(57)【要約】  新規なカルシウム受容体アンタゴニスト化合物およびそれらを使用する方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2007523076.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＮおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２およびＳＯ２Ｒ４からなる群から選択され、
Ｒ３は、置換されていてもよいＣ０〜６アルキルおよびＣ０〜６アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ４は、ＯＨ、置換されていてもよいＯＣ１〜７アルキル、ＮＨ２およびＮＨＲ４からなる群から選択され、
Ｒ５は、非置換であるか、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮおよびＮＯ２からなる群から選択される任意の置換基により置換されているアリール、縮合アリール、ジヒドロ、テトラヒドロ縮合アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
３−｛３，４−ジフルオロ−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸；
３−｛３，４−ジフルオロ−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル；
３−｛３−シアノ−２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸；
３−｛３−シアノ−２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル；
３−｛３−シアノ−２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−ペンタン酸；
４−｛３−シアノ−２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−酪酸；および
４−｛３−シアノ−２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−酪酸エチルエステルからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
カルシウム受容体に拮抗させる方法であって、それを必要としている対象に請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項４】
異常な骨またはミネラルの恒常性を特徴とする疾患または障害を治療する方法であって、その治療を必要としている対象に請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項５】
骨またはミネラル疾患または障害が、骨肉腫、歯周疾患、骨折治癒、変形性関節症、関節置換、関節リウマチ、パジェット病、体液性高カルシウム血症、悪性腫瘍および骨粗鬆症からなる群から選択される請求項４に記載の方法。
【請求項６】
骨またはミネラル疾患または障害が骨粗鬆症である請求項５に記載の方法。
【請求項７】
化合物を再吸収抑制剤と一緒に投与する請求項６に記載の方法。
【請求項８】
再吸収抑制剤が、エストロゲン、１，２５(ＯＨ)２ビタミンＤ３、カルシトニン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、ビトロネクチン受容体アンタゴニスト、Ｖ−Ｈ＋−ＡＴＰａｓｅ阻害剤、ｓｒｃ  ＳＨ２アンタゴニスト、ビスホスホネートおよびカテプシンＫ阻害剤からなる群から選択される請求項７に記載の方法。
【請求項９】
血清副甲状腺ホルモン濃度を増加させる方法であって、治療を必要としている対象に請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項１０】
化合物を再吸収抑制剤と一緒に投与する請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
再吸収抑制剤が、エストロゲン、１，２５(ＯＨ)２ビタミンＤ３、カルシトニン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、ビトロネクチン受容体アンタゴニスト、Ｖ−Ｈ＋−ＡＴＰＡＳＥ阻害剤、ｓｒｃ  ＳＨ２アンタゴニスト、ビスホスホネートおよびカテプシンＫ阻害剤からなる群から選択される請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は新規なカルシウム受容体アンタゴニスト化合物（calcilytic compound）、それらの化合物を含有する医薬組成物、およびカルシウム受容体アンタゴニストとしてのその使用に関する。
【０００２】
哺乳類において、細胞外Ｃａ２＋は、厳格に恒常性制御されており、種々の過程、例えば血液凝固、神経および筋肉興奮および正常な骨形成を調節している。細胞外Ｃａ２＋は、副甲状腺細胞からの副甲状腺ホルモン（「ＰＴＨ」）の分泌を阻害し、破骨細胞による骨吸収を阻害し、Ｃ細胞からのカルシトニンの分泌を刺激する。カルシウム受容体タンパク質は、ある種の特異化された細胞を細胞外Ｃａ２＋濃度の変化に対応させることができる。
【０００３】
ＰＴＨは、血液中および細胞外液中の、Ｃａ２＋の恒常性を調節する重要な内分泌因子である。骨および腎臓細胞に作用することにより、ＰＴＨは、血液中のＣａ２＋の濃度を増加させる。細胞外Ｃａ２＋のこの増加は、次いで負のフィードバックシグナルとして作用し、ＰＴＨ分泌を低下させる。細胞外Ｃａ２＋とＰＴＨ分泌の間の相互関係は、体内のＣａ２＋の恒常性を維持する重要な機構を形成している。
【０００４】
細胞外Ｃａ２＋は、副甲状腺細胞に直接的に作用してＰＴＨ分泌を調節する。細胞外Ｃａ２＋の変化を検出する副甲状腺細胞表面タンパク質の存在が確認されている。Brownら、Nature 366:574, 1993を参照のこと。副甲状腺細胞において、このタンパク質、即ちカルシウム受容体は、細胞外Ｃａ２＋の受容体として作用し、細胞外Ｃａ２＋のイオン濃度の変化を検出し、機能的な細胞の応答、ＰＴＨ分泌を開始する。
【０００５】
細胞外Ｃａ２＋は、NemethらのCellCalcium 11:319, 1990で見直されているように、種々の細胞機能に影響する。例えば、細胞外Ｃａ２＋は、傍濾胞細胞（Ｃ細胞）および副甲状腺細胞において役割を果たす。Nemeth, Cell Calcium 11:323, 1990を参照のこと。骨の破骨細胞における細胞外Ｃａ２＋の役割もまた研究されている。Zaidi, Bioscience Reports 10:493, 1990を参照のこと。
【０００６】
種々の化合物が、カルシウム受容体分子上で、細胞外Ｃａ２＋の効果を模倣することが知られている。カルシウム受容体アンタゴニスト（calcilytic）はカルシウム受容体活性を阻害できる化合物であり、それにより、細胞外Ｃａ２＋により誘発される１つまたは複数のカルシウム受容体活性を減少させる。カルシウム受容体アンタゴニストは、Ｃａ２＋受容体で活性である有用なカルシウムモジュレーターの発見、発展、設計、修飾および／または構築において、リード分子として有用である。該カルシウム受容体アンタゴニストは、１つまたは複数の要因、例えばポリペプチド、例えばホルモン、酵素または成長因子の異常な濃度、１つまたは複数のＣａ２＋受容体での活性により調節されるか、影響を受けるそれらの発現および／または分泌により特徴付けられる種々の病態の治療に有用である。カルシウム受容体アンタゴニスト化合物についての標的疾患または障害としては、異常な骨およびミネラル恒常性を含む疾患を含む。
【０００７】
異常なカルシウム恒常性は、１つまたは複数の以下の活動：血清カルシウムの異常な増加または減少；カルシウムの尿排泄の異常な増加または減少；骨カルシウム濃度の異常な増加または減少（例えば、骨のミネラル密度測定により査定される）；食物カルシウムの異常吸収；ＰＴＨおよびカルシトニンのような血清中カルシウム濃度に影響を及ぼすメッセンジャーの産生および／または放出の異常な増加または減少；および血清中カルシウム濃度に影響を及ぼすメッセンジャーにより誘発される応答の異常な変化により特徴付けられる。
【０００８】
したがって、カルシウム受容体アンタゴニストは異常な骨またはミネラルの恒常性に付随する疾患、例えば副甲状腺機能低下症、骨肉腫、歯周疾患、骨折治癒、変形性関節症、関節リウマチ、パジェット病、悪性腫瘍および骨折治癒に付随する体液性高カルシウム血症および骨粗鬆症に対する独自の方法を提供する。
