(57)【要約】  実質的にフラットなインビボ定常状態血漿プロフィールをもたらすオキシコドン製剤が提供される。そのようなプロフィールと関連する耐性レベルおよび２相性プロフィールと関連する耐性レベルは、統計的に異なるものではないことが示される。実質的にフラットなインビボ定常状態血漿プロフィールは、実質的にゼロ次のインビトロ放出プロフィールを有する投与形態物によりもたらされる。そのような放出プロフィールは、不都合な副作用の可能性を減らすことができる低い単回投与インビボＣｍａｘレベルをもたらす。
2007509979.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）オキシコドン、
（ｉｉ）オキシコドンの１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる酸付加塩、または
（ｉｉｉ）オキシコドンとオキシコドンの１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる酸付加塩の組み合わせ
の用量Ｄを含んでなるヒト患者への１日１回の経口投与のための制御放出オキシコドン製剤であって、該製剤が、関係：
３．５ｘ１０−４リットル−１＜Ｃｍａｘ／Ｄ＜６．８ｘ１０−４リットル−１、および
７．６ｘ１０−３時間／リットル＜ＡＵＣ０〜４８／Ｄ＜１６．７ｘ１０−３時間／リットル
を満たす（ａ）平均、単回投与、最大血漿濃度Ｃｍａｘおよび（ｂ）０〜４８時間の血漿濃度−時間曲線下の平均、単回投与、面積ＡＵＣ０〜４８を与え、
該製剤が、患者への投与後に約２４時間もしくはそれ以上にわたって疼痛軽減を与える制御放出オキシコドン製剤。
【請求項２】
ＣｍａｘおよびＡＵＣ０〜４８が、１種もしくはそれ以上のオピオイドアンタゴニストが投与された個体からの血漿サンプルを用いて決定される請求項１の製剤。
【請求項３】
ＣｍａｘおよびＡＵＣ０〜４８が、ナルトレキソンが投与された個体からの血漿サンプルを用いて決定される請求項１の製剤。
【請求項４】
ＣｍａｘおよびＡＵＣ０〜４８が、オピオイドアンタゴニストを投与されていない個体からの血漿サンプルを用いて決定される請求項１の製剤。
【請求項５】
ＣｍａｘおよびＡＵＣ０〜４８が、ナルトレキソンを投与されていない個体からの血漿サンプルを用いて決定される請求項１の製剤。
【請求項６】
該製剤が、関係：
Ｔｍａｘ＞１７時間
を満たす最大血漿濃度までの平均、単回投与、時間Ｔｍａｘを与える請求項１、２もしくは４の製剤。
【請求項７】
Ｔｍａｘが関係：
Ｔｍａｘ＞１８時間
を満たす請求項６の製剤。
【請求項８】
Ｔｍａｘが関係：
Ｔｍａｘ＞１９時間
を満たす請求項６の製剤。
【請求項９】
該製剤が最大血漿濃度までの平均、単回投与、時間Ｔｍａｘを与え、そしてＤ、ＣｍａｘおよびＴｍａｘが関係：
Ｃｍａｘ／（Ｔｍａｘ・Ｄ）＜３ｘ１０−４（リットル・時間）−１
を満たす請求項１、２もしくは４の製剤。
【請求項１０】
Ｄ、ＣｍａｘおよびＴｍａｘが関係：
２ｘ１０−５（リットル・時間）−１＜Ｃｍａｘ／（Ｔｍａｘ・Ｄ）＜６ｘ１０−５（リットル・時間）−１
を満たす請求項９の製剤。
【請求項１１】
該製剤が、関係：
ＡＵＣ１２〜２４／ＡＵＣ０〜１２＞１．０
を満たす０〜１２時間の血漿濃度−時間曲線下の平均、単回投与、面積ＡＵＣ０〜１２、および１２〜２４時間のＡＵＣ１２〜２４を与える請求項１、２もしくは４の製剤。
【請求項１２】
ＡＵＣ０〜１２およびＡＵＣ１２〜２４が関係：
ＡＵＣ１２〜２４／ＡＵＣ０〜１２＞１．５
を満たす請求項１１の製剤。
【請求項１３】
ＡＵＣ０〜１２およびＡＵＣ１２〜２４が関係：
ＡＵＣ１２〜２４／ＡＵＣ０〜１２＞１．７
を満たす請求項１１の製剤。
【請求項１４】
ＡＵＣ０〜１２およびＡＵＣ１２〜２４が関係：
ＡＵＣ１２〜２４／ＡＵＣ０〜１２＞２．０
を満たす請求項１１の製剤。
【請求項１５】
（ａ）用量が即時放出用の第一の成分および持続放出用の第二の成分を含んでなり；そして
（ｂ）第一および第二の成分の合計に対する第一の成分の重量比Ｗが約０．２５未満である
請求項１、２もしくは４の製剤。
【請求項１６】
Ｄが約２０ｍｇであり、そしてＷが約０．０５である請求項１５の製剤。
【請求項１７】
（ｉ）オキシコドン、
（ｉｉ）オキシコドンの１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる酸付加塩、または
（ｉｉｉ）オキシコドンとオキシコドンの１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる酸付加塩の組み合わせ
の用量Ｄを含んでなるヒト患者への１日１回の経口投与のための制御放出オキシコドン製剤であって、
（ａ）製剤が２４時間もしくはそれ以上にわたって実質的に単調に増加する平均、単回投与、血漿濃度プロフィールを与え；
（ｂ）製剤が、関係：
７．６ｘ１０−３時間／リットル＜ＡＵＣ０〜４８／Ｄ＜１６．７ｘ１０−３時間／リットル
を満たす０〜４８時間の血漿濃度−時間曲線下の平均、単回投与、面積ＡＵＣ０〜４８を与え；そして
（ｃ）製剤が患者への投与後に約２４時間もしくはそれ以上にわたって疼痛軽減を与える制御放出オキシコドン製剤。
【請求項１８】
ＡＵＣ０〜４８および平均、単回投与、血漿濃度プロフィールが、１種もしくはそれ以上のオピオイドアンタゴニストが投与された個体からの血漿サンプルを用いて決定される請求項１７の製剤。
【請求項１９】
ＡＵＣ０〜４８および平均、単回投与、血漿濃度プロフィールが、ナルトレキソンが投与された個体からの血漿サンプルを用いて決定される請求項１７の製剤。
【請求項２０】
ＡＵＣ０〜４８および平均、単回投与、血漿濃度プロフィールが、オピオイドアンタゴニストを投与されていない個体からの血漿サンプルを用いて決定される請求項１７の製剤。
【請求項２１】
ＡＵＣ０〜４８および平均、単回投与、血漿濃度プロフィールが、ナルトレキソンを投与されていない個体からの血漿サンプルを用いて決定される請求項１７の製剤。
【請求項２２】
平均、単回投与、血漿濃度プロフィールが、第一の上昇相（ｆｉｒｓｔ  ｒｉｓｉｎｇ  ｐｈａｓｅ）および第二の相を含んでなり、ここで、第一の上昇相の傾きが第二の相の傾きの大きさより大きい請求項１７、１８もしくは２０の製剤。
【請求項２３】
第一の上昇相と第二の相との間の移行が１２〜１６時間の間に起こる請求項２２の製剤。
【請求項２４】
第一の上昇相が第一の副相（ｓｕｂｐｈａｓｅ）および第二の副相を含んでなり、ここで、第一の副相が第二の副相より速く上昇する請求項２３の製剤。
【請求項２５】
第一の副相と第二の副相との間の移行が１〜３時間の間に起こる請求項２４の製剤。
【請求項２６】
（ａ）用量が即時放出用の第一の成分および持続放出用の第二の成分を含んでなり；そして
（ｂ）第一および第二の成分の合計に対する第一の成分の重量比Ｗが約０．２５未満である
請求項１７、１８もしくは２０の製剤。
【請求項２７】
Ｄが約２０ｍｇであり、そしてＷが約０．０５である請求項２６の製剤。
【請求項２８】
（ｉ）オキシコドン、
（ｉｉ）オキシコドンの１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる酸付加塩、または
（ｉｉｉ）オキシコドンとオキシコドンの１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる酸付加塩の組み合わせ
の用量Ｄを含んでなるヒト患者への１日１回の経口投与のための制御放出オキシコドン製剤であって、該製剤が、関係：
２．７ｘ１０−４リットル−１＜Ｃ１２／Ｄ＜５．７ｘ１０−４リットル−１、および
７．６ｘ１０−３時間／リットル＜ＡＵＣ０〜４８／Ｄ＜１６．７ｘ１０−３時間／リットル
を満たす（ａ）平均、単回投与、１２時間血漿濃度Ｃ１２および（ｂ）０〜４８時間の血漿濃度−時間曲線下の平均、単回投与、面積ＡＵＣ０〜４８を与え、
該製剤が患者への投与後に約２４時間もしくはそれ以上にわたって疼痛軽減を与える制御放出オキシコドン製剤。
【請求項２９】
Ｃ１２およびＡＵＣ０〜４８が、１種もしくはそれ以上のオピオイドアンタゴニストが投与された個体からの血漿サンプルを用いて決定される請求項２８の製剤。
【請求項３０】
Ｃ１２およびＡＵＣ０〜４８が、ナルトレキソンが投与された個体からの血漿サンプルを用いて決定される請求項２８の製剤。
【請求項３１】
Ｃ１２およびＡＵＣ０〜４８が、オピオイドアンタゴニストを投与されていない個体からの血漿サンプルを用いて決定される請求項２８の製剤。
【請求項３２】
Ｃ１２およびＡＵＣ０〜４８が、ナルトレキソンを投与されていない個体からの血漿サンプルを用いて決定される請求項２８の製剤。
【請求項３３】
（ａ）用量が即時放出用の第一の成分および持続放出用の第二の成分を含んでなり；そして
（ｂ）第一および第二の成分の合計に対する第一の成分の重量比Ｗが約０．２５未満である
請求項２８、２９もしくは３１の製剤。
【請求項３４】
Ｄが約２０ｍｇであり、そしてＷが約０．０５である請求項３３の製剤。
【請求項３５】
（ｉ）オキシコドン、
（ｉｉ）オキシコドンの１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる酸付加塩、または
（ｉｉｉ）オキシコドンとオキシコドンの１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる酸付加塩の組み合わせ
の用量Ｄを含んでなるヒト患者への１日１回の経口投与のための制御放出オキシコドン製剤であって、該製剤が、関係：
ＡＵＣ０〜６／ＡＵＣ０〜２４＞０．１８
ＡＵＣ６〜１２／ＡＵＣ０〜２４＞０．１８
ＡＵＣ１２〜１８／ＡＵＣ０〜２４＞０．１８、および
ＡＵＣ１８〜２４／ＡＵＣ０〜２４＞０．１８
を満たす０〜６時間の血漿濃度−時間曲線下の平均、定常状態、面積ＡＵＣ０〜６、６〜１２時間のＡＵＣ６〜１２、１２〜１８時間のＡＵＣ１２〜１８、１８〜２４時間のＡＵＣ１８〜２４、および０〜２４時間のＡＵＣ０〜２４を与え、
該製剤が患者への投与後に約２４時間もしくはそれ以上にわたって疼痛軽減を与える制御放出オキシコドン製剤。
【請求項３６】
ＡＵＣ０〜６、ＡＵＣ６〜１２、ＡＵＣ１２〜１８、ＡＵＣ１８〜２４およびＡＵＣ０〜２４が、１種もしくはそれ以上のオピオイドアンタゴニストが投与された個体からの血漿サンプルを用いて決定される請求項３５の製剤。
【請求項３７】
ＡＵＣ０〜６、ＡＵＣ６〜１２、ＡＵＣ１２〜１８、ＡＵＣ１８〜２４およびＡＵＣ０〜２４が、ナルトレキソンが投与された個体からの血漿サンプルを用いて決定される請求項３５の製剤。
【請求項３８】
ＡＵＣ０〜６、ＡＵＣ６〜１２、ＡＵＣ１２〜１８、ＡＵＣ１８〜２４およびＡＵＣ０〜２４が、オピオイドアンタゴニストを投与されていない個体からの血漿サンプルを用いて決定される請求項３５の製剤。
【請求項３９】
ＡＵＣ０〜６、ＡＵＣ６〜１２、ＡＵＣ１２〜１８、ＡＵＣ１８〜２４およびＡＵＣ０〜２４が、ナルトレキソンを投与されていない個体からの血漿サンプルを用いて決定される請求項３５の製剤。
【請求項４０】
ＡＵＣ０〜６、ＡＵＣ６〜１２、ＡＵＣ１２〜１８、ＡＵＣ１８〜２４およびＡＵＣ０〜２４が、関係：
ＡＵＣ０〜６／ＡＵＣ０〜２４＞０．２０
ＡＵＣ６〜１２／ＡＵＣ０〜２４＞０．２０
ＡＵＣ１２〜１８／ＡＵＣ０〜２４＞０．２０、および
ＡＵＣ１８〜２４／ＡＵＣ０〜２４＞０．２０
を満たす請求項３５、３６もしくは３８の製剤。
【請求項４１】
ＡＵＣ０〜６／ＡＵＣ０〜２４、ＡＵＣ６〜１２／ＡＵＣ０〜２４、ＡＵＣ１２〜１８／ＡＵＣ０〜２４およびＡＵＣ１８〜２４／ＡＵＣ０〜２４の任意の２つの間の差の大きさが０．０５以下である請求項３５、３６もしくは３８の製剤。
【請求項４２】
ＡＵＣ０〜６／ＡＵＣ０〜２４とＡＵＣ６〜１２／ＡＵＣ０〜２４、
ＡＵＣ６〜１２／ＡＵＣ０〜２４とＡＵＣ１２〜１８／ＡＵＣ０〜２４、
ＡＵＣ１２〜１８／ＡＵＣ０〜２４とＡＵＣ１８〜２４／ＡＵＣ０〜２４、および
ＡＵＣ１８〜２４／ＡＵＣ０〜２４とＡＵＣ０〜６／ＡＵＣ０〜２４の各々の間の差の大きさが０．０３以下である請求項４１の製剤。
【請求項４３】
ＡＵＣ０〜６／ＡＵＣ０〜２４とＡＵＣ６〜１２／ＡＵＣ０〜２４、
ＡＵＣ６〜１２／ＡＵＣ０〜２４とＡＵＣ１２〜１８／ＡＵＣ０〜２４、
ＡＵＣ１２〜１８／ＡＵＣ０〜２４とＡＵＣ１８〜２４／ＡＵＣ０〜２４、および
ＡＵＣ１８〜２４／ＡＵＣ０〜２４とＡＵＣ０〜６／ＡＵＣ０〜２４の各々の間の差の大きさが０．０３以下である請求項３５、３６もしくは３８の製剤。
【請求項４４】
（ａ）用量が即時放出用の第一の成分および持続放出用の第二の成分を含んでなり；そして
（ｂ）第一および第二の成分の合計に対する第一の成分の重量比Ｗが約０．２５未満である
請求項３５、３６もしくは３８の製剤。
【請求項４５】
Ｄが約２０ｍｇであり、そしてＷが約０．０５である請求項４４の製剤。
【請求項４６】
（ｉ）オキシコドン、
（ｉｉ）オキシコドンの１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる酸付加塩、または
（ｉｉｉ）オキシコドンとオキシコドンの１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる酸付加塩の組み合わせ
の用量Ｄを含んでなるヒト患者への１日１回の経口投与のための制御放出オキシコドン製剤であって、該製剤が、
（ａ）用量の０〜２０％が０〜２時間で放出され；
（ｂ）用量の３０〜６５％が０〜１２時間で放出され；そして
（ｃ）用量の８０〜１００％が０〜２４時間で放出される
インビトロ放出プロフィールを有し；
放出プロフィールが、３７℃で恒温水槽においてＵＳＰタイプＶＩＩ槽インデクサー（ｂａｔｈ  ｉｎｄｅｘｅｒ）を用いて決定され、そして該製剤が患者への投与後に約２４時間もしくはそれ以上にわたって疼痛軽減を与える制御放出オキシコドン製剤。
【請求項４７】
用量の３３〜６３％が０〜１２時間で放出される請求項４６の製剤。
【請求項４８】
（ａ）用量が即時放出用の第一の成分および持続放出用の第二の成分を含んでなり；そして
（ｂ）第一および第二の成分の合計に対する第一の成分の重量比Ｗが約０．２５未満である
請求項４６の製剤。
【請求項４９】
Ｄが約２０ｍｇであり、そしてＷが約０．０５である請求項４８の製剤。
【請求項５０】
（ｉ）オキシコドン、
（ｉｉ）オキシコドンの１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる酸付加塩、または
（ｉｉｉ）オキシコドンとオキシコドンの１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる酸付加塩の組み合わせ
の用量Ｄを含んでなるヒト患者への１日１回の経口投与のための制御放出オキシコドン製剤であって、
（ａ）用量が即時放出用の第一の成分および持続放出用の第二の成分を含んでなり；そして
（ｂ）第一および第二の成分の合計に対する第一の成分の重量比Ｗが約０．２５未満である制御放出オキシコドン製剤。
【請求項５１】
Ｗが約０．１０未満である請求項５０の製剤。
【請求項５２】
Ｗが約０．０５以下である請求項５０の製剤。
【請求項５３】
Ｄが約２０ｍｇであり、そしてＷが約０．０５である請求項５０の製剤。
【請求項５４】
（ｉ）オキシコドン、
（ｉｉ）オキシコドンの１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる酸付加塩、または
（ｉｉｉ）オキシコドンとオキシコドンの１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる酸付加塩の組み合わせ
の用量Ｄを含んでなる制御放出投与形態物を１日１回に基づいてヒト患者に経口投与することを含んでなるヒトにおける疼痛を処置する方法であって、該投与形態物が、関係：
３．５ｘ１０−４リットル−１＜Ｃｍａｘ／Ｄ＜６．８ｘ１０−４リットル−１、および
７．６ｘ１０−３時間／リットル＜ＡＵＣ０〜４８／Ｄ＜１６．７ｘ１０−３時間／リットル
を満たす（ａ）平均、単回投与、最大血漿濃度Ｃｍａｘおよび（ｂ）０〜４８時間の血漿濃度−時間曲線下の平均、単回投与、面積ＡＵＣ０〜４８を与え、
投与形態物が患者への投与後に約２４時間もしくはそれ以上にわたって疼痛軽減を与える方法。
【請求項５５】
ＣｍａｘおよびＡＵＣ０〜４８が、１種もしくはそれ以上のオピオイドアンタゴニストが投与された個体からの血漿サンプルを用いて決定される請求項５４の方法。
【請求項５６】
ＣｍａｘおよびＡＵＣ０〜４８が、ナルトレキソンが投与された個体からの血漿サンプルを用いて決定される請求項５４の方法。
【請求項５７】
ＣｍａｘおよびＡＵＣ０〜４８が、オピオイドアンタゴニストを投与されていない個体からの血漿サンプルを用いて決定される請求項５４の方法。
【請求項５８】
ＣｍａｘおよびＡＵＣ０〜４８が、ナルトレキソンを投与されていない個体からの血漿サンプルを用いて決定される請求項５４の方法。
【請求項５９】
投与形態物が、関係：
Ｔｍａｘ＞１７時間
を満たす最大血漿濃度までの平均、単回投与、時間Ｔｍａｘを与える請求項５４、５５もしくは５７の方法。
【請求項６０】
Ｔｍａｘが関係：
Ｔｍａｘ＞１８時間
を満たす請求項５９の方法。
【請求項６１】
Ｔｍａｘが関係：
Ｔｍａｘ＞１９時間
を満たす請求項５９の方法。
【請求項６２】
投与形態物が最大血漿濃度までの平均、単回投与、時間Ｔｍａｘを与え、そしてＤ、ＣｍａｘおよびＴｍａｘが関係：
Ｃｍａｘ／（Ｔｍａｘ・Ｄ）＜３ｘ１０−４（リットル・時間）−１
を満たす請求５４、５５もしくは５７の方法。
【請求項６３】
Ｄ、ＣｍａｘおよびＴｍａｘが関係：
２ｘ１０−５（リットル・時間）−１＜Ｃｍａｘ／（Ｔｍａｘ・Ｄ）＜６ｘ１０−５（リットル・時間）−１
を満たす請求項６２の方法。
【請求項６４】
投与形態物が、関係：
ＡＵＣ１２〜２４／ＡＵＣ０〜１２＞１．０
を満たす０〜１２時間の血漿濃度−時間曲線下の平均、単回投与、面積ＡＵＣ０〜１２、および１２〜２４時間のＡＵＣ１２〜２４を与える請求項５４、５５もしくは５７の方法。
【請求項６５】
ＡＵＣ０〜１２およびＡＵＣ１２〜２４が関係：
ＡＵＣ１２〜２４／ＡＵＣ０〜１２＞１．５
を満たす請求項６４の方法。
【請求項６６】
ＡＵＣ０〜１２およびＡＵＣ１２〜２４が関係：
ＡＵＣ１２〜２４／ＡＵＣ０〜１２＞１．７
を満たす請求項６４の方法。
【請求項６７】
ＡＵＣ０〜１２およびＡＵＣ１２〜２４が関係：
ＡＵＣ１２〜２４／ＡＵＣ０〜１２＞２．０
を満たす請求項６４の方法。
【請求項６８】
（ａ）用量が即時放出用の第一の成分および持続放出用の第二の成分を含んでなり；そして
（ｂ）第一および第二の成分の合計に対する第一の成分の重量比Ｗが約０．２５未満である
請求項５４、５５もしくは５７の方法。
【請求項６９】
Ｄが約２０ｍｇであり、そしてＷが約０．０５である請求項６８の方法。
【請求項７０】
（ｉ）オキシコドン、
（ｉｉ）オキシコドンの１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる酸付加塩、または
（ｉｉｉ）オキシコドンとオキシコドンの１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる酸付加塩の組み合わせ
の用量Ｄを含んでなる制御放出投与形態物を１日１回に基づいてヒト患者に経口投与することを含んでなるヒトにおける疼痛を処置する方法であって、
（ａ）投与形態物が、２４時間もしくはそれ以上にわたって実質的に単調に増加する平均、単回投与、血漿濃度プロフィールを与え；
（ｂ）投与形態物が、関係：
７．６ｘ１０−３時間／リットル＜ＡＵＣ０〜４８／Ｄ＜１６．７ｘ１０−３時間／リットル
を満たす０〜４８時間の血漿濃度−時間曲線下の平均、単回投与、面積ＡＵＣ０〜４８を与え；そして
（ｃ）投与形態物が患者への投与後に約２４時間もしくはそれ以上にわたって疼痛軽減を与える方法。
【請求項７１】
ＡＵＣ０〜４８および平均、単回投与、血漿濃度プロフィールが、１種もしくはそれ以上のオピオイドアンタゴニストが投与された個体からの血漿サンプルを用いて決定される請求項７０の方法。
【請求項７２】
ＡＵＣ０〜４８および平均、単回投与、血漿濃度プロフィールが、ナルトレキソンが投与された個体からの血漿サンプルを用いて決定される請求項７０の方法。
【請求項７３】
ＡＵＣ０〜４８および平均、単回投与、血漿濃度プロフィールが、オピオイドアンタゴニストを投与されていない個体からの血漿サンプルを用いて決定される請求項７０の方法。
【請求項７４】
ＡＵＣ０〜４８および平均、単回投与、血漿濃度プロフィールが、ナルトレキソンを投与されていない個体からの血漿サンプルを用いて決定される請求項７０の方法。
【請求項７５】
平均、単回投与、血漿濃度プロフィールが、第一の上昇相および第二の相を含んでなり、ここで、第一の上昇相の傾きが第二の相の傾きの大きさより大きい請求項７０、７１もしくは７３の方法。
【請求項７６】
第一の上昇相と第二の相との間の移行が１２〜１６時間の間に起こる請求項７５の方法。
【請求項７７】
第一の上昇相が第一の副相および第二の副相を含んでなり、ここで、第一の副相が第二の副相より速く上昇する請求項７６の方法。
【請求項７８】
第一の副相と第二の副相との間の移行が１〜３時間の間に起こる請求項７７の方法。
【請求項７９】
（ａ）用量が即時放出用の第一の成分および持続放出用の第二の成分を含んでなり；そして
（ｂ）第一および第二の成分の合計に対する第一の成分の重量比Ｗが約０．２５未満である
請求項７０、７１もしくは７３の方法。
【請求項８０】
Ｄが約２０ｍｇであり、そしてＷが約０．０５である請求項７９の方法。
【請求項８１】
（ｉ）オキシコドン、
（ｉｉ）オキシコドンの１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる酸付加塩、または
（ｉｉｉ）オキシコドンとオキシコドンの１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる酸付加塩の組み合わせ
の用量Ｄを含んでなる制御放出投与形態物を１日１回に基づいてヒト患者に経口投与することを含んでなるヒトにおける疼痛を処置する方法であって、
該投与形態物が、関係：
２．７ｘ１０−４リットル−１＜Ｃ１２／Ｄ＜５．７ｘ１０−４リットル−１、および
７．６ｘ１０−３時間／リットル＜ＡＵＣ０〜４８／Ｄ＜１６．７ｘ１０−３時間／リットル
を満たす（ａ）平均、単回投与、１２時間血漿濃度Ｃ１２および（ｂ）０〜４８時間の血漿濃度−時間曲線下の平均、単回投与、面積ＡＵＣ０〜４８を与え、
当該投与形態物が患者への投与後に約２４時間もしくはそれ以上にわたって疼痛軽減を与える方法。
【請求項８２】
Ｃ１２およびＡＵＣ０〜４８が、１種もしくはそれ以上のオピオイドアンタゴニストが投与された個体からの血漿サンプルを用いて決定される請求項８１の方法。
【請求項８３】
Ｃ１２およびＡＵＣ０〜４８が、ナルトレキソンが投与された個体からの血漿サンプルを用いて決定される請求項８１の方法。
【請求項８４】
Ｃ１２およびＡＵＣ０〜４８が、オピオイドアンタゴニストを投与されていない個体からの血漿サンプルを用いて決定される請求項８１の方法。
【請求項８５】
Ｃ１２およびＡＵＣ０〜４８が、ナルトレキソンを投与されていない個体からの血漿サンプルを用いて決定される請求項８１の方法。
【請求項８６】
（ａ）用量が即時放出用の第一の成分および持続放出用の第二の成分を含んでなり；そして
（ｂ）第一および第二の成分の合計に対する第一の成分の重量比Ｗが約０．２５未満である
請求項８１、８２もしくは８４の方法。
【請求項８７】
Ｄが約２０ｍｇであり、そしてＷが約０．０５である請求項８６の方法。
【請求項８８】
