(57)【要約】  本明細書においては、アザシクロステロイド系ヒスタミン−３受容体リガンド、そのような化合物を含む医薬組成物ならびにそのような化合物および組成物を用いる方法が記載されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグ。
【化１】
2007532583.tif 000382
［式中、
Ｒ１は、水素、アセチル、アルキル、フルオロアルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、水素およびアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ２およびＲ３が一体となって３〜６員環を形成しており；
下記式の環Ａ：
【化２】
2007532583.tif 000383
は、下記のもの：
【化３】
2007532583.tif 000384
から選択され、
上記式において、
上記点線は、存在しても良い結合を表し；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素およびフッ素からなる群から選択され；ただし、Ｒ５は、点線で示された結合が非存在である場合のみ存在し；
Ｒ６は、水素、アルキルおよびフッ素からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８のうちの一方は水素であり；Ｒ７およびＲ８のうちの他方は、
ａ）ＮＲ１８Ｒ１９；
ｂ）ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２０、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２４）（Ｒ２４ｂ）もしくはＯ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＮＲ２８Ｒ２９）Ｒ２５；および
ｃ）ＮＲ２２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２５、ＮＲ２２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２７、ＮＲ２２（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＮＲ２８Ｒ２９）Ｒ３０、Ｎ（Ｒ２２）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２０もしくはＮＲ２２（Ｃ＝Ｏ）Ｃ（ＯＲ２３）Ｒ３０Ｒ３０ｂ；および
ｄ）ＮＲ２２ＳＯ２Ｒ３１もしくはＮＲ２２ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）
からなる群から選択され；
またはＲ７およびＲ８がそれぞれが結合している炭素原子とともに、式−Ｃ＝Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）の基を形成しており；ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、水素、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキルおよびシアノからなる群から選択され；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、水素、ヘテロアリール、複素環、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールアルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびトリフルオロメチルスルホニルからなる群から選択され；またはＲ１０およびＲ１１もしくはＲ１１およびＲ１２のうちの一方が、それぞれが結合している原子とともに、５〜６員の芳香族もしくはヘテロ芳香族環を形成しており；
Ｒ１３は、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１８は、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ１９は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；またはＲ１８およびＲ１９が各場合で、一体となって３〜８員の複素環を形成しており；
Ｒ２０およびＲ２１が各場合でそれぞれ独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、複素環および複素環アルキルからなる群から選択され；ただし、Ｒ７もしくはＲ８がＯＲ２０である場合、Ｒ２０は水素およびメチル以外であり；
Ｒ２２は各場合で、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２３は各場合で、水素、アルキルおよびアルキルカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ２４およびＲ２４ｂはそれぞれ独立に、水素、アルキル、アリール、アリールアルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され；ただし水素であることができるのは、Ｒ２４およびＲ２４ｂのうちの一方のみであり；
Ｒ２５は各場合で独立に、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、フェニル環（ハロゲン、シアノ、アルキルおよびアルコキシからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている。）、ナフチル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、複素環および複素環アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２６およびＲ２７はそれぞれ独立に、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択され、ただしＲ２６およびＲ２７が両方ともアルキルであることはなく；またはＲ２６およびＲ２７がそれぞれが結合している窒素原子とともに、芳香族もしくは非芳香族５〜６員環を形成しており、前記環中の０、１または２個の炭素原子はＯ、ＳまたはＮＲ２３から選択されるヘテロ原子で置換されており；
Ｒ２８およびＲ２９は各場合でそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択され、またはＲ２８およびＲ２９がそれぞれが結合している窒素原子とともに、芳香族もしくは非芳香族５〜６員環を形成しており、前記環中の０、１または２個の炭素原子はＯ、ＳまたはＮＲ２３から選択されるヘテロ原子で置換されており；
Ｒ３０は各場合で独立に、水素、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、複素環および複素環アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３０ｂは、水素およびアルキルからなる群から選択され、またはＲ３０がアルキルであってＲ３０ｂがアルキルである場合には、前記アルキル基が互いに結合してＣ３〜Ｃ４シクロアルキル基を形成していても良く；
Ｒ３１は、アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択される。］
【請求項２】
下記式の化合物。
【化４】
2007532583.tif 000385
［式中、
点線は、存在しても良い結合を表し；
Ｒ１は、水素、アセチル、アルキル、フルオロアルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、水素およびアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ２とＲ３が一体となって３〜６員環を形成しており；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素およびフッ素からなる群から選択され；ただしＲ５は、点線で示された結合が非存在である場合のみ存在し；
Ｒ６は、水素、アルキルおよびフッ素からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８のうちの一方は水素であり；Ｒ７およびＲ８のうちの他方は、
ａ）ＮＲ１８Ｒ１９；
ｂ）ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２０、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２４）（Ｒ２４ｂ）またはＯ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＮＲ２８Ｒ２９）Ｒ２５；および
ｃ）ＮＲ２２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２５、ＮＲ２２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２７、ＮＲ２２（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＮＲ２８Ｒ２９）Ｒ３０、Ｎ（Ｒ２２）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２０またはＮＲ２２（Ｃ＝Ｏ）Ｃ（ＯＲ２３）Ｒ３０Ｒ３０ｂ；および
ｄ）ＮＲ２２ＳＯ２Ｒ３１もしくはＮＲ２２ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）
からなる群から選択され；
またはＲ７およびＲ８がそれぞれが結合している炭素原子とともに、式−Ｃ＝Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）の基を形成しており；ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、水素、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１８は水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１９はアリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、またはＲ１８およびＲ１９が各場合で、一体となって３〜８員の複素環を形成しており；
Ｒ２０およびＲ２１が各場合でそれぞれ独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、複素環および複素環アルキルからなる群から選択され；ただし、Ｒ７もしくはＲ８がＯＲ２０である場合、Ｒ２０は水素でもメチルでもなく；
Ｒ２２は各場合で、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２３は各場合で、水素、アルキルおよびアルキルカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ２４およびＲ２４ｂはそれぞれ独立に、水素、アルキル、アリール、アリールアルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され；ただし水素であることができるのは、Ｒ２４およびＲ２４ｂのうちの一方のみであり；
Ｒ２５は各場合で、独立にＣ２〜Ｃ６アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、フェニル環（ハロゲン、シアノ、アルキルおよびアルコキシからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている。）、ナフチル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、複素環および複素環アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２６およびＲ２７はそれぞれ独立にアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択され、ただしＲ２６およびＲ２７が両方ともアルキルであることはなく、またはＲ２６およびＲ２７がそれぞれが結合している窒素原子とともに、芳香族もしくは非芳香族５〜６員環を形成しており、前記環中の０、１または２個の炭素原子がＯ、ＳまたはＮＲ２３から選択されるヘテロ原子で置換されており；
Ｒ２８およびＲ２９は各場合でそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択され、またはＲ２８およびＲ２９がそれぞれが結合している窒素原子とともに、芳香族もしくは非芳香族５〜６員環を形成しており、前記環中の０、１または２個の炭素原子はＯ、ＳまたはＮＲ２３から選択されるヘテロ原子で置換されており；
Ｒ３０は各場合で、独立に水素、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、複素環および複素環アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３０ｂは、水素およびアルキルからなる群から選択され、またはＲ３０がアルキルであってＲ３０ｂがアルキルである場合、そのアルキル基がともに結合して、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル基を形成していても良く；
Ｒ３１は、アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択される。］
【請求項３】
Ｒ７およびＲ８のうちの一方が水素であり；Ｒ７およびＲ８のうちの他方がＮＲ２２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２５、ＮＲ２２（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＮＲ２８Ｒ２９）Ｒ３０およびＮＲ２２（Ｃ＝Ｏ）Ｃ（ＯＲ２３）Ｒ３０Ｒ３０ｂからなる群から選択される請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ７もしくはＲ８がＮＲ２２（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＮＲ２８Ｒ２９）Ｒ３０であり；その式中においてＲ２２がアルキルであり、Ｒ２８およびＲ２９がそれぞれ水素であり、Ｒ３０がアルキルおよびアリールからなる群から選択される請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２２がメチルである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
トリフルオロ−メタンスルホン酸８−メチル−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−４ｂＨ−ベンゾ［４，５］インデノ［１，７ａ−ｃ］ピロール−２−イルエステル；
１−［３−（８−メチル−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−４ｂＨ−ベンゾ［４，５］インデノ［１，７ａ−ｃ］ピロール−２−イル）−フェニル］−エタノン；
１−［３−（８−メチル−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−４ｂＨ−ベンゾ［４，５］インデノ［１，７ａ−ｃ］ピロール−２−イル）−フェニル］−エタノンオキシム；
１−［３−（８−メチル−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−４ｂＨ−ベンゾ［４，５］インデノ［１，７ａ−ｃ］ピロール−２−イル）−フェニル］−エタノン；
安息香酸８−アセチル−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−４ｂＨ−ベンゾ［４，５］インデノ［１，７ａ−ｃ］ピロール−２−イルエステル；
１−（２−ベンジルオキシ−５，６，６ａ，７，１０，１１−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−ベンゾ［４，５］インデノ［１，７ａ−ｃ］ピロール−８−イル）−エタノン；
２，２，Ｎ−トリメチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−プロピオンアミド；
フラン−２−カルボン酸メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アミド；
４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−ベンズアミド；
チオフェン−２−カルボン酸メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アミド；
イソオキサゾール−５−カルボン酸メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−イソニコチンアミド；
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−ベンズアミド；
２−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アセトアミド；
２，３，４−トリフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−ベンズアミド；
４−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−メチル−２−チオフェン−２−イル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アセトアミド；
３−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−ベンズアミド；
４−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−ベンズアミド；
４，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−ベンズアミド；
３−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−ベンズアミド；
４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−ベンズアミド；
３，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−ブチルアミド；
シクロプロパンカルボン酸メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アミド；
２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アセトアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−プロピオンアミド；
２−イソプロピル−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アミド；
２−ｓｅｃ−ブチル−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アミド；
２−メチル−５−フェニル−フラン−３−カルボン酸メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アミド；
Ｎ−メチル−２−フェニル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アセトアミド；
Ｎ−メチル−２−チオフェン−３−イル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アセトアミド；
Ｎ−メチル−４−チオフェン−２−イル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−ブチルアミド；
２−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アセトアミド；
Ｎ−メチル−２−オキソ−２−チオフェン−２−イル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アセトアミド；
２−インドール−１−イル−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アセトアミド；
２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アセトアミド；
Ｎ−メチル−２−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アセトアミド；
２−フラン−２−イル−Ｎ−メチル−２−オキソ−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アセトアミド；
Ｎ−メチル−３−チオフェン−２−イル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−プロピオンアミド；
３−フラン−２−イル−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−プロピオンアミド；
２−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アセトアミド；
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アセトアミド；
２−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アセトアミド；
２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アセトアミド；
Ｎ−メチル−２−ｏ−トリル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アセトアミド；
エタンスルホン酸メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
チオフェン−２−スルホン酸メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アミド；
４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
１，１−ジメチル−３−メチル−３−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］［フェナントレン−９−イル）−スルファミド；
ピロリジン−１−カルボン酸メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アミド；
１，１−ジイソプロピル−３−メチル−３−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−尿素；
モルホリン−４−カルボン酸メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アミド；
１，１，３−トリメチル−３−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−尿素；
メチル−｛２−メチル−１−［メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバモイル］−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３，Ｎ−ジメチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−ブチルアミド；
２−（アセチル−メチル−アミノ）−３，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−ブチルアミド；
２−アミノ−Ｎ−メチル−３−フェニル−Ｎ−（２，３，３ａ，１１ａ−テトラメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−プロピオンアミド；
２−アミノ−Ｎ−メチル−３−チアゾール−４−イル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−プロピオンアミド；
２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−プロピオンアミド；
２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−ブチルアミド；
２−アミノ−３−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−プロピオンアミド；
２−アミノ−Ｎ−メチル−３−チオフェン−２−イル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−プロピオンアミド；
４−メチル−２−メチルアミノ−ペンタン酸メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アミド；
２−アミノ−３−メチル−ペンタン酸メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アミド；
２−アミノ−３，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−ブチルアミド；
２−アミノ−３−メチル−ペンタン酸メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アミド；
２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アミド；
２−アセチルアミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−ブチルアミド；
２−アセチルアミノ−３−メチル−ペンタン酸メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アミド；
２−アセチルアミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−プロピオンアミド；
２−アセチルアミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−プロピオンアミド；
２−アセチルアミノ−Ｎ−メチル−３−フェニル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−プロピオンアミド；
２−アセチルアミノ−４−メチル−ペンタン酸メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アミド；
２−アセチルアミノ−３，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−ブチルアミド；
２−アセチルアミノ−３，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−ブチルアミド；
２−アセチルアミノ−Ｎ−メチル−３−フェニル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−プロピオンアミド；
２−アセチルアミノ−Ｎ−メチル−３−チオフェン−２−イル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−プロピオンアミド；
２−アセチルアミノ−４−メチル−ペンタン酸メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アミド；
４−［メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アミノ］−ベンゾニトリル；
３−［メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アミノ］−ベンゾニトリル；
メチル−チアゾール−２−イル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アミン；
１−｛３−［メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アミノ］−フェニル｝−エタノン；
１−｛４−［メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アミノ］−フェニル｝−エタノン；
酢酸１−［メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバモイル］−２−フェニル−エチルエステル；
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−フェニル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−プロピオンアミド；
酢酸１−［メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバモイル］−２−フェニル−エチルエステル；
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−フェニル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−プロピオンアミド；
酢酸３−メチル−１−［メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバモイル］−ブチルエステル；
２−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン酸メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アミド；
酢酸２−メチル−１−［メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバモイル］−プロピルエステル；
２−ヒドロキシ−３，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−ブチルアミド；
酢酸１−メチル−１−［メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバモイル］−プロピルエステル；
２−ヒドロキシ−２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−ブチルアミド；
酢酸１−［メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバモイル］−シクロプロピルエステル；
１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アミド；
酢酸１−［メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバモイル］−ペンチルエステル；
２−ヒドロキシ−ヘキサン酸メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アミド；
酢酸［メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバモイル］−フェニル−メチルエステル；
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−フェニル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アセトアミド；
酢酸２，２，２−トリフルオロ−１−［メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバモイル］−エチルエステル；
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−プロピオンアミド；
酢酸（４−フルオロ−フェニル）−［メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバモイル］−メチルエステル；
２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アセトアミド；
酢酸（４−メトキシ−フェニル）−［メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバモイル］−メチルエステル；
２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アセトアミド；
酢酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−［メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバモイル］−メチルエステル；
２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アセトアミド；
酢酸［メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバモイル］−フェニル−メチルエステル；
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−フェニル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アセトアミド；
酢酸［メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバモイル］−フェニル−メチルエステル；
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−フェニル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アセトアミド；
酢酸３−メチル−１−［メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバモイル］−ブチルエステル；
２−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン酸メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アミド；
酢酸３−メチル−１−［メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバモイル］−ブチルエステル；
２−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン酸メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アミド；
２−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アセトアミド；
２−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アセトアミド；
２−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アセトアミド；
２−メトキシ−ヘキサン酸メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アミド；
２−メトキシ−４−メチル−ペンタン酸メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アミド；
２−メトキシ−Ｎ−メチル−３−フェニル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−プロピオンアミド；
２−メトキシ−３，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−ブチルアミド；
９−エチリデン−２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン；
９−イソプロピリデン−２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン；
９−ベンジルオキシ−２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン；
酢酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル；
安息香酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル；
チオフェン−２−イル−酢酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル；
４−シアノ−安息香酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル；
３−メチル−酪酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル；
フラン−２−カルボン酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル；
シクロプロパンカルボン酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル；
メトキシ−酢酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル；
イソ酪酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル；
シクロブタンカルボン酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル；
プロピオン酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル；
フェニル−酢酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル；
ベンゼンスルホン酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル；
４−シアノ−ベンゼンスルホン酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル；
（４−フルオロ−フェニル）−酢酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル；
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−３−メチル−酪酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル；
３−メチル−２−メチルアミノ−酪酸−２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル；
テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル；
フラン−２−イル−オキソ−酢酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル；
