクロマトグラフィー（溶媒：グラジエント  シクロヘキサン中０％酢酸エチルからシクロヘキサン中２０％酢酸エチルまで）によって精製する。
【０１８３】
実施例４６Ａ
メチル  ２−アミノ−５−（３,４−ジフルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラート
【化３４】
2007532481.tif 000044
実施例４３Ａからのメチル  ２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（３,４−ジフルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラート６８１.６ｍｇ（１.８５ｍｍｏｌ）とジオキサン中の４Ｎ塩酸溶液２７.７ｍｌを一般的手順［Ｅ］に従って反応させ、シリカゲル６０によるフラッシュクロマトグラフィー（溶媒：グラジエント  シクロヘキサン中０％酢酸エチルからシクロヘキサン中２０％酢酸エチルまで）の後、目的物３９１ｍｇ（理論量の７９％）を得る。
HPLC (方法 6): Rｔ = 4.80 分
MS (ES+): m/z = 270 (M+H)＋.
１H-NMR (400MHz, CDCl３): δ = 7.07-7.27 (m, 4H), 6.00 (br. s, 2H), 3.84 (s, 3H).
【０１８４】
実施例４７Ａ
メチル  ２−アミノ−５−（２,４−ジフルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラート
【化３５】
2007532481.tif 000045
実施例４４Ａからのメチル  ２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（２,４−ジフルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラート５９０ｍｇ（１.６０ｍｍｏｌ）とジオキサン中の４Ｎ塩酸溶液２４.０ｍｌを一般的手順［Ｅ］に従って反応させ、シリカゲル６０によるフラッシュクロマトグラフィー（溶媒：グラジエント  シクロヘキサン中０％酢酸エチルからシクロヘキサン中２０％酢酸エチルまで）精製の後、目的物３２４.７ｍｇ（理論量の７６％）を得る。
HPLC (方法 1): Rｔ = 4.74 分
MS (ES+): m/z = 270 (M+H)＋.
１H-NMR (400MHz, DMSO-d６): δ = 7.44-7.66 (m, 3H), 7.21-7.36 (m, 2H), 7.02-7.13 (m, 1H), 3.73 (s, 3H).
【０１８５】
実施例４８Ａ
メチル  ５−（４−フルオロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）チオフェン−３−カルボキシラート
【化３６】
2007532481.tif 000046
ジクロロメタン中の１Ｍ四塩化チタン（ＩＶ）溶液０.６６ｍｌを乾燥ジクロロメタン２.０ｍｌ中のメチル  ２−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラート１５０ｍｇ（０.６０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン８３.７ｍｇ（０.８４ｍｍｏｌ）溶液に−７８℃でアルゴン下で加える。この混合物を０℃で３時間撹拌し、ソディウムトリアセトキシボロハイドライド３７９.６ｍｇ（１.７９ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１８時間撹拌する。数滴のメタノールを加え、この混合物をジクロロメタンで希釈し、次に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加える。相分離後、水相をジクロロメタンで３回抽出する。集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。分取ＨＰＬＣ（RP-18カラム、移動相：アセトニトリル−水  グラジエント）によって目的物９９.１ｍｇ（理論量の５０％）を得る。
HPLC (方法 6): Rｔ = 5.19 分
MS (DCI (NH３)): m/z = 336 (M+H)＋.
１H-NMR (400MHz, CDCl３): δ = 7.58 (d, 1H), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.98-7.06 (m, 2H), 3.98-4.06 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.49-3.58 (m, 2H), 3.38-3.49 (m, 1H), 2.08-2.16 (m, 2H), 1.61-1.73 (m, 2H).
【０１８６】
一般的手順［Ｆ］：２−アミノチオフェンのアルデヒドおよびケトンとの還元的アミノ化
脱水剤を使用しない環状ケトンとの反応
２−アミノチオフェン０.５６ｍｍｏｌ（１.０当量）をアルゴン下で乾燥ジクロロメタン２.０ｍｌ中に入れ、室温で、カルボニル化合物０.７８ｍｍｏｌ（１.４当量）を加える。この混合物を−７８℃に冷却し、次にジクロロメタン中の１Ｍ四塩化チタン（ＩＶ）溶液０.６１ｍｍｏｌ（１.１当量）をゆっくり滴下する。この混合物を０℃で３時間撹拌する。次いでソディウムトリアセトキシボロハイドライド１.６７ｍｍｏｌ（３当量）を加え、この溶液を室温で１８時間撹拌する。反応を数滴のメタノールでクェンチし、ジクロロメタンで希釈し、次に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加える。相分離後、水相をジクロロメタンで３回抽出する。集められた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下で除去する。次いでこの生成物をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣによって精製する。
【０１８７】
実施例４９Ａ
メチル  ５−（３,４−ジフルオロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）チオフェン−３−カルボキシラート
【化３７】
2007532481.tif 000047
メチル  ２−アミノ−５−（３,４−ジフルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラート１５０ｍｇ（０.５６ｍｍｏｌ）をアルゴン下で乾燥ジクロロメタン２ｍｌ中に入れ、一般的手順［Ｆ］に従って、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン７８.１ｍｇ（０.７８ｍｍｏｌ）と反応させる。分取ＨＰＬＣ(RP-18カラム、移動相：アセトニトリル−水  グラジエント)によって、目的物１６４ｍｇ（理論量の７５％）を得る。
HPLC (方法 6): Rｔ = 5.27 分
MS (ESI+): m/z = 354 (M+H)＋.
１H-NMR (400MHz, CDCl３): δ = 7.62 (d, 1H), 7.19-7.24 (m, 2H), 7.06-7.15 (m, 2H), 3.99-4.07 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.49-3.59 (m, 2H), 3.27-3.49 (m, 1H), 2.07-2.16 (m, 2H), 1.61-1.73 (m, 2H).
【０１８８】
実施例５０Ａ
メチル  ５−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）チオフェン−３−カルボキシラート
【化３８】
2007532481.tif 000048
メチル  ２−アミノ−５−（２,４−ジフルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラート１５０ｍｇ（０.５６ｍｍｏｌ）をアルゴン下で乾燥ジクロロメタン２ｍｌ中に入れ、一般的手順［Ｆ］に従って、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン７８.１ｍｇ（０.７８ｍｍｏｌ）と反応させる。分取ＨＰＬＣ(RP-18カラム、移動相：アセトニトリル−水  グラジエント)によって、目的物６５.４ｍｇ（理論量の３３％）を得る。
HPLC (方法 6): Rｔ = 5.26 分
MS (DCI(NH３)): m/z = 354 (M+H)＋.          
１H-NMR (400MHz, CDCl３): δ = 7.58-7.65 (d, 1H), 7.37-7.46 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.82-6.91 (m, 2H), 3.98-4.06 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.49-3.59 (m, 2H), 3.40-3.49 (m, 1H), 2.07-2.17 (m, 2H), 1.61-1.73 (m, 2H).
【０１８９】
実施例５１Ａ
メチル  ５−（４−フルオロフェニル）−２−［［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）カルボニル］(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アミノ］チオフェン−３−カルボキシラート
【化３９】
2007532481.tif 000049
トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド５００μｌをメチル  ５−（４−フルオロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）チオフェン−３−カルボキシラート１３０.８０ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）にアルゴン下で加え、この混合物を８０℃で２０分間撹拌する。ジイソプロピルエチルアミン１５１.２ｍｇ（１.１７ｍｍｏｌ）を加えた後、この混合物を８０℃で更に４時間撹拌する。次いでトランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド５００μｌを更に加え、この混合物を８０℃で一晩撹拌する。冷却後、この混合物をジクロロメタンで希釈し、次に飽和炭酸ナトリウム水溶液を注意深く加える。相が分離し、水相をジクロロメタンで３回抽出し、集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。分取ＨＰＬＣ(RP-18カラム、移動相：アセトニトリル−水  グラジエント)によって、目的物１０４.１ｍｇ（理論量の５８％）をシス/トランス混合物として得る。
HPLC (方法 6): Rｔ = 5.65 分
MS (DCI(NH３)): m/z = 460 (M+H)＋.
１H-NMR (400MHz, CDCl３): δ = 7.51-7.62 (m, 3H), 7.06-7.18 (m, 2H), 4.75-4.90 (m, 1H), 3.86-4.04 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.40-3.58 (m, 2H), 2.11-2.24 (m, 1H), 1.21-1.91 (m, 11H), 0.60-0.83 (m, 5H).
【０１９０】
実施例５２Ａ
メチル  ５−（３,４−ジフルオロフェニル）−２−［［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）カルボニル］(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アミノ］チオフェン−３−カルボキシラート
【化４０】
2007532481.tif 000050
トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド５００μｌをメチル  ５−（３,４−ジフルオロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）チオフェン−３−カルボキシラート２１５.６ｍｇ（０.６１ｍｍｏｌ）にアルゴン下で加え、この混合物を８０℃で２０分間撹拌する。ジイソプロピルエチルアミン２３６.５ｍｇ（１.８３ｍｍｏｌ）を加えた後、この混合物を８０℃で更に４時間撹拌する。次いでトランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド５００μｌを更に加え、この混合物を８０℃で一晩撹拌する。冷却後、この混合物をジクロロメタンで希釈し、次に飽和炭酸ナトリウム水溶液を注意深く加える。相が分離し、水相をジクロロメタンで３回抽出し、集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。分取ＨＰＬＣ(RP-18カラム、移動相：アセトニトリル−水  グラジエント)によって、目的物１６４.２ｍｇ（理論量の５６％）をシス/トランス混合物として得る。
HPLC (方法 6): Rｔ = 5.69 分
MS (DCI(NH３)): m/z = 478 (M+H)＋.
【０１９１】
実施例５３Ａ
メチル  ５−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）カルボニル］(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アミノ］チオフェン−３−カルボキシラート
【化４１】
2007532481.tif 000051
トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド５００μｌをメチル  ５−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）チオフェン−３−カルボキシラート８４.８ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）にアルゴン下で加え、この混合物を８０℃で２０分間撹拌する。ジイソプロピルエチルアミン９３.１ｍｇ（０.７２ｍｍｏｌ）を加えた後、この混合物を８０℃で更に４時間撹拌する。次いでトランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド５００μｌを更に加え、この混合物を８０℃で一晩撹拌する。冷却後、この混合物をジクロロメタンで希釈し、次に飽和炭酸ナトリウム水溶液を注意深く加える。相が分離し、水相をジクロロメタンで３回抽出し、集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。分取ＨＰＬＣ(RP-18カラム、移動相：アセトニトリル−水  グラジエント)によって、目的物７２.８ｍｇ（理論量の６４％）をシス/トランス混合物として得る。
HPLC (方法 6): Rｔ = 5.71 分
MS (DCI(NH３)): m/z = 478 (M+H)＋.
１H-NMR (400MHz, CDCl３): δ = 7.72 (s, 1H), 7.55-7.66 (m, 1H), 6.90-7.08 (m, 2H), 4.76-4.90 (m, 1H), 3.87-4.04 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.40-3.57 (m, 2H), 2.06-2.23 (m, 1H), 1.18-1.95 (m, 11H), 0.58-0.83 (m, 5H).
