(57)【要約】  多汗症治療を支援する装置が開示されている。過剰の汗の分泌を示す皮膚の領域の上に配置するための装置１０は、穿孔１２を有し、可撓性があるプラスチックの楕円を含んでもよい。装置を配置後、ペンまたは他のマークを穿孔に挿入し、それによって、明白なグリッドを容易に設置できる。そして、その場所に、例えばボツリヌス毒素のような、対多汗症調合薬を注射する。
2007523689.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多汗症の治療を支援するための装置であって、
(a)上面と下面を備えた材料であって、その材料の下面が多汗症の患者の皮膚の領域に接触して配置するのに適しており、その皮膚の領域が過剰の汗の分泌を示すものである材料と、
(b)その材料が上面から下面に材料を貫通する複数の穿孔を有することを含む、
ことを特徴とする装置。
【請求項２】
請求項１記載の装置であって、
その材料が、その材料を取り囲む外縁を有し、
その外縁が穿孔されていないことを特徴とする装置。
【請求項３】
請求項２記載の装置であって
その材料が可撓性を有し、皮膚の領域に押しつけられた時に外縁全体が、実質的にその皮膚の領域と接触することを特徴とする装置。
【請求項４】
請求項１記載の装置であって、
穿孔が第１の等しい間隔で離れていることを特徴とする装置。
【請求項５】
請求項４記載の装置であって、
その装置がさらに第２の等しい間隔で離れた複数の穿孔を含んでおり、
第１の等しい間隔と第２の等しい間隔とが、等しくないことを特徴とする装置。
【請求項６】
請求項１記載の方法にあって、
少なくとも１つの穿孔が、上面に第１の開口端と下面に第２の開口端とを備えた中腔を有しており、中腔の第１の開口端の直径が、中腔の第２の開口端の直径より大きいことを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項６記載の方法であって、
全ての穿孔が、上面に第１の開口端と下面に第２の開口端とを備えた中腔を有し、それぞれの穿孔について、それぞれの中腔の第１の開口端の直径が、その中腔の第２の開口端の直径より大きいことを特徴とする方法。
【請求項８】
多汗症の治療を支援するための装置にあって
(a)上面と下面を有する材料であって、その材料の下面が多汗症を示す患者の皮膚の領域に接触して配置するのに適しており、その皮膚の領域が過剰の汗の分泌を示すものである材料と、
(b)その材料が上面から下面に完全に材料を貫通する複数の穿孔を有すること、および、
(c)その材料が、その材料を取り囲む外縁を有し、その外縁が穿孔されていないこと、
を含む装置。
【請求項９】
請求項８記載の装置であって、
その材料が可撓性を有し、皮膚の領域に押しつけられた時に外縁全体が実質的にその皮膚の領域と接触することを特徴とする装置。
【請求項１０】
請求項８記載の装置であって、
その穿孔が第１の等しい間隔で離れていることを特徴とする装置。
【請求項１１】
請求項１０記載の装置であって、
さらに第２の等しい間隔で離れた複数の穿孔を含んでおり、第１の等しい間隔と第２の等しい間隔とが、等しくないことを特徴とする装置。
【請求項１２】
請求項８記載の装置であって、少なくとも１つの穿孔が上面に第１の開口端を、下面に第２の開口端を備えた中腔を有しており、中腔の第１の開口端の直径が、中腔の第２の開口端の直径より大きいことを特徴とする装置。
【請求項１３】
請求項１２記載の装置であって、
全ての穿孔が上面に第１の開口端と下面に第２の開口端とを備えた中腔を有し、それぞれの穿孔について、それぞれの中腔の第１の開口端の直径が、その中腔の第２の開口端の直径より大きいことを特徴とする装置。
【請求項１４】
多汗症の治療を支援する方法であって、
(a)多汗症を示す患者の皮膚の領域を決定し、
(b)（ｉ）上面と下面を備えた材料と、(ｉｉ)その材料が上面から下面に完全に材料を貫通する複数の穿孔を有すること、を含む装置の下面を、その皮膚の領域に接触させて配置し、
(c)その材料の下面の下にある皮膚の表面をマークするために穿孔を通してマーカーをのばし、そして、
(d)その装置を皮膚の領域との接触から取り外す工程を含む、方法。
【請求項１５】
請求項１４記載の方法であって、
上記決定する工程が、ヨウ素デンプンテストの使用を含むことを特徴とする方法。
【請求項１６】
請求項１４記載の方法であって、
上記取り外す工程の後に、さらに皮膚の領域の上のマークの位置にボツリヌス毒素を注射する工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項１７】
多汗症の治療を支援する方法であって、
(a)多汗症を示す患者の皮膚の領域を決定し、
(b)（ｉ）上面と下面を備えた材料と、(ｉｉ)その材料が上面から下面に完全に材料を貫通する複数の穿孔を有すること、を含む装置の下面を、その皮膚の領域に接触させて配置し、
(c)その材料の下面の下にある皮膚の表面をマークするために穿孔を通してマーカーをのばし、
(d)その装置を皮膚の領域との接触から取り外す工程、そして、
(e)皮膚の領域のマークの位置にボツリヌス毒素を注射する工程
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【背景分野】
【０００１】
本発明は、多汗症治療を支援するための装置に関する。特に、本発明は、多汗症治療を支援するために、皮膚にかぶせて用いる装置に関する。
【０００２】
人は、正常な体温調節のプロセスの一部として発汗する。さらに発汗は心理的なストレスや感情的な刺激に対する正常な生理学的反応として起こりうる。ほとんどの人々にとって、発汗は美容上の小さな不快にすぎない。しかしながら、人によっては、発汗が過剰で、社会的または医学的に重大な障害となる場合がある。多汗症はエクリン汗腺およびアポクリン汗腺両者に関連した過剰な発汗による疾患である。過剰な発汗は、通常、手のひら、足の裏、腋窩で起こる。手のひらの多汗症は、手の過剰な発汗状態である。このような状態は社会上気恥ずかしい。足底多汗症は、足の過剰な発汗による状態である。この状態は、疱疹、感染症、臭汗過多症を引き起こすことがある。腋窩多汗症は脇の下の過剰な発汗による状態である。腋窩多汗症では２６ｍＬ／ｈもの汗がそれぞれの脇の下から分泌することがある。このような過剰な発汗は、社会上気恥ずかしいばかりか、衣服のしみや腐敗も引き起こすことがある。
【０００３】
いまのところ多汗症の原因は不明である。しかしながら人体の３００万から４００万の汗腺は視床下部および交感神経系により制御されていることは知られている。皮膚および体の他の部分のセンサーからの求心性刺激（impulse）は視床下部に到達し、同部はその情報を体の化学的調節のために統合する。続いて、視床下部前野の視索前野は遠心性刺激を交感神経繊維を経由して体に送り返す。脊髄の部位Ｔ２からＴ４は頭位および首の領域を刺激する。部位Ｔ２からＴ８間の神経繊維は上肢を刺激する。Ｔ６からＴ１０の神経繊維は体幹を、そして最後にＴ１１からＴ１２の神経繊維は下肢を刺激する。
【０００４】
