(57)【要約】成体における、老化に関連するさまざまな生物学的過程の経過を逆行させるかまたは遅延させるために、サブスタンスPまたはその類似体をヒトに投与できる。毛髪の色、筋肉または関節の疼痛、記憶喪失、睡眠パターン、および視覚調節において、逆行または遅延が観察され得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の段階を含む、ヒトの睡眠パターンを向上させる方法：
乱れた睡眠パターンを有するヒトに、有効量のサブスタンスP、または[Met-OH11]-サブスタンスP、[Met-OMe11]-サブスタンスP、[Nle11]-サブスタンスP、[Pro9]-サブスタンスP、[Sar9]-サブスタンスP、[Tyr8]-サブスタンスP、[p-Cl-Phe7,8]-サブスタンスP、および[Sar9,Met(02)11]-サブスタンスPからなる群より選択される生物活性類似体を投与することによりヒトの睡眠の中断が減少する段階。
【請求項２】
以下の段階を含む、運動後の残存筋肉痛を低減させる方法：
運動後に残存筋肉痛を経験するヒトに、有効量のサブスタンスP、または[Met-OH11]-サブスタンスP、[Met-OMe11]-サブスタンスP、[Nle11]-サブスタンスP、[Pro9]-サブスタンスP、[Sar9]-サブスタンスP、[Tyr8]-サブスタンスP、[p-Cl-Phe7,8]-サブスタンスP、および[Sar9,Met(02)11]-サブスタンスPからなる群より選択される生物活性類似体を投与することにより運動後の残存筋肉痛が低減する段階。
【請求項３】
以下の段階を含む、短期記憶喪失を改善する方法：
短期記憶喪失を有するヒトに、有効量のサブスタンスP、または[Met-OH11]-サブスタンスP、[Met-OMe11]-サブスタンスP、[Nle11]-サブスタンスP、[Pro9]-サブスタンスP、[Sar9]-サブスタンスP、[Tyr8]-サブスタンスP、[p-Cl-Phe7,8]-サブスタンスP、および[Sar9,Met(02)11]-サブスタンスPからなる群より選択される生物活性類似体を投与することにより該記憶喪失が減弱する段階。
【請求項４】
以下の段階を含む、ヒトの視覚調節を向上させる方法：
減弱した視覚調節を有するヒトに、有効量のサブスタンスP、または[Met-OH11]-サブスタンスP、[Met-OMe11]-サブスタンスP、[Nle11]-サブスタンスP、[Pro9]-サブスタンスP、[Sar9]-サブスタンスP、[Tyr8]-サブスタンスP、[p-Cl-Phe7,8]-サブスタンスP、および[Sar9,Met(02)11]-サブスタンスPからなる群より選択される生物活性類似体を投与することにより該調節が向上する段階。
【請求項５】
以下の段階を含む、ヒトの筋力を増加させる方法：
ヒトに有効量のサブスタンスP、または[Met-OH11]-サブスタンスP、[Met-OMe11]-サブスタンスP、[Nle11]-サブスタンスP、[Pro9]-サブスタンスP、[Sar9]-サブスタンスP、[Tyr8]-サブスタンスP、[p-Cl-Phe7,8]-サブスタンスP、および[Sar9,Met(02)11]-サブスタンスPからなる群より選択される生物活性類似体を投与することによりヒトの筋力が増加する段階。
【請求項６】
以下の段階を含む、ヒトの関節炎に起因する疼痛を低減させる方法：
関節炎を有するヒトに、有効量のサブスタンスP、または[Met-OH11]-サブスタンスP、[Met-OMe11]-サブスタンスP、[Nle11]-サブスタンスP、[Pro9]-サブスタンスP、[Sar9]-サブスタンスP、[Tyr8]-サブスタンスP、[p-Cl-Phe7,8]-サブスタンスP、および[Sar9,Met(02)11]-サブスタンスPからなる群より選択される生物活性類似体を投与することによりヒトの関節炎に起因する疼痛が低減する段階。
【請求項７】
サブスタンスPが局所的に投与される、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
