(57)【要約】本発明は、そのいくつかの実施形態において、式３の化合物を調製するための新規プロセスを開示し、ここで、Ｒ１は低級アルキルであり、そしてＲ２およびＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群より選択され；該プロセスは、少なくとも１つのｔｅｒｔ−アミンカルボン酸塩触媒を含む適切な溶媒中で行われる。式３の化合物は、種々の複素環式化合物の合成に有用な化学的中間体である。これらの複素環式化合物は、同様に、多様な製剤、除草剤および殺虫剤に有用な前駆体である。特に、これらの中間体は、種々のＣＣＲ５インヒビターに有用な前駆体である。2007523864.tif 000053
2007523864.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式３：
【化１】
2007523864.tif 000047
によって表される化合物を調製するためのプロセスであって、
ここで、Ｒ１は低級アルキルであり；そしてＲ２およびＲ３は同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、アルキル、アリール、およびアラルキルからなる群より選択され；該プロセスは、
少なくとも１種の溶媒、および触媒として少なくとも１つのｔｅｒｔ−アミンカルボン酸塩の存在下で、式１：
【化２】
2007523864.tif 000048
の３−ケトエステル化合物を、式２：
【化３】
2007523864.tif 000049
のオルトエステル化合物と反応させて、該式３の化合物を得る工程
を包含する、プロセス。
【請求項２】
Ｒ２およびＲ３が、同じであるかまたは異なり、各々アルキルである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記アルキルが、低級アルキルである、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝メチルである、請求項３に記載のプロセス。
【請求項５】
前記ｔｅｒｔ−アミンカルボン酸塩が、ピリジン、ルチジン、キノリン、トリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはＮ−メチルピペリジンの酢酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩または安息香酸塩である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
前記ｔｅｒｔ−アミン触媒が、酢酸ピリジニウム、酢酸トリエチルアミン、酢酸ルチジン、プロピオン酸ピリジニウム、プロピオン酸トリエチルアミンまたはプロピオン酸ルチジンである、請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
前記触媒が、酢酸ピリジニウムまたはプロピオン酸ピリジニウムである、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
前記酢酸ピリジニウムまたはプロピオン酸ピリジニウムが、インサイチュで形成される、請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
前記触媒が、酢酸ピリジニウムである、請求項７に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記触媒が、前記溶媒系に可溶性である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記反応が、前記溶媒のおよそ還流温度で行われる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記触媒が、前記３−ケトエステルに対して約１モル％〜約５０モル％の量で使用される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記触媒が、前記３−ケトエステルに対して約５モル％〜約１０モル％の量で使用される、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記溶媒が、脂肪族炭化水素、脂環式炭化水素、芳香族炭化水素、エステル、エーテル、塩素化炭化水素およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記溶媒が、脂肪族炭化水素、脂環式炭化水素および芳香族炭化水素からなる群より選択される、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記溶媒が、トルエン、ベンゼン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンおよびそれらの混合物から選択される、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記溶媒が、トルエンである、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記溶媒が、ヘプタンである、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項１９】
前記ｔｅｒｔ−アミンカルボン酸塩触媒が、前記３−ケトエステルに対して約１モル％〜約５０モル％で存在し；前記溶媒はトルエンであり；そして前記反応が、該溶媒のおよそ還流温度で行われる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２０】
構造式６の化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
少なくとも１種の溶媒、および触媒として少なくとも１つのｔｅｒｔ−アミンカルボン酸塩の存在下で、式４：
【化４】
2007523864.tif 000050
の化合物を、式５：
【化５】
2007523864.tif 000051
の化合物と反応させて、式６：
【化６】
2007523864.tif 000052
の化合物を得る工程
を包含する、プロセス。
【請求項２１】
前記ｔｅｒｔ−アミンカルボン酸塩が、ピリジン、ルチジン、キノリン、トリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはＮ−メチルピペリジンの酢酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩または安息香酸塩である、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記ｔｅｒｔ−アミン触媒が、酢酸ピリジニウム、酢酸トリエチルアミン、酢酸ルチジン、プロピオン酸ピリジニウム、プロピオン酸トリエチルアミンまたはプロピオン酸ルチジンである、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２３】
前記触媒が、酢酸ピリジニウムまたはプロピオン酸ピリジニウムである、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項２４】
前記反応が、前記溶媒のおよそ還流温度で行われる、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２５】
前記触媒が、前記式４の化合物に対して約１モル％〜約５０モル％の量で使用される、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２６】
前記触媒が、前記式４の化合物に対して約５モル％〜約１０モル％の量で使用される、請求項２５に記載のプロセス。
【請求項２７】
前記溶媒が、脂肪族炭化水素、脂環式炭化水素、芳香族炭化水素、エーテル、塩素化炭化水素およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２８】
前記溶媒が、脂肪族炭化水素、脂環式炭化水素および芳香族炭化水素からなる群より選択される、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項２９】
前記溶媒が、トルエン、ベンゼン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンおよびそれらの混合物から選択される、請求項２８に記載のプロセス。
【請求項３０】
前記溶媒が、トルエンである、請求項２９に記載のプロセス。
【請求項３１】
前記溶媒が、ヘプタンである、請求項２９に記載のプロセス。
【請求項３２】
前記反応が、前記溶媒のおよそ還流温度で行われる、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項３３】
前記式６の化合物が、結晶化によって単離される、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項３４】
