(57)【要約】  式（Ｉ）2007509039.tif 000276［式中、Ａ、Ｂ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ８、Ｒ９およびＲｘは明細書中と同意義である］の化合物もしくはそれらの医薬上許容される誘導体、かかる化合物の調製方法、かかる化合物を含む医薬組成物、およびかかる化合物の医薬における使用。
2007509039.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2007509039.tif 000274
［式中：
Ａは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい５もしくは６員複素環または置換されていてもよい二環式複素環基であり；
Ｂは、フェニルもしくはピリジル環であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２であり；
Ｒ１は、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、置換されていてもよいＳＯ２アルキル、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＯアルキル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル、置換されていてもよい二環式複素環もしくは置換されていてもよい複素環であり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、ＣＮ、ＳＯ２アルキル、ＳＲ５、ＮＯ２、置換されていてもよいアリール、ＣＯＮＲ５Ｒ６もしくは置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒｘは、置換されていてもよいアルキル、ここで、非末端炭素原子の１もしくは２個は、ＮＲ４、ＯおよびＳＯｎ〔ここで、ｎは０、１もしくは２である〕から独立して選択される基により置換されていてもよい；置換されていてもよいアルケニル；もしくは置換されていてもよいアルキニルであるか：またはＲｘは、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいＣＱａＱｂ−複素環、置換されていてもよいＣＱａＱｂ−二環式複素環もしくは置換されていてもよいＣＱａＱｂ−アリールであり；
Ｒ４は、水素もしくは置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ５は、水素もしくは置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ６は、水素もしくは置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＳＯ２アリール、置換されていてもよいＳＯ２アルキル、置換されていてもよいＳＯ２ヘテロアリール、ＣＮ、置換されていてもよいＣＱａＱｂアリール、置換されていてもよいＣＱａＱｂヘテロアリールもしくはＣＯＲ７であり；
Ｒ７は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールもしくは置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、Ｃ１−３アルコキシもしくはＣ１−３アルキルであり；
ＱａおよびＱｂはそれぞれ独立して、水素およびＣＨ３から選択され；
ここで、Ａが６員環である場合、Ｒ１置換基およびシクロペンテン環は、互いに対して１，２−、１，３−もしくは１，４−で炭素原子に結合し、そしてＡが５員環もしくは二環式複素環基である場合、Ｒ１置換基およびシクロペンテン環は、互いに対して１，２−もしくは１，３−で置換可能な炭素原子に結合する］
の化合物およびそれらの誘導体。
【請求項２】
Ｂがピリジルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＡ）：
【化２】
2007509039.tif 000275
［式中：
Ｗ、ＸおよびＹはそれぞれＣＲ１２もしくはＮであり；
Ｖは、ＣＲ１、ＣＲ１２もしくはＮであり；
ここで、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＶの少なくとも２つはＣＲ１２であり、およびＲ１２は独立して、水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣ１−６アルキル、ＮＨＣＯＣ１−６アルキルおよびＳＣＨ３から選択され；
Ｑ１およびＱ２はそれぞれＣＨであるか、またはＱ１およびＱ２の一方がＮであり、かつ他方はＣＨであり；
Ｒ１は、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ６、テトラゾリルもしくはＣＯＳＯ２ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−６アルキルおよび置換されていてもよいＣ１−６アルコキシから選択され；
Ｒｘは、置換されていてもよいＣ３−８アルキル、置換されていてもよいＣ３−８アルケニルおよび置換されていてもよいＣＨ２フェニルであり；
Ｒ５は、水素もしくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−４アルキルもしくはＳＯ２フェニルであり；
Ｒ１２は、水素、ハロゲン、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＣ１−６アルキル、ＮＲ５ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、ＯＲ５、ＳＲ５および置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択される］
の化合物である請求項１記載の化合物またはそれらの誘導体。
【請求項４】
Ｑ１およびＱ２の一方がＮであり、かつ他方がＣＨである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
実施例１ないし４１７の化合物から選択される請求項１記載の化合物およびそれらの誘導体。
【請求項６】
実施例１４５−１４８、２１３−２４１、３４２−３６８および３８８−４１７の化合物から選択される請求項１ないし５いずれか１項に記載の化合物およびそれらの誘導体。
【請求項７】
医薬担体および／または賦形剤と一緒に請求項１ないし６いずれか１項に記載の化合物もしくはそれらの医薬上許容される誘導体を含む、医薬組成物。
【請求項８】
有効な治療物質として用いるための、請求項１ないし６いずれか１項に記載の化合物もしくはそれらの医薬上許容される誘導体。
【請求項９】
ＥＰ１受容体でのＰＧＥ２の作用により介される状態の処置において用いるための、請求項１ないし６いずれか１項に記載の化合物もしくはそれらの医薬上許容される誘導体。
【請求項１０】
ＥＰ１受容体でのＰＧＥ２の作用により介される状態にかかっているヒトもしくは動物対象を処置する方法であって、該対象へ有効量の請求項１ないし６いずれか１項に記載の化合物もしくはそれらの医薬上許容される誘導体を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１１】
疼痛、炎症性、免疫性、骨性、神経変性もしくは腎疾患にかかっているヒトもしくは動物対象を処置する方法であって、該対象へ有効量の請求項１ないし６いずれか１項に記載の化合物もしくはそれらの医薬上許容される誘導体を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１２】
炎症性疼痛、神経因性疼痛もしくは内臓痛にかかっているヒトもしくは動物対象を処置する方法であって、該対象へ有効量の請求項１ないし６いずれか１項に記載の化合物もしくはそれらの医薬上許容される誘導体を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１３】
ＥＰ１受容体でのＰＧＥ２の作用により介される状態を処置するための医薬の製造における、請求項１ないし４いずれか１項に記載の化合物もしくはそれらの医薬上許容される誘導体の使用。
【請求項１４】
疼痛、炎症性、免疫性、骨性、神経変性もしくは腎疾患のごとき状態を処置もしくは予防するための医薬の製造における、請求項１ないし４いずれか１項に記載の化合物もしくはそれらの医薬上許容される誘導体の使用。
【請求項１５】
炎症性疼痛、神経因性疼痛もしくは内臓痛のごとき状態を処置もしくは予防するための医薬の製造における、請求項１ないし５いずれか１項に記載の化合物もしくはそれらの医薬上許容される誘導体の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、シクロペンテン化合物、それらの調製方法、それらを含む医薬組成物および医薬におけるそれらの使用、特にＥＰ１受容体でのＰＧＥ２の作用により介される状態の処置におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
ＥＰ１受容体は７回膜貫通型受容体であり、その天然リガンドはプロスタグランジンＰＧＥ２である。ＰＧＥ２は他のＥＰ受容体（ＥＰ２、ＥＰ３およびＥＰ４型）へも親和性を有する。ＥＰ１受容体は平滑筋収縮、疼痛（特に炎症性、神経因性および内臓痛）、炎症、アレルギー活性、腎臓調節および胃または腸粘液分泌に関連付けられる。本発明者らは、今、ＥＰ１受容体に対して高い親和力で結合する新規化合物群を見いだした。
【０００３】
（背景技術）
多数の総論は、プロスタノイド受容体ならびに最も一般的に用いられる選択的アゴニストおよびアンタゴニストの特性および治療関連性を記載している：Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ；Ｆｒｏｍ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｔｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｆｏｌｃｏ，Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ，Ｍａｃｌｏｕｆ，ａｎｄ  Ｖｅｌｏ  ｅｄｓ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９６，ｃｈａｐ．１４，１３７−１５４  ａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，１９９６，１４，８３−８７  ａｎｄ  Ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｓ  Ｎａｒｕｍｉｙａら，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９９９，７９（４），１１９３−１２６。Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９４、１１２、７３５−７４０の記事は、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）がマウス脊髄においてＥＰ１受容体サブタイプを介して異痛に作用し、そしてＥＰ２およびＥＰ３受容体を介して痛覚過敏に作用することを示唆する。さらに、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、２００１、１０７（３）、３２５の記事は、ＥＰ１ノックアウトマウスにおいて痛覚感受性応答が約５０％減少することを示す。Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ  ａｎｄ  Ａｎａｌｇｅｓｉａからの２つの論文は、ＥＰ１受容体アンタゴニスト（ＯＮＯ−８７１１）は慢性狭窄損傷のラットモデルにおいて痛覚過敏および異痛を軽減し（２００１、９３、１０１２−７）、同アンタゴニストは術後疼痛の齧歯類モデルにおいて機械的痛覚過敏を抑制する（２００１、９２、２３３−２３８）ことを示す。Ｓ．Ｓａｒｋａｒらは、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００３、１２４（１）、１８−２５において、痛覚過敏のヒトモデルでの内臓痛の処置におけるＥＰ１受容体アンタゴニストの効力を実証している。故に、選択的プロスタグランジンリガンド、アゴニストまたはアンタゴニストは、考慮されるプロスタグランジンＥ受容体サブタイプに依存して、慣用的な非ステロイド系抗炎症薬と類似した抗炎症性、解熱性および鎮痛性を有し、加えて、ホルモンに誘導される子宮収縮を阻害し、そして抗癌効果を有する。これらの化合物は、無差別のシクロオキシゲナーゼ阻害剤であるＮＳＡＩＤの機序に基づく幾つかの副作用をひき起こす能力が軽減されている。特に、該化合物は、胃腸毒性についての潜在能力が軽減され、腎臓副作用についての潜在能力が軽減され、出血時間への効果が軽減され、およびアスピリン感受性喘息対象において喘息発作を誘発する能力が軽減されている。さらに、潜在的に有用なプロスタグランジン経路を使わないことにより、これらの剤はＮＳＡＩＤおよび／またはＣＯＸ−２阻害剤を超えた高い効力を有してもよい。
【０００４】
Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９９４、２６７、Ｒ２８９−Ｒ−２９４）では、研究により、ラットにおいてＰＧＥ２に誘発される高体温が主にＥＰ１受容体により介されることが示されている。
【０００５】
ＷＯ  ９６／０６８２２（１９９６年３月７日）、ＷＯ  ９６／１１９０２（１９９６年４月２５日）、ＥＰ  ７５２４１−Ａ１（１９９７年１月８日）、ＷＯ  ０１／１９８１４（２００１年３月２２日）、ＷＯ  ０３／０８４９１７（２００３年１０月１６日）、ＷＯ  ０３／１０１９５９（２００３年１２月１１日）およびＷＯ  ２００４／０３９７５３（２００４年５月１３日）は、プロスタグランジンが介する疾患の処置において有用である化合物を開示している。
【０００６】
（発明の開示）
今、驚くことに、シクロペンテン誘導体の新規群はＥＰ３受容体よりもＥＰ１受容体について選択性があり、それ故に、ＥＰ１受容体でのＰＧＥ２の作用により介される状態の処置において有用であることが示される。かかる状態は、疼痛または炎症性、免疫性、骨性、神経変性もしくは腎疾患を含む。
【０００７】
従って、本発明は式（Ｉ）：
【化１】
2007509039.tif 000003
［式中：
Ａは、所望により置換されていてもよいアリール、または所望により置換されていてもよい５もしくは６員複素環、または所望により置換されていてもよい二環式複素環基であり；
Ｂは、フェニルもしくはピリジル環であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２であり；
Ｒ１は、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、所望により置換されていてもよいＳＯ２アルキル、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＯアルキル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル、所望により置換されていてもよい二環式複素環または所望により置換されていてもよい複素環であり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロ、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいアルコキシ、ＣＮ、ＳＯ２アルキル、ＳＲ５、ＮＯ２、所望により置換されていてもよいアリール、ＣＯＮＲ５Ｒ６または所望により置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒｘは、所望により置換されていてもよいアルキル、ここで、非末端炭素原子の１もしくは２個は、ＮＲ４、ＯおよびＳＯｎ〔ここで、ｎは０、１もしくは２である〕から独立して選択される基により所望により置換されていてもよい；所望により置換されていてもよいアルケニル；または所望により置換されていてもよいアルキニルであるか：またはＲｘは、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいＣＱａＱｂ−複素環、所望により置換されていてもよいＣＱａＱｂ−二環式複素環または所望により置換されていてもよいＣＱａＱｂ−アリールであり；
Ｒ４は、水素または所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ５は、水素または所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ６は、水素または所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいＳＯ２アリール、所望により置換されていてもよいＳＯ２アルキル、所望により置換されていてもよいＳＯ２ヘテロアリール、ＣＮ、所望により置換されていてもよいＣＱａＱｂアリール、所望により置換されていてもよいＣＱａＱｂヘテロアリールまたはＣＯＲ７であり；
Ｒ７は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールまたは所望により置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、Ｃ１−３アルコキシまたはＣ１−３アルキルであり；
ＱａおよびＱｂはそれぞれ独立して、水素およびＣＨ３から選択され；
ここで、Ａが６員環である場合、Ｒ１置換基およびシクロペンテン環は、互いに対して１，２−、１，３−もしくは１，４−で炭素原子に結合し、そしてＡが５員環もしくは二環式複素環基である場合、Ｒ１置換基およびシクロペンテン環は、互いに対して１，２−もしくは１，３−で置換可能な炭素原子に結合する］
のシクロペンテン化合物およびそれらの誘導体を提供する。
【０００８】
Ａが６員環である場合、好ましくは、Ｒ１は、Ａとシクロペンテン環の結合に対して３位でＡ基に結合する。
【０００９】
Ａの適当な例は、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルを含み、その全ては所望により置換されていてもよい。
【００１０】
Ａについての任意の置換基は、ハロゲン、所望により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、例えば、ＣＦ３、ＣＨ３およびＣ２Ｈ５、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、ＮＨＣＯＣ１−４アルキルおよびＳＣＨ３から独立して選択される、最高４個の置換基、好ましくは、０もしくは１個の置換基を含む。
【００１１】
Ｂがピリジルである場合、一の態様において、ピリジンのＮ原子は、Ｚ置換基をもつ環の炭素に隣接して位置する。
好ましくは、ＺはＯである。
適当には、Ｒ１は、ＣＯ２ＨおよびＣＯＮＨＳＯ２フェニルを含む。
【００１２】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの特定例は、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、例えば、ＣＦ３もしくはＣＨ３、および所望により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシを含む。
好ましくは、Ｒ２ａは、水素もしくはＣＨ３である。より好ましくは、Ｒ２ａは水素である。
好ましくは、Ｒ２ｂは、水素、ハロゲン、ＣＦ３もしくはＣＨ３である。
好ましくは、Ｒ２ｂは、Ｚ置換基に対して１，４−およびシクロペンテン環に対して１，３−に位置する。
適当には、Ｒ４は、水素およびＣ１−４アルキルを含む。
適当には、Ｒ５は、水素もしくはＣ１−４アルキルを含む。
適当には、Ｒ６は、水素、Ｃ１−４アルキルもしくはＳＯ２フェニルを含む。
適当には、Ｒ７は、水素もしくはＣ１−４アルキルを含む。
適当には、Ｒ８は、ＣＨ３もしくは水素を含み、一の態様において、Ｒ８は水素である。
Ｒ９の例は水素である。
Ｑａの例は水素である。
Ｑｂの例は水素である。
【００１３】
適当には、Ｒｘは、所望により置換されていてもよいＣ１−８アルキル、所望により置換されていてもよいＣ２−８アルケニル、ならびにＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキルおよびＯＣ１−４アルキルから選択される１、２もしくは３個の置換基により所望により置換されていてもよいＣＨ２フェニルを含む。
【００１４】
一の態様において、Ｒｘは、所望により置換されていてもよいＣ３−８アルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−８アルケニル、ならびにＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキルおよびＯＣ１−４アルキルから選択される１、２もしくは３個の置換基により所望により置換されていてもよいＣＨ２フェニルである。
【００１５】
適当には、Ｒｘは、所望により置換されていてもよいＣ３−８アルキルである場合、例えば、イソブチル、ＣＨ２シクロペンテンおよびＣＨ２シクロヘキセンを含む。
適当には、Ｒｘは、所望により置換されていてもよいＣ２−８アルケニルである場合、例えば、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−フェニルを含む。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物の特定群は、式（ＩＡ）：
【化２】
2007509039.tif 000004
［式中：
Ｗ、ＸおよびＹはそれぞれＣＲ１２もしくはＮであり；
Ｖは、ＣＲ１、ＣＲ１２もしくはＮであり；
ここで、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＶの少なくとも２つはＣＲ１２であり、そしてＲ１２は、水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣ１−６アルキル、ＮＨＣＯＣ１−６アルキルおよびＳＣＨ３から独立して選択され；
Ｑ１およびＱ２はそれぞれＣＨであるか、またはＱ１およびＱ２の一方がＮであり、かつ他方はＣＨであり；
Ｒ１は、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ６、テトラゾリルまたはＣＯＳＯ２ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルおよび所望により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシから選択され；
Ｒｘは、所望により置換されていてもよいＣ３−８アルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−８アルケニルおよび所望により置換されていてもよいＣＨ２フェニルであり；
Ｒ５は、水素もしくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−４アルキルもしくはＳＯ２フェニルであり；
Ｒ１２は、水素、ハロゲン、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＣ１−６アルキル、ＮＲ５ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、ＯＲ５、ＳＲ５および所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択される］
の化合物またはそれらの誘導体である。
【００１７】
適当には、Ｒ１は、ＣＯ２ＨおよびＣＯＮＨＳＯ２フェニルを含む。
適当には、Ｒｘは、所望により置換されていてもよいＣ３−８アルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−８アルケニル、ならびにＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキルおよびＯＣ１−４アルキルから選択される１、２もしくは３個の置換基により所望により置換されていてもよいＣＨ２フェニルを含む。
【００１８】
一の態様において、Ｒ１は、シクロペンテン環に対して１，３−に位置する。
別の態様において、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＶの１もしくは２つはＮである。
さらなる別の態様において、Ｑ１およびＱ２の一方がＮであり、かつ他方はＣＨである。
化合物の特定のセットは、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＶの１もしくは２つがＮであり、かつＱ１およびＱ２の両方がＣＨであるものである。化合物のさらなるセットは、Ｑ１およびＱ２の１つがＮであり、かつＷ、Ｘ、ＹおよびＶがそれぞれＣＲ１２であるものである。
一の態様において、Ｑ１はＮもしくはＣＨであり、かつＱ２はＣＨである。
【００１９】
適当には、Ｒ２ａは水素である。
適当には、Ｒ２ｂは、ＯＲｘに対して１，４−およびシクロペンテン環に対して１，３−に位置する。
適当には、Ｒ２ｂは、水素、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ３およびＣＦ３から選択される。
適当には、Ｒ１２は、水素、ハロゲン、例えば、ＦもしくはＣｌ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＣ１−４アルキル、ＳＣＨ３およびＣ１−４アルキル、例えば、ＣＨ３およびＣ２Ｈ５を含む。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物は、実施例１ないし４１７の化合物およびそれらの誘導体を含む。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物の特定群は、実施例１４５−１４８、２１３−２４１、３４２−３６８および３８８−４１７の化合物ならびにそれらの誘導体を含む。
【００２２】
本発明の化合物は、ＥＰ３よりもＥＰ１について選択性がある。実施例の化合物は、少なくとも２０倍の選択性がある。好ましい化合物は、ＥＰ３よりもＥＰ１について少なくとも１００倍の選択性がある。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物の誘導体は、医薬上許容される誘導体を含む。用語「医薬上許容される誘導体」は、式（Ｉ）の化合物の任意の医薬上許容される塩、溶媒和物、エステルまたは塩もしくはエステルの溶媒和物、あるいはレシピエントに投与されると式（Ｉ）の化合物を（直接的または間接的に）提供し得る任意の他の化合物を含む。
【００２４】
当業者らには、化合物中の任意の官能基を修飾して式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される誘導体を得てもよいこと、および式（Ｉ）の化合物を１以上の位置で誘導体化してもよいことことが理解されよう。
【００２５】
医薬用途については、前記の塩は医薬上許容される塩であるが、他の塩も、例えば式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩の調製において用いられてもよいことが理解されよう。
【００２６】
医薬上許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ、ＢｉｇｈｌｅｙおよびＭｏｎｋｈｏｕｓｅ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７、６６、１−１９により記載されているものを含む。用語「医薬上許容される塩」は、無機塩基および有機塩基を含む医薬上許容される塩基から調製される塩を言う。無機塩基に由来する塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）塩、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む。特定の塩はナトリウム塩である。医薬上許容される有機塩基に由来する塩は、第一、第二および第三アミン；天然に存在する置換アミンを含む置換アミン；および環状アミンの塩を包含する。特定の医薬上許容される有機塩基は、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを含む。塩は、塩基性イオン交換樹脂、例えばポリアミン樹脂から形成されてもよい。本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機および有機酸を含む医薬上許容される酸から調製されてもよい。かかる酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物は、結晶または非結晶形態で調製されてもよく、結晶ならば、所望により水和または溶媒和されてもよい。本発明は、化学量論的水和物ならびに様々な量の水を含有する化合物もその範囲内に含む。
適当な溶媒和物は、医薬上許容される溶媒和物、例えば水和物を包含する。
溶媒和物は、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物を包含する。
用語「ハロゲン」もしくは「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素を表すために用いられる。
【００２８】
基もしくは基の一部としての用語「アルキル」は、直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキル基またはそれらの組み合わせを意味する。本明細書中特に定義しない限り、アルキルの例は、Ｃ１−８アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，１−ジメチルエチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル、またはそれらの組み合わせ、例えばシクロヘキシルメチルおよびシクロペンチルメチルを含む。
【００２９】
基もしくは基の一部としての用語「アルコキシ」は、直鎖、分岐鎖もしくは環状アルコキシ基を意味する。本明細書中特に定義しない限り、「アルコキシ」は、Ｃ１−８アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ、シクロペントキシまたはシクロヘキシルオキシを含む。一の態様において、「アルコキシ」はＣ１−６アルコキシである。
【００３０】
用語「アルケニル」は、表示された数の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖構造およびそれらの組み合わせを意味し、ここで、水素は、さらなる炭素−炭素二重結合に置換されてもよい。一の態様において、「アルケニル」は、Ｃ２−６アルケニル、例えば、エテニル、プロペニル、１−メチルエテニル、ブテニルなどである。