【０００９】
（発明の概要）
本発明は、以下で式（Ｉ）により表す新規なカルシウム受容体アンタゴニストおよび副甲状腺機能低下症、骨肉腫、歯周疾患、骨折治癒、変形性関節症、関節リウマチ、パジェット病、悪性腫瘍および骨折治癒に付随する体液性高カルシウム血症、ならびに骨粗鬆症を含む異常な骨またはミネラルの恒常性に付随するさまざまな疾患の治療におけるカルシウム受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用を含む。
【００１０】
本発明は、ヒトを含む動物のカルシウム受容体に拮抗させるために、それを必要としている動物に以下に示す式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む方法をさらに提供する。
【００１１】
本発明は、ヒトを含む動物における血清副甲状腺ホルモン濃度を増加するために、それを必要としている動物に以下に示す式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む方法をさらに提供する。
【００１２】
（発明の詳細な説明）
本発明の化合物は、以下の式（Ｉ）：
【００１３】
【化１１】
2007523076.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＮおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２およびＳＯ２Ｒ４からなる群から選択され、
Ｒ３は、所望により置換されていてもよいＣ０〜６アルキルおよびＣ０〜６アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ４は、ＯＨ、所望により置換されていてもよいＯＣ１〜７アルキル、ＮＨ２およびＮＨＲ４からなる群から選択され、
Ｒ５は、非置換であるか、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮおよびＮＯ２からなる群から選択される任意の置換基により置換されているアリール、縮合アリール、ジヒドロ、テトラヒドロ縮合アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される）
から選択される。
【００１４】
本明細書で用いる「アルキル」なる用語は、炭素−炭素単結合により結合され、共に結合される１〜２０個の炭素原子を有する所望により置換されていてもよい炭化水素基を意味する。アルキル炭化水素基は、直鎖、枝分かれまたは環状であってもよく、飽和でも不飽和でもよい。好ましくは所望により置換されていてもよいアルキルの置換基は、アリール、ＣＯ２Ｒ、ＣＯ２ＮＨＲ、ＯＨ、ＯＲ、ＣＯ、ＮＨ２、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＮＯ２からなる群から選択され、ここで、ＲはＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、ヘテロシクロアルキルまたはアリールを意味する。追加の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ、ＳおよびＯから選択される。好ましくは、３つ以上の置換基は存在しない。より好ましくは、アルキルは１〜１２個の炭素原子を有しており、非置換である。好ましくは、アルキル基は直鎖である。
【００１５】
本明細書で用いる「シクロアルキル」なる用語は、所望により置換されていてもよい３〜７員の炭素環式環であり、ここで、いずれの置換基も、特記しない限り、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ４）２、ＳＲ４およびＯＲ４からなる群から選択される。
【００１６】
本明細書で用いる「アリール」なる用語は、２個までの共役または縮合環系を含有する、共役π電子系を有する少なくとも１個の環により所望により置換されていてもよい芳香環を意味する。アリールは炭素環式環およびビアリール基を含み、これらの全ては所望により置換されていてもよい。好ましいアリールとしてはフェニルおよびナフチルが挙げられる。より好ましいアリールとしてはフェニルが挙げられる。好ましい置換基は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＣＮ、ＯＳＯ２ＲおよびＮＯ２からなる群から選択され、ここで、ＲはＣ１〜４アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを意味する。
本明細書で用いる「ヘテロアリール」なる用語は、Ｎ、ＳまたはＯのような１、２または３個のヘテロ原子を含有するアリール環を意味する。
【００１７】
本明細書で用いる「アルケニル」なる用語は少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、共に結合している炭素原子を５個まで含む所望により置換されていてもよい炭化水素基を意味する。アルケニル炭化水素鎖は直鎖、枝分かれまたは環状であってもよい。いずれの置換基も、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＣＮ、ＯＳＯ２ＲおよびＮＯ２からなる群から選択され、ここで、ＲはＣ１〜４アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを意味する。
【００１８】
本明細書で用いる「アルキニル」なる用語は、少なくとも１個の炭素原子間の炭素−炭素三重結合を含み、共に結合している炭素原子を５個まで含む、所望により置換されていてもよい炭化水素基を意味する。アルキニル炭化水素基は、直鎖、枝分かれまたは環状であることができる。いずれの置換基も、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＣＮ、ＯＳＯ２ＲおよびＮＯ２からなる群から選択される基であり、ここで、ＲはＣ１〜４アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを意味する。
【００１９】
本明細書の化合物は、１個または複数の不斉炭素原子を含み、ラセミおよび光学活性形態で存在できる。これらの化合物およびジアステレオマーの全ては本発明の範囲に含まれる。
【００２０】
本発明の好ましい化合物としては：
３−｛３，４−ジフルオロ−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸；
３−｛３，４−ジフルオロ−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル；
３−｛３−シアノ−２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸；
３−｛３−シアノ−２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル；
３−｛３−シアノ−２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−ペンタン酸；
４−｛３−シアノ−２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−酪酸；および
４−｛３−シアノ−２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−酪酸エチルエステルが挙げられる。
【００２１】
医薬上許容される塩はそれらが投与される量および濃度で非毒性の塩である。
【００２２】
医薬上許容される塩は、例えば硫酸塩、塩酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキナ酸塩を含む酸付加塩を含む。好ましい塩は塩酸塩である。医薬上許容される塩は、例えば塩酸、マレイン酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、フマル酸およびキナ酸のような酸から得ることができる。
【００２３】
医薬上許容される塩は、また、酸性官能基、例えばカルボキシル基またはフェノールが存在する場合、例えばベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、アンモニウム、アルキルアミンおよび亜鉛を含む塩基付加塩も含む。
【００２４】
