(57)【要約】  本発明は、化学式（Ｉ）[式中、Ｒ２は、アミノ、ＯＲ４基または−Ｙ−Ｒ５基（式中、Ｒ４は水素またはＣ１−４アルキルであり、ＹはＣ１−４アルキレンであり、Ｒ５は水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルコキシＣ１−２アルコキシＣ１−４、またはＮＲ７Ｒ８基（式中、Ｒ７及びＲ８は、水素、Ｃ１−２アルキル、ヒドロキシＣ１−２アルキルまたはアルコキシＣ１−２アルキルから独立して選択されるか、あるいはＲ７とＲ８が、結合している窒素原子とともに、ヘテロ原子をさらに含有していてもよい飽和複素５〜６員環を形成する）である）であり；ｎは１または２であり、そして各Ｒ１は、ハロ、ハロＣ１−２アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、Ｃ１−２アルキルアミノまたはジ−Ｃ１−２ジアルキルアミノから独立して選択される]の複素環式誘導体、または医薬的に許容可能なその塩に関する。これらの化合物は、抗血栓及び抗凝固特性を有し、そしてそれゆえにヒトまたは動物の治療方法において有用である。本発明はまた、該複素環式誘導体を調製するための方法、それらを含有する医薬組成物、ならびに抗血栓もしくは抗凝固効果の生成における使用のための薬剤の製造におけるその使用に関する。2007517870.tif 000033
2007517870.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化学式（Ｉ）の化合物、及び医薬的に許容可能なその塩：
【化１】
2007517870.tif 000024
[式中、Ｒ２は、アミノ、ＯＲ４基または−Ｙ−Ｒ５基（式中、Ｒ４は水素またはＣ１−４アルキルであり、ＹはＣ１−４アルキレンであり、Ｒ５は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルコキシＣ１−２アルコキシＣ１−４またはＮＲ７Ｒ８基（式中、Ｒ７及びＲ８は、水素、Ｃ１−２アルキル、ヒドロキシＣ１−２アルキルまたはアルコキシＣ１−２アルキルから独立して選択されるか、あるいはＲ７とＲ８が、結合している窒素原子とともに、ヘテロ原子をさらに含有していてもよい飽和複素５〜６員環を形成する）である）であり；
ｎは１または２であり、そして
各Ｒ１は、ハロ、ハロＣ１−２アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、Ｃ１−２アルキルアミノまたはジ−Ｃ１−２ジアルキルアミノから独立して選択される]。
【請求項２】
Ｒ２が−Ｙ−Ｒ５基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＹがＣ１−２アルキレン基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がメチルである、請求項２または請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が−Ｙ−Ｒ５であって、かつＲ５がＮＲ７Ｒ８基（式中、Ｒ７及びＲ８は、水素、Ｃ１−２アルキル、ヒドロキシＣ１−２アルキルまたはアルコキシＣ１−２アルキルから独立して選択されるか、あるいはＲ７とＲ８が、結合している窒素原子とともに、ヘテロ原子をさらに含有していてもよい飽和複素５〜６員環を形成する）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが１である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
少なくとも一つのＲ１基がハロ基である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がブロモまたはクロロである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１基が、インドール環上に番号付けされた５位に相当する位置に存在する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
６−｛４−[４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−スルホニル）−ピペラジン−１−カルボニル]−フェニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
１−（５−クロロインドール−２−イルスルホニル）−４−[４−（６−オキソ−１−メチル−ピリダジン−３−イル）ベンゾイル]ピペラジン、
６−[４−（｛４−[（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）スルホニル]ピペラジン−１−イル}カルボニル）フェニル]−２−[２−（ジメチルアミノ）エチル]ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−{４−[４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−スルホニル）−ピペラジン−１−カルボニル]−フェニル}−２−（２−メチルアミノ−エチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン）、
６−{４−[４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−スルホニル）−ピペラジン−１−カルボニル]−フェニル}−２−エチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２−ブチル−６−{４−[４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−スルホニル）−ピペラジン−１−カルボニル]−フェニル}−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−{４−[４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−スルホニル）−ピペラジン−１−カルボニル]−フェニル}−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−{４−[４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−スルホニル）−ピペラジン−１−カルボニル]−フェニル}−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−{４−[４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−スルホニル）−ピペラジン−１−カルボニル]−フェニル}−２−（２−メトキシ−エチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−[４−（{４−[（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）スルホニル]ピペラジン−１−イル}カルボニル）フェニル]−２−[２−（２−メトキシエトキシ）エチル]ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−{４−[４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−スルホニル）−ピペラジン−１−カルボニル]−フェニル}−２−フルオロメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−{４−[４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−スルホニル）−ピペラジン−１−カルボニル]−フェニル}−２−ジフルオロメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、または、
６−{４−[４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル]−フェニル}−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
（ａ）  化学式（ＩＩ）：
【化２】
2007517870.tif 000025
のアミンを、化学式（ＩＩＩ）：
【化３】
2007517870.tif 000026
の酸もしくはその反応性誘導体と反応させること；または、
（ｂ）  化学式（ＶＩＩＩ）：
【化４】
2007517870.tif 000027
（式中、Ｚ’は、置換可能な基である）の化合物を、化学式（ＩＸ）：
【化５】
2007517870.tif 000028
（式中、Ｒ２は請求項１に定義したとおりで、かつＡは活性化基である）の化合物と反応させること；または、
（ｃ）  置換ピリダジノン環を化学式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｚ’は、環化可能な官能基である）の化合物上に形成させること；
（ｄ）  化学式（Ｘ）：
【化６】
2007517870.tif 000029
（式中、Ｒ２は、請求項１に定義したとおりである）の化合物を、化学式（ＸＩ）
【化７】
2007517870.tif 000030
（式中、Ｒ１及びｎは請求項１に定義したとおりで、かつＺ’’は置換可能な基である）の化合物と、工程（ａ）において上述のものと同様な条件下で反応させることによる；または、
（ｅ）  化学式（ＸＩＩＩ）：
【化８】
2007517870.tif 000031
（式中、Ｒ１及びｎは請求項１に定義したとおりで、かつインドール環は保護されていてもよい）の化合物を、化学式（Ａ）：
【化９】
2007517870.tif 000032
（式中、Ｒ２は請求項１に定義したとおりで、かつＺ’’’は置換可能な基である）の化合物と反応させ、そしてその後必要であれば任意のインドール保護基を除去すること；
のいずれかの工程を含んでなる、請求項１に定義した化学式（Ｉ）の化合物を調製するための方法。
【請求項１２】
医学的治療における使用のための、請求項１〜８のいずれかの項に定義した化学式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容可能なその塩。
【請求項１３】
