(57)【要約】  本発明は、ピリミジン誘導体、ピリミジン誘導体を含有する組成物及び薬剤、並びに、そのような化合物、組成物及び医薬の調製方法及び使用にについて開示する。そのようなピリミジン誘導体は、不適切なErbBファミリーキナーゼに関連する疾患の治療において有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2007502298.tif 000121
[式中、
Aは、C1-C4アルケニレン又はC1-C4アルキニレンであり；
Rは、C1-C4アルキレンであり；
R1は、-(Z)-(Z1)m-(Z2)nで定義される基であり；
ここで、
Zは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン又はアリーレンであり；
Z1は、C(H)2であり、その際、mは、0又は1であり；
Z2は、OR'、-SR'、-N(R')R''、ハロ、C1-C3アルキル、-CN、-C(O)R'、-C(O)N(R')R''又はヘテロシクリルであり、その際、nは、0又は1であり；
R'は、-H又はC1-C3アルキルであり；
R''は、-H、-C(O)R'''、-C(S)R'''、-ROR'''、-C(=NH)N(R')R''、C1-C3アルキル、C1-C3ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、-S(O)2R'''、-RS(O)2R'''、-C(O)N(R')R'''、-C(O)N(R')Ra、-C(O)RS(O)2R'''、-C(O)ROROR'''、-C(O)RSR'''、-C(O)RNR'R''、-C(O)RC(O)OR'''、-RN(R')RN(R')C(O)R'''、ヘテロシクリル又はアラルキルであり；
R'''は、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ヒドロキシアルキル、シアノアルキル又はアリールであり；
Raは、-RS(O)2R'、アラルキル又は-ROR'''であり；
R2は、-H又はC1-C3アルキルであり；
R3は、-(Q)-(Q1)r-(Q2)で定義される基であり；
ここで、
Qは、アリーレン又はヘテロアリーレンであり；
Q1はOであり、その際、rは、0又は1であり；
Q2は、アラルキル、ヘテロアリール又はアリールである]
で表される化合物、又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項２】
式(I)：
【化２】
2007502298.tif 000122
[式中、
Aは、C≡Cであり；
Rは、C1-C4アルキレンであり；
R1は、-(Z)-(Z1)m-(Z2)nで定義される基であり；
ここで、
Zは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン又はアリーレンであり；
Z1は、C(H)2であり、その際、mは、0又は1であり；
Z2は、OR'、-SR'、-N(R')R''、ハロ、C1-C3アルキル、-CN、-C(O)R'、-C(O)N(R')R''又はヘテロシクリルであり、その際、nは、0又は1であり；
R'は、-H又はC1-C3アルキルであり；
R''は、-H、-C(O)R'''、-C(S)R'''、-ROR'''、-C(=NH)N(R')R''、C1-C3アルキル、C1-C3ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、-S(O)2R'''、-RS(O)2R'''、-C(O)N(R')R'''、-C(O)N(R')Ra、-C(O)RS(O)2R'''、-C(O)ROROR'''、-C(O)RSR'''、-C(O)RNR'R''、-C(O)RC(O)OR'''、-RN(R')RN(R')C(O)R'''、ヘテロシクリル又はアラルキルであり；
R'''は、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ヒドロキシアルキル、シアノアルキル又はアリールであり；
Raは、-RS(O)2R'、アラルキル又は-ROR'''であり；
R2は、-H又はC1-C3アルキルであり；
R3は、-(Q)-(Q1)r-(Q2)で定義される基であり；
ここで、
Qは、アリーレン又はヘテロアリーレンであり；
Q1はOであり、その際、rは、0又は1であり；
Q2は、アラルキル、ヘテロアリール又はアリールである]
で表される化合物、又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項３】
AがC1-C4アルキニレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
AがC≡Cである、請求項に記載の化合物。
【請求項５】
AがC1-C4アルケニレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
AがC=Cである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Zがヘテロアリールであり、m及びnがそれぞれ0である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Zが
【化３】
2007502298.tif 000123
から選択され、mが0であり、nが0である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Zがヘテロアリーレンであり、mが0又は1であり、nが1である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Zが
【化４】
2007502298.tif 000124
から選択され、mが0又は1であり、nが1である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Zがアリールであり、m及びnがそれぞれ0である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Zが
【化５】
2007502298.tif 000125
であり、m及びnが0である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Zがアリーレンであり、mが0又は1であり、nが1である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Zが
【化６】
2007502298.tif 000126
であり、mが0又は1であり、nが1である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
R2が-Hである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
R2がC1-C3アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Qがアリーレンであり、Q1がOであり且つrが1であり、Q2がアラルキル、アリール又はヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Qが、
【化７】
2007502298.tif 000127
[ここで、R4は-H又はハロである]
であり、Q1はOであり、rは1であり、Q2は、
【化８】
2007502298.tif 000128
[ここで、R5はハロである]
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Qがアリーレンであり、rが0であり、Q2がアラルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Qが、
【化９】
2007502298.tif 000129
から選択され、rが0であり、Q2が、
【化１０】
2007502298.tif 000130
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
以下の群から選択される、請求項１に記載の化合物：
2-ベンジル-N-{5-[(E)-2-フェニルエテニル]ピリミジン-4-イル}-1H-ベンズイミダゾール-5-アミン；
2-ベンジル-N-{5-[(E)-2-チエン-3-イルエテニル]ピリミジン-4-イル}-1H-ベンズイミダゾール-5-アミン；
2-ベンジル-N-{5-[(E)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)エテニル]ピリミジン-4-イル}-1H-ベンズイミダゾール-5-アミン；
3-((E)-2-{4-[(2-ベンジル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)アミノ]ピリミジン-5-イル}エテニル)-N-メチルベンズアミド；
2-ベンジル-N-{5-[(E)-2-チエン-3-イルエテニル]ピリミジン-4-イル}-1,3-ベンゾチアゾール-5-アミン；
1-ベンジル-N-{5-[(E)-2-ピリジン-3-イルエテニル]ピリミジン-4-イル}-1H-インダゾール-5-アミン；
1-ベンジル-N-{5-[(E)-2-ピリジン-4-イルエテニル]ピリミジン-4-イル}-1H-インダゾール-5-アミン；
2-((E)-2-{4-[(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ]ピリミジン-5-イル}エテニル)ピリジン-3-オール；
1-ベンジル-N-{5-[(E)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)エテニル]ピリミジン-4-イル}-1H-インダゾール-5-アミン；
N-{5-[(E)-2-(2-アミノピリミジン-5-イル)エテニル]ピリミジン-4-イル}-1-ベンジル-1H-インダゾール-5-アミン；
N-[3-((E)-2-{4-[(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ]ピリミジン-5-イル}エテニル)フェニル]アセトアミド；
N-(4-フェノキシフェニル)-5-[(E)-2-フェニルエテニル]ピリミジン-4-アミン；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-[(E)-2-ピリジン-3-イルエテニル]ピリミジン-4-アミン；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-[(E)-2-ピリジン-4-イルエテニル]ピリミジン-4-アミン；
2-{(E)-2-[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エテニル}ピリジン-3-オール；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-[(E)-2-チエン-2-イルエテニル]ピリミジン-4-アミン；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-[(E)-2-チエン-3-イルエテニル]ピリミジン-4-アミン；
5-{(E)-2-[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エテニル}ピリミジン-2-アミン；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-[(E)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)エテニル]ピリミジン-4-アミン；
N-(3-{(E)-2-[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エテニル}フェニル)アセトアミド；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-[(E)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)エテニル]ピリミジン-4-アミン；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-[(E)-2-フェニルエテニル]ピリミジン-4-アミン；
N-(5-{(E)-2-[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エテニル}ピリジン-2-イル)アセトアミド；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-(チエン-2-イルエチニル)ピリミジン-4-アミン；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-(ピリジン-3-イルエチニル)ピリミジン-4-アミン；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-[(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エチニル]ピリミジン-4-アミン；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-(1H-ピラゾール-4-イルエチニル)ピリミジン-4-アミン；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-(ピリミジン-5-イルエチニル)ピリミジン-4-アミン；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-(1,3-チアゾール-2-イルエチニル)ピリミジン-4-アミン；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-(チエン-3-イルエチニル)ピリミジン-4-アミン；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-[(2-モルホリン-4-イルピリミジン-4-イル)エチニル]ピリミジン-4-アミン；
N-(3-クロロ-4-{[(3-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)-5-(2-ピリミジニルエチニル)-4-ピリミジンアミン；
5-[(6-アミノ-3-ピリジニル)エチニル]-N-(3-クロロ-4-{[(3-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)-4-ピリミジンアミン；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-[(3-フルオロフェニル)エチニル]ピリミジン-4-アミン；
4-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}フェノール；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-[(6-メトキシピリジン-2-イル)エチニル]ピリミジン-4-アミン；
5-[(3-アミノフェニル)エチニル]-N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}ピリミジン-4-アミン；
N-(3-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}フェニル)アセトアミド；
N-(3-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}フェニル)エタンチオアミド；
2-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}ベンゾニトリル；
3-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}ベンゾニトリル；
3-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}ベンズアルデヒド；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-(フェニルエチニル)ピリミジン-4-アミン；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-(ピリジン-2-イルエチニル)ピリミジン-4-アミン；
5-[(4-アミノフェニル)エチニル]-N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}ピリミジン-4-アミン；
N-(3-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}フェニル)-3-(メチルチオ)プロパンアミド；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-({1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インドール-6-イル}エチニル)ピリミジン-4-アミン；
t-ブチル-3-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}ベンジルカルバメート；
N-(3-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}フェニル)グアニジン；
N-(3-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}ベンジル)アセトアミド；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-{[3-({[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]エチニル}ピリミジン-4-アミン；
5-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}-2-フルアルデヒド；
3-{[(5-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}-2-フリル)メチル]アミノ}プロパンニトリル；
(5-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}-2-フリル)メタノール；
(4-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}-1,3-チアゾール-2-イル)メタノール；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルエチニル)ピリミジン-4-アミン；
2-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}ベンズアルデヒド；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-{[5-({[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノ}メチル)-2-フリル]エチニル}ピリミジン-4-アミン；
N-(3-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}フェニル)-2-(2-メトキシエトキシ)アセトアミド；
N-[3-({4-[(2-ベンジル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)アミノ]ピリミジン-5-イル}エチニル)フェニル]アセトアミド；
N1-(3-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}フェニル)-β-アラニンアミド；
N-(3-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}フェニル)-2-(メチルスルホニル)アセトアミド；
N-[3-({4-[(4-ベンジルフェニル)アミノ]ピリミジン-5-イル}エチニル)フェニル]-アセトアミド；
N-[3-({4-[(4-フェノキシフェニル)アミノ]ピリミジン-5-イル}エチニル)フェニル]アセトアミド；
N-[3-({4-[(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ]ピリミジン-5-イル}エチニル)フェニル]アセトアミド；
1-ベンジル-N-[5-(フェニルエチニル)ピリミジン-4-イル]-1H-インドール-5-アミン；
5-[(6-アミノ-2-ピリジニル)エチニル]-N-(3-クロロ-4-{[(3-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)-4-ピリミジンアミン；
N-{6-[2-(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}アセトアミド；
2-クロロ-N-{6-[(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}-2,2-ジフルオロアセトアミド；
N-{6-[(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}-4-(ジメチルアミノ)ブタンアミド；
メチル4-({6-[(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}アミノ)-4-オキソブタノエート；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-[(6-{[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノ}-2-ピリジニル)エチニル]-4-ピリミジンアミン；
{6-[(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}メタノール；
2-[({6-[(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}メチル)(メチル)アミノ]エタノール；
3-[({6-[(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}メチル)アミノ]プロパンニトリル；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-{[6-({[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ}メチル)-2-ピリジニル]エチニル}-4-ピリミジンアミン；
N-{2-[({6-[2-(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}メチル)アミノ]エチル}アセトアミド；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-{[6-({[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]アミノ}メチル)-2-ピリジニル]エチニル}-4-ピリミジンアミン；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-({6-[(メチルアミノ)メチル]-2-ピリジニル}エチニル)-4-ピリミジンアミン；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-{[6-(メトキシメチル)-2-ピリジニル]エチニル}-4-ピリミジンアミン；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-{[2-(メチルスルファニル)-4-ピリミジニル]エチニル}-4-ピリミジンアミン；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-({6-[(ジメチルアミノ)メチル]-2-ピリジニル}エチニル)-4-ピリミジンアミン；
N-ベンジル-N-({6-[(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}メチル)アミン；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-[(6-{[(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}-2-ピリジニル)エチニル]-4-ピリミジンアミン；
5-{[6-(アミノメチル)-2-ピリジニル]エチニル}-N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-4-ピリミジンアミン；
N-({6-[(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}メチル)-N'-(2-シアノエチル)尿素；
N'-({6-[(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}メチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル尿素；
N-({6-[(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}メチル)-N'-[2-(メチルスルホニル)エチル]尿素；
N-({6-[(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}メチル)-N'-[2-(4-モルホリニル)エチル]尿素；
N-({6-[(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}メチル)-N'-メチル尿素；
N-({6-[(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}メチル)-N'-(2-メトキシエチル)尿素；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-{[6-(1-ピペリジニルメチル)-2-ピリジニル]エチニル}-4-ピリミジンアミン；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-({6-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-2-ピリジニル}エチニル)-4-ピリミジンアミン；.
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-{[6-(4-モルホリニル-メチル)-2-ピリジニル]エチニル}-4-ピリミジンアミン；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-{[6-(1-ピロリジニル-メチル)-2-ピリジニル]エチニル}-4-ピリミジンアミン；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-{[6-(1-ピペラジニルメチル)-2-ピリジニル]エチニル}-4-ピリミジンアミン；
4-アミノ-2-{[4-({3-クロロ-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}ピリミジン-5-カルボニトリル；
2-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}-4-{[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}ピリミジン-2-アミン；
及び、
N-(6-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}ピリジン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド；
又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項２２】
治療有効量の請求項１〜２１のいずれか1項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体、並びに、製薬上許容される担体、希釈剤及び賦形剤の1種以上を含有する医薬組成物。
【請求項２３】
哺乳動物における少なくとも1種類のerbBファミリーキナーゼの不適切な活性が介在する障害を治療する方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の請求項１〜２１のいずれか1項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体を投与することを含む、前記方法。
【請求項２４】
哺乳動物における少なくとも2種類のerbBファミリーキナーゼの不適切な活性が介在する障害を治療する方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の請求項１〜２１のいずれか1項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体を投与することを含む、前記方法。
【請求項２５】
治療において使用するための、請求項１〜２１のいずれか1項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項２６】
少なくとも1種類のerbBファミリーキナーゼの不適切な活性が介在する障害の治療において使用するための医薬の調製における、請求項１〜２１のいずれか1項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体の使用。
【請求項２７】
少なくとも2種類のerbBファミリーキナーゼの不適切な活性が介在する障害の治療において使用するための医薬の調製における、請求項１〜２１のいずれか1項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリミジン誘導体、ピリミジン誘導体を含有する組成物及び医薬、並びに、そのような化合物、組成物及び医薬の調製方法及び使用に関する。そのようなピリミジン誘導体は、ErbBファミリーキナーゼの不適切な活性に関連する疾患の治療において有用である。
【背景技術】
【０００２】
1つの重要で大きな酵素のファミリーは、プロテインキナーゼ酵素ファミリーである。現在、約500種の異なった既知のプロテインキナーゼが存在する。プロテインキナーゼは、ATP-Mg2+複合体のγ-リン酸をアミノ酸側鎖へと移動させることにより、さまざまなタンパク質内のアミノ酸側鎖のリン酸化を触媒する。これらの酵素は、細胞内のシグナル伝達プロセスの大部分を制御しており、それにより、タンパク質内のセリン残基、トレオニン残基及びチロシン残基のヒドロキシル基の可逆的リン酸化を介して、細胞の機能、増殖、分化及び破壊(アポトーシス)を支配している。プロテインキナーゼは、シグナル伝達、転写調節、細胞運動及び細胞分裂を包含する細胞の多くの機能についての重要な制御因子であるということが、研究により示されている。さらにまた、幾つかの癌遺伝子も、プロテインキナーゼをコードすることが示されており、このことは、キナーゼが腫瘍形成において役割を担っていることを示唆している。多くの場合、それぞれのキナーゼ自体が1種類以上のキナーゼにより調節されるという互いに連動しあう複雑な経路により、上記プロセスは高度に調節されている。従って、異常な又は不適切なプロテインキナーゼ活性は、そのような異常なキナーゼ活性に関連する疾患状態を引き起こす原因となり得る。プロテインキナーゼは、それらの生理学的関連性、多様性及び遍在性のために、生化学的及び医学的研究において最も重要で広く研究されている酵素ファミリーの1つになっている。
【０００３】
プロテインキナーゼの1つの種類は、プロテインチロシンキナーゼ(PTK)である。異常なPTK活性は、乾癬、慢性関節リューマチ、気管支炎及び癌などのさまざまな障害に関連付けられてきた。そのような障害の効果的な治療の開発は、医療分野において変わらずに存在し続ける事業である。EGFR(c-ErbB-1)、c-ErbB-2及びErbB-4を包含しているPTKのErbBファミリーは、治療標的として興味深いPTKの1グループである。現在、特に興味深いのは、過増殖性疾患、特に、ヒト悪性腫瘍におけるErbBファミリーPTKの役割である。EGFR活性の増大は、例えば、非小細胞肺癌、膀胱癌及び頭頚部癌と関連付けられてきた。さらに、c-ErbB-2活性の増大は、乳癌、卵巣癌、胃癌及び膵臓癌と関連付けられてきた。従って、ErbBファミリーPTKを阻害すれば、ErbBファミリーPTKの異常な活性を特徴とする障害は治療されるはずである。ErbBファミリーPTKの生物学的な役割及びそれらのさまざまな疾患状態における関わりについては、例えば、以下の文献において、さらに詳しく論じられている：米国特許第5,773,476号；国際特許出願 WO 99/35146；M.C. Hung et al, Seminars in Oncology, 26：4, Suppl. 12 (August) 1999, 51-59；Ullrich et al, Cell, 61：203-212, April 20, 1990；Modjtahedi et al, Int'l. J. of Oncology, 13：335-342, 1998；及び J.R. Woodburn, Pharmacol.Ther., 82：2-3, 241-250, 1999。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明者らは、erbBファミリーキナーゼ活性の阻害薬である新規なピリミジン化合物を見いだした。そのような誘導体は、erbBファミリーキナーゼの不適切な活性に関連する障害の治療において有用であると考えられる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の第一の態様において、式(I)：
【化１】
2007502298.tif 000002
【０００６】
[式中、
Aは、C1-C4アルケニレン又はC1-C4アルキニレンであり；
Rは、C1-C4アルキレンであり；
R1は、-(Z)-(Z1)m-(Z2)nで定義される基であり；
ここで、
Zは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン又はアリーレンであり；
Z1は、C(H)2であり、その際、mは、0又は1であり；
Z2は、OR'、-SR'、-N(R')R''、ハロ、C1-C3アルキル、-CN、-C(O)R'、-C(O)N(R')R''又はヘテロシクリルであり、その際、nは、0又は1であり；
R'は、-H又はC1-C3アルキルであり；
R''は、-H、-C(O)R'''、-C(S)R'''、-ROR'''、-C(=NH)N(R')R''、C1-C3アルキル、C1-C3ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、-S(O)2R'''、-RS(O)2R'''、-C(O)N(R')R'''、-C(O)N(R')Ra、-C(O)RS(O)2R'''、-C(O)ROROR'''、-C(O)RSR'''、-C(O)RNR'R''、-C(O)RC(O)OR'''、-RN(R')RN(R')C(O)R'''、ヘテロシクリル又はアラルキルであり；
R'''は、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ヒドロキシアルキル、シアノアルキル又はアリールであり；
Raは、-RS(O)2R'、アラルキル又は-ROR'''であり；
R2は、-H又はC1-C3アルキルであり；
R3は、-(Q)-(Q1)r-(Q2)で定義される基であり；
ここで、
Qは、アリーレン又はヘテロアリーレンであり；
Q1はOであり、その際、rは、0又は1であり；
Q2は、アラルキル、ヘテロアリール又はアリールである]
で表される化合物、又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体が提供される。
【０００７】
本発明の第二の態様において、式(I)：
【化２】
2007502298.tif 000003
【０００８】
[式中、
Aは、C≡Cであり；
Rは、C1-C4アルキレンであり；
R1は、-(Z)-(Z1)m-(Z2)nで定義される基であり；
ここで、
Zは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン又はアリーレンであり；
Z1は、C(H)2であり、その際、mは、0又は1であり；
Z2は、OR'、-SR'、-N(R')R''、ハロ、C1-C3アルキル、-CN、-C(O)R'、-C(O)N(R')R''又はヘテロシクリルであり、その際、nは、0又は1であり；
R'は、-H又はC1-C3アルキルであり；
R''は、-H、-C(O)R'''、-C(S)R'''、-ROR'''、-C(=NH)N(R')R''、C1-C3アルキル、C1-C3ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、-S(O)2R'''、-RS(O)2R'''、-C(O)N(R')R'''、-C(O)N(R')Ra、-C(O)RS(O)2R'''、-C(O)ROROR'''、-C(O)RSR'''、-C(O)RNR'R''、-C(O)RC(O)OR'''、-RN(R')RN(R')C(O)R'''、ヘテロシクリル又はアラルキルであり；
R'''は、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ヒドロキシアルキル、シアノアルキル又はアリールであり；
Raは、-RS(O)2R'、アラルキル又は-ROR'''であり；
R2は、-H又はC1-C3アルキルであり；
R3は、-(Q)-(Q1)r-(Q2)で定義される基であり；
ここで、
Qは、アリーレン又はヘテロアリーレンであり；
Q1はOであり、その際、rは、0又は1であり；
Q2は、アラルキル、ヘテロアリール又はアリールである]
で表される化合物、又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体が提供される。
【０００９】
本発明の第三の態様において、治療有効量の式(I)の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体、並びに、製薬上許容される担体、希釈剤及び賦形剤の1種以上を含有する医薬組成物が提供される。
【００１０】
本発明の第四の態様において、哺乳動物における少なくとも1種類のerbBファミリーキナーゼの不適切な活性が介在する障害を治療する方法が提供され、ここで、該方法は、前記哺乳動物に、治療有効量の式(I)の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体を投与することを含む。
【００１１】
本発明の第五の態様において、哺乳動物における少なくとも2種類のerbBファミリーキナーゼの不適切な活性が介在する障害を治療する方法が提供され、ここで、該方法は、前記哺乳動物に、治療有効量の式(I)の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体を投与することを含む。
【００１２】
本発明の第六の態様において、治療において使用するための、式(I)の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体が提供される。
【００１３】
本発明の第七の態様において、少なくとも1種類のerbBファミリーキナーゼの不適切な活性が介在する障害の治療において使用するための医薬の調製における、式(I)の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体の使用が提供される。
【００１４】
本発明の第八の態様において、少なくとも2種類のerbBファミリーキナーゼの不適切な活性が介在する障害の治療において使用するための医薬の調製における、式(I)の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体の使用が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本明細書で使用される場合、用語「有効量」は、例えば研究者又は臨床医によって求められる、組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的な反応を引き出す薬物又は薬剤の量を意味する。さらにまた、用語「治療有効量」は、そのような量を受けなかった対応する患者と比較して、疾患、障害若しくは副作用の治療、治癒、予防若しくは改善の向上をもたらすか、又は、疾患若しくは障害の進行速度を低下させるような任意の量を意味する。前記用語の範囲内には、正常な生理学的機能を高めるのに有効な量も包含される。
【００１６】
本明細書で使用される場合、用語「erbBファミリーキナーゼ」の範囲内には、EGFR(erbB-1)、erbB-2、及び、erbB-4が包含される。
【００１７】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、1〜12個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を意味し、置換されていないC1-C6アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルスルファニル、C1-C6アルキルスルフェニル、C1-C6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ(ここで、アミノは、場合によりアルキルで置換されていてもよい)、カルボキシ、カルバモイル(ここで、カルバモイルは、場合によりアルキルで置換されていてもよい)、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノスルホニル(ここで、アミノスルホニルは、場合によりアルキルで置換されていてもよい)、ニトロ、シアノ、ハロ及びC1-C6ペルフルオロアルキルからなる群から選択される置換基で場合により置換されていてもよいが、その際、置換は複合的になされていてもよい。本明細書で使用される「アルキル」の例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ペンチル及びイソペンチルなどを挙げることができる。
【００１８】
本明細書で使用される場合、用語「C1-C3アルキル」及び「C1-C6アルキル」は、1個以上で、且つ、それぞれ、3個以下又は6個以下の炭素原子を含んでいる上記で定義したアルキル基を意味する。本発明において有用な前記分枝鎖又は直鎖のアルキル基の例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ペンチル及びイソペンチルなどを挙げることができる。
【００１９】
本明細書で使用される場合、用語「アルキレン」は、1〜10個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の二価炭化水素基を意味し、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルスルファニル、C1-C6アルキルスルフェニル、C1-C6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ(ここで、アミノは、場合によりアルキルで置換されていてもよい)、カルボキシ、カルバモイル(ここで、カルバモイルは、場合によりアルキルで置換されていてもよい)、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノスルホニル(ここで、アミノスルホニルは、場合によりアルキルで置換されていてもよい)、ニトロ、シアノ、ハロ及びC1-C6ペルフルオロアルキルなどからなる群から選択される置換基で場合により置換されていてもよいが、その際、置換は複合的になされていてもよい。本明細書で使用される「アルキレン」の例としては、限定するものではないが、メチレン、エチレン、n-プロピレン及びn-ブチレンなどを挙げることができる。
【００２０】
本明細書で使用される場合、用語「C1-C3アルキレン」及び「C1-C4アルキレン」は、1個以上で、且つ、それぞれ、3個以下又は4個以下の炭素原子を含んでいる上記で定義したアルキレン基を意味する。本発明において有用な「C1-C3アルキレン」基又は「C1-C4アルキレン」基の例としては、限定するものではないが、メチレン、エチレン、n-プロピレン、イソプロピレン及びn-ブチレンなどを挙げることができる。
【００２１】
本明細書で使用される場合、用語「C1-C3ハロアルキル」及び「C1-C6ハロアルキル」は、本明細書で定義されている少なくとも1のハロ基で置換されている、1個以上で、且つ、それぞれ、3個以下又は6個以下の炭素原子を含んでいる上記で定義したアルキル基を意味する。本発明において有用な前記分枝鎖又は直鎖のハロアルキル基の例としては、限定するものではないが、独立して1以上のハロ(例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード)で置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、n-ブチル及びn-ペンチルなどを挙げることができる。
【００２２】
本明細書で使用される場合、用語「C1-C3ヒドロキシアルキル」は、本明細書で定義されている少なくとも1のヒドロキシ基で置換されている、1個以上で、且つ、3個以下の炭素原子を含んでいる上記で定義したアルキル基を意味する。本発明において有用な前記分枝鎖又は直鎖のヒドロキシアルキル基の例としては、限定するものではないが、独立して1以上のヒドロキシ基で置換されているメチル、エチル、プロピル及びイソプロピルなどを挙げることができる。
【００２３】
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、3〜10個の炭素原子を含んでいる非芳香族の環状炭化水素環を意味し、それは、場合により、C1-C3アルキレンリンカーを含んでいて、そのアルキレンリンカーを介して結合することができる。同様に、用語「C3-C7シクロアルキル」は、3〜7個の炭素原子を有する非芳香族の環状炭化水素環を意味し、それは、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルスルファニル、C1-C6アルキルスルフェニル、C1-C6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ(ここで、アミノは、場合によりアルキルで置換されていてもよい)、カルボキシ、カルバモイル(ここで、カルバモイルは、場合によりアルキルで置換されていてもよい)、アミノスルホニル(ここで、アミノスルホニルは、場合によりアルキルで置換されていてもよい)、ニトロ、シアノ、ハロ及びC1-C6ペルフルオロアルキルなどからなる群から選択される置換基で場合により置換されていてもよく(その際、置換は複合的になされていてもよい)、また、それは、場合により、C1-C3アルキレンリンカーを含んでいて、そのアルキレンリンカーを介して結合することができる。該C1-C3アルキレン基は、上記で定義したとおりである。本発明において有用な「C3-C7シクロアルキル」基の例としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどを挙げることができる。
【００２４】
本明細書で使用される場合、用語「C3-C7シクロアルキレン」は、3〜7個の炭素原子を有する非芳香族の二価脂環式炭化水素基を意味し、それは、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルスルファニル、C1-C6アルキルスルフェニル、C1-C6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ(ここで、アミノは、場合によりアルキルで置換されていてもよい)、カルボキシ、カルバモイル(ここで、カルバモイルは、場合によりアルキルで置換されていてもよい)、アミノスルホニル(ここで、アミノスルホニルは、場合によりアルキルで置換されていてもよい)、ニトロ、シアノ、ハロ及びC1-C6ペルフルオロアルキルなどからなる群から選択される置換基で場合により置換されていてもよく(その際、置換は複合的になされていてもよい)、また、それは、場合により、1又は2のC1-C3アルキレンリンカーを含んでいて、そのアルキレンリンカーを介して1又は2の結合点で結合することができる。本明細書で使用される「シクロアルキレン」の例としては、限定するものではないが、シクロプロピル-1,1-ジイル、シクロプロピル-1,2-ジイル、シクロブチル-1,2-ジイル、シクロペンチル-1,3-ジイル、シクロヘキシル-1,4-ジイル、シクロヘプチル-1,4-ジイル、及び、シクロオクチル-1,5-ジイルなどを挙げることができる。
