(57)【要約】  本発明は、ある種のアリールアルキル酸化合物、組成物、ならびに肥満症および関連疾患を処置するかもしくは予防するための方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2007502862.tif 000240
［式中、
ＱはＯ、ＳもしくはＮＲ５であり；
Ａは
【化２】
2007502862.tif 000241
（ここで、ｐは１もしくは２である）
および
【化３】
2007502862.tif 000242
（ここで、ｍは０であり、そしてｎは１、２、３もしくは４であるか、または
ｍは１であり、そしてｎは１、２もしくは３である）
から選択されるリンカーであり、そしてここで、該リンカーは場合により１もしくは２個のＲ８基で置換されていてもよく；
Ｒ１およびＲ２は水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立して選択され；
Ｒ３は水素、場合によりヒドロキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはハロで置換されていてもよいフェニルから選択され；
Ｒ４は水素、ニトロおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択されるか；または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になる場合に、場合によりハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、１−モルホリニルカルボニルおよび１−ピペリジニルカルボニルから選択される２個までの置換基で置換されていてもよいベンゼン環を形成することができ、そして該ベンゼン環置換基の
２個が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり且つベンゼン環の隣接する炭素原子に結合している場合、それらは一緒になって５〜７員の炭素環式環を形成することができ；
Ｒ５は水素もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は水素、あるいは場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ビス［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］アミノまたは場合によりハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはシアノで置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ６およびＲ７は両方とも（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜５員の炭素環式環、または
【化４】
2007502862.tif 000243
（ここで、ＷはＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｏ、ＮＲ９、ＳもしくはＳＯ２である）
で表される６員環を形成することができ；
Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；そして
Ｒ９は水素もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである］
の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩およびエステル。
【請求項２】
ＱがＮＲ５であり；
Ａが
【化５】
2007502862.tif 000244
（ここで、ｐは１もしくは２である）
であり、そしてここで、該リンカーは場合により１もしくは２個のＲ８基で置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になる場合に、場合によりハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、１−モルホリニルカルボニルおよび１−ピペリジニルカルボニルから選択される２個までの置換基で置換されていてもよいベンゼン環を形成することができ；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＷが請求項１で定義されているとおりである
請求項１の化合物。
【請求項３】
ＱがＮＲ５であり；
Ａが
【化６】
2007502862.tif 000245
（ここで、ｍは０であり、そしてｎは１、２、３もしくは４であるか、または
ｍは１であり、そしてｎは１、２もしくは３である）
であり、そしてここで、該リンカーは場合により１もしくは２個のＲ８基で置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になる場合に、場合によりハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、１−モルホリニルカルボニルおよび１−ピペリジニルカルボニルから選択される２個までの置換基で置換されていてもよいベンゼン環を形成することができ；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ８が請求項１に定義されているとおりである
請求項１の化合物。
【請求項４】
ＱがＯであり；
Ａが
【化７】
2007502862.tif 000246
（ここで、ｐは１もしくは２である）
であり、そしてここで、該リンカーは場合により１もしくは２個のＲ８基で置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になる場合に、場合によりハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、１−モルホリニルカルボニルおよび１−ピペリジニルカルボニルから選択される２個までの置換基で置換されていてもよいベンゼン環を形成することができ；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＷが請求項１で定義されているとおりである
請求項１の化合物。
【請求項５】
ＱがＯであり；
Ａが
【化８】
2007502862.tif 000247
（ここで、ｍは０であり、そしてｎは１、２、３もしくは４であるか、または
ｍは１であり、そしてｎは１、２もしくは３である）
であり、そしてここで、該リンカーは場合により１もしくは２個のＲ８基で置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になる場合に、場合によりハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、１−モルホリニルカルボニルおよび１−ピペリジニルカルボニルから選択される２個までの置換基で置換されていてもよいベンゼン環を形成することができ；そして
Ｒ１、Ｒ２およびＲ８が請求項１で定義されているとおりである
請求項１の化合物。
【請求項６】
ＱがＳであり；
Ａが
【化９】
2007502862.tif 000248
（ここで、ｐは１もしくは２である）
であり、そしてここで、該リンカーは場合により１もしくは２個のＲ８基で置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になる場合に、場合によりハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、１−モルホリニルカルボニルおよび１−ピペリジニルカルボニルから選択される２個までの置換基で置換されていてもよいベンゼン環を形成することができ；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＷが請求項１で定義されているとおりである
請求項１の化合物。
【請求項７】
ＱがＳであり；
Ａが
【化１０】
2007502862.tif 000249
（ここで、ｍは０であり、そしてｎは１、２、３もしくは４であるか、または
ｍは１であり、そしてｎは１、２もしくは３である）
であり、そしてここで、該リンカーは場合により１もしくは２個のＲ８基で置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になる場合に、場合によりハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、１−モルホリニルカルボニルおよび１−ピペリジニルカルボニルから選択される２個までの置換基で置換されていてもよいベンゼン環を形成することができ；そして
Ｒ１、Ｒ２およびＲ８が、請求項１で定義されているとおりである
請求項１の化合物。
【請求項８】
４−［４’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸；
４−｛４’−［（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸；
トランス−２−｛［４’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−２−（｛４’−［（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−２−［（４’−｛［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−２−（｛４’−［（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［４’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）−３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛３’−フルオロ−４’−［（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタン−カルボン酸；および
トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３’−フルオロ−４’−｛［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］シクロペンタン−カルボン酸
よりなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項９】
４−［４’−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−４−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸；
２，２−ジメチル−４−｛４’−［（６−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−４−オキソブタン酸；
４−｛４’−［（６−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸；
４−｛４’−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸；
２，２−ジメチル−４−｛４’−［（５−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−４−オキソブタン酸；
２，２−ジメチル−４−｛４’−［（４−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−４−オキソブタン酸；
２，２−ジメチル−４−オキソ−４−［４’−（５，６，７，８−テトラヒドロナフト［２，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−２−イルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］ブタン酸；
４−｛４’−［（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸；
４−｛４’−［（５−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸；
２，２−ジメチル−４−オキソ−４−｛４’−［（５−プロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝ブタン酸；
トランス−２−（｛４’−［（６−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−２−（｛４’−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−２−（｛４’−［（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−２−（｛４’−［（５，６−ジメチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−２−｛［４’−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−２−（｛４’−［（６−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−２−（｛４’−［（５−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛４’−［（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛４’−［（６−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛４’−［（６−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛４’−［（５−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペン
タン−カルボン酸；
トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（４’−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−（１Ｓ，２Ｓ）−２−（｛４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−２−（｛４’−［（６−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロヘキサン−カルボン酸；
トランス−２−（｛４’−［（５−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロヘキサン−カルボン酸；
４−｛４’−［（５−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−４−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸；
トランス−２−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−２−（｛４’−［（６−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］−３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛３’−フルオロ−４’−［（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛３’−フルオロ−４’−［（５−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタン−カルボン酸；および
トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３’−フルオロ−４’−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］シクロペンタン−カルボン酸
よりなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項１０】
４−［４’−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸；
４−｛４’−［（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸；
４−｛４’−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸；
２，２−ジメチル−４−オキソ−４−［４’−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］ブタン酸；
４−［４’−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１，１’−ビフェニル
−４−イル］−２−（２−メトキシエチル）−４−オキソブタン酸；
４−｛４’−［（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−２−（２−メトキシエチル）−４−オキソブタン酸；
４−｛４’−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−２−（２−メトキシエチル）−４−オキソブタン酸；
トランス−２−（｛４’−［（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロブタン−カルボン酸；
トランス−２−（｛４’−［（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタン−カルボン酸；
４−｛４’−［（５−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸；
２，２−ジメチル−４−｛４’−［（６−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−４−オキソブタン酸；
４−｛４’−［（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸；
トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［４’−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−２−｛［４’−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝シクロペンタン−カルボン酸；
４−｛４’−［（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−４−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸；
２−（２−｛４’−［（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−２−オキソエチル）ペンタン酸；
トランス−２−（｛４’−［（５−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−２−（｛４’−［（６−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−２−（｛４’−［（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタン−カルボン酸；
４−｛４’−［（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−オキソブタン酸；
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−｛４’−［（５−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−４−オキソブタン酸；
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−｛４’−［（６−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−４−オキソブタン酸；
トランス−２−（｛４’−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−２−（｛４’−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−２−（｛４’−［（６−エトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−２−（｛４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛４’−［（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−（１Ｓ，２Ｓ）−２−（｛４’−［（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタン−カルボン酸；
２，２−ジメチル−４−｛４’−［（５−ニトロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−４−オキソブタン酸；
４−（４’−｛［４−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸；
トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛４’−［（４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−（１Ｓ，２Ｓ）−２−（｛４’−［（４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタン−カルボン酸；
シス−３−（｛４’−［（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロヘキサン−カルボン酸；
シス−３−（｛４’−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロヘキサン−カルボン酸；
トランス−２−［（４’−｛［６−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛４’−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−（１Ｓ，２Ｓ）−２−（｛４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−（１Ｓ，２Ｓ）−２−（｛４’−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−２−（｛４’−［（４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−２−（｛４’−［（４−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−２−（｛４’−［（５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−２−［（４’−｛［６−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−２−（｛４’−［（５−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−２−（｛４’−［（５，７−ジメチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタン−カルボ
ン酸；
トランス−２−［（４’−｛［６−（メチルスルホニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−２−（｛４’−［（５，６−ジメチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタン−カルボン酸；
４−｛４’−［（６−エトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸；
４−｛４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸；
トランス−２−（｛４’−［（５，７−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−２−（｛４’−［（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロプロパン−カルボン酸；
トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（４’−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−２−｛［４’−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝シクロプロパン−カルボン酸；
トランス−２−（｛４’−［（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロヘキサン−カルボン酸；
トランス−２−（｛４’−［（４−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロプロパン−カルボン酸；
トランス−２−（｛４’−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロプロパン−カルボン酸；
トランス−２−（｛４’−［（５，７−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロプロパン−カルボン酸；
トランス−２−（｛４’−［（４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロプロパン−カルボン酸；
トランス−２−｛［４’−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝シクロブタン−カルボン酸；
トランス−２−（｛４’−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロブタン−カルボン酸；
トランス−２−（｛４’−［（４−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロブタン−カルボン酸；
トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛４’−［（６−イソプロピル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−２−（｛４’−［（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−２−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛４’−［（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾー
ル−２−イル）アミノ］−３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−２−｛［４’−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛４’−［（４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−（１Ｓ，２Ｓ）−２−（｛４’−［（４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３’−フルオロ−４’−｛［６−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛３’−フルオロ−４’−［（５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛３’−フルオロ−４’−［（４−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛４’−［（５−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛４’−［（５，７−ジメチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛４’−［（５，７−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３’−フルオロ−４’−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３’−フルオロ−４’−｛［６−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−２−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロブタン−カルボン酸；
トランス−２−｛［４’−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝シクロブタン−カルボン酸；
トランス−２−｛［４’−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝シクロプロパン−カルボン酸；
トランス−２−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロプロパン−カルボン酸；
トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−イソプロピル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−２−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタン−カルボン酸；
トランス−２−［（３’−フルオロ−４’−｛［６−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］シクロペンタン−カルボン酸；
４−｛４’−［（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−４−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸；および
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［｛３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝（ヒドロキシ）メチル］シクロペンタンカルボン酸
よりなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項１１】
式（Ｉａ）
【化１１】
2007502862.tif 000250
［式中、
ＱはＯ、ＳもしくはＮＲ５であり；
Ａは
【化１２】
2007502862.tif 000251
（ここで、ｐは１もしくは２である）
および
【化１３】
2007502862.tif 000252
（ここで、ｍは０であり、そしてｎは１、２、３もしくは４であるか、または
ｍは１であり、そしてｎは１、２もしくは３である）
から選択されるリンカーであり、そしてここで、該リンカーは場合により１もしくは２個のＲ８基で置換されていてもよく；
Ｒ１およびＲ２は水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立して選択され；
Ｒ３は水素、場合によりヒドロキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはハロで置換されていてもよいフェニルから選択され；
Ｒ４は水素、ニトロおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択されるか；または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になる場合に、場合によりハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、１−モルホリニルカルボニルおよび１−ピペリジニルカルボニルから選択される２個までの置換基で置換されていてもよいベンゼン環を形成することができ、そして該ベンゼン環置換基の２個が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり且つベンゼン環の隣接する炭素原子に結合している場合、それらは一緒になって５〜７員の炭素環式環を形成することができ；
Ｒ５は水素もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は水素、あるいは場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ビス［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］アミノまたは場合によりハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはシアノで置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ６およびＲ７は両方とも（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜５員の炭素環式環、もしくは
【化１４】
2007502862.tif 000253
（ここで、ＷはＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｏ、ＮＲ９、ＳもしくはＳＯ２である）
で表される６員環を形成することができ；
Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；そして
Ｒ９は水素もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである］
の化合物またはその製薬学的塩およびエステル。
【請求項１２】
式（Ｉｂ）
【化１５】
2007502862.tif 000254
［式中、
ＱはＯ、ＳもしくはＮＲ５であり；
Ａは
【化１６】
2007502862.tif 000255
（ここで、ｐは１もしくは２である）
および
【化１７】
2007502862.tif 000256
（ここで、ｍは０であり、そしてｎは１、２、３もしくは４であるか、または
ｍは１であり、そしてｎは１、２もしくは３である。）
から選択されるリンカーであり、そしてここで、該リンカーは場合により１もしくは２個のＲ８基で置換されていてもよく；
Ｒ１およびＲ２は水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立して選択され；
Ｒ３は水素、場合によりヒドロキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはハロで置換されていてもよいフェニルから選択され；
Ｒ４は水素、ニトロおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択されるか；または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になる場合に、場合によりハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、１−モルホリニルカルボニルおよび１−ピペリジニルカルボニルから選択される２個までの置換基で置換されていてもよいベンゼン環を形成することができ、そして該ベンゼン環置換基の２個が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり且つベンゼン環の隣接する炭素原子に結合している場合、それらは一緒になって５〜７員の炭素環式環を形成することができ；
Ｒ５は水素もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は水素、あるいは場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ビス［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］アミノ、または場合によりハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはシアノで置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ６およびＲ７は両方とも（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜５員の炭素環式環、もしくは
【化１８】
2007502862.tif 000257
（ここで、ＷはＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｏ、ＮＲ９、ＳもしくはＳＯ２である）
で表される６員環を形成することができ；
Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；そして
Ｒ９は水素もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである］
の化合物またはその製薬学的塩およびエステル。
【請求項１３】
製薬学的に許容しうる担体と組み合わせて、治療的に有効な量の請求項１の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩もしくはエステルを含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１４】
製薬学的に許容しうる担体および１つもしくはそれ以上の製薬学的薬剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｇｅｎｔｓ）と組み合わせて、治療的に有効な量の請求項１の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩もしくはエステルを含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１５】
該製薬学的薬剤がβ−３−アゴニスト、ＣＢ−１アンタゴニスト、神経ペプチドＹ５阻害剤、食欲抑制剤およびリパーゼ阻害剤よりなる群から選択される肥満抑制薬である請求項１４の製薬学的組成物。
【請求項１６】
該製薬学的薬剤がインシュリン、インシュリン誘導体、ＰＰＡＲリガンド、スルホニル尿素薬剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアニド、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、１１−ベータ−ＨＳＤ阻害剤、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１誘導体、ＧＩＰおよびＧＩＰ誘導体、ＰＡＣＡＰおよびＰＡＣＡＰ誘導体、ならびにセクレチンおよびセクレチン誘導体よりなる群から選択される糖尿病の処置のための薬剤である請求項１４の製薬学的組成物。
【請求項１７】
該製薬学的薬剤がＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤、ニコチン酸、脂肪酸低下化合物、脂質低下薬、ＡＣＡＴ阻害剤、胆汁金属イオン封鎖剤（ｂｉｌｅ  ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔｓ）、胆汁酸再摂取阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送阻害剤およびフィブリン酸誘導体よりなる群から選択される脂質障害の処置のための薬剤である請求項１４の製薬学的組成物。
【請求項１８】
該製薬学的薬剤がβ−遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿薬、レニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト、ＥＴ受容体アンタゴニストおよびナイトレート（ｎｉｔｒａｔｅｓ）よりなる群から選択される抗高血圧薬である請求項１４の製薬学的組成物。
【請求項１９】
製薬学的に許容しうる担体と組み合わせて、治療的に有効な量の請求項８、９、１０、１１もしくは１２の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩もしくはエステルを含んで
なる製薬学的組成物。
【請求項２０】
製薬学的に許容しうる担体および１つもしくはそれ以上の製薬学的薬剤と組み合わせて、治療的に有効な量の請求項８、９、１０、１１もしくは１２の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩もしくはエステルを含んでなる製薬学的組成物。
【請求項２１】
治療的に有効な量の請求項１の化合物もしくは請求項１３の組成物を処置を必要とする患者に投与する段階を含んでなる肥満症の処置方法。
【請求項２２】
治療的に有効な量の請求項１の化合物もしくは請求項１３の組成物を誘発を必要とする患者に投与する段階を含んでなる体重減少の誘発方法。
【請求項２３】
治療的に有効な量の請求項１の化合物もしくは請求項１３の組成物を予防を必要とする患者に投与する段階を含んでなる体重増加の予防方法。
【請求項２４】
治療的に有効な量の請求項１の化合物もしくは請求項１３の組成物を処置を必要とする患者に投与する段階を含んでなる肥満関連障害の処置方法。
【請求項２５】
該肥満関連障害が異常脂質血症、コレステロール胆石、胆嚢疾患、痛風、癌、生理不順、不妊症、多嚢胞性卵巣、変形性関節症、睡眠時無呼吸、高トリグリセリド血症、症候群Ｘ（Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  Ｘ）、２型糖尿病、アテローム硬化性疾患、高脂血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、高血圧、心臓血管疾患、冠状動脈性心臓病、冠状動脈疾患、脳血管疾患、脳卒中および末梢血管疾患よりなる群から選択される請求項２４の方法。
【請求項２６】
１つもしくはそれ以上の製薬学的薬剤と組み合わせて、治療的に有効な量の請求項１の化合物を処置を必要とする患者に投与する段階を含んでなる肥満症の処置方法。
【請求項２７】
請求項１の化合物および１つもしくはそれ以上の製薬学的薬剤が単一の製薬学的投与製剤として投与される請求項２６の方法。
【請求項２８】
治療的に有効な量の請求項１４、１５、１６、１７もしくは１８の組成物を処置を必要とする患者に投与する段階を含んでなる肥満症の処置方法。
【請求項２９】
治療的に有効な量の請求項１４、１５、１６、１７もしくは１８の組成物を処置を必要とする患者に投与する段階を含んでなる肥満関連障害の処置方法。
【請求項３０】
肥満症および肥満関連障害の処置および／もしくは予防のための請求項１の化合物。
【請求項３１】
少なくとも１つの製薬学的に許容しうる、製薬学的に安全な担体もしくは賦形剤と組み合わせて請求項１に記載の少なくとも１種の化合物を含有する薬剤。
【請求項３２】
肥満症および肥満関連障害の処置および／もしくは予防用の薬剤を製造するための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３３】
肥満症の処置および／もしくは予防のための請求項３１に記載の薬剤。
【請求項３４】
式（ＩＩ）
【化１９】
2007502862.tif 000258
［式中、
Ｒは水素もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ＸはＣｌ、ＢｒもしくはＩであり；そして
Ｒ１およびＡは請求項１で定義されているとおりである］
の化合物をボロン酸エステル試薬と反応させて式（Ｘ）
【化２０】
2007502862.tif 000259
［式中、
Ｒは水素もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；そして
Ｒ１およびＡは請求項１で定義されているとおりである］
の化合物を生成せしめる段階；
およびパラジウム触媒の存在下で、そして場合により塩基の存在下で式（Ｘ）の化合物を式（ＩＸ）
【化２１】
2007502862.tif 000260
［式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＱは請求項１で定義されているとおりである］
の化合物とカップリングさせて式（ＶＩＩＩ）
【化２２】
2007502862.tif 000261
［式中、
Ｒは水素もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＡおよびＱは請求項１で定義されているとおりである］
の化合物を生成せしめる段階を含んでなる式（ＶＩＩＩ）の化合物の製造方法。
【請求項３５】
ボロン酸エステル試薬がピナコールボランであり、そして塩基が炭酸カリウムある請求項３４の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願との関係】
【０００１】
本願は、２００３年５月９日に出願された米国仮出願第６０／４６９，６１９号の利益を請求し、その内容はそれら全部が引用することにより本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、ある種のアリールアルキル酸化合物、組成物、ならびに肥満症および関連疾患を処置するかもしくは予防するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
除脂肪体重に対して体脂肪の過剰である肥満症は、現代社会において非常に蔓延している慢性疾患である。それは社会的不名誉と関連するだけでなく、減少した寿命ならびに不都合な精神発達、冠状動脈疾患、高血圧、脳卒中、糖尿病、高脂血症およびいくつかの癌を包含する多数の医学的問題とも関連する（例えば、非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３を参照）。
【０００４】
肥満症は依然として問題であり、そして処置は限定されている。従って、肥満症の軽減に有効な医薬品および処置処方計画を開発する必要がある。
【０００５】
肥満症に典型的な特徴は、主として、トリアシルグリセロールの蓄積に起因する白色脂肪組織（ｗｈｉｔｅ  ａｄｉｐｏｓｅ  ｔｉｓｓｕｅ）（ＷＡＴ）質量の増加である。ＷＡＴ質量のこの増加は、肥満症関連合併症の重要な寄与薬剤である。ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ，ＥＣ２．３．１．２）は、トリアシルグリセロール生合成の最終段階を触媒する膜結合酵素である。ＤＧＡＴ活性を示す２つの酵素が特性化されている：ＤＧＡＴ−１（ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ１型）（例えば、特許文献１；非特許文献４を参照）およびＤＧＡＴ−２（ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ２型）（例えば、非特許文献５を参照）。ＤＧＡＴ−１およびＤＧＡＴ−２は、有意なタンパク質配列同一性を示さない。重要なことには、ＤＧＡＴ−１ヌルマウスは、野生型同腹子と対照的に高脂肪食で調べた場合に肥満症にならない（非特許文献６）。ＤＧＡＴ−１ヌルマウスは、減少した食後血漿グルコースレベルを示し、そして増加したエネルギー消費を示すが、おそらく維持されたＤＧＡＴ−２活性のために、正常レベルの血清トリグリセリドを有する（非特許文献６）。ＤＧＡＴ−１は腸および脂肪組織において発現されるので（非特許文献４）、食事誘導肥満症へのＤＧＡＴ−１ヌルマウスの抵抗性を説明するために少なくとも２つの可能な機序がある。第一に、腸におけるＤＧＡＴ−１活性をなくすことは、キロミクロン粒子を介した腸細胞から循環へのトリアシルグリセロールの再構成および輸送を妨げることができる。第二に、脂肪細胞におけるＤＧＡＴ−１活性をノックアウトすることは、ＷＡＴにおけるトリアシルグリセロールの沈着を減少することができる。ＤＧＡＴ−１ヌルマウスの表現型は、食事誘導肥満症（ｄｉｅｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｏｂｅｓｅ）（ＤＩＯ）マウスにおけるＤＧＡＴ−１阻害剤での我々の研究の結果と一緒に、ＤＧＡＴ−１阻害剤が肥満症および肥満症関連合併症の処置に有用性を有することを示唆する。
【特許文献１】米国特許第６，１００，０７７号明細書
【非特許文献１】Ｎｉｓｈｉｎａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔａｂ．４３：５５４−５５８，１９９４
【非特許文献２】Ｇｒｕｎｄｙ  ａｎｄ  Ｂａｒｎｅｔｔ，Ｄｉｓ．Ｍｏｎ．３６：６４１−７３１，１９９０
【非特許文献３】Ｒｉｓｓａｎｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ，３０１：８３５−８３７，１９９０
【非特許文献４】Ｃａｓｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９５：１３０１８−１３０２３，１９９８
【非特許文献５】Ｃａｓｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：３８８７０−３８８７６，２００１
【非特許文献６】Ｓｍｉｔｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２５：８７−９０，２０００
【発明の開示】
【０００６】
発明の詳細な記述
本発明は、ＤＧＡＴ−１（ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ１型）の阻害においてそして肥満症および関連疾患の処置において有用性を有するアリールアルキル酸誘導体ならびにその製薬学的塩およびエステルに関する。
【０００７】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）
【０００８】
【化１】
2007502862.tif 000002
［式中、
ＱはＯ、ＳもしくはＮＲ５であり；
Ａは
【０００９】
【化２】
2007502862.tif 000003
（ここで、ｐは１もしくは２である）
および
【００１０】
【化３】
2007502862.tif 000004
（ここで、ｍは０であり、そしてｎは１、２、３もしくは４であるか、または
ｍは１であり、そしてｎは１、２もしくは３である）
から選択されるリンカーであり、そしてここで、該リンカーは場合により１もしくは２個のＲ８基で置換されていてもよく；
Ｒ１およびＲ２は水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立して選択され；
Ｒ３は水素、場合によりヒドロキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはハロで置換されていてもよいフェニルから選択され；
Ｒ４は水素、ニトロおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択されるか；または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になる場合に、場合によりハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、１−モルホリニルカルボニルおよび１−ピペリジニルカルボニルから選択される２個までの置換基で置換されていてもよいベンゼン環を形成することができ、そして該ベンゼン環置換基の２個が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり且つベンゼン環の隣接する炭素原子に結合している場合、それらは一緒になって５〜７員の炭素環式環を形成することができ；
Ｒ５は水素もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は水素、あるいは場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ビス［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］アミノまたは場合によりハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはシアノで置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ６およびＲ７は両方とも（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜５員の炭素環式環、もしくは
【００１１】
【化４】
2007502862.tif 000005
（ここで、ＷはＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｏ、ＮＲ９、ＳもしくはＳＯ２である）
で表される６員環を形成することができ；
Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；そして
Ｒ９は水素もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである］
の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩およびエステルである。
【００１２】
本発明の第二の態様は、式（Ｉａ）
【００１３】
【化５】
2007502862.tif 000006
［式中、
Ｑ、ＡおよびＲ１〜Ｒ４は式（Ｉ）について上記した意味を有する］
の化合物またはその製薬学的塩およびエステルである。
【００１４】
本発明の第三の態様は、式（Ｉｂ）
【００１５】
【化６】
2007502862.tif 000007
［式中、
Ｑ、ＡおよびＲ１〜Ｒ４は式（Ｉ）について上記した意味を有する］
の化合物またはその製薬学的塩およびエステルである。
【００１６】