請求項１〜８のいずれかの項に定義した化学式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容可能なその塩を、医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリアーとともに含んでなる、医薬組成物。
【請求項１４】
第Ｘａ因子を介した疾患または状態の治療方法における使用のための薬剤の調製における、請求項１〜１０のいずれかの項に定義した化学式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容可能なその塩の使用。
【請求項１５】
有効量の、請求項１〜１０のいずれかの項に定義した化学式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容可能なその塩を投与することを含んでなる、温血動物における第Ｘａ因子を介した疾患または状態の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、抗血栓及び抗凝固特性を有し、そしてそれゆえにヒトまたは動物の治療方法において有用な、複素環式誘導体または医薬的に許容可能なその塩に関する。本発明はまた、該複素環式誘導体を調製するための方法、それらを含有する医薬組成物、ならびに抗血栓もしくは抗凝固効果の生成における使用のための薬剤の製造におけるその使用に関する。
【０００２】
本発明の化合物によって生じる抗血栓及び抗凝固効果は、第Ｘａ因子として公知の活性化凝固プロテアーゼに対するその強い阻害効果に起因すると考えられている。第Ｘａ因子は、血液凝固の複雑な過程に関与するカスケードのプロテアーゼの一つである。トロンビンとして公知のプロテアーゼは、該カスケードの最終のプロテアーゼであり、そして第Ｘａ因子は、プロトロンビンを分解してトロンビンを生成する、それに先行するプロテアーゼである。
【０００３】
特定の化合物が第Ｘａ因子阻害特性を有することが知られており、その分野について、B.-Y. Zhu, R. M. Scarborough, Current Opinion in Cadiovascular, Pulmonary & Renal Investigational Drugs, 1999年、1(1), 63-88によって概説されている。このように、二つのタンパク質、すなわち組換えアンチスタシン（ｒ−ＡＴＳ）として公知のもの、及び組換えマダニ抗凝固タンパク質（ｒ−ＴＡＰ）として公知のものが、種々の血栓症動物モデルにおいて抗血栓特性を有する特異的な第Ｘａ因子直接阻害剤であることが知られている。
【０００４】
また、特定の非ペプチド化合物が第Ｘａ因子阻害特性を有することも知られている。B.-Y. Zhu及びR. M. Scarboroughによる総説において言及されている低分子量阻害剤のうち、多くの阻害剤が、アミジノフェニル基またはアミジノナフチル基などの強塩基性基を有する。
【０００５】
今回、我々は、特定の複素環式誘導体が第Ｘａ因子阻害活性を有することを見いだした。さらに、本発明の化合物の多くは、選択的第Ｘａ因子阻害剤であるという利点、すなわち酵素第Ｘａ因子が、同様に血液凝固酵素カスケードの一員である酵素トロンビンを阻害しないかまたはより少ない程度に阻害する試験化合物濃度にて強力に阻害されるという利点を有する。
【０００６】
本発明の化合物は、例えば冠動脈疾患及び脳血管疾患などの血栓症状態の治療または予防においてなど、抗凝固療法が必要とされる多様な医学的障害の治療または予防において、活性を有する。このような医学的障害のさらなる例としては、心筋梗塞、アテローム斑の破裂、静脈もしくは動脈血栓症、凝固症候群、血管形成術及び冠動脈バイパス手術後の再閉塞及び再狭窄を始めとする血管損傷、血管外科的技術適用後もしくは股関節置換手術などの一般手術後、人口心臓弁の導入後または血液再循環時の血栓形成、脳梗塞、脳血栓症、脳卒中、脳塞栓症、肺塞栓症、虚血、ならびに狭心症（不安定狭心症を含む）などの、種々の心血管及び脳血管状態が挙げられる。
【０００７】
さらに、本発明の化合物は、例えば、全血、または第Ｘａ因子を含有することが疑われ、かつ凝固が有害である他の生物学的試料の保管などのｅｘ−ｖｉｖｏ状況における、血液凝固阻害剤としても、有用である。
【０００８】
WO 98/21188では、一連の第Ｘａ因子阻害剤が記載されている。１−（５−クロロインドール−２−イルスルホニル）−４−[４−（６−オキソ−１Ｈ−ピリダジン−３−イル）ベンゾイル]ピペラジンを始めとするこの種類の化合物のさらなる具体例は、WO 99/57113に記載されている。しかしながら、出願人は、この種類の化合物のさらなる誘導体化によって、強化された特性が得られる可能性があることを見いだした。
【０００９】
本発明は、以下の化学式（Ｉ）の化合物、及び医薬的に許容可能なその塩を提供する：
【００１０】
【化１】
2007517870.tif 000003
【００１１】
[式中、Ｒ２は、アミノ、ＯＲ４基または−Ｙ−Ｒ５基（式中、Ｒ４は水素またはＣ１−４アルキルであり、ＹはＣ１−４アルキレンであり、Ｒ５は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルコキシＣ１−２アルコキシまたはＮＲ７Ｒ８基（式中、Ｒ７及びＲ８は、水素、Ｃ１−２アルキル、ヒドロキシＣ１−２アルキルまたはアルコキシＣ１−２アルキルから独立して選択されるか、あるいはＲ７とＲ８が、結合している窒素原子とともに、ヘテロ原子をさらに含有していてもよい飽和複素５〜６員環を形成する）である）であり；
ｎは１または２であり、そして各Ｒ１は、ハロ、ハロＣ１−２アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、Ｃ１−２アルキルアミノまたはジ−Ｃ１−２ジアルキルアミノから独立して選択される]。
【００１２】
本明細書において、「アルキル」の語は、直鎖と分鎖の双方を含むが、しかし「プロピル」などの個々のアルキル基に関しては、直鎖分のみについて具体的である。類似の約束事は、他の一般名に適用される。
【００１３】
疑念を回避するため、化学式（Ｉ）中にみられるインドリル環の原子を、以下に描かれるように番号付けする：
【００１４】
【化２】
2007517870.tif 000004
【００１５】
本発明の特定の複素環式誘導体は、例えば水和体など、溶媒和体ならびに非溶媒和体中で存在可能であることが理解されよう。本発明は、第Ｘａ因子阻害活性を有するすべてのこのような溶媒和体を包含することが理解されよう。
【００１６】
上記に定義した化学式の化合物のいくつかが、１またはそれより多くの不斉炭素原子に基づく光学活性体またはラセミ体にて存在してもよい限りにおいて、本発明は、第Ｘａ因子阻害活性を有する任意のこのような光学活性体またはラセミ体を包含することが、さらに理解されよう。光学活性体の合成は、当該技術分野において周知の有機化学の標準的な技術によって（例えば、光学活性な出発物質からの合成、またはラセミ体の分割によって）行われてもよい。
【００１７】
本発明の化合物は、第Ｘａ因子の強力な阻害剤であって、かつ、いくつかの関連化合物よりも優れた溶解度、ならびに／あるいは少ないチトクロームＰ４５０（ＣＹＰ４５０）阻害及び／またはＣａｃｏ２透過性を有する可能性がある。Ｃａｃｏ２は、腸壁での輸送を模倣する細胞株である。
【００１８】
適切なＲ１及び／またはＲ２の意味は：
Ｃ１−４アルキル：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びｎ−ブチル、イソブチル；
ハロ：フルオロ、クロロ、ブロモ；
Ｃ１−４アルキルアミノ：メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ；
ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ：ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ；
ハロＣ１−４アルキル：フルオロメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチル；
アミノＣ１−４アルキル：アミノメチルまたはアミノエチル；
Ｃ１−２アルキルアミノＣ１−４アルキル：メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、エチルアミノエチル、メチルアミノエチル；
ジ−Ｃ１−２ジアルキルアミノＣ１−４アルキル：ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、メチルエチルアミノメチル、メチルエチルアミノエチル；
ヒドロキシＣ１−４アルキル：ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル及び３−ヒドロキシプロピル；
Ｃ１−２アルコキシＣ１−４アルキル：メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル及び３−メトキシプロピル；
Ｃ１−４アルコキシ：メトキシ、エトキシ；
である。
【００１９】
具体的には、Ｒ２は、−Ｙ−Ｒ５基である。
適切には、Ｙは、Ｃ１−２アルキレン基である。
Ｒ５基の例は、水素、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、メトキシＣ１−２アルコキシまたはＮＲ７Ｒ８基（式中、Ｒ７及びＲ８は、上記に定義したとおりである）である。
【００２０】
Ｒ２の具体例がメチルまたはエチルであるように、好ましいＲ５基は水素である。Ｒ２の好ましい具体例は、メチルである。
別の実施態様において、Ｒ２は、−Ｙ−Ｒ５基[式中、Ｒ５は、ＮＲ７Ｒ８基（式中、Ｒ７及びＲ８は、水素、Ｃ１−２アルキル、ヒドロキシＣ１−２アルキルまたはアルコキシＣ１−２アルキルから独立に選択されるか、あるいはＲ７とＲ８が、結合している窒素原子とともに、ヘテロ原子をさらに含有していてもよい飽和複素５〜６員環を形成する）である]である。適切には、Ｒ７またはＲ８の少なくとも一つが、ヒドロキシＣ１−２アルキル基、またはメトキシエチルなどのアルコキシＣ１−２アルキル基である。
【００２１】
具体的には、Ｒ７とＲ８が飽和へテロ複素環をともに形成する場合、これは、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子、そして具体的には酸素を、さらに含有する。このような基の具体例は、モルホリノである。
【００２２】
