(57)【要約】  本発明は、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンならびに疼痛およびニコチン性アセチルコリン受容体に関わるその他の障害を治療するためのその使用を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンまたはその薬剤として許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項２】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの治療的に有効な量を哺乳類に投与することを含む、哺乳類におけるアセチルコリンニコチン性受容体に関わる障害の治療方法。
【請求項３】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンまたはその薬剤として許容される塩またはプロドラッグの治療的に有効な量を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における疼痛の治療方法。
【請求項４】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンまたはその薬剤として許容される塩またはプロドラッグの治療的に有効な量を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における認知障害の治療方法。
【請求項５】
前記障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、記憶機能障害、トゥーレット症候群、睡眠障害、注意欠陥多動性障害、神経変性、炎症、神経保護、不安症、鬱病、躁病、統合失調症、拒食症およびその他の摂食障害、ＡＩＤＳ誘発痴呆、癲癇、尿失禁、薬物乱用、禁煙または炎症性腸症候群である請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、記憶機能障害、注意欠陥多動性障害および統合失調症である請求項５に記載の方法。
【請求項７】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンまたはその薬剤として許容される塩またはプロドラッグの治療的に有効な量を薬剤として許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項８】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンまたはその薬剤として許容される塩またはプロドラッグの治療的に有効な量を非ステロイド抗炎症剤と組み合わせて哺乳類に投与することを含む、哺乳類における疼痛の治療方法。
【請求項９】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンまたはその薬剤として許容される塩またはプロドラッグの治療的に有効な量をオピオイドと組み合わせて哺乳類に投与することを含む、哺乳類における疼痛の治療方法。
【請求項１０】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンまたはその薬剤として許容される塩またはプロドラッグの治療的に有効な量を三環系抗鬱薬と組み合わせて哺乳類に投与することを含む、哺乳類における疼痛の治療方法。
【請求項１１】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンまたはその薬剤として許容される塩またはプロドラッグの治療的に有効な量を抗痙攣薬と組み合わせて哺乳類に投与することを含む、哺乳類における疼痛の治療方法。
【請求項１２】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンまたはその薬剤として許容される塩またはプロドラッグの治療的に有効な量を非ステロイド抗炎症剤と組み合わせて哺乳類に投与することを含む哺乳類における疼痛の治療のための医薬組成物。
【請求項１３】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンまたはその薬剤として許容される塩またはプロドラッグの治療的に有効な量をオピオイドと組み合わせて哺乳類に投与することを含む哺乳類における疼痛の治療のための医薬組成物。
【請求項１４】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンまたはその薬剤として許容される塩またはプロドラッグの治療的に有効な量を三環系抗鬱薬と組み合わせて哺乳類に投与することを含む哺乳類における疼痛の治療のための医薬組成物。
【請求項１５】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンまたはその薬剤として許容される塩またはプロドラッグの治療的に有効な量を抗痙攣薬と組み合わせて哺乳類に投与することを含む哺乳類における疼痛の治療のための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンおよび疼痛、特に、神経障害性の疼痛を治療するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
医学界においては、強力でかつ有効な鎮痛剤のための研究が、顕著な研究成果を求めて続けられている。相当数の医学的障害および状態が、障害または状態の一部として疼痛を引き起す。この疼痛の除去は、全体の障害または状態を改善または治療することの重要な側面である。疼痛およびその可能な緩和は、また、個々の患者の精神状態および健康状態に原因がある。
【０００３】
オピオイドおよび非オピオイド薬は、鎮痛剤の２つの大きな分類である（Ａ．Ｄrａｙ  ；および  Ｌ．Ｕｒｂａｎ、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．、３６：２５３−２８０、（１９９６年））。モルヒネ等のオピオイドは、脳におけるオピオイド受容体において、脳および脊髄における疼痛のシグナルの伝達を阻止するために作用する。（Ｎ．Ｉ．Ｃｈｅｒｎｅｙ、Ｄｒｕｇ、５１：７１３−７３７、（１９９６年））。非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）等の非オピオイドは、一般的に、然し、排他的ではなしに、脳に対する疼痛のシグナルを促進する神経終末の感作を妨げるためにプロスタグランジンの産生を妨害する（Ｄｒａｙ、ｅｔ  ａｌ．、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、１５：１９０−１９７、（１９９４年）：Ｔ．Ｊ．Ｃａｒｔｙ  ；および  Ａ．Ｍａｒｆａｔ、「ＣＯＸ−２  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｒｅｄｕｃｉｎｇ  ＮＳＡＩＤ  ｓｉｄｅ−ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  ｔｒｅａｔｉｎｇ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅｓ」、Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ：Ｐｒｏｓｐｅｃｔ  ｆｏｒ  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ．（Ｗ．Ｃ  Ｂｏｗｍａｎ、Ｊ．Ｄ．Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ、；および  Ｊ．Ｂ．Ｔａｙｌｏｒ、ｅｄｓ．）、Ａｓｈｌｅｙ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｌｔｄ．、Ｌｏｎｄｏｎ、Ｃｈａｐ．１９．、ｐｐ．３９１−４１１）。
【０００４】
鎮痛剤以外の主たる治療適応を持つある種の化合物は、幾つかのタイプの疼痛管理において有効であることが示されている。これらは、鎮痛補助剤として分類され、三環系抗鬱薬（ＴＣＡ）およびガバペンチン等の幾つかの抗痙攣薬を含む（Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４２：１４８１−１５００  （１９９９年））。それらは、疼痛、特に、損傷、放射線または病気による神経損傷が原因の疼痛の治療のためにますます使用されている。
【０００５】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンは、疼痛およびニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）に関わる障害の治療において有効性を有する新規な化合物である。（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンは、また、疼痛およびニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）に関わる障害を治療するために、モルヒネ等のオピオイド、アスピリン等の非ステロイド抗炎症剤、三環系抗鬱薬またはガバペンチンまたはプレガバリン等の抗痙攣薬と組み合わせて投与する時に有効性を有することができる。
【０００６】
ＷＯ０１−８１３４７は、鎮痛剤であるジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンを開示している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンまたはその薬剤として許容される塩またはプロドラッグおよび疼痛、特に、神経障害性の疼痛を治療するためのその使用を開示する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
その主な実施形態においては、本発明は、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンまたはその薬剤として許容される塩またはプロドラッグを開示する。
【０００９】
その他の実施形態においては、本発明は、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンまたはその薬剤として許容される塩またはプロドラッグの治療的に有効な量を哺乳類に投与することを含む、神経障害性の疼痛を含むがこれに限定されない疼痛の治療方法に関する。
【００１０】
その他の実施形態においては、本発明は、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンまたはその薬剤として許容される塩またはプロドラッグの治療的に有効な量を、モルヒネを含むがこれに限定されないオピオイドと組み合わせて哺乳類に投与することを含む、神経障害性の疼痛を含むがこれに限定されない疼痛の治療方法に関する。
【００１１】
その他の実施形態においては、本発明は、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンまたはその薬剤として許容される塩またはプロドラッグの治療的に有効な量を、アスピリンを含むがこれに限定されない非ステロイド抗炎症剤と組み合わせて哺乳類に投与することを含む、神経障害性の疼痛を含むがこれに限定されない疼痛の治療方法に関する。
【００１２】
その他の実施形態においては、本発明は、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンまたはその薬剤として許容される塩またはプロドラッグの治療的に有効な量を、ガバペンチンまたはプレガバリンを含むがこれに限定されない抗痙攣薬と組み合わせて哺乳類に投与することを含む、神経障害性の疼痛を含むがこれに限定されない疼痛の治療方法に関する。
【００１３】
その他の実施形態においては、本発明は、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンまたはその薬剤として許容される塩またはプロドラッグの治療的に有効な量を、三環系抗鬱薬と組み合わせて哺乳類に投与することを含む、神経障害性の疼痛を含むがこれに限定されない疼痛の治療方法に関する。
【００１４】
その他の実施形態においては、本発明は、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンまたはその薬剤として許容される塩またはプロドラッグの治療的に有効な量を哺乳類に投与することを含む、アルツハイマー病、パーキンソン病、記憶機能障害、トゥーレット症候群、睡眠障害、注意欠陥多動性障害、神経変性、炎症、神経保護、不安症、鬱病、躁病、統合失調症、拒食症およびその他の摂食障害、ＡＩＤＳ誘発痴呆、癲癇、尿失禁、薬物乱用、禁煙または炎症性腸症候群の治療方法に関する。
【００１５】
その他の実施形態においては、本発明は、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンまたはその薬剤として許容される塩を、薬剤として許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【００１６】
その他の実施形態においては、本発明は、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの治療的に有効な量を非ステロイド抗炎症剤と組み合わせて哺乳類に投与することを含む哺乳類における疼痛の治療のための医薬組成物に関する。
