(57)【要約】  本発明は、細胞増殖性疾患の治療、ＫＳＰキネシン活性と関連した疾患の治療、及びＫＳＰキネシンの阻害に有効である、２，３−ジアリールキナゾリノン化合物に関する。また、本発明は、哺乳類においてがんを治療するための前記化合物を含む組成物、及び前記化合物を使用する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
2007517071.tif 000034
〔式中、ｗ、ｘ、ｙ、及びｚは、独立して、ＣＨ、ＣＨ２、及びＮから選択され、但し、多くともｗ、ｘ、ｙ、及びｚの中の１つのみがＮであり、両破線が二重結合を表す場合にのみ、ｗ、ｘ、ｙ、及びｚの中の１つがＮであり；
破線は、任意の二重結合を表し；
ａは、０又は１であり；
ｂは、０又は１であり；
ｍは、０、１、又は２であり；
ｎは、０ないし２のいずれかであり；
ｐは、１ないし３のいずれかであり；
ｒは、０又は１であり；
ｓは、０又は１であり；
Ｒ１は、下記：
１）      Ｈ、
２）      Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
３）      アリール、
４）      Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
５）      Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
６）      Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
７）      Ｃ１−Ｃ６アラルキル、
８）      Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及び
９）      ヘテロシクリル
（該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、及びヘテロシクリルは、Ｒ４から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよい。）から選択され；
Ｒ２とＲ３は、下記：
１）      （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）      （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）      （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−Ｃ１０アルケニル、
４）      （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−Ｃ１０アルキニル、
５）      ＣＯ２Ｈ、
６）      ハロ、
７）      ＯＨ、
８）      ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
９）      （Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ６Ｒ７、
１０）    ＣＮ、
１１）    （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）    （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
１３）    ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、及び
１４）    ＳＯ２Ｃ１−Ｃ１０アルキル
（該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルはＲ４から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい。）から独立に選択され；
Ｒ４は下記：
１）      （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）      （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）      Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）      Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）      （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）      ＣＯ２Ｈ、
７）      ハロ、
８）      ＣＮ、
９）      ＯＨ、
１０）    ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル
１１）    Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ６Ｒ７、
１２）    オキソ、
１３）    ＣＨＯ、
１４）    （Ｎ＝Ｏ）Ｒ６Ｒ７、
１５）    （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
１６）    ＳＯ２Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
１７）    ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７
（該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルはＲ５から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよい。）から独立に選択され；
Ｒ５は下記：
１）      （Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）      Ｏｒ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）      （Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
４）      オキソ、
５）      ＯＨ、
６）      ハロ、
７）      ＣＮ、
８）      （Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
９）      （Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
１０）    （Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１１）    （Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１２）    （Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１３）    （Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１４）    Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１５）    （Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１６）    Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１７）    （Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、及び
１８）    Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２
（該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｂ）２から選択される最大３つの置換基により置換されてもよい。）から選択され；
Ｒ６とＲ７は下記：
１）      Ｈ、
２）      （Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）      （Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）      （Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）      （Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）      Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）      アリール、
８）      Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）      Ｃ２−Ｃ１０アルキニル
１０）    ヘテロシクリル、
１１）    Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）    ＳＯ２Ｒａ、及び
１３）    （Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２
（該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、Ｒ５から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい。）から独立に選択され、或いは、
Ｒ６とＲ７は、それらが結合する窒素と一緒になって、一環式又は二環式ヘテロ環（各環は、４〜７員環である。）を形成してもよく、該一環式又は二環式ヘテロ環は、上記窒素以外にＮ、Ｏ、及びＳから選択される１つか２つの追加ヘテロ原子を任意に含み、また、該一環式又は二環式ヘテロ環は、Ｒ５から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されてもよく；
Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり；
Ｒｂは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲａ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＲａ、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＳ（Ｏ）２Ｒａである。〕で示される化合物、若しくは医薬的に許容できるその塩、又はその立体異性体。
【請求項２】
式ＩＩ：
2007517071.tif 000035
〔式中、ａ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚ、破線、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、及びＲ７は、式Ｉの化合物に関して請求項１に定義される通りであり；
ｎは、０又は１であり；
ｐ’は、０又は２である；
Ｒ２は、下記：
１）      （Ｃ＝Ｏ）ａＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）      （Ｃ＝Ｏ）ａアリール、
３）      （Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ６Ｒ７、
４）      （Ｃ＝Ｏ）ａＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
５）      （Ｃ＝Ｏ）ａヘテロシクリル、
６）      ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、及び
７）      ＳＯ２Ｃ１−Ｃ１０アルキル
（該アルキル、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、Ｒ４から選択される１つ以上の置換基により置換されいてもよい。）から選択され；
Ｒ２ａは、ハロゲンと（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、水素、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択されるが、但し、少なくとも１つが水素でなく、或いは、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ−から選択されるジラジカルを形成する。〕で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式ＩＩＩ：
2007517071.tif 000036
ｂは、０又は１であり；
ｍは、０、１、又は２であり；
ｐ’は、０〜２であり；
ｒは、０又は１であり；
ｓは、０又は１であり；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＮＲ６Ｒ７であり、該アルキレンはＯＨ，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、及びＮＲ６Ｒ７から選択される最高３つの置換基で置換されてもよく；
Ｒ２ａは、ハロゲンと（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ３ａとＲ３ｂは、水素とハロゲンから独立に選択され；
Ｒ４ａとＲ４ｂは、水素、ハロゲン、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択されるが、但し、少なくとも１つが水素でなく；
Ｒ５は、下記：
１）      （Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）      Ｏｒ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）      （Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
４）      オキソ、
５）      ＯＨ、
６）      ハロ、
７）      ＣＮ、
８）      （Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
９）      （Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
１０）    （Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１１）    （Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、        １２）    （Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１３）    （Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１４）    Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１５）    （Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１６）    Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１７）    （Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、及び
１８）    Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２
（該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｂ）２から選択される最高３つの置換基により置換されてもよい。）から選択され；
Ｒ６とＲ７は、下記：
１）      Ｈ、