【００２５】
本明細書で使用される場合、用語「アルケニレン」は、2〜10個の炭素原子及び1以上の炭素-炭素二重結合を有する直鎖又は分枝鎖の二価炭化水素基を意味し、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルスルファニル、C1-C6アルキルスルフェニル、C1-C6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ(ここで、アミノは、場合によりアルキルで置換されていてもよい)、カルボキシ、カルバモイル(ここで、カルバモイルは、場合によりアルキルで置換されていてもよい)、アミノスルホニル(ここで、アミノスルホニルは、場合によりアルキルで置換されていてもよい)、ニトロ、シアノ、ハロゲン及びC1-C6ペルフルオロアルキルなどからなる群から選択される置換基で場合により置換されていてもよいが、その際、置換は複合的になされていてもよい。本明細書で使用される「アルケニレン」の例としては、限定するものではないが、エテン-1,2-ジイル、プロペン-1,3-ジイル、及び、ブテン-1,4-ジイルなどを挙げることができる。
【００２６】
本明細書で使用される場合、用語「C1-C4アルケニレン」は、1個以上で、且つ、4個以下の炭素原子を含んでいる上記で定義したアルケニレン基を意味する。本発明において有用な「C1-C4アルケニレン」基の例としては、限定するものではないが、エテン-1,2-ジイル、プロペン-1,3-ジイル、及び、ブテン-1,4-ジイルなどを挙げることができる。
【００２７】
本明細書で使用される場合、用語「アルキニレン」は、2〜10個の炭素原子及び1以上の炭素-炭素三重結合を有する直鎖又は分枝鎖の二価炭化水素基を意味し、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルスルファニル、C1-C6アルキルスルフェニル、C1-C6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ(ここで、アミノは、場合によりアルキルで置換されていてもよい)、カルボキシ、カルバモイル(ここで、カルバモイルは、場合によりアルキルで置換されていてもよい)、アミノスルホニル(ここで、アミノスルホニルは、場合によりアルキルで置換されていてもよい)、ニトロ、シアノ、ハロゲン及びC1-C6ペルフルオロアルキルなどからなる群から選択される置換基で場合により置換されていてもよいが、その際、置換は複合的になされていてもよい。本明細書で使用される「アルキニレン」の例としては、限定するものではないが、エチン-1,2-ジイル、及び、プロピン-1,3-ジイルなどを挙げることができる。
【００２８】
本明細書で使用される場合、用語「C1-C4アルキニレン」は、1個以上で、且つ、4個以下の炭素原子を含んでいる上記で定義したアルキニレン基を意味する。本発明において有用な「C1-C4アルキニレン」基の例としては、限定するものではないが、エチン-1,2-ジイル、及び、プロピン-1,3-ジイルなどを挙げることができる。
【００２９】
本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン」は、フッ素(F)、塩素(Cl)、臭素(Br)又はヨウ素(I)を意味し、用語「ハロ」は、ハロゲン基(フルオロ(-F)、クロロ(-Cl)、ブロモ(-Br)及びヨード(-I))を意味する。
【００３０】
本明細書で使用される場合、用語「ヒドロキシ」は、基-OHを意味する。
【００３１】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロ環式(heterocyclic)」又は用語「ヘテロシクリル(heterocyclyl)」は、飽和しているか又は1以上の不飽和を有し、S、S(O)、S(O)2、O又はN原子から選択される1以上のヘテロ原子により置き換えられている3〜12員の非芳香族ヘテロ環式環を意味し、ここで、該非芳香族ヘテロ環式環は、場合により、C1-C3アルキレンリンカーを含んでいて、そのアルキレンリンカーを介して結合することが可能であり、また、該非芳香族ヘテロ環式環は、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルスルファニル、C1-C6アルキルスルフェニル、C1-C6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ(ここで、アミノは、場合によりアルキルで置換されてもよい)、カルボキシ、カルバモイル(ここで、カルバモイルは、場合によりアルキルで置換されていてもよい)、アミノスルホニル(ここで、アミノスルホニルは、場合によりアルキルで置換されていてもよい)、ニトロ、シアノ、ハロ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びC1-C6ペルフルオロアルキルからなる群から選択される置換基で場合により置換されているが、その際、置換は複合的になされていてもよい。前記環は、場合により、1以上の別の「ヘテロ環式」環又はシクロアルキル環に縮合していてもよい。「ヘテロ環式」部分の例としては、限定するものではないが、テトラヒドロフラニル、ピラニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキサニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2,4-ピペラジンジオニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチオピラニル及びテトラヒドロチオフェニルなどを挙げることができる。
【００３２】
本明細書で使用される場合、用語「アリール」は、場合により置換されていてもよいベンゼン環を意味するか、又は、1以上の場合により置換されているベンゼン環又は1以上のシクロアルキル環又は1以上のヘテロシクリル環に縮合して、例えば、アントラセン環系、フェナントレン環系、ナフタレン環系又はインダン環系などを形成している、場合により置換されていてもよいベンゼン環系を意味する。場合による置換基の例としては、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6アルキルスルファニル、C1-C6アルキルスルフェニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホノアミノ、アルキルカルボキシ、アルキルカルボキシアミド、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ(ここで、アミノは、場合によりアルキルで置換されていてもよい)、カルボキシ、テトラゾリル、カルボキサミド、カルバモイル(ここで、カルバモイルは、場合によりアルキルで置換されていてもよい)、アミノスルホニル(ここで、アミノスルホニルは、場合によりアルキルで置換されていてもよい)、ウレイド、アリール尿素、アリールチオ尿素、アルキル尿素、シクロアルキル尿素、スルホニル尿素、アシル、アロイル、アロイルアミノ、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、アリールオキシ又はアラルコキシなどを挙げることができるが、その際、置換は複合的になされていてもよい。「アリール」基の例としては、限定するものではないが、インダニル、フェニル、2-ナフチル、1-ナフチル、ビフェニル、及びそれらの置換されている誘導体などを挙げることができる。
【００３３】
本明細書で使用される場合、用語「アリーレン」は、ベンゼン環ジラジカルを意味するか、又は、1以上の場合により置換されているベンゼン環に縮合したベンゼン環系ジラジカルを意味し、ここで、該ベンゼン環ジラジカル又はベンゼン環系ジラジカルは、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1-C6アルキルスルファニル、C1-C6アルキルスルフェニル、C1-C6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ(ここで、アミノは、場合によりアルキルで置換されていてもよい)、カルボキシ、テトラゾリル、カルバモイル(ここで、カルバモイルは、場合によりアルキルで置換されていてもよい)、アミノスルホニル(ここで、アミノスルホニルは、場合によりアルキルで置換されていてもよい)、ウレイド、アリール尿素、アリールチオ尿素、アルキル尿素、シクロアルキル尿素、スルホニル尿素、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロ、C1-C6ペルフルオロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールなどからなる群から選択される置換基で場合により置換されていてもよく、その際、置換は複合的になされていてもよい。「アリーレン」の例としては、限定するものではないが、ベンゼン-1,4-ジイル、ナフタレン-1,8-ジイル、及び、アントラセン-1,4-ジイルなどを挙げることができる。
【００３４】
本明細書で使用される場合、用語「アラルキル」は、C1-C3アルキレンリンカーを介して結合している、本明細書で定義したアリール基又はヘテロアリール基を意味し、ここで、C1-C3アルキレンは、本明細書で定義したとおりである。。「アラルキル」の例としては、限定するものではないが、ベンジル、フェニルプロピル、2-ピリジルメチル、3-イソオキサゾリルメチル、5-メチル-3-イソオキサゾリルメチル及び2-イミダゾリルエチルなどを挙げることができる。
【００３５】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、5員〜7員の単環式芳香族環を意味するか、又は、そのような5員〜7員の単環式芳香族環の2つを含んでいる縮合二環式若しくは三環式芳香族環系を意味する。このようなヘテロアリール環は、1個以上の窒素ヘテロ原子、硫黄ヘテロ原子及び/又は酸素ヘテロ原子を含んでおり、その際、N-オキシドや硫黄オキシド及びジオキシドも許容されるヘテロ原子置換である。また、前記ヘテロアリール環は、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6アルキルスルファニル、C1-C6アルキルスルフェニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホノアミノ、アルキルカルボキシ、アルキルカルボキシアミド、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ(ここで、アミノは、場合によりアルキルで置換されていてもよい)、カルボキシ、テトラゾリル、カルボキサミド、カルバモイル(ここで、カルバモイルは、場合によりアルキルで置換されていてもよい)、アミノスルホニル(ここで、アミノスルホニルは、場合によりアルキルで置換されていてもよい)、ウレイド、アリール尿素、アリールチオ尿素、アルキル尿素、シクロアルキル尿素、スルホニル尿素、アシル、アロイル、アロイルアミノ、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、アリールオキシ又はアラルコキシからなる群から選択される3以下の基で場合により置換されていてもよく、その際、置換は複合的になされていてもよい。本明細書で使用される「ヘテロアリール」基の例としては、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソ-ピリジル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリル及びそれらの置換されている誘導体などを挙げることができる。
【００３６】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリーレン」は、1個以上の窒素ヘテロ原子、酸素ヘテロ原子又は硫黄ヘテロ原子を含んでいる、5員〜7員の芳香族環ジラジカル又は多環式ヘテロ環式芳香族環ジラジカルを意味し、その際、N-オキシドや硫黄モノオキシド及び硫黄ジオキシドも許容されるヘテロ芳香族置換である。また、該芳香族環ジラジカル又は多環式ヘテロ環式芳香族環ジラジカルは、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1-C6アルキルスルファニル、C1-C6アルキルスルフェニル、C1-C6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ(ここで、アミノは、場合によりアルキルで置換されていてもよい)、カルボキシ、テトラゾリル、カルバモイル(ここで、カルバモイルは、場合によりアルキルで置換されていてもよい)、アミノスルホニル(ここで、アミノスルホニルは、場合によりアルキルで置換されていてもよい)、ウレイド、アリール尿素、アリールチオ尿素、アルキル尿素、シクロアルキル尿素、スルホニル尿素、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロ、C1-C6ペルフルオロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロ環式スピロ環系、ヘテロアリール又はアリールからなる群から選択される置換基で場合により置換されていてもよく、その際、置換は複合的になされていてもよい。多環式芳香族環系ジラジカルの場合、該環の1以上が1以上のヘテロ原子を含んでいることができる。本明細書で使用される「ヘテロアリーレン」の例としては、フラン-2,5-ジイル、チオフェン-2,4-ジイル、1,3,4-オキサジアゾール-2,5-ジイル、1,3,4-チアジアゾール-2,5-ジイル、1,3-チアゾール-2,4-ジイル、1,3-チアゾール-2,5-ジイル、ピリジン-2,4-ジイル、ピリジン-2,3-ジイル、ピリジン-2,5-ジイル、ピリミジン-2,4-ジイル、及び、キノリン-2,3-ジイルなどを挙げることができる。
【００３７】
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」は、基RaO-を意味し、ここで、Raは、上記で定義したアルキルである。用語「C1-C3アルコキシ」及び「C1-C6アルコキシ」は、アルキル部分が、1個以上で、且つ、3個以下又は6個以下の炭素原子を含んでいる、本明細書中で定義されているアルコキシ基を意味する。本発明において有用な「C1-C3アルコキシ」基及び「C1-C6アルコキシ」基の例としては、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ及びt-ブトキシなどを挙げることができる。
【００３８】
本明細書で使用される場合、用語「アミノ」は、基-NH2を意味する。
【００３９】
本明細書で使用される場合、用語「アルキルアミノ」は、基-NHRa[ここで、Raは、上記で定義したアルキルである]を意味する。
【００４０】
本明細書で使用される場合、用語「アリールアミノ」は、基-NHRa[ここで、Raは、上記で定義したアリールである]を意味する。
【００４１】
本明細書で使用される場合、用語「アラルキルアミノ」は、基-NHRa[ここで、Raは、上記で定義したアラルキル基である]を意味する。
【００４２】
本明細書で使用される場合、用語「アラルコキシ」は、基RbRaO-[ここで、Raは、上記で定義したアルキレンであり、Rbは、いずれも上記で定義したアリール又はヘテロアリールである]を意味する。
【００４３】
本明細書で使用される場合、用語「アリールオキシ」は、基RaO-[ここで、Raは、いずれも上記で定義したアリール又はヘテロアリールである]を意味する。
【００４４】
本明細書で使用される場合、用語「ウレイド」は、基-NHC(O)NH2を意味する。
【００４５】
本明細書で使用される場合、用語「アリール尿素」は、基-NHC(O)NHRaRb[ここで、Raは、上記で定義したアリール又はヘテロアリールであり、Rbは、-Hであるか又は上記で定義したアルキル若しくはアリールである]を意味する。
【００４６】
本明細書で使用される場合、用語「アリールチオ尿素」は、基-NHC(S)NHRa[ここで、Raは、上記で定義したアリールである]を意味する。
【００４７】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル尿素」は、基-NHC(O)NRaRb[ここで、Raは、上記で定義したアルキルであり、Rbは、-Hであるか又は上記で定義したアルキルである]を意味する。
【００４８】
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル尿素」は、基-NHC(O)NHRa[ここで、Raは、上記で定義したシクロアルキルである]を意味する。
【００４９】
本明細書で使用される場合、用語「ハロアルコキシ」は、基RaO-[ここで、Raは、上記で定義したハロアルキルである]を意味し、用語「C1-C6ハロアルコキシ」は、ハロアルキル部分が1〜6個の炭素原子を含んでいる、本明細書で定義されているハロアルコキシ基を意味する。本発明において有用なC1-C6ハロアルコキシ基の例としては、限定するものではないが、トリフルオロメトキシなどを挙げることができる。
【００５０】
本明細書で使用される場合、用語「アルキルスルファニル」は、基RaS-[ここで、Raは、上記で定義したアルキルである]を意味し、用語「C1-C6アルキルスルファニル」は、アルキル部分が1〜6個の炭素原子を含んでいる、本明細書で定義されているアルキルスルファニル基を意味する。
【００５１】
本明細書で使用される場合、用語「ハロアルキルスルファニル」は、基RaS-[ここで、Raは、上記で定義したハロアルキルである]を意味し、用語「C1-C6ハロアルキルスルファニル」は、アルキル部分が1〜6個の炭素原子を含んでいる、本明細書で定義されているハロアルキルスルファニル基を意味する。
【００５２】
本明細書で使用される場合、用語「アルキルスルフェニル」は、基RaS(O)-[ここで、Raは、上記で定義したアルキルである]を意味し、用語「C1-C6アルキルスルフェニル」は、アルキル部分が1〜6個の炭素原子を含んでいる、本明細書で定義されているアルキルスルフェニル基を意味する。
【００５３】
本明細書で使用される場合、用語「アルキルスルホニル」は、基RaS(O)2-[ここで、Raは、上記で定義したアルキルである]を意味し、用語「C1-C6アルキルスルホニル」は、アルキル部分が1〜6個の炭素原子を含んでいる、本明細書で定義されているアルキルスルホニル基を意味する。
【００５４】
本明細書で使用される場合、用語「アルキルスルホニルアミノ」は、基-NRbS(O)2Ra[ここで、Raは、上記で定義したアルキルであり、Rbは、-Hであるか又は上記で定義したC1-C6アルキルである]を意味し、用語「C1-C6アルキルスルホニルアミノ」は、アルキル部分が1〜6個の炭素原子を含んでいる、本明細書で定義されているアルキルスルホニルアミノ基を意味する。
【００５５】
本明細書で使用される場合、用語「アリールスルホニルアミノ」は、基-NRbS(O)2Ra[ここで、Raは、上記で定義したアリール又はヘテロアリールであり、Rbは、-Hであるか又は上記で定義したC1-C6アルキルである]を意味する。
【００５６】
本明細書で使用される場合、用語「アルキルカルボキシアミド」は、基-NHC(O)Ra[ここで、Raは、上記で記載したアルキル若しくはアミノであるか、又は、アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで置換されているアミノである]を意味する。
【００５７】
本明細書で使用される場合、用語「アルキルカルボキシ」は、基-C(O)Ra[ここで、Raは、上記で記載したアルキルである]を意味する。
【００５８】
本明細書で使用される場合、用語「オキソ」は、基=Oを意味する。
【００５９】
本明細書で使用される場合、用語「メルカプト」は、基-SHを意味する。
【００６０】
本明細書で使用される場合、用語「カルボキシ」は、基-C(O)ORa[ここで、Raは、Hであるか又は上記で記載したアルキルである]を意味する。
【００６１】
本明細書で使用される場合、用語「シアノ」は、基-CNを意味する。
【００６２】
本明細書で使用される場合、用語「シアノアルキル」は、基-RaCN[ここで、Raは、上記で定義したアルキルである]を意味する。本発明において有用な「シアノアルキル」基の例としては、限定するものではないが、シアノメチル、シアノエチル及びシアノイソプロピルなどを挙げることができる。
【００６３】
本明細書で使用される場合、用語「アミノスルホニル」は、基-S(O)2NRaRb[ここで、Ra及びRbは、独立して、H、C1-C6アルキル、アリール、アラルキル又はヘテロアリールである]を意味する。
【００６４】
本明細書で使用される場合、用語「カルバモイル」は、基-OC(O)NHRa[ここで、Raは、水素であるか又は上記で定義したアルキルである]を意味する。
【００６５】
本明細書で使用される場合、用語「カルボキサミド」は、基-C(O)NRaRb[ここで、Ra及びRbは、独立して、H、C1-C6アルキル、アリール、アラルキル又はヘテロアリールである]を意味する。
【００６６】
本明細書で使用される場合、用語「スルファニル」は、基-S-を意味する。
【００６７】
本明細書で使用される場合、用語「スルフェニル」は、基-S(O)-を意味する。
【００６８】
本明細書で使用される場合、用語「スルホニル」は、基-S(O)2-又は-SO2-を意味する。
【００６９】
本明細書で使用される場合、用語「アシル」は、基RaC(O)-[ここで、Raは、本明細書で定義されているアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルである]を意味する。
【００７０】
本明細書で使用される場合、用語「アロイル」は、基RaC(O)-[ここで、Raは、本明細書で定義されているアリールである]を意味する。
【００７１】
本明細書で使用される場合、用語「アロイルアミノ」は、基RaC(O)NH-[ここで、Raは、本明細書で定義されているアリールである]を意味する。
【００７２】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアロイル」は、基RaC(O)-[ここで、Raは、本明細書で定義されているヘテロアリールである]を意味する。
【００７３】
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシカルボニル」は、基RaOC(O)-[ここで、Raは、本明細書で定義されているアルキルである]を意味する。
【００７４】
本明細書で使用される場合、用語「アシルオキシ」は、基RaC(O)O-[ここで、Raは、本明細書で定義されているアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルである]を意味する。
【００７５】
本明細書で使用される場合、用語「アロイルオキシ」は、基RaC(O)O-[ここで、Raは、本明細書で定義されているアリールである]を意味する。
【００７６】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアロイルオキシ」は、基RaC(O)O-[ここで、Raは、本明細書で定義されているヘテロアリールである]を意味する。
【００７７】
本明細書で使用される場合、用語「場合により(optionally)」は、当該用語の次に記載されている出来事が起こってもよいし又は起こらなくてもよいことを意味し、そのような出来事が起こる場合と起こらない場合の両方を包含する。
【００７８】
本明細書で使用される場合、用語「生理学的に機能的な誘導体」は、哺乳動物に投与されたときに、本発明の化合物又はその活性代謝産物を(直接的に又は間接的に)生じることができる、本発明化合物の製薬上許容される任意の誘導体、例えば、エステル又はアミドなどを意味する。そのような誘導体は、Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practice に記載されている教示を参照することにより、過度の実験をしなくても当業者には明白である。前記文献は、参照により、その生理学的に機能的な誘導体を教示している範囲を本明細書に組み入れる。
【００７９】
本明細書で使用される場合、用語「溶媒和物」は、溶質(本発明においては、式(I)の化合物又はそれらの塩若しくは生理学的に機能的な誘導体)と溶媒によって形成された可変的な化学量論の錯体である。本発明のためのそのような溶媒は、前記溶質の生物学的活性を妨げてはならない。適する溶媒の例としては、限定するものではないが、水、メタノール、エタノール及び酢酸などを挙げることができる。好ましくは、使用される溶媒は、製薬上許容される溶媒である。適する製薬上許容される溶媒の例としては、限定するものではないが、水、エタノール及び酢酸などを挙げることができる。最も好ましくは、使用される溶媒は水である。
【００８０】
本明細書で使用される場合、用語「置換されている(substituted)」は、名前が挙げられている1つ又は複数の置換基による置換を意味し、特に別段の断りがない限り、複合的な置換も許容される。
【００８１】
本明細書に記載されている化合物の中には、1個以上のキラル原子を含み得るか又は2つのエナンチオマーとして存在し得るものがある。本発明の化合物は、エナンチオマー混合物及び精製されたエナンチオマー又はエナンチオマー的に富化された混合物を包含する。さらにまた、上記式(I)で表される化合物の個々の異性体及びそれらの完全に又は部分的に平衡状態にある混合物も本発明の範囲内に含まれる。本発明には、さらにまた、含まれている1以上のキラル中心が逆になっている異性体との混合物としての上記式で表される化合物の個々の異性体も包含される。同様に、式(I)の化合物の任意の互変異性体及び互変異性体の混合物が、式(I)で表される化合物の範囲内に含まれることは理解される。
【００８２】
以下において、上記式(I)の化合物について言及されている場合、それは、特に別途限定されていない限り、A、m、n、r、R、R'、R''、R'''、R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Z、Z1、Z2、Q、Q1及びQ2に関して上記で定義されている式(I)の範囲に包含される化合物を示していることは理解されるべきである。
【００８３】
さらにまた、満たされていない原子価を有する置換基結合位置が、
【化３】
2007502298.tif 000004
【００８４】
で示されていることも理解されるべきである。適切な結合については、下記実施例において、さらに例証する。
【００８５】
一実施形態では、Aは、C1-C4アルキニレンである。一実施形態では、Aは、C≡Cである。別の実施形態では、Aは、C1-C4アルケニレンである。一実施形態では、Aは、C=Cである。
【００８６】
上記で記載したように、R1は、-(Z)-(Z1)m-(Z2)nで定義される基である。一実施形態では、Zはヘテロアリールであり、m及びnは、それぞれ、0である。別の実施形態では、Zヘテロアリールであり、mは0であり、nは0であり、その際、該ヘテロアリール基は、
【化４】
2007502298.tif 000005
【００８７】
から選択される。
【００８８】
代替的な実施形態では、Zはヘテロアリーレンであり、mは0又は1であり、nは1であり、Z1及びZ2は上記で定義したとおりである。代替的な実施形態では、Zは、
【化５】
2007502298.tif 000006
【００８９】
から選択されるヘテロアリーレンであり、その際、mは0又は1であり、nは1であり、Z1及びZ2は上記で定義したとおりである。
【００９０】
別の実施形態では、Zはアリールであり、m及びnは、それぞれ、0である。一実施形態では、Zは、
【化６】
2007502298.tif 000007
【００９１】
であり、m及びnは0である。
【００９２】
代替的な実施形態では、Zはアリーレンであり、mは0又は1であり、nは1であり、Z1及びZ2は上記で定義したとおりである。代替的な実施形態では、Zは、
【化７】
2007502298.tif 000008
【００９３】
であり、mは0又は1であり、nは1であり、Z1及びZ2は上記で定義したとおりである。
【００９４】
一実施形態では、R2は-Hである。別の実施形態では、R2はC1-C3アルキルである。
【００９５】
上記で記載したように、R3は、-(Q)-(Q1)r-(Q2)で定義される基である。一実施形態では、Qはアリーレンであり、Q1はOであり、rは1であり、Q2はアラルキル、アリール又はヘテロアリールである。別の実施形態では、Qは、
【化８】
2007502298.tif 000009
【００９６】
であり、その際、R4は、-H又はハロ(好ましくは、-Cl又は-F)であり、Q1はOであり、rは1であり、Q2は、
【化９】
2007502298.tif 000010
【００９７】
から選択され、その際、R5は、ハロ、好ましくは、-F、-Cl又は-Brである。
【００９８】
代替的な実施形態では、Qはアリーレンであり、rは0であり、Q2はアラルキルである。一実施形態では、Qは、
【化１０】
2007502298.tif 000011
【００９９】
から選択され、rは0であり、Q2は、
【化１１】
2007502298.tif 000012
【０１００】
から選択される。
【０１０１】
本発明の化合物の特定の例としては、以下のものを挙げることができる：
2-ベンジル-N-{5-[(E)-2-フェニルエテニル]ピリミジン-4-イル}-1H-ベンズイミダゾール-5-アミン；
2-ベンジル-N-{5-[(E)-2-チエン-3-イルエテニル]ピリミジン-4-イル}-1H-ベンズイミダゾール-5-アミン；
2-ベンジル-N-{5-[(E)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)エテニル]ピリミジン-4-イル}-1H-ベンズイミダゾール-5-アミン；
3-((E)-2-{4-[(2-ベンジル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)アミノ]ピリミジン-5-イル}エテニル)-N-メチルベンズアミド；
2-ベンジル-N-{5-[(E)-2-チエン-3-イルエテニル]ピリミジン-4-イル}-1,3-ベンゾチアゾール-5-アミン；
1-ベンジル-N-{5-[(E)-2-ピリジン-3-イルエテニル]ピリミジン-4-イル}-1H-インダゾール-5-アミン；
1-ベンジル-N-{5-[(E)-2-ピリジン-4-イルエテニル]ピリミジン-4-イル}-1H-インダゾール-5-アミン；
2-((E)-2-{4-[(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ]ピリミジン-5-イル}エテニル)ピリジン-3-オール；
1-ベンジル-N-{5-[(E)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)エテニル]ピリミジン-4-イル}-1H-インダゾール-5-アミン；
N-{5-[(E)-2-(2-アミノピリミジン-5-イル)エテニル]ピリミジン-4-イル}-1-ベンジル-1H-インダゾール-5-アミン；
N-[3-((E)-2-{4-[(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ]ピリミジン-5-イル}エテニル)フェニル]アセトアミド；
N-(4-フェノキシフェニル)-5-[(E)-2-フェニルエテニル]ピリミジン-4-アミン；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-[(E)-2-ピリジン-3-イルエテニル]ピリミジン-4-アミン；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-[(E)-2-ピリジン-4-イルエテニル]ピリミジン-4-アミン；
2-{(E)-2-[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エテニル}ピリジン-3-オール；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-[(E)-2-チエン-2-イルエテニル]ピリミジン-4-アミン；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-[(E)-2-チエン-3-イルエテニル]ピリミジン-4-アミン；
5-{(E)-2-[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エテニル}ピリミジン-2-アミン；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-[(E)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)エテニル]ピリミジン-4-アミン；
N-(3-{(E)-2-[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エテニル}フェニル)アセトアミド；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-[(E)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)エテニル]ピリミジン-4-アミン；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-[(E)-2-フェニルエテニル]ピリミジン-4-アミン；
N-(5-{(E)-2-[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エテニル}ピリジン-2-イル)アセトアミド；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-(チエン-2-イルエチニル)ピリミジン-4-アミン；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-(ピリジン-3-イルエチニル)ピリミジン-4-アミン；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-[(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エチニル]ピリミジン-4-アミン；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-(1H-ピラゾール-4-イルエチニル)ピリミジン-4-アミン；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-(ピリミジン-5-イルエチニル)ピリミジン-4-アミン；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-(1,3-チアゾール-2-イルエチニル)ピリミジン-4-アミン；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-(チエン-3-イルエチニル)ピリミジン-4-アミン；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-[(2-モルホリン-4-イルピリミジン-4-イル)エチニル]ピリミジン-4-アミン；
N-(3-クロロ-4-{[(3-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)-5-(2-ピリミジニルエチニル)-4-ピリミジンアミン；
5-[(6-アミノ-3-ピリジニル)エチニル]-N-(3-クロロ-4-{[(3-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)-4-ピリミジンアミン；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-[(3-フルオロフェニル)エチニル]ピリミジン-4-アミン；
4-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}フェノール；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-[(6-メトキシピリジン-2-イル)エチニル]ピリミジン-4-アミン；
5-[(3-アミノフェニル)エチニル]-N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}ピリミジン-4-アミン；
N-(3-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}フェニル)アセトアミド；
N-(3-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}フェニル)エタンチオアミド；
2-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}ベンゾニトリル；
3-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}ベンゾニトリル；
3-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}ベンズアルデヒド；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-(フェニルエチニル)ピリミジン-4-アミン；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-(ピリジン-2-イルエチニル)ピリミジン-4-アミン；
5-[(4-アミノフェニル)エチニル]-N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}ピリミジン-4-アミン；
N-(3-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}フェニル)-3-(メチルチオ)プロパンアミド；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-({1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インドール-6-イル}エチニル)ピリミジン-4-アミン；
t-ブチル-3-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}ベンジルカルバメート；
N-(3-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}フェニル)グアニジン；
N-(3-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}ベンジル)アセトアミド；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-{[3-({[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]エチニル}ピリミジン-4-アミン；
5-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}-2-フルアルデヒド；
3-{[(5-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}-2-フリル)メチル]アミノ}プロパンニトリル；
(5-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}-2-フリル)メタノール；
(4-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}-1,3-チアゾール-2-イル)メタノール；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルエチニル)ピリミジン-4-アミン；
2-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}ベンズアルデヒド；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-{[5-({[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノ}メチル)-2-フリル]エチニル}ピリミジン-4-アミン；
N-(3-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}フェニル)-2-(2-メトキシエトキシ)アセトアミド；
N-[3-({4-[(2-ベンジル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)アミノ]ピリミジン-5-イル}エチニル)フェニル]アセトアミド；
N1-(3-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}フェニル)-β-アラニンアミド；
N-(3-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}フェニル)-2-(メチルスルホニル)アセトアミド；
N-[3-({4-[(4-ベンジルフェニル)アミノ]ピリミジン-5-イル}エチニル)フェニル]-アセトアミド；
N-[3-({4-[(4-フェノキシフェニル)アミノ]ピリミジン-5-イル}エチニル)フェニル]アセトアミド；
N-[3-({4-[(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ]ピリミジン-5-イル}エチニル)フェニル]アセトアミド；
1-ベンジル-N-[5-(フェニルエチニル)ピリミジン-4-イル]-1H-インドール-5-アミン；
5-[(6-アミノ-2-ピリジニル)エチニル]-N-(3-クロロ-4-{[(3-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)-4-ピリミジンアミン；
N-{6-[2-(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}アセトアミド；
2-クロロ-N-{6-[(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}-2,2-ジフルオロアセトアミド；
N-{6-[(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}-4-(ジメチルアミノ)ブタンアミド；
メチル4-({6-[(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}アミノ)-4-オキソブタノエート；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-[(6-{[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノ}-2-ピリジニル)エチニル]-4-ピリミジンアミン；
{6-[(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}メタノール；
2-[({6-[(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}メチル)(メチル)アミノ]エタノール；
3-[({6-[(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}メチル)アミノ]プロパンニトリル；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-{[6-({[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ}メチル)-2-ピリジニル]エチニル}-4-ピリミジンアミン；
N-{2-[({6-[2-(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}メチル)アミノ]エチル}アセトアミド；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-{[6-({[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]アミノ}メチル)-2-ピリジニル]エチニル}-4-ピリミジンアミン；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-({6-[(メチルアミノ)メチル]-2-ピリジニル}エチニル)-4-ピリミジンアミン；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-{[6-(メトキシメチル)-2-ピリジニル]エチニル}-4-ピリミジンアミン；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-{[2-(メチルスルファニル)-4-ピリミジニル]エチニル}-4-ピリミジンアミン；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-({6-[(ジメチルアミノ)メチル]-2-ピリジニル}エチニル)-4-ピリミジンアミン；
N-ベンジル-N-({6-[(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}メチル)アミン；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-[(6-{[(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}-2-ピリジニル)エチニル]-4-ピリミジンアミン；
5-{[6-(アミノメチル)-2-ピリジニル]エチニル}-N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-4-ピリミジンアミン；
N-({6-[(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}メチル)-N'-(2-シアノエチル)尿素；
N'-({6-[(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}メチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル尿素；
N-({6-[(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}メチル)-N'-[2-(メチルスルホニル)エチル]尿素；
N-({6-[(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}メチル)-N'-[2-(4-モルホリニル)エチル]尿素；
N-({6-[(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}メチル)-N'-メチル尿素；
N-({6-[(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}メチル)-N'-(2-メトキシエチル)尿素；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-{[6-(1-ピペリジニルメチル)-2-ピリジニル]エチニル}-4-ピリミジンアミン；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-({6-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-2-ピリジニル}エチニル)-4-ピリミジンアミン；.