（ｉ）オキシコドン、
（ｉｉ）オキシコドンの１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる酸付加塩、または
（ｉｉｉ）オキシコドンとオキシコドンの１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる酸付加塩の組み合わせ
の用量Ｄを含んでなる制御放出投与形態物を１日１回に基づいてヒト患者に経口投与することを含んでなるヒトにおける疼痛を処置する方法であって、該投与形態物が、関係：
ＡＵＣ０〜６／ＡＵＣ０〜２４＞０．１８
ＡＵＣ６〜１２／ＡＵＣ０〜２４＞０．１８
ＡＵＣ１２〜１８／ＡＵＣ０〜２４＞０．１８、および
ＡＵＣ１８〜２４／ＡＵＣ０〜２４＞０．１８
を満たす０〜６時間の血漿濃度−時間曲線下の平均、定常状態、面積ＡＵＣ０〜６、６〜１２時間のＡＵＣ６〜１２、１２〜１８時間のＡＵＣ１２〜１８、１８〜２４時間のＡＵＣ１８〜２４、および０〜２４時間のＡＵＣ０〜２４を与え、
該投与形態物が患者への投与後に約２４時間もしくはそれ以上にわたって疼痛軽減を与える方法。
【請求項８９】
ＡＵＣ０〜６、ＡＵＣ６〜１２、ＡＵＣ１２〜１８、ＡＵＣ１８〜２４およびＡＵＣ０〜２４が、１種もしくはそれ以上のオピオイドアンタゴニストが投与された個体からの血漿サンプルを用いて決定される請求項８８の方法。
【請求項９０】
ＡＵＣ０〜６、ＡＵＣ６〜１２、ＡＵＣ１２〜１８、ＡＵＣ１８〜２４およびＡＵＣ０〜２４が、ナルトレキソンが投与された個体からの血漿サンプルを用いて決定される請求項８８の方法。
【請求項９１】
ＡＵＣ０〜６、ＡＵＣ６〜１２、ＡＵＣ１２〜１８、ＡＵＣ１８〜２４およびＡＵＣ０〜２４が、オピオイドアンタゴニストを投与されていない個体からの血漿サンプルを用いて決定される請求項８８の方法。
【請求項９２】
ＡＵＣ０〜６、ＡＵＣ６〜１２、ＡＵＣ１２〜１８、ＡＵＣ１８〜２４およびＡＵＣ０〜２４が、ナルトレキソンを投与されていない個体からの血漿サンプルを用いて決定される請求項８８の方法。
【請求項９３】
ＡＵＣ０〜６、ＡＵＣ６〜１２、ＡＵＣ１２〜１８、ＡＵＣ１８〜２４およびＡＵＣ０〜２４が関係：
ＡＵＣ０〜６／ＡＵＣ０〜２４＞０．２０
ＡＵＣ６〜１２／ＡＵＣ０〜２４＞０．２０
ＡＵＣ１２〜１８／ＡＵＣ０〜２４＞０．２０、および
ＡＵＣ１８〜２４／ＡＵＣ０〜２４＞０．２０
を満たす請求項８８、８９もしくは９１の方法。
【請求項９４】
ＡＵＣ０〜６／ＡＵＣ０〜２４、ＡＵＣ６〜１２／ＡＵＣ０〜２４、ＡＵＣ１２〜１８／ＡＵＣ０〜２４およびＡＵＣ１８〜２４／ＡＵＣ０〜２４の任意の２つの間の差の大きさが０．０５以下である請求項８８、８９もしくは９１の方法。
【請求項９５】
ＡＵＣ０〜６／ＡＵＣ０〜２４とＡＵＣ６〜１２／ＡＵＣ０〜２４、
ＡＵＣ６〜１２／ＡＵＣ０〜２４とＡＵＣ１２〜１８／ＡＵＣ０〜２４、
ＡＵＣ１２〜１８／ＡＵＣ０〜２４とＡＵＣ１８〜２４／ＡＵＣ０〜２４、および
ＡＵＣ１８〜２４／ＡＵＣ０〜２４とＡＵＣ０〜６／ＡＵＣ０〜２４の各々の間の差の大きさが０．０３以下である請求項９４の方法。
【請求項９６】
ＡＵＣ０〜６／ＡＵＣ０〜２４とＡＵＣ６〜１２／ＡＵＣ０〜２４、
ＡＵＣ６〜１２／ＡＵＣ０〜２４とＡＵＣ１２〜１８／ＡＵＣ０〜２４、
ＡＵＣ１２〜１８／ＡＵＣ０〜２４とＡＵＣ１８〜２４／ＡＵＣ０〜２４、および
ＡＵＣ１８〜２４／ＡＵＣ０〜２４とＡＵＣ０〜６／ＡＵＣ０〜２４の各々の間の差の大きさが０．０３以下である請求項８８、８９もしくは９１の方法。
【請求項９７】
（ａ）用量が即時放出用の第一の成分および持続放出用の第二の成分を含んでなり；そして
（ｂ）第一および第二の成分の合計に対する第一の成分の重量比Ｗが約０．２５未満である
請求項８８、８９もしくは９１の方法。
【請求項９８】
Ｄが約２０ｍｇであり、そしてＷが約０．０５である請求項９７の方法。
【請求項９９】
（ｉ）オキシコドン、
（ｉｉ）オキシコドンの１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる酸付加塩、または
（ｉｉｉ）オキシコドンとオキシコドンの１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる酸付加塩の組み合わせ
の用量Ｄを含んでなる制御放出投与形態物を１日１回に基づいてヒト患者に経口投与することを含んでなるヒトにおける疼痛を処置する方法であって、該投与形態物が患者への投与後に２４時間もしくはそれ以上にわたって疼痛軽減を与え、そして：
（ａ）用量の０〜２０％が０〜２時間で放出され；
（ｂ）用量の３０〜６５％が０〜１２時間で放出され；そして
（ｃ）用量の８０〜１００％が０〜２４時間で放出される
インビトロ放出プロフィールを有し；
放出プロフィールが、３７℃で恒温水槽においてＵＳＰタイプＶＩＩ槽インデクサーを用いて決定される方法。
【請求項１００】
用量の３３〜６３％が０〜１２時間で放出される請求項９９の方法。
【請求項１０１】
（ａ）用量が即時放出用の第一の成分および持続放出用の第二の成分を含んでなり；そして
（ｂ）第一および第二の成分の合計に対する第一の成分の重量比Ｗが約０．２５未満である
請求項９９の方法。
【請求項１０２】
Ｄが約２０ｍｇであり、そしてＷが約０．０５である請求項１０１の方法。
【請求項１０３】
（ｉ）オキシコドン、
（ｉｉ）オキシコドンの１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる酸付加塩、または
（ｉｉｉ）オキシコドンとオキシコドンの１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる酸付加塩の組み合わせ
の用量Ｄを含んでなる制御放出投与形態物を１日１回に基づいてヒト患者に経口投与することを含んでなるヒトにおける疼痛を処置する方法であって、
（ａ）用量が即時放出用の第一の成分および持続放出用の第二の成分を含んでなり；
（ｂ）第一および第二の成分の合計に対する第一の成分の重量比Ｗが約０．２５未満であり；そして
（ｃ）投与形態物が患者への投与後に２４時間もしくはそれ以上にわたって疼痛軽減を与える方法。
【請求項１０４】
Ｗが約０．１０未満である請求項１０３の方法。
【請求項１０５】
Ｗが約０．０５以下である請求項１０３の方法。
【請求項１０６】
Ｄが約２０ｍｇであり、そしてＷが約０．０５である請求項１０３の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願へのクロスリファレンス］
本願は、２００３年１０月２９日に出願された米国仮出願第６０／５１５，８８０号の３５  ＵＳＣ  §１１９（ｅ）の下での利益を請求し、その内容は、その全部が引用することにより本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本願は、２００２年４月２９日に出願された米国仮出願第６０／３７６，４７０号の３５  ＵＳＣ  §１１９（ｅ）の下での利益を請求しそして２００４年１月１５日に米国特許公開第２００４−００１００００  Ａ１号としてそして２００３年１１月１３日にＷＯ  ０３／０９２６４８として公開された、２００３年４月２５日に出願された米国出願第１０／４２３，４５４号の一部継続出願であり、それらの全ての内容は、それらの全部が引用することにより本明細書に組み込まれる。
【０００３】
本願はまた、２００２年５月３１日に出願された米国仮出願第６０／３８４，４４２号の３５  ＵＳＣ  §１１９（ｅ）の下での利益を請求しそして２００３年１２月４日に米国特許公開第２００３−０２２４０５１  Ａ１号としてそして２００３年１２月１１日にＷＯ  ０３／１０１３８４として公開された、２００３年５月２８日に出願された米国出願第１０／４４７，９１０号の一部継続出願でもあり、それらの全ての内容は、それらの全部が引用することにより本明細書に組み込まれる。
【０００４】
本発明は、制御放出投与形態物を用いて経口投与する場合の、オピオイド鎮痛剤、オキシコドンのインビトロおよびインビボプロフィール、すなわち、インビトロ溶解／放出プロフィールならびにインビボ単回投与およびインビボ定常状態血漿プロフィールに関する。特に、本発明は、オキシコドンを１日１回に基づいて患者に経口投与する場合に効果的な疼痛管理および「嗜好（ｌｉｋｉｎｇ）」の減少した可能性をもたらすように設計されるインビトロおよびインビボオキシコドンプロフィールに関する。
【背景技術】
【０００５】
Ａ．オキシコドン
スケジュールＩＩ薬、オキシコドンは、手術、癌、外傷、胆石疝痛、腎疝痛、心筋梗塞および熱傷に起因する疼痛のような、中等度から重度の慢性疼痛の管理用のオピオイドである。オキシコドンは、鎮痛剤として７０年以上にわたって販売されている。現在、それは即時放出（ＩＲ）形態において、ならびに１日２回の投薬に適応される制御放出（ＣＲ）製剤において利用可能である。
【０００６】
オキシコドンを包含する疼痛軽減性オピオイドの薬理学的および医学的性質は、非特許文献１および非特許文献２において既知である。一般に、非経口投与されたオキシコドンの鎮痛作用は１５分以内に明らかであり、一方、経口投与されたオキシコドンの作用の発現はいくらか遅く、鎮痛は約３０分以内に起こる。ヒト血漿において、経口投与された即時放出オキシコドンの半減期は約３．２時間である。非特許文献３。
【０００７】
これまで、オキシコドンは、非速度制御（ｎｏｎｒａｔｅ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ）、用量ダンピング（ｄｏｓｅ−ｄｕｍｐｉｎｇ）即時放出錠剤、もしくは用量ダンピングカプセル剤によるような、通常の形態において、そして通常は１日を通して複数回の反復投与間隔で投与されている。オキシコドンはまた、制御放出マトリックスシステム、オキシコンチンＲ（Ｐｕｒｄｕｅ  Ｐｈａｒｍａ  ＬＰ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，ＣＴ）で１日２回に基づいても投与される。しかしながら、オキシコンチンＲ治療方法は、投与後に血液中のオキシコドンの初期高用量、続いて血液中のオキシコドンの減少したレベルをもたらし続ける。さらに、このピークおよびトラフパターンは、１日に２回の投与処方計画のために２４時間の期間の間に２回起こる。投与パターンにおける濃度の差は、投与された薬剤の存在および不在と関係しており、それはこれらの先行投与形態物と関連する主要な不都合である。従来の投与形態物ならびに用量ピークおよび谷を包含するそれらの作用形態は、非特許文献４に説明されている。
【０００８】
Ｂ．オキシコドンへの耐性
オピオイドでのラットおよびマウスにおける以前の研究により、ボーラス投与、間欠投与および定速注入後に鎮痛（痛覚抑制）への耐性の発生が示されている（非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７、非特許文献８、非特許文献９）。
【０００９】
オキシコンチンＲ製品に関連して、Ｐｕｒｄｕｅ  Ｐｈａｒｍａおよびその関連会社の従業員は、２相性プロフィールがオキシコドン耐性の発生に関してフラット（ｆｌａｔ）プロフィールより優れていると記述される科学論文を公開している。例えば、非特許文献１０において、Ｐｕｒｄｕｅ従業員は：
「より少ない頻度の投与を可能にする制御放出投与形態物の利点は確立しているが、オピオイドのほぼ一定の血漿濃度の持続は耐性の発生をもたらし得ることが示唆されている。研究中のＣＲオキシコドン錠剤［オキシコンチンＲ］は、ＩＲオキシコドンの匹敵する用量で定常状態投与中に認められる血漿オキシコドン濃度の変動（Ｃｍｉｎ／Ｃｍａｘ）の程度に一致しながら１２時間投与間隔の間のＣｍｉｎ／Ｃｍａｘ変動の数を減らすために開発された。血漿濃度の変動の程度を保持することにより、匹敵する一定の血液レベルを維持するＣＲ製剤と比較した場合に時間とともに減少する薬力学的効果の可能性を減らすことができる」（引用文省略）と記載した（８１頁）。
【００１０】
同様に、オキシコンチンＲの発明者、Ｒｏｂｅｒｔ  Ｋａｉｋｏ博士は、非特許文献１１に：
「２相性オピオイド吸収プロフィールの別の論理的根拠は、従来の即時放出オピオイドに匹敵するピーク〜トラフ変動をもたらすことである。非常に安定した血漿オピオイド濃度は耐性の発生をもたらし得ることが示唆されているので、変動の程度の改変のない変動率の改変は、耐性の発生を最小限に抑えると予想される」（引用文省略）と記載した（１７２頁）。
【００１１】
フラット血漿プロフィールに対するそして特に１日１回の投与形態物のフラット血漿プロフィールに対するさらなる教示は、特許文献に見出されることができる。例えば、Ｐｕｒｄｕｅ  Ｐｈａｒｍａに関連する会社、Ｅｕｒｏｃｅｌｔｉｑｕｅ，Ｓ．Ａ．に譲渡された、特許文献１は：
「実質的にフラットな血清濃度曲線を示さないが、代わりに、投与時に顕著ではないにしても測定可能な疼痛を有する多数の患者において最小有効鎮痛濃度により迅速に近づくことができるようにより迅速な初期オピオイド放出を与える２４時間経口オピオイド製剤により、より迅速なそしてより大きい鎮痛効能が得られることが、今回、驚くべきことに発見された。」と記載する（５段目、３４−４２行目）。
【００１２】
また、Ｅｕｒｏｃｅｌｔｉｑｕｅの特許文献２、５段目、４０−４７行目も参照。
【００１３】
制御放出オキシコドン製品の大手製造業者によるフラットプロフィールに対するこれらの明白な警告を考慮して、当業者は実質的にゼロ次のインビトロ放出プロフィールを有するオキシコドン投与形態物の使用を避けるようになってきている。特に、そのような人々は、フラットプロフィールが２相性プロフィールより高いレベルの耐性を引き起こすと予想する。
【００１４】
以下に十分に説明するように（実施例８を参照）、Ｐｕｒｄｕｅ  Ｐｈａｒｍａの教示にもかかわらず、２相性プロフィールおよびフラットプロフィール（実質的にゼロ次の放出プロフィール）と関連するオキシコドン耐性レベルは、実際には、統計的に異ならないことが見出された。さらに、図５に説明するように（以下の説明を参照）、実質的にゼロ次のオキシコドン放出プロフィールは、低い単回投与Ｃｍａｘ値をもたらし、従って、２相性プロフィールのような、実質的にゼロ次ではないプロフィールより低いレベルの「嗜好」を有すると予想される。大衆紙を包含する文献において十分に実証されているように、Ｐｕｒｄｕｅ  Ｐｈａｒｍａの２相性オキシコンチンＲ製品は、「嗜好」のあらゆる問題を実質的に超える、深刻な乱用の問題を有する。
【００１５】
重要なことには、以下の実施例７の効能データにより説明されるように、実質的にゼロ次のオキシコドン放出プロフィールは、効果的な疼痛管理を成し遂げる。従って、本発明よれば、実質的にゼロ次のインビトロ放出プロフィールを有するオキシコドン投与形態物は、過度の耐性の問題なしにそして「嗜好」の減少した可能性を有して（これまで既知でないかもしくは現在の最新技術から予想されない利点の組み合わせ）効果的な疼痛管理を成し遂げるために使用できることが示されている。
【特許文献１】米国特許第５，４７８，５７７号明細書
【特許文献２】米国特許第５，６７２，３６０号明細書
【非特許文献１】Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，１７ｔｈ  Ｅｄ．，ｐｐ．１０９９−１１０７（１９８５）
【非特許文献２】Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｒａｌｌ，８ｔｈ  Ｅｄ．，ｐｐ．４８５−５１８（１９９０）
【非特許文献３】Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，５６ｔｈ  Ｅｄ．，ｐｐ．２９１２−２９１８（２００２）
【非特許文献４】Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，１８ｔｈ  Ｅｄ．，ｐｐ．１６７６−１６８６（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．
【非特許文献５】Ｅｋｂｌｏｍ  ｅｔ  ａｌ  １９９３
【非特許文献６】Ｇａｒｄｍａｒｋ  ｅｔ  ａｌ  １９９３
【非特許文献７】Ｏｕｅｌｌｅｔ  ＆  Ｐｏｌｌａｃｋ  １９９５
【非特許文献８】Ｏｕｅｌｌｅｔ  ＆  Ｐｏｌｌａｃｋ  １９９７
【非特許文献９】Ｄｕｔｔａｒｏｙ  ＆  Ｙｏｂｕｒｎ  １９９５
【非特許文献１０】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  ａｎｄ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ（Ｂｅｎｚｉｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．１９９７）
【非特許文献１１】Ａｃｔａ  Ａｎｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ（Ｋａｉｋｏ  １９９７）
【発明の開示】
【００１６】
［発明の要約］
第１の態様によれば、本発明は、（ｉ）オキシコドン、
（ｉｉ）オキシコドンの１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる酸付加塩、または
（ｉｉｉ）オキシコドンとオキシコドンの１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる酸付加塩の組み合わせ
の用量Ｄを含んでなるヒト患者への１日１回の経口投与用の制御放出オキシコドン製剤であって、該製剤が関係：
３．５ｘ１０−４リットル−１＜Ｃｍａｘ／Ｄ＜６．８ｘ１０−４リットル−１、および
７．６ｘ１０−３時間／リットル＜ＡＵＣ０〜４８／Ｄ＜１６．７ｘ１０−３時間／リットル
を満たす（ａ）平均、単回投与、最大血漿濃度Ｃｍａｘおよび（ｂ）０〜４８時間の血漿濃度−時間曲線下の平均、単回投与、面積ＡＵＣ０〜４８を与え、
該製剤が患者への投与後に約２４時間もしくはそれ以上にわたって疼痛軽減を与える制御放出オキシコドン製剤
を提供する。
【００１７】
第２の態様によれば、本発明は、
（ｉ）オキシコドン、
（ｉｉ）オキシコドンの１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる酸付加塩、または
（ｉｉｉ）オキシコドンとオキシコドンの１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる酸付加塩の組み合わせ
の用量Ｄを含んでなるヒト患者への１日１回の経口投与用の制御放出オキシコドン製剤であって、
（ａ）製剤が２４時間もしくはそれ以上にわたって実質的に単調に増加する平均、単回投与、血漿濃度プロフィールを与え；
（ｂ）製剤が、関係：
７．６ｘ１０−３時間／リットル＜ＡＵＣ０〜４８／Ｄ＜１６．７ｘ１０−３時間／リットル
を満たす０〜４８時間の血漿濃度−時間曲線下の平均、単回投与、面積ＡＵＣ０〜４８を与え；そして
（ｃ）製剤が患者への投与後に約２４時間もしくはそれ以上にわたって疼痛軽減を与える制御放出オキシコドン製剤
を提供する。
【００１８】
第３の態様によれば、本発明は、（ｉ）オキシコドン、
（ｉｉ）オキシコドンの１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる酸付加塩、または
（ｉｉｉ）オキシコドンとオキシコドンの１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる酸付加塩の組み合わせ
の用量Ｄを含んでなるヒト患者への１日１回の経口投与用の制御放出オキシコドン製剤であって、該製剤が関係：
２．７ｘ１０−４リットル−１＜Ｃ１２／Ｄ＜５．７ｘ１０−４リットル−１、および
７．６ｘ１０−３時間／リットル＜ＡＵＣ０〜４８／Ｄ＜１６．７ｘ１０−３時間／リットル
を満たす（ａ）平均、単回投与、１２時間血漿濃度Ｃ１２および（ｂ）０〜４８時間の血漿濃度−時間曲線下の平均、単回投与、面積ＡＵＣ０〜４８を与え、
該製剤が患者への投与後に約２４時間もしくはそれ以上にわたって疼痛軽減を与える制御放出オキシコドン製剤
を提供する。
【００１９】
第４の態様によれば、本発明は、（ｉ）オキシコドン、
（ｉｉ）オキシコドンの１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる酸付加塩、または
（ｉｉｉ）オキシコドンとオキシコドンの１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる酸付加塩の組み合わせ
の用量Ｄを含んでなるヒト患者への１日１回の経口投与用の制御放出オキシコドン製剤であって、該製剤が関係：
ＡＵＣ０〜６／ＡＵＣ０〜２４＞０．１８
ＡＵＣ６〜１２／ＡＵＣ０〜２４＞０．１８
ＡＵＣ１２〜１８／ＡＵＣ０〜２４＞０．１８、および
ＡＵＣ１８〜２４／ＡＵＣ０〜２４＞０．１８
を満たす０〜６時間の血漿濃度−時間曲線下の平均、定常状態、面積ＡＵＣ０〜６、６〜１２時間のＡＵＣ６〜１２、１２〜１８時間のＡＵＣ１２〜１８、１８〜２４時間のＡＵＣ１８〜２４および０〜２４時間のＡＵＣ０〜２４を与え、
該製剤が患者への投与後に約２４時間もしくはそれ以上にわたって疼痛軽減を与える制御放出オキシコドン製剤
を提供する。
【００２０】
第５の態様によれば、本発明は、（ｉ）オキシコドン、
（ｉｉ）オキシコドンの１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる酸付加塩、または
（ｉｉｉ）オキシコドンとオキシコドンの１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる酸付加塩の組み合わせ
の用量を含んでなるヒト患者への１日１回の経口投与のための制御放出オキシコドン製剤であって、該製剤が：
（ａ）用量の０〜２０％が０〜２時間で放出され；
（ｂ）用量の３０〜６５％が０〜１２時間で放出され；そして
（ｃ）用量の８０〜１００％が０〜２４時間で放出される
インビトロ放出プロフィールを有し；
放出プロフィールが、３７℃で恒温水槽においてＵＳＰタイプＶＩＩ槽インデクサー（ｂａｔｈ  ｉｎｄｅｘｅｒ）を用いて決定され、そして該製剤が患者への投与後に約２４時間もしくはそれ以上にわたって疼痛軽減を与える制御放出オキシコドン制御
を提供する。
【００２１】
第６の態様によれば、本発明は、
（ｉ）オキシコドン、
（ｉｉ）オキシコドンの１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる酸付加塩、または
（ｉｉｉ）オキシコドンとオキシコドンの１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる酸付加塩の組み合わせ
の用量を含んでなるヒト患者への１日１回の経口投与用の制御放出オキシコドン製剤であって、
（ａ）用量が即時放出用の第一の成分および持続放出用の第二の成分を含んでなり；そして
（ｂ）第一および第二の成分の合計に対する第一の成分の重量比Ｗが約０．２５未満である制御放出オキシコドン製剤
を提供する。
【００２２】
第７の態様によれば、本発明は、（ｉ）オキシコドン、
（ｉｉ）オキシコドンの１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる酸付加塩、または
（ｉｉｉ）オキシコドンとオキシコドンの１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる酸付加塩の組み合わせ
