(57)【要約】本発明は、凝固因子Ｘａ阻害剤として用いるための一般式（Ｉ）（式中、ＡはＰ２−Ｐ１を表し、Ｐ１＝（Ａ）およびＰ２＝（Ｂ）である）の新規な塩基−置換ベンジルアミン類似体に関する。本発明はまた、該類似体の製造と、心臓血管疾患や血栓塞栓現象の治療・予防における使用に関する。2007528363.tif 000093
2007528363.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2007528363.tif 000034
［式中、
ＡはＰ２−Ｐ１であって、
【化２】
2007528363.tif 000035
および
【化３】
2007528363.tif 000036
であり；
Ｒ１は、Ｈまたは−（ＣＨ２）ａＣＯＯＲ６であって、ａ＝０、１、２、３、４または５、好ましくはａ＝０、１または２であり、ここで、Ｒ６は、好ましくは１〜６個の炭素原子、特に１〜３個の炭素原子を有する分枝もしくは非分枝アルキル基、とりわけエチルであり、Ｒ１は、特にＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、−ＣＨ２−ＯＲ７または−ＣＨ２−ＯＣＯＯＲ７であり、ここで、Ｒ７は、Ｈ、または１〜５個、特に１〜３個の炭素原子を有する分枝もしくは非分枝アルキル基であるか、あるいはＲ２は、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＲ７＊であり、ここで、Ｒ７＊は、Ｈ、または１〜５個の炭素原子を有する分枝もしくは非分枝アルキル基、好ましくはエチルであり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｆ−Ｒ８（ｆ＝０または２、好ましくはｆ＝２）、−ＣＨ２ＮＨＲ８、−（ＣＨ２）２ＮＨＲ８または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ８であり、ここで、Ｒ８は、モノ置換、ポリ置換もしくは非置換のシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、ここで、該シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、環中に好ましくは５〜１４個、特に５〜６個の炭素原子を有し、ヘテロアリール基の場合は、ヘテロ原子として好ましくは１〜３個の窒素原子を有するか、あるいはＲ４が−（ＣＨ２）ｆ−Ｒ８であって、Ｒ８が４〜１４個、特に６〜１０個、とりわけ６個の炭素原子を有するヒドロキシシクロアルキル基である場合は、ｆは１であり、そして一般式Ｉの構造Ａ中のＰ２は、ＤまたはＬ配置、好ましくはＤ配置であり；
Ｒ５は−（ＣＨ２）ｉＣＯＯＲ６であって、ｉ＝１、２または３、好ましくはｉ＝１であり、Ｒ９は、１〜５個の炭素原子を有する分枝もしくは非分枝アルキル基、好ましくはエチルであるか、あるいはＲ５は、−ＳＯ２Ｒ９＊、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｒ９＊であり、ここで、Ｒ９＊は、Ｈ、１〜１０個、好ましくは１〜６個、特に１〜４個、とりわけ１〜２個の炭素原子を有する分枝もしくは非分枝アルキル、モノ置換、ポリ置換もしくは非置換のアリール、ヘテロアリール、アラルキル、好ましくはベンジル、ヘテロアラルキル基またはシクロヘキシルアルキル基、好ましくはシクロヘキシルメチル基であり、ここで、置換基は、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＯＯＲ７、−ＣＨ２−ＯＣＯＯＲ７（Ｒ７は上記定義どおりである）、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＨ２−ＣＯＯＲ１０基またはＣｌ、ＦもしくはＢｒ原子でもよく、Ｒ１０は、Ｈ、または１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、とりわけエチルであり；
Ｕは、フェニルまたはシクロヘキシル基、あるいはヘテロ原子として少なくとも１つのＮ、ＳまたはＯを有する１〜１０個、好ましくは６個の環原子をもつ芳香族または非芳香族の複素環式基、特にピリジン、ピペリジンまたはピリミジン、あるいはチエニル基であり；
Ｖは（ＣＨ２）ｎであって、ｎ＝０または１、好ましくは０であり；
ＸはＮまたはＣＨ、好ましくはＣＨであり；
ＹはＮまたはＣＨ、好ましくはＣＨであり；
Ｚは、２位、３位または４位、好ましくは４位にあり、そしてアミノメチル、グアニジノ基またはアミジノ基
【化４】
2007528363.tif 000037
（式中、Ｒ１１は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、−ＣＯＲ１２または−ＣＯＯＲ１２であり、ここで、Ｒ１２は１〜８個、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する分枝もしくは非分枝アルキル基、あるいはモノ置換、ポリ置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキル基であり、ここで、該アルキル基は好ましくは１〜１６個、特に１〜８個、とりわけ１〜４個、特に好ましくは１〜２個の炭素原子を有し、該アリールまたはヘテロアリール基は好ましくは４〜１４個、特に６〜１０個、とりわけ６個の炭素原子およびヘテロ原子として好ましくは１〜３個の窒素原子を有する）
である］
で表される化合物、またはプロドラッグの形態もしくは塩の形態である一般式Ｉで表される化合物。
【請求項２】
Ｕが１位、２位または３位でハロゲン、特にフッ素もしくは塩素、あるいはメチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシまたはプロポキシ基によって置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
少なくとも１つのカルボキシル基がエステル、好ましくはエチルエステルとして保護された形態である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
プロドラッグ形態であり、ここで、１またはそれより多いカルボキシル基が、１〜５個の炭素原子を有する分枝もしくは非分枝アルキル、好ましくはエチルを有するそれらのアルキルエステルの形態で存在する、および／または、１またはそれより多いヒドロキシル基が、その末端基が既に定義したＲ７に等しいカーボネートの形態である、および／または、アミジノ−またはグアニジノベンジルアミン残基が、ヒドロキシアミジンもしくはヒドロキシグアニジンの形態またはアルキルオキシカルボニル誘導体の形態である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
式Ｉの構造要素
【化５】
2007528363.tif 000038
が−ＣＨ２−または−ＮＨ−基、好ましくは−ＣＨ２−基であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２が、Ｈ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２−ＯＨであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ４が、−（ＣＨ２）２−Ｒ８、−ＣＨ２ＮＨＲ８、−（ＣＨ２）２ＮＨＲ８または−ＣＨ２−４−ヒドロキシシクロヘキシル基であり、ここで、Ｒ８は、モノ置換、ポリ置換もしくは非置換のシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、ここで、該シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は５または６個の炭素原子を有し、そしてヘテロアリール基の場合は、ヘテロ原子として１または２個の窒素原子を有し、そしてＲ８は、好ましくはフェニル、ヒドロキシフェニル、ピリジルまたはアミノピリジル基であり；
Ｒ５が、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ベンジルスルホニル、アミノベンジルスルホニル、ヒドロキシベンジルスルホニル、クロロベンジルスルホニル、フルオロベンジルスルホニル、カルボキシベンジルスルホニル、エチルオキシカルボニルベンジルスルホニル、カルボキシメチルベンジルスルホニル、エチルオキシカルボニルメチルベンジルスルホニル、ピリジルメチルスルホニル、Ｎ−（オキシド）−ピリジルメチルスルホニル、−ＣＨ２ＣＯＯＨまたは−ＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３基であり；
Ｕがフェニル基であり； 
Ｖが（ＣＨ２）ｎであって、ｎ＝０であり；
ＸがＣＨであり；
ＹがＣＨであり；
Ｚが４位にあり、そしてアミジノ基
【化６】
2007528363.tif 000039
（式中、Ｒ１１は、Ｈ、ＯＨまたは−ＣＯＯＲ１２であり、ここで、Ｒ１２は２、４または６個の炭素原子を有する分枝もしくは非分枝アルキル基である）
であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ８基であり、ここで、Ｒ８は、１または２個のヘテロ原子、好ましくは窒素原子を有する、４〜６個の環原子をもつアリールまたはヘテロアリール基であり、そして１つまたはそれより多い−ＮＨ２基および／または−ＯＨ基で置換されていてもよく、好ましくは一般式Ｉの構造Ａ中のＰ２は、ホモフェニルアラニン、ホモチロシン、インダニルグリシンまたは４−ピリジルホモアラニンから誘導され、Ｐ２アミノ酸は特にＤ配置であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
置換基が、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、ハロゲン、好ましくはフッ素、塩素または臭素、特にフッ素または塩素であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
化合物が次の構造
【化７】
2007528363.tif 000040
【化８】
2007528363.tif 000041
【化９】
2007528363.tif 000042
【化１０】
2007528363.tif 000043
【化１１】
2007528363.tif 000044
【化１２】
2007528363.tif 000045
【化１３】
2007528363.tif 000046
【化１４】
2007528363.tif 000047
【化１５】
2007528363.tif 000048
【化１６】
2007528363.tif 000049
【化１７】
2007528363.tif 000050
【化１８】
2007528363.tif 000051
【化１９】
2007528363.tif 000052
【化２０】
2007528363.tif 000053
【化２１】
2007528363.tif 000054
【化２２】
2007528363.tif 000055
【化２３】
2007528363.tif 000056
【化２４】
2007528363.tif 000057
【化２５】
2007528363.tif 000058
【化２６】
2007528363.tif 000059
【化２７】
2007528363.tif 000060
【化２８】
2007528363.tif 000061
【化２９】
2007528363.tif 000062
【化３０】
2007528363.tif 000063
【化３１】
2007528363.tif 000064
【化３２】
2007528363.tif 000065
【化３３】
2007528363.tif 000066
【化３４】
2007528363.tif 000067
【化３５】
2007528363.tif 000068
【化３６】
2007528363.tif 000069
【化３７】
2007528363.tif 000070
【化３８】
2007528363.tif 000071
【化３９】
2007528363.tif 000072
【化４０】
2007528363.tif 000073
【化４１】
2007528363.tif 000074
【化４２】
2007528363.tif 000075
【化４３】
2007528363.tif 000076
【化４４】
2007528363.tif 000077
【化４５】
2007528363.tif 000078
［式中、基Ｒは次の基
【化４６】
2007528363.tif 000079
