(57)【要約】  動的速度論分割による、（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノールおよび（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノール塩酸塩のごとき医薬上許容される塩の調製方法が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノール塩の調製方法であって、ｉ）（−）−（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノール（（２Ｒ，３Ｒ）エナンチオマー）を含む試料、ｉｉ）最低５０℃の沸点を有する少なくとも１つの溶媒およびｉｉｉ）１．１当量またはそれ以上のＬ−ＤＴＴＡを任意の順で混合すること、該混合物を少なくとも１時間最低５０℃に加熱し、（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノール（（２Ｓ，３Ｓ）エナンチオマー）のＬ−ＤＴＴＡ塩を含む結晶を形成すること、次いで、該結晶を単離することを含み、該試料に基づく（２Ｓ，３Ｓ）エナンチオマーのＬ−ＤＴＴＡ塩の収率が５０％を上回る、方法。
【請求項２】
溶媒が（２Ｓ，３Ｓ）エナンチオマーのＬ−ＤＴＴＡ塩よりも（２Ｒ，３Ｒ）エナンチオマーのＬ−ＤＴＴＡ塩を溶かす、請求項１記載の方法。
【請求項３】
溶媒が酢酸アルキル、ジアルキルケトンおよびニトリルから選択される少なくとも１つである、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
溶媒が酢酸エチルである、請求項３記載の方法。
【請求項５】
Ｌ−ＤＴＴＡの量が１．２−２．０当量である、請求項１ないし４いずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
（２Ｒ，３Ｒ）エナンチオマーを含む試料、溶媒およびＬ−ＤＴＴＡの混合物が加熱還流される、請求項１ないし５いずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
混合物が少なくとも５時間加熱される、請求項１ないし６いずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
結晶が（２Ｓ，３Ｓ）エナンチオマーについて本質的にエナンチオマー的に純粋である、請求項１ないし７いずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
連続的方法である、請求項１ないし８いずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
（２Ｒ，３Ｒ）エナンチオマーを含む試料が（２Ｒ，３Ｒ）エナンチオマーおよび（２Ｓ，３Ｓ）エナンチオマーのラセミ混合物である、請求項１ないし９いずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
（２Ｒ，３Ｒ）エナンチオマーを含む試料が（２Ｒ，３Ｒ）エナンチオマーおよび（２Ｓ，３Ｓ）エナンチオマーの非ラセミ混合物である、請求項１ないし９いずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
（２Ｒ，３Ｒ）エナンチオマーを含む試料が、該試料の重量に基づいて少なくとも５０重量％の（２Ｒ，３Ｒ）エナンチオマーを含む、請求項１ないし９いずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
（２Ｒ，３Ｒ）エナンチオマーを含む試料が本質的にエナンチオマー的に純粋な（２Ｒ，３Ｒ）エナンチオマーである、請求項１ないし９いずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
