(57)【要約】アヘン薬含有投薬形態およびその使用方法を記載する。これらの投薬形態は、公知の経口処方物よりも実質的に少量のアヘン薬を含む。これらの投薬形態は、口腔粘膜を通過する経口投与を意図する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
約２０μｇ〜約２００，０００μｇのアヘン薬と、約０．５％ｗ／ｗから約２５％ｗ／ｗの間の前記アヘン薬に適切なｐＨ調整物質と、約５％ｗ／ｗから約８５％ｗ／ｗの間の発泡性材料と、グリコール酸デンプンとを含む投薬形態であって、前記投薬形態が、頬側投与経路、歯内投与経路、または舌下投与経路を介した口腔粘膜を通過する前記アヘン薬の投与のためにデザインされている、投薬形態。
【請求項２】
頬側投与経路、歯内投与経路、または舌下投与経路によって投与した場合、２０％少ないアヘン薬の投与量で、グリコール酸デンプン、発泡性物質およびｐＨ調整物質を含まない他は同一の処方物に匹敵するＣｍａｘを有する、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項３】
前記ｐＨ調整物質が、局所ｐＨをｐＨ３からｐＨ１０の間とする、請求項１または２に記載の投薬形態。
【請求項４】
前記ｐＨ調整物質が、局所ｐＨを少なくとも０．５ｐＨ単位変化させることができる、請求項３に記載の投薬形態。
【請求項５】
、
前記ｐＨ調整物質が、局所ｐＨを少なくとも１．０ｐＨ単位変化させることができる、請求項４に記載の投薬形態。
【請求項６】
前記ｐＨ調整物質が、炭酸塩または重炭酸塩である、請求項１または２に記載の投薬形態。
【請求項７】
前記グリコール酸デンプンが、約０．２５％ｗ／ｗから約２０％ｗ／ｗの間の量で供される、請求項１または２に記載の投薬形態。
【請求項８】
前記グリコール酸デンプンが、約０．５％ｗ／ｗから約１５％ｗ／ｗの間の量で供される、請求項７に記載の投薬形態。
【請求項９】
充填剤をさらに含む、請求項１または２に記載の投薬形態。
【請求項１０】
前記充填剤がマンニトールである、請求項９に記載の投薬形態。
【請求項１１】
前記充填剤が、約１０％ｗ／ｗから約８０％ｗ／ｗの間の量で供される、請求項９に記載の投薬形態。
【請求項１２】
前記マンニトールが、約２５％ｗ／ｗから約８０％ｗ／ｗの間の量で供される、請求項１０に記載の投薬形態。
【請求項１３】
口内での最小限の操作で頬側経路、歯内経路または舌下経路で投与した場合、患者の口内中の平均滞留時間が約５分間から約３０分間の間である、請求項１または２に記載の投薬形態。
【請求項１４】
結合剤、甘味料、着色料、香味物質、流動促進剤、潤滑剤、防腐剤、充填剤、および崩壊剤をさらに含む、請求項１または２に記載の投薬形態。
【請求項１５】
Ｆ１またはＦ２ブリスター包装に包装されているた、請求項１または２に記載の投薬形態。
【請求項１６】
必要とする患者の痛みの治療方法であって、約２０μｇ〜約２００，０００μｇのアヘン薬、約０．５％ｗ／ｗから約２５％ｗ／ｗの間の前記アヘン薬に適切なｐＨ調整物質、約５％ｗ／ｗから約８５％ｗ／ｗの間の発泡性材料、およびグリコール酸デンプンを含む投薬形態であって、前記投薬形態が、前記投薬形態を前記患者の口腔粘膜と密接に接触させることによる頬側投与経路、歯内投与経路または舌下投与経路を介した前記経口粘膜を通過する前記アヘン薬の投与のためにデザインされている投薬形態中に含まれるアヘン薬量を患者に投与するステップと、前記口腔粘膜を通過して前記用量の少なくとも治療に有意な部分を輸送するのに十分な時間、前記投薬形態を前記口腔粘膜に密接に接触させて保持するステップとを含む、方法。
【請求項１７】
少なくとも実質的に全ての前記用量が、前記口腔粘膜を通過して輸送される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記投薬形態が、最小限の移動で約５分間から約３０分間の間前記口腔粘膜に接触した状態に維持される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
グリコール酸デンプン、ｐＨ調整物質および発泡性物質を含まない処方物に匹敵するＣｍａｘを達成し、さらに前記処方物よりもアヘン薬が２０％少ない、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記痛みが癌由来の突出痛である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記痛みが背痛である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
前記痛みが手術痛または術後の痛みである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２３】
前記痛みが神経障害性の痛みである、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
フェンタニル（ＣＡＳ登録番号437-38-7）Ｎ−フェニル−Ｎ−［１−（２−フェニル−エチル）−４−ピペリジニル］プロパンアミドおよびその塩、特に、そのクエン酸塩（ＣＡＳ登録番号990-73-8）は、アヘン薬であり、規制物質であり、且つ非常に強力な麻薬性鎮痛薬である。フェンタニルおよびそのクエン酸塩は、現在、多数の企業から多数の送達形態で市販されている。例えば、クエン酸フェンタニルは、注射用およびスティック上の経口ロゼンジとして利用可能であり、後者は、商標名ＡＣＴＩＱで販売されている。ＡＣＴＩＱに関してFDA publication Approved Drug Products With Therapeutic Equivalence Evaluations（以後、「オレンジブック」）で３つの特許が特定されている：米国特許第4,671,953号、同第4,863,737号、および同第5,785,989号。
【０００２】
Physician's Desk Reference,57th ed.2003 at page 1184に記載のCephalon,Inc.,145 Brandy Wine Parkway West,Chester,PA 19380により販売されているＡＣＴＩＱの添付文書の情報の検討により、ＡＣＴＩＱを投与された患者の苦痛の重症度に関する簡単な見通しが得られる。そのラベルによると、ＡＣＴＩＱは、「潜在的な癌の持続痛のためのアヘン薬療法を既に受けており、且つそれに耐性を示す悪性腫瘍患者の癌の突出痛の管理のためのみに適用する」（同上、原文を強調）。ＡＣＴＩＱラベルのテキストは、本明細書中で参照することにより組み込まれる。このような突出痛からの痛みの緩和は、無情にも、患者の生活の質に直接影響を与える。このような患者のために、突出痛の緩和は、医学が与えることができる唯一の行為であり得る。
【０００３】
フェンタニルは、アヘン薬として公知の薬物ファミリーの１つに過ぎない。合法アヘン薬は全て処方薬であり、アルフェンタニル、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、リン酸コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノンエノールアセテート、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメヘプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイエン(narceien)、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パプベレタム(papveretum)、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール(promedol)、プロピルム(propirm)、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スフェンタニル、およびチリジンが含まれる。一般にアヘン薬として公知の化合物クラスには、ヘロインおよびコカインなどの違法製造薬品も含まれる。本発明のアヘン薬には、上記で識別されたアヘン薬および21C.F.R.§1308.12に準ずる規制物質として列挙されているアヘン薬が含まれる。アヘン薬を患者に種々の目的で投与し、最も頻繁には、ある型または別の型の痛みの軽減のために投与される。副作用プロフィールはフェンタニルの副作用プロフィールと常に同一ではなく、クラスは非常に強い薬物を特徴とし、共に中毒性であり、用量によっては致命的副作用を引き起こし得る。
【０００４】
今までのところは、フェンタニルは、経口崩壊性投薬形態で処方されてきたという点でアヘン薬において独特である。CIMA LABS INC.,10000 Valley View Road,Eden Prairie,MN 55344に付与された2001年3月13日発行の米国特許第6,200,604号（「６０４特許」）は、それぞれ３６％の発泡物および１．５７ｍｇのクエン酸フェンタニルを含む２つのフェンタニル処方物を例示している。実施例Ｉの第５段落６０行目〜第６段落３０行目を参照のこと。６０４特許は、特に、経口薬の吸収に影響を与える透過増強剤としての発泡物を記載している。米国特許第6,759,059号および同第6,680,071号も参照のこと。Brendenberg,S.,2003 New Concepts in Administration of Drugs in Tablet Form:Formulation and Evaluation of a Sublingual Tablet for Rapid Absorption,and Presentation of an Individualized Dose Administration System,Acta Universitiatis Upsaliensis. Comprehensive Summaries of Uppsala Dissertations from the Faculty of Pharmacy,287,83 pp.Uppsala ISBN 91 554 5600 6も参照のこと。
【０００５】
薬物における多くの事項と同様に、これには常に改善の余地がある。アヘン薬は高価な薬物である。例えば、フェンタニルの製造コストは１００ドル／ｇ以上にも及ぶ。コストは他の全てに優先する問題では決してないが、薬物のコストは、考慮すべき問題である。アヘン薬量を減少可能な処方物により、患者の全治療費を軽減することができる。
【０００６】
はるかに重要には、例えば、癌患者の突出痛または慢性背痛患者をさらに有利に管理しながらこのような強力なアヘン薬の用量が軽減されることは、患者の治療全体に関して広範囲にわたり望ましい影響を与える。アヘン薬μ受容体アゴニスト（フェンタニルが含まれる）は、用量依存性の呼吸抑制を引き起こす。脆弱な個体では、推奨用量でさえも重篤または致命的な呼吸抑制が起こり得る。他の強力なアヘン薬と同様に、フェンタニルは、アヘン薬非耐性個体における重篤および致命的な呼吸抑制に関連している。副作用は、生命を脅かさないにしても、顕著であり得る。
