(57)【要約】本発明は、ヘテロアリール縮合ピリミジニル化合物、それらの薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグ；単独でまたは少なくとも１種の追加治療薬と併用していずれかでの薬学的に受容可能なキャリアとヘテロアリール縮合ピリミジニル化合物とを含有する組成物に関する。本発明はまた、増殖疾患の治療または予防における単独でかまたは少なくとも１種の追加治療薬と併用してかのいずれかでの該ヘテロアリール縮合ピリミジニル化合物を使用する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2007500237.tif 000024
を有する化合物、またはその互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグであって、
ここで、Ｑは、ヘテロアリールであり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、水素、または置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルであり；
Ｒ２は、水素、または置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルカルボキシ、アミノカルボキシ、アミノカルボニルまたはアルキルスルホンアミド；またはＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０またはＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ３は、シアノ、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、またはＣＯＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ４は、水素、または置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル；またはＬ−Ｒ１３であり、ここで、Ｌは、Ｃ１〜Ｃ１０飽和もしくは不飽和で分枝または非分枝の炭素鎖であり、該炭素鎖は、１個以上のメチレン基を含有し、ここで、１個以上のメチレン基は、必要に応じて、別個に、Ｏ、ＮまたはＳで置換されており；そして、Ｌは、必要に応じて、１個または２個のオキソ基および１個以上のＣ１〜Ｃ１０分枝または非分枝のアルキルで置換されており、該アルキルは、必要に応じて、１個以上のハロゲン原子で置換されており；
Ｒ５は、水素、または置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル；またはＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ８Ｒ９またはＳ（Ｏ）ｍＲ１０であり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、メチレンジオキシまたはハロアルコキシ；あるいは置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルカルボキシ、カルボキシアミノ、カルボキシアミド、アミノカルボキシ、アミノカルボニルまたはアルキルスルホンアミドであり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、別個に、水素、または置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択されるか；あるいはＲ８およびＲ９、またはＲ１１およびＲ１２は、一緒になって、３員〜７員の炭素環または複素環を形成し；
Ｒ１３は、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；あるいは置換もしくは非置換のグアニジノまたはヘテロシクリルであり；
ｍ＝０、１または２であり；そして
ｎ＝０、１、２または３である、
化合物。
【請求項２】
Ｑが、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾキサゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｑが、チエニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑが、ピリジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記置換アルキルが、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルまたはスルホンアミドアルキルを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、Ｏである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、アリールアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、ベンジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、水素であり、そしてＲ３が、ＣＯＮＲ８Ｒ９である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ８およびＲ９が、別個に、水素、メチル、エチルまたはイソプロピルから選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、Ｌ−Ｒ１３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｌ−Ｒ１３が、アミノアルキルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｌ−Ｒ１３が、アミノプロピル、アルキルアミノプロピルまたはジアルキルアミノプロピルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｌ−Ｒ１３が、アミノプロピルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が、水素、アルキル、アリールまたはＣＯＲ７である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が、ＣＯＲ７である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ７が、置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリールである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ７が、アルキル置換アリールまたはハロゲン置換アリールである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ７が、置換もしくは非置換のフェニル、ピリジルまたはピラジニルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６が、水素、アルキル、クロロまたはブロモである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
式：
【化２】
2007500237.tif 000025
を有する化合物、またはその互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグであって、
ここで、Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｙ１は、Ｓ、ＯまたはＮＲ１４であり、そしてＹ２は、ＣＲ１５であるか；あるいは
Ｙ１は、ＣＲ１５であり、そしてＹ２は、Ｓ、ＯまたはＮＲ１４であるか；あるいは
Ｙ１は、Ｎであり、そしてＹ２は、Ｓ、ＯまたはＮＲ１４であるか；あるいは
Ｙ１は、Ｓ、Ｏ、ＮＲ１４であり、そしてＹ２は、Ｎであり；
ここで、該点線は、Ｙ１がＣＲ１５またはＮのとき、Ｙ１への二重結合を表わし、そしてＹ２がＣＲ１５またはＮのとき、Ｙ２への二重結合を表わし；
Ｒ１は、水素、または置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルであり；
Ｒ２は、水素、または置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルカルボキシ、アミノカルボキシ、アミノカルボニルまたはアルキルスルホンアミド；またはＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０またはＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ３は、シアノ、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、またはＣＯＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ４は、水素、または置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル；またはＬ−Ｒ１３であり、ここで、Ｌは、Ｃ１〜Ｃ１０飽和または不飽和で分枝または非分枝の炭素鎖であり、該炭素鎖は、１個以上のメチレン基を含有し、ここで、１個以上のメチレン基は、必要に応じて、別個に、Ｏ、ＮまたはＳで置き換えられており；そして、Ｌは、必要に応じて、１個または２個のオキソ基および１個以上のＣ１〜Ｃ１０分枝または非分枝アルキルで置換されており、該アルキルは、必要に応じて、１個以上のハロゲン原子で置換されており；
Ｒ５は、水素、または置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル；またはＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ８Ｒ９またはＳ（Ｏ）ｍＲ１０であり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、メチレンジオキシまたはハロアルコキシ；または置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルカルボキシ、カルボキシアミノ、カルボキシアミド、アミノカルボキシ、アミノカルボニルまたはアルキルスルホンアミドであり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、別個に、水素、または置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択されるか；あるいはＲ８およびＲ９、またはＲ１１およびＲ１２は、一緒になって、３員〜７員の炭素環または複素環を形成し；
Ｒ１３は、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；または置換もしくは非置換のグアニジノまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、別個に、水素、または置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され；
ｍ＝０、１または２である、
化合物。
【請求項２２】
前記置換アルキルが、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルまたはスルホンアミドアルキルを含む、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘが、Ｏである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が、アリールアルキルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が、ベンジルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２が、水素であり、そしてＲ３が、ＣＯＮＲ８Ｒ９である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ８およびＲ９が、別個に、水素、メチル、エチルまたはイソプロピルから選択される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ４が、Ｌ−Ｒ１３である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｌ−Ｒ１３が、アミノアルキルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｌ−Ｒ１３が、アミノプロピル、アルキルアミノプロピルまたはジアルキルアミノプロピルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｌ−Ｒ１３が、アミノプロピルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ５が、水素、アルキル、アリールまたはＣＯＲ７である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ５が、ＣＯＲ７である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ７が、置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリールである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ７が、アルキル置換アリールまたはハロゲン置換アリールである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ７が、置換もしくは非置換のフェニル、ピリジルまたはピラジニルである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ６が、水素、アルキル、クロロまたはブロモである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３８】
式：
【化３】
2007500237.tif 000026
を有する化合物、またはその互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグであって、
ここで、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、別個に、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ６から選択されるが、但し、Ａ、Ｂ、ＤまたはＥのうちの少なくとも１個ではあるが２個以下は、Ｎであり；
Ｒ１は、水素、または置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルであり；
Ｒ２は、水素、または置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルカルボキシ、アミノカルボキシ、アミノカルボニルまたはアルキルスルホンアミド；またはＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０またはＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ３は、シアノ、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、またはＣＯＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ４は、水素、または置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル；またはＬ−Ｒ１３であり、ここで、Ｌは、Ｃ１〜Ｃ１０飽和または不飽和で分枝または非分枝の炭素鎖であり、該炭素鎖は、１個以上のメチレン基を含有し、ここで、１個以上のメチレン基は、必要に応じて、別個に、Ｏ、ＮまたはＳで置き換えられており；そして、Ｌは、必要に応じて、１個または２個のオキソ基および１個以上のＣ１〜Ｃ１０分枝または非分枝のアルキルで置換されており、該アルキルは、必要に応じて、１個以上のハロゲン原子で置換されており；
Ｒ５は、水素、または置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル；またはＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ８Ｒ９またはＳ（Ｏ）（ｍ）Ｒ１０であり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、メチレンジオキシまたはハロアルコキシ；または置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルカルボキシ、カルボキシアミノ、カルボキシアミド、アミノカルボキシ、アミノカルボニルまたはアルキルスルホンアミドであり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、別個に、水素、または置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択されるか；あるいはＲ８およびＲ９、またはＲ１１およびＲ１２は、一緒になって、３員〜７員の炭素環または複素環を形成し；
Ｒ１３は、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；または置換もしくは非置換のグアニジノまたはヘテロシクリルであり；
