(57)【要約】  一般式（Ｉ）の化合物、ならびにこれらの塩、溶媒和物、異性体（互変異性体、デスモトロープ、光学活性異性体）、ならびにその塩および溶媒和物は、強力なアデノシンＡ３受容体リガンド、好ましくはアンタゴニストである。2007500689.tif 000008
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）｛式中、
Ｒ１は、水素原子または直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ２は、水素原子または直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ３は、水素原子、または直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、フェニル、チエニルもしくはフリル基（これらは、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子の１つまたは複数で場合により置換されている。）を表し、または、１個、２個または３個の窒素原子を含む６または５員の複素芳香環、または１個の窒素原子および１個の酸素原子、もしくは１個の窒素原子および１個のイオウ原子を含む５員複素芳香環（これらは、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子の１つまたは複数で場合により置換されている。）を表し；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ３〜６シクロアルキル基または直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基［これは、アミノ基を、または直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基または（直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基で置換された）アルコキシ基の１つまたは２つで置換されたアミノ基を場合により含む。］を表し；または
Ｒ４は、水素原子または直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基またはベンジル基を表し、および
Ｒ５は、水素原子、−ＳＯ２ＯＨ基または直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アシル基を表し、または
Ｒ４およびＲ５は、窒素原子と一緒になって、一般式ａ．）（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基またはＣ３〜６シクロアルキル基を表す。）の基を形成し；
Ｒ６は、水素原子、または直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、フェニル、ベンジル、チエニルまたはフリル基（これらは、メチレンジオキシ基で、または直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルコキシ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基またはハロゲン原子の１つまたは複数で場合により置換されている。）を表し、または、１個、２個または３個の窒素原子、または１個の窒素原子および１個の酸素原子、または１個の窒素原子および１個のイオウ原子を含む６または５員の複素芳香環（これは、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子の１つまたは複数で場合により置換されている。）を表し；
Ｘは、−ＣＨ２−基、−ＮＨ−基、−ＮＲ９−基（Ｒ９は、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基またはＣ３〜６シクロアルキル基を表す。）、イオウ原子、酸素原子、スルホ基またはスルホキシ基を表し；
Ｚは、酸素原子イオウ原子、−ＣＨＲ１０−基または−ＮＲ１１−基を表し、Ｒ１０は、水素原子、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基またはＣ３〜６シクロアルキル基を表し、Ｒ１１は、水素原子、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、−ＳＯ２ＯＨ基または直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アシル基を表し；
ｎは、０、１または２を表し；
ｍは、１、２、または３を表し；
ｏは、１、２、または３を表し；
ｐは、０または１を表し；
ｒは、０または１を表す。｝
の化合物、およびこれらの塩、溶媒和物、異性体（互変異性体、デスモトロープ、光学活性異性体）、加えてこれらの塩および溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、水素原子または直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ２が、水素原子または直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ３が、水素原子、または直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、フェニル、チエニルもしくはフリル基（これらは、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子の１つまたは複数で場合により置換されている。）を表し；
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ３〜６シクロアルキル基、または直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基［これは、アミノ基を、または直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、または（直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基で置換された）アルコキシ基の１つまたは２つで置換されたアミノ基を場合により含む。］を表し；または
Ｒ４が、水素原子または直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基またはベンジル基を表し、および
Ｒ５が、水素原子、−ＳＯ２ＯＨ基または直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アシル基を表し、または
Ｒ４およびＲ５が、窒素原子と一緒になって、一般式ａ．）（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基またはＣ３〜６シクロアルキル基を表す。）の基を形成し；
Ｒ６が、水素原子、または直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、フェニル、ベンジル、チエニルまたはフリル基（これらは、メチレンジオキシ基で、または直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルコキシ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基またはハロゲン原子の１つまたは複数で場合により置換されている。）を表し、または、１個、２個または３個の窒素原子、または１個の窒素原子および１個の酸素原子、または１個の窒素原子および１個のイオウ原子を含む６または５員の複素芳香環（これは、１つまたは複数の直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子で場合により置換されている。）を表し；
Ｘが、−ＣＨ２−基、−ＮＨ−基、−ＮＲ９−基（Ｒ９は、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基またはＣ３〜６シクロアルキル基を表す。）、イオウ原子、酸素原子、スルホ基またはスルホキシ基を表し；
Ｚが、酸素原子、イオウ原子、−ＣＨＲ１０−基または−ＮＲ１１−基を表し、Ｒ１０は、水素原子、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、またはＣ３〜６シクロアルキル基を表し、Ｒ１１は、水素原子、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、−ＳＯ２ＯＨ基またはホルミル基を表し、；
ｎが、０、１または２を表し；
ｍが、１、２、または３を表し；
ｏが、１、２、または３を表し；
ｐが、０または１を表し；
ｒが、０または１を表す
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、およびこれらの塩、溶媒和物、異性体（互変異性体、デスモトロープ、光学活性異性体）、加えてこれらの塩および溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１が、水素原子またはメチル基を表し；
Ｒ２が、水素原子またはメチル基を表し；
Ｒ３が、フェニル−、チエニルまたはフリル基を表し；
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ３〜６シクロアルキル基、または直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基［これは、アミノ基を、または直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基または（直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基で置換された）アルコキシ基の１つまたは２つで置換されたアミノ基を場合により含む。］を表し；または
Ｒ４が、水素原子または直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基またはベンジル基を表し、および
Ｒ５が、水素原子、−ＳＯ２ＯＨ基またはホルミル基を表し、または
Ｒ４およびＲ５が、窒素原子と一緒になって、一般式ａ．）（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基またはＣ３〜６シクロアルキル基を表す。）の基を形成し；
Ｒ６が、４−メトキシフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル基、４−フルオロフェニル、２−チエニルまたは２−フリル基を表し；
Ｘが、−ＮＨ−基または酸素原子を表し；
Ｚが、酸素原子、イオウ原子、−ＣＨ２−基、−ＮＨ−基または−ＮＲ１１−基を表し、Ｒ１１は、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、−ＳＯ２ＯＨ基またはホルミル基を表し；
ｎが、１を表し；
ｍが、２を表し；
ｏが、２を表し；
ｐが、０を表し；
ｒが、０を表す
請求項１または２に記載の一般式（Ｉ）の化合物、およびこれらの塩、溶媒和物、異性体（互変異性体、デスモトロープ、光学活性異性体）、加えてこれらの塩および溶媒和物。
【請求項４】
４−メトキシ−Ｎ−［６−（モルホリン−４−イル）−４−ベンジルアミノ−３−シアノキノリン−２−イル］−ベンズアミド
４−メトキシ−Ｎ−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−ベンジルアミノ−３−シアノキノリン−２−イル］ベンズアミド
４−メトキシ−Ｎ−（６−ジメチルアミノ−４−ベンジルアミノ−３−シアノキノリン−２−イル）ベンズアミド
３，４−メチレンジオキシ−Ｎ−（６−ジメチルアミノ−４−ベンジルアミノ−３−シアノキノリン−２−イル）ベンズアミド
４−フルオロ−Ｎ−（６−ジメチルアミノ−４−ベンジルアミノ−３−シアノキノリン−２−イル）ベンズアミド
４−メトキシ−Ｎ−（６−（ピペラジン−１−イル）−４−ベンジルアミノ−３−シアノキノリン−２−イル）ベンズアミド
４−メトキシ−Ｎ−（６−アミノ−４−ベンジルアミノ−３−シアノキノリン−２−イル）ベンズアミド
Ｎ−［４−（ベンジルアミノ）−３−シアノ−６−（４−ホルミルピペラジン−１−イル）キノリン−２−イル］−４−メトキシベンズアミド
４−｛４−（ベンジルアミノ）−３−シアノ−２−［（４−メトキシベンゾイル）アミノ］キノリン−６−イル｝ピペラジン−１−スルホン酸
Ｎ−｛３−シアノ−６−（ホルミルアミノ）−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］キノリン−２−イル｝−４−メトキシベンズアミド
Ｎ−｛３−シアノ−６−（ホルミルアミノ）−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］キノリン−２−イル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（ベンジルアミノ）−３−シアノ−６−（ホルミルアミノ）キノリン−２−イル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（ベンジルアミノ）−３−シアノ−６−（ホルミルアミノ）キノリン−２−イル］−４−メトキシベンズアミド
Ｎ−｛４−（ベンジルアミノ）−３−シアノ−６−［ホルミル（メチル）アミノ］キノリン−２−イル｝−４−メトキシベンズアミド
Ｎ−｛３−シアノ−６−［ホルミル（メチル）アミノ］−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］キノリン−２−イル｝−４−メトキシベンズアミド
｛３−シアノ−２−［（４−メトキシベンゾイル）アミノ］−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］キノリン−６−イル｝メチルスルファミン酸
｛４−（ベンジルアミノ）−３−シアノ−２−［（４−メトキシベンゾイル）アミノ］キノリン−６−イル｝メチルスルファミン酸
｛４−（ベンジルアミノ）−３−シアノ−２−［（４−メトキシベンゾイル）アミノ］キノリン−６−イル｝スルファミン酸
［２−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）アミノ］−４−（ベンジルアミノ）−３−シアノキノリン−６−イル］スルファミン酸
｛２−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）アミノ］−３−シアノ−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］キノリン−６−イル｝スルファミン酸
｛３−シアノ−２−［（４−メトキシベンゾイル）アミノ］−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］キノリン−６−イル｝スルファミン酸
の請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、およびこれらの塩、溶媒和物、異性体（互変異性体、デスモトロープ）、加えてこれらの塩および溶媒和物。
【請求項５】
一般式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、Ｚ、ｎ、ｏ、ｐ、ｒおよびｍの意味は、請求項１に定義したとおりである。］の化合物ならびにこの塩、溶媒和物および異性体を調製するための方法であって、
ｖ）一般式（ＩＩ”）のビス−カルボキサミド｛式中、
Ｒ１”は、水素原子または直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ２”は、水素原子または直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ３”は、水素原子、または直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、フェニル、チエニルまたはフリル基（これらは、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子の１つまたは複数で場合により置換されている。）を表し、１個、２個または３個の窒素原子を含む６または５員の複素芳香環、または１個の窒素原子および１個の酸素原子、もしくは１個の窒素原子および１個のイオウ原子を含む５員複素芳香環（これらは、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子の１つまたは複数で場合により置換されている。）を表し；
Ｒ４”およびＲ５”は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ３〜６シクロアルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基［これは、アミノ基を、または直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基または（直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基で置換された）アルコキシ基の１つもしくは２つで置換されたアミノ基を場合により含む。］または保護基を表し；または
Ｒ４”は、水素原子または直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基またはベンジル基を表し、および
Ｒ５”は、水素原子、−ＳＯ２ＯＨ基または直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アシル基または保護基を表し、または
Ｒ４”およびＲ５”は、窒素原子と一緒になって、ニトロ基または一般式ａ．）（式中、Ｒ７”およびＲ８”は、それぞれ独立に、水素原子、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基またはＣ３〜６シクロアルキル基を表す。）の基を形成し；
Ｒ６”は、水素原子、または直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、フェニル、ベンジル、チエニルまたはフリル基（これらは、メチレンジオキシ基で、または直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルコキシ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基またはハロゲン原子の１つまたは複数で場合により置換されている。）を表し、または１個、２個または３個の窒素原子、または１個の窒素原子および１個の酸素原子、または１個の窒素原子および１個のイオウ原子を含む６または５員の複素芳香環（これは、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子の１つまたは複数で場合により置換されている。）を表し；
Ｘ”は、−ＣＨ２−基、−ＮＨ−基、−ＮＲ９”基（Ｒ９”は、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基またはＣ３〜６シクロアルキル基を表す。）、イオウ原子、酸素原子、スルホ基またはスルホキシ基を表し；
Ｚ”は、酸素原子イオウ原子、−ＣＨＲ１０”−基または−ＮＲ１１”−基を表し、Ｒ１０”は、水素原子、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基またはＣ３〜６シクロアルキル基を表し、Ｒ１１”は、水素原子、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、−ＳＯ２ＯＨ基または直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アシル基を表し、；
ｎ”は、０、１または２を表し；
ｍ”は、１、２、または３を表し；
ｏ”は、１、２、または３を表し；
ｐ”は、０または１を表し；
ｒ”は、０または１を表す。｝
