(57)【要約】  高比重リポ蛋白（ＨＤＬ）、組換えＨＤＬ、高比重リポ蛋白模倣体（ＨＤＬｍ）、又はその組合せを含む、埋め込み型医療デバイスを開示する。再狭窄又は脆弱プラークのような血管障害、血管疾患、又は血管閉塞の予防、処置、又は改善のためのＨＤＬ、組換えＨＤＬ、又はＨＤＬｍの局所及び全身の投与法も開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
高比重リポ蛋白（ＨＤＬ）、組換えＨＤＬ、高比重リポ蛋白模倣体（ＨＤＬｍ）、又はその組合せを含む、埋め込み型医療デバイス。
【請求項２】
該デバイスがステントである、請求項１に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項３】
該ステントが生体吸収性ポリマーステントであり、高比重リポ蛋白（ＨＤＬ）、組換えＨＤＬ、高比重リポ蛋白模倣体（ＨＤＬｍ）、又はその組合せがステント体に組み込まれている、請求項２に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項４】
該ステントがポリマーコーティングを含み、高比重リポ蛋白（ＨＤＬ）、組換えＨＤＬ、高比重リポ蛋白模倣体（ＨＤＬｍ）、又はその組合せがコーティングに組み込まれている、請求項２に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項５】
該デバイスが、疎水性生体適合性ポリマー、親水性生体適合性ポリマー、少なくとも１つの親水性成分を有する生体適合性ポリマー、及びその組合せからなる群から選択されるポリマーコーティングを含み、高比重リポ蛋白（ＨＤＬ）、組換えＨＤＬ、高比重リポ蛋白模倣体（ＨＤＬｍ）、又はその組合せがコーティングに組み込まれている、請求項１に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項６】
該デバイスがコーティングを含み、コーティングが高比重リポ蛋白（ＨＤＬ）、組換えＨＤＬ、高比重リポ蛋白模倣体（ＨＤＬｍ）、又はその組合せを有するリザバ領域と、リザバ領域の上層のトップコート領域を含む、請求項１に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項７】
該コーティングがリザバ領域の下層にプライマ領域を更に含む、請求項６に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項８】
該デバイスがコーティングを含み、コーティングが高比重リポ蛋白（ＨＤＬ）、組換えＨＤＬ、高比重リポ蛋白模倣体（ＨＤＬｍ）、又はその組合せを有するリザバ領域と、リザバ領域の下層のプライマ領域を含む、請求項１に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項９】
該コーティングがリザバ領域の上層にトップコート領域を更に含む、請求項８に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項１０】
更に薬剤を含む、請求項１に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項１１】
該薬剤がｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ、ＡＢＴ−５７８（商標）、パクリタキセル、ドセタキセル、パクリタキセル誘導体、又はラパマイシンである、請求項１０に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項１２】
請求項１に記載の埋め込み型医療デバイスをヒトに埋め込むステップを含む、病状を処置する方法。
【請求項１３】
該病状が、脆弱プラーク、再狭窄、狭窄、アテローム動脈硬化、血栓、出血、血管の解離又は穿孔、動脈瘤、慢性全体閉塞、間欠性跛行、静脈と人工血管の吻合部増殖、胆管閉塞、尿管閉塞、腫瘍閉塞、及びその組合せからなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
処置を必要とする部位にＨＤＬ、組換えＨＤＬ、ＨＤＬ模倣体、又はその組合せを局所投与するステップを含む、患者の血管障害を処置する方法。
【請求項１５】
該障害が、脆弱プラーク、再狭窄、狭窄、アテローム動脈硬化、又は血栓である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
局所投与がステントを介して行われる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
ステントを患者に埋め込むステップを更に含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
該ステントが、ステント体又はステントのコーティングに薬剤を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
該患者がＩ型又はＩＩ型糖尿病患者である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
該患者が糖尿病患者である、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、全体として再狭窄又は脆弱プラークのような血管障害、血管疾患、又は血管閉塞の予防、処置、又は改善のための高比重リポ蛋白（ＨＤＬ）の局所及び全身投与方法に関する。本発明はまた、ＨＤＬをコーティングしたステント又はＨＤＬを含むステントに関する。
【背景技術】
【０００２】
コレステロールは血流及びからだのあらゆる細胞中の脂質（脂肪）の中に認められる軟質の油性物質である。これは細胞膜、一部のホルモンを形成するために用いられるとともに他の機能に必要とされるため、健康なからだの重要な一部分である。しかし、血中の高濃度のコレステロール―高コレステロール血症―は冠状心疾患の主要リスク因子であり、心臓発作の原因となる。
【０００３】
高血中コレステロールは心疾患の主要リスク因子の１つである。リスク因子は病気になる可能性を高める条件のことである。実際、血中コレステロール濃度が高いほど、心疾患を発症し、或いは心臓発作を起こすリスクが高くなる。心疾患は米国における男女の死因の第一位である。毎年、百万人以上の米国人が心臓発作を起こし、約５０万人が心疾患で死亡する。
【０００４】
コレステロールや他の脂肪は血中に溶解できない。コレステロールはリポ蛋白と呼ばれる特別な担体によって細胞へ或いは細胞から輸送される必要がある。これには幾つかの種類があるが、重点的に扱うのは低比重リポ蛋白（ＬＤＬ）と高比重リポ蛋白（ＨＤＬ）である。
【０００５】
低比重リポ蛋白は血中の主要なコレステロールの担体である。過度のＬＤＬコレステロールが血中を循環すると、これは心臓及び脳に供給する動脈の壁に徐々に蓄積し得る。これは他の物質とともに、動脈を閉塞させ得る厚く、固い沈着物であるプラークを形成し得る。この状態はアテローム性動脈硬化として知られている。このプラーク近傍に形成する血塊（血栓）は心筋の一部への血流を遮断し、心臓発作を惹起し得る。血塊が脳の一部への血流を遮断すると脳卒中になる。高濃度ＬＤＬコレステロールは心疾患のリスク上昇を示す。より低濃度ＬＤＬコレステロールは心疾患のリスク低下を示す。
【０００６】
約３分の１から４分の１の血中コレステロールがＨＤＬによって担持される。ＨＤＬはコレステロールを動脈から離して肝臓に戻す運搬をする傾向があり、ここでＨＤＬはからだから出ていき、或いはプラークから過度のコレステロールを除去し、従ってその増殖を遅らせることが立証されている。低濃度ＨＤＬはリスクの上昇を示す。低濃度ＨＤＬコレステロールも脳卒中のリスクを高め得る。
【０００７】