通常、交感神経支配はアドレナリン作動性神経伝達物質に依存しているけれども、汗腺の刺激に関与している交感神経終末より放出されるアセチルコリンは神経伝達物質である。しかしながら、これは、アセチルコリンのみが汗腺を刺激できるということではない。いくつかの報告は、エクリン汗腺およびアポクリン汗腺がアルファーならびにベーター型のアドレナリン作動薬にも反応することを示している明らかにしている。
【０００５】
視床下部は発汗速度の制御に重要な役割を果たしているが、他の物理的変数も発汗速度に影響を与えている可能性がある。例えば、発汗速度は、湿気や血流といった変数にも影響されうる。さらに、発汗速度は個人間で大きく変わるし、環境順応度、性別、年齢と関係しており、おそらく食事も関係している。
【０００６】
多汗症の治療について様々な治療法が用いられている。例えば、塩化アルミニウムの局所投与が一般的な方法である。いくつかの証拠は発汗量の減少が分泌細胞の萎縮に起因するかもしれないことを示しているけれども、塩化アルミニウムは機械的にエクリン汗腺を塞ぎ、発汗速度を低減すると考えられている。塩化アルミニウムを使用することの欠点は、塩化アルミニウムは汗中の水分と反応して塩酸を作るかもしれないということである。塩酸の生成は深刻な皮膚炎を起こす可能性がある。
【０００７】
他の局所製剤も用いられている。例えば、足底多汗症や手のひらの多汗症の治療法には、グルタルアルデヒドとタンニン酸（濃いお茶）を使用する。しかしながら、この治療方法は、皮膚の褐変症をおこすおそれがある。
【０００８】
全身あるは局所的製剤に抗コリン作用薬も使用されている。しかしながら、ほとんどの患者は、その副作用に耐えることができない。
【０００９】
上記方法の上述の弊害に加えて、上記の治療方法は、短い期間、過剰の発汗を抑えるだけで、そのために頻繁に、すなわち毎日あるいは毎週繰り返し治療する必要がある。
【００１０】
汗腺の切除および交感神経の切除をともなう外科治療は、長期間に亘って多汗症を緩和させ得る。しかしながら、これらの侵襲的な治療方法は、その弊害と費用のため、希にしか必要とされない。例えば外科手術は拘縮を引き起こす可能性がある。交感神経の切除は、感染、気胸、ホルネル症候群、発汗の再開、代償性多汗症を含む合併症が生じる可能性がある。さらには、外科手術や交感神経切除後に、多汗症が再発する可能性がある。
【００１１】
過度に汗を分泌する部位へのボツリヌス毒素の皮下注射は、多汗症の治療に首尾良く用いられている。例えば、Naumann M.,著「局所的な多汗症の治療におけるボツリヌス毒素タイプＡ」J. Cutaneous Laser Ther 2001;3(1):42-43および米国特許5,766,605 (Sanders)を参照されたい。１回もしくは数回の注射を行うのとは対照的に、標的とする領域にボツリヌス毒素の望ましい分布を得るように、その治療では、通常、各治療セッションにおいて、多汗症の皮膚に注射が数多く行われ得る。通常、ヨウ素デンプン試験により過度に汗を分泌する皮膚の領域の大きさを定めた後、担当医は、ボツリヌス毒素を注射する位置を示すため、目標の皮膚領域の上に間隔を空けた多数の点のパターン（グリッド）を形成する。このようなフリーハンド法を用いた場合、注射の位置を示すドットはしばしば適当に間隔が空けられていなし、その数も適切でない。多汗症の治療に、一度に５もしくは７の注射針を皮膚に刺すマルチプル・インジェクション・プレートを用いることが知られている。（Grimalt R.ら著「 腋窩多汗症の治療におけるボツリヌス毒素適用のためのマルチ・インジェクション・プレート」, Dermatol Surg 2001 Jun; 27(6): 543-544)
【００１２】
・ボツリヌス毒素
クロストリジウム属は１２７以上の、その形態と機能によって分けられた種を有する。嫌気性のグラム陽性桿菌であるボツリヌス菌（Clostridium botulinum）は人間や動物にボツリヌス中毒症と呼ばれる神経麻痺の病気を引き起こす強力なポリペプチド神経毒であるボツリヌス毒素を作る。ボツリヌス菌の胞子は土壌の中に見出され、家庭で缶詰にする際に不適切に滅菌されて、封をされた食品容器の中で増えることができる。それが多くのボツリヌス中毒症の原因となる。一般的に、ボツリヌス中毒症の影響は、ボツリヌス菌の培養物または胞子に感染した食料品を食べてから１８から３６時間後に現れる。見たところ、ボツリヌス菌は、弱毒化されずに腸の内面を通り抜けて末梢運動神経を攻撃する。ボツリヌス毒素による中毒症状は、歩行、飲み込み、会話、の困難から、呼吸筋の麻痺、そして死へと進行していくことがある。
【００１３】
ボツリヌス毒素タイプＡは、人類に知られている最も致命的な自然の生物学的作用物質である。約５０ピコグラム入りの市販のボツリヌス毒素タイプＡ（精製された神経毒複合体、アラーガンインコーポレイテッド社、カリフォルニア州アーヴィンより１バイアル１００ユニット入りでＢＯＴＯＸ（登録商標）の商標で入手可能）のマウス実験でのＬＤ５０は、５０ピコグラム（すなわち１ユニット）である。１ユニットのＢＯＴＯＸ（登録商標）は約５０ピコグラム（約５６アトモル）のボツリヌス毒素タイプＡの複合体を含む。興味深いことに、モル量ベースでボツリヌス毒素タイプＡの致死性は、ジフテリアの約１８億倍、シアン化ナトリウムの約６億倍、コブラ毒の約３０００万倍であり、コレラの約１２００万倍である（Singh著、「細菌蛋白質毒素の重大な側面」 Pages 63-84 （４章）、 Natural Toxins II、B.R. Singhら編、Plenum Press, New York（１９７６）、この文献中述べられている０．３ｎｇのボツリヌス毒素タイプＡのＬＤ５０は、１ユニット（１Ｕ）に等しく、約０．０５ｎｇのＢＯＴＯＸ（登録商標）が１ユニットと同等であるという事実に、補正される。）。それぞれ１８から２０グラムの雌のスイスウェブスターマウスへの腹腔内投与によって１ユニット（Ｕ）のボツリヌス毒素はＬＤ５０と定義される。
【００１４】
免疫学的に異なる７つボツリヌス神経毒素は、型特異体抗体を用いた中和法によって血清型Ａ、Ｂ、Ｃ１、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧに区別されることを特徴付けられてきた。ボツリヌス毒素の血清型の違いによってそれらが作用する動物の種、および重篤性、そしてそれらの菌が引き起こす麻痺の持続時間が異なる。例えばボツリヌス毒素タイプＡは、ラットに生じる麻痺の比率による測定では、ボツリヌス毒度タイプＢより５００倍強力であることが判っている。さらに、ボツリヌス毒素タイプＢは、ボツリヌス毒素タイプＡの霊長類への致死量ＬＤ５０の約１２倍の４８０Ｕ／ｋｇを投与した場合でも、霊長類に対して毒性のないことがわかっている（Moyer E ら著「ボツリヌス毒素タイプＢ: 実験的および臨床的経験」 第６章、Jankovic, J ら編「ボツリヌス毒素を用いた治療」 pages 71-85 (1994), Marcek Dekker Inc.）。ボツリヌス毒素は、明らかにコリン作動性運動ニューロンと高い親和性で結合し、神経細胞の中に移動させられ、そしてアセチルコリンの放出を妨げる。食作用や飲作用によるのと同様に、弱い親和力を有する受容体を通じ、さらなる摂取がおこる場合がある。
