(57)【要約】  本発明は、アンジオポイエチン‐１の分泌を誘発するタンパク質に関するものである。本発明のタンパク質は、新生血管生成関連疾患の治療剤として有効に用いることができる。
2007530667.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列情報１に記載された配列を含むアンジオポイエチン‐１の分泌誘導タンパク質。
【請求項２】
配列情報１に記載されたタンパク質を含むアンジオポイエチン‐１の分泌誘導タンパク質を有効成分とする新生血管関連疾患の治療剤。
【請求項３】
上記新生血管関連疾患は、肺高血圧、虚血性心筋症、皮膚板再生、心不全、急性後肢局所貧血または眼疾患であることを特徴とする請求項２に記載の治療剤。
【請求項４】
上記新生血管関連疾患は、眼疾患であることを特徴とする請求項３に記載の治療剤。
【請求項５】
上記新生血管関連疾患は、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、または年齢関連性黄斑変性症であることを特徴とする請求項４に記載の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔技術分野〕
本発明は、アンジオポイエチンの分泌を通じて非正常的な血管新生に働くことで糖尿病性網膜症や未熟児網膜症などの疾患を治療する物質に関する。
【０００２】
〔背景技術〕
新生血管生成（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）とは、既存の微細血管よりスプラウト（ｓｐｒｏｕｔ）が生成され、このスプラウトが増殖して新しい毛細血管が生成される過程を意味する。この過程は、人体における胎児の成長、子宮の成熟、胎盤の増殖、黄体形成、そして傷の治癒時に非常に重要な正常的過程である（Ｇｕｎｔｈｅｒ Ｇ.ｅｔ ａｌ.，Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ５４：１７７〜１８４（１９９７））。新生血管生成が非正常的に増加するか、正常的に調節されずに発生される新生血管そのものが病因となる疾患がある。その代表的な病気としては、新生血管関連の眼疾患とリュウマチ性関節炎、糖尿余病、乾癬、化膿性肉芽腫などがある。
【０００３】
眼球においては、新生血管の機作が抑制（ｔｕｒｎ‐ｏｆｆ）されなければならないが、これが誤った信号（Ｓｉｇｎａｌ）により新生血管の機作が活性化（ｔｕｒｎ‐ｏｎ）されれば深刻な眼疾患を起こすことになり、これは後天性失明の主な原因となる（Ｌｏｉｓ Ｅ.Ｈ.ｅｔ ａｌ.，Ｎａｔ Ｍｅｄ.５：１３９０〜１３９５（１９９９））。代表的な新生血管関連の眼疾患としては、網膜に血管が形成される糖尿病性網膜症（Ｄｉａｂｅｔｉｃ ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）、未熟児網膜症（Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ ｏｆ ｐｒｅｍａｔｕｒｉｔｙ）、脈絡膜に血管が形成される年齢関連性黄斑変性症（Ａｇｅ‐ｒｅｌａｔｅｄ ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）がある（Ａｍａｌ Ａ.Ｅ.ｅｔ ａｌ.，Ｒｅｔｉｎａ １１：２４４〜２４９（１９９１）；Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎ Ｊ.Ｐ.ｅｔ ａｌ.，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ９７：１３２９〜１３３３（１９９０）；Ｊｉｎ‐Ｈｏｎｇ Ｃ.ｅｔ ａｌ.，Ｃｕｒｒｅｎｔ ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ １２：２４２〜２４９（２００１）；Ｐｅｔｅｒ Ａ．Ｃ.，Ｊ ｏｆ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ １８４：３０１〜３１０（２０００））。未熟児網膜症（ＲＯＰ）は、幼児失明の主な原因であり、２段階を経て起こる。