(57)【要約】  KSPの活性をモジュレーションすることにより細胞増殖性疾患及び障害を治療するのに有用な化合物を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造：
【化１】
2007507539.tif 000041
［式中、
W、X、Y及びZは、独立して、N、C、O又はSであり、Zは、所望により、存在していなくてもよい；ただし、
W、X、Y及び所望によりZを含む環はヘテロ芳香族である；
W、X、Y及びZの少なくとも1つはC以外である；
W、X、Y及びZの2つ以下は-N=である；及び
Zが存在しない場合に限り、W、X又はYはO又はSでありうる；
該構造式中の破線は、所望により二重結合であってもよいことを表す；
T及びT'は、独立して、共有結合又は所望により置換されていてもよい低級アルキレンである；
R1は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル-、所望により置換されていてもよいアリール-、所望により置換されていてもよいアルアルキル-、所望により置換されていてもよいヘテロアリール-及び所望により置換されていてもよいヘテロアルアルキル-から選ばれる；
R2及びR2'は、独立して、水素、所望により置換されていてもよいアルキル-、所望により置換されていてもよいアリール-、所望により置換されていてもよいアルアルキル-、所望により置換されていてもよいヘテロアリール-及び所望により置換されていてもよいヘテロアルアルキル-から選ばれる；あるいはR2及びR2'は一緒になって、所望により置換されていてもよい3〜7員環を形成しており、これは、所望により、N、O及びSから選ばれる0〜2個の追加的なヘテロ原子を該環内に含んでいてもよい；
R12は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル-、所望により置換されていてもよいアリール-、所望により置換されていてもよいアルアルキル-、所望により置換されていてもよいヘテロアリール-、所望により置換されていてもよいヘテロアルアルキル-、-C(O)-R3及びS(O)2-R3aから選ばれる；
R4は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル-、所望により置換されていてもよいアリール-、所望により置換されていてもよいアルアルキル-、所望により置換されていてもよいヘテロアルアルキル-及び所望により置換されていてもよいヘテロシクリル-から選ばれる；
あるいはR4は、R12及びそれらが結合している窒素と一緒になって、所望により置換されていてもよい5〜12員窒素含有複素環を形成しており、これは、所望により、N、O及びSから選ばれる1〜2個の追加的なヘテロ原子を該複素環内に含みうる；
あるいはR4はR2と一緒になって、所望により置換されていてもよい5〜12員窒素含有複素環を形成しており、これは、所望により、N、O及びSから選ばれる1〜2個の追加的なヘテロ原子を該複素環内に含みうる；
R3は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル-、所望により置換されていてもよいアリール-、所望により置換されていてもよいアルアルキル-、所望により置換されていてもよいヘテロアリール-、所望により置換されていてもよいヘテロアルアルキル-、R15O-及びR17-NH-から選ばれる；
R3aは、所望により置換されていてもよいアルキル-、所望により置換されていてもよいアリール-、所望により置換されていてもよいアルアルキル-、所望により置換されていてもよいヘテロアリール-、所望により置換されていてもよいヘテロアルアルキル-及びR17-NH-から選ばれる；
R5、R6、R7及びR8は、独立して、水素、アシル、所望により置換されていてもよいアルキル-、所望により置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、所望により置換されていてもよいアミノ、アルキルスルホニル-、アルキルスルホンアミド-、アルキルチオ-、カルボキシアルキル-、カルボキサミド-、アミノカルボニル-、所望により置換されていてもよいアリール及び所望により置換されていてもよいヘテロアリール-から選ばれる；ただし、W、X、Y又はZがそれぞれ-N=、O、S又は非存在を示す場合には、R5、R6、R7及びR8は存在しない；
R15は、所望により置換されていてもよいアルキル-、所望により置換されていてもよいアリール-、所望により置換されていてもよいアルアルキル-、所望により置換されていてもよいヘテロアリール-及び所望により置換されていてもよいヘテロアルアルキル-から選ばれる；及び
R17は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル-、所望により置換されていてもよいアリール-、所望により置換されていてもよいアルアルキル-、所望により置換されていてもよいヘテロアリール-又は所望により置換されていてもよいヘテロアルアルキル-から選ばれる］（単一の立体異性体、立体異性体の混合物を含む）
を有する化合物、式Iの化合物の医薬上許容される塩、式Iの化合物の医薬上許容される溶媒和物、又は式Iの化合物の医薬上許容される塩の医薬上許容される溶媒和物。
【請求項２】
構造：
【化２】
2007507539.tif 000042
［式中、
T及びT'は、独立して、共有結合又は所望により置換されていてもよい低級アルキレンである；ただし、T及びT'の両方が共有結合となることはない；
R1は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル-、所望により置換されていてもよいアリール-、所望により置換されていてもよいアルアルキル-、所望により置換されていてもよいヘテロアリール-及び所望により置換されていてもよいヘテロアルアルキル-から選ばれる；
R2及びR2'は、独立して、水素、所望により置換されていてもよいアルキル-、所望により置換されていてもよいアリール-、所望により置換されていてもよいアルアルキル-、所望により置換されていてもよいヘテロアリール-及び所望により置換されていてもよいヘテロアルアルキル-から選ばれる；あるいはR2及びR2'は一緒になって、所望により置換されていてもよい3〜7員環を形成しており、これは、所望により、N、O及びSから選ばれる0〜2個の追加的なヘテロ原子を該環内に含んでいてもよい；
R12は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル-、所望により置換されていてもよいアリール-、所望により置換されていてもよいアルアルキル-、所望により置換されていてもよいヘテロアリール-、所望により置換されていてもよいヘテロアルアルキル-、-C(O)-R3及びS(O)2-R3aから選ばれる；
R4は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル-、所望により置換されていてもよいアリール-、所望により置換されていてもよいアルアルキル-、所望により置換されていてもよいヘテロアルアルキル-及び所望により置換されていてもよいヘテロシクリル-から選ばれる；
あるいはR4は、R12及びそれらが結合している窒素と一緒になって、所望により置換されていてもよい5〜12員窒素含有複素環を形成しており、これは、所望により、N、O及びSから選ばれる1〜2個の追加的なヘテロ原子を該複素環内に含みうる；
あるいはR4はR2と一緒になって、所望により置換されていてもよい5〜12員窒素含有複素環を形成しており、これは、所望により、N、O及びSから選ばれる1〜2個の追加的なヘテロ原子を該複素環内に含みうる；
R3は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル-、所望により置換されていてもよいアリール-、所望により置換されていてもよいアルアルキル-、所望により置換されていてもよいヘテロアリール-、所望により置換されていてもよいヘテロアルアルキル-、R15O-及びR17-NH-から選ばれる；
R3aは、所望により置換されていてもよいアルキル-、所望により置換されていてもよいアリール-、所望により置換されていてもよいアルアルキル-、所望により置換されていてもよいヘテロアリール-、所望により置換されていてもよいヘテロアルアルキル-及びR17-NH-から選ばれる；
R5、R6、R7及びR8は、独立して、水素、アシル、所望により置換されていてもよいアルキル-、所望により置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、所望により置換されていてもよいアミノ、アルキルスルホニル-、アルキルスルホンアミド-、アルキルチオ-、カルボキシアルキル-、カルボキサミド-、アミノカルボニル-、所望により置換されていてもよいアリール及び所望により置換されていてもよいヘテロアリール-から選ばれる；ただし、W、X、Y又はZがそれぞれ-N=、O、S又は非存在を示す場合には、R5、R6、R7及びR8は存在しない；
R15は、所望により置換されていてもよいアルキル-、所望により置換されていてもよいアリール-、所望により置換されていてもよいアルアルキル-、所望により置換されていてもよいヘテロアリール-及び所望により置換されていてもよいヘテロアルアルキル-から選ばれる；及び
R17は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル-、所望により置換されていてもよいアリール-、所望により置換されていてもよいアルアルキル-、所望により置換されていてもよいヘテロアリール-又は所望により置換されていてもよいヘテロアルアルキル-から選ばれる］（単一の立体異性体、立体異性体の混合物を含む）
を有する化合物、式IIの化合物の医薬上許容される塩、式IIの化合物の医薬上許容される溶媒和物、又は式IIの化合物の医薬上許容される塩の医薬上許容される溶媒和物。
【請求項３】
【化３】
2007507539.tif 000043
［式中、
R1は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル-、所望により置換されていてもよいアリール-、所望により置換されていてもよいアルアルキル-、所望により置換されていてもよいヘテロアリール-及び所望により置換されていてもよいヘテロアルアルキル-から選ばれる；
R2及びR2'は、独立して、水素、所望により置換されていてもよいアルキル-、所望により置換されていてもよいアリール-、所望により置換されていてもよいアルアルキル-、所望により置換されていてもよいヘテロアリール-及び所望により置換されていてもよいヘテロアルアルキル-から選ばれる；あるいはR2及びR2'は一緒になって、所望により置換されていてもよい3〜7員環を形成しており、これは、所望により、N、O及びSから選ばれる1〜2個の追加的なヘテロ原子を該環内に含んでいてもよい；
R12は、R4及びそれらが結合している窒素と一緒になって、所望により置換されていてもよい5〜12員窒素含有複素環を形成しており、これは、所望により、N、O及びSから選ばれる1〜2個の追加的なヘテロ原子を該複素環内に含みうる；ただし、そのような5員窒素含有複素環は、所望により置換されていてもよいイミダゾリル又はイミダゾリニル環ではない；あるいは
R4はR2と一緒になって、所望により置換されていてもよい5〜12員窒素含有複素環を形成しており、これは、所望により、N、O及びSから選ばれる1〜2個の追加的なヘテロ原子を該複素環内に含みうる；
R12は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル-、所望により置換されていてもよいアリール-、所望により置換されていてもよいアルアルキル-、所望により置換されていてもよいヘテロアルアルキル-及び所望により置換されていてもよいヘテロシクリル-から選ばれる；
R5、R6、R7及びR8は、独立して、水素、アシル、所望により置換されていてもよいアルキル-、所望により置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、所望により置換されていてもよいアミノ、アルキルスルホニル-、アルキルスルホンアミド-、アルキルチオ-、カルボキシアルキル-、カルボキサミド-、アミノカルボニル-、所望により置換されていてもよいアリール及び所望により置換されていてもよいヘテロアリール-から選ばれる］（単一の立体異性体、立体異性体の混合物を含む）
を有する化合物、式IIIの化合物の医薬上許容される塩、式IIIの化合物の医薬上許容される溶媒和物、又は式IIIの化合物の医薬上許容される塩の医薬上許容される溶媒和物。
【請求項４】
T及びT'のうちの一方は所望により置換されていてもよいアルキレンであり、もう一方は共有結合である、請求項1又は2記載の化合物。
【請求項５】
T及びT'のうちの一方は所望により置換されていてもよいメチレンであり、もう一方は共有結合である、請求項4記載の化合物。
【請求項６】
T及びT'が共有結合である、請求項1記載の化合物。
【請求項７】
W、X、Y及びZのうちの1つがNであり、残りがCである、請求項1、4、5又は6記載の化合物。
【請求項８】
W、X、Y及びZのうちの2つがNであり、残りがCである、請求項1、4、5又は6記載の化合物。
【請求項９】
W、X、Y及び所望によりZを含む環が、それぞれ所望により置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、フラニル、ピロリル又はチオフェニル環である、請求項1記載の化合物。
【請求項１０】
R2又はR2'のうちの一方のみが水素である、請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１１】
R2が、所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルであり、R2'が水素又は所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルである、請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１２】
R2'が水素であり、R2が、所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルである、請求項11記載の化合物。
【請求項１３】
R2'が水素であり、R2がエチル又はプロピルである、請求項12記載の化合物。
【請求項１４】
R2がi-プロピルである、請求項13記載の化合物。
【請求項１５】
R1が水素、所望により置換されていてもよいC1-C4アルキル、所望により置換されていてもよいフェニル-C1-C4-アルキル-、所望により置換されていてもよいヘテロアリール-C1-C4-アルキル-、所望により置換されていてもよいナフタレニルメチル、所望により置換されていてもよいフェニル又はナフチルである、請求項1〜14のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１６】
R1が、所望により置換されていてもよいフェニル-C1-C4-アルキル-、所望により置換されていてもよいヘテロアリール-C1-C4-アルキル-、所望により置換されていてもよいナフタレニルメチル-、所望により置換されていてもよいフェニル又はナフチルである、請求項15記載の化合物。
【請求項１７】
R1がナフチル、フェニル、ブロモフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、トリル、ジメチルフェニル、クロロフルオロフェニル、メチルクロロフェニル、エチルフェニル、フェネチル、ベンジル、クロロベンジル、ブロモベンジル、メチルベンジル、メトキシベンジル、シアノベンジル、ヒドロキシベンジル、ジクロロベンジル、ジメトキシベンジル又はナフタレニルメチルである、請求項16記載の化合物。
【請求項１８】
R1がベンジル-、ハロベンジル、メチルベンジル、ヒドロキシベンジル、シアノベンジル-、メトキシベンジル-又はナフタレニルメチルである、請求項17記載の化合物。
【請求項１９】
R1がベンジルである、請求項18記載の化合物。
【請求項２０】
R4がR2と一緒になって、所望により置換されていてもよい5〜12員窒素含有複素環を形成しており、これが、所望により、N、O及びSから選ばれる1〜2個の追加的なヘテロ原子を該複素環内に含みうる、請求項1〜9又は15〜19のいずれか1項記載の化合物。
【請求項２１】
R12が、所望により置換されていてもよいC1-C13アルキル、所望により置換されていてもよいアルアルキル及び所望により置換されていてもよいヘテロアルアルキルから選ばれる、請求項1〜20のいずれか1項記載の化合物。
【請求項２２】
R12がベンジルであるか、又はカルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロ、C1-C4アルキル-、C1-C4アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ又はトリフルオロメチルの1以上で置換されたベンジルである、請求項21記載の化合物。
【請求項２３】
R12が-C(O)R3であり、R3が、所望により置換されていてもよいC1-C8アルキル-、所望により置換されていてもよいアリール-C1-C4-アルキル-、所望により置換されていてもよいヘテロアリール-C1-C4-アルキル-、所望により置換されていてもよいヘテロアリール-、所望により置換されていてもよいアリール-、R15O-及びR17-NH-から選ばれ、R15が、所望により置換されていてもよいC1-C8アルキル及び所望により置換されていてもよいアリールから選ばれ、R17が、水素、所望により置換されていてもよいC1-C8アルキル及び所望により置換されていてもよいアリールから選ばれる、請求項1、2又は4〜20のいずれか1項記載の化合物。
【請求項２４】
R3が、フェニル；ベンジル；フェノキシメチル-；ハロフェノキシメチル；フェニルビニル-；ヘテロアリール-；C1-C4アルキルにより、又はハロ置換Cl-C4アルキルにより置換されたヘテロアリール；C1-C4アルコキシにより置換されたCl-C4アルキル：ベンジルオキシメチル-；ならびにハロ、C1-C4アルキル、ヒドロキシ置換Cl-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、以下のものにより置換されたC1-C4アルキル、すなわち、Cl-C4アルコキシ、ニトロ、ホルミル、カルボキシ、シアノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アシル、-N-アシル及びトリフルオロメチルにより置換されたC1-C4アルキルの1以上により置換されたフェニルから選ばれる、請求項23記載の化合物。
【請求項２５】
R3が、フェニル、ハロフェニル、ジハロフェニル、シアノフェニル、ハロ(トリフルオロメチル)フェニル、ヒドロキシメチルフェニル、メトキシメチルフェニル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、カルボキシフェニル、ホルミルフェニル、エチルフェニル、トリル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、メトキシクロロフェニル、ジヒドロ-ベンゾジオキシニル、メチルハロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、フラニル、C1-C4アルキル置換フラニル、トリフルオロメチルフラニル、C1-C4アルキル置換トリフルオロメチルフラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、C1-C4アルキル置換チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、ピリジニル、インドリル、メチルピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、ピロリル、キノリニル、ピコリニル、ピラゾリル、C1-C4アルキル置換ピラゾリル、N-メチルピラゾリル、C1-C4アルキル置換N-メチルピラゾリル、C1-C4アルキル置換ピラジニル、C1-C4アルキル置換イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、モルホリノメチル、メチルチオメチル、メトキシメチル、N-メチルイミダゾリル及びイミダゾリルから選ばれる、請求項24記載の化合物。
【請求項２６】
R3がトリル、ハロフェニル、メチルハロフェニル、ヒドロキシメチルフェニル、ハロ(トリフルオロメチル)フェニル-、メチレンジオキシフェニル、ホルミルフェニル又はシアノフェニルである、請求項25記載の化合物。
【請求項２７】
R3がR17NH-であり、R17が、水素、C1-C4アルキル、シクロヘキシル、フェニル、及び置換されたフェニル、すなわち、ハロ、C1-C4アルキル、トリフルオロメチル、C1-C4アルコキシ又はC1-C4アルキルチオにより置換されたフェニルから選ばれる、請求項23記載の化合物。
【請求項２８】
R3がR15O-であり、R15が、所望により置換されていてもよいC1-C8アルキル及び所望により置換されていてもよいアリールから選ばれる、請求項23記載の化合物。
【請求項２９】
R12が-SO2R3aであり、R3aが、C1-C13アルキル；フェニル；ナフチル；ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、シアノ、ニトロ、メチレンジオキシ又はトリフルオロメチルにより置換されたフェニル；ビフェニリル；及びヘテロアリールから選ばれる、請求項1、2又は4〜20のいずれか1項記載の化合物。
【請求項３０】
R4が、水素、所望により置換されていてもよいC1-C13アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリール-C1-C4-アルキル-、所望により置換されていてもよいヘテロシクリル及び所望により置換されていてもよいヘテロアリール-C1-C4-アルキルから選ばれる、請求項1、2、4〜19又は21〜29のいずれか1項記載の化合物。
【請求項３１】
R4が、水素；C1-C4アルキル；シクロヘキシル；ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ又はC1-C4アルキルで置換されたフェニル；ベンジル；及びR16-アルキレンから選ばれ、ここで、R16がヒドロキシル、カルボキシ、(C1-C4アルコキシ)カルボニル-、ジ(C1-C4アルキル)アミノ-、(C1-C4アルキル)アミノ-、アミノ、(C1-C4アルコキシ)カルボニルアミノ-、C1-C4アルコキシ-、所望により置換されていてもよいN-ヘテロシクリル-又はフラニルである、請求項30記載の化合物。
【請求項３２】
R4が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロヘキシル、カルボキシエチル、カルボキシメチル、メトキシエチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノエチル、ジエチルアミノプロピル、アミノプロピル、メチルアミノプロピル、2,2-ジメチル-3-(ジメチルアミノ)プロピル、アミノエチル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、イソプロピルアミノプロピル、ジイソプロピルアミノエチル、1-メチル-4-(ジエチルアミノ)ブチル、(t-Boc)アミノプロピル、ヒドロキシフェニル、ベンジル、メトキシフェニル、メチルメトキシフェニル、ジメチルフェニル、トリル、エチルフェニル、(オキソピロリジニル)プロピル、(メトキシカルボニル)エチル、ベンジルピペリジニル、ピリジニルエチル、ピリジニルメチル、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、ピペリジニル、アゼチジニルメチル、アゼチジニルエチル、アゼチジニルプロピル、ピロリジニルエチル、ピロリジニルプロピル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルエチル、イミダゾリルプロピル、イミダゾリルエチル、(エチルピロリジニル)メチル、(メチルピロリジニル)エチル、(メチルピペリジニル)プロピル、(メチルピペラジニル)プロピル、フラニルメチル及びインドリルエチルから選ばれる、請求項31記載の化合物。
【請求項３３】
R4がR16-アルキレン-であり、ここで、R16はアミノ、C1-C4アルキルアミノ-、ジ(C1-C4アルキル)アミノ-、C1-C4アルコキシ-、ヒドロキシル又はN-ヘテロシクリルである、請求項31記載の化合物。
【請求項３４】
R4がアミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、メチルアミノブチル、メチルアミノペンチル、メチルアミノヘキシル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノブチル、ジメチルアミノペンチル、ジメチルアミノヘキシル、エチルアミノエチル、エチルアミノプロピル、エチルアミノブチル、エチルアミノペンチル、エチルアミノヘキシル、ジエチルアミノエチル、ジエチルアミノプロピル、ジエチルアミノブチル、ジエチルアミノペンチル又はジエチルアミノヘキシルである、請求項33記載の化合物。
【請求項３５】
R12及びR4が、それらが結合している窒素が一緒になって、式：
【化４】
2007507539.tif 000044
の、所望により置換されていてもよいイミダゾリル環を形成しており、ここで、R9は、水素、所望により置換されていてもよいC1-C8アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリール-C1-C4-アルキル-、所望により置換されていてもよいヘテロアリール-C1-C4-アルキル-、所望により置換されていてもよいアリール-C1-C4-アルコキシ-、所望により置換されていてもよいヘテロアリール-C1-C4-アルコキシ-及び所望により置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれ、R13及びR13’は、独立して、水素、所望により置換されていてもよいC1-C8アルキル、所望により置換されていてもよいアリール又は所望により置換されていてもよいアリール-C1-C4-アルキル-である、請求項1、2又は4〜19のいずれか1項記載の化合物。
【請求項３６】
R12及びR4が、それらが結合している窒素が一緒になって、式：
【化５】
2007507539.tif 000045
の、所望により置換されていてもよいイミダゾリニル環を形成しており、ここで、R9は、水素、所望により置換されていてもよいC1-C8アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリール-C1-C4-アルキル-及び所望により置換されていてもよいヘテロアリール-から選ばれ、R10、R10'、R14及びR14'は、独立して、水素、所望により置換されていてもよいC1-C8アルキル、所望により置換されていてもよいアリール及び所望により置換されていてもよいアリール-C1-C4-アルキル-から選ばれる、請求項1、2又は4〜19のいずれか1項記載の化合物。
【請求項３７】
R12がR4と一緒になって、式：
【化６】
2007507539.tif 000046
の、所望により置換されていてもよいジアゼピノン環を形成しており、ここで、A及びBは、それぞれ独立して、C(R20)(R21)、N(R22)、O又はSから選ばれ、ここで、R20及びR21は、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいアリール及び所望により置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれ、R22は水素、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいアルアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアルアルキル、所望により置換されていてもよいアルキルカルボニル、所望により置換されていてもよいアリールカルボニル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル、所望により置換されていてもよいアルアルキルカルボニル、所望により置換されていてもよいヘテロアルアルキルカルボニル、所望により置換されていてもよいアルコキシカルボニル、所望により置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールオキシカルボニル、所望により置換されていてもよいアルアルキルオキシカルボニル又は所望により置換されていてもよいヘテロアルアルキルオキシカルボニルである、請求項1〜19のいずれか1項記載の化合物。
【請求項３８】
R4がR12と一緒になって、式：
【化７】
2007507539.tif 000047
の、所望により置換されていてもよいピペラジン又はジアゼパムを形成しており、ここで、R31及びR32は、独立して、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいアルアルキル及び所望により置換されていてもよいヘテロアルアルキルから選ばれ、nは1又は2である、請求項1〜19のいずれか1項記載の化合物。
【請求項３９】
W、X、Y及びZのうちの1つがNであり、残りがCである；R1がベンジル、ハロベンジル、メチルベンジル、ヒドロキシベンジル、シアノベンジル、メトキシベンジル又はナフタレニルメチル-である；R2が、所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルである；R2が水素である；R5、R6、R7及びR8が、独立して、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ及びシアノから選ばれる；T及びT'が、独立して、共有結合又は所望により置換されていてもよい低級アルキレンである；及びR12が-C(O)R3であり、ここで、R3はトリル、ハロフェニル、メチルハロフェニル-、ヒドロキシメチルフェニル、ハロ(トリフルオロメチル)フェニル-、メチレンジオキシフェニル-、ホルミルフェニル又はシアノフェニルである；及びR4がR16-アルキレン-であり、ここで、R16はアミノ、C1-C4アルキルアミノ-、ジ(C1-C4アルキル)アミノ-、C1-C4アルコキシ-、ヒドロキシル又はN-ヘテロシクリルである、請求項1記載の化合物。
【請求項４０】
R2がプロピルである、請求項39記載の化合物。
【請求項４１】
W、X、Y及びZのうちの1つがNであり、残りがCである；R1がベンジル、ハロベンジル、メチルベンジル、ヒドロキシベンジル、シアノベンジル、メトキシベンジル又はナフタレニルメチルである；R2が、所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルである；R2'が水素である；R5、R6、R7及びR8が、独立して、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ及びシアノから選ばれる；T及びT'が、独立して、共有結合又は所望により置換されていてもよい低級アルキレンである；及びR4がR12と一緒になって、式：
【化８】
2007507539.tif 000048
の、所望により置換されていてもよいイミダゾリニルを形成しており、ここで、R10、R10'、R14及びR14'は、独立して、水素又は所望により置換されていてもよいアルキルであり、R9は、所望により置換されていてもよいフェニルである、請求項1記載の化合物。
【請求項４２】
R2がプロピルである、請求項41記載の化合物。
【請求項４３】
W、X、Y及びZのうちの1つがNであり、残りがCである；R1がベンジル、ハロベンジル、メチルベンジル、ヒドロキシベンジル、シアノベンジル、メトキシベンジル又はナフタレニルメチルである；R2が、所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルである；R2'が水素である；R5、R6、R7及びR8が、独立して、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ及びシアノから選ばれる；T及びT'が、独立して、共有結合又は所望により置換されていてもよい低級アルキレンである；及びR4がR12と一緒になって、式：
【化９】
2007507539.tif 000049