好ましくは、ｎは、１または２であり、そして最も好ましくは１である。
具体的なＲ１基は、ブロモまたはクロロなどのハロ基である。好ましくは、Ｒ１基は、インドール環上に番号付けされた５位に相当する位置に存在する。
【００２３】
本発明の具体的な化合物を、以下の表に示す。
【００２４】
【表１】
2007517870.tif 000005
【００２５】
化学式Ｉの複素環式誘導体または医薬的に許容可能なその塩を、WO 98/21188及びWO 99/57113に記載されるものなどの、関連化合物の調製に適用できることが知られている任意の方法によって、調製してもよい。このような手順は、本発明のさらなる特徴として提供され、そして以下の代表的な方法によって示される。ここで特に明記しない限り、任意の官能基（例えば、アミノ、アミノアルキル、カルボキシ、インドリルまたはヒドロキシ）は、必要な場合に除去されてもよい保護基によって保護されていてもよい。
【００２６】
必要な出発物質を、有機化学の標準的な手順により、そして実施例において用いられる方法を参照することにより、得てもよい。
例えば、本発明は、化学式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容可能なその塩を調製するための方法を提供し、これは、好都合には適切な塩基存在下での、化学式（ＩＩ）：
【００２７】
【化３】
2007517870.tif 000006
【００２８】
のアミンと化学式（ＩＩＩ）：
【００２９】
【化４】
2007517870.tif 000007
【００３０】
（式中、Ｒ２は、化学式（Ｉ）に関して上記に定義したとおりである）の酸またはその反応性誘導体との反応を含んでなる。
化学式（ＩＩＩ）の酸の適切な反応性誘導体は、例えば、ハロゲン化アシル（例えば、酸と無機酸塩化物（例えば、塩化チオニル）との反応によって形成される塩化アシル）；混合無水物（例えば、酸と、クロロギ酸イソブチルなどのクロロギ酸塩、または１，１’−カルボニルジイミダゾールなどの活性化アミドとの反応によって形成される無水物）；活性エステル（例えば、酸と、ペンタフルオロフェノールなどのフェノールとの反応によって形成されるエステル）、ペンタフルオロフェニル・トリフルオロ酢酸塩などのエステル、またはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールもしくはＮ−ヒドロキシスクシンイミドなどのアルコール；アシルアジド（例えば、酸とジフェニルホスホリルアジドなどのアジドとの反応によって形成されるアジド）；アシルシアニド（例えば、酸とジエチルホスホリルシアニドなどのシアニドとの反応によって形成されるシアニド）；あるいは、酸とＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミドなどのカルボジイミドとの反応生成物である。
【００３１】
反応を、例えばアルカリもしくはアルカリ土類金属炭酸塩などの適切な塩基存在下で、好都合に行い、また好ましくは、適切な不活性溶媒もしくは希釈液（例えば、塩化メチレン）中で、かつ、例えば−７８℃〜１５０℃の範囲の温度、好都合には外界温度もしくはその付近にて、行う。
【００３２】
アミノ基またはアミノアルキル基に対する適切な保護基は、例えば、アシル基（例えばアセチルなどのアルカノイル基）、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）、アリールメトキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、あるいはアロイル基（例えば、ベンゾイル）である。上記の保護基に対する脱保護条件は、保護基の選択によって必然的に異なる。したがって、例えば、アルカノイル基もしくはアルコキシカルボニル基などのアシル基、またはアロイル基を、例えば、アルカリ土類水酸化物（例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム）などの適切な塩基で加水分解することによって除去してもよい。あるいは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基を、例えば、塩酸、硫酸、リン酸またはトリフルオロ酢酸などの適切な酸で処理することによって除去してもよく、そして、ベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基を、例えば、パラジウム炭素などの触媒上での水素化によって、またはルイス酸（例えば、トリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素）で処理することによって、除去してもよい。第一級アミノ基に対する適切な別の保護基は、例えば、アルキルアミン（例えば、ジメチルアミノプロピルアミン）またはヒドラジンで処理することによって除去されることが可能なフタロイル基である。
【００３３】
ヒドロキシ基に対する適切な保護基は、例えば、アシル基（例えば、アセチルなどのアルカノイル基）、アロイル基（例えば、ベンゾイル）、またはアリールメチル基（例えば、ベンジル）である。上記の保護基に対する脱保護条件は、保護基の選択によって必然的に異なるであろう。したがって、例えば、アルカノイルなどのアシル基、またはアロイル基を、例えば、アルカリ土類水酸化物（例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム）などの適切な塩基で加水分解することによって除去してもよい。ベンジル基などのアリールメチル基を、例えば、パラジウム炭素などの触媒上での水素化によって除去してもよい。
【００３４】
カルボキシ基に対する適切な保護基は、例えば、例えば水酸化ナトリウムなどの塩基で加水分解することによって除去されることが可能なエステル化基（例えば、メチル基またはエチル基）、あるいは、例えば、例えば酸（例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸）で処理することによって除去されることが可能なｔｅｒｔ−ブチル基、あるいは、例えば、例えばパラジウム炭素などの触媒上での水素化によって除去されることが可能なベンジル基である。
【００３５】
化学式（ＩＩＩ）の化合物を、適切には、化学式（ＩＶ）：
【００３６】
【化５】
2007517870.tif 000008
【００３７】
（式中、Ｒ６はＣ１−６アルキル基などの酸保護基であり、そして具体的にはメチルまたはエチルである）の化合物を脱保護することによって調製する。これは、エステル化保護基の除去に関する上述の方法を用いて除去されてもよい。あるいは、化学式（ＩＩＩ）の化合物を、化学式（ＩＶＡ）：
【００３８】
【化６】
2007517870.tif 000009
【００３９】
の化合物の加水分解によって調製することが可能である。概して、この反応は、化学式（ＩＶＡ）の化合物を強い鉱酸などの酸（例えば、例えば５０℃〜１５０℃の高温の、硫酸）と反応させ、そしてそれに続き水酸化ナトリウムなどの塩基と反応させて対応するベンズアミドを形成することによって、行われる。次いで、これを、アルコール（エタノールなど）などの有機溶媒中に溶解し、そして水酸化ナトリウムで処理して所望の酸を生成することが可能である。あるいは、ニトリル基を、２０℃〜１５０℃の温度の水溶液中で、アルカリ金属水酸化物によって加水分解する。
【００４０】
化学式（ＩＶＡ）の化合物を、化学式（ＩＶＢ）：
【００４１】
【化７】
2007517870.tif 000010
【００４２】
（式中、Ｒ２０は、慣用的な方法によるハロ基である）の化合物から、例えば、０℃〜１５０℃の温度にて、ジメチルホルムアミドまたは１−メチル−２−ピロリジノンに溶解したＣｕＣＮを用いるか、あるいは、例えばＤＭＦに溶解したＰｄ（ＰＰｈ３）４及びＺｎ（ＣＮ）２、または１−メチル−２−ピロリジノンに溶解したＰｄ（ＯＡｃ）２、ＰＰｈ３及びＺｎ（ＣＮ）２を用いたパラジウム触媒によって、調製することが可能である。
【００４３】
別の実施態様では、化学式（ＩＶ）の化合物は、化学式（ＩＶＣ）：
【００４４】
【化８】
2007517870.tif 000011
【００４５】
（式中、Ｒ６は、上記に定義したとおりである）の化合物を化学式（Ａ）：
【００４６】
【化９】
2007517870.tif 000012
【００４７】
（式中、Ｒ２は化学式（Ｉ）に関して定義したとおりで、かつＺ’’’は、ハロゲンまたはスルホン酸などの置換可能な基である）の化合物を用いてアルキル化することによって得られる。反応を、適切には、ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリジノン、テトラヒドロフラン、トルエンまたはジクロロメタンなどの有機溶媒中で、−７８℃〜１５０℃の範囲の温度にて、アルカリもしくはアルカリ土類金属炭酸塩などの塩基の存在下で行う。
【００４８】
化学式（ＩＶ）の化合物を、文献において公知の方法を用いて、化学式（Ｖ）：
【００４９】
【化１０】
2007517870.tif 000013
【００５０】
（式中、Ｚは、環化可能な官能基である）の化合物上にピリダジノン環を形成することによって、調製することが可能である。
例えば、化学式（ＩＶ）の化合物を、化学式（ＶＩ）：
【００５１】
【化１１】
2007517870.tif 000014
【００５２】
（式中、Ｒ６は、化学式（ＩＶ）に関して定義したとおりである）の化合物を化学式（ＶＩＩ）：
【００５３】
【化１２】
2007517870.tif 000015
【００５４】
の化合物と反応させ、そしてそれに続き、生成した中間体を化学式（ＶＩＩＩ）：
【００５５】
【化１３】
2007517870.tif 000016
【００５６】
（式中、Ｒ２は、化学式（Ｉ）に関して定義したとおりである）の化合物と反応させることによって、調製してもよい。
化学式（ＶＩ）の化合物と（ＶＩＩ）の化合物との反応を、溶媒の非存在下で、あるいは酢酸、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノールまたはメタノールなどの溶媒の存在下で、直接的に行うことが可能である。適切には、これを、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属水酸化物（例えば、炭酸カリウムまたは水酸化カリウム）などの塩基の存在下で行う。−２０℃〜２００℃の範囲の温度を用いてもよく、そしていかなる加熱も、好都合にはマイクロ波加熱を用いて行ってもよい。
