(57)【要約】【化１】2007507469.tif 000011  本発明は、ＨＣＶに感染した哺乳類におけるＨＣＶ活性の阻害に有用な薬剤の製造のための、一般式（Ｉ）を有するスルホンアミド誘導体ならびにそのＮ−オキシド、塩、立体異性体、ラセミ混合物、プロドラッグ及びエステルに関し、式中、Ｑ１は−Ｓ−又は−Ｏ−であり；Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アミノＣ１−４アルキル及びモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノであり；Ｒ２は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ３はＣ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル又はアリールＣ１−４アルキルであり；Ｒ４は水素、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルあるいは場合によりそれぞれ独立してアリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−カルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルＳ（＝Ｏ）ｔ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン又は場合によりそれぞれ独立してＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキル及びＨｅｔ２Ｃ１−４アルキルから選ばれる置換基でモノ−もしくはジ−置換されていることができるアミノから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−６アルキルであり；Ｑ２は式（ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ）の基である。本発明は、組み合わされたＨＣＶ及びＨＩＶ感染を処置するかもしくは防除することを目的とする製薬学的組成物における該スルホンアミドの使用にも関する。さらに、本発明はそのような製薬学的組成物の調製方法に関する。本発明は、他の抗−ＨＣＶ剤及び／又は抗−ＨＩＶ剤との本スルホンアミドの組み合せにも関する。
2007507469.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＣＶに感染した哺乳類におけるＨＣＶ活性を阻害するのに有用な薬剤の製造のための、一般式
【化１】
2007507469.tif 000009
［式中、
Ｑ１は−Ｓ−又は−Ｏ−であり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アミノＣ１−４アルキル及びモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノであり；
Ｒ２、Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３はＣ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル又はアリールＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は水素、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルあるいは場合によりそれぞれ独立してアリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルＳ（＝Ｏ）ｔ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン又は場合によりそれぞれ独立してＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキル及びＨｅｔ２Ｃ１−４アルキルから選ばれる置換基でモノ−もしくはジ−置換されていることができるアミノから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−６アルキルであり；
Ｑ２は式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）
【化２】
2007507469.tif 000010
の基であり、且つフェニル又は縮合フェニル環のいずれかの利用可能な炭素原子を介して分子の残りの部分に結合しており、
ＺはＯ又はＳであり；
ＡはＣ１−６アルカンジイル、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｓ）−又はＣ１−６アルカンジイル−Ｓ（＝Ｏ）２−であり；ここでＣ１−６アルカンジイル基を含有する部分において、窒素原子への結合点はＣ１−６アルカンジイル基であり；
Ｒ５は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル又はアミノＣ１−６アルキルであり、ここでアミノ基は場合によりＣ１−４アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていることができ；
Ｒ６はＣ１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ１オキシ、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ２オキシ、アリール、アリールオキシ又はアミノであり；且つ−Ａ−がＣ１−６アルカンジイル以外である場合、Ｒ６はまたＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ１オキシＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ２オキシＣ１−４アルキル、ア
リールＣ１−４アルキル、アリールオキシＣ１−４アルキル又はアミノＣ１−４アルキルであることもでき；ここでＲ６の定義中のアミノ基のそれぞれは場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、アリールＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキル又はＨｅｔ２Ｃ１−４アルキルから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；また
Ｒ５及び−Ａ−Ｒ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、またＨｅｔ１又はＨｅｔ２を形成することもでき；
Ｒ１２は水素、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ５）（ＡＲ６）、−Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルキル−Ｗ−Ｒ１７であり、ここで各Ｃ１−６アルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されていることができ；
Ｗはオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、カルボニルオキシ、オキシカルボニルオキシ、アミノ、アミノ−カルボニル、カルボニルアミノ又は硫黄であり；
Ｒ１３は水素又は場合によりアリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、ヒドロキシ、ハロゲンもしくはアミノより成る群から選ばれる置換基で置換されていることができるＣ１−６アルキルであり、ここでアミノ基は場合によりＣ１−４アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていることができ；
Ｒ１７はＣ１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ１又はＨｅｔ２であり；
Ｈアリールは、３〜１４個の環メンバーを有する芳香族単環式、二環式もしくは三環式複素環であり、それは窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１個もしくはそれより多いへテロ原子環メンバーを含有し且つそれは場合により（ｉ）１個もしくはそれより多い炭素原子上においてＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、場合によりモノ−もしくはジ−置換されていることができるアミノ、ニトロ、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ３−７シクロアルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール、−（Ｒ７ａ）ｎ−Ｍ−Ｒ７ｂ、Ｈｅｔ１及びＨｅｔ２より成る群から選ばれる置換基で置換されていることができ；ここで上記の置換基の群中のいずれのアミノ官能基上の場合による置換基も独立してＲ５及び−Ａ−Ｒ６から選ばれ；そして（ｉｉ）存在する場合には窒素原子上においてヒドロキシ又は−Ａ−Ｒ６で置換されていることができ；
Ｒ７ａは場合によりハロゲン、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｈｅｔ１又はＨｅｔ２から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−６アルカンジイルであり；
Ｒ７ｂは場合によりハロゲン、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｈｅｔ１又はＨｅｔ２から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ２又はＨｅｔ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−、−ＮＲ８−Ｓ（＝Ｏ）２又は−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ８−により定義され；
ｎはゼロ又は１である］
を有するスルホンアミド誘導体あるいはそのＮ−オキシド、塩、立体異性体、ラセミ混合物、プロドラッグ又はエステルの使用。
【請求項２】
Ｑ２が式（ＩＩＩ）の基である請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ｑ２が式（ＩＶ）の基である請求項１に記載の使用。
【請求項４】
Ｑ２が式（Ｖ）の基である請求項１に記載の使用。
【請求項５】
Ｑ２が式（ＶＩ）の基である請求項１に記載の使用。
【請求項６】
Ｑ２が式（ＶＩＩ）の基である請求項１に記載の使用。
【請求項７】
Ａが−Ｃ（＝Ｏ）−又はＣ１−６アルカンジイルであり、Ｒ５が水素又はＣ１−６アルキルであるか；あるいは−Ａ−Ｒ６及びそれが結合している窒素原子と一緒になってＨｅｔ１を形成し；Ｒ６がＣ１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、アリール又はアミノであり；且つ−Ａ−がＣ１−６アルカンジイル以外である場合、Ｒ６はまたＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル又はアミノＣ１−４アルキルであることもでき；ここでＲ６の定義中のアミノ基のそれぞれは場合によりＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキル又はＨｅｔ２Ｃ１−４アルキルから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができる請求項２に記載の使用。
【請求項８】
Ｒ１４及びＲ１５が両方とも水素であるか、あるいは両方ともメチルである請求項３に記載の使用。
【請求項９】
Ｒ１２が水素であり、Ｒ１３が水素又は場合によりアリールで置換されていることができるＣ１−６−アルキルである請求項４に記載の使用。
【請求項１０】
Ｈアリールがチアゾリル又はオキサゾリルであり、それらは両方とも場合によりＣ１−６アルキル又はＨｅｔ２アミノで置換されていることができる請求項６に記載の使用。
【請求項１１】
Ｒ２が水素であり、Ｒ３がアリールＣ１−４アルキルであり、Ｒ４がＣ１−６アルキルである請求項１〜１０のいずれか１つに記載の使用。