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-{[6-(4-モルホリニル-メチル)-2-ピリジニル]エチニル}-4-ピリミジンアミン；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-{[6-(1-ピロリジニル-メチル)-2-ピリジニル]エチニル}-4-ピリミジンアミン；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-{[6-(1-ピペラジニルメチル)-2-ピリジニル]エチニル}-4-ピリミジンアミン；
4-アミノ-2-{[4-({3-クロロ-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}ピリミジン-5-カルボニトリル；
2-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}-4-{[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}ピリミジン-2-アミン；
及び、
N-(6-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}ピリジン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド；
又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体。
【０１０２】
典型的には、本発明の塩は、製薬上許容される塩である。用語「製薬上許容される塩」に包含される塩は、本発明化合物の非毒性塩である。本発明化合物の塩は、式(I)で表される化合物内の置換基上の窒素から誘導される酸付加塩を包含し得る。代表的な塩には以下の塩などがある：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム塩、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩(edisylate)、エストール酸塩(estolate)、エシル酸塩(esylate)、フマル酸塩、グルセプト酸塩(gluceptate)、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N-メチルグルカミン塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(エンボン酸塩)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム塩、サリチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド塩、トリメチルアンモニウム塩、及び、吉草酸塩。製薬上許容されない別の塩は、本発明化合物の調製において有用であり得る。そのような塩は、本発明のさらに別の態様を形成する。
【０１０３】
治療において使用するために、治療有効量の式(I)の化合物並びにその塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体は、原料の化学薬品として投与することもできるが、当該活性成分を医薬組成物として供することも可能である。従って、本発明は、さらに、治療有効量の式(I)の化合物並びにその塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体と製薬上許容される1種以上の担体、希釈剤又は賦形剤を含有する医薬組成物を提供する。式(I)の化合物並びにその塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体は、上記で記載したとおりである。該担体、希釈剤又は賦形剤は、当該製剤中の他の成分と適合性であり且つ当該製剤を受けるレシピエントに対して有害ではないという意味において、「許容される」ものでなくてはならない。本発明の別の態様により、式(I)の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体を1種以上の製薬上許容される担体、希釈剤又は賦形剤と混合することを含む、医薬製剤の調製方法も提供される。
【０１０４】
医薬製剤は、単位用量当たり所定量の活性成分を含有する単位投与形態として提供し得る。そのような単位は、治療しようとする状態、投与経路、並びに、患者の年齢、体重及び状態に応じて、例えば、0.5mg〜1g、好ましくは、1mg〜700mg、さらに好ましくは、5mg〜100mgの式(I)の化合物を含有し得るか、又は、医薬製剤は、単位用量当たり所定量の活性成分を含有する単位投与形態として提供し得る。好ましい単位投与量製剤は、上記で述べたような活性成分の一日用量若しくは用量以下の量又はその適切な分割量を含有する製剤である。さらに、そのような医薬製剤は、製薬の技術分野でよく知られている方法のいずれかにより調製することができる。
【０１０５】
医薬製剤は、適切ないずれかの経路による投与、例えば、経口経路(口内又は舌下など)、直腸内経路、鼻内経路、局所経路(口内、舌下又は経皮など)、膣内経路又は非経口経路(皮下、筋肉内、静脈内又は皮内など)などによる投与に適合させることができる。そのような製剤は、製薬の技術分野で知られている方法のいずれかにより、例えば、活性成分を担体又は賦形剤と一緒にすることにより調製することができる。
【０１０６】
経口投与に適合させた医薬製剤は、カプセル剤若しくは錠剤のような個別単位；散剤若しくは顆粒剤；水性若しくは非水性液体中の溶液剤若しくは懸濁液剤；食用泡状剤若しくはホイップ剤；又は、水中油型液体エマルション剤若しくは油中水型液体エマルション剤として提供することができる。
【０１０７】
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態で経口投与する場合、活性薬物成分を、エタノール、グリセロール及び水などのような経口用の無毒性で製薬上許容される不活性担体と組合せることができる。散剤は、化合物を適切な微細な寸法に粉砕し、同様に粉砕した食用炭水化物(例えば、デンプン又はマンニトールなど)などの製薬用担体と混合することにより調製する。矯味矯臭剤、保存剤、分散剤及び着色剤を存在させることもできる。
【０１０８】
カプセル剤は、上述したように粉末混合物を調製し、形成させておいたゼラチンシースに充填することにより作製する。充填操作に先立ち、コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又は固体状ポリエチレングリコールなどの滑沢剤及び流動促進剤(glidant)を前記粉末混合物に添加することができる。カプセル剤が摂取されたときの薬物の有効性を改善するために、寒天、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウムなどの可溶化剤又は崩壊剤を添加することもできる。
【０１０９】
さらに、所望又は必要であれば、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤もまた上記混合物中に配合することができる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然の糖類、例えば、グルコース又はβ-ラクトース、トウモロコシ甘味剤、天然及び合成ゴム、例えば、アラビアゴム、トラガカントゴム又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール及びワックスなどを挙げることができる。上記投与形態に用いられる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム及び塩化ナトリウムなどを挙げることができる。崩壊剤としては、限定するものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト及びキサンタンガムなどを挙げることができる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒又はスラッギングし、滑沢剤及び崩壊剤を加え、圧縮成形して錠剤とすることによって製剤する。粉末混合物は、適切に粉砕した本発明化合物を、上記希釈剤又は基剤と混合し、さらに、場合により、結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン又はポリビニルピロリドン、溶液抑制剤、例えば、パラフィン、吸収促進剤、例えば、4級塩、及び/又は、吸収剤、例えば、ベントナイト、カオリン又はリン酸二カルシウムなどを混合することにより調製する。前記粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカシア粘質物(acadia mucilage)又はセルロース物質若しくはポリマー物質の溶液などの結合剤で湿らせ、スクリーンを通して押し出すことによって造粒することができる。造粒するための別法として、前記粉末混合物を錠剤機に通すことができるが、それによって得られたものは形成の不完全なスラグであり、砕いて顆粒にする。この顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク又は鉱油を添加することによって滑沢化して、錠剤成形ダイに付着するのを防ぐことができる。次いで、滑沢化された前記混合物を圧縮成型して錠剤とする。本発明の化合物は、さらにまた、自由流動性の不活性担体と組合せて、造粒ステップ又はスラッギングステップを経ることなく直接圧縮成型して錠剤とすることもできる。セラックのシーラーからなる透明又は不透明の保護コーティング、糖又はポリマー物質のコーティング、及び、ワックスのつや出しコーティングを施すことができる。異なる単位投与量を区別するために、これらのコーティングに染料を添加することができる。
【０１１０】
溶液剤、シロップ剤及びエリキシル剤などの経口用液体は、所定量が予め定められた量の本発明化合物を含むように投与単位形態として調製することができる。シロップ剤は、適切に矯味した水溶液に本発明化合物を溶解させることによって調製することができ、また、エリキシル剤は、無毒性のアルコール系ビヒクルを使用することにより調製する。懸濁液剤は、本発明化合物を無毒性ビヒクルに分散させることによって製剤することができる。エトキシル化イソステアリルアルコールやポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤及び乳化剤、保存剤、ペパーミント油などの着香添加剤、又は天然甘味剤若しくはサッカリン若しくは別の人工甘味剤なども添加することができる。
【０１１１】
適切な場合には、経口投与用の投薬単位製剤をマイクロカプセル化することができる。この製剤は、さらにまた、例えば、粒状物質にコーティングを施すか又はポリマー又はワックスなどに粒状物質を包埋することにより、放出が延長又は持続されるように調製することもできる。
【０１１２】
式(I)で表される化合物並びにその塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体は、さらにまた、小型単ラメラ小胞、大型単ラメラ小胞及び多重ラメラ小胞などのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成させることができる。
【０１１３】
式(I)で表される化合物並びにその塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体は、さらにまた、化合物分子が結合している個々の担体としてのモノクローナル抗体を使用することにより送達することもできる。本発明化合物は、さらにまた、ターゲッティング可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと結合させてもよい。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール又はパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキシドポリリシンなどを挙げることができる。さらに、本発明化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用なある種の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリε-カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及び、ヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロック共重合体などに結合させてもよい。
【０１１４】
経皮投与に適合させた医薬製剤は、長期間にわたりレシピエントの表皮と十分に接触した状態で保持されることを意図した個別の貼付剤として提供することができる。例えば、活性成分は、Pharmaceutical Research, 3(6), 318(1986)に概説されているように、イオン導入法によりパッチから送達させることができる。
【０１１５】
局所投与に適合させた医薬製剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液剤、ローション剤、散剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エーロゾル剤又は油剤として製剤することができる。
【０１１６】
眼の治療、又は、他の外部組織、例えば、口や皮膚などの治療に関しては、製剤は、好ましくは、局所用軟膏剤又はクリーム剤として適用する。軟膏剤として製剤する場合、活性成分をパラフィン系軟膏基剤又は水混和性軟膏基剤のいずれかと併用し得る。あるいは、活性成分を、水中油型クリーム基剤又は油中水型基剤を有するクリーム剤として製剤することもできる。
【０１１７】
眼への局所投与に適合させた医薬製剤としては、活性成分が適切な担体、特に、水性溶媒に溶解又は懸濁されている点眼剤などがある。
【０１１８】
口内への局所投与に適合させた医薬製剤としては、ロゼンジ剤、パステル剤及び口内洗浄剤などを挙げることができる。
【０１１９】
直腸内投与に適合させた医薬製剤は、坐剤又は浣腸剤として提供することができる。
【０１２０】
担体が固体である鼻内投与に適合させた医薬製剤としては、例えば20〜500ミクロンの範囲の粒径を有する粗粉末剤などがある。この粗粉末剤は、鼻から吸い込む方法により、即ち、鼻の近くに保持された粉末の容器から鼻腔を介して急速に吸入されることにより投与される。経鼻スプレー剤又は点鼻剤として投与するための、担体が液体である適切な製剤としては、活性成分の水性溶液剤又は油性溶液剤などがある。
【０１２１】
吸入による投与に適合させた医薬製剤としては、種々のタイプの用量計量加圧式エーロゾル、噴霧器又は吹き入れ器により生成させ得る微粒子ダスト剤又はミスト剤などがある。
【０１２２】
膣内投与に適合させた医薬製剤は、膣坐剤、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤又はスプレー製剤として提供することができる。
【０１２３】
非経口投与に適合させた医薬製剤としては、酸化防止剤、バッファー、静菌剤、及び該製剤を意図されたレシピエントの血液と等張性にする溶質を含有していてもよい水性及び非水性の無菌注射用溶液剤；並びに、懸濁化剤及び粘稠化剤を含んでいてもよい水性及び非水性の無菌懸濁液剤などを挙げることができる。該製剤は、単位用量又は複数回分の用量の容器(例えば、密封したアンプル及びバイアル瓶など)に入れて提供し得る。また、該製剤は、使用直前に例えば注射用蒸留水などの無菌の液体担体を加えることのみが必要とされる凍結乾燥状態で保存することができる。即製の注射用溶液及び懸濁液は、無菌の散剤、顆粒剤及び錠剤から調製することができる。
【０１２４】
上記で特に言及した成分に加えて、該製剤には、その製剤のタイプを考慮して、当技術分野で慣用の別の作用物質を含ませてもよいことは理解されるべきである。例えば、経口投与に適する製剤には、矯味矯臭剤を含ませることができる。
【０１２５】
本発明化合物の治療有効量は、例えば、ヒト又は別の動物の年齢及び体重、処置を必要とする正確な症状及びその重症度、製剤の種類並びに投与経路などの多くの因子に依存し、最終的には、担当の医師又は獣医師の裁量による。しかしながら、新生物性増殖、例えば、大腸癌や乳癌などを治療するのに有効な式(I)の化合物の量は、一般に、1日当たり、レシピエント(哺乳動物)の体重1kg当たり、0.1〜100mgの範囲、より一般的には、1日当たり、体重1kg当たり、1〜10mgの範囲である。従って、70kgの成体哺乳動物の場合、1日当たりの実際量は、通常、70〜700mgであろう。この量は、1日1回の用量で投与し得るか、又は、より一般的には、合計1日用量が同じになるように、1日当たり幾つか(例えば、2、3、4、5又は6)の、用量より少ない量で投与し得る。本発明化合物の塩又は溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体の有効量は、式(I)の化合物自体の有効量に対する比率として決定することができる。上記で言及した別の症状の治療についても、同様の投与量が適切であろうと予想される。
【０１２６】
本発明化合物並びにその塩及び溶媒和物及びその生理学的に機能的な誘導体は、上記で記載した状態を治療するために、単独で用いることができ、又は、別の治療剤と組合せて用いることができる。特に、抗癌治療では、別の化学療法剤、ホルモン剤又は抗体剤との組合せが考えられ、さらには、外科的療法及び放射線療法との組合せも考えられる。従って、本発明による組合せ療法には、式(I)で表される少なくとも1種類の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物若しくはその生理学的に機能的な誘導体を投与することと、少なくとも1種類の別の癌治療法を使用することが含まれる。好ましくは、本発明による組合せ療法には、式(I)で表される少なくとも1種類の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物若しくはその生理学的に機能的な誘導体を投与することと、医薬として活性な少なくとも1種類の別の薬剤、好ましくは抗新生物薬を投与することが含まれる。式(I)の化合物及び医薬として活性な別の薬剤は、一緒に又は別々に投与することが可能であり、別々に投与する場合、これを同時に又は任意の順序で逐次的に行うことができる。式(I)の化合物及び医薬として活性な別の薬剤の量並びに投与の相対的なタイミングは、組合せ療法の所望の効果が得られるように選択する。
【０１２７】
式(I)で表される化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体、及び、少なくとも1種類の付加的な癌治療療法は、そのような別の抗癌療法との任意の治療上適切な組合せで、同時に組合せて用いることができ、又は、逐次的に組み合わせて用いることができる。一実施形態では、別の抗癌療法は、少なくとも1種類の抗新生物薬を投与することを包含する、少なくとも1種類の付加的な化学療法である。式(I)の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体と別の抗新生物薬の組合せによる投与は、(1)両方の化合物を含む単一の医薬組成物として、又は、(2)それぞれが化合物の一方を含む個別の医薬組成物として、同時に投与することにより、本発明による組合せに包含され得る。あるいは、上記組合せは、一方の抗新生物薬を最初に投与して、他方の抗新生物薬を二番目に投与するか、又は、その逆の順序で投与する、逐次的方法で別々に投与することもできる。そのような逐次的投与は、時間的に近くてよく、又は、時間的に離れていてよく。
【０１２８】
抗新生物薬は、細胞周期に特異的な形で抗新生物効果を誘導することが可能であり、即ち、期に特異的であって、細胞周期の特定の期において作用する。あるいは、抗新生物薬は、DNAに結合して、細胞周期に非特異的な形で作用する。即ち、細胞周期に非特異的であり、別の機構により作用し得る。
【０１２９】
式(I)の化合物及びその塩、溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体との組合せにおいて有用な抗新生物薬としては、限定するものではないが、以下のものなどを挙げることができる：
(1)  細胞周期特異的抗新生物剤、例えば、限定するものではないが、パクリタキセル及びその類似体ドセタキセルなどのジテルペノイド類；ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン及びビノレルビンなどのビンカアルカロイド類；エトポシド及びテニポシドなどのエピポドフィロトキシン類；5-フルオロウラシル及びフルオロデオキシウリジンなどのフルオロピリミジン類；アロプリノール、フルダラビン(fludurabine)、メトトレキセート、クラドリビン(cladrabine)、シタラビン、メルカプトプリン及びチオグアニンなどの代謝拮抗物質；並びに、9-アミノカンプトテシン、イリノテカン、CPT-11、及び、7-(4-メチルピペラジノ-メチレン)-10,11-エチレンジオキシ-20-カンプトテシンの種々の光学活性形態などのカンプトテシン類など；
(2)  細胞傷害性化学療法剤、例えば、限定するものではないが、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メクロレタミン、ヘキサメチルメラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン及びダカルバジンなどのアルキル化剤；ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン-C、ダクチノマイシン及びミトラマイシンなどの抗腫瘍抗生物質；並びに、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンなどの白金配位錯体など；
並びに、
(3)  別の化学療法剤、例えば、限定するものではないが、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェンなどの抗エストロゲン類；酢酸メゲストロールなどのプロゲストロゲン類；アナストロゾール、レトラゾール(letrazole)、ボラゾール(vorazole)及びエキセメスタンなどのアロマターゼ阻害薬；フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド及び酢酸シプロテロンなどの抗アンドロゲン類；酢酸ゴセレリン及びルプロリド(luprolide)などのLHRH作動薬及び拮抗薬；フィナステリドなどのテストステロン5α-ジヒドロレダクターゼ阻害薬；マリマスタットなどのメタロプロテイナーゼ阻害薬；抗プロゲストゲン類；ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能阻害薬；セレコキシブなどのII型シクロオキシゲナーゼ(COX-2)阻害薬；VEGFR阻害薬及びTIE-2阻害薬などの血管形成阻害薬；肝細胞増殖因子の機能の阻害薬などの増殖因子機能阻害薬；血小板由来増殖因子受容体(PDGFr)、血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)及びTIE-2；並びに、別のプロテインキナーゼ阻害薬、例えば、c-Raf、b-Raf、及び、サイクリン依存性阻害薬、例えば、CDK2及びCDK4阻害薬など。
【０１３０】
式(I)の化合物並びにその塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体は、1種類以上のerbBファミリープロテインキナーゼを阻害して、増殖がerbBファミリープロテインキナーゼ活性に依存する選択された細胞系に影響を及ぼす結果として抗癌活性を有すると考えられる。
【０１３１】
従って、本発明は、さらに、薬物療法で使用するための、特に、1種類以上のerbBファミリーキナーゼの不適切な活性が介在する障害の治療において使用するための、式(I)で表される化合物及びその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物若しくはその生理学的に機能的な誘導体も提供する。
【０１３２】
本明細書中で言及されているerbBファミリーの不適切な活性とは、特定の哺乳動物患者において期待される正常なerbBファミリーキナーゼの活性から逸脱している任意のerbBキナーゼ活性である。そのような不適切な活性は、EGFR(erbB-1)、erbB-2又はerbB-4の1種類以上に起因し得る。erbBファミリーキナーゼの不適切な活性は、例えば、活性の異常な増大、又は、erbBファミリーキナーゼ活性のタイミング及び/又は制御の異常という形態をとり得る。従って、そのような不適切な活性は、例えば、受容体の不適切又は無制御な活性化を引き起こすリガンド又はプロテインキナーゼの過剰発現又は突然変異から生じる可能性がある。さらに、望ましくないerbBファミリーキナーゼ活性は、悪性腫瘍のような異常源に存在し得るといううことも理解される。即ち、不適切であると見なされるためには、erbBファミリー活性のレベルは異常である必要はなく、むしろ、該活性は異常源に由来する。
【０１３３】
本発明は、調節されていないerbBファミリーキナーゼ活性に関連する障害を予防及び/又は治療するために、1種類以上のerbBファミリーキナーゼを調節、モジュレーション又は阻害する方法に関する。特に、本発明の化合物は、特定の形態の癌の治療においても使用することができる。さらに、本発明の化合物は、特定の既存の癌化学療法及び放射線と併用して付加的又は相乗的効果を提供すべく使用することができ、及び/又は、特定の既存の癌化学療法及び放射線の有効性を回復すべく使用することができる。
【０１３４】
本発明のさらに別の態様により、1種類以上の不適切なerbBファミリーキナーゼ活性が介在する障害(例えば、感受性の悪性腫瘍など)を患っている哺乳動物の治療方法が提供され、ここで、当該方法は、該患者に、有効量の式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物若しくはその生理学的に機能的な誘導体を投与することを含む。好ましい実施形態では、前記障害は癌である。
【０１３５】
本発明のさらに別の態様により、癌を患っている哺乳動物の治療方法が提供され、ここで、当該方法は、該患者に、有効量の式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物若しくはその生理学的に機能的な誘導体を投与することを含む。
【０１３６】
本発明のさらに別の態様により、1種類以上のerbBファミリーキナーゼの不適切な活性を特徴とする障害を治療するための医薬の調製における、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物若しくはその生理学的に機能的な誘導体の使用が提供される。好ましい実施形態では、前記障害は癌である。
【０１３７】
本発明のさらに別の態様により、癌及び悪性腫瘍を治療するための医薬の調製における、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物若しくはその生理学的に機能的な誘導体の使用が提供される。
【０１３８】
本発明の化合物による治療を必要とする哺乳動物は、典型的にはヒトである。
【０１３９】
別の実施形態では、1種類以上のerbBファミリーキナーゼの不適切な活性が介在する障害を治療するために、例えば、癌を治療する際に、哺乳動物に対して、治療有効量の式(I)の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に誘導された誘導体と増殖因子受容体機能を阻害する薬物を組合せて投与することができる。そのような増殖因子受容体としては、例えば、PDGFR、VEGFR、TIE-2などがあり、さらに、本明細書で記述したerbBファミリーキナーゼ阻害薬以外のerbBファミリーキナーゼ阻害薬などがある。増殖因子受容体及び増殖因子受容体機能を阻害する薬物については、例えば、以下の文献に記載されている：Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818 及び Shawver et al, DDT Vol 2, No.2, February 1997。
【０１４０】
式(I)の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体と増殖因子受容体機能を阻害するための薬剤は、任意の治療上適切な組合せで、同時に組合せて用いることができ、又は、逐次的に用いることができる。そのような組合せは、(1)両方の化合物を含む単一の医薬組成物として、又は、(2)それぞれが化合物の一方を含む個別の医薬組成物として、同時に投与することにより、本発明による組合せで用いることができる。あるいは、前記組合せは、一方を最初に投与して、他方を二番目に投与するか、又は、その逆の順序で投与する、逐次的方法で別々に投与することもできる。そのような逐次的投与は、時間的に近くてもよく、又は、時間的に離れていてもよい。
【０１４１】
本発明の化合物は、標準的な化学を包含するさまざまな方法により調製することができる。特に別途示されていない限り、先に定義されている可変部分は、いずれも、引き続き、先に定義された意味を有する。例証的な一般的合成法について以下で説明し、次に、実施例において本発明の特定の化合物を調製する。
【０１４２】
一般式(I)で表される化合物は、以下の合成スキームで部分的に説明されている、有機合成の技術分野で既知の方法により調製することができる。以下に記載されている全てのスキームにおいて、きわめて当然のことながら、化学の一般原理により必要とされる場合は、感受性基又は反応性基に対して保護基が用いられる。保護基は、有機合成の標準的方法に従って処理する(T.W. Green and P.G.M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons)。これらの基は、当業者には極めて明白な方法を用いて、化合物合成の都合のよい段階で除去する。調製方法の選択並びにそれを実施する際の反応の条件及び順序は、式(I)の化合物の調製と調和させる。式(I)で表される化合物に立体中心(stereocenter)が存在するかどうかは、当業者には理解される。従って、本発明には、可能な立体異性体の両方が包含され、また、ラセミ化合物だけでなく個別のエナンチオマーも包含される。単一のエナンチオマーとしての化合物が望まれる場合、それは、立体特異的合成により得ることができ、又は、最終生成物若しくは任意の都合のよい中間体を分割することにより得ることができる。最終生成物、中間体又は出発物質は、当技術分野で既知となっている適切ないずれかの方法により分割することができる。例えば、以下の文献を参照されたい：Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel, S.H. Wilen, and L.N. Mander (Wiley-Interscience, 1994)。
【０１４３】
一般式(I)[式中、Aは、アルキニレン基である]で表される化合物を調製するための一般的な方法には、一般式(A)で表される化合物と一般式(B)で表される化合物を反応させることが含まれている。あるいは、一般式(I)で表される化合物を調製するための一般的な方法には、一般式(C)で表される化合物と一般式(D)で表される化合物を反応させることが含まれている。式(A)、式(B)、式(C)及び式(D)は、スキーム１に示してある。
【０１４４】
スキーム１
【化１２】
2007502298.tif 000013
【０１４５】
Xは、ハロゲン、トリフラート若しくはトシラートであるか、又は、上記のような金属が介在する反応における一般的な別の脱離基である。スキーム１〜スキーム６において記載されている基R1及び基R2は、上記で定義したとおりである。上記一般的な方法は、適切な溶媒中で、アミン塩基、パラジウム触媒(例えば、PdCl2(PPh3)2)及び銅塩(例えば、ヨウ化銅(I))の存在下に、一般式(A)で表される化合物と一般式(B)で表される化合物を混合し、その反応混合物を約35〜150℃に加熱することにより、容易に実施することができる。典型的には、該溶媒は、THF又はDMFであり、該アミン塩基は、例えば、トリエチルアミンであり得る。あるいは、上記一般的な方法は、適切な溶媒中で、アミン塩基、パラジウム触媒(例えば、PdCl2(PPh3)2)及び銅塩(例えば、ヨウ化銅(I))の存在下に、一般式(C)で表される化合物と一般式(D)で表される化合物を混合し、その反応混合物を約35〜150℃に加熱することにより、容易に実施することができる。典型的には、該溶媒は、THF又はDMFであり、該アミン塩基は、例えば、トリエチルアミンであり得る。上記反応は、一般に、Sonogashira反応、又は、Sonogashiraカップリングとして知られている。
【０１４６】
一般式(I)[式中、Aは、アルケニレン基である]で表される化合物を調製するための一般的な方法には、一般式(A)で表される化合物と一般式(E)で表される化合物を反応させることが含まれている。あるいは、一般式(II)で表される化合物を調製するための一般的な方法には、一般式(F)で表される化合物と一般式(D)で表される化合物を反応させることが含まれている。式(A)、式(E)、式(F)及び式(D)は、スキーム２に示してある。
【０１４７】
スキーム２
【化１３】
2007502298.tif 000014
【０１４８】
Xは、ハロゲン、トリフラート若しくはトシラートであるか、又は、上記のような金属が介在する反応における一般的な別の脱離基である。基R1及び基R2は、上記で定義したとおりである。上記一般的な方法は、適切な溶媒中で、パラジウム触媒(例えば、Pd(OAc)2)及びホスフィン源(例えば、トリ-o-トリルホスフィン)の存在下に、一般式(A)で表される化合物と一般式(E)で表される化合物を混合し、その反応混合物を約35〜150℃に加熱することにより、容易に実施することができる。典型的には、該溶媒は、THF又はDMFである。あるいは、上記一般的な方法は、適切な溶媒中で、パラジウム触媒(例えば、Pd(OAc)2)及びホスフィン源(例えば、トリ-o-トリルホスフィン)の存在下に、一般式(F)で表される化合物と一般式(D)で表される化合物を混合し、その反応混合物を約35〜150℃に加熱することにより、容易に実施することができる。典型的には、該溶媒は、THF又はDMFである。上記反応は、一般に、Heck反応、又は、Heckカップリングとして知られている。
【０１４９】
スキーム３
【化１４】
2007502298.tif 000015
【０１５０】
スキーム３に示されているように、一般式(A)で表される化合物は、商業的に入手可能であるか、又は、文献において既知であるか、又は、好都合には、一般式(G)で表される化合物を当業者には標準的な試薬と反応させて式(A)の化合物のハロゲン脱離基、トリフラート脱離基若しくはトシル脱離基を生成させることにより調製することができる。一般式(B)で表される化合物は、好都合には、一般式(D)で表される化合物を、TMS-アセチレン、銅(I)塩、アミン塩基及びパラジウム(例えば、PdCl2(PPh3)2)と反応させた後、フッ化物源(例えば、TBAF又はKF)で処理して、式(B)の化合物を生成させることにより調製することができる。
【０１５１】
スキーム４
【化１５】
2007502298.tif 000016
【０１５２】
スキーム４に示されているように、一般式(C)で表される化合物は、商業的に入手可能であるか、又は、文献において既知であるか、又は、好都合には、一般式(A)で表される化合物を、TMS-アセチレン、銅(I)塩、アミン塩基及びパラジウム(例えば、PdCl2(PPh3)2)と反応させた後、フッ化物源(例えば、TBAF又はKF)で処理して、式(C)の化合物を生成させることにより調製することができる。
【０１５３】
スキーム５
【化１６】
2007502298.tif 000017
【０１５４】
スキーム５に示されているように、一般式(E)で表される化合物は、一般式(D)で表される化合物を、適切な溶媒中で、パラジウム触媒(例えば、Pd(OAc)2)及びホスフィン源(例えば、トリ-o-トリルホスフィン)の存在下に、ビニルトリブチルスタンナンと混合し、その反応混合物を約35〜150℃に加熱して、一般式(E)の化合物を生成させることにより、容易に調製することができる。一般式(F)で表される化合物は、商業的に入手可能であるか、又は、文献により既知であるか、又は、好都合には、一般式(A)で表される化合物を、適切な溶媒中で、パラジウム触媒(例えば、Pd(OAc)2)及びホスフィン源(例えば、トリ-o-トリルホスフィン)の存在下に、ビニルトリブチルスタンナンと混合し、その反応混合物を約35〜150℃に加熱して、一般式(F)の化合物を生成させることにより、容易に調製することができる。
【０１５５】
スキーム６に示されているように、一般式(D)で表される化合物は、好都合には、一般式(H)で表される化合物を、アルコール溶媒中で、場合により塩基(例えば、炭酸カリウム)の存在下、場合により酸(例えば、塩酸)の存在下、場合により35〜150℃に加熱ながら、一般式(J)で表される化合物と反応させて、一般式(D)の化合物を生成させることにより、調製することができる。
【０１５６】
スキーム６
【化１７】
2007502298.tif 000018
【０１５７】
一般式(H)で表される化合物は、商業的に入手可能であり、また、文献において既知となっている。一般式(J)で表される化合物は、商業的に入手可能であり、また、文献において既知となっているか、又は、当業者には既知の化学により調製することができる。
【０１５８】
次に、本発明の特定の実施形態について、単に例示として説明する。例示されている化合物について示されている物理データは、それら化合物の指定されている構造と一致している。
【実施例】
【０１５９】
本明細書で使用される場合、これら調製方法、スキーム及び実施例で用いられる記号及び慣行は、同時期の科学文献、例えば、Journal of the American Chemical Society 又は Journal of Biological Chemistry などで用いられているものと一致している。標準的な一文字略語又は三文字略語を一般的に使用してアミノ酸残基を表示したが、それは、特に別段の断りがない限り、L-立体配置であるものする。別段の断りがない限り、全ての出発物質は、商業的供給業者から入手し、それ以上精製することなく使用した。特に、実施例及び明細書全体を通して、以下の略語を使用し得る。
【表１】
2007502298.tif 000019
【０１６０】
エーテルについて言及されている場合、それは、全て、ジエチルエーテルであり；ブラインは、NaClの飽和水溶液のことである。特に別途示されていない限り、全ての温度は℃(摂氏温度)で示されている。全ての反応は、特に別途示されていない限り、不活性雰囲気下、室温で行われる。
【０１６１】