【００５７】
生成物と化学式（ＶＩＩＩ）の化合物とのそれに続く反応に関して、適切な反応条件には、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどの有機溶媒または水を任意選択で使用してもよいことが含まれる。０℃〜２００℃の範囲の温度を用いることが可能であり、そして好都合には、反応を、溶媒の還流温度にて行う。
【００５８】
化合物（ＶＩＩＩ）の化合物は、公知の化合物であるか、または慣用の方法を用いて公知の化合物から調製されることが可能である。
あるいは、化学式（Ｉ）の化合物を、化学式（ＩＸ）：
【００５９】
【化１４】
2007517870.tif 000017
【００６０】
（式中、Ｚ’は、ハロなどの置換可能な基である）の化合物と化学式（Ｘ）：
【００６１】
【化１５】
2007517870.tif 000018
【００６２】
（式中、Ｒ２は化学式（Ｉ）に関して定義したとおりで、かつＡは、活性化基である）の化合物との反応によって調製してもよい。適切な活性化基Ａとしては、亜鉛またはスズなどとの金属誘導体、及びボラン誘導体が挙げられる。化学式（Ｘ）の化合物を化学式（ＩＸ）の化合物と反応させて、クロスカップリングを行う（ここで、Ｚは、トリフレート、またはヨード、ブロモもしくはクロロなどのハロ基である）。適切には、反応を、パラジウム（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）などの遷移状態の金属触媒の使用によって触媒する。
【００６３】
あるいは、化学式（Ｘ）の化合物が置換可能なＺ基を含有し、そしてフェニル環がＡ基によって活性化され、そして反応が上述のように行われることが、可能である。
化学式（Ｘ）の化合物は、公知の化合物であるか、または、慣用の方法によって（例えば、化学式（Ｘａ）：
【００６４】
【化１６】
2007517870.tif 000019
【００６５】
の化合物のアルキル化によって）調製されることが可能である。
さらに別の選択肢において、化学式（Ｉ）の化合物を、適切に置換されたピリダジノン環を化学式（ＩＸ）（式中、Ｚ’は、環化可能な官能基である）の化合物上に形成することによって調製することが可能である。適切な試薬及び条件を、化合物（ＶＩ）と（ＶＩＩ）と（ＶＩＩＩ）との間の反応に関して上述している。
【００６６】
さらに、化学式（Ｉ）の化合物を、化学式（ＸＩ）：
【００６７】
【化１７】
2007517870.tif 000020
【００６８】
（式中、Ｒ２は、化学式（Ｉ）に関して定義したとおりである）の化合物を化学式（ＸＩＩ）：
【００６９】
【化１８】
2007517870.tif 000021
【００７０】
（式中、Ｚ’’は、例えばクロロなどの置換可能な基である）の化合物と、化学式（ＩＩ）と（ＩＩＩ）の化合物間の反応に関して上述のものと同様な条件下で反応させることによっても調製してよい。
【００７１】
加えて、化学式（Ｉ）の化合物を、化学式（ＸＩＩＩ）：
【００７２】
【化１９】
2007517870.tif 000022
【００７３】
（式中、Ｒ１及びｎは化学式（Ｉ）に関して定義したとおりで、かつインドール環は保護されていてもよい）の化合物を上記に定義した化学式（Ａ）の化合物と反応させることによって調製してもよく、そしてその後必要であれば任意のインドール保護基を除去してもよい。この場合も、反応条件は、化学式（Ａ）の化合物と化学式（ＩＶＣ）の化合物との反応に関して上述のものと同様である。
【００７４】
化学式（ＸＩＩＩ）の化合物を、WO 99/57113に記載された方法によって調製することが可能である。具体的には、これらの方法は、化合物（ＩＩ）と化学式（ＩＩＩ）の化合物との反応に関して上述のものに類似するが、しかしこの場合、化学式（ＩＩＩ）の化合物は、Coates, W. J.; McKillop, A., Synthesis, 1993年、334-342：によって記載された方法により調製することが可能な、４−（３−１Ｈ−ピラジン−６−オニル）−安息香酸であろう。
【００７５】
化学式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容可能な塩を必要とする場合、例えば、前記化合物を慣用の手順を用いて適切な酸または塩基と反応させることによって、これを得てもよい。
【００７６】
化学式（Ｉ）の化合物の光学活性体を必要とする場合、例えば、光学活性な出発物質を用いて前述の手順の一つを行うか、または慣用の手順を用いた前記化合物のラセミ体の分割によって（例えば、ジアステレオマー塩の形成、クロマトグラフィー法の使用、立体特異的酵素的方法を用いた変換、または、分離を助けるために余分のキラル基を一時的に付加することによって）、これを得てもよい。
【００７７】
先に述べたように、化学式（Ｉ）の化合物は、酵素第Ｘａ因子の阻害剤である。この阻害の効果を、以下に記載の標準的な手順の１またはそれより多くを用いて実証してもよい：
ａ）  第Ｘａ因子阻害の測定
ＦＸａ阻害剤の力価を、Ｐｌａｔｏ  ３３００ロボット・マイクロプレート処理機（Rosys AG社、CH-8634 Hombrechtikon、スイス）にて、９６ウェルの半量マイクロタイタープレート（Coster社、ケンブリッジ、マサチューセッツ州、米国；カタログ番号３６９０）を用いて、発色基質法により測定した。ＤＭＳＯ（７２μｌ）に溶解した１０ｍｍｏｌ／Ｌもしくは１ｍｍｏｌ／Ｌの試験物質ストック溶液を、ＤＭＳＯで１：３（２４＋４８μＬ）連続希釈して１０の異なる濃度を得て、これを、アッセイにおいて対照及びブランクとともに、試料として分析した。対照試料としては、メラガトランを分析した。各試験物質の希釈物を、交差汚染を避けるために物質間で洗浄サイクルを行いながら、マイクロタイタープレート上の列毎に連続的に分析した。まず、試験試料２μＬまたはブランク用ＤＭＳＯを加え、続いてアッセイバッファー（３７℃の０．０５ｍｏｌ／Ｌ  トリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＣａＣＬ２、ＮａＣｌで調整したイオン強度０．１５、０．１％ウシ血清アルブミン、ＩＣＮバイオメディカルズ・Ｉｎｃ、米国、１ｇ／Ｌ）１２４μＬ及び発色基質溶液（Ｓ−２７６５、Chromogenix社、Molndal、スウェーデン）１２μＬを加え、そして最後にバッファーに溶解したＦＸａ溶液（ヒトＦＸａ、Haematologic Technologies Inc.、Essec Junction、バーモント州、米国）１２μＬを加え、そして試料を混合した。最終アッセイ濃度は、試験物質０．００６８〜１３３、それぞれ０．０００６８〜１３．３μｍｏｌ／Ｌ、Ｓ−２７６５  ０．４０ｍｍｏｌ／Ｌ（ＫＭ＝０．２５ｍｍｏｌ／Ｌ）、及びＦＸａ  ０．１ｎｍｏｌ／Ｌであった。３７℃にて４０分間インキュベーション中の４０５ｎｍにおける線形性の吸光度の増加を、阻害剤及び／または酵素を含まない参照物と比較した場合の試験試料についての阻害率を算出するために用いた。ＦＸａ活性の５０％阻害を引き起こす阻害剤濃度に対応するＩＣ５０値を、マイクロソフトＸＬｆｉｔによる３−パラメータ方程式にデータを当てはめることによって算出した。
【００７８】
ｂ）  トロンビン阻害の測定
トロンビン阻害剤の効力力価を、ＦＸａに関してａ）に記載の原理にて自家で発色させる発色基質法によって、ただし代わりに０．３ｍＭの発色基質溶液Ｓ−２３６６（Chromogenix社、Molndal、スウェーデン）及び０．１ｎｍｏｌ／Ｌのヒトトロンビン（Haematologic Technologies Inc.、Essec Junction、バーモント州、米国）を用いて、測定した。
【００７９】
ｃ）  抗凝固活性の測定
ヒト血液を採取し、そしてクエン酸ナトリウム溶液（３．２ｇ／１００ｍＬ、クエン酸溶液１に対し血液９）を直接加えることによる、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ。血漿を遠心分離（１０００ｇ、１５分間）によって調製し、そして−８０℃にて保管する。そして、実験日にアリコットを３７℃にて急速に解凍し、そして血液凝固測定装置（coagulometer）のカップに加える前に氷上に保持する。慣用のプロトロンビン時間（ＰＴ）試験を、種々の濃度の試験化合物の存在下で行い、そして凝固時間を２倍にするために必要とされる試験化合物の濃度を、決定する。Thromborel（商標登録）S（Dade Behring社、Liederbach，ドイツ）を、水１０ｍＬで戻した。この溶液を４℃にて保持し、そして１週間以内に用いた。実験の前に、溶液を、少なくとも実験開始前に３０分間、３７℃にて保持した。Heinrich Amelung GmbH社（Lemgo、ドイツ）の血液凝固測定器（ball coagulation timer）KC 10Aを用いて、化合物がヒト血漿において凝固を防ぐことが可能かどうかを試験した。化合物を加えた血漿５０μｌがThromborel S  １００μｌを添加後に凝固する時間（プロトロンビン時間またはＰＴｉ）を、純粋な血漿が凝固するのにかかる時間（ＰＴ０）と比較する。この技術では、攪拌溶液の粘度の変化を用いて、凝固を定義する。ＩＣ５０を、血漿中の阻害剤濃度、すなわち最終アッセイ濃度の３倍に対するＰＴｉ／ＰＴ０曲線から算出する。
【００８０】
ｄ）  抗血栓活性のｉｎ  ｖｉｖｏ測定
腹部を開き、そして大静脈を露出する。血栓刺激としては、大静脈を部分的にうっ血させ、そして１枚のフィルター紙を塩化第二鉄に浸し、そして静脈の外表面に載せる。血栓の大きさを、実験終了時の血栓湿重量として測定する（参考文献：Thromb. Res. 2002年;107:163-168）。
【００８１】
上記のスクリーン  ａ）第Ｘａ因子阻害の測定において試験したとき、第Ｘａ因子活性の阻害に対する実施例の化合物のＩＣ５０値は１０μＭ未満となり、本発明の化合物が有用な治療特性を有することが期待されることを示した。
【００８２】
試験結果を、以下の表に示す：
【００８３】
【表２】
2007517870.tif 000023
【００８４】
本発明の特徴は、医学的治療における使用のための化学式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容可能なその塩である。
本発明のさらなる特徴によると、化学式（Ｉ）の複素環式誘導体または医薬的に許容可能なその塩を医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリアーとともに含んでなる医薬組成物が、提供される。