未熟児の出生時には網膜血管は完璧ではなく、特に、ＲＯＰが進行中である未熟児の場合、血管の成長に問題を有するようになる（Ｆｌｙｎｎ Ｊ.Ｔ.ｅｔａｌ.，Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ ９５：２１７〜２２３（１９７７））。従って、無血管状態の網膜を形成するようになって低酸素の周辺部網膜状態になる（ＲＯＰ １段階）。このようなＲＯＰ １段階の網膜の非かん流の程度は次の２段階である新生血管の形成による網膜剥離及び失明を含む破壊期（ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｓｔａｇｅ）の程度を決定するようになる（Ｐｅｎｎ Ｊ.Ｓ.ｅｔ ａｌ.，Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ ３５：３４２９〜４３５（１９９４））。もし、未熟児に血管が正常に形成されればＲＯＰの２次新生血管による破壊期は起こらないであろう。未熟児に高濃度の酸素を使用することがこの病気と関連があることが分かった。これは、酸素調節因子（ｏｘｙｇｅｎ‐ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｆａｃｔｏｒ）が含まれていることを示すことである。正常的な血管発生に必須でありながら酸素の調節因子として知られているＶＥＧＦは、ＲＯＰに重要に関与すると予想され、多くの研究を通じてＲＯＰの１次、２次期に重要に働くことが明らかとなった（Ｐｉｅｒｃｅ Ｅ.Ａ.ｅｔ ａｌ.，Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ １１４：１２１９〜１２２８（１９９６））。特に、ＲＯＰ動物モデル（ｈｉｇｈ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ ｏｘｙｇｅｎ）を通じて１次期でＶＥＧＦの発現抑制が起こり、血管成長に影響を及ぼすと知られた。糖尿病性網膜症は、高血糖が主な原因となる微細血管の余病の中で最も重要な疾患の一つであって、成人の後天的な失明の第１原因である（Ｂｒｏｗｎｌｅｅ Ｍ.，Ｎａｔｕｒｅ ４１４：８１３〜８２０（２００１））。糖尿病性網膜症と関連した深刻な視力損傷は、網膜新生血管の生成（Ｂａｔｔｅｇａｙ Ｅ.Ｊ.，Ｊ Ｍｏｌ Ｍｅｄ ７３：３３３〜３４６（１９９５））とこれにより発生する硝子体の出血と４牽引性網膜剥離を通じて起こる（Ｃａｉ Ｊ.，Ｂｏｕｌｔｏｎ Ｍ.，Ｅｙｅ １６：２４２〜２６０（２００２））。糖尿病患者の網膜における病理生理学的変化を観察すれば、毛細血管周囲細胞の損失、基底膜肥厚、網膜血管自動調節機能の損傷、毛細循環異常、微細血管瘤、ＩＲＭＡ（ｉｎｔｒａｒｅｔｉｎａｌ ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ）などが起こり、結局網膜非かん流野を発生させる（Ｌｉｐ Ｐ.Ｌ.ｅｔ ａｌ.，Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ ４１：２１１５〜２１１９（２０００）；Ｈａｍｍｅｓ Ｈ．Ｐ．ｅｔ ａｌ.，Ｄｉａｂｅｔｅｓ ５１：３１０７〜３１１２（２００２））。このような変化は継続的な進行を通じて血管透過性の増加、慢性網膜低酸素症及び網膜虚血を誘導して、結局黄斑浮腫、或いは新生血管が形成され増殖性糖尿網膜病症に進行する（Ａｉｅｌｌｏ Ｌ.Ｐ. ｅｔ ａｌ.，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ２１：１４３〜１５６（１９９８））。糖尿病患者はＶＥＧＦの数値が高く出、この因子が血管の網膜障壁を破壊させることで網膜症を誘発させると思われる。年齢関連性黄斑変性症は、５０歳以上で発生する失明の主な原因である。深刻な視力喪失の原因は、脈絡膜毛細血管より発生する新生血管により起こる（Ｆｅｒｒｉｓ Ｆ.Ｌ.３ｒｄ ｅｔ ａｌ.，Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ １０２：１６４０〜１６４２（１９８４））。ＡＭＤは湿性と乾性との２つの異なる形態に区分される。