前記結晶化が、メチルｔ−ブチルエーテル単独かまたは非極性の貧溶媒（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ）と組み合わせたメチルｔ−ブチルエーテルからである、請求項３３に記載のプロセス。
【請求項３５】
前記貧溶媒が、ヘプタンである、請求項３４に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（優先権主張）
本特許出願は、２００３年７月１０日に出願された米国仮特許出願番号６０／４８６２２７号からの優先権の利益を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、３−ケトアルカン酸エステルから２−（アルコキシアルキリデン）−３−ケトアルカン酸エステルを合成および精製するための新規プロセスを開示する。これらの生成物は、種々の置換複素環式化合物の合成に有用な化学中間体である。これらの複素環式化合物は、同様に、多様な製剤、除草剤および殺虫剤に有用な前駆体である。特に、これらの中間体は、種々のＣＣＲ５レセプターアンタゴニストに対する有用な前駆体である。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
本発明は、３−ケトアルカン酸エステルから２−（アルコキシアルキリデン）−３−ケトアルカン酸エステルを調製するための新規プロセスに関する。このプロセスは、第三級アミンカルボン酸塩により触媒される、３−ケトアルカン酸エステルと、トリアルキルオルトエステルとの縮合により特徴付けられる。
【０００４】
オルトエステルと、活性メチレン化合物（例えば、触媒の存在下における１，３−ジケトン、アシル酢酸エステル、マロン酸エステル、マロノニトリル（ｍａｌｏｎｏｎｉｔｒｉｌｅ）およびニトロ酢酸エステル）との反応は、２−（アルコキシアルキリデン）化合物を調製するための当該分野で周知の一般的な反応である。Ｒｏｂｅｒｔ  Ｈ．  ＤｅＷｏｌｆｅ，Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ｏｒｔｈｏ  Ａｃｉｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，ｐｐ２３１−２３５，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７０を参照のこと。酢酸無水物の存在下におけるトリエチルオルトギ酸エステルと種々の活性メチレン化合物との反応が、記載されている。Ｃｌａｉｓｅｎ，Ｂｅｒ．２６，２７２９，（１８９３），Ａｎｎ２７９，１６，（１８９７）を参照のこと。ジエチルマロン酸塩の場合において、塩化亜鉛がまた、その反応を触媒するために必要であることが見出された。Ｃｌａｉｓｅｎはまた、酢酸の酢酸無水物への置き換えは、十分でなかったことを見出した。他の研究者らは、酢酸無水物が、まずオルトエステルと反応して、ジアセトキシアルコキシ化合物を形成し、それが次に、活性メチレン化合物と反応して、アルコキシアルキリデン生成物を得ることを示している。Ｐｏｓｔら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２，２６０（１９３７）を参照のこと。さらに、オルトエステルと活性メチレン化合物との間の反応は、酢酸無水物なしに進行する。Ｊｏｎｅｓ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７４，４８８９−４８９１（１９５２）を参照のこと。ＵＳ  ２，８２４，１２１は、酢酸単独で触媒される、オルトエステルと、種々の活性メチレン化合物との反応のためのプロセスを開示し、権利主張している。また、三フッ化ホウ素エーテル化合物により触媒される、メチルアセト酢酸塩とトリメチルオルト酢酸塩との反応、およびエチルアセト酢酸塩とトリエチルオルト酢酸塩との反応が、開示されている。Ｅｍｅｌｉｎｅら，Ｚｈ．Ｏｂｓｈｓｃｈ．Ｋｈｉｍ．，１３３−１３４，６４（１９９４）を参照のこと。そして、米国特許第４，８０８，７４７号は、種々の金属カルボン酸塩により触媒される、特定の活性メチレン化合物の、アルデヒドおよびケトンとの反応を開示する。
【０００５】
当該分野で公知のプロセスと比較して、本発明のプロセスは、より高い収率で単離された生成物および精製の優れた方法を実現する。
【０００６】
本発明の生成物（例えば、構造式３により表されるような、２−（アルコキシアルキリデン）−３−ケトアルカン酸エステル）は、種々の置換複素環式化合物の合成に有用な化学中間体である。
【０００７】
【化７】
2007523864.tif 000003
このような複素環式化合物としては、置換ピリミジン５−カルボン酸エステル、置換ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｏｎｅ）カルボン酸エステル、置換ピラゾールカルボン酸エステル、置換オキサゾールカルボン酸エステルおよび置換１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−５−オンが挙げられるが、これらに限定されない。これらの置換複素環式化合物は、同様に、多様な製剤、除草剤および殺虫剤に有用な前駆体である。特に、置換ピリミジン５−カルボン酸エステル中間体は、種々のＣＣＲ５インヒビター（例えば、以後議論される化合物）の有用な前駆体である。
【０００８】
ＣＣＲ５レセプターのアンタゴニストは、ＡＩＤＳおよび関連するＨＩＶ感染症の処置に有用である。ＣＣＲ５レセプターはまた、炎症性疾患（例えば、関節炎、リウマチ関節炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息およびアレルギー）における細胞輸送を媒介することが報告されており、そしてこのようなレセプターのインヒビターは、上記疾患の処置、ならびに他の炎症性疾患または状態（例えば、炎症性腸疾患、多発性硬化症、固形臓器移植拒絶、および移植片対宿主病）の処置において有用であると期待されている。
【０００９】
２０００年１１月９日に公開されたＷＯ  ００／６６５５９、およびＵ．Ｓ．６，３８７，９３０（本明細書中で参考として援用される）は、式Ａのピペリジン化合物（４−［（Ｚ）−（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル］−１’−［（２，４−ジメチル−１−オキシド−３−ピリジニル）カルボニル］−４’−メチル−１，４’−ビピペリジン）、その酸性塩（式Ｂの化合物）および式Ａと式Ｂとを含む薬学的組成物を開示する：
【００１０】
【化８】
2007523864.tif 000004
【００１１】
【化９】
2007523864.tif 000005
式Ａおよび式Ｂの化合物は、ＣＣＲ５レセプターのアンタゴニストであり、そしてＡＩＤＳおよび関連するＨＩＶ感染症の処置に有用である。
【００１２】
式Ｃのピペラジン化合物（ピペリジン，４［４−［（１Ｒ）−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メトキシエチル］−（３Ｓ）−メチル−１−ピペラジニル］−４−メチル−１−［（４，６−ジメチル−５−ピリミジニル）カルボニル］）、その酸性塩（式Ｄ）、および式Ｃと式Ｄの化合物を含む薬学的組成物が、米国特許第６，３９１，８６５号に開示される。式Ｃのピペラジン化合物（遊離塩基）および式Ｄに示されるその酸性塩が、ＣＣＲ５レセプターのアンタゴニストとして有用であると、その特許明細書中に開示されている。
【００１３】
【化１０】
2007523864.tif 000006
本明細書中に記載される本発明のプロセスは、２−（アルコキシアルキリデン）−３−ケトアルカン酸エステル（式３の化合物）を作製するのに使用され得、これは、一般に、置換ピリミジン５−カルボン酸エステル中間体を作製するために使用され得る。次いで、この置換ピリミジン５−カルボン酸エステルは、式Ａ、式Ｂ、式Ｃおよび式Ｄの化合物に変換され得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
ＣＣＲ５レセプターのアンタゴニストの重要性の観点から、そのようなアンタゴニストを生成する新規の方法（同じものについて前駆体および中間体を作製する新規でより効率的かつより安価な手段を含む）は、常に興味深い。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
（発明の要旨）
本発明は、式３の２−（アルコキシアルキリデン）−３−ケトアルカン酸エステル化合物：
【００１６】
【化１１】
2007523864.tif 000007
を調製するための新規かつ簡便なプロセスを開示し、
ここで、Ｒ１は低級アルキルであり；そしてＲ２およびＲ３は同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群より選択され；このプロセスは、以下の工程を包含する：
