(57)【要約】本発明は、四置換されたピリミドピリミジンを、単独で、または1つもしくは複数のさらなる薬剤と組み合わせて患者に投与することにより、免疫炎症性障害と診断されたか、または発症するリスクの高い患者を治療するための方法を特徴とする。また本発明は、四置換されたピリミドピリミジンを1つまたは複数のさらなる薬剤と組み合わせて含む組成物を特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
四置換されたピリミドピリミジンと、三環系および四環系抗うつ薬；選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）；ロリプラム；イブジラスト；非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）；COX-2阻害剤；生物製剤；小分子免疫調節物質；疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）；キサンチン；抗コリン作動性化合物；ベータ受容体アゴニスト；気管支拡張剤；非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤、ビタミンD類縁体；ソラレン；レチノイド；および5-アミノサリチル酸からなる群より選択される第二の薬物とを含む組成物であって、該四置換されたピリミドピリミジンがジピリダモールであるときに、該第二の薬物はメトトレキセートまたはアスピリンでないことを条件とする、組成物。
【請求項２】
四置換されたピリミドピリミジンがジピリダモールである、請求項1記載の組成物。
【請求項３】
四置換されたピリミドピリミジンが、モピダモール（mopidamole）、ジピリダモールモノアセテート、2,6-ジ-（2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル）-メトキシ-4,8-ジ-ピペリジノピリミドピリミジン、2,6-ビス-（2,3-ジメチオキシプロポキシ）-4,8-ジ-ピペリジノピリミドピリミジン、2,6-ビス[N,N-ジ（2-メトキシ）エチル]-4,6-ジ-ピペリジノピリミドピリミジン、または2,6-ビス（ジエタノールアミノ）-4,8-ジ-4-メトキシベンジルアミノピリミドピリミジンである、請求項1記載の組成物。
【請求項４】
三環系抗うつ薬が、ノルトリプチリン、アモキサピン、またはデシプラミンである、請求項1〜3のいずれか1項記載の組成物。
【請求項５】
SSRIがパロキセチンまたはフルオキセチンである、請求項1〜3のいずれか1項記載の組成物。
【請求項６】
NSAIDがナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、アスピリン、スリンダク、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、ナブメトン、コリンマグネシウムトリサリチラート、サリチル酸ナトリウム、サリチルサリチル酸、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸ナトリウム、メロキシカム、オキサプロジン、スリンダク、またはトルメチンである、請求項1〜3のいずれか1項記載の組成物。
【請求項７】
COX-2阻害剤が、ロフェコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、またはルミラコキシブである、請求項1〜3のいずれか1項記載の組成物。
【請求項８】
生物製剤が、アデリムマブ、エタナーセプト、またはインフリキシマブである、請求項1〜3のいずれか1項記載の組成物。
【請求項９】
DMARDがメトトレキセートまたはレフルノミドである、請求項1〜3のいずれか1項記載の組成物。
【請求項１０】
キサンチンがテオフィリンである、請求項1〜3のいずれか1項記載の組成物。
【請求項１１】
抗コリン作動性化合物がイプラトロピウムまたはチオトロピウムである、請求項1〜3のいずれか1項記載の組成物。
【請求項１２】
ベータ受容体アゴニストが、硫酸イブテロール、ビトルテロール・メシレート、エピネフリン、フマル酸フォルモテロール、イソプロテロノール、レバルブテロールハイドロクロライド、硫酸メタプロテレノール、酢酸ピルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、またはテルブタリンである、請求項1〜3のいずれか1項記載の組成物。
【請求項１３】
ビタミンD類縁体がカルシポトリエンまたはカルシポトリオールである、請求項1〜3のいずれか1項記載の組成物。
【請求項１４】
ソラレンがメトキサレンである、請求項1〜3のいずれか1項記載の組成物。
【請求項１５】
レチノイドがアシトレチンまたはタゾレテンである、請求項1〜3のいずれか1項記載の組成物。
【請求項１６】
5-アミノサリチル酸が、メサラミン、スルファサラジン、バルサラジド二ナトリウム、またはオルサラジンナトリウムである、請求項1〜3のいずれか1項記載の組成物。
【請求項１７】
小分子免疫調節物質が、VX 702、SCIO 469、ドラマピモド、RO 30201195、SCIO 323、DPC 333、プラナルカサン、ミコフェノラート、またはメリメポジブである、請求項1〜3のいずれか1項記載の組成物。
【請求項１８】
局所的投与用に処方された、請求項1〜17のいずれか1項記載の組成物。
【請求項１９】
全身投与用に処方された、請求項1〜17のいずれか1項記載の組成物。
【請求項２０】
四置換されたピリミドピリミジンまたは第二の薬物が組成物中に低用量で存在する、請求項1〜19のいずれか1項記載の組成物。
【請求項２１】
四置換されたピリミドピリミジンまたは第二の薬物が組成物中に高用量で存在する、請求項1〜19のいずれか1項記載の組成物。
【請求項２２】
NSAID、COX-2阻害剤、生物製剤、小分子免疫調節物質、DMARD、キサンチン、抗コリン作動性化合物、ベータ受容体アゴニスト、気管支拡張剤、非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤、ビタミンD類縁体、ソラレン、レチノイド、または5-アミノサリチル酸をさらに含む、請求項1〜21のいずれか1項記載の組成物。
【請求項２３】
免疫炎症性障害と診断されたか、または発症するリスクの高い患者を治療するための方法であって、患者に対して四置換されたピリミドピリミジンと、三環系および四環系抗うつ薬；選択的セロトニン再取り込み阻害薬；ロリプラム；イブジラスト；NSAID；COX-2阻害剤；生物製剤；小分子免疫調節物質；DMARD；キサンチン；抗コリン作動性化合物；ベータ受容体アゴニスト；気管支拡張剤；非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤、ビタミンD類縁体；ソラレン；レチノイド；および5-アミノサリチル酸からなる群より選択される第二の薬物と（ただし、該四置換されたピリミドピリミジンがジピリダモールであるときに、該第二の薬物はメトトレキセートまたはアスピリンでないことを条件とする）を投与することを含み、該四置換されたピリミドピリミジンおよび該第二の薬物は、該患者を治療するために十分な量で同時に、または互いに14日以内で投与される、方法。
【請求項２４】
免疫炎症性障害が、慢性関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、リウマチ性多発性筋痛、巨細胞性動脈炎、全身性エリテマトーデス、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、強直性脊椎炎、肝硬変、または乾癬性関節炎である、請求項23記載の方法。
【請求項２５】
四置換されたピリミドピリミジンと第二の薬物とが同時に投与される、請求項23または24記載の方法。
【請求項２６】
四置換されたピリミドピリミジンがジピリダモールである、請求項23〜25のいずれか1項記載の方法。
【請求項２７】
四置換されたピリミドピリミジンが、モピダモール、ジピリダモールモノアセテート、2,6-ジ-（2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル）-メトキシ-4,8-ジ-ピペリジノピリミドピリミジン、2,6-ビス-（2,3-ジメチオキシプロポキシ）-4,8-ジ-ピペリジノピリミドピリミジン、2,6-ビス[N,N-ジ（2-メトキシ）エチル]-4,6-ジ-ピペリジノピリミドピリミジン、または2,6-ビス（ジエタノールアミノ）-4,8-ジ-4-メトキシベンジルアミノピリミドピリミジンである、請求項23〜25のいずれか1項記載の方法。
【請求項２８】
三環系抗うつ薬が、ノルトリプチリン、アモキサピン、またはデシプラミンである、請求項23〜25のいずれか1項記載の方法。
【請求項２９】
SSRIがパロキセチンまたはフルオキセチンである、請求項23〜25のいずれか1項記載の方法。
【請求項３０】
NSAIDが、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、アスピリン、スリンダク、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、ナブメトン、コリンマグネシウムトリサリチラート、サリチル酸ナトリウム、サリチルサリチル酸、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸ナトリウム、メロキシカム、オキサプロジン、スリンダク、またはトルメチンである、請求項23〜25のいずれか1項記載の方法。
【請求項３１】
COX-2阻害剤が、ロフェコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、またはルミラコキシブである、請求項23〜25のいずれか1項記載の方法。
【請求項３２】
生物製剤が、アデリムマブ、エタナーセプト、またはインフリキシマブである請求項23〜25のいずれか1項記載の方法。
【請求項３３】
DMARDがメトトレキセートまたはレフルノミドである、請求項23〜25のいずれか1項記載の方法。
【請求項３４】
キサンチンがテオフィリンである、請求項23〜25のいずれか1項記載の方法。
【請求項３５】
抗コリン作動性化合物がイプラトロピウムまたはチオトロピウムである、請求項23〜25のいずれか1項記載の方法。
【請求項３６】
ベータ受容体アゴニストが、硫酸イブテロール、ビトルテロール・メシレート、エピネフリン、フマル酸フォルモテロール、イソプロテロノール、レバルブテロールハイドロクロライド、硫酸メタプロテレノール、酢酸ピルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、またはテルブタリンである、請求項23〜25のいずれか1項記載の方法。
【請求項３７】
ビタミンD類縁体がカルシポトリエンまたはカルシポトリオールである、請求項23〜25のいずれか1項記載の方法。
【請求項３８】
ソラレンがメトキサレンである、請求項23〜25のいずれか1項記載の方法。
【請求項３９】
レチノイドがアシトレチンまたはタゾレテンである、請求項23〜25のいずれか1項記載の方法。
【請求項４０】
5-アミノサリチル酸が、メサラミン、スルファサラジン、バルサラジド二ナトリウム、またはオルサラジンナトリウムである、請求項23〜25のいずれか1項記載の方法。
【請求項４１】
小分子免疫調節物質が、VX 702、SCIO 469、ドラマピモド、RO 30201195、SCIO 323、DPC 333、プラナルカサン、ミコフェノラート、またはメリメポジブである、請求項23〜25のいずれか1項記載の方法。
【請求項４２】
組成物が局所的投与用に処方されている、請求項23〜41のいずれか1項記載の方法。
【請求項４３】
組成物が全身投与に処方されている、請求項23〜41のいずれか1項記載の方法。
【請求項４４】
四置換されたピリミドピリミジンまたは第二の薬物が低用量で投与される、請求項23〜43のいずれか1項記載の方法。
【請求項４５】
四置換されたピリミドピリミジンまたは第二の薬物が高用量で投与される、請求項23〜43のいずれか1項記載の方法。
【請求項４６】
NSAID、COX-2阻害剤、生物製剤、小分子免疫調節物質、DMARD、キサンチン、抗コリン作動性化合物、ベータ受容体アゴニスト、気管支拡張剤、非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤、ビタミンD類縁体、ソラレン、レチノイド、または5-アミノサリチル酸から選択される第三の薬物を投与することをさらに含み、四置換されたピリミドピリミジン、第二の薬物、および第三の薬物が、患者を治療するために十分な量で同時に、または互いに14日以内で投与される、請求項23〜45のいずれか1項記載の方法。
【請求項４７】
（i）四置換されたピリミドピリミジンと、三環系および四環系抗うつ薬；選択的セロトニン再取り込み阻害薬；ロリプラム；イブジラスト；NSAID；COX-2阻害剤；生物製剤；小分子免疫調節物質；DMARD；キサンチン；抗コリン作動性化合物；ベータ受容体アゴニスト；気管支拡張剤；非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤、ビタミンD類縁体；ソラレン；レチノイド；および5-アミノサリチル酸からなる群より選択される第二の薬物とを含む組成物（ただし、該四置換されたピリミドピリミジンがジピリダモールであるときに、該第二の薬物はメトトレキセートまたはアスピリンでないことを条件とする）と；
（ii）該組成物を免疫炎症性障害と診断されたか、または発症するリスクの高い患者に投与するための説明書と、
を含むキット。
【請求項４８】
（i）四置換されたピリミドピリミジンと；
（ii）三環系および四環系抗うつ薬；選択的セロトニン再取り込み阻害薬；ロリプラム；イブジラスト；NSAID；COX-2阻害剤；生物製剤；小分子免疫調節物質；DMARD；キサンチン；抗コリン作動性化合物；ベータ受容体アゴニスト；気管支拡張剤；非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤、ビタミンD類縁体；ソラレン；レチノイド；および5-アミノサリチル酸からなる群より選択される第二の薬物（ただし、該四置換されたピリミドピリミジンがジピリダモールであるときに、該第二の薬物はメトトレキセートまたはアスピリンでないことを条件とする）と；
（iii）該四置換されたピリミドピリミジンと該第二の薬物とを免疫炎症性障害と診断されたか、または発症するリスクの高い患者に投与するための説明書と、
を含むキット。
【請求項４９】
（i）四置換されたピリミドピリミジンと；
（ii）該ピリミドピリミジンと、三環系および四環系抗うつ薬；選択的セロトニン再取り込み阻害薬；ロリプラム；イブジラスト；NSAID；COX-2阻害剤；生物製剤；小分子免疫調節物質；DMARD；キサンチン；抗コリン作動性化合物；ベータ受容体アゴニスト；気管支拡張剤；非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤、ビタミンD類縁体；ソラレン；レチノイド；および5-アミノサリチル酸からなる群より選択される第二の薬物とを、免疫炎症性障害と診断されたか、または発症するリスクの高い患者に投与するための説明書（ただし、該四置換されたピリミドピリミジンがジピリダモールであるときに、該第二の薬物はメトトレキセートまたはアスピリンでないことを条件とする）と、
を含むキット。
【請求項５０】
（i）三環系および四環系抗うつ薬；選択的セロトニン再取り込み阻害薬；ロリプラム；イブジラスト；NSAID；COX-2阻害剤；生物製剤；小分子免疫調節物質；DMARD；キサンチン；抗コリン作動性化合物；ベータ受容体アゴニスト；気管支拡張剤；非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤、ビタミンD類縁体；ソラレン；レチノイド；および5-アミノサリチル酸からなる群より選択される薬物と；
（ii）該薬物と四置換されたピリミドピリミジンとを免疫炎症性障害と診断されたか、または発症するリスクの高い患者に投与するための説明書（ただし、該四置換されたピリミドピリミジンがジピリダモールであるときに、該第二の薬物はメトトレキセートまたはアスピリンでないことを条件とする）と、
を含むキット。
【請求項５１】
四置換されたピリミドピリミジンがジピリダモールである、請求項47〜50のいずれか1項記載のキット。
【請求項５２】
四置換されたピリミドピリミジンが、モピダモール、ジピリダモールモノアセテート、2,6-ジ-（2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル）-メトキシ-4,8-ジ-ピペリジノピリミドピリミジン、2,6-ビス-（2,3-ジメチオキシプロポキシ）-4,8-ジ-ピペリジノピリミドピリミジン、2,6-ビス[N,N-ジ（2-メトキシ）エチル]-4,6-ジ-ピペリジノピリミドピリミジン、または2,6-ビス（ジエタノールアミノ）-4,8-ジ-4-メトキシベンジルアミノピリミドピリミジンである、請求項47〜50のいずれか1項記載のキット。
【請求項５３】
免疫炎症性障害が、慢性関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、リウマチ性多発性筋痛、巨細胞性動脈炎、全身性エリテマトーデス、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、強直性脊椎炎、肝硬変、または乾癬性関節炎である、請求項47〜52のいずれか1項記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、免疫炎症性障害の治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
免疫炎症性状態は、体の免疫防御の不適切な活性化によって特徴付けられる。免疫応答は、感染性侵入物を標的とするのでなく、体そのものの組織または移植された組織を標的として損傷する。免疫系が標的とする組織は障害によって異なる。例えば、多発性硬化症では、免疫応答は神経組織を指向するが、クローン病では消化管が標的となる。免疫炎症性障害は何百万人もの人が罹患しており、喘息、アレルギー性眼内炎症性疾患、関節炎、アトピー性皮膚炎、アトピー性湿疹、糖尿病、溶血性貧血、炎症性皮膚疾患、炎症性腸または胃腸障害（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）、多発性硬化症、重症筋無力症、心因性そう痒症/炎症、乾癬、慢性関節リウマチ、硬変、および全身性エリテマトーデスが含まれる。
【０００３】
免疫炎症性障害に対する現行の治療法、移植臓器拒絶反応、移植片対宿主病は、典型的には免疫抑制剤に頼っている。これらの薬剤の有効性は変動する可能性があり、それらの使用は有害副作用を伴うことが多い。したがって、免疫炎症性状態の改善された治療薬および治療法が必要とされている。
【発明の開示】
【０００４】
発明の概要
本発明は、一定の四置換されたピリミドピリミジンを、単独で、または本明細書に記載したような、抗ヒスタミン剤、コルチコステロイド、ロリプラム、イブジラスト、三環系もしくは四環系抗うつ薬、SSRI、非ステロイド性抗炎症性薬、非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤、および任意のこれらの類縁体を含む任意の多数のコンパニオン化合物と共に、これらが必要な患者に投与することによって免疫炎症性疾患を治療するための方法を特徴とする。
【０００５】
したがって、一つの局面において、本発明は、四置換されたピリミドピリミジンを、患者を治療するための量で、および期間で、患者に投与することにより、免疫炎症性疾患を有する患者を治療する方法を特徴とする。
【０００６】
関連した局面において、本発明は、四置換されたピリミドピリミジンと抗ヒスタミン剤とを、患者を治療するために十分な量で同時に、または互いに14日以内に患者に投与することによって、免疫炎症性障害を有する患者を治療するための方法を特徴とする。
【０００７】
もう一つの局面において、本発明は、四置換されたピリミドピリミジンと抗ヒスタミン剤とを、患者の炎症誘発性サイトカインの分泌または産生を減少させるために十分な量で同時に、または互いに14日以内に患者に投与することによって、患者の炎症誘発性サイトカインの分泌または産生を減少させる方法を特徴とする。
【０００８】
もう一つの局面において、本発明は、四置換されたピリミドピリミジンと抗ヒスタミン剤とを含む組成物を特徴とする。特に望ましい四置換されたピリミドピリミジンはジピリダモールである。組成物は局所的または全身性投与用に処方してもよい。
【０００９】
もう一つの局面において、本発明は、（i）四置換されたピリミドピリミジンと抗ヒスタミン剤とを含む組成物と；（ii）組成物を免疫炎症性障害と診断されたか、または発症するリスクの高い患者に投与するための説明書とを含むキットを特徴とする。
【００１０】
関連した局面において、本発明は、（i）抗ヒスタミン剤と；（ii）四置換されたピリミドピリミジンと；（iii）四置換されたピリミドピリミジンと抗ヒスタミン剤とを、免疫炎症性障害と診断されたか、または発症するリスクの高い患者に投与するための説明書とを含むキットを特徴とする。
【００１１】
もう一つの局面において、本発明は、四置換されたピリミドピリミジンとコルチコステロイドとを含む組成物を特徴とする。特に望ましいコルチコステロイドは、プレドニゾロン、コルチゾン、デキサメサゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、フルチカゾン、プレドニゾン、トリアムシノロン、およびジフロラゾンである。組成物は、局所的または全身性投与（たとえば、経口投与）用に処方してもよい。一方または両方の薬物は、低用量または高用量で組成物中に存在してもよく、それぞれは本明細書に定義してある。
【００１２】
もう一つの局面において、本発明は、患者の炎症誘発性サイトカインの分泌または産生を減少させるために十分な量で同時に、または互いに14日以内で、患者に四置換されたピリミドピリミジンとコルチコステロイドとを投与することにより、患者の炎症誘発性サイトカインの分泌または産生を減少させる方法を特徴とする。
【００１３】
関連した局面において、本発明は、患者を治療するために十分な量で、同時に、または互いに14日以内で患者に四置換されたピリミドピリミジンとコルチコステロイドとを投与することにより、免疫炎症性障害と診断されたか、または発症するリスクの高い患者を治療するための方法を特徴とする。
【００１４】
もう一つの局面において、本発明は、（i）四置換されたピリミドピリミジンとコルチコステロイドとを含む組成物と；（ii）免疫炎症性障害と診断されたか、または発症するリスクの高い患者に組成物を投与するための説明書とを含むキットを特徴とする。
【００１５】
関連した局面において、本発明は、（i）四置換されたピリミドピリミジンと；（ii）コルチコステロイドと；（iii）免疫炎症性障害と診断されたか、または発症するリスクの高い患者に四置換されたピリミドピリミジンとコルチコステロイドとを投与するための説明書とを含むキットを特徴とする。
【００１６】
もう一つの局面において、本発明は、四置換されたピリミドピリミジンとイブジラストとを含む組成物を特徴とする。組成物は、局所的または全身性投与用に処方してもよい。
【００１７】
もう一つの局面において、本発明は、患者の炎症誘発性サイトカインの分泌または産生を減少させるために十分な量で、同時に、または互いに14日以内で、患者に四置換されたピリミドピリミジンとイブジラストとを投与することにより、患者の炎症誘発性サイトカインの分泌または産生を減少させる方法を特徴とする。
【００１８】
関連した局面において、本発明は、患者を治療するために十分な量で、同時に、または互いに14日以内で、患者に四置換されたピリミドピリミジンとイブジラストとを投与することにより、免疫炎症性障害と診断されたか、または発症するリスクの高い患者を治療するための方法を特徴とする。
【００１９】
もう一つの局面において、本発明は、（i）四置換されたピリミドピリミジンとイブジラストとを含む組成物と；（ii）免疫炎症性障害と診断されたか、または発症するリスクの高い患者に組成物を投与するための説明書とを含むキットを特徴とする。
【００２０】
関連した局面において、本発明は、（i）四置換されたピリミドピリミジンと；（ii）イブジラストと；（iii）免疫炎症性障害と診断されたか、または発症するリスクの高い患者に四置換されたピリミドピリミジンとイブジラストとを投与するための説明書とを含むキットを特徴とする。
【００２１】
もう一つの局面において、本発明は、四置換されたピリミドピリミジンとロリプラムとを含む組成物を特徴とする。組成物は、局所的または全身性投与用に処方してもよい。
【００２２】
もう一つの局面において、本発明は、患者の炎症誘発性サイトカインの分泌または産生を減少させるために十分な量で、同時に、または互いに14日以内で、患者に四置換されたピリミドピリミジンとロリプラムとを投与することにより、患者の炎症誘発性サイトカインの分泌または産生を減少させる方法を特徴とする。
【００２３】
関連した局面において、本発明は、患者を治療するために十分な量で、同時に、または互いに14日以内で、患者に四置換されたピリミドピリミジンとロリプラムトとを投与することにより、免疫炎症性障害と診断されたか、または発症するリスクの高い患者を治療するための方法を特徴とする。
【００２４】
もう一つの局面において、本発明は、（i）四置換されたピリミドピリミジンとロリプラムとを含む組成物と；（ii）免疫炎症性障害と診断されたか、または発症するリスクの高い患者に組成物を投与するための説明書とを含むキットを特徴とする。
【００２５】
関連した局面において、本発明は、（i）四置換されたピリミドピリミジンと；（ii）ロリプラムと；（iii）免疫炎症性障害と診断されたか、または発症するリスクの高い患者に四置換されたピリミドピリミジンとロリプラムとを投与するための説明書とを含むキットを特徴とする。
【００２６】
もう一つの局面において、本発明は、四置換されたピリミドピリミジンと三環系または四環系抗うつ薬とを含む組成物を特徴とする。特に望ましい三環系または四環系抗うつ薬は、ノルトリプチリン、アモキサピン、およびデシプラミンである。組成物は、局所的または全身性投与用に処方してもよい。
【００２７】
もう一つの局面において、本発明は、患者の炎症誘発性サイトカインの分泌または産生を減少させるために十分な量で、同時に、または互いに14日以内で、患者に四置換されたピリミドピリミジンと三環系または四環系抗うつ薬とを投与することにより、患者の炎症誘発性サイトカインの分泌または産生を減少させる方法を特徴とする。
【００２８】
関連した局面において、本発明は、患者を治療するために十分な量で、同時に、または互いに14日以内で、患者に四置換されたピリミドピリミジンと三環系または四環系抗うつ薬とを投与することにより、免疫炎症性障害と診断されたか、または発症するリスクの高い患者を治療するための方法を特徴とする。
【００２９】
もう一つの局面において、本発明は、（i）四置換されたピリミドピリミジンと三環系または四環系抗うつ薬とを含む組成物と；（ii）免疫炎症性障害と診断されたか、または発症するリスクの高い患者に組成物を投与するための説明書とを含むキットを特徴とする。関連した局面において、本発明は、（i）四置換されたピリミドピリミジと；（ii）三環系または四環系抗うつ薬と；（iii）免疫炎症性障害と診断されたか、または発症するリスクの高い患者に四置換されたピリミドピリミジンと三環系または四環系抗うつ薬とを投与するための説明書とを含むキットを特徴とする。
【００３０】
もう一つの局面において、本発明は、四置換されたピリミドピリミジンと選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）とを含む組成物を特徴とする。特に望ましいSSRIは、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、およびシタロプラムである。組成物は、局所的または全身性投与（たとえば、経口投与）用に処方してもよい。
【００３１】
もう一つの局面において、本発明は、患者の炎症誘発性サイトカインの分泌または産生を減少させるために十分な量で、同時に、または互いに14日以内で、患者に四置換されたピリミドピリミジンとSSRIとを投与することにより、患者の炎症誘発性サイトカインの分泌または産生を減少させる方法を特徴とする。
【００３２】
関連した局面において、本発明は、患者を治療するために十分な量で、同時に、または互いに14日以内で、患者に四置換されたピリミドピリミジンとSSRIとを投与することにより、免疫炎症性障害と診断されたか、または発症するリスクの高い患者を治療するための方法を特徴とする。
【００３３】
もう一つの局面において、本発明は、（i）四置換されたピリミドピリミジンとSSRIとを含む組成物と；（ii）免疫炎症性障害と診断されたか、または発症するリスクの高い患者に組成物を投与するための説明書とを含むキットを特徴とする。
【００３４】
関連した局面において、本発明は、（i）四置換されたピリミドピリミジと；（ii）SSRIと；（iii）免疫炎症性障害と診断されたか、または発症するリスクの高い患者に抗ヒスタミン剤とSSRIとを投与するための説明書とを含むキットを特徴とする。
【００３５】
本発明の方法の任意の特定の態様において、四置換されたピリミドピリミジンおよびコンパニオン化合物は、互いに10日以内で、互いに5日以内で、互いに24時間以内で、またはさらに同時に投与される。化合物は、単一の組成物として共に処方してもよく、または別々に処方され、および投与されてもよい。化合物の一方または両方は、低用量で、または高用量で投与してもよく、それぞれを本明細書に定義してある。必要に応じて、組成物、方法、またはキットは、1つまたは複数のさらなる化合物（たとえば、糖質コルチコイド受容体モジュレーター、NSAID、COX-2阻害剤、DMARD、生物学的、キサンチン、小分子免疫調節物質、抗コリン作動性化合物、ベータ受容体アゴニスト、気管支拡張剤、非ステロイド性のイムノフィリン依存的免疫抑制剤、ビタミンD類縁体、ソラレン、レチノイド、または5-アミノサリチル酸）を含んでいてもよい。組成物は、たとえば、局所的投与または全身投与用に処方してもよい。
【００３６】
本発明の併用療法は、その他の抗サイトカイン薬または細胞接着に影響する薬剤、もしくは生物製剤もしくはIL-6、IL-1、IL-2、IL-12、IL-15、もしくはTNFαの作用を阻止する小分子（たとえば、エタナーセプト、アデリムマブ、インフリキシマブ、またはCDP-870）などの疾患にポジティブ作用するように免疫応答を調整する薬剤と併用した免疫炎症性障害の治療のために特に有用である。この例（TNFαの効果を阻止する薬剤）では、併用療法は、サイトカインの産生を減少させ、エタナーセプトまたはインフリキシマブは、治療の増強をもたらし、炎症性サイトカインの残りの画分に対して作用する。サイトカインを阻止するか、または免疫応答を調整する小分子薬剤の例は、p38 MAPキナーゼ（たとえば、ドラマピモド、SCIO-469、VX-702）、ICE（たとえば、プラルナカサン（Pralnacasan））、およびTACE（たとえば、BMS-561392）を阻害する薬剤を含む。
【００３７】
本発明のいずれの方法、組成物、およびキットにおいても、一定の化合物の類縁体をそれ自体化合物の代わりに使用してもよい。四置換されたピリミドピリミジンおよびその他の化合物の類縁体を本明細書に記載してある。化合物の構造類縁体（たとえば、イブジラスト）または化合物の類（たとえば、抗ヒスタミン剤）は、これが関連する化合物または類と同じ活性を有する必要はない。したがって、SSRI類縁体は、セロトニン再取り込みを必ずしも阻害する必要はない。
【００３８】