ｍ＝０、１または２であり；そして
ｐ＝０、１、２または３である、
化合物。
【請求項３９】
Ａが、Ｎである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｄが、ＣＲ６であり、そしてＲ６が、クロロである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ａが、Ｎであり、ＢおよびＥが、ＣＨであり、Ｄが、ＣＲ６であり、そしてＲ６が、クロロである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４２】
前記置換アルキルが、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルまたはスルホンアミドアルキルを含む、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｘが、Ｏである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１が、アリールアルキルである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１が、ベンジルである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ２が、水素であり、そしてＲ３が、ＣＯＮＲ８Ｒ９である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ８およびＲ９が、別個に、水素、メチル、エチルまたはイソプロピルから選択される、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ４が、Ｌ−Ｒ１３である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｌ−Ｒ１３が、アミノアルキルである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｌ−Ｒ１３が、アミノプロピル、アルキルアミノプロピルまたはジアルキルアミノプロピルである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｌ−Ｒ１３が、アミノプロピルである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ５が、水素、アルキル、アリールまたはＣＯＲ７である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ５が、ＣＯＲ７である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ７が、置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリールである、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ７が、アルキル置換アリールまたはハロゲン置換アリールである、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ７が、置換もしくは非置換のフェニル、ピリジルまたはピラジニルである、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ６が、水素、アルキル、クロロまたはブロモである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項５８】
以下：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−６−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−６−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−５−メチルピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−６−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−４−クロロベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−６−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−６−メチルニコチンアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−６−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−４−メチルベンズアミド；または
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−６−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−６−クロロニコチンアミド
から選択される、化合物。
【請求項５９】
薬学的に受容可能なキャリアと、投与したときにヒトまたは動物被験体におけるＫＳＰ活性を阻害するのに有効な量の請求項１、２１または３８に記載の化合物とを含有する、組成物。
【請求項６０】
さらに、癌の処置のための少なくとも１種の追加薬剤を含有する、請求項５９に記載の組成物。
【請求項６１】
前記癌の処置のための少なくとも１種の追加薬剤が、イリノテカン、トポテカン、ゲミシタビン、イマチニブ、トラスツマブ、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、パクリタキセル、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、アントラサイクリン、リツキマブおよびトラスツマブから選択される、請求項６０に記載の組成物。
【請求項６２】
ＫＳＰタンパク質活性の変調により状態を処置するための方法であって、そのような処置を必要とするヒト被験体または動物被験体に、有効量の請求項１、２１または３８に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項６３】
前記化合物が、細胞増殖アッセイにおいて、約２５μＭ未満のＩＣ５０値を有する、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記状態が、癌である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
ヒト被験体または動物被験体におけるＫＳＰ活性を阻害するための方法であって、該ヒト被験体または動物被験体に、該ヒト被験体または動物被験体におけるＫＳＰ活性を阻害するのに有効な量の請求項１、２１または３８に記載の化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項６６】
ヒト被験体または動物被験体における癌障害を処置するための方法であって、該ヒト被験体または動物被験体に、該ヒト被験体または動物被験体におけるＫＳＰ活性を阻害するのに有効な量の請求項１、２１または３８に記載の化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項６７】
さらに、前記ヒト被験体または動物被験体に、癌の処置のための少なくとも１種の追加薬剤を投与する工程を包含する、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記癌の処置のための少なくとも１種の追加薬剤が、イリノテカン、トポテカン、ゲミシタビン、グリーベック、ヘルセプチン、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ、アントラサイクリン、リツキマブまたはトラスツマブから選択される、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
癌の処置において使用するための、請求項１、２１または３８に記載の化合物。
【請求項７０】
癌の処置のための医薬の製造の際の、請求項１、２１または３８に記載の化合物の使用。
【請求項７１】
キットであって、該キットは、請求項１、２１または３８に記載の化合物と、ＫＳＰ阻害量の該化合物を投与することにより細胞増殖疾患を処置するための指示を含む添付文書または他の標識とを備える、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、新規なヘテロアリール縮合ピリミジニル化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグ；単独でまたは少なくとも１種の追加治療薬と併用していずれかでの薬学的に受容可能なキャリアとの該新規化合物の組成物；および増殖疾患の治療または予防における単独でまたは少なくとも１種の追加治療薬と併用していずれかでの該新規化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
キネシンは、微小管に結合して機械的力を生じるために、アデノシン三リン酸を使用するモータータンパク質である。キネシンは、約３５０のアミノ酸残基を有するモーター領域により特徴付けられる。いくつかのキネシンモータードメインの結晶構造が、決定されてきた。
【０００３】
現在、約１００個のキネシン関連タンパク質（ＫＰＰ）が同定されている。キネシンは、多様な細胞生物学的プロセス（細胞小器官および外形質の小胞の輸送、および外形質の小胞体の維持を含む）に関与する。いくつかのＫＰＰは、紡錘体の微小管と相互作用するか、または染色体と直接的に相互作用し、そして細胞周期の分裂期の間に重要な役割を果たすようにみえる。これらの分裂ＫＰＰは、癌治療の開発のために特に関心をもたれている。
【０００４】
ＫＳＰ（Ｅｇ５、ＨｓＫＳＰキネシン、ＫＮＳＬ１としても公知）は、紡錘体に位置しているいくつかのキネシン様モータータンパク質のうちの１つであり、そして二極性紡錘体の形成および／または機能のために必要とされることが公知である。
【０００５】
１９９５年に、ＫＳＰのＣ末端に配向した抗体を使用しての、ＫＳＰキネシンの枯渇は、１つの星型の微小管の並びを有する有糸分裂において、ＨｅＬａ細胞を拘束すると示された（Ｂｌａｎｇｙら，Ｃｅｌｌ  ８３：１１５９〜１１６９，１９９５）。ｂｉｍＣ遺伝子およびｃｕｔ７遺伝子（これらは、ＫＳＰキネシンの相同体であると考えられる）における変異は、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｄｕｌａｎｓ（Ｅｎｏｓ，Ａ．Ｐ．，およびＮ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓ，Ｃｅｌｌ  ６０：１０１９〜１０２７，１９９０）ならびにＳｃｈｉｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｐｏｍｂｅ（Ｈａｇａｎ，Ｉ．，およびＭ．Ｙａｎａｇｉｄａ，Ｎａｔｕｒｅ  ３４７：５６３〜５６６，１９９０）において中心体分離の不全を引き起こす。ＡＴＲＡ（全てトランスのレチノイン酸）（これは、ＨｓＫＳＰキネシン発現をタンパク質レベルで減少させる）のいずれかでの細胞の処理、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用してのＨｓＫＳＰキネシンの枯渇は、ＤＡＮ−Ｇ膵癌細胞の有意な増殖阻害を明らかにし、これはＨｓＫＳＰキネシンが全てトランスのレチノイン酸の抗増殖作用に関与し得ると示した（Ｋａｉｓｅｒ，Ａ．，ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４，１８９２５−１８９３１，１９９９）。興味深いことに、Ｘｅｎｏｐｕｓ  ｌａｅｖｉｓ  Ａｕｒｏｒａ関連のプロテインキナーゼｐＥｇ２は、ＸＩＫＳＰキネシンに会合し、これをリン酸化することが示された（Ｇｉｅｔ，Ｒ．，ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：１５００５−１５０１３，１９９９）。Ａｕｒｏｒａ関連キナーゼの潜在的な基質は、癌の薬物開発のために特に興味がもたれている。例えば、Ａｕｒｏｒａ１キナーゼおよびＡｕｒｏｒａ２キナーゼは、タンパク質レベルおよびＲＮＡレベルで過剰発現され、そしてこの遺伝子は、結腸癌の患者において増幅される。
【０００６】
ＨｓＫＳＰキネシンに対する第１の細胞透過性小分子インヒビターである「モナストロール」は、従来の化学療法（例えば、タキサンおよびビンカアルカロイド）のようには微小管の重合に影響を与えることなく、単極の紡錘を有する細胞を拘束すると示された（Ｍａｙｅｒ，Ｔ．Ｕ．，ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８６：９７１−９７４，１９９９）。モナストロールは、表現型ベースのスクリーニングにおいてインヒビターとして同定され、そしてこの化合物は、抗癌薬物の開発の先導として機能し得ると示唆された。この阻害は、アデノシン三リン酸に対して競合物でなく、素早く可逆性であると決定された（ＤｅＢｏｎｉｓ，Ｓ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４２：３３８−３４９，２００３；Ｋａｐｏｏｒ，Ｔ．Ｍ．，ら，Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１５０：９７５−９８８，２０００）。
【０００７】
最近、他のＫＳＰキネシンインヒビターが記載されている。ＷＯ  ０２／０５７２４４およびＷＯ  ０２／０５６８８０は、それぞれ、増殖性疾患を処置するための、フェノチアジン化合物およびトリフェニルメタン化合物を記載する。ＷＯ  ０２／０７８６３９は、増殖性疾患を処置するための、シアノ置換ジヒドロピリミジン化合物を記載する。米国特許第６，４７２，５２１号は、ヒトＫＳＰ発現を阻害するための、オリゴヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド誘導体を記載する。
【０００８】
ＷＯ  ０１／９８２７８、ＷＯ  ０１／３０７６８およびＷＯ  ０３／０３９４６０は、ＫＳＰキネシン活性に関連する細胞増殖性疾患を処置することに有用なキナゾリノン化合物を記載する。これらの参考文献に記載された化合物は、２−（２−アミノメチル）キナゾリノン誘導体である。ＷＯ  ０１／９８２７８およびＷＯ  ０１／３０７６８に記載されたキナゾリノン化合物は、アミン、アミド、またはスルホンアミドの置換基のいずれかである、２−アミノメチル置換基を有する。ＷＯ  ０３／０３９４６０に記載されたキナゾリノン化合物は、５〜１２員の窒素含有複素環に取り込まれる、２−アミノメチル置換基というアミノ基を有する。
【０００９】
ＷＯ  ０３／０５００６４は、細胞増殖性疾患を処置するために、ＫＳＰキネシン活性に関連する障害を処置するために、そしてＫＳＰキネシンを阻害するために有用な、チエノピリミジノン化合物を記載する。
【００１０】
ＷＯ  ０３／１０３５７５は、有糸分裂キネシンＫＳＰのインヒビターであり、そして細胞増殖性疾患の処置に有用である、複素環縮合型ピリミジノン誘導体を記載する。これらの誘導体は、Ｎ−複素環縮合型ピリミジノン誘導体である。記載された代表的な誘導体としては、ピリド［α，β−γ］ピリミジン−δ−オン、ピリミド［α，β−γ］ピリミジン−δ−オン、ピリミド［α，β−γ］ピリダジン−δ−オン、およびプテリジン−４−オンが挙げられる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（発明の要旨）
本発明の１局面では、新規なヘテロアリール縮合ピリミジニル化合物、それらの薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグが提供される。これらのヘテロアリール縮合ピリミジニル化合物、薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグは、ＫＳＰ阻害剤であり、そして細胞増殖疾患を治療する際に有用である。
【００１２】
１実施形態では、このヘテロアリール縮合ピリミジニル化合物は、式（Ｉ）、またはそれらの互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを有する：
【００１３】
【化４】
2007500237.tif 000002
ここで、Ｑは、ヘテロアリールである；
Ｘは、ＯまたはＳである；
Ｒ１は、水素、または置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルである；
Ｒ２は、水素、または置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルカルボキシ、アミノカルボキシ、アミノカルボニルまたはアルキルスルホンアミド；またはＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０またはＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２である；
Ｒ３は、シアノ、置換または非置換アリールスルホニル、またはＣＯＮＲ８Ｒ９である；
Ｒ４は、水素、または置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル；またはＬ−Ｒ１３であり、ここで、Ｌは、Ｃ１〜Ｃ１０飽和または不飽和で分枝または非分枝の炭素鎖であり、該炭素鎖は、１個以上のメチレン基を含有し、ここで、１個以上のメチレン基は、必要に応じて、別個に、Ｏ、ＮまたはＳで置換されている；ここで、Ｌは、必要に応じて、１個または２個のオキソ基および１個以上のＣ１〜Ｃ１０分枝または非分枝アルキルで置換されており、該アルキルは、必要に応じて、１個以上のハロゲン原子で置換されている；