の用量Ｄを含んでなる制御放出投与形態物を１日１回に基づいてヒト患者に経口減投与することを含んでなるヒトにおける疼痛を処置する方法であって、該投与形態物が関係：
３．５ｘ１０−４リットル−１＜Ｃｍａｘ／Ｄ＜６．８ｘ１０−４リットル−１、および
７．６ｘ１０−３時間／リットル＜ＡＵＣ０〜４８／Ｄ＜１６．７ｘ１０−３時間／リットル
を満たす（ａ）平均、単回投与、最大血漿濃度Ｃｍａｘおよび（ｂ）０〜４８時間の血漿濃度−時間曲線下の平均、単回投与、面積ＡＵＣ０〜４８を与え、
投与形態物が患者への投与後に約２４時間もしくはそれ以上にわたって疼痛軽減を与える方法
を提供する。
【００２３】
第８の態様によれば、本発明は、
（ｉ）オキシコドン、
（ｉｉ）オキシコドンの１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる酸付加塩、または
（ｉｉｉ）オキシコドンとオキシコドンの１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる酸付加塩の組み合わせ
の用量Ｄを含んでなる制御放出投与形態物を１日１回に基づいてヒト患者に経口投与することを含んでなるヒトにおける疼痛を処置する方法であって、
（ａ）投与形態物が２４時間もしくはそれ以上にわたって実質的に単調に増加する平均、単回投与、血漿濃度プロフィールを与え；
（ｂ）投与形態物が、関係：
７．６ｘ１０−３時間／リットル＜ＡＵＣ０〜４８／Ｄ＜１６．７ｘ１０−３時間／リットル
を満たす０〜４８時間の血漿濃度−時間曲線下の平均、単回投与、面積ＡＵＣ０〜４８を与え；そして
（ｃ）投与形態物が患者への投与後に約２４時間もしくはそれ以上にわたって疼痛軽減を与える方法
を提供する。
【００２４】
第９の態様によれば、本発明は、（ｉ）オキシコドン、
（ｉｉ）オキシコドンの１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる酸付加塩、または
（ｉｉｉ）オキシコドンとオキシコドンの１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる酸付加塩の組み合わせ
の用量Ｄを含んでなる制御放出投与形態物を１日１回に基づいてヒト患者に経口投与することを含んでなるヒトにおける疼痛を処置する方法であって、該投与形態物が関係：
２．７ｘ１０−４リットル−１＜Ｃ１２／Ｄ＜５．７ｘ１０−４リットル−１、および
７．６ｘ１０−３時間／リットル＜ＡＵＣ０〜４８／Ｄ＜１６．７ｘ１０−３時間／リットル
を満たす（ａ）平均、単回投与、１２時間血漿濃度Ｃ１２および（ｂ）０〜４８時間の血漿濃度−時間曲線下の平均、単回投与、面積ＡＵＣ０〜４８を与え、
該投与形態物が患者への投与後に約２４時間もしくはそれ以上にわたって疼痛軽減を与える方法
を提供する。
【００２５】
第１０の態様によれば、本発明は、（ｉ）オキシコドン、
（ｉｉ）オキシコドンの１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる酸付加塩、または
（ｉｉｉ）オキシコドンとオキシコドンの１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる酸付加塩の組み合わせ
の用量Ｄを含んでなる制御放出投与形態物を１日１回に基づいてヒト患者に経口投与することを含んでなるヒトにおける疼痛を処置する方法であって、該投与形態物が関係：
ＡＵＣ０〜６／ＡＵＣ０〜２４＞０．１８
ＡＵＣ６〜１２／ＡＵＣ０〜２４＞０．１８
ＡＵＣ１２〜１８／ＡＵＣ０〜２４＞０．１８、および
ＡＵＣ１８〜２４／ＡＵＣ０〜２４＞０．１８
を満たす０〜６時間の血漿濃度−時間曲線下の平均、定常状態、面積ＡＵＣ０〜６、６〜１２時間のＡＵＣ６〜１２、１２〜１８時間のＡＵＣ１２〜１８、１８〜２４時間のＡＵＣ１８〜２４および０〜２４時間のＡＵＣ０〜２４を与え、
該投与形態物が患者への投与後に約２４時間もしくはそれ以上にわたって疼痛軽減を与える方法
を提供する。
【００２６】
第１１の態様によれば、本発明は、（ｉ）オキシコドン、
（ｉｉ）オキシコドンの１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる酸付加塩、または
（ｉｉｉ）オキシコドンとオキシコドンの１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる酸付加塩の組み合わせ
の用量Ｄを含んでなる制御放出投与形態物を１日１回に基づいてヒト患者に経口投与することを含んでなるヒトにおける疼痛を処置する方法であって、該投与形態物が患者への投与後に約２４時間もしくはそれ以上にわたって疼痛軽減を与え、そして：
（ａ）用量の０〜２０％が０〜２時間で放出され；
（ｂ）用量の３０〜６５％が０〜１２時間で放出され；そして
（ｃ）用量の８０〜１００％が０〜２４時間で放出される
インビトロ放出プロフィールを有し；
放出プロフィールが、３７℃で恒温水槽においてＵＳＰタイプＶＩＩ槽インデクサーを用いて決定される方法
を提供する。
【００２７】
第１２の態様によれば、本発明は、
（ｉ）オキシコドン、
（ｉｉ）オキシコドンの１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる酸付加塩、または
（ｉｉｉ）オキシコドンとオキシコドンの１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる酸付加塩の組み合わせ
の用量Ｄを含んでなる制御放出投与形態物を１日１回に基づいてヒト患者に経口投与することを含んでなるヒトにおける疼痛を処置する方法であって、
（ａ）用量が即時放出用の第一の成分および持続放出用の第二の成分を含んでなり；
（ｂ）第一および第二の成分の合計に対する第一の成分の重量比Ｗが約０．２５未満であり；そして
（ｃ）投与形態物が患者への投与後に約２４時間もしくはそれ以上にわたって疼痛軽減を与える方法
を提供する。
【００２８】
上記の様々なＡＵＣおよびＣ値は、１種もしくはそれ以上のオピオイドアンタゴニスト（例えばナルトレキソン）が投与されている個体からの血漿サンプルを用いてもしくはアンタゴニストが投与されていない個体からのサンプルを用いることにより決定されることができる。より高い投薬量レベルでは、
特に健康な被験者を伴う研究において、アンタゴニストが通常用いられる。例えば、上記の様々な数値は実施例６の薬物動態データに基づき、それは健康な被験者および８０ｍｇのオキシコドンＨＣｌを含有する投与形態物を使用した。実施例６に記述されるように、ナルトレキソンをこの研究において投与した。当該技術分野において既知であるように、ナルトレキソンは、血漿オキシコドン濃度を増加する傾向を有する。従って、ナルトレキソンが使用されていない場合にはいくらか低いＡＵＣおよびＣ値が予想されるが、これらの変化は、特定される範囲の実質的に外側に平均値を動かすと思われない。
【００２９】
本発明のさらなる特徴および利点は、以下の詳細な記述に記載され、そして一つには、その記述から当業者に容易に明らかであるかもしくは本明細書に記述されるように本発明を実施することにより認識される。前述の一般的な記述および以下の詳細な記述の両方とも単に本発明を代表するものであり、そして本発明の性質および特徴をそれが請求されるように理解するための概説もしくは枠組みを提供するものであると理解されるべきである。また、本発明の上記の態様、ならびに以下に説明する本発明の好ましいおよび他の態様は、別個にもしくはありとあらゆる組み合わせで用いることができる。
【００３０】
添付の図面は、本発明のさらなる理解を与えるために含まれ、そして本明細書に組み込まれ、そしてその一部を構成する。これらの図面は本発明の様々な態様を説明し、そして記述と一緒に本発明の原理および作用を説明するために役立つ。これらの図面および特に図１〜４は、その中に示される要素のスケールもしくは相対的割合を示すものではない。図面および明細書において、関連した図面における同様の部分は、同様の数字により同定される。
【００３１】
定義
本明細書においてそして請求項において用いる場合、以下の用語および語句は下記の意味を有するものとする。
【００３２】
「投与形態物」は、オキシコドンおよび／または１種もしくはそれ以上のその製薬学的に許容しうる酸付加塩のような、活性製薬学的因子を含んでなる製薬学的組成物もしくは装置を意味し、該組成物もしくは装置はまた、活性製薬学的因子を製造しそして送達するために用いられる不活性成分、すなわち、沈殿防止剤、界面活性剤、崩壊剤、結合剤、希釈剤、潤滑剤、安定剤、酸化防止剤、浸透圧剤（ｏｓｍｏｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）、着色剤、可塑剤、コーティングなどのような製薬学的に許容しうる賦形剤も含有する。
【００３３】
「活性因子」、「薬剤」もしくは「化合物」は、オキシコドンおよび／または１種もしくはそれ以上のその製薬学的に許容しうる酸付加塩の特性を有する因子、薬剤もしくは化合物を意味する。必要に応じて、他の疼痛軽減剤もしくはより一般的には他の薬剤を本発明の投与形態物に含むことができる。
【００３４】
「製薬学的に許容しうる酸付加塩」は、陰イオンが塩の毒性もしくは薬理学的活性に有意に寄与しない塩を意味し、そしてそのようなものとして、それらはオキシコドン化合物の塩基の薬理学的同等物である。塩形成の目的のために有用である製薬学的に許容しうる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、マンデル酸、リン酸、硝酸、粘液酸、イセチオン酸、パルミチン酸などが包含されるがこれらに限定されるものではない。
【００３５】
「持続放出」は、長期にわたる環境への活性因子の既定の実質的に継続する放出を意味する。
【００３６】
「出口」、「出口オリフィス」、「送達オリフィス」もしくは「薬剤送達オリフィス」という表現および他の同様の表現には、本明細書において用いることができる場合、通路；開口；オリフィス；および穴よりなる群から選択される１種もしくはそれ以上のメンバーが包含される。該表現にはまた、投与形態物から侵食されるか、溶解するかもしくは溶脱し、それにより出口オリフィスを形成する物質もしくはポリマーから形成されるかもしくは形成可能であるオリフィスも包含される。
【００３７】
薬剤「放出速度」は、単位時間当たり投与形態物から放出される薬剤の量、例えば、時間当たり放出される薬剤のミリグラム（ｍｇ／時間）をさす。薬剤投与形態物の薬剤放出速度は、典型的に、放出のインビトロ速度、すなわち、適切な条件下でそして適当な液体において測定される単位時間当たり投与形態物から放出される薬剤の量として測定される。本明細書に記述される実施例において利用される放出速度試験は、３７℃で恒温水槽においてＵＳＰタイプＶＩＩ槽インデクサーに取り付けられている金属コイルサンプルホルダーに入れられた投与形態物に対して行われた。放出速度溶液のアリコートをクロマトグラフィーシステムに注入して試験する間隔の間に放出される薬剤の量を定量した。
【００３８】
「放出速度アッセイ」は、ＵＳＰタイプ７間隔放出装置（ｉｎｔｅｒｖａｌｒｅｌｅａｓｅ  ａｐｐａｒａｔｕｓ）を用いて試験する投与形態物からの化合物の放出速度の決定のための標準化アッセイを意味する。同等の等級の試薬を一般に認められている方法に従ってアッセイにおいて代用できることが理解される。
【００３９】
本明細書において明確にするためにそして便宜上、ゼロ時間（ｔ＝０時間）としての薬剤投与の時間および適切な時間単位の投与後の時間、例えば、ｔ＝３０分もしくはｔ＝２時間などを指定することの慣例を利用する。本明細書において用いる場合、他に特定されない限り、「投与後の」特定の時間で得られる薬剤放出速度は、適切な溶解試験の実施後の特定の時間で得られるインビトロ薬剤放出速度をさす。投与形態物内の薬剤の特定のパーセンテージが放出されている時間を「Ｔｘ」値として記載することができ、ここで、「ｘ」は放出されている薬剤のパーセントである。例えば、投与形態物からの薬剤放出を評価するために一般に用いられる基準測定は、投与形態物内の薬剤の７０％が放出されている時間である。この測定は、投与形態物の「Ｔ７０」と呼ばれる。
【００４０】
「即時放出投与形態物」は、投与後に短期間内に、すなわち、一般に数分〜約１時間以内に薬剤を実質的に完全に放出する投与形態物をさす。
【００４１】
「持続放出投与形態物」は、長時間（「持続放出期間」）にわたって薬剤を実質的に継続的に放出する投与形態物を意味する。本発明の持続放出投与形態物は、好ましくは、少なくとも約１０〜２０時間、そして好ましくは１５〜１８時間のＴ７０値を示す。投与形態物は、好ましくは少なくとも約１０時間、より好ましくは１２時間もしくはそれ以上、そしてさらにより好ましくは１６〜２０時間もしくはそれ以上の持続期間にわたって継続的に薬剤を放出する。
【００４２】
本発明の投与形態物は、好ましくは、持続放出期間内の長期間にわたってオキシコドンの一定の放出速度を示す。
【００４３】
「一定の放出速度」は、累積放出が約２５％〜約７５％の間である、ＵＳＰタイプ７間隔放出装置において決定される場合に前のもしくはその後の平均毎時放出速度のいずれかから約３０％以下そして好ましくは約２５％以下そして最も好ましくは１０％以下でプラスにもしくはマイナスに変化するコアからの平均毎時放出速度を意味する。
【００４４】
「長期間」は、少なくとも約４時間、好ましくは６〜８時間もしくはそれ以上、そしてより好ましくは１０時間もしくはそれ以上の継続する期間を意味する。例えば、本明細書に記述される典型的な浸透圧性投与形態物は、一般に、投与後約２〜約６時間以内に一定の放出速度でオキシコドンを放出し始め、そして上記に定義されるような、放出の一定の速度は、約２５％から薬剤の少なくとも約７５％そして好ましくは少なくとも約８５％が投与形態物から放出されるまで長期間にわたって続く。放出の速度は一般に一定の放出速度からいくらか遅くなるが、オキシコドンの放出はその後もう数時間にわたって続く。
【００４５】
「実質的にゼロ次のインビトロ放出プロフィールを有する投与形態物」という語句および同様の語句は、全体として実質的にゼロ次のインビトロ放出反応速度を有する、すなわち、全体的なインビトロ放出速度が２４時間の期間にわたって実質的に一定である投与形態物を意味する。例えば、制御放出成分と初期負荷用量（初期負荷成分）の両方を有する投与形態物では、実質的にゼロ次のインビトロ放出プロフィールは、２つの成分からの薬剤の合わせた放出によりもたらされるインビトロ放出速度が２４時間の期間にわたって実質的に一定であることを意味する。定常状態で、実質的にゼロ次のインビトロ放出プロフィールを有する投与形態物は、オキシコンチン製品でのように２相性であるのとは対照的に実質的にフラットであるインビボ血漿プロフィールをもたらす。
【００４６】
「Ｃ」は、一般に単位容量当たりの質量、典型的にはミリリットル当たりのナノグラムとして表される、被験体の血漿中の薬剤の濃度を意味する。便宜上、この濃度を本明細書において「血漿薬剤濃度」もしくは「血漿濃度」と称することができ、それは任意の適切な体液もしくは組織において測定される薬剤濃度を含めるものとする。薬剤投与後の任意の時間での血漿薬剤濃度は、Ｃ９時間もしくはＣ２４時間などにおけるように、Ｃ時間として記載される。
【００４７】
「定常状態」は、被験体の血漿に存在する薬剤のプロフィールが長期間にわたって有意に変化しない状態を意味する。一定の投与間隔での投与形態物の継続投与後の薬剤蓄積のパターンは、血漿濃度ピークおよび血漿濃度トラフが各投与間隔について本質的に不変である「定常状態」に最終的に達する。
【００４８】
当業者は、個々の被験体において得られる血漿薬剤濃度が、薬剤吸収、分布、代謝および排出に影響を及ぼす多数のパラメーターの患者内変動のために変化することを理解する。このため、他に示されない限り、被験体の群から得られる平均値が、血漿薬剤濃度データを比較する目的にそしてインビトロ投与形態物溶解速度とインビボ血漿薬剤濃度との間の関係を分析するために本明細書において用いられる。
［本発明の詳細な記述およびその好ましい態様］
Ａ．投与形態物
本発明は、制御放出経口投与形態物を製造するための当該技術分野において既知である様々な技術を用いて実施することができる。そのような技術の限定されない例には、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９０  ｅｄ．，ｐｐ．１６８２−１６８５に記述されているような浸透圧システム、リザーバー装置およびマトリックス装置のような拡散システム、封入溶解システム（例えば、「タイニータイムピル（ｔｉｎｙ  ｔｉｍｅ  ｐｉｌｌｓ）」を包含する）およびマトリックス溶解システムのような溶解システム、組み合わせ拡散／溶解システムならびにイオン交換樹脂システムが包含される。これらのもしくは他の方法のいずれかと一致して作用するオキシコドン投与形態物は、添付の請求項の薬剤放出特性および／もしくは血漿オキシコドン濃度特性がそれらの投与形態物により事実上もしくは同等に達成される限りにおいて本発明により包含される。
【００４９】
以下に記載する実施例により説明されるように、本発明の実施において使用する特に好ましい投与形態物は、浸透圧性投与形態物である。浸透圧性投与形態物は、一般に、液体の自由拡散を可能にするが薬剤もしくは存在する場合には浸透圧剤（１つもしくは複数）の自由拡散を可能にしない半透性の壁により、少なくとも部分的に、形成されるコンパートメントに液体を吸収する駆動力を生み出すために浸透圧を利用する。浸透圧システムの重要な利点は、作用がｐＨに依存せず、従って、投与形態物が胃腸管を通過しそして著しく異なるｐＨ値を有する異なる微小環境に入る場合でさえ長期間にわたって浸透圧で決定される速度で持続することである。そのような投与形態物の概説は、本明細書に引用することによりその全部が組み込まれる、Ｓａｎｔｕｓ  ａｎｄ  Ｂａｋｅｒ，“Ｏｓｍｏｔｉｃ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐａｔｅｎｔ  ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ，”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ３５（１９９５）１−２１に見出される。特に、ＡＬＺＡ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより所有されそして浸透圧性投与形態物に関する以下の米国特許は、各々、本明細書にそれらの全部が組み込まれる：第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第３，９９５，６３１号；第４，００８，７１９号；第４，１１１，２０２号；第４，１６０，０２０号；第４，３２７，７２５号；第４，５１９，８０１号；第４，５７８，０７５号；第４，６８１，５８３号；第５，０１９，３９７号；および第５，１５６，８５０号。
【００５０】
図１は、制御放出浸透圧性投与形態物の１つの態様の透視図である。投与形態物１０は、内部コンパートメント（図１では見えない）を取り囲みそして封入する壁２０を含んでなる。内部コンパートメントは、オキシコドンおよび／または１種もしくはそれ以上のその製薬学的に許容しうる酸付加塩を含んでなる組成物を含有する。壁２０は、使用の外部環境と内部コンパートメントをつなぐ少なくとも１つの薬剤送達出口６０が与えられる。従って、投与形態物１０の経口摂取後に、液体が壁２０を通して吸収され、そしてオキシコドンおよび／または１種もしくはそれ以上のその製薬学的に許容しうる酸付加塩は出口６０を通して放出される。
【００５１】
図１における好ましい形状態様は標準的な両凸の形をした錠剤を説明するが、形状はカプセルの形をしたカプレットおよび他の経口投与形態物を包含することができる。
【００５２】
図２は、壁２０を通して外部環境から液体を動かすためのそして液体の吸収の際に送達可能な製剤を形成するための浸透圧活性勾配を与えるように適合させた選択賦形剤と混合して、薬剤３１、すなわち、少なくともオキシコドンおよび／または１種もしくはそれ以上のその製薬学的に許容しうる酸付加塩を含んでなる、本明細書において薬剤層３０と呼ばれる単一成分層を含有する内部コンパートメント１５を有する制御放出浸透圧性投与形態物の態様を示す図１の断面図である。以下にさらに詳細に記述されるように、賦形剤には、本明細書において薬剤担体３２とも呼ばれる適当な沈殿防止剤、結合剤３３、潤滑剤３４および浸透圧活性剤（ｏｓｍｏｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）、オスマジェント（ｏｓｍａｇｅｎｔ）３５を包含することができる。作用中、投与形態物１０の経口摂取後に、壁２０を横切る浸透圧活性勾配は、胃液が壁２０を通して吸収されるようにし、それにより内部コンパートメント内に送達可能な製剤、すなわち、溶液もしくは懸濁液を形成する。送達可能な製剤は、液体が内部コンパートメントに入り続けるにつれて出口６０を通して放出される。製剤の放出が起こるにつれて、液体は吸収され続け、それにより持続放出を推進する。このようにして、薬剤は長期間にわたって持続的にそして継続して放出される。
【００５３】
図３は、２層構造を有する内部コンパートメント１５の別の態様を有する図１の断面図である。この態様において、内部コンパートメント１５は、第一の成分の薬剤層３０および第二の成分の押し出し層（ｐｕｓｈ  ｌａｙｅｒ）４０を有する２層構造の圧縮されたコアを含有する。薬剤層３０は、図１に関する上記にように、選択賦形剤と混合して少なくともオキシコドンおよび／または１種もしくはそれ以上のその製薬学的に許容しうる酸付加塩を含んでなる。
【００５４】
以下にさらに詳細に記述されるように、第二の成分の押し出し層４０は浸透圧活性成分（１つもしくは複数）を含んでなるが、いかなる活性因子も含有しない。押し出し層４０における成分は、典型的に、オスマジェント４２および比較的高分子量を有する１種もしくはそれ以上のオスモポリマー（ｏｓｍｏｐｏｌｙｍｅｒ）４１（これらは、薬剤送達オリフィス６０を通したこれらのオスモポリマーの放出が起こらないように液体が吸収されるにつれて膨潤を示す）を含んでなる。結合剤４３、潤滑剤４４、酸化防止剤４５および着色剤４６のような追加の賦形剤もまた、押し出し層４０に含まれることができる。液体が吸収されるにつれて、オスモポリマー（１つもしくは複数）は膨潤し、そして第一成分の薬剤層の送達可能な製剤を押し、それにより投与形態物からの製剤の放出を促進するので、第二の成分層は本明細書において膨潤性もしくは押し出し層と呼ばれる。
【００５５】
作用中、図３に示すような投与形態物１０の経口摂取後に、壁２０を横切る浸透圧活性勾配は、胃液が壁２０を通して吸収されるようにし、それにより薬剤層３０を送達可能な製剤の形にし、そして同時に押し出し層４０におけるオスモポリマー（１つもしくは複数）を膨潤させる。送達可能な薬剤層３０は、液体が内部コンパートメント１５に入り続け、そして押し出し層４０が膨潤し続けるにつれて出口６０を通して放出される。薬剤層３０の放出が起こるにつれて、液体は吸収され続け、そして押し出し層は膨潤し続け、それにより持続的放出を推進する。このようにして、薬剤は長期間にわたって持続的にそして継続して放出される。
【００５６】
薬剤層３０は、図２および３に関連して記述されるように、選択賦形剤と混合したオキシコドンおよび／または１種もしくはそれ以上のその製薬学的に許容しうる酸付加塩を含んでなる。押し出し層４０は、図３に関連して記述されるように、浸透圧活性成分（１つもしくは複数）を含んでなるが、いかなる活性因子も含有しない。
【００５７】