（式中、基Ｐ２のＣγ炭素原子への基Ｒの結合はアステリスクのついた原子から生じ、基Ｒが位置するアミノ酸は、ＤおよびＬ配置のいずれでも存在できるが、Ｄ配置が特に好ましい）
から選択される］
から選択されることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
化合物が請求項９に記載の構造から選択され、該構造中、構造要素
【化４７】
2007528363.tif 000080
を有するグリシン残基が、各場合において、構造要素
【化４８】
2007528363.tif 000081
を有するセリン残基、または
構造要素
【化４９】
2007528363.tif 000082
を有するグルタミン酸残基、または
構造要素
【化５０】
2007528363.tif 000083
を有するグルタミンγ−エチルエステルにより入れ代わっていることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
化合物が塩の形態であって、好ましくは、鉱酸あるいは適切な有機酸、好ましくは塩酸、硫酸、酢酸、ギ酸、メチルスルホン酸、コハク酸、リンゴ酸またはトリフルオロ酢酸との塩の形態、とりわけそれらの塩酸塩、硫酸塩または酢酸塩の形態であることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
適切なアミノ酸を、アミジノ基上で保護されているアミジノベンジルアミン上に順次結合し、Ｎ−末端アミノ酸がＲ５基をすでにもつか、あるいは後でＲ５基がＮ−末端アミノ酸に結合されることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物および医薬的に適する賦形剤および／または添加剤を含む薬剤。
【請求項１４】
薬剤が、錠剤、被覆錠剤、カプセル、ペレット、座薬、溶液、特に注射または注入用溶液、点眼薬、点鼻および点耳薬、シロップ、カプセル、乳液または懸濁液、ペッサリー、スティック、エーロゾル、粉剤、ペースト、クリームまたは軟膏の形態で用いられる、請求項１３に記載の薬剤。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１３もしくは１４に記載の薬剤の使用であって、心臓血管疾患もしくは血栓塞栓現象を治療または予防するためのＸａ因子阻害剤としての、特に経口、皮下、静脈内または経皮の形態での使用。
【請求項１６】
Ｚがアミノ基である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が−（ＣＨ２）ａ−ＣＯＮＨＲ７＊または−（ＣＨ２）ａ−ＣＯＮＨＲ７＊＊基であり、ここで、ａ＝１、２または３であり、Ｒ７＊＊は、アリール基、または、Ｎ、ＳもしくはＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を有するヘテロアリール基である、請求項１〜７または１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が−（ＣＨ２）ａ−ＣＯＮＨＲ７＊または−（ＣＨ２）ａ−ＣＯＮＨＲ７＊＊基であり、ここで、ａ＝１、２または３であり、Ｒ７＊＊は、アリール基、または、Ｎ、ＳもしくはＯから選択される１〜２個の複素原子を有するヘテロアリール基であり、該ヘテロアリール基は、ハロゲン、メチル、エチル、アミノ、−ＣＨ２ＮＨ２、ニトロ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨの少なくとも１つで置換されている、請求項１〜７または１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２基であって、ｎ＝１、２、３、４または５、好ましくは１または４である、請求項１〜７または１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５Ｒ９がＨである、請求項１〜７または１６〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ４が−ＣＨ２−ＳＲ８または−ＣＨ２ＣＨ２−ＳＲ８基である、請求項１〜７または１６〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｐ１が
【化５１】
2007528363.tif 000084
である、請求項１〜７または１６〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
定義した構造において、構造要素
【化５２】
2007528363.tif 000085
を有するグリシン残基が、各場合において、構造要素
【化５３】
2007528363.tif 000086
を有するリシル基で入れ代わっているか、あるいは構造要素
【化５４】
2007528363.tif 000087
を有するα，β−ジアミノプロピオン酸残基で入れ代わっていることを特徴とする、請求項１０に記載の化合物。
【請求項２４】
化合物が次の構造
【化５５】
2007528363.tif 000088
【化５６】
2007528363.tif 000089
【化５７】
2007528363.tif 000090
【化５８】
2007528363.tif 000091
【化５９】
2007528363.tif 000092
から選択されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
化合物が塩の形態であって、好ましくは、鉱酸あるいは適切な有機酸、好ましくは塩酸、硫酸、酢酸、ギ酸、メチルスルホン酸、コハク酸、リンゴ酸またはトリフルオロ酢酸との塩の形態、とりわけそれらの塩酸塩、硫酸塩または酢酸塩の形態であることを特徴とする、請求項１６〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
適切なアミノ酸を、アミジノ基上で保護されているアミジノベンジルアミン上に順次結合し、Ｎ−末端アミノ酸がＲ５基をすでにもつか、あるいは後でＲ５基がＮ−末端アミノ酸に結合されることを特徴とする、請求項１６〜２５のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
【請求項２７】
請求項１６〜２５のいずれか１項に記載の化合物および医薬的に適する賦形剤および／または添加剤を含む薬剤。
【請求項２８】
薬剤が、錠剤、被覆錠剤、カプセル、ペレット、座薬、溶液、特に注射または注入用溶液、点眼薬、点鼻および点耳薬、シロップ、カプセル、乳液または懸濁液、ペッサリー、スティック、エーロゾル、粉剤、ペースト、クリームまたは軟膏の形態で用いられる、請求項２７に記載の薬剤。
【請求項２９】
請求項１６〜２６のいずれか１項に記載の化合物、または請求項２７もしくは２８に記載の薬剤の使用であって、心臓血管疾患もしくは血栓塞栓現象を治療または予防するためのＸａ因子阻害剤としての、特に経口、皮下、静脈内または経皮の形態での使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、凝固因子Ｘａ阻害剤としての新規な塩基−置換ベンジルアミン類似体、それらの製法、並びに、心臓血管疾患および血栓塞栓現象を治療および予防するための使用に関する。
【０００２】
ヘパリンタイプの抗凝固薬は臨床的に一般に用いられているが、ビタミンＫアンタゴニストは「理想的な」抗血栓薬の全ての要件を満たしているわけではない。このため、これに代わるものが凝固酵素、特にトロンビンおよびＸａ因子（Ｆ  Ｘａ）の小さい分子阻害剤について探し求められている。トロンビン阻害剤と比較したＦ  Ｘａ阻害剤の特に有利なことは、各種の動物実験で見られる出血傾向がより少ないことである。従って、抗血栓に有効な投与量は出血時間への影響ができるだけ少ない投与量に限られる（J. M. Herbert et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 276, 1030-1038, 1996; K. Sato et al., Br. J. Pharmacol. 123, 92-96, 1998）。
【０００３】
Ｆ  Ｘａに対して高い親和力を有する最初の非ペプチド化合物は、対称的ビス−ベンズアミジンであった（最も効果的な化合物ＢＡＢＣＨの場合はＫｉ＝１３ｎＭ）（J. Sturzebecher et al., Thromb. Res. 54, 245-252, 1998）。また、ナフタミジン誘導体であるＤＸ−９０６５ａは２つの塩基性基を有し、そしてＫｉ＝２４ｎＭの選択的Ｆ  Ｘａ阻害剤である（T. Hara et al., Thromb. Haemost. 71, 314-319, 1994）。ＤＸ−９０６５ａに構造的に関連のある阻害剤であるＹＭ−６０８２８（K. Sato et al., Eur. J. Pharmacol. 339, 141-146, 1997）はさらに効果的である（Ｋｉ＝１．３ｎＭ）。その間に、さらなるビス塩基性化合物のシリーズ全体、例えば、２つのベンズアミジン残基がオキサゾリン環（Ｋｉ＝１８ｎＭ）（M. L. Ouan et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 7, 2813-2818, 1997）またはカルボキシメチルアルキル鎖（Ｋｉ＝３４ｎＭ）（T. P. Maduskuie et al., J. Med. Chem. 41, 53-62, 1998）を経て結合している化合物が報告されている。ビス塩基性化合物に特有な欠点は、経口投与後の生物学的利用能が低いことである。
【０００４】
塩基性基を１つだけ含むＦ  Ｘａ阻害剤も報告されている。Ｎ−置換アミジノフェノキシピリジン（ＢＸ−８０７８３４の場合はＫｉ＝０．１１ｎＭ）はＢＡＢＣＨに基づいて開発された（R. Mohan et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 8, 1877-1882, 1998; G. B. Phillips et al., J. Med. Chem. 41, 3557-3562, 1998）。Ｎα−アダマンチルオキシカルボニル−３−アミジノフェニルアラニンのアミド（最も効果的な化合物の場合はＫｉ＝７４ｎＭ）は選択的Ｆ  Ｘａ阻害剤であり（S. Sperl et al., Biol. Chem. 381, 321-329, 2000）、一方、３−アミジノフェニルアラニンのＮα−アリールスルホニル−アミノアシル化エステルは、阻害効果が小さい（ＴＡＰＡＭの場合はＫｉ＝８４０ｎＭ）（J. Sturzebecher et al., Thromb. Res. 54, 245-252, 1998）。ＷＯ９６／１００２２には、もはや強力な電荷をもたない阻害剤が開示されている（最も効果的な化合物の場合はＫｉ＝３．０ｎＭ）。塩基性置換基をもたない効果的なＸａ因子阻害剤の更なるシリーズは、Choi-Sledeski et al.（J. Med. Chem. 46, 681-684, 2003）によって最近報告されている。
【０００５】
現在まで、基質配列Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇから誘導されるごくわずかなペプチドがＦ  Ｘａ阻害剤として報告されている。KettnerおよびShaw（Thromb. Res. 22, 645-652, 1981）によって報告されたクロロメチルケトンは、非可逆的Ｆ  Ｘａ阻害剤であり、in vivo用途には適さない。これに対して、ペプチドＳＥＬ２４８９（Ｋｉ＝２５ｎＭ）およびＳＥＬ２７１１（Ｋｉ＝３ｎＭ）は極めて効果的である（J. A. Ostrem et al., Biochemistry 37, 1053-1059, 1998）。また、いくつかのペプチジル−アルギニンアルデヒドおよびペプチジル−アルギニルケトンも報告されている（Z. H. Jonathan, Bioorg. Med. Lett. 9, 3459-3464, 1999および概説：ZhuおよびScarborough Current Opinion in Cardiovascula, Pulmonary & Renal Investigational Drugs, 1999, 1, 63-88）。これらは、アルギニナルまたはアルギニルケトン誘導体、例えば、位置Ｐ３のアルギニル−ケトチアゾールに加えて、Ｄ−アルギニンまたは非天然塩基性アミノ酸、例えば、４−アミジノフェニルアラニン、３−または４−アミジノピペリジニルアラニンおよび４−グアニジノフェニルアラニンをＰ３に有する。ＷＯ０１／９６３６６出願には、アシル化アミジノベンジルアミンから誘導される阻害剤であって、Ｐ２における天然アミノ酸に加えて、非天然アミノ酸のＤ−Ｓｅｒエーテルまたは同等の誘導体を含む阻害剤が開示されている。この種の化合物は、Ｆ  Ｘａ（最も効果的な化合物の場合はＫｉ＝３０ｎＭ）およびヒト血漿の凝固を非常に効果的に阻害する。しかし、この種の化合物は、in vivoで用いるのに不適切な薬物動力学的性質を有するにすぎない；それらは経口投与後ほとんど吸収されず、実験動物における静脈内投与後、血液循環により非常に急速になくなる。