湿性は、普通乾性の発生後に起こる。乾性とは、色素変性と網膜色素上皮細胞（ｒｅｔｉｎａｌ ｐｉｇｍｅｎｔ ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ：ＲＰＥ）の損失による黄斑変性がある場合を意味する。湿性とは、乾性が変化した形態であって、網膜下新生血管（網膜下瘢痕）、網膜下出血、網膜色素上皮細胞の剥離現象が起こる。網膜下新生血管は実際に病んだ網膜色素上皮細胞に起因した空間の治療のために大きくなった瘢痕組織である。新生血管が成長するにつれて血漿と繊維素が漏れてきて小さい網膜剥離を起こす（Ｍｏｕｓａ Ｓ.Ａ.ｅｔ ａｌ.，Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ ７４：１３５〜４３（１９９９））。さらに、網膜下膜の瘢痕による損傷も視力減少の原因となる。
【０００４】
現在、このような眼疾患に対する治療法としては、レーザー治療、光凝固術、冷凍凝固術、そして光力学治療（Ｖｉｓｕｄｙｎｅ）がある（Ｅｄｗｉｎ Ｅ.Ｂ.ｅｔ ａｌ.，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ８８：１０１〜１０７（１９８１））。このような治療法は全て手術による治療であって、薬品による治療法はまだ開発段階にとどまっている。手術による治療は全ての患者に適用して施術できないという大きい制約があるだけでなく、成功率も低く、またその費用も非常に高いため、社会的、経済的に負担が大きい。手術できない殆どの患者は現在特別な治療薬がない状態で多くの患者が失明に至っている。人間の寿命が延長されるにつれてこのような疾患は増加しつつあり、適切な治療剤の開発が至急な実情である。従って、現在新生血管抑制剤に対する研究と治療剤の開発が盛んに成されており、開発中の眼疾患治療剤は、ステロイド類、ＭＭＰ抑制剤、脈管形成性（ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ）成長因子に対する抗体などが殆どである（Ｊｅｒｅｍｙ Ｇ.ｅｔ ａｌ.，Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ １６０：１０９７〜１１０３（２００２））。
【０００５】
このような疾患は新生血管形成の原因を除去することによって治療が可能である。すなわち、既存の血管構造を強化させることによって根本的に血管誘導の原因を除去して治療する方法である。既存血管の構造を強化させれば血管破壊による２次的な虚血状態が発生せず、新生血管も発生しない。
【０００６】
これに対する方法として、アンジオポイエチン‐１の利用が注目されている。アンジオポイエチン‐１は、血管を安定させ（Ｎａｔ Ｍｅｄ ２０００ Ａｐｒ；６（４）：４６０‐３）、ＶＥＧＦの血管新生を安定化する役割を果たす。このような機作を用いて慢性糖尿による末梢血管の障害による網膜症などの疾患や、正常的な血管形成の障害による未熟児網膜症などに対する治療の適用に関する報告があった（Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ.２００２ Ｍａｙ；１６０（５）：１６８３‐９３）。しかし、組み換えアンジオポイエチン‐１は、安全性や溶解度などの問題のため直接使用には限界を示しており、これに対する代案としてアンジオポイエチン‐１の活性を有する代替物質の開発が試みられており（Ｅｘｐ Ｍｏｌ Ｍｅｄ.２００２ Ｍａｒ ３１；３４（１）：１〜１１）、アンジオポイエチン‐１の分泌物質を探索しているが、これに対する報告はない。
【０００７】
本発明は、上記した問題点を解決し、上記の必要性に応じて案出されたものであって、本発明の目的は、アンジオポイエチンの分泌を誘導することによって正常血管構造の形成を増進させる治療剤を提供することである。
【０００８】
上記した目的を達成するために、本発明は、配列情報１に記載された配列を有するアンジオポイエチン‐１の分泌を誘発するタンパク質を提供する。また、本発明は、上記タンパク質を有効成分とし、アンジオポイエチン‐１の分泌を誘発して新生血管及び／または末梢血管の安定化を機作とする治療剤を提供する。
【０００９】