【請求項１２】
化合物が
｛３−［（２−アセチルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
（６−｛［２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（チアゾール−５−イルメトキシカルボニルアミノ）−ブチル］−イソブチル−スルファモイル｝−ベンゾオキサゾール−２−イル）−カルバミン酸エチルエステル；
［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（｛２−［（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−スルホニル｝−イソブチル−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛２−［（ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−ピロリジン−１−イル−ベンゾオキサゾール−６−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛２−［メチル−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アセチルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛２−［メチル−（５−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛２−［メチル−（ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
［１−ベンジル−３−（｛２−［（フラン−３−カルボニル）−メチル−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−スルホニル｝−イソブチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛２−［（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
｛１−ベンジル−３−［（３−ベンジル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
｛３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
（１−ベンジル−３−｛［２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル−［２−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−スルホニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル−［２−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−スルホニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステルトリフルオロ酢酸塩；
（１−ベンジル−３−｛［２−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル−［２−（２−ピペラジン−１−イル−エチルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−スルホニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
｛３−［（２−アミノ−ベンゾオキサゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
｛３−［（３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
（３−｛［２−（アセチル−メチル−アミノ）−ベンゾチアゾール−６−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
｛３−［（２−アミノ−ベンゾオキサゾール−６−スルホニル）−ピリジン−２−イルメチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステルトリフルオロ酢酸塩；
［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛２−［（５−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−スルホニル｝−アミノ）−
プロピル］−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛２−［（５−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
［１−ベンジル−３−（｛２−［（フラン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−スルホニル｝−イソブチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛２−［（１−メチル−ピペリジン−４−カルボニル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛２−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
｛３−［（２−アミノ−ベンゾオキサゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸２−クロロ−チアゾール−５−イルメチルエステル；
（１−ベンジル−３−｛［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−ピペラジン−１−イル−ベンゾオキサゾール−６−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−ピペリジン−１−イル−ベンゾオキサゾール−６−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−｛２−［メチル−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミノ］−アセチルアミノ｝−ベンゾオキサゾール−６−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
｛１−ベンジル−３−［（２−ジメチルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
｛３−［（２−アミノ−ベンゾオキサゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸オキサゾール−５−イルメチルエステル；
［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛２−［（ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛２−［メチル−（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛２−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛２−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−カルボニル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
［１−ベンジル−３−（｛２−［（２−クロロ−ピリジン−４−カルボニル）−メチル−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−スルホニル｝−イソブチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛２−［メチル−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステルトリフルオロ酢酸塩；
｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（３−フェネチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（３−イソブチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛４−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−４−イル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル−［４−（２−メチル−オキサゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル、又は
｛３−［（２−アミノ−ベンゾオキサゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
あるいはそれらのＮ−オキシド、塩、立体異性体である請求項１に記載の使用。
【請求項１３】
哺乳類がＨＩＶ及びＨＣＶに共−感染している請求項１〜１２のいずれか１つに記載の使用。
【請求項１４】
ＨＣＶ感染を処置又は防除することを目的とする製薬学的組成物における請求項１〜１２のいずれか１つに記載のスルホンアミドの使用。
【請求項１５】
他の抗−ＨＣＶ剤との請求項１〜１２のいずれか１つに記載のスルホンアミドの組み合わせ。
【請求項１６】
さらに抗−ＨＩＶ剤を含んでなる請求項１５に記載の組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＣＶの阻害剤としてのスルホンアミドの使用ならびにＨＣＶ感染を処置又は防除することを目的とする製薬学的組成物におけるそれらの使用に関する。本発明は、また組み合わされたＨＣＶ及びＨＩＶ感染を処置するかもしくは防除することを目的とする製薬学的組成物における該スルホンアミドの使用にも関する。さらに、本発明はそのような製薬学的組成物の調製方法に関する。本発明は、他の抗−ＨＣＶ剤及び／又は抗−ＨＩＶ剤との本スルホンアミドの組み合せにも関する。
【背景技術】
【０００２】
１９８９年にウイルス性非−Ａ、非−Ｂ肝炎の大多数に含まれる作因としてＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）が発見された後（非特許文献１）、それはかなりの数の医学的研究の焦点になってきた（非特許文献２）。ＨＣＶは、ヘパシウイルス（ｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓ）属のウイルスのフラビウイルス（ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）科のメンバーであり、人間の疾患に含まれる複数のウイルス、例えばデング熱ウイルス、黄熱病ウイルスを含むフラビウイルス（ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ）族及びウシウイルス性下痢性ウイルス（ＢＶＤＶ）を含む動物ペスティウイルス科に密接に関連する。ＨＣＶはポジティブ−センス（ｐｏｓｉｔｉｖｅ−ｓｅｎｓｅ）１本鎖ＲＮＡウイルスであり、約９，６００ｂｐのゲノムを有する。ゲノムは、ＲＮＡ二次構造を採る（ａｄｏｐｔ）５’及び３’の両方の非翻訳領域及び約３，０１０〜３，０３０アミノ酸の１個のポリタンパク質をコードする中心読取り枠を含んでなる。ポリタンパク質は１０個の遺伝子産物をコードし、それらは宿主及びウイルスの両方のプロテアーゼにより媒介される共−翻訳及び翻訳後核内タンパク質分解性切断（ｃｏ−ａｎｄ  ｐｏｓｔｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  ｅｎｄｏｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ  ｃｌｅａｖａｇｅｓ）の協奏的シリーズ（ｏｒｃｈｅｓｔｒａｔｅｄ  ｓｅｒｉｅｓ）により、前駆体ポリタンパク質から生成する。ウイルス構造タンパク質はコアヌクレオキャプシドタンパク質ならびに２個の包膜糖タンパク質Ｅ１及びＥ２を含む。非−構造（ＮＳ）タンパク質はいくつかの必須のウイルス酵素機能（ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、プロテアーゼ）ならびに未知の機能のタンパク質をコードする。ウイルスゲノムの複製は、非−構造タンパク質５ｂ（ＮＳ５Ｂ）によりコードされるＲＮＡ−依存性ＲＮＡポリメラーゼにより媒介される。ポリメラーゼの他に、両方とも二機能性ＮＳ３タンパク質においてコードされるウイルスヘリカーゼ及びプロテアーゼ機能がＨＣＶ  ＲＮＡの複製に必須であることが、感染のチンパンジーモデルにおいて示された（非特許文献３）。ＮＳ３セリンプロテアーゼの他に、ＨＣＶはＮＳ２領域中のメタロプロテイナーゼもコードする。