Ｒ５は、水素、または置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル；またはＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ８Ｒ９またはＳ（Ｏ）ｍＲ１０である；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、メチレンジオキシまたはハロアルコキシ；または置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルカルボキシ、カルボキシアミノ、カルボキシアミド、アミノカルボキシ、アミノカルボニルまたはアルキルスルホンアミドである；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、別個に、水素、または置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される；またはＲ８およびＲ９、またはＲ１１およびＲ１２は、一緒になって、３員〜７員炭素環または複素環を形成する；
Ｒ１３は、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；または置換または非置換グアニジノまたはヘテロシクリルである；
ｍ＝０、１または２である；そして
ｎ＝０、１、２または３である。
【００１４】
他の実施形態では、このヘテロアリール縮合ピリミジニル化合物は、式（ＩＩ）、またはそれらの互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを有する：
【００１５】
【化５】
2007500237.tif 000003
ここで、Ｘは、ＯまたはＳである；
Ｙ１は、Ｓ、ＯまたはＮＲ１４であり、そしてＹ２は、ＣＲ１５である；または
Ｙ１は、ＣＲ１５であり、そしてＹ２は、Ｓ、ＯまたはＮＲ１４である；または
Ｙ１は、Ｎであり、そしてＹ２は、Ｓ、ＯまたはＮＲ１４である；または
Ｙ１は、Ｓ、Ｏ、ＮＲ１４であり、そしてＹ２は、Ｎである；
ここで、該点線は、Ｙ１がＣＲ１５またはＮのとき、Ｙ１への二重結合を表わし、そしてＹ２がＣＲ１５またはＮのとき、Ｙ２への二重結合を表わす；
Ｒ１は、水素、または置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルである；
Ｒ２は、水素、または置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルカルボキシ、アミノカルボキシ、アミノカルボニルまたはアルキルスルホンアミド；またはＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０またはＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２である；
Ｒ３は、シアノ、置換または非置換アリールスルホニル、またはＣＯＮＲ８Ｒ９である；
Ｒ４は、水素、または置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル；またはＬ−Ｒ１３であり、ここで、Ｌは、Ｃ１〜Ｃ１０飽和または不飽和で分枝または非分枝の炭素鎖であり、該炭素鎖は、１個以上のメチレン基を含有し、ここで、１個以上のメチレン基は、必要に応じて、別個に、Ｏ、ＮまたはＳで置換されている；ここで、Ｌは、必要に応じて、１個または２個のオキソ基および１個以上のＣ１〜Ｃ１０分枝または非分枝アルキルで置換されており、該アルキルは、必要に応じて、１個以上のハロゲン原子で置換されている；
Ｒ５は、水素、または置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル；またはＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ８Ｒ９またはＳ（Ｏ）ｍＲ１０である；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、メチレンジオキシまたはハロアルコキシ；または置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルカルボキシ、カルボキシアミノ、カルボキシアミド、アミノカルボキシ、アミノカルボニルまたはアルキルスルホンアミドである；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、別個に、水素、または置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される；またはＲ８およびＲ９、またはＲ１１およびＲ１２は、一緒になって、３員〜７員炭素環または複素環を形成する；
Ｒ１３は、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；または置換または非置換グアニジノまたはヘテロシクリルである；
Ｒ１４およびＲ１５は、別個に、水素、または置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される；
ｍ＝０、１または２である。
【００１６】
他の実施形態では、このヘテロアリール縮合ピリミジニル化合物は、式（ＩＩＩ）、またはそれらの互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを有する：
【００１７】
【化６】
2007500237.tif 000004
ここで、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、別個に、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ６から選択されるが、但し、Ａ、Ｂ、ＤまたはＥの少なくとも１個ではあるが２個以下は、Ｎである；
Ｒ１は、水素、または置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルである；
Ｒ２は、水素、または置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルカルボキシ、アミノカルボキシ、アミノカルボニルまたはアルキルスルホンアミド；またはＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０またはＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２である；
Ｒ３は、シアノ、置換または非置換アリールスルホニル、またはＣＯＮＲ８Ｒ９である；
Ｒ４は、水素、または置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル；またはＬ−Ｒ１３であり、ここで、Ｌは、Ｃ１〜Ｃ１０飽和または不飽和で分枝または非分枝の炭素鎖であり、該炭素鎖は、１個以上のメチレン基を含有し、ここで、１個以上のメチレン基は、必要に応じて、別個に、Ｏ、ＮまたはＳで置換されている；ここで、Ｌは、必要に応じて、１個または２個のオキソ基および１個以上のＣ１〜Ｃ１０分枝または非分枝アルキルで置換されており、該アルキルは、必要に応じて、１個以上のハロゲン原子で置換されている；
Ｒ５は、水素、または置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル；またはＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ８Ｒ９またはＳ（Ｏ）ｍＲ１０である；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、メチレンジオキシまたはハロアルコキシ；または置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルカルボキシ、カルボキシアミノ、カルボキシアミド、アミノカルボキシ、アミノカルボニルまたはアルキルスルホンアミドである；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、別個に、水素、または置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される；またはＲ８およびＲ９、またはＲ１１およびＲ１２は、一緒になって、３員〜７員炭素環または複素環を形成する；
Ｒ１３は、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；または置換または非置換グアニジノまたはヘテロシクリルである；
ｍ＝０、１または２である；そして
ｐ＝０、１、２または３である。
【００１８】
他の局面では、本発明は、そのような治療を必要とするヒトまたは動物被験体における増殖疾患を治療する方法を提供し、該方法は、該被験体に、その被験体の細胞増殖を低下または阻止するのに有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物を投与する工程を包含する。
【００１９】
他の局面では、本発明は、そのような治療を必要とするヒトまたは動物被験体における増殖疾患を治療する方法を提供し、該方法は、該被験体に、癌を治療する少なくとも１種の追加薬剤と組み合わせて、その被験体の細胞増殖を低下または阻止するのに有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物を投与する工程を包含する。
【００２０】
他の局面では、本発明は、治療組成物を提供し、該治療組成物は、癌治療で通例使用されるように、癌を治療する１種またはそれ以上の追加薬剤と組み合わせて、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の少なくとも１種の化合物を含有する。
【００２１】
本発明の化合物は、癌を治療する際に有用であり、これには、例えば、肺癌および気管支癌；前立腺癌；乳癌；膵臓癌；大腸癌および直腸癌；甲状腺癌；胃癌；肝臓癌および肝内胆管癌；腎臓癌および腎盂癌；膀胱癌；子宮体癌；子宮頚癌；卵巣癌；多発性骨髄腫；食道癌；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ性白血病；骨髄球性白血病；脳腫瘍；口腔癌および咽頭癌；喉頭癌；小腸癌；非ホジキン性リンパ腫；黒色腫；および絨毛大腸腺腫が挙げられる。
【００２２】
本発明は、さらに、発明の詳細な説明で記述する組成物、キット、使用方法および製造方法を提供する。
【００２３】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
本発明の１局面では、新規なヘテロアリール縮合ピリミジニル化合物、それらの薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグが提供される。これらのヘテロアリール縮合ピリミジニル化合物、薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグは、ＫＳＰ阻害剤であり、そして細胞増殖疾患を治療する際に有用である。
【００２４】
１実施形態では、このヘテロアリール縮合ピリミジニル化合物は、式（Ｉ）、またはそれらの互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを有する：
【００２５】
【化７】
2007500237.tif 000005
ここで、Ｑは、ヘテロアリールである；
Ｘは、ＯまたはＳである；
Ｒ１は、水素、または置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルである；
Ｒ２は、水素、または置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルカルボキシ、アミノカルボキシ、アミノカルボニルまたはアルキルスルホンアミド；またはＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０またはＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２である；
Ｒ３は、シアノ、置換または非置換アリールスルホニル、またはＣＯＮＲ８Ｒ９である；
Ｒ４は、水素、または置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル；またはＬ−Ｒ１３であり、ここで、Ｌは、Ｃ１〜Ｃ１０飽和または不飽和で分枝または非分枝の炭素鎖であり、該炭素鎖は、１個以上のメチレン基を含有し、ここで、１個以上のメチレン基は、必要に応じて、別個に、Ｏ、ＮまたはＳで置換されている；ここで、Ｌは、必要に応じて、１個または２個のオキソ基および１個以上のＣ１〜Ｃ１０分枝または非分枝アルキルで置換されており、該アルキルは、必要に応じて、１個以上のハロゲン原子で置換されている；
Ｒ５は、水素、または置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル；またはＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ８Ｒ９またはＳ（Ｏ）ｍＲ１０である；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、メチレンジオキシまたはハロアルコキシ；または置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルカルボキシ、カルボキシアミノ、カルボキシアミド、アミノカルボキシ、アミノカルボニルまたはアルキルスルホンアミドである；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、別個に、水素、または置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される；またはＲ８およびＲ９、またはＲ１１およびＲ１２は、一緒になって、３員〜７員炭素環または複素環を形成する；
Ｒ１３は、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；または置換または非置換グアニジノまたはヘテロシクリルである；
ｍ＝０、１または２である；そして
ｎ＝０、１、２または３である。
【００２６】
適当なＱには、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾキサゾリルが挙げられる。他の実施形態では、Ｑは、チエニルである。他の実施形態では、Ｑは、ピリジルである。
【００２７】
適当な置換アルキル基には、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルおよびスルホンアミドアルキル基が挙げられる。
【００２８】
１実施形態では、Ｘは、Ｏである。
【００２９】
１実施形態では、Ｒ１は、アリールアルキルである。１実施形態では、前記アリールアルキルは、ベンジルである。
【００３０】
１実施形態では、Ｒ２は、水素であり、そしてＲ３は、ＣＯＮＲ８Ｒ９である。１実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、別個に、水素、メチル、エチルまたはイソプロピルから選択される。
【００３１】
１実施形態では、Ｒ４は、Ｌ−Ｒ１３である。１実施形態では、Ｌ−Ｒ１３は、アミノアルキルである。１実施形態では、前記アミノアルキルは、アミノプロピル、アルキルアミノプロピルまたはジアルキルアミノプロピルである。１実施形態では、Ｌ−Ｒ１３は、アミノプロピルである。
【００３２】
１実施形態では、Ｒ５は、水素、アルキル、アリールまたはＣＯＲ７である。１実施形態では、Ｒ５は、ＣＯＲ７である。
【００３３】
１実施形態では、Ｒ７は、置換または非置換アリールまたはヘテロアリールである。１実施形態では、Ｒ７は、アルキル−またはハロゲン置換アリールである。１実施形態では、Ｒ７は、置換または非置換フェニル、ピリジルまたはピラジニルである。
【００３４】
１実施形態では、Ｒ６は、水素、アルキル、クロロまたはブロモである。
【００３５】
他の実施形態では、このヘテロアリール縮合ピリミジニル化合物は、式（ＩＩ）、またはそれらの互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを有する：
【００３６】
【化８】
2007500237.tif 000006
ここで、Ｘは、ＯまたはＳである；
Ｙ１は、Ｓ、ＯまたはＮＲ１４であり、そしてＹ２は、ＣＲ１５である；または
Ｙ１は、ＣＲ１５であり、そしてＹ２は、Ｓ、ＯまたはＮＲ１４である；または
Ｙ１は、Ｎであり、そしてＹ２は、Ｓ、ＯまたはＮＲ１４である；または
Ｙ１は、Ｓ、Ｏ、ＮＲ１４であり、そしてＹ２は、Ｎである；
ここで、該点線は、Ｙ１がＣＲ１５またはＮのとき、Ｙ１への二重結合を表わし、そしてＹ２がＣＲ１５またはＮのとき、Ｙ２への二重結合を表わす；
Ｒ１は、水素、または置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルである；
Ｒ２は、水素、または置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルカルボキシ、アミノカルボキシ、アミノカルボニルまたはアルキルスルホンアミド；またはＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０またはＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２である；
Ｒ３は、シアノ、置換または非置換アリールスルホニル、またはＣＯＮＲ８Ｒ９である；