関連した局面において、本発明は、そのような治療を必要とする患者における炎症誘発性サイトカインの分泌を抑制するのに有用な化合物の組み合わせを同定する方法であって、（a）インビトロで細胞を四置換されたピリミドピリミジン、抗ヒスタミン剤、コルチコステロイド、イブジラスト、ロリプラム、三環系もしくは四環系抗うつ薬、またはSSRIおよび候補化合物の組み合わせと接触させる段階と；（b）組み合わせが、四置換されたピリミドピリミジン、抗ヒスタミン剤、コルチコステロイド、イブジラスト、ロリプラム、三環系もしくは四環系抗うつ薬、またはSSRIと接触したが、候補化合物と接触していない細胞か、または候補化合物と接触したが、四置換されたピリミドピリミジン、抗ヒスタミン剤、コルチコステロイド、イブジラスト、ロリプラム、三環系もしくは四環系抗うつ薬、またはSSRIと接触していない細胞と比較して、サイトカインを分泌するよう刺激にされた血液細胞におけるサイトカインレベルを減少させるかどうか決定することとを含み、サイトカインレベルの減少によって、その組み合わせがそのような治療を必要とする患者を治療するために有用である組み合わせであると同定する方法を特徴とする。
【００３９】
関連した局面において、本発明は、細胞における1つまたは複数の炎症誘発性サイトカインの分泌を抑制するために十分な量で、同時に、または互いに14日以内に、細胞を（i）四置換されたピリミドピリミジン；および（ii）抗ヒスタミン剤、コルチコステロイド、イブジラスト、ロリプラム、三環系もしくは四環系抗うつ薬、またはSSRIと接触させることにより、細胞における1つまたは複数の炎症誘発性サイトカインの分泌を抑制するための方法を特徴とする。好ましいサイトカインは、TNFα、IL-1、IL-2、およびINF-γである。
【００４０】
もう一つの局面において、本発明は、抗ヒスタミン剤、コルチコステロイド、ロリプラム、イブジラスト、三環系もしくは四環系抗うつ薬、SSRI、非ステロイド系抗炎症薬、非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤、または任意のこれらの類縁体と；（ii）キサンチン、小分子免疫調節物質、抗コリン性化合物、生物製剤、DMARD、COX-2阻害剤、ベータ受容体アゴニスト、気管支拡張剤、非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤、ビタミンD類縁体、ソラレン、レチノイド、または5-アミノサリチル酸からなる群より選択される化合物とを含む組成物を特徴とする。
【００４１】
もう一つの局面において、本発明は、患者における炎症誘発性サイトカインの分泌または産生を減少させるために十分な量で、同時に、または互いに14日以内に、四置換されたピリミドピリミジンまたはこれらの類縁体とNSAIDまたはこれらの類縁体とを患者に投与することにより、患者における炎症誘発性サイトカインの分泌または産生を減少させる方法を特徴とする（ただし、四置換されたピリミドピリミジンがジピリダモールであるときに、NSAIDはアスピリンでないことを条件とする）。
【００４２】
さらにもう一つの局面において、本発明は、患者を治療するために十分な量で、同時に、または互いに14日以内に、四置換されたピリミドピリミジンまたはこれらの類縁体とNSAIDまたはこれらの類縁体とを投与することにより、免疫炎症性障害と診断されたか、または発症するリスクの高い患者を治療するための方法を特徴とする（ただし、四置換されたピリミドピリミジンがジピリダモールであるときに、NSAIDはアスピリンでないことを条件とする）。
【００４３】
一つの局面において、本発明は、四置換されたピリミドピリミジンとNSAID、COX-2阻害剤、生物製剤、小分子免疫調節物質、DMARD、キサンチン、抗コリン作動性化合物、ベータ受容体アゴニスト、気管支拡張剤、非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤、ビタミンD類縁体、ソラレン、レチノイド、および5-アミノサリチル酸から選択される第二の化合物との単位投与量形態を含む組成物を特徴とする（ただし、四置換されたピリミドピリミジンがジピリダモールであるときに、第二の化合物は、メトトレキセートまたはアスピリンでないことを条件とする）。この組成物を形成する単位投与量形態は、経口、局所的、非経口的、直腸、皮膚、鼻、膣、吸入薬、皮膚（パッチ）、または眼に投与することができる。
【００４４】
また、本発明は、患者におけるサイトカイン活性を阻害し、または減少させるのに有効な量で四置換されたピリミドピリミジンの単位投与量を患者に投与することにより、サイトカインによって媒介される少なくとも1つの免疫炎症性障害と関連する障害に罹患したか、または罹患するリスクが高い患者における炎症誘発性サイトカイン活性を阻害するための方法を特徴とし、四置換されたピリミドピリミジンがジピリダモールであるときに、単位投与量は、全身投与用に適している。サイトカインは、望ましくは、TNFα、IL-1、IL-2、IL-6、IL-12、IL-15、およびIFN-γから選択される。
【００４５】
本発明の方法および組成物は、望ましくは、組み合わせたそれぞれの成分を個々に使用する方法および組成物と比較して、免疫炎症性障害に罹患したか、または罹患するリスクの高い患者における治療の有効性、安全性、耐容性、または満足感を増大させる。
【００４６】
本発明の方法、キット、および組成物に使用するために特に有用な四置換されたピリミドピリミジンは、ジピリダモール（2,6-ビス（ジエタノールアミノ）-4,8-ジピペリジノピリミド（5,4-d）ピリミジンとしても公知）；2,6-二置換された4,8-ジベンジルアミノピリミド[5,4-d]ピリミジン；モピダモール；ジピリダモールモノアセテート；NU3026（2,6-ジ-（2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル）-メトキシ-4,8-ジ-ピペリジノピリミドピリミジン）；NU3059 （2,6-ビス-（2,3-ジメチオキシプロポキシ）-4,8-ジ-ピペリジノピリミドピリミジン）；NU3060 （2,6-ビス[N,N-ジ（2-メトキシ）エチル]-4,6-ジ-ピペリジノピリミドピリミジン）；およびNU3076 （2,6-ビス（ジエタノールアミノ）-4,8-ジ-4-メトキシベンジルアミノピリミドピリミジン）である。その他の四置換されたピリミドピリミジンは、米国特許第3,031,450号および第4,963,541号に記載されており、参照として本明細書に組み込まれる。
【００４７】
「コルチコステロイド」とは、水素付加されたシクロペンタノペルヒドロフェナントレン環系によって特徴づけられる任意の天然に存在するか、または合成の化合物を意味する。天然に存在するコルチコステロイドは、一般に副腎皮質によって産生される。合成のコルチコステロイドは、ハロゲン化されていてもよい。例示的コルチコステロイドを本明細書に記載してある。
【００４８】
「三環系または四環系抗うつ薬」とは、下記の式（I）、（II）、（III）、または（IV）の1つを有する化合物を意味する：
2007508391.tif 000002
2007508391.tif 000003
（式中、各Xは、独立にH、Cl、F、Br、I、CH3、CF3、OH、OCH3、CH2CH3、またはOCH2CH3であり；Yは、CH2、O、NH、 S（O）0-2、（CH2）3、（CH）2、CH2O、CH2NH、CHN、またはCH2Sであり；Zは、CまたはSであり；Aは、3〜6の間（両端を含む）の炭素を有する、分枝または非分枝、飽和または一不飽和炭化水素鎖であり；各Bは、独立にH、Cl、F、Br、I、CX3、CH2CH3、OCX3、またはOCX2CX3であり；かつDは、CH2、O、NH、S（O）0-2である）。好ましい態様において、各Xは、独立にH、Cl、またはFであり；Yは（CH2）2であり、ZはCであり；Aは（CH2）3であり；かつ各Bは、独立にH、Cl、またはFである。
【００４９】
「四置換されたピリミドピリミジン」とは、式（V）を有する化合物を意味する：
2007508391.tif 000004
（式中、各Zまたは各Z’は、独立にN、O、C、
2007508391.tif 000005
、または
2007508391.tif 000006
である）。
【００５０】
Zまたは各Z’がOまたは
2007508391.tif 000007
であるときは、p=1であり、ZまたはZ’がN、
2007508391.tif 000008
、または
2007508391.tif 000009
であるときは、p=2であり、ZまたはZ’がCであるときは、p=3である。式（V）において、各R1は、独立にX、OH、N-アルキル（式中、アルキル基は、1〜20、より好ましくは、1〜5個の炭素原子を有する）；1〜20、より好ましくは1〜5個の炭素原子を有する分枝もしくは非分枝アルキル基；または複素環（好ましくは下記の式（Y）に定義したとおり）である。または、p＞1のとき、共通のZまたはZ’原子からの2つのR1基は、互いに組み合わせて、kが4〜6の間の整数（両端を含む）である-（CY2）k-であってもよい。各Xは、独立にY、CY3、C（CY3）3、CY2CY3、（CY2）1-5OY、構造CnY2n-1（式中n=3〜7（両端を含む））の置換されたか、または非置換のシクロアルカンである。各Yは、独立にH、F、Cl、Br、またはIである。一つの態様において、各Zは同じ部分（moiety）であり、各Z’は同じ部分であり、かつZとZ’とは異なる部分である。
【００５１】
「抗ヒスタミン剤」とは、ヒスタミンの作用を阻止する化合物を意味する。抗ヒスタミン剤類には、エタノールアミン、エチレンジアミン、フェノチアジン、アルキルアミン、ピペラジン、およびピペリジンを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００５２】
「選択的セロトニン再取り込み阻害薬」または「SSRI」とは、（i）中枢神経系のニューロンによるセロトニンの取り込みを阻害する、（ii）10nM以下の阻害定数（Ki）を有する、および（iii）ノルエピネフリン以上にセロトニンに対する選択性（すなわち、Ki（セロトニン）に対するKi（ノルエピネフリン）の比）が100よりも大きい化合物類のいかなるものも意味する。典型的にSSRIは、抗うつ薬として用いる場合、1日あたり10mgよりも多い用量で投与する。本発明において用いるための例示的SSRIは、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、シタロプラム、およびベンラファキシン（venlafaxine）である。
【００５３】
「非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤」または「NsIDI」とは、炎症誘発性サイトカイン産生または分泌を減少させる、イムノフィリンを結合する、または炎症誘発性反応のダウンレギュレーションを引き起こす、いかなる非ステロイド性物質も意味する。NsIDIには、シクロスポリン、タクロリムス、アスコマイシン、ピメクロリムスなどのカルシニューリン阻害剤、並びにカルシニューリンのホスファターゼ活性を阻害するその他の物質（ペプチド、ペプチド断片、化学修飾されたペプチド、またはペプチド用物質）を含む。NsIDIには、ラパマイシン（シロリムス）およびエベロリムスも含まれ、これらは、FK506結合タンパク質のFKBP-12に結合し、抗原で誘導される白血球の増殖およびサイトカインを阻止する。
【００５４】
「小分子免疫調節物質」とは、炎症誘発性サイトカインの産生または分泌を低下させる、炎症誘発反応のダウンレギュレーションを引き起こす、またはそうではなくイムノフィリンに依存しない様式で免疫系を調節する、非ステロイド性、非NsIDI化合物を意味する。例示的小分子免疫調節物質は、VX 702（Vertex Pharmaceuticals）、SCIO 469（Scios）、ドラマピモド（Boehringer Ingelheim）、RO 30201195（Roche）、およびSCIO 323（Scios）などのp38 MAPキナーゼ阻害剤、DPC 333（Bristol Myers Squibb）などのTACE阻害剤、プラナルカサン（Vertex Pharmaceuticals）などのICE阻害剤、ならびにミコフェノレート（Roche）およびメリメポディブ（Vertex Pharamceuticals）などのIMPDH阻害剤である。
【００５５】
「低用量」とは、任意のヒトの疾患または状態を治療するための、所与の投与経路用に製剤された特定の化合物の最低標準推奨用量よりも少なくとも5％（例えば、少なくとも10％、20％、50％、80％、90％、または95％）少ないことを意味する。例えば、吸入による投与用に製剤されたコルチコステロイドの低用量は、経口投与用に製剤されたコルチコステロイドの低用量とは異なることになる。
【００５６】
「高用量」とは、任意のヒトの疾患または状態を治療するための特定の化合物の最高標準推奨用量よりも少なくとも5％（例えば、少なくとも10％、20％、50％、100％、200％、または300％）多いことを意味する。
【００５７】
「中等度の用量」とは、低用量と高用量との間の用量を意味する。
【００５８】
「治療」とは、免疫炎症性疾患の治療または予防のために組成物を投与または処方することを意味する。
【００５９】
「患者」とは、いかなる動物（例えば、ヒト）も意味する。本発明の方法、組成物、およびキットを用いて治療することができる他の動物には、ウマ、イヌ、ネコ、ブタ、ヤギ、ウサギ、ハムスター、サル、モルモット、ラット、マウス、トカゲ、ヘビ、ヒツジ、ウシ、魚、および鳥が含まれる。
【００６０】
「十分な量」とは、免疫炎症性疾患を臨床上適切な様式で治療または防止するために必要とされる、本発明の組み合わせの化合物の量を意味する。免疫炎症性疾患によって引き起こされる、またはこれに寄与する状態の治療に際し、本発明を実施するために用いる活性化合物の十分な量は、投与の様式、患者の年齢、体重、および全身の健康に応じて変動する。最終的に、処方者が適切な量および投与法を決定することになる。加えて、有効な量は、管理権限（米国食品医薬品局など）によって決定され、および承認されたそれぞれの薬剤単独以上に、免疫炎症性疾患を有する患者の治療において安全かつ有効である本発明の組み合わせの化合物の量であることができる。
【００６１】
「より有効」とは、方法、組成物、またはキットが比較対象の別の方法、組成物、またはキットよりも高い有効性を示す、毒性が低い、安全、好都合、耐容性が高い、もしくは安価である、または治療への満足を提供することを意味する。有効性は、当業者が所与の適応に対して適切ないかなる標準的方法を用いても評価することができる。
【００６２】
「免疫炎症性障害」なる用語は、自己免疫疾患、増殖性皮膚疾患、および炎症性皮膚疾患を含む、様々な状態を含む。免疫炎症性障害は、炎症過程、免疫系の調節不全、および細胞の望ましくない増殖によって健康な組織の破壊をきたす。免疫炎症性障害の例は、尋常性ざ瘡；急性呼吸困難症候群；アジソン病；アレルギー性鼻炎；アレルギー性眼内炎症性疾患、ANCA-関連小血管血管炎；強直性脊椎炎；関節炎、喘息；アテローム性動脈硬化症；アトピー性皮膚炎；自己免疫性溶血性貧血；自己免疫性肝炎；ベーチェット病；ベル麻痺；類天疱瘡；脳虚血；慢性閉塞性肺疾患；硬変；コーガン症候群；接触皮膚炎；COPD；クローン病；クッシング症候群；皮膚筋炎；糖尿病；円板状エリテマトーデス；好酸球性筋膜炎；結節性紅斑；剥脱性皮膚炎；線維筋痛；巣状糸球体硬化症；巨細胞動脈炎；痛風；痛風性関節炎；移植片対宿主病；手湿疹；ヘノッホ-シェーンライン紫斑病；妊娠性疱疹；多毛；特発性角膜-強膜炎；特発性肺線維症；特発性血小板減少性紫斑病；炎症性腸または胃腸障害、炎症性皮膚疾患；扁平苔癬；ループス腎炎；リンパ腫性気管気管支炎；黄斑性浮腫；多発性硬化症；重症筋無力症；筋炎；骨関節炎；膵炎；妊娠性類天疱瘡；尋常性天疱瘡；結節性多発性動脈炎；リウマチ性多発性筋痛；陰嚢そう痒症；心因性そう痒症/炎症、乾癬；乾癬性関節炎；慢性関節リウマチ；再発性多発性軟骨炎；サルコイドーシスが原因の酒さ；強皮症が原因の酒さ；スイート症候群が原因の酒さ；全身性エリテマトーデスが原因の酒さ；じんま疹が原因の酒さ；帯状疱疹関連疼痛が原因の酒さ；サルコイドーシス；強皮症；分節性糸球体硬化症；敗血症性ショック症候群；肩腱炎または滑液包炎；シェーグレン症候群；スティル病；発作誘導性脳細胞死；スイート病；全身性エリテマトーデス；全身性硬化症；高安動脈炎；側頭動脈炎；中毒性表皮壊死症；結核；1型糖尿病；潰瘍性大腸炎；ブドウ膜炎；血管炎；ならびにヴェグナー肉芽腫症である。
【００６３】
「非皮膚炎症性障害」には、例えば、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息、および慢性閉塞性肺疾患が含まれる。
【００６４】
「皮膚炎症性障害」または「炎症性皮膚疾患」には、例えば、乾癬、急性熱性好中球皮膚疾患、湿疹（例えば、皮脂欠乏性湿疹、異汗性湿疹、小水疱性掌蹠湿疹）、形質細胞限局性亀頭炎、亀頭包皮炎、ベーチェット病、遠心性環状紅斑、素異常性固定性紅斑、多形性紅斑、環状肉芽腫、光沢苔癬、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、慢性単純性苔癬、棘状苔癬、貨幣状皮膚炎、壊疽性膿皮症、サルコイドーシス、角層下膿疱症、じんま疹、および一過性棘細胞離開性皮膚病が含まれる。
【００６５】
「増殖性皮膚疾患」とは、表皮または真皮における細胞分裂の加速によって特徴付けられる良性または悪性疾患を意味する。増殖性皮膚疾患の例は乾癬、アトピー性皮膚炎、非特異的皮膚炎、原発性刺激性接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、皮膚の基底細胞および扁平上皮癌、葉状魚鱗癬、表皮剥離性角質増殖、前悪性角化症、ざ瘡、および脂漏性皮膚炎である。
【００６６】
当業者には理解されるとおり、特定の疾患、障害、または状態が、増殖性皮膚疾患および炎症性皮膚疾患の両方であると特徴付けられることもある。そのような疾患の例は乾癬である。
【００６７】
「徐放」または「制御放出」とは、治療上活性な成分が製剤から、成分の治療上有益な（しかし、有毒なレベルよりも低い）血中レベルが、例えば、約12から約24時間の範囲の長時間にわたって維持されるような制御された速度で放出され、したがって、例えば、12時間または24時間剤形を提供することを意味する。
【００６８】
本発明の化合物の一般的説明において、置換基における特定の型の原子の数は一般には範囲で、例えば、1から7個の炭素原子を含むアルキル基、すなわちC1-7アルキルとして示す。そのような範囲について述べる場合、明記した範囲内の整数の原子をそれぞれ有する基を具体的に指すことが意図される。例えば、1から7個の炭素原子のアルキル基は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、およびC7のそれぞれを含む。例えば、C1-7ヘテロアルキルは、一つまたは複数のヘテロ原子に加えて1から7個の炭素原子を含む。他の原子数および他の原子型も同様の様式で示すことができる。
【００６９】
本明細書に使用される「アルキル」および接頭辞「alk-」は、直鎖および分枝鎖基の、並びに環状基、すなわちシクロアルキルの両方を含む。環状基は、単環式または多環式であることができ、好ましくは3〜6個の環状炭素原子（両端を含む）を有する。例示的環状基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル基を含む。C1-7アルキル基は、置換されていても、または非置換であってもよい。例示的置換基は、アルコキシ、アリールオキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、ハライド、ヒドロキシル、フルオロアルキル、ペルフルオロアルキル、アミノ、アミノアルキル、二置換アミノ、四級アミノ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、およびカルボキシル基を含む。C1-7アルキルは、メチル；エチル；n-プロピル；イソ-プロピル；シクロプロピル；シクロプロピルメチル；シクロプロピルエチル；n-ブチル；イソブチル；sec-ブチル；tert-ブチル；シクロブチル；シクロブチルメチル；シクロブチルエチル；n-ペンチル；シクロペンチル；シクロペンチルメチル；シクロペンチルエチル；1-メチルブチル；2-メチルブチル；3-メチルブチル；2,2-ジメチルプロピル；1-エチルプロピル；1,1-ジメチルプロピル；1,2-ジメチルプロピル；1-メチル・ペンチル；2-メチル・ペンチル；3-メチル・ペンチル；4-メチル・ペンチル；1,1-ジメチルブチル；1,2-ジメチルブチル；1,3-ジメチルブチル；2,2-ジメチルブチル；2,3-ジメチルブチル；3,3-ジメチルブチル；1-エチルブチル；2-エチルブチル；1,1,2-トリメチルプロピル；1,2,2-トリメチルプロピル；1-エチル-1-メチルプロピル；1-エチル-2-メチルプロピル；およびシクロヘキシルを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００７０】
「C2-7アルケニル」とは、1つもしくは複数の二重結合を含み、かつ2〜7個の炭素原子を有する分枝または非分枝炭化水素基を意味する。C2-7アルケニルは、任意に、各環が望ましくは3〜6員を有する単環式または多環式の環を含んでいてもよい。C2-7アルケニル基は、置換されていても、または非置換であってもよい。例示的置換基は、アルコキシ、アリールオキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、ハライド、ヒドロキシル、フルオロアルキル、ペルフルオロアルキル、アミノ、アミノアルキル、二置換アミノ、四級アミノ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、およびカルボキシル基を含む。C2-7アルケニルは、ビニル；アリル；2-シクロプロピル-1-エテニル；1-プロペニル；1-ブテニル；2-ブテニル；3-ブテニル；2-メチル-1-プロペニル；2-メチル-2-プロペニル；1-ペンテニル；2-ペンテニル；3-ペンテニル；4-ペンテニル；3-メチル-1-ブテニル；3-メチル-2-ブテニル；3-メチル-3-ブテニル；2-メチル-1-ブテニル；2-メチル-2-ブテニル；2-メチル-3-ブテニル；2-エチル-2-プロペニル；1-メチル-1-ブテニル；1-メチル-2-ブテニル；1-メチル-3-ブテニル；2-メチル-2-ペンテニル；3-メチル-2-ペンテニル；4-メチル-2-ペンテニル；2-メチル-3-ペンテニル；3-メチル-3-ペンテニル；4-メチル-3-ペンテニル；2-メチル-4-ペンテニル；3-メチル-4-ペンテニル；1,2-ジメチル-1-プロペニル；1,2-ジメチル-1-ブテニル；1,3-ジメチル-1-ブテニル；1,2-ジメチル-2-ブテニル；1,1-ジメチル-2-ブテニル；2,3-ジメチル-2-ブテニル；2,3-ジメチル-3-ブテニル；1,3-ジメチル-3-ブテニル；1,1-ジメチル-3-ブテニルおよび2,2-ジメチル-3-ブテニルを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００７１】
「C2-7アルキニル」とは、1つもしくは複数の三重結合を含み、かつ2〜7個の炭素原子を有する分枝または非分枝の炭化水素基を意味する。C2-7アルキニルは、任意に、各環が望ましくは5もしくは6員を有する単環式、二環式、または三環式の環を含んでいてもよい。C2-7アルキニル基は、置換されていても、または非置換であってもよい。例示的置換基は、アルコキシ、アリールオキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、ハライド、ヒドロキシ、フルオロアルキル、ペルフルオロアルキル、アミノ、アミノアルキル、二置換アミノ、四級アミノ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、およびカルボキシル基を含む。C2-7アルキニルは、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、5-ヘキセン-1-イニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル；1-メチル-2-プロピニル；1-メチル-2-ブチニル；1-メチル-3-ブチニル；2-メチル-3-ブチニル；1,2-ジメチル-3-ブチニル；2,2-ジメチル-3-ブチニル；1-メチル-2-ペンチニル；2-メチル-3-ペンチニル；1-メチル-4-ペンチニル；2-メチル-4-ペンチニル；および3-メチル-4-ペンチニルを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００７２】
「C2-6ヘテロシクリル」とは、飽和であるか、部分的に不飽和であるか、または不飽和（芳香族）であり、かつ2〜6個の炭素原子と独立して N、O、およびSから選択される1、2、3、もしくは4ヘテロ原子とからなる安定な5〜7員の単環式または7〜14員の二環式複素環式の環を意味し、かつ上記定義された複素環式環のいずれかがベンゼン環に融合されている任意の二環式の基を含む。ヘテロシクリル基は、置換されていても、または非置換であってもよい。例示的置換基は、アルコキシ、アリールオキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、ハライド、ヒドロキシ、フルオロアルキル、ペルフルオロアルキル、アミノ、アミノアルキル、二置換アミノ、四級アミノ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、およびカルボキシル基を含む。窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化されていてもよい。複素環式環は、安定な構造を生じる任意のヘテロ原子または炭素原子を介して共有結合で付着されていてもよく、たとえばイミダゾリニル環が、環-炭素原子位置で、または窒素原のいずれかにて連結されていてもよい。複素環の窒素原子は、任意に四級化されていてもよい。好ましくは、複素環のSおよびO原子の総数が1を上回るときに、これらのヘテロ原子は、互いに隣接していない。複素環は、1H-インダゾール、2-ピロールインドニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、2H-ピロリル、3H-インドリル、4-ピペリドニル、4aH-カルバゾール、4H-キノリジニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾニル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル、カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、b-カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、ペナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、4-ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリ��ル、テトラヒドロキノリニル、1,4,5,6-テトラヒドロピリジニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、キサンテニルを含むが、これらに限定されるわけではない。好ましい5〜10員の複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、1H-インダゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、ベンゾトリアゾニル、ベンズイソキサゾリル、オキシインドリル、ベンズオキサゾリニル、キノリニル、およびイソキノリニルを含むが、これらに限定されるわけではない。好ましい5〜6員の複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、1,4,5,6-テトラヒドロピリジニル、およびテトラゾリルを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００７３】
「C6-12アリール」とは、共役π電子を有する炭素原子からなる環系を有する芳香族基（例えば、フェニル）を意味する。アリール基は、6から12個の炭素原子を有する。アリール基は、各環が望ましくは5または6員を有する、単環式、二環式、または三環式の環を任意に含んでいてもよい。アリール基は置換されていても、無置換でもよい。例示的置換基には、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、ハロゲン化物、フルオロアルキル、カルボキシル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、一置換アミノ、二置換アミノ、および4級アミノ基が含まれる。
【００７４】
「C7-14alkアリール」とは、7〜14個の炭素原子を有するアリール基（たとえば、ベンジル、フェネチル、または3,4-ジクロロフェネチル）によって置換されたアルキルを意味する。
【００７５】
「C3-10alkヘテロシクリル」とは、1つまたは複数の複素環基に加えて、7〜14個の炭素原子を有するアルキル置換されたヘテロ原子（たとえば、3-フラニルメチル、2-フラニルメチル、3-テトラヒドロフラニルメチル、または2-テトラヒドロフラニルメチル）を意味する。
【００７６】
「C1-7ヘテロアルキル」とは、独立してN、O、S、およびPからなる群より選択される1、2、3、または4ヘテロ原子に加えて、1〜7個の炭素原子を有する分枝もしくは非分枝アルキル、アルケニル、またはアルキニル基を意味する。ヘテロアルキルは、三級アミン、二級アミン、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、カルバメート、チオカルバマート、ヒドラゾン、イミン、リン酸ジエステル、ホスホロアミダート、スルホンアミド、およびジスルフィドを含むが、これらに限定されるわけではない。ヘテロアルキルは、任意に、各環が、望ましくは3〜6員を有する単環式、二環式、または三環式の環を含んでいてもよい。ヘテロアルキル基は、置換されていても、または非置換であってもよい。例示的置換基は、アルコキシ、アリールオキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、ハライド、ヒドロキシル、フルオロアルキル、ペルフルオロアルキル、アミノ、アミノアルキル、二置換アミノ、四級アミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、およびカルボキシル基を含む。
【００７７】
「アシル」とは、式R-C（O）-（式中Rは、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C2-6ヘテロシクリル、C6-12アリール、C7-14alkアリール、C3-10alkヘテロシクリル、またはC1-7ヘテロアルキルから選択される）の化学部分を意味する。
【００７８】
「アルコキシ」とは、式-OR（式中Rは、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C2-6ヘテロシクリル、C6-12アリール、C7-14alkアリール、C3-10alkヘテロシクリル、またはC1-7ヘテロアルキルから選択される）化学置換基を意味する。
【００７９】
「アリールオキシ」とは、式-OR（式中RはC6-12アリール基である）の化学置換基を意味する。
【００８０】
「アミド」とは、式-NRR'（式中、窒素原子はアミド結合（すなわち、-C(O)-NRR'）の一部であり、RおよびR'はそれぞれ独立にC1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C2-6ヘテロシクリル、C6-12アリール、C7-14アルカリール、C3-10アルカヘテロシクリル、およびC1-7ヘテロアルキルから選択されるか、または-NRR'は、特にピペリジノ、モルホリノ、およびアザビシクロなどの、前述の定義のとおりであるが、少なくとも一つの窒素原子を含む、C2-6ヘテロシクリル環を形成する）の化学置換基を意味する。
【００８１】
「ハライド」とは、臭素、塩素、ヨウ素、またはフッ素を意味する。
【００８２】
「フルオロアルキル」とは、フッ素で置換されたアルキル基を意味する。
【００８３】
「ペルフルオロアルキル」とは、炭素およびフッ素原子のみからなるアルキル基を意味する。
【００８４】