２）      （Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）      （Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）      （Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）      （Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）      Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）      アリール、
８）      Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）      Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）    ヘテロシクリル、
１１）    Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）    ＳＯ２Ｒａ、及び
１３）    （Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２
（該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、Ｒ５から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい。）から独立に選択されるか、或いは、
Ｒ６とＲ７は、それらが結合する窒素と一緒になって、一環式又は二環式ヘテロ環（各環は、４〜７員環である。）を形成してもよく、該一環式又は二環式ヘテロ環は、上記窒素以外にＮ、Ｏ、及びＳから選択される１つか２つの追加ヘテロ原子を任意に含み、また、該一環式又は二環式ヘテロ環は、Ｒ５から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり；及び、
Ｒｂは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲａ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＲａ、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＳ（Ｏ）２Ｒａである。〕で示される化合物、若しくは医薬的に許容できるその塩又はその立体異性体。
【請求項４】
ｐ’、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、及びＲ５が、請求項３の式ＩＩＩで定義された通りであり；
Ｒ２が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６とＲ７が、下記：
１）      Ｈ、
２）      Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
３）      アリール、
４）      ヘテロシクリル、
５）      Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
６）      Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、及び
７）      Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル
（該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、Ｒ５から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい。）から独立に選択されるか、或いは、
Ｒ６とＲ７は、それらが結合する窒素と一緒になって、一環式又は二環式ヘテロ環（各環は４〜７員環である。）を形成し、該一環式又は二環式ヘテロ環は、上記窒素以外にＮ、Ｏ、及びＳから選択される１つか２つの追加ヘテロ原子を任意に含み、また、該一環式又は二環式ヘテロ環は、Ｒ５から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい、請求項３に記載の化合物、若しくは医薬的に許容できるその塩又はその立体異性体。
【請求項５】
下記：
２−（２−ブロモフェニル）−３−（４−メチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−（２−ブロモフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−（２−クロロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−（２−ブロモフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−（２−ブロモフェニル）−３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
３−（３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−（２−ブロモフェニル）−キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
６−クロロ−２−（２−クロロフェニル）−３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−（２−クロロフェニル）−３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−（２−メチルフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−２−（２−クロロフェニル）−３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−（２−ブロモフェニル）−７−クロロ−３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−２−（２−クロロフェニル）−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−（２−ブロモフェニル）−７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−（２−ブロモフェニル）−３−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−７−クロロ−３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−７−クロロ−３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−（２−クロロフェニル）−３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−２−｛２−クロロ−３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−｛２−クロロ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−｛２−クロロ−３−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−｛２−クロロ−３−［（メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−２−｛２−クロロ−３−［（エチルアミノ）メチル］フェニル｝−３−（４−クロロ−３フルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−｛２−クロロ−３−［（イソプロピルアミノ）メチル］−フェニル｝キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−２−｛２−クロロ−３−［（シクロブチルアミノ）メチル］フェニル｝−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−［３−（アゼチジン−１−イルメチル）−２−クロロフェニル］−７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−［２−クロロ−３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（２−クロロ−３−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（２−クロロ−３−｛［（３Ｓ）−３−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−｛２−クロロ−３−［（ピロリジン−３−イルアミノ）メチル］フェニル｝キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−［２−クロロ−３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−［２−クロロ−３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−｛３−［（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル］−２−クロロフェニル｝−７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−｛２−クロロ−３−［（ピペリジン−４−イルアミノ）メチル］フェニル｝キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−｛２−クロロ−３−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−［２−クロロ−３−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−｛３−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−クロロフェニル｝−７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（２−クロロ−３−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（２−クロロ−３−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−メチル｝フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−２−［２−クロロ−３−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（２−クロロ−３−｛［（２−モルホリン−４−エルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−｛３−［（３−アミノピロリジン−１−イル）メチル］−２−クロロフェニル｝−７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−［２−クロロ−３−（｛［（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−（３−｛［３−（アミノメチル）−１−メチル−１ラムダ〜５〜−ピペリジン−１−イル］メチル｝−２−クロロフェニル）−７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−｛３−［（ベンジルアミノ）メチル］−２−クロロフェニル｝−７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−｛２−クロロ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−２−｛２−クロロ−５−［（エチルアミノ）メチル］フェニル｝−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−｛２−クロロ−５−［（イソプロピルアミノ）メチル］−フェニル｝キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−［２−クロロ−５−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−｛２−クロロ−５−［（ピロリジン−３−イルアミノ）メチル］フェニル｝キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−［２−クロロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−［２−クロロ−５−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−｛２−クロロ−５−［（ピペリジン−４−イルアミノ）メチル］フェニル｝キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−［２−クロロ−５−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（２−クロロ−５−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、及び
７−クロロ−２−［２−クロロ−５−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
から選択される化合物、若しくは、医薬的に許容できるその塩。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物と医薬的に許容できる担体を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項７】
請求項３に記載の化合物と医薬的に許容できる担体を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項８】
がん治療又は予防の方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に、治療上有効量の請求項１化合物を投与することを特徴とする、前記方法。
【請求項９】
がん治療又は予防の方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に、治療上有効量の請求項３記載の化合物を投与すること特徴とする、前記方法。
【請求項１０】
がんが、脳、泌尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭、及び肺のがんから選択される、請求項８に記載のがん治療又は予防の方法。
【請求項１１】
がんが、組織球性リンパ腫、肺腺がん、肺小細胞がん、すい臓がん、グリア穿腫、及び乳がんから選択される、請求項８に記載のがん治療又は予防の方法。
【請求項１２】
請求項１の化合物を医薬的に許容できる担体と一緒に混合する工程を含むことを特徴とする、医薬組成物の調製方法。
【請求項１３】
エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞傷害性／細胞増殖抑制剤、抗増殖性物質、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γ作用薬、ＰＰＡＲ−δ作用薬、細胞増殖と生存シグナリングの阻害剤、細胞周期チェックポイントを妨げる薬剤、及びアポトーシス誘導物質、から選択される第２番目の化合物を更に含むことを特徴とする、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項１４】