本発明の例は、下記の実施例においてそして表１および２において見出すことができる。実施例に記述する化合物は本発明の代表であるものとし、そして本発明の範囲は実施例の範囲により限定されないことが理解される。本発明は開示される構造、物質、組成物および方法におけるバリエーションを以て実施することができ、そしてそのようなバリエーションは本発明の範囲内と見なされることを当業者は認識するであろう。
【００１７】
上記に示した用語は、全体にわたって以下の意味を有する：
「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌおよびＩを意味する。
【００１８】
「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」および「（Ｃ２−Ｃ６）アルキル」という用語は、それぞれ、約１〜約６個の炭素原子もしくは２〜約６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。該炭化水素基には、また、アルキル基の一部として環式アルキル基を包含することもできる。そのような基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロプロピル−メチルおよびシクロペンチル−メチル基が包含されるがこれらに限定されるものではない。
【００１９】
「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」という用語は、Ｏ原子に結合する、約１〜約６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。酸素原子は、それを介してアルコキシ置換基が分子の残りの部分に結合している原子である。該炭化水素基には、また、アルキル基の一部として環式アルキル基を包含することもできる。そのような基には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、３，３−ジメチルプロポキシ、シクロプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロペンチルオキシなどが包含されるがこれらに限定されるものではない。
【００２０】
「（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ」という用語は、ハロゲン原子により炭素上で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を意味する。そのような基には、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、２−クロロエトキシ、３−クロロプロポキシ、１−フルオロ−２，２−ジクロロエトキシなどが包含される。
【００２１】
「（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル」という用語は、ハロゲン原子により炭素上で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を意味する。そのような基には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、ジフルオロエチル、１−フルオロ−２，２−ジクロロエチル、３−クロロプロピル、４−ブロモヘキシルなどが包含される。
【００２２】
「アミノカルボニル」、「（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル」および「ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノカルボニル」という用語は、窒素原子が、それぞれ、非置換であるか、単一の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で、もしくは２個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている、窒素原子で置換されたカルボニル［Ｃ（＝Ｏ）］基を意味する。カルボニル基は、分子の残りの部分への置換基の結合点である。そのような基には、カルボキサミド［ＮＨ２Ｃ（＝Ｏ）−］、Ｎ−メチルカルボキサミド［ＣＨ３ＮＨＣ（＝Ｏ）］、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルカルボキサミド［ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）−］およびＮ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド［（ＣＨ３ＣＨ２）２ＮＣ（＝Ｏ）−］などが包含される。
【００２３】
「ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル」という用語は、窒素原子が単一の（Ｃ２−Ｃ６）アルキル基で置換され、そして該アルキルがヒドロキシ基でさらに置換されている、窒素原子で置換されたカルボニル［Ｃ（＝Ｏ）］基を意味する。そのような基には、２−ヒドロキシエチルアミド、３−ヒドロキシプロピルアミド、４−ヒドロキシヘキシルアミドなどが包含される。
【００２４】
「アミノスルホニル」、「（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル」および「ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノスルホニル」という用語は、窒素原子が、それぞれ、非置換であるか、単一の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で、もしくは２個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている、窒素原子で置換されたＳ（＝Ｏ）２基を意味する。Ｓ（＝Ｏ）２基は、分子の残りの部分への置換基の結合点である。そのような基には、アミノスルホニル［ＮＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−］、Ｎ−メチルアミノスルホニル［ＣＨ３ＮＨＳ（＝Ｏ）２］、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノスルホニル［ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２−］およびＮ，Ｎ，−ジエチルアミノスルホニル［（ＣＨ３ＣＨ２）２ＮＳ（＝Ｏ）２−］などが包含される。
【００２５】
「（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ」という用語は、窒素原子がカルボニル基で置換され、そして該カルボニル基が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基でさらに置換されているアミノ基を意味する。窒素原子は、分子の残りの部分への置換基の結合点である。そのような基には、アセチルアミノ［ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−］、プロパノイルアミノ［ＣＨ３ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−］およびｉ−ブタノイルアミノ［（ＣＨ３）２ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−］基などが包含される。
【００２６】
「（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ」という用語は、窒素原子がスルホニル［Ｓ（＝Ｏ）２］基で置換され、そして該スルホニル基が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基でさらに置換されているアミノ基を意味する。窒素原子は、分子の残りの部分への置換基の結合点である。そのような基には、メチルスルホニルアミノ［ＣＨ３Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−］、プロピルスルホニルアミノ［ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−］およびｉ−プロピルスルホニルアミノ［（ＣＨ３）２ＣＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−］基などが包含される。
【００２７】
「１−モルホリニルカルボニル」および「１−ピペリジニルカルボニル」という用語は、それぞれ、
【００２８】
【化７】
2007502862.tif 000008
を意味する。
【００２９】
「場合により置換されていてもよい」という用語は、そのように修飾される部分が０個乃至少なくとも最多数までの示される置換基を有し得ることを意味する。各置換基は、該置換が化学的に可能でありそして化学的に安定である限り、そのように修飾される部分上の任意の水素原子を置換することができる。任意の部分上に２個もしくはそれ以上の置換基がある場合、各置換基は任意の他の置換基とは独立に選択され、従って、同じかもしくは異なることができる。
【００３０】
任意の部分が置換されると記述される場合、それは該部分上の任意の利用可能な場所に位置することができる示される置換基の１個もしくはそれ以上を有することができる。任意の部分上に２個もしくはそれ以上の置換基がある場合、各用語は、各存在において任意の他のものとは独立に定義されるものとする。
【００３１】
式（Ｉ）、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の化合物の代表的な塩には、例えば、当該技術分野において周知である手段により無機もしくは有機酸もしくは塩基から形成される通常の無毒の塩および第四級アンモニウム塩が包含される。例えば、そのような酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、桂皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩が包含される。
【００３２】
塩基塩には、カリウムおよびナトリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ならびにジシクロヘキシルアミン塩およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンのような有機塩基とのアンモニウム塩が包含される。さらに、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルのようなハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチルのような硫酸ジアルキル；ならびに硫酸ジアミル、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルのような長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジルおよびフェネチルのようなハロゲン化アラルキルなどのような薬剤で四級化することができる。
【００３３】
本発明におけるエステルは、式（Ｉ）、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の化合物の無毒の製薬学的に許容しうるエステル誘導体である。これには、例えば、酢酸、安息香酸、マンデル酸、ステアリン酸、乳酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、グルコヘプトン酸およびグルコン酸を用いて製造される式（Ｉ）、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）のヒドロキシ含有化合物のエステル誘導体が包含される。これにはまた、例えば、製薬学的に許容しうるアルコールを用いて製造される式（Ｉ）および式（Ｉａ）のカルボン酸含有化合物のエステル誘導体も包含される。製薬学的に許容しうるアルコールには、メタノール、エタノ
ール、イソプロパノール、ブタノール、２−メチルプロパノール、２−メトキシエタノール、２−（ジメチルアミノ）エタノール、２−（ジエチルアミノ）エタノール、２−（１−ピペリジニル）エタノール、２−（１−モルホリニル）エタノール、ヒドロキシ酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド、ヒドロキシアセトンなどが包含されるがこれらに限定されるものではない。式（Ｉａ）の化合物はヒドロキシ酸であり、従って、環状エステル（すなわち、ラクトン）を形成し得ることもまた、当業者には明らかである。式（Ｉｂ）により表されるものを包含するこれらのエステルは、本発明の範囲内に包含される。式（Ｉ）、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の化合物は、当業者に周知である種々な通常の方法によりエステル化することができる。当業者は、これらならびに他のエステル化方法をうまく実施する方法を容易に理解するであろう。
【００３４】
式（Ｉ）、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の化合物上の感受性もしくは反応性基は、エステルを形成するための上記の方法のいずれかの間保護する必要があるかも知れず、そして保護基は、当該技術分野において周知である常法により付加しそして取り除くことができる。
【００３５】
本発明の化合物は、不斉中心の性質によるかもしくは束縛回転により、異性体の形態で存在し得る。不斉中心が（Ｒ）−、（Ｓ）−もしくは（Ｒ，Ｓ）立体配置である任意の異性体が存在し得る。
【００３６】
２個もしくはそれ以上の不斉中心が本発明の化合物に存在する場合に、例示する構造のいつくかのジアステレオマーおよび鏡像異性体が多くの場合に可能であること、そして純粋なジアステレオマーおよび純粋な鏡像異性体が好ましい態様を表すこともまた理解される。純粋な立体異性体、純粋なジアステレオマー、純粋な鏡像異性体およびその混合物は、本発明の範囲内であるものとする。
【００３７】
本発明の化合物の全ての異性体は、分離された、純粋な、部分的に純粋な、もしくはラセミ混合物の状態のいずれであっても、本発明の範囲内に包含される。該異性体の精製および該異性体混合物の分離は、当該技術分野において既知である標準的な技術により実施することができる。
【００３８】
二重結合もしくは環の周りの置換基の性質による幾何異性体は、シス（＝Ｚ−）もしくはトランス（＝Ｅ−）形態で存在することができ、そして両方の異性体が本発明の範囲内に包含される。
【００３９】
本発明の化合物の製造に利用すべき特定の方法は、所望の特定の化合物により決定される。特定の部分および種々な部分上の特定の置換基の選択のような要素は、全て本発明の特定の化合物の製造においてたどる経路で役割を果たす。これらの要素は当業者により容易に認識される。
【００４０】
任意の特定の化合物の合成に対して、ある種の置換基を含有する化合物の合成に保護基の使用が必要とされ得ることを当業者は認識するであろう。適当な保護基およびそのような基を付加しそして取り除く適切な方法の記述は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１に見出すことができる。
【００４１】
以下の反応スキームにおいて、実際に使用する試薬および溶媒は、有効な同等物であることが当該技術分野において周知であるいくつかの試薬および溶媒から選択することができることを当業者は認識するであろう。従って、特定の試薬もしくは溶媒が反応スキーム
において示される場合、それらはその特定の反応スキームの実施に望ましい条件の説明に役立つ例であることを意味する。本文において示されていない略語は、本開示において「略語および頭字語」のもとで後で記載する。
【００４２】
本発明の別の目的は、本発明の化合物を製造する方法を提供することである。該化合物は、以下の反応スキームおよび実施例に概説する方法により、そしてそれへの明らかな改変により容易に入手可能な物質から製造することができる。
【００４３】
本発明の化合物の一般的な製造
式（Ｉ）を有する本発明の化合物の製造は、反応スキーム１および反応スキーム２において以下に示す２つの一般法のいずれかにより実施することができる。
【００４４】
反応スキーム１において、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）のようなパラジウム触媒の存在下で、式（ＩＩＩ）のニトロフェニルボロン酸もしくはボロン酸エステルと式（ＩＩ）の化合物とのカップリング反応により、式（Ｖ）の中間体を生成せしめる。式（Ｖ）の化合物におけるニトロ基の還元は、鉄／酢酸のような標準的な手段により実施され式（ＶＩ）の対応するアミノ化合物を生成せしめることができる。式（ＶＩ）の化合物への別の経路は、式（ＩＶ）の場合により保護されていてもよいアニリノボロン酸／ボロン酸エステルと式（ＩＩ）の化合物とのパラジウム触媒によるカップリング反応、続いて必要に応じて脱保護を実施することであり、式（ＶＩ）の化合物が直接生成する。ニトロもしくはアミノボロン酸／ボロン酸エステル試薬（ＩＩＩ）および（ＩＶ）は、それぞれ、市販されているかもしくは当該技術分野において周知である手段により対応する容易に入手可能なハロニトロベンゼンから製造することができる。
【００４５】
次に、式（ＶＩ）の化合物を式（ＶＩＩ）の２−ハロ−置換された複素環および関連化合物と反応させて式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ1Ｈ）もしくは式（Ｉ）（Ｒ＝Ｈの場合）の化合物を生成せしめる。式（ＶＩＩＩ）化合物を標準的なエステル加水分解条件下で加水分解して式（Ｉ）の化合物を生成せしめることができる。
【００４６】
【化８】
2007502862.tif 000009
式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）のボロン酸もしくはボロン酸エステルが容易に入手可能ではない場合に有用な、式（ＶＩＩＩ）の化合物の製造の別の方法を以下の反応スキーム２に示す。式（ＩＩ）の対応する化合物からの式（Ｘ）のボロン酸エステルの製造は、ピナコールボランのようなボロン酸エステル試薬と（ＩＩ）との反応により行われ式（Ｘ）の中間体が生成する。式（Ｘ）のこのボロン酸／エステル試薬は、パラジウム触媒および炭酸カリウムのような塩基の存在下で式（ＩＸ）の２−アニリノ−複素環とカップリングさせ、式（ＶＩＩＩ）の中間体を生成せしめることができる。式（ＶＩＩＩ）化合物は、また、式（ＸＩ）の場合により保護されていてもよいハロアニリンと（Ｘ）とのカップリング反応を実施し、式（ＶＩ）の中間体への追加の経路を提供することによっても製造することができる。反応スキーム１に記述するように、（ＶＩＩＩ）の加水分解により、式（Ｉ）の化合物を生成せしめる。
【００４７】
【化９】
2007502862.tif 000010
式（ＩＩ）の化合物は、反応スキーム３に示すような標準的なフリーデル−クラフツアシル化反応により式（ＸＩＩ）の容易に入手可能な無水物もしくは式（ＸＩＩＩ）の酸塩化物−エステルから製造することができる。
【００４８】
【化１０】
2007502862.tif 000011
式（ＸＩＩＩ）の中間体は、市販されているかもしくは容易に入手可能な前駆体から簡単な方法で製造することができる。式（ＸＩＩＩａ）［Ａ＝−（ＣＨ２）Ｃ（Ｒ６）（Ｒ
７）−の（ＸＩＩＩ）］の製造の一般法を反応スキーム４に示す。式（ＸＶ）の置換されたカルボン酸のエステル化により、式（ＸＶＩ）の置換されたエステルを生成せしめ；ブロモ酢酸ｔ−ブチルでのエステルのアルキル化により、式（ＸＶＩＩ）のジエステルを生成せしめる。酸性条件下でのｔ−ブチル基の選択的除去により、式（ＸＶＩＩＩ）の一酸モノエステルを生成せしめ、それを標準的な手段（例えば、ＳＯＣｌ２）により式（ＸＩＩＩａ）のエステル−酸塩化物に転化することができる。
【００４９】
【化１１】
2007502862.tif 000012
Ａが
【００５０】
【化１２】
2007502862.tif 000013
であり、Ｒ６がＨであり、そしてｐが１である式（ＩＩ）の化合物は、水素化ナトリウムのような強塩基の存在下で、式（ＸＸ）の臭化フェナシルで式（ＸＩＸ）の置換されたマロン酸エステルをアルキル化して式（ＸＸＩ）の中間体を生成せしめることにより、反応スキーム５に示すようにして製造することができる。（ＸＸＩ）の加水分解および脱炭酸反応により、式（ＩＩａ）［Ａが−（ＣＨ２）ＣＨ（Ｒ７）−である（ＩＩ）］の化合物が生成する。
【００５１】
【化１３】
2007502862.tif 000014
Ａが
【００５２】
【化１４】
2007502862.tif 000015
であり、ｍが０であり、そしてｎが１、２、３もしくは４であり、そして場合により２個までのＲ８基で置換されていてもよい式（ＩＩ）化合物の製造を反応スキーム６に要約する。この反応スキームは、立体異性体が可能である式（ＩＩ）化合物を得る一般法を説明し、そして特に式（ＩＩｄ）および式（ＩＩｅ）の（Ｒ，Ｒ）ジアステレオマーの製造を示す。
【００５３】
反応スキーム６において、式（ＸＩＩｂ）［Ａが
【００５４】
【化１５】
2007502862.tif 000016
であり、ｍが０であり、そしてｎが１、２、３もしくは４であり、そして場合により２個までのＲ８基で置換されていてもよい式（ＸＩＩ）］の無水物は、式（ＸＩＩＩｂ）［Ａが式（ＸＩＩ）についての上記のとおりに定義される式（ＸＩＩＩ）］の化合物に２段階で転化される。反応スキーム３の方法に従って（ＸＩＩＩｂ）から式（ＩＩｂ）の化合物を製造する。式（ＩＩｂ）は、塩基性加水分解により式（ＩＩｃ）の化合物に転化することができる。所望に応じて、（ＩＩｃ）は、標準的な手段により、例えば（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンのような光学活性塩基でのそのジアステレオマー塩
の選択的結晶化、および該塩の酸性化により光学的に精製された化合物を遊離することによって、その光学対掌体に分割することができる。このようにして、式（ＩＩｄ）の化合物を製造し、そして式（Ｉｅ）の対応するエステルに転化することができる。
【００５５】
式（ＩＩｂ）〜（ＩＩｅ）の中間体は、上記の反応スキーム１および２に概説する方法により対応する式（Ｉ）化合物に個々に進めることができ、従って、式（Ｉ）の異なるジアステレオマー化合物の製造を可能にすることが理解されるべきである。
【００５６】
【化１６】
2007502862.tif 000017
式（ＩＩ）の他の化合物は、当該技術分野において既知である方法によりそして本明細書に記述する方法により、例えば、化合物１（ＭｃＤｏｎａｌｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３５：２６６６−２６６９，１９７０に記述されているようにして製造する）、２（Ｈｒｏｎｏｗｓｋｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．６６：６１−７０，１９８８に記述されているようにして製造する）、３（Ｃｈｕｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．５：１０９７−１１０２，１９９５；Ｓｅｅｔｚ，ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ  １０７：１６０−１６２，１９８８に記述されているようにして製造する）、４（Ｊｕｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｕｌｌ．Ｋｏｒｅａｎ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９：２０６−２０９，１９８８に記述されているようにして製造する）；５（例えば、米国特許第６，５６２，８２８号に記述されている方法を参照）；６および７（例えば、Ｃａｒｌｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．９：９４−９６，１９７７；米国特許第３，２５６，２
７７号；Ｂｕｓｈｗｅｌｌｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５４：２４０４−２４０９，１９８９に記述されている方法を参照）を用いることにより製造することができる。
【００５７】
【化１７】
2007502862.tif 000018
さらに、式（ＩＩ）の化合物は、当該技術分野において既知である他の方法を適用することにより製造することができる。例えば、８−１３に示す式（ＩＩ）の下記の特定の化合物を製造するために、以下の方法を用いることができる：８（例えば、ＷＯ９６１５０９６および米国特許第５，７８９，４３４号を参照）；９（例えば、ＷＯ９７１７３１７に記述されている方法を参照）；１０（例えば、ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｍｅｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４４：２５１１−２５２２，２００１；Ｇａａｒｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．５１：１２２９−１２３３，１９９７；Ｋｕｃｈａｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．５１：２６１７−２５，１９８６に記述されている方法を参照）；１１（例えば、Ｋａｗａｍａｔｓｕ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．３０：４５４−４５９，１９８０；Ｂａｊａｊ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｄｉａｎ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．５２：１０７６−１０７８，１９７５に記述されている方法を参照）；１２および１３（例えば、ＷＯ９６１５０９６およびＳｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．２３Ｂ：８２１−８２４，１９８４に記述されている方法を参照）。
【００５８】
【化１８】
2007502862.tif 000019
式（ＩＸ）の化合物は、一般に不活性溶媒中で一緒に加熱することにより、式（ＶＩＩ）の化合物と反応させることによって式（ＸＸＩＩ）のアニリンの反応により製造することができる。この方法を反応スキーム７において説明する。
【００５９】
【化１９】
2007502862.tif 000020
式（ＩＸ）の他の化合物は、当該技術分野において既知である他の方法により、例えば、当該技術分野において記述されているように（Ｓｈａｒｍａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１５：５３−５９，１９６１；Ｓｃｈａｎｔｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２８：１４５１−１４６２，１９９８）、式（ＸＸＩＩ）のアニリンと２−オキソエチルチオシアネートとの反応により２−（アリールアミノ）−チアゾールを形成することにより製造することができる。
【００６０】
式（ＶＩＩ）の化合物は、下記の如き当該技術分野において既知である方法により製造することができる：（ａ）２−クロロ−５−シアノベンゾチアゾールおよび２−クロロ−６−シアノベンゾチアゾール（ＷＯ２００２０００６３３）；（ｂ）５−アセトアミド−２−クロロベンゾチアゾール（Ｓｈａｒｐｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１５：５２３−５２９，１９７２）；（ｃ）６−アセトアミド−２−クロロベンゾチアゾー
ル（Ｋａｔｚ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７３：４００７−４０１０，１９５１）；（ｄ）２−クロロ−５−ベンゾチアゾールカルボキサミド、２−クロロ−Ｎ−メチル−６−ベンゾチアゾールカルボキサミド、２−クロロ−Ｎ−エチル−５−ベンゾチアゾールカルボキサミド、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ベンゾチアゾールカルボキサミド、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−ベンゾチアゾールカルボキサミド、２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−ベンゾチアゾールカルボキサミド、２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−ベンゾチアゾールカルボキサミドおよび２−クロロ−７−モルホリノカルボニル−ベンゾチアゾール（米国特許第３，６５４，２９６号）；（ｅ）６−ブトキシ−２−クロロ−ベンゾチアゾール（Ｂｏｒｄｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｆａｒｍａｃｏ  ４９：１５３−１６６，１９９４）；（ｆ）２−クロロ−６−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール、２−クロロ−５−シアノ−ベンゾオキサゾールおよび５−シアノ−２−メチルチオベンゾチアゾール（欧州特許出願ＥＰ１３０８４３９Ａ１）；（ｇ）２−クロロ−５−メチルスルホニル−ベンゾオキサゾール（Ｌｏｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６１：３２８９−３２９７，１９９６）；（ｈ）２−クロロ−５−（４−メチル−フェニル）−チアゾール、２−クロロ−５−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾールおよび２−クロロ−５−（２，４−ジメチル−フェニル）−チアゾール（Ｍｅｒｉｊａｎｉａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１：５４３−５４５，１９８６；（ｉ）２−クロロ−５−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール（Ｆｒ．Ｄｅｍａｎｄｅ  ＦＲ  ２１５２３４５）；（ｊ）２−クロロ−４，５−ジメチルチアゾール（Ｂｅｇｔｒｕｐ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．４６：３７２−３８３，１９９２）；（ｋ）２−クロロ−４−ヒドロキシメチルチアゾール（ＷＯ２００００７８７４６）；（ｌ）２−クロロ−４−メチルチアゾール（欧州特許出願ＥＰ１２１６９９７）；（ｍ）２−クロロ−５−シアノベンゾオキサゾール、２−クロロ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル、２−クロロ−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール、２−クロロ−５−フルオロベンズイミダゾール、２，５−ジクロロベンズイミダゾール、２−クロロ−５−ニトロベンズイミダゾール、２−クロロ−１−メチルベンズイミダゾール、２−クロロ−５−トリフルオロメチル−１−メチルベンズイミダゾールおよび２−クロロ−５−フルオロ−１−メチルベンズイミダゾール（欧州特許出願公開第１３０８４３９Ａ１号）；（ｎ）２−クロロ−１−メチル−ベンズイミダゾール、２−クロロ−１−エチル−ベンズイミダゾール、２−クロロ−１−イソプロピル−ベンズイミダゾール、２−クロロ−１−ベンジル−ベンズイミダゾールおよび２−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−１−ベンズイミダゾール（ＷＯ２００１０４７８９８）；（ｏ）２−クロロ−１−シクロプロピル−ベンズイミダゾール（Ｏｒｊａｌｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０：５８６−５９３，１９９７）；（ｐ）２−クロロ−７−メトキシ−１−イソプロピル−ベンズイミダゾールおよび２−クロロ−５−フルオロ−１−イソプロピル−ベンズイミダゾール（Ｆｒ．Ｄｅｍａｎｄｅ  ＦＲ２７７３８００）。
【００６１】
式（Ｉａ）を有する化合物は、当業者に既知である選択的還元剤および選択的還元の方法の使用により、式（Ｉ）もしくは式（ＶＩ）の化合物から製造することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物を水素化ホウ素ナトリウムもしくは同様の還元剤で処理して式（Ｉａ）の対応する化合物を生成せしめることができる。
【００６２】
式（Ｉｂ）化合物は、トルエンのような無水溶媒においてヒドロキシ酸のラクトン化の標準方法により（例えば、ＴｓＯＨのような酸触媒の存在下で）、式（Ｉａ）化合物から製造される。
【００６３】
【化２０】
2007502862.tif 000021
本発明の例は、下記の実施例ならびに表１および２において見出すことができる。実施例に記述する化合物は本発明の代表であるものとし、そして本発明の範囲は実施例の範囲により限定されないことが理解されるであろう。開示する構造、物質、組成物および方法についてのバリエーションを以て本発明を実施することができ、そしてそのようなバリエーションは本発明の範囲内と見なされることを当業者は認識するであろう。
【００６４】
本発明の化合物の製造
一般的な情報
質量スペクトル
化学イオン化質量スペクトル（ＣＩ−ＭＳ）は、Ｊ＆Ｗ  ＤＢ−５カラム（０．２５ｕＭコーティング；３０ｍｘ０．２５ｍｍ）を有するＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ５８９０ガスクロマトグラフを備えたＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ５９８９Ａ質量分析計で得られた。イオン源は２５０℃で維持し、そしてスペクトルはスキャン当たり２秒で５０〜８００ａｍｕをスキャンした。
【００６５】
液体クロマトグラフィー−エレクトロスプレー質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ）データは、以下の２つの方法の一方を用いることにより得られた。以下に提供する実施例および表において、ＬＣ−ＭＳデータはＨＰＬＣ保持時間（保持時間）とともに示される。他に記載される場合を除いて、方法１を用いた。
【００６６】
方法１：クォータナリポンプ、２５４ｎｍに設定した可変波長検出器、ＹＭＣプロＣ−１８カラム（２ｘ２３ｃｍ、１２０Ａ）、およびエレクトロスプレーイオン化を有するＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱイオントラップ質量分析計を備えたＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ１１００ＨＰＬＣ。スペクトルは、供給源におけるイオンの数に従って可変イオン時間を用いて１２０〜１２００ａｍｕをスキャンした。溶離剤は、Ａ：０．０２％のＴＦＡを有する水中２％のアセトニトリル、およびＢ：０．０１８％のＴＦＡを有するアセトニトリル中２％の水であった。１．０ｍＬ／分の流速で３．５分にわたって１０％Ｂ〜９５％Ｂの勾配溶出を９５％Ｂで０．５分の初期保持および０．５分の最終保持とともに用いた。全実行時間は、６．５分であった。
【００６７】
方法２：２台のＧｉｌｓｏｎ３０６ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ２１５Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ、Ｇｉｌｓｏｎ  ｄｉｏｄｅ  ａｒｒａｙ検出器、ＹＭＣ  Ｐｒｏ  Ｃ−１８カラム（２ｘ２３ｍｍ、１２０Ａ）、およびｚ−スプレーエレクトロスプレーイオン化を有するＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＺ単一四重極質量分析計を備えたＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣシステム。スペクトルは、１．５秒にわたって１２０〜８００ａｍｕをスキャンした。ＥＬＳＤ（蒸発光散乱検出器）データもまた、アナログチャンネルとして得られた。溶離剤は、Ａ：０．０２％のＴＦＡを有する水中２％のアセトニトリル、およびＢ：０．０１８％のＴＦＡを有するアセトニトリル中２％の水であった。１．５ｍＬ／分の流速で３．５分にわたって１０％Ｂ〜９０％Ｂの勾配溶出を９０％Ｂで０．５分の初期保持および０．５分の最終保持とともに用いた。全実行時間は、４．８分であった。余分の切り替え弁をカラム切り替えおよび再生に使用した。
【００６８】
ＮＭＲスペクトル
通常の一次元ＮＭＲ分光法を３００ＭＨｚもしくは４００ＭＨｚＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−ｐｌｕｓ分光計上で行った。サンプルをＣａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ
Ｌａｂｓから入手した重水素化溶媒に溶解し、そして５ｍｍ  ＩＤ  Ｗｉｌｍａｄ  ＮＭＲチューブに移した。スペクトルは、２９３°Ｋで得られた。化学シフトはｐｐｍスケールで記録し、そして１ＨスペクトルではＤＭＳＯ−ｄ６の２．４９ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮの１．９３ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤの３．３０ｐｐｍ、ＣＤ２Ｃｌ２の５．３２ｐｐｍおよびＣＤＣｌ３の７．２６ｐｐｍ；そして１３ＣスペクトルではＤＭＳＯ−ｄ６の３９．５ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮの１．３ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤの４９．０ｐｐｍ、ＣＤ２Ｃｌ２の５３．８ｐｐｍおよびＣＤＣｌ３の７７．０ｐｐｍのような適切な溶媒シグナルを基準とした。
【００６９】
キラルクロマトグラフィー
キラルクロマトグラフィーは、固定相としてＲｅｇｉｓ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからのＰｉｒｋｌｅ  Ｃｏｖａｌｅｎｔ（Ｒ，Ｒ）  Ｗｈｅｌｋ−Ｏ  ２  １０／１００を用いることにより実施した。移動相は、Ａ＝ヘキサン（０．１％のＴＦＡを含有する）およびＢ＝イソプロピルアルコール（０．１％のＴＦＡを含有する）からなった。通常の勾配は、２５分にわたって１０％Ｂ〜６０％Ｂであった。ある場合には、１０〜９０％Ｂもしくは５０〜９０％Ｂの勾配を使用した。定量および画分収集は、３３０ｎｍで（また２８０ｎｍでも）のＵＶ検出に基づいた。サンプルは、典型的に、注入前にＤＭＦに溶解し；分析作業には、これらのサンプル溶液をメタノールでさらに希釈した。分析作業には、４．６ｘ２５０ｍｍカラム、流速＝１ｍＬ／分およびシマズ分析ＨＰＬＣを用いた。分取作業には、５０ｍｇの典型的な注入サンプル量で、２０ｘ２５０ｍｍカラム、流速＝２５ｍＬ／分およびギルソンＨＰＬＣを用いた。
【００７０】
略語および頭字語
以下の略語を本開示の全体にわたって使用する場合に、それらは下記の意味を有する：ａｑ                    水性
ＢｕＯＨ                ブタノール
ＣＤＣｌ３              重水素化クロロホルム
セライト(R)             珪藻土フィルター剤、(R)Ｃｅｌｉｔｅ  Ｃｏｒｐ．
ＤＣＥ                  ジクロロエタン
ＤＣＭ                  ジクロロメタン
ＤＭＦ                  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６          重水素化ジメチルスルホキシド−
ｅｅ                    鏡像体過剰率
ＥＩ−ＭＳ              電子衝撃−質量分析
ＥＳＩ−ＭＳ            エレクトロスプレーイオン化−質量分析
ＥｔＯＨ                エタノール
ＥｔＯＡｃ              酢酸エチル
ｈ                      時間
ｉＰｒＯＨ              イソプロパノール
ＧＣ−ＭＳ              ガスクロマトグラフィー−質量分析
ＨＰＬＣ                高速液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ                高分解能質量分析
ＬＣ−ＭＳ              液体クロマトグラフィー−質量分析
ＭｅＩ                  ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ                メタノール
ｍｉｎ                  分
ＭＳ                    質量分析
ＮＭＲ                  核磁気共鳴
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジク
ロロパラジウム（ＩＩ）
ｐ．ｏ．                経口投与される
Ｒｆ                    ＴＬＣ移動率
ｒｔ                    室温
ＴＦＡ                  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                  薄層クロマトグラフィー
【００７１】
式（ＩＩ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物の製造
中間体Ａ
４−（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチル
【００７２】
【化２１】
2007502862.tif 000022
４−ヨードホルムアニリド
【００７３】
【化２２】
2007502862.tif 000023
段階１．１００ｍＬのＴＨＦおよび１００ｍＬのトルエン中の４−ヨードアニリン（３０．０ｇ，１３７ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（１６．０ｇ，１５７ｍｍｏｌ）およびギ酸（１０．８ｇ，２３５ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン雰囲気下で添加漏斗（ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｆｕｎｎｅｌ）からゆっくりと加えた。添加中、反応混合物温度を１５℃未満に保った。添加を終えた後に、混合物をｒｔで一晩攪拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（２ｘ２００ｍＬ）および２００ｍＬの飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、混合物を減圧下で濃縮して４−ヨードホルムアニリドを黄色がかった白色の固体として生成せしめた（３３．５ｇ，＞９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ）および３０％の互変異性体；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４８．０（ＭＨ＋）。
【００７４】
４−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸
【００７５】
【化２３】
2007502862.tif 000024
段階２．ジクロロエタン（１５０ｍＬ）中のブロモベンゼン（７．７１ｇ，４９．１ｍｍｏｌ）および３，３−ジメチルジヒドロ−２，５−フランジオン（５．９９ｇ，４６．７ｍｍｏｌ）の冷却溶液（氷／水浴）に三塩化アルミニウム（１３．２８ｇ，９９．５８ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を取り除き、そして反応混合物をｒｔで一晩攪拌した。混合物を氷／水浴中で再び冷却し、そして次に１Ｍの水性塩酸でクエンチした。水（７０ｍＬ）を加え、そして層を分離した。水層を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ装置、１７：８３  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して４−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸を白色の固体として生成せしめた（８．３４ｇ，６３％）。ＬＣ−ＭＳ：保持時間２．７９分；ｍ／ｚ２８４．８（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３６（ｓ，６Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ）。
【００７６】
４−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチル
【００７７】
【化２４】
2007502862.tif 000025
段階３．メタノール（１００ｍＬ）中の４−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸（８．３３ｇ，２９．２ｍｍｏｌ）および２，２−ジメトキシプロパン（３．９５ｇ，３７．９ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン中１ＭのＨＣｌ（２．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で２２ｈ攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。トルエン（２ｘ６０ｍＬ）を加え、そして混合物を再び濃縮して（２ｘ）４−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチルを黄色がかった白色の半固体として生成せしめた（８．６０ｇ，９９％）。この物質をさらに精製せずに次の段階において使用した。ＬＣ−ＭＳ：保持時間３．２３分；ｍ／ｚ２９８．８（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３４（ｓ，６Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ）。
【００７８】
４−［４’−（ホルミルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチル
【００７９】
【化２５】
2007502862.tif 000026
段階４．２Ｌの３つ口丸底フラスコに、４−ヨードホルムアニリド（３０．０ｇ，１２１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３０．８ｇ，１２１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、酢酸パラジウム（０．８２ｇ，３．６ｍｍｏｌ，３ｍｏｌ％）、酢酸カリウム（３５．７０ｇ，３６４．３ｍｍｏｌ）および５００ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを入れた。溶液にアルゴンをｒｔで３０分間穏やかに泡立てることにより混合物を脱気した。次に、反応が完了するまで（２〜３時間）混合物をアルゴン下で８０℃で加熱した。混合物をｒｔに冷却した後に、４−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチル（３６．３ｇ，１２１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５９．４ｇ，１８２ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（４．２ｇ，３．６ｍｍｏｌ，３ｍｏｌ％）を加えた。次に、反応混合物をアルゴン下で８０℃で一晩加熱した。混合物をｒｔに冷却し、そして水（１．５Ｌ）でゆっくりと希釈し、それは固形物を沈殿させた。固体を濾過により取り除き、そして５００ｍＬの水で洗浄した。次に、固体を５００ｍＬの塩化メチレンに溶解し、そして溶液をセライト(R)のパッドに通すことにより黒色の粒子を除いた。濾液を１５０ｍＬの水（２ｘ）で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、溶液を減圧下で濃縮して濃い褐色の残留物を生成せしめた。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）およびヘキサン（２００ｍＬ）中で１ｈ攪拌した。濾過および乾燥後に、４−［４’−（ホルミルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチルが黄色の固体として得られた（２８．０ｇ，６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｍ，６Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ）および４０％の互変異性体；ＥＳＩ−ＭＳ
ｍ／ｚ３４０．１（ＭＨ＋）。
【００８０】
４−（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチル
【００８１】
【化２６】
2007502862.tif 000027
段階５．２０ｍＬのメタノール中の４−［４’−（ホルミルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチル（２．４０ｇ，７．０７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、７ｍＬの濃塩酸をｒｔ未満で加えた。反応混合物をｒｔで一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そして飽和水性重炭酸ナトリウム溶液をｐＨ＞８．０までゆっくりと加えた。次に、水層を塩化メチレン（２ｘ２５ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物を減圧下で濃縮して４−（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン
酸メチルを薄い赤色の固体として生成せしめた（２．１ｇ，９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３１２．４（ＭＨ＋）；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ＭＨ＋の計算値３１２．１５９４、実測値３１２．１５９７。
【００８２】
中間体Ｂ
４−（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−４−オキソ−２−（２−フェニル−エチル）ブタン酸エチル
【００８３】
【化２７】
2007502862.tif 000028
２−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］−２−（２−フェニルエチル）−マロン酸ジエチル
【００８４】
【化２８】
2007502862.tif 000029
段階１．アルゴン注入口および添加漏斗を備えた５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、水素化ナトリウム（９５％，１．４０ｇ，５８．３ｍｍｏｌ）、続いてテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を加えた。得られる懸濁液を次に０℃に冷却し、そしてテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の２−（２−フェニルエチル）マロン酸ジエチル（１４．０ｇ，５３．０ｍｍｏｌ）を２０分にわたって滴下して加えた。冷却槽を取り除き、そして反応混合物を４５分にわたってｒｔまで温めておいた。テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）エタノン（１４．７２ｇ，５８．２６ｍｍｏｌ）の溶液を迅速に加え、そして得られる橙色−赤色の混合物をｒｔで１６時間攪拌した。混合物を３００ｍＬの１Ｎ塩酸に注意深く注ぎ込み、そして得られる混合物を１０分間攪拌し、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ｆｌａｓｈ  ７５，１０：９０  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して２−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］−２−（２−フェニルエチル）マロン酸ジエチル（１４．８ｇ，６１％）を生成せしめた。ＬＣ−ＭＳ  保持時間３．８９分，ｍ／ｚ４６１．２（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２６（ｔ，６Ｈ），２．４１−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．５９（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，４Ｈ），７．１４−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ）。
【００８５】
４−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸エチル
【００８６】
【化２９】
2007502862.tif 000030