【００８５】
該組成物は、経口使用（例えば、錠剤、カプセル、水溶液もしくは油性溶液、懸濁液または乳濁液）；局所的使用（例えば、クリーム、軟膏、ジェル、あるいは、水溶液もしくは油性溶液または懸濁液）；経鼻的使用（例えば、経鼻吸入剤、鼻腔用スプレーまたは点鼻剤）；経膣または経直腸的使用（例えば、坐剤）；吸入による投与（例えば、乾燥粉末などの微細に分割された粉末、微結晶体または液体エアロゾルなど）；舌下または口腔内使用（例えば、錠剤またはカプセル）；あるいは、非経口使用（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む）（例えば、無菌の水溶液もしくは油性溶液または懸濁液）に適した形状であってもよい。一般的には、上記組成物を、慣用の賦形剤を用いた慣用の方法にて調製してもよい。
【００８６】
１またはそれより多くの賦形剤と組み合わせて単一の剤形を形成する活性成分（すなわち、化学式（Ｉ）の複素環式誘導体または医薬的に許容可能なその塩）の量は、治療される宿主及び具体的な投与経路に応じて必然的に異なるであろう。例えば、ヒトへの経口投与を目的とする処方物は、一般的には、組成物全体の約５〜約９８重量％の間で異なってもよい適切かつ好都合な量の賦形剤と混合された、例えば０．５ｍｇ〜２ｇの活性薬剤を、含有するであろう。単位剤形は、一般的には、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。
【００８７】
本発明のさらなる特徴によると、治療による人体または動物体の治療方法における使用のための、化学式（Ｉ）の複素環式誘導体または医薬的に許容可能なその塩が、提供される。
【００８８】
本発明は、さらに、以下における使用のための薬剤の生産におけるこのような活性成分の使用を含む：−
（ｉ）  第Ｘａ因子阻害効果の生成；
（ｉｉ）  抗凝固効果の生成；
（ｉｉｉ）  抗血栓効果の生成；
（ｉｖ）  第Ｘａ因子を介した疾患もしくは医学的状態の治療；
（ｖ）  血栓症を介した疾患もしくは医学的状態の治療；
（ｖｉ）  凝固障害の治療；及び／または、
（ｖｉｉ）  第Ｘａ因子を介した凝固を伴う血栓症もしくは塞栓症の治療。
【００８９】
本発明は、さらに、上記に定義した効果を生じる方法、または上記に定義した疾患もしくは障害を治療する方法を含み、該方法は、このような治療を必要とする温血動物に有効量の上記に定義した活性成分を投与することを含んでなる。
【００９０】
化学式（Ｉ）の化合物の治療または予防のための投与量の多さは、周知の医学原理にしたがい、医学的状態の性質及び重症度、治療されている動物または患者の年齢及び性別、ならびに投与経路によって当然異なるであろう。上記のように、化学式（Ｉ）の化合物は、抗凝固治療が必要とされる多様な医学的障害の治療または予防に有用である。このような目的で化学式（Ｉ）の化合物を用いる場合、例えば０．５〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲の１日経口投与量が、必要ならば分割投与によって与えられるように、概して投与されるであろう。非経口経路を用いる場合は、一般的に、低用量が投与され、例えば、例えば０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲の静脈内投与量が、一般的に用いられるであろう。好ましい、及び特に好ましい本発明の化合物については、一般的に、低用量（例えば、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲の１日投与量）が用いられるであろう。一般的に、経口または非経口投与のための好ましい投与量範囲は、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日であろう。
【００９１】
化学式（Ｉ）の化合物は、主にヒトを含む温血動物における使用のための治療剤または予防剤として価値があるが、それらはまた、抗凝固効果を生じることが必要とされる場合に（例えば、全血のｅｘ−ｖｉｖｏ保管中、または抗凝固特性を有する化合物についての生物学的試験の開発において）いつでも有用である。
【００９２】
本発明の化合物を、単独の治療として投与してもよく、あるいはこれを血栓溶解剤（例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子もしくはその誘導体、またはストレプトキナーゼ）などの他の薬理学的に活性な薬剤と併せて投与してもよい。また、本発明の化合物を、例えば、公知の血小板凝集阻害剤（例えば、アスピリン、トロンボキサン拮抗薬またはトロンボキサン合成阻害剤）、公知の脂質低下剤、または公知の降圧剤とともに投与してもよい。
【００９３】
これより、以下の実施例において、本発明を例証するが、ここで特に明記しない限り：−
（ｉ）  収率は、例証のためのみに示しており、そして必ずしも到達可能な最大値ではない；
（ｉｉ）  最終生成物は、ＴＯＦ質量分析計を備えたMicromass LCTシステムで分析された、十分なな高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）データを有する。ＭＳ条件：エレクトロスプレーイオン化、プラスモード、キャピラリー電圧２．３ｋＶ、及び脱溶媒和温度１５０℃。正確な質量を、ロイシンエンケファリン（m/z 556.2771）をロックマスとして用いて、プラスイオン化について測定した。構造を、核磁気共鳴法（ＮＭＲ）によって確認した。化学シフト値をデルタ目盛り上で測定し；以下の略語を用いた：ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；
（ｉｉｉ）  概して、中間体を、ＨＲＭＳデータを除き、最終生成物として特徴付けた。
【００９４】
（ｉｉ）  ２５４ｎｍにて作動するＵＶ検出器を備えた高速液体クロマトグラフィ装置、及びＮＭＲによって、純度を評価した。
（ｉｖ）  中間体及び生成物の精製を、フラッシュクロマトグラフィまたは高速逆相分取液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって行った。
【実施例】
【００９５】
（実施例１：６−｛４−[４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−スルホニル）−ピペラジン−１−カルボニル]−フェニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン）
工程Ａ
４−アセチル安息香酸（５．００ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）及び３．１９ｇのグリオキサル酸一水和物（３４．７ｍｍｏｌ、１．１４当量）を、酢酸５０ｍＬ中で１１０℃にて２０時間攪拌し、次いで４０℃に冷ました。溶媒を、エバポレータで真空除去した。残留物に水（１５ｍＬ）を加え、そして混合物を氷浴で冷却したl。得られた溶液を、アンモニア溶液で、ｐＨ９になるまで滴定した。メチルヒドラジン（３．００ｍＬ、５７．３ｍｍｏｌ、１．８８等量）を加え、そして混合物を加熱して５時間還流した。溶液を、真空濃縮した。固体残留物に、１Ｍ冷塩酸水溶液を、溶液がｐＨ１〜２になるまで加えた。固体をろ過し、そして一晩真空乾燥させた。固体をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で処理し、そして混合物を室温にて３時間超音波処理し、そしてろ過した。固体を２００ｍＬのジエチルエーテルで処理し、そしてろ過する前に２時間攪拌し、これを乾燥させた後に、４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−安息香酸が３３％の単離収率で得られた。
【００９６】
1H NMR (300 MHz; 溶媒及び内部標準としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ｄ７) δ(ppm) 3.81 (s, 3H), 7.06 (d, 1H, J＝9.7 Hz), 8.04 - 8.16 (m, 5H)
【００９７】
工程Ｂ
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−安息香酸溶液（０．６３７ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．９３０ｇ、５．７４ｍｍｏｌ、２．０７等量）を加えた。得られた溶液を、５−クロロ−２−（ピペラジン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール（WO 99/57113を参照されたい、０．６２２ｇ、２．０８ｍｍｏｌ、１．１１等量）を加えてすぐに、室温にて５時間攪拌した。反応混合物を２５℃にて１４時間攪拌し、次いで真空蒸発させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、まず酢酸エチル：トルエン（２：１）で溶出し、次いで酢酸エチルで溶出して、精製した。所望の画分の濃縮中に、白色固体が沈殿した。固体を熱酢酸エチル（５０ｍＬ）で粉末にして、微量の不純物を除去した。乾燥させた後、薄黄色固体を単離した。熱メタノールを用いて木炭上で脱色し、併せてメタノール中で再結晶化すると、０．７９ｇの６−{４−[４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−スルホニル）−ピペラジン−１−カルボニル]−フェニル}−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンが、微細な白色結晶として得られた（収率５６％）。
【００９８】
1H NMR (500 MHz; 溶媒及び内部標準としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ｄ７) δ(ppm)  3.23 (m, 4H), 3.50 - 3.90 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 7.03 (d, 1H, J＝9.6 Hz), 7.10 (m, 1H), 7.36 - 7.38 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.95 (m, 2H), 8.10 (d, 1H, J＝9.6 Hz)