（２Ｒ，３Ｒ）エナンチオマーを含む試料が、２−ブロモ−３’−クロロプロピオフェノンと２−アミノ−２−メチルプロパノールの反応を含む工程において形成される、請求項１ないし１３いずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
（２Ｓ，３Ｓ）エナンチオマーのＬ−ＤＴＴＡ塩を医薬上許容される別の塩に変換する工程をさらに含む、請求項１ないし１４いずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
別の塩が塩酸塩である、請求項１５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（背景技術）
本発明は、動的速度論分割（ＤＫＲ）による、（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノール（以下、「（２Ｓ，３Ｓ）エナンチオマー」という）および（２Ｓ，３Ｓ）エナンチオマーの医薬上許容される塩、例えば、塩酸塩の製造方法に関する。
【０００２】
（先行技術の記載）
以下に示す、塩酸ブプロピオン、（±）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（１，１−ジメチル−エチル）−アミノ］−１−プロパノン塩酸塩は、鬱の処置のために米国で市販されているＷｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（登録商標）の有効成分である。それは、禁煙補助剤として米国で市販されているＺｙｂａｎ（登録商標）の有効成分でもある。ブプロピオンは、ノルアドレナリン（ＮＡ）およびドーパミン（ＤＡ）のニューロン取り込み阻害剤であり、そして、セロトニントランスポーターまたはモノアミンオキシダーゼを阻害しない。他の抗鬱剤と同様にブプロピオンの作用機序は完全に明確ではないが、この作用はノルアドレナリン作動性および／またはドーパミン作動性機序により介されると考えられる。初期の証拠は、Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（登録商標）が動物実験にて抗鬱活性であると考えられる用量でノルアドレナリン（ＮＡ）の選択的阻害剤であることを示唆した（Ａｓｃｈｅｒ，Ｊ．Ａ．ら．，Ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ：Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｉｔｓ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，５６：ｐ．３９５−４０１，１９９５）。ごく最近の研究分析により（Ｓｔａｈｌ，Ｓ．Ｍ．ら．，Ｐｒｉｍａｒｙ  Ｃａｒｅ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，６，ｐ．１５９−１６６，２００４）、ブプロピオンは、ドーパミントランスポーターより僅かに大きな機能的効力を伴って、選択的ドーパミンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤として作用すると結論付けられる。
【化１】
2007512239.tif 000002
【０００３】
ブプロピオンはヒトならびに実験動物において広範に代謝される。尿および血漿代謝産物は、ブプロピオンのｔｅｒｔ−ブチル基のヒドロキシル化および／またはカルボニル基の還元を介して形成される生体内変換産物を含む。４つの基本的な代謝産物が同定されている。それらは、ブプロピオンのエリトロ−およびトレオ−アミノアルコール、ブプロピオンのエリトロ−アミノジオールならびにモルホリノール代謝産物である。ブプロピオンのこれらの代謝産物は薬理学的に活性であるが、ブプロピオンに対するそれらの効力および毒性は十分に特徴付けられていない。代謝産物の血漿濃度はブプロピオンのものより高いので、それらは臨床的に重要であるかもしれない。