本発明は標準的方法を使用して調製できる上記式（Ｉ）で示される化合物を提供する。本明細書に記載されている好ましい化合物の調製法の全ては、本節に記載のように行うことができる。以下の実施例は特定の化合物の合成を説明する。本明細書に記載される手順をモデルとして使用することにより、当業者であれば本発明の他の化合物を容易に製造することがきる。
【００２５】
全ての試薬および溶媒は市販店から入手した。出発物質は標準的な方法および手段を使用して合成した。
【００２６】
【化２】
2007523076.tif 000003
【００２７】
【化３】
2007523076.tif 000004
【００２８】
一般的調製：
一般式（Ｉ）の化合物の合成は、上のスキーム１および２で概説したようにして調製することができる。当技術分野に共通の方法により得られる適切に置換されたブロモフェノール２または１１を、ノシル保護されたグリシジルオキシランの存在下で炭酸カリウム等の塩基で処理することにより、エポキシド中間体３または１２が提供される。当該エポキシドを、２−インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミン等の第一級アミンで、エタノールまたはトルエン等の溶媒中、高温で処理することにより、アミノアルコール４または１３が提供される。この臭化アリールを、アクリル酸エチル等のオレフィンでヘックカップリングすることによって、α，β−不飽和エステル５または１４が提供され、これは、炭素上パラジウムまたは炭酸カルシウム等の触媒の存在下での水素などの当技術分野に共通の条件下で飽和させて、エステル６または１５を提供することができる。当該エステルを、エタノールおよび水の中で水酸化ナトリウム等の塩基で処理してけん化することにより、対応するカルボン酸７または１６が提供される。
【００２９】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩をヒトおよび他の哺乳類の治療に使用するために、これは、通常、医薬組成物としての標準的な薬務に従って処方される。
【００３０】
カルシウム受容体アンタゴニスト化合物は、静脈内、腹膜内、皮下、筋肉内、経口、局所（経皮）、または粘膜投与を含む、異なる投与経路により投与できる。全身投与に関しては、経口投与が好ましい。経口投与に関して、例えば、化合物は従来の経口剤形、例えばカプセル、錠剤、およびシロップ、エリキシルおよび濃縮ドロップのような液体調製物に処方できる。
【００３１】
別法として、注射（非経口投与）を例えば、筋肉内、静脈内、腹膜内および皮下に使用することができる。注射用の、本発明の化合物は、溶液、好ましくは生理的に適合する緩衝液または溶液、例えば生理食塩水溶液、ハンク溶液またはリンガー溶液に処方される。加えて、化合物は固体形態に処方し、使用直前に再溶解または懸濁させることができる。また、凍結乾燥形態も生産できる。
【００３２】
全身投与は、また、粘膜または経皮的方法によっても行うことができる。粘膜または経皮的投与のため、浸透すべきバリヤーに適当な浸透剤が処方に使用される。このような浸透剤は、一般に、当該分野で知られており、例えば、粘膜投与用の胆汁酸塩およびフシジン酸誘導体を含む。加えて、界面活性剤は、浸透を促進するために使用することができる。粘膜投与は、例えば、鼻噴霧、直腸坐剤または膣坐剤により行うことができる。
【００３３】
局所投与用には、本発明の化合物は、一般に当該分野で知られている軟膏、膏剤、ゲル、またはクリームに処方できる。
【００３４】
投与されるべき種々のカルシウム受容体アンタゴニスト化合物の量は、例えば化合物ＩＣ５０、ＥＣ５０、化合物の生物学的半減期、患者の年齢、大きさおよび体重および患者の疾患または障害のような因子を考慮する標準的な手段により決定できる。考慮されるべきこれらおよび他の因子の重要性は当業者には知られている。
【００３５】
投与量は、また、投与経路および経口生物学的利用能の程度にも依存する。例えば、低経口生物学的利用能を有する化合物に関しては、相対的に多くの投与量で投与すべきであろう。
【００３６】
好ましくは、組成物は単位剤形である。経口適用の場合、例えば、錠剤またはカプセルが投与でき、経鼻適用の場合、計量エアロゾルが投与でき、経皮適用の場合、局所処方およびパッチが投与でき、粘膜デリバリーの場合、口腔パッチが投与できる。各々の場合において、患者が単回用量で投与できるように投与する。
【００３７】
経口投与用の各々の投与量単位は、適切には、遊離塩基に基づいて計算して、０．０１〜５００ｍｇ／Ｋｇ、好ましくは０．１〜５０ｍｇ／Ｋｇの式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む。非経口、経鼻、経口吸入、粘膜、または経皮経路に対する１日の投与量は、適切には、０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ／Ｋｇの式（Ｉ）で示される化合物を含む。局所処方は、適切には、０．０１〜５．０％の式（Ｉ）で示される化合物を含む。活性成分は、例えば、当業者には容易にわかる望ましい活性を示す十分な量で、１日当たり１〜６回、好ましくは１回で投与され得る。
【００３８】
本明細書で用いる疾患の「治療」なる用語は、非限定で、疾患の防止、遅延および予防を含む。
【００３９】
影響を受ける細胞に基づいて、治療または予防できる疾患および障害は、骨およびミネラルに関する疾患および障害；副甲状線機能低下症；中枢神経系の疾患または障害、例えば発作、卒中、頭蓋骨損傷、脊椎傷害、例えば心不全または新生児出血で生じる低酸素誘導神経細胞損傷、癲癇、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、ハンチントン病およびパーキンソン病、痴呆、筋肉緊張、鬱病、不安症、パニック疾患、強迫疾患、外傷後ストレス障害、精神分裂症、神経弛緩剤悪性症候群、およびトゥーレット症候群；腎臓による過剰の水再吸収を含む疾患、例えば抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）、肝硬変症、鬱血性心不全、およびネフローゼ；高血圧；カチオン性抗生物質（アミノグリコシド抗生物質）からの腎臓毒性の防止および／または減少；腸運動疾患、例えば下痢および痙攣性結腸；胃腸潰瘍疾患；異常カルシウム吸収を伴う胃腸疾患、例えばサルコイドーシス；自動免疫疾患および臓器移植拒絶症；扁平上皮細胞癌；および膵炎を含む。
【００４０】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は血清中副甲状線ホルモン（「ＰＴＨ」）濃度を増加させるために使用される。血清中ＰＴＨ濃度の増加は、副甲状線機能低下症、骨肉腫、歯周疾患、骨折、変形性関節症、関節リウマチ、パジェット病、悪性腫瘍の体液性高カルシウム血症および骨粗鬆症のような疾患の治療に有用であり得る。
【００４１】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は抗吸収剤と共に投与される。該薬剤は、非限定で、エストロゲン、１，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、カルシトニン、選択性エストロゲン受容体モジュレーター、ビトロネクチン受容体アンタゴニスト、Ｖ−Ｈ＋−ＡＴＰＡＳＥ阻害剤、ｓｒｃＳＨ２アンタゴニスト、ビスホスホナートおよびカテプシンＫ阻害剤を含む。
【００４２】
本発明の他の態様は患者の治療方法であって、該患者に血清中ＰＴＨ濃度を増加するのに十分な量の本発明の化合物を投与することを特徴とする方法を記載している。好ましくは、該方法は、治療的効果を有するのに十分な血清中ＰＴＨ濃度の持続時間および／または量を増加させるのに有効な量の化合物を投与することにより行う。
【００４３】
種々の実施形態において、患者に投与される化合物は１時間、約１〜約２４時間、約１〜約１２時間、約１〜約６時間、約１〜約５時間、約１〜約４時間、約２〜約５時間、約２〜約４時間または約３〜約６時間までの持続時間を有する血清中ＰＴＨの増加を引き起こす。
【００４４】
本発明の別の実施形態において、患者に投与される化合物は、抗吸収剤と一緒に投与するという条件で、約２４時間を超える持続時間を有する血清中ＰＴＨの増加を引き起こす。
【００４５】
さらに異なる実施形態において、患者に投与される化合物は、患者の最大血清中ＰＴＨよりも、最大で、２倍、２〜５倍、５〜１０倍、および少なくとも１０倍を超える血清中ＰＴＨの増加を引き起こす。最大血清中濃度は治療を受けていない患者に関して測定される。
【００４６】