第２番目の化合物が、チロシンキナーゼ阻害剤、上皮細胞誘導増殖因子阻害剤、線維芽細胞誘導成長因子阻害剤、血小板由来増殖因子阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサン多硫酸ナトリウム塩、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カロボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−（クロロアセチルカルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、及びＶＥＧＦへの抗体、から選択される血管新生阻害剤である、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
更に、プロテオソーム阻害剤を含むことを特徴とする、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
更に、オーロラキナーゼ阻害剤を含むことを特徴とする、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
更に、ラフキナ−ゼ阻害剤を含むことを特徴とする、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
更に、セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤を含むことを特徴とする、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
更に、ＫＳＰではない別の有糸分裂キネシンの阻害剤を含むことを特徴とする、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
第２番目の化合物が、タモキシフェンとラロキシフェンから選択されるエストロゲン受容体調節剤である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
放射線療法と併用で治療上有効量の請求項１の化合物を投与することを特徴とする、がん治療の方法。
【請求項２２】
エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞傷害性／細胞増殖抑制剤、抗増殖性物質、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γ作用薬、ＰＰＡＲ−δ作用薬、固有多剤耐性阻害剤、制吐剤、貧血治療に有用な薬剤、好中球減少症治療に有用な薬剤、免疫刺激剤、細胞増殖と生存シグナリングの阻害剤、細胞周期チェックポイントを妨げる薬剤、及びアポトーシス誘導物質、から選択される化合物と併用で、治療上有効量の請求項１の化合物を投与することを特徴とする、がん治療又は予防の方法。
【請求項２３】
放射線療法、並びに、エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞傷害性／細胞増殖抑制剤、抗増殖性物質、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γ作用薬、ＰＰＡＲ−δ作用薬、固有多剤耐性阻害剤、制吐剤、貧血治療に有用な薬剤、好中球減少症治療に有用な薬剤、免疫刺激剤、細胞増殖と生存シグナリングの阻害剤、細胞周期チェックポイントを妨げる薬剤、及びアポトーシス誘導物質、から選択される化合物と併用で、請求項１化合物の治療上有効量を投与することを特徴とする、がん治療方法。
【請求項２４】
治療上有効量の請求項１の化合物、及びパクリタクセル又はトラスツズマブを投与することを特徴とする、がん治療又は予防の方法。
【請求項２５】
治療上有効量の請求項１の化合物、及びＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬を投与することを特徴とする、がん治療又は予防の方法。
【請求項２６】
ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬が、チロフィバンである、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
ＣＯＸ−２阻害剤と併用で、治療上有効量の請求項１の化合物を投与することを特徴とする、がん治療又は予防の方法。
【請求項２８】
プロテソーム阻害剤と併用で、治療上有効量の請求項１の化合物を投与することを特徴とする、がん治療又は予防の方法。
【請求項２９】
オーロラキナーゼ阻害剤と併用で、治療上有効量の請求項１の化合物を投与することを特徴とする、がん治療又は予防の方法。
【請求項３０】
ラフキナーゼ阻害剤と併用で、治療上有効量の請求項１の化合物を投与することを特徴とする、がん治療又は予防の方法。
【請求項３１】
セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤と併用で、治療上有効量の請求項１の化合物を投与することを特徴とする、がん治療又は予防の方法。
【請求項３２】
ＫＳＰでない有糸分裂キネシン阻害剤と併用で、治療上有効量の請求項１の化合物を投与することを特徴とする、がん治療又は予防の方法。
【請求項３３】
治療上有効量の請求項１の化合物を投与することを特徴とする、有糸分裂紡錘体形成を調整する方法。
【請求項３４】
治療上有効量の請求項１の化合物を投与することを特徴とする、有糸分裂なキネシンＫＳＰにを阻害する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】発明の背景
本発明は、有糸分裂キネシン、特に有糸分裂キネシンのＫＳＰの阻害剤である、２−フェニルキナゾリノン、２−フェニルテトラヒドロキナゾリノン、及び２−フェニルアザキナゾリノン誘導体に関し、これらは、細胞増殖性疾患、例えば、がん、過形成、再狭窄、心臓肥大、免疫異常症、及び炎症の治療に有用である。
【背景技術】  キナゾリノンとそれら誘導体には催眠、鎮静、鎮痛、抗痙攣、鎮咳、及び抗炎症活性を含む広範で様々な生物的特性のあることが知られている。
特異的な生物学的用途が記述されているキナゾリノン誘導体には、気管支拡張活性を持つ２−（置換フェニル）−４−オキソキナゾリンを記述する米国特許第５，１４７，８７５号を含む；  米国特許第３，７２３，４３２号、同第３，７４０，４４２号、及び同第３，９２５，５４８号は、抗炎症薬として有用な１クラスの１−置換４−アリール−２（１Ｈ）−キナゾリノン誘導体を記述する。欧州特許公報ＥＰ００５６６３７Ｂ１では高血圧治療のため１クラスの４（３Ｈ）−キナゾリノン誘導体をクレームしており；  及び、欧州特許公報ＥＰ０８８４３１９Ａｌには神経変性障害、向精神性障害、ドラッグとアルコールにより誘発される中枢と末梢神経系障害を治療するのに使用されるキナゾリン−４−オン誘導体の医薬組成物が記述されている。
がんを含む細胞増殖性疾患を治療するのに使用される増加する一方の治療薬には、キナゾリノン類が存在する。例えば、ＰＣＴ  ＷＯ９６／０６６１６では、血管平滑細胞増殖を阻害するキナゾリノン誘導体を含む医薬組成物が記述されている。ＰＣＴ  ＷＯ９６／１９２２４では、メセンギアル（ｍｅｓｅｎｇｉａｌ）細胞増殖を阻害するためにこの同じキナゾリノン誘導体を使用している。米国特許第４，９８１，８５６号、同第５，０８１，１２４号、及び同第５，２８０，０２７号では、ＤＮＡ合成に必要であるチミジンリン酸を合成するためのデオキシウリジンリン酸のメチル化を触媒する酵素である、チミジル酸シンターゼを阻害するためのキナゾリノン誘導体の使用が記述されている。米国特許第５，７４７，４９８と５，７７３，４７６では、チロシン受容体キナーゼの過剰活性または不適当な活性で特徴付けられるがんを治療するのに使用されるキナゾリノン誘導体が記述されている。米国特許第５，０３７，８２９は、上皮細胞に起こるがんを治療するための（１Ｈ−アゾール−１−イルメチル）置換キナゾリン組成物をクレームしている。ＰＣＴ  ＷＯ９８／３４６１３は新生血管形成を弱体させ、悪性腫瘍を治療するのに有用なキナゾリノン誘導体を含む組成を記述している。米国特許５，１８７，１６７は抗腫瘍活性を持つキナゾリン−４−オン誘導体を含む医薬組成物を記述している。がんを治療するのに使用される他の治療薬には、タキサン類とビンカアルカロイド類が含まれる。タキサン類とビンカアルカロイド類は、種々の細胞構造に存在する微小管に作用する。微小管は有糸分裂紡錘体の主要な構造要素である。有糸分裂紡錘体は、細胞分裂より結果として生じるそれぞれの２つの娘細胞にゲノムの模写コピーを配分する役割を有する。これら薬剤による有糸分裂紡錘体の妨害によりがん細胞分裂の阻害が起こり、がん細胞死の誘発をもたらすと推定される。しかしながら、微小管は、神経突起における細胞内輸送用トラックを含む、他のタイプの細胞構造を形成する。これらの薬剤は、有糸分裂紡錘体を特異的に標的としないので、それらの有用性を制限する副作用がある。
これらの薬剤の投与に伴う副作用を減少させることができる場合に実現できる治療効果のために、がん治療に使用される薬剤の特異性の改善には相当な興味が存在する。伝統的には、がん治療における劇的な改善は、新しい機構で作用する治療薬を同定することと関連している。この例としては、タキサン類だけではなく、トポイソメラーゼＩ阻害剤のカンプトテシンのクラスも含まれる。これら見解の両方から見て、有糸分裂キネシンは新抗がん剤の魅力ある標的である。
有糸分裂キネシンは、有糸分裂紡錘体の組み立てと機能にとって不可欠な酵素であるが、一般に、神経突起などのような他の微小管構造の一部ではない。有糸分裂キネシンは有糸核分裂のすべての段階で、不可欠な役割を果たす。これらの酵素は、ＡＴＰ加水分解で放出されるエネルギーを、微小管に沿って細胞カーゴの指向性運動を走らせる機械的な力へ変える「分子モータ」である。この作業を行うために十分な触媒領域は、およそ３４０個のアミノ酸よりなるコンパクトな構造である。有糸核分裂中、キネシンは微小管を有糸分裂紡錘体の双極性構造に組織化する。キネシンは、有糸核分裂の特異的な相に関連して有糸分裂紡錘体の構造変化と共に紡錘体微小管に沿って染色体の動きを調節する。有糸分裂キネシンの機能を実験的に混乱させると、有糸分裂紡錘体の形成異常または機能不全を引き起こし、頻繁に細胞周期停止及び細胞死をもたらす。
同定された有糸分裂キネシンの中に、ＫＳＰが存在する。ＫＳＰは、逆平行ホモダイマより成る双極性ホモ四量体に組み立てられるプラス端方向性微小管モータの進化的に保存されたキネシンのサブファミリーに属する。有糸核分裂中、ＫＳＰは有糸分裂紡錘体の微小管と結合する。ヒト細胞中へ抗ＫＳＰ抗体を微量注射法で注入すると、前中期中、紡錘体極分離を防止し、単極性紡錘体をもたらし、有糸分裂停止を起こし、プログラム細胞死を誘発する。他のヒトでない生物体のＫＳＰとそれに関連するキネシンは、逆平行に微小管を包み、お互いに滑らせ、その結果、正反対方向に２個の紡錘体を強制する。また、ＫＳＰは後期Ｂにおける紡錘体の延長、及び紡錘体極の微小管の集束に関与することがある。
ヒトＫＳＰ（また、ＨｓＥｇ５とも呼ばれる）は、［Ｂｌａｎｇｙ，他，Ｃｅｌｌ，８３：１１５９−６９（１９９５）；Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ，他，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ，，３９：１６３５−４２（１９９６）；Ｇａｌｇｉｏ他，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１３５：３３９−４１４（１９９６）；Ｂｌａｎｇｙ，他，Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２：１９４１８−２４（１９９７）；Ｂｌａｎｇｙ，他，Ｃｅｌｌ  Ｍｏｔｉｌ  Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ，４０：１７４−８２（１９９８）；Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ  ａｎｄ  Ｒａｔｔｎｅｒ，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．，１１１：２５５１−６１（１９９８）；Ｋａｉｓｅｒ，他，ＪＢＣ２７４：１８９２５−３１（１９９９）；ＧｅｎＢａｎｋ  受入番号：Ｘ８５１３７，ＮＭ００４５２３及びＵ３７４２６］に記述され、ＫＳＰ遺伝子（ＴＲＩＰ５）のフラグメントについては［Ｌｅｅ，他，Ｍｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，９：２４３−５４（１９９５）；ＧｅｎＢａｎｋ受入番号Ｌ４０３７２］により記述されている。ショウジョウバエＫＬＰ６１Ｆ／ＫＲＰ１３０と同様にアフリカツメガエルＫＳＰ同族体（Ｅｇ５）についても報告されている。
あるキナゾリノン類はＫＳＰの阻害剤であるとして記述されている（ＰＣＴ公報ＷＯ０１／３０７６８とＷＯ０３／０３９４６０）。また、最近、あるテトラヒドロキナゾリノン（ＰＣＴ公報ＷＯ０３／０４９６７８）とアザキナゾリノン（ＰＣＴ公報ＷＯ０３／１５８１０）はＫＳＰの阻害剤として開示された。
有糸分裂キネシンは、新しい有糸分裂化学療法剤の発見と開発にとって魅力的な標的である、それに従って、有糸分裂キネシンであるＫＳＰの阻害に有効な化合物、方法、及び組成を供給することが目的である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】発明の要約
本発明は、細胞増殖性疾患治療、ＫＳＰキネシン活性に関連した疾患治療、及びＫＳＰキネシン阻害に有用な２−フェニルキナゾリノン、２−フェニルテトラヒドロキナゾリノン、及び２−フェニルアザキナゾリノン化合物、及びそれらの誘導体に関する。本発明の化合物は式Ｉ：
2007517071.tif 000002
によって示される。
発明の詳細な説明
本発明の化合物は、有糸分裂キネシンの阻害に有用であり、式Ｉ：
2007517071.tif 000003
〔式中、ｗ、ｘ、ｙ、及びｚは、独立して、ＣＨ、ＣＨ２、及びＮから選択され、但し、多くともｗ、ｘ、ｙ、及び２の中の１つのみがＮであり、両破線が二重結合を表す場合にのみ、ｗ、ｘ、ｙ、及びｚの中の１つがＮであり；
破線は、任意の二重結合を表し；
ａは、０又は１であり；
ｂは、０又は１であり；
ｍは、０、１、又は２であり；
ｎは、０ないし２のいずれかであり；
ｐは、１ないし３のいずれかであり；
ｒは、０又は１であり；
ｓは、０又は１であり；
Ｒ１は、下記：
１）      Ｈ、
２）      Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
３）      アリール、
４）      Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
５）      Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
６）      Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
７）      Ｃ１−Ｃ６アラルキル、
８）      Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及び
９）      ヘテロシクリル
（該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、及びヘテロシクリルは、Ｒ４から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよい。）から選択され；
Ｒ２とＲ３は、下記：
１）      （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）      （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）      （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−Ｃ１０アルケニル、
４）      （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−Ｃ１０アルキニル、
５）      ＣＯ２Ｈ、
６）      ハロ、
７）      ＯＨ、