【０００３】
ＨＣＶは優先的に肝細胞中で複製されるが、直接的に永続型感染に導く細胞変性性ではない。特に活発なＴ−リンパ球反応の欠如及び突然変異へのウイルスの高い傾向が、慢性的感染の高い率を増長するようである。６個の主要なＨＣＶ遺伝子型及び５０個より多いサブタイプがあり、それらは地理的に種々に分布する。ＨＣＶ１型は米国及びヨーロッパで優勢な遺伝子型である。例えば米国において、ＨＣＶ１型はＨＣＶ感染全体の７０〜７５パーセントの割合になる。ＨＣＶの広範囲の遺伝子的異質性は、重要な診断的及び臨床的意味を有し、おそらくワクチン開発における困難性及び治療への反応の欠如を説明する。世界中で１億７千万と見積もられる人々がＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に感染している。初期の急性の感染に続き、感染した個人の大部分は慢性肝炎を発症し、それは肝臓線維症に進行し、硬変、末期肝臓疾患及びＨＣＣ（肝細胞ガン）に導き得る（非特許文献４）。ＨＣＶ感染の故の肝硬変は、米国のみで１年当たり約１０，０００人の死亡の原因であり（ｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅ）、肝臓移植の第１位の理由である。ＨＣＶの伝染は、例えば輸血又は静脈内薬物使用に続く汚染された血液又は血液製剤との接触を介して起こり得る。血液のスクリーニングにおいて用いられる診断的試験の導入は、輸血−後ＨＣＶ出現率を下げる傾向に導いた。しかしながら、末期肝臓疾患への進行の遅さを考えると、現存する感染は重大な医学的及び経済的重荷を何十年も与え続けるであろう（非特許文献５）。
【０００４】
この慢性疾患の処置は満たされない臨床的必要性であり、それは現在の治療が部分的にしか有効でなく、且つ望ましくない副作用により制限されるからである。
【０００５】
現在のＨＣＶ治療は、リバビリンと組み合わされた（ポリエチレングリコール化（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ））インターフェロン−アルファ（ＩＦＮ−α）に基づく。この組み合わせ治療は、遺伝子型１ウイルスに感染した患者の４０％より多くにおいて、ならびに遺伝子型２及び３に感染した患者の約８０％において持続性のウイルス学的反応を生ずる。１型ＨＣＶへの限られた有効性の他に、組み合わせ治療は有意な副作用を有し、多くの患者においてあまり耐えられない。例えばポリエチレングリコール化インターフェロン及びリバビリンの登録試験（ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｔｒｉａｌｓ）において、患者の約１０〜１４パーセントで有意な副作用が処置の中断を生じた。組み合わせ治療の主な副作用にはインフルエンザ−様症状、血液学的異常及び神経精神医学的症状が含まれる。より有効、簡便且つ耐えられる処置の開発は、大きな公衆衛生の目的である。
【０００６】
かくして低分子量ＨＣＶ阻害剤に対する高い医学的必要性がある。
【０００７】
さらに、ヒト免疫不全ウイルス１（ＨＩＶ）に感染した患者の大きなパーセンテージがＨＣＶにも感染している、すなわち彼らがＨＣＶ／ＨＩＶ共−感染していることは既知である。例えば米国において、ＨＩＶに感染した人の約２５％はＨＣＶにも感染している（非特許文献６）。ＨＩＶ及びＨＣＶに関する組織及び細胞屈性における差を考えると、ＨＣＶ肝臓疾患へのＨＩＶの影響はおそらくＨＣＶ複製機構へのＨＩＶ酵素の直接の影響ではなく、免疫系への損傷から生ずると思われる。ＨＩＶ／ＡＩＤＳの経過へのＨＣＶ感染の影響はあまり十分には定義されておらず、ＨＡＡＲＴ（高度に活性な抗レトロウイルス治療）の許容性への肝臓疾患の影響に主に焦点が当てられてきた。ＨＩＶ感染はすべての段階のＨＣＶ感染に悪影響を与え、向上したウイルス永続性及びＨＣＶ−関連肝臓疾患の進行の加速に導くようである。代わって、ＨＣＶ感染はＨＩＶ感染の処置に影響を与え得、抗ウイルス剤適用により引き起こされる肝臓毒性の発生率を向上させる。ＨＩＶに感染した人におけるＨＣＶの医学的処置は、両感染の複雑性、薬剤相互作用の可能性及び情報の不在のために、議論の的であり続けている（非特許文献７）。
【０００８】
かくして、ＨＩＶ／ＨＣＶ共感染した人におけるＨＣＶの処置において有効であり得る低分子量ＨＣＶ阻害剤に対する高い医学的必要性もある。
【０００９】
ＨＣＶ／ＨＩＶ共感染は普通であるが、ＨＣＶ及びＨＩＶは、異なる生活環及び宿主細胞必要条件を有する２つの完全に異なるウイルス目に属する。ＨＣＶは細胞質複製サイクル及び肝臓への屈性を有するフラビウイルスであるが、複製は非−肝臓細胞においても検出された。フラビウイルスはそれらの生活環中にＤＮＡ段階を有していない。感染性ＨＣＶ複製システムの出現（ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）は捕らえ所がない（ｅｌｕｓｉｖｅ）ことが証明されたが、ＨＣＶはその主に肝臓−特異的な複製を媒介するために特殊な細胞受容体を用い得ると思われる。ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）及び２型（ＨＩＶ−２）は、レトロウイルス科に属するヒトレンチウイルスである。ＨＩＶはＴリンパ球（特にＣＤ４細胞）及びマクロファージに感染する。他のレトロウイルスと同様に、ＨＩＶは宿主ＤＮＡ中へのウイルスＤＮＡ配列の挿入に導く組み込み段階を示す。ＨＩＶによるＣＤ４＋細胞の標的化は、ＣＤ４細胞表面受容体へのＨＩＶ結合から生ずる。さらにＴ細胞屈性は、ＣＣケモカイン受容体５（ＣＣＲ５）及びＣＸＣ受容体４（ＣＸＣＲ４）と
呼ばれる２つの細胞共−受容体の使用により決定される。
【００１０】
本発明の構造のいくつかは、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６及び特許文献７に記載されたが、その中でそれらはＨＣＶ感染と結びつけて特定的に開示、示唆又は特許請求されてはいない。
【００１１】
従って今回、本スルホンアミドがＨＣＶの複製に対する阻害活性を有し、従ってＨＣＶ感染患者の処置、ＨＩＶに共−感染したＨＣＶ感染患者の処置さえ目的とする製薬学的組成物において使用され得ることが見出されたことは驚くべきことである。
【特許文献１】国際公開第０２／０８３６５７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２／０９２５９５号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０２／０８１４７８号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０３／５３４３５号パンフレット
【特許文献５】ＰＣＴ／ＥＰ０３／５００５７
【特許文献６】ＰＣＴ／ＥＰ０３／５０１７３
【特許文献７】ＰＣＴ／ＥＰ０３／５０３５９
【非特許文献１】Ｃｈｏｏ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４４，１９８９年，３５９−３６２
【非特許文献２】Ｌａｕｅｒ，Ｇ．Ｍ  ａｎｄ  Ｗａｌｋｅｒ，Ｂ．Ｄ．著，Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ  Ｍｅｄ．３４５，２００１年，４１−５２
【非特許文献３】Ｋｏｌｙｋｈａｌｏｖ，Ａ．Ａ．，Ｍｉｋａｌｉｋ，Ｋ．，Ｆｅｉｎｓｔｏｎｅ，Ｓ．Ｍ．，ａｎｄ  Ｒｉｃｅ，Ｃ．Ｍ．著，Ｊ  Ｖｉｒｏｌ．７４，２０００年，２０４６−２０５１
【非特許文献４】Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ：Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，３６，５  Ｓｕｐｐｌ．Ｓ３−Ｓ２０．２００２年
【非特許文献５】Ｋｉｍ，Ｗ．Ｒ．著，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，３６，５  Ｓｕｐｐｌ．Ｓ３０−Ｓ３４，２００２年
【非特許文献６】Ｓｈｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．著，２００２  Ｃｌｉｎ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．３４：８３１−８３７
【非特許文献７】Ｔｈｏｍａｓ，Ｄ．Ｌ．著，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ３６，５  Ｓｕｐｐｌ：Ｓ２０１−Ｓ２０９，２００２年
【発明の開示】
【００１２】
詳細な記述
本発明は、ＨＣＶに感染した哺乳類におけるＨＣＶ活性を阻害するのに有用な薬剤の製造のための、一般式
【００１３】
【化１】
2007507469.tif 000003
［式中、
Ｑ１は−Ｓ−又は−Ｏ−であり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アミノＣ１−４アルキル及びモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノであり；
Ｒ２、Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３はＣ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル又はアリールＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は水素、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルあるいは場合によりそれぞれ独立してアリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルＳ（＝Ｏ）ｔ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン又は場合によりそれぞれ独立してＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキル及びＨｅｔ２Ｃ１−４アルキルから選ばれる置換基でモノ−もしくはジ−置換されていることができるアミノから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−６アルキルであり；
Ｑ２は式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）
【００１４】
【化２】
2007507469.tif 000004
の基であり、且つフェニル又は縮合フェニル環のいずれかの利用可能な炭素原子を介して分子の残りの部分に結合しており、
ＺはＯ又はＳであり；
ＡはＣ１−６アルカンジイル、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｓ）−又はＣ１−６アルカンジイル−Ｓ（＝Ｏ）２−であり；ここでＣ１−６アルカンジイル基を含有する部分において、窒素原子への結合点はＣ１−６アルカンジイル基であり；
Ｒ５は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル又はアミノＣ１−６アルキルであり、ここでアミノ基は場合によりＣ１−４アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていることができ；