HRMS (ESI+) calc.（計算値、以下同じ） [M+H]+  510.1003, found（実測値、以下同じ） 510.1025
【００９９】
（実施例２：６−｛４−[４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−スルホニル）−ピペラジン−１−カルボニル]−フェニル｝−２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン）
工程Ａ
マイクロ波用バイアルに、３，６−ジクロロピリダジン（６４５ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４２５ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）及び酢酸／水（５：１）９ｍＬを加えた。反応混合物を、１４０℃にて７０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を、０．１Ｍ酢酸アンモニウムを含有するアセトニトリル／５％アセトニトリル−水相の勾配を用いた分取ＨＰＬＣによって精製すると、４３６ｍｇの６−クロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンが得られた（収率７７％）。
【０１００】
1H NMR (400 MHz; 溶媒及び内部標準としてメタノール−ｄ４) δ(ppm) 6.96 (d, 1H), 7.45 (d, 1H)
【０１０１】
工程Ｂ
ジメチルホルムアミド５ｍＬに溶解した６−クロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン溶液（５００ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）に、塩化２−ジメチルアミノエチル塩酸塩（８２８ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム（１．５９ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（６３２ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、６５℃にて一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を水に溶解し、そして０．１Ｍ酢酸アンモニウムを含有するアセトニトリル／５％アセトニトリル−水相の勾配を用いた分取ＨＰＬＣによって精製すると、凍結乾燥後に、１７４ｍｇの６−クロロ−２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンが、淡褐色結晶として得られた（収率２２％）。
【０１０２】
1H NMR (400 MHz; 溶媒及び内部標準としてメタノール−ｄ４) δ(ppm) 2.35 (s, 6H), 2.82 (t, 2H), 4.26 (t, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.43 (d, 1H)
【０１０３】
工程Ｃ
５−クロロ−２−（ピペラジン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール（５．４２ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８０ｍＬに溶解した、４−カルボキシフェニルボロン酸（３．００ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．３４ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロホウ酸塩（５．８１ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温にて２時間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを真空除去し、そして粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによって３回精製すると（ジクロロメタン／メタノール、１００−９８／２）、４−（{４−[（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）スルホニル]ピペラジン−１−イル}カルボニル）フェニルボロン酸が、無色固体として得られた（収率５６％）。
【０１０４】
1H NMR (400 MHz; 溶媒及び内部標準としてメタノール−ｄ４) δ(ppm) 3.04 - 3.24 (m, 4H), 3.46 - 3.92 (m, 4H), 6.99 - 7.00 (m, 1H), 7.27 - 7.32 (m, 3H), 7.45 (d, 1H), 7.61 - 7.65 (m, 2H), 7.68 - 7.70 (m, 1H)
【０１０５】
工程Ｄ
６−クロロ−２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（７６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウムＩＩ（２１．９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をマイクロ波用バイアルに加えた。バイアルを真空にし、そしてアルゴンで２回満たした。１，２−ジ−メトキシエタン／水／エタノール（７：３：２）４ｍＬに溶解した４−（{４−[（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）スルホニル]ピペラジン−１−イル}カルボニル）フェニルボロン酸（１４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、そしてバイアルをもう一度真空にし、そしてアルゴンで満たした。反応混合物を、１５０℃にて１００秒間加熱し、ろ過し、そして０．１Ｍ酢酸アンモニウムを含有するアセトニトリル／５％アセトニトリル−水相の勾配を用いた分取ＨＰＬＣによって精製すると、蒸発及び一晩凍結乾燥させた後に、１０７ｍｇの６−{４−[４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−スルホニル）−ピペラジン−１−カルボニル]−フェニル}−２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンが得られた（収率６０％）。
【０１０６】
1H NMR (400 MHz; 溶媒及び内部標準としてメタノール−ｄ４) δ(ppm) 2.40 (s, 6H), 2.94 (t, 2H), 3.08 - 3.24 (m, 4H), 3.48 - 3.91 (m, 4H), 4.42 (t, 2H), 7.00 - 7.01 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.27 - 7.31 (m, 1H), 7.43 - 7.48 (m, 3H), 7.69 - 7.70 (m, 1H), 7.93 - 8.01 (m, 3H)
HRMS (ESI+) calc. [M+H]+  569.1738, found 569.1758
【０１０７】
（実施例３：６−{４−[４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−スルホニル）−ピペラジン−１−カルボニル]−フェニル}−２−（２−メチルアミノ−エチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン）
該化合物を、実施例２の手順にしたがって、４−（{４−[（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）スルホニル]ピペラジン−１−イル}カルボニル）−フェニルボロン酸から２６％の単離収率で調製した。
【０１０８】
1H NMR (400 MHz; 溶媒及び内部標準としてメタノール−ｄ４) δ(ppm) 2.72 (s, 3H), 3.05 - 3.26 (m, 4H), 3.49 (t, 2H), 3.53 - 3.95 (m, 4H), 4.56 (t, 2H), 7.00 - 7.01 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.28 - 7.31 (m, 1H), 7.44 - 7.49 (m, 3H), 7.68 - 7.71 (m, 1H), 7.96 (d, 2H), 8.06 (d, 1H)
HRMS (ESI+)  calc. [M+H]+  555.1581, found 555.1559
【０１０９】
（実施例４：６−{４−[４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−スルホニル）−ピペラジン−１−カルボニル]−フェニル}−２−エチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン）
該化合物を、実施例１の手順にしたがって、２９％の単離収率で調製した。
【０１１０】
1H NMR (400 MHz; 溶媒及び内部標準としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ｄ７) δ(ppm) 1.36 (t, 3H), 3.16 - 3.28 (m, 4H), 3.50 - 3.90 (m, 4H), 4.22 (q, 2H), 7.04 (d, 1H, J＝9.9 Hz), 7.10 (m, 1H), 7.35 - 7.38 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.97 (m, 2H), 8.09 (d, 1H, J＝9.9 Hz)
HRMS (ESI+) calc. [M+H]+  526.1316, found. 526.1298
【０１１１】
（実施例５：２−ブチル−６−{４−[４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−スルホニル）−ピペラジン−１−カルボニル]−フェニル}−２Ｈ−ピリダジン−３−オン）
該化合物を、実施例１の手順にしたがって、１５％の単離収率で調製した。
【０１１２】