経口投与した場合に活性である、式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、シロップ、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方できる。シロップ処方は、一般に、液体担体、例えばエタノール、ピーナッツ油、オリーブ油、グリセリンまたは水中の化合物または塩の懸濁液または溶液と香料または着色剤からなる。組成物が錠剤の形態である場合、従来固体処方の調製に使用されているいずれの医薬担体も使用できる。このような担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、テラアルバ、タルク、ゼラチン、アカシア、ステアリン酸、スターチ、ラクトースおよびスクロースが含まれる。組成物がカプセルの形態である場合、従来のいずれのカプセル形成も適当であり、例えばハードゼラチンカプセル殻に上記担体を使用する。組成物がソフトゼラチン殻カプセルの形態である場合、従来分散液または懸濁液を調製するために使用されているいずれかの医薬担体、例えば水性ガム、セルロース、ケイ酸塩または油が考えられ、ソフトゼラチンカプセル殻に組み込むことができる。
【００４７】
典型的な非経口組成物は、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ラッカセイ油またはゴマ油のような所望により非経口で許容される油を含んでいてもよい、滅菌水性または非水性担体中の化合物または塩の溶液または懸濁液からなる。
【００４８】
吸入用の典型的な組成物は、乾燥粉末として投与してもよい溶液、懸濁液または乳濁液の形態、または従来の噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンを使用するエアロゾルの形態である。
【００４９】
典型的な坐剤処方は、この方法で投与される場合活性である式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩と、結合剤および／または滑剤、例えば重合体グリコール、ゼラチン、ココアバターまたは他の低融点の植物油脂もしくはこれらの合成類似物を含む。
【００５０】
典型的な皮膚および経皮的な処方は、従来の水性または非水性媒体、例えばクリーム、軟膏、ローションまたはペーストを含み、薬用プラスター、パッチまたは膜の形態である。
【００５１】
好ましくは、組成物は、患者が単回用量を投与できるように、例えば錠剤、カプセルまたは計量エアロゾルのような単位剤形である。
【００５２】
受け入れられない毒性効果がないことは、本発明の化合物を本発明に従って投与する場合期待される。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物の生物学的活性は以下の試験により証明される：
【００５４】
（Ｉ）カルシウム受容体阻害剤アッセイ
抗カルシウム活性は、ヒトカルシウム受容体を安定的に発現するＨＥＫ２９３  ４．０−７細胞において、細胞外Ｃａ２＋により誘発される細胞内Ｃａ２＋の増加を阻止することに対する試験化合物のＩＣ５０を判定することにより測定した。ＨＥＫ２９３  ４．０−７細胞はRogersら、J. Bone Miner. Res. 10 Suppl. 1:S483, 1995（ここで参照により本明細書に組み入れる）に記載されているように作成した。細胞内Ｃａ２＋増加は細胞外Ｃａ２＋を１から１．７５ｍＭに増加することにより引き出した。細胞内Ｃａ２＋はフルオ−３、蛍光カルシウムインジケーターを使用して測定した。
【００５５】
手順は以下の通りである：
１．細胞をＴ−１５０フラスコ中で、選択培地（１０％のウシ胎仔血清および２００μｇ／ｍＬのヒグロマイシンＢを捕捉したＤＭＥＭ）中、５％のＣＯ２：９５％の空気の下、３７℃で維持し、９０％の集密度まで成長させた。
２．培地をデカントし、細胞単層を３７℃に保ったリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で２度洗浄した。２度の洗浄後、６ｍＬのＰＢＳ中の０．０２％ＥＤＴＡを加え、３７℃で４分間インキュベートした。インキュベーションに次いで、細胞を静かに攪拌することにより分散させた。
３．２または３個のフラスコからの細胞を集め、ペレット化した（１００ｘｇ）。細胞のペレットを１０〜１５ｍＬのＳＰＦ−ＰＣＢ＋中に再懸濁し、遠心分離により再びペレット化した。この洗浄を２回行った。
【００５６】
硫酸塩およびリン酸塩不含遊離副甲状線細胞緩衝液（ＳＰＦ−ＰＣＢ）は、２０ｍＭのＮａ−ヘペス、ｐＨ７．４、１２６ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌおよび１ｍＭのＭｇＣｌ２を含む。ＳＰＦ−ＰＣＢを調製し、４℃で貯蔵した。使用する日、ＳＰＦ−ＰＣＢに１ｍｇ／ｍＬのＤ−グルコースおよび１ｍＭのＣａＣｌ２を補足し、次いで２つのフラクションに分割した。１つのフラクションにウシ血清アルブミン（ＢＳＡ；フラクションＶ、ＩＣＮ）を５ｍｇ／ｍＬで加えた（ＳＰＦ−ＰＣＢ＋）。この緩衝液は、細胞を洗浄、添加および維持するために使用した。ＢＳＡ不含フラクションを蛍光測定するためキュベット中で細胞を希釈するために使用した。
４．ペレットを２．２μＭフルオ−３（分子プローブ）を含む１０ｍＬのＳＰＦ−ＰＣＢ＋中に再懸濁し、室温で３５分間インキュベートした。
５．インキュベーションに次いで、細胞を遠心分離によりペレット化した。得られたペレットをＳＰＦ−ＰＣＢ＋で洗浄した。この洗浄後、細胞を密度１〜２×１０６細胞／ｍＬでＳＰＦ−ＰＣＢ＋中に再懸濁した。
６．蛍光シグナルを記録するために、３００μＬの細胞懸濁液を１ｍＭのＣａＣｌ２および１ｍｇ／ｍＬのＤ−グルコースを含む１．２ｍＬのＳＰＦ緩衝液中に希釈した。蛍光の測定を３７℃で一定に攪拌しながら分光蛍光計で行った。励起および発光波長を各々４８５および５３５ｎｍで測定した。蛍光シグナルを校正するため、ジギトニン（エタノール中５ｍｇ／ｍＬ）を加えＦｍａｘを得、見かけのＦｍｉｎをトリス−ＥＧＴＡ（２．５Ｍのトリス−塩基、０．３ＭのＥＧＴＡ）を添加することにより測定した。細胞内カルシウムの濃度を以下の方程式を使用して計算した：
細胞内カルシウム＝（Ｆ−Ｆｍｉｎ／Ｆｍａｘ）×Ｋｄ；ここで、Ｋｄ＝４００ｎＭ
７．試験化合物の潜在的抗カルシウム活性を測定するため、細胞を試験化合物（または対照としての媒体）と共に９０秒間インキュベートし、次いで細胞外Ｃａ２＋の濃度を１から２ｍＭに増加した。カルシウム受容体アンタゴニスト化合物を濃度依存法において細胞外Ｃａ２＋により誘発される細胞内Ｃａ２＋の濃度の増加を阻止するその能力により検出した。
【００５７】
一般に、カルシウム受容体阻害剤アッセイにおいてより低いＩＣ５０値を有する化合物がより好ましい化合物である。５０μＭよりも大きいＩＣ５０を有する化合物は不活性であると考えた。好ましい化合物は１０μＭ以下のＩＣ５０を有するものであり、より好ましい化合物は１μＭのＩＣ５０を有し、最も好ましい化合物は０．１μＭ以下のＩＣ５０を有する。
【００５８】
（ＩＩ）カルシウム受容体結合アッセイ
ヒト副甲状線カルシウム受容体（「ＨｕＰＣａＲ」）で安定的に形質移入されるＨＥＫ２９３  ４．０−７細胞をＴ１８０組織培養フラスコにスケールアップした。原形質膜は、１μＭのロイペプチン、０．０４μＭのペプスタチンおよび１ｍＭのＰＭＳＦを含むプロテアーゼ阻害剤カクテルの存在下、ポリトロン均質化または緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１ｍＭのＥＤＴＡ、３ｍＭのＭｇＣｌ２）中でのガラスダウンシング（ｇｌａｓｓ ｄｏｕｎｃｉｎｇ）により得る。アリコートした膜を急速冷凍し、−８０℃で貯蔵した。３Ｈ標識化合物を４４Ｃｉ／ｍｍｏｌｅの放射性比活性に放射標識し、アリコートし、放射化学的安定のため液体窒素中に貯蔵した。
【００５９】