【０００７】
さらに、μ−アヘン薬アゴニストは、薬物依存性および耐性を起こし得る。薬物依存性自体が単独でこれらの癌患者型に必ずしも問題を引き起こすわけではない。しかし、アヘン薬を、他の型の痛みの治療に使用することもできる。このような治療プロトコルでは、依存性および耐性は、有意な問題であり得る。さらに、癌患者は、一般に、大量に投薬されている。より少ない用量でより長い期間投与することができることがより望ましい。
【０００８】
より少ない用量のアヘン薬にもかかわらず類似の痛みの緩和を達成することができる場合、患者は、より少ない薬物を使用した場合に匹敵する利点を得ることができ、それにより、よりコストが安く、且つ副作用のリスクが軽減される。したがって、アヘン薬投与の改良は依然として望ましい。
【発明の開示】
【０００９】
本発明は、投薬形態を含む経口崩壊性／溶解性発泡性アヘン薬、痛みを治療するためのこのような投薬形態の使用方法、および薬物製造のためのその使用に関する。好まし実施形態では、アヘン薬または１つまたは複数のその薬学的に許容可能な塩を、他の送達処方物（米国特許第6,200,604号の実施例が含まれる）で必要なアヘン薬よりも少ないアヘン薬を含む用量で経口投与し、匹敵するＣmaxを得ることができる。
【００１０】
本発明の文脈中の「経口投薬形態」は、経口崩壊性および／または溶解性錠剤、カプセル、カプレット、ゲル、クリーム、およびフィルムなどが含まれる。一般に、これらの投薬形態は、口腔中の特定の場所に塗布されるか置かれ、そのままに保持されながら崩壊および／または溶解する。本発明の投薬形態を、好ましくは、頬側投与、歯内投与および／または舌下投与のためにデザインする。本明細書中で滞留時間ともいわれる溶解／崩壊は、平均して、約５分間から約３０分間の間、より好ましくは１０〜３０分間、さらにより好ましくは１２〜３０分間である。崩壊および溶解は相異なる概念であるが、錠剤が識別可能な単位送達体として消滅するのにかかる時間としてこれらを一般に交換可能に使用することに留意のこと。
【００１１】
本発明の別の好ましい実施形態では、発泡性物質(effervescent couple)、ｐＨ調整物質、および特定の崩壊剤を含む経口崩壊性／溶解性発泡性投薬形態であって、投薬形態が、頬側投与経路、歯内投与経路、または舌下投与経路などを介した口腔を介したアヘン薬および／またはその薬学的に許容可能な塩の投与のためにデザインされている、投薬形態を提供する。特定の作用理論に拘束されることを望まないが、発泡物は透過増強剤として作用すると考えられる。ｐＨ調整物質は、好ましくは、発泡物を生成するために使用される分子の１つ以外のものであり、好ましくは、ｐＨ調整物質を含まない対応する投薬形態と比較した場合、経口粘膜および投薬形態またはその任意の一部における表面接触領域の微環境のｐＨを少なくとも約０．５ｐＨ単位で差をつけるか変化させる。本発明の１つのこのような実施形態は、約２０μｇ〜約２００，０００μｇのアヘン薬、投薬形態（「ｗ／ｗ」）の約０．５重量％から約２５重量％の間のアヘン薬に適切なｐＨ調整物質、約５％ｗ／ｗから約８５％ｗ／ｗの間の発泡性物質または発泡性材料(effervescent material)、グリコール酸デンプン、および好ましくはマンニトールなどの充填剤を含み、投薬形態は、頬側投与経路、歯内投与経路、または舌下投与経路を介した口腔粘膜を通過するアヘン薬の投与のためにデザインされている。
【００１２】
本発明の別の特に好ましい実施形態では、アヘン薬遊離塩基として計算して本質的に有効量のアヘン薬または対応量のその塩、グリコール酸デンプン、少なくとも１つのｐＨ調整物質、および少なくとも１つの発泡性物質からなる投薬形態を提供する。これらは全て、十分に形成された経口崩壊性または溶解性投薬形態を形成するのに有効であり、さらにより好ましい実施形態では、より少ないアヘン薬の投与で「匹敵する」Ｃmaxを達成することができる量で準備される。好ましくは、平均崩壊時間または滞留時間は、１０分から３０分の間である。これらの平均滞留時間は、１０人以上の患者の複数回投与に基づく。これらの投薬形態は、頬側投与、舌下投与、または歯内投与のためにサイズを定め、成形し、デザインする。
【００１３】
痛み（一般に、背痛、腰痛、関節痛、任意の形態の関節痛、外傷または事故由来の痛み、神経障害性の痛み、手術痛もしくは術後の痛み、癌以外の疾患または容態由来の痛み、および癌性の痛み（特に、癌の結果としての突出痛）が含まれるが、これらに限定されない）を経験した患者へのアヘン薬の投与方法も本発明の別の態様として意図する。好ましい方法は、有効量のアヘン薬を含む頬側投与、歯内投与、または舌下投与のための本明細書中に開示の任意の経口崩壊性投薬形態を必要とする患者に投与する工程と、前記用量（または、例えば、患者の痛みの軽減に十分なその治療に有意な部分）を、口腔粘膜を通過して口腔から血流に輸送するのに十分な時間患者の口内に投薬形態を保持する工程とを含む。好ましくは、患者は、投与物（the dose)を、嚥下せず、その代わりに、実施可能な範囲内で、口内または口腔内の１つまたは複数の表面を介して体内にアヘン薬を確実に侵入させるように指導されているか、訓練されているか、監視されている。本方法はまた、好ましくは、実質的に投薬形態を口腔内で移動させることなく投薬形態を口内に保持する工程を含む。別の好ましい態様では、投与物は、平均して約３０分以下、好ましくは２０分以下、一般に１０分以上溶解する。さらに別の好ましい実施形態では、投与する投薬形態は、本発明の発泡性物質、ｐＨ調整物質、およびグリコール酸デンプンを含まない投薬形態に基づいて意図する治療応答（意図する痛みの緩和レベル）を達成するために通常投与されるよりも少ないアヘン薬を含む。１つの実施形態では、少なくとも約２０％ｗ／ｗ少ないアヘン薬用量でｐＨ調整物質および発泡性物質の両方を含まない別の同一の処方物と比較した場合、投薬形態は、相当するＣmax（８０〜１２０％）を達成する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
特許請求の範囲を含む明細書全体にわたり、用語「comprise」およびこの用語のバリエーション（「comprising」および「comprises」など）ならびに「have」、「having」、「includes」、「include」、および「including」およびこれらの変化形は、言及する指定された工程、要素、または材料が不可欠であるが、他の工程、要素、または材料を付加し、特許請求の範囲または開示の範囲内で構築物をさらに形成することができることを意味する。発明の説明および特許請求の範囲で引用される場合、本発明および特許請求の範囲が、付随する事象が存在し、且つ追加可能であると見なされることを意味する。これらの用語は、特に特許請求の範囲に適用された場合、包含的または非限定的(open-ended)であり、さらなる引用されていない要素または方法の工程を排除しない。「〜の間」には、他で特定されない限り、範囲の終点が含まれる。本発明の「匹敵する」は、本発明の投薬形態のＣmaxが、発泡性物質、ｐＨ調整物質、およびグリコール酸デンプンを含まない同一の投薬形態の８０〜１２０％であることを意味する。
【００１５】
本発明の目的のために、特定の性質、特徴、または可変物(variable)に関して他で定義しない限り、用語「実質的に」は、任意の基準（性質、特徴、または可変物など）に適用される、達成すべき利点または望ましい条件もしくは性質の値(property value)を満たすと当業者に理解されるような手段で、記載の基準を満たすことを意味する。
【００１６】
痛みを経験した患者へのアヘン薬の投与方法は、本発明の１つの態様である。この方法は、経口崩壊性投薬形態を、必要とする患者の口腔粘膜に接触させる工程を含み得る。投薬形態は、単回用量の有効量のアヘン薬、一般に、２０μｇから２００，０００μｇの間（遊離塩基として測定）、別の実施形態では、約５０μｇから１６０，０００μｇの間、最も好ましくは約５０μｇから１００，０００μｇの間のアヘン薬または対応量のその塩を含む。好ましくは、用量は単回投薬形態で送達される一方で、ほぼ同時に（例えば、１時間以内に）投与された２つ以上の投薬形態の間で拡大するか分割され得る。これらの用量を、治療を行う医師によって指導される場合、１日あたり数回まで繰り返すことができる。
【００１７】
１つの実施形態では、好ましくは５０％超、より好ましくは６０％超、最も好ましくは７５％以上の用量の治療に有意な部分の口腔粘膜を通過する口腔から血流への輸送に十分な時間患者の口腔粘膜に接触させたままにする。別の実施形態では、本発明の投薬形態の口内の滞留時間は、５分から３０分の間、好ましくは１０分から３０分の間、より好ましくは１２分から３０の間である。これは、少なくとも１０人の患者で行った繰り返し試験に基づく。
【００１８】
特定の実施形態では、特定の崩壊剤と共に発泡物およびｐＨ調整物質を使用することにより、特定の実施形態では、異なる代替物(substitutent)を使用した類似の処方物と比較した場合、特に、投与に必要なアヘン薬の量に関して、有意な利点を得ることができることを発見した。発泡性物質およびｐＨ調整物質と組み合わせて特定の賦形剤により全く予期せぬ結果を得ることができることも見出した。ｐＨ調整物質、さらにグリコール酸デンプンを含む発泡性処方物が特に好ましい。充填剤としてマンニトールを含む処方物がさらにより好ましい。
【００１９】
特定の処方物が本明細書中に記載の結果を達成することができるかどうかの決定には、処方物の日常的なヒト臨床研究を行えばよい。適切な臨床研究は、任意の伝統的モデルを使用する。適切な研究例を以下に示す。
【００２０】
［臨床研究のデザインおよび実施］
本研究およびインフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）は、治験審査委員会（ＩＲＢ）から承認を受けた。全ての被験体は、研究開始前にＩＲＢ承認ＩＣＦを読み、署名した。署名したＩＣＦをファイルする。
【００２１】
最初の２つの試験期間の研究では、指定した試験生成物および基準生成物の単回用量の任意抽出した二重非盲検交差デザインを使用し、被験体を、試験期間３の間に３つのさらなる試験処方物のうちの１つを投与するために任意抽出した。全被験体を任意抽出し、１０時間の一晩の絶食後の断食状態であった。３回の投与の間の洗い出し間隔は７日間であった。被験体を、フェンタニル投与から３６時間クリニックに収容した。
【００２２】