【０００４】
モルホリノール代謝産物（２Ｒ＊，３Ｒ＊）ラセミ体の（２Ｓ，３Ｓ）エナンチオマーは、有効な代謝産物として見出され、そして以下に示すようなこのエナンチオマーの塩酸塩は好ましい塩である。
【化２】
2007512239.tif 000003
【０００５】
（２Ｓ，３Ｓ）エナンチオマーおよびその医薬上許容される塩および溶媒和物ならびに同じ物を含む医薬組成物は、様々な疾患又は障害、例えば、鬱、注意欠損多動性障害（ＡＤＨＤ）、肥満、偏頭痛、疼痛、性機能障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、またはコカイン、アルコールもしくはニコチン含有製品（タバコを含む）への中毒の処置において有用である。例えば、同時係属中の米国出願第１０／１５０，２８７号、２００２年１月２９日公開、Ｊｅｒｕｓｓｉらの米国特許第６，３４２，４９６  Ｂ１、２００２年１月８日公開、Ｆａｎｇらの米国特許第６，３３７，３２８  Ｂ１、米国特許出願２００２／００５２３４０  Ａ１、２００２／００５２３４１  Ａ１および２００３／００２７８２７  Ａ１ならびにＷＯ  ０１／６２２５７  Ａ２を参照のこと。これらの参考文献およびそこで引用された参考文献において記載されるこれらの疾患および障害の処置方法は、出典明示により、本明細書の一部となる。
【０００６】
前段落において引用した参考文献は、（２Ｒ＊，３Ｒ＊）ラセミ体からの（２Ｓ，３Ｓ）または（２Ｒ，３Ｒ）エナンチオマーのいずれかの調製を記載している。米国特許第６，３３７，３２８号、米国特許出願公開２００２／００５２３４１  Ａ１および２００３／００２７８２７ならびにＷＯ  ０１／６２２５７  Ａ２は、（２Ｒ＊，３Ｒ＊）ラセミ体から（２Ｓ，３Ｓ）エナンチオマーを調製するための酸のキラル分割方法を記載している。しかしながら、これらの各参考文献において記載されている方法は、手順および結果の両方において、本発明とは異なる。これらの参考文献は、ラセミ体の化学的分割に関連付けられ、一方で、本発明は、（２Ｒ，３Ｒ）エナンチオマーから（２Ｓ，３Ｓ）エナンチオマーへの化学的変換をもたらすＤＫＲを含み、結果として、（２Ｒ，３Ｒ）および（２Ｓ，３Ｓ）エナンチオマーのラセミ混合物の濃度に基づく（２Ｓ，３Ｓ）エナンチオマーの収率は５０％を上回る。ラセミ体の簡便な化学的分割において、これらの参考文献では、ジアステレオマー塩の混合物から所望のジアステレオマー性モルホリノールを単離する必要がある。故に、（２Ｒ，３Ｒ）および（２Ｓ，３Ｓ）エナンチオマーの混合物の濃度に基づく所望のジアステレオマーの最大収率はせいぜい５０％であろう。
【０００７】
一般に、ラセミ化合物の大部分の化学的または酵素的分割は、理論的には最大収率５０％で所望のエナンチオマーまたは鏡像ジアステレオマーを生じる。所望しないエナンチオマーまたは鏡像ジアステレオマーは廃棄される。まれな場合にＤＫＲが用いられ得、分割の間のエナンチオマーの平衡を介して理論的には最大収率１００％で所望のエナンチオマーが得られる。しかしながら、単一で純粋なジアステレオマー（特に、例えば、２つのキラル中心を含む化合物）の調製については、両方のキラル中心は平衡となることができるものでなければならないため、ＤＫＲが用いられることはめったにない。
【０００８】
（発明の概略）
従って、本発明の目的は、ＤＫＲにより（２Ｒ，３Ｒ）エナンチオマーを含む出発試料から本質的にエナンチオマー的に純粋な（２Ｓ，３Ｓ）エナンチオマー塩を出発試料に基づいて５０％を上回る収率で調製するための新規方法を提供することである。
【０００９】