【００１５】
血清型に関わらず、毒素による中毒の分子レベルでのメカニズムは同様であり、少なくとも３つの工程または段階を伴う。第１工程において、重鎖、すなわちＨ鎖と細胞表面の受容体との特別な相互作用により、毒素はターゲットとする神経細胞のシナプス前膜と結びつく。そして前記受容体はボツリヌス毒素のタイプや破傷風毒素によって異なる。Ｈ鎖、ＨＣのカルボキシル末端部が細胞表面に対する毒素の目標値を定めるために重要であることは明白である。
【００１６】
第２工程では、その毒素は汚染された細胞の原型質膜を通過する。その毒素は、まず、受容体を媒介とする飲食作用により細胞に取り込まれる。そして、毒素を含有するエンドソームが形成される。続いて、毒素はエンドソームを出て細胞の細胞質に入る。この工程は、約５．５以下のpＨ値に対応した毒素の立体構造変化を引き起こすＨ鎖のアミノ端部分ＨＮを媒介して行われると考えられている。エンドソームは、エンドソーム内ｐＨを下げる蛋白質ポンプを持つことが知られている。立体構造が変化することにより、毒素中の疎水性残基が現れ、それにより、毒素自身がエンドソーム膜のなかに埋め込まれる。続いて毒素（もしくは最小限軽鎖）は、エンドソーム膜を通って細胞質に移動する。
【００１７】
ボスリヌス毒素の活動のメカニズムの最後の工程では、重鎖即ちＨ鎖と軽鎖即ちＬ鎖を連結するジスルフィド結合が減少するように見える。ボツリヌス毒素および破傷風毒素の毒性作用全体は、ホロトキシンのＬ鎖に包含される。そのＬ鎖は、神経伝達物質を含む原形質膜の細胞質面を有する小胞の認知や結合あるいは原形質膜を有する小胞の融合に不可欠な蛋白質を選択的に分断するエンドペプチターゼ亜鉛（Ｚｎ＋＋）である。破傷風毒素ならびにボツリヌス毒素タイプＢ、Ｄ、ＦおよびＧは、シナプトソーム膜蛋白質の一つであるシナプトブレビン（ベシクル−アソシエイテッド・メンブラン・プロテイン、（ＶＡＭＰ）とも言われる）の分解を引き起こす。シナプス小胞の細胞質面にあるほとんどのＶＡＭＰは、これらの分断事象のいずれかによって排除される。ボツリヌス毒素血清型ＡとＥは、ＳＮＡＰ−２５を分断する。ボツリヌス毒素血清型Ｃ１は、元々シンタキシンを分断すると思われていたが、シンタキシンとＳＮＡＰ−２５を分断することが見いだされている。それぞれのタイプのボツリヌス毒素は同じ結合を分断するタイプＢ（および破傷風毒素）を除き、明確に異なる結合を分断する。これらの分断は小胞膜の結合を妨げ、結果として小胞内容物のエキソサイトーシスを阻止する。
【００１８】
ボツリヌス毒素は、過活動の骨格筋で特徴付けられる神経筋障害（すなわち運動障害）の治療に臨床で使用されている。１９８９年にボスリヌス毒素タイプＡ複合体が、眼瞼けいれん、斜視および片側顔面けいれんの治療のために、米国食品医薬品局により承認された。続いて、米国食品医薬局によってボツリヌス毒素タイプＡが頸部ジストニアの治療および眉間のしわの治療用に、ボツリヌス毒素タイプＢが頸部ジストニアの治療用に承認された。タイプＡでないボツリヌス毒素血清型は、ボツリヌス毒素タイプＡに比べ、明らかに低い効力および／または、短い持続時間を有する。末梢筋肉内のボツリヌス毒素の臨床効果はふつう注射より１週間以内で認められる。明らかに長い治療活性期間の報告もあるが、一般的には一回のボツリヌス毒素Ａタイプの筋肉内注射による症状軽減の持続時間は平均３ヶ月である。
【００１９】
すべてのボツリヌス毒素の血清型は、明らかに神経筋への注射によって神経伝達物質のアエチルコリンの放出を抑制するが、それは、異なる神経分泌蛋白質に影響することおよび／または、異なるサイトでこれらの蛋白質を分断することによる。例えば、ボツリヌス毒素タイプＡおよびＥの両者は、２５キロダルトン（kD）のシナプトソーム関連の蛋白質（ＳＮＡＰ−２５）を分断する。しかし、この両者は、この蛋白質内の異なるアミノ酸配列を標的とする。ボツリヌス毒素タイプＢ、Ｄ、ＦおよびＧは、それぞれの血清型が同じ蛋白質内の異なるサイトを分断することで小胞体関連蛋白質（ＶＡＭＰ、シナプトブレビンとも呼ばれる）に作用する。最後に、ボツリヌス毒素タイプＣ１はシンタキシンとＳＮＡＰ−２５の両者を分断することが示されている。これら作用のメカニズムの違いが各種のボツリヌス毒素血清型の相対的な強度および／または、作用の持続時間に影響を与えている可能性がある。明らかに、ボツリヌス毒素の基質は各種の異なる細胞型の中に見出すことができる。例えばBiochem J 1; 339(pt1):159-65:1999およびMov Disord, 10 (3): 376:1995を参照されたい（膵島細胞Ｂは少なくともＳＮＡＰ−２５とシナプトブレビンを含む）。
【００２０】
ボツリヌス毒素蛋白質分子の分子量は、公知の７つのボツリヌス毒素血清型のすべてについて、約１５０ｋＤである。興味深いのは、ボツリヌス毒素は、クロストリジウム菌より、１５０ｋＤのボツリヌス毒素蛋白質分子と関連する毒性のない蛋白質とを含む複合体として放出される。従って、ボツリヌス毒素タイプＡ複合体はクロストリジウム菌より、９００ｋＤ、５００ｋＤならびに３００ｋＤの形態で作り出すことが可能である。ボツリヌス毒素タイプＢおよびＣ１複合体は、明らかに７００ｋＤおよび５００ｋＤの複合体としてのみ作り出される。ボツリヌス毒素タイプＤは３００ｋＤおよび５００ｋＤの複合体として作り出される。最後に、ボツリヌス毒素タイプＥおよびＦは３００ｋＤの複合体としてのみ作り出される。それらの複合体（すなわち分子量が約１５０ｋＤより大きい）は、無毒の血球凝集素蛋白と無毒かつ無毒性の非血球凝集素蛋白を含むと信じられている。これらの二つの無毒の蛋白質（これらは関連ある神経毒複合体を含むボツリヌス毒素分子といっしょに）は、ボツリヌス毒素分子の変性に対して安定性を提供し、さらに摂取された際に消化性のある酸に対して保護作用がある可能性がある。さらに、より分子量の大きな（約１５０ｋＤ分子量より大きく）ボツリヌス毒素複合体は、ボツリヌス毒素複合体の筋肉注射の場所からの拡散速度を遅くすることが可能かも知れない。
【００２１】