1H NMRスペクトルは、Varian VXR-300計器、Varian Unity-300計器、Varian Unity-400計器、又は、General Electric QE-300計器で記録した。化学シフトは、Me4Siに対する百万分率(ppm, δ単位)で表してある。結合定数は、ヘルツ(Hz)単位である。分裂パターンは、明白な多重度を記述しており、s(一重項)、d(二重項)、t(三重項)、q(四重項)、m(多重項)、br(広幅)として示してある。
【０１６２】
低分解能質量スペクトル(MS)は、Micromass ZQ, ZMD 及び QuattroMicro分光計でのLC-MSにより記録し；高分解能MSは、JOEL SX-102A分光計を用いて得た。質量スペクトルは、全て、エレクトロスプレーイオン化(ESI)法、化学イオン化(CI)法、電子衝撃(EI)法、大気圧化学イオン化(APCI)法又は高速原子衝撃(FAB)法により得た。赤外(IR)スペクトルは、1-mm NaClセルを用いて、Nicolet 510 FT-IR分光計で得た。全ての反応は、薄層クロマトグラフィー(0.25 mm E. Merck シリカゲルplates(60F-254), UV光による視覚化, 5%エタノール性リンモリブデン酸又はp-アニスアルデヒド溶液)によりモニタリングした。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル(230-400メッシュ, Merck)を用いて行った。旋光は、Perkin Elmer Model 241 Polarimeterを用いて求めた。融点は、Mel-Temp II装置を用いて測定し、記録した。
【０１６３】
実施例(1)
2-ベンジル-N-{5-[(E)-2-フェニルエテニル]ピリミジン-4-イル}-1H-ベンズイミダゾール-5-アミン
【化１８】
2007502298.tif 000020
【０１６４】
(a)  ジメチルホルムアミド(1mL)中の、2-ベンジル-N-(5-ビニルピリミジン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-アミン(100mg, 0.30mmol)とヨウ化フェニル(61mg, 0.30mmol)と酢酸パラジウム(II)(7mg)とトリエチルアミン(30mg, 0.30mmol)とトリ-o-トリルホスフィン(9mg, 0.03mmol)の混合物を、100℃で5時間加熱した。反応混合物を冷却し、それを水で希釈した。生じた沈澱物を濾過により採取し、乾燥させ、酢酸エチルから19:1の酢酸エチル：メタノールまでの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、黄褐色の固体(10mg, 8%)得た。
【０１６５】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 4.16(s, 2H), 7.22-7.51(m, 12H), 7.69(d, J=8Hz, 2H), 7.77(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.59(s, 1H), 9.00(s, 1H), 12.26(br s, 1H)；ESIMS：404(M+H)+。
【０１６６】
(b)  2-ベンジル-N-(5-ビニルピリミジン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-アミン
ジメチルホルムアミド(10mL)中の、2-ベンジル-N-(5-ヨードピリミジン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-アミン(2.0g, 4.7mmol)とビニルトリブチルスタンナン(1.8mL, 6.1mmol)とテトラブチルアンモニウムクロリド(1.3g, 4.7mmol)と酢酸パラジウム(50mg)と塩化パラジウム(II)(42mg)の混合物を、55℃で6時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル(200mL)で希釈し、フッ化カリウム(2.5g)を含有している水(200mL)で希釈し、充分に振盪し、セライトで濾過した。酢酸エチル層を分離し、水層を追加の酢酸エチルで抽出した。有機層を合して脱水し、濃縮し、酢酸エチルから9:1の酢酸エチル：メタノールまでの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、麦わら色の固体(1.0g, 67%)を得た。
【０１６７】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 4.13(s, 2H), 5.41(d, J=12Hz, 1H), 5.83(d, J=17Hz, 1H), 6.97-7.04(m, 1H), 7.20-7.31(m, 6H), 7.38(d, J=8Hz, 1H), 7.76(s, 1H), 8.40(s, 2H), 8.78(s, 1H), 12.19(br s, 1H)；ESIMS：328(M+H)+。
【０１６８】
(c)  2-ベンジル-N-(5-ヨードピリミジン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-アミン
無水エタノール(250mL)中の、4-クロロ-5-ヨードピリミジン(5.0g, 21mmol)と2-ベンジル-1H-ベンズイミダゾール-5-アミン(4.7g, 21mmol)の混合物を、16時間還流した。その混合物を濃縮し、塩酸を含有している水(pH1)と酢酸エチルの間で分配させた。酢酸エチル層を廃棄した。水層を、50%水酸化ナトリウム溶液を添加して塩基性(pH12)とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を脱水し、濃縮して、琥珀色の泡状物(6.2g, 73%)とした。この未精製物質を次のステップへと移した。ESIMS：429(M+H)+。
【０１６９】
(d)  4-クロロ-5-ヨードピリミジン
7.7mL(99mmol)のDMFと150mLのジクロロエタンを含んでいる溶液を撹拌しながら、それに、0℃で、12.7mL(144.6mmol)の塩化オキサリルをゆっくりと添加して、激しいガスの発生を制御した。ガスの発生が止んだ後、10.0gのヨードピリミドンを添加し、得られた反応混合物を還流温度で3時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、水とジクロロメタンの間で分配させた。有機層をMgSO4で脱水し、減圧下に溶媒を除去して、9.6g(88%)の標題化合物を得た。
【０１７０】
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ 8.89(s, 1H), 8.98(s, 1H)；ESIMS：241.1(M+H)+。
【０１７１】
(e)  5-ヨードピリミジン-4(3H)-オン
20.2g(0.21mol)のピリミジン-4(3H)-オンと170mLの水を含んでいる溶液を撹拌しながら、それに、10.9g(0.27mol)の水酸化ナトリウムを添加した後、53.3g(0.21mol)のヨウ化物を添加した。その反応混合物を85℃で16時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、濾過した。濾過ケークを水で洗浄し、採取し、減圧下に乾燥させて、29.7g(64%)の標題化合物を得た。
【０１７２】
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 8.17(s, 1H), 8.43(s, 1H), 12.92(brs, 1H)；ESIMS：223.1(M+H)+。
【０１７３】
実施例(2)
2-ベンジル-N-{5-[(E)-2-チエン-3-イルエテニル]ピリミジン-4-イル}-1H-ベンズイミダゾール-5-アミン
【化１９】
2007502298.tif 000021
【０１７４】
実施例(1a)で記述した方法と同様の方法で、3-ヨードチオフェン(126mg, 0.5mmol)から、標題化合物(7mg, 3%)を黄褐色の固体として得た。
【０１７５】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 4.15(s, 2H), 7.21-7.32(m, 9H), 7.42(d, J=8Hz, 1H), 7.56-7.60(m, 4H), 8.39(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.91(s, 1H)；ESIMS：410(M+H)+。
【０１７６】
実施例(3)
2-ベンジル-N-{5-[(E)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)エテニル]ピリミジン-4-イル}-1H-ベンズイミダゾール-5-アミン
【化２０】
2007502298.tif 000022
【０１７７】
実施例(1a)で記述した方法と同様の方法で、1-アセチル-4-ヨード-1H-ピラゾール(71mg, 0.3mmol)から、標題化合物(5mg, 4%)を黄褐色の固体として得た。
【０１７８】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 4.14(s, 2H), 7.05(d, J=16Hz, 1H), 7.12(d, J=16Hz, 1H), 7.20-7.31(m, 7H), 7.41(d, J=8Hz, 1H), 7.76(s, 1H), 7.87(br s, 2H), 8.36(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.78(s, 1H), 12.26(br s, 1H)；ESIMS：394(M+H)+。
【０１７９】
実施例(4)
3-((E)-2-{4-[(2-ベンジル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)アミノ]ピリミジン-5-イル}エテニル)-N-メチルベンズアミド
【化２１】
2007502298.tif 000023
【０１８０】
実施例(1a)で記述した方法と同様の方法で、3-ヨード-N-メチルベンズアミド(78mg, 0.3mmol)から、標題化合物(20mg, 14%)を黄褐色の固体として得た。
【０１８１】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 2.78(d, J=5Hz, 3H), 4.15(s, 2H), 7.20-7.32(m, 8H), 7.42-7.55(m, 3H), 7.70-7.81(m, 3H), 8.11(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.46(d, J=5Hz, 1H), 8.58(s, 1H), 9.07(s, 1H)；ESIMS：461(M+H)+。
【０１８２】
実施例(5)
2-ベンジル-N-{5-[(E)-2-チエン-3-イルエテニル]ピリミジン-4-イル}-1,3-ベンゾチアゾール-5-アミン
【化２２】
2007502298.tif 000024
【０１８３】
(a)  実施例(1a)で記述した方法と同様の方法で、2-ベンジル-N-(5-ビニルピリミジン-4-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-アミン(210mg, 0.6mmol)及び3-ヨードチオフェン(126mg, 0.6mmol)から、標題化合物(37mg, 14%)を琥珀色の油状物として得た。
【０１８４】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 4.44(s, 2H), 7.32-7.39(m, 4H), 7.52-7.61(m, 7H), 7.92(d, J=9Hz, 1H), 8.32(d, J=2Hz, 1H), 8.50(s, 1H), 8.59(s, 1H), 9.08(s, 1H)；ESIMS：427(M+H)+。
【０１８５】
(b)  2-ベンジル-N-(5-ビニルピリミジン-4-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-アミン
実施例(1b)で記述した方法と同様の方法で、2-ベンジル-N-(5-ヨードピリミジン-4-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-アミン(0.71g, 1.6mmol)から、標題化合物(212mg, 38%)を黄褐色の固体として得た。
【０１８６】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 4.43(s, 2H), 5.45(d, J=12Hz, 1H), 5.87(d, J=17Hz, 1H), 6.99-7.06(m, 1H), 7.26-7.39(m, 5H), 7.61(dd, J=2, 9Hz, 1H), 7.88(d, J=9Hz, 1H), 8.33(d, J=2Hz, 1H), 8.48(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.98(s, 1H)；ESIMS：345(M+H)+。
【０１８７】
(c)  2-ベンジル-N-(5-ヨードピリミジン-4-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-アミン塩酸塩
2-ベンジル-1,3-ベンゾチアゾール-5-アミン二塩酸塩(5.0g, 18mmol)を飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)とジクロロメタン(100mL)の間で分配させた。有機層を脱水し、濃縮して、褐色の固体とした。2-ベンジル-1,3-ベンゾチアゾール-5-アミン(3.8g, 15.8mmol)のこのサンプルと4-クロロ-5-ヨードピリミジン(3.8g, 15.8mmol)をエタノール(200mL)に入れた混合物を、窒素下で3時間還流し、室温まで冷却した。生じた黄褐色の沈澱物を濾過により採取し、乾燥させた(5.3g, 71%)。
【０１８８】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 4.46(s, 2H), 7.27-7.39(m, 5H), 7.48(d, J=8Hz, 1H), 7.99(d, J=8Hz, 1H), 8.10(d, J=2Hz, 1H), 8.66(s, 1H), 8.83(d, J=7Hz, 1H), 9.66(s, 1H)；ESIMS：445(M+H)+。
【０１８９】
(d)  2-ベンジル-1,3-ベンゾチアゾール-5-アミン二塩酸塩
無水エタノール(500mL)中の、2-ベンジル-5-ニトロ-1,3-ベンゾチアゾール(15.0g, 55mmol)と塩化スズ(II)二水和物(45.0g, 0.2mmol)の混合物を3時間還流した。その混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(600mL)をゆっくりと添加して塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を脱水し、濃縮し、酢酸エチル(100mL)に再度溶解させ、ジオキサン(15mL)中の4N塩酸をゆっくりと添加した。得られた灰色の固体を採取し、エタノールから再結晶させて、灰色の固体(17.1g, 81%)を得た。
【０１９０】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 4.48(s, 2H), 7.27-7.40(m, 6H), 7.95(d, J=2Hz, 1H), 8.11(d, J=9Hz, 1H), 10.44(br s, 3H)；APIMS：241(M+H)+。
【０１９１】
(e)  2-ベンジル-5-ニトロ-1,3-ベンゾチアゾール
2-アミノ-4-ニトロベンゼンチオール(35.5g, 0.21mol)を1-メチル-2-ピロリジノン(150mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、窒素雰囲気下、室温で、フェニルアセチルクロリド(28mL, 0.21mmol)を滴下して加えた。得られた黄色の溶液を、100℃で1時間加熱し、室温まで冷却し、水(450mL)で希釈し、28%水酸化アンモニウムを添加してpH9に調節した。生じた黄色の沈澱物を濾過により採取し、水で洗浄し、乾燥させた(55.4g, 98%)。
【０１９２】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 4.53(s, 2H), 7.26-7.41(m, 5H), 8.21(dd, J=2, 9Hz, 1H), 8.28(d, J=9Hz, 1H), 8.71(d, J=2Hz, 1H)；ESIMS：269(M-H)-。
【０１９３】
実施例(6)
1-ベンジル-N-{5-[(E)-2-ピリジン-3-イルエテニル]ピリミジン-4-イル}-1H-インダゾール-5-アミン
【化２３】
2007502298.tif 000025
【０１９４】
(a)  実施例(1a)で記述した方法と同様の方法で、3-ヨードピリジン(62mg, 0.3mmol)及び1-ベンジル-N-(5-ビニルピリミジン-4-イル)-1H-インダゾール-5-アミン(98mg, 0.3mmol)から、標題化合物(27mg, 22%)を琥珀色のガラス状物として得た。
【０１９５】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 5.63(s, 2H), 7.20-7.31(m, 6H), 7.41-7.67(m, 4H), 7.94(s, 1H), 8.07(s, 1H), 8.08(d, J=8Hz, 1H), 8.43(s, 1H), 8.47(d, J=4Hz, 1H), 8.61(s, 1H), 8.84(s, 1H), 9.06(s, 1H)；ESIMS：405(M+H)+。
【０１９６】
(b)  1-ベンジル-N-(5-ビニルピリミジン-4-イル)-1H-インダゾール-5-アミン
実施例(1b)で記述した方法と同様の方法で、1-ベンジル-N-(5-ヨードピリミジン-4-イル)-1H-インダゾール-5-アミン(2.0g, 4.7mmol)から、標題化合物(1.0g, 67%)を固体として得た。
【０１９７】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 5.42(d, J=12Hz, 1H), 5.62(s, 2H), 5.85(d, J=17Hz, 1H), 6.96-7.03(m, 1H), 7.19-7.30(m, 5H), 7.48(dd, J=2, 9Hz, 1H), 7.61(d, J=9Hz, 1H), 7.95(d, J=2Hz, 1H), 8.05(s, 1H), 8.42(s, 2H), 8.86(s, 1H)；ESIMS：328(M+H)+。
【０１９８】
(c)  1-ベンジル-N-(5-ヨードピリミジン-4-イル)-1H-インダゾール-5-アミン
実施例(1c)で記述した方法と同様の方法で、1-ベンジル-1H-インダゾール-5-アミン(3.7g, 16.6mmol)及び4-クロロ-5-ヨードピリミジン(4.0g, 16.6mmol)から、標題化合物を黄褐色の固体として得た。
【０１９９】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 5.63(s, 2H), 7.19-7.30(m, 5H), 7.41(dd, J=2, 9Hz, 1H), 7.63(d, J=9Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 8.07(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.61(s, 1H)。
【０２００】
実施例(7)
1-ベンジル-N-{5-[(E)-2-ピリジン-4-イルエテニル]ピリミジン-4-イル}-1H-インダゾール-5-アミン
【化２４】
2007502298.tif 000026
【０２０１】
実施例(1a)で記述した方法と同様の方法で、4-ヨードピリジン(62mg, 0.3mmol)及び1-ベンジル-N-(5-ビニルピリミジン-4-イル)-1H-インダゾール-5-アミン(98mg, 0.3mmol)から、標題化合物(22mg, 18%)を黄色の固体として得た。
【０２０２】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 5.64(s, 2H), 7.18-7.31(m, 6H), 7.48(m, 1H), 7.60-7.73(m, 3H), 7.80(d, J=6Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 8.08(s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.57(d, J=6Hz, 1H), 8.64(s, 1H), 8.70(d, J=6Hz, 1H), 9.14(s, 1H)；ESIMS：405(M+H)+。
【０２０３】
実施例(8)
2-((E)-2-{4-[(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ]ピリミジン-5-イル}エテニル)ピリジン-3-オール
【化２５】
2007502298.tif 000027
【０２０４】
実施例(1a)で記述した方法と同様の方法で、2-ヨードピリジン-3-オール(66mg, 0.3mmol)及び1-ベンジル-N-(5-ビニルピリミジン-4-イル)-1H-インダゾール-5-アミン(98mg, 0.3mmol)から、標題化合物(15mg, 12%)を褐色の固体として得た。
【０２０５】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 5.62(s, 2H), 7.13-7.31(m, 6H), 7.45-7.62(m, 4H), 7.82(d, J=16Hz, 1H), 7.94(s, 1H), 8.05-8.10(m, 2H), 8.42(s, 1H), 8.53(s, 1H), 9.18(s, 1H), 10.16(s, 1H)；ESIMS：421(M+H)+。
【０２０６】
実施例(9)
1-ベンジル-N-{5-[(E)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)エテニル]ピリミジン-4-イル}-1H-インダゾール-5-アミン
【化２６】
2007502298.tif 000028
【０２０７】
実施例(1a)で記述した方法と同様の方法で、1-アセチル-4-ヨード-1H-ピラゾール(71mg, 0.3mmol)及び1-ベンジル-N-(5-ビニルピリミジン-4-イル)-1H-インダゾール-5-アミン(98mg, 0.3mmol)から、標題化合物(8mg, 7%)を黄褐色の固体として得た。
【０２０８】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 5.64(s, 2H), 7.09(d, J=4Hz, 1H), 7.20-7.32(m, 9H), 7.50(dd, J=2, 9Hz, 1H), 7.64(d, J=9Hz, 1H), 7.96(s, 1H), 8.07(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.88(s, 1H)；ESIMS：394(M+H)+。
【０２０９】
実施例(10)
N-{5-[(E)-2-(2-アミノピリミジン-5-イル)エテニル]ピリミジン-4-イル}-1-ベンジル-1H-インダゾール-5-アミン
【化２７】
2007502298.tif 000029
【０２１０】
実施例(1a)で記述した方法と同様の方法で、5-ヨードピリミジン-2-アミン(66mg, 0.3mmol)及び1-ベンジル-N-(5-ビニルピリミジン-4-イル)-1H-インダゾール-5-アミン(98mg, 0.3mmol)から、標題化合物(33mg, 26%)を黄褐色の固体として得た。
【０２１１】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 5.64(s, 2H), 6.89(s, 2H), 7.03(d, J=16Hz, 1H), 7.21-7.32(m, 6H), 7.50(dd, J=2, 9Hz, 1H), 7.65(d, J=9Hz, 1H), 7.96(s, 1H), 8.08(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.56(s, 2H), 8.93(s, 1H)；ESIMS：419(M-H)-。
【０２１２】
実施例(11)
N-[3-((E)-2-{4-[(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ]ピリミジン-5-イル}エテニル)フェニル]アセトアミド
【化２８】
2007502298.tif 000030
【０２１３】
実施例(1a)で記述した方法と同様の方法で、N-(3-ヨードフェニル)アセトアミド(78mg, 0.3mmol)及び1-ベンジル-N-(5-ビニルピリミジン-4-イル)-1H-インダゾール-5-アミン(98mg, 0.3mmol)から、標題化合物(30mg, 22%)を琥珀色のガラス状物として得た。
【０２１４】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 2.03(s, 3H), 5.63(s, 2H), 7.16-7.51(m, 11H), 7.63(d, J=9Hz, 1H), 7.76(s, 1H), 7.94(s, 1H), 8.06(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.59(s, 1H), 9.09(s, 1H), 9.97(s, 1H)；ESIMS：461(M+H)+。
【０２１５】
実施例(12)
N-(4-フェノキシフェニル)-5-[(E)-2-フェニルエテニル]ピリミジン-4-アミン塩酸塩
【化２９】
2007502298.tif 000031
【０２１６】
(a)  実施例(1c)で記述した方法と同様の方法で、2-プロパノール(5mL)中の4-クロロ-5-[(E)-2-フェニルエテニル]ピリミジン(50mg, 0.23mmol)と4-フェノキシアニリン(47mg, 0.25mmol)の混合物を、70℃で16時間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、生じた沈澱物を濾過により採取し、冷2-プロパノールで洗浄し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、標題化合物(62mg, 67%)を黄色の固体として得た。
【０２１７】
1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ 7.03-7.19(m, 5H), 7.37-7.47(m, 7H), 7.56(d, J=8Hz, 2H), 7.73(d, J=8Hz, 2H), 8.76(d, J=4Hz, 2H), 10.47(s, 1H)；ESIMS：366(M+H)+。
【０２１８】
(b)  4-クロロ-5-[(E)-2-フェニルエテニル]ピリミジン
1:2のジメチルホルムアミド：トルエン(15mL)中の、(E)-2-フェニルエテニルボロン酸(0.93g, 6.2mmol)と4-クロロ-5-ヨードピリミジン(1.5g, 6.2mmol)と2M炭酸ナトリウム溶液(1.5mL)と1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)(0.39g)の混合物を80℃で20時間加熱した。その反応混合物をジクロロメタンと水の間で分配させた。ジクロロメタン層を乾燥させ、濃縮し、1:9の酢酸エチル：ヘキサンで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、標題化合物(0.61g, 47%)を得た。
【０２１９】
1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ 7.22(d, J=16Hz, 1H), 7.33-7.42(m, 3H), 7.54(d, J=16Hz, 1H), 7.63(d, J=8Hz, 2H), 8.89(s, 1H), 9.22(s, 1H)；ESIMS：217(M+H)+。
【０２２０】
実施例(13)
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-[(E)-2-ピリジン-3-イルエテニル]ピリミジン-4-アミン
【化３０】
2007502298.tif 000032
【０２２１】
(a)  実施例(1a)で記述した方法と同様の方法で、3-ヨードピリジン(62mg, 0.3mmol)及びN-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-ビニルピリミジン-4-アミン(107mg, 0.3mmol)から、標題化合物(83mg, 64%)を褐色の固体として得た。
【０２２２】
1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ 5.25(s, 2H), 7.17-7.33(m, 5H), 7.45-7.59(m, 4H), 7.80(d, J=2Hz, 1H), 8.10(d, J=8Hz, 1H), 8.53(m, 2H), 8.67(s, 1H), 8.86(s, 1H), 8.99(s, 1H)；ESIMS：433(M+H)+。
【０２２３】
(b)  N-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル)-5-エテニル-4-ピリミジンアミン
実施例(1b)で記述した方法と同様の方法で、ジメチルホルムアミド(10mL)中の、N-(3-クロロ-4-{[(3-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)-5-ヨード-4-ピリミジンアミン(2.0g, 4.7mmol)とビニルトリブチルスタンナン(1.8mL, 6.1mmol)とテトラブチルアンモニウムクロリド(1.3g, 4.7mmol)と酢酸パラジウム(50mg)と塩化パラジウム(II)(42mg)の混合物を55℃で6時間加熱した。その反応物を冷却し、酢酸エチル(200mL)で希釈し、フッ化カリウム(2.5g)を含んでいる水(200mL)で希釈し、充分に振盪し、セライトで濾過した。酢酸エチル層を分離し、水層を追加の酢酸エチルで抽出した。有機層を合して脱水し、濃縮し、酢酸エチルから9:1の酢酸エチル：メタノールまでの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、麦わら色の固体を得た。
【０２２４】
（c)  N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-ヨードピリミジン-4-アミン塩酸塩
2.0g(8.33mmol)のヨードクロロピリミジンと20mLのイソプロパノールを含んでいる溶液を撹拌しながら、それに、2.2g(8.73mmol)のアニリンを添加した。その反応混合物を80℃で13時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、濾過した。濾過ケークをイソプロパノールで洗浄し、採取し、減圧下に乾燥させて、標題化合物(3.53g, 86%)を黄褐色の固体として得た。
【０２２５】
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 4.56(brs, 1H), 5.26(s, 2H), 7.17(dd, 1H, J=8.1, 8.1Hz), 7.24(d, 1H, J=9.0Hz), 7.27-7.32(m, 2H), 7.39-7.50(m, 2H), 7.64(d, 1H, J=2.4Hz), 8.63(s, 1H), 8.77(s, 1H), 9.31(brs, 1H)；ESIMS：456.0(M+H+)。
【０２２６】
実施例(14)
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-[(E)-2-ピリジン-4-イルエテニル]ピリミジン-4-アミン
【化３１】
2007502298.tif 000033
【０２２７】
実施例(1a)で記述した方法と同様の方法で、4-ヨードピリジン(62mg, 0.3mmol)及びN-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-ビニルピリミジン-4-アミン(107mg, 0.3mmol)から、標題化合物(8mg, 6%)を褐色の固体として得た。
【０２２８】
1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ 5.23(s, 2H), 7.14-7.31(m, 5H), 7.42-7.54(m, 2H), 7.60(d, J=6Hz, 2H), 7.66(d, J=16Hz, 1H), 7.76(d, J=3Hz, 1H), 8.51(s, 1H), 8.58(d, J=6Hz, 2H), 8.66(s, 1H), 9.04(s, 1H)；ESIMS：433(M+H)+。
【０２２９】
実施例(15)
2-{(E)-2-[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エテニル}ピリジン-3-オール
【化３２】
2007502298.tif 000034
【０２３０】
実施例(1a)で記述した方法と同様の方法で、2-ヨードピリジン-3-オール(66mg, 0.3mmol)及びN-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-ビニルピリミジン-4-アミン(107mg, 0.3mmol)から、標題化合物(30mg, 22%)を褐色の固体として得た。
【０２３１】
1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ 5.24(s, 2H), 7.16-7.34(m, 5H), 7.44-7.60(m, 3H), 7.79-7.96(m, 2H), 7.96(s, 1H), 8.14(d, J=4Hz, 1H), 8.52(s, 1H), 8.60(s, 1H), 9.14(s, 1H), 10.21(s, 1H)；ESIMS：449(M+H)+。
【０２３２】
実施例(16)
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-[(E)-2-チエン-2-イルエテニル]ピリミジン-4-アミン
【化３３】
2007502298.tif 000035
【０２３３】
実施例(1a)で記述した方法と同様の方法で、2-ヨードチオフェン(63mg, 0.3mmol)及びN-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-ビニルピリミジン-4-アミン(107mg, 0.3mmol)から、標題化合物(21mg, 16%)を橙色の固体として得た。
【０２３４】
1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ 5.25(s, 2H), 7.02-7.34(m, 7H), 7.43-7.56(m, 4H), 7.79(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.60(s, 1H), 9.01(s, 1H)；ESIMS：438(M+H)+。
【０２３５】
実施例(17)
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-[(E)-2-チエン-3-イルエテニル]ピリミジン-4-アミン
【化３４】
2007502298.tif 000036
【０２３６】
実施例(1a)で記述した方法と同様の方法で、3-ヨードチオフェン(63mg, 0.3mmol)及びN-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-ビニルピリミジン-4-アミン(107mg, 0.3mmol)から、標題化合物(79mg, 60%)を黄褐色の泡状物として得た。
【０２３７】
1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ 5.25(s, 2H), 7.19-7.35(m, 7H), 7.41-7.64(m, 4H), 7.80(d, J=2Hz, 1H), 8.50(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.91(s, 1H)；ESIMS：438(M+H)+。
【０２３８】
実施例(18)
5-{(E)-2-[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エテニル}ピリミジン-2-アミン
【化３５】
2007502298.tif 000037
【０２３９】
実施例(1a)で記述した方法と同様の方法で、5-ヨードピリミジン-2-アミン(66mg, 0.3mmol)及びN-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-ビニルピリミジン-4-アミン(107mg, 0.3mmol)から、標題化合物(49mg, 36%)を黄褐色の固体として得た。
【０２４０】
1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ 5.22(s, 2H), 6.90(s, 1H), 7.02(d, J=16Hz, 1H), 7.16-7.31(m, 6H), 7.42-7.48(m, 1H), 7.52-7.56(m, 1H), 7.77(d, J=2Hz, 1H), 8.46(s, 1H), 8.54(d, J=4Hz, 2H), 8.55(s, 1H), 8.83(s, 1H)；ESIMS：449(M+H)+。
【０２４１】
実施例(19)
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-[(E)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)エテニル]ピリミジン-4-アミン
【化３６】
2007502298.tif 000038
【０２４２】
実施例(1a)で記述した方法と同様の方法で、1-アセチル-4-ヨード-1H-インダゾール-5-アミン(71mg, 0.3mmol)及びN-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-ビニルピリミジン-4-アミン(107mg, 0.3mmol)から、標題化合物(8mg, 6%)を黄色の固体として得た。