を選択的に加水分解し、所望により保護基を除去することを特徴とする、または
ｖ／ｉ．）一般式（Ｉ）［式中、Ｒ４は水素原子、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基またはベンジル基を表し、およびＲ５は直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アシル基を表し、またはＲ４およびＲ５は、窒素原子と一緒になって、一般式ａ．）（式中、Ｚは−ＮＲ１１基を表し、Ｒ１１は直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アシル基を表す。）の基を形成し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ、ｎ、ｍ、ｏ、ｐおよびｒは上記で定義した通りである。］の化合物を調製するために、
一般式（Ｉ）［式中、Ｒ４は水素原子、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基またはベンジル基を表し、およびＲ５は水素原子表し、またはＲ４およびＲ５は、窒素原子と一緒になって、一般式ａ．）（式中、Ｚは−ＮＨ基を表す。）の基を形成し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ、ｎ、ｍ、ｏ、ｐおよびｒは上記で定義した通りである。］の化合物を、
一般式Ｒ１２”ＣＯＹ”（式中、Ｒ１２”およびＹ”は、上記で定義した通りである。）の化合物によりアシル化することを特徴とする、または、
ｖ／ｉｉ．）一般式（Ｉ）［式中、Ｒ４は水素原子、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基またはベンジル基を表し、およびＲ５は−ＳＯ２ＯＨ基を表し、またはＲ４およびＲ５は、窒素原子と一緒になって、一般式ａ．）（式中、Ｚは−ＮＲ１１−基を表し、Ｒ１１は−ＳＯ２ＯＨ基を表す。）の基を形成し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ、ｎ、ｍ、ｏ、ｐおよびｒは上記で定義した通りである。］の化合物を調製するために、
一般式（Ｉ）［式中、Ｒ４は水素原子、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基またはベンジル基を表し、およびＲ５は水素原子を表し、またはＲ４およびＲ５は、窒素原子と一緒になって、一般式ａ．）（式中、Ｚは−ＮＨ−基を表す。）の基を形成し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ、ｎ、ｍ、ｏ、ｐおよびｒは上記で定義した通りである。］の化合物を、
ピリジン−ＳＯ３錯体またはＣｌＳＯ３Ｈと反応させることを特徴とする、または
ｖ／ｉｉｉ．）一般式（Ｉ）［式中、Ｒ４は水素原子、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基またはベンジル基を表し、Ｒ５は−ＳＯ２ＯＨ基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ、Ｚ、ｎ、ｍ、ｏ、ｐおよびｒは上記で定義した通りである。］の化合物を調製するために、
一般式（ＸＩＩＩ”）（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ９、Ｘ、およびｎは上記で定義した通りである。）の化合物を、
Ｎａ２Ｓ２Ｏ４またはＮａＨＳＯ３と反応させ、または還元し、
このようにして得られた一般式（ＸＩＶ”）（式中、Ｒ４”は水素原子を表し、Ｒ１”、Ｒ２”、Ｒ３”、Ｒ６”、Ｒ９”、Ｘ”およびｎ”は上記で定義した通りである。）の化合物を、
所望により、Ｒ４”水素原子を直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基またはベンジル基に変換した後、ピリジン−ＳＯ３錯体またはＣｌＳＯ３Ｈにより硫酸化することを特徴とする、または
ｖ／ｉｖ．）一般式（Ｉ）｛式中、Ｒ４は、水素原子、Ｃ３〜６シクロアルキル基、ベンジル基、または直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基［これは、アミノ基を、または直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基または（直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基で置換された）アルコキシ基の１つまたは２つで置換されたアミノ基を場合により含む。］を表し、および、Ｒ５は水素原子を表し、またはＲ４およびＲ５は、窒素原子と一緒になって、一般式ａ．）（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基またはＣ３〜６シクロアルキル基を表し、Ｚは−ＮＲ１１−基を表し、Ｒ１１は水素原子を表す。）の基を形成する。｝の化合物を調製するために、
一般式（Ｉ”）｛式中、Ｒ４”は、水素原子、Ｃ３〜６シクロアルキル基、ベンジル基、または直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基［これは、アミノ基を、または直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基または（直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基で置換された）アルコキシ基の１つもしくは２つで置換されたアミノ基を場合により含む。］を表し、および、Ｒ５”は保護基を表し、またはＲ４”およびＲ５”は、窒素原子と一緒になって、一般式ａ”．）（式中、Ｒ７”およびＲ８”は、それぞれ独立に、水素原子、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基またはＣ３〜６シクロアルキル基を表し、Ｚは−ＮＲ１１”基を表し、Ｒ１１”は保護基を表す。）の基を形成する。｝の化合物の保護基を除去し、
および、所望により、かくして得られた一般式（Ｉ）の化合物の置換基を、知られている方法により互いに変換し、および／またはかくして得られた一般式（Ｉ）の化合物を、その塩または溶媒和物に変換し、またはその塩または溶媒和物から遊離させ、および所望により、その光学活性異性体に分割し、および所望により、所与のデスモトロープを別のデスモトロープの形態に変換することを特徴とする、
前記方法。
【請求項６】
選択的加水分解が、アルコール媒体中に溶解されたアルカリ水酸化物、好ましくはメタノール性水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウム溶液を用いて実施されることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
１種または複数の一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、Ｚ、ｎ、ｍ、ｏ、ｐおよびｒは請求項１に定義した通りの意味を有する。）の化合物、および／またはこれらの塩、溶媒和物、異性体（互変異性体、デスモトロープ、光学活性異性体）、これらの塩、溶媒和物、ならびに製薬業で一般に使用されている１種または複数の助剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項８】
請求項３に記載の化合物の１種または複数を活性物質として含むことを特徴とする請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
受容体Ａ３がその発症において役割を果たす疾患を治療する医薬組成物を製造するための、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、Ｚ、ｎ、ｍ、ｏ、ｐ、およびｒは請求項１に定義した通りの意味を有する。）の化合物、これらの塩、溶媒和物および異性体の使用。
【請求項１０】
心臓、腎臓、呼吸器官および中枢神経系の疾患を治療し、および、腫瘍細胞の増殖におけるアデノシンの保護を抑制し、肥満細胞の脱顆粒を防止し、サイトカイン産生を抑制し、眼内圧を低下させ、ＴＮＦα放出を抑制し、好酸球、好中球およびその他の免疫細胞の遊走を抑制し、気管支収縮および血漿の管外遊出を抑制する医薬組成物を製造するための、Ａ３リガンドとしての請求項９に記載の一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、Ｚ、ｎ、ｍ、ｏ、ｐ、およびｒは請求項１に定義した通りの意味を有する。）の化合物、これらの塩、溶媒和物および異性体の使用。
【請求項１１】
心筋再潅流障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および（慢性気管支炎、肺気腫または呼吸困難を含めた）成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、アレルギー性反応（例えば鼻炎、ウルシ誘発反応、じんま疹、強皮症、関節炎）、その他の自己免疫疾患、炎症性腸疾患、アジソン病、クローン病、乾癬、リウマチ、高血圧症、神経機能障害、緑内障および糖尿病を治療または予防するための、抗炎症薬、抗ぜん息薬、抗虚血薬、抗うつ薬、抗不整脈薬、腎保護薬、抗腫瘍薬、抗パーキンソン病薬および向知性薬の組成物を製造するための、Ａ３受容体アンタゴニストとしての請求項１０に記載の一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、Ｚ、ｎ、ｍ、ｏ、ｐ、およびｒは請求項１に定義した通りの意味を有する。）の化合物、これらの塩、溶媒和物および異性体の使用。
【請求項１２】
喘息、ＣＯＰＤおよびＡＲＤＳ、緑内障、腫瘍、アレルギー性反応、炎症性疾患、虚血、低酸素症、不整脈および腎疾患などの疾患を治療する医薬組成物を製造するための、Ａ３受容体アンタゴニストとしての請求項１０および１１に記載の一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、Ｚ、ｎ、ｍ、ｏ、ｐ、およびｒは請求項１に定義した通りの意味を有する。）の化合物、これらの塩、溶媒和物および異性体の使用。
【請求項１３】
一般式（Ｉ”）｛式中、Ｒ１”、Ｒ２”、Ｒ３”、Ｒ６”、Ｒ７”Ｒ８”Ｘ”、ｎ”、ｍ”、ｏ”、ｐ”、およびｒ”の意味は、請求項５に定義した通りであり、Ｒ４”は、水素原子、Ｃ３〜６シクロアルキル基、ベンジル基、または直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基［これは、アミノ基を、または直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、または（直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基で置換された）アルコキシ基の１つもしくは２つで置換されたアミノ基を場合により含む。］を表し、およびＲ５”は保護基を表し、またはＲ４”およびＲ５”は、窒素原子と一緒になって、一般式ａ”．）（式中、Ｒ７”およびＲ８”は、それぞれ独立に、水素原子、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基またはＣ３〜６シクロアルキル基を表し、Ｚは−ＮＲ１１”基を表し、Ｒ１１”は保護基を表す。）の基を形成する。｝の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１”、Ｒ２”、Ｒ３”、Ｒ４”、Ｒ５”、Ｒ６”、Ｒ７”Ｒ８”Ｘ”、Ｚ”、ｎ”、ｍ”、ｏ”、ｐ”およびｒ”の意味が、請求項５に定義した通りである一般式（ＩＩ”）の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１”、Ｒ２”、Ｒ３”、Ｒ４”、Ｒ５”、Ｒ７”、Ｒ８”、Ｘ”、Ｚ”、ｎ”、ｍ”、ｏ”、ｐ”およびｒ”の意味が、請求項５に定義した通りである一般式（ＩＩＩ”）の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４”、Ｒ５”、Ｒ７”、Ｒ８”、Ｚ”、ｍ”、ｏ”、ｐ”およびｒ”の意味が、請求項５に定義した通りである一般式（ＩＶ”）の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４”、Ｒ５”、Ｒ７”、Ｒ８”、Ｚ”、ｍ”、ｏ”、ｐ”およびｒ”の意味が、請求項５に定義した通りである一般式（Ｖ”）の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４”およびＲ５”が、窒素原子と一緒になって、ジメチルアミノ基およびアミノ基とは異なる意味を有することを条件として、Ｒ４”、Ｒ５”、Ｒ７”、Ｒ８”、Ｚ”、ｍ”、ｏ”、ｐ”およびｒ”の意味が、請求項５に定義した通りである一般式（ＶＩ”）の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４”およびＲ５”が、窒素原子と一緒になって、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基およびアミノ基とは異なる意味を有することを条件として、Ｒ４”、Ｒ５”、Ｒ７”、Ｒ８”、Ｚ”、ｍ”、ｏ”、ｐ”およびｒ”の意味が、請求項５に定義した通りである一般式（ＶＩＩ”）の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４”およびＲ５”が、窒素原子と一緒になって、モルホリノ、Ｎ−メチルピペラジノ、ピペラジノまたは４−ベンジルピペラジノ基を表す一般式（ＶＩＩＩ”）の化合物。
【請求項２１】
置換基Ｒ１”、Ｒ２”、Ｒ３”、Ｒ６”、およびｎ”の意味が、請求項５に定義した通りである一般式（ＸＩＩＩ”）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）のアデノシンＡ３受容体リガンド（好ましくは、アンタゴニストの範囲に入るもの）ならびにこれらの塩、溶媒和物および異性体（互変異性体、デスモトロープ、光学活性異性体）、これらを含有する薬剤組成物、一般式（Ｉ）の化合物ならびにこれらの塩、溶媒和物および異性体の使用、一般式（Ｉ）の化合物ならびにこれらの塩、溶媒和物および異性体の調製、一般式（ＩＩ”）、（ＩＩＩ”）、（ＩＶ”）、（Ｖ”）、（ＶＩ”）、（ＶＩＩ”）、（ＶＩＩＩ”）および（ＸＩＩＩ”）の部分的に新規な中間体ならびにこれらの調製に関する。
【背景技術】
【０００２】
アデノシンは、いくつかの内在性分子（ＡＴＰ、ＮＡＤ＋、核酸）のよく知られている成分である。これは多くの生理プロセスにおいて重要な調節的役割を果たす。心機能に対するアデノシンの効果は１９２９年にすでに記載されている（ＤｒｕｒｙおよびＳｚｅｎｔｇｙｏｒｇｙｉ、Ｐｈｙｓｉｏｌ．６８：２１３、１９２９）。アデノシンによって媒介される生理機能の確認された数の増加、および新しいアデノシン受容体サブタイプの発見により、特異的リガンドの治療への利用の可能性がもたらされた（Ｐｏｕｌｓｅ、Ｓ．Ａ．およびＱｕｉｎｎ、Ｒ．Ｊ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ６：６１９、１９９８）。
【０００３】
現在までのところ、アデノシンの受容体は３つのメインクラス、Ａ１、Ａ２およびＡ３に分類されている。Ａ１サブタイプは、一部は、Ｇｉ膜タンパク質に結合することにより、アデニル酸シクラーゼを阻害する原因であり、他の第２メッセンジャーシステムに部分的に影響を及ぼす。Ａ２受容体サブタイプは、２つのさらなるサブタイプ、Ａ２ａおよびＡ２ｂに細分することができ、これらはアデニル酸シクラーゼの活性を刺激する。アデノシンＡ３受容体の配列は、先ずラット精巣ｃＤＮＡライブラリから特定された。その後、これは新規な機能性アデノシン受容体に相当するものであることが証明された。Ａ３受容体の活性化はまた、いくつかの第２メッセンジャーシステム、すなわち、アデニル酸シクラーゼの抑制、ホスホリパーゼＣおよびＤの刺激と関連づけられる。
【０００４】
アデノシン受容体は、いくつかの器官内に見出され、これらの機能を調節している。Ａ１およびＡ２ａ受容体は共に、中枢神経系および心血管系において重要な役割を果たしている。ＣＮＳにおいて、アデノシンは、Ａ１受容体によってその作用が媒介されるシナプス伝達物質の放出を抑制する。心臓において、Ａ１受容体はまた、アデノシンの陰性変力作用、変時性作用および変伝導作用を媒介している。アデノシンＡ２ａ受容体は、線条体中に比較的高量見出され、シナプス伝達の調節においてドーパミン受容体と機能的相互作用を示す。内皮および平滑筋細胞上のＡ２ａアデノシン受容体は、アデノシン誘発性血管拡張の原因である。
【０００５】
ＲＮＡの同定に基づくと、Ａ２ｂアデノシン受容体は様々な組織に広範に分布している。これらは、ほとんどすべての細胞タイプで確認されているが、その発現は、腸および膀胱で最も高い。このサブタイプは、おそらくは、血管緊張の調節において重要な調節機能も有し、肥満細胞の機能においてもある役割を果たしている。
【０００６】
組織分布がタンパク質レベルで検出されたＡ１およびＡ２ａ受容体に対して、Ａ２ｂおよびＡ３受容体は、ｍＲＮＡレベルに基づいて検出された。Ａ３アデノシン受容体の発現レベルは、他のサブタイプに比較してかなり低く、高い種依存性がある。Ａ３アデノシン受容体は主として、中枢神経系、精巣、免疫系において発現され、即時型過敏症反応における肥満細胞からのメディエーター遊離の調節に関与しているように見える。
【０００７】
治療上の使用では、この分子が、Ａ１、Ａ２ａ、およびＡ２ｂサブタイプのアデノシン受容体に結合しないか、または非常に高濃度の場合にのみ結合することを保証することが必須である。
【０００８】
本発明者らの本発明は、アデノシン受容体のＡ３サブタイプに対して高い選択性を有する一般式（Ｉ）の化合物、ならびにこれらの塩、溶媒和物および異性体に関する。
【０００９】
これまでに文献中に発表されたＡ３アンタゴニストは、フラボノイド、１，４−ジヒドロピリジン誘導体、トリアゾロキナゾリン、チアゾロナフチリジンおよびチアゾロピリミジンの群に属する。しかし、最も効果的で、アデノシンサブタイプに対して選択的なアンタゴニストは、強い親油性を有し、したがってこれらは水に少ししか溶けない。この特徴がこの化合物のインビボにおける実用性を妨げている。文献には、水溶性アデノシンＡ３受容体アンタゴニストの調製を狙ったますます多くの研究が見出される（Ｃｈ．Ｅ．Ｍｕｌｌｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５：３４４０、２００２；Ａ．Ｍａｃｏｎｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５：３５７９、２００２）。
【００１０】
特許出願ＷＯ０２／０９６８７９には、構造的に新規なタイプの効果的なＡ３アンタゴニストとして、２−アミノ−３−シアノキノリン誘導体が開示されている。特許出願ＷＯ０２／０９６８７９に記載の式（１）の化合物は、高選択性を有するＡ３アンタゴニストである。
【００１１】
一般式（１）において、
Ｒ１’は、水素原子または直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ２’は、水素原子または直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ３’は、水素原子、または１つまたは複数の直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、（直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子で場合により置換された）直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、フェニル、チエニルまたはフリル基を表し；１つまたは複数の直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子で場合により置換された、１個、２個または３個の窒素原子、または１個の窒素原子および１個の酸素原子、または１個の窒素原子および１個のイオウ原子を含む６または５員の複素芳香環を表し；