【００３１】
用語「アルキニル」は、表示された数の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖構造およびそれらの組み合わせを意味する。Ｃ２−８アルキニルは、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニルなどを含む。
【００３２】
基もしくは基の一部としての用語「複素環」は、芳香族または非芳香族の５または６員環であって、該環は、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含み、および置換されていないかまたは例えば最高３個の置換基により置換されているものを意味する。５員複素環基の例は、フリル、ジオキサラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チオフェニル、ピラゾリルまたはテトラゾリルを含む。６員複素環基の例は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルまたはテトラジニルである。
【００３３】
基もしくは基の一部としての用語「アリール」は、５または６員芳香環、例えば、フェニル、または環の少なくとも１つが芳香族である７ないし１２員二環系、例えば、ナフチルを意味する。アリール基は、１またはそれ以上の置換基、最高４、３もしくは２個の置換基により所望により置換されていてもよい。好ましくは、アリール基はフェニルである。
【００３４】
基もしくは基の一部としての用語「ヘテロアリール」は、単環式５もしくは６員芳香環、またはかかる単環式５もしくは６員芳香環を２つ含む縮合二環式芳香環系を意味する。これらのヘテロアリール環は、窒素、酸素または硫黄から選択される１またはそれ以上のヘテロ原子を含み、ここで、Ｎ−オキシド、酸化硫黄および二酸化硫黄が許容されるヘテロ原子置換である。ヘテロアリール基は、１またはそれ以上の置換基、例えば、最高３個または最高２個の置換基により所望により置換されていてもよい。本明細書中用いられる「ヘテロアリール」の例は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリルおよびインダゾリルを含む。
【００３５】
用語「二環式複素環」は、本明細書において用いられる場合、酸素、窒素および硫黄からそれぞれ選択されるヘテロ原子を最高４個、好ましくは１または２個含む縮合二環式芳香族または非芳香族二環式複素環系を意味する。各環は、４ないし７、好ましくは５または６個の環原子を有してもよい。二環式複素環系は、炭素環を含んでもよい。二環式複素環基の例は、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリル、ベンズトリアゾリルまたはナフチリジニルを含む。
【００３６】
ヘテロ原子窒素は、アルキル基の炭素原子と置換するか、または窒素がヘテロアリール、複素環または二環式複素環基に存在する場合、窒素原子は、適当ならば、水素およびＣ１−６アルキル、好ましくは、水素およびＣ１−６アルキル、さらに好ましくは、水素から選択される１または２個の置換基により置換されよう。
【００３７】
アルキルもしくはアルケニル基についての任意の置換基は、本明細書中特に定義しない限り、フェニルもしくはハロ、例えば、Ｃｌ、ＢｒもしくはＦを含む。アルキルもしくはアルケニル基は、１またはそれ以上の任意の置換基、例えば、最高５、４、３もしくは２個の任意の置換基により置換されていてもよい。特定の置換アルキル基は、１またはそれ以上のフッ素、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５など、特にＣＦ３により置換されたものを含む。
【００３８】
アルコキシ基についての任意の置換基は、本明細書中特に定義しない限り、ハロ、例えば、Ｃｌ、ＢｒもしくはＦを含む。アルコキシ基は、１またはそれ以上の任意の置換基、例えば、最高５、４、３もしくは２個の任意の置換基によりに置換されていてもよい。特定の置換アルコキシ基は、１またはそれ以上のフッ素、例えば、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣ２Ｆ５などにより置換されたものを含む。
【００３９】
別記しない限り、基もしくは基の一部としてのアリール、ヘテロアリールもしくは複素環部分についての任意の置換基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロゲンから選択される。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームおよび実施例に記載のものに従って調製され得る。以下の方法は本発明のもう１つ別の態様を形成する。
【００４１】
例えば、式（Ｉ）の化合物は以下の一般的経路により調製されてもよい：
【化３】
2007509039.tif 000005
［式中、Ｌ１およびＬ２はそれぞれ脱離基、例えば、ハロもしくはトリフレートであり；Ｌ３およびＬ４はそれぞれ活性化基、例えば、ボロン酸であり；Ｐは任意の保護基であり；そして、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ８、Ｒ９、ＺおよびＲｘは式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである］Ｌ１はＬ１ａに変換され得、Ｌ２はＬ２ａに変換され得る［ここで、Ｌ１ａおよびＬ２ａはそれぞれ活性化基、例えば、ボロン酸であり、この場合において、Ｌ３およびＬ４は、ハロもしくはトリフレートであり得る］。
【００４２】
Ｒ１がＣＯ２Ｈである場合、Ｐの例は、メチル、エチルまたは所望により置換されていてもよいベンジルエステルを含む。
式（ＩＩ）の化合物の脱保護に関する好適な反応条件は、水性エタノール性水酸化ナトリウム溶液中での加熱を含む。
【００４３】
式（ＶＩ）の化合物と式（Ｖ）［ここで、Ｌ３は−Ｂ（ＯＨ）２である］のボロン酸の反応、または式（ＩＶ）の化合物と式（ＩＩＩ）［ここで、Ｌ４は−Ｂ（ＯＨ）２である］のボロン酸の反応に関する好適な反応条件は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および無機塩基、例えば、炭酸カリウムと一緒に、溶媒、例えばエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）、好ましくは１：１の比にあるトルエンおよびエタノール中で加熱することを含む。
【００４４】
従って、本発明は、式（Ｉ）：
【化４】
2007509039.tif 000006
［式中：
Ａは、所望により置換されていてもよいアリール、または所望により置換されていてもよい５もしくは６員複素環、または所望により置換されていてもよい二環式複素環基であり；
Ｂは、フェニルもしくはピリジル環であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２であり；
Ｒ１は、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、所望により置換されていてもよいＳＯ２アルキル、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＯアルキル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル、所望により置換されていてもよい二環式複素環または所望により置換されていてもよい複素環であり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロ、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいアルコキシ、ＣＮ、ＳＯ２アルキル、ＳＲ５、ＮＯ２、所望により置換されていてもよいアリール、ＣＯＮＲ５Ｒ６または所望により置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒｘは、所望により置換されていてもよいアルキル、ここで、非末端炭素原子の１もしくは２個は、ＮＲ４、ＯおよびＳＯｎ〔ここで、ｎは０、１もしくは２である〕から独立して選択される基により所望により置換されていてもよい；所望により置換されていてもよいアルケニル；または所望により置換されていてもよいアルキニルであるか：或いは、Ｒｘは、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいＣＱａＱｂ−複素環、所望により置換されていてもよいＣＱａＱｂ−二環式複素環または所望により置換されていてもよいＣＱａＱｂ−アリールであり；
Ｒ４は、水素または所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ５は、水素または所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ６は、水素または所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいＳＯ２アリール、所望により置換されていてもよいＳＯ２アルキル、所望により置換されていてもよいＳＯ２ヘテロアリール、ＣＮ、所望により置換されていてもよいＣＱａＱｂアリール、所望により置換されていてもよいＣＱａＱｂヘテロアリールまたはＣＯＲ７であり；
Ｒ７は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールまたは所望により置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、Ｃ１−３アルコキシまたはＣ１−３アルキルであり；
ＱａおよびＱｂはそれぞれ独立して、水素およびＣＨ３から選択され；
ここで、Ａが６員環である場合、Ｒ１置換基およびシクロペンテン環は、互いに対して１，２−、１、３−または１，４−で炭素原子に結合し、およびＡが５員環または二環式複素環基である場合、Ｒ１置換基およびシクロペンテン環は、互いに対して１，２−または１，３−で置換可能な炭素原子に結合する］
の化合物またはそれらの誘導体の調製法であって：
【００４５】
式（ＩＶ）：
【化５】
2007509039.tif 000007
［式中、Ｒ８、Ｒ９、ＡおよびＲ１は、式（Ｉ）の化合物について上記のものと同意義であり、Ｌ１は脱離基であり、およびＰは任意の保護基である］
の化合物を式（ＩＩＩ）：
【化６】
2007509039.tif 000008
［式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｂ、ＺおよびＲｘは、式（Ｉ）の化合物について上記のものと同意義であり、およびＬ４は活性化基である］の化合物と反応させ；
【００４６】
次いで、必要に応じて、
１つのＡ基をもう１つ別のＡ基に変換し；および／または
１つのＲｘ基をもう１つ別のＲｘ基に変換し；
次いで、必要ならば、以下の任意の工程：
脱保護を行うこと；および／または
１つのＲ１基をもう１つ別のＲ１基に変換すること；および／または
このように形成された式（Ｉ）の化合物の誘導体を形成すること
を任意の順序で行うことを含む方法も提供する。
【００４７】
別法として、式（Ｉ）の化合物は、以下に記載する経路に従って調製されてもよい：
【化７】
2007509039.tif 000009
［式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４およびＰは前記定義のとおりであり、ならびにＡ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、ＺおよびＲｘは式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである］。Ｌ１はＬ１ａに変換され得、かつＬ２はＬ２ａに変換され得、ここで、Ｌ１ａおよびＬ２ａはそれぞれ活性化基、例えばボロン酸であり、この場合、Ｌ３およびＬ４はハロまたはトリフレートであり得る。
【００４８】
従って本発明は、式（Ｉ）：
【化８】
2007509039.tif 000010
［式中：
Ａは、所望により置換されていてもよいアリール、または所望により置換されていてもよい５もしくは６員複素環、または所望により置換されていてもよい二環式複素環基であり；
Ｂは、フェニルもしくはピリジル環であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２であり；
Ｒ１は、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、所望により置換されていてもよいＳＯ２アルキル、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＯアルキル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル、所望により置換されていてもよい二環式複素環、または所望により置換されていてもよい複素環であり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロ、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいアルコキシ、ＣＮ、ＳＯ２アルキル、ＳＲ５、ＮＯ２、所望により置換されていてもよいアリール、ＣＯＮＲ５Ｒ６または所望により置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒｘは、所望により置換されていてもよいアルキル、ここで、非末端炭素原子の１もしくは２個は、ＮＲ４、ＯおよびＳＯｎ〔ここで、ｎは０、１もしくは２である〕から独立して選択される基により所望により置換されていてもよい；所望により置換されていてもよいアルケニル；または所望により置換されていてもよいアルキニルであるか：またはＲｘは、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいＣＱａＱｂ−複素環、所望により置換されていてもよいＣＱａＱｂ−二環式複素環、または所望により置換されていてもよいＣＱａＱｂ−アリールであり；
Ｒ４は、水素もしくは所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ５は、水素もしくは所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ６は、水素もしくは所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいＳＯ２アリール、所望により置換されていてもよいＳＯ２アルキル、所望により置換されていてもよいＳＯ２ヘテロアリール、ＣＮ、所望により置換されていてもよいＣＱａＱｂアリール、所望により置換されていてもよいＣＱａＱｂヘテロアリールまたはＣＯＲ７であり；
Ｒ７は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールまたは所望により置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、Ｃ１−３アルコキシまたはＣ１−３アルキルであり；
ＱａおよびＱｂはそれぞれ独立して、水素およびＣＨ３から選択され；
ここで、Ａが６員環である場合、Ｒ１置換基およびシクロペンテン環は、互いに対して１，２−、１，３−もしくは１，４−で炭素原子に結合し、およびＡが５員環もしくは二環式複素環基である場合、Ｒ１置換基およびシクロペンテン環は、互いに対して１，２−もしくは１，３−で炭素原子に結合する］
の化合物またはそれらの誘導体の調製方法であって、
【００４９】
式（ＶＩＩ）：
【化９】
2007509039.tif 000011
［式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ａ、Ｂ、ＲｘおよびＲ１は式（Ｉ）の化合物について前記定義のとおりであり、およびＬ２は脱離基である］
の化合物を式（Ｖ）：
【化１０】
2007509039.tif 000012
［式中、Ｒ１およびＡは式（Ｉ）の化合物について前記定義のとおりであり；Ｌ３は活性化基であり、およびＰは任意の保護基である］
の化合物と反応させることを含み；
【００５０】
次いで、必要に応じて、
１つのＡ基をもう１つ別のＡ基に変換し；および／または
１つのＲｘ基をもう１つ別のＲｘ基に変換し；
次いで、必要ならば、次の任意の工程：
脱保護を行うこと；および／または
１つのＲ１基をもう１つ別のＲ１基に変換すること；および／または
このように形成された式（Ｉ）の化合物の誘導体を形成すること
を任意の順序で行うことを含む方法も提供する。
【００５１】
中間体および式（Ｉ）の化合物における特定の置換基は、当業者に知られている慣用法により他の置換基へ変換されてもよいことが理解されよう。
【００５２】
Ｒ１基は、当業者に知られている慣用的な有機変換を用いることによりもう１つ別のＲ１基に変換されてもよい。例えば、Ｒ１＝ＣＯ２Ｈは、例えば、Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ＩＳＢＮ  ０−４７１−１９０３１−４において記載されているようなアミドを調製するための慣用法により、アミド、例えば、ＣＯＮＨＣＱａＱｂアリールまたはＣＯＮＨＣＱａＱｂへテロアリール［ここで、ＱａおよびＱｂは水素およびＣＨ３から選択される］に変換されてもよい。
【００５３】
式（ＶＩ）のシクロペンテン誘導体、式（ＩＩＩ）および（Ｖ）のボロン酸ならびにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）は市販されているか、当業者に知られている方法により容易に調製される。
【００５４】
式（ＩＩＩ）および式（Ｖ）のボロン酸の調製および反応は、Ｓｕｚｕｋｉら、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９８１、１１、５１３；Ｍａｒｔｉｎら、Ａｃｔａ．Ｃｈｉｍ．Ｓｃａｎｄ．、１９９３、４７、２２１；およびＭｉｙａｕｒａら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、１９９５、９５、２４５７に総説がある。例えば、２−ベンジルオキシ−５−クロロフェニルボロン酸は、２−ベンジルオキシ−５−クロロ−ヨードベンゼンから調製されてもよい。２−ベンジルオキシ−５−クロロ−ヨードベンゼンは、４−クロロ−２−ヨードアニソールから、知られている方法に従って、脱メチル化し、続いてベンジル化することにより調製されてもよい。
【００５５】
任意の反応中間体および式（Ｉ）の化合物における特定の置換基は、当業者に知られている慣用法により他の置換基に変換されてもよい。変換されてもよい置換基の例は、１つのＲｘ基からもう１つ別のＲｘ基；およびＡ基上の１つの置換基からＡ基上のもう１つ別の置換基を含む。かかる変換の例は、アミノ基を得るためのニトロ基の還元；アミノ基のアルキル化およびアミド化；エステルの加水分解、ヒドロキシ基およびアミノ基のアルキル化；およびカルボン酸のアミド化およびエステル化を含む。かかる変換は、当業者によく知られており、例えば、Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、第２版、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ＩＳＢＮ  ０−４７１−１９０３１−４に記載されている。
【００５６】
例えば、Ｒｘがｐ−メトキシベンジルである場合、例えば、ＨＣｌ／ジオキサンなどの酸を用いるか、またはナトリウムメタンチオレートを用いて、エーテルを開裂させて、フェノールまたはピリジノールを得る。Ｒｘがメチルである場合、例えばナトリウムメタンチオレートを用いてエーテルを開裂させて、フェノールを得る。ピリジノールを得るためのエーテルの開裂は、例えば、トリフルオロ酢酸の存在下で行われる。もう１つ別のＲｘ基、例えば置換ベンジル基への変換は、フェノールまたはピリジノールを適当な置換臭化ベンジルと反応させることにより行ってもよい。当業者らは、保護基Ｐから別の保護基Ｐへの変換が、用いられる反応条件下で生じてもよいことを理解するであろう。Ｒｘがベンジルである場合、フェノールまたはピリジノールを得るためのエーテルの開裂は、知られている方法に従った水素添加、例えば、Ｈ２−Ｐｄ／ＣまたはＮＨ４ＣＯ２Ｈ−Ｐｄ／Ｃにより行われてもよい。次いで、得られたフェノールまたはピリジノールは前記のようにもう１つ別のＲｘ基に変換され得る。
【００５７】
前記した幾つかの手順の間に、特定の反応性置換基を保護する必要があってもよいことは当業者には理解されよう。当業者らは保護基が必要である場合を認識するであろう。標準的な保護および脱保護技法、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  Ｔ．Ｗ．‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｗｉｌｅｙ（１９８１）に記載のものが用いられ得る。例えば、カルボン酸基はエステルとして保護され得る。かかる基の脱保護は、当該分野において知られている慣用法を用いて行われる。保護基は慣用的な手段により相互変換されてもよいことは理解されよう。
【００５８】
式（ＶＩ）：
【化１１】
2007509039.tif 000013
［式中、Ｌ１、Ｌ２は前記定義のとおりであり、かつＲ８およびＲ９は式（Ｉ）の化合物について前記定義のとおりである］
のシクロペンテン中間体は市販されているか、または知られている方法により容易に調製されてもよい。
【００５９】
式（ＩＩＩ）：
【化１２】
2007509039.tif 000014
［式中、Ｌ４は前記定義のとおりであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｚ、ＢおよびＲｘは式（Ｉ）の化合物について前記定義のとおりである］
の化合物は市販されているか、または当業者に知られている方法により、例えば適当な市販のピリジノール、アニソールまたはフェノールから、実施例に記載するような方法を用いて容易に調製されてもよい。
【００６０】
式（Ｖ）：
【化１３】
2007509039.tif 000015
［式中、Ｌ３およびＰは前記定義のとおりであり、かつＲ１およびＡは式（Ｉ）の化合物について前記定義のとおりである］
の化合物は市販されているか、または、例えば、適当なハロ安息香酸エステルから、知られている方法に従って、例えば実施例に記載するような方法を用いて容易に調製されてもよい。
【００６１】
本発明は、全ての幾何形態、互変異性形態、および光学形態ならびにそれらの混合物（例えばラセミ混合物）を含む、式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体の全ての異性体を包含することが理解されるはずである。式（Ｉ）の化合物中にさらなるキラル中心が存在する場合、本発明はそれらの混合物を含む全ての可能なジアステレオ異性体をその範囲内に含む。異なる異性体は、慣用法により互いに分離または分割されてもよく、或いは慣用的な合成法または立体特異的もしくは不斉合成により、任意の特定の異性体を得てもよい。
【００６２】
本発明の化合物はＥＰ１受容体に結合し、故に、ＥＰ１受容体でのＰＧＥ２の作用により介される状態の処置に有用であると考えられる。
【００６３】
ＥＰ１受容体でのＰＧＥ２の作用により介される状態は、疼痛；熱；炎症；免疫障害；血小板機能異常症；性的不能または勃起不全；骨疾患；非ステロイド系抗炎症剤の血流学的副作用；心血管障害；神経変性疾患および神経変性；外傷後神経変性；耳鳴；依存症を誘導する薬剤への依存症；Ｉ型糖尿病の合併症；および腎不全を含む。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物は鎮痛剤として有用であると考えられる。従ってこれらは疼痛の処置または予防に有用であると考えられる。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物は、急性痛、慢性痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌に伴う疼痛および線維筋痛、偏頭痛に伴う疼痛、緊張性頭痛および群発頭痛、および機能性腸障害に伴う疼痛、非心臓性胸痛および非潰瘍性消化不良を処置するための鎮痛剤として有用であると考えられる。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物は、疾患変異性および関節構造保存を含む慢性関節痛（例えば、関節リウマチ、骨関節症、リウマチ性脊髄炎、痛風および若年性関節炎）；骨格筋痛；下背部痛および頸痛；捻挫および挫傷；神経因性疼痛；交感神経依存性疼痛；筋痛；癌に伴う疼痛および線維筋痛；偏頭痛に伴う疼痛；インフルエンザまたは他のウイルス性感染症、例えば一般的な風邪に伴う疼痛；リウマチ熱；機能性腸障害、例えば非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群に伴う疼痛；心筋虚血に関連する疼痛；術後疼痛；頭痛；歯痛；および月経困難症の処置において有用であると考えられる。本発明の化合物は内臓痛の処置においても有用である。
【００６７】
本発明の化合物は、神経因性疼痛の処置において特に有用であると考えられる。神経因性疼痛症候群は、ニューロン損傷後に発症し得、そして生じた疼痛は数ヶ月または数年間、さらにはもとの傷害が治癒した後までも持続するかもしれない。ニューロン損傷は、末梢神経、背根、脊髄または脳の特定領域において起こり得る。伝統的に、神経因性疼痛症候群は疾患またはこれを誘発する事象に従って分類される。神経因性症候群は：糖尿病性神経障害；坐骨神経痛；非特異性下背部痛；多発性硬化症痛；線維筋痛；ＨＩＶ関連神経障害；ヘルペス後神経痛；三叉神経痛；および物理的外傷、切断、癌、毒素または慢性炎症状態から生じる疼痛を含む。これらの状態は処置が困難であり、幾つかの医薬が限定的な効力を有することが知られているが、完全な疼痛の制御はほとんど達成されない。神経因性疼痛の徴候は雑多であり、多くの場合、自発的な電撃痛および切痛または継続痛、灼熱痛として記載される。加えて、通常の無痛覚、例えば「ピン・アンド・ニードル」（錯感覚および異常錯感覚）、接触に対する感受性亢進（知覚過敏）、無害な刺激後の痛覚（動的、静的または熱的異痛）、有害な刺激に対する感受性亢進（熱、寒冷、機械的知覚過敏）、刺激を除去した後の継続する疼痛（痛覚過敏）または特異的な感覚経路における欠如または欠損（痛覚鈍麻）に関連する疼痛もある。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物は熱の治療にも有用であると考えられる。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物は、炎症の処置、例えば、皮膚状態（例えば、日焼け、熱傷、湿疹、皮膚炎、乾癬）；眼病、例えば、緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎および眼組織への急性損傷（例えば、結膜炎）；肺障害（例えば、喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、愛鳩家病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））；胃腸管障害（例えば、アフタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、痘瘡状胃炎、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胃腸逆流性疾患）；臓器移植；炎症を伴う他の状態、例えば、血管疾患、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性紅斑性狼瘡、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎およびシェーグレン症候群の処置においても有用であると考えられる。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物は、免疫疾患、例えば、自己免疫疾患、免疫不全疾患または臓器移植の処置においても有用であると考えられる。式（Ｉ）の化合物はＨＩＶ感染症の潜伏期の増大にも有効である。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物は、血小板機能異常に関連する疾患（例えば、閉塞性血管障害）の処置においても有用であると考えられる。
式（Ｉ）の化合物は利尿作用を有する医薬の調製にも有用であると考えられる。
式（Ｉ）の化合物は性的不能または勃起不全においても有用であると考えられる。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物は、異常な骨代謝または吸着により特徴づけられる骨疾患、例えば、骨粗鬆症（特に、閉経後骨粗鬆症）、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、パジェット骨疾患、骨軟化、骨転移を伴うまたは伴わない悪性の高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、骨関節炎、骨痛、骨減少症、癌性悪液質、結石症、結石症（特に尿石症）、固形癌、痛風および強直性脊椎炎、腱炎および滑液包炎の処置においても有用であると考えられる。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物は、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤の血流学的な副作用を軽減するためにも有用であると考えられる。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物は、心血管疾患、例えば、高血圧または心筋虚血；機能性または器質性静脈不全；静脈瘤療法；痔核；および動脈圧の著しい降下を伴うショック状態（例えば、敗血症ショック）の処置においても有用であると考えられる。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物は、神経変性疾患および神経変性、例えば痴呆、特に退行性痴呆（老年痴呆、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルト・ヤコブ病、ＡＬＳ、運動ニューロン障害を含む）；血管性痴呆（多発性梗塞性痴呆を含む）；ならびに頭蓋内空間を占める病巣に関連する痴呆；外傷；感染および関連する状態（ＨＩＶ感染症を含む）；代謝；毒素；無酸素症およびビタミン欠乏症；および加齢に伴う軽度認識障害、特に加齢関連記憶障害の処置においても有用であると考えられる。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物は、神経防護作用の処置および脳卒中、心停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷などの外傷後の神経変性の処置においても有用であると考えられる。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物は耳鳴りの処置においても有用であると考えられる。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物は、依存症を誘導する剤に対する依存性の予防または軽減、あるいは耐性または逆耐性の予防または軽減においても有用であると考えられる。依存症を誘導する剤の例は、オピオイド（例えばモルヒネ）、ＣＮＳ抑制剤（例えば、エタノール）、神経興奮剤（例えば、コカイン）およびニコチンを含む。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物は、１型糖尿病の合併症（例えば、糖尿病性細小血管障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、黄斑変性、緑内障）、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、ブドウ膜炎、川崎病およびサルコイドーシスの合併症の処置において有用である。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物は、腎不全（腎炎、特に増殖性糸球体腎炎、腎炎症候群）、肝機能障害（肝炎、硬変）、胃腸機能不全（下痢）および結腸癌の処置においても有用であると考えられる。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体は、過活動膀胱および急迫性尿失禁の処置においても有用であると考えられる。