【０２４３】
1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ 5.22(s, 2H), 7.06(d, J=6Hz, 2H), 7.11-7.31(m, 6H), 7.42-7.55(m, 2H), 7.77(d, J=3Hz, 1H), 7.87(br s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.88(s, 1H)；ESIMS：422(M+H)+。
【０２４４】
実施例(20)
N-(3-{(E)-2-[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エテニル}フェニル)アセトアミド
【化３７】
2007502298.tif 000039
【０２４５】
実施例(1a)で記述した方法と同様の方法で、N-(3-ヨードフェニル)アセトアミド(78mg, 0.3mmol)及びN-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-ビニルピリミジン-4-アミン(107mg, 0.3mmol)から、標題化合物(55mg, 37%)を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ 2.04(s, 3H), 5.22(s, 2H), 7.16-7.55(m, 11H), 7.77(m, 2H), 8.48(s, 1H), 8.62(s, 1H), 9.01(s, 1H), 9.99(s, 1H)；ESIMS：489(M+H)+。
【０２４６】
実施例(21)
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-[(E)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)エテニル]ピリミジン-4-アミン
【化３８】
2007502298.tif 000040
【０２４７】
脱気した1.5mLのDMF中の、N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-ヨードピリミジン-4-アミン(228mg, 0.5mmol)とジメトキシスチレン(0.11mL, 0.75mmol)とPd(OAc)2(PPh3)2(18.7mg, 0.025mmol)とNaOAc(123mg, 1.5mmol)とBu4NCl(152.8mg, 0.55mmol)の混合物を、95℃で3日間加熱した。水及び酢酸エチルを添加し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に蒸発させた。分取TLC(50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(23mg, 9%)を黄色の膜状物として得た。
【０２４８】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 3.78(s, 3H), 3.82(s, 3H), 5.23(s, 2H), 7.0-6.98(m, 1H), 7.23-7.18(m, 5H), 7.32-7.28(m, 3H), 7.81-7.79(m, 1H), 8.47(s, 1H), 8.57(s, 1H), 8.89-8.91(m, 1H)；ESIMS：492(M+H)+。
【０２４９】
実施例(22)
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-[(E)-2-フェニルエテニル]ピリミジン-4-アミン
【化３９】
2007502298.tif 000041
【０２５０】
実施例(1a)で記述した方法と同様の方法で、ヨードベンゼン(0.123mL, 1.10mmol)及びN-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-ビニルピリミジン-4-アミン(107mg, 0.3mmol)から、標題化合物(21.8mg, 22%)を黄色の固体として得た。
【０２５１】
ESIMS：432(M+H)+。
【０２５２】
実施例(23)
N-(5-{(E)-2-[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エテニル}ピリジン-2-イル)アセトアミド
【化４０】
2007502298.tif 000042
【０２５３】
実施例(1a)で記述した方法と同様の方法で、5-ブロモ-2-アセトアミドピリジン(236mg, 1.10mmol)及びN-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-ビニルピリミジン-4-アミン(107mg, 0.3mmol)から、標題化合物(17.9mg, 33%)を黄色の固体として得た。
【０２５４】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 2.10(s, 3H), 5.23(s, 2H), 7.54-7.17(m, 7H), 7.78(d, J=2.56Hz, 1H), 8.14-8.07(m, 3H), 8.66-8.49(m, 3H), 8.93(s, 1H)；ESIMS：490(M+H)+。
【０２５５】
実施例(24)
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-(チエン-2-イルエチニル)ピリミジン-4-アミン
【化４１】
2007502298.tif 000043
【０２５６】
(a)  3mLのTHF中の、N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-エチニルピリミジン-4-アミン(41mg, 0.12mmol)と2-ヨードチオフェン(0.03mL, 0.23mmol)とPd(PPh3)2Cl2(8.1mg, 0.01mmol)とPPh3(1.5mg, 0.006mmol)とCuI(0.5mg, 0.003mmol)とTEA(0.04mL, 0.3mmol)の混合物を、還流温度で6時間加熱した。水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(38mg, 75%)を黄色の固体として得た。
【０２５７】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 5.19(s, 2H), 7.18 9m, 3H), 7.25(m, 2H), 7.41(m, 2H), 7.68(m, 2H), 8.45(s, 1H), 8.48(s, 1H), 9.04(s, 1H)；ESIMS：(M+H)+。
【０２５８】
(b)  N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-エチニルピリミジン-4-アミン
3.88g(9.11mmol)のN-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-[(トリメチルシリル)エチニル]ピリミジン-4-アミンと150mLのTHFを含んでいる溶液を撹拌しながら、それに、0℃で、18.2mL(18.2mmol)のTHF中1M TBAFを添加した。その反応混合物を前記温度で30分間撹拌し、水を添加してクエンチした。その混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を合してブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。減圧下に溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(3.0g, 94%)を黄褐色の固体として得た。
【０２５９】
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ 3.71(s, 1H), 5.19(s, 2H), 6.98(d, 1H, J=9.0Hz), 7.06(dd, 1H, J=9.0Hz), 7.22-7.30(m, 3H), 7.39(ddd, 1H, J=14.1, 8.1, 6.0Hz), 7.47(dd, 1H, J=8.7, 2.7Hz), 7.77(d, 1H, J=3.0Hz), 8.49(s, 1H), 8.69(s, 1H)。
【０２６０】
(c)  N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-[(トリメチルシリル)エチニル]ピリミジン-4-アミン
100mLのTHF中に5.0g(11.0mmol)のN-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-ヨードピリミジン-4-アミンを含んでいる溶液を撹拌しながら、それに、1.85mL(13.2mmol)のトリメチルシリルアセチレン、155mg(0.22mmol)のジクロロパラジウム-ビストリフェニルホスフィン、85mg(0.44mmol)のヨウ化銅(I)及び6.5mL(46.2mmol)のトリエチルアミンを添加した。その反応混合物を60℃で3時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、NaSO4で脱水した。減圧下に溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、標題化合物(3.89g, 83%)を褐色の油状物として得た。
【０２６１】
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ 0.31(s, 9H), 5.15(s, 2H), 6.95(d, 1H, J=9.0Hz), 7.01(dd, 1H, J=8.7, 8.7Hz), 7.18-7.27(m, 3H), 7.32-7.42(m, 2H), 7.74(d, 1H, J=2.7Hz), 8.37(brs), 8.70(brs)。
【０２６２】
実施例(25)
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-(ピリジン-3-イルエチニル)ピリミジン-4-アミン
【化４２】
2007502298.tif 000044
【０２６３】
実施例(24a)で記述した方法と同様の方法で、3-ヨードピリジン(32.6mg, 0.16mmol)から、標題化合物(20mg, 41%)を褐色の固体として得た。
【０２６４】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 5.19(s, 2H), 7.27-7.10(m, 5H), 7.49-7.38(m, 5H), 7.71(m, 1H), 8.55(bs, 1H), 9.31(s, 1H)；ESIMS：431(M+H)+。
【０２６５】
実施例(26)
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-[(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エチニル]ピリミジン-4-アミン
【化４３】
2007502298.tif 000045
【０２６６】
実施例(24a)で記述した方法と同様の方法で、5-ヨード-1-メチル-イミダゾール(83.2mg, 0.4mmol)から、標題化合物(52mg, 60%)を褐色の固体として得た。
【０２６７】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 3.77(s, 3H), 5.27(s, 2H), 5.78(s, 2H), 7.26(m, 4H), 7.50(m, 4H), 8.58(m, 2H), 9.05(s, 1H)；ESIMS：434(M+H)+。
【０２６８】
実施例(27)
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-(1H-ピラゾール-4-イルエチニル)ピリミジン-4-アミン
【化４４】
2007502298.tif 000046
【０２６９】
実施例(24a)で記述した方法と同様の方法で、4-ヨードピラゾール(77.6mg, 0.4mmol)から、標題化合物(21mg, 25%)を褐色の固体として得た。
【０２７０】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 5.19(s, 2H), 7.16(m, 2H), 7.25 9m, 2H), 7.41(m, 1H), 7.49(m, 1H), 7.71(m, 1H), 7.76(m, 1H), 8.13(m, 1H), 8.38(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.83(s, 1H)；ESIMS：420(M+H)+。
【０２７１】
実施例(28)
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-(ピリミジン-5-イルエチニル)ピリミジン-4-アミン
【化４５】
2007502298.tif 000047
【０２７２】
実施例(24a)で記述した方法と同様の方法で、5-ブロモピリミジン(63.6mg, 0.4mmol)から、標題化合物(31mg, 36%)を黄褐色の固体として得た。
【０２７３】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 5.20(s, 2H), 7.27-7.21(m, 3H), 7.59-7.47(m, 5H), 7.69(d, J=2.8Hz, 1H), 8.52(d, J=5.5Hz, 2H), 9.05(s, 1H), 9.17(s, 1H)；ESIMS：432(M+H)+。
【０２７４】
実施例(29)
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-(1,3-チアゾール-2-イルエチニル)ピリミジン-4-アミン
【化４６】
2007502298.tif 000048
【０２７５】
実施例(24a)で記述した方法と同様の方法で、2-ブロモチアゾール(0.018mL, 0.2mmol)から、標題化合物(19mg, 44%)を褐色の固体として得た。
【０２７６】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 5.19(s, 2H), 7.19(m, 4H), 7.43(m, 2H), 7.67(m, 1H), 7.94(m, 2H), 8.54(m, 2H), 9.28(s, 1H)；ESIMS：437(M+H)+。
【０２７７】
実施例(30)
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-(チエン-3-イルエチニル)ピリミジン-4-アミン
【化４７】
2007502298.tif 000049
【０２７８】
実施例(24a)で記述した方法と同様の方法で、3-ヨードチオフェン(42mg, 0.2mmol)から、標題化合物(14mg, 34%)を黄褐色の固体として得た。
【０２７９】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 5.20(s, 2H), 7.17(m, 2H), 7.26(m, 2H), 7.31(m, 1H), 7.41(m, 1H), 7.47(m, 1H), 7.62(m, 1H), 7.71(m, 1H), 7.95(m, 1H), 8.43(s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.92(s, 1H)；ESIMS：436(M+H)+。
【０２８０】
実施例(31)
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-[(2-モルホリン-4-イルピリミジン-4-イル)エチニル]ピリミジン-4-アミン
【化４８】
2007502298.tif 000050
【０２８１】
実施例(24a)で記述した方法と同様の方法で、4-(4-ヨード-2-ピリミジニル)モルホリン(58mg, 0.2mmol)から、標題化合物(16mg, 31%)を黄褐色の固体として得た。
【０２８２】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 3.66-3.69(m, 8H), 5.24(s, 2H), 7.21-7.23(m, 1H), 7.30-7.31(m, 1H), 7.63-7.54(m, 6H), 8.46-8.47(m, 1H), 8.58-8.57(m, 2H), 9.16(m, 1H)；ESIMS：517(M+H)+。
【０２８３】
実施例(32)
N-(3-クロロ-4-{[(3-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)-5-(2-ピリミジニルエチニル)-4-ピリミジンアミン
【化４９】
2007502298.tif 000051
【０２８４】
実施例(24a)で記述した方法と同様の方法で、2-ブロモピリジン(24mg, 0.15mmol)から、標題化合物(14mg, 32%)を褐色の固体として得た。
【０２８５】
ESIMS：431(M+H)+。
【０２８６】
実施例(33)
5-[(6-アミノ-3-ピリジニル)エチニル]-N-(3-クロロ-4-{[(3-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)-4-ピリミジンアミン
【化５０】
2007502298.tif 000052
【０２８７】
実施例(24a)で記述した方法と同様の方法で、2-アミノ-5-ヨードピリジン(105mg, 0.48mmol)から、標題化合物(18mg, 35%)を黄褐色の固体として得た。
【０２８８】
ESIMS：446(M+H)+。
【０２８９】
実施例(34)
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-[(3-フルオロフェニル)エチニル]ピリミジン-4-アミン
【化５１】
2007502298.tif 000053
【０２９０】
実施例(24a)で記述した方法と同様の方法で、3-フルオロ-ヨードベンゼン(0.018mL, 0.16mmol)から、標題化合物(20mg, 30%)を褐色の固体として得た。
【０２９１】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 5.25(s, 2H), 7.67-7.16(m, 10H), 7.74-7.73(m, 1H), 8.56(bs, 2H), 9.01(s, 1H)；ESIMS：448(M+H)+。
【０２９２】
実施例(35)
4-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}フェノール
【化５２】
2007502298.tif 000054
【０２９３】
実施例(24a)で記述した方法と同様の方法で、4-ヨードフェノール(80.4mg, 0.365mmol)から、標題化合物(40mg, 34%)を黄褐色の固体として得た。
【０２９４】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 2.83(s, 3H), 5.26(s, 2H), 6.91-6.88(m, 2H), 7.08-7.13(m, 1H), 7.19-7.17(d, J=8.79Hz, 1H), 7.36-7.30(m, 2H), 7.50-7.42(m, 3H), 7.62-7.60(m, 1H), 7.92(m, 1H), 8.36(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.92(bs, 1H)；ESIMS：446(M+H)+。
【０２９５】
実施例(36)
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-[(6-メトキシピリジン-2-イル)エチニル]ピリミジン-4-アミン
【化５３】
2007502298.tif 000055
【０２９６】
実施例(24a)で記述した方法と同様の方法で、2-ブロモ-6-メトキシピリジン(0.025mL, 0.2mmol)から、標題化合物(11mg, 20%)を褐色の固体として得た。
【０２９７】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 4.37(s, 3H), 5.71(s, 2H), 7.29(d, J=8.4Hz, 1H), 7.53-7.57(m, 1H), 7.64(d, J=8.97Hz, 1H), 7.81-7.76(m, 3H), 7.92-7.87(m, 1H), 8.02-8.06(m, 1H), 8.20-8.17(dd, J=0.91, 7.33Hz, 1H), 8.36-8.34(m, 1H), 9.03-8.93(m, 3H)；ESIMS：461(M+H)+。
【０２９８】
実施例(37)
5-[(3-アミノフェニル)エチニル]-N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}ピリミジン-4-アミン
【化５４】
2007502298.tif 000056
【０２９９】
実施例(24a)で記述した方法と同様の方法で、3-ヨードアニリン(0.2mL, 1.7mmol)から、標題化合物(480mg, 76%)を黄褐色の固体として得た。
【０３００】
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ 3.82(brs, 2H), 5.16(s, 2H), 6.76(dd, 1H, J=8.1, 1.5Hz), 6.87-6.89(m, 2H), 6.97-7.00(m, 2H), 7.05(ddd, 1H, J=8.7, 8.7, 1.8Hz), 7.19-7.31(m, 3H), 7.39(ddd, 1H, J=13.8, 7.8, 6.0Hz), 7.47(dd, 1H, J=8.7, 2.7Hz), 7.79(d, 1H, J=2.7Hz), 8.60(brs, 1H), 8.70(brs, 1H)。
【０３０１】
実施例(38)
N-(3-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}フェニル)アセトアミド
【化５５】
2007502298.tif 000057
【０３０２】
5mLのDMF中に88mg(0.198mmol)の5-[(3-アミノフェニル)エチニル]-N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}ピリミジン-4-アミン(実施例(37))を含んでいる溶液を撹拌しながら、それに、28μL(0.297mmol)の無水酢酸を添加した。その反応混合物80℃で13時間加熱し、室温まで冷却した。その混合物をジエチルエーテルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。減圧下に溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、標題化合物(76mg, 79%)を油状物として得た。
【０３０３】
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 2.05(s, 3H), 5.24(s, 2H), 7.17(dd, 1H, J=8.4, 8.4Hz), 7.22(d, 1H, J=8.7Hz), 7.27-7.37(m, 3H), 7.42-7.56(m, 4H), 7.75(d, 1H, J=2.1Hz), 7.93(s, 1H), 8.54(d, 1H, J=3.0Hz), 9.06(s, 1H), 10.07(s, 1H)。
【０３０４】
実施例(39)
N-(3-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}フェニル)エタンチオアミド
【化５６】
2007502298.tif 000058
【０３０５】
5mLのトルエン中に70mg(0.144mmol)のN-(3-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}フェニル)アセトアミド(実施例(38))を含んでいる溶液を撹拌しながら、それに、32mg(0.079mmol)のローソン試薬を添加した。その反応混合物を00℃に6時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。減圧下に溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、標題化合物(33mg, 46%)を黄褐色の固体として得た。
【０３０６】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 2.61(s, 3H), 5.24(s, 2H), 7.13-7.32(m, 5H), 7.42-7.56(m, 5H), 8.09(s, 1H), 8.53(d, 1H, J=3.0Hz), 9.04(s, 1H), 11.66(brs, 1H)；ESIMS：503.2。
【０３０７】
実施例(40)
2-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}ベンゾニトリル
【化５７】
2007502298.tif 000059
【０３０８】
実施例(24a)で記述した方法と同様の方法で、2-ヨードベンゾニトリル(20mg, 0.028mmol)から、標題化合物(302mg, 47%)を褐色の固体として得た。
【０３０９】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 5.27(s, 2H), 7.17-7.35(m, 4H), 7.49(dd, 1H, J=8.4, 8.4Hz), 7.58(dd, 1H, J=8.7, 2.7Hz), 7.68(ddd, 1H, J=9.0, 9.0, 0.6Hz), 7.81-7.87(m, 2H), 7.95(d, 1H, J=7.5Hz), 8.00(d, 1H, J=7.5Hz), 8.56(s, 1H), 8.64(s, 1H), 8.97(brs, 1H)；ESIMS：455.1(M+H)+。
【０３１０】
実施例(41)
3-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}ベンゾニトリル
【化５８】
2007502298.tif 000060
【０３１１】
実施例(24a)で記述した方法と同様の方法で、3-ヨードベンゾニトリル(20mg, 0.028mmol)から、標題化合物(125mg, 20%)を褐色の固体として得た。
【０３１２】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 5.25(s, 2H), 7.14-7.33(m, 4H), 7.42-7.52(m, 2H), 7.67(dd, 1H, J=9.5, 9.5Hz), 7.73(d, 1H, J=2.4Hz), 7.91(d, 1H, J=8.1Hz), 7.98(d, 1H, J=8.1Hz), 8.21(s, 1H), 8.54(d, 1H, J=4.2Hz), 9.02(s, 1H)；ESIMS：455.1(M+H)+。
【０３１３】
実施例(42)
3-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}ベンズアルデヒド
【化５９】
2007502298.tif 000061
【０３１４】
実施例(24a)で記述した方法と同様の方法で、3-ヨードベンズアルデヒド(12mg, 0.017mmol)から、標題化合物(270mg, 70%)を油状物として得た。
【０３１５】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 5.25(s, 2H), 7.17(dd, 1H, J=8.1Hz), 7.23(d, 1H, J=9.0Hz), 7.27-7.33(m, 2H), 7.42-7.53(m, 2H), 7.69(dd, 1H, J=7.5Hz), 7.73(d, 1H, J=2.4Hz), 7.98(m, 2H), 8.22(s, 1H), 8.56(brs, 1H), 9.09(s, 1H), 10.04(s, 1H)；ESIMS：457.1。
【０３１６】
実施例(43)
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-(フェニルエチニル)ピリミジン-4-アミン
【化６０】
2007502298.tif 000062
【０３１７】
実施例(24c)で記述した方法と同様の方法で、フェニル-アセチレン(0.3mL, 0.26mmol)から、標題化合物(22mg, 20%)を黄褐色の固体として得た。
【０３１８】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 5.23(s, 2H), 7.14-7.32(m, 3H), 7.42-7.53(m, 6H), 7.66-7.70(m, 2H), 7.75(m, 1H), 8.54(bs, 2H), 9.00(s, 1H)；ESIMS：430(M+H)+。
【０３１９】
実施例(44)
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-(ピリジン-2-イルエチニル)ピリミジン-4-アミン
【化６１】
2007502298.tif 000063
【０３２０】
実施例(24c)で記述した方法と同様の方法で、2-エチニルピリジン(46.2mg, 0.45mmol)から、標題化合物(100mg, 78%)を黄褐色の固体として得た。
【０３２１】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 5.20(s, 2H), 7.10-7.19(m, 2H), 7.24-7.27(m, 2H), 7.38-7.42(m, 2H), 7.48-7.49(m, 1H), 7.70(m, 1H), 7.76-7.78(m, 1H), 7.86-7.82(m, 1H), 8.52(s, 2H), 8.59(m, 1H), 9.07(s, 1H)；ESIMS：431(M+H)+。
【０３２２】
実施例(45)
5-[(4-アミノフェニル)エチニル]-N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}ピリミジン-4-アミン
【化６２】
2007502298.tif 000064
【０３２３】
実施例(24c)で記述した方法と同様の方法で、4-エチニルアニリン(33.2mg, 0.283mmol)から、標題化合物(63mg, 68%)を黄褐色の固体として得た。
【０３２４】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 5.24(s, 2H), 5.63(s, 1H), 6.57-6.55(m, 2H), 7.22-7.20(m, 2H), 7.34-7.28(m, 5H), 7.54-7.43(m, 2H), 7.77(m, 1H), 8.41(s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.80(m, 1H)；ESIMS：445(M+H)+。
【０３２５】
実施例(46)
N-(3-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}フェニル)-3-(メチルチオ)プロパンアミド
【化６３】
2007502298.tif 000065
【０３２６】
5-[(3-アミノフェニル)エチニル]-N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}ピリミジン-4-アミン(実施例(37))(136mg, 0.306mmol)と5mLのジクロロメタンを含んでいる溶液を撹拌しながら、それに、0℃で、51mg(0.367mmol)の3-(メチルチオ)プロパノイルクロリドを添加した。氷浴を除去し、反応混合物を15分間撹拌し、次いで、濾過した。減圧下に溶媒を除去して、標題化合物(152mg, 85%)を黄褐色の固体として得た。
【０３２７】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 2.08(s, 3H), 2.62(t, 2H, J=6.6Hz), 2.74(t, 2H, J=6.6Hz), 5.26(s, 2H), 7.17(dd, 1H, J=9.3Hz, 9.3Hz), 7.25-7.32(m, 3H), 7.38-7.50(m, 4H), 7.55(d, 1H, J=3.9Hz), 7.70(s, 1H), 8.03(s, 1H), 8.69(s, 1H), 9.85(brs, 1H), 10.19(s, 1H)；ESIMS：585.2(M+H)+。
【０３２８】
実施例(47)
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-({1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インドール-6-イル}エチニル)ピリミジン-4-アミン
【化６４】
2007502298.tif 000066
【０３２９】
(a)  244mg(0.496mmol)のN-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-ヨードピリミジン-4-アミン(実施例(13c))と176mg(0.595mmol)の6-エチニル-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インドールと10mLのTHFを含んでいる溶液に、7mg(0.011mmol)のジクロロパラジウム-ビストリフェニルホスフィンと4mg(0.021mmol)のヨウ化銅(I)と0.29mL(2.08mmol)のトリエチルアミンを添加した。その反応混合物を60℃で3時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。その反応混合物を、セライトのショートパッドで濾過し、酢酸エチルで希釈した。減圧下に溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、標題化合物(128mg, 41%)を得た。
【０３３０】
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 2.32(s, 3H), 5.25(s, 2H), 7.17(dd, 1H, J=10.2, 10.2Hz), 7.25(d, 2H, J=9.3Hz), 7.27-7.32(m, 2H), 7.39-7.49(m, 3H), 7.57(d, 2H, J=9.3Hz), 7.67(d, 1H, J=7.8Hz), 7.79(d, 1H, J=2.1Hz), 7.89-7.93(m, 2H), 8.21(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.62(brs, 1H), 9.09(s, 1H)； ESIMS：623.2。
【０３３１】
(b)  6-エチニル-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インドール
216mg(0.588mmol)の1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-6-[(トリメチルシリル)エチニル]-1H-インドールと9mLのTHFと1mLのメタノールからなる溶液を撹拌しながら、それに、170mg(2.94mmol)のKFを添加した。その反応混合物を室温で2時間撹拌し、162mg(1.18mmol)の炭酸カリウムを添加した。さらに3時間撹拌した後、減圧下に溶媒を除去した。残渣をシリカゲルのショートパッドに通して、標題化合物(176mg, 99%)を黄褐色の固体として得た。
【０３３２】
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ 2.35(s, 3H), 3.11(s, 1H), 6.65(d, 1H, J=3.6Hz), 7.24(d, 2H, J=8.4Hz), 7.34(d, 1H, J=8.1Hz), 7.46(d, 1H, J=8.1Hz), 7.60(d, 1H, J=3.6Hz), 7.77(d, 2H, J=8.4Hz), 8.15(s, 1H)。
【０３３３】
(c)  1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-6-[(トリメチルシリル)エチニル]-1H-インドール
300mg(0.856mmol)の6-ブロモ-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インドールと10mLのジオキサンを含んでいる溶液に、12mg(0.013mmol)のトリス(ジベンジリデン-アセトン)ジパラジウム(0)、334mg(1.03mmol)の炭酸セシウム、1mL(7mmol)のトリメチルシリルアセチレン、7mg(0.034mmol)のヨウ化銅(I)及び6mg(0.031mmol)のトリ-t-ブチルホスフィンを添加した。その反応混合物を80℃で13時間加熱し、室温まで冷却した。水を添加し、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合してNa2SO4で脱水し、減圧下に溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、標題化合物(231mg, 74%)を黄色の油状物として得た。
【０３３４】
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ 0.28(s, 9H), 2.35(s, 3H), 6.62(d, 1H, J=3.6Hz), 7.24(d, 2H, J=8.4Hz), 7.32(dd, 1H, J=8.1, 4.2Hz), 7.43(d, 2H, J=8.4Hz), 7.57(d, 1H, J=3.6Hz), 7.77(d, 1H, J=8.1Hz), 8.14(s, 1H)。
【０３３５】
実施例(48)
t-ブチル-3-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}ベンジルカルバメート
【化６５】
2007502298.tif 000067
【０３３６】
(a)  実施例(24a)で記述した方法と同様の方法で、t-ブチル-3-ヨードベンジルカルバメート(207mg, 0.62mmol)から、標題化合物(153mg, 48%)を油状物として得た。