８）      ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
９）      （Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ６Ｒ７、
１０）    ＣＮ、
１１）    （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）    （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
１３）    ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、及び
１４）    ＳＯ２Ｃ１−Ｃ１０アルキル
（該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルはＲ４から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい。）から独立に選択され；
Ｒ４は下記：
１）      （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）      （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）      Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）      Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）      （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）      ＣＯ２Ｈ、
７）      ハロ、
８）      ＣＮ、
９）      ＯＨ、
１０）    ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル
１１）    Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ６Ｒ７、
１２）    オキソ、
１３）    ＣＨＯ、
１４）    （Ｎ＝Ｏ）Ｒ６Ｒ７、
１５）    （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
１６）    ＳＯ２Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
１７）    ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７
（該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルはＲ５から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよい。）から独立に選択され；
Ｒ５は下記：
１）      （Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）      Ｏｒ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）      （Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
４）      オキソ、
５）      ＯＨ、
６）      ハロ、
７）      ＣＮ、
８）      （Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
９）      （Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
１０）    （Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１１）    （Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１２）    （Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１３）    （Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１４）    Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１５）    （Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１６）    Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１７）    （Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、及び
１８）    Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２
（該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｂ）２から選択される最大３つの置換基により置換されてもよい。）から選択され；
Ｒ６とＲ７は下記：
１）      Ｈ、
２）      （Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）      （Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）      （Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）      （Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）      Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）      アリール、
８）      Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）      Ｃ２−Ｃ１０アルキニル
１０）    ヘテロシクリル、
１１）    Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）    ＳＯ２Ｒａ、及び
１３）    （Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２
（該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、Ｒ５から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい。）から独立に選択され、或いは、Ｒ６とＲ７は、それらが結合する窒素と一緒になって、一環式又は二環式ヘテロ環（各環は、４〜７員環である。）を形成してもよく、該一環式又は二環式ヘテロ環は、上記窒素以外にＮ、Ｏ、及びＳから選択される１つか２つの追加ヘテロ原子を任意に含み、また、該一環式又は二環式ヘテロ環は、Ｒ５から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されてもよく；
Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり；
Ｒｂは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲａ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＲａ、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＳ（Ｏ）２Ｒａである。〕の化合物、又は医薬的に許容できるその塩又はその立体異性体である。
本発明の２番目の実施形態は、式ＩＩ：
2007517071.tif 000004
〔式中、ａ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚ、破線、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、及びＲ７は、式Ｉの化合物に関して請求項１に定義される通りであり；
ｎは、０又は１であり；
ｐ’は、０又は２である；
Ｒ２は、下記：
１）      （Ｃ＝Ｏ）ａＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）      （Ｃ＝Ｏ）ａアリール、
３）      （Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ６Ｒ７、
４）      （Ｃ＝Ｏ）ａＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
５）      （Ｃ＝Ｏ）ａヘテロシクリル、
６）      ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、及び
７）      ＳＯ２Ｃ１−Ｃ１０アルキル
（該アルキル、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、Ｒ４から選択される１つ以上の置換基により置換されいてもよい。）から選択され；
Ｒ２ａは、ハロゲンと（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、水素、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択されるが、但し、少なくとも１つが水素でなく、或いは
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ−から選択されるジラジカルを形成する。〕の化合物、又は医薬的に許容できるその塩又はその立体異性体である。
本発明の３番目の実施形態は、式ＩＩＩ：
2007517071.tif 000005
〔式中、
ｂは、０又は１であり；
ｍは、０、１、又は２であり；
ｐ’は、０〜２であり；
ｒは、０又は１であり；
ｓは、０又は１であり；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＮＲ６Ｒ７であり、該アルキレンはＯＨ，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、及びＮＲ６Ｒ７から選択される最高３つの置換基で置換されてもよく；
Ｒ２ａは、ハロゲンと（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ３ａとＲ３ｂは、水素とハロゲンから独立に選択され；
Ｒ４ａとＲ４ｂは、水素、ハロゲン、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択されるが、但し、少なくとも１つが水素でなく；
Ｒ５は、下記：
１）      （Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）      Ｏｒ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）      （Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
４）      オキソ、
５）      ＯＨ、
６）      ハロ、
７）      ＣＮ、
８）      （Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
９）      （Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
１０）    （Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１１）    （Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１２）    （Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１３）    （Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃｏ−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１４）    Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１５）    （Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１６）    Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１７）    （Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、及び
１８）    Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２
（該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｂ）２から選択される最高３つの置換基により置換されてもよい。）から選択され；
Ｒ６とＲ７は、下記：
１）      Ｈ、
２）      （Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）      （Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）      （Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）      （Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）      Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）      アリール、
８）      Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）      Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）    ヘテロシクリル、
１１）    Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）    ＳＯ２Ｒａ、及び
１３）    （Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２
（該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、Ｒ５から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい。）から独立に選択されるか、或いは、
Ｒ６とＲ７は、それらが結合する窒素と一緒になって、一環式又は二環式ヘテロ環（各環は、４〜７員環である。）を形成してもよく、該一環式又は二環式ヘテロ環は、上記窒素以外にＮ、Ｏ、及びＳから選択される１つか２つの追加ヘテロ原子を任意に含み、また、該一環式又は二環式ヘテロ環は、Ｒ５から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり；及び、
Ｒｂは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲａ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＲａ、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＳ（Ｏ）２Ｒａである。〕の化合物、又はその医薬的に許容できる塩又は立体異性体である。
本発明の４番目の実施形態は、上記に示した式ＩＩＩの化合物〔ここで、ｐ’、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、及びＲ５が、請求項３の式ＩＩＩで定義された通りであり；