典型的な反応混合物は、０．５ｍＬの反応容量で０．１％ゼラチンおよび１０％ＥｔＯＨを含む均質化緩衝液中に、２ｎＭの３Ｈ化合物（（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−４'−メトキシ−ｔ−３−３'−メチル−１'−エチルフェニル−１−（１−ナフチル）エチルアミン）または３Ｈ化合物（Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）プロピル］−１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンの４〜１０μｇの膜を含む。インキュベーションは氷浴中の１２×７５ポリエチレン管中で行う。各々の管に２５μＬの１００％ＥｔＯＨ中の試験試料、次いで４００μＬの冷インキュベーション緩衝液、および２５μＬの１００％ＥｔＯＨ中の４０ｎＭの３Ｈ−化合物を加え、最終濃度を２ｎＭとした。結合反応をインキュベーション緩衝液で希釈した５０μＬの８０〜２００μｇ／ｍＬのＨＥＫ２９３  ４．０−７膜を添加することにより開始させ、４℃で３０分間インキュベートする。洗浄緩衝液は０．１％ＰＥＩを含む５０ｍＭのトリス−ＨＣｌである。非特異性結合を１００倍過剰な非標識相同性リガンドを添加することにより測定し、一般に、総結合の２０％である。結合反応は１％ＰＥＩ予備処理ＧＦ／Ｃフィルター上でブランデルハーベスター（Ｂｒａｎｄｅｌ Ｈａｒｖｅｓｔｏｒ）を使用して急速濾過することにより完了する。フィルターをシンチレーション流体中にセットし、放射活性を液体シンチレーション計数することにより評価する。
【００６０】
（実施例１）
（Ｅ）−３−｛３，４−ジフルオロ−２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−アクリル酸エチルエステル（５）
（ａ）６−ブロモ−２，３−ジフルオロフェノール（２）  臭素（４．３３ｍＬ、８４．５６ミリモル）を、市販の２，３−ジフルオロフェノール（１０．００ｇ、７６．９０ミリモル）の激しく攪拌されている氷酢酸（１６ｍＬ）とクロロホルム（４．０ｍＬ）との溶媒混合物中の冷たい（１０℃）溶液に滴下して加えた。１時間後、その反応混合物を水（６０ｍＬ）とジクロロメタン（３０ｍＬ）の混合物中に注いだ。水層をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、合体した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで順次洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、それを高粘度のシロップ状まで濃縮した。粗製残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、１８％の収率で所望の生成物（２．８９ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３８〜７．３３（ｍ，１Ｈ）、６．８０〜６．３０（ｍ，１Ｈ）、５．９４（ｂｒｓ，１Ｈ）。
（ｂ）（Ｒ）−２−（６−ブロモ−２，３−ジフルオロ−フェノキシメチル）−オキシラン（３）  実施例１ａからの６−ブロモ−２，３−ジフルオロフェノール（２．０ｇ，９．４７モル）と（２Ｒ）−グリシジル３−ニトロベンゼンスルホネート（２．４５ｇ、９．４７モル）の乾燥アセトン（５００ｍＬ）中の溶液を、炭酸カリウム（３．９３ｇ、２８．４１モル）で処理し、窒素下で２４時間還流させた。その反応物を冷却、濾過し、濾液を減圧して濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフにかけて（２５％酢酸エチル／ヘキサン）８７％の収率で所望の生成物（２．１９ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．６，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、６．９０〜６．８３（ｍ，１Ｈ）、４．４０〜４．３６（ｍ，１Ｈ）、４．１５〜４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．４４〜３．４０（ｍ，１Ｈ）、２．９１〜２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．７５〜２．７３（ｍ，１Ｈ）。
（ｃ）［（Ｒ）−１−（６−ブロモ−２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２−インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミン）−プロパン−２−オール（４）  実施例１ｂからのエポキシド（２．００ｇ、７．５５ミリモル）とインダニルアミン（１．４２ｇ、７．５５ミリモル）とを純エタノール（７５ｍＬ）に溶解した溶液を一晩還流させた。すべてのエポキシドが消費された後、その反応物を冷却、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製し、８０％の所望の生成物（２．７５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ｄ）（Ｅ）−３−｛３，４−ジフルオロ−２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−アクリル酸エチルエステル（５）  ７５ｍＬの密封管に攪拌子、実施例１ｃからの臭化物（２．７５ｇ、６．０６ミリモル）およびプロピオニトリル（３０ｍＬ）を充填した。これに、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１４ｇ、０．６１ミリモル）、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３（０．７４ｇ、２．４０ミリモル）、およびアクリル酸エチル（１．２１ｇ、１．２１モル）を順次加えた。その溶液を、次に窒素を１５分間泡立てることによって脱酸素した。密封管にしっかりと蓋をし、予熱した（１００℃）オイルバス中に浸した。反応物をこの温度で１２時間加熱し、周囲温度まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。粗製残留物を、最初はヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ、および１００％のＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。この時、溶離溶媒混合物を、１００％のＤＣＭ、ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ、続いてＤＣＭ中８％のＭｅＯＨに切り替えた。生成物を集め、濃縮することにより、８２％の収率で黄白色発泡体としての表題化合物（２．３７ｇ）が提供された。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６１】
（実施例２）
３−｛３，４−ジフルオロ−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル（６）
１００ｍＬの丸底フラスコに磁性攪拌子、実施例１ｄからのアクリル酸エチルエステル（２．３７ｇ）および３０ｍＬの純エタノールを装填した。これに、０．３０ｇの触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）を加え、水素雰囲気下に置いた。１６時間の攪拌後、すべての出発材料が消費された。この反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、追加量のエタノールで洗浄し、濃縮することにより、９２％の収率で所望の生成物（２．１８ｇ）を得た。この粗製エステルを、純粋化合物を提供する逆相ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４１〜８．３４（ｍ，２Ｈ）、７．２０〜７．０７（ｍ，６Ｈ）、５．８６（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．１４〜４．１０（ｍ，３Ｈ）、４．０２（ｑ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，２Ｈ）、３．２３〜２．８６（ｍ，９Ｈ）、２．５９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．９５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，６Ｈ）、１．１３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【００６２】
（実施例３）
３−｛３，４−ジフルオロ−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（７）