２−アセトキシ−３−フェニル−プロピオン酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル；
２−アセトキシ−４−メチル−ペンタン酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル；
２−アセトキシ−３−メチル−酪酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル；
２−アセトキシ−２−メチル−酪酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル；
１−アセトキシ−シクロプロパンカルボン酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル；
２−アセトキシ−２−エチル−酪酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル；
２−アセトキシ−ヘキサン酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル；
メトキシ−フェニル−酢酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル；
炭酸４−ニトロ−フェニルエステル２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル；
フラン−２−イルメチル−メチル−カルバミン酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル；
メチル−プロピル−カルバミン酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル；
ベンジル−メチル−カルバミン酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル；
メチル−（６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−カルバミン酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル；
メチル−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−カルバミン酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル；
（２−フルオロ−エチル）−カルバミン酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル；
フラン−２−イルメチル−カルバミン酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル；
（２−シアノ−エチル）−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−カルバミン酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル；
ベンジル−カルバミン酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル；
プロピル−カルバミン酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル；
Ｎ−メチル−２−チオフェン−２−イル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−オクタデカヒドロ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アセトアミド；
メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル；
メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバミン酸メチルエステル；
メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバミン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル；
メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバミン酸イソブチルエステル；
メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバミン酸エチルエステル；
メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバミン酸イソプロピルエステル；
メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバミン酸シクロペンチルエステル；
メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバミン酸フラン−３−イルメチルエステル
メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバミン酸５−メトキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル；
メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；
メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバミン酸テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル；
メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバミン酸ピリジン−２−イルエステル；
メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバミン酸３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチルエステル；
メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバミン酸３−ヒドロキシプロピルエステル；
メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバミン酸［１，３］ジオキソラン−４−イルメチルエステル；
メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバミン酸オキシラニルメチルエステル；および
メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバミン酸２−ヒドロキシエチルエステル
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
有効量の下記式の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを投与する段階を有する、哺乳動物においてヒスタミン−３受容体によって調節される状態を治療する方法。
【化５】
2007532583.tif 000386
［式中、
Ｒ１は、水素、アセチル、アルキル、フルオロアルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、水素およびアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ２およびＲ３が一体となって３〜６員環を形成しており；
下記式の環Ａ：
【化６】
2007532583.tif 000387
は、下記のもの：
【化７】
2007532583.tif 000388
から選択され、
上記式において、
上記点線は、存在しても良い結合を表し；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素およびフッ素からなる群から選択され；ただし、Ｒ５は、点線で示された結合が非存在である場合のみ存在し；
Ｒ６は、水素、アルキルおよびフッ素からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８のうちの一方は水素であり；Ｒ７およびＲ８のうちの他方は、
ａ）ＮＲ１８Ｒ１９；
ｂ）ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２０、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２４）（Ｒ２４ｂ）もしくはＯ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＮＲ２８Ｒ２９）Ｒ２５；および
ｃ）ＮＲ２２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２５、ＮＲ２２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２７、ＮＲ２２（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＮＲ２８Ｒ２９）Ｒ３０、Ｎ（Ｒ２２）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２０もしくはＮＲ２２（Ｃ＝Ｏ）Ｃ（ＯＲ２３）Ｒ３０Ｒ３０ｂ；および
ｄ）ＮＲ２２ＳＯ２Ｒ３１もしくはＮＲ２２ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）
からなる群から選択され；
またはＲ７およびＲ８がそれぞれが結合している炭素原子とともに、式−Ｃ＝Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）の基を形成しており；ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、水素、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキルおよびシアノからなる群から選択され；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、水素、ヘテロアリール、複素環、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールアルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびトリフルオロメチルスルホニルからなる群から選択され；またはＲ１０およびＲ１１もしくはＲ１１およびＲ１２のうちの一方が、それぞれが結合している原子とともに、５〜６員の芳香族もしくはヘテロ芳香族環を形成しており；
Ｒ１３は、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれが結合している原子とともに、アルキルアミノ基で置換されていても良い５〜６員の環を形成しており；
Ｒ１７は、水素、アルキルおよびフッ素からなる群から選択され；
Ｒ１８は、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ１９は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；またはＲ１８およびＲ１９が各場合で、一体となって３〜８員の複素環を形成しており；
Ｒ２０およびＲ２１が各場合でそれぞれ独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、複素環および複素環アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２２は各場合で、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２３は各場合で、水素、アルキルおよびアルキルカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ２４およびＲ２４ｂはそれぞれ独立に、水素、アルキル、アリール、アリールアルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２５は各場合で独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、複素環および複素環アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２６およびＲ２７は各場合でそれぞれ独立に、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択され；またはＲ２６およびＲ２７がそれぞれが結合している窒素原子とともに、芳香族もしくは非芳香族５〜６員環を形成しており、前記環中の０、１または２個の炭素原子はＯ、ＳまたはＮＲ２３から選択されるヘテロ原子で置換されており；
Ｒ２８およびＲ２９は各場合でそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択され、またはＲ２８およびＲ２９がそれぞれが結合している窒素原子とともに、芳香族もしくは非芳香族５〜６員環を形成しており、前記環中の０、１または２個の炭素原子はＯ、ＳまたはＮＲ２３から選択されるヘテロ原子で置換されており；
Ｒ３０は各場合で独立に、水素、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、複素環および複素環アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３０ｂは、水素およびアルキルからなる群から選択され、またはＲ３０がアルキルであってＲ３０ｂがアルキルである場合には、前記アルキル基が互いに結合してＣ３〜Ｃ４シクロアルキル基を形成していても良く；
Ｒ３１は、アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択される。］
【請求項８】
前記状態が、記憶および認知プロセス、神経プロセス、心血管機能および血糖制御からなる群から選択される哺乳動物での機能に関係するものである請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記状態が、記憶および認知プロセスに関係するものである請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記状態が、急性心筋梗塞、アルツハイマー病、喘息、注意欠陥多動症、双極性障害、認識促進、精神医学的障害における認知障害、記憶障害、学習障害、認知症、皮膚癌、薬物乱用、糖尿病、ＩＩ型糖尿病、抑鬱、癲癇、消化管障害、炎症、インスリン抵抗性症候群、時差ぼけ、甲状腺髄様癌、悪性黒色腫、メニエール病、代謝症候群、軽度認知機能障害、片頭痛、気分および注意変調、動揺病、ナルコレプシー、神経性炎症、肥満、強迫性障害、疼痛、パーキンソン病、多嚢胞性卵巣症候群、統合失調症、発作、敗血症ショック、睡眠障害、症候群Ｘ、トゥーレット症候群、眩暈および不眠からなる群から選択される請求項７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アザシクロステロイド化合物、そのような化合物を含む組成物、ならびにそのような化合物および組成物を用いる状態および障害の治療方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンは、公知の神経活動の調節因子である。文献において、少なくとも４種類のヒスタミン受容体、具体的には、ヒスタミン−１、ヒスタミン−２、ヒスタミン−３及びヒスタミン−４と称されるものが報告されている。ヒスタミン−３受容体として知られているヒスタミン受容体群は、中枢神経系における神経伝達で何らかの役割を有すると考えられている。
【０００３】
ヒスタミン−３（Ｈ３）受容体は、中枢神経系と末梢神経系（特に肺、心血管系および消化管）の両方において神経伝達物質放出を制御するということで、ヒスタミン感作性神経終末において最初に薬理特性が明らかになったものである（Nature, 302: 832-837 (1983)）。Ｈ３受容体は、ヒスタミン感作性神経末端において、さらにアドレナリン作働性、コリン作働性、セロトニン作働性およびドーパミン作働性の作用等の他の作用を有するニューロンにおいても、前シナプスに配置されると考えられている。Ｈ３受容体の存在は、選択的Ｈ３受容体作働薬および拮抗薬の開発によって確認されている（（Nature, 327:117-123 (1987); Leurs and Timmerman, ed. ″The History of H3 Receptor: a Target for New Drugs,″ Elsevier (1998)）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
Ｈ３受容体リガンドを投与することにより、Ｈ３受容体における活性を調節または制御することができる。そのリガンドは、拮抗薬、作働薬、部分作働薬または逆作働薬的な性質を示し得る。例えば、Ｈ３受容体は、全身的活性の中でも、記憶および認知プロセス、神経プロセス、心血管機能および血糖調節に関係する状態および障害と関連付けられてきた。Ｈ３受容体調節活性を示す様々な化合物群が存在するが、治療方法に有用な医薬組成物に組み込むことができる、Ｈ３受容体で活性を示すさらなる化合物を提供することは有用であると考えられる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、アザシクロステロイド化合物、そのような化合物を含む組成物、ならびにそのような化合物および組成物の使用方法に関する。本発明の化合物は、下記式を有するか、それの製薬上許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグである。
【０００６】
【化８】
2007532583.tif 000002
【０００７】
式中、
Ｒ１は、水素、アセチル、アルキル、フルオロアルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、水素およびアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ２およびＲ３が一体となって３〜６員環を形成しており；
下記式の環Ａ：
【０００８】
【化９】
2007532583.tif 000003
は、下記のもの：
【０００９】
【化１０】
2007532583.tif 000004
から選択され、
上記式において、
上記点線は、存在しても良い結合を表し；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素およびフッ素からなる群から選択され；ただし、Ｒ５は、点線で示された結合が非存在である場合のみ存在し；
Ｒ６は、水素、アルキルおよびフッ素からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８のうちの一方は水素であり；Ｒ７およびＲ８のうちの他方は、
ａ）ＮＲ１８Ｒ１９；
ｂ）ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２０、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２４）（Ｒ２４ｂ）もしくはＯ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＮＲ２８Ｒ２９）Ｒ２５；および
ｃ）ＮＲ２２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２５、ＮＲ２２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２７、ＮＲ２２（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＮＲ２８Ｒ２９）Ｒ３０、Ｎ（Ｒ２２）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２０もしくはＮＲ２２（Ｃ＝Ｏ）Ｃ（ＯＲ２３）Ｒ３０Ｒ３０ｂ；および
ｄ）ＮＲ２２ＳＯ２Ｒ３１もしくはＮＲ２２ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）
からなる群から選択され；
またはＲ７およびＲ８がそれぞれが結合している炭素原子とともに、式−Ｃ＝Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）の基を形成しており；ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、水素、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキルおよびシアノからなる群から選択され；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、水素、ヘテロアリール、複素環、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールアルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびトリフルオロメチルスルホニルからなる群から選択され；またはＲ１０およびＲ１１もしくはＲ１１およびＲ１２のうちの一方が、それぞれが結合している原子とともに、５〜６員の芳香族もしくはヘテロ芳香族環を形成しており；
Ｒ１３は、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１８は、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ１９は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；またはＲ１８およびＲ１９が各場合で、一体となって３〜８員の複素環を形成しており；
Ｒ２０およびＲ２１が各場合でそれぞれ独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、複素環および複素環アルキルからなる群から選択され；ただし、Ｒ７もしくはＲ８がＯＲ２０である場合、Ｒ２０は水素およびメチル以外であり；
Ｒ２２は各場合で、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２３は各場合で、水素、アルキルおよびアルキルカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ２４およびＲ２４ｂはそれぞれ独立に、水素、アルキル、アリール、アリールアルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され；ただし水素であることができるのは、Ｒ２４およびＲ２４ｂのうちの一方のみであり；
Ｒ２５は各場合で独立に、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、フェニル環（ハロゲン、シアノ、アルキルおよびアルコキシからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている。）、ナフチル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、複素環および複素環アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２６およびＲ２７はそれぞれ独立に、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択され、ただしＲ２６およびＲ２７が両方ともアルキルであることはなく；またはＲ２６およびＲ２７がそれぞれが結合している窒素原子とともに、芳香族もしくは非芳香族５〜６員環を形成しており、前記環中の０、１または２個の炭素原子はＯ、ＳまたはＮＲ２３から選択されるヘテロ原子で置換されており；
Ｒ２８およびＲ２９は各場合でそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択され、またはＲ２８およびＲ２９がそれぞれが結合している窒素原子とともに、芳香族もしくは非芳香族５〜６員環を形成しており、前記環中の０、１または２個の炭素原子はＯ、ＳまたはＮＲ２３から選択されるヘテロ原子で置換されており；
Ｒ３０は各場合で独立に、水素、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、複素環および複素環アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３０ｂは、水素およびアルキルからなる群から選択され、またはＲ３０がアルキルであってＲ３０ｂがアルキルである場合には、前記アルキル基が互いに結合してＣ３〜Ｃ４シクロアルキル基を形成していても良く；
Ｒ３１は、アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択される。
【００１０】
本発明は、有効量の下記式の化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグを投与する段階を有する、哺乳動物においてヒスタミン−３受容体によって調節される状態を治療する方法に関するものでもある。
【００１１】
【化１１】
2007532583.tif 000005
【００１２】
式中、
Ｒ１は、水素、アセチル、アルキル、フルオロアルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、水素およびアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ２およびＲ３が一体となって３〜６員環を形成しており；
下記式の環Ａ：
【００１３】
【化１２】
2007532583.tif 000006
は、下記のもの：
【００１４】
【化１３】
2007532583.tif 000007
から選択され、
上記式において、
上記点線は、存在しても良い結合を表し；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素およびフッ素からなる群から選択され；ただし、Ｒ５は、点線で示された結合が非存在である場合のみ存在し；
Ｒ６は、水素、アルキルおよびフッ素からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８のうちの一方は水素であり；Ｒ７およびＲ８のうちの他方は、
ａ）ＮＲ１８Ｒ１９；
ｂ）ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２０、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２４）（Ｒ２４ｂ）もしくはＯ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＮＲ２８Ｒ２９）Ｒ２５；および
ｃ）ＮＲ２２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２５、ＮＲ２２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２７、ＮＲ２２（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＮＲ２８Ｒ２９）Ｒ３０、Ｎ（Ｒ２２）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２０もしくはＮＲ２２（Ｃ＝Ｏ）Ｃ（ＯＲ２３）Ｒ３０Ｒ３０ｂ；および
ｄ）ＮＲ２２ＳＯ２Ｒ３１もしくはＮＲ２２ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）
からなる群から選択され；
またはＲ７およびＲ８がそれぞれが結合している炭素原子とともに、式−Ｃ＝Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）の基を形成しており；ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、水素、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキルおよびシアノからなる群から選択され；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、水素、ヘテロアリール、複素環、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールアルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびトリフルオロメチルスルホニルからなる群から選択され；またはＲ１０およびＲ１１もしくはＲ１１およびＲ１２のうちの一方が、それぞれが結合している原子とともに、５〜６員の芳香族もしくはヘテロ芳香族環を形成しており；
Ｒ１３は、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれが結合している原子とともに、アルキルアミノ基で置換されていても良い５〜６員の環を形成しており；
Ｒ１７は、水素、アルキルおよびフッ素からなる群から選択され；
Ｒ１８は、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ１９は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；またはＲ１８およびＲ１９が各場合で、一体となって３〜８員の複素環を形成しており；
Ｒ２０およびＲ２１が各場合でそれぞれ独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、複素環および複素環アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２２は各場合で、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２３は各場合で、水素、アルキルおよびアルキルカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ２４およびＲ２４ｂはそれぞれ独立に、水素、アルキル、アリール、アリールアルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２５は各場合で独立に、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、複素環および複素環アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２６およびＲ２７はそれぞれ独立に、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択され；またはＲ２６およびＲ２７がそれぞれが結合している窒素原子とともに、芳香族もしくは非芳香族５〜６員環を形成しており、前記環中の０、１または２個の炭素原子はＯ、ＳまたはＮＲ２３から選択されるヘテロ原子で置換されており；
Ｒ２８およびＲ２９は各場合でそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択され、またはＲ２８およびＲ２９がそれぞれが結合している窒素原子とともに、芳香族もしくは非芳香族５〜６員環を形成しており、前記環中の０、１または２個の炭素原子はＯ、ＳまたはＮＲ２３から選択されるヘテロ原子で置換されており；
Ｒ３０は各場合で独立に、水素、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、複素環および複素環アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３０ｂは、水素およびアルキルからなる群から選択され、またはＲ３０がアルキルであってＲ３０ｂがアルキルである場合には、前記アルキル基が互いに結合してＣ３〜Ｃ４シクロアルキル基を形成していても良く；
Ｒ３１は、アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択される。
【００１５】
本発明の別の態様は、本発明の化合物を含む医薬組成物に関するものである。そのような組成物は、代表的にはＨ３受容体活性に関係する状態および障害の治療もしくは予防を目的とする治療方法の一環として、本発明の方法に従って投与することができる。
【００１６】
本発明のさらに別の態様は、Ｈ３受容体活性を選択的に調節する方法に関するものである。その方法は、哺乳動物においてＨ３受容体調節に関係する状態および障害の治療および／または予防を行う上で有用である。詳細にはその方法は、記憶および認知プロセス、神経プロセス、心血管機能および体重に関係する状態および障害に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本明細書では、前記化合物、その化合物を含む組成物およびその化合物を投与することによる状態および障害の治療もしくは予防方法についてさらに説明する。
【００１８】
用語の定義
本明細書で使用される場合、ある特定の用語は、下記で詳述するように、次の定義を指すものとする。
【００１９】
「アシル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に付加する本明細書で定義のアルキル基を指す。アシルの代表的な例には、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチルおよび１−オキソペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２０】
「アシルオキシ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、酸素原子を介して親分子部分に付加した本明細書で定義のアシル基を指す。アシルオキシの代表的な例には、アセチルオキシ、プロピオニルオキシおよびイソブチルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
「アルケニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、２個〜１０個の炭素原子を含み、かつ２個の水素を除去することによって形成される炭素−炭素二重結合を少なくとも１つ含む直鎖または分岐鎖炭化水素を指す。アルケニルの代表的な例には、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２２】
「アルコキシ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、酸素原子を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義のアルキル基を指す。アルコキシの代表的な例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２３】
「アルコキシアルコキシ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書で定義の別のアルコキシ基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義のアルコキシ基を指す。アルコキシアルコキシの代表的な例には、ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、２−メトキシエトキシおよびメトキシメトキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２４】
「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義のアルコキシ基を指す。アルコキシアルキルの代表的な例には、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチルおよびメトキシメチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２５】
「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義のアルコキシ基を指す。アルコキシカルボニルの代表的な例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２６】
「アルコキシイミノ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書で定義のイミノ基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義のアルコキシ基を指す。アルコキシイミノの代表的な例には、エトキシ(イミノ)メチルおよびメトキシ（イミノ）メチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２７】
「アルコキシスルホニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義のアルコキシ基を指す。アルコキシスルホニルの代表的な例には、メトキシスルホニル、エトキシスルホニルおよびプロポキシスルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２８】
「アルキル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、１個〜１０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖炭化水素を指す。アルキルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルが含まれる。
【００２９】
「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義のアルキル基を指す。アルキルカルボニルの代表的な例には、メチルカルボニルおよびエチルカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３０】
「アルキルスルホニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義のアルキル基を指す。アルキルスルホニルの代表的な例には、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
「アルキニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、２〜１０個の炭素原子を含有し、少なくとも炭素−炭素三重結合を１つ含有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。アルキニルの代表的な例には、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチルおよび１−ブチニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３２】
「アミド」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に付加されたアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基を意味する。アミドの代表的な例には、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルおよびエチルメチルアミノカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３３】
