(57)【要約】  本発明は、ＢＢＱ及びＤＣＰからのアリピプラゾールの合成を包含し、それは少なくとも１つの塩基及び少なくとも１つの有機溶媒の存在下で、７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル（ＢＢＱ）及び１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン塩酸塩（ＤＣＰ）を混合し、反応混合物を形成させること；反応が生じるのに十分な時間その反応混合物を加熱すること；及びアリピプラゾールを単離することを含んで成る。本発明はまた、ＢＢＱ及びＤＣＰからのアリピプラゾールの合成における、相間移動触媒の使用を包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの塩基及び少なくとも１つの相間移動触媒の存在下において、少なくとも１つの有機溶媒中で、７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル及び１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン塩酸塩を混合すること；
反応が生じるのに十分な時間、反応混合物を加熱すること；及び
沈殿物を単離すること、
を含んで成る、アリピプラゾールを合成するための方法。
【請求項２】
前記反応混合物を約６０℃〜約１０１℃の温度まで加熱する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記相間移動触媒が、少なくとも１つの臭化テトラブチルアンモニウム；水酸化テトラブチルアンモニウム；ＴＥＢＡ；塩化トリカプリリルメチルアンモニウム；硫酸ドデシル、ナトリウム塩；硫酸水素テトラブチルアンモニウム；臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム；又は臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウムである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記相間移動触媒が、７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリルの１モルあたり約０.１〜０.５モルのモル比で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記相間移動触媒が、７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリルの１モルあたり約０.１５〜０.２モルのモル比で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル及び１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン塩酸塩が、１：２のモル比で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記塩基が、少なくとも１つのＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）2、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3又はＮａＨＣＯ3である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記有機溶媒が、少なくも１つのアセトニトリル、メタノール、エタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、又はイソプロパノールである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記有機溶媒がアセトニトリルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
少なくとも１つの無機塩基及び少なくとも１つの有機溶媒の存在下で、７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル及び１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン塩酸塩を混合すること；
反応が生じるのに十分な時間、反応混合物を加熱すること；及び
沈殿物を単離すること、
を含んで成る、アリピプラゾールを合成するための方法。
【請求項１１】
前記反応混合物を約６０℃〜約１０１℃の温度で加熱する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル及び１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン塩酸塩が、１：２のモル比で存在する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記有機溶媒が、少なくも１つのアセトニトリル、メタノール、エタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、又はイソプロパノールである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記有機溶媒がアセトニトリルである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