【００８２】
処置についての言及は、特に明記しない限り、確立された徴候の処置および予防的処置の両方を包含すると理解すべきである。
【００８３】
本発明のさらにもう一つの態様に従って、本発明者らはヒトまたは獣医学上において用いられるための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００８４】
本発明のさらにもう一つの態様に従って、本発明者らは、ＥＰ１受容体でのＰＧＥ２の作用により介される状態の処置において用いられるための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００８５】
本発明のさらにもう一つの態様に従って、本発明者らは、ＥＰ１受容体でのＰＧＥ２の作用により介される状態にかかっているヒトまたは動物対象を処置する方法であって、該対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含んでなる方法を提供する。
【００８６】
本発明のさらにもう一つの態様に従って、本発明者らは、疼痛または炎症性、免疫性、骨性、神経変性もしくは腎疾患にかかっているヒトまたは動物対象の処置方法であって、該対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含んでなる方法を提供する。
【００８７】
本発明のさらにもう一つの態様に従って、本発明者らは、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛にかかっているヒトまたは動物対象の処置方法であって、該対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含んでなる方法を提供する。
【００８８】
本発明のもう一つ別の態様に従って、本発明者らは、ＥＰ１受容体でのＰＧＥ２の作用により介される状態を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００８９】
本発明のもう一つ別の態様に従って、本発明者らは、疼痛または炎症性、免疫性、骨性、神経変性または腎疾患を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００９０】
本発明のもう一つ別の態様に従って、本発明者らは、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛などの状態を処置または予防するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体は、医薬組成物の形態において都合良く投与される。かかる組成物は使用のために、１またはそれ以上の生理学的に許容される担体または賦形剤との混合物として慣用的な様式で都合良く提供されてもよい。
【００９２】
故に、本発明のもう一つ別の態様において、本発明者らは、ヒトまたは獣医学上における使用に適する用いられる式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む医薬組成物を提供する。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体は、任意の適当な様式にて投与のために処方されてもよい。これらは、吸入による投与または経口、局所、経皮もしくは非経口投与のために処方されてもよい。医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体の放出制御をもたらし得る形態であってよい。
【００９４】
経口投与のために、医薬組成物は、許容される賦形剤と一緒に慣用的な手段により調製された、例えば、錠剤（舌下錠を含む）、カプセル剤、散剤、溶液、シロップまたは懸濁液の形態をとってもよい。
【００９５】
経皮投与のために、医薬組成物は経皮用パッチ、例えば、経皮用イオン注入式パッチの形態にて提供されてもよい。
【００９６】
非経口投与のために、医薬組成物は、注射または連続注入（例えば、静脈内、血管内または皮下）として投与されてもよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのごとき形態をとってもよく、そして処方用の剤、例えば、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤を含有してもよい。注入による投与のために、これらは、好ましくは保存剤が添加された、単位投与形態または複数回投与形態であってもよい。あるいは非経口投与のために、活性成分は適当なビヒクルで復元される粉末形態であってよい。
【００９７】
本発明の化合物はデポー調製物として処方されてもよい。このような長時間作用する処方は、埋込（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射により投与されてもよい。故に、例えば、本発明の化合物は、適当なポリマーもしくは疎水性物質（例えば、許容される油中エマルジョンとして）またはイオン交換樹脂、または難溶性誘導体、例えば難溶性塩と一緒に処方されてもよい。
【００９８】
本発明において用いるためのＥＰ１受容体化合物は、他の治療剤、例えば、ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブまたはＣＯＸ−１８９；５−リポキシゲナーゼ阻害剤；ＮＳＡＩＤ’ｓ、例えば、ジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトンまたはイブプロフェン；ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；ＤＭＡＲＤ’ｓ、例えばメトトレキサート；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ナトリウムチャンネルブロッカー、例えば、ラモトリジン；ＮＭＤＡ受容体モジュレーター、例えば、グリシン受容体アンタゴニスト；ガバペンチンおよび関連する化合物；三環式抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン；ニューロン安定化抗てんかん薬；モノアミン作用性取り込み阻害剤、例えば、ベンラファキシン；オピオイド鎮痛薬；局所麻酔薬；５ＨＴ１アゴニスト、例えば、トリプタン、例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタンまたはリザトリプタン；ニコチン性アセチルコリン（ｎＡＣｈ）受容体モジュレーター；グルタメート受容体モジュレーター、例えば、ＮＲ２Ｂサブタイプのモジュレーター；ＥＰ４受容体リガンド；ＥＰ２受容体リガンド；ＥＰ３受容体リガンド；ＥＰ４アンタゴニスト；ＥＰ２アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニスト；カンナバノイド受容体リガンド；ブラジキニン受容体リガンドおよびバニロイド受容体リガンドと組み合わせて用いられてもよい。化合物が他の治療剤と組み合わせて用いられる場合、化合物は任意の都合良い経路により連続的または同時のいずれかで投与されてもよい。
【００９９】
さらなるＣＯＸ−２阻害剤は、米国特許第５，４７４，９９５号、米国特許第５，６３３，２７２号；米国特許第５，４６６，８２３号、米国特許第６，３１０，０９９号および米国特許第６，２９１，５２３号；およびＷＯ  ９６／２５４０５、ＷＯ  ９７／３８９８６、ＷＯ  ９８／０３４８４、ＷＯ  ９７／１４６９１、ＷＯ  ９９／１２９３０、ＷＯ  ００／２６２１６、ＷＯ  ００／５２００８、ＷＯ  ００／３８３１１、ＷＯ  ０１／５８８８１およびＷＯ  ０２／１８３７４に開示されている。
【０１００】
故に、本発明は、さらにもう一つの態様において、さらなる一または複数の治療剤と一緒に式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む組み合わせを提供する。
【０１０１】
前記の組み合わせは、医薬処方の形態にて使用のために都合良く提供されてもよく、それ故に、医薬上許容される担体または賦形剤と一緒に前記定義の組み合わせを含む医薬処方は、本発明のさらに別の態様を構成する。かかる組み合わせの個別要素は、別個または組み合わせた医薬処方において、連続的または同時のいずれかで投与されてもよい。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体が、同じ疾患状態に対して有効な第二の治療剤と組み合わせて用いられる場合、各化合物の用量は化合物が単独で用いられる場合と異なり得る。適当な用量は当業者により容易に理解されるであろう。
【０１０３】
ヒトを処置するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の提案される一日用量は、一日につき体重１ｋｇあたり０．０１〜３０ｍｇ、さらに詳細には、０．１〜１０ｍｇであり、これは単一または分割された用量として、例えば一日につき１ないし４回投与されてもよい。成人についての用量範囲は、一般に、８ないし２０００ｍｇ／日、例えば、２０ないし１０００ｍｇ／日、好ましくは３５ないし２００ｍｇ／日である。
【０１０４】
宿主、特にヒト患者に投与される式（Ｉ）の化合物の正確な量は、担当の医師の責任であろう。しかしながら、用いられる用量は、患者の年齢および性別、処置される正確な状態およびその重篤度ならびに投与経路を含む多数の因子に依存するだろう。
【０１０５】
本発明に従って投与された場合、本発明の化合物に関して許容できない毒性は予想されない。
【０１０６】
本明細書において引用した特許および特許出願を含むがこれらに限定されない全ての刊行物は、出典明示により、その全てを本明細書の一部となす。
【０１０７】
以下の実施例は、本発明の薬理学的に有効な化合物の調製法を説明するが、これらに限定されない。
【０１０８】
（実施例）
省略形
Ｂｎ（ベンジル）、Ｂｕ、Ｐｒ、Ｍｅ、Ｅｔ（ブチル、プロピル、メチル、エチル）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＭＥ（エチレングリコールジメチルエーテル）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）、ＭＤＡＰ（質量特異的自動精製）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＮＭＲ（核磁気共鳴（スペクトル）、Ｐｈ（フェニル）、ｐＴＳＡ（パラ−トルエンスルホン酸）、ＳＰＥ（固相抽出法）、ＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフルオリド）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍ、ｂｒ（一重線、二重線、三重線、四重線、多重線、ブロード）
【０１０９】
ＬＣＭＳ
・カラム：３．３ｃｍ×４．６ｍｍ  ＩＤ、３ｕｍ  ＡＢＺ＋ＰＬＵＳ
・流速：３ｍｌ／分
・注入量：５μｌ
・温度：室温
・ＵＶ検出範囲：２１５ないし３３０ｎｍ
・
【０１１０】
溶媒：    Ａ：  ０．１％  ギ酸＋１０ｍＭ  酢酸アンモニウム
Ｂ：  ９５％  アセトニトリル＋０．０５％  ギ酸
【０１１１】
勾配：          時間            Ａ％          Ｂ％
０．００          １００        ０
０．７０          １００        ０
４．２０          ０            １００
５．３０          ０            １００
５．５０          １００        ０
【０１１２】
質量特異的自動精製
ハードウェア：
Ｗａｔｅｒｓ  ６００  勾配ポンプ
Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７  インジェクト／コレクター
Ｗａｔｅｒｓ  リージェントマネジャー
Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＭＤ質量分析計
Ｇｉｌｓｏｎ  Ａｓｐｅｃ−廃棄物コレクター
Ｇｉｌｓｏｎ  １１５フラクション後ＵＶ検出器
【０１１３】
ソフトウェア：
Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｍａｓｓｌｙｎｘ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．０
カラム：
典型的に、用いるカラムは、内径２０ｍｍ×長さ１００ｍｍの寸法であるＳｕｐｅｌｃｏ  ＬＣＡＢＺ＋＋カラムである。固相の粒子径は５μｍである。
溶媒：
Ａ：水性溶媒＝水＋０．１％  ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝ＭｅＣＮ：水  ９５：５＋０．０５％  ギ酸
構成溶媒＝ＭｅＯＨ：水  ８０：２０＋５０ｍＭ  酢酸アンモニウム
ニードルリンス溶媒＝ＭｅＯＨ：水：ＤＭＳＯ  ８０：１０：１０
【０１１４】
用いる方法は、目的の化合物の分析保持時間に依存する。１０分の勾配、続く５分のカラムフラッシュを含む１５分のランタイムおよび再平衡工程。
ＭＤＰ  １．５−２．２＝０−３０％  Ｂ
ＭＤＰ  ２．０−２．８＝５−３０％  Ｂ
ＭＤＰ  ２．５−３．０＝１５−５５％  Ｂ
ＭＤＰ  ２．８−４．０＝３０−８０％  Ｂ
ＭＤＰ  ３．８−５．５＝５０−９０％  Ｂ
流速：
流速  ２０ｍｌ／分
【０１１５】
中間体の調製
１−［（フェニルメチル）オキシ］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン
アセトン（２００ｍｌ）中の４−（トリフルオロメチル）フェノール（８．５５ｇ，５２．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、ベンジルブロミド（９．８７ｇ，６．８６ｍｌ，５８．０５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０．９４ｇ，７９．１６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を攪拌し、窒素下で３時間加熱還流した。冷却後、ジエチルエーテル（４００ｍｌ）および水（４００ｍｌ）を加え、水相をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で再度抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空除去し、標記化合物を白色固体として得た（１２．７１ｇ，９５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ５．１１（２Ｈ，ｓ），７．０３（２Ｈ，ｄ），７．３４−７．４４（５Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｄ）．
【０１１６】
２−ヨード−１−［（フェニルメチル）オキシ］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン
アセトニトリル（３００ｍｌ）中の１−［（フェニルメチル）オキシ］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１２．７１ｇ，５０．４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で攪拌し、１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロホウ酸塩）（１７．７５ｇ，５０．４ｍｍｏｌ）およびヨウ素（６．４ｇ，２５．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で８８時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、残渣を酢酸エチル（４００ｍｌ）および水（４００ｍｌ）の間で分けた。有機相を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、オレンジ色油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，５％  酢酸エチル：イソヘキサン）により精製し、標記化合物をオレンジ色油状物として得た（１５．０７ｇ，７９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ５．２１（２Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄＪ），７．３２−７．５５（６Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ）．
【０１１７】
１−クロロ−５−ヨード−２−メチル−４−（メチルオキシ）ベンゼン
乾燥アセトニトリル（１００ｍｌ）中の１−クロロ−５−ヨード−２−メチル−４−（メチルオキシ）ベンゼン（５．０ｇ，３２ｍｍｏｌ）、１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロホウ酸塩）（１１．３ｇ，３２ｍｍｏｌ）およびヨウ素（４．０６ｇ，１６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で６時間攪拌した。溶媒を＜３０℃で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）の間で分けた。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、標記化合物を黄色ガム（９．０ｇ）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ２．３１（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ）．
【０１１８】
４，５−ジクロロ−２−ヨードフェニルメチルエーテル
標記化合物を、４，５−ジクロロフェニルメチルエーテルを用いて、１−クロロ−５−ヨード−２−メチル−４−（メチルオキシ）ベンゼンと同様の方法で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ３．８７（３Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ）．
【０１１９】
５−ヨード−２−メチル安息香酸エチル
トルエン（２０ｍｌ）中の５−アミノ−２−メチル安息香酸エチルエステル（５００ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）およびヨウ素（４２５ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、亜硝酸ｔ−ブチル（３０３ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で１時間、次いで、室温で７２時間攪拌した。反応混合物を１０％の水性チオ硫酸ナトリウム（２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー［シリカ，イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ，９：１］により、５−ヨード−２−メチル安息香酸エチルを褐色油状物として得た（５１０ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．３９（３Ｈ，ｔ），２．５３（３Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｑ），６．９７（１Ｈ，ｄ），７．３７（１Ｈ，ｄ），８．２０（１Ｈ，ｓ）．
【０１２０】
２−フルオロ−５−ヨード安息香酸エチル
２−フルオロ−５−アミノ安息香酸エチル（６．５ｇ，３５．４８ｍｍｏｌ）を５Ｎの塩酸（６０ｍｌ）中で攪拌し、０℃に冷却した。水（５ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（２．７ｇ，３９．０３ｍｍｏｌ）を０−５℃で加えた。得られた混合物を水（５０ｍｌ）中のヨウ化カリウム（７．０７ｇ，４２．５８ｍｍｏｌ）の溶液へ５分間にわたって加えた。反応物を室温で１時間攪拌し、次いで、ジエチルエーテルで抽出した。有機溶液を水および５％のチオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで、５％の酢酸エチル／イソヘキサンで溶離することにより精製し、標記化合物を無色油状物として得た（７．８ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．４０（３Ｈ，ｔ），４．３９（２Ｈ，ｑ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ），７．７９（１Ｈ，ｔｄ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ）．
【０１２１】
３−フルオロ−５−ニトロ安息香酸エチル
５−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（４．８ｇ，２５．９２ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）中に溶解し、硫酸（０．５ｍｌ）を慎重に加えた。混合物を１６時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に溶解し、水、５％の炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで、１０％の酢酸エチル／イソヘキサンで溶離することにより精製し、標記化合物を黄色油状物として得た（２．０４ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．４４（３Ｈ，ｔ），４．４６（２Ｈ，ｑ），８．０７−８．１４（２Ｈ，ｍ），８．６９（１Ｈ，ｓ）．
【０１２２】
３−アミノ−５−フルオロ安息香酸エチル
３−フルオロ−５−ニトロ安息香酸エチル（５．０ｇ，２３．４６ｍｍｏｌ）をエタノール（１５０ｍｌ）中に溶解し、塩化スズ（ＩＩ）（４４．２４ｇ，０．２３４ｍｏｌ）を攪拌しながら少しずつ加えた。混合物を８０℃で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび２Ｍの水酸化ナトリウム溶液の間で分けた。得られた粘着性の混合物を珪藻土床から少しずつ濾過し、酢酸エチルで何度も洗浄した。有機相を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、標記化合物をクリーム色固体として得た（３．９８ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．３８（３Ｈ，ｔ），３．９４（２Ｈ，ｂｒｓ），４．３５（２Ｈ，ｑ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ），７．１４（１Ｈ，ｄ）．
【０１２３】
３−フルオロ−５−ヨード安息香酸エチル
３−フルオロ−５−アミノ安息香酸エチル（３．９８ｇ，２１．７３ｍｍｏｌ）を５Ｎの塩酸（４５ｍｌ）中で攪拌し、０℃に冷却した。水（２ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（１．６５ｇ，２３．９１ｍｍｏｌ）を０−５℃で加えた。得られた混合物を水（３０ｍｌ）中のヨウ化カリウム（４．３３ｇ，２６．０９ｍｍｏｌ）の溶液へ２０分にわたって滴下して加えた。反応物を室温で１時間攪拌し、次いで、ジエチルエーテル（×２）で抽出した。有機溶液を水および５％のチオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、標記化合物をオレンジ色油状物（５．０ｇ）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．４０（３Ｈ，ｔ），４．３９（２Ｈ，ｑ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ），７．６９（１Ｈ，ｔｄ），８．１７（１Ｈ，ｓ）．
【０１２４】
３−アミノ−５−ニトロ安息香酸エチル
３−アミノ−５−ニトロ安息香酸（１０．０ｇ，５４．９ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍｌ）中に溶解し、濃硫酸（５ｍｌ）で処理した。混合物を一晩加熱還流した。冷却後、エタノールを真空除去し、残渣をジエチルエーテル中に溶解した。溶液を飽和水性炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、相を分けた。水相をジエチルエーテル（×３）でさらに抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、エステル（６．５ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：  １．４１（３Ｈ，ｔ），４．１５（２Ｈ，ｂｒｓ），４．４０（２Ｈ，ｑ），７．６０−７．６８（２Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｓ）．
【０１２５】
３−ヨード−５−ニトロ安息香酸エチル
３−アミノ−５−ニトロ安息香酸エチル（６．５ｇ，３０．９ｍｍｏｌ）を５Ｍの水性ＨＣｌ（５０ｍｌ）中に懸濁し、０℃に冷却し、水（４ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（２．３４ｇ，３３．９ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。得られたジアゾニウム塩の溶液を水（４０ｍｌ）中のヨウ化カリウム（６．１６ｇ，３７．１ｍｍｏｌ）の溶液へ徐々に加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。混合物をジエチルエーテルで抽出し、抽出物を水およびチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離，１０−２０％  酢酸エチル／シクロヘキサン）により精製し、標記化合物（５．４６ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．４４（３Ｈ，ｔ），４．４６（２Ｈ，ｑ），８．６８（１Ｈ，ｔ），８．７３（１Ｈ，ｔ），８．８１（１Ｈ，ｔ）．
【０１２６】
３−アミノ−５−ヨード安息香酸エチル
３−ヨード−５−ニトロ安息香酸エチル（４．４５ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）をエタノール中に溶解させ、塩化スズ（ＩＩ）（２７ｇ，１４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間加熱還流した。冷却後、反応物を真空濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液の間で分け、水相を酢酸エチルでさらに抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、標記化合物を黄色油状物として得、これを徐々に結晶化させた（３．５６ｇ）。ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．２３分［ＭＨ＋］２９２．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．３８（３Ｈ，ｔ），３．８０（２Ｈ，ｂｒｓ），４．４５（２Ｈ，ｑ），７．２０（１Ｈ，ｔ），７．３０（１Ｈ，ｔ），７．７４（１Ｈ，ｔ）．
【０１２７】
３−ブロモ−５−クロロ−２（１Ｈ）−ピリジノン
５−クロロ−２−ピリジノール（５．１８ｇ，４０ｍｍｏｌ）を氷酢酸（５０ｍｌ）中に溶解し、臭素（７．５１ｇ，２．４１ｍｌ，４７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で４８時間攪拌した。酢酸エチルおよび水を加え、有機相を水（×３）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、淡黄褐色固体を濾過し、乾燥した（５．５９ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ７．５２（１Ｈ，ｄ），７．８７（１Ｈ，ｄ）．
【０１２８】
３−ブロモ−５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］ピリジン