段階２．アセトン（１８．５ｍＬ）およびエタノール（１７．０ｍＬ）中の２−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］−２−（２−フェニルエチル）マロン酸ジエチル（７．８９ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｎの水性水酸化ナトリウム溶液（１７．１ｍＬ）を加え、そして得られる溶液を５０℃で３ｈ加熱した。次に、溶媒を回転蒸発によって減圧下で除き、そして得られる残留物を高真空下で１ｈさらに濃縮した。残留物をジメトキシエタン（１８．５ｍＬ）に再溶解し、そして溶液を８０℃で２．５ｈ加熱した。混合物をｒｔに冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして高真空下で濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ｆｌａｓｈ  ７５，１０：９０  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して４−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸エチルを生成せしめた（４．３２ｇ，６５％）。ＬＣ−ＭＳ  保持時間３．７９分，ｍ／ｚ３８９．２（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２０（ｔ，３Ｈ），１．７８−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ），２．８６−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．３６（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｑ，２Ｈ），７．０５−７．１１（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ）。
【００８７】
４−（４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−４−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸エチル
【００８８】
【化３０】
2007502862.tif 000031
段階３．４−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸エチル（４．３２ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）および４−ニトロフェニルボロン酸（２．２２，１３．３ｍｍｏｌ）をアルゴン下で乾燥フラスコに加えた。トルエン（１００ｍＬ）、ジオキサン（２５ｍＬ）、飽和水性炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの１：１複合体，４５３ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を完全に脱気した。得られる混合物を次に８５°Ｃで１６ｈ加熱し、その後でそれをｒｔに冷却した。水を加え、そして混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ｆｌａｓｈ  ７５，５：１  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して４−（４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−４−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸エチルを生成せしめた（３．６ｇ，７５％）。ＨＰＬＣ  保持時間３．９９分，１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２９（ｔ，３Ｈ），１．８５−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ），３．０５−３．２０（ｍ，２Ｈ
），３．４５−３．５２（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），７．１８−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ），８．３３（ｄ，２Ｈ）。
【００８９】
４−（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−４−オキソ−２−（２−フェニル−エチル）ブタン酸エチル
【００９０】
【化３１】
2007502862.tif 000032
段階４．８５％のエタノール（１６０ｍＬ）中の４−（４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−４−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸エチル（５．３５ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）の溶液に鉄粉（６．９４ｇ）、続いて塩酸の２Ｎ水溶液（６．２ｍＬ）を加えた。得られる混合物を２．５ｈ還流し、セライト(R)のパッドに通して濾過し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して４−（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−４−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸エチルを生成せしめた（４．７４ｇ，９５％）。ＬＣ−ＭＳ  保持時間３．２２分，ｍ／ｚ４０２．０（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１８（ｔ，３Ｈ），１．８３−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），３．０３−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．４８（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ），６．７０（ｄ，２Ｈ），７．１９（ｄ，４Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ）。
【００９１】
この中間化合物４−（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−４−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸エチル（ラセミ混合物）を、３０ｍＬ／分の流速で、Ｐｉｒｋｌｅ  Ｃｏｖａｌｅｎｔ（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ  ２  １０／１００カラム（２５ｃｍｘ２１．１ｍｍ）およびヘキサン中５０％のイソプロパノール〜ヘキサン中８５％のイソプロパノールの溶媒溶出勾配（０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する）を用いて分取キラルＨＰＬＣによりその２つの（Ｒ）および（Ｓ）鏡像異性体に分離した。紫外検出（２５４ｎｍ）によりモニターすることは、２つの異性体のエナンチオ−濃縮（ｅｎａｎｔｉｏ−ｅｎｒｉｃｈｅｄ）サンプルの同定および単離を可能にし、それらは本発明の化合物の個々の（Ｒ）および（Ｓ）鏡像異性体を製造するために用いることができた。
【００９２】
中間体Ｃ
２−［２−（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］ペンタン酸エチル
【００９３】
【化３２】
2007502862.tif 000033
２−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］−２−プロピルマロン酸ジエチル
【００９４】
【化３３】
2007502862.tif 000034
段階１．１００ｍＬの３つ口フラスコに水素化ナトリウム（９５％，０．５５ｇ，２２ｍｍｏｌ）、続いてテトラヒドロフラン（１３ｍＬ）を加えた。懸濁液を０℃に冷却し、そしてテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のプロピルマロン酸ジエチル（４．００ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）の溶液を１０分にわたって滴下して加えた。冷却槽を取り除き、そして反応混合物を４５分にわたってｒｔまで温めておいた。テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の２，４’−ブロモアセトフェノン（５．５０ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）の溶液を１０分にわたって添加漏斗によって加え、そして得られる橙色−赤色の反応混合物をｒｔで１６ｈ攪拌した。０℃に冷却した１．０Ｎの水性塩酸溶液（１００ｍＬ）に反応混合物をゆっくりと注ぎ込み、１５分間攪拌し、続いて酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加え、そして層を分離した。水層を追加の酢酸エチル（７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウム溶液（７５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、２．５ｃｍのセライト(R)／２．５ｃｍのシリカを通して真空中で濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して、２−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］−２−プロピルマロン酸ジエチルを生成せしめた（７．６２ｇ，８６％）。ＬＣ−ＭＳ
保持時間３．７４分，ｍ／ｚ３９９．０（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８２−０．９８（ｍ，３Ｈ），１．１０−１．４５（ｍ，８Ｈ），２．０１−２．１２（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），４．１０−４．３０（ｍ，４Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ）。
【００９５】
２−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］ペンタン酸エチル
【００９６】
【化３４】
2007502862.tif 000035
段階２．２００ｍＬのフラスコに粗２−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］−２−プロピルマロネート（７．６２ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）、アセトン（２１ｍＬ）およびエタノール（１９ｍＬ）を加え、続いて１Ｎの水性水酸化ナトリウム溶液（１
９．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を５５°Ｃに３ｈ加熱した。澄んだ、橙色−赤色の反応混合物を次に減圧下で濃縮し、そして残留物をジメトキシエタン（３０ｍＬ）に再溶解した。混合物を８０°Ｃに３ｈ加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてほとんど全ての色が有機層に抽出されるまで１５分間攪拌した。層を分離し、そして水層を追加の酢酸エチル（７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウム溶液（７５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して橙色の油状物を生成せしめた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１０：１  ヘキサン：酢酸エチル）により精製して２−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］ペンタン酸エチルを生成せしめた（１．３３ｇ，２０％）。ＬＣ−ＭＳ  保持時間３．６０分，ｍ／ｚ３２６．０５（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８７（ｔ，３Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ），１．２９−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．７３（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．４７（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），７．５９（ｄ，４Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ）。
【００９７】
２−［２−（４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］ペンタン酸エチル
【００９８】
【化３５】
2007502862.tif 000036
段階３．還流冷却器を備えた１５０ｍＬの３つ口フラスコに、トルエン（３７ｍＬ）およびジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した、２−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］ペンタン酸エチル（１．３３ｇ，４．１０ｍｍｏｌ）および４−ニトロフェニルボロン酸（０．８１ｇ，４．９ｍｍｏｌ）を加え、続いて飽和水性炭酸ナトリウム（１１ｍＬ）を加えた。二相の混合物に細いゲージの（ｔｈｉｎ−ｇａｕｇｅ）針を挿入し、そして混合物を３０分にわたってアルゴンで脱気し、その時点で１，２−ビス［（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１７ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加え、続いて１５分脱気した。混合物を８５°Ｃに１６ｈ加熱した。非常に濃く着色した反応混合物を冷却させ、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）および飽和水性塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出し、そして合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウム溶液（７５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして２ｃｍのセライト(R)／２ｃｍのシリカを通して真空中で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、暗赤色−褐色の油状物を残し、それをフラッシュクロマトグラフィー（１０：１  ヘキサン：酢酸エチル、次に７：１  ヘキサン：酢酸エチル、次に４：１  ヘキサン：酢酸エチル）により精製して２−［２−（４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］ペンタン酸エチルを生成せしめた（０．７１ｇ，４８％）。ＬＣ−ＭＳ  保持時間３．８８分，ｍ／ｚ３６９．８（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９５（ｔ，３Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ），１．３５−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．８３（ｍ，２Ｈ），３．０−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．５（ｄｄ，１Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），７．６５−７．８８（重複するｄ，４Ｈ），８．１０（ｄ，２Ｈ），８．３５（ｄ，２Ｈ）。
【００９９】
２−［２−（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］ペンタン酸エチル
【０１００】
【化３６】
2007502862.tif 000037
段階４．還流冷却器を備えた１００ｍＬのフラスコに、８５％の水性エタノール（２４ｍＬ）に溶解した２−［２−（４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］ペンタン酸エチル（０．７１ｇ，１．９ｍｍｏｌ）を加え、続いて２Ｎの水性塩酸溶液（０．９５ｍＬ）および微粉状の鉄（０）（１．１０ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を２ｈにわたって８５°Ｃに加熱した。冷却すると、濃く着色した反応混合物を２ｃｍのセライト(R)／２ｃｍのシリカを通して真空中で濾過し、全ての鉄微粒子／ベースライン物質（ｂａｓｅｌｉｎｅ  ｍａｔｅｒｉａｌ）が除かれることをもたらした。黄色の濾液を減圧下で濃縮し、固体をもたらし、それを２０ｍＬのジエチルエーテル／２０ｍＬのヘキサンにおいて研和し、２−［２−（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］ペンタン酸メチルを黄褐色の固体として生成せしめた（０．５６ｇ，８８％）。ＬＣ−ＭＳ  保持時間２．８２分，ｍ／ｚ３４０．４（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８７（ｔ，３Ｈ），１．１３（ｔ，３Ｈ），１．２５−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．６４（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．１０（ｍ，２Ｈ），５．３０−５．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ），７．９３（ｄ，２Ｈ）。
【０１０１】
中間体Ｄ
４−（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−（２−メトキシエチル）−４−オキソブタン酸エチル
【０１０２】
【化３７】
2007502862.tif 000038
２−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］−２−（２−メトキシエチル）マロン酸ジエチル
【０１０３】
【化３８】
2007502862.tif 000039
段階１．１００ｍＬのフラスコに水素化ナトリウム（９５％，０．２５ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）、続いてテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を加えた。懸濁液を０℃に冷却し、そしてテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（２−メトキシエチル）−マロン酸ジエチル（２．０ｇ，９．１６ｍｍｏｌ）の溶液を１０分にわたって滴下して加えた。冷却槽を取り除き、そして反応混合物を４５分にわたってｒｔまで温めておいた。テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の２，４’−ブロモアセトフェノン（２．５５ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）の溶液を１０分にわたって添加漏斗によって加え、そして得られる橙色−赤色の反応混合物をｒｔで１６ｈ攪拌した。０℃で冷却しながら１Ｎの水性塩酸溶液（５０ｍＬ）に反応混合物をゆっくりと注ぎ込み、そして１５分間攪拌した。酢酸エチル（７５ｍＬ）および水（７５ｍＬ）を加え、そして層を分離した。水層を追加の酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウム溶液（７５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濾液を真空中で濃縮して３．７ｇの黄色の油状物を生成せしめた。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（１０：１  ヘキサン／酢酸エチル、次に４：１  ヘキサン／酢酸エチル）により精製して２−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］−２−（２−メトキシエチル）マロン酸ジエチルを生成せしめた（１．５９ｇ，４２％）。ＬＣ−ＭＳ  保持時間３．４０分，ｍ／ｚ４１５（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２０（ｔ，６Ｈ），２．３８（ｔ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，４Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ）。
【０１０４】
４−（４−ブロモフェニル）−２−（２−メトキシエチル）−４−オキソブタン酸エチル
【０１０５】
【化３９】
2007502862.tif 000040
段階２．１５０ｍＬのフラスコに、アセトン（１６ｍＬ）およびエタノール（１６ｍＬ）に溶解した２−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］−２−（２−メトキシエチル）マロン酸ジエチル（１．５９ｇ，３．５９ｍｍｏｌ）を加え、続いて１Ｎの水性水酸化ナトリウム溶液（３．６ｍＬ）を加えた。次に、反応混合物を５５°Ｃで３ｈ加熱した。反応混合物を真空中で濃縮して溶媒を除き、残留物をジメトキシエタン（３２ｍＬ）に再溶解し、そして反応混合物を８０°Ｃで３ｈ加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてほとんど全ての色が有機層に抽出されるまで１５分間攪拌した。層を分離し、水層を追加の酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ，そして真空中で濃縮して、４−（４−ブロモフェニル）−２−（２−メトキシエチル）−４−オキソブタン酸エチルを生成せしめた（１．０６ｇ，８６％）。この物質のさらなる精製は、必要なかった。ＬＣ−ＭＳ  保持時間３．１８分，ｍ／ｚ３４２．８（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３５（ｔ，３Ｈ），１．７７−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．１０（ｍ
，１Ｈ），３．０５−３．２（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．５０（ｍ，３Ｈ），４．０９−４．２５（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ）。
【０１０６】
２−（２−メトキシエチル）−４−（４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−４−オキソブタン酸エチル
【０１０７】
【化４０】
2007502862.tif 000041
段階３．還流冷却器を備えた１５０ｍＬの３つ口フラスコに、トルエン（３０ｍＬ）およびジオキサン（８．５０ｍＬ）に溶解した、４−（４−ブロモフェニル）−２−（２−メトキシエチル）−４−オキソブタン酸エチル（１．０６ｇ，３．０９ｍｍｏｌ）および４−ニトロ−フェニルボロン酸（０．６２ｇ，３．７０ｍｍｏｌ）を加え、続いて飽和水性炭酸ナトリウム溶液（８．５０ｍＬ）を加えた。２相の混合物に細いゲージの針を挿入し、そして３０分にわたってアルゴンで脱気し、その時点で１，２−ビス［（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１３ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、続いてさらに１５分脱気した。反応混合物を８５°Ｃで１６ｈ加熱し、そして次に得られる濃く着色した反応混合物を冷却させ、そして酢酸エチル（７５ｍＬ）および飽和水性塩化ナトリウム溶液（７５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出し、そして合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウム溶液（７５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして２ｃｍのセライト(R)／２ｃｍのシリカを通して真空中で濾過した。濾液を真空中で濃縮し、暗赤色−褐色の油状物を残し、それをフラッシュクロマトグラフィー（４：１  ヘキサン／酢酸エチル、次に３：１  ヘキサン／酢酸エチル、次に２：１  ヘキサン／酢酸エチル）により精製して２−（２−メトキシエチル）−４−（４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−４−オキソブタン酸エチルを生成せしめた（１．０４ｇ，８８％）。ＬＣ−ＭＳ  保持時間３．３８分，ｍ／ｚ３８５．９（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２７（ｔ，３Ｈ），１．８０−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．１０（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．５８（ｍ，３Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），７．６７−７．８２（２ｄ，４Ｈ），８．１０（ｄ，２Ｈ），８．３３（ｄ，２Ｈ）。
【０１０８】
４−（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−（２−メトキシエチル）−４−オキソブタン酸エチル
【０１０９】
【化４１】
2007502862.tif 000042
段階４．還流冷却器を備えた１００ｍＬのフラスコに、８５％の水性エタノール（２４ｍＬ）に溶解した２−（２−メトキシエチル）−４−（４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−４−オキソブタン酸エチル（１．０４ｇ，２．７１ｍｍｏｌ）を加え、続いて２Ｎの水性塩酸溶液（１．３５ｍＬ）および微粉状の鉄（０）（１．５１ｇ，２７．１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を８５°Ｃで２ｈ加熱した。冷却すると、濃く着色した反応混合物を２ｃｍのセライト(R)／２ｃｍのシリカを通して真空中で濾過し、全ての鉄微粒子および極性物質が除かれることをもたらした。黄色の濾液を真空中で濃縮し、固体をもたらし、それをフラッシュクロマトグラフィー（３：１  ヘキサン／酢酸エチル）により精製して４−（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−（２−メトキシエチル）−４−オキソブタン酸エチルを黄褐色の固体として生成せしめた（０．８９ｇ，９３％）。ＬＣ−ＭＳ  保持時間２．３３分，ｍ／ｚ３５６．２（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１８−１．３３（ｍ，３Ｈ），１．７９−２．１０（重複するｍ，２Ｈ），３．１０−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｔ，３Ｈ），４．１６（ｔ，３Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），８．０３（ｄ，２Ｈ）。
【０１１０】
中間体Ｅ
１−［２−（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］シクロペンタンカルボン酸メチル
【０１１１】
【化４２】
2007502862.tif 000043
１−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］シクロペンタンカルボン酸メチル
【０１１２】
【化４３】
2007502862.tif 000044
段階１．１５０ｍＬのフラスコにジクロロメタン（７０ｍＬ）、１−（２−クロロ−２−オキソエチル）シクロペンタンカルボン酸メチル（３．５０ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）［Ｂａｊａｊ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｄｉａｎ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．５２：１０７６−７８，１９７５により記述されているように製造する］およびブロモベンゼン（２．７７ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を０℃に冷却し、その後に三塩化アルミニウム（４．７７ｇ，３５．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を０℃で１ｈ、次にｒｔで１２ｈ攪拌した。反応混合物を５０ｍＬの冷却した（０°Ｃ）１Ｎの水性塩酸溶液にゆっくりと注ぎ込んだ。水（５０ｍＬ）、続いて酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、そして混合物を３０分間攪拌した。層を分離し、そして水層を追加の酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して褐色の油状物を生成せしめ、それをフラッシュクロマトグラフィー（１０：１  ／ヘキサン：酢酸エチル）により精製
して１−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］シクロペンタンカルボン酸メチルを黄色の結晶性固体として生成せしめた（１．６２ｇ，３０％）。ＬＣ−ＭＳ  保持時間３．４５分，ｍ／ｚ３２４．８（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５０−１．８３（重複するシグナル，６Ｈ），２．２２−２．３３（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ）。
【０１１３】
１−［２−（４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］シクロペンタンカルボン酸メチル
【０１１４】
【化４４】
2007502862.tif 000045
段階２．還流冷却器を備えた１５０ｍＬの３つ口フラスコに１−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］シクロペンタンカルボン酸メチル（１．５８ｇ，４．６４ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェニルボロン酸（０．９３ｇ，５．６ｍｍｏｌ）、トルエン（４５ｍＬ）およびジオキサン（１３ｍＬ）を加え、続いて飽和水性炭酸ナトリウム溶液（１３ｍＬ）を加えた。アルゴンを用いて混合物を脱気し、そして１，２−ビス［（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１９ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を加え、続いてさらに１５分脱気し、そして深紅の反応混合物を８５°Ｃに１６ｈ加熱した。非常に濃く着色した反応混合物を冷却させ、そして次に酢酸エチル（１００ｍＬ）および飽和水性塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、そして水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして２ｃｍのセライト(R)／２ｃｍのシリカを通して減圧下で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、暗赤色−褐色の油状物を残し、それをフラッシュクロマトグラフィー（４：１／ヘキサン：酢酸エチル、次に３：１／ヘキサン：酢酸エチル、次に２：１／ヘキサン：酢酸エチル）により精製して１−［２−（４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］シクロペンタンカルボン酸メチルを生成せしめた（１．６５ｇ，９３％）。ＬＣ−ＭＳ  保持時間３．５６分，ｍ／ｚ３６８．０（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５６−１．８５（重複するシグナル，６Ｈ），２．２３−２．３７（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），８．０６（ｄ，２Ｈ），８．３４（ｄ，２Ｈ）。
【０１１５】
１−［２−（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］シクロペンタンカルボン酸メチル
【０１１６】
【化４５】
2007502862.tif 000046
段階３．還流冷却器を備えた１００ｍＬのフラスコに、８５％の水性エタノール（５５ｍＬ）に溶解した１−［２−（４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］シクロペンタンカルボン酸メチル（１．６８ｇ，４．４０ｍｍｏｌ）を加え、続いて２Ｎの水性塩酸溶液（２．２０ｍＬ）および微粉状の鉄（０）（２．４６ｇ，４４．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２ｈにわたって８５°Ｃに加熱した。冷却すると、鉄微粒子および極性不純物を除くために、濃く着色した反応混合物を２ｃｍのセライト(R)／２ｃｍのシリカを通して減圧下で濾過した。黄色の濾液を減圧下で濃縮し、固体をもたらし、それを２０ｍＬのジエチルエーテル／２０ｍＬのヘキサンで研和して１−［２−（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］シクロペンタンカルボン酸メチルを薄い黄褐色の固体として生成せしめた（１．２０ｇ，７６％）。ＬＣ−ＭＳ  保持時間２．７１分，ｍ／ｚ３３８．１（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５５−１．８４（重複するシグナル，６Ｈ），２．２５−２．３５（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），７．４０−８．１０（重複するシグナル，８Ｈ）。
【０１１７】
中間体Ｆ
４−［２−（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル
【０１１８】
【化４６】
2007502862.tif 000047
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル
【０１１９】
【化４７】
2007502862.tif 000048
段階１．アセトン（４０ｍＬ）中の無水炭酸カリウム（１．１７ｇ，８．４５ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液にテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（１．００ｇ，７．６８ｍｍｏｌ）をゆっくりと、続いて硫酸ジメチル（０．８ｍＬ，８．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌し、そして３ｈ加熱した。次に、無機塩を濾過により除き、アセトンで洗浄し、そして濾液を乾燥させ、濃縮してテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチルを生成せしめ（１．１ｇ，９９％）、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。ＧＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ１４５（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．７０−１．８０（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．５２（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．８８−３．９５（ｍ，２Ｈ）。
【０１２０】
４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル
【０１２１】
【化４８】
2007502862.tif 000049
段階２．ジイソプロピルアミン（１．２８ｍＬ，９．１６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）で希釈し、そして−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ，３．６６ｍＬ，９．１６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、そして溶液を１ｈ攪拌させた。テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（１．１ｇ，７．６３ｍｍｏｌ）を−７８℃でテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の溶液として加えた。混合物を−３５℃まで温めておき、そして１ｈ攪拌した。ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５８ｍＬ，１０．７ｍｍｏｌ）を−３５℃でニートで（ｎｅａｔ）加えた。混合物を０℃まで温めておき、そして２ｈ攪拌した。混合物をｒｔで一晩攪拌した。水を０℃で加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ４０Ｍ，６：１  ヘキサン／酢酸エチル）により精製して４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチルを生成せしめた（１．１２ｇ，５６％）。ＬＣ−ＭＳ  保持時間２．４７分，ｍ／ｚ２５８．７（ＭＨ＋）；１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３８（ｓ，９Ｈ），１．５２−１．６１（ｍ，２Ｈ），２．００−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，２Ｈ），３．５２−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．７７（ｍ，２Ｈ）。
【０１２２】
［４−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］酢酸
【０１２３】
【化４９】
2007502862.tif 000050
段階３．ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中の４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（１．１ｇ，４．２６ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を加え、そして得られる溶液をｒｔで５ｈ攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して［４−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］酢酸を生成せしめ（９００ｍｇ，９４％）、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。ＬＣ−ＭＳ  保持時間０．９３分，ｍ／ｚ２０２．９（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６０−１．７０（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，２Ｈ），３．６２−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７９−３．８６（ｍ，２Ｈ）。
【０１２４】
４−（２−クロロ−２−オキソエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル
【０１２５】
【化５０】
2007502862.tif 000051
段階４．［４−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］酢酸（９７０ｍｇ，４．８０ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（２０ｍＬ）を加え、そして溶液をｒｔで３ｈ攪拌した。次に溶媒を除き、そして混合物をジクロロエタンと３回共沸して４−（２−クロロ−２−オキソエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチルを生成せしめ（１．０５ｇ，９９％）、それを精製せずに次の段階において使用した。
【０１２６】
４−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル
【０１２７】
【化５１】
2007502862.tif 000052
段階５．０℃でジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４−（２−クロロ−２−オキソエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（１．０６ｇ，４．８ｍｍｏｌ）およびブロモベンゼン（１．１３ｇ，７．２１ｍｍｏｌ）の溶液に塩化アルミニウム（１．９２ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。氷水浴を取り除き、そして反応混合物をｒｔで１６ｈ攪拌した。次に、混合物を０℃で冷却し、そして１ＮのＨＣｌ溶液および水の添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出し、そして合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次に、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ４０Ｍ，２：１  ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、４−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチルを生成せしめた（９００ｍｇ，５５％）。ＬＣ−ＭＳ  保持時間２．７６分；ｍ／ｚ３４２．９（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５８−１．６９（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．１８（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．７７（ｍ，４Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ）。
【０１２８】
４−［２−（４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル
【０１２９】
【化５２】
2007502862.tif 000053
段階６．４−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（８２０ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）および４−ニトロフ
ェニルボロン酸（４８１ｍｇ，２．８８ｍｍｏｌ）をアルゴン下で乾燥フラスコにおいて合わせた。トルエン（２０ｍＬ）およびジオキサン（５ｍＬ）を加え、そして得られる溶液をアルゴンの流れ（ｆｌｏｗ）により３０分間脱気した。飽和水性炭酸ナトリウム（６ｍＬ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの１：１複合体（９８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の添加中、脱気を続けた。次に、得られる混合物を８５℃で１６ｈ加熱し、その後でそれをｒｔに冷却した。水を加え、そして水層を酢酸エチルで２回抽出した。次に、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られる残留物を１：１
酢酸エチル／ヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ４０）により精製して４−［２−（４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチルを生成せしめた（７３０ｍｇ，７９％）。ＬＣ−ＭＳ  保持時間３．０３；ｍ／ｚ３８３．９（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６５−１．７３（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．２１（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．７８（ｍ，４Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），８．３１（ｄ，２Ｈ）。
【０１３０】
４−［２−（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル
【０１３１】
【化５３】
2007502862.tif 000054
段階７．８５％のエタノール（５０ｍＬ）中の４−［２−（４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（１．２４ｇ，３．２５ｍｍｏｌ）の溶液に鉄粉（１．８１ｇ）、続いて２Ｎの水性ＨＣｌ（１．６２ｍＬ）を加え、そして得られる混合物を２．５ｈ還流した。次に、混合物をセライト(R)のパッドを通して濾過し、そして濾液をジクロロメタンで抽出した。次に、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮して４−［２−（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチルを生成せしめた（１．０５ｇ，９１％）。ＬＣ−ＭＳ  保持時間２．２０；ｍ／ｚ３５４．０（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５７−１．６６（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．７１（ｍ，４Ｈ），６．７６（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ）。
【０１３２】
中間体Ｇ
シス−２−［（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボン酸メチル
【０１３３】
【化５４】
2007502862.tif 000055
シス−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロヘキサンカルボン酸メチル
【０１３４】
【化５５】
2007502862.tif 000056
段階１．ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のシス−２−（４−ブロモベンゾイル）−１−シクロヘキサンカルボン酸（４．０ｇ，１２．８５ｍｍｏｌ）の溶液に２，２−ジメトキシプロパン（２．０１ｇ，１９．２８ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ，１．２０ｍＬ）を加えた。得られる溶液を４０℃で３日間攪拌し、そして次に蒸発乾固させた。得られる残留物をヘキサン中３〜６％の酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ４０Ｍ）により精製してシス−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロヘキサンカルボン酸メチルを生成せしめた（１．７６ｇ，４２％）。ＬＣ−ＭＳ  保持時間３．４０；ｍ／ｚ３２６（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ１．３５−１．５１（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｑ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ）。
【０１３５】
シス−２−［（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボン酸メチル
【０１３６】
【化５６】
2007502862.tif 000057
段階２．シス−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（１．７６ｇ，５．４１ｍｍｏｌ）および４−アミノフェニルボロン酸（１．１３ｇ，６．４９ｍｍｏｌ）をアルゴン下でクリーンな（ｃｌｅａｎ）乾燥フラスコに加えた。トルエン（５０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）および３Ｍの水性Ｎａ２ＣＯ３（１４ｍＬ，４３ｍｍｏｌ）を加え、そして得られる溶液をアルゴンの流れを用いることにより３０分間脱気した。次に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの１：１複合体（４４２ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を加え、そして得られる混合物を８５℃で１６ｈ加熱した。混合物をｒｔに冷却し、そして次にＥｔＯＡｃで希釈し、そしてセライト(R)パッドに通した。溶媒を回転蒸発により除いた
。水およびＥｔＯＡｃを加え、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をヘキサン中３３〜４０％の酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ４０Ｍ）により精製してシス−２−［（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボン酸メチルを生成せしめた（１．５４ｇ，８４％）。ＬＣ−ＭＳ  保持時間３．９９；ｍ／ｚ３３８（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ１．３７−１．５３（ｍ，３Ｈ），１．７４−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｑ，１Ｈ），６．７９（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｍ，２Ｈ）。
【０１３７】
中間体Ｈ
２−（４−ブロモベンゾイル）シクロヘキサンカルボン酸トランス−（トリメチルシリル）エチル
【０１３８】
【化５７】
2007502862.tif 000058
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中のトランス−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロヘキサンカルボン酸（５．０ｇ，１６．０７ｍｍｏｌ）の溶液に２−（トリメチルシリル）エタノール（２．１ｇ，１７．６８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジン（９８ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（４．０ｇ，２０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。得られる反応混合物をｒｔで２日間攪拌した。水を加え、そして混合物をＤＣＭで希釈した。水層を分離し、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジ）により２−（４−ブロモベンゾイル）シクロヘキサンカルボン酸トランス−（トリメチルシリル）エチルを生成せしめた（２．４４ｇ，３７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ−０．０１（ｓ，９Ｈ），０．８５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，３Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ）。
【０１３９】
中間体Ｉ
トランス−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロプロパンカルボン酸メチル
【０１４０】
【化５８】
2007502862.tif 000059
シス−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロプロパンカルボン酸
【０１４１】
【化５９】
2007502862.tif 000060