【００１７】
その他の実施形態においては、本発明は、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの治療的に有効な量をオピオイドと組み合わせて哺乳類に投与することを含む哺乳類における疼痛の治療のための医薬組成物に関する。
【００１８】
その他の実施形態においては、本発明は、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの治療的に有効な量を三環系抗鬱薬と組み合わせて哺乳類に投与することを含む哺乳類における疼痛の治療のための医薬組成物に関する。
【００１９】
その他の実施形態においては、本発明は、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの治療的に有効な量を抗痙攣薬と組み合わせて哺乳類に投与することを含む哺乳類における疼痛の治療のための医薬組成物に関する。
【００２０】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの調製
【００２１】
（実施例１）
ｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−カルボキシレート
【００２２】
（実施例１Ａ）
ベンジル２，２−ジメトキシエチルカルバメート
ベンジルクロロホルメート（２３１．３ｇ、１．３モル）を、トルエン（７５０ｍＬ）中のアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（１５２．０ｇ、１．３モル）および水性ＮａＯＨ（７２．８ｇ、１．８２モル；水３７５ｍＬ中）の混合物に、１０〜２０℃で徐々に添加した。添加が完了後、混合物を周囲温度で約４時間攪拌した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、濃縮して表題の化合物を得た。
【００２３】
【化１】
2007500220.tif 000002
【００２４】
（実施例１Ｂ）
ベンジルアリル（２，２−ジメトキシエチル）カルバメート
乾燥トルエン（１．０Ｌ）中の実施例１Ａの生成物（２８１．０ｇ、１．１８モル）を、粉末ＫＯＨ（２９１．２ｇ、５．２０モル）およびトリエチルベンジルアンモニウムクロライド（４．４ｇ、０．０２モル）で処理した。次いで、トルエン（３００ｍＬ）中のアリルブロマイド（１８８．７ｇ、１．５６モル）の溶液を、２０〜３０℃で、１時間かけて滴状添加した。混合物を一晩中室温で攪拌し、次いで、水（３００ｍＬ）を、２０〜３０℃で２０分間にわたって添加した。層を分離し、水性相をトルエンで抽出した（２×３００ｍＬ）。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、ろ過し、濾液を濃縮して表題の化合物を得た。
【００２５】
【化２】
2007500220.tif 000003
【００２６】
（実施例１Ｃ）
ベンジルアリル（２−オキソエチル）カルバメート
実施例１Ｂの生成物（３１４．０ｇ、１．１２５モル）を、室温で蟻酸（８８％、３５０ｍＬ）で処理し、１５時間攪拌した。４０〜５０℃で、減圧下での濃縮により殆どの蟻酸を除去した。残渣を酢酸エチルで抽出し（３×５００ｍＬ）、抽出物を一緒にし、洗浄液がｐＨ＝６〜７になるまでブラインで洗浄した。有機相を濃縮して表題の化合物を得た。
【００２７】
【化３】
2007500220.tif 000004
【００２８】
（実施例１Ｄ）
ベンジルアリル[２−（ヒドロキシイミノ）エチル]カルバメート
アセトニトリル（１．５Ｌ）中の実施例１Ｃの生成物（２６０ｇ、１．１１５モル）を、蒸留水（７５０ｍＬ）中の酢酸ナトリウム三水和物（１７０．６ｇ、４．４１モル）およびＮＨ２ＯＨ塩酸塩（９８．０ｇ、４．４１モル）でＮ２下で処理した。混合物を、室温で約２０時間攪拌した。減圧下で揮発分を除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した（２×７５０ｍＬ）。一緒にした有機相を、洗浄液がｐＨ＝７になるまでブラインで洗浄した。有機相を濃縮して表題の化合物を得た。
【００２９】
【化４】
2007500220.tif 000005
【００３０】
（実施例１Ｅ）
ベンジル（シス）−３−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジンカルボキシレート
キシレン（１．０Ｌ）中の実施例１Ｄの生成物（２４０ｇ、０．９７モル）の溶液を、約１０時間、Ｎ２下で還流で加熱した。得られた褐色溶液を１０〜１５℃まで冷却し、酢酸（１．０Ｌ）をＮ２下で添加した。亜鉛粉末（１００ｇ、１．５４モル）を徐々に添加し、灰色混合物を室温で３時間攪拌した。混合物をろ過し、水（１．０Ｌ）を濾液に添加した。濾液を１０分間攪拌し、有機層を分離した。水性相をキシレンで充分に洗浄し（４×４００ｍＬ）、次いで、減圧下で、凡そ２００ｍｌの容量まで濃縮した。この残渣を、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３の添加によりｐＨ９〜１０に塩基性化した。沈殿した白色固体をろ過により除去し、濾液をＣＨＣｌ３で抽出した（３×６００ｍＬ）。一緒にした有機相を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄し（２×５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＣＯ３上で乾燥した。混合物を、珪藻土の短いカラムを通してろ過し、濾液を濃縮して表題の化合物を得た。
【００３１】
【化５】
2007500220.tif 000006
【００３２】
（実施例１Ｆ）
ベンジル（４ａＳ，７ａＳ）−２，２−ジメチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−６（４Ｈ）−カルボキシレート（Ｒ）−マンデレート
乾燥アセトン（１５０ｍＬ）中の実施例１Ｅの生成物（１４０ｇ、０．５６モル）を、２−メトキシプロペン（５５ｍＬ、０．５７モル）で、室温で一晩中処理した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を乾燥アセトン（７５０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−マンデル酸（８５ｇ、０．５６モル）を添加し、溶液を、室温で４８時間攪拌した。沈殿物をろ過により単離し、減圧下で乾燥して、固体の表題の化合物を得た。
【００３３】
【化６】
2007500220.tif 000007
【００３４】
（実施例１Ｇ）
ベンジル（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジンカルボキシレート
エタノール（５０ｍＬ）中の実施例１Ｆの生成物（５６ｇ、１２７ミリモル）を、５％水性Ｈ２ＳＯ４（１００ｍＬ）で、室温で処理し、１６時間攪拌した。混合物を、２０％水性ＮａＯＨ（５０ｍＬ）でｐＨ〜１０まで塩基性化し、次いで、混合物を、エタノール（５０ｍＬ）中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（４１．５ｇ、１９０ミリモル）で、１０〜２０℃で処理した。室温で４時間攪拌後、エタノールを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した（３×５００ｍＬ）。一緒にした有機相をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、濃縮して表題の化合物を得た。表題の化合物のエナンチオ純度は、ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ条件：キラセル（Ｃｈｉｒａｃｅｌ）ＡＤカラム；エタノール／ヘキサン＝２０／８０、流速、１０ｍＬ／分；ｕｖ２２０ｎｍ；保持時間、１０．８分）により９９％以上の鏡像異性体過剰であると決定された。
【００３５】
【化７】
2007500220.tif 000008
【００３６】
（実施例１Ｈ）
ベンジル（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート
ＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）中の実施例１Ｇの生成物（４３．７ｇ、１２５ミリモル）およびトリエチルアミン（２５．２ｇ、２５０ミリモル）を、メタンスルホニルクロライド（１２．６ｍＬ、１６３ミリモル）で、−１０℃で３０分にわたり処理した。溶液を、１時間かけて室温まで温め、水（１００ｍＬ）で急冷した。層を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×４００ｍＬ）。一緒にした有機相をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濾液を濃縮して表題の化合物を得た。
【００３７】
【化８】
2007500220.tif 000009
【００３８】
（実施例１Ｉ）
ベンジル（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレートトリフルオロアセテート
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の実施例１Ｈの生成物（４３．７ｇ、１２５ミリモル）を、トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）で、室温で処理し、１時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して表題の化合物を得た。
【００３９】
【化９】
2007500220.tif 000010
【００４０】
（実施例１Ｊ）
ベンジル（１Ｓ，５Ｓ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボキシレート
実施例１Ｉの生成物をエタノール（２５０ｍＬ）に溶解し、２５％水性ＮａＯＨでｐＨ〜１２まで塩基性化した。混合物を、１．５時間、６０℃まで温めた。反応混合物を室温まで冷却し、更に精製することなく次工程において使用した。分析サンプルを除去し（〜１ｍＬ）、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３で抽出した（２×５ｍＬ）。抽出物を一緒にし、ブラインで洗浄し（３×２ｍＬ）、次いで、珪藻土の短いカラムに通した。濾液を濃縮し、表題の化合物の分析量を得た。
【００４１】
【化１０】
2007500220.tif 000011
【００４２】
（実施例１Ｋ）
３−ベンジル，６−ｔ−ブチル−（１Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３，６−ジカルボキシレート
実施例１Ｊの生成物を、エタノール（５０ｍＬ）中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（４０．９ｇ、１８８ミリモル）に、室温で３０分かけてゆっくりと添加した。混合物を室温で更に０．５〜１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出した（３×５００ｍＬ）。酢酸エチル抽出物を一緒にし、ブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、ＫＨＳＯ４（５％、１００ｍＬ）と一緒に１０分間攪拌し相を分離した。有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、珪藻土の短いカラムに通した。濾液を濃縮し表題の化合物を得、これは更に精製することなく次工程において使用された。
【００４３】
【化１１】
2007500220.tif 000012
【００４４】
（実施例１Ｌ）
ｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例１Ｋの生成物（４０．０ｇ、０．１２０モル）をメタノール（４００ｍＬ）に溶解し、Ｈ２下で、室温で、１０時間、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、４．０ｇ）で処理した。反応混合物を珪藻土の短いカラムに通してろ過し、濾液を濃縮し、表題の化合物を得た。
【００４５】
【化１２】
2007500220.tif 000013
【００４６】
（実施例２）
５−ブロモ−２，３−ジクロロピリジン
【００４７】
（実施例２Ａ）
３−クロロ−５−ニトロ−２−ピリジノール
機械的攪拌機、熱電対および添加漏斗を備えた５Ｌフラスコに、２−ヒドロキシ−５−ニトロピリジン（２００ｇ、１．４３モル、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））および濃ＨＣｌ（８９０ｍＬ）を充填した。混合物を５０〜５５℃に温め、水（８５０ｍＬ）中のＫＣｌＯ３（６１．３ｇ、０．５モル）の溶液を、５５〜５９℃の反応温度に維持しながら７５分間にわたり滴状添加した。添加の完了後、反応混合物を、＜６℃の内部温度まで氷水浴において冷却し、次いでろ過した。フィルターケーキを冷水（７００ｍＬ）で洗浄し、真空下５０℃で１２時間乾燥し、表題の化合物を得た。
