(57)【要約】  式（Ｉ）：2007523905.tif 000073［式中：Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、及びＨＥＴ−２より選択され；ＨＥＴ−１は、５若しくは６員の置換されていてもよいＣ連結ヘテロアリール環であり；ＨＥＴ−２は、４、５又は６員のＣ又はＮ連結した置換されていてもよいヘテロシクリル環であり；Ｒ３は、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ、及びシアノより選択され；Ｒ４は、例えば、水素、置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル、及びＨＥＴ−２より選択され；Ｒ５は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；又は、Ｒ４とＲ５は、それらが付く窒素原子と一緒に、ＨＥＴ−３により定義されるヘテロシクリル環系を形成してよく；ＨＥＴ−３は、例えば、置換されていてもよいＮ連結した４、５又は６員の飽和又は一部不飽和のヘテロシクリル環であり；ｐは、（それぞれの出現で独立して）０、１又は２であり；ｍは、０又は１であり；ｎは、０、１又は２であり；但し、ｍが０である場合、ｎは、１又は２である］の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物について記載する。ＧＬＫアクチベータとしてのそれらの使用、それらを含有する医薬組成物、それらの製造の方法も記載する。
2007523905.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007523905.tif 000066
［式中：
Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、及びＨＥＴ−２より選択され；
ＨＥＴ−１は、窒素原子を２位に含み、そしてＯ、Ｎ、及びＳより独立して選択される１又は２のさらなる環ヘテロ原子を含有してもよい、５若しくは６員のＣ連結ヘテロアリール環であり；該環は、利用可能な炭素原子上で、又はそれによりそれが四級化しなければ環窒素原子上で、Ｒ６より独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；
ＨＥＴ−２は、Ｏ、Ｎ、及びＳより独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含有する、４、５又は６員のＣ又はＮ連結ヘテロシクリル環であり、ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により置換されていてもよく、そしてここで複素環式環中のイオウ原子は、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２基へ酸化されていてもよく、該環は、利用可能な炭素又は窒素原子上で、Ｒ７より独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ、及びシアノより選択され；
Ｒ４は、水素、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１の基で置換されていてもよい）、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよい］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１の基で置換されていてもよい）、及びＨＥＴ−２より選択され；
Ｒ５は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；
又は、Ｒ４とＲ５は、それらが付く窒素原子と一緒に、ＨＥＴ−３により定義されるヘテロシクリル環系を形成してもよく；
Ｒ６は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、及びＨＥＴ−４より独立して選択され；
Ｒ７は、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、及び−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択され；
ＨＥＴ−３は、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を（連結Ｎ原子に加えて）含有してもよい、Ｎ連結、４、５又は６員の飽和又は一部不飽和のヘテロシクリル環であり、ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により置換されてもよく、そしてここで該環中のイオウ原子は、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２基へ酸化されていてもよく、該環は、利用可能な炭素又は窒素原子上で、Ｒ８より独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよく；又は
ＨＥＴ−３は、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１のさらなるヘテロ原子を（連結Ｎ原子に加えて）含有していてもよい、Ｎ連結、７員の飽和又は一部不飽和のヘテロシクリル環であり、ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−基により置換されていてもよく、そしてここで該環中のイオウ原子は、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２基へ酸化されていてもよく、該環は、利用可能な炭素又は窒素原子上で、Ｒ８より独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよく；又は
ＨＥＴ−３は、１のさらなる窒素原子を（連結Ｎ原子に加えて）含有していてもよい、６〜１０員、二環式の飽和又は一部不飽和のヘテロシクリル環であり、ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により置換されていてもよく；該環は、利用可能な炭素又は窒素原子上で、ヒドロキシ及びＲ３より選択される１の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ８は、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ＨＥＴ−３（ここで、前記環は、無置換である）、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、及び−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択され；
ＨＥＴ−４は、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１、２又は３の環ヘテロ原子を含有する、５若しくは６員のＣ又はＮ連結の無置換ヘテロアリール環であり；
ｐは、（それぞれの出現で独立して）０、１又は２であり；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０、１又は２であり；
但し、ｍが０である場合、ｎは、１又は２である］
の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物。
【請求項２】
ＷＯ２００４／０７６４２０に例示される化合物が本発明の範囲内に含まれるならば除外される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその塩、プロドラッグ又は溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１が（Ｓ）配置を有する、請求項１又は請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物。
【請求項４】
ＨＥＴ−１が５員環である、請求項１、請求項２、又は請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５及び−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５より選択され、Ｒ４とＲ５は、それらが付く窒素原子と一緒に、ＨＥＴ−３により定義されるヘテロシクリル環系を形成してよい、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物。
【請求項６】
ＨＥＴ−３が４〜６員環である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５及び−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５より選択され、Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１の基で置換されていてもよい）、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１又は２の置換基により置換される］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１の基で置換されていてもよい）、及びＨＥＴ−２より選択される、請求項１、請求項２、又は請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ２が−ＳＯ２ＮＲ４であり、Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１の基で置換されていてもよい）、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１又は２の置換基により置換される］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１の基で置換されていてもよい）、及びＨＥＴ−２より選択される、請求項１、請求項２、又は請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ２がＨＥＴ−２である、請求項１、請求項２、又は請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物を医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒に含んでなる医薬組成物。
【請求項１１】
医薬品として使用の、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。
【請求項１２】
ＧＬＫにより仲介される疾患の治療用医薬品の製造に使用の、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
２型糖尿病の治療用医薬品の製造に使用の、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグの有効量をそのような治療の必要な哺乳動物へ投与することによってＧＬＫ仲介性疾患を治療する方法。
【請求項１５】
ＧＬＫ仲介性疾患が２型糖尿病である、請求項１４の方法。
【請求項１６】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造の方法であって（ここで、可変基は、他に述べなければ、請求項１に定義される通りである）：
（ａ）式（ＩＩＩ）の酸又はその活性化誘導体の式（ＩＶ）の化合物との反応、
【化２】
2007523905.tif 000067
又は、
（ｂ）式（Ｖ）の化合物の式（ＶＩ）の化合物との反応、
【化３】
2007523905.tif 000068
［式中、Ｘ１は脱離基であり、Ｘ２はヒドロキシル基である、又は、Ｘ１はヒドロキシル基であり、Ｘ２は脱離基である］；［又は、中間体エステル、式（ＶＩＩ）｛式中、Ｐ１は保護基である｝との反応に続く、エステル加水分解とアミド形成による］；
【化４】
2007523905.tif 000069
又は、
（ｃ）式（ＶＩＩＩ）の化合物の式（ＩＸ）の化合物との反応
【化５】
2007523905.tif 000070
［式中、Ｘ３は脱離基又は有機金属試薬であり、Ｘ４はヒドロキシル基である、又はＸ３はヒドロキシル基であり、Ｘ４は脱離基又は有機金属試薬である］；［又は、式（ＶＩＩＩ）の中間体エステル、式（Ｘ）との反応に続く、エステル加水分解とアミド形成による］；
【化６】
2007523905.tif 000071
又は、
（ｄ）式（ＸＩ）の化合物の式（ＸＩＩ）の化合物との反応
【化７】
2007523905.tif 000072
［式中、Ｘ５は、脱離基である］；そしてその後、必要ならば：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換すること；
ｉｉ）あらゆる保護基を外すこと；及び／又は
ｉｉｉ）塩、プロドラッグ、又は溶媒和物を生成することを含む、前記方法。
【請求項１７】
本明細書に例示される化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、グルコキナーゼ（ＧＬＫ又はＧＫ）により仲介される疾患又は医学的状態の治療又は予防に有用であり、インスリン分泌のグルコース閾値の減少をもたらす、一群のベンゾイルアミノヘテロシクリル化合物に関する。さらに、本化合物は、肝臓のグルコース取込みを高めることによって血糖を低下させると予測されている。そのような化合物は、２型糖尿病及び肥満の治療に有用性を有しうる。本発明はまた、前記化合物を含んでなる医薬組成物と、前記化合物を使用する、ＧＬＫにより仲介される疾患の治療の方法に関する。
【０００２】
膵臓β細胞と肝臓実質細胞において、主たる形質膜グルコース輸送体は、ＧＬＵＴ２である。生理学的なグルコース濃度では、ＧＬＵＴ２がこの膜を通してグルコースを輸送する速度は、これらの細胞におけるグルコース取込みの全体速度に対して律速ではない。グルコース取込みの速度は、グルコキナーゼ（ＧＬＫ）により触媒される、グルコースのグルコース−６−リン酸（Ｇ−６−Ｐ）へのリン酸化の速度により制限される［１］。ＧＬＫは、グルコースについて高い（６〜１０ｍＭ）Ｋｍを有し、Ｇ−６−Ｐの生理学的な濃度では阻害されない［１］。ＧＬＫ発現は、数少ない組織及び細胞種に限られていて、最も注目すべきは、膵臓β細胞と肝臓細胞（肝細胞）である［１］。これらの細胞では、ＧＬＫ活性がグルコース利用の律速となり、それ故に、グルコースにより誘導されるインスリン分泌と肝グリコゲン合成の程度を調節する。これらのプロセスは、全身のグルコースホメオスタシスの維持においてきわめて重要であり、いずれも糖尿病では機能不全になっている［２］。
【０００３】
糖尿病の１つのサブタイプ、若年発症成人型２型糖尿病（ＭＯＤＹ−２）では、機能突然変異のＧＬＫ損失により糖尿病が引き起こされる［３，４］。ＭＯＤＹ−２患者の高血糖症は、膵臓と肝臓の両方での不完全なグルコース利用に由来する［５］。ＭＯＤＹ−２患者の膵臓における不完全なグルコース利用は、グルコース刺激性のインスリン分泌への上昇閾値をもたらす。逆に、ＧＬＫの稀な活性化突然変異は、この閾値を低下させて、家族性インスリン過剰症をもたらす［６，６ａ，７］。ＭＯＤＹ−２糖尿病患者において観察される低下したＧＬＫ活性に加えて、２型糖尿病患者では、肝臓のグルコキナーゼ活性も減少している［８］。重要にも、ＧＬＫの全身又は肝臓選択的な過剰発現は、この疾患の食餌性モデルと遺伝モデルの両方で糖尿病の表現型の発症を予防又は逆転させる［９〜１２］。さらに、２型糖尿病のフルクトースでの急性治療は、肝グルコース利用の刺激により糖耐性を改善させる［１３］。この効果は、以下に記載する機序によって、肝細胞中の細胞質ＧＬＫ活性のフルクトース誘導性の増加により仲介されると考えられている［１３］。
【０００４】
肝ＧＬＫ活性は、ＧＬＫ調節タンパク質（ＧＬＫＲＰ）との会合により阻害される。このＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ複合体は、ＧＬＫＲＰへのフルクトース−６−リン酸（Ｆ６Ｐ）結合により安定化されて、この糖リン酸のフルクトース−１−リン酸（Ｆ１Ｐ）による置き換えにより脱安定化される。Ｆ１Ｐは、食餌性フルクトースのフルクトキナーゼ仲介性リン酸化によって産生される。必然的に、ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ複合体の完全性と肝ＧＬＫ活性は、吸収後状態ではＦ６Ｐが優勢になるのに対して、食事後状態ではＦ１Ｐが優勢になるので、栄養に依存したやり方で調節される。肝細胞とは対照的に、膵臓β細胞は、ＧＬＫＲＰの非存在下でＧＬＫを発現する。故に、β細胞ＧＬＫ活性は、その基質、グルコースの利用可能度により主に調節される。低分子は、直接的に、又はＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ複合体を脱安定化させることにより、ＧＬＫを活性化する場合がある。前者のクラスの化合物は、グルコース利用を肝臓と膵臓の両方で刺激すると予測されるが、後者は、専ら肝臓において作用すると予測される。しかしながら、いずれのプロフィールの化合物も、この疾患が両方の組織における不完全なグルコース利用を特徴とするので、２型糖尿病を治療するのに療法的に有益であると予測されている。
【０００５】
ＧＬＫ、ＧＬＫＲＰ、及びＫＡＴＰチャネルは、視床下部（エネルギーバランスの調節と食物摂取の制御に重要である脳の領域）のニューロンにおいて発現される［１４〜１８］。これらのニューロンは、食欲亢進及び食欲抑制の神経ペプチドを発現することが示されて［１５，１９，２０］、視床下部内のグルコース感受性ニューロンであり、周囲のグルコース濃度の変化によって阻害ざれるか又は興奮されると仮定されている［１７，１９，２１，２２］。グルコースレベルの変化を感じ取るこれらのニューロンの能力は、多様な肥満の遺伝及び実験誘導モデルにおいて不完全である［２３〜２８］。グルコキナーゼの競合阻害剤であるグルコース類似体の脳室内（ｉｃｖ）注入は、痩身ラットにおいて食餌摂取を刺激する［２９，３０］。対照的に、グルコースのｉｃｖ注入は、摂食を抑制する［３１］。このように、ＧＬＫの低分子アクチベータは、ＧＬＫに対する中枢効果により食餌摂取と体重増加を減少させる可能性がある。故に、ＧＬＫアクチベータは、糖尿病に加えて、肥満が含まれる摂食障害を治療するのに、療法上有用であるかもしれない。この視床下部効果は、２型糖尿病の治療のためにグルコースホメオスタシスを正常化する場合に肝臓及び／又は膵臓において作用する同じ化合物の効果に対して相加的又は相乗的であろう。従って、ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ系は、（糖尿病と肥満の両方に有益である）潜在的な「糖尿病肥満（Diabesity）」標的として記載することができる。
【０００６】
ＧＬＫは、腸のＫ細胞とＬ細胞にそれぞれ由来する、インクレチンペプチド、ＧＩＰ（グルコース依存型インスリン放出ポリペプチド）及びＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）のグルコース感受性の分泌を制御すると考えられている、特定の腸−内分泌細胞においても発現されている（３２，３３，３４）。故に、ＧＬＫの低分子アクチベータは、これらの腸−内分泌細胞からのＧＩＰ及びＧＬＰ−１分泌を刺激することの結果として、インスリン分泌、β細胞の機能及び生存、並びに体重に対して追加の有益な効果を及ぼす可能性がある。
【０００７】
ＷＯ００／５８２９３及びＷＯ０１／４４２１６（ロッシュ）には、一連のベンジルカルバモイル化合物がグルコキナーゼアクチベータとして記載されている。このような化合物がＧＬＫを活性化する機序は、ＧＬＫ活性をＮＡＤＨ産生と連結させる（次いで、これを光学的に測定する−この in vitro アッセイの詳細については下記の記載を参照のこと）アッセイにおいて、そのような化合物の直接効果を測定することによって評価される。本発明の化合物は、ＧＬＫを直接活性化しても、ＧＬＫＲＰのＧＬＫとの相互作用を阻害することによってＧＬＫを活性化してもよい。
【０００８】
さらなるＧＬＫアクチベータが、ＷＯ０３／０９５４３８（置換フェニルアセトアミド、ロッシュ）、ＷＯ０３／０５５４８２（カルボキサミド及びスルホンアミド誘導体、ノボ・ノルディスク）、ＷＯ２００４／００２４８１（アリールカルボニル誘導体、ノボ・ノルディスク）、及びＷＯ０３／０８０５８５（アミノ置換ベンゾイルアミノ複素環、萬有製薬）に記載されている。
【０００９】
我々の国際特許出願番号：ＷＯ０３／０００２６７は、酵素グルコキナーゼ（ＧＬＫ）のアクチベータである、一群のベンゾイルアミノピリジルカルボン酸を記載する。
我々の国際特許出願番号：ＷＯ０３／０１５７７４は、式（Ａ）：
【００１０】
【化１】
2007523905.tif 000003
【００１１】
［式中、Ｒ３は、カルボン酸置換ピリジル以外の置換複素環である］の化合物を記載する。
国際特許出願：ＷＯ２００４／０７６４２０（萬有製薬）は、概してＷＯ０３／０１５７７４に記載されるものの亜集合である化合物を記載し、ここでは、例えば、Ｒ１が（置換）アルキルエーテルであり、Ｒ２が（置換）フェノキシである。
【００１２】
我々は、驚くべきことに、ＧＬＫ酵素への優れた効力と、より有利な物理特性（例えば、より高い水溶性、より高い透過性、及び／又はより低い血漿タンパク質結合性の１以上が含まれる）を概して有する、ある小さな群の化合物、概してＷＯ０３／０１５７７４に記載されるものの選択された亜集合を見出した。必然的に、上記の特性のバランスを有するそのような化合物は、より高い血漿フリー薬物レベルと、例えば、経口糖耐性試験（ＯＧＴＴ）における活性により定量されるような、経口投薬後の優れた in vivo 効力を表示すると期待されよう。故に、この群の化合物は、優れた経口曝露をより低い用量で提供し、それにより、ＧＬＫにより仲介される疾患又は医学的状態の治療又は予防における使用に特に適していることが期待されよう。
【００１３】
従って、本発明の第一の側面によれば、式（Ｉ）：
【００１４】
【化２】
2007523905.tif 000004
【００１５】
［式中：
Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、及びＨＥＴ−２より選択され；
ＨＥＴ−１は、窒素原子を２位に含み、そしてＯ、Ｎ、及びＳより独立して選択される１又は２のさらなる環ヘテロ原子を含有してもよい、５若しくは６員のＣ連結ヘテロアリール環であり；該環は、利用可能な炭素原子上で、又は環窒素原子上で、それによりそれが四級化しなければ、Ｒ６より独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；
ＨＥＴ−２は、Ｏ、Ｎ、及びＳより独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含有する、４、５又は６員のＣ又はＮ連結ヘテロシクリル環であり、ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により置換されていてもよく、そしてここで複素環式環中のイオウ原子は、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２基へ酸化されていてもよく、該環は、利用可能な炭素又は窒素原子上で、Ｒ７より独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ、及びシアノより選択され；
Ｒ４は、水素、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１の基で置換されていてもよい）、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよい］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１の基で置換されていてもよい）、及びＨＥＴ−２より選択され；
Ｒ５は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；
又は、Ｒ４とＲ５は、それらが付く窒素原子と一緒に、ＨＥＴ−３により定義されるヘテロシクリル環系を形成してよく；
Ｒ６は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、及びＨＥＴ−４より独立して選択され；
Ｒ７は、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、及び−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択され；
ＨＥＴ−３は、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を（連結Ｎ原子に加えて）含有していてもよい、Ｎ連結、４、５又は６員の飽和又は一部不飽和のヘテロシクリル環であり、ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により置換されていてもよく、そしてここで該環中のイオウ原子は、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２基へ酸化されていてもよく、該環は、利用可能な炭素又は窒素原子上で、Ｒ８より独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよい；又は
ＨＥＴ−３は、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１のさらなるヘテロ原子を（連結Ｎ原子に加えて）含有してもよい、Ｎ連結、７員の飽和又は一部不飽和のヘテロシクリル環であり、ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−基により置換されていてもよく、そしてここで該環中のイオウ原子は、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２基へ酸化されていてもよく、該環は、利用可能な炭素又は窒素原子上で、Ｒ８より独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよい；又は
ＨＥＴ−３は、１のさらなる窒素原子を（連結Ｎ原子に加えて）含有していてもよい、６〜１０員、二環式の飽和又は一部不飽和のヘテロシクリル環であり、ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により置換されていてもよく；該環は、利用可能な炭素又は窒素原子上で、ヒドロキシ及びＲ３より選択される１の置換基により置換されていてもよい；
Ｒ８は、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ＨＥＴ−３（ここで、前記環は、無置換である）、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、及び−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択され；
ＨＥＴ−４は、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１、２又は３の環ヘテロ原子を含有する、５若しくは６員のＣ又はＮ連結の無置換ヘテロアリール環であり；
ｐは、（それぞれの出現で独立して）０、１又は２であり；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０、１又は２であり；
但し、ｍが０である場合、ｎは、１又は２である］の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が提供される。
【００１６】
本発明のさらなる側面において、ＷＯ２００４／０７６４２０に例示される化合物が本発明の範囲内に含まれることがあれば除外される、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその塩、プロドラッグ又は溶媒和物が提供される。
【００１７】
本発明の別の側面において、上記に定義される式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−ＨＥＴ−３及び−ＳＯ２−ＨＥＴ−３より選択され；
ＨＥＴ−１は、窒素原子を２位に含み、そしてＯ、Ｎ、及びＳより独立して選択される１又は２のさらなる環ヘテロ原子を含有していてもよい、５若しくは６員のＣ連結ヘテロアリール環であり；該環は、利用可能な炭素原子上で、又は環窒素原子上で、それによりそれが四級化しなければ、Ｒ６より独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；
ＨＥＴ−２は、Ｏ、Ｎ、及びＳより独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含有する、４、５又は６員のＣ又はＮ連結ヘテロシクリル環であり、ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により置換されていてもよく、そしてここで複素環式環中のイオウ原子は、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２基へ酸化されていてもよく、該環は、利用可能な炭素又は窒素原子上で、Ｒ７より独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ、及びシアノより選択され；
Ｒ４は、水素、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１の基で置換されていてもよい）、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよい］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１の基で置換されていてもよい）、及びＨＥＴ−２より選択され；
Ｒ５は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；又は
Ｒ４とＲ５は、それらが付く窒素原子と一緒に、ＨＥＴ−３により定義されるヘテロシクリル環系を形成してよく；
Ｒ６は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、及びＨＥＴ−４より独立して選択され；
Ｒ７は、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、及び−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択され；
ＨＥＴ−３は、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を（連結Ｎ原子に加えて）含有していてもよい、Ｎ連結、４、５又は６員の飽和又は一部不飽和のヘテロシクリル環であり、ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により置換されていてもよく、そしてここで該環中のイオウ原子は、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２基へ酸化されていてもよく、該環は、利用可能な炭素又は窒素原子上で、Ｒ８より独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよい；又は
ＨＥＴ−３は、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１のさらなるヘテロ原子を（連結Ｎ原子に加えて）含有していてもよい、Ｎ連結、７員の飽和又は一部不飽和のヘテロシクリル環であり、ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−基により置換されていてもよく、そしてここで該環中のイオウ原子は、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２基へ酸化されていてもよく、該環は、利用可能な炭素又は窒素原子上で、Ｒ８より独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよい；又は
ＨＥＴ−３は、１のさらなる窒素原子を（連結Ｎ原子に加えて）含有していてもよい、６〜１０員、二環式の飽和又は一部不飽和のヘテロシクリル環であり、ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により置換されていてもよく；該環は、利用可能な炭素又は窒素原子上で、ヒドロキシ及びＲ３より選択される１の置換基により置換されていてもよい；
Ｒ８は、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ＨＥＴ−３（ここで、前記環は、無置換である）、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、及び−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択され；
ＨＥＴ−４は、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１、２又は３の環ヘテロ原子を含有する、５若しくは６員のＣ又はＮ連結の無置換ヘテロアリール環であり；
ｐは、（それぞれの出現で独立して）０、１又は２であり；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０、１又は２であり；
但し、ｍが０である場合、ｎは、１又は２である］の化合物が提供される。
【００１８】
本発明のさらなる側面において、上記に定義される式（Ｉ）［式中：
ＨＥＴ−３は、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を（連結Ｎ原子に加えて）含有していてもよい、Ｎ連結、４〜６員の飽和又は一部不飽和のヘテロシクリル環であり、ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により置換されていてもよく、そしてここで該環中のイオウ原子は、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２基へ酸化されていてもよく；該環は、利用可能な炭素又は窒素原子上で、Ｒ８より独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよい］の化合物、又はその塩、プロドラッグ又は溶媒和物が提供される。
【００１９】
本発明の別の側面において、上記に定義される式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ５１、−ＳＯ２ＮＲ４１Ｒ５１、及び−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４１より選択され；
ＨＥＴ−１は、窒素原子を２位に含み、そしてＯ、Ｎ、及びＳより独立して選択される１又は２のさらなる環ヘテロ原子を含有していてもよい、５若しくは６員のＣ連結ヘテロアリール環であり；該環は、利用可能な炭素原子上で、又は環窒素原子上で、それによりそれが四級化しなければ、Ｒ６より独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；
ＨＥＴ−２は、Ｏ、Ｎ、及びＳより独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含有する、４、５又は６員のＣ又はＮ連結ヘテロシクリル環であり、ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により置換されていてもよく、そしてここで複素環式環中のイオウ原子は、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２基へ酸化されていてもよく、該環は、利用可能な炭素又は窒素原子上で、Ｒ７より独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ、及びシアノより選択され；
Ｒ４１は、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１の基で置換されていてもよい）、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよい］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１の基で置換されていてもよい）、及びＨＥＴ−２より選択され；