前記塩基が、少なくとも１つのＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）2、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3又はＮａＨＣＯ3である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
少なくとも１つの塩基、及びメタノール、エタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、及びイソプロパノールから成る群から選択される少なくとも１つの有機の存在下で、７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル及び１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン塩酸塩を混合すること；
反応が生じるのに十分な時間、反応混合物を加熱すること；及び
沈殿物を単離すること、
を含んで成る、アリピプラゾールを合成するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００５年１月１８日付けで出願された米国特許仮出願第［代理人整理番号１６６２／７８２０３］号、及び２００４年２月５日付けで出願された米国特許仮出願第６０／５４２,４１２号の利益を主張するものである。
【０００２】
本発明は、中間体であるＢＢＱ（７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル）及びＤＣＰ（１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン塩酸塩）を用いて、アリピプラゾールを調製するための方法を対象とする。アリピプラゾールを調製する方法は、相間移動触媒を用いることを含むことができる。
【背景技術】
【０００３】
統合失調症は、中枢神経系におけるドーパミン作動神経系の過剰な神経伝達活性により引き起こされる最も一般的なタイプの精神病である。中枢神経系におけるドーパミン作動性レセプターの神経伝達をブロックする活性を有する多くの薬物が開発されてきた。例えば、開発された薬物の中では、クロルプロマジンなどのフェノチアジン系化合物；ハロペリドールなどのブチロフェノン系化合物；及びスルピリドなどのベンザミド系化合物がある。これらの薬物は、幻覚、妄想、興奮などの統合失調症の急性期におけるいわゆる陽性症状を改善するために使用される。
【０００４】
しかし、統合失調症を処置するための多くの薬物は、無気力、感情の落ち込み、ハイポサイコーシス（ｈｙｐｏｐｓｙｃｈｏｓｉｓ）などの統合失調症の慢性期に観察されるいわゆる陰性症状の改善に対しては効果的でない。現在使用されている薬物は、静座不能症、失調症、パーキンソン症候群、及び遅発性ジスキネジー、などの所望されない副作用を生み出してきた。これらの副作用は、線条体におけるドーパミン作動性レセプターの神経伝達をブロックすることにより引き起こされる。
【０００５】
アリピプラゾールは精神作用（ｐｙｓｃｈｏｔｒｏｐｉｃ）薬物である。アリピプラゾールは、ドーパミンＤ2レセプター、ドーパミンＤ3レセプター、セロトニン５−ＨＴ1Aレセプター及びセロトニン５−ＨＴ2Aレセプターに対して高い親和性を示し、ドーパミンＤ4レセプター、セロトニン５−ＨＴ2Cレセプター、セロトニン５−ＨＴ7レセプター、α1−アドレナリンレセプター及びヒスタミンＨ1レセプターに対して中程度の親和性を示し、そしてセロトニン再取り込み部位に対して中程度の親和性を示す。また、アリピプラゾールはコリン作動性ムスカリン性（ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ）レセプターに対してはそれほど親和性を有さない。統合失調症に有効な他の薬剤と同様に、アリピプラゾールの作用のメカニズムは知られていない。しかし、アリピプラゾールの有効性は、Ｄ2及び５−ＨＴ1Aレセプターにおける部分的なアゴニスト活性及び５−ＨＴ2Aレセプターにおけるアンタゴニスト活性の組み合わせによって媒介されると提案されてきた。統合失調症の陰性症状の改善に効果的で且つ陽性症状の改善に効果的な薬剤が、なお強く望まれており、その薬剤が所望されない副作用を減少させることができることが、さらに強く望まれる。
【０００６】
米国特許第５,００６,５２８号は、アセトニトリル中における、塩基であるトリエチルアミン及び触媒としてのヨウ化ナトリウムを用いた、アリピプラゾールを調製するための方法を開示する。トリエチルアミンの回収は非常に困難であり得るので、その応用方法はトリエチルアミンを利用しない。溶媒であるジメチルホルムアミドを用いた、アリピプラゾールの中間体である７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル（ＢＢＱ）の合成が、Ｊ．ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９８年、４１、６５８〜６６７）において開示されている。ＤＭＦの回収も、非常に困難であり得る。
【０００７】