血清ＨＤＬ濃度が冠動脈中のプラークの大きさと逆相関することが報告されている（例えば、von Bergrelen, et al., Circulation 108 (22): 2757-62 (2003)を参照されたい）。例えば、Ｗｉｌｌｉａｍｓへの米国特許第５，７４６，２２３号及び第６，３６７，４７９号では、大型単層小胞又は小型単層小胞を含む組成物を用いて血清ＨＤＬ濃度を上げるための方法を記述している。
【０００８】
Ｓｔｅｖｅｎ  ＮｉｓｓｅｎらはNov. 2003 (JAMA 2003; 290: 2292-2300)の中で、二重盲検無作為化プラセボ対照多施設パイロット試験において、ＨＤＬ模倣体である組換えＡｐｏＡ−Ｉ  Ｍｉｌａｎｏ／リン脂質複合体を５週間にわたり注入すると、過去に心臓発作を起こしたことがある患者においてプラーク容積を４％低下させ得ることを報告した。この研究では、ＨＤＬ又はＨＤＬ模倣体の全身投与がプラークを減少させる有望な治療法であり得ることを示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかし、プラーク部位においてＨＤＬの局所濃度を上げる方法に関する報告はない。また、プラーク部位におけるＨＤＬの制御された放出の方法に関する報告もない。本明細書において開示する方法及びデバイスでは上述の問題及び必要性に対処する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本明細書において提供するのは、アポリポ蛋白の制御放出を提供することが可能な埋め込み型デバイスである。一部の実施形態において、埋め込み型デバイスは、アポリポ蛋白の放出のための、ＨＤＬ、組換えＨＤＬ、ＨＤＬ模倣体、又はその組合せのようなアポリポ蛋白を有するコーティングを含むステントであり得る。一部の他の実施形態において、埋め込み型デバイスはアポリポ蛋白を担持し、或いは含む生体吸収性デバイス（例えば、生体吸収性ステント）であり得る。生体吸収性デバイスは生体適合性ポリマー及び／又は吸収性金属から製造することができる。コーティング又は生体吸収性デバイスは、アポリポ蛋白の急速放出、持続放出、中間放出、又はその組合せのような制御放出プロファイルを提供することが可能である。コーティング又は生体吸収性デバイスは、生体有益性材料及び／又は生理活性剤を任意で含み得る。例示的な生理活性剤の一部は、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、一酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、タクロリムス、デキサメサゾン、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、及び４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、ＡＢＴ−５７８、クロベタゾール、そのプロドラッグ、その補助剤、並びにその組合せである。
【００１１】
ＨＤＬ、組換えＨＤＬ、ＨＤＬ模倣体、及び／又は任意の１つ以上の追加薬剤は、ポリマーなしで、或いは生体適合性ポリマーと組み合わせてデバイスにコーティングすることができる。生体適合性ポリマーは、耐久性又は生体吸収性があり得る疎水性ポリマーとすることができる。生体適合性ポリマーは、生体有益性材料、親水性ポリマー、又は少なくとも１つの親水性成分を有するポリマーでもよい。生体適合性ポリマーは、疎水性ポリマーと親水性ポリマー又は少なくとも１つの親水性成分を有するポリマーの混合物でもよく、任意に生体有益性材料を有する。
【００１２】
埋め込み型デバイスは、脆弱プラーク、再狭窄、狭窄、アテローム動脈硬化、血栓、出血、血管の解離又は穿孔、動脈瘤、慢性全体閉塞、間欠性跛行、静脈と人工血管の吻合部増殖、胆管閉塞、尿管閉塞、腫瘍閉塞、脂質プラーク形成に関連する他の疾患、及びその組合せのような障害を、予防し、処置し、抑制し、遅延し、低減し、或いは改善するために使用することができる。このデバイスは、好ましくはＩ型及びＩＩ型糖尿病患者を含む患者のサブセットにおいて、より詳細にはＩ型及びＩＩ型糖尿病患者に対して障害が再狭窄、脆弱プラーク、及び／又はアテローム動脈硬化の進行である場合に有用である。
【００１３】
本明細書において更に提供するのは、処置を必要とする部位にＨＤＬ、組換えＨＤＬ、ＨＤＬ模倣体、又はその組合せを局所投与するステップを含む、患者の血管障害を処置する方法である。一部の実施形態において、この方法は脂質プラーク形成の予防、形成される脂質プラークの量の低減、又は脂質プラークの形成の遅延を目的とする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本明細書において提供するのは、アポリポ蛋白を放出することが可能な埋め込み型デバイスである。一部の実施形態において、埋め込み型デバイスは、例えば、アポリポ蛋白の制御放出のための、ＨＤＬ、組換えＨＤＬ、ＨＤＬ模倣体、又はその組合せのようなアポリポ蛋白を有するコーティングを含むステントであり得る。一部の他の実施形態において、埋め込み型デバイスはアポリポ蛋白を担持し、或いは含むような生体吸収性デバイス（例えば生体吸収性ステント）であり得る。生体吸収性デバイスは生体適合性ポリマー及び／又は吸収性金属から製造することができる。生体吸収性は生体分解性、生体腐食性、生体再吸収性などを含むことを意図する。コーティング又は生体吸収性デバイスは、アポリポ蛋白の急速放出、持続放出、中間放出、又はその組合せのような放出プロファイルを提供することが可能である。コーティング又は生体吸収性デバイスは、生体有益性材料及び／又は生理活性剤を任意で含み得る。例示的な生理活性剤の一部は、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、一酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、タクロリムス、デキサメサゾン、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、及び４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、ＡＢＴ−５７８、クロベタゾール、そのプロドラッグ、その補助剤、並びにその組合せである。
【００１５】
ＨＤＬ、ＨＤＬ模倣体、組換えＨＤＬ、及び／又は任意の１つ以上の追加薬剤は、ポリマーなしで、或いは生体適合性ポリマーと組み合わせてデバイスにコーティングすることができる。生体適合性ポリマーは、耐久性又は生体吸収性があり得る疎水性ポリマーとすることができる。生体適合性ポリマーは、生体有益性材料、親水性ポリマー、又は少なくとも１つの親水性成分を有するポリマーでもよい。生体適合性ポリマーは、疎水性ポリマーと親水性ポリマー又は少なくとも１つの親水性成分を有するポリマーの混合物でもよく、任意に生体有益性材料を有する。
【００１６】
埋め込み型デバイスは、脆弱プラーク、再狭窄、狭窄、アテローム動脈硬化、血栓、又は脂質プラーク形成に関連する他の障害及び疾患のような血管の疾患、障害、又は閉塞の予防、処置、遅延、抑制、低減、又は改善（具体的に別に示さない限り、「処置」又は「処置する」と一括して称する）のために使用することができる。このデバイスは、出血、血管の解離又は穿孔、動脈瘤、慢性全体閉塞、間欠性跛行、静脈と人工血管の吻合部増殖、胆管閉塞、尿管閉塞、腫瘍閉塞、及びその組合せの処置のために使用することもできる。このデバイスは、好ましくはＩ型及びＩＩ型糖尿病患者を含む患者のサブセットにおいて、より詳細にはＩ型及びＩＩ型糖尿病患者に対して障害が再狭窄、脆弱プラーク、及び／又はアテローム動脈硬化の進行である場合に有用である。
【００１７】
本明細書において用いるように、「急速放出」という用語は、数分から数日以内、例えば約１時間から約４８時間、約２時間から約２４時間、又は約５時間から約１０時間の範囲の時間での、ＨＤＬ、組換えＨＤＬ、及び／又はＨＤＬ模倣体、及び／又は１つ以上の薬剤の実質的な放出、例えば約５０％の放出を指す。
【００１８】