【０１９２】
実施例５４Ａ
メチル  ２−アミノチオフェン−３−カルボキシラート
【化４２】
2007532481.tif 000052
J. Med. Chem. 1999, 42, 5437-5447に準じて、メチル  シアノアセタート６５.１ｇ（６５６.９ｍｍｏｌ）および２,５−ジヒドロキシ−１,４−ジチアン５０.０ｇ（３２８.４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ４００ｍｌ中に入れ、氷中で冷却しながら、トリエチルアミン４５.８ｍｌ（３２８.４ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下する。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで０.４Ｍ酢酸１.２ｌで希釈する。水相を毎回ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル１５０ｍｌを用いて４回抽出する。集められた有機相を毎回水１５０ｍｌで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下でロータリーエバポレーターで穏やかに加熱しながら除去する。この残渣を冷却したシクロヘキサンで２回洗浄することによって精製すると、目的物３５.３ｇ（理論量の６８％、純度４８％）を得る。
HPLC (方法 1): Rｔ = 3.63 分
MS (DCI(NH３)): m/z = 158 (M+H)＋.
１H-NMR (400MHz, CDCl３): δ = 6.96 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.94 (br. s, 2H), 3.81 (s, 3H).
【０１９３】
実施例５５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［５−アミノ−４−（メトキシカルボニル）−２−チエニル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【化４３】
2007532481.tif 000053
Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル−４−アセトアルデヒド１.０ｇ（４.４０ｍｍｏｌ）、メチル  シアノアセタート４３５.９ｍｇ（４.４０ｍｍｏｌ）および硫黄１４１.１ｍｇ（４.４０ｍｍｏｌ）をメタノール中に懸濁し、６０℃に加熱する。モルホリン３.０ｇ（３４.４ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、この混合物を６０℃で更に４時間撹拌する。冷却後、この混合物を真空下で穏やかに加熱して濃縮し、次いでシリカゲル６０によるフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン中２０％酢酸エチル）によって精製する。目的物１.２ｇ（理論量の８２％）が得られる。
HPLC (方法 6): Rｔ = 4.79 分
MS (ES+): m/z = 341 (M+H)＋.
１H-NMR (400MHz, CDCl３): δ = 6.64 (s, 1H), 5.84 (br. S, 2H), 4.15 (d, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.78 (t, 2H), 2.62-2.73 (m, 1H), 1.82-1.95 (m, 2H), 1.46-1.59 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
【０１９４】
実施例５６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［５−（イソプロピルアミノ）−４−（メトキシカルボニル）−２−チエニル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【化４４】
2007532481.tif 000054
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［５−アミノ−４−（メトキシカルボニル）−２−チエニル］ピペリジン−１−カルボキシラート１.２ｇ（３.５３ｍｍｏｌ）をアルゴン下でジクロロメタン１０ｍｌ中に入れ、次に室温で２−メトキシプロペン１.０２ｇ（１４.１ｍｍｏｌ）、氷酢酸０.８５ｇ（１４.１ｍｍｏｌ）およびソディウムトリアセトキシボロハイドライド１.５ｇ（７.１ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和する。相分離後、水相をジクロロメタンで３回抽出する。集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次に溶媒を減圧下で穏やかに加熱しながら除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（移動相：グラジエント  シクロヘキサン中０％酢酸エチルからシクロヘキサン中２０％酢酸エチルまで）によって精製し、目的物１.２５ｇ（理論量の９３％）を得る。
HPLC (方法 1): Rｔ = 5.59 分
MS (DCI(NH３)): m/z = 383 (M+H)＋.
１H-NMR (400MHz, CDCl３): δ = 7.27 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.05-4.24 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.40-3.53 (m, 1H), 2.64-2.87 (m, 3H), 1.85-1.95 (m, 2H), 1.48-1.66 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.29 (d, 6H).
【０１９５】
実施例５７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［５−｛イソプロピル［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−４−（メトキシカルボニル）−２−チエニル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【化４５】
2007532481.tif 000055
トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸８.０ｇ（５６.３ｍｍｏｌ）をアルゴン下でチオニルクロリド４０.２ｇ（３３７.６ｍｍｏｌ）中に溶解し、還流下で２時間加熱する。冷却後、過剰のチオニルクロリドを真空下で穏やかに加熱しながら除去し、次に残渣を乾燥トルエンで３回共蒸発させる。ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［５−（イソプロピルアミノ）−４−（メトキシカルボニル）−２−チエニル］ピペリジン−１−カルボキシラート１.２５ｇ（３.２７ｍｍｏｌ）をアルゴン下で乾燥ピリジン６ｍｌ中に溶解し、次に触媒量の４−ジメチルアミノピリジンおよびトランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド１.５７ｇ（９.８０ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を７０℃で一晩撹拌しながら加熱する。冷却後、この混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、水相をジクロロメタンで３回抽出し、集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次に溶媒を真空下で穏やかに加熱しながら除去する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって目的物１.１２ｇ（理論量の６７％）を得る。
HPLC (方法 1): Rｔ = 5.85 分
MS (ES+): m/z = 507 (M+H)＋.
１H-NMR (400MHz, CDCl３): δ = 7.14 (s, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.11-4.31 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.74-2.97 (m, 3H), 1.95-2.12 (m, 3H), 1.59-1.75 (m, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.24-1.45 (m, 3H), 1.15 (d, 3H), 0.90 (d, 3H), 0.80 (d, 3H), 0.53-0.77 (m, 2H).
【０１９６】
実施例５８Ａ
メチル  ２−｛イソプロピル［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−５−ピペリジン−４−イルチオフェン−３−カルボキシラート
【化４６】
2007532481.tif 000056
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［５−｛イソプロピル［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−４−（メトキシカルボニル）−２−チエニル］ピペリジン−１−カルボキシラート９１９.７ｍｇ（１.２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン７.５ｍｌ中に溶解し、次にトリフルオロ酢酸７.５ｍｌを加える。この混合物を室温で１時間撹拌する。次いでこの混合物を真空下で穏やかに加熱しながら蒸発乾燥し、次にこの残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。水相をジクロロメタンで３回抽出し、集められた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で穏やかに加熱しながら除去する。この残渣をシリカゲル６０によるフラッシュクロマトグラフィーによって分離して、目的物５２８ｍｇ（理論量の９３％）を得る。
HPLC (方法 6): Rｔ = 4.17 分
MS (ES+): m/z = 407 (M+H)＋.
１H-NMR (400MHz, CDCl３): δ = 8.36 (br. s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.86-4.98 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.49-3.59 (m, 2H), 2.96-3.08 (m, 3H), 1.97-2.30 (m, 4H), 1.54-1.76 (m, 4H), 1.22-1.49 (m, 3H), 1.15 (d, 3H), 0.89 (d, 3H), 0.80 (d, 3H), 0.56-0.77 (m, 2H).
【０１９７】
実施例５９Ａ
メチル  ２−｛イソプロピル［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−５−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］チオフェン−３−カルボキシラート
【化４７】
2007532481.tif 000057
メチル  ２−｛イソプロピル［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−５−ピペリジン−４−イルチオフェン−３−カルボキシラート６０.０ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミド１.０ｍｌ中に溶解し、次にトリエチルアミン４４.８ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド３３.８ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を室温で一晩攪拌する。更にワークアップすることなく、反応混合物を分取ＨＰＬＣ(RP-18カラム、移動相：アセトニトリル−水  グラジエント）によって分画して目的物２３ｍｇ（理論量の２８％）を得る。
HPLC S (方法 6): Rｔ = 4.93 分
MS (ES+): m/z = 485 (M+H)＋.
１H-NMR (400MHz, DMSO-d６): δ = 7.21 (s, 1H), 4.69-4.80 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.58-3.69 (m, 2H), 2.76-3.04 (m, 5H), 1.93-2.15 (m, 3H), 1.40-1.73 (m, 7H), 1.13-1.38 (m, 3H), 1.09 (d, 3H), 0.81 (d, 3H), 0.77 (d, 3H), 0.46-0.71 (m, 2H).
【０１９８】
実施例６０Ａ
メチル  ２−｛イソプロピル［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−５−｛１−［（メチルアミノ）カルボノチオイル］ピペリジン−４−イル｝チオフェン−３−カルボキシラート
【化４８】
2007532481.tif 000058
メチル  ２−｛イソプロピル［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−５−ピペリジン−４−イルチオフェン−３−カルボキシラート６０.０ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミド１.０ｍｌ中に溶解し、次にトリエチルアミン４４.８ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）およびメチル  イソチオシアネート２１.６ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を室温で一晩攪拌する。更にワークアップすることなく、反応混合物を分取ＨＰＬＣ(RP-18カラム、移動相：アセトニトリル−水  グラジエント）によって分画して目的物３７ｍｇ（理論量の５２％）を得る。
HPLC (方法 6): Rｔ = 4.94 分
MS (DCI(NH3)): m/z = 481 (M+H)＋.
１H-NMR (400MHz, DMSO-d６): δ = 7.64-7.75 (m, 1H), 7.17 (s, 1H),4.61-4.82 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.96-3.21 (m, 3H), 2.91 (d, 3H), 1.90-2.09 (m, 3H), 1.38-1.68 (m, 7H), 1.15-1.34 (m, 2H), 1.07 (d, 3H), 0.81 (d, 3H), 0.76 (d, 3H), 0.46-0.71 (m, 2H).
【０１９９】
実施例６１Ａ
メチル  ２−アミノ−５−フェニルチオフェン−３−カルボキシラート
【化４９】
2007532481.tif 000059
硫黄４４.４ｇ（１.３８ｍｏｌ）およびメチル  シアノアセタート１２２ｍｌ（１.３８ｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２８０ｍｌ中に入れる。次いで室温で、トリエチルアミン１０４ｍｌ（０.７４７ｍｏｌ）を滴下する。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１９０ｍｌ中に溶解したフェニルアセチルアルデヒド１６２ｍｌ（１.３８ｍｏｌ）をゆっくりこの反応物に滴下し、次いで室温で一晩攪拌する。反応が完了した後、この混合物を水に注ぐと、固形物が沈殿する。次いでこの懸濁液を３時間攪拌し、固形物をろ別し、水で２回洗浄し、次にこの固形物をエタノールから再結晶する。結晶１５７ｇ（理論量の４９％）が得られる。
HPLC (方法 6): Rｔ = 4.68 分
MS (DCI (NH３)): m/z = 234 (M+H)＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ = 7.51 (s, 2H), 7.45 (d, 2H), 6.35 (t, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.18 (t, 1H), 3.74 (s, 3H).
【０２００】
実施例６２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−５−フェニルチオフェン−３−カルボキシラート
【化５０】
2007532481.tif 000060
ｔｅｒｔ−ブチル  シアノアセタート７６.０ｇ（５３９ｍｍｏｌ）および硫黄１７.３ｇ（５３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２００ｍｌ中にアルゴン下で入れ、次に室温で、トリエチルアミン２９.４ｇ（２９１ｍｍｏｌ）を加える。フェニルアセトアルデヒド７１.９ｇ（５３９ｍｍｏｌ）を滴下し、次にこの混合物を室温で一晩攪拌する。次いでこの反応混合物を水に注ぎ、一晩攪拌し、析出物を吸引しながらろ別し、水、メタノールおよび少量のシクロヘキサンで洗浄する。高真空下で乾燥して、目的物８９.３ｇ（理論量の５７％）を得る。
HPLC (方法 1): Rｔ = 4.92 分
MS (CI-pos): m/z = 276 (M+H)＋.
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ = 7.45 (d, 2H), 7.38 (s, 2H), 7.32 (t, 2H), 7.12 - 7.21 (m, 2H), 1.51 (s, 9H).