【０３３７】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 1.38(s, 9H), 4.14(d, 2H, J=6.9Hz), 5.24(s, 2H), 7.17(dd, 1H, J=8.7, 8.7Hz), 7.22(d, 1H, J=8.7Hz), 7.27-7.32(m, 3H), 7.37-7.47(m, 3H), 7.50-7.56(m, 2H), 7.74(d, 1H, J=2.4Hz), 8.51(s, 1H), 8.53(s, 1H), 9.03(s, 1H)；ESIMS：559.3。
【０３３８】
(b)  t-ブチル-3-ヨードベンジルカルバメート
1mL(7.5mmol)の3-ヨードベンジルアミンと15mLのジクロロメタンを含んでいる溶液を撹拌しながら、それに、1.7g(7.87mmol)の二炭酸ジ-t-ブチルを添加した。その反応混合物を室温で12時間撹拌し、次いで、エーテルで希釈し、水、10%水性NaOH、10%水性HCl及びブラインで順次洗浄し、MgSO4で脱水した。減圧下に溶媒を除去して、標題化合物(2.20g, 88%)を白色の固体として得た。
【０３３９】
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ 1.45(s, 9H), 4.26(d, 2H, J=6.0Hz), 4.83(brs, 1H), 7.05(dd, 1H, J=7.5, 7.5Hz), 7.24(d, 1H, J=7.5Hz), 7.58(d, 1H, J=7.5Hz), 7.62(s, 1H)。
【０３４０】
実施例(49)
N-(3-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}フェニル)グアニジン
【化６６】
2007502298.tif 000068
【０３４１】
(a)  実施例(24c)で記述した方法と同様の方法で、N-(3-エチニルフェニル)グアニジン(60mg, 0.38mmol)から、標題化合物(91mg, 60%)を褐色の固体として得た。
【０３４２】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 5.24(s, 2H), 5.95(s, 2H), 7.13-7.54(m, 10H), 7.75(d, 1H, J=2.4Hz), 7.77-7.78(m, 1H), 8.53(brs, 1H), 8.76(s, 1H), 9.03(s, 1H)；ESIMS：486.3。
【０３４３】
(b)  N-(3-エチニルフェニル)グアニジン
500mg(4.27mmol)の3-エチニルアニリンと25mLのエタノールと2.5mLの水を含んでいる溶液を撹拌しながら、それに、1.8g(42.7mmol)のNH2CN及び1.25mLの濃HClを添加した。その反応混合物を85℃で3日間加熱し、室温まで冷却した。減圧下にエタノールを除去し、残渣をエーテルと水の間で分配させた。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下に溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、標題化合物(80mg, 12%)を白色の固体として得た。
【０３４４】
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 4.10(s, 1H), 5.90(brs, 2H), 6.98(d, 1H, J=7.2Hz), 7.21(dd, 1H, J=7.8, 7.8Hz), 7.30(d, 1H, J=8.1Hz), 7.62(s, 1H), 8.62(s, 1H)； ESIMS：161.0(M+H)+。
【０３４５】
実施例(50)
N-(3-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}ベンジル)アセトアミド
【化６７】
2007502298.tif 000069
【０３４６】
(a)  45mg(0.098mmol)の5-{[3-(アミノメチル)フェニル]エチニル}-N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}ピリミジン-4-アミン(実施例(50))と1mLのDMFを含んでいる溶液を撹拌しながら、それに、11μLの無水酢酸及び21□Lのトリエチルアミンを添加した。その反応混合物を室温で13時間撹拌し、次いで、エーテルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。減圧下に溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、標題化合物(34mg, 69%)を黄褐色の固体として得た。
【０３４７】
1H NMR(300MHz, CDCl3)□ 2.02(s, 3H), 4.42(d, 2H, J=5.7Hz), 5.11(s, 2H), 6.20(brs, 1H), 6.92(d, 1H, J=9.0Hz), 6.99(dd, 1H, J=9.3, 9.3Hz), 7.16-7.21(m, 2H), 7.29-7.45(m, 7H), 7.72(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.59(s, 1H)；ESIMS：501.2。
【０３４８】
(b)  5-{[3-(アミノメチル)フェニル]エチニル}-N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-フェニル}ピリミジン-4-アミン
123mg(0.22mmol)のt-ブチル-3-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}ベンジルカルバメート(実施例(48))と2mLのクロロホルムを含んでいる溶液に、0.2mLのトリフルオロ酢酸を添加した。その反応混合物を室温で2時間濾過し、次いで、クロロホルムで希釈し、pHが塩基性のままで留まるようになるまで1M NaOHで処理した。その混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を合して水で洗浄し、MgSO4で脱水した。減圧下に溶媒を除去して、標題化合物(96mg, 95%)を黄褐色の固体として得た。
【０３４９】
1H NMR(300MHz, CDCl3)□ 3.90(brs, 2H), 5.12(s, 2H), 6.94(d, 1H, J=9.0Hz), 7.00(dd, 1H, J=7.8Hz, 7.8Hz), 7.16-7.22(m, 3H), 7.30-7.38(m, 4H), 7.41-7.45(m, 2H), 7.53(s, 1H), 7.74(d, 1H, J=2.4Hz), 8.47(s, 1H), 8.62(s, 1H)；ESIMS：459.2。
【０３５０】
実施例(51)
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-{[3-({[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]エチニル}ピリミジン-4-アミン
【化６８】
2007502298.tif 000070
【０３５１】
51mg(0.11mmol)の5-{[3-(アミノメチル)フェニル]エチニル}-N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}ピリミジン-4-アミン(実施例(50b))と1mLのDMFを含んでいる溶液に、24μL(0.266mmol)のメチルビニルスルホン及び46μL(0.334mmol)のトリエチルアミンを添加した。その反応混合物を室温で3日間撹拌し、次いで、エーテルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。減圧下に溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、標題化合物(21mg, 34%)を黄褐色の固体として得た。
【０３５２】
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ 2.96(s, 3H), 3.14-3.20(m, 4H), 3.83(s, 2H), 5.13(s, 2H), 6.95(d, 1H, J=9.0Hz), 7.00(dd, 1H, J=7.5, 7.5Hz), 7.17-7.46(m, 9H), 7.53(s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.62(s, 1H)；ESIMS：565.2。
【０３５３】
実施例(52)
5-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}-2-フルアルデヒド
【化６９】
2007502298.tif 000071
【０３５４】
実施例(24a)で記述した方法と同様の方法で、5-ブロモ-2-フルアルデヒド(192mg, 1.1mmol)から、標題化合物(176mg, 39%)を黄褐色の固体として得た。
【０３５５】
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ 5.15(s, 2H), 6.89(d, 1H, J=3.6Hz), 6.96(d, 1H, J=9.0Hz), 7.01(dd, 1H, J=8.4, 8.4Hz), 7.12(s, 1H), 7.18-7.25(m, 2H), 7.29(d, 1H, J=3.6Hz), 7.31-7.42(m, 2H), 7.75(d, 1H, J=2.4Hz), 8.53(brs, 1H), 8.68(brs, 1H), 9.67(s, 1H)；ESIMS：448.0。
【０３５６】
実施例(53)
3-{[(5-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}-2-フリル)メチル]アミノ}プロパンニトリル
【化７０】
2007502298.tif 000072
【０３５７】
75mg(0.17mmol)の5-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}-2-フルアルデヒド(実施例(53))と14μL(0.25mmol)の酢酸と23μL(0.17mmol)のトリエチルアミンと3mLのジクロロエタンを含んでいる溶液に、37μL(0.50mmol)の3-アミノプロパンニトリルを添加した。その反応混合物を50℃で1時間撹拌した後、室温まで冷却し、142mg(0.67mmol)のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加した。その反応混合物を50℃で16時間加熱した後、冷却し、ジクロロメタンで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下に溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、標題化合物(42mg, 50%)を褐色の固体として得た。
【０３５８】
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ 2.52(t, 2H, J=6.3Hz), 2.95(t, 2H, J=6.3Hz), 3.87(s, 2H), 5.13(s, 2H), 6.30(d, 1H, J=3.6Hz), 6.70(d, 1H, J=2.1Hz), 6.94(d, 1H, J=8.7Hz), 7.01(dd, 1H, J=8.1Hz), 7.17-7.23(m, 3H), 7.34(ddd, 1H, J=7.8, 7.8, 6.0Hz), 7.42(dd, 1H, J=8.7, 2.7Hz), 7.72(d, 1H, J=2.7Hz), 8.46(s, 1H), 8.63(s, 1H)；ESIMS：502.2(M+H)+。
【０３５９】
実施例(54)
(5-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}-2-フリル)メタノール
【化７１】
2007502298.tif 000073
【０３６０】
45mg(0.10mmol)の5-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}-2-フルアルデヒド(実施例(53))と3mLのメタノールと1mLのTHFを含んでいる溶液に、0℃で、8mg(0.20mmol)の水素化ホウ素ナトリウムを添加した。その反応混合物を50分間撹拌し、次いで、ヘキサン及び酢酸エチルで希釈し、シリカのショートプラグに通した。減圧下に溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、標題化合物(30mg, 67%)を黄褐色の固体として得た。
【０３６１】
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ 4.65(d, 2H, J=4.8Hz), 5.15(s, 2H), 6.38(d, 1H, J=3.3Hz), 6.73(d, 1H, J=3.3Hz), 6.95(d, 1H, J=9.0Hz), 7.01(dd, 1H, J=9.9, 9.9Hz), 7.12-7.28(m, 3H), 7.32(d, 1H, J=5.4Hz), 7.35(d, 1H, J=5.4Hz), 7.42(dd, 1H, J=8.7, 2.7Hz), 8.48(s, 1H), 8.64(s, 1H)；ESIMS：450.1。
【０３６２】
実施例(55)
(4-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}-1,3-チアゾール-2-イル)メタノール
【化７２】
2007502298.tif 000074
【０３６３】
(a)  実施例(24c)で記述した方法と同様の方法で、(4-エチニル-1,3-チアゾール-2-イル)メタノール(24mg, 0.11mmol)から、標題化合物(13mg, 19%)を黄褐色の固体として得た。
【０３６４】
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ 4.87(s, 2H), 5.15(s, 2H), 6.95(d, 1H, J=9.0Hz), 7.01(dd, 1H, J=9.0, 9.0Hz), 7.18-7.25(m, 2H), 7.31-7.58(m, 2H), 7.62(d, 1H, J=6.9Hz), 7.64(d, 1H, J=13Hz), 7.74(d, 1H, J=2.4Hz), 7.93(s, 1H), 8.47(brs, 1H), 8.62(s, 1H)；ESIMS：467.1。
【０３６５】
(b)  (4-エチニル-1,3-チアゾール-2-イル)メタノール
44mg(0.21mmol)の{4-[(トリメチルシリル)エチニル]-1,3-チアゾール-2-イル}メタノールと5mLのTHFを含んでいる溶液に、0℃で、0.42mL(0.42mmol)のTHF中1.0M TBAFを添加した。その反応混合物を20分間撹拌した後、水を添加してクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。減圧下に溶媒を除去し、残渣をシリカゲルのショートパッドに通して、標題化合物(24mg, 83%)を褐色の固体として得た。
【０３６６】
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ 3.10(s, 1H), 3.20(brs, 1H), 4.93(s, 2H), 7.48(s, 1H)。
【０３６７】
(c)  {4-[(トリメチルシリル)エチニル]-1,3-チアゾール-2-イル}メタノール
56mg(0.29mmol)の(4-ブロモ-1,3-チアゾール-2-イル)メタノールと120μL(0.86mmol)のトリメチルシリルアセチレンと5mLのTHFを含んでいる溶液に、8mg(0.012mmol)のジクロロパラジウムビストリフェニルホスフィン、1mg(0.006mmol)のヨウ化銅(I)及び0.17mL(1.2mmol)のトリエチルアミンを添加した。その反応混合物を60℃で13時間加熱した後、室温まで冷却した。その反応混合物をセライトのショートパッドで濾過し、酢酸エチルで希釈し、減圧下に溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、標題化合物(44mg, 72%)を黄褐色の油状物として得た。
【０３６８】
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ 0.24(s, 9H), 2.43(t, 1H, J=6.0Hz), 4.93(d, 2H, J=6.0Hz),, 7.45(s, 1H)；ESIMS：211.9。
【０３６９】
(d)  (4-ブロモ-1,3-チアゾール-2-イル)メタノール
0.5mL(1.1mmol)のヘキサン中2.3M n-ブチルリチウムと2mLのTHFを含んでいる溶液に、-78℃で、243mg(1.0mmol)の2,4-ジブロモ-1,3-チアゾールと5mLのTHFを含んでいる溶液を、ゆっくりと添加した。その山吹色の反応混合物を15分間撹拌し、0.15μLのDMFを添加した。得られた橙色の反応混合物をさらに30分間撹拌し、メタノールを添加してクエンチした。この未精製反応混合物に、63μLの酢酸及び34mg(1.0mmol)の水素化ホウ素ナトリウムを添加した。この混合物を室温まで徐々に昇温させ、次いで、水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄した後、MgSO4で脱水した。減圧下に溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、標題化合物(66mg, 34%)を得た。
【０３７０】
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ 4.00(brs, 1H), 4.93(s, 3H), 7.20(s, 1H)。
【０３７１】
実施例(56)
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルエチニル)ピリミジン-4-アミン
【化７３】
2007502298.tif 000075
【０３７２】
(a)  実施例(24a)で記述した方法と同様の方法で、7-ヨード-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(100mg, 0.34mmol)から、標題化合物(55mg, 40%)を黄褐色の固体として得た。
【０３７３】
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ 2.86(brs, 1H), 3.25(brs, 2H), 4.07-4.17(brm, 2H), 4.80(brs, 2H), 5.12(s, 2H), 6.87(d, 1H, J=8.1Hz), 6.93(d, 1H, J=9.0Hz), 7.00(dd, 1H, J=9.0, 9.0Hz), 7.12-7.48(m, 7 H), 7.73(d, 1H, J=2.4Hz), 8.46(brs, 1H), 8.62(brs, 1H)；ESIMS：485.2(M+H)+。
【０３７４】
(b)  7-ヨード-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
0.48g(1.6mmol)の2-アセチル-7-ヨード-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンと15mLのエタノールと2mLの水を含んでいる溶液に、2mLの濃HClを添加した。その反応混合物を還流温度で18時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、減圧下にエタノールを除去した。得られた水性混合物を、塩基性になるまで10%水性水酸化ナトリウムで処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。減圧下に溶媒を除去し、残渣を取ってメタノール中に入れ、濃HClを用いて摩砕し、濾過して、標題化合物(460mg, 97%)を褐色の固体として得た。これは、それ以上精製することなく使用した。
【０３７５】
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ 1.77(brs, 1H), 2.69(t, 2H, J=6.0Hz), 3.07(t, 2H, J=6.0Hz), 3.91(s, 2H), 6.79(d, 1H, J=8.1Hz), 7.32(s, 1H), 7.40(d, 1H, J=8.4Hz)；ESIMS：259.8。
【０３７６】
(c)  2-アセチル-7-ヨード-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
0.60g(3.15mmol)の2-アセチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-アミンと1.1mLの濃HClと4.75mLの水を含んでいる溶液に、0℃で、0.33g(4.73mmol)の亜硝酸ナトリウムを添加した。その反応混合物を30分間撹拌した。次いで、1.05g(6.3mmol)のヨウ化カリウムと3.75mLの水と42mgヨウ化銅(I)と12.5mLのクロロホルムを含んでいるを撹拌しながら、それに、前記反応混合物を添加した。合した反応混合物を室温まで昇温させ、13時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈した。有機層を水性重亜硫酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。減圧下に溶媒を除去して、標題化合物(820mg, 86%)を黄褐色の固体として得た。
【０３７７】
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ 2.16(s, 3H), 2.77(t, 0.8H, J=6.0Hz), 2.84(t, 1.2H, J=6.0Hz), 3.65(t, 1.2H, J=6.0Hz), 3.79(t, 0.8H, J=6.0Hz), 4.55(s, 0.8H), 4.67(s, 1.2H), 6.89(dd, 1H, J=8.1Hz), 7.45-7.52(m, 2H)；ESIMS：301.4。
【０３７８】
(d)  2-アセチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-アミン
0.70g(3.2mmol)の2-アセチル-7-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンと5mLのエタノールを含んでいる溶液に、0.5mLの濃HCl及び29mgの酸化白金を添加した。その反応混合物を、水素の捕捉が止むまで40psiの水素雰囲気に晒した。その未精製反応混合物をセライトのショートパッドで濾過し、減圧下に溶媒を除去した。残渣を取って水の中に入れ、10%水性水酸化ナトリウムを添加して塩基性とし、ジクロロメタンで抽出し、MgSO4で脱水した。減圧下に溶媒を除去して、標題化合物(600mg, 100%)を褐色の固体として得た。
【０３７９】
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ 2.15(s, 3H), 2.71(t, 0.9H, J=6.0Hz), 2.78(t, 1.1H, J=6.0Hz), 3.59(brs, 2H), 3.62(t, 1.1H, J=6.0Hz), 3.77(t, 0.9H, J=6.0Hz), 4.50(s, 1.1H), 4.62(s, 0.9H), 6.46(d, 1H, J=14.1Hz), 6.53(ddd, 1H, J=8.7, 8.7, 2.1Hz), 6.93(dd, 1H, J=10.5Hz)；ESIMS：191.4(M+H)+。
【０３８０】
(e)  2-アセチル-7-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
710mg(3.3mmol)の7-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンと10mLのTHFを含んでいるスラリーに、0℃で、1.15mL(8.3mmol)のトリエチルアミンを添加した後、0.25mL(3.5mmol)の塩化アセチルを添加した。その反応混合物を30分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。減圧下に溶媒を除去して、標題化合物(700mg, 96%)を褐色の油状物として得た。
【０３８１】
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ 2.19(s, 1.8H), 2.20(s, 1.2H), 2.94(t, 0.8H, J=5.7Hz), 3.00(t, 1.2H, J=5.7Hz), 3.72(t, 0.8H, J=6.0Hz), 3.86(t, 1.2H, J=6.0Hz), 4.71(s, 0.8H), 4.82(s, 1.2H), 7.32(dd, 1H, J=8.4Hz), 8.01-8.07(m, 2H)；ESIMS：221.0(M+H)+。
【０３８２】
実施例(57)
2-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}ベンズアルデヒド
【化７４】
2007502298.tif 000076
【０３８３】
実施例(24a)で記述した方法と同様の方法で、2-ヨードベンズアルデヒド(72mg, 0.31mmol)から、標題化合物(48mg, 37%)を黄褐色の固体として得た。
【０３８４】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 5.25(s, 2H), 7.17(dd, 1H, J=9.0, 9.0Hz), 7.28-7.33(m, 2H), 7.46(ddd, 1H, J=8.1, 8.1, 6.6Hz), 7.65(d, 1H, J=9.3Hz), 7.70(d, 1H, J=7.8Hz), 7.79(dd, 1H, J=7.5, 7.5Hz), 7.85(dd, 1H, J=7.8Hz), 7.91(d, 1H, J=2.7Hz), 8.02(d, 1H, J=7.2Hz), 8.62(d, 1H, J=3.0Hz), 9.17(s, 1H), 10.34(s, 1H)；ESIMS：458.1。
【０３８５】
実施例(58)
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-{[5-({[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノ}メチル)-2-フリル]エチニル}ピリミジン-4-アミン
【化７５】
2007502298.tif 000077
【０３８６】
(a)  実施例(24a)で記述した方法と同様の方法で、N-[(5-エチニル-2-フリル)メチル]-2-(メチルスルホニル)エタンアミン(50mg, 0.22mmol)から、標題化合物(21mg, 17%)をベージュ色の固体として得た。
【０３８７】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 2.99(s, 3H), 3.18(s, 4H), 3.85(s, 2H), 5.15(s, 2H), 6.30(d, J=3Hz, 1H), 6.72(d, J=3Hz, 1H), 6.95(d, J=9Hz, 2H), 7.18-7.23(m, 2H), 7.27-7.38(m, 1H), 7.43-7.46(m, 1H), 7.74(d, J=3Hz, 1H), 8.47(s, 1H), 8.64(s, 1H)。
【０３８８】
(b)  N-[(5-エチニル-2-フリル)メチル]-2-(メチルスルホニル)エタンアミン
テトラヒドロフラン(5mL)中の、N-[(5-ブロモ-2-フリル)メチル]-2-(メチルスルホニル)エタンアミン(1.2g, 4.25mmol)とジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(35mg, 0.085mmol)とエチニル(トリメチル)シラン(0.46g, 4.68mmol)とヨウ化銅(I)(32.4mg, 0.17mmol)とトリエチルアミン(1.2mL, 8.5mmol)の混合物を、窒素下、室温で、48時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。ジクロロメタン(5mL)中に入れた残渣を窒素下で撹拌しながら0℃に冷却し、テトラヒドロフラン(5mL)中の1Mテトラブチルアンモニウムフルオリドで処理した。その混合物を室温まで昇温させ、室温で30分間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。酢酸エチルで溶離させるシリカゲルで精製して、標題化合物(0.32g, 35%)を黄色の油状物として得た。
【０３８９】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 2.99(s, 3H), 3.13(s, 4H), 3.39(s, 1H), 3.78(s, 2H), 6.18(d, J=3Hz, 1H), 6.58(d, J=3Hz, 1H)。
【０３９０】
(c)  N-[(5-ブロモ-2-フリル)メチル]-2-(メチルスルホニル)エタンアミン
1:1のエタノール：テトラヒドロフラン(300mL)中の、2-(メチルスルホニル)エタンアミン(30g, 0.24mol)と5-ブロモ-2-フルアルデヒド(28.4g, 0.16mol)の混合物を、窒素下、室温で、1時間撹拌し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム(30g, 0.79mol)を少量ずつ添加した。得られた混合物を、窒素下、室温で、一晩撹拌した。飽和炭酸ナトリウム溶液を添加し、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して、標題化合物(33g, 72%)を無色の油状物として得た。
【０３９１】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 2.86(t, J=6Hz, 2H), 2.98(s, 3H), 3.20(t, J=6Hz, 2H), 3.66(s, 2H), 6.31(d, J=3Hz, 1H), 6.46(d, J=3Hz, 1H)。
【０３９２】
実施例(59)
N-(3-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}フェニル)-2-(2-メトキシエトキシ)アセトアミド
【化７６】
2007502298.tif 000078
【０３９３】
実施例(24c)で記述した方法と同様の方法で、N-(3-エチニルフェニル)-2-(2-メトキシエトキシ)アセトアミド(38mg, 0.24mmol)から、標題化合物(66mg, 53%)を黄色の固体として得た。
【０３９４】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 3.47(s, 3H), 3.62(m, 2H), 3.76(m, 2H), 4.11(s, 2H), 5.12(s, 2H), 6.93(d, J=9Hz, 1H), 7.00(m, 1H), 7.18-7.37(m, 6H), 7.43(dd, J=3,9Hz, 1H), 7.53(d, J=8Hz, 1H), 7.76(d, J=3Hz, 1H), 7.95(s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.99(s, 1H)；ESIMS：561(M+H)+。
【０３９５】
実施例(60)
N-[3-({4-[(2-ベンジル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)アミノ]ピリミジン-5-イル}エチニル)フェニル]アセトアミド
【化７７】
2007502298.tif 000079
【０３９６】
実施例(24c)で記述した方法と同様の方法で、N-(3-エチニルフェニル)アセトアミド(82mg, 0.51mmol)及び2-ベンジル-N-(5-ヨードピリミジン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-アミンから、標題化合物(34mg, 16%)を黄色の固体として得た。
【０３９７】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 2.04(s, 3H), 4.15(s, 2H), 7.19-7.33(m, 8H), 7.40(m, 1H), 7.54(m, 1H), 7.72(s, 1H), 7.91(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.47(d, J=9Hz, 1H), 9.05(s, 1H), 10.05(s, 1H), 12.30(br s, 1H)；ESIMS：459(M+H)+。
【０３９８】
実施例(61)
N1-(3-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}フェニル)-β-アラニンアミド
【化７８】
2007502298.tif 000080
【０３９９】
実施例(24c)で記述した方法と同様の方法で、エチニルアニリン(424mg, 3.6mmol)から、交叉カップリングさせたアニリン生成物を得た。ジメチルホルムアミド(1mL)中の、前記中間体(50mg, 0.11mmol)とN-(t-ブトキシカルボニル)-β-アラニン(21mg, 0.11mmol)と1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルビジイミド塩酸塩(25mg, 0.13mmol)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(14mg, 0.11mmol)の混合物を、窒素下、室温で、16時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残渣をジクロロメタン(1.5mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(0.4mL)で処理した。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに再溶解させ、10%炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。ヘキサンを用いて摩砕して、標題化合物(30mg, 53%)を薄桃色の固体として得た。
【０４００】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 2.66(t, J=6Hz, 2H), 3.05(t, J=6Hz, 2H), 5.23(s, 2H), 7.13-7.56(m, 11H), 7.72(s, 1H), 7.93(s, 1H), 8.52(d, J=9Hz, 2H), 9.02(s, 1H), 10.27(br s, 1H)；ESIMS：516(M+H)+。
【０４０１】
実施例(62)
N-(3-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}フェニル)-2-(メチルスルホニル)アセトアミド
【化７９】
2007502298.tif 000081
【０４０２】
ジメチルホルムアミド(1mL)中の、5-[(3-アミノフェニル)エチニル]-N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}ピリミジン-4-アミン(50mg, 0.11mmol)(実施例(63))と(メチルスルホニル)酢酸(17mg, 0.12mmol)と1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(25mg, 0.13mmol)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和剤(14mg, 0.11mmol)の混合物を、窒素下、室温で、16時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。酢酸エチルで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、標題化合物(40mg, 64%)を白色の固体として得た。
【０４０３】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 3.16(s, 3H), 4.28(s, 2H), 5.23(s, 2H), 7.13-7.55(m, 9H), 7.74(d, J=3Hz, 1H), 7.95(s, 1H), 8.52(s, 2H), 9.06(s, 1H), 10.55(s, 1H)；ESIMS：565(M+H)+。
【０４０４】
実施例(63)
N-[3-({4-[(4-ベンジルフェニル)アミノ]ピリミジン-5-イル}エチニル)フェニル]-アセトアミド
【化８０】
2007502298.tif 000082
【０４０５】
実施例(24c)で記述した方法と同様の方法で、N-(3-エチニルフェニル)アセトアミド(56mg, 0.35mmol)及び5-ヨード-N-[4-(フェニルメチル)フェニル]-4-ピリミジンアミン(124mg, 0.32mmol)から、標題化合物(32mg, 24%)を白色の固体として得た。
【０４０６】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 2.19(s, 3H), 3.97(s, 2H), 7.18-7.36(m, 11H), 7.47(d, J=8Hz, 1H), 7.55(d, J=8Hz, 2H), 7.81(s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.63(s, 1H)；ESIMS：419(M+H)+。
【０４０７】
実施例(64)
N-[3-({4-[(4-フェノキシフェニル)アミノ]ピリミジン-5-イル}エチニル)フェニル]アセトアミド
【化８１】
2007502298.tif 000083
【０４０８】
実施例(24c)で記述した方法と同様の方法で、N-(3-エチニルフェニル)アセトアミド(39mg, 0.24mmol)及び5-ヨード-N-(4-フェノキシフェニル)ピリミジン-4-アミン(83mg, 0.21mmol)から、標題化合物(45mg, 51%)を淡黄色の固体として得た。