従って、本発明は、アリピプラゾールを合成する方法を包含する。この薬剤は、オランザピン又はジプラシドン（ｚｉｐｒａｚｉｄｏｎｅ）などの他の抗精神病薬よりも安全である。
【発明の開示】
【０００８】
発明の概要
本発明は、７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル（ＢＢＱ）及び１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン塩酸塩（ＤＣＰ）から、アリピプラゾールを調製するための方法を包含する。典型的に、本発明の方法によるアリピプラゾールの調製は、少なくとも１つの塩基及び少なくとも１つの有機溶媒の存在下で、ＢＢＱ及びＤＣＰを混合し、反応混合物を形成させること、反応が生じるのに十分な時間その反応混合物を加熱し還流すること、並びにアリピプラゾールを単離することを含んで成る。
【０００９】
本発明の別の実施態様は、少なくとも１つの相間移動触媒を用いて、ＢＢＱ及びＤＣＰからアリピプラゾールを合成することを包含する。典型的に、アリピプラゾールの合成は、少なくとも１つの塩基、及び少なくとも１つの有機溶媒中の少なくとも１つの相間移動触媒の存在下で、ＢＢＱ及びＤＣＰを混合し、反応混合物を形成させること、反応が生じるのに十分な時間その反応混合物を加熱し還流すること、並びにアリピプラゾールを単離することを含んで成る。
【００１０】
発明の詳細な説明
本発明は、中間体であるＢＢＱ及びＤＣＰを用いてアリピプラゾールを調製するための方法を包含し、任意に相間移動触媒の使用を含むことができる。
【００１１】
米国特許第５,００６,５２８号で説明されているように、ＤＣＰを調製することができ、これは本明細書中で引用文献として組み込まれている。同一出願人の２００５年２月７日付けで出願された米国特許出願第［代理人整理番号０１６６２／７８２０５］（本明細書中で引用文献として組み込まれている）で示されているように、又は米国特許第５,００６,５２８号で説明されているように、ＢＢＱを調製することができる。
【００１２】
本方法は、少なくとも１つの塩基及び少なくとも１つの有機溶媒の存在下で、ＢＢＱ及びＤＣＰを混合し、反応混合物を形成させること；反応が生じるのに十分な時間その反応混合物を加熱し還流すること；並びにアリピプラゾールを単離することを含んで成る。本発明の方法は、好ましくは、窒素ガス下などの不活性雰囲気において実施する。
【００１３】
ＤＣＰは、ＢＢＱと反応するのに十分な量で（例えば、化学量論的量で）存在する。典型的に、ＤＣＰを、ＢＢＱに対して約１〜２モル当量の量で加える。好ましくは、ＤＣＰは、約１.２モル当量の量で存在する。
【００１４】
典型的に、無機塩基を使用する。典型的な塩基としては、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）2、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、又はＫ2ＣＯ3が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、塩基はＮａ2ＣＯ3又はＫ2ＣＯ3である。塩基は、約１モル当量〜約３モル当量の量で存在することができる。好ましくは、塩基は、ＢＢＱに対して、約１.８〜約２.７モル当量の量で存在する。
【００１５】
有機溶媒は、任意の適切な有機溶媒であることができ、当業者によって容易に決定される。例えば、アセトニトリル、メタノール、エタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、又はイソプロパノールである。溶媒は、好ましくはアセトニトリルである。反応を完了するのに十分な時間の間、還流温度で、反応を維持することができる。反応温度は、好ましくは、約６０℃〜約１０１℃で維持する。反応を完了するのに必要な時間は、スケール及び混合手順に依存することができ、ＨＰＬＣなどの技術を用いて制限試薬のなくなったことを測定することにより、当業者により容易に決定することができる。好ましくは、反応時間は、約２時間〜約２４時間であり、より好ましくは、約２時間〜約２０時間である。最も好ましくは、反応時間は、約２時間〜約３時間である。
【００１６】
本発明はまた、少なくとも１つの相間移動触媒を用いたアリピプラゾールの合成も包含する。典型的に、アリピプラゾール合成は、少なくとも１つの塩基、及び少なくとも１つの有機溶媒中の少なくとも１つの相間移動触媒の存在下で、ＢＢＱ及び１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン塩酸塩（ＤＣＰ）を混合し、反応混合物を形成させること；反応が生じるのに十分な時間その反応混合物を加熱し還流すること、並びにアリピプラゾールを単離することを含んで成る。
【００１７】