【０２０１】
次の実施例６３Ａから６６Ａは、一般的手順［Ａ］に従ってしかるべき出発化合物から製造される。
【０２０２】
【表１０】
2007532481.tif 000061
【０２０３】
一般的手順［Ｇ］：２−アミノチオフェンの四塩化チタンの存在下でケトンとの還元的アミノ化
２−アミノチオフェン２１.４ｍｍｏｌ（２.０当量）およびケトン１０.７ｍｍｏｌ（１.０当量）をアルゴン下でジクロロエタン３０ｍｌ中に入れる。この反応混合物を−７８℃（内部温度約−７０℃）に冷却し、次いでジクロロメタン中の四塩化チタンの１モル溶液１１.８ｍｍｏｌ（１.１当量）を加える。この混合物をこの温度で６〜８時間撹拌し、次いでソディウムトリスアセトキシボロハイドライド３２.１ｍｍｏｌ（３.０当量）を加える。この混合物を一晩攪拌するが、この間にゆっくり室温に温める。メタノール１ｍｌを加え（この混合物は、少しないし中程度にあわ立ち、次にしばらくして析出物が形成される）、次にこの混合物を室温で３０分攪拌し、この後、飽和炭酸ナトリウム溶液に加える。この析出物を、全混合物(complete mixture)をキーゼルグール(kieselguhr)に通してろ過することによって除去し、このキーゼルグールを多量のジクロロメタンで洗浄し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出し、次に水相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、分別し(separated off)、硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥剤をろ別し、次に溶媒を真空下で除去する。純度によって粗生成物は、直接反応しうるかまたはシクロヘキサン/酢酸エチルまたはジクロロメタン/メタノール混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することができる。
【０２０４】
実施例６７Ａ
メチル  ５−フェニル−２−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルアミノ）チオフェン−３−カルボキシラート
【化５１】
2007532481.tif 000062
実施例６１Ａからの２−アミノチオフェン２.５０ｇ（１０.７ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロチオピラン−４−オン２.４９ｇ（２１.４ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順［Ｇ］によって、キーゼルグールを通してろ過することをせず、粗生成物４.５７ｇ（定量的(quant.)）を得る。この粗生成物は更に精製することなく反応させる。
HPLC (方法 6): Rｔ = 5.62 分
MS (CI-pos): m/z = 334 (M+H)＋
【０２０５】
次の化合物を実施例９７Ａに準じて合成した：
【表１１】
2007532481.tif 000063
【０２０６】
次の実施例６９Ａから７２Ａは、一般的手順［Ｇ］に従ってしかるべき出発化合物から製造される。
【表１２】
2007532481.tif 000064
【０２０７】
実施例７３Ａ
エチル  ２−［［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）カルボニル］(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−フェニルチオフェン−３−カルボキシラート
【化５２】
2007532481.tif 000065
酸クロリド１.０９ｇ（６.８ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒの塩基１.７５ｇ（１３.６ｍｍｏｌ）を実施例２３Ａからのアミン７５０ｍｇ（２.３ｍｍｏｌ）に加え、この混合物を８０℃で攪拌する。１６時間後、ＨＰＬＣでの点検ではほとんど変換がなかったので、更に酸クロリド１.０９ｇ（６.８ｍｍｏｌ）を加え、次にこの混合物を再び８０℃で一晩攪拌する。次の日、酸クロリド１.０９ｇ（６.８ｍｍｏｌ）を再び加え、この混合物を８０℃で更に２日間攪拌する。次いでこの混合物を酢酸エチルと混和し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で３回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次に溶媒を真空下で除去する。目的物を分取ＨＰＬＣ（方法２）によって少しずつ精製した。収率：２８８ｍｇ（理論量の２８％）。
HPLC (方法 6): Rｔ = 5.93 分
MS (CI-pos): m/z = 456 (M+H)＋
【０２０８】
次の実施例７４Ａから８３Ａは、一般的手順［Ｂ］（バリアントについては表参照）に従ってしかるべき出発化合物から製造される。
【０２０９】
【表１３】
2007532481.tif 000066
【０２１０】
【表１４】
2007532481.tif 000067
【０２１１】
実施例８４Ａ
エチル  ２−［［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）カルボニル］(ピペリジン−４−イル）アミノ］−５−フェニルチオフェン−３−カルボキシラート
【化５３】
2007532481.tif 000068
実施例７７Ａからのアミド３６０ｍｇ（０.６２ｍｍｏｌ）をジオキサン２８ｍｌ中に溶解し、１Ｎ塩酸溶液７ｍｌを加え、この混合物を１００℃で３日間攪拌する。変換がきわめてゆっくりであるので、更に１Ｎ塩酸を３.５ｍｌ加える。攪拌を１００℃で更に３日間続け、そして出発化合物を反応させた。目的物（理論量の４４％）のみならず、エチルエステルの加水分解によって生成されるカルボン酸（理論量の５２％）も生成される。この混合物を１Ｎ水酸化リチウム溶液で中和し、溶媒を真空下で除去し、粗生成物をエステル加水分解を完全なものにするために使用する。
HPLC (方法 3): Rｔ = 2.27 分
MS (ESI-pos): m/z = 455 (M+H)＋
【０２１２】
実施例８５Ａ
エチル  ２−（［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）カルボニル］｛１−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−５−フェニルチオフェン−３−カルボキシラート
【化５４】
2007532481.tif 000069
実施例６４Ａからのアミン５.３ｇ（１２.３ｍｍｏｌ）をピリジン６０ｍｌ中に溶解し、酸クロリド１.９８ｇ（１２.３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１２０℃で一晩攪拌する。変換がきわめて少ないので、酸クロリド１.９８ｇ（１２.３ｍｍｏｌ）を再び加え、この混合物を再び１２０℃で一晩攪拌する。次いでこの混合物を酢酸エチルで希釈し、次に有機相を１Ｎ塩酸と飽和重炭酸ナトリウム溶液でそれぞれ３回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次に溶媒を真空下で除去する。この生成物をシクロヘキサン−酢酸エチル混合液を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。目的物１.０５ｇ（理論量の１４％）が得られる。
HPLC (方法 6): Rｔ = 5.25 分
MS (ESI-pos): m/z = 520 (M+H)＋
【０２１３】
実施例８６Ａ
４−［［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−フェニル−２−チエニル］（４−メチルベンゾイル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸
【化５５】
2007532481.tif 000070
実施例８０Ａからのエステル７.７７ｇ（１３.０ｍｍｏｌ）をジオキサン８０ｍｌ中に溶解し、水中の１Ｎ水酸化リチウム溶液１９.６ｍｌ（１９.６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を４０℃で一晩攪拌する。変換がまだ完全でないので、更に水酸化リチウム溶液を１０.９ｍｌ加え、この混合物を再び４０℃で一晩攪拌する。この混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、この残渣を水に入れ、ｐＨを１Ｎ塩酸で４に調整すると、生成物が析出する。この固形物をろ別し、水で洗浄し、高真空のもとで一晩乾燥する。目的物６.７４ｇ（理論量の９４％）が得られる。
HPLC (方法 6): Rｔ = 5.25 分
MS (ESI-pos): m/z = 520 (M+H)＋
【０２１４】
実施例８７Ａ
メチル  ２−［［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）カルボニル］(ピペリジン−４−イル）アミノ］−５−フェニルチオフェン−３−カルボキシラート
【化５６】
2007532481.tif 000071
実施例４３からの酸２.７３ｇ（６.４ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍｌ中に入れ、この混合物を０℃に冷却し、次いでチオニルクロリド０.８４ｇ（７.０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下する。この混合物を一晩攪拌するが、その間にゆっくり室温に暖める。ＨＰＬＣでの点検でほとんど変換を示さないので、この混合物を４０℃に加熱し、この温度で一晩攪拌する。このＨＰＬＣ点検が約５０％の変換を示すと、そこで揮発性成分を真空下で除去し、残渣をメタノール２０ｍｌ中に入れ、次に室温でチオニルクロリド１ｍｌを加える。この混合物を還流下で一晩ずっと攪拌した後、揮発性成分のすべてを再び真空下で除去し、次にこの残渣をメタノール３０ｍｌで共蒸留する。粗生成物をＬＣ−ＭＳ分析すると、エステルの含量が８８％、出発物質の含量が５％であることを示す。この粗生成物は、更に精製することなく反応させる。
HPLC (方法 3): Rｔ = 2.16 分
MS (ESI-pos): m/z = 441 (M+H)＋
【０２１５】
実施例８８Ａ
メチル  ２−［［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）カルボニル］(ピペリジン−４−イル）アミノ］−５−フェニルチオフェン−３−カルボキシラート
【化５７】
2007532481.tif 000072
実施例８７Ａからのアミン１００ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２ｍｌ中に溶解し、メタンスルホニルクロリド３９ｍｇ（０.３４ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒの塩基４４ｍｇ（０.３４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で一晩攪拌する。次いで溶媒を真空下で除去し、生成物を分取ＨＰＬＣ（方法２）によって精製する。目的物２２ｍｇ（理論量の１９％）が得られる。
HPLC (方法 6): Rｔ = 5.56 分
MS (ESI-pos): m/z = 519 (M+H)＋
【０２１６】
一般的手順［Ｈ］：脂肪族カルボン酸のＰｙＢＯＰの存在下でアミンとの反応
カルボン酸１.０当量、アミン１.０５当量およびＰｙＢＯＰ１.１当量をアルゴン下でテトラヒドロフラン中に入れ（カルボン酸を基準にして０.０５−０.１Ｍ溶液）、ヒューニッヒの塩基１.１当量を加え、この混合物を一晩室温で攪拌する。次いで溶媒を真空下で除去し、次に生成物を分取ＨＰＬＣまたはシクロヘキサン/酢酸エチル混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０２１７】
実施例８９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）カルボニル］｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝アミノ）−５−フェニルチオフェン−３−カルボキシラート
【化５８】
2007532481.tif 000073
実施例８６Ａからの酸１５０ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン３０ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）から出発して、分取ＨＰＬＣ（方法２）によって精製後、目的物１９０ｍｇ（理論量の９６％）が得られる。
HPLC (方法 6): Rｔ = 4.85 分
MS (ESI-pos): m/z = 609 (M+H)＋
【０２１８】
次の実施例９０Ａから９２Ａは、一般的手順［Ｈ］に従ってしかるべき出発化合物から製造される。
【表１５】
2007532481.tif 000074
【０２１９】
実施例９３Ａ
メチル  ２−（｛［（１ｒ,２ｓ,４ｒ）−２−（アセチルオキシ）−４−メチルシクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−５−フェニルチオフェン−３−カルボキシラート（ラセミ体）
【化５９】
2007532481.tif 000075
ＷＯ ０２/１００８５１に準じて、ラセミ体  エチル４−メチル−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシラートからラセミ体  （１ｒ,２ｓ,４ｒ）−２−（アセチルオキシ）−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸を合成する。（１ｒ,２ｓ,４ｒ）−２−（アセチルオキシ）−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸２６６ｍｇ（１.３３ｍｍｏｌ）をチオニルクロリド３ｍｌ中に溶解し、室温で１時間攪拌する。この反応混合物を蒸発乾燥し、ジオキサン２ｍｌ中に入れ、次にメチル  ２−アミノ−５−フェニルチオフェン−３−カルボキシラート２８１.６ｍｇ（１.２１ｍｍｏｌ）を加える。この溶液を還流下で２時間攪拌する。冷却した反応混合物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液の間で分配する。集められた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で蒸発させる。残渣をシリカゲル６０を用いるＭＰＬＣ（移動相：シクロヘキサン/酢酸エチル  ５/１）によって精製すると、目的物４０４.３ｍｇ（理論量の８０％）が得られる。
HPLC (方法 6): Rｔ = 5.60 分
MS (DCI(NH３)): m/z = 433 (M+NH４)＋
１H-NMR (400MHz, DMSO-d６): δ = 11.06 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.41 (t, 2H), 7.40 (t, 1H), 5.34 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.86 - 2.93 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.76 - 1.90 (m, 4H), 1.60 - 1.72 (m, 1H), 1.27 (t, 1H), 1.00 - 1.13 (m, 1H), 0.88 (d, 3H).