Ｒ６はＣ１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ１オキシ、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ２オキシ、アリール、アリールオキシ又はアミノであり；且つ−Ａ−がＣ１−６アルカンジイル以外である場合、Ｒ６はまたＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ１オキ
シＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ２オキシＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アリールオキシＣ１−４アルキル又はアミノＣ１−４アルキルであることもでき；ここでＲ６の定義中のアミノ基のそれぞれは場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、アリールＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキル又はＨｅｔ２Ｃ１−４アルキルから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；また
Ｒ５及び−Ａ−Ｒ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、またＨｅｔ１又はＨｅｔ２を形成することもでき；
Ｒ１２は水素、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ５）（ＡＲ６）、−Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルキル−Ｗ−Ｒ１７であり、ここで各Ｃ１−６アルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されていることができ；
Ｗはオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、カルボニルオキシ、オキシカルボニルオキシ、アミノ、アミノ−カルボニル、カルボニルアミノ又は硫黄であり；
Ｒ１３は水素又は場合によりアリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、ヒドロキシ、ハロゲンもしくはアミノより成る群から選ばれる置換基で置換されていることができるＣ１−６アルキルであり、ここでアミノ基は場合によりＣ１−４アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていることができ；
Ｒ１７はＣ１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ１又はＨｅｔ２であり；
Ｈアリールは、３〜１４個の環メンバーを有する芳香族単環式、二環式もしくは三環式複素環であり、それは窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１個もしくはそれより多いへテロ原子環メンバーを含有し且つそれは場合により（ｉ）１個もしくはそれより多い炭素原子上においてＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、場合によりモノ−もしくはジ−置換されていることができるアミノ、ニトロ、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ３−７シクロアルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール、−（Ｒ７ａ）ｎ−Ｍ−Ｒ７ｂ、Ｈｅｔ１及びＨｅｔ２より成る群から選ばれる置換基で置換されていることができ；ここで上記の置換基の群中のいずれのアミノ官能基上の場合による置換基も独立してＲ５及び−Ａ−Ｒ６から選ばれ；そして（ｉｉ）存在する場合には窒素原子上においてヒドロキシ又は−Ａ−Ｒ６で置換されていることができ；
Ｒ７ａは場合によりハロゲン、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｈｅｔ１又はＨｅｔ２から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−６アルカンジイルであり；
Ｒ７ｂは場合によりハロゲン、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｈｅｔ１又はＨｅｔ２から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ２又はＨｅｔ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−、−ＮＲ８−Ｓ（＝Ｏ）２又は−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ８−により定義され；
ｎはゼロ又は１である］
を有するスルホンアミド誘導体ならびにそのＮ−オキシド、塩、立体異性体、ラセミ混合物、プロドラッグ及びエステルの使用に関する。
【００１５】
さらなる態様は記述を通じて明らかになるであろう。本明細書に記載される化合物は、本発明に従う使用に向けられることが認識されるであろう。
【００１６】
本発明は、本化合物の窒素原子の第４級化も考えている。例えば低級アルキルハライド、ジアルキルサルフェート、長鎖ハライド及びアラルキルハライドを含む当該技術分野における通常の熟練者に既知のいずれかの薬剤を用い、塩基性窒素を第４級化することができる。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物の定義において「置換された」という用語が用いられる場合には常に、「置換された」を用いる表現中に示される原子上の１個もしくはそれより多い水素が、示される基から選ばれるもので置き換えられていることを示すものとし、但し、示される原子の通常の原子価は超えられず、且つ置換は化学的に安定な化合物、すなわち反応混合物からの有用な程度の純度への単離及び治療薬への調製に耐えて残るのに十分に丈夫な化合物を生ずる。
【００１８】
本明細書で用いられる場合、１つの基として又は基の一部としての「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードの総称である。
【００１９】
１つの基として又は基の一部としての「Ｃ１−４アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル及び２−メチル−プロピルなどを定義する。
【００２０】
１つの基として又は基の一部としての「Ｃ１−６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばＣ１−４アルキルに関して定義された基及びペンチル、ヘキシル、２−メチルブチル、３−メチルペンチルなどを定義する。
【００２１】
１つの基として又は基の一部としての「Ｃ１−６アルカンジイル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する２価の直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチレン、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイル、ヘキサン−１，６−ジイル、２−メチルブタン−１，４−ジイル、３−メチルペンタン−１，５−ジイルなどを定義する。
【００２２】
１つの基として又は基の一部としての「Ｃ２−６アルケニル」という用語は、少なくとも１個の二重結合を含有する２〜６個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどを定義する。
【００２３】
１つの基として又は基の一部としての「Ｃ２−６アルキニル」という用語は、少なくとも１個の三重結合を含有する２〜６個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどを定義する。
【００２４】
１つの基として又は基の一部としての「Ｃ３−７シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルの総称である。
【００２５】
１つの基として又は基の一部としての「アリール」という用語はフェニル及びナフチルを含むものとし、それらは両方とも場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノ、ニトロ、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｈｅｔ１、場合によりモノ−もしくはジ置換されてい
ることができるアミノカルボニル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノＣ１−６アルキル、メチルチオ、メチルスルホニルならびに場合によりＣ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｈｅｔ１、場合によりモノ−もしくはジ−置換されていることができるアミノカルボニル、メチルチオ及びメチルスルホニルより成る群から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニルより成る群から独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；ここで上記の置換基の２つの群のいずれのアミノ官能基上の場合による置換基もＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ａ−、Ｈｅｔ１−Ａ−、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル−Ａ−、Ｈｅｔ１オキシ−Ａ−、Ｈｅｔ１オキシＣ１−４アルキル−Ａ−、フェニル−Ａ−、フェニル−オキシ−Ａ−、フェニルオキシＣ１−４アルキル−Ａ−、フェニル−、Ｃ１−６アルキル−Ａ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノ−Ａ−、アミノ−Ａ−、アミノＣ１−６アルキル及びアミノ−Ｃ１−６アルキル−Ａ−より成る群から独立して選ばれ、ここでここでＡは上記で定義された通りであり、且つここで後者の置換基の群中のアミノ基のそれぞれは場合によりＣ１−４アルキルでモノ−もしくは可能な場合にはジ−置換されていることができる。
【００２６】
１つの基として又は基の一部としての「ハロＣ１−６アルキル」という用語は、１個もしくはそれより多いハロゲン原子、好ましくはクロロもしくはフルオロ原子、より好ましくはフルオロ原子で置換されたＣ１−６アルキルとして定義される。好ましいハロＣ１−６アルキル基には例えばトリフルオロメチル及びジフルオロメチルが含まれる。
【００２７】
１つの基として又は基の一部としての「Ｈｅｔ１」という用語は、好ましくは３〜１４個の環メンバー、より好ましくは５〜１０個の環メンバーそしてさらに好ましくは５〜８個の環メンバーを有する飽和もしくは部分的不飽和単環式、二環式又は三環式複素環として定義され、それは窒素、酸素又は硫黄から選ばれる１個もしくはそれより多いヘテロ原子環メンバーを含有し、且つそれは場合により１個もしくはそれより多い炭素原子上でＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノ、ニトロ、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノカルボニル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノＣ１−６アルキル、メチルチオ、メチルスルホニル、フェニルならびに３〜１４個の環メンバーを有し、窒素、酸素又は硫黄から選ばれる１個もしくはそれより多いへテロ原子環メンバーを含有する飽和もしくは部分的不飽和単環式、二環式もしくは三環式複素環より成る群から選ばれる置換基により置換されていることができ；且つここで、上記で挙げた群の置換基中のいずれのアミノ官能基上の場合による置換基もＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ａ−、Ｈｅｔ２−Ａ−、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル−Ａ−、Ｈｅｔ２オキシ−Ａ−、Ｈｅｔ２オキシＣ１−４アルキル−Ａ−、フェニル−Ａ−、フェニルオキシ−Ａ−、フェニルオキシＣ１−４アルキル−Ａ−、フェニルＣ１−６アルキル−Ａ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノ−Ａ−、アミノ−Ａ−、アミノＣ１−６アルキル及びアミノＣ１−６アルキル−Ａ−より成る置換基の群から独立して選ばれ、ここでＡは上記で定義しされた通りであり、且つここで後者の群の置換基中のアミノ基のそれぞれは場合によりＣ１−４アルキルでモノ−もしくは可能な場合はジ−置換されていることができる。