「アミノ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、−ＮＨ２基を意味する。
【００３４】
本明細書中で使用される場合、「アリール」という用語は、単環式または二環式の芳香環を意味する。アリールの代表例には、フェニルおよびナフチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３５】
本発明のアリール基は、アシル、アシルオキシ、アルカノイル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、カルボニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノ、メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、−ＮＲＡＲＢおよび（ＮＲＡＲＢ）スルホニルから独立して選択される０、１、２、３、４または５個の置換基で置換されている。
【００３６】
「アリールアルキル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義の少なくとも１個のアリール基を意味する。アリールアルキルの代表的な例には、フェニルメチル、ナフチルエチルなどがある。
【００３７】
「アリールオキシ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書で定義の酸素原子を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義のアリール基を意味する。
【００３８】
「アリールアルコキシ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書で定義のアルコキシ基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義のアリール基を意味する。アリールアルコキシの代表的な例には、フェニルメトキシ、２−フェニルエトキシ、２−ナフチルエトキシおよびナフチルメトキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３９】
「アリールスルホニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義のアリール基を意味する。アリールスルホニルの代表例には、フェニルスルホニルおよびナフチルスルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４０】
「カルボニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００４１】
「カルボキシ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、エステル基の−ＣＯ２−アルキルとして保護され得る−ＣＯ２Ｈ基を指す。
【００４２】
「シアノ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、−ＣＮ基を指す。
【００４３】
「シアノアルキル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に付加した、本明細書で定義の少なくとも１個のシアノ基を意味する。シアノアルキルの代表例には、シアノメチルなどがあるが、それに限定されるものではない。
【００４４】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、３個〜８個の炭素を含有する飽和環状炭化水素基を指す。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどがある。
【００４５】
本発明のシクロアルキル基は、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルキル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、チオアルコキシおよびＮＲＡＲＢから選択される０、１、２、３または４個の置換基で置換されている。
【００４６】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義のシクロアルキル基を指す。シクロアルキルアルキルの代表的な例には、シクロプロピルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよび４−シクロヘプチルブチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４７】
「エチレンジオキシ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、エチレンジオキシ基の酸素原子が５員環を形成する１個の炭素原子を介して親分子部分に結合しているか、またはエチレンジオキシ基の酸素原子が、６員環を形成している隣の２個の炭素原子を介して親分子部分に結合している−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−基を意味する。
【００４８】
「フルオロ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、−Ｆを意味する。
【００４９】
「フルオロアルキル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に付加された、ここで定義される少なくとも１個のフルオロ基を意味している。フルオロアルキルの代表的な例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５０】
「ホルミル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を指す。
【００５１】
「ハロ」または「ハロゲン」いう用語は、本明細書中で用いられる場合、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを指す。
【００５２】
「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書で定義のアルコキシ基を介して親分子部分に付加された、少なくとも１個の本明細書で定義のハロゲンを指す。ハロアルコキシの代表的な例には、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５３】
「ハロアルキル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に付加された、少なくとも１個の本明細書で定義のハロゲンを指す。ハロアルキルの代表的な例には、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５４】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書中で用いられる場合、１、２、３または４個のヘテロ原子が、窒素、酸素またはイオウから独立して選択される、芳香族５員または６員環、もしくはその互変異性体を意味する。ヘテロアリールはまた、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含む縮合芳香族の９員および１０員二環式環またはそれの互変異体も指す。そのような環の例には、これらに限定されるものではないが、１個の炭素原子がＯまたはＳ原子と置換されている環；芳香族環を与える上で好適な形で配置されている１、２または３個のＮ原子、または環中の２個の炭素原子がＯまたはＳ原子と１個のＮ原子で置き換わっている環などがある。ヘテロアリール基は、炭素または窒素原子を介して親分子部分に結合している。ヘテロアリールの代表的な例には、フリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリダジノニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、イソキノリニルおよびキノリニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５５】
本発明のヘテロアリール基は、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、−ＮＲＡＲＢおよび（ＮＲＡＲＢ）スルホニルから独立して選択される０、１、２、３または４個の置換基で置換されている。
【００５６】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に付加した、本明細書で定義の少なくとも１個のヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリールアルキルの代表例には、チエニルメチル、トリアジニルエチル、トリアゾリルエチル、インドリルメチルなどがある
「複素環」という用語は、本明細書中で用いられる場合、窒素、酸素およびイオウからなる群から独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する３、４、５、６、７または８員環を指す。少なくとも４員を含有する環は、飽和または不飽和であり得る。例えば、４および５員環は、０または１個の二重結合を有する。６員環は、０、１または２個の二重結合有する。７および８員環は、０、１、２または３個の二重結合を有する。本発明の複素環基は、炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に結合し得る。窒素含有複素環の代表的な例には、これらに限定されるものではないが、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、アゾカニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニルおよびチオモルホリニルが含まれる。窒素非含有複素環の代表的な例には、テトラヒドロフリルおよびテトラヒドロピラニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５７】
本発明の複素環は、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、アリールアルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、オキソ、チオアルコキシ、−ＮＲＡＲＢおよび（ＮＲＡＲＢ）スルホニルから独立して選択される０、１、２、３または４個の置換基で置換される。
【００５８】
「複素環アルキル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に付加した、本明細書で定義の少なくとも１個のヘテロアリール基を意味する。複素環アルキルの代表例には、モルホリニルメチル、ピペラジニルメチル、ピペリジニルエチル、ピロリジニルエチルおよびピロリニルエチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５９】
「ヒドロキシ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、−ＯＨ基を指す。
【００６０】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義の少なくとも１個のヒドロキシ基を指す。ヒドロキシアルキルの代表的な例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチルおよび２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６１】
「ヒドロキシ保護基」という用語は、合成操作中に不必要な反応からヒドロキシル基を保護する置換基を意味する。ヒドロキシ保護基の例には、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジル、トリフェニルメチル、２，２，２−トリクロロエチル、ｔ−ブチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、メチレンアセタール、アセトニドベンジリデンアセタール、環状オルトエステル、メトキシメチレン、環状炭酸塩類および環状ボロン酸塩類などがあるが、これらに限定されるものではない。ヒドロキシ保護基は、ヒドロキシ基を含有する化合物をトリエチルアミン等の塩基、および、ハロゲン化アルキル、アルキルトリフラート、ハロゲン化トリアルキルシリル、トリアルキルシリルトリフラート、アリールジアルキルシリルトリフラートまたはクロロギ酸アルキル、ＣＨ２Ｉ２またはジハロボロン酸エステル、例えばヨウ化メチル、ヨウ化ベンジル、トリエチルシリルトリフラート、塩化アセチル、塩化ベンジルまたは炭酸ジメチルから選択される試薬と反応させることにより、ヒドロキシ基上に付加される。保護基はまた、ヒドロキシ基を含有する化合物を酸およびアルキルアセタールと反応させることによっても、ヒドロキシ基に付加させることができる。
【００６２】
「メルカプト」という用語は、本明細書中で用いられる場合、−ＳＨ基を指す。
【００６３】
「メチレンジオキシ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、メチレンジオキシの酸素原子が、隣り合う２個の炭素原子を介して親分子部分と結合している、−ＯＣＨ２Ｏ−基を意味する。
【００６４】
「−ＮＲＡＲＢ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、窒素原子を介して親分子部分に付加された、２個の基ＲＡおよびＲＢを指す。ＲＡおよびＲＢは、水素、アルキル、アシルおよびホルミルから各々独立に選択される。−ＮＲＡＲＢの代表的な例には、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノおよびアセチルメチルアミノなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６５】
「（ＮＲＡＲＢ）スルホニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義の−（ＮＲＡＲＢ）基を指す。（ＮＲＡＲＢ）スルホニルの代表的な例には、アミノスルホニル、（メチルアミノ）スルホニル、（ジメチルアミノ）スルホニルおよび（エチルメチルアミノ）スルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６６】
「ニトロ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、−ＮＯ２基を指す。
【００６７】
「オキソ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、−Ｏ−基を指す。
【００６８】
「スルホニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、−Ｓ（Ｏ）２−基を指す。
【００６９】
「チオアルコキシ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、硫黄原子を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義のアルキル基を意味する。チオアルコキシの代表例には、メチルチオ、エチルチオおよびプロピルチオなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７０】
「拮抗薬」という用語は、本明細書中で用いられる場合、ヒスタミン等のＨ３受容体作働薬単独による受容体活性化を妨げる化合物を包含かつ説明するものであり、「逆作働薬」として知られている化合物も包含する。逆作働薬は、ヒスタミン等のＨ３受容体作働薬による受容体活性化を妨げるだけでなく、固有の受容体活性をも阻害する化合物である。
【００７１】
本発明の化合物
本発明の化合物は、前述の一般式（Ｉ）を有することができる。
【００７２】
より詳細には本発明は、下記式を有する式（ＩＩ）の化合物を含むことができる。
【００７３】
【化１４】
2007532583.tif 000008
【００７４】
式中、
点線は、存在しても良い結合を表し；
Ｒ１は、水素、アセチル、アルキル、フルオロアルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、水素およびアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ２とＲ３が一体となって３〜６員環を形成しており；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素およびフッ素からなる群から選択され；ただしＲ５は、点線で示された結合が非存在である場合のみ存在し；
Ｒ６は、水素、アルキルおよびフッ素からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８のうちの一方は水素であり；Ｒ７およびＲ８のうちの他方は、
ａ）ＮＲ１８Ｒ１９；
ｂ）ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２０、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２４）（Ｒ２４ｂ）またはＯ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＮＲ２８Ｒ２９）Ｒ２５；および
ｃ）ＮＲ２２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２５、ＮＲ２２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２７、ＮＲ２２（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＮＲ２８Ｒ２９）Ｒ３０、Ｎ（Ｒ２２）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２０またはＮＲ２２（Ｃ＝Ｏ）Ｃ（ＯＲ２３）Ｒ３０Ｒ３０ｂ；
ｄ）ＮＲ２２ＳＯ２Ｒ３１もしくはＮＲ２２ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）
からなる群から選択され；
またはＲ７およびＲ８がそれぞれが結合している炭素原子とともに、式−Ｃ＝Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）の基を形成しており；ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、水素、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１８は水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１９はアリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、またはＲ１８およびＲ１９が各場合で、一体となって３〜８員の複素環を形成しており；
Ｒ２０およびＲ２１が各場合でそれぞれ独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、複素環および複素環アルキルからなる群から選択され；ただし、Ｒ７もしくはＲ８がＯＲ２０である場合、Ｒ２０は水素でもメチルでもなく；
Ｒ２２は各場合で、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２３は各場合で、水素、アルキルおよびアルキルカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ２４およびＲ２４ｂはそれぞれ独立に、水素、アルキル、アリール、アリールアルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され；ただし水素であることができるのは、Ｒ２４およびＲ２４ｂのうちの一方のみであり；
Ｒ２５は各場合で、独立にＣ２〜Ｃ６アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、フェニル環（ハロゲン、シアノ、アルキルおよびアルコキシからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている。）、ナフチル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、複素環および複素環アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２６およびＲ２７はそれぞれ独立にアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択され、ただしＲ２６およびＲ２７が両方ともアルキルであることはなく、またはＲ２６およびＲ２７がそれぞれが結合している窒素原子とともに、芳香族もしくは非芳香族５〜６員環を形成しており、前記環中の０、１または２個の炭素原子がＯ、ＳまたはＮＲ２３から選択されるヘテロ原子で置換されており；
Ｒ２８およびＲ２９は各場合でそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択され、またはＲ２８およびＲ２９がそれぞれが結合している窒素原子とともに、芳香族もしくは非芳香族５〜６員環を形成しており、前記環中の０、１または２個の炭素原子はＯ、ＳまたはＮＲ２３から選択されるヘテロ原子で置換されており；
Ｒ３０は各場合で、独立に水素、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、複素環および複素環アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３０ｂは、水素およびアルキルからなる群から選択され、またはＲ３０がアルキルであってＲ３０ｂがアルキルである場合、そのアルキル基がともに結合して、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル基を形成していても良く；
Ｒ３１は、アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択される。これらの化合物も具体的に想到される。そのような化合物は、本発明の方法において好ましい。
【００７５】
式（１Ａ）、（１Ｂ）および（ＩＩ）の好ましい化合物は、Ｒ７およびＲ８のうちの一方が水素であり；Ｒ７およびＲ８のうちの他方がＮＲ２２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２５、ＮＲ２２（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＮＲ２８Ｒ２９）Ｒ３０およびＮＲ２２（Ｃ＝Ｏ）Ｃ（ＯＲ２３）Ｒ３０Ｒ３０ｂからなる群から選択されるものである。
【００７６】
式（ＩＡ）、（１Ｂ）または（ＩＩ）の化合物におけるＲ７もしくはＲ８に好ましい基は、ＮＲ２２（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＮＲ２８Ｒ２９）Ｒ３０であり、式中においてＲ２２はアルキルであり、Ｒ２８およびＲ２９はそれぞれ水素であり、Ｒ３０はアルキルおよびアリール、特にはフェニルからなる群から選択される。特には、Ｒ２２がメチルである化合物が好ましい。
【００７７】
本発明の一部と考えられる化合物の具体例には、参考例を含まない実施例で列記および表示されているものなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【００７８】
本発明の化合物は、不斉もしくはキラル中心が存在する立体異性体として存在することができる。これらの立体異性体は、キラル炭素原子周囲の置換基の配置に依存して「Ｒ」もしくは「Ｓ」である。本明細書中で用いられる「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、ＩＵＰＡＣ（IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30）において定義される配置である。本発明では様々な立体異性体およびそれらの混合物が想到され、それらは本発明の範囲に明確に含まれる。立体異性体にはエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにエナンチオマーもしくはジアステレオマーの混合物が含まれる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心もしくはキラル中心を含む市販の出発物質から合成的に製造することができるか、もしくはラセミ混合物を製造し、続いて当業者にとって公知の分割を行うことにより製造できる。これらの分割方法には、（１）ファーニスらの著作（Furniss, Hannaford, Smith, and Tatchell, ″Vogel′s Textbook of Practical Organic Chemistry″, 5th edition (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England）に記載されているような、キラル助剤へのエナンチオマー混合物の付加、再結晶化もしくはクロマトグラフィーによる得られたジアステレオマー混合物の分離、および光学的に純粋な生成物の助剤からの適宜の遊離、または（２）光学的エナンチオマー混合物のキラルクロマトグラフィーカラムでの直接分離、または（３）分別再結晶法が例として挙げられる。
【００７９】
本発明の化合物の製造方法
下記の合成図式および方法との関連で、本発明化合物についての理解をさらに深めることができる。そのような説明は、本発明化合物を製造することができる手段を示すものである。
【００８０】
図式および実施例の説明で用いられる場合、ある種の略称は下記の意味を有するものである。すなわち、Ａｃ ： アセチル； ＢＩＮＡＰ：２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル； Ｂｏｃ （またはＢＯＣ） ： ブチルオキシカルボニル； Ｂｕ ： ブチル； ＤＣＭ ： 塩化メチレン； ＤＭＦ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド； ＤＭＳＯ： ジメチルスルホキシド； ＥＤＣ： １−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチル カルボジイミド； ＥＤＴＡ ： エチレンジアミンテトラ酢酸； Ｅｔ： エチル； ＥｔＯＨ： エタノール； ＥｔＯＡｃ： 酢酸エチル； ＨＯＢｔ： ヒドロキシベンゾトリアゾール； ＨＰＬＣ： 高速液体クロマトグラフィー； Ｍｅ： メチル； ＭｅＯＨ ： メタノール； Ｍｓ： メタンスルホニル； ＯＡｃ： 酢酸エステル； Ｐｂ／Ｃｄ ： 鉛／カドミウム； Ｐｄ／Ｃ： パラジウム／炭素； Ｐｈ： フェニル； ＰＮＰ ： パラニトロフェノール； ｔＢｕ： ｔｅｒｔ−ブチル； ＴＥＡ：トリエチルアミン； ＴＦＡ： トリフルオロ酢酸； ＴＨＦ： テトラヒドロフラン； Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル；およびＴｒｏｃ：２，２，２−トリクロロエチルカルボニルである。
【００８１】
本発明の化合物 は、各種合成手順によって製造することができる。 代表的な手順を、図式１〜５に示しているが、これらに限定されるものではない。
【００８２】
【化１５】
2007532583.tif 000009
【００８３】
式１Ｅ、２、５Ｃおよび６の化合物を、図式１に記載の方法に従って製造することができる。式１の化合物 は、コパックらの報告（Kopach, M. E.; Fray, A. H. & Meyers A. I., J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 9876）に記載の手順に従って製造される。化合物１は、例えばパラジウム触媒存在下での水素ガスのように当業者には公知の水素化条件下で水素化することができる。２種類の生成物１Ａ−ａおよび１Ａ−ｂは、カラムクロマトグラフィーによって分離することができる。式１Ａ−ａの化合物をパラホルムアルデヒドおよび水素化シアノホウ素ナトリウムで処理して、式１Ｂの化合物を得る。化合物１Ｂをヨウ化テトラブチルアンモニウムおよびトリクロロボランで脱メチル化して、式１Ｃの化合物を得る。化合物１Ｃをアミン中にて無水トリフルオロメタンスルホン酸で処理して、式１Ｄの化合物を得て、それをテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム触媒の存在下にＲ−ボロン酸（Ｒは４−ＣＨＣ６Ｈ４−もしくは３−ＡｃＣ６Ｈ４−である。）とカップリングさせて、それぞれ式１Ｅおよび２の化合物を得る。式１Ａ−ｂの化合物を無水酢酸およびトリエチルアミンで処理して、式５Ａの化合物を得る。式５Ａの化合物を塩化アルミニウムで脱メチル化して、式５Ｂの化合物を得る。化合物５ＢをＲ−Ｃｌ（Ｒは、Ｐｈ−ＣＨ２−もしくはＰｈ−ＣＯ−である。）で処理して、それぞれ式５Ｃおよび６の化合物を得る。
【００８４】
【化１６】
2007532583.tif 000010
【００８５】
式６１、６２および６３の化合物は、図式２で上述している方法に従って製造される。式７Ｂの化合物を、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下にＢＯＣ−Ｎ−メチル−Ｄ−バリンで処理して、式６１の化合物を得る。化合物６１をトリフルオロ酢酸で脱保護して、式６２の化合物を得る。化合物６２について、塩化アセチルでの処理による付加を行って、式６３の化合物を得る。
【００８６】
【化１７】
2007532583.tif 000011
【００８７】
式９１および９２の化合物は、図式３に記載の方法に従って製造される。式７Ｂの化合物を、例えば塩化メチレンなどの好適な溶媒中でアセチルクロライドおよびピリジンと懸濁させたＬ−２−アセトキシ−３−フェニル−プロピオン酸（Ｌ−３−フェニル乳酸から製造することができる。）と反応させることで、式９１の化合物を得る。炭酸カリウムおよびメタノールを用いる塩基性条件下で化合物９１を加水分解して、式９２の化合物を得る。
【００８８】
【化１８】
2007532583.tif 000012
【００８９】
式１２６の化合物は、図式４に示した方法に従って製造される。式７Ｂの化合物を、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下に２−メトキシカプロン酸と反応させて、式１２６の化合物を得る。
【００９０】
【化１９】
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【００９１】
式１６１および１６２の化合物は、図式６に記載の方法に従って製造される。ホラらの報告（Hora and Cerny; Collect. Czech. Chem. Commun. 26, 2217(1961)）およびラブラーらの報告（Labler et al. Collect. Czech. Chem. Commun. 28; 2015 (1963)）に記載の手順に従って製造される式１３０Ａの化合物を、Ｎ−メチルモルホリンの存在下にクロルギ酸４−ニトロフェニルと反応させて、式１６１の化合物を得る。式１６１の化合物をＮ−メチルフリルアミンで処理して、式１６２の化合物を得る。
【００９２】
本明細書に記載の化合物の製造方法を個々の実施例と組み合わせて用いることで、特許請求される化合物の範囲に含まれる各種化合物および特許請求される方法に有用な化合物を提供することができる。特に、好適な原料を図式および実施例で代えることで、不必要な実験を行うことなく、図式および／または実施例に具体的に記載されていない化合物を得ることができる。
【００９３】
有機合成分野の当業者にとって公知の方法により、本発明の化合物および中間体を単離および精製することができる。化合物の単離および精製に対する従来法の例には、例えばファーニスらの著作（″Vogel′s Textbook of Practical Organic Chemistry″, 5th edition (1989), by Furniss, Hannaford, Smith, and Tatchell, pub. Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England）に記載されているような、シリカゲル、アルミナ、もしくはアルキルシラン基により誘導体化されたシリカ等の固体の支持体を用いたクロマトグラフィー、高温もしくは低温での再結晶（適宜に活性炭で前処理を行う。）、薄層クロマトグラフィー、様々な圧力での蒸留、真空下での昇華および磨砕などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９４】
本発明化合物は、少なくとも１個の塩基性窒素を有し、これにより本化合物を酸で処理して所望の塩を形成することができる。例えば、化合物を室温以上の温度で酸と反応させ、所望の塩を得て、それを沈殿させ、冷却後に濾過により回収することができる。この反応に適した酸の例には、酒石酸、乳酸、コハク酸ならびに、マンデル酸、アトロ乳酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、カルボン酸、フマル酸、グルコン酸、酢酸、プロピオン酸、サリチル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、クエン酸もしくはヒドロキシブチル酸、ショウノウスルホン酸、リンゴ酸、フェニル酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９５】
本発明の組成物
本発明は、製薬上許容される担体と組み合わせて式（Ｉ）の化合物を治療上有効量含有する医薬組成物も提供する。本組成物は、１種類以上の製薬上許容される無毒性担体と共に製剤された本発明化合物を含有する。これらの医薬組成物は、固体もしくは液体の形態で経口投与用に処方することができ、また非経口注射用もしくは直腸投与用に製剤することができる。
【００９６】
「製薬上許容される担体」という用語は、本明細書中で用いられる場合、あらゆる種類の無毒性の不活性固体、半固体もしくは液体の充填剤、希釈剤、封入材料もしくは製剤助剤を意味する。製薬上許容される担体として有用であり得る物質の一部には、乳糖、グルコースおよびショ糖などの糖類；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン類；例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよびセルロースアセテートなどのセルロースおよびその誘導体；粉末トラガカントガム；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐剤ロウ；落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油などのオイル類；プロピレングリコールなどのグリコール類；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル類；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質非含有水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、そしてリン酸緩衝溶液、さらには他の無毒性で適合性の潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムがあり、それに加えて、製剤業界の当業者の判断に従い、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、香味料および香料、保存剤および酸化防止剤を組成物中に存在させることができる。
【００９７】
本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の哺乳動物に対して、経口、直腸、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、局所（粉剤、軟膏もしくは滴剤により）、口腔投与することができるか、または経口もしくは鼻噴霧剤として投与することができる。「非経口」という用語は、本明細書中で用いられる場合、静脈、筋肉、腹腔内、胸骨内、皮下、動脈注射および注入などの投与形態を指す。
【００９８】
非経口注射用の本発明の医薬組成物は、製薬上許容される無菌水系もしくは非水系溶液、分散液、懸濁液もしくは乳濁液および無菌注射用溶液もしくは分散液中で再生して使用する無菌粉剤を含む。適切な水系および非水系の担体、希釈剤、溶媒もしくは媒体の例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等およびそれらの適切な混合物）、植物油（例えば、オリーブ油）および注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびそれらの適切な混合物などがある。例えば、レシチンのようなコーティング剤の使用により、分散液の場合に必要とされる粒径を維持することで、さらには界面活性剤の使用により、組成物の適切な流動性を維持することができる。
【００９９】
これらの組成物には補助剤、例えば保存剤、湿展剤、乳化剤および分散剤を含有させることもできる。様々な抗菌および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等によって、微生物の活動を確実に防止することができる。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウム等を含むことが望ましい場合もある。吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用することによって、注射用医薬製剤の吸収を長期化させることができる。
【０１００】
場合により、薬物の効果を延長させるため、皮下または筋肉注射からの薬物吸収を遅らせることが望ましいことが多い。これは、水溶性の低い結晶または非晶質物質の懸濁液を使用することで達成することができる。薬物の吸収速度はその溶解速度によって決まり得るものであり、その速度は結晶の大きさおよび結晶形によって決まり得るものである。あるいは、非経口投与される製剤を、オイル媒体中に薬剤を溶解もしくは懸濁させることで投与することができる。
【０１０１】
活性化合物に加えて、懸濁液には、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントゴムならびにそれらの混合物を含有させることができる。
【０１０２】
所望に応じて、さらにはより効果的な分布を得るために、本発明化合物を徐放または標的指向性送達系、例えば、ポリマー基材、リポソームおよびミクロスフィアに組み込むことができる。それらは、例えば、細菌保持フィルターで濾過することにより、または無菌固体組成物の形態で滅菌剤（これは、使用直前に無菌水その他の無菌注射用溶媒に溶解することができる。）を組み込むことにより滅菌することができる。