被験体を、研究参加前の２１日以内にスクリーニングした。スクリーニング手順は、病歴、身体検査（身長、体重、フレームサイズ、生命徴候、およびＥＣＧ）、および臨床検査（血液学、血清化学、尿検査、ＨＩＶ抗体スクリーニング、Ｂ型肝炎表面抗原スクリーニング、Ｃ型肝炎抗体スクリーニング、血清妊娠試験（女性のみ））、ならびにカンナビノイドおよびオピオイドのスクリーニングを含んでいた。
【００２３】
研究に参加した全被験体は、プロトコルに列挙した包含(inclusion)／排除基準を満たした。全員で４２人の被験体（男性１７人および女性２５人）が研究に参加し、そのうち３９人の被験体（男性１７人および女性２２人）が研究を終了した。
【００２４】
被験体は、各投与前の朝にクリニックに報告し、投与の１９時間前に昼食をとり、投与の１４時間前に夕食をとり、投与の１１時間前に軽食をとった。次いで、被験体は、１０時間の一晩の絶食を行った。１日目に、標準化した食事計画を、投与から４．５時間後の昼食、投与から９．５時間後の夕食、および投与から１３時間後の軽食より開始した。２日目に、投与から２４．５時間後に朝食をとり、投与から２８．５時間後に昼食をとり、投与から３３時間後に夕食をとった。
【００２５】
被験体は、各収容の４８時間前およびその間にいかなるアルコール、ブロッコリー、柑橘類、カフェイン、またはキサンチンを含有する食品または飲料も消費しなかった。被験体は、研究参加の少なくとも６ヶ月間はニコチンおよびタバコを使用しなかった。さらに、投与７日前および研究中は、市販の薬物を禁止した。投与１４日前および研究中は、処方箋薬の使用を許可しなかった（女性のホルモン避妊薬を除く）。
【００２６】
研究中、被験体を、クエン酸フェンタニル投与から４時間着席したままにした。投与後から０から４時間は水の摂取を制限した。投与前の１０時間から投与後４時間まで食事を制限した。研究中、被験体に、いかなる激しい運動に関与することも許可しなかった。
【００２７】
以下に詳述するように、被験体に各時間でナルトレキソンを投与した。
Ａｄｍ１：ＲｅＶｉａ（商標）５０  ｍｇ（塩化ナルトレキソン錠剤）
Bristol Myers Squibb Company製
ロット番号：5C269A
使用期限：２００４年４月
ロット番号：TB1798
使用期限：２００５年３月
【００２８】
治療Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤに割り当てた被験体に、フェンタニル投与の１５時間前および３時間前ならびに１２時間後に２４０ｍＬの水と共に１錠の５０ｍｇのナルトレキソン錠剤を経口投与した。
【００２９】
治療Ｅに割り当てた被験体に、フェンタニル投与の１５時間前および３時間前に２４０ｍＬの水と共に１錠の５０ｍｇのナルトレキソン錠剤を経口投与した。
【００３０】
各３つの期間に被験体に以下のフェンタニル治療の１つを行った。
【００３１】
Ａ：OraVescent（商標）クエン酸フェンタニル錠１０８０μｇ（フェンタニル塩基として）
CIMA LABS INC製
ロット番号：930502
治療Ａに任意抽出した被験体に、上歯肉と大臼歯上の頬との間に配置した１錠の１０８０μｇのフェンタニル錠を経口に単回投与し、１０分間崩壊させた。「OraVescent（商標）」は、本発明の処方物および投薬形態を示すことに留意のこと。
【００３２】
Ｂ：Ａｃｔｉｑ（商標）（経口経粘膜クエン酸フェンタニル）１６００μｇに相当
Cephalon,Inc.or Anesta製
ロット番号：02 689 W3
治療Ｂに任意抽出した被験体に、頬と下歯肉との間に配置した１単位の１６００μｇのＡｃｔｉｑ（商標）を経口に単回投与した。この単位を、ハンドルを使用して左右に移動させ、１５分間溶解させた。
【００３３】
Ｃ：OraVescent（商標）クエン酸フェンタニル錠１３００μｇ（フェンタニル塩基として）
CIMA LABS INC製
ロット番号：930503
治療Ｃに任意抽出した被験体に、上歯肉と大臼歯上の頬との間に配置した１錠の１３００μｇのフェンタニル錠を経口に単回投与し、１０分間崩壊させた。
【００３４】
Ｄ：OraVescent（商標）クエン酸フェンタニル錠８１０μｇ（フェンタニル塩基として）
CIMA LABS INC製
ロット番号：930501
治療Ｄに任意抽出した被験体に、上歯肉と大臼歯上の頬との間に配置した１錠の８１０μｇのフェンタニル錠を経口に単回投与し、１０分間崩壊させた。
【００３５】
Ｅ：OraVescent（商標）クエン酸フェンタニル錠２７０μｇ（フェンタニル塩基として）
CIMA LABS INC製
ロット番号：930500
治療Ｅに任意抽出した被験体に、上歯肉と大臼歯上の頬との間に配置した１錠の２７０μｇのフェンタニル錠を経口に単回投与し、１０分間崩壊させた。
【００３６】
これらの各クエン酸フェンタニル錠の組成を、実施例１〜４に記載する。
【００３７】
着席時の生命徴候（血圧、脈拍、および呼吸）を、投与前の朝（０時間）ならびに、投与から０．２５、０．５、０．７５、１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．２５、２．５、２．７５、３、３．２５、３．５、３．７５、４、５、６、８、１０、２４、および３６時間後にそれぞれ評価した。投与から最初の８時間後に連続パルス酸素測定を行った。１２誘導心電図、臨床試験の評価（血液学、血清化学、および尿検査）、および全生命徴候を含む身体検査を、研究終了時に行った。投与から４時間後に口内の刺激を評価した。被験体に、医師および／または看護師に研究中に起こった全ての有害事象を伝えるように指導した。
【００３８】
以下の時間に治療Ａ〜Ｄに割り当てた被験体の血液サンプル（７ｍＬ）を採血した：投与前（０時間）、ならびに投与から１０、２０、３０、および４５分後；ならびに１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、２４、２８、３２、および３６時間後。以下の時間に治療Ｅに割り当てた被験体の血液サンプル（７ｍＬ）を採血した：投与前（０時間）、ならびに投与から１０、２０、３０、および４５分後；ならびに１、２、４、６、８、９、１０、１１、１２、１４、１６、２０、および２４時間後。薬物分析研究中に全部で５４個の血液サンプル（３７８ｍＬ）を採血した。サンプルを回収し、経口照明下にて室温で処理した。血清サンプルを凝固させ、遠心分離で分離し、−２０℃で凍結し、アッセイまで凍結状態を保持した。
【００３９】
［分析方法］
ヒト血清中のフェンタニルのＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（液体クロマトグラフィ−質量分析／質量分析）
【００４０】
［薬物動態学的方法および統計学的方法］
薬物動態学的分析および統計学的分析は、2001年1月発行の食品医薬品局の医薬品評価研究センター（ＣＤＥＲ）の業界向けガイダンス(Guidance for Industry)（「生物学的等価性の確立への統計的アプローチ(Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence)」）および2003年3月発行の業界向けガイダンス（「経口投与製剤の生物学的利用能および生物学的等価性の研究−概論(Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products  General Considerations)」）に基づく。
【００４１】
以下の包括的(noncompartmental)薬物動態パラメータを、WinNonlin Standard Edition version 2.1を使用した各処置についてのフェンタニル濃度−時間データから計算した。（名目上よりもむしろ）実際のサンプリング時間を、分析で使用した。
【００４２】
ＡＵＣ（０−ｔ）
時間０から時間ｔまでの線形台形の和を使用して計算したフェンタニル濃度−時間曲線下面積（式中、ｔは最後の測定可能な濃度の時間（Ｃｔ）である）。
ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）
時間０から無限時間までのフェンタニル濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）＝ＡＵＣ（０−ｔ）＋Ｃｔ／Ｋｅｌ）（式中、Ｋｅｌは、末端消失速度定数である）。
ＡＵＣ（０−ｔ）／ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）
ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）に対するＡＵＣ（０−ｔ）の比。ＡＵＣＲともいう。
ＡＵＣ（０−ｔｍａｘ）
線形台形の和を使用して計算した基準処方物の時間０からＴｍａｘ中央値までの部分領域。
Ｋｅｌ
Ｌｏｇ濃度−時間曲線の末端線形部分の末端線形部分の線形回帰によって計算した末端消失速度定数（Ｋｅｌ＝−勾配）。末端線形部分を目視検査によって決定した。
Ｔｌ／２
Ｌｎ（２）／Ｋｅｌとして計算した消失半減期。
Ｃmax
最高測定フェンタニル濃度。
Ｔmax
最高フェンタニル濃度に達するまでの時間（内挿せずに得た）。
【００４３】
この研究は、指定した試験生成物および基準生成物の単回用量の任意抽出した二重非盲検交差であった。（治療Ａおよび治療Ｂ、第１期間および第２期間）の被験体を任意抽出して、第３期間中に３つのさらなる試験処方物（治療Ｃ、治療Ｄ、または治療Ｅ）の１つを投与した。被験体数が多いので、２群に分けて研究を行った。本研究の主な構成は、治療Ａ−治療Ｂであった。これら２つの治療を比較する分散分析のために、２つの順序（ＡＢ、ＢＡ）、２つの期間（１、２）、および２つの治療（Ａ、Ｂ）を考慮した。
【００４４】
パラメトリック（正規理論）一般線形モデルを、治療ＡおよびＢ由来の対数変換ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）、ＡＵＣ（０−ｔ）、およびＣｍａｘ値に適用した5〜7。完全な分散分析（ＡＮＯＶＡ）モデルをモデル内の群で考慮し、以下の要因を含んでいた：群、群内の期間、治療、順序、群による順序、群による順序内の被験体、および群による治療。群の相互作用による治療が有意でなかったので、モデルの順序、順序内の被験体、期間、および治療に減少させた。順序の効果を、順序平均平方内の被験体を使用して試験し、全ての他の主な効果を残差を使用して試験した（平均平方誤差）。２つの一方的仮説を、試験および基準平均の比（治療Ａ−治療Ｂ）についての９０％信頼区間の構築によって、ＡＵＣ（０−ｔ）、ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）、およびＣｍａｘの５％レベルで試験した。
【００４５】
治療Ａおよび治療ＢのＴｍａｘの相違を、ウィルコクスンの符号付順位検定（α＝０．０５）を使用して評価した。
【００４６】