Ｒ５１は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１の基で置換されていてもよい）、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよい］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１の基で置換されていてもよい）、及びＨＥＴ−２より選択され；
Ｒ５は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；
又は、Ｒ４とＲ５は、それらが付く窒素原子と一緒に、ＨＥＴ−３により定義されるヘテロシクリル環系を形成してよく；
Ｒ６は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、及びＨＥＴ−４より独立して選択され；
Ｒ７は、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、及び−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択され；
ＨＥＴ−３は、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を（連結Ｎ原子に加えて）含有していてもよい、Ｎ連結、４、５又は６員の飽和又は一部不飽和のヘテロシクリル環であり、ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により置換されていてもよく、そしてここで該環中のイオウ原子は、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２基へ酸化されていてもよく、該環は、利用可能な炭素又は窒素原子上で、Ｒ８より独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよい；又は
ＨＥＴ−３は、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１のさらなるヘテロ原子を（連結Ｎ原子に加えて）含有していてもよい、Ｎ連結、７員の飽和又は一部不飽和のヘテロシクリル環であり、ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−基により置換されていてもよく、そしてここで該環中のイオウ原子は、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２基へ酸化されていてもよく、該環は、利用可能な炭素又は窒素原子上で、Ｒ８より独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよい；又は
ＨＥＴ−３は、１のさらなる窒素原子を（連結Ｎ原子に加えて）含有していてもよい、６〜１０員、二環式の飽和又は一部不飽和のヘテロシクリル環であり、ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により置換されていてもよく；該環は、利用可能な炭素又は窒素原子上で、ヒドロキシ及びＲ３より選択される１の置換基により置換されていてもよい；
Ｒ８は、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ＨＥＴ−３（ここで、前記環は、無置換である）、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、及び−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択され；
ＨＥＴ−４は、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１、２又は３の環ヘテロ原子を含有する、５若しくは６員のＣ又はＮ連結の無置換ヘテロアリール環であり；
ｐは、（それぞれの出現で独立して）０、１又は２であり；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０、１又は２であり；
但し、ｍが０である場合、ｎは、１又は２である］の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が提供される。
【００２０】
本発明のさらなる側面において、上記に定義される式（Ｉ）［式中：
Ｒ４は、水素、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１の基で置換されていてもよい）、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよい］、及びＨＥＴ−２より選択され；
ＨＥＴ−３は、１のさらなる窒素原子を（連結Ｎ原子に加えて）含有していてもよい、６〜１０員、二環式の飽和又は一部不飽和のヘテロシクリル環として（ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により置換されていてもよい）、利用可能な炭素又は窒素原子上で、Ｒ３より選択される１の置換基により置換されていてもよい］の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が提供される。
【００２１】
本発明の別の側面において、上記に定義される式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、ＨＥＴ−２であり；
ＨＥＴ−１は、窒素原子を２位に含み、そしてＯ、Ｎ、及びＳより独立して選択される１又は２のさらなる環ヘテロ原子を含有していてもよい、５若しくは６員のＣ連結ヘテロアリール環であり；該環は、利用可能な炭素原子上で、又はそれによりそれが四級化しなければ環窒素原子上で、Ｒ６より独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；
ＨＥＴ−２は、Ｏ、Ｎ、及びＳより独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含有する、４、５又は６員のＣ又はＮ連結ヘテロシクリル環であり、ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により置換されていてもよく、そしてここで複素環式環中のイオウ原子は、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２基へ酸化されていてもよく、該環は、利用可能な炭素又は窒素原子上で、Ｒ７より独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ、及びシアノより選択され；
Ｒ４は、水素、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１の基で置換されていてもよい）、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよい］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１の基で置換されていてもよい）、及びＨＥＴ−２より選択され；
Ｒ５は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；
又は、Ｒ４とＲ５は、それらが付く窒素原子と一緒に、ＨＥＴ−３により定義されるヘテロシクリル環系を形成してよく；
Ｒ６は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、及びＨＥＴ−４より独立して選択され；
Ｒ７は、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、及び−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択され；
ＨＥＴ−３は、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を（連結Ｎ原子に加えて）含有していてもよい、Ｎ連結、４、５又は６員の飽和又は一部不飽和のヘテロシクリル環であり、ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により置換されていてもよく、そしてここで該環中のイオウ原子は、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２基へ酸化されていてもよく、該環は、利用可能な炭素又は窒素原子上で、Ｒ８より独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよい；又は
ＨＥＴ−３は、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１のさらなるヘテロ原子を（連結Ｎ原子に加えて）含有していてもよい、Ｎ連結、７員の飽和又は一部不飽和のヘテロシクリル環であり、ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−基により置換されていてもよく、そしてここで該環中のイオウ原子は、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２基へ酸化されていてもよく、該環は、利用可能な炭素又は窒素原子上で、Ｒ８より独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよい；又は
ＨＥＴ−３は、１のさらなる窒素原子を（連結Ｎ原子に加えて）含有していてもよい、６〜１０員、二環式の飽和又は一部不飽和のヘテロシクリル環であり、ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により置換されていてもよく；該環は、利用可能な炭素又は窒素原子上で、ヒドロキシ及びＲ３より選択される１の置換基により置換されていてもよい；
Ｒ８は、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ＨＥＴ−３（ここで、前記環は、無置換である）、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、及び−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択され；
ＨＥＴ−４は、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１、２又は３の環ヘテロ原子を含有する、５若しくは６員のＣ又はＮ連結の無置換ヘテロアリール環であり；
ｐは、（それぞれの出現で独立して）０、１又は２であり；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０、１又は２であり；
但し、ｍが０である場合、ｎは、１又は２である］の化合物、又はその塩、プロドラッグ又は溶媒和物が提供される。
【００２２】
Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５である場合、それぞれのＲ５は、水素及び（１−４Ｃ）アルキルより独立して選択されるので、Ｒ４のこの定義には、（限定されないが）−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＭｅ２、及び−ＣＯＮＭｅＥｔが含まれると理解されよう。  式（Ｉ）の化合物が１より多いＨＥＴ−２環を含有する場合、それらは、同じでも異なってもよいと理解されよう。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物が１より多い基：Ｒ４を含有する場合、それらは、同じでも異なってもよいと理解されよう。
式（Ｉ）の化合物が１より多い基：Ｒ５を含有する場合、それらは、同じでも異なってもよいと理解されよう。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物が１より多い基：Ｒ８を含有する場合、それらは、同じでも異なってもよいと理解されよう。
上記に定義される式（Ｉ）の化合物上のすべての他の基及び置換基について、同様の慣例が適用される。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物は、本発明の範囲内にある塩を生成する場合がある。医薬的に許容される塩が好ましいが、他の塩も、例えば、化合物を単離又は精製するのに有用であり得る。
【００２６】
別の側面において、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩に関する。
別の側面において、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はそのプロドラッグに関する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの好適な例は、式（Ｉ）の化合物の in vivo 加水分解可能エステルである。故に、別の側面において、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその in vivo 加水分解可能エステルに関する。
【００２７】
本明細書において、一般用語「アルキル」には、直鎖と分岐鎖の両方のアルキル基が含まれる。しかしながら、「プロピル」のような個別のアルキル基への言及は、直鎖バージョンにのみ特定され、ｔ−ブチルのような個別の分岐鎖アルキル基への言及は、分岐鎖バージョンにのみ特定される。例えば、「（１−４Ｃ）アルキル」には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びｔ−ブチルが含まれる。類似した慣例が他の一般用語へ適用される。
【００２８】
疑念の回避のために言えば、窒素を２位に含有する基：ＨＥＴ−１への言及は、その基が付くアミド窒素原子に対して２位であることを意味するものである。例えば、以下の構造が（限定されないが）含まれる：
【００２９】
【化３】
2007523905.tif 000005
【００３０】
上記に定義される５若しくは６員のＣ連結ヘテロアリール環としてのＨＥＴ−１の好適な例には、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、及びトリアゾリルが含まれる。
【００３１】
ＨＥＴ−２は、飽和、又は一部若しくは全部不飽和の環であり得ると理解されよう。
ＨＥＴ−２の好適な例には、アゼチジニル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２−オキソイミダゾリジニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、２−オキソ−１，３，４−（４−トリアゾリニル）、２−オキサゾリジノニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソチオモルホリノ、１，３−ジオキソラニル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、ピラニル、及び４−ピリドニルが含まれる。
【００３２】
ＨＥＴ−２は、どの適切で利用可能なＣ又はＮ原子により連結してよく、故に、例えば、「イミダゾリル」としてのＨＥＴ−２には、１、２、４及び５−イミダゾリルが含まれると理解されよう。
【００３３】
４〜６員の飽和又は一部不飽和の複素環式環としてのＨＥＴ−３の好適な例は、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、及びアゼチジニルである。
７員の飽和又は一部不飽和の複素環式環としてのＨＥＴ−３の好適な例は、ホモピペラジニル、ホモ−モルホリノ、ホモ−チオモルホリノ（並びに、イオウがＳＯ又はＳ（Ｏ）２基へ酸化されている、そのバージョン）、及びホモ−ピペリジニルである。
【００３４】
６〜１０員の二環式複素環式環としてのＨＥＴ−３の好適な例は、以下に示す構造により例示されるような、二環式の飽和又は一部不飽和ヘテロシクリル環である（ここで、点線は、分子の残りへの付加点を示す）：
【００３５】
【化４】
2007523905.tif 000006
【００３６】
特に、ＨＥＴ−３は、
【００３７】
【化５】
2007523905.tif 000007
【００３８】
のような、［２．２．１］系である。
ＨＥＴ−３の好適な例は、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、及びアゼチジニルである。
【００３９】
ＨＥＴ−４の好適な例は、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びトリアゾリルである。
【００４０】
ヘテロシクリル基：ＨＥＴ−１〜ＨＥＴ−４の定義に、窒素で置換され得るヘテロアリール環が含まれる場合、そのような置換は、荷電した四級窒素原子をもたらしてはならないと理解されたい。ＨＥＴ−１〜ＨＥＴ−４の定義には、Ｏ−Ｏ、Ｏ−Ｓ又はＳ−Ｓ結合が含まれることを企図しないと理解されたい。ＨＥＴ−１〜ＨＥＴ−４の定義には、不安定化構造が含まれることを企図しないと理解されたい。
【００４１】
（１−４Ｃ）アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルが含まれ；（３−６Ｃ）シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが含まれ；ハロの例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードが含まれ；ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルの例には、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシイソプロピル、及び４−ヒドロキシブチルが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルの例には、メトキシメチル、エトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、メトキシプロピル、２−メトキシプロピル、及びメトキシブチルが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキルの例には、メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルエチル、メチルスルフィニルプロピル、メチルスルフィニルブチル、メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、エチルスルホニルエチル、メチルスルホニルプロピル、メチルスルホニルブチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、エチルチオエチル、メチルチオプロピル、及びメチルチオブチルが含まれ；アミノ（１−４Ｃ）アルキルの例には、アミノメチル、アミノエチル、２−アミノプロピル、３−アミノプロピル、１−アミノイソプロピル、及び４−アミノブチルが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルの例には、（Ｎ−メチル）アミノメチル、（Ｎ−エチル）アミノメチル、１−（（Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−メチル）アミノ）エチル、（Ｎ−エチル）アミノエチル、（Ｎ−メチル）アミノプロピル、及び４−（（Ｎ−メチル）アミノ）ブチルが含まれ；ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルの例には、ジメチルアミノメチル、メチル（エチル）アミノメチル、メチル（エチル）アミノエチル、（Ｎ，Ｎ−ジエチル）アミノエチル、（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノプロピル、及び（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノブチルが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルアミノの例には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、及びｔｅｒｔ−ブチルアミノが含まれ；ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノの例には、ジメチルアミノ、メチル（エチル）アミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、及びジブチルアミノが含まれ；−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキルの例には、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、及びｔｅｒｔ−ブチルカルボニルが含まれる。
【００４２】
上記に定義される式（Ｉ）の化合物のあるものは、１以上の不斉炭素原子により光学活性型又はラセミ型で存在する場合がある限りにおいて、本発明には、その定義において、ＧＬＫを直接刺激するか又はＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ相互作用を阻害するという特性を保有する、あらゆるそのような光学活性型又はラセミ型が含まれると理解されたい。光学活性型の合成は、当該技術分野でよく知られた有機化学の標準技術により、例えば、光学的に活性な出発材料からの合成によるか又はラセミ型の分割により行うことができる。また、ある化合物が互変異性型で存在する場合があること、そして本発明は、ＧＬＫを活性化する本発明の化合物のいくつか及びすべての互変異性型にも関すると理解されたい。
【００４３】
本発明の１つの態様において式（Ｉ）の化合物が提供され、別の態様において式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩が提供され、さらに別の態様において式（Ｉ）の化合物の in vivo 加水分解可能エステルが提供され、そしてさらに別の態様において式（Ｉ）の化合物の in vivo 加水分解可能エステルの医薬的に許容される塩が提供される。
【００４４】
可変基の特別な意義は、以下の通りである。そのような意義は、上記又は下記に明確化される意義、定義、特許請求項、側面、又は態様のいずれでも適宜使用してよい。特に、式（Ｉ）の最も広い定義に対する個別の限定としてそれぞれを使用してよい。さらに、以下の意義のそれぞれを他の以下の意義の１以上と組み合わせて使用して、式（Ｉ）の最も広い定義を限定してよい。
【００４５】
（１）Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５である。
（２）Ｒ２は、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５である。
（３）Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４である。
【００４６】
（４）Ｒ２は、ＨＥＴ−２である。
（５）ｍは、１であり、Ｒ２は、エーテル連結に対してパラ位にある。
（６）ｍは、１であり、ｎは、０又は１である。
【００４７】
（７）ｍは、１であり、ｎは、０である。
（８）ｍは、１であり、ｎは、１である。
（９）ｍは、１であり、ｎは、０であり、Ｒ２は、エーテル連結に対してパラ位にある。
【００４８】
（１０）ｍは、１であり、ｎは、１であり、Ｒ２は、エーテル連結に対してパラ位にあり、Ｒ３は、エーテル連結に対してオルト位にある。
（１１）ｍは、１であり、ｎは、１であり、Ｒ２は、エーテル連結に対してパラ位にあり、Ｒ３は、エーテル連結に対してメタ位にある。
【００４９】
（１２）ｎは、０である。
（１３）ｎは、１である。
（１４）ｎは、２である。
【００５０】
（１５）ｎは、２であり、両方のＲ３は、ハロである。
（１６）ｎは、２であり、それぞれのＲ３は、独立して、ハロ又はメトキシである。
（１７）ｍは、１であり、ｎは、２であり、Ｒ２は、エーテル連結に対してパラ位にある。
【００５１】
（１８）ｍは、１であり、ｎは、２であり、Ｒ２は、エーテル連結に対してパラ位にあり、それぞれのＲ３は、エーテル連結に対してオルト位にある。
（１９）ｍは、１であり、ｎは、２であり、両方のＲ３は、ハロであり、Ｒ２は、エーテル連結に対してパラ位にあり、それぞれのＲ３は、エーテル連結に対してオルト位にある。
【００５２】
（２０）Ｒ３は、フルオロメチル又はジフルオロメチルである。
（２１）Ｒ３は、ハロ又はトリフルオロメチルである。
（２２）Ｒ３は、ハロである。
【００５３】
（２３）Ｒ３は、クロロ又はフルオロである。
（２４）Ｒ３は、フルオロである。
（２５）Ｒ３は、メトキシである。
【００５４】
（２６）ｎは、２であり、両方のＲ３は、フルオロである。
（２７）ｎは、２であり、両方のＲ３は、フルオロであり、エーテル連結に対して３及び５位（メタ位）にある。
【００５５】
（２８）ｍは、１であり、ｎは、２であり、Ｒ２は、エーテル連結に対してパラ位にあり、両方のＲ３は、フルオロであり、エーテル連結に対して３及び５位にある。
（２９）ｐは、０である。
【００５６】
（３０）ｐは、１である。
（３１）ｐは、２である。
（３２）ＨＥＴ−１は、５員ヘテロアリール環である。
【００５７】
（３３）ＨＥＴ−１は、６員ヘテロアリール環である。
（３４）ＨＥＴ−１は、Ｒ６より独立して選択される１又は２の置換基で置換される。
（３５）ＨＥＴ−１は、Ｒ６より選択される１の置換基で置換される。
【００５８】
（３６）ＨＥＴ−１は、無置換である。
（３７）ＨＥＴ−１は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、及びトリアゾリルより選択される。
【００５９】
（３８）ＨＥＴ−１は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びオキサジアゾリルより選択される。
【００６０】
（３９）ＨＥＴ−１は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルより選択される。
（４０）ＨＥＴ−１は、チアゾリル、ピラゾリル、及びオキサゾリルより選択される。
【００６１】
（４１）ＨＥＴ−１は、チアジアゾリル及びオキサジアゾリルより選択される。
（４２）ＨＥＴ−１は、１，３，４−チアジアゾリル及び１，３，４−オキサジアゾリルより選択される。
【００６２】
（４３）ＨＥＴ−１は、１，２，４−オキサジアゾリル及び１，２，４−オキサジアゾリルより選択される。
（４４）ＨＥＴ−１は、ピラゾリルである。
【００６３】
（４５）ＨＥＴ−１は、ピリジル又はピラジニルである。
（４６）ＨＥＴ−１は、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、及びピリジルより選択される。
【００６４】
（４７）Ｒ６は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、及びＨＥＴ−４より選択される。
（４８）Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチルより選択される。
【００６５】
（４９）Ｒ６は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、及びジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルより選択される。
【００６６】
（５０）Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、及びジメチルアミノメチルより選択される。
（５１）Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、及びメトキシメチルより選択される。
【００６７】
（５２）Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、及びフルオロより選択される。
（５３）Ｒ６は、メチルである。
（５４）Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシメチル、及びメトキシメチルより選択される。
【００６８】
（５５）Ｒ６は、メチル、エチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシメチル、及びメトキシメチルより選択される。
（５６）Ｒ６は、メチル、エチル、イソプロピル、及びメトキシメチルより選択される。
【００６９】
（５７）２の置換基：Ｒ６が存在する場合、両方とも、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、及びフルオロより選択され；好ましくは、両方ともメチルである。
（５８）Ｒ６は、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、及びＨＥＴ−４より選択される。
【００７０】
（５９）Ｒ６は、ＨＥＴ−４である。
（６０）ＨＥＴ−４は、フリル、ピロリル、及びチエニルより選択される。
（６１）ＨＥＴ−４は、フリルである。
【００７１】
（６２）Ｒ４は、水素である。
（６３）Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１の基で置換されていてもよい）、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１又は２の置換基により置換される］である。
【００７２】
（６４）Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より選択される１の置換基により置換される］である。
【００７３】
（６５）Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキルである。
（６６）Ｒ４は、−ＯＲ５により置換される（１−４Ｃ）アルキルである。
（６７）Ｒ４は、ＨＥＴ−２により置換される（１−４Ｃ）アルキルである。
【００７４】
（６８）Ｒ４は、（３−６Ｃ）シクロアルキル、特にシクロプロピルである。
（６９）Ｒ４は、Ｒ７より選択される基により置換される（３−６Ｃ）シクロアルキルである。
【００７５】
（７０）Ｒ４は、−ＯＲ５及び（１−４Ｃ）アルキルより選択される基により置換される（３−６Ｃ）シクロアルキルである。
（７１）Ｒ４は、ＨＥＴ−２である。
【００７６】
（７２）Ｒ４は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、及び−ＯＲ５で置換される（１−４Ｃ）アルキルより選択される。
（７３）ＨＥＴ−２は、無置換である。
【００７７】
（７４）ＨＥＴ−２は、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、及び（１−４Ｃ）アルコキシより独立して選択される１又は２の置換基で置換される。
（７５）ＨＥＴ−２は、全部飽和の環系である。
【００７８】
（７６）ＨＥＴ−２は、全部不飽和の環系である。
（７７）ＨＥＴ−２は、アゼチジニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、３−オキソピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２−オキサゾリジノニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソチオモルホリノ、１，３−ジオキソラニル、２−オキソイミダゾリジニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、ピラニル、及び４−ピリドニルより選択される。
【００７９】
（７８）ＨＥＴ−２は、アゼチジニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルより選択される。
【００８０】
（７９）ＨＥＴ−２は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、１，２，４−トリアゾリル、及び１，２，３−トリアゾリルより選択される。
【００８１】
（８０）ＨＥＴ−２は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、３−オキソピペラジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、２−オキサゾリジノニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、及び２−オキソイミダゾリジニルより選択される。
【００８２】
（８１）ＨＥＴ−２は、モルホリノ、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、３−オキソピペラジニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、２−オキサゾリジノニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、及び２−オキソイミダゾリジニルより選択される。
【００８３】
（８２）ＨＥＴ−２は、モルホリノ、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、３−オキソピペラジニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、及び２−オキソイミダゾリジニルより選択される。
【００８４】
（８３）Ｒ５は、水素である。
（８４）Ｒ５は、（１−４）アルキル、好ましくはメチルである。
（８５）Ｒ５は、水素又はメチルである。
【００８５】
（８６）Ｒ７は、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、及びヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択される。
【００８６】
（８７）Ｒ７は、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、及びヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択される。
（８８）Ｒ７は、ヒドロキシ、メトキシ、−ＣＯＭｅ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＭｅ２、及びヒドロキシメチルより選択される。
【００８７】
（８９）Ｒ７は、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、及び（１−４Ｃ）アルコキシより選択される。
（９０）Ｒ７は、メチル、エチル、メトキシ、及びヒドロキシより選択される。
【００８８】
（９１）Ｒ７は、メチルである。
（９２）Ｒ８は、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、−ＣＯＭｅ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＭｅ２、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、−ＮＨＭｅ、及び−ＮＭｅ２より選択される。
【００８９】
（９３）Ｒ８は、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、及びアゼチジニルより選択される。
（９４）Ｒ８は、メチル、−ＣＯＭｅ、−ＣＯＮＨ２、ヒドロキシエチル、及びヒドロキシより選択される。
【００９０】
（９５）Ｒ８は、メチルである。
（９６）ＨＥＴ−３は、全部飽和の環である。
（９７）ＨＥＴ−３は、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、及びアゼチジニルより選択される。
【００９１】
（９８）Ｒ４とＲ５は、それらが付く窒素と一緒に、ＨＥＴ−３により定義される環を形成する。
（９９）ＨＥＴ−３は、ピロリジニル及びアゼチジニルより選択される。
【００９２】
（１００）ＨＥＴ−３は、アゼチジニルである。
（１０１）ＨＥＴ−３は、上記に定義される、４、５又は６員の飽和又は一部不飽和の複素環式環である。
【００９３】
（１０２）ＨＥＴ−３は、上記に定義される、７員の飽和又は一部不飽和の複素環式環である。
（１０３）ＨＥＴ−３は、上記に定義される、６〜１０員の二環式飽和又は一部不飽和の複素環式環である。
【００９４】
（１０４）ＨＥＴ−３は、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルである。