３−ブロモ−５−クロロ−２−ピリジノール（７．０ｇ，３３．６ｍｍｏｌ）をトルエン（１６０ｍｌ）中で攪拌し、炭酸銀（１０．２３ｇ，３６．９ｍｍｏｌ）、つづいて、ベンジルブロミド（６．３２ｇ，４．３９ｍｌ，３６．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間加熱還流した。冷却後、混合物を濾過し、水（×２）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をイソヘキサンでトリチュレートし、淡黄色固体を濾過し、乾燥した（８．３６ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ５．４３（２Ｈ，ｓ），７．３２−７．４８（５Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ），８．０４（１Ｈ，ｄ）．
【０１２９】
５−クロロ−３−ヨード−２−［（フェニルメチル）オキシ］ピリジン
５−クロロ−３−ヨード−２（１Ｈ）−ピリジノン（６．６９ｇ，２６．１８ｍｍｏｌ）をトルエン（１２５ｍｌ）中に溶解し、炭酸銀（７．９７ｇ，２８．８ｍｍｏｌ）、つづいて、ベンジルブロミド（３．４３ｍｌ，２８．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌し、２時間加熱還流した。混合物を冷却し、珪藻土パッドから濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、ジエチルエーテルをわずかに含むイソヘキサンでトリチュレートし、標記化合物を濾過し、真空乾燥した（６．８ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．４１（２Ｈ，ｓ），７．３２−７．４９（５Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ），８．０６（１Ｈ，ｄ）．
【０１３０】
３−ヨード−２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン
標記化合物を、３−ヨード−５−（トリフルオロメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノンを用いて、５−クロロ−３−ヨード−２−［（フェニルメチル）オキシ］ピリジンと同様の方法で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ５．４９（２Ｈ，ｓ），７．３３−７．５０（５Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｄ），８．３９（１Ｈ，ｄ）．
【０１３１】
３−ブロモ−５−フルオロ安息香酸エチル
３−ブロモ−５−フルオロ安息香酸（例えば、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ）（６．０ｇ，２２．８ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）中に溶解し、濃硫酸（２．５ｍｌ）で処理した。混合物を一晩加熱還流した。冷却後、エタノールを真空除去し、残渣をジエチルエーテル中に溶解した。溶液を飽和水性炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、相を分けた。水相をジエチルエーテル（×３）でさらに抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、エステルを得た（６．１７ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．４１（３Ｈ，ｔ），４．４０（２Ｈ，ｑ），７．４４（１Ｈ，ｄｔ），７．６８（１Ｈ，ｄｄｄ），７．９９（１Ｈ，ｓ）．
【０１３２】
３−アミノ−５−ニトロ安息香酸エチル
３−アミノ−５−ニトロ安息香酸（例えば、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）（１０．０ｇ，５４．９ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍｌ）中に溶解し、濃硫酸（５ｍｌ）で処理した。混合物を一晩加熱還流した。冷却後、エタノールを真空除去し、残渣をジエチルエーテル中に溶解した。溶液を飽和水性炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、相を分けた。水相をジエチルエーテル（×３）でさらに抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して、エステル（６．５ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．４１（３Ｈ，ｔ），４．１５（２Ｈ，ｂｒｓ），４．４０（２Ｈ，ｑ），７．６０−７．６８（２Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｓ）．
【０１３３】
３−ヨード−５−ニトロ安息香酸エチル
３−アミノ−５−ニトロ安息香酸エチル（６．５ｇ，３０．９ｍｍｏｌ）を５Ｍの水性ＨＣｌ（５０ｍｌ）中に懸濁させ、０℃に冷却し、水性亜硝酸ナトリウム（４ｍｌの水中、２．３４ｇ  ３３．９ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。得られたジアゾニウム塩の溶液を水（４０ｍｌ）中のヨウ化カリウム（６．１６ｇ，３７．１ｍｍｏｌ）の溶液に徐々に加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。混合物をジエチルエーテルで抽出し、抽出物を水、チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離，１０−２０％  酢酸エチル／シクロヘキサン）により精製し、標記化合物（５．４６ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．４４（３Ｈ，ｔ），４．４６（２Ｈ，ｑ），８．６８（１Ｈ，ｔ），８．７３（１Ｈ，ｔ），８．８１（１Ｈ，ｔ）．
【０１３４】
３−アミノ−５−ヨード安息香酸エチル
３−ヨード−５−ニトロ安息香酸エチル（４．４５ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）をエタノール中に溶解し、塩化スズ（ＩＩ）（２７ｇ，１４６ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣ／ＭＳ分析により反応の完了が示されるまで、混合物を２時間加熱還流した。冷却後、反応物を真空濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液の間で分け、水相を酢酸エチルでさらに抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、標記化合物を黄色油状物として得、これを徐々に結晶化させた（３．５６ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．３８（３Ｈ，ｔ），３．８０（２Ｈ，ｂｒｓ），４．４５（２Ｈ，ｑ），７．２０（１Ｈ，ｔ），７．３０（１Ｈ，ｔ），７．７４（１Ｈ，ｔ）．ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．２３分  ［ＭＨ＋］２９２．
【０１３５】
３，６−ジクロロ−２−ピリジンカルボン酸エチル
３，６−ジクロロ−２−ピリジンカルボン酸（５３０ｍｇ，２．７６ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）および硫酸（０．２５ｍｌ）の混合物中に溶解し、２時間還流し、次いで、室温で３日間放置した。得られた溶液を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル／水中に溶解し、炭酸カリウムで塩基性化した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させて、無色油状物（６０２ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  ｔ＝２．５６，［ＭＨ＋］２２０．３
【０１３６】
エチル３−メチル−２−ピリジンカルボン酸１−オキシド
ジクロロメタン（２００ｍｌ）中の３−メチル−２−ピリジンカルボン酸エチル（１２．１ｇ，７３ｍｍｏｌ）および３−クロロペル安息香酸（２８ｇ，５０−５５％，８０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間放置し、次いで、チオ硫酸ナトリウム溶液および炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機溶液を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させて、淡色油状物（１２．２ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝１．３９，［ＭＨ＋］１８２．３
【０１３７】
６−クロロ−３−メチル−２−ピリジンカルボン酸エチル
水浴で冷却しながら、エチル３−メチル−２−ピリジンカルボン酸１−オキシド（１２．１ｇ，６６．８５ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（５０ｍｌ）へ加え、得られた混合物を３０分間攪拌し、蒸発して乾燥した。残渣をジエチルエーテル／水中に溶解し、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した。有機相を分け、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発して、シリカ上のクロマトグラフィーで、酢酸エチル／イソヘキサン（１：９）で溶離することにより精製し、無色油状物（２．４ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝２．５２，［ＭＨ＋］２００．３，２０２．３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．４３（３Ｈ，ｔ），２．５４（３Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｑ），７．３５（１Ｈ，ｄ），７．５７（１Ｈ，ｄ）．
【０１３８】
５−クロロ−２−エチル−３−ピリジンカルボン酸メチル
カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１７６ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３３ｍｌ）中の３−オキソペンタン酸メチル（１．３０ｇ，１０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ徐々に加え、４５分間攪拌し、その後、２−クロロ−１，３−ビス（ジメチルアミノ）トリメチニウムヘキサフルオロリン酸塩（４．６ｇ，１５．００ｍｍｏｌ）および１，４−ジアザビシクロ（２．２．２）オクタン（１．１２ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、４５℃で３時間攪拌した。酢酸アンモニウム（１．５４ｇ，２０ｍｍｏｌｓ）を加え、反応混合物を６時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルおよび水で希釈した。エーテル相を分け、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて乾燥し、標記化合物を黄色油状物として得た。１．２４ｇ，６２％．ＬＣ／ＭＳ：  Ｒｔ＝２．６５分，［Ｍ＋Ｈ］２００．
【０１３９】
５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボン酸メチル
（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中の２Ｍ溶液，５ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボン酸（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，３２７−３３０）（２．０５ｇ，７．５９ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。得られた溶液を蒸発させて乾燥し、残渣をシリカ上のクロマトグラフィーで、酢酸エチル／イソヘキサン（１：１９）で溶離することにより精製し、９５０ｍｇの淡色油状物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ３．８４（３Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄ），８．７１（１Ｈ，ｄ）．
【０１４０】
６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンカルボン酸エチル
６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンカルボン酸（５ｇ，２２．１６ｍｍｏｌ）、硫酸（５ｍｌ）およびエタノール（８０ｍｌ）の混合物を攪拌し、１４時間還流し、次いで、冷却して、蒸発させた。残渣をエーテル／水中に溶解し、水性アンモニアで塩基性化した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させて、標記化合物を無色油状物（４．８８ｇ）として得た。
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］２５４．３，２５６．４，Ｒｔ＝２．９８分
【０１４１】
（２−ブロモ−１−シクロペンテン−１−イル）ボロン酸
１，２−ジブロモシクロペンテン（１０．１ｇ，０．０４４ｍｏｌ）を１００ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解し、−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液；２８ｍＬ，０．０４４ｍｏｌ）を窒素下で２０分にわたって滴下して加えた。混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、次いで、ホウ酸トリイソプロピル（２０．８ｍＬ，０．０８９ｍｏｌ）を滴下して加えた。次いで、冷浴を除き、反応混合物を室温に到達させた。次いで、反応混合物を１ＭのＨＣｌ（４０ｍＬ）でクエンチし、室温で１５分間勢いよく攪拌した。有機相を分け、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をジクロロメタンでトリチュレートし、標記化合物を白色固体（２．２ｇ，２６％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．９２−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．７８（２Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｓ）．
【０１４２】
［２−（メチルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸
２−ブロモ−１−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２０ｇ，７８ｍｍｏｌ）を乾燥Ｅｔ２Ｏ（３００ｍｌ）中に溶解し、−７０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液；５３．４ｍｌ，８６ｍｍｏｌ）を、温度を約−７０℃に保ちながら徐々に加え、反応物を３０分間攪拌した。ホウ酸トリイソプロピル（３６．２ｍｌ，０．１６ｍｏｌ）を、温度を約−７０℃に保ちながら徐々に加え、反応物を室温に温めておき、窒素下で１６時間攪拌した。２ＮのＨＣｌ（３００ｍｌ）を加え、反応物を３時間勢いよく攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を分け、水相を３×ＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで、合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し濾過し、真空濃縮し、黄色油状物を得、これをイソヘキサンでトリチュレートし、白色固体（１４．６ｇ，８５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝２．５７．
【０１４３】
｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］−３−ピリジニル｝ボロン酸
ａ）３−ブロモ−５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］ピリジン（３．６５ｇ，１２．２１ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（８０ｍｌ）中に溶解し、窒素下、−７８℃で３０分にわたって、ヘキサン（９．１６ｍｌ，１４．６ｍｍｏｌ）、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中の１．６Ｍのｎ−ブチルリチウムの攪拌溶液へ滴下して加えた。混合物を−７８℃で１時間攪拌した。ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中のホウ酸トリイソプロピル（３．３７ｍｌ，１４．６ｍｍｏｌ）を１０分にわたって−７８℃で滴下して加えた。反応物を室温に温めておき、次いで、１時間攪拌した。２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）を加え、混合物を１５分間攪拌した。相を分け、有機相２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で再度抽出した。合わせた水相を＜１０℃で２Ｍの塩酸溶液でｐＨ６に酸性化し、酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、白色固体（１．８３ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ５．４５（２Ｈ，ｓ），５．７１（２Ｈ，ｓ），７．３６−７．４５（５Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ），８．２０（１Ｈ，ｄ）．
【０１４４】
ｂ）５−クロロ−３−ヨード−２−［（フェニルメチル）オキシ］ピリジン（３．３５ｇ，９．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中に窒素下で溶解し、−４０℃に冷却した。ジエチルエーテル（９．７ｍｌ，１９．４ｍｍｏｌ）中の２Ｍの塩化イソプロピルマグネシウム溶液を−４０℃で滴下して加え、混合物を−４０℃で１５分間攪拌し、次いで、−７８℃に冷却した。ホウ酸トリメチル（２．０２ｇ，２．２３ｍｌ，１９．４ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して加え、反応物を攪拌し、２時間室温に温めておいた。２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）を加え、混合物を１５分間攪拌した。有機相を２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で再度抽出し、合わせた水相を氷酢酸で酸性化し、ジエチルエーテル（×２）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をイソヘキサンでトリチュレートし、濾過し、真空乾燥し、標記化合物（２．１３ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ５．４５（２Ｈ，ｓ），５．７１（２Ｈ，ｓ），７．３６−７．４５（５Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ），８．２０（１Ｈ，ｄ）．
【０１４５】
［５−ブロモ−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］ボロン酸
標記化合物を、３，５−ジブロモ−２−（メチルオキシ）ピリジンを用いて、｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］−３−ピリジニル｝ボロン酸と同様の方法で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ：  ３．８５（３Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｄ），８．１１（２Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｄ）．
【０１４６】
［２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］ボロン酸
３−ヨード−２−（フェニルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１５．０ｇ，３９．５ｍｍｏｌ）を窒素下でテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）中に溶解し、−４０℃に冷却した。ジエチルエーテル（２．０Ｍ，３９．５ｍＬ，７９ｍｍｏｌ）中の塩化イソプロピルマグネシウム溶液を−４０℃で滴下して加え、混合物を−４０℃で１５分間攪拌し、次いで、−７８℃に冷却した。ホウ酸トリメチル（８．９ｍＬ，８．２５ｇ，７９．４ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して加え、反応物を攪拌し、１８時間にわたって室温に温めておいた。２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を加え、相を分けた。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をジクロロメタンでトリチュレートし、固形物質を濾過により収集し、真空乾燥し、標記化合物（１０．５３ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．４５分［ＭＨ＋］２９８．
【０１４７】
２−（２−ブロモ−１−シクロペンテン−１−イル）−４−クロロ−１−（メチルオキシ）ベンゼン
４−クロロ−２−ヨードアニソール（１６．８ｇ，０．０６２ｍｏｌ）、（２−ブロモ−１−シクロペンテン−１−イル）ボロン酸（１２ｇ，０．０６２ｍｏｌ）、炭酸カリウム（３５ｇ，０．２５ｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．６ｇ，０．００３ｍｏｌ）をトルエン−エタノール（１：１  ３００ｍＬ）中に溶解し、９０℃、窒素下で２時間攪拌した。冷却して、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより２％の酢酸エチル／イソヘキサンを用いて精製し、透明な油状物を得、これを０−４℃でイソヘキサンから再結晶させて、所望の生成物を白色固体（７．５５ｇ）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １２．０１−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．６９（２Ｈ，ｍ），２．７７−２．８１（２Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），６．７９−６．８２（１Ｈ，ｍ），７．２−７．２５（２Ｈ，ｍ）．
【０１４８】
以下の中間体を、適切な中間体から、２−（２−ブロモ−１−シクロペンテン−１−イル）−４−クロロ−１−（メトキシ）ベンゼンと同様の経路により調製した。
【表１】
2007509039.tif 000016
【０１４９】
２−（２−ブロモ−１−シクロペンテン−１−イル）−１−（メチルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン
［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（２０ｇ，９０．９ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモシクロペンテン（３２．５ｍｌ，０．２７ｍｏｌ）、炭酸カリウム（６２．８ｇ，０．４５ｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を１：１  エタノール／トルエン（９００ｍｌ）中、暗所、窒素雰囲気下にて２時間還流した。冷却後、反応物をセライトから濾過し、溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル中で処理し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、暗色油状物を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりイソヘキサンで溶離して精製した。これにより、標記化合物を黄色油状物（２６．７ｇ，６１％）として得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．８８．
【０１５０】
２−（２−ブロモ−１−シクロペンテン−１−イル）−４−フルオロ−１−（メチルオキシ）ベンゼン
［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸を出発として、２−（２−ブロモ−１−シクロペンテン−１−イル）−１−（メチルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンについてと同様の手順。ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．７０，［ＭＨ−］２７０．
【０１５１】
｛２−［２−（メチルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロペンテン−１−イル｝ボロン酸
２−（２−ブロモ−１−シクロペンテン−１−イル）−１−（メチルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２６ｇ，８１．３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３５０ｍｌ）中に溶解し、溶液を−７０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液；１０１．６ｍｌ，０．１６ｍｏｌ）を、温度を−６５℃未満に保ちながら徐々に加え、反応物を４５分間攪拌した。ホウ酸トリイソプロピル（３７．５ｍｌ，０．１６ｍｏｌ）を、温度を−６０℃未満に保ちながら徐々に加え、冷却をはずして、反応物を窒素下、室温でさらに１５時間攪拌した。２ＮのＨＣｌ（３００ｍｌ）を加え、反応物を室温でさらに２時間攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、有機相を分け、水相を酢酸エチル（×３）で抽出した。次いで、合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、黄色油状物を得た。これを、７５Ｌ  Ｂｉｏｔａｇｅカラムでのカラムクロマトグラフィーで、４０％の酢酸エチル／イソヘキサンで溶離することにより精製した。これにより、標記化合物を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝２．９６．
【０１５２】
以下の中間体を、適切な中間体から、｛２−［２−（メチルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロペンテン−１−イル｝ボロン酸と同様の経路により調製した。
【表２】
2007509039.tif 000017
【０１５３】
５−（２−ブロモ−１−シクロペンテン−１−イル）−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−３−ピリダジンカルボキサミド
トルエン／エタノール（１：１，１０ｍｌ）中の（２−ブロモ−１−シクロペンテン−１−イル）ボロン酸（０．６ｇ，３．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−５−ヨード−３−ピリダジンカルボキサミド（１．０ｇ，３．２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２００ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．１ｇ，８ｍｍｏｌ）を一晩窒素下の暗所で還流した。次いで、反応混合物をセライトから濾過し、ジエチルエーテル／イソヘキサン勾配を用いるクロマトグラフィーに付し、（０．７８ｇ，７１％  収量）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．１３分［ＭＨ＋］３２６，３２７
【０１５４】
６−（２−ブロモ−１−シクロペンテン−１−イル）−３−クロロ−２−ピリジンカルボン酸エチル
１：１  エタノール／トルエン（４ｍｌ）中の３，６−ジクロロ−２−ピリジンカルボン酸エチル（２２０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、（２−ブロモ−１−シクロペンテン−１−イル）ボロン酸（１９１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５５２ｍｇ，４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌し、窒素下で２時間９０℃に加温した。冷却後、混合物をジエチルエーテル／水中に溶解し、有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させて、残渣をシリカ上のクロマトグラフィーで、酢酸エチル／イソヘキサン（１：１９）で溶離することにより精製し、１１０ｍｇの無色油状物を得た。
ＬＣ／ＭＳ  ｔ＝３．８１，［ＭＨ＋］３３２．３．
【０１５５】
以下の化合物を、適切な中間体から、６−（２−ブロモ−１−シクロペンテン−１−イル）−３−クロロ−２−ピリジンカルボン酸エチルと同様の経路により調製した。
【表３】
2007509039.tif 000018
【０１５６】
５−（２−ブロモシクロペント−１−エニル）−２−フルオロ安息香酸エチル
