(57)【要約】  錠剤コア及び、所望であれば、糖衣又はフィルムコートを含むナトリウムナプロキセンの非発泡錠であって、錠剤コアが、錠剤コアの重量に基づき、３０〜９９重量％のナトリウムナプロキセン及び７０〜１重量％の補助剤成分からなり、少なくとも１つの塩基性補助剤を含み、十分な硬度を有する錠は、比較的小さく、血中濃度のとりわけ素早い上昇をもたらし、それにより、鎮痛効果の開始を促進する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
錠剤コア及び、所望であれば、錠剤コア上の糖衣又はフィルムコートを含む、ナトリウムナプロキセンの経口投与用の非発泡錠であって、ここで、錠剤コアが、錠剤コアの重量に基づき、３０〜９９重量％のナトリウムナプロキセン及び７０〜１重量％の補助剤成分からなり、少なくとも１つの塩基性補助剤を含む、非発泡錠。
【請求項２】
錠剤コアが、錠剤コアの重量に基づき、３０〜９５重量％のナトリウムナプロキセン及び７０〜５重量％の補助剤成分からなる、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
錠剤コアが、錠剤コアの重量に基づき、６０〜９５重量％のナトリウムナプロキセン及び４０〜５重量％の補助剤成分からなる、請求項１又は２に記載の錠剤。
【請求項４】
錠剤コアが、錠剤コアの重量に基づき、７０〜９３重量％のナトリウムナプロキセン及び３０〜７重量％の補助剤成分からなる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項５】
ナトリウムナプロキセンが、０．０５〜１４重量％の含水量を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項６】
ナトリウムナプロキセンが、６〜１２．５重量％の含水量を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項７】
補助剤成分が、１つ以上の塩基性補助剤を、錠剤コアの重量に基づき、総量で少なくとも５重量％含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項８】
補助剤成分が、１つ以上の塩基性補助剤を、錠剤コアの重量に基づき、総量で１０〜３０重量％含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項９】
補助剤成分が、１つ以上の塩基性補助剤を、錠剤コアの重量に基づき、総量で１５〜２５重量％含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１０】
塩基性補助剤が水溶性である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１１】
塩基性補助剤が、塩基性アルカリ金属塩、塩基性アルカリ土類金属塩、塩基性アンモニウム塩及び塩基性アミノ酸から選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１２】
塩基性補助剤が、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、クエン酸三ナトリウム及びリン酸三ナトリウムから選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１３】
塩基性補助剤が、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムから選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１４】
補助剤成分が、圧縮性を改善する、１つ以上の中性から弱酸性の賦形剤を含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１５】
補助剤成分が、圧縮性を改善する、１つ以上の水溶性で、中性から弱酸性の賦形剤を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１６】
補助剤成分が、糖、ヘキソース、加水分解又は酵素的に分裂するデンプン、シクロデキストリン、非架橋ポリビニルピロリドン、中性から弱酸性のアルカリ金属塩、中性から弱酸性のアルカリ土類金属塩及び中性から弱酸性のアンモニウム塩から選択される、１つ以上の賦形剤を含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１７】
補助剤成分が、ヘキソース、非架橋ポリビニルピロリドン、マルトデキストリン及び塩化ナトリウムから選択される、１つ以上の賦形剤を含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１８】
補助剤成分が、賦形剤として、非架橋ポリビニルピロリドンを含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１９】
補助剤成分が、圧縮性及び錠剤崩壊を改善する、１つ以上の非水溶性の賦形剤を含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項２０】
補助剤成分が、天然及び微晶質セルロース、デンプン、加工デンプン、リン酸カルシウム、及び酸化ケイ素から選択される、１つ以上の賦形剤を含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項２１】
賦形剤の割合が、錠剤コアの重量に基づき、１〜５０重量％である、請求項１４〜２０のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項２２】
賦形剤の割合が、錠剤コアの重量に基づき、３〜３０重量％である、請求項１４〜２１のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項２３】
賦形剤の割合が、錠剤コアの重量に基づき、１０〜２５重量％である、請求項１４〜２２のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項２４】
補助剤成分が、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムから選択される、少なくとも１つの塩基性補助剤及び賦形剤として、非架橋ポリビニルピロリドンを含む、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項２５】
補助剤成分が、錠剤コアの重量に基づき、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムから選択される、塩基性補助剤５〜２０重量％、及び賦形剤として、非架橋ポリビニルピロリドン５〜２０重量％を含む、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項２６】