Ｒ９’、Ｒ１０’、Ｒ１１’、およびＲ１２’は、それぞれ独立に、水素原子、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルコキシ基、ヒドロキシ基またはハロゲン原子を表し、またはＲ９’およびＲ１２’は、水素原子を表し、およびＲ１０’およびＲ１１’は、相互にメチレンジオキシ基を形成し；
Ｒ６’は、水素原子またはシアノ基、アミノカルボニル基、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基、あるいはカルボキシ基を表し；
Ｒ７’は、水素原子、またはメチレンジオキシ基で、または１つもしくは複数の直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルコキシ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基またはハロゲン原子で場合により置換された、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、フェニル、ベンジル、チエニル、またはフリル基を表し；または１つまたは複数の直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子で場合により置換された、１個、２個もしくは３個の窒素原子、または１個の窒素原子および１個の酸素原子、または１個の窒素原子および１個のイオウ原子を含む６または５員の複素芳香環を表し；
Ｘ’は、−ＣＨ２−基、−ＮＨ−基、−ＮＲ８’−基、イオウ原子、酸素原子、スルホ基またはスルホキシ基を表し、ここでＲ８’は、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基またはＣ３〜６シクロアルキル基を表し；
ｎ’は、０、１または２を表す。
【００１２】
これらの化合物もまた、これらを薬物として開発することを妨げる、少ししか溶けないという特性上の欠点を有する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明者らの目的は、Ａ３受容体に対して、強い拮抗作用および高い選択性を及ぼす、すなわち、これらは、Ａ１、Ａ２ａ、およびＡ２ｂ受容体をこれらが抑制するものよりもさらに低い濃度でＡ３受容体を抑制する、好ましくはアンタゴニストの範囲に入る、キノリン構造を有するＡ３リガンドを調製することであった。さらなる目的は、これらの新規の化合物を薬物として開発することを可能にする、安定性、バイオアベイラビリティ、治療指数、毒性および溶解度データを得ること、ならびにこの新規の化合物は、有利な腸内吸収を持ち、経口投与できることであった。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、一般式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、水素原子または直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ２は、水素原子または直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ３は、水素原子、または１つまたは複数の直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子で場合により置換された、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、フェニル、チエニル、またはフリル基を表し；１つまたは複数の直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子で場合により置換された、１個、２個または３個の窒素原子を含む６または５員の複素芳香環、または１個の窒素原子および１個の酸素原子、または１個の窒素原子および１個のイオウ原子を含む５員複素芳香環を表し；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ３〜６シクロアルキル基、または［アミノ基を、または１つまたは２つの直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、または（直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基で置換された）アルコキシ基で置換されたアミノ基を場合により含む］直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基を表し；または
Ｒ４は、水素原子または直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基またはベンジル基を表し、および、
Ｒ５は、水素原子、−ＳＯ２ＯＨ基または直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アシル基を表し、または
Ｒ４およびＲ５は、窒素原子と共に一般式ａ．）の基を形成し、ここでＲ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基またはＣ３〜６シクロアルキル基を表し；
Ｒ６は、水素原子、またはメチレンジオキシ基で、または１つまたは複数の直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルコキシ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基またはハロゲン原子で場合により置換された、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、フェニル、ベンジル、チエニル、またはフリル基を表し；または１つまたは複数の直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子で場合により置換された、１個、２個または３個の窒素原子、または１個の窒素原子および１個の酸素原子、または１個の窒素原子および１個のイオウ原子を含む６または５員の複素芳香環を表し；
Ｘは、−ＣＨ２−基、−ＮＨ−基、−ＮＲ９−基、イオウ原子、酸素原子、スルホ基またはスルホキシ基を表し、ここでＲ９は、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基またはＣ３〜６シクロアルキル基を表し；
Ｚは、酸素原子イオウ原子、−ＣＨＲ１０−基または−ＮＲ１１−基を表し、ここでＲ１０は、水素原子、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、またはＣ３〜６シクロアルキル基を表し、Ｒ１１は、水素原子、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、−ＳＯ２ＯＨ基または直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アシル基を表し；
ｎは、０、１または２を表し；
ｍは、１、２、または３を表し；
ｏは、１、２、または３を表し；
ｐは、０または１を表し；
ｒは、０または１を表す。］の化合物
ならびにこれらの塩、溶媒和物、異性体（互変異性体、デスモトロープ、光学活性異性体）、加えてこれらの塩および溶媒和物は、上記基準を満たしており、これらの溶解度データは、知られている２−アミノ−３−シアノキノリンのものよりはるかに良好であり、さらに、これらは非常に活性であることを見出した。
【００１５】
液相ＮＭＲの研究により明らかにされたように、一般式（Ｉ）の化合物は、溶液中では互変異性形態（ＩＡ）および（ＩＢ）の平衡状態の混合物である。固相では、互変異性体（ＩＡ）および（ＩＢ）は、デスモトロープ（ＩＡ）および（ＩＢ）として別々に単離することができる。
【００１６】
上記の知見によれば、本発明はさらにデスモトロープ異性体（ＩＡ）および（ＩＢ）に関する。一般式（ＩＡ）および（ＩＢ）における置換基の意味は、一般式（Ｉ）に対して定義された通りである。
【００１７】
一般式（Ｉ）の化合物は、例えば、置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のセットの意味に応じてキラル中心を有し得る。したがって、本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物およびこれらの塩、互変異性体およびデスモトロープのラセミおよび光学活性形態に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
上記置換基の詳細な意味は以下の通りである。
【００１９】
直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基とは、本発明者らは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基、好ましくはエチルまたはメチル基を意味する。
【００２０】
直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルコキシ基とは、本発明者らは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、好ましくはエトキシまたはメトキシ基を意味する。
【００２１】
Ｃ３〜６シクロアルキル基とは、本発明者らは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基を意味する。
【００２２】
直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アシル基とは、本発明者らは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、２−メチル−プロピオニル、またはブチリル基を意味する。
【００２３】
１個、２個または３個の窒素原子を含む複素芳香環とは、本発明者らは、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジンまたは１，２，４−トリアジン環を意味する。この環はＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子で場合により置換されていてもよい。
【００２４】
１個の窒素原子と、１個の酸素原子または１個のイオウ原子を含む複素芳香環とは、本発明者らは、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾールまたはイソチアゾール環を意味する。この環は、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子で場合により置換されていてもよい。
【００２５】
ａ．）基は、好ましくは、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、４−メチルピペラジノ、４−ホルミルピペラジノ、４−スルホニルピペラジノまたはモルホリノ基を表す。
【００２６】
一般式（Ｉ）の化合物の塩とは、本発明者らは、無機または有機の酸および塩基により形成された塩を意味する。好ましい塩は、例えば塩酸、硫酸、エタンスルホン酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸のような、薬剤として許容される酸、および、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、およびエタノールアミンのような、薬剤として許容される塩基により得られる。例えば、メタンスルホネート塩またはテトラフルオロボレート塩のような、精製または単離のために使用される塩も本発明の対象である。
【００２７】
溶媒和物とは、本発明者らは、例えば水またはエタノールのような、種々の溶媒により得られた溶媒和物を意味する。
【００２８】
一般式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、
Ｒ１が、水素原子または直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ２が、水素原子または直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ３が、水素原子、または１つまたは複数の直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルコキシ基、またはハロゲン原子で場合により置換された、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、フェニル、チエニル、またはフリル基を表し；
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ３〜６シクロアルキル基、または［アミノ基を、または１つまたは２つの直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、または（直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基で置換された）アルコキシ基で置換されたアミノ基を場合により含む］直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基を表し；または
Ｒ４が、水素原子または直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基またはベンジル基を表し、および、
Ｒ５が、水素原子、−ＳＯ２ＯＨ基または直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アシル基を表し、または
Ｒ４およびＲ５が、窒素原子と一緒になって、一般式ａ．）の基を形成し、ここでＲ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基またはＣ３〜６シクロアルキル基を表し；
Ｒ６が、水素原子、またはメチレンジオキシ基で、または１つまたは複数の直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルコキシ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基またはハロゲン原子で場合により置換された、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、フェニル、ベンジル、チエニル、またはフリル基を表し；または１つまたは複数の直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子で場合により置換された、１個、２個または３個の窒素原子、または１個の窒素原子および１個の酸素原子、または１個の窒素原子および１個のイオウ原子を含む６または５員の複素芳香環を表し；
Ｘが、−ＣＨ２−基、−ＮＨ−基、−ＮＲ９−基、イオウ原子、酸素原子、スルホ基またはスルホキシ基を表し、ここでＲ９は、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基またはＣ３〜６シクロアルキル基を表し；
Ｚが、酸素原子、イオウ原子、−ＣＨＲ１０−基または−ＮＲ１１−基を表し、ここでＲ１０は、水素原子、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、またはＣ３〜６シクロアルキル基を表し、Ｒ１１は、水素原子、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、−ＳＯ２ＯＨ基またはホルミル基を表し；
ｎが、０、１または２を表し；
ｍが、１、２、または３を表し；
ｏが、１、２、または３を表し；
ｐが、０または１を表し；
ｒが、０または１を表すもの、
ならびにこれらの塩、溶媒和物、異性体（互変異性体、デスモトロープ、光学活性異性体）、加えてこれらの塩および溶媒和物である。
【００２９】
一般式（Ｉ）の化合物の特に好ましい群は、
Ｒ１が、水素原子またはメチル基を表し；
Ｒ２が、水素原子またはメチル基を表し；
Ｒ３が、フェニル、チエニル、またはフリル基を表し；
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ３〜６シクロアルキル基、または［アミノ基を、または１つまたは２つの直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、または（直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基で置換された）アルコキシ基で置換されたアミノ基を場合により含む］直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基を表し；または
Ｒ４が、水素原子または直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基またはベンジル基を表し、および、
Ｒ５が、水素原子、−ＳＯ２ＯＨ基または直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アシル基を表し、または
Ｒ４およびＲ５が、窒素原子と一緒になって一般式ａ．）の基を形成し、ここでＲ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基またはＣ３〜６シクロアルキル基を表し；
Ｒ６が、４−メトキシフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル基、４−フルオロフェニル、２−チエニルまたは２−フリル基を表し；
Ｘが、−ＮＨ−基、または酸素原子を表し；
Ｚが、酸素原子、イオウ原子、−ＣＨ２−基、−ＮＨ−基または−ＮＲ１１−基を表し、ここでＲ１１は、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、−ＳＯ２ＯＨ基またはホルミル基を表し；
ｎが１を表し；
ｍが２を表し；
ｏが２を表し；
ｐが０を表し；
ｒが０を表すもの、
ならびにこれらの塩、溶媒和物、異性体（互変異性体、デスモトロープ、光学活性異性体）、加えてこれらの塩および溶媒和物である。
【００３０】
上記基準を満たす、以下の化合物、
４−メトキシ−Ｎ−［６−（モルホリン−４−イル）−４−ベンジルアミノ−３−シアノキノリン−２−イル］−ベンズアミド
４−メトキシ−Ｎ−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−ベンジルアミノ−３−シアノキノリン−２−イル］ベンズアミド
４−メトキシ−Ｎ−（６−ジメチルアミノ−４−ベンジルアミノ−３−シアノキノリン−２−イル）ベンズアミド
３，４−メチレンジオキシ−Ｎ−（６−ジメチルアミノ−４−ベンジルアミノ−３−シアノキノリン−２−イル）ベンズアミド
４−フルオロ−Ｎ−（６−ジメチルアミノ−４−ベンジルアミノ−３−シアノキノリン−２−イル）ベンズアミド
４−メトキシ−Ｎ−（６−（ピペラジン−１−イル）−４−ベンジルアミノ−３−シアノキノリン−２−イル）ベンズアミド
４−メトキシ−Ｎ−（６−アミノ−４−ベンジルアミノ−３−シアノキノリン−２−イル）ベンズアミド
Ｎ−［４−（ベンジルアミノ）−３−シアノ−６−（４−ホルミルピペラジン−１−イル）キノリン−２−イル］−４−メトキシベンズアミド
４−｛４−（ベンジルアミノ）−３−シアノ−２−［（４−メトキシベンゾイル）アミノ］キノリン−６−イル｝ピペラジン−１−スルホン酸
Ｎ−｛３−シアノ−６−（ホルミルアミノ）−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］キノリン−２−イル｝−４−メトキシベンズアミド
Ｎ−｛３−シアノ−６−（ホルミルアミノ）−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］キノリン−２−イル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（ベンジルアミノ）−３−シアノ−６−（ホルミルアミノ）キノリン−２−イル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（ベンジルアミノ）−３−シアノ−６−（ホルミルアミノ）キノリン−２−イル］−４−メトキシベンズアミド