少なくとも１つの触媒および少なくとも１つの溶媒の存在下で、式１：
【００１７】
【化１２】
2007523864.tif 000008
の３−ケトエステル化合物を、式２：
【００１８】
【化１３】
2007523864.tif 000009
のオルトエステル化合物と反応させ、式３の化合物を得る工程。本発明者らは、少なくとも１つの第三級アミン（「ｔｅｒｔ−アミン」）カルボン酸塩の触媒としての使用が、このプロセスを、式３の化合物を調製するためのより効率が高く経済的な方法にすることを見出した。
【００１９】
当該分野で公知のプロセスと比較して、本発明の新規触媒を使用する本プロセスは、式３の化合物の単離および精製のための効率的で優れた方法を提供する。
【００２０】
（発明の詳細な説明）
本明細書中で使用される場合、以下の用語は、他に定義されない限り以下の意味を有する。
【００２１】
アルキル−は、直線状または分枝状の炭素鎖を表し、そして１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を含む。「低級アルキル」は、直線状でも分枝状でもよい鎖において約１〜約４個の炭素原子を有する基を意味する。アルキル基は、同じかまたは異なり得る１つ以上の置換基により置換され得、各置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、−シクロアルキル、アルコキシおよびアルキルチオからなる群より選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、およびｔ−ブチルが挙げられる。
【００２２】
アリール−（アラルキルのアリール部分を含む）は、６〜１５個の炭素原子を含み、少なくとも１つの芳香環（例えば、アリールは、フェニル環である）を有するカルボキシル基を表し、カルボキシル基の利用可能で置換可能な全ての炭素原子は、結合の可能な点として意図され、そして上記カルボキシル基は、必要に応じて、１以上のハロ、アルキル、アルコキシ、フェノキシおよびＣＦ３で置換される（代表的には１〜３個）。
【００２３】
アラルキル−は、アリール基（上で定義されるとおり）で置換されたアルキル基（上で定義されるとおり）を表し、ここで、その置換基（アリール基）は、アルキル部分を介して親分子に結合される。
【００２４】
他で記述されない限り、アルキル基、アリール基およびアラルキル基は、置換されていないか、または本明細書中に記載されるような１以上の置換基で置換され得る。
【００２５】
結合としての波線：
【００２６】
【化１３Ａ】
2007523864.tif 000010
は、一般にＥおよびＺの幾何異性体を示す。
【００２７】
１つの実施形態において、本発明は、式３の２−（アルコキシアルキリデン）−３−ケトアルカン酸エステル化合物を調製するための新規で簡便なプロセスを開示し、このプロセスは、種々のピリミジンカルボン酸を調製するのに使用され得る。本発明のプロセスは、スキーム１：
【００２８】
【化１４】
2007523864.tif 000011
に図示的に記載され、ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、アルキル（上で定義されるとおり）であり；好ましくは、Ｒ１はＣＨ３であり、そしてより好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、全てＣＨ３である。
【００２９】
本出願の本プロセスにおいて概説される種々の反応工程は、その反応を容易にするために以下に記載されるような１つ以上の適切な溶媒および少なくとも１つの触媒を含む。反応の完了の際に、その反応は、当業者に公知のプロセスによりワークアップされ得る。ｔｅｒｔ−アミンカルボン酸塩触媒は、その反応において使用した後に取り除く必要がなく、このことは、さらなる利点である。
【００３０】
スキーム１におけるプロセスは、好ましくは、有機溶媒中で還流下にて、その溶媒を連続して（例えば、分留管を介して）蒸留しながら実施される。その反応のアルコール副生成物は、その溶媒と共沸する。そのプロセスは、平衡反応であり、この反応は、アルコールの除去により、進行される。その後者はまた、モレキュラーシーブの吸収により取り除かれ得る。その溶媒は、アルコールとその溶媒との間で形成される適切な共沸混合物であるだけでなく、出発物質の大部分が共沸しないような適切な沸点を有するように選択される。好ましい溶媒は、炭化水素である。非限定的な例としては、トルエン、ベンゼン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンなど、またはそれらの混合物が挙げられる。特にＲ１がメチルである場合、トルエンは、６４℃で蒸留し、約６９重量％のメタノールを含有することから、好ましい溶媒は、トルエン（沸点約１１１℃）である。ｎ−ヘプタン（沸点約９８℃）−メタノール共沸混合物の溶媒は、５１重量％のメタノールを含有して約５９℃で蒸留する；メチルシクロヘキサン（沸点約１０１℃）−メタノール共沸混合物は、４５容量％のメタノールを含有して５７℃で蒸留する；そして、シクロヘキサン（沸点約８０℃）−メタノール共沸混合物は、約３８容量％のメタノールを含有して約５４℃で蒸留する。さらに、高すぎる沸点を有する溶媒（例えば、ｍ−キシレン（沸点約１３９℃））の使用は、多くの生成物の分解、および低収率の原因となり得る。ある程度まで、溶媒の選択は、出発物質により導かれる。例えば、トリエチルオルトアセテート（沸点約１４２℃）が、トリメチルオルトアセテートの代わりに出発物質として使用される場合、エタノールの共沸混合物は留去する。トルエンを含むエタノール共沸混合物は、約６８重量％のエタノールを含んで約７７℃にて沸騰する。
【００３１】
反応は、好ましくは、被覆されたＶｉｇｒｅｕｘカラムに適合する容器において、アルコール／溶媒共沸混合物が、適切な温度で蒸留するような温度（例えば、メタノール／トルエン共沸混合物について、６４℃）で、実施される。加熱の速度が大きすぎる場合、その溶媒は、アルコール形成の速度と比較して過度に早く留去し、さらに上部において、その温度は、実際の共沸蒸留温度を超えて上昇する。生成物の形成がそれ以上増加しなくなるまで（一般的に、約１２〜４８時間）まで加熱が継続され、その反応の進行は、適切プロセス（例えば、ＨＰＬＣ（★以下の条件を参照のこと））によりモニタリングされ得る。
【００３２】
★反応の進行をモニタリングするための例示的なＨＰＬＣ条件：
サンプル調製：３ｍｌのアセトニトリル中に２滴の十分に撹拌する反応混合物、濾過
カラム：ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）
カラム温度：２２℃  
溶出液：アセトニトリル／水１：１、０．０１％ＴＦＡを伴う（１０００ｍｌ移動相当たり０．１ｍｌ  ＴＦＡ）
勾配：無勾配
検出波長：２１５ｎｍ
注入：１０μｌ
流速：１．２ｍｌ／分
保持時間の例：
メチルアセトアセテート  ３．２〜３．３分
トリメチルオルトアセテート  ３．４〜３．５分
メチル２−アセチル−３−メトキシ−２−ブテノエート  ３．６〜３．７分。
【００３３】
トリアルキルオルトエステル  対  ３−ケト−アルカン酸エステルのモル比は、１：１〜１０：１、好ましくは、１：１〜２：１、最も好ましくは、１．２：１〜１．５：１であり得る。溶媒  対  ３−ケトアルカン酸エステルの容量比は、１０：１〜１：１、より好ましくは、５：１〜１：１、最も好ましくは、１．５：１〜３．５：１であり得る。
【００３４】
反応は、好ましくは、同じエステル基を有する出発物質を使用して実行される。なぜなら、反応の間、エステル交換反応が生じ得、生成物の混合物を与えるからである。例えば、メチルアセトアセテートは、トリメチルオルトアセテートまたはトリメチルオルトプロピオネートなどと反応し、エチルアセトアセテートは、トリエチルオルトアセテートまたはトリエチルオルトプロピオネートなどと反応する。好ましいエステル基は、低級アルカノール、特にメチルエステルおよびエチルエステルから誘導される。なぜなら、これらは、反応の間、低級アルコール（それぞれ、メタノールまたはエタノール）を生じ、これらは、生成物および出発物質の沸点と比較してより低い沸点を有し、生成物および出発物質を蒸留することなく、より容易に共沸蒸留されるからである。
【００３５】
反応の生成物は、例えば、溶媒および任意の未反応出発物質を蒸留することによって、簡便に単離される。次いで、残留粗生成物は、例えば、結晶化、真空蒸留、クロマトグラフィーなどのような当業者に周知の方法によって精製され得る。例えば、例示的な反応において、式６によって表される化合物の精製結晶形態（融点５３〜５４℃）は、メチルｔ−ブチルエーテルまたは非極性抗溶媒（例えば、ヘキサン、ヘプタンなど）と組み合わせたメチルｔ−ブチルエーテルからの結晶化によって良好な回収率で単離された。結晶形態の式６によって表される化合物は、２つの幾何学的異性体（ＮＭＲ分光学によって示されるＥ形態およびＺ形態）の混合物として存在する。