段階１．乾式ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のブロモベンゼン（９．０９ｇ，５７．８９ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（１８．３６ｇ，１３７．８４ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）攪拌溶液に３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（５．４０ｇ，４８．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで３日間攪拌した。次に、濃い赤色の溶液をよく冷えた水（１２０ｍＬ）に注ぎ込み、そして濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。溶液を数分間攪拌し、そして層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、そして合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮してシス−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロプロパンカルボン酸を生成せしめた（９．６９ｇ，６５％）。ＬＣ−ＭＳ  保持時間２．５０；ｍ／ｚ２７０（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ１．５４（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０１４２】
シス−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロプロパンカルボン酸メチル
【０１４３】
【化６０】
2007502862.tif 000061
段階２．ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中のシス−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロプロパンカルボン酸（１０．６ｇ，３６．６３ｍｍｏｌ）の溶液に２，２−ジメトキシプロパン（９．５４ｇ，９１．５９ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ，３．５０ｍＬ）を加えた。得られる溶液を４０℃で３日間攪拌し、そして次に蒸発乾固させた。得られる残留物をヘキサン中１５〜２５％の酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ４０Ｍ）により精製してシス−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロプロパンカルボン酸メチルを生成せしめた（１０．３４ｇ，９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ１．３９（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｍ，２Ｈ）。
【０１４４】
トランス−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロプロパンカルボン酸．
【０１４５】
【化６１】
2007502862.tif 000062
段階３．シス−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロプロパンカルボン酸メチル（１０．３４ｇ，３６．５２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、そして次に１５ｍＬの５０％水性ＮａＯＨ溶液を加えた。反応混合物を４０℃で３日間攪拌した。溶媒を回転蒸発により除き、そして残留物を水に溶解した。濃ＨＣｌを加えて酸性度をｐＨ１に調整した。形成した沈殿物を濾過により集め、そして真空オーブン中で一晩乾燥させてトラ
ンス−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロプロパンカルボン酸を生成せしめた（９．４３ｇ，９５％）。ＬＣ−ＭＳ  保持時間２．５１，ｍ／ｚ２７０（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ１．６８（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０１４６】
トランス−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロプロパンカルボン酸メチル
【０１４７】
【化６２】
2007502862.tif 000063
段階４．ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のトランス−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロプロパンカルボン酸（９．４３ｇ，３２．５９ｍｍｏｌ）の溶液に２，２−ジメトキシプロパン（１０．１８ｇ，９７．７７ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ，４．０ｍＬ）を加えた。得られる溶液を４０℃で一晩攪拌し、そして次に蒸発乾固させた。得られる残留物をヘキサン中１５〜２５％の酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ４０Ｍ）により精製してトランス−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロプロパンカルボン酸メチルを生成せしめた（７．７ｇ，８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ１．６８（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０１４８】
中間体Ｊ
トランス−２−［（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］シクロプロパンカルボン酸メチル
【０１４９】
【化６３】
2007502862.tif 000064
トランス−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロプロパンカルボン酸メチル（１．３３ｇ，４．７０ｍｍｏｌ）および４−アミノフェニルボロン酸（０．９８ｇ，５．６４ｍｍｏｌ）をアルゴン下で乾燥フラスコにおいて合わせた。トルエン（２５ｍＬ），ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および３Ｍの水性Ｎａ２ＣＯ３（７ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を加え、そして得られる溶液をアルゴンの流れを用いることにより３０分間脱気した。次に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの１：１複合体（３８３ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を加え、そして得られる混合物を８５℃で１６ｈ加熱した。混合物をｒｔに冷却し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、そしてセライト(R)パッドに通した。溶媒を回転蒸発により除いた。水およびＥｔＯＡｃを加え、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をヘキサン中３３〜４０％の酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ４０Ｍ）により精製してトランス−２−［（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］シクロプロパンカルボン酸メチルを生成せしめた（０．９２ｇ，
６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ１．６０（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｍ，２Ｈ）。
【０１５０】
中間体Ｋ
トランス−２−［（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］シクロブタンカルボン酸メチル
【０１５１】
【化６４】
2007502862.tif 000065
トランス−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロブタンカルボン酸
【０１５２】
【化６５】
2007502862.tif 000066
段階１．乾式ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のブロモベンゼン（１０．９８ｇ，６９．９４ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（１９．４１ｇ，１４５．７１ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）攪拌溶液にシクロブタンジカルボン酸無水物（７．３５ｇ，５８．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで３日間攪拌した。次に、濃い赤色の溶液をよく冷えた水（１２０ｍＬ）に注ぎこみ、そして濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。溶液を数分間攪拌し、水層をＤＣＭで抽出し、そして次に合わせた有機相を１Ｎの水性ＮａＯＨで抽出した。水層をｒｔで一晩攪拌した。溶液を濃ＨＣｌの添加によりｐＨ１．５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮してトランス−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロブタンカルボン酸を生成せしめた（８．２０ｇ，４９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ２．２０−２．４４（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ）。
【０１５３】
トランス−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロブタンカルボン酸メチル
【０１５４】
【化６６】
2007502862.tif 000067
段階２．ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中のトランス−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロブタンカルボン酸（８．２ｇ，２８．９４ｍｍｏｌ）の溶液に２，２−ジメトキシプロパン（３．６５ｇ，３５．０２ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ）（２．０ｍＬ）を加えた。得られる溶液をｒｔで３日間攪拌し、そして次に蒸発乾固させた。得られる残留物をヘキサン中４〜１１％の酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィー
（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ４０Ｍ）で精製してトランス−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロブタンカルボン酸メチルを生成せしめた（６．２１ｇ，７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ２．１４−２．３９（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ）。
【０１５５】
トランス−２−［（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］シクロブタンカルボン酸メチル
【０１５６】
【化６７】
2007502862.tif 000068
段階３．トランス−２−［（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］シクロブタンカルボン酸メチル（１．２５ｇ，４．２１ｍｍｏｌ）および４−アミノフェニルボロン酸（０．８８ｇ，５．０５ｍｍｏｌ）をアルゴン下で乾燥フラスコにおいて合わせた。トルエン（２５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および３Ｍの水性Ｎａ２ＣＯ３（５．０ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）を加え、そして得られる溶液をアルゴンの流れを用いることにより３０分間脱気した。次に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの１：１複合体（３４３ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加え、そして得られる混合物を８５℃で１６ｈ加熱した。混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてセライト(R)パッドに通した。溶媒を回転蒸発により除いた。水およびＥｔＯＡｃを加え、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をヘキサン中２９〜３７％の酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ４０Ｍ）により精製してトランス−２−［（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］シクロブタンカルボン酸メチルを生成せしめた（０．９１ｇ，７０％）。ＬＣ−ＭＳ  保持時間２．２４；ｍ／ｚ３１０．４（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ２．１３−２．３６（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｍ，２Ｈ）。
【０１５７】
中間体Ｌ
トランス−２−［（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］シクロペンタンカルボン酸メチル
【０１５８】
【化６８】
2007502862.tif 000069
トランス−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロペンタンカルボン酸メチル
【０１５９】
【化６９】
2007502862.tif 000070
段階１．ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中のトランス−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロペンタンカルボン酸（２．０ｇ，６．２６ｍｍｏｌ）の溶液に２，２−ジメトキシプロパン（１．６３ｇ，１５．６５ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ）（１．０ｍＬ）を加えた。得られる溶液を４０℃で一晩攪拌し、そして次に蒸発乾固させた。得られる残留物をヘキサン中７〜１１％の酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ４０Ｍ）により精製してトランス−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロペンタンカルボン酸メチルを生成せしめた（１．６２ｇ，８３％）。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ１．７０−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．０８−２．２１（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｍ，２Ｈ）。
【０１６０】
トランス−２−［（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］シクロペンタンカルボン酸メチル
【０１６１】
【化７０】
2007502862.tif 000071
段階２．トランス−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロペンタンカルボン酸メチル（１．６０ｇ，５．１４ｍｍｏｌ）および４−アミノフェニルボロン酸（１．０７ｇ，６．１７ｍｍｏｌ）をアルゴン下で乾燥フラスコにおいて合わせた。トルエン（２５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および３Ｍの水性Ｎａ２ＣＯ３（８．５０ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）を加え、そして得られる溶液をアルゴンの流れを用いることにより３０分間脱気した。次に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの１：１複合体（４１９．９ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を加え、そして得られる混合物を８５℃で１６ｈ加熱した。混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてセライト(R)パッドに通した。溶媒を回転蒸発により除いた。水およびＥｔＯＡｃを加え、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をヘキサン中２９〜３３％の酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ４０Ｍ）により精製してトランス−２−［（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］シクロペンタンカルボン酸メチルを生成せしめた（１．１２ｇ，６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ１．７１−１．９７（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），８．００（ｍ，２Ｈ）。
【０１６２】
中間体Ｍ
（Ｒ，Ｒ）−２−（４−ブロモ−ベンゾイル）−シクロペンタンカルボン酸メチルエステ
ル
【０１６３】
【化７１】
2007502862.tif 000072
（±）−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸モノメチルエステル
【０１６４】
【化７２】
2007502862.tif 000073
段階１．無水テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］フラン−１，３−ジオン（５０．０ｇ，３５６．８ｍｍｏｌ，Ｗｉｌｋｅｎｉｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎ  Ｃｏｍｍ．１４（３）：２２７，１９８４により記述されているように製造する）をメタノール（２５０ｍＬ）に溶解し、そして次に混合物をＮ２下で５０〜５５℃で５ｈ加熱した。ＮＭＲ分析により、出発物質が残っていないことが示された。メタノールを回転蒸発により除き、そして残留物を真空中で乾燥させて所望の生成物を無色の油状物として生成せしめた（６０．０ｇ，９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．６５（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ）。
【０１６５】
（±）−シス−２−（４−ブロモ−ベンゾイル）−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル
【０１６６】
【化７３】
2007502862.tif 000074
段階２．８５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のモノメチルエステル（９２．０ｇ，５３４．３ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ２（１１６．３ｍＬ，１．６０ｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液をＮ２下でｒｔで一晩攪拌した。ＮＭＲ分析により、ほとんど出発物質が残っていないことが示された。溶媒を＜４０℃で回転蒸発により除き、そして残留物を真空中で１ｈ乾燥させた。この乾燥した残留物をブロモベンゼン（３３７．６ｍＬ，３．２ｍｏｌ）に溶解し、そして次にＡｌＣｌ３（１４２．５ｇ，１．０７ｍｏｌ）を＜５℃で少しずつ加えた。反応混合物は濃褐色に変わり、そしてＮ２下で＜５℃で４ｈ攪拌した。次に、ＮＭＲ分析により、ほとんど出発物質が残っていないことが示された。次に、反応混合物を２Ｌの氷水にゆっくりと注ぎ込み、そして次に１ＬのＥｔＯＡｃを加えた。混合物を１０分間攪拌した後に、水（上）層を分離し、そして５００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水（２ｘ１Ｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去および真空中での乾燥により１７５．０ｇ（
＞９５％）の所望の生成物を生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ）。
【０１６７】
（±）−トランス−２−（４−ブロモ−ベンゾイル）−シクロペンタンカルボン酸
【０１６８】
【化７４】
2007502862.tif 000075
段階３．７００ｍＬの水中のＮａＯＨ（１２８．２ｇ，３．２ｍｏｌ）の溶液をＭｅＯＨ（７００ｍＬ）中のシス−２−（４−ブロモ−ベンゾイル）−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（１６６．３ｇ，５３４．３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物をｒｔで一晩攪拌した。ＮＭＲ分析によりほとんど出発物質が残っていないことが示された。約１Ｌの溶媒を回転蒸発により除いた後に、混合物を１Ｌの水で希釈した。濃ＨＣｌを＜１５℃で攪拌しながらゆっくりと加えて、酸性度をｐＨ＜６に調整した。沈殿物が形成し、そして攪拌を１ｈ続けた。固体沈殿物を濾過し、そして水ですすいだ。乾燥したフィルターケークを１ＬのＥｔＯＡｃに溶解し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去および真空中での乾燥により所望の生成物を生成せしめた（１３１ｇ，８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８３（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，３Ｈ）。
【０１６９】
（Ｒ，Ｒ）−トランス−２−（４−ブロモ−ベンゾイル）−シクロペンタンカルボン酸
【０１７０】
【化７５】
2007502862.tif 000076
段階４．ＣＨ３ＣＮ（１１２５ｍＬ）中の（±）−トランス−２−（４−ブロモ−ベンゾイル）−シクロペンタンカルボン酸（１１４．３ｇ，３８４．７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（＋）−アルファ−メチル−ベンジルアミン（２３．３ｇ，１９２．３ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下で９０〜９５℃で加熱して溶液を生成せしめた。熱い溶液を一晩ゆっくり攪拌しながらゆっくりと冷却させた。結晶化した固体を濾過し、そしてＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）ですすいだ。恒量まで真空中で乾燥させることにより６４．５ｇの白色の固体を生成せしめた（キラルＨＰＬＣにより、５６％のｅｅ）。次に、この固体をＮ２下で９０〜９５℃で加熱しながら溶媒の混合物（２５８ｍＬのＥｔＯＨおよび５１６ｍＬの水）に溶解した。熱い溶液を一晩ゆっくり攪拌しながらゆっくりと冷却させた。形成される固体を濾過し、そして６０ｍＬの１：２  ＥｔＯＨ／水ですすいだ。恒量まで真空中で乾燥させた後に、この白色の固体を１ＮのＨＣｌ（５００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と１０分間攪拌した。有機層を分離し、水（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去および真空中での乾燥により黄色がかった白色の固体を
生成せしめた（３０．５ｇ，２６．７％，キラルＨＰＬＣに基づき＞９９％のｅｅ）。キラルＨＰＬＣ方法：キラルＰＡＫ  ＡＤ分析カラム、５：９５  ｉＰｒＯＨ／ヘキサン（両方とも０．１％のＴＦＡを含有する）、１．０ｍＬ／分の流速、保持時間は、それぞれ、（Ｓ，Ｓ）および（Ｒ，Ｒ）異性体について２１．０８分および２３．４０分であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）スペクトルは、ラセミ化合物の（±）−トランス−２−（４−ブロモ−ベンゾイル）−シクロペンタンカルボン酸についてのものと同一であった。
【０１７１】
（Ｒ，Ｒ）−トランス−２−（４−ブロモ−ベンゾイル）−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル
【０１７２】
【化７６】
2007502862.tif 000077
段階５．３６０ｍＬのＤＭＦ中の（Ｒ，Ｒ）−トランス−２−（４−ブロモ−ベンゾイル）−シクロペンタンカルボン酸（３０．５ｇ，１０２．６ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（９．６ｍＬ，１５４．０ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（２５．９ｇ，３０７．９ｍｍｏｌ）の懸濁液をアルゴン下でｒｔで一晩攪拌した。ＮＭＲ分析により、ほとんど出発物質が残っていないことが示された。水（１Ｌ）を反応混合物に加え、そして次に濃ＨＣｌを＜１５℃で攪拌しながらゆっくりと加えて酸性度をｐＨ＜７に調整し、そして沈殿物が形成された。混合物を１ｈ攪拌した後に、固体を濾過し、そして水（２００ｍＬ）ですすいだ。固体を恒量まで真空中で乾燥させて、所望の生成物を薄黄色の固体として生成せしめた（２９．５ｇ，９２．５％，キラルＨＰＬＣに基づき９４．５％のｅｅ）。ＨＰＬＣ方法：キラルＰＡＫ  ＡＤ分析カラム、５：９５  ｉＰｒＯＨ／ヘキサン（両方とも０．１％のＴＦＡを含有する）、１．０ｍＬ／分の流速、保持時間は、それぞれ、（Ｓ，Ｓ）および（Ｒ，Ｒ）異性体について１０．６４分および１２．９８分であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８２（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，３Ｈ）。
【０１７３】
中間体Ｎ
（Ｒ，Ｒ）−２−（４−ブロモ−ベンゾイル）−シクロペンタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１７４】
【化７７】
2007502862.tif 000078
（Ｒ，Ｒ）−トランス−２−（４−ブロモ−ベンゾイル）−シクロペンタンカルボン酸（２．０ｇ，６．７３ｍｍｏｌ）をｒｔでＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解し、続いて数滴の濃硫酸を加えた。次に、反応混合物を氷水浴中で冷却しながらイソブチレン（約２．０ｇ）を穏やかに泡立てることにより導入した。次に、反応物をｒｔで６０ｈ攪拌し、そ
して４０ｍＬの飽和水性Ｎａ２ＣＯ３溶液を加えることによりクエンチした。有機層を分離し、水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒の除去により所望のｔｅｒｔ−ブチルエステルを透明な油状物として生成せしめ、それは静置すると凝固した（１．９ｇ，８０％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９０（ｄ，２Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ），４．００（ｑ，１Ｈ），３．１０（ｑ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。
【０１７５】
中間体Ｏ
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（４’−アミノ−３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］シクロペンタンカルボン酸メチル
【０１７６】
【化７８】
2007502862.tif 000079
２−フルオロ−４−ヨードフェニルホルムアミド
【０１７７】
【化７９】
2007502862.tif 000080
段階１．テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）およびトルエン（１５ｍＬ）中の４−ヨード−２−フルオロアニリン（３．０５ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、無水酢酸（１．３９ｍＬ，１４．７ｍｍｏｌ）およびギ酸（０．８３ｍＬ，２２．０ｍｍｏｌ）の混合物をゆっくりと加えた。反応混合物をｒｔで一晩攪拌し、次に、酢酸エチル（１００ｍＬ）および１Ｎの水性ＨＣｌ（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、そして有機層を水および飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除いて２−フルオロ−４−ヨードフェニルホルムアミドを黄色がかった白色の固体として生成せしめた（３．３２ｇ，９７％）。ＧＣ−ＭＳ  保持時間２．２７分，ｍ／ｚ２６５（Ｍ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３７−７．５１（ｍ，３Ｈ），８．１３（ｔ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ）。
【０１７８】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［３’−フルオロ−４’−（ホルミルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝シクロペンタンカルボン酸メチル
【０１７９】
【化８０】
2007502862.tif 000081
段階２．Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２５ｍＬ）中の２−フルオロ−４−ヨードフェニルホルムアミド（５．１１ｇ，１９．２８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．８９ｇ，１９．２８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５．６７ｇ，５７．８４ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（１２９ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の懸濁液にアルゴンを３０分間泡立てた。次に、反応混合物を８０℃で３ｈ加熱した。混合物をｒｔに冷却した後に、（Ｒ，Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロペンタンカルボン酸メチル（２．２ｇ，７．３５ｍｍｏｌ，９７％のｅｅ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６６８ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９．４３ｇ，２８．９２ｍｍｏｌ）を加え、そして次に反応混合物８０℃で１６ｈ加熱した。次に、混合物をｒｔに冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次に、溶媒を減圧下で除き、そして粗生成物を１：１  酢酸エチル／ヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ７５）により精製して２−｛［３’−フルオロ−４’−（ホルミルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝シクロペンタンカルボン酸メチルを生成せしめた（４．６ｇ，６５％）。ＬＣ−ＭＳ  保持時間３．１５分，ｍ／ｚ３４２．０（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５２−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２１（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｑ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，２Ｈ），８．０９（ｄ，２Ｈ），８．２５（ｔ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ）。
【０１８０】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（４’−アミノ−３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］シクロペンタンカルボン酸メチル
【０１８１】
【化８１】
2007502862.tif 000082
段階３．メタノール（３４ｍＬ）中の２−｛［３’−フルオロ−４’−（ホルミルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝シクロペンタンカルボン酸メチル（４．２４ｇ，１１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に濃ＨＣｌ（１１．４ｍＬ）を加え、そして得られる溶液をｒｔで２ｈ攪拌した。次に溶媒を除き、残留混合物を水に溶解し、そして飽和水性重炭酸ナトリウム溶液をゆっくり加えることにより混合物の酸性度をｐＨ〜７に調整した。次に、混合物をジクロロメタンで抽出し、そして飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を真空中で除いた。次に、粗混合物を酢酸エチル／ヘキサンで研和して２−［（４’−アミノ−３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］シクロペンタンカルボン酸メチルを生成せしめた（３．５ｇ，８９％，８０％のｅｅ）。ＬＣ−ＭＳ  保持時間３．００分，ｍ／ｚ３７０．０（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５２−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．９７−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．１８（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｑ，１Ｈ），５．４７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．８４（ｔ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．９９（ｄ，２Ｈ）。
【０１８２】
中間体Ｐ
４−（４’−アミノ−３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２−ジ
メチル−４−オキソブタン酸メチル
【０１８３】
【化８２】
2007502862.tif 000083
４−［３’−フルオロ−４’−（ホルミルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチル
【０１８４】
【化８３】
2007502862.tif 000084
段階１．Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の２−フルオロ−４−ヨードフェニルホルムアミド（１．９４ｇ，７．３５ｍｍｏｌ，上記のように製造する）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．８６ｇ，７．３５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．１６ｇ，２２．１ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（４９．４ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、混合物にアルゴンの流れを３０分間泡立てることにより脱気した。次に、混合物を８０℃で３ｈ加熱した。混合物をｒｔに冷却した後に、４−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチル（２．２ｇ，７．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５４．８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．５９ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を８０℃で１６ｈ加熱した。次に、混合物をｒｔに冷却し、そして水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物を減圧下で濃縮し、そして粗生成物（ｃｒｕｄｅ）をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ
Ｆｌａｓｈ  ４０Ｍ，１：１  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して４−［３’−フルオロ−４’−（ホルミルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチルを生成せしめた（１．２ｇ，４６％）。ＬＣ−ＭＳ  保持時間２．８０分，ｍ／ｚ３５８．１（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１９（ｓ，６Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），７．９９（ｄ，３Ｈ），８．２１（ｔ），１０．２５（ｓ，１Ｈ）。
【０１８５】
４−（４’−アミノ−３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチル
【０１８６】
【化８４】
2007502862.tif 000085
段階２．メタノール（１０ｍＬ）中の４−［３’−フルオロ−４’−（ホルミルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチル（１．２１ｇ，３．３９ｍｍｏｌ）の溶液に濃ＨＣｌ（３．５ｍＬ）を加え、そして得られる溶液をｒｔで１６ｈ攪拌した。次に、混合物を濃縮し、水で希釈し、そして飽和水性重炭酸ナトリウム溶液をゆっくりと加えることにより酸性度をｐＨ〜７に調整した。次に、混合物をジクロロメタンで抽出し、そして合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。次に、残留物を酢酸エチル／ヘキサンで研和して４−（４’−アミノ−３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチルを生成せしめた（９９８ｍｇ，８９％）。ＬＣ−ＭＳ  保持時間３．１１分，ｍ／ｚ３２９．９（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３１（ｓ，６Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），６．８４（ｔ，１Ｈ），７．２１−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．９３（ｄ，２Ｈ）。
【０１８７】
中間体Ｑ
４−（４’−アミノ−３’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチル
【０１８８】
【化８５】
2007502862.tif 000086
４−ヨード−２−メチルフェニルホルムアミド
【０１８９】
【化８６】
2007502862.tif 000087
段階１．この中間体は、２−フルオロ−４−ヨードフェニルホルムアミドについての上記のものと同様の方法を用いることにより製造した。ＬＣ−ＭＳ  保持時間２．４３分，ｍ／ｚ２６２．０（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１４（ｓ，３Ｈ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ），７．５２−７．５９（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ）。
【０１９０】
４−［４’−（ホルミルアミノ）−３’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチル
【０１９１】
【化８７】
2007502862.tif 000088
段階２．この中間体は、４−［３’−フルオロ−４’−（ホルミルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチルについての上記のものと同様の方法を用いることにより製造した。ＬＣ−ＭＳ  保持時間２．７８分，ｍ／ｚ３５４．１（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０２および１．１３（ｓ，６Ｈ），２．２２および２．２８（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），７．２９（ｄ）および７．４０（ｓ）（２Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．９０および７．９６（ｄ，３Ｈ），８．４６（ｄ）（１Ｈ），９．８２（ｄ）（１Ｈ）。
【０１９２】
４−（４’−アミノ−３’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチル
【０１９３】
【化８８】
2007502862.tif 000089
段階３．この中間体は、４−（４’−アミノ−３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチルについての上記のものと同様の方法を用いることにより製造した。ＬＣ−ＭＳ  保持時間２．６４分，ｍ／ｚ３２６．１（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３１（ｓ，６Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．９３（ｄ，２Ｈ）。
【０１９４】
中間体Ｒ
４−（４’−アミノ−３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチル
【０１９５】
【化８９】
2007502862.tif 000090
４−（３’−メトキシ−４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチル
【０１９６】
【化９０】
2007502862.tif 000091
段階１．Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）中の４−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチル（２００ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１７０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１９７ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）の懸濁液をアルゴンの流れを３０分間泡立てることにより脱気した。次に、反応混合物を８０℃で３ｈ加熱した。混合物をｒｔに冷却した後に、５−クロロ−２−ニトロアニソール（１２５ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３２７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を８０℃で１６ｈ加熱した。次に、混合物をｒｔに冷却し、そして水を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除き、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ４０Ｍ，１：３  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して４−（３’−メトキシ−４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチルを生成せしめた（１２０ｍｇ，４８％）。ＬＣ−ＭＳ
保持時間３．３８分，ｍ／ｚ３７１．８（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１９（ｓ，６Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），７．２１−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），８．００−８．０４（ｍ，２Ｈ）。
【０１９７】
４−（４’−アミノ−３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチル
【０１９８】
【化９１】
2007502862.tif 000092
段階２．８５％の水性エタノール（２７ｍＬ）中の４−（３’−メトキシ−４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチル（６７０ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）の溶液に鉄粉（１．０１ｇ，１８．０４ｍｍｏｌ）および２Ｎの水性ＨＣｌ（０．９ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）を加え、そして得られる懸濁液を還流で２．５ｈ加熱した。次に、混合物をｒｔに冷却し、そしてセライト(R)のパッドを通して濾過した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除き、そして残留物を酢酸エチル／ヘキサンで研和して４−（４’−アミノ−３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチルを生成せしめた（４１０ｍｇ，６７％）。ＬＣ−ＭＳ  保持時間２．５８分，ｍ／ｚ３４２．１（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３１（ｓ，６Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），７．０２−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．９４（ｄ，２Ｈ）。
【０１９９】
中間体Ｓ
４−（４’−アミノ−３−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）−４−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸エチル
【０２００】
【化９２】
2007502862.tif 000093
トリフルオロメタンスルホン酸４−アセチル−３−メチルフェニル
【０２０１】
【化９３】
2007502862.tif 000094
段階１．ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）エタノン（２２．１ｇ，０．１４７ｍｏｌ）およびピリジン（４０．０ｍＬ，０．５００ｍｏｌ）の冷却溶液（０〜５°Ｃ）に無水トリフルオロメタンスルホン酸（３５．０ｍＬ，０．２０７ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。添加を完了した後に、氷浴を取り除き、そして反応混合物をｒｔで１．５ｈ攪拌した。水（５０ｍＬ）を加え、そして層を分離した。有機層を水（２ｘ２０ｍＬ）および０．５Ｎの水性ＨＣｌで洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ７５，１０／９０  酢酸エチル／ヘキサン）により精製してトリフルオロメタンスルホン酸４−アセチル−３−メチルフェニルを薄黄色の油状物として生成せしめた（４０．８３ｇ，９０％の収率）。ＧＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ２８２（Ｍ＋），保持時間８．２０分  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．５６（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），７．０５−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ）。
【０２０２】
１−（３−メチル−４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エタノン
【０２０３】
【化９４】
2007502862.tif 000095
段階２．トリフルオロメタンスルホン酸４−アセチル−３−メチルフェニル（６．９０ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェニルボロン酸（３．８０ｇ，２４ｍｍｏｌ）、２Ｎの水性炭酸ナトリウム（８８．０ｍＬ）、ジオキサン（８８．０ｍＬ）およびトルエン（２９６ｍＬ）の混合物をアルゴンで３０分間パージし、その後に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの１：１複合体，１．９０ｇ，２．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５°Ｃで加熱し、そして一晩攪拌した。層を分離し、そして有機層を水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して濃褐色の油状物を生成せしめた。この物質をフラッシュクロマトグラフィー（７〜２０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して１−（３−メチル−４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エタノンを薄黄色の固体として生成せしめた（６．１２ｇ，９９％の収率）。ＧＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ２５５（Ｍ＋），保持時間９．８９分；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６１（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），７．４９−５５（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｄ，２Ｈ）。
【０２０４】
２−ブロモ−１−（３−メチル−４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エタノン
【０２０５】
【化９５】
2007502862.tif 000096
段階３．１−（３−メチル−４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エタノン（５．６６ｇ，２２ｍｍｏｌ）、三臭化ピリジニウム（１０．６３ｇ，３３．０ｍｍｏｌ）および氷酢酸（６０ｍＬ）の混合物を１１０°Ｃで３ｈ攪拌した。反応混合物を０〜５°Ｃに冷却し、そして沈殿した生成物を濾過により集め、そして少量の水、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（５：９５
酢酸エチル／ヘキサン）により精製して２−ブロモ−１−（３−メチル−４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エタノンを薄黄色の固体として生成せしめた（４．３３ｇ，５９％の収率）。ＨＰＬＣ  保持時間３．６３分；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：２．６３（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，２Ｈ），７．５２−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．８３（ｍ，３Ｈ），８．３２（ｄ，２Ｈ）。
【０２０６】
２−［２−（３−メチル−４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］−２−（２−フェニルエチル）マロン酸ジエチル
【０２０７】
【化９６】
2007502862.tif 000097