Ｎ−｛４−（ベンジルアミノ）−３−シアノ−６−［ホルミル（メチル）アミノ］キノリン−２−イル｝−４−メトキシベンズアミド
Ｎ−｛３−シアノ−６−［ホルミル（メチル）アミノ］−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］キノリン−２−イル｝−４−メトキシベンズアミド
｛３−シアノ−２−［（４−メトキシベンゾイル）アミノ］−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］キノリン−６−イル｝メチルスルファミン酸
｛４−（ベンジルアミノ）−３−シアノ−２−［（４−メトキシベンゾイル）アミノ］キノリン−６−イル｝メチルスルファミン酸
｛４−（ベンジルアミノ）−３−シアノ−２−［（４−メトキシベンゾイル）アミノ］キノリン−６−イル｝スルファミン酸
［２−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）アミノ］−４−（ベンジルアミノ）−３−シアノキノリン−６−イル］スルファミン酸
｛２−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）アミノ］−３−シアノ−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］キノリン−６−イル｝スルファミン酸
｛３−シアノ−２−［（４−メトキシベンゾイル）アミノ］−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］キノリン−６−イル｝スルファミン酸
ならびにこれらの塩、溶媒和物、異性体（互変異性体、デスモトロープ）、加えてこれらの塩および溶媒和物は特に好ましい。
【００３１】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物、ならびにこれらの塩、溶媒和物、および異性体（互変異性体、デスモトロープ、光学活性異性体）、加えてこれらの塩、溶媒和物は、適当な溶解度を示し、したがって、これらは薬剤組成物の活性物質として有利に使用することができる。
【００３２】
特許出願ＷＯ０２／０９６８７９の式（１）の化合物に対する水中および水性緩衝液（ｐＨ＝６．５および７．５）中の溶解度値は、１ｍｇ／Ｌ未満であるが、本発明の一般式（Ｉ）の化合物に対する溶解度値は、１〜２００ｍｇ／Ｌの間にある。
【００３３】
本発明はまた、好ましくは経口組成物である、活性成分として、一般式（Ｉ）の化合物ならびにこれらの異性体（互変異性体、デスモトロープ、光学活性異性体）、塩および溶媒和物を含有する薬剤組成物に関し、吸入可能、非経口および経皮製剤も本発明の対象である。上記薬剤組成物は、錠剤、粒剤、カプセル剤、パッチ剤、液剤、懸濁剤またはエマルジョン剤などの固体または液体でもよい。固体組成物は、とりわけ錠剤およびカプセル剤が好ましい。
【００３４】
上記薬剤組成物は、通常の薬剤助剤を加え、標準的な方法を用いることにより調製される。
【００３５】
一般式（Ｉ）の化合物は、疾患の発症においてＡ３受容体が役割を果たす病状の治療に使用することができる。
【００３６】
Ａ３受容体に選択的活性を有する本発明の化合物は、心臓、腎臓、呼吸器系、中枢神経系の機能障害の治療的および／または予防的治療に使用することができる。これらは、腫瘍細胞の増殖おけるアデノシンの保護作用を抑制し、肥満細胞の脱顆粒を防止し、サイトカイン産生を抑制し、眼内圧を低下させ、ＴＮＦα放出を抑制し、好酸球、好中球およびその他の免疫細胞の遊走を抑制し、気管支収縮および血漿の管外遊出を抑制する。
【００３７】
これらの作用に基づいて、本発明のアデノシンＡ３受容体アンタゴニストは、抗炎症薬、抗ぜん息薬、抗虚血薬、抗うつ薬、抗不整脈薬、腎保護薬、抗腫瘍薬、抗パーキンソン病薬および向知性薬として治療上有用であり得る。これらはまた、心筋再潅流障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および（慢性気管支炎、肺気腫または呼吸困難を含めた）成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、アレルギー性反応（例えば鼻炎、ウルシ誘発反応、じんま疹、強皮症、関節炎）その他の自己免疫疾患、炎症性腸疾患、アジソン病、クローン病；乾癬、リウマチ、高血圧症、神経機能障害、緑内障および糖尿病の治療または予防において有用であり得る（Ｋ．Ｎ．Ｋｌｏｔｚ、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３６２：３８２、２０００；Ｐ．Ｇ．Ｂａｒａｌｄｉ  ｅｓ  Ｐ．Ａ．Ｂｏｒｅａ、ＴｉＰＳ  ２１：４５６、２０００）。
【００３８】
本発明の化合物は、好ましくは、喘息、ＣＯＰＤおよびＡＲＤＳ、緑内障、腫瘍、アレルギー性および炎症性疾患、虚血、低酸素症、不整脈および腎疾患などの疾患を治療する薬剤組成物を製造するために使用される。
【００３９】
本発明はさらに、上記の病状の治療における一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。推奨される１日当たりの用量は、疾患の種類および重症度および患者の性、体重等に応じて活性成分０．１〜１０００ｍｇである。
【００４０】
本発明のさらなる対象は、一般式（Ｉ）の化合物の調製である。
【００４１】
一般式（Ｉ”）、（ＩＩ”）、（ＩＩＩ”）、（ＩＶ”）、（Ｖ”）、（ＶＩ”）、（ＶＩＩ”）、（ＶＩＩＩ”）、（ＩＸ”）、（Ｘ”）、（ＸＩ”）、（ＸＩＩ”）、（ＸＩＩＩ”）および（ＸＩＶ”）の中間体および試薬の式中における置換基は、以下の意味を有する。
Ｒ１”は、水素原子または直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ２”は、水素原子または直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ３”は、水素原子、または１つまたは複数の直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子で場合により置換された、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、フェニル、チエニル、またはフリル基を表し；１つまたは複数の直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子で場合により置換された、１個、２個または３個の窒素原子を含む６または５員の複素芳香環、または１個の窒素原子および１個の酸素原子、または１個の窒素原子および１個のイオウ原子を含む５員複素芳香環を表し；
Ｒ４”およびＲ５”は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ３〜６シクロアルキル基、または［アミノ基を、または１つもしくは２つの直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、または（直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基で置換された）アルコキシ基で置換されたアミノ基を場合により含む］直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、または保護基を表し；または
Ｒ４”は、水素原子または直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基またはベンジル基を表し、および、
Ｒ５”は、水素原子、−ＳＯ２ＯＨ基、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アシル基または保護基を表し、または
Ｒ４”およびＲ５”は、窒素原子と一緒になって、ニトロ基または一般式ａ．）の基を形成し、ここでＲ７”およびＲ８”は、それぞれ独立に、水素原子、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基またはＣ３〜６シクロアルキル基を表し；
Ｒ６”は、水素原子、またはメチレンジオキシ基で、または１つまたは複数の直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルコキシ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基またはハロゲン原子で場合により置換された、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、フェニル、ベンジル、チエニル、またはフリル基を表し、またはあるいは１つまたは複数の直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子で場合により置換された、１個、２個または３個の窒素原子、または１個の窒素原子および１個の酸素原子、または１個の窒素原子および１個のイオウ原子を含む６または５員の複素芳香環を表し；
Ｘ”は、−ＣＨ２−基、−ＮＨ−基、−ＮＲ９”−基、イオウ原子、酸素原子、スルホ基またはスルホキシ基を表し、ここでＲ９”は、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基またはＣ３〜６シクロアルキル基を表し；
Ｚ”は、酸素原子イオウ原子、−ＣＨＲ１０”−基または−ＮＲ１１”−基を表し、ここでＲ１０”は、水素原子、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基またはＣ３〜６シクロアルキル基を表し、Ｒ１１”は、水素原子、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、−ＳＯ２ＯＨ基、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アシル基または保護基を表し；
Ｒ１２”は、直鎖もしくは分枝のＣ１〜３アルキル基を表し；
Ｙ”は、リビング基を表し；
ｎ”は、０、１または２を表し；
ｍ”は、１、２、または３を表し；
ｏ”は、１、２、または３を表し；
ｐ”は、０または１を表し；
ｒ”は、０または１を表す。
【００４２】
本発明のさらなる対象は、一般式（Ｉ）の化合物ならびに一般式（Ｉ”）、（ＩＩ”）、（ＩＩＩ”）、（ＩＶ”）、（Ｖ”）、（ＶＩ”）、（ＶＩＩ”）、（ＶＩＩＩ”）、および（ＸＩＩＩ”）の部分的に新規の中間体の調製である。
【００４３】
本発明による方法では、
ｖ．）一般式（ＩＩ”）のビス−カルボキサミドを、選択的に加水分解し、所望により保護基を除去する、または
ｖ／ｉ．）一般式（Ｉ）（式中、Ｒ４は、水素原子、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基またはベンジル基を表し、および、Ｒ５は直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アシル基を表し、またはＲ４およびＲ５は、窒素原子と一緒になって、Ｚが−ＮＲ１１基を表し、Ｒ１１が直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アシル基を表す一般式ａ．）の基を形成し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ、ｎ、ｍ、ｏ、ｐおよびｒは上記で定義した通りである。）の化合物を調製するために、
Ｒ４が、水素原子、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基またはベンジル基を表し、および、Ｒ５が水素原子表し、またはＲ４およびＲ５が、窒素原子と一緒になって、Ｚが−ＮＨ基を表す一般式ａ．）の基を形成し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ、ｎ、ｍ、ｏ、ｐおよびｒが上記で定義した通りである一般式（Ｉ）の化合物を、
Ｒ１２”およびＹ”は上記で定義した通りである一般式Ｒ１２”ＣＯＹ”の化合物によりアシル化する、または、
ｖ／ｉｉ．）一般式（Ｉ）（式中、Ｒ４は、水素原子、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基またはベンジル基を表し、および、Ｒ５は−ＳＯ２ＯＨ基を表し、またはＲ４およびＲ５は、窒素原子と一緒になって、Ｚが−ＮＲ１１−基を表し、Ｒ１１が−ＳＯ２ＯＨ基を表す一般式ａ．）の基を形成し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ、ｎ、ｍ、ｏ、ｐおよびｒは上記で定義した通りである。）の化合物を調製するために、
Ｒ４が、水素原子、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基またはベンジル基を表し、および、Ｒ５が水素原子を表し、またはＲ４およびＲ５が、窒素原子と一緒になって、Ｚが−ＮＨ−基を表す一般式ａ．）の基を形成し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ、ｎ、ｍ、ｏ、ｐおよびｒが上記で定義した通りである一般式（Ｉ）の化合物を、
ピリジン−ＳＯ３錯体またはＣｌＳＯ３Ｈと反応させる、または
ｖ／ｉｉｉ．）一般式（Ｉ）（式中、Ｒ４は、水素原子、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基またはベンジル基を表し、および、Ｒ５は−ＳＯ２ＯＨ基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ、Ｚ、ｎ、ｍ、ｏ、ｐおよびｒは上記で定義した通りである。）の化合物を調製するために、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ９、Ｘ、およびｎが上記で定義した通りである一般式（ＸＩＩＩ”）の化合物を、
Ｎａ２Ｓ２Ｏ４またはＮａＨＳＯ３と反応させ、または還元し、それによって得られた、一般式（ＸＩＶ”）（Ｒ４”は水素原子を表し、Ｒ１”、Ｒ２”、Ｒ３”、Ｒ６”、Ｒ９”、Ｘ”およびｎ”は上記で定義した通りである。）の化合物を、
所望により、Ｒ４”水素原子を直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基またはベンジル基に変換した後、ピリジン−ＳＯ３錯体またはＣｌＳＯ３Ｈにより硫酸化する、または
ｖ／ｉｖ．）一般式（Ｉ）［式中、Ｒ４は、水素原子、Ｃ３〜６シクロアルキル基、ベンジル基、または（アミノ基を、または１つもしくは２つの直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、または（直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基で置換された）アルコキシ基で置換されたアミノ基を場合により含む）直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基を表し、および、Ｒ５は水素原子を表し、または
Ｒ４およびＲ５が、窒素原子と一緒になって、一般式ａ．）（Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基またはＣ３〜６シクロアルキル基を表し、Ｚは−ＮＲ１１−基を表し、Ｒ１１は水素原子を表す。）の基を形成する。］の化合物を調製するために、
一般式（Ｉ”）［式中、Ｒ４”は、水素原子、Ｃ３〜６シクロアルキル基、ベンジル基、または（アミノ基を、または１つもしくは２つの直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、または（直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基で置換された）アルコキシ基で置換されたアミノ基を場合により含む）直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基を表し、および、Ｒ５”は保護基を表し、または
Ｒ４”およびＲ５”は、窒素原子と一緒になって、Ｒ７”およびＲ８”が、それぞれ独立に、水素原子、直鎖もしくは分枝のＣ１〜４アルキル基またはＣ３〜６シクロアルキル基を表す、一般式ａ”．）（Ｚは−ＮＲ１１”基を表し、Ｒ１１”は保護基を表す。）の基を形成する。］の化合物の保護基を除去し、
および、所望により、得られた一般式（Ｉ）の化合物の置換基を、知られている方法により互いに変換し、および／またはこうして得られた一般式（Ｉ）の化合物を、その塩または溶媒和物に変換し、またはその塩または溶媒和物から遊離させ、および、所望により、その光学活性異性体に分割し、および、所望により、所与のデスモトロープを別のデスモトロープの形態に変換する。
【００４４】
選択的加水分解のための薬品については、アルコール中、好ましくはメタノール中に溶解されたアルカリ水酸化物、好ましくは水酸化カリウムおよび／または水酸化ナトリウムを使用することができ、アミド加水分解を助ける有機化学で知られている他の薬品も適用することもできる。
【００４５】
選択的加水分解は、広い温度範囲、好ましくは２０℃と１００℃の間の範囲で実施することができる。
【００４６】
反応ｖ／ｉ．）は、適切な塩基（例えばトリエチルアミン）を加えて、適当な酸のエステル誘導体を用いて高温で、または活性化された酸誘導体（例えば、酸ハロゲン化物）を用いて室温または高温で実施することができる。
【００４７】
反応ｖ／ｉｉ．）は、有機強塩基（ＤＢＵのような）または無機塩基（Ｋ２ＣＯ３のような）を加えて、適切な溶媒（好ましくはピリジン）中のピリジン−ＳＯ３錯体を用いて、または適切な溶媒（好ましくはピリジンまたはクロロホルム中）中のＣｌＳＯ３Ｈを用いて室温または高温で実施することができる。
【００４８】
反応ｖ／ｉｉｉ．）は、ニトロ化合物の適切な水性アルカリ性溶液中で、試薬として過剰のＮａ２Ｓ２Ｏ４またはＮａＨＳＯ３を用いて室温または高温（１００°）で実施することができる。
【００４９】
反応ｖ／ｉｉｉ．）の変形形態によれば、ニトロ誘導体を任意の知られている方法により還元し、得られたアミノ誘導体を、先ず、知られている還元的アルキル化またはベンジル化条件下でアルキル化またはベンジル化し、こうして得られたアルキルアミノまたはベンジルアミノ誘導体を、ＩＩ．）に記載のように硫酸化する。
【００５０】
保護基は、任意の知られている保護基でよい。保護基の例、ならびに種々の機能性基を保護および脱保護する方法が、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｇｒｅｅｎら、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１に示されている。好ましい保護基は、Ｂｏｃ、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、等、最も好ましくはベンジル基である。
【００５１】
一般式（Ｉ）の化合物の置換基は、知られている方法により相互に変換することができる（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８９）。
【００５２】
塩は、塩基のアルコール、好ましくはエタノール溶液に１当量の酸を加え、この溶液をジエチルエーテルで希釈し、最後に、得られた結晶を濾過して分け、乾燥することにより調製することができる。
【００５３】
Ｒ１”、Ｒ２”、Ｒ３”、Ｒ４”、Ｒ５”、Ｒ６”、Ｒ７”、Ｒ８”、Ｘ”、Ｚ”、ｎ”、ｏ”、ｐ”、ｒ”およびｍ”の意味は上記で定義した通りである一般式（ＩＩ’）の化合物は、いくつかの知られている方法により、中でも反応スキーム１．に例示した方法により、有機化学で知られているアシル化法により、式（ＩＩＩ”）化合物をアシル化することにより調製することができる。アシル化剤については好ましくは酸塩化物を、酸結合剤についてはトリエチルアミンおよび／またはピリジンを使用することができ、酸結合剤として知られているその他の化合物も適用することができる。