本発明に記載されたアンジオポイエチン‐１の分泌を誘発するタンパク質は、配列情報１に記載されたタンパク質またはそれと機能的に同様の効果を奏する切片、変異体などを含む。
【００１０】
本発明のタンパク質により治療または予防が可能な新生血管疾患は、肺高血圧（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ；Ａｎｎ Ｔｈｏｒａｃ Ｓｕｒｇ ２００４ ｆｅｂ ７７（２）４４９〜５６）、虚血性心筋症（ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｍｙｏｃａｒｄｉｕｍ（ＶＥＧＦとともに作用）；Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ． ２００３ Ｏｃｔ ２４；３１０（３）：１００２〜９）、皮膚板再生（ｓｋｉｎ ｆｌａｐ ｓｕｒｖｉｖａｌ；Ｍｉｃｒｏｓｕｒｇｅｒｙ．２００３；２３（４）：３７４〜８０）、心不全（ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ；Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂ Ｓｙｍｐ Ｑｕａｎｔ Ｂｉｏｌ ２００２；６７：４１７〜２７）、急性後肢局所貧血（ａｃｕｔｅ ｈｉｎｄｌｉｍｂ ｉｓｃｈｅｍｉａ（ＶＥＧＦとともに作用）；Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ ２００３ ｊｕｎ ２０；７３（５）：５６３〜７９）などのように、アンジオポイエチン‐１の分泌を誘発して新生血管の安定化を治療機作とする疾患が望ましく、眼疾患がさらに望ましい。
【００１１】
本発明において適用できる眼疾患は、特に、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症などである。
【００１２】
本発明においては、サクサチリン（ｓａｘａｔｉｌｉｎ）がアンジオポイエチン‐１の分泌を誘発することを最初に見出し、これを用いた非正常的な新生血管の形成に関連した疾患の治療可能性を２種の細胞株に対するアンジオポイエチンの分泌とＲＯＰマウスモデルなどにより確認した。
【００１３】
純粋分離・精製された組み換えサクサチリンを二つの細胞株に濃度別に処理した結果、サクサチリンがアンジオポイエチンの分泌を誘導するという新規な現象を見出した。また、動物試験の結果、このような作用は、酸素分圧動物モデルを通じて発生段階で正常的に発生される血管生成は抑制せずに正常血管の形成を助け、血管の構造を安定化させることによって非正常的な血管構造の特徴を有する病的な新生血管の血液漏出現象を減少させた。従って、本発明は、眼球疾患の中で血管の正常発生抑制過程により発生される疾患である未熟児網膜症と、正常血管構造の破壊などにより誘導された非正常的な新生血管と関連した疾患である糖尿病性網膜症及び年齢関連性黄斑変性症などに好適に利用され得る。
【００１４】
明細書内に統合されており明細書の一部を構成する添付図面は、発明の現在の望ましい実施例を例示し、以下の望ましい実施例の詳細な説明とともに本発明の原理を説明する役割を果たす。
【００１５】
〔発明の実施のための最良の形態〕
以下、非限定的な実施例を通じて本発明をさらに具体的に説明する。
【００１６】
実試例１：サクサチリンを処理した線維肉腫細胞株のアンジオポイエチン‐１の分泌
（線維肉腫細胞の培養）
線維肉腫細胞（Ｈｕｍａｎ）を１０％ ＦＢＳが含まれたＭＥＭで５％ ＣＯ２、３７℃培養器で培養した。ディッシュに９０％ 以上の細胞が成長したものを用いた。
【００１７】
（アンジオポイエチン‐１の分泌測定）
６ウェルプレートに細胞が２×１０５になるように培養された線維肉腫細胞にサクサチリンを０〜１０μｇ処理した。処理後１２時間アンジオポイエチン‐１の分泌を誘導した。このとき生成されたアンジオポイエチン‐１の量をウエスタンブロット（ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔｔｉｎｇ）法で測定した（図１）。
【００１８】
実試例２：サクサチリンを処理した２９８Ｔ細胞株のアンジオポイエチン‐１の分泌