サブスタンスPがエアロゾルを媒介して投与される、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
サブスタンスPがゲル中で皮膚に投与される、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
サブスタンスPが舌下に投与される、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
サブスタンスPが筋肉内に投与される、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は老化の効果を低減するための処置に関する。なお、本願は、2004年4月26日出願の仮出願第60/565,021号の恩典を主張し、その開示は本明細書に明示的に組み入れられる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
老化の過程は、他の選択肢よりは良いが、ヒトに多くの負の影響を及ぼす。大部分の高齢者は知能、学習能力、短期記憶、および反応時間の衰えに苦しむ。脳における、年齢に関連した構造変化には、前頭葉における重量減少、ニューロンの喪失、ニューロンの縮小、およびシナプスの喪失が含まれる。Ageing and its implications: an on-line primer for health care professionals and carers, http://www.healthandage.com/html/res/primer/index.htm（非特許文献１）。
【０００３】
老化は人の毛髪および印象に大きな効果を及ぼし得る。加齢に伴い、毛包からメラニンが低減する（灰色の毛髪）か、または喪失する（白い毛髪）。毛髪が灰色になるか、または抜ける年齢は、遺伝的に決定されている。女性も男性も共に加齢に伴い毛髪を喪失する。毛髪は加齢に伴いより脆くかつ柔らかくなって、硬毛から軟毛に変わり、そしてそれはより遅く伸長する。老齢女性は顎および上唇の上方で、軟毛から硬毛への転化を経験し得る。老齢男性は耳毛、鼻毛、および眉毛の増加に気付くかもしれない。同サイト（非特許文献１）。
【０００４】
老化は眼にもまた負の影響を及ぼす。典型的には、眼レンズは厚化し、かつ弾性が低下する。これにより、特に近接した対象への、焦点を合わせる能力が低減する（老眼）。瞳孔の直径が減少し、その周囲の虹彩がより繊維性化する。従って、眼は明暗の変化に対し、より遅く反応する。若い人と比較して、老齢者には最良の視覚のために、増加された照明が必要である。同サイト（非特許文献１）。
【０００５】
老化は筋肉、関節、および骨にも影響を及ぼす。これらはしばしば疼痛を引き起こし得、運動性の問題を招き得る。激しい活動は残存疼痛、すなわち運動後に認識される疼痛を引き起こし得る。同サイト（非特許文献１）。
【０００６】
関節リウマチは関節の炎症である。これは著しく突発的、かつ重症で、慢性および/または極度の疼痛を引き起こし得る。同サイト（非特許文献１）。
【０００７】
老齢者において睡眠の質はしばしば変化する。典型的には、睡眠はより短く、より浅く、かつより断片化する。いびきはよく起こり、かつ睡眠を乱す可能性がある。同サイト（非特許文献１）。
【０００８】
これらおよび他の年齢に関連した特徴は老年医学の分野において周知である。当技術分野において、ヒトにおける老化の特徴を軽減、低減、かつ または改善する処置が必要とされている。
【０００９】
【非特許文献１】Ageing and its implications: an on-line primer for health care professionalsand carers、インターネット<URL:http://www.healthandage.com/html/res/primer/index.htm>
【発明の開示】
【００１０】
発明の概要