【０２２０】
実施例９３Ａの合成に準じて、エナンチオピュア(enantiopure)な（１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ）−２−（アセチルオキシ）−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸を製造し（ＷＯ ０４/０５２８８５に準じて）、次の化合物に変換する：
【０２２１】
【表１６】
2007532481.tif 000076
【０２２２】
実施例９７Ａ
メチル  ２−［｛［（１ｒ,２ｓ,４ｒ）−２−（アセチルオキシ）−４−メチルシクロヘキシル］カルボニル｝（イソプロピル）アミノ］−５−フェニルチオフェン−３−カルボキシラート（ラセミ体）
【化６０】
2007532481.tif 000077
実施例９３Ａからの化合物３９８ｍｇ（０.９６ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６  ７５９ｍｇ（２.８７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２.６５ｇ（１９.１ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌ中に入れ、次いで２−ヨードプロパン(2-iodopropane)３.２５ｇ（１.９１ｍｌ、１９.１ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を４０℃で一晩攪拌する。冷却した反応混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させる。この粗生成物を前記の手順に準じて更に２回反応させる。３回目の反応後、残渣をＭＰＬＣ（移動相：シクロヘキサン/酢酸エチル  ４/１）によるシリカゲル６０で精製する。目的物４０４ｍｇ（理論量の２１％）が得られる。
HPLC (方法 6): Rｔ = 5.55 分
MS (ESI+): m/z = 458 (M+H)＋
１H-NMR (400MHz, DMSO-d６): δ = 7.81 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.45 (t, 2H), 7.38 (t, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.65 - 4.81 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.85 - 2.03 (m, 4H), 1.54 -1.71 (m, 3H), 1.40 - 1.50 (m, 1H), 0.70 - 1.30 (m, 12H, 下記を含めて(including): 1.11 (d, 3H), 0.80 (d, 3H), 0.74 (d, 3H)).
【０２２３】
実施例９７Ａの合成に準じて次の化合物が合成される：
【表１７】
2007532481.tif 000078
【０２２４】
実施例９９Ａ
メチル  ２−｛［１−メチル−２−（メチルチオ）エチル］アミノ｝−５−フェニルチオフェン−３−カルボキシラート
【化６１】
2007532481.tif 000079
実施例６１Ａからのアミン２.０ｇ（８.５６ｍｍｏｌ）および１−メチルチオプロパン−２−オン１.７９ｇ（１７.１５ｍｍｏｌ）をアルゴン下でジクロロメタン２０ｍｌ中に溶解し、この溶液を−７８℃に冷却し、次にジクロロメタン中の１Ｎ四塩化チタン溶液９.４ｍｌ（９.４３ｍｍｏｌ）を加える。この混合物をこの温度で７.５時間攪拌し、ソディウムトリスアセトキシボロハイドライド５.４５ｇ（２５.７２ｍｍｏｌ）を加え、次いでこの反応混合物を一晩攪拌し、この間にこれを室温に暖める。次いでメタノール１ｍｌを注意深くこの混合物に加え（沈殿物が析出する）、次にこの混合物を更に３０分攪拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液中に注ぐ。水相をジクロロメタンで３回抽出する。集められた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次に溶媒を真空下で除去する。収率：２.８６ｇ（理論量の９２％）。この生成物は更に精製することなく反応させる。
HPLC (方法 6): Rｔ = 5.64 分
MS (ESI-pos): m/z = 322 (M+H)＋
【０２２５】
実施例１００Ａ
メチル  ２−｛［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）カルボニル］［１−メチル−２−（メチルチオ）エチル］アミノ｝−５−フェニルチオフェン−３−カルボキシラート
【化６２】
2007532481.tif 000080
実施例９９Ａからのアミン５００ｍｇ（１.５６ｍｍｏｌ）をトランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド０.５ｍｌと混和し、次にこの混合物を９０℃で４８時間密閉容器中で攪拌する。次いでこの混合物に酢酸エチルを加え、有機相を３回飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次に溶媒を真空下で除去する。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製する。収率：４５６ｍｇ（理論量の６６％）。
HPLC (方法 1): Rｔ = 5.17 分
MS (ESI-pos): m/z = 446 (M+H)+
【０２２６】
実施例１０１Ａ
メチル  ２−｛［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）カルボニル］［１−メチル−２−（メチルスルフィニル）エチル］アミノ｝−５−フェニルチオフェン−３−カルボキシラート
【化６３】
2007532481.tif 000081
実施例１００Ａからのチオエーテル(thioeter)２２５ｍｇ（０.５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌ中に入れ、この溶液を−７８℃に冷却し、次に１２５ｍｇ（０.５１ｍｍｏｌ）のメタ−クロロ過安息香酸（水中７０〜７５％）を少しずつ加える（懸濁液）。−７８℃で５時間後、この混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和チオ硫酸塩溶液(saturated thiosulfate solution)に加える。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下で除去する。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製する。収率：１８３ｍｇ（理論量の７９％）。
HPLC (方法 1): Rｔ = 5.03 分
MS (ESI-pos): m/z = 462 (M+H)＋
【０２２７】
代表的な実施形態
実施例１
２−［イソプロピル−（トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニル）アミノ］−５−フェニルチオフェン−３−カルボン酸
【化６４】
2007532481.tif 000082
エチル  ２−［イソプロピル−（トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニル）アミノ］−５−フェニルチオフェン−３−カルボキシラート５.００ｇ（１２.１ｍｍｏｌ）をアルゴン下でジオキサン４０ｍｌ中に溶解する。１Ｎ水酸化リチウム溶液４０ｍｌを加え、この混合物を１００℃で４時間攪拌する。次いでこれを濃縮し、ジクロロメタンと水を加え、ｐＨを塩酸で５に調整し、相分離の後、水相をジクロロメタンで２回抽出し、次に集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する、ジクロロメタン/アセトニトリルから再結晶によって精製すると、目的物３.１０ｇ（理論量の６７％）が得られる。また、分取ＨＰＬＣ（RP-18カラム、移動相：アセトニトリル−水  グラジエント９５：５→５：９５）による精製もまた可能である。
LC-MS (方法 5): Rｔ = 2.85 分
MS (ESIpos): m/z = 386 (M+H)＋
１H-NMR (300MHz, DMSO-d６): δ = 13.1 (s, 1H), 7.78-7.70 (m, 3H), 7.49-7.34 (m, 3H), 4.79 (sept, 1H), 4.31-4.16 (m, 2H), 2.22-2.09 (m, 1H), 1.73-1.44 (m, 5H), 1.37-1.19 (m, 2H), 1.16 (d, 3H), 0.92 (d, 3H), 0.75 (d, 3H), 0.74-0.53 (m, 2H).
【０２２８】
次の表に列挙されている実施例２〜１０は、実施例１の方法に準じてしかるべき出発化合物から製造される。
【０２２９】
【表１８】
2007532481.tif 000083
【０２３０】
一般的手順［Ｃ］：エステル加水分解
エステル０.３７ｍｍｏｌ（１.０当量）をジオキサン１０ｍｌ中に溶解し、次に水中の１Ｎ水酸化リチウム溶液０.７５ｍｌ（４.０当量）を加える。この溶液を１００℃で１６時間攪拌し、次いで１Ｎ塩酸でｐＨ７に調整し、次に溶媒を真空下で除去する。この生成物を分取ＨＰＬＣ（方法２）またはシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０２３１】
実施例１１
２−［（４−メチルベンゾイル）(シクロヘキシル）アミノ］−５−フェニルチオフェンカルボン酸
【化６５】
2007532481.tif 000084
実施例２２Ａからのエステル１１０ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順［Ｃ］および分取ＨＰＬＣ（方法２）によって目的物５１ｍｇ（理論量の５０％）が得られる。
HPLC (方法 1): Rｔ = 5.54 分
MS (ESI-pos): m/z = 420 (M+H)＋
【０２３２】
実施例１２〜１７は、一般的手順［Ｃ］に従う類似な方法でしかるべき出発化合物から製造される。
【０２３３】
【表１９】
2007532481.tif 000085
【０２３４】
【表２０】
2007532481.tif 000086
【０２３５】
実施例１９
５−（４−フルオロフェニル）−２−｛イソプロピル［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝チオフェン−３−カルボン酸
【化６６】
2007532481.tif 000087
実施例２８Ａからの化合物１５３.０ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）をジオキサン３ｍｌ中に溶解し、次に１Ｎ水酸化リチウム水溶液１.５ｍｌを加える。この混合物を室温で一晩攪拌し、１Ｎ塩酸溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次に溶媒を真空下で穏やかに加熱しながら除去する。目的物１３７ｍｇ（理論量の９３％）が得られる。
HPLC (方法 6): Rｔ = 5.44 分
MS (ESI+): m/z = 404 (M+H)＋.
１H-NMR (400MHz, CDCl３): δ = 7.52-7.67 (m, 3H), 7.08-7.19 (m, 2H), 4.89-5.09 (m, 1H), 2.13-2.27 (m, 1H), 1.56-1.79 (m, 5H), 1.28-1.54 (m, 2H), 1.25 (d, 3H), 1.00 (d, 3H), 0.79 (d, 3H), 0.60-0.75 (m, 2H).
【０２３６】
実施例２０
５−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−｛イソプロピル［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝チオフェン−３−カルボン酸
【化６７】
2007532481.tif 000088
実施例２９Ａからの化合物９６.０ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）をジオキサン２ｍｌ中に溶解し、次に１Ｎ水酸化リチウム水溶液２ｍｌを加える。この混合物を室温で２時間攪拌し、１Ｎ塩酸溶液で酸性にし、分取ＨＰＬＣ(RP-18カラム、移動相：アセトニトリル−水  グラジエント）によって精製する。目的物８１ｍｇ（理論量の８７％）が得られる。
HPLC (方法 6): Rｔ = 5.44 分
MS (ES+): m/z = 422 (M+H)＋.
１H-NMR (400MHz, DMSO-d６): δ = 13.17 (br. s, 1H), 7.89-8.01 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.39-7.51 (m, 1H), 7.15-7.26 (m, 1H), 4.72-4.88 (m, 1H), 2.04-2.18 (m, 1H), 1.40-1.71 (m, 5H), 1.18-1.35 (m, 2H), 1.14 (d, 3H), 0.90 (d, 3H), 0.75 (m, 3H), 0.51-0.72 (m, 2H).
【０２３７】
実施例２１
５−（３,４−ジフルオロフェニル）−２−｛イソプロピル［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝チオフェン−３−カルボン酸
【化６８】
2007532481.tif 000089
実施例２７Ａからのメチル  ５−ブロモ−２−｛イソプロピル［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキシラート１５０.０ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）をアルゴン下でＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミド２ｍｌ中に溶解し、３,４−ジフルオロフェニルボロン酸１７６.６ｍｇ（１.１２ｍｍｏｌ）および２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液８２０μｌを加える。この反応溶液に８０℃で１時間、アルゴンを通す。次いでビス［（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド３０.４ｍｇ（０.０４ｍｍｏｌ）を触媒として加え、次にこの混合物を８０℃で２０時間攪拌する。冷却後、この反応溶液をろ過し、分取ＨＰＬＣ(RP-18カラム、移動相：アセトニトリル−水  グラジエント）によって精製する。生成物６２ｍｇ（理論量の３９％）およびメチルエステルとして保護されている生成物５１ｍｇが得られる。
HPLC (方法 1): Rｔ = 5.48 分
MS (ES+): m/z = 422 (M+H)＋.
１H-NMR (400MHz, CDCl３): δ = 7.64 (s, 1H), 7.38-7.47 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.18-7.28 (m, 1H), 4.92-5.06 (m, 1H), 2.12-2.25 (m, 1H), 1.18-1.79 (m, 10H), 1.0 (d, 3H), 0.79 (d, 3H), 0.61-0.77 (m, 2H).