本明細書において用いるように、「持続放出」という用語は、数日から数年以内、例えば約５日から約２年、約５日から約１年、約１０日から１０か月、又は約１か月から約６か月の範囲の期間での、ＨＤＬ、組換えＨＤＬ、及び／又はＨＤＬ模倣体、及び／又は１つ以上の薬剤の実質的な放出、例えば約５０％の放出を指す。
【００１９】
本明細書において用いるように、「中間速度の放出」という用語は、数時間から数日以内、例えば約５時間から約１０日、約５時間から約２日、又は約１０時間から約２４時間の範囲の期間での、ＨＤＬ、組換えＨＤＬ、及び／又はＨＤＬ模倣体、及び／又は１つ以上の薬剤の実質的な放出、例えば約５０％の放出を指す。
【００２０】
「実質的な放出」という用語は、ＨＤＬ、組換えＨＤＬ、及び／又はＨＤＬ模倣体、及び／又は１つ以上の薬剤の約１％から約１００％、約５％から約９５％、約１０％から約９０％、約２０％から約８０％、約３０％から約７０％、約４０％から約６０％、又は約５０％の放出を指す。
【００２１】
「アポリポ蛋白」という用語は、全体として任意のＨＤＬ、組換えＨＤＬ、ＨＤＬ模倣体、及びその組合せを指す。一部の実施形態においては、「アポリポ蛋白」という用語は、「薬剤」とう用語と置き換え可能に使用される。
（ＨＤＬ、組換えＨＤＬ、及びＨＤＬ模倣体）
【００２２】
ＨＤＬ、即ちアルファリポ蛋白は血中でコレステロールを輸送する、リポ蛋白のサブクラスである。ＨＤＬは高比率の蛋白と比較的少量のコレステロールから構成され、その高濃度は冠状心疾患及びアテローム動脈硬化症のリスク低減と関連する。リポ蛋白はポリペプチド部分と非ポリペプチド部分を有するアポリポ蛋白のサブタイプである。リポ蛋白は脂質成分を有する複合蛋白であり、血中で脂質を輸送する主要な手段である。
【００２３】
どのヒト個体の血流中にも主要な２形態のＨＤＬがある。１つは蛋白質のアポリポ蛋白Ａ−Ｉ（アポＡ−Ｉ）を含有するＡＩ−ＨＤＬ（又はＬｐＡ−Ｉ）であり、もう１つはアポＡ−Ｉ及び蛋白質のアポリポ蛋白Ａ−ＩＩ（アポＡ−ＩＩ）を含有するＡＩ／ＡＩＩ−ＨＤＬ（又はＬｐＡ−Ｉ，Ａ−ＩＩ）である。
【００２４】
ＨＤＬの２つの構成成分の機能は広範に研究されている。ＨＤＬ−コレステロール及びアポＡ−Ｉの血漿濃度と冠状心疾患（ＣＨＤ）のリスクに逆相関があることが研究により示されている。アポＡ−ＩＩ及びＬｐＡ−Ｉ：Ａ−ＩＩの血漿濃度は、アポＡ−ＩＩの異化よりもアポＡ−ＩＩ産生率に関連することが見出された。ＨＤＬは、いわゆる「逆コレステロール移動」により周囲の遊離コレステロールの肝臓への移動を促進することによってＣＨＤリスクを低減する（例えば、Ｗｉｌｌｉａｍｓへの米国特許第５，７４６，２２３及び第６，３６７，４７９号を参照されたい）。最近の研究により、アポＡ−ＩＩは脂質代謝の強力な決定因子ではなく、むしろ逆コレステロール輸送の調節因子であることが示唆されている（Tailleux, et al., Atherosclerosis 164 (1) : 1-13 (2002)を参照されたい）。
【００２５】
本明細書において用いるように、１つの実施形態において、ＨＤＬという用語は、ポリペプチド部分と非ポリペプチド部分を含む如何なる天然アポリポ蛋白も包含する。例えば、アポリポ蛋白は、コレステロールのようなリン脂質であり得る非ポリペプチド部分と複合するアポＡ−Ｉ、アポＡ−ＩＩ、ＡＩ／ＡＩＩ−ＨＤＬ、又はその混合物を含み得る。
【００２６】
別の実施形態において、ＨＤＬは、コレステロールのようなリン脂質であり得る非ポリペプチド部分と複合する任意の組換えアポＡ−Ｉ、アポＡ−ＩＩ、ＡＩ／ＡＩＩ−ＨＤＬ、又はその混合物を含み得る組換えアポリポ蛋白であり得る。組換えＨＤＬはトランスジェニック動物、トランスジェニック植物、又はトランスジェニック細菌のような任意の有機体に発現させることができる。代表的な組換えＨＤＬ又はその構成成分の一部が、例えばChiesa, et al., Ann Med. 35 (4): 267-73 (2003); Hu, et al., Yi Chuan Xue Bao. 30 (1) : 20-4 (2003); Chiesa, Curr Opin Lipidol. 14 (2): 159-63 (2003); Chroni, et al., J Biol Chem. 28; 278 (9): 6719-30 (2003); Tian, et al., Biochim Biophys Acta. 1599 (1-2): 56-64 (2002); Gorshkova, et al., Biochemistry 41 (33): 10529-39 (2002); and Panagotopulos, et al., Protein Expr Purif. 25 (2): 353- 61 (2002)に記述されている。
【００２７】
本明細書に記載する埋め込み型デバイスにコーティングするのに更に有用なのは、コレステロールを動脈から離して肝臓に戻す運搬をすることが可能な合成ＨＤＬ又はＨＤＬ模倣体である。１つの実施形態において、ＨＤＬ模倣体という用語は、アポＡ−Ｉ、アポＡ−ＩＩ、ＡＩ／ＡＩＩ−ＨＤＬの任意のドメインの構造及び／又は機能を模倣するポリペプチド部分或いはリン脂質部分を有する合成ＨＤＬ又はＨＤＬ模倣体を含む。合成ＨＤＬ及びＨＤＬ模倣体は当該技術分野において十分に明示されている。例えば、ＨＤＬ模倣体は、ＨＤＬの機能を模倣する２２−アミノ酸ペプチドとリン脂質の複合体であるＥＴＣ−６４２であり得る。ＥＴＣ−６４２のペプチド成分は、ＨＤＬ中の主要蛋白であるアポリポ蛋白Ａ−Ｉの生物学的特性を模倣し、動脈壁や他の組織からの過度のコレステロールや他の脂質の除去を促進するとともに逆脂質輸送を亢進する（例えば、"Single-dose Intravenous Infusion of ETC-642, a 22-mer ApoA-I Analogue and Phospholipids Complex, Elevates HDL-C in Atherosclerosis Patients,"（「２２−ｍｅｒ ＡｐｏＡ−１類似体とリン脂質の複合体であるＥＴＣ−６４２の単回静注は、アテローム動脈硬化症患者においてＨＤＬ−Ｃを上昇させる」）American Heart Association Scientific Sessions, November 11, 2003, Orlando, Floridaを参照されたい）。他の有用なＨＤＬ模倣体は、大型単層小胞又は小型単層小胞のようなコレステロール受容体化合部であり、例えば、Ｗｉｌｌｉａｍｓへの米国特許第５，７４６，２２３号、第５，８５８，４００号；第５，９４８，４３５号；第６，０７９，４１６号及び第６，３６７，４７９号に記載されている。他の代表的で有用なＨＤＬ模倣体は、米国特許第６，６０２，８５４号；第６，５８５，９９５号；第６，５７３，２３９号；第６，５１８，４１２号；第６，３７６，４６４号；第６，２６５，３７７号；第６，１５６，７２７号；第６，０４６，１６６号；及び第６，０３７，３２３号に記載されているアポＡ−Ｉ及び／又はアポＡ−ＩＩのアゴニスト又はモジュレータを含み得る。
【００２８】
１つの実施形態において、ステントのような埋め込み型デバイスは、ＨＤＬ、組換えＨＤＬ、ＨＤＬ模倣体、及びその組合せを含むコーティングを施し、これらのアポリポ蛋白種のいずれでも送達することができる。埋め込みステントは血栓溶解剤のような薬剤を担持するために使用されている。Ｆｒｏｉｘへの米国特許第５，１６３，９５２号は、ステント自体の材料中に薬剤を保持するように考案された熱記憶拡張型プラスチック製ステントデバイスを開示している。米国特許第５，０９２，８７７号におけるＰｉｎｃｈｕｋは、薬剤の送達に関連するコーティングを有し得る、ポリマー材料のステントを開示している。生体分解性又は生体吸収性ポリマーを利用する種類のデバイスを目的とする他の特許には、Ｔａｎｇらの米国特許第４，９１６，１９３号及びＭａｃＧｒｅｇｏｒの米国特許第４，９９４，０７１号が含まれる。
【００２９】