２−フルオロ−５−ヨード安息香酸エチル（４．７ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−シクロペント−１−エニルボロン酸（３．０６ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５．５ｇ，１１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．９２５ｇ，０．８ｍｍｏｌ）をトルエン−エタノール（１：１，１１０ｍＬ）中に溶解し、窒素下、１００℃で１．５時間攪拌した。冷却して、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄した。水相をジエチルエーテルでさらに抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離，１−５％  酢酸エチル／シクロヘキサン）により精製し、所望の生成物を黄色油状物（３．８４ｇ）として得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．８０分［ＭＨ＋］３１３，３１５．
【０１５７】
３−（２−ブロモシクロペント−１−エニル）−５−フルオロ安息香酸エチル
３−ブロモ−５−フルオロ安息香酸エチル（５．１７ｇ，２０．９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−シクロペント−１−エニルボロン酸（３．９９ｇ，２０．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３ｇ，１６７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．１ｇ，１．０ｍｍｏｌ）をトルエン−エタノール（１：１，１５０ｍＬ）中に溶解し、窒素雰囲気下、１．５時間還流した。冷却して、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄した。水相をジエチルエーテルでさらに抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離，０−５％  酢酸エチル／シクロヘキサン）により精製し、所望の生成物を黄色油状物（５．９３ｇ）として得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．９３分［ＭＨ＋］３１３，３１５．
【０１５８】
３−アミノ−５−（２−ブロモシクロペント−１−エニル）安息香酸エチル
３−アミノ−５−ヨード安息香酸エチル（３．６６ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−シクロペント−１−エニルボロン酸（２．４１ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２．２ｇ，８８．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．７３ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）をトルエン−エタノール（１：１，５０ｍＬ）中に溶解し、窒素雰囲気下、１．７５時間加熱還流した。冷却後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄した。水相をジエチルエーテルでさらに抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離，０−５％  酢酸エチル／シクロヘキサン）により精製し、所望の生成物を得た（４．２１ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．５１分［ＭＨ＋］３１０，３１２．
【０１５９】
６−｛２−［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−シクロペンテン−１−イル｝−２−ピリジンカルボン酸エチル
【化１４】
2007509039.tif 000019
６−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸エチル（４．１ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）、｛２−［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−シクロペンテン−１−イル｝ボロン酸（４．１ｇ，１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１．２ｇ，８１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．８８ｇ，１．６ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌し、１：１  トルエン／エタノール（５０ｍｌ）中、窒素下、９０℃に２時間加温した。冷却後、混合物を酢酸エチル／水で希釈し、有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させて、乾燥し、残渣をクロマトグラフィー（イソヘキサン中、１２％の酢酸エチル）により精製し、標記化合物を透明な油状物（４ｇ）として得た。
ＬＣ／ＭＳ：  Ｒｔ３．８［ＭＨ＋］３５８，３６１
【０１６０】
以下の化合物を、適切な中間体から、６−｛２−［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−シクロペンテン−１−イル｝−２−ピリジンカルボン酸エチルと同様の経路により調製した。
【表４】
2007509039.tif 000020
【表５】
2007509039.tif 000021
【表６】
2007509039.tif 000022
【０１６１】
５−｛２−［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−シクロペンテン−１−イル｝−２−エチル−３−ピリジンカルボン酸メチル
【化１５】
2007509039.tif 000023
無水テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の｛２−［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−シクロペンテン−１−イル｝ボロン酸（２．５３ｇ，１０ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−エチル−３−ピリジンカルボン酸メチル（１．９９５ｇ，１０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２２ｍｇ，０．０９０９ｍｍｏｌ）、アルミナ担持フッ化カリウム（４０％）（４．３５ｇ，３０ｍｍｏｌ）および（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（６０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下、３時間５０℃に加温した。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルおよび水で希釈した。エーテル相を分け、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーを用いて、酢酸エチル／イソヘキサン（１５％）で溶離することにより精製し、標記化合物を黄色油状物として得た。１．９３ｇ，５２％．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．２４（３Ｈ，ｔ），２．０６−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．９１−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｑ），３．６３（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄ），７．００（１Ｈ，ｄ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，），７．９１（１Ｈ，ｄ），８．３４（１Ｈ，ｄ）．ＬＣ／ＭＳ：  Ｒｔ＝３．８３分，［Ｍ＋Ｈ］３７２．
【０１６２】
以下の中間体を、適切な中間体から、５−｛２−［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−シクロペンテン−１−イル｝−２−エチル−３−ピリジンカルボン酸メチルと同様の経路により調製した。
【表７】
2007509039.tif 000024
【０１６３】
【化１６】
2007509039.tif 000025
６−｛２−［２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１−シクロペンテン−１−イル｝−２−ピリジンカルボン酸エチル
｛２−［２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１−シクロペンテン−１−イル｝ボロン酸（２１９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸エチル（２３０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をトルエン／エタノール（１：１，１０ｍｌ）中に窒素下で溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．１０４ｇ，８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｓｍｉｔｈｃｒｅａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波で２０分間８０℃に加温した。ジエチルエーテルおよび水を加え、有機相を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。褐色油状物をフラッシュクロマトグラフィーで、５−２０％の酢酸エチル／イソヘキサンで溶離することにより精製し、標記化合物（１２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（３Ｈ，ｔ），２．０７−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．８７−２．９２（２Ｈ，ｍ），３．０９−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｑ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ），７．０８（１Ｈ，ｄ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ），７．５４（１Ｈ，ｔ），７．８４（１Ｈ，ｄ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ）．
【０１６４】
６−｛２−［２−（メチルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロペンテン−１−イル｝−２−ピリジンカルボン酸
【化１７】
2007509039.tif 000026
｛２−［２−（メチルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロペンテン−１−イル｝ボロン酸（５．５ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）、６−ブロモピリジン−２−カルボン酸エチル（４．４２ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３．２９ｇ，９６．２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を、１：１エタノール／トルエン（２００ｍｌ）中、窒素下の暗所で１６時間還流した。冷却後、反応物をセライトから濾過し、溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル中で処理し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、黄色固体を得た。これをカラムクロマトグラフィーで５０％の酢酸エチル／イソヘキサンで溶離することにより精製した。これにより、標記化合物を黄色固体（５．５１ｇ，７９％）として得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．２２，［ＭＨ＋］３６４．
【０１６５】
以下の化合物を、適切な中間体から、６−｛２−［２−（メチルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロペンテン−１−イル｝−２−ピリジンカルボン酸と同様の経路により調製した。
【表８】
2007509039.tif 000027
【０１６６】
５−｛２−［５−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−シクロペンテン−１−イル｝−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−３−ピリダジンカルボキサミド
【化１８】
2007509039.tif 000028
ジメトキシエタン（６０ｍｌ）中の５−（２−ブロモ−１−シクロペンテン−１−イル）−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−３−ピリダジンカルボキサミド（８．３ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニルボロン酸（６．９ｇ，３０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．５１ｇ，１．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８．０ｇ，５７．９７ｍｍｏｌ）を窒素下の暗所で一晩還流した。次いで、反応混合物をセライトから濾過し、クロマトグラフィーに付し、標記化合物（７．０ｇ，６５％  収量）を得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．７１分［ＭＨ＋］４３２，４３３．
【０１６７】
６−｛２−［５−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−シクロペンテン−１−イル｝−３−クロロ−２−ピリジンカルボン酸エチル
【化１９】
2007509039.tif 000029
１，２−ジメトキシエタン（４ｍｌ）中の６−（２−ブロモ−１−シクロペンテン−１−イル）−３−クロロ−２−ピリジンカルボン酸エチル（１１０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニルボロン酸（７７ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３８ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌し、窒素下で２時間７０℃に加温し、さらに５−ブロモ−２−メトキシフェニルボロン酸（７７ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）部分を加えた。さらに２時間加温した後、混合物を冷却し、ジエチルエーテル／水中に溶解し、有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させて、残渣をシリカ上のクロマトグラフィーで、酢酸エチル／イソヘキサン（７：９３）で溶離することにより精製し、１１０ｍｇの無色油状物を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝４．１４，［ＭＨ＋］４３８．３．
【０１６８】
以下の化合物を、適切な中間体から、６−｛２−［５−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−シクロペンテン−１−イル｝−３−クロロ−２−ピリジンカルボン酸エチルと同様の経路により調製した。
【表９】
2007509039.tif 000030
【０１６９】
５−（２−｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１−シクロペンテン−１−イル）−２−メチル安息香酸エチル
【化２０】
2007509039.tif 000031
｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］−３−ピリジニル｝ボロン酸（２４７ｍｇ，０．９３８ｍｍｏｌ）および５−（２−ブロモ−１−シクロペンテン−１−イル）−２−メチル安息香酸エチル（２９０ｍｇ，０．９３８ｍｍｏｌ）をトルエン／エタノール（１：１，４ｍｌ）中に窒素下で溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５４ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．０４ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＳｍｉｔｈｃｒｅａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波で１０分間８０℃に加温した。ジエチルエーテルおよび水を加え、有機相を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。褐色油状物をフラッシュクロマトグラフィーで、３％の酢酸エチルイソヘキサンで溶離することにより精製し、標記化合物（２６２ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝４．４７分［ＭＨ＋］４４８，４５０．
【０１７０】
以下の化合物を、適切な中間体から、５−（２−｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１−シクロペンテン−１−イル）−２−メチル安息香酸エチルと同様の経路により調製した。
【表１０】
2007509039.tif 000032
【０１７１】
６−｛２−［２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−１−シクロペンテン−１−イル｝−２−ピリジンカルボン酸エチル
【化２１】
2007509039.tif 000033
［２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］ボロン酸（３．７１ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）および６−（２−ブロモシクロペント−１−エニル）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１．８５ｇ，６．２５ｍｍｏｌ）を、トリス（ジベンジルイデンアセトン）ジパラジウム（０）（８６ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）、テトラフルオロホウ酸トリ（ｔ−ブチル）ホスホニウム（８２ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（１．１９ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）と一緒に、窒素下でジオキサン（７５ｍＬ）中に溶解した。混合物を３時間１００℃に加温した。冷却後、ジオキサンを真空除去し、残渣をジエチルエーテルおよび水の間で分けた。水相をさらなるエーテルで抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。得られた褐色油状物をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離，０−３％  酢酸エチル／シクロヘキサン）により精製し、標記化合物（８７１ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝４．０９分［ＭＨ＋］４６９．
【０１７２】
３−アミノ−５−｛２−［２−（フェニルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロペント−１−エン−１−イル｝安息香酸エチル
【化２２】
2007509039.tif 000034
２−（フェニルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−ボロン酸（６．０ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）および３−アミノ−５−（２−ブロモシクロペント−１−エニル）安息香酸エチル（３．１６ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）を窒素下でジメトキシエタン（５０ｍＬ）中に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５８ｇ，０．５ｍｍｏｌ）および２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えた。混合物を１８時間８０℃に加温した。冷却後、溶媒を真空除去し、残渣をジエチルエーテルおよび水の間で分けた。水相をさらなるエーテル（×２）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。得られた暗褐色油状物を酸性固相カートリッジ（Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）フラッシュＳＣＸ−２，５０ｇ）を用いて、粗物質をメタノール溶液としてローディングし、メタノール中の１０％の水性アンモニアで溶離することにより精製した。真空中の関連するフラクションの濃度から標記化合物（４．０１ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝４．０１分［ＭＨ＋］４８３．
【０１７３】
３−｛２−［５−ブロモ−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１−シクロペンテン−１−イル｝安息香酸エチル
【化２３】
2007509039.tif 000035
３−（２−ブロモ−１−シクロペンテン−１−イル）安息香酸エチル（０．５ｇ，１．７ｍｍｏｌ）、［５−ブロモ−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］ボロン酸（０．４５ｇ，１．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２ｇ，８．５ｍｍｏｌ）および１，２−ジメトキシエタン（１０ｍｌ）を合わせ、１５分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素雰囲気下の暗所で３時間８０℃に加温した。さらなる当量の［５−ブロモ−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］ボロン酸（０．４５ｇ，１．７ｍｍｏｌ）を加え、上の条件の下でさらに１４時間反応を続けた。さらなる当量の［５−ブロモ−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］ボロン酸（０．４５ｇ，１．７ｍｍｏｌ）およびさらなる当量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加え、上の条件の下でさらに２４時間反応を続けた。次いで、反応物をセライトから濾過し、溶媒を真空除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより１０％のジエチルエーテルイソヘキサンで溶離することにより精製した。これにより、標記化合物を透明な油状物（０．２０１ｇ，３０％）として得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝４．３０［ＭＨ＋］４０２／４０４．
【０１７４】
６−［２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−シクロペンテン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸
【化２４】
2007509039.tif 000036
乾燥ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の６−｛２−［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−シクロペンテン−１−イル｝−２−ピリジンカルボン酸エチル（３．９ｇ，０．０１１ｍｏｌ）およびナトリウムメタンチオラート（４ｇ，０．０５５ｍｏｌ）を窒素下で５時間１００℃に加温した。冷却後、混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで洗浄した。次いで、水相を酢酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍｌ×３）。合わせた有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。残渣をトルエン中に再溶解し、再度蒸発させて、黄色固体を得、これをジエチルエーテルでトリチュレートして、標記化合物を黄色油状物（２．６ｇ，７６％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ  ２．８５［ＭＨ＋］３１６，３１８．
【０１７５】
以下の中間体を、適切な中間体から、６−［２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−シクロペンテン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸と同様の経路により調製した。
【表１１】
2007509039.tif 000037
【０１７６】
６−｛２−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロペンテン−１−イル｝−２−ピラジンカルボン酸
【化２５】
2007509039.tif 000038
６−｛２−［２−（メチルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロペンテン−１−イル｝−２−ピラジンカルボン酸（１．９２ｇ，５．２７ｍｍｏｌ）、ナトリウムメタンチオラート（１．８７ｇ，２６．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４０ｍｌ）を４．５時間７５℃に加温した。冷却後、反応物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、黄色固体（１．６６ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．５７，［ＭＨ＋］３５１．
【０１７７】
６−［２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−シクロペンテン−１−イル］−３−（メチルチオ）−２−ピリジンカルボン酸
【化２６】
2007509039.tif 000039
ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の３−クロロ−６−｛２−［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−シクロペンテン−１−イル｝−２−ピリジンカルボン酸エチル（９６０ｍｇ，２．４９ｍｍｏｌ）およびナトリウムメタンチオラート（８５７ｍｇ，１２．２５ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌し、窒素下で４時間１００℃に加温した。冷却後、混合物をジエチルエーテル／水で希釈し、水相を分け、酢酸で酸性化し、エーテルで抽出し、これを水で三回洗浄し、次いで、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させて、エーテルでトリチュレートし、オレンジ色固体（６９５ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．４６，［ＭＨ＋］３６２．４，３６４．４．
【０１７８】
６−｛２−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロペント−１−エン−１−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
【化２７】
2007509039.tif 000040
６−｛２−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロペント−１−エン−１−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（２ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（８０ｍｌ）中に溶解し、−７０℃に冷却した。三臭化ホウ素（５ｍｌ，５５ｍｍｏｌ）を徐々に加え、反応物を−３℃に温めておき、窒素下で１９時間攪拌した。反応を氷、次いで水でクエンチし、３０分間勢いよく攪拌した。水相をジクロロメタン（×２）で洗浄し、合わせた有機相ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、標記化合物を暗色固体（２．１３ｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．０７分，［ＭＨ＋］３５０．
【０１７９】
以下の中間体を、適切な中間体から、６−｛２−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロペント−１−エン−１−イル｝ピリジン−２−カルボン酸と同様の経路により調製した。
【表１２】
2007509039.tif 000041
【０１８０】
３−クロロ−６−［２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−シクロペンテン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸
【化２８】
2007509039.tif 000042
