(57)【要約】  本発明は、一般式（I）（式中、Q, A, B, X, R1及びR2は明細書に記載される通りである）及び一般式（LA）（式中、Q, A, B, X, R1及びR2aは明細書に記載される通りである）で表されるチアゾリジノン、その生成、及び異なった疾病の処理のためへのポロ様キナーゼ（PLK）のインヒビターとしての使用に関する。本発明はまた、チアゾリジノンの生成のための中間生成物にも関する。2007509892.tif 000311
2007509892.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式：
【化１】
2007509892.tif 000302
[式中、Qはアリール又はヘテロアリールを表わし、
A及びBは、お互い独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ又はニトロ；あるいはC1-C3−アルキル又はC1-C6−アルコキシ（１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C3-C6−ヘテロシクロアルキル又は基−NR3R4又は−CO(NR3)−Mにより任意に置換され、ここで前記へテロシクロアルキル自体は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は任意には、環において１又は複数の-(CO)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして/又は前記環自体は任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、C1-C6−アルキル、C3-C6−シクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、又は基-NR3R4により置換され得る）；あるいは-NR3(CO)-L、-NR3(CO)-NR3-L、-COR6、-CO(NR3)-M、-NR3(CS)NR3R4、-NR3S02-M、-S02-NR3R4又は-S02(NR3)-Mを表わし；
Lは、C1-C6-アルキル又はヘテロアリール（１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、C1-C6−ヒドロキシアルコキシ、C1-C6−アルコキシアルコキシ、C3-C6−ヘテロシクロアルキル、又は基-NR3R4により任意に置換され、ここで前記へテロシクロアルキル自体は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は任意には、環において１又は複数の-(CO)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして/又は前記環自体は任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、C1-C6−アルキル、C3-C6−シクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、又は基-NR3R4により置換され得る）を表わし；
Mは、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、基-NR3R4又はC3-C6−ヘテロシクロアルキルにより任意に置換されるC1-C6−アルキルを表し；
Xは、-NH−又は-NR5−を表わし；
R1は、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲンにより任意に置換される、C1-C4−アルキル、C3−シクロアルキル、アリル又はプロパルギルを表わし；
R2は、水素、又はC1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ、C1-C6−アルケニル、C1-C6−アルキニル、C3-C6−シクロアルキル、C3-C6−ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール［１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C3-C6−シクロアルキル、C3-C6−ヘテロシクロアルキル、C1-C6−アルキニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、又は基-S-C1-C6−アルキル、-COR6、-NR3R4、 -NR3(CO)-L又は-NR3COOR7により任意に置換され、前記へテロシクロアルキル自体は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は任意には、環において１又は複数の-(CO)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして個々の場合、アリール、ヘテロアリール、C3-C6−シクロアルキル−及び/又はC3-C6-ヘテロシクロアルキル環自体は、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6−アルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル又はC1-C6−アルコキシ、C3-C6−シクロアルキル、C3-C6−ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンジル又はヘテロアリール（１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲンにより任意に置換される）により任意に置換される］；あるいは基−NR3R4、 -NR3(CO)-L又は-NR3(CS)NR3R4を表わし；あるいは、
R2及びR5は、一緒になって、C3-C6−ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで前記環は、少なくとも１度、窒素により中断され、そして任意には、１又は複数の位置で、酸素又は硫黄により中断され、そして/又は任意には、環において１又は複数の-(CO)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、1又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして/又は環自体は任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6−アルキル、C3-C6−シクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C1-C6−アルコキシアルキル、又は基-NR3R4もしくは-COR6により置換され得、そして/又は任意には、アリール又はヘテロアリールにより置換され得、これらは１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲン、C1-C6−アルコキシ又は-COR6により任意に置換され； 
R3及びR4は、お互い独立して、水素、又はC1-C6-アルキル、C1-C6−アルコキシ、-CO-C1-C6−アルキル又はアリール（任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C3-C6−ヘテロシクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルコキシ、又は基-NR3R4により置換される）を表わし、ここで前記へテロシクロアルキル自体は、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は任意には、環において１又は複数の-(CO)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして個々の場合、C3-C6−ヘテロシクロアルキル環自体は任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、シアノ、ハロゲン、C1-C6−アルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C1-C6−アルコキシ、C3-C6−シクロアルキル、又は基-NR3R4もしくは-CO-NR3R4により置換され得；あるいは
R3及びR4は、一緒になって、C3-C6−ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで前記環は、少なくとも１度、窒素により中断され、そして任意には、１又は複数の位置で、酸素又は硫黄により中断され、そして/又は任意には、環において１又は複数の-(CO)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、1又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして/又は前記ヘテロシクロアルキル環自体は任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、C1-C6−アルキル、C3-C6−シクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C1-C6−アルコキシアルキル、シアノ、ヒドロキシ、又は基-NR3R4により置換され得；
R5は、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルケニル、又はC1-C6−アルキニル（任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-C6−アルコキシ、C3-C6−シクロアルキル、C3-C6−ヘテロシクロアルキル、又は基−NR3R4により置換される）を表わし、ここで前記へテロシクロアルキル自体は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は任意には、環において１又は複数の-(CO)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして前記C3-C6−ヘテロシクロアルキル環自体は、個々の場合、任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、シアノ、ハロゲン、C1-C6−アルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C1-C6−アルコキシ、C3-C6−シクロアルキル、又は基-NR3R4又は-CO-NR3R4により置換され得；
R6は、ヒドロキシ、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ又は基-NR3R4を表わし；
R7は、-(CH2)n−アリール又は-(CH2)n−へテロアリールを表わし；そして
ｎは、１〜６を表わす]
で表わされる化合物類（但し、次の化合物類は、一般式（I）の範囲内ではない：
｛2-シアノ-2-[3-エチル-4-オキソ-5-[1-フェニルアミノ-メタ-(E/Z)-イリデン]-チアゾリジン-(2-(E又はZ))-イリデン]-アセチルアミノ｝-酢酸 メチル エステル, 
2-シアノ-2- [3-エチル-4-オキソ-5- [ 1-フェニルアミノ-メタ- (E/Z)-イリデン]-チアゾリジン- (2- (E 又はZ))-イリデン]-N-ピリジン-3-イルメチル-アセトアミド, 
2-シアノ-2-[3-エチル-4-オキソ-5-[1-フェニルアミノ-メタ-(E/Z)-イリデン]-チアゾリジン-(2-(E又はZ))-イリデン]-N- (3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-アセトアミド, 
2-シアノ-2-[3-エチル-4-オキソ-5-[1-フェニルアミノ-メタ-(E/Z)-イリデン]-チアゾリジン-(2-(E 又はZ))-イリデン]-N- (4-フルオロ-ベンジル)-アセトアミド, 
2-シアノ-2- [3-エチル-4-オキソ-5- [1-フェニルアミノ-メタ- (E/Z)-イリデン]-チアゾリジン- (2- (E 又はZ))-イリデン]-N- (3-モルホリン-4-イル-プロピル)-アセトアミド, 
2-シアノ-2- [3-エチル-4-オキソ-5- [1-フェニルアミノ-メタ- (E/Z)-イリデン]-チアゾリジン- (2- (E 又はZ))-イリデン]-N- (2-モルホリン-4-イル-エチル)-アセトアミド,
2-シアノ-2-[3-エチル-4-オキソ-5-[1-フェニルアミノ-メタ-(E/Z)-イリデン]-チアゾリジン-(2-(E 又はZ))-イリデン]-N-[3-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)プロピル]-アセトアミド, 
2-シアノ-N-シクロヘキシル‐2‐[3‐エチル‐4‐オキソ‐5‐[1‐フェニルアミノ‐メタ-(E/Z)-イリデン]-チアゾリジン-(2-(E 又はZ))-イリデン]-アセトアミド，
4‐｛2-シアノ-2-[3-エチル-4-オキソ-5-[1-フェニルアミノ-メタ-(E/Z)-イリデン]-チアゾリジン-(2-(E又はZ))-イリデン]-アセチルアミノ｝-ピペリジン‐1‐カルボン酸エチル エステル,
2-シアノ-2- [3-エチル-4-オキソ-5- [ 1-フェニルアミノ-メタ- (E/Z)-イリデン]-チアゾリジン- (2- (E 又はZ))-イリデン]-N-（3-ヒドロキシ‐プロピル）-アセトアミド, 
2-シアノ-2-[3-エチル-4-オキソ-5-[1-フェニルアミノ-メタ-(E/Z)-イリデン]-チアゾリジン-(2-(E又はZ))-イリデン]-N- (4-メトキシ-ベンジル)-アセトアミド, 
2-シアノ-2-[3-エチル-4-オキソ-5-[1-フェニルアミノ-メタ-(E/Z)-イリデン]-チアゾリジン-(2-(E 又はZ))-イリデン]-N- [2‐(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]‐アセトアミド,
N-アリル‐2-シアノ-2-[3-エチル-4-オキソ-5-[1-フェニルアミノ-メタ-(E/Z)-イリデン]-チアゾリジン- (2- (E又はZ))-イリデン]-アセトアミド, 
2-シアノ-2-[3-エチル-4-オキソ-5-[1-フェニルアミノ-メタ-(E/Z)-イリデン]-チアゾリジン-(2-(E又はZ))-イリデン]-N- (2-ヒドロキシ-エチル)-アセトアミド, 
2-シアノ-2-[3-エチル-4-オキソ-5-[1-フェニルアミノ-メタ-(E/Z)-イリデン]-チアゾリジン-(2-(E 又はZ))-イリデン]-N- (4-ヒドロキシ-ブチル)-アセトアミド, 
2-シアノ-2- [3-エチル-4-オキソ-5- [ 1-フェニルアミノ-メタ- (E/Z)-イリデン]-チアゾリジン-(2-(E 又はZ))-イリデン]-N- (6-ヒドロキシ-ヘキシル)-アセトアミド,
2-シアノ-2- [3-エチル-4-オキソ-5- [ 1-フェニルアミノ-メタ- (E/Z)-イリデン]-チアゾリジン-(2-(E 又はZ))-イリデン]-アセトアミド,
2-シアノ-N‐エチル‐2- [3-エチル-4-オキソ-5- [ 1-フェニルアミノ-メタ- (E/Z)-イリデン]-チアゾリジン-(2-(E 又はZ))-イリデン]-アセトアミド,
2-シアノ-2- [3-エチル-5- [ 1-（4‐メトキシ‐フェニルアミノ）-メタ- (E/Z)-イリデン]-4‐オキソチアゾリジン-(2-(E 又はZ))-イリデン]-N，N-ジメチル‐アセトアミド,
2-シアノ-2- [3-エチル-4-オキソ-5- [ 1-フェニルアミノ-メタ- (E/Z)-イリデン]-チアゾリジン-(2-(E 又はZ))-イリデン]-N，N-ジメチル‐アセトアミド,
6‐｛[2‐[1‐シアノ‐1‐ジメチルカルバモイル‐メタ- (E/Z)-イリデン]-3‐エチル‐4‐チアゾリジン-(5-(E 又はZ))-イリデンメチル]‐アミノ｝‐ナフタレン‐2‐カルボン酸，
4‐｛[2‐[1‐シアノ‐1‐ジメチルカルバモイル‐メタ- (E/Z)-イリデン]-3‐エチル‐4‐オキソ‐チアゾリジン-(5-(E 又はZ))-イリデンメチル]‐アミノ｝‐安息香酸，
2-シアノ-2- [3-エチル-5- [ 1-（4‐ヒドロキシ‐フェニルアミノ）-メタ- (E/Z)-イリデン]-4‐オキソ‐チアゾリジン-(2-(E 又はZ))-イリデン]-N，N-ジメチル‐アセトアミド,
4‐｛[2‐[1‐シアノ‐1‐ジメチルカルバモイル‐メタ- (E/Z)-イリデン]-3‐エチル‐4‐オキソ‐チアゾリジン-(5-(E 又はZ))-イリデンメチル]‐アミノ｝‐ベンズアミド，
2-シアノ-2- [3-エチル-5- [ 1-（4‐ヒドロキシメチル‐フェニルアミノ）-メタ- (E/Z)-イリデン]-4‐オキソ‐チアゾリジン-(2-(E 又はZ))-イリデン]-N，N-ジメチル‐アセトアミド）、並びにそれらの立体異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩。
【請求項２】
Qが、フェニル、ナフチル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、チアゾリル、イミダゾリル又はピリジルを表わし；
A及びBは、お互い独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ又はニトロ；あるいはC1-C3−アルキル又はC1-C6−アルコキシ（１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C3-C6−ヘテロシクロアルキル又は基−NR3R4もしくは−CO(NR3)−Mにより任意に置換され、ここで前記へテロシクロアルキル自体は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は任意には、環において１又は複数の-(CO)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして/又は前記環自体は任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、C1-C6−アルキル、C3-C6−シクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、又は基-NR3R4により置換され得る）；あるいは-NR3(CO)-L、-NR3(CO)-NR3-L、-COR6、-CO(NR3)-M、-NR3(CS)NR3R4、-NR3S02-M、-S02-NR3R4又は-S02(NR3)-Mを表わし；
Lは、C1-C6-アルキル又はヘテロアリール（１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、C1-C6−ヒドロキシアルコキシ、C1-C6−アルコキシアルコキシ、C3-C6−ヘテロシクロアルキル、又は基-NR3R4により任意に置換され、ここで前記へテロシクロアルキル自体は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は任意には、環において１又は複数の-(CO)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして/又は前記環自体は任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、C1-C6−アルキル、C3-C6−シクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、又は基-NR3R4により置換され得る）を表わし；
Mは、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、基-NR3R4又はC3-C6−ヘテロシクロアルキルにより任意に置換されるC1-C6−アルキルを表し；
Xは、-NH−又は-NR5−を表わし；
R1は、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲンにより任意に置換される、C1-C4−アルキル、C3−シクロアルキル、アリル又はプロパルギルを表わし；
R2は、水素、又はC1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ、C1-C6−アルケニル、C1-C6−アルキニル、C3-C6−シクロアルキル、C3-C6−ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール［１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C3-C6−シクロアルキル、C3-C6−ヘテロシクロアルキル、C1-C6−アルキニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、又は基-S-C1-C6−アルキル、-COR6、-NR3R4、 -NR3(CO)-Lもしくは-NR3COOR7により任意に置換され、前記へテロシクロアルキル自体は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は任意には、環において１又は複数の-(CO)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして個々の場合、アリール、ヘテロアリール、C3-C6−シクロアルキル−及び/又はC3-C6-ヘテロシクロアルキル環自体は、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6−アルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル又はC1-C6−アルコキシ、C3-C6−シクロアルキル、C3-C6−ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンジル又はヘテロアリール（１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲンにより任意に置換される）により任意に置換される］、あるいは基−NR3R4、 -NR3(CO)-L又は-NR3(CS)NR3R4を表わし；あるいは
R2及びR5は、一緒になって、C3-C6−ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで前記環は、少なくとも１度、窒素により中断され、そして任意には、１又は複数の位置で、酸素又は硫黄により中断され、そして/又は任意には、環において１又は複数の-(CO)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、1又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして/又は環自体は任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6−アルキル、C3-C6−シクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C1-C6−アルコキシアルキル、又は基-NR3R4もしくは-COR6により置換され得、そして/又は任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲン、C1-C6−アルコキシ又は-COR6により置換されるアリール又はヘテロアリールにより置換され得；
R3及びR4は、お互い独立して、水素、又はC1-C6-アルキル、C1-C6−アルコキシ、-CO-C1-C6−アルキルもしくはアリール（任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C3-C6−ヘテロシクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルコキシ、又は基-NR3R4により置換される）を表わし、ここで前記へテロシクロアルキル自体は、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は任意には、環において１又は複数の-(CO)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして個々の場合、C3-C6−ヘテロシクロアルキル環自体は任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、シアノ、ハロゲン、C1-C6−アルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C1-C6−アルコキシ、C3-C6−シクロアルキル、又は基-NR3R4もしくは-CO-NR3R4により置換され得；あるいは
R3及びR4は、一緒になって、C3-C6−ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで前記環は、少なくとも１度、窒素により中断され、そして任意には、１又は複数の位置で、酸素又は硫黄により中断され、そして/又は任意には、環における１又は複数の-(CO)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、1又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして/又は前記ヘテロシクロアルキル環自体は任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、C1-C6−アルキル、C3-C6−シクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C1-C6−アルコキシアルキル、シアノ、ヒドロキシ、又は基-NR3R4により置換され得；
R5は、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルケニル又はC1-C6−アルキニル（任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-C6−アルコキシ、C3-C6−シクロアルキル、C3-C6−ヘテロシクロアルキル、又は基−NR3R4により置換される）を表わし、ここで前記へテロシクロアルキル自体は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は任意には、環において１又は複数の-(CO)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして前記C3-C6−ヘテロシクロアルキル環自体は、個々の場合、任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、シアノ、ハロゲン、C1-C6−アルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C1-C6−アルコキシ、C3-C6−シクロアルキル、又は基-NR3R4もしくは-CO-NR3R4により置換され得；
R6は、ヒドロキシ、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ又は基-NR3R4を表わし；
R7は、-(CH2)n−アリール又は-(CH2)n−へテロアリールを表わし；そして
ｎは、１〜６を表わす；
請求項１記載の一般式Iの化合物。
【請求項３】
Qが、フェニル、ナフチル、又はインドリルを表わし；
A及びBは、お互い独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ又はニトロ；あるいはC1-C3−アルキル又はC1-C6−アルコキシ（１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C3-C6−ヘテロシクロアルキル又は基−NR3R4もしくは−CO(NR3)−Mにより任意に置換され、ここで前記へテロシクロアルキル自体は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は任意には、環において１又は複数の-(CO)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして/又は前記環自体は任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、C1-C6−アルキル、C3-C6−シクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、又は基-NR3R4により置換され得る）；あるいは-NR3(CO)-L、-NR3(CO)-NR3-L、-COR6、-CO(NR3)-M、-NR3(CS)NR3R4、-NR3S02-M、-S02-NR3R4又は-S02(NR3)-Mを表わし；
Lは、C1-C6-アルキル又はヘテロアリール（１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、C1-C6−ヒドロキシアルコキシ、C1-C6−アルコキシアルコキシ、C3-C6−ヘテロシクロアルキル、又は基-NR3R4により任意に置換され、ここで前記へテロシクロアルキル自体は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は任意には、環において１又は複数の-(CO)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして/又は前記環自体は任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、C1-C6−アルキル、C3-C6−シクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、又は基-NR3R4により置換され得る）を表わし；
Mは、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、基-NR3R4又はC3-C6−ヘテロシクロアルキルにより任意に置換されるC1-C6−アルキルを表し；
Xは、-NH−又は-NR5−を表わし；
R1は、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲンにより任意に置換される、C1-C4−アルキル、C3−シクロアルキル、アリル又はプロパルギルを表わし；
R2は、ハロゲン、又はC1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ、C1-C6−アルケニル、C1-C6−アルキニル、C3-C6−シクロアルキル、C3-C6−ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール［１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C3-C6−シクロアルキル、C3-C6−ヘテロシクロアルキル、C1-C6−アルキニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、又は基-S-C1-C6−アルキル、-COR6、-NR3R4、 -NR3(CO)-Lもしくは-NR3COOR7により任意に置換され、前記へテロシクロアルキル自体は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は任意には、環において１又は複数の-(CO)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして個々の場合、アリール、ヘテロアリール、C3-C6−シクロアルキル−及び/又はC3-C6-ヘテロシクロアルキル環自体は、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6−アルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル又はC1-C6−アルコキシ、C3-C6−シクロアルキル、C3-C6−ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンジル又はヘテロアリール（１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲンにより任意に置換される）により任意に置換される］；あるいは基−NR3R4、 -NR3(CO)-L又は-NR3(CS)NR3R4を表わし；あるいは