コーティングはリン脂質のような１つ以上の追加生理活性剤を任意で含み得る。リン脂質は、例えばホスホリルコリン、ホスホリルセリン、ホスホリルイノシトール、ジホスホリルグリセロール、双性イオンホスホリルエタノールアミンなどとその組合せを含む。組成物はドラッグデリバリーステントのような埋め込み型デバイスにコーティングを形成するために用いることができる。
【００３０】
本発明の更なる形態において、耐久性のある生体分解性又は生体吸収性医療デバイス、例えばステントに任意のアポリポ蛋白を保持し、或いは含むことができる。
【００３１】
別の実施形態において、ＨＤＬ、組換えＨＤＬ、及びＨＤＬ模倣体はポリマー担体なしで局所送達させることができ、例えば、埋め込み型ポンプを介して、或いはステントのような埋め込み型デバイスに直接アポリポ蛋白をコーティングすることによって送達可能である。埋め込み型ポンプは診断薬及び治療薬の制御局所送達に効果的に使用されている（例えば、Perry, C. R., et al., Clin Orthop. 226: 222-30 (1988); Bret Berner, Steven M. Dinh, Electronically Controlled Drug Delivery（電子制御式ドラッグデリバリー）, CRC Press, 1998を参照されたい）。
（コーティング構造体）
【００３２】
ＨＤＬ、組換えＨＤＬ、ＨＤＬ模倣体、及びＨＤＬ、組換えＨＤＬ、ＨＤＬ模倣体以外の任意の１つ以上の追加生理活性剤、並びに本明細書に記載する任意のポリマーは様々なコーティング構造体にされて、ＨＤＬ、組換えＨＤＬ、及び／又はＨＤＬ模倣体、並びにＨＤＬ及びＨＤＬ模倣体以外の任意の１つ以上の生理活性剤の種々の放出プロファイルを提供することができる。
【００３３】
本発明の１つの形態において、コーティング構造体は、ＨＤＬ、組換えＨＤＬ、及び／又はＨＤＬ模倣体の層、並びに任意の１つ以上の生理活性剤、並びにポリマー又はポリマー混合物を含むトップコートを含む。ポリマーは疎水性生体適合性ポリマー、親水性生体適合性ポリマー、又は親水性成分を含む生体適合性ポリマーであり得る。親水性ポリマートップコートは、生体再吸収性又は耐久性のあるヒドロゲル或いは本明細書において明示した生体適合性コーティングであり得る。更なる実施形態において、ポリマーは任意の疎水性生体適合性ポリマー、親水性生体適合性ポリマー、又は親水性成分を含む生体適合性ポリマーの混合物である。
【００３４】
一部の実施形態において、コーティング構造体は、ＨＤＬ、組換えＨＤＬ、及び／又はＨＤＬ模倣体、並びに任意の１つ以上の生理活性剤を含むポリマーリザバ層を含む。ポリマーは疎水性生体適合性ポリマー、親水性生体適合性ポリマー、又は親水性成分を含む生体適合性ポリマーであり得る。更なる実施形態において、ポリマーは任意の疎水性生体適合性ポリマー、親水性生体適合性ポリマー、又は親水性成分を含む生体適合性ポリマーの混合物である。
【００３５】
本発明の更なる形態において、コーティング構造体は、ＨＤＬ、組換えＨＤＬ、及び／又はＨＤＬ模倣体、並びに任意の１つ以上の生理活性剤、並びにポリマー又はポリマー混合物を含む、２つ以上のリザバ層を含む。ポリマーは疎水性生体適合性ポリマー、親水性生体適合性ポリマー、又は親水性成分を含む生体適合性ポリマーであり得る。更なる実施形態において、ポリマーは任意の疎水性生体適合性ポリマー、親水性生体適合性ポリマー、又は親水性成分を含む生体適合性ポリマーの混合物である。
【００３６】
コーティング構造体はプライマ層、薬剤を含むリザバ層、及びトップコート層のような多層であり得る。リザバ層は同じ薬剤又は異なる薬剤の副層を含み得る。リザバ層はポリマーを有しても、或いは有さなくてもよい。
【００３７】
本明細書に記載するコーティング構造体は、ＨＤＬ、組換えＨＤＬ、及び／又はＨＤＬ模倣体、並びに任意の１つ以上の生理活性剤の制御放出を提供することができる。ＨＤＬ、組換えＨＤＬ、及び／又はＨＤＬ模倣体、及び／又は１つ以上の薬剤の急速放出を所望する場合、親水性生体適合性ポリマー又は親水性成分を含む生体適合性ポリマーを用いて、比較的高い薬剤対ポリマー比を有するリザバ層又はトップコート層を形成することができる。又は、担体ポリマーを用いず、トップコートポリマーの有無に拘わらず、生理活性剤をデバイスに直接塗布することができる。ＨＤＬ、組換えＨＤＬ、及び／又はＨＤＬ模倣体、及び／又は１つ以上の薬剤の持続放出を所望する場合、比較的疎水性の生体適合性ポリマーを用いてリザバ層又はトップコート層を形成することができる。又は、比較的低い薬剤対ポリマー比にして親水性ポリマーを用いることができる。生体再吸収性ポリマーを担体として用いる場合、薬剤放出を２相にすることが可能であり、透過チャネルを介する拡散による薬剤放出の第一の相と、ポリマー分解及び薬剤溶解による薬剤放出の第二の相である。ＨＤＬ、組換えＨＤＬ、及び／又はＨＤＬ模倣体、及び／又は１つ以上の薬剤の中間放出速度を所望する場合、任意の疎水性生体適合性ポリマー、親水性生体適合性ポリマー、又は親水性成分を含む生体適合性ポリマーのポリマー混合物を用いることができる。親水性ポリマー及び／又は親水性成分を含むポリマーと疎水性生体適合性ポリマーの比率を変えて、所望の放出速度を得ることができる。アポリポ蛋白が親油性である場合、耐久性があり、或いは生体再吸収性のポリマートップコートの有無に拘わらず薬剤をデバイスに直接塗布して中間放出プロファイルを得ることができる。薬剤リザバ多層を有するコーティング構造体を用いて、ＨＤＬ、組換えＨＤＬ、及び／又はＨＤＬ模倣体、及び／又は１つ以上の薬剤の急速放出と持続放出の併用が可能になる。
【００３８】
１つの実施形態において、デバイスはＨＤＬ、組換えＨＤＬ、及び／又はＨＤＬ模倣体、並びに疎水性生体適合性ポリマーを含むコーティングを含む。生体適合性ポリマーは、生理活性剤がコーティングに含まれる場合及び／又は埋め込み型デバイス若しくはその上のコーティングの表面であり得る基材に結合している場合、生理活性剤の制御放出を提供することができる。ポリマー担体を用いた生理活性剤の制御放出及び送達については過去数十年、広範に研究されてきた（例えば、Mathiowitz, Ed., Encyclopedia of Controlled Drug Delivery（制御ドラッグデリバリーの百科辞典）, C. H. I. P. S., 1999を参照されたい）。例えば、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）ベースのドラッグデリバリーシステムは、種々の成功度をもって多くの治療薬の制御放出を提供している（例えば、Ｌａｂｒｉｅらへの米国特許第５，８６１，３８７号を参照されたい）。生理活性剤の放出速度は、例えば、生理活性剤の所望の放出プロファイルを提供可能な特定の種類の生体適合性ポリマーの選択によって制御可能である。生理活性剤の所望の放出プロファイルは、生体適合性ポリマーの分子量、生体適合性ポリマーと生理活性剤の比率、並びに生体再吸収性ポリマー担体及び／又はトップコートの分解率を選択することにより、更に制御することができる。生理活性剤の放出を制御する更なる方法は、例えば、ポリマーコーティング構造体の特定の設計、ポリマー骨格への活性剤の結合、固定部分と可動部分―活性剤はより可動性の高い部分に存在―を含むミクロ相分離ポリマーの設計、及び生理活性剤が適正レベルの溶解度を有するポリマーの設計である。当業者であれば生体適合性ポリマーを用いて搬送方式を容易に選択し、生理活性剤の制御放出を提供することができる。制御放出搬送方式の例は上記の例から得られるが、提供していない他の可能性も実現可能である。
【００３９】
一部の実施形態において、デバイスは、例えば数日から数か月又は数年の範囲の期間にわたる、ＨＤＬ、組換えＨＤＬ、及び／又はＨＤＬ模倣体の制御又は持続放出を提供する。
【００４０】
（生体適合性ポリマー）