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の３−クロロ−６−｛２−［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−シクロペンテン−１−イル｝−２−ピリジンカルボン酸エチル（２．３５ｇ，６ｍｍｏｌ）の溶液を−５０℃に冷却し、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の１Ｍの三臭化ホウ素を加えた。混合物を室温に温めておき、３時間後、氷に注ぎ、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、次いで酢酸で酸性化した。有機相を分け、乾燥し（硫酸マグネシウム）、トルエン（３０ｍｌ）を加え、蒸発させて、黄色ガム（２．１６ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｔ＝４．０９，［ＭＨ＋］３５０．４
【０１８１】
６−［２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−シクロペンテン−１−イル］−３−メチル−２−ピリジンカルボン酸
【化２９】
2007509039.tif 000043
３−クロロ−６−［２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−シクロペンテン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸についてと同様の手順。ＬＣ／ＭＳ  ｔ＝３．０５，［ＭＨ＋］３３０．４
【０１８２】
６−［２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−１−シクロペンテン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸エチル
【化３０】
2007509039.tif 000044
ジクロロメタン（９．９５ｍｌ，９．９５ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍの三臭化ホウ素を−７８℃で乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の６−［２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−１−シクロペンテン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸エチル（２．０ｇ，４．９８ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。反応混合物を室温に４時間温めておいた。混合物を水（５０ｍｌ）でクエンチした。有機相を分け、乾燥し、蒸発させて、標記化合物を黄色固体、２．０ｇ  １００％として得た。ＬＣ／ＭＳ：  Ｒｔ＝３．６４分．［Ｍ＋Ｈ］＝３８８，３９０（１Ｂｒ）．
【０１８３】
６−［２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−１−シクロペンテン−１−イル］−３−クロロ−２−ピリジンカルボン酸エチル
【化３１】
2007509039.tif 000045
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の６−｛２−［５−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−シクロペンテン−１−イル｝−３−クロロ−２−ピリジンカルボン酸エチル（５０１ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）の溶液を−５０℃に冷却し、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の１Ｍの三臭化ホウ素を加えた。混合物を室温に温めておき、２時間後、氷に注ぎ、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、次いで、酢酸で酸性化した。有機相を分け、乾燥し（硫酸マグネシウム）、トルエン（１０ｍｌ）を加え、蒸発させて乾燥した。残渣をエタノール（２５ｍｌ）および硫酸（２ｍｌ）中に溶解し、５時間還流し、次いで、室温で１５時間放置した。蒸発後、残渣をエーテル／水中に溶解し、炭酸カリウムで塩基性化し、有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させて、シリカ上のクロマトグラフィーで、酢酸エチル／イソヘキサン（１８：８２）で溶離することにより精製し、４１５ｍｇの無色ガムを得た。ＬＣ／ＭＳ  ｔ＝３．９７，［ＭＨ＋］４２４．３
【０１８４】
５−［２−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）−１−シクロペンテン−１−イル］−２−メチル安息香酸エチル
【化３２】
2007509039.tif 000046
５−（２−｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１−シクロペンテン−１−イル）−２−メチル安息香酸エチル（２００ｍｇ，０．４４７ｍｍｏｌ）を氷酢酸（０．５ｍｌ）中に溶解し、酢酸（１ｍｌ）中の４５％の臭化水素を加えた。混合物を室温で１．５時間攪拌した。５％の炭酸水素ナトリウム溶液を慎重に加え、つづいて、ジエチルエーテルを加えた。水相をジエチルエーテルで再度抽出し、合わせた抽出物を５％の炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、標記化合物（７６ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．５１分［ＭＨ−］３５６，３５８．
【０１８５】
以下の中間体を、適切な中間体から、５−［２−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）−１−シクロペンテン−１−イル］−２−メチル安息香酸エチルと同様の経路により調製した。
【表１３】
2007509039.tif 000047
【０１８６】
５−［２−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）−１−シクロペンテン−１−イル］−２−フルオロ安息香酸
【化３３】
2007509039.tif 000048
５−｛２−［５−ブロモ−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１−シクロペンテン−１−イル｝−２−フルオロ安息香酸エチル（１２７ｍｇ，０．３０２ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１ｍｌ）中に溶解し、４８％の水性臭化水素（１ｍｌ）を加えた。混合物を４５分間加熱還流した。５％の炭酸水素ナトリウム溶液慎重に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、標記化合物（９６ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．１９分［ＭＨ＋］３７８，３８０．
【０１８７】
以下の中間体を、適切な中間体から、５−［２−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）−１−シクロペンテン−１−イル］−２−フルオロ安息香酸と同様の経路により調製した。
【表１４】
2007509039.tif 000049
【０１８８】
５−［２−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）−１−シクロペンテン−１−イル］−２−フルオロ安息香酸エチル
【化３４】
2007509039.tif 000050
５−（２−｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１−シクロペンテン−１−イル）−２−フルオロ安息香酸エチル（１．３２ｇ，２．９３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）中、室温で２０時間および５０℃で１２時間攪拌した。混合物を５％の炭酸水素ナトリウム溶液に慎重に注ぎ、ジエチルエーテルを加えた。有機相を５％の炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、標記化合物をオレンジ色油状物として得、これを結晶化させた（１．０６ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．２５分［ＭＨ＋］３６２．５，３６４．５．
【０１８９】
６−［２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−シクロペンテン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸エチル
【化３５】
2007509039.tif 000051
１００ｍｌのエタノール中の６−［２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−シクロペンテン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸（２．６ｇ，０．００８２ｍｏｌ）および濃硫酸（１ｍｌ）を一晩還流した。冷却後、混合物をアンモニアでクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３０ｍｌ×３）。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させて乾燥し、標記化合物を淡黄色油状物として得た（２．５ｇ，８９％）。
ＬＣ／ＭＳ：  Ｒｔ  ３．６５［ＭＨ＋］３４４，３４６［ＭＨ−］３４２，３４４
【０１９０】
以下の中間体を、適切な中間体から、６−［２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−シクロペンテン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸エチルと同様の経路により調製した。
【表１５】
2007509039.tif 000052
【表１６】
2007509039.tif 000053
【０１９１】
６−｛２−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロペンテン−１−イル｝−３−メチル−２−ピリジンカルボン酸エチル
【化３６】
2007509039.tif 000054
酢酸（５ｍｌ）中に溶解した３−メチル−６−｛２−［２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロペンテン−１−イル｝−２−ピリジンカルボン酸エチル（２．２１ｇ，４．５９ｍｍｏｌ）および酢酸（１０ｍｌ）中の４５％の臭化水素の混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテルおよび水で希釈し、炭酸カリウムで塩基性化した。エーテル相を分け、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて乾燥した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーを用いて酢酸エチル／イソヘキサン（１５％）で溶離することにより精製し、１．４４ｇの黄色固体を得た。水素化ナトリウム（２ｍｇ）をエタノール中に溶解した生成物へ加え、室温で１２時間放置した。反応混合物をジエチルエーテルおよび水で希釈し、次いで、酢酸で酸性化した。エーテル相を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて乾燥した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーを用いて２０％の酢酸エチル／イソヘキサンで溶離することにより精製し、標記化合物を淡色固体として得た。１．１１ｇ，６２％．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．４８（３Ｈ，ｔ），２．０８−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．５０（３ＨＨ，ｓ），２．８６−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．０１−３．０５（２Ｈ，ｍ），４．４５（２Ｈ，ｑ），７．０８（１Ｈ，ｄ），７．３３−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ），７．６１（１Ｈ，ｄ）．
【０１９２】
以下の中間体を、適切な中間体から、６−｛２−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロペンテン−１−イル｝−３−メチル−２−ピリジンカルボン酸エチルと同様の経路により調製した。
【表１７】
2007509039.tif 000055
【表１８】
2007509039.tif 000056
【０１９３】
５−［２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−１−シクロペンテン−１−イル］−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−３−ピリダジンカルボキサミド
【化３７】
2007509039.tif 000057
乾燥ジクロロメタン（２００ｍｌ）中の５−｛２−［５−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−シクロペンテン−１−イル｝−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−３−ピリダジンカルボキサミド（５．３ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を窒素下で−７５℃に冷却し、三臭化ホウ素（８．０ｍｌ，８４．８ｍｍｏｌ）で徐々に処理した。次いで、反応混合物を１．５時間加熱還流した。次いで、反応混合物を氷水（４００ｍｌ）でクエンチし、室温で２時間攪拌した後、有機相を乾燥し、蒸発させて、暗褐色固体（６．０ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．５５分［ＭＨ＋］４１８，４１９．
【０１９４】
５−［２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−１−シクロペンテン−１−イル］−３−ピリダジンカルボン酸エチル
【化３８】
2007509039.tif 000058
エタノール（７５ｍｌ）中の５−［２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−１−シクロペンテン−１−イル］−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−３−ピリダジンカルボキサミド（６．０ｇ，１３．９５ｍｍｏｌ）を濃硫酸／水（２４／１０ｍｌ）で処理し、２時間還流した。反応物を水（２００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３×３０ｍｌ）。乾燥後、生成物クロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（１．８ｇ，３２％収量）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．２分［ＭＨ＋］３９１，３９２．
【０１９５】
５−［２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−シクロペンテン−１−イル］−３−ピリダジンカルボン酸エチル
【化３９】
2007509039.tif 000059
エタノール／硫酸／水  ２：２：１（２０ｍｌ）中の５−（２−｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１−シクロペンテン−１−イル）−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−３−ピリダジンカルボキサミド（９７０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を２時間９０℃に加温した。冷却後、溶液を水／エーテルで希釈し、有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させて、シリカ上のクロマトグラフィーで、酢酸エチル／イソヘキサン（１：１）で溶離することにより精製し、標記化合物を白色固体（２６０ｍｇ）として得た。
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］３４５．３，３４７．３，Ｒｔ＝３．１５分
【０１９６】
６−｛２−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロペンテン−１−イル｝−２−ピリジンカルボン酸メチル
【化４０】
2007509039.tif 000060
６−｛２−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロペント−１−エン−１−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（２．４９ｇ，７．１３ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１００ｍｌ）中に溶解し、氷浴中で冷却した。ヘキサン（２５ｍｌ）中の２Ｍのトリメチルシリルジアゾメタンを徐々に加えた。５ｍｌを添加した後に、窒素の気泡が観察され、気泡が観察されなくなるまで添加を続けた。次いで、溶媒を真空除去し、暗色油状物を得た。これを、カラムクロマトグラフィーで３０％の酢酸エチル／イソヘキサンで溶離することにより精製した。これにより、標記化合物を黄色固体として得た。．ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．４７［ＭＨ＋］３６４．
【０１９７】
６−｛２−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロペンテン−１−イル｝−２−ピラジンカルボン酸メチル
【化４１】
2007509039.tif 000061
６−｛２−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロペンテン−１−イル｝−２−ピリジンカルボン酸メチルについてと同様の手順。ＬＣ／ＭＳ  ｔ＝３．４７，［ＭＨ＋］３６５．
【０１９８】
６−［２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−シクロペンテン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸メチル
【化４２】
2007509039.tif 000062
メタノール（２００ｍｌ）および濃硫酸（４ｍｌ）中の６−［２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−シクロペンテン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸（５．０ｇ，１６．７２ｍｍｏｌ）を窒素下で一晩還流した。次いで、反応混合物を冷却し、．８８０アンモニア（８ｍｌ）で処理し、減圧下で蒸発させて油状物を得た。酢酸エチルおよび水の間で分けた後、得られた生成物を、ジエチルエーテル／イソヘキサン（１０−３０％）の勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（３．５ｇ，８３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．１６分．［ＭＨ＋］３１４
【０１９９】
６−［２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−シクロペンテン−１−イル］−２−ピラジンカルボン酸メチル
【化４３】
2007509039.tif 000063
６−［２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−シクロペンテン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸メチルについてと同様の手順。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝２．９８分，［ＭＨ＋］３１５．
【０２００】
２−フルオロ−５−｛２−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロペント−１−エン−１−イル｝安息香酸エチル
【化４４】
2007509039.tif 000064
２−フルオロ−５−｛２−［２−（フェニルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロペント−１−エン−１−イル｝安息香酸エチル（６．７７ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）中に溶解した。溶液を室温で３６時間攪拌した。混合物を５％の炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ジエチルエーテル（×２）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離，０−３０％  酢酸エチル／シクロヘキサン）により精製し、標記化合物（３．３５ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．４６分［ＭＨ＋］３９６．
【０２０１】
３−フルオロ−５−｛２−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロペント−１−エン−１−イル｝安息香酸エチル
【化４５】
2007509039.tif 000065
３−フルオロ−５−｛２−［２−（フェニルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロペント−１−エン−１−イル｝安息香酸エチル（７．４２ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）中に溶解した。その溶液を室温で１８時間攪拌した。混合物を５％の炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ジエチルエーテル（×２）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離，０−３０％  酢酸エチル／シクロヘキサン）により精製し、標記化合物（３．３ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．５６分［ＭＨ＋］３９６．
【０２０２】
５−｛２−［２−（ヒドロキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロペント−１−エン−１−イル｝−３−（トリフルオロアセトアミド）安息香酸エチル
【化４６】
2007509039.tif 000066
３−アミノ−５−｛２−［２−（フェニルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロペント−１−エン−１−イル｝安息香酸エチル（４．５ｇ，７．７９ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）中に溶解し、室温で２０時間攪拌した。混合物を５％の水性炭酸水素ナトリウム塩で中性化し、水で抽出した。有機抽出物をさらに水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離，０−６５％  酢酸エチル／シクロヘキサン）により精製し、所望の生成物（１．９９ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．５２分［ＭＨ＋］４８９．
【０２０３】
６−｛２−［２−｛［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロペンテン−１−イル｝−２−ピリジンカルボン酸（２，４−ジクロロフェニル）メチル
【化４７】
2007509039.tif 000067
６−｛２−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロペント−１−エン−１−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸（０．０６７ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０７９ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロベンジルブロミド（０．０８２ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍｌ）を窒素雰囲気下で３時間５５℃に加温した。冷却後、反応物を酢酸エチルで希釈し、水（×２）で洗浄した。水相を酢酸エチル（×２）で洗浄した。次いで、合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、暗色油状物を得た。これをカラムクロマトグラフィーで、１０％の酢酸エチル／イソヘキサンで溶離することにより精製し、標記化合物を褐色油状物（０．０９５ｇ，７４％）として得た。
ＬＣ／ＭＳ  ｔ＝４．９７，［ＭＨ＋］６６８
【０２０４】
６−｛２−［２−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロペンテン−１−イル｝−２−ピリジンカルボン酸（２，６−ジフルオロフェニル）メチル
【化４８】
2007509039.tif 000068
６−｛２−［２−｛［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロペンテン−１−イル｝−２−ピリジンカルボン酸（２，４−ジクロロフェニル）メチルについてと同様の手順。
ＬＣ／ＭＳｔ＝４．３４，［ＭＨ＋］６０２
【０２０５】
５−［２−（５−クロロ−２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロペンテン−１−イル］−２−メチル−３−ピリジンカルボン酸メチル
【化４９】
2007509039.tif 000069
アセトン（５ｍｌ）中の５−［２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−シクロペンテン−１−イル］−２−メチル−３−ピリジンカルボン酸メチル（１５０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンジルブロミド（９５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌し、３時間還流し、次いで、冷却し、濾過し、蒸発させて、シリカ上のクロマトグラフィーで、酢酸エチル／イソヘキサン（１５：８５）で溶離することにより精製し、無色ガム（１９１ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  ｔ＝４．０７，［ＭＨ＋］４５２．３
【０２０６】
以下の中間体を、適切な中間体から、５−［２−（５−クロロ−２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロペンテン−１−イル］−２−メチル−３−ピリジンカルボン酸メチルと同様の経路により調製した。
【表１９】
2007509039.tif 000070
【表２０】
2007509039.tif 000071
【表２１】
2007509039.tif 000072
【表２２】
2007509039.tif 000073
【表２３】
2007509039.tif 000074
【表２４】
2007509039.tif 000075
【表２５】
2007509039.tif 000076
【表２６】
2007509039.tif 000077
【０２０７】
６−［２−（５−クロロ−２−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロペンテン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸エチル
【化５０】
2007509039.tif 000078
アセトン（３ｍｌ）中の６−［２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−シクロペンテン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸エチル（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、２−フルオロベンジルブロミド（０．０３５ｍｌ，０．３２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１００ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を一晩窒素下で還流した。次いで、反応混合物をｈｉｆｌｏから濾過し、蒸発させて、標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝４．１［ＭＨ＋］４５２，４５５
【０２０８】
以下の中間体を、適切な中間体から、６−［２−（５−クロロ−２−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロペンテン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸エチルと同様の経路により調製した。
【表２７】
2007509039.tif 000079
【表２８】
2007509039.tif 000080
【表２９】
2007509039.tif 000081
【表３０】
2007509039.tif 000082
【表３１】
2007509039.tif 000083
【表３２】
2007509039.tif 000084
【表３３】
2007509039.tif 000085
【表３４】
2007509039.tif 000086
【表３５】
2007509039.tif 000087
【表３６】
2007509039.tif 000088
【表３７】
2007509039.tif 000089
【表３８】
2007509039.tif 000090
【表３９】
2007509039.tif 000091
【表４０】
2007509039.tif 000092
【表４１】