の、所望により置換されていてもよいイミダゾリル環を形成しており、ここで、R13は水素であり、R13'は水素又は所望により置換されていてもよいアルキルであり、R9は、所望により置換されていてもよいアリールである、請求項1記載の化合物。
【請求項４４】
R2がプロピルである、請求項43記載の化合物。
【請求項４５】
W、X、Y及びZのうちの1つがNであり、残りがCである；R1がベンジル、ハロベンジル、メチルベンジル、ヒドロキシベンジル、シアノベンジル、メトキシベンジル又はナフタレニルメチル-である；R2が、所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルである；R2'が水素である；R5、R6、R7及びR8が、独立して、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ及びシアノから選ばれる；T及びT'が、独立して、共有結合又は所望により置換されていてもよい低級アルキレンである；及びR4がR12と一緒になって、所望により置換されていてもよいイミダゾリジニル環を形成している、請求項1記載の化合物。
【請求項４６】
R2がプロピルである、請求項45記載の化合物。
【請求項４７】
W、X、Y及びZのうちの1つがNであり、残りがCである；R1がベンジル、ハロベンジル、メチルベンジル、ヒドロキシベンジル、シアノベンジル、メトキシベンジル又はナフタレニルメチルである；R2が、所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルである；R2'が水素である；R5、R6、R7及びR8が、独立して、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ及びシアノから選ばれる；T及びT'が、独立して、共有結合又は所望により置換されていてもよい低級アルキレンである；R4がR12と一緒になって、所望により置換されていてもよいピペラジニル環を形成している、請求項1記載の化合物。
【請求項４８】
R2がプロピルである、請求項47記載の化合物。
【請求項４９】
W、X、Y及びZがNであり、残りがCである；R1がベンジル、ハロベンジル、メチルベンジル、ヒドロキシベンジル、シアノベンジル、メトキシベンジル又はナフタレニルメチルである；R2が、所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルである；R2'が水素である；R5、R6、R7及びR8が、独立して、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ及びシアノから選ばれる；T及びT'は、独立して、共有結合又は所望により置換されていてもよい低級アルキレンである；R4がR12と一緒になって、所望により置換されていてもよいジアゼピノイル環を形成している、請求項1記載の化合物。
【請求項５０】
R2がプロピルである、請求項49記載の化合物。
【請求項５１】
R1がベンジル、ハロベンジル、メチルベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル-、シアノベンジル又はナフタレニルメチル-である；R2は、所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルである；R2'が水素である；R5、R6、R7及びR8が、独立して、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ及びシアノから選ばれる；T及びT'のうちの一方が共有結合であり、もう一方が、所望により置換されていてもよい低級アルキレンである；及びR12が-C(O)R3であり、ここで、R3はトリル、ハロフェニル、メチルハロフェニル-、ヒドロキシメチルフェニル、ハロ(トリフルオロメチル)フェニル-、メチレンジオキシフェニル-、ホルミルフェニル又はシアノフェニルである；及びR4がR16-アルキレンであり、ここで、R16はアミノ、C1-C4アルキルアミノ-、ジ(C1-C4アルキル)アミノ-、C1-C4アルコキシ-、ヒドロキシル又はN-ヘテロシクリルである、請求項2記載の化合物。
【請求項５２】
R2がプロピルである、請求項51記載の化合物。
【請求項５３】
R1がベンジル、ハロベンジル、メチルベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル-、シアノベンジル又はナフタレニルメチル-である；R2が、所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルである；R2'が水素である；R5、R6、R7及びR8が、独立して、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ及びシアノから選ばれる；T及びT'のうちの一方が共有結合であり、もう一方が、所望により置換されていてもよい低級アルキレンである；及びR4がR12と一緒になって、式：
【化１０】
2007507539.tif 000050
の、所望により置換されていてもよいイミダゾリニル環を形成しており、ここで、R10、R10'、R14及びR14'は、独立して、水素又は所望により置換されていてもよいアルキルであり、R9は所望により置換されていてもよいフェニルである、請求項2記載の化合物。
【請求項５４】
R2がプロピルである、請求項53記載の化合物。
【請求項５５】
R1がベンジル、ハロベンジル、メチルベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル-、シアノベンジル又はナフタレニルメチル-である；R2が、所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルである；R2'が水素である；R5、R6、R7及びR8が、独立して、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ及びシアノから選ばれる；T及びT'のうちの一方が共有結合であり、もう一方が、所望により置換されていてもよい低級アルキレンである；及びR4がR12と一緒になって、式：
【化１１】
2007507539.tif 000051
の、所望により置換されていてもよいイミダゾリル環を形成しており、ここで、R13は水素であり、R13'は水素又は所望により置換されていてもよいアルキルであり、R9は、所望により置換されていてもよいアリールである、請求項2記載の化合物。
【請求項５６】
R2がプロピルである、請求項55記載の化合物。
【請求項５７】
R1がベンジル、ハロベンジル、メチルベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル-、シアノベンジル又はナフタレニルメチル-である；R2が、所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルである；R2'が水素である；R5、R6、R7及びR8 が、独立して、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ及びシアノから選ばれる；T及びT'のうちの一方が共有結合であり、もう一方が、所望により置換されていてもよい低級アルキレンである；及びR4がR12と一緒になって、所望により置換されていてもよいイミダゾリジニル環を形成している、請求項2記載の化合物。
【請求項５８】
R2がプロピルである、請求項57記載の化合物。
【請求項５９】
R1がベンジル、ハロベンジル、メチルベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル-、シアノベンジル又はナフタレニルメチル-である；R2が、所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルである；R2'が水素である；R5、R6、R7及びR8が、独立して、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ及びシアノから選ばれる；T及びT'のうちの一方が共有結合であり、もう一方が、所望により置換されていてもよい低級アルキレンである；及びR4がR12と一緒になって、所望により置換されていてもよいピペラジニル環を形成している、請求項2記載の化合物。
【請求項６０】
R2がプロピルである、請求項59記載の化合物。
【請求項６１】
R1がベンジル、ハロベンジル、メチルベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル-、シアノベンジル又はフタレニルメチル-である；R2が、所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルである；R2'が水素である；R5、R6、R7及びR8が、独立して、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ及びシアノから選ばれる；T及びT'のうちの一方が共有結合であり、もう一方が、所望により置換されていてもよい低級アルキレンである；及びR4がR12と一緒になって、所望により置換されていてもよいジアゼピノイル環を形成している、請求項2記載の化合物。
【請求項６２】
R2がプロピルである、請求項61記載の化合物。
【請求項６３】
R1がベンジル、ハロベンジル、メチルベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、シアノベンジル又はナフタレニルメチルである；R2が、所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルである；R2'が水素である；R5、R6、R7及びR8が、独立して、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ及びシアノである；及びR4がR12と一緒になって、所望により置換されていてもよいピペラジニル環を形成している、請求項3記載の化合物。
【請求項６４】
R2がプロピルである、請求項63記載の化合物。
【請求項６５】
R1がベンジル、ハロベンジル、メチルベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、シアノベンジル又はナフタレニルメチルである；R2が、所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルである；R2'が水素である；R5、R6、R7及びR8が、独立して、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ及びシアノから選ばれる；及びR4がR12と一緒になって、所望により置換されていてもよいジアゼピノイル環を形成している、請求項3記載の化合物。
【請求項６６】
R2がプロピルである、請求項65記載の化合物。
【請求項６７】
N-(3-アミノプロピル)-N-{1-[7-クロロ-4-オキソ-3-(フェニルメチル)-4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2-メチルプロピル}-4-メチルベンズアミド;
2-{1-[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-1-イル]-2-メチルプロピル}-7-クロロ-3-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-4-オン;
4-{1-[7-クロロ-4-オキソ-3-(フェニルメチル)-4H-クロメン-2-イル]-2-メチルプロピル}ヘキサヒドロ-5H-1,4-ジアゼピン-5-オン; 及び
7-クロロ-2-[2-メチル-1-(7-オキソヘキサヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1-イル)プロピル]-3-(フェニルメチル)-4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-4-オン
から選ばれる化合物。
【請求項６８】
R2及びR2'がそれぞれ、R配置を有する立体中心に結合している、請求項1〜67のいずれか1項記載の化合物又はその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６９】
医薬賦形剤と、請求項1〜68のいずれか1項記載の化合物、その塩又は溶媒和物とを含んでなる組成物。
【請求項７０】
該組成物が式I、IIもしくはIIIの化合物又はその医薬塩もしくは溶媒和物以外の化学療法剤を更に含む、請求項69記載の組成物。
【請求項７１】
該組成物がタキサンを更に含む、請求項70記載の組成物。
【請求項７２】
該組成物がビンカアルカロイドを更に含む、請求項70記載の組成物。
【請求項７３】
該組成物がトポイソメラーゼIインヒビターを更に含む、請求項70記載の組成物。
【請求項７４】
KSPの抑制方法であって、該キネシンを、請求項1〜68のいずれか1項記載の化合物又は請求項69〜73のいずれか1項記載の組成物の有効量と接触させることを含んでなる方法。
【請求項７５】
細胞増殖性疾患の治療を要する対象に、請求項1〜68のいずれか1項記載の化合物又は請求項69〜73のいずれか1項記載の組成物を投与することを含んでなる、細胞増殖性疾患の治療方法。
【請求項７６】
該疾患が、癌、過形成、再発狭窄症、心肥大、免疫障害又は炎症よりなる群から選ばれる、請求項75記載の方法。
【請求項７７】
細胞増殖性疾患を治療するための医薬の製造における、請求項1〜68のいずれか1項記載の化合物又はその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項７８】
KSPキネシン活性に関連した障害を治療するための医薬の製造のための、請求項77記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2003年10月6日付け出願の米国仮特許出願第60/509,400号（これを、あらゆる目的で、参照により本明細書に組み入れることとする）の利益を主張するものである。
【０００２】
本発明は、有糸分裂性キネシンKSPのインヒビターであり細胞増殖性疾患、例えば癌、過形成、再発狭窄症、心肥大、免疫障害、真菌性障害及び炎症の治療に有用である化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
癌の治療に使用される治療剤としては、微小管に作用するタキサン及びビンカアルカロイドが挙げられる。微小管は紡錘体の主要構造要素である。紡錘体は、細胞分裂により生じる2つの娘細胞のそれぞれへのゲノムの複製コピーの分配をもたらす。これらの薬物による紡錘体の破壊は癌細胞分裂の抑制及び癌細胞死の誘導をもたらすと考えられる。しかし、微小管は、神経突起における細胞内輸送のための通路を含む他のタイプの細胞構造体を形成する。これらの治療剤は紡錘体を特異的には標的化しないため、それらは、それらの有用性を限定する副作用を有する。
【０００４】
これらの物質の投与に伴う副作用が軽減されれば実現される治療利益のため、癌の治療に使用される物質の特異性の改善には多大な関心が持たれている。伝統的には、癌の治療における劇的な改善は、新規メカニズムによって作用する治療剤の同定に伴ったものである。この具体例には、タキサンだけでなく、カンプトテシンのクラスのトポイソメラーゼIインヒビターも含まれる。これらの観点の両方から、有糸分裂性キネシンは新規抗癌剤の魅力的な標的である。
【０００５】
有糸分裂性キネシンは、紡錘体の構築及び機能に必須の酵素であるが、一般には、神経突起におけるような他の微小管構造体の一部ではない。有糸分裂性キネシンは、有糸分裂の全段階において必須の役割を担う。これらの酵素は、ATPの加水分解により放出されたエネルギーを、微小管に沿った細胞運搬物の定方向運動を駆動する機械的力に変換する「分子モーター」である。この働きに十分な触媒ドメインは約340アミノ酸の小さな構造体である。有糸分裂中に、キネシンは微小管を、紡錘体である双極性構造体に組織化する。キネシンは紡錘体微小管に沿った染色体の運動を、及び有糸分裂の特異的段階に関連した紡錘体における構造変化を媒介する。有糸分裂性キネシン機能の実験的阻害は紡錘体の形成不良又は機能不全を引き起こして、しばしば、細胞周期停止及び細胞死を招く。
【０００６】
同定されている有糸分裂性キネシンとしては、KSPが挙げられる。KSPは、逆平行ホモ二量体よりなる双極性ホモ四量体に集合するプラス端指向性微小管モーターの進化的に保存されたキネシンサブファミリーに属する。有糸分裂中、KSPは紡錘体の微小管と会合する。ヒト細胞内へのKSPに対する抗体のマイクロインジェクションは前中期中の紡錘体極分離を妨げて単極性紡錘体を与え、有糸分裂停止及びプログラム細胞死の誘導をもたらす。他の非ヒト生物におけるKSP及び関連キネシンは逆平行微小管を束ね、それらをお互いに対して滑らせて、それらの紡錘体極を引き離す。KSPは後期Bにおける紡錘体伸長及び紡錘体極における微小管の集中を媒介しうる。
【０００７】
ヒトKSP（HsEg5とも称される）は既に記載されており（Blangyら, Cell, 83:1159-69 (1995); Whiteheadら, Arthritis Rheum., 39:1635-42 (1996); Galgioら, J. Cell Biol., 135:339-414 (1996); Blangyら, J Biol. Chem., 272:19418-24 (1997); Blangyら, Cell Motil Cytoskeleton, 40:174-82 (1998); Whitehead及びRattner, J. Cell Sci., 111:2551-61 (1998); Kaiserら, JBC 274:18925-31 (1999); GenBankアクセッション番号X85137、NM004523及びU37426）、KSP遺伝子の断片（TRIP5）が既に記載されている（Leeら, Mol Endocrinol., 9:243-54 (1995); GenBankアクセッション番号L40372）。ツメガエル（Xenopus）KSPホモログ（Eg5）及びショウジョウバエ（Drosophila）KLP61 F/KRP1 30が報告されている。
【０００８】
KSPを含む有糸分裂性キネシンは新規抗有糸分裂化学療法剤の発見及び開発のための魅力的な標的である。したがって、本発明の目的は、KSPの抑制に有用な化合物、組成物及び方法を提供することにある。
【発明の開示】
【０００９】
発明の概要
前記の目的に従い、本発明は、細胞増殖性疾患を治療するために使用しうる化合物を提供する。該化合物はヒトKSPインヒビターのようなKSPインヒビターである。本発明はまた、細胞増殖性疾患を治療するために使用しうる、そのような化合物を含む組成物及びそのような化合物又は組成物を使用する方法を提供する。
【００１０】
1つの態様において、本発明は、細胞増殖性疾患を治療するための、及びKSPの活性を抑制することにより障害を治療するための方法に関する。該方法は、式I：
【化１】
2007507539.tif 000002
【００１１】
［式中、
W、X、Y及びZは、独立して、N、C、O又はSであり、Zは、所望により、存在していなくてもよい；ただし、
W、X、Y及び所望によりZを含む環はヘテロ芳香族である；
W、X、Y及びZの少なくとも1つはC以外である；
W、X、Y及びZの2つ以下は-N=である；及び
Zが存在しない場合に限り、W、X又はYはO又はSでありうる；
該構造式中の破線は、所望により二重結合であってもよいことを表す；
T及びT'は、独立して、共有結合又は所望により置換されていてもよい低級アルキレンである；
R1は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル-、所望により置換されていてもよいアリール-、所望により置換されていてもよいアルアルキル-、所望により置換されていてもよいヘテロアリール-及び所望により置換されていてもよいヘテロアルアルキル-から選ばれる；
R2及びR2'は、独立して、水素、所望により置換されていてもよいアルキル-、所望により置換されていてもよいアリール-、所望により置換されていてもよいアルアルキル-、所望により置換されていてもよいヘテロアリール-及び所望により置換されていてもよいヘテロアルアルキル-から選ばれる；あるいはR2及びR2'は一緒になって、所望により置換されていてもよい3〜7員環を形成しており、これは、所望により、N、O及びSから選ばれる1〜2個の追加的なヘテロ原子を該環内に含んでいてもよい；
R12は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル-、所望により置換されていてもよいアリール-、所望により置換されていてもよいアルアルキル-、所望により置換されていてもよいヘテロアリール-、所望により置換されていてもよいヘテロアルアルキル-、-C(O)-R3及びS(O)2-R3aから選ばれる；
R4は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル-、所望により置換されていてもよいアリール-、所望により置換されていてもよいアルアルキル-、所望により置換されていてもよいヘテロアルアルキル-及び所望により置換されていてもよいヘテロシクリル-から選ばれる；
あるいはR4は、R12及びそれらが結合している窒素と一緒になって、所望により置換されていてもよい5〜12員窒素含有複素環を形成しており、これは、所望により、N、O及びSから選ばれる1〜2個の追加的なヘテロ原子を該複素環内に含みうる；
あるいはR4はR2と一緒になって、所望により置換されていてもよい5〜12員窒素含有複素環を形成しており、これは、所望により、N、O及びSから選ばれる1〜2個の追加的なヘテロ原子を該複素環内に含みうる；
R3は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル-、所望により置換されていてもよいアリール-、所望により置換されていてもよいアルアルキル-、所望により置換されていてもよいヘテロアリール-、所望により置換されていてもよいヘテロアルアルキル-、R15O-及びR17-NH-から選ばれる；
R3aは、所望により置換されていてもよいアルキル-、所望により置換されていてもよいアリール-、所望により置換されていてもよいアルアルキル-、所望により置換されていてもよいヘテロアリール-、所望により置換されていてもよいヘテロアルアルキル-及びR17-NH-から選ばれる；
R5、R6、R7及びR8は、独立して、水素、アシル、所望により置換されていてもよいアルキル-、所望により置換されていてもよいアルコキシ-、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、所望により置換されていてもよいアミノ、アルキルスルホニル-、アルキルスルホンアミド-、アルキルチオ-、カルボキシアルキル-、カルボキサミド-、アミノカルボニル-、所望により置換されていてもよいアリール-及び所望により置換されていてもよいヘテロアリール-から選ばれる；ただし、W、X、Y又はZがそれぞれ-N=、O、S又は非存在を示す場合には、R5、R6、R7及びR8は存在しない；
R15は、所望により置換されていてもよいアルキル-、所望により置換されていてもよいアリール-、所望により置換されていてもよいアルアルキル-、所望により置換されていてもよいヘテロアリール-及び所望により置換されていてもよいヘテロアルアルキル-から選ばれる；及び
R17は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル-、所望により置換されていてもよいアリール-、所望により置換されていてもよいアルアルキル-、所望により置換されていてもよいヘテロアリール-又は所望により置換されていてもよいヘテロアルアルキル-から選ばれる］（単一の立体異性体、立体異性体の混合物を含む）
で表される1以上の化合物、式Iの化合物の医薬上許容される塩、式Iの化合物の医薬上許容される溶媒和物、又は式Iの化合物の医薬上許容される塩の医薬上許容される溶媒和物を使用する。
【００１２】
いくつかの実施形態においては、該方法は、式II：
【化２】
2007507539.tif 000003
【００１３】
［式中、R1、R2、R2'、R4〜R8、R12、T及びT'は前記と同意義を有する；ただし、T及びT'の両方が共有結合となることはない］（単一の立体異性体、立体異性体の混合物を含む）
で表される1以上の化合物、式IIの化合物の医薬上許容される塩、式IIの化合物の医薬上許容される溶媒和物、又は式IIの化合物の医薬上許容される塩の医薬上許容される溶媒和物を使用する。
【００１４】
いくつかの実施形態においては、該方法は、式III：
【化３】
2007507539.tif 000004
【００１５】
［式中、
R1は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル-、所望により置換されていてもよいアリール-、所望により置換されていてもよいアルアルキル-、所望により置換されていてもよいヘテロアリール-及び所望により置換されていてもよいヘテロアルアルキル-から選ばれる；
R2及びR2'は、独立して、水素、所望により置換されていてもよいアルキル-、所望により置換されていてもよいアリール-、所望により置換されていてもよいアルアルキル-、所望により置換されていてもよいヘテロアリール-及び所望により置換されていてもよいヘテロアルアルキル-から選ばれる；あるいはR2及びR2'は一緒になって、所望により置換されていてもよい3〜7員環を形成しており、これは、所望により、N、O及びSから選ばれる1〜2個の追加的なヘテロ原子を該環内に含んでいてもよい；
R12は、R4及びそれらが結合している窒素と一緒になって、所望により置換されていてもよい5〜12員窒素含有複素環を形成しており、これは、所望により、N、O及びSから選ばれる1〜2個の追加的なヘテロ原子を該複素環内に含みうる；ただし、そのような5員窒素含有複素環は、所望により置換されていてもよいイミダゾリル又はイミダゾリニル環ではない；あるいは
R4はR2と一緒になって、所望により置換されていてもよい5〜12員窒素含有複素環を形成しており、これは、所望により、N、O及びSから選ばれる1〜2個の追加的なヘテロ原子を該複素環内に含みうる；
R12は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル-、所望により置換されていてもよいアリール-、所望により置換されていてもよいアルアルキル-、所望により置換されていてもよいヘテロアルアルキル-及び所望により置換されていてもよいヘテロシクリル-から選ばれる；
R5、R6、R7及びR8は、独立して、水素、アシル、所望により置換されていてもよいアルキル-、所望により置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、所望により置換されていてもよいアミノ、アルキルスルホニル-、アルキルスルホンアミド-、アルキルチオ-、カルボキシアルキル-、カルボキサミド-、アミノカルボニル-、所望により置換されていてもよいアリール及び所望により置換されていてもよいヘテロアリール-から選ばれる］（単一の立体異性体、立体異性体の混合物を含む）
で表される1以上の化合物、式IIIの化合物の医薬上許容される塩、式IIIの化合物の医薬上許容される溶媒和物、又は式IIIの化合物の医薬上許容される塩の医薬上許容される溶媒和物を使用する。
【００１６】
もう1つの態様においては、本発明は、KSPキネシンの抑制に有用な化合物に関する。該化合物は、前記式I、IIもしくはIIIに示す構造、式I、IIもしくはIIIの化合物の医薬上許容される塩、式I、IIもしくはIIIの化合物の医薬上許容される溶媒和物、又は式I、IIもしくはIIIの化合物の医薬上許容される塩の医薬上許容される溶媒和物の構造を有する。本発明はまた、少なくとも1つの医薬賦形剤と混合された式I、IIもしくはIIIの化合物、式I、IIもしくはIIIの化合物の医薬上許容される塩、式I、IIもしくはIIIの化合物の医薬上許容される溶媒和物、又は式I、IIもしくはIIIの化合物の医薬上許容される塩の医薬上許容される溶媒和物の治療的有効量を含有する医薬組成物に関する。もう1つの態様においては、該組成物は更に、本発明の化合物以外の化学療法剤を含む。
【００１７】
もう1つの態様においては、本発明は、KSPキネシンに結合する化合物、例えば、本発明の化合物と置換する又は本発明の化合物の結合と競合する化合物に関するスクリーニング方法を提供する。該方法は、本発明の標識化合物、KSPキネシン、及び少なくとも1つの候補物質を一緒にし、KSPキネシンへの該候補物質の結合を測定することを含む。
【００１８】
もう1つの態様においては、本発明は、KSPキネシン活性のモジュレーターに関するスクリーニング方法を提供する。該方法は、本発明の化合物、KSPキネシン、及び少なくとも1つの候補物質を一緒にし、KSPキネシン活性に対する該候補物質の効果を測定することを含む。
【００１９】
発明の詳細な説明
定義
本明細書中で用いる以下の用語及び表現は、一般には、それらが用いられている文脈から例外であることが示される場合を除き、以下に記載する意義を有すると意図される。以下の略語及び用語は、本明細書の全体を通して、示されている意義を有する：
Ac  =  アセチル、
Boc  =  t-ブチルオキシカルボニル、
Bu  =  ブチル、
c-  =  シクロ、
CBZ  =  カルボベンゾキシ  =  ベンジルオキシカルボニル、
DCM  =  ジクロロメタン  =  塩化メチレン=  CH2Cl2、
DIEA  =  N,N-ジイソプロピルエチルアミン、
DMF  =  N,N-ジメチルホルムアミド、
DMSO  =  ジメチルスルホキシド、
Et  =  エチル、
HBTU  =  O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート
HMDS  =  ヘキサメチルジシラザン、
HOAc  =  酢酸、
IPA  =  イソプロピルアルコール
Me  =  メチル、
Ph  =  フェニル、
Py  =  ピリジン、
rt  =  室温、
sat’d  =  飽和、
s-  =第二級、
t-  =  第三級、
TEA  =  トリエチルアミン、
TFA  =  トリフルオロ酢酸、
THF  =  テトラヒドロフラン、
Tf  =  トリフラート、
XRPD  =  X線粉末回折。
【００２０】
アルキルは、直鎖状、分枝状もしくは環状の脂肪族炭化水素構造又はそれらの組合せを含むと意図され、それらの構造は飽和又は不飽和でありうる。低級アルキルは、1〜5個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原原子のアルキル基を意味する。低級アルキル基の具体例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-及びt-ブチルなどが含まれる。ある実施態様では、アルキル基は、C20以下のものである。またある実施態様では、アルキル基はC13以下のものである。シクロアルキルはアルキルの下位概念であり、3〜13個の炭素原子の環状脂肪族炭化水素基を含む。シクロアルキル基の具体例には、c-プロピル、c-ブチル、c-ペンチル、ノルボルニル、アダマンチルなどが含まれる。シクロアルキル-アルキルはアルキルのもう1つの下位概念であり、非環状アルキルを介して親構造に結合したシクロアルキルを意味する。シクロアルキル-アルキルの具体例には、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルプロピルなどが含まれる。本出願においては、アルキルは、アルカニル、アルケニル及びアルキニル残基を含み、ビニル、アリル、イソプレニルなどを含むと意図される。アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンはアルキルの他の下位概念であり、アルキルと同じ残基を含むが、化学構造内に2つの結合点を有する。アルキレンの具体例には、エチレン（-CH2CH2-）、プロピレン（-CH2CH2CH2-）、ジメチルプロピレン（-CH2C(CH3) 2CH2-）及びシクロヘキシルプロピレン（-CH2CH2CH(C6H13)-）が含まれる。同様に、アルケニレンの具体例には、エテニレン（-CH=CH-）、プロペニレン（-CH=CH-CH2-）及びシクロヘキシルプロペニレン（-CH=CHCH(C6H13)-）が含まれる。アルキニレンの具体例には、エチニレン（-C=C-）及びプロピニレン（-CH=CH-CH2-）が含まれる。ある炭素数を有するアルキル残基が指定されている場合、その炭素数を有するすべての幾何異性体を含むことが意図されている；ゆえに、例えば、“ブチル”はn-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、及びt-ブチルを含み；“プロピル”にはn-プロピル、イソプロピル、c-プロピルが含まれる。