Ｒ２が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６とＲ７が、下記：
１）      Ｈ、
２）      Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
３）      アリール、
４）      ヘテロシクリル、
５）      Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
６）      Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、及び
７）      Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル
（該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、Ｒ５から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい。）から独立に選択されるか、或いは、
Ｒ６とＲ７は、それらが結合する窒素と一緒になって、一環式又は二環式ヘテロ環（各環は４〜７員環である。）を形成し、該一環式又は二環式ヘテロ環は、上記窒素以外にＮ、Ｏ、及びＳから選択される１つか２つの追加ヘテロ原子を任意に含み、また、該一環式又は二環式ヘテロ環は、Ｒ５から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい。〕、若しくは医薬的に許容できるその塩、又は立体異性体である。
本発明の化合物の具体的な例には、下記：
２−（２−ブロモフェニル）−３−（４−メチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−（２−ブロモフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−（２−クロロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−（２−ブロモフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−（２−ブロモフェニル）−３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
３−（３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−（２−ブロモフェニル）−キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
６−クロロ−２−（２−クロロフェニル）−３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−（２−クロロフェニル）−３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−（２−メチルフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−２−（２−クロロフェニル）−３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−（２−ブロモフェニル）−７−クロロ−３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−２−（２−クロロフェニル）−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−（２−ブロモフェニル）−７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−（２−ブロモフェニル）−３−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−７−クロロ−３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−７−クロロ−３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−（２−クロロフェニル）−３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−２−｛２−クロロ−３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−｛２−クロロ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−ルオロフェニル）−２−｛２−クロロ−３−［（メチルアミノ）メチル］−フェニル｝キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−｛２−クロロ−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−２−｛２−クロロ−３−［（エチルアミノ）メチル］フェニル｝−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−｛２−クロロ−３−［（イソプロピルアミノ）メチル］−フェニル｝キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−２−｛２−クロロ−３−［（シクロブチルアミノ）メチル］フェニル｝−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−［３−（アゼチジン−１−イルメチル）−２−クロロフェニル］−７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−［２−クロロ−３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（２−クロロ−３−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（２−クロロ−３−｛［（３Ｓ）−３−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−｛２−クロロ−３−［（ピロリジン−３−イルアミノ）メチル］フェニル｝キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−［２−クロロ−３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−［２−クロロ−３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−｛３−［（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル］−２−クロロフェニル｝−７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−｛２−クロロ−３−［（ピペリジン−４−イルアミノ）メチル］フェニル｝キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−｛２−クロロ−３−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−［２−クロロ−３−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−｛３−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−クロロフェニル｝−７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（２−クロロ−３−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（２−クロロ−３−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−メチル｝フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−２−［２−クロロ−３−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（２−クロロ−３−｛［（２−モルホリン−４−エルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−｛３−［（３−アミノピロリジン−１−イル）メチル］−２−クロロフェニル｝−７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−［２−クロロ−３−（｛［（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−（３−｛［３−（アミノメチル）−１−メチル−１ラムダ〜５〜−ピペリジン−１−イル］メチル｝−２−クロロフェニル）−７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−｛３−［（ベンジルアミノ）メチル］−２−クロロフェニル｝−７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−｛２−クロロ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−２−｛２−クロロ−５−［（エチルアミノ）メチル］フェニル｝−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−｛２−クロロ−５−［（イソプロピルアミノ）メチル］−フェニル｝キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−［２−クロロ−５−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−｛２−クロロ−５−［（ピロリジン−３−イルアミノ）メチル］フェニル｝キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−［２−クロロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−［２−クロロ−５−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−｛２−クロロ−５−［（ピペリジン−４−イルアミノ）メチル］フェニル｝キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−［２−クロロ−５−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（２−クロロ−５−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、及び
７−クロロ−２−［２−クロロ−５−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
又は、医薬的に許容できるその塩、が含まれる。
本発明化合物の更なる具体例は下記：
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−｛２−クロロ−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−２−｛２−クロロ−３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−｛２−クロロ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−｛２−クロロ−３−［（メチルアミノ）メチル］−フェニル｝キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−｛２−クロロ−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−２−｛２−クロロ−３−［（エチルアミノ）メチル］フェニル｝−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−｛２−クロロ−３−［（イソプロピルアミノ）メチル］−フェニル｝キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ２−｛２−クロロ−３−［（シクロブチルアミノ）メチル］フェニル｝−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−［３−（アゼチジン−１−イルメチル）−２−クロロフェニル］−７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−［２−クロロ−３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（２−クロロ−３−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（２−クロロ−３−｛［（３Ｓ）−３−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−｛２−クロロ−３−［（ピロリジン−３−イルアミノ）メチル］フェニル｝キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−［２−クロロ−３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−［２−クロロ−３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−｛３−［（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル］−２−クロロフェニル｝−７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−｛２−クロロ−３−［（ピペリジン−４−イルアミノ）メチル］フェニル｝キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−｛２−クロロ−３−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−［２−クロロ−３−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−｛３−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−クロロフェニル｝−７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（２−クロロ−３−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（２−クロロ−３−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−メチル｝フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−２−［２−クロロ−３−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（２−クロロ−３−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−｛３−［（３−アミノピロリジン−１−イル）メチル］−２−クロロフェニル｝−７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−［２−クロロ−３−（｛［（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−（３−｛［３−（アミノメチル）−１−メチル−１ラムダ〜５〜−ピペリジン−１−イル］メチル｝−２−クロロフェニル）−７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−｛３−［（ベンジルアミノ）メチル］−２−クロロフェニル｝−７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−｛２−クロロ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−２−｛２−クロロ−５−［（エチルアミノ）メチル］フェニル｝−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−｛２−クロロ−５−［（イソプロピルアミノ）メチル］−フェニル｝キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−［２−クロロ−５−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−｛２−クロロ−５−［（ピロリジン−３−イルアミノ）メチル］フェニル｝キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−［２−クロロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−［２−クロロ−５−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−｛２−クロロ−５−［（ピペリジン−４−イルアミノ）メチル］フェニル｝キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−［２−クロロ−５−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（２−クロロ−５−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、及び