R2及びR5は、一緒になって、C3-C6−ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで前記環は、少なくとも１度、窒素により中断され、そして任意には、１又は複数の位置で、酸素又は硫黄により中断され、そして/又は任意には、環において１又は複数の-(CO)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、1又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして/又は環自体は任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6−アルキル、C3-C6−シクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C1-C6−アルコキシアルキル、又は基-NR3R4もしくは-COR6により置換され得、そして/又は任意には、アリール又はヘテロアリールにより置換され得、これらは１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲン、C1-C6−アルコキシ又は-COR6により任意に置換され；
R3及びR4は、お互い独立して、水素、又はC1-C6-アルキル、C1-C6−アルコキシ、-CO-C1-C6−アルキル又はアリール（任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C3-C6−ヘテロシクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルコキシ、又は基-NR3R4により置換される）を表わし、ここで前記へテロシクロアルキル自体は、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は任意には、環において１又は複数の-(CO)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして個々の場合、C3-C6−ヘテロシクロアルキル環自体は任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、シアノ、ハロゲン、C1-C6−アルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C1-C6−アルコキシ、C3-C6−シクロアルキル、又は基-NR3R4もしくは-CO-NR3R4により置換され得；あるいは
R3及びR4は、一緒になって、C3-C6−ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで前記環は、少なくとも１度、窒素により中断され、そして任意には、１又は複数の位置で、酸素又は硫黄により中断され、そして/又は任意には、環において１又は複数の-(CO)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、1又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして/又は前記ヘテロシクロアルキル環自体は任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、C1-C6−アルキル、C3-C6−シクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C1-C6−アルコキシアルキル、シアノ、ヒドロキシ、又は基-NR3R4により置換され得；
R5は、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルケニル又はC1-C6−アルキニル（任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-C6−アルコキシ、C3-C6−シクロアルキル、C3-C6−ヘテロシクロアルキル、又は基−NR3R4により置換される）を表わし、ここで前記へテロシクロアルキル自体は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は任意には、環において１又は複数の-(CO)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして前記C3-C6−ヘテロシクロアルキル環自体は、個々の場合、任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、シアノ、ハロゲン、C1-C6−アルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C1-C6−アルコキシ、C3-C6−シクロアルキル、又は基-NR3R4もしくは-CO-NR3R4により置換され得；
R6は、ヒドロキシ、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ又は基-NR3R4を表わし；
R7は、-(CH2)n−アリール又は-(CH2)n−へテロアリールを表わし；そして
ｎは、１〜６を表わす；
請求項１又は２記載の一般式Iの化合物。
【請求項４】
Qが、フェニル、ナフチル、又はインドリルを表わし；
A及びBは、お互い独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ又はニトロ；あるいはC1-C3−アルキル又はC1-C6−アルコキシ（任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又は基-N(C1-C6−アルキル)2により置換され、ここでピロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニル自体は、任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、C1-C6−アルキル又はC1-C6−ヒドロキシアルキルにより置換され得る）；あるいは-CO(NH)-M、-CO(NCH3)-M、-NH(CO)-L、-NH(CO)-NH-L、-S02(NH)-M又は-S02(NCH3)-Mを表わし；
Lは、C1-C6−アルキル又はピリジル（任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、C1-C6−ヒドロキシアルコキシ、C1-C6−アルコキシアルコキシ、ピロリジニル、ピペラジニル、又は基-N(C1-C6−アルキル)2により置換され、ここで前記ピロリジニル又はピペラジニル自体は任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、C1-C6−アルキルにより置換され得る）を表し；
Mは、C1-C6−アルキル（任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、基-N(C1-C6−アルキル)2又はピペリジニルにより置換される）を表わし；
Xが、-NH-又は-NR5-を表わし；
R1が、任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲンにより置換されるC1-C4−アルキルを表し；
R2が、水素、又はC1-C6−アルキル、C1-C6−アルケニル、C1-C6−アルキニル、C3-C6−シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、フェニル、テトラリニル又はインドリル（任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C3-C6−シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、フェノキシ、ビフェニル、ナフチル、チエニル、フラニル、テトラゾリル、ピリジル、又は基-S-C1-C6−アルキル、-CONH2、-COO-C1-C6-アルキル、-N(C1-C6−アルキル)2、-N(C1-C6−アルキル)フェニル又は-NH(CO)-Lにより置換され、ここでフェニル、フラニル、C3-C6−シクロアルキル、ピペリジニル又はピペラジニルは、個々の場合、それ自体任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、ベンジル、又はモルホリニルにより置換され得、そして前記C1-C6−アルキル又はC1-C6−アルコキシ自体は任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲンにより置換され得る）、あるいは基-N(C1-C6−アルキル)2、-NH(CO)-L又は-NCH3(CS)NHCH3を表わし；あるいは
R2及びR5が、一緒になって、アジリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニルを形成し、ここでアジリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニル自体は任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ヒドロキシ、C1-C6−アルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C1-C6−アルコキシアルキル、又は基-CONH2、 -CO-C1-C6−アルキルもしくは-COO-C1-C6−アルキルにより置換され、そして/又はフェニル、ベンジル又はピリジル（任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲン又はC1-C6−アルコキシにより置換される）により置換され得；そして
R5が、任意には１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、C1-C6−アルコキシにより置換されるC1-C6−アルキル又はC1-C6−アルケニルを表わす；
請求項１〜３のいずれか１項記載の一般式Iの化合物。
【請求項５】
Qが、フェニル、ナフチル又はインドリルを表わし；
A及びBが、お互い独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ又はニトロ、あるいはC1-C3−アルキル又はC1-C3−アルコキシ（任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又は基-N(CH3)2もしくは-CO(NH)-(CH2)2-N(CH3)2により置換され、ここでピロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニル自体は任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、C1-C3−アルキル又はC1-C3−ヒドロキシアルキルにより置換され得る）、あるいは基-CO-NH-(CH2)2-N(CH3)2、 -CO-NH-(CH2)2-N(C2H5)2、 -CO-N(CH3)-(CH2)2-N(CH3)2、
【化２】
2007509892.tif 000303
-NH(CO)-C(CH3)3、 -NH(CO)-(CH2)-O(CH2)2-OCH3、 -NH(CO)-(CH2)2-N(C2H5)2、
【化３】
2007509892.tif 000304
又は-SO2-NH-(CH2)2-N(CH3)2又は-SO2-N(CH3)-(CH2)2-N(CH3)2を表わし；
Xが、-NH-又は-NR5-を表わし；
R1が、任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲンにより置換されるC1-C3−アルキルを表し；
R2が、水素、又はC1-C6−アルキル、C1-C4−アルケニル、C1-C4−アルキニル、C3-C6−シクロアルキル、ピペリジニル、フェニル、ピロリジニル、インドリル又はテトラリニル（任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-C6−アルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、メトキシ、C3-C6−シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、フェノキシ、ビフェニル、ナフチル、チェニル、フラニル、テトラゾリルまたはピリジル、又は基-S-CH3、、-COOCH3、-COOC2H5、-CO-NH2、-OCF3、−N(CH3)-フェニル、-N(C1-C4−アルキル)2、又は-NH(CO)-CH3により置換され、ここでフェニル、フラニル、C3-C6−シクロアルキル、ピペリジニル、又はピペラジニルは、個々の場合、それ自体任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C3−アルキル、C1-C3−ヒドロキシアルキル、メトキシ、モルホリニル、フェニル又はベンジルにより置換され得る）、あるいは基-N(CH3)2、 -N(CH3)(CS)NHCH3、-NH(CO)-CH3、-NH(CO)-ピリジル、又は-NH(CO)-ピリジルを表わし；あるいは
R2及びR5は、一緒になって、次の環：
【化４】
2007509892.tif 000305
の１つを形成し；そして
R5が、任意に、１又は複数で、同じ手段で又は異なって、C1-C6−アルコキシにより置換されるC1-C3−アルキル又はC1-C3−アルケニルを表わす；
請求項１〜４のいずれか１項記載の一般式（I）の化合物。
【請求項６】
下記一般式IA：
【化５】
2007509892.tif 000306
[式中、Qはアリール又はヘテロアリールを表わし；
A及びBは、お互い独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ又はニトロ；あるいはC1-C3−アルキル又はC1-C6−アルコキシ（１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C3-C6−ヘテロシクロアルキル又は基−NR3R4もしくは−CO(NR3)−Mにより任意に置換され、ここで前記へテロシクロアルキル自体は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は任意には、環において１又は複数の-(CO)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして/又は前記環自体は任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、C1-C6−アルキル、C3-C6−シクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、又は基-NR3R4により置換され得る）；あるいは-NR3(CO)-L、-NR3(CO)-NR3-L、-COR6、-CO(NR3)-M、-NR3(CS)NR3R4、-NR3S02-M、-S02-NR3R4又は-S02(NR3)-Mを表わし；
Lは、C1-C6-アルキル又はヘテロアリール（１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、C1-C6−ヒドロキシアルコキシ、C1-C6−アルコキシアルコキシ、C3-C6−ヘテロシクロアルキル、又は基-NR3R4により任意に置換され、ここで前記へテロシクロアルキル自体は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は任意には、環において１又は複数の-(CO)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして/又は前記環自体は任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、C1-C6−アルキル、C3-C6−シクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、又は基-NR3R4により置換され得る）を表わし；
Mは、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、基-NR3R4又はC3-C6−ヘテロシクロアルキルにより任意に置換されるC1-C6−アルキルを表し；
R1は、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲンにより任意に置換される、C1-C4−アルキル、C3−シクロアルキル、アリル又はプロパルギルを表わし；
R2aは、アリル又はプロパルギルを表わし；
R3及びR4は、お互い独立して、水素、又はC1-C6-アルキル、C1-C6−アルコキシ、-CO-C1-C6−アルキル又はアリール（任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C3-C6−ヘテロシクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルコキシ、又は基-NR3R4により置換される）を表わし、ここで前記へテロシクロアルキル自体は、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は任意には、環において１又は複数の-(CO)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして個々の場合、C3-C6−ヘテロシクロアルキル環自体は任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、シアノ、ハロゲン、C1-C6−アルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C1-C6−アルコキシ、C3-C6−シクロアルキル、又は基-NR3R4もしくは-CO-NR3R4により置換され得；あるいは
R3及びR4は、一緒になって、C3-C6−ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで前記環は、少なくとも１度、窒素により中断され、そして任意には、１又は複数の位置で、酸素又は硫黄により中断され、そして/又は任意には、環において１又は複数の-(CO)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、1又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして/又は前記ヘテロシクロアルキル環自体は任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、C1-C6−アルキル、C3-C6−シクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C1-C6−アルコキシアルキル、シアノ、ヒドロキシ、又は基-NR3R4により置換され得；そして
R6は、ヒドロキシ、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ又は基-NR3R4を表わす]
で表わされる化合物類、及びそれらの溶媒化合物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩。
【請求項７】
Qが、フェニル、キノリニル、インドリル又はナフチルを表わし；
A及びBが、お互い独立して、水素、又はハロゲン、あるいはC1-C3−アルキル又はC1-C6−アルコキシ（任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、又は基-N(C1-C6−アルキル)2もしくは-CO(NH)-Mより置換される）；あるいは-NH(CO)-L、-NH(CO)-NH-L、-COR6、-CO(NH)-M、-CO(NCH3)-M、-S02(NH)-M又は-S02(NCH3)-Mを表わし；
Lが、任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ピロリジニルにより置換されるC1-C6−アルキルを表し；
Mが、C1-C6−アルキル（任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、基-N(C1-C6−アルキル)2又はピペリジニルにより置換される）を表わし；
R1が、C1-C3−アルキルを表わし；
R2aが、アリル又はプロパルギルを表わし；そして
R6が、ヒドロキシ、C1-C6−アルキル又はC1-C6−アルコキシを表わす；
請求項６記載の一般式IAの化合物。
【請求項８】
下記式で表される化合物類：
(E又はZ)-シアノ-(3-エチル-5-(E/Z)-｛[4-(2-モルホリン-4-イル-エタンスルホニルアミノ)-フェニルアミノ]-メチレン｝-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)-酢酸 エチル エステル, 
(E 又はZ)-シアノ-[3-エチル-4-オキソ-5-(E/Z)-(｛4-[(ピロリジン-1-カルボニル)-アミノ]- フェニルアミノ｝-メチレン)-チアゾリジン-2-イリデン]-酢酸 エチル エステル,
(E 又はZ)-シアノ- (3-エチル-5- (E/Z- ( 4- [3- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-プロピオニルアミノ]- フェニルアミノ｝-メチレン｝-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)-酢酸アリルエステル, 
(E又はZ)-シアノ- (3-エチル-5- (E/Z- ( ｛4- [3- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-プロピオニルアミノ]- フェニルアミノ｝-メチレン｝-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)-酢酸ベンジルエステル, 
(E 又はZ)-シアノ-(3-エチル-5-(E/Z) -｛[4-(2-ピロリジン-1-イル-エチルカルバモイル)- フェニルアミノ]-メチレン｝-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)-酢酸アリルエステル, 
(E又はZ)-シアノ- [3-エチル-4-オキソ-5- (E/Z)- (p-トリルアミノ-メチレン)-チアゾリジン-2- イリデン]-酢酸 エチル エステル, 
(E又はZ)-シアノ- [3-エチル-4-オキソ-5- (E/Z)- (m-トリルアミノ-メチレン)-チアゾリジン-2- イリデン]-酢酸 エチル エステル, 
(E又はZ)-シアノ-｛3-エチル-5- (E/Z)- [ (3-ニトロ-フェニルアミノ)-メチレン]-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン｝-酢酸 エチル エステル, 
(E 又はZ)- ｛5- (E/Z)- [ (3-クロロ-フェニルアミノ)-メチレン]-3-エチル-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン｝-シアノ-酢酸 エチル エステル,
5-｛[2-((E又はZ)-シアノ-エトキシカルボニル‐メチレン)-3-エチル-4-オキソ-チアゾリジン-5- (E/Z)-イリデンメチル]-アミノ｝-1H-インドール-2-カルボン酸 エチル エステル,
(E又はZ)-シアノ- ｛3-エチル-5- (E/Z)- [ (2-メチル-1 H-インドール-5-イルアミノ)-メチレン]-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン｝-酢酸 エチル エステル, 
(E又はZ)- ｛5- (E/Z)- [ (3-カルバモイル-1 H-インドール-5-イルアミノ)-メチレン]-3-エチル-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン｝-シアノ-酢酸 エチル エステル, 
(E 又はZ)-シアノ-(3-エチル-5-(E/Z)-｛[3-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-メチレン｝-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)-酢酸 エチル エステル,
(E又はZ)-シアノ- [3-エチル-5- (E/Z)- ( ｛3- [2- (2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イル)- エタンスルホニルアミノ]-フェニルアミノ｝-メチレン)-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン]- 酢酸 エチル エステル, 
(E 又はZ)-シアノ-(3-エチル-4-オキソ-5-(E/Z)-｛[3-(2-ピペリジン-1-イル- エタンスルホニルアミノ)-フェニルアミノ]-メチレン｝-チアゾリジン-2-イリデン)-酢酸 エチル エステル, 
(E又はZ)-シアノ- (3-エチル-4-オキソ-5- (E/Z)- ｛ [3- (2-ピロリジン-1-イル- エタンスルホニルアミノ)-フェニルアミノ]-メチレン｝-チアゾリジン-2-イリデン)-酢酸 エチル エステル, 
(E 又はZ)-シアノ-(3-エチル-5-(E/Z)-｛[4-(3-メトキシ-プロピオニルアミノ)-フェニルアミノ]-メチレン｝-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)-酢酸 エチル エステル, 
(E又はZ)-シアノ- [3-エチル-5- (E/Z)- ( ｛4- [2- (2-メトキシ-エトキシ)-アセチルアミノ]-フェニルアミノ｝-メチレン)-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン]-酢酸 エチル エステル, 
(E又はZ)-シアノ- (3-エチル-5- (E/Z)- ｛ [4- (2-メトキシ-アセチルアミノ)-フェニルアミノ]-メチレン]-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン｝-酢酸 エチル エステル,
(E又はZ)-シアノ- (3-エチル-4‐オキソ‐5- (E/Z)- ｛ [4- (2-ピペリジン‐1‐イル-エタンスルホニルアミノ)-フェニルアミノ]-メチレン｝-チアゾリジン-2-イリデン)-酢酸 エチルエステル,
(E又はZ)-シアノ- [3-エチル-5- (E/Z)- （｛ 4- [2-（4‐メチル‐ピペリジン‐1‐イル）-エタンスルホニルアミノ]-フェニルアミノ｝-メチレン）-4‐オキソ‐チアゾリジン-2-イリデン)-酢酸 エチルエステル,
(E又はZ)-シアノ- ｛3-エチル-5- (E/Z)- [（4-メチルスルホニルアミノ‐フェニルアミノ）‐メチレン]‐4‐オキソ‐チアゾリジン-2-イリデン｝-酢酸 エチルエステル,
(E又はZ)-シアノ- [3-エチル-5- (E/Z)- （｛ 4- [2-（2‐ヒドロキシメチル‐ピペリジン‐1‐イル）-エタンスルホニルアミノ]-フェニルアミノ｝-メチレン）-4‐オキソ‐チアゾリジン-2-イリデン)-酢酸 エチルエステル,
(E又はZ)-シアノ- [3-エチル-5- (E/Z)- （｛ 4- [2-（2‐ヒドロキシメチル‐ピロリジン‐1‐イル）-エタンスルホニルアミノ]-フェニルアミノ｝-メチレン）-4‐オキソ‐チアゾリジン-2-イリデン)-酢酸 エチルエステル,
(E又はZ)-シアノ- ｛3-エチル-5- (E/Z)- [（4-ヒドロキシ‐フェニルアミノ）‐メチレン]‐4‐オキソ‐チアゾリジン-2-イリデン｝-酢酸 プロピルエステル,
(E又はZ)-シアノ- ｛3-エチル-5- (E/Z)- [（2-フルオロ‐4‐ヒドロキシ‐フェニルアミノ）‐メチレン]‐4‐オキソ‐チアゾリジン-2-イリデン｝-酢酸 エチルエステル,
(E又はZ)-｛5- (E/Z)- [（3-クロロ‐4‐ヒドロキシ-フェニルアミノ）-メチレン]-3‐エチル‐4‐オキソ‐チアゾリジン-2-イリデン｝-シアノ‐酢酸 エチルエステル,
(E又はZ)-シアノ- ｛3-エチル-5- (E/Z)- [（4‐ヒドロキシ‐3‐ニトロ‐フェニルアミノ）‐メチレン]‐4‐オキソ‐チアゾリジン-2-イリデン｝-酢酸 エチルエステル,
(E又はZ)-シアノ- ｛5- (E/Z)- [（3，5‐ジクロロ‐4‐ヒドロキシ‐フェニルアミノ）‐メチレン]‐3‐エチル‐4‐オキソ‐チアゾリジン-2-イリデン｝-酢酸 エチルエステル,
(E又はZ)-シアノ- ｛3-エチル‐5‐ (E/Z)- [（4‐ヒドロキシ‐3，5‐ジメチル‐フェニルアミノ）‐メチレン]‐4‐オキソ‐チアゾリジン-2-イリデン｝-酢酸 エチルエステル,
(E又はZ)-シアノ- ｛5- (E/Z)- [（3‐ジエチルアミノメチル‐4‐ヒドロキシ‐フェニルアミノ）‐メチレン]‐3‐エチル‐4‐オキソ‐チアゾリジン-2-イリデン｝-酢酸 エチルエステル,
(E又はZ)-シアノ- ｛3-エチル‐5‐ (E/Z)- [（4‐ヒドロキシ‐3‐メチル‐フェニルアミノ）‐メチレン]‐4‐オキソ‐チアゾリジン-2-イリデン｝-酢酸 エチルエステル,
(E又はZ)-シアノ- ｛5- (E/Z)- [（3，5‐ジブロモ‐4‐ヒドロキシ‐フェニルアミノ）‐メチレン]‐3‐エチル‐4‐オキソ‐チアゾリジン-2-イリデン｝-酢酸 エチルエステル,
5‐｛[2‐（(E又はZ)-シアノ- エトキシカルボニル‐メチレン）‐3‐エチル‐4‐オキソ‐チアゾリジン-5-(E/Z)-イリデンメチル]-アミノ｝‐2‐ヒドロキシ‐安息香酸メチルエステル,
(E又はZ)-シアノ- ｛3-エチル‐5‐ (E/Z)- [（2‐ヒドロキシ‐フェニルアミノ）‐メチレン]‐4‐オキソ‐チアゾリジン-2-イリデン｝-酢酸 エチルエステル,
(E又はZ)-シアノ- ｛3-エチル‐5‐ (E/Z)- [（2‐フルオロ‐フェニルアミノ）‐メチレン]‐4‐オキソ‐チアゾリジン-2-イリデン｝-酢酸 エチルエステル,
(E又はZ)-シアノ- [3-エチル-4‐オキソ‐5- (E/Z)- （o‐トリルアミノ-メチレン）-チアゾリジン-2-イリデン]-酢酸 エチルエステル,
(E又はZ)-｛5- (E/Z)- [（2‐クロロ‐フェニルアミノ）‐メチレン]‐3‐エチル‐4‐オキソ‐チアゾリジン-2-イリデン｝-シアノ‐酢酸 エチルエステル,
(E又はZ)-シアノ- [3-エチル-4‐オキソ‐5- (E/Z)- （キノリン‐8‐イルアミノメチレン）-チアゾリジン-2-イリデン]-酢酸 エチルエステル,
(E又はZ)-シアノ- ｛3-エチル‐5‐ (E/Z)- [（2‐イソプロピル‐フェニルアミノ）‐メチレン]‐4‐オキソ‐チアゾリジン-2-イリデン｝-酢酸 エチルエステル,
(E又はZ)-シアノ- [3-エチル-5- (E/Z)- （ナフタレン‐1‐イルアミノメチレン）-4‐オキソ‐チアゾリジン-2-イリデン]-酢酸 エチルエステル,
(E又はZ)-シアノ- [3-エチル-5- (E/Z)- （ナフタレン‐1‐イルアミノメチレン）-4‐オキソ‐チアゾリジン-2-イリデン]-酢酸 エチルエステル,
(E又はZ)-シアノ- ｛3-エチル‐5‐ (E/Z)- [（2‐エチル‐フェニルアミノ）‐メチレン]‐4‐オキソ‐チアゾリジン-2-イリデン｝-酢酸 エチルエステル,
(E又はZ)-｛5- (E/Z)- [（1H‐ベンゾイミダゾール‐2‐イルアミノ）‐メチレン]‐3‐エチル‐4‐オキソ‐チアゾリジン-2-イリデン｝-シアノ‐酢酸 エチルエステル,
(E又はZ)-シアノ‐｛3-エチル‐5‐ (E/Z)- [（1‐メチル‐1H‐ベンゾイミダゾール‐2‐イルアミノ）‐メチレン]‐4‐オキソ‐チアゾリジン-2-イリデン｝-酢酸 エチルエステル,
シアノ- [3-エチル-4-オキソ-5- [1- [4- (3-ピロリジン-1-イル-プロピオニルアミノ)-フェニルアミノ]-メタ- (E/Z)-イリデン]-チアゾリジン- (2- (E又はZ))-イリデン]-酢酸 アリル エステル,