【００２１】
シクロアルケニルはアルキルの下位概念であり、3〜13個の炭素原子の不飽和環状炭化水素基を含む。シクロアルケニル基の具体例には、c-ヘキセニル、c-ペンテニルなどが含まれる。
【００２２】
アルコキシ又はアルコキシルは、酸素を介して親構造に結合した直鎖状、分枝状もしくは環状配置又はそれらの組合せの、1〜8個の炭素原子を含むアルキル基（すなわち、基アルキル-O-）を意味する。具体例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが含まれる。低級アルコキシは、1〜4個の炭素を含有するアルコキシ基を意味する。
【００２３】
アシルは、カルボニル官能基を介して親構造に結合した直鎖状、分枝状もしくは環状配置又はそれらの組合せの、1〜8個の炭素原子の基を意味する。そのような基は飽和又は不飽和であることが可能であり、脂肪族又は芳香族でありうる。親構造の結合点がカルボニルに位置したままである限り、アシル残基内の1以上の炭素は、窒素、酸素、又は硫黄により置換されうる。具体例には、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリル、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが含まれる。低級アシルは、1〜4個の炭素を含有するアシル基を意味する。
【００２４】
アミノは基-NH2を意味する。「置換アミノ」なる語は、基-NHR又はNRRを意味し、ここで、各Rは、独立して、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいアルコキシ、所望により置換されていてもよいアミノカルボニル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロシクリル、アシル、アルコキシカルボニル、スルファニル、スルフィニル及びスルホニル、例えばジエチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、フラニル-オキシ-スルホンアミノの群から選ばれる。
【００２５】
アミノカルボニルは、基-NRcCORb、-NRcCO2Ra 又はNRcCONRbRcを意味し、ここで、
Raは、所望により置換されていてもよいC1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-C4アルキル又はヘテロアリール-C1-C4アルキル基であり、
Rbは、H又は所望により置換されていてもよいC1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-C4アルキルもしくはヘテロアリール-C1-C4アルキル基であり、
Rcは、水素又はC1-C4アルキルであり、ここで、
それぞれの所望により置換されていてもよいRb基は、独立して、置換されていないか、又は独立して、C1-C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-C4アルキル、ヘテロアリール-C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、-OC1-C4アルキル、-OC1-C4アルキルフェニル、-C1-C4アルキル-OH、-OC1-C4ハロアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、-C1-C4アルキル-NH2、-N(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)、-NH(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキルフェニル)、-NH(C1-C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ（ヘテロアリールの置換基として）、-CO2H、-C(O)OC1-C4アルキル、-CON(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)、-CONH(C1-C4アルキル)、-CONH2、NHC(O)(C1-C4アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-N(C1-C4アルキル)C(O)(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)C(O)(フェニル)、-C(O)C1-C4アルキル、-C(O)C1-C4フェニル、-C(O)C1-C4ハロアルキル、-OC(O)C1-C4アルキル、-SO2(C1-C4アルキル)、-SO2(フェニル)、-SO2(C1-C4ハロアルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4アルキル)、-SO2NH(フェニル)、-NHSO2(C1-C4アルキル)、-NHSO2(フェニル)及びNHSO2(C1-C4ハロアルキル)から選ばれる1以上の置換基により置換されている。
【００２６】
抗有糸分裂剤は、例えば中期での停止を引き起こすことにより有糸分裂を抑制し又は妨げる薬物を意味する。いくつかの抗腫瘍薬は増殖を阻止し、抗有糸分裂剤とみなされる。
【００２７】
アリール及びヘテロアリールは、O、N又はSから選ばれるそれぞれ0個又は1〜4個のヘテロ原子を含有する5又は6員芳香族又は複素環式芳香族環、O、N又はSから選ばれるそれぞれ0個又は1〜4個（又はそれ以上）のヘテロ原子を含有する二環式9又は10員芳香族又は複素環式芳香族環系、あるいはO、N又はSから選ばれるそれぞれ0個又は1〜4個（又はそれ以上）のヘテロ原子を含有する三環式12〜14員芳香族又は複素環式芳香族環系を意味する。該芳香族6〜14員炭素環には、例えばフェニル、ナフチル、インダニル、テトラリニル及びフルオレニルが含まれ、5〜10員芳香族複素環には、例えばイミダゾリル、ピリジニル、インドリル、チエニル、ベンゾピラノニル、チアゾリル、フラニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル及びピラゾリルが含まれる。
【００２８】
アラルキルは、アリール部分がアルキル残基を介して親構造に結合した残基を意味する。具体例には、ベンジル、フェネチル、フェニルビニル、フェニルアリルなどが含まれる。ヘテロアラルキルは、ヘテロアリール部分がアルキル残基を介して親構造に結合した残基を意味する。具体例には、フラニルメチル、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチルなどが含まれる。
【００２９】
アラルコキシ(aralkoxy)は基-O-アラルキルを意味する。同様に、ヘテロアラルコキシは基-O-ヘテロアラルキルを意味し、アリールオキシは基-O-アリールを意味し、アシルオキシは基-O-アシルを意味し、ヘテロアリールオキシは基-O-ヘテロアリールを意味し、ヘテロシクリルオキシは基-O-ヘテロシクリルを意味する（すなわち、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、アシル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールが酸素を介して親構造に結合している）。
【００３０】
カルボキシアルキルは基-アルキル-COOHを意味する。
【００３１】
カルボキシアミドは、基-CONRbRcを意味し、ここで、
Rbは、H又は所望により置換されていてもよいC1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-C4アルキルもしくはヘテロアリール-C1-C4アルキル基であり、
Rcは、水素又はC1-C4アルキルであり、ここで、
それぞれの所望により置換されていてもよいRb基は、独立して、置換されていないか、又は独立して、C1-C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-C4アルキル、ヘテロアリール-C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、-OC1-C4アルキル、-OC1-C4アルキルフェニル、-C1-C4アルキル-OH、-OC1-C4ハロアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、-C1-C4アルキル-NH2、-N(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)、-NH(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキルフェニル)、-NH(C1-C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ（ヘテロアリールの置換基として）、-CO2H、-C(O)OC1-C4アルキル、-CON(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)、-CONH(C1-C4アルキル)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-N(C1-C4アルキル)C(O)(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)C(O)(フェニル)、-C(O)C1-C4アルキル、-C(O)C1-C4フェニル、-C(O)C1-C4ハロアルキル、-OC(O)C1-C4アルキル、-SO2(C1-C4アルキル)、-SO2(フェニル)、-SO2(C1-C4ハロアルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4アルキル)、-SO2NH(フェニル)、-NHSO2(C1-C4アルキル)、-NHSO2(フェニル)及びNHSO2(C1-C4ハロアルキル)から選ばれる1以上の置換基により置換されている。アミノカルボニルは、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ベンジルカルバモイル、フェニルカルバモイル、メトキシメチルカルバモイルなどを含むと意図される。
【００３２】
ハロゲン又はハロはフッ素（又はフルオロ）、塩素（又はクロロ）、臭素（又はブロモ）又はヨウ素（又はヨード）を意味する。フッ素、塩素及び臭素が好ましい。ジハロアリール、ジハロアルキル、トリハロアリールなどは、示されている複数（この場合は、それぞれ2個、2個及び3個）のハロゲンにより置換されたアリール及びアルキルを意味するが、複数の同一ハロゲンにより置換されている必要はなく、例えば4-クロロ-3-フルオロフェニルはジハロアリールの範囲内である。
【００３３】
ヘテロシクリルは、1〜4個の炭素がヘテロ原子（例えば、酸素、窒素又は硫黄）により置換されたシクロアルキル又はアリール残基を意味する。本発明の範囲内に含まれるヘテロシクリルの具体例には、アゼチジニル、イミダゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキシル（置換基として存在する場合には、一般には、メチレンジオキシフェニルと称される）、テトラゾリル、モルホリニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニルなどが含まれる。「N-ヘテロシクリル」は窒素含有複素環を意味する。ヘテロシクリルなる語は、ヘテロシクリルの下位概念であるヘテロアリールを含む。N-ヘテロシクリル残基の具体例には、アゼチジニル、4-モルホリニル、4-チオモルホリニル、1-ピペリジニル、1-ピロリジニル、3-チアゾリジニル、ピペラジニル及び4-(3,4-ジヒドロベンゾオキサジニル)が含まれる。置換ヘテロシクリルの具体例には、4-メチル-1-ピペラジニル及び4-ベンジル-1-ピペリジニルが含まれる。
【００３４】
脱離基又は原子は、反応条件下で出発物質から切断されて特定部位での反応を促進する任意の基又は原子である。特に示さない限り、そのような基の適当な具体例としては、ハロゲン原子、メシルオキシ、p-ニトロベンゼンスルホニルオキシ及びトシルオキシ基が挙げられる。
【００３５】
「所望により」又は「場合によっては」は、その後に記載されている事象又は状況が生じても生じなくてもよいこと、ならびに該記載が、該事象又は状況が生じる場合及びそれが生じない場合を含むことを意味する。例えば、「所望により置換されていてもよいアルキル」は、本明細書に定義されているとおりの「アルキル」及び「置換アルキル」を含む。1以上の置換基を含有する任意の基に関して、そのような基に、立体的に実現不可能及び／又は合成上実施不可能及び／又は元々不安定ないずれの置換基又は置換パターンも導入されることは意図されない、と当業者に理解される。
【００３６】
置換アルコキシは、アルキル部分が置換されているアルコキシ（すなわち、-O-(置換アルキル)）を意味する。ある実施形態において、1つの適当な置換されたアルコキシ基は「ポリアルコキシ」又はO-(所望により置換されていてもよいアルキレン)-(所望により置換されていてもよいアルコキシ)であり、-OCH2CH2OCH3のような基、及びグリコールエーテルの基、例えばポリエチレングリコール、及びO(CH2CH2O)xCH3（ここで、xは約2〜20、例えば約2〜10、例えば約2〜5の整数）を含む。もう1つの置換されたアルコキシ基はヒドロキシアルコキシ又はOCH2(CH2)yOH（ここで、yは約1〜10、例えば約1〜4の整数である）である。
【００３７】
置換アルキル、置換アリール、ならびに置換アルキル、アルキル、アリール、及びヘテロアリール部分からなる群より選ばれるいずれかの基のアリール、及びヘテロアリール部分を含む置換されたヘテロアリールとは、1以上（約5個まで、例えば約3個まで）の水素原子が、独立して、-Ra、-ORb、-O-(C1-C2アルキル)O-（例えば、エチレンジオキシ又はメチレンジオキシ）、-SRb、グアニジン、グアニジン水素の1以上が低級アルキル基により置換されたグアニジン、-NRbRc、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc及びNRcSO2Raよりなる群から選ばれる置換基により置換されたそれぞれアルキル、アリール及びヘテロアリールを意味し、ここで、
Raは、所望により置換されていてもよいC1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-C4アルキル又はヘテロアリール-C1-C4アルキル基であり、
Rbは、H又は所望により置換されていてもよいC1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-C4アルキルもしくはヘテロアリール-C1-C4アルキル基であり、
Rcは、水素又はC1-C4アルキルであり、ここで、
それぞれの所望により置換されていてもよいRa基及びRb基は、独立して、置換されていないか、又は独立して、C1-C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-C4アルキル、ヘテロアリール-C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、-OC1-C4アルキル、-OC1-C4アルキルフェニル、-C1-C4アルキル-OH、-OC1-C4ハロアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、-C1-C4アルキル-NH2、-N(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)、-NH(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキルフェニル)、-NH(C1-C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ（ヘテロアリールの置換基として）、-CO2H、-C(O)OC1-C4アルキル、-CON(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)、-CONH(C1-C4アルキル)、-CONH2、NHC(O)(C1-C4アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-N(C1-C4アルキル)C(O)(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)C(O)(フェニル)、-C(O)C1-C4アルキル、-C(O)C1-C4フェニル、-C(O)C1-C4ハロアルキル、-OC(O)C1-C4アルキル、-SO2(C1-C4アルキル)、-SO2(フェニル)、-SO2(C1-C4ハロアルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4アルキル)、-SO2NH(フェニル)、-NHSO2(C1-C4アルキル)、-NHSO2(フェニル)及びNHSO2(C1-C4ハロアルキル)から選ばれる1以上の置換基により置換されている。T及び／又はT'が、置換されたアルキレンである式I又はIIの化合物においては、「置換された」なる語は、1以上（約3個まで、例えば1個）の炭素原子が、独立して、O、N又はSから選ばれるヘテロ原子により置換されたアルキレン基（例えば、-CH2-S-CH2-）をも意味する。
【００３８】
スルファニルは、基-S-(所望により置換されていてもよいアルキル)、-S-(所望により置換されていてもよいアリール)、-S-(所望により置換されていてもよいヘテロアリール)及びS-(所望により置換されていてもよいヘテロシクリル)を意味する。
【００３９】
スルフィニルは、基-S(O)-H、-S(O)-(所望により置換されていてもよいアルキル)、-S(O)-(所望により置換されていてもよいアリール)、-S(O)-(所望により置換されていてもよいヘテロアリール)、-S(O)-(所望により置換されていてもよいヘテロシクリル)及びS(O)-(所望により置換されていてもよいアミノ)を意味する。
【００４０】
スルホニルは、基-S(O2)-H、-S(O2)-(所望により置換されていてもよいアルキル)、-S(O2)-(所望により置換されていてもよいアリール)、-S(O2)-(所望により置換されていてもよいヘテロアリール)、-S(O2)-(所望により置換されていてもよいヘテロシクリル)、-S(O2)-(所望により置換されていてもよいアルコキシ)、-S(O2)-(所望により置換されていてもよいアリールオキシ)、-S(O2)-(所望により置換されていてもよいヘテロアリールオキシ)、-S(O2)-(所望により置換されていてもよいヘテロシクリルオキシ)及びS(O2)-(所望により置換されていてもよいアミノ)を意味する。
【００４１】
医薬上許容される塩は、適当な酸又は塩基と共に形成される、遊離化合物の生物学的有効性を保有し、生物学的でないか又は好ましくないものではない塩を意味し、医薬上許容される酸付加塩及び塩基付加塩を含む。医薬上許容される酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸から誘導されるもの、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などのような有機酸から誘導されるものが含まれる。
【００４２】
医薬上許容される塩基付加塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などのような無機塩基から誘導されるものが含まれる。ある実施形態おいて、医薬上許容される塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩から選ばれる。塩基付加塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、置換アミン、例えば天然に存在する置換アミン、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン及びエタノールアミンの塩を含む、医薬上許容される無毒性有機塩基から誘導されるものが含まれる。
【００４３】
保護基は、有機合成においてそれに通常関連した意義を有する。すなわち、それは、多官能性化合物中の1以上の反応部位を選択的に保護して、別の未保護反応部位上で選択的に化学反応が生じることを可能にし、該選択的反応が完了した後に容易に除去されうる基を意味する。種々の保護基が、例えば、T.H. Greene及びP. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, New York (1999)（その全体を参照により本明細書に組み入れることとする）に開示されている。例えば、ヒドロキシ保護形態においては、化合物中に存在するヒドロキシ基の少なくとも1つがヒドロキシ保護基で保護される。同様に、アミン及び他の反応性基も同様に保護されうる。
【００４４】
溶媒和物は、溶媒と式I、II、又はIIIの化合物又はその塩との相互作用により形成される化合物を意味する。式I、II、又はIIIの化合物又はその塩の適当な溶媒和物は、一水和物や半水和物を含む水和物のような医薬上許容される溶媒和物である。
【００４５】
本明細書に記載の化合物の多くは、1以上の不斉中心（例えば、R2がR2’と異なる場合に、R2とR2’とが結合している炭素）を含有し、したがって、絶対立体化学において(R)-又は(S)-として定められうるエナンチオマー、ジアステレオマー及び他の立体異性体を与えうる。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態及び中間混合物を含むすべてのそのような可能な異性体を含むと意図される。光学的に活性な(R)-及び(S)-異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を使用して製造することが可能であり、あるいは通常の技術を用いて分割することが可能である。本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合又は他の幾何不斉中心を含有する場合には、特に示さない限り、該化合物はE及びZ幾何異性体を含むと意図される。同様に、すべての互変異性体及び回転異性体も含まれると意図される。
【００４６】
所望により、R-及びS-異性体を、当業者に公知の方法、例えば、例えば結晶化により分離されうるジアステレオ異性体塩又は錯体の形成により；例えば結晶化、気-液又は液体クロマトグラフィーにより分離されうるジアステレオ異性誘導体の形成により；エナンチオマー特異的試薬と1つのエナンチオマーとの選択的反応、例えば酵素的酸化又は還元及びそれに続く修飾及び未修飾エナンチオマーの分離により；キラル環境中、例えばキラル担体（例えば、結合キラルリガンドを伴うシリカ）上又はキラル溶媒の存在下での気-液又は液体クロマトグラフィーにより分割することが可能である。所望のエナンチオマーが前記の分離方法の1つにより別の化学的実体に変換される場合には、所望のエナンチオマー形態を遊離させるために更なる工程が要求されうると理解される。あるいは、光学活性試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用する不斉合成により又は一方のエナンチオマーを不斉変換によりもう一方のエナンチオマーに変換することにより、特定のエナンチオマーを合成することが可能である。
【００４７】
本発明の化合物
本発明は、1以上の有糸分裂性キネシンのインヒビターである新規化合物のクラスに関する。有糸分裂性キネシン以外のキネシン（例えば、輸送キネシン）を抑制しないで有糸分裂性キネシンを抑制することにより、細胞増殖の特異的抑制が達成される。いずれの理論にも束縛されるものではないが、本発明は、有糸分裂性キネシン機能の阻害（perturbation）が紡錘体の形成不良又は機能不全を引き起こして、しばしば、細胞周期停止及び細胞死を招くという知見を利用するものである。本発明のいくつかの実施形態においては、本明細書に記載の化合物は有糸分裂性キネシンKSPを抑制する。いくつかの実施形態においては、該化合物は有糸分裂性キネシンKSPを抑制して、HSET（参照により本明細書に組み入れる米国特許第6,361,993号を参照されたい）；MCAK（参照により本明細書に組み入れる米国特許第6,331,424号を参照されたい）；CENP-E（参照により本明細書に組み入れる米国特許第6,645,748号を参照されたい）；Kif4（参照により本明細書に組み入れる米国特許第6,440,684号を参照されたい）；MKLP1（参照により本明細書に組み入れる米国特許第6,448,025号を参照されたい）；Kif15（参照により本明細書に組み入れる米国特許第6,355,466号を参照されたい）；Kid（参照により本明細書に組み入れる米国特許第6,387,644号を参照されたい）；Mpp1、CMKrp、KinI-3（参照により本明細書に組み入れる米国特許第6,461,855号を参照されたい）；Kip3a（参照により本明細書に組み入れる米国特許第6,680,369号を参照されたい）；Kip3d（参照により本明細書に組み入れる米国特許第6,492,151号を参照されたい）；及びRabK6よりなる群から選ばれるヒト有糸分裂性キネシンの1以上をモジュレーションする。
【００４８】
ヒトKSPキネシンの抑制方法は、本発明のインヒビターをキネシン、例えばヒトキネシン、例えばヒトKSP又はそれらの断片及び変異体と接触させることを含む。該抑制はKSPキネシンのATP加水分解活性の抑制、及び／又は紡錘体を破壊する、紡錘体形成活性の抑制でありうる。減数紡錘体も破壊されうる。
【００４９】
本発明の目的の1つは、細胞増殖に関連した障害の治療のための、有糸分裂性キネシン、特にKSP、例えばヒトKSPのインヒビターを開発することにある。伝統的には、細胞増殖性障害の1つの型である癌の治療における劇的な改善は、新規メカニズムによって作用する治療剤の同定に伴ったものである。この具体例には、微小管形成に対して作用するらしいタキサンのクラスの物質だけでなく、カンプトテシンのクラスのトポイソメラーゼIインヒビターも含まれる。本明細書に記載の化合物、組成物及び方法は、それらの選択性において異なることが可能であり、癌、過形成、再発狭窄症、心肥大、免疫障害、真菌性障害及び炎症を含む（これらに限定されるものではない）細胞増殖の疾患を治療するために使用される。
【００５０】
したがって、本発明は、式I、II又はIII：
【化４】
2007507539.tif 000005
【００５１】
［式中、
W、X、Y及びZは、独立して、N、C、O又はSであり、Zは、所望により、存在していなくてもよい；ただし、
W、X、Y及び所望によりZを含む環はヘテロ芳香族である；
W、X、Y及びZの少なくとも1つはC以外である；
W、X、Y及びZの2つ以下は-N=である；及び
Zが存在しない場合に限り、W、X又はYはO又はSでありうる；
該構造式中の破線は、所望により二重結合であってもよいことを表す；
T及びT'は、独立して、共有結合又は所望により置換されていてもよい低級アルキレンである；
R1は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル-、所望により置換されていてもよいアリール-、所望により置換されていてもよいアルアルキル-、所望により置換されていてもよいヘテロアリール-及び所望により置換されていてもよいヘテロアルアルキル-から選ばれる；
R2及びR2'は、独立して、水素、所望により置換されていてもよいアルキル-、所望により置換されていてもよいアリール-、所望により置換されていてもよいアルアルキル-、所望により置換されていてもよいヘテロアリール-及び所望により置換されていてもよいヘテロアルアルキル-から選ばれる；あるいはR2及びR2'は一緒になって、所望により置換されていてもよい3〜7員環を形成しており、これは、所望により、N、O及びSから選ばれる1〜2個の追加的なヘテロ原子を該環内に含んでいてもよい；
R12は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル-、所望により置換されていてもよいアリール-、所望により置換されていてもよいアルアルキル-、所望により置換されていてもよいヘテロアリール-、所望により置換されていてもよいヘテロアルアルキル-、-C(O)-R3及びS(O)2-R3aから選ばれる；
R4は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル-、所望により置換されていてもよいアリール-、所望により置換されていてもよいアルアルキル-、所望により置換されていてもよいヘテロアルアルキル-及び所望により置換されていてもよいヘテロシクリル-から選ばれる；
あるいはR4は、R12及びそれらが結合している窒素と一緒になって、所望により置換されていてもよい5〜12員窒素含有複素環を形成しており、これは、所望により、N、O及びSから選ばれる1〜2個の追加的なヘテロ原子を該複素環内に含みうる；
あるいはR4はR2と一緒になって、所望により置換されていてもよい5〜12員窒素含有複素環を形成しており、これは、所望により、N、O及びSから選ばれる1〜2個の追加的なヘテロ原子を該複素環内に含みうる；
R3は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル-、所望により置換されていてもよいアリール-、所望により置換されていてもよいアルアルキル-、所望により置換されていてもよいヘテロアリール-、所望により置換されていてもよいヘテロアルアルキル-、R15O-及びR17-NH-から選ばれる；
R3aは、所望により置換されていてもよいアルキル-、所望により置換されていてもよいアリール-、所望により置換されていてもよいアルアルキル-、所望により置換されていてもよいヘテロアリール-、所望により置換されていてもよいヘテロアルアルキル-及びR17-NH-から選ばれる；
R5、R6、R7及びR8は、独立して、水素、アシル、所望により置換されていてもよいアルキル-、所望により置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、所望により置換されていてもよいアミノ、アルキルスルホニル-、アルキルスルホンアミド-、アルキルチオ-、カルボキシアルキル-、カルボキサミド-、アミノカルボニル-、所望により置換されていてもよいアリール及び所望により置換されていてもよいヘテロアリール-から選ばれる；ただし、W、X、Y又はZがそれぞれ-N=、O、S又は非存在を示す場合には、R5、R6、R7及びR8は存在しない；
R15は、所望により置換されていてもよいアルキル-、所望により置換されていてもよいアリール-、所望により置換されていてもよいアルアルキル-、所望により置換されていてもよいヘテロアリール-及び所望により置換されていてもよいヘテロアルアルキル-から選ばれる；及び
R17は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル-、所望により置換されていてもよいアリール-、所望により置換されていてもよいアルアルキル-、所望により置換されていてもよいヘテロアリール-又は所望により置換されていてもよいヘテロアルアルキル-から選ばれる］（単一の立体異性体、立体異性体の混合物を含む）
で表される化合物、式Iの化合物の医薬上許容される塩、式Iの化合物の医薬上許容される溶媒和物、又は式Iの化合物の医薬上許容される塩の医薬上許容される溶媒和物を使用する方法に関する。
【００５２】
いくつかの実施形態においては、該方法は、式II：
【化５】
2007507539.tif 000006
【００５３】
［式中、R1、R2、R2'、R4〜R8、R12、T及びT'は前記と同意義を有する；ただし、T及びT'の両方が共有結合となることはない］（単一の立体異性体、立体異性体の混合物を含む）
で表される化合物、式IIの化合物の医薬上許容される塩、式IIの化合物の医薬上許容される溶媒和物、又は式IIの化合物の医薬上許容される塩の医薬上許容される溶媒和物を使用する。
【００５４】
いくつかの実施形態においては、該方法は、式III：
【化６】
2007507539.tif 000007
【００５５】
［式中、
R1は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル-、所望により置換されていてもよいアリール-、所望により置換されていてもよいアルアルキル-、所望により置換されていてもよいヘテロアリール-及び所望により置換されていてもよいヘテロアルアルキル-から選ばれる；