【００４８】
【化１３】
2007500220.tif 000014
【００４９】
（実施例２Ｂ）
２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン
機械的攪拌機および熱電対を備えた２Ｌフラスコに、ＰＯＣｌ３（２００ｇ、１．３０モル）を充填した。キノリン（８４ｇ、０．６５モル）を添加しながら、フラスコを氷浴において０〜５℃の内部温度まで冷却した。実施例２Ａの生成物（２２７ｇ、１．３０モル）を、反応温度を１０℃よりも低く維持するために分けて添加した。冷水浴を除去し、混合物を９０分間、１２０℃に温めた。温度を１００℃まで下げ、１００〜１１０℃に内部温度を維持しながら、水（５００ｍＬ）を添加して反応混合物をクエンチした。添加が完了後、混合物を氷中で０〜５℃に１時間冷却し、ろ過した。フィルターケーキを冷水で洗浄し、真空下４０℃で乾燥し、表題の化合物を得た。
【００５０】
【化１４】
2007500220.tif 000015
【００５１】
（実施例２Ｃ）
５−アミノ−２，３−ジクロロピリジン
無水ＳｎＣｌ２（３００ｇ、１．５８モル）および濃ＨＣｌ（３５０ｍＬ）を、機械的攪拌機および熱電対を備えた５Ｌフラスコに充填した。フラスコを氷中で冷却し、実施例２Ｂの生成物（１００ｇ、０．５１８モル）を、６５℃よりも低い温度に維持しながら分けて添加した。添加が完了後、冷水浴を除去し、混合物を周囲温度で２時間攪拌した。混合物をｐＨ＞１０にするために、２５％水性ＮａＯＨ（１０００ｍＬ）を添加しながら、混合物を氷中で冷却した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（１×６００ｍＬ、２×４００ｍＬ）、一緒にした抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。固体残渣を、水（５００ｍＬ）およびエタノール（１００ｍｌ）の混合物から結晶化し、固体の表題の化合物を得た。
【００５２】
【化１５】
2007500220.tif 000016
【００５３】
（実施例２Ｄ）
５−ブロモ−２，３−ジクロロピリジン
機械的攪拌機、熱電対および添加漏斗を備えた５Ｌフラスコに、実施例２Ｃの生成物（７０ｇ、４２９ミリモル）および４８％ＨＢｒａｑ（２４０ｍＬ）を充填した。水（１００ｍＬ）中のＮａＮＯ２（３２．０ｇ、４６４ミリモル）の溶液を１時間にわたり滴状添加しながら懸濁液を０〜５℃に維持した。更に水（２００ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間、０〜５℃で攪拌した。混合物を、２０分にわたり分割してＣｕＢｒ（３２．６ｇ、２２７ミリモル）で処理し、続いて、液体反応混合物を維持するために追加の水で処理した。混合物を室温まで温め、水で希釈した。混合物を周囲圧力で、留出物が透明になるまで蒸留した（１．５Ｌ収集された）。留出物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５００ｍＬ）、一緒にした抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、固体の５−ブロモ−２，３−ジクロロピリジンを得た。
【００５４】
【化１６】
2007500220.tif 000017
【００５５】
（実施例３）
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン（Ｌ）−タートレート
【００５６】
（実施例３Ａ）
ｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−カルボキシレート
機械的攪拌機付き１Ｌフラスコに、トルエン（４００ｍＬ）中のｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−カルボキシレート（１０．０ｇ、５０ミリモル、実施例１Ｌの生成物）および５−ブロモ−２，３−ジクロロピリジン（１４．０ｇ、実施例２Ｄの生成物）の溶液を充填した。フラスコを排気し、窒素で３回パージした。キサントホス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（１．７４ｇ、３ミリモル、ストレム化学社（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ））、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９１６ｍｇ、１ミリモル、ストレム化学社）およびナトリウムｔ−ブトキシド（７．２０ｇ、７５ミリモル）を、窒素ガスのパージに備えてフラスコに連続的に添加した。フラスコを再度排気し、窒素でパージし（３回）、混合物を、Ｎ２下で８５〜９０℃に加熱した。２時間後、反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１０００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈し、５分間攪拌した。有機相を分離し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））でろ過し、濾液を真空下で濃縮し表題の化合物を得、これは更なる精製なしで次工程において使用された。
【００５７】
【化１７】
2007500220.tif 000018
【００５８】
（実施例３Ｂ）
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンｐ−トルエンスルホネート
実施例３Ａの生成物（２３．２ｇ）を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１１．４ｇ、６０ミリモル）を添加した。溶液を還流させるために温め、９０分間攪拌し、室温まで冷却し、１２時間静置して沈殿を完結させた。固体をろ過して単離し、乾燥して表題の化合物を得た。融点１７４〜１７８℃。
【００５９】
【化１８】
2007500220.tif 000019
【００６０】
（実施例３Ｃ）
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
実施例３Ｂの生成物（３３ｇ、７９ミリモル）を、水中の５％ＮａＯＨ３３０ｍＬにおいて１０分間攪拌し、ＣＨＣｌ３：ｉ−ＰｒＯＨ（１０：１）で抽出した（４×５００ｍＬ）。抽出物を一緒にし、ブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、濃縮して固体の表題の化合物を得た。
【００６１】
【化１９】
2007500220.tif 000020
【００６２】
（実施例３Ｄ）
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン（Ｌ）−タータレート
ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の実施例３Ｃの生成物（１２．０ｇ、５０ミリモル）を６５℃に加熱し、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の（Ｌ）−酒石酸（９．０ｇ、６０ミリモル）で滴状処理した。添加完了後、混合物を還流で２時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。室温で１０時間攪拌後、混合物をろ過し、フィルターケーキを、冷却したメタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。真空下で固体を乾燥して表題の化合物を得た。融点２１０〜２１２℃（分解）。
【００６３】
【化２０】
2007500220.tif 000021
【００６４】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏデータ
結合効力の決定
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンを、以下に記載するニコチン性アセチルコリン受容体を対象とするｉｎ  ｖｉｔｒｏ分析にかけた。
【００６５】
神経ニコチン性アセチルコリン受容体への［３Ｈ］−シチシン（［３Ｈ］−ＣＹＴ）の結合は、ネズミの全脳からの粗シナプス膜調製を使用して達成された（Ｐａｂｒｅｚａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９０年、３９：９）。洗浄された膜は、使用前に−８０℃で貯蔵された。凍結アリコットをゆっくりと解凍し、２０容量の緩衝液（１２０ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＫＣｌ、２ｍＭＭｇＣｌ２、２ｍＭＣａＣｌ２および５０ｍＭトリス−Ｃｌを含む、４℃でｐＨ７．４）に再懸濁した。２０，０００×ｇで１５分間遠心分離にかけた後、ペレットを３０容量の緩衝液に再懸濁した。
【００６６】
各テスト化合物を水に溶解して１０ｍＭの貯蔵溶液を作り、緩衝液（上述の）で希釈し（１：１００）、更に、７回の連続ログ希釈により、１０−５〜１０−１１Ｍのテスト溶液を生成した。
【００６７】
ホモジェネート（１２５〜１５０μｇのタンパク質を含む）は、５００μＬの最終容量において、上述のテスト化合物の濃度範囲および［３Ｈ］−ＣＹＴ（１．２５ｎＭ）を含む三重管に添加された。サンプルを６０分間、４℃で培養し、次いで、０．５％のポリエチレンイミンにおいて前以て浸漬されたワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）ＧＦ／Ｂフィルターにより、３×４ｍＬの氷冷緩衝液を使用して素早くろ過した。フィルターは４ｍＬのエコルメ（Ｅｃｏｌｕｍｅ（登録商標））（ＩＣＮ）においてカウントされた。非特異的結合は、１０μＭ（−）ニコチンの存在下において決定され、値は、全結合の割合として表わされた。ＩＣ５０値は、ＲＳ−１（ＢＢＮ）非線形最小自乗曲線適合プロブラムで決定され、このＩＣ５０値は、チェンおよびプルソッフ補正（Ｃｈｅｎｇ  ；および  Ｐｒｕｓｏｆｆ  ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ）（Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［リガンド］／リガンドのＫｄ）を使用してＫｉに換算された。（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンのＫｉ値は、０．１０ｎＭと決定された。
【００６８】
ｉｎ  ｖｉｖｏデータ
鎮痛効果の決定
雄のスプレーグドーリーネズミ（Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ）（８０〜１００ｇ）をチャールスリバー（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ（Ｐｏｒｔａｇｅ、ＭＩ）から購入した。外科手術前に、動物は集団で飼育され、温度調節した環境に維持された（午前７時〜午後８時の間点灯）。神経結紮外科手術の後、動物は集団飼育された。ネズミは自由に餌および水に近づいた。
【００６９】
麻酔をかけられたネズミのＬ５およびＬ６脊髄神経は、Ｓ．Ｈ．Ｋｉｍ  ；および  Ｊ．Ｍ．Ｃｈｕｎｇ、ＰＡＩＮ  ５０：３５５（１９９２年）により以前に記載された方法で堅く結紮された。簡単に言えば、切開手術は腰の背側部分で行われ、筋肉は、脊髄突起を明らかにするために鈍鉤切開された。Ｌ６横断突起が除去され、残ったＬ５およびＬ６脊髄神経は、５．０の網組絹縫合糸で堅く結紮された。傷口は清浄にされ、膜は、４．０の可溶性ビクリル（Ｖｉｃｒｙｌ）縫合糸で縫い合わされ、皮膚は、創傷クリップで閉じられた。
【００７０】
神経障害性の疼痛の評価のために、脊髄神経結紮を受けた動物の影響を受けた足における異痛が、フォンフレイフィラメント（ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  ｆｉｌａｍｅｎｔ）を使用して評価された。Ｓ．Ｒ．Ｃｈａｐｌａｎ、Ｆ．Ｗ．Ｂａｃｈ、Ｊ．Ｗ．Ｐｏｇｒｅｌ、Ｊ．Ｍ．Ｃｈｕｎｇ  ；および  Ｔ．Ｌ．Ｙａｋｓｈ、「Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔａｃｔｉｌｅ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｐａｗ」Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈ．、５３：５５−６３  （１９９４年）により以前に記載されたように、外科手術後２週間、ネズミは、後足のプランター表面に近づくことができるように、金網の床のプレキシガラスで作られたテスト用ボックスに順応させられた。ディクソン（Ｄｉｘｏｎ）のアップ−ダウン法を使用して、異痛の基準線水準が、≦４ｇの圧力の使用中止閾値を持たせるために決定された。テスト前１５分に腹腔内に投与された（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンは、１５ｇの最大効果まで使用中止閾値における投与量依存性増加を引き起した。ＥＣ５０は、１μｍｏｌ／ｋｇと決定された。
【００７１】
副作用障害の決定