【００５４】
Ｒ１”、Ｒ２”、Ｒ３”、Ｒ４”、Ｒ５”、Ｒ６”、Ｒ７”、Ｒ８”、Ｘ”、Ｚ”、ｎ”、ｏ”、ｐ”、ｒ”およびｍ”の意味は上記で定義した通りである一般式（ＩＩＩ”）の化合物は、式（ＩＶ”）の化合物からそれ自体が知られている方法により調製することができる（Ｎａｎ  Ｚｈａｎｇ、Ｂｉｏｏｒｇ．ａｎｄ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１０、２８２５、２０００）。
【００５５】
Ｒ４”、Ｒ５”、Ｒ６”、Ｒ７”、Ｒ８”、Ｘ”、Ｚ”、ｒ”、ｏ”、ｐ”およびｍ”の意味は上記で定義した通りである一般式（ＩＶ”）の化合物は、式（Ｖ”）の化合物からそれ自体が知られている方法により調製することができる（Ｄ．Ｌ．Ｌｅｙｓｅｎ、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．、２４、１６１１、１９８７）。
【００５６】
Ｒ４”、Ｒ５”、Ｒ７”、Ｒ８”、Ｚ”、ｒ”、ｏ”、ｐ”およびｍ”の意味は上記で定義した通りである一般式（Ｖ”）の化合物は、式（ＶＩ”）の化合物からそれ自体が知られている方法により調製することができる（Ｐｆｉｚｅｒ（Ｉｎｃ）ＵＳＰ４，１７５，１９３）。
【００５７】
Ｒ４”、Ｒ５”、Ｒ７”、Ｒ８”、Ｚ”、ｒ”、ｏ”、ｐ”およびｍ”の意味は上記で定義した通りである一般式（ＶＩ”）の化合物は、式（ＶＩＩ”）の化合物からそれ自体が知られている方法により調製することができる（Ｄ．Ｌ．Ｌｅｙｓｅｎ、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．、２４、１６１１、１９８７）。
【００５８】
Ｒ４”、Ｒ５”、Ｒ７”、Ｒ８”、Ｚ”、ｒ”、ｏ”、ｐ”およびｍ”の意味は上記で定義した通りである一般式（ＶＩＩ”）の化合物は、式（ＶＩＩＩ”）の化合物からそれ自体が知られている方法により調製することができ（Ｄ．Ｈ．ＫｌａｕｂｅｒｔおよびＪ．Ｈ．Ｓｅｌｌｓｔｅｄｔ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、２４、７４２、１９８１）、またはＲ４”およびＲ５”が窒素原子と一緒になってニトロ基を形成している化合物などの、市販品である。
【００５９】
Ｒ４”、Ｒ５”、Ｒ７”、Ｒ８”、Ｚ”、ｒ”、ｏ”、ｐ”およびｍ”の意味は上記で定義した通りである一般式（ＶＩＩＩ”）の化合物は、式（ＩＸ”）の化合物からそれ自体が知られている方法により調製することができる（Ｊ．Ｈ．ＨｕｔｃｈｉｎｓｏｎおよびＪ．Ｊ．Ｃｏｏｋ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９、４５８３、１９９６）。
【００６０】
本発明による一般式（Ｉ）、（Ｉ’）（ＩＩ”）、（ＩＩＩ”）、（ＩＶ”）、（Ｖ”）、（ＶＩ”）、（ＶＩＩ”）、（ＶＩＩＩ”）、（ＸＩＩＩ”）および（ＸＩＶ”）の化合物、ならびにこれらの調製および生物学的活性を、特許請求の範囲を実施例に限定することなく、以下の実施例により例示する。
【実施例】
【００６１】
（実施例１）
４−メトキシ−Ｎ−［６−（モルホリン−４−イル）−４−ベンジルアミノ−３−シアノキノリン−２−イル］ベンズアミド
一般式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２は水素原子を、Ｒ３はフェニル基を、基ａ．）はモルホリノ基を、Ｒ６は４−メトキシフェニル基を意味する。
【００６２】
ａ．）２−ニトロ−５−（モルホリン−４−イル）安息香酸
２−ニトロ−５−クロロ安息香酸５ｇおよびモルホリン１５ｍＬの混合物を、１２０℃で６時間攪拌する。反応混合物に、酢酸エチル１５０ｍＬを加える。沈殿した黄色結晶物を濾別し、水１５ｍＬに溶解する。酢酸を用いて混合物のｐＨを６に合わせる。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させると、表題化合物４．２ｇが得られる。融点：１７２℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．８５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、７．０〜６．９（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｍ，４Ｈ）、２．８５（ｍ，４Ｈ）。
【００６３】
ｂ．）２−アミノ−５−（モルホリン−４−イル）安息香酸
２−ニトロ−５−（モルホリン−４−イル）安息香酸６ｇ、シクロヘキセン１５ｍＬおよびＰｄ／Ｃ（１０％）３ｇの混合物を、エタノール１２０ｍＬ中で還流条件下に６時間加熱する。セライトフィルターを通して反応混合物を熱時濾過する。濾液を蒸発させると、表題化合物４．８ｇが得られる。融点：２４２℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．２５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｍ，４Ｈ）、２．８５（ｍ，４Ｈ）。
【００６４】
ｃ．）５−（モルホリン−４−イル）イサトイン酸無水物
２−アミノ−５−（モルホリン−４−イル）安息香酸８．９ｇのジオキサン６０ｍＬ混合物に、攪拌し、外部冷水冷却しながら、ジホスゲン１０ｍＬを滴下添加する。混合物を還流条件下に４時間加熱する。冷反応混合物から固体物質を濾別し、エーテル５０ｍＬで洗浄する。メタノール５０ｍＬとトリエチルアミン５ｍＬの混合物中で、生成物を５分間攪拌し、濾別し、メタノール３０ｍＬで洗浄する。乾燥後、表題生成物７ｇが得られる。融点：２３５℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．８ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、６．７８（ｍ，１Ｈ）、６．６６（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｍ，４Ｈ）、２．９２（ｍ，４Ｈ）。
【００６５】
ｄ．）２−アミノ−３−シアノ−４−ヒドロキシ−６−（モルホリン−４−イル）キノリン
マロニトリル４ｇをジメチルホルムアミド５０ｍＬに溶解する。水素化ナトリウムの６０％油状懸濁液２．４ｇを数回に分けて、溶液に加える。透明溶液に、５−（モルホリン−４−イル）イサトイン酸無水物８ｇを加え、混合物を室温で１０時間攪拌する。反応混合物を水７０ｍＬで希釈し、酢酸エチル２×３０ｍＬで抽出する。水相を真空下に蒸発させ、固体残渣を水２０ｍＬに溶解し、酢酸を用いてｐＨを６に合わせる。沈殿物を濾別し、水で洗浄する。乾燥後、表題化合物６．５ｇが得られる。融点：２９１℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．２７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｍ，４Ｈ）、３．１２（ｍ，４Ｈ）。
【００６６】
ｅ．）２−アミノ−３−シアノ−４−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）キノリン
２−アミノ−３−シアノ−４−ヒドロキシ−６−（モルホリン−４−イル）キノリン１．７ｇおよび塩化ホスホリル３．４ｍＬの混合物を、１２０℃で４時間攪拌する。冷却した反応混合物を氷３０ｇに注ぎ入れ、１０％水酸化ナトリウム溶液を用いて混合物のｐＨを８に合わせ、沈殿物を濾別する。乾燥後、表題化合物１．５ｇが得られる。融点：２０６℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．６９ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｍ，４Ｈ）、３．０８（Ｍ，４Ｈ）。
【００６７】
ｆ．）２−アミノ−３−シアノ−４−ベンジルアミノ−６−（モルホリン−４−イル）キノリン
２−アミノ−３−シアノ−４−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）キノリン３ｇおよびベンジルアミン６ｍＬを、１２５℃で３時間攪拌する。反応混合物を水３０ｍＬに注ぎ入れる。沈殿物を濾別し、水２０ｍＬで洗浄する。乾燥後、表題化合物２．３ｇが得られる。融点：２０２℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．１４ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、７．５〜７．２（ｍ，８Ｈ）、５．８５（ｓ，２Ｈ）、５．０４（ｄ，２Ｈ）、３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．１（ｍ，４Ｈ）。
【００６８】
ｇ．）４−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ−（６−（モルホリン−４−イル）−４−ベンジルアミノ−３−シアノキノリン−２−イル）ベンズアミド
２−アミノ−３−シアノ−４−ベンジルアミノ−６−（モルホリン−４−イル）キノリン０．４ｇのピリジン２ｍＬ溶液に、攪拌および冷却しながら、４−メトキシベンゾイルクロリド０．４ｍＬを加える。反応混合物を８０℃で８時間攪拌し、次いで氷水５ｍＬに注ぎ入れる。沈殿物を濾別し、水３ｍＬで２回洗浄する。乾燥後、表題化合物０．５３ｇが得られる。融点：１５７℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．９２ｐｐｍ（ｔ，１Ｈ）、８．３２（ｍ，４Ｈ）、７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．３８（ｍ，５Ｈ）、７．１２（ｍ，４Ｈ）、５．１（ｄ，２Ｈ）、３．８２（ｍ，８Ｈ）。
【００６９】
ｈ．）４−メトキシ−Ｎ−［（６−（モルホリン−４−イル）−４−ベンジルアミノ−３−シアノキノリン−２−イル）ベンズアミド
４−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ−（６−（モルホリン−４−イル）−４−ベンジルアミノ−３−シアノキノリン−２−イル）ベンズアミド２．３ｇのアセトニトリル２０ｍＬ溶液に、１Ｎ水酸化カリウムのメタノール溶液５ｍＬを加える。反応混合物を還流条件下に１０分間加熱し、氷酢酸１．５ｍＬをそれに加え、次いで１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液１５ｍＬを用いて中和する。沈殿物を濾別し、ジメチルホルムアミド５ｍＬとエタノール４０ｍＬの混合物から黄色の結晶物を再結晶する。乾燥後、表題化合物１．３ｇが得られる。融点：２６０℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．５ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）、８．９２（ｔ，１Ｈ）、８．４（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｍ，３Ｈ）、７．３５（ｍ，５Ｈ）、７．０５（，２Ｈ）、５．１（ｄ，２Ｈ）、３．８２（ｍ，８Ｈ）。
【００７０】
（実施例２）
４−メトキシ−Ｎ−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−ベンジルアミノ−３−シアノキノリン−２−イル］ベンズアミド
一般式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２は水素原子を、Ｒ３はフェニル基を、基ａ．）は４−メチルピペラジン−１−イル基を、Ｒ６は４−メトキシフェニル基を意味する。
【００７１】
ａ．）２−ニトロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸
２−ニトロ−５−クロロ安息香酸１０ｇおよびＮ−メチルピペラジン３０ｍＬの混合物を、１２０℃で６時間攪拌する。反応混合物に、酢酸エチル１５０ｍＬを加える。沈殿した黄色結晶物を濾別し、水１５ｍＬに溶解する。酢酸を用いて混合物のｐＨを６に合わせる。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させると、表題化合物１１．２ｇが得られる。融点：２１２℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．８９ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）、７．０３〜６．９３（ｍ，２Ｈ）、３．７〜３．４５（ｍ，８Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。
【００７２】
ｂ．）２−アミノ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸
２−ニトロ−５−（４−メチルピペラジノ）安息香酸９ｇ、シクロヘキセン２０ｍＬおよびＰｄ／Ｃ（１０％）３．５ｇの混合物を、エタノール１２０ｍＬ中で還流条件下に６時間加熱する。セライトフィルターを通して反応混合物を熱時濾過する。濾液を蒸発させると、表題化合物３．５ｇが得られる。融点：２１２℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．１９ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）、７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，１Ｈ）、２．９（ｍ，４Ｈ）、２．４３（ｍ，４Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）。
【００７３】
ｃ．）５−（４−メチルピペラジン−１−イル）イサトイン酸無水物
２−アミノ−５−（４−メチルピペラジノ）安息香酸５．３ｇのジオキサン３０ｍＬ混合物に、攪拌し、外部冷水冷却しながら、ジホスゲン６ｍＬを滴下添加する。混合物を還流条件下に４時間加熱する。冷反応混合物から固体物質を濾別し、エーテル５０ｍＬで洗浄する。メタノール５０ｍＬとトリエチルアミン５ｍＬの混合物中で、生成物を５分間攪拌し、濾別し、メタノール３０ｍＬで洗浄する。乾燥後、表題生成物５．４ｇが得られる。融点：２８５℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．８１ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、６．７３（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｍ，１Ｈ）、３．７３〜２．９２（ｍ，８Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）。
【００７４】
ｄ．）２−アミノ−３−シアノ−４−ヒドロキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン
マロニトリル２ｇをジメチルホルムアミド３０ｍＬに溶解する。水素化ナトリウムの６０％油状懸濁液１．３ｇを数回に分けて、溶液に加える。透明溶液に、５−（４−メチルピペラジノ）イサトイン酸無水物６．５ｇを加え、混合物を室温で１０時間攪拌する。反応混合物を水７０ｍＬで希釈し、酢酸エチル２×３０ｍＬで抽出する。水相を真空下に蒸発させ、固体残渣を水２０ｍＬに溶解し、酢酸を用いてｐＨを６に合わせる。沈殿物を濾別し、水で洗浄する。乾燥後、表題化合物５．２ｇが得られる。融点：１５６℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．２３ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｍ，１Ｈ）、３．６５〜２．８３（ｍ，８）、２．１（ｓ，３Ｈ）。
【００７５】
ｅ．）２−アミノ−３−シアノ−４−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン
２−アミノ−３−シアノ−４−ヒドロキシ−６−（４−メチルピペラジノ）キノリン２ｇおよび塩化ホスホリル４ｍＬの混合物を、１２０℃で４時間攪拌する。冷却した反応混合物を氷４０ｇに注ぎ入れ、１０％水酸化ナトリウム溶液を用いて混合物のｐＨを８に合わせ、沈殿物を濾別する。乾燥後、表題化合物１．５ｇが得られる。融点：１８９℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．６９ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｓ，２Ｈ）、３．２５〜２．５７（ｍ，８Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）。
【００７６】
ｆ．）２−アミノ−３−シアノ−４−ベンジルアミノ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン
２−アミノ−３−シアノ−４−クロロ−６−（４−メチルピペラジノ）キノリン３ｇおよびベンジルアミン６ｍＬを、１２５℃で３時間攪拌する。反応混合物を水３０ｍＬに注ぎ入れる。沈殿物を濾別し、水２０ｍＬで洗浄する。乾燥後、表題化合物２．３ｇが得られる。融点：１７６℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．５ｐｐｍ（ｔ，１Ｈ）、７．５〜７．１５（ｍ，８Ｈ）、５．８５（ｓ，２Ｈ）、５．０４（ｄ，２Ｈ）、３．６５〜３．１２（ｍ，８Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）。
【００７７】
ｇ．）４−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−ベンジルアミノ−３−シアノキノリン−２−イル］ベンズアミド
２−アミノ−３−シアノ−４−ベンジルアミノ−６−（４−メチルピペラジノ）キノリン０．６ｇのピリジン２ｍＬ溶液に、攪拌および冷却しながら、４−メトキシベンゾイルクロリド０．６ｍＬを加える。反応混合物を８０℃で８時間攪拌し、次いで氷水５ｍＬに注ぎ入れる。沈殿物を濾別し、水３ｍＬで２回洗浄する。乾燥後、表題化合物０．６３ｇが得られる。融点：１７６℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．３９ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｍ，５Ｈ）、７．３２（ｍ，５Ｈ）、７．１４（ｍ，４Ｈ）、５．１（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．５２〜２．９８（ｍ，８Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。
【００７８】
ｈ．）４−メトキシ−Ｎ−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−ベンジルアミノ−３−シアノキノリン−２−イル］ベンズアミド
４−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ−（６−（４−メチルピペラジノ）−４−ベンジルアミノ−３−シアノキノリン−２−イル）ベンズアミド２．３ｇのアセトニトリル１５ｍＬ溶液に、１Ｎ水酸化カリウムのメタノール溶液４ｍＬを加える。反応混合物を還流条件下に１０分間加熱し、氷酢酸１ｍＬをそれに加え、次いで１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液１２ｍＬを用いて中和する。沈殿物を濾別し、メタノール１５ｍＬと水３５ｍＬの混合物から黄色の結晶物を再結晶する。乾燥後、表題化合物１．１ｇが得られる。融点：１７３℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．５３ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、８．３９（ｍ，１Ｈ）、７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．０４（ｍ，２Ｈ）、５．１（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．５２〜２．９８（ｍ，８Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。