【０１０３】
注射用デポー製剤は、生分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリド中で薬物のマイクロカプセル化基材を形成することによって製造することができる。薬物のポリマーに対する比および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。デポー注射用製剤は、身体組織に適合するリポソームもしくはマイクロエマルジョンに薬物を包含させることによっても製造される。
【０１０４】
注射用製剤は、例えば細菌保持フィルターによる濾過により、または使用直前に無菌水その他の無菌注射用媒体に溶解もしくは分散させることができる無菌固体組成物の形態で殺菌剤を組み込むことにより滅菌することができる。
【０１０５】
注射用製剤、例えば無菌注射用水系懸濁液もしくは油系懸濁液は、公知の技術に従い、適切な分散もしくは湿潤剤および懸濁剤を用いて製剤することができる。注射用無菌製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の注射用無菌溶液、懸濁液もしくは乳濁液、例えば１，３−ブタンジオール溶液とすることができる。使用可能な許容される媒体および溶媒の中には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌不揮発性油を従来のように溶媒もしくは懸濁媒体として用いる。それに関しては、合成のモノもしくはジグリセリドを含めて、あらゆる不揮発性油商品を用いることができる。さらに、オレイン酸等の脂肪酸が注射液の製造において用いられる。
【０１０６】
経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがある。そのような固体製剤においては、１種類以上の本発明の化合物を、少なくとも１種類の不活性な製薬上許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムおよび／またはａ）充填剤もしくは増量剤、例えばデンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトールおよびサリチル酸；ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖およびアラビアガム；ｃ）湿展剤、例えばグリセリン；ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウム；ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン；ｆ）吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物；ｇ）湿展剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール；ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイトクレー；およびｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物と混合する。カプセル、錠剤および丸薬の場合、製剤に緩衝剤を含有させても良い。
【０１０７】
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースもしくは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールを用いた充填軟ゼラチンカプセルおよび充填硬ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。
【０１０８】
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および粒剤の固体製剤を、コーティング剤およびシェル剤、例えば腸溶性コーティング剤および製薬業界で公知の他のコーティング剤を用いて製造することができる。適宜に、それらに乳白剤を含有させることができ、そして有効成分のみを、またはそれを優先的に、腸管の特定の部分において徐放的に放出する組成物とすることもできる。有効成分の徐放に有用な物質の例には、ポリマー性物質およびロウ類などがある。
【０１０９】
直腸もしくは膣投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物を適切な非刺激性担体、例えば周囲温度では固体であるが体温では液体であることで、直腸もしくは膣腔内で融解して活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールもしくは坐剤ロウと混合することによって製造することができる坐剤である。
【０１１０】
経口投与用の液体製剤には、製薬上許容される乳濁液、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがある。活性化合物に加えて、液体製剤には、当業界で通常用いられる不活性希釈剤、例えば水その他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、麦芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含むことができる。
【０１１１】
不活性希釈剤の他に、経口組成物には、補助剤、例えば湿展剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料および香料を含有させることができる。
【０１１２】
本発明化合物の局所もしくは経皮投与用の製剤には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、粉剤、液剤、噴霧剤、吸入剤もしくは貼付剤などがある。所望の本発明の化合物を、滅菌条件下で、製薬上許容される担体および必要な場合がある必要な保存剤もしくは緩衝剤と混合する。眼科製剤、点耳剤、眼軟膏、粉剤および液剤も、本発明の範囲に含まれるものとして想到される。
【０１１３】
軟膏、ペースト、クリームおよびジェルには、本発明の活性化合物に加えて、動物性および植物性の脂肪、オイル、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカントガム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、もしくはそれらの混合物を含有させることができる。
【０１１４】
粉剤および噴霧剤には、本発明の化合物に加えて、乳糖、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有させることができる。噴霧剤にはさらに、従来の噴霧剤、例えばクロロフルオロハイドロカーボンを含有させることができる。
【０１１５】
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。当業者には公知のように、リポソームは、リン脂質その他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水系媒体中に分散される単ラメラもしくは多ラメラの水和液晶によって形成される。リポソーム形成能を有する生理的に許容され、代謝可能な無毒性のあらゆる脂質を用いることができる。リポソーム形態の本発明の組成物には、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤等を含有させることができる。好ましい脂質は、別個または一緒に用いられる天然および合成リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。
【０１１６】
リポソームの形成方法は、この技術分野において公知である。例えば、プレスコットの著作（Prescott, Ed. , Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y. , (1976), p 33以降）を参照する。
【０１１７】
本発明化合物の局所投与製剤には、粉剤、噴霧剤、軟膏および吸入剤などがある。活性化合物を無菌条件下で製薬上許容される担体および要求される場合がある必要な保存剤、緩衝剤もしくは噴霧剤と混合する。眼科製剤、眼軟膏、粉剤および液剤も本発明の範囲内にあるものとして想到される。本発明の水系液体組成物も特に有用である。
【０１１８】
製薬上許容される無機もしくは有機酸由来の塩、エステルもしくはアミド誘導体の形態で本発明化合物を使用することができる。本明細書中で使用される場合、「製薬上許容される塩、エステルおよびアミド」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、不適切な毒性、刺激、アレルギー性応答等がなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適切であり、合理的な利益／危険比を有し、そしてそれらの所期の用途に有効である式（Ｉ）の化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、両性イオン、エステルおよびアミドを指す。
【０１１９】
「製薬上許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、不適切な毒性、刺激、アレルギー性応答等がなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適切であり、合理的な利益／危険比を有するそれらの塩を指す。製薬上許容される塩は、当業界で公知である。この塩は、本発明化合物の最終的な単離および精製の間にin situで製造することができるか、または遊離塩基官能基を適切な有機酸と反応させることによって別途に製造することができる。
【０１２０】
代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１２１】
また、塩基性窒素含有基を、低級アルキルハロゲン化物、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル；長鎖ハロゲン化物、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；アリールアルキルハロゲン化物、例えばベンジルおよびフェネチル臭化物等の作用剤で四級化することもできる。それにより、水溶性もしくは油溶性もしくは分散性生成物が得られる。
【０１２２】
製薬上許容される酸付加塩の形成に用いることができる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸等の無機酸ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸等の有機酸などがある。
【０１２３】
塩基付加塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の際に、カルボン酸含有部分を適切な塩基、例えば製薬上許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩と、またはアンモニアもしくは有機一級、二級もしくは三級アミンと反応させることによってin situで製造することができる。製薬上許容される塩には、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属に基づくカチオン、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩等、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン等を含む無毒性四級アンモニウムおよびアミンカチオンなどがあるが、これらに限定されるものではない。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンなどがある。
【０１２４】
「製薬上許容されるエステル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、イン・ビボで加水分解する本発明の化合物のエステルを指し、ヒト体内で容易に分解して親化合物もしくはそれの塩を生じるものを含む。本発明の製薬上許容される無毒性エステルの例には、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステルおよびＣ５〜Ｃ７シクロアルキルエステルなどがある。ただし、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステルが好ましい。式（Ｉ）の化合物のエステルは通常の方法に従って製造することができる。製薬上許容されるエステルは、ヒドロキシ基含有化合物と、酸および酢酸等のアルキルカルボン酸との反応、または酸および安息香酸等のアリールカルボン酸との反応によりヒドロキシ基に付加させることができる。カルボン酸基含有化合物の場合、製薬上許容されるエステルは、本化合物と、トリエチルアミン等の塩基およびハロゲン化アルキル、アルキルトリフラート、例えばヨウ化メチル、ヨウ化ベンジル、ヨウ化シクロペンチル等との反応により、カルボン酸基含有化合物から製造される。これらはまた、その化合物と、塩酸等の酸および酢酸等のアルキルカルボン酸との反応、または酸および安息香酸等のアリールカルボン酸との反応により製造することもできる。
【０１２５】
「製薬上許容されるアミド」という用語は、本明細書中で用いられる場合、アンモニア、一級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミンおよび二級Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミンから誘導される本発明の無毒性アミドを指す。二級アミンの場合、アミンは１個の窒素原子を含む５員もしくは６員の複素環の形態であっても良い。アンモニア、Ｃ１〜Ｃ３アルキル一級アミドおよびＣ１〜Ｃ２ジアルキル二級アミドから誘導されるアミドが好ましい。式（Ｉ）の化合物のアミドは従来の方法に従って製造することができる。製薬上許容されるアミドは、一級もしくは二級アミン基含有化合物から、アミノ基含有化合物をアルキル無水物、アリール無水物、ハロゲン化アシルもしくはハロゲン化アリールと反応させることにより製造することができる。カルボン酸基含有化合物の場合、製薬上許容されるエステルは、カルボン酸基含有化合物から、その化合物をトリエチルアミン等の塩基、ジシクロヘキシルカルボジイミドもしくはカルボニルジイミダゾール等の脱水剤およびアルキルアミン、ジアルキルアミン、例えばメチルアミン、ジエチルアミン、ピペリジンと反応させることにより製造される。これらは、脱水条件下において、モレキュラーシーブスの添加と同様に、本化合物を硫酸等の酸および酢酸等のアルキルカルボン酸と反応させて、もしくは酸および安息香酸等のアリールカルボン酸と反応させることによっても製造することができる。本組成物は、製薬上許容されるプロドラッグの形態の本発明化合物を含むことができる。
【０１２６】
「製薬上許容されるプロドラッグ」もしくは「プロドラッグ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、妥当な医学的判断の範囲内で、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答等なしにヒトおよびそれより下等な動物の組織と接触させて用いるのに適切であり、合理的な利益／危険比を有し、かつそれらの所期の用途に有効である本発明化合物のプロドラッグを表す。本発明のプロドラッグは、例えば血中での加水分解により、インビボで式（Ｉ）の親化合物に速やかに変換され得る。ヒグチらの著作（Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A.C.S. Symposium Series）およびロッシェの編著（Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)）に詳細な議論があり、これらは参照によって本明細書に組み込まれる。
【０１２７】
本発明では、化学的に合成されるか、式（Ｉ）の化合物へのイン・ビボ生体変換によって形成される医薬的活性化合物が想到される。
【０１２８】
本発明の方法
本発明に関して説明した式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＩ）の化合物および組成物は、ヒスタミン−３受容体の効果の調節に有用である。特に、本発明の化合物および組成物は、ヒスタミン−３受容体によって調節される障害の治療および予防に使用することができる。代表的には、好ましくは、治療法の一環として、本発明の化合物もしくは組成物を、単独でもしくは他の活性成分と組み合わせて投与して、哺乳類において、ヒスタミン−３受容体を選択的に調節することにより、このような障害を改善することができる。
【０１２９】
実施例において具体的に記載されているもの（それらに限定されるものではない。）を含めた本発明の化合物は、ヒスタミン−３受容体に対する親和性を有する。ヒスタミン−３受容体リガンドとして、本発明の化合物は、急性心筋梗塞、アルツハイマー病、喘息、注意欠陥多動症、双極性障害、認識促進、精神医学的障害における認知障害、記憶障害、学習障害、認知症、皮膚癌、薬物乱用、糖尿病、ＩＩ型糖尿病、抑鬱、癲癇、消化管障害、炎症、インスリン抵抗性症候群、時差ぼけ、甲状腺髄様癌、悪性黒色腫、メニエール病、代謝症候群、軽度認知機能障害、片頭痛、気分および注意変調、動揺病、ナルコレプシー、神経性炎症、肥満、強迫性障害、疼痛、パーキンソン病、多嚢胞性卵巣症候群、統合失調症、発作、敗血症ショック、睡眠障害、症候群Ｘ、トゥーレット症候群、眩暈および不眠等の疾患もしくは状態の治療および予防に有用であり得る。
【０１３０】
実施例において具体的に記載されているもの（それらに限定されるものではない。）を含めた本発明の化合物が敗血症性ショックおよび心血管障害、特に急性心筋梗塞を治療する能力は、イマムラらの報告（Imamura et al., Circ. Res., 78: 475-481 (1996)）；イマムラらの報告（Imamura et. al., Circ. Res., 78: 863-869 (1996)）；レビらの報告（R. Levi and N. C. E. Smith, ″Histamine H3-receptors: A new frontier in myocardial ischemia″, J. Pharm. Exp. Ther., 292: 825-830 (2000)）；およびハッタらの報告（Hatta, E., K. Yasuda and R. Levi, ″Activation of histamine H3 receptors inhibits carrier-mediated norepinephrine release in a human model of protracted myocardial ischemia″, J. Pharm. Exp. Ther., 283:494-500 (1997)）によって示すことができる。
【０１３１】
実施例において具体的に記載されているもの（それらに限定されるものではない。）を含めた本発明の化合物が睡眠障害、特にナルコレプシーを治療する能力は、リンらの報告（Lin et al., Brain Res., 523: 325-330 (1990)）；モンティらの報告（Monti, et al., Neuropsychopharmacology 15: 31-35 (1996)）；サカイらの報告（Sakai, et al., Life Sci., 48: 2397-2404 (1991)；マズルキーウィッチ−クウィレキーらの報告（Mazurkiewicz-Kwilecki and Nsonwah, Can. J. Physiol. Pharmacol., 67: 75-78 (1989)）；ワダらの報告（Wada, et al., Trends in Neuroscience 14: 415 (1991)）；およびモンティらの報告（Monti, et al., Eur. J. Pharmacol. 205: 283 (1991)）によって示すことができる。
【０１３２】
実施例において具体的に記載されているもの（それらに限定されるものではない。）を含めた本発明の化合物が認知および記憶プロセス障害を治療する能力は、マズルキーウィッチ−クウィレキーらの報告（Mazurkiewicz-Kwilecki and Nsonwah, Can. J. Physiol. Pharmacol., 67: 75-78 (1989)）；パヌラらの報告（P. Panula, et al., Neuroscience, 82: 993-997 (1997)）；ハースらの報告（Haas, et al., Behav. Brain Res., 66: 41-44 (1995)）；デ・アルメイダらの報告（De Almeida and Izquierdo, Arch. Int. Pharmacodyn., 283: 193-198 (1986)）；カメイらの報告（Kamei et al., Psychopharmacology, 102: 312-318 (1990)）；およびカメイらの報告（Kamei and Sakata, Jpn. J. Pharmacol., 57: 437-482 (1991)）；シュワルツらの編著（Schwartz et al., Psychopharmacology, The fourth Generation of Progress. Bloom and Kupfer (eds) Raven Press, New York, (1995) 397）；およびワダらの報告（Wada, et al., Trends in Neurosci., 14: 415 (1991)）によって示すことができる。
【０１３３】
実施例において具体的に記載されているもの（それらに限定されるものではない。）を含めた本発明の化合物が注意欠陥多動症（ＡＤＨＤ）を治療する能力は、シャイウィッチらの報告（Shaywitz et al., Psychopharmacology, 82: 73-77 (1984) ）；デュメリーらの報告（Dumery and Blozovski, Exp. Brain Res., 67: 61-69 (1987)）；テッドフォードらの報告（Tedford et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 275: 598-604 (1995)）；テッドフォードらの報告（Tedford et al., Soc. Neurosci. Abstr., 22: 22 (1996)）；およびフォックスらの報告（Fox, et al., Behav. Brain Res., 131: 151-161 (2002)）によって示すことができる。
【０１３４】
実施例において具体的に記載されているもの（それらに限定されるものではない。）を含めた本発明の化合物が発作、特に癲癇を治療する能力は、ヨコヤマらの報告（Yokoyama, et al., Eur. J. Pharmacol., 234: 129 (1993)）；ヨコヤマらの報告（Yokoyama and linuma, CNS Drugs 5: 321 (1996)）；オノデラらの報告（Onodera et al., Prog. Neurobiol., 42: 685 (1994)）；ロイアースらの報告（R. Leurs, R.C. Vollinga and H. Timmerman, ″The medicinal chemistry and therapeutic potential of ligands of the histamine H3 receptor″, Progress in Drug Research 45: 107-165, (1995)）；ロイアースらの報告（Leurs and Timmerman, Prog. Drug Res., 39: 127 (1992)）；ロイアースらの編著（The Histamine H3 Receptor, Leurs and Timmerman (eds), Elsevier Science, Amsterdam, The Netherlands (1998)）；ヨコヤマらの報告（H. Yokoyama and K. linuma, ″Histamine and Seizures: Implications for the treatment of epilepsy″, CNS Drugs, 5 (5): 321-330）およびフルカミらの報告（K. Hurukami, H. Yokoyama, K. Onodera, K. linuma and T. Watanabe, ″AQ-0145, A newly developed histamine H3 antagonist, decreased seizure susceptibility of electrically induced convulsions in mice″, Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol., 17 (C):70-73）によって示すことができる。
【０１３５】
実施例において具体的に記載されているもの（それらに限定されるものではない。）を含めた本発明の化合物が動揺病、アルツハイマー病およびパーキンソン病を治療する能力は、オノデラらの報告（Onodera, et al., Prog. Neurobiol., 42: 685 (1994)）；ロイアースらの報告（Leurs and Timmerman, Prog. Drug Res., 39: 127 (1992)）；およびロイアースらの編著（The Histamine H3 Receptor, Leurs and Timmerman (eds), Elsevier Science, Amsterdam, The Netherlands (1998)）によって示すことができる。
【０１３６】
実施例において具体的に記載されているもの（それらに限定されるものではない。）を含めた本発明の化合物がナルコレプシー、統合失調症、抑鬱および認知症を治療する能力は、ロイアースらの報告（R. Leurs, R. C. Vollinga and H. Timmerman, ″The medicinal chemistry and therapeutic potential of ligands of the histamine H3 receptor″, Progress in Drug Research 45:107-165 (1995)）；ロイアースらの編著（The Histamine H3 Receptor, Leurs and Timrnerman (eds), Elsevier Science, Amsterdam, The Netherlands (1998)）；およびペレズ−ガルシアらの著作（Perez-Garcia C, et. al., and Psychopharmacology (Berlin) 142 (2):215-20 (Feb, 1999)）によって示すことができる。
【０１３７】
実施例において具体的に記載されているもの（それらに限定されるものではない。）を含めた本発明の化合物が不眠、認識促進、気分および注意変調、眩暈および動揺病を治療する能力、ならびに精神医学的障害における認知障害の治療は、シュワルツの報告（Schwartz, Physiol. Review 71:1-51 (1991)）によって示すことができる。
【０１３８】
実施例において具体的に記載されているもの（それらに限定されるものではない。）を含めた本発明の化合物が軽度認知機能障害、記憶障害、学習障害および認知症を治療する能力は、テッドフォードの記述（C. E. Tedford, in ″The Histamine H3 Receptor: a target for new drugs″, the Pharmacochemistry Library, vol. 30 (1998) edited by R. Leurs and H. Timmerman, Elsevier (New York). p. 269）およびそこに記載の参考文献によって示すことができる。
【０１３９】
実施例において具体的に記載されているもの（それらに限定されるものではない。）を含めた本発明の化合物が肥満を治療する能力は、ロイアースらの報告（Leurs, et al., Trends in Pharm. Sci., 19: 177-183 (1998)）；イトーらの報告（E. Itoh, M. Fujimiay, and A. Inui, ″Thioperamide, A histamine H3 receptor antagonist, powerfully suppresses peptide YY-induced food intake in rats,″ Biol. Psych., 45 (4): 475-481 (1999)）；ヤーテスらの報告（S. I. Yates, et al., ″Effects of a novel histamine H3 receptor antagonist, GT-2394, on food intake and weight gain in Sprague- Dawley rats,″ Abstracts, Society for Neuroscience, 102.10: 219 (November, 2000)）；およびブジェニングらの報告（C. Bjenning, et al., ″Peripherally administered ciproxifan elevates hypothalamic histamine levels and potently reduces food intake in the Sprague Dawley rat,″ Abstracts, International Sendai Histamine Symposium, Sendai, Japan, #P39 (November, 2000)）によって示すことができる。
【０１４０】
実施例において具体的に記載されているもの（それらに限定されるものではない。）を含めた本発明の化合物が炎症および疼痛を治療する能力は、フィリップスらの報告（Phillips, et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry 33: 31-40 (1998)）によって示すことができる。
【０１４１】
実施例において具体的に記載されているもの（それらに限定されるものではない。）を含めた本発明の化合物が片頭痛を治療する能力は、ロイアースらの報告（R. Leurs, R.C. Vollinga and H. Timmerman, ″The medicinal chemistry and therapeutic potential of ligands of the histamine H3 receptor,″ Progress in Drug Research 45: 107-165 (1995)）；マツバラらの報告（Matsubara, et al., Eur. J. Pharmacol., 224: 145 (1992)）；およびルーローらの報告（Rouleau, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 281:1085 (1997)）によって示すことができる。
【０１４２】
実施例において具体的に記載されているもの（それらに限定されるものではない。）を含めた本発明の化合物が癌、特に悪性黒色腫、皮膚癌および甲状腺髄様癌を治療する能力は、文献（Polish Med. Sci. Mon., 4 (5):747 (1998)）；アダム・スゼラクの報告（Adam Szelag, ″Role of histamine H3-receptors in the proliferation of neoplastic cells in vitro,″ Med. Sci. Monit., 4 (5):747-755 (1998)）；およびフィッツシモンズらの報告（C.H. Fitzsimons, et al., ″Histamine receptors signalling in epidermal tumor cell lines with H-ras gene alterations,″ Inflammation Res., 47 (Suppl 1): S50-S51 (1998)）によって示すことができる。
【０１４３】
実施例において具体的に記載されているもの（それらに限定されるものではない。）を含めた本発明の化合物が前庭機能不全、特メニエール病を治療する能力は、ロイアースらの報告（R. Leurs, R. C. Vollinga and H. Timmerman, ″The medicinal chemistry and therapeutic potential of ligands of the histamine H3 receptor,″ Progress in Drug Research 45: 107-165 (1995)）によって示すことができる。
【０１４４】
実施例において具体的に記載されているもの（それらに限定されるものではない。）を含めた本発明の化合物が喘息を治療する能力は、ドロノワらの報告（A. Delaunois A., et al., ″Modulation of acetylcholine, capsaicin and substance P effects by histamine H3 receptors in isolated perfused rabbit lungs,″ European Journal of Pharmacology 277(2- 3): 243-250 (1995)）；およびディミトリアジュらの報告（Dimitriadou, et al., ″Functional relationship between mast cells and C-sensitive nerve fibres evidenced by histamine H3-receptor modulation in rat lung and spleen,″ Clinical Science 87(2):151-163 (1994)）によって示すことができる。
【０１４５】
実施例において具体的に記載されているもの（それらに限定されるものではない。）を含めた本発明の化合物がアレルギー性鼻炎を治療する能力は、マクロードらの報告（McLeod, et al., Progress in Resp. Research 31:133(2001)）によって示すことができる。
【０１４６】
本発明の化合物は、記憶もしくは認知に影響を与える状態もしくは障害の治療および予防に特に有用である。
【０１４７】
本発明の医薬組成物における有効成分の実際の用量レベルは、個々の患者、組成物および投与形態において所望する治療応答を得る上で有効な量の活性化合物を得られるように、変動させることができる。選択用量レベルは、個々の化合物の活性、投与経路、治療対象の状態の重度、治療を受ける患者の状態および既往症によって決まる。しかしながら、所望の治療効果を達成するのに必要なレベルよりも低いレベルで化合物の投与を開始し、所望の効果が得られるまで用量を徐々に増加させることは当業界の技術の範囲内である。
【０１４８】
上記もしくは他の治療において用いられる場合、治療上有効量の本発明のいずれかの化合物を、純粋な状態で、または塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグのような形態が存在する場合には、製薬上許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグの形態で用いることができる。あるいは、対象の化合物を１種類以上の製薬上許容される担体と組み合わせて含有する医薬組成物として本化合物を投与することができる。「治療上有効量」の本発明の化合物という表現は、あらゆる医学的治療に適用可能な妥当な利益／危険比で障害を治療する上で十分な量の本化合物を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の総１日使用量は、担当医が妥当な医学的判断の範囲内で決定するものであることは明らかであろう。特定の患者に対する具体的な治療上有効な用量レベルは、治療対象の障害およびその障害の重度；使用する具体的な化合物の活性；使用する具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身的な健康状態、性別および食事；投与時刻、投与経路および使用する個々の化合物の排泄速度；治療の持続期間；使用する具体的な化合物と組み合わせて、もしくは同時に用いる薬物；ならびに医学分野において公知の要素等を含む様々な要素によって決まる。例えば、所望の治療効果を達成するのに必要なレベルよりも低いレベルで化合物の投与を開始し、所望の効果が達成されるまで用量を徐々に増加させることは当業界の技術の範囲内である。
【０１４９】
ヒトもしくはそれより下等な動物に投与する本発明の化合物の総１日用量は、約０．００３〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲とすることができる。経口投与に関しては、より好ましい用量は、約０．１〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲とすることができる。所望に応じて、１日あたりの有効用量を、複数の用量に分割して投与することができる。従って、１回用量組成物には、１日用量を構成するそのような量もしくはそれらの約数量を含むことができる。
【０１５０】
以下、実施例および参考例を参照することで、本発明の化合物および方法についての理解がさらに深まるが、これらの例は、本発明の説明を目的としたものであって、本発明の範囲に限定を加えるものではない。
【実施例】
【０１５１】
（実施例１）
【０１５２】
【化２０】
2007532583.tif 000014
【０１５３】
１Ａ：２−メトキシ−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−４ｂＨ−ベンゾ［４，５］インデノ［１，７ａ−ｃ］ピロール（１Ａ−ａおよび１Ａ−ｂ）
８−ベンジル−２−メトキシ−６ａ，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［４，５］インデノ［１，７ａ−ｃ］ピロール（コパックらの報告（Kopach, M. E.; Fray, A. H. and Meyers A. I. , J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 9876）の手順に従って製造）（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）をエタノール（３０ｍＬ）中で水素下に２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮して、３：１混合物としての標題化合物１Ａ−ａおよび１Ａ−ｂ  ６１７．８ｍｇ（８４．２％）を得た。
【０１５４】
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４４。
【０１５５】
その混合物を、５％メタノールおよび０．５％水酸化アンモニウム／塩化メチレンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって分離して、純粋な１Ａ−ａおよび１Ａ−ｂを得た。
【０１５６】