薬剤層３０は、製薬学的に有効な量のオキシコドン薬３１および／または１種もしくはそれ以上のその製薬学的に許容しうる塩、ならびに担体３２でできている組成物を含んでなる。薬剤オキシコドンは、鎮痛治療効果を有する４，５−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オンを含んでなる。オキシコドンは、当該技術分野において既知である。Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，１１ｔｈ  Ｅｄ．，ｐ．１１００（１９９０）。
【００５８】
オキシコドン塩は、例えば、以下のもの：オキシコドン硫酸塩、オキシコドン塩酸塩、オキシコドントリフルオロ酢酸塩、オキシコドンチオセミカルバゾン塩酸塩、オキシコドンペンタフルオロプロピオン酸塩、オキシコドンｐ−ニトロフェニルヒドロゾン、オキシコドンｏ−メチルオキシン、オキシコドンチオセミカルバゾン、オキシコドンセミカルバゾン、オキシコドンフェニルヒドロアゾン、オキシコドンヒドラゾン、オキシコドン臭化水素酸塩、オキシコドン粘液酸塩、オキシコドン臭化メチル、オキシコドンオレイン酸塩、オキシコドンｎ−オキシド、オキシコドン酢酸塩、オキシコドンリン酸塩２塩基性、オキシコドンリン酸塩１塩基性、オキシコドン無機塩、オキシコドン有機塩、オキシコドン酢酸塩３水和物、オキシコドンビス（ヘプタフルオロ酪酸塩）、オキシコドンビス（メチルカルバミン酸塩）、オキシコドン（ビス−ペンタフルオロプロピオン酸塩）、オキシコドンビス（ピリジン−３−カルボン酸塩）、オキシコドンビス（トリフルオロ酢酸塩）、オキシコドン重酒石酸塩、オキシコドンクロロハイドレート（ｃｈｌｏｒｏｈｙｄｒａｔｅ）およびオキシコドン硫酸塩５水和物よりなる群から選択される１種もしくはそれ以上のメンバーにより代表される。
【００５９】
どちらの製造においても投与形態物および治療組成物は、１〜６４０ｍｇのオキシコドン薬３１および／もしくはオキシコドン薬３１の製薬学的に許容しうる塩を含んでなることができる。さらに典型的には、投与形態物における化合物の負荷は、浸透圧性もしくは他の制御放出技術を用いようと、１日当たり１０ｍｇ〜１６０ｍｇそしてさらに通常は２０ｍｇ〜８０ｍｇである化合物の用量を被験体に与える。一般に、１日当たり１６０ｍｇより多い合計薬剤用量が必要とされる場合、薬剤の必要とされる量を与えるために複数単位の投与形態物を同時に投与することができる。好ましくは、本発明の１日１回の投与形態物は、約１０ｍｇ以上で且つ約８０ｍｇ以下であるオキシコドンおよび／または１種もしくはそれ以上のその製薬学的に許容しうる酸付加塩の用量Ｄを含んでなる。
【００６０】
参考のために、即時放出オキシコドンは、典型的に約１０ｍｇの開始用量で投与され、１日当たり２もしくは３用量で投与される。有効用量範囲は、一般に１０ｍｇ／日〜３２０ｍｇ／日であると決定されている。開始用量に関する副作用への患者の耐容性および追加の臨床効果の必要性の結果により、５ｍｇ／日〜８０ｍｇ／日ずつ増加される用量がもたらされることが多い。これらの結果と同時に、被験体における血漿濃度を臨床アッセイにより決定して薬剤の副作用耐容性、臨床効果および血漿濃度間の相関関係を決定することができる。オキシコドン血漿濃度は、０．１ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌ（ナノグラム／ミリリットル）、さらに典型的には４ｎｇ／ｍｌ〜４０ｎｇ／ｍｌであることができる。
【００６１】
浸透圧性投与形態物により投与されるある投薬量では、製剤における塩の添加もしくは削減により作用中の水和した薬剤層の粘度を調節することが望ましい。製剤において塩を利用する従来のシステムは、強い共通イオン効果を示す化合物を扱った。高薬剤負荷でのこの強い共通イオン効果は、塩の添加が化合物の溶解性を調節することを可能にし、ゼロ次放出速度プロフィールをもたらすためにいっそう多くの塩が送達サイクルにおいて早く放出されることを可能にした。これらのシステムは、塩析効果が不必要である低薬剤負荷システムではほとんどもしくは全く塩なしに高薬剤負荷システムにおける塩の導入を教示した。
【００６２】
弱い共通イオン効果を示すオキシコドンおよび他の同様の薬剤は、塩析効果によって溶解性を調節しそして放出速度に影響を与えるために塩により同様に影響されないことが見出された。特に、オキシコドンは、より高い用量で塩の添加によって利益を得ないが、低用量において塩の添加によって利益を得ることが見出された。より低い用量への塩のこの添加は、所望の放出速度プロフィールのための適切な送達を維持するために水和した薬剤層の粘度を調節できることもまた見出された。
【００６３】
システムの薬剤層に導入される塩の量は、高分子量ポリマーおよび低用量の薬剤を使用する場合の約２５％から低分子量ポリマーおよびより高用量の薬剤を使用する場合の０％までである。薬剤組成物に導入される塩の代表には、塩化ナトリウム、塩化カリウムなどが包含される。最も好ましいのは、塩化ナトリウムである。好ましくは、作用中の薬剤層粘度は、約５０ｃｐｓ〜約１００ｃｐｓの間で維持される。このようにして、より低い薬剤濃度（５〜１５％）およびより高い薬剤濃度（１５〜４０％）を含有する製品をそれらが同等の放出機能性を有するように本質的に製造することができる。
【００６４】
薬剤層粘度は、多数の親水性ポリマーのいずれかを用いることにより実現することができる。例には、ＮａＣＭＣ、ＨＰＭＣなどのような水溶性セルロースポリマー、ＰｏｌｙｏｘＲのようなポリエチレンオキシドポリマーもしくはマルトデキストリン、ショ糖、マンニトールのような水溶性の糖が包含される。所望の粘度を得るために改変することができる、ポリマーの任意の物理的もしくは化学的性質もまた、この記述に包含される。
【００６５】
担体３２は、図２および３において水平ダッシュ記号により表される親水性ポリマーを含んでなることができる。親水性ポリマーは、活性因子の制御送達に寄与する薬剤組成物における親水性ポリマー粒子を提供する。これらのポリマーの代表的な例は、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（メチレンオキシド）、ポリ（ブチレンオキシド）およびポリ（ヘキシレンオキシド）を包含する１００，０００〜７５０，０００の数平均分子量のポリ（アルキレンオキシド）；ならびにポリ（アルカリカルボキシメチルセルロース）、ポリ（ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリ（カリウムカルボキシメチルセルロース）およびポリ（リチウムカルボキシメチルセルロース）により代表される４０，０００〜４００，０００の数平均分子量のポリ（カルボキシメチルセルロース）である。薬剤組成物は、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロースおよびヒドロキシプロピルペンチルセルロースにより代表されるような投与形態物の送達特性を高めるための９，２００〜１２５，０００の数平均分子量のヒドロキシプロピルアルキルセルロース；ならびに投与形態物の流動性を高めるための７，０００〜７５，０００の数平均分子量のポリ（ビニルピロリドン）を含んでなることができる。これらのポリマーの中で好ましいのは、１００，０００〜３００，０００の数平均分子量のポリ（エチレンオキシド）である。胃の環境において侵食される担体、すなわち、生体内分解性担体は特に好ましい。
【００６６】
薬剤層３０に導入することができる他の担体には、単独でもしくは他のオスマジェントとともに用いられる十分な浸透圧活性を示す炭水化物が包含される。そのような炭水化物は、単糖、二糖および多糖を含んでなる。代表的な例には、マルトデキストリン（すなわち、コーンスターチの加水分解により生成されるグルコースポリマー）およびラクトース、グルコース、ラフィノース、ショ糖、マンニトール、ソルビトールなどを含んでなる糖類が包含される。好ましいマルトデキストリンは、２０以下のデキストロース当量（ＤＥ）を有する、好ましくは約４〜約２０、そしてしばしば９〜２０であるＤＥを有するものである。９〜１２のＤＥを有するマルトデキストリンは、最も有用であることが見出されている。
【００６７】
上記の炭水化物、好ましくはマルトデキストリンは、オスマジェントを加えずに薬剤層３０において使用することができ、そして１日１回の投与で長期間にわたってそして２４時間まで治療効果を与えながら、投与形態物からのオキシコドンおよび／または１種もしくはそれ以上のその製薬学的に許容しうる酸付加塩の所望の放出を得る。
【００６８】
薬剤層において利用するポリマー担体の好ましい分子量は、１００，０００ｍｗ〜３００，０００ｍｗ、そしてより好ましくは約２００，０００ｍｗである。
【００６９】
薬剤層３０は、図２および図３において垂直ダッシュ記号により表される治療的に許容しうるビニルポリマー結合剤３３をさらに含んでなることができる。ビニルポリマーは５，０００〜３５０，０００の平均分子量を含んでなり、ポリ−ｎ−ビニルアミド、ポリ−ｎ−ビニルアセトアミド、ポリ−ｎ−ビニルピロリドンとしても知られているポリ（ビニルピロリドン）、ポリ−ｎ−ビニルカプロラクトン、ポリ−ｎ−ビニル−５−メチル−２−ピロリドン、ならびに酢酸ビニル、ビニルアルコール、塩化ビニル、フッ化ビニル、酪酸ビニル、ビニルラウリエート（ｌａｕｒｅａｔｅ）およびステアリン酸ビニルよりなる群から選択されるメンバーとのポリ−ｎ−ビニルピロリドンコポリマーよりなる群から選択されるメンバーにより代表される。投与形態物１０および治療組成物は、０．０１〜２５ｍｇの結合剤もしくは結合剤として働くビニルポリマーを含んでなることができる。他の結合剤の代表には、アカシア、澱粉およびゼラチンが包含される。
【００７０】
投与形態物３０は、図２および３において波線により表される潤滑剤３４をさらに含んでなることができる。潤滑剤は、金型壁もしくはパンチ面への粘着を防ぐために製造中に使用される。典型的な潤滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、オレイン酸マグネシウム、オレイン酸、オレイン酸カリウム、カプリル酸、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびパルミチン酸マグネシウムが包含される。治療組成物に存在する潤滑剤の量は、０．０１〜１０ｍｇであることができる。
【００７１】
薬剤層３０は、典型的に、１つの層として担体および薬剤そして接触する関係のもう１つの層として押し出し組成物の圧縮により形成される乾式組成物である。
【００７２】
薬剤層３０は、使用の環境において生体液と接触する場合に押し出し層の作用により投与されることができる化合物のスラリー、溶液もしくは懸濁液を与えるオキシコドンおよび／または１種もしくはそれ以上のその製薬学的に許容しうる酸付加塩ならびに担体を含有する混合物として形成される。薬剤層は、薬剤層の製造において使用する薬剤のサイズおよび付随ポリマーのサイズをもたらす粉砕により粒子から形成されることができる。粒子を製造する手段には、所望のミクロン粒子サイズをもたらす造粒、噴霧乾燥、ふるい、凍結乾燥、破砕、粉砕、ジェット粉砕、微粉化および細断が包含される。該方法は、微粉砕機ミル、流体エネルギー粉砕機、粉砕機、ローラーミル、ハンマーミル、アトリションミル、チェーサーミル（ｃｈａｓｅｒ  ｍｉｌｌ）、ボールミル、振動ボールミル、衝撃粉砕機ミル、遠心粉砕機、粗粉砕機および細粉砕機のような、粉砕装置により行われることができる。粒子のサイズは、グリズリースクリーン、フラットスクリーン、振動ふるい、回転ふるい、揺動ふるい、旋動ふるいおよび往復式ふるい（ｒｅｃｉｐｒｏｃａｔｉｎｇ  ｓｃｒｅｅｎ）を包含するふるい分けにより確かめることができる。薬剤および担体粒子を製造するための方法および装置は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，１７ｔｈ  Ｅｄ．，ｐｐ．１５８５−１５９４（１９８５）；Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｐｅｒｒｙ，６ｔｈ  Ｅｄ．，ｐｐ．２１−１３〜２１−１９（１９８４）；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｐａｒｒｏｔ，Ｖｏｌ．６１，Ｎｏ．６，ｐｐ．８１３−８２９（１９７４）；およびＣｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒ，Ｈｉｘｏｎ，ｐｐ．９４−１０３（１９９０）に開示されている。
【００７３】
薬剤層３０は、界面活性剤および崩壊剤をさらに含んでなることができる。界面活性剤の例は、ポリエチレングリコール４００モノステアレート、ポリオキシエチレン−４−ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン−２０−ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン−２０−ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン−２０−モノラウレート、ポリオキシエチレン−４０−ステアレート、オレイン酸ナトリウムなどのような、約１０〜２５の間のＨＬＢ値を有するものである。崩壊剤は、澱粉、粘土、セルロース、アルギンおよびゴムならびに架橋澱粉、セルロースおよびポリマーから選択することができる。代表的な崩壊剤には、コーンスターチ、ジャガイモ澱粉、クロスカルメロース、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウム澱粉、ビーガムＨＶ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、グアルゴムなどが包含される。
【００７４】
押し出し層４０は、図３において説明されるように第一成分の薬剤層３０と接触する層状配置で置換組成物を含んでなる。押し出し層４０は、水性のもしくは生体液を吸収しそして膨潤して薬剤組成物を装置の出口手段を通して押し出すオスモポリマー４１を含んでなる。適当な吸収特性を有するポリマーは、本明細書においてオスモポリマーと呼ぶことができる。オスモポリマーは、水および水性の生体液と相互作用しそして高度に膨潤するかもしくは膨張する、典型的には２〜５０倍の容量増加を示す膨潤性親水性ポリマーである。オスモポリマーは、架橋されていないかもしくは架橋されていることができるが、好ましい態様として少なくとも軽く架橋されて投与形態物から出るには大きすぎそしてもつれ合ったポリマー網目を作る。従って、好ましい態様として、膨潤性組成物は、その作用寿命の間ずっと投与形態物内に保持される。
【００７５】
押し出し層４０は、図３において「Ｖ」で表される、２０〜３７５ｍｇのオスモポリマー４１を含んでなる。層４０におけるオスモポリマー４１は、薬剤層２０におけるオスモポリマー３２より高分子量を有する。
【００７６】
液体吸収置換ポリマーの代表は、ポリ（エチレンオキシド）により代表されるような１，０００，０００〜１５，０００，０００の数平均分子量のポリ（アルキレンオキシド）、および５００，０００〜３，５００，０００の数平均分子量のポリ（アルカリカルボキシメチルセルロース）（ここで、アルカリはナトリウム、カリウムもしくはリチウムである）から選択されるメンバーを含んでなる。押し出し置換組成物の製剤設計のための追加のポリマーの例は、ＣａｒｂｏｐｏｌＲ酸性カルボキシポリマー、カルボキシポリメチレンとしても知られている、ポリアリルショ糖と架橋されたアクリルのポリマー、および２５０，０００〜４，０００，０００の分子量を有するカルボキシビニルポリマーのような、ヒドロゲルを形成するポリマー；ＣｙａｎａｍｅｒＲポリアクリルアミド；架橋された水膨潤性無水インデンマレイン酸ポリマー；８０，０００〜２００，０００の分子量を有するＧｏｏｄ−ｒｉｔｅＲポリアクリル酸；ジエステル架橋されたポリグルランのような、縮合グルコース単位からなるＡｑｕａ−ＫｅｅｐｓＲアクリレートポリマー多糖などを含んでなるオスモポリマーを含んでなる。ヒドロゲルを形成する代表的なポリマーは、Ｈａｒｔｏｐに交付された米国特許第３，８６５，１０８号；Ｍａｎｎｉｎｇに交付された米国特許第４，００２，１７３号；Ｍｉｃｈａｅｌｓに交付された米国特許第４，２０７，８９３号において；そしてＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｓｃｏｔｔ  ａｎｄ  Ｒｏｆｆ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｕｂｂｅｒ  Ｃｏ．，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  ＯＨにおいて先行技術に既知である。
【００７７】
押し出し層４０は、図３において丸で表される、０〜７５ｍｇ、そして現在５〜７５ｍｇの浸透圧有効化合物（ｏｓｍｏｔｉｃａｌｌｙ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）、オスマジェント４２を含んでなることができる。浸透圧有効化合物は、オスマジェントとしてそして浸透圧有効溶質としても知られている。投与形態物における薬剤層および押し出し層に存在することができるオスマジェント４２は、壁２０を横切る浸透圧活性勾配を示すものである。適当なオスマジェントは、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化リチウム、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、酸性リン酸カリウム、マンニトール、尿素、イノシトール、コハク酸マグネシウム、酒石酸、ラフィノース、ショ糖、グルコース、ラクトース、ソルビトール、無機塩、有機塩および炭水化物よりなる群から選択されるメンバーを含んでなる。
【００７８】
押し出し層４０は、図３において三角で表される治療的に許容しうるビニルポリマー４３をさらに含んでなることができる。ビニルポリマーは５，０００〜３５０，０００の粘度平均分子量を含んでなり、ポリ−ｎ−ビニルアミド、ポリ−ｎ−ビニルアセトアミド、ポリ−ｎ−ビニルピロリドンとしても知られているポリ（ビニルピロリドン）、ポリ−ｎ−ビニルカプロラクトン、ポリ−ｎ−ビニル−５−メチル−２−ピロリドン、ならびに酢酸ビニル、ビニルアルコール、塩化ビニル、フッ化ビニル、酪酸ビニル、ビニルラウリエートおよびステアリン酸ビニルよりなる群から選択されるメンバーとのポリ−ｎ−ビニルピロリドンコポリマーよりなる群から選択されるメンバーにより代表される。押し出し層は、０．０１〜２５ｍｇのビニルポリマーを含有することができる。
【００７９】
押し出し層４０は、図３において垂直な波線により同定される、０〜５ｍｇの無毒の着色剤もしくは色素４６をさらに含んでなることができる。着色剤３５には、ＦＤ＆Ｃ青色１号色素、ＦＤ＆Ｃ赤色４号色素のような、食品医薬局着色剤（Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  Ｃｏｌｏｒａｎｔ）（ＦＤ＆Ｃ）、赤色酸化鉄、黄色酸化鉄、二酸化チタン、カーボンブラックおよびインジゴが包含される。
【００８０】
押し出し層４０は、図３において半円により同定される、潤滑剤４４をさらに含んでなることができる。典型的な潤滑剤は、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、オレイン酸ナトリウム、パルミチン酸カルシウム、ラウリン酸ナトリウム、リシノール酸ナトリウムおよびリシノール酸カリウムよりなる群から選択されるメンバーを含んでなる。潤滑剤の濃度は、０．０１〜１０ｍｇであることができる。
【００８１】
押し出し層４０は、膨潤性製剤４０を含んでなる成分の酸化を抑制するために図３において斜めのダッシュ記号で表される、酸化防止剤４５をさらに含んでなることができる。押し出し層４０は、５ｍｇまでの酸化防止剤を含んでなることができる。代表的な酸化防止剤は、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、２および３ターシャリー−ブチル−４−ヒドロキシアニソールの混合物、ブチル化ヒドロキシトルエン、イソアスコルビン酸ナトリウム、ジヒドログアレチック酸（ｄｉｈｙｄｒｏｇｕａｒｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）、ソルビン酸カリウム、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、ソルビン酸、アスコルビン酸カリウム、ビタミンＥ、４−クロロ−２，６−ジターシャリーブチルフェノール、アルファ−トコフェロールおよび没食子酸プロピルよりなる群から選択されるメンバーを含んでなる。
【００８２】
図４は、図３の投与形態物上に薬剤３１のオーバーコート（ｏｖｅｒｃｏａｔ）５０を含んでなる本発明の好ましい態様を表す。オーバーコート５０は、０．５〜７５ｍｇのオキシコドン３１および／または１種もしくはそれ以上のその製薬学的に許容しうる酸付加塩ならびにアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロースおよびヒドロキシプロピルアルキルセルロースよりなる群から選択される０．５〜２７５ｍｇの製薬学的に許容しうる担体を含んでなる治療組成物であることができる。例えば、オーバーコートは、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルブチルセルロースを含有することができる。オーバーコート５０は、オーバーコート５０が胃腸液の存在下で溶解するかもしくは溶解を受けそしてそれと同時にオキシコドン薬３１および／または１種もしくはそれ以上のその製薬学的に許容しうる酸付加塩を即時オキシコドン治療のために胃腸管に送達すると即座に治療を与える。
【００８３】
投与形態物成分を製造するために適当な典型的な溶媒は、システムに使用する物質に悪影響を与えない水性もしくは不活性有機溶媒を含んでなる。溶媒には、水性溶媒、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化溶媒、脂環式化合物、芳香族化合物、複素環式溶媒およびその混合物よりなる群から選択されるメンバーが広く包含される。典型的な溶媒には、アセトン、ジアセトンアルコール、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルアセテート、二塩化メチレン、二塩化エチレン、二塩化プロピレン、四塩化炭素  ニトロエタン、ニトロプロパン  テトラクロロエタン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロヘキサン、シクロオクタン、ベンゼン、トルエン、ナフサ、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム、水、塩化ナトリウム、塩化カルシウムなどのような無機塩を含有する水性溶媒、ならびにアセトンと水、アセトンとメタノール、アセトンとエチルアルコール、二塩化メチレンとメタノール、および二塩化エチレンとメタノールのようなその混合物が包含される。
【００８４】
壁２０は、水および生体液のような外部液の通過に透過性であるように形成され、そしてそれはオキシコドンおよび／または１種もしくはそれ以上のその製薬学的に許容しうる酸付加塩、オスマジェント、オスモポリマーなどの通過に実質的に不透過性である。そのようなものとして、それは半透性である。壁を形成するために用いられる選択的に半透性の組成物は、本質的に非侵食性であり、そしてそれらは投与形態物の寿命の間ずっと生体液に実質的に不溶性である。