「カルボキシアルキル」とは、式-（R）-COOH（式中Rは、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C2-6ヘテロシクリル、C6-12アリール、C7-14alkアリール、C3-10alkヘテロシクリル、またはC1-7ヘテロアルキルから選択される）をもつ化学部分を意味する。
【００８５】
「ヒドロキシアルキル」とは、式-（R）-OH（式中Rは、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C2-6ヘテロシクリル、C6-12アリール、C7-14alkアリール、C3-10alkヘテロシクリル、またはC1-7ヘテロアルキルから選択される）をもつ化学部分を意味する。
【００８６】
「アルキルチオ」とは、式-SR（式中Rは、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C2-6ヘテロシクリル、C6-12アリール、C7-14alkアリール、C3-10alkヘテロシクリル、またはC1-7ヘテロアルキルから選択される）の化学置換基を意味する。
【００８７】
「アリールチオ」とは、式-SR（式中Rは、C6-12アリール基である）の化学置換基を意味する。
【００８８】
「四級アミノ」とは、式-（R）-N（R’）（R’’）（R’’’）+（式中R、R’、R’’、およびR’’’は、それぞれ独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリール基である）の化学置換基を意味する。Rは、置換基として、四級アミノ窒素原子をもう一つの部分に連結するアルキル基であってもよい。窒素原子Nは、アルキルおよび／またはアリール基の4個の炭素原子に共有結合で付着して、窒素原子に正電荷を生じる。
【００８９】
「薬学的に許容される塩」なる用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに、ヒトおよび低級動物の組織と接触させて用いるのに適し、かつ妥当な損益比に見合った塩を意味する。薬学的に許容される塩は当技術分野において公知である。塩は本発明の化合物の最終単離および精製中にインサイチューで、または遊離塩基官能基を適当な有機酸と反応させることにより別に調製することができる。代表的酸付加塩には酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシレート、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。代表的アルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むが、これらに限定されることはない、非毒性アンモニウム、4級アンモニウム、およびアミンカチオンが含まれる。
【００９０】
本発明において有用な化合物には、本明細書に記載のもののジアステレオマーや鏡像異性体などの異性体、その塩、エステル、アミド、チオエステル、溶媒和物、および多形体を含む、それらの薬学的に許容される形のいずれか、ならびに本明細書に記載の化合物のラセミ混合物および純粋な異性体が含まれる。一例として、「フェキソフェナジン」とは遊離塩基、ならびにそのいかなる薬学的に許容される塩（例えば、塩酸フェキソフェナジン）を意味する。
【００９１】
本発明の他の特徴および利点は、下記の詳細な説明、および特許請求の範囲から明らかになると思われる。
【００９２】
詳細な説明
本発明は、免疫炎症性障害の治療のために有用な療法を提供する。本発明にしたがって、四置換されたピリミドピリミジンまたはこれらの類縁体の有効な量を、単独で、または抗ヒスタミン剤、コルチコステロイド、ロリプラム、イブジラスト、三環系もしくは四環系抗うつ薬、SSRI、非ステロイド系抗炎症薬、非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤、およびこれらの類縁体を含む1つまたは複数のコンパニオン化合物と共に投与することによって任意の前述の症状を治療してもよい。
【００９３】
本発明の一つの態様において、免疫炎症性障害（たとえば、炎症性皮膚疾患、増殖性皮膚病、器官移植拒絶反応、または移植片対宿主病）の治療は、このような治療を必要とする患者に対して四置換されたピリミドピリミジン（またはこれらの類縁体）および抗ヒスタミン剤を投与することによって行われる。
【００９４】
本発明のもう一つの態様において、免疫炎症性障害の治療は、このような治療を必要とする患者に対して四置換されたピリミドピリミジン（またはこれらの類縁体）と三環系または四環系抗うつ薬とを投与することによって行われる。
【００９５】
本発明のさらにもう一つの態様において、治療は、任意の前述の症状に罹患している患者に対して四置換されたピリミドピリミジン（またはこれらの類縁体）と選択的セロトニン再取り込み阻害薬とを投与することによって行われる。
【００９６】
さらに他の態様において、治療は、このような治療を必要とする患者に対してコルチコステロイドまたはイブジラストもしくはロリプラムを、四置換されたピリミドピリミジンまたは四置換されたピリミドピリミジン類縁体またはこれらの化合物の任意の類縁体と組み合わせて投与することによって行われる。
【００９７】
種々の態様のための投与経路は、局所的、経皮、および全身性投与（経静脈、筋肉内、皮下、吸入法、直腸、頬側、膣、腹腔内、関節内、眼、または経口投与など）を含むが、これらに限定されるわけではない。本明細書に使用される「全身性投与」は、非真皮性の全ての投与経路をいい、具体的には局所的および経皮投与経路を除く。
【００９８】
前述のいずれの治療でも、免疫炎症性障害の治療のために有用な従来の医薬と共に投与してもよい。
【００９９】
四置換されたピリミドピリミジン
本発明者らは、一定の四置換されたピリミドピリミジンが免疫炎症性疾患、特にTNFα、IL-1、またはIFN-γによって媒介されるものを治療する際に有効であることを発見した。
【０１００】
四置換されたピリミドピリミジンは、式（V）を有する：
2007508391.tif 000010
（式中、各Zおよび各Z’は、独立にN、O、C、
2007508391.tif 000011
、または
2007508391.tif 000012
である。
【０１０１】
ZまたはZ’がOまたは
2007508391.tif 000013
であるときは、p=1であり、ZまたはZ’がN、
2007508391.tif 000014
、または
2007508391.tif 000015
であるときは、p=2であり、ZまたはZ’がCであるときは、p=3である。式（V）において、各R1は、独立にX、OH、N-アルキル（式中、アルキル基は、1〜20、より好ましくは、1〜5個の炭素原子を有する）；1〜20、より好ましくは1〜5個の炭素原子を有する分枝もしくは非分枝アルキル基；または複素環（好ましくは下記の式（Y）に定義したとおり）である。または、p＞1のとき、共通のZまたはZ’原子からの2つのR1基は、互いに組み合わせて、kが4〜6の間の整数（両端を含む）である-（CY2）k-であってもよい。各Xは、独立にY、CY3、C（CY3）3、CY2CY3、（CY2）1-5OY、構造CnY2n-1（式中n=3〜7（両端を含む））の置換されたか、または非置換のシクロアルカンである。各Yは、独立にH、F、Cl、Br、またはIである。一つの態様において、各Zは同じ部分であり、各Z’は同じ部分であり、かつZとZ’とは異なる部分である。
【０１０２】
本発明の方法、組成物、およびキットに有用である四置換されたピリミドピリミジンは、2,6-二置換された2,6-二置換された4,8-ジベンジルアミノピリミド[5,4-d]ピリミジンを含む。特に有用な四置換されたピリミドピリミジンは、ジピリダモール（2,6-ビス（ジエタノールアミノ）-4,8-ジピペリジノピリミド（5,4-d）ピリミジンとしても公知）；モピダモール；ジピリダモールモノアセテート；NU3026（2,6-ジ-（2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル）-メトキシ-4,8-ジ-ピペリジノピリミドピリミジン）；NU3059 （2,6-ビス-（2,3-ジメチオキシプロポキシ）-4,8-ジ-ピペリジノピリミドピリミジン）；NU3060 （2,6-ビス[N,N-ジ（2-メトキシ）エチル]-4,6-ジ-ピペリジノピリミドピリミジン）；およびNU3076（2,6-ビス（ジエタノールアミノ）-4,8-ジ-4-メトキシベンジルアミノピリミドピリミジン）である。その他の四置換されたピリミドピリミジンは、米国特許第3,031,450号および第4,963,541号に記載されている。
【０１０３】
ジピリダモールのための標準的な推奨される用量は、300〜400mg/日である。
【０１０４】
一つの局面において、本発明は、サイトカイン活性と関連する障害に罹患したか、または罹患するリスクが高い患者における炎症誘発性サイトカイン活性を阻害するための方法であって、患者におけるサイトカイン活性を阻害し、または減少させるのに有効な量で四置換されたピリミドピリミジンの単位投与量を患者に投与することを含み、該サイトカインは、TNFα、IL-1、IL-2、IL-6、IL-12、IL-15、またはIFN-γから選択され、かつ四置換されたピリミドピリミジンは、ジピジダモールであり、単位投与量は、全身性投与のために適している方法に関する。
【０１０５】
抗ヒスタミン剤
抗ヒスタミン剤はヒスタミンの作用を阻止する化合物である。抗ヒスタミン剤類には下記が含まれる：
（1）エタノールアミン（例えば、ブロモジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、クレマスチン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、およびドキシルアミン）；
（2）エチレンジアミン（例えば、フェニラミン、ピリラミン、トリペレナミン、およびトリプロリジン）；
（3）フェノチアジン（例えば、ジエタジン、エトプロパジン、メトジラジン、プロメタジン、チエチルペラジン、およびトリメプラジン）；
（4）アルキルアミン（例えば、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、デスブロムフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ピロブタミン、およびトリプロリジン）；
（5）ピペラジン（例えば、ブクリジン、セチリジン、クロルシクリジン、シクリジン、メクリジン、ヒドロキシジン）；
（6）ピペリジン（例えば、アステミゾール、アザタジン、シプロヘプタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、ロラタジン、ケトチフェン、オロパタジン、フェニンダミン、およびテルフェナジン）；
（7）異型抗ヒスタミン剤（例えば、アゼラスチン、レボカバスチン、メタピリレン、およびフェニルトキサミン）。
【０１０６】
本発明の方法、組成物、およびキットにおいて、非鎮静および鎮静抗ヒスタミン剤の両方を用いることができる。本発明の方法、組成物およびキットにおいて用いるために特に望ましい抗ヒスタミン剤は、ロラタジンおよびデスロラタジンなどの非鎮静抗ヒスタミン剤である。鎮静抗ヒスタミン剤も本発明の方法、組成物、およびキットにおいて用いることができる。本発明の方法、組成物およびキットにおいて用いるために好ましい鎮静抗ヒスタミン剤は、アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン；クロルフェニラミン；クレミゾール；シプロヘプタジン；ジメンヒドリネート；ジフェンヒドラミン；ドキシルアミン；メクリジン；プロメタジン；ピリラミン；チエチルペラジン；およびトリペレナミンである。
【０１０７】
本発明の方法および組成物において用いるのに適した他の抗ヒスタミン剤は、アクリバスチン；アヒスタン；アンタゾリン；アステミゾール；アゼラスチン（例えば、塩酸アゼラスチン）；バミピン；ベポタスチン；ビエタナウチン；ブロムフェニラミン（例えば、マレイン酸ブロムフェニラミン）；カルビノキサミン（例えば、マレイン酸カルビノキサミン）；セチリジン（例えば、塩酸セチリジン）；セトキシム；クロロシクリジン；クロロピラミン；クロロテン；クロルフェノキサミン；シンナリジン；クレマスチン（例えば、フマル酸クレマスチン）；クロベンゼパム；クロベンズトロピン；クロシニジン；シクリジン（例えば、塩酸シクリジン；乳酸シクリジン）；デプトロピン；デクスクロルフェニラミン；マレイン酸デクスクロルフェニラミン；ジフェニルピラリン；ドキセピン；エバスチン；エンブラミン；エメダスチン（例えば、2フマル酸エメダスチン）；エピナスチン；塩酸エチメマジン；フェキソフェナジン（例えば、塩酸フェキソフェナジン）；ヒスタピロジン；ヒドロキシジン（例えば、塩酸ヒドロキシジン；パモ酸ヒドロキシジン）；イソプロメタジン；イソチペンジル；レボカバスチン（例えば、塩酸レボカバスチン）；メブヒドロリン；メクイタジン；メタフリレン；メタピリレン；メトロン；ミゾラスチン；オラパタジン（例えば、塩酸オロパタジン）；オルフェナドリン；フェニンダミン（例えば、酒石酸フェニンダミン）；フェニラミン；フェニルトロキサミン；p-メチルジフェンヒドラミン；ピロブタミン；セタスチン；タラスチン；テルフェナジン；テニルジアミン；チアジナミウム（例えば、メチル硫酸チアジナミウム）；塩酸トンジラミン；トルプロパミン；トリプロリジン；およびトリトクアリンである。
【０１０８】
抗ヒスタミン剤の構造類縁体も本発明に従って用いることができる。抗ヒスタミン剤類縁体には、10-ピペラジニルプロピルフェノチアジン；4-(3-(2-クロロフェノチアジン-10-イル)プロピル)-1-ピペラジンエタノール2塩酸塩；1-(10-(3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル)-10H-フェノチアジン-2-イル)-(9CI)1-プロパノン；3-メトキシシプロヘプタジン；4-(3-(2-クロロ-10H-フェノチアジン-10-イル)プロピル)ピペラジン-1-エタノール塩酸塩；10,11-ジヒドロ-5-(3-(4-エトキシカルボニル-4-フェニルピペリジノ)プロピリデン)-5H-ジベンゾ(a,d)シクロヘプテン；アセプロメタジン；アセトフェナジン；アリメマジン（例えば、塩酸アリメマジン）；アミノプロマジン；ベンズイミダゾール；ブタペラジン；カルフェナジン；クロルフェネタジン；クロルミダゾール；シンプラゾール；デスメチルアステミゾール；デスメチルシプロヘプタジン；ジエタジン（例えば、塩酸ジエタジン）；エトプロパジン（例えば、塩酸エトプロパジン）；2-(p-ブロモフェニル-(p'-トリル)メトキシ)-N,N-ジメチル-エチルアミン塩酸塩；N,N-ジメチル-2-(ジフェニルメトキシ)-エチルアミン臭化メチル；EX-10-542A；フェネタジン；フプラゾール；メチル10-(3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル)フェノチアジン-2-イルケトン；レリセトロン；メドリルアミン；メソリダジン；メチルプロマジン；N-デスメチルプロメタジン；ニルプラゾール；ノルチオリダジン；ペルフェナジン（例えば、エナント酸ペルフェナジン）；10-(3-ジメチルアミノプロピル)-2-メチルチオ-フェノチアジン；4-(ジベンゾ(b,e)チエピン-6(11H)-イリデン)-1-メチル-ピペリジン塩酸塩；プロクロルペラジン；プロマジン；プロピオマジン（例えば、塩酸プロピオマジン）；ロトキサミン；ルパタジン；Sch 37370；Sch 434；テカステミゾール；チアジナミウム；チオプロパゼート；チオリダジン（例えば、塩酸チオリダジン）；および3-(10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ(a,d)シクロヘプテン-5-イリデン)-トロパンが含まれるが、これらに限定されることはない。
【０１０９】
本発明において用いるのに適した他の化合物は、AD-0261；AHR-5333；アリナスチン；アルプロミジン；ATI-19000；ベルマスチン；ビラスチン；Bron-12；カレバスチン；クロルフェナミン；クロフレナジン；コルシム；DF-1105501；DF-11062；DF-1111301；EL-301；エルバニジン；F-7946T；F-9505；HE-90481；HE-90512；ヒベニル；HSR-609；イコチジン；KAA-276；KY-234；ラミアカスト；LAS-36509；LAS-36674；レボセチリジン；レボプロチリン；メトクロプラミド；NIP-531；ノベラスチン；オキサトミド；PR-881-884A；クイスルタジン；ロカスチン；セレノチフェン；SK&F-94461；SODAS-HC；タゴリジン；TAK-427；テメラスチン；UCB-34742；UCB-35440；VUF-K-8707；Wy-49051；およびZCR-2060である。
【０１１０】
本発明において用いるのに適したさらに他の化合物は、
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に記載されている。
【０１１１】
標準推奨用量
いくつかの例示的抗ヒスタミン剤の標準推奨用量を表1に示す。他の標準用量は、例えば、Merck Manual of Diagnosis & Therapy (17th Ed. MH Beers et al., Merck & Co.)およびPhysicians' Desk Reference 2003 (57th Ed. Medical Economics Staff et al., Medical Economics Co., 2002)に記載されている。
【０１１２】
（表１）
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【０１１３】
ロラタジン
ロラタジン（CLARITIN）は、選択的末梢ヒスタミンH1-受容体アンタゴニストとして作用する三環式ピペリジンである。発明者らは本明細書において、ロラタジンならびにピペリジン、三環式ピペリジン、ヒスタミンH1-受容体アンタゴニストなどの、その構造および機能類縁体が、免疫炎症性障害、移植臓器拒絶、および移植片対宿主疾患を治療するための本発明の抗免疫炎症薬物の組み合わせにおいて有用であることを報告する。
【０１１４】
ロラタジン機能および/または構造類縁体には、AHR-11325、アクリバスチン、アンタゾリン、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、ブロモフェニラミン、カレバスタチン、セチリジン、クロルフェニラミン、クロルシクリジン、クレマスチン、シプロヘプタジン、デスカルボエトキシロラタジン、デクスクロルフェニラミン、ジメンヒドリネート、ジフェニルピラリン、ジフェンヒドラミン、エバスチン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン ケトチフェン、ロドキサミド、レボカバスチン、メトジラジン、メクイタジン、オキサトミド、フェニラミン ピリラミン、プロメタジン、ピリラミン、セタスチン、タジフィリン、テメラスチン、テルフェナジン、トリメプラジン、トリペレナミン、トリプロリジン、ウトリジン、および類似の化合物（例えば、
2007508391.tif 000018
に記載されている）などの他のH1-受容体アンタゴニストが含まれる。
【０１１５】
ロラタジン、セチリジン、およびフェキソフェナジンは、多くの第一世代H1-受容体アンタゴニストの鎮静効果を持たない、第二世代H1-受容体アンタゴニストである。ピペリジンH1-受容体アンタゴニストには、ロラタジン、塩酸シプロヘプタジン（PERIACTIN）、および酒石酸フェニンジアミン（NOLAHIST）が含まれる。ピペラジンH1-受容体アンタゴニストには、塩酸ヒドロキシジン（ATARAX）、パモ酸ヒドロキシジン（VISTARIL）、塩酸シクリジン（MAREZINE）、乳酸シクリジン、および塩酸メクリジンが含まれる。
【０１１６】
ロラタジン標準推奨用量
ロラタジン経口製剤には、錠剤、redi-tab、およびシロップが含まれる。ロラタジン錠は10mgの微粉化ロラタジンを含む。ロラタジンシロップは1mg/mlの
微粉化ロラタジンを含み、reditab（急速崩壊錠）は口中で速やかに崩壊する錠剤中に10mgの微粉化ロラタジンを含む。推奨用量は患者の状態に応じて変動することになるが、標準推奨用量を以下に示す。ロラタジンは典型的には10mg用量で1日1回投与するが、本発明の抗免疫炎症薬物の組み合わせにおいて有用な他の1日用量には0.01〜0.05mg、0.05〜1mg、1〜3mg、3〜5mg、5〜10mg、10〜15mg、15〜20mg、20〜30mg、および30〜40mgが含まれる。
【０１１７】
ロラタジンは経口投与後に速やかに吸収される。肝臓でチトクロムP450 3A4およびチトクロムP450 2D6により、デスカルボエトキシロラタジンに代謝される。ロラタジン代謝物も本発明の抗免疫炎症薬物の組み合わせにおいて有用である。
【０１１８】
コルチコステロイド
必要に応じて、1つもしくは複数のコルチコステロイドを、本発明の方法において投与してもよく、または本発明の組成物中にこれらの四置換されたピリミドピリミジンもしくは類縁体と共に処方してもよい。本発明者らのデータは、種々のコルチコステロイドと組み合わせたジピリダモールが、インビトロでTNFαを抑制する際にいずれかの薬剤単独よりも有効であることを示す。したがって、この組み合わせは、免疫炎症性疾患、特にTNFαレベルによって媒介されるものを治療する際に、四置換されたピリミドピリミジンまたはコルチコステロイド単独よりも有効であり得る。適当なコルチコステロイドには、11-アルファ,17-アルファ,21-トリヒドロキシプレグナ-4-エン-3,20-ジオン；11-ベータ,16-アルファ,17,21-テトラヒドロキシプレグナ-4-エン-3,20-ジオン；11-ベータ,16-アルファ,17,21-テトラヒドロキシプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン；11-ベータ,17-アルファ,21-トリヒドロキシ-6-アルファ-メチルプレグナ-4-エン-3,20-ジオン；11-デヒドロコルチコステロン；11-デオキシコルチゾル；11-ヒドロキシ-1,4-アンドロスタジエン-3,17-ジオン；11-ケトテストステロン；14-ヒドロキシアンドロスタ-4-エン-3,6,17-トリオン；15,17-ジヒドロキシプロゲステロン；16-メチルヒドロコルチゾン；17,21-ジヒドロキシ-16-アルファ-メチルプレグナ-1,4,9(11)-トリエン-3,20-ジオン；17-アルファ-ヒドロキシプレグナ-4-エン-3,20-ジオン；17-アルファ-ヒドロキシプレグネノロン；17-ヒドロキシ-16-ベータ-メチル-5-ベータ-プレグナ-9(11)-エン-3,20-ジオン；17-ヒドロキシ-4,6,8(14)-プレグナトリエン-3,20-ジオン；17-ヒドロキシプレグナ-4,9(11)-ジエン-3,20-ジオン；18-ヒドロキシコルチコステロン；18-ヒドロキシコルチゾン；18-オキソコルチゾル；21-デオキシアルドステロン；21-デオキシコルチゾン；2-デオキシエクジソン；2-メチルコルチゾン；3-デヒドロエクジソン；4-プレグネン-17-アルファ,20-ベータ,21-トリオール-3,11-ジオン；6,17,20-トリヒドロキシプレグナ-4-エン-3-オン；6-アルファ-ヒドロキシコルチゾル；6-アルファ-フルオロプレドニゾロン、6-アルファ-メチルプレドニゾロン、6-アルファ-メチルプレドニゾロン21-アセテート、6-アルファ-メチルプレドニゾロン21-ヘミスクシネートナトリウム塩、6-ベータ-ヒドロキシコルチゾル、6-アルファ,9-アルファ-ジフルオロプレドニゾロン21-アセテート17-ブチレート、6-ヒドロキシコルチコステロン；6-ヒドロキシデキサメタゾン；6-ヒドロキシプレドニゾロン；9-フルオロコルチゾン；2プロピオン酸アルクロメタゾン；アルドステロン；アルゲストン；アルファダーム；アマジノン；アムシノニド；アナゲストン；アンドロステンジオン；酢酸アネコルタブ；ベクロメタゾン；2プロピオン酸ベクロメタゾン；2プロピオン酸ベクロメタゾン1水和物；17-吉草酸ベタメタゾン；酢酸ベタメタゾンナトリウム；リン酸ベタメタゾンナトリウム；吉草酸ベタメタゾン；ボラステロン；ブデソニド；カルステロン；クロルマジノン；クロロプレドニゾン；酢酸クロロプレドニゾン；コレステロール；クロベタゾル；プロピオン酸クロベタゾル；クロベタゾン；クロコルトロン；ピバル酸クロコルトロン；コルゲストン；クロプレドノール；コルチコステロン；コルチゾル；酢酸コルチゾル；酪酸コルチゾル；シピオン酸コルチゾル；オクタン酸コルチゾル；リン酸コルチゾルナトリウム；コハク酸コルチゾルナトリウム；吉草酸コルチゾル；コルチゾン；酢酸コルチゾン；コルトドキソン；ダツラオロン；デフラザコルト、21-デオキシコルチゾル、デヒドロエピアンドロステロン；デルマジノン；デオキシコルチコステロン；デプロドン；デスシノロン；デソニド；デスオキシメタゾン；デキサフェン；デキサメタゾン；21-酢酸デキサメタゾン；酢酸デキサメタゾン；リン酸デキサメタゾンナトリウム；ジクロリゾン；ジフロラゾン；2酢酸ジフロラゾン；ジフルコルトロン；ジヒドロエラテリシンa；ドモプレドネート；ドキシベタゾル；エクジソン；エクジステロン；エンドリゾン；エノキソロン；フルシノロン ；フルドロコルチゾン；酢酸フルドロコルチゾン；フルゲストン；フルメタゾン；ピバル酸フルメタゾン；フルモキソニド；フルニソリド；フルオシノロン；フルオシノロンアエトニド；フルオシノニド；9-フルオロコルチゾン；フルオコルトロン；フルオロヒドロキシアンドロステンジオン；フルオロメトロン；酢酸フルオロメトロン；フルオキシメステロン；フルプレドニデン；フルプレドニゾロン；フルランドレノリド；フルチカゾン；プロピオン酸フルチカゾン；フォルメボロン；フォルメスタン；フォルモコルタル；ゲストノロン；グリデリニン；ハルシノニド；ヒルカノシド；ハロメタゾン；ハロプレドン；ハロプロゲステロン；シピオン酸ヒドロコルチオゾン；ヒドロコルチゾン；21-酪酸ヒドロコルチゾン；アセポン酸ヒドロコルチゾン；酢酸ヒドロコルチゾン；ヒドロコルチゾンブテプレート；酪酸ヒドロコルチゾン；シピオン酸ヒドロコルチゾン；ヘミコハク酸ヒドロコルチゾン；ヒドロコルチゾンプロブテート；リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム；コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム；吉草酸ヒドロコルチゾン；ヒドロキシプロゲステロン；イノコステロン；イソフルプレドン；酢酸イソフルプレドン；イソプレドニデン；メクロリゾン；メコルトロン；メドロゲストン；メドロキシプロゲステロン；メドリゾン；メゲストロール；酢酸メゲストロール；メレンゲストロール；メプレドニゾン；メタンドロステノロン；メチルプレドニゾロン；アセポン酸メチルプレドニゾロン；酢酸メチルプレドニゾロン；ヘミコハク酸メチルプレドニゾロン；コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム；メチルテストステロン；メトリボロン；モメタゾン；フロン酸モメタゾン；フロン酸モメタゾン1水和物；ニゾン；ノメゲストロール；ノルジェストメット；ノルビニステロン；オキシメステロン；パラメタゾン；酢酸パラメタゾン；ポナステロン；プレドニゾラメート；プレドニゾロン；21-ヘミコハク酸プレドニゾロン；酢酸プレドニゾロン；ファルネシル酸プレドニゾロン；ヘミコハク酸プレドニゾロン；プレドニゾロン-21(ベータ-D-グルクロニド)；メタスルホ安息香酸プレドニゾロン；リン酸プレドニゾロンナトリウム；プレドニゾロンステアグレート；プレドニゾロンテブテート；テトラヒドロフタル酸プレドニゾロン；プレドニゾン；プレドニバル；プレドニリデン；プレグネノロン；プロシノニド；トラロニド；プロゲステロン；プロメゲストン；ラポンティステロン；リメキソロン；ロキシボロン；ルブロステロン；スチゾフィリン；チキソコルトール���トプテロン；トリアムシノロン；トリアムシノロンアセトニド；21-パルミチン酸トリアムシノロンアセトニド；2酢酸トリアムシノロン；トリアムシノロンヘキサセトニド；トリメゲストン；ターケステロン；およびウォルトマンニンが含まれる。
【０１１９】
様々なステロイド/疾患の組み合わせに対する標準推奨用量を下記の表2に示す。
【０１２０】
（表２）コルチコステロイド標準推奨用量
2007508391.tif 000019
【０１２１】
コルチコステロイドの他の標準推奨用量は、例えば、Merck Manual of Diagnosis & Therapy (17th Ed. MH Beers et al., Merck & Co.)およびPhysicians' Desk Reference 2003 (57th Ed. Medical Economics Staff et al., Medical Economics Co., 2002)に記載されている。一つの態様において、投与するコルチコステロイドの用量は、本明細書において定義されるプレドニゾロンの用量と等価の用量である。例えば、コルチコステロイドの低用量はプレドニゾロンの低用量と等価の用量であると考えられる。
【０１２２】
ステロイド受容体調節剤
ステロイド受容体調節剤（例えば、アンタゴニストおよびアゴニスト）を、コルチコステロイドの代わりに、またはコルチコステロイドに加えて、本発明の方法、組成物、およびキットにおいて用いることもできる。したがって、一つの態様において、本発明は四置換されたピリミドピリジンと、グルココルチコイド受容体調節剤または他のステロイド受容体調節剤の組み合わせ、ならびにそれによる免疫炎症性障害の治療法を特徴とする。
【０１２３】
本発明の方法、組成物、およびキットにおいて用いることができるグルココルチコイド受容体調節剤には、米国特許第6,380,207号、第6,380,223号、第6,448,405号、第6,506,766号、および第6,570,020号、米国特許出願公報第2003/0176478号、第2003/0171585号、第2003/0120081号、第2003/0073703号、第2002/015631号、第2002/0147336号、第2002/0107235号、第2002/0103217号、および第2001/0041802号、ならびにPCT国際公開公報第00/66522号に記載の化合物が含まれ、これらの開示はそれぞれ参照として本明細書に組み込まれる。他のステロイド受容体調節剤も、本発明の方法、組成物、およびキットにおいて用いることができ、米国特許第6,093,821号、第6,121,450号、第5,994,544号、第5,696,133号、第5,696,127号、第5,693,647号、第5,693,646号、第5,688,810号、第5,688,808号、および第5,696,130号に記載されており、これらはそれぞれ参照として本明細書に組み込まれる。
【０１２４】
他の化合物