1H NMR (400 MHz; 溶媒及び内部標準としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ｄ７) δ(ppm) 0.93 (t, 3H), 1.36 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 3.10 - 3.90 (m, 8H), 4.20 (t, 2H), 7.04 (d, 1H, J＝9.7 Hz), 7.10 (m, 1H), 7.35 - 7.38 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.97 (m, 2H), 8.09 (d, 1H, J＝9.7 Hz)
HRMS (ESI+)  calc. [M+H]+  554.1628, found. 554.1629
【０１１３】
（実施例６：６−{４−[４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−スルホニル）−ピペラジン−１−カルボニル]−フェニル}−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン）
該化合物を、実施例９の手順にしたがって、４０％の単離収率で調製した。
【０１１４】
1H-NMR (400 MHz; 溶媒及び内部基準としてジメチルスルホキシド−ｄ６) δ(ppm) 2.90 - 3.85 (m, 8H), 3.77 (t, 2H), 4.20 (t, 2H), 4.82 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.04 (d, 1H, J＝9.7 Hz), 7.32 (m, 1H), 7.45 - 7.51 (m, 3H), 7.78 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.04 (d, 1H, J＝9.7 Hz)
HRMS (ESI+)   calc. [M+H]+  542.1265, found. 542.1220
【０１１５】
（実施例７：６−{４−[４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−スルホニル）−ピペラジン−１−カルボニル]−フェニル}−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン）
該化合物を、実施例１の手順にしたがって、１９％の単離収率で調製した。
【０１１６】
1H NMR (400 MHz; 溶媒及び内部標準としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ｄ７) δ(ppm) 3.12 - 3.34 (m, 4H), 3.50 - 3.80 (m, 4H), 5.10 (q, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.20 (d, 1H, J＝9.8 Hz), 7.34 - 7.37 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.97 (m, 2H), 8.18 (d, 1H, J＝9.8 Hz)
HRMS (ESI+)   calc. [M+H]+  580.1033, found 580.1009
【０１１７】
（実施例８：６−{４−[４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−スルホニル）−ピペラジン−１−カルボニル]−フェニル}−２−（２−メトキシ−エチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン）
該化合物を、実施例９の手順にしたがって、３５％の単離収率で調製した。
【０１１８】
1H-NMR (400 MHz; 溶媒及び内部基準としてジメチルスルホキシド−ｄ６) δ(ppm) 2.96 - 3.26 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.30 - 3.80 (m, 4H), 3.75 (t, 2H), 4.31 (t, 2H), 7.03 (m, 1H), 7.05 (d, 1H, J＝9.7 Hz), 7.33 (m, 1H), 7.46 - 7.51 (m, 3H), 7.79 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.04 (d, 1H, J＝9.7 Hz)
HRMS (ESI+)   calc. [M+H]+  556.1422, found. 556.1385
【０１１９】
（実施例９：６−{４−[４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−スルホニル）−ピペラジン−１−カルボニル]−フェニル}−２−[２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン）
６−[４−（{４−[（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）スルホニル]ピペラジン−１−イル}カルボニル）フェニル]−ピリダジン−３−オール（WO 99/57113を参照されたい、０．０５４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム０．０１６ｇ（０．１１ｍｍｏｌ、１．０等量）及び１−ブロモ−２−（２−メトキシ−エトキシ）エタン０．０２ｇ（０．１１ｍｍｏｌ、１．０等量）を、１．５ｍＬの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で混合した。混合物を、１５０℃にて１時間、マイクロ波で処理した。いかなる追加処理も行わずに、精製を分取ＨＰＬＣで行ったところ、０．０２３ｇの６−{４−[４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−スルホニル）−ピペラジン−１−カルボニル]−フェニル}−２−[２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オンが得られた（収率３６％）。
【０１２０】
1H-NMR (400 MHz; 溶媒及び内部基準としてジメチルスルホキシド−ｄ６) δ(ppm) 2.96 - 3.26 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 3.30 - 3.80 (m, 4H), 3.53 (m, 2H), 3.82 (t, 3H), 4.30 (t, 3H), 7.03 (m, 1H), 7.06 (d, 1H, J＝9.7 Hz), 7.33 (m, 1H), 7.45 - 7.51 (m, 3H), 7.79 (m, 1H), 7.91 (m, 2H), 8.04 (d, 1H, J＝9.7 Hz)
HRMS (ESI+)   calc. [M+H]+  600.1683, found. 600.1671
【０１２１】
（実施例１０：６−{４−[４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−スルホニル）−ピペラジン−１−カルボニル]−フェニル}−２−フルオロメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン）
工程Ａ
６−クロロ−ピリダジン−３−オール（４６０ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン３ｍＬに溶解した。炭酸カリウムを、続いてジメチルホルムアミド１ｍＬを、溶液（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、マイクロ波用バイアル中に密封した。バイアルを−３０℃まで冷却し、低温度にてバイアル中で液化するブロモフルオロメタン（０．７４ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを室温に到達させ、それに続いて１５０℃にて１０分間加熱した。冷ました後、反応混合物をろ過し、そして溶液を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。画分をプールし、そして有機溶媒を真空除去した後、残った水相をジクロロメタンで抽出した。生成物が沈殿するとすぐに、有機層を合わせ、そして真空濃縮した。真空で固体をろ過し、そして乾燥させた後に、１７３ｍｇが単離された（収率３０％）。
【０１２２】
1H NMR (400 MHz, 溶媒及び内部基準としてCDCl3) δ(ppm)  5.97 (d, 2H, J＝51 Hz), 6.95 (d, 1H, J＝10 Hz), 7.22 (d, 1H, J＝10 Hz)
【０１２３】
工程Ｂ
ジメチルホルムアミド８ｍＬに溶解した４−（ジヒドロキシボリル）安息香酸（１．０８ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．８８ｇ、６．８ｍｍｏｌ）及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロホウ酸塩（２．１９ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を加えた。ジメチルホルムアミド８ｍＬに溶解した５−クロロ−２−（ピペラジン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール（１．８５ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を均一になるまで攪拌した。混合物を、室温にて１５時間攪拌した。粗反応混合物を、分取ＨＰＬＣによって精製した。プールした画分を凍結乾燥させると、２．２３ｇの生成物が得られた（収率７７％）。
【０１２４】
1H NMR (400 MHz; 溶媒及び内部標準としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ｄ７) δ(ppm)  3.21 (m, 4H), 3.68 (m, 4H), 7.11 (s, 1H), 7.29 - 7.38 (m, 3H), 7.61 (m, 2H), 7.83 (m, 1H), 7.92 (m, 2H), 8.46 (broad, s, 2H)