【００３６】
本プロセスの好ましい触媒は、第三級アミン塩基のカルボン酸塩である。適切な第三級アミンカルボン酸塩としては、芳香族アミン（例えば、ピリジン、ルチジン、キノリン、）、トリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミンおよびトリブチルアミン）、環式アミン（例えば、Ｎ−メチルモルホリンおよびＮ−メチルピペリジンなど）の酢酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩および安息香酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。より好ましくは、触媒としては、酢酸ピリジニウム、酢酸トリエチルアミン、酢酸ルチジン、プロピオン酸ピリジニウム、プロピオン酸トリエチルアミン、プロピオン酸ルチジンなどが挙げられる。触媒は、好ましくは、３−ケトアルカン酸エステルに対して、１〜１００モル％の比で使用される。より好ましい比は、５〜５０モル％であり、最も好ましくは、５〜１０モル％である。
【００３７】
第三級アミン塩基のカルボン酸塩は、等モル量の有機酸および有機第三級アミン塩基を反応混合物に添加することによってインサイチュで、または予め形成された塩を添加することによって、生成され得る。一般的に、これらのカルボン酸塩は、トリアルキルアミン、トリアリール−アルキルアミン、トリアリールアミン、第三級複素環式芳香族アミン（例えば、ピリジン、ルチジン、キノリンなど）のような有機塩基、ならびにアルキルカルボン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸および酪酸）、アリールカルボン酸（例えば、安息香酸およびトルイル酸）またはアラルキルカルボン酸（例えば、フェニル酢酸など）のようなカルボン酸から調製され得る。好ましい触媒は、酢酸ピリジニウムまたはプロピオン酸ピリジニウムである。
【００３８】
第三級アミン塩基のカルボン酸塩を使用することの主要な利点は、それらを反応混合物から除去するために、別の工程が必要でないことである。なぜなら、触媒は、溶媒系に可溶性であり、この溶媒系から生成物（例えば、式６の化合物）が結晶化されるからである。あるいは、第三級アミンカルボン酸塩は、その生成物が蒸留によって単離および生成される場合、残留物に残る。
【００３９】
当該分野で公知の伝統的な反応において金属アセテート塩を使用する１つの不利な点は、例えば、式３の化合物を含む反応混合物をクエン酸ナトリウム水溶液で洗浄するか、またはエチレンジアミン四酢酸での錯体化によって、反応混合物からそれらの金属アセテート塩を除去するために、さらなる工程が必要とされることである。金属塩は、濾過によって完全に除去されない。なぜなら、これらは、反応溶媒においていくらかの溶解度を有しており、結果として、濃縮の間結晶化され得るからである。
【００４０】
オルトエステルとアセト酢酸エステルとの縮合のための５〜１０モル％の触媒としての酢酸およびプロピオン酸のような当該分野と同様のカルボン酸のみの使用を、比較の目的で調べた。一般的に、反応は、数時間後に停止し、プロセスを再開するために、さらなるカルボン酸を必要とした。カルボン酸がオルトエステル単独を含む溶媒中で還流したさらなる研究は、前者が後者と反応してカルボン酸のエステルを生成したことを明らかにした。従って、この競合的反応は、出発物質を消費し、無駄である。これは、カルボン酸触媒単独が特に有用であるわけではないことを示した。
【００４１】
種々の工程についての好ましい試薬および反応条件が実施例の節でより詳細に記載されるものの、以下に詳細を要約する。
【００４２】
なお別の実施形態において、１つ以上の溶媒を利用し、このような溶媒は、脂肪族炭化水素、脂環式炭化水素、芳香族炭化水素、エーテル、塩素化炭化水素およびこれらの混合物からなる群より独立して選択される。脂肪族炭化水素、脂環式炭化水素および芳香族炭化水素が好ましい。最も好ましくは、溶媒は、トルエンまたはヘプタンである。
【００４３】
なおさらに別の実施形態において、反応は、上記溶媒のおよそ還流温度で実行される。
【００４４】
好ましくは、このプロセスは、触媒酢酸ピリジニウムを、好ましくは、約１モル％〜約１００モル％、より好ましくは、約５モル％〜約５０モル％、または最も好ましくは、約５モル％〜約１０モル％の量で利用し、反応は、先に記載したように、アルコール共沸混合物のゆっくりとした蒸留を伴って、例えば、ヘプタンまたはトルエンのような炭化水素溶媒中での還流下で行われる。
【００４５】
好ましい実施形態において、触媒は、溶媒系に可溶性である。
【００４６】
別の好ましい実施形態において、反応の生成物は、例えば、結晶化または減圧蒸留のような技術によって実質的に純粋に単離される。より好ましくは、結晶化は、メチルｔ−ブチルエーテルまたは非極性抗溶媒（例えば、ヘプタンなど）とともにメチルｔ−ブチルエーテルからである。
【００４７】
別の局面において、本発明は、式４：
【００４８】
【化１５】
2007523864.tif 000012
の化合物と、式５：
【００４９】
【化１６】
2007523864.tif 000013
の化合物とを、少なくとも１種の触媒および少なくとも１種の溶媒の存在下で反応させて、式６：
【００５０】
【化１７】
2007523864.tif 000014
の化合物を形成する工程を包含するプロセスに関する。
【００５１】
本出願の発明性のプロセスのこの局面において概略が述べられる種々の反応工程はまた、反応を促進するために、１種以上の適切な溶媒および少なくとも１種の触媒を含む。
【００５２】
以下の実施形態は、式６によって表される化合物の作製に関連し、本発明の詳細を要約する。
【００５３】
式６によって表される化合物の作製に関する本発明の１つの局面において、触媒は、ｔｅｒｔ−アミンのカルボン酸塩から選択される。本発明のなおさらに別の好ましい実施形態において、触媒は、酢酸ピリジニウムであり；溶媒は、ヘプタンまたはトルエンであり；反応は、溶媒系のおよそ還流温度で実行され；そして式６の化合物は、実質的に純粋な結晶物質として単離される。
【００５４】
なお別の好ましい実施形態において、反応の生成物、式６の化合物は、結晶化によって実質的に純粋に単離される。さらに好ましくは、結晶化は、メチルｔ−ブチルエーテル、またはメチルｔ−ブチルエーテル単独またはヘプタンなどの非極性抗溶媒との組み合わせからである。
【００５５】
式３の２−（アルコキシアルキリデン）−３−ケトアルカン酸エステルは、種々の複素環式化合物の調製に有用な中間体である。特に、２−（アルコキシアルキリデン）−３−ケトアルカン酸エステルは、アミジンまたはアミジン塩と反応し、高い収率で対応する４，６−二置換ピリミジン５−カルボン酸エステルに変換され得、これは、単離無しで、対応する４，６−二置換ピリミジン５−カルボン酸に直接加水分解され得る。代表的な例は、酢酸ピリジニウムによって触媒される、トルエン中でのメチルアセトアセテート（式４）とトリメチルオルトアセテート（式５）との縮合である。生成物、メチル２−アセチル−３−メトキクロトネート（式６）は、アミジンとの反応において、メチル４，６−ジメチルピリミジン−５−カルボキシレートを与え、次いでこれは、容易に対応する酸（式７）に変換され得、最終的に、種々のＣＣＲ５インヒビターに対する前駆体として使用され得る。一般的なスキームは、スキーム３として以下に提示され、ここで、Ｒ５は、Ｈ、アリールまたはアルキルである：
【００５６】
【化１８】
2007523864.tif 000015
さらに別の特に好ましい実施形態では、本発明は、２−（アルコキシアルキリデン）−３−ケトアルカノン酸エステルの調製のための改良されたプロセスを開示し、このプロセスは、上記触媒を上記反応媒体から除去する分離工程を必要としない。
【００５７】
さらになお別の特に好ましい実施形態では、本発明は、純度の改善した生成物をもたらすプロセスを開示する。
【００５８】
以下の非制限の実施例は、本発明をより詳細に例示し、そしてこれらの目的は、例示のみである。当業者には、本開示に対する多くの改変、バリエーション、および変更（材料、方法および反応条件の両方）が、実行され得ることが明らかである。このような改変、バリエーション、および変更のすべては、本発明の精神内および範囲内であることが意図される。
【００５９】
他に述べられなければ、以下の略語は、以下に述べられる意味を有する：
ｂ．ｐｔ．＝沸点
ＣＤＣｌ３＝重クロロホルム
Ｃｕ（ＯＡｃ）２＝酢酸銅
Ｄ２Ｏ＝重水
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＨＣｌ＝塩酸
ＨＯＡｃ＝酢酸
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＫＯｔ−Ｂｕ＝カリウムｔ−ブトキシド
ｍ．ｐ＝融点
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
Ｚｎ（ＯＡｃ）２＝酢酸亜鉛