（２９８Ｔ細胞の培養）
２９８Ｔ細胞（Ｈｕｍａｎ）を１０％ ＦＢＳが含まれたＭＥＭで５％ ＣＯ２、３７℃培養器で培養した。ディッシュに９０％以上の細胞が成長したものを用いた。
【００１９】
（アンジオポイエチン‐１の分泌測定）
６ウェルプレートに細胞が２×１０５になるように培養された線維肉腫細胞にサクサチリンを０〜１０μｇ処理した。処理後１２時間アンジオポイエチン‐１の分泌を誘導した。このとき生成されたアンジオポイエチン‐１の量をウエスタンブロット法で測定した（図２）。
【００２０】
実試例３：無血管組織である眼球角膜組織におけるＶＥＧＦにより誘導された新生血管に対する用量によるサクサチリンの効果
サクサチリンが眼球内の新生血管の生成にいかなる影響を及ぼすのかを調べるため、マウスの目の角膜にマイクロポケットを作りＶＥＧＦが３００ｎｇ含有されたペレットを挿入して新生血管を誘導させるモデルを作製した。このときサクサチリンの効能を観察するためにサクサチリン１μｇ／ｋｇを腹腔注射した。それから５日後マウスの目を解剖顕微鏡により新生血管の生成可否を観察した。その結果、サクサチリンの腹腔注射時には新生血管の成長抑制より血管増殖を誘導した（参照：図３）。
【００２１】
なお、実験に用いられたマウスからはサクサチリンによる角膜混濁のような副作用は全く観察されなかった。
【００２２】
実試例４：酸素分圧の変化を用いた網膜内新生血管の生成誘導マウスモデルにおけるサクサチリンの効果
酸素分圧差による人為的な網膜内新生血管の生成はヒトの未熟児網膜症と糖尿病性網膜症のような様相を現す。出生初期に高酸素環境（７５％）に露出させたマウスを改めて正常の酸素分圧（２０％）に復帰させれば、非正常的な新生血管を自発的に生成する原理を用いて実験した（Ｈｉｇｇｉｎｓ ＲＤ.ｅｔ ａｌ.，Ｃｕｒｒ.Ｅｙｅ Ｒｅｓ.１８：２０〜２７（１９９９）；Ｂｈａｒｔ Ｎ.ｅｔ ａｌ.，Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｒｅｓ.４６：１８４〜１８８（１９９９）；Ｇｅｂａｒｏｗｓｋａ Ｄ.ｅｔ ａｌ.，Ａｍ.Ｊ.Ｐａｔｈｏｌ.１６０：３０７〜３１３（２００２））。このために酸素分圧を調節できる装置に、生まれてから７日後に７５％ 酸素分圧を維持する高圧酸素環境で５日間放置した後、正常の酸素分圧である２０％ 酸素分圧で５日間さらに放置する。このとき５日間、一日に一回ずつサクサチリンをマウスの腹腔内に投与して網膜内の新生血管を観察した。血管を観察するために生理食塩水１ｍｌに２×１０６分子量のＦＩＴＣ‐デキストランを５０ｍｇ溶かした溶液を左心室を通じて注入した。注入後には直ちにマウスの眼球を摘出した。摘出した眼球は生理食塩水で洗浄後４％ パラホルムアルデヒド（ｐａｒａｆｏｒｍａｌｄｅｈｙｄｅ）で４時間ないし２４時間固定した後、眼球からレンズを除去し網膜をガラススライダーの上に平らに伸ばした後、グリセリン‐ゼラチンにより縫合してから蛍光顕微鏡を用いて観察した。
【００２３】
既存のマウスの動物実験においてサクサチリンが抗癌剤の効能を奏した投与量である１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙを基礎として実験した。その結果、高圧酸素処理後、生理食塩水のみを処置したマウスの網膜の周辺部に数多い新生血管が形成されている様子が観察されたが、高圧酸素に放置された幼いマウスは正常的に成長したマウスに比べて発生段階の正常網膜の血管組織が正常的に発生されなかった。しかし、サクサチリン１００ｎｇ〜１００μg／ｋｇ／ｄａｙでは非正常的な新生血管の形態的特徴が観察されず、用量依存的に正常発生される血管が正常的に形成されることが観察された（参照：図４）。これは、サクサチリンが正常血管に何ら影響を及ぼさないという長所以外に、正常血管の成長を助ける役割を果たすという点で非常に興味深い結果であって、眼疾患治療剤として用いることができることを示す。これは、サクサチリンによるアンジオポイエチン‐１の分泌によるものと思われる。このような酸素分圧の変化を用いた網膜内新生血管の生成誘導マウスモデルにおけるアンジオポイエチン‐１の分泌は、低酸素領域を減らし、その結果、新生血管生成の原因を除去することによって病的な血管形成の阻害効能を奏するため、未熟児網膜症の治療剤として用いることができるであろう。