シアノ- [3-エチル-4-オキソ-5- [1- ｛4- [3- (2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ウレイド]-フェニルアミノ｝-メタ- (E/Z)-イリデン]-チアゾリジン- (2- (E又はZ))-イリデン]-酢酸 アリル エステル, 
4-(4-｛[2-[1-アリルオキシカルボニル-1-シアノ-メタ-(E 又はZ)-イリデン]-3-エチル-4-オキソ- チアゾリン (E/ Z)-イリデンメチル]-アミノ｝-フェニル)-酪酸,
シアノ- [3-エチル-4-オキソ-5- [1- [3- (3-ピロリジン-1-イル-プロピオニルアミノ)-フェニルアミノ]-メタ- (E/Z)-イリデン]-チアゾリジン- (2- (E又はZ))-イリデン]-酢酸 アリル エステル,
4- ｛[2- [1-アリルオキシカルボニル-1-シアノ-メタ- (E 又はZ)-イリデン]-3-エチル-4-オキソ-チアゾリジン-5- (E/ Z)-イリデンメチル]-アミノ｝-安息香酸,
6- ｛ [2- [1-アリルオキシカルボニル-1-シアノ-メタ- (E 又はZ)-イリデン]-3-エチル-4-オキソ- チアゾリジン-5-(E/ Z)-イリデンメチル]-アミノ｝-ナフタレン-2-カルボン酸,
シアノ-[5-[1-｛4-[3-(2-ジエチルアミノ-エチルカルバモイル)-プロピル]-フェニルアミノ｝-メタ- (E/Z)-イリデン]-3-エチル-4-オキソ-チアゾリジン-(2-(E 又はZ))-イリデン]-酢酸 アリル エステル,
シアノ- [3-エチル-4-オキソ-5- [1- [6- (2-ピロリジン-1-イル-エチルカルバモイル)-ナフタレン-2-イルアミノ]-メタ- (E/Z)-イリデン]-チアゾリジン- (2- (E又はZ))-イリデン]-酢酸 アリル エステル, 
(E又はZ)-シアノ- [3-エチル-5- (E/Z)- ( ｛4- [3- (2-ヒドロキシ-エチル)-ウレイド]-フェニルアミノ｝-メチレン)-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン]-酢酸 エチルエステル,
(E 又はZ)-シアノ-[3-エチル-4-オキソ-5-(E/Z)-(｛4-[(ピロリジン-1-カルボニル)-アミノ]-フェニルアミノ｝-メチレン)-チアゾリジン-2-イリデン]-酢酸エチルエステル, 
(E 又はZ)-シアノ-[3-エチル-5-(E/Z)-(｛4-メトキシ-3-[(モルホリン-4-カルボチオイル)- アミノ]-フェニルアミノ｝-メチレン)-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン]-酢酸エチルエステル, 
(E 又はZ)-シアノ-｛3-エチル-5-(E/Z)-[(4-｛3-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エチル]-ウレイド｝- フェニルアミノ)-メチレン]-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン｝-酢酸エチルエステル, 
(E又はZ)-シアノ- [3-エチル-5- (E/Z)- ( ｛4- [ (4-メチル-ピペラジン-1-カルボチオイル)-アミノ]- フェニルアミノ｝-メチレン)-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン]-酢酸 エチルエステル, 
(E又はZ)-シアノ- [3-エチル-5- (E/Z)- ( ｛4- [3- (2-ヒドロキシ-エチル)-チオウレイド]- フェニルアミノ｝-メチレン)-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン]-酢酸エチルエステル, 
(E 又はZ)-｛5-(E/Z)-[(4-アセチルスルファモイル-フェニルアミノ)-メチレン]-3-エチル-4-オキソ- チアゾリジン-2-イリデン｝-シアノ-酢酸エチル エステル, 
(E 又はZ)-シアノ-｛3-エチル-5-(E/Z)-[(4-｛3-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エチル]-チオウレイド｝- フェニルアミノ)-メチレン]-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン｝-酢酸エチルエステル, 
(E 又はZ)-シアノ-(3-エチル-5-(E/Z)-｛[2-(2-ヒドロキシ-エチル-フェニルアミノ]-メチレン｝- 4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)-酢酸エチルエステル, 
シアノ-｛3-エチル-5-(E/Z)- [(2-エチル-フェニルアミノ)-メチレン]-4-オキソ-チアゾリジン-2- イリデン｝-酢酸エチルエステル, 
(E又はZ)-シアノ- [3-エチル-5- (E/Z)- ( ｛4-フルオロ‐3‐ [3- (2-モルホリン‐4-イル‐エチル)-ウレイド]- フェニルアミノ｝-メチレン)-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン]-酢酸エチルエステル,
(E又はZ)-シアノ- [3-エチル-5- (E/Z)- ( ｛4- [3- (1-エチル‐ピロリジン‐2-イルメチル)-ウレイド]- フェニルアミノ｝-メチレン)-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン]-酢酸エチルエステル,
(E又はZ)-シアノ- ｛3-エチル-5- (E/Z)- [（4‐｛[4- (2-ヒドロキシ‐エチル)‐ピペラジン‐1‐カルボニル]-アミノ｝-フェニルアミノ）‐メチレン]-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン｝-酢酸エチルエステル,
(E又はZ)-シアノ- [3-エチル-5- (E/Z)- ( ｛3- [3- (2-モルホリン‐4-イル‐エチル)-ウレイド]- フェニルアミノ｝-メチレン)-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン]-酢酸エチルエステル,
(E又はZ)-シアノ- [5- (E/Z)- ( ｛3- [3- (3-ジメチルアミノ‐プロピル)-ウレイド]- フェニルアミノ｝-メチレン)-3‐エチル‐4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン]-酢酸エチルエステル,
(E又はZ)-シアノ- ｛3-エチル-5- (E/Z)- [（4‐｛[4- (4-メチル‐ピペラジン‐1‐イル)‐ピペリジン‐1‐カルボニル]-アミノ｝-フェニルアミノ）‐メチレン]-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン｝-酢酸エチルエステル,
(E又はZ)-シアノ- [5- (E/Z)- ( ｛4- [3- (3-ジメチルアミノ‐プロピル)-ウレイド]- フェニルアミノ｝-メチレン)-3‐エチル‐4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン]-酢酸エチルエステル,
(E又はZ)-シアノ- [5- (E/Z)- ( ｛3- [3- (3-ジメチルアミノ‐プロピル)-ウレイド]- 4‐フルオロ‐フェニルアミノ｝-メチレン)-3‐エチル‐4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン]-酢酸エチルエステル,
(E又はZ)-シアノ- ｛3-エチル-5- (E/Z)- [（4‐フルオロ‐3‐｛3‐[2- (1-メチル‐ピロリジン‐2‐イル)‐エチル]-ウレイド｝-フェニルアミノ）‐メチレン]-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン｝-酢酸エチルエステル,
(E又はZ)-シアノ- ｛3-エチル-5- (E/Z)- [（4‐フルオロ‐3‐｛ [4- (2-ヒドロキシ‐エチル)‐ピペラジン‐1‐カルボニル]-アミノ｝-フェニルアミノ）‐メチレン]-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン｝-酢酸エチルエステル,
(E又はZ)-シアノ- [3‐エチル‐4‐オキソ‐5- (E/Z)- ( ｛4- [3- (2-ピロリジン‐1‐イル‐エチル)-ウレイド]-フェニルアミノ｝-メチレン)-チアゾリジン-2-イリデン]-酢酸エチルエステル,
(E又はZ)-シアノ- [3‐エチル‐5- (E/Z)- ( ｛4- [(4-メチル‐ピペリジン‐1‐カルボニル)-アミノ]-フェニルアミノ｝-メチレン)-4‐オキソ‐チアゾリジン-2-イリデン]-酢酸エチルエステル、並びにそれらの溶媒化合物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩。
【請求項９】
下記一般式IIA又はIIB：
【化６】
2007509892.tif 000307
[式中、Dは、基-NO2、 -NH2又は-NH(CO)OC(CH3)3を表わし、そしてEはC1-C6−アルコキシ又はハロゲンを表わし、そしてR3及びR4は、一般式I に記載される通りである]
で表される化合物の本発明の一般式Iの物質の生成のための中間生成物としての使用。
【請求項１０】
下記一般式III A又はIII B：
【化７】
2007509892.tif 000308
[式中、Dは、基-NO2、 -NH2又は-NH(CO)OC(CH3)3を表わし、そしてGは基-NR3R4を表わし、そしてR3、R4及びｎは、一般式I に記載される通りである]
で表される化合物の本発明の一般式Iの物質の生成のための中間生成物としての使用。
【請求項１１】
下記一般式IVA又はIVB：
【化８】
2007509892.tif 000309
[式中、Dは、基-NO2、 -NH2又は-NH(CO)OC(CH3)3を表わし、そしてKは、任意には基-NR3R4により置換されるC1-C6−アルキル又はC1-C6−アルケニルを表わし、そしてLは、任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、C1-C6−アルコキシ、C1-C6−アルコキシ-C1-C6−アルコキシ又は基-NR3R4により置換されるC1-C6−アルキル又はC1-C6−アルケニルを表わし、そしてR3及びR4は、一般式Iに記載される通りである]
で表わされる化合物の本発明の一般式Iの物質の生成のための中間生成物としての使用。
【請求項１２】
下記一般式V：
【化９】
2007509892.tif 000310
[式中、Q, A, B及びR1は、一般式Iに記載される通りである]
で表わされる化合物（但し、シアノ−[３−エチル−４−オキソ−５−[１−フェニルアミノ−メタ−（E/Z）−イリデン]−チアゾリジン−（２−（E又はZ））−イリデン]−酢酸を除く）の本発明の一般式Iの物質の生成のための中間生成物としての使用。
【請求項１３】
癌、自己免疫疾患、化学療法剤−誘発性脱毛、心血管疾患、感染性疾患、腎疾患、慢性及び急性神経変性疾患及びウィルス感染を処理するための医薬剤の生成のためへの請求項１〜５のいずれか１項記載の一般式Iの化合物の使用。
【請求項１４】
癌が固形腫瘍及び白血病として定義され；自己免疫疾患が乾癬、脱毛及び多発生硬化症として定義され；心血管疾患が狭窄、動脈硬化及び再狭窄として定義され；感染性疾患は、単細胞寄生体により引き起こされる疾病として定義され；腎疾患は糸球体腎炎として定義され；慢性神経変性疾患がハンチントン病、筋萎縮側索硬化症、パーキンソン病、AIDS痴呆及びアルツハイマー病として定義され；急性神経変性疾患は脳及び神経外傷の虚血として定義され；そしてウィルス感染は巨細胞性感染、ヘルペス、B及びC型肝炎及びHIV疾患として定義されることを特徴とする請求項13記載の使用。
【請求項１５】
請求項１〜５のいずれか１項記載の少なくも１つの化合物を含む医薬剤。
【請求項１６】
癌、自己免疫疾患、心血管疾患、感染性疾患、腎疾患、神経変性疾患及びウィルス感染を処理するための請求項15記載の医薬剤。
【請求項１７】
請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物、及び適切な配合物質及びビークルを含む請求項15又は16記載の医薬剤。
【請求項１８】
ポロ−様キナーゼのインヒビターとしての請求項１〜５のいずれか１項記載の一般式Iの化合物及び請求項15又は16記載の医薬剤の使用。
【請求項１９】
前記キナーゼがPlk1, Plk2, Plk3又はPlk4である請求項18記載の使用。
【請求項２０】
腸内、非経口及び経口投与のための医薬剤の形での請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チアゾリドン類、それらの生成及び種々の疾病を処理するためのポロ−様キナーゼ（Plk）のインヒビターとしての使用に関する。
【０００２】
腫瘍細胞は、阻害されていない細胞周期過程により区別される。他方では、これは、制御タンパク質、例えばRB、p16, p21, p53, 等の欠失、及び細胞周期工程のいわゆる促進物質、すなわちサイクリン−依存性キナーゼ（Cdks）の活性化に基づかれる。Cdksは、医薬的に認識されている抗−腫瘍標的タンパク質である。Cdksの他に、新規細胞周期を調節するセリン/トレオニンキナーゼ、いわゆる細胞周期の調節に関与するのみならず、また有糸分裂及び細胞質分裂の間、他の工程（紡錐体の形成、染色体分離）の調整に関与する“ポロ−様キナーゼ”が記載されている。
【０００３】
従って、この種類のタンパク質は、増殖性疾患、例えば癌の治療的介入のための好都合な適用点を提供する（Descombes and Nigg. Embo J, 17 ; 1328ff, 1998 ; Glover など. Genes Dev 12, 3777ff, 1998）。
Plk−１の高い発現率が、“非−小細胞肺”癌（Wolf など. Oncogene, 14,543ff, 1997）、メラノーマ（Strebhardt など. JAMA, 283,479ff, 2000）、“鱗状細胞癌”（Knecht など. Cancer Res, 59,2794ff, 1999）、及び“食道癌”（Tokumitsu など. Int J Oncol 15, 687ff, 1999）において見出された。
【０００４】
ヒト患者における高い発現率と不良な予後との相互関係が、ほとんどの種々の腫瘍について示されている（Strebhardt など. JAMA, 283, 479ff, 2000, Knecht など. Cancer Res, 59,2794ff, 1999 and Tokumitsu など. Int J Oncol 15, 687ff, 1999）。
NIH−3T3細胞におけるPlk-1の構成的な発現は、悪性形質転換、高められた増殖、軟質寒天における増殖、コロニー形成及びヌードマウスにおける腫瘍成長をもたらした（Smith など. Biochem Biophys Res Comm, 234, 397ff., 1997）。
【０００５】
HeLa細胞へのPlk−１抗体のマイクロインジェクションは、不適切な有糸分裂をもたらした（Lane など. ; Journal CellBiol, 135, 1701ff, 1996）。
“20−マー”アンチセンスオリゴヌクレオチドにより、A549細胞におけるPlk-1の発現を阻害し、そしてそれらの生存能力を停止することが可能であった。ヌードマウスにおいて有意な抗−腫瘍作用を示すこともまた可能であった（Mundt など., Biochem Biophys Res Comm, 269, 377ff., 2000）。
【０００６】
不滅化されていないヒトHs68細胞への抗−Plk抗体のマイクロインジェクションは、HeLa細胞に比較して、G2での成長阻止を保持し、不適切な有糸分裂のかなり少数の徴候を示した、有意に高い細胞画分を示した（Lane など. ; Journal Cell Biol, 135,1701ff, 1996）。
腫瘍細胞に比較して、アンチセンス−オリゴ−分子は、一次ヒト糸球体間質細胞の成長及び生存性を阻害した（Mundt など., Biochem Biophys Res Comm, 269,377ff., 2000）。
【０００７】
哺乳類においては、Plk-1の他に今日まで、有糸分裂応答として誘発され、そして細胞周期のG1期においてそれらの機能を発揮する、３種の他のポロ−キナーゼが記載されている。他方では、それらは、いわゆるPrk/Plk-3（マウス−Fnk＝繊維芽細胞成長因子−誘発されたキナーゼのヒト相同体；Wiest など, Genes, Chromosomes & Cancer, 32 : 384ff, 2001）、Snk/Plk−２（血清−誘発されたキナーゼ；Liby など., DNA Sequence, 11,527-33, 2001）、及びsak/Plk4（Fode など., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A, 91, 6388ff ; 1994）である。
【０００８】
従って、Plk-1及びポロファミリーの他のキナーゼ、例えばPlk-2、Plk-3及びPlk-4は、種々の疾患の処理のための有望なアプローチを提供する。
ポロファミリーのPlkドメイン内の配列同一性は40〜60％であり、その結果、キナーゼのインヒビターの部分的相互作用が、このファミリーの１又は複数の他のキナーゼと発生する。しかしながら、インヒビターの構造に依存して、作用はまた、ポロファミリーのわずか１つのキナーゼに対して、選択的又は好ましくは生じることができる。
【０００９】
国際出願WO03/093249号においては、ポロファミリーのキナーゼを阻害するチアゾリジノン化合物が開示されている。
本発明の目的は、ポロファミリーのキナーゼを、ナノモル範囲で阻害する追加の物質が入手できることから成る。
【００１０】
下記一般式：
【化１】
2007509892.tif 000003
【００１１】
[式中、Qはアリール又はヘテロアリールを表わし、
A及びBは、お互い独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ又はニトロ；あるいはC1-C3−アルキル又はC1-C6−アルコキシ（１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C3-C6−ヘテロシクロアルキル又は基−NR3R4又は−CO(NR3)−Mにより任意に置換され、ここで前記へテロシクロアルキル自体は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は任意には、環において１又は複数の-(CO)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして/又は前記環自体は任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、C1-C6−アルキル、C3-C6−シクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、又は基-NR3R4により置換され得る）；あるいは-NR3(CO)-L、-NR3(CO)-NR3-L、-COR6、-CO(NR3)-M、-NR3(CS)NR3R4、-NR3S02-M、-S02-NR3R4又は-S02(NR3)-Mを表わし；
【００１２】
Lは、C1-C6-アルキル又はヘテロアリール（１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、C1-C6−ヒドロキシアルコキシ、C1-C6−アルコキシアルコキシ、C3-C6−ヘテロシクロアルキル、又は基-NR3R4により任意に置換され、ここで前記へテロシクロアルキル自体は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は任意には、環において１又は複数の-(CO)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして/又は前記環自体は任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、C1-C6−アルキル、C3-C6−シクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、又は基-NR3R4により置換され得る）を表わし；
【００１３】
Mは、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、基-NR3R4又はC3-C6−ヘテロシクロアルキルにより任意に置換されるC1-C6−アルキルを表し；
Xは、-NH−又は-NR5−を表わし；
R1は、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲンにより任意に置換される、C1-C4−アルキル、C3−シクロアルキル、アリル又はプロパルギルを表わし；
【００１４】
R2は、水素、又はC1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ、C1-C6−アルケニル、C1-C6−アルキニル、C3-C6−シクロアルキル、C3-C6−ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール［１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C3-C6−シクロアルキル、C3-C6−ヘテロシクロアルキル、C1-C6−アルキニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、又は基-S-C1-C6−アルキル、-COR6、-NR3R4、 -NR3(CO)-L又は-NR3COOR7により任意に置換され、前記へテロシクロアルキル自体は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は任意には、環において１又は複数の-(CO)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして個々の場合、アリール、ヘテロアリール、C3-C6−シクロアルキル−及び/又はC3-C6-ヘテロシクロアルキル環自体は、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6−アルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル又はC1-C6−アルコキシ、C3-C6−シクロアルキル、C3-C6−ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンジル又はヘテロアリール（１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲンにより任意に置換される）により任意に置換される］；あるいは基−NR3R4、 -NR3(CO)-L又は-NR3(CS)NR3R4を表わし；あるいは
【００１５】
R2及びR5は、一緒になって、C3-C6−ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで前記環は、少なくとも１度、窒素により中断され、そして任意には、１又は複数の位置で、酸素又は硫黄により中断され、そして/又は任意には、環において１又は複数の-(CO)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、1又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして/又は環自体は任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6−アルキル、C3-C6−シクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C1-C6−アルコキシアルキル、又は基-NR3R4もしくは-COR6により置換され得、そして/又は任意には、アリール又はヘテロアリールにより置換され得、これらは１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲン、C1-C6−アルコキシ又は-COR6により任意に置換され； 
【００１６】
R3及びR4は、お互い独立して、水素、又はC1-C6-アルキル、C1-C6−アルコキシ、-CO-C1-C6−アルキル又はアリール（任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C3-C6−ヘテロシクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルコキシ、又は基-NR3R4により置換される）を表わし、ここで前記へテロシクロアルキル自体は、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は任意には、環において１又は複数の-(CO)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして個々の場合、C3-C6−ヘテロシクロアルキル環自体は任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、シアノ、ハロゲン、C1-C6−アルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C1-C6−アルコキシ、C3-C6−シクロアルキル、又は基-NR3R4もしくは-CO-NR3R4により置換され得；あるいは
【００１７】
R3及びR4は、一緒になって、C3-C6−ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで前記環は、少なくとも１度、窒素により中断され、そして任意には、１又は複数の位置で、酸素又は硫黄により中断され、そして/又は任意には、環において１又は複数の-(CO)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、1又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして/又は前記ヘテロシクロアルキル環自体は任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、C1-C6−アルキル、C3-C6−シクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C1-C6−アルコキシアルキル、シアノ、ヒドロキシ、又は基-NR3R4により置換され得；
【００１８】
R5は、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルケニル、又はC1-C6−アルキニル（任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-C6−アルコキシ、C3-C6−シクロアルキル、C3-C6−ヘテロシクロアルキル、又は基−NR3R4により置換される）を表わし、ここで前記へテロシクロアルキル自体は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は任意には、環において１又は複数の-(CO)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして前記C3-C6−ヘテロシクロアルキル環自体は、個々の場合、任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、シアノ、ハロゲン、C1-C6−アルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C1-C6−アルコキシ、C3-C6−シクロアルキル、又は基-NR3R4又は-CO-NR3R4により置換され得；
R6は、ヒドロキシ、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ又は基-NR3R4を表わし、
R7は、-(CH2)n−アリール又は-(CH2)n−へテロアリールを表わし、そして
ｎは、１〜６を表わす]
で表わされる化合物類（但し、次の化合物類は、一般式（I）の範囲内ではない：
【００１９】
｛2-シアノ-2-[3-エチル-4-オキソ-5-[1-フェニルアミノ-メタ-(E/Z)-イリデン]-チアゾリジン-(2-(E又はZ))-イリデン]-アセチルアミノ｝-酢酸 メチル エステル, 
2-シアノ-2- [3-エチル-4-オキソ-5- [ 1-フェニルアミノ-メタ- (E/Z)-イリデン]-チアゾリジン- (2- (E 又はZ))-イリデン]-N-ピリジン-3-イルメチル-アセトアミド, 
2-シアノ-2-[3-エチル-4-オキソ-5-[1-フェニルアミノ-メタ-(E/Z)-イリデン]-チアゾリジン-(2-(E又はZ))-イリデン]-N- (3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-アセトアミド, 
2-シアノ-2-[3-エチル-4-オキソ-5-[1-フェニルアミノ-メタ-(E/Z)-イリデン]-チアゾリジン-(2-(E 又はZ))-イリデン]-N- (4-フルオロ-ベンジル)-アセトアミド, 
2-シアノ-2- [3-エチル-4-オキソ-5- [1-フェニルアミノ-メタ- (E/Z)-イリデン]-チアゾリジン- (2- (E 又はZ))-イリデン]-N- (3-モルホリン-4-イル-プロピル)-アセトアミド, 
2-シアノ-2- [3-エチル-4-オキソ-5- [1-フェニルアミノ-メタ- (E/Z)-イリデン]-チアゾリジン- (2- (E 又はZ))-イリデン]-N- (2-モルホリン-4-イル-エチル)-アセトアミド,
2-シアノ-2-[3-エチル-4-オキソ-5-[1-フェニルアミノ-メタ-(E/Z)-イリデン]-チアゾリジン-(2-(E 又はZ))-イリデン]-N-[3-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)プロピル]-アセトアミド, 
2-シアノ-N-シクロヘキシル‐2‐[3‐エチル‐4‐オキソ‐5‐[1‐フェニルアミノ‐メタ-(E/Z)-イリデン]-チアゾリジン-(2-(E 又はZ))-イリデン]-アセトアミド，
【００２０】
4‐｛2-シアノ-2-[3-エチル-4-オキソ-5-[1-フェニルアミノ-メタ-(E/Z)-イリデン]-チアゾリジン-(2-(E又はZ))-イリデン]-アセチルアミノ｝-ピペリジン‐1‐カルボン酸エチル エステル,
2-シアノ-2- [3-エチル-4-オキソ-5- [ 1-フェニルアミノ-メタ- (E/Z)-イリデン]-チアゾリジン- (2- (E 又はZ))-イリデン]-N-（3-ヒドロキシ‐プロピル）-アセトアミド, 
2-シアノ-2-[3-エチル-4-オキソ-5-[1-フェニルアミノ-メタ-(E/Z)-イリデン]-チアゾリジン-(2-(E又はZ))-イリデン]-N- (4-メトキシ-ベンジル)-アセトアミド, 
2-シアノ-2-[3-エチル-4-オキソ-5-[1-フェニルアミノ-メタ-(E/Z)-イリデン]-チアゾリジン-(2-(E 又はZ))-イリデン]-N- [2‐(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]‐アセトアミド,
N-アリル‐2-シアノ-2-[3-エチル-4-オキソ-5-[1-フェニルアミノ-メタ-(E/Z)-イリデン]-チアゾリジン- (2- (E又はZ))-イリデン]-アセトアミド, 
2-シアノ-2-[3-エチル-4-オキソ-5-[1-フェニルアミノ-メタ-(E/Z)-イリデン]-チアゾリジン-(2-(E又はZ))-イリデン]-N- (2-ヒドロキシ-エチル)-アセトアミド, 
2-シアノ-2-[3-エチル-4-オキソ-5-[1-フェニルアミノ-メタ-(E/Z)-イリデン]-チアゾリジン-(2-(E 又はZ))-イリデン]-N- (4-ヒドロキシ-ブチル)-アセトアミド, 
【００２１】
2-シアノ-2- [3-エチル-4-オキソ-5- [ 1-フェニルアミノ-メタ- (E/Z)-イリデン]-チアゾリジン-(2-(E 又はZ))-イリデン]-N- (6-ヒドロキシ-ヘキシル)-アセトアミド,