本明細書に記載するコーティング又は医療デバイスにおいてＨＤＬ、組換えＨＤＬ、又はＨＤＬ模倣体と共に使用可能な生体適合性ポリマーは、当該技術分野で公知の任意の生体適合性ポリマーであり得る。これは生体分解性又は非生体分解性でよく、疎水性又は親水性でよい。本発明に従って埋め込み型デバイスにコーティングをするために使用可能なポリマーの代表例には、ポリ（エステルアミド）、エチレンビニルアルコールコポリマー（一般名ＥＶＯＨ又は商品名ＥＶＡＬで一般的に既知）、ポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート）、ポリジオキサノン、ポリオルソエステル、ポリ無水物、ポリ（グリコール酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＤＬＬＡＧＡ）、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、ポリ（シアノアクリレート）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリ（ブチレンテレフタレート−ｃｏ−ポリ（（エチレングリコール）（ＰＥＧ）−テレフタレート）、ポリウレタン、ポリホスファゼン、シリコーン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリイソブチレンとエチレン−アルファオレフィンのコポリマー、アクリルポリマー及びアクリルコポリマー、ポリビニルクロリドのようなビニルハリドポリマー及びコポリマー、ポリビニルメチルエーテルのようなポリビニルエーテル、Ｓｏｌｅｆ（商標）又はＫｙｎａｒ（商標）という商品名でのビニリデンフルオリドベースのホモ又はコポリマーのようなポリビニリデンハリド、例えばポリビニリデンフルオリド（ＰＶＤＦ）又はポリ（ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン）（ＰＶＤＦ−ｃｏ−ＨＦＰ）及びポリビニリデンクロリド、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリスチレンのようなポリビニル芳香族化合物、ポリビニルアセテートのようなポリビニルエステル、エチレン−メチルメタクリレートコポリマーのようなビニルモノマー同士およびオレフィンとのコポリマー、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂、及びエチレン−ビニルアセテートコポリマー、ナイロン６６及びポリカプロラクタムのようなポリアミド、アルキド樹脂、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、ポリ（グリセリルセバケート）、ポリ（プロピレンフマレート）、エポキシ樹脂、ポリウレタン、レーヨン、レーヨン−トリアセテート、セルロースアセテート、セルロースブチレート、セルロースアセテートブチレート、セロファン、セルロースナイトレート、セルロースプロピオネート、セルロースエーテル、並びにカルボキシメチルセルロースが含まれるが、これらに限定されない。
【００４１】
好ましい生体適合性疎水性ポリマーは、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）（ＰＤＬＬＡ）、ポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＬＡ）、ポリ（Ｄ−乳酸）（ＰＤＬＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＤＬＬＧＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート）（ＰＨＢ）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−３−ヒドロキシバレレート）、ポリ（（３−ヒドロキシバレレート）、ポリ（３−ヒドロキシヘキサノエート）、ポリ（４−ヒドロキシブチレート）、ポリ（４−ヒドロキシバレレート）、ポリ（４−ヒドロキシヘキサノエート）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、及びその組合せのうちの１つのようなポリエステルである。
【００４２】
本明細書に記載する、ＨＤＬ又はＨＤＬ模倣体と共に用いてコーティング又は医療デバイスを形成可能な生体有益性材料は、ポリマー材料又は非ポリマー材料であり得る。生体有益性材料は、好ましくは可撓性、生体適合性及び／又は生体分解性（生体腐食性、生体分解性、及び生体吸収性を含む用語）であり、より好ましくは非毒性、非抗原性、及び非免疫原性である。生体有益性材料は、薬学的に活性な薬剤の放出に全く依存することなく、非汚染性、血液適合性、活発な非血栓形成性、又は抗炎症性であることにより、デバイスの生体適合性を亢進する材料である。
【００４３】
代表的な生体有益性材料には、ポリ（エチレングリコール）、コポリ（エーテル−エステル）（例えば、ＰＥＯ／ＰＬＡ）のようなポリエステル；ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレンオキシド）のようなポリアルキレンオキシド、ポリ（エーテルエステル）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、ホスホリルコリン、コリン、ポリ（アスピリン）、ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、ヒドロキシプロピルメタクリレート（ＨＰＭＡ）、ヒドロキシプロピルメタクリルアミドのようなヒドロキシル基を有するモノマーのポリマー及びコポリマー、ポリ（エチレングリコール）アクリレート（ＰＥＧＡ）、ＰＥＧメタクリレート、メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）及びｎ−ビニルピロリドン（ＶＰ）、メタクリル酸（ＭＡ）、アクリル酸（ＡＡ）のようなカルボン酸を有するモノマー、アルコキシメタクリレート、アルコキシアクリレート、及び３−トリメチルシリルプロピルメタクリレート（ＴＭＳＰＭＡ）、ポリ（スチレン−イソプレン−スチレン）−ＰＥＧ（ＳＩＳ−ＰＥＧ）、ポリスチレン−ＰＥＧ、ポリイソブチレン−ＰＥＧ、ポリカプロラクトン−ＰＥＧ（ＰＣＬ−ＰＥＧ）、ＰＬＡ−ＰＥＧ、ポリ（メチルメタクリレート）−ＰＥＧ（ＰＭＭＡ−ＰＥＧ）、ポリジメチルシロキサン−ｃｏ−ＰＥＧ（ＰＤＭＳ−ＰＥＧ）、ポリ（ビニリデンフルオリド）−ＰＥＧ（ＰＶＤＦ−ＰＥＧ）、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標）界面活性剤（ポリプロピレンオキシド−ｃｏ−ポリエチレングリコール）、ポリ（テトラメチレングリコール）、ヒドロキシル官能ポリ（ビニルピロリドン）、生体分子、例えばフィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、テンプン、コラーゲン、デキストラン、デキストリン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の断片及び誘導体、ヘパリン、ヘパリンの断片及び誘導体、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）、ＧＡＧ誘導体、ポリサッカライド、エラスチン、キトサン、アルギン酸、シリコーン、並びにその組合せが含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、ポリマーは前述のポリマーのいずれでも除外することができる。
【００４４】
好ましい実施形態において、生体有益性材料は、可撓性ポリ（エチレングリコール）及びポリ（ブチレンテレフタレート）ブロック（ＰＥＧＴ／ＰＢＴ）を有するブロックコポリマーである（例えば、ＰｏｌｙＡｃｔｉｖｅ（商標））。ＰｏｌｙＡｃｔｉｖｅ（商標）は、ＰＥＧ及びＰＢＴのこのような部分を有するＡＢ，ＡＢＡ，ＢＡＢコポリマーを含むことを意図するものである（例えば、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（ブチレンテレフタレート）−ブロックポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ−ＰＢＴ−ＰＥＧ）。