ＩＭＲ−３２ヒト神経芽細胞腫クローン株（ＡＴＣＣ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）の細胞は、Ｒ．Ｊ．Ｌｕｋａｓ、「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｇａｎｇｌｉａ−ｔｙｐｅ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ；および  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ｌｉｇ；および  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｓｉｔｅｓ  ｂｙ  ｃｅｌｌｓ  ｏｆ  ＩＭＲ−３２  ｈｕｍａｎ  ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｃｌｏｎａｌ  ｌｉｎｅ」Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２６５：２９４−３０２（１９９３年）により確立された手順により成長のログ相において維持された。細胞は、黒色壁付の、透明な座部付の９６ウエルプレート（Ｃｏｓｔａｒ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）上でウエル当り１×１０６の細胞密度でプレートアウトされ、プレート後凡そ７２時間に使用された。全てのプレートは、プレートへの細胞の付着を助けるためにポリエチレンイミンで被覆された。
【００７２】
ＩＭＲ−３２細胞の細胞内Ｃａ２＋含有量における変化は、蛍光画像板リーダー（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）と連動させてカルシウムキレート染料フルオ（Ｆｌｕｏ）−４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）を使用して測定された。フルオ−３の細胞浸透アセトキシメチル（ＡＭ）エステル形態は、無水ＤＭＳＯおよび１０％プルロン酸において１ｍＭの濃度に調製された。次いで、染料は、成長媒体において４ｍＭの最終濃度まで希釈され、３７℃で１時間、細胞上に置かれた。黒色壁付き９６−ウエルプレートは、光散乱を減少するために利用された。導入されなかった染料は細胞から、分析緩衝液（ＨＥＴＥＳ  緩衝液、２０ｍＭＨｅｐｅｓ、１２０ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＫＣｌ、１ｍＭＭｇＣｌ２、５ｍＭグルコース、５００ｍＭアトロピンおよび５ｍＭＣａＣｌ２）での過度洗浄により除去された。種々の濃度の（１Ｓ５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの添加後、Ｃａ２＋の動力学が、アルゴンレーザー（波長、４８０ｎｍ）、自動化された９６チャンネルのピペットおよびＣＣＤカメラを備えた蛍光画像板リーダー（ＦＬＩＰＲ）装置において観察された。蛍光の強度は、最初の１分間は１秒毎にＣＣＤカメラにより捕らえられ、作用薬添加後は、５分の全期間に対して５秒毎の更なる読みで捕えられた。これらの画像は、インタフェースＰＣにデジタルに転送され、蛍光強度における変化が各ウエルに対して処理された。カメラの露光設定は、２ミクロンのｆ−停止設定を伴い０．４秒であった。１００μＭニコチンにより誘発されたものに関わるパーセント最大強度が、（１Ｓ５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの濃度に対してプロットされ、５．５μＭのＥＣ５０値が計算された。１００μＭニコチン（１００％）および無負荷の細胞（０％）の単独測定は、２０，０００蛍光単位の平均範囲で、細胞の各プレートにおいて行われた。（１Ｓ５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンは、５．５μＭのＥＣ５０を伴い、ニコチンのそれの最大効率７３％で、ＩＭＲ−３２細胞中にカルシウム流出を誘発した。
【００７３】
本明細書において記載されているＩＭＲ−３２ＦＬＩＰＲ分析は、神経節状ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）サブタイプを介して仲介されるカチオン流出を測定する。神経節ｎＡＣｈＲサブタイプのカチオン流出を促進する薬は、心血管血圧増進作用等の副作用障害に関わっていた。例えば、心血管血圧増進作用を伴うことが知られているｎＡＣｈＲであるエピバチジンは、ＩＭＲ−３２ＦＬＩＰＲ分析において、２４ｎＭのＥＣ５０および１３７％の最大効率（ニコチンと比較して）を有することが決定された。（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンに対して測定された高い（影響が少ない）ＥＣ５０および低い効率の両方は、エピバチジンと比較して、（１Ｓ５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンに対して低減された副作用障害を証明する。
【００７４】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの鎮痛作用およびＩＭＲ−３２活性は、表１において例示される類似体と比較された。
【００７５】
【表１】
2007500220.tif 000022
2007500220.tif 000023
【００７６】
表１のデータは、関連類似体と比較して、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンは、低減された副作用障害を持つ強力な鎮痛剤であることを証明する。ＩＭＲ−３２ＦＬＩＰＲ分析におけるその有効性により証明された１Ｒ、５Ｒ鏡像異性体の可能性のある副作用は、それを鎮痛剤モデルにおけるテストから除外した。
【００７７】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合データ、ｉｎ  ｖｉｖｏ鎮痛剤分析およびＩＭＲ−３２ＦＬＩＰＲ分析は、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンが、ニコチン性アセチルコリン受容体に結合し、疼痛、特に、神経障害性の疼痛に有用であり、低減された副作用障害を有することを証明する。
【００７８】
認知機能を改善するための化合物の能力は、モリス（Ｍｏｒｒｉｓ）の水中迷路の空間的識別版を使用して評価された（Ｄｅｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２６１：２１７−２２２（１９９４年））。このテストは、水中からの安全な逃避を用意するプラットホームの場所を覚えるために特別な迷路の視覚合図の脈絡を利用するための動物の能力を測定する。正常な動物は、５日間にわたる毎日のテストにおいてこの仕事において改善された行動を示す一方、スコポラミン誘発認識欠陥を持つ動物は、このテストにおいて改善された行動を必要とされる学習および記憶統合を示さない。
【００７９】
チャールスリバー研究室から得た雄のロング−エバンス（Ｌｏｎｇ−Ｅｖａｎｓ）ネズミ（３００〜４００ｇ）がこの研究に使用された。２日間毎日の馴化のセッションの間に、ネズミは、粉末ミルクで不透明にされた水で３７ｃｍの深さまで充たされたプール（直径１８０ｃｍおよび高さ６０ｃｍ）において目に見える逃避プラットホームを探すために訓練された。水温は２６℃に維持された。馴化訓練の２日目に、動物が水泳速度の偏りなしでグループに割り当てられることを確実にするために逃避のための潜伏測定が行われた。空間的識別能訓練のために、アルミニウムフォイルで被覆された２つの目に見えるプラットホームが与えられた。プラットホームは、５日間の訓練を通して同じ位置（互いに対角線）に置かれた。プラットホームの１つだけが逃避を用意する。発泡ポリスチレンで作られた今１つは、動物の重量を支えない。ネズミは、試行毎にスタート位置を変えて１日６回の試行を受ける。正しくないプラットホームとの接触の数（エラー）は、従属変数として役に立つ。
【００８０】
水中迷路テストにおけるエラーの増加数で測定される認知障害は、それぞれ毎日の認識能訓練セッション（合計５日間にわたる）の１５分前に投薬されるムスカリン拮抗薬スコポラミン・ＨＢｒ（０．３ｍｇ／ｋｇ）の膜腔内投与によって誘発される。テスト前３０分（スコポラミンに対しては１５分前）の、約０．００１〜約５μｍｏｌ／ｋｇの範囲における投与量での（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの投与は、認知障害を逆転させ、水中迷路における動物の行動を正常化した。
【００８１】
モリスの水中迷路は、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンが、アルツハイマー病、記憶機能障害、パーキンソン病、老人性痴呆症、注意欠陥多動性障害、統合失調症およびその他の認知障害を含むがこれらに限定されない認知障害を含む疾病状態において有効性を有することを示す。
【００８２】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンは、認知障害を含む疾病状態において有効性を有し、その他の薬剤として許容される認知増進活性化合物との組み合わせにおいて使用できることが理解されるべきである。
【００８３】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンは、ニコチン性アセチルコリン受容体を介しておよび更に、Ｍ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ；および  Ｓ．Ｐ．Ａｒｎｅｒｉｃ、「Ｂｅｙｏｎｄ  ｔｈｅ  Ｔｏｂａｃｃｏ  Ｄｅｂａｔｅ：ｄｉｓｓｅｃｔｉｎｇ  ｏｕｔ  ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ」Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ５（８）：１０３５−１０４５（１９９６年）；および、Ｓ．Ｐ．Ａｒｎｅｒｉｃ、Ｊ．Ｐ．Ｓｕｌｌｉｖａｎ、Ｍ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ、「Ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｎｏｖｅｌ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｔｈｅｒａｐｕｔｉｃｓ」Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ．Ｆ．Ｅ．Ｂｌｏｏｍ  ；および  Ｄ．Ｊ．Ｋｕｐｆｅｒ  （Ｅｄｓ．）、Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ９５−１０９（１９９５年）により記載されているように疼痛を治療することができる。
【００８４】
更に、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンは、ニコチン性アセチルコリン受容体により影響を受けた障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、記憶機能障害、トゥーレット症候群、睡眠障害、注意欠陥多動性障害、神経変性、炎症、神経保護、不安症、鬱病、躁病、統合失調症、拒食症およびその他の摂食障害、ＡＩＤＳ誘発痴呆、癲癇、尿失禁、薬物乱用、禁煙ならびに炎症性腸症候群を改善または予防するのに有用である。
【００８５】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物は、Ｍ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ；および  Ｓ．Ｐ．Ａｒｎｅｒｉｃ、「Ｂｅｙｏｎｄ  ｔｈｅ  Ｔｏｂａｃｃｏ  Ｄｅｂａｔｅ：ｄｉｓｓｅｃｔｉｎｇ  ｏｕｔ  ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ」Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ５（８）：１０３５−１０４５（１９９６年）；および  Ｓ．Ｐ．Ａｒｎｅｒｉｃ、Ｊ．Ｐ．Ｓｕｌｌｉｖａｎ、Ｍ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ、「Ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｎｏｖｅｌ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｔｈｅｒａｐｕｔｉｃｓ」Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ．Ｆ．Ｅ．Ｂｌｏｏｍ  ａｎｄ  Ｄ．Ｊ．Ｋｕｐｆｅｒ（Ｅｄｓ．）、Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ９５−１０９（１９９５年）；Ｓ．Ｐ．Ａｒｎｅｒｉｃ、Ｍ．Ｗ．Ｈｏｌｌａｄａｙ、Ｊ．Ｐ．Ｓｕｌｌｉｖａｎ、「Ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ａｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ」Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ．５（１）：７９−１００（１９９６年）；Ｊ．Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍ、「Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ」Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  １５：１９３−２２２（１９９７年）；および  Ｇ．Ｋ．Ｌｌｏｙｄ、ｅｔ  ａｌ．、「Ｔｈｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｓｕｂｔｙｐｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ」Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ６２（１７／１８）：１６０１−１６０６（１９９８年）により記載されているようにアルツハイマー病を治療するために使用することができる。