2-シアノ-2- [3-エチル-4-オキソ-5- [ 1-フェニルアミノ-メタ- (E/Z)-イリデン]-チアゾリジン-(2-(E 又はZ))-イリデン]-アセトアミド,
2-シアノ-N‐エチル‐2- [3-エチル-4-オキソ-5- [ 1-フェニルアミノ-メタ- (E/Z)-イリデン]-チアゾリジン-(2-(E 又はZ))-イリデン]-アセトアミド,
2-シアノ-2- [3-エチル-5- [ 1-（4‐メトキシ‐フェニルアミノ）-メタ- (E/Z)-イリデン]-4‐オキソチアゾリジン-(2-(E 又はZ))-イリデン]-N，N-ジメチル‐アセトアミド,
2-シアノ-2- [3-エチル-4-オキソ-5- [ 1-フェニルアミノ-メタ- (E/Z)-イリデン]-チアゾリジン-(2-(E 又はZ))-イリデン]-N，N-ジメチル‐アセトアミド,
6‐｛[2‐[1‐シアノ‐1‐ジメチルカルバモイル‐メタ- (E/Z)-イリデン]-3‐エチル‐4‐チアゾリジン-(5-(E 又はZ))-イリデンメチル]‐アミノ｝‐ナフタレン‐2‐カルボン酸，
4‐｛[2‐[1‐シアノ‐1‐ジメチルカルバモイル‐メタ- (E/Z)-イリデン]-3‐エチル‐4‐オキソ‐チアゾリジン-(5-(E 又はZ))-イリデンメチル]‐アミノ｝‐安息香酸，
【００２２】
2-シアノ-2- [3-エチル-5- [ 1-（4‐ヒドロキシ‐フェニルアミノ）-メタ- (E/Z)-イリデン]-4‐オキソ‐チアゾリジン-(2-(E 又はZ))-イリデン]-N，N-ジメチル‐アセトアミド,
4‐｛[2‐[1‐シアノ‐1‐ジメチルカルバモイル‐メタ- (E/Z)-イリデン]-3‐エチル‐4‐オキソ‐チアゾリジン-(5-(E 又はZ))-イリデンメチル]‐アミノ｝‐ベンズアミド，
2-シアノ-2- [3-エチル-5- [ 1-（4‐ヒドロキシメチル‐フェニルアミノ）-メタ- (E/Z)-イリデン]-4‐オキソ‐チアゾリジン-(2-(E 又はZ))-イリデン]-N，N-ジメチル‐アセトアミド）、並びにそれらの溶媒化合物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩が、ポロファミリーのキナーゼの適切なインヒビターであることが現在、見出された。
【００２３】
本発明の化合物はポロ−様キナーゼを実質的に阻害し、それに基づいて、例えば癌、例えば固形腫瘍及び白血病；自己免疫疾患、例えば乾癬、脱毛及び多発性硬化症；化学療法−誘発された脱毛及び粘膜炎；心血管疾患、例えば狭窄、動脈硬化及び再狭窄；感染性疾患、例えば単細胞寄生体、例えばトリパノソーマ、トキソプラズマ又はプラスモディウム、又は菌類により生成されるそれらの疾病；腎疾患、例えば糸球体腎炎、慢性神経変性疾患、例えばハンチントン病、筋萎縮側索硬化症、パーキンソン病、AIDS痴呆及びアルツハイマー病；急性神経変性疾患、例えば脳の虚血及び神経外傷；ウィルス感染、例えば巨細胞性感染、ヘルペス、B及びC型肝炎及びHIV疾患に対して作用する。
【００２４】
立体異性体は、E/Z−及びR/S−異性体、及びE/Z−及びR/S−異性体から成る混合物として定義される。
アルキルは、個々の場合、直鎖又は枝分かれのアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、メソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル又はデシルとして定義される。
アルコキシは、個々の場合、直鎖又は枝分かれ鎖のアルコキシ基、例えばメチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、sec-ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、又はデシルオキシとして定義される。
【００２５】
アルケニル置換基は個々の場合、直鎖又は枝分かれ鎖であり、それにより、例えば次の基を意味する：ビニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、ブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−２−エン−１−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−３−イル、ブト−３−エン−１−イル及びアリル。
アルキニルは、２〜６個、好ましくは２〜４個のC原子を含む、直鎖又は枝分かれ鎖のアルキニル基として、個々の場合、定義される。例えば、次の基が言及され得る：アセチレン、プロピン−１−イル、プロピン−３−イル、ブト−１−イン−１−イル、ブト−１−イン−４−イル、ブト−２−イン−１−イル、ブト−１−イン−３−イル、等。
【００２６】
ヘテロシクリロアルキルは、炭素の代わりに、任意にはお互い独立して、１又は複数の同じか又は異なったヘテロ原子、例えば酸素、硫黄又は窒素を含み、そして環における１又は複数の‐（CO）-又は‐SO2-基により中断され、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして炭素又は窒素原子上にもう１つの置換基を含むことができる３〜６個の炭素原子を含んで成るアルキル環を表す。ヘテロシクリロアルキル環上の置換基は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ、C1-C6−アルコキシアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C3-C6−シクロアルキル、アリール、又は基-NR3R4、-CO-NR3R4、-SO2R3、又は-SO2NR3R4であり得る。
【００２７】
ヘテロシクリルとして、次のものが言及され得る：オキシラニル、オキセタニル、アジリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ジオキサニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニル、キヌクリジニル、ピロリドニル、N−メチルピロリジニル、２−ヒドロキシメチルピロリジニル、３−ヒドロキシプロリジニル、N−メチルピペラジニル、N−アセチルピペラジニル、N−メチルスルホニルピペラジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、４−アミノカルボニルピペリジニル、２−ヒドロキシエチルピペリジニル、４−ヒドロキシメチルピペリジニル、ノルトロピニル、１，1−ジオキソ−チオモルホリニル、等。
【００２８】
シクロアルキル類は、単環式アルキル環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル又はシクロヘプチルとして、また二環式環又は三環式環、例えばアダマンタニルとして定義される。シクロアルキル、例えば（テトラリン）イル、等は任意にはまた、ベンゾ縮合され得る。
ハロゲンは、個々の場合、弗素、塩素、臭素またはヨウ素として定義される。
【００２９】
アリール基は個々の場合、６〜12個の炭素原子を有し、そして例えば、ナフチル、ビフェニル及び特にフェニルを包含する。
個々の場合、ヘテロアリール基は、３〜16個の環原子を含んで成り、そして炭素の代わりに、同じか又は異なった１又は複数のヘテロ原子、例えば炭素、窒素又は硫黄を環に含み、そして単−、二−又は三−環式であり得、そしてさらに、個々の場合、ベンゾ縮合され得る。
【００３０】
例えば、次のものが言及され得る：チエニル、フラニル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、等、及びそれらのベンゾ誘導体、例えばベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、等；又はピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、等、及びそれらのベンゾ誘導体、例えばキノリル、イソキノリル、等；又はオキセピニル、アゾシニル、インドリジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、等、及びそれらのベンゾ誘導体；又はキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニルオ、フェノキサジニル、キサンテニル、テトラニニル、等。
【００３１】
好ましいヘテロアリール基は、例えば５−環の複素芳香族化合物、たとえばチオフェン、フラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール及びそれらのベンゾ誘導体、及び６−環の複素芳香族化合物、例えばピリジン、ピリミジン、トリアジンキノリン、イソキノリン及びそれらのベンゾ誘導体である。
アリール基は、個々の場合、３〜12個の炭素原子を含んで成り、そして個々の場合、ベンゾ縮合され得る。
例えば、次のものが言及され得る：シクロプロペンチル、シクロペンタジエニル、フェニル、トロピル、シクロオクタジエニル、インデニル、ナフチル、アズレニル、ピフェニル、フルオレニル、アントラセニル、等。
【００３２】
異性体は、同じ要約式であるが、しかし異なった化学構成を有する化合物として定義される。一般的に、構造異性体及び立体異性体は区別される。
構造異性体は、同じ要約式を有するが、しかしそれらの原子、又は原子の基が結合される手段により区別される。それらは、機能的異性体、位置異性体、互変異体又は原子価異性体を包含する。
主に、立体異性体は、同じ構造（構成）を有し、そして従ってまた、同じ要約式を有するが、しかし原子の空間配位により区別される。
【００３３】
一般的に、形状異性体及び配座異性体は区別される。形状異性体は、結合の分解によってのみ、お互いに転換され得る立体異性体である。それらは、鏡像異性体、ジアステレオマー及びE/Z（シス/トランス）異性体を包含する。
鏡像異性体は、像及び鏡像のようにお互いに対して挙動し、そしていずれの対称平面も有さない立体異性体である。鏡像異性体でないすべての立体異性体は、ジアステレオマーとして言及される。二重結合のE/Z（シス/トランス）異性体は特殊な場合である。
配座異性体は、単結合の変更によりお互い転換され得る立体異性体である。
【００３４】
お互いから異性化の型を区別するためには、IUPAC規則、セクションE（Pure Appl. Chem. 45,11-30, 1976）をまた、参照のこと。
本発明の一般式Iの化合物はまた、可能性ある互変異形を含み、そしてE又はZ異性体、又はキラル中心が存在する場合、又はラセミ体及び鏡像体異性体を含んで成る。後者の中には、二重結合異性体がまた包含される。
【００３５】
本発明の化合物はまた、溶媒化合物、特に水和物の形でも存在することができ、それにより、本発明の化合物は、結果的に、極性溶媒、特に水を、本発明の化合物の結晶格子の構造要素として含む。極性溶媒、特に水の割合は理論的比率又はさらに、非理論的比率ででも存在することができる。理論的溶媒化合物及び水和物の場合、半−（hemi-）、半−（semi-）、一、1.5、二、三、四、五、等の溶媒化合物又は水和物がまた示される。
【００３６】
酸基が含有される場合、有機及び無機塩基の生理学的に適合できる塩は、塩、例えば容易に溶解できるアルカリ及びアルカリ土類塩、及びN−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リシン、１，６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノ−メタン、アミノプロパンジオール、Sovak塩基、及び１−アミノ−２，３，４−ブタントリオールとして適切である。
塩基性基が包含される場合、有機及び無機酸の生理学的適合できる塩は、塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸の塩である。
【００３７】
Qが、フェニル、ナフチル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、チアゾリル、イミダゾリル又はピリジルを表わし、
A及びBは、お互い独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ又はニトロ、あるいはC1-C3−アルキル又はC1-C6−アルコキシ（１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C3-C6−ヘテロシクロアルキル又は基−NR3R4もしくは−CO(NR3)−Mにより任意に置換され、ここで前記へテロシクロアルキル自体は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は任意には、環において１又は複数の-(CO)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして/又は前記環自体は任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、C1-C6−アルキル、C3-C6−シクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、又は基-NR3R4により置換され得る）；あるいは-NR3(CO)-L、-NR3(CO)-NR3-L、-COR6、-CO(NR3)-M、-NR3(CS)NR3R4、-NR3S02-M、-S02-NR3R4又は-S02(NR3)-Mを表わし；
【００３８】
Lは、C1-C6-アルキル又はヘテロアリール（１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、C1-C6−ヒドロキシアルコキシ、C1-C6−アルコキシアルコキシ、C3-C6−ヘテロシクロアルキル、又は基-NR3R4により任意に置換され、ここで前記へテロシクロアルキル自体は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は任意には、環において１又は複数の-(CO)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして/又は前記環自体は任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、C1-C6−アルキル、C3-C6−シクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、又は基-NR3R4により置換され得る）を表わし；
【００３９】
Mは、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、基-NR3R4又はC3-C6−ヘテロシクロアルキルにより任意に置換されるC1-C6−アルキルを表し；
Xは、-NH−又は-NR5−を表わし；
R1は、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲンにより任意に置換される、C1-C4−アルキル、C3−シクロアルキル、アリル又はプロパルギルを表わし；
【００４０】
R2は、ハロゲン、又はC1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ、C1-C6−アルケニル、C1-C6−アルキニル、C3-C6−シクロアルキル、C3-C6−ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール［１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C3-C6−シクロアルキル、C3-C6−ヘテロシクロアルキル、C1-C6−アルキニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、又は基-S-C1-C6−アルキル、-COR6、-NR3R4、 -NR3(CO)-Lもしくは-NR3COOR7により任意に置換され、前記へテロシクロアルキル自体は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は任意には、環における１又は複数の-(CO)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして個々の場合、アリール、ヘテロアリール、C3-C6−シクロアルキル−及び/又はC3-C6-ヘテロシクロアルキル環自体は、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6−アルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル又はC1-C6−アルコキシ、C3-C6−シクロアルキル、C3-C6−ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンジル又はヘテロアリール（１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲンにより任意に置換される）により任意に置換される］、あるいは基−NR3R4、 -NR3(CO)-L又は-NR3(CS)NR3R4を表わし；あるいは
【００４１】
R2及びR5は、一緒になって、C3-C6−ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで前記環は、少なくとも１度、窒素により中断され、そして任意には、１又は複数の位置で、酸素又は硫黄により中断され、そして/又は任意には、環において１又は複数の-(CO)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、1又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして/又は環自体は任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6−アルキル、C3-C6−シクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C1-C6−アルコキシアルキル、又は基-NR3R4もしくは-COR6により置換され得、そして/又は任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲン、C1-C6−アルコキシ又は-COR6により置換されるアリール又はヘテロアリールにより置換され得；
【００４２】
R3及びR4は、お互い独立して、水素、又はC1-C6-アルキル、C1-C6−アルコキシ、-CO-C1-C6−アルキルもしくはアリール（任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C3-C6−ヘテロシクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルコキシ、又は基-NR3R4により置換される）を表わし、ここで前記へテロシクロアルキル自体は、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は任意には、環において１又は複数の-(CO)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして個々の場合、C3-C6−ヘテロシクロアルキル環自体は任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、シアノ、ハロゲン、C1-C6−アルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C1-C6−アルコキシ、C3-C6−シクロアルキル、又は基-NR3R4もしくは-CO-NR3R4により置換され得；あるいは
【００４３】
R3及びR4は、一緒になって、C3-C6−ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで前記環は、少なくとも１度、窒素により中断され、そして任意には、１又は複数の位置で、酸素又は硫黄により中断され、そして/又は任意には、環において１又は複数の-(CO)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、1又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして/又は前記ヘテロシクロアルキル環自体は任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、C1-C6−アルキル、C3-C6−シクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C1-C6−アルコキシアルキル、シアノ、ヒドロキシ、又は基-NR3R4により置換され得；
【００４４】
R5は、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルケニル又はC1-C6−アルキニル（任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-C6−アルコキシ、C3-C6−シクロアルキル、C3-C6−ヘテロシクロアルキル、又は基−NR3R4により置換される）を表わし、ここで前記へテロシクロアルキル自体は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は任意には、環において１又は複数の-(CO)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして前記C3-C6−ヘテロシクロアルキル環自体は、個々の場合、任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、シアノ、ハロゲン、C1-C6−アルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C1-C6−アルコキシ、C3-C6−シクロアルキル、又は基-NR3R4もしくは-CO-NR3R4により置換され得；
【００４５】
R6は、ヒドロキシ、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ又は基-NR3R4を表わし；
R7は、-(CH2)n−アリール又は-(CH2)n−へテロアリールを表わし；そして
ｎは、１〜６を表わす；
一般式Iのそれらの化合物、並びにそれらの溶媒化合物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩が特に好ましい。
【００４６】
Qが、フェニル、ナフチル、又はインドリルを表わし、
A及びBは、お互い独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ又はニトロ；あるいはC1-C3−アルキル又はC1-C6−アルコキシ（１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C3-C6−ヘテロシクロアルキル又は基−NR3R4もしくは−CO(NR3)−Mにより任意に置換され、ここで前記へテロシクロアルキル自体は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は任意には、環において１又は複数の-(CO)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして/又は前記環自体は任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、C1-C6−アルキル、C3-C6−シクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、又は基-NR3R4により置換され得る）；あるいは-NR3(CO)-L、-NR3(CO)-NR3-L、-COR6、-CO(NR3)-M、-NR3(CS)NR3R4、-NR3S02-M、-S02-NR3R4又は-S02(NR3)-Mを表わし；
【００４７】
Lは、C1-C6-アルキル又はヘテロアリール（１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、C1-C6−ヒドロキシアルコキシ、C1-C6−アルコキシアルコキシ、C3-C6−ヘテロシクロアルキル、又は基-NR3R4により任意に置換され、ここで前記へテロシクロアルキル自体は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は任意には、環における１又は複数の-(CO)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして/又は前記環自体は任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、C1-C6−アルキル、C3-C6−シクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、又は基-NR3R4により置換され得る）を表わし；
【００４８】
Mは、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、基-NR3R4又はC3-C6−ヘテロシクロアルキルにより任意に置換されるC1-C6−アルキルを表し；
Xは、-NH−又は-NR5−を表わし；
R1は、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲンにより任意に置換される、C1-C4−アルキル、C3−シクロアルキル、アリル又はプロパルギルを表わし；
【００４９】
R2は、ハロゲン、又はC1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ、C1-C6−アルケニル、C1-C6−アルキニル、C3-C6−シクロアルキル、C3-C6−ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール［１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C3-C6−シクロアルキル、C3-C6−ヘテロシクロアルキル、C1-C6−アルキニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、又は基-S-C1-C6−アルキル、-COR6、-NR3R4、 -NR3(CO)-Lもしくは-NR3COOR7により任意に置換され、前記へテロシクロアルキル自体は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は任意には、環において１又は複数の-(CO)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして個々の場合、アリール、ヘテロアリール、C3-C6−シクロアルキル−及び/又はC3-C6-ヘテロシクロアルキル環自体は、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6−アルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル又はC1-C6−アルコキシ、C3-C6−シクロアルキル、C3-C6−ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンジル又はヘテロアリール（１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲンにより任意に置換される）により任意に置換される］；あるいは基−NR3R4、 -NR3(CO)-L又は-NR3(CS)NR3R4を表わし；あるいは
【００５０】
R2及びR5は、一緒になって、C3-C6−ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで前記環は、少なくとも１度、窒素により中断され、そして任意には、１又は複数の位置で、酸素又は硫黄により中断され、そして/又は任意には、環において１又は複数の-(CO)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、1又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして/又は環自体は任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6−アルキル、C3-C6−シクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C1-C6−アルコキシアルキル、又は基-NR3R4もしくは-COR6により置換され得、そして/又は任意には、アリール又はヘテロアリールにより置換され得、これらは、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲン、C1-C6−アルコキシ又は-COR6により任意に置換され； 
【００５１】
R3及びR4は、お互い独立して、水素、又はC1-C6-アルキル、C1-C6−アルコキシ、-CO-C1-C6−アルキル又はアリール（任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C3-C6−ヘテロシクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルコキシ、又は基-NR3R4により置換される）を表わし、ここで前記へテロシクロアルキル自体は、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は任意には、環において１又は複数の-(CO)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして個々の場合、C3-C6−ヘテロシクロアルキル環自体は任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、シアノ、ハロゲン、C1-C6−アルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C1-C6−アルコキシ、C3-C6−シクロアルキル、又は基-NR3R4もしくは-CO-NR3R4により置換され得；あるいは
【００５２】
R3及びR4は、一緒になって、C3-C6−ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで前記環は、少なくとも１度、窒素により中断され、そして任意には、１又は複数の位置で、酸素又は硫黄により中断され、そして/又は任意には、環において１又は複数の-(CO)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、1又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして/又は前記ヘテロシクロアルキル環自体は任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、C1-C6−アルキル、C3-C6−シクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C1-C6−アルコキシアルキル、シアノ、ヒドロキシ、又は基-NR3R4により置換され得；
【００５３】
R5は、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルケニル又はC1-C6−アルキニル（任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-C6−アルコキシ、C3-C6−シクロアルキル、C3-C6−ヘテロシクロアルキル、又は基−NR3R4により置換される）を表わし、ここで前記へテロシクロアルキル自体は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は任意には、環において１又は複数の-(CO)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして前記C3-C6−ヘテロシクロアルキル環自体は、個々の場合、任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、シアノ、ハロゲン、C1-C6−アルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C1-C6−アルコキシ、C3-C6−シクロアルキル、又は基-NR3R4もしくは-CO-NR3R4により置換され得；