本発明の方法、組成物、およびキットにおいて、コルチコステロイドの代わりに、またはコルチコステロイドに加えて用いることができる他の化合物は、A-348441（Karo Bio）、副腎皮質抽出物（GlaxoSmithKline）、アルザクチド（Aventis）、アメブコルト（Schering AG）、アメロメタゾン（Taisho）、ATSA（Pfizer）、ビトルテロール（Elan）、CBP-2011（InKine Pharmaceutical）、セバラセタム（Novartis）CGP-13774（Kissei）、シクレゾニド（Altana）、シクロメタゾン（Aventis）、酪酸クロベタゾン（GlaxoSmithKline）、クロプレドノール（Hoffmann-La Roche）、コリスミシンA（Kirin）、ククルビタシンE（NIH）、デフラザコルト（Aventis）、プロピオン酸デプロドン（SSP）、デキサメタゾンアセフラート（Schering-Plough）、リノレイン酸デキサメタゾン（GlaxoSmithKline）、吉草酸デキサメタゾン（Abbott）、ジフルプレドネート（Pfizer）、ドモプレドネート（Hoffmann-La Roche）、エビラチド（Aventis）、エチプレドノールジクロアセテート（IVAX）、フルアザコルト（Vicuron）、フルモキソニド（Hoffmann-La Roche）、フルオコルチンブチル（Schering AG）、フルオコルトロン1水和物（Schering AG）、GR-250495X（GlaxoSmithKline）、ハロメタゾン（Novartis）、ハロプレドン（Dainippon）、HYC-141（Fidia）、イコメタゾンエンブテート（Hovione）、イトロシノニド（AstraZeneca）、L-6485（Vicuron）、リポコルト（Draxis Health）、ロシコルトン（Aventis）、メクロリゾン（Schering-Plough）、ナフロコルト（Bristol-Myers Squibb）、NCX-1015（NicOx）、NCX-1020（NicOx）、NCX-1022（NicOx）、ニココルトニド（Yamanouchi）、NIK-236（Nikken Chemicals）、NS-126（SSP）、Org-2766（Akzo Nobel）、Org-6632（Akzo Nobel）、P16CM、プロピルメステロロン（Schering AG）、RGH-1113（Gedeon Richter）、ロフレポニド（AstraZeneca）、パルミチン酸ロフレポニド（AstraZeneca）、RPR-106541（Aventis）、RU-26559（Aventis）、Sch-19457（Schering-Plough）、T25（Matrix Therapeutics）、TBI-PAB（Sigma-Tau）、プロピオン酸チカベゾン（Hoffmann-La Roche）、チフルアドム（Solvay）、チモベゾン（Hoffmann-La Roche）、TSC-5（Takeda）、およびZK-73634（Schering AG）である。
【０１２５】
イブジラスト
四置換されたピリミドピリミジンまたは四置換されたピリミドピリミジン類縁体は、式（VI）によって定義されるイブジラストもしくはイブジラスト類縁体と共に投与または処方してもよい。
2007508391.tif 000020
式（VI）において、R1およびR2は、それぞれ独立に、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C2-6ヘテロシクリル、C6-12アリール、C7-14alkアリール、C3-10alkヘテロシクリル、およびC1-7ヘテロアルキルから選択され；R3は、H、ハライド、アルコキシ、およびC1-4アルキルから選択され；X1は、C=O、C=N-NH-R4、C=C（R5）-C（O）-R6、C=CH=CH-C（O）-R6、およびC（OH）-R7から選択され；R4は、Hおよびアシルから選択され；R5は、H、ハライド、およびC1-4アルキルから選択され；R6は、OH、アルコキシ、およびアミドから選択され；並びにR7は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C2-6ヘテロシクリル、C6-12アリール、C7-14alkアリール、C3-10alkヘテロシクリル、およびC1-7ヘテロアルキルから選択される。式（VI）の化合物は、米国特許第3,850,941号；第4,097,483号；第4,578,392号；第4,925,849号；第4,994,453号、および第5,296,490号に記載されている化合物を含む。式（VI）の市販の化合物は、イブジラストおよびKC-764を含む。
【０１２６】
気管支喘息の治療のための標準的な推奨される用量は、典型的には10mgのイブジラストを1日2回である。その一方で、脳血管障害の場合は、標準的な推奨される用量は、10mgのイブジラストを1日3回である。イブジラストの構造を下記に示してある：
2007508391.tif 000021
【０１２７】
KC-764（CAS 94457-09-7）は、血小板凝集阻害薬であることが報告されている。KC-764の構造を下記に示してある：
2007508391.tif 000022
KC-764および式（VI）のその他の化合物は、米国特許第3,850,941号；第4,097,483号；第4,578,392号；第4,925,849号；第4,994,453号、および第5,296,490号に記載されている合成法を使用して調製することができる。
【０１２８】
ロリプラム
本発明の一つの態様において、これらの四置換されたピリミドピリミジンまたは類縁体は、ロリプラム（4-[3-（シクロペンチルオキシ）-4-メトキシフェニル]-2‐ピロリドン）またはロリプラムの類縁体と共に投与または処方される。ロリプラム類縁体は米国特許第4,193,926号（参照として本明細書に組み入れられる）の式（I）によって記載されている。
【０１２９】
三環系および四環系抗うつ薬
本発明の一つの態様において、四置換されたピリミドピリミジンまたはこれらの類縁体は、三環系もしくは四環系の抗うつ薬、またはこれらの類縁体と共に投与または処方される。「三環系または四環系抗うつ薬類縁体」とは、式（I）、（II）、（III）、または（IV）の化合物を有するもの、またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは誘導体を意味する：
2007508391.tif 000023
（式中、各Xは、独立にH、Cl、F、Br、I、CH3、CF3、OH、OCH3、CH2CH3、またはOCH2CH3であり；YはCH2、O、NH、S（O）0-2、（CH2）3、（CH）2、CH2O、CH2NH、CHN、またはCH2Sであり；ZはCまたはSであり；Aは、3〜6の間（両端を含む）の炭素を有する、分枝または非分枝、飽和または一不飽和炭化水素鎖であり；各Bは、独立にH、Cl、F、Br、I、CX3、CH2CH3、OCX3、またはOCX2CX3であり；かつDは、CH2、O、NH、S（O）0-2である）。
【０１３０】
好ましい態様において、各Xは、独立にH、Cl、またはFであり；Yは（CH2）2であり、ZはCであり；Aは（CH2）3であり；かつ各Bは、独立にH、Cl、またはFである。
【０１３１】
本発明の方法および組成物に使用するために適した三環系または四環系抗うつ薬、並びにこれらの類縁体は、10-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピリド（4,3-b）（1,4）ベンゾチアゼピン；11-（4-メチル-1-ピペラジニル）-5H-ジベンゾ（b,e）（1,4）ジアゼピン；5,10-ジヒドロ-7-クロロ-10-（2-（モルフォリノ）エチル）-11H-ジベンゾ（b,e）（1,4）ジアゼピン-11-オン；2-（2-（7-ヒドロキシ-4-ジベンゾ（b,f）（1,4）チアゼピン-11-イル-1-ピペラジニル）エトキシ）エタノール；2-クロロ-11-（4-メチル-1-ピペラジニル）-5H-ジベンゾ（b,e）（1,4）ジアゼピン；4-（11H-ジベンズ（b,e）アゼピン-6-イル）ピペラジン；8-クロロ-11-（4-メチル-1-ピペラジニル）-5H-ジベンゾ（b,e）（1,4）ジアゼピン-2-オール；8-クロロ-11-（4-メチル-1-ピペラジニル）-5H-ジベンゾ（b,e）（1,4）ジアゼピンモノハイドロクロライド；8-クロロ-2-メトキシ-11-（4-メチル-1-ピペラジニル）-5H-ジベンゾ（b,e）（1,4）ジアゼピン；（Z）-2-ブテンジオアート；7-ヒドロキシアモキサピン；8-ヒドロキシアモキサピン；8-ヒドロキシルオキサピン；アジナゾラム；アミンプチン；アミトリプチリン；アミトリプチリンオキシド；アモキサピン；ブトリプチリン；クロミプラミン；クロチアピン；クロザピン；デメキシプチリン；デシプラミン；11-（4-メチル-1-ピペラジニル）-ジベンズ（b,f）（1,4）オキサゼピン；11-（4-メチル-1-ピペラジニル）-2-ニトロ-ジベンズ（b,f）（1,4）オキサゼピン；2-クロロ-11-（4-メチル-1-ピペラジニル）-ジベンズ（b,f）（1,4）オキサゼピンモノヒドロクロリド；11-（4-メチル-1-ピペラジニル）-ジベンゾ（b,f）（1,4）チアゼピン；ジベンゼピン；ジメタクリン；ドチエピン；ドキセピン；フルアシジン；フルペルラピン；イミプラミン；イミプラミンN-オキシド；イプリンドールロフェプラミン；ロキサピン；ロキサピンハイドロクロライド；ロキサピンスクシナート；マプロチリン；メリトラセン；メタプラミン；メチアピン；メトラルインドール；ミアンセリン；ミルタザピン；8-クロロ-6-（4-メチル-1-ピペラジニル）-モルファンスリジン；N-アセチルアモキサピン；ノミフェンシン；ノルクロミプラミン；ノルクロザピン；ノルトリプチリン；ノキシプチリン；オクトリプチリン；オピプラモール；オキサプロチリン；ペルラピン；ピゾチリン；プロピゼピン；プロトリプチリン；キエチアピン；キヌプラミン；チアネプチン；トモキセチン；およびトリミプラミンを含む。その他は、米国特許第4,933,438号および第4,931,435号に記載されている。
【０１３２】
いくつかの三環系抗うつ薬のための標準的な推奨された用量は、下記の表3に提供してある。その他の標準的な用量は、たとえばMerck Manual of Diagnosis & Therapy （17th Ed. MH Beers et al., Merck & Co.）およびPhysicians’ Desk Reference 2003 （57th Ed. Medical Economics Staff et al., Medical Economics Co.,2002）に提供されている。
【０１３３】
（表３）
2007508391.tif 000024
【０１３４】
選択的セロトニン再取り込み阻害薬
本発明の一つの態様において、四置換されたピリミドピリミジンまたはこれらの類縁体が、SSRIもしくはこれらの類縁体と共に投与または処方される。適切なSSRIは、セリクラミン（たとえば、塩酸セリクラミン）；シタロプラム（たとえば、臭化水素酸シタロプラム）；クロボキサミン；シアノドチエピン；ダポキセチン；エシタロプラム（シュウ酸エシタロプラム）；フェモキセチン（たとえば、塩酸フェモキセチン）；フルオキセチン（たとえば、塩酸フルオキセチン）；フルボキサミン（たとえば、マレイン酸フルボキサミン）；イフォキセチン；インダルピン（たとえば、塩酸インダルピン）；インデロキサジン（たとえば、塩酸インデロキサジン）；リトキセチン；ミルナシプラム（たとえば、塩酸ミルナシプラム）；パロキセチン（たとえば、塩酸パロキセチン半水化物；マレイン酸パロキセチン；メタンスルホン酸パロキセチン）；セルトラリン（たとえば、塩酸セルトラリン）；塩酸タメトラリン；ビクアリン；およびジメルジン（たとえば、塩酸ジメルジン）を含む。
【０１３５】
セリクラミン
セリクラミンは、以下の構造を有する：
2007508391.tif 000025
【０１３６】
セリクラミンの構造類縁体は、以下の式を有するもの、並びにその薬学的に許容される塩である：
2007508391.tif 000026
（式中、R1は、C1-C4アルキルであり、R2は、HまたはC1-4アルキルであり、R3は、H、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、3〜6個の環状炭素原子をもつフェニルアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、アルカノイル、3〜6個の環状炭素原子をもつフェニルアルカノイルもしくはシクロアルキルカルボニルであるか、またはR2およびR3は、これらが連結される窒素原子と共に、5〜7鎖の連結をもつ飽和した複素環（これらは、窒素原子に直接結合されていない第二のヘテロ原子として酸素、硫黄、または窒素を有することができ、後者の窒素ヘテロ原子は、おそらくC2-4アルキルを有する）を形成する。
【０１３７】
例示的セリクラミン構造類縁体は、2-メチル-2-アミノ-3-（3,4-ジクロロフェニル）-プロパノール、2-ペンチル-2-アミノ-3-（3,4-ジクロロフェニル）-プロパノール、2-メチル-2-メチルアミノ-3-（3,4-ジクロロフェニル）-プロパノール、2-メチル-2-ジメチルアミノ-3-（3,4-ジクロロフェニル）-プロパノール、およびそのいずれかの薬学的に許容される塩である。
【０１３８】
シタロプラム
シタロプラムは、以下の構造を有する：
2007508391.tif 000027
【０１３９】
シタロプラムの構造類縁体は、以下の式を有するもの、並びにその薬学的に許容される塩である：
2007508391.tif 000028
（式中、各R1およびR2は、独立にブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、シアノ、およびR-CO-からなる基から選択される（式中Rは、C1-4アルキルである））。
【０１４０】
例示的シタロプラム構造類縁体（したがって、これらは、本発明によるSSRI構造類縁体である）は、1-（4’-フルオロフェニル）-1-（3-ジメチルアミノプロピル）-5-ブロモフタラン；1-（4’-クロロフェニル）-1-（3-ジメチルアミノプロピル）-5-クロロフタラン；1-（4’-ブロモフェニル）-1-（3-ジメチルアミノプロピル）-5-クロロフタラン；1-（4’-フルオロフェニル）-1-（3-ジメチルアミノプロピル）-5-クロロフタラン；1-（4’-クロロフェニル）-1-（3-ジメチルアミノプロピル）-5-トリフルオロメチル-フタラン；1-（4’-ブロモフェニル）-1-（3-ジメチルアミノプロピル）-5-トリフルオロメチル-フタラン；1-（4’-フルオロフェニル）-1-（3-ジメチルアミノプロピル）-5-トリフルオロメチル-フタラン；1-（4’-フルオロフェニル）-1-（3-ジメチルアミノプロピル）-5-フルオロフタラン；1-（4’-クロロフェニル）-1-（3-ジメチルアミノプロピル）-5-フルオロフタラン；1-（4’-クロロフェニル）-1-（3-ジメチルアミノプロピル）-5-フタランカルボニトリル；1-（4’-フルオロフェニル）-1-（3-ジメチルアミノプロピル）-5-フタランカルボニトリル；1-（4’-シアノフェニル）-1-（3-ジメチルアミノプロピル）-5-フタランカルボニトリル；1-（4’-シアノフェニル）-1-（3-ジメチルアミノプロピル）-5-クロロフタラン；1-（4’-シアノフェニル）-1-（3-ジメチルアミノプロピル）-5-トリフルオロメチルフタラン；1-（4’-フルオロフェニル）-1-（3-ジメチルアミノプロピル）-5-フタランカルボニトリル；1-（4’-クロロフェニル）-1-（3-ジメチルアミノプロピル）-5-イオニルフタラン；1-（4-（クロロフェニル）-1-（3-ジメチルアミノプロピル）-5-プロピオニルフタラン；およびそのいずれかの薬学的に許容される塩である。
【０１４１】
クロボキサミン
クロボキサミンは、以下の構造を有する：
2007508391.tif 000029
【０１４２】
クロボキサミンの構造類縁体は、以下の式を有するもの、並びにその薬学的に許容される塩である：
2007508391.tif 000030
（式中、Halは、クロロ、ブロモ、またはフルオロ基であり、Rは、シアノ、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエトキシ、またはシアノメチル基である）。
【０１４３】
例示的クロボキサミン構造類縁体は、4’-クロロ-5-エトキシバレロフェノンO-（2-アミノエチル）オキシム；4’-クロロ-5-（2-メトキシエトキシ）バレロフェノンO-（2-アミノエチル）オキシム；4’-クロロ-6-メトキシカプロフェノンO-（2-アミノエチル）オキシム；4’-クロロ-6-エトキシカプロフェノンO-（2-アミノエチル）オキシム；4’-ブロモ-5-（2-メトキシエトキシ）バレロフェノンO-（2-アミノエチル）オキシム；4’-ブロモ-5-メトキシバレロフェノンO-（2-アミノエチル）オキシム；4’-クロロ-6-シアノカプロフェノンO-（2-アミノエチル）オキシム；4’-クロロ-5-シアノバレロフェノンO-（2-アミノエチル）オキシム；4’-ブロモ-5-シアノバレロフェノンO-（2-アミノエチル）オキシム；およびそのいずれかの薬学的に許容される塩である。
【０１４４】
フェモキセチン
フェモキセチンは、以下の構造を有する：
2007508391.tif 000031
【０１４５】
フェモキセチンの構造類縁体は、以下の式を有するもの、並びにその薬学的に許容される塩である：
2007508391.tif 000032
（式中、R1はC1-4もしくはC2-4アルキニル基か、またはC1-4アルキル、C1-4アルキルチオ、C1-4アルコキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、ニトロ、アシルアミノ、メチルスルホニル、メチレンジオキシ、もしくはテトラヒドロナフチルで置換されていてもよいフェニル基を表し、R2は、C1-4アルキルまたはC2-4アルキニル基を表し、およびR3は、水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、トリフルオロアルキル、ヒドロキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、メチルチオ、またはアラルキルオキシを表す）。
【０１４６】
例示的フェモキセチン構造類縁体は、米国特許第3,912,743号の実施例7〜67に開示されており、参照として本明細書に組み込まれる。
【０１４７】
フルオキセチン
フルオキセチンは、以下の構造を有する：
2007508391.tif 000033
【０１４８】
フルオキセチンの構造類縁体は、以下の式を有するもの、並びにその薬学的に許容される塩である：
2007508391.tif 000034
（式中、各R1は、独立に水素またはメチルであり；Rは、ナフチル、または
2007508391.tif 000035
（式中、各R2およびR3は、独立にブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、C1-4アルキル、C1-3アルコキシ、またはC3-4アルケニルである）であり；各nおよびmは、独立に0、1、または2である。Rがナフチルであるときは、これは、α-ナフチルまたはβ-ナフチルのいずれかであることができる。
【０１４９】
例示的フルオキセチン構造類縁体は、3-（p-イソプロポキシフェノキシ）-3-フェニルプロピルアミンメタンスルホナート、N,N-ジメチル3-（3’,4’-ジメトキシフェノキシ）-3-フェニルプロピルアミンp-ヒドロキシベンゾアート、N,N-ジメチル3-（α-ナフトキシ）-3-フェニルプロピルアミンブロミド、N,N-ジメチル3-（β-ナフトキシ）-3-フェニル-1-メチルプロピルアミンヨージド、3-（2’-メチル-4’,5’-ジクロロフェノキシ）-3-フェニルプロピルアミンニトラート、3-（p-t-ブチルフェノキシ）-3-フェニルプロピルアミングルタラート、N-メチル3-（2’-クロロ-p-トリルオキシ）-3-フェニル-1-メチルプロピルアミンラクタート、3-（2’,4’-ジクロロフェノキシ）-3-フェニル-2-メチルプロピルアミンシトラート、N,N-ジメチル3-（m-アニシルオキシ）-3-フェニル-1-メチルプロピルアミンマレアート、N-メチル3-（p-トリルオキシ）-3-フェニルプロピルアミンサルフェート、N,N-ジメチル3-（2’,4’-ジフルオロフェノキシ）-3-フェニルプロピルアミン2,4-ジニトロベンゾアート,3-（o-エチルフェノキシ）-3-フェニルプロピルアミン二水素リン酸、N-メチル3-（2’-クロロ-4’-イソプロピルフェノキシ）-3-フェニル-2-メチルプロピルアミンマレアート、N,N-ジメチル3-（2’-アルキル-4’-フルオロフェノキシ）-3-フェニル-プロピルアミンスクシナート、N,N-ジメチル3-（o-イソプロポキシフェノキシ）-3-フェニル-プロピルアミンフェニルアセテート、N,N-ジメチル3-（o-ブロモフェノキシ）-3-フェニル-プロピルアミンβ-フェニルプロピオナート、N-メチル3-（p-ヨードフェノキシ）-3-フェニル-プロピルアミンプロピオラート、およびN-メチル3-（3-n-プロピルフェノキシ）-3-フェニル-プロピルアミンデカノアートである。
【０１５０】
フルボキサミン
フルボキサミンは、以下の構造を有する：
2007508391.tif 000036
【０１５１】
フルボキサミンの構造類縁体は、以下の式を有するもの、並びにその薬学的に許容される塩である：
2007508391.tif 000037
（式中、Rは、シアノ、シアノメチル、メトキシメチル、またはエトキシメチルである）。
【０１５２】
インダルピン
インダルピンは、以下の構造を有する：
2007508391.tif 000038
【０１５３】
インダルピンの構造類縁体は、以下の式を有するもの、並びにその薬学的に許容される塩である：
2007508391.tif 000039
（式中、R1は、水素原子、C1-C4アルキル基、またはアルキルが1つもしくは2つの炭素原子を有するアラルキル基であり、R2は、水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシもしくはC1-4アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、もしくはアミノ（後者は、1つまたは2つのC1-C4アルキル基で置換されていてもよい）、アシル基またはC1-C4アルキルスルホニル基であり；Aは、-COまたは-CH2-基であり；かつnは、0、1、または2である）。
【０１５４】
例示的インダルピン構造類縁体は、インドリル-3 （ピペリジル-4メチル）ケトン；（メトキシ-5-インドリル-3）（ピペリジル-4メチル）ケトン；（クロロ-5-インドリル-3）（ピペリジル-4メチル）ケトン；（インドリル-3）-1（ピペリジル-4）-3プロパノン、インドリル-3ピペリジル-4ケトン；（メチル-1インドリル-3）（ピペリジル-4メチル）ケトン、（ベンジル-1インドリル-3）（ピペリジル-4メチル）ケトン；[（メトキシ-5インドリル-3）-2エチル]-ピペリジン、[（メチル-1インドリル-3）-2エチル]-4-ピペリジン；[（インドリル-3）-2エチル]-4ピペリジン；（インドリル-3メチル）-4ピペリジン、[（クロロ-5インドリル-3）-2エチル]-4ピペリジン；[（インドリル-b3）-3プロピル]-4ピペリジン；[（ベンジル-1インドリル-3）-2エチル]-4ピペリジン；およびそのいずれかの薬学的に許容される塩である。
【０１５５】
インデロキサジン
インデロキサジンは、以下の構造を有する：
2007508391.tif 000040
【０１５６】
インデロキサジンの構造類縁体は、以下の式を有するもの、並びにその薬学的に許容される塩である：
2007508391.tif 000041
（式中、R1およびR3は、それぞれ水素、C1-4アルキル、またはフェニルを表し；R2は、水素、C1-4アルキル、C4-7シクロアルキル、フェニル、またはベンジルを表し；点線の1つは、一重結合を意味し、もう一つは二重結合を意味するか、またはその互変異性混合物である）。
【０１５７】
例示的インデロキサジン構造類縁体は、2-（7-インデニルオキシメチル）-4-イソプロピルモルホリン；4-ブチル-2-（7-インデニルオキシメチル）モルホリン；2-（7-インデニルオキシメチル）-4-メチルモルホリン；4-エチル-2-（7-インデニルオキシメチル）モルホリン、2-（7-インデニルオキシメチル）-モルホリン；2-（7-インデニルオキシメチル）-4-プロピルモルホリン；4-シクロヘキシル-2-（7-インデニルオキシメチル）モルホリン；4-ベンジル-2-（7-インデニルオキシメチル）-モルホリン；2-（7-インデニルオキシメチル）-4-フェニルモルホリン；2-（4-インデニルオキシメチル）モルホリン；2-（3-メチル-7-インデニルオキシメチル）-モルホリン；4-イソプロピル-2-（3-メチル-7-インデニルオキシメチル）モルホリン；4-イソプロピル-2-（3-メチル-4-インデニルオキシメチル）モルホリン；4-イソプロピル-2-（3-メチル-5-インデニルオキシメチル）モルホリン；4-イソプロピル-2-（1-メチル-3-フェニル-6-インデニルオキシメチル）モルホリン；2-（5-インデニルオキシメチル）-4-イソプロピル-モルホリン、2-（6-インデニルオキシメチル）-4-イソプロピルモルホリン；および4-イソプロピル-2-（3-フェニル-6-インデニルオキシメチル）モルホリン；並びにそのいずれかの薬学的に許容される塩である。
【０１５８】
ミルナシプラム
ミルナシプラムは、以下の構造を有する：
2007508391.tif 000042
【０１５９】
ミルナシプラムの構造類縁体は、以下の式を有するもの、並びにその薬学的に許容される塩である：
2007508391.tif 000043
（式中、各Rは、独立に水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロまたはアミノを表し；各R1およびR2は、独立に水素、C1-4アルキル、C6-12アリール、もしくはC7-14アルキルアリール（好ましくはパラ位でブロモ、クロロ、またはフルオロによって置換されていてもよい）を表すか、またはR1およびR2は、一緒になって隣接した窒素原子と共に5または6員を有する複素環を形成し；R3およびR4は、水素もしくはC1-4アルキル基を表すか、またはR3およびR4は、隣接した窒素原子と共に、窒素、硫黄、および酸素から選択されるさらなるヘテロ原子を任意に含む、5または6員を有する複素環を形成する）。
【０１６０】
例示的ミルナシプラム構造類縁体は、1-フェニル1-アミノカルボニル2-ジメチルアミノメチルシクロプロパン；1-フェニル1-ジメチルアミノカルボニル2-ジメチルアミノメチルシクロプロパン；1-フェニル1-エチルアミノカルボニル2-ジメチルアミノメチルシクロプロパン；1-フェニル1-ジエチルアミノカルボニル2-アミノメチルシクロプロパン；1-フェニル2-ジメチルアミノメチルN-（4’-クロロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド；1-フェニル2-ジメチルアミノメチルN-（4’-クロロベンジル）シクロプロパンカルボキサミド；1-フェニル2-ジメチルアミノメチルN-（2-フェニルエチル）シクロプロパンカルボキサミド；（3,4-ジクロロ-1-フェニル）2-ジメチルアミノメチルN,N-ジメチルシクロプロパンカルボキサミド；1-フェニル1-ピロリジノカルボニル2-モルホリノメチルシクロプロパン；1-p-クロロフェニル1-アミノカルボニル2-アミノメチルシクロプロパン；1-オルトクロロフェニル1-アミノカルボニル2-ジメチルアミノメチルシクロプロパン；1-p-ヒドロキシフェニル1-アミノカルボニル2-ジメチルアミノメチルシクロプロパン；1-p-ニトロフェニル1-ジメチルアミノカルボニル2-ジメチルアミノメチルシクロプロパン；1-p-アミノフェニル1-ジメチルアミノカルボニル2-ジメチルアミノメチルシクロプロパン；1-p-トリル1-メチルアミノカルボニル2-ジメチルアミノメチルシクロプロパン；1-p-メトキシフェニル1-アミノメチルカルボニル2-アミノメチルシクロプロパン；およびそのいずれかの薬学的に許容される塩である。
【０１６１】
パロキセチン
パロキセチンは、以下の構造を有する：
2007508391.tif 000044
【０１６２】
パロキセチンの構造類縁体は、以下の式を有するもの、並びにその薬学的に許容される塩である：
2007508391.tif 000045
（式中、R1は水素またはC1-4アルキル基を表し、フッ素原子は可能な位置のいずれにあってもよい）。
【０１６３】
セルトラリン
セルトラリンは、以下の構造を有する：
2007508391.tif 000046
【０１６４】
セルトラリンの構造類縁体は、以下の式を有するもの、並びにその薬学的に許容される塩である：
2007508391.tif 000047
（式中、R1は、水素およびC1-4アルキルからなる群より選択され；R2は、C1-4アルキルであり；XおよびYは、それぞれ水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、C1-3アルコキシ、およびシアノからなる群より選択され；かつWは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、およびC1-3アルコキシからなる群より選択される）。好ましいセルトラリン類縁体は、シス異性体配置である。「シス異性体」という用語は、シクロヘキセン環上のNR1R2とフェニル部分との相対的配向（すなわち、これらが両方とも環の同じ側に向いている）をいう。1位および4位はいずれも不斉置換されているため、各シス化合物はシス-（1R）およびシス-（lS）鏡像異性体と表される（1位炭素に関して）2つの光学活性な鏡像異性体を有する。
【０１６５】
特に有用であるのは、下記の化合物の（1S）-鏡像異性または（1S）（1R）ラセミ体、およびこれらの薬学的に許容される塩である：シス-N-メチル-4-（3,4-ジクロロフェニル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレンアミン；シス-N-メチル-4-（4-ブロモフェニル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレンアミン；シス-N-メチル-4-（4-クロロフェニル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレンアミン；シス-N-メチル-4-（3-トリフルオロメチル-フェニル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレンアミン；シス-N-メチル-4-（3-トリフルオロメチル-4-クロロフェニル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレンアミン；シス-N,N-ジメチル-4-（4-クロロフェニル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレンアミン；シス-N,N-ジメチル-4-（3-トリフルオロメチル-フェニル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレンアミン；およびシス-N-メチル-4-（4-クロロフェニル）-7-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレンアミン。興味が持たれるものは、シス-N-メチル-4-（3,4-ジクロロフェニル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレンアミンの（1R）-鏡像異性体である。
【０１６６】
塩酸シブトラミン一水和物
塩酸シブトラミン一水和物（MERIDIA（商標））は、肥満治療のための経口投与剤である。塩酸シブトラミンは、シクロブタンメタンアミン、1-（4-クロロフェニル）-N,N-ジメチル-（アルファ）-（2-メチルプロピル）-ハイドロクロライド一水和物の（+）および（-）鏡像異性体のラセミ混合物である。各MERIDIA（商標）カプセルは、5mg、10mg、または15mgの塩酸シブトラミン一水和物を含む。MERIDIA（商標）の推奨開始用量は、10mgを食物と共に、または食物と別に、1日1回投与である。体重減少が不十分である場合、4週後に1日1回合計15mgまで用量を増量してもよい。10mg用量に耐容しない患者には、典型的には5mgの用量を投与する。
【０１６７】
ジメルジン
ジメルジンは、以下の構造を有する：
2007508391.tif 000048
【０１６８】
ジメルジンの構造類縁体は、以下の式を有するもの、並びにその薬学的に許容される塩である：
2007508391.tif 000049
（式中、ピリジン核は、隣接炭素原子にオルト、メタ、またはパラ位で結合されており、R1は、H、クロロ、フルオロ、およびブロモからなる群より選択される）。
【０１６９】
例示的ジメルジン類縁体は、（e）-および（z）-3-（4’-ブロモフェニル-3-（2’’-ピリジル）-ジメチルアリルアミン；3-（4’-ブロモフェニル）-3-（3’’-ピリジル）-ジメチルアリルアミン；3-（4’-ブロモフェニル）-3-（4’’-ピリジル）-ジメチルアリルアミン；およびそのいずれかの薬学的に許容される塩である。
【０１７０】
前述のSSRIのいずれの構造類縁体も、本明細書においてSSRI類縁体と考えられ、したがって、本発明の方法、組成物、およびキットのいずれにおいても用いることができる。
【０１７１】