【００８６】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物は、Ｍ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｓ．Ｐ．Ａｒｎｅｒｉｃ、「Ｂｅｙｏｎｄ  ｔｈｅ  Ｔｏｂａｃｃｏ  Ｄｅｂａｔｅ：ｄｉｓｓｅｃｔｉｎｇ  ｏｕｔ  ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ」Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ５（８）：１０３５−１０４５（１９９６年）；Ｊ．Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍ、「Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ」Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  １５：１９３−２２２（１９９７年）；および  Ｇ．Ｋ．Ｌｌｏｙｄ、ｅｔ  ａｌ．、「Ｔｈｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｓｕｂｔｙｐｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ」Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ６２（１７／１８）：１６０１−１６０６（１９９８年）により記載されているようにパーキンソン病を治療するために使用することができる。
【００８７】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物は、Ｍ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｓ．Ｐ．Ａｒｎｅｒｉｃ、「Ｂｅｙｏｎｄ  ｔｈｅ  Ｔｏｂａｃｃｏ  Ｄｅｂａｔｅ：ｄｉｓｓｅｃｔｉｎｇ  ｏｕｔ  ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ」Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ５（８）：１０３５−１０４５（１９９６年）；Ｓ．Ｐ．Ａｒｎｅｒｉｃ、Ｊ．Ｐ．Ｓｕｌｌｉｖａｎ、Ｍ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ、「Ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｎｏｖｅｌ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｔｈｅｒａｐｕｔｉｃｓ」Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ．Ｆ．Ｅ．Ｂｌｏｏｍ  ａｎｄ  Ｄ．Ｊ．Ｋｕｐｆｅｒ（Ｅｄｓ．）、Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ９５−１０９（１９９５年）；および  Ｊ．Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍ、「Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈ  ；および  Ｄｉｓｅａｓｅ」Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  １５：１９３−２２２（１９９７年）により記載されているように記憶機能障害を治療するために使用することができる。
【００８８】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物は、Ｍ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｓ．Ｐ．Ａｒｎｅｒｉｃ、「Ｂｅｙｏｎｄ  ｔｈｅ  Ｔｏｂａｃｃｏ  Ｄｅｂａｔｅ：ｄｉｓｓｅｃｔｉｎｇ  ｏｕｔ  ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ」Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ５（８）：１０３５−１０４５（１９９６年）；Ｓ．Ｐ．Ａｒｎｅｒｉｃ、Ｊ．Ｐ．Ｓｕｌｌｉｖａｎ、Ｍ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ、「Ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｎｏｖｅｌ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｔｈｅｒａｐｕｔｉｃｓ」Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ．Ｆ．Ｅ．Ｂｌｏｏｍ  ａｎｄ  Ｄ．Ｊ．Ｋｕｐｆｅｒ（Ｅｄｓ．）、Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ９５−１０９（１９９５年）；および  Ｊ．Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍ、「Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈ  ；および  Ｄｉｓｅａｓｅ」Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  １５：１９３−２２２（１９９７年）により記載されているようにトゥーレット症候群を治療するために使用することができる。
【００８９】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物は、Ｍ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｓ．Ｐ．Ａｒｎｅｒｉｃ、「Ｂｅｙｏｎｄ  ｔｈｅ  Ｔｏｂａｃｃｏ  Ｄｅｂａｔｅ：ｄｉｓｓｅｃｔｉｎｇ  ｏｕｔ  ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ」Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ５（８）：１０３５−１０４５（１９９６年）により記載されているように睡眠障害を治療するために使用することができる。
【００９０】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物は、Ｍ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｓ．Ｐ．Ａｒｎｅｒｉｃ、「Ｂｅｙｏｎｄ  ｔｈｅ  Ｔｏｂａｃｃｏ  Ｄｅｂａｔｅ：ｄｉｓｓｅｃｔｉｎｇ  ｏｕｔ  ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ」Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ５（８）：１０３５−１０４５（１９９６年）；および  Ｓ．Ｐ．Ａｒｎｅｒｉｃ、Ｍ．Ｗ．Ｈｏｌｌａｄａｙ、Ｊ．Ｐ．Ｓｕｌｌｉｖａｎ、「Ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ａｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ」Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ．５（１）：７９−１００（１９９６年）により記載されているように注意欠陥多動性障害を治療するために使用することができる。
【００９１】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物は、Ｓ．Ｐ．Ａｒｎｅｒｉｃ、Ｊ．Ｐ．Ｓｕｌｌｉｖａｎ、Ｍ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ、「Ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｎｏｖｅｌ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｔｈｅｒａｐｕｔｉｃｓ」Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ．Ｆ．Ｅ．Ｂｌｏｏｍ  ａｎｄ  Ｄ．Ｊ．Ｋｕｐｆｅｒ（Ｅｄｓ．）、Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ９５−１０９（１９９５年）；および  Ｓ．Ｐ．Ａｒｎｅｒｉｃ、Ｍ．Ｗ．Ｈｏｌｌａｄａｙ、Ｊ．Ｐ．Ｓｕｌｌｉｖａｎ、「Ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ａｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ」Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ．５（１）：７９−１００（１９９６年）により記載されているように神経変性を治療し神経保護を与えるために使用することができる。
【００９２】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物は、Ｓ．Ｐ．Ａｒｎｅｒｉｃ、Ｊ．Ｐ．Ｓｕｌｌｉｖａｎ、Ｍ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ、「Ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｎｏｖｅｌ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｔｈｅｒａｐｕｔｉｃｓ」Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ．Ｆ．Ｅ．Ｂｌｏｏｍ  ａｎｄ  Ｄ．Ｊ．Ｋｕｐｆｅｒ（Ｅｄｓ．）、Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ９５−１０９（１９９５年）；および  Ｓ．Ｐ．Ａｒｎｅｒｉｃ、Ｍ．Ｗ．Ｈｏｌｌａｄａｙ、Ｊ．Ｐ．Ｓｕｌｌｉｖａｎ、「Ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ａｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ」Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ．５（１）：７９−１００（１９９６年）により記載されているように炎症を治療するために使用することができる。
【００９３】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物は、Ｍ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｓ．Ｐ．Ａｒｎｅｒｉｃ、「Ｂｅｙｏｎｄ  ｔｈｅ  Ｔｏｂａｃｃｏ  Ｄｅｂａｔｅ：ｄｉｓｓｅｃｔｉｎｇ  ｏｕｔ  ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ」Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ５（８）：１０３５−１０４５（１９９６年）；Ｓ．Ｐ．Ａｒｎｅｒｉｃ、Ｊ．Ｐ．Ｓｕｌｌｉｖａｎ、Ｍ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ、「Ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｎｏｖｅｌ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｔｈｅｒａｐｕｔｉｃｓ」Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ．Ｆ．Ｅ．Ｂｌｏｏｍ  ａｎｄ  Ｄ．Ｊ．Ｋｕｐｆｅｒ（Ｅｄｓ．）、Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ９５−１０９（１９９５年）；および  Ｓ．Ｐ．Ａｒｎｅｒｉｃ、Ｍ．Ｗ．Ｈｏｌｌａｄａｙ、Ｊ．Ｐ．Ｓｕｌｌｉｖａｎ、「Ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ａｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ」Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ．５（１）：７９−１００（１９９６年）により記載されているように筋萎縮性側索硬化症を治療するために使用することができる。