【００８５】
壁２０を形成するための代表的なポリマーは、半透性ホモポリマー、半透性コポリマーなどを含んでなる。そのような物質は、セルロースエステル、セルロースエーテルおよびセルロースエステル−エーテルを含んでなる。セルロース性ポリマーは、０より大きく３（含める）までのそれらのアンヒドログルコース単位の置換度（ＤＳ）を有する。置換度（ＤＳ）は、置換基により置換されるかもしくは別の基に転化されるアンヒドログルコース単位上にもともと存在するヒドロキシル基の平均数を意味する。アンヒドログルコース単位は、アシル、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、カルボアルキル、アルキルカルバメート、アルキルカーボネート、アルキルスルホネート、アルキスルファメート（ａｌｋｙｓｕｌｆａｍａｔｅ）、半透性ポリマー形成基などのような基で部分的にもしくは完全に置換されることができ、ここで、有機部分は１〜１２個の炭素原子、そして好ましくは１〜８個の炭素原子を含有する。
【００８６】
半透性組成物には、典型的に、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、酢酸セルロース、ニ酢酸セルロース、三酢酸セルロース、モノ−、ジ−およびトリ−セルロースアルカニレート、モノ−、ジ−およびトリ−アルケニレート、モノ−、ジ−およびトリ−アロイレートなどよりなる群から選択されるメンバーが包含される。典型的なポリマーには、１．８〜２．３のＤＳおよび３２〜３９．９％のアセチル含有量を有する酢酸セルロース；１〜２のＤＳおよび２１〜３５％のアセチル含有量を有する二酢酸セルロース；２〜３のＤＳおよび３４〜４４．８％のアセチル含有量を有する三酢酸セルロースなどが包含される。さらに特定のセルロース性ポリマーには、１．８のＤＳおよび３８．５％のプロピオニル含有量を有するプロピオン酸セルロース；１．５〜７％のアセチル含有量および３９〜４２％のアセチル含有量を有する酢酸プロピオン酸セルロース；２．５〜３％のアセチル含有量、３９．２〜４５％の平均プロピオニル含有量および２．８〜５．４％のヒドロキシル含有量を有する酢酸プロピオン酸セルロース；１．８のＤＳ、１３〜１５％のアセチル含有量および３４〜３９％のブチリル含有量を有する酢酸酪酸セルロース；２〜２９％のアセチル含有量、１７〜５３％のブチリル含有量および０．５〜４．７％のヒドロキシル含有量を有する酢酸酪酸セルロース；トリ吉草酸セルロース、セルローストリラメート（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｔｒｉｌａｍａｔｅ）、トリパルミチン酸セルロース、トリオクタン酸セルロースおよびトリプロピオン酸セルロースのような、２．６〜３のＤＳを有するセルローストリアシレート；ジコハク酸セルロース、ジパルミチン酸セルロース、ジオクタン酸セルロース、ジカプリル酸セルロースなどのような、２．２〜２．６のＤＳを有するセルロースジエステル；ならびに酢酸吉草酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、プロピオン酸コハク酸セルロース、酢酸オクタン酸セルロース、吉草酸パルミチン酸セルロース、酢酸ヘプタン酸セルロースなどのような、混合セルロースエステルが包含される。半透性ポリマーは米国特許第４，０７７，４０７号において既知であり、そしてそれらはＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３，ｐｐ．３２５−３５４（１９６４），Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹに記述されている方法により合成することができる。
【００８７】
外壁２０を形成するための追加の半透性ポリマーは、アセトアルデヒドジメチル酢酸セルロース；酢酸エチルカルバミン酸セルロース；酢酸メチルカルバミン酸セルロース；ジメチルアミノ酢酸セルロース；半透性ポリアミド；半透性ポリウレタン；半透性スルホン化ポリスチレン；米国特許第３，１７３，８７６号；第３，２７６，５８６号；第３，５４１，００５号；第３，５４１，００６号および第３，５４６，１４２号に開示されるような、陰イオンおよび陽イオンの共沈殿により形成される架橋された選択的半透性ポリマー；米国特許第３，１３３，１３２号においてＬｏｅｂ，ｅｔ  ａｌ．により開示されるような半透性ポリマー；半透性ポリスチレン誘導体；半透性ポリ（ナトリウムスチレンスルホネート）；半透性ポリ（ビニルベンジルトリメチルアンモニウムクロリド）；ならびに半透性の壁を横切る静水圧もしくは浸透圧差の気圧当たりとして表される、１０−５〜１０−２（ｃｃ．ｍｉｌ／ｃｍ  ｈｒ．ａｔｍ）の液体透過性を示す半透性ポリマーを含んでなる。これらのポリマーは、米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号および４，１６０，０２０号において；そしてＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｓｃｏｔｔ  ａｎｄ  Ｒｏｆｆ（１９７１）ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，ＯＨにおいて当該技術分野に既知である。
【００８８】
壁２０はまた、フラックス調節剤（ｆｌｕｘ−ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含んでなることもできる。フラックス調節剤は、壁２０を通した液体透過性もしくはフラックスを調節することを助けるために添加される化合物である。フラックス調節剤は、フラックス増大剤もしくはフラックス減少剤であることができる。該薬剤は、液体フラックスを増加するかもしくは減少するために前もって選択されることができる。水のような液体への透過性の著しい増加をもたらす薬剤は、本質的に親水性であることが多く、一方、水のような液体に対する著しい減少をもたらすものは、本質的に疎水性である。壁における調節剤の量は、その中に導入される場合、一般的に約０．０１重量％〜２０重量％もしくはそれ以上である。フラックス調節剤には、多価アルコール、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンジオール、アルキレングリコールのポリエステルなどを包含することができる。典型的なフラックスエンハンサーには、ポリエチレングリコール３００、４００、６００、１５００、４０００、６０００など；ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコールおよびポリアミレングリコールのような低分子量グリコール；ポリ（１，３−プロパンジオール）、ポリ（１，４−ブタンジオール）、ポリ（１，６−ヘキサンジオール）などのようなポリアルキレンジオール；１，３−ブチレングリコール、１，４−ペンタメチレングリコール、１，４−ヘキサメチレングリコールなどのような脂肪族ジオール；グリセリン、１，２，３−ブタントリオール、１，２，４−ヘキサントリオール、１，３，６−ヘキサントリオールなどのようなアルキレントリオール；エチレングリコールジプロピオン酸エステル、エチレングリコール酪酸エステル、ブチレングリコールジプロピオン酸エステル、グリセロール酢酸エステルなどのようなエステルが包含される。現在好ましいフラックスエンハンサーには、プルロニック（ＢＡＳＦ）として知られているプロピレングリコールの二官能性ブロック−コポリマーポリオキシアルキレン誘導体群が包含される。代表的なフラックス減少剤には、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメトキシエチル、フタル酸ジメチルおよび［フタル酸ジ（２−エチルヘキシル）］のようなアルキルもしくはアルコキシでまたはアルキルおよびアルコキシ基の両方で置換されたフタル酸エステル、フタル酸トリフェニルおよびフタル酸ブチルベンジルのようなフタル酸アリール；ポリ酢酸ビニル、クエン酸トリエチル、オイドラギット（ｅｕｄｒａｇｉｔ）；硫酸カルシウム、硫酸バリウム、リン酸カルシウムなどのような不溶性の塩；酸化チタンのような不溶性の酸化物；ポリスチレン、ポリメチルメタクリレート、ポリカーボネートおよびポリスルホンのような粉末、顆粒などの形態のポリマー；長鎖アルキル基でエステル化したクエン酸エステルのようなエステル；不活性のそして実質的に水不透過性の充填剤；セルロースに基づく壁形成物質と適合する樹脂などが包含される。
【００８９】
壁２０をよりもろくなくするためにそして引裂強度を与えるために、柔軟性および伸長特性を与える目的で他の物質を半透性の壁物質に含むことができる。適当な物質には、フタル酸ジベンジル、フタル酸ジヘキシル、フタル酸ブチルオクチル、６〜１１個の炭素の直鎖状フタル酸エステル、フタル酸ジ−イソノニル、フタル酸ジ−イソデシルなどのようなフタル酸エステル系可塑剤が包含される。可塑剤には、トリアセチン、アゼライン酸ジオクチル、エポキシド化タレート、トリ−イソオクチルトリメリテート、トリ−イソノニルトリメリテート、ショ糖酢酸イソ酪酸エステル、エポキシド化ダイズ油などのような非フタル酸エステルが包含される。壁における可塑剤の量は、その中に導入される場合、約０．０１重量％〜２０重量％もしくはそれ以上である。
【００９０】
パンコーティングは、出口オリフィスを除いて、完成した投与形態物を提供するために都合よく用いることができる。パンコーティングシステムにおいて、壁２０の壁形成組成物は、回転パンにおける転動を伴う、単層コア用の薬剤層もしくは二層コア用の薬剤層および押し出し層を含んでなる圧縮された単層もしくは二層コア上への適切な壁組成物の連続噴霧により付着される。パンコーターは、商業規模でのその利用可能性のために使用される。圧縮されたコアをコーティングするために他の技術を用いることができる。いったんコーティングされると、製造に使用する溶媒（１つもしくは複数）を投与形態物から取り除くために壁を強制空気オーブンにおいてもしくは温度および湿度制御オーブンにおいて乾燥させることができる。乾燥条件は、利用可能な装置、周囲条件、溶媒、コーティング、コーティングの厚さなどに基づいて都合よく選択される。
【００９１】
他のコーティング技術もまた用いることができる。例えば、投与形態物の壁もしくは複数の壁は、空気懸濁方法を用いるある技術において形成することができる。この方法は、壁がコアに塗り付けられるまで、空気および半透性の壁形成組成物の流れにおいて圧縮された単層もしくは二層コアを懸濁することおよび転動させることからなる。空気懸濁方法は、投与形態物の壁を独立して形成するためによく適している。空気懸濁方法は、米国特許第２，７９９，２４１号に；Ｊ．Ａｍ．Ｐｈａｒｍ．Ａｓｓｏｃ．，Ｖｏｌ．４８，ｐｐ．４５１−４５９（１９５９）；および同書，Ｖｏｌ．４９，ｐｐ．８２−８４（１９６０）に記述されている。投与形態物はまた、例えば、壁形成物質の共溶媒として二塩化メチレンメタノールを用いてＷｕｒｓｔｅｒＲ空気懸濁コーターでコーティングすることもできる。ＡｅｒｏｍａｔｉｃＲ空気懸濁コーターは、共溶媒を用いて使用することができる。
【００９２】
本発明の投与形態物は、標準的な技術により製造される。例えば、投与形態物は、湿式造粒技術により製造することができる。湿式造粒技術において、薬剤および担体は、造粒液として変性無水エタノールのような有機溶媒を用いて混合される。残りの成分は、上記の溶媒のような造粒液の一部に溶解することができ、そしてこの後者の調製溶液は、ミキサーにおいて連続混合で混ぜ合わされる薬剤にゆっくりと加えられる。造粒液は、湿式混合物が生成されるまで加えられ、次に、その湿塊混合物は、オーブントレイ上に既定のふるいを通して押し出される。混合物は、強制空気オーブンにおいて２４℃〜３５℃で１８〜２４時間乾燥される。次に、乾燥した顆粒を大きさに従って分類する。次に、ステアリン酸マグネシウムもしくは別の適当な潤滑剤を薬剤顆粒に加え、そして顆粒を製粉ジャーに入れ、そしてジャーミル上で１０分間混合する。組成物は、例えば、ＭａｎｅｓｔｙＲプレスもしくはＫｏｒｓｃｈ  ＬＣＴプレスにおいて層にプレスされる。二層のコアでは、薬剤含有層をプレスし、そして含まれる場合には、押し出し層組成物の同様にして調製した湿式混合物を薬剤含有層に対してプレスする。中間圧縮は、典型的に約５０〜１００ニュートンの力の下で行われる。最終段階圧縮は、典型的に３５００ニュートンもしくはそれ以上、しばしば３５００〜５０００ニュートンの力で行われる。単層もしくは２層圧縮コアは、乾燥コータープレス、例えばＫｉｌｉａｎＲ乾燥コータープレスに送り込まれ、そして続いて上記のように壁物質でコーティングされる。
【００９３】
１種もしくはそれ以上の出口オリフィスが投与形態物の薬剤層末端にドリルで開けられ、そして着色している（例えばＯｐａｄｒｙ着色コーティング）かもしくは透明である（例えばＯｐａｄｒｙ  Ｃｌｅａｒ）ことができる、任意の水溶性オーバーコートが投与形態物上にコーティングされて完成した投与形態物を与えることができる。
【００９４】
別の製造において、薬剤層を含んでなる薬剤および他の成分は混合され、そして固体層にプレスされる。層は、投与形態物において層が占める領域の内寸法に対応する寸法を有し、そしてそれはまた、含まれる場合に、それと接触する配置を形成する第二の押し出し層に対応する寸法も有する。薬剤および他の成分はまた、溶媒と混合し、そしてボールミル粉砕、カレンダー加工、攪拌もしくはロールミル粉砕のような常法により固体もしくは半固体形態に混合し、そして次に前もって選択された形状にプレスすることもできる。次に、含まれる場合、オスモポリマー組成物の層を同様に薬剤の層と接触して付ける。製剤およびオスモポリマー層の層化は、通常の２層プレス技術により製造することができる。次に、圧縮されたコアを上記のように半透性の壁物質でコーティングすることができる。
【００９５】
用いることができる別の製造方法は、流動層造粒機において各層の粉末成分を混合することを含んでなる。粉末成分を造粒機において乾式混合した後に、造粒液、例えば水中のポリ（ビニルピロリドン）を粉末上に噴霧する。次に、コーティングした粉末を造粒機において乾燥させる。この方法は、造粒液を加えながらその中に存在する成分の全てを造粒する。顆粒を乾燥させた後に、ミキサー、例えばＶ−ミキサーもしくはトート（ｔｏｔｅ）ミキサーを用いてステアリン酸もしくはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を顆粒中に混合する。次に、顆粒を上記のようにプレスする。
【００９６】
出口６０を各投与形態物において与える。出口６０は、投与形態物からの薬剤の一定放出のために圧縮コアと連携する。出口は、投与形態物の製造中にもしくは使用の液体環境における投与形態物による薬剤送達中に与えられることができる。
【００９７】
出口６０は、外壁から侵食されるか、溶解するかもしくは溶脱してそれにより出口オリフィスを形成する物質もしくはポリマーから形成されるかもしくは形成可能であるオリフィスを含むことができる。該物質もしくはポリマーには、例えば、半透性の壁において侵食可能なポリ（グリコール）酸もしくはポリ（乳）酸；ゼラチンフィラメント（ｇｅｌａｔｉｎｏｕｓ  ｆｉｌａｍｅｎｔ）；水除去可能なポリ（ビニルアルコール）；無機および有機塩、酸化物および炭水化物よりなる群から選択される液体除去可能な細孔形成剤（ｐｏｒｅ−ｆｏｒｍｅｒ）のような溶脱性化合物を包含することができる。
【００９８】
出口もしくは複数の出口は、一定放出の寸法に合わせた細孔−出口オリフィスを与えるためにソルビトール、ラクトース、フルクトース、グルコース、マンノース、ガラクトース、タロース、塩化ナトリウム、塩化カリウム、クエン酸ナトリウムおよびマンニトールよりなる群から選択されるメンバーを溶脱させることにより形成することができる。
【００９９】
出口は、投与形態物からの薬剤の均一な定量放出のために円形、三角形、四角形、楕円形などのような任意の形状を有することができる。投与形態物は、投与形態物の相隔たった関係または１種もしくはそれ以上の表面において１種もしくはそれ以上の出口を有して構築することができる。
【０１００】
出口オリフィスを形成するために半透性の壁を通した、機械的およびレーザー穿孔を包含する、穿孔を用いることができる。そのような出口およびそのような出口を形成するための装置は、ＴｈｅｅｕｗｅｓおよびＨｉｇｕｃｈｉにより米国特許第３，９１６，８９９号にそしてＴｈｅｅｕｗｅｓ，ｅｔ  ａｌ．により米国特許第４，０８８，８６４号に開示されており、それらの各々は本明細書に引用することによりその全部が組み込まれる。単一の出口オリフィスを利用することは、現在好ましい。
【０１０１】
浸透圧システムについての上記のものに対応する技術は、他の制御放出技術を用いる投与形態物に使用される。例えば、マトリックスシステムは、Ｐｕｒｄｕｅ  Ｐｈａｒｍａのオキシコンチン製品に関する様々な特許に記述されている。例えば、米国特許第４，８６１，５９８号；第４，９７０，０７５号；第５，２２６，３３１号；第５，５０８，０４２号；第５，５４９，９１２号；および第５，６５６，２９５号を参照。本開示に基づいて、当業者は、本発明のインビトロおよびインビボプロフィールをもたらすためにそのような他の制御放出技術を容易に適応させることができる。
【０１０２】
Ｂ．単回投与Ｃｍａｘ値
本発明の好ましい態様の利点の一つは、小さいＣｍａｘ値を有する単回投与血漿プロフィールの生成である。大きいＣｍａｘ値は、様々な理由で望ましくないことが既知である。例えば、高いオキシコドン濃度は、呼吸抑制および結果として起こる血液中の高いＣＯ２レベルと関連することが既知である。Ｌｅｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｉｍｅ  ｃｏｕｒｓｅ  ｏｆ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｂｒｅａｔｈｉｎｇ  ｐａｔｔｅｒｎ  ｉｎ  ｍｏｒｐｈｉｎｅ−  ａｎｄ  ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ，”Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ，１９９９，５４：８３５−８４０を参照。
【０１０３】
特定の研究はオキシコドンで行われていないが、「嗜好」研究はモルヒネを用いて行われており、そしてより高い血漿モルヒネ濃度に対してより高い「嗜好」値を示している。Ｍａｒｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｉｎｆｕｓｉｏｎ  Ｒａｔｅ  ｏｆ  Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｌｙ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  Ｍｏｒｐｈｉｎｅ  ｏｎ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ，Ｐｓｙｃｈｏｍｏｔｏｒ，ａｎｄ  Ｓｅｌｆ−Ｒｅｐｏｒｔｅｄ  Ｍｅａｓｕｒｅｓ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００１，２９９：１０５６−１０６５を参照。Ｍａｒｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．は、彼らの論文の１０６３頁にこの点について彼らの結果を次のように要約した：「これらの結果は、薬剤嗜好の示唆的尺度が薬剤の血液レベルの変化の速度および大きさの両方に依存し得ることを示唆する．．．」。従って、単回投与Ｃｍａｘ値を下げることは、それ自体、当該技術分野への重要な貢献を意味する。
【０１０４】
上記に説明するように、本発明は実質的にゼロ次（ＳＺＯ）の放出プロフィールを提供する。Ｒの一定放出速度を有する経口制御放出投与形態物の血漿オキシコドン濃度プロフィールは、以下の式：
【０１０５】
【数１】
2007509979.tif 000003
【０１０６】
［式中、ｋａは吸収速度定数であり、ｋｅは排出速度定数であり、そしてＶｄ／Ｆは分布の平均見掛け体積である。ｋｅはＶｄ／Ｆに対するＣＬ／Ｆの比率として得られることができ、ここで、ＣＬ／Ｆは平均見掛けクリアランスである。］
を用いてモデル化することができる。
【０１０７】
オキシコドン経口溶液、２０ｍｇの単回投与後の血漿オキシコドン濃度は、Ｍａｎｄｅｍａ，Ｊ．Ｗ．，Ｒ．Ｆ．Ｋａｉｋｏ，Ｂ．Ｏｓｈｌａｃｋ，Ｒ．Ｆ．ＲｅｄｅｒおよびＤ．Ｒ．Ｓｔａｎｓｋｉ（１９９６）．“Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ，”Ｂｒｉｔｉｓｈ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４２（７４７−７５６）により以前にモデル化されている。この論文において用いられるパラメーターを表１に記載する。また表１に含まれるのは、以下の実施例５および６の薬物動態データから得られる対応するパラメーター値である。
【０１０８】
実施例６のデータおよび上記の式１を用いて、単回投与プロフィールを実質的にゼロ次の放出速度について計算した。結果を曲線１００により図５に示す。さらに、２つの他の放出プロフィールをモデル化し、一方は迅速続いて持続放出速度を有し、そしてもう一方は持続続いて迅速放出速度を有する。用いる特定の放出速度を表２に記載する。これらの放出プロフィールの各々、ならびに曲線１００を生成するために用いる一定放出プロフィールは、２４時間で薬剤の同じ量、すなわち、８０ミリグラムを放出した。
【０１０９】
迅速続いて持続放出速度および持続続いて迅速放出速度のシミュレーションの結果を、それぞれ、曲線１０２および１０４により図５に示す。この図において明らかに分かるように、これらの曲線の各々は曲線１００より高いＣｍａｘ値を有する。曲線１０２および１０４のＣｍａｘ値を表２に記載する。比較のために、曲線１００のＣｍａｘ値は４６．５であり、すなわち、曲線１０２の値より１８％低く、そして曲線１０４の値より２４％低い。
【０１１０】
正式に証明されていないが、図５に示す結果は全ての他のプロフィールに当てはまり、すなわち、２４時間にわたって薬剤の同じ量を投与するが一定放出速度を有さない全てのプロフィールは、一定放出速度で得られるものより大きいＣｍａｘ値を有すると考えられる。
【０１１１】
上記に説明する本発明の第１および第７の態様によれば、単回投与のＣｍａｘは：
３．５ｘ１０−４リットル−１＜Ｃｍａｘ／Ｄ＜６．８ｘ１０−４リットル−１  式２
［式中、Ｄは用量である。］
であると特定される。
【０１１２】
式（２）における用量に対するＣｍａｘ比（Ｃｍａｘ／Ｄ）への特定の上限値および下限値は、ＳＺＯ−２４オキシコドンについて表８に報告される平均Ｃｍａｘ値、±Ｃｍａｘについて報告される標準偏差に基づく。（同様に、本発明のこれらの態様の、ならびに第２、第３、第８および第９の態様の用量に対するＡＵＣ０〜４８比（ＡＵＣ０〜４８／Ｄ）への上限値および下限値は、表８に報告されるＳＺＯ−２４オキシコドンについての平均ＡＵＣ０〜４８値、±その報告される標準偏差に基づく。）
表８のデータは、図５のモデル化に基づく、実質的にゼロ次の放出速度を有した投与形態物についてであるので、式（２）において特定されるＣｍａｘ／Ｄ比の範囲は、任意の経口オキシコドン製剤により達成可能なＣｍａｘ／Ｄ比の最も低い可能な範囲を表すと考えられる。そのような低いＣｍａｘ／Ｄ比を有する投与形態物の提供は、本発明の当該技術分野への重要な貢献の一つである。