ボツリヌス毒素が、カリウム陽イオンによって誘起される脳幹組織の初代組織培養からのアセチルコリンおよびノルエピネフリンの放出を抑制することは、インビトロ研究により示されている。さらに脊髄ニューロンの初代培養においてボツリヌス毒素は、グリシンとグルタミン酸塩の誘起放出を抑制すること、および、脳内でのシンプトソーム生成においてボツリヌス毒素は神経伝達物資であるアセチルコリン、ドーパミン、ノルエピネフリン（Habermann E.ら著「神経毒素破傷風毒素およびボスリヌス毒素タイプＡとＣは培養されたマウスの脳からのノルアドレナリンの放出を抑制する」J Neurochem 51(2);522-527:1988）、CGRP、サブスタンスＰおよびグルタミン酸塩（Sanchez-Prieto, J.ら著「ボツリヌス毒素タイプＡは、テンジクネズミの大脳皮質シナプトソームからのグルタミン酸塩の開口分泌を阻害する」 Eur J. Biochem 165;675-681:1897）各々の放出を抑制することが報告されている。従って、適切な濃度が用いられるなら、ボツリヌス毒素によって、ほとんどの神経伝達物質の刺激により誘発された放出は阻止される。例えばPearce, L. B.著「基礎化学および医学のためのボツリヌス毒素の薬理学的特性」Toxicon 35(9); 1373-1412 at 1393、Bigalke H.ら著「ボツリヌスＡ神経毒素は、培養下のマウスの脊髄ニューロン中の非コリン性シナプス伝達を抑制する」Brain Research 360; 318-324: 1985、Habermann E.著「破傷風毒素およびボツリヌス毒素によるラットの脳ホモジネートからの[3H] ノルアドレナリンおよび [3H]GABA の放出の抑制」Experientia 44; 224-226: 1988、Bigalke H.ら著「ラットの脳および脊髄からの粉末製剤を用いた研究により、破傷風毒素およびボツリヌスＡ毒素は各種神経伝達物質の放出および摂取を抑制する」Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 316; 244-251: 1981およびJankovic J.ら著「ボツリヌス毒素を用いた療法」Marcel Dekker, Inc., (1994), page 5を参照されたい。
【００２２】
ボツリヌス毒素タイプＡはボツリヌス菌の培養地を発酵槽のなかで定着させ培養し、続いて、公知の手順に従って発酵した混合物を集菌し精製することにより得ることができる。すべてのボツリヌス毒素の血清型は、最初不活性の単一鎖の蛋白質として合成され、それらは、神経活性のために、プロテアーゼで分断されるか又はニックを入れられなければならない。ボツリヌス毒素タイプＡおよびＧを作る細菌株は、内因性プロテアーゼを保有しており、従って、ボツリヌス毒素タイプＡおよびＧはバクテリア培養地より大部分が活性形態で回収される。対照的に、ボツリヌス毒素Ｃ１、ＤおよびＥは蛋白質非分解性株より合成され、従って、培地より回収されるとき、それらは通常不活性である。血清型ＢおよびＦは内因性株および蛋白質非分解性株の両方から合成され、従って、活性および不活性のいずれの形態でも回収することができる。しかしながら、蛋白質分解性の株、例えばボツリヌス毒素タイプＢを生成するものでも、毒素を作る部分のみを分断するだけである。ニックされた分子のニックされていない分子に対する正確な比率は、培養時間の長さおよび培地の温度に依存する。従って、例えば、いかなる製剤の割合においてもボツリヌス毒素タイプＢは不活性であるようであり、これはおそらく、ボツリヌス毒素タイプＢがボツリヌス毒素タイプＡと比べ、効能が明らかに低いという公知のことの理由であろう。臨床の製剤に不活性なボツリヌス毒素分子が存在することは、製剤全体の蛋白質負荷の一因となり、それは臨床効果に貢献することなく抗原性を増加させることに結びつく。さらに筋肉注射において、ボツリヌス毒素タイプＢは、ボツリヌス毒素タイプＡに比べ、同じ投与量レベルで、活性である持続時間が短く、また効能が弱いことが知られている。
【００２３】
高品質のボツリヌス毒素タイプＡの結晶は、３X１０７Ｕ／ｍｇ以上、Ａ２６０／Ａ２７８が０．６０未満、およびゲル電気泳動法における独特なバンドのパターンに特徴があるボツリヌス菌のホールＨ株より生産することが可能である。ボツリヌス毒素タイプＡを得るのに、Shantz, E. J.ら著「 医薬学上のボツリヌス毒素および他の神経細菌毒素の特性および利用」Microbiol Rev. 56; 80-99:1992に記載の公知のシャンツ（Ｓｈａｎｔｚ）プロセスを用いることができる。一般的に、ボツリヌス毒素タイプＡは、適当な媒体の中で、ボツリヌス菌タイプＡを培養した嫌気性発酵物から単離ならびに精製することができる。その公知のプロセスは無毒の蛋白質から、分離により、純粋なボツリヌス毒素、例えば、１〜２X１０８ＬＤ５０Ｕ／ｍｇ以上の比効用を有する、およそ１５０ｋＤの分子量からなる精製されたボツリヌス毒素タイプＡ、１〜２X１０８ＬＤ５０Ｕ／ｍｇ以上の比効用を有し、およそ１５６ｋＤの分子量からなる精製されたボツリヌス毒素タイプＢ、および１〜２X１０７ＬＤ５０Ｕ／ｍｇ以上の比効用を有し、およそ１５５ｋＤの分子量からなる精製されたボツリヌス毒素タイプＣを得るために利用することができる。
【００２４】
ボツリヌス毒素および／または、ボツリヌス毒素複合体は、リスト生物化学研究所（キャンプベル、カリフォルニア）、微生物応用研究センター（ポルトンダウン、英国）、ワコー（大阪、日本）、メタバイオロジクス（マディソン、ウィスコンシン）およびシグマケミカル（セントルイス、ミズリー）より入手可能である。純粋なボツリヌス毒素は薬学的組成物を調合する際にも用いられる。
【００２５】
酵素を伴うことから、一般的にボツリヌス毒素（それは細胞内ペプチダーゼ）の生理活性は、少なくとも部分的に、それらの３次元立体構造に依存する。従って、ボツリヌス毒素タイプＡは、加熱、種々のケミカル・サーフェス・ストレッチングやサーフェス・ドライングによって解毒される。さらに、公知の培養、発酵および精製により得られたその毒素複合体を大幅に、すなわち薬学的組成物製剤として使用されている遙かに低い毒素濃度まで希釈すると、適当な安定剤がない限り、その毒素の急速な解毒をもたらすことが知られている。ミリグラムの量の毒素からミリリッターあたりナノグラム単位含有する溶液に希釈することは、この大幅な希釈による急速な効能の消失のため、相当困難である。その毒素は、その毒素を含有する薬剤が調剤された後も何ヶ月も何年も使用されるかもしれないことから、アルブミンやゼラチンといった安定化剤により安定させることができる。
【００２６】
薬学的組成物を含む市販のボツリヌス毒素は、登録商標ＢＯＴＯＸ（登録商標）（アラーガンインコーポレイテッド社、カリフォルニア州アーヴィン）として販売されている。ＢＯＴＯＸ（登録商標）は、精製されてボツリヌス毒素タイプＡ複合体、アルブミンならびに塩化ナトリウムからなり、真空乾燥した形態で無菌包装されている。そのボツリヌス毒素タイプＡは、Ｎ−Ｚアミンと酵母エキスを含む媒体の中で増えたボツリヌス菌ホール株の培地より作られる。そのボツリヌス毒素タイプＡ複合体は、培養液から一連の酸沈殿によって、活性な高い分子量の毒素蛋白と、関連する血球凝集蛋白からなる結晶複合物に精製される。その結晶複合体は生理食塩水とアルブミンを含む溶液に再溶解され、真空乾燥に先立ち滅菌濾過（０．２ミクロン）される。真空乾燥された製品は−５℃以下のフリーザーの中で保管される。ＢＯＴＯＸ（登録商標）は、筋肉注射の前に、滅菌され長期保管されていない生理食塩水で戻すことができる。ＢＯＴＯＸ（登録商標）の個々のバイアルは、防腐剤を含まず滅菌され真空乾燥された形態で、約１００ユニット（Ｕ）の神経毒複合物を精製したボツリヌス毒素Ａタイプ、ヒト血清アルブミン０．５ｍｇおよび塩化ナトリウム０．９ｍｇを含む。
【００２７】