【００２８】
１つの基として又は基の一部としての「Ｈｅｔ２」という用語は、好ましくは３〜１４個の環メンバー、より好ましくは５〜１０個の環メンバーそしてさらに好ましくは５〜６
個の環メンバーを有する芳香族単環式、二環式又は三環式複素環として定義され、それは窒素、酸素又は硫黄から選ばれる１個もしくはそれより多いヘテロ原子環メンバーを含有し、且つそれは場合により１個もしくはそれより多い炭素原子上でＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノ、ニトロ、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノカルボニル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノＣ１−６アルキル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリールならびに３〜１４個の環メンバーを有する飽和、部分的飽和及び芳香族単環式、二環式又は三環式複素環より成る置換基の群から選ばれる置換基により置換されていることができ；ここで上記の群の置換基中のいずれのアミノ官能基上の場合による置換基もＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ａ−、Ｃ１−４アルキル−Ａ−、アリール−Ａ−、アリールオキシ−Ａ−、アリールオキシＣ１−４アルキル−Ａ−、アリールＣ１−６アルキル−Ａ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノ−Ａ−、アミノ−Ａ−、アミノＣ１−６アルキル及びアミノＣ１−６アルキル−Ａ−より成る置換基の群から独立して選ばれ；ここでＡは上記で定義された通りであり、且つここで後者の群の置換基中のアミノ基のそれぞれは場合によりＣ１−４アルキルでモノ−もしくは可能な場合はジ−置換されていることができる。
【００２９】
本明細書で用いられる場合、（＝Ｏ）の項は、それが結合している炭素原子と一緒にカルボニル部分を形成する。
【００３０】
本明細書前記で用いられる場合、「１個もしくはそれより多い」という用語は、すべての利用できるＣ−原子が適宜置換される可能性を包含しており、好ましくは１、２又は３個である。同様に「１個もしくはそれより多い」という用語は、すべての利用できるＮ−原子が適宜置換される可能性を包含し、好ましくは１又は２個である。
【００３１】
いずれかの可変の基（例えばハロゲン又はＣ１−４アルキル）がいずれかの構成成分中に１回より多く現れる場合、それぞれの定義は独立している。
【００３２】
本文を通じて用いられる「プロドラッグ」という用語は、薬理学的に許容され得る誘導体、例えばエステル、アミド及びホスフェートを意味し、得られる誘導体の生体内生物変換産物が式（Ｉ）の化合物において定義される活性薬剤である。プロドラッグを一般的に記述しているＧｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎによる参照文献（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ  ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９２，“Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ”，ｐ．１３−１５）を本明細書の内容とする。本発明の化合物のプロドラッグは、化合物中に存在する官能基を、日常的処理で又は生体内で修飾が開裂して親化合物となるような方法で修飾することにより製造される。プロドラッグは、例えば不斉炭素原子上のヒドロキシ基のようなヒドロキシ基又はアミノ基が、プロドラッグが患者に投与されると開裂してそれぞれ遊離のヒドロキシル又は遊離のアミノを生成するいずれかの基に結合している本発明の化合物を含む。
【００３３】
プロドラッグの典型的な例は、例えばすべて引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる国際公開第９９／３３７９５号パンフレット、国際公開第９９／３３８１５号パンフレット、国際公開第９９／３３７９３号パンフレット及び国際公開第９９／３３７９２号パンフレットに記載されている。
【００３４】
プロドラッグは優れた水溶性、向上したバイオアベイラビリティーを特徴とし、生体内で容易に活性阻害剤に代謝される。
【００３５】
治療的使用のために、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが製薬学的もしくは生理学的に許容され得る塩である。しかしながら、製薬学的に許容され得ない対イオンを有する塩も、例えば製薬学的に許容され得る式（Ｉ）の化合物の製造又は精製において用途を見出すことができる。製薬学的に許容され得ても又は許容され得なくても、すべての塩が本発明の範囲内に含まれる。
【００３６】
本発明の化合物が形成できる製薬学的に許容され得るか又は生理学的に許容され得る付加塩の形態は、適した酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸などの酸；あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノ−サリチル酸、パモ酸などの酸を用いて簡単に製造され得る。
【００３７】
逆に、適した塩基を用いる処理により該酸付加塩の形態を遊離の塩基の形態に転換することができる。
【００３８】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物を、適した有機及び無機塩基を用いる処理により、それらの無毒性金属もしくはアミン付加塩の形態に転換することもできる。適した塩基塩の形態は例えばアンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル，−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含む。
【００３９】
逆に適した酸を用いる処理により、該塩基付加塩の形態を遊離の酸の形態に転換することができる。
【００４０】
「塩」という用語は、本発明の化合物が形成することができる水和物及び溶媒付加形態も含む。そのような形態の例は、例えば水和物、アルコラートなどである。
【００４１】
本化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含むものとする。
【００４２】
本化合物はそれらの互変異性体において存在することもできる。そのような形態は、上記の式において明らかに示されてはいないが、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
【００４３】
前記で用いられた本発明の化合物の立体化学的異性体という用語は、同じ結合の順列により結合した同じ原子で構成されているが、本発明の化合物が有することができる互換不可能な異なる三−次元構造を有するすべての可能な化合物を定義する。他にことわるか又は指示しなければ、化合物の化学的名称は、該化合物が有することができるすべての可能な立体化学的異性体の混合物を包含する。該混合物は該化合物の基本的分子構造のすべてのジアステレオマー及び／又はエナンチオマーを含有することができる。純粋な形態又は互いとの混合物の両方における本発明の化合物のすべての立体化学的異性体が本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００４４】
本明細書で言及する化合物及び中間体の純粋な立体異性体は、該化合物又は中間体の同じ基本的分子構造の他のエナンチオマーもしくはジアステレオマー形態を実質的に含まない異性体として定義される。特に「立体異性体的に純粋な」という用語は、少なくとも８
０％の立体異性体過剰率（すなわち最小で９０％の一方の異性体及び最大で１０％の他方の可能な異性体）から最高で１００％の立体異性体過剰率（すなわち１００％の一方の異性体及び他方の異性体なし）を有する化合物又は中間体、さらに特定的には９０％から１００％までの立体異性体過剰率を有する、さらにもっと特定的には９４％から１００％までの立体異性体過剰率を有する、そして最も特定的には９７％から１００％までの立体異性体過剰率を有する化合物又は中間体に関する。「エナンチオマー的に純粋な」及び「ジアステレオマー的に純粋な」という用語は、類似して理解されるべきであるが、その場合には問題の混合物のそれぞれエナンチオマー過剰率及びジアステレオマー過剰率に関する。
【００４５】
本発明の化合物及び中間体の純粋な立体異性体は、当該技術分野において既知の方法の適用により得ることができる。例えばエナンチオマーを、光学的に活性な酸とのそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化により互いから分離することができる。あるいはまた、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー法によりエナンチオマーを分離することができる。該純粋な立体化学的異性体を、適した出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもでき、但し反応は立体特異的に起こる。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合、該化合物は立体特異的製造法により合成されるであろう。これらの方法は、有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を用いるであろう。
【００４６】
式（Ｉ）のジアステレオマー的ラセミ体を通常の方法により別に得ることができる。有利に用いることができる適した物理的分離法は、例えば選択的結晶化及びクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーである。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物が少なくとも１個の不斉中心を含有し、かくして種々の立体異性体として存在し得ることは当該技術分野における熟練者に明らかである。式（Ｉ）の化合物中に存在し得るそれぞれの不斉中心の絶対立体配置を立体化学的記述字（ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｄｅｓｃｒｉｐｔｏｒｓ）Ｒ及びＳにより示すことができ、このＲ及びＳ表示法はＰｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９７６，４５，１１−３０に記載されている規則に対応する。星印（＊）で印されている炭素原子は、好ましくはＲ立体配置を有する。
【００４８】
本発明は、本化合物上に存在する原子のすべての同位体を含むことも意図されている。同位体は、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。一般的例として且つ制限ではなく、水素の同位体はトリチウム及びジューテリウムを含む。炭素の同位体はＣ−１３及びＣ−１４を含む。
【００４９】
下記で用いられる場合は常に、「式（Ｉ）の化合物」又は「本化合物」という用語あるいは類似の用語は、一般式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、塩、立体異性体、ラセミ混合物、プロドラッグ及びエステルならびにそれらの四級化窒素類似体を含むものとする。
【００５０】
特定の群の化合物は、以下の制限の１つもしくはそれより多くが適用される式（Ｉ）の化合物である：
Ｒ１が水素又はハロゲンである；
Ｒ２が水素である；
Ｒ３がアリールＣ１−４アルキルである；
Ｒ４がＣ１−６アルキルである；
Ｑ２が式（ＩＩＩ）の基であり、ここでＺはＯである；
Ｑ２が式（ＩＩＩ）の基であり、ここでＺはＳである；
Ｑ２が式（ＩＶ）の基であり、ここでＺはＯである；