（１０５）ＨＥＴ−３は、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、及び７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルより選択される。      
【００９５】
（１０６）ＨＥＴ−３は、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、及び７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルより選択される。
本発明のさらなる特徴によれば、本発明の化合物の以下の好ましい群が提供される。
【００９６】
本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、及びＨＥＴ−２より選択され；
ＨＥＴ−１は、窒素原子を２位に含み、そしてＯ、Ｎ、及びＳより独立して選択される１、２又は３のさらなる環ヘテロ原子を含有していてもよい、５若しくは６員のＣ連結ヘテロアリール環であり；該環は、利用可能な炭素原子上で、又は環窒素原子上で、それによりそれが四級化しなければ、Ｒ６より独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；
ＨＥＴ−２は、Ｏ、Ｎ、及びＳより独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含有する、５若しくは６員のＣ又はＮ連結ヘテロシクリル環であり、ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により置換されていてもよく、そしてここで複素環式環中のイオウ原子は、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２基へ酸化されていてもよく、該環は、利用可能な炭素又は窒素原子上で、Ｒ７より独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ、及びシアノより選択され；
Ｒ４は、水素、（１−４Ｃ）アルキル［−ＯＲ５により置換されていてもよい］、及びＨＥＴ−２より選択され；
Ｒ５は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；
又は、Ｒ４とＲ５は、それらが付く窒素原子と一緒に、ＨＥＴ−３により定義される４〜６員ヘテロシクリル環系を形成してよく；
Ｒ６は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、及びＨＥＴ−４より独立して選択され；
Ｒ７は、−ＯＲ５及び（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
ＨＥＴ−３は、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を（連結Ｎ原子に加えて）含有していてもよい、Ｎ連結、４〜６員の飽和又は一部不飽和のヘテロシクリル環であり、ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により置換されていてもよく、そしてここで該環中のイオウ原子は、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２基へ酸化されていてもよく、該環は、利用可能な炭素又は窒素原子上で、Ｒ８より独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ８は、−ＯＲ５及び（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
ＨＥＴ−４は、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１、２又は３の環ヘテロ原子を含有する、５若しくは６員のＣ又はＮ連結の無置換ヘテロアリール環であり；
ｐは、（それぞれの出現で独立して）０、１又は２であり；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０、１又は２であり；
但し、ｍが０である場合、ｎは、１又は２である］の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が提供される。
【００９７】
本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、及びＨＥＴ−２より選択され；
ＨＥＴ−１は、窒素原子を２位に含み、そしてＯ、Ｎ、及びＳより独立して選択される１、２又は３のさらなる環ヘテロ原子を含有していてもよい、５若しくは６員のＣ連結ヘテロアリール環であり；該環は、利用可能な炭素原子上で、又は環窒素原子上で、それによりそれが四級化しなければ、Ｒ６より独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；
ＨＥＴ−２は、Ｏ、Ｎ、及びＳより独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含有する、５若しくは６員のＣ又はＮ連結ヘテロシクリル環であり、ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により置換されていてもよく、そしてここで複素環式環中のイオウ原子は、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２基へ酸化されていてもよく、該環は、利用可能な炭素又は窒素原子上で、Ｒ７より独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ、及びシアノより選択され；
Ｒ４は、水素、（１−４Ｃ）アルキル［−ＯＲ５により置換されていてもよい］、及びＨＥＴ−２より選択され；
Ｒ５は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；
又は、Ｒ４とＲ５は、それらが付く窒素原子と一緒に、ＨＥＴ−３により定義される４〜６員ヘテロシクリル環系を形成してよく；
Ｒ６は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、及びＨＥＴ−４より独立して選択され；
Ｒ７は、−ＯＲ５及び（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
ＨＥＴ−３は、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を（連結Ｎ原子に加えて）含有していてもよい、Ｎ連結、４〜６員の飽和又は一部不飽和のヘテロシクリル環であり、ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により置換されていてもよく、そしてここで該環中のイオウ原子は、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２基へ酸化されていてもよく、該環は、利用可能な炭素又は窒素原子上で、Ｒ８より独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよい；又は
ＨＥＴ−３は、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１のさらなるヘテロ原子を（連結Ｎ原子に加えて）含有していてもよい、Ｎ連結、７員の飽和又は一部不飽和のヘテロシクリル環であり、ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−基により置換されていてもよく、そしてここで該環中のイオウ原子は、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２基へ酸化されていてもよく、該環は、利用可能な炭素又は窒素原子上で、Ｒ８より独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよい；又は
ＨＥＴ−３は、１のさらなる窒素原子を（連結Ｎ原子に加えて）含有していてもよい、６〜１０員、二環式の飽和又は一部不飽和のヘテロシクリル環であり、ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により置換されていてもよく；該環は、利用可能な炭素又は窒素原子上で、Ｒ３より選択される１の置換基により置換されていてもよい；
Ｒ８は、−ＯＲ５及び（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ８は、−ＯＲ５及び（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
ＨＥＴ−４は、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１、２又は３の環ヘテロ原子を含有する、５若しくは６員のＣ又はＮ連結の無置換ヘテロアリール環であり；
ｐは、（それぞれの出現で独立して）０、１又は２であり；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０、１又は２であり；
但し、ｍが０である場合、ｎは、１又は２である］の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が提供される。
【００９８】
本発明のさらなる側面において、上記に定義される式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、及びＨＥＴ−２より選択され；
ＨＥＴ−１は、窒素原子を２位に含み、そしてＯ、Ｎ、及びＳより独立して選択される１又は２のさらなる環ヘテロ原子を含有していてもよい、５若しくは６員のＣ連結ヘテロアリール環であり；該環は、利用可能な炭素原子上で、又は環窒素原子上で、それによりそれが四級化しなければ、Ｒ６より独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；
ＨＥＴ−２は、Ｏ、Ｎ、及びＳより独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含有する、４、５又は６員のＣ又はＮ連結ヘテロシクリル環であり、ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により置換されていてもよく、そしてここで複素環式環中のイオウ原子は、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２基へ酸化されていてもよく、該環は、利用可能な炭素又は窒素原子上で、Ｒ７より独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ、及びシアノより選択され；
Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１の基で置換されていてもよい）、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよい］より選択され；
Ｒ５は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；
又は、Ｒ４とＲ５は、それらが付く窒素原子と一緒に、ＨＥＴ−３により定義される４〜６員ヘテロシクリル環系を形成してよく；
Ｒ６は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、及びＨＥＴ−４より独立して選択され；
Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、及び−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択され；
ＨＥＴ−３は、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を（連結Ｎ原子に加えて）含有していてもよい、Ｎ連結、４〜６員の飽和又は一部不飽和のヘテロシクリル環であり、ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により置換されていてもよく、そしてここで該環中のイオウ原子は、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２基へ酸化されていてもよく、該環は、利用可能な炭素又は窒素原子上で、Ｒ８より独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ＨＥＴ−３（ここで、前記環は、無置換である）、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、及び−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択され；
ＨＥＴ−４は、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１、２又は３の環ヘテロ原子を含有する、５若しくは６員のＣ又はＮ連結の無置換ヘテロアリール環であり；
ｐは、（それぞれの出現で独立して）０、１又は２であり；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０、１又は２であり；
但し、ｍが０である場合、ｎは、１又は２である］の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が提供される。
【００９９】
本発明のさらなる側面において、上記に定義される式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、及びＨＥＴ−２より選択され；
ＨＥＴ−１は、窒素原子を２位に含み、そしてＯ、Ｎ、及びＳより独立して選択される１又は２のさらなる環ヘテロ原子を含有していてもよい、５若しくは６員のＣ連結ヘテロアリール環であり；該環は、利用可能な炭素原子上で、又はそれによりそれが四級化しなければ環窒素原子上で、Ｒ６より独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；
ＨＥＴ−２は、Ｏ、Ｎ、及びＳより独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含有する、４、５又は６員のＣ又はＮ連結ヘテロシクリル環であり、ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により置換されていてもよく、そしてここで複素環式環中のイオウ原子は、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２基へ酸化されていてもよく、該環は、利用可能な炭素又は窒素原子上で、Ｒ７より独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ、及びシアノより選択され；
Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１の基で置換されていてもよい）、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよい］より選択され；
Ｒ５は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；
又は、Ｒ４とＲ５は、それらが付く窒素原子と一緒に、ＨＥＴ−３により定義される４〜６員ヘテロシクリル環系を形成してよく；
Ｒ６は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、及びＨＥＴ−４より独立して選択され；
Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、及び−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択され；
ＨＥＴ−３は、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を（連結Ｎ原子に加えて）含有していてもよい、Ｎ連結、４〜６員の飽和又は一部不飽和のヘテロシクリル環であり、ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により置換されていてもよく、そしてここで該環中のイオウ原子は、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２基へ酸化されていてもよく、該環は、利用可能な炭素又は窒素原子上で、Ｒ８より独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよい；又は
ＨＥＴ−３は、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１のさらなるヘテロ原子を（連結Ｎ原子に加えて）含有していてもよい、Ｎ連結、７員の飽和又は一部不飽和のヘテロシクリル環であり、ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−基により置換されていてもよく、そしてここで該環中のイオウ原子は、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２基へ酸化されていてもよく、該環は、利用可能な炭素又は窒素原子上で、Ｒ８より独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよい；又は
ＨＥＴ−３は、１のさらなる窒素原子を（連結Ｎ原子に加えて）含有していてもよい、６〜１０員、二環式の飽和又は一部不飽和のヘテロシクリル環であり、ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により置換されていてもよく；該環は、利用可能な炭素又は窒素原子上で、Ｒ３より選択される１の置換基により置換されていてもよい；
Ｒ８は、−ＯＲ５及び（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ＨＥＴ−３（ここで、前記環は、無置換である）、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、及び−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択され；
ＨＥＴ−４は、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１、２又は３の環ヘテロ原子を含有する、５若しくは６員のＣ又はＮ連結の無置換ヘテロアリール環であり；
ｐは、（それぞれの出現で独立して）０、１又は２であり；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０、１又は２であり；
但し、ｍが０である場合、ｎは、１又は２である］の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が提供される。
【０１００】
本発明のさらなる側面において、上記に定義される式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、メチルであり；
ｍは、１であり、ｎは、０又は１であり；
ＨＥＴ−１は、５若しくは６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５又は−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３は、ハロ又はトリフルオロメチルであり；Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１の基で置換されていてもよい）、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよい］であり；
Ｒ５は、水素又はメチルであり；
ＨＥＴ−２は、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１又は２のヘテロ原子を含有する、上記に定義される５若しくは６員ヘテロシクリル環であり；そして
Ｒ７は、−ＯＲ５及び（１−４Ｃ）アルキルより選択される］の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が提供される。
【０１０１】
本発明のさらなる側面において、上記に定義される式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、メチルであり；
ｍは、１であり、ｎは、０又は１であり；
ＨＥＴ−１は、５若しくは６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５又は−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３は、ハロ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１の基で置換されていてもよい）、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよい］であり；
Ｒ５は、水素又はメチルであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、及びジメチルアミノメチルより選択され；
ＨＥＴ−２は、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１又は２のヘテロ原子を含有する、上記に定義される５若しくは６員ヘテロシクリル環であり；そして
Ｒ７は、−ＯＲ５及び（１−４Ｃ）アルキルより選択される］の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が提供される。
【０１０２】
本発明のさらなる側面において、上記に定義される式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、メチルであり；
ｍは、１であり、ｎは、０又は１であり；
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びオキサジアゾリルより選択され；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５又は−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３は、ハロ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよい］であり；
Ｒ５は、水素又はメチルであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、及びジメチルアミノメチルより選択され；
ＨＥＴ−２は、アゼチジニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、３−オキソピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２−オキサゾリジノニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソチオモルホリノ、１，３−ジオキソラニル、２−オキソイミダゾリジニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、ピラニル、及び４−ピリドニルより選択され；そして
Ｒ７は、−ＯＲ５及び（１−４Ｃ）アルキルより選択される］の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が提供される。
【０１０３】
本発明のさらなる側面において、上記に定義される式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、メチルであり；
ｍは、１であり、ｎは、０又は１であり；
ＨＥＴ−１は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルより選択され；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５又は−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３は、ハロ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよい］であり；
Ｒ５は、水素又はメチルであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、及びジメチルアミノメチルより選択され；
ＨＥＴ−２は、アゼチジニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、３−オキソピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２−オキサゾリジノニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソチオモルホリノ、１，３−ジオキソラニル、２−オキソイミダゾリジニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、ピラニル、及び４−ピリドニルより選択され；そして
Ｒ７は、−ＯＲ５及び（１−４Ｃ）アルキルより選択される］の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が提供される。
【０１０４】
本発明のさらなる側面において、上記に定義される式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、メチルであり；
ｍは、１であり、ｎは、０又は１であり；
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びオキサジアゾリルより選択され；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５又は−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３は、ハロ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよい］であり；
Ｒ５は、水素又はメチルであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、及びジメチルアミノメチルより選択され；
ＨＥＴ−２は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、１，２，４−トリアゾリル、及び１，２，３−トリアゾリルより選択され；そして
Ｒ７は、−ＯＲ５及び（１−４Ｃ）アルキルより選択される］の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が提供される。
【０１０５】
本発明のさらなる側面において、上記に定義される式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、メチルであり；
ｍは、１であり、ｎは、０又は１であり；
ＨＥＴ−１は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルより選択され；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５又は−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３は、ハロ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよい］であり；
Ｒ５は、水素又はメチルであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、及びジメチルアミノメチルより選択され；
ＨＥＴ−２は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、１，２，４−トリアゾリル、及び１，２，３−トリアゾリルより選択され；そして
Ｒ７は、−ＯＲ５及び（１−４Ｃ）アルキルより選択される］の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が提供される。
【０１０６】
本発明のさらなる側面において、上記に定義される式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、メチルであり；
ｍは、１であり、ｎは、０又は１であり；
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びオキサジアゾリルより選択され；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５又は−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３は、ハロ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は、水素、（１−４Ｃ）アルキル［−ＯＲ５により置換されていてもよい］、及びＨＥＴ−２より選択され；
Ｒ５は、水素又はメチルであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、及びジメチルアミノメチルより選択され；
ＨＥＴ−２は、モルホリノ、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、３−オキソピペラジニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、及び２−オキソイミダゾリジニルより選択され；そして
Ｒ７は、−ＯＲ５及び（１−４Ｃ）アルキルより選択される］の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が提供される。
【０１０７】
本発明のさらなる側面において、上記に定義される式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、メチルであり；
ｍは、１であり、ｎは、０又は１であり；
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びオキサジアゾリルより選択され；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５又は−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３は、ハロ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は、水素、（１−４Ｃ）アルキル［−ＯＲ５により置換されていてもよい］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１の基で置換されていてもよい）、及びＨＥＴ−２より選択され；
Ｒ５は、水素又はメチルであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、及びジメチルアミノメチルより選択され；
ＨＥＴ−２は、モルホリノ、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、３−オキソピペラジニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、及び２−オキソイミダゾリジニルより選択され；そして
Ｒ７は、−ＯＲ５及び（１−４Ｃ）アルキルより選択される］の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が提供される。
【０１０８】
本発明のさらなる側面において、上記に定義される式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、メチルであり；
ｍは、１であり、ｎは、０又は１であり；
ＨＥＴ−１は、ピリジル及びピリダジニルより選択され；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５又は−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３は、ハロ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は、水素、（１−４Ｃ）アルキル［−ＯＲ５により置換されていてもよい］、及びＨＥＴ−２より選択され；
Ｒ５は、水素又はメチルであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、及びジメチルアミノメチルより選択され；
ＨＥＴ−２は、モルホリノ、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、３−オキソピペラジニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、及び２−オキソイミダゾリジニルより選択され；そして
Ｒ７は、−ＯＲ５及び（１−４Ｃ）アルキルより選択される］の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が提供される。
【０１０９】
本発明のさらなる側面において、上記に定義される式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、メチルであり；
ｍは、１であり、ｎは、０又は１であり；
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びオキサジアゾリルより選択され；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５又は−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３は、ハロ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［−ＯＲ５により置換されていてもよい］及びＨＥＴ−２より選択され；
Ｒ５は、水素又はメチルであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、及びジメチルアミノメチルより選択され；
ＨＥＴ−２は、ピペリジニル、ピペラジニル、３−オキソピペラジニル、２−ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、２−オキソイミダゾリジニル、及び２，４−ジオキソイミダゾリジニルより選択され；そして
Ｒ７は、（１−４Ｃ）アルキルである］の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が提供される。
【０１１０】
本発明のさらなる側面において、上記に定義される式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、メチルであり；
ｍは、１であり、ｎは、０又は１であり；
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びオキサジアゾリルより選択され；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５又は−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３は、ハロ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［−ＯＲ５により置換されていてもよい］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１の基で置換されていてもよい）、及びＨＥＴ−２より選択され；
Ｒ５は、水素又はメチルであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、及びジメチルアミノメチルより選択され；
ＨＥＴ−２は、ピペリジニル、ピペラジニル、３−オキソピペラジニル、２−ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、２−オキソイミダゾリジニル、及び２，４−ジオキソイミダゾリジニルより選択され；そして
Ｒ７は、（１−４Ｃ）アルキルである］の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が提供される。
【０１１１】
本発明のさらなる側面において、上記に定義される式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、メチルであり；
ｍは、１であり、ｎは、０又は１であり；