ＨＲ−ＭＳ＝高分解能質量分析
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光法
【実施例】
【００６０】
（実施例１  ピリジン触媒および酢酸触媒を用いた、Ｅ−２−アセチル−３−メトキシ−２−ブテン酸メチルとＺ−２−アセチル−３−メトキシ−２−ブテン酸メチルとの混合物の調製）
【００６１】
【化１９】
2007523864.tif 000016
メチルアセトアセテート（１０８ｍｌ、１モル）、トリメチルオルトアセテート（１５２ｍｌ、１．２モル）、トルエン（２７０ｍｌ）、ピリジン（４．０４ｍｌ、５モル％）および酢酸（２．８６ｍｌ、５モル％）を、１Ｌの３つ口フラスコ（スチルヘッドを備える３０ｃｍの真空ジャケット付きＶｉｇｒｅｕｘ分留管（３０ｃｍ  ｖａｃｕｕｍ  ｊａｃｋｅｔｅｄ  Ｖｉｇｒｅｕｘ  ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｉｎｇ  ｃｏｌｕｍｎ）ならびに冷却器、攪拌器、熱電対、および窒素注入口が取り付けられている）に入れた。この反応を、窒素でブランケットした。攪拌を開始し、そしてフラスコを加熱して、非常にゆっくりと溶媒を蒸留した。メタノール／トルエン共沸混合物の沸点（６２℃）周辺にてこの溶媒が蒸留するように、この加熱を調節した。この蒸留プロセスは、約１２時間続いた。このバッチに、さらなるピリジン（４．０４ｍｌ）および酢酸（２．８６ｍｌ）を入れ、そしてゆっくりとした蒸留を、さらに１２時間続けた。このバッチを、９０℃にて揮発性物質がもう収集されなくなるまで、減圧下で濃縮した。このバッチを、２５℃〜３０℃に冷却し、次いで、メチルｔ−ブチルエーテル（３２４ｍＬ）、Ｓｕｐｅｒｃｅｌ（５．０ｇ）およびＤａｒｃｏ（５ｇ）をこの残渣に入れた。このバッチを１５分間、加熱還流した。このバッチを濾過し、そしてＤａｒｃｏ／Ｓｕｐｅｒｃｅｌケークを、メチルｔ−ブチルエーテル（１０８ｍｌ）で洗浄した。この濾液および洗浄液を合わせて、次いで、大気圧下で、約３００ｍｌに濃縮した。このバッチを、約２５℃〜約３０℃に冷却し、そしてメチル２−アセチル−３−メトキシ−２−ブテン酸の結晶を入れた。このバッチの冷却を続け、そして結晶化の開始後、ヘプタン（２１６ｍｌ）の充填（ｃｈａｒｇｉｎｇ）が開始した（これは、４０分かけてゆっくりと行われた）一方で、このバッチを−５℃に冷却し続けた。それを、この温度で２時間攪拌した。このバッチを濾過し、そして冷１：１ヘプタン／メチルｔ−ブチルエーテル（２１６ｍｌ）で洗浄し、この洗浄液を無色にした。このバッチを、３０℃で減圧下で約６時間乾燥させた。２−アセチル−３−メトキシ−２−ブテン酸メチルの収量は、約１０３ｇで、融点は５３〜５４℃である。
【００６２】
【化２０】
2007523864.tif 000017
。
【００６３】
（実施例２  酢酸亜鉛触媒を用いたメチル２−アセチル−３−メトキシ−２−ブテン酸の調製（比較））
【００６４】
【化２１】
2007523864.tif 000018
メチルアセトアセテート（１０８ｍｌ、１モル）、オルト酢酸トリメチル（１５２ｍｌ、１．２モル）、酢酸亜鉛（４．６ｇｍ、５モル％）およびヘプタン（５００ｍｌ）を、１Ｌの３つ口フラスコ（スチルヘッドを備える３０ｃｍジャケット付きＶｉｇｒｅｕｘ分留管ならびに冷却器、攪拌器、および窒素注入口が取り付けられている）に入れた。この反応を、窒素でブランケットした。この攪拌を開始し、そしてこのフラスコを加熱して、非常にゆっくりと溶媒を蒸留した。この蒸留プロセスを、１６時間続けた。この反応物を、２０℃〜２５℃に冷却し、そして３５０ｍｌのメチルｔ−ブチルエーテルを入れた。この懸濁物を１００ｍｌのクエン酸ナトリウム溶液で洗浄した。この層を分離し、そして下層の水層を再度１０８ｍｌのメチルｔ−ブチルエーテルで抽出した。この有機層を、５０ｍｌのブラインと合わせ、そしてこれで洗浄した。この層を分離し、そして揮発性物質を９０℃にてもう収集できなくなるまで、上層の有機層を減圧下で濃縮した。このバッチを２５℃〜３０℃にまで冷却し、そして次いで、メチルｔ−ブチルエーテル（３２４ｍｌ）、Ｓｕｐｅｒｃｅｌ（５．０ｇ）、およびＤａｒｃｏ（５ｇ）を、この残渣に入れた。このバッチを、１５分間加熱還流した。上記バッチを濾過し、そして上記Ｄａｒｃｏ／Ｓｕｐｅｒｃｅｌケークを、ｔ−ブチルエーテルメチル（１０８ｍｌ）で洗浄した。この濾液および洗浄液を合わせ、次いで、大気圧下で約３００ｍｌに濃縮した。このバッチを、約２５℃〜３０℃にまで冷却し、そして、メチル２−アセチル−３−メトキシ−２−ブテン酸の結晶を入れた。このバッチを冷却し続け、そして結晶化の開始後、ヘプタン（２１６ｍｌ）をゆっくりと４０分かけて入れ、その一方で、このバッチを、−５℃にまで冷却し続けた。それを、この温度で２時間攪拌した。このバッチを濾過し、そして冷１：１ヘプタン／メチルｔ−ブチルエーテル（２１６ｍｌ）で洗浄し、この洗浄液を無色にした。このバッチを、６時間、減圧下で３０℃にて乾燥した。２−アセチル−３−メトキシ−２−ブテン酸メチルの収率は、約８６ｇで、融点は５３℃〜５４℃。物理的データは、実施例１のもと報告されている。
【００６５】
（実施例３  酢酸銅触媒を用いた２−アセチル−３−メトキシ−２−ブテン酸メチルの調製（比較））
【００６６】
【化２２】
2007523864.tif 000019
メチルアセトアセテート（１０８ｍｌ、１モル）、オルト酢酸トリメチル（１５２ｍｌ、１．２モル）、二酢酸銅（９ｇｍ、５モル％）およびトルエン（５４０ｍｌ）を、１Ｌの３つ口フラスコ（スチルヘッドを備える３０ｃｍジャケット付きＶｉｇｒｅｕｘ分留管、ならびに冷却器、攪拌器、および窒素注入口が取り付けられている）に入れた。この反応を、窒素でブランケットした。この攪拌を開始し、そしてこのフラスコを加熱して、非常にゆっくりと溶媒を蒸留した。この蒸留プロセスを、１５時間続けた。この反応混合物を、９５℃にて低減圧下で全ての揮発物質を蒸留することにより、濃縮した。この残渣を、２０℃〜２５℃にまで冷却し、そして３２４ｍｌのメチルｔ−ブチルエーテルを入れた。この溶液を、２１６ｍｌのクエン酸ナトリウム溶液で抽出した。この層を分離し、そして低い水層を、再度１０８ｍｌのメチルｔ−ブチルエーテルで抽出した。この有機相を１０８ｍｌのブラインと合わせて、これで洗浄した。この層を分離し、次いで、５ｇの脱色炭を、上層の有機層に入れた。この懸濁液を、１５分間還流し、次いで、この脱色炭を、濾別した。この脱色炭ケークを、２１６ｍｌのメチルｔ−ブチルエーテルで洗浄した。この濾液および洗浄液を合わせ、この生成物の溶液を大気圧で３００ｍｌにまで濃縮し、次いで、この溶液を２０℃にまで冷却し、そしてこの溶液にこの生成物の結晶を入れた。このバッチの冷却を続け、そして結晶化の開始後、ヘプタン（２１６ｍｌ）の充填をゆっくりと始めながら、４０分間０℃にまで冷却した。このバッチを濾過し、冷１：１ヘプタン／メチルｔ−ブチルエーテル（２１６ｍｌ）で洗浄し、この洗浄液を無色にした。このバッチを、６時間、減圧下で２５℃で乾燥させた。２−アセチル−３−メトキシ−２−ブタン酸メチルの収量は、約１０１ｇ。物理的データは、実施例１のもと報告されている。
【００６７】
以下の実施例は、式６の化合物からのいくつかのピリミジン−５−カルボン酸化合物の調製を例示する。
【００６８】
（実施例４  ４，６−ジメチルピリミジン−５−カルボン酸の調製）
（Ａ．４，６−ジメチルピリミジン−５−カルボン酸メチルの調製）
【００６９】
【化２３】
2007523864.tif 000020
２−アセチル−３−メトキシ−２−ブテン酸メチル（８６ｇ）、ホルムアミジン酢酸（６２．５ｇ）、アセトン（３４４ｍｌ）およびメチルアルコール（２５８ｍｌ）を、２Ｌの３つ口フラスコ（さらなる漏斗、冷却器、攪拌器および窒素注入口が取り付けられている）に入れた。この反応を窒素でブランケットし、攪拌を開始し、上記バッチを、−５℃〜０℃の間にまで冷却した。このバッチを冷却中に、窒素下でカリウムｔ−ブトキシド溶液（ＴＨＦ２５８ｍｌ中に６７．４ｇ）を調製する。このバッチが正確な温度に達した時、上記カリウムｔ−ブトキシド溶液を、温度を５℃未満に保ちながらゆっくりと入れた。このバッチを、約２５℃にまで温めた。この反応は、約１．５時間後に完了した。濃塩酸を、滴下し、ｐＨを７にした。揮発性物質がもはや収集されなくなるまで、このバッチを減圧下で濃縮した。メチルｔ−ブチルエーテル（１７０ｍｌ）および水（９０ｍｌ）を、この反応物中に入れた。このバッチを、約１０分間攪拌し、次いで、この層を分離した。下層の水層を、再度２回抽出し、各回１７０ｍｌのメチルｔ−ブチルエーテルを用いた。上層の有機層をすべて合わせ、そして減圧下で濃縮し、粗製４，６−ジメチルピリミジン−５−カルボン酸メチル１０３ｇｍを油状物として得た。この生成物を、ヘプタン／酢酸エチル（７：３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いて、ヘプタンから結晶化させた。融点は、４３℃〜４５℃であった。
【００７０】