【０４０９】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 2.17(s, 3H), 7.01-7.10(m, 5H), 7.25-7.37(m, 5H), 7.46(d, J=8Hz, 1H), 7.58(d, J=9Hz, 2H), 7.73(s, 1H), 7.86(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.62(s, 1H)；ESIMS：421(M+H)+。
【０４１０】
実施例(65)
N-[3-({4-[(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ]ピリミジン-5-イル}エチニル)フェニル]アセトアミド
【化８２】
2007502298.tif 000084
【０４１１】
実施例(24c)で記述した方法と同様の方法で、N-(3-エチニルフェニル)アセトアミド(38mg, 0.23mmol)及び1-ベンジル-N-(5-ヨードピリミジン-4-イル)-1H-インダゾール-5-アミン(100mg, 0.23mmol)から、標題化合物(48mg, 46%)を白色の固体として得た。
【０４１２】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 2.04(s, 3H), 5.65(s, 2H), 7.19-7.37(m, 7H), 7.48-7.55(m, 2H), 7.67(d, J=9Hz, 1H), 7.92(s, 2H), 8.09(s, 1H), 8.48(d, J=12Hz, 2H), 9.13(s, 1H), 10.06(s, 1H)；ESIMS：459(M+H)+。
【０４１３】
実施例(66)
1-ベンジル-N-[5-(フェニルエチニル)ピリミジン-4-イル]-1H-インドール-5-アミン
【化８３】
2007502298.tif 000085
【０４１４】
実施例(24c)で記述した方法と同様の方法で、フェニルアセチレン(0.02mL, 0.18mmol)及びN-(5-ヨード-4-ピリミジニル)-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-5-アミン(100mg, 0.412mmol)から、標題化合物を褐色の固体として得た。
【０４１５】
1H NMR(300MHz, アセトン-d6)δ 5.44(s, 2H), 6.51-6.50(dd, J=0.73, 3.11Hz, 1H), 7.44-7.19(m, 11H), 7.65-7.62(m, 2H), 7.91(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.47-8.44(d, J=11.7Hz, 2H)。
【０４１６】
実施例(67)
5-[(6-アミノ-2-ピリジニル)エチニル]-N-(3-クロロ-4-{[(3-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)-4-ピリミジンアミン
【化８４】
2007502298.tif 000086
【０４１７】
(a)  実施例(24c)で記述した方法と同様の方法で、6-エチニル-2-ピリジンアミン(607mg, 5.1mmol)から、標題化合物(1.1g, 58%)をベージュ色の固体として得た。
【０４１８】
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ 5.14(s, 1H), 5.18(s, 2H), 6.64(d, J=8.4Hz, 1H), 6.97-7.08(m, 3H), 7.25(m, 2H), 7.39(m, 1H), 7.56(m, 2H), 7.83(d, J=2.6Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.68(s, 1H)；ESIMS：446(M+H)+。
【０４１９】
(b)  6-エチニル-2-ピリジンアミン
THF(40mL)に、室温で、6-ブロモ-2-ピリジンアミン(1.50g, 8.7mmol)、TMSアセチレン(2.45mL, 17.4mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(304mg, 0.4mmol)、CuI(165mg, 0.9mmol)及びTEA(3.6mL, 26mmol)を添加した。その混合物を、50℃で1時間加熱し、冷却し、次いで、水(100mL)を添加した。その混合物を、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。有機層を合してブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に蒸発させた。残渣を、シリカゲルのパッドに通して(50%EA/ヘキサン)、シリルで保護された中間体を得た。その黒ずんだ固体をTHF(50mL)に溶解させ、室温で、TBAF(THF中1.0M, 17mL, 17mmol)を滴下して加えた。得られた溶液を室温で30分間撹拌した。水(100mL)を添加し、その混合物を酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。有機層を合してブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1%MeOH/CH2Cl2)で精製して、標題化合物(890mg, 87%)を褐色の固体として得た。
【０４２０】
実施例(68)
N-{6-[2-(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}アセトアミド
【化８５】
2007502298.tif 000087
【０４２１】
無水酢酸(0.014mL, 0.1mmol)を、CH2Cl2(1mL)中の5-[(6-アミノ-2-ピリジニル)エチニル]-N-(3-クロロ-4-{[(3-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)-4-ピリミジンアミン(43mg, 0.1mmol)(実施例(69))に添加し、一晩加熱還流した。その混合物を冷却した後、飽和水性NaHCO3(50mL)を添加した。得られた混合物を酢酸エチル(2×150mL)で抽出した。有機層を合してブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に排気させた。残渣を摩砕して(EA/ヘキサン)、標題化合物(33mg, 70%)をベージュ色の固体として得た。
【０４２２】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 2.07(s, 3H), 5.23(s, 2H), 7.15(dt, J=8.6, 2.4Hz, 1H), 7.21(d, J=9.0Hz, 1H), 7.29(m, 2H), 7.45(m, 1H), 7.50(dd, J=8.8, 2.5Hz, 1H), 7.52(d, J=7.1Hz, 1H), 7.74(d, J=2.6Hz, 1H), 7.84(t, J=8.1Hz, 1H), 8.10(d, J=8.4Hz, 1H), 8.50(s, 1H), 8.56(s, 1H), 9.08(s, 1H), 10.76(s, 1H)；ESIMS：487(M+H)+。
【０４２３】
実施例(69)
2-クロロ-N-{6-[(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}-2,2-ジフルオロアセトアミド
【化８６】
2007502298.tif 000088
【０４２４】
無水クロロジフルオロ酢酸(0.022mL, 0.1mmol)を、CH2Cl2(1mL)中の5-[(6-アミノ-2-ピリジニル)エチニル]-N-(3-クロロ-4-{[(3-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)-4-ピリミジンアミン(37mg, 0.1mmol)(実施例(69))に添加し、一晩加熱還流した。その混合物を冷却した後、飽和水性NaHCO3(50mL)を添加した。得られた混合物を酢酸エチル(2×150mL)で抽出した。有機層を合してブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に排気させた。残渣を摩砕して(EA/ヘキサン)、標題化合物(26mg, 57%)を褐色の固体として得た。
【０４２５】
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ 5.20(s, 2H), 7.02(d, J=8.9Hz, 1H), 7.07(t, J=7.0Hz, 1H), 7.22-7.25(m, 2H), 7.37-7.53(m, 3H), 7.74(s, 1H), 7.76(d, J=4.4Hz, 1H), 7.93(t, J=8.0Hz, 1H), 8.31(d, J=8.4Hz, 1H), 8.60(bs, 1H), 8.73(bs, 1H)；ESIMS：558(M+H)+。
【０４２６】
実施例(70)
N-{6-[(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}-4-(ジメチルアミノ)ブタンアミド
【化８７】
2007502298.tif 000089
【０４２７】
1,2-ジクロロエタン(1mL)中の5-[(6-アミノ-2-ピリジニル)エチニル]-N-(3-クロロ-4-{[(3-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)-4-ピリミジンアミン(53mg, 0.1mmol)(実施例(69))とTEA(0.017ml, 0.1mmol)とDMAP(2mg)からなる室温の混合物に、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(25mg, 0.1mmol)を添加した。その混合物を、55℃で一晩加熱し、冷却し、次いで、セライトを詰めたガラスフリットに通し、それを、CH2Cl2で濯ぎ洗いした。得られた有機溶出液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5-15%MeOH/CH2Cl2)で精製して、油性固体を得た。この残渣を、EtOAc/CH2Cl2/Et2Oを用いて摩砕し、濾過して、標題化合物(22mg, 31%)を褐色の粉状物として得た。
【０４２８】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 5.28(s, 2H), 7.17-7.35(m, 4H), 7.45-7.57(m, 2H), 7.59(d, J=7.4Hz, 1H), 7.78(d, J=2.5Hz, 1H), 7.90(t, J=8.0Hz, 1H), 8.16(d, J=8.4Hz, 1H), 8.55(bs, 1H), 8.61(s, 1H), 9.15(s, 1H), 10.89(s, 1H)；ESIMS：559(M+H)+。
【０４２９】
実施例(71)
メチル4-({6-[(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}アミノ)-4-オキソブタノエート
【化８８】
2007502298.tif 000090
【０４３０】
5-[(6-アミノ-2-ピリジニル)エチニル]-N-(3-クロロ-4-{[(3-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)-4-ピリミジンアミン(42mg, 0.1mmol)(実施例(69))とDIEA(0.05mL, 0.3mmolをCH2Cl2(1mL)に溶解させた溶液に、メチル4-クロロ-4-オキソブタノエート(0.017mL, 0.1mmol)を添加し、一晩加熱還流した。その混合物を冷却し、次いで、飽和水性NaHCO3(50mL)を添加し、得られた混合物を酢酸エチル(2×150mL)で抽出した。有機層を合してブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に排気させた。残渣を摩砕して(EA/ヘキサン)、標題化合物(27mg, 51%)をベージュ色の固体として得た。
【０４３１】
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ 1.94(bs, 4H), 3.75(s, 3H), 5.24(s, 2H), 6.99(d, J=7.4Hz, 1H), 7.06-7.43(m, 8H), 7.54(d, J=2.3Hz, 1H), 7.70(t, J=8.0Hz, 1H), 8.24(d, J=8.2Hz, 1H), 8.99(s, 1H), 9.18(s, 1H)；ESIMS：559(M+H)+。
【０４３２】
実施例(72)
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-[(6-{[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノ}-2-ピリジニル)エチニル]-4-ピリミジンアミン
【化８９】
2007502298.tif 000091
【０４３３】
DMF(1mL)中の5-[(6-アミノ-2-ピリジニル)エチニル]-N-(3-クロロ-4-{[(3-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)-4-ピリミジンアミン(50mg, 0.1mmol)(実施例(69))に、水素化ナトリウム(60%分散液, 6mg, 0.2mmol)を添加し、室温で10分間撹拌した。メチルビニルスルホン(0.013mL, 0.1mmol)を添加し、その混合物を一晩撹拌した。その混合物にMeOH(5mL)を添加し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%MeOH/CH2Cl2)で精製して、標題化合物(37mg, 59%)を褐色の粉状物として得た。
【０４３４】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 2.93(s, 3H), 3.02(m, 2H), 3.28(m, 2H), 5.32(s, 2H), 6.49(d, J=8.3Hz, 1H), 7.20(m, 2H), 7.33(m, 2H), 7.36(m, 3H), 7.51(m, 3H), 8.80(s, 1H), 9.14(s, 1H)；ESIMS：552(M+H)+。
【０４３５】
実施例(73)
{6-[(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}メタノール
【化９０】
2007502298.tif 000092
【０４３６】
(a)  実施例(24c)で記述した方法と同様の方法で、(6-エチニル-2-ピリジニル)メタノール(700mg, 5.3mmol)から、標題化合物(1.54g, 76%)を淡褐色の粉状物として得た。
【０４３７】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 4.60(d, J=5.5Hz, 2H), 5.27(s, 2H), 5.55(t, J=5.5Hz, 1H), 7.17-7.35(m, 4H), 7.45-7.57(m, 3H), 7.72(d, J=7.7Hz, 1H), 7.78(d, J=2.5Hz, 1H), 7.92(t, J=7.8Hz, 1H), 8.60(s, 2H), 9.14(s, 1H)；ESIMS：461(M+H)+。
【０４３８】
(b)  (6-エチニル-2-ピリジニル)メタノール
THF(40mL)に、室温で、(6-ブロモ-2-ピリジニル)メタノール(1.51g, 8.0mmol)、TMSアセチレン(2.27mL, 16.0mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(282mg, 0.4mmol)、CuI(153mg, 0.8mmol)及びTEA(3.4mL, 24mmol)を添加した。その混合物を、50℃で1時間加熱した。その混合物を冷却した後、水(100mL)を添加し、得られた混合物を酢酸エチル(2×150mL)で抽出した。有機層を合してブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に排気させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%EA/ヘキサン)で精製して、シリルで保護された中間体を得た。この油状物をTHF(50mL)に溶解させ、室温で、TBAF(THF中1.0M, 16mL, 16mmol)を滴下して加えた。得られた溶液を、室温で30分間撹拌した。水(100mL)を添加し、その混合物を酢酸エチル(2×150mL)で抽出した。有機層を合してブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に排気させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30-50%EA/ヘキサン)で精製して、標題化合物(720mg, 67%)を白色の粉状物として得た。
【０４３９】
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ 3.22(s, 1H), 3.51(t, J=5.3Hz, 1H), 4.80(d, J=5.2Hz, 2H), 7.31(d, J=7.7Hz, 1H), 7.44(d, J=7.7Hz, 1H), 7.71(t, J=7.8Hz, 1H)。
【０４４０】
実施例(74)
2-[({6-[(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}メチル)(メチル)アミノ]エタノール
【化９１】
2007502298.tif 000093
【０４４１】
{6-[(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}メタノール(51mg, 0.1mmol)とTEA(0.031mL, 0.2mmol)をCH2Cl2(1.5mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、メタンスルホニルクロリド(0.013mL, 0.2mmol)を添加した。その混合物を15分間撹拌した。次いで、2-(メチルアミノ)エタノール(0.027mL, 0.3mmol)を添加し、得られた溶液を一晩撹拌した。水(50mL)を添加し、その混合物をCH2Cl2(2×100mL)で抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に排気させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%MeOH/CH2Cl2)で精製して、標題化合物(41mg, 71%)を淡褐色の粉状物として得た。
【０４４２】
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ 2.63(s, 3H), 2.89(m, 2H), 3.37(t, J=5.2Hz, 1H), 3.82(m, 2H), 4.02(s, 2H), 5.19(s, 2H), 7.00(d, J=8.8Hz, 1H), 7.06(t, J=8.8Hz, 1H), 7.26(m, 2H), 7.39(m, 2H), 7.52(d, J=7.7Hz, 1H), 7.62(dd, J=8.9, 2.6Hz, 1H), 7.80(m, 2H), 8.54(s, 1H), 8.63(bs, 1H), 8.66(s, 1H)；ESIMS：518(M+H)+。
【０４４３】
実施例(75)
3-[({6-[(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}メチル)アミノ]プロパンニトリル
【化９２】
2007502298.tif 000094
【０４４４】
{6-[(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}メタノール(50mg, 0.1mmol)とTEA(0.031mL, 0.2mmol)をCH2Cl2(1.5mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、メタンスルホニルクロリド(0.013mL, 0.2mmol)を添加した。その混合物を15分間撹拌した。次いで、3-アミノプロパンニトリル(0.024mL, 0.3mmol)を添加し、得られた溶液を一晩撹拌した。水(50mL)を添加し、その混合物をCH2Cl2(2×100mL)で抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に排気させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%MeOH/CH2Cl2)で精製して、標題化合物(24mg, 43%)を褐色の粉状物として得た。
【０４４５】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 2.62(t, J=6.4Hz, 2H), 2.76(t, J=6.4Hz, 2H), 3.83(s, 2H), 5.23(s, 2H), 7.15(t, J=8.5Hz, 1H), 7.21(d, J=8.8Hz, 1H), 7.29(m, 2H), 7.41-7.51(m, 3H), 7.69(d, J=7.7Hz, 1H), 7.73(d, J=2.2Hz, 1H), 7.85(t, J=7.8Hz, 1H), 8.55(s, 2H), 9.09(s, 1H)；ESIMS：513(M+H)+。 
実施例(76)
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-{[6-({[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ}メチル)-2-ピリジニル]エチニル}-4-ピリミジンアミン
【化９３】
2007502298.tif 000095
【０４４６】
{6-[(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}メタノール(53mg, 0.1mmol)とTEA(0.048mL, 0.3mmol)をCH2Cl2(1.5mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、メタンスルホニルクロリド(0.013mL, 0.2mmol)を添加した。その混合物を15分間撹拌した。次いで、2-(4-モルホリニル)エタンアミン(0.045mL, 0.3mmol)を添加し、得られた溶液を一晩撹拌した。水(50mL)を添加し、その混合物をCH2Cl2(2×100mL)で抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に排気させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%MeOH/CH2Cl2)で精製して、標題化合物(51mg, 78%)をベージュ色の粉状物として得た。
【０４４７】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 2.35(m, 4H), 2.42(t, J=6.3Hz, 2H), 2.64(t, J=6.3Hz, 2H), 3.58(m, 4H), 3.85(s, 2H), 5.27(s, 2H), 7.17-7.35(m, 4H), 7.45-7.57(m, 3H), 7.72(d, J=7.7Hz, 1H), 7.77(d, J=2.3Hz, 1H), 7.88(t, J=7.8Hz, 1H), 8.59(s, 1H), 9.13(s, 1H)；ESIMS：573(M+H)+。
【０４４８】
実施例(77)
N-{2-[({6-[2-(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}メチル)アミノ]エチル}アセトアミド
【化９４】
2007502298.tif 000096
【０４４９】
{6-[(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}メタノール(53mg, 0.1mmol)とTEA(0.048mL, 0.3mmol)をCH2Cl2(1.5mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、メタンスルホニルクロリド(0.013mL, 0.2mmol)を添加した。その混合物を15分間撹拌した。次いで、N-(2-アミノエチル)アセトアミド(0.035mL, 0.3mmol)を添加し、得られた溶液を一晩撹拌した。水(50mL)を添加し、その混合物をCH2Cl2(2×100mL)で抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に排気させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%MeOH/CH2Cl2)で精製して、標題化合物(37mg, 59%)をベージュ色の粉状物として得た。
【０４５０】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 1.81(s, 3H), 2.60(t, J=6.5Hz, 2H), 3.17(q, J=6.3Hz, 2H), 3.84(s, 2H), 5.28(s, 2H), 7.17-7.35(m, 4H), 7.45-7.57(m, 3H), 7.72(d, J=7.6Hz, 1H), 7.78(d, J=2.6Hz, 1H), 7.86-7.91(m, 2H), 8.60(s, 2H), 9.14(s, 1H)；ESIMS：545(M+H)+。
【０４５１】
実施例(78)
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-{[6-({[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]アミノ}メチル)-2-ピリジニル]エチニル}-4-ピリミジンアミン
【化９５】
2007502298.tif 000097
【０４５２】
{6-[(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}メタノール(62mg, 0.1mmol)とTEA(0.094mL, 0.7mmol)をCH2Cl2(2mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、メタンスルホニルクロリド(0.016mL, 0.2mmol)を添加した。その混合物を15分間撹拌した。次いで、3-(1H-イミダゾール-1-イル)-1-プロパンアミン(51mg, 0.4mmol)を添加し、得られた溶液を一晩撹拌した。水(50mL)を添加し、その混合物をCH2Cl2(2×100mL)で抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に排気させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%MeOH/CH2Cl2)で精製して、標題化合物(47mg, 61%)をベージュ色の粉状物として得た。
【０４５３】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 1.89(m, 2H), 2.49(m, 2H), 3.32(m, 2H), 3.84(m, 2H), 5.27(s, 2H), 6.88(s, 1H), 7.17-7.35(m, 5H), 7.45-7.56(m, 3H), 7.63(s, 1H), 7.72(d, J=7.5Hz, 1H), 7.77(d, J=2.5Hz, 1H), 7.88(t, J=7.8Hz, 1H), 8.59(s, 2H), 9.18(s, 1H)；ESIMS：568(M+H)+。
【０４５４】
実施例(79)
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-({6-[(メチルアミノ)メチル]-2-ピリジニル}エチニル)-4-ピリミジンアミン
【化９６】
2007502298.tif 000098
【０４５５】
{6-[(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}メタノール(55mg, 0.1mmol)とTEA(0.05mL, 0.4mmol)をTHF(2mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、メタンスルホニルクロリド(0.014mL, 0.2mmol)を添加した。その混合物を15分間撹拌した。メチルアミン(THF中2.0M, 0.6mL, 1.2mmol)を添加し、得られた溶液を一晩撹拌した。減圧下に溶媒を排気させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%MeOH/CH2Cl2)で精製して、標題化合物(37mg, 65%)をクリーム色の粉状物として得た。
【０４５６】
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ 2.43(s, 3H), 3.96(s, 2H), 5.18(s, 2H), 6.98(d, J=8.8Hz, 1H), 7.06(dt, J=8.9, 2.3Hz, 1H), 7.25(m, 2H), 7.40(m, 2H), 7.50(m, 2H), 7.75(d, J=7.8Hz, 1H), 7.79(d, J=2.5Hz, 1H), 7.89(s, 1H), 8.56(s, 1H), 8.68(s, 1H)；APCIMS：474(M+H)+。
【０４５７】
実施例(80)
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-{[6-(メトキシメチル)-2-ピリジニル]エチニル}-4-ピリミジンアミン
【化９７】
2007502298.tif 000099
【０４５８】
{6-[(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}メタノール(60mg, 0.1mmol)とTEA(0.054mL, 0.4mmol)をTHF(2mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、メタンスルホニルクロリド(0.015mL, 0.2mmol)を添加した。その混合物を15分間撹拌した。ナトリウムメトキシド(MeOH中25重量%, 0.3mL, 1.3mmol)を添加し、得られた溶液を一晩撹拌した。水(50mL)を添加し、その混合物を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に排気させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、油状物を得た。これを、摩砕し(EA/ヘキサン)、濾過して、標題化合物(45mg, 73%)をベージュ色の粉状物として得た。
【０４５９】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 3.36(s, 3H), 4.24(s, 2H), 5.34(s, 2H), 7.19-7.36(m, 7H), 7.47-7.59(m, 3H), 7.87(t, J=7.8Hz, 1H), 8.84(s, 1H), 9.19(s, 1H)；APCIMS：475(M+H)+。
【０４６０】
実施例(81)
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-{[2-(メチルスルファニル)-4-ピリミジニル]エチニル}-4-ピリミジンアミン
【化９８】
2007502298.tif 000100
【０４６１】
(a)  実施例(24c)で記述した方法と同様の方法で、4-エチニル-2-(メチルスルファニル)ピリミジン(92mg, 0.6mmol)から、標題化合物(141mg, 58%)をベージュ色の固体として得た。
【０４６２】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 2.57(s, 3H), 5.28(s, 2H), 7.18-7.35(m, 3H), 7.45-7.54(m, 2H), 7.60(d, J=5.1Hz, 1H), 7.75(d, J=2.4Hz, 1H), 8.65(d, J=9.0Hz, 2H), 8.76(d, J=5.1Hz, 1H), 9.26(s, 1H)；ESIMS：476(M-H)-。
【０４６３】
(b)4-エチニル-2-(メチルスルファニル)ピリミジン
DMF(150mL)に、室温で、4-ヨード-2-(メチルスルファニル)ピリミジン(16.6g, 66mmol)、TMSアセチレン(19mL, 135mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(2.3g, 3.3mmol)、CuI(1.25g, 6.6mmol)及びTEA(28mL, 202mmol)を添加した。その混合物を50℃で1時間加熱した。その混合物を冷却し、次いで、水(300mL)を添加し、得られた混合物を酢酸エチル(2×400mL)で抽出した。有機層を合してブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に排気させた。残渣を、シリカゲルのパッドに通して(10%EA/ヘキサン)、シリルで保護された中間体を暗褐色の油状物として得た。その油状物をMeOH(60mL)に溶解させ、室温で、KF(3.83g, 66mmol)を滴下して加えた。得られた溶液を室温で30分間撹拌した。水(100mL)を添加し、その混合物を酢酸エチル(2×400mL)で抽出した。有機層を合してブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に排気させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20-40%EA/ヘキサン)で精製して、黄色の固体を得た。この固体を摩砕し(Et2O/ヘキサン)、濾過して、5.2g(53%)の生成物を白色の粉状物として得た。
【０４６４】
実施例(82)
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-({6-[(ジメチルアミノ)メチル]-2-ピリジニル}エチニル)-4-ピリミジンアミン
【化９９】
2007502298.tif 000101
【０４６５】
{6-[(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}メタノール(69mg, 0.1mmol)とTEA(0.042mL, 0.3mmol)をCH2Cl2(2mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、メタンスルホニルクロリド(0.017mL, 0.2mmol)を添加した。その混合物を15分間撹拌した。ジメチルアミン(MeOH中2.0M, 0.75mL, 1.5mmol)を添加し、得られた溶液を一晩撹拌した。水(50mL)を添加し、その混合物を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に排気させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%MeOH/CH2Cl2)で精製して、標題化合物(54mg, 74%)をクリーム色の粉状物として得た。
【０４６６】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 2.18(s, 6H), 3.52(s, 2H), 5.23(s, 2H), 7.15(dt, J=8.3, 2.0Hz, 1H), 7.21(d, J=9.0Hz, 1H), 7.28(m, 2H), 7.44(m, 2H), 7.51(dd, J=8.9, 2.3Hz, 1H), 7.69(d, J=7.6Hz, 1H), 7.73(d, J=2.2Hz, 1H), 7.84(t, J=7.7Hz, 1H), 8.56(s, 2H), 9.10(s, 1H)；ESIMS：488(M+H)+。
【０４６７】
実施例(83)
N-ベンジル-N-({6-[(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}メチル)アミン
【化１００】
2007502298.tif 000102
【０４６８】
{6-[(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}メタノール(69mg, 0.1mmol)とTEA(0.042mL, 0.3mmol)をCH2Cl2(2mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、メタンスルホニルクロリド(0.017mL, 0.2mmol)を添加した。その混合物を15分間撹拌した。ベンジルアミン(0.164mL, 1.5mmol)を添加し、得られた溶液を一晩撹拌した。水(50mL)を添加し、その混合物をEtOAc(2×100mL)で抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に排気させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%MeOH/CH2Cl2)で精製して、標題化合物(40mg, 49%)を褐色の粉状物として得た。
【０４６９】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 3.75(s, 2H), 3.84(s, 2H), 5.27(s, 2H), 7.17-7.39(m, 9H), 7.45-7.57(m, 3H), 7.72(d, J=7.7Hz, 1H), 7.78(d, J=2.4Hz, 1H), 7.89(t, J=7.9Hz, 1H), 8.59(s, 2H), 9.14(s, 1H)；ESIMS：550(M+H)+。
【０４７０】
実施例(84)
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-[(6-{[(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}-2-ピリジニル)エチニル]-4-ピリミジンアミン
【化１０１】
2007502298.tif 000103
【０４７１】