本発明を従前の単離方法と比較すると、本発明に従って、はるかに高収率で標的化合物、（２Ｓ，３Ｓ）エナンチオマーが得られ、かつ不活性な（２Ｒ，３Ｒ）エナンチオマーは該生成物の医薬上の有効性を重大には損なわないだけの低濃度で提供され得ることが明からであろう。
【００１０】
一の実施態様において、本発明は、（２Ｓ，３Ｓ）エナンチオマー塩を調製するためのＤＫＲ方法であって、ｉ）（２Ｒ，３Ｒ）エナンチオマーを含む試料、ｉｉ）最低５０℃の沸点を有する少なくとも１つの溶媒およびｉｉｉ）１．１当量またはそれ以上の（−）−（Ｒ，Ｒ）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（以下、「Ｌ−ＤＴＴＡ」という）を任意の順で混合すること、該混合物を少なくとも１時間最低５０℃に加熱し、（２Ｓ，３Ｓ）エナンチオマーのＬ−ＤＴＴＡ塩を含む結晶を形成すること、次いで、該結晶を単離することを含み、該試料に基づく（２Ｓ，３Ｓ）エナンチオマーのＬ−ＤＴＴＡ塩の収率が５０％を上回る方法を記載している。
【００１１】
（発明の詳細な記載）
本発明は、キラル中心が２つあるラセミ体から単一のジアステレオマーである（２Ｓ，３Ｓ）エナンチオマーを製造するための方法を提供する。該方法は、二次不斉変換とも言われる結晶化が誘導する不斉変換の一例であるが、重要なことには、２つのキラル中心が平衡状態にあることである（１つのキラル中心の平衡不斉変換については、“Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”ｉｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ，Ｊ．，Ｃｏｌｌｅｔ，Ａ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，ｉｎ  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｋｒｉｅｇｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍａｌａｂａｒ，ＦＬ，１９９１，Ｃｈａｐｔｅｒ  ６，ｐｐ．３６９−３７７を参照のこと）。これらの方法は、“Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｔｈｅ  Ｏｐｔｉｍｕｍ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ”，Ｐａｒｔｒｉｄｇｅ，Ｊ．Ｊ．ａｎｄ  Ｂｒａｙ，Ｂ．Ｌ．ｉｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，（Ｇａｄａｍａｓｅｔｔｉ，Ｋ．Ｇ．，Ｅｄ．）Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９，ｐｐ．３１４−３１５において開示されるように、ＤＫＲとも言われる。
【００１２】
一の実施態様において、（２Ｓ，３Ｓ）エナンチオマー塩の調製方法は、ｉ）（２Ｒ，３Ｒ）エナンチオマーを含む試料、ｉｉ）最低５０℃の沸点を有する少なくとも１つの溶媒およびｉｉｉ）１．１当量またはそれ以上のＬ−ＤＴＴＡを任意の順で混合すること、該混合物を少なくとも一時間最低５０℃に加熱し、（２Ｓ，３Ｓ）エナンチオマーのＬ−ＤＴＴＡ塩を含む結晶を形成すること、次いで、該結晶を単離することを含み、ここで、該試料に基づく（２Ｓ，３Ｓ）エナンチオマーのＬ−ＤＴＴＡ塩の収率は５０％を上回る。
【００１３】