【化２４】
2007523864.tif 000021
。
【００７１】
（Ｂ．４，６−ジメチルピリミジン−５−カルボン酸の調製）
【００７２】
【化２５】
2007523864.tif 000022
前述の実施例からの粗製４，６−ジメチルピリミジン−５−カルボン酸メチルを、２０℃にまで冷却し、そして水（８６ｍｌ）を入れた。２５％の水酸化ナトリウム溶液（７５．５ｍｌ）を入れ、そしてこのバッチを約９０分間、５０℃に温めた。このバッチを、−５℃〜０℃の間に冷却し、そして濃塩酸を、−５℃〜＋５℃の範囲内の温度に保ちながら、ｐＨが１．５に達するまで、ゆっくりと入れた。このバッチを少なくとも１時間、０℃にて攪拌した。このバッチを濾過し、そしてこの生成物を、氷冷水（２×４３ｍｌ）で洗浄した。このバッチを、減圧下で、４０℃〜４５℃で乾燥させた。４，６−ジメチルピリミジン−５−カルボン酸の収量は、５９ｇであり、融点は、２０３℃〜２０４℃であった。
【００７３】
【化２６】
2007523864.tif 000023
。
【００７４】
（実施例５  ２，４，６−トリメチルピリミジン−５−カルボン酸の調製）
（Ａ．２，４，６−トリメチルピリミジン−５−カルボン酸メチルの調製）
【００７５】
【化２７】
2007523864.tif 000024
２−アセチル−３−メトキシ−２−ブテン酸メチル（３４．４ｇ、０．２モル）、塩酸アセトアミジン（２２．７ｇ）、アセトン（１３６ｍｌ）、およびメチルアルコール（１００ｍｌ）を、１Ｌの３つ口フラスコ（漏斗、冷却器、攪拌器および窒素注入口がさらにはめ込まれている）に入れた。この反応を、窒素でブランケットし、攪拌を開始し、そしてバッチを、−５℃〜０℃の間に冷却した。このバッチの冷却中に、カリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ１００ｍｌ中に２７ｇ）の溶液を、窒素下で調製した。このバッチが正確な温度に達したとき、上記カリウムｔ−ブトキシド溶液を、温度を５℃未満に保ちながら、ゆっくりと入れた。このバッチを、約２５℃に温めた。この反応は、約１．５時間後に完了した。濃塩酸を、滴下し、ｐＨを７にした。揮発性物質がもはや収集されなくなるまで、このバッチを、減圧下で濃縮した。メチルｔ−ブチルエーテル（１４０ｍｌ）および水（８５ｍｌ）を入れた。このバッチを１０分間攪拌し、そして次いで、この層を分離した。この有機層を減圧下で濃縮し、２，４，６−トリメチルピリミジン−５−カルボン酸メチルの固体残渣３５．８ｇを得た。この生成物を、メタノールからの結晶化により精製した。融点６１〜６２℃、
【００７６】
【化２８】
2007523864.tif 000025
。
【００７７】
（Ｂ．２，４，６−トリメチルピリミジン−５−カルボン酸の調製）
【００７８】
【化２９】
2007523864.tif 000026
２，４，６−トリメチルピリミジン−５−カルボン酸メチル（２７ｇ）、メタノール（２７ｍｌ）および水（２７ｍｌ）を入れた。２５％水酸化ナトリウム溶液（２５ｍｌ）を入れ、そしてこのバッチを９０分間５０℃に温めた。このバッチを、−５℃〜０℃の間にまで冷却し、そして濃塩酸を、温度を−５℃〜＋５℃の範囲内に保ちながら、ｐＨが１．５に達するまで、ゆっくりと入れた（２２．５ｍｌの濃ＨＣｌを用いた）。このバッチを約１．５時間、２．７℃で攪拌した。この固体生成物を、濾過により回収した。このバッチを、減圧下で、４０℃〜４５℃にて、乾燥させた。この２，４，６−トリメチルピリミジン−５−カルボン酸を、酢酸エチルから再結晶した。融点は１６３℃〜１６４℃、
【００７９】
【化３０】
2007523864.tif 000027
。
【００８０】
（実施例６．４，６−ジメチル−２−フェニルピリミジン−５−カルボン酸の調製）
（Ａ．４，６−ジメチル−２−フェニルピリミジン−５−カルボン酸メチルの調製）
【００８１】
【化３１】
2007523864.tif 000028
２−アセチル−３−メトキシ−２−ブテン酸メチル（３４．４ｇ、０．２モル）、塩酸ベンズアミジン（３７．４ｇ）、アセトン（１３６ｍｌ）およびメチルアルコール（１００ｍｌ）を、（添加漏斗、冷却器、撹拌器および窒素注入口を備え付けた）１Ｌの三つ頚フラスコ中に入れた。反応を、窒素でブランケットし、撹拌を開始し、そしてバッチを−５℃〜０℃の間に冷却した。上記バッチを冷却しながら、カリウムｔ−ブトキシドの溶液を、窒素下で調製した（ＴＨＦ中２７ｇ、１００ｍｌ）。上記バッチが正確な温度に到達してから、温度を５℃未満に維持して上記カリウムｔ−ブトキシドの溶液をゆっくりと入れた。上記バッチを、約２５℃に温めた。反応は、約１．５時間後に完了した。濃塩酸を滴下して、ｐＨを７にした。上記バッチを、揮発性物質が収集されなくなるまで減圧下で濃縮した。メチルｔ−ブチルエーテル（３００ｍｌ）、１５０ｍｌの酢酸エチルおよび水（２００ｍｌ）を入れた。上記バッチを、１０分間撹拌し、少量の固形物を濾過して取り除き、次いで、層を分離した。有機層を減圧下で濃縮して、４，６−ジメチル−２−フェニルピリミジン−５−カルボン酸メチルの固体残渣を４８．７ｇ得た。融点５４〜５５℃、
【００８２】
【化３２】
2007523864.tif 000029
。
【００８３】
（Ｂ．４，６−ジメチル−２−フェニルピリミジン−５−カルボン酸の調製）
【００８４】
【化３３】
2007523864.tif 000030
４，６−ジメチルピリミジン−５−カルボン酸メチル（２４．２ｇ、０．１モル）、メタノール（４０ｍｌ）および水（２４ｍｌ）を入れた。２５％の水酸化ナトリウム溶液（１６．６ｍｌ）を入れ、そしてバッチを５０℃に９０分間温めた。上記バッチを−５℃〜０℃の間に冷却し、温度を−５℃〜＋５℃の範囲内に維持しながら１．７のｐＨが達成されるまで、濃塩酸をゆっくりと添加した（１５ｍｌの濃ＨＣｌを使用した）。上記バッチを１．５時間０〜５℃で撹拌した。固体生成物を濾過によって回収し、そして冷水で洗浄した。上記バッチを減圧下で３１℃にて乾燥した。４，６−ジメチル−２−フェニルピリミジン−５−カルボン酸の収量は、１８．３ｇであった。融点１７１〜１７２℃、
【００８５】
【化３４】
2007523864.tif 000031
。
【００８６】
（実施例７．メタノールを取り除くためにモレキュラーシーブを使用する、酢酸ピリジニウム触媒を用いてのＥ−２−アセチル−３−メトキシ−２−ブテン酸メチルとＺ−２−アセチル−３−メトキシ−２−ブテン酸メチルとの混合物の調製）
【００８７】
【化３５】
2007523864.tif 000032
アセト酢酸メチル（１０８ｍｌ、１モル）、オルト酢酸トリメチル（１５２ｍｌ、１．２モル）、トルエン（２７０ｍｌ）、ピリジン（４．１ｍｌ、５モル％）および酢酸（２．９ｍｌ、５モル％）を、（（１５０ｇの４Ａモレキュラーシーブを含む）ソックスレー抽出器、ならびに還流冷却器、撹拌器、熱電対および窒素注入口を備え付けた）１Ｌの三つ頚フラスコ中に入れた。反応を、窒素でブランケットした。撹拌を開始し、そしてフラスコを加熱して溶媒のゆっくりの還流を生じた。上記冷却器からの濃縮物を、上記抽出器中のモレキュラーシーブを通して反応フラスコに戻した。この反応を、約１２時間続けた。バッチに、ピリジン（４．０４ｍｌ）および酢酸（２．８６ｍｌ）をさらに入れた。ゆっくりの還流を、さらに１２時間続けた。上記バッチを、減圧下で、揮発性物質が収集されなくなるまで、９０℃にて濃縮した。上記バッチを２５〜３０℃に冷却し、次いで、メチルｔ−ブチルエーテル（３２４ｍｌ）、Ｓｕｐｅｒｃｅｌ（５．０ｇ）およびＤａｒｃｏ（５ｇ）を残渣に入れた。上記バッチを加熱して、１５分間還流した。上記バッチを濾過し、そしてＤａｒｃｏ／Ｓｕｐｅｒｃｅｌケークをメチルｔ−ブチルエーテル（１０８ｍｌ）で洗浄した。上記濾液および洗浄液を合わせて、次いで大気圧において濃縮して約３００ｍｌにした。上記バッチを約２５〜３０℃に冷却し、そして２−アセチル−３−メトキシ−２−ブテン酸メチルの結晶のもとができた。バッチの冷却を続け、結晶化が始まった後、ヘプタン（２１６ｍｌ）を、バッチを−５℃に冷却し続けながら、４０分かけてゆっくりと入れた。それを、この温度にて２時間撹拌した。上記バッチを濾過して、洗浄液が無色になるまで、冷却１：１ヘプタン／メチルｔ−ブチルエーテル（２１６ｍｌ）で洗浄した。上記バッチを、６時間、減圧下で３０℃にて乾燥させた。２−アセチル−３−メトキシ−２−ブテン酸メチルの収量：約１００ｇ。物理的データは、実施例１のもと報告される。
【００８８】
（実施例８．プロピオン酸ピリジニウム触媒を用いてのＥ−２−アセチル−３−メトキシ−２−ブテン酸メチルとＺ−２−アセチル−３−メトキシ−２−ブテン酸メチルとの混合物の調製）
【００８９】
【化３６】
2007523864.tif 000033