血清フェンタニル濃度および薬物動態パラメータも、治療Ｃ、治療Ｄ、および治療Ｅ（それぞれ、１３００μｇ、８１０μｇ、および２７０μｇのOraVescent（商標）クエン酸フェンタニル錠）後に決定した。OraVescent（商標）クエン酸フェンタニル処方物の用量比例性を評価するために、混合線形モデルを、治療Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＥ由来の用量正規化ＣｍａｘおよびＡＵＣパラメータに適用した5〜7。全モデルを群で考慮し、以下の項目を含んでいた：群、群内の期間、治療、順序、群による順序、群による順序内の被験体、および群による治療。３つのパラメータのうちの２つ（ＣｍａｘおよびＡＵＣ（０−ｔ））について群の相互作用による治療が有意でなかったので、治療要因を使用した一元配置分散分析に減少させた。全治療効果が見出された場合、基準として治療Ａを使用して２つ１組の比較を行った。
【００４７】
滞留時間値（処方物の口腔内に存在する時間の長さ）を、処方物の認められた消失時間および報告された消失時間から治療投与時間を引くことによって計算した。これらの値を集計し、要約統計量を示した。
【００４８】
［結果］
〔被験体の人口統計および性質〕
全員で４２人の被験体（男性１７人および女性２５人）が研究に参加し、そのうち３９人の被験体（男性１７人および女性２２人）が研究を完了した。
【００４９】
３人の被験体は、研究を継続しなかった／中止した。１人の被験体は、研究を続けることを望まなかったので、第２期前に断念した。第２の被験体は、研究を続けることを望まなかったので、第３期前に断念した。第３の被験体は、抗生物質を摂取したので第２期前に断念した。
【００５０】
被験体の平均年齢は２７歳（１９〜５５歳の範囲）であり、被験体の平均身長は６８インチ（６２〜７４インチの範囲）であり、被験体の平均体重は１５２．１ポンド（１０９．０〜１９７．０ポンドの範囲）であった。
【００５１】
〔プロトコルからの逸脱および有害事象〕
研究実施中に以下のプロトコルからの逸脱があった。
【００５２】
プロトコルによれば、被験体は、３．５時間の生命徴候の測定点で呼吸を測定する予定であった。第２期の１人の被験体は、３．５時間の測定点で呼吸を測定しなかった。２人の被験体については、第２期の３時間の測定点で生命徴候を再チェックしなかった。１人の被験体については、第３期の２．２５時間の測定点で生命徴候を再チェックしなかった。これら２人の被験体の血液サンプルを、第１期（治療Ａ）の０．３３時間の測定点で適切にラベルしなかった。これらのサンプルを分析しなかった。プロトコルによれば、被験体は、３．５時間の生命徴候の測定点で脈拍を測定する予定であった。第１期の１人の被験体は、３．５時間の測定点で脈拍を測定しなかった。１つを超える上記逸脱がある被験体は存在しなかった。重篤な有害事象も報告されなかった。
【００５３】
本研究由来の臨床サンプルを処理するために、全部で１５バッチが必要であった。１５バッチのうち、１４バッチが許容可能であった。本研究で使用した許容可能な１４バッチの逆算した標準濃度は、５０．０〜５０００．０ｐｇ／ｍＬ（ピコグラム／ｍＬ）の範囲を対象とし、濃度限度は５０．０ｐｇ／ｍＬであった。許容可能な各バッチを使用して分析した品質管理サンプルの変動係数は７．８９％以下であった。
【００５４】
〔滞留時間〕
滞留時間データを以下の表にまとめる。
【表１】
2007517053.tif 000002
【００５５】
１人の被験体は、治療Ｃ後に軽い口内の刺激（１〜１０のスケールの２）を生じたと報告した。刺激は、第３期間中の試験生成物の投与後に口内の右側で起こった。研究員の領域の目視検査によって治療Ｅ後に発赤が起こったとの報告が１例あった。発赤は、第３期間中の試験生成物投与後の右側の頬で起こった。
【００５６】
参加した４２人の被験体のうち、４０人の被験体が第１期および第２期を終了し、治療ＡおよびＢについての要約統計量、ＡＮＯＶＡ分析、および平均数中に含まれた。３９人の被験体が、第１期、第２期、および第３期を終了し、用量比例性についての統計分析中に含まれた。
【００５７】
治療Ａおよび治療Ｂ後の血清フェンタニル薬物動態パラメータの相加平均および標準偏差ならびに統計的比較を、以下の表にまとめる。
【表２】
2007517053.tif 000003
【００５８】
ウィルコクスンの符号付順位検定の結果は、治療ＡのＴｍａｘの中央値（０．９９８時間）が、治療Ｂ（１．９９９時間）と比較して有意に（ｐ＜０．０００１）早いことを示した。
【００５９】
治療Ｃ、治療Ｄ、および治療Ｅの各々および平均血清フェンタニル薬物動態パラメータを計算した。治療ＥでＫｅｌを計算できなかった被験体が５人存在した。したがって、これらの症例でＡＵＣ（０−ｉｎｆ）、ＡＵＣＲ、およびＴ１／２を計算することができなかった。
【００６０】
治療Ｃ、Ｄ、およびＥ後の血清フェンタニルの薬物動態パラメータの相加平均および標準偏差を、以下の表にまとめる。
【表３】
2007517053.tif 000004
【００６１】
治療Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＥについてのｐ値を含む用量比例性の評価を、以下の表にまとめる。
【表４】
2007517053.tif 000005
【００６２】
Ｋｅｌ値の時間間隔を決定した。
【００６３】
本研究の主な目的は、絶食条件下での市販の１６００μｇの経口経粘膜クエン酸フェンタニルＡｃｔｉｑ（商標）（治療Ｂ、基準）と比較した１０８０μｇの用量のCIMA LABS INC OraVescent（商標）クエン酸フェンタニル錠（治療Ａ、試験）の生物学的等価性を評価することであった。研究は、第１期間および第２期間のための単回用量の任意抽出した二重非盲検交差デザインであった。以下の３つのOraVescent（商標）クエン酸フェンタニル試験処方物の１つの投与のために、全被験体を第３期に戻した：１３００μｇ（治療Ｃ）、８１０μｇ（治療Ｄ）、または２７０μｇ（治療Ｅ）。OraVescent（商標）クエン酸フェンタニル錠剤の用量比例性（治療Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＥ）を評価した。
【００６４】
全員で４２人の健常な被験体が最初に研究に参加した。３９人の被験体が３つ全ての研究期間に参加し、４０人の被験体が治療ＡおよびＢ（第１期間および第２期間）の両方を終了した。治療ＡおよびＢを終了した４０人の被験体由来のデータは、薬物動態パラメータおよび統計分析に含まれた。
【００６５】
治療ＡおよびＢのフェンタニルＣｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）、およびＡＵＣ（０−ｉｎｆ）についての幾何最小二乗平均の比（試験／基準）は、それぞれ、１２３．４％、１０１．４％、および１０１．１％であった。これらのデータは、平均フェンタニル曝露は類似しているが、ピーク曝露は治療Ｂと比較して治療Ａで高いことを示す。治療ＡのＴｍａｘ（０．９９８時間）は、治療Ｂ（２．００時間）よりも早く、Ｃｍａｘは２３％高く、これらは、フェンタニルの吸収速度が治療Ｂよりも治療Ａで有意に、より早いことを示した。
【００６６】
９０％信頼区間での１１１．８２％〜１３６．２０％のＣｍａｘ、９４．４２％〜１０８．８６％のＡＵＣ（０−ｔ）、および９３．６０％〜１０９．２３％のＡＵＣ（０−ｉｎｆ）は、治療ＡおよびＢがＡＵＣに関して生物学的等価性の要求を満たすが、Ｃｍａｘに関しては満たさないことを示した。実際、治療ＡのＣｍａｘは、実施例１で例示したOraVescent（商標）処方物を使用して投与した約３０〜３５重量％少ないフェンタニル用量で、１６００μｇのＡｃｔｉｑ（商標）処方物と比較して統計的に有意に高いＣｍａｘが得られることを示す。Ｃｍａｘに関して生物学的に等価な結果を得るために、実際、匹敵する結果を得るために、比較物であるＡｃｔｉｑ（商標）錠で見出されるフェンタニルよりも少なくとも約４５％、より好ましくは約４７．５％、さらにより好ましくは約５０％少ないフェンタニル（遊離フェンタニル重量として計算）を使用すべきである。この例では、約８００〜８８０μｇが１６００μｇのＡＣＴＩＱに匹敵した。
【００６７】
したがって、本発明および１ｍｇ以下の投薬形態を使用して、最初に予想したよりもはるかに少ないフェンタニルを使用して匹敵するＣmaxを得ることができることを発見した。急速なＴmaxも実現された。これにより、有効性を低下させずに用量が減少する本明細書中に記載の利点を使用して意図される用量をさらに減少させることが可能である。
【００６８】
フェンタニルＡＵＣは、OraVescent（商標）クエン酸フェンタニル錠剤の投与後に用量が２７０〜１３００μｇの範囲に比例的に増加した。４つのOraVescent（商標）用量の間で用量正規化ＡＵＣ（０−ｔ）またはＡＵＣ（０−ｉｎｆ）の有意差は認められなかった。用量正規化Ｃｍａｘの比較のための有意な全治療効果が認められた。全被験体が治療Ａを受けたので、基準として治療Ａを使用して２つ１組の比較を行った。２つ１組の比較を使用して、パターンは認められなかった。治療Ｄ（８１０μｇ）と治療Ａ（１８００μｇ）との間の有意差が見出された。
【００６９】
１０８０μｇのOraVescent（商標）クエン酸フェンタニル錠の平均滞留時間（２１分）は、Ａｃｔｉｑ（商標）（３４分）よりも１３分短かった。他の３つの用量のOraVescent（商標）クエン酸フェンタニル錠剤の平均滞留時間（１９分、２５分、および２２分）は、１０８０μｇのOraVescent（商標）処方物に類似していた。
【００７０】
OraVescent（商標）クエン酸フェンタニル錠の投与後に１人の被験体で口腔粘膜の軽度の刺激が報告され、１人の被験体が発赤を経験した。Ａｃｔｉｑ（商標）の投与後に刺激や発赤は認められなかった。
【００７１】
１０８０μｇのOraVescent（商標）クエン酸フェンタニル錠および１６００μｇの経口経粘膜クエン酸フェンタニル（Ａｃｔｉｑ（商標））の投与後の血清フェンタニルの薬物動態の比較により、２つの生成物間の平均フェンタニル曝露は類似しているが吸収速度は異なることが示された。ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−ｉｎｆ）についての幾何最小二乗（ＬＳ）平均の比はほぼ１００％であり、９０％信頼区間は、８０％〜１２５％の範囲内であった。幾何ＬＳ平均Ｃｍａｘは、１０８０μｇのOraVescent（商標）クエン酸フェンタニルより２３％高く、治療／基準比の９０％信頼区間の上限は１２５％を超え、このパラメータの生物学的等価性基準を満たさなかったことを示した。したがって、さらなる用量の減少を実現することができる。OraVescent（商標）クエン酸フェンタニル錠のＴｍａｘは、有意に早くなった（１時間早い）。
【００７２】