未熟児網膜症において非正常的な新生血管を防止するより、アンジオポイエチンの分泌を通じた正常血管発生の誘導がより効果的であることを、動物モデルを通じて知ることができる。また、低用量サクサチリン処理が血管の構造を安定化させ血液漏出が生じなかったことをＦＩＴＣ‐デキストランの蛍光物質の漏出検査を通じて観察した（参照：図５）。網膜血管には、脳血管の血脳障壁（ｂｌｏｏｄ‐ｂｒａｉｎ‐ｂａｒｒｉｅｒ；ＢＢＢ）のような血網膜障壁（ｂｌｏｏｄ‐ｒｅｔｉｎａ‐ｂａｒｒｉｅｒ；ＢＲＢ）があるため、大きい分子が簡単に血管を抜け出すことはできない。ＦＩＴＣ‐デキストランのような比較的に大きい高分子が網膜に漏れ出したということは、網膜血管の微細構造に大きい損傷があったことを意味し、サクサチリンによるアンジオポイエチンの分泌がその損傷を防止したことが実験により証明された。従って、糖尿病性網膜症及び年齢関連性黄斑変性症のような疾患の初期（初期には新生血管が発生しない）に血管の血液漏出（ｌｅａｋａｇｅ）などの異常により疾患が発生する場合にもサクサチリンが血管構造を維持させるため、このような疾患の初期治療剤として用いることができる。
【００２４】
〔産業上の利用可能性〕
本発明は、既存の外科的手術にのみ依存してきた新生血管関連の眼科疾患の治療方法の以外に、治療薬物による新たな治療法を提示している。外科的手術は高い費用の所要と全ての患者に適用できないという限界があるが、本発明は新生血管関連の眼科疾患の治療に画期的な方法であり、失明の予防が可能である。サクサチリンによるアンジオポイエチン‐１の分泌は既存に存在する正常血管と新たに形成される発生段階の正常的な新生血管の形成に全く影響を及ぼさない。むしろ発生段階で正常血管の生成を助けることによって、未熟児網膜症のような発生段階にいる患者に非常に役立つという長所を有する。仮に全ての新生血管を抑制したら未熟児網膜症には適用できない。従って、サクサチリンの未熟児網膜症の治療剤としての価値は非常に高い。また、糖尿病性網膜症の場合には、初期には血管の構造を保護して根源的な治療ができるようにする。そして、年齢関連性黄斑変性症の場合にも、サクサチリンが血管構造の正常化を助けることによって、非正常的な血管の成長を抑制すると予想される。
【００２５】
本明細書に記載された実施例と図面とにより示された構成は本発明の最も望ましい一実施例に過ぎず、本発明の技術的思想を全て代弁するものではないため、本出願時点においてこれらに代替できる多様な均等物と変形例とがあり得ることを理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】図１は、サクサチリンを処理した線維肉腫(ｆｉｂｒｏｓａｒｃｏｍａ)の細胞株でアンジオポイエチン‐１が多量分泌されることを示した写真である。
【図２】図２は、サクサチリンを処理した２９８Ｔ細胞株でアンジオポイエチン‐１の分泌を示した写真である。
【図３】図３は、腹腔注射された（１０ｎｇ〜１μｇ／ｋｇ／ｄａｙ）サクサチリンがＶＥＧＦにより誘導されたマウスの角膜の新生血管生成を促進させることを示す手術顕微鏡写真である。
【図４】図４は、高圧酸素処理（７５％）の後、正常酸素分圧に低めて網膜の新生血管を誘発させる動物モデルにおいて、腹腔注射したサクサチリンにより用量依存的に正常血管の生成を向上させ、非正常血管は抑制される観察写真である。
【図５】図５は、高圧酸素処理（７５％）の後、正常酸素分圧に低めて網膜の新生血管を誘発させる動物モデルにおいて、腹腔注射したサクサチリンにより血管の血液漏出が減少していることを蛍光物質であるＦＩＴＣ‐デキストランを用いて観察した写真である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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2007530667.tif 000009
2007530667.tif 000010
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