R2及びR2'は、独立して、水素、所望により置換されていてもよいアルキル-、所望により置換されていてもよいアリール-、所望により置換されていてもよいアルアルキル-、所望により置換されていてもよいヘテロアリール-及び所望により置換されていてもよいヘテロアルアルキル-から選ばれる；あるいはR2及びR2'は一緒になって、所望により置換されていてもよい3〜7員環を形成しており、これは、所望により、N、O及びSから選ばれる1〜2個の追加的なヘテロ原子を該環内に含んでいてもよい；
R12は、R4及びそれらが結合している窒素と一緒になって、所望により置換されていてもよい5〜12員窒素含有複素環を形成しており、これは、所望により、N、O及びSから選ばれる1〜2個の追加的なヘテロ原子を該複素環内に含みうる；ただし、そのような5員窒素含有複素環は、所望により置換されていてもよいイミダゾリル又はイミダゾリニル環ではない；あるいは
R4はR2と一緒になって、所望により置換されていてもよい5〜12員窒素含有複素環を形成しており、これは、所望により、N、O及びSから選ばれる1〜2個の追加的なヘテロ原子を該複素環内に含みうる；
R12は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル-、所望により置換されていてもよいアリール-、所望により置換されていてもよいアルアルキル-、所望により置換されていてもよいヘテロアルアルキル-及び所望により置換されていてもよいヘテロシクリル-から選ばれる；
R5、R6、R7及びR8は、独立して、水素、アシル、所望により置換されていてもよいアルキル-、所望により置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、所望により置換されていてもよいアミノ、アルキルスルホニル-、アルキルスルホンアミド-、アルキルチオ-、カルボキシアルキル-、カルボキサミド-、アミノカルボニル-、所望により置換されていてもよいアリール及び所望により置換されていてもよいヘテロアリール-から選ばれる］（単一の立体異性体、立体異性体の混合物を含む）
で表される1以上の化合物、式IIIの化合物の医薬上許容される塩、式IIIの化合物の医薬上許容される溶媒和物、又は式IIIの化合物の医薬上許容される塩の医薬上許容される溶媒和物を使用する。
【００５６】
いくつかの実施形態においては、R2とR2'とは異なり、R2及びR2'が結合している立体中心はR配置である。
【００５７】
命名法
式I、II又はIIIの化合物は、後記の方法（例えば、それぞれIUPAC命名系を用いるAutoNom version 2.1又はISIS-DRAWを使用するもの）で命名され番号づけされうる。例えば、化合物：
【化７】
2007507539.tif 000008
【００５８】
すなわち、W、X及びYがCであり、ZがNであり、T及びT'が存在せず（すなわち、共有結合であり）、R1がベンジルであり、R2がi-プロピルであり、R2'が水素であり、R12が-(CO)(R3)であり、R3が4-メチルフェニル-であり、R4が3-アミノプロピル-であり、R5及びR6が水素であり、R7がクロロであり、R8が存在しない式Iの化合物は、N-(3-アミノプロピル)-N-{1-[7-クロロ-4-オキソ-3-(フェニルメチル)-4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2-メチルプロピル}-4-メチルベンズアミドと命名される。
【００５９】
同様に、化合物：
【化８】
2007507539.tif 000009
【００６０】
すなわち、W、X及びYがCであり、ZがNであり、T及びT'が存在せず（すなわち、共有結合であり）、R1が3-メトキシ-ベンジルであり、R2がi-プロピルであり、R2'が水素であり、R4及びR12が一緒になって、置換されているイミダゾリンを形成しており、R5及びR6が水素であり、R7がクロロであり、R8が存在しない式Iの化合物は、2-{1-[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-1-イル]-2-メチルプロピル}-7-クロロ-3-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-4-オンと命名されうる。
【００６１】
同様に、化合物：
【化９】
2007507539.tif 000010
【００６２】
すなわち、W、X及びYがCであり、ZがNであり、T及びT'が存在せず（すなわち、共有結合であり）、R1がベンジルであり、R2がi-プロピルであり、R2'が水素であり、R4及びR12が一緒になって、置換されているジアゼピノン環を形成しており、R5及びR6が水素であり、R7がクロロであり、R8が存在しない式Iの化合物は、7-クロロ-2-[2-メチル-1-(7-オキソヘキサヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1-イル)プロピル]-3-(フェニルメチル)-4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-4-オンと命名されうる。
【００６３】
式I、II及びIIIの化合物の合成
式I、II及びIIIの化合物は、後記の反応スキームに関して記載されている方法に従い又は当技術分野でよく知られた技術を利用することにより製造することが可能である。例えば、Hiraoら (1984) Synthesis 1076-1078; Cecchiら (1988) Journal of Heterocyclic Chemistry 1367-1371及びCoppolaら (1981) Synthesis 523-526（それらを参照により本明細書に組み入れることとする）を参照されたい。
【００６４】
特に示さない限り、「溶媒」、「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」なる語は、それに関して記載されている反応の条件下で不活性な溶媒［例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「THF」）、ジメチルホルムアミド（「DMF」）、クロロホルム、塩化メチレン（又はジクロロメタン）、ジメチルエーテル、メタノール、ピリジンなどを含む］を意味する。特に示さない限り、本発明の反応において使用する溶媒は不活性有機溶媒である。
【００６５】
一般に、カルボン酸のエステルは、通常のエステル化法により製造することができる。例えば、アルキルエステルは、一般には酸性条件下、必要なカルボン酸を適当なアルカノールで処理することにより製造することができる。同様に、アミドは、通常のアミド化法を用いて製造することができる。例えば、アミドは、対応する活性化カルボン酸を適当なアミンで処理することにより製造することができる。あるいは、Tetrahedron Lett. 48, 4171-4173 (1977)に記載の方法に従い、場合によってはトリメチルアルミニウムの存在下、該酸の低級アルキルエステル、例えばメチルエステルをアミンで処理して、必要なアミドを得ることができる。カルボキシル基はアルキルエステル、例えばメチルエステルとして保護されることが可能であり、このエステルは、通常の方法を用いて生成され除去されうる。カルボメトキシをカルボキシルに変換するための1つの簡便な方法は、水性水酸化リチウムを使用することである。
【００６６】
本明細書に記載の化合物の塩及び溶媒和物は、必要に応じて、当技術分野における通常の方法により製造することが可能である。例えば、本発明化合物が酸である場合には、無機又は有機塩基、例えばアミン（第一級、第二級又は第三級）、水酸化アルカリ金属又はアルカリ土類金属などで該遊離酸を処理することにより、所望の塩基付加塩を製造することが可能である。適当な塩の例示的な具体例には、アミノ酸、例えばグリシン及びアルギニン；アンモニア；第一級、第二級及び第三級アミン、例えばエチレンジアミン及び環状アミン、例えばシクロヘキシルアミン、ピペリジン、モルホリン及びピペラジンから誘導される有機塩；ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから誘導される無機塩が含まれる。
【００６７】
化合物が塩基である場合には、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など又は有機酸、例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸又はガラクツロン酸、αヒドロキシ酸、例えばクエン酸又は酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸又はケイ皮酸、スルホン酸、例えばp-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸などでの該遊離塩基の処理を含む、当技術分野において公知の任意の適当な方法により、所望の酸付加塩を製造することが可能である。
【００６８】
本明細書に記載の化合物及び中間体の単離及び精製は、必要に応じて、任意の適当な分離又は精製方法、例えば濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーもしくは厚層クロマトグラフィー又はこれらの方法の組合せにより行うことが可能である。適当な分離及び単離方法の具体的な例示に関しては、後記の実施例が参照されうる。しかし、他の同等の分離又は単離方法も勿論用いられうる。
【００６９】
反応スキームの簡潔な説明
反応スキーム1は、式I、II又はIIIの他の化合物の合成中間体として使用しうる式109の化合物の合成を例示する。
【００７０】
反応スキーム2は、R12が-C(O)R3である式Iの化合物の合成を例示する。それは式IIの化合物に容易に適用されうると当業者は認識するであろう。
【００７１】
反応スキーム3は、R12が-S(O)2R3aである式Iの化合物の合成を例示する。それは式IIの化合物に容易に適用されうると当業者は認識するであろう。
【００７２】
反応スキーム4は式Iの化合物の合成を例示する。それは式IIの化合物に容易に適用されうると当業者は認識するであろう。
【００７３】
反応スキーム5は、R12がR4及びそれらが結合している窒素と一緒になって、所望により置換されていてもよいイミダゾリルを形成している式Iの化合物の合成を例示する。それは式IIの化合物に容易に適用されうると当業者は認識するであろう。
【００７４】
反応スキーム6は、R12がR4及びそれらが結合している窒素と一緒になって、所望により置換されていてもよいイミダゾリルを形成している式Iの化合物の合成を例示する。それは式IIの化合物に容易に適用されうると当業者は認識するであろう。
【００７５】
反応スキーム7は、R12がR4及びそれらが結合している窒素と一緒になって、所望により置換されていてもよいイミダゾリニルを形成している式Iの化合物の合成を例示する。それは式IIの化合物に容易に適用されうると当業者は認識するであろう。
【００７６】
反応スキーム8は、R12がR4及びそれらが結合している窒素と一緒になって、所望により置換されていてもよいイミダゾリニルを形成している式Iの化合物のもう1つの合成を例示する。それは式IIの化合物に容易に適用されうると当業者は認識するであろう。
【００７７】
反応スキーム9は、R12が-C(O)R3でありR3が-OR15である式Iの化合物の合成を例示する。それは式IIの化合物に容易に適用されうると当業者は認識するであろう。
【００７８】
反応スキーム10は、R12が-C(O)R3でありR3が-NHR17である式Iの化合物の合成を例示する。それは式IIの化合物に容易に適用されうると当業者は認識するであろう。
【００７９】
反応スキーム11は、式I、II又はIIIの化合物の合成中間体として使用しうる式1107の化合物の合成を例示する。
【００８０】
反応スキーム12は、式I、II又はIIIの化合物の合成中間体として使用しうる式105の化合物の合成を例示する。
【００８１】
反応スキーム13は、R12がR4及びそれらが結合している窒素と一緒になって、所望により置換されていてもよいジアゼピノンを形成している式Iの化合物の合成を例示する。それは式II又はIIIの化合物に容易に適用されうると当業者は認識するであろう。
【００８２】
反応スキーム14は、R12がR4及びそれらが結合している窒素と一緒になって、所望により置換されていてもよいジアゼピノンを形成している式Iの化合物の合成を例示する。それは式II又はIIIの化合物に容易に適用されうると当業者は認識するであろう。
【００８３】
反応スキーム15は、R12がR4及びそれらが結合している窒素と一緒になって、所望により置換されていてもよいピペラジン環を形成している式Iの化合物の合成を例示する。それは式II又はIIIの化合物に容易に適用されうると当業者は認識するであろう。
【００８４】
反応スキーム16は、R4がR2と一緒になって、所望により置換されていてもよい5〜12員窒素含有複素環を形成している式Iの化合物の合成を例示する。
【００８５】
出発物質
式101の所望により置換されていてもよい化合物及び他の反応物は例えばAldrich Chemical Company, Milwaukee, WIから商業的に入手可能であるか、又は一般に用いられる合成法により当業者により容易に製造されうる。例えば、PCT WO 03/39460、WO 03/49678、WO 03/50122、WO 03/49527、WO 03/49679、WO 03/50064及びPCT/US03/11432（それらのそれぞれをあらゆる目的で参照により本明細書に組み入れることとする）を参照されたい。
【化１０】
2007507539.tif 000011
【００８６】
式103の化合物の製造
反応スキーム1のStep 1（工程1）においては、無極性非プロトン性溶媒（例えば、THF）中の式101の化合物（例えば、アミノ保護基PGがBoc基であるもの）及び塩基（例えば、トリエチルアミン）の0〜5℃の溶液に約当量のエチル クロロホルマートを約1分間にわたって加える。約15分後、無極性非プロトン性溶媒（例えば、THF）中の過剰のジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（例えば、約1.2当量）と塩基（例えば、トリエチルアミン）との混合物を約5分間にわたって加える。生成物である式103の化合物を単離し、更に精製することなく使用する。
【００８７】
式105の化合物の製造
反応スキーム1のStep 2（工程2）においては、無極性非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテル）中で式R1CH2Brの化合物（一般には約3当量）とマグネシウムの削りくず（turnings）とを混合することにより、グリニャール試薬を調製する。一般には約1.5時間後に該グリニャール反応は完了する。無極性非プロトン性溶媒（例えば、エーテル）中の式103の化合物の溶液を該グリニャール試薬に加える。温度を監視し、温度が〜30℃を超えないようにすべきである。生成物である式105の化合物を単離し精製する。
【００８８】
式107の化合物の製造
反応スキーム1のStep 3（工程3）においては、リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド（約3.3当量）を無極性非プロトン性溶媒（例えば、THF）中の式105の化合物の-78℃の溶液に〜3分間にわたってゆっくり加える。反応溶液温度を監視し、該温度が約-54℃を超えないのに十分な速度で塩基の添加を行うべきである。該添加の完了後、得られた溶液を-78℃で約30分間維持する。ついで式106の酸クロリド（好ましくは原液）を加える。該反応溶液を-78℃で約30分間維持する。生成物を単離し、更に精製することなく使用する。
【００８９】
前記粗生成物、塩基（例えば、炭酸カリウム）及び極性非プロトン性溶媒（例えば、DMF）の混合物をほぼ室温で約30分間維持する。生成物である式107の化合物を単離し精製する。
【００９０】
式109の化合物の製造
反応スキーム1のStep 4（工程4）においては、所望により、保護基PGをアミンから除去することが可能である。保護基の除去のための条件は保護基によって異なると当業者は認識するであろう。そのような条件は当技術分野でよく知られており、例えばGreeneら（前掲）において見出されうる。PGがBocである場合には、それは、式107の化合物を室温で水性TFA（例えば、TFA:H2O, 97.5:2.5）で処理することにより除去することが可能である。生成物である式109の化合物を単離し、精製する。
【００９１】
光学活性化合物の製造
R2がR2'とは異なる本発明の化合物においては、R2及びR2'が結合している立体中心が、特定の立体配置（例えば、（R）異性体）を有することが好ましいかもしれない。光学活性化合物は、当技術分野で公知の方法により製造することが可能である。例えば、式109のアミンを不活性有機溶媒（例えば、IPA）に溶解し、60℃に加温する。別の容器で、分割剤（例えば、ジベンゾイル-D-酒石酸）を、典型的には同じ加温溶媒に溶解し、ついで（攪拌しながら）素早く該加温アミン溶液に加える。該反応混合物を、連続的に攪拌しながら16時間かけて室温に冷却することにより結晶化させる。所望の異性体、例えば式109の化合物の（R）異性体を単離し精製する。
【００９２】
式I、II又はIIIの化合物の合成の残りの説明の簡潔化のために、単一の異性体又は異性体混合物のいずれかを使用して対応生成物を得ることが可能であると理解されるべきである。
【化１１】
2007507539.tif 000012
【００９３】
反応スキーム2のStep 1（工程1）においては、式109の化合物の溶液に、小過剰量（例えば、約1.2当量）のR4'（すなわち、式R4'CHOを有する化合物；ここで、R4'CH2-はR4と等価であり、R4は本明細書に記載のとおりであるか、又はそのような置換基の保護前駆体、例えば(3-オキソ-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルである）含有アルデヒド及び還元剤（例えば、ナトリウム トリアセトキシボロヒドリド）を順次加える。得られた混合物を数時間攪拌する。生成物である式203の化合物を単離し精製する。
【００９４】
式205の製造
反応スキーム2のStep 2（工程2）においては、無極性非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中の式203の化合物及びアミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の溶液に、R3アシルクロリド（例えば、Cl-C(O)-R3；ここで、R3は本明細書に記載のとおりである）を加える。得られた溶液を窒素下、室温で数時間攪拌する。生成物である式205の化合物を単離し精製する。
【００９５】
所望により、任意の保護基
所望により、ついで式205の化合物上の任意の保護基を除去する。例えば、Boc基で保護されたアミンをR4が含む場合には、反応をほぼ室温に維持しながら、無極性非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、酸（例えば、トリフルオロ酢酸）で式205の化合物を処理することにより、Boc基を除去することが可能である。該反応は、例えばTLCによりモニターする。完了したら、生成物を単離し精製する。
【化１２】
2007507539.tif 000013
【００９６】
反応スキーム3においては、無極性非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中の式203の化合物及びアミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の溶液に、式Cl-S(O)2-R3a又はO-(S(O)2-R3a)2 （ここで、R3aは本明細書に記載のとおりである）を有する化合物を加える。得られた溶液を窒素下、室温で数時間攪拌する。生成物である式303の化合物を単離し精製する。
【化１３】
2007507539.tif 000014
【００９７】
反応スキーム4においては、無極性非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中の式203の化合物及びアミン塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の溶液に、式X-R12（式中、R12は本明細書に記載のとおりであり、Xは、脱離基、例えばBr、Cl、メシラート又はトシラートである）を有する化合物を加える。得られた溶液を窒素下、室温で又は加熱しながら数時間攪拌する。生成物である式403の化合物を単離し精製する。
【化１４】
2007507539.tif 000015
【００９８】
式503の製造
反応スキーム5のStep 1（工程1）においては、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で極性非プロトン性溶媒（例えば、DMF）に溶解された所望により置換されていてもよい式109の化合物に、所望により置換されていてもよく適当に保護されており更には脱離基（例えば、ハロゲン化物、例えば、ブロモアセトアルデヒド ジメチルアセタール）を含むアルデヒドの1当量を加える。該溶液を還流温度で加熱し、（例えば、TLCにより）反応の完了をモニターする。該反応混合物を冷却し、対応する所望により置換されていてもよい式503の化合物を単離し、精製する。
【００９９】
式505の製造
反応スキーム5のStep 2（工程2）においては、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、約1.5モル当量のアミン塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下の所望により置換されていてもよい式503の化合物に、約1.5モル当量のR9酸クロリド、例えばCl-C(O)-R9（式中、R9は本明細書に記載のとおりである）を加える。該反応を、攪拌しながら、室温で4〜24時間行う。完了を、例えばTLCによりモニターする。式505の対応化合物を単離し精製する。
【０１００】
式507の製造
反応スキーム5のStep 3（工程3）においては、酢酸中の式505の化合物及び過剰の酢酸アンモニウムの溶液を還流温度で1〜4時間加熱する。完了を、例えばTLCによりモニターする。式507の対応化合物を単離し精製する。
【化１５】
2007507539.tif 000016
【０１０１】
式603の製造
反応スキーム6のStep 1（工程1）においては、極性非プロトン性溶媒（例えば、DMF）中の式109の化合物、式R13'(CO)CH2X（式中、Xはハロゲンであり、R13'は本明細書に記載のとおりである）のαハロケトン試薬及びほぼ当量の塩基（例えば、炭酸カリウム）の懸濁液を室温で攪拌する。該反応を水で希釈し、得られた化合物（式603の化合物）（典型的には固体）を、精製することなく後続の工程で使用する。得られた化合物が固体ではない場合には、それを標準的な方法により単離し、ついで後続の工程で使用する。
【０１０２】
式605の製造
反応スキーム6のStep 2（工程2）においては、有機溶媒（例えば、塩化メチレン）中の式603の化合物、ほぼ当量のアミン塩基（例えば、トリエチルアミン）及びほぼ当量の酸クロリド（例えば、式R9-COClの化合物）の溶液を室温で数時間攪拌する。完了を、例えばTLCによりモニターする。式605の対応化合物を単離し精製する。
【０１０３】
式607の製造
反応スキーム6のStep 3（工程3）においては、酢酸中の式605の化合物及び過剰の酢酸アンモニウムの溶液を、ディーン・シュターク（Dean-Stark）トラップ及び冷却器を使用して還流温度で加熱する。完了を、例えばTLCによりモニターする。式607の対応化合物を単離し精製する。
【０１０４】
R13'が、保護されたアミノアルキル基を含む場合には、該アミノ保護基を除去することが可能である。例えば、該アミノ基が対応フタルイミドとして保護されている場合には、該保護基を以下のとおりに除去する。極性プロトンン性溶媒（例えば、エタノール）中の式607の化合物及び過剰の無水ヒドラジンの溶液を還流温度で加熱する。該反応を約5℃に冷却し、沈殿物を濾去する。濾液を真空中で濃縮し精製して対応遊離アミンを得る。当業者は、他の保護基を除去するためには他の条件を用いうると認識するであろう。
【化１６】
2007507539.tif 000017
【０１０５】
式703の製造
反応スキーム7のStep 1（工程1）においては、所望により置換されていてもよいアルデヒド含有カルバミン酸エステルでの式109のアミンの還元的アミノ化はウレタン中間体を与える。より詳しくは、ジクロロメタン中の式109の化合物及び当量の適当に保護されたアルデヒド（Sekiら, Chem. Pharm. Bull. 1996, 44, 2061）の溶液に、少し過剰の還元剤（例えば、ナトリウム トリアセトキシボロヒドリド）を加える。得られた濁った混合物を室温で維持する。完了を、例えばTLCによりモニターする。式703の対応化合物を単離し、精製を行うことなく後続工程において使用する。
【０１０６】
式705の製造
反応スキーム7のStep 2（工程2）においては、ついでアミノ保護基PGを除去する。PGがBoc保護基である場合には、これは、無極性非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中の式703の化合物の溶液を強酸（例えば、トリフルオロ酢酸）で処理することにより達成されうる。得られた溶液を室温で一晩維持し、減圧下で濃縮する。残渣を単離して式705の化合物を得、これを、精製することなく後続工程において使用した。
【０１０７】
式707の製造
反応スキーム7のStep 3（工程3）においては、無極性非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中の式705の化合物の溶液に、過剰（例えば、約2当量）のアミン塩基（例えば、トリエチルアミン）を加え、ついでほぼ当量又は少し過剰の式R9-CO-Clの酸クロリドを加える。得られた溶液を室温で約3時間攪拌する。完了を、例えばTLCによりモニターする。式707の対応化合物を単離し精製する。
【０１０８】
式709の製造
反応スキーム7のStep 4（工程4）においては、過剰のオキシ塩化リン中の式707の化合物の溶液を還流温度で加熱する。8時間後、該反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮する。式709の対応化合物を単離し精製する。
【化１７】
2007507539.tif 000018
【０１０９】
式709の製造
反応スキーム7のStep 3（工程3）及び4の代わりに、式705の第一級アミンのアシル化及びそれに続く酢酸媒介環化を、中間体アミドを単離することなく行って、式709の標的化合物を得ることが可能である。この経路を反応スキーム8に示す。
【０１１０】
より詳しくは、無極性非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中の式705の化合物の溶液に、過剰（例えば、約2当量）のアミン塩基（例えば、トリエチルアミン）を加え、ついでほぼ当量の式R9-CO-Clの酸クロリドを加える。得られた溶液を室温で2時間攪拌し、ついで減圧下で蒸発させる。得られた固体を氷酢酸で処理し、ついで、得られた懸濁液を還流温度で約48時間加熱する。該反応を室温に冷却し、ついで減圧下で蒸発させる。式709の対応化合物を単離し精製する。
【化１８】
2007507539.tif 000019
【０１１１】
反応スキーム9においては、無極性非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、式203の化合物を少し過剰の式R15O(CO)Clの化合物と反応させる。生成物である式903の化合物を単離し精製する。
【化１９】
2007507539.tif 000020
【０１１２】
反応スキーム10においては、無極性非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、式203の化合物を少し過剰のイソシアナートR17-N=C=Oで処理する。生成物である式1003の化合物を単離し精製する。
【化２０】
2007507539.tif 000021
【０１１３】
式1103の化合物の製造
反応スキーム11のStep 1（工程1）においては、無極性非プロトン性溶媒（例えば、THF）、及び無極性非プロトン性溶媒中の所望により置換されていてもよいビニルマグネシウムブロミドの過剰の溶液（例えば、THF中の所望により置換されていてもよいビニルマグネシウムブロミドの1.0M溶液約3当量）を、窒素雰囲気下で攪拌しながら-78℃に冷却する。該混合物を、無極性非プロトン性溶媒（例えば、THF）中の式1101の化合物の溶液で約30分間にわたって滴下処理する。該混合物を-78℃で30分間攪拌した後、冷浴を取り外し、該反応混合物を一晩（約15時間）にわたってゆっくりと室温まで加温する。生成物である式1103の化合物を単離し精製する。
【０１１４】
式1105の化合物の製造
反応スキーム11のStep 2（工程2）においては、不活性雰囲気（例えば、アルゴン）下の無水無極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル）中の式1103の化合物の溶液に、ほぼ当量の式R1'-X（式中、R1'は、所望により置換されていてもよいビニル、所望により置換されていてもよいアリール又は所望により置換されていてもよいヘテロアリールであり、XはI、Br又はOTfである）の化合物及び塩基（例えば、トリエチルアミン）を加え、ついで酢酸パラジウム(II)（例えば、約0.025当量）を加える。得られた溶液を約80℃に加熱する。約15時間後、該反応混合物を室温まで冷却する。生成物である式1105の化合物を単離し、直ちに精製する。
【０１１５】
式1107の化合物の製造
窒素下の無極性非プロトン性溶媒（例えば、酢酸エチル）中の式1105の化合物の溶液に、10重量％のパラジウム-炭素を加える。該窒素を水素の風船で置換し、フラスコをパージする。3時間後、該反応フラスコを窒素でパージし、セライトのパッドで濾過する（酢酸エチルのような溶媒で洗浄する）。生成物である式1107の化合物を単離し精製する。
【化２１】
2007507539.tif 000022
【０１１６】
式1203の化合物の製造
反応スキーム12のStep 1（工程1）においては、無極性非プロトン性溶媒（例えば、THF）中の式101の化合物（例えば、アミノ保護基PGがBocであるもの）の室温の溶液に約1当量のカルボニルジイミダゾールをゆっくりと加える。約1時間後、生成物である式1203の化合物を単離し、更なる精製を行うことなく使用する。
【０１１７】
式1205の化合物の製造
反応スキーム12のStep 2（工程2）においては、無極性非プロトン性溶媒（例えば、THF）中の式R1CH2Brの化合物及びマグネシウムの削りくず（turnings）からグリニャール試薬を調製する。無極性非プロトン性溶媒（例えば、THF）中の式1203の化合物の溶液を約0〜5℃に冷却する。ついで、その式1203の化合物の0〜5℃の溶液に該グリニャール試薬の溶液をシリンジにより加える。温度を内部温度計で監視し、約15℃を超えないようにする。該反応混合物を約0〜5℃で約1時間維持する。生成物である式1205の化合物を単離し精製する。
【化２２】
2007507539.tif 000023
【０１１８】
反応スキーム13においては、(2-オキソ-エチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステルでの式109の化合物中の第一級アミノ基の還元的アミノ化は対応第二級アミンを与えた。アクリロイルクロリドでのアシル化ならびにそれに続く該第三級アミドの脱保護及び塩基媒介環化は所望のジアゼパノンを与えた。所望により、当業者に良く知られた条件下、該塩基性アミンの更なる官能基化を達成することが可能であろう。
【化２３】
2007507539.tif 000024
【０１１９】
反応スキーム14においては、(2-オキソ-エチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステルでの式109の化合物中の第一級アミノ基の還元的アミノ化は対応第二級アミンを与えた。クロロピバロイルクロリドでのアシル化ならびにそれに続く該第三級アミドの脱保護及び塩基媒介環化は所望のジアゼパノンを与えた。所望により、当業者に良く知られた条件下、該塩基性アミンの更なる官能基化を達成することが可能であろう。
【化２４】
2007507539.tif 000025
【０１２０】
反応スキーム15においては、式1501の化合物、1.5モル当量の所望により置換されていてもよいピペラジン又はジアゼパム（前記のものであり、R32は本明細書中に記載のとおりである）及び過剰の炭酸カリウムを有機溶媒（例えば、アセトニトリル）中で一緒にする。窒素雰囲気下、高温（例えば、100℃）で8時間、ついでそれよりやや低い温度（例えば、60℃）で5日間にわたって反応を行う。生成物である式1503の化合物を単離し精製する。