【０１２５】
工程Ｃ
６−クロロ−２−フルオロメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、[４−（{４−[（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）スルホニル]ピペラジン−１−イル}カルボニル）フェニル]ボロン酸（２３６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２０９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウムＩＩ（２６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び１，２−ジメトキシエタン／水／エタノール（７：３：２）２．２ｍＬを、マイクロ波用チューブに加えた。反応混合物を、１５０℃にて１５０秒間加熱した。粗反応混合物を、分取ＨＰＬＣによって精製した。プールした画分を凍結乾燥させた後、１０６ｍｇの生成物が、白色粉末として得られた（収率３８％）。
【０１２６】
1H NMR (400 MHz; 溶媒及び内部標準としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ｄ７) δ(ppm)  3.22 (m, 4H), 3.33 - 3.90 (m, 4H), 6.19 (d, 2H, J＝52 Hz ), 7.10 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.54 - 7.61 (m, 3H), 7.84 (s, 1H), 8.00 (m, 2H), 8.20 (m, 1H)
HRMS (ESI+)   calc. [M+H]+  530.1065, found. 530.1067.
【０１２７】
（実施例１１：６−{４−[４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−スルホニル）−ピペラジン−１−カルボニル]−フェニル}−２−ジフルオロメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン）
６−クロロ−ピリダジン−３−オール（５００ｍｇ、３．８３ｍｍｍｏｌ）を、マイクロ波用バイアル中でジメチルホルムアミド３．５ｍＬに溶解した。炭酸カリウム（２．１２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を溶液に加え、続いて１００℃にて１０秒間、マイクロ波加熱した。バイアルを−７８℃に冷却し、その後クロロジフルオロメタン（３．６８ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温に温めた後、バイアルを６０℃にて１０秒間マイクロ波加熱し、次いで、圧力を２２バールより下に保ちながら徐々に１３０℃まで上げた（合計反応時間１２分間）。ろ過した後、粗反応混合物を、分取ＨＰＬＣにより精製した。画分をプールし、そして有機溶媒を真空除去した後、残った水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、そして溶媒を真空除去すると、薄褐色の油性残留物１５８ｍｇが得られた（収率２３％）。
【０１２８】
1H NMR (400 MHz, 溶媒及び内部基準としてCDCl3) δ(ppm)  7.14 (d, 1H, J＝9.2 Hz), 7.56 (d, 1H, J＝9.1 Hz), 7.63 (t, 1H, J＝71.5 Hz)
【０１２９】
工程Ｂ
６−クロロ−２−ジフルオロメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（９４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、[４−（{４−[（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）スルホニル]ピペラジン−１−イル}カルボニル）フェニル]ボロン酸（２６６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２０４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウムＩＩ（３３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び１，２−ジメトキシエタン／水／エタノール（７：３：２）１．８ｍＬを、マイクロ波用チューブに加えた。反応混合物を、１５０℃にて１５０秒間加熱した。粗反応混合物を、分取ＨＰＬＣにより精製した。プールした画分を凍結乾燥させた後、１９０ｍｇの生成物が、白色粉末として得られた（収率６７％）。
【０１３０】
1H NMR (400 MHz; 溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ｄ７及び１滴の重水、内部基準としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ｄ７) δ(ppm)  3.25 (m, 4H), 3.50 - 3.90 (m, 4H), 7.11 (s, 1H), 7.36 - 7.38 (m, 1H), 7.58 - 7.61 (m, 3H), 7.66 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.20 (m, 2H), 8.48 (m, 1H)
HRMS (ESI+) calc. [M+H]+  548.0971, found 548.0970
【０１３１】
（実施例１２：６−{４−[４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル]−フェニル}−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン）
工程Ａ
６−クロロ−ピリダジン−３−オール（５．３４ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）、４−（２−クロロ−エチル）−モルホリン塩酸塩（７．６１ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１１．３ｇ、８１．７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル２０ｍＬ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬ、及び水０．５ｍＬに加えた。反応混合物を、１１６℃の油浴を用いて加熱した。４時間後に、ＬＣ／ＭＳは、６−クロロ−ピリダジン−３−オールの消失及びアルキル化生成物の形成を示した。室温に冷ました後、水１００ｍＬを混合物に加えた。水相を、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、そしてシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン／トリエチルアミン、１：６：０．０５）にかけると、溶媒を真空除去した後に、６−クロロ−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−ピリダジンー３−オンが得られた。残留物に、４Ｍ  ＨＣｌ水溶液２０ｍＬ及びメタノール２０ｍＬを加えた（ｐＨ〜２）。混合物を濃縮すると、固体残留物が得られ、これは熱エタノール中での再結晶化を介してさらに精製可能であった。最終的に、一塩酸塩として４．２ｇ（３７％）の生成物が、無色固体物質として得られた。
【０１３２】
1H NMR (400 MHz; 溶媒及び内部基準としてCD3OD) δ(ppm) 3.24 (m, 2H), 3.64 (t, 3H, J＝5.8 Hz), 3.68 (m, 2H), 3.83 (m, 2H),  4.07 (m, 2H), 4.55 (t, 3H, J＝5.8 Hz), 7.06 (d, 1H, J＝9.8 Hz), 7.56 (d, 1H, J＝9.8 Hz)
【０１３３】
工程Ｂ
６−クロロ−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン塩酸塩（６３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、４−（{４−[（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）スルホニル]ピペラジン−１−イル}カルボニル）−フェニルボロン酸（７８ｍｇ、０．１７ｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、マイクロ波用バイアル中で、２．０ｍＬのジメチルアセトアミド／水／エタノール（７：３：２）中に混合した。反応物を、１５０℃にて１５０秒間加熱した。冷ました後に混合物をろ過し、そして、精製するために逆相分取ＨＰＬＣに添加した。プールした画分を凍結乾燥させた後、７１ｍｇ（６７％）の生成物が、白色粉末として得られた。
【０１３４】
1H NMR (400 MHz; 溶媒及び内部標準としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ｄ７) δ(ppm) 2.48 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 3.30-3.60 (m, 10H), 3.94 (s, 2H), 4.33 (t, 2H, J＝6.7 Hz ), 4.62 (s, 2H), 7.03 (d, 1H, J＝9.6 Hz), 7.18 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.35-7.38 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.84 (m, 1H), 8.01 (d, 1H, J＝9.6 Hz)
HRMS (ESI+) [M+H]+ , calculated - found ＝-2.7 mDa
【国際調査報告】
2007517870.tif 000034
2007517870.tif 000035
2007517870.tif 000036
2007517870.tif 000037