【０００６】
米国特許第５，９１４，３１９号には、位置Ｐ３にｄ−ホモフェニルアラニンまたはｄ−ホモシクロヘキシルアラニンを有し、そしてマイクロモル範囲の阻害定数を有する弱いＸａ因子阻害も示すトロンビン阻害剤が記載されている（Ｘａ因子の場合：Ｋａｓｓ＜５．５×１０６ｌ／モル、ほぼＫｉ＞０．１８μＭに相当する）。しかし、これらの阻害剤は、位置Ｐ２に必須のイミノ酸、すなわち、プロリンまたはＮ（アルキル）グリシン誘導体の類似体を有する。また、トロンビン親和力はめざましく高く、選択性比（トロンビンのＫｉ／Ｆ  ＸａのＫｉ）は、表示された化合物について＜０．０８である。
【０００７】
従って、本発明は、治療用途に適しており、高い活性および特異性で凝固Ｘａ因子を阻害する、そして、好ましくは、静脈内、皮下または経口投与後に体内でできるだけ長く循環する活性成分を示すという目的に基づいている。
【０００８】
請求項１に示した一般式Ｉのアシル化アミジノベンジルアミン
【０００９】
【化１】
2007528363.tif 000003
【００１０】
（式中、
ＡはＰ２−Ｐ１であって、
【００１１】
【化２】
2007528363.tif 000004
【００１２】
である）
、特に４−アミジノベンジルアミンの化合物は、アミジノ官能基に加えて、さらに荷電された基または極性基を導入すると、Ｘａ因子を非常に効果的に不活性化し、また、循環によりゆっくりなくなることを意外にも見出し、一般式Ｉの位置Ｐ２のＤ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−ホモチロシンまたはＤ−ホモ−４−ピリジルアラニンおよびその誘導体が特に効果的であることが明らかになった。特に驚いたことには、選択されたα−アミノ酸を位置Ｐ２に用いることにより、Ｘａ因子阻害剤としての選択性を決定的に高めることも可能であった。
【００１３】
明確にするために、一般式Ｉの構造セグメントＡにおける基Ｐ２およびＰ１の命名法は、SchechterおよびBerger（Schechter and Berger, Biochem. Biophys. Res. Comm. 27, 157-162 (1967)）によって導かれるような、セリンプロテアーゼのペプチド基質およびそれらから誘導される阻害剤におけるアミノ酸残基について、他の点では標準的に用いられる命名法を意味しないことを指摘しておく。本発明のすべての部分、すなわち、明細書および特許請求の範囲で用いる定義は次のとおりである：
通常の書体の番号１〜３と結びついた文字Ｐ、すなわち、Ｐ１、Ｐ２またはＰ３は、SchechterおよびBerger命名法に従って、アミノ酸残基およびそれらの誘導体に用いられる。これに対して、下付きの１または２と結びついた文字Ｐ、すなわち、Ｐ１、Ｐ２またはＰ３は、本発明の一般式Ｉの構造Ａにおける構成要素としてのアミノ酸残基およびそれらの誘導体を表す。これに関して、構造Ａにおける置換もしくは非置換の天然または非天然アミノ酸Ｐ１は、SchechterおよびBergerによるＰ２に相当し、構造Ａにおける置換もしくは非置換の天然または非天然アミノ酸Ｐ２は、SchechterおよびBergerによるＰ３に相当する。
【００１４】
従って、本発明の１つの側面は、一般式Ｉ
【００１５】
【化３】
2007528363.tif 000005
【００１６】
［式中、
ＡはＰ２−Ｐ１であって、
【００１７】
【化４】
2007528363.tif 000006
【００１８】
であり；
Ｒ１は、Ｈまたは−（ＣＨ２）ａＣＯＯＲ６であって、ａ＝０、１、２、３、４または５、好ましくはａ＝０、１または２であり、ここで、Ｒ６は、好ましくは１〜６個の炭素原子、特に１〜３個の炭素原子を有する分枝もしくは非分枝アルキル基、とりわけエチルであり、Ｒ１は特にＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、−ＣＨ２−ＯＲ７または−ＣＨ２−ＯＣＯＯＲ７であり、ここで、Ｒ７はＨ、または１〜５個、特に１〜３個の炭素原子を有する分枝もしくは非分枝アルキル基であるか、あるいはＲ２は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＲ７＊であり、ここで、Ｒ７＊はＨ、または１〜５個の炭素原子を有する分枝もしくは非分枝アルキル基、好ましくはエチルであり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｆ−Ｒ８（ｆ＝０または２、好ましくはｆ＝２）、−ＣＨ２ＮＨＲ８、−（ＣＨ２）２ＮＨＲ８または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ８であり、ここで、Ｒ８はモノ置換、ポリ置換もしくは非置換のシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、ここで、該シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、環中に好ましくは５〜１４個、特に５〜６個の炭素原子を有し、ヘテロアリール基の場合は、好ましくはヘテロ原子として１〜３個の窒素原子を有するか、あるいはＲ４が−（ＣＨ２）ｆ−Ｒ８であって、Ｒ８が４〜１４個、特に６〜１０個、とりわけ６個の炭素原子を有するヒドロキシシクロアルキル基であるなら、ｆ＝１であり、そして一般式Ｉの構造Ａ中のＰ２は、ＤまたはＬ配置、好ましくはＤ配置であり；
Ｒ５は−（ＣＨ２）ｉＣＯＯＲ９であって、ｉ＝１、２または３、好ましくはｉ＝１であり、Ｒ９は１〜５個の炭素原子を有する分枝もしくは非分枝アルキル基、好ましくはエチルであるか、あるいはＲ５は、−ＳＯ２Ｒ９＊、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｒ９＊であり、ここで、Ｒ９＊はＨ、１〜１０個、好ましくは１〜６個、特に１〜４個、とりわけ１〜２個の炭素原子を有する分枝もしくは非分枝アルキル基、モノ置換、ポリ置換もしくは非置換のアリール、ヘテロアリール、アラルキル、好ましくはベンジル、ヘテロアラルキル基またはシクロヘキシルアルキル基、好ましくはシクロヘキシルメチル基であり、ここで、置換基は、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＯＯＲ７、−ＣＨ２−ＯＣＯＯＲ７（Ｒ７は上記定義どおり）、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＨ２ＣＯＯＲ１０基またはＣｌ、ＦもしくはＢｒ原子でもよく、Ｒ１０は、Ｈ、または１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、とりわけエチルであり；
Ｕは、フェニルまたはシクロヘキシル基、あるいは、芳香族またはヘテロ原子として少なくとも１つのＮ、ＳまたはＯを有する１〜１０個、好ましくは６個の環原子をもつ非芳香族複素環式基、特にピリジン、ピペリジンまたはピリミジン、あるいはチエニル基であり；
Ｖは（ＣＨ２）ｎであって、ｎ＝０または１、好ましくは０であり；
Ｘは、ＮまたはＣＨ、好ましくはＣＨであり；
Ｙは、ＮまたはＣＨ、好ましくはＣＨであり；
Ｚは、位置２、３または４、好ましくは位置４にあり、そしてアミノメチル、グアニジノ官能基またはアミジノ基
【００１９】
【化５】
2007528363.tif 000007
【００２０】
（式中、Ｒ１１は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、−ＣＯＲ１２または−ＣＯＯＲ１２であり、ここで、Ｒ１２は１〜８個、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する分枝もしくは非分枝アルキル基、あるいはモノ置換、ポリ置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキル基であり、ここで、該アルキル基は、好ましくは１〜１６個、特に１〜８個、とりわけ１〜４個、特に好ましくは１〜２個の炭素原子を有し、該アリールまたはヘテロアリール基は好ましくは４〜１４個、特に６〜１０個、とりわけ６個の炭素原子およびヘテロ原子として好ましくは１〜３個の窒素原子を有する）
である］
で表される化合物、または、プロドラッグの形態もしくは塩の形態の一般式Ｉで表される化合物である。
【００２１】
特に適したさらなる化合物は、Ｕが１、２または３位置で、好ましくは、ハロゲン、特にフッ素もしくは塩素、あるいはメチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシまたはプロポキシ基によって置換されている、一般式Ｉの化合物である。
【００２２】
同様に特に適した化合物は、少なくとも１つのカルボキシル基がエステル、好ましくはエチルエステルとして保護された形態であり、そして、プロドラッグの様式では、体内に取り込まれた後にカルボキシル基に転化される、一般式Ｉの化合物である。
【００２３】
ごく一般的には、プロドラッグは適切な薬学的に活性のある物質の薬学的に不活性な誘導体であり、経口投与の後、自然にまたは酵素により生体内変化して薬学的に活性のある物質を遊離する。
【００２４】
従って、プロドラッグは一般式Ｉの化合物であって、例えば、１つまたはそれより多いカルボキシル基が、１〜５個の炭素原子を有する分枝もしくは非分枝アルキル、好ましくはエチル、を有するそれらのアルキルエステルの形態で存在してもよく、および／または、１つまたはそれより多いヒドロキシル基が、末端基が上記定義どおりのＲ７であるカーボネートの形態で存在してもよい、化合物を意味する。本発明の意味するプロドラッグは、例えば、また、アミジノ−またはグアニジノベンジルアミン残基がヒドロキシアミジンもしくはヒドロキシグアニジンの形態、または好ましくは１〜５個の炭素原子を有する分枝もしくは非分枝アルキル基、好ましくはエチルを有するアルキルオキシカルボニル誘導体の形態である、一般式Ｉのアミジノ−またはグアニジノベンジルアミン誘導体である。
【００２５】
さらに特に適した化合物は、式Ｉの構造要素
【００２６】
【化６】
2007528363.tif 000008
【００２７】
が−ＣＨ２−または−ＮＨ−基、好ましくは−ＣＨ２−基である化合物である。
また特に好ましい化合物は、
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２が、Ｈ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ４が、−（ＣＨ２）２−Ｒ８、−ＣＨ２ＮＨＲ８、−（ＣＨ２）２ＮＨＲ８または−ＣＨ２−４−ヒドロキシシクロヘキシル基であり、ここで、Ｒ８はモノ置換、ポリ置換もしくは非置換のシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、ここで、該シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は５または６個の炭素原子を有し、そしてヘテロアリール基の場合は、ヘテロ原子として１または２個の窒素原子を有し、そしてＲ８は、好ましくはフェニル、ヒドロキシフェニル、ピリジルまたはアミノピリジル基であり；
Ｒ５が、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ベンジルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、アミノベンジルスルホニル、ヒドロキシベンジルスルホニル、クロロベンジルスルホニル、フルオロベンジルスルホニル、カルボキシベンジルスルホニル、エチルオキシカルボニルベンジルスルホニル、カルボキシメチルベンジルスルホニル、エチルオキシカルボニルメチルベンジルスルホニル、ピリジルメチルスルホニル、Ｎ−（オキシド）−ピリジルメチルスルホニル、−ＣＨ２ＣＯＯＨまたは−ＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３基であり；
Ｕがフェニル基であり； 
Ｖが（ＣＨ２）ｎであって、ｎ＝０であり；
ＸがＣＨであり；
ＹがＣＨであり；
Ｚが位置４にあり、そしてアミジノ基
【００２８】
【化７】