好ましくは、溶媒が（２Ｓ，３Ｓ）エナンチオマーのＬ−ＤＴＴＡ塩よりも（２Ｒ，３Ｒ）エナンチオマーのＬ−ＤＴＴＡ塩を溶かす限りは、発明過程において用いられる溶媒は任意の種類であり得る。好ましくは、溶媒は最低５０℃の沸点を有する。より好ましくは、溶媒は５５−１１０℃の沸点を有する。最も好ましくは、溶媒は以下のものから選択される少なくとも１つである：酢酸アルキル、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル（以下、場合により「ＥｔＯＡｃ」という）、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル、酢酸ブチル；ジアルキルケトン、例えば、２，４−ジメチル−３−ペンタノン、３−メチル−２−ブタノン、２−ブタノンおよび４−メチル−２−ペンタノン；ならびにニトリル、例えば、アセトニトリルおよびプロピオニトリル。一の実施態様において、溶媒は酢酸エチルである。
【００１４】
（２Ｒ，３Ｒ）エナンチオマーのモル量に対するＬ−ＤＴＴＡのモル量は（あるいはまた（２Ｓ，３Ｓ）エナンチオマーが（２Ｒ，３Ｒ）および（２Ｓ，３Ｓ）エナンチオマーの合計モル量に対して存在するならば）、１．１当量またはそれ以上である。好ましくは、該量は１．２−２．０当量である。より好ましくは、該量は１．３−１．５当量である。
【００１５】
本発明の一の実施態様において、標的化合物の結晶化は、（２Ｓ，３Ｓ）エナンチオマー塩の種結晶を該混合物へ加えることにより促進される。
【００１６】
（２Ｒ，３Ｒ）エナンチオマーを含む試料、溶媒およびＬ−ＤＴＴＡの混合物は最低５０℃に加熱される。好ましくは、混合物は加熱還流される。混合物の加熱と同時に、（２Ｒ，３Ｒ）および（２Ｓ，３Ｓ）エナンチオマーの間の以下の平衡反応が進行する：
【化３】
2007512239.tif 000004
【００１７】
該混合物を十分な時間、最低５０℃の温度で維持することによる（２Ｓ，３Ｓ）エナンチオマーのＬ−ＤＴＴＡ塩の結晶化は、平衡から（２Ｓ，３Ｓ）エナンチオマーを除き、それにより（上に示すように）平衡が右に進む。好ましくは、混合物は少なくとも１時間加熱される。より好ましくは、混合物は少なくとも５時間加熱される。最も好ましくは、混合物は１０−１６時間加熱される。５０℃ないし約８０℃の温度が用いられる場合、１６−２４時間の加熱が好適である。平衡動力学の適用可能性があるため、所望の（２Ｓ，３Ｓ）エナンチオマーの効果的な収率を達成するために、混合物の加熱温度および加熱時間は反比例の因子であってもよい。
【００１８】
加熱が進むと、（２Ｓ，３Ｓ）エナンチオマーのＬ−ＤＴＴＡ塩の結晶が形成され始める。ＤＫＲのために選択した溶媒の種類に基づいて、これらの結晶は所望しない（２Ｒ，３Ｒ）エナンチオマーを（塩として）含んでもよい。すなわち、所望しない（２Ｒ，３Ｒ）エナンチオマーのＤＴＴＡ塩は、選択した溶媒に部分的に不溶であってもよく、また、その一部は所要の（２Ｓ，３Ｓ）エナンチオマーのＤＴＴＡ塩を用いて結晶化する。しかしながら、本発明の溶媒は、（２Ｒ，３Ｒ）エナンチオマーのＤＴＴＡ塩をはるかに溶解しやすく、それ故に、比較的高いエナンチオマー純度をもつ生成物をもたらすだろう。本発明において、本発明の結晶中の（２Ｓ，３Ｓ）エナンチオマーのエナンチオマー純度は、少なくとも８０％である。好ましくは、エナンチオマー純度は少なくとも９２％である。より好ましくは、エナンチオマー純度は少なくとも９６％である。最も好ましくは、エナンチオマー純度は少なくとも９８．５％である。本明細書中用いるように「本質的にエナンチオマー的に純粋な」試料は、少なくとも９６％の（２Ｓ，３Ｓ）エナンチオマーを含む。
【００１９】
適当には、本発明の方法は、水含有量を０．５％未満または０．１％未満に保つ条件下で行われる。当業者は、水含有量がかかるレベル未満であることを確認するために行われ得る工程を認識できよう。より高い水含有量（２％および５％）を伴う酸性条件下で、ラセミ体は分解し（キラル純度は影響されないが）、単離された（２Ｓ，３Ｓ）−ＤＤＴＡ塩と１または複数の化学量論が特定されないＡＭＰ．ＤＤＴＡ塩（ＡＭＰ＝２−アミノ−２−メチルプロパノール）の混入を生じる。溶媒としてエタノールおよびメタノールを用いる場合にも分解は観察され、そして他の溶媒ではより少ない程度で観察される。