【００７９】
（実施例３）
４−メトキシ−Ｎ−（６−ジメチルアミノ−４−ベンジルアミノ−３−シアノキノリン−２−イル）ベンズアミド
一般式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２は水素原子を、Ｒ３はフェニル基を、基ａ．）はジメチルアミノ基を、Ｒ６は４−メトキシフェニル基を意味する。
【００８０】
ａ．）２−ニトロ−５−ジメチルアミノ安息香酸
２−ニトロ−５−クロロ安息香酸５ｇおよび６０％ジメチルアミン水溶液１５ｍＬの混合物を、１００℃で６時間攪拌する。反応混合物を蒸発させ、残渣を水１５ｍＬに溶解する。酢酸を用いて混合物のｐＨを６に合わせる。沈殿した黄色結晶物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させると、表題化合物３．４ｇが得られる。融点：１８９℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．７８ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）、６．５９（ｍ，１Ｈ）、６．４８（ｍ，１Ｈ）、３．０（ｓ，６Ｈ）。
【００８１】
ｂ．）２−アミノ−５−ジメチルアミノ安息香酸
２−ニトロ−５−ジメチルアミノ安息香酸２．１ｇ、シクロヘキセン７ｍＬおよびＰｄ／Ｃ（１０％）１．５ｇの混合物を、エタノール６０ｍＬ中で還流条件下に６時間加熱する。セライトフィルターを通して反応混合物を熱時濾過する。濾液を蒸発させると、表題化合物１．１ｇが得られる。融点：２３２℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．０１ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｍ，１Ｈ）、６．７８（ｍ，１Ｈ）、２．８８（ｓ，６Ｈ）。
【００８２】
ｃ．）５−ジメチルアミノイサトイン酸無水物
２−アミノ−５−ジメチルアミノ安息香酸８．９ｇのジオキサン６０ｍＬ混合物に、攪拌し、外部冷水冷却しながら、ジホスゲン１０ｍＬを滴下添加する。混合物を還流条件下に４時間加熱する。冷反応混合物から固体物質を濾別し、エーテル５０ｍＬで洗浄する。メタノール５０ｍＬとトリエチルアミン５ｍＬの混合物中で、生成物を５分間攪拌し、濾別し、メタノール３０ｍＬで洗浄する。乾燥後、表題生成物７ｇが得られる。融点：２５８℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．５６ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，１Ｈ）、２．９７（ｓ，６Ｈ）。
【００８３】
ｄ．）２−アミノ−３−シアノ−４−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノキノリン
マロニトリル４ｇのジメチルホルムアミド５０ｍＬ溶液に、水素化ナトリウムの６０％油状懸濁液２．４ｇを数回に分けて加える。透明溶液に、５−ジメチルアミノイサトイン酸無水物８ｇを加え、混合物を室温で１０時間攪拌する。混合物を水７０ｍＬで希釈し、酢酸エチル２×３０ｍＬで抽出する。水相を真空下に蒸発させ、固体残渣を水２０ｍＬに溶解し、酢酸を用いてｐＨを６に合わせる。沈殿物を濾別し、水で洗浄する。乾燥後、表題化合物６．５ｇが得られる。融点：３６０℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．４３ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｓ，６Ｈ）。
【００８４】
ｅ．）２−アミノ−３−シアノ−４−クロロ−６−ジメチルアミノキノリン
２−アミノ−３−シアノ−４−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノキノリン１．７ｇおよび塩化ホスホリル３．４ｍＬの混合物を、１２０℃で４時間攪拌する。冷却した反応混合物を氷３０ｇに注ぎ入れ、１０％水酸化ナトリウム溶液を用いて混合物のｐＨを８に合わせ、沈殿物を濾別する。乾燥後、表題化合物１．５ｇが得られる。融点：２８５℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．４３ｐｐｍ（ｍｍ，１Ｈ）、７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，２Ｈ）、２．９９（ｓ，６Ｈ）。
【００８５】
ｆ．）２−アミノ−３−シアノ−４−ベンジルアミノ−６−ジメチルアミノキノリン
２−アミノ−３−シアノ−４−クロロ−６−ジメチルアミノキノリン３ｇおよびベンジルアミン６ｍＬを、１２５℃で３時間攪拌する。反応混合物を水３０ｍＬに注ぎ入れる。沈殿物を濾別し、水２０ｍＬで洗浄する。乾燥後、表題化合物２．３ｇが得られる。融点：２６５℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．５５〜８．４５ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、７．８（ｍ，１Ｈ）、７．５〜７．２３（ｍ，７Ｈ）、６．２５（ｓ，２Ｈ）、５．０８（ｄ，２Ｈ）、２．９９（ｓ，６Ｈ）。
【００８６】
ｇ．）４−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ−（６−ジメチルアミノ−４−ベンジルアミノ−３−シアノキノリン−２−イル）ベンズアミド
２−アミノ−３−シアノ−４−ベンジルアミノ−６−ジメチルアミノキノリン０．４ｇのピリジン２ｍＬ溶液に、攪拌および冷却しながら、４−メトキシベンゾイルクロリド０．４ｍＬを加える。反応混合物を８０℃で８時間攪拌し、次いで氷水５ｍＬに注ぎ入れる。沈殿物を濾別し、水３ｍＬで２回洗浄する。乾燥後、表題化合物０．５３ｇが得られる。融点：１５６℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．３５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、７．９（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｍ，５Ｈ）、７．３（ｍ，５Ｈ）、７．１（ｍ，４Ｈ）、５．１２（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．０（ｓ，６Ｈ）。
【００８７】
ｈ．）４−メトキシ−Ｎ−（６−ジメチルアミノ−４−ベンジルアミノ−３−シアノキノリン−２−イル）ベンズアミド
４−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ−（６−ジメチルアミノ−４−ベンジルアミノ−３−シアノキノリン−２−イル）ベンズアミド２．３ｇのアセトニトリル２０ｍＬ溶液に、１Ｎ水酸化カリウムのメタノール溶液５ｍＬを加える。反応混合物を還流条件下に１０分間加熱し、氷酢酸１．５ｍＬをそれに加え、次いで１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液１５ｍＬを用いて中和する。沈殿物を濾別し、ジメチルホルムアミド５ｍＬとエタノール４０ｍＬの混合物から黄色の結晶物を再結晶する。乾燥後、表題化合物１．３ｇが得られる。融点：１８５℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、８．３５（ｍ，１Ｈ）、７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．３（ｍ，５Ｈ）、７．０２（ｍ，２Ｈ）、５．１（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．０（ｓ，６Ｈ）。
【００８８】
（実施例４）
４−メトキシ−Ｎ−（６−ジメチルアミノ−４−［２−フリルメチルアミノ］−３−シアノキノリン−２−イル）ベンズアミド
一般式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２は水素原子を、Ｒ３は２−フリルアミノ基を、基ａ．）はジメチルアミノ基を、Ｒ６は４−メトキシフェニル基を意味する。
【００８９】
ａ．）２−アミノ−３−シアノ−４−［２−フリルメチルアミノ］−６−ジメチルアミノキノリン
２−アミノ−３−シアノ−４−クロロ−６−ジメチルアミノキノリン３ｇおよびフルフリルアミン６ｍＬを、１２５℃で３時間攪拌する。反応混合物を水３０ｍＬに注ぎ入れる。沈殿物を濾別し、水２０ｍＬで洗浄する。乾燥後、表題化合物２．０５ｇが得られる。融点：２３５℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、７．６（ｍ，１Ｈ）、７．３５〜７．２３（ｍ，３Ｈ）、６．８（ｓ，２Ｈ）、６．４（ｍ，２Ｈ）、５．０６（ｄ，２Ｈ）、２．９６（ｓ，６Ｈ）。
【００９０】
ｂ．）４−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ−（６−ジメチルアミノ−４−［２−フリルメチルアミノ］−３−シアノキノリン−２−イル）ベンズアミド
２−アミノ−３−シアノ−４−［２−フリルメチルアミノ］−６−ジメチルアミノキノリン０．４ｇのピリジン２ｍＬ溶液に、攪拌および冷却しながら、４−メトキシベンゾイルクロリド０．４ｍＬを加える。反応混合物を８０℃で８時間攪拌し、次いで氷水５ｍＬに注ぎ入れる。沈殿物を濾別し、水３ｍＬで２回洗浄する。乾燥後、表題化合物０．５ｇが得られる。融点：１４３℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．３５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、７．９〜７．１（ｍ，１４Ｈ）、５．１２（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，６Ｈ）、３．０（ｓ，６Ｈ）。
【００９１】
ｃ．）４−メトキシ−Ｎ−（６−ジメチルアミノ−４−［２−フリルメチルアミノ］−３−シアノキノリン−２−イル）ベンズアミド
４−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ−（６−ジメチルアミノ−４−［２−フリルメチルアミノ］−３−シアノキノリン−２−イル）ベンズアミド２．３ｇのアセトニトリル２０ｍＬ溶液に、１Ｎ水酸化カリウムのメタノール溶液５ｍＬを加える。反応混合物を還流条件下に１０分間加熱し、氷酢酸１．５ｍＬをそれに加え、次いで１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液１５ｍＬを用いて中和する。沈殿物を濾別し、ジメチルホルムアミド５ｍＬとエタノール４０ｍＬの混合物から黄色の結晶物を再結晶する。乾燥後、表題化合物１．１ｇが得られる。融点：１９５℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、８．２５（ｔ，１Ｈ）、７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．６３〜７．０３（ｍ，７Ｈ）、６．４２（ｄ，１Ｈ）、５．０４（ｄ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｓ，６Ｈ）。
【００９２】
（実施例５）
４−メトキシ−Ｎ−（６−ジメチルアミノ−４−［２−チエニルメチルアミノ］−３−シアノキノリン−２−イル）ベンズアミド
一般式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２は水素原子を、Ｒ３は２−チエニルメチルアミノ基を、基ａ．）はジメチルアミノ基を、Ｒ６は４−メトキシフェニル基を意味する。
【００９３】
ａ．）２−アミノ−３−シアノ−４−［２−チエニルメチルアミノ］−６−ジメチルアミノキノリン
２−アミノ−３−シアノ−４−クロロ−６−ジメチルアミノキノリン３ｇおよび２−チエニルメチルアミン６ｍＬを、１２５℃で３時間攪拌する。反応混合物を水３０ｍＬに注ぎ入れる。沈殿物を濾別し、水２０ｍＬで洗浄する。乾燥後、表題化合物１．９ｇが得られる。融点：２１１℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．２ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、７．４６〜６．９５（ｍ，６Ｈ）、６．０８（ｓ，２Ｈ）、５．１８（ｄ，２Ｈ）、２．９４（ｓ，６Ｈ）。
【００９４】
ｂ．）４−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ−（６−ジメチルアミノ−４−［２−チエニルメチルアミノ］−３−シアノキノリン−２−イル）ベンズアミド
２−アミノ−３−シアノ−４−［２−チエニルメチルアミノ］−６−ジメチルアミノキノリン０．４ｇのピリジン２ｍＬ溶液に、攪拌および冷却しながら、４−メトキシベンゾイルクロリド０．４ｍＬを加える。反応混合物を８０℃で８時間攪拌し、次いで氷水５ｍＬに注ぎ入れる。沈殿物を濾別し、水３ｍＬで２回洗浄する。乾燥後、表題化合物０．４３ｇが得られる。融点：１７１℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．３５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、７．９〜７．０５（ｍ，１４Ｈ）、５．１２（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，６Ｈ）、３．０（ｓ，６Ｈ）。
【００９５】
ｃ．）４−メトキシ−Ｎ−（６−ジメチルアミノ−４−［２−チエニルメチルアミノ］−３−シアノキノリン−２−イル）ベンズアミド
４−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ−（６−ジメチルアミノ−４−［２−チエニルメチルアミノ］−３−シアノキノリン−２−イル）ベンズアミド２．３ｇのアセトニトリル２０ｍＬ溶液に、１Ｎ水酸化カリウムのメタノール溶液５ｍＬを加える。反応混合物を還流条件下に１０分間加熱し、氷酢酸１．５ｍＬをそれに加え、次いで１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液１５ｍＬを用いて中和する。沈殿物を濾別し、ジメチルホルムアミド５ｍＬとエタノール４０ｍＬの混合物から黄色の結晶物を再結晶する。乾燥後、表題化合物１．１５ｇが得られる。融点：１６３℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、８．３（ｔ，１Ｈ）、７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．６３〜６．９６（ｍ，８Ｈ）、５．２（ｄ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｓ，６Ｈ）。
【００９６】
（実施例６）
４−メトキシ−Ｎ−［６−（ピペラジン−１−イル）−４−ベンジルアミノ−３−シアノキノリン−２−イル］ベンズアミド
一般式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２は水素原子を、Ｒ３はフェニル基を、基ａ．）はピペラジノ基を、Ｒ６は４−メトキシフェニル基を意味する。
【００９７】
ａ．）２−ニトロ−５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）安息香酸
２−ニトロ−５−クロロ安息香酸２０ｇおよびＮ−ベンジルピペラジン５０ｍＬの混合物を、１２０℃で６時間攪拌する。反応混合物に、酢酸エチル２５０ｍＬを加える。沈殿した黄色結晶物を濾別し、水２００ｍＬに溶解する。酢酸を用いて混合物のｐＨを６に合わせる。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させると、表題化合物３０ｇが得られる。融点：１７２℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．８〜６．７ｐｐｍ（ｍ，８Ｈ）、３．５（ｓ，２Ｈ）、３．５〜２．８（ｍ，８Ｈ）。
【００９８】
ｂ．）２−アミノ−５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）安息香酸
２−ニトロ−５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）安息香酸６ｇ、シクロヘキセン１５ｍＬおよびＰｄ／Ｃ（１０％）３ｇの混合物を、エタノール１２０ｍＬ中で還流条件下に６時間加熱する。セライトフィルターを通して反応混合物を熱時濾過する。濾液を蒸発させると、表題化合物４．８ｇが得られる。融点：２４２℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．５〜６．８ｐｐｍ（ｍ，８Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．５〜２．９５（ｍ，８Ｈ）。
【００９９】
ｃ．）５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）イサトイン酸無水物
２−アミノ−５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）安息香酸１５ｇのジオキサン９０ｍＬ混合物に、攪拌し、外部冷水冷却しながら、ジホスゲン１２．７ｍＬを滴下添加する。混合物を還流条件下に４時間加熱する。冷反応混合物から固体物質を濾別し、エーテル１２０ｍＬで洗浄する。メタノール１００ｍＬとトリエチルアミン１０ｍＬの混合物中で、生成物を５分間攪拌し、濾別し、メタノール５０ｍＬで洗浄する。乾燥後、表題生成物１７ｇが得られる。融点：２３５℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．６８〜７．１ｐｐｍ（ｍ，８Ｈ）、３．６（ｓ，２Ｈ）、３．５〜２．５（ｍ，８Ｈ）。
【０１００】
ｄ．）２−アミノ−３−シアノ−４−ヒドロキシ−６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）キノリン
マロニトリル６．１ｇをジメチルホルムアミド１００ｍＬに溶解する。水素化ナトリウムの６０％油状懸濁液３．６ｇを数回に分けて、溶液に加える。透明溶液に、５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）イサトイン酸無水物１８ｇを加え、混合物を室温で１０時間攪拌する。反応混合物を水１００ｍＬで希釈し、酢酸エチル２×５０ｍＬで抽出する。水相を真空下に蒸発させ、固体残渣を水５０ｍＬに溶解し、酢酸を用いてｐＨを６に合わせ、５時間還流させる。冷却後、沈殿物を濾別し、水で洗浄する。乾燥後、表題化合物１４．３ｇが得られる。融点：２９１℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．７〜６．５ｐｐｍ（ｍ，１０Ｈ）、４．２（ｓ，２Ｈ）、３．５〜２．５（ｍ，８Ｈ）、
ｅ．）２−アミノ−３−シアノ−４−クロロ−６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）キノリン
２−アミノ−３−シアノ−４−ヒドロキシ−６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）キノリン１４ｇおよび塩化ホスホリル２８ｍＬの混合物を、１２０℃で６時間攪拌する。冷却した反応混合物を氷５００ｇに注ぎ入れ、１０％水酸化ナトリウム溶液を用いて混合物のｐＨを８に合わせ、沈殿物を濾別する。乾燥後、表題化合物１４．５ｇが得られる。融点：２０６℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．７〜７．１４ｐｐｍ（ｍ，８Ｈ）、６．９（ｓ，２Ｈ）、３．７（ｓ，２Ｈ）、３．５〜２．５（ｍ，８Ｈ）。