Ｒ４は、水素、または置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル；またはＬ−Ｒ１３であり、ここで、Ｌは、Ｃ１〜Ｃ１０飽和または不飽和で分枝または非分枝の炭素鎖であり、該炭素鎖は、１個以上のメチレン基を含有し、ここで、１個以上のメチレン基は、必要に応じて、別個に、Ｏ、ＮまたはＳで置換されている；ここで、Ｌは、必要に応じて、１個または２個のオキソ基および１個以上のＣ１〜Ｃ１０分枝または非分枝アルキルで置換されており、該アルキルは、必要に応じて、１個以上のハロゲン原子で置換されている；
Ｒ５は、水素、または置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル；またはＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ８Ｒ９またはＳ（Ｏ）ｍＲ１０である；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、メチレンジオキシまたはハロアルコキシ；または置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルカルボキシ、カルボキシアミノ、カルボキシアミド、アミノカルボキシ、アミノカルボニルまたはアルキルスルホンアミドである；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、別個に、水素、または置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される；またはＲ８およびＲ９、またはＲ１１およびＲ１２は、一緒になって、３員〜７員炭素環または複素環を形成する；
Ｒ１３は、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；または置換または非置換グアニジノまたはヘテロシクリルである；
Ｒ１４およびＲ１５は、別個に、水素、または置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される；
ｍ＝０、１または２である。
【００３７】
適当な置換アルキル基には、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルおよびスルホンアミドアルキル基が挙げられる。
【００３８】
１実施形態では、Ｘは、Ｏである。
【００３９】
１実施形態では、Ｒ１は、アリールアルキルである。１実施形態では、前記アリールアルキルは、ベンジルである。
【００４０】
１実施形態では、Ｒ２は、水素であり、そしてＲ３は、ＣＯＮＲ８Ｒ９である。１実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、別個に、水素、メチル、エチルまたはイソプロピルから選択される。
【００４１】
１実施形態では、Ｒ４は、Ｌ−Ｒ１３である。１実施形態では、Ｌ−Ｒ１３は、アミノアルキルである。１実施形態では、前記アミノアルキルは、アミノプロピル、アルキルアミノプロピルまたはジアルキルアミノプロピルである。１実施形態では、Ｌ−Ｒ１３は、アミノプロピルである。
【００４２】
１実施形態では、Ｒ５は、水素、アルキル、アリールまたはＣＯＲ７である。１実施形態では、Ｒ５は、ＣＯＲ７である。
【００４３】
１実施形態では、Ｒ７は、置換または非置換アリールまたはヘテロアリールである。１実施形態では、Ｒ７は、アルキル−またはハロゲン置換アリールである。１実施形態では、Ｒ７は、置換または非置換フェニル、ピリジルまたはピラジニルである。
【００４４】
１実施形態では、Ｒ６は、水素、アルキル、クロロまたはブロモである。
【００４５】
他の実施形態では、このヘテロアリール縮合ピリミジニル化合物は、式（ＩＩＩ）、またはそれらの互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを有する：
【００４６】
【化９】
2007500237.tif 000007
ここで、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、別個に、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ６から選択されるが、但し、Ａ、Ｂ、ＤまたはＥの少なくとも１個ではあるが２個以下は、Ｎである；
Ｒ１は、水素、または置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルである；
Ｒ２は、水素、または置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルカルボキシ、アミノカルボキシ、アミノカルボニルまたはアルキルスルホンアミド；またはＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０またはＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２である；
Ｒ３は、シアノ、置換または非置換アリールスルホニル、またはＣＯＮＲ８Ｒ９である；
Ｒ４は、水素、または置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル；またはＬ−Ｒ１３であり、ここで、Ｌは、Ｃ１〜Ｃ１０飽和または不飽和で分枝または非分枝の炭素鎖であり、該炭素鎖は、１個以上のメチレン基を含有し、ここで、１個以上のメチレン基は、必要に応じて、別個に、Ｏ、ＮまたはＳで置換されている；ここで、Ｌは、必要に応じて、１個または２個のオキソ基および１個以上のＣ１〜Ｃ１０分枝または非分枝アルキルで置換されており、該アルキルは、必要に応じて、１個以上のハロゲン原子で置換されている；
Ｒ５は、水素、または置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル；またはＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ８Ｒ９またはＳ（Ｏ）ｍＲ１０である；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、メチレンジオキシまたはハロアルコキシ；または置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルカルボキシ、カルボキシアミノ、カルボキシアミド、アミノカルボキシ、アミノカルボニルまたはアルキルスルホンアミドである；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、別個に、水素、または置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される；またはＲ８およびＲ９、またはＲ１１およびＲ１２は、一緒になって、３員〜７員炭素環または複素環を形成する；
Ｒ１３は、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；または置換または非置換グアニジノまたはヘテロシクリルである；
ｍ＝０、１または２である；そして
ｐ＝０、１、２または３である。
【００４７】
１実施形態では、Ａは、Ｎである。１実施形態では、ＡがＮのとき、Ｄは、ＣＲ６であり、そしてＲ６は、クロロである。１実施形態では、ＡがＮのとき、ＢおよびＥは、ＣＨであり、Ｄは、ＣＲ６であり、そしてＲ６は、クロロである。
【００４８】
適当な置換アルキル基には、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルおよびスルホンアミドアルキル基が挙げられる。
【００４９】
１実施形態では、Ｘは、Ｏである。
【００５０】
１実施形態では、Ｒ１は、アリールアルキルである。１実施形態では、前記アリールアルキルは、ベンジルである。
【００５１】
１実施形態では、Ｒ２は、水素であり、そしてＲ３は、ＣＯＮＲ８Ｒ９である。１実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、別個に、水素、メチル、エチルまたはイソプロピルから選択される。
【００５２】
１実施形態では、Ｒ４は、Ｌ−Ｒ１３である。１実施形態では、Ｌ−Ｒ１３は、アミノアルキルである。１実施形態では、前記アミノアルキルは、アミノプロピル、アルキルアミノプロピルまたはジアルキルアミノプロピルである。１実施形態では、Ｌ−Ｒ１３は、アミノプロピルである。
【００５３】
１実施形態では、Ｒ５は、水素、アルキル、アリールまたはＣＯＲ７である。１実施形態では、Ｒ５は、ＣＯＲ７である。
【００５４】
１実施形態では、Ｒ７は、置換または非置換アリールまたはヘテロアリールである。１実施形態では、Ｒ７は、アルキル−またはハロゲン置換アリールである。１実施形態では、Ｒ７は、置換または非置換フェニル、ピリジルまたはピラジニルである。
【００５５】
１実施形態では、Ｒ６は、水素、アルキル、クロロまたはブロモである。
【００５６】
他の局面では、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物を製造する方法を提供する。代表的な化合物を製造する方法は、実施例１で記述されており、そして以下で図式的に示されている。式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物に加えて、中間体およびそれらの対応する合成方法は、本発明の範囲内に含まれる。
【００５７】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、以下で示すスキーム１、２および３で、図式的に示されている。
【００５８】
（スキーム１）
【００５９】
【化１０】
2007500237.tif 000008
（スキーム２）
【００６０】
【化１１】
2007500237.tif 000009
代表的なチエニル縮合ピリミジン−４−オン化合物の合成は、実施例１で記述されている。実施例１で記述された代表的なチエニル縮合ピリミジン−４−オン化合物の調製の概略図は、以下（スキーム３）で示す。
【００６１】
（スキーム３）
【００６２】
【化１２】
2007500237.tif 000010
本発明の代表的なチエニル縮合ピリミジン−４−オン化合物は、表１で示す。
【００６３】
式（Ｉ）および（ＩＩＩ）の化合物は、以下のスキーム４および５で図式的に示すように、調製され得る。
【００６４】
（スキーム４）
【００６５】
【化１３】
2007500237.tif 000011
（スキーム５）
【００６６】
【化１４】
2007500237.tif 000012
他の局面では、本発明は、本明細書中で記述した少なくとも１種のＫＳＰ阻害剤を含有する組成物、および本明細書中で記述したＫＳＰ阻害剤を利用する方法を提供する。
【００６７】
１局面では、本発明は、単独でまたは他の抗癌剤と共にいずれかでヒトまたは動物被験体に投与するのに適当な薬学的に受容可能なキャリアと共に、少なくとも１種のヘテロアリール縮合ピリミジニル化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物）を含有する医薬組成物を提供する。
【００６８】
組み合わせ治療として使用されるはずの多くの適切な抗がん剤が、本発明の組成物および方法での使用について企図される。本発明の化合物を組み合わせて使用されるべき適切な抗がん剤としては、以下が挙げられる：アポトーシスを誘発する薬剤；ポリヌクレオチド（例えば、リボザイム）；ポリペプチド（例えば、酵素）；薬物；生物学的模倣物；アルカロイド；アルキル化剤；抗腫瘍抗体；代謝拮抗物質；ホルモン；白金化合物；抗癌薬物、毒物および／または放射性核種と結合したモノクローナル抗体；生物学的応答調節因子（例えば、インターフェロン［例えば、ＩＦＮ−α］およびインターロイキン［例えば、ＩＬ−２］）；養子免疫療法薬剤；造血成長因子；腫瘍細胞分化を誘発する薬剤（例えば、全てトランスのレチノイン酸）；遺伝子治療薬剤；アンチセンス療法薬剤およびヌクレオチド；腫瘍ワクチン；新脈管形成のインヒビターなど。式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物と同時投与するために適切な、化学療法化合物および抗癌治療の多くの他の例は、当業者に公知である。
【００６９】
特定の実施形態において、本発明の化合物と組み合わせて使用される抗癌剤は、アポトーシスを誘発するかまたは刺激する薬剤を含む。アポトーシスを誘発する薬剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：放射線；キナーゼインヒビター（例えば、上皮増殖因子レセプター［ＥＧＦＲ］キナーゼインヒビター、血管成長因子レセプター［ＶＧＦＲ］キナーゼインヒビター、線維芽細胞成長因子レセプター［ＦＧＦＲ］キナーゼインヒビター、血小板由来成長因子レセプター［ＰＧＦＲ］Ｉキナーゼインヒビター、ならびにＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼインヒビター（例えば、ＳＴＩ−５７１、グリーベック（ｇｌｅｅｖｅｃ）およびＧｌｉｖｅｃ）；アンチセンス分子；抗体（例えば、ハーセプチンおよびリタキサン（ｒｉｔｕｘａｎ））；抗エストロゲン（例えば、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）およびタモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ））；抗アンドロゲン（例えば、フルタミド、ビカルタミド、フィナステリド、アミノグルテチミド（ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈａｍｉｄｅ）、ケトコナゾール、およびコルチコステロイド）；シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）インヒビター（例えば、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、メロキシカム（ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）、ＮＳ−３９８、および非ステロイド性抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤ））；ならびに癌化学療法薬物（例えば、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）［カンプトサル（ｃａｍｐｔｏｓａｒ）］、ＣＰＴ−１１、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）［フルダラ（ｆｌｕｄａｒａ）］、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、デキサメタゾン、ミトザントロン、ミロタルグ（ｍｙｌｏｔａｒｇ）、ＶＰ−１６、シスプラチン、５−ＦＵ、ドキシルビシン（ｄｏｘｒｕｂｉｃｉｎ）、タキソテール（ｔａｘｏｔｅｒｅ）およびタキソール）；細胞シグナル伝達分子；セラミドおよびサイトカイン；ならびにスタウロスプリン（ｓｔａｕｒｏｓｐｒｉｎｅ）など。
【００７０】
他の局面では、本発明は、本明細書中で記述した化合物を使用する方法を提供する。例えば、本明細書中で記述した化合物は、癌の治療で使用できる。本明細書中で記述した化合物はまた、癌を治療する医薬を製造する際に、使用できる。
【００７１】
１実施形態では、本発明は、細胞増殖疾患（例えば、癌）に罹ったヒトまたは動物被験体を治療する方法を提供する。本発明は、そのような治療を必要とするヒトまたは動物被験体を治療する方法を提供し、該方法は、単独でまたは他の抗癌剤と併用していずれかで、ヘテロアリール縮合ピリミジニル化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物）の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００７２】
他の実施形態では、本発明は、そのような治療を必要とするヒトまたは動物被験体における細胞増殖疾患を治療する方法を提供し、該方法は、該被験体に、その被験体の細胞増殖または腫瘍成長を低下または阻止するのに有効な量のヘテロアリール縮合ピリミジニル化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物）を投与する工程を包含する。
【００７３】
他の実施形態では、本発明は、そのような治療を必要とするヒトまたは動物被験体における細胞増殖疾患を治療する方法を提供し、該方法は、該被験体に、癌を治療する少なくとも１種の追加薬剤と組み合わせて、その被験体の細胞増殖または腫瘍成長を低下または阻止するのに有効な量のヘテロアリール縮合ピリミジニル化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物）を投与する工程を包含する。
【００７４】
本発明は、ＫＳＰの阻害剤である化合物を提供する。これらの阻害剤は、ヒトまたは動物用の医薬組成物で有用であり、この場合、ＫＳＰの阻害剤は、例えば、細胞増殖疾患（例えば、ＫＳＰが媒介する腫瘍および／または癌性細胞成長）の治療で、必要とされる。特に、これらの化合物は、ヒトまたは動物（例えば、ネズミ）の癌を治療する際に有用であり、これには、例えば、肺癌および気管支癌；前立腺癌；乳癌；膵臓癌；大腸癌および直腸癌；甲状腺癌；胃癌；肝臓癌および肝内胆管癌；腎臓癌および腎盂癌；膀胱癌；子宮体癌；子宮頚癌；卵巣癌；多発性骨髄腫；食道癌；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ性白血病；骨髄球性白血病；脳腫瘍；口腔癌および咽頭癌；喉頭癌；小腸癌；非ホジキン性リンパ腫；黒色腫；および絨毛大腸腺腫が挙げられる。
【００７５】