段階４．乾式テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の９５％水素化ナトリウム（３．５３ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）の冷却懸濁液（０〜５°Ｃ）に２−フェニルエチルマロン酸ジエチル（３．５３ｇ，１３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。氷浴を取り除き、そして反応混合物をｒｔで４５分間攪拌した。乾式テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（３−メチル−４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エタノン（４．０６ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加え、そして得られる混合物をｒｔで約７０ｈ攪拌した。酢酸エチル（８０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加え、そして層を分離した。有機層を水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して濃い褐色の油状物を生成せしめた。この物質をフラッシュクロマトグラフィー（１０：９０  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して２−［２−（３−メチル−４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］−２−（２−フェニルエチル）マロン酸ジエチルを薄黄色の油状物として生成せしめた（５．３０ｇ，８２％の収率）。ＬＣ−ＭＳ  保持時間  ４．０１分，ｍ／ｚ５１７．９（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２３−１．３５（ｍ，６Ｈ），２．４１−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．６６（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），４．２１−４．３２（ｍ，４Ｈ），７．１３−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．８２（ｍ，３Ｈ），８．３１（ｄ，２Ｈ）。
【０２０８】
４−（３−メチル−４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−４−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸エチル
【０２０９】
【化９７】
2007502862.tif 000098
段階５．２−［２−（３−メチル−４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］−２−（２−フェニルエチル）マロン酸ジエチル（４．８７ｇ，９．４１ｍｍｏｌ）、１Ｎの水性水酸化ナトリウム（１０．４ｍＬ，１０．４０ｍｍｏｌ）、エタノール（１０ｍＬ）およびアセトン（１０ｍＬ）の混合物を５０°Ｃで一晩攪拌した。混合物を濃縮し、そして残留物をジメトキシエタン（２０ｍＬ）に溶解し、そして８０℃で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、そして残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し
た。溶液を水（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られる物質をフラッシュクロマトグラフィー（１０：９０  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して４−（３−メチル−４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−４−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸エチルを薄黄色の油状物として生成せしめた（３．５３ｇ，９９％の収率）。ＬＣ−ＭＳ  保持時間４．１８分，ｍ／ｚ４４６．０（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（ｔ，３Ｈ），１．８３−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．７８（ｍ，２Ｈ），３．００（ｄｄ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，１Ｈ），４．０９（ｑ，２Ｈ），７．１４−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．４７−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．８３（ｍ，３Ｈ），８．３３（ｄ，２Ｈ）。
【０２１０】
４−（４’−アミノ−３−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）−４−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸エチル
【０２１１】
【化９８】
2007502862.tif 000099
段階６．４−（３−メチル−４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−４−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸エチル（３．４０ｇ，７．６０ｍｍｏｌ）、鉄粉（４．２０ｇ，７６．００ｍｍｏｌ）、２Ｎの水性塩酸（３．８０ｍＬ，７．６０ｍｍｏｌ）および８５／１５のエタノール／水（１００ｍＬ）の混合物を還流で２．５ｈ攪拌した。反応混合物をセライト(R)のパッドを通して濾過し、そして濃縮して４−（４’−アミノ−３−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）−４−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸エチルを薄い褐色の固体として生成せしめた（２．９４ｇ，９３％の収率）。ＬＣ−ＭＳ  保持時間３．２３分，ｍ／ｚ４１６．１（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３２（ｔ，３Ｈ），１．８２−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．９８−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｄｄ，１Ｈ），３．７４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．１０（ｑ，２Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈ），７．１２−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．３８−７．５４（ｍ，４Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ）。
【０２１２】
中間体Ｔ
３−（４’−アミノ−ビフェニル−４−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【０２１３】
【化９９】
2007502862.tif 000100
３−（４−ブロモ−ベンゾイル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【０２１４】
【化１００】
2007502862.tif 000101
段階１．メタノール（２０ｍＬ）中のトランス−３−（４−ブロモベンゾイル）シクロヘキサン−１−カルボン酸（５００ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ，Ｒｉｅｋｅ  Ｍｅｔａｌｓ
Ｉｎｃ．，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ，ＵＳＡから入手した）および２，２−ジメトキシプロパン（６６９ｍｇ，６．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、５滴のジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌを加え、そしてこの反応混合物を５０℃で一晩加熱した。溶媒を回転蒸発により除いて生成物３−（４−ブロモ−ベンゾイル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを褐色の褐色の油状物として生成せしめた（５００ｍｇ，収率９５．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．８０（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２０−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．５０（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  保持時間３．３０分，ｍ／ｚ３２４．９（ＭＨ＋）。
【０２１５】
３−（４’−アミノ−ビフェニル−４−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【０２１６】
【化１０１】
2007502862.tif 000102
段階２．トルエン（４０ｍＬ）およびジオキサン（１０ｍＬ）中の３−（４−ブロモ−ベンゾイル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（５００ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）および４−アミノフェニルボロン酸（２５２ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎの水性Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）を加え、そして混合物をアルゴンの流れで４５分間泡立てることにより脱気した。（１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（６３ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を混合物に加え、それを次に８０℃で一晩加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、そして次にセライト(R)のパッドを通して濾過し、酢酸エチルですすいだ。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、そして乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を回転蒸発により除き、そして固体残留物をＢｉｏｔａｇｅ  ＱｕａｄＵＶフラッシュクロマトグラフィーシステム（溶離剤：３：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を用いることにより精製した。生成物３−（４’−アミノ−ビフェニル−４−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルは、褐色の固体として得られた（２００ｍｇ，収率３８．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９０（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２０−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．５０（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  保持時間３．８０分（方法２），ｍ／ｚ３３８．１７（ＭＨ＋）。
【０２１７】
式（ＶＩＩ）の化合物の製造
中間体Ｕ
２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール
【０２１８】
【化１０２】
2007502862.tif 000103
冷却器を備えた３つ口フラスコにおいて、アセトニトリル（５ｍＬ）中の塩化銅ＩＩ（３７０ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）の懸濁液を亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４１ｍＬ，３．４４ｍｍｏｌ）で処理し、そしてｒｔで１０分間攪拌した。次に、アセトニトリル（１ｍＬ）中の２−アミノ−６−トリフルオロメチルベンズチアゾール（５００ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。混合物を６５℃で３０分間加熱し、次に冷却し、そして過剰の１Ｎの水性塩酸溶液で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。橙色の半固体（５０１ｍｇ，９２％）が得られ、そしてさらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１０−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ２３８．２（ＭＨ＋），保持時間３．７６分  ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．５０（９：１  ヘキサン／酢酸エチル）。
【０２１９】
中間体Ｖ
２−クロロ−４−メチル−１，３−ベンゾチアゾール
【０２２０】
【化１０３】
2007502862.tif 000104
アセトニトリル（１００ｍＬ）に塩化銅（ＩＩ）（１．９６ｇ，１４．６１ｍｍｏｌ）およびトリ（エチレングリコール）ジメチルエーテル（６ｍＬ）を含有する溶液に、亜硝酸イソアミル（２．１４ｇ，１８．２７ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物をｒｔで３０分間攪拌した。この懸濁液にトリ（エチレングリコール）ジメチルエーテル（１０ｍＬ）中の２−アミノ−４−メチルベンゾチアゾール（２．０ｇ，１２．１８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物をｒｔで１０分間攪拌し、そして次に５０℃で２．５ｈ加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、そして次に冷えた水性６Ｍ  ＨＣｌ（４００ｍＬ）に慎重に注ぎ込んだ。溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨＣｌ（１．０Ｍ）、水、ブラインで洗浄し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をヘキサン中５％の酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ４０Ｍ）により精製して２−クロロ−４−メチル−１，３−ベンゾチアゾールを生成せしめた（１．６ｇ，７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ２．７０（ｓ，３Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ）。
【０２２１】
中間体Ｗ
２−クロロ−４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール
【０２２２】
【化１０４】
2007502862.tif 000105
アセトニトリル（５０ｍＬ）に塩化銅（ＩＩ）（０．８７ｇ，６．４５ｍｍｏｌ）およびトリ（エチレングリコール）ジメチルエーテル（３ｍＬ）を含有する溶液に亜硝酸イソアミル（０．９４ｇ，８．０６ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物をｒｔで３０分間攪拌した。この懸濁液にトリ（エチレングリコール）ジメチルエーテル（５ｍＬ）中の４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（１．０ｇ，５．３７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物をｒｔで１０分間攪拌し、そして次に５０℃で２．５ｈ加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、そして次に冷えた水性６Ｍ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）に慎重に注ぎ込んだ。溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨＣｌ（１．０Ｍ）、水およびブラインで洗浄し、濾過し、そして濃縮して２−クロロ−４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾールを生成せしめた（１．１ｇ，９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．０５（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ）。
【０２２３】
中間体Ｘ
２−クロロ−６−トリフルオロメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール
【０２２４】
【化１０５】
2007502862.tif 000106
アセトニトリル（１５０ｍＬ）に乾式塩化銅（ＩＩ）（３．４４ｇ，２５．６２ｍｍｏｌ）およびトリ（エチレングリコール）ジメチルエーテル（１０ｇ）を含有する溶液に亜硝酸イソアミル（４．５ｍＬ，３２．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン下でｒｔで３０分間攪拌した。この懸濁液に、６−トリフルオロメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミン（５ｇ，２１．３５ｍｍｏｌ）およびトリ（エチレングリコール）ジメチルエーテル（１０ｇ）を含有する溶液を滴下して加えた。反応混合物をｒｔで１０分間攪拌し、そして次に５０℃で３ｈ加熱した。混合物をｒｔに冷却し、水性６Ｎ
ＨＣｌに慎重に注ぎ込み、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎの水性ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、そして減圧下で濃縮してほぼ定量的収率の所望の化合物を生成せしめ、それをさらに精製せずに次に段階において使用した。
【０２２５】
中間体Ｙ
２−クロロ−５，７−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール
【０２２６】
【化１０６】
2007502862.tif 000107
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）チオ尿素
【０２２７】
【化１０７】
2007502862.tif 000108
段階１．３０℃でアセトン（８０ｍＬ）中のチオシアン酸アンモニウム（３．８３ｇ，５０．３５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に塩化ベンゾイル（５．４４ｇ，３８．７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流で３０分間攪拌し、次に５０℃に冷却し、そしてアセトン（１０ｍＬ）中の３，５−ジフルオロアニリン（５．００ｇ，３８．７３ｍｍｏｌ）の溶液を一度に加えた。混合物を還流で３０分間攪拌した。水（６５ｍＬ）中のＮａＯＨ（５．４２ｇ，１３５．５４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そして混合物を還流で２０分間攪拌し、そして次に２０℃に冷却した。濃ＨＣｌを加えて酸性度をｐＨ＝５に調整し、そして次に濃水酸化アンモニウムの添加により混合物をわずかにアルカリ性に調整した。３０分後に、混合物を１０℃に冷却し、そしてＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、濾過し、そして濃縮してＮ−（３，５−ジフルオロフェニル）チオ尿素を生成せしめた（３．５２ｇ，４８％）。保持時間１．７３；ｍ／ｚ１８９．０（ＭＨ＋）；１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ６．７２（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ）。
【０２２８】
５，７−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
【０２２９】
【化１０８】
2007502862.tif 000109
段階２．ＤＣＥ（９５ｍＬ）中のＮ−（３，５−ジフルオロフェニル）チオ尿素（３．４０ｇ，１８．０７ｍｍｏｌ）の懸濁液に３０℃未満でＤＣＥ（５ｍＬ）中の臭素の溶液を加えた。混合物を還流で２．５ｈ加熱し、次に１０℃に冷却し、そして形成される沈殿物を濾過により集め、そしてＤＣＥで洗浄した。固体を水（２００ｍＬ）と攪拌し、濃水酸化アンモニウムでの処理により塩基性化し、濾過し、そして真空オーブン中で乾燥させて５，７−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンを生成せしめた（３．０５ｇ，９０％）。保持時間２．１８；ｍ／ｚ１８７．１（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．９２（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｓ，２Ｈ）。
【０２３０】
２−クロロ−５，７−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール
【０２３１】
【化１０９】
2007502862.tif 000110
段階３．アセトニトリル（６０ｍＬ）に塩化銅（ＩＩ）（０．８９ｇ，６．６４ｍｍｏｌ）およびトリ（エチレングリコール）ジメチルエーテル（６ｍＬ）を含有する溶液に亜硝酸イソアミル（０．９７ｇ，８．３０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物をｒｔで３
０分間攪拌した。この懸濁液にトリ（エチレングリコール）ジメチルエーテル（２０ｍＬ）およびアセトニトリル（３０ｍＬ）中の５，７−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（１．０３ｇ，５．５３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。反応混合物をｒｔで１０分間攪拌し、そして５０℃で２．５ｈ加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、そして次に冷えた水性６Ｍ  ＨＣｌ（４００ｍＬ）に慎重に注ぎ込んだ。溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨＣｌ（１．０Ｍ）、水およびブラインで洗浄し、濾過し、そして濃縮した。残留物をヘキサン中５％の酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ４０Ｍ）により精製して２−クロロ−５，７−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾールを生成せしめた（０．５５ｇ，４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）７．０２（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ）。
【０２３２】
上記の方法と同様にして、
（ａ）２−クロロ−６−エトキシ−１，３−ベンゾチアゾール（ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ２１４．２（ＭＨ＋），保持時間３．０９分）；
（ｂ）２−クロロ−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール（ＨＰＬＣ  保持時間２．８５分）；
（ｃ）２−クロロ−６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール（ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ１８４．２（ＭＨ＋），保持時間３．０９分）；
（ｄ）２−クロロ−５，７−ジメチル−１，３−ベンゾチアゾール（ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ１９８．１（ＭＨ＋），保持時間３．３６分）；
（ｅ）２−クロロ−５，６−ジメチル−１，３−ベンゾチアゾール（ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ１９８．２（ＭＨ＋），保持時間３．３４分）；
（ｆ）２−クロロ−６−メチルスルホニル−１，３−ベンゾチアゾール（ＨＰＬＣ  保持時間２．１８分）；および
（ｇ）２−クロロ−５，７−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール（ＴＬＣ  Ｒｆ０．６５，ヘキサン中４０％のＥｔＯＡｃ）
のような、追加の２−クロロ−１，３−ベンゾチアゾールを対応する２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾールから製造した。
【０２３３】
ある場合には、必要な２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾールは、Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）チオ尿素および５，７−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンの製造についての上記のように対応するチオ尿素から製造した。
【０２３４】
中間体Ｚ
２−クロロ−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール
【０２３５】
【化１１０】
2007502862.tif 000111
塩化スルフリル（５０mＬ，０．６５ｍｍｏｌ）を５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−チオール（１００ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）に手際よく加えた。混合物を周囲温度で１ｈ攪拌し、次に６０℃で３０分間加熱した。得られる溶液をｒｔに冷却し、そして氷上に注いだ。表題化合物を濾過により集め、水で洗浄し、そして真空下で乾燥させた。得られる固体をさらに精製せずに使用した；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ１８８．１（ＭＨ＋），保持時間３．２７分。
【０２３６】
中間体ＡＡ
２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾチアゾール
【０２３７】
【化１１１】
2007502862.tif 000112
２−メルカプト−５−（トリフルオロメチル）ベンゾチアゾール
【０２３８】
【化１１２】
2007502862.tif 000113
段階１．水素化ナトリウム（０．９８ｇ，４０．９１ｍｍｏｌ）およびジエチレングリコールモノエチルエーテル（２５ｍＬ）の混合物に窒素雰囲気下で２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（５．００ｇ，２５．５７ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物をｒｔで３０分間攪拌し、そして次に二硫化炭素（３．８９ｇ，５１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を１４０℃で６時間加熱した。溶液をｒｔに冷却した後に、濃ＨＣｌの添加により生成物を沈殿させ、濾過により集め、そしてイソプロピルエーテルから再結晶化させて２−メルカプト−５−（トリフルオロメチル）ベンゾチアゾールを生成せしめた（２．６５ｇ，４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４９（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ）。
【０２３９】
２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾチアゾール
【０２４０】
【化１１３】
2007502862.tif 000114
段階２．塩化スルフリル（９．０９ｇ，６７．３３ｍｍｏｌ）を２−メルカプト−５−（トリフルオロメチル）ベンゾチアゾール（２．６４ｇ，１１．２２ｍｍｏｌ）に５分の期間にわたって攪拌しながら加えた。次に、反応混合物を約１ｈ静置させた。攪拌しながら反応混合物に氷水を加えて過剰の塩化スルフリルを分解し、そして次に生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水（３ｘ）およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮した。得られる固体をＥｔＯＡｃに溶解し、そしてＥｔＯＡｃで溶出する、短いシリカ−ゲルカラムを通して濾過して、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾチアゾールを生成せしめた（２．５０ｇ，９４％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ２３８．０（ＭＨ＋），保持時間２．５５分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８１（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｍ，２Ｈ）。
【０２４１】
中間体ＢＢ
２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチアゾール
【０２４２】
【化１１４】
2007502862.tif 000115
２−メルカプト−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチアゾール
【０２４３】
【化１１５】
2007502862.tif 000116
段階１．７５ｍＬの無水ＤＭＦ中の２−クロロ−４−トリフルオロメチルアニリン（１５．０ｇ，７６．７ｍｍｏｌ）およびジチオ炭酸Ｏ−エチルカリウム（２９．５ｇ，１８４．１ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下で１３０℃で一晩加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、そして次に１ＮのＨＣｌ溶液（２００ｍＬ）を攪拌しながら加えて沈殿物を生じさせた。混合物を３０分間攪拌した後に、固体沈殿物を濾過により集め、そして水ですすいだ。フィルターケークを１００ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、そして溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ＥｔＯＡｃを回転蒸発により除き、そして残留物を真空中で乾燥させて所望の生成物を白色の固体として生成せしめた（１８．０ｇ，９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．００（ｂｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ）；ＧＣ−ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ２３５（Ｍ＋）。
【０２４４】
２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチアゾール
【０２４５】
【化１１６】
2007502862.tif 000117
段階２．窒素雰囲気下で＜２０℃で２−メルカプト−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチアゾール（１８．０ｇ，７６．７ｍｍｏｌ）に塩化スルフリル（４０ｍＬ）を攪拌しながら加え、そして次に懸濁液をｒｔで２ｈ攪拌した。反応混合物を攪拌しながら氷水に注ぎ込んだ。沈殿物が形成され、そして攪拌を２ｈ続けた。固体沈殿物を濾過し、そして水ですすいだ。湿ったフィルターケークを１００ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、そして溶液を１００ｍＬの水および５０ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ＥｔＯＡｃを回転蒸発により除き、そして残留物を真空中で乾燥させて所望の生成物を薄黄色の固体として生成せしめた（１６．５ｇ，９１％）。ＧＣ−ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ２３７（Ｍ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ）。
【０２４６】
上記の方法と同様にして、２−クロロ−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール（ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ１８８．１（ＭＨ＋），保持時間３．２７分）のような、追加の２−クロロ−１，３−ベンゾチアゾールを対応する２−メルカプト−１，３−ベンゾチアゾールから製造した。２−クロロ−ベンゾチアゾール、２，６−ジクロロベンゾチアゾール、２，４−ジクロロベンゾチアゾール、２−クロロ−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール、２−クロロ−５−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾールおよび２−クロロ−６−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾールのような、追加の２−クロロ−１，３−ベンゾチアゾールは市販されていた。２−ブロモ−チアゾールおよび２−ブロモ−５−ニトロ−チアゾールのような、ある種の２−ブロモ−チアゾールは市販されていた。
【０２４７】
中間体ＣＣ
５−クロロ−２−メタンスルホニルベンゾチアゾール
【０２４８】
【化１１７】
2007502862.tif 000118
５−クロロ−２−メチルスルファニル−ベンゾチアゾール
【０２４９】
【化１１８】
2007502862.tif 000119
段階１．無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の５−クロロベンゾチアゾール−２−チオール（１．００ｇ，４．９６ｍｍｏｌ）に固体として粉末炭酸カリウム（１．３７ｇ，９．９２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、速く攪拌しながら、ヨードメタン（０．６２ｍＬ，１．４１ｇ，９．９２ｍｍｏｌ）を混合物に手際よく加えた。１８ｈ攪拌した後に、固体を濾過により除いた。濾液を真空下で濃縮して表題化合物をろう状の黄色の固体として生成せしめた（１．０ｇ，９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ２１６．２（ＭＨ＋），保持時間３．２０分。ＴＬＣ
Ｒｆ０．７２（２：１  ヘキサン／酢酸エチル）。
【０２５０】
５−クロロ−２−メタンスルホニルベンゾチアゾール
【０２５１】
【化１１９】
2007502862.tif 000120
段階２．ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の５−クロロ−２−メチルスルファニル−ベンゾチアゾール（１．００ｇ，４．６４ｍｍｏｌ）の０℃溶液に３−クロロペルオキシ安息香酸（５０％，３．２０ｇ，９．２７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をｒｔで２４ｈ攪拌し、そして飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ５溶液を加えてあらゆる未反応の過酸を破壊した。層を分離し、そして有機層を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で黄色の固体に濃縮した。粗固体をヘキサンで研和し、濾過により集め、そして風乾させて表題化合物を淡黄色の固体として生成せしめた（０．９６ｇ，８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ
ｍ／ｚ２４８．０（ＭＨ＋），保持時間３．０５分。ＴＬＣ  Ｒｆ０．３６（２：１  ヘキサン／酢酸エチル）。
【０２５２】
中間体ＤＤ
６−メチル−２−（メチルスルホニル）−１，３−ベンゾオキサゾール
【０２５３】
【化１２０】
2007502862.tif 000121
６−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−チオン
【０２５４】
【化１２１】
2007502862.tif 000122
段階１．ピリジン（１０ｍＬ）中の６−アミノ−ｍ−クレゾール（５９３．７ｍｇ，４．８２ｍｍｏｌ）およびキサントゲン酸Ｏ−エチルカリウム（８５０ｍｇ，５．３０ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌し、そして２ｈ加熱還流した。それをｒｔに冷却し、氷水（４０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（４ｍＬ）の混合物に注ぎ込んだ。固体を集め、水で洗浄し、そしてフード中で一晩、次に真空オーブン中で４５℃で３ｈ乾燥させた。生成物６−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−チオンは、ベージュ色の粉末として得られた（７３５ｍｇ，収率９２．３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１０（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  保持時間２．３７分（方法２），ｍ／ｚ１６６．０（ＭＨ＋）。
【０２５５】
６−メチル−２−（メチルスルファニル）−１，３−ベンゾオキサゾール
【０２５６】
【化１２２】
2007502862.tif 000123
段階２．６−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−チオン（３７５ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、そしてヨードメタン（１６１０．８ｍｇ，１１．３５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６２７．３６ｍｇ，４．５４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をｒｔで一晩強く攪拌した。反応混合物を濾過し、そして固体を追加のＴＨＦですすいだ。濾液を真空中で黄色の固体に濃縮した。固体を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、そしてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。固体を５０℃のオーブン中で１ｈ乾燥させた。生成物６−メチル−２−（メチルスルファニル）−１，３−ベンゾオキサゾールは、黄色の固体として得られた（１４５ｍｇ，３５．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５０（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  保持時間２．９０分（方法２），ｍ／ｚ１８０．１（ＭＨ＋）。
【０２５７】
６−メチル−２−（メチルスルホニル）−１，３−ベンゾオキサゾール
【０２５８】
【化１２３】
2007502862.tif 000124
段階３．０℃でジクロロメタン（２０ｍＬ）中の６−メチル−２−（メチルスルファニル）−１，３−ベンゾオキサゾール（５００ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）の溶液にメタ−クロロペルオキシ安息香酸（１．３７ｇ，６．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をｒｔに温め、そしてｒｔで合計４８ｈ攪拌した。反応物を分液漏斗に移し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（３ｘ５ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして加熱せずに濃縮した。生成物６−メチル−２−（メチルスルホニル）−１，３−ベンゾオキ
サゾール（２００ｍｇ，３３．９％）は、淡黄色の固体として得られた。ＧＣ−ＭＳ  保持時間１０．５３分，ｍ／ｚ２１１（ＭＨ＋）。
【０２５９】
前の実施例と同様にして、以下の２−（メチルスルホニル）−１，３−ベンゾオキサゾールを製造した：
（ａ）６−クロロ−２−（メチルスルホニル）−１，３−ベンゾオキサゾール；
（ｂ）６−メトキシ−２−（メチルスルホニル）−１，３−ベンゾオキサゾール；
（ｃ）５−メチル−２−（メチルスルホニル）−１，３−ベンゾオキサゾール；
（ｄ）４−メチル−２−（メチルスルホニル）−１，３−ベンゾオキサゾール；
（ｅ）２−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフト［２，３−ｄ］［１，３］オキサゾール；
（ｆ）５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）−１，３−ベンゾオキサゾール；
（ｇ）６−フルオロ−２−（メチルスルホニル）−１，３−ベンゾオキサゾール；
（ｈ）５−イソプロピル−２−（メチルスルホニル）−１，３−ベンゾオキサゾール；
（ｉ）５−ｎ−プロピル−２−（メチルスルホニル）−１，３−ベンゾオキサゾール；および
（ｊ）５，６−ジメチル−２−（メチルスルホニル）−１，３−ベンゾオキサゾール。
【０２６０】
中間体ＥＥ
２−クロロ−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０２６１】
【化１２４】
2007502862.tif 000125
５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
【０２６２】
【化１２５】
2007502862.tif 000126
段階１．使用する方法は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０：８１１−８１８，１９９７に報告されるものと同様であった。水（５ｍＬ）中の１，２−ジアミノ     −４，５−ジフルオロベンゼン（５００ｍｇ，３．４７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、そして次に臭化シアン（０．８３ｍＬ，４．１６ｍｍｏｌ，アセトニトリル中５Ｍ）および固体重炭酸ナトリウム（５８３ｍｇ，６．９４ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。溶液をｒｔで一晩攪拌し、そして次に真空中で濃縮した。暗色の（ｄａｒｋ）残留物をエタノールに懸濁し、そして還流で１５分間加熱した。熱い懸濁液を濾過し、熱いエタノールですすぎ、そして濾液を真空中で濃縮して５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミンを生成せしめ（５８０ｍｇ，５９％）、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ１７０．２（ＭＨ＋），保持時間０．８５分；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．３０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，２Ｈ），１０．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２６３】
２−クロロ−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０２６４】
【化１２６】
2007502862.tif 000127
段階２．使用する方法は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０：８１１−８１８，１９９７に報告されるものと同様であった。アセトン（２０ｍＬ）中の塩化銅（ＩＩ）（７９５ｍｇ，５．９１ｍｍｏｌ）の混合物に亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５３ｍＬ，４．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで２０分間攪拌し、次に５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（５００ｍｇ，２．９６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を還流で２ｈ加熱した（０．５ｈごとに亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルの追加部分を加えながら）。次に、反応混合物をｒｔに冷却し、２ＮのＨＣｌで処理し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮して２−クロロ−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾールを生成せしめ（５８０ｍｇ，７３％）、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ１８９．２（ＭＨ＋），保持時間１．９６分；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６２（ｔ，２Ｈ），１３．５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２６５】
２−クロロベンズイミダゾールおよび２−クロロ−５−メトキシベンズイミダゾールのような、ある種の２−クロロベンズイミダゾールは市販されていた。
【０２６６】
式（ＩＸ）の化合物の製造
中間体ＦＦ
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
【０２６７】
【化１２７】
2007502862.tif 000128
１，２−ジアミノ−５−トリフルオロメチルベンゼン（０．２５ｇ，１．４２ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、そして４−ブロモフェニルイソチオシアネート（０．３０ｇ，１．４２ｍｍｏｌ）で処理した。黒ずんだ溶液を１００℃で１５分間攪拌し、次に１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．４４ｇ，２．１３ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を１００℃で５ｈ維持した。反応物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。濃褐色の油状物を、９：１のヘキサン／酢酸エチル〜１００％の酢酸エチルの勾配で溶出して、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物は、薄桃色の固体として得られた（０．５０ｇ，３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３（ブロードなｄ，１Ｈ），９．８７（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．５５−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ３５６．２（ＭＨ＋），保持時間２．３３分。
【０２６８】
中間体ＧＧ
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］アミン
【０２６９】
【化１２８】
2007502862.tif 000129
１，２−ジアミノ−５−トリフルオロメチルベンゼン（０．５０ｇ，２．８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に希釈し、そして４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルイソチオシアネート（０．６６ｇ，２．８４ｍｍｏｌ）で処理した。黒ずんだ溶液を４５℃で１５分間攪拌し、次に１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．４４ｇ，２．１３ｍｍｏｌ）を一度に全部加えた。反応物を４５℃の油浴中で一晩加熱し、次に冷却し、そして減圧下で濃縮した。黒ずんだ残留物を酢酸エチルで希釈し、そして有機層を水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で濃縮した。得られる濃褐色の油状物を９：１のヘキサン／酢酸エチル〜１００％の酢酸エチルの勾配上で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物は、薄桃色の固体として集められた（０．６０ｇ，５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３（ブロードなｄ，１Ｈ），９．８７（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．５５−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ３５６．２（ＭＨ＋），保持時間２．３３分。
【０２７０】
中間体ＨＨ
Ｎ−（４−ヨードフェニル）−６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
【０２７１】
【化１２９】
2007502862.tif 000130
Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ’−（４−メチルフェニル）チオ尿素
【０２７２】
【化１３０】
2007502862.tif 000131
段階１．ＥｔＯＨ中のｐ−トリルチオシアネート（０．６５ｇ，４．３５ｍｍｏｌ）およびｐ−ヨード−アニリン（１．００ｇ，４．５７ｍｍｏｌ）の溶液を還流で３ｈ加熱した。次に、反応混合物をＥｔＯＨで希釈し、そして沈殿物を濾過により集め、ＥｔＯＨおよびエーテルで洗浄し、そして真空オーブン中で乾燥させてＮ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ’−（４−メチルフェニル）チオ尿素を生成せしめた（１．３２ｇ，９０％の純度，７４％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７８（ｓ，３Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｍ，４Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），９．７２（
ｓ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ）。
【０２７３】
Ｎ−（４−ヨードフェニル）−６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
【０２７４】
【化１３１】
2007502862.tif 000132
段階２．クロロホルム（２３ｍＬ）中のＮ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ’−（４−メチルフェニル）チオ尿素（０．６２ｇ，４．６８ｍｍｏｌ）の懸濁液をクロロホルム（１ｍＬ）中の臭素（２．６５ｇ，１６．５９ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応混合物をｒｔで５分間攪拌し、そして次に５０℃で５分間加熱した。次に、反応混合物を冷却させ、そして橙色が消えるまで亜硫酸で処理した。反応混合物を濃水酸化アンモニウムでの処理により中和した。次に、追加のクロロホルムを加えて沈殿物を溶解した。層を分離し、そして有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮してＮ−（４−ヨードフェニル）−６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンを生成せしめた（０．６ｇ，９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３６（ｓ，３Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），１０．５０（ｓ，１Ｈ）。
【０２７５】
中間体ＩＩ
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
【０２７６】
【化１３２】
2007502862.tif 000133
ｎ−ＢｕＯＨ（８ｍＬ）中の２−クロロ−４−メチル−１，３−ベンゾチアゾール（０．２５ｇ，１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に４−ブロモ−２−フルオロアニリン（０．５２ｇ，２．７２ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ，０．５ｍＬ）を加えた。反応物を９０℃で一晩加熱した。溶媒を回転蒸発により除き、そして１Ｎの水性ＨＣｌを加えた。水層を分離し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を１Ｎの水性ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ中に取り上げ（ｂｒｏｕｇｈｔ  ｕｐ）、そして沈殿物を濾過により集め、ＭｅＯＨで洗浄し、そして真空オーブン中で乾燥させてＮ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンを生成せしめた（０．４１ｇ，８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．６２（ｓ，３Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），８．７２（ｔ，１Ｈ）。