Ｑ２が式（ＩＶ）の基であり、ここでＺはＳである；
Ｑ２が式（Ｖ）の基である；
Ｑ２が式（ＶＩ）の基である；
Ｑ２が式（ＶＩＩ）の基である；
Ｒ５が水素又はＣ１−６アルキルであるか；あるいは−Ａ−Ｒ６及びそれが結合している窒素原子と一緒になってＨｅｔ１を形成する；
ＡがＣ１−６アルカンジイル又は−Ｃ（＝Ｏ）−である；
Ｒ６がＣ１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、アリール又はアミノであり；且つ−Ａ−がＣ１−６アルカンジイル以外である場合、Ｒ６がまたＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル又はアミノＣ１−４アルキルであることもでき；ここでＲ６の定義中のアミノ基のそれぞれは場合によりＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキル又はＨｅｔ２Ｃ１−４アルキルから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができる；
Ｒ１２が水素である；
Ｒ１３が水素又は場合によりアリールで置換されていることができるＣ１−６−アルキルである；
Ｈアリールがチアゾリル又はオキサゾリルであり、それらは両方とも場合によりＣ１−６アルキル又はＨｅｔ２アミノで置換されていることができる。
【００５１】
特別な群の化合物は、Ｒ２が水素である式（Ｉ）の化合物である。
【００５２】
別の特徴的な群の化合物は、Ｒ３がアリールＣ１−４アルキルであり、Ｒ２が水素である式（Ｉ）の化合物である。
【００５３】
別の特徴的な群の化合物は、Ｒ４がＣ１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物、そして特にＲ４がＣ１−６アルキルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がアリールＣ１−４アルキルである式（Ｉ）の化合物である。
【００５４】
別の特徴的な群の化合物は、Ｒ４がｔｅｒｔ−ブチル、ブチル又はイソブチルである本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物である。
【００５５】
別の特徴的な群の化合物は、Ｑ２が式（ＩＩＩ）の基である本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、そして特に、Ｑ２が式（ＩＩＩ）の基であり、Ｒ４がＣ１−６アルキルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がアリールＣ１−４アルキルである本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物である。
【００５６】
別の特徴的な群の化合物は、Ｑ２が式（ＩＶ）の基である本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、そして特に、Ｑ２が式（ＩＶ）の基であり、Ｒ４がＣ１−６アルキルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がアリールＣ１−４アルキルである本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物である。
【００５７】
別の特徴的な群の化合物は、Ｑ２が式（Ｖ）の基である本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、そして特に、Ｑ２が式（Ｖ）の基であり、Ｒ４がＣ１−６アルキルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がアリールＣ１−４アルキルである本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物である。
【００５８】
別の特徴的な群の化合物は、Ｑ２が式（ＶＩ）の基である本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、そして特に、Ｑ２が式（ＶＩ）の基であり、Ｒ４がＣ１−６アルキルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がアリールＣ１−４アルキルである本明細書で定義される式（
Ｉ）の化合物である。
【００５９】
別の特徴的な群の化合物は、Ｑ２が式（ＶＩＩ）の基である本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、そして特に、Ｑ２が式（ＶＩＩ）の基であり、Ｒ４がＣ１−６アルキルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がアリールＣ１−４アルキルである本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物である。
【００６０】
別の特徴的な群の化合物は、Ｑ２が式（ＩＩＩ）の基であり、且つここでＡが−Ｃ（＝Ｏ）−又はＣ１−６アルカンジイルであり、Ｒ５が水素又はＣ１−６アルキルであるか；あるいは−Ａ−Ｒ６及びそれが結合している窒素原子と一緒になってＨｅｔ１を形成し；Ｒ６がＣ１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、アリール又はアミノであり；且つ−Ａ−がＣ１−６アルカンジイル以外である場合、Ｒ６はＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル又はアミノＣ１−４アルキルであることもでき；ここでＲ６の定義中のアミノ基のそれぞれは、場合によりＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキル又はＨｅｔ２Ｃ１−４アルキルから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができる式（Ｉ）の化合物である。
【００６１】
別の興味深い群の化合物は、Ｑ２が式（ＶＩＩ）の基であり、且つここでＲ４がＣ１−６アルキルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がアリールＣ１−４アルキルであり、Ｈアリール部分がチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、イミダゾリノニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピロリル、ピラニル、ピリミジニル、フラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チオフェニル、テトラヒドロフロフラニル、テトラ−ヒドロピラノフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、イミダゾロニル、オキサゾロニル、インドリジニル、トリアジニル又はキノキサリニルから選ばれ、そして（ｉ）それは場合により１個もしくはそれより多い炭素原子上においてハロゲン、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノカルボニル、−（Ｒ７ａ）ｎ−Ｍ−Ｒ７ｂ、Ｈｅｔ１又はＨｅｔ２で置換されていることができ；ここでいずれのアミノ官能基上の場合による置換基も独立してＲ５及び−Ａ−Ｒ６から選ばれる、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物である。
【００６２】
従って、本発明は特定的に以下の群から選ばれるスルホンアミドの、本明細書で定義される使用に関する：
｛３−［（２−アセチルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（｛２−［（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−スルホニル｝−イソブチル−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛２−［（ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−ピロリジン−１−イル−ベンゾオキサゾール−６−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アセチルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−スルホニル｝−アミ
ノ）−プロピル］−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
［１−ベンジル−３−（｛２−［（フラン−３−カルボニル）−メチル−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−スルホニル｝−イソブチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛２−［（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
｛１−ベンジル−３−［（３−ベンジル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
｛３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
（１−ベンジル−３−｛［２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル−［２−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−スルホニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル−［２−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−スルホニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル−［２−（２−ピペラジン−１−イル−エチルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−スルホニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
｛３−［（２−アミノ−ベンゾオキサゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛２−［（５−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
［１−ベンジル−３−（｛２−［（フラン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−スルホニル｝−イソブチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛２−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
｛３−［（２−アミノ−ベンゾオキサゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸２−クロロ−チアゾール−５−イルメチルエステル；
（１−ベンジル−３−｛［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−ピペラジン−１−イル−ベンゾオキサゾール−６−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−ピペリジン−１−イル−ベンゾオキサゾール−６−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛２−［（ピリジン−４−カルボ
ニル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（３−イソブチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛４−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−４−イル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