相間移動触媒は、ＢＢＱに対して約０.１〜約０.５モル当量の量で存在することができ、好ましくは、ＢＢＱに対して約０.１５〜約０.２モル当量の量で存在する。化合物のいくつかのクラスは、相間移動触媒として作用することが可能であることが知られている。例えば、４級アンモニウム化合物及びホスホニウム化合物である。相間移動触媒としては、臭化テトラブチルアンモニウム；水酸化テトラブチルアンモニウム；ＴＥＢＡ；Ａｌｉｑｕａｔ（登録商標）３３６（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ（ウィスコンシン州、ミルウォーキー）により製造）などの、塩化トリカプリリルメチルアンモニウム；ラウリル硫酸ナトリウムなどの、硫酸ドデシル、ナトリウム塩；硫酸水素テトラブチルアンモニウム；臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム；又は臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウムが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、本発明の方法で使用する相間移動触媒としては、少なくとも１つの硫酸ドデシル、ナトリウム塩、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、又は臭化テトラブチルアンモニウムが挙げられる。
【００１８】
ＤＣＰは、ＢＢＱと反応するのに十分な量で（例えば、化学量論的量で）存在する。典型的には、ＤＣＰを、ＢＢＱに対して約１〜２モル当量の量で添加する。好ましくは、ＤＣＰは、約１.２モル当量の量で存在する。
【００１９】
典型的には、無機塩基を使用する。典型的な塩基としては、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）2、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3又はＫ2ＣＯ3が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、塩基はＮａ2ＣＯ3又はＫ2ＣＯ3である。塩基は、約１モル当量〜約３モル当量の量で存在することができる。好ましくは、塩基は、ＢＢＱに対して、約１.８〜約２.７モル当量の量で存在する。
【００２０】
有機溶媒は、任意の適切な有機溶媒であることができ、当業者によって容易に決定される。例えば、アセトニトリル、メタノール、エタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、又はイソプロパノールである。溶媒は、好ましくはアセトニトリルである。反応を完了するのに十分な時間の間、還流温度で、反応を維持することができる。反応温度は、好ましくは、約６０℃〜約１０１℃で維持する。反応を完了するのに必要な時間は、スケール及び混合手順に依存することができ、ＨＰＬＣなどの技術を用いて制限試薬のなくなったことを測定することにより、当業者により容易に決定することができる。好ましくは、反応時間は、約２時間〜約２４時間であり、より好ましくは、約４時間〜約２０時間である。
【００２１】
上記の方法により得られるアリピプラゾールの単離は、溶媒の除去；反応混合物を冷却すること；及びアリピプラゾールの沈殿を含んで成る。溶媒は、当業者に一般的に知られている技術を用いて除去することができる。好ましくは、陰圧又は大気圧による蒸留により反応混合物から溶媒を除去する。次に、反応混合物を冷却することができる。好ましくは、反応混合物を約７０℃まで冷却する。
【００２２】
典型的には、冷却した反応混合物に水を添加し、反応混合物を撹拌することにより、アリピプラゾールを沈殿させる。十分な水を添加し、水中での撹拌後に、反応混合物から産物を沈殿させるべきである。反応のスケール及び産物の濃度に依存して、当業者は少しの実験又は全く実験をしなくても、産物の沈殿に必要な条件を容易に決定することができる。典型的には、濃縮された反応混合物において、約１５分〜約３０分の間、水中で反応混合物を撹拌した後に、産物は沈殿するだろう。
【００２３】
好ましくは、反応混合物を約４０℃まで更に冷却し、この温度で一晩撹拌する。次に、好ましくは、沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄する。任意に、洗浄した沈殿物を水と再び混合し、混合物を約３０分間撹拌することができる。次に、沈殿物を濾過により回収し、２回目の水を用いた洗浄を行い、粗アリピプラゾールを得ることができる。
【００２４】
いくつかの好ましい実施態様との関連で本発明を説明したので、他の実施態様は、本明細書を考慮することにより当業者に対して明らかになるだろう。本発明の組成物の調製について詳細に説明した下記の実施例に言及することにより、本発明を更に規定する。本発明の範囲から逸脱することなく、材料及び方法の両方に対する多くの変更が可能であることが、当業者にとって明らかであろう。
【実施例】
【００２５】
実施例１：粗アリピプラゾールの調製
ＢＢＱ（１０Ｋｇ）、ＤＣＰ−ＨＣｌ（９.８５Ｋｇ）、及び炭酸カリウム（９.３Ｋｇ）を、機械的撹拌機及び還流冷却器を装備したジャケット付き反応装置中において、アセトニトリル（８０Ｌ）を用いて混合し、反応混合物を形成させた。反応混合物を加熱して還流し、２時間の間（ＨＰＬＣによる測定で、反応混合物中においてＢＢＱが２％未満になり、反応が完了したと判断されるまで）維持した。反応混合物から５０Ｌのアセトニトリルを蒸留し、その反応を７０℃まで冷却した。反応混合物に５０Ｌの水を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を４０℃まで冷却し、この温度で一晩撹拌した。沈殿を形成させ、濾過により回収し、そして水で洗浄した。洗浄した沈殿に５０Ｌの水を添加し、３０分間撹拌した。沈殿を再び濾過により回収し、沈殿を水で洗浄した。１８Ｋｇの湿った粗アリピプラゾールを得た（９０％の収率）。