【化２１】
2007532583.tif 000015
【０１５７】
【化２２】
2007532583.tif 000016
【０１５８】
【化２３】
2007532583.tif 000017
【０１５９】
１Ｂ：２−メトキシ−８−メチル−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−４ｂＨ−ベンゾ［４，５］インデノ［１，７ａ−ｃ］ピロール
２−メトキシ−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−４ｂＨ−ベンゾ［４，５］インデノ［１，７ａ−ｃ］ピロール（実施例１Ａ、化合物１Ａ−ａ）（２２０．０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（８１０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中にて室温で３０分間攪拌した。ＮａＢＨ３ＣＮを加え、攪拌を３０分間続けた。混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２０ｍＬで４回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物１Ｂ  ２３０．１ｍｇ（９８．９％）を白色固体として得た。
【０１６０】
【化２４】
2007532583.tif 000018
【０１６１】
【化２５】
2007532583.tif 000019
【０１６２】
１Ｃ：８−メチル−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−４ｂＨ−ベンゾ［４，５］インデノ［１，７ａ−ｃ］ピロール−２−オール
２−メトキシ−８−メチル−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−４ｂＨ−ベンゾ［４，５］インデノ［１，７ａ−ｃ］ピロール（実施例１Ｂ）（１９０．０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。ＢＣｌ３（１．８５ｍＬ、１Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液）を滴下した。混合物を０℃で５時間攪拌した。それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１５ｍＬで４回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、５％メタノール／塩化メチレンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１Ｃ  ５７．１ｍｇ（３１．８％）を得た。
【０１６３】
【化２６】
2007532583.tif 000020
【０１６４】
【化２７】
2007532583.tif 000021
【０１６５】
１Ｄ：トリフルオロ−メタンスルホン酸８−メチル−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−４ｂＨ−ベンゾ［４，５］インデノ［１，７ａ−ｃ］ピロール−２−イルエステル
８−メチル−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−４ｂＨ−ベンゾ［４，５］インデノ［１，７ａ−ｃ］ピロール−２−オール（実施例１Ｃ）（５４．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。無水トリフルオロメタンスルホン酸（４２μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で１時間攪拌した。それを水（２ｍＬ）で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、１０％メタノール／塩化メチレンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１Ｄ  ７０．０ｍｇ（８５．０％）を得た。
【０１６６】
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７６。
【０１６７】
【化２８】
2007532583.tif 000022
【０１６８】
１Ｅ：４−（８−メチル−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−４ｂＨ−ベンゾ［４，５］インデノ［１，７ａ−ｃ］ピロール−２−イル）−ベンゾニトリル
トリフルオロ−メタンスルホン酸８−メチル−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−４ｂＨ−ベンゾ［４，５］インデノ［１，７ａ−ｃ］ピロール−２−イルエステル（実施例１Ｄ）（２３．０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）および４−シアノフェニルボロン酸（１８ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）およびエタノール（０．５ｍＬ）に溶かした。１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液０．１５ｍＬを加えた。窒素を反応混合物に１０分間吹き込んだ。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７．１ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を水（２ｍＬ）で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５ｍＬで４回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を１０％メタノール／塩化メチレンおよび０．５％水酸化アンモニウムおよび５％メタノール／塩化メチレンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって２回精製して、標題化合物１Ｅ  ６．２ｍｇ（３０．８％）を得た。
【０１６９】
【化２９】
2007532583.tif 000023
【０１７０】
（実施例２）
【０１７１】
【化３０】
2007532583.tif 000024
【０１７２】
１−［３−（８−メチル−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−４ｂＨ−ベンゾ［４，５］インデノ［１，７ａ−ｃ］ピロール−２−イル）−フェニル］−エタノン
４−シアノフェニルボロン酸に代えて３−アセチルフェニルボロン酸を用いる以外は実施例１Ｅの手順を用いて、５％メタノール／塩化メチレンを用いるシリカゲルクロマトグラフィー後に、標題化合物３．９ｍｇ（１４．１％）を黄色油状物として得た。
【０１７３】
【化３１】
2007532583.tif 000025
【０１７４】
（実施例３）
【０１７５】
【化３２】
2007532583.tif 000026
【０１７６】
１−［３−（８−メチル−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−４ｂＨ−ベンゾ［４，５］インデノ［１，７ａ−ｃ］ピロール−２−イル）−フェニル］−エタノンオキシム
１−［３−（８−メチル−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−４ｂＨ−ベンゾ［４，５］インデノ［１，７ａ−ｃ］ピロール−２−イル）−フェニル］−エタノン（実施例２）（１０．０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．９ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）およびピリジン（２２６μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）中にて８０℃で３時間加熱した。混合物を水（１ｍＬ）で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２ｍＬで４回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、５％メタノール／塩化メチレンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１．９ｍｇ（１８．３％）を得た。
【０１７７】
【化３３】
2007532583.tif 000027
【０１７８】
（実施例４）
【０１７９】
【化３４】
2007532583.tif 000028
【０１８０】
４Ａ：２−メトキシ−８−メチル−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−４ｂＨ−ベンゾ［４、５］インデノ［１，７ａ−ｃ］ピロール
得られた実施例１Ａの化合物（化合物１Ａ−ａ）に代えて得られた実施例１Ａの化合物（化合物１Ａ−ｂ）を用いる以外は実施例１Ｂの手順を用いて、５％メタノールおよび０．５％水酸化アンモニウム／塩化メチレンを用いるシリカゲルクロマトグラフィー後に、標題化合物１０２．０ｍｇ（８８．５％）を白色固体として得た。
【０１８１】
【化３５】
2007532583.tif 000029
【０１８２】
【化３６】
2007532583.tif 000030
【０１８３】
４Ｂ：８−メチル−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−４ｂＨ−ベンゾ［４，５］インデノ［１，７ａ−ｃ］ピロール−２−オール
得られた実施例１Ｂの化合物に代えて得られた実施例４Ａの化合物を用いる以外は実施例１Ｃの手順を用いて、５％メタノールおよび０．５％水酸化アンモニウム／塩化メチレンを用いるシリカゲルクロマトグラフィー後に、標題化合物２６．０ｍｇ（２７．５％）を無色油状物として得た。
【０１８４】
【化３７】
2007532583.tif 000031
【０１８５】
【化３８】
2007532583.tif 000032
【０１８６】
４Ｃ：トリフルオロ−メタンスルホン酸８−メチル−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−４ｂＨ−ベンゾ［４，５］インデノ［１，７ａ−ｃ］ピロール−２−イルエステル
得られた実施例１Ｃの化合物に代えて得られた実施例４Ｂの化合物を用いる以外は実施例１Ｄの手順を用い、１０％メタノール／塩化メチレンを用いるシリカゲルクロマトグラフィー後に、標題化合物５０．２ｍｇ（１００％）を無色油状物として得た。
【０１８７】
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７６。
【０１８８】
【化３９】
2007532583.tif 000033
【０１８９】
４Ｄ：１−［３−（８−メチル−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−４ｂＨ−ベンゾ［４，５］インデノ［１，７ａ−ｃ］ピロール−２−イル）−フェニル］−エタノン
４−シアノフェニルボロン酸に代えて３−アセチルフェニルボロン酸を用い、得られた実施例１Ｄの化合物に代えて得られた実施例４Ｃの化合物を用いる以外は実施例１Ｅの手順を用い、５％メタノール／塩化メチレンを用いるシリカゲルクロマトグラフィー後に、標題化合物５．３ｍｇ（１５．３％）を黄色油状物として得た。
【０１９０】
【化４０】
2007532583.tif 000034
【０１９１】
（実施例５）
【０１９２】
【化４１】
2007532583.tif 000035
【０１９３】
５Ａ：１−（２−メトキシ−５，６，６ａ，７，１０，１１−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−ベンゾ［４，５］インデノ［１，７ａ−ｃ］ピロール−８−イル）−エタノン
２−メトキシ−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−４ｂＨ−ベンゾ［４，５］インデノ［１，７ａ−ｃ］ピロール（実施例１Ａ、化合物１Ａ−ｂ）（５０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８６μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶かした。無水酢酸（２４μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２時間攪拌した。それを次に、水（２ｍＬ）で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５ｍＬで３回）．。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、５％メタノール／塩化メチレンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物５９．１ｍｇ（１００％）を得た。．
【０１９４】
【化４２】
2007532583.tif 000036
【０１９５】
【化４３】
2007532583.tif 000037
【０１９６】
５Ｂ：１−（２−ヒドロキシ−５，６，６ａ，７，１０，１１−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−ベンゾ［４，５］インデノ［１，７ａ−ｃ］ピロール−８−イル）−エタノン
１−（２−メトキシ−５，６，６ａ，７，１０，１１−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−ベンゾ［４，５］インデノ［１，７ａ−ｃ］ピロール−８−イル）−エタノン（実施例５Ａ）（５５．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をエタンチオール（４ｍＬ）に溶かした。塩化アルミニウム粉末（１２８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、４ｍＬ）で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５ｍＬで３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を５％メタノール／塩化メチレンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物４６．２ｍｇ（８８．３％）を得た。
【０１９７】
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７２。
【０１９８】
【化４４】
2007532583.tif 000038
【０１９９】
５Ｃ：安息香酸８−アセチル−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−４ｂＨ−ベンゾ［４，５］インデノ［１，７ａ−ｃ］ピロール−２−イルエステル
１−（２−ヒドロキシ−５，６，６ａ，７，１０，１１−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−ベンゾ［４，５］インデノ［１，７ａ−ｃ］ピロール−８−イル）−エタノン（実施例５Ｂ）（１０．０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５．４μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶かした。ベンゾイルクロライド（５．１μＬ、０．０４４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１２時間攪拌し、水（２ｍＬ）で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５ｍＬで３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、５％メタノール／塩化メチレンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１１．１ｍｇ（８０．４％）を得た。
【０２００】
【化４５】
2007532583.tif 000039
【０２０１】
（実施例６）
【０２０２】
【化４６】
2007532583.tif 000040
【０２０３】
１−（２−ベンジルオキシ−５，６，６ａ，７，１０，１１−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−ベンゾ［４，５］インデノ［１，７ａ−ｃ］ピロール−８−イル）−エタノン
１−（２−ヒドロキシ−５，６，６ａ，７，１０，１１−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−ベンゾ［４，５］インデノ［１，７ａ−ｃ］ピロール−８−イル）−エタノン（実施例５Ｂ）（１０．０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶かした。ベンジルクロライド（１０．２μＬ、０．０８８ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（５ｍｇ）を加えた。混合物を室温で２４時間攪拌し、水（２ｍＬ）で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５ｍＬで３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、５％メタノール／塩化メチレンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物５．５ｍｇ（４１．３％）を得た。
【０２０４】
【化４７】
2007532583.tif 000041
【０２０５】
（参考例７）
【０２０６】
【化４８】
2007532583.tif 000042
【０２０７】
７Ａ：メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバミン酸２．２．２−トリクロロ−エチルエステル
コネッシン（１０ｇ、２８ｍｍｏｌ）のベンゼン（２００ｍＬ）溶液を攪拌したものに、クロルギ酸２，２，２−トリクロロエチル（５．９４ｇ、２８ｍｍｏｌ）を滴下した。非常に濃厚なゲルが得られた。混合物を４時間加熱還流し（油浴温度９０℃）、冷却して室温とし、水で反応停止し、飽和重炭酸ナトリウム２５ｍＬでｐＨ調節し、塩化メチレンで３回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して、粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得た（８．８ｇ、収率６１％）。
【０２０８】
【化４９】
2007532583.tif 000043
【０２０９】
【化５０】
2007532583.tif 000044
【０２１０】
７Ｂ：メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アミン
Ｔｒｏｃ−コネッシン（参考例７Ａ）（８００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（６ｍＬ）および１Ｎ  ＮＨ４ＯＡｃ水溶液（６ｍＬ）の混合物を高攪拌したものに、１０％Ｐｂ／Ｃｄ混合物＊（１．２ｇ、９ｍｍｏｌＣｄ）を加えた。混合物を５時間攪拌し、追加の１０％Ｐｂ／Ｃｄ混合物（１．０ｇ）を加え、終夜攪拌した。固体を濾過し、濾液を水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムでｐＨ調節し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して粗生成物を得て、それを０．５％水酸化アンモニウムおよび５％メタノール／塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た（３９７ｍｇ、収率７５％）。
【０２１１】
＊１０％Ｐｂ／Ｃｄ混合物の調製
黄色酸化鉛（ＰｂＯ、１０８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を５０％ＡｃＯＨ水溶液５ｍＬに溶かし、その溶液を、Ｃｄ末（１００メッシュ、５４６ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）の脱イオン水（１０ｍＬ）懸濁液を高攪拌したものに徐々に加えた。Ｐｂが表面に析出するに連れてＣｄが暗い色になり、凝集塊が形成され、それをガラス棒を用いて軽く破砕した。得られた暗色の非自然発火性Ｐｂ／Ｃｄ混合物を濾過し、水、次にアセトンで洗浄し、真空乾燥し、粉砕し、密閉容器に保存した。それによって、１０％Ｐｂ／Ｃｄ混合物（混合物６５４ｍｇ中４．９ｍｍｏｌのＣｄ）が得られる。
【０２１２】
【化５１】
2007532583.tif 000045
【０２１３】
【化５２】
2007532583.tif 000046
【０２１４】
７Ｃ：Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アセトアミド
化合物７Ｂ（１５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、アセチルクロライド（２．８μＬ、１．１当量）、トリエチルアミン（１５μＬ、３．０当量）および塩化メチレン（１ｍＬ）の混合物を室温で２時間攪拌した。得られた透明溶液を直接シリカゲルカラムに乗せ、０．５％水酸化アンモニウムおよび５％メタノール／塩化メチレンで溶離して、所望の生成物を得た（１０．５ｍｇ、収率７８％）。
【０２１５】
【化５３】
2007532583.tif 000047
【０２１６】
（参考例８）
【０２１７】
【化５４】
2007532583.tif 000048
【０２１８】
Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−ベンズアミド
アセチルクロライドに代えてベンゾイルクロライドを用いた以外は参考例７Ｃに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０２１９】
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４７。
【０２２０】
（実施例９）
【０２２１】
【化５５】
2007532583.tif 000049
【０２２２】
２，２，Ｎ−トリメチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−プロピオンアミド
アセチルクロライドに代えてトリメチルアセチルクロライドを用いた以外は参考例７Ｃに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０２２３】
【化５６】
2007532583.tif 000050
【０２２４】
（実施例１０）
【０２２５】
【化５７】
2007532583.tif 000051
【０２２６】
フラン−２−カルボン酸メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アミド
アセチルクロライドに代えて２−フロイルクロライドを用いた以外は参考例７Ｃに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３７。
【０２２７】
（実施例１１）
【０２２８】
【化５８】
2007532583.tif 000052
【０２２９】
４−フルオロ−Ｎ−メチル２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）ベンズアミド
アセチルクロライドに代えて４−フルオロベンゾイルクロライドを用いた以外は参考例７Ｃに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０２３０】
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６５。
【０２３１】
（実施例１２）
【０２３２】
【化５９】
2007532583.tif 000053
【０２３３】
チオフェン−２−カルボン酸メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アミド
アセチルクロライドに代えて２−チオフェンカルボニルクロライドを用いた以外は参考例７Ｃに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０２３４】
【化６０】
2007532583.tif 000054
【０２３５】
（実施例１３）
【０２３６】
【化６１】
2007532583.tif 000055
【０２３７】
イソオキサゾール−５−カルボン酸メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル−アミド
アセチルクロライドに代えてイソオキサゾール−５−カルボニルクロライドを用いた以外は参考例７Ｃに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３８。
【０２３８】
（実施例１４）
【０２３９】
【化６２】
2007532583.tif 000056
【０２４０】
Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−イソニコチンアミド
アセチルクロライドに代えてイソニコチノイルクロライド塩酸塩を用い、５当量のトリエチルアミンを用いた以外は参考例７Ｃに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０２４１】
【化６３】
2007532583.tif 000057
【０２４２】
（実施例１５）
【０２４３】
【化６４】
2007532583.tif 000058
【０２４４】
Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−ニコチンアミド
アセチルクロライドに代えてニコチノイルクロライド塩酸塩を用い、５当量のトリエチルアミンを用いた以外は参考例７Ｃに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４８。
【０２４５】
（実施例１６）
【０２４６】
【化６５】
2007532583.tif 000059
【０２４７】
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−ベンズアミド
アセチルクロライドに代えて３−クロロ−４−フルオロベンゾイルクロライドを用いた以外は参考例７Ｃに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０２４８】
【化６６】
2007532583.tif 000060
【０２４９】
（実施例１７）
【０２５０】
【化６７】
2007532583.tif 000061
【０２５１】
２−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アセトアミド
アセチルクロライドに代えて４−メトキシフェニルアセチルクロライドを用いた以外は参考例７Ｃに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９１。
【０２５２】
（実施例１８）
【０２５３】
【化６８】
2007532583.tif 000062
【０２５４】
２，３，４−トリフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−ベンズアミド
アセチルクロライドに代えて２，３，４−トリフルオロベンゾイルクロライドを用いた以外は参考例７Ｃに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９１。
【０２５５】
（実施例１９）
【０２５６】
【化６９】
2007532583.tif 000063
【０２５７】
４−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−ベンズアミド
アセチルクロライドに代えて４−シアノベンゾイルクロライドを用いた以外は参考例７Ｃに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０２５８】
【化７０】
2007532583.tif 000064
【０２５９】
（実施例２０）
【０２６０】
【化７１】
2007532583.tif 000065
【０２６１】
Ｎ−メチル−２−チオフェン−２−イル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アセトアミド
アセチルクロライドに代えて２−チオフェンアセチルクロライドを用いた以外は参考例７Ｃに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０２６２】
【化７２】
2007532583.tif 000066
【０２６３】
（実施例２１）
【０２６４】
【化７３】
2007532583.tif 000067
【０２６５】
３−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）ベンズアミド
アセチルクロライドに代えて３−クロロベンゾイルクロライドを用いた以外は参考例７Ｃに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０２６６】
【化７４】
2007532583.tif 000068
【０２６７】
（実施例２２）
【０２６８】
【化７５】
2007532583.tif 000069
【０２６９】
３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−ベンズアミド
アセチルクロライドに代えてｍ−アニソイルクロライドを用いた以外は参考例７Ｃに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０２７０】
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７７。
【０２７１】
（実施例２３）
【０２７２】
【化７６】
2007532583.tif 000070
【０２７３】
４−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−ベンズアミド
アセチルクロライドに代えてｐ−アニソイルクロライドを用いた以外は参考例７Ｃに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７７。
【０２７４】
（実施例２４）
【０２７５】
【化７７】
2007532583.tif 000071
【０２７６】
４，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−ベンズアミド
アセチルクロライドに代えてｐ−トルオイルクロライドを用いた以外は参考例７Ｃに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０２７７】
【化７８】
2007532583.tif 000072
【０２７８】
（実施例２５）
【０２７９】
【化７９】
2007532583.tif 000073
【０２８０】
４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−ベンズアミド
アセチルクロライドに代えて４−クロロベンゾイルクロライドを用いた以外は参考例７Ｃに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０２８１】
【化８０】
2007532583.tif 000074
【０２８２】
（実施例２６）
【０２８３】
【化８１】
2007532583.tif 000075
【０２８４】
３−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−ベンズアミド
アセチルクロライドに代えて３−シアノベンゾイルクロライドを用いた以外は参考例７Ｃに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０２８５】
【化８２】
2007532583.tif 000076
【０２８６】
（実施例２７）
【０２８７】
【化８３】
2007532583.tif 000077
【０２８８】
４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−ベンズアミド
アセチルクロライドに代えて４−ブロモベンゾイルクロライドを用いた以外は参考例７Ｃに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０２８９】
【化８４】
2007532583.tif 000078
【０２９０】
（実施例２８）
【０２９１】
【化８５】
2007532583.tif 000079
【０２９２】
３，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−ブチルアミド
アセチルクロライドに代えてイソバレリルクロライドを用いた以外は参考例７Ｃに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０２９３】
【化８６】
2007532583.tif 000080
【０２９４】
（実施例２９）
【０２９５】
【化８７】
2007532583.tif 000081
【０２９６】
シクロプロパンカルボン酸メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アミド
アセチルクロライドに代えてシクロプロパンカルボニルクロライドを用いた以外は参考例７Ｃに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０２９７】
【化８８】
2007532583.tif 000082
【０２９８】
（実施例３０）
【０２９９】
【化８９】
2007532583.tif 000083
【０３００】
２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アセトアミド
アセチルクロライドに代えてメトキシアセチルクロライドを用いた以外は参考例７Ｃに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０３０１】
【化９０】
2007532583.tif 000084
【０３０２】
（実施例３１）
【０３０３】
【化９１】
2007532583.tif 000085
【０３０４】
Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−プロピオンアミド
アセチルクロライドに代えてプロピオニルクロライドを用いた以外は参考例７Ｃに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０３０５】
【化９２】
2007532583.tif 000086
【０３０６】
（実施例３２）
【０３０７】
【化９３】
2007532583.tif 000087
【０３０８】
２−イソプロピル−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アミド
化合物７Ｂ（１５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、２−イソプロピル−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（９．０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９．０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（１ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を最小量の塩化メチレンに溶かし、０．５％水酸化アンモニウムおよび５％メタノール／塩化メチレンで溶離するシリカゲルカラムで精製して、所望の生成物を得た（１３ｍｇ、収率５９％）。
【０３０９】
【化９４】
2007532583.tif 000088
【０３１０】
（実施例３３）
【０３１１】
【化９５】
2007532583.tif 000089
【０３１２】
２−ｓｅｃ−ブチル−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アミド
２−イソプロピル−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸に代えて２−ｓｅｃ−ブチル−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸を用いた以外は実施例３２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０３１３】
【化９６】
2007532583.tif 000090
【０３１４】
（実施例３４）
【０３１５】
【化９７】
2007532583.tif 000091
【０３１６】
２−メチル−５−フェニル−フラン−３−カルボン酸メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アミド
２−イソプロピル−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸に代えて２−メチル−５−フェニル−フラン−３−カルボン酸を用いた以外は実施例３２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０３１７】
【化９８】
2007532583.tif 000092
【０３１８】
（実施例３５）
【０３１９】
【化９９】
2007532583.tif 000093
【０３２０】
Ｎ−メチル−２−フェニル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アセトアミド
２−イソプロピル−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸に代えてフェニル酢酸を用いた以外は実施例３２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６１。
【０３２１】
（実施例３６）
【０３２２】
【化１００】
2007532583.tif 000094
【０３２３】
Ｎ−メチル−２−チオフェン−３−イル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アセトアミド
２−イソプロピル−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に代えて３−チオフェン酢酸を用いた以外は実施例３２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０３２４】
【化１０１】
2007532583.tif 000095
【０３２５】
（実施例３７）
【０３２６】
【化１０２】
2007532583.tif 000096
【０３２７】
Ｎ−メチル−４−チオフェン−２−イル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−ブチルアミド