2007528363.tif 000009
【００２９】
（式中、Ｒ１１は、Ｈ、ＯＨまたは−ＣＯＯＲ１２であり、ここで、Ｒ１２は２、４または６個の炭素原子を有する分枝もしくは非分枝アルキル基である）
である化合物である。
【００３０】
他の特に適した化合物は、Ｒ４が−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ８基であり、ここで、Ｒ８は、１または２個のヘテロ原子、好ましくは窒素原子を有する、４〜６個の環原子をもつアリールまたはヘテロアリール基であり、そして１つまたはそれより多い−ＮＨ２基および／または−ＯＨ基で置換されていてもよく、好ましくは一般式Ｉの構造Ａ中のＰ２は、ホモフェニルアラニン、ホモチロシン、インダニルグリシンまたは４−ピリジルホモアラニンから誘導され、Ｐ２アミノ酸は特にＤ配置の化合物である。
【００３１】
特に他の定義がない限り、本発明において「置換基」または「置換（された）」という用語は、好ましくは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３またはハロゲンを意味し、「ハロゲン」という用語は一般に、フッ素、塩素または臭素、特にフッ素または塩素を意味する。
【００３２】
アルキル基は一般に、特に他の定義がない限り、好ましくは１〜５個の炭素原子を有する基、特にエチルを示し、そして、シクロアルキル、アリール、アラルキル基は一般に、特に他の定義がない限り、好ましくは４〜１４個、特に６〜１０個、とりわけ６個の炭素原子を環原子として有する基を示す。「ヘテロ」という用語は一般に、特に他の定義がない限り、好ましくはＮ、ＳまたはＯ、特にＮを意味し、ヘテロアリール基における環の少なくとも１つの炭素原子は、ヘテロ原子で入れ代わっており、環の１、２または３個の原子は特にＮで入れ代わっているのが好ましい。
【００３３】
詳しくは、本発明の特に好ましい化合物は、特許請求の範囲に記載の化合物、または表１中の化合物１１〜２０および２２〜６５である。
しかし、個々の特に好ましい化合物としては、説明した構造中、構造要素
【００３４】
【化８】
2007528363.tif 000010
【００３５】
を有するグリシン残基が、各場合において、構造要素
【００３６】
【化９】
2007528363.tif 000011
【００３７】
を有するセリン残基で、または
構造要素
【００３８】
【化１０】
2007528363.tif 000012
【００３９】
を有するグルタミン酸残基で、または
構造要素
【００４０】
【化１１】
2007528363.tif 000013
【００４１】
を有するグルタミンγ−エチルエステルで入れ代わっている化合物も挙げられる。これらは例えばセリン残基を有する次の構造
【００４２】
【化１２】
2007528363.tif 000014
【００４３】
である。
本発明のさらに適する化合物は以下のとおりである：
本発明のさらなる側面は、Ｚがアミノ基である上記のような化合物である。そのような化合物におけるＵは、フェニル基、シクロヘキシル基またはＮ原子−ヘテロアリール基、好ましくはピリジル基であるのが好ましい。
【００４４】
本発明のさらなる側面は、Ｒ２が−（ＣＨ２）ａＣＯＮＨＲ７＊または−（ＣＨ２）ａＣＯＮＨＲ７＊＊であって、ａ＝１、２または３であり、Ｒ７＊＊がアリール基、好ましくはフェニル基、またはアラルキル基、好ましくはベンジル基、または１〜２個のＮ、ＳまたはＯヘテロ原子、好ましくはＮヘテロ原子を有するヘテロアリール基であることのほか、上記のような化合物である。本発明のさらなる側面は、Ｒ２が−（ＣＨ２）ａＣＯＮＨＲ７＊または−（ＣＨ２）ａＣＯＮＨＲ７＊＊であって、ａ＝１、２または３であり、Ｒ７＊＊が少なくとも１つのハロゲン、１つのメチル、１つのエチル、１つのアミノ、１つのヒドロキシル、１つのニトロ、１つの−ＣＯＯＨ、１つの−ＣＨ２ＣＯＯＨまたは１つの−ＣＨ２ＮＨ２基で置換されている、上記のような化合物である。
【００４５】
本発明のさらなる側面は、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２であって、ｎ＝１、２、３、４または５、好ましくは１または４である、上記のような化合物である。
本発明のさらなる側面は、Ｒ５Ｒ９がＨである上記のような化合物である。
【００４６】
本発明のさらなる側面は、Ｒ４が−ＣＨ２−ＳＲ８または−ＣＨ２ＣＨ２−ＳＲ８基である上記のような化合物である。そのような化合物の例は特に、Ｒ５が−ＳＯ２Ｒ９＊または−ＳＯ２ＣＨ２Ｒ９＊基であるか、あるいはＲ５が−ＳＯ２Ｒ９＊または−ＳＯ２ＣＨ２Ｒ９＊基であり、そしてｖが（ＣＨ２）ｎであって、ｎ＝０であるか、あるいはＲ５が−ＳＯ２Ｒ９＊または−ＳＯ２ＣＨ２Ｒ９＊基であり、そしてｖが（ＣＨ２）ｎであって、ｎ＝０およびＵ＝フェニル基、シクロヘキシル基、Ｎ−ヘテロアリール、好ましくはピリジル基である、上記のような化合物である。
【００４７】
同様に本発明の側面は、Ｒ５が−ＳＯ２Ｒ９＊または−ＳＯ２ＣＨ２Ｒ９＊基であるか、あるいはＲ５が−ＳＯ２Ｒ９＊または−ＳＯ２ＣＨ２Ｒ９＊基であり、そしてｖが（ＣＨ２）ｎであって、ｎ＝０であるか、あるいはＲ５が−ＳＯ２Ｒ９＊または−ＳＯ２ＣＨ２Ｒ９＊基であり、そしてｖが（ＣＨ２）ｎであって、ｎ＝０およびＵ＝フェニル基、シクロヘキシル基、Ｎ−ヘテロアリール、好ましくはピリジル基であるか、あるいはＲ９＊がフェニル基、シクロヘキシル基、ピリジル基またはピリジルＮ−オキシド基である化合物である。
【００４８】
同様に本発明の側面は、Ｒ５が−ＳＯ２Ｒ９＊または−ＳＯ２ＣＨ２Ｒ９＊基であるか、あるいはＲ５が−ＳＯ２Ｒ９＊または−ＳＯ２ＣＨ２Ｒ９＊基であり、そしてｖが（ＣＨ２）ｎであって、ｎ＝０であるか、あるいはＲ５が−ＳＯ２Ｒ９＊または−ＳＯ２ＣＨ２Ｒ９＊基であり、そしてｖが（ＣＨ２）ｎであって、ｎ＝０およびＵ＝フェニル基、シクロヘキシル基、Ｎ−ヘテロアリール、好ましくはピリジル基であり、そしてＲ９＊が置換フェニルまたはシクロヘキシルまたはピリジルまたはピリジルＮ−オキシド基であり、置換基が−ＯＨ、−Ｏ−ＣＯＯＲ７、−ＣＨ２ＯＣＯＯＲ７（Ｒ７は上記定義どおりである）、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＨ２ＣＯＯＲ１０基またはＣｌもしくはＦもしくはＢｒ原子である化合物である。
【００４９】
同様に本発明の側面は、Ｒ５が−ＳＯ２Ｒ９＊または−ＳＯ２ＣＨ２Ｒ９＊基であるか、あるいはＲ５が−ＳＯ２Ｒ９＊または−ＳＯ２ＣＨ２Ｒ９＊基であり、そしてｖが（ＣＨ２）ｎであって、ｎ＝０であるか、あるいはＲ５が−ＳＯ２Ｒ９＊または−ＳＯ２ＣＨ２Ｒ９＊基であり、そしてｖが（ＣＨ２）ｎであって、ｎ＝０およびＵ＝フェニル基、シクロヘキシル基、Ｎ−ヘテロアリール、好ましくはピリジル基であり、そしてＲ９＊が置換フェニルまたはシクロヘキシルまたはピリジルまたはピリジルＮ−オキシド基であり、置換基が−ＯＨ、−Ｏ−ＣＯＯＲ７、−ＣＨ２ＯＣＯＯＲ７（Ｒ７は上記定義どおりである）、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＨ２ＣＯＯＲ１０基またはＣｌもしくはＦもしくはＢｒ原子であり、そしてＲ１が−（ＣＨ２）ａＣＯＮＨＲ６または−（ＣＨ２）ａＣＯＮＨＲ６＊であって、ａ＝０、１、２、３、４または５、好ましくは０、１または２であり、Ｒ６＊がアリール基、好ましくはフェニル基である化合物である。
【００５０】
同様に本発明の側面は、Ｒ５が−ＳＯ２Ｒ９＊または−ＳＯ２ＣＨ２Ｒ９＊基であるか、あるいはＲ５が−ＳＯ２Ｒ９＊または−ＳＯ２ＣＨ２Ｒ９＊基であり、そしてｖが（ＣＨ２）ｎであって、ｎ＝０であるか、あるいはＲ５が−ＳＯ２Ｒ９＊または−ＳＯ２ＣＨ２Ｒ９＊基であり、そしてｖが（ＣＨ２）ｎであって、ｎ＝０およびＵ＝フェニル基、シクロヘキシル基、Ｎ−ヘテロアリール、好ましくはピリジル基であり、そしてＲ９＊が置換フェニルまたはシクロヘキシルまたはピリジルまたはピリジルＮ−オキシド基であり、置換基が−ＯＨ、−Ｏ−ＣＯＯＲ７、−ＣＨ２ＯＣＯＯＲ７（Ｒ７は上記定義どおりである）、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＨ２ＣＯＯＲ１０基またはＣｌもしくはＦもしくはＢｒ原子であり、そしてＲ２が−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯＮＨＲ７＊または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＲ７＊＊または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲ７＊＊であって、Ｒ７＊がアリール基、好ましくはベンジルまたはフェニル基である化合物である。
【００５１】
同様に本発明の側面は、Ｒ５が−ＳＯ２Ｒ９＊または−ＳＯ２ＣＨ２Ｒ９＊基であるか、あるいはＲ５が−ＳＯ２Ｒ９＊または−ＳＯ２ＣＨ２Ｒ９＊基であり、そしてｖが（ＣＨ２）ｎであって、ｎ＝０であるか、あるいはＲ５が−ＳＯ２Ｒ９＊または−ＳＯ２ＣＨ２Ｒ９＊基であり、そしてｖが（ＣＨ２）ｎであって、ｎ＝０およびＵ＝フェニル基、シクロヘキシル基またはピリジル基であり、そしてＲ９＊が置換フェニルまたはシクロヘキシルまたはピリジル基であり、置換基が−ＯＨ、−Ｏ−ＣＯＯＲ７、−ＣＨ２ＯＣＯＯＲ７（Ｒ７は上記定義どおりである）、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＨ２ＣＯＯＲ１０基またはＣｌもしくはＦもしくはＢｒ原子であり、そしてＲ４が−ＣＨ２−ＳＲ８または−ＣＨ２ＣＨ２−ＳＲ８基である化合物である。
【００５２】
同様に本発明の側面は、Ｒ８がピリジルＮ−オキシド基である上記のような化合物である。
また本発明の側面は、Ｐ１がプロリル基またはアゼチジンカルボン酸残基である化合物である。
【００５３】
同様に本発明の側面は、Ｐ２が４−Ｎ−オキシド−ピリジルホモアラニン残基である化合物である。また本発明の側面は、Ｐ２がリシルまたはα，β−ジアミノプロピオン酸残基である化合物である。
【００５４】
同様に本発明の側面は、表１中の化合物２２〜６５のうち１つまたはそれより多い化合物、あるいは全ての化合物である。
Ｘａ因子の不活性化に加えて、本発明の追加として荷電された４−アミジノベンジルアミン誘導体は、上記のように、好都合かつ意外にも、非常にゆっくりなくなるので、本発明の化合物は高度の活性のあるＦ  Ｘａ阻害剤の新規なグループとなる。
【００５５】
かかる化合物は通常、好ましくは、鉱酸または適する有機酸、好ましくは塩酸、硫酸、酢酸、ギ酸、メチルスルホン酸、コハク酸、リンゴ酸またはトリフルオロ酢酸との塩の形態、特にそれらの塩酸塩、硫酸塩または酢酸塩の形態である。
【００５６】
一般式Ｉの化合物は、原則として以下に説明するように既知の方法で製造することができ、例えば一般に、適するアミノ酸をアミジノ基上で保護されているアミジノベンジルアミンに順次結合し、Ｎ−末端アミノ酸はＲ５基をすでにもつかあるいは後でそれに結合する。
【００５７】
商業的に入手しうる４−シアノベンジルアミン（昭和電工、日本）から、Ｂｏｃ−保護４−アセチルオキサミジノベンジルアミンは、当業者に既知の方法によって得られる。Ｂｏｃ−保護基の除去後、さらなるアミノ酸および保護基Ｒ５上で標準カップリング法によりＮ−末端保護基としてのＢｏｃと結合させる。第２のアミノ酸はＮ−アリールスルホニル−またはＮ−アラルキルスルホニル−保護アミノ酸として直接結合させることもできる。ペプチド類似体はアセチルオキサミノベンジルアミンから順次出発して組み立てられる。ほとんどの中間体は十分に結晶化するので、容易に精製することができる。阻害剤の最終精製は、好ましくは分取逆相ＨＰＬＣによって、最終段階で行う。
【００５８】
従って、本発明はさらに、一般式Ｉの化合物の製造法であって、適するアミノ酸を、アミジノ基上で保護されているアミジノベンジルアミンに、例えば４−アセチルオキサミジノベンジルアミンにまたは４−（ベンジルオキシカルボニルアミジノ）ベンジルアミンに順次結合し、Ｎ−末端アミノ酸はＲ５基をすでにもつかあるいは後でそれに結合する製造法に関する。
【００５９】
本発明はさらに、本発明の化合物と、医薬的に適する賦形剤および／または添加剤とを含む薬剤に関する。適する賦形剤および／または添加剤は、薬剤を安定化および／または防腐する働きをし、一般に、当業者によく知られている（例えば、Sucker H et al., (1991) Pharmazeutische Technologie, 第２版, Georg Thieme Verlag, Stuttgart）。これらは、例えば、生理食塩溶液、リンガーデキストロース、リンガーラクテート、脱イオン水、安定剤、酸化防止剤、錯化剤、抗微生物化合物、たんぱく分解酵素阻害剤および／または不活性ガスである。