代謝物
前述のSSRIのいずれの薬理学的活性代謝物も、本発明の方法、組成物、およびキットにおいても用いることができる。例示的代謝物は、ジデスメチルシタロプラム、デスメチルシタロプラム、デスメチルセルトラリン、およびノルフルオキセチンである。
【０１７２】
類縁体
SSRIの機能類縁体も、本発明の方法、組成物、およびキットのいずれにおいても用いることができる。例示的SSRI機能的類縁体を下記に提供してある。SSRI類縁体の1つのクラスは、SNRI（選択的セロトニンノルエピネフリン再取り込み阻害剤）で、ベンラファキシン、デュロキセチン、および4-（2-フルオロフェニル）-6-メチル-2-ピペラジノチエノ[2,3-d]ピリミジンが含まれる。
【０１７３】
ベンラファキシン
塩酸ベンラファキシン（EFFEXOR（商標））は、経口投与用の抗うつ薬である。（R/S）-1-[2-（ジメチルアミノ）-1-（4-メトキシフェニル）エチル]シクロヘキサノールハイドロクロライドまたは（±）-1-[（アルファ）-[（ジメチル-アミノ）メチル]-p-メトキシベンジル]シクロヘキサノールハイドロクロライドと命名されている。圧縮錠は、25mg、37.5mg、50mg、75mg、または100mgのベンラファキシンに等価の塩酸ベンラファキシンを含む。ベンラファキシンの推奨開始用量は75mg/日で、2回または3回に分割して食物と共に投与する。耐容性およびさらなる臨床効果の必要性に応じて、用量を150mg/日まで増大してもよい。望まれる場合には、用量はさらに225mg/日まで増大することができる。用量を増大する場合、典型的には4日以上の間隔で75mg/日までの増分で行う。
【０１７４】
ベンラファキシンは、以下の構造を有する：
2007508391.tif 000050
【０１７５】
ベンラファキシンの構造類縁体は、以下の式を有するもの、並びにその薬学的に許容される塩である：
2007508391.tif 000051
（式中、Aは、下記の式の部分
2007508391.tif 000052
（式中、点線は、任意の不飽和を表す）であり；R1は、水素またはアルキルであり；R2は、C1-4アルキルであり；R3は、水素またはC1-4アルキルであり；R4は、水素、C1-4アルキル、ホルミル、またはアルカノイルであり； R5およびR6は、独立に水素、ヒドロキシル、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、アルキルメルカプト、アミノ、C1-4アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1-4アルカンアミド、ハロ、トリフルオロメチル、またはまとめてメチレンジオキシであり；およびnは、0、1、2、3、または4である。
【０１７６】
デュロキセチン
デュロキセチンは、以下の構造を有する：
2007508391.tif 000053
【０１７７】
デュロキセチンの構造類縁体は、米国特許第4,956,388号に開示される式で表される化合物であり、その開示は、参照として本明細書に組み込まれる。
【０１７８】
その他のSSRI類縁体は、4-（2-フルオロフェニル）-6-メチル-2-ピペラジノチエノ[2,3-d]ピリミジン、1,2,3,4-テトラヒドロ-N-メチル-4-フェニル-1-ナフチルアミンハイドロクロライド；1,2,3,4-テトラヒドロ-N-メチル-4-フェニル-（E）-1-ナフチルアミンハイドロクロライド；N,N-ジメチル-1-フェニル-1-フタランプロピルアミンハイドロクロライド；ガンマ-（4-（トリフルオロメチル）フェノキシ）-ベンゼンプロパンアミンハイドロクロライド；BP 554；CP 53261；O-デスメチルベンラファキシン；WY 45,818；WY 45,881；N-（3-フルオロプロピル）パロキセチン；Lu 19005；およびPCT国際公開公報第04/004734号に記載のSNRIである。
【０１７９】
標準推奨用量
例示的SSRIの標準推奨用量を下記の表4に提供してある。他の標準用量は、たとえばMerck Manual of Diagnosis & Therapy （17th Ed. MH Beers et al., Merck & Co.） および Physicians’ Desk Reference 2003 （57th Ed. Medical Economics Staff et al., Medical Economics Co., 2002）に提供されている。
【０１８０】
（表４）
2007508391.tif 000054
【０１８１】
他の化合物
本発明の方法、組成物、およびキットにおいて、コルチコステロイドの代わりに、またはコルチコステロイドに加えて用いることができる他の化合物は、A-348441（Karo Bio）、副腎皮質抽出物（GlaxoSmithKline）、アルザクチド（Aventis）、アメブコルト（Schering AG）、アメロメタゾン（Taisho）、ATSA（Pfizer）、ビトルテロール（Elan）、CBP-2011（InKine Pharmaceutical）、セバラセタム（Novartis）CGP-13774（Kissei）、シクレゾニド（Altana）、シクロメタゾン（Aventis）、酪酸クロベタゾン（GlaxoSmithKline）、クロプレドノール（Hoffmann-La Roche）、コリスミシンA（Kirin）、ククルビタシンE（NIH）、デフラザコルト（Aventis）、プロピオン酸デプロドン（SSP）、デキサメタゾンアセフラート（Schering-Plough）、リノレイン酸デキサメタゾン（GlaxoSmithKline）、吉草酸デキサメタゾン（Abbott）、ジフルプレドネート（Pfizer）、ドモプレドネート（Hoffmann-La Roche）、エビラチド（Aventis）、エチプレドノールジクロアセテート（IVAX）、フルアザコルト（Vicuron）、フルモキソニド（Hoffmann-La Roche）、フルオコルチンブチル（Schering AG）、フルオコルトロン1水和物（Schering AG）、GR-250495X（GlaxoSmithKline）、ハロメタゾン（Novartis）、ハロプレドン（Dainippon）、HYC-141（Fidia）、イコメタゾンエンブテート（Hovione）、イトロシノニド（AstraZeneca）、L-6485（Vicuron）、リポコルト（Draxis Health）、ロシコルトン（Aventis）、メクロリゾン（Schering-Plough）、ナフロコルト（Bristol-Myers Squibb）、NCX-1015（NicOx）、NCX-1020（NicOx）、NCX-1022（NicOx）、ニココルトニド（Yamanouchi）、NIK-236（Nikken Chemicals）、NS-126（SSP）、Org-2766（Akzo Nobel）、Org-6632（Akzo Nobel）、P16CM、プロピルメステロロン（Schering AG）、RGH-1113（Gedeon Richter）、ロフレポニド（AstraZeneca）、パルミチン酸ロフレポニド（AstraZeneca）、RPR-106541（Aventis）、RU-26559（Aventis）、Sch-19457（Schering-Plough）、T25（Matrix Therapeutics）、TBI-PAB（Sigma-Tau）、プロピオン酸チカベゾン（Hoffmann-La Roche）、チフルアドム（Solvay）、チモベゾン（Hoffmann-La Roche）、TSC-5（Takeda）、およびZK-73634（Schering AG）である。
【０１８２】
非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）
必要に応じて、本発明の四置換されたピリミドピリミジンは、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、アスピリン、スリンダク、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、ナブメトン、コリンマグネシウムトリサリチラート、サリチル酸ナトリウム、サリチルサリチル酸（サルサラート）、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸ナトリウム、メロキシカム、オキサプロジン、スリンダク、およびトルメチンなどの1つまたは複数の非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）と共に投与してもよい。
【０１８３】
四置換されたピリミドピリミジンがアセチルサリチル酸と組み合わせて投与されるときは、組み合わせは、インビトロでTNFα、IL-1、IL-2、またはIFN-γを抑制するのに有効であることが望ましい。したがって、アセチルサリチル酸およびこれらの類縁体と組み合わせて四置換されたピリミドピリミジンまたは四置換されたピリミドピリミジン類縁体の組み合わせは、免疫炎症性疾患、特に、TNFα、IL-1、IL-2、またはIFN-γを媒介したものを治療するのにいずれかの薬剤単独よりも有効であるかもしれない。
【０１８４】
アセチルサリチル酸は、商品名アスピリンによっても公知であり、サリチル酸のアセチル誘導体であり、および以下の構造式を有する。
2007508391.tif 000055
【０１８５】
アスピリンは、頭痛および筋肉痛および関節痛の軽減に有用である。アスピリンは、熱、炎症、および膨張の減少にも有効であり、したがって、慢性関節リウマチ、リウマチ熱、および軽度の感染治療のために使用されてきた。したがって、一つの局面において、四置換されたピリミドピリミジンまたはこれらの類縁体（たとえば、ジピリダモール）とアセチルサリチル酸（アスピリン）またはこれらの類縁体との組み合わせを前述の疾患の治療または予防を増強するために投与することもできる。
【０１８６】
NSAIDは、本出願に記載されている組み合わせのいずれか1つと共に投与してもよい。たとえば、免疫炎症性障害に罹患している患者には、最初に四置換されたピリミドピリミジン／SSRIまたは四置換されたピリミドピリミジン／糖質コルチコイド受容体モジュレーターまたは四置換されたピリミドピリミジン／抗ヒスタミン剤または四置換されたピリミドピリミジン／イブジラストの組み合わせで治療してもよく、次いで、また、上記組み合わせと連動してアセチルサリチル酸などのNSAIDで患者を治療してもよい。
【０１８７】
アセチルサリチル酸の用量は、医学技術分野の当業者に公知であり、一般に約70mg〜約350mg/日まで範囲である。より低い、またはより高いアスピリンの用量が必要なときは、ジピリダモールおよびアスピリンを含む製剤は、0〜25mg、25〜50mg、50〜70mg、70〜75mg、75〜80mg、80〜85mg、85〜90mg、90〜95mg、95〜100mg、100〜150mg、150〜160mg、160〜250mg、250〜300mg、300〜350mg、または350〜1000mgのアスピリンを含んでいてもよい。
【０１８８】
本発明の組み合わせが、NSAIDと連動した治療に使用されるときは、NSAID（たとえば、アセチルサリチル酸）もしくは四置換されたピリミドピリミジンを単独で投与することによって、またはNSAID（たとえば、アセチルサリチル酸）および四置換されたピリミドピリミジンの組み合わせを投与することによるのと同じ効果を達成するために必要とされるであろう用量よりもずっと下の点に実質的に個々の成分の用量を減少させることができる。
【０１８９】
一つの局面において、四置換されたピリミドピリミジンとNSAIDとを含む組成物は、単独で四置換されたピリミドピリミジンまたはNSAIDを有する組成物と比較して、免疫炎症性障害に罹患しているか、または罹患するリスクの高い患者の治療の有効性、安全性、耐容性、または満足感を増大させる。
【０１９０】
非ステロイド性イムノフィリン依存的免疫抑制剤
一つの態様において、本発明は、SSRIおよび非ステロイド性イムノフィリン依存的免疫抑制剤（NsIDI）を、任意にコルチコステロイドまたは本明細書に記載のその他の薬剤と共に使用する方法、組成物、およびキットを特徴とする。
【０１９１】
健常人では、免疫系は、B細胞およびT細胞などの感染効果器を用いて、感染性微生物および異常な細胞型をターゲットする一方で、正常な細胞を完全なまま残す。自己免疫不全または移植臓器を有する個体では、活性化されたT細胞が健康な組織に損傷を与える。カルシニューリン阻害剤（たとえば、シクロスポリン、タクロリムス、ピメクロリムス）、およびラパマイシンは、T細胞を含む多くの型の免疫調節性細胞をターゲットし、臓器移植および自己免疫障害における免疫反応を抑制する。
【０１９２】
一つの態様において、NsIDIは、シクロスポリンであり、1日あたり1キログラムにつき0.05〜50ミリグラムの間の量で（たとえば、経口的に1日あたり1キログラムにつき0.1および12ミリグラムの間の量で）投与される。もう一つの態様において、NsIDIは、タクロリムスであり、1日あたり1キログラムにつき0.0001〜20ミリグラムの間の量で（たとえば、経口的に1日あたり1キログラムにつき0.01〜0.2ミリグラムの間の量で）投与される。もう一つの態様において、NsIDIは、ラパマイシンであり、1日あたり0.1〜502ミリグラムの間の量で（たとえば、6mg/日の一回負荷量、続いて2mg/日の維持量で）投与される。もう一つの態様において、NsIDIは、エベロリムスであり、0.75〜8mg/日の用量で投与される。さらに他の態様において、NsIDIは、ピメクロリムスであり、1日あたり0.1〜200ミリグラムの間の量で（たとえば、アトピー性皮膚炎を治療するために1%クリーム/1日に2回で、または乾癬の治療のために1日に60mgで）投与され、またはNsIDIは、患者を治療するために十分な量で、かつ頻度で投与されるカルシニューリン結合ペプチドである。2つ以上のNsIDIを同時に投与することができる。
【０１９３】
シクロスポリン
シクロスポリンは、免疫抑制剤として作用する環状オリゴペプチド類を含む真菌代謝物である。シクロスポリンAは、11アミノ酸からなる疎水性環状ポリペプチドである。シクロスポリンAは、細胞内受容体シクロフィリンと結合して複合体を形成する。シクロスポリン／サイクロフィリン複合体は、Ca2+-カルモジュリン依存性セリン-スレオニン特異的プロテインホスファターゼであるカルシニューリンに結合し、これを阻害する。カルシニューリンは、T細胞活性化に必要なシグナル伝達事象を媒介する（Schreiber et al., Cell 70：365-368, 1991に総説掲載）。シクロスポリン並びにこれらの機能的および構造類縁体は、抗原誘発性シグナル伝達を阻害することにより、T細胞依存的免疫応答を抑制する。この阻害は、IL-2などの炎症誘発性サイトカインの発現を減少させる。
【０１９４】
多くの異なるシクロスポリン（たとえば、シクロスポリンA、B、C、D、E、F、G、H、およびI）は、真菌によって産生される。シクロスポリンAは、Novartisから商品名NEORALで市販されている。シクロスポリンAの構造および機能類縁体は、1つまたは複数のフッ化アミノ酸を有するシクロスポリン（たとえば、米国特許第5,227,467号に記載）；修飾されたアミノ酸を有するシクロスポリン（たとえば、米国特許第5,122,511号および第4,798,823号に記載）；およびISAtx247などの重水素化シクロスポリン（米国特許出願公開第2002/0132763 A1に記載）を含む。さらなるシクロスポリン類縁体は、米国特許第6,136,357号、第4,384,996号、第5,284,826号、および第5,709,797号に記載されている。シクロスポリン類縁体は、D-Sar（α-SMe）3 Val2-DH-Cs （209-825）、Allo-Thr-2-Cs、Norvaline-2-Cs、D-Ala（3-アセチルアミノ）-8-Cs、Thr-2-Cs、およびD-MeSer-3-Cs、D-Ser（O-CH2CH2-OH）-8-Cs、およびD-Ser-8-Csが含まれるが、これらに限定されるわけではなく、これらは、Cruz et al. （Antimicrob. Agents Chemother. 44：143-149, 2000）に記載されている。シクロスポリンは、疎水性が高く、水存在下で（たとえば、体液と接触すると）容易に沈殿する。生物学的利用能が改善されたシクロスポリン製剤を提供する方法は、米国特許第4,388,307号、第6,468,968号、第5,051,402号、第5,342,625号、第5,977,066号、および第6,022,852号に記載されている。シクロスポリンミクロエマルジョン組成物は、米国特許第5,866,159号、第5,916,589号、第5,962,014号、第5,962,017号、第6,007,840号、および第6,024,978号に記載されている。
【０１９５】
シクロスポリンは、静脈内または経口のいずれでも投与することができるが、経口投与が好ましい。シクロスポリンAの疎水性に対抗するために、静脈内用シクロスポリンAは、通常、エタノールポリオキシエチル化ヒマシ油媒体中で提供され、投与前に希釈しなければならない。シクロスポリンAは、たとえば25mgまたは100mg錠のマイクロエマルジョンとして、または100mg/ml経口液剤（NEORAL）で提供してもよい。
【０１９６】
典型的には、経口シクロスポリンの患者用量は、患者の状態に応じて変動するが、いくつかの標準推奨用量を本明細書で提示する。臓器移植を受けた患者には、典型的には経口シクロスポリンA 12〜15mg/kg/日の間の初回用量を投与する。次いで、1週間あたり5%で、7〜12mg/kg/日の維持量に達するまで徐々に用量を減らす。静脈内投与では、ほとんどの患者で2〜6mg/kg/日が好ましい。クローン病または潰瘍性大腸炎を有すると診断された患者に対しては一般に、6〜8mg/kg/日の用量を投与する。全身性エリテマトーデスを有すると診断された患者には、一般に2.2〜6.0mg/kg/日の用量を投与する。乾癬または慢性関節リウマチに対しては、0.5〜4mg/kg/日の用量が典型的である。示唆される投薬スケジュールを表5に示してある。その他の有用な用量には、0.5〜5mg/kg/日、5〜10mg/kg/日、10〜15mg/kg/日、15〜20mg/kg/日、または20〜25mg/kg/日を含む。シクロスポリンは、グルココルチコイドなどのその他の免疫抑制因子との組み合わせで投与することが多い。
【０１９７】
（表５）
2007508391.tif 000056
略号
CsA=シクロスポリンA
RA=慢性関節リウマチ
UC=潰瘍性大腸炎
SLE=全身性エリテマトーデス
【０１９８】
タクロリムス
タクロリムス（FK506）は、T細胞の細胞内シグナル伝達経路をターゲットする免疫抑制因子である。タクロリムスは、シクロフィリンと構造的に無関連の細胞内タンパク質FK506結合タンパク質（FKBP-12）に結合する（Harding et al. Nature 341：758-7601, 1989； Siekienka et al. Nature 341：755-757, 1989； およびSoltoff et al., J. Biol. Chem. 267：17472-17477, 1992）。FKBP／FK506複合体は、カルシニューリンと結合し、カルシニューリンのホスファターゼ活性を阻害する。この阻害により、炎症誘発性サイトカイン（たとえば、IL-2、ガンマインターフェロン）産生およびT細胞活性化に必要とされる遺伝子転写を開始する核成分の活性化されたT細胞の核因子（NFAT）の脱リン酸化および核転座が防止される。したがって、タクロリムスは、T細胞活性化を阻害する。
【０１９９】
タクロリムスは、ストレプトミセス・ツクバエンシスによって産生されたマクロライド抗生物質である。これは、免疫系を抑制し、移植臓器の生存を延長させる。現在、経口および注射用の製剤が入手可能である。タクロリムスカプセルは、ゼラチンカプセル殻内に0.5mg、1mg、または5mgのタクロリムス無水物を含む。注射用製剤は、ヒマシ油およびアルコール中に5mgのタクロリムス無水物を含み、注射前に0.9%塩化ナトリウムまたは5%のデキストロースで希釈する。経口投与が好ましいが、経口カプセルを服用できない患者には、注射用タクロリムスを投与してもよい。初回投与は、移植後6時間以上経ってから連続静脈内注射により投与すべきである。
【０２００】
タクロリムスおよびタクロリムス類縁体は、Tanaka et al.,（J. Am. Chem. Soc., 109：5031, 1987）および米国特許第4,894,366号、第4,929,611号、および第4,956,352号によって記載されている。FR-900520、FR-900523、およびFR-900525を含むFK506関連化合物は、米国特許第5,254,562号に記載されており；O-アリール、O-アルキル、O-アルケニル、およびO-アルキニルマクロライドは、米国特許第5,250,678号、第532,248号、第5,693,648号に記載されており；アミノO-アリールマクロライドは、米国特許第5,262,533号に記載されており；アルキリデンマクロライドは米国特許第5,284,840号に記載されており；N-ヘテロアリール、N-アルキルヘテロアリール、N-アルケニルヘテロアリール、およびN-アルキニルヘテロアリールマクロライドは、米国特許第5,208,241号に記載されており；アミノマクロライドおよびこれらの誘導体は、米国特許第5,208,228号に記載されており；フルオロマクロライドは、米国特許第5,189,042号に記載されており；アミノO-アルキル、O-アルケニル、およびO-アルキニルマクロライドは、米国特許第5,162,334号に記載されており；およびハロマクロライドは、米国特許第5,143,918号に記載されている。
【０２０１】
推奨用量は、患者の状態に応じて変動することになるが、標準推奨用量を以下に示す。クローン病または潰瘍性大腸炎を有すると診断された患者には、典型的には0.1〜0.2mg/kg/日の経口タクロリムスを投与する。移植臓器を有する患者には、典型的には0.1〜0.2mg/kg/日の経口タクロリムスを投与する。慢性関節リウマチを治療中の患者には、典型的には1〜3mg/日の経口タクロリムスを投与する。感染の治療には、0.01〜0.15mg/kg/日の経口タクロリムスを患者に投与する。アトピー性皮膚炎は、0.03〜0.1%のタクロリムスのクリームを患部に適用することによって、1日2回治療することができる。経口タクロリムスカプセルの投与を受ける患者で、初回投与は典型的には、移植後6時間以上経ってから、または静脈内タクロリムス注入を中止した後8〜12時間の時点で行う。その他の推奨タクロリムス用量は、0.005〜0.01mg/kg/日、0.01〜0.03mg/kg/日、0.03〜0.05mg/kg/日、0.05〜0.07mg/kg/日、0.07〜0.10mg/kg/日、0.10〜0.25mg/kg/日、または0.25〜0.5mg/kg/日を含む。
【０２０２】
タクロリムスは、混合機能オキシダーゼ系、特にチトクロームP-450系によって広範囲に代謝される。代謝の主なメカニズムは、脱メチル化およびヒドロキシル化である。種々のタクロリムス代謝物が、免疫抑制性の生物活性を示す可能性が高いが、13-デメチル代謝物は、タクロリムスと同じ活性を有することが報告されている。
【０２０３】
ピメクロリムス
ピメクロリムスは、マクロラクタム・アスコマイシンの33-エピ-クロロ誘導体である。ピメクロリムスの構造および機能類縁体は、米国特許第6,384,073号に記載されている。ピメクロリムスは、特にアトピー性皮膚炎の治療のために有用である。ピメクロリムスは、現在1%クリームとして入手可能である。ピメクロリムスのための推奨投薬スケジュールを表5に示してある。個々の投薬は、患者の状態に応じて変動することになるが、いくつかの標準推奨用量を以下に提供してある。経口ピメクロリムスは、乾癬または慢性関節リウマチの治療のために、40〜60mg/日の量で投与することができる。クローン病または潰瘍性大腸炎の治療のために、80〜160mg/日の量のピメクロリムスを投与することができる。臓器移植を受けた患者には、160〜240mg/日のピメクロリムスを投与することができる。全身性エリテマトーデスと診断された患者には、40〜120mg/日のピメクロリムスを投与することができる。ピメクロリムスのその他の有用な用量は、0.5〜5mg/日、5〜10mg/日、10〜30mg/日、40〜80mg/日、80〜120mg/日、またはさらに120〜200mg/日を含む。
【０２０４】
ラパマイシン
ラパマイシンは、ストレプトミセス・ハイグロスコピクスによって産生される環状ラクトンである。ラパマイシンは、T細胞活性化および増殖を阻害する免疫抑制因子である。シクロスポリンおよびタクロリムスと同様に、ラパマイシンは、イムノフィリンFKBP-12と複合体を形成するが、ラパマイシン-FKBP-12複合体は、カルシニュリンホスファターゼ活性を阻害しない。ラパマイシン-イムノフィリン複合体は、ラパマイシンの哺乳類キナーゼ標的（mTOR）に結合し、これを阻害する。mTORは、細胞周期の進行に必要とされるキナーゼである。mTORキナーゼ活性の阻害により、T細胞活性化および炎症誘発性サイトカインの分泌が阻止される。
【０２０５】
ラパマイシンの構造および機能類縁体は、モノおよびジアシル化されたラパマイシン誘導体（米国特許第4,316,885号）；ラパマイシン水溶性プロドラッグ（米国特許第4,650,803号）；カルボン酸エステル（PCT公開番号国際公開公報第92/05179号）；カルバメート（米国特許第5,118,678号）；アミドエステル（米国特許第5,118,678号）；ビオチン・エステル（米国特許第5,504,091号）；フッ化エステル（米国特許第5,100,883号）；アセタール（米国特許第5,151,413号）；シリルエーテル（米国特許第5,120,842号）；二環式誘導体（米国特許第5,120,725号）；ラパマイシン二量体（米国特許第5,120,727号）；O-アリール、O-アルキル、O-アルケニル、およびO-アルキニル誘導体（米国特許第5,258,389号）；および重水素化ラパマイシン（米国特許第6,503,921号）を含む。さらなるラパマイシン類縁体は、米国特許第5,202,332号および第5,169,851号に記載されている。
【０２０６】
ラパマイシンは、現在経口投与用に液体製剤および錠剤で入手可能である。RAPAMUNE液は、1mg/mLラパマイシンを含み、投与前に水またはオレンジジュースで希釈する。1または2mgのラパマイシンを含む錠剤も入手可能である。ラパマイシンは、好ましくは移植術後できるだけ早く1日1回投与する。これは、経口投与後で、迅速かつ完全に吸収される。典型的には、ラパマイシンの患者用量は、患者の状態に応じて変動するが、いくつかの標準推奨用量を下記に提供してある。ラパマイシンのための初回用量は、6mgである。その後の0.5〜2mg/日の維持量が典型的である。または、3mg、5mg、10mg、15mg、20mg、または25mgの初回量および1日あたり1mg、3mg、5mg、7mg、または10mgの維持量を用いることもできる。体重40kg未満の患者では、ラパマイシン用量は、典型的には体表面積に基づいて調整する；一般には、3mg/m2/日の初回量および1mg/m2/日の維持量を用いる。
【０２０７】
ペプチド部分
NFATのカルシニューリン仲介性脱リン酸および核転座を障害するペプチド、ペプチド様物質、ペプチド断片は、天然、合成、または化学修飾のいずれでも、本発明を実施する際の使用に適している。NFAT活性化およびNFAT転写因子を阻害することによってカルシニューリン阻害剤として作用するペプチドの例は、たとえば Aramburu et al., （Science 285：2129-2133, 1999）およびAramburu et al., （Mol. Cell 1：627-637, 1998)によって記載されている。カルシニューリン阻害剤類として、これらの物質は、本発明の方法において有用である。
【０２０８】
治療法
本発明は、免疫炎症性障害、増殖性皮膚疾患、器官移植拒絶反応、または移植片対宿主病を治療するための手段としての、炎症誘発性サイトカインの分泌を抑制するための方法を特徴とする。
【０２０９】
本発明による治療法は、単独で、または別の治療法と一緒に行われてもよく、家庭、医局、診療所、病院外来、または病院にて提供してもよい。治療の期間は、治療中の疾患または障害のタイプ、患者の年齢および状態、患者の疾患の病期およびタイプ、並びに患者が治療にどのように反応するかに応じて変わる。加えて、炎症性疾患を発症するリスクが高い人（たとえば、年齢に関連してのホルモンの変化が起きている人）は、症状発生を阻害する、または遅らせるための治療を受けてもよい。
【０２１０】
本発明の方法のいずれかの特定の態様において、化合物は、互いに10日以内で、互いに5日以内で、互いに24時間以内で、または同時に投与される。化合物は、単一の組成物として共に処方してもよく、または別々に処方して投与してもよい。一方または両方の化合物を、それぞれ本明細書に定義されている低用量または高用量で投与してもよい。患者に、コルチコステロイド、NSAID（たとえば、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、アスピリン、スリンダク、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、ナブメトン、コリンマグネシウムトリサリチラート、サリチル酸ナトリウム、サリチルサリチル酸、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸ナトリウム、メロキシカム、オキサプロジン、スリンダク、およびトルメチン）、COX-2阻害剤（たとえば、ロフェコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、およびルミラコキシブ）、糖質コルチコイド受容体モジュレーター、またはDMARDなどのその他の化合物を投与することが望ましい場合もある。本発明の組み合わせ療法は、特に免疫応答を調整してポジティブに疾患に影響を及ぼすその他の薬剤-生物製剤または小分子のいずれかと組み合わせて、免疫炎症性障害を治療するために有用である。このような物質は、重要な炎症細胞を減少させ、細胞接着に影響を及ぼし、または免疫応答に関与するサイトカインに影響を及ぼすものを含む。この最後のカテゴリーには、IL-10などの抗炎症性サイトカインの作用を模倣または増大する物質、並びにIL-6、IL-1、IL-2、IL-12、IL-15、またはTNFαなどの前炎症性サイトカインの活性を阻害する物質の両方を含む。TNFαを阻害する薬剤は、エタナーセプト、アデリムマブ、インフリキシマブ、およびCDP-870を含む。この例（TNFαの効果を阻止する薬剤）において、組み合わせ療法は、サイトカインの産生を減少させ、エタナーセプトまたはインフリキシマブは、炎症性サイトカインの残りの画分に作用し、治療の増強をもたらす。小分子イムノジュレーター（immunodulators）は、たとえば、VX 702、SCIO 469、ドラマピモド、RO 30201195、SCIO 323などのp38 MAPキナーゼ阻害剤、DPC 333などのTACE阻害剤、プラナルカサンなどのICE阻害剤、およびマイコフェノラートおよびメリメポジブなどのIMPDH阻害剤を含む。
【０２１１】
組み合わせ療法において、組み合わせの各成分の用量および投与頻度は、独立に制御することができる。たとえば、1つの化合物を1日に3回投与し、一方で、第二の化合物を1日に1回投与してもよい。組み合わせ療法は、患者の体が今までのところ予測されていない副作用があれば、それから回復する機会をもつように、休止器官を含むオン-オフサイクルで投与してもよい。1回の投与で両方の化合物を送達するように、化合物を一緒に処方してもよい。
【０２１２】
問題の化合物は、錠剤、カプセル、エリキシル、もしくはシロップの形態で経口で、または坐薬の形態で直腸に投与してもよい。化合物の非経口的投与は、最適には、たとえば食塩水の形態で、またはリポソームに組み込んだ化合物で行われる。化合物がそれ自体で溶解されるほど十分に可溶性でない場合は、エタノールなどの可溶化剤を適用することができる。
【０２１３】