実施例２からのエステル（１．５ｇ、３．１５モル）のエタノール（１５ｍＬ）中の溶液を、６ＮのＮａＯＨ（３．１５ｍＬ、１８．９モル）で処理し、周囲温度で攪拌した。反応が完了したところで、エタノールを減圧して除去し、水層を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いでエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。その水層を集め、ｐＨを、濃ＨＣｌで攪拌しながらｐＨ４に調整し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、黄白色発泡体になるまで濃縮した。この粗製材料を、純粋化合物を提供する逆相ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．００（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．４０〜８．３８（ｍ，２Ｈ）、７．２１〜７．０５（ｍ，６Ｈ）、５．８８（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．１４〜４．０４（ｍ，３Ｈ）、３．３１〜２．８８（ｍ，８Ｈ）、２．６９〜２．５３（ｍ，３Ｈ）、１．９４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，６Ｈ）。
【００６３】
（実施例４）
（Ｅ）−３−｛３−シアノ−２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２−イル−１，ｌ−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−アクリル酸エチルエステル（１４）
（ａ）２−ベンジルオキシ−３−ブロモ−ベンズアミド（９）  ３−ブロモサリシルアミド（２５ｇ、０．１１５モル）を含有する無水アセトン溶液（３３０ｍＬ）に、炭酸カリウム（１７．５７ｇ、０．１２７モル）および臭化ベンジル（１３．７０ｍＬ、０．１１５モル）を順次加えた。その反応物を１２時間攪拌し、その時点でそれを濾過し、濃縮した。粗製残留物をＤＣＭ／ヘキサンから再結晶させ、６６％の収率で所望の生成物（２３．２０ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８９〜７．１８（ｍ，８Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、３．３５（ｂｒｓ，２Ｈ）。
（ｂ）２−ベンジルオキシ−３−ブロモ−ベンゾニトリル（１０）  ベンズアミド（２０．０ｇ、０．０６５モル）を塩化チオニル（２００ｍＬ）に溶解し、加熱して１２時間還流させた。反応が完了したところですべての塩化チオニルをすべて蒸発させ、得られた残留物を酢酸エチル（５００ｍＬ）に再溶解し、冷水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。その残留物をＤＣＭ／ヘキサンから再結晶させ、８９％の収率で所望の生成物（１６．３７ｇ）を生じさせた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ２８８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．５，６．４８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６〜７．３４（ｍ，５Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）。
（ｃ）３−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（１１）  ベンジルオキシで保護したベンゾニトリル（１６．３７ｇ）を含有する無水ジクロロメタン溶液（７５ｍＬ）を、−７８℃まで冷却し、ＤＣＭ中の１Ｍの三臭化ホウ素（１８２ｍＬ）の溶液で処理した。完了したところでその反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／氷の混合物中に注ぎ、有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。得られた残留物をＦＣＣによって精製することにより、所望の生成物（９．１２ｇ）を７９％の収率で生成した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  １９８［Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６４（ｄ，Ｊ＝２．３７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．４４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．００（ｂｒｓ，１Ｈ）。
（ｄ）３−ブロモ−２−（Ｒ）−１−オキシラニルメトキシ−ベンゾニトリル（１２）  ３−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（９．１２ｇ、０．０４６モル）と（２Ｒ）−グリシジル３−ニトロベンゼンスルホネート（１１．９２ｇ、０．０４６モル）の乾燥アセトン（５００ｍＬ）中の溶液を、炭酸カリウム（１９．０７ｇ）で処理し、窒素下で加熱して２４時間還流させた。その反応物を冷却し、濾過して、濾液を減圧して濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフ（２５％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、所望の生成物（５．１２ｇ）を４４％の収率で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６９（ｄ，Ｊ＝２．３７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．４４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０〜４．３８（ｍ，１Ｈ）、４．１５〜４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．２５〜３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．１８〜３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．８５〜２．６８（ｍ，３Ｈ）。
（ｅ）３−ブロモ−２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−ベンゾニトリル（１３）  エポキシド（５．１２ｇ、０．０２モル）とインダニルアミン（３．７９ｇ、０．０２モル）の混合物を、純エタノール（９２ｍＬ）に溶解し、加熱して一晩還流させた。すべてのエポキシドが消費された後、反応物を冷却し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１０％メタノール／ＤＣＭ）により精製し、８６％の所望の生成物（７．６４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ｆ）（Ｅ）−３−｛３−シアノ−２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−アクリル酸エチルエステル（１４）  ７５ｍＬの密封管に攪拌子、臭化物（１．９５ｇ、４．４ミリモル）、およびプロピルニトリル（２２ｍＬ）を充填した。これにＰｄ（ＯＡｃ）２（０．１０ｇ、０．４４ミリモル）、Ｐ（Ｏ−ｔｏｌ）３（０．５４ｇ、１．７６ミリモル）、およびアクリル酸エチル（０．９６ｍＬ、８．８ミリモル）を順次加えた。その溶液を、窒素を１５分間泡立てることによって脱酸素した。密封管にしっかりと蓋をし、予熱した（１２０℃）オイルバス中に浸した。反応物をこの温度で１２時間加熱し、周囲温度まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。粗製残留物を、最初はヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ、および１００％のＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。この時、溶離溶媒混合物を、１００％のＤＣＭ、ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ、続いてＤＣＭ中８％のＭｅＯＨに切り替えた。生成物を集め、濃縮して、９４％の収率で黄白色発泡体としての表題化合物（１．９１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６４】