真空乾燥されたＢＯＴＯＸ（登録商標）を元に戻すために、適当な大きさの注射器の中に適切な量の希釈剤を入、滅菌され防腐剤を含まない通常の生理食塩水（０．９％塩化ナトリウム注射）が用いられる。ＢＯＴＯＸ（登録商標）は、泡立ちや同様の激しいかき混ぜによって変性する場合があるので、希釈剤は穏やかにバイアルの中に注入される。衛生上の理由からＢＯＴＯＸ（登録商標）は、好ましくは、バイアルがフリーザーから取り出され、そして戻されてから４時間以内に投与される。この４時間の間、戻されたＢＯＴＯＸ（登録商標）は、約２℃から８℃の冷蔵庫で保管することができる。戻され、冷蔵されたＢＯＴＯＸ（登録商標）は、その効力を少なくとも約２週間維持すると報告されている（Neurology, 48: 249-53:1997）。
【００２８】
以下に示すボツリヌス毒素タイプＡの臨床使用が報告されている。
(1)頸部ジストニアを治療するため、筋肉注射１回あたり（複数の筋肉）７５から１２５ユニットのＢＯＴＯＸ（登録商標）。
(2)眉間のしわ（額の深いしわ）を治療するため、筋肉注射１回あたり５から１０ユニットのＢＯＴＯＸ（登録商標）（５ユニットを鼻根筋に筋肉注射、そして、１０ユニットをそれぞれのしゅう眉筋に筋肉注射）。
(3)便秘を治療するため、恥骨直腸筋の括約筋内部へのＢＯＴＯＸ（登録商標）約３０から８０ユニットの注射。
(4) 眼瞼けいれんを治療するために、上まぶたの瞼板前部輪筋側面部筋肉および下まぶたの瞼板前部輪筋側面部筋肉に、筋肉あたりＢＯＴＯＸ（登録商標）約１から５ユニットの筋肉注射。
(5)斜視を治療するために、外眼筋は約１から５ユニットのＢＯＴＯＸ（登録商標）筋肉注射されており、その注射の量は注射される筋肉のサイズと目的とする麻痺した筋肉の広さ（すなわち目的とするジオプタの補正量）をもとに変わる。
(6)脳梗塞に伴う上肢痙縮を治療するために、以下の異なる５箇所の上肢屈筋にＢＯＴＯＸ（登録商標）の筋肉注射：
(a) 深指屈筋：７．５Ｕから３０Ｕ
(b) 浅指屈筋：７．５Ｕから３０Ｕ
(c) 尺側手根屈筋：１０Ｕから４０Ｕ
(d) 橈側手根屈筋：１５Ｕから６０Ｕ
(e) 上腕二頭筋：５０Ｕから２００Ｕ
上記の５箇所の筋肉は同じ治療機会に注射され、その結果、患者はそれぞれの治療機会毎に上肢屈筋への９０Ｕから３６０ＵのＢＯＴＯＸ（登録商標）を筋肉注射により、受け入れる。
(7)偏頭痛を治療するために、頭蓋骨への２５ＵのＢＯＴＯＸ（登録商標）注射（対称的に眉間、前頭、側頭筋の筋肉に注射される）は、３ヶ月間２５Ｕの注射を行って、偏頭痛の頻度、最大重症度、関連する嘔吐および緊急の投薬の減少度を測定し、賦形剤との比較において偏頭痛の予防治療として顕著な効果を示した。
【００２９】
さらに、結果は目覚ましいものではないと報告されているものの、筋肉内のボツリヌス毒素はパーキンソン病患者の身震いの治療に使われている。Marjama-Jyons, J.ら著「身震いが支配的なパーキンソン病」Drug & Aging 16(4);273-278:2000）
【００３０】
ボツリヌス毒素タイプＡは、１２ヶ月間まで効能があること（European J. Neurology 6 (Supp 4):S111-S1150:1999）、また、多汗症の治療のように腺を治療するために用いた場合、いくつかの状況においては２７ヶ月間も効能を保つことが知られている。例えば、Bushara K.「ボツリヌス毒素と鼻漏」Otolaryngol Head Neck Surg 1996;114(3):507およびThe Laryngoscope 109:1344-1346:1999を参照されたい。しかしながら、ＢＯＴＯＸ（登録商標）の筋肉注射の通常の持続時間は約３から４ヶ月が一般的である。
【００３１】
ボツリヌス毒素タイプＡによる各種臨床症状に対する治療の成功は、他のボツリヌス毒素血清型への関心につながった。人体に使用する二つの市販のボツリヌス菌タイプＡ製剤は、アラーガンインコーポレイテッド、アーヴィン、カリフォルニアより入手可能なＢＯＴＯＸ（登録商標）と、ビューフォー・イプセン、ポルトンダウン、英国より入手可能な、Ｄｙｓｐｏｒｔ（登録商標）である。ボツリヌス毒素タイプＢ調剤（ＭｙｏＢｌｏｃ（登録商標））はエラン・ファーマセウティカルズ・オブ・サンフランシスコ、カリフォルニアより入手可能である。
【００３２】
周辺部位で薬理学上の活動が起こるのに加えて、ボツリヌス毒素は中枢神経系でも抑制効果を有するかもしれない。Weigandら「Nauny-Schmiedberg's Arch.」. Pharmacol. 1976; 292, 161-165およびHabermann「Nauny-Schmiedberg's Arch.」 Pharmacol. 1974; 281, 47-56の研究は、ボツリヌス毒素は逆行性輸送によって脊髄の領域まで上がることができることを示している。そのようなものとして周辺部位へ注射されたボツリヌス毒素、例えば、筋肉注射は、脊髄まで逆行性輸送されるかもしれない。
【００３３】
ボツリヌス毒素は、鼻漏（鼻の粘膜からの慢性的排出すなわち鼻水）、鼻炎（鼻の粘膜の炎症）、多汗症、他の自律神経系の介在する疾患（米国特許5,766,605）、緊張型頭痛（米国特許 6,458,365）、偏頭痛（米国特許 5,714,468）、術後疼痛と内臓痛（米国特許 6.464.986）、脊髄内への毒素投与による疼痛治療（米国特許 6,113,915）、パーキンソン病と他の運動障害を伴う疾患、髄腔内への毒素投与（米国特許 6,306,403）、育毛と養毛（米国特許 6,299,893）、乾癬と皮膚炎（米国特許 5,670,484）、筋肉損傷（米国特許 6,423,319）、各種の癌（米国特許 6,139,845）、膵臓疾患（米国特許 6,143,306）、平滑筋疾患（米国特許 5,437,291、食道上部および下部、幽門、肛門括約筋へのボツリヌス毒素の注射を含む）、前立腺疾患（米国特許 6,365,164）、炎症と関節炎と痛風（米国特許 6,063,768）、小児脳性麻痺（米国特許 6,395,277）、内耳疾患（米国特許 6,265,379）、甲状腺疾患（米国特許 6,358,513）、副甲状腺疾患（米国特許 6,328,977）、および神経性炎症（米国特許 6,063,768）の治療への適用が提案されている。さらに、制御された毒素放出体の移植が知られている（例えば米国特許 6,306,423と米国特許 6,312,708を参照されたい）。
【００３４】
破傷風毒素と同様に、誘導体（すなわち外来の標的機能基を伴う）、断片、交配種そしてそれらのキメラも治療的有用性を有すことが可能である。破傷風毒素はボツリヌス毒素と多くの類似点を有する。すなわち、破傷風毒素とボツリヌス毒素の両者はクロストリジウム属と密接に関係した種（それぞれ、破傷風菌（Clostridium tetani）とボツリヌス菌（Clostridium botulinum））より作られたポリペプチドである。さらに破傷風毒素とボツリヌス毒素の両者はＨ鎖（分子量約１００ｋＤ）へ単一のジスルフィド結合により共有結合したＬ鎖（分子量約５０ｋＤ）より成る２重鎖蛋白である。従って、破傷風毒素および７種のボツリヌス毒素（複合体化していない）それぞれの分子量は約１５０ｋＤである。さらに、破傷風毒素とボツリヌス毒素ともにＬ鎖は細胞内生物活性（蛋白質分解酵素）を示すドメインを有し、一方、Ｈ鎖は受容体結合（免疫原性）および細胞膜転移ドメインを含む。