望ましくは、本発明の方法、組成物、およびキットは、その他の方法、組成物、およびキットよりも有効である。「より有効な」とは、方法、組成物、またはキットが、これが比較される別の方法、組成物、またはキットよりも優れた有効性を示し、より有毒でなく、より安全で、より便利で、より許容され、またはより高価でなく、またはより多くの治療満足度を提供する。
【０２１４】
慢性閉塞性肺疾患
一つの態様において、本発明の方法、組成物、およびキットを慢性閉塞性肺疾患（COPD）の治療のために用いる。望まれる場合には、COPDを治療するために典型的に用いられる一つまたは複数の薬剤を、本発明の方法、組成物、およびキットにおいてコルチコステロイドの代わり、またはコルチコステロイドに加えて用いることができる。そのような薬物には、キサンチン（例えば、テオフィリン）、抗コリン作動性化合物（例えば、イプラトロピウム、チオトロピウム）、生物製剤、小分子免疫調節物質、およびベータ受容体アゴニスト/気管支拡張剤（例えば、硫酸イブテロール、ビトルテロールメシレート、エピネフリン、フマル酸フォルモテロール、イソプロテロノール、塩酸レバルブテロール、硫酸メタプロテレノール、酢酸ピルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、およびテルブタリン）が含まれる。したがって、一つの態様において、本発明は四置換されたピリミドピリミジンおよび気管支拡張剤の組み合わせ、ならびにそれによるCOPDの治療法を特徴とする。
【０２１５】
乾癬
本発明の方法、組成物、およびキットを乾癬の治療のために用いることもできる。望まれる場合には、乾癬を治療するために典型的に用いられる一つまたは複数の抗乾癬薬を、本発明の方法、組成物、およびキットにおいてコルチコステロイドの代わり、またはコルチコステロイドに加えて用いることができる。そのような薬物には、生物製剤（例えば、アレファセプト、インフリキシマブ、アデリムマブ、エファリズマブ、エタネルセプト、およびCDP-870）、小分子免疫調節物質（例えば、VX 702、SCIO 469、ドラマピモド、RO 30201195、SCIO 323、DPC 333、プラナルカサン、ミコフェノレート、およびメリメポジブ)、非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ピメクロリムス、およびISAtx247）、ビタミンD類縁体（例えば、カルシポトリエン、カルシポトリオール）、ソラレン（例えば、メトキサレン）、レチノイド（例えば、アシトレチン、タゾレテン)、DMARD（例えば、メトトレキセート）、およびアントラリンが含まれる。したがって、一つの態様において、本発明は四置換されたピリミドピリミジンおよび抗乾癬薬の組み合わせ、ならびにそれによる乾癬の治療法を特徴とする。
【０２１６】
炎症性腸疾患
本発明の方法、組成物、およびキットを炎症性腸疾患の治療のために用いることもできる。望まれる場合には、炎症性腸疾患を治療するために典型的に用いられる一つまたは複数の薬剤を、本発明の方法、組成物、およびキットにおいてコルチコステロイドの代わり、またはコルチコステロイドに加えて用いることができる。そのような薬物には、生物製剤（例えば、インフリキシマブ、アデリムマブ、およびCDP-870）、小分子免疫調節物質（例えば、VX 702、SCIO 469、ドラマピモド、RO 30201195、SCIO 323、DPC 333、プラナルカサン、ミコフェノレート、およびメリメポジブ)、非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ピメクロリムス、およびISAtx247）、5-アミノサリチル酸（例えば、メサラミン、スルファサラジン、バルサラジド2ナトリウム、およびオルサラジンナトリウム）、DMARD（例えば、メトトレキセートおよびアザチオプリン）、およびアロセトロンが含まれる。したがって、一つの態様において、本発明は四置換されたピリミドピリミジンおよび前述の薬剤のいずれかの組み合わせ、ならびにそれによる炎症性腸疾患の治療法を特徴とする。
【０２１７】
慢性関節リウマチ
本発明の方法、組成物、およびキットを慢性関節リウマチの治療のために用いることもできる。望まれる場合には、慢性関節リウマチを治療するために典型的に用いられる一つまたは複数の薬剤を、本発明の方法、組成物、およびキットにおいてコルチコステロイドの代わり、またはコルチコステロイドに加えて用いることができる。そのような薬物には、NSAID（例えば、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、アスピリン、スリンダク、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、ナブメトン、コリンマグネシウム三サリチル酸、サリチル酸ナトリウム、サリチルサリチル酸（サルサレート）、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸ナトリウム、メロキシカム、オキサプロジン、スリンダク、およびトルメチン)、COX-2阻害剤（例えば、ロフェコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、およびルミラコキシブ）、生物製剤（例えば、インフリキシマブ、アデリムマブ、エタネルセプト、CDP-870、リツキシマブ、およびアトリズマブ）、小分子免疫調節物質（例えば、VX 702、SCIO 469、ドラマピモド、RO 30201195、SCIO 323、DPC 333、プラナルカサン、ミコフェノレート、およびメリメポジブ)、非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ピメクロリムス、およびISAtx247）、5-アミノサリチル酸（例えば、メサラミン、スルファサラジン、バルサラジド2ナトリウム、およびオルサラジンナトリウム）、DMARD（例えば、メトトレキセート、レフルノミド、ミノサイクリン、オーラノフィン、金チオリンゴ酸ナトリウム、金チオグルコース、およびアザチオプリン）、硫酸ヒドロキシクロロキン、およびペニシラミンが含まれる。したがって、一つの態様において、本発明は四置換されたピリミドピリミジンおよび前述の薬剤のいずれかの組み合わせ、ならびにそれによる慢性関節リウマチの治療法を特徴とする。
【０２１８】
喘息
本発明の方法、組成物、およびキットを喘息の治療のために用いることもできる。望まれる場合には、喘息を治療するために典型的に用いられる一つまたは複数の薬剤を、本発明の方法、組成物、およびキットにおいてコルチコステロイドの代わり、またはコルチコステロイドに加えて用いることができる。そのような薬物には、ベータ2アゴニスト/気管支拡張剤/ロイコトリエン調節物質（例えば、ザフィルルカスト、モンテルカスト、およびジロートン）、生物製剤（例えば、オマリズマブ）、小分子免疫調節物質、抗コリン作動性化合物、キサンチン、エフェドリン、グアイフェネシン、クロモリンナトリウム、ネドクロミルナトリウム、およびヨウ化カリウムが含まれる。したがって、一つの態様において、本発明は四置換されたピリミドピリミジンおよび前述の薬剤のいずれかの組み合わせ、ならびにそれによる喘息の治療法を特徴とする。
【０２１９】
組成物の製剤
本発明の組み合わせの投与は、標的領域での炎症誘発性サイトカインレベルの抑制を引き起こす、いかなる適当な手段によるものであってもよい。化合物は任意の適当な担体物質中に任意の適当な量で含まれてもよく、一般には組成物の全重量の1〜95重量％の量で存在する。組成物は経口、非経口（例えば、静脈内、筋肉内）、直腸、皮膚、鼻、膣、吸入、皮膚（パッチ）、または眼内投与経路に適した剤形で提供することができる。したがって、組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、液剤、ヒドロゲルを含むゲル剤、ペースト、軟膏、クリーム、硬膏剤、水薬、浸透圧送達装置、坐剤、浣腸、注射剤、植込錠、噴霧剤、またはエアロゾルの形であってもよい。組成物は通常の薬学的業務に従って製剤することができる（例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, 2000, ed. A.R. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York参照）。
【０２２０】
組み合わせの各化合物は、当技術分野において公知の様々な様式で製剤することができる。例えば、第一および第二の薬剤を一緒に製剤してもよく、または別々に製剤してもよい。望ましくは、第一および第二の薬剤を薬剤の同時またはほぼ同時投与のために一緒に製剤する。そのような同時製剤組成物は、同じ丸剤、カプセル剤、液剤などに一緒に製剤された、例えば四置換されたピリミドピリミジンおよび抗ヒスタミン剤を含む。「四置換されたピリミドピリミジン/抗ヒスタミン剤」の製剤について述べる場合、用いる製剤技術は組み合わせの個々の薬剤、ならびに本発明の他の組み合わせの製剤にも有用であることが理解されるべきである（例えば、四置換されたピリミドピリミジン/SSRIまたは四置換されたピリミドピリミジン/グルココルチコイド受容体調節剤の組み合わせ）。異なる薬剤に対して異なる製剤戦略を用いることにより、各薬剤の薬物動態特性を適当に調和させる事ができる。
【０２２１】
個々にまたは別々に製剤された薬剤をキットとして一緒に包装することができる。非限定例には、例えば、2個の丸剤、丸剤と散剤、坐剤とバイアル中の液剤、二つの局所クリームなどを含むキットが含まれる。キットは、散剤を再構成するためのバイアル、注射のためのシリンジ、個別調整されたIV送達系、吸入器などの、単位用量の患者への投与を助ける任意の成分を含むことができる。加えて、単位用量キットは組成物の調製および投与についての説明書を含むこともできる。キットは、一人の患者用の単回使用単位用量、特定の患者用の複数回使用（一定用量で、または治療の進行に合わせて個々の化合物の効力が変動してもよい）として製造してもよく；またはキットは複数の患者への投与に適した複数用量を含むこともできる（「バルク包装」）。キット成分はカートン、ブリスターパック、ボトル、チューブなどに組み合わせてもよい。
【０２２２】
制御および/または長期放出製剤
活性物質の一方または両方が制御および/または長期放出用に製剤されている、例えば四置換されたピリミドピリミジン/抗ヒスタミン剤の組み合わせなどの、本発明の組み合わせのいずれかの投与は、四置換されたピリミドピリミジンまたは抗ヒスタミン剤が（i）狭い治療指数（例えば、有害副作用または毒性反応につながる血漿濃度と、治療効果につながる血漿濃度との間の差が小さい；一般に、治療指数、TIは半有効量（ED50）に対する半致死量（LD50）の比と定義されている）；（ii）胃腸管における狭い吸収ウィンドウ；（iii）短い生物学的半減期を有する；または（iv）一緒に用いた場合に、各成分の薬物動態特性をサイトカイン抑制のための治療上有効な量への各薬剤の寄与を最大にするよう改変しなければならない場合に、有用である。したがって、徐放性製剤を用いて、両方の薬剤の血漿レベルを治療レベルに維持するために必要とされる、頻繁な投与を避けることができる。例えば、本発明の好ましい経口組成物において、本発明の組み合わせの一方または両方の薬剤について、10から20時間の半減期および平均滞留時間が観察される。
【０２２３】
治療化合物の放出速度が代謝速度を上回る制御および/または長期放出を得るために、多くの戦略を遂行することができる。例えば、制御放出は製剤パラメーターおよび成分の適当な選択（例えば、適当な制御放出組成物およびコーティング）により得ることができる。例には、単一または複数単位の錠剤またはカプセル組成物、油溶液、懸濁剤、乳剤、マイクロカプセル、ミクロスフェア、ナノ粒子、パッチ、およびリポソームが含まれる。放出メカニズムを制御して、四置換されたピリミドピリミジンおよび／またはコンパニオン化合物（たとえば、本明細書に記載されている抗ヒスタミン剤、コルチコステロイド、ロリプラム、イブジラスト、三環系および四環系抗うつ薬、SSRI、非ステロイド性抗炎症性剤、非ステロイド性イムノフィリン依存的免疫抑制剤、およびこれらの類縁体）が定期的間隔で放出されるか、放出は同時でありうるか、または一方の特定の薬剤が他方よりも早く放出されることが好ましい場合には、組み合わせの薬剤の一方の遅延放出を起こり易くすることができる。
【０２２４】
NSAID、COX-2阻害剤、生物製剤、小分子免疫調節物質、DMARD、キサンチン、抗コリン作動性化合物、ベータ受容体アゴニスト、気管支拡張剤、非ステロイド性イムノフィリン依存的免疫調節物質、ビタミンD類縁体、ソラレン、レチノイド、および5-アミノサリチル酸などのさらなる化合物と組み合わせたときは、さらなる化合物の放出メカニズムを制御して、四置換されたピリミドピリミジンおよび／またはコンパニオン化合物（たとえば、本明細書に記載されている抗ヒスタミン剤、コルチコステロイド、ロリプラム、イブジラスト、三環系および四環系抗うつ薬、SSRI、非ステロイド性イムノフィリン依存的免疫抑制剤、およびこれらの類縁体）が定期的間隔で放出されるか、放出は同時でありうるか、または一方の特定の薬剤が他方よりも早く放出されることが好ましい場合には、組み合わせの薬剤の一方の遅延放出を起こり易くすることができる。
【０２２５】
血液中で一定レベルの四置換されたピリミドピリミジンを得ることが必要とされるときは、四置換されたピリミドピリミジンを安定した割合で放出することができるペレットの形態のこの活性物質で開始することが有利である。たとえば、ジピリダモールペレットをアセチルサリチル酸と共にプロセスして、対応する薬物製剤を形成することができる。アセチルサリチル酸を最初に放出すべきことが企図される場合、ジピリダモールペレットを、この活性物質の放出を遅延させるコーティングでコーティングし、アセチルサリチル酸を含むコアを胃液に可溶性であるコーティングでコーティングしてもよい。活性物質の徐放性をもつジピリダモールペレットの場合は、米国特許第4,367,217号に与えられる説明書に従って調製したペレットを使用することが特に有利である。
【０２２６】
制御および/または長期放出製剤は、分解性または非分解性のポリマー、ヒドロゲル、オルガノゲル、または薬剤の生体吸収、半減期もしくは生体分解を改変する他の物理的構造物を含んでいてもよい。制御および/または長期放出製剤は、患部の内部または外部のいずれかに塗布または他の様式で適用される物質であってもよい。一例において、本発明は、対象部位またはその近傍（例えば、関節炎を起こした関節の近位）に外科的に挿入した生体分解性巨丸剤または植込錠を提供する。もう一つの例において、制御放出製剤植込錠は、炎症性腸疾患を治療するために下部腸管などの臓器中に挿入することもできる。
【０２２７】
本発明の任意の組み合わせ用制御放出製剤において、ヒドロゲルを用いることもできる。そのようなポリマーは、少なくとも一つの分解性領域で分けられた重合性、非分解性領域を有するマクロマーから形成される。例えば、米国特許第5,626,863号に記載のとおり、水溶性の、非分解性領域はマクロマーの中心核を形成することができ、核に結合された少なくとも二つの分解性領域を有し、分解後、非分解性領域（特に重合ゲル）が分離される。ヒドロゲルには、エオシン色素、紫外または可視光線などのいくつかの開始系により容易に重合することができるアクリレートが含まれうる。ヒドロゲルには、親水性が高く、生体適合性の、ポリエチレングリコール（PEG）も含まれうる。ヒドロゲルには、エステル結合の加水分解により容易に分解されて、非毒性代謝物であるグリコール酸を生じることが可能なポリ（α-ヒドロキシ酸）である、オリゴグリコール酸も含まれうる。他の鎖伸長部分には、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物またはポリペプチドが含まれうる。全体のネットワークをゲル化して、制御された速度で送達するための、本発明の様々な組み合わせを捕捉し、均質に分散するために用いることができる生体分解性ネットワークを形成することができる。
【０２２８】
キトサンおよびキトサンとカルボキシメチルセルロースナトリウム（CMC-Na）との混合物は、Inouye et al., Drug Design and Delivery 1: 297-305, 1987に記載のとおり、薬物の持続放出のための媒体として用いられている。これらの化合物および上記の組み合わせのいずれかの薬剤の混合物を、200kg/cm2で圧縮すると、被検者への投与後、そこから活性物質がゆっくり放出される錠剤が形成される。放出特性は、キトサン、CMC-Na、および活性物質の比率を変動させることにより変えることができる。錠剤は、乳糖、CaHPO42水和物、ショ糖、結晶セルロース、またはクロスカルメロースナトリウムを含む他の添加物も含むことができる。いくつかの例を表6に示す。
【０２２９】
（表６）
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【０２３０】
Baichwalは、米国特許第6,245,356号において、アモルファス型の治療上活性な薬物の凝集粒子、ゲル化剤、イオン化可能なゲル強度増強剤および不活性希釈剤を含む、徐放性経口固体剤形を記載している。ゲル化剤はザンサンガムおよび周囲の液体に曝露されるとザンサンガムと架橋することができるローカストビーンガムの混合物でありうる。好ましくは、イオン化可能なゲル増強剤は、ザンサンガムとローカストビーンガムとの間の架橋強度を増強するよう作用し、それにより製剤の医薬成分の放出を延長する。ザンサンガムおよびローカストビーンガムに加えて、同様に用いることができる許容されるゲル化剤には、当技術分野において公知のゲル化剤が含まれる。例には、アルギネート、カラゲナン、ペクチン、グアーガム、化工デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、および他のセルロース材料などの、天然もしくは改変された天然ガム、または、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルセルロースなどのポリマー、ならびに前述の混合物が含まれる。
【０２３１】
本発明の組み合わせにとって有用なもう一つの製剤において、BaichwalおよびStaniforthは米国特許第5,135,757号に、ヘテロ多糖（例えば、ザンサンガムまたはその誘導体など）および水溶液存在下でヘテロ多糖と架橋することができる多糖材料（例えば、ガラクトマンナン、および最も好ましくはローカストビーンガム）を含む約20から約70重量パーセント以上の親水性材料、ならびに約30から約80重量パーセントの不活性薬学的充填剤（例えば、乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、キシリトール、フルクトースまたはその混合物など）を含む、薬学的賦形剤として用いるための流動性徐放性顆粒形成を記載している。賦形剤を本発明の組み合わせ、または組み合わせ薬剤と混合後、混合物を直接圧縮して錠剤などの固体剤形とする。このようにして形成した錠剤は、摂取され、胃液に曝露されると、薬物をゆっくり放出する。薬物に対する賦形剤の量を変動させることにより、徐放性を得ることができる。
【０２３２】
本発明の組み合わせにとって有用なもう一つの製剤において、Shellは米国特許第5,007,790号に、溶液中の薬物を、その溶解性によって制御される速度で放出する徐放性経口剤形を記載している。この剤形には、投与期間中は物理的完全性を維持するが、その後急速に溶解する、親水性、水膨潤性の架橋ポリマー中に溶解性が限られた薬物（例えば、プレドニゾロン、パロキセチン、または本発明の組み合わせのいずれか一つまたは全てのいずれか他の薬剤など）が分散した複数の粒子を含む錠剤またはカプセル剤が含まれる。いったん摂取されると、粒子は膨潤して胃での保持を促進し、胃液が粒子に浸透し、薬物を溶解し、薬物を粒子から浸出させることを可能にし、薬物が確実に、固体状態の薬物よりも胃に対して害が少ない溶液状態で胃に到達するようにする。ポリマーの計画された最終的溶解は、ポリマーの性質および架橋の程度に依存する。ポリマーは非繊維性で、その非架橋状態で実質的に水溶性であり、かつ架橋の程度はポリマーが望ましい期間、通常は少なくとも約4時間から8時間、12時間までであるが、取り込まれた薬物および関与する医学的治療に応じて選択される期間、不溶のままであるのに十分である。本発明において用いることができる適当な架橋ポリマーの例は、ゼラチン、アルブミン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、およびキチンである。ポリマーに応じて、架橋は熱もしくは放射線処理またはアルデヒド、ポリアミノ酸、金属イオンなどの架橋剤の使用により達成することができる。
【０２３３】
本発明の組み合わせのいずれかまたは全ての製剤において有用なpH制御胃腸薬送達のためのシリコンミクロスフェアが、Carelli et al., Int. J. Pharmaceutics 179: 73-83, 1999に記載されている。そのように記載されたミクロスフェアは、500から1000μmのサイズ範囲のシリコンミクロスフェア中にカプセル化された、様々な比率のポリ(メタクリル酸-co-メタクリル酸メチル)(Eudragit L100またはEudragit S100)および架橋ポリエチレングリコール8000で作られたpH感受性半相互浸透ポリマーヒドロゲルである。
【０２３４】
徐放性製剤は、容易に水に溶解しないが、ゆっくり攻撃され、水によって除去される、または水がゆっくり浸透しうるコーティングを含むことができる。したがって、例えば、本発明の組み合わせは、Kitamori et al., 米国特許第4,036,948号によって記載されたように、連続流動条件下で結合剤の溶液により噴霧コーティングすることができる。水溶性結合剤には、α化デンプン（例えば、α化トウモロコシデンプン、α化ジャガイモデンプン）、α化化工デンプン、水溶性セルロース（例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース)、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、デキストリン、アラビアガムおよびゼラチン、セルロース誘導体（例えば、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース）などの有機溶媒溶解性結合剤が含まれる。
【０２３５】
徐放性を備えた本発明の組み合わせ、またはその成分は、噴霧乾燥技術でも処方することができる。一つの例において、Espositio et al., Pharm Dev. Technol. 5：267-78, 2000によって記載されているように、プレドニゾロンは、Mini Spray Dryer, model 190（Buchi, Laboratorium Technik AG, Flawil, Germany）を使用してメチアクリラート（methyacrylate）微小粒子（Eudragit RS）にカプセル化された。微小粒子形成のための最適条件は、10mLのアセトニトリルに50mgのプレドニゾロンを含む溶液を0.5mL/分の供給（ポンプ）速度、600L/時間の噴霧空気流速、80℃での乾燥空気加熱、および28m3/時間の吸引乾燥空気流速であることが見いだされた。
【０２３６】
徐放性の組み合わせのさらにもう一つの形は、微小透析セルとしてはたらく膜中への組み合わせ薬剤粒子のマイクロカプセル化によって調製することもできる。そのような製剤において、胃液はマイクロカプセル壁に浸透してマイクロカプセルを膨潤させ、活性薬剤を透析により浸出させる（例えば、Tsuei et al.、米国特許第5,589,194号参照）。一つの市販されているこの種の徐放性システムは、アカシアガム/ゼラチン/エチルアルコールの膜を有するマイクロカプセルからなる。この製品はEurand Limited（フランス）から商標Diffucapsの商品名で入手可能である。このように製剤されたマイクロカプセルは、通常のゼラチンカプセル中に入れることもでき、または錠剤化することもできる。
【０２３７】
四置換されたピリミドピリミジンおよび抗ヒスタミン剤またはSSRIの両方などの、本発明の組み合わせの長期および／または徐放性製剤が公知である。
【０２３８】
他の長期放出製剤の例は米国特許第5,422,123号に記載されている。したがって、（a）活性物質の有効量を含み、定義された幾何学的形状を有する貯蔵核（deposit-core）、および（b）貯蔵核に適用される支持プラットフォーム（ただし、貯蔵核は少なくとも一つの活性物質、ならびに（1）水または水性の液体との接触により膨潤するポリマー材料およびゲル化可能なポリマー材料（膨潤性ポリマー材料のゲル化可能なポリマー材料に対する比は1：9から9：1の範囲である）と、（2）膨潤およびゲル化特性の両方を有する単一のポリマー材料とからなる群より選択される少なくとも一つのメンバーを含み、かつ支持プラットフォームは、貯蔵核の表面を部分的に覆い、貯蔵核の水和による変化に従い、水性の液体中でゆっくり可溶化および/またはゆっくりゲル化可能となるように、貯蔵核に適用される弾性支持体である）を含む、ジピリダモールなどの四置換されたピリミドピリミジンである活性物質の制御放出のためのシステム。支持プラットフォームは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのポリマー、グリセリドなどの可塑剤、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、乳糖およびシリカなどの親水性物質ならびに/またはステアリン酸マグネシウムおよびグリセリドなどの疎水性物質を含んでいてもよい。ポリマーは典型的には支持プラットフォームの30から90重量％、例えば約35から40％を構成する。可塑剤は支持プラットフォームの少なくとも2重量％、例えば約15から20％を構成してもよい。結合剤、親水性物質および疎水性物質は典型的には合計で支持プラットフォームの約50重量％、例えば約40から50％となる。
【０２３９】
炎症性腸疾患の治療用のブデソニド（3mgカプセル）の徐放性製剤は、AstraZenecaから入手可能である（Entocort（商標）として販売）。コルチコステロイドのために有用な徐放性製剤は、米国特許第5,792,476号にも記載されており、本製剤は、活性物質として2.5〜7mgの糖質コルチコイドを含み、少なくとも90重量%の糖質コルチコイドが約40〜80分の期間の間に放出され、該糖質コルチコイドの患者の小腸への侵入の約1〜3時間後に開始するように調節された徐放性をもつ。活性物質のこれら低用量レベルを可能にするために、活性物質、すなわちグルココルチコイド、例えばプレドニゾロンまたはプレドニゾンを、デンプンおよび乳糖などの公知の希釈剤と適当に混合して微粉化し、PVP（ポリビニルピロリドン）と共に顆粒化する。さらに、顆粒をpH6.8に抵抗性の持続放出内層およびpH1.0に抵抗性の持続放出外層で積層する。内層は登録商標Eudragit RL（4級アンモニウム基の含量が低いアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルとのコポリマー）で作られており、外層は登録商標Eudragit L（メタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルから合成されたアニオンポリマー）で作られている。
【０２４０】
本明細書に記載の組み合わせのいずれかのために、組み合わせの各薬剤で異なる個別の顆粒化を行い、二つの薬剤を二層プレスで圧縮して単一の錠剤を形成する、二層錠を製剤することができる。例えば、パロキセチン12.5mg、25mg、37.5mg、または50mgをパロキセチンのt1/2が15から20時間となる制御放出のために製剤し、これをt1/2がパロキセチンと近似するよう製剤化したプレドニゾロン3mgと同じ錠剤中で組み合わせてもよい。二層錠で用いられるものを含む、パロキセチン長期放出製剤の例は、米国特許第6,548,084号に見いだすことができる。シクロデキストリンはα-(1,4)-結合に天然のD(+)-グルコピラノース単位を含む環状多糖である。それぞれ6、7または8つのグルコピラノース単位を含むアルファ、ベータおよびガンマシクロデキストリンが最もよく用いられ、適当な例は国際公開公報第91/11172号、第94/02518号および第98/55148号に記載されている。構造的には、シクロデキストリンの環状の特性が、内部に非極性または疎水性の空隙を有するトーラスすなわちドーナツ様の形状を作り、2級ヒドロキシル基がシクロデキストリントーラスの一方の側に位置し、1級ヒドロキシル基が他方の側に位置する。2級ヒドロキシル基が位置する側は1級ヒドロキシル基が位置する側よりも大きい直径を有する。シクロデキストリン内部空隙が疎水性であるため、様々な化合物の包接が可能になる。（Comprehensive Supramolecular Chemistry, Volume 3, J. L. Atwood et al., eds., Pergamon Press (1996)；Cserhati, Analytical Biochemistry 225: 328-32, 1995；Husain et al., Applied Spectroscopy 46: 652-8, 1992. シクロデキストリンは、その疎水性空隙中に合う様々な薬物と包接複合体を形成することにより、または他の生物活性分子と非共有結合複合体を形成することにより、様々な治療化合物の送達媒体として用いられている。米国特許第4,727,064号は、実質的に水溶性が低い薬物と、薬物が混合物のシクロデキストリンと包接複合体を形成する、アモルファスの水溶性シクロデキストリン混合物とからなる製剤を記載している。
【０２４１】
薬物-シクロデキストリン複合体の形成は、薬物の溶解性、溶解速度、バイオアベイラビリティ、および/または安定性を改変することができる。
【０２４２】
スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン（SBE-β-CD、CyDex, Inc, Overland Park, KSから登録商標CAPTISOLとして市販されている）も、本発明の組み合わせ薬剤の徐放性製剤調製における補助として用いることができる。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースマトリックス中で圧縮されたプレドニゾロンおよびSBE-β-CDを含む徐放錠が調製されている（Rao et al., J. Pharm. Sci. 90: 807-16, 2001参照）。様々なシクロデキストリンの使用のもう一つの例において、EP 1109806 B1はパロキセチンのシクロデキストリン複合体であって、エプタキス(2-6-ジ-O-メチル)-β-シクロデキストリン、(2,3,6-トリ-O-メチル)-β-シクロデキストリン、モノスクシニルエプタキス(2,6-ジ-O-メチル)-β-シクロデキストリン、または2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを無水または水和型で含む、α-、β-、またはγ-シクロデキストリンにより、薬剤とシクロデキストリンとの比1：0.25から1：20で形成されるた複合体が得られることを記載している。
【０２４３】
米国特許出願第10/021,294号および第10/021,312号に記載のとおり、ポリマー性シクロデキストリンも調製されている。そのように生成されたシクロデキストリンポリマーは、本発明の組み合わせ薬剤を製剤するために有用でありうる。これらの多官能基ポリマー性シクロデキストリンはInsert Therapeutics, Inc., Pasadena, CAから市販されている。
【０２４４】
薬剤との直接複合体生成の代わりに、シクロデキストリンを担体、希釈剤または可溶化剤などの補助的添加剤として用いることもできる。シクロデキストリンおよび本発明の組み合わせの他の薬剤を含む製剤を、本明細書に記載のシクロデキストリン製剤の調製と同様の方法で調製することができる。
【０２４５】
リポソーム製剤
本発明のいずれかの組み合わせの一つもしくは両方の成分、または二成分の混合物を一緒に、投与のためのリポソーム担体に取り込むこともできる。リポソーム担体は、小胞形成脂質成分の3つの一般的なタイプからなる。第一のタイプには、リポソームにおいて小胞構造の大きい塊を形成する小胞形成脂質が含まれる。一般に、これらの小胞形成脂質は疎水性および極性ヘッドグループ部分を有するいかなる両親媒性脂質も含み、（a）リン脂質によって例示されるとおり、水中で自発的に二層性小胞を形成することができるか、または（b）その疎水性部分は二重層膜の内部の疎水性領域に接触し、その極性ヘッドグループ部分は外部の膜の極性表面に向けて、脂質二重層に安定に取り込まれる。