【０２７７】
中間体ＪＪ
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−トリフルオロメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミン
【０２７８】
【化１３３】
2007502862.tif 000134
２５０ｍＬの丸底フラスコにおいて、ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌを１％含有する１００ｍＬのｎ−ブタノールに２−クロロ−６−トリフルオロメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール（５．３６ｇ，２１．１４ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−フルオロアニリン（４．８２ｇ，２５．３６ｍｍｏｌ）を合わせ、そして９０℃で一晩加熱した。混合物をｒｔに冷却し、そして溶媒を減圧下で除いた。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、そしてフラスコを超音波処理槽に３０分間浮かせることにより混合物を超音波処理した。混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。アセトニトリル（５０ｍＬ）を混合物に加え、次にそれを３０分間超音波処理し、そして次に濾過して生成物を白色の固体として生成せしめた（５ｇ，５８％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ４０９．１（ＭＨ＋），保持時間４．０２分。
【０２７９】
中間体ＫＫ
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミン
【０２８０】
【化１３４】
2007502862.tif 000135
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンおよびＮ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−トリフルオロメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミンの製造についての上記のものと同様にして、２−クロロ−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾールおよび２−フルオロ−４−ブロモアニリンを用いて、所望の生成物を白色の固体として製造した（７８％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｔ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ）。
【０２８１】
上記の方法と同様にして、以下のＮ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミンを適切な４−ブロモアニリンおよび２−クロロ−１，３−ベンゾチアゾールから製造した：
（ａ）Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミン（ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ３７３．０（ＭＨ＋），保持時間３．９２分）；
（ｂ）Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミン（ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ３９１．０（ＭＨ＋），保持時間４．０４分（方法２））；
（ｃ）Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−トリフルオロメチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミン（ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ３９１．０（ＭＨ＋），保持時間３．９５分）；
（ｄ）Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５，７−ジメチル−１，３−
ベンゾチアゾール−２−イル）アミン（ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ３５３．１（ＭＨ＋），保持時間４．０９分）；
（ｅ）Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５，７−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミン（ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ３５９．１（ＭＨ＋），保持時間３．８６分）；
（ｆ）Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミン（ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ３５３．２（ＭＨ＋），保持時間３．５５分）；
（ｇ）Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミン（ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ３２３．１（ＭＨ＋），保持時間３．５５分）；（ｈ）Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（６−イソプロピル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミン（ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ３４７．２（ＭＨ＋），保持時間４．４４分）；および
（ｉ）Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−イソプロピル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミン（ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ３６５．２（ＭＨ＋），保持時間４．５７分）。
【０２８２】
中間体ＬＬ
Ｎ−（４−ヨード−２−フルオロフェニル）−６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
【０２８３】
【化１３５】
2007502862.tif 000136
２０ｍＬのＢｕＯＨ中の２，６−ジクロロベンゾチアゾール（１．０ｇ，４．９ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−４−ヨードアニリン（２．３２ｇ，９．８ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で攪拌し、そして次にＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ，１．０ｍＬ）を加えた。アルゴン下で、反応混合物を９０℃で一晩加熱しながら攪拌した。次に、ＮＭＲ分析によりほとんど２，６−ジクロロベンゾチアゾールが残っていないことが示された。ＢｕＯＨを回転蒸発により除いた後に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および１Ｎの水性ＨＣｌ（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、そして１Ｎの水性ＨＣｌ（１００ｍＬ）、飽和Ｎａ２Ｏ２Ｓ３溶液（５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で洗浄し、そして次にＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。減圧下での溶媒の除去により残留物を生成せしめ、それをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびヘキサン（４０ｍＬ）で研和した。固体を濾過し、そして真空中で恒量まで乾燥させて、所望の生成物を薄紫色の固体として生成せしめた（０．７５ｇ，３８％）。１Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｔ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ）。
【０２８４】
中間体ＭＭ
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（５−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミン
【０２８５】
【化１３６】
2007502862.tif 000137
２５０ｍＬの丸底フラスコにおいて、１−ブロモ−４−イソチオシアナトベンゼン（４．２８ｇ，２０ｍｍｏｌ）および２−アミノ−４−メチル−フェノール（２．４６ｇ，２０ｍｍｏｌ）を１２０ｍＬのエタノールにおいてｒｔで一晩攪拌した。Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）チオ尿素の形成は、ＬＣ−ＭＳにより確かめられた。混合物に、１．５ｅｑ．の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）を加え、そして反応物をｒｔでさらに２ｈ攪拌した。次に、反応混合物を還流で６ｈ加熱した。混合物をｒｔに冷却し、そして溶媒を減圧下で除いた。固体をＥｔＯＡｃに溶解し、そして２Ｎの水性ＨＣｌおよびＨ２Ｏで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒を減圧下で除いた。得られる固体を３０ｍＬのエーテルにおいて超音波処理し、そして濾過して所望の化合物を生成せしめた（３．６４ｇ，６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ３０３．３（ＭＨ＋），保持時間３．４６分。
【０２８６】
中間体ＮＮ
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミン
【０２８７】
【化１３７】
2007502862.tif 000138
２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェノール
【０２８８】
【化１３８】
2007502862.tif 000139
段階１．メタノール中の水酸化パラジウム（３．０５ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェノール（１．００ｇ，４．８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液、続いて固体ギ酸アンモニウム（３．０４ｇ，４８．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で加熱し、そしてＴＬＣによりモニターした。完了した反応物をｒｔまで冷却させ、そしてセライト(R)のパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して表題化合物を生成せしめた（０．５８ｇ，６７％）。ＬＣ−ＭＳ
ｍ／ｚ１７８．１（ＭＨ＋），保持時間０．５５分。
【０２８９】
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミン
【０２９０】
【化１３９】
2007502862.tif 000140
段階２．２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェノール（２５０ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−４−イソチオシアナトベンゼン（３０２ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）をエチルアルコールにおいて周囲温度で１８ｈ攪拌した。フラスコに１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（４０５ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）を入れ、そして混合物を２ｈ攪拌し、その後に還流で一晩加熱した。反応物をｒｔまで冷却させ、そして減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、２Ｎの水性塩酸溶液および水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空中で濃縮した。残留物を、８５：１５のヘキサン／酢酸エチルで溶出して、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成せしめた（３１５ｍｇ，６２％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ３５７．１（ＭＨ＋），保持時間４．２０分。
【０２９１】
中間体ＯＯ
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミン
【０２９２】
【化１４０】
2007502862.tif 000141
２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェノール（５８０ｍｇ，３．２５ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−フルオロ−１−イソチオシアナトベンゼン（７５０ｍｇ，３．２５ｍｍｏｌ）をエチルアルコールにおいて周囲温度で１８ｈ攪拌した。フラスコに１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（４０５ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）を入れ、そして混合物を２ｈ攪拌し、その後に還流で一晩加熱した。反応物をｒｔまで冷却させ、そして減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、そして２Ｎの水性塩酸溶液および水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空中で濃縮した。粗物質をエーテルに懸濁し、超音波処理し、そして得られる固体を濾過により集めて表題化合物を生成せしめた（２１４ｍｇ，１８％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ３７５．１（ＭＨ＋），保持時間３．７０分。
【０２９３】
上記の方法と同様にして、以下のＮ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミンを適切な４−ブロモ−１−イソチオシアナトベンゼンおよび２−アミノフェノールから製造した：
（ａ）Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミン（ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ３２１．２（ＭＨ＋），保持時間３．６９分）；
（ｂ）Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（６−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミン（ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ３０３．２（ＭＨ＋），保持時間３．４９分）。
【０２９４】
式（Ｉ）の化合物の製造
【実施例１】
【０２９５】
４−［４’−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸
【０２９６】
【化１４１】
2007502862.tif 000142
８ｍＬのスクリューキャップバイアルにおいて、３ｍＬのｎ−ブタノール中の４−（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチル（６０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール（４０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で一晩加熱した。４−［４’−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチルの形成は、ＬＣ−ＭＳによりモニターした。溶媒を減圧下で除いた。残留物を２ｍＬのテトラヒドロフラン／ジオキサン（１：１）に溶解し、そして３当量の１Ｎ水性水酸化ナトリウムを溶液に加えた。混合物をｒｔで一晩、そして次に５０℃で２ｈ振盪した。加水分解反応の進行は、ＬＣ−ＭＳによりモニターした。次に、１Ｎの水性ＨＣｌ（３．１当量）の溶液を混合物に加え、そして溶媒を減圧下で除いた。残留物を２ｍＬのメタノールおよび最小量のＤＭＦに再溶解し、そして生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡを含有する、水／アセトニトリル勾配）により単離しそして精製して４０ｍｇの４−［４’−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸を生成せしめた（収率：４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９０（ｂｓ，１Ｈ），１０．６５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｍ，５Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），１．１０（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ４３１．２（ＭＨ＋），保持時間３．４０分。
【実施例２】
【０２９７】
４−［４’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸
【０２９８】
【化１４２】
2007502862.tif 000143
この化合物は、４−［４’−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１，１
’−ビフェニル−４−イル］−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸について記述する方法と同様にして４−（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチル（６４ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３７．６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）から製造し、４０．７ｍｇ（４８％）の所望の生成物を生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ），７．８５（ｍ，４Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ４１４．３（ＭＨ＋），保持時間２．２７分。
【実施例３】
【０２９９】
２，２−ジメチル−４−オキソ−４−［４’−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］ブタン酸
【０３００】
【化１４３】
2007502862.tif 000144
この化合物は、４−［４’−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸について記述する方法と同様にして４−（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチル（６４ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）および２−ブロモチアゾール（４１ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）から製造し、１８．６ｍｇ（２４％）の所望の生成物を生成せしめた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ３８１．４（ＭＨ＋），保持時間２．５３分。
【実施例４】
【０３０１】
４−｛４’−［（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−４−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸
【０３０２】
【化１４４】
2007502862.tif 000145
この化合物は、４−［４’−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸について記述する方法と同様にして４−（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−４−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸メチル（７８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロ−１，３−ベンゾチアゾール（６１．６ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）から製造し、２６．７ｍｇ（２５％）の所望の生成物を生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７５−８．０５（ｍ，９Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．１０−７．４０（ｍ，６Ｈ），３．５０（ｑ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５４１．３（ＭＨ＋），保持時間４．０７分。
【実施例５】
【０３０３】
２−（２−｛４’−［（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−２−オキソエチル）ペンタン酸
【０３０４】
【化１４５】
2007502862.tif 000146
この化合物は、４−［４’−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸について記述する方法と同様にして２−［２−（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］ペンタン酸メチル（６８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロ−１，３−ベンゾチアゾール（６１．３ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）から製造し、１７．２ｍｇ（１８％）の所望の生成物を生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７５−８．０５（ｍ，９Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｑ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ４７９．３（ＭＨ＋），保持時間３．８８分。
【実施例６】
【０３０５】
４−［４’−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２−（２−メトキシエチル）−４−オキソブタン酸
【０３０６】
【化１４６】
2007502862.tif 000147
ブタノール（４ｍＬ）中の４−（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−（２−メトキシエチル）−４−オキソブタン酸エチル（７５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ−ベンゾチアゾール（４３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を９０℃で一晩加熱した。溶媒を回転蒸発により除き、残留物をＤＭＦ（１ｍＬ）に再溶解し、１Ｎの水性ＮａＯＨ（０．６３ｍＬ，０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そして混合物をｒｔで一晩攪拌した。１Ｎの水性ＨＣｌ（０．３ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）の溶液およびメタノール（５ｍＬ）を反応混合物に加え、そして粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡを含有する、水／アセトニトリル勾配）により精製して４
−［４’−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２−（２−メトキシエチル）−４−オキソブタン酸を白色の固体として生成せしめた（３０ｍｇ，３１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０５（ｄ，２Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｍ，５Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｔ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．７５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  保持時間３．２９分（方法２），ｍ／ｚ４６１．１５（ＭＨ＋）。
【実施例７】
【０３０７】
４−｛４’−［（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−オキソブタン酸
【０３０８】
【化１４７】
2007502862.tif 000148
この化合物は、４−［４’−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸について記述する方法と同様にして４−（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−オキソブタン酸メチル（６０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロ−１，３−ベンゾチアゾール（５１．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）から製造し、１４．１ｍｇ（１３％）の所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１０（ｄ，２Ｈ），７．７０−８．１０（ｍ，８Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．４０（ｍ，３Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｓ，６Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５０８．１（ＭＨ＋），保持時間２．６６分。
【実施例８】
【０３０９】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタンカルボン酸
【０３１０】
【化１４８】
2007502862.tif 000149
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロ
ペンタンカルボン酸ブチル
【０３１１】
【化１４９】
2007502862.tif 000150
段階１．（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（４’−アミノ−３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］シクロペンタンカルボン酸メチル（４６２ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール（１５ｍＬ）に溶解し、そして６−メトキシ−２−（メチルスルホニル）−１，３−ベンゾチアゾール（１６２ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）および４Ｍの水性ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃で５ｈ加熱した。追加部分の６−メトキシ−２−（メチルスルホニル）−１，３−ベンゾチアゾール（１６２ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を９０℃で一晩攪拌した。次に、溶媒を回転蒸発により除き、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ４０Ｍ，３：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタンカルボン酸ブチルを生成せしめた（４８０ｍｇ，６５％）。ＬＣ−ＭＳ  保持時間４．３６分，ｍ／ｚ５４７．３（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８５（ｔ，３Ｈ），１．２５−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．９１−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．２０（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｔ，２Ｈ），６．８１−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．４０−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），８．１４（ｄ，２Ｈ），８．４２（ｔ，１Ｈ）。
【０３１２】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタンカルボン酸
【０３１３】
【化１５０】
2007502862.tif 000151
段階２．メタノール（８ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタンカルボン酸ブチルの溶液に１Ｎの水性水酸化ナトリウム（６．１５ｍＬ）を加え、そして混合物を５０℃で一晩攪拌した。次に、溶媒を回転蒸発により除いた。残留物に水（５ｍＬ）を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。次に、水層を１Ｎの水性ＨＣｌで処理して酸性度をｐＨ２に調整し、そして次
に酢酸エチルで抽出した。有機相を減圧下で蒸発させ、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ４０Ｓ，６：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタンカルボン酸を生成せしめた（１２９ｍｇ，３０％，８９％のｅｅ）。ＬＣ−ＭＳ  保持時間３．５６分，ｍ／ｚ４９１．３（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５８−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．９６−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．１７（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｑ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．０２−４．１０（ｑ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．６５−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ），８．０４（ｄ，２Ｈ），８．７２（ｔ，１Ｈ），１０．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【実施例９】
【０３１４】
２，２−ジメチル−４−｛４’−［（５−ニトロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−４−オキソブタン酸
【０３１５】
【化１５１】
2007502862.tif 000152
８ｍＬのスクリューキャップバイアルにおいて、４ｍＬのｎ−ブタノール中の４−（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸（６０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−ニトロ−１，３−チアゾール（６３．３ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除いた。混合物を５ｍＬの１：４  ＭｅＯＨ／ＤＭＦに溶解し、そして逆相ＨＰＬＣにより精製して８．９ｍｇ（１０％）の所望の生成物を生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１１Ｈ），７．７０−８．０５（ｍ，８Ｈ），３．１５（ｄ，１Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ４２６．２（ＭＨ＋），保持時間３．１２分。
【実施例１０】
【０３１６】
４−（４’−｛［４−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸
【０３１７】
【化１５２】
2007502862.tif 000153
８ｍＬのスクリューキャップバイアルにおいて、４ｍＬのｎ−ブタノール中の４−（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン
酸（６０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）および２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチルチオシアネート（６４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除いた。混合物を５ｍＬの１：４  ＭｅＯＨ／ＤＭＦに溶解し、そして逆相ＨＰＬＣにより精製して６．８ｍｇ（７％）の所望の生成物を生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．５０（ｓ，１Ｈ），７．７５−８．００（ｍ，１０Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ４９１．２（ＭＨ＋），保持時間３．８３分。
【実施例１１】
【０３１８】
４−［４’−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−４−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸
【０３１９】
【化１５３】
2007502862.tif 000154
トルエン（１．０ｍＬ）中の４−（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−４−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸エチル（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および２−クロロベンゾオキサゾール（３８．３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を還流で１６ｈ加熱した。溶媒を減圧下で除き、そして残留物をジクロロメタンに溶解した。溶液を水で洗浄し、溶媒を減圧下で再び除き、そして残留物をメタノール（１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウムの１Ｎ水溶液（０．７７ｍＬ，０．７７ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物をｒｔで１６ｈ攪拌し、そして次に減圧下で濃縮した。残留物を分取逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡを含有する、水／アセトニトリル勾配）により精製して４−［４’−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−４−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸を生成せしめた（４０ｍｇ，３３％の収率）。ＬＣ−ＭＳ  保持時間４．１４分，ｍ／ｚ５１９．５（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８２−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，１Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．３０（ｍ，８Ｈ），７．４８（ｔ，２Ｈ），７．７８−７．８６（ｍ，４Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），１０．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【実施例１２】
【０３２０】
２，２−ジメチル−４−｛４’−［（６−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−４−オキソブタン酸
【０３２１】
【化１５４】
2007502862.tif 000155
ジクロロエタン（３ｍＬ）中の４−（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチル（７４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、６−メチル−２−（メチルスルホニル）−１，３−ベンゾオキサゾール（５０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加え，そして混合物を８５℃で一晩加熱した。溶媒を回転蒸発により除き、そして残留物をＤＭＦ（５ｍＬ）に再溶解した。１Ｎの水性ＮａＯＨ（０．７２ｍＬ，０．７２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そして混合物を６５℃で一晩加熱した。１Ｎの水性ＨＣｌ（０．２４ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）の溶液およびメタノール（５ｍＬ）を反応混合物に加え、そして粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡを含有する、水／アセトニトリル勾配）により精製して２，２−ジメチル−４−｛４’−［（６−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−４−オキソブタン酸を白色の固体として生成せしめた（３２．６ｍｇ，３２．１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．００−７．５０（ｍ，８Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  保持時間３．５３分（方法２），ｍ／ｚ４２９．１７（ＭＨ＋）。
【実施例１３】
【０３２２】
２，２−ジメチル−４−｛４’−［（４−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−４−オキソブタン酸
【０３２３】
【化１５５】
2007502862.tif 000156
ジクロロエタン（３ｍＬ）中の４−（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチル（７４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチル−２−（メチルスルホニル）−１，３−ベンゾオキサゾール（５０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を８５℃で一晩加熱した。溶媒を回転蒸発により除き、そして残留物をＤＭＦ（５ｍＬ）に再溶解した。１Ｎの水性ＮａＯＨ（０．７２ｍＬ，０．７２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そして混合物を６５℃で一晩加熱した。１Ｎの水性ＨＣｌ（０．２４ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）およびメタノール（５ｍＬ）の溶液を反応混合物に加え、そして粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡを含有する、水／アセトニトリル勾配）により精製して２，２−ジメチル−４−｛４’−［（４−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−４−オキソブタン酸を白色の固体として生成せしめた（３２．６ｍｇ，３２．１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．００−７．８０（ｍ，８Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  保持時間３．７７分（方法２），ｍ／ｚ
４２９．２（ＭＨ＋）。
【実施例１４】
【０３２４】
トランス−２−（｛４’−［（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタンカルボン酸
【０３２５】
【化１５６】
2007502862.tif 000157
ジクロロエタン（３ｍＬ）中のトランス−２−［（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］シクロペンタンカルボン酸メチル（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）−１，３−ベンゾオキサゾール（８０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を８５℃で一晩加熱した。溶媒を回転蒸発により除き、そして残留物をＤＭＦ（５ｍＬ）に再溶解した。１Ｎの水性ＮａＯＨ（０．９３ｍＬ，０．９３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そして混合物を６５℃で一晩加熱した。１Ｎの水性ＨＣｌ（０．３１ｍＬ，０．３１ｍｍｏｌ）の溶液およびメタノール（５ｍＬ）を反応混合物に加え、そして粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡを含有する、水／アセトニトリル勾配）により精製して２−（｛４’−［（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタンカルボン酸を白色の固体として生成せしめた（４３．７ｍｇ，３１．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０５（ｄ，２Ｈ），７．９０−７．８０（ｍ，６Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  保持時間３．６６分（方法２），ｍ／ｚ４４５．１（ＭＨ＋）。
【実施例１５】
【０３２６】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタンカルボン酸
【０３２７】
【化１５７】
2007502862.tif 000158
ジクロロエタン（１５ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（４’−アミノ−３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］シクロペンタンカルボン酸メチル（８００ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ，７８％のｅｅ）の溶液に、６−メチル−２−（メチルスルホニル）−１，３−ベンゾオキサゾール（８９１ｍｇ，４．２２ｍｍｏｌ）を加え、
そして混合物を８５℃で一晩加熱した。溶媒を回転蒸発により除き、そして残留物をＢｉｏｔａｇｅ  ＱｕａｄＵＶフラッシュクロマトグラフィーシステム（溶離剤：８０：２０
ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を用いることにより精製して（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタンカルボン酸メチルを生成せしめた（４７２ｍｇ）。このエステル中間体を１：１のジオキサン／ＴＨＦ（２０ｍＬ）に再溶解し、１Ｎの水性ＮａＯＨ（７．０２ｍＬ，７．０２ｍｏｌ）の溶液を加え、そして混合物を５０℃で一晩加熱した。溶媒を回転蒸発により除き、そして水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を残留物に加えた。水層を分離し、１Ｎの水性ＨＣｌの添加によりｐＨ５に酸性化し、そして次にＥｔＯＡｃ（２ｘ６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、そして乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を回転蒸発により除き、そして残留物をＤＭＦ（１０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）に再溶解した。粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡを含有する、水／アセトニトリル勾配）により精製して（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタンカルボン酸を黄色がかった白色の固体として生成せしめた（１６１ｍｇ，１５％の収率，８０％のｅｅ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０（ｍ，１Ｈ），８．００−７．６０（ｍ，６Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  保持時間３．５７分，ｍ／ｚ４５９．３（ＭＨ＋）。
【実施例１６】
【０３２８】
トランス−２−（｛４’−［（５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタンカルボン酸
【０３２９】
【化１５８】
2007502862.tif 000159
トランス−２−（｛４’−［（５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタンカルボン酸メチル
【０３３０】
【化１５９】
2007502862.tif 000160
段階１．２−クロロ−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール（２９ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびトランス−２−［（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）
カルボニル］シクロペンタンカルボン酸メチル（５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を１−ブタノールにおいて合わせた。溶液をジオキサン中４ＭのＨＣｌ（４mＬ，０．０１６ｍｍｏｌ）で処理し、そして９０℃で１８ｈ加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をメタノールに懸濁し、そして得られる溶液を濾過により集め、そして真空中で乾燥させた。表題化合物は、淡黄色の固体として得られた（５５ｍｇ，７７％）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ４７５．３（ＭＨ＋），保持時間３．９７分。
【０３３１】
トランス−２−（｛４’−［（５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタンカルボン酸
【０３３２】
【化１６０】
2007502862.tif 000161
段階２．ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−（｛４’−［（５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタンカルボン酸トランス−メチル（５５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）に１Ｎの水性水酸化ナトリウム溶液（１ｍＬ）の溶液を加えた。混合物が均質になるまでメタノールを加え、そして得られる溶液を６０℃で１ｈ加熱した。反応物を減圧下で濃縮して過剰の溶媒を除き、そして残留物を水とクロロホルム／イソプロパノール（４：１）との間で分配した。攪拌しながら、水層を水性リン酸溶液の添加によりｐＨ２に調整した。次に、有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。残留物をアセトンに懸濁し、そして得られる固体を濾過により集め、そして真空中で乾燥させて表題化合物を生成せしめた（４５ｍｇ，８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ１０．４０−１０．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，２Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ），７．８７−７．８２（ｍ，５Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．０５−６．９５（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．７０（ｍ，５Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ４６１．３（ＭＨ＋），保持時間３．５６分。
【実施例１７】
【０３３３】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（４’−｛［６−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］シクロペンタンカルボン酸
【０３３４】
【化１６１】
2007502862.tif 000162
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］シクロペンタンカルボン酸メチル（１５０ｍｇ，０．４６４ｍｍｏｌ）および２−ク
ロロ−６−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール（１３２ｍｇ，０．５５７ｍｍｏｌ）の混合物をｎ−ブタノール（３ｍＬ）で希釈し、そして触媒量のジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌで処理した。懸濁液を９０℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして９：１〜３：２のヘキサン／酢酸エチルの勾配で溶出して、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られる生成物をジエチルエーテルに懸濁し、そして得られる固体を濾過により集め、そして追加のジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄した。ｎ−ブチルエステルについてのＬＣ−ＭＳ：ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５６７．３（ＭＨ＋），４．６７分；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１４−８．１０（ｍ，３Ｈ），７．８０−７．７１（ｍ，６Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），４．１７−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４１（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．５８−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．１８（ｔ，３Ｈ），０．８８（ｔ，２Ｈ）。黄色がかった白色の固体をメタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）で希釈し、そして２Ｍの水性水酸化ナトリウム溶液（２ｍＬ）で処理した。溶液をｒｔで一晩攪拌した。混合物を過剰の２Ｍ水性塩酸溶液の添加により酸性化した。酸性溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。残留物をメタノールに懸濁し、そして得られる固体を濾過により除いた。生成物を含有する濾液を減圧下で濃縮して表題化合物を淡橙色の固体として生成せしめた（３０ｍｇ，１３％の全収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（テトラヒドロフラン−ｄ８）δ１０．８５（ｓ，１Ｈ），８．１１−８．０７（ｍ，３Ｈ），７．９６−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．７１（ｍ，５Ｈ），７．６３−７．５９（ｄｄ，１Ｈ），４．１８（ｑ，１Ｈ），３．３７（ｑ，１Ｈ），２．２−１．７７（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５１１．３（ＭＨ＋），保持時間４．２７分。