OraVescent（商標）クエン酸フェンタニル処方物についてのフェンタニルＡＵＣは、２７０〜１３００μｇの範囲で用量に対して比例的に増加した。
【００７３】
１０８０μｇのOraVescent（商標）クエン酸フェンタニル錠の平均滞留時間（２１分）は、Ａｃｔｉｑ（商標）（３４分）よりも１３分短かった。
【００７４】
研究中に重篤または予期せぬ有害事象は存在しなかった。両処方物は、経口粘膜に十分に許容された。
【００７５】
［引例］
Physician's Desk Reference.56th ed.Montvale,NJ:Medical Economics Company,Inc.;2002.Actiq(商標);p.405-409。
Fentanyl.Micromedex[online]Vol.107:Health Series Integrated Index;2002[Date Accessed:2003/Jun/371.http://www.tomescps.com。
Streisand YB,et al.Dose Proportionality and Pharmacokinetics of Oral Transmucosal Fentanyl Citrate.Anesthesiology 88:305 309,1998。
Naltrexone.Micromedex[online]Vol.107:Health Series Integrated Index;2002[Date Accessed:2003/JunI6].http://www.tomescps.com。
SAS Institute,Inc.,SAS(商標)/STAT User's guide,Ver.6.4th ed.Vol.1.Cary,NC:SAS Institute;1989。
SAS Institute,Inc.,SAS(商標)/STAT User's guide,Ver.6,4th ed.Vol.2.Cary,NC:SAS Institute;1989。
SAS Institute,Inc.,SAS(商標)Procedures guide,Ver.6,3rd ed.Cary,NC:SAS Institute;1990。
【００７６】
第２の研究を同様に行った。
【００７７】
本発明にかかる錠剤に処方されたクエン酸フェンタニル（本明細書中でOraVescent（商標）錠という）の用量が比例する範囲（ＡＵＣおよびＣｍａｘ）を、治療に用いられるであろう範囲において評価し、ここで考察した研究のＣｍａｘの所見を確認するために本研究を行った。
【００７８】
プロトコルおよびインフォームドコンセントフォームは、治験審査委員会（ＩＲＢ）から承認を受けた。全ての被験体は、研究開始前にＩＲＢ承認ＩＣＦを読み、署名した。本研究は、単回用量の任意抽出した４つの治療および４つの期間を使用した非盲検交差デザインであった。
【００７９】
被験体を、研究参加前の２１日以内にスクリーニングした。スクリーニング手順は、病歴、身体検査（身長、体重、フレームサイズ、生命徴候、および心電図（ＥＣＧ））、および臨床検査（血液学、血清化学、尿検査、ＨＩＶ抗体スクリーニング、Ａ型肝炎抗原スクリーニング、Ｂ型肝炎表面抗原スクリーニング、Ｃ型肝炎抗体スクリーニング、血清妊娠試験（女性のみ））、ならびにカンナビノイドおよびアヘン薬のスクリーニングを含んでいた。
【００８０】
研究に参加した全被験体は、プロトコルに列挙した包含／排除基準、代表研究者が再検討した病歴、および臨床検査による評価を満たし、被験体が研究に参加する前に身体検査を行った。全員で２８人の被験体（男性１６人および女性１２人）が研究に参加し、そのうち２５人の被験体（男性１４人および女性１１人）が研究を終了した。
【００８１】
被験体は、各投与前の午後にクリニックに報告し、１４時に昼食をとり、１９時に夕食をとり、２２時に軽食をとった。次いで、被験体は、１０時間の一晩の絶食を行った。１日目に、標準化した食事計画を、投与から１３時３０分の昼食、１８時３０分の夕食、および２２時の軽食より開始した。２日目に、標準化した食事計画（朝食を含む）を開始した。
【００８２】
被験体は、各収容の４８時間前およびその間にいかなるアルコール、ブロッコリー、カフェイン、またはキサンチンを含有する食品または飲料も消費しなかった。投与１０日前および研究を通してグレープフルーツを制限した。被験体は、研究の少なくとも６ヶ月前および研究完了までニコチンおよびタバコを使用しなかった。さらに、投与７日前および研究中は、市販の薬物（ハーブ系サプリメントが含まれる）を禁止した。投与１４日前および研究中は、処方箋薬（ＭＡＯインヒビターが含まれる）を許可しなかった。
【００８３】
研究中、被験体を、クエン酸フェンタニル投与から４時間立位で、着席したままにした。投与後４時間までは水の摂取を制限した。投与前の１０時間から投与後４時間まで食事を制限した。研究中、被験体に、いかなる激しい運動に関与することも許可しなかった。
【００８４】
以下の治療を受けさせるために、被験体を任意抽出した。
Ａｄｍｌ：ＲｅＶｉａ（商標）（塩化ナルトレキソン錠剤）５０ｍｇ
Duramed Pharmaceuticals,Inc.製
ロット番号：402753001T
使用期限：2006年6月
【００８５】
被験体に、治療Ａの投与の１５時間前および３時間前に２４０ｍＬの水と共に１錠の５０ｍｇのＲｅｖｉａ（商標）錠を経口投与した。
【００８６】
被験体に、治療Ｂ、Ｃ、およびＤの投与の１５時間前および３時間前ならびに投与から１２時間後および１７時間後に２４０ｍＬの水と共に１錠の５０ｍｇのＲｅｖｉａ（商標）錠を経口投与した。
【００８７】
Ａ：OraVescent（商標）クエン酸フェンタニル（２００μｇ）錠
CIMA LABS INC製
ロット番号：930859
治療Ａに任意抽出した被験体に、上歯肉と大臼歯上の頬との間に配置した１錠のOraVescent（商標）クエン酸フェンタニル（２００μｇ）錠を経口に単回投与し、１０分間崩壊させた。
【００８８】
Ｂ：OraVescent（商標）クエン酸フェンタニル（５００μｇ）錠
CIMA LABS INC製
ロット番号：930860
治療Ｂに任意抽出した被験体に、上歯肉と大臼歯上の頬との間に配置した１錠のOraVescent（商標）クエン酸フェンタニル（５００μｇ）錠を経口に単回投与し、１０分間崩壊させた。
【００８９】
Ｃ：OraVescent（商標）クエン酸フェンタニル（８１０μｇ）錠
CIMA LABS INC製
ロット番号：930501
治療Ｃに任意抽出した被験体に、上歯肉と大臼歯上の頬との間に配置した１錠のOraVescent（商標）クエン酸フェンタニル（８１０μｇ）錠を経口に単回投与し、１０分間崩壊させた。
【００９０】
Ｄ：OraVescent（商標）クエン酸フェンタニル（１０８０μｇ）錠
CIMA LABS INC製
ロット番号：930502
治療Ｄに任意抽出した被験体に、上歯肉と大臼歯上の頬との間に配置した１錠のOraVescent（商標）クエン酸フェンタニル（１０８０μｇ）錠を経口に単回投与し、１０分間崩壊させた。
【００９１】
着席時の生命徴候（血圧、心拍数、および呼吸数）を、投与前の朝ならびに、投与から０．２５、０．５、０．７５、１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．２５、２．５、２．７５、３、３．２５、３．５、３．７５、４、５、６、８、１０、２４、および３６時間後にそれぞれ評価した。投与から最初の８時間後に連続パルス酸素測定を行い、投与から最初の１２時間はいつでも被験体は眠るよう試みた。１２誘導ＥＣＧ、臨床試験の評価（血液学、血清化学、および尿検査）、および全生命徴候を含む簡潔な身体検査を、研究終了時に行った。投与から４時間後に口内の刺激を評価した。各チェックイン時に、被験体が薬物適用領域で口角糜爛を生じていないことを裏付けるために口腔を試験した。被験体に、医師または看護師に研究中に起こった全ての有害事象を伝えるように指導した。
【００９２】
以下の時間に治療Ａに割り当てた被験体の血液サンプル（７ｍＬ）を採血した：投与前（０時間）、ならびに投与から１０、２０、３０、および４５分後；ならびに１、２、４、６、８、９、１０、１１、１２、１６、２０、および２４時間後。以下の時間に治療Ｂ、Ｃ、およびＤに割り当てた被験体の血液サンプル（７ｍＬ）を採血した：投与前（０時間）、ならびに投与から１０、２０、３０、および４５分後；ならびに１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、２４、２８、３２、および３６時間後。
【００９３】
ヒト血清サンプルを、高感度および特異的なＬＣ−ＭＳ／ＭＳ手順によってフェンタニル濃度について分析した。
【００９４】
以下の包括的薬物動態パラメータを、WinNonlin Standard Edition version 2.1を使用した各処置についてのフェンタニル濃度−時間データから計算した。（名目上よりもむしろ）実際のサンプリング時間を、分析で使用した。
【００９５】
ＡＵＣ（０−ｔ）
時間０から時間ｔまでの線形台形の和を使用して計算したフェンタニル濃度−時間曲線下面積（式中、ｔは最後の測定可能な濃度の時間（Ｃｔ）である）。
ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）
時間０から無限時間までのフェンタニル濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）＝ＡＵＣ（０−ｔ）±Ｃｔ／Ｋｅｌ）（式中、Ｋｅｌは、末端消失速度定数である）。
ＡＵＣ（０−ｔ）／ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）
ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）に対するＡＵＣ（０−ｔ）の比。ＡＵＣＲともいう。Ｋｅｌ  Ｌｏｇ濃度−時間曲線の末端線形部分の末端線形部分の線形回帰によって計算した末端消失速度定数（Ｋｅｌ＝−勾配）。末端線形部分を目視検査によって決定した。
Ｔｌ／２
Ｌｎ（２）／Ｋｅｌとして計算した消失半減期。
Ｃｍａｘ
最高測定フェンタニル濃度。
Ｔｍａｘ
最高フェンタニル濃度に達するまでの時間（内挿せずに得た）。
【００９６】
フェンタニルの血漿濃度値を、記述統計学を使用して、治療および測定点によって列挙し、まとめた（平均、標準偏差（ＳＤ）、変動係数（ＣＶ）、平均値の標準誤差（ＳＥＭ）、サンプルサイズ、最小、最大、および中央値）9〜11。定量下限（ＬＯＱ）未満の値を、ゼロに設定した。平均および各濃度−時間プロットを示した。フェンタニルの薬物動態パラメータおよび用量正規化薬物動態パラメータを、治療によって集計し、要約統計量を計算した。
【００９７】