【０１１３】
Ｃ．プロフィール
上記に説明するように、本発明は経口投与されるオキシコドンおよび／または１種もしくはそれ以上のその製薬学的に許容しうる酸付加塩についてインビトロ溶解／放出プロフィールならびにインビボ単回投与および定常状態血漿プロフィールを提供する。
【０１１４】
薬剤が体により吸収されそして排出される方法に基づき、投与形態物の定常状態血漿プロフィールの形状をその単回投与血漿プロフィールの形状に関連付ける。特に、オキシコドンについて、単回投与ＡＵＣ値を実質的に同じに保ちながら単回投与Ｃｍａｘ値を下げる場合、結果はよりフラットな定常状態血漿プロフィールになる。Ｂｅｎｚｉｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．１９９７からの上記に引用する一節の言葉で言えば、これはＡＵＣを維持しながらＣｍａｘを下げることがオキシコドンの「比較的一定の血液レベル」をもたらすことを意味する。Ｐｕｒｄｕｅ  Ｐｈａｒｍａの教示に基づくと、そのような血液レベルは、耐性発生の危険があるので回避されるべきである。
【０１１５】
本発明の第１、第７および他の態様において特定されるＡＵＣ０〜４８／Ｄ比（すなわち、７．６ｘ１０−３時間／リットル＜ＡＵＣ０〜４８／Ｄ＜１６．７ｘ１０−３時間／リットルの仕様）は、体がオキシコドンを吸収しそして排出する方法に特有である。従って、オキシコンチンは、投与形態物が体内にあるような時間の間にその組み込まれた用量を投与するので、そのＡＵＣ０〜４８／Ｄ比は、本発明の第１および第７の態様において特定されるＡＵＣ０〜４８／Ｄ比の範囲内である。特に、表８に示されるように、オキシコンチンは１２．６ｘ１０−３時間／リットル（（１００７．３ｈｒ−ｎｇ／ｍｌ）／８０ｍｇ＝１２．６ｘ１０−３時間／リットル）の平均ＡＵＣ０〜４８／Ｄ比を有し、それは７．６ｘ１０−３〜１６．７ｘ１０−３時間／リットルの特定の範囲内である。
【０１１６】
特定されるＡＵＣ０〜４８／Ｄ値はオキシコンチンの値を挟むが、単回投与Ｃｍａｘ／Ｄ値への特定の上限値、すなわち、６．８ｘ１０−４リットル−１は、オキシコンチンのものより著しく低い。特に、実施例６の薬物動態研究と関連して、オキシコンチン４０ｍｇの単回投与のＣｍａｘは、４１．８ｎｇ／ｍＬであることが見出された。４０ｍｇで割ると、結果は１０．５ｘ１０−４／リットルであり、これは本発明の第１および第７の態様の６．８ｘ１０−４／リットルの特定される上限値をかなり上回っている。
【０１１７】
従って、本発明の第１および第７の態様は、オキシコンチンを挟む単回投与ＡＵＣ値、しかし、より低いＣｍａｘを特定する。上記に説明する単回投与および定常状態プロフィールの間の関連に基づいて、これは、オキシコンチンによりもたらされるものより一般にフラットである定常状態プロフィールが特定されていることを意味する。図１６Ｄは、これがまさに認められるものであることを裏付ける。この図において分かるように、ＳＺＯ−２４定常状態プロフィール（曲線１５０）はほとんど完全にフラットであり、一方、オキシコンチンプロフィール（曲線１５２）は明らかに振動する。
【０１１８】
前述の事項に基づいて、本発明の第１および第７の態様において特定される単回投与プロフィールは、Ｐｕｒｄｕｅ  Ｐｈａｒｍａが教示していること、すなわち、耐性のリスクのためにフラットな定常状態プロフィールをもたらす投与形態物を使用すべきではないということとまさに対照的である投与形態物を提唱することは明らかである。以下に十分に説明されるように（実施例８を参照）、Ｐｕｒｄｕｅ  Ｐｈａｒｍの教示にもかかわらず、２層プロフィール（すなわち、オキシコンチンタイププロフィール）およびフラットプロフィール（すなわち、ＳＺＯ−２４タイププロフィール）と関連するオキシコドン耐性レベルは、実際には、統計的に異ならないことが実験的に見出された。これは、オキシコドンの「比較的一定の血液レベル」に関するＰｕｒｄｕｅ  Ｐｈａｒｍａの警告に基づいて予想されていることに明らかに反している。
【０１１９】
前述の事項を背景として、ここで、本発明の好ましいインビボ定常状態、インビボ単回投与およびインビトロ放出プロフィールの特定の説明を始める。
【０１２０】
１．インビボ定常状態血漿プロフィール
本発明のある種の態様によれば、有効な疼痛管理は、十分にフラットである定常状態血漿プロフィールで達成できることが見出された。本明細書において用いる場合、定常状態血漿プロフィールは、完全なプロフィール、すなわち、２４時間の全投薬期間のＡＵＣ（曲線下の面積）に対するプロフィールの各四分位のＡＵＣの比率が０．１８より大きい（そのようなプロフィールは、以下に「＞１８％／四分位定常状態プロフィール」と呼ばれる）場合に本発明の疼痛管理利益を得るために十分にフラットである。
【０１２１】
従来のように、第１の四分位は０時間（すなわち、投与形態物の投与の時間）で始まりそして６時間で終わり、第二の四分位は６時間で始まりそして１２時間で終わり、第三の四分位は１２時間で始まりそして１８時間で終わり、そして第四の四分位は１８時間で始まりそして２４時間で終わる。同様に従来のように、血漿プロフィールは、研究集団から得られる平均プロフィールであり、そして四分位のおよび全プロフィールのＡＵＣ値は、台形法を用いて得られる。さらに特に、ＡＵＣ比は各個体について決定され、そして次にそれらの値を平均する。サンプルは、血漿プロフィールの時間経過を反映するように選択されるサンプリングスキームに従って被験体から採取され、例えば、プロフィールが時間内に迅速に変化している場合にはより多くのサンプリング点が存在し得る。
【０１２２】
好ましくは、全プロフィールのＡＵＣに対するプロフィールの各四分位のＡＵＣの比率は、約０．２０以上である。さらにより好ましくは、任意の２つの隣接する四分位間の比率の差は約０．０３未満であり、そして／もしくは任意の２つの四分位間の比率の差は約０．０５未満である。最も好ましくは、これらの基準の両方が満たされ、すなわち、任意の２つの隣接する四分位間の比率の差は約０．０３未満であり、そして／もしくは任意の２つの四分位間の比率の差は約０．０５未満である。
【０１２３】
以下に存在するデータが示すように、＞１８％／四分位定常状態プロフィールは各四分位内の効能を保証し、従って、制御放出投与形態物を用いる疼痛管理において長年の問題であった突出痛の可能性を減らすことが見出された。
【０１２４】
２．インビボ単回投与血漿プロフィール
本発明の他の態様によれば、そのような望ましい＞１８％／四分位定常状態プロフィールはある種の好ましい特性を有する単回投与血漿プロフィールに関係していることがさらに見出された。単回投与血漿プロフィールの１つのそのような好ましい特性は、２４時間もしくはそれ以上の期間にわたって実質的に単調に増加する平均プロフィール形状である。
【０１２５】
ある種の態様として、そのような実質的に単調に増加する平均プロフィールは、第一の上昇相（ｆｉｒｓｔ  ｒｉｓｉｎｇ  ｐｈａｓｅ）および第二の相を含んでなり、ここで、第一の相の傾きは第二の相の傾きの大きさより大きく、ここで、相の傾きは、相を構成する平均プロフィールの部分への最適直線の傾きとして定義される。例えば、第一の相の傾きは、第二の相の傾きの大きさの少なくとも約１０倍であることができる。別の態様として、第一の上昇相には、第一の上昇副相（ｓｕｂｐｈａｓｅ）続いて第二の上昇副相を含むことができ、ここで、第一の上昇副相の傾きは第二の上昇副相の傾きより大きく、ここで、傾きは第一および第二の相についてと同様に定義される。
【０１２６】
一般に、第一の相から第二の相への移行は約１４時間で、例えば約１２時間〜約１６時間の間に起こり、一方、第一の副相から第二の副相への移行は約２時間、例えば約１時間〜約３時間の間に起こる。
【０１２７】
単回投与血漿プロフィールはまた、好ましくは、約１７時間より大きい、より好ましくは約１８時間より大きい、そして最も好ましくは約１９時間より大きい時間（Ｔｍａｘ）でそれらの最大濃度値（Ｃｍａｘ）も有する。
【０１２８】
単回投与血漿プロフィールはまた、好ましくは、それらの０〜１２時間ＡＵＣより大きい１２〜２４時間ＡＵＣも有する。特に、０〜１２時間ＡＵＣに対する１２〜２４時間ＡＵＣの比率は、好ましくは約１．５より大きく、より好ましくは約１．７より大きく、そして最も好ましくは約２．０である。
【０１２９】
「嗜好」の問題を有する投与形態物の可能性を減らすために、単回投与血漿プロフィールは、好ましくは約３ｘ１０−４時間−１リットル−１未満、より好ましくは約４ｘ１０−５時間−１リットル−１未満、そして最も好ましくは約３ｘ１０−５時間−１リットル−１未満であるＣｍａｘ／（Ｔｍａｘｘ用量）比を有する。このようにして、投与形態物の使用者は、オキシコドンの初期の強いボーラスを取らず、従って、多幸感および嗜好反応をもたらし得る他の効果を経験する可能性が低い。比較のために、嗜好、実際には乱用の問題に苦しむことが既知である市販のオキシコンチン製品は、その４０ｍｇの投薬強度に対して約４ｘ１０−４時間−１リットル−１のＣｍａｘ／（Ｔｍａｘｘ用量）比を有する。
【０１３０】
定常状態プロフィールでのように、単回投与プロフィールは研究集団から得られる平均プロフィールであり、そしてサンプリングスキームは、単回投与血漿プロフィールの時間経過を反映するように選択される。上記に説明するように、傾きは平均プロフィールから決定される。しかしながら、Ｔｍａｘ、ＣｍａｘおよびＣｍａｘ／（Ｔｍａｘｘ用量）比は個々の被験体について得られ、そして次に平均される。
【０１３１】
３．インビトロ放出プロフィール
本発明の他の態様によれば、所望の＞１８％／四分位定常状態プロフィールは投与形態物のインビトロ溶解／放出プロフィールに関係していることがさらに見出された。特に、インビトロ溶解／放出プロフィールは、好ましくは、初期負荷用量成分および制御放出成分を含んでなる。
【０１３２】
好ましくは、投与形態物におけるオキシコドンの総量に対する初期負荷用量におけるオキシコドンの量の比率は０．２５未満、より好ましくは０．１０未満、そして最も好ましくは０．０５以下である。初期負荷用量への０．２５の上限値は、投与形態物が、同等の毎日用量で投与される即時放出投与形態物によりもたらされるものを上回る血漿濃度をもたらさず、従って、「嗜好」問題もしくは他の不都合な副作用を有する投与形態物の可能性が即時放出製品のものより悪くないことを保証する。０．１０および０．０５のレベルは、そのような「嗜好」および他の問題をさらに少なくするはずである。
【０１３３】
制御放出成分は、好ましくは、初期負荷用量と組み合わされる場合に、全体的な投与形態物が実質的にゼロ次のインビトロ放出反応速度を有する、すなわち、全体的なインビトロ放出速度が２４時間の期間にわたって実質的に一定であるように実質的に一定のインビトロ溶解／放出速度を有する。図９および１０は、制御放出成分および初期負荷用量を用いそして実質的にゼロ次のインビトロ放出反応速度を示す投与形態物の放出プロフィールの限定されない例であり、一方、図８は制御放出成分のみでそれらの反応速度を達成する投与形態物の放出プロフィールの例である。
【０１３４】
好ましくは、投与形態物は約１５時間〜約１８時間の間の期間（Ｔ７０期間）内に投与形態物の表示用量の７０％を放出する。さらに特に、投与形態物は好ましくは、図６に図式的に示すように、０〜２時間で０％〜２０％、０〜１２時間で３０〜６５％（好ましくは３３〜６３％）、そして０〜２４時間で８０〜１００％の送達用量パターンを有する。
【０１３５】
従来のように、ＵＳＰ装置１、２もしくは７または将来に代用され得る匹敵する装置を用いて投与形態物のサンプル組を試験することにより決定される平均インビトロ溶解／放出プロフィールが用いられる。しかしながら、Ｔ７０値は試験する個々の投与形態物のＴ７０値の平均であり、そして同様に投与形態物の送達用量パターンは、試験する個々の投与形態物の結果を平均することにより決定される。
実施例
【０１３６】
以下の限定されない実施例は、本発明の様々な特徴を説明する。
【実施例１】
【０１３７】
オキシコドン塩酸塩１７ｍｇ浸透圧プッシュプルシステム（迅速および持続）
浸透圧薬剤送達装置として適合させ、設計しそして成形する投与形態物を以下のように製造した：以下の方法により２種の顆粒を製造した：１４７９ｇのオキシコドン塩酸塩、ＵＳＰおよび２００，０００の平均分子量を有する７３５１ｇのポリエチレンオキシドＮ８０を流動層造粒機ボウルに加えた。次に、４５００ｇの水にＫ２９−３２として同定される５００ｇのポリビニルピロリドンを溶解することにより結合剤溶液を調製した。１８００ｇの結合剤溶液を噴霧することにより乾式物質を流動層造粒した。次に、湿式顆粒を許容しうる水分含有量まで造粒機において乾燥させた。次に、２種の顆粒を同じ容器中に７メッシュふるいを通すことにより大きさに従って分類した。次に、顆粒をミキサーに移し、そして酸化防止剤として３．５３ｇのブチル化ヒドロキシトルエンと混合し、そして８８ｇのステアリン酸マグネシウムで潤滑化した。
【０１３８】
次に、押し出し組成物を以下のように製造した：第一に、結合剤溶液を調製した。４０，０００の平均分子量を有するＫ２９−３２として同定される２７．３ｋｇのポリビニルピロリドンを１８２．７ｋｇの水に溶解した。次に、２２．４ｋｇの塩化ナトリウムおよび１．１２ｋｇの酸化鉄を２１メッシュふるいでＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌを用いて大きさに従って分類した。次に、選別された物質および８２．５２ｋｇのポリエチレンオキシド（約２，０００，０００の分子量）を流動層造粒機ボウルに加えた。４３ｋｇの結合剤溶液を粉末上に３つのノズルから噴霧しながら、乾式物質を流動化しそして混合した。顆粒を許容しうる水分レベルまで流動層チャンバーにおいて乾燥させた。造粒プロセスを４回繰り返し、そして顆粒をサイジングの間に一緒に混合した。コーティングされた顆粒を７メッシュふるいでＦｌｕｉｄ  Ａｉｒミルを用いて大きさに従って分類した。顆粒をトートタンブラーに移し、２２４ｇのブチル化ヒドロキシトルエンと混合し、そして１．１２ｋｇのステアリン酸で潤滑化した。
【０１３９】
次に、オキシコドン塩酸塩薬剤組成物および押し出し組成物を２層の錠剤に圧縮した。第一に、１１３ｍｇのオキシコドン塩酸塩組成物を金型キャビティーに加え、そして事前圧縮し；次に１０３ｍｇの押し出し組成物を加え、そして層を５／１６”直径の円形の、標準的な凹形の二層配置にプレスした。
【０１４０】
二層配置を半透性の壁でコーティングした。壁形成組成物は、３９．８％のアセチル含有量を有する９９％の酢酸セルロースおよび３．３５０の粘度平均分子量を含んでなる１％のポリエチレングリコールを含んでなった。壁形成組成物をアセトン：水（９５：５  ｗｔ：ｗｔ）共溶媒に溶解して５％の固体溶液を作った。壁形成組成物を約２０ｍｇの膜が各錠剤に塗り付けられて「迅速」システムを生成せしめるまでパンコーターにおいて二層配置上にそして周りに噴霧した。コーティングプロセスを繰り返し、そして約３０ｍｇの膜を各錠剤に塗り付けて「持続」システムを生成せしめた。
【０１４１】
次に、１個の２５ｍｉｌ（０．６４ｍｍ）出口通路を半透性の壁を通してレーザードリルで開けて薬剤層を投薬システムの外部と連結した。残留溶媒を４５℃および４５％の湿度として４８時間、続いて４５℃で４時間乾燥させることにより除去して過剰の水分を除いた。
【０１４２】
この製造により生成される投与形態物は、１５．８％のオキシコドン塩酸塩ＵＳＰ、２００，０００の分子量を有する８１．６８％のポリエチレンオキシドＮ８０、４０，０００の分子量を有する２％のポリビニルピロリドン、０．０２％のブチル化ヒドロキシトルエンおよび０．５％のステアリン酸マグネシウムを含有するコアから１７ｍｇのオキシコドンＨＣｌ、ＵＳＰを送達するように設計された。押し出し組成物は、７，０００，０００の分子量を含んでなる７３．７％のポリエチレンオキシド、２０％の塩化ナトリウム、４０，０００の平均分子量を有する５％のポリビニルピロリドン、１％の酸化鉄、０．０５％のブチル化ヒドロキシトルエンおよび０．２５％のステアリン酸マグネシウムを含んでなった。半透性の壁は、３９．８％のアセチル含有量の９９％の酢酸セルロースおよび１％のポリエチレングリコールを含んでなった。投与形態物は、薬剤側の中心上に１個の通路、２５ｍｉｌ（０．６３ｍｍ）を含んでなった。最終投与形態物は、「迅速」および「持続」システムについてそれぞれ時間当たり１．３５ｍｇのオキシコドン塩酸塩、ＵＳＰ（７．９５％／時間）および時間当たり０．９７ｍｇのオキシコドン塩酸塩ＵＳＰ（５．７０％／時間）の平均放出速度を有した。
【０１４３】
本実施例の製剤を表３に要約する。
【実施例２】
【０１４４】
オキシコドン塩酸塩２０ｍｇ浸透圧プッシュプルシステム
浸透圧薬剤送達装置として適合させ、設計しそして成形する投与形態物を以下のように製造した：１９３３ｇのオキシコドン塩酸塩、ＵＳＰ、２００，０００の平均分子量を有する７８０３ｇのポリエチレンオキシドＮ８０および４０，０００の平均分子量を有するＫ２９−３２として同定される２００ｇのポリビニルピロリドンを流動層造粒機ボウルに加えた。次に、４５００ｇの水に５００ｇの同じポリビニルピロリドンを溶解することにより結合剤溶液を調製した。２０００ｇの結合剤溶液を噴霧することにより乾式物質を流動層造粒した。次に、湿式顆粒を許容しうる水分含有量まで造粒機において乾燥させ、そして７メッシュふるいを通すことにより大きさに従って分類した。次に、顆粒をミキサーに移し、そして酸化防止剤として２ｇのブチル化ヒドロキシトルエンと混合し、そして２５ｇのステアリン酸マグネシウムで潤滑化した。
【０１４５】
次に、押し出し組成物を以下のように製造した：第一に、結合剤溶液を調製した。４０，０００の平均分子量を有するＫ２９−３２として同定される１５．６ｋｇのポリビニルピロリドンを１０４．４ｋｇの水に溶解した。次に、２４ｋｇの塩化ナトリウムおよび１．２ｋｇの酸化鉄を２１メッシュふるいでＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌを用いて大きさに従って分類した。次に、選別された物質および８８．４４ｋｇのポリエチレンオキシド（約２，０００，０００の分子量）を流動層造粒機ボウルに加えた。４６．２ｋｇの結合剤溶液を粉末上に３つのノズルから噴霧しながら、乾式物質を流動化しそして混合した。顆粒を許容しうる水分レベルまで流動層チャンバーにおいて乾燥させた。コーティングされた顆粒を７メッシュふるいでＦｌｕｉｄ  Ａｉｒミルを用いて大きさに従って分類した。顆粒をトートタンブラーに移し、１５ｇのブチル化ヒドロキシトルエンと混合し、そして２９４ｇのステアリン酸マグネシウムで潤滑化した。
【０１４６】
次に、オキシコドン塩酸塩薬剤組成物および押し出し組成物を２層の錠剤に圧縮した。第一に、１１３ｍｇのオキシコドン塩酸塩組成物を金型キャビティーに加え、そして事前圧縮し；次に、１０３ｍｇの押し出し組成物を加え、そして層を５／１６”直径の円形の、標準的な凹形の二層配置にプレスした。
【０１４７】
二層配置を半透性の壁でコーティングした。壁形成組成物は、３９．８％のアセチル含有量を有する９９％の酢酸セルロースおよび３．３５０の粘度平均分子量を含んでなる１％のポリエチレングリコールを含んでなった。壁形成組成物をアセトン：水（９５：５  ｗｔ：ｗｔ）共溶媒に溶解して５％の固体溶液を作った。壁形成組成物を約３７ｍｇの膜が各錠剤に塗り付けられるまでパンコーターにおいて２層配置上にそして周りに噴霧した。
【０１４８】
次に、１個の４０ｍｉｌ（１ｍｍ）出口通路を半透性の壁を通してレーザードリルで開けて薬剤層を投薬システムの外部と連結した。残留溶媒を４５℃および４５％の湿度として４８時間乾燥させることにより除去した。穿孔後に、浸透圧システムを４５℃で４時間乾燥させて過剰の水分を除いた。
【０１４９】
次に、ドリルで穴を開けそして乾燥させたシステムを即時放出薬剤オーバーコートでコーティングした。薬剤オーバーコートは、１５７．５ｇのオキシコドンＨＣｌ、ＵＳＰおよび１１，２００の平均分子量を有する８５０ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する８％の固体水溶液であった。システム当たり約８ｍｇの平均湿コーティング重量が得られるまで薬剤オーバーコート溶液を乾燥させコーティングしたコア上に噴霧した。
【０１５０】
次に、薬剤オーバーコーティングしたシステムを色オーバーコーティングした。色オーバーコートは、水におけるＯｐａｄｒｙの１２％固体懸濁液であった。システム当たり約８ｍｇの平均湿コーティンング重量が得られるまで色オーバーコート懸濁液を薬剤オーバーコーティングしたシステム上に噴霧した。
【０１５１】
次に、色オーバーコーティングしたシステムをクリアコーティングした。クリアコートは、水におけるＯｐａｄｒｙの５％固体溶液であった。システム当たり約３ｍｇの平均湿コーティンング重量が得られるまでクリアコート溶液を色コーティングしたコア上に噴霧した。次に、クリアコーティングしたシステムを、それらをパンコーターにおいて転動させながらシステム上にワックスを分散させることにより約１ｇのカルナバワックスでコーティングした。
【０１５２】
この製造により生成される投与形態物は、１５％のオキシコドンＨＣｌ、ＵＳＰおよび８５％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含んでなるオーバーコートから即時放出として１ｍｇのオキシコドン塩酸塩ＵＳＰを送達し、続いて１７．７％のオキシコドン塩酸塩ＵＳＰ、２００，０００の分子量を有する７８．０３％のポリエチレンオキシド、４０，０００の分子量を有する４％のポリビニルピロリドン、０．０２％のブチル化ヒドロキシトルエンおよび０．２５％のステアリン酸マグネシウムを含有するコアから１９ｍｇのオキシコドンＨＣｌ、ＵＳＰを制御送達するように設計された。押し出し組成物は、７，０００，０００の分子量を含んでなる７３．７％のポリエチレンオキシド、２０％の塩化ナトリウム、４０，０００の平均分子量を有する５％のポリビニルピロリドン、１％の酸化鉄、０．０５％のブチル化ヒドロキシトルエンおよび０．２５％のステアリン酸マグネシウムを含んでなった。半透性の壁は、３９．８％のアセチル含有量の９９％の酢酸セルロースおよび１％のポリエチレングリコールを含んでなった。投与形態物は、薬剤側の中心上に１個の通路、４０ｍｉｌ（１ｍｍ）を含んでなった。最終投与形態物は、色オーバーコート、クリアオーバーコートおよびワックスコートを含有し、そして時間当たり０．９３ｍｇのオキシコドン塩酸塩、ＵＳＰ（４．６６％／時間）の平均放出速度を有した。
【０１５３】
本実施例の製剤を表４に要約し、そして以下に「実施例２  ＳＺＯ−２４投与形態物」と称する。
【実施例３】
【０１５４】
オキシコドン塩酸塩８０ｍｇ浸透圧プッシュプルシステム
浸透圧薬剤送達装置として適合させ、設計しそして成形する投与形態物を以下のように製造した：３４．３６ｋｇのオキシコドン塩酸塩、ＵＳＰ、２００，０００の平均分子量を有する６３．７ｋｇのポリエチレンオキシドＮ１５０および０．０２ｋｇの酸化鉄赤を流動層造粒機ボウルに加えた。次に、４９．６ｋｇの水に４０，０００の平均分子量を有するＫ２９−３２として同定される５．４０ｋｇのポリビニルピロリドンを溶解することにより結合剤溶液を調製した。３３．３ｋｇの結合剤溶液を噴霧することにより乾式物質を流動層造粒した。次に、湿式顆粒を許容しうる水分含有量まで造粒機において乾燥させ、そして７メッシュふるいを通すことにより大きさに従って分類した。次に、顆粒をミキサーに移し、そして酸化防止剤として０．０２ｋｇのブチル化ヒドロキシトルエンと混合し、そして０．２５ｋｇのステアリン酸マグネシウムで潤滑化した。