2007509039.tif 000093
【表４２】
2007509039.tif 000094
【表４３】
2007509039.tif 000095
【表４４】
2007509039.tif 000096
【表４５】
2007509039.tif 000097
【表４６】
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【表４７】
2007509039.tif 000099
【表４８】
2007509039.tif 000100
【表４９】
2007509039.tif 000101
【表５０】
2007509039.tif 000102
【表５１】
2007509039.tif 000103
【表５２】
2007509039.tif 000104
【表５３】
2007509039.tif 000105
【表５４】
2007509039.tif 000106
【表５５】
2007509039.tif 000107
【表５６】
2007509039.tif 000108
【表５７】
2007509039.tif 000109
【表５８】
2007509039.tif 000110
【表５９】
2007509039.tif 000111
【表６０】
2007509039.tif 000112
【表６１】
2007509039.tif 000113
【表６２】
2007509039.tif 000114
【０２０９】
６−（２−｛５−クロロ−２−［（シクロペンチルメチル）オキシ］フェニル｝−１−シクロペンテン−１−イル）−２−ピリジンカルボン酸エチル
【化５１】
2007509039.tif 000115
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の６−［２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−シクロペンテン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２００ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸シクロペンチルメチル（９０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下で２時間９０℃に加温した。さらなる４−メチルベンゼンスルホン酸シクロペンチルメチル（４０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物さらに２時間加温した。冷却後、溶液を水で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。精製は、フラッシュクロマトグラフィー（１０％  酢酸エチル：イソヘキサン）により行い、標記化合物を透明な油状物として得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝４．６８，［ＭＨ＋］４２６，４２８
【０２１０】
６−（２−｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝−１−シクロペンテン−１−イル）−２−ピリジンカルボン酸エチル
【化５２】
2007509039.tif 000116
４−メチルベンゼンスルホン酸シクロペンチルメチルの代わりに１−ブロモ−２−メチルプロパンを用いて、６−（２−｛５−クロロ−２−［（シクロペンチルメチル）オキシ］フェニル｝−１−シクロペンテン−１−イル）−２−ピリジンカルボン酸エチルと同様の様式にて調製した。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝４．４９［ＭＨ＋］４００，４０２
【０２１１】
６−（２−｛５−ブロモ−２−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１−シクロペンテン−１−イル）−２−ピリジンカルボン酸エチル
【化５３】
2007509039.tif 000117
乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中の６−［２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−１−シクロペンテン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸エチル（１２５ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、アゾジカルボン酸ジエチル（６５ｍｇ，６７μｌ，０．３５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８４ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）およびイソブチルアルコール（２２ｍｇ，２７μｌ，０．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をヘキサン／酢酸エチル  ９５：５を用いるクロマトグラフィーに付し、標記化合物を無色油状物として得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝４．３２分．［Ｍ＋Ｈ］＝４４４，４４６．
【０２１２】
以下の中間体を、適切な中間体から、６−（２−｛５−ブロモ−２−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１−シクロペンテン−１−イル）−２−ピリジンカルボン酸エチルと同様の経路により調製した。
【表６３】
2007509039.tif 000118
【０２１３】
２−（アセチルアミノ）−５−（２−｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１−シクロペンテン−１−イル）安息香酸エチル
【化５４】
2007509039.tif 000119
ジクロロメタン（３ｍｌ）中の２−アミノ−５−（２−｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１−シクロペンテン−１−イル）安息香酸エチル（７５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（２１ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０ｇ，４２μｌ，０．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーで、酢酸エチル／ヘキサン  １：４で溶離して、標記化合物を無色ガラスとして得た。
Ｒｔ＝４．０８分．［Ｍ＋Ｈ］＝４９０
【０２１４】
以下の中間体を、適切な中間体から、２−（アセチルアミノ）−５−（２−｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１−シクロペンテン−１−イル）安息香酸エチルと同様の経路により調製した。
【表６４】
2007509039.tif 000120
【０２１５】
５−［２−（５−クロロ−２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−ピリジニル）−１−シクロペンテン−１−イル］−２−メチル安息香酸エチル
【化５５】
2007509039.tif 000121
５−［２−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）−１−シクロペンテン−１−イル］−２−メチル安息香酸エチル（７６ｍｇ，０．２１３ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍｌ）中に溶解し、炭酸銀（６５ｍｇ，０．２３４ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンジルブロミド（２９□ｌ，０．２３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間加熱還流し、次いで、室温で１６時間攪拌した。濾過をした後、溶液を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付し、２％の酢酸エチルイソヘキサンで溶離して、標記化合物（４７ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝４．４７分［ＭＨ＋］４６６，４６８．
【０２１６】
以下の中間体を、適切な中間体から、５−［２−（５−クロロ−２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−ピリジニル）−１−シクロペンテン−１−イル］−２−メチル安息香酸エチルと同様の経路により調製した。
【表６５】
2007509039.tif 000122
【表６６】
2007509039.tif 000123
【表６７】
2007509039.tif 000124
【表６８】
2007509039.tif 000125
【表６９】
2007509039.tif 000126
【表７０】
2007509039.tif 000127
【表７１】
2007509039.tif 000128
【０２１７】
２−フルオロ−５−［２−（２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−ピリジニル）−１−シクロペンテン−１−イル］安息香酸（４−フルオロフェニル）メチル
【化５６】
2007509039.tif 000129
２−フルオロ−５−［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）−１−シクロペンテン−１−イル］安息香酸（６５ｍｇ，０．２１７ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍｌ）中に溶解し、炭酸銀（１３２ｍｇ，０．４７８ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンジルブロミド（６０μｌ，０．４７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間加熱還流した。濾過し、酢酸エチルで希釈した後、溶液を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付し、３％の酢酸エチルイソヘキサンで溶離することにより、標記化合物（３２ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝４．４０分［ＭＨ＋］５１６．
【０２１８】
以下の中間体を、適切な中間体から、２−フルオロ−５−［２−（２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−ピリジニル）−１−シクロペンテン−１−イル］安息香酸（４−フルオロフェニル）メチルと同様の経路により調製した。
【表７２】
2007509039.tif 000130
【０２１９】
２−フルオロ−５−｛２−［２−（フェニルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロペント−１−エン−１−イル｝安息香酸エチル
【化５７】
2007509039.tif 000131
２−（フェニルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−ボロン酸（１０．３２ｇ，３４．７ｍｍｏｌ）および５−（２−ブロモシクロペント−１−エニル）−２−フルオロ安息香酸エチル（５．４４ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）を窒素下でジエトキシエタン（１２０ｍＬ）中に溶解し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．００ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）および２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液（６０ｍｌ）を加えた。混合物を１８時間８０℃に加温したが、ＴＬＣ分析は反応が完全でないことを示した。さらなるＰｄ（ＰＰｈ３）４を加え、加温を３時間続けた。冷却後、溶媒を真空除去し、残渣をジエチルエーテルおよび水の間で分けた。水相をさらなるエーテルで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。得られた暗褐色油状物をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離，０−６％  酢酸エチル／シクロヘキサン）により精製し、標記化合物（７．０２ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝４．２３分［ＭＨ＋］４８５．
【０２２０】
２−フルオロ−５−（２−｛２−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝シクロペント−１−エン−１−イル）−安息香酸エチル
【化５８】
2007509039.tif 000132
２−フルオロ−５−｛２−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロペント−１−エン−１−イル｝安息香酸エチル（２５０ｍｇ，０．６３３ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍｌ）中に溶解し、炭酸銀（２１０ｍｇ，０．７６４ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンジルブロミド（１３０ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５．５時間加熱還流した。混合物を真空濃縮し、残渣を水およびジクロロメタンの間で分けた。有機抽出物を真空濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離，０−４％  酢酸エチル／シクロヘキサン）により精製し、標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝４．３１分［ＭＨ＋］５０４．
【０２２１】
以下の化合物（表）を、適切に置換されたベンジルブロミドとの反応により、２−フルオロ−５−｛２−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロペント−１−エン−１−イル｝安息香酸エチルと同じ方法により調製した。
【表７３】
2007509039.tif 000133
【０２２２】
３−フルオロ−５−｛２−［２−（フェニルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロペント−１−エン−１−イル｝安息香酸エチル
【化５９】
2007509039.tif 000134
２−（フェニルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−ボロン酸（１０．５３ｇ，３３．６ｍｍｏｌ）および５−（２−ブロモシクロペント−１−エニル）−３−フルオロ安息香酸エチル（５．９３ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）を窒素下でジエトキシエタン（１２０ｍＬ）中に溶解し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．１５ｇ，１．０ｍｍｏｌ）および２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液（６０ｍｌ）を加えた。混合物を１８時間８０℃に加温した。冷却後、溶媒を真空除去し、残渣をジエチルエーテルおよび水の間で分けた。水相をさらなるエーテルで抽出し、合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。得られた暗褐色油状物をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離，０−４％  酢酸エチル／シクロヘキサン）により精製し、標記化合物（７．４２ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝４．３２分［ＭＨ＋］４８５．
【０２２３】
３−アミノ−５−｛２−［２−（フェニルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロペント−１−エン−１−イル｝安息香酸エチル
【化６０】
2007509039.tif 000135
２−（フェニルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−ボロン酸（６．０ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）および３−アミノ−５−（２−ブロモシクロペント−１−エニル）安息香酸エチル（３．１６ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）を窒素下でジエトキシエタン（５０ｍＬ）中に溶解し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．５８ｇ，０．５ｍｍｏｌ）および２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えた。混合物を１８時間８０℃に加温した。冷却後、溶媒を真空除去し、残渣をジエチルエーテルおよび水の間で分けた。水相をさらなるエーテルで抽出し（×２）、合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。得られた暗褐色油状物を酸性固相カートリッジ（Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）フラッシュＳＣＸ−２，５０ｇ）を用いて、粗物質をメタノール溶液としてローディングし、メタノール中の１０％の水性アンモニアで溶離することにより精製した。真空中の関連するフラクションの濃度により標記化合物（４．０１ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝４．０１分［ＭＨ＋］４８３．
【０２２４】
一般的手順
【化６１】
2007509039.tif 000136
５−｛２−［２−（ヒドロキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロペント−１−エン−１−イル｝−３−（トリフルオロアセトアミド）安息香酸エチル（１２２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を、炭酸銀（７６ｍｇ，０．２７５ｍｍｏｌ）および置換ベンジルブロミド（１．１当量）と一緒に、トルエン（４ｍｌ）中に溶解し、これを１８時間加熱還流した。混合物を濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離，０−１０％  酢酸エチル／シクロヘキサン）により精製した。
【０２２５】
以下の化合物を、上の一般的手順に従って、２−フルオロ−５−｛２−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロペント−１−エン−１−イル｝安息香酸エチルから、適切に置換されたベンジルブロミドとの反応により調製した。
【表７４】
2007509039.tif 000137
【表７５】
2007509039.tif 000138
【表７６】
2007509039.tif 000139
【０２２６】
実施例の調製
実施例１  ６−｛２−［２−｛［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロペンテン−１−イル｝−２−ピリジンカルボン酸
【化６２】
2007509039.tif 000140
６−｛２−［２−｛［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロペンテン−１−イル｝−２−ピリジンカルボン酸（２，４−ジクロロフェニル）メチル（０．０９５ｇ）、エタノール（２ｍｌ）および２Ｍの水酸化ナトリウム溶液をＳｍｉｔｈｃｒｅａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波で３分間１２０℃に加温した。冷却後、反応物を酢酸エチルで希釈し、希クエン酸およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、黄色油状物を得、これをアセトニトリル／Ｈ２Ｏから凍結乾燥し、標記化合物をオフホワイト色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１２−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．９１−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．０２−３．１０（２Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ），７．０８−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ），７．３５（１Ｈ，ｄ），７．４１（１Ｈ，ｄ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ），７．７２（１Ｈ，ｔ），７．９０（１Ｈ，ｄ）．ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝４．５０分，［ＭＨ＋］５０８，５１０，５１２．
【０２２７】
実施例２  ６−｛２−［２−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロペンテン−１−イル｝−２−ピリジンカルボン酸
【化６３】
2007509039.tif 000141
６−｛２−［２−｛［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロペンテン−１−イル｝−２−ピリジンカルボン酸についてと同様の手順。
ＬＣ／ＭＳ  ｔ＝３．８３，［ＭＨ＋］４７６．
【０２２８】
実施例３  ６−［２−（５−（トリフルオロメチル）−２−｛［（２，４，６−トリフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロペンテン−１−イル］−２−ピラジンカルボン酸
【化６４】
2007509039.tif 000142
６−｛２−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロペンテン−１−イル｝−２−ピラジンカルボン酸（０．１５ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリフルオロベンジルブロミド（０．１９２ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１３ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０１４ｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）中で１時間還流した。次いで、溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル中で処理し、水で酸性化した（ｐＨ３）。水相を酢酸エチル（×２）で洗浄した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、黄色油状物を得た。これを調整用ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物をオフホワイト色固体（０．０７５ｇ）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：  ２．０２−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．０１−３．０９（２Ｈ，ｍ），５．０４（２Ｈ，ｓ），６．８２（２Ｈ，ｔ），７．３５（１Ｈ，ｄ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．８６（１Ｈ，ｓ）．
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．９０分，［ＭＨ＋］４９５．
【０２２９】
実施例４  ６−｛２−［２−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロペンテン−１−イル｝−２−ピラジンカルボン酸
【化６５】
2007509039.tif 000143
６−［２−（５−（トリフルオロメチル）−２−｛［（２，４，６−トリフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロペンテン−１−イル］−２−ピラジンカルボン酸についてと同様の手順。ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．９２分，［ＭＨ＋］４７７．
【０２３０】
標準的な加水分解手順Ａ
【化６６】
2007509039.tif 000144
エステル（０．５ｍｍｏｌ）をメタノールもしくはエタノール（２ｍｌ）中に溶解し、２Ｍの水酸化ナトリウム（１ｍｌ）を加えた。混合物を室温で攪拌し、ｔｌｃにより反応の完了が示されるまで３０分ないし２０時間の間還流するか、またはＳｍｉｔｈｃｒｅａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波で３分間１２０℃に加温する。溶液を水で希釈し、次いで、イソヘキサンもしくはジエチルエーテルで抽出し、塩酸、クエン酸もしくは酢酸のいずれかでｐＨ４に酸性化する。混合物をジエチルエーテルもしくはジクロロメタンで抽出する。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、標記化合物を得る。
【０２３１】
標準的な加水分解手順Ｂ
【化６７】
2007509039.tif 000145
エステル（０．５ｍｍｏｌ）をメタノールもしくはエタノール（２ｍｌ）中に溶解し、２Ｍの水酸化ナトリウム（１ｍｌ）を加えた。混合物を室温で攪拌し、ｔｌｃにより反応の完了が示されるまで３０分ないし２０時間の間還流するか、またはＳｍｉｔｈｃｒｅａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波で３分間１２０℃に加温し、次いで、蒸発させて、乾燥させる。残渣を水／酢酸エチルもしくはジクロロメタン中に溶解し、有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させて、残渣を少量のエーテル中に溶解し、イソヘキサンを加えて塩を沈殿させるか、或いは、残渣をジオキサンおよび水中に溶解して、凍結乾燥する。
【０２３２】
以下の実施例は、標準的な加水分解手順Ａにより調製した：
【表７７】
2007509039.tif 000146
【表７８】
2007509039.tif 000147
【表７９】
2007509039.tif 000148
【表８０】
2007509039.tif 000149
【表８１】
2007509039.tif 000150
【表８２】
2007509039.tif 000151
【表８３】
2007509039.tif 000152
【表８４】
2007509039.tif 000153
【表８５】
2007509039.tif 000154
【表８６】
2007509039.tif 000155
【表８７】
2007509039.tif 000156
【表８８】
2007509039.tif 000157
【表８９】
2007509039.tif 000158
【表９０】
2007509039.tif 000159
【表９１】
2007509039.tif 000160
【表９２】
2007509039.tif 000161
【表９３】
2007509039.tif 000162
【表９４】
2007509039.tif 000163
【表９５】
2007509039.tif 000164
【表９６】
2007509039.tif 000165
【表９７】
2007509039.tif 000166
【表９８】
2007509039.tif 000167
【表９９】
2007509039.tif 000168
【表１００】
2007509039.tif 000169
【表１０１】
2007509039.tif 000170
【表１０２】
2007509039.tif 000171
【表１０３】
2007509039.tif 000172
【表１０４】
2007509039.tif 000173
【表１０５】
2007509039.tif 000174
【表１０６】
2007509039.tif 000175
【表１０７】
2007509039.tif 000176
【表１０８】
2007509039.tif 000177
【表１０９】
2007509039.tif 000178
【表１１０】
2007509039.tif 000179
【表１１１】
2007509039.tif 000180
【表１１２】
2007509039.tif 000181
【表１１３】
2007509039.tif 000182
【表１１４】
2007509039.tif 000183
【表１１５】
2007509039.tif 000184
【表１１６】
2007509039.tif 000185
【表１１７】
2007509039.tif 000186
【表１１８】
2007509039.tif 000187
【表１１９】
2007509039.tif 000188
【表１２０】
2007509039.tif 000189
【表１２１】
2007509039.tif 000190
【表１２２】
2007509039.tif 000191
【表１２３】
2007509039.tif 000192
【表１２４】
2007509039.tif 000193
【表１２５】
2007509039.tif 000194
【表１２６】
2007509039.tif 000195
【表１２７】
2007509039.tif 000196
【表１２８】
2007509039.tif 000197
【表１２９】
2007509039.tif 000198
【表１３０】
2007509039.tif 000199
【表１３１】
2007509039.tif 000200
【表１３２】
2007509039.tif 000201
【表１３３】
2007509039.tif 000202