【実施例１８】
【０３３５】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛４’−［（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタンカルボン酸
【０３３６】
【化１６２】
2007502862.tif 000163
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中のＮ−（４−ヨード−２−フルオロフェニル）−６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（２００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１３０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１５０ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素の流れを３０分間泡立てることにより脱気した。反応混合物を窒素下で８５℃で３ｈ加熱した。混合物をｒｔに冷却した後に、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロペンタンカルボン酸（１４０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ，＞９９％のｅｅ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４００ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を窒素下で８５℃で３ｈ加熱した。ＴＬＣ分析によりほとんど出発物質は残っていないことが示された。反応混合物をｒｔに冷却し、そして水（５０ｍＬ）で希釈した。混合物をセライト(R)のパッドを通して濾過した後
に、１ＮのＨＣｌを濾液に加えて酸性度をｐＨ＜３に調整した。形成した固体を濾過により集め、次にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、そして得られる溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去および真空中での乾燥により所望の生成物を生成せしめた（１２０ｍｇ，６０％，＞９９％のｅｅ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ４９５．３（ＭＨ＋），保持時間４．０１分。
【実施例１９】
【０３３７】
トランス−２−（｛４’−［（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロブタンカルボン酸
【０３３８】
【化１６３】
2007502862.tif 000164
ｎ−ブタノール（１５ｍＬ）中のトランス−２−［（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］シクロブタンカルボン酸メチル（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に２，６−ジクロロ−１，３−ベンゾチアゾール（３９６ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）を加え、そして得られる反応混合物を９０℃で一晩加熱した。混合物を蒸発乾固させ、そして残留物をＭｅＯＨに持ち出した。次に、１Ｎの水性ＮａＯＨ（１．０ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を懸濁液に加え、そして反応混合物を５０℃で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、そして残留物を水に懸濁した。濃ＨＣｌを加えて酸性度をｐＨ１に調整し、そして形成した沈殿物を濾過により集め、水およびＭｅＯＨで洗浄し、そして真空オーブン中で乾燥させてトランス−２−（｛４’−［（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロブタンカルボン酸を生成せしめた（１６ｍｇ，１０％）。ＬＣ−ＭＳ  保持時間３．６９；ｍ／ｚ４６３．１（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０１−２．２３（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｍ，４Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．９８（ｍ，３Ｈ），１０．７７（ｓ，１Ｈ），１２．２９（ｓ，１Ｈ）。
【実施例２０】
【０３３９】
トランス−２−（｛４’−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタンカルボン酸
【０３４０】
【化１６４】
2007502862.tif 000165
Ｎ−（４−ヨードフェニル）−６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（０．２８ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）およびトランス−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］シクロペンタンカルボ
ン酸メチル（０．２５ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）をアルゴン下で乾燥フラスコにおいて合わせた。次に、トルエン（１５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（６ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）を加え、そして得られる溶液を、アルゴンの流れを３０分間泡立てることにより脱気した。次に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの複合体（１：１）（５７ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を加え、そして得られる混合物を８５℃で１６ｈ加熱した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてセライト(R)パッドを通して濾過した。溶媒を回転蒸発により除き、そして残留物をＭｅＯＨに持ち出した。次に、１Ｎの水性ＮａＯＨ（２．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を懸濁液に加え、そして反応混合物を５０℃で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物を水に懸濁した。濃ＨＣｌを加えて酸性度をｐＨ１に調整し、そして懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲルのパッドに通し、そして真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに持ち出し、そして沈殿物を濾過により集め、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで洗浄し、そして真空オーブン中で乾燥させてトランス−２−（｛４’−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタンカルボン酸を生成せしめた（０．２４ｇ，１９％）。ＬＣ−ＭＳ  保持時間３．５７；ｍ／ｚ４５７．３（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５７−１．８６（ｍ，４Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｑ，１Ｈ），４．０８（ｑ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｍ，３Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ），１２．１９（ｓ，１Ｈ）。
【実施例２１】
【０３４１】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛３’−フルオロ−４’−［（４−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタンカルボン酸
【０３４２】
【化１６５】
2007502862.tif 000166
（Ｒ，Ｒ）−トランス−２−（｛３’−フルオロ−４’−［（４−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタンカルボン酸メチル
【０３４３】
【化１６６】
2007502862.tif 000167
段階１．Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−１，３−ベンゾチ
アゾール−２−アミン（０．１０ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）および（Ｒ，Ｒ）−トランス−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］シクロペンタンカルボン酸メチル（０．１９ｇ，０．５４ｍｍｏｌ，９４％のｅｅ）をアルゴン下で乾燥フラスコにおいて合わせた。トルエン（２５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（８ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を加え、そして得られる懸濁液をアルゴンの流れで３０分間泡立てることにより脱気した。次に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの複合体（１：１）（４０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加え、そして得られる混合物を８５℃で１６ｈ加熱した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして層を分離した。有機層を水性ＨＣｌ（１．０Ｍ）、水およびブラインで洗浄し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をヘキサン中１０〜１５％の酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ２５Ｓ）により精製して（Ｒ，Ｒ）−トランス−２−（｛３’−フルオロ−４’−［（４−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタンカルボン酸メチルを生成せしめた（０．０９ｇ，３７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ１．７５−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｑ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｑ，１Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｔ，２Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），８．０７（ｄ，２Ｈ），８．７２（ｔ，１Ｈ）。
【０３４４】
（Ｒ，Ｒ）−トランス−２−（｛３’−フルオロ−４’−［（４−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタンカルボン酸
【０３４５】
【化１６７】
2007502862.tif 000168
段階２．（Ｒ，Ｒ）−トランス−２−（｛３’−フルオロ−４’−［（４−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタンカルボン酸メチル（９０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに持ち出した。次に、１Ｎの水性ＮａＯＨ（１．０ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を懸濁液に加え、そして反応混合物を５０℃で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、そして残留物を水に懸濁した。濃ＨＣｌを加えて酸性度をｐＨ１に調整し、そして混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して（Ｒ，Ｒ）−トランス−２−（｛３’−フルオロ−４’−［（４−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタンカルボン酸を生成せしめた（３２ｍｇ，３６％）。ＬＣ−ＭＳ  保持時間３．９７；ｍ／ｚ４７５．３（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５６−１．８３（ｍ，４Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｑ，１Ｈ），４．０９（ｑ，１Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ），８．８４（ｔ，１Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ）。
【実施例２２】
【０３４６】
トランス−２−（｛４’−［（４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタンカルボン酸
【０３４７】
【化１６８】
2007502862.tif 000169
ｎ−ブタノール（１５ｍＬ）中のラセミ化合物のトランス−２−［（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］シクロブタンカルボン酸メチル（２５０ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に２−クロロ−４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール（３１８ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）を加え、そして得られる溶液を９０℃で一晩加熱した。次に、混合物を減圧下で蒸発乾固させ、そして残留物をＭｅＯＨに持ち出した。次に、１Ｎの水性ＮａＯＨ（８．０ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ）を懸濁液に加え、そして反応混合物を５０℃で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物を水に懸濁した。濃ＨＣｌを加えて酸性度をｐＨ１に調整し、そして混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物をＭｅＯＨに持ち出し、そして沈殿物を濾過により集め、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで洗浄し、そして真空オーブン中で乾燥させてラセミ化合物のトランス−２−（｛４’−［（４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタンカルボン酸を生成せしめた（１６０ｍｇ，４３％）。ＬＣ−ＭＳ  保持時間４．１２；ｍ／ｚ４７９．３（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５５−１．８６（ｍ，４Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｑ，１Ｈ），４．０１（ｑ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｍ，４Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ），１０．８３（ｓ，１Ｈ），１２．２３（ｓ，１Ｈ）。
【実施例２３】
【０３４８】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛４’−［（４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタンカルボン酸
【０３４９】
【化１６９】
2007502862.tif 000170
ラセミ化合物のトランス−２−（｛４’−［（４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタンカルボン酸（１４０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣにより分離して（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛４’−［（４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−
２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタンカルボン酸を最初に溶出する鏡像異性体として生成せしめた（１３．２ｍｇ，９％，９９％のｅｅ）。ＬＣ−ＭＳ  保持時間３．６４；ｍ／ｚ４７９．２（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５８−１．８６（ｍ，４Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｑ，１Ｈ），４．１０（ｑ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｍ，４Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ），８．０６（ｄ，２Ｈ），１０．８３（ｓ，１Ｈ），１２．２３（ｓ，１Ｈ）。
【実施例２４】
【０３５０】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（｛４’−［（４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタンカルボン酸
【０３５１】
【化１７０】
2007502862.tif 000171
ラセミ化合物のトランス−２−（｛４’−［（４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタンカルボン酸（１４０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣにより分離して（１Ｓ，２Ｓ）−２−（｛４’−［（４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタンカルボン酸を２番目に溶出する鏡像異性体として生成せしめた（２３．８ｍｇ，１７％，７４％のｅｅ）。ＬＣ−ＭＳ  保持時間３．６５；ｍ／ｚ４７９．２（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５６−１．８７（ｍ，４Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｑ，１Ｈ），４．０９（ｑ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｍ，４Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ），８．０６（ｄ，２Ｈ），１０．８３（ｓ，１Ｈ），１２．２２（ｓ，１Ｈ）。
【実施例２５】
【０３５２】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−トリフルオロメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタンカルボン酸
【０３５３】
【化１７１】
2007502862.tif 000172
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３’−フルオロ−４’−｛［６−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］シクロペンタンカルボン酸メチル
【０３５４】
【化１７２】
2007502862.tif 000173
段階１．１００ｍＬの３つ口丸底フラスコにおいて、５０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロペンタンカルボン酸メチル（３．１１ｇ，１０ｍｍｏｌ，９４．５％のｅｅ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（２．５４ｇ，１０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．９４ｇ，３０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素ガスの流れを３０分間泡立てることにより脱気した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０７ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、そして混合物を８５℃で３ｈ加熱した。（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］シクロペンタンカルボン酸メチルへの（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロペンタンカルボン酸メチルの転化は、ＴＬＣ分析により確かめた。混合物をｒｔに冷却し、そして分液漏斗に注ぎ込んだ。酢酸エチル（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えた。有機層を水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４および活性炭で処理した。混合物をシリカゲルのパッドを通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］シクロペンタンカルボン酸メチルを油状物として生成せしめた。この油状物を２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに移した。フラスコに、Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−トリフルオロメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミン（３．６６ｇ，９ｍｍｏｌ）、１５０ｍＬのトルエン、６０ｍＬのエタノールおよび２０ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ３を加えた。窒素ガスを３０分間泡立てることにより混合物を脱気した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（０．８２ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。混合物を８５℃で一晩加熱した。次に、ワークアップ方法を上記のものと同様にして実施した。濾液を減圧下で濃縮し、そして固体残留物を１００ｍＬのアセトニトリルにおいて３０分間超音波処理し、そして濾過して所望の化合物を白色の固体として生成せしめた（２．５９ｇ，５２％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５５９．３（ＭＨ＋），保持時間４．７５分。
【０３５５】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−トリフルオロメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタンカルボン酸
【０３５６】
【化１７３】
2007502862.tif 000174
段階２．２５０ｍＬの丸底フラスコにおいて、（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３’−フルオロ−４’−｛［６−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］シクロペンタンカルボン酸メチル（２．５３ｇ，４．５３ｍｍｏｌ）を、５．０モル当量の１Ｎの水性ＮａＯＨを含有する１００ｍＬの１：１  ＴＨＦ／ジオキサンに溶解した。混合物をｒｔで一晩攪拌した。混合物を減圧下で約２０ｍＬの容量に濃縮した。酢酸エチル（１００ｍＬ）、水（３０ｍＬ）および５．１モル当量の１Ｎの水性ＨＣｌを混合物に加えた。混合物を分液漏斗に移した。有機層を水（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。固体を３０ｍＬのアセトニトリルにおいて超音波処理し、そして濾過して所望の化合物を白色の固体として生成せしめた（１．９６ｇ，８０％，９４．５％のｅｅ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．６０（ｂｓ，１Ｈ），８．７０（ｔ，１Ｈ），７．６０−８．２０（ｍ，８Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），４．７０（ｑ，１Ｈ），３．２０（ｑ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．９０（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５４５．３（ＭＨ＋），保持時間３．９３分。
【実施例２６】
【０３５７】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタンカルボン酸
【０３５８】
【化１７４】
2007502862.tif 000175
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３’−フルオロ−４’−｛［６−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］シクロペンタンカルボン酸メチルについての上記のものと同様にして（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロペンタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよびＮ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミンから製造した。２．０ｍＬのＴＦＡおよび１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ，２．８１ｍｍｏｌ）の溶液をｒｔで一晩攪拌した。溶媒を回転蒸発により除いた後に、５０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび５０ｍＬの水を加えた。有機層を分離し、５０ｍＬの水で洗浄し、そして次にＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を回転蒸発により除いた後に、５ｍＬのＥｔＯＡｃ、続いて５ｍＬのヘキサンを残留物に加えた。形成した沈殿物を濾過により集めて所望の生成物を薄黄色の固体として生成せしめた（１．０ｇ，７７％，９５．２％のｅｅ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．５０（ｂｓ，１Ｈ），８．７０（ｔ，１Ｈ），７．６０−８．１０（ｍ，８Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．９０（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ４７９．３（ＭＨ＋），保持時間３．６４分。
【実施例２７】
【０３５９】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛４’−［（５−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタンカルボン酸
【０３６０】
【化１７５】
2007502862.tif 000176
この化合物は、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−トリフルオロメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタンカルボン酸について記述する方法と同様にしてＮ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（５−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミン（０．５０ｇ，１．６５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロペンタンカルボン酸メチル（０．５７ｇ，１．８３ｍｍｏｌ，９４．５％のｅｅ）から製造した。収率：１７％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ），７．７５−７．９０（ｍ，６Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｑ，１Ｈ），３．２０（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．８０（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ４４１．３（ＭＨ＋），保持時間３．４８分。
【実施例２８】
【０３６１】
トランス−２−（｛４’−［（５，７−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタンカルボン酸
【０３６２】
【化１７６】
2007502862.tif 000177
ｎ−ブタノール（８ｍＬ）中のトランス−２−［（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］シクロブタンカルボン酸メチル（８０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ−５，７−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール（１０２ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ，０．２ｍＬ）を加えた。得られる反応混合物を９０℃で一晩加熱した。混合物を蒸発乾固させ、そして残留物をＭｅＯＨに持ち出した。次に、１Ｎの水性ＮａＯＨ（２．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を５０℃で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、そして残留物を水に懸濁した。濃ＨＣｌを加えて酸性度をｐＨ１に調整し、そして懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物をＭｅＯＨに持ち出し、そして沈殿物を濾過により集め、そして真空
オーブン下で乾燥させてトランス−２−（｛４’−［（５，７−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタンカルボン酸を生成せしめた（６５ｍｇ，５８％）。ＬＣ−ＭＳ  保持時間３．７５；ｍ／ｚ４７９．２（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５５−１．８４（ｍ，４Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｑ，１Ｈ），４．０９（ｑ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｍ，４Ｈ），７．８７（ｄ，２Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），１２．１２（ｓ，１Ｈ）。
【実施例２９】
【０３６３】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［４’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）−３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝シクロペンタンカルボン酸
【０３６４】
【化１７７】
2007502862.tif 000178
（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［４’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）−３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝シクロペンタンカルボン酸メチル
【０３６５】
【化１７８】
2007502862.tif 000179
段階１．（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（４’−アミノ−３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］シクロペンタンカルボン酸メチル（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ，８０％のｅｅ）および２−クロロベンズイミダゾール（４９ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）において合わせ、そして１モル当量のジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（７３μＬ）で処理した。混合物を９０℃で１８ｈ加熱し、次にｒｔに冷却し、そして減圧下で橙色の油状物に濃縮した。残留物を、２：１のヘキサン／酢酸エチル、続いてメタノールで溶出して、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を黒ずんだ油状物として生成せしめた（０．１２ｇ，９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ８．０９（ｄ，２Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），７．７５−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．６８（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ４５８．４（ＭＨ＋），保持時間２．４８分；ＴＬＣ  Ｒｆ０．２８（２：１  ヘキサン／酢酸エチル）。
【０３６６】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［４’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）−３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝シクロペンタンカルボン酸
【０３６７】
【化１７９】
2007502862.tif 000180
段階２．（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［４’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）−３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝シクロペンタンカルボン酸メチル（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、そして過剰の１Ｎの水性水酸化ナトリウム溶液（２．１９ｍＬ，２．１９ｍｍｏｌ）で処理した。溶液をｒｔで１ｈ攪拌し、そして次に減圧下で濃縮した。残留物を水と酢酸エチルとの間で分配し、そして水層を１Ｎの水性ＨＣｌの添加によりｐＨ２に調整した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮して橙色の油状物を生成せしめた。油状物をＴＨＦに懸濁し、そして沈殿物が形成するまで攪拌した。沈殿物を濾過により集め、そして追加のＴＨＦで洗浄して表題化合物を黄色の固体として生成せしめた（３０ｍｇ，３１％，８０％のｅｅ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，２Ｈ），７．９６−７．７６（ｍ，５Ｈ），７．４６−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．５５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ４４４．４（ＭＨ＋），保持時間２．７９分。
【実施例３０】
【０３６８】
トランス−２−（｛４’−［（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロヘキサンカルボン酸
【０３６９】
【化１８０】
2007502862.tif 000181
ｎ−ブタノール（８ｍＬ）中の２−［（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボン酸シス−メチル（２００ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に２，６−ジクロロ−１，３−ベンゾチアゾール（２４１ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を加え、そして得られる反応混合物を９０℃で一晩加熱した。混合物を蒸発乾固させ、そして残留物をＭｅＯＨと合わせた。次に、１ＮのＮａＯＨ（６．０ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）を懸濁液に加え、そして反応混合物を５０℃で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物を水に懸濁した。濃水性ＨＣｌを加えて酸性度をｐＨ１に調整し、そして沈殿物を濾過により集め、水およびＭｅＯＨで洗浄し、そして真空オーブン中で乾燥させてトランス−２−（｛４’−［（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２
−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロヘキサンカルボン酸を生成せしめた（４５ｍｇ，１５％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ４９１．１（ＭＨ＋），保持時間３．９０分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１３（ｍ，１Ｈ），１．２８〜１．５１（ｍ，３Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｍ，４Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ），１０．７５（ｓ，１Ｈ）。
【実施例３１】
【０３７０】
トランス−２−（｛４’−［（５−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロヘキサンカルボン酸
【０３７１】
【化１８１】
2007502862.tif 000182
トランス−２−（トリメチルシリル）エチル−２−（｛４’−［（５−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロヘキサンカルボキシレート
【０３７２】
【化１８２】
2007502862.tif 000183
段階１．Ｎ−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミン（７６．７０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびトランス−２−（トリメチルシリル）エチル−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロヘキサンカルボキシレート（１０５．４５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をアルゴン下でクリーンな乾燥フラスコにおいて合わせた。トルエン（２５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（８ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を加え、そして得られる溶液をアルゴンで３０分間泡立てることにより脱気した。次に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの１：１複合体（１８．７８ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を加え、そして得られる混合物を９０℃で１６ｈ加熱した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてセライト(R)パッドに通し、そして溶媒を回転蒸発により除いた。ヘキサン中２５％のＥｔＯＡｃで溶出して、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジ）によりトランス−２−（トリメチルシリル）エチル−２−（｛４’−［（５−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロヘキサンカルボキシレートを生成せしめた（６４ｍｇ，５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ−０．０１３（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｍ，３Ｈ），１．７１〜２．１５（ｍ，５Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．７
３（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ）。
【０３７３】
トランス−２−（｛４’−［（５−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロヘキサンカルボン酸
【０３７４】
【化１８３】
2007502862.tif 000184
段階２．ＴＨＦ（２ｍＬ）中のトランス−２−（トリメチルシリル）エチル−２−（｛４’−［（５−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロヘキサンカルボキシレート（６４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ，０．７０ｍＬ）を加え、そして次に反応混合物をｒｔで１６ｈ攪拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌを加え、そして反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物をＭｅＯＨで処理し、そして沈殿物を濾過により集め、そして真空オーブン中で乾燥させてトランス−２−（｛４’−［（５−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロヘキサンカルボン酸を生成せしめた（４４．３ｍｇ，８４％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ４５５．３（ＭＨ＋），保持時間３．５７分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２１（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，３Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），７．７６（ｍ，４Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），７．９３（ｄ，２Ｈ），１０．７３（ｓ，１Ｈ）。
【実施例３２】
【０３７５】
シス−３−［４’−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−シクロヘキサンカルボン酸
【０３７６】
【化１８４】
2007502862.tif 000185
シス−３−［４’−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−シクロヘキサンカルボン酸
【０３７７】
【化１８５】
2007502862.tif 000186
ブタノール（５ｍＬ）中の３−（４’−アミノ−ビフェニル−４−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ジクロロ−ベンゾチアゾール（６０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）および５滴のジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌを加え、そして反応混合物を９０℃で５ｈ加熱した。次に、２，６−ジクロロベンゾチアゾールの追加サンプル（６０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）および５滴のジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌを加え、そして反応混合物を９０℃で一晩加熱した。溶媒を回転蒸発により除き、残留物をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、１Ｎの水性ＮａＯＨ（０．３ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物７５℃で一晩加熱した。１Ｎの水性ＨＣｌ（０．３ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）の溶液およびメタノール（５ｍＬ）を反応混合物に加え、そして粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡを含有する、水／アセトニトリル勾配）により精製してシス−３−［４’−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−シクロヘキサンカルボン酸を白色の固体として生成せしめた（１２．６ｍｇ，収率２３．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．０５（ｄ，２Ｈ），７．７５−８．００（ｍ，７Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２０−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．５０（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  保持時間３．９９分（方法２），ｍ／ｚ４９１．１１（ＭＨ＋）。
【実施例３３】
【０３７８】
トランス−２−（｛４’−［（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタンカルボン酸
【０３７９】
【化１８６】
2007502862.tif 000187
２−［（４’−アミノビフェニル−４−イル）カルボニル］シクロペンタンカルボン酸メチル（２６４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール（８ｍＬ）に溶解し、次に２−クロロ−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１８５ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）および４ＮのＨＣｌ（０．２ｍＬ）を加え、そして得られる混合物を９０℃で５ｈ加熱した。次に、混合物をｒｔに冷却し、そして溶媒を減圧下で除いた。残留物をメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、そして次に１Ｎの水性水酸化ナトリウム（２．４５ｍＬ，２．４５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をｒｔで１６ｈ攪拌し、そして次に減圧下で濃縮した。残留物を分取逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡを含有する、水／アセトニトリル勾配）により精製してトランス−２−（｛４’−［（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタンカルボン酸を生成せしめた（９．１ｍｇ，３％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ４６２．３（ＭＨ＋），保持時間３．２３分；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６９−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．９８−２．１８（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．２２（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．０９（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｔ，２Ｈ），７．７７−７．８４（ｍ，６Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ）。
【０３８０】
式（Ｉａ）の化合物の製造
【実施例３４】
【０３８１】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［｛３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝（ヒドロキシ）メチル］シクロペンタンカルボン酸
【０３８２】
【化１８７】
2007502862.tif 000188
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタンカルボン酸（３００ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（２３．８２ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物をｒｔで３時間攪拌した。溶媒を除き、次に残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、そして所望の生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡを含有する、水／アセトニトリル勾配）により単離した。（１Ｒ，２Ｒ）−２−［｛３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝（ヒドロキシ）メチル］シクロペンタンカルボン酸の２つのジアステレオマーが得られた：より極性の異性体（１５ｍｇ，収率５％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ４８１．３（ＭＨ＋），保持時間３．３３分；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６０（ｔ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，５Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），４．６０（ｄ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．４０（ｍ，５Ｈ）；およびより少ない極性の異性体（１０ｍｇ，収率３％）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ４８１．３（ＭＨ＋），保持時間３．４６分；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６０（ｔ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，５Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），４．６０（ｄ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ）。
【０３８３】
式（Ｉｂ）の化合物の製造