【００６０】
薬剤は、例えば、非経口の形態、特に動脈内、静脈内、筋肉内もしくは皮下の形態で、腸用形態、特に経口もしくは直腸使用の形態で、または局所使用形態、特に皮膚科学的薬剤として用いることができる。静脈内または皮下使用が好ましい。
【００６１】
本発明の１つの態様では、薬剤は、例えば、錠剤、被覆錠剤、カプセル、ペレット、座薬、溶液、特に注射または注入用溶液、点眼薬、点鼻および点耳薬、シロップ、カプセル、乳液または懸濁液、ペッサリー、スティック、エーロゾル、粉剤、ペースト、クリームまたは軟膏の形態で用いられる。
【００６２】
本発明のＸａ因子阻害剤または説明した薬剤は、心臓血管疾患もしくは血栓塞栓現象を治療または予防するために、特に経口、皮下、静脈内または経皮の形態で用いられるのが好ましい。
【００６３】
本発明をいくつかの態様例によって以下でさらに詳しく説明する。本発明はこれらによって制限されるものではない。
【００６４】
方法
分析ＨＰＬＣ：Shimadzu ＬＣ−１０Ａシステム、カラム：フェノメネックス−ルナＣ１８、５μｍ（２５０×４ｍｍ）溶媒Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡ、勾配：６０分で１０％Ｂ〜７０％Ｂ、流量１ｍｌ／分、２２０または２１５ｎｍで検出。
【００６５】
分取ＨＰＬＣ：Shimadzu ＬＣ−８Ａシステム、カラム：フェノメネックス−ルナＣ１８、５μｍ（２５０×３０ｍｍ）溶媒Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡ、勾配：１２０分で５％Ｂ〜５０％Ｂ、流量１０ｍｌ／分、２２０ｎｍで検出。
【００６６】
質量分光分析：質量スペクトルはフィニガン（Finnigan）（ブレーメン、ドイツ）のＥＳＩ−ＭＳ ＬＣＱで記録した。
【００６７】
使用した省略記号
Ａｃ                アセチル
ＡｃＯｘａｍ        Ｎ−（アセチルオキシ）アミジン
Ａｍｂ              アミドメチルベンゼン
４−Ａｍｂａ        ４−アミジノベンジルアミド
Ｂｏｃ              ｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｚｌ              ベンジル
Ｂｚｌｓ            ベンジルスルホニル
ｄＣｈａ            ｄ−β−シクロヘキシルアラニン
ＤＩＥＡ            ジイソプロピルエチルアミン
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ＤＭＦ              Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＩＢＣＣ            イソブチルクロロカーボネート
ｉ．ｖ．            真空中
ＭＳ                質量分光分析
ＮＭＭ              Ｎ−メチルモルホリン
ＰｙＢＯＰ          ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＥＡ              トリエチルアミン
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ＴＭＳ−Ｃｌ        トリメチルシリルクロリド
ｔＢｕ              ｔ−ブチル
【００６８】
実施例１
Ｂｚｌｓ−Ｄ，Ｌ−ホモＡｌａ（４−Ｐｙｒ）−Ｇｌｙ−４Ａｍｂａ×２ＴＦＡ
【００６９】
【化１３】
2007528363.tif 000015
【００７０】
１ａ）Ｈ−Ｇｌｙ−４−（アセチルオキサミジノ）ベンジルアミド×ＨＣｌ（Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｍｂ（４ＡｃＯｘａｍ））
２ｇ（５．４９ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−Ｇｌｙ−４−（アセチルオキサミジノ）ベンジルアミド（ＷＯ０１／９６２８６  Ａ２に記載のように製造）を氷酢酸中の１Ｎ  ＨＣｌ３０ｍｌと混合した。混合物は時々振とうした。４５分後、溶媒をいくらか濃縮し、そしてジエチルエーテルを加えることによって生成物を沈殿させ、吸引しながらフリット上で濾過し、エーテルで洗浄し、真空乾燥した。
収量：１．５５ｇ（５．１５ｍｍｏｌ）、白色固体
【００７１】
１ｂ）Ｂｏｃ−Ｄ，Ｌ−ホモＡｌａ（４−Ｐｙｒ）−Ｇｌｙ−４Ａｍｂ（４ＡｃＯｘａｍ）
２５０ｍｇ（０．８９mmol）のＢｏｃ−Ｄ，Ｌ−ホモＡｌａ（４−Ｐｙｒ）−ＯＨ［ＲＳＰアミノ酸ＤＢＡ、シャーリー（Shirley）、米国マサチューセッツ州］および３０８ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）の生成物１ａを２０ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、０℃で５３１ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）のＰｙＢｏｐおよび５３３μｌ（３．０６ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを加えた。混合物を０℃で２０分間、そして室温でさらに２時間攪拌した。次に、溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチルに取り、ＮａＣｌ飽和水で１回、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回、そしてＮａＣｌ飽和水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒は真空除去した（黄色がかった油物）。
収量：６００ｇ（粗生成物）、ＨＰＬＣ：２７．８９％Ｂ
【００７２】
１ｃ）Ｈ−Ｄ，Ｌ−ホモＡｌａ（４−Ｐｙｒ）−Ｇｌｙ−Ａｍｂ（４ＡｃＯｘａｍ）×ＨＣｌ
６００ｍｇの粗生成物１ｂを氷酢酸中の１Ｎ  ＨＣｌ  １０ｍｌと混合した。混合物は時々振とうした。１時間後、溶媒をいくらか濃縮し、そしてジエチルエーテルを加えることによって生成物を沈殿させ、吸引しながらフリット上で濾過し、エーテルで洗浄し、真空乾燥した。
収量：３２０ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）の淡黄色固体、ＨＰＬＣ：１６．８３％Ｂ
【００７３】
１ｄ）Ｂｚｌｓ−Ｄ，Ｌ−ホモＡｌａ（４−Ｐｙｒ）−Ｇｌｙ−Ａｍｂ（４ＡｃＯｘａｍ）
７５ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の粗生成物１ｃおよび３７ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のフェニルメタンスルホニルクロリド（Ｂｚｌｓ−Ｃｌ）［Fluka］を１０ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、０℃で６８μｌ（０．３９ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを加えた。混合物を０℃で２０分間、そして室温でさらに２時間攪拌した。次に、溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチルに取り、ＮａＣｌ飽和水で１回、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回、そしてＮａＣｌ飽和水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒は真空除去した（淡色油物）。
収量：約２８０ｍｇ（粗生成物）、ＨＰＬＣ：２９．２７％Ｂ
【００７４】
１ｅ）Ｂｚｌｓ−Ｄ，Ｌ−ホモＡｌａ（４−Ｐｙｒ）−Ｇｌｙ−４Ａｍｂａ
粗生成物１ｄを５０ｍｌの９０％酢酸中に溶解し、２０ｍｇの触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）を加えた。混合物を大気圧下、室温にて５時間、水素で水素添加した。次に、触媒を濾過し、溶媒を真空濃縮した。残留物を真空乾燥し、分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥した。
収量：３４．６ｍｇ（０．０５４ｍｍｏｌ）の凍結乾燥粉末、ＨＰＬＣ：２２．９７％Ｂ
ＭＳ：計算値５２２．２０（単一同位体（monoisotopic））、実験値５２３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７５】
実施例２
４−ＰＭｓ−Ｄ，Ｌ−ホモＡｌａ（４−Ｐｙｒ）−Ｇｌｙ−４Ａｍｂａ×３酢酸塩
【００７６】
【化１４】
2007528363.tif 000016
【００７７】
２ａ）４−ＰＭｓ−Ｄ，Ｌ−ホモＡｌａ（４−Ｐｙｒ）−Ｇｌｙ−Ａｍｂ（４ＡｃＯｘａｍ）
５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の生成物１ｃを１０ｍｌのＤＣＭ中に懸濁し、３４μｌ(０．２８ｍｍｏｌ)のクロロトリメチルシラン（＝ＴＭＳ−Ｃｌ）［Merck］および６９μｌ(０．４ｍｍｏｌ)のＤＩＥＡを加え、混合物を室温で１５分間攪拌した。次に、４１ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の４−ピリジルメチルスルホニルクロリド×トリフレート（＝４−ＰＭｓ−Ｃｌ）［Array Biopharma, ボルダー, 米国コロラド州］およびさらに２０μｌ（０．１１ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを加え、室温で一晩攪拌を続けた。次に、溶媒を真空除去した。残留物はそれ以上精製せずに合成の次の工程に直接用いた。
【００７８】
２ｂ）４−ＰＭｓ−Ｄ，Ｌ−ホモＡｌａ（４−Ｐｙｒ）−Ｇｌｙ−Ａｍｂａ
粗生成物２ａを５０ｍｌの９０％酢酸中に溶解し、２０ｍｇの触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）と混合した。混合物を大気圧下、室温にて一晩、水素で水素添加した。次に、触媒を濾過し、溶媒を真空濃縮した。残留物を５ｍｌの水に溶解し、イオン交換カラム（フラクトゲル−ＥＭＤ  ＣＯＯ−カラム、寸法１６×１２５ｍｍ、水で平衡させた）に入れた。カラムを８５ｍｌの水で洗浄し、生成物を酢酸アンモニウム勾配で溶離した。生成物を含むフラクション（ＨＰＬＣモニタリング）を一緒にし、凍結乾燥した。
収量：２０ｍｇ（０．０３４ｍｍｏｌ）の凍結乾燥粉末、ＨＰＬＣ：１３．１４％Ｂ
ＭＳ：計算値５２３．２０（単一同位体（monoisotopic））、実験値５２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７９】
実施例３
Ｂｚｌｓ−Ｄ，Ｌ−ホモＡｌａ（４−Ｐｙｒ）−Ｓｅｒ−４Ａｍｂａ×２ＴＦＡ
【００８０】
【化１５】
2007528363.tif 000017
【００８１】
３ａ）Ｂｏｃ−４−シアノベンジルアミド
１００ｇ（０．５９３ｍｏｌ）のシアノベンジルアミン×ＨＣｌを１．２Ｌのジオキサンおよび６００ｍｌの２Ｎ  ＮａＯＨに溶解した。１４２．３ｇ（０．６５２ｍｏｌ）のジ（ｔ−ブチル）ピロカーボネートを２回に分け、０℃で１０分かけて加えた。２Ｎ  ＮａＯＨを加えることによってｐＨを９〜１０に調節し、混合物をさらに４時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチルに取り、５％ＫＨＳＯ４およびＮａＣｌ−飽和水でそれぞれ３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒は真空除去した（白色固体）。
収量：１３２．６ｇ（０．５７ｍｏｌ）の白色固体、ＨＰＬＣ：５１．６％Ｂ
【００８２】
３ｂ）Ｂｏｃ−４−アセチルオキサミジノベンジルアミド
１３０ｇ（０．５６ｍｏｌ）の生成物３ａ、５８．４ｇ（０．８４ｍｏｌ）のヒドロキシルアミン×ＨＣｌおよび１４６ｍｌのＤＩＥＡを１．５Ｌのメタノール中に溶解した。混合物を６時間、還流下で沸騰させ、そして室温で一晩攪拌した。溶媒を真空除去し、油状残留物を１．５Ｌの酢酸中に溶解し、１６０ｍｌ（１．６８ｍｏｌ）の無水酢酸と混合し、３０分間攪拌した。溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチルに取り、ＮａＣｌ−飽和水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒は真空中でできるだけ除去し、生成物は酢酸エチルから結晶化させた。