【０２３８】
実施例２２
２−｛イソプロピル［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−５−（１,３−チアゾール−２−イル）チオフェン−３−カルボン酸
【化６９】
2007532481.tif 000090
実施例３８Ａからの化合物７３.０ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）をジオキサン２ｍｌ中に溶解し、次に１Ｎ水酸化リチウム水溶液２ｍｌを加える。この混合物を室温で一晩攪拌し、次いでジオキサンを真空下で穏やかに加熱しながら除去する。この残渣を１Ｎ塩酸溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次に溶媒を穏やかに加熱しながら真空下で除去する。更に精製せずに、目的物５８ｍｇ（理論量の８２％）が得られる。
HPLC (方法 1): Rｔ = 4.80 分
MS (DCI(NH３)): m/z = 393 (M+H)＋.
１H-NMR (400MHz, DMSO-d６): δ = 13.3 (br. s, 1H), 7.82-7.89 (m, 3H), 4.72-4.88 (m, 1H), 2.04-2.20 (m, 1H), 1.39-1.72 (m, 5H), 1.18-1.37 (m, 2H), 1.15 (d, 3H), 0.90 (d, 3H), 0.75 (d, 3H), 0.51-0.72 (m, 2H).
【０２３９】
次の表に列挙されている実施例２３〜３０は、実施例２２の方法に基づいてしかるべき出発化合物から製造される。溶媒量、１Ｎ水酸化リチウム溶液の量、反応時間および反応温度は適宜変更される。
【０２４０】
【表２１】
2007532481.tif 000091
【０２４１】
【表２２】
2007532481.tif 000092
【０２４２】
実施例３１
２−｛［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）カルボニル］［１−メチル−２−（メチルチオ）エチル］アミノ｝−５−フェニルチオフェン−３−カルボン酸
【化７０】
2007532481.tif 000093
実施例１００Ａからのメチルエステル２００ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）をジオキサン３ｍｌおよび水０.３ｍｌ中に入れ、水酸化リチウム４８ｍｇ（２.０２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を還流下で５時間攪拌する。次いでこの混合物を１Ｎ塩酸２ｍｌで中和し、溶媒を真空下で除去し、次に生成物を分取ＨＰＬＣによって精製する。収率：１６５ｍｇ（理論量の８５％）。
HPLC (方法 6): Rｔ = 5.58 分
MS (CI-pos): m/z = 432 (M+H)＋
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ [ppm] = 7.70-7.60 (m, 3H); 7.46-7.34 (m, 3H); 5.18-5.11 (m, 1H); 2.73-2.59 (m, 2H); 2.20 (s, 3H); 1.91-1.86 (m, 0.5H); 1.73-1.60 (m, 4.5 H); 1.54-1.25 (m, 4H); 1.10 (d, 2H); 0.79 (d, 3H); 0.75-0.66 (m, 2H).
【０２４３】
実施例３２
５−（４−フルオロフェニル）−２−［［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）カルボニル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−チオフェン−３−カルボン酸
【化７１】
2007532481.tif 000094
メチル  ５−（４−フルオロフェニル）−２−［［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）カルボニル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキシラート１００.８ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）をジオキサン１.５ｍｌ中に溶解し、次に１Ｎ水酸化リチウム水溶液１.５ｍｌを加える。この混合物を室温で一晩攪拌し、１Ｎ塩酸溶液で酸性にし、次に酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を穏やかに加熱しながら真空下で除去する。この残渣を分取ＨＰＬＣ(RP-18カラム、移動相：アセトニトリル−水  グラジエント）によって前精製し(prepurified)、次にこのシス/トランス混合物を分取ＨＰＬＣ(Zorbax SB C-18カラム、移動相：３５：６５  ０.２％トリフルオロ酢酸：アセトニトリル）によって分画する。目的物４８ｍｇ（理論量の４９％）が得られる。
HPLC (方法 6): Rｔ = 5.11 分
MS (ESI+): m/z = 446 (M+H)＋.
１H-NMR (400MHz, CDCl３): δ = 7.54-7.64 (m, 3H), 7.09-7.18 (m, 2H), 4.76-4.92 (m, 1H), 3.85-4.05 (m, 2H), 3.41-3.59 (m, 2H), 2.11-2.25 (m, 1H), 1.57-1.92 (m, 8H), 1.23-1.54 (m, 3H), 0.60-0.85 (m, 5H).
【０２４４】
実施例３３
５−（３,４−ジフルオロフェニル）−２−［［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）カルボニル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボン酸
【化７２】
2007532481.tif 000095
メチル  ５−（３,４−ジフルオロフェニル）−２−［［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）カルボニル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキシラート１６３.４ｍｇ（０.３４ｍｍｏｌ）をジオキサン１.５ｍｌ中に溶解し、次に１Ｎ水酸化リチウム水溶液１.５ｍｌを加える。この混合物を室温で一晩攪拌し、１Ｎ塩酸溶液で酸性にし、次に酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を穏やかに加熱しながら真空下で除去する。この残渣を分取ＨＰＬＣ(RP-18カラム、移動相：アセトニトリル−水  グラジエント）によって前精製し、次にこのシス/トランス混合物を分取ＨＰＬＣ(Zorbax SB C-18カラム、移動相：３５：６５  ０.２％トリフルオロ酢酸：アセトニトリル）によって分画する。目的物２６ｍｇ（理論量の１６％）が得られる。
HPLC (方法 6): Rｔ = 5.17 分
MS (ESI+): m/z = 464 (M+H)＋.
１H-NMR (400MHz, CDCl３): δ = 7.62 (s, 1H), 7.38-7.47 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.19-7.30 (m, 1H), 4.77-4.92 (m, 1H), 3.86-4.06 (m, 2H), 3.40-3.59 (m, 2H), 2.10-2.23 (m, 1H), 1.56-1.91 (m, 8H), 1.21-1.54 (m, 3H), 0.59-0.83 (m, 5H).
【０２４５】
実施例３４
５−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）カルボニル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボン酸
【化７３】
2007532481.tif 000096
メチル  ５−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）カルボニル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキシラート６９.３ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）をジオキサン１.５ｍｌ中に溶解し、次に１Ｎ水酸化リチウム水溶液１.５ｍｌを加える。この混合物を室温で一晩攪拌し、１Ｎ塩酸溶液で酸性にし、次に酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を穏やかに加熱しながら真空下で除去する。この残渣を分取ＨＰＬＣ(RP-18カラム、移動相：アセトニトリル−水  グラジエント）によって前精製し、次にこのシス/トランス混合物を分取ＨＰＬＣ(Zorbax SB C-18カラム、移動相：３５：６５  ０.２％トリフルオロ酢酸：アセトニトリル）によって分画する。目的物３４ｍｇ（理論量の５１％）が得られる。
HPLC (方法 6): Rｔ = 5.14 分
MS (ESI+): m/z = 464 (M+H)＋.
１H-NMR (400MHz, CDCl３): δ = 7.77 (s, 1H), 7.57-7.67 (m, 1H), 6.92-7.04(m, 2H), 4.77-4.94 (m, 1H), 3.89-4.09 (m, 2H), 3.42-3.64 (m, 2H), 2.04-2.25 (m, 1H), 1.57-1.95 (m, 8H), 1.21-1.55 (m, 3H), 0.59-0.85 (m, 5H).
【０２４６】
実施例３５
２−｛イソプロピル［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−５−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］チオフェン−３−カルボン酸
【化７４】
2007532481.tif 000097
メチル  ２−｛イソプロピル［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−５−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］チオフェン−３−カルボキシラート２１.０ｍｇ（０.０４ｍｍｏｌ）をジオキサン１.０ｍｌ中に溶解し、次に１Ｎ水酸化リチウム水溶液０.５ｍｌを加える。この混合物を室温で一晩攪拌し、次いで溶媒を穏やかに加熱しながら真空下で除去する。この残渣を１Ｎ塩酸溶液で酸性にし、次に酢酸エチルで抽出する。有機相をエクストレルート(Extrelut（登録商標））で乾燥し、溶媒を穏やかに加熱しながら真空下で除去する。この残渣を分取ＨＰＬＣ(RP-18カラム、移動相：アセトニトリル−水  グラジエント）によって精製する。目的物１２ｍｇ（理論量の５９％）が得られる。
HPLC (方法 6): Rｔ = 4.49 分
MS (ES+): m/z = 471 (M+H)＋.
１H-NMR (400MHz, CDCl３): δ = 7.22 (s, 1H), 4.83-5.02 (m, 1H), 3.84-3.97 (m, 2H), 2.74-3.00 (m, 6H), 2.11-2.21 (m, 2H), 1.97-2.11 (m, 1H), 1.76-1.93 (m, 2H), 1.54-1.73 (m, 5H), 1.23-1.50 (m, 2H), 1.18 (d, 3H), 0.93 (d, 3H), 0.79 (d, 3H), 0.51-0.76 (m, 2H).
【０２４７】
実施例３６
２−｛イソプロピル［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−５−｛１−［（メチルアミノ）カルボノチオイル］−ピペリジン−４−イル｝チオフェン−３−カルボン酸
【化７５】
2007532481.tif 000098
メチル  ２−｛イソプロピル［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−５−｛１−［（メチルアミノ）カルボノチオイル］ピペリジン−４−イル｝チオフェン−３−カルボキシラート３３.０ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）をジオキサン１.０ｍｌ中に溶解し、次に１Ｎ水酸化リチウム水溶液０.５ｍｌを加える。この混合物を室温で一晩攪拌し、１Ｎ塩酸溶液で酸性にし、次に酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を穏やかに加熱しながら真空下で除去する。更に精製工程なしで目的物３２ｍｇ（理論量の９４％）が得られる。
HPLC (方法 6): Rｔ = 4.51 分
MS (ES+): m/z = 466 (M+H)＋.
１H-NMR (400MHz, DMSO-d６): δ = 7.64-7.74 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.61-4.81 (m, 3H), 2.96-3.20 (m, 3H), 2.91 (d, 3H), 1.93-2.09 (m, 3H), 1.37-1.69 (m, 6H), 1.14-1.34 (m, 3H), 1.08 (d, 3H), 0.84 (d, 3H), 0.76 (d, 3H), 0.45-0.71 (m, 2H).
【０２４８】
一般的手順［Ｉ］：トリフルオロ酢酸を用いるｔｅｒｔ−ブチルエステルの開裂
開裂するｔｅｒｔ−ブチルエステルをジクロロメタンとトリフルオロ酢酸の混合物中に入れ、変換の点検（ＨＰＬＣ）によって完全に変換したことを示すまで（通常は３０から６０分）、この反応混合物を室温で攪拌する。この溶媒混合物を真空下で除去し、次に粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法２）によって精製する。
【０２４９】
実施例３７
２−（［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）カルボニル］｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝アミノ）−５−フェニルチオフェン−３−カルボン酸
【化７６】
2007532481.tif 000099
実施例８９Ａからの化合物から一般的手順［Ｉ］に従って、製造が行われる。
HPLC (方法 6): Rｔ = 4.61 分
MS (ESI-pos): m/z = 551 (M+H)＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ [ppm] = 7.75-7.71 (m,3H); 7.46 (t, 2H); 7.38 (t, 1H); 4.45-4.35 (m, 1H); 2.82 (s, 1H); 2.25 (s, 2H); 2.20-2.10 (m, 3H; H2Oシグナルによって重複(overlapped by H２O signal)); 1.9-1.2 (m, 16H); 0.74 (d, 3H); 0.69-0.55 (m, 2H).