【０１５５】
次に、押し出し組成物を以下のように製造した：第一に、４０，０００の平均分子量を有するＫ２９−３２として同定される７．８ｋｇのポリビニルピロリドンを５２．２ｋｇの水に溶解することにより結合剤溶液を調製した。次に、２４ｋｇの塩化ナトリウムおよび１．２ｋｇの酸化鉄を２１メッシュふるいでＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌを用いて大きさに従って分類した。次に、選別された物質および８８．５ｋｇのポリエチレンオキシド（約２，０００，０００の分子量）を流動層造粒機ボウルに加えた。４６．２ｋｇの結合剤溶液を粉末上に３つのノズルから噴霧しながら、乾式物質を流動化しそして混合した。顆粒を許容しうる水分レベルまで流動層チャンバーにおいて乾燥させた。コーティングされた顆粒を７メッシュふるいでＦｌｕｉｄ  Ａｉｒミルを用いて大きさに従って分類した。顆粒をトートタンブラーに移し、２４ｇのブチル化ヒドロキシトルエンと混合し、そして３００ｇのステアリン酸マグネシウムで潤滑化した。
【０１５６】
次に、オキシコドン塩酸塩薬剤組成物および押し出し組成物を２層の錠剤に圧縮した。第一に、２５０ｍｇのオキシコドン塩酸塩組成物を金型キャビティーに加え、そして事前圧縮し、次に１９２ｍｇの押し出し組成物を加え、そして層を１３／３２”（１．０３ｃｍ）直径の円形の、標準的な凹形の二層配置にプレスした。
【０１５７】
二層配置を半透性の壁でコーティングした。壁形成組成物は、３９．８％のアセチル含有量を有する９９％の酢酸セルロースおよび３．３５０の粘度平均分子量を含んでなる１％のポリエチレングリコールを含んでなった。壁形成組成物をアセトン：水（９５：５  ｗｔ：ｗｔ）溶媒混合物に溶解して５％の固体溶液を作った。壁形成組成物を約４４ｍｇの膜が各錠剤に塗り付けられるまでパンコーターにおいて２層配置上にそして周りに噴霧した。
【０１５８】
次に、２個の４０ｍｉｌ（１ｍｍ）出口通路を半透性の壁を通してレーザードリルで開けて薬剤層を投薬システムの外部と連結した。残留溶媒を４５℃および４５％の湿度として７２時間、続いて４５℃で４時間乾燥させることにより除去して過剰の水分を除いた。
【０１５９】
次に、ドリルで穴を開けそして乾燥させたシステムを即時放出薬剤オーバーコートでコーティングした。薬剤オーバーコートは、１．３３ｋｇのオキシコドンＨＣｌ、ＵＳＰおよび７．１４ｋｇのＯｐａｄｒｙＴＭ  Ｃｌｅａｒを含有する１２％の固体水溶液であった。システム当たり約２７ｍｇの平均湿コーティング重量が得られるまで薬剤オーバーコート溶液をコーティングしたシステム上に噴霧した。
【０１６０】
次に、薬剤オーバーコーティングしたシステムを色オーバーコーティングした。色オーバーコートは、水におけるＯｐａｄｒｙの１２％固体懸濁液であった。システム当たり約８ｍｇの平均湿コーティンング重量が得られるまで色オーバーコート懸濁液を薬剤オーバーコーティングしたシステム上に噴霧した。
【０１６１】
次に、色オーバーコーティングしたシステムを、それらをパンコーターにおいて転動させながらシステム上にワックスを分散させることにより約１００ｐｐｍのカルナバワックスでコーティングした。
【０１６２】
この製造により生成される投与形態物は、１５％のオキシコドンＨＣｌ、ＵＳＰおよび８５％のＯｐａｄｒｙＴＭ  Ｃｌｅａｒを含んでなるオーバーコートから即時放出として４ｍｇのオキシコドン塩酸塩ＵＳＰを送達し、続いて３２％のオキシコドン塩酸塩ＵＳＰ、２００，０００の分子量を有する６３．７３％のポリエチレンオキシドＮ１５０、４０，０００の分子量を有する４％のポリビニルピロリドン、０．０２％のブチル化ヒドロキシトルエンおよび０．２５％のステアリン酸マグネシウムを含有するコアから７６ｍｇのオキシコドンＨＣｌ、ＵＳＰを制御送達するように設計された。押し出し組成物は、７，０００，０００の分子量を含んでなる７３．７％のポリエチレンオキシド、２０％の塩化ナトリウム、４０，０００の平均分子量を有する５％のポリビニルピロリドン、１％の酸化鉄、０．０５％のブチル化ヒドロキシトルエンおよび０．２５％のステアリン酸マグネシウムを含んでなった。半透性の壁は、３９．８％のアセチル含有量の９９％の酢酸セルロースおよび１％のポリエチレングリコールを含んでなった。投与形態物は、薬剤側の中心上に等距離で２個の通路、４０ｍｉｌ（１ｍｍ）を含んでなった。最終投与形態物は、色オーバーコートおよびワックスコートを含有し、そして時間当たり３．９４ｍｇのオキシコドン塩酸塩、ＵＳＰ（４．９３％／時間）の平均放出速度を有した。
【０１６３】
本実施例の製剤を表５に要約し、そして以下に「実施例３  ＳＺＯ−２４投与形態物」と称する。
【実施例４】
【０１６４】
健康な被験者における浸透圧性オキシコドン塩酸塩（迅速および持続）および即時放出オキシコドン塩酸塩の薬物動態学および薬力学
本研究は、健康な男性被験者において実施例１の「迅速」および「持続」浸透圧性オキシコドンＨＣｌシステムおよび即時放出（ＩＲ）オキシコドンＨＣｌの薬物動態学および薬力学を調べた。特に、この単一施設、無作為化、３処置、３期間、単回および複数回投与、クロスオーバー、薬物動態学／薬力学研究は、４日にわたって健康な男性被験者において２つの浸透圧性オキシコドンＨＣｌ製剤およびＩＲオキシコドンＨＣｌ（Ｎａｐｐ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐａｒｋ，Ｍｉｌｔｏｎ  Ｒｄ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍにより供給されるＯｘｙｎｏｒｍＲカプセル剤、５ｍｇ）を比較した。研究の薬力学部分は単純盲検であり、そしてＶＡＳ疼痛スコアを利用した。１８人の被験者が参加し、そして１５人が全ての研究期間を完了した。作用中に、迅速放出および持続放出浸透圧性投与形態物は、異なる継続期間でゼロ次のようにオキシコドンを放出し、そしていずれの投与形態物も即時放出オキシコドンオーバーコートを有さなかった。
【０１６５】
被験者は各々、無作為に割り当てられた順序に従って３つの処置を受けた：
・迅速放出投与形態物の１回の１７ｍｇの用量（約１０時間にわたって送達される）；
・持続放出投与形態物の１回の１７ｍｇの用量（約２０時間にわたって送達される）；
・ＩＲオキシコドンＨＣｌの４回の５ｍｇ用量（研究期間の時間０、６、１２および１８で１用量）。
【０１６６】
迅速放出製剤は、持続放出製剤もしくはＩＲオキシコドンＨＣｌのいずれかより疼痛スコアにおける大きい減少をもたらした。持続放出製剤での疼痛スコアの減少は、一般に、ＩＲオキシコドンＨＣｌで見られるものに匹敵した。
【０１６７】
平均して、迅速放出および持続放出製剤は、ＩＲオキシコドンＨＣｌに対して、それぞれ、１０５％および９９％生物学的に利用可能であった。迅速および持続製剤の血漿オキシコドン濃度プロフィールは、それらのインビトロ放出速度データと一致した。
【０１６８】
１日の投与後の平均血漿オキシコドン濃度プロフィールを図１５Ａに示す。単一用量投与後に、平均Ｃｍａｘ／（Ｔｍａｘ＊用量）比は、迅速および持続投与形態物についてそれぞれ７．５ｘ１０−５（ｈ＊リットル）−１および４ｘ１０−５（ｈ＊リットル）−１であった。反復投与後の平均血漿オキシコドン濃度プロフィールを図１５Ｂに示す。製剤の定常状態四分位ＡＵＣ値を表６に記載する。
【０１６９】
ＩＲ製品のｑ６ｈ処方計画および持続製剤の１日１回の処方計画の両方の定常状態血漿プロフィールは＞１８％四分位タイプのものであり、一方、迅速製剤の１日１回の処方計画のものはそうではなかった。この研究の結果に基づき、摂取後の迅速な溶解および吸収を可能にするためにオーバーコートに表示用量の５％を、そして全投与間隔、すなわち２４時間にわたる持続放出のためにコアに表示用量の９５％を有するように浸透圧性投与形態物を改変した。この改変した設計を第Ｉ相薬物動態学／薬力学研究において（実施例５）、そして変形性関節症疼痛における第ＩＩ相用量比較研究において（実施例７）評価した。
【実施例５】
【０１７０】
ＳＺＯ−２４オキシコドン塩酸塩薬力学を評価するためのパイロット研究
健康な男性被験体において実施例２  ＳＺＯ−２４投与形態物（２ｘ２０ｍｇ）、ＩＶモルヒネ（１０ｍｇ）およびプラシーボを比較するために単一施設、無作為化、３処置、二重盲式、クロスオーバー研究を行った。本研究は、低温（ｃｏｌｄ）疼痛試験により測定されるような統計的に有意な薬力学応答を与える実施例２  ＳＺＯ−２４投与形態物により投与する場合のオキシコドンＨＣｌの用量を決定するために考案された。
【０１７１】
１２人の男性被験者が参加し、そして無作為に割り当てられた順序に従って全ての３つの処置を受けた：
・ＩＶプラシーボおよび経口プラシーボ；
・ＩＶモルヒネ注入（１５分にわたって１０ｍｇ）および経口プラシーボ；
・実施例２  ＳＺＯ−２４投与形態物（２ｘ２０ｍｇ）およびＩＶプラシーボ（食塩水）。
【０１７２】
ＩＶモルヒネの処置は、以前に報告されたような（Ｖａｎ  ａｎｄ  Ｒｏｌａｎ  １９９６）プラシーボからのこの処置の成功した分離のために陽性コントロールとなることを意図したが、しかしながら、本研究において、この処置は低温疼痛試験により測定する場合にプラシーボから統計的に分離しなかった。瞳孔サイズはプラシーボ処置では研究期間にわたって一様のままであり、そしてＩＶモルヒネおよび実施例２  ＳＺＯ−２４投与形態物の両方の瞳孔サイズ変化は、それらのそれぞれの薬物動態プロフィールと一致した（実施例１１を参照）。
【０１７３】
研究は、実施例２  ＳＺＯ−２４投与形態物（２ｘ２０ｍｇ）の単回投与血漿オキシコドン、ノルオキシコドンおよびオキシモルホン濃度プロフィールを生成した（図１２および表７を参照）。本研究のオキシコドンの平均Ｃｍａｘ／（Ｔｍａｘ＊用量）比は、２ｘ１０−５（ｈ＊リットル）−１であった。
【０１７４】
実施例２  ＳＺＯ−２４投与形態物のインビトロ放出速度および一次吸収、一次排出体内動態モデルからなる薬物動態モデルを、ＮＯＮＭＥＭを用いて血漿オキシコドン濃度データに適合させた。データは吸収速度定数に敏感ではなかったので、吸収速度定数を６．４８ｈ−１に設定した。集団平均見掛けクリアランス（Ｃｌ／Ｆ）は６７．７Ｌ／ｈであり、そして集団平均見掛け容量（Ｖ／Ｆ）は５５６Ｌであった。平均最適曲線は、図１３に示されるように投与後最初の数時間の間の平均データを低く見積もった。６時間ごとに与えられる、ＩＲオキシコドンＨＣｌ、１０ｍｇの予想される薬物動態プロフィールもまたシミュレーションし、そして図１３に含む。ＩＲ製品のｑ６ｈ処方計画、オキシコンチンのｑ１２ｈ処方計画および実施例２  ＳＺＯ−２４投与形態物のｑｄ処方計画のシミュレーションした定常状態薬物動態プロフィールを図１４に提示する。薬物動態結果に基づき、この製剤（摂取後の迅速な溶解および吸収を可能にするためにオーバーコートに表示用量の５％、および全投与間隔、すなわち２４時間にわたる持続放出のためにコアに表示用量の９５％）を第ＩＩ相臨床研究においてさらに評価した（実施例７）。
【実施例６】
【０１７５】
ＳＺＯ−２４オキシコドン塩酸塩およびオキシコンチンの単回および複数回投与薬物動態学
本研究は、健康な被験者における単一施設、無作為化、非盲検、２処置、２期間、単回および複数回投与クロスオーバー研究であった。被験者は以下の処置を受けた：
・処置Ａ−実施例３  ＳＺＯ−２４投与形態物（８０ｍｇ）の単回投与、続いて７２時間後に同じ投与形態物のＱＤ処方計画（５日間８０ｍｇ）；
・処置Ｂ−１２時間離して投与する、２用量のオキシコンチンＲ、各４０ｍｇの用量、続いて７２時間後にオキシコンチンのｑ１２ｈ処方計画、５日間４０ｍｇ。
【０１７６】
全ての被験者は、投与の１４時間前に開始し、そして処置期間中１２時間ごとに、そしてオキシコドンの最後の投与日の２４時間後に５０ｍｇのナルトレキソンを経口的に服用した。
【０１７７】
処置期間の間には５日のしかし１５日より多くない最小ウォッシュアウト期間があった。
【０１７８】
研究の目的は：
・実施例３  ＳＺＯ−２４投与形態物（８０ｍｇ）の単回投与の血漿オキシコドン濃度プロフィールおよび該投与形態物のＱＤ処方計画の定常状態血漿オキシコドン塩酸塩濃度プロフィールを決定すること；
・実施例３  ＳＺＯ−２４投与形態物（８０ｍｇ）のＱＤ処方計画の定常状態血漿オキシコドン濃度プロフィールとオキシコンチンのｑ１２ｈ処方計画のものを比較すること
であった。
【０１７９】
合計３７人の被験者が研究を完了した。平均血漿オキシコドン濃度プロフィールを図１６に示す。実施例３  ＳＺＯ−２４投与形態物（８０ｍｇ）の投与後の平均血漿オキシコドン濃度プロフィールは、図１６Ｂに見られることができ、そして同じプロフィールを図１６Ｃに１２時間離した２回のオキシコンチン（各４０ｍｇ）の投与後の平均プロフィールとプロットする。これらの図および特に実施例３  ＳＺＯ−２４投与形態物の１２時間データ点およびそのデータ点の標準偏差から、本発明の投与形態物の単回投与血漿プロフィールは関係：
２．７ｘ１０−４リットル−１＜Ｃ１２／Ｄ＜５．７ｘ１０−４リットル−１
を満たすことが分かる。
【０１８０】
比較のために、同じ３７人の被験者を用いて、１日２回のオキシコンチン投薬は、１５．９２ｎｇ／ｍｌ（ＳＤ＝６．８８ｎｇ／ｍｌ）の平均Ｃ１２濃度をもたらすことが見出された。この平均値を８０ｍｇで割ると、２４時間にわたる全オキシコンチン用量は２．０ｘ１０−４リットル−１を与え、それは本発明の１日１回の投与形態物の上記の範囲より実質的に下回る。
【０１８１】
実施例３  ＳＺＯ−２４投与形態物（８０ｍｇ）の１日１回の処方計画およびオキシコンチンの１日２回の投薬（各４０ｍｇ）の定常状態血漿濃度プロフィールは、図１６Ｄに見られることができる。ＰＫデータを表８（単回投与）および９（定常状態）に要約する。
【０１８２】
実施例３  ＳＺＯ−２４投与形態物の単回投与後に、ＡＵＣｉｎｆに対する０〜１２時間の血漿濃度プロフィール下の面積の平均比率は０．２４（０．０７）であり、０〜１２時間のものに対する１２〜２４時間の血漿薬剤濃度プロフィール下の面積の平均比率は１．９４（０．４９）であった。
【０１８３】
複数回投与期間中の投与の開始後７２（３日）、９６（４日）および１２０（５日）時間での血漿オキシコドン濃度の比較により、両方の処置について投薬の４日目までに定常状態に到達していたことが示された。
【０１８４】
実施例３  ＳＺＯ−２４投与形態物の単回投与期間後のＡＵＣｉｎｆと複数回投与期間の５日目のＰＫパラメーターＡＵＣ９６〜１２０の比較により、この製剤について時間不変反応速度が示された（ｐ＝０．９）。
【０１８５】
実施例３  ＳＺＯ−２４投与形態物の生物学的利用能は、ＡＵＣ９６〜１２０比により概算する場合にオキシコンチンに対して９２％であった。この比率の９０％信頼区間は、生物学的等価性基準の８０〜１２５％範囲内に入る。従って、１日１回与えられる実施例３  ＳＺＯ−２４オキシコドン投与形態物により提供されるオキシコドンの量は、同じ総毎日用量において１日２回与えられるオキシコンチンのものと生物学的に同等である。実施例３  ＳＺＯ−２４投与形態物のＣｍｉｎ値はオキシコンチンのものの１２１％であり、一方、実施例３  ＳＺＯ−２４投与形態物のＣｍａｘ値はオキシコンチンのものの７８％であった。Ｃｍａｘ値は、有意に異なった（すなわち、比率は１から有意に異なった（ｐ＜０．００１））。これらのデータは、オキシコドン血漿プロフィールが、オキシコンチンでの処置と比較した場合に実施例３  ＳＺＯ−２４投与形態物での処置後にフラットであることを示す。
【０１８６】
実施例３  ＳＺＯ−２４投与形態物およびオキシコンチンの定常状態四分位ＡＵＣ値を表１０に記載する。このデータは、１日１回与えられる実施例３  ＳＺＯ−２４投与形態物および１日２回与えられるオキシコンチンが、＞１８％／四分位定常状態血漿オキシコドン濃度プロフィールを達成したことを示す。しかしながら、１日１回の投与は、患者にとってより好都合であり、そしてより良好なコンプライアンスにつながる可能性が高い。また、図１６Ｄに示されるように、実施例３  ＳＺＯ−２４投与形態物は、明らかに２層性であり続けるオキシコンチンによりもたらされるものより明らかにフラットである定常状態プロフィールをもたらす。
【実施例７】
【０１８７】
ＳＺＯ−２４オキシコドン塩酸塩の第ＩＩ相臨床研究
腰および／もしくは膝の変形性関節症疼痛を有する患者における実施例２  ＳＺＯ−２４投与形態物（２０ｍｇおよび２ｘ２０ｍｇ＝４０ｍｇ）を用いる第ＩＩ相、２週、プラシーボ対照研究を行った。一般に、４０ｍｇは２週の処置期間にわたる疼痛評価においてプラシーボから統計的に有意な差を示し、一方、本研究はいずれかの週において２０ｍｇとプラシーボとの間の統計的に有意な差を示すように推進されなかったことにもかかわらず、２０ｍｇは処置の第一週にわたってプラシーボより優れていたが、第二週の間はあまり一貫せずにそうであった。これらの結果は、２つの投薬強度は大部分の場合において統計的に異なる結果を示さなかったが、予想されるように、４０ｍｇは２０ｍｇより有効であるという一般的な傾向を示した。疼痛簡便質問表（ＢＰＩ）、平均疼痛強度のスコアは、研究投薬上の最後の週で２０ｍｇ（ｐ＝０．０４２）および４０ｍｇ（ｐ＝０．０１０）の両方に有意な結果を示した。
【０１８８】
睡眠の総合的な質の分析からの結果は、４０ｍｇの処置では、平均がベースラインから処置の最後の週まで増加し、そして睡眠の質を改善することにおいてプラシーボより統計的に優れていた（ｐ＝０．０３６０）ことを示唆する：０（非常に悪い）〜１０（優れている）の尺度で、２．３５対１．２１。
【実施例８】
【０１８９】
ラット耐性研究
本実施例は、ラットにおける耐性発生へのオキシコドン投入パターンの効果を決定するために行われる実験の結果を報告する。
【０１９０】
研究の特定の目的は、２相性投与処方計画（ボーラス／１日に２回）もしくはＳＺＯ投与処方計画（実質的にゼロ次／継続的）のいずれかにより、３日の期間にわたってオキシコドン塩酸塩（ＨＣｌ）を投与したラットにおいて発生する抗侵害受容耐性の程度を比較することであった。二相性投与処方計画は皮下（ＳＣ）注入を用い、そしてＳＺＯ処方計画は皮下に埋め込んだＡＬＺＥＴＲ浸透圧ポンプを用いた。研究の賦形剤コントロールは、０．９％の食塩水であった。試験溶液は、食塩水に溶解したオキシコドンＨＣｌであった。
【０１９１】
疼痛軽減（痛覚抑制）を評価するためにげっ歯類テイルフリックアッセイを用いた。このアッセイは、痛覚抑制およびオピオイド薬への耐性を評価するための十分に特性化されそして標準的な方法である（Ｃｌｅａｒｙ  １９９４，Ｄ’Ａｒｍｏｕｒ  ＆  Ｓｍｉｔｈ  １９４１）。アッセイでは、げっ歯類を短時間拘束し、そして尾の先端に放射熱を加える。動物がその尾を振り動かすのにかかる時間を記録し；投与前の読み取りと比較したこの応答における遅延は、痛覚抑制を示唆する。
【０１９２】
本研究において使用するテイルフリック潜時法は、Ｄ’Ａｒｍｏｕｒ  ａｎｄ  Ｓｍｉｔｈ（１９４１）により記述されている最初の方法からのわずかな改変を有して、痛覚抑制を評価するために文献に以前に記述されているもの（Ｄｕｔｔａｒｏｙ  ＆  Ｙｏｂｕｒｎ  １９９５，Ｎｉｅｌｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ  ２０００）と同様であった。動物の尾に熱を加えるためにＩＩＴＣモデル３３テイルフリック疼痛軽減計測器を用いた（ＩＩＴＣ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｗｏｏｄｌａｎｄ  Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）。計測器は、以下の条件でプログラムした：
（１）活動（ａｃｔｉｖｅ）強度：７５％（試験中の刺激光の強度）；
（２）誘発温度：３０℃（この温度は、日ごとのそして試験ごとのより均一な測定を与えるために動物の尾の予熱を可能にする）；
（３）カットオフ時間：１０秒（すなわち、試験の開始から組織損傷を防ぐために装置が試験を自動的に終わるまでの時間の長さ）。
【０１９３】
動物をプレキシガラス拘束具において短時間拘束し、そして動物の尾の先端に放射熱を加えた（先端から約１〜２ｃｍ）。温度が３０℃に達した後に、計測器は光強度を増加し、動物の尾に有害な刺激を与えた。動物がその尾を振り動かす秒単位の時間を各動物について記録した。動物が１０秒（カットオフ時間）以内にその尾を振り動かさなかった場合、尾への損傷を最小限に抑えるために熱刺激を取り除いた。
【０１９４】
３回の投与前読み取りを約５〜１５分の間隔で各動物について行った。研究に使用する動物では、これらの投与前読み取りは、個々の動物について１秒より多く異ならなかった。同じ試験群内の動物の平均投与前読み取りは、約２秒より多く異ならなかった（範囲＝２．０２秒）。このようにして、測定の変動を減らし、従って、アッセイのダイナミックレンジを増やした。
【０１９５】
テイルフリック潜時値は、以下の式：
％ＭＰＥ＝１００ｘ（ΔＬ／ΔＬｍａｘ）
［式中：
ΔＬ＝投与後潜時−投与前潜時、そして
ΔＬｍａｘ＝カットオフ時間−投与前潜時］
を用いて最大可能効果のパーセンテージ（％ＭＰＥ）に転化した。
【０１９６】
２相性投与処方計画では、コンピューター制御のＨａｒｖａｒｄシリンジポンプを用いて動物に皮下注入した。試験もしくはコントロール溶液を約１２時間離して２回のボーラスとして投与するように注入装置を運転するためにＳＴＡＮＰＵＭＰコンピュータープログラム（ＳＴＡＮＰＵＭＰ  １９９８）を用いた。動物は、約７ｃｍのＰＥ１０チューブとともに皮下に埋め込まれたカテーテルを有した。カテーテルの不測の除去を防ぐためにチューブを縫合および滅菌外科用皮膚接着剤で固定した。注入の開始の前に、チューブに注入剤（食塩水もしくはオキシコドン溶液）を満たした。
【０１９７】
処置の間、動物はＩｎｓｔｅｃｈテザリングシステム（ｔｅｔｈｅｒｉｎｇｓｙｓｔｅｍ）につながれ、それはＣｏｖａｎｃｅ注入ハーネスおよびＩｎｓｔｅｃｈ  ＭＴＡＮＫケージに取り付けられたカウンターバランスレバーアーム上に備え付けられたステンレス鋼デュアルチャンネルスイベルからなった。このテザリングシステムは、カテーテルを保護しながらラットがそれらのケージにおいて自由に歩き回ることを可能にした。ラットテザリングシステムは、送達中にラットに自由な可動性を与えながら外科的に埋め込んだカテーテルを保護するように設計された。注入中、動物は一匹ずつ収容され、そして餌および水への自由なアクセスを有した。約７２時間の注入後に、テザリングシステムを分解し、縫合を切断し、そしてカテーテルを取り除いた。
【０１９８】
各２４時間の期間にわたって、注入処方計画は、２〜４時間および１４〜１６時間の間の２つのピーク（Ｃｍａｘ）、そして約１２時間と２４時間で２つのトラフ（Ｃｍｉｎ）を有する、２相性プロフィールをもたらした。Ｃｍｉｎに対するＣｍａｘの比率は、３〜４の間であった。
【０１９９】
ＳＺＯ投与処方計画では、ＡＬＺＥＴＲ浸透圧ポンプ（モデル２ＭＬ１）を動物において皮下に埋め込んだ。ポンプが埋め込みでその定常状態ポンプ速度に到達しているためにポンプを３７℃でオーブンにおいて０．９％の食塩水中で一晩プライミングした（ＤＵＲＥＣＴ  ２００３）。約７２時間後に、ポンプを取り除いた。ＳＺＯ投与では、ラットをつながなかった。
【０２００】
Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ（Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒ，ＣＡ）から入手しそして少なくとも２００ｇの重さがあるオスのスプラーグ・ドーリー（ＳＤ）ラットを実験に使用した。損傷したカテーテルを考慮するために余分の動物を二相性投与処方計画において用いたが、損傷したカテーテルを有する動物を置換するために十分な動物のみに＋３日目に投与した。研究は、９  ＣＦＲ  １〜３の動物保護規定およびＧｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  １９９６）に従って行われた。
【０２０１】
動物を４群に分け、そして−１日目に、各群を６つの亜群にさらに分け、そしてそれぞれ、皮下（ＳＣ）注入により０、０．２５、０．５、０．７５、１もしくは１．５ｍｇ／ｋｇのオキシコドンを投与した。動物を注入後約１５分で痛覚抑制（テイルフリック潜時）について試験した。０日目に、各群の動物を表１１に従って処置した。
【０２０２】
約７２時間後に、賦形剤もしくはオキシコドンを注入するポンプを止め、そしてグループ１および２の動物からカテーテルを取り除き、そしてグループ３および４の動物からＡＬＺＥＴＲポンプを取り除いた。注入の終了後６〜８時間の間に、グループ１〜４の各亜群にそれぞれ皮下（ＳＣ）注入により０、０．２５、０．５、０．７５、１もしくは３ｍｇ／ｋｇのオキシコドンを投与した。動物を注入後約１５分で痛覚抑制（テイルフリック潜時）について試験した。２相性およびＳＺＯ投与処方計画の両方で、７２時間（３日）の試験期間にわたるオキシコドンの用量は、平均して約１０ｍｇ／ｋｇ・ｄであり、すなわち、合計約３０ｍｇ／ｋｇが試験期間にわたって投与された。
【０２０３】
これらの実験の結果を表１２Ａおよび１２Ｂに、そして図１７Ａおよび１７Ｂに示し、ここで、図１７Ａは表１２Ａおよび１２Ｂのデータの全てをプロットし、一方、図１７Ｂは０、０．２５、０．５、０．７５および１．０ｍｇ／ｋｇのテイルフリック試験用量について＋３日目のデータをプロットする。図１７Ａおよび１７Ｂにおける曲線番号は、下記のものに対応する：
曲線１５４ａ：ＳＺＯ−−−１日／食塩水群；
曲線１５４ｂ：ＳＺＯ−−＋３日／食塩水群；
曲線１５６ａ：ＳＺＯ−−−１日／オキシコドン群；
曲線１５６ｂ：ＳＺＯ−−＋３日／オキシコドン群；
曲線１５８ａ：２相性−−−１日／食塩水群；
曲線１５８ｂ：２相性−−＋３日／食塩水群；
曲線１６０ａ：２相性−−−１日／オキシコドン群；
曲線１６０ｂ：２相性−−＋３日／オキシコドン群。
【０２０４】
図１７Ｂに最も明らかに示すことができるように、オキシコドンで３日間処置した群（曲線１５６ｂおよび１６０ｂ）は、一般に、食塩水で３日間処置した群（曲線１５４ｂおよび１５８ｂ）より同じテイルフリック試験用量に対して小さい％ＭＰＥ値を有し、すなわち、同じテイルフリック試験用量が一般に、より小さい疼痛軽減効果を有し、従って、テイルフリックが起こる前により少ない潜時をもたらすように、オキシコドンで処置した動物はオキシコドンに耐性になった。
【０２０５】
用量−効果曲線の検討により、全ての曲線が同じ式によりモデル化される可能性があるわけではないことが示唆される。また、＋３日のデータを表す曲線は単調に増加せず、そして１ｍｇ／ｋｇの試験用量で＋３日の効果の４つ全ては５０％未満の％ＭＰＥであり、従って、ＥＤ５０の概算を困難にもしくは３ｍｇ／ｋｇで認められるはるかに高い効果でさえ高い不確実さを有するようにする。
【０２０６】
これらのモデリングの問題のために、別の方法を耐性の統計学的尺度を得るために採用した。研究設計は、−１日に１．５ｍｇ／ｋｇを与えた動物に＋３日に３．０ｍｇ／ｋｇを与えたことを除いて、−１日および＋３日に同じ試験用量のオキシコドンを与える各ラットを有した。直感的に、＋３日および−１日での同じ試験の効果の間の差は、耐性の直接測定であるはずである。従って、統計分析を行うために０、０．２５、０．５、０．７５および１ｍｇ／ｋｇで応答について試験したラットから集めたデータを使用した。
【０２０７】
これらのラットについて、全体的な研究設計は（２）ｘ（２）ｘ（５）形式、すなわち：
（２）ＳＺＯ投与処方計画対２相性投与処方計画
（２）オキシコドン処置対食塩水処置
（５）０ｍｇ／ｋｇ対０．２５ｍｇ／ｋｇ対０．５ｍｇ／ｋｇ対０．７５ｍｇ／ｋｇ対１．０ｍｇ／ｋｇのテイルフリック試験
に従った。
【０２０８】
（２）ｘ（２）ｘ（５）形式の分析に含まれるラットの総数は、１５８であった。データ（＋３日と−１日との間の差）は、分散分析（ＡＮＯＶＡ）法により分析した。完全分散モデルは、３つの主要な要素、それらの一次相互作用項目（ｔｅｒｍ）およびそれらの二次相互作用項目、すなわち：
投与処方計画、
３日の処置、
テイルフリック試験用量、
投与処方計画ｘ３日の処置、
投与処方計画ｘテイルフリック試験用量、
３日の処置ｘテイルフリック試験用量、および
投与処方計画ｘ３日の処置ｘテイルフリック試験用量
からなった。
【０２０９】
ＡＮＯＶＡ分析は、ＳＡＳソフトウェアで行った。ＡＮＯＶＡモデルにおける４つの相互作用項目のいずれも、また投与処方計画項目も、統計的に有意ではなかった（０．０５で臨界α値を有する）。３日の処置（ｐ＝０．００３９）およびテイルフリック試験用量（ｐ＜０．０００１）の統計的に有意な効果があった。
【０２１０】
従って、ＡＮＯＶＡ分析により、耐性はオキシコドンで３日間処置したラット対食塩水で処置したものとの間で統計的に異なり、そして異なるテイルフリック試験用量で試験したラット間で異なるが、ＳＺＯ投与処方計画対２相性投与処方計画で処置したラット間で統計的に有意に異ならないと結論付けられた。
【０２１１】
完全ＡＮＯＶＡモデルにおける統計的に有意な相互作用項目の欠如のために、主要設計要素：投与処方計画、３日の処置、テイルフリック試験用量のみを含有する縮小ＡＮＯＶＡモデルを用いてデータをさらに分析した。このさらなる分析により、完全ＡＮＯＶＡモデルでの分析と同じ結論が示された。耐性は、オキシコドンおよび食塩水処置ラット間で（ｐ＝０．００３５）、そして異なる用量のオキシコドンで処置したラット間で（ｐ＜０．０００１）有意に異なった。しかしながら、耐性はこの場合も、ＳＺＯ投与処方計画対２相性投与処方計画で処置したラット間で統計的に有意に異ならなかった。概算される平均耐性差は、オキシコドンおよび食塩水処置ラット間で−１０．７％ＭＰＥであり、そしてＳＺＯ投与処方計画および２相性投与処方計画間で−３．２％ＭＰＥであった。−１０．７％ＭＰＥ差は０．０５のα値で統計的に異なったが、−３．２％ＭＰＥ値はそうではなかった。
【０２１２】
ＳＺＯ投与処方計画対２相性投与処方計画で処置したラット間の統計的に有意な差の欠如は、実質的にゼロ次の投与が２相性投与より耐性をもたらす可能性が高いという文献において示される懸念（上記に説明するＢｅｎｚｉｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．１９９７およびＫａｉｋｏ  １９９７を参照）と正反対である。この文献に基づいて、ＳＺＯ投与処方計画で処置したラットは、２相性投与処方計画で処置したものより多くの耐性を統計的に有意なレベルで示すと予想されているが、そのような統計的に有意な差は見出されなかった。
【０２１３】
前述の事項から、本発明は、数日より多くにわたってオピオイドを必要とする患者における中等度から重度の疼痛の軽減用にオキシコドンおよび／または１種もしくはそれ以上のその製薬学的に許容しうる塩の１日１回の投与を与えるために適当な投与形態物を提供することが分かる。現在のＩＲおよびＣＲオキシコドン製剤より優れた１日１回の投与の潜在的利点には、向上した利便性、より良好なコンプライアンス、より簡単な投与処方計画、および２４時間の期間にわたってより少ない不都合な事象でより一貫した疼痛軽減が包含される。
【０２１４】
本発明の特定の態様が記述されそして説明されているが、本発明の範囲および精神からそれない様々な改変は、前述の開示から当業者に明らかであることが理解されるべきである。
参考文献
上記の様々な文献の引用を以下に記載する。これらの文献、ならびに本明細書の他の部分で参照されるものの内容は、引用することにより本明細書に組み込まれる。
Ｂｅｎｚｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ／Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ，”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  ａｎｄ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，１９９７，１３：７５−８２
Ｃｌｅａｒｙ  Ｊ，  Ｍｉｋｕｓ  Ｇ，Ｓｏｍｏｇｙｉ  Ａ，Ｂｏｃｈｎｅｒ  Ｆ．Ｔｈｅ  Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ  ｏｎ  Ｏｐｉｏｉｄ  Ａｎａｌｇｅｓｉａ：Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｃｏｄｅｉｎｅ  ａｎｄ  Ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ／ｄａｒｋ  Ａｇｏｕｔｉ  Ｒａｔ  Ｍｏｄｅｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  １９９４；２７１：１５２８−１５３４
Ｄ’Ａｒｍｏｕｒ  ＦＥ，Ｓｍｉｔｈ  ＤＬ．Ａ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ  Ｌｏｓｓ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  Ｓｅｎｓａｔｉｏｎ．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  １９４１；７２：７４−７９．
ＤＵＲＥＣＴ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，２００３．ＡＬＺＥＴ  Ｏｓｍｏｔｉｃ  Ｐｕｍｐ  Ｍｏｄｅｌ  ２ＭＬ１，Ｉｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｈｅｅｔ．
Ｄｕｔｔａｒｏｙ  Ａ，Ｙｏｂｕｒｎ  ＢＣ．Ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｎ  Ｏｐｉｏｉｄ  Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ．Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ  １９９５；８２；１２２６−１２３６．
Ｅｋｂｌｏｍ  Ｍ，Ｈａｍｍａｒｌｕｎｄ−Ｕｄｅｎａｅｓ  Ｍ，Ｐａａｌｚｏｗ  Ｌ．Ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｏｆ  Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｒｅｂｏｕｎｄ  Ｅｆｆｅｃｔ  Ｄｕｒｉｎｇ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｍｏｒｐｈｉｎｅ  ｔｏ  Ｒａｔｓ．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  １９９３；２６６（１）：２４４−２５２．
Ｇａｒｄｍａｒｋ  Ｍ，Ｅｋｂｌｏｍ，Ｍ，Ｂｏｕｗ  Ｒ，Ｈａｍｍａｒｌｕｎｄ−Ｕｄｅｎａｅｓ  Ｍ．Ｑｕａｎｔｉｆｉｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  Ｄｅｌａｙ  ａｎｄ  Ａｃｕｔｅ  Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｔｏ  Ｍｏｒｐｈｉｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｒａｔ．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒａｐ  １９９３；２６７（５）：１０６１−１０６７．
Ｋａｉｋｏ  ＲＦ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｏｐｉｏｉｄｓ  １９９７  Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ  １９９７；４１：１６６−１７４
Ｎｉｅｌｓｅｎ  ＣＫ，Ｒｏｓｓ  ＦＢ，Ｓｍｉｔｈ  ＭＴ．Ｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅ，Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ，ａｎｄ  Ｒｏｕｔｅ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｃｒｏｓｓ−Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ  ａｎｄ  Ｍｏｒｐｈｉｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｄａｒｋ  Ａｇｏｕｔｉ  Ｒａｔ．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２０００；２９５（１）：９１−９９．
Ｏｕｅｌｌｅｔ  ＤＭ−Ｃ，Ｐｏｌｌａｃｋ  ＧＭ．Ａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ−Ｐｒａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ｔｏ  Ｍｏｒｐｈｉｎｅ  Ａｎａｌｇｅｓｉａ  Ｄｕｒｉｎｇ  Ｉｎｆｕｓｉｏｎ  ｉｎ  Ｒａｔｓ．Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ．１９９５；２３（６）：５３１−５４９
Ｏｕｅｌｌｅｔ  ＤＭ−Ｃ，Ｐｏｌｌａｃｋ  ＧＭ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ａｎｄ  Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｄｕｒｉｎｇ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  Ｂｏｌｕｓ  Ｍｏｒｐｈｉｎｅ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｒａｔｓ．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  １９９７；２８１（２）：７１３−７２０．
Ｖａｎ，Ｆ．ａｎｄ  Ｐ．Ｅ．Ｒｏｌａｎ．Ｔｈｅ  ｕｔｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｏｌｄ  ｐａｉｎ  ｔｅｓｔ  ｔｏ  ｍｅａｓｕｒｅ  ａｎａｌｇｅｓｉａ  ｆｒｏｍ  ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  ｍｏｒｐｈｉｎｅ．Ｂｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６；４２：６６３−４．
ＳＴＡＮＰＵＭＰ  Ｕｓｅｒ’ｓ  Ｍａｎｕａｌ  １９９８  ｈｔｔｐ：／／ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ．ｓｔａｎｆｏｒｄ．ｅｄｕ／ｐｋｐｄ／Ｔａｒｇｅｔ％２０Ｃｏｎｔｒｏｌ％２０Ｄｒｕｇ％２０Ｄｅｌｉｖｅｒｙ／ＳＴＡＮＰＵＭＰ／Ｆｏｒｍｓ／ＡｌｌＩｔｅｍｓ．ｈｔｍ（Ａｕｇｕｓｔ  ２００４）
Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｕｎｃｉｌ．Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ．Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ：Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  Ｐｒｅｓｓ  １９９６．
【０２１５】
【表１】
2007509979.tif 000004
【０２１６】
【表２】
2007509979.tif 000005
【０２１７】
【表３】
2007509979.tif 000006
【０２１８】
【表４】
2007509979.tif 000007
【０２１９】
【表５】
2007509979.tif 000008
【０２２０】
【表６】
2007509979.tif 000009
【０２２１】
【表７】
2007509979.tif 000010
【０２２２】
【表８】
2007509979.tif 000011
【０２２３】
【表９】
2007509979.tif 000012
【０２２４】
【表１０】
2007509979.tif 000013
【０２２５】
【表１１】
2007509979.tif 000014
【０２２６】
【表１２】
2007509979.tif 000015
【０２２７】
【表１３】
2007509979.tif 000016
【０２２８】
【表１４】
2007509979.tif 000017
【図面の簡単な説明】
【０２２９】
【図１】本発明の実施において使用することができる投与形態物の１つのタイプを説明する。被験体への投与前の投与形態物を図１に示す。
【図２】開いた断面における図１の投与形態物の第一の態様を説明する。示されるように、投与形態物は、内蔵された製薬学的に許容しうる治療オキシコドン組成物を含んでなる。
【図３】開いた断面における図１の投与形態物の第二の態様を説明する。示されるように、投与形態物は、内蔵された製薬学的に許容しうる治療オキシコドン組成物および投与形態物から製薬学的オキシコドン組成物を押し出すための手段を含んでなる別個のそして接触する置換組成物を含んでなる。
【図４】製薬学的に許容しうる治療オキシコドン組成物の即時放出オーバーコートをさらに含む投与形態物を説明する。
【図５】実質的にゼロ次の（ＳＺＯ）放出速度（曲線１００）、迅速続いて持続放出速度（曲線１０２）および持続続いて迅速放出速度（曲線１０４）についてシミュレーションした単回投与血漿濃度のプロットである。
【図６】本発明の投与形態物の好ましい累積放出範囲のプロットである。縦軸は、オキシコドンおよび／または１種もしくはそれ以上のその製薬学的に許容しうる酸付加塩の累積放出パーセント（例えば、規制認可を受けている投与形態物の表示量（ｌａｂｅｌ  ｃｌａｉｍ）の％）をプロットし、そして横軸は時間をプロットする。
【図７Ａ−７Ｂ】実施例１において「迅速システム」として同定される１７ｍｇのオキシコドンＨＣｌ投与形態物のインビトロ放出プロフィールのプロットである。図７Ａ（曲線１０６）は、時間当たり放出されるパーセント（例えば、時間当たり放出される表示量の％）をプロットし、一方、図７Ｂ（曲線１０８）はパーセント単位の累積放出（例えば、表示量の累積％）をプロットする。
【図８Ａ−８Ｂ】実施例１において「持続システム」として同定される１７ｍｇのオキシコドンＨＣｌ投与形態物のインビトロ放出プロフィールのプロットである。図８Ａ（曲線１１０）は、時間当たり放出されるパーセント（例えば、時間当たり放出される表示量の％）をプロットし、一方、図８Ｂ（曲線１１２）はパーセント単位の累積放出（例えば、表示量の累積％）をプロットする。
【図９Ａ−９Ｂ】実施例２の２０ｍｇのオキシコドンＨＣｌ投与形態物のインビトロ放出プロフィールのプロットである。図９Ａ（曲線１１４）は、時間当たり放出されるパーセント（例えば、時間当たり放出される表示量の％）をプロットし、一方、図９Ｂ（曲線１１６）はパーセント単位の累積放出（例えば、表示量の累積％）をプロットする。
【図１０Ａ−１０Ｂ】実施例３の８０ｍｇのオキシコドンＨＣｌ投与形態物のインビトロ放出プロフィールのプロットである。図１０Ａ（曲線１１８）は、時間当たり放出されるパーセント（例えば、時間当たり放出される表示量の％）をプロットし、一方、図１０Ｂ（曲線１２０）はパーセント単位の累積放出（例えば、表示量の累積％）をプロットする。
【図１１】プラシーボ（曲線１２２）、モルヒネ（曲線１２４）もしくは実施例２の投与形態物（曲線１２６）を与えた健康な男性被験体の時間単位の時間に対するミリメートル（ｍｍ）単位の瞳孔直径のプロットである。
【図１２】実施例２の投与形態物を与えた健康な男性被験体の時間単位の時間に対するオキシコドン（曲線１２８）、ノルオキシコドン（曲線１３０）およびオキシモルホン（曲線１３２）のナノグラム／ミリリットル（ｎｇ／ｍＬ）単位の血漿濃度のプロットである。
【図１３】即時放出（ＩＲ）投与（ｑ６ｈ）のシミュレーションした薬物動態、特に単回投与血漿濃度（曲線１３４）、ならびに実施例２の投与形態物の実験データおよびそのデータへの最適曲線（曲線１３６）のプロットである。
【図１４】即時放出（ＩＲ）投与（ｑ６ｈ）（曲線１４０）、オキシコンチン２相性投与（曲線１３８）、および実施例２のオーバーコート／持続放出薬剤分布、すなわち、オーバーコートに薬剤の５％を有する投与形態物を用いる実質的にゼロ次の／１日１回の（ＳＺＯ−２４）投与（曲線１４２）のシミュレーションした薬物動態、特に定常状態血漿濃度のプロットである。この図におけるｙ軸は、オキシコドン濃度を示す。
【図１５Ａ−１５Ｂ】即時放出（ＩＲ）投与（ｑ６ｈ）（曲線１４４；ｎ＝１６）、実施例１において「迅速システム」として同定される１７ｍｇのオキシコドンＨＣｌ投与形態物での投与（曲線１４６；ｎ＝１７）、および実施例１において「持続システム」として同定される１７ｍｇのオキシコドンＨＣｌ投与形態物での投与（曲線１４８；ｎ＝１７）の平均インビボ血漿オキシコドン濃度プロフィールのプロットである。図１５Ａは単回投与プロフィールを示し、そして図１５Ｂは定常状態プロフィールを示す。データ点と関連するエラーバーは、一方向に標準偏差（ＳＤ）を示す。
【図１６Ａ−１６Ｄ】実施例３の８０ｍｇのオキシコドンＨＣｌ投与形態物での実質的にゼロ次の（ＳＺＯ）投与（曲線１５０；ｎ＝３７）、および４０ｍｇのオキシコンチン錠剤での２相性投与（曲線１５２；ｎ＝３８）の平均インビボ血漿オキシコドン濃度プロフィールのプロットである。図１６Ａは単回投与および定常状態プロフィールを示し、図１６Ｂおよび１６Ｃは単回投与プロフィールを示し、そして図１６Ｄは定常状態プロフィールを示す。データ点と関連するエラーバーは、一方向に標準偏差（ＳＤ）を示す。
【図１７Ａ−１７Ｂ】表１２Ａおよび１２Ｂのデータのプロットであり、図１７Ａはこれらの表のデータの全てをプロットし、そして図１７Ｂは０、０．２５、０．５、０．７５および１．０ｍｇ／ｋｇのテイルフリック試験用量の＋３日データをプロットする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１６Ｃ】
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【図１６Ｄ】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【国際調査報告】
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