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びオキサジアゾリルより選択され；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５又は−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３は、ハロ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［−ＯＲ５により置換されていてもよい］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１の基で置換されていてもよい）、及びＨＥＴ−２より選択され；
Ｒ５は、水素又はメチルであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、及びジメチルアミノメチルより選択され；
ＨＥＴ−２は、ピペリジニル又はピペラジニルであり；そして
Ｒ７は、（１−４Ｃ）アルキルである］の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が提供される。
【０１１２】
本発明のさらなる側面において、上記に定義される式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、メチルであり；
ｍは、１であり、ｎは、０であり；
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、チアジアゾリル、及びピラゾリルより選択され；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４は、メチルで置換されていてもよいピペリジニルであり；
Ｒ５は、水素又はメチルであり；
Ｒ６は、メチルである］の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が提供される。
【０１１３】
本発明のさらなる側面において、上記に定義される式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、メチルであり；
ｍは、１であり、ｎは、０又は１であり；
ＨＥＴ−１は、ピリジル及びピリダジニルより選択され；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５又は−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３は、ハロ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［−ＯＲ５により置換されていてもよい］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１の基で置換されていてもよい）、及びＨＥＴ−２より選択され；
Ｒ５は、水素又はメチルであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、及びジメチルアミノメチルより選択され；
ＨＥＴ−２は、ピペリジニル、ピペラジニル、３−オキソピペラジニル、２−ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２−オキサゾリジノニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、２−オキソイミダゾリジニル、及び２，４−ジオキソイミダゾリジニルより選択され；そして
Ｒ７は、（１−４Ｃ）アルキルである］の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が提供される。
【０１１４】
本発明のさらなる側面において、上記に定義される式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、メチルであり；
ｍは、１であり、ｎは、０又は１であり；
ＨＥＴ−１は、ピリジル及びピリダジニルより選択され；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５又は−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３は、ハロ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［−ＯＲ５により置換されていてもよい］及びＨＥＴ−２より選択され；
Ｒ５は、水素又はメチルであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、及びジメチルアミノメチルより選択され；
ＨＥＴ−２は、ピペリジニル又はピペラジニルであり；そして
Ｒ７は、（１−４Ｃ）アルキルである］の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が提供される。
【０１１５】
本発明のさらなる側面において、上記に定義される式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、メチルであり；
ｍは、１であり、ｎは、０又は１であり；
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びオキサジアゾリルより選択され；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５又は−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３は、ハロ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ４とＲ５は、それらが付く窒素原子と一緒に、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル又はアゼチジニル環を形成し、該環は、炭素又は窒素原子上で、（１−４Ｃ）アルキルにより置換されていてもよく；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、及びジメチルアミノメチルより選択される］の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が提供される。
【０１１６】
本発明のさらなる側面において、上記に定義される式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、メチルであり；
ｍは、１であり、ｎは、０又は１であり；
ＨＥＴ−１は、ピリジル及びピリダジニルより選択され；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５又は−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３は、ハロ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ４とＲ５は、それらが付く窒素原子と一緒に、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル又はアゼチジニル環を形成し、該環は、炭素又は窒素原子上で、（１−４Ｃ）アルキルにより置換されていてもよく；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、及びジメチルアミノメチルより選択される］の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が提供される。
【０１１７】
本発明のさらなる側面において、上記に定義される式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、メチルであり；
ｍは、１であり、ｎは、０又は１であり；
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びオキサジアゾリルより選択され；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５又は−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３は、ハロ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ４とＲ５は、それらが付く窒素原子と一緒に、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル又はアゼチジニル環を形成し、該環は、炭素又は窒素原子上で、Ｒ８により置換されていてもよく；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、及びジメチルアミノメチルより選択され；そして
Ｒ８は、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、及び（１−４Ｃ）アルキルより選択される］の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が提供される。
【０１１８】
本発明のさらなる側面において、上記に定義される式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、メチルであり；
ｍは、１であり、ｎは、０又は１であり；
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びオキサジアゾリルより選択され；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５又は−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３は、ハロ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ４とＲ５は、それらが付く窒素原子と一緒に、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル又はアゼチジニル環を形成し、該環は、炭素又は窒素原子上で、Ｒ８により置換されていてもよく；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、及びジメチルアミノメチルより選択され；そして
Ｒ８は、ピロリジン又はピペリジンである］の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が提供される。
【０１１９】
本発明のさらなる側面において、上記に定義される式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、メチルであり；
ｍは、１であり、ｎは、０であり；
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、チアジアゾリル、及びピラゾリルより選択され；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４とＲ５は、それらが付く窒素と一緒に、ピペリジニル、又はピペラジニル環を形成し、該環は、炭素又は窒素原子上で、（１−４Ｃ）アルキルによるか又はピロリジニル環により置換されていてもよく；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、及びジメチルアミノメチルより選択される］の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が提供される。
【０１２０】
本発明のさらなる側面において、上記に定義される式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、メチルであり；
ｍは、１であり、ｎは、０であり；
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、チアジアゾリル、及びピラゾリルより選択され；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４とＲ５は、それらが付く窒素と一緒に、アゼチジニル環を形成し、該環は、炭素原子上でヒドロキシにより置換されていてもよく；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、及びジメチルアミノメチルより選択される］の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が提供される。
【０１２１】
本発明のさらなる側面において、上記に定義される式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、メチルであり；
ｍは、１であり、ｎは、０であり；
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、チアジアゾリル、及びピラゾリルより選択され；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４とＲ５は、それらが付く窒素と一緒に、７員環：ＨＥＴ−３を形成し、該環は、炭素又は窒素原子上でメチルにより置換されていてもよく；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、及びジメチルアミノメチルより選択される］の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が提供される。
【０１２２】
本発明のさらなる側面において、上記に定義される式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、メチルであり；
ｍは、１であり、ｎは、０であり；
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、チアジアゾリル、及びピラゾリルより選択され；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４とＲ５は、それらが付く窒素と一緒に、６〜１０員の二環式複素環式環：ＨＥＴ−３を形成し；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、及びジメチルアミノメチルより選択される］の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が提供される。
【０１２３】
本発明のさらなる側面において、上記に定義される式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、メチルであり；
ｍは、１であり、ｎは、０又は１であり；
ＨＥＴ−１は、５若しくは６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４であり；
ｐは、１又は２であり；
Ｒ３は、ハロ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１の基で置換されていてもよい）、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１又は２の置換基により置換される］であり；
Ｒ５は、水素又はメチルであり；
ＨＥＴ−２は、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１又は２のヘテロ原子を含有する、上記に定義される５若しくは６員ヘテロシクリル環であり；そして
Ｒ７は、−ＯＲ５及び（１−４Ｃ）アルキルより選択される］の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が提供される。
【０１２４】
本発明のさらなる側面において、上記に定義される式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、メチルであり；
ｍは、１であり、ｎは、０又は１であり；
ＨＥＴ−１は、５若しくは６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４であり；
ｐは、１又は２であり；
Ｒ３は、ハロ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１の基で置換されていてもよい）、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１又は２の置換基により置換される］であり；
Ｒ５は、水素又はメチルであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、及びジメチルアミノメチルより選択され；
ＨＥＴ−２は、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１又は２のヘテロ原子を含有する、上記に定義される５若しくは６員ヘテロシクリル環であり；そして
Ｒ７は、−ＯＲ５及び（１−４Ｃ）アルキルより選択される］の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が提供される。
【０１２５】
本発明のさらなる側面において、上記に定義される式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、メチルであり；
ｍは、１であり、ｎは、０又は１であり；
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びオキサジアゾリルより選択され；
Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４であり；
ｐは、１又は２であり；
Ｒ３は、ハロ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１又は２の置換基により置換される］であり；
Ｒ５は、水素又はメチルであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、及びジメチルアミノメチルより選択され；
ＨＥＴ−２は、アゼチジニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、３−オキソピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２−オキサゾリジノニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソチオモルホリノ、１，３−ジオキソラニル、２−オキソイミダゾリジニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、ピラニル、及び４−ピリドニルより選択され；そして
Ｒ７は、−ＯＲ５及び（１−４Ｃ）アルキルより選択される］の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が提供される。
【０１２６】
本発明のさらなる側面において、上記に定義される式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、メチルであり；
ｍは、１であり、ｎは、０又は１であり；
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びオキサジアゾリルより選択され；
Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４であり；
ｐは、１又は２であり；
Ｒ３は、ハロ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は、水素、（１−４Ｃ）アルキル［−ＯＲ５により置換されていてもよい］、及びＨＥＴ−２より選択され；
Ｒ５は、水素又はメチルであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、及びジメチルアミノメチルより選択され；
ＨＥＴ−２は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、１，２，４−トリアゾリル、及び１，２，３−トリアゾリルより選択され；そして
Ｒ７は、−ＯＲ５及び（１−４Ｃ）アルキルより選択される］の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が提供される。
【０１２７】
本発明のさらなる側面において、上記に定義される式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、メチルであり；
ｍは、１であり、ｎは、０又は１であり；
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びオキサジアゾリルより選択され；
Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４であり；
ｐは、１又は２であり；
Ｒ３は、ハロ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は、水素、（１−４Ｃ）アルキル［−ＯＲ５により置換されていてもよい］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１の基で置換されていてもよい）、及びＨＥＴ−２より選択され；
Ｒ５は、水素又はメチルであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、及びジメチルアミノメチルより選択され；
ＨＥＴ−２は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、１，２，４−トリアゾリル、及び１，２，３−トリアゾリルより選択され；そして
Ｒ７は、−ＯＲ５及び（１−４Ｃ）アルキルより選択される］の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が提供される。
【０１２８】
本発明のさらなる側面において、上記に定義される式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、メチルであり；
ｍは、１であり、ｎは、０又は１であり；
ＨＥＴ−１は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルより選択され；
Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４であり；
ｐは、１又は２であり；
Ｒ３は、ハロ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１又は２の置換基により置換される］であり；
Ｒ５は、水素又はメチルであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、及びジメチルアミノメチルより選択され；
ＨＥＴ−２は、アゼチジニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、３−オキソピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２−オキサゾリジノニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソチオモルホリノ、１，３−ジオキソラニル、２−オキソイミダゾリジニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、ピラニル、及び４−ピリドニルより選択され；そして
Ｒ７は、−ＯＲ５及び（１−４Ｃ）アルキルより選択される］の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が提供される。
【０１２９】
本発明のさらなる側面において、上記に定義される式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、メチルであり；
ｍは、１であり、ｎは、０又は１であり；
ＨＥＴ−１は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルより選択され；
Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４であり；
ｐは、１又は２であり；
Ｒ３は、ハロ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は、水素、（１−４Ｃ）アルキル［−ＯＲ５により置換されていてもよい］、及びＨＥＴ−２より選択され；
Ｒ５は、水素又はメチルであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、及びジメチルアミノメチルより選択され；
ＨＥＴ−２は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、１，２，４−トリアゾリル、及び１，２，３−トリアゾリルより選択され；そして
Ｒ７は、−ＯＲ５及び（１−４Ｃ）アルキルより選択される］の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が提供される。
【０１３０】
本発明のさらなる側面において、上記に定義される式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、メチルであり；
ｍは、１であり、ｎは、０又は１であり；
ＨＥＴ−１は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルより選択され；
Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４であり；
ｐは、１又は２であり；
Ｒ３は、ハロ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は、水素、（１−４Ｃ）アルキル［−ＯＲ５により置換されていてもよい］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１の基で置換されていてもよい）、及びＨＥＴ−２より選択され；
Ｒ５は、水素又はメチルであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、及びジメチルアミノメチルより選択され；
ＨＥＴ−２は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、１，２，４−トリアゾリル、及び１，２，３−トリアゾリルより選択され；そして
Ｒ７は、−ＯＲ５及び（１−４Ｃ）アルキルより選択される］の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が提供される。
【０１３１】
本発明のさらなる側面において、上記に定義される式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、メチルであり；
ｍは、１であり、ｎは、０又は１であり；
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びオキサジアゾリルより選択され；
Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４であり；
ｐは、１又は２であり；
Ｒ３は、ハロ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、及びジメチルアミノメチルより選択される］の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が提供される。
【０１３２】
本発明のさらなる側面において、上記に定義される式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、メチルであり；
ｍは、１であり、ｎは、０であり；
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、チアジアゾリル、及びピラゾリルより選択され；
Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４であり；
ｐは、１又は２であり；
Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ６は、メチルである］の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が提供される。
【０１３３】
本発明のさらなる側面において、上記に定義される式（Ｉ）［式中：
ｍは、１であり、ｎは、０であり；
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、チアジアゾリル、及びピラゾリルより選択され；
Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４であり；
ｐは、１又は２であり；
Ｒ４は、（３−６Ｃ）シクロアルキルであり；
Ｒ６は、メチルである］の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が提供される。
【０１３４】
本発明のさらなる側面において、上記に定義される式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、メチルであり；
ｍは、１であり、ｎは、０又は１であり；
ＨＥＴ−１は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルより選択され；
Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４であり；
ｐは、１又は２であり；
Ｒ３は、ハロ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、及びジメチルアミノメチルより選択される］の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が提供される。
【０１３５】
本発明のさらなる側面において、上記に定義される式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、メチルであり；
ｍは、１であり、ｎは、０又は１であり；
ＨＥＴ−１は、５若しくは６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ２は、ＨＥＴ−２であり；
Ｒ３は、ハロ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ５は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；
ＨＥＴ−２は、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１又は２のヘテロ原子を含有する、上記に定義される５若しくは６員ヘテロシクリル環であり；そして
Ｒ７は、−ＯＲ５及び（１−４Ｃ）アルキルより選択される］の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が提供される。
【０１３６】
本発明のさらなる側面において、上記に定義される式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、メチルであり；
ｍは、１であり、ｎは、０又は１であり；
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びオキサジアゾリルより選択され；
Ｒ２は、ＨＥＴ−２であり；
Ｒ３は、ハロ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ５は、水素又はメチルであり；
ＨＥＴ−２は、アゼチジニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、３−オキソピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２−オキサゾリジノニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソチオモルホリノ、１，３−ジオキソラニル、２−オキソイミダゾリジニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、ピラニル、及び４−ピリドニルより選択され；そして
Ｒ７は、−ＯＲ５及び（１−４Ｃ）アルキルより選択される］の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が提供される。
【０１３７】
本発明のさらなる側面において、上記に定義される式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、メチルであり；
ｍは、１であり、ｎは、０又は１であり；
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びオキサジアゾリルより選択され；
Ｒ２は、ＨＥＴ−２であり；
Ｒ３は、ハロ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ５は、水素又はメチルであり；
ＨＥＴ−２は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、１，２，４−トリアゾリル、及び１，２，３−トリアゾリルより選択され；そして
Ｒ７は、−ＯＲ５及び（１−４Ｃ）アルキルより選択される］の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が提供される。
【０１３８】
本発明のさらなる側面において、上記に定義される式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、メチルであり；
ｍは、１であり、ｎは、０又は１であり；
ＨＥＴ−１は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニより選択され；
Ｒ２は、ＨＥＴ−２であり；
Ｒ３は、ハロ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ５は、水素又はメチルであり；
ＨＥＴ−２は、アゼチジニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、３−オキソピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２−オキサゾリジノニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソチオモルホリノ、１，３−ジオキソラニル、２−オキソイミダゾリジニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、ピラニル、及び４−ピリドニルより選択され；そして
Ｒ７は、−ＯＲ５及び（１−４Ｃ）アルキルより選択される］の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が提供される。
【０１３９】
本発明のさらなる側面において、上記に定義される式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、メチルであり；
ｍは、１であり、ｎは、０又は１であり；
ＨＥＴ−１は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルより選択され；
Ｒ２は、ＨＥＴ−２であり；
Ｒ３は、ハロ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ５は、水素又はメチルであり；
ＨＥＴ−２は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、１，２，４−トリアゾリル、及び１，２，３−トリアゾリルより選択され；そして
Ｒ７は、−ＯＲ５及び（１−４Ｃ）アルキルより選択される］の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が提供される。
【０１４０】
本発明のさらなる側面において、上記に定義される式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、メチルであり；
ｍは、１であり、ｎは、０又は１であり；
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びオキサジアゾリルより選択され；
Ｒ２は、ＨＥＴ−２であり；
Ｒ３は、ハロ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、及びジメチルアミノメチルより選択され；