【００５４】
R6は、ヒドロキシ、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ又は基-NR3R4を表わし、
R7は、-(CH2)n−アリール又は-(CH2)n−へテロアリールを表わし；そして
ｎは、１〜６を表わす；
一般式Iのそれらの化合物、並びにそれらの溶媒化合物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩が特に好ましい。
【００５５】
Qが、フェニル、ナフチル、又はインドリルを表わし；
A及びBは、お互い独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ又はニトロ；あるいはC1-C3−アルキル又はC1-C6−アルコキシ（任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又は基-N(C1-C6−アルキル)2により置換され、ここでピロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニル自体は、任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、C1-C6−アルキル又はC1-C6−ヒドロキシアルキルにより置換され得る）；あるいは-CO(NH)-M、-CO(NCH3)-M、-NH(CO)-L、-NH(CO)-NH-L、-S02(NH)-M又は-S02(NCH3)-Mを表わし；
【００５６】
Lは、C1-C6−アルキル又はピリジル（任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、C1-C6−ヒドロキシアルコキシ、C1-C6−アルコキシアルコキシ、ピロリジニル、ピペラジニル、又は基-N(C1-C6−アルキル)2により置換され、ここで前記ピロリジニル又はピペラジニル自体は任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、C1-C6−アルキルにより置換され得る）を表し；
【００５７】
Mは、C1-C6−アルキル（任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、基-N(C1-C6−アルキル)2又はピペリジニルにより置換される）を表わし、
Xが、-NH-又は-NR5-を表わし；
R1が、任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲンにより置換されるC1-C4−アルキルを表し；
【００５８】
R2が、水素、又はC1-C6−アルキル、C1-C6−アルケニル、C1-C6−アルキニル、C3-C6−シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、フェニル、テトラリニル又はインドリル（任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C3-C6−シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、フェノキシ、ビフェニル、ナフチル、チエニル、フラニル、テトラゾリル、ピリジル、又は基-S-C1-C6−アルキル、-CONH2、-COO-C1-C6-アルキル、-N(C1-C6−アルキル)2、-N(C1-C6−アルキル)フェニル又は-NH(CO)-Lにより置換され、ここでフェニル、フラニル、C3-C6−シクロアルキル、ピペリジニル又はピペラジニルは、個々の場合、それ自体任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、ベンジル、又はモルホリニルにより置換され得、そして前記C1-C6−アルキル又はC1-C6−アルコキシ自体は任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲンにより置換され得る）、あるいは基-N(C1-C6−アルキル)2、-NH(CO)-L又は-NCH3(CS)NHCH3を表わし；あるいは
【００５９】
R2及びR5が、一緒に、アジリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニルを形成し、ここでアジリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニル自体は任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ヒドロキシ、C1-C6−アルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C1-C6−アルコキシアルキル、又は基-CONH2、 -CO-C1-C6−アルキルもしくは-COO-C1-C6−アルキルにより置換され、そして/又はフェニル、ベンジル又はピリジル（任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲン又はC1-C6−アルコキシにより置換される）により置換され得；そして
【００６０】
R5が、任意には１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、C1-C6−アルコキシにより置換されるC1-C6−アルキル又はC1-C6−アルケニルを表わす；
一般式Iのそれらの化合物、並びにそれらの溶媒化合物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩が特に好ましい。
【００６１】
Qが、フェニル、ナフチル又はインドリルを表わし；
A及びBが、お互い独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、又はニトロ、あるいはC1-C3−アルキル又はC1-C3−アルコキシ（任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又は基-N(CH3)2もしくは-CO(NH)-(CH2)2-N(CH3)2により置換され、ここでピロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニル自体は任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、C1-C3−アルキル又はC1-C3−ヒドロキシアルキルにより置換され得る）、あるいは基-CO-NH-(CH2)2-N(CH3)2、 -CO-NH-(CH2)2-N(C2H5)2、 -CO-N(CH3)-(CH2)2-N(CH3)2、
【００６２】
【化２】
2007509892.tif 000004
【００６３】
、-NH(CO)-C(CH3)3、 -NH(CO)-(CH2)-O(CH2)2-OCH3、 -NH(CO)-(CH2)2-N(C2H5)2、
【化３】
2007509892.tif 000005
【００６４】
又は-SO2-NH-(CH2)2-N(CH3)2又は-SO2-N(CH3)-(CH2)2-N(CH3)2を表わし；
Xが、-NH-又は-NR5-を表わし；
R1が、任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲンにより置換されるC1-C3−アルキルを表し；
【００６５】
R2が、水素、又はC1-C6−アルキル、C1-C4−アルケニル、C1-C4−アルキニル、C3-C6−シクロアルキル、ピペリジニル、フェニル、ピロリジニル、インドリル又はテトラリニル（任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-C6−アルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、メトキシ、C3-C6−シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、フェノキシ、ビフェニル、ナフチル、チェニル、フラニル、テトラゾリルまたはピリジル、又は基-S-CH3、、-COOCH3、-COOC2H5、-CO-NH2、-OCF3、−N(CH3)-フェニル、-N(C1-C4−アルキル)2、又は-NH(CO)-CH3により置換され、ここでフェニル、フラニル、C3-C6−シクロアルキル、ピペリジニル、又はピペラジニルは、個々の場合、それ自体任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C3−アルキル、C1-C3−ヒドロキシアルキル、メトキシ、モルホリニル、フェニル又はベンジルにより置換され得る）、あるいは基-N(CH3)2、 -N(CH3)(CS)NHCH3、-NH(CO)-CH3、-NH(CO)-ピリジル、又は-NH(CO)-ピリジルを表わし；又は
【００６６】
R2及びR5は、一緒になって、次の環：
【化４】
2007509892.tif 000006
【００６７】
の１つを形成し；あるいは
R5が、任意に、１又は複数で、同じ手段で又は異なって、C1-C6−アルコキシにより置換されるC1-C3−アルキル又はC1-C3−アルケニルを表わす；
一般式Iのそれらの化合物、並びにそれらの溶媒化合物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩が特に好ましい。
前記式において＊により同定される位置は、式の残りへの連鎖の点を示す。
【００６８】
また、本発明の対象は、
Qが、フェニル、ナフチル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、チアゾリル、イミダゾリル又はピリジルを表わし；
A及びBは、お互い独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ又はニトロ、あるいはC1-C3−アルキル又はC1-C6−アルコキシ（１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ヒドロキシ、C3-C6−ヘテロシクロアルキル又は基−NR3R4もしくは−CO(NR3)(CH2)nNR3R4により任意に置換され、ここで前記へテロシクロアルキル自体は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は任意には、環において１又は複数の-(CO)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして/又は前記環自体は任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、C1-C6−アルキル、C3-C6−シクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、又は基-NR3R4により置換され得る）；あるいはCOR6、-CO(NR3)(CH2)nNR3R4、-NR3(CO)-C1-C6-アルキル、 - NR3(CO)(CH2)nC1-C6-アルコキシ、-NR3(CO)(CH2)nC1-C6-アルコキシアルコキシ、- NR3(CO)(CH2)nNR3R4、-NR3(CO)NR3R4、-NR3(CS) NR3R4、 -NR3SO2- C1-C6-アルキル、 -NR3SO2-(CH2)nNR3R4、 -SO2-NR3R4 又は - SO2(N R3)(CH2) nNR3R4を表わし；
【００６９】
Xは、酸素、-NH−又は-NR5−を表わし；
R1は、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲンにより任意に置換される、C1-C3−アルキル、C3−シクロアルキル、アリル又はプロパルギルを表わし；
【００７０】
R2は、水素、又はC1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ、C1-C6−アルケニル、C1-C6−アルキニル、C3-C6−シクロアルキル、C3-C6−ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール（１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C3-C6−シクロアルキル、C3-C6−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は基-S-C1-C6−アルキル、-COR6、-NR3R4、 -NR3(CO)- C1-C6−アルキル、-NR3(CO)-アリール、-NR3(CO)-ヘテロアリール、-NR3COOR7、-NR3(CS)NR3R4により任意に置換され、前記へテロシクロアルキル自体は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は任意には、環において１又は複数の-(CO)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして個々の場合、C3-C6−シクロアルキル−及び/又はC3-C6-ヘテロシクロアルキル環自体は、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、シアノ、ハロゲン、C1-C6−アルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C1-C6−アルコキシ、C3-C6−シクロアルキル、又は基−NR3R4もしくは−CO−NR3R4により任意に置換される）；あるいは基−NR3R4、 -NR3(CO)-アリール、又は-NR3(CO)-ヘテロアリール又は-NR3(CS)NR3R4を表わし；あるいは
【００７１】
R2及びR5は、一緒になって、C3-C6−ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで前記環は、少なくとも１度、窒素により中断され、そして任意には、１又は複数の位置で、酸素又は硫黄により中断され、そして/又は任意には、環において１又は複数の-(CO)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、1又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして/又は環自体は任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6−アルキル、C3-C6−シクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C1-C6−アルコキシアルキル、アリール又は基-NR3R4により置換され得；
【００７２】
R3及びR4は、お互い独立して、水素、又はC1-C6-アルキル、C1-C6−アルコキシ又は-CO-C1-C6−アルキル（任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C3-C6−ヘテロシクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルコキシ、又は基-NR3R4により置換される）を表わし、ここで前記へテロシクロアルキル自体は、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は任意には、環において１又は複数の-(CO)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして個々の場合、C3-C6−ヘテロシクロアルキル環自体は任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、シアノ、ハロゲン、C1-C6−アルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C1-C6−アルコキシ、C3-C6−シクロアルキル、又は基-NR3R4もしくは-CO-NR3R4により置換され得；あるいは
【００７３】
R3及びR4は、一緒になって、C3-C6−ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで前記環は、少なくとも１度、窒素により中断され、そして任意には、１又は複数の位置で、酸素又は硫黄により中断され、そして/又は任意には、環において１又は複数の-(CO)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、1又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして/又は前記ヘテロシクロアルキル環自体は任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、C1-C6−アルキル、C3-C6−シクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C1-C6−アルコキシアルキル、シアノ、ヒドロキシ、又は基-NR3R4により置換され得；
【００７４】
R5は、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルケニル又はC1-C6−アルキニル（任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-C6−アルコキシ、C3-C6−シクロアルキル、C3-C6−ヘテロシクロアルキル、又は基−NR3R4により置換される）を表わし、ここで前記へテロシクロアルキル自体は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は任意には、環において１又は複数の-(CO)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして前記C3-C6−ヘテロシクロアルキル環自体は、個々の場合、任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、シアノ、ハロゲン、C1-C6−アルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C1-C6−アルコキシ、C3-C6−シクロアルキル、又は基-NR3R4もしくは-CO-NR3R4により置換され得；
【００７５】
R6は、ヒドロキシ、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ又は基-NR3R4を表わし；
R7は、-(CH2)n−アリール又は-(CH2)n−へテロアリールを表わし；そして
ｎは、１〜６を表わす；
一般式Iの化合物、並びにそれらの立体異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩である。
【００７６】
それらの中で、
Qが、フェニル、ナフチル、キノリニル、ベンズイミダゾリル又はインドリルを表わし；
【００７７】
A及びBが、お互い独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、又はニトロ、あるいはC1-C3−アルキル又はC1-C3−アルコキシ（任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ヒドロキシ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又は基-N(CH3)2、 -N(C2H5)2もしくは-CO(NH)-(CH2)2-N(C2H3)2により置換され、ここでピロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニル自体は任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、C1-C3−アルキル、C3-C6−シクロアルキル、C1-C3−ヒドロキシアルキル又は基-N(C2H5)2により置換され得る）、あるいはCOOH、 -COOCH3、 -COOC2H5、 -CONH2、
【００７８】
【化５】
2007509892.tif 000007
【００７９】
-NH(CO)-C(CH3)3、 -NH(CO)-(CH2)-OCH3、 -NH(CO)-(CH2)2-OCH3、 NH(CO)-(CH2)-O (CH2)2-OCH3、-NH(CO)-(CH2)2-N(C2H5)2、
【化６】
2007509892.tif 000008
【００８０】
-NH(CO)-NH(CH2)2-N(CH3)2、-NH(CO)-NH(CH2)2-OH、 -NH(CO)-NH(CH2)2-O(CH2)2-OH、
【化７】
2007509892.tif 000009
【００８１】
- NH(CS)NH(CH2)2-OH、-NH(CS)NH(CH2)2-O(CH2)2-OH、
【化８】
2007509892.tif 000010
【００８２】
-NHSO2-C1-C6−アルキル、-NHSO2-CH3、
【化９】
2007509892.tif 000011
又は-SO2-NH-(CO)-CH3を表わし；
【００８３】
Xが、酸素、-NH-又は-NR5-を表わし；
R1が、C1-C3−アルキル又はC3−シクロアルキル（任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、弗素、塩素、臭素又はヨウ素により置換される）を表わし；
R2が、C1-C3−アルキル、C1-C3−アルコキシ、C1-C3−アルケニル、C1-C3−アルキニル、C3-C6−シクロアルキル、イソキサゾリル、ピペリジニル、フェニル、ピラゾリル、ピロリル、（テトラリニ）イル又はチアゾリル（任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、シアノ、C1-C6−アルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、メトキシ、又は基-S-CH3、-COOCH3、COOC2H5、 -NH (CH3)、 -N(CH3) 2、 -NHC(CH3)3、-NH(CO)-CH3、-NH (CO)-フェニル、-NH (CO)-O-(CH2)-フェニル、-N(CH3)- (CS)-NH (CH3)、-N(CH3)-(CS)-N(CH3)2、又は次の環系C3-C6−シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、フェニル、ビフェニル、フラニル、チェニル、ピロリル、又はピリジルにより置換され、ここでそれらの環系自体は、個々の場合、任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、C1-C3−アルキル、シアノ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、メトキシ又は-CO-NH2により置換され得る）、又は基-N(CH3)2、 -N(CH3)(CS) NHCH3、-NH(CS)N(CH3)2、 - NH(CO)-フェニル、-NH-(CH2)-CF3、-NH-(CH2)2-CF3、-NH-(CH2)2-OH、 NH(CO)-ピリジニル、
【００８４】
【化１０】
2007509892.tif 000012
を表わすか、又は
【００８５】
R2及びR5は、一緒になって、次の環：
【化１１】
2007509892.tif 000013
の１つを形成し；そして
【００８６】
R5が、C1-C3−アルキル、C1-C3−アルケニル又はC1-C3−アルキニル（任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-C6−アルコキシ、C3-C6−シクロアルキル、C3-C6−ヘテロシクロアルキル、又は基−N(CH3)2により置換される）を表わす；
一般式Iのそれらの化合物、並びにそれらの立体異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩が特に好ましい。
【００８７】
下記一般式IA：
【化１２】
2007509892.tif 000014
【００８８】
［式中、Qはアリール又はヘテロアリールを表わし、
A及びBは、お互い独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ又はニトロ；あるいはC1-C3−アルキル又はC1-C6−アルコキシ（１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C3-C6−ヘテロシクロアルキル又は基−NR3R4もしくは−CO(NR3)−Mにより任意に置換され、ここで前記へテロシクロアルキル自体は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は任意には、環において１又は複数の-(CO)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして/又は前記環自体は任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、C1-C6−アルキル、C3-C6−シクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、又は基-NR3R4により置換され得る）；あるいは-NR3(CO)-L、-NR3(CO)-NR3-L、-COR6、-CO(NR3)-M、-NR3(CS)NR3R4、-NR3S02-M、-S02-NR3R4又は-S02(NR3)-Mを表わし；
【００８９】
Lは、C1-C6-アルキル又はヘテロアリール（１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、C1-C6−ヒドロキシアルコキシ、C1-C6−アルコキシアルコキシ、C3-C6−ヘテロシクロアルキル、又は基-NR3R4により任意に置換され、ここで前記へテロシクロアルキル自体は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は任意には、環において１又は複数の-(CO)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして/又は前記環自体は任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、C1-C6−アルキル、C3-C6−シクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、又は基-NR3R4により置換され得る）を表わし；
【００９０】
Mは、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、基-NR3R4又はC3-C6−ヘテロシクロアルキルにより任意に置換されるC1-C6−アルキルを表し；
R1は、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲンにより任意に置換される、C1-C4−アルキル、C3−シクロアルキル、アリル又はプロパルギルを表わし；
R2aは、アリル又はプロパルギルを表わし；
【００９１】
R3及びR4は、お互い独立して、水素、又はC1-C6-アルキル、C1-C6−アルコキシ、-CO-C1-C6−アルキル又はアリール（任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C3-C6−ヘテロシクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルコキシ、又は基-NR3R4により置換される）を表わし、ここで前記へテロシクロアルキル自体は、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は任意には、環において１又は複数の-(CO)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして個々の場合、C3-C6−ヘテロシクロアルキル環自体は任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、シアノ、ハロゲン、C1-C6−アルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C1-C6−アルコキシ、C3-C6−シクロアルキル、又は基-NR3R4もしくは-CO-NR3R4により置換され得；あるいは
【００９２】
R3及びR4は、一緒になって、C3-C6−ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで前記環は、少なくとも１度、窒素により中断され、そして任意には、１又は複数の位置で、酸素又は硫黄により中断され、そして/又は任意には、環において１又は複数の-(CO)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、1又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして/又は前記ヘテロシクロアルキル環自体は任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、C1-C6−アルキル、C3-C6−シクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C1-C6−アルコキシアルキル、シアノ、ヒドロキシ、又は基-NR3R4により置換され得；そして
【００９３】
R6は、ヒドロキシ、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ又は基-NR3R4を表わす]
で表わされる化合物類、及びそれらの溶媒化合物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩は、本発明のもう１つの対象である。
【００９４】
それらの化合物は、一般式Iの 化合物に比較して、アリルエステル又はプロパルギルエステルを示す。それらの化合物はまた、ポロファミリーのキナーゼを阻害し、そして遊離酸への分解のために、及び従って、特にアリルエステルの存在のために、一般式Iの化合物の生成のために、より適切である。
【００９５】
Qが、フェニル、キノリニル、インドリル又はナフチルを表わし；
A及びBが、お互い独立して、水素、又はハロゲン、あるいはC1-C3−アルキル又はC1-C6−アルコキシ（任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、又は基-N(C1-C6−アルキル)2又は-CO(NH)-Mより置換される）；あるいは-NH(CO)-L、-NH(CO)-NH-L、-COR6、-CO(NH)-M、-CO(NCH3)-M、-S02(NH)-M又は-S02(NCH3)-Mを表わし；
【００９６】
Lが、任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ピロリジニルにより置換されるC1-C6−アルキルを表し；
Mが、C1-C6−アルキル（任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、基-N(C1-C6−アルキル)2又はピペリジニルにより置換される）を表わし；
R1が、C1-C3−アルキルを表わし；
R2aが、アリル又はプロパルギルを表わし；そして
R6が、ヒドロキシ、C1-C6−アルキル又はC1-C6−アルコキシを表わす；
一般式IAのそれらの化合物が好ましい。
【００９７】
特に、好ましい化合物は、生成例77, 104, 105, 106, 107, 117, 119, 121, 123-131, 133, 135, 137及び140の化合物である。
生成例1〜75、並びにそれらの溶媒化合物、水和物、主体異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩は、本発明のもう１つの対象を表わす。それらの化合物は、アミド結合の代わりに、エステル基の存在により、一般式Iのそれらの化合物から区別される。それらの化合物は、ポロファミリーのキナーゼの阻害のために適切である。さらに、それらの化合物は、一般式Iの化合物の生成のための中断生成物として適切である。
【００９８】
特に、ハロゲンにより任意に置換されるC1-C4−アルキル又はC3-シクロアルキルとしてのR1、及び下記式：
【化１３】
2007509892.tif 000015