補助剤成分が、崩壊剤を含む、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項２７】
補助剤成分が、クロスカルメロース、クロスポビドン及び架橋ナトリウムカルボキシメチルデンプンから選択される崩壊剤を含む、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項２８】
補助剤成分が、１つ以上の、滑択剤及び／又は滑剤を含む、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項２９】
錠剤コアが、あらゆる滑択剤を含有せず、そしてあらゆる滑剤を含有しない、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項３０】
補助剤成分が、１つ以上の、イオン性又は非イオン性界面活性剤(tenside)を含有する、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項３１】
補助剤成分が、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリソルベート及びサッカロースモノパルミテートから選択される、１つ以上の界面活性剤を含有する、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項３２】
界面活性剤の割合が、錠剤コアの重量に基づき、０．１〜５重量％である、請求項３０又は３１に記載の錠剤。
【請求項３３】
錠剤コアが、０．２５〜１．２５mmの粒径分布の粒状体(granulate)からなる、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項３４】
錠剤コアの硬度が、少なくとも３０Ｎである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項３５】
水分のないナトリウムナプロキセンに基づいて、１１０〜６６０mgのナトリウムナプロキセンの含有量である、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項３６】
錠剤コアが、ナトリウムナプロキセン及び塩基性補助剤からなる、請求項１〜１３及び３３〜３５のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項３７】
ナトリウムナプロキセン、炭酸水素ナトリウム、微晶質セルロース、クロスカルメロース、タルク及びステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３８】
５０〜６０重量％のナトリウムナプロキセン、１５〜２５重量％の炭酸水素ナトリウム、１５〜２５重量％の微晶質セルロース、２〜６重量％のクロスカルメロース、１〜５重量％のタルク及び０．５〜２．２重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項３７に記載の錠剤。
【請求項３９】
５５〜６５重量％のナトリウムナプロキセン、１０〜２５重量％の炭酸水素ナトリウム、２〜１５重量％の微晶質セルロース、２〜６重量％のクロスカルメロース、１〜５重量％のタルク及び０．５〜２．２重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項３７に記載の錠剤。
【請求項４０】
５５〜６５重量％のナトリウムナプロキセン、１０〜２５重量％の炭酸水素ナトリウム、５〜１０重量％のヒドロキシルプロピルセルロース、２〜１５重量％の微晶質セルロース、２〜６重量％のクロスカルメロース、１〜５重量％のタルク及び０．５〜２．２重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項３９に記載の錠剤。
【請求項４１】
錠剤コア及び、所望であれば、錠剤コア上の糖衣又はフィルムコートを含む、ナトリウムナプロキセンの経口投与用の非発泡錠の製造方法であって、ここで、錠剤コアが、錠剤コアの重量に基づき、３０〜９９重量％のナトリウムナプロキセン及び７０〜１重量％の補助剤成分からなり、少なくとも１つの塩基性補助剤を含み、ナトリウムナプロキセン及び補助剤成分の混合物を錠剤コアに圧縮し、所望であれば、錠剤コアを糖衣又はフィルムコートで被覆することを特徴とする製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナトリウムナプロキセンの経口投与用非発泡錠製剤及びその製造方法に関する。
【０００２】
ナプロキセン、すなわち、（Ｓ）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸は、鎮痛性、消炎性及び解熱性の薬剤として既知であり、特に、リウマチ性疾患、頭痛、片頭痛、歯痛、背痛、筋肉痛、術後疼痛などのような、炎症性疾患の処置及び疼痛に対する処置として用いられる。遷延性(protracted)頭痛及び進行中の、筋肉及び肢痛への、ナプロキセンの長期効果が特に有益である。
【０００３】
特に、疼痛処置において、更にきわめて重要な点は、効果の速やかな発現の達成である。これを達成するために、活性成分は、速やかに放出及び吸収されなければならず、固体投与形態の場合には、これらが胃腸管で速やかに崩壊することがさらに必要である。一方、固体投与形態は、その上、問題なく、飲み込むまれ得るように十分に小型であるべきである。
【０００４】
しかし、製剤は、適切な補助剤を十分な量で含有しなければならず、これにより、製剤は、通常の錠剤成形機械で圧縮され得、錠剤成形器具に付着せず、十分な硬度をもつ、速やかに崩壊することになる。更に、効果の速やかな発現の達成は、ナプロキセンが酸性媒質、特に、胃液でほとんど不溶であり、それによって、活性成分の溶解及び吸収が著しく遅れらされ得るとの事実により、更に難しくなる。
【０００５】
したがって、ナプロキセン酸の溶解性を改善する試みがなされてきた。
【０００６】
そのため、ＷＯ９７／１８２４５では、ナプロキセン（酸性形態）とβ−シクロデキストリンの錯体が製造された。しかし、活性成分とβ−シクロデキストリンの比率が極めて都合が悪いため、飲み込み可能な錠剤がそれから製造され得ない。加えて、ナプロキセンがインビボでβ−シクロデキストリン錯体から十分に素早く溶解し、吸収されるかどうかが確かではない。どのような場合でも、錯体からのナプロキセンの放出は、胃腸管における、ｐＨ条件、イオン濃度などに依存して、相当な不安定に付されることが推定されなければならない。
【０００７】