【０２５０】
次の実施例３８〜４１は一般的手順［Ｉ］に従って、しかるべき出発化合物から製造される：
【０２５１】
【表２３】
2007532481.tif 000100
【０２５２】
一般的手順［Ｊ］：エステルの加水分解
エステル０.３７ｍｍｏｌ（１.０当量）をジオキサン中に溶解し、水酸化リチウム１〜１０当量を加える。これは、水溶液の形（たとえば１Ｎ）か、あるいは固体として行うことができる。後者の場合は、水もまたジオキサンに加えられる（通常は、ジオキサン：水＝１０：１から２０：１の比率）。この溶液を１００℃で２〜１６時間攪拌し、次いで１Ｎ塩酸でｐＨ７に調整し、次に溶媒を真空下で除去する。この生成物を分取ＨＰＬＣ（方法２）またはシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０２５３】
実施例４２
２−［［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）カルボニル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−フェニルチオフェン−３−カルボン酸
【化７７】
2007532481.tif 000101
実施例７３Ａからのエステル２０６ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）をジオキサン５ｍｌ中に溶解し、水中の１Ｎ水酸化リチウム溶液０.６８ｍｌ（０.６８ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を１００℃で１６時間攪拌し、次いで溶媒を真空下で除去し、次にこの生成物を分取ＨＰＬＣ（方法２）によって精製する。目的物５２ｍｇ（理論量の２７％）が得られる。
HPLC (方法 6): Rｔ = 5.21 分
MS (ESI-pos): m/z = 428 (M+H)＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ [ppm] = 7.62 (d, 2H), 7.53 (s, 1H); 7.41 (t, 2H); 7.29 (t, 1H); 4.55-4.45 (m, 1H); 3.88-3.82 (m, 1H); 3.80-3.75 (m, 1H); 3.38-3.28 (m, 2H; H２O シグナルによって重複(overlapped by H２O signal)); 2.37-2.26 (m, 1H); 1.89 (d, 1H); 1.78 (d, 1H); 1.70-1.50 (m, 5H); 1.42-1.15 (m, 4H); 0.74 (d, 3H); 0.69-0.53 (m, 2H).
【０２５４】
実施例４３
２−［［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）カルボニル］（ピペリジン−４−イル）アミノ］−５−フェニルチオフェン−３−カルボン酸
【化７８】
2007532481.tif 000102
実施例８５Ａからのエステル３９０ｍｇ（０.８６ｍｍｏｌ）をジオキサン２０ｍｌ中に溶解し、水中の１Ｎ水酸化リチウム溶液１.３ｍｌ（１.３ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を１００℃で一晩攪拌し、次いで１Ｎ塩酸でｐＨ＝７に調整し、溶媒を真空下で除去し、次にこの生成物を分取ＨＰＬＣ（方法２）によって精製する。目的物９３ｍｇ（理論量の２３％）が得られる。
HPLC (方法 6): Rｔ = 4.53 分
MS (ESI-pos): m/z = 427 (M+H)＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ [ppm] = 13.28 (s, 1H); 8.74 (sb, 1H); 8.18 (sb, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.74 (d, 2H); 7.47 (t, 2H); 7.40 (t, 1H); 4.75-4.67 (m, 1H); 3.35-3.24 (m, H２O シグナルによって重複したシグナル(signal overlapped by H２O signal)); 3.06-3.00 (m, 2H); 2.20-2.12 (m, 1H); 1.93-1.25 (m, 11H); 0.76 (d, 3H); 0.70-0.58 (m, 1H).
【０２５５】
次の実施例４４〜４９は一般的手順［Ｊ］に従って、しかるべき出発化合物から製造される：
【０２５６】
【表２４】
2007532481.tif 000103
【０２５７】
一般的手順［Ｋ］：Ｎ−ピペリジニル誘導体のアルデヒドおよびケトンとの還元的アミノ化
ピペリジン１.０当量をアルゴン下で１,２−ジクロロエタン中に入れ、カルボニル化合物２.０当量を加える。このアミンが塩酸塩の形である場合は、ヒューニッヒの塩基１.０当量を加える。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いでソディウムトリスアセトキシボロハイドライド２.０当量および酢酸４.０当量を加え、この反応混合物を４０℃で一晩攪拌する。次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液を注意深く加え、この混合物をジクロロメタンで３回抽出する。集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下で除去する。出発物質がなお多量に存在する場合は、所望により、この反応を繰り返すことができる。生成物を分取ＨＰＬＣまたはシクロヘキサン/酢酸エチル混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０２５８】
実施例５０
２−｛（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−５−フェニルチオフェン−３−カルボン酸
【化７９】
2007532481.tif 000104
実施例４３からのピペリジン７３ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）およびアセトン１８ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）から出発して、この混合物を一般的手順［Ｋ］に従って２回反応させ、生成物２９ｍｇ（理論量の３９％）を得る。一般的手順［Ｋ］との違いは、粗生成物をアセトニトリル中入れ、吸引ろ過し、水で撹拌し、吸引ろ過し、ジクロロメタンで撹拌し、吸引ろ過し、次いで高真空下のもとで乾燥するときに、生成物の析出することである。
HPLC (方法 6): Rｔ = 4.63 分
MS (ESI-pos): m/z = 469 (M+H)＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ [ppm] = 7.61 (d, 2H); 7.52 (s, 1H); 7.40 (t, 2H); 7.29 (t, 1H); 4.30-4.15 (m, 1H); 2.77 (d, 1H); 2.69 (d, 1H); 2.63-2.56 (m, 1H); 2.36-2.30 (m, 1H); 2.14 (t, 1H); 2.06 (t, 1H); 1.89 (d, 1H); 1.79 (d, 1H); 1.70-1.62 (m, 2H); 1.56-1.45 (m, 3H); 1.40-1.31 (m, 1H); 1.30-1.05 (m, 2H); 0.90, 0.89 (d, 6H); 0.74 (d, 3H); 0.68-0.53 (m, 2H).
【０２５９】
実施例５１
２−｛［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）カルボニル］［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−５−フェニルチオフェン−３−カルボン酸
【化８０】
2007532481.tif 000105
実施例４３からのピペリジン６０ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロピラン−３−オン２８ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）から出発して、この混合物を一般的手順［Ｋ］に従って２回反応させ、目的物１２ｍｇ（理論量の１７％）を得る。
HPLC (方法 6): Rｔ = 4.59 分
MS (ESI-pos): m/z = 511 (M+H)＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ [ppm] = 7.75-7.72 (m, 3H); 7.45 (t, 2H); 7.38 (t, 1H); 4.39-4.32 (m, 1H); 3.78 (d, 1H); 3.68 (d, 1H); 3.15-3.06 (m, 2H); 2.92-2.83 (m, 2H); 2.33-2.13 (m, 4H); 1.86-1.04 (m, 15H); 0.75 (d, 3H); 0.69-0.59 (m, 2H).
【０２６０】
実施例５２
２−［｛［（１ｒ,２ｓ,４ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル］カルボニル｝(イソプロピル)アミノ］−５−フェニルチオフェン−３−カルボン酸（ラセミ体）
【化８１】
2007532481.tif 000106
実施例９７Ａからの化合物７８.８ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）をジオキサン/水  ２/１混合物３ｍｌ中に溶解し、次いで２Ｎ水酸化リチウム溶液４３０μｌ（０.８６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で一晩撹拌する。この溶液を酢酸エチルと混和し、２Ｎ塩酸と水で逐次洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで溶媒を真空下で蒸発・除去する。得られた粗生成物を石油エーテル/ジエチルエーテル混合物とともに撹拌し、ろ過し、乾燥する。目的物５２ｍｇ（理論量の７０％）が得られる。
HPLC (方法 6): Rｔ = 5.06 分
MS (ESI+): m/z = 402 (M+H)＋
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ = 13.18 (br. s, 1H), 7.71 - 7.83 (m, 3H), 7.34 - 7.51 (m, 3H), 4.76 - 4.91 (m, 1.5H), 4.25 (d, 0.5H), 4.00 (s, 0.5H), 3.90 (s, 0.5H), 2.21 - 2.40 (m, 1H), 1.33 - 1.94 (m, 5H), 1.11 - 1.24 (m, 3H), 0.50 - 1.97 (m, 8H).
【０２６１】
実施例５３および実施例５４
実施例５２からのラセミ化合物をキラル相（カラム：キラルシリカゲルセレクターＫＢＤ５３２６；１０μｍ；２５０ｍｍ×３０ｍｍ、セレクター  ポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン  ジシクロプロピルメチルアミド）、溶出剤：酢酸エチル、流速：３０ｍｌ/分、ＵＶ検出：２５４ｎｍ、温度：２４℃、試料は酢酸エチル中に入れる）を用いる分取ＨＰＬＣによって、分離してエナンチオマーにする。エナンチオマー１（実施例５３）１９ｍｇおよびエナンチオマー２（実施例５４）１７ｍｇがラセミ体５２ｍｇから得られる。
【０２６２】
実施例５３
２−［｛［（１Ｓ,２Ｒ,４Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル］カルボニル｝(イソプロピル)アミノ］−５−フェニルチオフェン−３−カルボン酸
【化８２】
2007532481.tif 000107
キラル相の保持時間: Rｔ = 11.3 分.
HPLC (方法 6): Rｔ = 5.06 分.
【０２６３】
実施例５４
２−［｛［（１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル］カルボニル｝(イソプロピル)アミノ］−５−フェニルチオフェン−３−カルボン酸
【化８３】
2007532481.tif 000108
キラル相の保持時間: Rｔ = 14.0 分.
HPLC (方法 6): Rｔ = 5.06 分
MS (ESI+): m/z = 402 (M+H)＋
１H-NMR (300 MHz, CDCl３) δ = 7.71 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.32-7.50 (m, 3H), 4.90-5.10 (m, 1H), 4.20 (br s, 0.7 H), 3.97 (br s, 0.3 H), 2.31 (d, 1 H), 1.75-2.10 (m, 3H), 1.50-1.73 (m, 2H), 1.28 (d, 3H), 0.60-1.10 (m, 8H, including 1.01 [d, 3H], 0.79 [d, 3H]).
【０２６４】
実施例５４のエナンチオピュア合成(enantiopure synthesis)は、（１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ）−２−（アセチルオキシ）−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸から出発して、ラセミ物質の合成に準じて行われる。（１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ）−２−（アセチルオキシ）−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸を合成するＷＯ ０４/０５２８８５参照。
【０２６５】
実施例５４に準じてエナンチオピュアな次の化合物が製造される：
【表２５】
2007532481.tif 000109
【０２６６】
実施例５８
２−｛［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）カルボニル］［１−メチル−２−（メチルスルフィニル）エチル］アミノ｝−５−フェニルチオフェン−３−カルボン酸
【化８４】
2007532481.tif 000110
実施例１０１Ａからのメチルエステル１６０ｍｇ（０.３５ｍｍｏｌ）をジオキサン１０ｍｌおよび水０.４ｍｌ中に入れ、水酸化リチウム３７ｍｇ（１.５６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を還流下で１時間撹拌する。次いでこの混合物を１Ｎ塩酸２ｍｌで中和し、溶媒を真空中で除去し、目的物を分取ＨＰＬＣによって精製する。収率：１４５ｍｇ（理論量の９３％）。
HPLC (方法 6): Rｔ = 4.59 分
MS (CI-pos): m/z = 448 (M+H)＋
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ [ppm] = 7.71-7.64 (m, 1H); 7.61-7.58 (m, 2H); 7.44-7.33 (m, 3H); 5.04-5.00, 4.83-4.75 (2x m, 1H); 3.59-3.35, 3.10-3.05, 2.91-2.86 (3x m, 2H); 2.80, 2.76, 2.72 (3x s, 3H); 2.27-2.16 (m, 1H); 1.80-1.53 (m, 5H); 1.46-1.25 (m, 5H); 0.78 (d, 3H); 0.75-0.64 (m, 2H).