での第２アミンは、本発明の化合物の必須特徴を表わす。
【００９９】
特に、また、一般式Iの化合物の生成のための中間生成物としての一般式IIA、IIB、III A、III B、IVA及びIVBの化合物、及び一般式Vの化合物のそれらの使用は、本発明の追加の対照を示す。
【０１００】
下記一般式IIA又はIIB：
【化１４】
2007509892.tif 000016
【０１０１】
[式中、Dは、基-NO2、 -NH2又は-NH(CO)OC(CH3)3を表わし、そしてEはC1-C6−アルコキシ又はハロゲンを表わし、そしてR3及びR4は、一般式I に記載される通りである]
で表される化合物の本発明の一般式Iの物質の生成のための中間生成物としての使用は、本発明のもう１つの対象である。
【０１０２】
下記一般式III A又はIII B：
【化１５】
2007509892.tif 000017
【０１０３】
[式中、Dは、基-NO2、 -NH2又は-NH(CO)OC(CH3)3を表わし、そしてGは基-NR3R4を表わし、そしてR3、R4及びｎは、一般式I に記載される通りである]
で表される化合物の本発明の一般式Iの物質の生成のための中間生成物としての使用は、本発明のもう１つの対象である。
【０１０４】
下記一般式IVA又はIVB：
【化１６】
2007509892.tif 000018
【０１０５】
[式中、Dは、基-NO2、 -NH2又は-NH(CO)OC(CH3)3を表わし、そしてKは、任意には基-NR3R4により置換されるC1-C6−アルキル又はC1-C6−アルケニルを表わし、そしてLは、任意には、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、C1-C6−アルコキシ、C1-C6−アルコキシ-C1-C6−アルコキシ又は基-NR3R4により置換されるC1-C6−アルキル又はC1-C6−アルケニルを表わし、そしてR3及びR4は、一般式Iに記載される通りである]
で表わされる化合物の本発明の一般式Iの物質の生成のための中間生成物としての使用は、本発明のもう１つの対象である。
【０１０６】
下記一般式V：
【化１７】
2007509892.tif 000019
【０１０７】
[式中、Q, A, B及びR1は、一般式Iに記載される通りである]で表わされる化合物（但し、シアノ−[３−エチル−４−オキソ−５−[１−フェニルアミノ−メタ−（E/Z）−イリデン]−チアゾリジン−（２−（E又はZ））−イリデン]−酢酸を除く）の本発明の一般式Iの物質の生成のための中間生成物としての使用は、本発明のもう１つの対象である。
【０１０８】
本発明の一般式Iの化合物を医薬剤として使用するためには、後者が医薬製剤の形にされ、ここで前記製剤は、腸内又は非経口投与のための活性成分の他に、医薬的有機又は、無機不活性支持媒体、例えば水、ゼラチン、アラビアガム、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール、等を含む。医薬製剤は、固体形で、例えば錠剤、被覆された錠剤、坐剤、又はカプセルとして、又は液体形で、例えば溶液、懸濁液又はエマルジョンとして存在することができる。さらに、それらは任意には、アジュバント、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧を変えるための塩又は緩衝液を含む。
【０１０９】
それらの医薬製剤はまた、本発明の対象である。
非経口投与に関しては、特に注射用溶液又は懸濁液、特にポリヒドロキシエトキシル化されたヒマシ油中、活性化合物の水溶液が適切である。
担体システムとして、界面活性剤、例えば胆汁酸の塩又は植物リン酸質、又はそれらの混合物、及びリポソーム又はそれらの成分がまた使用され得る。
【０１１０】
経口投与に関しては、特にタルク及び/又は炭化水素ビークル又は結合剤、例えばラクトース、コーン又はポテトスターチを含む、錠剤、被覆された錠剤又はカプセルが適切である。投与はまた、液体形で、例えば任意には甘味剤が添加されているジュースとして行われ得る。
腸内、非経口及び経口投与はまた、本発明の対象である。
【０１１１】
活性成分の投与量は、投与の方法、患者の年齢及び体重、処理される疾病の型及び重症性及び類似する要因に依存して変化する。毎日の用量は、0.5〜1000mg、好ましくは50〜200mgであり、それにより、用量は、一度に投与されるべき単一用量として与えられるか、又は複数回の毎日の用量に分割され得る。
【０１１２】
本発明の対象はまた、癌、自己免疫疾患、化学療法剤−誘発性脱毛、心血管疾患、感染性疾患、腎疾患、慢性及び急性神経変性疾患及びウィルス感染を処理するための医薬剤の生成のためへの一般式Iの化合物の使用も包含し、それにより癌が固形腫瘍及び白血病として定義され；自己免疫疾患が乾癬、脱毛及び多発生硬化症として定義され；心血管疾患が狭窄、動脈硬化及び再狭窄として定義され；感染性疾患は、単細胞寄生体により引き起こされる疾病として定義され；腎疾患は糸球体腎炎として定義され；慢性神経変性疾患がハンチントン病、筋萎縮側索硬化症、パーキンソン病、AIDS痴呆及びアルツハイマー病として定義され；急性神経変性疾患は脳及び神経外傷の虚血として定義され；そしてウィルス感染は巨細胞性感染、ヘルペス、B及びC型肝炎及びHIV疾患として定義される。
【０１１３】
本発明の対象はまた、一般式Iの少なくとも１つの化合物、及び医薬剤、並びに適切な配合物質及びビークルを含む、上記疾病を処理するための医薬剤を含む。
本発明の一般式Iの化合物は、ポロ−様キナーゼ、例えばPlk1, Plk2, Plk3及びPlk4の卓越したインヒビターである。
出発化合物の生成が記載されていない場合、それらは知られているか、又は既知の化合物、又は本明細書に記載される方法に類似して生成され得る。本明細書に記載されるすべての反応を、同等の反応器において、又は組合せ操作方法により行うことも可能である。
【０１１４】
異性体混合物は、異性体がお互い平均状態にない場合、通常使用される方法、結晶化、クロマトグラフィー、又は塩形成に従って、鏡像異性体、ジアステレオマー又はE/Z異性体に分離され得る。
塩の生成は、任意には、溶液として存在する、等量の又は過剰量の塩基又は酸と共に混合される式Iの化合物の溶液により通常の手段で行われ、そして沈殿物は通常の手段で分離され、又は溶液は作業される。
【０１１５】
本発明の化合物の生成：
次の例は、本発明の化合物の生成物の生成を説明するが、本発明の範囲を制限するためのものではない。
本発明の一般式又はIAの化合物は、次の一般的な方法の図解に従って生成され得る。
合成図解：
【０１１６】
【化１８】
2007509892.tif 000020
【０１１７】
RA＝エチル、プロピル、アリル、ベンジル。R1, R2, A, B及びQは、一般式Iに示される通りである。
【０１１８】
アニリンの合成についての図解１：
【化１９】
2007509892.tif 000021
A, Q, R3及びR4は、一般式Iに示される通りである。
【０１１９】
アニリンの合成についての図解２：
【化２０】
2007509892.tif 000022
A, Q, R3及びR4は、一般式Iに示される通りである。
【０１２０】
アニリンの合成についての図解３：
【化２１】
2007509892.tif 000023
A, Q, R3及びR4は、一般式Iに示される通りである。
【０１２１】
アニリンの合成についての図解４：
【化２２】
2007509892.tif 000024
A, Q, R3及びR4は、一般式Iに示される通りである。
【０１２２】
アニリンの合成についての図解５：
【化２３】
2007509892.tif 000025
A, Q, R3及びR4は、一般式Iに示される通りである。
【０１２３】
アニリンの合成についての図解６：
【化２４】
2007509892.tif 000026
A, Q, R3及びR4は、一般式Iに示される通りである。
【０１２４】
アニリンの合成についての図解７：
【化２５】
2007509892.tif 000027
RK＝C1−C6アルキル、又は-(CH2)nC1-C6-アルコキシ、又は-(CH2)nC1-C6-アルコキシアルコキシ、ここでA, Q, R3及びR4は、一般式Iに示される通りである。
【０１２５】
アニリンの合成についての図解８：
【化２６】
2007509892.tif 000028
RL＝C1−C6アルキル、ここでA, Q, R3及びR4は、一般式Iに示される通りである。
【０１２６】
アニリンの合成についての図解９：
【化２７】
2007509892.tif 000029
A, Q, R3及びR4は、一般式Iに示される通りである。
【０１２７】
アニリンの合成についての図解10：
【化２８】
2007509892.tif 000030
A, Q, R3及びR4は、一般式Iに示される通りである。
【０１２８】
アニリンの合成についての図解11：
【化２９】
2007509892.tif 000031
A, Q, R3及びR4は、一般式Iに示される通りである。
【０１２９】
アニリンの合成についての図解12：
【化３０】
2007509892.tif 000032
RK＝C1−C6アルキル、又は-(CH2)nC1-C6-アルコキシ、又は-(CH2)nC1-C6-アルコキシアルコキシ、ここでA, Q, R3及びR4は、一般式Iに示される通りである。
【０１３０】
アニリンの合成についての図解13：
【化３１】
2007509892.tif 000033
A,及び Qは、一般式Iに示される通りである。
【０１３１】
アニリンの合成についての図解14：
【化３２】
2007509892.tif 000034
RK＝C1−C6アルキル、又は-(CH2)nC1-C6-アルコキシ、又は-(CH2)nC1-C6-アルコキシアルコキシ、ここでA, Q,及び R3は、一般式Iに示される通りである。
【０１３２】
中間化合物の合成：
本発明のチアゾリジノン化合物の生成のために好ましくは使用され得る中間化合物（INT）の生成。
例INT1：N−（３−アミノ−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド：
【化３３】
2007509892.tif 000035
【０１３３】
5.0gの１，３−ジアミノベンゼンを、50mlのジクロロメタンに溶解し、そして24mlのジイソプロピルエチルアミン及び10.4mlの無水ピバル酸と共に0℃で混合する。それを、0℃で２時間、及び室温で18時間、攪拌する。反応混合物を、半飽和炭酸水素ナトリウム溶液と共に混合し、そして酢酸エチルにより抽出する。反応混合物を、半飽和炭酸水素ナトリウム溶液と共に混合し、そして酢酸エチルにより抽出する。有機溶液を、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発により濃縮し、そしてシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理による精製の後、5.7gの標記化合物を得る。
1H-NMR (DMSO-d6) :δ= 1, 20 (s, 9H) ; 4,98 (s, 2H) ; 6,24 (d, 1H) ; 6,70 (d, 1H) ; 6,83- 6,96 (m, 2H) ppm。
【０１３４】
例INT2：１−（２−ヨード−エチル）−４−ニトロ−ベンゼン：
【化３４】
2007509892.tif 000036
【０１３５】
15gの４−ニトロフェニルエタノール、28.1gのトリフェニルホスフィン及び9.2gのイミダゾールを、500mlのTHFに溶解し、27.77gのヨウ素と共に少しずつ混合し、そして室温で２時間、攪拌する。その反応混合物を、塩化アンモニウムにより連続的に洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理による精製の後、23.22gの標記化合物を得る。
1H-NMR (DMSO-d6) : δ = 3,30 (t, 2H) ; 3,54 (t, 2H) ; 7, 57 (d, 2H) ; 8,18 (d, 2H) ppm。
【０１３６】
例INT3：１−［２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ピロリジン：
【化３５】
2007509892.tif 000037
【０１３７】
例INT2下に記載される化合物8g、26.4gの炭酸カリウム及び3.6mlのピロリジンを、20mlのDMFに溶解し、そして室温で５時間、攪拌する。溶媒を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに取り、そして水により３度、洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理による精製の後、5.6gの標記化合物を得る。
1H-NMR (DMSO-d6) :δ= 1,68(m, 4H) ; 2,48 (m, 4H) ; 2,67 (t, 2H) ; 2,89 (t, 2H) ; 7,52 (d, 2H) ; 8,13 (d, 2H) ppm。
【０１３８】
例INT4：４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニルアミン：
【化３６】
2007509892.tif 000038
【０１３９】
例INT3下に記載される化合物5.67gを、500mlのエタノールに溶解し、そして1gの炭素上のパラジウム（10％）と共に混合する。それを水素雰囲気下で２時間、室温で攪拌する。珪藻上での濾過の後、及び溶媒の回転蒸発上での濃縮の後、4.8gの標記化合物を得る。
1H-NMR (DMSO-d6) :δ= 1,67 (m, 4H) ; 2,31-2, 60 (m, 8H) ; 4,81 (s, 2H) ; 6,48 (d, 2H) ; 6,84 (d, 2H) ppm。
【０１４０】
例INT5：１−メチル−４−［２−（４−ニトロ−フェニル）エチル］−ピペラジン：
【化３７】
2007509892.tif 000039
【０１４１】
例INT2下に記載される化合物5g、6.2mlのトリエチルアミン及び2.4mlのN−メチルピペラジンを、20mlのテトラヒドロフランに溶解し、そして還流下で３時間、攪拌する。さらに、0.6mlのN−メチルピペラジンを添加し、そしてそれを、さらに３時間、還流下で攪拌する。溶媒を回転蒸発器上で濃縮し、残渣を酢酸エチルに取り、そして水により洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理による精製の後、1.6gの標記化合物を得る。
1H-NMR (DMSO-d6) :δ= 2,13 (s, 3H) ;2, 20-2, 48 (m, 8H) ; 2,54 (t, 2H) ; 2,87 (t, 2H) ; 7,51 (d, 2H) ; 8,13 (d, 2H) ppm。
【０１４２】
例INT6：４−［２−（４−メチル‐ピペラジン−１−イル）−エチル］−フェニルアミン：
【化３８】
2007509892.tif 000040
【０１４３】
例INT5下に記載される化合物6.37gを、500mlのエタノールに溶解し、そして1.1gの炭素上のパラジウム（10％）と共に混合する。それを水素雰囲気下で２時間、室温で攪拌する。珪藻上での濾過の後、及び溶媒の回転蒸発上での濃縮の後、5.6gの標記化合物を得る。
1H-NMR (DMSO-d6) : δ= 2,15 (s, 3H) ; 2,20-2, 59 (m, 12H) ; 4,80 (s, 2H) ; 6,48 (d, 2H) ; 6,83 (d, 2H) ppm。
【０１４４】
例INT7：｛１−[２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル]−ピペリジン−４−イル｝−メタノール：
【化３９】
2007509892.tif 000041
【０１４５】
例INT2下に記載される化合物8g、26.4gの炭酸カリウム及び5.0gの４−ヒドロキシメチルピペリジンを、20mlのDNFに溶解し、そして室温で18時間、攪拌する。溶媒を高い真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに取り、そして水により３度、洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理による精製の後、5.56gの標記化合物を得る。
1H-NMR (DMSO-d6) : δ= 0, 99-1,16 (m, 2H) ; 1,21-1, 41 (m, 1H) ; 1,61 (d, 2H) ; 1,90 (t, 2H) ; 2,54 (t, 2H) ; 2,81-2, 98 (m, 4H) ; 3,23 (d, 2H) ; 4,40 (s, 1H) ; 7,50 (d, 2H) ; 8,13 (d, 2H) ppm。
【０１４６】
例INT8：｛１−[２−（４−アミノ−フェニル）−エチル]−ピペリジン−４−イル｝−メタノール：
【化４０】
2007509892.tif 000042
【０１４７】
例INT7下に記載される化合物6.56gを、500mlのエタノールに溶解し、そして1.1gの炭素上のパラジウム（10％）と共に混合する。それを水素雰囲気下で４時間、室温で攪拌する。珪藻上での濾過の後、及び溶媒の回転蒸発上での濃縮の後、4.67gの標記化合物を得る。
1H-NMR(DMSO-d6) :δ= 0,99-1, 20 (m, 2H) ; 1,20-1, 41 (m, 1H) ; 1,61 (d, 2H) ; 1,87 (t, 2H) ; 2,36 (t,2H) ; 2,50-2, 60 (m, 2H) ; 2,88 (d,2H) ; 3,23 (t, 2H) ; 4,40 (s, 1H) ; 4,80 (s, 2H) ; 6,47 (d, 2H) ; 6,84 (d, 2H) ppm。
【０１４８】
例INT9：（４−エタンスルホニルアミノ−フェニル）−カルバミド酸tert−ブチルエステル：
【化４１】
2007509892.tif 000043
【０１４９】
2.0gの（４−アミノフェニル）−カルバミド酸（tert）ブチルエステルを、60mlのテトラヒドロフランに溶解し、6.74mlのトリエチルアミン及び1.0mlの２−クロロエタンスルホン酸塩化物と共に混合し、そして室温で２時間、攪拌する。反応混合物を、水と共に混合し、そして酢酸エチルにより抽出する。有機溶液を、4Nの塩酸、半飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び飽和塩化ナトリウム溶液により連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発により濃縮し、そしてエタノール/ジクロロメタン（１：３）からの再結晶化の後、1.45gの標記化合物を得る。
1H-NMR (DMSO-d6) :δ= 1,47 (s, 9H) ; 5,97 (d, 1H) ; 6,01 (d, 1H) ; 6,70 (dd, 1H) ; 7,03 (d, 2H) ; 7,35 (d,2H) ; 9,28 (s,1H) ; 9,70 (s,1H) ppm。
【０１５０】
例INT10：[４−（２−モルホリン−４−イル−エタンスルホニルアミノ）−フェニル]−カルバミド酸tert−ブチルエステル：
【化４２】
2007509892.tif 000044
【０１５１】
例INT9下に記載される化合物107mgを、５mlのテトラヒドロフランに溶解し、0.25mlのトリエチルアミン及び71μlのモルホリンと共に混合し、そして還流下でで24時間、攪拌する。反応混合物を、水と共に混合し、そして酢酸エチルにより抽出する。有機溶液を、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発により濃縮し、そしてシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理による精製の後、162mgの標記化合物を得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2C03 と共に貯蔵される) : δ=1,47 (s, 9H) ; 2,30 (m, 4H) ; 2,63 (t, 2H) ; 3,14 (t, 2H) ; 3, 50 (m, 4H) ; 7,08 (d, 2H) ; 7,37 (d,2H) ; 9,25 (s,1H) ; 9,52 (s,1H) ppm。
【０１５２】
例INT11：[４−（２−メトキシアセチルアミノ）−フェニル]−カルバミド酸tert−ブチルエステル：
【化４３】
2007509892.tif 000045
【０１５３】
200mgの（４−アミノフェニル）−カルバミド酸（tert）ブチルエステルを、５mlのテトラヒドロフランに溶解し、0.63mlのトリエチルアミン及び0.16mlのメトキシアセチル塩化物と共に混合し、そして室温で２時間、攪拌する。反応混合物を、半飽和炭酸水素ナトリウム溶液と共に混合し、そして酢酸エチルにより抽出する。有機溶液を、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発により濃縮し、そしてシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理による精製の後、211mgの標記化合物を得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2C03 と共に貯蔵される) :δ= 1,48 (s, 9H) ; 3,38 (s, 3H) ; 3,97 (s, 2H) ; 7,37 (d, 2H) ; 7,52 (d, 2H) ; 9,25 (s, 1H) ; 9,61 (s, 1H) ppm。
【０１５４】
例INT12：N−（４−ニトロフェニル）−アクリルアミド：
【化４４】
2007509892.tif 000046
【０１５５】
最初に、61mlのトリエチルアミン及び次に、14.6mlのアクリル酸塩化物を、200mlのTHF中、20gの４−ニトロアニリンの溶液に添加する。その混合物を、室温で４時間、攪拌し、塩化ナトリウム溶液と共に混合し、そして酢酸エチルにより抽出する。溶媒の蒸発の後に得られる粗生成物を、再結晶化する（ジクロロメタン）。18.5gの標記化合物を得る。
1H-NMR(CDCI3) :δ= 5,87(1H) ; 6,34(1H) ; 6,47(1H) ; 7, 92 (2H) ; 8,23 (2H) ppm。
【０１５６】
例INT13：３−（４−メチル‐ピペラジン−１−イル）−N−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオンアミド：
【化４５】
2007509892.tif 000047
【０１５７】
最初に、31.2mlのトリエチルアミン及び次に、11.7mlの１−メチルピペラジンを、225mlのTHF中、8.6gのN−（４−ニトロフェニル）−アクリルアミドの溶液に添加する。その混合物を、還流下で15時間、攪拌し、そして回転蒸発器により乾燥状態に蒸発する。ジクロロメタンの添加の後、それを炭酸水素ナトリウム溶液及び塩化ナトリウム溶液により抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を蒸発する。得られる粗生成物を再結晶化する（酢酸エチル）。8.0gの標記化合物を得る。
モル質量＝292.341；MS(ESI)：[M＋１]+＝293.
【０１５８】
例INT14：N−（４−アミノ−フェニル）−３−（４−メチル‐ピペラジン−１−イル）−プロピオンアミド：
【化４６】
2007509892.tif 000048
【０１５９】
150mlのエタノール中、8.6gのN−（４−ニトロフェニル）−アクリルアミド及び0.8gの炭素上パラジウム（10％）の混合物を、水素雰囲気下で５時間、室温で攪拌する。次に、その混合物を、セライト上で濾過し、そして溶媒を蒸発する。7.0gの標記化合物を得る。
1H-NMR (CDC13) : δ= 2,14 (3H) ; 2,19-2, 52 (10 H) 2,58 (2H) ; 4,92 (2H) ; 6,71 (2H) ; 7,05 (2H) ; 7,83 (1 H) ; ppm。
【０１６０】
例INT15：N−（３−ニトロ−フェニル）−アクリルアミド：
【化４７】
2007509892.tif 000049
【０１６１】
例INT12に類似して、ジクロロメタンからの再結晶化による精製の後、18.5gの標記化合物を、20gの３−ニトロアニリン、61mlのトリエチルアミン及び14.6mlのアクリル酸塩化物から得る。
1H-NMR (DMSO-d6) :δ= 5,84 (dd, 1H) ; 6,32(dd, 1H) ; 6,45 (dd, 1H) ; 7,62 (t, 1H) ; 7,89-8, 02 (m, 2H) ; 8,70 (s, 1 H) ; 9,6-11, 0 (b, 1 H) ppm。
【０１６２】
例INT16：N−（３−ニトロ−フェニル）−３−ピロリジン−１−イル−プロピオンアミド：
【化４８】
2007509892.tif 000050
【０１６３】
例INT13に類似して、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによる精製の後、5.52gの標記化合物を、例INT15下で生成される化合物5.0g、トリエチルアミン18.2ml及びピロリジン2.56mlから得る。
1H-NMR (DMSO-d6) :δ= 1,60-1, 76 (m, 4H) ; 2,38-2, 58 (m, 6H) ; 2,72 (t, 2H) ; 7,60 (t, 1H) ; 7,85-7, 93 (m, 2H) ; 8,64 (s, 1H) ; 10,56 (s, 1H) ppm。
【０１６４】
例INT17：N−（３−アミノ−フェニル）−３−ピロリジン−１−イル−プロピオンアミド：
【化４９】
2007509892.tif 000051
【０１６５】
例INT16下に記載される化合物5.5gを、200mlのエタノールに溶解し、そして450mgの炭素上のパラジウム（10％）と共に混合する。それを水素雰囲気下で４時間、室温で攪拌する。珪藻上での濾過の後、及び溶媒の回転蒸発上での濃縮の後、4.8gの標記化合物を得る。
1H-NMR (DMSO-d6) :δ= 1,61-1, 75 (m, 4H) ; 2,34-2, 53 (m, 6H) ; 2,68 (t, 2H) ; 5,02 (s, 2H) ; 6,21 (d, 1H) ; 6,55 (d, 1H) ; 6,82-6, 94 (m,2H) ; 9,78 (s, 1H) ppm。
【０１６６】
例INT18：３−ニトロ−N−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド：
【化５０】
2007509892.tif 000052
【０１６７】
500mgの４−ニトロ安息香酸を、20mlのジメチルホルムアミドに溶解し、370μlのトリエチルアミン、342mgのN−（３−アミノプロピル）−ピロリジン及び866mgのTBTUと共に混合し、そしてそれを、室温で20時間、攪拌する。その反応混合物を、半飽和炭酸水素ナトリウム溶液と共に混合し、そしてジクロロメタンにより抽出する。有機溶液を、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発により濃縮し、そしてシリカゲル上でのクロマトグラフィーによる精製の後、502mgの標記化合物を得る。
1H-NMR (DMSO) :δ= 1.84 (m, 6H), 2.63 (m, 4H), 2.78 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 8.22 (dd,1 H), 8.32 (dd,1 H) 8.53 (m,1 H), 9.41 (s,1 H) ppm。
【０１６８】
例INT19：３−アミノ−N−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド：
【化５１】
2007509892.tif 000053
【０１６９】
例INT18下に記載される化合物１gを、50mlのエタノールに溶解し、そして１gのラニーニッケルと共に混合する。それを水素雰囲気下で３時間、室温で攪拌する。珪藻上での濾過の後、及び溶媒の回転蒸発上での濃縮の後、810mgの標記化合物を得る。
1H-NMR (DMSO d6) :δ = 1.79 (rn, 6H), 2.57 (m, 4H), 2. 69 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 6.76 (dd, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 8.52 (s, 1H) ppm。
【０１７０】
例INT20：ピロリジン−１−カルボン酸（４−ニトロ−フェニル）−アミド：
【化５２】
2007509892.tif 000054
【０１７１】
1gのパラ−ニトロフェニルイソシアネートを、10mlのアセトニトリルに溶解し、そして室温でピロリジン（1.51ml）と共にゆっくり混合する。それを、室温で一晩、攪拌し、溶媒を回転蒸発器上で蒸留し、そして残渣をエタノールから再結晶化する。1.1gの生成物を得る。
1H-NMR (DMSO d6) :δ= 1.82 (m, 4H), 3.48 (m, 4H), 7.79 (d, 2H), 8.12 (d, 2H), 8.80 (s, 1 H) ppm。
【０１７２】
例INT21：ピロリジン−１−カルボン酸（４−アミノ−フェニル）−アミド：
【化５３】
2007509892.tif 000055
【０１７３】
例INT20下に記載される化合物１gを、50mlのエタノールに溶解し、そして１gのラニーニッケルと共に混合する。それを水素雰囲気下で３時間、室温で攪拌する。珪藻上での濾過の後、及び溶媒の回転蒸発上での濃縮の後、790mgの標記化合物を得る。
1H-NMR (DMSO d6) : δ= 1.80 (m, 4H), 3.28 (m, 4H), 4.68 (s, 2H), 6.42 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.61 (s, 1H) ppm。
【０１７４】
例INT22：N−（３−アミノ−５−クロロ−フェニル）−２，２−ジメチル‐プロピオンアミド（2056−１）：
【化５４】
2007509892.tif 000056
【０１７５】
5.0gの５−クロロ１，３−ジアミノベンゼンを、50mlのジクロロメタン及び5mlのジメチルホルムアミドに溶解し、そして18.5mlのジイソプロピルエチルアミン及び8.5mlの無水プバル酸と共に0℃混合する。それを、0℃で１時間、及び室温で５時間、攪拌する。反応混合物を、半飽和炭酸水素ナトリウム溶液と共に混合し、そして酢酸エチル及びヘキサンから成る混合物（１:３）により抽出する。有機溶液を、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発により濃縮し、そしてシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理による精製の後、2.5gの標記化合物を得る。
1H-NMR (DMSO-d6):δ = 5,37 (s, b, 2H) ; 6,28 (s, b, 1H) ; 6,88 (s, b, 1H) ; 7,48 (s, 1 H) ; 9,00 (s, 1H) ppm。
【０１７６】
例INT23：エチル−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アミン：
【化５５】
2007509892.tif 000057
395mgの２−クロロ−５−ニトロ−ピリジン、及びテトラヒドロフラン中、エチルアミンの1M溶液2.5mlを、10mlのDMSOに溶解し、そして50℃で４時間、攪拌する。反応混合物を、酢酸エチルと共に混合し、そして半飽和炭酸水素ナトリウム溶液により３度、洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理による精製の後、430mgの標記化合物を得る。
1H-NMR (DMSO-d6) :δ= 1,17 (t, 3H) ; 3,40 (m,2H) ; 6,53 (d, 1H) ; 8,00-8, 23 (m, 2H) ; 8,91 (d,1H) ppm。
【０１７７】