ＤＥ４４１０４７０では、それぞれナプロキセン１molに基づき、０．８〜１．５molのアルギニン及び０〜０．７molの塩基性補助剤のナプロキセン組成物が記載されている。好ましい薬剤形態は、摂取される前に水に溶解する粒状体で構成される。溶液の塩基性ｐＨによって、対応する塩がナプロキセンから徐々に形成される。この溶解プロセスは、胃酸の存在下、胃の中にある対応する錠剤では、全くこのようには起こらない。補助剤は、極めて水溶性であるので、好ましくは、難溶性のナプロキセンを溶液に入れる前に、胃酸に対して緩衝される。加えて、そのような製剤は、非常に大型になり、錠剤を飲み込むことが難しくなり、０．８〜１．５mol当量のアルギニン添加の結果、非常に高価になる。
【０００８】
そのため、フィルム錠剤が既に市場で入手可能であり、それは、錠剤コア中に、微晶質セルロース、崩壊剤及びステアリン酸マグネシウムのような、慣用の補助剤の存在下、ナプロキセンのナトリウム塩を含有する。しかし、活性成分の放出は、ｐＨ１．２では非常に乏しい（図２及び実施例２７を参照）。
【０００９】
加えて、ナプロキセン又はナトリウムナプロキセンの噴霧乾燥により、ナプロキセンの圧縮性及び溶解性を更に改善することが試みられてきた（ＵＳ  ５４７０５８０）。しかし、ナトリウムナプロキセン及び噴霧乾燥の錠剤も作られ（ＣＡ  ２３６３５２８）、そこでは、噴霧乾燥マンニトールも同様に、多分活性成分の溶解プロセスを改善する。
【００１０】
ＵＳ  ２００２／１８７１９５では、軟質ゼラチンカプセル剤が記載され、これは、ポリエチレングリコール、プロピオン酸ナトリウム及び共溶媒、例えば、ジメチルイソソルビドを含有する。アスピリン又はナプロキセンは、好ましい活性成分として、指名される。
【００１１】
上記で記載される全ての製剤は既に述べた不利な点に加えて、胃の生理学的条件での溶解プロセスの依存性及び再現性のある溶解性の達成がほとんど着目されてこなかったことの、主要な不利な点を有する。したがって、例えば、ナトリウムナプロキセンは酸の存在下で、疎水性の脂肪塊として直ちに沈殿し、錠剤コアの、更なる崩壊プロセスを、その外に活性成分の溶解プロセスを遅らせる。それどころか、ナプロキセンの、脂肪酸の、沈殿性の疎水性酸形態は、徐々にナプロキセン結晶を形成し、これは、しかし、十二指腸へ移動する溶液の中にゆっくりと入り、結果的に、そこでｐＨが上がる。ナプロキセンは、塩形成により、ｐＨ７．４で速やかに溶液の中に入るが、しかし、ｐＨ値７は十二指腸では達成されない。これは、ナプロキセンが腸のより深い領域でしか徐々に溶解せず、それにより、活性成分濃度の速やかな構築(build up)が不可能になるという事実をもたらす。
【００１２】
したがって、本発明の目的は、活性成分の、速やかな放出及び吸収を可能にし、それにもかかわらず、比較的に小さい錠剤のサイズを可能にする、技術的に実行可能に製造し得る錠剤製剤を提供することである。
【００１３】
この目的は、錠剤コア及び、所望であれば、錠剤コア上の糖衣又はフィルムコートを含む、ナトリウムナプロキセンの経口投与用の非発泡錠であって、錠剤コアが、錠剤コアの重量に基づき、３０〜９９重量％のナトリウムナプロキセン及び７０〜１重量％の補助剤成分からなり、少なくとも１つの塩基性補助剤を含む、非発泡錠により達成される。
【００１４】
一般に、錠剤コアが、錠剤コアの重量に基づき、３０〜９５重量％のナトリウムナプロキセン及び７０〜５重量％の補助剤成分からなる、錠剤製剤が好ましい。ナプロキセンのナトリウム塩は、本発明の錠剤製剤において、実質的に水分のない形態であるか又は水和の形態、例えば、二水和物で存在することができ、典型的には、ナプロキセンのナトリウム塩の含水量は、水和物の重量に基づき、約０．０５〜１４重量％であることができる。補助剤成分は、１つ以上の塩基性補助剤を含み得、好ましくは、それらの総量は、錠剤コアの重量に基づき、少なくとも約５重量％である。
【００１５】
驚くべきことに、錠剤成形されるナトリウムナプロキセンの能力は含水量に依存することが見出され、現在の見解と異なり、ナトリウムナプロキセンが０．０５〜１４重量％、好ましくは、６〜１２．５重量％の含水量で使用され、含水量が正確に制御される場合、ナトリウムナプロキセンに加えて、低い割合の塩基性補助剤を含有しなければならない、十分な硬度及び短い崩壊時間を持つ錠剤を製造することが可能である。乏しい圧縮性の性質及びロウ状性のため、当業者は、多くの補助剤を含まない錠剤の製造を通常は試みることはないが、しかし、有用な圧縮及び崩壊特性を得るために、比較的多量の圧縮性賦形剤及び崩壊剤を添加するであろう。したがって、適切な含水量を用いることにより、ほぼ唯一、ナトリウムナプロキセンから構成され、非常に低い割合の塩基性佐補助しか含有しない錠剤を製造可能にすることは、全く予想外のことであった。
グラフィカルな形態において、図１は、錠剤化工程に使用される圧縮力との関係において、本発明の錠剤の、硬度と崩壊時間を示す。
図２は、５０ｒｐｍでのパディル法(Paddle-Method)による、０．１Ｍ塩酸（ｐＨ  １．２）における、本発明の製剤及び比較製剤の溶解プロファイルを示す。
【００１６】
原則的に、ナトリウムナプロキセンは実質的に水分がないか、または一水和物若しくは二水和物として、又はこれらの形態の混合物として存在し得る。水分のない形態及び一水和物は吸湿性であり、水を吸収し、その結果として、二水和物を形成する。例えば、水分のないナトリウムナプロキセンは、既に、４３％ＲＨの相対湿度レベルで、約１２．５重量％までの水分を自発的に吸収する。したがって、無水物又は一水和物が使用される場合は、吸湿性の錠剤となり、非常に厚い包装材料が必要となる。驚くべきことに、本発明の錠剤の硬度及び崩壊時間は、典型的な崩壊剤の不在下においても、錠剤化で使用される圧縮圧力にほぼ依存しないことが更に判明した。図１は、２５１．４mg（２２０mgの水分のないナトリウムナプロキセンに相当）のナトリウムナプロキセン二水和物（dihydrate）（１２．５〜１４重量％の含水量）、５０mgのポリビニルピロリドンＫ２５及び５０mgの炭酸水素ナトリウムからなる、本発明の錠剤に使用される圧縮力に関して、Schleuniger Hardness Tester  を用いて測定される硬度及び３７℃の水で測定される崩壊時間を、グラフの形態で例証する。明らかなように、使用される圧縮力の、２０から５０ｋＮへの増加は、硬度及び崩壊時間に僅かな増加しかもたらしていない。この予想外の知見によって、硬すぎて、弱められる、崩壊及び放出特性をもつ錠剤が、過度の圧力使用から結果として生じることを実質的に排除することができ、そのことが、加えて、本発明の錠剤の製造を促進させる。
【００１７】