収量：１１０．６ｇ（０．３６ｍｏｌ）の結晶質固体、ＨＰＬＣ：３９．７６％Ｂ
【００８３】
３ｃ）Ｈ−４−アセチルオキサミジノベンジルアミン×ＨＣｌ
５０ｇ（１６３ｍｍｏｌ）の生成物３ｂを１Ｌの酢酸中に溶解し、氷酢酸中の１Ｎ  ＨＣｌ  ８００ｍｌを加えた。混合物を振とうし、数分後に生成物が沈殿し始めた。７５分後、生成物を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥した。
収量：３６ｇ（１４７．７ｍｍｏｌ）の白色固体、ＨＰＬＣ：１８．９７％Ｂ
【００８４】
３ｄ）Ｂｏｃ−Ｓｅｒ−４−アセチルオキサミジノベンジルアミド
２５ｇ（１２２ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−Ｓｅｒ−ＯＨを７５０ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、−１５℃に冷却した。１３．４２ｍｌ（１２２ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンおよび１５．８６ｍｌ（１２２ｍｍｏｌ）のイソブチルクロロカーボネートを加え、混合物を１０分間攪拌した。次に、２９．７４ｇ（１２２ｍｍｏｌ）の生成物３ｃおよび１３．４２ｍｌ（１２２ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンを加え、混合物を−１５℃で１時間、そして室温で一晩攪拌した。次に、ＤＭＦを真空除去し、残留物を２Ｌの酢酸エチルに溶解し、３００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回、そして３００ｍｌのＮａＣｌ飽和水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空除去した（油物）。
収量：４３ｇの粗生成物油、ＨＰＬＣ：２９．８７％Ｂ
【００８５】
３ｅ）Ｈ−Ｓｅｒ−４−アセチルオキサミジノベンジルアミド×ＴＦＡ
４０ｇの油状粗生成物３ｄを２００ｍｌのトリフルオロ酢酸と混合し、１時間攪拌した。ジエチルエーテルを加えることによって生成物を沈殿させ、吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空乾燥した。
収量：２７ｇ（６６ｍｍｏｌ）の白色固体、ＨＰＬＣ：２０．２２％Ｂ
【００８６】
３ｆ）Ｂｏｃ−Ｄ，Ｌ−ホモＡｌａ（４−Ｐｙｒ）−Ｓｅｒ−Ａｍｂ（４ＡｃＯｘａｍ）
１００ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−Ｄ，Ｌ−ホモＡｌａ（４−Ｐｙｒ）−ＯＨ［ＲＳＰアミノ酸ＤＢＡ, シャーリー（Shirley）, 米国マサチューセッツ州］および１６１ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）の粗生成物３ｅを１５ｍｌのＤＭＦに溶解し、０℃で２０６ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）のＰｙＢｏｐおよび２０７μｌ（１．２ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを加えた。混合物を０℃で２０分間、そして室温でさらに２時間攪拌した。次に、溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチルに取り、ＮａＣｌ飽和水で１回、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回、そしてＮａＣｌ飽和水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒は真空除去した（淡色の油物）。
収量：約３００ｍｇ（粗生成物）、ＨＰＬＣ：２６．８％Ｂおよび２７．４％Ｂ（二重ピーク、ラセミ化合物）
【００８７】
３ｇ）Ｈ−Ｄ，Ｌ−ホモＡｌａ（４−Ｐｙｒ）−Ｓｅｒ−Ａｍｂ（４ＡｃＯｘａｍ）×ＴＦＡ
３００ｍｇの３ｆからの粗生成物を、ジクロロメタン中の５０％ＴＦＡ５ｍｌと混合した。混合物は時々振とうした。４５分後、溶媒を濃縮し、残留物をメタノール中に溶解し、そしてジエチルエーテルを加えることによって生成物を沈殿させ、フリット上で吸引濾過し、エーテルで洗浄し、真空乾燥した。
収量：１８６ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の白色固体、ＨＰＬＣ：２１．６％Ｂおよび２２．７％Ｂ（二重ピーク、ラセミ化合物）
【００８８】
３ｈ）Ｂｚｌｓ−Ｄ，Ｌ−ホモＡｌａ（４−Ｐｙｒ）−Ｓｅｒ−Ａｍｂ（４ＡｃＯｘａｍ）
７５ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の生成物３gおよび３８ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のフェニルメタンスルホニルクロリド（Ｂｚｌｓ−Ｃｌ）［Fluka］を１０ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、０℃で６８μｌ（０．３９ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを加えた。混合物を０℃で２０分間、そして室温で一晩攪拌した。溶媒は真空除去した（油物）。
収量：約１２０ｍｇ（粗生成物）、ＨＰＬＣ：２８．１％Ｂおよび２８．６％Ｂ（二重ピーク）
【００８９】
３ｉ）Ｂｚｌｓ−Ｄ，Ｌ−ホモＡｌａ（４−Ｐｙｒ）−Ｓｅｒ−４Ａｍｂａ×２ＴＦＡ
３hからの粗生成物を５０ｍｌの９０％酢酸中に溶解し、２０ｍｇの触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）を加えた。混合物を大気圧下、室温にて一晩、水素で水素添加した。次に、触媒を濾過し、溶媒を真空濃縮した。残留物を真空乾燥し、分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥した。これによってジアステレオマーを分離することが可能であった。
ＨＰＬＣ：２２．０１％Ｂ（化合物３ａ）および２２．６％Ｂ（化合物３ｂ）
ＭＳ：計算値５５２．２２（単一同位体（monoisotopic））、実験値５５３．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９０】
実施例４
４−ＰＭｓ−Ｄ，Ｌ−ホモＡｌａ（４−Ｐｙｒ）−Ｓｅｒ−４Ａｍｂａ×３酢酸塩
【００９１】
【化１６】
2007528363.tif 000018
【００９２】
４ａ）４−ＰＭｓ−Ｄ，Ｌ−ホモＡｌａ（４−Ｐｙｒ）−Ｓｅｒ−Ａｍｂ（４ＡｃＯｘａｍ）
５５ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の生成物３ｇを１０ｍｌのＤＣＭ中に懸濁し、３１μｌ（０．２５ｍｍｏｌ）のクロロトリメチルシラン（＝ＴＭＳ−Ｃｌ）［メルク社］および６１μｌ(０．３６ｍｍｏｌ)のＤＩＥＡを加え、混合物を室温で１５分間攪拌した。次に、３６ｍｇ（０．１０５ｍｍｏｌ）の４−ピリジルメチルスルホニルクロリド×トリフレート（＝４−ＰＭｓ−Ｃｌ）［Array Biopharma, ボルダー, 米国コロラド州］およびさらに１７．５μｌ（０．１ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを加え、室温で一晩攪拌を続けた。次に、溶媒を真空除去した。残留物はそれ以上精製せずに合成の次の工程に直接用いた。
【００９３】
４ｂ）４−ＰＭｓ−Ｄ，Ｌ−ホモＡｌａ（４−Ｐｙｒ）−Ｓｅｒ−４Ａｍｂａ×３酢酸塩
４ａからの粗生成物を５０ｍｌの９０％酢酸中に溶解し、２０ｍｇの触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）を加えた。混合物を大気圧下、室温にて一晩、水素で水素添加した。次に、触媒を濾過し、溶媒を真空濃縮した。残留物を５ｍｌの水に溶解し、イオン交換カラム（フラクトゲル−ＥＭＤ  ＣＯＯ−カラム、寸法１６×１２５ｍｍ、水で平衡させた）に入れた。カラムを８５ｍｌの水で洗浄し、生成物を酢酸アンモニウム勾配で溶離した。生成物を含むフラクションを一緒にし、凍結乾燥した。
収量：１７．２ｍｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）の凍結乾燥粉末、ＨＰＬＣ：１２．１および１２．３％Ｂ（二重ピーク、ラセミ化合物）
ＭＳ：計算値５５３．２１（単一同位体（monoisotopic））、実験値５５４．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９４】
実施例５
Ｂｚｌｓ−ｄ−ホモＴｙｒ−Ｇｌｙ−４Ａｍｂａ×ＴＦＡ
【００９５】
【化１７】
2007528363.tif 000019
【００９６】
５ａ）Ｂｚｌｓ−ｄ−ホモＴｙｒ−ＯＨ
３００ｍｇ（１．０９ｍｍｏｌ）のＨ−ｄ−ホモＴｙｒ−ＯＨ×ＨＢｒ［Chem-Impex International, ウッドデイル, 米国イリノイ州］を２０ｍｌのＤＣＭ中に懸濁し、４２５μｌ（３．３７ｍｍｏｌ）のクロロトリメチルシラン（＝ＴＭＳ−Ｃｌ）［Merck］および５８６μｌ(３．３７ｍｍｏｌ)のＤＩＥＡを加え、混合物を６０℃で１時間攪拌し、再び室温に冷却した。その後、２２９ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）のフェニルメタンスルホニルクロリド（＝Ｂｚｌｓ−Ｃｌ）［Fluka］およびさらに１９０μｌ（１．０９ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを加え、混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチルに取り、５％ＫＨＳＯ４溶液で１回、そしてＮａＣｌ飽和水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去した後、生成物を酢酸エチルから結晶化した。
収量：３５３ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）の淡黄色固体、ＨＰＬＣ：４０．９％Ｂ
【００９７】
５ｂ）Ｂｚｌｓ−ｄ−ホモＴｙｒ−Ｇｌｙ−Ａｍｂ（４ＡｃＯｘａｍ）
５０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の生成物５ａおよび４３ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のＨ−Ｇｌｙ−Ａｍｂ（４ＡｃＯｘａｍ）（＝生成物１ａ）を１５ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、０℃で７４．４ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のＰｙＢｏｐおよび７４．６μｌ（０．４３ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを加えた。混合物を０℃で２０分間、そして室温でさらに２時間攪拌した。次に、溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチルに取り、５％ＫＨＳＯ４溶液で１回、そしてＮａＣｌ飽和水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。淡い色の油物が残留物として残った。
収量：約２００ｍｇ（粗生成物）、ＨＰＬＣ：３９．８４％Ｂ
【００９８】
５ｃ）Ｂｚｌｓ−ｄ−ホモＴｙｒ−Ｇｌｙ−４Ａｍｂａ
５ｂからの粗生成物を５０ｍｌの９０％酢酸中に溶解し、２０ｍｇの触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）を加えた。混合物を大気圧下、室温にて６時間、水素で水素添加した。次に、触媒を濾過し、溶媒を真空濃縮した。残留物を真空乾燥し、さらに予備精製することなく、分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥した。
収量：３７．５ｍｇ（０．０５８ｍｍｏｌ）の凍結乾燥粉末、ＨＰＬＣ：３２．３７％Ｂ
ＭＳ：計算値５３７．２０（単一同位体（monoisotopic））、実験値５３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９９】