【０１２１】
所望により、R32がBocのようなアミン保護基である場合には、それを例えばTFA/水の95/5混合物での処理及びそれに続く室温で1時間の攪拌により除去することが可能である。生成物である、R32が水素である式1803の化合物を単離し精製することが可能である。所望により、当業者に良く知られた条件下、該塩基性アミンの更なる官能基化を達成することが可能であろう。
【化２５】
2007507539.tif 000026
【０１２２】
R12がR2と一緒になって、所望により置換されていてもよい5〜12員窒素含有複素環を形成している式1の化合物の合成は、スキーム16に示す一般法に従い及び前記反応スキーム1に更に詳しく記載されているとおりに達成されうる。必要な式1601のケトンは、当業者によく知られた方法を用いて、例えばQuinteroら (1991), Canadian Journal of Chemistry, 2059-2063に記載されているとおりに製造されうる。
【０１２３】
方法及び最終工程
所望により、式I、II又はIIIの化合物を、医薬上許容される塩又は塩基と接触させて、対応する酸又は塩基付加塩を形成させることが可能である。
【０１２４】
所望により、式I、II又はIIIの化合物の医薬上許容される酸付加塩を塩基と接触させて、対応する式I、II又はIIIの遊離塩基を形成させることが可能である。
【０１２５】
所望により、式I、II又はIIIの化合物の医薬上許容される塩基付加塩を酸と接触させて、対応する式I、II又はIIIの遊離酸を形成させることが可能である。
【０１２６】
本発明の化合物の特定の実施形態
T及びT'
式I又は式IIの化合物に注目すると、Tは、所望により置換されていてもよいアルキレン又は共有結合であり、T'は、所望により置換されていてもよいアルキレン又は共有結合である。式I又は式IIの幾つかの実施形態においては、T及びT'の一方は共有結合であり、もう一方は、所望により置換されていてもよいアルキレン（例えば、所望により置換されていてもよいメチレン）である。式I又は式IIの幾つかの実施形態においては、T及びT'の両方は、独立して、所望により置換されていてもよいアルキレンである。式Iの幾つかの実施形態においては、T及びT'の両方が共有結合である。
【０１２７】
W、X、Y及びZ
式Iの化合物に注目すると、W、X、Y及びZは、独立して、N、C、O又はSであり、Zは、所望により、存在していなくてもよい。いくつかの実施形態においては、W、X、Y及び所望によりZを含む環はヘテロ芳香族である。いくつかの実施形態においては、W、X、Y及びZの少なくとも1つはC以外である。いくつかの実施形態においては、W、X、Y及びZの2つ以下は-N=である。いくつかの実施形態においては、Zが存在しない場合に限り、W、X又はYはO又はSでありうる。いくつかの実施形態においては、W、X、Y及び所望によりZを含む環はヘテロ芳香族であり、W、X、Y及びZの少なくとも1つはC以外であり、W、X、Y及びZの2つ以下は-N=であり、Zが存在しない場合に限りW、X又はYはO又はSでありうる。
【０１２８】
いくつかの実施形態においては、W、X、Y及びZのうちの1つはNであり、残りはCである。いくつかの実施形態においては、W、X、Y及びZのうちの2つはNであり、残りはCである。いくつかの実施形態においては、W、X、Y及び所望によりZを含む環は、所望により置換されていてもよいピリジニル-、ピリミジニル-、ピリダジニル-、ピラジニル-、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル-、チアゾリル-、オキサゾリル、フラニル、ピロリル又はチオフェニル環である。
【０１２９】
R1
式I、II又はIIIの化合物に注目すると、特定の実施形態においては、R1は、水素、所望により置換されていてもよいC1-C8アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいアリール-C1-C4-アルキル及び所望により置換されていてもよいヘテロアリール-C1-C4-アルキル-（例えば、所望により置換されていてもよいアリール及び所望により置換されていてもよいアリール-C1-C4-アルキル-）から選ばれる。いくつかの実施形態においては、R1は、水素、所望により置換されていてもよいC1-C4アルキル、所望により置換されていてもよいフェニル-C1-C4-アルキル-、所望により置換されていてもよいヘテロアリール-C1-C4-アルキル-、所望により置換されていてもよいナフタレニルメチル、所望により置換されていてもよいフェニル及びナフチルから選ばれる。いくつかの実施形態においては、R1は、所望により置換されていてもよいフェニル-C1-C4-アルキル-、所望により置換されていてもよいヘテロアリール-C1-C4-アルキル-、所望により置換されていてもよいナフタレニルメチル、所望により置換されていてもよいフェニル又はナフチル（例えば、所望により置換されていてもよいフェニル-C1-C4-アルキル-又は所望により置換されていてもよいヘテロアリール-C1-C4-アルキル-）である。
【０１３０】
いくつかの実施形態においては、R1はナフチル、フェニル、ブロモフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、トリル、ジメチルフェニル、クロロフルオロフェニル、メチルクロロフェニル、エチルフェニル、フェネチル、ベンジル、ハロベンジル（例えば、クロロベンジル又はブロモベンジル）、メチルベンジル、メトキシベンジル、シアノベンジル、ヒドロキシベンジル、ジクロロベンジル、ジメトキシベンジル又はナフタレニルメチルである。いくつかの実施形態においては、R1はベンジル、ハロベンジル、メチルベンジル、ヒドロキシベンジル、シアノベンジル、メトキシベンジル又はナフタレニルメチルである。いくつかの実施形態においては、R1はベンジルである。
【０１３１】
R2
式I、II又はIIIの化合物に注目すると、当業者に理解されるとおり、本明細書に記載の化合物は、R2とR2'とが結合している炭素において潜在的キラル中心を有する。R2基とR2'基とは同一であっても異なっていてもよく、異なる場合には、該化合物はキラルである（すなわち、立体中心を有する）。R2とR2'とが異なる場合には、いくつかの実施形態においては、R2'は水素であり、R2は水素以外である。実質的に光学的に純粋なエナンチオマーが好ましいことが多いが、本発明は、純粋なエナンチオマー、及びエナンチオマー混合物、例えばラセミ混合物の使用を含む。「実質的に光学的に純粋」又は「エナンチオ的に純粋」なる語は、約1％を超える単一の不純物を伴わずに少なくとも約97.5％の記載エナンチオマーを有すること、いくつかの実施形態においては、少なくとも約95％のエナンチオマー過剰率を有することを意味する。いくつかの実施形態においては、R2とR2'とが結合している立体中心はR配置を有する。
【０１３２】
式I、II又はIIIに注目すると、いくつかの実施形態においては、R2は、所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルであり、R2'は水素又は所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルである。いくつかの実施形態においては、R2'は水素であり、R2は、所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルである。いくつかの実施形態においては、R2は、メチル、エチル、プロピル（例えば、c-プロピル又はi-プロピル）、ブチル（例えば、t-ブチル）、メチルチオエチル、メチルチオメチル、アミノブチル、(CBZ)アミノブチル、シクロヘキシルメチル、ベンジルオキシメチル、メチルスルフィニルエチル、メチルスルフィニルメチル、及びヒドロキシメチルから選ばれ、R2'は水素である。いくつかの実施形態においては、R2'は水素であり、R2はエチル又はプロピル（例えば、c-プロピル又はi-プロピル）である。いくつかの実施形態においては、R2はi-プロピルである。いくつかの実施形態においては、R2とR2'とが結合している立体中心はR配置を有する。
【０１３３】
式I、II又はIIIの化合物に注目すると、いくつかの実施形態においては、R2及びR2'の両方が水素である。
【０１３４】
R2とR4とが一緒になっている場合
式I、II又はIIIの化合物に注目すると、いくつかの実施形態においては、R2とR4とが一緒になって5〜12員環を形成しており、該環は、所望により、N、O及びSから選ばれる1〜2個の追加的なヘテロ原子を該複素環内に含有し、所望により以下の基の1以上により置換されていてもよい：アルキル、アリール、アルアルキル、ヘテロアリール、置換されたアルキル、置換されたアリール、置換されたアルアルキル、置換されたヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、所望により置換されていてもよいアミノ、オキソ又はカルバミル。
【０１３５】
いくつかの実施形態においては、R2とR4とが一緒になって、式：
【化２６】
2007507539.tif 000027
【０１３６】
の、所望により置換されていてもよい環を形成しており、ここで、R41及びR41’は、独立して、水素、アルキル、アリール、アルアルキル、ヘテロアリール、置換されたアルキル、置換されたアリール、置換されたアルアルキル及び置換されたヘテロアリールから選ばれ、mは0、1、2又は3であり、T、T'、R12及びR2’は本明細書に記載のとおりである（ただし、式IIIの化合物においては、T及びT'は存在しない）。いくつかの実施形態においては、R41は水素である。いくつかの実施形態においては、R41及びR41'の両方が水素である。いくつかの実施形態においては、R12は、所望により置換されていてもよいアルアルキル（例えば、ベンジル）又は所望により置換されていてもよいアシル（すなわち、R12は-(CO)R3であり、ここで、R3は本明細書に記載のとおりであり、例えば、R3は、所望により置換されていてもよいフェニルである）である。例えば、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み入れるUSSN 60/414,756を参照されたい。
【０１３７】
いくつかの実施形態においては、R2とR4とが一緒になって、式：
【化２７】
2007507539.tif 000028
【０１３８】
の、所望により置換されていてもよい環を形成しており、ここで、R12、R2'、T及びT'は本明細書に記載のとおりであり（ただし、式IIIの化合物においては、T及びT'は存在しない）、R51及びR51'は、独立して、水素、アルキル、アリール、アルアルキル、ヘテロアリール、置換されたアルキル、置換されたアリール、置換されたアルアルキル及び置換されたヘテロアリールから選ばれ、Uは共有結合、CR'R”又はNR'''であり、R'及びR”は、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアルキルアミノ、所望により置換されていてもよいアルキル及び所望により置換されていてもよいアルコキシから選ばれ、R'''は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアルアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール及び所望により置換されていてもよいヘテロアルアルキルから選ばれる。
【０１３９】
いくつかの実施形態においては、R51は水素又は所望により置換されていてもよい低級アルキルであり、いくつかの実施形態においては、R51は水素である。いくつかの実施形態においては、R51'は水素又は所望により置換されていてもよい低級アルキルであり、いくつかの実施形態においては、R51'は水素である。
【０１４０】
いくつかの実施形態においては、R12は、所望により置換されていてもよいアリール又は所望により置換されていてもよいアルアルキルであり、いくつかの実施形態においては、R12は、所望により置換されていてもよいフェニル、ベンジル又はメチル-ベンジル（例えば、ベンジル又はメチル-ベンジル）である。
【０１４１】
いくつかの実施形態においては、UはCR'R”であり、ここで、R'及び／又はR”は水素である。いくつかの実施形態においては、UはNR'''であり、ここで、R'''は水素又は所望により置換されていてもよいアルキルである。いくつかの実施形態においては、R'''は水素又は所望により置換されていてもよいアミノ-低級アルキルである。例えば、あらゆる目的で参照により本明細書に組み入れるUSSN 60/398,224を参照されたい。
【０１４２】
R12
いくつかの実施形態においては、R12は、所望により置換されていてもよいC1-C13アルキル（例えば、置換されたC1-C4アルキル）、所望により置換されていてもよいアルアルキル（例えば、所望により置換されていてもよいベンジル又はナフチルメチル-）及び所望により置換されていてもよいヘテロアルアルキルから選ばれる。いくつかの実施形態においては、R12はベンジルであるか、又はカルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロ、C1-C4アルキル-、C1-C4アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ又はトリフルオロメチルの1以上で置換されたベンジルである。
【０１４３】
R12が-C(O)R3である場合のR3基
R12が-C(O)R3である式I又はIIの化合物に注目すると、いくつかの実施形態においては、R3は、所望により置換されていてもよいC1-C8アルキル、所望により置換されていてもよいアリール-C1-C4-アルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール-C1-C4-アルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいアリール、R15O-及びR17-NH-から選ばれ、R15は、所望により置換されていてもよいC1-C8アルキル及び所望により置換されていてもよいアリールから選ばれ、R17は、水素、所望により置換されていてもよいC1-C8アルキル及び所望により置換されていてもよいアリールから選ばれる。
【０１４４】
いくつかの実施形態においては、R3は、所望により置換されていてもよいC1-C8アルキル、所望により置換されていてもよいアリール-C1-C4-アルキル-、所望により置換されていてもよいヘテロアリール-C1-C4-アルキル-、所望により置換されていてもよいヘテロアリール及び所望により置換されていてもよいアリールから選ばれる。いくつかの実施形態においては、R3は、
フェニル；
以下の置換基の1以上により置換されたフェニル：ハロ；C1-C4アルキル；ヒドロキシにより置換されたCl-C4アルキル（例えば、ヒドロキシメチル）；C1-C4アルコキシ；Cl-C4アルコキシ、ニトロ、ホルミル、カルボキシ、シアノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アシル（例えば、アセチル)、-N-アシル（例えば、N-アセチル）又はトリフルオロメチルにより置換されたC1-C4アルキル；
ベンジル；
フェノキシメチル；
ハロフェノキシメチル；
フェニルビニル；
ヘテロアリール；
C1-C4アルキル、又はハロにより置換されたCl-C4アルキル（例えば、CF3）により置換されたヘテロアリール；
C1-C4アルコキシにより置換されたCl-C4アルキル：及び
ベンジルオキシメチル
から選ばれる。
【０１４５】
R3がR17NH-又はR15O-ではないいくつかの実施形態においては、R3は、フェニル、ハロフェニル、ジハロフェニル、シアノフェニル、ハロ(トリフルオロメチル)フェニル、ヒドロキシメチルフェニル、メトキシメチルフェニル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、カルボキシフェニル、ホルミルフェニル、エチルフェニル、トリル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、メトキシクロロフェニル、ジヒドロ-ベンゾジオキシニル、メチルハロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、フラニル、C1-C4アルキル置換フラニル、トリフルオロメチルフラニル、C1-C4アルキル置換トリフルオロメチルフラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、C1-C4アルキル置換チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、ピリジニル、インドリル、メチルピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、ピロリル、キノリニル、ピコリニル、ピラゾリル、C1-C4アルキル置換ピラゾリル、N-メチルピラゾリル、C1-C4アルキル置換N-メチルピラゾリル、C1-C4アルキル置換ピラジニル、C1-C4アルキル置換イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、モルホリノメチル、メチルチオメチル、メトキシメチル、N-メチルイミダゾリル及びイミダゾリルから選ばれる。いくつかの実施形態においては、R3は、所望により置換されていてもよいフェニル（例えば、トリル、ハロフェニル、メチルハロフェニル、ヒドロキシメチルフェニル、ハロ(トリフルオロメチル)フェニル-、メチレンジオキシフェニル、ホルミルフェニル又はシアノフェニル）である。
【０１４６】
R3がR17NH-であるいくつかの実施形態においては、R17は、水素、C1-C4アルキル；シクロヘキシル；フェニル；及びハロ、C1-C4アルキル、トリフルオロメチル、C1-C4アルコキシ又はC1-C4アルキルチオにより置換されたフェニルから選ばれる。
【０１４７】
R3がR17NH-であるいくつかの実施形態においては、R17は、水素、イソプロピル、ブチル、シクロヘキシル、フェニル、ブロモフェニル、ジクロロフェニル、メトキシフェニル、エチルフェニル、トリル、トリフルオロメチルフェニル又はメチルチオフェニルである。
【０１４８】
R3がR15O-であるいくつかの実施形態においては、R15は、所望により置換されていてもよいC1-C8アルキル及び所望により置換されていてもよいアリールから選ばれる。
【０１４９】
R12が-SO2R3aである場合のR3a基
式I又はIIの化合物に注目すると、R12が-SO2R3aであるいくつかの実施形態においては、R3aは、C1-C13アルキル；フェニル；ナフチル；ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、シアノ、ニトロ、メチレンジオキシ又はトリフルオロメチルにより置換されたフェニル；ビフェニリル；及びヘテロアリールから選ばれる。いくつかの実施形態においては、R3aは、ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、シアノ、ニトロ、メチレンジオキシ及び／又はトリフルオロメチルにより置換されたフェニル及びナフチルから選ばれる。
【０１５０】
R4基
式I、II又はIIIの化合物に注目すると、いくつかの実施形態においては、R4は、水素、所望により置換されていてもよいC1-C13アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリール-C1-C4-アルキル-、所望により置換されていてもよいヘテロシクリル及び所望により置換されていてもよいヘテロアリール-C1-C4-アルキル-（例えば、水素又は所望により置換されていてもよいC1-C13アルキル）から選ばれる。
【０１５１】
いくつかの実施形態においては、R4は、水素；C1-C4アルキル；シクロヘキシル；ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ又はC1-C4アルキルで置換されたフェニル；ベンジル；及びR16-アルキレンから選ばれ、ここで、R16はヒドロキシル、カルボキシ、(C1-C4アルコキシ)カルボニル-、ジ(C1-C4アルキル)アミノ-、(C1-C4アルキル)アミノ-、アミノ、(C1-C4アルコキシ)カルボニルアミノ-、C1-C4アルコキシ-、所望により置換されていてもよいフラニル又は所望により置換されていてもよいN-ヘテロシクリル-（例えば、アゼチジニル、モルホリニル、ピリジニル、インドリル、ピロリジニル、ピペリジニル又はイミダゾリルが挙げられ、それらのそれぞれは、所望により置換されていてもよい）である。
【０１５２】
いくつかの実施形態においては、R4は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロヘキシル、カルボキシエチル、カルボキシメチル、メトキシエチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノエチル、ジエチルアミノプロピル、アミノプロピル、メチルアミノプロピル、2,2-ジメチル-3-(ジメチルアミノ)プロピル、アミノエチル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、イソプロピルアミノプロピル、ジイソプロピルアミノエチル、1-メチル-4-(ジエチルアミノ)ブチル、(t-Boc)アミノプロピル、ヒドロキシフェニル、ベンジル、メトキシフェニル、メチルメトキシフェニル、ジメチルフェニル、トリル、エチルフェニル、(オキソピロリジニル)プロピル、(メトキシカルボニル)エチル、ベンジルピペリジニル、ピリジニルエチル、ピリジニルメチル、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、ピペリジニル、アゼチジニルメチル、アゼチジニルエチル、アゼチジニルプロピル、ピロリジニルエチル、ピロリジニルプロピル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルエチル、イミダゾリルプロピル、イミダゾリルエチル、(エチルピロリジニル)メチル、(メチルピロリジニル)エチル、(メチルピペリジニル)プロピル、(メチルピペラジニル)プロピル、フラニルメチル及びインドリルエチルから選ばれる。
【０１５３】
いくつかの実施形態においては、R4は、R16-アルキレン-であり、ここで、R16はアミノ、C1-C4アルキルアミノ-、ジ(C1-C4アルキル)アミノ-、C1-C4アルコキシ-、ヒドロキシル又はN-ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態においては、R16はアミノである。いくつかの実施形態においては、R16-アルキレン-のアルキレン部分は1〜6個の炭素原子を有する。
【０１５４】
いくつかの実施形態においては、R4はアミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、メチルアミノブチル、メチルアミノペンチル、メチルアミノヘキシル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノブチル、ジメチルアミノペンチル、ジメチルアミノヘキシル、エチルアミノエチル、エチルアミノプロピル、エチルアミノブチル、エチルアミノペンチル、エチルアミノヘキシル、ジエチルアミノエチル、ジエチルアミノプロピル、ジエチルアミノブチル、ジエチルアミノペンチル又はジエチルアミノヘキシルであり、いくつかの実施形態においてはアミノプロピルである。
【０１５５】
R12とR4とが一緒になっている場合
式I、II又はIIIの化合物に注目すると、いくつかの実施形態においては、R4、R12及びそれらが結合している窒素が一緒になって、所望により置換されていてもよい5〜12員窒素含有複素環を形成しており、これは、所望により、N、O及びSから選ばれる1〜2個の追加的なヘテロ原子を該複素環内に含有する。
【０１５６】
式I又はIIの化合物に注目すると、いくつかの実施形態においては、R4、R12及びそれらが結合している窒素が一緒になって、式：
【化２８】
2007507539.tif 000029
【０１５７】
の、所望により置換されていてもよいイミダゾリル環を形成しており、ここで、R9は、水素、所望により置換されていてもよいC1-C8アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリール-C1-C4-アルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール-C1-C4-アルキル-、所望により置換されていてもよいアリール-C1-C4-アルコキシ、所望により置換されていてもよいヘテロアリール-C1-C4-アルコキシ-及び所望により置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれ、R13及びR13’は、独立して、水素、所望により置換されていてもよいC1-C8アルキル、所望により置換されていてもよいアリール又は所望により置換されていてもよいアリール-C1-C4-アルキル-（例えば、所望により置換されていてもよいアルキル）である。いくつかの実施形態においては、R9は、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ-及び／又はハロ（例えば、C1-C4-アルキル及び／又はハロ）で置換されたフェニル；フェニル；又はベンジルである。いくつかの実施形態においては、R9はトリル、ハロフェニル又はハロメチルフェニルである。
【０１５８】
いくつかの実施形態においては、R13は水素であり、R13'は、置換されたC1-C4アルキルである。いくつかの実施形態においては、R13は水素であり、R13'はアミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アセチルアミノメチル、アセチルアミノエチル、ベンジルオキシカルボニルアミノ-メチル又はベンジルオキシカルボニルアミノ-エチルである。例えば、参照により本明細書に組み入れるPCT/US03/14787を参照されたい。
【０１５９】
式I又はIIのいくつかの実施形態においては、R12はR4と一緒になって、式：
【化２９】
2007507539.tif 000030
【０１６０】
の、所望により置換されていてもよいイミダゾリニル環を形成しており、ここで、R9は、水素、所望により置換されていてもよいC1-C8アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリール-C1-C4-アルキル-及び所望により置換されていてもよいヘテロアリール-から選ばれ、R10、R10'、R14及びR14'は、独立して、水素、所望により置換されていてもよいC1-C8アルキル、所望により置換されていてもよいアリール及び所望により置換されていてもよいアリール-C1-C4-アルキル-から選ばれる。いくつかの実施形態においては、R9はメチレンジオキシフェニル；フェニル；C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ及び／又はハロで置換されたフェニル；又はベンジルである。いくつかの実施形態においては、R9は、所望により置換されていてもよいフェニル（例えば、ハロフェニル、ハロメチルフェニル、トリル又はメチレンジオキシフェニル）である。いくつかの実施形態においては、R10、R10'、R14'及びR14は、独立して、水素又は所望により置換されていてもよいアルキル（例えば、所望により置換されていてもよいC1-C4アルキル）である。いくつかの実施形態においては、R10及びR10'は、独立して、水素及び所望により置換されていてもよいC1-C4アルキル（いくつかの実施形態においては、メチル又はアミノアルキル-）から選ばれ、R14'及びR14は水素である。
【０１６１】
式I、II又はIIIの化合物に注目すると、いくつかの実施形態においては、R4はR12と一緒になって、式：
【化３０】
2007507539.tif 000031
【０１６２】
の、所望により置換されていてもよいジアゼピノン環を形成しており、ここで、A及びBは、それぞれ独立して、C(R20)(R21)、N(R22)、O又はSから選ばれ、ここで、R20及びR21は、それぞれ独立して、H、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいアリール及び所望により置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれ、R22はH、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいアルアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアルアルキル、所望により置換されていてもよいアルキルカルボニル、所望により置換されていてもよいアリールカルボニル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル、所望により置換されていてもよいアルアルキルカルボニル、所望により置換されていてもよいヘテロアルアルキルカルボニル、所望により置換されていてもよいアルコキシカルボニル、所望により置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールオキシカルボニル、所望により置換されていてもよいアルアルキルオキシカルボニル又は所望により置換されていてもよいヘテロアルアルキルオキシカルボニルである。いくつかの実施形態においては、該ジアゼピノン環は更に、以下の基の1以上により置換されている：所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアルアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール及び所望により置換されていてもよいヘテロアルアルキル。
【０１６３】
式I、II又はIIIの化合物のいくつかの実施形態においては、A又はBのうちの一方はC(R20)(R21)であり、ここで、R20及びR21は、それぞれ独立して、H又はC1-C4アルキルから選ばれ、A又はBのうちのもう一方はN(R22)であり、ここで、R22はH、C1-C4アルキル、所望により置換されていてもよいアルアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアルアルキル、C1-C6アルキルカルボニル、所望により置換されていてもよいアリールカルボニル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル、所望により置換されていてもよいアルアルキルカルボニル、所望により置換されていてもよいヘテロアルアルキルカルボニル、C1-C6アルコキシカルボニル、所望により置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールオキシカルボニル、所望により置換されていてもよいアルアルキルオキシカルボニル又は所望により置換されていてもよいヘテロアルアルキルオキシカルボニルであり、ここで、所望により置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基又は部分は、置換されていないか、又はC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジ-C1-C4アルキルアミノ、カルボキシ、C1-C4アルキルカルボニルオキシ、C1-C4アルコキシカルボニル、カルボキサミド、C1-C4アルキルカルボキサミド、アミノカルボニル、C1-C4アルキルアミノカルボニル、ジ-C1-C4アルキルアミノカルボニル、シアノ、C1-C4アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト及びニトロから選ばれる1以上の置換基により置換されている。いくつかの実施形態においては、AはC(R20)(R21)であり、ここで、R20及びR21はそれぞれH又はC1-C4アルキルであり、BはN(R22)であり、ここで、R22はH、C1-C4アルキル、アルアルキル、ヘテロアルアルキル、C1-C6アルキルカルボニル、アリールカルボニル又はヘテロアリールカルボニルである。式Ｉの化合物のいくつかの実施形態においては、AはCH2であり、BはN(R22)であり、ここで、R22はH、メチル、ベンジル又はアセチル(-C(O)メチル)である。例え