他の実施形態では、本発明は、ＫＳＰ媒介障害を治療する方法を提供する。１方法では、ＫＳＰ活性を媒介（または変調）するために、それを必要とする患者（例えば、ヒトまたは動物被験体）に、有効量のヘテロアリール縮合ピリミジニル化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物）が投与される。
【００７６】
ＫＳＰ阻害活性を決定する代表的なアッセイは、実施例２で記述されている。
【００７７】
以下の定義は、本発明を理解し易くするために、提供されている。
【００７８】
本明細書中で使用する「ヘテロアリール縮合ピリミジニル化合物」とは、ピリミジニル基の５位置および６位置でピリミジニル基をヘテロアリール基に縮合したピリミジニル化合物を意味する。
【００７９】
「ヘテロアリール縮合ピリミジン−４−オン化合物」とは、４位置でカルボニル基を有し５位置および６位置でヘテロアリール基に縮合されたピリミジノン化合物を意味する。
【００８０】
「アルキル」とは、ヘテロ原子を含有しないアルキル基を意味する。それゆえ、この語句は、直鎖アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなど）を含む。この語句はまた、直鎖アルキル基の分枝鎖異性体を含み、これには、例として、以下が挙げられるが、これらに限定されない：−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）および他のもの。この語句はまた、環状アルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル）を含み、このような環は、上で定義した直鎖および分枝アルキル基で置換されている。それゆえ、「アルキル基」との語句は、第一級アルキル基、第二級アルキル基および第三級アルキル基を含む。好ましいアルキル基には、１個〜１２個の炭素原子を有する直鎖および分枝アルキル基および環状アルキル基が挙げられる。
【００８１】
「アルキレン」とは、２個の結合点を有すること以外は、「アルキル」について上で述べた同じ残基である。代表的なアルキレン基には、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ジメチルプロピレン（−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）およびシクロヘキシルプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｃ６Ｈ１３）−）が挙げられる。
【００８２】
「アルケニル」とは、１個以上の炭素−炭素二重結合および２個〜約２０個の炭素原子を有する直鎖、分枝または環状ラジカルを意味する。好ましいアルケニル基には、２個〜１２個の炭素原子を有する直鎖および分枝アルケニル基および環状アルケニル基が挙げられる。
【００８３】
「アルキニル」とは、１個以上の炭素−炭素三重結合および２個〜約２０個の炭素原子を有する直鎖、分枝または環状ラジカルを意味する。好ましいアルキニル基には、２個〜１２個の炭素原子を有する直鎖および分枝アルキニル基が挙げられる。
【００８４】
アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、例えば、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロおよび／またはシアノ基などで置換され得る。ハロ−置換およびヒドロキシ−置換アルキルの例には、クロロメチル、トリクロロメチル、クロロエチル、ヒドロキシエチルなどが挙げられる。他の適当な置換アルキル部分には、例えば、アラルキル、アミノアルキル、アミノアラルキル、カルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、アラルキルカルボニルアミノアルキル、アミノアルコキシアルキルおよびアリールアミノアルキルが挙げられる。
【００８５】
「アルコキシ」とは、ＲがアルキルであるＲＯ−を意味する。アルコキシ基の代表例には、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。
【００８６】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨード基を意味する。「ハロアルキル」との用語は、１個以上のハロゲン原子で置換したアルキルラジカルを意味する。「ハロアルコキシ」との用語は、１個以上のハロゲン原子で置換したアルコキシラジカルを意味する。
【００８７】
「アミノ」とは、本明細書中では、−ＮＨ２基を意味する。「アルキルアミノ」との用語は、本明細書中では、−ＮＲＲ’基であって、ここで、Ｒが、アルキルであり、そしてＲ’が、水素またはアルキルであるものを意味する。「アリールアミノ」との用語は、本明細書中では、−ＮＲＲ’基であって、ここで、Ｒが、アリールであり、そしてＲ’が、水素、アルキルまたはアリールであるものを意味する。「アラルキルアミノ」との用語は、本明細書中では、−ＮＲＲ’基であって、ここで、Ｒが、アラルキルであり、そしてＲ’が、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであるものを意味する。
【００８８】
「アルコキシアルキル」とは、−ａｌｋ１−Ｏ−ａｌｋ２基を意味し、ここで、ａｌｋ１は、アルキルまたはアルケニルであり、そしてａｌｋ２は、アルキルまたはアルケニルである。「アリールオキシアルキル」との用語は、−アルキル−Ｏ−アリール基を意味する。「アラルコキシアルキル」との用語は、−アルキレニル−Ｏ−アラルキルを意味する。
【００８９】
「アルコキシアルキルアミノ」とは、本明細書中では、−ＮＲ−（アルコキシアルキル）基を意味し、ここで、Ｒは、典型的には、水素、アラルキルまたはアルキルである。
【００９０】
「アミノカルボニル」とは、本明細書中では、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２基を意味する。「置換アミノカルボニル」とは、本明細書中では、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’基を意味し、ここで、Ｒは、アルキルであり、そしてＲ’は、水素またはアルキルである。「アリールアミノカルボニル」との用語は、本明細書中では、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’基を意味し、ここで、Ｒは、アリールであり、そしてＲ’は、水素、アルキルまたはアリールである。「アラルキルアミノカルボニル」とは、本明細書中では、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’基を意味し、ここで、Ｒは、アラルキルであり、そしてＲ’は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである。
【００９１】
「アミノスルホニル」とは、本明細書中では、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２基を意味する。「置換アミノスルホニル」とは、本明細書中では、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＲ’基を意味し、ここで、Ｒは、アルキルであり、そしてＲ’は、水素またはアルキルである。「アラルキルアミノスルホニルアリール」との用語は、本明細書中では、−アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−アラルキル基を意味する。
【００９２】
「カルボニル」とは、二価基−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００９３】
「カルボニルオキシ」とは、一般に、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ基を意味する。このような基には、エステル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒが挙げられ、ここで、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルである。「カルボニルオキシシクロアルキル」との用語は、一般に、本明細書中では、「カルボニルオキシカルボシクロアルキル」および「カルボニルオキシヘテロシクロアルキル」の両方を意味し、すなわち、ここで、Ｒは、それぞれ、カルボシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。「アリールカルボニルオキシ」との用語は、本明細書中では、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール基を意味し、ここで、アリールは、単環式または多環式のカルボシクロアリールまたはヘテロシクロアリールである。「アラルキルカルボニルオキシ」との用語は、本明細書中では、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アラルキル基を意味する。
【００９４】
「スルホニル」とは、本明細書中では、−ＳＯ２−基を意味する。「アルキルスルホニル」とは、−ＳＯ２Ｒ−の構造の置換スルホニルを意味し、ここで、Ｒは、アルキルである。本発明の化合物で使用されるアルキルスルホニル基は、典型的には、その骨格構造内に１個〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基である。それゆえ、本発明の化合物で使用される典型的なアルキルスルホニル基には、例えば、メチルスルホニル（すなわち、ここで、Ｒは、メチルである）、エチルスルホニル（すなわち、ここで、Ｒは、エチル）、プロピルスルホニル（すなわち、ここで、Ｒは、プロピルである）などが挙げられる。「アリールスルホニル」との用語は、本明細書中では、−ＳＯ２−アリール基を意味する。「アラルキルスルホニル」との用語は、本明細書中では、−ＳＯ２−アラルキル基を意味する。「スルホンアミド」との用語は、本明細書中では、−ＳＯ２ＮＨ２を意味する。
【００９５】
「カルボニルアミノ」とは、二価基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）を意味し、ここで、このカルボニルアミノ基のアミド窒素の水素原子は、アルキル、アリールまたはアラルキル基で置き換えることができる。このような基には、カルバミン酸エステル（−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ）およびアミド−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒのような部分が挙げられ、ここで、Ｒは、直鎖または分枝アルキル、シクロアルキル、またはアリールまたはアラルキルである。「アルキルカルボニルアミノ」との用語は、アルキルカルボニルアミノであって、Ｒがその骨格内で１個〜約６個の炭素原子を有するアルキルであるものを意味する。「アリールカルボニルアミノ」との用語は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ基であって、ここで、Ｒがアリールであるものを意味する。同様に、「アラルキルカルボニルアミノ」との用語は、カルボニルアミノであって、ここで、Ｒがアラルキルであるものを意味する。
【００９６】
「グアニジノ」または「グアニジル」とは、グアニジンＨ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２から誘導した部分を意味する。このような部分には、正式二重結合を備えた窒素原子で結合したもの（そのグアニジンの「２」位置、例えば、ジアミノメチレンアミノ、（Ｈ２Ｎ）２Ｃ＝ＮＨ−）および正式単結合を備えた窒素原子のいずれかで結合したもの（そのグアニジンの「１」位置および／または「３」位置、例えば、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−）が挙げられる。これらの窒素原子のいずれかの窒素原子は、適当な置換基（例えば、アルキル、アリールまたはアラルキル）で置き換えることができる。
【００９７】
「アミジノ」とは、Ｒ−Ｃ（＝Ｎ）−ＮＲ’−（このラジカルは、「Ｎ１」窒素である）およびＲ（ＮＲ’）Ｃ＝Ｎ−（このラジカルは、「Ｎ２」窒素である）部分を意味し、ここで、ＲおよびＲ’は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり得る。
【００９８】
「シクロアルキル」とは、単環式または多環式の複素環または炭素環アルキル置換基を意味する。典型的なシクロアルキル置換基は、３個〜８個の骨格（すなわち、環）原子を有し、ここで、各骨格原子は、炭素またはヘテロ原子のいずれかである。「ヘテロシクロアルキル」との用語は、本明細書中では、その環構造に、１個〜５個、さらに典型的には、１個〜４個のヘテロ原子を有するシクロアルキル置換基を意味する。本発明の化合物で使用される適当なヘテロ原子は、窒素、酸素またはイオウである。代表的なヘテロシクロアルキル部分には、例えば、モルホリノ、ピペラジニル、ピペラジニルなどが挙げられる。カルボシクロアルキル基とは、全ての環原子が炭素であるシクロアルキル基である。シクロアルキル置換基と併用するとき、「多環式」との用語は、本明細書中では、縮合および非縮合アルキル環式構造を意味する。
【００９９】
本明細書中で使用する「置換複素環」、「複素環基」、「複素環」または「ヘテロシクリル」との用語は、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を含有する任意の３員環または４員環、または窒素、酸素またはイオウからなる群から選択される１個〜３個のヘテロ原子を含有する５員環または６員環を意味する；ここで、この５員環は、０個〜２個の二重結合を有し、そしてこの６員環は、０個〜３個の二重結合を有する；ここで、この窒素原子およびイオウ原子は、必要に応じて、酸化され得る；ここで、この窒素およびイオウヘテロ原子は、必要に応じて、四級化され得る；これには、上記複素環のいずれかがベンゼン環または上で別個に定義した他の５員または６員複素環に縮合された任意の二環式基が挙げられる。「複素環」との用語は、それゆえ、窒素がヘテロ原子である環だけでなく、部分的および還元に飽和の環が挙げられる。好ましい複素環には、例えば、以下が挙げられる：ジアザビニル、ピリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、アゼチジニル、Ｎ−メチルアゼチジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、イソアゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、フリル、チエニル、トリアゾリルおよびベンゾチエニル。
【０１００】
複素環部分は、以下から別個に選択される種々の置換基で非置換または一置換または二置換できる：ヒドロキシ、ハロ、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、アルキルイミノ（ＲＮ＝、ここで、Ｒは、アルキルまたはアルコキシ基である）、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ポリアルコキシ、アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキル。
【０１０１】
これらの複素環基は、本明細書中の開示と関連して有機化学および医薬品化学の当業者に明らかなように、種々の位置で結合され得る。
【０１０２】
【化１５−１】
2007500237.tif 000013
ここで、Ｒは、本明細書中で記述したように、Ｈまたは複素環置換基である。
【０１０３】
代表的な複素環には、例えば、イミダゾリル、ピリジル、５  ピペラジニル、アゼチジニル、チアゾリル、フラニル、トリアゾリルベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、インドリル、ナフチピリジニル、インダゾリルおよびキノリジニルが挙げられる。
【０１０４】
「アリール」とは、３個〜１４個の骨格炭素原子またはヘテロ原子を有する必要に応じて置換した単環式および多環式芳香族基を意味し、これには、炭素環アリール基および複素環アリール基が挙げられる。炭素環アリール基とは、その芳香環の全て環原子が炭素であるアリール基である。「ヘテロアリール」との用語は、本明細書中では、芳香環に環原子として１個〜４個のヘテロ原子を有するアリール基を意味し、その環原子の残りは、炭素原子である。アリール置換基と併用するとき、「多環式アリール」との用語は、本明細書中では、少なくとも１個の環構造が芳香族である縮合および非縮合環構造（例えば、ベンゾジオキソゾロ（これは、フェニル基、すなわち、
【０１０５】
【化１５−２】
2007500237.tif 000014
、ナフチルなどに縮合した安息香酸構造を有する））を意味する。本発明の化合物で置換基として使用される代表的なアリール部分には、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、プリニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピリジルおよびベンズイミダゾリルなどが挙げられる。
【０１０６】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリール基で置換されたアルキル基を意味する。典型的には、本発明の化合物で使用されるアラルキル基は、そのアラルキル基のアルキル部分に取り込まれた１個〜６個の炭素原子を有する。本発明の化合物で使用される適当なアラルキル基には、例えば、ベンジル、ピコリルなどが挙げられる。