式（Ｉａ）の化合物は、例えば、式（Ｉａ）の化合物の自然脱水により、もしくは当該技術分野において既知である方法により誘導される式（Ｉｂ）の化合物の脱水により、式（Ｉｂ）を有する対応する環状エステル（ラクトン）に転化し、そしてそれとして単離できることが当業者により認識される。例えば、式（Ｉａ）の化合物からの式（Ｉｂ）の化合物の形成のそのような方法には、真空オーブン中のような乾燥条件下での加熱；アセトニトリル、塩化メチレンもしくはトルエンのような適当な溶媒における酢酸、４−トルエンスルホン酸もしくはトリフルオロ酢酸のような酸の触媒量での処理；およびアセトニトリル、塩化メチレンもしくはトルエンのような適当な溶媒における４−ジメチルアミノピ
リジンの存在下でのジシクロヘキシルカルボジイミドのような脱水試薬での処理が包含される。
【０３８４】
適切な出発物質および上記の実験方法を用いて、表１に記載するように式（Ｉ）の化合物を製造した。式（Ｉａ）の追加の化合物は、適切な出発物質および（１Ｒ，２Ｒ）−２−［｛３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝（ヒドロキシ）メチル］シクロペンタンカルボン酸についての上記のものと同様の実験方法を用いることにより製造することができる。式（Ｉｂ）の化合物は、出発物質として式（Ｉａ）の適切な化合物を用いてそして上記のような方法を適用することにより製造することができる。表２に記載する化合物のような式（Ｉ）、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の追加の化合物は、本明細書に記述する方法により製造することができる。記述する方法へのいくらかの軽微な改変が行われている可能性があるが、そのような改変は製造の結果に有意に影響を及ぼさないことが当業者により理解される。表に記載するような、化合物のＬＣ−ＭＳ特性化は、上記の器具類および方法を用いることにより実施した。
【０３８５】
上記の方法を用いることにより、そして適切な出発物質（１つもしくは複数）を代用することにより、本発明の他の化合物を製造し、そして特性化した。これらの化合物を、実施例１〜３４と一緒に、以下の表１に要約する。
【０３８６】
【表１】
2007502862.tif 000189
【０３８７】
【表２】
2007502862.tif 000190
【０３８８】
【表３】
2007502862.tif 000191
【０３８９】
【表４】
2007502862.tif 000192
【０３９０】
【表５】
2007502862.tif 000193
【０３９１】
【表６】
2007502862.tif 000194
【０３９２】
【表７】
2007502862.tif 000195
【０３９３】
【表８】
2007502862.tif 000196
【０３９４】
【表９】
2007502862.tif 000197
【０３９５】
【表１０】
2007502862.tif 000198
【０３９６】
【表１１】
2007502862.tif 000199
【０３９７】
【表１２】
2007502862.tif 000200
【０３９８】
【表１３】
2007502862.tif 000201
【０３９９】
【表１４】
2007502862.tif 000202
【０４００】
【表１５】
2007502862.tif 000203
【０４０１】
【表１６】
2007502862.tif 000204
【０４０２】
【表１７】
2007502862.tif 000205
【０４０３】
【表１８】
2007502862.tif 000206
【０４０４】
【表１９】
2007502862.tif 000207
【０４０５】
【表２０】
2007502862.tif 000208
【０４０６】
【表２１】
2007502862.tif 000209
【０４０７】
【表２２】
2007502862.tif 000210
【０４０８】
【表２３】
2007502862.tif 000211
【０４０９】
【表２４】
2007502862.tif 000212
【０４１０】
【表２５】
2007502862.tif 000213
【０４１１】
【表２６】
2007502862.tif 000214
【０４１２】
【表２７】
2007502862.tif 000215
【０４１３】
【表２８】
2007502862.tif 000216
【０４１４】
【表２９】
2007502862.tif 000217
【０４１５】
【表３０】
2007502862.tif 000218
【０４１６】
【表３１】
2007502862.tif 000219
【０４１７】
【表３２】
2007502862.tif 000220
【０４１８】
【表３３】
2007502862.tif 000221
【０４１９】
【表３４】
2007502862.tif 000222
【０４２０】
【表３５】
2007502862.tif 000223
【０４２１】
【表３６】
2007502862.tif 000224
上記の方法を用いることにより、そして適切な出発物質を選択することにより、本発明の他の化合物を製造することができ、そして以下の表２に説明する。
【０４２２】
【表３７】
2007502862.tif 000225
【０４２３】
【表３８】
2007502862.tif 000226
【０４２４】
【表３９】
2007502862.tif 000227
【０４２５】
【表４０】
2007502862.tif 000228
【０４２６】
【表４１】
2007502862.tif 000229
【０４２７】
【表４２】
2007502862.tif 000230
【０４２８】
【表４３】
2007502862.tif 000231
【０４２９】
【表４４】
2007502862.tif 000232
【０４３０】
【表４５】
2007502862.tif 000233
【０４３１】
【表４６】
2007502862.tif 000234
【０４３２】
【表４７】
2007502862.tif 000235
【０４３３】
【表４８】
2007502862.tif 000236
【０４３４】
【表４９】
2007502862.tif 000237
【０４３５】
【表５０】
2007502862.tif 000238
【０４３６】
【表５１】
2007502862.tif 000239
使用の方法
本明細書において用いる様々な用語を以下に定義する。
【０４３７】
本発明もしくはその好ましい態様（１つもしくは複数）の要素を導入する場合に、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」および「該」という冠詞は、該要素の１つもしくはそれ以上があることを意味するものとする。「含んでなる」、「包含する」および「有する」という用語は、包括的であるものとし、そして記載する要素以外の追加の要素があり得ることを意味する。
【０４３８】
「患者」（“ｓｕｂｊｅｃｔ”）という用語には、本明細書において用いる場合、哺乳類（例えば、ヒトおよび動物）が包含される。
【０４３９】
「処置」という用語には、任意の方法、作用、適用、治療などが包含され、ここで、ヒトを包含する患者には、直接的もしくは間接的に、患者の症状を改善するか、または患者における症状もしくは障害の進行を遅くする目的で医療補助が提供される。
【０４４０】
「組み合わせ治療」もしくは「共治療」（“ｃｏ−ｔｈｅｒａｐｙ”）という用語は、肥満症状および／もしくは障害を処置するための２つもしくはそれ以上の治療薬の投与を意味する。そのような投与には、固定比率の有効成分を有する単一のカプセルにおけるか、もしくは各阻害剤薬の複数の別個のカプセルにおけるような、実質的に同時の方法での２つもしくはそれ以上の治療薬の共投与が包含される。さらに、そのような投与には、順次の方法での治療薬の各タイプの使用が包含される。
【０４４１】
「治療的に有効な」という語句は、既定の治療処置と関連する不都合な副作用を回避するかもしくは最小限に抑えながら、肥満症状もしくは障害の重症度の改善の目的を果たす投与する各薬剤の量を意味する。
【０４４２】
「製薬学的に許容しうる」という用語は、対象事項が製薬学的製品における使用に適切であることを意味する。
【０４４３】
本発明の式（Ｉ）、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の化合物は、治療薬として有益であると予想される。従って、本発明の態様には、標的症状を処置することにおいて有効である
式（Ｉ）、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物の量を含有する組成物を該患者に投与することを含んでなる患者（哺乳類を包含する）における様々な症状を処置する方法が包含される。
【０４４４】
本発明の目的は、本発明の化合物の投与により個体における肥満症を処置しそして体重減少を誘導する方法を提供することである。本発明の方法は、体重減少を誘導するために十分である、本発明の少なくとも１つの化合物もしくはそのプロドラッグの治療的に有効な量を個体に投与することを含んでなる。本発明はさらに、体重増加を防ぐために十分である、本発明の少なくとも１つの化合物もしくはそのプロドラッグの量を投与することにより個体における体重増加を防ぐ方法を含んでなる。
【０４４５】
本発明はまた、関連する異常脂質血症を包含する肥満症関連疾患ならびに例えばコレステロール胆石、胆嚢疾患、痛風、癌（例えば、結腸、直腸、前立腺、乳房、卵巣、子宮内膜、頸部、胆嚢および胆管）、生理不順、不妊症、多嚢胞性卵巣、変形性関節症および睡眠時無呼吸のような他の肥満症および過体重関連合併症の処置のための、ならびに食欲および摂食量の調節、異常脂質血症、高トリグリセリド血症、症候群Ｘ、２型糖尿病（非インシュリン依存性糖尿病）、心不全のようなアテローム硬化性疾患、高脂血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、高血圧、心臓血管疾患（アテローム性硬化症、冠状動脈性心臓病、冠状動脈疾患および高血圧を包含する）、脳卒中のような脳血管疾患、および末梢血管疾患のような、それと関連する多数の他の製薬学的用途のための本発明の化合物の使用にも関する。本発明の化合物はまた、例えば、インシュリン感受性、炎症反応、血漿トリグリセリド、ＨＤＬ、ＬＤＬおよびコレステロールレベルなどの調節に関連する生理的障害を処置するために有用であることもできる。
【０４４６】
式（Ｉ）、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物は、単独でもしくは１つもしくはそれ以上の追加の治療薬と組み合わせて投与することができる。組み合わせ治療には、式（Ｉ）、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物および１つもしくはそれ以上の追加の治療薬を含有する単一の製薬学的投与製剤の投与、ならびにそれぞれの別個の製薬学的投与製剤における式（Ｉ）、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物および各追加の治療薬の投与が包含される。例えば、式（Ｉ）、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物および治療薬は、錠剤もしくはカプセル剤のような単一の経口投与組成物において一緒に患者に投与することができ、または各薬剤を別個の経口投与製剤において投与することができる。
【０４４７】
別個の投与製剤を用いる場合、式（Ｉ）、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物および１つもしくはそれ以上の追加の治療薬は、本質的に一度に（例えば同時に）もしくは別個にずらした時間で（例えば順次）投与することができる。
【０４４８】
例えば、式（Ｉ）、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物は、肥満症の処置に有用な他の治療および薬剤と組み合わせて用いることができる。例えば、肥満抑制薬には、ＣＬ−３１６，２４３のようなβ−３アゴニスト；ＣＢ−１アンタゴニスト；神経ペプチドＹ５阻害剤；例えばシブトラミン（メリジア）のような食欲抑制剤；および例えばオルリスタット（ゼニカル）のようなリパーゼ阻害剤が包含される。本発明の化合物はまた、熱発生、脂肪分解、腸運動性、脂肪吸収および満腹を調節する薬剤のような消化および／もしくは代謝を調節する薬剤化合物と組み合わせて投与することもできる。
【０４４９】
さらに、式（Ｉ）、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物は、ＰＰＡＲリガンド（アゴニスト、アンタゴニスト）、インシュリン分泌促進薬、例えば、スルホニル尿素薬および非スルホニル尿素分泌促進薬、α−グルコシダーゼ阻害剤、インシュリン感作物質、肝臓グルコース生産低下化合物、ならびにインシュリンおよびインシュリン誘導体を包含する糖尿病もしくは糖尿病関連障害の処置のための以下の薬剤の１つもしくはそれ以上と組
み合わせて投与することができる。そのような治療は、本発明の化合物の投与の前に、それと同時にもしくは後に投与することができる。インシュリンおよびインシュリン誘導体には、インシュリンの長時間および短時間の両方の作用形態および製剤が包含される。ＰＰＡＲリガンドには、ＰＰＡＲ受容体もしくはその組み合わせのいずれかのアゴニストおよび／もしくはアンタゴニストを包含することができる。例えば、ＰＰＡＲリガンドには、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γ、ＰＰＡＲ−δまたはＰＰＡＲの受容体の２つもしくは３つの任意の組み合わせのリガンドを包含することができる。ＰＰＡＲリガンドには、例えば、ロシグリタゾン、トログリタゾンおよびピオグリタゾンが包含される。スルホニル尿素薬には、例えば、グリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド、トルブタミドおよびグリピジドが包含される。本発明の化合物と投与する場合に糖尿病を処置することにおいて有用であることができるα−グルコシダーゼ阻害剤には、アカルボース、ミグリトールおよびボグリボースが包含される。糖尿病を処置することにおいて有用であることができるインシュリン感作物質には、グリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾンなど）のようなＰＰＡＲ−γアゴニストならびに他のチアゾリジンジオンおよび非チアゾリジンジオン化合物；メトホルミンおよびフェンホルミンのようなビグアニド；プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤、および１１ベータ−ＨＳＤ阻害剤が包含される。本発明の化合物と投与する場合に糖尿病を処置することにおいて有用であることができる肝臓グルコース生産低下化合物には、グルカゴンアンタゴニストならびにグルコファージおよびグルコファージＸＲのようなメトホルミンが包含される。本発明の化合物と投与する場合に糖尿病を処置することにおいて有用であることができるインシュリン分泌促進薬には、スルホニル尿素および非スルホニル尿素薬：ＧＬＰ−１、ＧＩＰ、ＰＡＣＡＰ、セクレチンおよびその誘導体；ナテグリニド、メグリチニド、レパグリニド、グリベンクラミド、グリメピリド、クロルプロパミド、グリピジドが包含される。ＧＬＰ−１には、例えば、脂肪酸誘導体化ＧＬＰ−１およびエキセンディンのような、天然のＧＬＰ−１より長い半減期を有するＧＬＰ−１の誘導体が包含される。
【０４５０】
本発明の化合物はまた、患者における脂質障害を処置するために一般に用いられる薬剤と組み合わせて本発明の方法において用いることもできる。そのような薬剤には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸、脂肪酸低下化合物（例えば、アシピモックス（ａｃｉｐｉｍｏｘ））；脂質低下薬（例えば、スタノールエステル、チクエシド（ｔｉｑｕｅｓｉｄｅ）のようなステロールグリコシド、およびエゼチミブのようなアゼチジノン）、ＡＣＡＴ阻害剤（アバシミブ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）のような）、胆汁酸金属イオン封鎖剤、胆汁酸再摂取阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送阻害剤およびフィブリン酸誘導体が包含されるが、これらに限定されるものではない。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤には、例えば、ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、セリバスタチンおよびＺＤ−４５２２が包含される。フィブリン酸誘導体には、例えば、クロフィブレート、フェノフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、ベクロフィブレート、エトフィブレートおよびジェムフィブロジルが包含される。金属イオン封鎖剤には、例えば、コレスチラミン、コレスチポール、および架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体が包含される。
【０４５１】
本発明の化合物はまた、例えば、β−遮断薬およびＡＣＥ阻害剤のような抗高血圧薬と組み合わせて用いることもできる。本発明の化合物と組み合わせて使用する追加の抗高血圧薬の例には、カルシウムチャンネル遮断薬（Ｌ型およびＴ型；例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル）、利尿薬（例えば、クロロサイアザイド、ヒドロクロロサイアザイド、フルメサイアザイド、ヒドロフルメサイアザイド、ベンドロフルメサイアザイド、メチルクロロサイアザイド、トリクロロメチアジ
ド、ポリチアジド、ベンズサイアザイド、エタクリン酸トリクリナフェン（ｅｔｈａｃｒｙｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｔｒｉｃｒｙｎａｆｅｎ）、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン（ｍｕｓｏｌｉｍｉｎｅ）、ブメタニド、トリアムテレン（ｔｒｉａｍｔｒｅｎｅｎｅ）、アミロリド、スピロノラクトン）、レニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル（ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌ）、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、ＥＴ受容体アンタゴニスト（例えば、シタックスセンタン（ｓｉｔａｘｓｅｎｔａｎ）、アトルセンタン（ａｔｒｓｅｎｔａｎ）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バソペプシダーゼ阻害剤（デュアルＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）（例えばオマパトリラトおよびゲモパトリラト（ｇｅｍｏｐａｔｒｉｌａｔ））、およびナイトレートが包含される。
【０４５２】
式（Ｉ）、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の化合物はまた、遊離塩基形態でもしくは組成物において、ならびに研究および診断においてまたは分析参照基準としてなど利用することができ、それらは当該技術分野において周知である。従って、本発明には、不活性担体および有効量の式（Ｉ）、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物またはその塩もしくはエステルを含んでなる組成物が包含される。不活性担体は、保有する化合物と相互作用せずそして保有する化合物に支持、運搬の手段、かさ、追跡可能な物質などを与える任意の物質である。化合物の有効量は、行われる特定の方法に結果をもたらすかもしくは影響を与える量である。
【０４５３】
本発明の化合物のプロドラッグ形態は、ある種の状況において有用であると分かることが予想され、そしてそのような化合物もまた、本発明の範囲内に入るものとする。プロドラッグ形態は、それらがよりよく吸収され、よりよく分配され、中枢神経系により容易に浸透し、よりゆっくりと代謝されるかもしくは除去されるなどの点において、本明細書に例示する親化合物に対して利点を有し得る。プロドラッグ形態はまた、結晶化度もしくは水溶性に関して製剤利点も有し得る。例えば、１つもしくはそれ以上のヒドロキシル基を有する本発明の化合物は、１つもしくはそれ以上のカルボキシル、ヒドロキシルもしくはアミノ基を保有するエステルもしくはカーボネートに転化することができ、それらは生理的ｐＨ値で加水分解されるかまたはインビボで内在性エステラーゼもしくはリパーゼにより切断される（例えば、米国特許第４，９４２，１８４号；第４，９６０，７９０号；５，８１７，８４０号；および第５，８２４，７０１号（これらの全ては、それらの全部が引用することにより本明細書に組み込まれる）、ならびにその中の参考文献を参照）。
【０４５４】
製薬学的組成物
上記の試験、もしくは哺乳類における上記に同定する症状の処置についての効能を決定するために用いられる他の周知のアッセイに基づき、そしてこれらの症状を処置するために用いられる既知の薬剤の結果とこれらの結果との比較により、本発明の化合物の有効投薬量を各所望の適応症の処置について容易に決定することができる。これらの症状の１つの処置において投与する有効成分の量は、用いる特定の化合物および投与単位、投与の形態、処置の期間、処置する患者の年齢および性別、ならびに処置する症状の性質および程度のような考慮すべき事項に従って広く異なることができる。
【０４５５】
投与する有効成分の総量は、一般に、一日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、そして好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重の間であることができる。単位投薬量は、約０．０５ｍｇ〜約１５００ｍｇの有効成分を含有することができ、そして１日当たり１回もしくはそれ以上投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下および非経口注射を包含する注射、および注入技術の使用による投与のための毎日投薬量は、約０．０１〜約２００ｍｇ／ｋｇであることができる。毎日の直腸投薬量処
方計画は、０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ総体重であることができる。経皮濃度は、０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの毎日用量を維持するために必要とされるものであることができる。
【０４５６】
もちろん、各患者の特定の初期および継続投薬量処方計画は、主治医である診断医により決定されるような症状の性質および重症度、用いる特定の化合物の活性、患者の年齢、患者の食事、投与の時間、投与の経路、薬剤の排出の速度、薬剤の組み合わせなどに従って異なる。本発明の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩の所望の処置形態および投与の回数は、通常の処置試験を用いて当業者により確かめられることができる。
【０４５７】
本発明の化合物は、適切に調合された製薬学的組成物におけるそれを必要とする患者への投与により所望の薬理学的効果を得るために利用することができる。患者は、例えば、特定の症状もしくは疾患の処置を必要とする、ヒトを包含する哺乳類であることができる。従って、本発明には、製薬学的に許容しうる担体および製薬学的に有効な量の本明細書に記述する方法により同定される化合物またはその製薬学的に許容しうる塩もしくはエステルを含んでなる製薬学的組成物が包含される。製薬学的に許容しうる担体は、担体に起因する任意の副作用が有効成分の有益な効果を損なわないように有効成分の有効活性と一致する濃度で患者に対して比較的無毒でありそして無害である任意の担体である。化合物の製薬学的に有効な量は、処置する特定の症状に結果をもたらすかもしくは影響を与える量である。本明細書に記述する方法により同定される化合物は、例えば、即時および持続放出製剤、経口的、非経口的、局所的などを包含する任意の有効な通常の投与単位形態物を用いて製薬学的に許容しうる担体とともに投与することができる。
【０４５８】
経口投与には、化合物を例えばカプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、メルト（ｍｅｌｔ）、散剤、液剤、懸濁剤もしくはエマルジョンのような固形もしくは液状製剤に調合することができ、そして製薬学的組成物の製造のための当該技術分野に既知の方法に従って製造することができる。固形単位投与形態物は、例えば、界面活性剤、潤滑剤、ならびにラクトース、ショ糖、リン酸カルシウムおよびコーンスターチのような不活性増量剤を含有する通常の硬殻もしくは軟殻ゼラチンタイプのものであることができるカプセル剤であることができる。
【０４５９】
別の態様として、本発明の化合物は、アカシア、コーンスターチもしくはゼラチンのような結合剤；ジャガイモ澱粉、アルギン酸、コーンスターチおよびグアルゴムのような投与後の錠剤の分解および溶解を助けることを目的とする崩壊剤；錠剤造粒の流れを良くすることならびに錠剤金型およびパンチの表面への錠剤物質の接着を防ぐことを目的とする潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸、またはステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛；色素；着色剤；ならびに錠剤の美的品質を高めそして患者にそれらをより受け入れやすくすることを目的とする香料と組み合わせてラクトース、ショ糖およびコーンスターチのような通常の錠剤ベースで錠剤にすることができる。経口用液状投与形態物における使用に適当な賦形剤には、製薬学的に許容しうる界面活性剤、沈殿防止剤もしくは乳化剤を加えたもしくは加えない、水およびアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコールのような希釈剤が包含される。様々な他の物質が、コーティングとしてもしくはそうでなければ投与単位の物理的形状を改変するために存在することができる。例えば、錠剤、丸剤もしくはカプセル剤は、シェラック、糖もしくは両方でコーティングすることができる。
【０４６０】
分散可能な粉末および顆粒は、水性懸濁剤の製造に適している。それらは、分散剤もしくは湿潤剤、沈殿防止剤および１つもしくはそれ以上の防腐剤と混合した有効成分を提供する。適当な分散剤もしくは湿潤剤および沈殿防止剤は、上記にすでに触れたものにより例示される。追加の賦形剤、例えば、上記の甘味料、香料および着色剤もまた存在するこ
とができる。
【０４６１】
本発明の製薬学的組成物はまた、水中油滴型エマルジョンの形態であることもできる。油相は、流動パラフィンのような植物油もしくは植物油の混合物であることができる。適当な乳化剤は、（１）アカシアゴムおよびトラガカントゴムのような天然に存在するゴム、（２）ダイズおよびレシチンのような天然に存在するリン脂質、（３）脂肪酸と無水ヘキシトールから得られるエステルもしくは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、および（４）酸化エチレンと該部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。エマルジョンはまた、甘味料および香料を含有することもできる。
【０４６２】
油状懸濁剤は、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油のような植物油に；または流動パラフィンのような鉱油に有効成分を懸濁することにより調合することができる。油状懸濁剤は、例えば、蜜蝋、固形パラフィンもしくはセチルアルコールのような増粘剤を含有することができる。懸濁剤はまた、１つもしくはそれ以上の防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピル；１つもしくはそれ以上の着色剤；１つもしくはそれ以上の香料；およびショ糖もしくはサッカリンのような１つもしくはそれ以上の甘味料を含有することもできる。
【０４６３】
シロップ剤およびエリキシル剤は、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールもしくはショ糖のような甘味料で調合することができる。そのような製剤はまた、粘滑剤、ならびに防腐剤、香料および着色剤を含有することもできる。
【０４６４】
本発明の化合物はまた、石鹸もしくは洗剤のような製薬学的に許容しうる界面活性剤、ペクチン、カーボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロースのような沈殿防止剤、または乳化剤および他の製薬学的添加剤を加えたもしくは加えない、水、食塩水、水性デキストロースおよび関連糖溶液；エタノール、イソプロパノールもしくはヘキサデシルアルコールのようなアルコール；プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールのようなグリコール；２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノールのようなグリセロールケタール、ポリ（エチレングリコール）４００のようなエーテル；油；脂肪酸；脂肪酸エステルもしくはグリセリド；またはアセチル化脂肪酸グリセリドのような滅菌した液体もしくは液体の混合物であることができる製薬学的担体を有する生理的に許容しうる希釈剤における化合物の注入可能な投薬量として、非経口的に、すなわち、皮下に、静脈内に、筋肉内にもしくは腹腔内に投与することもできる。
【０４６５】
本発明の非経口用製剤において使用することができる油の実例となるのは、石油、動物、植物もしくは合成由来のもの、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ワセリンおよび鉱油である。適当な脂肪酸には、オレイン酸、ステアリン酸およびイソステアリン酸が包含される。適当な脂肪酸エステルは、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルである。適当な石鹸には、脂肪酸アルカリ金属、アンモニウムおよびトリエタノールアミン塩が包含され、そして適当な洗剤には、陽イオン洗剤、例えば、ハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム、ハロゲン化アルキルピリジニウムおよび酢酸アルキルアミン；陰イオン洗剤、例えば、スルホン酸アルキル、アリールおよびオレフィン、硫酸およびスルホコハク酸アルキル、オレフィン、エーテルおよびモノグリセリド；非イオン洗剤、例えば、脂肪族アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミドおよびポリオキシエチレンポリプロピレンコポリマー；ならびに両性洗剤、例えば、アルキル−ベータ−アミノプロピオネートおよび２−アルキルイミダゾリン第四級アンモニウム塩、ならびに混合物が包含される。
【０４６６】
本発明の非経口組成物は、典型的に、溶液中に約０．５重量％〜約２５重量％の有効成分を含有することができる。防腐剤およびバッファーもまた、都合よく用いることができる。注入の部位での刺激を最小限に抑えるかもしくはなくすために、そのような組成物は約１２〜約１７の親水性・親油性バランス（ＨＬＢ）を有する非イオン性界面活性剤を含有することができる。そのような製剤における界面活性剤の量は、約５重量％〜約１５重量％の間である。界面活性剤は上記のＨＬＢを有する単一の成分であることができ、または所望のＨＬＢを有する２つもしくはそれ以上の成分の混合物であることができる。
【０４６７】
非経口製剤において使用する界面活性剤の実例となるのは、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、例えば、ソルビタンモノオレエートおよびプロピレングリコールとプロピレンオキシドとの縮合により形成される、疎水性塩基とエチレンオキシドとの高分子量付加物である。
【０４６８】
製薬学的組成物は、滅菌した注入可能な水性懸濁剤の形態であることができる。そのような懸濁剤は、適当な分散剤もしくは湿潤剤および例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムのような沈殿防止剤；レシチンのような天然に存在するリン脂質、脂肪酸とアルキレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような脂肪酸とヘキシトールから得られる部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、もしくは脂肪酸と無水ヘキシトールから得られる部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる分散剤もしくは湿潤剤を用いて既知の方法に従って調合することができる。
【０４６９】
滅菌した注入可能な製剤はまた、無毒の非経口的に許容しうる希釈剤もしくは溶媒における滅菌した注入可能な液剤もしくは懸濁剤であることもできる。用いることができる希釈剤および溶媒は、例えば、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌した不揮発性油を溶媒もしくは懸濁媒質として都合よく用いる。この目的のために、合成モノもしくはジグリセリドを包含する任意のやわらかい（ｂｌａｎｄ）不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸を注入物質の製造において用いることができる。
【０４７０】
本発明の組成物はまた、薬剤の直腸投与のための座薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温で固体であるが直腸温度で液体でありそしてそのために直腸において融解して薬剤を放出する適当な非刺激賦形剤と薬剤を混合することにより製造することができる。そのような物質は、例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。
【０４７１】
本発明の方法において用いる別の製剤は、経皮送達装置（「パッチ」）を使用する。そのような経皮パッチは、制御された量の本発明の化合物の連続もしくは不連続注入を与えるために用いることができる。製薬学的薬剤の送達のための経皮パッチの構築および使用は、当該技術分野において周知である（例えば、引用することにより本明細書に組み込まれる、米国特許第５，０２３，２５２号を参照）。そのようなパッチは、製薬学的薬剤の連続、パルスもしくはオンデマンド送達用に構築することができる。
【０４７２】
機械的送達装置によって患者に製薬学的組成物を導入することが望ましいかもしくは必要であり得る。製薬学的薬剤の送達のための機械的送達装置の構築および使用は、当該技術分野において周知である。例えば、脳に直接薬剤を投与するための直接技法は、通常、
血液脳関門を迂回するために患者の脳室系への薬剤送達カテーテルの配置を含む。体の特定の解剖学的領域への薬剤の運搬に用いる１つのそのような埋め込み可能な送達系は、引用することにより本明細書に組み込まれる米国特許第５，０１１，４７２号に記述されている。
【０４７３】
本発明の組成物はまた、必要もしくは所望に応じて、担体もしくは希釈剤と一般に呼ばれる、他の通常の製薬学的に許容しうる配合成分を含有することもできる。本発明の組成物のいずれも、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加によりもしくは他の適当な防腐剤により保存することができる。適切な投与形態物のそのような組成物を製造するための通常の方法を利用することができる。
【０４７４】
その目的とする投与経路のための組成物を調合するために必要に応じて使用することができる一般に用いられる製薬学的成分には：酸性化剤、例えば、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸（しかし、これらに限定されるものではない）；およびアンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンのようなしかしこれらに限定されるものではないアルカリ化剤が包含される。
【０４７５】
他の製薬学的成分には、例えば、吸着剤（例えば、粉末セルロースおよび活性炭）；エアゾール噴射剤（例えば、二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２およびＣＣｌＦ３）；空気置換剤（例えば、窒素およびアルゴン）；抗真菌性防腐剤（例えば、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム）；抗微生物性防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサール）；酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム）；結合剤（例えば、ブロックポリマー、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーンならびにスチレン−ブタジエンコポリマー）；緩衝剤（例えば、メタリン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム二水和物）；運搬剤（ｃａｒｒｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）（例えば、アカシアシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル剤、チェリーシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、トウモロコシ油、鉱油、ピーナッツ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射液および注射用静菌水）；キレート剤（例えば、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸）；着色剤（例えば、ＦＤ＆Ｃ赤色３号、ＦＤ＆Ｃ赤色２０号、ＦＤ＆Ｃ黄色６号、ＦＤ＆Ｃ青色２号、Ｄ＆Ｃ緑色５号、Ｄ＆Ｃ橙色５号、Ｄ＆Ｃ赤色８号、カラメルおよび酸化鉄赤）；清澄剤（例えば、ベントナイト）；乳化剤（アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、グリセリルモノステアレート、レシチン、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン５０モノステアレート、しかしこれらに限定されるものではない）；カプセル化剤（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）（例えば、ゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロース）；香料（例えば、アニス油、桂皮油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油およびバニリン）；湿潤剤（例えば、グリセリン、プロピレングリコールおよびソルビトール）；研和剤（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）（例えば、鉱油およびグリセリン）；油（例えば、アラキス油、鉱油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油および植物油）；軟膏ベース（例えば、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水性ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏およびローズ水軟膏）；浸透促進剤（経皮送達）（例えば、モノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール、飽和もしくは不飽和脂肪アルコール、飽和もしくは不飽和脂肪エステル、飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、精油、ホス
ファチジル誘導体、ケファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよび尿素）；可塑剤（例えば、フタル酸ジエチルおよびグリセリン）；溶媒（例えば、アルコール、トウモロコシ油、綿実油、グリセリン、イソプロピルアルコール、鉱油、オレイン酸、ピーナッツ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水および洗浄用滅菌水）；硬化剤（例えば、セチルアルコール、セチルエステルワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白蝋および黄蝋）；座薬ベース（例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコール（混合物））；界面活性剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オキシトキシノール（ｏｘｔｏｘｙｎｏｌ）９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびソルビタンモノパルミテート）；沈殿防止剤（例えば、寒天、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびビーガム）；甘味料（例えば、アスパルテーム、デキストロース、グリセリン、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびショ糖）；錠剤接着防止剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびタルク）；錠剤結合剤（例えば、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮可能な糖、エチルセルロース、ゼラチン、液状グルコース、メチルセルロース、ポビドンおよびアルファ化澱粉）；錠剤およびカプセル剤希釈剤（例えば、第二リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微晶質セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよび澱粉）；錠剤コーティング剤（例えば、液状グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびシェラック）；錠剤直接圧縮賦形剤（例えば、第二リン酸カルシウム）；錠剤崩壊剤（例えば、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微晶質セルロース、ポラクリリン（ｐｏｌａｃｒｉｌｌｉｎ）カリウム、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウム澱粉および澱粉）；錠剤流動促進剤（例えば、コロイドシリカ、コーンスターチおよびタルク）；錠剤潤滑剤（例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛）；錠剤／カプセル剤不透明化剤（ｏｐａｑｕａｎｔｓ）（例えば、二酸化チタン）；錠剤研磨剤（例えば、カルナバ蝋および白蝋）；増粘剤（例えば、蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィン）；等張化剤（例えば、デキストロースおよび塩化ナトリウム）；粘性増加剤（例えば、アルギン酸、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポビドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカント）；ならびに湿潤剤（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ポリエチレンソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートおよびポリオキシエチレンステアレート）が包含されるがこれらに限定されるものではない。
【０４７６】
本明細書に記述する方法により同定される化合物は、単独の製薬学的薬剤としてまたは１つもしくはそれ以上の他の製薬学的薬剤と組み合わせて（ここで、該組み合わせは許容できない不都合な影響を及ぼさない）投与することができる。例えば、本発明の化合物は、既知の肥満抑制薬と、または既知の抗糖尿病薬もしくは他の適応症薬などと、ならびにその混合物および組み合わせと組み合わせることができる。
【０４７７】
本明細書に記述する方法により同定される化合物はまた、遊離塩基形態でもしくは組成物において、研究および診断において、または分析参照基準としてなど利用することもできる。従って、本発明には、不活性担体および有効量の本明細書に記述する方法により同定される化合物またはその塩もしくはエステルを含んでなる組成物が包含される。不活性担体は、保有する化合物と相互作用せずそして保有する化合物に支持、運搬の手段、かさ、追跡可能な物質などを与える任意の物質である。化合物の有効量は、行われる特定の方法に結果をもたらすかもしくは影響を与える量である。
【０４７８】
皮下、静脈内、筋肉内などに適当な製剤；適当な製薬学的担体；ならびに製剤および投与の技術は、当該技術分野において周知である方法のいずれかにより準備することができる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，第２０版，２０００を参照）。
【０４７９】
化合物の生物学的活性
本発明をよりよく理解することができるように、以下の実施例を記載する。これらの実施例は説明の目的のためだけであり、そして決して本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。本明細書に記載する全ての公開は、それらの全部が引用することにより組み込まれる。
【０４８０】
本発明の化合物の活性の実証は、当該技術分野において周知であるインビトロ、エクスビボおよびインビボアッセイによって成し遂げられることができる。例えば、肥満症および関連障害の処置のための製薬学的薬剤の効能を示すために、以下のアッセイを用いることができる。
【０４８１】
ＤＧＡＴ−１酵素活性の阻害への化合物効果の評価
ヒトＤＧＡＴ−１遺伝子（例えば、米国特許第６，１００，０７７号を参照）をＰＣＲによりヒトｃＤＮＡライブラリーから単離した。封入体形成タンパク質ポリヘドリンの遺伝子をＤＧＡＴ−１遺伝子で置換した組み換えＡｃＮＰＶバキュロウイルスを構築した。ＤＧＡＴ−１遺伝子配列をポリヘドリンプロモーター配列の３’のＡｃＮＰＶゲノムに挿入し、ＤＧＡＴ−１をポリヘドリンプロモーターの転写制御下に置いた。スポドプテラ・フルギペルダ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）由来のＳｆ９昆虫細胞にＤＧＡＴ−１を含有する組み換えバキュロウイルスを５の感染多重度で感染させ、そして感染後４８時間で採取した。ＤＧＡＴ−１を発現する昆虫細胞を１０ｍＭのＴｒｉｓ、２５０ｍＭのショ糖、ｐＨ７．５においてｍＬ当たり１００ｍｇの湿細胞バイオマスの濃度で均質化した。ホモジネートを２５，０００ｇで３０分間遠心分離した。２５，０００ｇのペレットを捨て、そして上清を１００，０００ｇで１ｈ遠心分離した。１００，０００ｇの上清を捨て、そして１００，０００ｇのＤＧＡＴ−１含有膜ペレットを１０ｍＭのＴｒｉｓ、５０％（ｖ／ｖ）のグリセロール、ｐＨ７．５に再懸濁した。
【０４８２】
ＤＧＡＴ−１酵素活性は、相分配プロトコルにより決定した。特に、ＤＧＡＴ−１含有膜を様々な濃度の阻害剤の存在下で２０ｍＭのジデカノイルグリセロール、５ｍＭの１４Ｃ−デカノイル−ＣｏＡ、２ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０４％のＢＳＡ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５バッファーにおいてインキュベーションした。アッセイは、９６ウェルマイクロタイタープレートにおいて１００μｌの容量で行った（ウェル当たり０．５μｇの総膜タンパク質）。基質によりアッセイを開始し、そして周囲温度で１ｈ穏やかに混合した。２５μｌの０．１％リン酸溶液の添加により活性をクエンチした。疎水性トリデカノイルグリセロール生成物の選択的抽出は、１５０μｌの相分配シンチレーション液ＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔＲ（Ｐａｃｋａｒｄ，Ｉｎｃ）の添加および３０分間の強い混合により実施した。生成物の定量は、周囲温度で約１６ｈ安定させた後にＭｉｃｒｏＢｅｔａＲシンチレーションカウンター（Ｗａｌｌａｃ，Ｉｎｃ．）により行った。
【０４８３】
細胞トリグリセリド沈着の阻害への化合物効果の評価
ＤＧＡＴ−１の細胞に基づくアッセイは、ヒト結腸直腸腺癌細胞ＨＴ−２９（ＨＴＢ−３８、ＡＴＣＣ）で行った。ＨＴ−２９細胞を７５ｃｍ２のプレートにおいて１０％のＦＢＳ、ＰＳＦ、グルタミンおよび１０ｍＭのアセテートを有するＤＭＥＭ培地中で〜９０％の融合性まで培養した。次に、細胞を２４ウェルプレートにおいて１：１．２の希釈を
与えるように再平板培養し、そして約１６ｈ培養した。トリアシルグリセリド形成は、様々な濃度の阻害剤の存在下で０．０１％の最終濃度にラウリン酸を加えることにより刺激した。６ｈ後に、トリプシンにより細胞をプレートから遊離させ、遠心分離により集め、水に再懸濁し、ガラスＨＰＬＣに移し、−７０℃で凍結させ、そして凍結乾燥させた。凍結乾燥した細胞ペレットを１５０μｌのＨＰＬＣ等級のテトラヒドロフランに再懸濁し、そしてバイアルに封入した。バイアルを超音波処理水浴（Ｆｉｓｈｅｒ，Ｉｎｃ．）において加熱しながら３０分間超音波処理した。細胞トリアシルグリセリドは、蒸発光散乱検出（ＰＬ−ＥＬＳ  １０００、Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ，Ｉｎｃ．）を利用してＨＰＬＣ（ＨＰ１１００，Ａｇｉｌｅｎｔ，Ｉｎｃ．）により定量した。クロマトグラフィー分離は、５０℃でＰＬＲＰ  Ｓ  １００カラム（５ミクロン、１５０Ｘ４．６ｍｍ、Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ，Ｉｎｃ．）を用いて４分で３０〜１００％のＢバッファー、続いて１００％のＢバッファーで３分により行った（Ａ：５０％のアセトニトリル、２．５％のメタノール、Ｂ：１００％のテトラヒドロフラン）。サンプル注入は２０μｌであり、そして検出器を０．４ＳＬＭ、４０℃噴霧器および８０℃エバポレーターに設定した。非極性脂肪酸およびグリセロール脂質は、市販されている基準を用いることにより同定しそして定量した。
【０４８４】
食事誘導肥満症マウスにおける体重の減少への化合物効能の評価
このプロトコルの目的は、４５％  ｋｃａｌ／ｇの高脂肪食に１０週より多くの間さらすことにより肥満症にしたマウスの体重への化合物の慢性投与の効果を決定することである。これらの研究に選択したマウスの体重は、標準的な低脂肪（５〜６％の脂肪）マウス食を与えたマウスのコントロール群の重量から３標準偏差より高かった。食事誘導肥満症（ＤＩＯ）動物は、体重の減少における化合物効能の決定に頻繁に用いられている（例えば、Ｂｒｏｗｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１３２：１８９８−１９０４，２００１；Ｇｕｅｒｒｅ−Ｍｉｌｌｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５（２２）：１６６３８−４２，２０００；Ｈａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ２３（２）：１７４−７９，１９９９；Ｓｕｒｗｉｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１４１（１０）：３６３０−３７，２０００を参照）。
【０４８５】
この動物モデルは、肥満症のヒトにおける体重の管理に用いられるかもしくは用いられている化合物の効能プロフィールの同定および特性化にうまく用いられている（例えば、Ｂｒｏｗｎ、ｅｔ  ａｌ．，２００１；Ｇｕｅｒｒｅ−Ｍｉｌｌｏ，ｅｔ  ａｌ．，２０００；Ｈａｎ，ｅｔ  ａｌ．，１９９９を参照）。
【０４８６】
典型的な研究には、約４５ｇの平均体重を有する６０〜８０匹のオスＣ５７ｂｌ／Ｊ６マウス（ｎ＝１０／処置群）が含まれた。マウスは、制御された温度および湿度ならびに１２時間／１２時間の明暗サイクル下で標準的な動物飼育室において飼育された。水および餌は、絶えず入手可能であった。マウスは、個々に収容した。動物には、体重の２日のベースライン測定ならびに２４時間の餌および水消費の記録前に少なくとも４日間研究賦形剤を偽投与した。マウスをベースラインでのそれらの体重に基づいて６〜８の処置群の１つに割り当てた。体重の平均および平均の標準誤差が同様であるように群を設定した。
【０４８７】
動物にそれらの割り当てられた用量／化合物を前もって決定された日数（典型的には８〜１４日）にわたって明暗サイクルの暗期の前に毎日経口で強制栄養補給した（５ｍＬ／ｋｇ）。体重、ならびに餌および水消費を測定した。データは、研究設計に従って適切な統計学を用いて解析した。最終日に、ＣＯ２吸入を用いて動物を安楽死させた。
【０４８８】
化合物は、典型的に、５もしくは１０ｍｇ／ｋｇで５０：５０のＰＥＧ／水における懸濁製剤としてｐ．ｏ．ｑ．ｄ．、もしくは０．５％のメチルセルロースにおける懸濁製剤
としてｐ．ｏ．ｂ．ｉ．ｄ．投与し、そして賦形剤で処置したコントロール動物に対して、少なくとも７日の処置期間後に処置動物に体重の統計的に有意な減少が認められた場合に化合物は有効であると見なした。
【０４８９】
本明細書に記述する構造、物質、組成物および方法は、本発明の代表的な実施例であるものとし、そして本発明の範囲は、これらの実施例の範囲により限定されないことが理解されるであろう。当業者は、開示する構造、物質、組成物および方法におけるバリエーションを以て本発明を実施することができ、そしてそのようなバリエーションは本発明の範囲内と見なされることを認識するであろう。
【国際調査報告】
2007502862.tif 000262
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2007502862.tif 000264