（実施例５）
３−｛３−シアノ−２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル（１５）
１００ｍＬの丸底フラスコに磁性攪拌子を装備し、実施例４ｆからのアクリル酸エチルエステル（２．７０ｇ）および３０ｍＬの純エタノールを充填した。これに、０．３０ｇの触媒（５％Ｐｄ／ＣａＣＯ３）を加えその混合物を、水素雰囲気下に置いた。１６時間の攪拌後、すべての出発材料が消費された。この反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、追加量のメタノールで洗浄し、濃縮して９８％の収率で所望の生成物（２．６６ｇ）を得た。この粗製エステルを、純粋化合物を提供する逆相ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２１（ｂｒｓ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６〜６．９４（ｍ，６Ｈ）、５．８０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．０７〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．０９（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．９７〜２．８８（ｍ，４Ｈ）、２．６７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．４４〜２．３９（ｍ，３Ｈ）、１．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．２２（ｓ，６Ｈ）、１．００（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【００６５】
（実施例６）
３−｛３−シアノ−２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸塩酸塩（１６）
実施例５からのエステル（２．０ｇ、４．３１ミリモル）のエタノール（１５ｍＬ）中の溶液を、６ＮのＮａＯＨ（４．０ｍＬ、２１．０ミリモル）で処理し、周囲温度で攪拌した。反応が完了したところで、エタノールを減圧して除去し、水層を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いでエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。その水層を集め、ｐＨを、攪拌しながら濃ＨＣｌでｐＨ４に調整した。沈殿した白色固体を濾過して集め、空気乾燥して対応する酸を生じさせた。その酸を乾燥アセトニトリル（１０ｍＬ）中に懸濁させ、エーテル中の１．０ＭのＨＣｌ（５．２ｍＬ）で処理した。その反応物を１５分間攪拌し、次いで濃縮して黄白色発泡体（１．３０ｇ）を６４％の収率で生じさせた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．００（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．７０（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．７３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３〜６．９９（ｍ，５Ｈ）、５．８６（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．１５〜４．０４（ｍ，３Ｈ）、３．３４〜２．９３（ｍ，６Ｈ）、２．６９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．５２〜２．４０（ｍ，３Ｈ）、１．９９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．２９（ｓ，６Ｈ）。
【００６６】
（実施例７）
（Ｅ）−４−｛３−シアノ−２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−ブタ−３−エン酸メチルエステル
３５０ｍＬの密封管に、攪拌子、実施例４ｅからの３−ブロモ−２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ−プロポキシ］−ベンゾニトリル（７．０ｇ、１５．８ミリモル）およびプロピルニトリル（１６０ｍＬ）を充填した。これにＰｄ（ＯＡｃ）２（０．３５５ｇ、０．１当量）、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３（１．９２ｇ、０．４当量）、ブタ−３−エン酸メチル（３．１６ｇ、２当量）、およびトリエチルアミン（６．４０ｇ、４当量）を順次加え、その混合物を、窒素を１５分間泡立てることによって脱酸素した。密封管にしっかりと蓋をし、予熱した（１２０℃）オイルバス中に浸した。反応物をこの温度で一晩加熱し、周囲温度まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。粗製残留物を、最初はヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ、および１００％のＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。この時、溶離溶媒混合物を、１００％のＤＣＭ、ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ、続いてＤＣＭ中８％のＭｅＯＨに切り替えた。生成物を集め、濃縮して、黄白色発泡体としての表題化合物（５．６ｇ、７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６７】
（実施例８）
４−｛３−シアノ−２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−酪酸メチルエステル
２５０ｍＬの丸底フラスコに、磁性攪拌子、実施例７からのブテンエステル（５．６ｇ、１２ミリモル）、および１００ｍＬの純エタノールを装填した。これに、０．５６グラム（１０％ｗ／ｗ）の触媒（Ｐｄ／ＣａＣＯ３）を加え、その混合物を水素雰囲気下に置いた。水素化は一晩続けた。この反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、追加量のエタノールで洗浄し、濃縮することにより表題化合物（５．１ｇ、９０％）が提供された。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６５［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６８】
（実施例９）
４−｛３−シアノ−２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−酪酸塩酸塩
（ａ）実施例８からのエステル（２．５ｇ、５．４ミリモル）のエタノール（３０ｍｌ）中の溶液を、２．５ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ、４．５当量）で処理し、アルゴン下、室温で一晩攪拌した。エタノールを減圧して除去し、水層を水（１０ｍｌ）で希釈し、次いでエーテル（３×２０ｍｌ）で抽出した。水層を集め、ｐＨを濃ＨＣｌで攪拌しながらｐＨ５に調整した。沈殿した黄色固体を濾過により集め、空気乾燥することによって表題化合物（１．５ｇ、６２％）が提供された。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５１［Ｍ＋Ｈ］＋