アセト酢酸メチル（１０８ｍｌ、１モル）、オルト酢酸トリメチル（１５２ｍｌ、１．２モル）、トルエン（２７０ｍｌ）、ピリジン（４．１ｍｌ、５モル％）およびプロピオン酸（３．７ｍｌ、５モル％）を、スチルヘッドを有する３０ｃｍの真空ジャケット付きＶｉｇｒｅｕｘ分留カラム、ならびに冷却器、撹拌器、熱電対および窒素注入口を備え付けた）１Ｌの三つ頚フラスコ中に入れた。反応を、窒素でブランケットした。撹拌を開始し、そしてフラスコを加熱して溶媒のゆっくりの還流を生じた。溶媒がメタノール／トルエン共沸混合物の沸点あたり（６４℃）にて蒸留されるように、加熱を調整した。蒸留プロセスを約１２時間続けた。さらなるピリジン（４．１ｍｌ）およびプロピオン酸（３．７ｍｌ）をフラスコに入れた。ゆっくりの還流を、さらに１２時間続けた。上記バッチを、減圧下で、揮発性物質が収集されなくなるまで、９０℃にて濃縮した。上記バッチを２５〜３０℃に冷却し、次いで、メチルｔ−ブチルエーテル（３２４ｍｌ）、Ｓｕｐｅｒｃｅｌ（５．０ｇ）およびＤａｒｃｏ（５ｇ）を、残渣に入れた。上記バッチを加熱して、１５分間還流した。上記バッチを濾過し、そしてＤａｒｃｏ／Ｓｕｐｅｒｃｅｌケークをメチルｔ−ブチルエーテル（１０８ｍｌ）で洗浄した。上記濾液および洗浄液を合わせて、次いで大気圧において濃縮して約３００ｍｌにした。上記バッチを約２５〜３０℃に冷却し、そして２−アセチル−３−メトキシ−２−ブテン酸メチルの結晶のもとができた。バッチの冷却を続け、結晶化が始まった後、ヘプタン（２１６ｍｌ）を、バッチを−５℃に冷却し続けながら、４０分かけてゆっくりと入れた。それを、この温度にて２時間撹拌した。上記バッチを濾過して、洗浄液が無色になるまで、冷却１：１ヘプタン／メチルｔ−ブチルエーテル（２１６ｍｌ）で洗浄した。上記バッチを、６時間、減圧下で３０℃にて乾燥させた。２−アセチル−３−メトキシ−２−ブテン酸メチルの収量：約１００ｇ。物理的データは、実施例１のもと報告される。
【００９０】
（実施例９．酢酸ピリジニウム触媒を用いてのＥ−２−アセチル−３−エトキシ−２−ブテン酸エチルとＺ−２−アセチル−３−エトキシ−２−ブテン酸エチルとの混合物の調製）
【００９１】
【化３７】
2007523864.tif 000034
アセト酢酸エチル（１２７ｍｌ、１．０モル）、オルト酢酸トリエチル（２１６ｍｌ、１．４モル）、トルエン（４００ｍｌ）、ピリジン（８．２ｍｌ、１０モル％）および酢酸（５．８ｍｌ、１０モル％）を、スチルヘッドを有する３０ｃｍの真空ジャケット付きＶｉｇｒｅｕｘ分留カラム、ならびに冷却器、撹拌器、熱電対および窒素注入口を備え付けた）１Ｌの三つ頚フラスコ中に入れた。反応を、窒素でブランケットした。撹拌を開始し、そしてフラスコを加熱して溶媒の非常にゆっくりの蒸留を生じた。溶媒がエタノール／トルエン共沸混合物の沸点あたり（７７℃）にて蒸留されるように、加熱を調整した。蒸留を約１７時間続けた。上記バッチを、低減圧下で、揮発性物質が収集されなくなるまで、９０℃にて濃縮した。残留油を０．５ｍｍＨｇで蒸留し、画分ｂを収集した。沸点８５〜８６℃。２−アセチル−３−エトキシ−２−ブテン酸エチルの収量は、約１１７ｇ。
【００９２】
【化３８】
2007523864.tif 000035
。
【００９３】
（実施例１０．酢酸ピリジニウム触媒を用いてのＥ−２−プロピオニル−３−メトキシ−２−ブテン酸メチルとＺ−２−プロピオニル−３−メトキシ−２−ブテン酸メチルとの混合物の調製）
【００９４】
【化３９】
2007523864.tif 000036
３−オキソペンタン酸メチル（１２６ｍｌ、１．０モル）、オルト酢酸トリメチル（１７８ｍｌ、１．４モル）、トルエン（４００ｍｌ）、ピリジン（４．１ｍｌ、５モル％）および酢酸（２．９ｍｌ、５モル％）を、スチルヘッドを有する３０ｃｍの真空ジャケット付きＶｉｇｒｅｕｘ分留カラム、ならびに冷却器、撹拌器、熱電対および窒素注入口を備え付けた）１Ｌの三つ頚フラスコ中に入れた。反応を、窒素でブランケットした。撹拌を開始し、そしてフラスコを加熱して溶媒の非常にゆっくりの蒸留を生じた。溶媒がメタノール／トルエン共沸混合物の沸点あたり（６４℃）にて蒸留されるように、加熱を調整した。蒸留プロセスを約８時間続けた。さらなるトルエン（１５０ｍｌ）、ピリジン（４．１ｍｌ、５モル％）および酢酸（２．９ｍｌ、５モル％）を、反応に入れ、そしてメタノール／トルエン共沸混合物のゆっくりの蒸留を、さらに８時間続けた。上記バッチを、低減圧下で、揮発性物質が収集されなくなるまで、９０℃にて濃縮した。上記バッチを約２５〜３０℃に冷却した。残留油を０．５ｍｍＨｇで蒸留し、画分ｂを収集した。沸点７２〜７３℃。Ｅ−２−プロピオニル−３−メトキシ−２−ブテン酸メチルおよびＺ−２−プロピオニル−３−メトキシ−２−ブテン酸メチルの収量：７８ｇ。
【００９５】
【化４０】
2007523864.tif 000037
。
【００９６】
（実施例１１．４−エチル−６−メチルピリミジン−５−カルボン酸の調製）
【００９７】
【化４１】
2007523864.tif 000038
（Ａ．４−エチル−６−メチルピリミジン−５−カルボン酸メチルの調製）
（実施例１０で調製したような）Ｅ−２−プロピオニル−３−メトキシ−２−ブテン酸メチルとＺ−２−プロピオニル−３−メトキシ−２−ブテン酸メチルとの混合物を、実施例４Ａの様式と類似の様式で、酢酸ホルムアミジンおよびカリウムブトキシドと反応させて、油状物として粗製４−エチル−６−メチルピリミジン−５−カルボン酸メチルを得た。
【００９８】
【化４２】
2007523864.tif 000039
。
【００９９】
（Ｂ．４−エチル−６−メチルピリミジン−５−カルボン酸の調製）
実施例１１Ａからの粗製４−エチル−６−メチルピリミジン−５−カルボン酸メチルを、実施例４Ｂと類似の様式で、２５％水酸化ナトリウム溶液と反応させ、次いで、濃塩酸と反応させて、４−エチル−６−メチルピリミジン−５−カルボン酸を得た。融点１３３〜１３４℃、
【０１００】
【化４３】
2007523864.tif 000040
。
【０１０１】
（実施例１２．２，４−ジメチル−６−エチルピリミジン−５−カルボン酸の調製）
【０１０２】
【化４４】
2007523864.tif 000041
（Ａ．２，４−ジメチル−６−エチルピリミジン−５−カルボン酸メチルの調製）
（実施例１０で調製したような）Ｅ−２−プロピオニル−３−メトキシ−２−ブテン酸メチルとＺ−２−プロピオニル−３−メトキシ−２−ブテン酸メチルとの混合物を、実施例５Ａの様式と類似の様式で、塩酸アセトアミジンおよびカリウムブトキシドと反応させて、油状物として粗製２，４−ジメチル−６−エチルピリミジン−５−カルボン酸メチルを得た。
【０１０３】
【化４５】
2007523864.tif 000042
。
【０１０４】
（Ｂ．２，４−ジメチル−６−エチルピリミジン−５−カルボン酸の調製）
実施例１２Ａからの粗製２，４−ジメチル−６−エチルピリミジン−５−カルボン酸メチルを、実施例５Ｂと類似の様式で、２５％水酸化ナトリウム溶液と反応させ、次いで、濃塩酸と反応させて、４，６−ジメチル−６−エチルピリミジン−５−カルボン酸を得た。融点１６７〜１６８℃、
【０１０５】
【化４６】
2007523864.tif 000043
。
【０１０６】
（実施例１３．４−エチル−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−カルボン酸の調製）
【０１０７】
【化４７】
2007523864.tif 000044
（Ａ．４−エチル−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−カルボン酸メチルの調製）
（実施例１０で調製したような）Ｅ−２−プロピオニル−３−メトキシ−２−ブテン酸メチルとＺ−２−プロピオニル−３−メトキシ−２−ブテン酸メチルとの混合物を、実施例６Ａの様式と類似の様式で、塩酸ベンズアミジンおよびカリウムブトキシドと反応させて、油状物として粗製４−エチル−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−カルボン酸メチルを得た。
【０１０８】
【化４８】
2007523864.tif 000045
。
【０１０９】
（Ｂ．４−エチル−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−カルボン酸の調製）
実施例１３Ａからの粗製４−エチル−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−カルボン酸メチルを、実施例６Ｂと類似の様式で、２５％水酸化ナトリウム溶液と反応させ、次いで、濃塩酸と反応させて、４−エチル−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−カルボン酸を得た。融点１３６〜１３７℃、
【０１１０】
【化４９】
2007523864.tif 000046
。
【０１１１】
上述のように、上記に示したピリミジンカルボン酸は、種々の製剤、除草剤および殺虫剤の合成のための中間体として利用され得る。特に、これらの中間体は、種々のＣＣＲ５インヒビターの有用な前駆体である。これらは特に、例えば、式Ｃの化合物の調製に有用である。
【０１１２】