実施例６
Ｂｚｌｓ−ｄ−ホモＴｙｒ−Ｓｅｒ−４Ａｍｂａ×ＴＦＡ
【０１００】
【化１８】
2007528363.tif 000020
【０１０１】
６ａ）Ｂｚｌｓ−ｄ−ホモＴｙｒ−Ｓｅｒ−Ａｍｂ（４ＡｃＯｘａｍ）
５０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の生成物５ａおよび５８．４ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のＨ−Ｓｅｒ−Ａｍｂ（４ＡｃＯｘａｍ）（＝生成物３ｅ）を１５ｍｌのＤＣＭ中に溶解し、０℃で７４．４ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のＰｙＢｏｐおよび７４．６μｌ（０．４３ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを加えた。混合物を０℃で２０分間、そして室温で一晩攪拌した。次に、溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチルに取り、５％ＫＨＳＯ４溶液で１回、そしてＮａＣｌ飽和水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した（淡色の油物）。
収量：約１６５ｍｇ（粗生成物）、ＨＰＬＣ：３８．４９％Ｂ
【０１０２】
６ｂ）Ｂｚｌｓ−ｄ−ホモＴｙｒ−Ｓｅｒ−４Ａｍｂａ×ＴＦＡ
６ａからの粗生成物を５０ｍｌの９０％酢酸中に溶解し、２０ｍｇの触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）を加えた。混合物を大気圧下、室温にて６時間、水素で水素添加した。次に、触媒を濾過し、溶媒を真空濃縮した。残留物を真空乾燥し、さらに予備精製することなく、分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥した。
収量：３８ｍｇ（０．０５６ｍｍｏｌ）の凍結乾燥粉末、ＨＰＬＣ：３１．７４％Ｂ
ＭＳ：計算値５６７．２２（単一同位体（monoisotopic））、実験値５６８．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０３】
実施例７
４−ＰＭｓ−ｄホモＰｈｅ−Ｇｌｙ−４Ａｍｂａ×２ＴＦＡ
【０１０４】
【化１９】
2007528363.tif 000021
【０１０５】
７ａ）Ｂｏｃ−ｄ−ホモＰｈｅ−Ｇｌｙ−Ａｍｂ（４ＡｃＯｘａｍ）
７３２ｍｇ（２．６２ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−ｄ−ホモＰｈｅ−ＯＨ［Bachem］および７８８ｍｇ（２．６２ｍｍｏｌ）のＨ−Ｇｌｙ−Ａｍｂ（４ＡｃＯｘａｍ）（＝生成物１ａ）を５０ｍｌのＤＣＭ中に溶解し、０℃で１．３６ｍｇ（２．６２ｍｍｏｌ）のＰｙＢｏｐおよび１．３７μｌ（７．８６ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを加えた。混合物を０℃で２０分間、そして室温で２時間攪拌した。次に、溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチルに取り、５％ＫＨＳＯ４溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、そしてＮａＣｌ飽和水でそれぞれ２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒は真空除去した（淡褐色の油物）。
収量：約１．８ｍｇ（粗生成物）、ＨＰＬＣ：４７．８７％Ｂ
【０１０６】
７ｂ）Ｈ−ｄ−ホモＰｈｅ−Ｇｌｙ−Ａｍｂ（４ＡｃＯｘａｍ）×ＨＣｌ
６００ｍｇの７ａからの粗生成物を氷酢酸中の１Ｎ  ＨＣｌ  １５ｍｌと混合した。混合物は時々振とうした。１時間後、溶媒をいくらか濃縮し、そしてジエチルエーテルを加えることによって生成物を沈殿させ、フリット上で吸引濾過し、エーテルで洗浄し、真空乾燥した。
収量：１．０２ｇ（２．２ｍｍｏｌ）の淡黄色固体、ＨＰＬＣ：２８．１１％Ｂ
【０１０７】
７ｃ）４−ＰＭｓ−ｄホモＰｈｅ−Ｇｌｙ−Ａｍｂ（４ＡｃＯｘａｍ）
５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の生成物７ｂを１０ｍｌのＤＣＭ中に懸濁し、２０．５μｌ（０．１６ｍｍｏｌ）のクロロトリメチルシラン（＝ＴＭＳ−Ｃｌ）［Merck］および４９μｌ(０．２８ｍｍｏｌ)のＤＩＥＡを加え、混合物を室温で１５分間攪拌した。次に、４１ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の４−ピリジルメチルスルホニルクロリド×トリフレート（＝４−ＰＭｓ−Ｃｌ）［Array Biopharma, ボルダー, 米国コロラド州］およびさらに２０μｌ（０．１１ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを加え、室温で２時間攪拌を続けた。次に、溶媒を真空除去した。残留物はそれ以上精製せずに合成の次の工程に直接用いた。
【０１０８】
７ｄ）４−ＰＭｓ−ｄホモＰｈｅ−Ｇｌｙ−４Ａｍｂａ×２ＴＦＡ
７ｃからの粗生成物を５０ｍｌの９０％酢酸に溶解し、２０ｍｇの触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）を加えた。混合物を大気圧下、室温にて一晩、水素で水素添加した。次に、触媒を濾過し、溶媒を真空濃縮した。残留物を真空乾燥し、さらに予備精製することなく、分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥した。
収量：３０ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ）の凍結乾燥粉末、ＨＰＬＣ：２６．０１％Ｂ
ＭＳ：計算値５２２．２０（単一同位体（monoisotopic））、実験値５２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０９】
実施例８
２−ＰＭｓ−ｄホモＰｈｅ−Ｇｌｙ−４Ａｍｂａ×２ＴＦＡ
【０１１０】
【化２０】
2007528363.tif 000022
【０１１１】
８ａ）２−ＰＭｓ−ｄホモＰｈｅ−ＯＨ
７５ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のＨ−ｄホモＰｈｅ−ＯＨ［Bachem］を１０ｍｌのＤＣＭ中に懸濁し、１１６μｌ（０．９２ｍｍｏｌ）のクロロトリメチルシラン［Merck］および１６０μｌ(０．９２ｍｍｏｌ)のＤＩＥＡを加え、混合物を６０℃で１５分間攪拌し、次に、再び室温に冷却した。次に、１５０ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の２−ピリジルメチルスルホニルクロリド×トリフレート（＝２−ＰＭｓ−Ｃｌ）［Array Biopharma, ボルダー, 米国コロラド州］およびさらに７７μｌ（０．４４ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを加え、室温で一晩攪拌を続けた。次に、溶媒を除去した。残留物はそれ以上精製せずに合成の次の工程に直接用いた。
収量：約３００ｍｇ（粗生成物）、ＨＰＬＣ：３２．８６％Ｂ
【０１１２】
８ｂ）２−ＰＭｓ−ｄホモＰｈｅ−Ｇｌｙ−Ａｍｂ（４ＡｃＯｘａｍ）
１５０ｍｇ（約０．２ｍｍｏｌ）の粗生成物８ａおよび６０．２ｍｇ（約０．２ｍｍｏｌ）のＨ−Ｇｌｙ−Ａｍｂ（４ＡｃＯｘａｍ）（＝生成物１ａ）を１０ｍｌのＤＣＭ中に溶解し、０℃で１０４ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のＰｙＢｏｐおよび１０４．５μｌ（０．６ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを加えた。混合物を０℃で２０分間、そして室温でさらに２時間攪拌した。次に、溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチルに取り、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回、そしてＮａＣｌ飽和水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒は真空除去した（淡褐色油物）。
ＨＰＬＣ：３５．２８％Ｂ
【０１１３】
８ｃ）２−ＰＭｓ−ｄホモＰｈｅ−Ｇｌｙ−４Ａｍｂａ
８ｂからの粗生成物を５０ｍｌの９０％酢酸中に溶解し、２０ｍｇの触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）を加えた。混合物を大気圧下、室温にて５時間、水素で水素添加した。次に、触媒を濾過し、溶媒を真空濃縮した。残留物を真空乾燥し、さらに予備精製することなく分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥した。
収量：６９ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の凍結乾燥粉末、ＨＰＬＣ：３１．１８％Ｂ
ＭＳ：計算値５２２．２０（単一同位体（monoisotopic））、実験値５２３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１４】
実施例９
３−ＰＭｓ−ｄホモＰｈｅ−Ｇｌｙ−４Ａｍｂａ×２ＴＦＡ
【０１１５】
【化２１】
2007528363.tif 000023
【０１１６】
９）３−ＰＭｓ−ｄホモＰｈｅ−Ｇｌｙ−４Ａｍｂａ
実施例９では、３−ピリジルメチルスルホニルクロリド×トリフレート（＝３−ＰＭｓ−Ｃｌ）［Array Biopharma, ボルダー, 米国コロラド州］を用いる以外は、実施例８と同様に合成した。最終生成物は分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥した。
収量：６２ｍｇ（０．０９７ｍｍｏｌ）の凍結乾燥粉末、ＨＰＬＣ：２９．０８％Ｂ
ＭＳ：計算値５２２．２０（単一同位体（monoisotopic））、実験値５２３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１７】
表１：Ｘａ因子およびトロンビンの阻害定数の測定。選択性比ＳＲ（ＳＲ＝Ｋｉトロンビン／ＫｉＸａ因子）も示す。
【０１１８】
【表１】
2007528363.tif 000024
【０１１９】
【表２】
2007528363.tif 000025
【０１２０】
【表３】
2007528363.tif 000026
【０１２１】
【表４】
2007528363.tif 000027
【０１２２】
【表５】
2007528363.tif 000028
【０１２３】
【表６】
2007528363.tif 000029
【０１２４】
【表７】
2007528363.tif 000030
【０１２５】
【表８】
2007528363.tif 000031
【０１２６】
【表９】
2007528363.tif 000032
【０１２７】
【表１０】
2007528363.tif 000033
【０１２８】
阻害効果の測定
阻害効果を測定するには、２００μｌのトリスバッファー（０．０５Ｍ、０．１５４Ｍ  ＮａＣｌ、５％エタノール、ｐＨ８．０；阻害剤を含有する）、２５μｌの基質（Ｈ２Ｏ中のＭｏｃ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐＮＡ；Pentapharm Ltd., バーゼル, スイス）および５０μｌのＸａ因子（ウシ、Diagnostic Reagents Ltd., Thame, イギリス）を２５℃でインキュベートした。３分後、２５μｌの酢酸（５０％）を加えることによって反応を停止し、マイクロプレート・リーダー（MR 5000、Dynatech, Denkendorf, ドイツ）を用いて４０５ｎｍでの吸収量を測定した。Ｋｉ値はコンピュータープログラムを用いて線形回帰によりDixon法（Biochem. J. 55, 170-171, 1953）によって見出した。Ｋｉ値は少なくとも３つの測定の平均である。トロンビン阻害は以前から報告されている方法（Sturzebecher et al., J. Med. Chem. 40, 3091-3099, 1997）と同様な方法で測定した。
【手続補正書】
【提出日】平成19年6月19日(2007.6.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2007528363.tif 000094