【０２４６】
このタイプの小胞形成脂質は、好ましくは二つの炭化水素鎖、典型的にはアシル鎖と、極性ヘッドグループを有するものである。このクラスに含まれるものは、ホスファチジルコリン（PC）、PE、ホスファチジン酸（PA）、ホスファチジルイノシトール（PI）、およびスフィンゴミエリン（SM）で、二つの炭化水素鎖は典型的には約14〜22炭素原子の長さで、様々な程度の不飽和度を有する。アシル鎖が様々な程度の飽和度を有する前述の脂質およびリン脂質は市販されているか、または既報の方法に従って調製する。本発明に含まれうる他の脂質は糖脂質およびコレステロールなどのステロールである。
【０２４７】
第二の一般的成分には、組成物中でポリマー層を形成するポリマー鎖で誘導体化された小胞形成脂質が含まれる。第二の一般的小胞形成脂質成分として用いることができる小胞形成脂質は、第一の一般的小胞形成脂質成分について記載されたいかなるものでもある。リン脂質などのジアシル鎖を有する小胞形成脂質が好ましい。一つの例示的リン脂質は、活性化ポリマーとのカップリングに好都合な反応性アミノ基を提供するホスファチジルエタノールアミン（PE）である。例示的PEはジステアリルPE（DSPE）である。
【０２４８】
誘導体脂質における好ましいポリマーは、ポリエチレングリコール（PEG）、好ましくは分子量が1,000〜15,000ダルトンの間、より好ましくは2,000から10,000ダルトンの間、最も好ましくは2,000から5,000ダルトンの間のPEG鎖である。適当であると考えられる他の親水性ポリマーには、ポリビニルピロリドン、ポリメチルオキサゾリン、ポリエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリメタクリルアミドおよびポリジメチルアクリルアミド、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ならびにヒドロキシメチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースなどの誘導体化セルロースが含まれる。
【０２４９】
加えて、PEGセグメントを特に含む、これらのポリマーのブロックコポリマーまたはランダムコポリマーも適当でありうる。PEGなどの親水性ポリマーで誘導体化された脂質の調製法は、例えば、米国特許第5,013,556号に記載のとおり、公知である。
【０２５０】
第三の一般的小胞形成脂質成分は任意であるが、これは脂質アンカーで、それによって標的部分をアンカーのポリマー鎖を通じてリポソームに固定する。加えて、標的となる基は、標的部分の生物活性が失われないような様式で、ポリマー鎖の遠位端に位置する。脂質アンカーは、リポソーム二重層表面の外層の脂質をアンカーに提供する疎水性部分、ポリマーの内部の端が共有結合する極性ヘッドグループ、および標的部分への共有結合のために活性化される、または活性化することができる遊離の（外部）ポリマーを有する。これらのタイプの脂質アンカー分子の調製法を以下に記載する。
【０２５１】
リポソームの形成に用いる脂質成分は、好ましくは約70〜90パーセントの小胞形成脂質、1〜25パーセントのポリマー誘導体化脂質、および0.1〜5パーセントの脂質アンカーのモル比で存在する。一つの例示的製剤は、50〜70モルパーセントの非誘導体化PE、20〜40モルパーセントのコレステロール、0.1〜1モルパーセントの、標的部分と結合するために遊離末端に化学反応性基を有するPE-PEG(3500)ポリマー、5〜10モルパーセントのPEG 3500ポリマー鎖で誘導体化されたPE、および1モルパーセントのアルファ-トコフェロールを含む。
【０２５２】
リポソームは、好ましくは、選択されたサイズ範囲、典型的には約0.03から0.5ミクロンの間の実質的に均質なサイズを有する。REVおよびMLVの一つの有効な分粒法は、リポソームの水性懸濁液を、0.03から0.2ミクロンの範囲、典型的には0.05、0.08、0.1、または0.2ミクロンの選択された均一の孔径を有する一連のポリカーボネート膜を通して押し出すことである。膜の孔径は、特に調製物を同じ膜から複数回押し出す場合に、その膜からの押し出しにより生成したリポソームの最大径におおよそ対応する。リポソームを100nm以下のサイズに微小化するために、ホモジナイゼーション法も有用である。
【０２５３】
本発明のリポソーム製剤は、少なくとも一つの界面活性剤を含む。本明細書に記載の様々な組み合わせ製剤にとって有用な、適当な界面活性剤には、下記のクラスに属する化合物が含まれる：ポリエトキシル化脂肪酸、PEG-脂肪酸ジエステル、PEG-脂肪酸モノエステルおよびジエステル混合物、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、アルコール-油エステル交換生成物、ポリグリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、プロピレングリコールエステルおよびグリセロールエステルの混合物、モノおよびジグリセリド、ステロールおよびステロール誘導体、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、糖エステル、ポリエチレングリコールアルキルフェノール、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ソルビタン脂肪酸エステル、低級アルコール脂肪酸エステル、ならびにイオン界面活性剤。各クラスの賦形剤の市販の例を以下に示す。
【０２５４】
ポリエトキシル化脂肪酸は本明細書に記載の任意の組み合わせ製剤のための賦形剤として用いることができる。市販のポリエトキシル化脂肪酸モノエステル界面活性剤の例には下記が含まれる：モノラウリル酸PEG 4-100（Crodet Lシリーズ、Croda）、モノオレイン酸PEG 4-100（Crodet Oシリーズ、Croda）、モノステアリン酸PEG 4-100（Crodet Sシリーズ、Croda、およびMyrjシリーズ、Atlas/ICI）、ジステアリン酸PEG 400（Cithrol 4DSシリーズ、Croda）、モノラウリン酸PEG 100、200、または300（Cithrol MLシリーズ、Croda）、モノオレイン酸PEG 100、200、または300（Cithrol MOシリーズ、Croda）、ジオレイン酸PEG 400（Cithrol 4DOシリーズ、Croda）、モノステアリン酸PEG 400〜1000（Cithrol MSシリーズ、Croda）、ステアリン酸PEG-1（Nikkol MYS-1EX、Nikko、およびCoster K1、Condea）、ステアリン酸PEG-2（Nikkol MYS-2、Nikko）、オレイン酸PEG-2（Nikkol MYO-2、Nikko）、ラウリン酸PEG-4（登録商標Mapeg 200 ML、PPG）、オレイン酸PEG-4（登録商標Mapeg 200 MO、PPG）、ステアリン酸PEG-4（登録商標Kessco PEG 200 MS、Stepan）、ステアリン酸PEG-5（Nikkol TMGS-5、Nikko）、オレイン酸PEG-5（Nikkol TMGO-5、Nikko）、オレイン酸PEG-6（Algon OL 60、Auschem SpA）、オレイン酸PEG-7（Algon OL 70、Auschem SpA）、ラウリン酸PEG-6（登録商標Kessco PEG300 ML、Stepan）、ラウリン酸PEG-7（Lauridac 7、Condea）、ステアリン酸PEG-6（登録商標Kessco PEG300 MS、Stepan）、ラウリン酸PEG-8（登録商標Mapeg 400 ML、PPG）、オレイン酸PEG-8（登録商標Mapeg 400 MO、PPG）、ステアリン酸PEG-8（登録商標Mapeg 400 MS、PPG）、オレイン酸PEG-9（Emulgante A9、Condea）、ステアリン酸PEG-9（Cremophor S9、BASF）、ラウリン酸PEG-10（Nikkol MYL-10、Nikko）、オレイン酸PEG-10（Nikkol MYO-10、Nikko）、ステアリン酸PEG-12（Nikkol MYS-10、Nikko）、ラウリン酸PEG-12（登録商標Kessco PEG 600 ML、Stepan）、オレイン酸PEG-12（登録商標Kessco PEG 600 MO、Stepan）、リシノール酸PEG-12（CAS #9004-97-1）、ステアリン酸PEG-12（登録商標Mapeg 600 MS、PPG）、ステアリン酸PEG-15（Nikkol TMGS-15、Nikko）、オレイン酸PEG-15（Nikkol TMGO-15、Nikko）、ラウリン酸PEG-20（登録商標Kessco PEG 1000 ML、Stepan）、オレイン酸PEG-20（登録商標Kessco PEG 1000 MO、Stepan）、ステアリン酸PEG-20（登録商標Mapeg 1000 MS、PPG）、ステアリン酸PEG-25（Nikkol MYS-25、Nikko）、ラウリン酸PEG-32（登録商標Kessco PEG 1540 ML、Stepan）、オレイン酸PEG-32（登録商標Kessco PEG 1540 MO、Stepan）、ステアリン酸PEG-32（登録商標Kessco PEG 1540 MS、Stepan）、ステアリン酸PEG-30（Myrj 51）、ラウリン酸PEG-40（Crodet L40、Croda）、オレイン酸PEG-40（Crodet O40、Croda）、ステアリン酸PEG-40（登録商標Emerest 2715、Henkel）、ステアリン酸PEG-45（Nikkol MYS-45、Nikko）、ステアリン酸PEG-50（Myrj 53）、ステアリン酸PEG-55（Nikkol MYS-55、Nikko）、オレイン酸PEG-100（Crodet O-100、Croda）、ステアリン酸PEG-100（Ariacel 165、ICI）、オレイン酸PEG-200（Albunol 200 MO、Taiwan Surf.）、オレイン酸PEG-400（LACTOMUL、Henkel）、およびオレイン酸PEG-600（Albunol 600 MO、Taiwan Surf.）。本発明の組み合わせのいずれか一つまたは全ての、片方または両方の成分の製剤は、一つまたは複数の前述のポリエトキシル化脂肪酸を含んでいてもよい。
【０２５５】
ポリエチレングリコール脂肪酸ジエステルも本明細書に記載の組み合わせのいずれか一つまたは全てのための賦形剤として用いることができる。市販のポリエチレングリコール脂肪酸ジエステルの例には下記が含まれる：ジラウリン酸PEG-4（登録商標Mapeg 200 DL、PPG）、ジオレイン酸PEG-4（登録商標Mapeg 200 DO、PPG）、ジステアリン酸PEG-4（登録商標Kessco 200 DS、Stepan）、ジラウリン酸PEG-6（登録商標Kessco PEG 300 DL、Stepan）、ジオレイン酸PEG-6（登録商標Kessco PEG 300 DO、Stepan）、ジステアリン酸PEG-6（登録商標Kessco PEG 300 DS、Stepan）、ジラウリン酸PEG-8（登録商標Mapeg 400 DL、PPG）、ジオレイン酸PEG-8（登録商標Mapeg 400 DO、PPG）、ジステアリン酸PEG-8（登録商標Mapeg 400 DS、PPG）、ジパルミチン酸PEG-10（Polyaldo 2PKFG）、ジラウリン酸PEG-12（登録商標Kessco PEG 600 DL、Stepan）、ジステアリン酸PEG-12（登録商標Kessco PEG 600 DS、Stepan）、ジオレイン酸PEG-12（登録商標Mapeg 600 DO、PPG）、ジラウリン酸PEG-20（登録商標Kessco PEG 1000 DL、Stepan）、ジオレイン酸PEG-20（登録商標Kessco PEG 1000 DO、Stepan）、ジステアリン酸PEG-20（登録商標Kessco PEG 1000 DS、Stepan）、ジラウリン酸PEG-32（登録商標Kessco PEG 1540 DL、Stepan）、ジオレイン酸PEG-32（登録商標Kessco PEG 1540 DO、Stepan）、ジステアリン酸PEG-32（登録商標Kessco PEG 1540 DS、Stepan）、ジオレイン酸PEG-400（Cithrol 4DOシリーズ、Croda）、およびジステアリン酸PEG-400 Cithrol 4DSシリーズ、Croda）。本発明の任意の組み合わせの製剤は、一つまたは複数の前述のポリエチレングリコール脂肪酸ジエステルを含んでいてもよい。
【０２５６】
PEG-脂肪酸モノおよびジエステル混合物も本明細書に記載の組み合わせのいずれか一つまたは全てのための賦形剤として用いることができる。市販のPEG-脂肪酸モノおよびジエステル混合物の例には下記が含まれる：モノ、ジラウリン酸PEG 4-150（登録商標Kesscoモノ、ジラウリン酸PEG 200-6000、Stepan）、モノ、ジオレイン酸PEG 4-150（登録商標Kesscoモノ、ジオレイン酸PEG 200-6000、Stepan）、およびモノ、ジステアリン酸PEG 4-150（登録商標Kesscoモノ、ジステアリン酸200-6000、Stepan）。本発明の組み合わせのいずれか一つまたは全ての製剤は、一つまたは複数の前述のPEG-脂肪酸モノおよびジエステル混合物を含んでいてもよい。
【０２５７】
加えて、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステルも本明細書に記載のいずれか一つまたは全ての組み合わせ製剤のための賦形剤として用いることができる。市販のポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステルの例には下記が含まれる：ラウリン酸PEG-20グリセリル（登録商標Tagat L、Goldschmidt）、ラウリン酸PEG-30グリセリル（登録商標Tagat L2、Goldschmidt）、ラウリン酸PEG-15グリセリル（Glycerox Lシリーズ、Croda）、ラウリン酸PEG-40グリセリル（Glycerox Lシリーズ、Croda）、ステアリン酸PEG-20グリセリル（登録商標Capmul EMG、ABITEC）、および登録商標Aldo MS-20 KFG、Lonza）、オレイン酸PEG-20グリセリル（登録商標Tagat O、Goldschmidt）、およびオレイン酸PEG-30グリセリル（登録商標Tagat O2、Goldschmidt）。本発明の組み合わせのいずれか一つまたは全ての製剤は、一つまたは複数の前述のポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステルを含んでいてもよい。
【０２５８】
アルコール-油エステル交換生成物も本明細書に記載のいずれか一つまたは全ての組み合わせ製剤のための賦形剤として用いることができる。市販のアルコール-油エステル交換生成物の例には下記が含まれる：PEG-3ヒマシ油（Nikkol CO-3、Nikko）、PEG-5、9、および16ヒマシ油（ACCONON CAシリーズ、ABITEC）、PEG-20ヒマシ油、（Emalex C-20、Nihon Emulsion）、PEG-23ヒマシ油（Emulgante EL23）、PEG-30ヒマシ油（Incrocas 30、Croda）、PEG-35ヒマシ油（Incrocas-35、Croda）、PEG-38ヒマシ油（Emulgante EL 65、Condea）、PEG-40ヒマシ油（Emalex C-40、Nihon Emulsion）、PEG-50ヒマシ油（Emalex C-50、Nihon Emulsion）、PEG-56ヒマシ油（登録商標Eumulgin PRT 56、Pulcra SA）、PEG-60ヒマシ油（Nikkol CO-60TX、Nikko）、PEG-100ヒマシ油、PEG-200ヒマシ油（登録商標Eumulgin PRT 200、Pulcra SA）、PEG-5硬化ヒマシ油（Nikkol HCO-5、Nikko）、PEG-7硬化ヒマシ油（Cremophor WO7、BASF）、PEG-10硬化ヒマシ油（Nikkol HCO-10、Nikko）、PEG-20硬化ヒマシ油（Nikkol HCO-20、Nikko）、PEG-25硬化ヒマシ油（登録商標Simulsol 1292、Seppic）、PEG-30硬化ヒマシ油（Nikkol HCO-30、Nikko）、PEG-40硬化ヒマシ油（Cremophor RH 40、BASF）、PEG-45硬化ヒマシ油（Cerex ELS 450、Auschem Spa）、PEG-50硬化ヒマシ油（Emalex HC-50、Nihon Emulsion）、PEG-60硬化ヒマシ油（Nikkol HCO-60、Nikko）、PEG-80硬化ヒマシ油（Nikkol HCO-80、Nikko）、PEG-100硬化ヒマシ油（Nikkol HCO-100、Nikko）、PEG-6トウモロコシ油（登録商標Labrafil M 2125 CS、Gattefosse）、PEG-6アーモンド油（登録商標Labrafil M 1966 CS、Gattefosse）、PEG-6杏仁油（登録商標Labrafil M 1944 CS、Gattefosse）、PEG-6オリーブ油（登録商標Labrafil M 1980 CS、Gattefosse）、PEG-6落花生油（登録商標Labrafil M 1969 CS、Gattefosse）、PEG-6硬化パーム核油（登録商標Labrafil M 2130 BS、Gattefosse）、PEG-6パーム核油（登録商標Labrafil M 2130 CS、Gattefosse）、PEG-6トリオレイン（登録商標Labrafil M 2735 CS、Gattefosse）、PEG-8トウモロコシ油（登録商標Labrafil WL 2609 BS、Gattefosse）、PEG-20トウモロコシグリセリド（Crovol M40、Croda）、PEG-20アーモンドグリセリド（Crovol A40、Croda）、トリオレイン酸PEG-25（登録商標TAGAT TO、Goldschmidt）、PEG-40パーム核油（Crovol PK-70）、PEG-60トウモロコシグリセリド（Crovol M70、Croda）、PEG-60アーモンドグリセリド（Crovol A70、Croda）、PEG-4カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド（登録商標Labrafac Hydro、Gattefosse）、PEG-8カプリル酸/カプリン酸グリセリド（Labrasol、Gattefosse）、PEG-6カプリル酸/カプリン酸グリセリド（登録商標SOFTIGEN 767、Huls）、ラウロイルマクロゴール-32グリセリド（GELUCIRE 44/14、Gattefosse）、ステアロイルマクロゴールグリセリド（GELUCIRE 50/13、Gattefosse）、植物油およびソルビトールのモノ、ジ、トリ、テトラエステル（SorbitoGlyceride、Gattefosse）、テトライソステアリン酸ペンタエリトリチル（Crodamol PTIS、Croda）、ジステアリン酸ペンタエリトリチル（Albunol DS、Taiwan Surf.）、テトラオレイン酸ペンタエリトリチル（Liponate PO-4、Lipo Chem.）、テトラステアリン酸ペンタエリトリチル（Liponate PS-4、Lipo Chem.）、テトラカプリル酸テトラカプリン酸ペンタエリトリチル（Liponate PE-810、Lipo Chem.）、およびテトラオクタン酸ペンタエリトリチル（Nikkol Pentarate 408、Nikko）。界面活性剤のこの範疇の油として同様に含まれるものは、ビタミンA、D、E、Kなどの油溶性ビタミンである。したがって、トコフェリルコハク酸PEG-1000（TPGS、Eastmanから入手可能）などのこれらのビタミンの誘導体も、適当な���面活性剤である。本発明の組み合わせのいずれか一つまたは全ての製剤は、一つまたは複数の前述のアルコール-油エステル交換生成物を含んでいてもよい。
【０２５９】
ポリグリセリン脂肪酸エステルも本明細書に記載のいずれか一つまたは全ての組み合わせ製剤のための賦形剤として用いることができる。市販のポリグリセリン脂肪酸エステルの例には下記が含まれる：ステアリン酸ポリグリセリル-2（Nikkol DGMS、Nikko）、オレイン酸ポリグリセリル-2（Nikkol DGMO、Nikko）、イソステアリン酸ポリグリセリル-2（Nikkol DGMIS、Nikko）、オレイン酸ポリグリセリル-3（登録商標Caprol 3GO、ABITEC）、オレイン酸ポリグリセリル-4（Nikkol Tetraglyn 1-O、Nikko）、ステアリン酸ポリグリセリル-4（Nikkol Tetraglyn 1-S、Nikko）、オレイン酸ポリグリセリル-6（Drewpol 6-1-O、Stepan）、ラウリン酸ポリグリセリル-10（Nikkol Decaglyn 1-L、Nikko）、オレイン酸ポリグリセリル-10（Nikkol Decaglyn 1-O、Nikko）、ステアリン酸ポリグリセリル-10（Nikkol Decaglyn 1-S、Nikko）、リシノール酸ポリグリセリル-6（Nikkol Hexaglyn PR-15、Nikko）、リノール酸ポリグリセリル-10（Nikkol Decaglyn 1-LN、Nikko）、ペンタオレイン酸ポリグリセリル-6（Nikkol Hexaglyn 5-O、Nikko）、ジオレイン酸ポリグリセリル-3（Cremophor GO32、BASF）、ジステアリン酸ポリグリセリル-3（Cremophor GS32、BASF）、ペンタオレイン酸ポリグリセリル-4（Nikkol Tetraglyn 5-O、Nikko）、ジオレイン酸ポリグリセリル-6（登録商標Caprol 6G20、ABITEC）、ジオレイン酸ポリグリセリル-2（Nikkol DGDO、Nikko）、トリオレイン酸ポリグリセリル-10（Nikkol Decaglyn 3-O、Nikko）、ペンタオレイン酸ポリグリセリル-10（Nikkol Decaglyn 5-O、Nikko）、セプタオレイン酸ポリグリセリル-10（Nikkol Decaglyn 7-O、Nikko）、テトラオレイン酸ポリグリセリル-10（登録商標Caprol 10G4O、ABITEC）、デカイソステアリン酸ポリグリセリル-10（Nikkol Decaglyn 10-IS、Nikko）、デカオレイン酸ポリグリセリル-101（Drewpol 10-10-O、Stepan）、モノ、ジオレイン酸ポリグリセリル-10（登録商標Caprol PGE 860、ABITEC）、およびポリリシノール酸ポリグリセリル（Polymuls、Henkel）。本発明の組み合わせのいずれか一つまたは全ての製剤は、一つまたは複数の前述のポリグリセリン脂肪酸エステルを含んでいてもよい。
【０２６０】
加えて、プロピレングリコール脂肪酸エステルも本明細書に記載の組み合わせのいずれか一つまたは全ての四置換されたピリミドピリミジン製剤のための賦形剤として用いることができる。市販のプロピレングリコール脂肪酸エステルの例には下記が含まれる：モノカプリル酸プロピレングリコール（Capryol 90、Gattefosse）、モノラウリン酸プロピレングリコール（Lauroglycol 90、Gattefosse）、オレイン酸プロピレングリコール（Lutrol OP2000、BASF）、ミリスチン酸プロピレングリコール（Mirpyl）、モノステアリン酸プロピレングリコール（LIPO PGMS、Lipo Chem.）、ヒドロキシステアリン酸プロピレングリコール、リシノール酸プロピレングリコール（PROPYMULS、Henkel）、イソステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸プロピレングリコール（Myverol P-O6、Eastman）、ジカプリル酸ジカプリン酸プロピレングリコール（登録商標Captex 200、ABITEC）、ジオクタン酸プロピレングリコール（登録商標Captex 800、ABITEC）、カプリル酸カプリン酸プロピレングリコール（LABRAFAC PG、Gattefosse）、ジラウリン酸プロピレングリコール、ジステアリン酸プロピレングリコール（登録商標Kessco PGDS、Stepan）、ジカプリル酸プロピレングリコール（Nikkol Sefsol 228、Nikko）、およびジカプリン酸プロピレングリコール（Nikkol PDD、Nikko）。本発明の組み合わせのいずれか一つまたは全ての製剤は、一つまたは複数の前述のプロピレングリコール脂肪酸エステルを含んでいてもよい。
【０２６１】
プロピレングリコールエステルおよびグリセロールエステルの混合物も本明細書に記載のいずれか一つまたは全ての組み合わせ製剤のための賦形剤として用いることができる。一つの好ましい混合物はプロピレングリコールおよびグリセロールのオレイン酸エステルからなる（Arlacel 186）。これらの界面活性剤の例には下記が含まれる：オレイン酸エステル（ATMOS 300、ARLACEL 186、ICI）、およびステアリン酸エステル（ATMOS 150）。本発明の組み合わせのいずれか一つまたは全ての製剤は、一つまたは複数の前述のプロピレングリコールエステルおよびグリセロールエステルの混合物を含んでいてもよい。
【０２６２】
さらに、モノおよびジグリセリドも本明細書に記載のいずれか一つまたは全ての組み合わせ製剤のための賦形剤として用いることができる。市販のモノおよびジグリセリドの例には下記が含まれる：モノパルミトレイン(C16:1)（Larodan）、モノエライジン(C18:1)（Larodan）、モノカプロイン(C6)（Larodan）、モノカプリリン（Larodan）、モノカプリン（Larodan）、モノラウリン（Larodan）、モノミリスチン酸グリセリル(C14)（Nikkol MGM、Nikko）、モノオレイン酸グリセリル(C18:1)（PECEOL、Gattefosse）、モノオレイン酸グリセリル（Myverol、Eastman）、モノオレイン酸/リノール酸グリセロール（OLICINE、Gattefosse）、モノリノール酸グリセロール（Maisine、Gattefosse）、リシノール酸グリセリル（登録商標Softigen 701、Huls）、モノラウリン酸グリセリル（登録商標ALDO MLD、Lonza）、モノパルミチン酸グリセロール（Emalex GMS-P、Nihon）、モノステアリン酸グリセロール（登録商標Capmul GMS、ABITEC）、モノおよびジオクタン酸グリセリル（登録商標Capmul GMO-K、ABITEC）、パルミチン酸ステアリン酸グリセリル（CUTINA MD-A、ESTAGEL-G18）、酢酸グリセリル（登録商標Lamegin EE、Grunau GmbH）、ラウリン酸グリセリル（登録商標Imwitor 312、Huls）、クエン酸/乳酸/オクタン酸/リノール酸グリセリル（登録商標Imwitor 375、Huls）、カプリル酸グリセリル（登録商標Imwitor 308、Huls）、カプリル酸/カプリン酸グリセリル（登録商標Capmul MCM、ABITEC）、カプリル酸モノおよびジグリセリド（登録商標Imwitor 988、Huls）、カプリル酸/カプリン酸グリセリド（登録商標Imwitor 742、Huls）、モノおよびジアセチル化モノグリセリド（登録商標Myvacet 9-45、Eastman）、モノステアリン酸グリセリル（登録商標Aldo MS、Arlacel 129、ICI）、モノおよびジグリセリドの乳酸エステル（LAMEGIN GLP、Henkel）、ジカプロイン(C6)（Larodan）、ジカプリン(C10)（Larodan）、ジオクタノイン(C8)（Larodan）、ジミリスチン(C14)（Larodan）、ジパルミチン(C16)（Larodan）、ジステアリン（Larodan）、ジラウリン酸グリセリル(C12)（登録商標Capmul GDL、ABITEC）、ジオレイン酸グリセリル（登録商標Capmul GDO、ABITEC）、脂肪酸のグリセロールエステル（GELUCIRE 39/01、Gattefosse）、ジパルミトレイン(C16:1)（Larodan）、1,2および1,3-ジオレイン(C18:1)（Larodan）、ジエライジン(C18:1)（Larodan）、およびジリノレイン(C18:2)（Larodan）。本発明のいずれか一つまたは全ての組み合わせの製剤は、一つまたは複数の前述のモノおよびジグリセリドを含んでいてもよい。
【０２６３】
ステロールおよびステロール誘導体も本明細書に記載のいずれか一つまたは全ての組み合わせ製剤のための賦形剤として用いることができる。市販のステロールおよびステロール誘導体の例には下記が含まれる：コレステロール、シトステロール、ラノステロール、PEG-24コレステロールエーテル（Solulan C-24、Amerchol）、PEG-30コレスタノール（Phytosterol GENEROLシリーズ、Henkel）、PEG-25フィトステロール（Nikkol BPSH-25、Nikko）、PEG-5ソヤステロール（Nikkol BPS-5、Nikko）、PEG-10ソヤステロール（Nikkol BPS-10、Nikko）、PEG-20ソヤステロール（Nikkol BPS-20、Nikko）、およびPEG-30ソヤステロール（Nikkol BPS-30、Nikko）。本発明のいずれか一つまたは全ての組み合わせの製剤は、一つまたは複数の前述のステロールおよびステロール誘導体を含んでいてもよい。
【０２６４】
ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルも本明細書に記載のいずれか一つまたは全ての組み合わせ製剤のための賦形剤として用いることができる。市販のポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルの例には下記が含まれる：PEG-10ラウリン酸ソルビタン（Liposorb L-10、Lipo Chem.）、PEG-20モノラウリン酸ソルビタン（登録商標Tween 20、Atlas/ICI）、PEG-4モノラウリン酸ソルビタン（登録商標Tween 21、Atlas/ICI）、PEG-80モノラウリン酸ソルビタン（Hodag PSML-80、Calgene）、PEG-6モノラウリン酸ソルビタン（Nikkol GL-1、Nikko）、PEG-20モノパルミチン酸ソルビタン（登録商標Tween 40、Atlas/ICI）、PEG-20モノステアリン酸ソルビタン（登録商標Tween 60、Atlas/ICI）、PEG-4モノステアリン酸ソルビタン（登録商標Tween 61、Atlas/ICI）、PEG-8モノステアリン酸ソルビタン（DACOL MSS、Condea）、PEG-6モノステアリン酸ソルビタン（Nikkol TS106、Nikko）、PEG-20トリステアリン酸ソルビタン（登録商標Tween 65、Atlas/ICI）、PEG-6テトラステアリン酸ソルビタン（Nikkol GS-6、Nikko）、PEG-60テトラステアリン酸ソルビタン（Nikkol GS-460、Nikko）、PEG-5モノオレイン酸ソルビタン（登録商標Tween 81、Atlas/ICI）、PEG-6モノオレイン酸ソルビタン（Nikkol TO-106、Nikko）、PEG-20モノオレイン酸ソルビタン（登録商標Tween 80、Atlas/ICI）、PEG-40オレイン酸ソルビタン（Emalex ET 8040、Nihon Emulsion）、PEG-20トリオレイン酸ソルビタン（登録商標Tween 85、Atlas/ICI）、PEG-6テトラオレイン酸ソルビタン（Nikkol GO-4、Nikko）、PEG-30テトラオレイン酸ソルビタン（Nikkol GO-430、Nikko）、PEG-40テトラオレイン酸ソルビタン（Nikkol GO-440、Nikko）、PEG-20モノイソステアリン酸ソルビタン（登録商標Tween 120、Atlas/ICI）、PEGヘキサオレイン酸ソルビトール（Atlas G-1086、ICI）、ポリソルベート80（登録商標Tween 80、Pharma）、ポリソルベート85（登録商標Tween 85、Pharma）、ポリソルベート20（登録商標Tween 20、Pharma）、ポリソルベート40（登録商標Tween 40、Pharma）、ポリソルベート60（登録商標Tween 60、Pharma）、およびPEG-6ヘキサステアリン酸ソルビトール（Nikkol GS-6、Nikko）。本発明のいずれか一つまたは全ての組み合わせの製剤は、一つまたは複数の前述のポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルを含んでいてもよい。