【００２０】
本発明の一の実施態様において、該方法は、（２Ｓ，３Ｓ）エナンチオマーのＬ−ＤＴＴＡ塩を、（２Ｒ，３Ｒ）エナンチオマーを含む出発試料に基づいて少なくとも５０％の収率で形成する。好ましくは、収率は少なくとも６０％である。最も好ましくは、収率は少なくとも７５％である。
【００２１】
このように上記した分解態様を考慮した場合、十分な純度で単離された所要の（２Ｓ，３Ｓ）エナンチオマー塩の収率は重要である。従って、単離されたエナンチオマー的に純粋な（２Ｓ，３Ｓ）エナンチオマー塩について少なくとも５０％の収率を達成することは、効果的な動的速度論分割の実際の結果に反映する。
【００２２】
本発明の一の実施態様において、該方法は、（２Ｓ，３Ｓ）エナンチオマーのＬ−ＤＴＴＡ塩を別の塩に変換する工程をさらに含む。好ましくは、その別の塩は、医薬上許容される塩、例えば、塩酸塩である。
【００２３】
ラセミ体の調製方法は特に制限されない。米国特許第６，３４２，４９６  Ｂ１、米国特許第６，３３７，３２８  Ｂ１、米国特許出願２００２／００５２３４０  Ａ１、２００２／００５２３４１  Ａ１および２００３／００２７８２７  Ａ１ならびにＷＯ  ０１／６２２５７  Ａ２において記載の方法は、出典明示により、本明細書の一部となる。この度、特に好ましい方法が提供される；しかしながら、特定の実施例は、本発明の好ましい実施態様を示しているものの、例示のみを目的として提供されていることが理解されるはずである。というのも、本発明の精神および範囲内にある様々な変更および修飾は本明細書の詳細な記述からも当業者に明かであろうからである。上記した特許および特許出願においても開示されている塩酸塩への変換に関する特定方法を用いる、Ｌ−ＤＴＴＡ塩から別の塩への変換のための好適な方法は当業者に十分に知られていよう。
【００２４】
（実施例）
ラセミ体の合成：
３’−クロロプロピオフェノン（２５ｇ，０．１４８ｍｏｌ）を穏やかに攪拌し、５０℃に加熱し、溶解した。温度を５０−５５℃に保ちながら、臭素（２３．９ｇ，０．１４９ｍｏｌ，１．０１当量）を加えた。粗ブロモケトンを窒素で徐々にパージし、次いで、３０分間７５−８０℃に加熱し、臭化水素を除いた。
【化４】
2007512239.tif 000005
【００２５】
ブロモケトン反応混合物の温度を７７℃未満に確保し、次いで、酢酸エチル（２５ｍｌ）を加えた。溶液を加熱還流し（溶液温度約９０℃、熱浴１１５℃）、次いで、還流を保持しながら、９５％の２−アミノ−２−メチルプロパノール（５％の水を含む３４．７ｇ，０．３７ｍｏｌ，２．５当量）を徐々に加えた。次いで、混合物を３時間還流下で沸騰させた。熱い混合物を水（３０ｍｌ）、次いで、酢酸エチル（３５ｍｌ）で希釈し、５分間攪拌し、その後、別の漏斗へ移し、水（４５ｍｌ）、次いで、酢酸エチル（６５ｍｌ）で洗浄した。作業の間、混合物の温度を４０℃以上に保ち、結晶化の危険性を最小限にした。
【００２６】
次いで、有機相を分け、水（７５ｍｌ）で洗浄した。ラセミ体を含む溶液を大気圧で約６４ｍｌに濃縮し、次いで、新鮮な酢酸エチル（８６ｍｌ）で希釈した。さらに８６ｍｌの留出物を収集するまで、蒸留を続けた。溶液を酢酸エチル（１０７ｍｌ）で希釈し、次いで、水測定のためにサンプリングした。水含有量が０．１％よりも多いならば、さらに８６ｍｌの酢酸エチルを蒸留除去した。次いで、酢酸エチルを用いて溶液を３００ｍｌ（２７５．８ｇ）に希釈した。
【化５】
2007512239.tif 000006
【００２７】
標的（２Ｓ，３Ｓ）エナンチオマーの合成
実施例１