【００４５】
使用可能な代表的な疎水性材料には、ヒアルロナート、ヘパリン、ポリエチレングリコール、ポリアルケンオキシド、ブロックコポリマーポリ（エチレングリコールテレフタレート）／ポリ（ブチレンテレフタレート）（ＰＥＧＴ／ＰＢＴ）（ＰｏｌｙＡｃｔｉｖｅ（商標））、ホスホリルコリン、ポリ（アスピリン）、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）（ＰＮＶＰ）、ＳＩＳ−ＰＥＧ、ポリスチレン−ＰＥＧ、ポリイソブチレン−ＰＥＧ、ＰＣＬ−ＰＥＧ、ＰＬＡ−ＰＥＧ、ＰＭＭＡ−ＰＥＧ、ＰＤＭＳ−ＰＥＧ、ＰＶＤＦ−ＰＥＧ、ＳＩＳ−ヒアルロン酸（ＨＡ）、ポリスチレン−ＨＡ、ポリイソブチレン−ＨＡ、ＰＣＬ−ＨＡ、ＰＬＡ−ＨＡ、ＰＭＭＡ−ＨＡ、ＰＶＤＦ−ＨＡ、ＳＩＳ−ヘパリン、ポリスチレン−ヘパリン、ポリイソブチレン−ヘパリン、ＰＣＬ−ヘパリン、ＰＬＡ−ヘパリン、ＰＭＭＡ−ヘパリン、ＰＶＤＦ−ヘパリン、及びその組合せが含まれる。
【００４６】
（生理活性剤）
ＨＤＬ、組換えＨＤＬ、及び／又はＨＤＬ模倣体と共に使用可能な生理活性剤は、治療薬、予防薬、又は診断薬である任意の薬剤でよい。これらの薬剤は抗増殖又は抗消炎特性を有することが可能であり、或いは抗腫瘍剤、抗血小板剤、抗凝固剤、抗フィブリン剤、抗トロビン剤、細胞分裂阻害剤、抗生物質、抗アレルギー剤、抗酸化剤及び細胞増殖抑制剤のような他の特性を有することが可能である。好適な治療薬及び予防薬の例には、無機及び有機合成化合物、蛋白及びペプチド、ポリサッカライドや他の糖類、脂質、並びに治療、予防、又は診断の作用を有するＤＮＡ及びＲＮＡ核酸配列が含まれる。核酸配列は遺伝子、相補的ＤＮＡに結合して転写を阻害するアンチセンス分子、及びリボザイムを含む。他の生理活性剤の他の例には、抗体、受容体リガンド、酵素、接着ペプチド、凝血因子、ストレプトキナーゼ及び組織プラスミノーゲンアクチベーターのような阻害剤又は血栓溶解剤、免疫化抗原、ホルモン及び増殖因子、アンチセンスオリゴヌクレオチドのようなオリゴヌクレオチド、並びに遺伝子治療で用いるリボザイム及びレトロウイルスベクターが含まれる。抗増殖剤の例には、ラパマイシンとその機能的又は構造的誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）とその機能的又は構造的誘導体、パクリタキセルとその機能的又は構造的誘導体が含まれる。ラパマイシン誘導体の例には、メチルラパマイシン（ＡＢＴ−５７８）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、及び４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシンが含まれる。パクリタキセル誘導体の例にはドセタキセルが含まれる。抗腫瘍剤及び／又は細胞分裂阻害剤の例には、メトトレキセート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、塩酸ドキソルビシン（例えば、ニュージャージー州ピーパック、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ社から市販されているＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標））、及びマイトマイシン（例えば、コネチカット州スタンフォード、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．から市販されているＭｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））が含まれる。このような抗血小板剤、抗凝固剤、抗フィブリン剤、及び抗トロビン剤の例には、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリン及びプロスタサイクリン類似体、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成抗トロビン剤）、ジピリダモール、糖タンパクＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体拮抗薬抗体、組換えヒルジン、Ａｎｇｉｏｍａｘ  ａ（マサチューセッツ州ケンブリッジ、Ｂｉｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．）のようなトロンビン阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、ニフェジピン）、コルヒチン、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）アンタゴニスト、魚油（オメガ３−脂肪酸）、ヒスタミン拮抗薬、ロバスタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤、コレステロール降下剤、ニュージャージー州ホワイトハウスステーション、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．から市販されているブ���ンド名Ｍｅｖａｃｏｒ（登録商標））、（血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体に特異的であるような）モノクローナル抗体、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、セラミン、セロトニン遮断薬、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン（ＰＤＧＦアンタゴニスト）、一酸化窒素又は一酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、エストラジオール、抗がん剤、種々のビタミンのような栄養補助食品、並びにその組合せが含まれる。ステロイド性及び非ステロイド性抗炎症薬を含む抗炎症剤の例には、タクロリムス、デキサメサゾン、クロベタゾール、及びその組合せが含まれる。このような細胞増殖抑制剤の例には、アンギオペプチン、カプトプリルようなアンジオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、コネチカット州スタンフォード、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．から市販されているＣａｐｏｔｅｎ（登録商標）及びＣａｐｏｚｉｄｅ（登録商標））、シラザプリル又はリシノプリル（例えば、ニュージャージー州ホワイトハウスステーション、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．から市販されているＰｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標）及びＰｒｉｎｚｉｄｅ（登録商標））が含まれる。抗アレルギー剤の一例はペミロラストカリウムである。適正と思われる他の治療物質又は薬剤には、アルファ−インターフェロン、生体活性ＲＧＤ、及び遺伝子処理した上皮細胞が含まれる。前述の物質はそのプロドラッグ又は補助剤の形態で使用することもできる。前述の物質は例として列挙したものであり、限定する意図はない。現在市販され、或いは今後開発され得る他の生理活性剤も同様に適用可能である。
【００４７】