｛３−［（２−アミノ−ベンゾオキサゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
それらのＮ−オキシド、塩、立体異性体。
【００６３】
興味深いことに、本発明の化合物は、局在化部位（ｌｏｃａｌｉｚｅｄ  ｓｉｔｅｓ）に共有結合を形成することができる化学的に反応性の部分又は基を含むことができ、該化合物は向上した組織貯留（ｔｉｓｓｕｅ  ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）及び半減期を有する。本明細書で用いられる場合、「化学的に反応性の基」という用語は、共有結合を形成することができる化学的基を指す。反応性基は一般に水性環境中で安定であり、通常エステル又は混合無水物あるいはイミダート又はマレイミダートとしてのカルボキシ、ホスホリル又は簡単なアシル基であり、それにより例えば血液成分上の標的部位におけるアミノ基、ヒドロキシもしくはチオールのような官能基と共有結合を形成することができる。
【００６４】
必要のある患者に投与されると、該化合物は局在化部位に、例えば血液成分と共有結合を形成することができ、該本発明に従う化合物は向上した組織貯留及び半減期を有する。通常、形成される共有結合は、血液成分が放出部位であることが意図されていなければ、血液成分の寿命の間、保持され得なければならない。該新規な化合物の大きな利点は、有効な効果を与えるのに必要な化合物の少ない量である。この利点の理由は、送達の標的化、反応性の本質（ｅｎｔｉｔｙ）Ｙと反応性官能基の間の反応の高い収率及び反応後に形成される結合の不可逆性により説明される。さらに、膜又は組織に結合すると、該本発明に従う化合物は肝臓代謝、腎臓濾過及び排泄を受け難く、通常は活性の喪失及び除去の加速に導くプロテアーゼ（エンドペプチダーゼを含む）活性からさえ保護されることができる。
【００６５】
本明細書で用いられる場合、「血液成分」は固定又は移動性血液成分を指す。固定血液成分は非−移動性血液成分であり、組織、膜受容体、間質タンパク質、フィブリンタンパク質、コラーゲン、血小板、内皮細胞、上皮細胞及びそれらの関連膜及び膜性受容体、体細胞（ｓｏｍａｔｉｃ  ｂｏｄｙ  ｃｅｌｌ）、骨格及び平滑筋細胞、ニューロン成分、骨細胞及び破骨細胞ならびにすべての体組織、特に循環及びリンパ系と関連するものを含む。移動性血液成分は、長時間に及ぶ、一般に５分、もっと通常には１分を超える固定位置を有していない血液成分である。これらの血液成分は膜−関連ではなく、長時間血液中に存在し、且つ少なくとも０．１μｇ／ｍｌの最低濃度で存在する。移動性血液成分は血清アルブミン、トランスフェリン、フェリン及び免疫グロブリン、例えばＩｇＭ及びＩｇＧを含む。移動性血液成分の半減期は、少なくとも約１２時間である。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物は一般に、国際公開第９５／０６０３０号パンフレット、国際公開第９６／２２２８７号パンフレット、国際公開第９６／２８４１８号パンフレット、国際公開第９６／２８４６３号パンフレット、国際公開第９６／２８４６４号パンフレット、国際公開第９６／２８４６５号パンフレット又は国際公開第９７／１８２０５号パンフレットに記載されている方法に類似の方法を用いて製造することができる。
【００６７】
本化合物の製造のための特定の反応法は、国際公開第０２／０８３６５７号パンフレット、国際公開第０２／０９２５９５号パンフレット、国際公開第０２／０８１４７８号パンフレット、国際公開第０３／５３４３５号パンフレット、ＰＣＴ／ＥＰ０３／５００５７、ＰＣＴ／ＥＰ０３／５０１７３又はＰＣＴ／ＥＰ０３／５０３５９に特定的に記載されており、それらは引用することによりその記載事項が特定的に本明細書の内容となる。これらの製造において、当該技術分野において一般に既知の方法、例えば抽出、結晶化、磨砕及びクロマトグラフィーに従って、反応生成物を媒体から単離し、必要ならさらに精製することができる。
【００６８】
−Ａ−Ｒ６が水素である中間体も、式（Ｉ）の化合物の薬理学的性質と類似の薬理学的性質を有し得ることが認識されるであろう。例えば下記に記載されるような当該技術分野における熟練者に既知の方法を用い、過度の負担又は発明的な技能なしで、彼はこれらの中間体ならびに本明細書に記載される化合物の有効性及び効率を調べることができるであろう。
【００６９】
かくして、本化合物を動物において、好ましくは哺乳類において、そして特に人間においてそれ自体で、互いの混合物において、あるいは製薬学的調製物の形態で薬剤として用いることができる。
【００７０】
さらに、本発明は、通常の製薬学的に無害な賦形剤及び助剤の他に、活性成分として式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種の有効な用量を含有する製薬学的調製物にも関する。製薬学的調製物は通常０．１〜９０重量％の式（Ｉ）の化合物を含有する。製薬学的調製物は、当該技術分野における熟練者にそれ自体既知の方法で調製することができる。この目的のために、式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種を、１種もしくはそれより多い固体もしくは液体製薬学的賦形剤及び／又は助剤と一緒に、且つ望ましいなら他の製薬学的活性化合物と組み合わせて、適した投与形態又は投薬形態とし、次いでそれを人間の医学又は獣医学において薬剤として用いることができる。
【００７１】
本発明に従う化合物を含有する薬剤は、経口的に、非経口的に、例えば静脈内に、直腸的に、吸入により、又は局所的に投与することができ、好ましい投与は個々の事例に、例えば処置されるべき障害の特定の経過に依存する。経口的投与が好ましい。
【００７２】
当該技術分野における熟練者は彼の専門的知識に基づき、所望の製薬学的調剤に適した助剤に慣れている。溶媒の他に、ゲル−形成剤、座薬基剤、錠剤助剤及び他の活性化合物担体、酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、風味矯正剤、防腐剤、可溶化剤、デポ効果を達成するための薬剤、緩衝物質又は着色剤も有用である。
【００７３】
実施例から明らかになる通り、本発明の化合物はそれらの好ましい抗ウイルス性のために、ＨＣＶに感染した患者の処置において、ならびにこれらの患者の予防において有用である。一般に本発明の化合物は、フラビウイルスに関連した温血動物の処置において有用であり得る。本発明の化合物を用いて予防もしくは処置され得る状態、特にＨＣＶ及び他の病原性フラビウイルス、例えば黄熱病、デング熱（１〜４型）、セントルイス脳炎、日本脳炎、マリーバレー脳炎、西ナイルウイルス及びクンジンウイルス（Ｋｕｎｊｉｎ  ｖｉｒｕｓ）に関連する状態。ＨＣＶに関連する状態には進行性肝臓線維症、炎症及び硬変に導く壊死、末期肝臓疾患ならびにＨＣＣが含まれ；他の病原性フラビウイルスに関し、状態には黄熱病、デング熱、出血性熱及び脳炎が含まれる。
【００７４】
従って本発明の化合物又はそのいずれかのサブグループを、上記の状態に対抗する薬剤として用いることができる。薬剤としての該使用又は処置の方法は、ＨＣＶ及び他の病原性フラビウイルスに関連する状態の防除に有効な量をＨＣＶ−感染患者に全身的に投与す
ることを含む。結局、本発明の化合物をＨＣＶ及び他の病原性フラビウイルスに関連する状態の処置に有用な薬剤、特にＨＣＶ及びＨＩＶウイルスに共−感染した患者の処置に有用な薬剤の製造において用いることができる。
【００７５】
１つの態様において、本発明は哺乳類におけるＨＣＶ感染に関連する感染もしくは疾患の処置もしくは防除のための薬剤の製造における、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループの使用に関する。本発明は、必要がある哺乳類に本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物又はそれらのサブグループの有効量を投与することを含んでなる、フラビウイルス感染又はフラビウイルス感染に関連する疾患の処置方法にも関する。
【００７６】
他の態様において、本発明はフラビウイルス、特にＨＣＶに感染した哺乳類におけるＨＣＶ活性を阻害するのに有用な薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（Ｉ）又はそのいずれかのサブグループの使用に関する。
【００７７】
他の態様において、本発明はフラビウイルスに感染した哺乳類におけるＨＣＶ活性を阻害するのに有用な薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（Ｉ）又はそのいずれかのサブグループの使用に関し、ここで該ＨＣＶはその複製が阻害される。
【００７８】
以前から既知の抗−ＨＣＶ化合物、例えばインターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ポリエチレングリコール化インターフェロン−α及び／又はリバビリンと本発明の化合物の組み合わせも、組み合わせ治療における薬剤として用いることができる。「組み合わせ治療」という用語は、ＨＣＶ感染の処置、特にＨＣＶ１型への感染及び可能的にＨＩＶと共感染したＨＣＶ１型への感染の処置における同時、個別又は逐次的使用のための組み合わせ調製物として必須の（ｍａｎｄａｔｏｒｙ）（ａ）本発明の化合物及び（ｂ）場合により他の抗−ＨＣＶ化合物及び／又は可能的に（ｃ）抗−ＨＩＶ化合物を含有する製品に関する。かくしてＨＣＶ感染又はＨＣＶ感染と関連する感染及び疾患、例えば肝臓線維症、炎症、硬変に導く壊死、末期肝臓疾患及びＨＣＣの防除又は処置のために、本発明の化合物を例えばインターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ポリエチレングリコール化インターフェロン−α及び／又はリバビリンならびにＨＣＶエピトープを標的とする抗体に基づく治療薬、小さい干渉性ＲＮＡ（ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ  ＲＮＡ）（Ｓｉ  ＲＮＡ）、リボザイム、ＤＮＡザイム、アンチセンスＲＮＡ、例えばＮＳ３プロテアーゼの小分子アンタゴニスト、ＮＳ３ヘリカーゼ及びＮＳ５Ｂポリメラーゼと組み合わせて共−投与することができる。
【００７９】
従って、本発明は、ＨＣＶウイルスに感染した哺乳類におけるＨＣＶ活性を阻害するのに有用な薬剤の製造のための上記で定義された式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループの使用に関し、ここで該薬剤は組み合わせ治療において用いられ、該組み合わせ治療は好ましくは式（Ｉ）の化合物ならびに（ポリエチレングリコール化）ＩＦＮ−α及び／又はリバビリンならびに可能的に抗−ＨＩＶ化合物を含んでなる。
【００８０】
今回見出されたＨＣＶ抗ウイルス活性の他に、ＨＩＶプロテアーゼ酵素に対するそれらの既知の阻害活性は、本発明の化合物をＨＣＶ及びＨＩＶに共−感染した患者の処置において、ならびにこれらの患者の予防のために有用なものとする。
【００８１】
従って、ＨＩＶに関連する状態又は他の病原性レトロウイルスに関連する状態、例えばＡＩＤＳ、ＡＩＤＳ−関連症候群（ＡＲＣ）、進行性全身性リンパ節症（ＰＧＬ）ならびにレトロウイルスにより引き起こされる慢性ＣＮＳ疾患、例えばＨＩＶ媒介痴呆及び多発性硬化症にさえも苦しむＨＣＶ感染患者を、本化合物を用いて簡単に処置することができる。
【００８２】
従って本発明の化合物又はそのいずれかのサブグループを、上記の状態に対する薬剤として用いることができる。薬剤としての該使用又は処置の方法は、ＨＩＶ及びＨＣＶに共−感染した患者に、ＨＣＶ及びＨＩＶに関連する状態の防除に有効な量を全身的に投与することを含む。結局、本発明の化合物を、ＨＣＶ及び多剤耐性ＨＩＶウイルスを含むＨＩＶの共−感染に関連する状態の処置に有用な薬剤の製造において用いることができる。
【００８３】
他の態様において、本発明は、ＨＣＶ及びＨＩＶの両方に感染した哺乳類におけるＨＣＶ活性及びＨＩＶ活性の阻害、そして特に多剤耐性ＨＩＶ−１レトロウイルスのプロテアーゼの阻害に有用な薬剤の製造における式（Ｉ）又はそのいずれかのサブグループの使用に関する。
【００８４】