７−クロロ−２−［２−クロロ−５−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、から選択される化合物のＴＦＡ塩類である。
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸、及びキラル面（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４，ｐａｇｅｓ  １１１９−１１９０中で説明されるように）を有してもよく、本発明の化合物は、ラセミ体、ラセミ混合物として、及び個々のジアステレオマとして存在してもよく、そして、光学異性体を含むすべての可能な異性体とそれらの混合物が本発明に含まれている。
更に、ここで開示された化合物は、互変異性体として存在することがあり、一つ互変変性構造のみが示されても、本発明の範囲には両方の互変異性型が含まれるよう意図されている。例えば、下記のＡ化合物のクレームには、互変変性構造Ｂが含まれているものと理解され、その逆もまた同様で、それらの混合物も含まれる。
2007517071.tif 000006
変数（例Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５など）が何かの構成において一度以上表示される場合、各表示における定義は他のあらゆる表示の定義と独立している。また、置換基と変数の併用も許容されるが、そのような併用が安定化合物をもたらす場合にだけに限られる。置換基より環構造へ向かって描かれた線は、その表示された結合が環のどの置換可能な原子にも起こることがありうることを示す。環系が多環である場合、その結合が隣接環の適当な炭素原子にのみに起こるように意図される。化学的に安定であり、かつ、容易に利用可能な出発物質より、この領域で知られている技術、及び、以下に説明される方法により、容易に合成できる化合物を提供すべく、本発明の化合物の置換及び置換パターンは、当業者により選択可能であると理解される。１つの置換基自身が１個以上の基で置換される場合、安定構造が結果として生じる限り、これらの複数の基は同じ炭素上、又は、異なった炭素上に存在してもよいと理解される。「１つ以上の置換基により置換されてもよい」という語句は、「少なくとも１つの置換基により任意に置換されてもよい」という語句に等しいものと理解すべきであり、そのような場合、好ましい実施形態には、ゼロより３個まで置換基が存在する。
ここで使用される用語「アルキル」と「アルキレン」は、特定の炭素原子数を持つ分岐鎖及び直鎖飽和脂肪族炭化水素基を含むように意図される。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」におけるＣ１−Ｃ１０は、直鎖又は分岐鎖構造で１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素を持つ基を含むと定義される。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」は、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを含んでいる。用語「シクロアルキル」は、特定の炭素原子数を持つ一環系飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」にはシクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含んでいる。
「アルコキシ」は酸素ブリッジを通して結合した指定炭素原子数の環状又は非環状性アルキル基を表す。したがって、「アルコキシ」は上記のアルキルとシクロアルキルの上記の定義を含む。
炭素原子数が全く指定されない場合、用語「アルケニル」は非芳香族炭化水素基、直鎖基、分岐鎖基、又は環状基について言及され、２〜１０までの炭素原子と少なくとも１個の炭素間の二重結合を含む。好ましくは、１つの炭素間二重結合が存在し、最大４つの非芳香族炭素間二重結合が存在してもよい。したがって、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」とは２〜６まで炭素原子を持っているアルケニル基を意味する。アルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニル、及びシクロヘキセニルが含まれる。アルケニル基の直鎖、分岐鎖、又は環状部分には二重結合を含んでいてもよく、置換アルケニル基が表示されている場合、置換されていてもよい。
用語「アルキニル」は、２〜１０まで炭素原子と少なくとも１つの炭素間三重結合を含む、炭化水素基の直鎖、分岐鎖又は環状の基について言及され、最大３つの炭素間三重結合が存在してもよい。したがって、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」とは２〜６まで炭素原子を持つアルキニル基を意味する。アルキニル基にはエチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニルなどが含まれる。置換アルキニル基が示されている場合、アルキニル基の直鎖、分岐鎖、又は環状部分に三重結合が含まれていてもよく、置換されていてもよい。
ある場合には、置換基は（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリールのようにゼロを含む炭素の範囲として定義されることがある。アリールがフェニルと考慮されると、この定義では−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈなどと同様にフェニル自体が含まれることになる。
ここで使用される用語「アリール」とは、少なくとも１つ環が芳香族である、各環中で最大７原子を有する一環又は二環式炭素環を意味する。そのようなアリールの例に、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、及びビフェニルが含まれる。アリール置換基が二環式であり１つの環が非芳香族である場合、結合は芳香族環を通して行われると理解される。
ここで使用される用語「ヘテロアリール」とは、各環中に最大７原子を有する安定した一環又は二環式を表し、少なくとも１つの環は芳香族でＯ、Ｎ、及びＳから成るグループから選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含む。この定義の範囲内のヘテロアリール基には、次のものが含まれるがこれらに限定されない：  アクリジニル、カルバゾリル、シノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリン。以下のヘテロ環状の定義について、「ヘテロアリール」は、あらゆる窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体も含むと理解されている。ヘテロアリール置換基が二環式であり、１つの環が非芳香族、又はヘテロ原子を全く含んでいない場合、結合は芳香族環を通じてか、又はヘテロ原子含有環を通じて各々行われると理解される。
ここで使用される用語「ヘテロ環」又は「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｎ、及びＳから成るグループから選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含む５〜１０員芳香族又は非芳香族ヘテロ環を意味するように意図されており、二環性基を含む。したがって、「ヘテロシクリル」はジヒドロ、及びテトラヒドロア類似体と同様に上記のヘテロアリールを含む。
「ヘテロシクリル」の更なる例には次のものが含まれるが、それらに限定されない：  ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル；イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル；テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘクサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、及びそれのＮオキシド。ヘテロシクリル置換基の結合は炭素原子かヘテロ原子を通じて起こりうる。
好ましくは、ヘテロ環は２−アゼピノン、ベンズイミダゾリル、２−ジアザピノン、イミダゾリル、２−イミダゾリジノン、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、２−ピペリジノン、２−ピリミジノン、２−ピロリジノン、キノリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、及びチエニルから選択される。
当業者によって理解されるように、ここで使用される「ハロ」又は「ハロゲン」はクロロ、フルオロ、ブロモ、及びヨードを含むよう意図される。
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル置換基は、特に他で定義されない場合、未置換であってもよく、若しくは、置換であってもよい。例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、アルコキシル、ジアルキルアミノ、又はモルホリニル、ピペリジニルなどのようなヘテロシクリルから選択される１つ、２つ、又は３つの置換基により置換されていてもよい。この場合、一つ置換基がオキソであり、もう一方がＯＨである場合、以下が定義に含まれる：  −Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（Ｏ）など。
以下の構造によって表示される部分構造：
2007517071.tif 000007
〔式中、ｗ、ｘ、ｙ、及びｚは独立にＣＨ、ＣＨ２、及びＮから選択され、但し、多くともｗ、ｘ、ｙ、及びｚの中の１つのみがＮであり、両破線が二重結合を表す場合にのみ、ｗ、ｘ、ｙ、及びｚの中の１つがＮであり；
破線は任意の二重結合を表す。〕は、以下を含む。
2007517071.tif 000008
ある場合には、式ＩＩの化合物において、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、これらが一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−，、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ−から選択されるジラジカルを形成できるように定義される。Ｒ４ａとＲ４ｂがフェニル環に結合して形成した部分構造の例には、次のものが含まれるが、それらのみに限定されない。
2007517071.tif 000009
ある場合には、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、一環式又は二環式ヘテロ環（各環で５〜７員環である。）を形成し、該一環式又は二環式ヘテロ環は、上記窒素以外にＮ、Ｏ、及びＳから選択される１つか２つの追加ヘテロ原子を任意に含み、さらに、該一環式又は二環式ヘテロ環は、Ｒ５から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい、というように定義される。このように形成することができるヘテロ環の例を下記に示すが、それらのみに限定されない。ヘテロ環は、Ｒ５から選ばれた１つ以上の（そして、好ましくは１つ、２つ、又は３つの）置換基により任意に置換されてもよいことに留意されたい。
2007517071.tif 000010
ある実施形態では、Ｒ１はＲ４から選択される１〜３つの置換基により置換されてもよい、アリールとヘテロシクリルから選択される。別の実施形態では、Ｒ１は、Ｒ４から選択される１個ないし３個の置換基により置換されてもよい、フェニルとインドリルから選択される。更に別の実施形態では、Ｒ１は、Ｒ４から選択される１個ないし３個の置換基により置換されてもよい、フェニルである。更にもう１つの実施形態では、Ｒ１は、Ｒ４から選択される２つの置換基により置換される、フェニルである。
ある実施形態では、Ｒ２はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、ここで、該アルキルは、１個ないし３個のＲ４により置換されてもよい。
ある実施形態では、Ｒ２ａはブロモとクロロから選択される。
別の実施形態では、式ＩＩの化合物について、Ｒ２ａはブロモとクロロから選択され、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＮＲ６Ｒ７である。
ある実施形態では、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルとハロから選択される。
ある実施形態では、ｎは０又は１である。
ある実施形態では、ｐは１又は２であり、別の実施形態では、ｐ’は１である。
ある実施形態では、Ｒ４は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＣ１−Ｃ６アルキレンＮＲ６Ｒ７、（Ｃ＝Ｏ）ａＣ０−Ｃ６アルキレン−Ｔ（ここでＴは、Ｈ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、又はＯＣ１−Ｃ６アルキル）、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキレンＮＲ６Ｒ７、又はＯＣ０−Ｃ６アルキレン−ヘテロシクリルと定義され、これらは、Ｒ５、Ｃ０−Ｃ６アルキレンＮＲ６Ｒ７、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、又はＯＣ１−Ｃ３アルキレン−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択される１〜３個の置換基により置換されてもよい。別の実施形態では、Ｒ４はハロゲン又はＣ１−Ｃ６アルキルである。
式ＩＩの化合物の実施形態では、Ｒ４ａとＲ４ｂは、水素、ハロゲン、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択されるが、但し、少なくとも１つが水素でない。