ＨＥＴ−２は、アゼチジニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、３−オキソピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２−オキサゾリジノニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソチオモルホリノ、１，３−ジオキソラニル、２−オキソイミダゾリジニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、ピラニル、及び４−ピリドニルより選択され；そして
Ｒ７は、（１−４Ｃ）アルキルである］の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が提供される。
【０１４１】
本発明のさらなる側面において、上記に定義される式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、メチルであり；
ｍは、１であり、ｎは、０又は１であり；
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びオキサジアゾリルより選択され；
Ｒ２は、ＨＥＴ−２であり；
Ｒ３は、ハロ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、及びジメチルアミノメチルより選択され；
ＨＥＴ−２は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、１，２，４−トリアゾリル、及び１，２，３−トリアゾリルより選択され；そして
Ｒ７は、（１−４Ｃ）アルキルである］の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が提供される。
【０１４２】
本発明のさらなる側面において、上記に定義される式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、メチルであり；
ｍは、１であり、ｎは、０又は１であり；
ＨＥＴ−１は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルより選択され；
Ｒ２は、ＨＥＴ−２であり；
Ｒ３は、ハロ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、及びジメチルアミノメチルより選択され；
ＨＥＴ−２は、アゼチジニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、３−オキソピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２−オキサゾリジノニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソチオモルホリノ、１，３−ジオキソラニル、２−オキソイミダゾリジニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、ピラニル、及び４−ピリドニルより選択され；そして
Ｒ７は、（１−４Ｃ）アルキルである］の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が提供される。
【０１４３】
本発明のさらなる側面において、上記に定義される式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、メチルであり；
ｍは、１であり、ｎは、０又は１であり；
ＨＥＴ−１は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルより選択され；
Ｒ２は、ＨＥＴ−２であり；
Ｒ３は、ハロ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、及びジメチルアミノメチルより選択され；
ＨＥＴ−２は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、１，２，４−トリアゾリル、及び１，２，３−トリアゾリルより選択され；そして
Ｒ７は、（１−４Ｃ）アルキルである］の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が提供される。
【０１４４】
本発明のさらなる側面において、上記に定義される式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、メチルであり；
ｍは、１であり、ｎは、０又は１であり；
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、ピラゾリル、Ｎ−メチルピラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、イソオキサゾリル；５−メチルイソオキサゾリル、フリル、ジメチルアミノメチルチアゾリル、及びメチルチアジアゾリルより選択され；
Ｒ２は、Ｎ−メチルピペラジン−４−イルカルボニル、２−（アミノカルボニル）−ピロリジン−１−イルカルボニル、Ｎ−（メチル）−Ｎ−（ジメチルアミノカルボニルメチル）−アミノカルボニル、（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）カルボニル、Ｎ−（メチル）−Ｎ−（ヒドロキシエチル）−アミノカルボニル、２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニルメチルアミノカルボニル、テトラヒドロピラン−４−イルメチルアミノカルボニル、（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル、（４−ヒドロキシエチル−ピペラジン−１−イル）カルボニル、Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（メチル）−アミノカルボニル、イミダゾール−１−イルプロピルアミノカルボニル、４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イルカルボニル、メトキシエチルアミノカルボニル、シクロプロピルメチルアミノカルボニル、メチルスルホニルエチルアミノカルボニル、２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチルアミノカルボニル、３−ヒドロキシルアゼチジン−１−イルカルボニル、モルホリノカルボニル、Ｎ−アシルピペラジン−１−イルカルボニル、（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）アミノカルボニル、イミダゾール−２−イルメチルアミノカルボニル、アゼチジン−１−イルカルボニル、Ｎ−メチルホモピペラジン−１−イルカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、Ｎ−メチルピペラジン−１−イルスルホニル、メチルスルフィニル、メチルチオ、１，３，４−オキサジアゾリル−２−イル、２，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、３−フリル、及びメチルスルホニルより選択され；
Ｒ３は、クロロ又はフルオロである］の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が提供される。
【０１４５】
本発明のさらに好ましい化合物は、実施例のそれぞれであり、そのそれぞれは、本発明のさらに独立した側面を提供する。さらなる側面において、本発明は、実施例のどの２以上の化合物も含む。
【０１４６】
１つの側面において、本発明の特別な化合物は：
３−（１−メチルエチル）オキシ−５−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
１−（４−｛３−（１−メチルエチル）オキシ−５−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］フェノキシベンゾイル）プロリンアミド；
３−（４−｛［［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］（メチル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）−５−（１−メチルエチル）オキシ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−（１−メチルエチル）オキシ−５−｛４−［（３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）−５−（１−メチルエチル）オキシ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）−５−（１−メチルエチル）オキシ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−（１−メチルエチル）オキシ−５−［４−（｛［２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル］アミノ｝カルボニル）フェノキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−（１−メチルエチル）オキシ−５−［４−（｛［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）フェノキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−（１−メチルエチル）オキシ−５−（４−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−｛４−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−５−（１−メチルエチル）オキシ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−（４−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェノキシ）−５−（１−メチルエチル）オキシ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−（１−メチルエチル）オキシ−５−（４−｛［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−［４−（｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］アミノ｝カルボニル）フェノキシ］−５−（１−メチルエチル）オキシ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−（１−メチルエチル）オキシ−５−｛４−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−（１−メチルエチル）オキシ−５−（４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−（４−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）−５−（１−メチルエチル）オキシ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−（１−メチルエチル）オキシ−５−［４−（｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝カルボニル）フェノキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；  ３−（１−メチルエチル）オキシ−５−［４−（｛［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］アミノ｝カルボニル）フェノキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−｛４−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−５−（１−メチルエチル）オキシ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−（１−メチルエチル）オキシ−５−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェノキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−｛４−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−５−（１−メチルエチル）オキシ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−（１−メチルエチル）オキシ−５−（４−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；  ３−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）−５−（１−メチルエチル）オキシ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−クロロ−４−｛３−（１−メチルエチル）オキシ−５−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド；
３−クロロ−４−｛３−（１−メチルエチル）オキシ−５−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
３−［４−（アミノスルホニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−（１−メチルエチル）オキシ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−｛２−クロロ−４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェノキシ｝−５−（１−メチルエチル）オキシ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−｛２−クロロ−４−［（（１−メチルエチル）アミノ）スルホニル］フェノキシ｝−５−（１−メチルエチル）オキシ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−｛２−クロロ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェノキシ｝−５−（１−メチルエチル）オキシ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−［４−（アミノスルホニル）−５−クロロ−２−フルオロフェノキシ］−５−（１−メチルエチル）オキシ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−（１−メチルエチル）オキシ−５−［４−（メチルスルフィニル）フェノキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−［４−（エチルチオ）フェノキシ］−５−（１−メチルエチル）オキシ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−（１−メチルエチル）オキシ−５−［４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−［４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェノキシ］−５−（１−メチルエチル）オキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［（４−フラン−３−イルフェニル）オキシ］−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−（１−メチルエチル）オキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド；
３−（１−メチルエチル）オキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンズアミド；
３−（１−メチルエチル）オキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−（１−メチルエチル）オキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−ピリジン−２−イルベンズアミド；
３−（１−メチルエチル）オキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−ピラジン−２−イルベンズアミド；
３−（１−メチルエチル）オキシ−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド；
３−（１−メチルエチル）オキシ−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド；
Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（１−メチルエチル）オキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド；及び  Ｎ−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−３−（１−メチルエチル）オキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェニル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェニル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［（４−｛［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミド；
３−（｛４−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］フェニル｝オキシ）−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミドのあらゆる１以上、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物を含む。
【０１４７】
別の側面において、本発明の特別な化合物は：
３−（４−｛［［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］（メチル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）−５−（１−メチルエチル）オキシ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）−５−（１−メチルエチル）オキシ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）−５−（１−メチルエチル）オキシ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−（１−メチルエチル）オキシ−５−［４−（｛［２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル］アミノ｝カルボニル）フェノキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−（１−メチルエチル）オキシ−５−［４−（｛［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）フェノキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−（１−メチルエチル）オキシ−５−（４−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−（１−メチルエチル）オキシ−５−（４−｛［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−［４−（｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］アミノ｝カルボニル）フェノキシ］−５−（１−メチルエチル）オキシ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−（１−メチルエチル）オキシ−５−（４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−（４−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）−５−（１−メチルエチル）オキシ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−（１−メチルエチル）オキシ−５−［４−（｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝カルボニル）フェノキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−（１−メチルエチル）オキシ−５−［４−（｛［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］アミノ｝カルボニル）フェノキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−（１−メチルエチル）オキシ−５−（４−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）−５−（１−メチルエチル）オキシ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−クロロ−４−｛３−（１−メチルエチル）オキシ−５−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド；
３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［（４−｛［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミドのあらゆる１以上、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物を含む。
【０１４８】
別の側面において、本発明の特別な化合物は：
３−（１−メチルエチル）オキシ−５−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
１−（４−｛３−（１−メチルエチル）オキシ−５−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝ベンゾイル）プロリンアミド；
３−（１−メチルエチル）オキシ−５−｛４−［（３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−｛４−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−５−（１−メチルエチル）オキシ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−（４−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェノキシ）−５−（１−メチルエチル）オキシ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−（１−メチルエチル）オキシ−５−｛４−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−｛４−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−５−（１−メチルエチル）オキシ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−（１−メチルエチル）オキシ−５−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェノキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−｛４−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−５−（１−メチルエチル）オキシ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−（｛４−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］フェニル｝オキシ）−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−｛２−クロロ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェノキシ｝−５−（１−メチルエチル）オキシ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェニル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェニル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドのあらゆる１以上、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物を含む。
【０１４９】
別の側面において、本発明の特別な化合物は：
３−（１−メチルエチル）オキシ−５−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−｛４−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−５−（１−メチルエチル）オキシ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−（４−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェノキシ）−５−（１−メチルエチル）オキシ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−（｛４−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］フェニル｝オキシ）−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェニル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェニル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドのあらゆる１以上、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物を含む。
【０１５０】
別の側面において、本発明の特別な化合物は：
３−（１−メチルエチル）オキシ−５−［４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−［４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェノキシ］−５−（１−メチルエチル）オキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［（４−フラン−３−イルフェニル）オキシ］−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドのあらゆる１以上、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物を含む。
【０１５１】
別の側面において、本発明の特別な化合物は：
Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（１−メチルエチル）オキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物を含む。
【０１５２】
別の側面において、本発明の特別な化合物は：
３−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝−５−（１−メチルエチル）オキシ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−（１−メチルエチル）オキシ−５−｛４−［（メチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミドのあらゆる１以上、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物を含む。
【０１５３】
別の側面において、本発明の特別な化合物は：
３−クロロ−４−｛３−（１−メチルエチル）オキシ−５−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
３−［４−（アミノスルホニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−（１−メチルエチル）オキシ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−｛２−クロロ−４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェノキシ｝−５−（１−メチルエチル）オキシ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−｛２−クロロ−４−［（（１−メチルエチル）アミノ）スルホニル］フェノキシ｝−５−（１−メチルエチル）オキシ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−［４−（アミノスルホニル）−５−クロロ−２−フルオロフェノキシ］−５−（１−メチルエチル）オキシ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−（１−メチルエチル）オキシ−５−［４−（メチルスルフィニル）フェノキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−［４−（エチルチオ）フェノキシ］−５−（１−メチルエチル）オキシ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−（１−メチルエチル）オキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド；
３−（１−メチルエチル）オキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンズアミド；
３−（１−メチルエチル）オキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−（１−メチルエチル）オキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−ピリジン−２−イルベンズアミド；
３−（１−メチルエチル）オキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−ピラジン−２−イルベンズアミド；
３−（１−メチルエチル）オキシ−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド；
３−（１−メチルエチル）オキシ−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−３−（１−メチルエチル）オキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミドのあらゆる１以上、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物を含む。
【０１５４】
本発明の化合物は、プロドラッグの形態で投与してよい。プロドラッグとは、体内で分解可能であり、本発明の化合物をもたらす生物前駆体又は医薬的に許容される化合物（本発明の化合物のエステル又はアミド、特に in vivo 加水分解可能エステルのような）である。様々な形態のプロドラッグが当該技術分野で知られている。そのようなプロドラッグ誘導体の例については：
ａ）「プロドラッグの設計（Design of Prodrugs）」H. Bundgaard 監修（エルセヴィエ、1985）、及び「酵素学の方法（Methods in Enzymology）」42巻、309-396頁、K. Widder, et al. 監修（アカデミック・プレス、1985）；
ｂ）「医薬品設計及び開発教程（A Textbook of Drug Design and Development）」Krogsgaard-Larsen 監修；
ｃ）H. Bundgaard 第５章「プロドラッグの設計及び応用（Design and Application of Prodrugs）H. Bundgaard 著、113-191頁 (1991);
ｄ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)；
ｅ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；及び
ｆ）N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984) を参照のこと。
【０１５５】
上記に引用する文献の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
プロドラッグの例は、以下の通りである。カルボキシ又はヒドロキシ基を含有する本発明の化合物の in vivo 加水分解可能エステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で加水分解されて元の酸又はアルコールを産生する医薬的に許容されるエステルである。カルボキシに適した医薬的に許容されるエステルには、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１〜Ｃ６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；及びＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステルが含まれる。
【０１５６】
ヒドロキシ基を含有する本発明の化合物の in vivo 加水分解可能エステルには、リン酸エステル（ホスホロアミド環式エステルが含まれる）のような無機エステルとα−アシルオキシアルキルエーテル、並びにエステル分解の in vivo 加水分解の結果として元のヒドロキシ基をもたらす関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシと２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが含まれる。ヒドロキシについての in vivo 加水分解可能エステル形成基の選択物には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、及び置換ベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルをもたらす）、ジアルキルカルバモイル及びＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートをもたらす）、ジアルキルアミノアセチル、及びカルボキシアセチルが含まれる。
【０１５７】
本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、又はマレイン酸との酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本発明の化合物のベンゾキサジノン誘導体の好適な医薬的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩、アンモニウム塩、又は生理学的に許容されるカチオンをもたらす有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、又はｔｒｉｓ−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【０１５８】