【０２６５】
加えて、ポリエチレングリコールアルキルエーテルも本明細書に記載のいずれか一つまたは全ての組み合わせ製剤のための賦形剤として用いることができる。市販のポリエチレングリコールアルキルエーテルの例には下記が含まれる：PEG-2オレイルエーテル、オレス-2（Brij 92/93、Atlas/ICI）、PEG-3オレイルエーテル、オレス-3（Volpo 3、Croda）、PEG-5オレイルエーテル、オレス-5（Volpo 5、Croda）、PEG-10オレイルエーテル、オレス-10（Volpo 10、Croda）、PEG-20オレイルエーテル、オレス-20（Volpo 20、Croda）、PEG-4ラウリルエーテル、ラウレス-4（Brij 30、Atlas/ICI）、PEG-9ラウリルエーテル、PEG-23ラウリルエーテル、ラウレス-23（Brij 35、Atlas/ICI）、PEG-2セチルエーテル（Brij 52、ICI）、PEG-10セチルエーテル（Brij 56、ICI）、PEG-20セチルエーテル（Brij 58、ICI）、PEG-2ステアリルエーテル（Brij 72、ICI）、PEG-10ステアリルエーテル（Brij 76、ICI）、PEG-20ステアリルエーテル（Brij 78、ICI）、およびPEG-100ステアリルエーテル（Brij 700、ICI）。本発明のいずれか一つまたは全ての組み合わせの製剤は、一つまたは複数の前述のポリエチレングリコールアルキルエーテルを含んでいてもよい。
【０２６６】
糖エステルも本明細書に記載のいずれか一つまたは全ての組み合わせ製剤のための賦形剤として用いることができる。市販の糖エステルの例には下記が含まれる：ジステアリン酸スクロース（SUCRO ESTER 7、Gattefosse）、ジステアリン酸/モノステアリン酸スクロース（SUCRO ESTER 11、Gattefosse）、ジパルミチン酸スクロース、モノステアリン酸スクロース（Crodesta F-160、Croda）、モノパルミチン酸スクロース（SUCRO ESTER 15、Gattefosse）、およびモノラウリン酸スクロース（Saccharose monolaurate 1695、Mitsubisbi-Kasei）。本発明のいずれか一つまたは全ての組み合わせの製剤は、一つまたは複数の前述の糖エステルを含んでいてもよい。
【０２６７】
ポリエチレングリコールアルキルフェノールも本明細書に記載のいずれか一つまたは全ての組み合わせ製剤のための賦形剤として有用である。市販のポリエチレングリコールアルキルフェノールの例には下記が含まれる：PEG-10-100ノニルフェノールシリーズ（Triton Xシリーズ、Rohm & Haas）およびPEG-15-100オクチルフェノールエーテルシリーズ（Triton Nシリーズ、Rohm & Haas）。本発明のいずれか一つまたは全ての組み合わせの製剤は、一つまたは複数の前述のポリエチレングリコールアルキルフェノールを含んでいてもよい。
【０２６８】
ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマーも本明細書に記載のいずれか一つまたは全ての組み合わせ製剤のための賦形剤として用いることができる。これらの界面活性剤は、一つまたは複数のSynperonic PEシリーズ（ICI）、登録商標Pluronicシリーズ（BASF）、Lutrol（BASF）、Supronic、Monolan、Pluracare、およびPlurodacを含む、様々な商品名で市販されている。これらのコポリマーの一般名称は「ポロキサマー」（CAS 9003-11-6）である。これらのポリマーは下記の式を有する：
HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH
（式中、「a」および「b」はそれぞれポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレン単位の数を表す）。これらのコポリマーは1000から15000ダルトンの範囲の分子量、エチレンオキシド/プロピレンオキシドの重量比0.1から0.8の間で入手可能である。本発明のいずれか一つまたは全ての組み合わせの製剤は、一つまたは複数の前述のポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマーを含んでいてもよい。
【０２６９】
PEG 300、PEG 400、およびPEG 600などのポリオキシエチレンも、本明細書に記載のいずれか一つまたは全ての組み合わせ製剤のための賦形剤として用いることができる。
【０２７０】
ソルビタン脂肪酸エステルも本明細書に記載のいずれか一つまたは全ての組み合わせ製剤のための賦形剤として用いることができる。市販のソルビタン脂肪酸エステルの例には下記が含まれる：モノラウリン酸ソルビタン（Span-20、Atlas/ICI）、モノパルミチン酸ソルビタン（Span-40、Atlas/ICI）、モノオレイン酸ソルビタン（Span-80、Atlas/ICI）、モノステアリン酸ソルビタン（Span-60、Atlas/ICI）、トリオレイン酸ソルビタン（Span-85、Atlas/ICI）、セスキオレイン酸ソルビタン（Arlacel-C、ICI）、トリステアリン酸ソルビタン（Span-65、Atlas/ICI）、モノイソステアリン酸ソルビタン（Crill 6、Croda）、およびセスキステアリン酸ソルビタン（Nikkol SS-15、Nikko）。本発明のいずれか一つまたは全ての組み合わせの製剤は、一つまたは複数の前述のソルビタン脂肪酸エステルを含んでいてもよい。
【０２７１】
低級アルコール（C2からC4）と脂肪酸（C8からC18）とのエステルは、本発明で用いるのに適した界面活性剤である。これらの界面活性剤の例には下記が含まれる：オレイン酸エチル（Crodamol EO、Croda）、ミリスチン酸イソプロピル（Crodamol IPM、Croda）、パルミチン酸イソプロピル（Crodamol IPP、Croda）、リノール酸エチル（Nikkol VF-E、Nikko）、およびリノール酸イソプロピル（Nikkol VF-IP、Nikko）。本発明のいずれか一つまたは全ての組み合わせの製剤は、一つまたは複数の前述の低級アルコール脂肪酸エステルを含んでいてもよい。
【０２７２】
加えて、イオン界面活性剤も本明細書に記載のいずれか一つまたは全ての組み合わせ製剤のための賦形剤として用いることができる。有用なイオン界面活性剤の例には下記が含まれる：カプロン酸ナトリウム、カプリル酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウム、ミリストレイン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、パルミトレイン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、リシノール酸ナトリウム、リノール酸ナトリウム、リノレン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム（ドデシル）、テトラデシル硫酸ナトリウム、ラウリルサルコシンナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、コール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、ウルソデオキシコール酸ナトリウム、ケノデオキシコール酸ナトリウム、タウロケノデオキシコール酸ナトリウム、グリコケノデオキシコール酸ナトリウム、コリルサルコシンナトリウム、N-メチルタウロコール酸ナトリウム、卵黄リン脂質、水添ダイズレシチン、ジミリストイルレシチン、レシチン、水添レシチン、リゾホスファチジルコリン、カルジオリピン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジン酸、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ジエタノールアミン、リン脂質、ポリオキシエチレン-10オレイルエーテルリン酸、脂肪アルコールまたは脂肪アルコールエトキシレートとリン酸または無水物とのエステル化生成物、エーテルカルボキシレート（脂肪アルコールエトキシレートの末端OH基の酸化による）、スクシニル化モノグリセリド、ステアリルフマル酸ナトリウム、コハク酸水素ステアロイルプロピレングリコール、モノおよびジグリセリドのモノ/ジアセチル化酒石酸エステル、モノ、ジグリセリドのクエン酸エステル、脂肪酸のグリセリル-ラクトエステル、アシル乳酸、脂肪酸の乳酸エステル、ステアロイル-2-乳酸ナトリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、アルギン酸塩、アルギン酸プロピレングリコール、エトキシル化硫酸アルキル、アルキルベンゼンスルホン、α-オレフィンスルホネート、イセチオン酸アシル、アシルタウリン、アルキルグリセリルエーテルスルホネート、スルホコハク酸オクチルナトリウム、スルホコハク酸ウンデシレナミド-MEAナトリウム、臭化ヘキサデシルトリアンモニウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ドデシルアンモニウム、アルキルベンジルジメチルアンモニウム塩、ジイソブチルフェノキシエトキシジメチルベンジルアンモニウム塩、アルキルピリジニウム塩、ベタイン（トリアルキルグリシン）、ラウリルベタイン（N-ラウリル、N,N-ジメチルグリシン）、およびエトキシル化アミン（ポリオキシエチレン-15ココナッツアミン）。単純にするために、典型的な対イオンを上に示した。しかし、当業者であれば、いかなる生体に許容される対イオンも使用可能であることが理解されると思われる。例えば、脂肪酸をナトリウム塩として示しているが、例えば、アルカリ金属カチオンまたはアンモ��ウムなどの他のカチオン対イオンも用いることができる。本発明のいずれか一つまたは全ての組み合わせの製剤は、一つまたは複数の前述のイオン界面活性剤を含んでいてもよい。
【０２７３】
本発明の製剤中に含まれる賦形剤は、リポソーム中に遮蔽された、四置換されたピリミドピリミジン、またはSSRIもしくは抗ヒスタミン剤、またはいずれか一つまたは全ての組み合わせの澄明、または乳白色の水性分散液を形成するような量で担体が存在する。リポソームまたは固体脂質ナノ粒子製剤を調製するために必要な界面活性賦形剤の相対量は、公知の方法を用いて決定される。例えば、リポソームをSzoka et al, 1980に詳述されているものなどの様々な技法によって調製することができる。多重膜小胞（MLV）を、単純な脂質フィルム水和法により形成することができる。この方法において、適当な有機溶媒に溶解した前述のタイプのリポソーム形成脂質の混合物を容器内で蒸発させて薄いフィルムを形成し、これを次いで水性媒質で覆う。脂質フィルムは水和して、典型的には約0.1から10ミクロンの間のサイズのMLVを形成する。
【０２７４】
他の確立されたリポソーム製剤技術を必要に応じて適用することもできる。例えば、細胞取り込みを促進するためのリポソームの使用は、米国特許第4,897,355号および第4,394,448号に記載されている。
【０２７５】
経口用途用の固体剤形
経口用途用の製剤は、無毒の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含む錠剤を含む。これらの賦形剤は、たとえば不活性希釈剤または充填剤（たとえば、ショ糖およびソルビトール）、平滑剤、滑沢剤、および抗接着剤（たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、水素付加された植物油、またはタルク）であってもよい。
【０２７６】
2つの化合物を錠剤、カプセル、もしくはその他の媒体中に共に混合してもよく、または分割してもよい。一例において、第一の化合物は、錠剤の内部に含まれ、第二の化合物は外側にあり、その結果、第二の化合物の相当部分が、第一の化合物の放出前に放出される。
【０２７７】
また、経口用途用の製剤は、咀嚼錠として、または活性成分が不活性固体希釈剤と混合されている硬カプセルとして、または活性成分が水もしくは油性媒体と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提供してもよい。
【０２７８】
したがって、経口用途用に適応した組成物のためには、経口媒体（たとえば、カプセル）は、0.01%〜25%（w/w）の間以上の四置換されたピリミドピリミジンもしくは類縁体、および／またはさらなる薬剤、好ましくは0.01%〜10%（w/w）の、より好ましくは0.05%〜4%（w/w）の活性薬剤を含む。カプセルは、毎日または必要に応じて、1〜4回服用することができる。
【０２７９】
たとえば、経口投与用に適応されたジピリダモールについては、経口媒体は、0.01%〜5%（w/w）の間、好ましくは0.01%〜2%（w/w）の間、より好ましくは0.01%〜1%（w/w）の間のジピリダモールを含む。
【０２８０】
本明細書に記載されている方法を行うには、ジピリダモールもしくはジピリダモール類縁体および／またはさらなる薬剤の化合物を含む経口媒体は、好ましくは経口的に服用される。たとえば、カプセルは、抗血小板凝集活性のような免疫炎症性障害または免疫炎症性関連障害に罹患している被検者によって、朝および夕方に一回服用してもよい。
【０２８１】
局所製剤
また、組成物は、0.0001%〜25%（w/w）の間もしくはそれ以上の四置換されたピリミドピリミジンおよび／または類縁体と、0.001%〜25%（w/w）の間もしくはそれ以上の抗ヒスタミン剤および／または類縁体とを含む局所的媒体で、局所的用途用に適応することができる。このような組み合わせにおいて、四置換されたピリミドピリミジンは、長期放出メカニズムに供されることが好ましい。
【０２８２】
好ましい組み合わせにおいて、抗ヒスタミン剤および／または四置換されたピリミドピリミジンは、好ましくは0.0001%〜10%（w/w）の間、より好ましくは0.0005%〜4%（w/w）の間の活性薬剤である。クリームは、毎日または必要に応じて、1〜4回適用することができる。たとえば、局所的投与用に適応されたプレドニゾロンについては、局所的媒体は、0.01%〜5%（w/w）の間、好ましくは0.01%〜2%（w/w）の間、より好ましくは0.01%〜1%（w/w）の間のプレドニゾロンを、0.0001%〜2%（w/w）、より好ましくは、0.0005%〜1%（w/w）の間である四置換されたピリミドピリミジンと組み合わせて含む。
【０２８３】
本明細書に記載されている方法を行うには、抗ヒスタミン剤もしくは抗ヒスタミン剤類縁体の化合物、および／または四置換されたピリミドピリミジンを含む局所的媒体が、好ましくは被検者にとって不快な部位に適用される。たとえば、クリームを指関節炎に罹患している被検者の手に適用してもよく、一方、ブドウ膜炎を治療するために局所的目薬を被検者の眼に適用してもよい。
【０２８４】
吸入法
鼻腔内投与または吸入法による投与のためには、本発明の活性化合物は、都合よくは、患者によって握られる、もしくはポンピングされるポンプスプレー容器、または適切な噴霧剤、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、またはその他の適切なガスを用いて加圧された容器または噴霧器からのエアゾールスプレー提示として溶液または懸濁液の形態で送達される。加圧されたエアロゾルの場合、用量単位は、測定された量を送達するための弁を提供することによって決定されてもよい。加圧された容器または噴霧器は、活性化合物の溶液または懸濁液を含んでいてもよい。吸入器または通気器に使用するためのカプセルおよびカートリッジ（たとえば、ゼラチンから作製される）は、本発明の化合物と乳糖またはデンプンなどの適切な粉末塩基の粉末配合物を含んで処方されてもよい。
【０２８５】
用量
本発明の組み合わせの増強された能力を考えると、低用量の四置換されたピリミドピリミジンおよび／またはさらなる薬剤（本明細書で定義したとおり）を使用できることが理解される。これらの用量は、患者の健康および状態に応じて変動する。したがって、一方または両方の薬剤の適度な用量またはさらに高用量を使用することができる。
【０２８６】
組み合わせにおけるそれぞれの薬物の投与は、独立に1日〜1年間、毎日1〜4回であることができ、さらに患者の生涯の間であってもよい。慢性的、長期投与が多くの場合に指示されると考えられる。
【０２８７】
さらなる適用
本発明の化合物は、スクリーニングツールとしても有用である。本発明の単剤および組み合わせは、その他の組み合わせ、または単剤が、当技術分野において一般に公知のアッセイ法を用いて（実施例の節に記載されている特定の非限定の実施例）、炎症誘発性サイトカイン、たとえばTNFα、IL-1、IL-2、IFN-γ、その他の増殖を阻害する際の組み合わせと同程度に有効であるかどうかを決定するために、抗増殖または機械的アッセイ法に使用することができる。たとえば、候補化合物を四置換されたピリミドピリミジン（もしくは四置換されたピリミドピリミジン類縁体）または本明細書に記載されているさらなる薬剤のいずれかに由来する化合物と組み合わせて、PBMCを刺激するために適用し、適切な時間の後に、細胞を炎症誘発性サイトカインの分泌について、抗増殖性活性、TNFα、またはその他のアッセイ法を調べる。組み合わせと相互、および単剤との相対的効果を比較し、有効な化合物および組み合わせを同定する。本スクリーニング法により、アッセイ法における相対活量について、新規単剤または薬剤（新規または公知）の新規組み合わせの活性を比較するために使用することができる。
【０２８８】
本発明の組み合わせは、炎症に関与する生体経路または新規標的についての機構情報を解明する上での有用なツールでもある。そのような情報は、炎症誘発性サイトカイン分泌を阻害するための新しい組み合わせまたは単一の薬剤（四置換されたピリミドピリミジンまたはコンパニオン化合物いずれかの機構および/または構造類縁体）の開発につながりうる。生体経路を調べるための当技術分野において公知の方法を用いて、炎症誘発性サイトカインを産生するよう刺激された細胞を、本発明の化合物と接触させることにより影響を受ける経路、または経路のネットワークを調べることができる。
【０２８９】
そのような方法には、本発明の化合物との接触後に、未処理の陽性もしくは陰性対照化合物、ならびに/または新しい単一薬剤および組み合わせと比較して、発現または抑制される細胞成分を分析する、あるいは酵素活性、栄養取り込み、および増殖などの細胞のいくつかの他の代謝活性を分析することが含まれうる。分析する細胞成分には、遺伝子転写物、およびタンパク質発現が含まれうる。適当な方法には、標準的生化学技術、本発明の化合物の放射性同位体標識（例えば、14Cまたは3H標識）、および例えば、2dゲル、遺伝子発現プロファイリングを用いた、タンパク質に結合する化合物の観察が含まれうる。いったん同定すれば、そのような化合物をインビボモデルで用いて、さらにツールを検証する、または新しい抗炎症薬を開発することができる。
【０２９０】
実施例
下記の実施例は、本発明を例示するためのものであり、これらはいかなる様式でも本発明を限定することを意味するものではない。
【０２９１】
方法
TNFα分泌アッセイ法
試験化合物組み合わせのTNFα分泌への効果を、下記のとおり、LPSまたは13-酢酸12-ミリスチン酸ホルボールおよびイオノマイシンで刺激したヒト軟膜由来の白血球で分析した。軟膜由来のヒト白血球を、培地（RPMI；Gibco BRL、#11875-085）、10％ウシ胎仔血清（Gibco BRL、#25140-097）、2％ペニシリン/ストレプトマイシン（Gibco BRL、#15140-122））中で1：50に希釈し、希釈白血球50μLをアッセイプレートの各ウェルに加えた。薬物を指定の濃度まで加えた。加湿インキュベーター内、5％CO2、37℃で16〜18時間インキュベートした後、プレートを遠心分離し、上清を抗TNFα抗体（PharMingen、#551220）でコーティングした白色不透明ポリスチレン384ウェルプレート（NalgeNunc、Maxisorb）に移した。2時間インキュベートした後、プレートを0.1％Tween 20を含むPBSで洗浄（Tecan Powerwasher 384）し、ビオチン標識した抗TNFa抗体（PharMingen、#554511）およびストレプトアビジンに結合したHRP（PharMingen、#13047E）と共にさらに1時間インキュベートした。次いで、プレートを0.1％Tween 20/PBSで洗浄した。HRP-発光基質を各ウェルに加え、各ウェルの光強度をプレート光度計を用いて測定した。
【０２９２】
IFNγ分泌アッセイ法
試験化合物組み合わせのIFN-γ分泌に対する効果を、下記の通りに13-酢酸12-ミリスチンホルボールで刺激したヒトバフィーコート由来の白血球でアッセイした。バフィーコート由来のヒト白血球を、培地（RPMI；Gibco BRL、#11875-085）、10%ウシ胎児血清（Gibco BRL、#25140-097）、2%ペニシリン／ストレプトマイシン（Gibco BRL、#15140-122）中で1：50に希釈し、希釈白血球50μLを上記節で作製した最終アッセイプレートの各ウェルに加えた。加湿インキュベーター内において、5%CO2、37℃で16〜18時間インキュベーション後、プレートを遠心分離し、上清を抗IFN-γ抗体（Endogen、M-700-AE）でコーティングした白色不透明ポリスチレン384ウェルプレート（NalgeNunc、 Maxisorb）に移した。2時間インキュベーションした後、プレートを0.1%Tween 20を含むPBS（Tecan Powerwasher 384）で洗浄し、ストレプトアビジン（PharMingen、#13047E）に結合したビオチン標識した抗IFN-γ抗体（Endogen、M-701-B）およびHRPと共にさらに1時間インキュベートした。次いで、プレートを0.1% Tween 20/PBSで再び洗浄した。HRP発光の基質を各ウェルに添加し、各ウェルの光強度をプレート光度計を使用して測定した。
【０２９３】
IL-1分泌アッセイ法
試験化合物組み合わせのIL-1分泌に対する効果を、下記の通りにLPSで刺激したヒトバフィーコート由来の白血球でアッセイした。バフィーコート由来のヒト白血球を、培地（RPMI；Gibco BRL、#11875-085）、10%ウシ胎児血清（Gibco BRL、#25140-097）、2%ペニシリン／ストレプトマイシン（Gibco BRL、#15140-122）中で1：50に希釈し、希釈白血球50μLを上記節で作製した最終アッセイプレートの各ウェルに加えた。加湿インキュベーター内において、37℃で16〜18時間インキュベーション後、プレートを遠心分離し、上清を抗IL-1抗体（R&D Systems, MAB601）でコーティングした白色不透明ポリスチレン384ウェルプレート（NalgeNunc、Maxisorb）に移した。2時間インキュベーションした後、プレートを0.1%Tween 20を含むPBS（Tecan Powerwasher 384）で洗浄し、ストレプトアビジン（PharMingen、#554066）に結合したビオチン標識した抗IL-1抗体（R&D Systems、BAF201）および西洋ワサビペルオキシダーゼと共にさらに1時間インキュベートした。次いで、プレートを0.1% Tween 20/PBSで再び洗浄し、HRP発光の基質を各ウェルに添加した。次いで光強度をプレート光度計を使用して測定した。
【０２９４】
IL-2分泌アッセイ法
試験化合物組み合わせのIL-2分泌に対する効果を、下記の通りに13-酢酸12-ミリスチンホルボールで刺激したヒトバフィーコート由来の白血球でアッセイした。バフィーコート由来のヒト白血球を、培地（RPMI；Gibco BRL、#11875-085）、10%ウシ胎児血清（Gibco BRL、#25140-097）、2%ペニシリン／ストレプトマイシン（Gibco BRL、#15140-122）中で1：50に希釈し、希釈白血球50μLを上記節で作製した最終アッセイプレートの各ウェルに加えた。加湿インキュベーター内において、37℃で16〜18時間インキュベーション後、プレートを遠心分離し、上清を抗IL-2抗体（PharMingen、#555051）でコーティングした白色不透明ポリスチレン384ウェルプレート（NalgeNunc、Maxisorb）に移した。2時間インキュベーションした後、プレートを0.1%Tween 20を含むPBS（Tecan Powerwasher 384）で洗浄し、ストレプトアビジン（PharMingen、#13047E）に結合したビオチン標識した抗IL-2抗体（Endogen、M600B）および西洋ワサビペルオキシダーゼと共にさらに1時間インキュベートした。
【０２９５】
次いで、プレートを0.1% Tween 20/PBSで再び洗浄し、HRP発光の基質を各ウェルに添加した。次いで光強度をプレート光度計を使用して測定した。
【０２９６】
阻害パーセント
各ウェルの阻害パーセント（％I）を、下記の式を用いて計算した：
％I＝[(平均未処理ウェル−処理ウェル)/(平均未処理ウェル)]×100
平均未処理ウェルの値（平均未処理ウェル）は、媒体単独で処理した同じアッセイプレートからの40ウェルの算術平均である。負の阻害値は未処理ウェルに比べて処理ウェルにおける局所的ばらつきによって生じる。
【０２９７】
TNFα、IL-2、IL-1、またはIFN-γ分泌の減少について記載した化合物の種々の組み合わせの結果を下記の表7〜53に示してある。種々の濃度の単一化合物の効果、または別の化合物と組み合わせて使用したときの効果を個々の表に示してある。
【０２９８】
たとえば、表8は、種々の濃度のジピリダモールおよびジピリダモールとブロモジフェンヒドラミンHClとの組み合わせの効果を示す。これらの結果を対照ウェルと比較した。これらのウェルは、13-酢酸12-ミリスチン酸ホルボールおよびイオノマイシンで刺激されたが、ジピリダモールまたはブロモジフェンヒドラミンHClでは受けなかった。薬剤単独および組み合わせの効果をTNFα分泌のパーセント阻害として示してある。表7〜26では、細胞を13-酢酸12-ミリスチン酸ホルボールおよびイオノマイシンで刺激した後に、TNF-α抑制を決定した。
【０２９９】
（表７）
2007508391.tif 000058
【０３００】
（表８）
2007508391.tif 000059
【０３０１】
（表９）
2007508391.tif 000060
【０３０２】
（表１０）
2007508391.tif 000061
【０３０３】
（表１１）
2007508391.tif 000062
【０３０４】
（表１２）
2007508391.tif 000063
【０３０５】
（表１３）
2007508391.tif 000064
【０３０６】
（表１４）
2007508391.tif 000065
【０３０７】
（表１５）
2007508391.tif 000066
【０３０８】
（表１６）
2007508391.tif 000067
【０３０９】
（表１７）
2007508391.tif 000068
【０３１０】
（表１８）
2007508391.tif 000069
【０３１１】
（表１９）
2007508391.tif 000070
【０３１２】
（表２０）
2007508391.tif 000071
【０３１３】
（表２１）
2007508391.tif 000072
【０３１４】
（表２２）
2007508391.tif 000073
【０３１５】
（表２３）
2007508391.tif 000074
【０３１６】
（表２４）
2007508391.tif 000075
【０３１７】
（表２５）
2007508391.tif 000076
【０３１８】
（表２６）
2007508391.tif 000077
【０３１９】
表27〜38では、細胞をLPSで刺激した後にTNFα抑制を決定した。
【０３２０】
（表２７）
2007508391.tif 000078
【０３２１】
（表２８）
2007508391.tif 000079
【０３２２】
（表２９）
2007508391.tif 000080
【０３２３】
（表３０）
2007508391.tif 000081
【０３２４】
（表３１）
2007508391.tif 000082
【０３２５】
（表３２）
2007508391.tif 000083
【０３２６】
（表３３）
2007508391.tif 000084
【０３２７】
（表３４）
2007508391.tif 000085
【０３２８】
（表３５）
2007508391.tif 000086
【０３２９】
（表３６）
2007508391.tif 000087
【０３３０】
（表３７）
2007508391.tif 000088
【０３３１】
（表３８）
2007508391.tif 000089
【０３３２】
また、種々の組み合わせがインビトロでIL-2分泌を抑制する能力を試験した。結果を表39〜47に示してある。
【０３３３】
（表３９）
2007508391.tif 000090
【０３３４】
（表４０）
2007508391.tif 000091
【０３３５】
（表４１）
2007508391.tif 000092
【０３３６】
（表４２）
2007508391.tif 000093
【０３３７】
（表４３）
2007508391.tif 000094
【０３３８】
（表４４）
2007508391.tif 000095
【０３３９】
（表４５）
2007508391.tif 000096
【０３４０】
（表４６）
2007508391.tif 000097
【０３４１】
（表４７）
2007508391.tif 000098
【０３４２】
また、種々の組み合わせがインビトロでIL-1分泌を抑制する能力を試験した。結果を表48〜52に示してある。
【０３４３】
（表４８）
2007508391.tif 000099
【０３４４】
（表４９）
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【０３４５】
（表５０）
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【０３４６】
（表５１）
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【０３４７】
（表５２）
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【０３４８】
また、プレドニゾロンとジピリダモールとの組み合わせがIFN-γ分泌を抑制する能力をインビトロで試験した。結果を表53に示してある。
【０３４９】
（表５３）
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【０３５０】
その他の態様
本発明の記載されている方法およびシステムの様々な改変および変種は、本発明の範囲および精神から逸脱することはなく、当業者には明らかであると思われる。本発明を特定の望ましい態様に関連して記載してきたが、特許請求する発明は、そのような特定の態様に不当に限定されるべきではないことが理解されるべきである。事実、医学、免疫学、薬理学、内分泌学、または関連分野の技術者に明白な、本発明を実施するための記載した様式の様々な改変は、本発明の範囲内であることが企図される。
【０３５１】
本明細書で言及した全ての刊行物は、あたかもそれぞれ独立の刊行物が、具体的かつ個々に参照として組み入れられたのと同じ範囲で本明細書に参照として組み入れられる。
【国際調査報告】
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