更に、予想外であるが、本発明の錠剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、脂肪トリグリセリドなどにような内部滑択剤を添加することなく、製造され得ることが判明した。知られているように、滑択剤は、通常錠剤混合物に添加されなければならず、これにより、錠剤化機に付着がなく、錠剤が排出されるときに、摩擦が大き過ぎることにならない。滑択剤を使用しないと、通常、錠剤化プロセスに相当な障害が結果とし生じ、それは、錠剤プレスを停止させなければならなくなり、機械からの排出により損傷を受けるから、錠剤が使い物にならなくなるとういう結果になる。したがって、本発明の錠剤の製造において、滑択剤を消散させられ(dispenced)得、慣用の錠剤プレスを使用して、数百万の錠剤が内部滑択剤を加えることなくプレスされ得ることは、全くの驚きであった。更に、慣用の滑択剤は疎水性であり、圧縮性及び崩壊特性を低減する。したがって、本発明の錠剤製剤は、好ましくは、錠剤コアにかなりな量の滑択剤を含有せず（すなわち、０．１重量％未満）、有利には、内部滑択剤を全く含まない。
【００１８】
しかし、ナトリウムナプロキセンが非常に低い含水量（例えば、約１重量％未満）のみを有する場合、錠剤コアの重量に基づき、約０．１〜５重量％の滑択剤(lubricant)及び／又は滑剤(glidant)を添加することが勧められる。典型的には、そのような場合には、滑択剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、脂肪トリグリセリドのステアリン酸）の割合は、０．５〜１．０重量％であり得、滑剤（例えば、タルク）の割合は、約２〜３重量％であり得る。
【００１９】
更に、内部滑択剤を省くと、錠剤混合物に崩壊剤を加える必要もないことになる。これにより、補助剤の割合を更に低減することができるか、又は賦形剤(filler)を完全に省くことさえできる。ナトリウムナプロキセンの水溶性は、実際には大変大きいため、錠剤の崩壊は、慣用の崩壊剤の添加によるか又は微晶質セルロースのような賦形剤と崩壊剤の組み合わせによって、とても、更に改善され得ない。したがって、本発明の錠剤製剤は、好ましくは、崩壊剤又は崩壊剤の特性のある賦形剤、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、微晶質セルロース、デンプン、カルボキシメチルセルロースデンプンナトリウムなどのかなりな量（すなわち、０．１重量％未満）を含まず、有利には、このような物質を全く含まない。
【００２０】
ナトリウムナプロキセンが非常に低い含水量を有する場合、滑択剤及び／又は滑剤に加えて、微晶質セルロースのような、錠剤の圧縮性を改善する補助剤を使用することも勧められる。
【００２１】
本発明の錠剤の崩壊時間は、一般に、１０分よりかなり短く、典型的には、約２〜７分の範囲である。ナトリウムナプロキセンの高い水溶性及び内部滑択剤の排除によって、本発明の錠剤は、活性成分の特に素早い放出及び吸収を可能にし、それが、血中レベル及び作用部位での濃度の急上昇に至る。更に、少なくとも約５重量％の塩基性成分を含有する、本発明の錠剤は、酸性媒質において、かなり過飽和される溶液に至り得、それが、素早い吸収を付加的に助ける。したがって、既知のナプロキセン医薬と比較すると、本発明は、より速やかに効果的な血中レベルを達成し、それにより、鎮痛効果の加速される開始を達成する。それにより、鎮痛効果の、遅すぎる開始の結果として、患者が早まって別の錠剤を摂取する危険性を少なくする。
【００２２】
本発明の錠剤製剤において、滑択剤及び崩壊剤の排除、及び更なる補助剤の低減又は排除は、錠剤の重さ及び大きさをかなり減少することができる。２００mgのナプロキセンと等価のナトリウムナプロキセンの量は僅か２２０mgであるから、より良好な圧縮性の観点から、約１２．５重量％の水を有するナトリウムナプロキセン（ナトリウムナプロキセン二水和物）が利用される場合でさえも、不溶性ナプロキセンとの重量の差はそれほど大きくない。この場合、２００mgのナプロキセンと等価のナトリウムナプロキセン二水和物の量は、僅か２５０mgである。したがって、本発明の錠剤は、速やかに吸収され、同時に比較的小型である。
【００２３】
表現「錠剤コア」は、本発明の文脈において、糖衣又はフィルムコートのない錠剤を示す。
【００２４】
本発明の文脈において、ナトリウムナプロキセンの記載される含水量は、それぞれの場合、１０５℃での乾燥減量として測定された。それにより、水分の結晶化と更なる吸着水が完全に失われる。
【００２５】
本発明の錠剤製剤における、ナトリウムナプロキセンの割合は、錠剤コアの重量に基づき、好ましくは、約３０〜９５重量％、特に好ましくは、約６０〜９５重量％、典型的には、約７０〜９３重量％、とりわけ、約７０〜８５重量％である。同様に、錠剤コアにおいける補助剤の割合は、好ましくは、約７０〜５重量％、特に好ましくは、約４０〜５重量％、典型的には、約３０〜７重量％、とりわけ、約３０〜１５重量％である。
【００２６】
本発明の一つの実施態様によると、錠剤コアは、実質的に、ナトリウムナプロキセン及び塩基性補助剤からなる。本明細書において、好ましくは、塩基性補助剤の割合は、錠剤コアの重量に基づき、少なくとも約５重量％である。更に、この実施態様における、ナトリウムナプロキセンの含水量は、好ましくは、約１０〜１４重量％であり、約１１〜１３重量％、とりわけ、約１１．５〜１２．５重量％の含水量が特に好ましいであろう。加えて、錠剤は、好ましくは、少なくとも約３０Ｎ、特に好ましくは、少なくとも約４０Ｎの錠剤硬度（Schleuniger Hardness試験機により測定される）を有するであろう。
【００２７】
しかし、一般に、１つ以上の塩基性補助剤に加えて、少なくとも約０．１重量％の低い割合の、１つ以上の更なる補助剤を錠剤コアに用いることが好ましく、これは、好ましくは、錠剤コアの重量に基づき、総量で、少なくとも約５重量％で存在し得る。この場合、ナトリウムナプロキセンの割合は、錠剤コアの重量に基づき、好ましくは、多くて、約９４．９重量％である。
【００２８】
原則として、錠剤コアに使用できる補助剤は、水溶性の、又は水難溶性の、又は水不溶性の物質であり得る。例えば、時折、錠剤混合物中に、不溶性結合剤又は不溶性賦形剤、天然及び微晶質セルロース、デンプン、加工デンプン、リン酸カルシウム及び酸化ケイ素、及び／又は、クロスカルメロース、クロスポビドン及び架橋カルボキシメチルデンプンナトリウムのような崩壊剤を使用することが望ましいことがある。しかし、一般に、錠剤コアには、主に又は唯一水溶性補助剤を使用することが好ましい。本発明の文脈において、「水溶性」は、２５℃で、少なくとも約１重量％の濃度において、水に溶解する物質を記載する。塩基性補助剤に加えて、更なる補助剤として、水溶性補助剤ポビドンの使用が特に好ましい。
【００２９】
塩基性補助剤を含む、そのような補助剤（好ましくは、水溶性であり得る）の全体的な割合は、錠剤コアの重量に基づき、好ましくは、約７〜７０重量％、特に好ましくは、約２０〜４０重量％、そしてとりわけ、約２５〜３５重量％であり得る。それにより、錠剤コアにおけるナトリウムナプロキセンの割合は、好ましくは、約３０〜９３重量％、特に好ましくは、約６０〜８０重量％、そしてとりわけ、約６５〜７５重量％であり得る。