本発明のさらなる特徴は、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグを医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒に含んでなる医薬組成物である。
【０１５９】
本発明の別の側面によれば、上記に定義される式（Ｉ）の化合物が医薬品としての使用に提供される。
さらに本発明によれば、式（Ｉ）の化合物がＧＬＫにより仲介される疾患、特に２型糖尿病の治療用医薬品の製造における使用に提供される。
【０１６０】
本化合物は、好適には、このやり方での使用のための医薬組成物として製剤化される。
本発明の別の側面によれば、式（Ｉ）の化合物又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグの有効量をそのような治療の必要な哺乳動物へ投与することによって、ＧＬＫ仲介性疾患、具体的には糖尿病を治療する方法が提供される。
【０１６１】
本発明の化合物又は組成物によって治療することができる具体的な疾患には：低血糖症の重篤なリスクを伴わない２型糖尿病における血糖低下（及び、１型を治療するポテンシャル）、脂質異常症、肥満、インスリン耐性、代謝症候群Ｘ、糖耐性不全が含まれる。
【０１６２】
上記に考察したように、ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ系は、潜在的な「糖尿病肥満」標的（糖尿病と肥満の両方に有益な）として記載される場合がある。従って、本発明の別の側面によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグの、糖尿病及び肥満の複合治療又は予防に使用の医薬品の製造における使用が提供される。
【０１６３】
本発明の別の側面によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグの、肥満の治療又は予防に使用の医薬品の製造における使用が提供される。
本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）の化合物又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグの有効量をそのような治療の必要な哺乳動物へ投与することによる、肥満及び糖尿病の複合治療の方法が提供される。
【０１６４】
本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）の化合物又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグの有効量をそのような治療の必要な哺乳動物へ投与することによる肥満の治療の方法が提供される。
【０１６５】
本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、トローチ剤、硬又は軟カプセル剤、水性又は油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤又は顆粒剤、シロップ剤又はエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性又は油性の溶液剤又は懸濁液剤として）、吸入による投与に（例えば、微細化散剤又は液体エアゾール剤として）、通気による投与に（例えば、微細化散剤として）、又は非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内へ投薬する無菌の水性又は油性の溶液剤として、又は直腸投薬用の坐剤として）適した形態であってよい。経口使用に適した剤形が好ましい。
【０１６６】
本発明の組成物は、当該技術分野でよく知られている慣用の医薬賦形剤を使用する慣用の手順により入手することができる。従って、経口使用に企図される組成物は、例えば、１以上の着色剤、甘味剤、芳香剤及び／又は保存剤を含有してよい。
【０１６７】
錠剤製剤に適した医薬的に許容される賦形剤には、例えば、乳糖、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウムのような不活性希釈剤；コーンスターチ又はアルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤；デンプンのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような保存剤、及び、アスコルビン酸のような抗酸化剤が含まれる。錠剤製剤は、被覆しなくても、又は、その崩壊と後続の胃腸管内での有効成分の吸収を変化させること、又はその安定性及び／又は外観を改善することのために被覆してもよく、いずれの場合でも当該技術分野でよく知られている慣用のコーティング剤及び手順を使用する。
【０１６８】
経口使用の組成物は、不活性の固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと有効成分を混合する硬ゼラチンカプセル剤の形態であっても、水又は落花生油、流動パラフィン、又はオリーブ油のようなオイルと有効成分を混合する軟ゼラチンカプセル剤の形態であってもよい。
【０１６９】
一般に、水性懸濁液剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムのような１以上の懸濁剤；レシチン、又は脂肪酸と酸化アルキレンの濃縮生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、又は長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンの濃縮生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような、脂肪酸及びヘキシトールより誘導される部分エステルと酸化エチレンの濃縮生成物、又は、長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンの濃縮生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような、脂肪酸及びヘキシトールより誘導される部分エステルと酸化エチレンの濃縮生成物、又は脂肪酸及びヘキシトール無水物より誘導される部分エステルと酸化エチレンの濃縮生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）のような分散剤又は湿潤剤と一緒に、微細粉末の形態で有効成分を含有する。水性懸濁液剤はまた、１以上の保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような）、抗酸化剤（アスコルビン酸のような）、着色剤、芳香剤、及び／又は甘味剤（ショ糖、サッカリン又はアスパルテームのような）を含有してよい。
【０１７０】
油性懸濁液剤は、植物油（落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油のような）又は鉱油（流動パラフィンのような）に有効成分を懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁液剤はまた、ミツロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールのような濃化剤も含有してよい。口当たりのよい経口調製物を提供するために、上記に示したような甘味剤と芳香剤を加えてよい。上記組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存してよい。
【０１７１】
水の添加による水性懸濁液剤の調製に適した分散性の散剤及び顆粒剤は、一般に、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び１以上の保存剤と一緒に有効成分を含有する。好適な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤は、すでに上記のものにより例示されている。甘味剤、芳香剤、及び着色剤のような追加の賦形剤も存在してよい。
【０１７２】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、オリーブ油又は落花生油のような植物油、又は例えば流動パラフィンのような鉱油、又はこれらのいずれかの混合物であってよい。好適な乳化剤は、例えば、アカシアゴムやトラガカントゴムのような天然に存在するゴム、大豆、レシチンのような天然に存在するホスファチド、脂肪酸及び無水へキシトールより誘導されるエステル又は部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートのような、酸化エチレンと前記部分エステルの濃縮生成物であってよい。乳剤はまた、甘味剤、芳香剤及び保存剤を含有してよい。
【０１７３】
シロップ剤とエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム又はショ糖のような甘味剤とともに製剤化してよく、粘滑剤、保存剤、芳香剤及び／又は着色剤も含有してよい。
【０１７４】
本医薬組成物は、無菌の注射可能な水性又は油性懸濁液剤の形態であってもよく、これは、上記に示した、１以上の適切な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤を使用する既知の手順に従って製剤化することができる。無菌の注射可能な調製物はまた、非経口的に許容される無毒の希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液剤又は懸濁液剤、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液剤であってよい。
【０１７５】
吸入投与用の組成物は、微細固形物を含有するエアゾール剤か又は液体の小滴として有効成分を調合するように配置された慣用の加圧エアゾール剤の形態であってよい。揮発性フッ化炭化水素又は炭化水素のような慣用のエアゾール噴霧剤を使用してよく、エアゾールデバイスは、簡便には、目盛り量の有効成分を調合するように配置される。
【０１７６】
製剤に関するさらなる情報については、「医化学総覧（Comprehensive Medicinal Chemistry）」（Corwin Hansch; 編集委員長）ペルガモン・プレス（1990）の第５巻、２５．２章が読者の参考になる。
【０１７７】
１以上の賦形剤と組み合わせて、単一の剤形を産生する有効成分の量は、必然的に、治療する宿主と特別な投与経路に依存して変動するものである。例えば、ヒトへの経口投与に企図される製剤は、例えば、０．５ｍｇ〜２ｇの有効成分を概して含有して、全組成物の約５〜約９８重量パーセントまで変動し得る、適正で簡便な量の賦形剤と複合される。単位剤形は、一般に、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分を含有する。投与経路と投与方式に関するさらなる情報については、「医化学総覧（Comprehensive Medicinal Chemistry）」（Corwin Hansch; 編集委員長）ペルガモン・プレス（1990）の第５巻、２５．３章が読者の参考になる。
【０１７８】
式（Ｉ）の化合物の治療又は予防の目的のための用量のサイズは、当然ながら、よく知られた医学の諸原理により、状態の本質及び重篤性、動物又は患者の年齢及び性別、及び投与経路に従って変動するものである。
【０１７９】
式（Ｉ）の化合物を治療又は予防の目的に使用する場合、一般に、分割用量で求められるならば、例えば、０．５ｍｇ／ｋｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で１日用量が服用されるようにそれを投与する。一般に、非経口投与を利用するときは、より低い用量を投与する。従って、例えば、静脈内投与では、例えば０．５ｍｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量を概して使用する。同様に、吸入による投与では、例えば、０．５ｍｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量を使用する。しかしながら、経口投与が好ましい。
【０１８０】
本明細書に記載するＧＬＫ活性の上昇は、単独療法として適用しても、治療される適応症のための１以上の他の物質及び／又は治療薬と組み合わせて適用してもよい。そのような併用治療は、治療の個別成分の同時、連続、又は分離投与により達成することができる。同時治療は、単一の錠剤でも、別々の錠剤でもよい。例えば、糖尿病の治療において、化学療法には、以下の主要な治療薬のカテゴリーが含まれる場合がある：
１）インスリン及びインスリン類似体；
２）スルホニル尿素（例えば、グリベンクラミド、グリピジド）、食後グルコース調節剤（例えば、レパグリニド、ナテグリニド）が含まれる、インスリン分泌促進剤；
３）インクレチン作用を改善させる薬剤（例えば、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、及びＧＬＰ−１アゴニスト）；
４）ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、ピオグリタゾン及びロシグリタゾン）、及びＰＰＡＲα及びγ活性を組み合わせた薬剤が含まれる、インスリン増感剤；
５）肝臓グルコースバランスを変調させる薬剤（例えば、メトホルミン、フルクトース１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、グリコゲンホスホリラーゼ阻害剤、グリコゲンシンターゼキナーゼ阻害剤）；
６）グルコースの腸からの吸収を抑制するように設計された薬剤（例えば、アカルボース）；
７）グルコースの腎臓による再吸収を妨げる薬剤（ＳＧＬＴ阻害剤）；
８）長期化した高血糖症の合併症を治療するように設計された薬剤（例えば、アルドースレダクターゼ阻害剤）；
９）抗肥満剤（例えば、シブトラミン及びオルリスタット）；
１０）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例、スタチン）；ＰＰＡＲαアゴニスト（フィブラート、例えば、ジェムフィブロジル）；胆汁酸封鎖剤（コレスチラミン）；コレステロール吸収阻害剤（植物スタノール、合成阻害剤）；胆汁酸吸収阻害剤（ＩＢＡＴｉ）；並びに、ニコチン酸及び類似体（ニアシンと徐放性製剤）のような、抗脂質異常症薬剤；
１１）βブロッカー（例、アテノロール、インデラル）；ＡＣＥ阻害剤（例、リシノプリル）；カルシウムアンタゴニスト（例、ニフェジピン）；アンジオテンシン受容体アンタゴニスト（例、カンデサルタン）、αアンタゴニスト、及び利尿剤（例、フロセミド、ベンズチアジド）のような抗高血圧剤；
１２）抗血栓症、フィブリン溶解のアクチベータ、及び抗血小板剤；トロンビンアンタゴニスト；Ｘａ因子阻害剤；ＶＩＩａ因子阻害剤；抗血小板剤（例、アスピリン、クロピドグレル）；抗凝固薬（ヘパリンと低分子量類似体、ヒルジン）、及びワルファリンのような、止血変調剤；
１３）グルカゴンの作用に拮抗する薬剤；並びに
１４）非ステロイド性抗炎症薬（例、アスピリン）及びステロイド性抗炎症剤（例、コーチゾン）のような、抗炎症剤。
【０１８１】
本発明の別の側面によれば、以下に示す実施例において最終生成物として生成される個別の化合物とその塩、溶媒和物、及びプロドラッグが提供される。
本発明の化合物、又はその塩は、そのような化合物や構造的に関連した化合物の製造に適用可能であることが知られているどの方法によって製造してもよい。官能基は、慣用法を使用して、保護して脱保護することができる。アミノ及びカルボン酸保護基のような保護基の例（並びに、生成と最終的な脱保護の手段）については、T. W. Green and P. G. M. Wuts,「有機合成の保護基（Protective groups in Organic Synthesis）」第２版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク（1991）を参照のこと
式（Ｉ）の化合物の合成の方法は、本発明のさらなる特徴として提供される。従って、本発明のさらなる側面によれば、方法ａ）〜ｄ）を含む、式（Ｉ）の化合物の製造の方法が提供される（ここで、可変基は、他に定義しなければ、式（Ｉ）の化合物について上記に定義される通りである）：
（ａ）式（ＩＩＩ）の酸又はその活性化誘導体の式（ＩＶ）の化合物との反応、
【０１８２】
【化６】
2007523905.tif 000008
【０１８３】
又は、
（ｂ）式（Ｖ）の化合物の式（ＶＩ）の化合物との反応、
【０１８４】
【化７】
2007523905.tif 000009
【０１８５】
［式中、Ｘ１は脱離基であり、Ｘ２はヒドロキシル基である、又は、Ｘ１はヒドロキシル基であり、Ｘ２は脱離基である］；
方法（ｂ）は、中間体エステル、式（ＶＩＩ）｛式中、Ｐ１は、上記に定義されるような保護基である｝を使用して達成してもよく、他所で記載されて、当業者によく知られた手順によって、エステル加水分解とアミド形成を続ける；
【０１８６】
【化８】
2007523905.tif 000010
【０１８７】
又は、
（ｃ）式（ＶＩＩＩ）の化合物の式（ＩＸ）の化合物との反応
【０１８８】
【化９】
2007523905.tif 000011
【０１８９】
［式中、Ｘ３は脱離基又は有機金属試薬であり、Ｘ４はヒドロキシル基である、又はＸ３はヒドロキシル基であり、Ｘ４は脱離基又は有機金属試薬である］；
方法（ｃ）は、中間体エステル、式（Ｘ）を使用して達成してもよく、他所で記載されて、当業者によく知られた手順によって、エステル加水分解とアミド形成を続ける；
【０１９０】
【化１０】
2007523905.tif 000012
【０１９１】
又は、
（ｄ）式（ＸＩ）の化合物の式（ＸＩＩ）の化合物との反応
【０１９２】
【化１１】
2007523905.tif 000013
【０１９３】
［式中、Ｘ５は、脱離基である］；そしてその後、必要ならば：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換すること；
ｉｉ）あらゆる保護基を外すこと；及び／又は
ｉｉｉ）塩、プロドラッグ、又は溶媒和物を生成すること。
【０１９４】
方法ｂ）〜ｄ）に適した脱離基：Ｘ１〜Ｘ５は、この種の反応について当該技術分野で知られている脱離基であり、例えば、ハロ、アルコキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、又はｐ−トルエンスルホニルオキシ、又は、脱離基（オキシトリフェニルホスホニウム基のような）へ in situ で変換され得る基（ヒドロキシ基のような）である。
【０１９５】
式（ＩＩＩ）〜（ＸＩＩ）の化合物は、市販品を利用可能であるか、又は当該技術分野で知られているか、又は、例えば、付帯の実施例に示されるような当該技術分野で知られた方法によって作製することができる。そのような化合物を作製するための方法に関するさらなる情報については、我々のＰＣＴ公開広報、ＷＯ０３／０００２６７、ＷＯ０３／０１５７７４、及びＷＯ０３／０００２６２とその参考文献が参考になる。一般に、どのアリール−Ｏ又はアルキル−Ｏ結合も、随意に好適な塩基の存在下に、求核置換又は金属触媒の方法によって生成することができると理解されよう。
【０１９６】
当業者によく知られた、式（Ｉ）の化合物の式（Ｉ）の別の化合物への変換の例には、加水分解、水素化、水素添加分解、酸化又は還元のような官能基の相互変換、及び／又はアミド又は金属触媒カップリング、又は求核置換反応のような標準反応によるさらなる官能化が含まれる。
【０１９７】
上記の反応の具体的な反応条件は以下のとおりであり、ここでＰ１が保護基である場合、Ｐ１は、好ましくはＣ１−４アルキル、例えば、メチル又はエチルである：
方法ａ）−アミドを生成する、アミノ基のカルボン酸とのカップリング反応は、当該技術分野でよく知られている。例えば、
（ｉ）ＤＣＭ、クロロホルム、又はＤＭＦのような好適な溶媒においてＤＭＡＰの存在下にＥＤＡＣとともに室温で実施するカルボジイミドカップリング反応のような、適切なカップリング反応を使用すること；又は
（ｉｉ）塩化メチレンのような好適な溶媒の存在下の塩化オキサリルとの反応によって、カルボキシル基を酸クロリドへ活性化する反応。次いで、この酸クロリドを、トリエチルアミン又はピリジンのような塩基の存在下、クロロホルム又はＤＣＭのような好適な溶媒において、０℃と８０℃の間の温度で、式（ＩＶ）の化合物と反応させてよい。
【０１９８】
方法ｂ）−式（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物を、ＤＭＦ又はＴＨＦのような好適な溶媒において一緒に、水素化ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基と０〜１００℃の範囲の温度で、マイクロ波加熱や酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム担持カーボン、酢酸銅（ＩＩ）、又はヨウ化銅（Ｉ）のような金属触媒作用を随意に使用して、反応させてよい。あるいは、式（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物を、ＴＨＦ又はＤＣＭのような好適な溶媒において一緒に、トリフェニルホスフィンのような好適なホスフィンと、アゾジカルボン酸ジエチルのようなアゾジカルボン酸エステルと反応させてよい；方法ｂ）は、アリール−ニトリル又はトリフルオロメチル誘導体のような、式（ＶＩＩ）のエステルへの前駆体を使用して行ってもよく、すでに記載のように、カルボン酸への変換とアミド形成を続ける；
方法ｃ）−式（ＶＩＩＩ）及び（ＩＸ）の化合物を、ＤＭＦ又はＴＨＦのような好適な溶媒において一緒に、水素化ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基と０〜２００℃の範囲の温度で、マイクロ波加熱や酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム担持カーボン、酢酸銅（ＩＩ）、又はヨウ化銅（Ｉ）のような金属触媒作用を随意に使用して、反応させてよい；方法ｃ）は、アリール−ニトリル又はトリフルオロメチル誘導体のような、式（Ｘ）のエステルへの前駆体を使用して行ってもよく、すでに記載のように、カルボン酸への変換とアミド形成を続ける；
方法ｄ）−式（ＸＩ）の化合物の式（ＸＩＩ）の化合物との反応は、ＤＭＦのような極性溶媒、又はＴＨＦのような非極性溶媒において、水素化ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような強塩基とともに、０℃と２００℃の間の温度で、マイクロ波加熱や酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム担持カーボン、酢酸銅（ＩＩ）、又はヨウ化銅（Ｉ）のような金属触媒作用を随意に使用して実施してよい。
【０１９９】
式（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）及び／又は（ＸＩ）のある種の中間体は、新規であると考えられ、本発明の独立した側面を含む。
本製造法の間、分子内の官能基のために保護基を使用することが有利である場合がある。保護基は、文献に記載されているか、問題の保護基の除去に適切なものとして熟練化学者に知られているどの簡便法によって外してもよく、そのような方法は、分子の他所にある基をほとんど妨害せずに保護基を外すことをもたらすように選択される。
【０２００】
保護基の具体例を以下に便宜上示すが、ここで、例えば、「低級」は、それが適用される基が、好ましくは１〜４の炭素原子を有することを意味する。これらの例は、網羅的ではないと理解されよう。保護基の除去についての方法の具体例を以下に示す場合、これらも同様に網羅的でない。具体的には言及しない保護基の使用と脱保護の方法も、当然ながら、本発明の範囲内にある。
【０２０１】
カルボキシ保護基は、エステル形成脂肪族又はアリール脂肪族アルコール又はエステル形成シアノールの残基であり得る（前記アルコール又はシアノールは、好ましくは、１〜２０の炭素原子を含有する）。カルボキシ保護基の例には、直鎖又は分岐鎖（１−１２Ｃ）アルキル基（例えば、イソプロピル、及びｔ−ブチル）；低級アルコキシ−低級アルキル基（例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、及びイソブトキシメチル）；低級脂肪族アシルオキシ−低級アルキル基（例えば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル基（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール−低級アルキル基（例えば、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒドリル、及びフタリジル）；トリ（低級アルキル）シリル基（例えば、トリメチルシリル及びｔ−ブチルジメチルシリル）；トリ（低級アルキル）シリル−低級アルキル基（例えば、トリメチルシリルエチル）；及び（２−６Ｃ）アルケニル基（例えば、アリル及びビニル）が含まれる。
【０２０２】
カルボキシル保護基の除去に特に適した方法には、例えば、酸、塩基、金属、又は酵素的に触媒される切断が含まれる。
ヒドロキシ保護基の例には、低級アルケニル基（例えば、アリル）；低級アルカノイル基（例えば、アセチル）；低級アルコキシカルボニル基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリ低級アルキル／アリールシリル基（例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル）；アリール−低級アルキル基（例えば、ベンジル）；及び、トリアリール−低級アルキル基（例えば、トリフェニルメチル）が含まれる。
【０２０３】
アミノ保護基の例には、ホルミル、アラルキル基（例えば、ベンジル及び置換ベンジル、例えば、ｐ−メトキシベンジル、ニトロベンジル、及び２，４−ジメトキシベンジル、及びトリフェニルメチル）；ジｐ−アニシルメチル及びフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリル及びｔ−ブチルジメチルシリル）；アルキリデン（例えば、メチリデン）；ベンジリデン及び置換ベンジリデン基が含まれる。
【０２０４】
ヒドロキシ及びアミノ保護基の除去に適した方法には、例えば、酸、塩基、金属、又は酵素的に触媒される加水分解、又はｏ−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基についての光分解、又はシリル基についてのフッ素イオンでの除去が含まれる。
【０２０５】
アミド基の保護基の例には、アラルコキシメチル（例えば、ベンジルオキシメチル及び置換ベンジルオキシメチル）；アルコキシメチル（例えば、メトキシメチル及びトリメチルシリルエトキシメチル）；トリアルキル／アリールシリル（例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル）；トリアルキル／アリールシリルオキシメチル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）；４−アルコキシフェニル（例えば、４−メトキシフェニル）；２，４−ジ（アルコキシ）フェニル（例えば、２，４−ジメトキシフェニル）；４−アルコキシベンジル（例えば、４−メトキシベンジル）；２，４−ジ（アルコキシ）ベンジル（例えば、２，４−ジ（メトキシ）ベンジル）；及び、アルク−１−エニル（例えば、アリル、ブト−１−エニル、及び置換ビニル、例えば、２−フェニルビニル）が含まれる。
【０２０６】
アラルコキシメチル基は、後者の基を適切な塩化アラルコキシメチルと反応させることによってアミド基上へ導入して、接触水素化によって外すことができる。アルコキシメチル、トリアルキル／アリールシリル、及びトリアルキル／シリルオキシメチル基は、アミドを適切な塩化物と反応させて、酸で；又はシリル含有基の場合は、フッ素イオンで外すことができる。アルコキシフェニル及びアルコキシベンジル基は、簡便には、適切なハロゲン化物でのアリール化又はアルキル化によって導入して、硝酸アンモニウムセリウムでの酸化によって外すことができる。最後に、アルク−１−エニル基は、アミドを適切なアルデヒドと反応させることによって導入して、酸で外すことができる。
【０２０７】
以下の実施例は、例示の目的のためのものであり、本出願の範囲を限定するものではない。それぞれの例示化合物は、本発明の特別で独立した側面を表す。以下の非限定的な実施例において、他に述べなければ：
（ｉ）蒸発操作は、真空のロータリーエバポレーションによって行って、後処理手順は、乾燥剤のような残留固形物の濾過による除去の後で行った；
（ｉｉ）各種操作は、室温で、即ち１８〜２５℃の範囲で、アルゴン又は窒素のような不活性気体の雰囲気下で行った；
（ｉｉｉ）収率は例示の目的のためにのみ示し、必ずしも達成可能な最大値ではない。
【０２０８】
（ｉＶ）式（Ｉ）の最終生成物の構造は、３００又は４００ＭＨｚの（プロトンの）磁場強度での核（一般的には、プロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）と質量スペクトル技術によって確定した；プロトン磁気共鳴の化学シフト値は、δスケールで測定して、ピーク多重度を以下のように示す：ｓ、一重項；ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｍ，多重項；ｂｒ，ブロード；ｑ，四重項；ｑｕｉｎ，五重項；
（ｖ）中間体は、概して完全には特性決定せず、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外線（ＩＲ）、又はＮＭＲ分析によって純度を評価した；並びに
（ｖｉ）Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジは、ｂｉｏｔａｇｅポンプとフラクションコレクターシステム（Ｂｉｏｔａｇｅ（ＵＫ）社、Ｈｅｒｔｆｏｒｄ，Ｈｅｒｔｓ，イギリス）を使用して溶出させる、充填済みのシリカカートリッジ（４０ｇ〜４００ｇまで）を意味する。
【０２０９】
略語
ＤＣＭ    ジクロロメタン；
ＤＥＡＤ  アゾジカルボン酸ジエチル；
ＤＩＡＤ  アゾジカルボン酸ジイソプロピル；
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド；
ＤＭＦ    ジメチルホルムアミド；
ＥＤＡＣ  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；  ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩；
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー；
ＨＰＭＣ  ヒドロキシプロピルメチルセルロース；
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィー／質量分析法；
ＮＭＲ    核磁気共鳴分光法；
ＲＴ      室温；
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン；
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸；
ＣＤＣｌ３  重水素クロロホルム。
【０２１０】
すべての化合物名は、ＡＣＤ  ＮＡＭＥコンピュータ・パッケージを使用して導いた。
【０２１１】
実施例１：３−（１−メチルエチル）オキシ−５−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド
【０２１２】
【化１２】
2007523905.tif 000014
【０２１３】
４−（｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］フェニル｝オキシ）安息香酸（１００ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１２２ｍｇ）、及び１−メチルピペラジン（３２ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）懸濁液へジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ）を加えて、この混合物を周囲温度で１時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加えて、この混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、残渣まで蒸発させて、酢酸エチル中０〜１０％メタノールを溶出液とするシリカでこれをクロマトグラフ処理して、所望される化合物（１０３ｍｇ）を得た。
【０２１４】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.3 (d, 6H), 2.15 (s, 3H), 2.3 (s, 4H), 3.4-3.5 (br, 4H), 4.7-4.8 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.1 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.4 (d, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.55 (d, 1H);  m/z 481 (M+H)+。
【０２１５】
同様のやり方で、実施例１ａ〜１ｚも製造した：
【０２１６】
【表１】
2007523905.tif 000015
【０２１７】
【表２】
2007523905.tif 000016
【０２１８】
【表３】
2007523905.tif 000017
【０２１９】
【表４】
2007523905.tif 000018
【０２２０】
実施例１に必要とされる酸は、以下に記載のように製造した：
４−（｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］フェニル｝オキシ）安息香酸
【０２２１】
【化１３】
2007523905.tif 000019
【０２２２】
４−（｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］フェニル｝オキシ）安息香酸エチル（２．５ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を水酸化リチウム一水和物（１．３ｇ）の水（５０ｍＬ）溶液へ加えた。この混合物を周囲温度で１６時間撹拌して、ＴＨＦを真空で除去した。水層を１Ｍ塩酸（３０ｍＬ）で酸性化し、固体の沈殿を濾過して取り、水で洗浄し、真空で乾燥させて、所望される化合物（２．２２ｇ）を得た。
【０２２３】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.3 (d, 6H), 4.7-4.8 (m, 1H), 6.9 (t, 1H), 7.1 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.95 (d, 2H), 12.75 (s, 1H)；m/z 399 (M+H)+。
【０２２４】
４−（｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］フェニル｝オキシ）安息香酸エチル
【０２２５】
【化１４】
2007523905.tif 000020
【０２２６】
３−ヒドロキシ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド（３．０６ｇ）、４−エトキシカルボニルフェニルボロン酸（３．０ｇ）、酢酸銅（ＩＩ）（３．０ｇ）、トリエチルアミン（７．６ｍＬ）、及び用時活性化４Ａ（オングストローム）分子篩い（１２ｇ）のＤＣＭ（１７０ｍＬ）溶液を周囲温度で周囲気圧下に２日間撹拌した。この反応混合物を珪藻土に通して濾過し、ＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、このＤＣＭを真空で除去し、残留オイルを酢酸エチル（１５０ｍＬ）と１Ｍ塩酸（１００ｍＬ）の間に分画した。酢酸エチル層を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて残渣とし、イソヘキサン中２０％酢酸エチルを溶出液とするシリカでこれをクロマトグラフ処理して、所望される化合物（２．６４ｇ）を得た。
【０２２７】