２−イソプロピル−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に代えて４−（２−チエニル）酪酸を用いた以外は実施例３２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０３２８】
【化１０３】
2007532583.tif 000097
【０３２９】
（実施例３８）
【０３３０】
【化１０４】
2007532583.tif 000098
【０３３１】
２−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アセトアミド
２−イソプロピル−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に代えて３−フルオロフェニル酢酸を用いた以外は実施例３２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０３３２】
【化１０５】
2007532583.tif 000099
【０３３３】
（実施例３９）
【０３３４】
【化１０６】
2007532583.tif 000100
【０３３５】
Ｎ−メチル−２−オキソ−２−チオフェン−２−イル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アセトアミド
２−イソプロピル−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に代えて２−チオフェングリオキシル酸を用いた以外は実施例３２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０３３６】
【化１０７】
2007532583.tif 000101
【０３３７】
（実施例４０）
【０３３８】
【化１０８】
2007532583.tif 000102
【０３３９】
２−インドール−１−イル−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アセトアミド
２−イソプロピル−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸に代えてインドール酢酸を用いた以外は実施例３２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０３４０】
【化１０９】
2007532583.tif 000103
【０３４１】
（実施例４１）
【０３４２】
【化１１０】
2007532583.tif 000104
【０３４３】
２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−Ｎ−メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アセトアミド
２−イソプロピル−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸に代えてベンゾ［ｂ］チオフェン−３−酢酸を用いた以外は実施例３２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０３４４】
【化１１１】
2007532583.tif 000105
【０３４５】
（実施例４２）
【０３４６】
【化１１２】
2007532583.tif 000106
【０３４７】
Ｎ−メチル−２−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）アセトアミド
２−イソプロピル−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸に代えて３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン酢酸を用いた以外は実施例３２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０３４８】
【化１１３】
2007532583.tif 000107
【０３４９】
（実施例４３）
【０３５０】
【化１１４】
2007532583.tif 000108
【０３５１】
２−フラン−２−イル−Ｎ−メチル−２−オキソ−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アセトアミド
２−イソプロピル−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に代えて２−オキソ−２−フラン酢酸を用いた以外は実施例３２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０３５２】
【化１１５】
2007532583.tif 000109
【０３５３】
（実施例４４）
【０３５４】
【化１１６】
2007532583.tif 000110
【０３５５】
Ｎ−メチル−３−チオフェン−２−イル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−プロピオンアミド
２−イソプロピル−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に代えて３−（２−チエニル）プロパン酸を用いた以外は実施例３２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０３５６】
【化１１７】
2007532583.tif 000111
【０３５７】
（実施例４５）
【０３５８】
【化１１８】
2007532583.tif 000112
【０３５９】
３−フラン−２−イル−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−プロピオンアミド
２−イソプロピル−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸に代えて（２−フリル）プロパン酸を用いた以外は実施例３２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０３６０】
【化１１９】
2007532583.tif 000113
【０３６１】
（実施例４６）
【０３６２】
【化１２０】
2007532583.tif 000114
【０３６３】
２−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アセトアミド
２−イソプロピル−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に代えて３−クロロフェニル酢酸を用いた以外は実施例３２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９５／４９７。
【０３６４】
（実施例４７）
【０３６５】
【化１２１】
2007532583.tif 000115
【０３６６】
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アセトアミド
２−イソプロピル−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に代えて４−クロロフェニル酢酸を用いた以外は実施例３２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９５／４９７。
【０３６７】
（実施例４８）
【０３６８】
【化１２２】
2007532583.tif 000116
【０３６９】
２−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アセトアミド
２−イソプロピル−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に代えて２−フルオロフェニル酢酸を用いた以外は実施例３２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７９。
【０３７０】
（実施例４９）
【０３７１】
【化１２３】
2007532583.tif 000117
【０３７２】
２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アセトアミド
２−イソプロピル−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に代えて４−フルオロフェニル酢酸を用いた以外は実施例３２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７９。
【０３７３】
（実施例５０）
【０３７４】
【化１２４】
2007532583.tif 000118
【０３７５】
Ｎ−メチル−２−ｏ−トリル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アセトアミド
２−イソプロピル−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸に代えてｏ−トリル酢酸を用いた以外は実施例３２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７５。
【０３７６】
（実施例５１）
【０３７７】
【化１２５】
2007532583.tif 000119
【０３７８】
エタンスルホン酸メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アミド
化合物７Ｂ（１５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、エタンスルホニルクロライド（５Ｌ、１．５当量）、トリエチルアミン（１５μＬ、３．０当量）および塩化メチレン（１ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。得られた透明溶液をシリカゲルカラムに直接乗せ、０．５％水酸化アンモニウムおよび５％メタノール／塩化メチレンで溶離して、所望の生成物を得た（１２．５ｍｇ、収率８２％）。
【０３７９】
【化１２６】
2007532583.tif 000120
【０３８０】
（実施例５２）
【０３８１】
【化１２７】
2007532583.tif 000121
【０３８２】
Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−ベンゼンスルホンアミド
エタンスルホニルクロライドに代えてベンゼンスルホニルクロライドを用いた以外は実施例５１に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０３８３】
【化１２８】
2007532583.tif 000122
【０３８４】
（実施例５３）
【０３８５】
【化１２９】
2007532583.tif 000123
【０３８６】
４−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−ベンゼンスルホンアミド
エタンスルホニルクロライドに代えて４−シアノベンゼンスルホニルクロライドを用いた以外は実施例５１に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０３８７】
【化１３０】
2007532583.tif 000124
【０３８８】
（実施例５４）
【０３８９】
【化１３１】
2007532583.tif 000125
【０３９０】
チオフェン−２−スルホン酸メチルＨ２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アミド
エタンスルホニルクロライドに代えてチオフェン−２−スルホニルクロライドを用いた以外は実施例５１に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０３９１】
【化１３２】
2007532583.tif 000126
【０３９２】
（実施例５５）
【０３９３】
【化１３３】
2007532583.tif 000127
【０３９４】
４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−ベンゼンスルホンアミド
エタンスルホニルクロライドに代えて４−フルオロベンゼンスルホニルクロライドを用いた以外は実施例５１に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０３９５】
【化１３４】
2007532583.tif 000128
【０３９６】
（実施例５６）
【０３９７】
【化１３５】
2007532583.tif 000129
【０３９８】
１，１−ジメチル−３−メチル−３−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−スルファミド
エタンスルホニルクロライドに代えてジメチルスルホモイルクロライドを用いた以外は実施例５１に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０３９９】
【化１３６】
2007532583.tif 000130
【０４００】
（実施例５７）
【０４０１】
【化１３７】
2007532583.tif 000131
【０４０２】
ピロリジン−１−カルボン酸メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アミド
化合物７Ｂ（１０．７ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、１−ピロリジンカルボニルクロライド（１３μＬ、３．０当量）、トリエチルアミン（２６μＬ、６．０当量）および塩化メチレン（１ｍＬ）の混合物を、室温で終夜攪拌した。得られた透明溶液を直接シリカゲルカラムに乗せ、０．５％水酸化アンモニウムおよび５％メタノール／塩化メチレンで溶離して、所望の生成物を得た（１２ｍｇ、収率８７％）。
【０４０３】
【化１３８】
2007532583.tif 000132
【０４０４】
（実施例５８）
【０４０５】
【化１３９】
2007532583.tif 000133
【０４０６】
１，１−ジイソプロピル−３−メチル−３−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−尿素
１−ピロリジンカルボニルクロライドに代えてジイソプロピルカルバミルクロライドを用いた以外は実施例５７に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０４０７】
【化１４０】
2007532583.tif 000134
【０４０８】
（実施例５９）
【０４０９】
【化１４１】
2007532583.tif 000135
【０４１０】
モルホリン−４−カルボン酸メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アミド
１−ピロリジンカルボニルクロライドに代えて４−モルホリンカルボニルクロライドを用いた以外は実施例５７に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０４１１】
【化１４２】
2007532583.tif 000136
【０４１２】
（実施例６０）
【０４１３】
【化１４３】
2007532583.tif 000137
【０４１４】
１，１，３−トリメチル−３−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−尿素
１−ピロリジンカルボニルクロライドに代えてジメチルカルバミルクロライドを用いた以外は実施例５７に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０４１５】
【化１４４】
2007532583.tif 000138
【０４１６】
（実施例６１）
【０４１７】
【化１４５】
2007532583.tif 000139
【０４１８】
メチル−｛２−メチル−１−［メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバモイル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
化合物７Ｂ（２４０ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｄ−バリン（１７６ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２０８ｍｇ、１．０８５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４６ｍｇ、１．０８５ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（５ｍＬ）およびＴＨＦ（２．５ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を最小量の塩化メチレンに溶かし、０．５％水酸化アンモニウムおよび５％メタノール／塩化メチレンで溶離を行うシリカゲルカラムで精製して、所望の生成物を得た（２８２ｍｇ、収率７２％）。
【０４１９】
【化１４６】
2007532583.tif 000140
【０４２０】
（実施例６２）
【０４２１】
【化１４７】
2007532583.tif 000141
【０４２２】
３，Ｎ−ジメチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−ブチルアミド
化合物６１（２５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸および塩化メチレン（５ｍＬ／５ｍＬ）の混合物と３時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を塩化メチレンで３回磨砕した。残留物を酢酸エチルに溶かし、重炭酸ナトリウム粉末とともに５分間攪拌し、濾過した。濾液を濃縮し、０．５％水酸化アンモニウムおよび５％メタノール／塩化メチレンで溶離を行うシリカゲルカラムで精製して、所望の生成物を得た（２０２ｍｇ、収率９８％）。
【０４２３】
【化１４８】
2007532583.tif 000142
【０４２４】
（実施例６３）
【０４２５】
【化１４９】
2007532583.tif 000143
【０４２６】
２−（アセチル−メチル−アミノ）−３，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−ブチルアミド
化合物６２（１１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１ｍＬに溶かした。次に、トリエチルアミン（２０μＬ、６当量）を加え、次にアセチルクロライド（５．２μＬ、３当量）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。粗混合物を、０．３％水酸化アンモニウムおよび３％メタノール／塩化メチレンで溶離を行うシリカゲルカラムで精製して、所望の生成物を得た（６ｍｇ、収率５０％）。
【０４２７】
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９８。
【０４２８】
（実施例６４）
【０４２９】
【化１５０】
2007532583.tif 000144
【０４３０】
２−アミノ−Ｎ−メチル−３−フェニル−Ｎ−（２，３，３ａ，１１ａ−テトラメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）プロピオンアミド
Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｄ−バリンに代えてＢｏｃ−Ｄ−フェニルアラニンを用い、実施例６２に記載の方法に従ってＢＯＣ基を脱離させた以外は実施例６１に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９０。
【０４３１】
（実施例６５）
【０４３２】
【化１５１】
2007532583.tif 000145
【０４３３】
２−アミノ−Ｎ−メチル−３−チアゾール−４−イル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−プロピオンアミド
Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｄ−バリンに代えてＢｏｃ−Ｄ−４−チアゾリルアラニンを用い、実施例６２に記載の方法に従ってＢＯＣ基を脱離させた以外は実施例６１に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９７。
【０４３４】
（実施例６６）
【０４３５】
【化１５２】
2007532583.tif 000146
【０４３６】
２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−プロピオンアミド
Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｄ−バリンに代えてＢｏｃ−Ｄ−アラニンを用い、実施例６２に記載の方法に従ってＢＯＣ基を脱離させた以外は、実施例６１に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１４。
【０４３７】
（実施例６７）
【０４３８】
【化１５３】
2007532583.tif 000147
【０４３９】
２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−ブチルアミド
Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｄ−バリンに代えてＢｏｃ−Ｄ−エチルグリシンを用い、実施例６２に記載の方法に従ってＢＯＣ基を脱離させた以外は実施例６１に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２８。
【０４４０】
（実施例６８）
【０４４１】
【化１５４】
2007532583.tif 000148
【０４４２】
２−アミノ−３−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３、１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−プロピオンアミド
Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｄ−バリンに代えてＢｏｃ−ｐ−シアノ−Ｄ−アラニンを用い、実施例６２に記載の方法に従ってＢＯＣ基を脱離させた以外は実施例６１に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３９。
【０４４３】
（実施例６９）
【０４４４】
【化１５５】
2007532583.tif 000149
【０４４５】
２−アミノ−Ｎ−メチル−３−チオフェン−２−イル−Ｎ−（２，３．１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−プロピオンアミド
Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｄ−バリンに代えてＢｏｃ−β−（２−チエニル）−Ｄ−アラニンを用い、実施例６２に記載の方法に従ってＢＯＣ基を脱離させた以外は実施例６１に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９６。
【０４４６】
（実施例７０）
【０４４７】
【化１５６】
2007532583.tif 000150
【０４４８】
４−メチル−２−メチルアミノ−ペンタン酸メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アミド
Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｄ−バリンに代えてＢｏｃ−Ｎ−メチル−Ｄ−ロイシンを用い、実施例６２に記載の方法に従ってＢＯＣ基を脱離させた以外は実施例６１に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０４４９】
【化１５７】
2007532583.tif 000151
【０４５０】
（実施例７１）
【０４５１】
【化１５８】
2007532583.tif 000152
【０４５２】
２−アミノ−３−メチル−ペンタン酸メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アミド
Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｄ−バリンに代えてＢｏｃ−Ｄ−イソロイシンを用い、実施例６２に記載の方法に従ってＢＯＣ基を脱離させた以外は実施例６１に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０４５３】
【化１５９】
2007532583.tif 000153
【０４５４】
（実施例７２）
【０４５５】
【化１６０】
2007532583.tif 000154
【０４５６】
２−アミノ−３，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２，３，１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−ブチルアミド
Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｄ−バリンに代えてＢｏｃ−Ｄ−バリンを用い、実施例６２に記載の方法に従ってＢＯＣ基を脱離させた以外は実施例６１に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４２。
【０４５７】
（実施例７３）
【０４５８】
【化１６１】
2007532583.tif 000155
【０４５９】
２−アミノ−３−メチル−ペンタン酸メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アミド
Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｄ−バリンに代えてＢｏｃ−Ｌ−イソロイシンを用い、実施例６２に記載の方法に従ってＢＯＣ基を脱離させた以外は実施例６１に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５６。
【０４６０】
（実施例７４）
【０４６１】
【化１６２】
2007532583.tif 000156
【０４６２】
２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アミド
Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｄ−バリンに代えてＢｏｃ−Ｌ−ロイシンを用い、実施例６２に記載の方法に従ってＢＯＣ基を脱離させた以外は実施例６１に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５６。
【０４６３】
（実施例７５）
【０４６４】
【化１６３】
2007532583.tif 000157
【０４６５】
２−アセチルアミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−ブチルアミド
Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｄ−バリンに代えてＢｏｃ−Ｄ−２−エチル−グリシンを用い、実施例６２および６３に記載の手順に従ってさらに処理した以外は実施例６１に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７０。
【０４６６】
（実施例７６）
【０４６７】
【化１６４】
2007532583.tif 000158
【０４６８】
２−アセチルアミノ−３−メチル−ペンタン酸メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アミド
Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｄ−バリンに代えてＢｏｃ−Ｄ−イソロイシンを用い、実施例６２および６３に記載の手順に従ってさらに処理した以外は実施例６１に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０４６９】
【化１６５】
2007532583.tif 000159
【０４７０】
（実施例７７）
【０４７１】
【化１６６】
2007532583.tif 000160
【０４７２】
２−アセチルアミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−プロピオンアミド
化合物７Ｂ（１５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニン（７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１３ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（１ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。減圧下に溶媒留去し、残留物を最小量の塩化メチレンに溶かし、０．３％水酸化アンモニウムおよび３％メタノール／塩化メチレンで溶離を行うシリカゲルカラムで精製して、所望の生成物を得た（１３ｍｇ、収率６５％）。
【０４７３】
【化１６７】
2007532583.tif 000161
【０４７４】
（実施例７８）
【０４７５】
【化１６８】
2007532583.tif 000162
【０４７６】
２−アセチルアミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−プロピオンアミド
Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニンに代えてＮ−アセチル−Ｌ−アラニンを用いた以外は実施例７７に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０４７７】
【化１６９】
2007532583.tif 000163
【０４７８】
（実施例７９）
【０４７９】
【化１７０】
2007532583.tif 000164
【０４８０】
２−アセチルアミノ−Ｎ−メチル−３−フェニル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−プロピオンアミド
Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニンに代えてＮ−アセチル−Ｄ−フェニルアラニンを用いた以外は実施例７７に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０４８１】
【化１７１】
2007532583.tif 000165
【０４８２】
（実施例８０）
【０４８３】
【化１７２】
2007532583.tif 000166
【０４８４】
２−アセチルアミノ−４−メチル−ペンタン酸メチル−（２，３．１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アミド
Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニンに代えてＮ−アセチル−Ｌ−ロイシンを用いた以外は実施例７７に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０４８５】
【化１７３】
2007532583.tif 000167
【０４８６】
（実施例８１）
【０４８７】
【化１７４】
2007532583.tif 000168
【０４８８】
２−アセチルアミノ−３，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−ブチルアミド
Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニンに代えてＮ−アセチル−Ｄ−バリンを用いた以外は実施例７７に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８４。
【０４８９】
（実施例８２）
【０４９０】
【化１７５】
2007532583.tif 000169
【０４９１】
２−アセチルアミノ−３，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−ブチルアミド
Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニンに代えてＮ−アセチル−Ｌ−バリンを用いた以外は実施例７７に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８４。
【０４９２】
（実施例８３）
【０４９３】
【化１７６】
2007532583.tif 000170
【０４９４】
２−アセチルアミノ−Ｎ−メチル−３−フェニル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−プロピオンアミド
Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニンに代えてＮ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニンを用いた以外は実施例７７に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０４９５】
【化１７７】
2007532583.tif 000171
2007532583.tif 000172
【０４９６】
（実施例８４）
【０４９７】
【化１７８】
2007532583.tif 000173
【０４９８】
２−アセチルアミノ−Ｎ−メチル−３−チオフェン−２−イル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−プロピオンアミド
Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニンに代えて（Ｓ）−Ｎ−アセチル−２−（チエン−２−イル）−アラニンを用いた以外は実施例７７に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０４９９】
【化１７９】
2007532583.tif 000174
【０５００】
（実施例８５）
【０５０１】
【化１８０】
2007532583.tif 000175
【０５０２】
２−アセチルアミノ−４−メチル−ペンタン酸メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アミド
Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニンに代えてＮ−アセチル−Ｄ−ロイシンを用いた以外は実施例７７に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０５０３】
【化１８１】
2007532583.tif 000176
【０５０４】
（実施例８６）
【０５０５】
【化１８２】
2007532583.tif 000177
【０５０６】
４−[メチル−（２，３，１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アミノ］−ベンゾニトリル
化合物７Ｂ（２０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンゾニトリル（１６ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２．１ｍｇ、０．００２３ｍｍｏｌ）、ラセミ体−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）（２．２ｍｇ、０．００３５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２９ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）およびトルエン（１ｍＬ）を混合し、１００℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、水で反応停止し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、それを次に０．３％水酸化アンモニウムおよび３％メタノール／塩化メチレンで溶離を行うシリカゲルカラムで精製して、所望の生成物を得た（１２ｍｇ、収率４６％）。
【０５０７】
【化１８３】
2007532583.tif 000178
【０５０８】
（実施例８７）
【０５０９】
【化１８４】
2007532583.tif 000179
【０５１０】
３−［メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アミノ］−ベンゾニトリル
４−ブロモベンゾニトリルに代えて３−ブロモベンゾニトリルを用いた以外は実施例８６に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０５１１】
【化１８５】
2007532583.tif 000180
【０５１２】
（実施例８８）
【０５１３】
【化１８６】
2007532583.tif 000181
【０５１４】
メチル−チアゾール−２−イル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アミン
４−ブロモベンゾニトリルに代えて２−ブロモチアゾールを用いた以外は実施例８６に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０５１５】
【化１８７】
2007532583.tif 000182
【０５１６】
（実施例８９）
【０５１７】
【化１８８】
2007532583.tif 000183
【０５１８】
１−｛３−［メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アミノ］−フェニル｝−エタノン
４−ブロモベンゾニトリルに代えて２−ブロモアセトフェノンを用いた以外は実施例８６に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０５１９】
【化１８９】
2007532583.tif 000184
【０５２０】
（実施例９０）
【０５２１】
【化１９０】
2007532583.tif 000185
【０５２２】
１−｛４−［メチル−（２，３、１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アミノ］−フェニル｝−エタノン
４−ブロモベンゾニトリルに代えて４−ブロモアセトフェノンを用いた以外は実施例８６に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６１。
【０５２３】
（実施例９１）
【０５２４】
【化１９１】
2007532583.tif 000186
【０５２５】
酢酸１−（メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバモイル］−２−フェニル−エチルエステル