【００３０】
好ましくは、塩基性補助剤の他に、錠剤コアにおいて、補助剤として適切なものは賦形剤である。更に、所望であれば、錠剤コアは、１つ以上のイオン性又は非イオン性界面活性剤(tensides)、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリソルベート又はサッカロースモノパルミテートを含み得る。存在する場合、界面活性剤の割合は、錠剤コアの重量に基づき、例えば、約０．１〜１０重量％であることができるが、しかし、好ましくは、それは約５重量％を超えない。
【００３１】
好ましくは、適切な塩基性補助剤は、２５℃で、水中１重量％の濃度において、少なくとも、７．５のｐＨ値の、水溶液又は水性懸濁液を与えるような物質である。  好ましく適切な塩基性補助剤の例は、例えば、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酸化物、水酸化物、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩又はプロピオン酸塩の形態の、塩基性アルカリ金属塩、塩基性アルカリ土類金属塩及び塩基性アンモニウム塩であり、とりわけ、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸アンモニウム、クエン酸三ナトリウム、酒石酸二ナトリウム、酒石酸二カリウム、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸三カルシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、プロピオン酸ナトリウムなどのような、塩基性ナトリウム塩、塩基性カリウム塩及び塩基性アンモニウム塩；リシン及びアルギニンなどのような塩基性アミノ酸等である。一般に、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、クエン酸三ナトリウム及びリン酸三ナトリウムのような、水溶性で塩基性の補助剤が好ましい。特に好ましく使用されるものは、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、又は両方の混合物、とりわけ、炭酸水素ナトリウムである。
【００３２】
塩基性補助剤は、錠剤の表面の塩基性のミクロ環境を形成することを助け、それにより、酸性の胃の中で、酸性ナプロキセンの急速な沈殿を多分減殺する。錠剤コアにおける塩基性補助剤の割合は、錠剤コアの重量に基づき、好ましくは、５〜７０重量％、とりわけ、約１０〜３０重量％であり得る。典型的には、約１５〜２５重量％の塩基性補助剤が最も使用され、例えば、約１８〜２２重量％である。
【００３３】
錠剤コアにおける賦形剤として、一般に、圧縮性を改善する補助剤が適している。しかし、好ましいものは、一般に、圧縮性を改善する、中性から弱酸性の賦形剤、好ましくは、緩衝効果を持たないものである。本発明の文脈において、表現「中性から弱酸性の賦形剤」は、特に、２５℃で、水中１重量％の濃度において、４〜７．５のｐＨ値を持つ、水溶液又は水性懸濁液に結果としてなる賦形剤を含む。好ましくは、水溶性賦形剤が使用される。好ましく適切な賦形剤の例は、サッカロース、グルコース、フルクトース及び乳糖のような糖類、マンニトール、キシリトール、マルチトール及びソルビトールのようなヘキソース類、マルトデキストリンのような、加水分解又は酵素的に分裂するデンプン、β−及びγ−シクロデキストリンのようなシクロデキストリン類、非架橋（水溶性）ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール類、ポリエチレングリコール類、ポリプロピレングリコール類、有機又は無機酸の、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩及びアンモニウム塩、とりわけ、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、硫酸マグネシウム、二クエン酸三マグネシウム、二クエン酸三カルシウム、乳酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、リン酸水素カルシウムなどのような、ナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウム塩である。特に好ましい賦形剤は、ソルビトール及びマンニトールのようなヘキソース類、非架橋ポリビニルピロリドン、マルトデキストリン及び塩化ナトリウムであり、とりわけ、水溶性で非架橋のポリビニルピロリドンであり、これは、胃の中で、ナプロキセンの沈殿を遅くらせることにも、明らかに適している。ポビドンＫ２５及びポビドンＫ２９〜Ｋ３２のようなポビドンＫ２５〜Ｋ９０（BASF、ドイツ）は、例えば、水溶性で、非架橋のポリビニルピロリドンとして適している。
【００３４】
存在する場合、錠剤コアにおける賦形剤の割合は、錠剤コアの重量に基づき、一般に、約１〜５０重量％の量であり得る。好ましくは、一般に、約３〜３０重量％、とりわけ、約１０〜２５重量％、そして典型的には、約１５〜２０重量％である。
【００３５】
本発明の錠剤製剤は、賦形剤及び塩基性補助剤を、又は塩基性補助剤のみを含み得る。錠剤コアが賦形剤を、その外に塩基性補助剤を含有する場合、最適量は、時折、上記の量よりも少し少なくなり得る。更に、賦形剤と塩基性補助剤の総量は、錠剤コアの重量に基づき、便宜上、多くて約７０重量％、好ましくは、多くて約４０重量％、特に好ましくは、多くて約３０重量％に達する。
【００３６】
特に好ましい実施態様によると、本発明の錠剤製剤は、塩基性成分として、炭酸水素ナトリウム及び／又は炭酸水素カリウム及び、水溶性賦形剤として、非架橋ポリビニルピロリドンを含有する。好ましくは、製剤は、錠剤コアの重量に基づき、約５〜２０重量％、とりわけ、約７〜１５重量％の非架橋ポリビニルピロリドン及び約５〜２０重量％、とりわけ、約１２〜１８重量％の、炭酸水素ナトリウム及び／又は炭酸水素カリウムを含有し得る。好ましくは、錠剤コアは、加えて、サッカロースパルミテートを、例えば、約２．５重量％の量で含有し得る。好ましくは、錠剤コアは、ナトリウムナプロキセン、非架橋ポリビニルピロリドン、炭酸水素ナトリウム及び／又は炭酸水素カリウム、及び所望であれば、サッカロースパルミテートからなり得る。
【００３７】
この好ましい実施態様によって、酸性の胃における錠剤コアの崩壊は、錠剤が発泡錠のように反応するので、炭酸水素により促進される。結晶化を防ぐ補助剤として、ポリビニルピロリドンは、ナプロキセンの過飽和溶液の形成を支援し、その結晶化を遅らせる。界面活性剤の存在下での発泡作用は、大きな表面積を持つ発泡体に至る。これにより、沈殿するナプロキセンの大きい塊から、より大きい難溶性のナプロキセン結晶塊の形成が回避され、したがって、十二指腸に達して、その再溶解が促進される。