有益な治療効果をもたらすために必要な薬剤の用量又は濃度は、薬剤が毒性作用を生じるレベル以下で、非治療効果が得られるレベル以上にする必要がある。必要とされる薬剤の用量又は濃度は、患者特有の状況、送達組織の性質、所望の治療法の性質、投与成分が血管部位に留まる時間、及び他の薬剤を使用する場合にはその物質又は物質の組合せの性質及び種類のような要因に依存し得る。治療有効量は、例えば、好適な動物モデルシステム由来の血管に投与し、免疫組織化学的な蛍光顕微鏡法又は電子顕微鏡法を用いて薬剤とその効果を検出することにより、或いは好適なインビトロ研究を行うことにより経験的に判断することができる。用量を判定する標準的薬理試験手順については当業者は理解されよう。
【００４８】
（埋め込み型デバイスの例）
本明細書において用いるように、埋め込み型デバイスはヒト患者又は動物被験体に埋め込み可能な任意の好適な医療基材であり得る。このような埋め込み型デバイスの例には、自動拡張型ステント、バルーン拡張型ステント、ステントグラフト、グラフト（例えば、大動脈グラフト）、人工心臓弁、脳脊髄液シャント、ペースメーカー電極、心臓内リード線（例えば、カリフォルニア州サンタクララ、Ｇｕｉｄａｎｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販されているＦＩＮＥＬＩＮＥ及びＥＮＤＯＴＡＫ）、及び埋め込み型ポンプが含まれる。デバイスの下層構造は実質的に如何なる設計でも可能である。デバイスは、金属材料又は合金、例えばコバルトクロム合金（ＥＬＧＩＬＯＹ）、ステンレススチール（３１６Ｌ）、高窒素ステンレススチール、例えばＢＩＯＤＵＲ１０８、コバルトクロム合金Ｌ−６０５、“ＭＰ３５Ｎ”、“ＭＰ２０Ｎ”、ＥＬＡＳＴＩＮＩＴＥ（ニチノール）、タンタル、ニッケルチタン合金、白金−イリジウム合金、金、マグネシウム、又はこれらの組合せから製造できるが、これらに限定されない。“ＭＰ３５Ｎ”及び“ＭＰ２０Ｎ”は、ペンシルベニア州ジェンキンタウン、Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｐｒｅｓｓ  Ｓｔｅｅｌ  Ｃｏ．から市販されている、コバルト、ニッケル、クロム、及びモリブデンの合金に対する商品名である。“ＭＰ３５Ｎ”はコバルト３５％、ニッケル３５％、クロム２０％、及びモリブデン１０％からなる。“ＭＰ２０Ｎ”はコバルト５０％、ニッケル２０％、クロム２０％、及びモリブデン１０％からなる。生体吸収性又は生体安定性ポリマーから製造されるデバイスは、本発明の実施形態と共に用いることもできる。一部の実施形態において、生体吸収性又は生体腐食性ステントはＨＤＬ、組換えＨＤＬ、又はＨＤＬ模倣体を担持するために用いられる
【００４９】
（使用法）
本発明の実施形態に従って、種々に記載した実施形態のコーティングを、埋め込み型デバイス又は人口器官、例えばステントに形成することが可能である。１つ以上の活性剤を含むコーティングでは、薬剤はデバイスの送達及び拡張の間、ステントのような医療デバイスに保持され、埋め込み部位において所定の時間、所望の速度で放出される。医療デバイスはステントであることが好ましい。上記のコーティングを有するステントは、アテローム動脈硬化、平滑筋細胞の異常或いは不適切な移動及び増殖、血栓、及び再狭窄を原因とする血管の閉塞領域を処置するのに特に有用である。ステントは動脈及び静脈を含む幅広い血管中に留置し得る。
【００５０】
ステントの埋め込みのために、ステント療法の適切な留置を決定すべく、まず血管造影を実施する。通常、血管造影は、Ｘ線撮影を行うように、挿入されたカテーテルを通じて動脈又は静脈にＸ線造影剤を注入することによって実施される。次に、ガイドワイヤを病変部又は処置提示部位を通って押し進める。ガイドワイヤ上をデリバリーカテーテルが通過し、折り畳まれた形状のステントを通路に挿入させる。デリバリーカテーテルは、経皮的に或いは手術により大腿動脈、上腕動脈、大腿静脈、又は上腕静脈中に挿入され、透視下で血管系を通じてカテーテルを操作することにより、適正な血管に押し進められる。次に、上記のコーティングを有するステントは、所望の処置領域において拡張され得る。適正な留置を確認すべく、挿入後血管造影も利用し得る。
【００５１】
（別の処置方法の実施形態）
先述したように、ＨＤＬ、組換えＨＤＬ、ＨＤＬ模倣体、及び任意の１つ以上の薬剤は、ステント以外の手段により局所送達可能である。一部の実施形態において、送達は全身性であり得る。治療は非ステント療法限定であり得る。一部の実施形態において、ＨＤＬ、組換えＨＤＬ、又はＨＤＬ模倣体は、ステントを併用して（in conjecture with）局所的に及び／又は全身的に送達可能である。ステントは金属製ベアステント、ドラッグデリバリーステント、又は生体吸収性ステントであり得る。局所又は全身送達はステントの埋め込み前、埋め込みの間、及び／又は埋め込み後に行うことができる。一部の実施形態において、薬剤溶出ステントを埋め込むことができ（例えば、ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ、ＡＢＴ−５７８（商標）、パクリタキセル、ドセタキセル、パクリタキセル誘導体、又はラパマイシンを担持）、薬剤溶出ステントの埋め込み前、埋め込みの間、及び／又は埋め込み後に、カテーテル又は多孔性バルーン装置を介してＨＤＬ、組換えＨＤＬ、又はＨＤＬ模倣体を送達することができる。カテーテル又はバルーン装置を介した薬剤送達は当業者には公知である。
【００５２】
局所又は全身送達の種々のモードについては、ＨＤＬ、組換えＨＤＬ、又はＨＤＬ模倣体は、固体状又は液体状の製剤担体により製剤化できる。固形の担体は１つ以上の材料を含みことができ、これは着香剤、潤滑剤、溶解剤、懸濁剤、充填剤、滑走剤、圧縮補助剤、結合剤、又は錠剤崩壊剤として作用し得る。加えて、固形担体は封入材料であり得る。粉末において担体は微粉固体であり得る。錠剤において、ＨＤＬ、組換えＨＤＬ、又はＨＤＬ模倣体（及び任意の１つ以上の追加薬剤）は、好適な比率で必要な圧縮特性を有する担体と混合され、所望の形状及び大きさに圧縮される。粉末及び錠剤は活性成分の約９９％までを含有することができる。好適な固形担体には、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン（dexyin）、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融ワックス、及びイオン交換樹脂が含まれる。
【００５３】
液状の担体は溶液、懸濁液、乳化剤、シロップ、エリキシル剤、及び圧縮組成物を調製するのに用いる。ＨＤＬ、組換えＨＤＬ、又はＨＤＬ模倣体（及び任意の１つ以上の追加薬剤）は、水又は好適な有機溶剤のような薬剤学的に許容可能な液状の担体に溶解或いは懸濁させることができる。液状の担体は他の好適な医薬添加剤、例えば、溶解剤、乳化剤、緩衝液、防腐剤、甘味料、着香剤、懸濁剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤、又は浸透圧調節剤を含有することができる。経口及び非経口投与用の液状担体の好適例には、水、ショ糖溶液、脂質製剤、リン酸緩衝生理食塩水、一価及び多価アルコールのようなアルコール、並びに水中油又は油中水型のようなエマルジョンが含まれる。非経口投与では、担体はエチルオレアート及びイソプロピルミリステートのような油状エステルでもよい。圧縮組成物用の液状担体は、例えば、ハロゲン化炭化水素でよい。
【００５４】