【０１０１】
ｆ．）２−アミノ−３−シアノ−４−ベンジルアミノ−６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）キノリン
２−アミノ−３−シアノ−４−クロロ−６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）キノリン１４ｇおよびベンジルアミン２８ｍＬを、１２５℃で４時間攪拌する。反応混合物を水１００ｍＬに注ぎ入れる。沈殿物を濾別し、水２×５０ｍＬで洗浄する。乾燥後、表題化合物８ｇが得られる。融点：２０２℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．１ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、７．５〜７．２（ｍ，１３Ｈ）、５．８（ｓ，２Ｈ）、５．０（ｄ，２Ｈ）、３．５４（ｓ，２Ｈ）、３．５〜２．５（ｍ，８Ｈ）。
【０１０２】
ｇ．）４−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ−（６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−４−ベンジルアミノ−３−シアノキノリン−２−イル）ベンズアミド
トリエチルアミン０．３ｍＬを含む２−アミノ−３−シアノ−４−ベンジルアミノ−６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）キノリン０．９ｇの酢酸エチル５ｍＬ溶液に、攪拌および冷却しながら、４−メトキシベンゾイルクロリド０．５ｍＬを加える。反応混合物を８０℃で８時間攪拌し、次いで氷水１０ｍＬに注ぎ入れる。沈殿物を濾別し、水３ｍＬで２回洗浄する。乾燥後、表題化合物０．５３ｇが得られる。融点：１５７℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．９２ｐｐｍ（ｔ，１Ｈ）、８．３２（ｍ，４Ｈ）、７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．３８（ｍ，５Ｈ）、７．１２（ｍ，４Ｈ）、５．１（ｄ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，６Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、３．５〜２．５（ｍ，８Ｈ）。
【０１０３】
ｈ．）４−メトキシ−Ｎ−［（６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−４−ベンジルアミノ−３−シアノキノリン−２−イル］ベンズアミド
４−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ−（６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−４−ベンジルアミノ−３−シアノキノリン−２−イル）ベンズアミド２．０ｇのアセトニトリル２０ｍＬ溶液に、１Ｎ水酸化カリウムのメタノール溶液４ｍＬを加える。反応混合物を還流条件下に１０分間加熱し、氷酢酸１．５ｍＬをそれに加え、次いで１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液１５ｍＬを用いて中和する。沈殿物を濾別し、ジメチルホルムアミド５ｍＬとエタノール４０ｍＬの混合物から黄色の結晶物を再結晶する。乾燥後、表題化合物１．３ｇが得られる。融点：２６０℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．５ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）、８．９２（ｔ，１Ｈ）、７．９７〜７．０１（ｍ，１７Ｈ）、５．１（ｄ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、３．５〜２．５（ｍ，８Ｈ）。
【０１０４】
ｉ．）４−メトキシ−Ｎ−［（６−（ピペラジン−１−イル）−４−ベンジルアミノ−３−シアノキノリン−２−イル］ベンズアミド
４−メトキシ−Ｎ−［（６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−４−ベンジルアミノ−３−シアノキノリン−２−イル］ベンズアミド１ｇを、酢酸０．５ｍＬを含むジメチルホルムアミドおよび水に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％）５０ｍｇの存在下に４５℃で４時間水素化した。触媒を濾過し、溶媒を蒸発させた後、クロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製すると、表題化合物０．６５ｇが得られた。融点：１４５℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．５ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｍ，１Ｈ）、７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．６〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｓ，５Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｍ，２Ｈ）、、５．０８（ｄ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．２２（ｍ，４Ｈ）、２．８６（ｍ，４Ｈ）。
【０１０５】
（実施例７）
Ｎ−［６−アミノ−４−（ベンジルアミノ）−３−シアノキノリン−２−イル］−４−メトキシベンズアミド
一般式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２は水素原子を、Ｒ３はフェニル基を、ＮＲ４Ｒ５はＮＨ２を、Ｒ６は４−メトキシフェニル基を意味する。
【０１０６】
ａ，）５−ニトロイサトイン酸無水物
２−アミノ−５−ニトロ安息香酸３７ｇのジオキサン５００ｍＬ混合物に、攪拌しながら、ジホスゲン２４．５ｍＬを滴下添加した。混合物を還流条件下に６時間加熱し、次いで蒸発乾固した。残渣をジエチルエーテル１００ｍＬに懸濁させ、濾別すると、ＨＣｌ塩として表題化合物４１．４ｇが得られた。融点：２５６〜２５９℃。ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋２０９、保持時間：５．００分。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．５４（ｄ，１Ｈ）、８．４６（ｄｄ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１０７】
ｂ，）２−アミノ−３−シアノ−４−ヒドロキシ−６−ニトロキノリン
５−ニトロイサトイン酸無水物４７．２５ｇのＤＭＦ２３０ｍＬ溶液に、マロニトリル１５ｇおよびトリエチルアミン６３．３ｍＬを加え、反応混合物を６０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧で蒸発させ、残渣をアセトニトリル５７０ｍＬおよび濃ＨＣｌ（１１４ｍＬ）と混合し、溶液を室温で終夜攪拌した。次いで沈殿物を濾別し、水およびエタノールで洗浄すると、生成物４９．７ｇが得られた。融点：＞３６０℃。ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋２３１、保持時間：４．７８分。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．６４（ｄ，１Ｈ）、８．３６（ｄｄ，１Ｈ）、７．６（ｓ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１０８】
ｃ，）２−アミノ−３−シアノ−４−クロロ−６−ニトロキノリン
２−アミノ−３−シアノ−４−ヒドロキシ−６−ニトロキノリン４８．５ｇおよび塩化ホスホリル５５０ｍＬの攪拌混合物を、４時間還流させた。反応混合物をその半量に濃縮し、残渣を氷１５００ｇに注ぎ入れた。黄色沈殿物を濾別し、水で洗浄すると、固体６０．５ｇが得られた。この固体２５ｇを、０．５ＮのＨＣｌ（５００ｍＬ）中で室温で６時間攪拌し、次いで沈殿物を濾別し、水で洗浄すると、生成物１８．５ｇが得られた。融点：＞３６０℃。ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋２４９、保持時間：５．９４分。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．７３（ｄ，１Ｈ）、８．４８（ｄｄ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１０９】
ｄ，）２−アミノ−３−シアノ−４−ベンジルアミノ−６−ニトロキノリン
２−アミノ−３−シアノ−４−クロロ−６−ニトロキノリン７ｇおよびベンジルアミン３０ｍＬの混合物を５５℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を水３０ｍＬに注ぎ入れる。沈殿物を濾別し、水で洗浄すると、表題化合物７ｇが得られる。融点：２８０〜２８３℃。ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋２３２０、保持時間：５．１９分。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．２８（ｄ，１Ｈ）、８．９０（ｔ，１Ｈ）、８．２４（ｄｄ，１Ｈ）、７．３（ｍ，５Ｈ）、６．９８（ｓ，２Ｈ）、５．０４（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１１０】
ｅ，）４−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ−（４−ベンジルアミノ−３−シアノ−６−ニトロキノリン−２−イル）ベンズアミド
２−アミノ−３−シアノ−４−ベンジルアミノ−６−ニトロキノリン３．５ｇの乾燥ピリジン５０ｍＬ懸濁液を、４−メトキシベンゾイルクロリド５．６ｇと共に３．５時間還流させた。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液３０ｍＬに懸濁させた。懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２３×２５ｍＬで抽出した。合わせた有機抽出物を蒸発乾固し、残渣をジエチルエーテルに溶解し、溶液を冷蔵庫中で一晩保持した。沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄すると、表題化合物６．２５ｇが得られた。融点：１４５〜１４８℃。ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋５８８、保持時間：７．００分。
【０１１１】
ｆ，）Ｎ−［（４−ベンジルアミノ−３−シアノ−６−ニトロキノリン−２−イル］−４−メトキシ−ベンズアミド
Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ−（４−ベンジルアミノ−３−シアノ−６−ニトロキノリン−２−イル）−４−メトキシベンズアミド６．２ｇのアセトニトリル７５ｍＬ懸濁液を、１Ｎ水酸化カリウムのメタノール溶液２５．２ｍＬと共に６分間還流させた。氷酢酸４．４ｍＬを熱いまま溶液に滴下し、冷却し、１ＭのＮａＨＣＯ３水溶液５６．３ｍＬで中和した。沈殿物を濾別し、水で洗浄すると、表題化合物４．１ｇが得られた。融点：２６４〜２６６℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．９（ｓ，１Ｈ）、９．５５（ｄ，１Ｈ）、９．２８（ｔ，１Ｈ）、８．７７（ｄ，１Ｈ）、８．４８（ｄｄ，１Ｈ）、８．００（ｄ，２Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｍ，４Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，２Ｈ）、５．１２（ｄ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１１２】
ｇ，）Ｎ−［６−アミノ−４−（ベンジルアミノ）−３−シアノキノリン−２−イル］−４−メトキシベンズアミド
エタノール３２０ｍＬ、水８０ｍＬ、ＴＨＦ２００ｍＬ、Ｆｅ粉末７．６ｇ、および濃ＨＣｌ（１ｍＬ）の混合物を１０分間還流させた。次いでＮ−［（４−ベンジルアミノ−３−シアノ−６−ニトロキノリン−２−イル］−４−メトキシ−ベンズアミド９ｇを加え、反応混合物を２時間激しく還流させ、３５℃に冷却した。沈殿物を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２とエタノールとの１：１混合物で洗浄した。合わせた有機溶液を木炭で濾過し、蒸発乾固した。残渣を水５０ｍＬとエタノール１０ｍＬの混合物に懸濁させ、固体物質を濾別し、水で洗浄すると、表題化合物６．６５ｇが得られた。融点：２２８〜２３０℃。ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋４２４、保持時間：５．３３分。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．４４（ｓ，１Ｈ）、８．０（ｓ＋ｄ，３Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．３〜７．１（ｍ，７Ｈ）、７．０３（ｄ，２Ｈ）、５．５５（ｓ，２Ｈ）、５．０４（ｄ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１１３】
（実施例８）
Ｎ−｛６−アミノ−４−［（２−チエニルメチル）アミノ）］−３−シアノキノリン−２−イル｝−４−メトキシベンズアミド
一般式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２は水素原子を、Ｒ３は２−チエニル基を、ＮＲ４Ｒ５はＮＨ２を、Ｒ６は４−メトキシフェニル基を意味する。
【０１１４】
ａ，）２−アミノ−３−シアノ−４−（２−チエニルメチル）アミノ−６−ニトロキノリン
ベンジルアミンの代わりに（２−チエニルメチル）アミンを用いるように変え、実施例７ｄで示した手順と同様の手順を適用すると、表題化合物７．１ｇが得られた。融点：２７７〜２８０℃。ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋３２６、保持時間：５．２５分。
【０１１５】
ｂ，）Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ−［３−シアノ−６−ニトロ−４−（２−チエニルメチル）−アミノキノリン−２−イル］−４−メトキシベンズアミド
２−アミノ−３−シアノ−４−（２−チエニルメチル）アミノ−６−ニトロキノリン（３．６ｇ）から反応を開始し、実施例７ｅで示した通りの手順を用いると、表題化合物６．３ｇが調製された。融点：１７４〜１７７℃。ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋５９５、保持時間：７．１６分。
【０１１６】
ｃ，）Ｎ−［３−シアノ−６−ニトロ−４−（２−チエニルメチル）アミノキノリン−２−イル］−４−メトキシベンズアミド
Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ−［３−シアノ−６−ニトロ４−（２−チエニルメチル）アミノ］キノリン−２−イル）−４−メトキシベンズアミド（６．２ｇ）から反応を開始し、実施例７ｆで示した通りの手順を用いると、表題化合物４．３ｇが調製された。融点：２１７〜２２０℃。ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋４６０、保持時間：６．５７分。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．０（ｓ，１Ｈ）、９．５０（ｓ，１Ｈ）、９．２９（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄｄ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，２Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，１Ｈ）、７．０（ｍ，３Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
ｄ，）Ｎ−｛６−アミノ−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］−３−シアノキノリン−２−イル｝−４−メトキシベンズアミド
Ｎ−［４−（２−チエニルメチル）アミノ−３−シアノ−６−ニトロキノリン−２−イル］−４−メトキシベンズアミド（１０ｇ）から反応を開始し、実施例７ｇで示した通りの手順を用いると、表題化合物９．３ｇが調製された。融点：２００〜２０３℃。ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋４３０、保持時間：５．５２分。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．４８（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ＋ｄ，３Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，２Ｈ）、６．９８（ｄｄ，１Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、５．１８（ｄ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０１１７】
（実施例９）
Ｎ−｛４−（ベンジルアミノ）−３−シアノ−６−（メチルアミノ）キノリン−２−イル｝−４−メトキシベンズアミド
一般式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２は水素原子を、Ｒ３はフェニル基を、Ｒ４はＭｅを、Ｒ５はＨを、およびＲ６は４−メトキシフェニル基を意味する。
【０１１８】
Ｎ−｛４−（ベンジルアミノ）−３−シアノ−６−アミノキノリン−２−イル｝−４−メトキシベンズアミド１ｇおよびパラホルムアルデヒド０．６５ｇのエタノール４８ｍＬとＣＨ２Ｃｌ２４８ｍＬとの混合物中での懸濁液を、５４％ＨＢＦ４ジエチルエーテル溶液０．５ｍＬと共に１．５時間還流させた。ＮａＢＨ４０．３ｇを加えた後、還流を１．５時間続け、続いてさらにＮａＢＨ４０．３ｇを加え、２時間還流させた。５４％ＨＢＦ４ジエチルエーテル溶液０．２５ｍＬおよびＮａＢＨ４０．３ｇを繰り返して加えた後、さらに１．５時間還流を続けた。反応混合物を熱時濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２とエタノールとの１：１混合物で洗浄した。合わせた有機溶液を濃縮し、ＣＨＣｌ３と酢酸エチルとの５０：１混合物を用いるシリカゲル上で、残渣をクロマトグラフィーにかけると、粗製の生成物が得られた。エタノールとＤＭＦとの２：１混合物から再結晶すると、表題化合物０．６ｇが得られた。融点：２３７〜２４０℃。ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋４３８、保持時間：５．７６分。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．４３（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｔ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．３〜７．０（ｍ，９Ｈ）、６．２４（ｍ，１Ｈ）、５．０８（ｄ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１１９】