経口的投与形態物のために、本発明の化合物は適した添加剤、例えば賦形剤、安定剤又は不活性希釈剤と混合され、通常の方法により適した投与形態物、例えば錠剤、コーティング錠、硬質カプセル、水性、アルコール性もしくは油性溶液にされる。適した不活性担体の例はアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコース又は澱粉、特にとうもろこし澱粉である。この場合、乾燥及び湿潤顆粒の両方として調製を行なうことができる。適した油性賦形剤もしくは溶媒は、植物油又は動物油、例えばひまわり油又は肝油である。水性もしくはアルコール性溶液のための適した溶媒は水、エタノール、糖溶液又はそれらの混合物である。ポリエチレングリコール類及びポリプロピレングリコール類も他の投与形態物のためのさらなる助剤として有用である。
【００８５】
皮下又は静脈内投与のために、活性化合物は、望ましいなら可溶化剤、乳化剤又はさらなる助剤のようなそのための通常の物質と一緒に、溶液、懸濁剤又は乳剤にされる。式（Ｉ）の化合物を凍結乾燥し、得られる凍結乾燥物を例えば注射もしくは輸液調製物の調製に用いることもできる。適した溶媒は、例えば水、生理食塩水又はアルコール類、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、さらにまた糖溶液、例えばグルコースもしくはマンニトール溶液、あるいはまた上記の種々の溶媒の混合物である。
【００８６】
エアゾール又はスプレーの形態における投与のために適した製薬学的調剤は、例えば式（Ｉ）の化合物又はそれらの生理学的に許容され得る塩の、製薬学的に許容され得る溶媒、例えばエタノール又は水あるいはそのような溶媒の混合物中の溶液、懸濁剤又は乳剤である。必要なら、調剤はさらに他の製薬学的助剤、例えば界面活性剤、乳化剤及び安定剤ならびにプロペラントを含有することもできる。そのような調製物は通常、約０．１〜５０重量％、特に約０．３〜３重量％の濃度で活性化合物を含有する。
【００８７】
本発明の他の側面は、薬剤の可能性のあるものがＨＣＶ成長を阻害する、及び可能的にＨＩＶ成長及び／又はＨＩＶプロテアーゼ活性も阻害する能力を決定するための試験又はアッセイにおいて、標準又は試薬として用いるのに有効な量で式（Ｉ）の化合物を含んでなるキット又は容器に関する。本発明のこの側面は、薬剤探索プログラムにおいてその用途を見出すことができる。
【００８８】
本発明の化合物を高−処理量標的−被検体アッセイ、例えばＨＣＶ又は組み合わせＨＣＶ／ＨＩＶ処置における該化合物の有効性を測定するためのものにおいて用いることができる。
【００８９】
投与されるべき本化合物又はその単数種もしくは複数種の生理学的に許容され得る塩の投薬量はそれぞれの事例に依存し、通常は最適効果のためにそれぞれの事例の状態に適応させるべきである。かくしてそれはもちろん投与の頻度ならびに治療もしくは予防のためにそれぞれの場合に用いられる化合物の力価及び作用の持続時間に依存するが、感染及び
症状の性質及び重度ならびに処置されるべき人間又は動物の性別、年齢、体重及びそれぞれの応答性、ならびに治療が緊急であるか又は予防的であるかにも依存する。通常、体重が約７５ｋｇの患者への投与の場合、式（Ｉ）の化合物の毎日の投薬量は１ｍｇ〜１．５ｇ、好ましくは１０ｍｇ〜１ｇである。投薬量をそれぞれの投薬量の形態で投与することができるか、又は数回、例えば２、３又は４回のそれぞれの投薬量に分けることができる。
【００９０】
従って、本発明の他の側面は、哺乳類におけるＨＣＶ感染及び／又はＨＣＶ／ＨＩＶ共感染に関連する状態の防除、処置又は改善に有効な量で式（Ｉ）の化合物を含んでなるキット又は容器に関する。
【００９１】
Ｋｒｉｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ７５：２００１年，４６１４−４６２４（引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる）により記載されたさらなる修正を有し、実施例の節でさらに例示されるＬｏｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８５：１９９９年，１１０−１１３に基づく細胞ＨＣＶ複製系において式（Ｉ）の化合物を調べることができることは、当該技術分野における熟練者により認識されるであろう。このモデルは、ＨＣＶに関する完全な感染モデルではないが、現在利用できる自律ＨＣＶ  ＲＮＡ複製の最も丈夫且つ有効なモデルとして広く受け入れられている。この細胞モデルにおいて抗−ＨＣＶ活性を示す化合物は、哺乳類でのＨＣＶ感染の処置におけるさらなる開発のための候補と考えられる。ＨＣＶ機能を特異的に妨げる化合物を、ＨＣＶレプリコンモデルにおいて細胞毒性もしくは静細胞効果を発揮し、結局ＨＣＶ  ＲＮＡ又は連鎖リポーター酵素濃度を低下させる化合物から区別することが重要であることは、認識されるであろう。例えばレサズリン（ｒｅｓａｚｕｒｉｎ）のような蛍光原（ｆｌｕｏｒｏｇｅｎｉｃ）レドックス色素を用いるミトコンドリア酵素の活性に基づく細胞毒性（ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ）の評価のためのアッセイが技術分野で既知である。さらに、ホタルルシフェラーゼのような、連鎖リポーター遺伝子活性の非−選択的阻害の評価のための細胞逆選択物質（ｃｅｌｌｕａｒ  ｃｏｕｎｔｅｒｓｃｒｅｅｎｓ）が存在する。発現が構成的に活性な遺伝子プロモーターに依存するルシフェラーゼリポーター遺伝子を用いる安定なトランスフェクションにより、適した細胞型を準備することができ、そのような細胞を非−選択的阻害剤の除去のための逆選択物質として用いることができる。
【００９２】
前記又は下記で言及するすべての特許、特許出願及び論文は、引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる。
実施例部分
【実施例１】
【００９３】
：ＨＣＶレプリコンアッセイにおける式（Ｉ）の化合物の活性
安定なレプリコン細胞リポーターアッセイ：
細胞アッセイにおいて、ＨＣＶ  ＲＮＡ複製の阻害における活性に関し、本発明の化合物を調べた。アッセイは、これらの化合物が細胞培養においてＨＣＶレプリコン機能に対抗する活性を示すことを示した。細胞アッセイは、多重−標的スクリーニング（ｍｕｌｔｉ−ｔａｒｇｅｔ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ）戦略で、Ｋｒｉｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ７５：２００１年，４６１４−４６２４により記載された修正を有するＬｏｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｖｏｌ．２８５：１９９９年，１１０−１１３により記載されたビシストロン性発現構築物（ｂｉｃｉｓｔｒｏｎｉｃ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｃｏｎｓｔｒｕｃｔ）に基づいた。本質的に、該方法は以下の通りである。
【００９４】
アッセイは安定にトランスフェクションされた細胞系Ｈｕｈ−７  ｌｕｃ／ｎｅｏ（下
記でＨｕｈ−Ｌｕｃと呼ぶ；Ｄｒ  Ｒａｌｆ  Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ，Ｒｅｂｌｉｋｏｎ  ＧｍＢｈ，Ｇｅｒｍａｎｙにより好意で提供された）を使用した。この細胞系は、脳心筋炎ウイルス（ＥＭＣＶ）からの内部リボソームエントリー部位（ＩＲＥＳ）から翻訳されたＨＣＶ  １ｂ型の野生型ＮＳ３−ＮＳ５Ｂ領域を含んでなり、それにリポーター領域（ＦｆＬ−ルシフェラーゼ）及び選択可能マーカー部分（ｎｅｏＲ，ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ）が先行しているビシストロン性発現構築物をコードするＲＮＡを宿している。構築物はＨＣＶ  １ｂ型からの５’及び３’ＮＴＲｓ（非−翻訳領域）により境界付けられた。Ｇ４１８（ｎｅｏＲ）の存在下におけるレプリコン細胞の培養の継続は、ＨＣＶ  ＲＮＡの複製に依存する。自律的に且つ高いレベルまで複製され、中でもルシフェラーゼをコードするＨＣＶ  ＲＮＡを発現する安定にトランスフェクションされたレプリコン細胞を、抗ウイルス性化合物のスクリーニングに用いた。
細胞アッセイ実験法：
レプリコン細胞を、種々の濃度で加えられる試験化合物及び標準化合物の存在下で３８４ウェルプレートにおいてプレート化した。３日間のインキュベーションの後、ルシフェラーゼ活性のアッセイ（標準的なルシフェラーゼアッセイ基質及び試薬ならびにＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＶｉｅｗＬｕｘＴｍ  ｕｌｔｒａＨＴＳ  ミクロプレートイメージャーを用いて）によりＨＣＶ複製を測定した。標準培養中のレプリコン細胞は、阻害剤の不在下で高いルシフェラーゼ発現を有する。ルシフェラーゼ活性への化合物の阻害活性をＨｕｈ−Ｌｕｃ細胞上で監視し、各試験化合物に関する用量−反応曲線を得られるようにした。次いでＥＣ５０値を計算し、その値は、検出されるルシフェラーゼ活性、あるいはもっと特定的に、遺伝子的に連鎖したＨＣＶレプリコンＲＮＡが複製する能力のレベルを５０％低下させるのに必要な化合物の量を示す（表１）。
【００９５】
表１において、第１欄は同定番号を示し、第２欄は上記のＨｕｈ７−ＬｕｃアッセイについてのＥＣ５０としての結果を示し、ここで：
＋＋＋＋は２μＭ未満のＥＣ５０を意味し、
＋＋＋  は２〜１０μＭのＥＣ５０を意味し、
＋＋    は１０〜３２μＭのＥＣ５０を意味し、
＋      は３２μＭより大きいＥＣ５０を意味する。
第５欄は、調べられた化合物の化学構造を示す。
【００９６】
【表１】
2007507469.tif 000005
【００９７】
【表２】
2007507469.tif 000006
【００９８】
【表３】
2007507469.tif 000007
【００９９】
【表４】
2007507469.tif 000008
【実施例２】
【０１００】
：式（Ｉ）の化合物の投薬調製物
調製
活性成分、この場合（ｉｎ  ｃａｓｕ）式（Ｉ）の化合物をエタノール、メタノール又は塩化メチレン、好ましくはエタノールと塩化メチレンの混合物のような有機溶媒中に溶解する。酢酸ビニルとのポリビニルピロリドンコポリマー（ＰＶＰ−ＶＡ）又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のようなポリマー、典型的に５ｍＰａ．ｓ、をエタノール、メタノール、塩化メチレンのような有機溶媒中に溶解する。適切にはポリマーをエタノール中に溶解する。ポリマー及び化合物溶液を混合し、続いて噴霧乾燥する。化合物／ポリマーの比率は１／１〜１／６で選択される。中間の範囲は１／１．５及び１
／３である。適した比率は１／６である。噴霧−乾燥された粉末、固体分散系を続いて投与のためのカプセル中に充填する。１個のカプセル中の薬剤装入量は、用いられるカプセルの寸法に依存して５０〜１００ｍｇの範囲である。
フィルム−コーティング錠
錠剤芯の製造
１００ｇの活性成分、この場合は式（Ｉ）の化合物、５７０ｇのラクトース及び２００ｇの澱粉の混合物を十分に混合し、その後約２００ｍｌの水中の５ｇのドデシル硫酸ナトリウム及び１０ｇのポリビニルピロリドンの溶液で加湿する。湿潤粉末混合物を篩別し、乾燥し、再び篩別する。次いでそこに１００ｇの微結晶セルロース及び１５ｇの水素化植物油を加える。全体を十分に混合し、錠剤に圧縮し、それぞれ１０ｍｇの活性成分を含んでなる１０．０００個の錠剤を与える。
コーティング
７５ｍｌの変性エタノール中の１０ｇのメチルセルロースの溶液に、１５０ｍｌのジクロロメタン中の５ｇのエチルセルロースの溶液を加える。次いでそこに７５ｍｌのジクロロメタン及び２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを加える。１０ｇのポリエチレングリコールを融解させ、７５ｍｌのジクロロメタン中に溶解する。後者の溶液を前者に加え、次いでそこに２．５ｇのオクタデカン酸マグネシウム、５ｇのポリビニルピロリドン及び３０ｍｌの濃厚色素懸濁液を加え、全体を均一化する。かくして得られる混合物をコーティング装置において錠剤芯にコーティングする。
【国際調査報告】
2007507469.tif 000012
2007507469.tif 000013
2007507469.tif 000014
2007507469.tif 000015