［式中、
ＡはＰ２−Ｐ１であって、
【化２】
2007528363.tif 000095
であるか、または、Ｐ１は
【化３】
2007528363.tif 000096
であり、および
【化４】
2007528363.tif 000097
であり；
Ｒ１は、Ｈまたは−（ＣＨ２）ａＣＯＯＲ６であって、ａ＝０、１、２、３、４または５であり、ここで、Ｒ６は、分枝もしくは非分枝アルキル基であり；
Ｒ２は、Ｈ、−ＣＨ２−ＯＲ７または−ＣＨ２−ＯＣＯＯＲ７であり、ここで、Ｒ７は、Ｈ、または１〜５個の炭素原子を有する分枝もしくは非分枝アルキル基であるか、あるいは
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ａ−ＣＯＮＨＲ７＊または−（ＣＨ２）ａ−ＣＯＮＨＲ７＊＊基であり、ここで、ａ＝１、２または３であり、Ｒ７＊＊は、アリール基、または、Ｎ、ＳもしくはＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を有するヘテロアリール基であり、該ヘテロアリール基は、ハロゲン、メチル、エチル、アミノ、−ＣＨ２ＮＨ２、ニトロ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨの少なくとも１つで置換されていてもよく、あるいは、
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２基であって、ｎ＝１、２、３、４または５であり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｆ−Ｒ８（ｆ＝０または２）、−ＣＨ２ＮＨＲ８、−（ＣＨ２）２ＮＨＲ８または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ８であり、ここで、Ｒ８は、モノ置換、ポリ置換もしくは非置換のシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、あるいはＲ４が−（ＣＨ２）ｆ−Ｒ８であって、Ｒ８が４〜１４個の炭素原子を有するヒドロキシシクロアルキル基である場合は、ｆは１であり、そして一般式Ｉの構造Ａ中のＰ２は、ＤまたはＬ配置であり、あるいは、
Ｒ４は、−ＣＨ２−ＳＲ８または−ＣＨ２ＣＨ２−ＳＲ８基であり；
Ｒ５は−（ＣＨ２）ｉＣＯＯＲ６であって、ｉ＝１、２または３であり、Ｒ９は、１〜５個の炭素原子を有する分枝もしくは非分枝アルキル基であるか、あるいはＲ５は、−ＳＯ２Ｒ９＊、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｒ９＊であり、ここで、Ｒ９＊は、Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する分枝もしくは非分枝アルキル、モノ置換、ポリ置換もしくは非置換のアリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル基またはシクロヘキシルアルキル基であり、ここで、置換基は、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＯＯＲ７、−ＣＨ２−ＯＣＯＯＲ７（Ｒ７は上記定義どおりである）、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＨ２−ＣＯＯＲ１０基またはＣｌ、ＦもしくはＢｒ原子でもよく、Ｒ１０は、Ｈ、または１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり、あるいは、Ｒ５Ｒ９はＨであり；
Ｕは、フェニルまたはシクロヘキシル基、あるいはヘテロ原子として少なくとも１つのＮ、ＳまたはＯを有する１〜１０個の環原子をもつ芳香族または非芳香族の複素環式基、あるいはチエニル基であり；
Ｖは（ＣＨ２）ｎであって、ｎ＝０または１であり；
ＸはＮまたはＣＨであり；
ＹはＮまたはＣＨであり；
Ｚは、２位、３位または４位にあり、そしてアミノメチル、グアニジノ基またはアミジノ基
【化５】
2007528363.tif 000098
（式中、Ｒ１１は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、−ＣＯＲ１２または−ＣＯＯＲ１２であり、ここで、Ｒ１２は１〜８個の炭素原子を有する分枝もしくは非分枝アルキル基、あるいはモノ置換、ポリ置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキル基である）
である］
で表される化合物、またはプロドラッグの形態もしくは塩の形態である一般式Ｉで表される化合物。
【請求項２】
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２が、Ｈ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２−ＯＨであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ４が、−（ＣＨ２）２−Ｒ８、−ＣＨ２ＮＨＲ８、−（ＣＨ２）２ＮＨＲ８または−ＣＨ２−４−ヒドロキシシクロヘキシル基であり、ここで、Ｒ８は、モノ置換、ポリ置換もしくは非置換のシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、ここで、該シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は５または６個の炭素原子を有し、そしてヘテロアリール基の場合は、ヘテロ原子として１または２個の窒素原子を有し；
Ｒ５が、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ベンジルスルホニル、アミノベンジルスルホニル、ヒドロキシベンジルスルホニル、クロロベンジルスルホニル、フルオロベンジルスルホニル、カルボキシベンジルスルホニル、エチルオキシカルボニルベンジルスルホニル、カルボキシメチルベンジルスルホニル、エチルオキシカルボニルメチルベンジルスルホニル、ピリジルメチルスルホニル、Ｎ−（オキシド）−ピリジルメチルスルホニル、−ＣＨ２ＣＯＯＨまたは−ＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３基であり；
Ｕがフェニル基であり； 
Ｖが（ＣＨ２）ｎであって、ｎ＝０であり；
ＸがＣＨであり；
ＹがＣＨであり；
Ｚが４位にあり、そしてアミジノ基
【化６】
2007528363.tif 000099
（式中、Ｒ１１は、Ｈ、ＯＨまたは−ＣＯＯＲ１２であり、ここで、Ｒ１２は２、４または６個の炭素原子を有する分枝もしくは非分枝アルキル基である）
であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
化合物が次の構造
【化７】
2007528363.tif 000100
【化８】
2007528363.tif 000101
【化９】
2007528363.tif 000102
【化１０】
2007528363.tif 000103
【化１１】
2007528363.tif 000104
【化１２】
2007528363.tif 000105
【化１３】
2007528363.tif 000106
【化１４】
2007528363.tif 000107
【化１５】
2007528363.tif 000108
【化１６】
2007528363.tif 000109
【化１７】
2007528363.tif 000110
【化１８】
2007528363.tif 000111
【化１９】
2007528363.tif 000112
【化２０】
2007528363.tif 000113
【化２１】
2007528363.tif 000114
【化２２】
2007528363.tif 000115
【化２３】
2007528363.tif 000116
【化２４】
2007528363.tif 000117
【化２５】
2007528363.tif 000118
【化２６】
2007528363.tif 000119
【化２７】
2007528363.tif 000120
【化２８】
2007528363.tif 000121
【化２９】
2007528363.tif 000122
【化３０】
2007528363.tif 000123
【化３１】
2007528363.tif 000124
【化３２】
2007528363.tif 000125
【化３３】
2007528363.tif 000126
【化３４】
2007528363.tif 000127
【化３５】
2007528363.tif 000128
【化３６】
2007528363.tif 000129
【化３７】
2007528363.tif 000130
【化３８】
2007528363.tif 000131
【化３９】
2007528363.tif 000132
【化４０】
2007528363.tif 000133
【化４１】
2007528363.tif 000134
【化４２】
2007528363.tif 000135
【化４３】
2007528363.tif 000136
【化４４】
2007528363.tif 000137
【化４５】
2007528363.tif 000138
［式中、基Ｒは次の基
【化４６】
2007528363.tif 000139
（式中、基Ｐ２のＣγ炭素原子への基Ｒの結合はアステリスクのついた原子から生じ、基Ｒが位置するアミノ酸は、ＤおよびＬ配置のいずれでも存在できる）
から選択される］
から選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
化合物が請求項３に記載の構造から選択され、該構造中、構造要素
【化４７】
2007528363.tif 000140
を有するグリシン残基が、各場合において、構造要素
【化４８】
2007528363.tif 000141
を有するセリン残基、または
構造要素
【化４９】
2007528363.tif 000142
を有するグルタミン酸残基、または
構造要素
【化５０】
2007528363.tif 000143
を有するグルタミンγ−エチルエステルにより入れ代わっているか、あるいは、
各場合において、構造要素
【化５１】
2007528363.tif 000144
を有するリシル基で入れ代わっているか、あるいは構造要素
【化５２】
2007528363.tif 000145
を有するα，β−ジアミノプロピオン酸残基で入れ代わっていることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚがアミノ基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
化合物が次の構造
【化５３】
2007528363.tif 000146
【化５４】
2007528363.tif 000147
【化５５】
2007528363.tif 000148
【化５６】
2007528363.tif 000149
から選択されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
適切なアミノ酸を、アミジノ基上で保護されているアミジノベンジルアミン上に順次結合し、Ｎ−末端アミノ酸がＲ５基をすでにもつか、あるいは後でＲ５基がＮ−末端アミノ酸に結合されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物および医薬的に適する賦形剤および／または添加剤を含む薬剤。
【請求項９】
薬剤が、錠剤、被覆錠剤、カプセル、ペレット、座薬、溶液、特に注射または注入用溶液、点眼薬、点鼻および点耳薬、シロップ、カプセル、乳液または懸濁液、ペッサリー、スティック、エーロゾル、粉剤、ペースト、クリームまたは軟膏の形態で用いられる、請求項８に記載の薬剤。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、または請求項８もしくは９に記載の薬剤を含む、心臓血管疾患もしくは血栓塞栓現象を治療または予防するためのＸａ因子阻害剤としての、経口、皮下、静脈内または経皮の形態の医薬製剤。
【国際調査報告】
2007528363.tif 000150
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2007528363.tif 000152
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