第一の態様において、本発明は年齢に関連した変化を遅らせるかまたは逆行させる方法を提供する。有効量のサブスタンスP、または[Met-OH11]-サブスタンスP、[Met-OMe11]-サブスタンスP、[Nle11]-サブスタンスP、[Pro9]-サブスタンスP、[Sar9]-サブスタンスP、[Tyr8]-サブスタンスP、[p-Cl-Phe7,8]-サブスタンスP、および[Sar9,Met (02)11]-サブスタンスPからなる群より選択される生物活性類似体が成人に投与される。それにより、一つまたは複数の年齢に関連した特徴が遅れるかまたは逆行する。
【００１１】
本発明の第二の態様は、ヒトの頭皮上での、完全に着色した毛髪に対する灰色のまたは白い毛髪の比率を減少させる方法である。有効量のサブスタンスP、または[Met-OH11]-サブスタンスP、[Met-OMe11]-サブスタンスP、[Nle11]-サブスタンスP、[Pro9]-サブスタンスP、[Sar9]-サブスタンスP、[Tyr8]-サブスタンスP、[p-Cl-Phe7,8]-サブスタンスP、および[Sar9,Met (02)11]-サブスタンスPからなる群より選択される生物活性類似体が、頭髪が灰色になりつつあるヒトに投与される。それにより、ヒトの頭皮上での、灰色の毛髪に対する、着色した毛髪の比率または毛髪中の色素の量が増加する。
【００１２】
本発明の第三の態様は、ヒトの睡眠パターンを向上させる方法を提供する。有効量のサブスタンスP、または[Met-OH11]-サブスタンスP、[Met-OMe11]-サブスタンスP、[Nle11]-サブスタンスP、[Pro9]-サブスタンスP、[Sar9]-サブスタンスP、[Tyr8]-サブスタンスP、[p-Cl-Phe7,8]-サブスタンスP、および[Sar9,Met (02)11]-サブスタンスPからなる群より選択される生物活性類似体が、乱れた睡眠パターンを有するヒトに投与される。それにより、ヒトの睡眠の中断が減少する。
【００１３】
本発明の第四の態様は、運動後の残存筋肉痛を低減させる方法である。有効量のサブスタンスP、または[Met-OH11]-サブスタンスP、[Met-OMe11]-サブスタンスP、[Nle11]-サブスタンスP、[Pro9]-サブスタンスP、[Sar9]-サブスタンスP、[Tyr8]-サブスタンスP、[p-Cl-Phe7,8]-サブスタンスP、および[Sar9,Met (02)11]-サブスタンスPからなる群より選択される生物活性類似体が、運動後に残存筋肉痛を経験するヒトに投与される。それにより、運動後のヒトにおける残存筋肉痛が低減する。
【００１４】
本発明のもう一つの局面は、短期記憶喪失を改善する方法である。有効量のサブスタンスP、または[Met-OH11]-サブスタンスP、[Met-OMe11]-サブスタンスP、[Nle11]-サブスタンスP、[Pro9]-サブスタンスP、[Sar9]-サブスタンスP、[Tyr8]-サブスタンスP、[p-Cl-Phe7,8]-サブスタンスP、および[Sar9,Met (02)11]-サブスタンスPからなる群より選択される生物活性類似体が、短期記憶喪失を有するヒトに投与される。それにより記憶喪失が減弱する。
【００１５】
本発明のさらにもう一つの局面は、ヒトの視覚調節を向上させる方法である。有効量のサブスタンスP、または[Met-OH11]-サブスタンスP、[Met-OMe11]-サブスタンスP、[Nle11]-サブスタンスP、[Pro9]-サブスタンスP、[Sar9]-サブスタンスP、[Tyr8]-サブスタンスP、[p-Cl-Phe7,8]-サブスタンスP、および[Sar9,Met(02)11]-サブスタンスPからなる群より選択される生物活性類似体が、減弱した視覚調節を有するヒトに投与される。それにより、ヒトの視覚調節が向上する。
【００１６】
本発明のさらにまたもう一つの局面は、ヒトの筋力を増加させる方法である。有効量のサブスタンスP、または[Met-OH11]-サブスタンスP、[Met-OMe11]-サブスタンスP、[Nle11]-サブスタンスP、[Pro9]-サブスタンスP、[Sar9]-サブスタンスP、[Tyr8]-サブスタンスP、[p-Cl-Phe7,8]-サブスタンスP、および[Sar9,Met (02)11]-サブスタンスPからなる群より選択される生物活性類似体が、ヒトに投与される。それにより、ヒトの筋力が増加する。