例INT24：N*２*−エチル−ピリジン−２，５−ジアミン：
【化５６】
2007509892.tif 000058
【０１７８】
例INT23下に記載される化合物420mgを、20mlのエタノールに溶解し、そして120mgの炭素上のパラジウム（10％）と共に混合する。それを水素雰囲気下で４時間、室温で攪拌する。珪藻上での濾過の後、及び溶媒の回転蒸発上での濃縮の後、340mgの標記化合物を得る。
1H-NMR (DMSO-d6) δ= 1,09 (t, 3H) ; 3,11(m, 2H) ; 4,25 (s, 2H) ; 5,43 (t, 1H) ; 6,25 (d, 1H) ; 6,81 (dd, 1H) ; 7,45 (d, 1H) ppm。
【０１７９】
例INT25：N−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド：
【化５７】
2007509892.tif 000059
【０１８０】
1.12gの２−アミノ−５−ニトロ−ピリジン、5.1mlのトリエチルアミン及びヘラの先端のいっぱいのDMAPを、20mlのテトラヒドロフランに溶解する。0.86mlの塩化アセチルを添加し、そしてそれを還流下で24時間、攪拌する。その反応混合物を酢酸エチルと共に混合し、そして半飽和炭酸水素ナトリウム溶液により３度、洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥する。シリカゲル上でのクロマトグラフィーによる精製の後、及びエタノールからの結晶化の後、340mgの標記化合物を得る。
1H-NMR (DMSO-d6) :δ= 2,17 (s, 3H) ; 8,28 (d, 1H) ; 8,59 (dd, 1H) ; 9,16 (d, 1H) ; 11,25 (s, 1 H) ppm。
【０１８１】
例INT26：N*2*−エチル−ピリジン−２，５−ジアミン：
【化５８】
2007509892.tif 000060
【０１８２】
例INT25下に記載される化合物340mgを、50mlのエタノール及び10mlのジクロロメタンに溶解し、そして120mgの炭素上のパラジウム（10％）と共に混合する。それを水素雰囲気下で４時間、室温で攪拌する。珪藻上での濾過の後、及び溶媒の回転蒸発上での濃縮の後、275mgの標記化合物を得る。
1H-NMR (DMSO-d6) : δ = 2,00 (s, 3H) ; 5,14 (s, 2H) ; 6,95 (dd, 1H) ; 7,66 (d, 1H) ; 7,73 (d, 1H) ; 9,99 (s, 1H) ppm。
【０１８３】
例INT27：ビス−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミン：
【化５９】
2007509892.tif 000061
【０１８４】
395mgの２−クロロ−５−ニトロ−ピリジン、及び2.70mlの２−ピロリジン−１−イル−エチルアミンを、５mlのDMSOに溶解し、そして100℃で６時間、攪拌する。反応混合物を、ジクロロメタンと共に混合し、そして半飽和炭酸水素ナトリウム溶液により３度、洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理による精製の後、51mgの標記化合物を得る。
1H-NMR (DMSO-d6) : δ = 1,59 (m, 4H) ; 2,43 (m, 4H) ; 2, 75 (t, 2H) ; 4,42 (t, 2H) ; 7,56 (d, 2H) ; 8,48 (dd, 2H) ; 9,19 (d, 2H) ppm。
【０１８５】
例INT28：ビス−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミン：
【化６０】
2007509892.tif 000062
【０１８６】
例INT27下に記載される化合物500mgを、10mlのエタノールに溶解し、そして20mgの炭素上のパラジウム（10％）と共に混合する。それを水素雰囲気下で４時間、室温で攪拌する。珪藻上での濾過の後、及び溶媒の回転蒸発上での濃縮の後、41mgの標記化合物を得る。
1H-NMR (DMSO-d6) :δ = 1,97 (m, 4H) ; 3,00-3, 47 (m, b, 6H) ; 4,20 (t, 2H) ; 5,03 (s, 4H) ; 6,76 (d, 2H) ; 7,00 (dd, 2H) ; 7,77 (d, 2H) ppm。
【０１８７】
例INT29：Rac−１，１，１−トリフルオロ−２−[4’−ニトロフェニル]−プロパン−２−オール：
【化６１】
2007509892.tif 000063
【０１８８】
0.7gの４−ニトロアセトフェノンを、9mlのTHFに溶解し、そして3.2mlの（トリフルオロメチル）−トリメチルシラン及び９mgのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム弗化物−三水和物と共に混合する。その溶液を室温で５時間、攪拌する。作業のために、それを16mlの希塩酸（９＋１）と共に混合する。200mlの水の添加の後、それを酢酸エチルにより抽出する。
【０１８９】
有機相を、濃炭酸水素ナトリウム及び水により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発により濃縮する。得られる油状物を40mlのアセトンに取り、6.1mlの塩酸と共に混合し、そして室温で２時間、攪拌する。それを、炭酸水素ナトリウム溶液と共に混合し、そして酢酸エチルにより抽出する。硫酸マグネシウム上での乾燥及び溶媒の蒸発の後に得られる生成物を、シリカゲル上で精製する。0.82gの標記化合物を、ほとんど無色の結晶として得る。
1H-NMR (DMSO-d6) :δ=1. 74 (s, 3H) ; 6.99 (s, 1H) ; 7. 88 (d, 2H) ; 8.26 (d, 2H) ppm。
【０１９０】
例INT30：4’−ニトロ−N−メチルアセトアニリド：
【化６２】
2007509892.tif 000064
【０１９１】
2.5gのN−（４−ニトロ−フェニル）−アセトアミドを、50mlの温アセトンに溶解し、そして3gの水酸化カリウム及び3gのヨウ化メチルと共に混合する。それを10分間、還流する。アセトンの蒸発の後に残存する残渣を水に取る。それを酢酸エチルにより抽出する。有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発により濃縮する。2.4gの標記化合物を、黄色の結晶として得る。
1H-NMR (CDC13) :δ=2. 02 (s, 3H) ; 3.34 (s, 3H) ; 7.39 (d, 2H) ; 8.28 (d, 2H) ppm。
【０１９２】
中間化合物INT31：N−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド：
【化６３】
2007509892.tif 000065
【０１９３】
アセトニトリル中、３−ニトロ−ベンゼンスルホニル塩化物（１当量）の溶液を、アセトニトリル中、N*1*、N*1*−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン（2.2当量）の溶液に、0℃で滴下し、そして室温で一晩、攪拌する。反応を、水酸化ナトリウム溶液(1N)の添加により完結し、そしてそれを、２−メトキシ−２−メチル−プロパンにより３度、抽出する。溶液を、組合された有機相から回転蒸発器上で除去し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製する。標記化合物を、43％の収率で得る。
1H-NMR (CDC13, 300 MHz), (選択されたピーク)δ= 2.11 (s, 6H) ; 2.39 (m, 2H) ; 3.03 (m, 2H) ; 7.75 (t, 1H) ; 8.21 (dd, 1H) ; 8.42 (dd, 1H) ; 8.72 (m, 1H)。
【０１９４】
中間化合物INT32：ジメチル−[２−（４−ニトロ−フェノキシ）−エチル]−アミン：
【化６４】
2007509892.tif 000066
【０１９５】
200mlのアセトン中、10gの４−ニトロフェノール、11gの（２−クロロ−エチル）−ジメチル−アミン及び27.1gの炭酸カリウムの懸濁液を、15時間、還流する。溶媒を真空下でバッチから除去し、そして残渣を酢酸エチルに取る。それをそれぞれ200mlの水酸化ナトリウム溶液（1N）により３度、抽出し、そして組合された有機相を、炭酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を回転蒸発器上で蒸留し、そして標記化合物を、50％の収率で得る。
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz), (選択されたピーク) δ= 2.35 (s, 6H) ; 2. 78 (m, 2H) ; 4.16 (m, 2H) ; 6.97 (d, 2H) ; 8.19 (d, 2H)。
【０１９６】
中間化合物INT33：４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミン：
【化６５】
2007509892.tif 000067
【０１９７】
例INT LW32下に記載される化合物14.9gを、300mlのエタノールに溶解し、そして２gの炭素上のパラジウム（10％）と共に混合し、そしてそれを水素雰囲気下で、室温で攪拌する。水素吸収の完結後、触媒を濾過し、そして溶媒を回転蒸発上において粗生成物から除去する。標記化合物を定量的に得る。その粗生成物を、さらに精製しないで、次の段階に使用する。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz), (選択されたピーク)δ = 2.35 (s, 6H) ;2. 70 (m, 2H) ; 4.00 (m, 2H) ; 6.63 (d, 2H) ; 6.79 (d, 2H)。
【０１９８】
次の中間化合物を、上記方法に類似して生成する。
【表１】
2007509892.tif 000068
【０１９９】
【表２】
2007509892.tif 000069
【０２００】
【表３】
2007509892.tif 000070
【０２０１】
【表４】
2007509892.tif 000071
【０２０２】
【表５】
2007509892.tif 000072
【０２０３】
【表６】
2007509892.tif 000073
【０２０４】
【表７】
2007509892.tif 000074
【０２０５】
【表８】
2007509892.tif 000075
【０２０６】
【表９】
2007509892.tif 000076
【０２０７】
【表１０】
2007509892.tif 000077
【０２０８】
【表１１】
2007509892.tif 000078
【０２０９】
次の中間化合物は、特許出願PCT/EP03/04450号にすでに開示されており、そして本出願においては請求されていない。
【０２１０】
例INT122：シアノ−エチルチオカルバモイル−酢酸エチルエステル：
【化６６】
2007509892.tif 000079
【０２１１】
4.25mlのエチルイソチオシアネートを、5gのシアノ酢酸エチルエステル及び5mlのトリエチルアミンから成る混合物に25℃で添加する。次に、それを50℃で６時間以上、攪拌する。次に、反応混合物を、真空下での蒸発により濃縮する。残渣をエタノールに取り、そして150mlの氷冷却された1Nの塩酸上に注ぐ。それを、25℃で３時間以上、攪拌し、そして次に、残渣を濾過する。得られる固形物を、水により再洗浄する。7gの生成物を得る。
モル質量＝210.261；MS（ESI）：[M＋１]+＝201。
【０２１２】
例INT123：(E 又は Z)-シアノ- (3-エチル-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)-酢酸エチルエステル：
【化６７】
2007509892.tif 000080
【０２１３】
例INT122下に記載される化合物7.82gを、100mlのテトラヒドロフランに溶解する。3.9mlの塩化ブロモアセチル溶液をゆっくりと添加し、そして25℃で８時間以上、攪拌する。次に、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液上に注ぐ。それを１時間以上、攪拌し、そして次に、酢酸エチルにより抽出する。有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮する。得られる粗生成物を、酢酸エチル/ジイソプロピルエステルの混合物から再結晶化する。7.7gの生成物を得る。
1H-NMR (CDC13) : δ= 1,36 (6H) ; 3,70 (2H) ; 4,32 (4H) ppm。
【０２１４】
例INT124：(E 又はZ)-シアノ- (5- (E/Z)-エトキシメチレン-3-エチル-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)- 酢酸エチルエステル：
【化６８】
2007509892.tif 000081
【０２１５】
例INT123下に記載される物質1.54g、2.5mlのトリエチルオルトホルメート及び3.5mlの無水酢酸からなる混合物を、８時間、還流する。次に、その反応混合物を氷水に注ぐ。それを３時間以上攪拌し、そして次に、残渣を濾過する。得られる固形物を、水により再洗浄する。1.28gの生成物を得る。
lH-NMR(CDC13) :δ =1,38 (9H) ; 4,20-4, 40 (6H) ; 7,72(1H) ppm。
【０２１６】
例INT125：(E 又は Z)-シアノ- (3-エチル-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)-酢酸エチルエステル：
【化６９】
2007509892.tif 000082
【０２１７】
60mのジメチルホルムアミド中、37.6mlのシアノ酢酸アリルエステルの溶液を、０℃で、200mlのジメチルホルムアミド中、12.8gの水素化ナトリウムの懸濁液（60％）に添加する。それを0℃で10分以上、攪拌し、そして次に、60mlのノジメチルホルムアミド中、38.0mlのエチルイソチオシアネートの溶液を添加する。次に、それを25℃で２時間以上攪拌する。次に、60mlのジメチルホルムアミノ中、32mlの塩化ブロモアセチルの溶液を0℃で添加し、そしてそれを、25℃で15時間以上、攪拌する。
【０２１８】
次に、その反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液上に注ぐ。それを、酢酸エチルにより抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で蒸発により濃縮する。粗生成物を、ヘキサン/酢酸エチルから成る混合物を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製する。33.9gの生成物を得る。
1H-NMR (CDCl3):δ= 1,23 (3H) ; 4,11 (2H) ; 4,71 (2H) ; 5,25 (1H) ; 5,37 (1H) ; 5,90- 6,04 (1 H) ppm。
【０２１９】
例INT126：(E 又はZ)-シアノ- (5- (E/Z)-エトキシメチレン-3-エチル-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)-酢酸エチルエステル：
【化７０】
2007509892.tif 000083
【０２２０】
例INT124に類似して、14.8gの生成物を、例INT125下に記載される化合物12.8g、20.9mlのトリエチルオルトホルメート及び29.4mlの無水酢酸から得る。
1H-NMR(CDC13):δ = 1,32-1, 45 (6H) ; 4,23 (2H) ; 4,38 (2H) ; 4,73 (2H) ; 5,29(1H) ; 5,41 (1H), 5,92-6. 05(1H) ; 7,72(1H) ppm。
【０２２１】
例INT127：(E又は Z)-シアノ- (3-エチル-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)-酢酸エチルエステル：
【化７１】
2007509892.tif 000084
【０２２２】
10mのジメチルホルムアミド中、1.75gのシアノ酢酸ベンジルエステルの溶液を、０℃で、５mlのジメチルホルムアミド中、0.4gの水素化ナトリウムの懸濁液（60％）に添加する。それを0℃で10分以上、攪拌し、そして次に、５mlのノジメチルホルムアミド中、８７６μlのエチルイソチオシアネートの溶液を添加する。次に、それを25℃で２時間以上攪拌する。次に、５mlのジメチルホルムアミノ中、１mlの塩化ブロモアセチルの溶液を0℃で添加し、そしてそれを、25℃で15時間以上、攪拌する。
【０２２３】
次に、その反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液上に注ぐ。それを、ジクロロメタンにより抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で蒸発により濃縮する。粗生成物を、ヘキサン/酢酸エチルから成る混合物を用いて、シリカゲル上でのでのカラムクロマトグラフィーにより精製する。1.1gの生成物を得る。
1H-NMR(CDC13) :δ = 1,35 (3H) ; 3,70 (2H) ; 4,30 (2H) ; 5,31 (2H), 7,30-7, 48 (5H) ppm。
【０２２４】
例INT128：(E 又はZ)-シアノ- (5- (E/Z)-エトキシメチレン-3-エチル-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)- 酢酸エチルエステル：
【化７２】
2007509892.tif 000085
【０２２５】
例INT124に類似して、1.26gの生成物を、例INT127下に記載される化合物11g、1.49mlのトリエチルオルトホルメート及び2.1mlの無水酢酸から得る。
1H-NMR (CDCI3) : δ= 1,30-1, 45 (6H) ; 4,25 (2H) ; 4,38 (2H) ; 5,29 (2H) ; 7,30-7, 48 (5H), 7,72 (1 H) ppm。
【０２２６】
例INT129：[3-ブチル-4-オキソ-チアゾリジン-(2-(E 又はZ))-イリデン]-シアノ-酢酸エチルエステル：
【化７３】
2007509892.tif 000086
【０２２７】
上記方法に類似して、生成物を得る。
1H-NMR (DMSO-d6) : δ=0,90 (t, 3H) ; 1,25 (t, 3H) ; 1,32 (m, 2H) ; 1,59 (m, 2H) ; 3,97 (s, 2H) ; 4,15 (t, 2H) ; 4,22 (q, 2H) ppm。
【０２２８】
例INT130：[3-ブチル-5- [1-エトキシ−メタ- (E/Z)-イリデン]-4-オキソ-チアゾリジン- (2- (E 又は Z))-イリデン]-シアノ-酢酸エチルエステル：
【化７４】
2007509892.tif 000087
【０２２９】
例INT124に類似して、生成物を例INT129から得ることができる。
1H-NMR (DMSO-d6) : δ= 0,90 (t, 3H) ; 1,20-1, 40 (m, 8H) ; 1,61 (m, 2H) ; 4,15 (t, 2H) ; 4,23 (q, 2H) ; 4,39 (q, 2H) ppm。
【０２３０】
例INT131：(E 又は Z )-シアノ-(3-エチル-4-オキソ-5-(E/Z)-｛[4-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-フェニルアミノ]-メチレン｝-チアゾリジン-2-イリデン)-酢酸エチルエステル：
【化７５】
2007509892.tif 000088
【０２３１】
例INT4下に記載される化合物3.43gを、60mlのエタノールに溶解する。例INT124 下に記載される化合物4.11gを添加し、そしてそれを還流下で15時間、攪拌する。冷却の後、反応混合物を濾過し、そして固形物をエタノールから再結晶化する。4.95gの標記化合物を、pH−依存性５−（E/Z）−異性体混合物として得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2C03 と共に貯蔵される, 主要異性体) :δ= 1,16-1, 33 (m, 6H) ; 1,59-1, 75 (m, 4H) ; 2,38-2, 50 (m, 4H) ; 2,59 (t, 2H) ; 2,69 (t, 2H) ; 4,13-4, 31 (m, 4H) ; 7,10-7, 29 (m, 4H) ; 8,19 (s,1H) ; 10,53 (s,1H) ppm。
【０２３２】
例INT132：(E 又はZ)-シアノ- (3-エチル-4-オキソ-5- (E/Z)- ｛[3- (3-ピロリジン-1-イル-プロピオニルアミノ)-フェニルアミノ]-メチレン｝-チアゾリジン-2-イリデン)-酢酸エチルエステル：
【化７６】
2007509892.tif 000089
【０２３３】
例INT17下に記載される化合物3.0gを、50mlのエタノールに溶解する。例INT124 下に記載される化合物3.82gを添加し、そしてそれを還流下で４時間、攪拌する。溶媒を、回転蒸発器上で濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィーによる精製の後、5.3gの標記化合物を、pH−依存性５−（E/Z）−異性体混合物として得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2C03 と共に貯蔵される, 主要異性体) :δ= 1,18-1, 34 (m, 6H) ; 1,62-1, 78 (m, 4H) ; 2,48-2, 62 (m, 6H) ; 2,78 (t, 2H) ; 4,16-4, 32 (m, 4H) ; 6,99 (d, 1H) ; 7,18 (d, 1H) ; 7,29 (t, 1H) ; 7,75 (s, 1H) ; 8,10 (s, 1H) ; 10,19 (s, 1H) ; 10,60 (s, 1H) ppm。
【０２３４】
次の化合物を、上記方法に類似して生成する：
【表１２】
2007509892.tif 000090
【０２３５】
【表１３】
2007509892.tif 000091
【０２３６】
次の例は、本発明の化合物の生成を記載するが、それらは本発明を制限するものではない。それらの化合物はまた、本発明の一般式（I）の物質の生成における中間物質としても使用され得る。これに関しては、エステルは遊離酸に分解される。アリルエステルを有する化合物は、エステルよりも遊離酸に、より良好に分解され得る事実が注目されるべきである。
【実施例】
【０２３７】
例１：(E又はZ)-シアノ-(3-エチル-5-(E/Z)-｛[4-(2-モルホリン-4-イル-エタンスルホニルアミノ)-フェニルアミノ]-メチレン｝-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)-酢酸 エチル エステル：
【化７７】
2007509892.tif 000092
【０２３８】
例INT10以下に記載される化合物58mgを、2mlのジクロロメタンに溶解し、5mlのトリフルオロ酢酸と共に混合し、そして室温で30分間、攪拌する。反応混合物を、回転蒸発器上での蒸発により濃縮する。残渣を3mlのエタノールに溶解する。0.7mlのトリエチルアミン、及び例INT124下に記載される化合物を添加し、そして還流下で３時間、攪拌する。溶媒を回転蒸発器上で濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィーによる精製の後、55mgの標記化合物を、pH−依存性５−（E/Z）−異性体混合物として得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2C03 と共に貯蔵される, 主要異性体) :δ= 1,15-1, 31 (m, 6H) ; 2,30 (m, 4H) ; 2,66 (t, 2H) ; 3,22 (t, 2H) ; 3,50 (m, 4H) ; 4,14-4, 31 (m, 4H) ; 7,19 (d, 2H) ; 7,29 (d, 2H) ; 8,18 (s, 1H) ; 9,50-10, 75 (b, 2H) ppm。
【０２３９】
例２：(E 又はZ)-シアノ-[3-エチル-4-オキソ-5-(E/Z)-(｛4-[(ピロリジン-1-カルボニル)-アミノ]- フェニルアミノ｝-メチレン)-チアゾリジン-2-イリデン]-酢酸 エチル エステル：
【化７８】
2007509892.tif 000093
【０２４０】
例INT21下に記載される化合物205mgを、10mlのエタノールに溶解する。例INT124 下に記載される化合物100mgを添加し、そしてそれを還流下で15時間、攪拌する。冷却の後、反応混合物を濾過し、そして固形物をエタノールから再結晶化する。118mgの標記化合物を、pH−依存性５−（E/Z）−異性体混合物として得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2C03 と共に貯蔵される, 主要異性体) :δ= 1.21 (m, 6H), 1.81 (m, 4H), 3.32 (m, 4H), 4.20 (m, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 8.12 (s, 1H) ppm。
【０２４１】
例３：(E 又はZ)-シアノ- (3-エチル-5- (E/Z- ( 4- [3- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-プロピオニルアミノ]- フェニルアミノ｝-メチレン｝-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)-酢酸アリルエステル：
【化７９】
2007509892.tif 000094
【０２４２】
例INT126下に記載される化合物1g及び例INT14下に記載される化合物0.93gを、20mlのエタノールにおいて100℃で15分間、攪拌する。反応混合物を、回転蒸発器上で乾燥状態に蒸発する。このようにして得られる粗生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する。1.6gの標記化合物を、pH−依存性５−（E/Z）−異性体混合物として得る。
1H-NMR (DMSO-d6, 主要異性体) :δ= 1,25 (3H) ; 2,12 (3H) ; 2,21-2, 55 (10 H) 2,60 (2H) ; 4,23 (2H) ; 4,70 (2H) ; 5,25 (1H) ; 5,88 (1H) ; 5,90-6, 06 (1H) ; 7,27 (2H) ; 7,55 (2H) ; 8,16 (1H) ; ppm。
【０２４３】
例４：(E又はZ)-シアノ- (3-エチル-5- (E/Z- ( ｛4- [3- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-プロピオニルアミノ]- フェニルアミノ｝-メチレン｝-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)-酢酸ベンジルエステル：
【化８０】
2007509892.tif 000095
【０２４４】
例３に類似して、7.4gの標記化合物を、100mlのエタノール中、例INT128に記載される化合物5g、及び100mlのエタノール中、例INT14に記載される化合物4gの反応により得る。
1H-NMR (DMSO-d6, 主要異性体) :δ= 1,23 (3H) ; 2,16 (3H) ; 2,22-2, 57 (10 H) 2,61 (2H) ; 4,23 (2H) ; 5,28 (2H) ; 7,26 (2H) ; 7,31-7, 48(5H) ; 7,58 (2H) ; 8,16 (1H) ; ppm。
【０２４５】
例５：(E 又はZ)-シアノ-(3-エチル-5-(E/Z) -｛[4-(2-ピロリジン-1-イル-エチルカルバモイル)- フェニルアミノ]-メチレン｝-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)-酢酸アリルエステル：
【化８１】
2007509892.tif 000096
【０２４６】
例50に記載される化合物12.2g、5.5mlのトリエチルアミン及び12.8gのTBTUを、150mlのDMF中に導入し、そして室温で30分間、攪拌する。4.5gのN−（２−アミノエチル）−ピロリジンを添加し、そしてそれを室温で一晩、攪拌する。反応混合物を、塩化ナトリウム溶液と共に混合し、そしてジクロロメタン/メタノール混合物により抽出する。シリカゲル上でのクロマトグラフィーによる精製の後、13.2gの標記化合物を、pH−依存５−（E/Z）−異性体混合物として得る。
1H-NMR (DMSO-d6, 主要異性体) :δ= 1,23 (3H) ; 1,75-2, 33 (4H) ; 2,90-3, 13 (4H) ; 3,52 (2H) ; 4,23 (2H) ; 4,72 (2H) ; 5,26 (1H), 5,89(1H) ; 5,91-6, 07 (1H) ; 7,40 (2H) ; 7,90(2H) ; 8,25(1 H) ; 8,69(1 H) ; ppm。
【０２４７】
次の化合物を、上記方法に類似して生成する。
【表１４】
2007509892.tif 000097
【０２４８】
【表１５】
2007509892.tif 000098
【０２４９】
【表１６】
2007509892.tif 000099
【０２５０】
【表１７】
2007509892.tif 000100
【０２５１】
【表１８】
2007509892.tif 000101
【０２５２】
【表１９】
2007509892.tif 000102
【０２５３】
【表２０】
2007509892.tif 000103
【０２５４】
【表２１】
2007509892.tif 000104
【０２５５】
【表２２】
2007509892.tif 000105
【０２５６】
【表２３】
2007509892.tif 000106
【０２５７】
【表２４】
2007509892.tif 000107
【０２５８】
【表２５】
2007509892.tif 000108
【０２５９】
【表２６】
2007509892.tif 000109
【０２６０】
【表２７】
2007509892.tif 000110
【０２６１】
【表２８】
2007509892.tif 000111
【０２６２】
【表２９】
2007509892.tif 000112
【０２６３】
【表３０】
2007509892.tif 000113
【０２６４】
【表３１】
2007509892.tif 000114
【０２６５】
【表３２】
2007509892.tif 000115
【０２６６】
【表３３】
2007509892.tif 000116
【０２６７】
【表３４】
2007509892.tif 000117
【０２６８】
【表３５】
2007509892.tif 000118
【０２６９】
【表３６】
2007509892.tif 000119
【０２７０】
【表３７】
2007509892.tif 000120
【０２７１】
【表３８】
2007509892.tif 000121
【０２７２】
【表３９】
2007509892.tif 000122
【０２７３】
【表４０】
2007509892.tif 000123
【０２７４】
【表４１】
2007509892.tif 000124
【０２７５】
【表４２】
2007509892.tif 000125
【０２７６】
【表４３】
2007509892.tif 000126
【０２７７】
【表４４】
2007509892.tif 000127
【０２７８】
【表４５】
2007509892.tif 000128
【０２７９】
【表４６】
2007509892.tif 000129