【表１３４】
2007509039.tif 000203
【表１３５】
2007509039.tif 000204
【表１３６】
2007509039.tif 000205
【表１３７】
2007509039.tif 000206
【表１３８】
2007509039.tif 000207
【表１３９】
2007509039.tif 000208
【表１４０】
2007509039.tif 000209
【表１４１】
2007509039.tif 000210
【表１４２】
2007509039.tif 000211
【表１４３】
2007509039.tif 000212
【表１４４】
2007509039.tif 000213
【表１４５】
2007509039.tif 000214
【表１４６】
2007509039.tif 000215
【０２３３】
実施例２４４  ６−［２−（２−｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−フルオロフェニル）−１−シクロペンテン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸
【化６８】
2007509039.tif 000216
６−［２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−シクロペンテン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸メチル（１０４ｍｇ，０．３３３ｍｍｏｌ）を２−ブタノン（４ｍｌ）中の４−ブロモ−２−フルオロベンジルブロミド（９６ｍｇ，０．３５８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応混合物を一晩窒素下で還流し、セライトから濾過し、真空濃縮し、油状物を得た。油状物をメタノール（３ｍｌ）中に溶解し、２Ｍの水酸化ナトリウム（２ｍｌ）を加え、反応混合物を６５℃で１時間攪拌した。次いで、反応混合物を約１ｍｌに真空濃縮し、水で２０ｍｌに希釈し、２Ｍの塩酸（１．６ｍｌ）ならびに酢酸を数滴加えて、ｐＨを約６にし、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。次いで、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発して、固体（６９ｍｇ，４２％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．９４分［ＭＨ＋］４８８．
【０２３４】
以下の実施例を、６−［２−（２−｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−フルオロフェニル）−１−シクロペンテン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸について用いた手順により調製した：
【表１４７】
2007509039.tif 000217
【表１４８】
2007509039.tif 000218
【表１４９】
2007509039.tif 000219
【表１５０】
2007509039.tif 000220
【０２３５】
実施例２６８  ５−［２−（５−ブロモ−２−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロペンテン−１−イル］−３−ピリダジンカルボン酸
【化６９】
2007509039.tif 000221
ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の５−［２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−１−シクロペンテン−１−イル］−３−ピリダジンカルボン酸エチル（１３０ｍｇ．０．３３３ｍｍｏｌ）を、２，４−ジフルオロベンジルブロミド（８０ｍｇ，０．３８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２００ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応混合物を室温で５時間攪拌し、セライトから濾過し、酢酸エチル（３×１５ｍｌ）で洗浄した。次いで、濾液をブライン（２×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、クロマトグラフィーに付し、１：１  ジエチルエーテル／イソヘキサンで溶離した。生成物を２Ｍの水酸化ナトリウム（２ｍｌ）およびメタノール（３ｍｌ）中に溶解し、攪拌しながら１時間７０℃に加温した。混合物を約１ｍｌまで蒸発させ、水で１０ｍｌに希釈し、２Ｍの塩酸（１．８ｍｌ）および数滴の酢酸で処理した。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、標記化合物（１２０ｍｇ，７５％収量）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝４．２５分［ＭＨ＋］４８９
【０２３６】
以下の実施例を、５−［２−（５−ブロモ−２−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロペンテン−１−イル］−３−ピリダジンカルボン酸について用いた手順により調製した：
【表１５１】
2007509039.tif 000222
【表１５２】
2007509039.tif 000223
【０２３７】
以下の実施例を標準的な加水分解手順Ｂにより調製した：
【表１５３】
2007509039.tif 000224
【表１５４】
2007509039.tif 000225
【表１５５】
2007509039.tif 000226
【表１５６】
2007509039.tif 000227
【表１５７】
2007509039.tif 000228
【表１５８】
2007509039.tif 000229
【表１５９】
2007509039.tif 000230
【表１６０】
2007509039.tif 000231
【表１６１】
2007509039.tif 000232
【表１６２】
2007509039.tif 000233
【表１６３】
2007509039.tif 000234
【表１６４】
2007509039.tif 000235
【表１６５】
2007509039.tif 000236
【表１６６】
2007509039.tif 000237
【表１６７】
2007509039.tif 000238
【表１６８】
2007509039.tif 000239
【表１６９】
2007509039.tif 000240
【表１７０】
2007509039.tif 000241
【表１７１】
2007509039.tif 000242
【表１７２】
2007509039.tif 000243
【表１７３】
2007509039.tif 000244
【表１７４】
2007509039.tif 000245
【表１７５】
2007509039.tif 000246
【表１７６】
2007509039.tif 000247
【表１７７】
2007509039.tif 000248
【表１７８】
2007509039.tif 000249
【表１７９】
2007509039.tif 000250
【表１８０】
2007509039.tif 000251
【表１８１】
2007509039.tif 000252
【表１８２】
2007509039.tif 000253
【０２３８】
実施例３６９  ６−［２−（５−フルオロ−２−｛［（４−メチルフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロペンテン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸ナトリウム
【化７０】
2007509039.tif 000254
ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の６−｛２−［５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル］−１−シクロペンテン−１−イル｝２−ピリジンカルボン酸メチルエステル（１０４ｍｇ，０．３３３ｍｍｏｌ）を、４−メチルベンジルブロミド（６６ｍｇ，０．３５６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応混合物を一晩窒素下で還流し、セライトから濾過し、真空濃縮し、油状物を得た。油状物をメタノール（３ｍｌ）中に溶解し、２Ｍの水酸化ナトリウム（２ｍｌ）を加え、反応混合物を６５℃で１時間攪拌した。次いで、反応混合物を約１ｍｌに真空濃縮し、水で２０ｍｌに希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。次いで、有機抽出物をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、所望の生成物（５２ｍｇ，３６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．７３分［ＭＨ＋］４０４．
【０２３９】
以下の実施例を、６−［２−（５−フルオロ−２−｛［（４−メチルフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロペンテン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸ナトリウムについて用いた手順により調製した：
【表１８３】
2007509039.tif 000255
【表１８４】
2007509039.tif 000256
【表１８５】
2007509039.tif 000257
【０２４０】
実施例３８６  ６−［２−（５−クロロ−２−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロペンテン−１−イル］−Ｎ−（フェニルスルホニル）−２−ピリジンカルボキサミド
【化７１】
2007509039.tif 000258
ａ）６−［２−（５−クロロ−２−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロペンテン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸エチル（１４０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍｌ）および２Ｍの水酸化ナトリウム（１ｍｌ）中に溶解し、加熱還流し、次いで、６０分間放置して冷却した。溶液を水で希釈し、次いで、イソヘキサンで抽出し、塩酸でｐＨ４に酸性化した。混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、６−［２−（５−クロロ−２−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロペンテン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸（１１０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．８８［ＭＨ＋］４４２．３，４４４．３．
【０２４１】
ｂ）１：１  ジクロロメタン／テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中の６−［２−（５−クロロ−２−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロペンテン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸（１１０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホンアミド（５８ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５８ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間攪拌し、さらなるベンゼンスルホンアミド（１６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１ｍｇ）を加えた。さらに２時間後、混合物をエーテル／水で希釈し、有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させて、シリカ上のクロマトグラフィーで、酢酸エチル／イソヘキサンで溶離することにより精製し、白色固体（８５ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．０７−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．８４−２．８８（２Ｈ，ｍ），２．９８−３．０１（２Ｈ，ｍ），５．０４（２Ｈ，ｓ），６．７４−６．７９（２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ），７．０６（１Ｈ，ｄ），７．１６−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｔ），７．６３（２Ｈ，ｑ），７．８１（１Ｈ，ｄ），８．０８−８．１０（２Ｈ，ｍ），９．５５（１Ｈ，ｓ）．ＬＣ／ＭＳ  ｔ＝４．３０，［ＭＨ＋］５８１．３，５８３．３．
【０２４２】
実施例３８７  ６−［２−（５−ブロモ−２−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロペンテン−１−イル］−Ｎ−（フェニルスルホニル）−２−ピリジンカルボキサミド
【化７２】
2007509039.tif 000259
１：１  ジクロロメタン／テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の６−［２−（５−ブロモ−２−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロペンテン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸（１１０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホンアミド（４５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）の混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル（２５ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。有機相を分け、乾燥し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーに付し、１：９  酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、標記化合物を無色固体（５２ｍｇ）として得た。
ＬＣ／ＭＳ：  Ｒｔ＝４．３３分．［Ｍ＋Ｈ］＝６２５，６２７．
【０２４３】
実施例３８８  ２−フルオロ−５−（２−｛２−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝シクロペント−１−エン−１−イル）−安息香酸，ナトリウム塩
【化７３】
2007509039.tif 000260
対応するエチルエステルをエタノール（１ｍｌ）中に溶解し、２Ｍの水性水酸化ナトリウム（１ｍｌ）を加えた。混合物をマイクロ波により３分間１２０℃に加温した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水の間で分けた。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、標記化合物をナトリウム塩として得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝４．０７分［ＭＨ＋］４７７．
【０２４４】
以下の化合物を、適切なエチルエステルから出発して、同じ方法によりそれらのナトリウム塩として調製した。
【表１８６】
2007509039.tif 000261
【０２４５】
一般的手順Ｃ
【化７４】
2007509039.tif 000262
２−フルオロ−５−｛２−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロペント−１−エン−１−イル｝安息香酸エチル（２５０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を、炭酸銀（１９２ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）および置換ベンジルブロミド（１．１当量）と一緒に、トルエン（３ｍｌ）中に溶解した。混合物を４時間加熱還流し、次いで、真空濃縮し、生成物をさらに精製することなく次に用いた。
【０２４６】
各残渣をエタノール（２ｍｌ）および２Ｎの水性水酸化ナトリウム（２ｍｌ）の混合物中に溶解し、混合物をマイクロ波により３分間１２０℃に加温した。反応混合物を濾過し、真空濃縮した。残渣をジクロロメタン中に溶解し、酢酸で処理し、次いで、再び真空濃縮した。得られた物質を、塩基性固相抽出カートリッジ（Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）フラッシュＮＨ２）を用いて、粗物質をメタノール溶液としてローディングし、メタノール中の１０％の水性ＨＣｌで溶離することにより精製した。得られた酸をジクロロメタン中に再度溶解し、２Ｎの水性水酸化ナトリウムで処理した。相を分け、有機相を真空濃縮した。得られたナトリウム塩をジオキサン中に再度溶解し、これを凍結乾燥することにより除去し、生成物（ナトリウム塩）を固体として得た。
【０２４７】
以下の化合物を一般的手順Ｃにより調製した：
【表１８７】
2007509039.tif 000263
【表１８８】
2007509039.tif 000264
【０２４８】
実施例３９８  ３−フルオロ−５−｛２−［２−（フェニルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロペント−１−エン−１−イル｝安息香酸，ナトリウム塩
【化７５】
2007509039.tif 000265
２−フルオロ−５−｛２−［２−（フェニルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロペント−１−エン−１−イル｝安息香酸エチル（１５０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍｌ）中に溶解し、２Ｍの水酸化ナトリウム（１．０ｍｌ）を加えた。混合物を、ＴＬＣ分析が反応の完了を示すまで、１時間加熱還流した。冷ました反応混合物を水で希釈し、酢酸でｐＨ５に酸性化し、次いで、ジエチルエーテル（×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、未精製の酸を得、これをさらにＨＰＬＣにより精製した。その酸を２Ｍの水性水酸化ナトリウムで処理し、この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を真空濃縮し、標記化合物をナトリウム塩として得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝４．２２分［ＭＨ＋］４５８．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：２．０６−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．８６−２．９７（４Ｈ，ｍ），５．３１（２Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄｄｄ），７．１７−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄｄｄ），７．５１（１Ｈ，ｔ），７．６８（１Ｈ，ｄ），８．３８（１Ｈ，ｄｄ）．
【０２４９】
一般的手順Ｄ
【化７６】
2007509039.tif 000266
３−フルオロ−５−｛２−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロペント−１−エン−１−イル｝安息香酸エチル（２５０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を、炭酸銀（１９２ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）および置換ベンジルブロミド（１．１当量）と一緒に、トルエン（３ｍｌ）中に溶解した。混合物を４時間加熱還流し、次いで、真空濃縮し、生成物をさらに精製することなく次に用いた。
【０２５０】
各残渣をエタノール（２ｍｌ）および２Ｎの水性水酸化ナトリウム（２ｍｌ）の混合物中に溶解し、この混合物をマイクロ波により３分間１２０℃に加温した。反応混合物を濾過し、真空濃縮した。残渣をジクロロメタン中に溶解し、酢酸で処理し、次いで再び真空濃縮した。得られた物質を、塩基性固相抽出カートリッジ（Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）フラッシュＮＨ２）を用いて、粗物質をメタノール溶液として、メタノール中の１０％の水性ＨＣｌで溶離することにより精製した。得られた酸をジクロロメタン中に溶解し、２Ｎの水性水酸化ナトリウムで処理した。相を分け、有機相を真空濃縮した。つづいて、これをＨＰＬＣによりさらに精製した。純粋な酸を２Ｍの水性水酸化ナトリウムで処理し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を真空濃縮し、標記化合物をナトリウム塩として得た。
【０２５１】
以下の実施例を一般的手順Ｄにより調製した：
【表１８９】
2007509039.tif 000267
【表１９０】
2007509039.tif 000268
【０２５２】
一般的手順Ｅ
【化７７】
2007509039.tif 000269
エステルをエタノール（２ｍｌ）中に溶解し、２Ｍの水性水酸化ナトリウム（１ｍｌ）を加えた。混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を真空濃縮し、手順ＡもしくはＢに従って処理した。
手順Ａ：残渣を水性水酸化ナトリウムでトリチュレートし、ナトリウム塩を固体として得、これを濾過により収集し、水で洗浄した。
手順Ｂ：残渣を酢酸エチルおよび水の間で分けた。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、ナトリウム塩をガラス状固体として得た。
【０２５３】
以下の実施例を、適切なエチルエステルから出発して、一般的手順Ｅによりそれらのナトリウム塩として調製した。
【表１９１】
2007509039.tif 000270
【表１９２】
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【表１９３】
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【表１９４】
2007509039.tif 000273
本発明は、本明細書中上記した特定および好ましいサブグループの全ての組み合わせを包含することが理解されるはずである。
【０２５４】
生物学的活性測定のためのアッセイ
インビトロおよびインビボでのそのプロスタノイドアンタゴニストまたはアゴニスト活性およびその選択性を示すために以下のアッセイを用いて式（Ｉ）の化合物を試験することができる。調べたプロスタグランジン受容体はＤＰ、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４、ＦＰ、ＩＰおよびＴＰである。
【０２５５】
化合物がＥＰ１およびＥＰ３受容体に拮抗する能力は、機能的カルシウム動員アッセイを用いて実証されてもよい。すなわち、化合物のアンタゴニスト特性を、天然のアゴニストホルモンプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）によるＥＰ１またはＥＰ３受容体の活性化に応答する細胞内のカルシウム（［Ｃａ２＋］ｉ）動員を阻害する能力により、評価する。アンタゴニストの濃度が増大すると、特定濃度のＰＧＥ２が動員し得るカルシウムの量が減少する。正味の効果は、ＰＧＥ２濃度−効果曲線をより高濃度のＰＧＥ２に移動させることである。カルシウム感受性蛍光色素、例えば、Ｆｌｕｏ−３、ＡＭおよび適当な装置、例えば、Ｆｌｕｏｒｉｍｅｔｒｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ）を用いて、生じるカルシウムの量を評価する。受容体活性化により生じる［Ｃａ２＋］ｉの量が増大すると、色素により生じる蛍光が増大し、シグナルを増大させる。シグナルはＦＬＩＰＲ装置を用いて検出されてもよく、得られるデータを適当な曲線適合ソフトウェアで分析してもよい。
【０２５６】
ヒトＥＰ１またはＥＰ３カルシウム動員アッセイ（以下、「カルシウムアッセイ」と称する）は、ＥＰ１またはＥＰ３  ｃＤＮＡのいずれかを含む適当なベクターを予めトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣−Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞を使用する。１０％容量／容量  ウシ胎仔血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、０．２５ｍｇ／ｍｌ  ゲネチシンおよび１０μｇ／ｍｌ  プロマイシンを補足したＤＭＥＭ：Ｆ−１２などの培地を含む適当なフラスコ中で細胞を培養する。
【０２５７】
アッセイのために、Ｖｅｒｓｅｎｅなどの細胞を除去する一般用試薬を用いて細胞を回収する。３８４ウェルプレート中に導入するために、細胞を適当な量の新鮮な培養培地中に再懸濁させる。２４時間３７℃でインキュベーションした後、培養培地を、ｆｌｕｏ−３および界面活性剤プルロニック酸を含有する培地に交換し、さらにインキュベーションを行う。次いで、様々な濃度の化合物をプレートに添加して、濃度−効果曲線を作成する。これをＦＬＩＰＲで行って、化合物のアゴニスト特性を評価してもよい。次いで、様々な濃度のＰＧＥ２を次にプレートに添加して、化合物のアンタゴニスト特性を評価する。
【０２５８】
このようにして得られたデータをコンピューターによる曲線適合ルーチンにより分析してもよい。次いで、ＰＧＥ２により誘導される最大のカルシウム動員を半分に阻害する化合物の濃度（ｐＩＣ５０）を評価してもよい。
【０２５９】
ヒトプロスタノイドＥＰ１受容体の結合アッセイ
［３Ｈ］−ＰＧＥ２を用いた競合アッセイ
化合物の効力を、放射性リガンド結合アッセイを用いて決定する。このアッセイにおいて、化合物の効力は、ヒトＥＰ１受容体に対する結合に関してトリチウム化されたプロスタグランジンＥ２（［３Ｈ］−ＰＧＥ２）と競合する能力から決定される。
【０２６０】
このアッセイは、ＥＰ１  ｃＤＮＡを含む安定なベクターを予めトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣−Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞を用いる。１０％容量／容量  ウシ胎仔血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、０．２５ｍｇ／ｍｌ  ゲネチシン、１０μｇ／ｍｌ  プロマイシンおよび１０μＭ  インドメタシンで補足されたＤＭＥＭ：Ｆ−１２などの培養培地を含む適当なフラスコ中で細胞を培養する。
【０２６１】
１ｍＭ  エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（Ｎａ２ＥＤＴＡ）および１０μＭ  インドメタシンを含有するカルシウムおよびマグネシウム不含リン酸バッファー生理食塩液中で５分間インキュベーションすることにより、細胞を培養フラスコから分離させる。２５０×ｇで５分間遠心分離することにより細胞を単離し、氷冷バッファー、例えば、５０ｍＭ  トリス、１ｍＭ  Ｎａ２ＥＤＴＡ、１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０μＭ  インドメタシン（ｐＨ７．４）中に懸濁させる。Ｐｏｌｙｔｒｏｎ組織破壊器（最大設定で２×１０ｓ破裂）を用いて細胞を均質化し、４８０００×ｇで２０分間遠心分離し、膜フラクションを含有するペレットを懸濁液で３回洗浄し、４８０００×ｇで２０分間遠心分離する。最終的な膜ペレットをアッセイバッファー、例えば１０ｍＭ  ２−［Ｎ−モルホリノ］エタンスルホン酸、１ｍＭ  Ｎａ２ＥＤＴＡ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２（ｐＨ６）中に懸濁させる。必要になるまでアリコートを−８０℃で凍結する。
【０２６２】
結合アッセイのために、細胞膜、競合化合物および［３Ｈ］−ＰＧＥ２（３ｎＭ  最終アッセイ濃度）を、最終容量を１００μｌとして３０分間３０℃でインキュベートする。全ての試薬をアッセイバッファーで調製する。Ｂｒａｎｄｅｌｌ細胞回収器を用いてＧＦ／Ｂフィルター上で迅速に真空濾過することにより反応を終結させる。フィルターを氷冷アッセイバッファーで洗浄し、乾燥し、フィルター上に保持される放射能をＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンターでの液体シンチレーション計測により測定する。
【０２６３】
非線形曲線適合技法（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ３）を用いてデータを分析して、特異的結合の５０％阻害を生じる化合物の濃度（ＩＣ５０）を決定する。
【０２６４】
結合アッセイ技法を適用すると、実施例の化合物は、ＥＰ１受容体において６．０ないし９．５のアンタゴニストｐＩＣ５０値を有する。
【０２６５】
（本発明の）化合物を前記した用量範囲で投与した場合に毒性効果は全く示されない／予想されない。
【０２６６】
本明細書および特許請求の範囲により構成される本出願は、後に続く任意の出願についての優先権の基礎として用いられてもよい。このような後に続く出願の特許請求の範囲は、本明細書において記載される任意の特徴または特徴の組み合わせに関連付けられ得る。それらは、生成物、組成物、方法または使用クレームの形態をとってもよく、例示のために制限なく添付の特許請求の範囲を包含してもよい。
【国際調査報告】
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