【００１７】
本発明のさらにもう一つの局面によると、ヒトの関節炎に起因する疼痛を低減させるための方法が提供される。有効量のサブスタンスP、または[Met-OH11]-サブスタンスP、[Met-OMe11]-サブスタンスP、[Nle11]-サブスタンスP、[Pro9]-サブスタンスP、[Sar9]-サブスタンスP、[Tyr8]-サブスタンスP、[p-Cl-Phe7,8]-サブスタンスP、および[Sar9,Met (02)11]-サブスタンスPからなる群より選択される生物活性類似体が、関節炎を有するヒトに投与される。それによりヒトにおいて、関節炎に起因する疼痛が低減する。
【００１８】
本発明のこれらの態様および他の態様が、当技術分野に、老化の作用のいくつかと闘うための手段を提供する。
【００１９】
発明の詳細な説明
サブスタンスP、およびSar9, Met (02) 11-サブスタンスPのようなその生物活性類似体が老化過程に関連するさまざま特徴に対する有益な処置剤であることが本発明者の発見である。そのような症状には、非着色の毛髪に対する着色した毛髪の低減した比率、中断される睡眠パターン、運動後の残存筋肉痛、短期記憶喪失、および視覚調節の喪失が含まれる。さらに、関節炎（しばしば老化に付随する）に起因する疼痛もまた低減する。
【００２０】
サブスタンスP（RPKPQQFFGLM-NH2；SEQ ID NO: 1）またはSar9, Met(02)11-サブスタンスPのようなその生物活性類似体を、ARDS、SARS、コロナ、およびコロナ様呼吸器系ウイルス感染を処置するために投与することができる。生物活性類似体は、[Met-OH11]-サブスタンスP、[Met-OMe11]-サブスタンスP、[Nle11]-サブスタンスP、[Pro9]-サブスタンスP、[Sar9]-サブスタンスP、[Tyr8]-サブスタンスP、Sar9, Met (02) 11-サブスタンスP、および[p-Cl-Phe7,8]-サブスタンスPからなる群より選択され得る。同一の様式で機能する他の化合物は、それらがサブスタンスPの受容体（NK-1、NK-2、およびNK-3）への結合についてサブスタンスPと競合する能力によって、またはそれらがNK-1受容体にアゴナイズ（agonize）する能力について同定され得る。そのような活性についてのルーチンのアッセイが当技術分野において公知であり使用できる。
【００２１】
特定の作用機序または理論により束縛されることを望むわけではないが、Sar9, Met (O2)11-サブスタンスP、サブスタンスP、およびその生物活性類似体は、daf-2およびsir-2遺伝子の発現に影響を及ぼし、次いでインスリン成長因子に影響を及ぼすと考えられている。これら2つの遺伝子は老化過程に関与すると考えられている。
【００２２】
サブスタンスPまたは類似体は、エアロゾル吸入媒介を含む、当技術分野において公知の任意の方法により投与できる。静脈内投与、局所投与、気管内投与、気管支内投与、筋肉内投与、舌下投与、および経口投与も使用できる。好ましい用量には、0.05〜5ナノモルの投与のためのサブスタンスPまたは類似体、好ましくは0.1〜2ナノモル、およびより好ましくは0.5〜1.5ナノモルが含まれる。エアロゾル投与のための用量には0.05〜5マイクロモルのサブスタンスPまたは類似体、好ましくは0.1〜2マイクロモル、およびより好ましくは0.5〜1.5マイクロモルが含まれる。
【００２３】
投与されたエアロゾル中のサブスタンスPまたはその生物活性類似体の典型的な濃度範囲は0.001μM〜10μMである。液体としては約0.1μM〜10μMの濃度で有利に投与できる。局所投与のための濃度は1μM〜50μMの範囲内である。投与される量は典型的には1μM〜10μMである。
【００２４】