【０１０７】
代表的なヘテロアリール基には、例えば、以下で示したものが挙げられる。これらのヘテロアリール基は、本明細書中の開示と関連して有機化学および医薬品化学の当業者に明らかなように、さらに置換でき、また、種々の位置で結合され得る。
【０１０８】
【化１６】
2007500237.tif 000015
代表的なヘテロアリールには、イミダゾリル、ピリジル、チアゾリル、トリアゾリル  ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾキサゾリルが挙げられる。
【０１０９】
「ビアリール」とは、２個のアリール基（これらは、互いに縮合していない）が結合した基または置換基を意味する。代表的なビアリール化合物には、例えば、フェニルベンゼン、ジフェニルジアゼン、４−メチルチオ−１−フェニルベンゼン、フェノキシベンゼン、（２−フェニルエチニル）ベンゼン、ジフェニルケトン、（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）ベンゼン、フェニルベンジルアミン、（フェニルメトキシ）ベンゼンなどが挙げられる。必要に応じて置換した好ましいビアリール基には、以下が挙げられる：２−（フェニルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）−フェニル］アセトアミド、１，４−ジフェニルベンゼン、Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−［ベンジル−アミノ］アセトアミド、２−アミノ−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］プロパンアミド、２−アミノ−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）−フェニル］アセトアミド、２−（エチルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、２−［（２−メチルプロピル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、５−フェニル−２Ｈ−ベンゾ−［ｄ］１，３−ジオキソレン、２−クロロ−１−メトキシ−４−フェニルベンゼン、２−［（イミダゾリルメチル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、４−フェニル−１−フェノキシベンゼン、Ｎ−（２−アミノエチル）−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］カルボキサミド、２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、２−｛［（４−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、４−フェニル−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン、１−ブチル−４−フェニルベンゼン、２−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、２−（エチルメチル−アミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、２−（ブチルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（４−ピリジルアミノ）アセトアミド、Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（キヌクリジン−３−イルアミノ）アセトアミド、Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］ピロリジン−２−イルカルボキサミド、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］ブタンアミド、４−（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）フェニルアミン、２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［４−（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）フェニル］アセトアミド、２−（エチルアミノ）−Ｎ−［４−（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）フェニル］アセトアミド、４−エチル−１−フェニルベンゼン、１−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］エタン−１−オン、Ｎ−（１−カルバモイル−２−ヒドロキシプロピル）［４−（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）フェニル］カルボキサミド、Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］プロパンアミド、４−メトキシフェニルフェニルケトン、フェニル−Ｎ−ベンズアミド、（第三級ブトキシ）−Ｎ−［（４−フェニルフェニル）メチル］カルボキサミド、２−（３−フェニルフェノキシ）エタンヒドロキサム酸、３−フェニルフェニルプロパノエート、１−（４−エトキシフェニル）４−メトキシベンゼンおよび［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］ピロール。
【０１１０】
「ヘテロアリールアリール」とは、それらのアリール基の１個がヘテロアリール基であるビアリール基を意味する。代表的なヘテロアリールアリール基には、例えば、２−フェニルピリジン、フェニルピロール、３−（２−フェニルエチニル）ピリジン、フェニルピラゾール、５−（２−フェニルエチニル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン、４−フェニル−１，２，３−チアジアゾール、２−（２−フェニルエチニル）ピラジン、２−フェニルチオフェン、フェニルイミダゾール、３−（２−ピペラジニルフェニル）−フラン、３−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピロールなどが挙げられる。必要に応じて置換した好ましいヘテロアリールアリール基には、以下が挙げられる：５−（２−フェニルエチニル）ピリミジン−２−イルアミン、１−メトキシ−４−（２−チエニル）ベンゼン、１−メトキシ−３−（２−チエニル）ベンゼン、５−メチル−２−フェニルピリジン、５−メチル−３−フェニルイソキサゾール、２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］フラン、３−フルオロ−５−（２−フリル）−２−メトキシ−１−プロプ−２−エニルベンゼン、（ヒドロキシイミノ）（５−フェニル（２−チエニル））−メタン、５−［（４−メチルピペラジニル）メチル］−２−フェニルチオフェン、２−（４−エチルフェニル）チオフェン、４−メチルチオ−１−（２−チエニル）ベンゼン、２−（３−ニトロフェニル）チオフェン、（第三級ブトキシ）−Ｎ−［（５−フェニル（３−ピリジル））メチル］カルボキサミド、ヒドロキシ−Ｎ−［（５−フェニル（３−ピリジル））メチル］アミド、２−（フェニルメチルチオ）ピリジンおよびベンジルイミダゾール。
【０１１１】
「ヘテロアリールヘテロアリール」との用語は、それらのアリール基の両方がヘテロアリール基であるビアリール基を意味する。代表的なヘテロアリールヘテロアリール基には、例えば、３−ピリジルイミダゾール、２−イミダゾリルピラジンなどが挙げられる。必要に応じて置換した好ましいヘテロアリールヘテロアリール基には、以下が挙げられる：２−（４−ピペラジニル−３−ピリジル）フラン、ジエチル（３−ピラジン−２−イル（４−ピリジル））アミンおよびジメチル｛２−［２−（５−メチルピラジン−２−イル）エチニル］（４−ピリジル）｝アミン。
【０１１２】
「必要に応じて置換した」または「置換した」とは、水素を一価または二価ラジカルが置き換えることを意味する。適当な置換基には、例えば、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、チオ、スルホニル、チオアミド、アミジノ、イミジノ、オキソ、オキサミジノ、メトキサミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキル、アリールなどが挙げられる。
【０１１３】
この置換基は、それ自体、置換できる。その置換基に置換された基は、カルボキシル、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アミノカルボニル、−ＳＲ、チオアミド、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒまたはシクロアルキルであり得、ここで、Ｒは、典型的には、水素、ヒドロキシルまたはアルキルである。
【０１１４】
置換した置換基が直鎖基を含むとき、この置換は、その鎖内で起こり得る（例えば、２−ヒドロキシプロピル、２−アミノブチルなど）か、または鎖末端（例えば、２−ヒドロキシエチル、３−シアノプロピルなど）で起こり得るか、いずれかであり得る。置換した置換基は、直鎖、分枝または環状配置の共有結合炭素原子またはヘテロ原子であり得る。
【０１１５】
本明細書中で使用する「カルボキシ保護基」との用語は、その化合物の他の官能部位が関与している反応を実行しつつ、そのカルボン酸官能基を遮断または保護するのに通例使用されるカルボン酸保護エステル基の１個でエステル化されたカルボニル基を意味する。それに加えて、カルボキシ保護基は、固体支持体に結合でき、それにより、その化合物は、加水分解方法により開裂して対応する遊離酸を放出するまで、そのカルボキシレートとして、この固体支持体に結合したままである。代表的なカルボキシ保護基には、例えば、アルキルエステル、第二級アミドなどが挙げられる。
【０１１６】
本発明の化合物の一部は、非対称的に置換した炭素原子を含有する。このような非対称的に置換した炭素原子は、特定の非対称的に置換した炭素原子で立体異性体の混合物を含有するか単一の立体異性体を含有する本発明の化合物を生じ得る。結果として、本発明の化合物の単一ジアステレオマーだけでなく、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物も、本発明に包含される。本明細書中で使用する「Ｓ」および「Ｒ」立体配置との用語は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  「ＲＥＣＯＭＭＥＮＤＡＴＩＯＮＳ  ＦＯＲ  ＳＥＣＴＩＯＮ  Ｅ，ＦＵＮＤＡＭＥＮＴＡＬ  ＳＴＥＲＥＯＣＨＥＭＩＳＴＲＹ」、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．４５：１３−３０，１９７６で定義されたとおりである。αおよびβとの用語は、環状化合物の環位置について使用される。その参照面のα−側は、それより低い数の位置で好ましい置換基が存在している側である。その参照面の反対側に存在している置換基は、β記述子が割り当てられる。この用法は、環状ステレオペアレント（ｓｔｅｒｅｏｐａｒｅｎｔｓ）の用法（ここで、「α」とは、「その平面より下」を意味し、そして絶対配置を示す）とは異なる。本明細書中で使用するαおよびβ立体配置との用語は、「Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｉｎｄｅｘ  Ｇｕｉｄｅ」、Ａｐｐｅｎｄｉｘ  ＩＶ，ｐａｒａｇｒａｐｈ  ２０３，１９８７で定義されている。
【０１１７】
本明細書中で使用する「薬学的に受容可能な塩」とは、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物の非毒性の酸またはアルカリ土類金属塩を意味する。これらの塩は、これらの化合物の最終的な単離および精製中にて、その場で調製できるか、またはその塩基または酸官能基をそれぞれ適当な有機または無機酸または塩基と別々に反応させることにより、調製できる。代表的な塩には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシルスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩（ｈｅｍｉｓｕｌｆａｔｅ）、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩。また、その塩基性窒素含有基は、ハロゲン化アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）；硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などのような試薬で四級化され得る。それにより、水溶性または油溶性または水分散性または油分散性の生成物が得られる。
【０１１８】
薬学的に受容可能な酸塩を形成するのに使用され得る酸の例には、無機酸（例えば、塩酸、硫酸およびリン酸）および有機酸（例えば、シュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸）が挙げられる。塩基付加塩は、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物の最終的な単離および精製中にて、その場で調製できるか、またはカルボン酸部分を適当な塩基（例えば、薬学的に受容可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩）またはアンモニア、または有機第一級、第二級または第三級アミンと反応させることにより、別々に調製できる。薬学的に受容可能な塩には、アルカリおよびアルカリ土類金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩など）ベースのカチオンだけでなく、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンカチオン（これには、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる。
【０１１９】
本明細書中で使用する「薬学的に受容可能なプロドラッグ」との用語は、本発明の化合物のプロドラッグであって、適切な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適当なプロドラッグであって、合理的な有益性／リスク比と釣り合いかつそれらの目的用途に有効なプロドラッグを意味するだけでなく、可能な場合、本発明の化合物の双性イオン形状も意味する。「プロドラッグ」との用語は、例えば、血液内の加水分解により、インビボで急速に変換されて、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の１つの親化合物を生じる化合物を意味する。プロドラッグの詳細な論述は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．，ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ  １４および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、ｉｎ  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（ｅｄ．），Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７で提供されており、両方の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１２０】
「癌」との用語は、ＫＳＰを阻害することにより有益に治療できる癌を意味し、これには、例えば、肺癌および気管支癌；前立腺癌；乳癌；膵臓癌；大腸癌および直腸癌；甲状腺癌；胃癌；肝臓癌および肝内胆管癌；腎臓癌および腎盂癌；膀胱癌；子宮体癌；子宮頚癌；卵巣癌；多発性骨髄腫；食道癌；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ性白血病；骨髄球性白血病；脳腫瘍；口腔癌および咽頭癌；喉頭癌；小腸癌；非ホジキン性リンパ腫；黒色腫；および絨毛大腸腺腫が挙げられる。
【０１２１】
本発明の化合物は、インビトロまたはインビボで、癌細胞の成長を阻止する際に有用である。これらの化合物は、単独で、または薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と併用して、使用され得る。適当な薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤には、例えば、加工剤および薬剤送達調節剤および向上剤（例えば、リン酸カルシウム。ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖類、二糖類、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ブドウ糖、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニル−ピロリドン、低溶融ワックス、イオウ交換樹脂など）だけでなく、それらの任意の２種またはそれ以上の組合せが挙げられる。他の適当な薬学的に受容可能な賦形剤は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，１９９１で記述されている。