【０２６７】
実施例５９
２−｛［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）カルボニル］［１−メチル−２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝−５−フェニルチオフェン−３−カルボン酸
【化８５】
2007532481.tif 000111
実施例３１からの酸７７ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌ中に入れ、メタ−クロロ過安息香酸６２ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）（水中で７０から７５％）を少しずつ加え、この混合物を室温で撹拌する。１６時間後、変換が完全でないので、更にメタ−クロロ過安息香酸３１ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）を加える。更に３０分後、ＨＰＬＣ点検により、完全に変換されていることが示され、この混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和チオ硫酸塩溶液(saturated thiosulfate solution)に加える。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次に溶媒を真空中で除去する、この生成物を分取ＨＰＬＣによって精製する。収率：６６ｍｇ（理論量の８０％）。
HPLC (方法 1): Rｔ = 4.9 分
MS (ESI-pos): m/z = 464 (M+H)＋
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ [ppm] = 7.71, 7.67 (2x s, 1H); 7.64-7.60 (m, 2H); 7.48-7.36 (m, 3H); 5.12-5.06, 4.97-4.90 (2x m, 1H); 3.84, 3.49 (2x dd, 1H); 3.28, 2.95 (2x dd, 1H); 3.12, 3.09 (2x s, 3H); 0.79 (d, 3H); 0.77-0.67 (m, 2H). (2:1 異性体の混合物)
【０２６８】
実施例６０
２−｛（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−５−フェニルチオフェン−３−カルボン酸
【化８６】
2007532481.tif 000112
実施例４５からの酸５０ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌ中に入れ、メタ−クロロ過安息香酸５６ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）（水中で７０から７５％）を少しずつ加え、この混合物を室温で撹拌する。１５分後、ＨＰＬＣ点検により、完全に変換されていることが示され、この混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和チオ硫酸塩溶液に加える。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次に溶媒を真空中で除去する。この生成物を分取ＨＰＬＣによって精製する。収率：４９ｍｇ（理論量の９１％）。
HPLC (方法 6): Rｔ = 5.00 分
MS (ESI-pos): m/z = 476 (M+H)＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-D６): δ [ppm] = 7.80 (2x s, 1H); 7.74 (d, 2H); 7.47 (t, 2H); 7.39 (t, 1H); 5.01-4.86 (m, 1H); 3.16-2.97 (m, 3H); 2.18-1.99 (m, 2H); 1.87-1.56 (m, 6.5H); 1.53-1.43 (m, 1H); 1.33-1.24 (m, 3H); 1.03 (d, 0.5 H); 0.75 (d, 3H); 0.68-0.57 (m, 2H) (ＮＭＲによると物質はほぼ１：１の異性体の混合物の形態である).
【０２６９】
Ｂ．生理学的活性の評価
略語：
【表２６】
2007532481.tif 000113
【０２７０】
使用製品：
【表２７】
2007532481.tif 000114
【０２７１】
本発明化合物のイン・ビトロの効果を次のアッセイで示すことができる：
１.細胞ＨＣＶ−ＲＮＡ複製アッセイ（“レプリコンシステム”）における薬剤の活性の測定
Ｃ型肝炎(Hepatits C)は、現時点ではまだ細胞培地中、高力価で生殖的に複製可能ではない。それ故、薬剤の活性は、いわゆるレプリコンシステムで見出される。これは、部分的なＨＣＶゲノムまたは完全な形のＨＣＶゲノムを含み、ヒト起源の細胞株（ここではＨｕＨ−７細胞）に移入される(transferred)。選択マーカーを挿入することによって、選択圧のもとで、ＨＣＶのゲノムまたはサブゲノムＲＮＡを複製する安定細胞株を得ることが可能である［Lohmann et al., Science 285, 110-113(1999); Blight et al., Science 290, 1972-1974(2000)］。ここで使用されるＨｕＨ５−２細胞は、ＥＰ１０４３３９９中に述べられているように、選択可能な、ルシフェラーゼ有する、細胞培養に適したレプリコンを含む。この細胞は、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、１％ＮＥＡＡ、１％Ｌ−グルタミンおよび２５０μｇ/ｍｌジェネティシン(G418)を含んでいるダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で培養される。下記のアッセイを実施するためには、この細胞は、最初にトリプシン処理し、次に上記のＤＭＥＭ培地（但し、Ｇ４１８は含んでいない）で再懸濁する。アッセイに応じて、この細胞を２４−ウェルまたは３８４−ウェルプレート中に播種する。使用される読み取りまたはアッセイ方法に応じて、細胞培養のために被覆された透明または白色のアッセイプレートを用いる。
【０２７２】
ａ）試験物質の調製：
試験化合物は、ＤＭＳＯ中５０ｍＭのストック溶液として準備される。ＥＣ５０値を決定するために、次に物質をＤＭＥＭ中で２倍階段希釈する。この希釈液を細胞培養プレートにダブレット(doublets)として移す。次いで培地中で再懸濁したこのトリプシン処理した細胞を加える。細胞培養ウェル中の試験物質の終濃度は、たとえば、３００μＭ〜０.０００１μＭである。インターフェロンアルファは、６０ＩＵ/ｍｌ〜１ＩＵ/ｍｌの濃度で参照物質としての役割を果たす。アンチマイシンアルファは、２μＭ〜０.０３μＭの濃度で細胞毒性対照としての役割を果たす。非処理細胞は、参照としての役割を果たす。次いでこのプレートを３７℃で５％ＣＯ２のもとで、４〜５日間インキュベートする。次いで、ＨＣＶレプリコンＲＮＡの様々な測定および定量化が行われる。
【０２７３】
ｂ）細胞毒性試験（視覚による）：
ＨＵＨ５−２細胞での試験物質の細胞毒性は、透明な細胞培養プレート中で上記のアッセイを構築することによって評価される。定性的な評価が顕微鏡のもとで視覚によって行われる。
【０２７４】
ｃ）アラマーブルー試験(Alamar Blue Test)(定量的細胞毒性試験）:
アラマーブルーは、水溶性の酸化還元指示薬(redox indicator)であり、それは検討される細胞の代謝活性の関数として還元される。このアラマーブルー試験は定量的細胞毒性アッセイとして使用される。この目的のため、細胞はしかるべき試験物質（上記参照）と共に白色３８４−ウェル細胞培養プレート中に播種し、それに対応して３７℃で５％ＣＯ２のもとで４日間インキュベートする。実際の測定の４〜６時間前に、５μｌのアラマーブルーをウェルあたり加える。次いで蛍光が放出される波長５４４ｎｍおよび消失する波長５９０ｎｍで測定される。この試験に続いて、同じプレートで化学発光測定（下記参照）を行う場合は、染料溶液を吸引して細胞から取り除き、次に後者をＰＢＳで１回洗浄する。このＰＢＳは同様に再び吸引して細胞から取り除く。
【０２７５】
ｄ）レポーター遺伝子の活性を測定することによるＨＣＶ−ＲＮＡ量の測定
レポーター遺伝子をＨＣＶレプリコンＨｕＨ５−２に導入する。この場合、フォチナス・ピラリス（Photinus pyralis）のルシフェラーゼ酵素の遺伝子である。ルシフェラーゼ試薬（２０ｍＭ Tris/HCl、２０ｍＭトリシン、２.６７ｍＭ  ＭｇＳＯ４、０.１ｍＭ  ＥＤＴＡ、３３.３ｍＭ  ＤＴＴ、０.２７ｍＭ  補酵素Ａ、０.４７ｍＭ  ルシフェリン、０.５３ｍＭ  ＡＴＰ、ｐＨ７.８）を細胞に加えた後、化学発光をルミノメーターで測定する。通常、フォトンは１０秒から６０秒の間に測定される。
【０２７６】
このアッセイプレートから次のデータを決定することができる：
ＣＣ５０＝アラマーブルー蛍光が非処理対照と比較して５０％減少する物質濃度（μＭ）；
ＥＣ５０＝ルシフェラーゼ活性が非処理レプリコン対照と比較して５０％減少する物質濃度；
ＳＩ（選択指標）＝ＣＣ５０/ＥＣ５０
【０２７７】
ｅ）ＨＣＶゲノム量の直接測定による物質の活性の測定
サブゲノムＨＣＶ−ＲＮＡを複製する細胞を、２４−ウェル細胞培養プレート中、ＤＭＥＭ/１０％ＦＣＳ（ただしジェニティシン(Geniticin)は加えない）中で上記に述べられたように増殖させる。細胞が対数的増殖期にあるときに、物質を適切に希釈で培地中に混和する。終濃度はたとえば、１００μＭおよび３０μＭ、およびその希釈液である。４〜５日間インキュベーションした後、この培地を捨てる。この細胞を細胞培養プレートからトリプシンを使って取り外し、１００μｌのリン酸緩衝液（ＰＢＳ）中に加える。これらの細胞を分け、一部は、定量的ＰＣＲを用いてＨＣＶ−ＲＮＡの含量について検討し、そして他の部分の細胞は、ルシフェラーゼ活性検出(Bright Glow Kit, Promega, 製造業者のインフォメーションに従う手順）を用いて検討する。この結果生じる値を曲線分析によって評価し（可変曲線形(variable curve shape)を有するシグモイダル用量反応曲線；GraphPad Prism version 3.02 for Windows, GraphPad Software Inc.)、そして５０％阻害がなされる有効な濃度（ＥＣ５０）が決定される。非処理細胞は比較のために使用される。全細胞ＲＮＡが残存している細胞から単離され、製造業者のインフォメーションに従ってRneasy Mini Kit(Qiagen, Order No. 74104)を使用して検討される。溶出は、３０〜５０μｌのＲＮＡ分解酵素を含まない(Rnase-free)水の中で行われる。このＲＮＡは−８０℃で保存される。TaqMan（登録商標）アッセイ(Applied Biosystems)を使用して、含まれているＨＣＶ−ＲＮＡの量を決定する。使用されるプライマーおよび遺伝子プローブは、ウイルスゲノムの保存された５'−非翻訳領域に結合する（コードしているＤＮＡ鎖のためのプライマー：aatgcctggagatttgggc；逆方向のプライマー：tttcgcgacccaacactactc；遺伝子プローブ：６−カルボキシフルオレシン−tgcccccgcgagactgcatagc−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチル−６−カルボキシローダミン）。使用サンプルを標準化するために、細胞に固有の遺伝子発現が測定される（TaqMan Ribosomal RNA Control Reagents, Applied Biosystems P/N 4308329)。この反応のために使用されるキットは、Invitrogen の一段階システムである、Platinum（登録商標） Quantitative RT-PCR ThermoscriptTM (Order No. 12267-019）である。この反応は、１μｌのサンプル容量を含む終容量２５μＭ中で行われる。反応条件は次の通りである：５０℃で３０分間インキュベーション、次いで９５℃で５分間インキュベーション。この段階に引き続き、次の段階を４０回繰り返す実際の増幅段階がある：９５℃で１５秒間のインキュベーション、引き続いて６０℃で１分間のインキュベーション。測定および評価は、Applied Biosystems Abi Prism 7700 の配列検出装置において行われる。この結果生じる標的遺伝子（ここではＨＣＶ）および細胞の参照遺伝子（ここでは１８ｓＲＮＡ）の反応からのＣＴ値が、Abi Prism 7700 Sequence Detection System User Bulletin ＃2: Relative Quantification of Gene expression(P/N 4303859）に述べられている通り、相対発現を計算するために使用される。