（ｂ）実施例９ａからの酸（０．１ｇ、０．２２ミリモル）を乾燥アセトニトリル（５ｍＬ）中に懸濁させ、エーテル中２．０ＭのＨＣｌ（０．５ｍＬ、５当量）で処理した。その反応混合物は数分後に均一となり、次いで黄白色の固体が沈殿した。その反応物をさらに１０分間攪拌し、その時間の後、それを濾過、乾燥することにより所望の塩（０．０８１ｇ、７５％）が提供された。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４５１［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ：１２．２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，１Ｈ）、７．２８〜７．１６（ｍ，３Ｈ）、７．１２〜７．０９（ｍ，２Ｈ）、５．９８（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．２６〜４．１６（ｍ，３Ｈ）、３．２４〜３．０７（ｍ，６Ｈ）、２．６２〜２．４７（ｍ，３Ｈ）、２．１９（ｔ，２Ｈ）、１．９７（ｄ，２Ｈ）、１．７８（ｔ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，６Ｈ）。
【００６９】
（実施例１０）
４−｛３−シアノ−２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−酪酸エチルエステル塩酸塩
実施例９からの酸（０．１ｇ、０．２２ミリモル）を純エタノール（１０ｍｌ）に溶解し、触媒量の濃硫酸を加えた。その反応物を攪拌し、加熱して一晩還流させた。その反応物を濃縮し、次いで酢酸エチルで希釈し、２．５ＮのＮａＯＨ（２×５ｍｌ）、ブライン（５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥した。濾液を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製した。そのＴＦＡ塩をＨＣｌ塩に転化することにより、黄白色油状物としての表題化合物（０．０８８ｇ、７７％）が提供された。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４７７［Ｍ−Ｈ］＋ １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ：８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，１Ｈ）、７．２８〜７．１６（ｍ，３Ｈ）、７．１２〜７．０９（ｍ，２Ｈ）、５．９４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．２６〜４．１６（ｍ，３Ｈ）、４．０５（ｑ，２Ｈ）、３．２４〜３．０７（ｍ，６Ｈ）、２．６２〜２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｔ，２Ｈ）、１．９７（ｄ，２Ｈ）、１．７８（ｔ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，６Ｈ）、１．２２（ｔ，３Ｈ）。
【００７０】
（実施例１１）
（Ｅ）−３−｛３−シアノ−２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−４−ペンテン酸エチルエステル
７５ｍＬの密封管に、攪拌子、実施例４ｅからの臭化物（１．００ｇ、２．２５ミリモル）およびプロピオニトリル（２２ｍＬ）を充填した。これにＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０５ｇ、０．２３ミリモル）、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３（０．１２ｇ、０．９０ミリモル）、および４−ペンテン酸エチルエステル（０．５８ｇ、４．５ミリモル）を順次加えた。その溶液を、次に窒素を１５分間泡立てることによって脱酸素した。密封管にしっかりと蓋をし、予熱した（１２０℃）オイルバス中に浸した。反応物をこの温度で１２時間加熱し、周囲温度まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。粗製残留物を、最初はヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ、および１００％のＥｔｏＡｃで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。この時、溶離溶媒混合物を、１００％のＤＣＭ、ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ、続いてＤＣＭ中８％のＭｅＯＨに切り替えた。生成物を集め、濃縮することにより、黄白色発泡体としての所望の生成物（０．９６ｇ）が８７％の収率で提供された。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７１】
（実施例１２）
３−｛３−シアノ−２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−ペンタン酸エチルエステル
１００ｍＬの丸底フラスコに、磁性攪拌子、実施例１１からのエチルエステル（０．９６ｇ）、および３０ｍＬの純エタノールを装填した。これに、０．２０ｇの触媒（５％Ｐｄ／ＣａＣＯ３）を加え、その混合物を水素雰囲気下に置いた。１６時間の攪拌後、すべての出発材料が消費された。この反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、追加量のメタノールで洗浄し、濃縮することにより、９８％の収率で所望の生成物（０．９４ｇ）が提供された。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７２】
（実施例１３）
３−｛３−シアノ−２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−ペンタン酸トリフルオロ酢酸塩
実施例１２からのエステル（０．９４ｇ、１．９１ミリモル）のエタノール（１５ｍＬ）中の溶液を、６ＮのＮａＯＨ（４．０ｍＬ、２１．０ミリモル）で処理し、周囲温度で攪拌した。反応が完了したところで、エタノールを減圧して除去し、水層を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いでエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。その水層を集め、ｐＨを、攪拌しながら濃ＨＣｌでｐＨ４に調整した。沈殿した白色固体を濾過して集め、空気乾燥して対応する酸を生じさせた。その酸を乾燥アセトニトリル（１０ｍＬ）中に懸濁させ、エーテル中の１．０ＭのＨＣｌ（５．２ｍＬ）で処理した。その反応物を１５分間攪拌し、次いで濃縮して黄白色発泡体（１．３０ｇ）を６４％の収率で生じさせた。その粗製エステルを逆相ＨＰＬＣにより精製することによって純粋な化合物が提供された。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７８（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５０（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、６．９４〜７．０６（ｍ，５Ｈ）、５．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．１０〜４．２３（ｍ，３Ｈ）、２．９５〜３．３５（ｍ，６Ｈ）、２．５０〜２．５９（ｍ，４Ｈ）、２．２３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．４７〜１．５７（ｍ，４Ｈ）、１．２９（ｓ，６Ｈ）。
【００７３】
特許および特許出願を含むがそれらに限定されない本明細書で引用したすべての刊行物は、それぞれ個々の刊行物が、はっきりと個別に、あたかも完全に示されているかのように参照により本明細書に組み込まれていることが示されている場合は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００７４】
これまでの記載は、その好ましい実施形態を含めて本発明を完全に開示している。本明細書に特定的に開示した実施形態の修正および改良は、特許請求の範囲内に含まれる。さらなる詳述はなくても当業者であれば、これまでの記述を利用して、本発明を最大限に活用できるものと考えられる。したがって、本明細書の実施例は、単なる説明として解釈するべきであり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。独占的な所有権または特権を主張する本発明の実施形態は、特許請求の範囲にて定義する。
【国際調査報告】
2007523076.tif 000006