本発明は、上で示した特定の実施形態と組み合わせて記載されているが、その多くの代替、改変および他の変更は、当業者に明らかである。そのような代替、改変および変更はすべて、本発明の精神および範囲内であることが意図される。
【手続補正書】
【提出日】平成18年1月11日(2006.1.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式３：
【化１】
2007523864.tif 000054
によって表される化合物を調製するためのプロセスであって、
ここで、Ｒ１は低級アルキルであり；そしてＲ２およびＲ３は同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、アルキル、アリール、およびアラルキルからなる群より選択され；該プロセスは、
少なくとも１種の溶媒、および触媒として少なくとも１つのｔｅｒｔ−アミンカルボン酸塩の存在下で、式１：
【化２】
2007523864.tif 000055
の３−ケトエステル化合物を、式２：
【化３】
2007523864.tif 000056
のオルトエステル化合物と反応させて、該式３の化合物を得る工程
を包含する、プロセス。
【請求項２】
Ｒ２およびＲ３が、同じであるかまたは異なり、各々アルキルである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記アルキルが、低級アルキルである、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝メチルである、請求項３に記載のプロセス。
【請求項５】
前記ｔｅｒｔ−アミンカルボン酸塩が、ピリジン、ルチジン、キノリン、トリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはＮ−メチルピペリジンの酢酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩または安息香酸塩である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
前記ｔｅｒｔ−アミン触媒が、酢酸ピリジニウム、酢酸トリエチルアミン、酢酸ルチジン、プロピオン酸ピリジニウム、プロピオン酸トリエチルアミンまたはプロピオン酸ルチジンである、請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
前記触媒が、酢酸ピリジニウムまたはプロピオン酸ピリジニウムである、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
前記酢酸ピリジニウムまたはプロピオン酸ピリジニウムが、インサイチュで形成される、請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
前記触媒が、酢酸ピリジニウムである、請求項７に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記触媒が、前記溶媒系に可溶性である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記反応が、前記溶媒のおよそ還流温度で行われる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記触媒が、前記３−ケトエステルに対して約１モル％〜約５０モル％の量で使用される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記触媒が、前記３−ケトエステルに対して約５モル％〜約１０モル％の量で使用される、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記溶媒が、脂肪族炭化水素、脂環式炭化水素、芳香族炭化水素、エステル、エーテル、塩素化炭化水素およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記溶媒が、脂肪族炭化水素、脂環式炭化水素および芳香族炭化水素からなる群より選択される、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記溶媒が、トルエン、ベンゼン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンおよびそれらの混合物から選択される、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記溶媒が、トルエンである、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記溶媒が、ヘプタンである、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項１９】
前記ｔｅｒｔ−アミンカルボン酸塩触媒が、前記３−ケトエステルに対して約１モル％〜約５０モル％で存在し；前記溶媒はトルエンであり；そして前記反応が、該溶媒のおよそ還流温度で行われる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２０】
構造式６の化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
少なくとも１種の溶媒、および触媒として少なくとも１つのｔｅｒｔ−アミンカルボン酸塩の存在下で、式４：
【化４】
2007523864.tif 000057
の化合物を、式５：
【化５】
2007523864.tif 000058
の化合物と反応させて、式６：
【化６】
2007523864.tif 000059
の化合物を得る工程
を包含する、プロセス。
【請求項２１】
前記ｔｅｒｔ−アミンカルボン酸塩が、ピリジン、ルチジン、キノリン、トリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはＮ−メチルピペリジンの酢酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩または安息香酸塩である、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記ｔｅｒｔ−アミン触媒が、酢酸ピリジニウム、酢酸トリエチルアミン、酢酸ルチジン、プロピオン酸ピリジニウム、プロピオン酸トリエチルアミンまたはプロピオン酸ルチジンである、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２３】
前記触媒が、酢酸ピリジニウムまたはプロピオン酸ピリジニウムである、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項２４】
前記反応が、前記溶媒のおよそ還流温度で行われる、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２５】
前記触媒が、前記式４の化合物に対して約１モル％〜約５０モル％の量で使用される、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２６】
前記触媒が、前記式４の化合物に対して約５モル％〜約１０モル％の量で使用される、請求項２５に記載のプロセス。
【請求項２７】
前記溶媒が、脂肪族炭化水素、脂環式炭化水素、芳香族炭化水素、エーテル、塩素化炭化水素およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２８】
前記溶媒が、脂肪族炭化水素、脂環式炭化水素および芳香族炭化水素からなる群より選択される、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項２９】
前記溶媒が、トルエン、ベンゼン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンおよびそれらの混合物から選択される、請求項２８に記載のプロセス。
【請求項３０】
前記溶媒が、トルエンである、請求項２９に記載のプロセス。
【請求項３１】
前記溶媒が、ヘプタンである、請求項２９に記載のプロセス。
【請求項３２】
前記反応が、前記溶媒のおよそ還流温度で行われる、請求項２９に記載のプロセス。
【請求項３３】
前記式６の化合物が、結晶化によって単離される、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項３４】
前記結晶化が、メチルｔ−ブチルエーテル単独かまたは非極性の貧溶媒（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ）と組み合わせたメチルｔ−ブチルエーテルからである、請求項３３に記載のプロセス。
【請求項３５】
前記貧溶媒が、ヘプタンである、請求項３４に記載のプロセス。
【国際調査報告】
2007523864.tif 000060
2007523864.tif 000061
2007523864.tif 000062