【００９４】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物は、Ｍ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｓ．Ｐ．Ａｒｎｅｒｉｃ、「Ｂｅｙｏｎｄ  ｔｈｅ  Ｔｏｂａｃｃｏ  Ｄｅｂａｔｅ：ｄｉｓｓｅｃｔｉｎｇ  ｏｕｔ  ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ」Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ５（８）：１０３５−１０４５（１９９６年）；Ｓ．Ｐ．Ａｒｎｅｒｉｃ、Ｊ．Ｐ．Ｓｕｌｌｉｖａｎ、Ｍ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ、「Ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｎｏｖｅｌ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｔｈｅｒａｐｕｔｉｃｓ」Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ．Ｆ．Ｅ．Ｂｌｏｏｍ  ａｎｄ  Ｄ．Ｊ．Ｋｕｐｆｅｒ（Ｅｄｓ．）、Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ９５−１０９（１９９５年）；および  Ｓ．Ｐ．Ａｒｎｅｒｉｃ、Ｍ．Ｗ．Ｈｏｌｌａｄａｙ、Ｊ．Ｐ．Ｓｕｌｌｉｖａｎ、「Ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ａｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ」Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ．５（１）：７９−１００（１９９６年）により記載されているように不安症を治療するために使用することができる。
【００９５】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物は、Ｓ．Ｐ．Ａｒｎｅｒｉｃ、Ｊ．Ｐ．Ｓｕｌｌｉｖａｎ、Ｍ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ、「Ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｎｏｖｅｌ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｔｈｅｒａｐｕｔｉｃｓ」Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ．Ｆ．Ｅ．Ｂｌｏｏｍ  ａｎｄ  Ｄ．Ｊ．Ｋｕｐｆｅｒ（Ｅｄｓ．）、Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ９５−１０９（１９９５年）により記載されているように鬱病を治療するために使用することができる。
【００９６】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物は、Ｍ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｓ．Ｐ．Ａｒｎｅｒｉｃ、「Ｂｅｙｏｎｄ  ｔｈｅ  Ｔｏｂａｃｃｏ  Ｄｅｂａｔｅ：ｄｉｓｓｅｃｔｉｎｇ  ｏｕｔ  ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ」Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ５（８）：１０３５−１０４５（１９９６年）；Ｓ．Ｐ．Ａｒｎｅｒｉｃ、Ｊ．Ｐ．Ｓｕｌｌｉｖａｎ、Ｍ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ、「Ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｎｏｖｅｌ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｔｈｅｒａｐｕｔｉｃｓ」Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ．Ｆ．Ｅ．Ｂｌｏｏｍ  ａｎｄ  Ｄ．Ｊ．Ｋｕｐｆｅｒ（Ｅｄｓ．）、Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ９５−１０９（１９９５年）；および  Ｊ．Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍ、「Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  Ａｃｅｔｙｌｃｈｌｏｌｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ」Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  １５：１９３−２２２（１９９７年）により証明できるように躁病および統合失調症を治療するために使用することができる。
【００９７】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物は、Ｍ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｓ．Ｐ．Ａｒｎｅｒｉｃ、「Ｂｅｙｏｎｄ  ｔｈｅ  Ｔｏｂａｃｃｏ  Ｄｅｂａｔｅ：ｄｉｓｓｅｃｔｉｎｇ  ｏｕｔ  ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ」Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ５（８）：１０３５−１０４５（１９９６年）；Ｓ．Ｐ．Ａｒｎｅｒｉｃ、Ｊ．Ｐ．Ｓｕｌｌｉｖａｎ、Ｍ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ、「Ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｎｏｖｅｌ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｔｈｅｒａｐｕｔｉｃｓ」Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ．Ｆ．Ｅ．Ｂｌｏｏｍ  ａｎｄ  Ｄ．Ｊ．Ｋｕｐｆｅｒ（Ｅｄｓ．）、Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ９５−１０９（１９９５年）；および  Ｊ．Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍ、「Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  Ａｃｅｔｙｌｃｈｌｏｌｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ」Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  １５：１９３−２２２（１９９７年）により記載されているように拒食症およびその他の摂食障害を治療するために使用することができる。
【００９８】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物は、Ｍ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｓ．Ｐ．Ａｒｎｅｒｉｃ、「Ｂｅｙｏｎｄ  ｔｈｅ  Ｔｏｂａｃｃｏ  Ｄｅｂａｔｅ：ｄｉｓｓｅｃｔｉｎｇ  ｏｕｔ  ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ」Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ５（８）：１０３５−１０４５（１９９６年）；Ｓ．Ｐ．Ａｒｎｅｒｉｃ、Ｊ．Ｐ．Ｓｕｌｌｉｖａｎ、Ｍ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ、「Ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｎｏｖｅｌ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｔｈｅｒａｐｕｔｉｃｓ」Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ．Ｆ．Ｅ．Ｂｌｏｏｍ  ａｎｄ  Ｄ．Ｊ．Ｋｕｐｆｅｒ（Ｅｄｓ．）、Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ９５−１０９（１９９５年）；および  Ｊ．Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍ、「Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  Ａｃｅｔｙｌｃｈｌｏｌｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈ  ；および  Ｄｉｓｅａｓｅ」Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  １５：１９３−２２２（１９９７年）により記載されているようにＡＩＤＳ誘発痴呆を治療するために使用することができる。
【００９９】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物は、Ｍ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｓ．Ｐ．Ａｒｎｅｒｉｃ、「Ｂｅｙｏｎｄ  ｔｈｅ  Ｔｏｂａｃｃｏ  Ｄｅｂａｔｅ：ｄｉｓｓｅｃｔｉｎｇ  ｏｕｔ  ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ」Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ５（８）：１０３５−１０４５（１９９６年）；Ｓ．Ｐ．Ａｒｎｅｒｉｃ、Ｊ．Ｐ．Ｓｕｌｌｉｖａｎ、Ｍ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ、「Ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｎｏｖｅｌ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｔｈｅｒａｐｕｔｉｃｓ」Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ．Ｆ．Ｅ．Ｂｌｏｏｍ  ａｎｄ  Ｄ．Ｊ．Ｋｕｐｆｅｒ（Ｅｄｓ．）、Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ９５−１０９（１９９５年）；および  Ｊ．Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍ、「Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  Ａｃｅｔｙｌｃｈｌｏｌｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈ  ；および  Ｄｉｓｅａｓｅ」Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  １５：１９３−２２２（１９９７年）により記載されているように癲癇を治療するために使用することができる。
【０１００】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物は、Ｍ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｓ．Ｐ．Ａｒｎｅｒｉｃ、「Ｂｅｙｏｎｄ  ｔｈｅ  Ｔｏｂａｃｃｏ  Ｄｅｂａｔｅ：ｄｉｓｓｅｃｔｉｎｇ  ｏｕｔ  ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ」Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ５（８）：１０３５−１０４５（１９９６年）により記載されているように尿失禁を治療するために使用することができる。