（実施例１０）
Ｎ−｛３−シアノ−６−（ホルミルアミノ）−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］キノリン−２−イル］−４−メトキシベンズアミド
一般式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２は水素原子を、Ｒ３は２−チエニル基を、Ｒ４はＭｅを、Ｒ５はＣＨＯを、およびＲ６は４−メトキシフェニル基を意味する。
【０１２０】
Ｎ−｛６−アミノ−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］−３−シアノキノリン−２−イル｝−４−メトキシベンズアミド０．３２ｇの懸濁液を、密封容器（内圧：１０ｂａｒ）中で、ギ酸メチル６０ｍＬ中１００℃で、７時間保持した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨから再結晶させると、表題化合物０．２２ｇが得られた。融点：２２３〜２２６℃。ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋４５８、保持時間：５．７１分。
【０１２１】
（実施例１１）
｛４−（ベンジルアミノ）−３−シアノ−２−［（４−メトキシベンゾイル）アミノ］キノリン−６−イル｝スルファミン酸
一般式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２は水素原子を、Ｒ３はフェニル基を、Ｒ４はＨを、Ｒ５はＳＯ２ＯＨを、およびＲ６は４−メトキシフェニル基を意味する。
【０１２２】
Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（純度：８５％）５．２ｇの水１６０ｍＬおよびエタノール２００ｍＬ溶液に、１ＮのＮａＯＨ水溶液２０ｍＬを加えた。溶液を沸騰するまで加熱し、次いでＮ−［（４−ベンジルアミノ−３−シアノ−６−ニトロキノリン−２−イル］−４−メトキシベンズアミド２．２７ｇを加え、２時間還流を続けた。反応混合物を室温で終夜放置し、次いで半量になるように濃縮した。１ＮのＮａＯＨ溶液を加えることにより残渣をアルカリ性（ｐＨ＝８）にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。濃ＨＣｌ溶液を添加することにより水溶液をｐＨ＝５に酸性化し、沈殿物を濾別した。最初に酢酸エチル／メタノール／２５％アンモニア＝２２０／３０／２、次いで２００／８０／２の混合物により溶離したシリカゲル上で固体をクロマトグラフィーにかけると、アンモニウム塩として表題化合物０．５ｇが得られた。融点：２２０〜２２２℃。ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋５０４、保持時間：５．５６分。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．４８（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｔ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，２Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ）、７．３（ｍ，４Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，２Ｈ）、５．０５（ｄ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０１２３】
（実施例１２）
｛４−（ベンジルアミノ）−３−シアノ−２−［（４−メトキシベンゾイル）アミノ］キノリン−６−イル｝メチルスルファミン酸
一般式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２は水素原子を、Ｒ３はフェニル基を、Ｒ４はＭｅを、Ｒ５はＳＯ２ＯＨを、およびＲ６は４−メトキシフェニル基を意味する。
【０１２４】
Ｎ−｛４−（ベンジルアミノ）−３−シアノ−６−（メチルアミノ）キノリン−２−イル｝−４−メトキシベンズアミド１１０ｍｇのピリジン１０ｍＬ溶液を、ＤＢＵ０．２ｍＬおよびピリジニウム−ＳＯ３錯体１５０ｍｇと共に、室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、溶離液として酢酸エチル／メタノール／２５％アンモニア＝２００／８０／２の混合物を用いるシリカゲル上で残渣をクロマトグラフィーにかけると、アンモニウム塩として表題化合物１０ｍｇが得られた。ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋５１８、保持時間：６．２２分。
【０１２５】
（実施例１３）
Ｎ−｛４−（ベンジルアミノ）−３−シアノ−６−［ホルミル（メチル）アミノ］キノリン−２−イル｝−４−メトキシベンズアミド
一般式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２は水素原子を、Ｒ３はフェニル基を、Ｒ４はＭｅを、Ｒ５はＣＨＯを、およびＲ６は４−メトキシフェニル基を意味する。
【０１２６】
Ｎ−｛４−（ベンジルアミノ）−３−シアノ−６−（メチルアミノ）キノリン−２−イル｝−４−メトキシベンズアミド１１０ｍｇの懸濁液を、ギ酸エチル１０ｍＬ中で２４時間還流させた。冷却後、沈殿した結晶を濾別し、ギ酸エチルおよびエタノールで洗浄すると、表題化合物３０ｍｇが得られた。融点：２３７〜２４０℃。ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋４６５、保持時間：６．１１分。
【０１２７】
（実施例１４）
４−メトキシ−Ｎ−［６−（４−ホルミルピペラジン−１−イル）−４−ベンジルアミノ−３−シアノキノリン−２−イル］ベンズアミド
一般式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２は水素原子を、Ｒ３はフェニル基を、基ａ．）は４−ホルミルピペラジノ基を、Ｒ６は４−メトキシフェニル基を意味する。
【０１２８】
４−メトキシ−Ｎ−［６−（ピペラジン−１−イル）−４−ベンジルアミノ−３−シアノキノリン−２−イル］ベンズアミド１２０ｍｇのギ酸エチル５ｍＬ溶液を、２時間還流させた。冷却後、溶媒を蒸発させ、メタノールから残渣を再結晶すると、表題化合物６５ｍｇが得られた。融点：２４３℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．６ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｍ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．６〜７．１（ｍ，８Ｈ）、７．０５（ｍ，２Ｈ）、５．１（ｄ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７〜３．２（ｍ，８Ｈ）。
【０１２９】
（実施例１５）
４−［２−（ベンゾイルアミノ）−４−ベンジルアミノ］−３−シアノキノリン−６−イル］ピペラジン−１−スルホン酸
一般式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２は水素原子を、Ｒ３はフェニル基を、基ａ．）は４−スルホニルピペラジノ基を、Ｒ６は４−メトキシフェニル基を意味する。
【０１３０】
４−メトキシ−Ｎ−［６−（ピペラジン−１−イル）−４−ベンジルアミノ−３−シアノキノリン−２−イル］ベンズアミド５０ｍｇのピリジンおよびピリジニウム−ＳＯ３錯体０．５ｍＬ溶液を２時間還流させ、文献に開示されている手順（Ｇ．Ｆ．ＳｍｉｔｈおよびＤ．Ａ．Ｔａｙｌｏｒ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２９、６６９、１９７３）に従って処理した。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋５７２、保持時間：５．９分。
【０１３１】
一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１およびＲ２は水素原子を意味し、Ｘは−ＮＨ−基を意味し、およびｎは１である）のさらなる化合物の構造および物理特性を表Ｉに示す。
【０１３２】
【表１】
2007500689.tif 000003
2007500689.tif 000004
2007500689.tif 000005
2007500689.tif 000006
2007500689.tif 000007
【０１３３】
（実施例４０）
知られている方法により、以下の組成の錠剤を調製する。
活性成分                  ２５ｍｇ
ラクトース                ５０ｍｇ
アビセル                  ２１ｍｇ
クロスポビドン              ３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム    １ｍｇ
【０１３４】
生物学
方法
ヒトアデノシンＡ３受容体結合
膜懸濁液の調製：クローン化ヒトＡ３受容体（さらに、ＣＨＯ−ｈＡ３）を発現しているチャイニーズハムスターの卵巣細胞を適切に培養し、維持する。集密細胞層が得られたら、３７℃のＰＢＳで媒体を洗浄することにより、細胞から媒体を取り出し、次いで細胞を氷冷ＰＢＳに懸濁させ、遠心分離（１０００×ｇ、１０分）（シグマ、３Ｋ３０）し、テフロンホモジナイザー（Ｂ．Ｂｒａｕｎ  Ｐｏｔｔｅｒ  Ｓ）を用いて１５００／分の回転速度で１５秒間、緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ８．０）中で均質化する。懸濁液を遠心分離（４３．０００ｇ、１０分）する。ペレットを上記緩衝液に懸濁させ、タンパク質濃度を０．１ｍｇ／ｍＬにする（ブラッドフォード法）。膜調製物のアリコートを−８０℃で保存する。
【０１３５】
結合プロトコル：ＣＨＯ−ｈＡ３膜調製物（タンパク質含量２μｇ）を、０．５ｎＭの［１２５Ｉ］ＡＢ−ＭＥＣＡ（ｐ−アミノ−３−ヨード−ベンジル−５’−Ｎ−メチルカルボキサミド−アデノシン）（１００．０００ｃｐｍ）および１００μＭのＲ−ＰＩＡ（Ｎ６−［Ｌ−２−フェニルイソプロピル］アデノシン）の存在下、インキュベーション緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ、３Ｕ／ｍＬのアデノシンデアミナーゼ、ｐＨ８．０）中、全量５０μＬで、１時間、室温でインキュベートして、試験化合物の非特異的結合を規定する。ワットマンＧＦ／Ｂガラス繊維フィルター（事前に、３時間、０．５％のポリエチレンイミンに浸漬したもの）で濾過し、９６−ウェルのブランデル社製セルハーベスターを用いて、氷冷５０ｍＭのＴｒｉｓ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ８．０）１ｍＬで４回洗浄する。活性の検出：ガンマ線測定器（１４７０  Ｗｉｚａｒｄ、Ｗａｌｌａｃ）で。阻害［％］＝１００−（（試験化合物存在下での活性−非特異的活性）／（全活性−非特異的活性））＊１００。
【０１３６】
ヒトアデノシンＡ１受容体結合
膜懸濁液の調製：クローン化ヒトＡ１受容体（さらに、ＣＨＯ−ｈＡ１）を発現しているチャイニーズハムスターの卵巣細胞を適切に培養し、維持する。集密細胞層が得られたら、３７℃のＰＢＳで媒体を洗浄することにより、細胞から媒体を取り出し、次いで細胞を氷冷ＰＢＳに懸濁させ、遠心分離（１０００×ｇ、１０分）（シグマ、３Ｋ３０）し、テフロンホモジナイザー（Ｂ．Ｂｒａｕｎ  Ｐｏｔｔｅｒ  Ｓ）を用いて１５００／分の回転速度で１５秒間、緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ、１０ｍＭのＨＣｌ、ｐＨ７．４）中で均質化する。懸濁液を遠心分離（４３．０００ｇ、１０分）する。ペレットを上記緩衝液に懸濁させ、タンパク質濃度を５ｍｇ／ｍＬにする（ブラッドフォード法）。膜調製物のアリコートを−８０℃で保存する。
【０１３７】
結合プロトコル：ＣＨＯ−ｈＡ１膜調製物（タンパク質含量５０μｇ）を、インキュベーション緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ、３Ｕ／ｍＬのアデノシンデアミナーゼ、ｐＨ７．４）、１０ｎＭの［３Ｈ］ＣＣＰＡ（２−クロロ−Ｎ６−シクロペンチル−アデノシン）（８０．０００ｄｐｍ）および１０μＭのＲ−ＰＩＡ（Ｎ６−［Ｌ−２−フェニルイソプロピル］アデノシン）中、全量１００μＬで、３時間、室温でインキュベートして、非特異的結合または試験化合物を規定する。ワットマンＧＦ／Ｂガラス繊維フィルター（事前に、３時間、０．５％のポリエチレンイミンに浸漬したもの）で濾過し、９６−ウェルのブランデル社製セルハーベスターを用いて、氷冷５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）１ｍＬで４回洗浄する。活性の検出：ベータ線測定器（１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ、Ｗａｌｌａｃ）で、ＨｉＳａｆｅ−３カクテル２００μＬの存在下。阻害［％］＝１００−（（試験化合物存在下での活性−非特異的活性）／（全活性−非特異的活性））＊１００。
【０１３８】
ヒトアデノシンＡ２ａ受容体結合
結合プロトコル：７μｇの膜（ＨＥＫ−２９３細胞にトランスフェクトしたヒトＡ２ａアデノシン受容体、供給源：レセプターバイオロジー社）、緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ、２Ｕ／ｍＬのアデノシンデアミナーゼ、ｐＨ７．４）、２０ｎＭの［３Ｈ］ＣＧＳ−２１６８０（２−［ｐ−（２−カルボニルエチル）フェニルエチルアミノ］−５’−Ｎ−エチルカルボキサミド−アデノシン）（２００．０００ｄｐｍ）および５０μＭのＮＥＣＡ（５’−Ｎ−エチルカルボキサミド−アデノシン）を、全量１００μＬで、９０分間、室温でインキュベートして、試験化合物の非特異的結合を規定する。ワットマンＧＦ／Ｂガラス繊維フィルター（事前に、３時間、０．５％のポリエチレンイミンに浸漬したもの）で真空下に濾過し、９６−ウェルのブランデル社製セルハーベスターを用いて、氷冷５０ｍＭのＴｒｉｓ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．９％ＮａＣｌ（ｐＨ７．４）１ｍＬで４回洗浄する。活性の検出：ベータ線測定器（１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ、Ｗａｌｌａｃ）で、ＨｉＳａｆｅ−３カクテル２００μＬの存在下。阻害［％］＝１００−（（試験化合物存在下での活性−非特異的活性）／（全活性−非特異的活性））＊１００。
【０１３９】
ヒトアデノシンＡ２ｂ受容体結合
結合プロトコル：２０．８μｇの膜（ＨＥＫ−２９３細胞にトランスフェクトしたヒトＡ２ｂアデノシン受容体、供給源：レセプターバイオロジー社）、緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．１ｍＭのベンズアミジン、２Ｕ／ｍＬのアデノシンデアミナーゼ、ｐＨ６．５）、３２．４ｎＭの［３Ｈ］ＤＰＣＰＸ（８−シクロペンチル−１，３−ジプロピルキサンチン）（８００．０００ｄｐｍ）および１００μＭのＮＥＣＡ（５’−Ｎ−エチルカルボキサミド−アデノシン）を、全量１００μＬで、３０分間、室温でインキュベートして、非特異的結合または試験化合物を規定する。ワットマンＧＦ／Ｃガラス繊維フィルター（事前に、３時間、０．５％のポリエチレンイミンに浸漬したもの）で２５Ｈｇｍｍ真空下に濾過し、９６−ウェルのブランデル社製セルハーベスターを用いて、氷冷５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ６．５）１ｍＬで４回洗浄する。活性の検出：ベータ線測定器（１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ、Ｗａｌｌａｃ）で、ＨｉＳａｆｅ−３カクテル２００μＬの存在下。阻害［％］＝１００−（（試験化合物存在下での活性−非特異的活性）／（全活性−非特異的活性））＊１００。
【０１４０】
結論
本発明者らは、化合物が、本発明者らの実験条件下、１μＭで、８０％より大きな活性をもってヒトアデノシンＡ３受容体に対する放射リガンドの結合を阻害する場合、その化合物を生物学的に活性とみなす。
【０１４１】
スキャッチャード分析（Ｇ．Ｓｃａｔｃｈａｒｄ、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、５１、６６０、１９４９）を利用して、アイソトープ飽和試験により、ＣＨＯ−ｈＡ３膜調製物に対する［１２５Ｉ］ＡＢ−ＭＥＣＡの解離定数（Ｋｄ）を決定する。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式（Ｙ．Ｊ．ＣｈｅｎｇおよびＷ．Ｈ．Ｐｒｕｓｏｆｆ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２２、３０９９、１９７３）を適用することにより、ＩＣ５０を親和定数（Ｋｉ）に変換する。
【０１４２】
一般式（Ｉ）のいくつかの化合物は、顕著な生物学的効果を示した。一般式（Ｉ）の最も活性な化合物は、請求項２〜４において定義されている化合物であった。実施例において与えられた化合物は、特に有利であり、それらのＫｉ値は、０．５ｎＭと９００ｎＭの範囲、好ましくは０．５ｎＭと７００ｎＭの範囲である。最も有利な化合物のＫｉ値は、０．５ｎＭ１８ｎＭの範囲、最も好ましくは０．５と１５ｎＭの範囲である。
【０１４３】
本化合物は、良好な生物学的利用能を有し、かつ、ヒトアデノシンＡ１、Ａ２ａおよびＡ２ｂ受容体サブタイプと比較して少なくとも１，０００倍の選択性を有する。
【０１４４】
さらに、静脈内投与および経口投与時のそれらの作用の持続は長く、それらのＥＤ５０値は低く、それらの毒物学的プロフィールおよび副作用プロフィールは有利である。
【０１４５】
これら上記データから、一般式（Ｉ）の化合物は、治療適用に有望である。
【図面の簡単な説明】
【０１４６】
【図１】一般式（１）の化合物を示す。
【図２】一般式（Ｉ）の化合物を示す。
【図３】一般式ａの基を示す。
【図４】一般式（Ｉ）の化合物のデスモトロープ異性体を示す。
【図５】一般式（Ｉ）の化合物のデスモトロープ異性体を示す。
【図６】一般式（Ｉ”）の化合物を示す。
【図７】一般式（ＩＩ”）の化合物を示す。
【図８】一般式（ＩＩＩ”）の化合物を示す。
【図９】一般式（ＩＶ”）の化合物を示す。
【図１０】一般式（Ｖ”）の化合物を示す。
【図１１】一般式（ＶＩ”）の化合物を示す。
【図１２】一般式（ＶＩＩ”）の化合物を示す。
【図１３】一般式（ＶＩＩＩ”）の化合物を示す。
【図１４】一般式（ＸＩＩＩ”）の化合物を示す。
【図１４−１】一般式（ＸＩＩＩ”）の化合物を示す。
【図１５】一般式（ＸＩＶ”）の化合物を示す。
【図１５−１】一般式（ＸＩＶ”）の化合物を示す。
【図１６】反応スキーム１を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１４−１】
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【図１５】
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【図１５−１】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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