一部に実施形態において、ＨＤＬ、組換えＨＤＬ、又はＨＤＬ模倣体（及び任意の１つ以上の追加薬剤）の全身投与は経口にて、或いは血管内、直腸、鼻腔内、経気管支的、経皮的を含む非経口にて行うことができる。殺菌溶液又は懸濁液である液状の担体は、筋肉内、腹腔内、皮下、及び静脈内に注入できる。経直腸投与は従来の坐剤の形態で可能である。鼻腔内又は経気管支的吸入又は注入による投与では、ＨＤＬ、組換えＨＤＬ、又はＨＤＬ模倣体（及び任意の１つ以上の追加薬剤）は水性溶液又は部分的に水性の溶液に配合され、次にエアロゾルの形態で使用できる。ＨＤＬ、組換えＨＤＬ、又はＨＤＬ模倣体（及び任意の１つ以上の追加薬剤）は、経皮パッチの使用及び担体を通じて経皮的に投与することができる。担体は活性化合物に対して不活性且つ相溶性であり、皮膚に対して非毒性であり、全身的吸収のために活性化合物を皮膚を介して血流中に送達することを可能にする。この場合もこの処置はステント療法と併用可能である。処置はステント埋め込み前に開始することができ、一般的にステントをからだに埋め込むのと同時或いはその後に行う。担体はクリーム、軟膏、糊剤、及びジェルのような任意の数の形態をとり得る。クリーム及び軟膏は水中油又は油中水型の粘稠液又は半固形乳剤でよい。活性成分を含有する石油化合物又は親水性石油化合物中に分散された吸収性粉末から製造される糊剤も適合性があり得る。ＨＤＬ、組換えＨＤＬ、又はＨＤＬ模倣体（及び任意の１つ以上の追加薬剤）を血流中に放出することが可能な他のデバイスには、担体を用いて、或いはこれを用いず、活性成分を含有するリザブ層を覆う半透膜が含まれる。
【００５５】
一部の実施形態において、ＨＤＬ、組換えＨＤＬ、又はＨＤＬ模倣体（及び任意の１つ以上の追加薬剤）を標的部位に、或いはその近傍に投与する局所投与は、種々の技法により可能である。次の局所送達技法の例は例示目的で示すものであって、限定するものではない。この例には局所デリバリーカテーテル、部位特異的担体、非ステントインプラント、直接投与又は直接注入が含まれる。カテーテルによる局所送達は標的病変部への直接的な投与を可能にする。部位特異的担体による局所送達は、ＨＤＬ、組換えＨＤＬ、又はＨＤＬ模倣体を担体に付着させ、薬剤を標的細胞に導き、或いは結合させることによって行う。この送達技法の例には、蛋白質リガンド、モノクローナル抗体、又は膜固定リンカーのような担体の使用が含まれる。
【００５６】
非ステントインプラントによる局所送達は、ＨＤＬ、組換えＨＤＬ、又はＨＤＬ模倣体（任意で他の薬剤と）を担持するマトリクスの標的部位における留置である。マトリクスは、例えば、拡散、分解、化学反応、溶剤活性剤などを通じてＨＤＬ、組換えＨＤＬ、又はＨＤＬ模倣体成分を放出することができる。インプラントによる局所送達の一例には、標的部位への小胞又は微粒子の直接注入が含まれ得る。これらの微粒子は蛋白質、脂質、炭水化物、又は合成ポリマーのような物質から構成され得る。微粒子はＨＤＬ、組換えＨＤＬ、又はＨＤＬ模倣体をその中に含浸させ、及び／又はその上にコーティングすることができる。
【００５７】
更に別の実施例において、ＨＤＬ、組換えＨＤＬ、又はＨＤＬ模倣体（任意で他の薬剤と）が液状で病変部に注入される送達装置を提供する。次に、ポリマーは硬化され、現場でインプラントを形成することができる。現場重合は光硬化又は化学反応により行える。現場重合は、ポリマー、例えば限定されないが、アクリレート又はジアクリレート変性ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プルロニック、ポリブチレンテレフタレート−ｃｏ−ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、ヒドロキシエチルメタクリレート−ｃｏ−ポリビニルピロリドン、ＨＥＭＡ−ｃｏ−ＰＥＧ、又はグリシドールアクリレート変性ヘパリン又は硫酸デキストランを、光感作剤（例えば、ベンゾフェノン）又は光重合開始剤（例えば、２，２ジメトキシ２−フェニルアセトフェノン及びエオシン−Ｙ）と共に、もしくはこれを用いず、活性成分と混合して行う。前駆体系は、この系に対応する好適な光の波長により活性化できる。この活性化によりＨＤＬ、組換えＨＤＬ、又はＨＤＬ模倣体を組み込む硬化系が生じる。化学反応は、ジイソシアネート、アルデヒド、Ｎ−ヒドロキシスクシイミド、ジイミダゾール、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨをＰＥＧ又はＨＥＭＡのようなポリマーと組み込むことにより実行できる。光硬化及び化学反応の方法は当業者には既知である。
【００５８】
インプラントによる投与は上記の経路に限定されず、グラフト、マイクロポンプ、或いは外膜の指定領域の外部周辺へのＨＤＬ、組換えＨＤＬ、又はＨＤＬ模倣体含有のヒドロゲル又はフィブリンブルーの投与のような他の技法も当業者により実施できる。
【００５９】
一部の実施形態において、直接投与による局所送達には局所用法が含まれる。直接投与による局所送達の一例は、手術中にＨＤＬ、組換えＨＤＬ、又はＨＤＬ模倣体（任意で他の薬剤と）を動脈バイパスグラフトに直接塗布することである。直接投与による局所送達の別の例には、当業者には既知であるように、ＨＤＬ、組換えＨＤＬ、又はＨＤＬ模倣体の心膜への送達が含まれる。
【００６０】
直接注入による局所送達にはＨＤＬ、組換えＨＤＬ、又はＨＤＬ模倣体（任意で他の薬剤と）を含有する液状担体を増殖部位又は標的部位に注入することが含まれる。液状担体はＨＤＬ、組換えＨＤＬ、又はＨＤＬ模倣体に対して不活性且つ相溶性である必要がある。成分は真溶液中に存在するか、或いは担体中に微粒子にて懸濁させることができる。不活性な担体の好適な例には滅菌食塩水が含まれる。
【００６１】
種々の開示経路による全身又は局所投与は、連続的、間欠的、単回処置又は複数回処置での投与であり得る。例えば、処置手順前及び／又は処置手順時での単回投与、例えば、バルーン又はステント療法により、及び処置手順後の所定時間の後に追加投与量を送達することを含む投薬計画（regiment）を検討することができる
【００６２】
前述の生体活性剤又は治療剤、例えば、ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ、ＡＢＴ−５７８（商標）、パクリタキセル、ドセタキセル、パクリタキセル誘導体、又はラパマイシンの１つを、ＨＤＬ、組換えＨＤＬ、又はＨＤＬ模倣体の投与前、投与と同時、或いは投与後に投与することもできる。これは同じ経路又は混合経路で実施できる。例えば、血管ステントにｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ、ＨＤＬ、組換えＨＤＬ、又はＨＤＬ模倣体を含浸させることができ、カテーテルにより埋め込み手順前及び／又は同時に経口投与することができる。
【００６３】
ＨＤＬ、組換えＨＤＬ、又はＨＤＬ模倣体のステントによる投与を含む局所投与及び全身投与は、脆弱プラーク、再狭窄、狭窄、アテローム動脈硬化、血栓、及び脂質プラーク形成に関連する他の障害のような血管の疾患、障害、又は閉塞の予防、処置、遅延、抑制、低減、又は改善（具体的に別に示さない限り、「処置」又は「処置する」と一括して称する）に特に有用である。一部の実施形態において、局所投与（例えば、ステント使用）及び全身投与は、脂質プラーク形成の予防、脂質プラーク形成量の低減、又は脂質プラーク形成の遅延を目的とする。
【００６４】
本発明の実施形態は、出血、血管の解離又は穿孔、動脈瘤、慢性全体閉塞、間欠性跛行、静脈と人工血管の吻合部増殖、胆管閉塞、尿管閉塞、腫瘍閉塞、及びその組合せにも有用である。
【００６５】
このデバイスは、好ましくはＩ型及びＩＩ型糖尿病患者を含む患者のサブセットにおいて、より詳細には、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病患者に対して障害が再狭窄、脆弱プラーク、及び／又はアテローム動脈硬化の進行である場合に有用である。
【００６６】
本発明の特定の実施形態を示して説明したが、本発明から逸脱することなくより広範に変更および改変が可能であることは当業者には明らかであろう。従って、添付の特許請求の範囲はその範囲内に、本発明の真の精神および範囲内に含まれる、こうしたあらゆる変更および改変を包含するものとする。
【国際調査報告】
2007517550.tif 000002
2007517550.tif 000003
2007517550.tif 000004
2007517550.tif 000005
2007517550.tif 000006