ば、あらゆる目的で参照により本明細書に組み入れるUSSN 60/435,001を参照されたい。
【０１６４】
式I、II又はIIIのいくつかの実施形態においては、R4はR12と一緒になって、式：
【化３１】
2007507539.tif 000032
【０１６５】
の、所望により置換されていてもよいピペラジン又はジアゼパムを形成しており、ここで、R31及びR32は、独立して、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいアルアルキル及び所望により置換されていてもよいヘテロアルアルキルから選ばれ、nは1又は2である。いくつかの実施形態においては、R31はアリール（例えば、フェニル）、置換されたアリール（例えば、低級アルキル-、低級アルコキシ-及び／又はハロ置換フェニル）、アルアルキル（例えば、ベンジル及びフェニルビニル）、ヘテロアルアルキル、置換されたアルアルキル（例えば、置換されたベンジル及び置換されたフェニルビニル）又は置換されたヘテロアルアルキルであり、R32は水素であり、nは1である。例えば、参照により本明細書に組み入れるUSSN 60/404,864を参照されたい。
【０１６６】
R5、R6、R7及びR8基
式I、II又はIIIの化合物に注目すると、いくつかの実施形態においては、R5、R6、R7及びR8は、独立して、水素；アシル；アルキル；アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、所望により置換されていてもよいアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アルキルチオ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、アミノカルボニル、低級-アルキルアミノカルボニル-（例えば、メチルアミノカルボニル-又はエチルアミノカルボニル-）、ジ(低級-アルキル)アミノカルボニル-（例えば、ジメチルアミノカルボニル-又はジエチルアミノカルボニル-）、アリール又はヘテロアリーにより置換されたアルキル；アルコキシ；アルキル、アシル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アルキルチオ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、アミノカルボニル、低級-アルキルアミノカルボニル-（例えば、メチルアミノカルボニル-又はエチルアミノカルボニル-）、ジ(低級-アルキル)アミノカルボニル-（例えば、ジメチルアミノカルボニル-又はジエチルアミノカルボニル-）アリール又はヘテロアリールにより置換されたアルコキシ；ハロゲン；ヒドロキシル；ニトロ；シアノ；所望により置換されていてもよいアミノ；アルキルスルホニル；アルキルスルホンアミド；アルキルチオ；カルボキシアルキル；カルボキサミド；アミドカルボニル；アリール；アルキル、アシル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アルキルチオ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、アミノカルボニル、低級-アルキルアミノカルボニル-（例えば、メチルアミノカルボニル-又はエチルアミノカルボニル-）、ジ(低級-アルキル)アミノカルボニル-（例えば、ジメチルアミノカルボニル-又はジエチルアミノカルボニル-）、アリール又はヘテロアリールにより置換されたアリール；ヘテロアリール；又はアルキル、アシル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アルキルチオ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、アミノカルボニル、低級-アルキルアミノカルボニル-（例えば、メチルアミノカルボニル-又はエチルアミノカルボニル-）、ジ(低級-アルキル)アミノカルボニル-（例えば、ジメチルアミノカルボニル-又はジエチルアミノカルボニル-）、アリール又はヘテロアリールにより置換されたヘテロアリールから選ばれる。式Iの化合物においては、W、X、Y又はZがそれぞれ-N=、O、S又は非存在を表す場合には、R5、R6、R7及びR8は存在しない。
【０１６７】
いくつかの実施形態においては、R5、R6、R7及びR8は、独立して、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン（例えば、クロロ及びフルオロ）、C1-C4アルキル（例えば、メチル）、C1-C4ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、C1-C4アルコキシ（例えば、メトキシ）、C1-C4ハロアルコキシ及びシアノから選ばれる。いくつかの実施形態においては、R5、R6、R7及びR8はメトキシ、水素、シアノ又はハロ（例えば、クロロ又はフルオロ）である。いくつかの実施形態においては、R5はアミノ、アルキルアミノ、トリフルオロメチル、水素又はハロであり、R6は水素、アルキル（特に、メチル）又はハロであり、R7は水素、ハロ、アルキル（例えば、メチル）、アルコキシ（例えば、メトキシ）、シアノ又はトリフルオロメチルであり、R8 は水素又はハロである。いくつかの実施形態においては、R5、R6、R7及びR8のうちの１つのみが水素以外であり、いくつかの実施形態においては、R7が水素以外である。いくつかの実施形態においては、R5、R6及びR8は水素であり、R7はシアノ、メトキシ又はハロゲン（例えば、Cl、F）である。
【０１６８】
塩形態
本発明の化合物は、一般には、酸付加塩を形成しうるであろう（すなわち、医薬上許容される酸と反応して酸付加塩を形成する部位を含むであろう）。本発明は、式Ｉ、II又はIIIの化合物の医薬上許容される酸付加塩を含む。本化合物の酸付加塩は、親化合物及び過剰の酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、コハク酸又はメタンスロホン酸から、適当な溶媒中、標準的な方法で製造される。
【０１６９】
医薬上許容されない、式I、II又はIIIの化合物の塩及び／又は溶媒和物は、式I、II又はIIIの化合物の医薬上許容される塩及び／又は溶媒和物の製造における、あるいは式I、II又はIIIの化合物自体の製造における中間体として有用であることがあり、そのようなものとして、本発明のもう1つの態様を構成する。
【０１７０】
特定の下位概念
式Iの化合物
式Iの化合物に注目すると、いくつかの実施形態においては、W、X、Y及びZのうちの1つはNであり、残りはCである；R1はベンジル、ハロベンジル、メチルベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル-、シアノベンジル又はナフタレニルメチル-である；R2は、所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルである；R2は水素である；R5、R6、R7及びR8は、独立して、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン（例えば、クロロ及びフルオロ）、C1-C4アルキル（例えば、メチル）、C1-C4ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、C1-C4アルコキシ（例えば、メトキシ）、C1-C4ハロアルコキシ及びシアノから選ばれる；T及びT'は、独立して、共有結合又は所望により置換されていてもよい低級アルキレンである（例えば、T及びT'は共に共有結合である）；R12は-C(O)R3であり、ここで、R3はトリル、ハロフェニル、メチルハロフェニル-、ヒドロキシメチルフェニル、ハロ(トリフルオロメチル)フェニル-、メチレンジオキシフェニル-、ホルミルフェニル又はシアノフェニルである；及びR4はR16-アルキレン-であり、ここで、R16はアミノ、C1-C4アルキルアミノ-、ジ(C1-C4アルキル)アミノ-、C1-C4アルコキシ-、ヒドロキシル又はN-ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態においては、R2はプロピル（例えば、i-又はc-プロピル）である。
【０１７１】
式Iの化合物のいくつかの実施形態においては、W、X、Y及びZのうちの1つはNであり、残りはCである；R1はベンジル、ハロベンジル、メチルベンジル、ヒドロキシベンジル、シアノベンジル、メトキシベンジル又はナフタレニルメチルである；R2は、所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルである；R2'は水素である；R5、R6、R7及びR8は、独立して、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン（例えば、クロロ及びフルオロ）、C1-C4アルキル（例えば、メチル）、C1-C4ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、C1-C4アルコキシ（例えば、メトキシ）、C1-C4ハロアルコキシ及びシアノから選ばれる；T及びT'は、独立して、共有結合又は所望により置換されていてもよい低級アルキレンである（例えば、T及びT'は共に共有結合である）；及びR4はR12と一緒になって、所望により置換されていてもよい前記式のイミダゾリニルを形成しており、ここで、R10、R10'、R14及びR14'は、独立して、水素又は所望により置換されていてもよいアルキル（例えば、所望により置換されていてもよいC1-C4アルキル）である；及びR9は所望により置換されていてもよいフェニル（例えば、ハロフェニル、ハロメチルフェニル、トリル又はメチレンジオキシフェニル）である。いくつかの実施形態においては、R2はプロピル（例えば、i-又はc-プロピル）である。
【０１７２】
式Iの化合物のいくつかの実施形態においては、W、X、Y及びZのうちの1つはNであり、残りはCである；R1はベンジル、ハロベンジル、メチルベンジル、ヒドロキシベンジル、シアノベンジル、メトキシベンジル又はナフタレニルメチルである；R2は所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルである；R2'は水素である；R5、R6、R7及びR8は、独立して、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン（例えば、クロロ及びフルオロ）、C1-C4アルキル）例えば、メチル）、C1-C4ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、C1-C4アルコキシ（例えば、メトキシ）、C1-C4ハロアルコキシ及びシアノから選ばれる；T及びT'は、独立して、共有結合又は所望により置換されていてもよい低級アルキレン（例えば、T及びT'は共に共有結合である）である；及びR4はR12と一緒になって、所望により置換されていてもよい前記式のイミダゾリルを形成しており、ここで、R13は水素であり、R13'は水素又は所望により置換されていてもよいアルキル（例えば、所望により置換されていてもよいC1-C4アルキル）である；及びR9は所望により置換されていてもよいアリール（例えば、ハロフェニル、ハロメチルフェニル又はトリル）である。いくつかの実施形態においては、R13は水素であり、R13'はアミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アセチルアミノメチル、アセチルアミノエチル、ベンジルオキシカルボニルアミノ-メチル又はベンジルオキシカルボニルアミノ-エチルである。
【０１７３】
式Iの化合物のいくつかの実施形態においては、W、X、Y及びZのうちの1つはNであり、残りはCである；R1はベンジル、ハロベンジル、メチルベンジル、ヒドロキシベンジル、シアノベンジル、メトキシベンジル又はナフタレニルメチルである；R2は所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルである；R2'は水素である；R5、R6、R7及びR8は、独立して、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン（例えば、クロロ及びフルオロ）、C1-C4アルキル（例えば、メチル）、C1-C4ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、C1-C4アルコキシ（例えば、メトキシ）、C1-C4ハロアルコキシ及びシアノから選ばれる；T及びT'は、独立して、共有結合又は所望により置換されていてもよい低級アルキレン（例えば、T及びT'は共に共有結合である）である；及びR4はR12と一緒になって、所望により置換されていてもよいイミダゾリジニル環を形成している。
【０１７４】
式Iのいくつかの実施形態においては、W、X、Y及びZのうちの1つはNであり、残りはCである；R1はベンジル、ハロベンジル、メチルベンジル、ヒドロキシベンジル、シアノベンジル、メトキシベンジル又はナフタレニルメチルである；R2は所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルである；R2'は水素である；R5、R6、R7及びR8は、独立して、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン（例えば、クロロ及びフルオロ）、C1-C4アルキル（例えば、メチル）、C1-C4ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、C1-C4アルコキシ（例えば、メトキシ）、C1-C4ハロアルコキシ及びシアノから選ばれる；T及びT'は、独立して、共有結合又は所望により置換されていてもよい低級アルキレン（例えば、T及びT'は共に共有結合である）である；R4はR12と一緒になって、所望により置換されていてもよいピペラジニル環を形成している。
【０１７５】
式Iのいくつかの実施形態においては、W、X、Y及びZはNであり、残りはCである；R1はベンジル、ハロベンジル、メチルベンジル、ヒドロキシベンジル、シアノベンジル、メトキシベンジル又はナフタレニルメチルである；R2は所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルである；R2'は水素である；R5、R6、R7、及びR8は、独立して、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン（例えば、クロロ及びフルオロ）、C1-C4アルキル（例えば、メチル）、C1-C4ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、C1-C4アルコキシ（例えば、メトキシ）、C1-C4ハロアルコキシ及びシアノから選ばれる；T及びT'は、独立して、共有結合又は所望により置換されていてもよい低級アルキレン（例えば、T及びT'は共に共有結合である）である；R4はR12と一緒になって、所望により置換されていてもよいジアゼピノイル環を形成している。
【０１７６】
式IIの化合物
式IIの化合物に注目すると、いくつかの実施形態においては、R1はベンジル、ハロベンジル、メチルベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル-、シアノベンジル又はナフタレニルメチル-である；R2は所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルである；R2'は水素である；R5、R6、R7及びR8は、独立して、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン（例えば、クロロ及びフルオロ）、C1-C4アルキル（例えば、メチル)、C1-C4ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、C1-C4アルコキシ（例えば、メトキシ）、C1-C4ハロアルコキシ 及びシアノから選ばれる；T及びT'のうちの一方は共有結合であり、もう一方は所望により置換されていてもよい低級アルキレンである；R12は-C(O)R3であり、ここで、R3はトリル、ハロフェニル、メチルハロフェニル-、ヒドロキシメチルフェニル、ハロ(トリフルオロメチル)フェニル-、メチレンジオキシフェニル-、ホルミルフェニル又はシアノフェニルである；及びR4はR16-アルキレンであり、R16はアミノ、C1-C4アルキルアミノ-、ジ(C1-C4アルキル)アミノ-、C1-C4アルコキシ-、ヒドロキシル又はN-ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態においては、R2はプロピル（例えば、i-又はc-プロピル）である。
【０１７７】
式IIの化合物のいくつかの実施形態においては、R1はベンジル、ハロベンジル、メチルベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル-、シアノベンジル又はナフタレニルメチル-である；R2は所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルである；R2'は水素である；R5、R6、R7及びR8は、独立して、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン（例えば、クロロ及びフルオロ）、C1-C4アルキル（例えば、メチル）、C1-C4ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、C1-C4アルコキシ（例えば、メトキシ）、C1-C4ハロアルコキシ及びシアノから選ばれる；T及びT'のうちの一方は共有結合であり、もう一方は所望により置換されていてもよい低級アルキレンである；及びR4はR12と一緒になって、所望により置換されていてもよい前記式のイミダゾリニルを形成しており、ここで、R10、R10'、R14及びR14'は、独立して、水素又は所望により置換されていてもよいアルキル（例えば、所望により置換されていてもよいC1-C4アルキル）である；及びR9は所望により置換されていてもよいフェニル（例えば、ハロフェニル、ハロメチルフェニル、トリル又はメチレンジオキシフェニル）である。いくつかの実施形態においては、R2はプロピル（例えば、i-又はc-プロピル）である。
【０１７８】
式IIの化合物のいくつかの実施形態においては、R1はベンジル、ハロベンジル、メチルベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル-、シアノベンジル又はナフタレニルメチル-である；R2は所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルである；R2'は水素である；R5、R6、R7及びR8は、独立して、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン（例えば、クロロ及びフルオロ）、C1-C4アルキル（例えば、メチル）、C1-C4ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、C1-C4アルコキシ（例えば、メトキシ）、C1-C4ハロアルコキシ及びシアノから選ばれる；T及びT'のうちの一方は共有結合であり、もう一方は所望により置換されていてもよい低級アルキレンである；及びR4はR12と一緒になって、所望により置換されていてもよい前記式のイミダゾリルを形成しており、ここで、R13は水素であり、R13'は水素又は所望により置換されていてもよいアルキル（例えば、所望により置換されていてもよいC1-C4アルキル）である；及びR9は所望により置換されていてもよいアリール（例えば、ハロフェニル、ハロメチルフェニル又はトリル）である。いくつかの実施形態においては、R13は水素であり、R13'はアミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アセチルアミノメチル、アセチルアミノエチル、ベンジルオキシカルボニルアミノ-メチル又はベンジルオキシカルボニルアミノ-エチルである。
【０１７９】
式IIの化合物のいくつかの実施形態においては、R1はベンジル、ハロベンジル、メチルベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル-、シアノベンジル又はナフタレニルメチル-である；R2は所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルである；R2'は水素である；R5、R6、R7及びR8 は、独立して、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン（例えば、クロロ及びフルオロ）、C1-C4アルキル（例えば、メチル）、C1-C4ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、C1-C4アルコキシ（例えば、メトキシ）、C1-C4ハロアルコキシ及びシアノから選ばれる；T及びT'のうちの一方は共有結合であり、もう一方は所望により置換されていてもよい低級アルキレンである；及びR4はR12と一緒になって、所望により置換されていてもよいイミダゾリジニル環を形成している。
【０１８０】
式IIの化合物のいくつかの実施形態においては、R1はベンジル、ハロベンジル、メチルベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル-、シアノベンジル又はナフタレニルメチル-である；R2は所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルである；R2'は水素である；R5、R6、R7及びR8は、独立して、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン（例えば、クロロ及びフルオロ）、C1-C4アルキル（例えば、メチル）、C1-C4ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、C1-C4アルコキシ（例えば、メトキシ）、C1-C4ハロアルコキシ及びシアノから選ばれる；T及びT'のうちの一方は共有結合であり、もう一方は所望により置換されていてもよい低級アルキレンである；及びR4はR12と一緒になって、所望により置換されていてもよいピペラジニル環を形成している。
【０１８１】
式IIの化合物のいくつかの実施形態においては、R1はベンジル、ハロベンジル、メチルベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル-、シアノベンジル又はフタレニルメチル-である；R2は所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルである；R2'は水素である；R5、R6、R7及びR8は、独立して、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン（例えば、クロロ及びフルオロ）、C1-C4アルキル（例えば、メチル）、C1-C4ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、C1-C4アルコキシ（例えば、メトキシ）、C1-C4ハロアルコキシ及びシアノから選ばれる；T及びT'のうちの一方は共有結合であり、もう一方は所望により置換されていてもよい低級アルキレンである；及びR4はR12と一緒になって、所望により置換されていてもよいジアゼピノイル環を形成している。
【０１８２】
式IIIの化合物
式IIIの化合物に注目すると、式IIIの化合物のいくつかの実施形態においては、R1はベンジル、ハロベンジル、メチルベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、シアノベンジル又はナフタレニルメチルである；R2は所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルである；R2'は水素である；R5、R6、R7及びR8は、独立して、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン（例えば、クロロ及びフルオロ）、C1-C4アルキル（例えば、メチル）、C1-C4ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、C1-C4アルコキシ（例えば、メトキシ）、C1-C4ハロアルコキシ及びシアノである；及びR4はR12と一緒になって、所望により置換されていてもよいイミダゾリジニル環を形成している。
【０１８３】
式IIIのいくつかの実施形態においては、R1はベンジル、ハロベンジル、メチルベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、シアノベンジル又はナフタレニルメチルである；R2は所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルである；R2'は水素である；R5、R6、R7及びR8は、独立して、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン（例えば、クロロ及びフルオロ）、C1-C4アルキル（例えば、メチル）、C1-C4ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、C1-C4アルコキシ（例えば、メトキシ）、C1-C4ハロアルコキシ及びシアノから選ばれる；及びR4はR12と一緒になって、所望により置換されていてもよいピペラジニル環を形成している。
【０１８４】
式IIIの化合物のいくつかの実施形態においては、R1はベンジル、ハロベンジル、メチルベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、シアノベンジル又はナフタレニルメチルである；R2は所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルである；R2'は水素である；R5、R6、R7及びR8は、独立して、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン（例えば、クロロ及びフルオロ）、C1-C4アルキル（例えば、メチル）、C1-C4ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、C1-C4アルコキシ（例えば、メトキシ）、C1-C4ハロアルコキシ及びシアノから選ばれる；及びR4はR12と一緒になって、所望により置換されていてもよいジアゼピノイル環を形成している。
【０１８５】
有用性、試験及び投与
一般的有用性
本発明の化合物は、製造されると、有糸分裂の改変を含む種々の用途に有用である。当業者に理解されるとおり、有糸分裂は種々の方法で改変されうる。すなわち、有糸分裂経路における成分の活性を増加又は減少させることにより、有糸分裂に影響を及ぼすことが可能である。言い換えれば、ある成分を抑制又は活性化することにより平衡を妨げることにより、有糸分裂に影響を及ぼす（例えば、破壊する）ことが可能である。有糸分裂を改変するために、同様のアプローチを用いることが可能である。
【０１８６】
ある実施形態においては、本発明の化合物は、紡錘体形成を抑制して有糸分裂における細胞周期停止の延長をもたらすために使用する。この場合の「抑制」は、紡錘体形成の軽減もしくは妨害又は紡錘体の機能不全を引き起こすことを意味する。本明細書における「紡錘体形成」は、有糸分裂性キネシンによる双極性構造への微小管の組織化を意味する。本明細書における「紡錘体の機能不全」は、有糸分裂の停止及び単極性紡錘体形成を意味する。
【０１８７】
本発明の化合物は、有糸分裂性キネシンKSPに結合させるのに、及び／又はKSPの活性を抑制するのに有用である。ある実施形態においては、KSPはヒトKSPであるが、他の生物からのKSPキネシンに結合させるために又はその活性を抑制するために該化合物を使用することが可能である。この場合、「抑制」は、紡錘体極の分離を増強又は減弱して、紡錘体極の形成不良、すなわち、スプレーイング（splaying）を引き起こすこと、あるいは紡錘体の形態学的変化を引き起こすことを意味する。また、この目的において、KSPの変異体及び／又は断片もKSPの定義に含まれる。米国特許第6,437,115号（その全体を参照により本明細書に組み入れることとする）を参照されたい。本発明の化合物はKSPに対する特異性を有することが示されている。しかし、本発明は、他の有糸分裂性キネシンに結合する又はそれをモジュレーションする化合物の使用を含む。
【０１８８】
本発明の化合物は、細胞増殖疾患を治療するために使用される。本発明において提供される化合物、組成物及び方法により治療されうるそのような病態には、癌（後記で更に詳しく説明する）、自己免疫疾患、真菌性障害、関節炎、移植片拒絶、炎症性腸疾患、医学的処置（手術、血管形成術などを含むが、これらに限定されるものではない）の後で誘発される細胞増殖が含まれるが、これらに限定されるものではない。治療は細胞増殖の抑制を含む。場合によっては、細胞が異常状態でなくても治療を要することがあると理解される。ある実施形態においては、本発明は、これらの障害又は状態のいずれか1つによる切迫した異常に侵された又はさらされた細胞又は個体への適用を含む。
【０１８９】
本発明において提供される化合物、組成物及び方法は、固形腫瘍、例えば皮膚癌、乳癌、脳腫瘍、子宮頚癌、精巣癌などを含む癌の治療に有用であると考えられる。ある実施形態においては、本発明の化合物、組成物及び方法によって治療されうる癌には以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：
・心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫；
・肺：気管支癌（扁平細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（肺胞細胞）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫；
・胃腸：食道（小細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管性腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、類癌腫、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、類癌腫、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；
・尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（小細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；
・肝臓：ヘパトーマ（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；
・骨：骨原性肉腫（骨肉種）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍軟骨腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び巨細胞腫瘍；
・神経系：頭蓋（骨腫瘍、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；
・婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚（子宮頚癌、腫瘍前頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘素性嚢胞腺癌、分類不能癌］、顆粒卵胞膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ぶどう状肉腫（胎児性横紋筋肉腫））、卵管（癌腫）；
・血液学：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄形成異常症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；
・皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、異形成性母斑奇胎（moles dysplastic nevi）、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；及び
・副腎：神経芽細胞腫。
【０１９０】
本明細書に記載の「癌性細胞」なる語は、前記状態のいずれか1つに侵された細胞を含む。
【０１９１】
試験