【０１０１】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物は、Ｍ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｓ．Ｐ．Ａｒｎｅｒｉｃ、「Ｂｅｙｏｎｄ  ｔｈｅ  Ｔｏｂａｃｃｏ  Ｄｅｂａｔｅ：ｄｉｓｓｅｃｔｉｎｇ  ｏｕｔ  ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ」Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ５（８）：１０３５−１０４５（１９９６年）；および  Ｓ．Ｐ．Ａｒｎｅｒｉｃ、Ｊ．Ｐ．Ｓｕｌｌｉｖａｎ、Ｍ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ、「Ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｎｏｖｅｌ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｔｈｅｒａｐｕｔｉｃｓ」Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ．Ｆ．Ｅ．Ｂｌｏｏｍ  ａｎｄ  Ｄ．Ｊ．Ｋｕｐｆｅｒ（Ｅｄｓ．）、Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ９５−１０９（１９９５年）により記載されているように月経前症候群を治療するために使用することができる。
【０１０２】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物は、Ｍ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｓ．Ｐ．Ａｒｎｅｒｉｃ、「Ｂｅｙｏｎｄ  ｔｈｅ  Ｔｏｂａｃｃｏ  Ｄｅｂａｔｅ：ｄｉｓｓｅｃｔｉｎｇ  ｏｕｔ  ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ」Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ５（８）：１０３５−１０４５（１９９６年）；および  Ｓ．Ｐ．Ａｒｎｅｒｉｃ、Ｊ．Ｐ．Ｓｕｌｌｉｖａｎ、Ｍ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ、「Ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｎｏｖｅｌ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｔｈｅｒａｐｕｔｉｃｓ」Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ．Ｆ．Ｅ．Ｂｌｏｏｍ  ａｎｄ  Ｄ．Ｊ．Ｋｕｐｆｅｒ（Ｅｄｓ．）、Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ９５−１０９（１９９５年）により記載されているように薬物乱用を治療するために使用することができる。
【０１０３】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物は、Ｍ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｓ．Ｐ．Ａｒｎｅｒｉｃ、「Ｂｅｙｏｎｄ  ｔｈｅ  Ｔｏｂａｃｃｏ  Ｄｅｂａｔｅ：ｄｉｓｓｅｃｔｉｎｇ  ｏｕｔ  ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ」Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ５（８）：１０３５−１０４５（１９９６年）；および  Ｓ．Ｐ．Ａｒｎｅｒｉｃ、Ｊ．Ｐ．Ｓｕｌｌｉｖａｎ、Ｍ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ、「Ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｎｏｖｅｌ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｔｈｅｒａｐｕｔｉｃｓ」Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ．Ｆ．Ｅ．Ｂｌｏｏｍ  ａｎｄ  Ｄ．Ｊ．Ｋｕｐｆｅｒ（Ｅｄｓ．）、Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ９５−１０９（１９９５年）により記載されているように禁煙を治療するために使用することができる。
【０１０４】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物は、Ｍ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｓ．Ｐ．Ａｒｎｅｒｉｃ、「Ｂｅｙｏｎｄ  ｔｈｅ  Ｔｏｂａｃｃｏ  Ｄｅｂａｔｅ：ｄｉｓｓｅｃｔｉｎｇ  ｏｕｔ  ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ」Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ５（８）：１０３５−１０４５（１９９６年）；および  Ｊ．Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍ、「Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  Ａｃｅｔｙｌｃｈｌｏｌｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ」Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  １５：１９３−２２２（１９９７年）により記載されているように炎症性腸症候群を治療するために使用することができる。
【０１０５】
本発明は、また、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンを含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、１つまたは複数の無毒の薬剤として許容される担体と一緒に組成された（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンを含む。
【０１０６】
本発明の医薬組成物は、ヒトおよびその他の哺乳類に、経口的に、直腸的に、非経口で、くも膜下内に、膣内に、局所に（粉末、軟膏またはドロップとして）、口腔内にまたは経口もしくは鼻内噴霧のように投与することができる。本明細書において使用される「非経口で」と言う用語は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下および関節内注射および注入を含む投与形式を意味する。
【０１０７】
本明細書において使用される「薬剤として許容される担体」と言う用語は、無毒の、不活性固体、半固体もしくは液体充填剤、希釈剤、カプセル化物質または任意のタイプの補助組成物を意味する。薬剤として許容される担体として役立てることのできる物質の幾つかの例は、ラクトース、グルコースおよびスクロース等であってこれらに限定されない糖類；トウモロコシ澱粉および片栗粉等であってこれらに限定されない澱粉；ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロース等であってこれらに限定されないセルロースおよびその誘導体；トラガカント粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび坐薬ワックス等であってこれらに限定されない賦形剤；落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油等であってこれらに限定されない油；プロピレングリコール等のグリコール；エチルオレエートおよびエチルラウレート等であってこれらに限定されないエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム等であってこれらに限定されない緩衝剤；アルギン酸；発熱物質のない水；等張生理食塩水；リンガー溶液；エチルアルコールおよびリン酸塩緩衝液であり、ならびに、ナトリウムラウリルスルフェートおよびステアリン酸マグネシウム等であってこれらに限定されないその他の非毒性で相容性の潤滑剤、ならびに着色剤、放出剤、被覆剤、甘味剤、風味および芳香剤、防腐剤および耐酸化剤も、配合者の判断により組成物において存在させることができる。
【０１０８】
注射剤用の本発明の医薬組成物は、薬剤として許容される殺菌水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液またはエマルションおよび使用直前に殺菌注射溶液または分散液中に復元するための殺菌粉末を含む。適当な水性または非水性担体、希釈剤、溶剤またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等々）、植物油（例えば、オリーブ油等）、注射可能な有機エステル（例えば、エチルオレエート）およびそれらの適当な混合物が挙げられる。適当な流動性は、例えば、レシチン等の被覆剤の使用によって、分散液の場合において必要とされる粒径の管理によっておよび界面活性剤の使用によって維持することができる。
【０１０９】
これらの組成物は、また、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤等の補助剤を含むこともできる。微生物の作用の予防は、様々な抗菌および抗かび剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等の包含により高めることができる。糖類、塩化ナトリウム等の等張化剤を含めることも望ましいであろう。注射可能な薬理学的形態の長期にわたる吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン等の吸収遅延剤の包含により成し遂げることができる。
【０１１０】
幾つかの場合においては、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの効果を引き伸ばすために、皮下または筋肉内注射からの（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶または無定形物質の液体懸濁液の使用により達成することができる。（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの吸収速度は、従って、その溶解速度に依存し、溶解速度は次に結晶サイズおよび結晶形態に依存することがある。あるいはまた、非経口で投与された（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの遅延吸収は、油性ビヒクルにおいて（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンを溶解または懸濁することによって達成される。
【０１１１】
注射可能な貯蔵形態は、ポリアクチド−ポリグリコリド等の生物分解性ポリマーにおける薬剤のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作られる。（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン対ポリマー比および使用される特定のポリマーの性質によって、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの放出速度が調節できる。その他の生物分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルソエステル）およびポリ（酸無水物）が挙げられる。貯蔵注射可能な組成物は、体組織と相溶性であるリポソームまたはマイクロエマルションにおいて薬剤を取り込むことによっても調製される。
【０１１２】
注射可能な組成物は、例えば、バクテリア固定フィルターを通すろ過によりまたは使用直前に、滅菌水またはその他の滅菌注射可能媒体中に溶解または分散することのできる滅菌固体組成物の形態において殺菌剤を導入することによって殺菌することができる。
【０１１３】