【００３５】
さらに破傷風毒素とボツリヌス毒素は、前シナプス性コリン作用ニューロン表面のガングリオサイド受容体に対し高い特異親和性を示す。末梢コリン作動性ニューロンによる破傷風毒素の飲食作用の介在した受容体は、逆行性軸索輸送、中枢シナプスからの抑制性神経伝達物質の放出の阻止ならびに、痙攣麻痺をもたらす。対照的に、末梢コリン作動性ニューロンによるボツリヌス毒素の飲食作用の介在した受容体は、逆行輸送や毒素の入った末梢運動ニューロンからのアセチルコリンの開口分泌や弛緩性麻痺といった結果をほとんどもたらさない。
【００３６】
最後に、破傷風毒素とボツリヌス毒素は、生合成および分子構造が互いに類似している。従って、破傷風毒素とボツリヌス毒素間の蛋白質配列全体の３４％が同一であり、いくつかの機能ドメインで６２％もの配列同一性がある。（Binz Tら著「ボツリヌス神経毒素タイプＡの完全な配列と他のクロストリジウム神経毒素との比較」J. Biological Chemistry 256 (16); 9153-9158:1990）
【００３７】
・アセチルコリン
いくつかの神経修飾物質が同じ神経によって放出され得ることを示唆する証拠はあるけれども、一般的には哺乳類の神経系では、個々のタイプの神経によって、一つタイプの小さな分子量の神経伝達物質が放出される。神経伝達物質アセチルコリンは、脳の多くの領域の神経より分泌されるが、特に運動皮質の大錐体細胞、大脳基底核内のいくつかの異なる神経、骨格筋内に分布する運動神経、自律神経系（交感神経と副交感神経の両方）の節前神経、１型核袋型錘内筋繊維、副交感神経系の節後神経、およびいくつかの交感神経系の節後神経で分泌される。本質的に、ほとんどの交感神経系の節後神経は神経伝達物質ノルエピネフリンを分泌するため、汗腺、立毛の筋肉そして２、３の血管に至る節後交感神経繊維のみがコリン作用性である。ほとんどの場合、アセチルコリンは刺激効果がある。しかしながら、たとえば迷走神経による心拍数の抑制のように、アセチルコリンはいくつかの末梢副交感神経終末において抑制作用があることが知られている。
【００３８】
自律神経系の遠心性信号は交感神経系または副交感神経系のいずれかを通り体に伝えられる。交感神経系の節前神経は脊髄の中間外側突起に位置する節前交感神経細胞体より広がる。その細胞体よりひろがる節前交感神経繊維、脊柱傍交感神経節または脊椎前神経節のどちらかに位置する節後神経をともなうシナプス。交感神経系および副交感神経系両方の節前神経はコリン作用性であるため、アセチルコリンの神経節への適用は交換神経および副交感神経の両方の節後神経を刺激する。
【００３９】
アセチルコリンは、二つのタイプの受容体、ムスカリン性およびニコチン性受容体を活性化する。ムスカリン性の受容体は、副交感神経系の節後神経に刺激されたすべての効果細胞と同様に、交感神経系のコリン作動性節後神経に刺激されたすべての効果細胞でも見出される。ニコチン性の受容体は、副腎髄質と同様に、自律神経節、すなわち交感神経系と副交感神経系の両方についての節前神経と節後神経の間のシナプスの節後神経の細胞表面上でも見出される。ニコチン性受容体は、例えば神経筋接合部の骨格筋繊維の細胞膜の中のような多くの非自律神経終末内にも見出される。
【００４０】
アセチルコリンは、小さく透明の細胞内小胞が前シナプス性神経細胞膜と融合したときにコリン作用性ニューロンより放出される。幅広い種類の非神経性分泌細胞、例えば副腎髄質（ＰＣ１２細胞株も同様に）および膵頭細胞がそれぞれカテコールアミンと副甲状腺ホルモンを大きな有芯小胞より放出する。ＰＣ１２細胞株は、交感神経副腎発達の研究のために細胞培養モデルとして広く用いられているラットの褐色細胞のクローンである。ボツリヌス毒素は、インビトロに、麻痺された細胞へ浸透させられ（電気せん孔法によって）あるいは直接注射により、両タイプの細胞から両方のタイプの混合物の放出を抑制する。ボツリヌス毒素は、また、皮質シナプトソーム細胞培地からの神経伝達物質グルタミン酸塩の放出を阻止することが知られている。
【００４１】
神経節結合部は、軸索の筋肉細胞への接近により骨格筋内に形成される。神経系を伝送された信号は、イオンチャンネルの活性化と、例えば神経節結合部の運動終板のような神経内のシナプス小胞からの神経伝達物質アセチルコリンの放出に伴う終末軸索の活動電位をもたらす。そのアセチルコリンは、筋肉終板の表面のアセチルコリン受容体蛋白質と結合するために細胞外の空間を横断する。いったん、十分な結合が起こると、筋肉細胞の活動電位は、特定の細胞膜のイオンチャンネルの変化を引き起こし、筋肉細胞の収縮をもたらす。続いてアセチルコリンが筋肉細胞より放出され、細胞外空間のコリンエステラーゼにより新陳代謝される。その代謝物は、さらなるアセチルコリン再処理のために、終末軸索に再循環される。
【００４２】
従って、必要なことは、その位置で（すなわちそのドットで）例えばボツリヌス毒素のような対多汗症調合剤を注射することができる、注射位置のグリッドまたはマークパターンまたはドットによる、標的とする皮膚領域のマーキングを支援し、多汗症の治療を容易にする方法である
【発明の概要】
【００４３】
本発明は、このよう要求に答え、そして、多汗症治療を容易にするのに必要な装置を提供する。その装置は、その位置で（すなわちそのドットで）例えばボツリヌス毒素のような対多汗症調合剤を注射することができる、注射位置のグリッドまたはマークパターンまたはドットによる、標的とする皮膚領域のマーキングを支援するために使用することができる。
【００４４】
使用されるボツリヌス毒素（複合体（すなわち約３００から９００ｋＤａ）または純粋（すなわち約１５０ｋＤの分子）のいずれか）としてボツリヌス毒素Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦまたはＧが使用可能である。
【００４５】
ここで用いている「約（about）」は、「およそ（approximately）」または「ほぼ（nearly）」を意味し、文脈中の数値または範囲は、列挙し、主張された数値または範囲のプラスマイナス１０％を意味する。
【００４６】
多汗症治療を支援する装置は、上面および下面を伴う材料を含んでもよい。その材料の下面は多汗症患者の皮膚の領域と接触して配置するのに適している。その皮膚の領域とは過剰な汗の分泌を示す部分である。その材料は上面から下面に材料を完全に通ずる複数の穿孔を有しても良い。
【００４７】
さらに、その材料はその材料を囲む外縁を持ってもよい。利用者は、その装置を使用する際に、その装置を適当な位置に保持するためにその縁を押しつけるため、その縁には穿孔されていない。
【００４８】