KSPモジュレーション活性のアッセイには、一般には、KSP又は本発明化合物を、分離されたサンプル収容領域（例えば、マイクロタイタープレート、アレイなど）を有する不溶性支持体に非拡散的に結合させる。該不溶性支持体は、サンプルが結合しうる任意の組成物から構成されうるものであり、可溶性物質から容易に分離され、その他の点で、スクリーニング方法の全体に適合しうるものである。そのような支持体の表面は連続的又は多孔性であることが可能であり、任意の簡便な形状を有しうる。適当な不溶性支持体の具体例には、マイクロタイタープレート、アレイ、メンブラン及びビーズが含まれる。これらは、典型的には、ガラス、プラスチック（例えば、ポリスチレン）、多糖、ナイロン又はニトロセルロース、Teflon（商標）などから構成される。マイクロタイタープレート及びアレイが簡便である。なぜなら、少量の試薬及びサンプルを使用して、多数のアッセイを同時に行いうるからである。サンプルの個々の結合方法は、それが本発明の試薬及び全体的方法に適合し、サンプルの活性を維持し、非拡散性である限り、決定的には重要でない。結合方法には、抗体（これは、該タンパク質が支持体に結合する際に、リガンド結合部位又は活性化配列を立体的に遮断しない）の使用、「粘着性」又はイオン性支持体への直接的結合、化学的架橋、該表面上での該タンパク質又は物質の合成などが含まれる。該サンプルの結合の後、過剰の未結合物質を洗浄により除去する。ついで、ウシ血清アルブミン（BSA）、カゼイン又は他の無害なタンパク質もしくは他の部分とのインキュベーションにより、サンプル収容領域をブロッキングすることが可能である。
【０１９２】
本発明の化合物自体を、有糸分裂性キネシン、例えばKSPの活性を抑制するために使用することが可能である。ある実施形態においては、本発明の化合物をKSPと一緒にし、KSPの活性をアッセイする。キネシン（KSPを含む）活性は当技術分野で公知であり、1以上のキネシン活性を含む。キネシン活性は、ATP加水分解に影響を及ぼす能力、微小管結合、滑り（gliding）及び重合／脱重合（微小管の動力学に影響を及ぼす）、紡錘体の他のタンパク質への結合、細胞周期制御に関与するタンパク質への結合、キナーゼ又はプロテアーゼのような他の酵素の基質としての機能、ならびに特異的キネシン細胞活性、例えば紡錘体極分離を含む。
【０１９３】
運動性アッセイを行うための方法は当業者に良く知られている（例えば、Hallら, (1996), Biophys. J., 71: 3467-3476, Turnerら, 1996, AnaL Biochem. 242 (1):20-5; Gittesら, 1996, Biophys. J. 70(l): 418-29; Shirakawaら, 1995, J. Exp. BioL 198: 1809-15; Winkelmannら, 1995, Biophys. J. 68: 2444-53; Winkelmannら, 1995, Biophys. J. 68: 72Sを参照されたい）。
【０１９４】
また、ATPアーゼ加水分解活性を測定するための当技術分野で公知の方法を用いることも可能である。一般的には、溶液に基づくアッセイを用いる。米国特許第6,410,254号（その全体を参照により本明細書に組み入れることとする）はそのようなアッセイを記載している。あるいは、通常の方法を用いる。例えば、キネシンからのPiの遊離を定量することが可能である。ある実施形態においては、ATPアーゼ加水分解活性のアッセイは0.3M PCA（過塩素酸）及びマラカイトグリーン試薬（8.27mM モリブデン酸(II)ナトリウム、0.33mM マラカイトグリーンオキサラート及び0.8mM Triton X-100）を使用する。該アッセイを行うためには、10μLの該反応混合物を90μLの冷0.3M PCA中でクエンチする。データがmMの遊離無機リン酸塩に変換されうるよう、リン酸標準体を使用する。すべての反応及び標準体がPCA中でクエンチされたら、100μLのマラカイトグリーン試薬を例えばマイクロタイタープレート中の関連ウェルに加える。該混合物を10〜15分間現像し、該プレートを650nmの吸光度で読み取る。リン酸標準体を使用した場合には、吸光度測定値をmM Piに変換し、時間の経過と共にプロットすることが可能である。また、当技術分野において公知のATPアーゼアッセイはルシフェラーゼアッセイを含む。
【０１９５】
また、キネシンモータードメインのATPアーゼ活性も、物質の効果をモニターするために利用可能であり、当業者に良く知られている。ある実施形態においては、微小管の非存在下でキネシンのATPアーゼアッセイを行う。ある実施形態においては、微小管の存在下でATPアーゼアッセイを行う。前記アッセイにおいては、種々のタイプの物質を検出することが可能である。ある実施形態においては、物質の効果は微小管及びATPの濃度に無関係である。ある実施形態においては、ATP、微小管又は両方の濃度を増加させることにより、キネシンATPアーゼに対する物質の効果を減少させることが可能である。さらにある実施形態においては、ATP、微小管又は両方の濃度を増加させることにより、物質の効果を増加させる。
【０１９６】
ついで、in vitroでKSPの生化学的活性を抑制する化合物をin vivoでスクリーニングすることが可能である。in vivoスクリーニング法は、細胞周期分布、細胞生存性又は紡錘体の存在、形態学、活性、分布又は数のアッセイを含む。例えばフローサイトメトリーにより細胞集団の細胞周期分布をモニターするための方法が、細胞生存性を測定するための方法と同様に、当業者に良く知られている。例えば、米国特許第6,437,115号（その全体を参照により本明細書に組み入れることとする）を参照されたい。紡錘体形成及び形成不良をモニターするための顕微鏡的方法が当業者に良く知られている。例えば、Whitehead及びRattner (1998), J. Cell Sci. 111:2551-61; Galgioら, (1996) J. Cell Biol., 135:399-414（それらのそれぞれの全体を参照により本明細書に組み入れることとする）を参照されたい。
【０１９７】
本発明の化合物はKSPキネシンを抑制する。抑制の尺度の1つはIC50であり、これは、対照と比較してKSPの活性を50％減少させる該化合物の濃度として定義される。一般に、化合物は約1mM未満のIC50を有し、ある実施形態は約100μM未満のIC50を有し、ある実施形態は約10μM未満のIC50を有し、ある実施形態は約1μM未満のIC50を有し、ある実施形態は約100nM未満のIC50を有し、ある実施形態は約10nM未満のIC50を有する。IC50の測定は、本明細書に記載されているようなATPアーゼアッセイを用いて行う。
【０１９８】
抑制のもう1つの尺度はKiである。1μM未満のIC50を有する化合物については、Ki又はKdは、本明細書に記載の化合物の、KSPとの相互作用に関する解離速度定数として定義される。一般に、化合物は約100μM未満のKiを有し、ある実施形態は約10μM未満のKiを有し、ある実施形態は約1μM未満のKiを有し、ある実施形態は約100nM未満のKiを有し、ある実施形態は約10nM未満のKiを有する。
【０１９９】
化合物のKiは、以下の3つの前提及びミカエリス・メンテンの式に基づいてIC50から求められる。第1に、ただ1つの化合物分子が酵素に結合し、協同作用が存在しない。第2に、活性酵素及び被検化合物の濃度が既知である（すなわち、調製物中に、有意な量の不純物も不活性形態も存在しない）。第3に、酵素-インヒビター複合体の酵素速度がゼロである。速度（すなわち、化合物濃度）データを以下の式に当てはめる：
【数１】
2007507539.tif 000033
【０２００】
ここで、Vは実測速度であり、Vmaxは遊離酵素の速度であり、I0はインヒビター濃度であり、E0は酵素濃度であり、Kdは酵素-インヒビター複合体の解離定数である。
【０２０１】
抑制のもう1つの尺度はGI50であり、これは、細胞増殖の速度における50％の減少を引き起こす該化合物の濃度として定義される。一般に、化合物は約1mM未満のGI50を有し、約20μM未満のGI50を有する化合物がより好ましく、約10μM未満のGI50を有する化合物がより好ましく、約1μM未満のGI50を有する化合物がより好ましく、約100nM未満のGI50を有する化合物がより好ましく、約10nM未満のGI50を有する化合物がより好ましい。GI50の測定は、本明細書に記載されているような細胞増殖アッセイを用いて行う。このクラスの化合物は細胞増殖を抑制することが判明した。
【０２０２】
小分子インヒビターのin vitro効力は、例えば、9点希釈系列の化合物への72時間の曝露の後、生存性に関してヒト卵巣癌細胞（SKOV3）をアッセイすることにより測定する。商業的に入手可能なMTS/PMSの生物還元により形成される産物であるホルマゾンの吸光度を測定することにより、細胞生存性を測定する。用量-反応曲線上の各点を、バックグラウンド吸収（完全な殺細胞）を差し引いた72時間の時点での未処理対照細胞に対する割合（％）として算出する。
【０２０３】
臨床において癌の治療に成功裏に適用されている抗増殖性化合物（癌化学療法剤）は、非常に様々なGI50を有する。例えば、A549細胞において、GI50は、パクリタクセルでは4nMであり、ドキソルビシンでは63nMであり、5-フルオロウラシルでは1μMであり、ヒドロキシ尿素では500μMである（National Cancer Institute, Developmental Therapeutic Programにより提供されたデータ；http://dtp.nci.nih.gov/）。したがって、抑制を示す濃度とは無関係に細胞増殖を抑制する化合物は有用であろう。
【０２０４】
KSPキネシンに結合する化合物に関するスクリーニング方法において本発明の化合物を使用するためには、KSPを支持体に結合させ、本発明の化合物を該アッセイに加える。あるいは、本発明の化合物を支持体に結合させ、KSPを加える。新規結合物質が探索されうる化合物のクラスには、特異的抗体、化学ライブラリーのスクリーニングにおいて同定される非天然結合物質、ペプチド類似体などが含まれる。特に関心が持たれるのは、ヒト細胞に対して低い毒性を有する候補物質に関するスクリーニングアッセイである。この目的には、標識in vitroタンパク質-タンパク質結合アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、タンパク質結合に関するイムノアッセイ、機能アッセイ（リン酸化アッセイなど）などを含む多種多様なアッセイを用いることが可能である。
【０２０５】
KSPに対する本発明の化合物の結合の測定は、多数の方法により行うことが可能である。ある実施形態においては、該化合物を例えば蛍光又は放射性部分で標識し、結合を直接的に測定する。例えば、これは、KSPの全部又は一部を固体支持体に結合させ、標識試験化合物（例えば、少なくとも1つの原子が、検出可能な同位体により置換された本発明の化合物）を加え、過剰な試薬を洗い落とし、該標識の量が、該固体支持体上に存在するものであるかどうかを判定することにより行うことが可能である。
【０２０６】
本明細書における「標識」は、該化合物が、検出可能なシグナルを与える標識（例えば、放射性同位体、蛍光性タグ、酵素、抗体、粒子、例えば磁性粒子、化学発光性タグ又は特異的結合分子など）で直接的又は間接的に標識されていることを意味する。特異的結合分子には、ビオチンとストレプトアビジン、ジゴキシンと抗ジゴキシンなどのようなペアが含まれる。特異的結合メンバーの場合には、通常、前記で概説したとおり公知方法に従い、相補的メンバーを、検出をもたらす分子で標識することになろう。該標識は、検出可能なシグナルを直接的又は間接的に与えうる。
【０２０７】
いくつかの実施形態においては、それらの成分の1つだけを標識する。例えば、125Iを使用して又は発蛍光団で、キネシンタンパク質をチロシンの位置において標識することが可能である。あるいは、異なる標識で2以上の成分を標識する（例えば、該タンパク質には125Iを、該抗有糸分裂物質には発蛍光団を使用する）ことが可能である。
【０２０８】
また、本発明の化合物は、追加的な薬物候補に関してスクリーニングするための競合体として使用することも可能である。本明細書中で用いる「候補物質」又は「薬物候補」又は文法上同等の用語は、生物活性に関して試験される任意の分子、例えばタンパク質、オリゴペプチド、小有機分子、多糖、ポリヌクレオチドなどを意味する。それらは、細胞増殖表現型を又は細胞増殖配列（核酸配列及びタンパク質配列の両方を含む）の発現を直接的又は間接的に改変する能力を有しうる。他の場合には、細胞増殖性タンパク質の結合及び／又は活性の改変をスクリーニングする。このタイプのスクリーニングは、微小管の存在下又は非存在下で行うことが可能である。タンパク質の結合又は活性をスクリーニングする場合には、ある実施形態は、その特定のタンパク質に結合することが既知の分子（例えば、微小管のような重合構造体及びATPのようなエネルギー源）を含まない。この場合のアッセイのある実施形態は、内因性天然状態では細胞増殖性タンパク質に結合しない候補物質（本明細書中では「外因性」物質と称される）を含む。ある実施形態においては、外因性物質は更に、KSPに対する抗体を含まない。
【０２０９】
候補物質は多数の化学クラスを含みうるが、典型的には、それらは、分子量100以上で約2,5000ダルトン未満を有する小有機化合物である。候補物質は、タンパク質との構造的相互作用、例えば水素結合及び親油性結合に必要な官能基を含み、典型的には、少なくとも1つのアミン、カルボニル、ヒドロキシル、エーテル又はカルボキシル基、一般には、該官能化学基の少なくとも2つを含む。該候補物質は、しばしば、前記官能基の1以上により置換された環状炭素もしくは複素環構造及び／又は芳香族もしくはポリ芳香族構造を含む。候補物質は、ペプチド、糖、脂肪酸、ステロイド、プリン、ピリミジン、誘導体、構造類似体又はそれらの組合せを含む生体分子のなかにも見出される。
【０２１０】
候補物質は、合成又は天然化合物のライブラリーを含む多種多様な起源から得られる。例えば、多種多様な有機化合物及び生体分子のランダム合成及び特異的合成のための多数の手段（ランダムオリゴヌクレオチドの発現を含む）が利用可能である。あるいは、細菌、真菌、植物及び動物抽出物の形態の天然化合物のライブラリーが入手可能であるか又は容易に製造される。あるいは、天然の又は合成的に製造されたライブラリー及び化合物は、通常の化学的、物理的及び生化学的手段により容易に修飾される。構造類似体を得るために、公知の薬理学的物質を特異的又はランダムな化学的修飾、例えばアシル化、アルキル化、エステル化及び／又はアミド化に付すことが可能である。
【０２１１】
競合的スクリーニングアッセイは、第1サンプル中でKSPと薬物候補とを一緒にすることにより行うことが可能である。第2サンプルは、本発明の化合物、KSP及び薬物候補を含む。これは、微小管の存在下又は非存在下で行うことが可能である。両方のサンプルについて、薬物候補の結合を測定する。それらの2つのサンプル間の、結合における変化又は相違は、KSPに結合しその活性を潜在的に抑制しうる薬物候補の存在を示す。すなわち、第2サンプルにおける薬物候補の結合が第1サンプルの場合と異なる場合には、該薬物候補はKSPに結合しうる。
【０２１２】
ある実施形態においては、KSPへの候補物質の結合を、競合結合アッセイを用いて測定する。ある実施形態においては、該競合体は、KSPに結合することが既知の結合部分（例えば、抗体、ペプチド、結合相手、リガンドなど）である。ある条件下、候補物質と該結合部分との間の競合的結合が生じて、該結合部分が該薬物候補に取って代わりうる。
【０２１３】
ある実施形態においては、候補物質を標識する。まず、候補物質又は競合体又は両方を、生じうる結合を可能にするのに十分な時間にわたりKSPに加える。最適な活性を促進する任意の温度（典型的には4〜40℃）でインキュベーションを行うことが可能である。
【０２１４】
インキュベーション時間は、最適な活性が得られるよう選択されるが、迅速なハイスループットスクリーニングが促進されるよう最適化されうる。典型的には0.1〜1時間で十分であろう。一般には、過剰な試薬を除去し又は洗い落とす。ついで第2の成分を加え、該標識成分の存在又は非存在を追跡して、結合の指標とする。
【０２１５】
ある実施形態においては、まず、競合体を加え、ついで候補物質を加える。競合体の置換は、候補物質がKSPに結合しており従ってKSPへの結合能を有しKSPの活性を潜在的に抑制しうることを示す。ある実施形態においては、いずれかの化合物が標識されうる。したがって、例えば、競合体を標識した場合には、洗浄溶液中の標識の存在は該物質による置換を示す。あるいは、候補物質を標識した場合には、支持体上の標識の存在が置換を示す。
【０２１６】
ある実施形態においては、まず、インキュベーション及び洗浄を行いながら候補物質を加え、ついで競合体を加える。競合体による結合の非存在は、候補物質が、より高いアフィニティーでKSPに結合することを示しうる。したがって、候補物質を標識した場合には、支持体上の標識の存在及び競合体の結合の非存在は、候補物質がKSPに結合しうることを示しうる。
【０２１７】
前記のとおり候補物質をKSPと一緒にし、KSPの生物活性の変化を測定する工程を含む、KSPの活性を抑制しうる候補物質に関するスクリーニングにより、抑制を試験する。したがって、ある実施形態においては、候補物質はKSPに結合し（ただし、これは必ずしも必要でないかもしれない）、その生物学的又は生化学的活性を変化させるはずである。該方法は、前記において全般的に概説した、細胞周期分布、細胞生存性の変化に関する又は紡錘体の存在、形態学、活性、分布又は量に関する細胞のin vitroスクリーニング法及びin vivoスクリーニングの両方を含む。
【０２１８】
あるいは、天然KSPには結合するが修飾KSPには結合し得ない薬物候補を同定するために、示差的（differential）スクリーニングを用いることが可能である。
【０２１９】
該アッセイにおいては、陽性対照及び陰性対照を用いることが可能である。一般的には、統計的に有意な結果を得るために、すべての対照及び試験サンプルを少なくとも三重に試験する。すべてのサンプルのインキュベーションは、該タンパク質への該物質の結合に十分な時間にわたって行う。インキュベーション後、すべてのサンプルを洗浄して非特異的結合物質を除去し、結合しており一般的には標識された物質の量を測定する。例えば、放射能標識を使用した場合には、結合化合物の量を測定するために、シンチレーションカウンターでサンプルを計数することが可能である。
【０２２０】
該スクリーニングアッセイには、種々の他の試薬が含まれうる。これらには、塩、中性タンパク質、例えばアルブミン、界面活性剤などのような試薬が含まれ、これらを用いて、最適なタンパク質-タンパク質結合を促進し、及び／又は非特異的もしくはバックグラウンド相互作用を減少させることが可能である。また、その他の点で該アッセイの効率を改善する試薬、例えばプロテアーゼインヒビター、ヌクレアーゼインヒビター、抗微生物剤などを使用することも可能である。成分の混合物は、必要な結合をもたらす任意の順序で加えることが可能である。
【０２２１】
投与
したがって、本発明の化合物は細胞に投与される。本明細書における「細胞」は、有糸分裂又は減数分裂が改変されうる任意の細胞を意味する。本明細書における「投与」は、細胞培養内の細胞又は患者における細胞への本発明の化合物の治療的有効量の投与を意味する。本明細書における「治療的有効量」は、その投与の目的である効果をもたらす用量を意味する。厳密な用量は治療の目的に左右され、公知の技術を用いて当業者により確認されうる。当技術分野で公知のとおり、全身対局所運搬、投与経路、年齢、体重、全身的健康状態、性別、食事、投与時間、製剤の性質、薬物相互作用及び治療を必要とする明確な症状やその重症度の調節が必要かもしれないが、通常の実験で当業者により確認されうる。しかしながら、腫瘍性増殖、例えば大腸癌や肺癌の治療のための（典型的には、静脈内投与）式I、II、又はIIIの化合物の有効量は、一般的には、１週間に１回から1ヶ月に１回のスケジュールで、1投与あたり受容部表面に0.1から100（1〜100を含む）mg/m2であり、たいていは、１週間に１回から1ヶ月に１回のスケジュールで、1投与あたり受容部表面に2〜30 mg/m2の範囲である。式I、II、又はIIIの化合物の塩、溶媒和物、塩の溶媒和物の有効量は、本質的に、式I、II、又はIIIの化合物の有効量にしたがって決定すればよい。本明細書中に記載された他の症状の治療についても、同じような服用量が適当であろう。
【０２２２】
本発明の目的における「患者」は、ヒトならびに他の動物、例えば哺乳動物及び他の生物の両方を含む。したがって、該方法はヒトに対する治療及び獣医学的用途の両方に適用されうる。ある実施形態においては、患者は哺乳動物であり、ある実施形態では、患者はヒトである。
【０２２３】
所望の薬理学的活性を有する本発明の化合物を、本明細書に記載のとおりに、一般に、医薬賦形剤を含む医薬上許容される組成物として患者に投与することが可能である。投与方法に応じて、該化合物は、後記の種々の方法で製剤化することが可能である。該製剤中の治療的に活性な化合物の濃度は約0.1〜100重量％の様々な値をとりうる。
【０２２４】
該物質は、単独で又は他の治療（すなわち、放射線又は他の化学療法剤、例えば、微小管形成に対して作用するらしいタキサンのクラスの物質、もしくはカンプトテシンのクラスのトポイソメラーゼIインンヒビター）と組合せて投与することが可能である。他の化学療法剤を使用する場合には、それを本発明の化合物の投与の前、同時又は後に投与することが可能である。本発明の1つの態様においては、本発明の化合物を1以上の他の化学療法剤と共投与する。「共投与」は、本化合物及び共投与化合物が患者の血流中に同時に見出されうるよう、本化合物を患者に投与することを意味し、それらの化合物が実際に投与された時点（同時を含む）には無関係である。
【０２２５】
本発明の化合物及び組成物の投与は、経口、皮下、静脈内、鼻腔内、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内、膣内、直腸内又は眼内を含む（これらに限定されるものではない）種々の方法で行うことが可能である。いくつかの場合には、例えば、創傷及び炎症の治療においては、該化合物又は組成物を溶液又は噴霧剤として直接的に適用することが可能である。
【０２２６】
医薬剤形は、式I、II、又はIIIの化合物又はその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物と、1以上の医薬賦形剤とを含む。当技術分野において公知のとおり、医薬賦形剤は、種々の剤形（例えば、錠剤、カプセル剤及び液剤のような経口形態；皮膚用製剤、軟膏剤及び耳用形態のような局所形態；坐剤；注射剤；呼吸用形態など）中の薬物又は医薬の運搬を可能にする又は促進するように機能する副次的成分である。医薬賦形剤は、不活性成分、相乗剤又は化合物（有効成分の医学的効果に実質的に寄与するもの）を含む。例えば、医薬賦形剤は、流動特性、製品均一性、安定性、風味もしくは外観を改善するよう、又は用量の取扱い及び投与を容易にするよう、又は使用を簡便にするよう、又はバイオアベイラビリティを制御するよう機能しうる。医薬賦形剤は一般には不活性であると記載されているが、医薬賦形剤とそれを含有する剤形との間には何らかの関係があると当技術分野においては理解されている。
【０２２７】
担体又は希釈剤としての使用に適した医薬賦形剤は当技術分野において良く知られており、種々の製剤において使用されうる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, A. R. Gennaro編, Mack Publishing Company (1990); Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, A. R. Gennaro編, Lippincott Williams & Wilkins (2000); Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd Edition, A. H. Kibbe編, American Pharmaceutical Association, and Pharmaceutical Press (2000); 及びHandbook of Pharmaceutical Additives, Michael及びIrene Ash,Gower編 (1995)（それらのそれぞれを、あらゆる目的で参照により本明細書に組み入れることとする）を参照されたい。
【０２２８】
錠剤のような経口固形剤形は、典型的には、1以上の医薬賦形剤を含み、これは、例えば、満足しうる加工及び圧縮特性が得られるのを補助したり、追加的な望ましい物理的特性を錠剤に付与しうる。そのような医薬賦形剤は、希釈剤、結合剤、グライダント（glidant）、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、重合体、ろう又は他の溶解遅延物質から選ばれうる。
【０２２９】
静脈内投与用組成物は、一般には、静脈内用流体、すなわち、循環系により容易に運搬され同化されうる、糖、アミノ酸又は電解質のような単純な化合物の無菌溶液を含む。そのような流体は注射用水USPで調製される。
【０２３０】
静脈内（IV）での使用に一般に使用される流体はRemington, The Science and Practice of Pharmacy（完全な引用は既に示されている）に開示されており、以下のものが含まれる：
・アルコール（例えば、デキストロース及び水（「D/W」）中のもの[例えば5％ デキストロース]又はデキストロールと水[例えば5％ デキストロース]又は正常食塩水（「NSS」）中のもの[例えば5％ アルコール]）；
・合成アミノ酸、例えばアミノシン（Aminosyn）、フレアミン（FreAmine）、トラバソール（Travasol）、例えばそれぞれ3.5又は7；8.5；3.5、5.5又は8.5％；
・塩化アンモニウム、例えば2.14％；
・NSS（例えば、10％）中又はD5/W（例えば、10％）中のデキストラン40；
・NSS（例えば、6％）中又はD5/W（例えば、6％）中のデキストラン70；
・デキストロース（グルコース、D5/W）、例えば2.5〜50％；
・デキストロース及び塩化ナトリウム、例えば5〜20％ デキストロース及び0.22〜0.9％ NaCl；
・乳酸化（lactated）リンゲル液（Hartmann's）、例えばNaCl 0.6％、KCl 0.03％、CaCl2 0.02％；
・ラクタート0.3％；
・マンニトール、例えば5％；これは所望により、デキストロース（例えば、10％）又はNaCl（例えば、15又は20％）と組合されうる；
・種々の組合せの電解質、デキストロース、フルクトース、転化糖リンゲル液（例えば、NaCl 0.86％、KCl 0.03％、CaCl2 0.033％）を含有する多電解質溶液；
・炭酸水素ナトリウム、例えば5％；
・塩化ナトリウム、例えば0.45、0.9、3又は5％；
・乳酸ナトリウム、例えば1/6M；及び
・注射用の無菌水。
【０２３１】
当技術分野において公知のとおり、そのような流体のpHは様々な値をとることが可能であり、例えば3.5〜8である。
【０２３２】
本発明の化合物、医薬上許容される塩及び溶媒和物は、単独で又は他の治療（すなわち、放射線又は他の化学療法剤、例えば、微小管形成に対して作用するらしいタキサンのクラスの物質、もしくはカンプトテシンのクラスのトポイソメラーゼIインンヒビター）組合せて投与することが可能である。他の化学療法剤は、そのように使用される場合には、本発明の活性物質の投与の前、同時（別々の剤形によるか、一緒になった剤形によるかには無関係である）又は後に投与することが可能である。
【０２３３】
以下の実施例は、前記の発明を使用する様態をより完全に説明するためのものであり、また、本発明の種々の態様を実施するための意図される最良の形態を説明するためのものである。これらの実施例は本発明の真の範囲を何ら限定するものではなく、単に例示の目的で記載されているに過ぎないと理解される。本明細書中に引用されている特許及び特許出願を含む（これらに限定されるものではない）すべての刊行物を、完全に記載されているものとして、各個の刊行物が参照により本明細書に組み入れられると具体的かつ個別に示されているのと同様に、参照により本明細書に組み入れることとする。
【０２３４】
実施例
すべての無水溶媒は、SureSeal（登録商標）容器入りのものをAldrich Chemical Companyから購入した。シングル又はマルチチャンネルピペッターを使用して、試薬を加え、水性抽出を行った。濾過は、Whatman/Polyfiltronics 24ウェル、10 mLの濾過ブロックを使用して行った。該アレイからの揮発性物質の蒸発は、Labconco Vortex-Evaporatorを使用して又は4×6窒素マニホルドで掃引（sweep）することにより行った。
【実施例１】
【０２３５】
化合物の合成
【化３２】
2007507539.tif 000034
【０２３６】
a) N2-{[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}-N1-メチル-N1-(メチルオキシ)バリンアミド (1)
エチルクロロホルマート (11.0 mL, 115 mmol) をN2下のBOC-D-バリン (25.0 g, 115 mmol)、トリエチルアミン (16.0 mL, 115 mmol) 及びTHF (145 mL)の0〜5℃の溶液に1分間にわたって加えた。該反応溶液の内部温度は9℃に上昇した。15分後、ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (13.46 g, 138 mmol)、トリエチルアミン (32.0 mL, 230 mmol)及びTHF (110 mL)の混合物を5分間にわたって加えた。内部温度は17℃に上昇した。添加の完了に際して、氷/H2O浴を取り外し、該反応溶液を23℃に1時間維持した。ついで該反応溶液を濃縮した。粗残渣をEtOAc (200 mL)に溶解し、1N HCl (200 mL)及びブライン (100 mL)で洗浄した。有機層を乾燥 (MgSO4)させ、濾過し、濃縮して、30g (〜100％)の1を無色油として得、これを、更に精製することなく使用した。
【０２３７】
b) 1,1-ジメチルエチル[1-(1-メチルエチル)-2-オキソ-4-フェニルブチル]カルバマート (2)
(2-ブロモエチル)ベンゼン (38.0 mL, 273 mmol)、マグネシウムの削りくず (7.0 g, 289 mmol) 及びEt2O (500 mL) を、N2雰囲気下、23℃で、還流冷却器を備えた1L丸底フラスコ内で混合した。〜10分後、該反応混合物は発熱し始め、氷/H2O浴で断続的に冷却しながら、反応混合物の還流を進行させた。1.5時間後、該グリニャール反応が完了し、該溶液は23℃に冷却していた。1 (18.0 g, 82.7 mmol) 及び Et2O (200 mL)の溶液をカニューレを介してフェネチルマグネシウムブロミドの20℃の溶液に加えた。温度を内部温度計により監視し、〜30℃を超えないようにした。該反応混合物の温度を内部温度系により監視し、氷/H2O浴で調節（20〜30℃）した。23℃で1時間後、該反応混合物を、1N HCl (300 mL)に注ぐことによりクエンチした。層を分離し、有機層をブライン (100 mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ (MgSO4)、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (10:1 ヘキサン:EtOAc)により精製して13.4 g (53％)の2を得た。LRMS (MH-tBuOCO) m/z 206.1。
【０２３８】
c) 1,1-ジメチルエチル{1-[7-クロロ-4-オキソ-3-(フェニルメチル)-4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-2-yl]-2-メチルプロピル}カルバマート (3)
リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド (LHMDS, 1.0 M (THF中), 94.0 mL, 3.3 当量) を、ケトン2 (8.74 g, 28.62 mmol) 及び THF (100 mL)の-78℃の溶液に、シリンジにより〜3分間にわたってゆっくり加えた。該反応溶液の温度を内部温度計により監視し、該塩基の添加を、温度が-54℃を超えないのに十分な速度で行った。該添加の完了後、得られた溶液を-78℃で30分間維持した。原液の2,6-ジクロロニコチノイルクロリド (米国特許第6511974号, 4, 5.9 g, 28 mmol) をシリンジにより〜1分間にわたって滴下した。該反応溶液を-78℃で30分間維持した。該反応溶液を飽和水性塩化アンモニウム (100 mL)でクエンチした。層を分離し、有機層をブライン (100 mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ (MgSO4)、濾過し、濃縮した。得られた残渣（これは、更に精製することなく使用した）をK2CO3 (過剰) 及びDMF (12 mL)で室温で30分間処理した。該反応をブライン (50 mL)でクエンチし、Et2O (50 mL)で希釈した。層を分離し、有機層をブライン (2×50 mL)で洗浄した。該有機層を乾燥させ (MgSO4)、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０２３９】
d) 2-(1-アミノ-2-メチルプロピル)-7-クロロ-3-(フェニルメチル)-4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-4-オン (5)
クロメノン 3 (4.18 mmol) 及びTFA:H2O (97.5:2.5, 30 mL) を23℃で1時間維持した。該反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc (100 mL)に溶解し、1N NaOH (25 mL) 及びブライン(25 mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して5を得、これを、更に精製することなく使用した。
【０２４０】
e) 1,1-ジメチルエチル[3-({1-[7-クロロ-4-オキソ-3-(フェニルメチル)-4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2-メチルプロピル}アミノ)プロピル]カルバマート (6)
クロメノン 5 (0.22 mmol)、1,1-ジメチルエチル (3-オキソプロピル)カルバマート (0.32 mmol)、Na(OAc)3BH (0.87 mmol)及びCH2Cl2 (1 mL)を23℃で3時間維持した。該反応混合物をEtOAc (20 mL)で希釈し、1N NaOH (5 mL)及びブライン(5 mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して6を得た。
【０２４１】
f) 1,1-ジメチルエチル(3-{{1-[7-クロロ-4-オキソ-3-(フェニルメチル)-4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2-メチルプロピル}[(4-メチルフェニル)カルボニル]アミノ}プロピル)カルバマート (7)
クロメノン 6 (2.6 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン (DIEA, 1.8 mL)及びCH2Cl2 (7.5 mL)の23℃の溶液に、p-トルオイルクロリド (5.22 mmol)を加えた。2.5時間後、該反応混合物をEtOAc (100 mL)で洗浄し、飽和水性NaHCO3 (2×20 mL)及びブライン (20 mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して7を無色油として得た。
【０２４２】
g) N-(3-アミノプロピル)-N-{1-[7-クロロ-4-オキソ-3-(フェニルメチル)-4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2-メチルプロピル}-4-メチルベンズアミド (8)
クロメノン 7 (2.32 mmol)及びTFA:H2O (97.5:2.5, 30 mL)を23℃で1時間維持した。該反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc (100 mL)に溶解し、1N NaOH (25 mL)及びブライン (25 mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して表題化合物を得た。
【実施例２】
【０２４３】
【化３３】
2007507539.tif 000035
【０２４４】
a) ((R)-1-イソプロピル-2-オキソ-ブタ-3-エニル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
テトラヒドロフラン (THF, 100 mL)、及びTHF中のビニルマグネシウムブロミドの1.0M溶液 (360 mL, 360 mmol, 3.1 当量)を、窒素雰囲気下で攪拌しながら、-78℃に冷却した。該混合物をTHF (50 mL)中の[(R)-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-メチル-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル (30.3 g, 116 mmol, 1 当量)の溶液に30分間にわたって滴下処理した。得られた濃黄色混合物を-78℃で30分間攪拌した後、冷浴を取り外し、該反応混合物を一晩 (15時間)かけてゆっくりと室温へ加温した。該反応混合物を1N水性塩酸の氷冷溶液 (700 mL)にゆっくりと滴下し、ついで室温へ加温した。有機物を酢酸エチル (3×600 mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー (5〜10％ 酢酸エチル/ヘキサン)による精製は該生成物を白色固体 (16.8 g, 64％)として与えた。ESMS [M+H]+: 228.4。
【化３４】
2007507539.tif 000036
【０２４５】
b) [(R)-(E)-1-イソプロピル-4-(3-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-ブタ-3-エニル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
アルゴン下の乾燥アセトニトリル (150 mL)中の((R)-1-イソプロピル-2-オキソ-ブタ-3-エニル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル (13.54 g, 59.6 mmol)の溶液に、3-ヨードアニソール (13.96 g, 59.6 mmol)、トリエチルアミン (9.1 mL, 65.6 mmol)を加え、ついで酢酸パラジウム (II) (335 mg, 1.49 mmol)を加えた。得られた透明な黄色溶液を80℃に加熱した。加熱に際して、該反応液は暗色化し、パラジウム黒の沈殿が生じた。15時間後、該反応混合物を室温に冷却し、水 (150 mL)でクエンチし、エーテル (150 mL)で希釈した。エーテル層をブライン (100 mL)で洗浄し、合わせた水層をエーテル (2つの50 mL部分)で抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を直ちにシリカゲルクロマトグラフィー (9:1 ヘキサン/EtOAc)により精製して、17.6 g (88％)の[(R)-(E)-1-イソプロピル-4-(3-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-ブタ-3-エニル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを黄色油として得た。MS(ES+) m/e 334.0 [M+H]+。
【化３５】
2007507539.tif 000037
【０２４６】
c) [(R)-(E)-1-イソプロピル-4-(3-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-ブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
窒素下の酢酸エチル(450 mL)中の[(R)-(E)-1-イソプロピル-4-(3-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-ブタ-3-エニル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル (17.6 g, 52.9 mmol)の溶液に、10重量％のパラジウム-炭素 (300 mg)を加えた。該窒素を水素の風船で置換し、フラスコをパージした。3時間後、該反応フラスコを窒素でパージし、セライトのパッドで濾過した（酢酸エチルで洗浄した）。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(9:1 ヘキサン/EtOAc)により精製して、[(R)-(E)-1-イソプロピル-4-(3-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-ブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを無色油として得た。MS(ES+) m/e 336.4 [M+H]+.  [α]D20 = +19.1 (c = 0.755, MeOH).  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (m, 1H), 6.80-6.77 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.93-2.88 (m, 2H), 2.85-2.76 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
【０２４７】
d) 1,1-ジメチルエチル [1-(7-クロロ-3-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロピル]カルバマート
1,1-ジメチルエチル[1-(1-メチルエチル)-2-オキソ-4-フェニルブチル]カルバマートの代わりに[(R)-(E)-1-イソプロピル-4-(3-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-ブチル]-カルバミン酸tert-ブチル エステルを使用し、適当なモル当量のその他の試薬及び前記実施例1 (c)の方法を用いて、1,1-ジメチルエチル [1-(7-クロロ-3-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロピル]カルバマートを得た。
【０２４８】
e) 2-(1-アミノ-2-メチルプロピル)-7-クロロ-3-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-4-オン
1,1-ジメチルエチル{1-[7-クロロ-4-オキソ-3-(フェニルメチル)-4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2-メチルプロピル}カルバマートの代わりに1,1-ジメチルエチル[1-(7-クロロ-3-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロピル]カルバマートを使用し、適当なモル当量のその他の試薬及び前記実施例1 (d)の方法を用いて、2-(1-アミノ-2-メチルプロピル)-7-クロロ-3-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-4-オンを得た。
【０２４９】
f) 1,1-ジメチルエチル (2-{[1-(7-クロロ-3-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-2-yl)-2-メチルプロピル]アミノ}エチル)カルバマート
塩化メチレン(150 mL)中の2-(1-アミノ-2-メチルプロピル)-7-クロロ-3-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-4-オン (18 mmol)及び(2-オキソエチル)カルバミン酸tert-ブチルエステル (23 mmol) の溶液に、ナトリウム トリアセトキシボロヒドリド (35 mmol)を加えた。該反応混合物を室温で16時間攪拌し、その時点で、それを1N水酸化ナトリウム (150 mL)で希釈し、激しく2時間攪拌した。有機層を1N水酸化ナトリウム (100 mL)及びブライン (100 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して1,1-ジメチルエチル(2-{[1-(7-クロロ-3-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロピル]アミノ}エチル)カルバマートを得た。
【０２５０】
g) 2-{1-[(2-アミノエチル)アミノ]-2-メチルプロピル}-7-クロロ-3-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-4-オン
4:1の塩化メチレン/トリフルオロ酢酸 (250 mL)中の1,1-ジメチルエチル(2-{[1-(7-クロロ-3-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロピル]アミノ}エチル)カルバマート (12 mmol) を室温で1.5時間維持し、その時点で濃縮した。残渣を塩化メチレン(200 mL)に溶解し、10％炭酸ナトリウム、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、更に精製することなく使用した。
【０２５１】
h) N-(2-{[1-(7-クロロ-3-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロピル]アミノ}エチル)-1,3-ベンゾジオキソール-5-カルボキサミド
塩化メチレン(100 mL)中の2-{1-[(2-アミノエチル)アミノ]-2-メチルプロピル}-7-クロロ-3-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-4-オン (11 mmol) 及び トリエチルアミン (17 mmol)の冷却 (0℃)溶液に、塩化メチレン (20 mL)中のピペロニルクロリド (11 mmol)の溶液を加えた。該反応を0℃で2時間維持し、その時点で、それをエーテル(250 mL)で希釈した。得られた溶液を1N塩化水素(2×200 mL)、飽和炭酸水素ナトリウム (200 mL)及びブライン (150 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
【０２５２】
i) 2-{1-[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-1-イル]-2-メチルプロピル}-7-クロロ-3-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-4-オン
トルエン(60 mL)中のN-(2-{[1-(7-クロロ-3-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロピル]アミノ}エチル)-1,3-ベンゾジオキソール-5-カルボキサミド (5.5 mmol)及びオキシ塩化リン(100 mmol)の混合物を85℃で7時間加熱し、ついで還流温度で1時間加熱した。反応液を濃縮し、残留オキシ塩化リンをトルエン共沸により除去した。残渣を酢酸エチル(100 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム (100 mL)及びブライン (100 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をフラッシュにより精製して表題化合物を得た。
【実施例３】
【０２５３】
【化３６】
2007507539.tif 000038
【０２５４】
a) (2-オキソ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
CH2Cl2 (40 mL)中のオキサリルクロリド(1.92 mL, 22 mmol)の攪拌溶液に、-78℃でDMSO (3.12 mL, 44 mmol)を滴下した。15分後、CH2Cl2 (20mL)中の(2-ヒドロキシ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル (3.22 g, 20 mmol)の溶液を加えた。さらに45分後、Et3N (13.9 mL, 100 mmol)を加えた。ついで該反応混合物を室温に加温し、CH2Cl2 (100 mL)で希釈し、水、10％ HCl、ブラインで洗浄し、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン中の10〜15％ EtOAc)による精製により表題化合物 (600 mg)を透明な油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ9.58 (S, 1 H), 5.16 (br s, 1 H), 4.02 (s, 2 H), 1.46 (s, 9 H)。
【０２５５】
b) 1,1-ジメチルエチル[2-({1-[7-クロロ-4-オキソ-3-(フェニルメチル)-4H-クロメン-2-イル]-2-メチルプロピル}アミノ)エチル]カルバマート
CH2Cl2 (5.4 mL)中に2-(1-アミノ-2-メチルプロピル)-7-クロロ-3-(フェニルメチル)-4H-クロメン-4-オン (0.54 mmol)及び(2-オキソ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル (0.65 mmol)を含有する溶液に、ナトリウム トリアセトキシボロヒドリド (0.81 mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。該反応物をCH2Cl2 (10 mL)で希釈し、ブラインで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により表題化合物を得た。
【０２５６】
c) 1,1-ジメチルエチル[2-(アクリロイル{1-[7-クロロ-4-オキソ-3-(フェニルメチル)-4H-クロメン-2-イル]-2-メチルプロピル}アミノ)エチル]カルバマート
CH2Cl2 (10 mL)中の1,1-ジメチルエチル[2-({1-[7-クロロ-4-オキソ-3-(フェニルメチル)-4H-クロメン-2-イル]-2-メチルプロピル}アミノ)エチル]カルバマート (1.03 mmol)及びEt3N (0.15 mmol)にアクリロイルクロリド (1.6 mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。該反応混合物をCH2Cl2 (10 mL)で希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製により表題化合物を得た。
【０２５７】
d) N-(2-アミノエチル)-N-{1-[7-クロロ-4-オキソ-3-(フェニルメチル)-4H-クロメン-2-イル]-2-メチルプロピル}-2-プロペンアミド
1,1-ジメチルエチル[2-(アクリロイル{1-[7-クロロ-4-オキソ-3-(フェニルメチル)-4H-クロメン-2-イル]-2-メチルプロピル}アミノ)エチル]カルバマート (0.56 mmol)をCH2Cl2 (3 mL)中の50％ TFAで室温で処理した。2時間後、該混合物を真空下で濃縮し、CH2Cl2に再溶解し、10％ NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た。
【０２５８】
e) 4-{1-[7-クロロ-4-オキソ-3-(フェニルメチル)-4H-クロメン-2-イル]-2-メチルプロピル}ヘキサヒドロ-5H-1,4-ジアゼピン-5-オン
MeOH中のN-(2-アミノエチル)-N-{1-[7-クロロ-4-オキソ-3-(フェニルメチル)-4H-クロメン-2-イル]-2-メチルプロピル}-2-プロペンアミド (0.53 mmol)の溶液をアルゴン下で一晩還流した。該反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
【実施例４】
【０２５９】
【化３７】
2007507539.tif 000039
【０２６０】
a) 1,1-ジメチルエチル [2-({1-[7-クロロ-4-オキソ-3-(フェニルメチル)-4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2-メチルプロピル}アミノ)エチル]カルバマート
CH2Cl2 (5 mL)中の2-(1-アミノ-2-メチルプロピル)-7-クロロ-3-(フェニルメチル)-4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-4-オン (0.54 mmol, 前記実施例1の方法に従い製造したもの)及び(2-オキソ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル (0.65 mmol)を含有する溶液に、ナトリウム トリアセトキシボロヒドリド (0.81 mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。該反応液をCH2Cl2で希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製により表題化合物を得た。
【０２６１】
b) 1,1-ジメチルエチル [2-(アクリロイル{1-[7-クロロ-4-オキソ-3-(フェニルメチル)-4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2-メチルプロピル}アミノ)エチル]カルバマート
CH2Cl2 (10 mL)中の1,1-ジメチルエチル[2-({1-[7-クロロ-4-オキソ-3-(フェニルメチル)-4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2-メチルプロピル}アミノ)エチル]カルバマート (1 mmol)及びEt3N (0.15 mmol)にアクリロイルクロリド (1.6 mmol)を加えた。該反応混合物をCH2Cl2 (10 mL)で希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製により表題化合物を得た。
【０２６２】
c) N-(2-アミノエチル)-N-{1-[7-クロロ-4-オキソ-3-(フェニルメチル)-4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2-メチルプロピル}-2-プロペンアミド
1,1-ジメチルエチル [2-(アクリロイル{1-[7-クロロ-4-オキソ-3-(フェニルメチル)-4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2-メチルプロピル}アミノ)エチル]カルバマート (0.56 mmol)をCH2Cl2 (3 mL)中の50％ TFAで室温で処理した。2時間後、該混合物を真空下で濃縮し、CH2Cl2に再溶解し、10％ NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た。
【０２６３】
d) 7-クロロ-2-[2-メチル-1-(7-オキソヘキサヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1-イル)プロピル]-3-(フェニルメチル)-4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-4-オン
MeOH中のN-(2-アミノエチル)-N-{1-[7-クロロ-4-オキソ-3-(フェニルメチル)-4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2-メチルプロピル}-2-プロペンアミド (0.53 mmol)の溶液をアルゴン下で一晩還流した。該反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
【実施例５】
【０２６４】
KSPインヒビターで処理された腫瘍細胞系における細胞生存性の抑制
材料及び溶液：
・細胞：SKOV 3、卵巣癌（ヒト）。
【０２６５】
・培地：フェノールレッド非含有RPMI + 5％ ウシ胎児血清 + 2mM L-グルタミン。
【０２６６】
・細胞生存性を測定するための比色試薬：プロメガ（Promega）MTSテトラゾリウム化合物。
【０２６７】
・最大殺細胞に関する対照化合物：トポテカン（Topotecan）1μM。
【０２６８】
操作手順：第1日-細胞プレーティング：
付着性SKOV3細胞を10mlのPBSで洗浄し、2mLの0.25％ トリプシンを加え、37℃で5分間インキュベートする。該細胞を、8mLの培地（フェノールレッド非含有RPMI + 5％ FBS）を使用してフラスコからゆすぎ、新鮮なフラスコに移す。コールター（Coulter）カウンターを使用して細胞濃度を測定し、1000細胞/100μLを得るのための適当な細胞容量を算出する。100μLの培地細胞懸濁液（1000細胞/100μLに調節）を96ウェルプレートの全ウェルに加え、ついで37℃、湿度100％及び5％ CO2で18〜24時間インキュベートして、該細胞を該プレートに付着させる。
【０２６９】
操作手順：第2日-化合物の添加：
高圧滅菌されたアッセイブロックのウェルの縦列の1つに、最初の2.5μlの試験化合物を400×最高所望濃度で加える。1.25μLの400×（400μM）のトポテカン（Topotecan）を他のウェルに加える（これらのウェルからの光学濃度を、死細胞及びビヒクルのバックグラウンド吸光度として差し引くために使用する）。DMSOを含有しない500μLの培地を、試験化合物を含有するウェルに加え、250μLをトポテカン（Topotecan）ウェルに加える。試験化合物が系列希釈されている残りのすべてのウェルに250μLの培地 + 0.5％ DMSOを加える。横列ごとに、化合物を含有する培地を、該アッセイブロックから対応細胞プレートへ、レプリカプレーティング（二重に行う）する。該細胞プレートを37℃、湿度100％及び5％ CO2で72時間インキュベートする。
【０２７０】
操作手順：第4日：MTSの添加及びODの測定：
該プレートをインキュベーターから取り出し、40μlのMTS/PMSを各ウェルに加える。ついでプレートを37℃、湿度100％及び5％ CO2で120分間インキュベートし、ついで96ウェル分光光度計中で5秒間の振とうサイクルの後に490nmのODを測定する。
【０２７１】
データ解析
対照（吸光度 - バックグラウンド）の正規化比率（％）を計算し、Xlfitを使用して用量-反応曲線を作成し、それより、生存度を50％抑制するのに要した化合物の濃度を求める。上記のとおり、本発明の化合物は、この方法により試験された場合に活性を示す。
【実施例６】
【０２７２】
KSPインヒビターの適用後の単極性紡錘体形成
ヒト腫瘍細胞Skov-3（卵巣）を96ウェルプレート内で4,000細胞/ウェルの密度でプレーティングし、24時間付着させ、種々の濃度のクロメノン化合物で24時間処理した。細胞を4％ ホルムアルデヒド中で固定し、抗チューブリン抗体（後に蛍光標識二次抗体を使用して認識される）及びヘキスト（Hoechst）染料（これはDNAを染色する）で染色した。
【０２７３】
目視検査は、該化合物が有糸分裂の前中期において細胞周期停止を引き起こすことを示した。DNAは凝縮しており、紡錘体形成が開始していたが、停止細胞は一様に単極性紡錘体を示した。このことは、紡錘極体の分離の抑制が生じたことを示している。また、抗KSP抗体のマイクロインジェクションは有糸分裂の停止を引き起こし、停止細胞は単極性紡錘体を示す。
【実施例７】
【０２７４】
KSPインヒビターで処理された腫瘍細胞系における細胞増殖の抑制
細胞を96ウェルプレートの1ウェル当たり1000〜2500細胞の密度で96ウェルプレート内でプレーティングし、24時間付着／成長させた。ついでそれを種々の濃度の薬物で48時間処理した。化合物を加えた時点をToとした。試薬3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-5-(3-カルボキシメトキシフェニル)-2-(4-スルホフェニル)-2H-テトラゾリウム (MTS)を使用する、テトラゾリウムに基づくアッセイ（Patent No. 5,185,450）（Promega製品カタログ#G3580, CeIlTiter 96（登録商標）AQueous One Solution Cell Proliferation Assay）を用いて、Toにおける生細胞の数及び48時間の化合物の曝露の後に残存する細胞の数を測定した。48時間後に残存する細胞の数を薬物添加時の生細胞の数と比較して、成長抑制を評価した。
【０２７５】
ビヒクル（0.25％ DMSO）のみで処理された対照ウェルにおける細胞の48時間にわたる成長を成長率100％とし、化合物を含有するウェルにおける細胞の成長をこれと比較する。
【０２７６】
処理ウェルにおける細胞成長のパーセンテージに対してμM単位の化合物濃度をプロットすることにより、GI50を求めた。該化合物に関して求めるGi50は、対照と比較して成長が50％抑制される推定濃度、すなわち、
100×[(処理48 - T0) / (対照48 - T0)] = 50
（ここで、処理48は処理細胞の48時間における値であり、対照48は対照細胞の48時間における値である）となる濃度である。
【０２７７】
化合物の全濃度を二重に試験し、対照を12ウェルにわたり平均する。非常に類似した96ウェルプレートのレイアウト及びGi50計算スキームがNational Cancer Instituteにより用いられている（Monksら, J. NatI. Cancer Inst. 83:757-766 (1991)を参照されたい）。しかし、National Cancer Instituteが細胞数を定量するために用いている方法はMTSを使用せずに別の方法を用いるものである。
【０２７８】
上記実施例１〜４の化合物はヒト卵巣癌細胞株（SKOV-3）の細胞増殖を阻害した。
【実施例８】
【０２７９】
IC50の計算：
KSP活性に関する化合物のIC50の測定においてはATPアーゼアッセイを用いる。以下の溶液を使用する。溶液1は3 mM ホスホエノールピルビン酸カリウム塩（Sigma P-7127）、2 mM ATP（Sigma A-3377）、1 mM IDTT（Sigma D-9779）、5μM パクリタクセル（Sigma T-7402）、10 ppm 消泡剤289（Sigma A-8436）、25 mM Pipes/KOH pH 6.8（Sigma P6757）、2 mM MgC12（VWR JT400301）及び1 mM EGTA（Sigma E3889）よりなる。溶液2は1 mM NADH（Sigma N8129）、0.2 mg/ml BSA（Sigma A7906）、ピルビン酸キナーゼ 7U/ml、L-乳酸デヒドロゲナーゼ 10 U/ml（Sigma P0294）、100 nM KSPモータードメイン、50μg/ml 微小管、1 mM DTT（Sigma D9779）、5μM パクリタクセル（Sigma T-7402）、10 ppm 消泡剤289（Sigma A-8436）、25 mM Pipes/KOH pH 6.8（Sigma P6757）、2 mM MgC12（VWR JT4003-01）及び1 mM EGTA（Sigma E3889）よりなる。溶液1を使用して該化合物の系列希釈（8〜12回の2倍希釈）を96ウェルマイクロタイタープレート（Corning Costar 3695）内で行う。系列希釈後、各ウェルは50μlの溶液1を含有する。50μlの溶液2を各ウェルに加えることにより、該反応を開始させる。これは、手動によりマルチチャンネルピペッターで又は自動液体取扱い装置で行うことが可能である。ついで該マイクロタイタープレートをマイクロプレート吸光度測定器に移し、340nmでの複数の吸光度測定を各ウェルについて動的（kinetic）モードで行う。ついで実測変化率（これはATPアーゼ率に比例する）を該化合物濃度の関数としてプロットする。標準IC50の測定のために、非線形フィッティングプログラム（例えば、Grafit 4）を使用して、得られたデータを以下の4パラメーター式にフィットさせる：
【数２】
2007507539.tif 000040
【０２８０】
（式中、yは実測率であり、xは化合物濃度である）。
【国際調査報告】
2007507539.tif 000052