1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 6H), 1.35 (t, 3H), 4.35 (q, 2H), 4.5-4.6 (m, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.0 (d, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.3 (d, 1H), 8.05 (d, 2H)；m/z 427 (M+H)+。
【０２２８】
３−ヒドロキシ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド
【０２２９】
【化１５】
2007523905.tif 000021
【０２３０】
３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［（フェニルメチル）オキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド（１１．２ｇ）をトリフルオロ酢酸（６０ｍＬ）に溶かし、チオアニソール（１７．８ｍＬ）で処理した。この混合物を周囲温度で１８時間撹拌し続けた後で、トリフルオロ酢酸を真空で除去した。残渣をイソヘキサン（１００ｍＬ）で処理し、固形物を濾過して取った後で、さらなるイソヘキサン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。この固形物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。この有機物を水（１００ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後で、真空での蒸発により固形物を得て、これをイソヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させて、所望される化合物（７．１８ｇ）を得た。
【０２３１】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.27 (d, 6H), 4.55 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 9.73 (s, 1H), 12.44 (s, 1H); m/z 279 (M+H)+, 277 (M-H)-。
【０２３２】
３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［（フェニルメチル）オキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド
【０２３３】
【化１６】
2007523905.tif 000022
【０２３４】
０℃へ冷やした３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸（２０ｇ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）溶液へ塩化オキサリル（１２．２ｍＬ）とＤＭＦ（０．４ｍＬ）を撹拌しながらゆっくり加えた。この混合物をそのまま周囲温度へ温め、さらに１６時間撹拌し、続いて有機物を真空で除去し、残渣をトルエン（１００ｍＬ）と共沸させた。この粗製材料をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶かして、２−アミノチアゾール（１０．５ｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（２４．３ｍＬ）の撹拌ＤＣＭ（２００ｍＬ）懸濁液へゆっくり加えた。この混合物を周囲温度で７０時間撹拌した後で、有機物を真空で除去した。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶かして、１Ｍ塩酸水溶液（３００ｍＬ）で洗浄した。水層をさらなる酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後で、真空での蒸発により所望される化合物（２８ｇ）を得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０２３５】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.27 (d, 6H), 4.70 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.77 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.33-7.47 (brm, 6H), 7.55 (d, 1H); m/z 369 (M+H)+, 367 (M-H)-；
この１Ｈ  ＮＭＲスペクトルには、少量の酢酸エチルと一致するシグナルも含まれた。
【０２３６】
３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸
【０２３７】
【化１７】
2007523905.tif 000023
【０２３８】
ＴＨＦ：メタノールの１：１混合物（３００ｍＬ）中の３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸メチル（３７ｇ）の溶液へ４Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）を加えた。この混合物を４５分間還流して、それに続いて有機物を真空で除去した。水性部分を塩酸（２Ｍ）でｐＨ４へ酸性化して、酢酸エチルで抽出した。この有機物を合わせ、水と塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮して、所望される化合物（３３．５ｇ）を得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０２３９】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.26 (d, 6H), 4.59-4.69 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.80 (app t, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.33 (app t, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.46 (d, 2H), 12.95 (s, 1H)。
【０２４０】
３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸メチル
【０２４１】
【化１８】
2007523905.tif 000024
【０２４２】
３−ヒドロキシ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸メチル（２５ｇ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液へ無水炭酸カリウム（２９７ミリモル）と臭化ベンジル（１４３ミリモル）を加えた。この混合物を６０℃で５時間撹拌してから、室温へ冷やした。溶媒を真空で除去して、残渣を酢酸エチルと水の間に分画した。この有機物を合わせ、さらなる水、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮して、所望される化合物（３７ｇ）を得て、これをさらに精製せずに使用した。
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.26 (d, 6H), 3.84 (s, 3H), 4.61-4.70 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 6.84 (t, 1H), 7.05 (app t, 1H), 7.12-7.15 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.46 (d, 2H)。
【０２４３】
３−ヒドロキシ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸メチル
【０２４４】
【化１９】
2007523905.tif 000025
【０２４５】
３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル（０．１モル）のＤＭＦ（１８０ｍＬ）撹拌溶液へ粉末炭酸カリウム（０．２モル）と２−ヨードプロパン（０．１モル）を加えて、生じる混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を水（１０００ｍＬ）へ注いで、この混合物をエーテルで抽出した。この抽出物を合わせて、水（２回）と塩水で連続的に洗浄し；この溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空で蒸発させて、粗生成物（１２．６ｇ）を薄黄色いオイルとして得た。これをトルエン（４０ｍＬ）で処理し、一晩静置させた。不溶性の材料（出発のフェノール）を濾過により除去して、濾液を真空で蒸発させた。生じるオイルをクロマトグラフ（２ｘ９０ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅシリカカートリッジ）処理し、酢酸エチル（１０％〜１５％ｖ／ｖへ増加する）を含有するヘキサンで溶出させた。表題化合物（収率２５％）をオイルとして得たが、これは、同様の手順によって製造される試料とｔｌｃによれば一致していた。
【０２４６】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.2 (d, 6H), 3.8 (s, 3H), 4.5-4.6 (hept, 1H), 6.55 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 9.8 (s, 1H)。
【０２４７】
実施例２：３−クロロ−４−｛３−（１−メチルエチル）オキシ−５−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド
【０２４８】
【化２０】
2007523905.tif 000026
【０２４９】
３−クロロ−４−（｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］フェニル｝オキシ）安息香酸（１０７ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１２２ｍｇ）、及び２−メトキシエチルアミン（３８ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）懸濁液へジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ）を加えて、この混合物を周囲温度で１時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加えて、この混合物を酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて残渣とし、酢酸エチルを溶出液とするシリカでこれをクロマトグラフ処理して、所望される化合物（８５ｍｇ）を得た。
【０２５０】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.3 (d, 6H), 3.25 (s, 3H), 3.4 (m, 4H), 4.7-4.8 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.05 (dd, 1H), 8.6 (t, 1H)；m/z 486 (M+H)+。
【０２５１】
同様のやり方で、実施例２ａも製造した：
【０２５２】
【表５】
2007523905.tif 000027
【０２５３】
実施例２に必要とされる酸は、以下に記載のように製造した：
３−クロロ−４−（｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］フェニル｝オキシ）安息香酸
【０２５４】
【化２１】
2007523905.tif 000028
【０２５５】
３−クロロ−４−（｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］フェニル｝オキシ）安息香酸メチル（９５０ｍｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を水酸化リチウム一水和物（２３７ｍｇ）の水（１５ｍＬ）溶液へ加えた。この混合物を周囲温度で１６時間撹拌して、ＴＨＦを真空で除去した。水層を１Ｍ塩酸（５．３ｍＬ）で酸性化し、固体の沈殿を濾過して取り、水で洗浄し、真空で乾燥させて、所望される酸（８８０ｍｇ）を得た。
【０２５６】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.3 (d, 6H), 4.7-4.8 (m, 1H), 6.9 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 12.75 (s, 1H)。
【０２５７】
３−クロロ−４−（｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］フェニル｝オキシ）安息香酸メチル
【０２５８】
【化２２】
2007523905.tif 000029
【０２５９】
３−ヒドロキシ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド（２０８ｍｇ）及び３−クロロ−４−フルオロ安息香酸メチル（１４１ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（１０４ｍｇ）を加えて、この撹拌混合物を「Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ」において１６０℃で３０分間加熱した。この混合物をそのまま周囲の温度及び圧力へ戻して、アセトニトリルを蒸発させ、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間に分画した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて残渣とし、イソヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出させるシリカでこれをクロマトグラフ処理して、所望されるエステル（１７８ｍｇ）を得た。
【０２６０】
1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 6H), 3.9 (s, 3H), 4.5-4.6 (m, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.9 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H);  m/z447 (M+H)+。
【０２６１】
３−ヒドロキシ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミドの合成は、実施例１において上記に記載されている。
【０２６２】
実施例３：ハロゲン化スルホンアミドの製造の一般手順
適切なアミン（１．８ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液へＤＣＭ（２ｍＬ）中の塩化スルホニル（０．７２ミリモル）を加えて、生じる混合物を１８時間撹拌した。この混合物を１Ｍ塩酸水溶液（４ｍＬ）で処理して、有機物を分離した。真空での蒸発によって粗製のフルオロスルホンアミドを得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０２６３】
粗製フルオロスルホンアミド（７．２ミリモル）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液へ３−ヒドロキシ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド（０．３６ミリモル）と炭酸カリウム（１．８ミリモル）を加えた。この混合物を「Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ」において１７０℃で１００分間加熱した後で、濾過し、生じる有機物を真空で蒸発させた。次いで、Ｉｓｃｏ  Ｏｐｔｉｘクロマトグラフィーシステムを使用するＲｅｄｉｓｅｐ（１２ｇ，ＳｉＯ２）カートリッジで残渣をクロマトグラフ処理し、イソヘキサン中３０〜１００％酢酸エチルで溶出させ、真空で蒸発させて、所望される化合物を得た。
【０２６４】
上記に類似した手順を使用して、３−ヒドロキシ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミドより実施例３ａ〜３ｅを製造した：
【０２６５】
【表６】
2007523905.tif 000030
【０２６６】
＄この実施例に必要なスルホンアミドは、１：１比のアミン：塩化スルホニルを使用して製造し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液での処理により単離した。３−ヒドロキシ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミドの合成は、上記の実施例１に記載されている。
【０２６７】
実施例４：３−（１−メチルエチル）オキシ−５−［４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド
【０２６８】
【化２３】
2007523905.tif 000031
【０２６９】
３−ヒドロキシ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド（２８０ｍｇ）、４−（メタンスルフィニル）ベンゼンボロン酸（３６８ｍｇ）、酢酸銅（ＩＩ）（３６３ｍｇ）、トリエチルアミン（０．７ｍＬ）、及び用時活性化４Ａ分子篩い（１．４ｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を周囲温度で周囲気圧下に３日間撹拌した。この反応混合物を珪藻土に通して濾過し、ＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、このＤＣＭを真空で除去して、残留オイルを酢酸エチル（５０ｍＬ）と１Ｍ塩酸（３５ｍＬ）の間に分画した。酢酸エチル層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で連続的に洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて残渣とし、イソヘキサン中０〜１００％酢酸エチルを溶出液とするシリカでこれをクロマトグラフ処理して、所望される化合物（１８０ｍｇ）を得た。
【０２７０】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.28 (d, 6H), 2.74 (s, 3H), 4.74 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 7.20-7.33 (m, 4H), 7.50 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 12.62 (bs, 1H); m/z 417 (M+H)+。
【０２７１】
以下の実施例は、類似したやり方で合成した：
【０２７２】
【表７】
2007523905.tif 000032
【０２７３】
＄ＤＣＭ中０〜２％メタノールで溶出させるさらなるクロマトグラフィーを必要とした。
３−ヒドロキシ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミドの合成は、上記の実施例１に記載されている。
【０２７４】
実施例５：３−［４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェノキシ］−５−（１−メチルエチル）オキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０２７５】
【化２４】
2007523905.tif 000033
【０２７６】
３−｛［４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（０．３ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）撹拌溶液へ塩化オキサリル（５０μｌ）と１滴のＤＭＦを加えた。この反応物を室温で一晩撹拌してから、真空で蒸発させた。生じる酸クロリドをＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かして、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．３８ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（０．９ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液へ加えた。この反応物を室温で４８時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、２Ｍ塩酸で２回、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄した。この溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、生成物（収率８４％）を得た。
【０２７７】
1H NMR δ (CDCl3): 1.35 (d, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.60 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.10 (m, 3H), 7.25 (br m, 4H), 8.70 (br s, 1H); m/z 447 (M+H)+。
【０２７８】
３−｛［４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸の製法は、以下に記載する：
３−｛［４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸
【０２７９】
【化２５】
2007523905.tif 000034
【０２８０】
３−｛［４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸メチル（０．３１ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）撹拌溶液へ水酸化リチウム（０．６２ミリモル）と水（０．３５ｍＬ）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した後で、さらに水酸化リチウム（０．３１ミリモル）と水（０．２ｍＬ）を加えた。この反応物を室温でさらに３時間撹拌し、２Ｍ塩酸で酸性化して、水と酢酸エチルの間に分画した。層を分離させて、水層を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、生成物（収率：約１００％）を得た。
【０２８１】
1H NMR δ (CDCl3): 1.35 (d, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 4.60 (s, 1H), 6.85 (m, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.40 (m, 1H)；m/z368 (M+H)+, 366 (M-H)-。
【０２８２】
３−｛［４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸メチル
【０２８３】
【化２６】
2007523905.tif 000035
【０２８４】
３−［（４−ブロモフェニル）オキシ］−５−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸メチル（０．７４ミリモル）と３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸（０．８１ミリモル）をジメトキシエタンと２Ｍ炭酸ナトリウムの１：１混合物（６ｍＬ）に懸濁させた。この混合物を脱気した後で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１５ミリモル）を加えた。この混合物を再び脱気して、８０℃で、次いで室温で一晩撹拌した。この反応物を珪藻土に通して濾過してから、真空で蒸発させた。残留オイルを酢酸エチルと２Ｍ水酸化ナトリウムの間に分画した。酢酸エチル層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて残渣とし、イソヘキサン中１０％酢酸エチルを溶出液とするシリカでこれをクロマトグラフ処理して、所望されるエステル（収率４３％）を得た。
【０２８５】
1H NMR δ (CDCl3): 1.35 (d, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.60 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.25 (br m, 3H), 7.35 (br s, 1H)；m/z 382 (M+H)+。
【０２８６】
３−［（４−ブロモフェニル）オキシ］−５−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸メチル
【０２８７】
【化２７】
2007523905.tif 000036
【０２８８】
３−ヒドロキシ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸メチル（０．０２４モル）、４−ブロモフェニルボロン酸（０．０４８モル）、酢酸銅（ＩＩ）（０．０４８モル）、トリエチルアミン（０．１２モル）、及び用時活性化４Ａ分子篩い（２５ｇ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液を周囲温度で周囲気圧下に７日間撹拌した。この反応混合物を濾過し、ＤＣＭを真空で除去して、残留オイルを酢酸エチルと２Ｍ塩酸の間に分画した。酢酸エチル層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で連続的に洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて残渣とし、これをシリカでクロマトグラフ処理し、イソヘキサン中１０〜４０％酢酸エチルで溶出させて、所望されるエステル（収率５６％）を得た。
【０２８９】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.25 (d, 6H), 3.80 (s, 3H), 4.65 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.03 (d, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.55 (d, 2H); m/z367 (M+H)+。
３−ヒドロキシ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸メチルの合成は、実施例１において上記に記載されている。
【０２９０】
実施例６：３−［（４−フラン−３−イルフェニル）オキシ］−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０２９１】
【化２８】
2007523905.tif 000037
【０２９２】
実施例５について上記に記載したのと同様のやり方で、３−［（４−フラン−３−イルフェニル）オキシ］−５−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸より３−［（４−フラン−３−イルフェニル）オキシ］−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドを製造した。
【０２９３】
1H NMR δ (CDCl3): 1.35 (d, 6H), 3.75 (s, 3H), 4.55 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 8.60 (br s, 1H); m/z 418 (M+H)+。
【０２９４】
３−［（４−フラン−３−イルフェニル）オキシ］−５−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸は、実施例５に記載した３−｛［４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸に類似したやり方で、３−［（４−ブロモフェニル）オキシ］−５−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸メチルより製造した。
【０２９５】
３−［（４−フラン−３−イルフェニル）オキシ］−５−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸
【０２９６】
【表８】
2007523905.tif 000038
【０２９７】
３−［（４−フラン−３−イルフェニル）オキシ］−５−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸メチル
【０２９８】
【表９】
2007523905.tif 000039
【０２９９】
実施例７：アミド合成の一般手順−ＨＡＴＵカップリング
３−｛（１−メチルエチル）オキシ｝−５−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキシ｝安息香酸（１当量）、ＨＡＴＵ（１．２５当量）、及びアミン（１．２５当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）懸濁液へジイソプロピルエチルアミン（２．５当量）を加えた。最初の懸濁液が溶けて、濃橙色の溶液になった。生じる混合物を周囲温度で２時間撹拌した。ＤＭＦを真空で除去して、残渣をトルエンと共沸させた。水を加えて、この混合物を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を合わせて、１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び塩水で連続的に洗浄した。この溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空で蒸発させて、粗生成物を得て、これをクロマトグラフ処理し、イソヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出させて、所望される化合物（収率４０〜７０％）を得た。
【０３００】
上記の方法を使用して、実施例７ａ〜７ｃを製造した：
【０３０１】
【表１０】
2007523905.tif 000040
【０３０２】
＃実施例７ｃは、閉鎖系においてその化合物の酢酸エチル溶液へイソヘキサンを蒸発拡散させて、引き続き、この混合物を室温で４日にわたりゆっくり蒸発させることによって結晶させることができる。融点：１４５〜１４７℃。
【０３０３】
実施例７ａ〜７ｃの合成に必要とされる酸は、以下に記載のように製造した：
３−｛（１−メチルエチル）オキシ｝−５−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキシ｝安息香酸
【０３０４】
【化２９】
2007523905.tif 000041
【０３０５】
３−｛（１−メチルエチル）オキシ｝−５−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキシ｝安息香酸メチル（１５．１ミリモル）のＴＨＦ（９０ｍＬ）溶液を１Ｍ水酸化ナトリウムの溶液（３７ミリモル）で処理し、この反応混合物を周囲温度で１３時間撹拌した。ほとんどの有機溶媒を真空で除去して、残る溶液を水（５０ｍＬ）で希釈した。生じる水溶液を１Ｍクエン酸溶液でｐＨ４へ酸性化して、酢酸エチル（２ｘ４０ｍＬ）で抽出した。この抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、所望される化合物（収率８２％）を得た。
【０３０６】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.25 (d, 3H), 3.2 (s, 3H), 4.64 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.2(d, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.95 (d, 2H);  m/z 349 (M-H)-。
【０３０７】
３−｛（１−メチルエチル）オキシ｝−５−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキシ｝安息香酸メチル
【０３０８】
【化３０】
2007523905.tif 000042
【０３０９】
３−ヒドロキシ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸メチル（２４ミリモル）、ボロン酸（１．１当量）、酢酸銅（ＩＩ）（１．１当量）、トリエチルアミン（５当量）及び用時活性化４Ａ分子篩い（３１ｇ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）懸濁液を周囲温度で周囲気圧下に２日間撹拌した。この反応混合物を濾過し、ＤＣＭを真空で除去して、残留オイルを酢酸エチルと１〜２Ｍ塩酸の間に分画した。酢酸エチル層を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて残渣とし、これをシリカでクロマトグラフ処理（イソヘキサン中１０〜４０％酢酸エチルを溶出液とする）して、所望されるエステル（収率６４％）を得た。
【０３１０】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.25 (d, 3H), 3.2 (s, 3H), 4.64 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.2(d, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.95 (d, 2H); m/z365 (M+H)+。
３−ヒドロキシ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸メチルの合成は、実施例１において上記に記載されている。
【０３１１】
実施例８：アミド合成の一般手順−オキシ塩化リンカップリング
３−｛（１−メチルエチル）オキシ｝−５−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキシ｝安息香酸（０．５ミリモル）と適切なアミン（１．２５当量）のピリジン（５ｍＬ）撹拌溶液へオキシ塩化リン（０．７５ミリモル；１．５当量）を滴下した。生じる混合物を周囲温度で４時間撹拌した。ピリジンを真空で除去して、残渣を酢酸エチルに取った。この混合物を水、１Ｍクエン酸、及び塩水で連続的に洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空で蒸発させて、粗生成物を得て、これをクロマトグラフ処理し、イソヘキサン中３０〜９０％酢酸エチルで溶出させて、所望される生成物（収率：約２０％）を得た。
【０３１２】
上記の方法を使用して、実施例８ａ及び８ｂを製造した：
【０３１３】
【表１１】
2007523905.tif 000043
【０３１４】
３−｛（１−メチルエチル）オキシ｝−５−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキシ｝安息香酸の合成は、上記の実施例７に記載されている。
【０３１５】
実施例９：アミド合成の一般手順−塩化オキサリルカップリング