皮膚に押しつけられた際、実質的に外縁全体が皮膚の領域と接触するように、その材料は可撓性を有する方が好ましい。その材料中の穿孔は、第１の等しい間隔で離れて配置してもよい。その装置は、第２の等しい間隔で離れて配置された複数の穿孔も含むことができる。第１の等しい間隔と第２の等しい間隔は等しくない。
【００４９】
少なくとも１つ（おおければ全て）の穿孔は、上面に第１開口端を下面に第２端開口を有し、内腔の第１端の直径がその内腔の第２端の直径より大きなものであってもよい。
【００５０】
我々の装置を使用して多汗症の治療を支援する方法は、以下の工程を含んでもよい。  多汗症を示す患者の皮膚の領域を決定する。その装置に含まれている下面を皮膚に接触させて配置する。材料の下面の下にある皮膚表面をマークするためにマーカーを穿孔に通してのばす。そして、その装置を皮膚との接触から取り外す。
【００５１】
上記決定する工程についてはヨウ素デンプン試験を用いても良い。この方法は、さらに、上記取り外す工程の後に、さらに皮膚の領域の上のマークの位置にボツリヌス毒素を注射する工程を含んでもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５２】
本発明は、皮膚にかぶせる装置を使用することで多汗症治療が支援されることを発見したことに基づく。図１に示されるように、我々の発明の具体例は、例えば、可撓性を有するプラスチックのような、一時的にせよ、多汗症患者の多汗症の皮膚の一部や領域に対し、しっかりと配置するのに適した（すなわち鋭い突起部や刺激のない）材料を含む装置１０でもよい。装置１０は透明な材料より作られ、複数の貫通孔または穿孔１２を有してもよい。縁１４は装置１０を取り囲んでいる。好ましくは、穿孔１２は、注射された対多汗症調合薬の均一な分散を容易にするために、等しい間隔Ａで離されている。間隔Ａは約２ｃｍにしてもよい。
【００５３】
図２に示されるように、我々の発明の他の具体例は、例えば曲げることができるようなプラスチックのように、一時的でも、多汗症患者の多汗症の皮膚の一部や領域に対し、しっかりと配置するのに適した（すなわち、滑らかで、一時的に皮膚に接触しても刺激のない）材料を含む装置２０を含んでもよい。装置２０は透明な材料から作られ、複数の貫通孔または穿孔２２を有してもよい。縁２４は装置２０を取り囲んでいる。好ましくは、穿孔２２は、注射された対多汗症調合薬の均一な分散を容易にするために、等しい間隔Ｂで離されている。間隔Ｂは約１．５ｃｍにしてもよい。
【００５４】
図３に示されるように、我々の３番目の他の具体例は、例えば、可撓性を有するプラスチックのような、一時的でも、多汗症患者の多汗症の皮膚の一部や領域に対し、しっかりと配置するのに適した（すなわち鋭い突起部や刺激のない）材料を含む装置３０を含んでもよい。装置３０は透明の材料より作られ、第１の複数の貫通孔または穿孔の配置３２および第２の複数の貫通孔または穿孔の配置３４を有してもよい。縁３６は装置３０を取り囲んでもよい。好ましくは、穿孔３２は、注射された対多汗症調合薬の均一な分散を容易にするために等しい間隔Ｃで離されている。穿孔３４は、注射された対多汗症調合薬を異なる濃度で（すなわちＣとＤは等しくない）均一な分散を容易にするために、等しい間隔Ｄで離されている。穿孔１２、２２、３２または３４間の間隔は約０．１ｃｍから約４ｃｍにしてもよい。
【００５５】
図１、２または３の１つの穿孔の拡大された垂直横断面である図４に示すように、装置は上面４０と下面４２を有する。穿孔は、上面４０の上に開いている直径Ｘを有する第１の端部を有してもよい。その穿孔は、また、下面４２の上に開いている直径Ｙを有する第２の端部を有してもよい。好ましくは、図４に示すように、穿孔の中腔が円錐形になるように、直径Ｙは直径Ｘより小さい。ボールペンのようなマーカーを穿孔の第１の端部から挿入し第２の端部を通すために（装置の下面が患者の皮膚に接触し押しつけられている間に）、このような円錐形は好ましい中腔の形態である。マーカーが穿孔でしっかりと保持され点状のマークまたはドットが患者の皮膚に記される。その装置は、複数のそのような穿孔を有することから、患者の皮膚の上に一連のドットをマークするためにマーカーの素早くかつ正確な使用が支援される。
【００５６】
実用上、この装置は、装置の下面を、前もって観察あるいはヨウ素デンプン試験のような診断試験を用いて多汗症の領域と決定された標的領域（例えば発汗過多の腋窩（すなわち脇の下）、足底または手のひらの皮膚）に置いて使用することができる。従って、焦点の多汗症を治療する前に体のどの特定の部分が過剰の汗を生成しているかを見出すことが必要かもしれない。それはマイナー法またはヨウ素デンプン試験として公知の治療処置を用いることで可能となる。この試験では、ヨウ素の弱い溶液を皮膚に適用する。続いて、粉末にしたデンプンを乾燥したヨウ素の上に振りかける。患者が汗をかき、過剰な発汗が起こる領域が、ヨウ素とデンプンの混合物によって青色に着色され、その結果どこの汗腺が過剰に活動しているかを示す。重量測定試験は、患者がどれだけ汗をかいたかを正確に側定できる他の試験方法である。重量測定において汗を吸上げるために吸取り紙が皮膚に押しつけられる。次に、吸取り紙は、繊細なスケールでどのくらい汗を吸収したか重量が測られる。
【００５７】
装置は皮膚に対して押しつけられ（縁を下に押され）、そしてマーカーが順番に個々の穿孔に挿入される。続いて、装置は皮膚と接触した状態から取り外され、皮膚の上にはボツリヌス菌毒素をどこに注射するかを示すドットのグリッドパターンが残る。
【００５８】
装置を含む材料はプラスチック、シリコーンまたは他の適切な材料でよい。その材料は可撓性を有し、それらが使用される脇の下、足または手の凹凸に追随する形状や大きさを有することが好ましい。
【００５９】
本発明の範囲に属するボツリヌス毒素の例は、ボツリヌス毒素タイプＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧを含む。
【００６０】
本発明により用いるボツリヌス毒素は、真空または安定した液体中の容器の中で乾燥凍結または真空乾燥状態で保存されたものでもよい。乾燥凍結に先立ち、ボツリヌス毒素は、例えばアルブミンのような、薬学上受け入れ可能な賦形剤、安定剤および／または、担体と混合することができる。乾燥凍結された材料は、患者に投与されるためにボツリヌス毒素を含む溶液または組成物を作るために生理食塩水または水で戻される。
【実施例】
【００６１】
以下の制限しない例は、本発明の範囲内にある装置を使用するための特に好ましい方法を説明するものであり、我々の発明の範囲を制限することを意図したものではない。
【００６２】
例１：多汗症治療を支援するための装置の使用
女性患者３２歳は、観察およびヨウ素デンプン試験により両脇の腋窩多汗症と診断された。図１に示された装置の下面がしっかりと彼女の左の脇の下に押しつけられ（彼女の左腕が頭より上に上げられている）、そしてボールペンが装置のそれぞれの穿孔に順番に挿入される。装置は取り外され、彼女の脇の下にドットの明瞭なグリッドパターンが残される。右の脇の下のために、同じ処置が続いてなされる。次にボツリヌス毒素がそれぞれのドットの場所に注射され、従って彼女の多汗症が治療される。