２００μｇから１０８０μｇまでの用量比例性を、Smithらによって記載された方法を使用して評価した8。第１に、対数変換パラメータを、混合効果モデル（用量の対数変換が含まれる）ならびに切片についての固定効果および変量効果を使用して分析した。このモデルを、SAS Proc Mixedを使用して適合させた9〜11。
【００９８】
勾配についての固定効果（β1）に関する９０％信頼区間（ＣＩ）を計算し、範囲（０．８６７７、１．１３２３）（本研究で調査した用量範囲を前提とした適切な棄却範囲である）と比較した。
【００９９】
結論は、以下に基づいていた。
１）β1の９０％ＣＩが全て範囲（０．８６７７、１．１３２３）内に含まれる場合、用量に比例すると結論づけることとした。
２）β1の９０％ＣＩが完全にこの範囲の外側である場合、用量比例性を欠くと結論づけることとした。
３）β1の９０％ＣＩの一部がこの範囲に含まれ、且つ一部がこの範囲の外側である場合、結果は、「決定的でない」と見なされる。この場合、理想的な比例性からの逸脱の最良の推定値としてのβ1値ならびに９０％ＣＩの下界および上界を、薬物の安全性、有効性、または薬理効果データの文脈で考慮することができる。
【０１００】
決定的でない結果が認められた事象では、β1の９０％ＣＩが全て棄却範囲に含まれるような最大用量比およびβ1の９０％ＣＩが全て棄却範囲外にあるような用量比を計算した。これらの用量比は、Smithらによって、それぞれρ１およびρ２と呼ばれている。
ρ１＝θH^［ｌ／ｍａｘ（ｌ−Ｌ，Ｕ−ｌ）］（式中、θH＝１．２５）、
Ｌ＝９０％ＣＩの下限、
Ｕ＝９０％ＣＩの上限。
ρ２＝θH^［ｌ／ｍａｘ（Ｌ−ｌ，１−Ｕ）］（θH、Ｌ、およびＵを上記のように定義する）。
【０１０１】
３つの最も低い用量レベル（２００μｇ、５００μｇ、および８１０μｇ）の間の用量正規化Ｃｍａｘの相違を試験するための二次分析を行った。パラメトリック（正規理論）ＧＬＭを、対数変換後の治療Ａ、Ｂ、およびＣ由来の用量正規化Ｃｍａｘ値に適用した。分散分析（ＡＮＯＶＡ）モデルは、以下の要因を含んでいた：治療、順序、順序内の被験体、および期間。０．０５未満のｐ値を、統計的に有意と見なした。
【０１０２】
滞留時間値（処方物の口腔内に存在する時間の長さ）を、処方物の認められた消失時間および報告された消失時間から薬物投与時間を引くことによって計算した。これらの値を集計し、要約統計量を示した。
【０１０３】
３人の被験体は、研究を継続しなかった／中止した。２人の被験体は、研究を続けることを望まなかったので、第３期前に断念した。１人の被験体は、有害事象により、第２期の投与後に断念した。被験体の平均年齢は３３歳（１９〜５５歳の範囲）であり、被験体の平均身長は６８．６インチ（６０〜７６インチの範囲）であり、被験体の平均体重は１６０．９ポンド（１１０〜２１５ポンドの範囲）であった。
【０１０４】
研究実施中に以下のプロトコルからの逸脱が起こった。１人の被験体は、第２期の０．５時間で生命徴候を再チェックしなかった。１人の被験体は、第３期の２．５時間で生命徴候を再チェックしなかった。１人の被験体は、第３期のナルトレキソン投与の１５時間前に利用可能な血清妊娠試験の結果を有していなかった。結果は、ナルトレキソン投与の３時間前に利用可能になった。１人の患者の第４期の３６時間のＥＣＧが見当違いであった。１人の患者は、期限前終了手続を完了していなかった。この被験体は、追跡不能と見なす。第３期の全被験体について、経口刺激評価を、投与から３．８３時間後に行うこととした。事象を担当した看護師は実施した評価を思い出したが、口内刺激評価形態を事象時に完了していなかったと述べた。したがって、評価情報を検証することができず、実施していないと見なすべきである。
【０１０５】
滞留時間データを以下の表にまとめる。
【表５】
2007517053.tif 000006
【０１０６】
チェックイン口腔評価中に、１人の被験体が第４期のはじめに頬の内側の右下に口角糜爛を生じたが、第３期の試験生成物の投与で頬の右上に口角糜爛を生じたことに留意した。代表研究者は、この口角糜爛をアフタ性潰瘍と同定せず、被験体の第４期における投与を許可した。
【０１０７】
２人の被験体は、治療Ａ後に軽い口内の刺激（１〜１０のスケールの２および３）を生じたと報告した。両被験体について、刺激は、第２期間中の試験生成物の投与後に口内の左側で起こった；これらの被験体のうちの１人は、研究員による領域の目視検査時の際に発赤も示した。１人のさらなる被験体は、治療Ｃの１１分後に歯肉線の頬領域の左上に痛みを報告した。重篤または予期せぬ有害事象は報告されなかった。
【０１０８】
参加した２８人の被験体のうち、２５人の被験体が治療Ａを終了し、２６人の被験体が治療Ｂを終了し、２７人の被験体が治療ＣおよびＤを終了した。全被験体の薬物動態データに対して統計分析を行った。末期の測定点が制限されたので、治療Ａの１人の被験体における、消失速度定数を計算することができなかった。したがって、この被験体については、ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）、ＡＵＣＲ、およびＴ１／２を計算することができなかった。
【０１０９】
全治療後の血清フェンタニル薬物動態パラメータの相加平均および標準偏差を、以下の表にまとめる。
【表６】
2007517053.tif 000007
【０１１０】
それぞれ１．０５７４および０．９９８３のｌｎ［ＡＵＣ（０−ｔ）］−ｌｎ（用量）の勾配およびｌｎ［ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）］−ｌｎ（用量）の勾配、１、および各パラメータの９０％ＣＩは、２００μｇから１０８０μｇまでの用量比例性に必要な棄却範囲内に完全に含まれていた。ｌｎ（Ｃｍａｘ）−ｌｎ（用量）（０．８７４６）は１未満であり、９０％ＣＩ（０．８１４５〜０．９３４７）は、用量比例性の決定に必要な棄却範囲に完全に含まれなかった。β1の９０％ＣＩの全体が棄却範囲内に含まれるような最大用量比は、３．３３であった。β1の９０％ＣＩの全体が棄却範囲外であるような最大用量比は、３０．４８であった。治療Ａ、Ｂ、およびＣについての用量正規化ＣｍａｘのＡＮＯＶＡの結果は、２００μｇ〜８１０μｇの用量範囲では用量正規化Ｃｍａｘに統計的な有意差は存在しなかったことを示す（ｐ＝０．１３）。
【０１１１】
本研究の主な目的は、OraVescent（商標）クエン酸フェンタニル錠としての２００μｇ（治療Ａ）、５００μｇ（治療Ｂ）、８１０μｇ（治療Ｃ）、および１０８０μｇ（治療Ｄ）のフェンタニル投与後のフェンタニルのＡＵＣおよびＣｍａｘについて用量比例性が存在する範囲を評価することであった。さらに、８１０μｇおよび１０８０μｇの用量のOraVescent（商標）クエン酸フェンタニル錠の投与後のＣｍａｘに関する前の所見を確認するために本研究を行った。本研究は、単回用量の任意抽出した４つの期間を使用した非盲検交差デザインであった。
【０１１２】
参加した２８人の被験体のうち、２５人の被験体が治療Ａを終了し、２６人の被験体が治療Ｂを終了し、２７人の被験体が治療ＣおよびＤを終了した。全被験体の薬物動態データに対して統計分析を行った。
【０１１３】
それぞれ１．０５７４および０．９９８３のｌｎ［ＡＵＣ（０−ｔ）］−ｌｎ（用量）の勾配およびｌｎ［ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）］−ｌｎ（用量）の勾配はほぼ１であり、各パラメータの９０％ＣＩは、用量比例性に必要な棄却範囲内に完全に含まれていた。これらの結果は、フェンタニルＡＵＣが、２００μｇ〜１０８０μｇの研究用量の間でOraVescent（商標）クエン酸フェンタニル錠の用量レベルのそれぞれの増加に伴って比例的に増加することを示す。
【０１１４】
ｌｎ（Ｃｍａｘ）−ｌｎ（用量）の勾配（０．８７４６）は１未満であり、フェンタニルのＣｍａｘが用量に対する比例未満で増加したことを示す。９０％ＣＩ（０．８１４５〜０．９３４７）は、全体が棄却範囲内に含まれなかった。最高用量（１０８０μｇ）では比例的増加未満であり、２番目に高い用量（８１０μｇ）では範囲がより狭かった。２００μｇから５００μｇまではＣｍａｘは比例的に増加した。用量に伴うＣｍａｘの増加は、約８００μｇまでの用量のフェンタニルで「直線性」であった。ρ１値（β1の９０％ＣＩが全て棄却範囲に含まれるような最大用量比）は３．３３であったのに対し、８１０μｇ：２００μｇの比は４．０５である。これは、処方物が本方法によって２００μｇ〜約８１０μｇまでの範囲で比例性の基準をほぼ満たす。２００μｇ、５００μｇ、および８１０μｇの用量の用量正規化Ｃｍａｘを比較するためにＡＮＯＶＡを使用した二次分析は、これらの用量レベル間で統計的有意差を示さなかった（ｐ＝０．１３）。ｌｎ（Ｃｍａｘ／用量）についての最小二乗（「ＬＳ」）平均は、１．０６（２００μｇ）、１．０６（５００μｇ）、および０．９４（８１０μｇ）であり、２００μｇと５００μｇの用量との間で差は認められず、８１０μｇの用量ではより低い用量と比較して差は最小であった（１０％未満）。８１０μｇの用量とより低い２つの用量との間の差が小さいことと併せたＡＮＯＶＡの有意な結果の欠如は、２００μｇから８１０μｇまでのＣｍａｘにおける用量比例性（直線性）の逸脱が臨床的に重要でないことを示す。
【０１１５】
２００μｇ、５００μｇ、８１０μｇ、および１０８０μｇのOraVescent（商標）クエン酸フェンタニル錠の平均滞留時間は類似しており、それぞれ、１４分、１４分、１７分、および１５分であった。
【０１１６】
OraVescent（商標）クエン酸フェンタニル錠後に口腔粘膜中に軽度の刺激を報告した被験体が２人存在し、発赤を経験した患者が１人存在した。
【０１１７】
フェンタニルＡＵＣは、２００μｇ〜１０８０μｇの範囲の用量の増加につれて比例的に増加した。フェンタニルＣｍａｘは、２つの最も高い用量レベルでの用量に対し比例的によりも増加が少なかった。８１０μｇの用量の平均ｌｎ（Ｃｍａｘ／用量）は、２００μｇおよび５００μｇの用量よりも１０〜１１％低かった。これは、本明細書中で定義するように直線状である。１０８０μｇの用量の平均ｌｎ（Ｃｍａｘ／用量）は、２００μｇおよび５００μｇの用量よりも２０〜２１％低かった。２００μｇから８００μｇまでのＣｍａｘにおける用量比例性の逸脱は臨床的に重要ではなかった。２００μｇ、５００μｇ、８１０μｇ、および１０８０μｇのOraVescent（商標）クエン酸フェンタニル錠の平均滞留時間は類似しており、それぞれ、１４分、１４分、１７分、および１５分であった。
【０１１８】
研究中に重篤または予期せぬ有害事象は存在しなかった。両処方物は、経口粘膜に十分に許容された。
【０１１９】
［引例］
Smith BP,et al.Confidence Interval Criteria for Assessment of Dose Proportionality.Pharmaceutical Research 17:1278-1283,2000.