Ｌ−３−フェニル乳酸（０．２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３ｍＬに懸濁させた。ピリジン（０．２３４ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）を加えたところ、懸濁液は透明溶液となった。アセチルクロライド（０．１０３ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、透明溶液は濁った。混合物を室温で４時間攪拌し、１０％クエン酸水溶液で反応停止し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮して、粗Ｌ−２−アセトキシ−３−フェニルプロピオン酸を得て、それを精製せずに次の段階で用いた。
【０５２６】
化合物７Ｂ（４０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、Ｌ−２−アセトキシ−３−フェニル−プロピオン酸（３７ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４５ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３２ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（１．５ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。減圧下に溶媒留去し、残留物を最小量の塩化メチレンに溶かし、０．３％水酸化アンモニウムおよび３％メタノール／塩化メチレンで溶離を行うシリカゲルカラムで精製して、所望の生成物を得た（５０ｍｇ、収率８１％）。
【０５２７】
【化１９２】
2007532583.tif 000187
【０５２８】
（実施例９２）
【０５２９】
【化１９３】
2007532583.tif 000188
【０５３０】
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−フェニル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−プロピオンアミド
炭酸カリウム（５１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）溶液を、化合物９１（３６ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、水１ｍＬで反応停止し、塩化メチレンで抽出して粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムで精製し、０．３％水酸化アンモニウムおよび３％メタノール／塩化メチレンで溶離して、所望の生成物を得た（２５ｍｇ、収率７６％）。
【０５３１】
【化１９４】
2007532583.tif 000189
【０５３２】
（実施例９３）
【０５３３】
【化１９５】
2007532583.tif 000190
【０５３４】
酢酸１−［メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバモイル］−２−フェニル−エチルエステル
Ｌ−３−フェニル乳酸に代えてＤ−３−フェニル乳酸を用いた以外は実施例９１に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０５３５】
【化１９６】
2007532583.tif 000191
【０５３６】
（実施例９４）
【０５３７】
【化１９７】
2007532583.tif 000192
【０５３８】
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−フェニル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−プロピオンアミド
化合物９１に代えて化合物９３を用いた以外は実施例９２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０５３９】
【化１９８】
2007532583.tif 000193
【０５４０】
（実施例９５）
【０５４１】
【化１９９】
2007532583.tif 000194
【０５４２】
酢酸３−メチル−１−［メチル−（２，３．１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバモイル］−ブチルエステル
Ｌ−３−フェニル乳酸に代えて２−ヒドロキシイソカプロン酸を用いた以外は実施例９１に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９９。
【０５４３】
（実施例９６）
【０５４４】
【化２００】
2007532583.tif 000195
【０５４５】
２−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン酸メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アミド
化合物９１に代えて化合物９５を用いた以外は実施例９２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５７。
【０５４６】
（実施例９７）
【０５４７】
【化２０１】
2007532583.tif 000196
【０５４８】
酢酸２−メチル−１−［メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバモイル］−プロピルエステル
Ｌ−３−フェニル乳酸に代えて２−ヒドロキシ−３−メチル酪酸を用いた以外は実施例９１に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０５４９】
【化２０２】
2007532583.tif 000197
【０５５０】
（実施例９８）
【０５５１】
【化２０３】
2007532583.tif 000198
【０５５２】
２−ヒドロキシ−３，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−ブチルアミド
化合物９１に代えて化合物９７を用いた以外は実施例９２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４３。
【０５５３】
（実施例９９）
【０５５４】
【化２０４】
2007532583.tif 000199
【０５５５】
酢酸１−メチル−１−［メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバモイル］−プロピルエステル
Ｌ−３−フェニル乳酸に代えて２−ヒドロキシ−２−メチル酪酸を用いた以外は実施例９１に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８５。
【０５５６】
（実施例１００）
【０５５７】
【化２０５】
2007532583.tif 000200
【０５５８】
２−ヒドロキシ−２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−ブチルアミド
化合物９１に代えて化合物９９を用いた以外は実施例９２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０５５９】
【化２０６】
2007532583.tif 000201
【０５６０】
（実施例１０１）
【０５６１】
【化２０７】
2007532583.tif 000202
【０５６２】
酢酸１−［メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバモイル］−シクロプロピルエステル
Ｌ−３−フェニル乳酸に代えて１−ヒドロキシ−１−シクロプロパンカルボン酸を用いた以外は実施例９１に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６９
（実施例１０２）
【０５６３】
【化２０８】
2007532583.tif 000203
【０５６４】
１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）アミド
化合物９１に代えて化合物１０１を用いた以外は実施例９２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０５６５】
【化２０９】
2007532583.tif 000204
【０５６６】
（実施例１０３）
【０５６７】
【化２１０】
2007532583.tif 000205
【０５６８】
酢酸１−［メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバモイル］−ペンチルエステル
Ｌ−３−フェニル乳酸に代えて２−ヒドロキシカプロン酸を用いた以外は実施例９１に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０５６９】
【化２１１】
2007532583.tif 000206
【０５７０】
（実施例１０４）
【０５７１】
【化２１２】
2007532583.tif 000207
【０５７２】
２−ヒドロキシ−ヘキサン酸メチル−［２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アミド
化合物９１に代えて化合物１０３を用いた以外は実施例９２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０５７３】
【化２１３】
2007532583.tif 000208
【０５７４】
（実施例１０５）
【０５７５】
【化２１４】
2007532583.tif 000209
【０５７６】
酢酸［メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバモイル］−フェニル−メチルエステル
Ｌ−３−フェニル乳酸に代えてＤＬ−マンデル酸を用いた以外は実施例９１に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１９。
【０５７７】
（実施例１０６）
【０５７８】
【化２１５】
2007532583.tif 000210
【０５７９】
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−フェニル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アセトアミド
化合物９１に代えて化合物１０５を用いた以外は実施例９２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７７。
【０５８０】
（実施例１０７）
【０５８１】
【化２１６】
2007532583.tif 000211
【０５８２】
酢酸２，２，２−トリフルオロ−１−［メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバモイル］−エチルエステル
Ｌ−３−フェニル乳酸に代えて３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン酸を用いた以外は実施例９１に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１１、（Ｍ＋ＮＨ４）＋＝５２８。
【０５８３】
（実施例１０８）
【０５８４】
【化２１７】
2007532583.tif 000212
【０５８５】
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−プロピオンアミド
化合物９１に代えて化合物１０７を用いた以外は実施例９２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０５８６】
【化２１８】
2007532583.tif 000213
【０５８７】
（実施例１０９）
【０５８８】
【化２１９】
2007532583.tif 000214
【０５８９】
酢酸（４−フルオロ−フェニル）−［メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバモイル］−メチルエステル
Ｌ−３−フェニル乳酸に代えて４−フルオロマンデル酸を用いた以外は実施例９１に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０５９０】
【化２２０】
2007532583.tif 000215
【０５９１】
（実施例１１０）
【０５９２】
【化２２１】
2007532583.tif 000216
【０５９３】
２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アセトアミド
化合物９１に代えて化合物１０９を用いた以外は実施例９２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０５９４】
【化２２２】
2007532583.tif 000217
【０５９５】
（実施例１１１）
【０５９６】
【化２２３】
2007532583.tif 000218
【０５９７】
酢酸（４−メトキシ−フェニル）−［メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバモイル］−メチルエステル
Ｌ−３−フェニル乳酸に代えて４−メトキシマンデル酸を用いた以外は実施例９１に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０５９８】
【化２２４】
2007532583.tif 000219
【０５９９】
（実施例１１２）
【０６００】
【化２２５】
2007532583.tif 000220
【０６０１】
２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）アセトアミド
化合物９１に代えて化合物１１１を用いた以外は実施例９２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０６０２】
【化２２６】
2007532583.tif 000221
【０６０３】
（実施例１１３）
【０６０４】
【化２２７】
2007532583.tif 000222
【０６０５】
酢酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−［メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバモイル］−メチルエステル
Ｌ−３−フェニル乳酸に代えて３，３−ジフルオロマンデル酸を用いた以外は実施例９１に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０６０６】
【化２２８】
2007532583.tif 000223
【０６０７】
（実施例１１４）
【０６０８】
【化２２９】
2007532583.tif 000224
【０６０９】
２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）アセトアミド
化合物９１に代えて化合物１１３を用いた以外は実施例９２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０６１０】
【化２３０】
2007532583.tif 000225
【０６１１】
（実施例１１５）
【０６１２】
【化２３１】
2007532583.tif 000226
【０６１３】
酢酸［メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバモイル］−フェニル−メチルエステル
Ｌ−３−フェニル乳酸に代えて（Ｓ）−（＋）−マンデル酸を用いた以外は実施例９１に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０６１４】
【化２３２】
2007532583.tif 000227
【０６１５】
（実施例１１６）
【０６１６】
【化２３３】
2007532583.tif 000228
【０６１７】
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−フェニル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アセトアミド
化合物９１に代えて化合物１１５を用いた以外は実施例９２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０６１８】
【化２３４】
2007532583.tif 000229
【０６１９】
（実施例１１７）
【０６２０】
【化２３５】
2007532583.tif 000230
【０６２１】
酢酸［メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバモイル］−フェニル−メチルエステル
Ｌ−３−フェニル乳酸に代えて（Ｒ）−（−）−マンデル酸を用いた以外は実施例９１に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０６２２】
【化２３６】
2007532583.tif 000231
【０６２３】
（実施例１１８）
【０６２４】
【化２３７】
2007532583.tif 000232
【０６２５】
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−フェニル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アセトアミド
化合物９１に代えて化合物１１７を用いた以外は実施例９２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０６２６】
【化２３８】
2007532583.tif 000233
【０６２７】
（実施例１１９）
【０６２８】
【化２３９】
2007532583.tif 000234
【０６２９】
酢酸３−メチル−１−［メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバモイル］−ブチルエステル
Ｌ−３−フェニル乳酸に代えて（Ｓ）−（−）−２−ヒドロキシイソカプロン酸を用いた以外は実施例９１に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０６３０】
【化２４０】
2007532583.tif 000235
【０６３１】
（実施例１２０）
【０６３２】
【化２４１】
2007532583.tif 000236
【０６３３】
２−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン酸メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アミド
化合物９１に代えて化合物１１９を用いた以外は実施例９２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０６３４】
【化２４２】
2007532583.tif 000237
【０６３５】
（実施例１２１）
【０６３６】
【化２４３】
2007532583.tif 000238
【０６３７】
酢酸３−メチル−１−［メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバモイル］−ブチルエステル
Ｌ−３−フェニル乳酸に代えて（Ｒ）−（＋）−２−ヒドロキシイソカプロン酸を用いた以外は実施例９１に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０６３８】
【化２４４】
2007532583.tif 000239
【０６３９】
（実施例１２２）
【０６４０】
【化２４５】
2007532583.tif 000240
【０６４１】
２−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン酸メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アミド
化合物９１に代えて化合物１２１を用いた以外は実施例９２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０６４２】
【化２４６】
2007532583.tif 000241
【０６４３】
（実施例１２３）
【０６４４】
【化２４７】
2007532583.tif 000242
【０６４５】
２−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アセトアミド
化合物７Ｂ（３０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、Ｒ−（−）−α−メトキシフェニル酢酸（２２ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３４ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２４ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（１ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。減圧下に溶媒留去し、残留物を最小量の塩化メチレンに溶かし、０．３％水酸化アンモニウムおよび３％メタノール／塩化メチレンで溶離を行うシリカゲルカラムで精製して、所望の生成物を得た（４０ｍｇ、収率９３％）。
【０６４６】
【化２４８】
2007532583.tif 000243
【０６４７】
（実施例１２４）
【０６４８】
【化２４９】
2007532583.tif 000244
【０６４９】
２−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アセトアミド
Ｒ−（−）−α−メトキシフェニル酢酸に代えて２−メトキシフェニル酢酸を用いた以外は実施例１２３に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０６５０】
【化２５０】
2007532583.tif 000245
【０６５１】
（実施例１２５）
【０６５２】
【化２５１】
2007532583.tif 000246
【０６５３】
２−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アセトアミド
Ｒ−（−）−α−メトキシフェニル酢酸に代えて（Ｓ）−（＋）−α−メトキシフェニル酢酸を用いた以外は実施例１２３に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０６５４】
【化２５２】
2007532583.tif 000247
【０６５５】
（実施例１２６）
【０６５６】
【化２５３】
2007532583.tif 000248
【０６５７】
２−メトキシ−ヘキサン酸メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アミド
２−ヒドロキシカプロン酸（１５２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ３ｍＬに溶かした。水素化ナトリウム（９５％、６１ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４０分間攪拌した。ヨウ化メチル（０．７ｍＬ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。それを水で反応停止し、４時間攪拌してメチルエステルを加水分解し、１０％クエン酸でｐＨ４に調節した。混合物を５％メタノール／塩化メチレンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮して、粗２−メトキシカプロン酸を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０６５８】
化合物７Ｂ（３０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、２−メトキシカプロン酸（２０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３４ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２４ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（１ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。減圧下に溶媒留去し、残留物を最小量の塩化メチレンに溶かし、０．３％水酸化アンモニウムおよび３％メタノール／塩化メチレンで溶離を行うシリカゲルカラムで精製して、所望の生成物を得た（３８ｍｇ、収率９２％）。
【０６５９】
【化２５４】
2007532583.tif 000249
【０６６０】
（実施例１２７）
【０６６１】
【化２５５】
2007532583.tif 000250
【０６６２】
２−メトキシ−４−メチル−ペンタン酸メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アミド
２−ヒドロキシカプロン酸に代えて２−ヒドロキシイソカプロン酸を用いた以外は実施例１２６に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０６６３】
【化２５６】
2007532583.tif 000251
【０６６４】
（実施例１２８）
【０６６５】
【化２５７】
2007532583.tif 000252
【０６６６】
２−メトキシ−Ｎ−メチル−３−フェニル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−プロピオンアミド
２−ヒドロキシカプロン酸に代えてＬ−３−フェニル乳酸を用いた以外は実施例１２６に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０６６７】
【化２５８】
2007532583.tif 000253
【０６６８】
（実施例１２９）
【０６６９】
【化２５９】
2007532583.tif 000254
【０６７０】
２−メトキシ−３，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−ブチルアミド
２−ヒドロキシカプロン酸に代えて２−ヒドロキシ−３−メチル酪酸を用いた以外は実施例１２６に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０６７１】
【化２６０】
2007532583.tif 000255
【０６７２】
（実施例１３０）
【０６７３】
【化２６１】
2007532583.tif 000256
【０６７４】
１３０Ａ：２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−オール
標題化合物を、ホラらの報告（Hora and Cerny; Collect. Czech. Chem. Commun., 26, 1961, 2217）およびラブラーらの報告（Labler et al.; Collect. Czech. Chem. Commun., 28, 1963, 2015） の手順に従って製造した。
【０６７５】
【化２６２】
2007532583.tif 000257
【０６７６】
【化２６３】
2007532583.tif 000258
【０６７７】
１３０Ｂ：２，３，１１ａ−トリメチル−１，２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒド−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−オン
化合物１３０Ａ（２００ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）、デス−マーチンペルヨージナン（３８６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（１０ｍＬ）の混合物を室温で４．５時間攪拌した。１０％チオ硫酸ナトリウムで反応停止し、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それを０．３％水酸化アンモニウムおよび３％メタノール／塩化メチレンで溶離を行うシリカゲルカラムで精製して、所望の生成物を得た（１５６ｍｇ、収率８３％）。
【０６７８】
【化２６４】
2007532583.tif 000259
【０６７９】
【化２６５】
2007532583.tif 000260
【０６８０】
１３０Ｃ：９−エチリデン−２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン
エチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（１５６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（２ｍＬ）溶液を攪拌したものに、カリウムｔ−ブトキシド（１．０Ｍ  ＴＨＦ、０．３ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を滴下した。明橙赤色懸濁液が得られ、それを室温で５時間攪拌した。化合物１３０Ｂ（２５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を上記懸濁液に加え、終夜攪拌した。飽和塩化アンモニウムで反応停止し、塩化メチレンで抽出して粗生成物を得て、それを０．３％水酸化アンモニウムおよび３％メタノール／塩化メチレンで溶離を行うシリカゲルカラムで精製して、所望の生成物を得た（１２ｍｇ、収率４６％）。
【０６８１】
【化２６６】
2007532583.tif 000261
【０６８２】
（実施例１３１）
【０６８３】
【化２６７】
2007532583.tif 000262
【０６８４】
９−イソプロピリデン−２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン
エチルトリフェニルホスホニウムブロマイドに代えてイソプロピルトリフェニルホスホニウムヨージドを用いた以外は実施例１３０Ｃに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５４。
【０６８５】
（参考例１３２）
【０６８６】
【化２６８】
2007532583.tif 000263
【０６８７】
９−メトキシ−２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン
化合物１３０Ａ（３０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ１．５ｍＬに溶かした。水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散品、６ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌してから、ヨウ化メチル（３９ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜攪拌し、水で反応停止し、塩化メチレンで抽出して粗生成物を得て、それを０．３％水酸化アンモニウムおよび５％メタノール／塩化メチレンで溶離を行うシリカゲルカラムで精製して、所望の生成物を得た（１２ｍｇ、収率３８％）。
【０６８８】
【化２６９】
2007532583.tif 000264
【０６８９】
（実施例１３３）
【０６９０】
【化２７０】
2007532583.tif 000265
【０６９１】
９−ベンジルオキシ−２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン
ヨウ化メチルに代えてベンジルブロマイドを用いた以外は参考例１３２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０６９２】
【化２７１】
2007532583.tif 000266
【０６９３】
（実施例１３４）
【０６９４】
【化２７２】
2007532583.tif 000267
【０６９５】
酢酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル
化合物１３０Ａ（１５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を脱水塩化メチレン１ｍＬに溶かした。トリエチルアミン（３２μＬ、０．２２８ｍｍｏｌ）を加え、次に塩化アセチル（６．５μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。粗生成物を、０．３％水酸化アンモニウムおよび３％メタノール／塩化メチレンで溶離を行うシリカゲルカラムで精製して、所望の生成物を得た（２３ｍｇ、収率６８％）。
【０６９６】
【化２７３】
2007532583.tif 000268
【０６９７】
（実施例１３５）
【０６９８】
【化２７４】
2007532583.tif 000269
【０６９９】
安息香酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル
アセチルクロライドに代えてベンゾイルクロライドを用いた以外は実施例１３４に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３４。
【０７００】
（実施例１３６）
【０７０１】
【化２７５】
2007532583.tif 000270
【０７０２】
チオフェン−２−イル−酢酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル
アセチルクロライドに代えて２−チオフェンアセチルクロライドを用いた以外は実施例１３４に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０７０３】
【化２７６】
2007532583.tif 000271
【０７０４】
（実施例１３７）
【０７０５】
【化２７７】
2007532583.tif 000272
【０７０６】
４−シアノ−安息香酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル
アセチルクロライドに代えて４−シアノベンゾイルクロライドを用いた以外は実施例１３４に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０７０７】
【化２７８】
2007532583.tif 000273
【０７０８】
（実施例１３８）
【０７０９】
【化２７９】
2007532583.tif 000274
【０７１０】
３−メチル−酪酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル
アセチルクロライドに代えてイソバレリルクロライドを用いた以外は実施例１３４に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０７１１】
【化２８０】
2007532583.tif 000275
【０７１２】
（実施例１３９）
【０７１３】
【化２８１】
2007532583.tif 000276
【０７１４】
フラン−２−カルボン酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル
アセチルクロライドに代えて２−フロイルクロライドを用いた以外は実施例１３４に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０７１５】
【化２８２】
2007532583.tif 000277
【０７１６】
（実施例１４０）
【０７１７】
【化２８３】
2007532583.tif 000278
【０７１８】
シクロプロパンカルボン酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル
アセチルクロライドに代えてシクロプロパンカルボニルクロライドを用いた以外は実施例１３４に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０７１９】
【化２８４】
2007532583.tif 000279
【０７２０】
（実施例１４１）
【０７２１】
【化２８５】
2007532583.tif 000280
【０７２２】
メトキシ−酢酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル
アセチルクロライドに代えてメトキシアセチルクロライドを用いた以外は実施例１３４に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０７２３】
【化２８６】
2007532583.tif 000281
【０７２４】
（実施例１４２）
【０７２５】
【化２８７】
2007532583.tif 000282
【０７２６】
イソ酪酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル
アセチルクロライドに代えてイソブチリルクロライドを用いた以外は実施例１３４に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０７２７】
【化２８８】
2007532583.tif 000283
【０７２８】
（実施例１４３）
【０７２９】
【化２８９】
2007532583.tif 000284
【０７３０】
シクロブタンカルボン酸２，３．１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル
アセチルクロライドに代えてシクロブタンカルボニルクロライドを用いた以外は実施例１３４に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０７３１】
【化２９０】
2007532583.tif 000285
【０７３２】
（実施例１４４）
【０７３３】
【化２９１】
2007532583.tif 000286
【０７３４】
プロピオン酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル
アセチルクロライドに代えてプロピオニルクロライドを用いた以外は実施例１３４に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０７３５】
【化２９２】
2007532583.tif 000287
【０７３６】
（実施例１４５）
【０７３７】
【化２９３】
2007532583.tif 000288
【０７３８】
フェニル−酢酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル
アセチルクロライドに代えてフェニルアセチルクロライドを用いた以外は実施例１３４に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４８。
【０７３９】
（実施例１４６）
【０７４０】
【化２９４】
2007532583.tif 000289
【０７４１】
ベンゼンスルホン酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル
アセチルクロライドに代えてベンゼンスルホニルクロライドを用いた以外は実施例１３４に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０７４２】
【化２９５】
2007532583.tif 000290
【０７４３】
（実施例１４７）