【００２６】
実施例２：粗アリピプラゾールの調製
ＢＢＱ（１Ｋｇ）、ＤＣＰ−ＨＣｌ（９８６ｇ）、及び炭酸カリウム（９２７ｇ）を、機械的撹拌機及び還流冷却器を装備したジャケット付き反応装置中において、アセトニトリル（６Ｌ）を用いて混合し、反応混合物を形成させた。反応混合物を加熱して還流し、３時間の間（ＨＰＬＣによる測定で、反応混合物中においてＢＢＱが１％未満になり、反応が完了したと判断されるまで）維持した。反応混合物から３Ｌのアセトニトリルを蒸留し、その反応を７０℃まで冷却した。反応混合物に５Ｌの水を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を４０℃まで冷却し、この温度で一晩撹拌した。沈殿を形成させ、濾過により回収し、そして水で洗浄した。洗浄した沈殿に３.５Ｌの水を添加し、３０分間撹拌した。沈殿を再び濾過により回収し、水で洗浄する。１.８Ｋｇの湿った粗アリピプラゾールを得た（９４％の収率）。
【００２７】
実施例３：相間移動触媒として硫酸ドデシルナトリウム塩を用いたアリピプラゾールの調製
７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル（ＢＢＱ）（４ｇ、１３.８８ｍｍｏｌ、１当量）、１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン塩酸塩（ＤＣＰ）（３.９５ｇ、１７.１７ｍｍｏｌ、１.２当量）、Ｎａ2ＣＯ3（２.６５ｇ、２５ｍｍｏｌ、１.８当量）、硫酸ドデシル、ナトリウム塩（０.７ｇ、２.４ｍｍｏｌ、０.１７当量）を、アセトニトリル（４０ｍｌ）に懸濁した。混合物を４時間加熱し、還流した。懸濁液の体積を、その体積の約４分の１まで減少させ、７０ｍｌの水に注ぎ入れ、そして１５分間撹拌した。形成した白色の沈殿物を濾過し、水（５０ｍｌ）で２回洗浄した。ダンプ（ｄｕｍｐ）な粗アリピプラゾール（６.４ｇ、９０％の収率）を得た。
【００２８】
実施例４：触媒として臭化テトラブチルアンモニウムを用いたアリピプラゾールの調製
７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル（３ｇ、１０.４１ｍｍｏｌ、１当量）、１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン塩酸塩（２.９６ｇ、１２.８６ｍｍｏｌ、１.２当量）、Ｎａ2ＣＯ3（２.９８ｇ、２８ｍｍｏｌ、２.７当量）、及び臭化テトラブチルアンモニウム（０.６ｇ、１.８６ｍｍｏｌ、０.１８当量）を、アセトニトリル（４０ｍｌ）に懸濁し、２０時間加熱し、還流した。懸濁液の体積を、最初の体積の約４分の１まで減少させ、７０ｍｌの水に注ぎ入れ、そして１５分間撹拌した。形成した白色の沈殿物を濾過により回収し、水（５０ｍｌ）で２回洗浄した。ダンプ（ｄｕｍｐ）な粗アリピプラゾールを得た（４.５ｇ、７０％の収率）。
【００２９】
実施例５：触媒として臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウムを用いたアリピプラゾールの調製
７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル（３ｇ、１０.４１ｍｍｏｌ、１当量）、１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン塩酸塩（２.９６ｇ、１２.８６ｍｍｏｌ、１.２当量）、Ｎａ2ＣＯ3（１.９８ｇ、１８.７ｍｍｏｌ、１.８当量）、及び臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム（０.６ｇ、１.６４ｍｍｏｌ、０.１６当量）を、アセトニトリル（４０ｍｌ）に懸濁し、その混合物を２０時間撹拌して、還流した。懸濁液の体積を、最初の体積の約４分の１まで減少させ、水（７０ｍｌ）に注ぎ入れ、そして１５分間撹拌した。形成した白色の沈殿物を濾過により回収し、水（５０ｍｌ）で２回洗浄した。ダンプ（ｄｕｍｐ）な粗アリピプラゾールを得た（３.７ｇ、７４％の収率）。
【００３０】
実施例６：アルコール性溶媒中における触媒としてラウリル硫酸ナトリウムを用いたアリピプラゾールの調製
７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル（４ｇ、１３.９ｍｍｏｌ、１当量）、１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン塩酸塩（３.９５ｇ、１７.２ｍｍｏｌ、１.２当量）、Ｎａ2ＣＯ3（２.６５ｇ、２５ｍｍｏｌ、１.８当量）、及びラウリル硫酸ナトリウム（０.６ｇ、２ｍｍｏｌ、０.１４当量）を、アルコール（４０ｍｌ）に懸濁し、その混合物を４時間加熱して、還流した。その混合物を、その体積の約４分の１まで減少させ、水（７０ｍｌ）に注ぎ入れ、そして１５分間撹拌した。形成した白色の沈殿物を濾過により回収し、水（２×５０ｍｌ）で洗浄した。様々なアルコール性溶媒を用いて生成した反応産物を、表１に示す。
【表１】
2007517916.tif 000002
【国際調査報告】
2007517916.tif 000003
2007517916.tif 000004
2007517916.tif 000005