【０１２２】
本発明の化合物の有効量は、本明細書中で記述したアッセイのいずれかにより、当業者に公知の他のＫＳＰキナーゼアッセイにより、または癌の症状の阻止または軽減を検出することにより、ＫＳＰ活性を検出可能に阻害するのに十分な任意の量を包含する。
【０１２３】
単一剤形を生じるためにキャリア物質と組み合わされ得る活性成分の量は、治療するホストおよび特定の投与様式に依存して、変わる。しかしながら、任意の特定の患者のための特定の「有効量」は、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食餌、投与時間、投与経路、排泄速度、薬物の組み合わせ、および治療を受ける特定の疾患の重篤度を包含する種々の因子に依存することが、理解される。所定の状況に対する治療有効量は、通例の実験により容易に決定でき、通常の臨床医の技術および判断の範囲内である。
【０１２４】
本発明の目的のために、治療有効用量は、一般に、１回の用量または分割した用量でホストに投与される全毎日用量であり、例えば、毎日、０．００１〜１０００ｍｇ／体重１ｋｇ、さらに好ましくは、毎日、１．０〜３０ｍｇ／体重１ｋｇの量であり得る。単位投薬組成物は、この毎日用量を構成するその約数のこのような量を含有し得る。
【０１２５】
本発明の化合物は、望ましいように、通常の非毒性の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントおよびビヒクルを含有する単位投薬処方で、経口的、非経口的、舌下的、エアロゾル適用または吸入、噴霧により、直腸的、または局所的に投与され得る。局所投与はまた、経皮投与（例えば、経皮パッチまたはイオン泳動装置）の使用を包含し得る。本明細書中で使用する非経口的との用語は、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射または注入技術を包含する。
【０１２６】
注射可能製剤（例えば、無菌注射可能水溶液または油性懸濁液）は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、公知技術に従って、処方され得る。この無機注射可能製剤はまた、非毒性で非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射可能溶液または懸濁液（例えば、１，３−プロパンジオール溶液）であり得る。使用され得る適当なビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。それに加えて、無菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として、通常使用される。この目的のためには、任意のブレンドの不揮発性油が使用され得、これには、合成モノまたはジグリセリドが挙げられる。それに加えて、脂肪酸（例えば、オレイン酸）は、注射可能物の調製で有用である。
【０１２７】
この薬剤の直腸投与用の座剤は、その薬剤を適当な非刺激性賦形剤（例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコールであって、これらは、室温で固体であるが直腸温度で液体であり、そのため直腸内で融解してこの薬剤を放出する）と混合することにより、調製できる。
【０１２８】
経口投与用の固形剤形には、カプセル剤、錠剤、丸薬、粉剤および顆粒が挙げられ得る。このような固形剤形では、その活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤（例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプン）と混合され得る。このような固形剤形はまた、通常実行されるように、不活性希釈剤以外の追加物質（例えば、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム））を含有し得る。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、それらの剤形はまた、緩衝剤を含有し得る。錠剤および丸薬は、さらに、腸溶性被覆と共に調製できる。
【０１２９】
経口投与用の液状剤形には、薬学的に受容可能な乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤（これらは、当該技術分野で通常使用される希釈剤（例えば、水）を含有する）が挙げられ得る。このような組成物はまた、アジュバント（例えば、湿潤剤、乳濁剤および懸濁剤、シクロデキストリンおよび甘味料、香味料および香料）を含有し得る。
【０１３０】
本発明の化合物はまた、リポソームの形態で投与できる。当該技術分野で公知であるように、リポソームは、一般に、リン脂質または他の脂質から誘導される。リポソームは、モノラメラまたはマルチラメラ水和液状結晶（これらは、水性媒体中に分散されている）により、形成される。リポソームを形成できる任意の非毒性で薬理学的に受容可能かつ代謝可能な脂質が使用できる。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、防腐剤、賦形剤などを含有できる。好ましい脂質には、天然および合成の両方のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）がある。リポソームを形成する方法は、当該技術分野で公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ（著）、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ」、Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７６，ｐ．３３以下を参照。
【０１３１】
本発明の化合物は、単一の活性医薬品として投与できるものの、それらはまた、癌の治療で使用される１種またはそれ以上の他の薬剤と併用できる。癌を治療するために本発明の化合物と併用して有用な代表的な薬剤には、例えば、イリノテカン、トポテカン、ゲミシタビン、グリーベック、ヘルセプチン、５−フルオロウラシル、ロイコボリンカルボプラチン、シスプラチン、タキサン、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ、アントラサイクリン、リツキマブ、トラスツマブ、トポイソメラーゼＩ阻害剤だけでなく、他の癌化学療法薬が挙げられる。
【０１３２】
本発明の化合物と併用される上記化合物は、ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）４７版（１９９３）（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で示された治療量で使用されるか、またはこのような治療有効量は、当業者に公知である。
【０１３３】
本発明の化合物および他の抗癌剤は、推奨された最大臨床投薬量またはそれより低い用量で、投与できる。本発明の組成物中の活性化合物の投薬レベルは、投与経路、疾患の重症度および患者の応答に依存して、所望の治療応答を得るために、変えられ得る。その配合は、別々の組成物として、または両方の薬剤を含有する単一剤形として、投与できる。配合として投与するとき、これらの治療薬は、別々の組成物（これらは、同時または異なる時点で、投与される）として処方できるか、または単一組成物として投与できる。
【０１３４】
抗エステロゲン（例えば、タモキシフェン）は、細胞周期の停止を誘発することにより、乳癌の成長を阻止し、これには、細胞周期阻害剤ｐ２７Ｋｉｐの作用が必要である。最近では、Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＡＰキナーゼ経路の活性化は、ｐ２７Ｋｉｐのリン酸化状況を変え、その結果、細胞周期を停止する際のその阻害活性が弱められ、それにより、抗エステロゲン耐性に寄与することが明らかになっている（Ｄｏｎｏｖａｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：４０８８８，２００１）。Ｄｏｎｏｖａｎらで報告されているように、ＭＥＫ阻害剤で治療することによるＭＡＰＫ情報伝達の阻害は、ホルモン性の難治乳癌細胞系でのｐ２７リン酸化状況を変え、そうすることで、ホルモンの感受性を回復した。従って、１局面では、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物は、ホルモン依存性の癌（例えば、乳癌および前立腺癌）の治療において、通常の抗癌剤を使ってこれらの癌で通例見られるホルモン耐性を無効にするのに使用され得る。
【０１３５】
血液癌（例えば、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ））では、染色体の転位置が、構成的に活性化したＢＣＲ−ＡＢ１チロシンキナーゼの原因である。罹患した患者は、Ａｂ１キナーゼ活性の阻害の結果として、グリーベック、すなわち、小細胞チロシンキナーゼ阻害剤に応答性である。しかしながら、病気が進行した多くの患者は、最初はＧｅｅｖｅｃに応答するが、次いで、Ａｂ１キナーゼドメインにおける耐性を授与された突然変異体が原因で、後に再発する。インビトロ研究から、ＢＣＲ−Ａｖ１は、Ｒａｆキナーゼ経路を使用してその効果を誘発することが立証された。それに加えて、同じ経路で１種より多いキナーゼを阻害すると、耐性を授与された突然変異体に対する追加保護が得られる。従って、本発明の他の局面では、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物は、少なくとも１種の追加薬剤に対する耐性を無効にするか防止するために、血液癌（例えば、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ））の治療において、少なくとも１種の追加薬剤（例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ）と併用される。
【０１３６】
本発明の他の局面では、本発明の１種またはそれ以上の化合物を含むキットが提供される。代表的なキットは、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物と、添付文書または他の標識とを含み、該標識は、該化合物のＫＳＰ阻害量を投与することにより細胞増殖疾患を治療する指示を含む。
【０１３７】
本発明は、以下の実施例を参照することにより、さらに容易に理解できるが、これらは、例として提供されており、本発明を限定するとは解釈されない。
【実施例】
【０１３８】
以下の実施例を参照して、本明細書中で記述した方法または当該技術分野で周知の他の方法を使用して、本発明の化合物を合成した。これらの化合物は、２６９０  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｍｏｄｕｌｅ（Ｍｉｌｆｏｒｄ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）を備えたＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍクロマトグラフィーシステムを使用して、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、本発明の化合物を性質決定した。その分析用カラムは、Ａｌｌｔｅｃｈ（Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）製のＡｌｌｔｉｍａ  Ｃ−１８逆相（４．６×２５０ｍｍ）であった。４０分間にわたって、典型的には、５％アセトニトリル／９５％水で出発し１００％アセトニトリルまで進行させて、勾配溶出を使用した。全ての溶媒は、０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含有していた。２２０ｎｍまたは２５４ｎｍのすいずれかの紫外光（ＵＶ）吸収により、化合物を検出した。ＨＰＬＣ溶媒は、Ｂｕｒｄｉｃｋ  ａｎｄ  Ｊａｃｋｓｏｎ（Ｍｕｓｋｅｇａｎ，Ｍｉｃｈｉｇａｎ）またはＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）製であった。ある場合には、ガラスまたはプラスチックで裏打ちしたシリカゲルプレート（例えば、Ｂａｋｅｒ−Ｆｌｅｘ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  １Ｂ２−Ｆ可撓性シート）を使用して、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により、純度を評価した。ＴＬＣの結果は、紫外光下にて視覚的に、または周知のヨウ素蒸気および他の種々の染色技術を使用することにより、容易に検出した。
【０１３９】
質量分析は、以下の２つのＬＣＭＳ器具のうちの１つで実行した：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ＨＰＬＣおよびＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ質量分析計；カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８，２．１×５０ｍｍ；溶媒系：水中の５〜９５％（または３５〜９５％または６５〜９５％または９５〜９５％）アセトニトリルと０．０５％ＴＦＡ；流速０．８ｍＬ／分；分子量範囲５００〜１５００；コーン電圧２０Ｖ；カラム温度４０℃）またはＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｓｅｒｉｅｓ  １１００  ＨＰＬＣ；カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８，２．１×５０ｍＭ；溶媒系：水中の１〜９５％アセトニトリルと０．０５％ＴＦＡ；流速０．４ｍＬ／分；分子量範囲１５０〜８５０；コーン電圧５０Ｖ；カラム温度３０℃）。全ての質量は、プロトン化した親イオンのものとして、報告する。
【０１４０】
ＧＣＭＳ分析は、Ｈｅｗｌｅｔ  Ｐａｃｋａｒｄ機器（Ｍａｓｓ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ  ５９７３を備えたＨＰ６８９０  Ｓｅｒｉｅｓガスクロマトグラフ；噴射器容量：１μＬ；初期カラム温度：５０℃；最終カラム温度：２５０℃；ランプ時間：２０分間；気体流速：１ｍＬ／分；カラム：５％フェニルメチルシロキサン、Ｍｏｄｅｌ＃ＨＰ  １９０９１５−４４３、寸法：３０．０ｍ×２５ｍ×０．２５ｍ）。
【０１４１】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析は、Ｖａｒｉａｎ  ３００  Ｍｈｚ  ＮＭＲ（Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）で実行した。そのスペクトル参照は、ＴＭＳまたは溶媒の既知化学シフトのいずれかであった。一部の化合物試料は、高い試料溶解度を促進するために、高温（例えば、７５℃）で作業した。
【０１４２】
本発明の化合物の純度は、元素分析で評価した（Ｄｅｓｅｒｔ  Ａｎａｌｙｔｉｃｓ，Ｔｕｓｃｏｎ，Ａｒｉｚｏｎａ）Ｔｕｓｃｏｎ，Ａｒｉｚｏｎａ）。
【０１４３】
融点は、ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｍｅｌ−Ｔｅｍｐ装置（Ｈｏｌｌｉｓｔｏｎ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）で決定した。
【０１４４】
分取は、Ｆｌａｓｈ  ４０クロマトグラフィーシステムおよびＫＰ−Ｓｉｌ，６０Ａ（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，Ｖｉｒｇｉｎｉａ）を使用して、またはシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）充填材料を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、またはＣ−１８逆相カラムを使用するＨＰＬＣにより、実行した。Ｆｌａｓｈ  ４０  Ｂｉｏｔａｇｅシステムおよびフラッシュカラムクロマトグラフィーに使用される典型的な溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、ヘキサン、アセトン、水性ヒドロキシアミンおよびトリエチルアミンであった。逆相ＨＰＬＣに使用する典型的な溶媒は、０．１％トリフルオロ酢酸と共に濃度を変えたアセトニトリルおよび水であった。
【０１４５】
以下は、実施例で使用する略語である：
ＡｃＯＨ：酢酸
ａｑ：水溶液
ＡＴＰ：アデノシン三リン酸
９−ＢＢＮ：９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン
Ｂｏｃ：第三級ブトキシカルボニル
Ｃｅｌｉｔｅ：濾過剤
ＤＡＰまたはＤａｐ：ジアミノプロピオネート
ＤＣＭ：４−（ジシアノメチレン）−２−メチル−６−（４−ジメチルアミノスチリル）−４Ｈ−ピラン
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
ＥＤＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルメトキシカルボニル
Ｇｌｙ−ＯＨ：グリシン
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−ｌ−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｘ：ヘキサン
ＨＯＢｔ：ブチルアルコール