経口投与のための固体剤形としては、カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒が挙げられる。そのような固体剤形においては、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンは、少なくとも１つの不活性の薬剤として許容される担体または賦形剤、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二石灰および／またはａ）澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸等の充填剤または増量剤、ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア等のバインダー、ｃ）グルセロール等の湿潤剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ポテトまたはタピオカ澱粉、アルギン酸、或種のシリケートおよび炭酸ナトリウム等の崩壊剤、ｅ）パラフィン等の溶液遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物等の吸収促進剤、ｇ）セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート等の湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土等の吸収剤およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ナトリウムラウリルスルフェート等の潤滑剤およびそれらの混合物と混合することができる。カプセル、錠剤およびピルの場合においては、剤形は、また、緩衝剤を含むこともできる。
【０１１４】
類似タイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコール等のような担体を使用する軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用されてもよい。
【０１１５】
錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング等の被膜および殻ならびに医薬組成物分野において良く知られているその他の被膜を伴って調製することができる。それらは、不透明化剤を場合により含んでもよく、また、それらが活性成分のみを、または優先的に腸管のある部分において、場合により遅延方法において放出するような組成物であってもよい。使用できる包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０１１６】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンは、また、適切な場合、１つまたは複数の上述の担体を伴うマイクロカプセル化形態であることもできる。
【０１１７】
経口投与のための液体剤形としては、薬剤として許容されるエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンに加えて、液体剤形は、例えば、水またはその他の溶剤等の当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにそれらの混合物を含んでもよい。
【０１１８】
不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、また、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、風味剤および芳香剤等の補助剤を含んでもよい。
【０１１９】
懸濁液は、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンに加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタ水酸化物、ベントナイト、寒天、トラガカントおよびそれらの混合物のような懸濁剤を含んでもよい。
【０１２０】
直腸または膣投与のための組成物は、好ましくは、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンと、室温で固体で体温で液体、従って、直腸または膣において溶けて（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンを放出することのできる適当な非刺激性担体またはココアバター、ポリエチレングリコールあるいは座薬ワックス等の担体とを混合することにより調製することのできる坐薬である。
【０１２１】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンは、また、リポソームの形態において投与することができる。当該技術分野において知られているように、リポソームは、一般的に、リン脂質またはその他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体において分散される単一または複数層状水和液晶により形成される。リポソームを形成することのできる任意の無毒の生理的に受容可能かつ新陳代謝可能な脂質は使用することができる。リポソーム形態において存在する組成物は、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンに加えて、安定剤、防腐剤、賦形剤等を含むことができる。好ましい脂質は、別々にまたは一緒に使用される、天然および合成リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。
【０１２２】
リポソームの形成方法は、当該技術分野においては知られている。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ、Ｅｄ．、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（１９７６年）、３３頁以下参照。
【０１２３】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの局所投与のための剤形としては、粉末、噴霧剤、軟膏および吸入が挙げられる。（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンは、滅菌条件下で、薬剤として許容される担体および任意の必要とされる防腐剤、緩衝剤または必要であることがある推進薬と混合することができる。眼組成物、眼軟膏剤、粉末および溶液もまた、本発明の範囲内にあるものと考えられる。
【０１２４】
本発明の医薬組成物における（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの実際の投与量水準は、特定の患者、組成物および投与形式に対する所望の治療応答を達成するのに有効な（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの量を得るために変動させることができる。選ばれる投与量水準は、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの活性、投与経路、治療される状態の重篤度ならびに治療を受ける患者の状態および以前の病歴に依存する。
【０１２５】
上記またはその他の治療において使用される場合、治療的に有効な量の（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンは、純粋形態において使用することができ、または、その様な形態が薬剤として許容される塩、エステルまたはプロドラッグで存在する場合において使用することができる。（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの「治療的に有効な量」と言う文言は、任意の治療方法に適用できる妥当な利益／リスク比において、障害を治療するための化合物の十分な量を意味する。然しながら、本発明の（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンおよび組成物の合計の毎日の用法は、正常な医学的判断の範囲内において主治医により決定されると言うことが理解される。特定の患者のための特別の治療的に有効な投与量水準は、治療される障害および障害の重篤度；（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、身体全体の健康、性別および食生活；投与時間；投与経路および（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの排泄速度；治療期間；（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンと組み合わせてまたは時を同じくして使用される薬剤を含む様々な要因および医学分野において良く知られている同様の要因に依存する。
【０１２６】
本明細書において使用される「薬剤として許容される塩」と言う用語は、無機または有機塩由来の塩を意味する。塩は、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの最終の単離および精製中のその場において、または、別途、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの遊離塩基を無機または有機酸と反応させることによって調製することができる。代表的な酸付加塩としては、アセテート、アジペート、アルギネート、シトレート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ブチレート、カンホレート、カンファースルホネート、ジグルコネート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、フマレート、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホネート（イセチオネート）、ラクテート、マレエート、フマレート、メタンスルホネート、ニコチネート、２−ナフタレンスルホネート、オキサレート、パモエート、ペクチネート、ペルスルフェート、３−フェニルプロピオネート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、スクシネート、スルフェート、（Ｌ）タートレート、ビス（Ｌ）タートレート、（Ｄ）タートレート、ビス（（Ｄ）タートレート）、（ＤＬ）タートレート、ビス（（ＤＬ）タートレート）、チオシアネート、ホスフェート、グルタメート、ビカルボネート、ｐ−トルエンスルホネートおよびウンデカノエートが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１２７】
本明細書において使用される「薬剤として許容されるアミド」と言う用語は、正常な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー性反応等を持たずにヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適する（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンのアミドを意味する。（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンのアミドは、通常の方法により調製されてもよい。代表的な例としては、（１Ｒ，５Ｓ）−６−アセチル−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンおよび（１Ｒ，５Ｓ）−６−ベンゾイル−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１２８】
本明細書において使用される「薬剤として許容されるプロドラッグ」と言う用語は、正常な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー性反応等を持たずにヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適する（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンのプロドラッグを意味する。（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンのプロドラッグは、ｉｎ  ｖｉｖｏで、例えば、血液における加水分解により（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンに迅速に変換されてもよい。
【０１２９】
本発明は、ｉｎ  ｖｉｖｏ生体内変換による合成手段または形成による（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの形成を考慮するものである。
【０１３０】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンは、半水和物等の水和物形態を含む非溶媒和および溶媒和形態において存在することができる。一般的に、例えば、水およびエタノール等の薬剤として許容される溶媒を伴う溶媒和形態は、本発明の目的に対しては非溶媒和形態と同等である。
【０１３１】
ヒトおよび下等動物に投与される（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの合計の毎日の投与量は、約０．００１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよい。経口投与の目的に対しては、更に望ましい投与量は、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であることができる。所望ならば、有効な毎日の投与量は、投与の目的のために複数の投与量に分割することができ、従って、単独の投与量組成物は、毎日の投与量を作り上げるその様な量またはその約数を含んでもよい。
【国際調査報告】
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