３−｛（１−メチルエチル）オキシ｝−５−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキシ｝安息香酸（０．２８５ミリモル）の乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）撹拌溶液へアルゴン下に塩化オキサリル（２当量）とＤＭＦ（１滴）を滴下した。生じる溶液を周囲温度で１〜２時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、粗製混合物をピリジン（２ｍＬ）に取り、適切なアミン（２．２当量）へ加えた。この反応混合物を室温で撹拌するか、又は必要ならば加熱して、ＴＬＣ及び／又はＬＣＭＳによってモニタリングした。ピリジンを真空で除去して、水と酢酸エチルを加えた。有機層を１Ｍクエン酸と塩水溶液で連続的に洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮し、残渣をシリカ（イソヘキサン中３０〜９０％酢酸エチルで溶出させる）でクロマトグラフ処理して、所望される生成物（典型的には、収率：３５〜４０％）を得た。
【０３１６】
同様のやり方で、実施例９ａ〜９ｃを製造した：
【０３１７】
【表１２】
2007523905.tif 000044
【０３１８】
３−｛（１−メチルエチル）オキシ｝−５−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキシ｝安息香酸の合成は、上記の実施例７に記載されている。
【０３１９】
実施例１０：Ｎ−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−３−（１−メチルエチル）オキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド
【０３２０】
【化３１】
2007523905.tif 000045
【０３２１】
Ｎ−｛４−クロロメチル−１，３−チアゾール−２−イル｝−３−（１−メチルエチル）オキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド（１．０ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液へＴＨＦ中のジメチルアミン（２Ｍ溶液の１０ｍＬ）を加えて、周囲温度で１３時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣を酢酸エチルに取った。この混合物を１Ｍ水酸化ナトリウムと塩水で連続的に洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフ処理し、イソヘキサン中２０〜８０％酢酸エチルで溶出させて、所望される化合物（収率１５％）を得た。
【０３２２】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.3 (d, 6H), 2.2 (s, 6H), 3.2 (s, 3H), 3.4 (s, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.95 (d, 1H)；m/z  490 (M+H)+, 488 (M-H)-。
【０３２３】
実施例１０に必要とされるクロロメチルチアゾールは、以下に記載のように製造した：
Ｎ−｛４−クロロメチル−１，３−チアゾール−２−イル｝−３−（１−メチルエチル）オキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド
【０３２４】
【化３２】
2007523905.tif 000046
【０３２５】
３−｛（１−メチルエチル）オキシ｝−５−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキシ｝安息香酸（１．０ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液へ１滴のＤＭＦと塩化オキサリル（２．０ミリモル；２．０当量）を滴下して、生じる混合物をアルゴン下に周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮して、ＤＣＭと共沸させた。残渣をＤＣＭに溶かして、ＤＣＭ中の４−クロロメチルチアゾール−２−イルアミン（１．０ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（２．５ミリモル）、及びジメチルアミノピリジン（０．１ミリモル）を加えた。生じる混合物をアルゴン下に周囲温度で１３時間撹拌した。この反応物を真空で濃縮し、クロマトグラフ処理し、イソヘキサン中５０〜６０％酢酸エチルで溶出させて、所望される化合物（収率５３％）を得た。
【０３２６】
1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 6H), 2.2 (s, 6H), 3.2 (s, 3H), 3.4 (s, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.95 (d, 1H)。
【０３２７】
３−｛（１−メチルエチル）オキシ｝−５−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキシ｝安息香酸の合成は、実施例７において上記に記載されている。
４−クロロメチルチアゾール−２−イルアミンの製法は、文献（J. Indian Chem. Soc., 1960, 37, 241）に記載されている。
【０３２８】
実施例１１：３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェニル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０３２９】
【化３３】
2007523905.tif 000047
【０３３０】
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（３００ｍｇ，０．８１ミリモル）及び１−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］アゼチジン（２６９ｍｇ，１．３１ミリモル）の混合物へ炭酸カリウム（３００ｍｇ，２．１８ミリモル）を加えて、この撹拌混合物を「Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ」において１６０℃で２時間加熱した。この混合物を周囲の温度及び圧力へ達せしめて、真空で減少させた。残留オイルを酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間に分画した。酢酸エチル層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて残渣とし、これをシリカでクロマトグラフ処理し、酢酸エチルで溶出させて、所望される化合物（３９４ｍｇ）を得た。
【０３３１】
1H NMR δ (CDCl3): 1.35 (d, 6H), 2.37 (quin, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.20-4.20 (brm, 4H), 4.59 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.43 (brs, 1H); m/z469, 471 (M+H)+。
【０３３２】
実施例１１に必要とされるフェノールは、以下に記載のように製造した：
３−ヒドロキシ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０３３３】
【化３４】
2007523905.tif 000048
【０３３４】
３−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド（５１ｇ；０．１４モル）をメタノール（５００ｍＬ）及びＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶かし、このフラスコを真空にして、アルゴンで（３回）パージした。１０％パラジウム担持カーボン（５．１ｇ）を加えて、フラスコをさらに真空にして、最後に水素ガスでパージした。この反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。この反応混合物を真空にして、窒素で（３回）パージした。触媒をセライトに通して濾過して、濾液を真空で濃縮した。酢酸エチルを加え、濾過して、所望される化合物（３０．５ｇ）を得た。同じやり方で、材料の第二の収穫物（４．０ｇ）を入手した。
【０３３５】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.30 (d, 6H), 3.78 (s, 3H), 4.68 (sept, 1H), 6.47 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 10.63 (s, 1H); m/z 276 (M+H)+。
【０３３６】
３−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド
【０３３７】
【化３５】
2007523905.tif 000049
【０３３８】
３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸（４０．０ｇ，０．１４モル）及び塩化オキサリル（１４．６ｍＬ，０．１７モル）のＤＣＭ（７００ｍＬ）溶液へＤＭＦ（２滴）を加えた。この混合物を周囲温度で４時間撹拌して、ＤＣＭと過剰の塩化オキサリルを真空で蒸発させた。残渣の酸クロリドをＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶かして、ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の１−メチル−３−アミノピラゾール（１４．２５ｇ，０．１４７モル）及びトリエチルアミン（４１ｍＬ，０．２９モル）へ０℃で滴下した。周囲温度で２４時間撹拌した。ＤＣＭを真空で蒸発させて、残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）と１Ｎ塩酸（２００ｍＬ）の間に分画した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、真空で蒸発させた。残渣をシリカでクロマトグラフ処理し、イソヘキサン中５０％酢酸エチルの勾配で溶出させて、所望される化合物（５１ｇ）を得た。
【０３３９】
1H NMR δ (CDCl3): 1.30 (d, 6H), 3.61 (s, 3H), 4.50 (sept, 1H), 5.01 (s, 2H), 6.66 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.39 (m, 5H), 9.50 (s, 1H)；m/z 366 (M+H)+。
【０３４０】
３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸の製法は、実施例１に記載した。
１−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］アゼチジンの製法は、以下に記載する：
１−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］アゼチジン
【０３４１】
【化３６】
2007523905.tif 000050
【０３４２】
３−クロロ−４−フルオロ安息香酸（１．７４ｇ，１０．０ミリモル）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液へ塩化オキサリル（１．０５ｍＬ，１２．０ミリモル）とＤＭＦ（１滴）を加えた。この混合物を周囲温度で１６時間撹拌して、ＤＣＭと過剰の塩化オキサリルを真空で蒸発させた。残渣の酸クロリドと塩酸アゼチジン（１．１２ｇ，１２ミリモル）をＤＣＭ（２５ｍＬ）に取り、この混合物へトリエチルアミン（４．１８ｍＬ，３０ミリモル）を加えて、これを周囲温度で２時間撹拌した。ＤＣＭを真空で蒸発させて、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）と１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）の間に分画した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で連続的に洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、蒸発させた。残渣を酢酸エチル／イソヘキサンより結晶させて、表題化合物（１．６４ｇ）を得た。
【０３４３】
1H NMR δ (CDCl3): 2.4 (m, 2H), 4.2-4.4 (m, 4H), 7.2 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.7 (m, 1H)。
【０３４４】
実施例１２：３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェニル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０３４５】
【化３７】
2007523905.tif 000051
【０３４６】
３−フルオロ−４−［（３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］安息香酸（３００ｍｇ，０．７３ミリモル）、ＨＡＴＵ（５９０ｍｇ，１．５２ミリモル）、及び塩酸アゼチジン（１３８ｍｇ，１．４５ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液へジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍＬ，２．９ミリモル）を加えて、この混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加えて、この混合物を酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて残渣とし、これをシリカでクロマトグラフ処理し、酢酸エチルで溶出させて、所望される化合物（１９０ｍｇ）を得た。
【０３４７】
1H NMR δ (CDCl3): 1.38 (d, 6H), 2.39 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.20-4.42 (m, 4H), 4.58 (sept, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 8.44 (brs, 1H)；m/z453 (M+H)+。
【０３４８】
実施例１２に必要とされる酸は、以下に記載のように製造した：
３−フルオロ−４−［（３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］安息香酸
【０３４９】
【化３８】
2007523905.tif 000052
【０３５０】
先の反応より単離した３−フルオロ−４−［（３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］安息香酸メチル及び３−フルオロ−４−［（３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］安息香酸の混合物（０．７５ｇ，１．７６ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かして、水酸化リチウム一水和物（０．３７ｇ，８．８ミリモル）の水（１５ｍＬ）溶液へ加えた。この混合物を周囲温度で２０時間撹拌して、ＴＨＦを真空で除去した。水層を１Ｍ塩酸（１０ｍＬ）で酸性化し、固体の沈殿を濾過して取り、水で洗浄し、真空で乾燥させて、所望される化合物（０．５７ｇ）を得た。
【０３５１】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.29 (d, 6H), 3.78 (s, 3H), 4.71 (sept, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.81 (m, 2H), 10.83 (brs, 1H)；m/z 414 (M+H)+。
【０３５２】
３−フルオロ−４−［（３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］安息香酸メチル
【０３５３】
【化３９】
2007523905.tif 000053
【０３５４】
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（５００ｍｇ，１．８２ミリモル）及び３，４−ジフルオロ安息香酸メチル（３７０ｍｇ，２．１８ミリモル）の混合物へ炭酸カリウム（５００ｍｇ，３．６４ミリモル）を加えて、この撹拌混合物を「Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ」において１６０℃で２時間加熱した。この混合物を周囲の温度及び圧力へ達せしめて、真空で減少させた。水（１０ｍＬ）を加え、ｐＨ４とし、酢酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）へ抽出し、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、所望される化合物と３−フルオロ−４−［（３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］安息香酸の混合物（０．７５ｇ）を得た。この混合物をさらに精製せずに使用した。
【０３５５】
m/z 428 及び 414 (M+H)+。
３−ヒドロキシ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドの製法は、実施例１１に記載されている。
【０３５６】
実施例１３：３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０３５７】
【化４０】
2007523905.tif 000054
【０３５８】
４−［（３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］安息香酸（３００ｍｇ，０．６３ミリモル）、ＨＡＴＵ（６００ｍｇ，１．６０ミリモル）、及び塩酸アゼチジン（１５０ｍｇ，１．５２ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液へジイソプロピルエチルアミン（０．５６ｍＬ，３．０４ミリモル）を加えて、この混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加えて、この混合物を酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて残渣とし、これをシリカでクロマトグラフ処理し、酢酸エチルで溶出させて、所望される化合物（１２０ｍｇ）を得た。
【０３５９】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.30 (d, 6H), 2.25 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 4.43 (m, 2H), 4.75 (sept, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 10.80 (brs, 1H);  m/z 435 (M+H)+。
【０３６０】
実施例１３に必要とされる酸は、以下に記載のように製造した：
４−［（３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］安息香酸
【０３６１】
【化４１】
2007523905.tif 000055
【０３６２】
４−［（３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］安息香酸エチル（１４．７４ｇ，０．０３５モル）のＴＨＦ（５８０ｍＬ）溶液を水酸化リチウム一水和物（７．３１ｇ，０．１７５モル）の水（２９０ｍＬ）溶液へ加えた。この混合物を周囲温度で４８時間撹拌して、ＴＨＦを真空で除去した。水層を１Ｍ塩酸（１０ｍＬ）で酸性化し、固体の沈殿を濾過して取り、水で洗浄し、真空で乾燥させて、所望される化合物（１２．６ｇ）を得た。
【０３６３】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.28 (d, 6H), 3.78 (s, 3H), 4.71 (sept, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.98 (d, 2H), 10.85 (brs, 1H), 12.80 (brs, 1H)；m/z 396 (M+H)+。
【０３６４】
４−［（３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］安息香酸エチル
【０３６５】
【化４２】
2007523905.tif 000056
【０３６６】
ＤＭＦ（１８ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（１ｇ，３．６３ミリモル）及び４−フルオロ安息香酸エチル（６７２ｍｇ，３．９９ミリモル）の混合物へ炭酸カリウム（１ｇ，７．２６ミリモル）を加えて、この撹拌混合物を１１５℃で２４時間加熱した。エーテル（１００ｍＬ）を加えて、水（３ｘ５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、真空で蒸発させた。残渣をシリカでクロマトグラフ処理し、イソヘキサン中５０％酢酸エチルの勾配で溶出させて、所望される化合物（０．６ｇ）を得た。
【０３６７】
1H NMR δ (CDCl3): 1.35 (m, 9H), 3.78 (s, 3H), 4.36 (q, 2H), 4.58 (sept, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.05 (m, 3H), 7.21 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 8.03 (d, 2H), 8.51 (s, 1H)；m/z 424 (M+H)+。
【０３６８】
３−ヒドロキシ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドの製法は、実施例１１に記載されている。
【０３６９】
実施例１４：３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［（４−｛［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミド
【０３７０】
【化４３】
2007523905.tif 000057
【０３７１】
４−［（３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］安息香酸（２５０ｍｇ，０．６１ミリモル）、ＨＡＴＵ（４８０ｍｇ，１．２７ミリモル）、及び１−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン（１７０ｍｇ，１．２１ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）懸濁液へジイソプロピルエチルアミン（０．４４ｍＬ，２．２４ミリモル）を加えて、この混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加えて、この混合物を酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて残渣とし、これをシリカでクロマトグラフ処理し、酢酸エチル中１０％メタノールで溶出して、所望される化合物（５２ｍｇ）を得た。
【０３７２】
1H NMR δ (CDCl3): 1.29 (d, 6H), 1.59 (m, 2H), 1.80 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.80 (m, 6H), 4.70 (sept, 1H), 6.72 (m, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.50 (s, 1H)；m/z 524 (M+H)+。
【０３７３】
実施例１４に必要とされる酸は、以下に記載のように製造した：
４−［（３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］安息香酸
【０３７４】
【化４４】
2007523905.tif 000058
【０３７５】
４−［（３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］安息香酸エチル（２．８ｇ，６．３５ミリモル）のＴＨＦ（１０５ｍＬ）溶液を水酸化リチウム一水和物（１．３３ｇ，３１．７５ミリモル）の水（５３ｍＬ）溶液へ加えた。この混合物を周囲温度で４８時間撹拌して、ＴＨＦを真空で除去した。水層を１Ｍ塩酸（３０ｍＬ）で酸性化し、固体の沈殿を濾過して取り、水で洗浄し、真空で乾燥させて、所望される化合物（２．６ｇ）を得た。
【０３７６】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.31 (d, 6H), 2.45 (s, 3H), 4.72 (sept, 1H), 6.92 (m, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.97 (d, 2H)；m/z414 (M+H)+。
【０３７７】
４−［（３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］安息香酸エチル
【０３７８】
【化４５】
2007523905.tif 000059
【０３７９】
ＤＭＦ（１６０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミド（１０ｇ，３４ミリモル）及び４−フルオロ安息香酸エチル（６．７１ｇ，４１ミリモル）の混合物へ炭酸カリウム（９．３８ｇ，６８ミリモル）を加えて、この撹拌混合物を１１５℃で７２時間加熱した。エーテル（３００ｍＬ）を加え、水（３ｘ１００ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、真空で蒸発させた。残渣をシリカでクロマトグラフ処理し、イソヘキサン中５〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出させて、所望される化合物（２．８ｇ）を得た。
【０３８０】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.30 (m, 9H), 2.45 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 4.77 (sept, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.99 (d, 2H), 13.38 (brs, 1H)；m/z 442 (M+H)+。
【０３８１】
３−ヒドロキシ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミド
【０３８２】
【化４６】
2007523905.tif 000060
【０３８３】
３−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド（３３ｇ，８６ミリモル）、トリフルオロ酢酸（１６０ｍＬ）、及びチオアニソール（５０．５ｍＬ）の溶液を周囲温度で４８時間撹拌した。ＴＦＡを真空で除去し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）へ注いで、酢酸エチルへ（２回）抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、溶媒を真空で除去した。残渣をＤＣＭで摩砕し、イソヘキサン中５％酢酸エチルで洗浄して、所望される化合物（１２．８ｇ）を得た。
【０３８４】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.31 (d, 6H), 2.51 (s, 3H), 4.67 (sept, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 13.25 (brs, 1H)；m/z294 (M+H)+。
【０３８５】
３−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド
【０３８６】
【化４７】
2007523905.tif 000061
【０３８７】
３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸（２９．６ｇ，０．１０３モル）及び塩化オキサリル（１０．７８ｍＬ，０．１２モル）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液へＤＭＦ（２滴）を加えた。この混合物を周囲温度で４時間撹拌し、ＤＣＭと過剰の塩化オキサリルを真空で除去した。残渣の酸クロリドをＤＣＭ（２２０ｍＬ）に溶かし、ＤＣＭ（２２０ｍＬ）中の５−アミノ−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール（１２．４３ｇ，０．１０８モル）及びトリエチルアミン（３０．３４ｍＬ，０．２１６モル）へ０℃で滴下した。この反応物を温めて、周囲温度で７２時間撹拌した。ＤＣＭを真空で除去して、残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）と１Ｎ塩酸（２００ｍＬ）の間に分画した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、真空で濃縮した。残渣をシリカでクロマトグラフ処理し、イソヘキサン中２０％酢酸エチルの勾配で溶出させて、所望される化合物（３３ｇ）を得た。
【０３８８】
1H NMR δ (CDCl3): 1.32 (d, 6H), 2.31 (s, 3H), 4.51 (sept, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.74 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.38 (m, 5H), 11.48 (brs, 1H).  m/z 384 (M+H)+。
【０３８９】
３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸の製法は、実施例１に記載されている。
【０３９０】
生物学的実施例
試験：
式（Ｉ）の化合物の生物学的効果は、以下のやり方で試験することができる：
（１）酵素活性
組換えヒト膵臓ＧＬＫの酵素活性は、ＧＬＫ、ＡＴＰ、及びグルコースをインキュベートすることによって測定することができる。産物（即ち、Ｇ−６−Ｐ）生成の速度は、このアッセイをＧ−６−Ｐデヒドロゲナーゼ、ＮＡＤＰ／ＮＡＤＰＨ系へ共役させて、３４０ｎｍでの光学密度の経時的な線形増加を測定することによって決定することができる（Matschinsky et al 1993）。化合物によるＧＬＫの活性化は、Brocklehurst et al（Diabetes 2004, 53, 535-541）に記載のように、ＧＬＫＲＰの存在又は非存在下にこのアッセイを使用して、評価することができる。
【０３９１】
組換えＧＬＫ及びＧＬＫＲＰの産生
Sambrook J, Fritsch EF and Maniatis T, 1989 に記載の確立された技術を使用して、ヒトＧＬＫ及びＧＬＫＲＰ  ｃＤＮＡをそれぞれヒト膵臓及び肝臓のｍＲＮＡよりＰＣＲによって入手した。ＰＣＲプライマーは、Tanizawa et al 1991 及び Bonthron, D. T. et al 1994（後に、Warner, J. P. 1995 において訂正された）に示されるＧＬＫ及びＧＬＫＲＰ  ｃＤＮＡ配列に従って設計した。
【０３９２】
Ｂｌｕｅｓｃｒｉｐｔ  ＩＩベクターでのクローニング
ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ  ＩＩ（Short  et  al  1998）、Yanisch-Perron C et al (1985) により利用されたものに似た組換えクローニングベクター系（バクテリオファージＴ３及びＴ７プロモーター配列が両側にある、多数のユニーク制限部位を含有するポリリンカーＤＮＡ断片を担うｃｏｌＥＩベースのレプリコン；繊維状ファージ複製起点、及びアンピシリン薬剤耐性マーカー遺伝子を含んでなる）を使用して、ＧＬＫ及びＧＬＫＲＰ  ｃＤＮＡを大腸菌においてクローニングした。
【０３９３】
形質転換
大腸菌形質転換は、概ねエレクトロポレーションにより行った。ＤＨ５ａ又はＢＬ２１（ＤＥ３）株の４００ｍＬ培養物をＬ−ブロスにおいて０．５のＯＤ６００まで増殖させ、２，０００ｇでの遠心分離により採取した。この細胞を氷冷脱イオン水で２回洗浄し、１ｍＬ  １０％グリセロールに再懸濁させて、−７０℃でアリコートにおいて保存した。Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｖ  ｓｅｒｉｅｓＴＭ膜（孔径：０．００２５ｍｍ）を使用して、ライゲーションミックスを脱塩した。４０ｍＬの細胞を１ｍＬのライゲーションミクス又はプラスミドＤＮＡとともに０．２ｃｍエレクトロポレーションキュベットにおいて氷上で１０分間インキュベートしてから、Ｇｅｎｅ  ＰｕｌｓｅｒＴＭ装置（ＢｉｏＲａｄ）を０．５ｋＶｃｍ−１，２５０ｍＦで使用してパルスした。テトラサイクリン（１０ｍｇ／ｍＬ）又はアンピシリン（１００ｍｇ／ｍＬ）を補充したＬ−寒天で形質転換体を選択した。
【０３９４】
発現
大腸菌ＢＬ２１細胞中のベクター：ｐＴＢ３７５ＮＢＳＥよりＧＬＫを発現させて、Ｎ末端メチオニンのすぐ隣に６−Ｈｉｓタグを含有する組換えタンパク質を産生した。あるいは、別の好適なベクターは、ｐＥＴ２１（＋）ＤＮＡ（Ｎｏｖａｇｅｎ，カタログ番号：６９７７０３）である。６−Ｈｉｓタグを使用して、Ｑｉａｇｅｎより購入した（カタログ番号：３０２５０）ニッケル−ニトリロトリ酢酸アガロース充填カラムでの組換えタンパク質の精製を可能にした。
【０３９５】
大腸菌ＢＬ２１細胞中のベクター：ｐＦＬＡＧ  ＣＴＣ（ＩＢＩコダック）よりＧＬＫＲＰを発現させて、Ｃ末端ＦＬＡＧタグを含有する組換えタンパク質を産生した。このタンパク質を、はじめはＤＥＡＥ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅイオン交換により精製して、続いてシグマ−アルドリッチより購入したＭ２抗ＦＬＡＧイムノアフィニティーカラム（カタログ番号：Ａ１２０５）での最終精製にＦＬＡＧタグを利用した。
【０３９６】
（２）経口糖耐性試験（ＯＧＴＴ）
実験に先立って、意識のあるＺｕｃｋｅｒ肥満ｆａ／ｆａラット（１２〜１３週齢以上）に高脂肪食（４５％ｋｃａｌの脂肪）を少なくとも２週間給餌して、経口糖耐性試験を行った。実験に使用前の２時間は、動物を絶食させた。試験化合物又は担体を経口投与して１２０分後に、グルコース溶液を２ｇ／ｋｇ体重の用量で経口投与した。Ａｃｃｕｃｈｅｃｋグルコメーター（glucometer）を使用して、グルコースの投与の前及び後の様々な時点で採取した尾出血試料より血糖レベルを測定した（６０分の時間経過）。血糖レベルの時間曲線を作成して、１２０分間の曲線下面積（ＡＵＣ）を計算した（グルコース投与の時間を０時間とする）。担体対照群のＡＵＣを０パーセントの阻害として使用して、阻害百分率を決定する。
【０３９７】
【化４８】
2007523905.tif 000062
【０３９８】
本発明の化合物は、全般に、約５００ｎＭ未満のＥＣ５０のグルコキナーゼ活性化活性を有する。例えば、実施例７ｃは、５０ｎＭのＥＣ５０を有する。
実施例７ｃとＷＯ０３／０１５７７４の実施例ＩＩ１０７は、ほぼ同様のＥＣ５０値を有する。しかしながら、実施例７ｃは、優れた経口曝露を有し、１０ｍｇ／ｋｇで１８％のＯＧＴＴ活性を明示するが、ＷＯ０３／０１５７７４の実施例ＩＩ１０７は、１０ｍｇ／ｋｇで活性がない。
【０３９９】
参考文献
【０４００】
【化４９】
2007523905.tif 000063
【０４０１】
【化５０】
2007523905.tif 000064
【０４０２】
【化５１】
2007523905.tif 000065
【国際調査報告】
2007523905.tif 000074
2007523905.tif 000075
2007523905.tif 000076