本発明の生物活性類似体は、SP受容体（NK-1受容体）に結合することによりSPの競合的阻害剤として作用するものである。類似体はNK-1受容体または他のニューロキニン受容体のアゴニストであり得る。当技術分野において公知でかつ市販されている（例えば、Sigmaより）、他の誘導体が使用できる。さらに、サブスタンスP断片および誘導体化されたサブスタンスP断片もまた使用できる。1個〜8個のアミノ酸残基、および好ましくは1個〜3個のアミノ酸残基の置換、欠失、または挿入により、生物学的活性についてルーチンに試験できる類似体がもたらされる。さらに、同一のアミノ酸骨格を保持しつつ、SP上で官能基を改変してもよい。重ねて、ルーチンの試験により、そのような改変のうちいずれが生物学的活性に悪影響を及ぼさないかが決定される。
【００２５】
本発明のエアロゾルを投与するための適切な装置にはネブライザおよび携帯型のエアロゾル「吹き出し」装置が含まれる。本発明の処置のための適切な処置計画には、エアロゾルによる毎日、または毎日複数回の処置が含まれる。他の処置方式には、反復的な局所塗布、連続的な経皮注入、静脈内注射、筋肉内、舌下、皮下注射、および経口投与が含まれる。投与のためのサブスタンスPの適切な製剤は、薬学的に許容され、かつサブスタンスPがその生物学的活性を保持する任意のものである。一般に、そのような製剤は通常の滅菌食塩水中に溶解されたサブスタンスPである。吸収および半減期の特徴を変化させるために、ゲル、リポソーム製剤、および徐放製剤を含む他の製剤を使用できる。皮膚に塗布するために典型的に使用される賦形剤が、サブスタンスPおよびその類似体を調剤するために使用されてもよい。
【００２６】
年齢に関連した特徴または特質は、統計的に有意な量低減し得る。測定可能な特徴または特質における変化は、少なくとも10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、または50%であり得る。さらに大きな減少が好ましい。
【００２７】
実施例
[Sar9,Met (02)11]-サブスタンスPをヘアスタイリングゲル中に0.001 mg/mlの濃度で調剤し、本発明者の頭皮に毎日約2 mlを塗布した。数ヶ月後、本発明者は本発明者の毛髪の全体的な色が、本発明者の本来の茶色により近づいていること、すなわち本発明者がサブスタンスP類似体の塗布を開始する前に比べ、より高い割合の毛髪が茶色であることを認識した。本発明者は、本発明者の頭毛が約40%濃いと評価した。この観察は、サブスタンスP類似体を与えられた、放射線曝露されたマウスで観察された結果と一致する。マウスは放射線曝露により喪失した毛髪を再生し、新たな生長物は非曝露領域内のものよりも濃かった。
【００２８】
本発明者はまた、非常に激しいトレーニングの後に本発明者が典型的に経験する残存筋肉痛の非常に大幅な低減も観察した。本発明者は、4回の150 Mビルドアップを含め5マイル走り、初めて6 Kgの砲丸を投げた。このトレーニングの後に、重量挙げのセッションが続いた。本発明者は、サブスタンスP類似体による処置を始める前は、筋肉痛を予防するためにトレーニングの日に少なくとも2回Advil（商標）を摂取していた。しかしながら、類似体の摂取後は、本発明者は激しいトレーニングの後に筋肉痛を経験せず、かつ砲丸投げに由来する本発明者の右腕/肩における張りまたは痛みも経験しなかった。
【００２９】
類似体の摂取後、本発明者は本発明者の150 Mビルドアップにおいて以前よりはるかに速く「感じた」。実際のところ、200 M走において本発明者が自身のタイムを計った際に、本発明者のタイムは著しく向上していた。
【００３０】
本発明者は定期的に6時間の睡眠をとる。約1週間前、本発明者は類似体を毎日2週間摂取した後、5時間の睡眠をとった。この睡眠はより鮮明な夢およびより少ない「覚醒」を伴う、より深いもののようであった。本発明者は、現在は一晩当たり6時間の睡眠に戻っている。それにもかかわらず、鮮明な夢およびより少ない覚醒は継続している。
【００３１】
本発明者は本類似体を適用し始めてから、より少ない「中年の」記憶問題を抱えているようである。本発明者は人の名前および電話番号をより容易に思い出すことができる。
【００３２】
本発明者の遠見と近見の間の調整時間が短縮され、かつ減少し続けている。97日間の投与後、本発明者は本発明者の遠見と近見の間の調整時間をほとんど認識することができなかった。
【国際調査報告】
2007534682.tif 000002
2007534682.tif 000003