【００３８】
したがって、所望であれば、錠剤混合物は、補助剤として、ドデシル硫酸ナトリウムのような界面活性剤を含有し得る。しかし、存在する場合、界面活性剤の割合は、錠剤コアの重量に基づき、一般に、約５重量％を超えず、例えば、約０．１重量％〜５重量％、好ましくは、約０．１〜３重量％、典型的には、約２重量％であり得る。しかし、界面活性剤の添加は必須ではなく、このことは、本発明の錠剤コアが好ましくは界面活性剤を含まなくてもよい理由である。ナトリウムナプロキセンの含水量が０．０５〜６重量％の範囲である場合、ナトリウムナプロキセンの錠剤化特性の低減を和らげるために、一般に、比較的高い割合の補助剤が示される。したがって、この場合には、錠剤コアの重量に基づき、一般に、約３０〜５０重量％の割合の補助剤、とりわけ、賦形剤及び塩基性補助剤が好ましい。
【００３９】
本発明の錠剤は、活性成分ナトリウムナプロキセンを、慣用の投与量で含有することができ、補助剤の低割合により、高用量も可能である。したがって、本発明の錠剤は、例えば、約１１０mg〜６６０mgのナトリウムナプロキセン（水分を含まないナトリウムナプロキセンに基づく；１００mg〜６００mgのナプロキセンに相当）を含有することができ、ここで、約２２０mg〜４４０mgの範囲の投与量が好ましい。
【００４０】
一つの実施態様において、本発明は、ナトリウムナプロキセン、炭酸水素ナトリウム、微晶質セルロース、クロスカルメロース、タルク、及びステアリン酸マグネシウムを含む錠剤を提供する。別の実施態様において、本発明は、５０〜６０重量％のナトリウムナプロキセン、１５〜２５重量％の炭酸水素ナトリウム、１５〜２５重量％微晶質セルロース、２〜６重量％のクロスカルメロース、１〜５重量％のタルク、及び０．５〜２．２重量％のステアリン酸マグネシウムを含む錠剤を提供する。別の実施態様において、本発明は、５５〜６５重量％のナトリウムナプロキセン、１０〜２５重量％の炭酸水素ナトリウム、２〜１５重量％微晶質セルロース、２〜６重量％のクロスカルメロース、１〜５重量％のタルク、及び０．５〜２．２重量％のステアリン酸マグネシウムを含む錠剤を提供する。さらに別の実施態様において、本発明は、５５〜６５重量％のナトリウムナプロキセン、１０〜２５重量％の炭酸水素ナトリウム、５〜１０重量％のヒドロキシルプロピルセルロース、２〜１５重量％微晶質セルロース、２〜６重量％のクロスカルメロース、１〜５重量％のタルク、及び０．５〜２．２重量％のステアリン酸マグネシウムを含む錠剤を提供する。
【００４１】
本発明の錠剤製剤は、好ましくは、糖衣又はフィルムコートで被覆されることができ、ここで、全ての慣用の糖及びフィルムコート材料が、被覆材料として、原則的に適している。皮膜の厚さは重大ではないが、一般に、皮膜の割合は、錠剤コアの重量に基づき、僅か、約１〜１０重量％、好ましくは、約３〜６重量％である。
【００４２】
本発明の錠剤は、ナトリウムナプロキセンと補助剤成分の混合物を錠剤コアに圧縮し、所望であれば、錠剤コアを糖衣又はフィルムコートで被覆することによって製造できる。錠剤化は、慣用の錠剤プレスにより、それ自体既知の方法で実施できる。同様に、糖衣及びフィルムコートは、従来の方法により、それ自体既知の方法で適用できる。一般に、錠剤化の前に、ナトリウムナプロキセンを、場合により補助剤又は補助剤の一部と一緒に、乾燥形態で粒状化する。錠剤化にとって好ましくは、約０．２５〜１．２４mm、とりわけ、約０．４〜１．０mmの粒経の粒状体が使用され得、又は本発明の錠剤の錠剤コアが、この粒経の粒状体から構成し得る。ナトリウムナプロキセンが少なくとも０．４ml/gの嵩容量を有する場合、所望であれば、粒状化を免ずることができる。嵩容量を決定するために、２５０mlのメスシリンダーは、振とうしないで、正確に計量される物質で、注意深くゆっくりと満される。最後に、物質中の注がれるものが平らにされ、必要であれば、シリンダー内の物質の表面がヘアブラシを用いて平らにされ、物質の容量が読み取られる。嵩容量は、読み取り容量及び導入される物質の質量の比率である。
【００４３】
塩基性補助剤、及び場合により使用され得る賦形剤が、粒状化の前に混合され得るが、又は錠剤化前に、最終混合に直接混合され得る、或いは両方の成分の一部分が粒状化に用いられ、残りの部分が最終混合で加えられ得る。しかし、錠剤が、塩基性補助剤のみならず、賦形剤を含有する場合、一般に、賦形剤を粒状化で既に添加し、塩基性補助剤を最終混合でのみ加えることが好ましい。
【００４４】
本発明は、また、鎮痛効果の、促進される開始を達成する方法であって、本発明による錠剤の製造及び疼痛を受ける患者にその錠剤の投与を含む方法に関する。
【００４５】
下記の実施例によって、本発明が更に例証される。実施例において、Kollidon CL（Hoescht、ドイツ）は、水不溶性の非架橋ポリビニルピロリドンを示し、ポビドンＫ２５〜Ｋ９０（BASF、ドイツ）は、水溶性の非架橋ポリビニルピロリドンを示し、Hypromellose 2910、６及び１５ｍＰａｓ（シンエツ、日本）は、水溶性ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、Magrogol 4000 及び Magrogol 6000（Hoechst、ドイツ）は、それぞれ、平均分子量４０００〜６０００を持つ、高重合で、ロウ状の水溶性ポリエチレングリコールであり、二酸化チタン（(Schweizerhalle、スイス）は、水不溶性白色顔料である。
【００４６】
実施例１
ａ）ナトリウムナプロキセン２３１．０kgをポビドンＫ２５  ３０．０kg及びラウリル硫酸ナトリウム３．０kgと、慣用の混合機中で、１０分間均一に混合した。この混合物をローラー密集機で密集し、密集された物質を、メッシュ幅１．０mmの篩で壊した。０．４mmより小さい粒径の部分を、もう一度密集し、壊した。
【００４７】
メッシュ幅０．７１mmの篩で篩われた、炭酸水素ナトリウム５０．０kg及びステアリン酸マグネシウム２．０kgを、密集された物質と、慣用の混合機中で、１０分間混合した。得られた最終混合物を、ロータリープレス上で、１時間当たり５０，０００錠の平均出力で，１６プレスにより圧縮した。得られた楕円形で両凸の錠剤は、重量３１６mg、長さ１１．５mm、幅７．５mm及び高さ４．５mmを有した。
【００４８】
錠剤の硬度を決定するために、Schleuniger Hardness Testerのモーター付きあご形物(jaws)の間で、錠剤を破砕するのに必要な力を測定した。平均硬度（１０回の測定値の平均）は５８Ｎであった。
【００４９】