本発明に含まれるものに、医薬的に許容できるその塩及び立体異性体と同様に前記式Ｉ化合物の遊離型（フリー体）がある。ここで例示された特定の化合物のいくつかは、アミン化合物のプロトン化した塩類である。上記用語「遊離型」は非塩型のアミン化合物に関する。含まれる医薬的に許容される上記塩類には、ここで説明した特定の化合物の例示された塩類だけではなく、上記式Ｉ化合物の遊離型の、すべての典型的な医薬的に許容される塩類が含まれる。説明した特定の上記塩化合物遊離型は、当技術分野で知られている技術を使用して単離することができる。例えば、希釈したＮａＯＨ水溶液、炭酸カリウム、アンモニア、及び重炭酸ナトリウムなどの適当な希釈した塩基水溶液で塩を処理することによって、遊離型を再生できる。極性溶媒中での溶解性などのように、ある物理学的特性において、遊離型は、それぞれの塩型と異なることがあるが、酸と塩基の塩は本発明の目的から見てそれぞれの遊離型と医薬的に同等である。
医薬的に許容できる本発明の上記塩類は、従来の化学的方法で塩基又は酸の基を含むこの発明の前記化合物より合成することができる。一般に、塩基性化合物の上記塩類はイオン交換クロマトグラフィを用いて調製するか、又は上記フリー塩基を反応させるか、適当な溶媒又は様々な組み合わせ溶媒中で、所望の塩を形成する無機酸、又は、有機酸の化学量論量又は過剰量を用いて反応させることにより調製される。同様に、酸性化合物の塩類は、適当な無機塩基、又は、有機塩基との反応によって形成される。
このように、本発明の前記化合物の医薬的に許容できる塩類には、無機酸、又は、有機酸と塩基性本発明化合物を反応させることによって形成される、本発明の化合物の従来の非毒性塩類を含む。例えば、従来の非毒性塩類には、塩酸、臭酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から得られる塩、及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモア酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオル酢酸などの有機酸から調製される塩類が含まれる。
本発明の化合物が酸性である場合、適当な「医薬的に許容できる塩類」とは、無機塩基と有機塩基を含む、医薬的に許容できる非毒性塩基より調製される塩類を言う。無機塩基から得られる塩類には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第２マンガンの塩類、第１マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウムと、マグネシウム、カリウム、及びナトリウム塩である。医薬的に許容できる有機無毒性塩基より得られる塩類には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルエタノールアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどのような第一級、第二級、第三級アミンの塩類、天然存在の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂の塩類が含まれる。
上記に説明された医薬的に許容できる塩類及び他の典型的な医薬的に許容できる塩類の調製についてＢｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７：６６：１−１９においてより詳細に記述されている。
生理的条件下では、カルボキシル基などのような当該化合物の脱プロトン化酸性基はアニオン型であってもよいので、この電荷が、四級窒素原子などのように、プロトン化又はアルキレート化した塩基性基の陽イオン性電荷に対してバランスをとるかもしれないので、本発明の化合物は潜在的に内部塩か双性イオンであることに注意を要する。
本発明の前記化合物は、文献で既知であるか又は本明細書の実験手順で例示されている他の標準操作に加えて、以下のスキームで示されるように反応を用いることによって合成してもよい。例えば、［Ａｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．ｏｆ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０：３７９−３８６（１９７７）］（これは参考文献として本明細書に取り入れられる。）に説明されるように、芳香族第一アミンとＮ−アシルアントラニル酸類の酸触媒縮合反応により、キナゾリノン類を得ることができる。キナゾリノン類を得るための他のプロセスは、米国特許第５，７８３，５７７、５，９２２，８６６、及び５，１８７，１６７に記述されており、そのすべてが本明細書に参考文献として取り入れられている。したがって、以下の説明のスキームは、説明目的で使用された化合物やどんな特定の置換基によっても制限されない。スキームに示された置換基番号は、必ずしも特許請求の範囲に使用されたものと関連するものでなく、しばしば明確にするために、式Ｉの定義下で複数の置換基が許容される場合に一つの置換基が化合物に結合しているように示されている。
スキーム
スキームＡに示されるように、本発明の化合物Ａ−３は適宜置換された２−アミノ安息香酸から出発して、合成することができる。３，１−ベンゾキサジン−４−オン中間体Ａ−２を種々の適宜置換されたアミンと反応させＡ−３を得てもよい。
スキームＢには、上記と類似した反応順序であるが、適宜置換されたアミノニコチン酸Ｂ−１から出発し、最終的には発明化合物Ｂ−３を得る方法が示されている。
スキームＣには、適宜置換されたアミノシクロヘキセンカルボン酸エステルから開始して、本発明化合物である５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを調製する方法を示す。
スキームＤに示されるように、側鎖フェニル環上の一つのアルキル基を利用して、本化合物のこの部分で官能基（示されたアミン基を含むが、それのみに制限されない）を取り入れるのに使用してもよい。
スキームＡ
2007517071.tif 000011
スキームＢ
2007517071.tif 000012
スキームＣ
2007517071.tif 000013
スキームＤ
2007517071.tif 000014
効用
上記発明化合物には種々な用途が可能である。当業者により理解されるように、有糸核分裂を種々な方法により変化できる。即ち有糸核分裂系路における、コンポーネントの活性を増強するか、又は減少させることによって、有糸核分裂に影響を及ぼすことができる。異なった言い方をすれば、平衡関係を妨害（例えば、混乱させる）し、あるコンポーネントを阻害又は活性化することによって、有糸核分裂に影響を及ぼしてもよい。同様なアプローチは、減数分裂を変化させるのに使用できる。
ある実施形態では、発明化合物は有糸分裂紡錘体形成を調節するのに使用され、その結果、有糸核分裂で長期化した細胞周期停止を引き起こす。ここで「調節」（ｍｏｄｕｌａｔｅ）とは、有糸紡錘体形成の増強及び減少を含み、有糸分裂紡錘体形成を変化させることを意味する。ここで「有糸分裂紡錘体形成」とは、有糸分裂キネシンによる微小管の双極性構造への組織化を意味する。ここで「分裂紡錘機能不全」とは、有糸分裂停止と単極性紡錘体形成を意味する。
本発明の化合物は、有糸分裂キネシンに結合及び／又はその活性を調節するのに有用である。実施形態では、有糸分裂キネシンは有糸分裂キネシンのｂｉｍＣサブファミリーのメンバー（米国特許６，２８４，４８０番コラム５に記述）である。別の実施形態では、また、他の有機体からの有糸分裂キネシンの活性が本発明化合物によって調節されてもよいが、有糸分裂キネシンは人間のＫＳＰである。この関係上、「調節」とは紡錘体極分離を増強するか、又は減少させることを意味し、奇形を生じ、すなわち、有糸分裂紡錘体極を広げるか、又はそうでなければ、分裂紡錘の形態学的な混乱を引き起こす。また、これらの目的のためにＫＳＰの定義の中に含まれるものは、ＫＳＰの変形及び／又は断片である。更に、他の有糸分裂キネシンも現在の前記発明化合物によって阻害されてもよい。
本発明の化合物は、細胞増殖性疾患を治療するのに使用される。ここで提供できる本方法と組成物で治療できる疾患には下記のものがあるが、それらに限定されない。がん（以下に更に考察）、自己免疫疾患、関節炎、移植片拒否反応、炎症性腸疾患、医療後誘発過形成（外科手術、血管形成術などを含むがそれらに限定されない）。ある場合には、細胞が過度又は低増殖状態（異常状態）ではないが、治療を必要とすることがあることを理解されたい。例えば、創傷治癒の間、細胞は「普通に」増殖しているかもしれないが、増殖強化が望まれることがある。同様に、上記で考察したように、農業領域で細胞が「正常な」状態にあるかもしれないが、作物の成長を直接に強化するか、又は作物に悪く影響する植物又は生物の成長を阻害することによって、作物を強化するために増殖調節を望むかもしれない。従って、ある実施形態では、ここでの発明は、病気の細胞又は個人、若しくは最終的にこれらの障害又は病状の１つを被っているか、又は被るようになる細胞又は個人への適用が含まれる。
ここで供給される前記化合物、組成物、及び方法は、皮膚がん、乳がん、脳がん、子宮頚がん、精巣がんなどの固形がんを含むがんの治療に特に有用と考えられる。特に、本発明の化合物、組成物、及び方法によって治療できるがんには下記のものが含まれるが、それらに限定されない。心臓系：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形腫；肺系：気管支がん（扁平細胞、非分化小細胞、非分化大細胞、腺がん）、肺胞（細気管支）がん、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮細胞がん、腺がん、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（がん、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺がん、インシュリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍）、小腸（腺がん、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポシ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経繊維腫、線維腫）、大腸（腺がん、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；泌尿生殖路：腎臓（腺がん、ウイルム腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮細胞がん、移行細胞がん、腺がん）、前立腺（腺がん、肉腫）、睾丸（セミノーマ、奇形腫、胎生期がん、奇形がん、絨毛膜癌、肉腫、間質細胞がん、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝細胞がん（原発性肝細胞がん）、胆管細胞がん、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、広汎性骨内皮腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、及び巨細胞腫瘍；神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、グリオーマ、脳室上皮腫、胚芽腫［松果体腫］、多様グリア芽腫、乏突起細胞腫、神経鞘腫、網膜胚種細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経繊維腫、髄膜腫、グリオーマ、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜がん）、頚（子宮頚がん、前がん子宮頚部上皮異形成）、卵巣（卵巣がん［しょう液性のう胞腺がん、粘液性のう胞腺がん、非分類がん］、顆粒膜包膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）；外陰部（扁平上皮細胞がん、上皮内がん、腺がん、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞がん、扁平上皮細胞がん、ブドウ状横紋筋肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、ファロピウス管（がん）；血液性：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾病、多発性骨髄腫、骨髄形成異常症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞腺がん、扁平上皮細胞がん、カポシ肉腫、モル形成不全型母斑、脂肪腫、脈管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；副腎：神経芽細胞腫。従って、ここで提供される用語「がん細胞」は上で同定された病状のどれか一つによって冒された細胞も含む。
また、米国特許第６，２８４，４８０に記述されているように、ｂｉｍＣキネシンサブグループの真菌メンバーの活性を調節することにより、本発明の化合物は抗真菌薬として有用である可能性がある。
標準製剤プラクティスに従って、医薬組成物において単独又は医薬的に許容できる担体、賦形剤、又は希釈剤と併用で、本発明化合物を哺乳動物、好ましくはヒトに投与してもよい。経口、又は静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸内、及び局所ルートを含む、非経口で上記化合物を投与できる。
上記有効成分を含む医薬組成物は、経口使用に適した形態であってもよく、例えば、錠剤、トローチ、ひし形剤、水又は油の懸濁液、分散性粉末又は顆粒剤、乳剤、硬質又は軟質カプセル剤、又はシロップ又はエリキシールである。医薬組成物の製造技術に知られているすべての方法により、経口使用に意図された組成物を調製することが可能で、そのような組成物には、医薬的に上品で口に合う製剤を提供するために、甘味剤、芳香剤、着色剤、及び保存剤より成るグループから選択される１種以上の薬剤を含んでいてもよい。錠剤には、錠剤製造に適した無毒性で医薬的に許容できる賦形剤と混合された上記有効成分が含まれる。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ソーダ、乳糖、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウムなどのような不活性な希釈剤；  造顆剤と崩壊剤、例えば、微晶性セルロース、カルメロースナトリウム、トウモロコシデンプン、又はアルギン酸；  結着剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、又はアカシア；  及び、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又は滑石である。錠剤には被膜が施されていないこともあり、薬の不快な味をマスクするため、又は胃腸管での薬の崩壊と吸収を遅らせる作用を長時間提供するために既知の技術により被膜が施されていることもある。例えば、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース、又はヒドロキシプロピルセルロースのような、水溶性の味をマスクする物質、又はエチルセルロース、セルロースアセテートブチレートのような遅延物質（ｔｉｍｅ  ｄｅｌａｙ  ｍａｔｅｒｉａｌ）を使うこともできる。
また、経口使用のための製剤として硬ゼラチンカプセルを使用してもよく（ここで、その有効成分が不活性な固体の希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合される。）、又は軟ゼラチンカプセルを使用してもよい（ここで、その有効成分が水溶性担体、例えば、ポリエチレングリコール、又はオイル媒体（例えば、落花生油、流動パラフィン、又はオリーブ油）と混合される。）。