【０２７８】
表Ａ（ＨＣＶ−ＲＮＡ複製アッセイ）
【表２８】
2007532481.tif 000115
【０２７９】
２．試験物質の存在下および非存在下でのＣ型肝炎ウイルスのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）の活性の測定
遺伝子型１ｂのＣ型肝炎ウイルスからの組み替えＮＳ５Ｂ遺伝子の完全なＤＮＡ配列を包含するプラスミドｐＢａｃ５Ｂ−Ｃｈｉｓ(Lohmann V, Koerner F, Herian U およびBartenschlager R,J.Virol.71 (1997) 8461-8428)から出発して、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を使用して、カルボキシル末端で２１個のアミノ酸を切断されたＮＳ５Ｂタンパク質をコードしているＤＮＡ配列(Sambrock J および Russel DW, Cold Spring Harbor Press, New York(2001))を増幅する。ＰＣＲプライマー5B21AAUP1：(5'-AATTGCTAGCATGTCCTACACATGGACAGGCGCCCTGA-3')および5B21AAD1：(5'-TATACTCGAGGCGGGGTCGGGCACGAGACAGGCT-3')を用いることによって、ＰＣＲ生成物をＴ７発現ベクターｐＥＴ２１ｂ(Novagen)に、制限エンドヌクレアーゼＮｈｅＩおよびＸｈｏＩの認識切断部位を介してクローン化することが可能である。ＮＳ５Ｂタンパク質は、ＨＣＶ前駆体ポリタンパク質の２４２０〜２９８９のアミノ酸を含み、そしてカルボキシル末端でのポリヒスチジン融合を含み、このように構築されたプラスミドｐＥＴ２１ＮＳ５Ｂｔで発現される。異種宿主のエシェリキアコリ(Escherichia coli)ＢＬ２１（ＤＥ３）(Novagen)における、こうした組み換えＮＳ５Ｂ変異体(variant)の発現および精製については、すでに数回述べられてきた(Ferrari E, Wright-Minogue J, Fang JWS, Baroudy BM, Lau JYN および Hong Z, J.Virol. 73(1999) 1649-1654; Tomei L, Vitale RL, Incitti I, Serafini S, Altamura S, Vitelli A und DeFrancesco R, J. Gen. Virol. 81(2000)759-767)。プラスミドｐＥＴ２１ＮＳ５Ｂｔで形質転換されたＢＬ２１（ＤＥ３）細胞を、３７℃でＬＢ培地（アンピシリン１００μｇ/ｍｌを加えて）中で吸光度Ｏ.Ｄ.(６００ｎｍ)＝０.６まで振とうし、次いでＩＰＴＧ（イソプロピル  ベータ−Ｄ−チオガラクトピラノシド）０.５ｍＭを用いて誘導する。細胞封入体を防止するために、発現は２０℃〜２５℃で４時間行われる。遠心分離（２０分；５０００×ｇ；４℃）によって得られた細胞沈殿物を細胞溶解緩衝液（ＮａＨ２ＰＯ４  ５０ｍＭ；Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）  ５ｍＭ  ｐＨ８.０；イミダゾール  ２５ｍＭ；ＭｇＣｌ２  １０ｍＭ；ＮａＣｌ  ５００ｍＭ；０.１％（ｖ/ｖ）β−メルカプトエタノール；ＥＤＴＡ（エチレンジアミン−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラアセタート）  １ｍＭ；１０％（ｖ/ｖ）グリセロール；１錠/５０ｍｌ  Complete (Roche)；ＤＮＡ分解酵素Ｉ  １０μｇ/ｍｌ）中でＯ.Ｄ.（６００ｎｍ）＝５０〜５００まで濃縮し、次いで超音波（１０×３０ｓ；２００ワット；０℃）で破砕する。遠心分離（２０分；１００００×ｇ；４℃）によって不溶性タンパク質画分から分離した可溶性タンパク質画分をろ過（＜０.４５μｍ）によって滅菌し、細胞溶解緩衝液で平衡化させたＮｉ−ＮＴＡカラム（ニッケル−ニトリロ三酢酸、Qiagen)に充填する。サンプル充填後、続いて、カラム容積の１０倍量の細胞溶解緩衝液、次いでカラム容積の２０倍量の洗浄緩衝液（ＮａＨ２ＰＯ４  ５０ｍＭ；Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ５ｍＭ  ｐＨ８.０；イミダゾール  ２５ｍＭ；ＭｇＣｌ２  １０ｍＭ；ＮａＣｌ  ５００ｍＭ；０.１％（ｖ/ｖ）β−メルカプトエタノール；ＥＤＴＡ  １ｍＭ：１０％（ｖ/ｖ）グリセロール）で洗浄工程を行う。タンパク質溶出は、イミダゾールの段階的勾配（５０ｍＭ、１００ｍＭ、２５０ｍＭおよび５００ｍＭイミダゾールで補充された洗浄緩衝液）で、それぞれの場合イミダゾール段階あたりカラム容積の５倍量で行われる。１〜２ｍｌの容量の画分を溶出の間に収集し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥで分析する。このＮＳ５Ｂを含んでいる画分を合わせ、次にＰＤ１０カラム(Amersham)を製造業者のインフォメーションに従って使用して、緩衝液を保存緩衝液（トリス−ＨＣｌ  ２５ｍＭ  ｐＨ７.５；ＮａＣｌ  ０.３Ｍ；ＭｇＣｌ２  １０ｍＭ；ＤＴＴ（ジチオスレイトール）５ｍＭ；ＥＤＴＡ  １ｍＭ；０.１％  ｎ−ドデシルマルトシド；３０％グリセロール）に変え、−８０℃で保存する。同様の手順が、空のベクターｐＥＴ２１ｂで形質転換されたエシェリキアコリＢＬ２１（ＤＥ３）から得られたタンパク質抽出物を用いて、擬似コントロール(mock control)として行われる。
【０２８０】
ＮＳ５Ｂ活性は、すでに述べられてきたように(Ferrari et al., 1999; Tomei et al., 2000)、ＲＮＡポリメラーゼによって触媒されるプライマー伸長反応を行うことによって検知される。これは、ＲＮＡプライマー(oligo(rU)12（Eurogentec))および基質ＵＴＰを使用して二本鎖ＲＮＡデュプレックス(double-stranded RNA duplex)に変換されている、一本鎖のホモポリマーＲＮＡテンプレート(poly(rA)(Amersham))を必要とする。基質の組込みは、放射標識ＵＴＰ、たとえば［３２Ｐ］−ＵＴＰを用いることによって定量化することができる。大部分の公表されているアッセイ様式との違いとして、Uchiyama et al. (Uchiyama Y, Huang Y, Kanamori H, Uchida M, Doi T, Takamizawa A, Hamakubo T および Kodama T, Hepatol. Res.23 (2002) 90-97)によってすでに用いられてきた［３２Ｐ］−ＵＴＰの代わりにトリチウム標識ＵＴＰ（［３Ｈ］−ＵＴＰ（［５,６−３Ｈ］−ウリジン  ５'−トリホスフェート）、Perkin Elmer)が使用される。反応混合物は、ｐｏｌｙ（ｒＡ）  ６μｇ/ｍｌ、ｏｌｉｇｏ（ｒＵ）１２  ９０ｎＭ、ＵＴＰ  ５μＭおよび［３Ｈ］−ＵＴＰ  １６μＣｉ/ｍｌを含み、反応緩衝液（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ２０ｍＭ  ｐＨ７.５；ＫＣｌ  ２５ｍＭ；ＭｇＣｌ２  ５ｍＭ；ＥＤＴＡ  １ｍＭ；ＤＴＴ  １ｍＭ；０.０１％（w/v)ＢＳＡ；０.５(v/v)ＤＭＳＯ；ＲＮａｓｉｎ  １００Ｕ/ｍｌ(Promega))９０μｌ中である。ポリメラーゼ活性に対する薬剤の効果を試験する場合は、テンプレート、プライマーおよび基質を反応混合物に加える前に試験物質が所望の濃度で加えられる。この反応はＮＳ５Ｂタンパク質１２.５ｎＭを加えることによって開始され、３０℃でインキュベートされる。１２０分のインキュベーション時間の後、この反応は１倍量の氷冷停止緩衝液１（ＥＤＴＡ０.２Ｍ；ウシ胸線ＤＮＡ１００μｇ/ｍｌ）によって停止され、そして、３０分間氷上で４倍量の停止溶液２（１０％(w/v)トリクロロ酢酸；０.５％(w/v)ピロリン酸ナトリウム）中で沈殿が起こされる。この沈殿物を９６ウェルマイクロタイタープレート様式(Millipore)でＧＦ/Ｃフィルターに移し、洗浄溶液１（１％(w/v)トリクロロ酢酸；０.１％(w/v)ピロリン酸ナトリウム）で３回、９５％(v/v)エタノールで２回洗浄する。シンチレーション液(Liquid Scintillation Cocktails Ultima Gold XR, Packard Instruments)をこの乾燥フィルターに加え、これは更に３０分間インキュベートし、次いで製造業者のインフォメーションに従ってマイクロベータカウンター(Microbeta counter)(1450 Microbeta Plus, Wallac)で読み取る。［３Ｈ］−ＵＴＰの組込量および測定されるＣＰＭ（カウント/分）をそれぞれＮＳ５Ｂポリメラーゼの活性測定とする。ＩＣ５０値は、用量反応曲線中で使用されている試験薬剤の濃度に対して相対的な［３Ｈ］−ＵＴＰの組込みをプロットすることによって決定される。このＩＣ５０値は、GraphPad Prism 3.02分析ソフトウエア(GraphPad Software, INC)によって、関数“可変勾配を有するシグモイダル用量反応曲線”を用いて決定される。試験物質を加えない相対的な［３Ｈ］−ＵＴＰの組込みは参照として使用される。
【０２８１】
Ｃ．薬剤組成物の例示的態様
本発明化合物は次の方法で薬剤製剤に変換することができる：
錠剤：
組成：
実施例１の化合物１００ｍｇ、乳糖（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシ澱粉（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF, Ludwigshafen, Germany）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径  １２ｍｍ。
製造：
活性成分、乳糖および澱粉の混合物を、水に溶かした５％ＰＶＰ溶液（ｍ/ｍ）で顆粒化する。顆粒を、乾燥し、次いで５分間ステアリン酸マグネシウムと混合する。この混合物を通常の錠剤圧縮機で圧縮する（錠剤のフォーマット：上記参照）。圧縮力１５ｋＮが圧縮するための基準として使用される。
【０２８２】
経口投与用懸濁剤：
組成：
実施例１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、ロジゲル（Rhodigel（キサンタンゴム（FMC、ペンシルバニア、USA))４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口用懸濁剤１０ｍｌは、本発明化合物１回分の投与量１００ｍｇに相当する。
製造：
ロジゲルをエタノール中で懸濁し、そして、活性成分を懸濁液に加える。水を攪拌しながら加える。混合物を、ロジゲルが完全に、膨潤するまで約６時間攪拌する。
【０２８３】
経口投与用液剤：
組成：
本発明化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００  ９７ｇ。  経口用液剤２０ｇは、本発明化合物１回分の投与量１００ｍｇに相当する。
製造：
本発明化合物をポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物中に攪拌しながら懸濁する。攪拌は本発明化合物が完全に溶解するまで継続する。
【０２８４】
静脈用液剤：
本発明化合物を生理学的に許容される溶媒（たとえば、等張食塩溶液、５％グルコース溶液および/または３０％ＰＥＧ４００溶液）中で飽和溶解度以下の濃度で溶解する。この溶液をろ過して滅菌し、滅菌した、発熱物質を含まない注射用容器に分配させる。
【手続補正書】
【提出日】平成18年10月12日(2006.10.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2007532481000001.app