SAS Institute,Inc.,SAS(商標)/STAT User's guide,Ver.6.4th ed.Vol.1.Cary,NC:SAS Institute;1989.
SAS Institute,Inc.,SAS(商標)/STAT Users guide,Ver.6,4th ed.Vol.2.Cary,NC:SAS Institute;1989.
SAS Institute,Inc.,SAS(商標)Procedures guide,Ver.6,3rd ed.Cary,NC:SAS Institute;1990.
Summary Basis of Approval NDA 20-747(Actiq(商標)).Approval date November 4,1998,Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics Review pp 6.
【０１２０】
２０％を超える量のラクトース一水和物および／または少なくとも約２０％の量の微結晶性セルロースおよび５％以上の量の架橋ＰＶＰを含む６０４号特許の処方物は、ｐＨ調整物質および発泡性物質が存在するにもかかわらず、本発明の所望の性質を有するフェンタニル処方物を提供することができないと考えられている。すなわち、匹敵するＣmaxを得るためにより高用量のアヘン薬が必要である。実際、本発明の使用によって、用量を２０％以上減少させることができる。例えば、本発明の投薬形態に処方したフェンタニルは、’６０４号特許に記載の投薬形態と比較した場合、所与の用量でＣmaxがより高い。したがって、匹敵するＣmaxを達成するために、より少ないアヘン薬が必要である。他のアヘン薬は、類似の様式で挙動するはずである。特定の充填剤を特定の量から本質的になる投薬形態は、適切に用量を減少させて所望の匹敵するＣmaxを達成することができないので、上記を排除する。
【０１２１】
本発明の投薬形態により、有効量のアヘン薬が得られ、この量は、アヘン薬によっておよび適応症によって変化する。フェンタニルについて、例えば、有効量は、フェンタニルの有機塩基形態に基づいて、約１００μｇ／用量から約２０００μｇ／用量の間の量である。デメロールについて、用量範囲は、１５０ｍｇ／用量ほども増加させることができる。クエン酸塩などの比例量の塩も使用することができる。
【０１２２】
オキシコドンについて、通常の一日量は、約５ｍｇ〜約１６０ｍｇの間の範囲であり得る。ヒドロモルフォンの一日量は、４〜４５ｍｇの範囲であり、モルヒネの一日量は１０〜１２０ｍｇの範囲であり得る。
【０１２３】
一般に、本発明の１つまたは複数の投薬形態で送達されるべき活性物（ａｃｔｉｖｅ）の用量（用量あたり、必ずしも１日あたりではない）は、約２０から約２００，０００ｍｇ、好ましくは約５０〜約１６０，０００ｍｇ、最も好ましくは約５０〜約１００，０００ｍｇの範囲である。
【０１２４】
発泡剤または発泡性物質として、任意の公知の組み合わせを使用することができる。これらには、米国特許第5,178,878号および米国特許第5,503,846号（そのテキストが、種々の発泡性物質およびその構築物を考察する範囲で本明細書中で参照することにより組み込まれる）に記載のものが含まれる。発泡性物質は、一般に、通常は水をほとんどまたは全く吸収していない無水状態か安定な水和形態で保持されている水または唾液活性化材料である。典型的には、これらの発泡性物質は、酸供給源および反応性塩基の供給源（通常、炭酸塩(carbonate)または重炭酸塩(bicarbonate)）から作製される。両供給源は、ヒトが消費して安全な任意の成分であり得る。
【０１２５】
酸には、一般に、食品の酸、酸無水物、および酸性塩が含まれる。食品の酸には、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、アスコルビン酸、およびコハク酸が含まれる。酸無水物またはこれらの酸の塩を使用することができる。この文脈の塩には、任意の公知の塩が含まれるが、特に、ナトリウム、二水素リン酸塩、リン酸二水素二ナトリウム、クエン酸塩、および硫酸水素ナトリウムが含まれる。本発明で有用な塩基には、典型的には、重炭酸ナトリウムおよび重炭酸カリウムなどが含まれる。炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸マグネシウムなどを、発泡性物質の一部として使用する範囲で使用することもできる。しかし、これらを、ｐＨ調整物質として使用することが好ましい。好ましくは、化学量論的に同量の酸および塩基を使用する。しかし、いくらかの過剰な酸または塩基を使用することが可能である。しかし、このように処方物を処方する場合、注意しなければならない。過剰量は、吸収に影響を与え得る。
【０１２６】
本発明で有用な発泡性材料または発泡性物質の量は有効量であり、口内で錠剤が崩壊するのに必要な性質以外の性質に基づいて決定する。代わりに、発泡物を、口腔内での頬側投与、歯内投与、または舌下投与を介した粘膜を通過するアヘン薬伝達の増強のための主薬として使用する。発泡性物質を含まない同一の処方物と比較した場合の本発明の処方物由来のアヘン薬の血中レベルの比較によってこれを測定することができる。したがって、発泡性物質の量は、処方物の総重量（「ｗ／ｗ」）に基づいて、約５％〜約８５％、より好ましくは約１５％〜６０％、さらにより好ましくは約３０％から４０％の間、最も好ましくは約３５％〜約４０％の範囲であるべきである。勿論、酸塩基の相対的比率は、特定の成分（例えば、一塩基酸、二塩基酸、または三塩基酸である）、相対的な分子量などに依存する。しかし、好ましくは、化学量論量の各々が準備されるが、勿論、過剰量が許容され得る。
【０１２７】
好ましくは、本発明の処方物は、ｐＨ調整物質を含む。いかなる操作の特定の理論に拘束されることも望まないが、これにより、イオン化状態の変化に影響を受けやすい薬物を、その溶解および口腔内の１つまたは複数の膜または組織を通過する伝達のための適切な条件の確保によって投与することができる。伝達に理想的な条件が塩基性である場合、発泡性物質製造の一部またはｐＨ調整物質として、十分に過剰な適切な強酸を添加することは適切ではないかもしれない。別のｐＨ調整物質（例えば、発泡剤と離れて別に作用する無水炭酸ナトリウムなど）を選択することが適切であり、且つ好ましい。
【０１２８】
本発明のｐＨ調整物質を使用して、透過をさらに増強することができる。適切な透過増強剤の選択は、投与される薬物（特に、イオン化されるかイオン化されないｐＨ）に依存する。塩基性物質は、フェンタニルの送達に「適切である」。他のアヘン薬には、酸が適切であり得る。本発明のｐＨ調整物質には、口腔粘膜と投薬形態またはその任意の部分との表面接触領域での微環境（「本明細書中で局所ｐＨともいう」）でのｐＨが一般に約３〜１０の範囲、好ましくは約３〜約９の範囲となる量で口腔中の膜を通過する輸送を促進するために局所ｐＨを調整することができる任意の物質が含まれ得るが、これらに限定されない。目的の錠剤によって示される動的なｐＨの変化を特徴づけるために、インビトロでｐＨを測定した。この方法は、０．５〜１０ｍＬのリン酸緩衝化生理食塩水を含む適切なサイズの試験管または類似の容器の使用からなる。媒体の量は、錠剤のサイズおよび投薬量に依存する。例えば、フェンタニル錠のｐＨプロフィールを測定する場合、１００ｍｇの錠剤のために１ｍＬを使用した。錠剤が媒体と接触した直後に、溶液のｐＨプロフィールを、微小組み合わせ(micro-combination)ｐＨ電極を使用して時間の関数としてモニタリングする。問題の分子に依存して、発泡物とｐＨ調整物質との組み合わせにより、局所ｐＨを３〜１０の範囲にすることができ、より好ましくは、少なくとも０．５ｐＨ単位変化させることができる量を選択し、準備することができる。
【０１２９】
好ましくは、本発明のｐＨ調整物質のために使用することができる材料には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸カルシウムなどの炭酸塩またはリン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなどのリン酸塩が含まれる。炭酸ナトリウムが最も好ましい。本発明で有用なｐＨ調整物質の量は、使用したｐＨ調整物質の型、発泡性物質由来の任意の過剰量の酸または塩基、残存成分の性質、および、勿論、薬物（この場合、フェンタニルである）によって変化し得る。
【０１３０】
ｐＨ調整物質の有効量は、口内で溶解した場合に、局所微環境でのｐＨ（局所ｐＨ）を、発泡物が口腔中の粘膜を通過する透過を増強することができるｐＨに変化させる（フェンタニルの場合、ｐＨを上昇させる）のに十分な量である。有効量により、ｐＨを約３から約１０の間のｐＨにすることができる。これらの条件を得ることができる任意のｐＨ調整物質が意図される。好ましくは、ｐＨ調整物質によって局所ｐＨが３〜１０になり、より好ましくは、ｐＨ調整物質を、局所ｐＨを少なくとも０．５ｐＨ単位変化させることができる量を選択し、準備する。より好ましくは、適切なｐＨ調整物質は、微環境の局所ｐＨ１以上のｐＨ単位、より好ましくは２以上のｐＨ単位を変化させる。
【０１３１】
最も好ましくは、ｐＨ調整物質の量は、処方物の総重量に基づいて、約０．５重量％〜約２５重量％、より好ましくは約２重量％〜約２０重量％、さらにより好ましくは約５重量％〜約１５重量％、最も好ましくは約７重量％〜約１２重量％の範囲である。最も好ましいｐＨ調整物質は、炭酸塩、および重炭酸塩などである。
【０１３２】
得られた投薬形態が本明細書中に記載の結果を達成することができる限り、任意の充填剤または任意の量の充填剤を使用することができる。最も好ましい充填剤は、糖および糖アルコールであり、これらには、非直接圧縮充填剤および直接圧縮充填剤が含まれ得る。非直接圧縮充填剤は、一般に、少なくとも処方される際、何らかの増強または調整しない高速打錠過程の使用が実行不可能になる流動性および／または圧縮特性を有する。例えば、処方物は、十分に流動することができないので、流動促進剤(glident)（例えば、二酸化ケイ素）を添加する必要があり得る。典型的には、これらの材料を、その性質も改良するために、顆粒化または噴霧乾燥させることができる。