【０２８０】
【表４７】
2007509892.tif 000130
【０２８１】
【表４８】
2007509892.tif 000131
【０２８２】
【表４９】
2007509892.tif 000132
【０２８３】
【表５０】
2007509892.tif 000133
【０２８４】
例141：[５−[１−[アセチル−（６−アミン−ピリジン−３−イル）−アミノ]−メタ−（E/Z）−イリデン]−３−エチル−４−オキソ−チアゾリジン−（２−（E又は２））イリデン]−シアノ−酢酸エチルエステル：
【化８２】
2007509892.tif 000134
【０２８５】
例82下に記載される化合物420mg及び0.13mlのトリエチルアミンを、5mlのジクロロメタンに溶解する。0.02mlの無水酸を添加し、そしてそれを室温で２時間、攪拌する。反応混合物を、ジクロロメタンと共に混合し、そして半飽和炭酸水素ナトリウム溶液により３度、洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥する。シリカゲル上でノクロマトグラフィーによる精製の後、340mgの標記化合物を得る。
(DMSO-d6, K2C03totomoni と共に貯蔵される, 主要異性体) :δ= 1,12-1, 28 (t, 3H) ; 2,01 (s, 3H) ; 4,09-4, 27 (m, 4H) ; 6,51-6, 64 (m, 3H) ; 7,46 (dd,1 H) ; 7,98 (d,1 H) ; 8,55 (s,1 H) ppm。
下記例は、本発明の化合物の生成を記載するが、それらの例は本発明を制限するものではない。それらの化合物はまた、本発明の一般式（I）の物質の生成における中間物質としても使用され得る。
【０２８６】
例142：（E又はZ）−シアノ−（３−エチル−４−オキシ−５−（E/Z）−｛[４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニルアミノ]−メチレン｝−チアゾリジン−２−イリデン）−酢酸：
【化８３】
2007509892.tif 000135
【０２８７】
2.05gのカリウム−（tert）−ブチレートを、0℃で50mlのテトラヒドロフラン中に導入し、そして76.4μlの水と共に混合する。例INT131下に記載される化合物1.0gを添加し、そして0℃で30分間、及び室温で20時間、攪拌する。0℃で、ジエチルエーテル中、塩酸の2M溶液8.25mlを添加し、そしてそれを室温で１時間、攪拌する。溶媒を高い真空下で除去し、そして残渣を、追加の精製を行わないで、さらに反応せしめる。
分子質量＝412.514；MS（ESI）：[M＋１]+＝413．
【０２８８】
例143：（E又はZ）−シアノ−（３−エチル−５−（E/Z）−（｛４−[３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピオニルアミノ]−フェニルアミノ｝−メチレン）−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−酢酸：
【化８４】
2007509892.tif 000136
【０２８９】
例３下に記載される化合物4.4g、0.91gのPd(PPh3)4及び6.9mlのモルホリンを、150mlのテトラヒドロフランにおいて15分間、攪拌する。45mlのトリエチルアミンの添加の後、得られる反応混合物を、回転蒸発器上で乾燥状態に蒸発する。このようにして得られる粗生成物を、ジクロロメタン/メタノール混合物を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する。3.5gの標記化合物を、pH−依存性５−（E/Z）−異性体混合物として得る。
1H-NMR (DMSO-d6, 主要異性体) :δ= 1,20 (3H) ; 2,19 (3H) ; 2,23-2, 55 (10 H) 2,61 (2H) ; 4,20 (2H) ; 7,18 (2H) ; 7,52 (2H) ; 7,87 (1H) ; ppm。
【０２９０】
下記化合物を、上記方法に類似して生成する。
【表５１】
2007509892.tif 000137
【０２９１】
【表５２】
2007509892.tif 000138
【０２９２】
【表５３】
2007509892.tif 000139
【０２９３】
【表５４】
2007509892.tif 000140
【０２９４】
【表５５】
2007509892.tif 000141
【０２９５】
【表５６】
2007509892.tif 000142
【０２９６】
【表５７】
2007509892.tif 000143
【０２９７】
【表５８】
2007509892.tif 000144
【０２９８】
下記例は、本発明の一般式（I）の化合物の生成を記載するが、それらの例は、本発明を制限するものではない。
例166：２−（E又はZ）−シアノ−N−エチル−２−（３−エチル−４−オキソ−５−（E/Z）−｛[４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニルアミノ]−メチレン｝―チアゾリジン−２−イリデン）−アセトアミド：
【化８５】
2007509892.tif 000145
【０２９９】
例142下に記載される粗生成物275mg（約0.2mモル）を、10mlのジメチルホルムアミドに溶解し、139μlのトリエチルアミン、テトラヒドロフラン中、エチルアミンの2M溶液150μl、及び96mgのTBTUと共に混合し、そして室温で20時間、攪拌する。その反応混合物を、半飽和炭酸水素ナトリウム溶液と共に混合し、そしてジクロロメタンにより抽出する。有機溶液を、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発により濃縮し、そしてシリカゲル上でのクロマトグラフィーによる精製の後、51mgの標記化合物を、pH−依存性５−（E/Z）−異性体混合物として得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2C03 と共に貯蔵される, 主要異性体) :δ = 1,07 (t, 3H) ; 1,23 (t, 3H) ; 1,65 (m, 4H) ; 2,45 (m, 4H) ; 2,54-2, 62 (m, 2H) ; 2,62-2, 75 (m, 2H) ; 3,20 (pentuplett, 2H) ; 4,21 (q, 2H) ; 7,20 (s, 4H) ; 7,67 (t, 1H) ; 8,04 (s, 1H) ; 10,23 (s, 1H) ppm。
【０３００】
例167：２−（E又はZ）−｛５−（E/Z）―[（３−アミノ−フェニルアミノ）−メチレン]−３−エチル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン｝−２−シアノ−N−エチル−アセトアミド：
【化８６】
2007509892.tif 000146
【０３０１】
例215下に記載される化合物100mgを、20mlのエアノールに溶解し、291mgの塩化錫（II）・二水和物と共に混合し、そして還流下で４時間、攪拌する。さらに、145mgの塩化錫（II）・二水和物を添加し、そしてそれを、還流下でさらに３時間、攪拌する。その反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と共に混合し、室温で30分間、攪拌し、そしてクロロホルム、ジクロロメタン及びメタノールから成る混合物（５：５：１）により抽出する。有機溶液を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発により濃縮し、そしてシリカゲル上でのクロマトグラフィーによる精製の後、50mgの標記化合物を、pH−依存性５−（E/Z）−異性体混合物として得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2C03 と共に貯蔵される, 主要異性体) :δ= 1,07 (t, 3H) ; 1,26 (t, 3H) ; 3,21 (q, 2H) ; 4,22 (q, 2H) ; 5,23 (s, 2H) ; 6,29 (d, 1H) ; 6,39 (d, 1H) ; 6,45 (s, 1H) ; 6,97 (t, 1H) ; 7,68 (t, 1H) ; 7,95 (d, 1H) ; 10,18 (d, 1H) ppm。
【０３０２】
例168：２−（E又はZ）−シアノ−N−エチル−２−[３−エチル−５−（E/Z）−（｛３−[２−（２−メトキシ−エトキシ）−アセチルアミノ]−フェニルアミノ｝−メチレン）−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン]−アセトアミド：
【化８７】
2007509892.tif 000147
【０３０３】
16.5μlの２−（２−メトキシエトキシ）−酢酸を、0℃での1mlのテトラヒドロフラン中に導入し、そして37μlのトリエチルアミン及び18.5μlのイソブチルクロロホルメートと共に混合する。それを0℃で30分間、攪拌し、2mlのテトラヒドロフランに溶解された、例167下に記載される化合物50mgを添加し、そしてそれを、室温で、さらに２時間、攪拌する。反応混合物を、半飽和炭酸水素ナトリウムと共に混合し、そしてジクロロメタンにより抽出する。有機溶液を、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発により濃縮し、そしてシリカゲル上でのクロマトグラフィーによる精製の後、35mgの標記化合物を、pH−依存性５−（E/Z）−異性体混合物として得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2C03 と共に貯蔵される, 主要異性体) :δ= 1,08 (t, 3H) ; 1,25 (t, 3H) ; 3,12-3, 25 (m, 2H) ; 3,30 (s, 3H) ; 3,54 (t, 2H) ; 3,68 (t, 2H) ; 4,09 (s, 2H) ; 4,22 (q, 2H) ; 6,97 (s,1H) ; 7,20-7, 30 (m, 2H) ; 7,55-7, 77 (m,2H) ; 8,04 (s,1H) ; 9,68 (s,1H) ; 10,39 (s, 1H) ppm。
【０３０４】
下記例は、上記方法に類似して生成される。
【表５９】
2007509892.tif 000148
【０３０５】
【表６０】
2007509892.tif 000149
【０３０６】
【表６１】
2007509892.tif 000150
【０３０７】
【表６２】
2007509892.tif 000151
【０３０８】
【表６３】
2007509892.tif 000152
【０３０９】
【表６４】
2007509892.tif 000153
【０３１０】
【表６５】
2007509892.tif 000154
【０３１１】
【表６６】
2007509892.tif 000155
【０３１２】
【表６７】
2007509892.tif 000156
【０３１３】
【表６８】
2007509892.tif 000157
【０３１４】
【表６９】
2007509892.tif 000158
【０３１５】
【表７０】
2007509892.tif 000159
【０３１６】
【表７１】
2007509892.tif 000160
【０３１７】
【表７２】
2007509892.tif 000161
【０３１８】
【表７３】
2007509892.tif 000162
【０３１９】
【表７４】
2007509892.tif 000163
【０３２０】
【表７５】
2007509892.tif 000164
【０３２１】
【表７６】
2007509892.tif 000165
【０３２２】
【表７７】
2007509892.tif 000166
【０３２３】
【表７８】
2007509892.tif 000167
【０３２４】
【表７９】
2007509892.tif 000168
【０３２５】
【表８０】
2007509892.tif 000169
【０３２６】
【表８１】
2007509892.tif 000170
【０３２７】
【表８２】
2007509892.tif 000171
【０３２８】
【表８３】
2007509892.tif 000172
【０３２９】
【表８４】
2007509892.tif 000173
【０３３０】
【表８５】
2007509892.tif 000174
【０３３１】
【表８６】
2007509892.tif 000175
【０３３２】
【表８７】
2007509892.tif 000176
【０３３３】
【表８８】
2007509892.tif 000177
【０３３４】
【表８９】
2007509892.tif 000178
【０３３５】
【表９０】
2007509892.tif 000179
【０３３６】
【表９１】
2007509892.tif 000180
【０３３７】
【表９２】
2007509892.tif 000181
【０３３８】
【表９３】
2007509892.tif 000182
【０３３９】
【表９４】
2007509892.tif 000183
【０３４０】
【表９５】
2007509892.tif 000184
【０３４１】
【表９６】
2007509892.tif 000185
【０３４２】
【表９７】
2007509892.tif 000186
【０３４３】
【表９８】
2007509892.tif 000187
【０３４４】
【表９９】
2007509892.tif 000188
【０３４５】
【表１００】
2007509892.tif 000189
【０３４６】
【表１０１】
2007509892.tif 000190
【０３４７】
【表１０２】
2007509892.tif 000191
【０３４８】
【表１０３】
2007509892.tif 000192
【０３４９】
【表１０４】
2007509892.tif 000193
【０３５０】
【表１０５】
2007509892.tif 000194
【０３５１】
【表１０６】
2007509892.tif 000195
【０３５２】
【表１０７】
2007509892.tif 000196
【０３５３】
【表１０８】
2007509892.tif 000197
【０３５４】
【表１０９】
2007509892.tif 000198
【０３５５】
【表１１０】
2007509892.tif 000199
【０３５６】
【表１１１】
2007509892.tif 000200
【０３５７】
【表１１２】
2007509892.tif 000201
【０３５８】
【表１１３】
2007509892.tif 000202
【０３５９】
【表１１４】
2007509892.tif 000203
【０３６０】
【表１１５】
2007509892.tif 000204
【０３６１】
【表１１６】
2007509892.tif 000205
【０３６２】
【表１１７】
2007509892.tif 000206
【０３６３】
【表１１８】
2007509892.tif 000207
【０３６４】
【表１１９】
2007509892.tif 000208
【０３６５】
【表１２０】
2007509892.tif 000209
【０３６６】
【表１２１】
2007509892.tif 000210
【０３６７】
【表１２２】
2007509892.tif 000211
【０３６８】
【表１２３】
2007509892.tif 000212
【０３６９】
【表１２４】
2007509892.tif 000213
【０３７０】
【表１２５】
2007509892.tif 000214
【０３７１】
【表１２６】
2007509892.tif 000215
【０３７２】
【表１２７】
2007509892.tif 000216
【０３７３】
【表１２８】
2007509892.tif 000217
【０３７４】
【表１２９】
2007509892.tif 000218
【０３７５】
【表１３０】
2007509892.tif 000219
【０３７６】
【表１３１】
2007509892.tif 000220
【０３７７】
【表１３２】
2007509892.tif 000221
【０３７８】
【表１３３】
2007509892.tif 000222
【０３７９】
【表１３４】
2007509892.tif 000223
【０３８０】
【表１３５】
2007509892.tif 000224
【０３８１】
【表１３６】
2007509892.tif 000225
【０３８２】
【表１３７】
2007509892.tif 000226
【０３８３】
【表１３８】
2007509892.tif 000227
【０３８４】
【表１３９】
2007509892.tif 000228
【０３８５】
【表１４０】
2007509892.tif 000229
【０３８６】
【表１４１】
2007509892.tif 000230
【０３８７】
【表１４２】
2007509892.tif 000231
【０３８８】
【表１４３】
2007509892.tif 000232
【０３８９】
【表１４４】
2007509892.tif 000233
【０３９０】
【表１４５】
2007509892.tif 000234
【０３９１】
【表１４６】
2007509892.tif 000235
【０３９２】
【表１４７】
2007509892.tif 000236
【０３９３】
【表１４８】
2007509892.tif 000237
【０３９４】
【表１４９】
2007509892.tif 000238
【０３９５】
【表１５０】
2007509892.tif 000239
【０３９６】
【表１５１】
2007509892.tif 000240
【０３９７】
【表１５２】
2007509892.tif 000241
【０３９８】
【表１５３】
2007509892.tif 000242
【０３９９】
【表１５４】
2007509892.tif 000243
【０４００】
【表１５５】
2007509892.tif 000244
【０４０１】
次の化合物はまた、例166の合成に類似して生成され得る。
【表１５６】
2007509892.tif 000245
【０４０２】
【表１５７】
2007509892.tif 000246
【０４０３】
【表１５８】
2007509892.tif 000247
【０４０４】
【表１５９】
2007509892.tif 000248
【０４０５】
【表１６０】
2007509892.tif 000249
【０４０６】
【表１６１】
2007509892.tif 000250
【０４０７】
【表１６２】
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【０４０８】
【表１６３】
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【０４０９】
【表１６４】
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【０４１０】
【表１６５】
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【０４１１】
【表１６６】
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【０４１２】
【表１６７】
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【０４１３】
【表１６８】
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【０４１４】
【表１６９】
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【０４１５】
【表１７０】
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【０４１６】
【表１７１】
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【０４１７】
【表１７２】
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【０４１８】
【表１７３】
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【０４１９】
【表１７４】
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【０４２０】
【表１７５】
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【０４２１】
【表１７６】
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【０４２２】
【表１７７】
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【０４２３】
【表１７８】
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【０４２４】
【表１７９】
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【０４２５】
【表１８０】
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【０４２６】
【表１８１】
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【０４２７】
【表１８２】
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【０４２８】
【表１８３】
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【０４２９】
【表１８４】
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【０４３０】
【表１８５】
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【０４３１】
【表１８６】
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【０４３２】
【表１８７】
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【０４３３】
【表１８８】
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【０４３４】
【表１８９】
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【０４３５】
【表１９０】
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【０４３６】
【表１９１】
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【０４３７】
【表１９２】
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【０４３８】
【表１９３】
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【０４３９】
【表１９４】
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【０４４０】
【表１９５】
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【０４４１】
【表１９６】
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【０４４２】
【表１９７】
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【０４４３】
【表１９８】
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【０４４４】
【表１９９】
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【０４４５】
【表２００】
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【０４４６】
【表２０１】
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【０４４７】
【表２０２】
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【０４４８】
【表２０３】
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【０４４９】
【表２０４】
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【０４５０】
【表２０５】
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【０４５１】
【表２０６】
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【０４５２】
【表２０７】
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【０４５３】
【表２０８】
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【０４５４】
【表２０９】
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【０４５５】
次の例は、本発明の化合物の生物学的作用を記載する。
PLK酵素アッセイ：
組換えヒトPlk−１（６×His）を、バキュロウィルス感染された昆虫細胞（Hi5）から精製した。
10ngのPLK酵素（組換え態様で生成され、そして精製される）を、ビオチニル化されたカゼイン及び基質としての33P-γ-ATPと共に、15μlの体積で、384−ウェルGreiner小体積マイクロタイタープレートにおいて室温で90分間インキュベートする（緩衝液において次の最後濃度：660ng/mlのPLK：0.7μモルのカゼイン、0.5μモルのATP、400nCi/mlの33P-γ-ATP；10mモルのMgCl2、1mモルのMnCl2；0.01%のNP40; 1mモルのDTT、プトテアーゼインヒビター；50mモルのHEPES中、0.1mモルのNa2VO3、pH7.5）。
【０４５６】
反応を完結するために、5μlの停止溶液（500μモルのATP；500mモルのEDTA；１％Triton X100；PBS中、100mg/mlのストレプタビジン−被覆されたSPAビーズ）を添加する。マイクロタイタープレートをフィルムにより密封した後、ビーズを遠心分離（10分、1500rpm）により沈殿せしめる。カゼインにおける33P-γ-ATPの組込みは、βー計数による酵素活性の測定として意図される。インヒビター活性の程度は、溶媒対象（＝阻害されていない酵素活性＝0%阻害）及び300μモルのwortmanninを含む、いくつかのバッチの平均値（＝完全に阻害された酵素活性＝100％阻害）に対して言及される。
試薬物質を、種々の濃度で使用する（0μモル、及び0.01〜30μモルの範囲）。溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は、すべてのバッチにおいて1.5%である。
【０４５７】
増殖アッセイ：
培養されたヒトMaTu乳癌腫瘍細胞を、96−ウェルマルチタイタープレートにおける200μlのその対応する増殖培地において、5000細胞/測定の密度で平らにした。24時間後、1つのプレート（ゼロ点プレート）の細胞を、クリスタルバイオレットにより着色し（下記参照のこと）、そして他のプレートの増殖を新鮮な培養培地（200μl）により置換し、これに、試験物質が種々の濃度で添加されている（0μm、及び0.01〜30μmの範囲；溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は0.5%であった）。細胞を、試験物質の存在下で４日間インキュベートした。
【０４５８】
細胞増殖を、クリスタルバイオレットによる細胞の着色により決定した：細胞を、測定点当たり20μlの11％グルタルアルデヒド溶液を室温で15分間、添加することにより固定した。水による前記固定された細胞の３洗浄サイクルの後、プレートを室温で乾燥した。細胞を、測定点当たり100μの0.1%クリスタルバイオレット溶液（pHは、酢酸の添加により３で設定された）を添加することにより着色した。水による前記着色された細胞の３洗浄サイクルの後、プレートを室温で乾燥した。色素を、測定点当たり100μlの10％酢酸溶液を添加することにより溶解した。吸光度を、595nmの波長での光度計測により決定した。％での細胞増殖の変化を、測定された値のゼロ−点プレート（＝0％）の吸光度及び未処理（0μm）細胞（100％）の吸光度への標準化により測定した。
【０４５９】
PLK酵素アッセイの結果が、下記表210に提供される：
【表２１０】
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【０４６０】
他のPLK酵素アッセイ及び増殖アッセイの結果が、下記表211及び212に提供される：
【表２１１】
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【０４６１】
【表２１２】
2007509892.tif 000301
【０４６２】
表210〜212は、本発明の化合物がPLKをナノモル範囲で阻害することを示す。
さらに詳しく述べないが、当業者は、前述の記載を用いて、本発明を十分な程度に利用できると思われる。従って、前述の好ましい特定の態様は、単なる例示であって、そして本発明の残りの開示を制限するものではない。
前述の記載及び例において、すべての温度は℃で訂正されないで示され、そしてすべての部及び％は、特のことわらない限り、重量によってである。
【０４６３】
本明細書に引用される、すべての出願、特許及び出版物、及び2003年10月31日に出願された対応するドイツ出願番号10351744.8−44号及び2003年11月5日に出願された米国仮出願番号60/517,061号のすべての開示は、引用により本明細書に組込まれる。
前述の例は、本発明の一般的に又は特異的に記載される反応体及び/又は操作条件を、前述の例に使用されるそれらにより置換することにより、類似する効果を伴って反復され得る。
前述の記載から、当業者は、本発明の必須特徴を容易に確認することができ、そして本発明の範囲内で、本発明の種々の変更及び修飾を行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【０４６４】
【図１】図１は、Plk−１の機能を示す。ここにおいて、  １．有糸分裂への侵入：Plk−１−活性化されたCDC25C。これは、CDK/サイクリンB複合体の活性化をもたらし、そして細胞をG2からM−状態に転換する。  ２．有糸分裂の開始：Plk-１又は、細胞質分裂の間、特に二局制紡錘体の形成及び後期有糸分裂の間の染色体分裂において重要な役割を演じる。Plk−１はまた、中心体成熟の間、必要とされ、そしていわゆる、“キネシンモーター”に結合する。  ３．有糸分裂の完結：Plk-１は、APC/C複合体（後期促進複合体/シクロソーム（cyclosome）; Kotaniなど., 1908）を活性化する。APC/Cは、E3−酵素として、特定基質、例えばサイクリンBのポリユビキチニル化を触媒する。そのようなタンパクのユビキチニル化は、プロテアソームへのそれらの分解のみをもたらす。他方では、これは、細胞のいわゆるG1状態における有糸分裂期からの出口において（M→G1転移）、決定的値以下への細胞周期調節体の低下を導く。
【図１】
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【国際調査報告】
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