{6-[(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}メタノール(69mg, 0.1mmol)とTEA(0.042mL, 0.3mmol)をCH2Cl2(2mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、メタンスルホニルクロリド(0.017mL, 0.2mmol)を添加した。その混合物を15分間撹拌した。2-メトキシエタンアミン(0.13mL, 1.5mmol)を添加し、得られた溶液を一晩撹拌した。水(50mL)を添加し、その混合物をEtOAc(2×100mL)で抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に排気させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2%MeOH/CH2Cl2)で精製して、標題化合物(45mg, 58%)をベージュ色の粉状物として得た。
【０４７２】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 2.66(t, J=5.6Hz, 2H), 3.22(s, 3H), 3.39(t, J=5.6Hz, 2H), 3.81(s, 2H), 5.23(s, 2H), 7.16(dt, J=8.7, 2.4Hz, 1H), 7.21(d, J=9.0Hz, 1H), 7.26-7.30(m, 2H), 7.41-7.47(m, 2H), 7.51(dd, J=9.0, 2.6Hz, 1H), 7.67(d, J=7.5Hz, 1H), 7.73(d, J=2.5Hz, 1H), 7.83(t, J=7.7Hz, 1H), 8.55(s, 2H), 9.09(s, 1H)；ESIMS：518(M+H)+。
【０４７３】
実施例(85)
5-{[6-(アミノメチル)-2-ピリジニル]エチニル}-N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-4-ピリミジンアミン*2TFA
【化１０２】
2007502298.tif 000104
【０４７４】
(a)  ジ(t-ブチル){6-[(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}メチルイミドジカーボネート(63mg, 0.1mmol)の溶液にTFA(0.25mL)を添加し、室温で1時間撹拌した。減圧下に溶媒を排気させ、濃厚な油状物をCH2Cl2と同時に3回蒸発させた。得られた固体を高真空下に一晩静置し、次いで、回収して、標題化合物(67mg, 97%)を黄色の粉状物として得た。
【０４７５】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 4.27(s, 2H), 5.28(s, 2H), 7.17-7.35(m, 4H), 7.45-7.56(m, 3H), 8.38(bs, 3H), 8.55(s, 1H), 8.62(s, 1H), 9.16(s, 1H)；ESIMS：460(M+H)+。
【０４７６】
(b)  ジ(t-ブチル)-{6-[(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}メチルイミドジカーボネート
{6-[(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}メタノール(92mg, 0.2mmol)とTEA(0.055mL, 0.4mmol)をDMF(1mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、メタンスルホニルクロリド(0.023mL, 0.3mmol)を添加した。別のフラスコ内で、ジ(t-ブチル)イミドジカーボネート(217mg, 1.0mmol)をDMF(1mL)に溶解させた溶液にNaH(60%分散液, 40mg, 1.0mmol)を添加した。各反応物を、室温で15分間撹拌した。次いで、生じたアニオンに、該メシラート中間体をシリンジで滴下して加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水(50mL)を添加し、その混合物をEtOAc(2×100mL)で抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に排気させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン-100%EtOAc)で精製して、標題化合物(63mg, 48%)を黄色の油状物として得た。
【０４７７】
ESIMS：542(M+H)+。
【０４７８】
実施例(86)
N-({6-[(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}メチル)-N'-(2-シアノエチル)尿素
【化１０３】
2007502298.tif 000105
【０４７９】
CHCl3中の5-{[6-(アミノメチル)-2-ピリジニル]エチニル}-N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-4-ピリミジンアミン ビスTFA(40mg, 0.1mmol)及びDIEA(0.05mL, 0.3mmol)に、室温で、1,1'-カルボニルジイミダゾール(11mg, 0.1mmol)を添加した。室温で15分間撹拌した後、3-アミノプロパンニトリル(0.013mL, 0.2mmol)を添加した。得られた溶液を、室温で一晩撹拌した。水(50mL)を添加し、その混合物をCH2Cl2(150mL)で抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に排気させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc)で精製し、次いで、摩砕し(Et2O)、濾過して、標題化合物(10mg, 30%)を褐色の粉状物として得た。
【０４８０】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 2.60(t, J=6.4Hz, 2H), 3.26(q, J=6.3Hz, 2H), 4.31(d, J=5.9Hz, 2H), 5.23(s, 2H), 6.51(t, J=6.0Hz, 1H), 6.73(t, J=6.0Hz, 1H), 7.16(dt, J=8.7, 2.6Hz, 1H), 7.21(d, J=9.0Hz, 1H), 7.29(m, 3H), 7.45(m, 1H), 7.50(dd, J=9.0, 2.6Hz, 1H), 7.68(d, J=7.7Hz, 1H), 7.73(d, J=2.5Hz, 1H), 7.83(t, J=7.8Hz, 1H), 8.55(s, 2H), 9.11(s, 1H)；ESIMS：556(M+H)+。
【０４８１】
実施例(87)
N'-({6-[(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}メチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル尿素
【化１０４】
2007502298.tif 000106
【０４８２】
CHCl3中の 5-{[6-(アミノメチル)-2-ピリジニル]エチニル}-N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-4-ピリミジンアミン ビスTFA(42mg, 0.1mmol)及びDIEA(0.053mL, 0.3mmol)に、室温で、1,1'-カルボニルジイミダゾール(12mg, 0.1mmol)を添加した。室温で15分間撹拌した後、2-(メチルアミノ)エタノール(0.015mL, 0.2mmol)を添加した。得られた溶液を、室温で一晩撹拌した。水(50mL)を添加し、その混合物をCH2Cl2(150mL)で抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に排気させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%MeOH/CH2Cl2)で精製して、標題化合物(13mg, 38%)を白色の固体として得た。
【０４８３】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 2.87(s, 3H), 3.27(m, 2H), 3.48(q, J=5.7Hz, 2H), 4.30(d, J=5.7Hz, 2H), 4.71(t, J=5.2Hz, 1H), 5.23(s, 2H), 6.96(t, J=6.0Hz, 1H), 7.16(t, J=8.6Hz, 1H), 7.21(d, J=9.0Hz, 1H), 7.29(m, 3H), 7.45(m, 1H), 7.50(dd, J=8.9, 2.5Hz, 1H), 7.66(d, J=7.5Hz, 1H), 7.73(d, J=2.5Hz, 1H), 7.82(t, J=7.8Hz, 1H), 8.56(s, 2H), 9.10(s, 1H)；ESIMS：561(M+H)+。
【０４８４】
実施例(88)
N-({6-[(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}メチル)-N'-[2-(メチルスルホニル)エチル]尿素
【化１０５】
2007502298.tif 000107
【０４８５】
CHCl3(1mL)中の5-{[6-(アミノメチル)-2-ピリジニル]エチニル}-N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-4-ピリミジンアミン ビスTFA(47mg, 0.1mmol)及びDIEA(0.06mL, 0.3mmol)に、室温で、1,1'-カルボニルジイミダゾール(13mg, 0.1mmol)を添加した。室温で15分間撹拌した後、2-(メチルスルホニル)エタンアミン(25mg, 0.2mmol)を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。その混合物にEtOAc(2mL)を添加し、粘性の白色の沈澱物が形成されるまで、フラスコを超音波処理に付した。得られた固体を濾過し、EtOAcで濯ぎ洗いし、次いで、ヘキサンで濯ぎ洗いした。その物質を回収して、標題化合物(17mg, 40%)を白色の固体として得た。
【０４８６】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 2.97(s, 3H), 3.21(t, J=6.6Hz, 2H), 3.44(q, J=6.3Hz, 2H), 4.30(d, J=6.0Hz, 2H), 5.23(s, 2H), 6.35(t, J=6.0Hz, 1H), 6.79(t, J=6.0Hz, 1H), 7.16(dt, J=9.2, 2.4Hz, 1H), 7.21(d, J=9.1Hz, 1H), 7.29(m, 3H), 7.45(m, 1H), 7.50(dd, J=9.0, 2.6Hz, 1H), 7.68(d, J=7.7Hz, 1H), 7.73(d, J=2.6Hz, 1H), 7.83(t, J=7.8Hz, 1H), 8.55(s, 2H), 9.10(s, 1H)；ESIMS：609(M+H)+。
【０４８７】
実施例(89)
N-({6-[(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}メチル)-N'-[2-(4-モルホリニル)エチル]尿素
【化１０６】
2007502298.tif 000108
【０４８８】
CHCl3中の5-{[6-(アミノメチル)-2-ピリジニル]エチニル}-N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-4-ピリミジンアミン ビスTFA(45mg, 0.1mmol)及びDIEA(0.057mL, 0.3mmol)に、室温で、1,1'-カルボニルジイミダゾール(13mg, 0.1mmol)を添加した。室温で15分間撹拌した後、2-(4-モルホリニル)エタンアミン(0.05mL 0.2mmol)を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。水(50mL)を添加し、その混合物をCH2Cl2(150mL)で抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に排気させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-10%MeOH/CH2Cl2)で精製して、淡黄色の油状物を得た。この残渣を凍結乾燥して(MeOH/H2O)、標題化合物(24mg, 60%)を白色の固体として得た。
【０４８９】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 2.36(m, 6H), 3.13(q, J=6.1Hz, 2H), 3.55(t, J=4.5Hz, 1H), 4.29(d, J=6.0Hz, 2H), 5.23(s, 2H), 6.05(t, J=5.4Hz, 1H), 6.66(t, J=5.4Hz, 1H), 7.16(dt, J=9.2, 2.6Hz, 1H), 7.21(d, J=9.0Hz, 1H), 7.29(m, 3H), 7.45(m, 1H), 7.50(dd, J=8.9, 2.5Hz, 1H), 7.68(d, J=7.5Hz, 1H), 7.73(d, J=2.5Hz, 1H), 7.83(t, J=7.8Hz, 1H), 8.55(s, 2H), 9.10(s, 1H)；ESIMS：616(M+H)+。
【０４９０】
実施例(90)
N-({6-[(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}メチル)-N'-メチル尿素
【化１０７】
2007502298.tif 000109
【０４９１】
CHCl3中の5-{[6-(アミノメチル)-2-ピリジニル]エチニル}-N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-4-ピリミジンアミン bis TFA(50mg, 0.1mmol)及びDIEA(0.063mL, 0.4mmol)に、室温で、1,1'-カルボニルジイミダゾール(14mg, 0.1mmol)を添加した。室温で15分間撹拌した後、メチルアミン(エタノール中8M, 0.030mL, 0.2mmol)を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。Et2O(3mL)をフラスコに添加し、得られた混合物を超音波処理に付した。生じた沈澱物を濾過し、Et2Oで濯ぎ洗いして、標題化合物(35mg, 92%)をオフホワイトの固体として得た。
【０４９２】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 2.60(d, J=4.4Hz, 3H), 4.33(d, J=5.9Hz, 2H), 5.28(s, 2H), 6.04(q, J=4.6Hz, 1H), 6.59(t, J=5.9Hz, 1H), 7.18-7.35(m, 5H), 7.45-7.57(m, 2H), 7.72(d, J=7.6Hz, 1H), 7.77(d, J=2.4Hz, 1H), 7.87(t, J=7.9Hz, 1H), 8.60(s, 2H), 9.15(s, 1H)；ESIMS：517(M+H)+。
【０４９３】
実施例(91)
N-({6-[(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}メチル)-N'-(2-メトキシエチル)尿素
【化１０８】
2007502298.tif 000110
【０４９４】
CHCl3中の5-{[6-(アミノメチル)-2-ピリジニル]エチニル}-N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-4-ピリミジンアミン ビスTFA(45mg, 0.1mmol)及びDIEA(0.057mL, 0.3mmol)に、室温で、1,1'-カルボニルジイミダゾール(13mg, 0.1mmol)を添加した。室温で15分間撹拌した後、2-メトキシエチルアミン(0.013mL, 0.2mmol)を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。Et2O(3mL)をフラスコに添加し、得られた混合物を超音波処理に付した。生じた沈澱物を濾過し、Et2Oで濯ぎ洗いして、標題化合物(33mg, 90%)をオフホワイトの固体として得た。
【０４９５】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 3.16(q, J=5.6Hz, 2H), 3.22(s, 3H), 3.29(m, 2H), 4.29(d, J=5.9Hz, 2H), 5.23(s, 2H), 7.16(dt, J=8.6Hz, 1H), 7.21(d, J=9.0Hz, 1H), 7.29(m, 3H), 7.44(m, 1H), 7.50(dd, J=8.9, 2.5Hz, 1H), 7.67(d, J=7.5Hz, 1H), 7.73(d, J=2.4Hz, 1H), 7.83(t, J=7.8Hz, 1H), 8.55(s, 2H), 9.10(s, 1H)；ESIMS：561(M+H)+。
【０４９６】
実施例(92)
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-{[6-(1-ピペリジニルメチル)-2-ピリジニル]エチニル}-4-ピリミジンアミン
【化１０９】
2007502298.tif 000111
【０４９７】
{6-[(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}メタノール(100mg, 0.2mmol)とTEA(0.060mL, 0.4mmol)をCH2Cl2(2mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、メタンスルホニルクロリド(0.025mL, 0.3mmol)を添加した。その混合物を15分間撹拌した。ピペリジン(0.110mL, 1.1mmol)を添加し、得られた溶液を一晩撹拌した。水(50mL)を添加し、その混合物をCH2Cl2(2×100mL)で抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に排気させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2%MeOH/CH2Cl2)で精製して、標題化合物(47mg, 41%)をベージュ色の粉状物として得た。
【０４９８】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 1.38(m, 2H), 1.49(m, 4H), 2.35(bs, 4H), 3.53(bs, 2H), 5.23(s, 2H), 7.15(dt, J=8.6, 2.3Hz, 1H), 7.21(d, J=9.0Hz, 1H), 7.29(m, 2H), 7.45(m, 2H), 7.50(dd, J=8.9, 2.5Hz, 1H), 7.68(d, J=7.5Hz, 1H), 7.73(d, J=2.6Hz, 1H), 7.83(t, J=7.8Hz, 1H), 8.56(s, 2H), 9.09(s, 1H)；APCIMS：528(M+H)+。
【０４９９】
実施例(93)
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-({6-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-2-ピリジニル}エチニル)-4-ピリミジンアミン
【化１１０】
2007502298.tif 000112
【０５００】
{6-[(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}メタノール(100mg, 0.2mmol)とTEA(0.060mL, 0.4mmol)をCH2Cl2(2mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、メタンスルホニルクロリド(0.025mL, 0.3mmol)を添加した。その混合物を15分間撹拌した。1-メチルピペラジン(0.121mL, 1.1mmol)を添加し、得られた溶液を一晩撹拌した。水(50mL)を添加し、その混合物をCH2Cl2(2×100mL)で抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に排気させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%MeOH/CH2Cl2)で精製して、標題化合物(46mg, 39%)をベージュ色の粉状物として得た。
【０５０１】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 2.24(s, 3H), 2.48(m, 8H), 3.59(s, 2H), 5.23(s, 2H), 7.16(t, J=8.6Hz, 1H), 7.21(d, J=9.0Hz, 1H), 7.29(m, 2H), 7.44(m, 2H), 7.50(dd, J=9.0, 2.1Hz, 1H), 7.70(d, J=7.7Hz, 1H), 7.72(d, J=2.2Hz, 1H), 7.85(t, J=7.8Hz, 1H), 8.56(s, 2H), 9.09(s, 1H)；APCIMS：543(M+H)+。
【０５０２】
実施例(94)
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-{[6-(4-モルホリニル-メチル)-2-ピリジニル]エチニル}-4-ピリミジンアミン
【化１１１】
2007502298.tif 000113
【０５０３】
{6-[(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}メタノール(100mg, 0.2mmol)とTEA(0.060mL, 0.4mmol)をCH2Cl2(2mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、メタンスルホニルクロリド(0.025mL, 0.3mmol)を添加した。その混合物を15分間撹拌した。モルホリン(0.095mL, 1.1mmol)を添加し、得られた溶液を一晩撹拌した。水(50mL)を添加し、その混合物をCH2Cl2(2×100mL)で抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に排気させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%MeOH/CH2Cl2)で精製して、標題化合物(52mg, 45%)をベージュ色の粉状物として得た。
【０５０４】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 2.44(bs, 4H), 3.63(bm, 6H), 5.27(s, 2H), 7.17-7.35(m, 4H), 7.45-7.56(m, 3H), 7.76(m, 2H), 8.61(bs, 2H), 9.14(s, 1H)；APCIMS：530(M+H)+。
【０５０５】
実施例(95)
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-{[6-(1-ピロリジニル-メチル)-2-ピリジニル]エチニル}-4-ピリミジンアミン
【化１１２】
2007502298.tif 000114
【０５０６】
{6-[(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}メタノール(100mg, 0.2mmol)とTEA(0.060mL, 0.4mmol)をCH2Cl2(2mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、メタンスルホニルクロリド(0.025mL, 0.3mmol)を添加した。その混合物を15分間撹拌した。ピロリジン(0.090mL, 1.1mmol)を添加し、得られた溶液を一晩撹拌した。水(50mL)を添加し、その混合物をCH2Cl2(2×100mL)で抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に排気させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2%MeOH/CH2Cl2)で精製して、標題化合物(59mg, 53%)をベージュ色の粉状物として得た。
【０５０７】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 1.73(bs, 4H), 2.58(bs, 4H), 3.82(bs, 2H), 5.23(s, 2H), 7.16(dt, J=8.6, 2.5Hz, 1H), 7.21(d, J=9.0Hz, 1H), 7.29(m, 2H), 7.46(m, 2H), 7.50(dd, J=9.0, 2.6Hz, 1H), 7.72(m, 2H), 7.86(t, J=7.8Hz, 1H), 8.55(s, 2H), 9.10(s, 1H)；APCIMS：514(M+H)+。
【０５０８】
実施例(96)
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-5-{[6-(1-ピペラジニルメチル)-2-ピリジニル]エチニル}-4-ピリミジンアミン
【化１１３】
2007502298.tif 000115
【０５０９】
{6-[(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-5-ピリミジニル)エチニル]-2-ピリジニル}メタノール(100mg, 0.2mmol)とTEA(0.060mL, 0.4mmol)をCH2Cl2(2mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、メタンスルホニルクロリド(0.025mL, 0.3mmol)を添加した。その混合物を15分間撹拌した。ピロリジン(93mg, 1.1mmol)を添加し、得られた溶液を一晩撹拌した。水(50mL)を添加し、その混合物をCH2Cl2(2×100mL)で抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に排気させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%MeOH/CH2Cl2)で精製して、標題化合物(41mg, 36%)をベージュ色の粉状物として得た。
【０５１０】
APCIMS：529(M+H)+。
【０５１１】
実施例(97)
4-アミノ-2-{[4-({3-クロロ-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}ピリミジン-5-カルボニトリル
【化１１４】
2007502298.tif 000116
【０５１２】
(a)  実施例(24c)で記述した方法と同様の方法で、4-アミノ-2-エチニル-5-ピリミジンカルボニトリル(50mg, 0.3mmol)から、標題化合物(20mg, 12%)をベージュ色の固体として得た。
【０５１３】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 5.23(s, 2H), 7.22-7.13(m, 2H), 7.31-7.27(m, 2H), 7.52-7.42(m, 2H), 7.75-7.74(d, J=2.48Hz, 1H), 8.60(bs, 2H or 1 δ δ δ), 8.68(s, 1H), 9.23(s, 1H)；APMS：472(M+H)+。
【０５１４】
(b)  4-アミノ-2-エチニル-5-ピリミジンカルボニトリル
未精製の4-アミノ-2-[(トリメチルシリル)エチニル]-5-ピリミジンカルボニトリル生成物(850mg, 3.94mmol)に、THF(25mL)とMeOH(2mL)の混合物を添加した。KF(1.14g, 19mmol)を添加し、その反応物を、室温で2時間撹拌した。減圧下に溶媒を除去し、得られた油状物を、溶離剤として酢酸エチルを用いるシリカゲルのパッドに通した。この物質を真空ポンプ(室温，1トル)で一晩乾燥させて、0.65g(＞95%)を得た。
【０５１５】
(c)  4-アミノ-2-[(トリメチルシリル)エチニル]-5-ピリミジンカルボニトリル
25mLのTHF中の4-アミノ-2-ブロモピリミジン-5-カルボニトリル(1g, 5.0mmol)とTMS-アセチレン(1.4mL, 10mmol)とPd(PPh3)2Cl2(175mg, 0.25mmol)とCuI(95mg, 0.5mmol)とTEA(2.1mL, 15.0mmol)を、55℃で1時間加熱した。未精製の物質(1.06g(＞95%), 4-アミノ-2-[(トリメチルシリル)エチニル]ピリミジン-5-カルボニトリル)は、反応(a)で使用した。
【０５１６】
実施例(98)
2-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}-4-{[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリル
【化１１５】
2007502298.tif 000117
【０５１７】
DMF(0.5mL)中で、室温で、4-アミノ-2-{[4-({3-クロロ-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}ピリミジン-5-カルボニトリル(20mg, 0.0425mmol)とNaH(4.5mg, 0.106mmol, 60%w/w)とメチルビニルスルホン(0.011mL, 0.127mmol)を合した。標題化合物(8mg, 33%)を褐色の固体として得た。
【０５１８】
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ 2.92-3.08(m, 3H), 3.44-3.48(m, 2H), 4.24-4.26(m, 2H), 5.20(s, 2h), 6.7-6.6(m, 1H), 6.99-7.02(m, 1H), 7.30-7.23(m, 1H), 7.42-7.37(m, 1H), 7.52-7.45(m, 1H), 7.78-7.77(d, J=2.3, 1H), 7.96(m, 1H), 8.73-8.53(m, 3H)；APCI+MS：578(M+H)+。
【０５１９】
実施例(99)
4-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}ピリミジン-2-アミン
【化１１６】
2007502298.tif 000118
【０５２０】
(a)  実施例(24c)で記述した方法と同様の方法で、4-エチニル-2-ピリミジンアミン(180mg, 1.5mmol)から、標題化合物(195mg, 38%)を褐色の固体として得た。
【０５２１】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 5.28(s, 2H), 6.88-6.86(m, 2h), 6.99-6.9(m, 1H), 7.35-7.18(m, 3H), 7.55-7.45(m, 2H), 7.76(d, J=2.5Hz, 1H), 8.36-8.34(m, 1H), 8.62(bs, 2H), 9.18(s, 1H)；APCI+MS：447(M+H)+。
【０５２２】
(b)  4-エチニル-2-ピリミジンアミン
4-ヨードピリミジン-2-アミン(400mg, 1.8mmol)をTHF(10mL)に溶解させた溶液に、Pd(PPh3)2Cl2(63mg, 0.09mmol)、CuI(34mg, 0.18mmol)、TMS-アセチレン(510μL, 3.6mmol)及びTEA(750μL, 5.4mmol)を添加した。その混合物を50℃で1時間加熱した。減圧下に溶媒を除去した。この未精製物質に、THF(8mL)及びMeOH(1mL)を添加した後、KF(313mg, 5.4mmol)を添加した。その物質を濃縮し、未精製のまま次の反応で使用した。
【０５２３】
実施例(100)
N-(6-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリミジン-5-イル]エチニル}ピリジン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド
【化１１７】
2007502298.tif 000119
【０５２４】
(a)  実施例(24c)で記述した方法と同様の方法で、N-(6-エチニル-2-ピリジニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(約1.0mmol, 下記(b)から得た未精製物質)から、標題化合物(120mg, 30%)をベージュ色の固体として得た。
【０５２５】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 5.28(s, 2H), 7.33(m, 4H), 7.50(m, 2H), 7.70(m, 2H), 8.04(d, J=4.1Hz, 2H), 8.58(bs, 1H), 8.61(bs, 1H), 9.17(s, 1H), 12.34(s, 1H)；ESIMS：542(M+H)+。
【０５２６】
(b)  N-(6-エチニル-2-ピリジニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド
未精製のN-(6-ブロモ-2-ピリジニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(約2.9mmol)に、THF(15mL)を添加した。Pd(PPh3)2Cl2(88mg, 0.125mmol)、CuI(47mg, 0.25mmol)、TMS-アセチレン(0.7mL, 5.0mmol)及びTEA(1.05mL, 7.5mmol)を添加し、その混合物を40℃で30分間加熱した。水(50mL)を添加し、その混合物を、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した後、HCl(10mL, 1.0M)で中和した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に排気させた。得られた未精製物質をTHF(10mL)に溶解させた後、TBAF(3mL, 1.0M)を添加した。5分間経過した後、減圧下に溶媒を除去し、得られた油状物を、溶離剤として酢酸エチルを用いるシリカゲルのパッドに通した。この物質を真空ポンプ(室温, 1トル)で一晩乾燥させた。
【０５２７】
(c)  N-(6-ブロモ-2-ピリジニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド
CH2Cl2(12mL)に、室温で、2-ブロモ, 6-アミノピリジン(500mg, 2.91mmol)及びDMAP(17mg)を添加した。TFAA(1.03mL, 7.3mmol)を添加し、その反応混合物を一晩撹拌した。減圧下に溶媒を除去した後、得られた未精製物質を次のステップで使用した。
【０５２８】
生物学的データ
本発明の化合物を、基質リン酸化アッセイにおいて、ErbBファミリープロテインチロシンキナーゼ阻害活性について試験した。
【０５２９】
酵素アッセイ：
本発明の化合物を、バキュロウイルス発現系から精製した酵素を用いる基質リン酸化アッセイにおいて、EGFR、ErbB-2及びErbB-4プロテインチロシンキナーゼ阻害活性に関して試験した。試薬は、本質的に、文献(Brignola, P.S., et al,(2002) J. Biol. Chem. v. 277 2, 1576-1585)に記述されているように調製した。
【０５３０】
この方法は、ATP由来のγ-リン酸がビオチニル化合成ペプチド(ビオチン-Ahx-RAHEEIYHFFFAKKK-アミド)のチロシン残基へ転移するのを、単離された酵素が触媒する能力について測定するものである。チロシンのリン酸化の程度は、抗ホスホチロシン抗体を用いて測定し、均一時間分解蛍光(HTRF)で定量化した。
【０５３１】
酵素を、最初に、その濃厚原液から、100mM MOPS(pH7.5)；0.01% Tween-20；0.1mg/mL ウシ血清アルブミン(BSA)；及び、80nM EGFR、100nM ErbB2又は100nM ErbB4を含んでいるバッファーで希釈した。酵素をこのバッファー中で室温で30分間インキュベーションした後、アッセイプレートに添加した。黒い384-ウェルポリスチレン平底プレート内で、最終容積20μLで反応させた。反応混合物は、100mM MOPS(pH7.5)、2mM MnCl2、20μM ATP、0.01% Tween-20、0.1mg/mL(BSA)、0.8μM ペプチド基質及び1mM ジチオトレイトールを含んでいた。酵素を添加して、反応を開始させた。最終酵素濃度は、0.4nM EGRF、5nM ErbB2及び0.5nM ErbB4であった。
【０５３２】
反応は、90分間にわたり進行させた後、各ウェルに20μLの100mM EDTAを添加して終結させた。次いで、リン酸化基質を検出するために、アッセイプレートに40μL/wellのHTRFミックスを添加した。最終アッセイ濃度は、以下のとおりであった：100mM HEPES(pH7.5)、0.1mg/mL BSA、15nM ストレプトアビジン標識化アロフィコシアニン(PerkinElmer)、及び、1nM ユーロピウム標識化抗ホスホチロシン抗体(PerkinElmer)。アッセイプレートは密封せずにおいて、Wallac Multilabel Counter 1420(PerkinElmer)でカウントした。
【０５３３】
分析下の化合物をMe2SOに溶解させて1.0mMとし、Me2SOでの1:3の連続希釈を12回の希釈で行った。各濃度の1μLを、アッセイプレートの対応するウェルに移した。これにより、最終化合物濃度は、0.00027〜47.6μMの範囲となった。
【０５３４】
用量反応についてのデータを、データ換算式(data reduction formula)：
100×(1-(U1-C2)/(C1-C2))
[上記式中、Uは、未知の値であり、C1は、4.76% DMSOに対して得られた対照平均値であり、C2は、0.035M EDTAに対して得られた対照平均値である]
を用いて計算した阻害(%)として、化合物の濃度に対してプロットした。データは、
y=((Vmax×x)/(K＋x))＋Y2
[上記式中、Vmaxは、上方の漸近線であり、Y2は、Y切片であり、Kは、IC50である]
で表される曲線にフィットさせた。それぞれの化合物についての結果は、pIC50として記録した。pIC50は、以下のように計算した。
【０５３５】
pIC50=-Log10(K)
例示した実施例(1)〜実施例(100)の全てについて上記アッセイを行った。それら全ての実施例は、阻害活性を示し、そのpIC50は、5.0以上であった。
【０５３６】
特定の実施例についての結果を下記表Ｉに示す。
【表２】
2007502298.tif 000120
【国際調査報告】
2007502298.tif 000131