【００６３】
本発明は、特定の好ましい方法について詳細まで記載しているが、本発明の範囲内の他の具体例、変形または改良も可能である。例えば、開示された装置は各種の材料から、また、異なった穿孔の間隔や異なった穿孔の直径を有する各種の形状に製作することができる。
【００６４】
これまでに示した全ての参考文献、記事、特許、応用例および出版物は、全体として、参照することによって本書に含まれる。
【００６５】
従って、ここに記載の請求項の精神および範囲はここに記載した好ましい具体例に限定されるべきではない。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
以下の図は本発明の態様および特徴の理解を助けるために与えられる。
【００６７】
【図１】図１は、本発明の範囲に属する多汗症治療を支援するための装置の具体例の上面図であり、装置中の複数の穿孔を示す。
【図２】図２は、本発明の範囲内に属する多汗症治療を支援するための装置の第２の具体例の上面図であり、より近接して配置した複数の穿孔を示す。
【図３】図３は、本発明の範囲内に属する多汗症治療を支援するための装置の第２の具体例の上面図であり、二つの異なる複数の穿孔の配置を示す。
【図４】図４は、図１、２または３に示された装置中の穿孔の１つについて拡大した垂直断面図である。
【符号の説明】
【００６８】
１０，２０，３０  多汗症の治療を支援する装置、１２，２２，３２，３４  穿孔、１４，２４，３６  縁、４０  上面、４２  下面、Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ  間隔、Ｘ，Ｙ  直径
【図１】
2007523689.tif 000003
【図２】
2007523689.tif 000004
【図３】
2007523689.tif 000005
【図４】
2007523689.tif 000006
【手続補正書】
【提出日】平成19年5月16日(2007.5.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多汗症の治療を支援するための装置であって、
（ａ）上面と下面を備え、下面が、過剰の汗の分泌を示す多汗症の患者の皮膚の領域に接触して配置するのに適した材料と、
（ｂ）上面から下面に材料を貫通する複数の穿孔であって、第１の一様な間隔で離れた第１の複数の穿孔と、
（ｃ）第２の一様な間隔で離れた第２の複数の穿孔と、
を含み、第１の一様な間隔は、第２の一様な間隔と等しくないことを特徴とする装置。
【請求項２】
第１の一様な間隔と、第１の一様な間隔と等しくない第２の一様な間隔とが、注射の濃度が第２の複数の穿孔を通る注射と異なる、第１の複数の穿孔を通る注射を容易に行えるようにすることを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項３】
材料が、材料を取り囲む外縁を有し、外縁が穿孔を有しないことを特徴とする請求項１または２に記載の装置。
【請求項４】
材料が、可撓性を有し、皮膚の領域に押し付けられた時に外縁全体が実質的に皮膚の領域と接触することを特徴とする請求項３に記載の装置。
【請求項５】
少なくとも１つの穿孔が、上面に第１の開口端と下面に第２の開口端とを備えた中腔を有し、中腔の第１の開口端の直径が、中腔の第２の開口端の直径より大きいことを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の装置。
【請求項６】
全ての穿孔が、上面に第１の開口端と下面に第２の開口端とを備えた中腔を有し、それぞれの穿孔について、それぞれの中腔の第１の開口端の直径が、その中腔の第２の開講端の直径より大きいことを特徴とする請求項５に記載の装置。
【請求項７】
穿孔間の一様な間隔が、約０．１ｃｍ〜約０．４ｃｍであることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の装置。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
皮膚に押しつけられた際、実質的に外縁全体が皮膚の領域と接触するように、その材料は可撓性を有する方が好ましい。その材料中の穿孔は、第１の一様な間隔で離れて配置してもよい。その装置は、第２の一様な間隔で離れて配置された複数の穿孔も含むことができる。第１の一様な間隔と第２の一様な間隔は等しくない。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５２】
本発明は、皮膚にかぶせる装置を使用することで多汗症治療が支援されることを発見したことに基づく。図１に示されるように、我々の発明の具体例は、例えば、可撓性を有するプラスチックのような、一時的にせよ、多汗症患者の多汗症の皮膚の一部や領域に対し、しっかりと配置するのに適した（すなわち鋭い突起部や刺激のない）材料を含む装置１０でもよい。装置１０は透明な材料より作られ、複数の貫通孔または穿孔１２を有してもよい。縁１４は装置１０を取り囲んでいる。好ましくは、穿孔１２は、注射された対多汗症調合薬の均一な分散を容易にするために、一様な間隔Ａで離されている。間隔Ａは約２ｃｍにしてもよい。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
図２に示されるように、我々の発明の他の具体例は、例えば曲げることができるようなプラスチックのように、一時的でも、多汗症患者の多汗症の皮膚の一部や領域に対し、しっかりと配置するのに適した（すなわち、滑らかで、一時的に皮膚に接触しても刺激のない）材料を含む装置２０を含んでもよい。装置２０は透明な材料から作られ、複数の貫通孔または穿孔２２を有してもよい。縁２４は装置２０を取り囲んでいる。好ましくは、穿孔２２は、注射された対多汗症調合薬の均一な分散を容易にするために、一様な間隔Ｂで離されている。間隔Ｂは約１．５ｃｍにしてもよい。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５４】
図３に示されるように、我々の３番目の他の具体例は、例えば、可撓性を有するプラスチックのような、一時的でも、多汗症患者の多汗症の皮膚の一部や領域に対し、しっかりと配置するのに適した（すなわち鋭い突起部や刺激のない）材料を含む装置３０を含んでもよい。装置３０は透明の材料より作られ、第１の複数の貫通孔または穿孔の配置３２および第２の複数の貫通孔または穿孔の配置３４を有してもよい。縁３６は装置３０を取り囲んでもよい。好ましくは、穿孔３２は、注射された対多汗症調合薬の均一な分散を容易にするために一様な間隔Ｃで離されている。穿孔３４は、注射された対多汗症調合薬を異なる濃度で（すなわちＣとＤは等しくない）均一な分散を容易にするために、一様な間隔Ｄで離されている。穿孔１２、２２、３２または３４間の間隔は約０．１ｃｍから約４ｃｍにしてもよい。
【国際調査報告】
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