【０７４４】
【化２９６】
2007532583.tif 000291
【０７４５】
４−シアノ−ベンゼンスルホン酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル
アセチルクロライドに代えて４−シアノベンゼンスルホニルクロライドを用いた以外は実施例１３４に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０７４６】
【化２９７】
2007532583.tif 000292
【０７４７】
（実施例１４８）
【０７４８】
【化２９８】
2007532583.tif 000293
【０７４９】
（４−フルオロ−フェニル）−酢酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペエステルンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル
化合物１３０Ａ（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニル酢酸（１４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。粗反応混合物をシリカゲルカラムに直接乗せ、０．２％水酸化アンモニウムおよび２％メタノール／塩化メチレンで溶離して、純粋な所望の生成物を得た（２５ｍｇ、収率８７％）。
【０７５０】
【化２９９】
2007532583.tif 000294
【０７５１】
（実施例１４９）
【０７５２】
【化３００】
2007532583.tif 000295
【０７５３】
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−３−メチル−酪酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル
４−フルオロフェニル酢酸に代えてＢｏｃ−Ｎ−メチル−Ｄ−バリンを用いた以外は実施例１４８に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４３。
【０７５４】
（実施例１５０）
【０７５５】
【化３０１】
2007532583.tif 000296
【０７５６】
３−メチル−２−メチルアミノ−酪酸−２、３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル
化合物１４９（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）をＴＦＡおよび塩化メチレン（１ｍＬ）の１：１混合物とともに２時間攪拌した。減圧下に溶媒留去し、残留物を酢酸エチルで２回磨砕し、高真空乾燥して、所望の生成物を得た。
【０７５７】
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４３。
【０７５８】
（実施例１５１）
【０７５９】
【化３０２】
2007532583.tif 000297
【０７６０】
テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル
４−フルオロフェニル酢酸に代えてテトラヒドロ−２−フル酸を用いた以外は実施例１４８に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０７６１】
【化３０３】
2007532583.tif 000298
【０７６２】
（実施例１５２）
【０７６３】
【化３０４】
2007532583.tif 000299
【０７６４】
フラン−２−イル−オキソ−酢酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル
４−フルオロフェニル酢酸に代えて２−オキソ−２−フラニル酢酸を用いた以外は実施例１４８に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０７６５】
【化３０５】
2007532583.tif 000300
【０７６６】
（実施例１５３）
【０７６７】
【化３０６】
2007532583.tif 000301
【０７６８】
２−アセトキシ−３−フェニル−プロピオン酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル
４−フルオロフェニル酢酸に代えてＬ−２−アセトキシ−３−フェニルプロピオン酸を用いた以外は実施例１４８に記載の手順に従って標題化合物を製造し、相当するカルボン酸を実施例９１で用いた手順に従って製造した。
【０７６９】
【化３０７】
2007532583.tif 000302
【０７７０】
（実施例１５４）
【０７７１】
【化３０８】
2007532583.tif 000303
【０７７２】
２−アセトキシ−４−メチル−ペンタン酸２，３，１１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル
４−フルオロフェニル酢酸に代えて２−アセトキシイソカプロン酸を用いた以外は実施例１４８に記載の手順に従って標題化合物を製造し、相当するカルボン酸を実施例９１で用いた手順に従って製造した。
【０７７３】
【化３０９】
2007532583.tif 000304
【０７７４】
（実施例１５５）
【０７７５】
【化３１０】
2007532583.tif 000305
【０７７６】
２−アセトキシ−３−メチル−酪酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル
４−フルオロフェニル酢酸に代えて２−アセトキシ−３−メチル酪酸を用いた以外は実施例１４８に記載の手順に従って標題化合物を製造し、相当するカルボン酸を実施例９１で用いた手順に従って製造した。
【０７７７】
【化３１１】
2007532583.tif 000306
【０７７８】
（実施例１５６）
【０７７９】
【化３１２】
2007532583.tif 000307
【０７８０】
２−アセトキシ−２−メチル−酪酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル
４−フルオロフェニル酢酸に代えて２−ヒドロキシ−２−メチル酪酸を用いた以外は実施例１４８に記載の手順に従って標題化合物を製造し、相当するカルボン酸を実施例９１で用いた手順に従って製造した。
【０７８１】
【化３１３】
2007532583.tif 000308
【０７８２】
（実施例１５７）
【０７８３】
【化３１４】
2007532583.tif 000309
【０７８４】
１−アセトキシ−シクロプロパンカルボン酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル
４−フルオロフェニル酢酸に代えて１−アセトキシ−１−シクロプロパンカルボン酸を用いた以外は実施例１４８に記載の手順に従って標題化合物を製造し、相当するカルボン酸を実施例９１で用いた手順に従って製造した。
【０７８５】
【化３１５】
2007532583.tif 000310
【０７８６】
（実施例１５８）
【０７８７】
【化３１６】
2007532583.tif 000311
【０７８８】
２−アセトキシ−２−エチル−酪酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル
４−フルオロフェニル酢酸に代えて２−エチル−２−アセトキシ酪酸を用いた以外は実施例１４８に記載の手順に従って標題化合物を製造し、相当するカルボン酸を実施例９１で用いた手順に従って製造した。
【０７８９】
【化３１７】
2007532583.tif 000312
【０７９０】
（実施例１５９）
【０７９１】
【化３１８】
2007532583.tif 000313
【０７９２】
２−アセトキシ−ヘキサン酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル
４−フルオロフェニル酢酸に代えて２−アセトキシカプロン酸を用いた以外は実施例１４８に記載の手順に従って標題化合物を製造し、相当するカルボン酸を実施例９１で用いた手順に従って製造した。
【０７９３】
【化３１９】
2007532583.tif 000314
【０７９４】
（実施例１６０）
【０７９５】
【化３２０】
2007532583.tif 000315
【０７９６】
メトキシ−フェニル−酢酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−ＩＨ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル
４−フルオロフェニル酢酸に代えて２−メトキシフェニル酢酸を用いた以外は実施例１４８に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０７９７】
【化３２１】
2007532583.tif 000316
【０７９８】
（実施例１６１）
【０７９９】
【化３２２】
2007532583.tif 000317
【０８００】
炭酸４−ニトロ−フェニルエステル２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル
化合物１３０Ａ（２５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１０ｍＬに溶かし、冷却して０℃とした。クロルギ酸４−ニトロフェニル（１７０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、次にＮ−メチルモルホリン（１２５μＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜攪拌しながら、徐々に昇温させて室温とした。ＴＬＣで、反応が完結していないことが示された。クロルギ酸４−ニトロフェニル（３０９ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２５０μＬ、２．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応は完結した。それをシリカゲルカラムに乗せ、０．５％水酸化アンモニウムおよび５％メタノール／塩化メチレンで溶離して、パラニトロフェノール−カーボネート（ＰＮＰ−カーボネート、２６０ｍｇ、収率６９％）を得た。
【０８０１】
【化３２３】
2007532583.tif 000318
2007532583.tif 000319
【０８０２】
（実施例１６２）
【０８０３】
【化３２４】
2007532583.tif 000320
【０８０４】
フラン−２−イルメチル−メチル−カルバミン酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル
化合物１６１（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルフリルアミン（７μＬ、０．０６１ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（０．５ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）を混合し、室温で終夜攪拌した。粗反応混合物を、０．３％水酸化アンモニウムおよび３％メタノール／塩化メチレンで溶離を行うシリカゲルカラムで精製して、所望の生成物を得た（２１ｍｇ、収率８７％）。
【０８０５】
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６７。
【０８０６】
（実施例１６３）
【０８０７】
【化３２５】
2007532583.tif 000321
【０８０８】
メチル−プロピル−カルバミン酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル
Ｎ−メチルフリルアミンに代えてメチルプロピルアミンを用いた以外は実施例１６２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２９。
【０８０９】
（実施例１６４）
【０８１０】
【化３２６】
2007532583.tif 000322
【０８１１】
ベンジル−メチル−カルバミン酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル
Ｎ−メチルフリルアミンに代えてＮ−ベンジルメチルアミンを用いた以外は実施例１６２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０８１２】
【化３２７】
2007532583.tif 000323
【０８１３】
（実施例１６５）
【０８１４】
【化３２８】
2007532583.tif 000324
【０８１５】
メチル−（６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−カルバミン酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル
Ｎ−メチルフリルアミンに代えて６−メチル−２−ピコリル−メチルアミンを用いた以外は実施例１６２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０８１６】
【化３２９】
2007532583.tif 000325
【０８１７】
（実施例１６６）
【０８１８】
【化３３０】
2007532583.tif 000326
【０８１９】
メチル−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−カルバミン酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル
Ｎ−メチルフリルアミンに代えてＮ−メチルテトラヒドロフルフリルアミンを用いた以外は実施例１６２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０８２０】
【化３３１】
2007532583.tif 000327
【０８２１】
（実施例１６７）
【０８２２】
【化３３２】
2007532583.tif 000328
【０８２３】
（２−フルオロ−エチル）−カルバミン酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル
Ｎ−メチルフリルアミンに代えて２−フルオロエチルアミン塩酸塩を用いた以外は実施例１６２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０８２４】
【化３３３】
2007532583.tif 000329
【０８２５】
（実施例１６８）
【０８２６】
【化３３４】
2007532583.tif 000330
【０８２７】
フラン−２−イルメチル−カルバミン酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル
Ｎ−メチルフリルアミンに代えてフルフリルアミンを用いた以外は実施例１６２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０８２８】
【化３３５】
2007532583.tif 000331
【０８２９】
（実施例１６９）
【０８３０】
【化３３６】
2007532583.tif 000332
【０８３１】
（２−シアノ−エチル）−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−カルバミン酸２，３．１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル
Ｎ−メチルフリルアミンに代えて３−［（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アミノ］プロパンニトリルを用いた以外は実施例１６２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０８３２】
【化３３７】
2007532583.tif 000333
【０８３３】
（実施例１７０）
【０８３４】
【化３３８】
2007532583.tif 000334
【０８３５】
ベンジル−カルバミン酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル
Ｎ−メチルフリルアミンに代えてベンジルアミンを用いた以外は実施例１６２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５１。
【０８３６】
（実施例１７１）
【０８３７】
【化３３９】
2007532583.tif 000335
【０８３８】
プロピル−カルバミン酸２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イルエステル
Ｎ−メチルフリルアミンに代えてプロピルアミンを用いた以外は実施例１６２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０３。
【０８３９】
（参考例１７２）
【０８４０】
【化３４０】
2007532583.tif 000336
【０８４１】
１７２Ａ：ジメチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−オクタデカヒドロ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アミン
コネッシン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル３ｍＬに溶かし、不活性雰囲気下に１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素風船下に２４時間水素化した。反応はＴＬＣによって完結していなかった。反応混合物を珪藻土で濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮して粗生成物を得て、それを０．３％水酸化アンモニウムおよび３％メタノール／塩化メチレンで溶離を行うシリカゲルカラムによって精製して、所望の生成物を得た（１５ｍｇ、収率３０％）。
【０８４２】
【化３４１】
2007532583.tif 000337
【０８４３】
【化３４２】
2007532583.tif 000338
【０８４４】
１７２Ｂ：メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−オクタデカヒドロ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アミン
コネッシンに代えて化合物１７２Ａを用いた以外は実施例７Ａおよび７Ｂに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
【０８４５】
【化３４３】
2007532583.tif 000339
【０８４６】
【化３４４】
2007532583.tif 000340
【０８４７】
１７２Ｃ：Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−オクタデカヒドロ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−ベンズアミド
化合物７Ｂに代えて化合物１７２Ｂを用い、アセチルクロライドに代えてベンゾイルクロライドを用いた以外は実施例７Ｃに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０８４８】
【化３４５】
2007532583.tif 000341
【０８４９】
（実施例１７３）
【０８５０】
【化３４６】
2007532583.tif 000342
【０８５１】
Ｎ−メチル−２−チオフェン−２−イル−Ｎ−（２，３，１１ａ−トリメチル−オクタデカヒドロ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−アセトアミド
化合物７Ｂに代えて化合物１７２Ｂを用い、アセチルクロライドに代えて２−チオフェンアセチルクロライドを用いた以外は実施例７Ｃに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０８５２】
【化３４７】
2007532583.tif 000343
【０８５３】
（実施例１７４）
【０８５４】
【化３４８】
2007532583.tif 000344
【０８５５】
メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル
化合物７Ｂ（２０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．１Ｌ、０．０６４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１ｍＬ）に溶かした。クロルギ酸ベンジルをそれに加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。粗反応混合物を、０．５％水酸化アンモニウムおよび５％メタノール／塩化メチレンを用いるシリカゲルカラムで精製して、所望の生成物を得た（１８．４ｍｇ、収率６６．２％）。
【０８５６】
【化３４９】
2007532583.tif 000345
【０８５７】
（実施例１７５）
【０８５８】
【化３５０】
2007532583.tif 000346
【０８５９】
メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバミン酸メチルエステル
クロルギ酸ベンジルに代えてクロルギ酸メチルを用いた以外は実施例１７４に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０１。
【０８６０】
（実施例１７６）
【０８６１】
【化３５１】
2007532583.tif 000347
【０８６２】
メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバミン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル
クロルギ酸ベンジルに代えてクロルギ酸ネオペンチルを用いた以外は実施例１７４に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０８６３】
【化３５２】
2007532583.tif 000348
【０８６４】
（実施例１７７）
【０８６５】
【化３５３】
2007532583.tif 000349
【０８６６】
メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバミン酸イソブチルエステル
クロルギ酸ベンジルに代えてクロルギ酸イソブチルを用いた以外は実施例１７４に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０８６７】
【化３５４】
2007532583.tif 000350
【０８６８】
（実施例１７８）
【０８６９】
【化３５５】
2007532583.tif 000351
【０８７０】
メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバミン酸エチルエステル
クロルギ酸ベンジルに代えてクロルギ酸エチルを用いた以外は実施例１７４に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０８７１】
【化３５６】
2007532583.tif 000352
【０８７２】
（実施例１７９）
【０８７３】
【化３５７】
2007532583.tif 000353
【０８７４】
メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
クロルギ酸ベンジルに代えてクロルギ酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いた以外は実施例１７４に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０８７５】
【化３５８】
2007532583.tif 000354
【０８７６】
（実施例１８０）
【０８７７】
【化３５９】
2007532583.tif 000355
【０８７８】
メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバミン酸イソプロピルエステル
クロルギ酸ベンジルに代えてクロルギ酸イソプロピルを用いた以外は実施例１７４に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０８７９】
【化３６０】
2007532583.tif 000356
【０８８０】
（実施例１８１）
【０８８１】
【化３６１】
2007532583.tif 000357
【０８８２】
メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバミン酸シクロペンチルエステル
クロルギ酸ベンジルに代えてクロルギ酸シクロペンチルを用いた以外は実施例１７４に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０８８３】
【化３６２】
2007532583.tif 000358
【０８８４】
（実施例１８２）
【０８８５】
【化３６３】
2007532583.tif 000359
【０８８６】
メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバミン酸フラン−３−イルメチルエステル
化合物７Ｂ（１０ｍｇ、０．Ｏ２９ｍｍｏｌ）、炭酸フラン−３−イルメチルエステル４−ニトロフェニルエステル（２．４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２．０μＬ、０．０８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かし、室温で終夜攪拌した。粗反応混合物を、０．５％水酸化アンモニウムおよび５％メタノール／塩化メチレンを用いるシリカゲルカラムで精製して、所望の生成物を得た（１０．１ｍｇ、収率７４．２％）。
【０８８７】
【化３６４】
2007532583.tif 000360
【０８８８】
（実施例１８３）
【０８８９】
【化３６５】
2007532583.tif 000361
【０８９０】
メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバミン酸５−メトキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル
炭酸フラン−３−イルメチルエステル４−ニトロ−フェニルエステルに代えて炭酸５−メトキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル４−ニトロ−フェニルエステルを用いた以外は実施例１８２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０８９１】
【化３６６】
2007532583.tif 000362
【０８９２】
（実施例１８４）
【０８９３】
【化３６７】
2007532583.tif 000363
【０８９４】
メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル
炭酸フラン−３−イルメチルエステル４−ニトロ−フェニルエステルに代えて炭酸４−ニトロ−フェニルエステルチアゾール−５−イルメチルエステルを用いた以外は実施例１８２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０８９５】
【化３６８】
2007532583.tif 000364
【０８９６】
（実施例１８５）
【０８９７】
【化３６９】
2007532583.tif 000365
【０８９８】
メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル
炭酸フラン−３−イルメチルエステル４−ニトロ−フェニルエステルに代えて炭酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル４−ニトロ−フェニルエステルを用いた以外は実施例１８２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０８９９】
【化３７０】
2007532583.tif 000366
2007532583.tif 000367
【０９００】
（実施例１８６）
【０９０１】
【化３７１】
2007532583.tif 000368
【０９０２】
メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）カルバミン酸テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル
炭酸フラン−３−イルメチルエステル４−ニトロ−フェニルエステルに代えて炭酸４−ニトロ−フェニルエステルテトラヒドロ−フラン−３−イルエステルを用いた以外は実施例１８２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０９０３】
【化３７２】
2007532583.tif 000369
【０９０４】
（実施例１８７）
【０９０５】
【化３７３】
2007532583.tif 000370
【０９０６】
メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバミン酸ピリジン−２−イルエステル
炭酸フラン−３−イルメチルエステル４−ニトロ−フェニルエステルに代えて炭酸ジピリジン−２−イルエステルを用いた以外は実施例１８２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０９０７】
【化３７４】
2007532583.tif 000371
【０９０８】
（実施例１８８）
【０９０９】
【化３７５】
2007532583.tif 000372
【０９１０】
メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバミン酸３、５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチルエステル
炭酸フラン−３−イルメチルエステル４−ニトロ−フェニルエステルに代えて炭酸３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチルエステル４−ニトロ−フェニルエステルを用いた以外は実施例１８２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０９１１】
【化３７６】
2007532583.tif 000373
【０９１２】
（実施例１８９）
【０９１３】
【化３７７】
2007532583.tif 000374
【０９１４】
１８９Ａ：メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバミン酸クロライド
化合物７Ｂ（１２５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。トリエチルアミン（１５０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）およびホスゲン（２０％トルエン溶液、０．２３ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）をそれに加えた。混合物を０℃で３時間攪拌した。反応混合物を水で反応停止し、塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗所望の生成物を得て（１４４．６ｍｇ、９７．８％）、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０９１５】
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７７。
【０９１６】
【化３７８】
2007532583.tif 000375
【０９１７】
１８９Ｂ：メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバミン酸３−ヒドロキシ−プロピルエステル
化合物１８９Ａ（３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）および１，３−プロパンジオール（５４μＬ、０．０６１ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍＬ）に溶かした。混合物を室温で５日間攪拌した。ピリジンを留去し、０．５％水酸化アンモニウムおよび５％メタノール／塩化メチレンを用いるシリカゲルカラムで粗反応混合物を精製して、所望の生成物を得た（７．３ｍｇ、収率２２．８％）。
【０９１８】
【化３７９】
2007532583.tif 000376
【０９１９】
（実施例１９０）
【０９２０】
【化３８０】
2007532583.tif 000377
【０９２１】
メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバミン酸［１，３］−ジオキソラン−４−イルメチルエステル
１，３−プロパンジオールに代えてグリセリンホルマールを用いた以外は実施例１８９Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７３。
【０９２２】
（実施例１９１）
【０９２３】
【化３８１】
2007532583.tif 000378
【０９２４】
メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバミン酸オキシラニルメチルエステル
１，３−プロパンジオールに代えてグリシドールを用いた以外は実施例１８９Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０９２５】
【化３８２】
2007532583.tif 000379
【０９２６】
（実施例１９２）
【０９２７】
【化３８３】
2007532583.tif 000380
【０９２８】
メチル−（２，３，１１ａ−トリメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ペンタレノ［１，６ａ−ａ］フェナントレン−９−イル）−カルバミン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル
１，３−プロパンジオールに代えてエチレングリコールを用いた以外は実施例１８９Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０９２９】
【化３８４】
2007532583.tif 000381
【０９３０】
（実施例１９３）
生理活性の測定
ヒスタミン−３受容体リガンド（Ｈ３受容体リガンド）としての本発明の代表的化合物の有効性を調べるために、既報の方法（European Journal of Pharmacology, 188: 219-227 (1990)；Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 275: 598-604 (1995)；Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 276: 1009-1015 (1996)；およびBiochemical Pharmacology, 22: 3099-3108 (1973)）に従って次の試験を行った。
【０９３１】
すなわち、雄スプレーグ−ドーリーラットの脳皮質を、プロテアーゼ阻害剤カクテル（ＣCalbiochem）を含む５０ｍＭトリス−ＨＣｌ／５ｍＭ  ＥＤＴＡ中で、ポリトロンセット（polytronset）を使用して２０５００ｒｐｍで均質化した（１ｇ組織／１０ｍＬ緩衝液）。ホモジネートを４００００×ｇで２０分間遠心した。傾斜法で上清を除去し、ペレットを秤量した。このペレットを、ポリトロンを用いた均質化により、プロテアーゼ阻害剤含有５０ｍＭトリス−ＨＣｌ／５ｍＭ  ＥＤＴＡ  ４０ｍＬに再懸濁させ、４００００×ｇで２０分間遠心した。この膜ペレットを、プロテアーゼ阻害剤含有５０ｍＭトリス−ＨＣｌ／５ｍＭ  ＥＤＴＡ  ６．２５体積（ペレット１ｇ湿重量当たり）に再懸濁させ、小分けサンプルを液体Ｎ２で瞬時に凍結させ、アッセイに使用するまで−７０℃で保存した。（３Ｈ）−Ｎ−α−メチルヒスタミン（約０．６ｎＭ）とともに、Ｈ３受容体拮抗薬の存在下もしくは非存在下で、総インキュベーション体積０．５ｍＬの５０ｍＭトリス−ＨＣｌ／５ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ７．７）中で、ラット皮質膜（１２ｍｇ湿重量／試験管）をインキュベートした。被験化合物をＤＭＳＯに溶解させて２０ｍＭ溶液を得て、連続希釈し、次いでインキュベーション混合物に添加し、次に膜を添加してインキュベーションアッセイを開始した。非特異結合を調べるために、チオペラミド（３μＭ）を使用した。結合インキュベーションは、２５℃にて３０分間実施し、氷冷５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．７）２ｍＬを添加し、０．３％ポリエチレンイミン浸漬したユニフィルター（Unifilter）プレート（Packard）で濾過して反応を停止させた。これらのフィルターを、氷冷５０ｍＭトリス−ＨＣｌ  ２ｍＬでさらに４回洗浄し、１時間乾燥させた。液体シンチレーションカウンティング法により放射能を測定した。結果をヒル変換によって解析し、Ｋｉ値をチェン−プルソフ（Cheng-Prusoff）の式によって求めた。
【０９３２】
本発明の代表的化合物は、約８１０ｎＭ〜約０．１２ｎＭの結合親和力でヒスタミン−３受容体に結合した。本発明の好ましい化合物は、ヒスタミン−３受容体に対して約１００ｎＭ〜約０．１２ｎＭの結合親和力で結合した。本発明のより好ましい化合物は、ヒスタミン−３受容体に対して約２０ｎＭ〜約０．１２ｎＭの結合親和力で結合した。
【０９３３】
本発明の化合物は、ヒスタミン−３受容体の活性を変化させることによりその受容体の機能を調節するヒスタミン−３受容体リガンドである。これらの化合物は、ヒスタミン−３受容体の基礎的活性を阻害する逆作働薬か、または受容体活性化作働薬の作用を完全に阻害する拮抗薬であることができる。これらの化合物は、ヒスタミン−３受容体を部分的に阻害するか部分的に活性化する部分作働薬である場合もあり、またはその受容体を活性化する作働薬である場合もある。
【０９３４】
以上の詳細な説明および添付の実施例は単に説明のためのものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではなく、添付の請求の範囲およびそれの均等物によってのみ定義されることは明らかである。開示の実施形態に対する各種の変更および修正は、当業者には明らかであろう。本発明の精神および範囲から逸脱しない限りにおいて、化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤および／または本発明の使用方法に関連するもの（それらに限定されるものではない。）を含むそのような変更および修正を行うことが可能である。
【国際調査報告】
2007532583.tif 000389
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