錠剤の崩壊時間を、崩壊媒質として、水（ｐＨ約７）を使用する、ヨーロッパ薬局方、第４版、２．９．１章、１９１頁で記載されている崩壊方法を用いて測定した。錠剤の平均崩壊時間（６回の測定値の平均）は５．２分であった。
【００５０】
ｂ）得られた錠剤３１６kgをGlatt Coaterに装填し、水１０kg及びエタノール（９６％）４０kg中の、Hypromellose 2910  ３．５kg、乳糖一水和物０．７５kg及びMagrogol 6000  ０．７５kgの溶液で、生成物温度３５℃〜４２℃で、噴霧し、単離した。同じ条件下で、単離されたフィルム錠剤コアを、水５６kg及びエタノール（９６％）２４kg中の、Hypromellose 2910  ２．８kg、乳糖一水和物３．６kg、Magrogol 4000  １．０kg及び二酸化チタン２．６kgの懸濁液で噴霧した。乾燥フィルム錠剤をMagrogol 6000  ２kg及び水１７kgの艶出溶液で処理した。フィルム錠剤の最終重量は３３３mgであった。フィルム錠剤は、２２０mgの、水分のないナトリウムナプロキセンを含有し、それは２００mgのナプロキセンに相当した。
【００５１】
同様の方法により、フィルムコート物が成功裏に実施され、それは、皮膜形成剤として、カラギーナン、ポリビニルアルコール及びヒドロキシメチルセルロースを、その外に、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル及びトリアセチンのような慣用の軟化剤を含有した。
【００５２】
実施例２
実施例１で記載されたように、錠剤化の最終混合物３１６kgを製造した。実施例１と同様にして、これを圧縮して、片面に切断切込線のある長円形で両凸の錠剤を形成し、実施例１で記載したように、得られた錠剤を加工してフィルム錠剤とした。錠剤コアは、重量６３２mg、長さ１７．０mm、幅８．０mm、高さ５．０mm及び水分のないナトリウムナプロキセンの含有量４４０mg（４００mgのナプロキセンに相当）を有し、平均硬度は、７８Ｎであり、平均崩壊時間は、５．７分間であった。フィルム錠剤の最終重量は６６６mgであった。
【００５３】
実施例３〜２８
ａ）表１で提示された錠剤製剤を実施例１ａと同様にして製造した。
【００５４】
粒状体を製造するために、（異なる含水量の）ナトリウムナプロキセンを、もし、ある場合には、乾式粒化で使用される賦形剤（補助剤Ａ）と、慣用の混合機で１０分間混合し、得られた混合物を又は場合によっては補助剤なしに使用されるナトリウムナプロキセンを、ローラー密集機で密集し、密集された物質を、メッシュ幅１．０mmの篩で壊し、０．４mm以下の粒径部分をもう一度密集して、壊した。実施例２５において、平均粒径０．１〜０．２mm及び嵩容量０．４g/mlのナトリウムナプロキセンを使用し、先に密集しないで、これを直接錠剤化に使用した。実施例２０〜２２では、粒径０．４〜１．２５mm（実施例２０）、０〜０．２５mm（実施例２１）又は０〜１．２５mm（実施例２２）の粒状体を製造し、錠剤化に使用した。
【００５５】
得られた粒状体(granulate)（特に指示のない限り、粒径０．４〜１．０mmの範囲）を、もしある場合には、補助剤（補助剤Ｂ）と、慣用の混合機中で、１０分間混合した。得られた最終混合物をロータリープレス上において、１時間当たり４０，０００〜６０，０００錠の平均出力で１６プレスにより圧縮した。得られた楕円形で両凸の錠剤は、重量２８５〜３４５mg、長さ１１．５mm、幅７．５mm及び高さ約４．０〜５．０mmを有した。
【００５６】
使用されるナトリウムナプロキセンの含水量、錠剤製剤中のナトリウムナプロキセンの割合を、その外に使用される補助剤（佐剤）Ａ及びＢ、及び錠剤製剤中のそれらの割合を表１に編集する。錠剤の硬度（破砕強度）を決定するために、Schleuniger Hardness Testerのモーター付きあご形物(jaws)の間で錠剤を破砕するのに必要な力を測定した。表１で報告されている値は、それぞれの場合に、１０回の測定値の平均である。
【００５７】
【表１】
2007509862.tif 000003
2007509862.tif 000004
2007509862.tif 000005
ａ）ナトリウムナプロキセンの含水量、１０５℃での乾燥減量として測定される
ｂ）ナトリウムナプロキセン粒状体における佐剤（補助剤）
ｃ）錠剤化佐剤（補助剤）
ｄ）０．４０〜１．２５mmの範囲の粒状体(granulate)の粒径
ｅ）０〜０．２５mmの範囲の粒状体(granulate)の粒径
ｆ）０〜１．２５mmの範囲の粒状体(granulate)の粒径
ｇ）密集なし（ナトリウムナプロキセン、嵩容量０．４g/ml）
ｈ）ナトリウムナプロキセンの重量％がそれぞれの場合に示される含水量を有する活性成分に言及する例：１３．２重量％の水分を持つ、７０重量％のナトリウムナプロキセン＝水を含まない、６０．７６重量％のナトリウムナプロキセン）
ｉ）ヨーロッパ市場のナトリウムナプロキセンフィルム錠剤
【００５８】
錠剤の崩壊時間は、崩壊媒質として、水（ｐＨ約７）を使用する、ヨーロッパ薬局方、第４版、２．９．１章、１９１頁で記載されている崩壊方法を用いて測定された。表１で示されている崩壊時間は、それぞれの場合、６回の測定値の平均である。
【００５９】
実施例３の本発明の錠剤は、低速運転の錠剤プレスで製造され得る。錠剤は僅か３６Ｎの硬度しかなく、キャッピングの、散発的な傾向を示す。興味深いことは、実施例２７と２８の比較において、ｐＨ１．２でのこれらの活性物質の放出である（図２）。実施例２７及び２８は、錠剤が塩基性補助剤（佐剤）を含有しないという事実で実施例３と異なる。本発明の製剤の優位性は、とりわけ、過飽和が好ましい、人工胃液での溶解試験（図２）において、１３．４から３．２分間への崩壊時間の低減に表われている。溶解するナプロキセンの約１５倍高い濃度（過飽和形態、２．５％の代わりに約３９％）が生じる。この結果は実施例２７で同様に確認される。微晶質セルロース及びポビドンＫ２５の添加により、より高い破断強度及び僅かに改善される崩壊が達成されることは明白であるが、血中レベルの上昇に必須である過飽和は、実施例３と比較すると明確に低減している。
【００６０】
実施例３〜６の錠剤は、種々の乾燥減量のナトリウムナプロキセンを含有する。高い乾燥減量では、滑択剤の添加は必要がない。多すぎるステアリン酸マグネシウムが添加されると（実施例６）、錠剤硬度は３０Ｎより低くなる。実施例７の錠剤も、ナトリウムナプロキセンの低い含水量のため、十分な硬度で製造することができない。
【００６１】
実施例８〜１６の錠剤は、全ての場合において、十分な錠剤硬度及び好ましい崩壊時間に結果としてなる。塩基性成分は、ナトリウムナプロキセンと共に密集され得、また、同様に、最終混合物に加えられ得る。全ての塩基性補助剤（佐剤）が適切であることが示されている。しかし、好ましいものは、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸ナトリウムのような塩基性補助剤（佐剤）である。十分に硬く、摩耗抵抗な錠剤に対するポビドンＫ２５の肯定的な影響は、明白である。