酢酸エチル（１００ｍｌ）中のＬ−ＤＴＴＡ（７４．４３ｇ，０．１９２ｍｏｌ，１．３当量）の溶液を１０００ｍｌフラスコ中で調製し、加熱還流した。上で調製した酢酸エチル中のラセミ体の溶液、４５ｍｌを、可能な限り迅速に沸騰Ｌ−ＤＴＴＡに加えた。直ちに、（２Ｓ，３Ｓ）エナンチオマーのＬ−ＤＴＴＡ塩の種結晶（０．０５ｇ）を加え、約１時間沸騰を続けた。上で調製した酢酸エチル中のラセミ体の溶液の残りを５時間にわたって沸騰Ｌ−ＤＴＴＡ溶液へ加え、酢酸エチル（１７．８ｍｌ）でリンスした。還流をさらに１４時間続けた。懸濁液を周囲温度に冷却した。生成物を濾過除去し、酢酸エチルで洗浄し（３×１００ｍｌ，洗浄液の一部は容器の洗い流しに用いられ得る）、次いで、真空下、５０℃で乾燥し、７０．７ｇ（出発物質、３’−クロロプロピオフェノンに基づいて収率７４％）の（２Ｓ，３Ｓ）エナンチオマーのＬ−ＤＴＴＡ塩を白色結晶として得た。
【化６】
2007512239.tif 000007
【００２８】
実施例２
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）ラセミ体（（２Ｒ，３Ｒ）および（２Ｓ，３Ｓ）エナンチオマーの５０／５０混合物，０．５ｇ）を下記表１に記載の溶媒、５ｍＬ中に溶解させ、次いで、８０℃の熱浴中で、同じ溶媒、３ｍＬ中のＬ−ＤＴＴＡ（１．１３ｇ，１．５当量）の攪拌溶液へ加えた。混合物を１８時間攪拌および加熱し、次いで、冷却した。生成物を濾過除去し、新鮮な溶媒で洗浄し、乾燥し、以下の表１に記載のエナンチオマー比を有する生成物を得た。
【００２９】
表１：様々な溶媒中での（２Ｒ＊，３Ｒ＊）ラセミ体の分割
【表１】
2007512239.tif 000008
これらの実施例から所要の（２Ｓ，３Ｓ）エナンチオマーの収率を以下の表２に示す。
【００３０】
表２
【表２】
2007512239.tif 000009
【００３１】
実施例２Ｉについて記載の収率は、より高濃度のラセミ体（溶媒容量を上記容量の約半分に軽減する）を用いることによって達成され、それは、一つには、（２Ｓ，３Ｓ）−エナンチオマーは、参照した他の溶媒と比較すると（２−ブタノン）に関連する特定の溶媒により溶解できるという事実のためであり、さらに、より低い濃度での分解程度のためでもある。同様に、より高濃度（比較的少ない溶媒容量）を用いて実験が行われるならば、中程度の収率を与える他の溶媒（実施例２Ａ，２Ｇ，２Ｋ，２Ｌ）からの（２Ｓ，３Ｓ）−エナンチオマーの回収は改善が期待されよう。加えて、より長い還流時間を用いて実験が行われるならば、溶媒の沸点が比較的低いことを考えると、実施例２Ａについての収率は改善が期待されよう。
【００３２】
実施例３
（２Ｒ，３Ｒ）エナンチオマーの試料（０．５ｇ）を酢酸エチル（５ｍｌ）中に溶解し、次いで、酢酸エチル（３ｍｌ）中のＬ−ＤＴＴＡ（１．１３ｇ，１．５当量）の攪拌沸騰溶液へ加えた。混合物を１８時間加熱還流し、次いで、冷却した。生成物を濾過除去し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、７０％の収率で（２Ｓ，３Ｓ）エナンチオマーのＬ−ＤＴＴＡ塩を得た。
【００３３】
比較実施例
他の溶媒を用いて実施例２と類似の手順を続け、以下の表３に示すエナンチオマー比および全収率を有する生成物を得た。
表３
【表３】
2007512239.tif 000010
【００３４】
本明細書に引用した全て特許、刊行物、同時係属出願および仮出願は、出典明示により、その全てが本明細書の一部となる。
【００３５】
本発明はこのように記載されているが、本発明は多くの点で変更されてもよいことが明かであろう。かかるバリエーションは、本発明の精神および範囲から逸脱したものと見なされず、かつ、当業者には明かであろうかかる変更の全ては、添付の特許請求の範囲内に含まれると意図される。
【国際調査報告】
2007512239.tif 000011
2007512239.tif 000012