【０１３３】
それに対して、直接圧縮充填剤では類似の割り当て(allowance)は必要ない。これらは、一般に、直接利用可能な圧縮性および流動性を有する。処方物が作製される方法に依存して、非直接圧縮充填剤に直接圧縮充填剤の性質を付与することができることに留意する。その逆もまた真である。一般事項として、非直接圧縮充填剤は、直接圧縮充填剤と比較した場合、比較的小さな粒子サイズを有する傾向がある。しかし、噴霧乾燥マンニトールなどの特定の充填剤は、比較的小さな粒子サイズを有し、どのようにしてさらに処理されるかに依存して、しばしばさらに直接圧縮可能である。比較的大きな非直接圧縮充填剤も同様に存在する。直接圧縮充填剤と非直接圧縮充填剤との混合物も意図する。
【０１３４】
本発明で最も好ましい充填剤は、マンニトール、特に、噴霧乾燥マンニトールである。一般に、充填剤の量は、約１０〜約８０％ｗ／ｗ、より好ましくは約２５〜約８０％ｗ／ｗの範囲であり得る。さらにより好ましくは、充填剤の量は、投薬形態または処方物の３５〜約６０重量％の範囲である。
【０１３５】
崩壊剤が本明細書中に記載の結果を得ることができる限り、本発明の崩壊剤を使用することもできる。これらには、崩壊特性を有する結合剤が含まれ得る。グリコール酸デンプンナトリウムなどのグリコール酸デンプンを崩壊剤として使用することが最も好ましい。本発明で有用な１つのグリコール酸デンプンナトリウムは、Roquette of Lestrem Franceから市販されているGLYCOLYS（商標）（標準グレード）である。
【０１３６】
崩壊剤の量は、投薬形態のサイズ、他の使用成分の性質および量、ならびに要求される用量減少の程度などの公知の要因によって変化する。しかし、一般に、量は、最終処方物の約０．２５重量％〜約２０重量％、より好ましくは約０．５％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗ、より好ましくは約０．５％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗ、さらにより好ましくは約１重量％から約８重量％の間の範囲であるべきである。これは、さらに、最終処方物（投薬形態）の重量に基づく。
【０１３７】
打錠または射出潤滑剤も本発明で一般的に有用である。最も一般に公知の潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムであり、ステアリン酸マグネシウムの使用が好ましい。一般に、打錠潤滑剤における従来からの知識は、少ないほど良いということである。１％未満の打錠潤滑剤を使用することがほとんどの環境で好ましい。典型的には、量は、０．５％以下であるべきである。しかし、ステアリン酸マグネシウムの使用量は、１．０％を超えてもよい。実際、１．５％を超えることが好ましく、約１．５％から約３％の間が最も好ましい。約２％のステアリン酸マグネシウムが最も好ましい。他の従来の打錠潤滑剤（ステアリン酸およびステアリン酸カルシウムなど）を、ステアリン酸マグネシウムのいくつかまたは全部の代わりに使用することもできる。
【０１３８】
本発明の発泡性錠剤は、比較的軟らかいか堅固であり得る。これらを、例えば、米国特許第5,178,878号に記載の方法にしたがって製造することができ、一般に、１５ニュートン未満の硬さを有する。米国特許第5,178,878号に記載の処方物と異なり、有効成分は、必ずしも保護物質でコーティングされない。実際、優先的に、アヘン薬有効成分はコーティングされない。錠剤が製造時と同様に軟質および柔軟な／脆い場合、これらを、米国特許第6,155,423号などで見出されるブリスター包装に有利に包装することができる。これらは、堅固であり、米国特許第6,024,981号に記載の手順にしたがって製造され、１５ニュートンより高い硬さおよび脆弱性が２％以下の硬さを有し得る。
【０１３９】
好ましい実施形態では、本発明の投薬形態を、小児用安全ブリスター包装中に提供する。例えば、2000年12月5日発行のKatznerらに付与され、CIMA LABS INC.に譲渡された米国特許第6,155,423号（そのテキストが本明細書中で参照することにより組み込まれる）を参照のこと。最も好ましくは、包装は、16U.S.C.§1700.15および．２０（２００３）に記載の標準を満たす。好ましい包装には、一般に業界でいわゆる「Ｆ１」および「Ｆ２」包装と呼ばれる包装も含まれる。「Ｆ１」包装がもっとも好ましい。
【０１４０】
本発明の錠剤を、頬側投与、歯内投与、または舌下投与のために僅かに異なってデザインすることができる。しかし、各例では、処方物が達成する口内崩壊時間（平均滞留時間）は、好ましくは約３０分未満である。これらの錠剤の平均滞留時間は、５分から３０分の間、より好ましくは１０分〜３０分、最も好ましくは１２〜３０分である。
【０１４１】
本発明の特に好ましい実施形態によれば、アヘン薬（遊離塩基の重量に基づく重量）、有効量の発泡性物質、および有効量のｐＨ調整物質を含むか本質的にこれらからなる、アヘン薬またはその薬学的に許容可能な塩の頬側投与、歯内投与、または舌下投与のためにデザインされた発泡性の経口崩壊性錠剤を提供する。処方物は、１つまたは複数の賦形剤をさらに含む。１つの好ましい実施形態では、賦形剤には、マンニトールおよびグリコール酸デンプンナトリウムが含まれる。特に好ましい実施形態では、これらの処方物は、本発明の利点を有意に減少させる量のラクトース一水和物またはＭＣＣとＰＶＰ  ＸＬとの両方を含まない。
【０１４２】
本発明の処方物は、実現される利点が損なわれない範囲の一般的に公知の量で他の従来の賦形剤を含み得る。これらには、結合剤、甘味料、着色料、香味物質、流動促進剤、潤滑剤、防腐剤、および崩壊剤などが含まれるが、これらに限定されない。
【実施例】
【０１４３】
〔製造方法〕
実施例１〜７および９〜１１のそれぞれの場合、材料を使用前にスクリーニングし、Ｖブレンダーに入れるか、任意の他の適切な低剪断ブレンダーでブレンドし、適切な時間ブレンドすることができる。各実施例に記載のように、ブレンダーから取り出した後、材料を標準的なローターリー式打錠機で１３ニュートンの標的の硬さおよび標的重量に圧縮した。
【０１４４】
［実施例１］
第１の研究の形態Ａ
【表７】
2007517053.tif 000008
【０１４５】
［実施例２］
第１の研究の形態Ｃ
【表８】
2007517053.tif 000009
【０１４６】
［実施例３］
第１の研究の形態Ｄ
【表９】
2007517053.tif 000010
【０１４７】
［実施例４］
第１の研究の形態Ｅ
【表１０】
2007517053.tif 000011
【０１４８】
［実施例５］
【表１１】
2007517053.tif 000012
【０１４９】
［実施例６］
【表１２】
2007517053.tif 000013
【０１５０】
［実施例７］
【表１３】
2007517053.tif 000014
【０１５１】
［実施例８］
材料を使用前にスクリーニングし、Ｖブレンダーまたは任意の他の適切な低剪断ブレンダーに入れ、適切な時間ブレンドすることができる。ブレンダーから取り出した後、材料を標準的なローターリー式打錠機で１３ニュートンの標的の硬さおよび２００ｍｇ／錠剤の標的重量に圧縮した。
【表１４】
2007517053.tif 000015
【０１５２】
［実施例９］
【表１５】
2007517053.tif 000016
【０１５３】
［実施例１０］
【表１６】
2007517053.tif 000017
【０１５４】
［実施例１１］
【表１７】
2007517053.tif 000018
【０１５５】
［実施例１２］
材料を使用前にスクリーニングし、Ｖブレンダーまたは任意の他の適切な低剪断ブレンダーに入れ、適切な時間ブレンドすることができる。ブレンダーから取り出した後、材料を標準的なローターリー式打錠機で１３ニュートンの標的の硬さおよび２００ｍｇ／錠剤の標的重量に圧縮した。
【表１８】
2007517053.tif 000019
【０１５６】
［実施例１３］
材料を使用前にスクリーニングし、Ｖブレンダーまたは任意の他の適切な低剪断ブレンダーに入れ、適切な時間ブレンドすることができる。ブレンダーから取り出した後、材料を標準的なローターリー式打錠機で１３ニュートンの標的の硬さおよび２００ｍｇ／錠剤の標的重量に圧縮した。
【０１５７】
以下の材料を秤量し、スクリーニングした。
【表１９】
2007517053.tif 000020
【０１５８】
［実施例１４］
【表２０】
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【０１５９】
マンニトールＥＺ（２ａ．）および黄色１０酸化鉄をＶブレンダーに移し、３０分間ブレンドした。取り出し、プレブレンドを粉砕した。全量のプレブレンド、クエン酸フェンタニル、重炭酸ナトリウム、クエン酸、炭酸ナトリウム、およびグリコール酸デンプンナトリウムをＶブレンダーに添加し、３０分間ブレンドした。マンニトール（２ｂ）をＶブレンダーに入れ、１３分間ブレンドした。Ｖブレンダーにステアリン酸マグネシウムを入れ、５分間ブレンドした。この最終ブレンドから打錠した。これらの錠剤は、１／４インチの丸形の面取りされた表面が平らな白色の錠剤である。これらを、完全にツーリングした(fully tooled)３６ステーションＦｅｔｔｅ打錠機にて平均硬度１３ニュートンに圧縮した。
【国際調査報告】
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