【００６２】
実施例１７、２０〜２３及び２６の錠剤は、塩基性補助剤（佐剤）を、その外に微晶質セルロースのような不溶性賦形剤及び、クロスポビドン、トウモロコシデンプン及びクロスカルメロースのような崩壊剤を含有する。ポビドンＫ２５の他に、ソルビトールも、ナトリウムナプロキセンと共に密集されるために、適切であることが判明した。硬度及び崩壊時間に関する結果は、微晶質セルロースが、より硬い錠剤を達成するために、些細な貢献しか与えず、それと典型的な崩壊剤との組み合わせは、予想と比べると、崩壊を著しく助長しないことを示す。これは、過剰に存在する、極めて水溶性のナトリウムナプロキセンに関連する。
【００６３】
有利なことは、ラウリル硫酸ナトリウム及びサッカロースモノパルミテートのような界面活性剤、又は両界面活性剤の組み合わせの利用である。人工胃液において、逃散する二酸化炭素と界面活性剤との相互作用から、極微細孔発泡体が生じ、これは沈殿するナプロキセンの凝集を防ぐ。したがって、実施例１８（図２）は、ほぼ７０％の溶解するナプロキセンで最高の過飽和を達成した。
【００６４】
実施例１９は、３１％の比較的低い活性成分含有量の錠剤を例証する。ポリビニルピロリドン及び活性成分は、好ましくは、この場合には、炭酸水素ナトリウムの画分と一緒に密集され、残りの塩基性成分は最終混合物に添加される。
【００６５】
実施例２５では、マンニトール及びポビドンが、ナトリウムナプロキセン混合物の形成を助け、これが良好に錠剤化され得、更に、これが炭酸水素ナトリウム及びタルクと混合され、プレスされ錠剤となる。しかし、ナトリウムナプロキセンを直接プレスして錠剤にする必要条件は、少なくとも０．４g/mlの嵩密度である。
【００６６】
実施例２９（溶解試験）
前記実施例で得られた錠剤からの活性成分の放出を、ヨーロッパ薬局方、第４版、２．９．３章、１９４頁（パドル形装置）で記載されている方法を用いて、１０００mlの０．１M塩酸（人工胃液、ｐＨ１．２）中で試験した。
【００６７】
幾つかの製剤の溶解プロフィールが例証のために、図２に図示される。図２は、実施例１、３、１８、２６、２７及び２８の非コーティング錠（錠剤コア）を、０．１M塩酸中、５０rpmでパドル法によって測定された溶解プロフィールを示す。ナプロキセンは強いｐＨ依存性溶解度を持つ有機酸である。１〜５の範囲のｐＨでは、溶解度は、明らかに０．１g/lより低い。ｐＨ６を超えると、塩形成の結果、溶解性が著しく上昇し、ｐＨ７．４で、約２０g/lの値に達する。インビトロ放出がｐＨ７．４で測定される場合、全ての錠剤において、急速な活性成分の放出が観察されることは驚くべきことではない。しかし、錠剤は最初に酸性の胃に到達し、小腸の上部でさえもｐＨ値の７．４は異常に高いので、ｐＨ７．４でのインビトロ試験は、インビボでの挙動に関して実質的になにも明らかにしていない。したがって、薬局方に対応するｐＨ７．４での放出の結果は、報告されていない。
【００６８】
驚くべきことに、本発明の錠剤によると、実施例１、１８及び２６が例証しているように、ｐＨ１．２で、約７０％までの溶解されるナプロキセンの過飽和が達成され得る。その上、それぞれの場合における溶解媒質のｐＨ値は、塩基性補助剤（佐剤）で実質的に変らず、ｐＨ１．３未満を維持していたことは、明確に言及されるべきである。
【００６９】
約１０〜２０分後から始まる曲線の下降は、インビトロ条件下でのナプロキセンの漸進的結晶化の結果であり、それにより、過飽和が徐々に弱まっていく。過飽和現象がインビボ吸収に重要な役割を果たすこと、並びに胃液と腸液の複雑な組成によって、過飽和がインビトロ条件下より、明らかに、より良好に安定化されることは、確実である。
【００７０】
加えて、インビボ条件下、胃の過飽和現象は、いずれかといえば、酸性緩衝塩基性補助剤と、その外にポリビニルピロリドンのような、可能な結晶化遅延佐剤と共に、ナトリウムナプロキセンを本発明に従って使用することにより強められることが考慮されなければならない。加えて、吸収は、ＣＯ2形成塩基性補助剤と界面活性剤との組み合わせにより、更に促進され得、それにより微細発泡体が発生し、それが、沈殿する可能性がある無定形のナプロキセンを、その大きい表面によって、微粉化し、十二指腸における、より高いｐＨ値で、速やかに、再び、溶液に入り、それにより、直ちに吸収可能となる。
【００７１】
実施例３０
ナトリウムナプロキセン１１６．５０４kg、クロスカルメロースナトリウム８．４７３kg、タルク２．１１８kg、炭酸水素ナトリウム３９．７１７kg及び微晶質セルロース３７．８１１kgを計量し、メッシュ寸法１．５mmの振動篩を通して、１２００Lのタンクにこの順番で充填する。成分を６rpmの速度で、２０分間ブレンドする。
【００７２】
ステアリン酸マグネシウム２．９１５kgを計量し、１mmの篩により篩う。これを上記の予備ブレンドに加える。ステアリン酸マグネシウムの添加後、予備ブレンドを同じブレンド速度で更に５分間ブレンドする。
【００７３】
ブレンドした後、予備ブレンドを固定間隔の工業規模のローラー密集機で密集化する(is compacted)。密集力は、適切な顆粒構造を得るために、３５〜４０ｋＮに調節する。造粒機のスクリーンサイズは１．０mmの篩である。１００μmよりも細かい粒子を振動篩により分離し、密集機の投入ホッパーへの真空移動により直接再循環させ、再び密集化する。
【００７４】
密集化工程の後、顆粒を５分間ブレンドして、均一にする。この後、残りのタルク（４．１kg）及びステアリン酸マグネシウム（１．５３８kg）を顆粒に加え、更に５分間ブレンドする。
【００７５】
最終ブレンドを回転錠剤化機による錠剤化に使用する。最終重量４００mg及び硬度８０〜１２Ｎの錠剤を得る。
【００７６】
錠剤化の後、Opadry Blue HP  ６．１４４kgを精製水２４．５７６kgに分散して、被覆溶液を製造する。この溶液を、使用前に、２時間撹拌する。コーティングパンの中で、錠剤質量が４１０mgになるまで、この溶液をコアに噴霧する。
【図面の簡単な説明】
【００７７】
【図１】図１は、錠剤化プロセスで使用される圧縮力に関する、本発明の錠剤の硬度及び崩壊時間を示す。
【図２】図２は、５０rpmでのパドル法による、０．１M塩酸（ｐH１．２）中での、本発明の錠剤と比較製剤の溶解プロフィールを示す。
【図１】
2007509862.tif 000006
【図２】
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【国際調査報告】
2007509862.tif 000008
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