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー
ＮＩＳ：Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＩＣ５０値：測定した活性の５０％低下を引き起こす阻害剤の濃度
ｉＰｒＯＨ：イソプロパノール
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析
ＬＲＭＳ：低分解能質量分析
ＭｅＯＨ：メタノール
ＮａＯＭｅ：ナトリウムメトキシド
ｎｍ：ナノメートル
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
ＰＰＡ：ポリリン酸
ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン
ＰＴＦＥ：ポリテトラフルオロエチレン
ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高圧液体クロマトグラフィー
ＲＴ：室温
ｓａｔ：飽和
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｔｈｒ：スレオニン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
Ｔｒｔ−Ｂｒ：臭化第三級ブチル
実施例化合物の命名法は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．から入手できるＡＣＤ  Ｎａｍｅバージョン５．０７ソフトフェア（２００１年１１月１４日）を使用して、提供した。化合物および出発物質の一部は、標準的なＩＵＰＡＣ命名法を使用して、命名した。
【０１４６】
本発明による有機化合物は、互変異性現象を示し得る。本明細書中の化学構造は、可能な互変異性体の１つだけを表わし得るので、本発明は、描写した構造のいずれの互変異性形状も含むことが理解できるはずである。
【０１４７】
本発明は、例示のために本明細書中で示した実施形態には限定されず、上記開示の範囲内に入るそれらのこのような形状の全てを含むことが分かる。
【０１４８】
（実施例１：Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−６−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−４−メチルベンズアミド（表１の化合物５））
工程１：３−アミノ−５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸メチル
【０１４９】
【化１７】
2007500237.tif 000016
３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル（１当量、２５ｇ）を塩化メチレン２５０ｍＬに溶解した。三臭化フェニルトリメチルアンモニウム（３当量、１８０ｇ）を加え、続いて、炭酸カルシウム（４当量、６３．７５ｇ）を加え、その反応物を、室温で、一晩撹拌したままにした。この炭酸カルシウムを濾過により除き、その濾液を濃縮し、そして水（７５０ｍＬ）を加え、続いて、酢酸エチル（１Ｌ）を加えた。その酢酸エチル層をさらに多くの水、チオ硫酸ナトリウム、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウムで洗浄した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、その濾液を、減圧下にて濃縮した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、淡褐色オイルとして、２１．４６ｇ（５７％）の３−アミノ−５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸メチルを得た。ＭＨ＋＝２３８．１。
【０１５０】
工程２：２−（６−ブロモ−４−オキソ（３−ヒドロチオフェノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル））−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【０１５１】
【化１８】
2007500237.tif 000017
３−アミノ−５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸メチル（１当量、２１．４ｇ）および２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（１．２当量、１２．２ｇ）を４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．７Ｍ、１２５ｍｌ）に溶解した。その反応物を、室温で、一晩攪拌した。次いで、その反応混合物を、一晩にわたって、８０℃まで加熱した。この混合物を室温まで冷却し、その生成物を沈殿させた。それをブフナー漏斗に集めた。その粗沈殿物を水（２００ｍＬ）で超音波処理し、濾過し、そしてブフナー漏斗上で真空乾燥して、ピンク色固形物として、５．９６ｇ（２１％）の２−（６−ブロモ−４−オキソ（３−ヒドロチオフェノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル））−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを得た。ＭＨ＋＝３１８．０。
【０１５２】
工程３：２−［６−ブロモ−４−オキソ−３−ベンジル（３−ヒドロチオフェノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【０１５３】
【化１９】
2007500237.tif 000018
２−（６−ブロモ−４−オキソ（３−ヒドロチオフェノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル））−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１当量、２ｇ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（１．５当量、２２７ｍｇ）を加え、続いて、臭化ベンジル（１．５当量１．１３ｍｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。この混合物を０℃まで冷却し、そして飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）でクエンチした。水（５０ｍＬ）を加え、続いて、酢酸エチルを加えた。層分離し、その有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム、水および塩化ナトリウムで洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、デカントし、そして濃縮した。その粗混合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１．５７ｇの２種の異性体（Ｎ−ベンジル化およびＯ−ベンジル化）を得た。得られた固形物をメタノールで倍散して、所望のＮ−ベンジル化異性体の殆どを粉砕した。残留している混合物をＰＲＥＰ  ＨＰＬＣで精製し、そして遊離塩基化して、全体で１．００ｇ（３９％）の２−［６−ブロモ−４−オキソ−３−ベンジル（３−ヒドロチオフェノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを得た。ＭＨ＋＝４０８．０。
【０１５４】
工程４：２−ブロモ−２−［６−ブロモ−４−オキソ−３−ベンジル（３−ヒドロチオフェノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【０１５５】
【化２０】
2007500237.tif 000019
２−［６−ブロモ−４−オキソ−３−ベンジル（３−ヒドロチオフェノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１当量、９８８ｍｇ）を酢酸２０ｍＬに溶解し、次いで、酢酸ナトリウム（２当量、３９８ｍｇ）を加え、続いて、臭素（１当量、１２５μＬ）を加えた。約２時間後、さらに０．５当量の酢酸ナトリウムおよび０．５当量の臭素を加えた。その反応は、さらに２時間後に、完結した。この反応物に水を加え、その生成物を酢酸エチルで抽出し、次いで、後に、さらに多くの水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウムで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、デカントし、そして濃縮して、１．０６ｇ（９０％）の２−ブロモ−２−［６−ブロモ−４−オキソ−３−ベンジル（３−ヒドロチオフェノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを得た。ＭＨ＋＝４８６．１。
【０１５６】
工程５：２−（｛３−［（第三級ブトキシ）カルボニルアミノ］プロピル｝アミノ）−２−［６−ブロモ−４−オキソ−３−ベンジル（３−ヒドロチオフェノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【０１５７】
【化２１】
2007500237.tif 000020
Ｎ−ｂｏｃプロピルアミン（３当量、１．１４ｇ）のジメチルホルムアミド１５ｍＬ溶液に、２−ブロモ−２−［６−ブロモ−４−オキソ−３−ベンジル（３−ヒドロチオフェノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１当量１．０６ｇ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。この混合物に酢酸エチル（５００ｍｌ）を加え、その有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム、水（４回の洗浄）および飽和塩化ナトリウムで洗浄した、この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、デカントし、そして濃縮した。その粗混合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、４２８ｍｇ（３４％）の２−（｛３−［（第三級ブトキシ）カルボニルアミノ］プロピル｝アミノ）−２−［６−ブロモ−４−オキソ−３−ベンジル（３−ヒドロチオフェノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを得た。ＭＨ＋＝５８０．３。
【０１５８】
工程６：Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−６−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−４−メチルベンズアミド
【０１５９】
【化２２】
2007500237.tif 000021
２−（｛３−［（第三級ブトキシ）カルボニルアミノ］プロピル｝アミノ）−２−［６−ブロモ−４−オキソ−３−ベンジル（３−ヒドロチオフェノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１当量、７５ｍｇ）を塩化メチレン２ｍＬに溶解し、その溶液を０℃まで冷却した。酸塩化物（３当量、５１μＬ）を加え、続いて、トリエチルアミン（５当量、９１μＬ）を加えた。その反応混合物を室温まで温め、そして室温で、一晩撹拌した。この混合物に塩化メチレン３０ｍＬを加えた。その有機層を、水、飽和炭酸水素塩、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、濾過し、その濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、デカントし、そして真空中で濃縮した。その粗混合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、５７．５ｍｇ（６４％）の２−（Ｎ−｛３−［（第三級ブトキシ）カルボニルアミノ］プロピル｝（４−メチルフェニル）カルボニルアミノ）−２−［６−ブロモ−４−オキソ−３−ベンジル（３−ヒドロチオフェノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを得た。ＭＨ＋＝６９６．１。
【０１６０】
２−｛３−［（第三級ブトキシ）カルボニルアミノ］プロピル｝（４−メチルフェニル）カルボニルアミノ）−２−［６−ブロモ−４−オキソ−３−ベンジル（３−ヒドロチオフェノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１当量、５３ｍｇ）を、ジオキサン（１ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌに溶解した。その反応混合物を、室温で、３時間撹拌した。エーテル２０ｍＬを加え、そしてデカントして除いた。これを２回繰り返し、この反応混合物を、白色固形物まで濃縮した。また、このエーテル洗浄物中の沈殿物を濾過し、この固形物と合わせた。合わせた固形物により、そのＨＣｌ塩として、２５ｍｇ（５２％）の２−［Ｎ−（３−アミノプロピル）（４−メチルフェニル）カルボニルアミノ］−２−［６−ブロモ−４−オキソ−３−ベンジル（３−ヒドロチオフェノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが得られた。ＭＨ＋＝５９８．１。
【０１６１】
上記のようにして、表１の化合物５を調製した。実施例１の工程５の生成物から出発して、化合物５について上で記述した類似の様式で、表１の化合物１〜４および６を製造した：１  ２−（｛３−［（第三級ブトキシ）カルボニルアミノ］プロピル｝アミノ）−２−［６−ブロモ−４−オキソ−３−ベンジル（３−ヒドロチオフェノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび対応するアリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１またはヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−クロライド。
【０１６２】
（表１）
【０１６３】
【表１】
2007500237.tif 000022
【０１６４】
【表２】
2007500237.tif 000023
実施例２で記述した手順を使用して、化合物１〜６は、約２５μＭ以下のＩＣ５０のＥｇ５阻害活性を有することが明らかとなった。これらの化合物の一部は、約１０μＭ未満のＩＣ５０を有し、他のものは、１μＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０１６５】
（実施例２：ＫＳＰ活性を決定するためのアッセイ）
この実施例において、ＫＳＰ活性を決定するための代表的なインビトロアッセイを記載する。
【０１６６】
ウシ脳由来の精製した微小管を、Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ  Ｉｎｃ．から購入した。ヒトＫＳＰ（ＫＳＰ、ＫＮＳＬ１）のモータードメインを、クローン化し、そして９５％より高い純度に精製した。Ｂｉｏｍｏｌ  Ｇｒｅｅｎを、Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｌｔｄ．から購入した。
【０１６７】
微小管およびＫＳＰモータータンパク質を、アッセイ緩衝液（２０  ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣＩ、ｐＨ  ７．５、１  ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０  ｍＭ  ＤＴＴおよび０．２５  ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ）で、３５μｇ／ｍＬの微小管および４５ｎＭのＫＳＰの濃度に希釈した。次いで、微小管／ＫＳＰの混合物を、３７℃で１０分間プレインキュベートし、微小管へのＫＳＰの結合を促進した。ＡＴＰもまた、同じアッセイ緩衝液で、３００μＭの濃度に希釈した。試験プレート（３８４ウェルプレート）の各ウェルに、ＤＭＳＯ中１．２５μＬの化合物またはＤＭＳＯのみ、２５μＬのＡＴＰ溶液を含んだ。反応を開始するために、２５μＬの微小管／ＫＳＰ溶液を、ＡＴＰ／化合物の混合物に添加した。このプレートを、室温で１時間インキュベートした。インキュベーション時間の最後に、６５μＬのＢｉｏｍｏｌ  Ｇｒｅｅｎを、各ウェルに添加した。このプレートを、５〜１０分間インキュベートし、次いで、６３０ｎｍにて吸光度を決定した。Ｂｉｏｍｏｌ  Ｇｒｅｅｎ試薬は、無機リン酸塩の放出を検出する、マラカイトグリーンベースの染料である。発色した色のシグナルを、Ｖｉｃｔｏｒ  ＩＩリーダーを使用して読み取った。５０％阻害（ＩＣ５０）のための各化合物の濃度を、Ｅｘｃｅｌ用のＸＬＦｉｔまたはＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．によるＰｒｉｓｍデータ解析ソフトウエアのいずれかを使用して、非線形回帰によって計算した。
【０１６８】
本発明の好ましい実施形態が説明され記述されているものの、本明細書中にて、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、種々の変更を行うことができることが分かる。
【国際調査報告】
2007500237.tif 000027
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