水性懸濁液は水性懸濁液の製造に適した賦形剤と一緒に上記有効成分を含む。そのような賦形剤は、懸濁化剤で、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントゴム、及びアラビアゴムであり；  分散又は湿潤剤は天然に存在するリン脂質（例えば、レシチン）、又はアルキレンオキシドの脂肪酸縮合物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、又はエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコール縮合物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、又は脂肪酸から得られた部分エステルのエチレンオキシド縮合物、及びポリオキシエチレンソルビトールオレイン酸モノエステルなどのヘキシトール、又は脂肪酸より得られた部分エステルのエチレンオキシド縮合物、及びヘキシトール無水物（例えば、ポリエチレンソルビタンオレイン酸モノエステル）である。また、上記水性懸濁液には、１つ以上の保存剤、例えば、エチル−、又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸、１つ以上の着色剤、１つ以上の芳香剤、及び蔗糖、サッカリン又はアスパルテームのような１つ以上の甘味剤を含んでいてもよい。
油性懸濁液は前記有効成分を植物油（例えば落花生油、オリーブ油、胡麻油又はココナツ油）、又は鉱物油（油流動パラフィンなど）に懸濁することによって、調製してもよい。上記油性懸濁液には、濃稠化剤、例えば蜜蝋、固形パラフィン、又はセチルアルコールが含まれることがある。上記の甘味剤や芳香剤を加えて口に合う経口調剤ができる。これらの組成はプチルヒドロキシアニソールやアルファトコフェロールなどの抗酸化剤を加えることにより保存してもよい。
水の付加による水性懸濁液の調製に適当な分散性粉末と果粒を加えることにより、分散剤、又は湿潤剤、濁液化剤、及び１つ以上の保存剤と混合した前記有効成分が得られる。適当な分散剤又は湿潤剤及び濁液化剤は上述のものにより既に例示されている。また、追加賦形剤、例えば、甘味剤、芳香剤、及び着色剤も存在してもよい。これらの組成物はアスコルビン酸などの抗酸化剤の追加によって保存してもよい。
また、本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤であってもよい。油相は植物油、例えば、オリーブオイル又は落花生油であり、又は鉱物油、例えば、流動パラフィン又はこれらの混合物であってもよい。適当な乳化剤は、天然のリン脂質（例えば、大豆レシチン）、及び脂肪酸とヘキシトール無水物由来のエステル又は部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレイン酸エステル）、及び上記部分エステルのエチレンオキシドとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸エステル）であってもよい。また、これらの乳剤には甘味剤、芳香剤、保存剤、及び抗酸化剤を含んでいてもよい。
シロップとエリキシールは、甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又は蔗糖）によって調剤できる。また、そのような調剤は粘滑薬、保存剤、芳香剤、着色剤、及び抗酸化剤を含んでいてもよい。
医薬組成物は無菌注射用水溶液であってもよい。使用してもよい許容される媒体と溶剤には、水、リンガー液、及び等張食塩液がある。
また、上記無菌注射用調剤は前記有効成分が油相に溶かされた、無菌注射用水中油マイクロエマルションであってもよい。例えば、最初に、大豆油とレシチンの混合物中に前記有効成分を溶かしてもよい。次に、水とグリセロールの混合物に当該油溶液を導入し、マイクロエマルションを形成するように処理する。
上記注射用溶液又はマイクロエマルションは、局所ボーラス注入により患者の血流中に導入してもよい。代わりに、本化合物を一定の血中濃度に維持するような方法で溶液又はマイクロエマルションを投与する方が有利であるかもしれない。そのような一定濃度を維持するために、連続静脈内送達デバイスを利用してもよい。そのようなデバイスに関する例は、Ｄｅｌｔｅｃ  ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳＴＭモデル５４００静脈内ポンプである。
医薬組成物は、筋肉内及び皮下投与のための無菌注射用水性又は油性懸濁液の形態を取ってもよい。この懸濁液は、既知の技術に従って上述した適当な分散剤、又は湿潤剤、及び濁液化剤を使用して調製してもよい。また、上記無菌注射用製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のように、非毒性で、非経口的に許容できる希釈剤又は溶剤中の無菌注射用溶液又は懸濁液であってもよい。更に、無菌固定油は、慣習上溶剤又は濁液化媒地として使用してもよい。この目的で、モノ−又はジグリセリドを含むすべての刺激性のない固定油が使用されることがある。更に、注射剤の調製にオレイン酸のような脂肪酸が使用される。
また、式Ｉの化合物は直腸投与のため坐薬の形態で投与してもよい。これらの組成物は、常温で固体であるが、直腸温度で液体である適当な無刺激性賦形剤を前記薬剤と混ぜることによって調製することができ、従って、この組成物が直腸で溶けて薬剤を放出することになる。そのような物質には、ココアバター、グリセロゼラチン、水添植物油、種々分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが含まれる。
局所施用のために、式Ｉの化合物を含むクリーム、軟膏剤、ゼリー、溶液や懸濁液などが使用される。（この適用の目的のために、局所適用には、口内洗剤とうがい薬が含まれる。）
適当な鼻腔内媒体と送達デバイスの局所施用により、又は当業者によく知られている経皮皮膚用パッチ剤を使用して経皮ルートにより、本発明化合物を鼻腔内用形態で投与してもよい。経皮送達系の形態で投与するために、投与計画を通じて用量投与は断続的であるよりもちろん連続的である。また、本発明の化合物は、ココアバター、グリセロゼラチン、水添植物油、種々分子量のポリエチレングリコール混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルのようなベースを使用して坐薬として送達してもよい。
この発明に従って化合物がヒト被験者に投与するとき、一日投与量は、普通、患者の症状の重篤度と同様、個々の患者の年齢、体重、性別、及び反応に従って量が変化するが、処方をする医師により決定される。
１つの例の投与として、適量の化合物ががんの治療を受けている哺乳動物に投与されている。投与は１日体重当たりおよそ０．１ｍｇ／ｋｇ〜６０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日体重当たりおよそ０．５ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇである。
また、本化合物は、既知の治療薬及び抗がん薬との併用にも有効である。例えば、本化合物は既知の抗がん薬との併用において有効である。現在開示された化合物の他の抗がん剤又は化学療法剤との併用は、本発明の範囲内である。そのような薬剤の例は、Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ｂｙ  Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ（ｅｄｉｔｏｒｓ），６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｆｅｂｒｕａｒｙ１５，２００１），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに記載されている。当業者は、薬物の特定な特性と対象がんに基づいて、どの薬剤の併用が有用であるかを裁量することができる。そのような抗がん剤は次に含まれているがそれらのみに限定されない。エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞傷害性／細胞増殖抑制性物質、抗増殖性物質、プレニル蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と他の血管新生阻害剤、細胞増殖と生存シグナリングの阻害剤、アポトーシス誘導剤、及び細胞周期を妨げる物質。放射線療法と併用されると、本化合物は特に有用である。
また、ある実施形態では、以下を含む既知の抗がん剤との併用で本化合物が有用である。エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞傷害性物質、抗増殖性物質、プレニル蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、及び他の血管新生阻害剤。
「エストロゲン受容体調節剤」とは、メカニズムにかかわらず、エストロゲンの受容体への結合を妨げるか、又は阻害する化合物である。エストロゲン受容体調節剤の例には次のものが含まれるが、それらのみに限定されない。タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレシフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−フェニル−２，２−ジメチルプロピオン酸エステル、４，４’−ジヒドロオキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、及びＳＨ６４６。
「アンドロゲン受容体調節剤」とは、メカニズムにかかわらず、アンドロゲン類が受容体に結合するのを妨げるか、又は阻害する化合物である。アンドロゲン受容体調節剤の例には、フィナステリドと他の５α還元酵素阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、及び酢酸アビラテロンが含まれる。
「レチノイド受容体調節剤」とは、メカニズムにかかわらず、レチノイド類が受容体に結合するのを妨げるか、又は阻害する化合物である。そのようなレチノイド受容体調節剤の例には、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミド、及びＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが含まれる。
「細胞傷害性／細胞増殖抑制物質」とは、細胞死を引き起こすか、主に直接細胞の機能を妨げることによって細胞増殖を阻害するか、細胞有糸核分裂を阻害するか妨げる化合物であり、これにはアルキル化剤、腫瘍壊死因子類、インターカレータ、低酸素血症活性化可能化合物、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、有糸分裂進行に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗剤；生物反応調節剤；ホルモン性／抗ホルモン性治療剤、造血成長因子、単クローン抗体標的治療剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、及びユビキチンリガーゼ阻害剤が含まれる。
細胞傷害性物質の例には次のものが含まれるが、それらのみに限定されない。セルテネフ、カケクチン；イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニマスチン、ディブロモズルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロフォスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デェキシフォスファミド、シス−アミンジクロロ（２メチルピリジン）プラチナ、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス，トランス，トランス，）−ビス−μ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−μジアミン白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］四塩化物、ジアリジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７，ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３′−デアミノ−３′−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルフォニル−ダウノルビシン（ＷＯ００／５００３２を参照）。
低酸素血症活性化可能化合物の例にはチイラパザミンがある。
プロテアソーム阻害剤の例にはラクタシスチンとボルテゾミブが含まれるがこれらのみに限定されない。
微小管阻害剤／微小管安定化剤の例には、パクリタクセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８′−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオン酸塩、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン類（例えば米国特許第６，２８４，７８１と６，２８８，２３７を参照）及びＢＭＳ１８８７９７が含まれる。
いくつかのトポイソメラーゼ阻害剤の例には、トポテカン、ヒプカタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−シャールトルーシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２（６Ｈ）プロパナミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ、１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン、７−［２（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２（ジメチルアミド）エチル−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキシアミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−２（ジメチルアミノ）エチル−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロオキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４，：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナンスリディニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソグイノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキシアミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、及びデメスナがある。
有糸分裂キネシンの阻害剤の例、及び特にヒト有糸分裂キネシンＫＳＰ阻害剤の例はＰＣＴ公報  ＷＯ０１／３０７６８、ＷＯ０１／９８２７８、ＷＯ０３／０５，０６４、ＷＯ０３／０５０，１２２、ＷＯ０３／０４９，５２７、ＷＯ０３／０４９，６７９、ＷＯ０３／０４９，６７８、及びＷＯ０３／３９４６０、及び係属中のＰＣＴ出願番号ＵＳ０３／０６４０３（２００３年３月４日に出願）、ＵＳ０３／１５８６１（２００３年５月１９日に出願）、ＵＳ０３／１５８１０（２００３年５月１９日に出願）、ＵＳ０３／１８４８２（２００３年６月１２日に出願）、及びＵＳ０３／１８６９４（２００３年６月１２日に出願）に記述されている。有糸分裂キネシン阻害剤実施形態には、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤、Ｋｉｆ１４の阻害剤、Ｍｐｈｏｓｐｈ１の阻害剤、及びＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤が含まれるが、それらのみに限定されない。
「有糸分裂進行に関与するキナーゼの阻害剤」には、オーロラキナーゼの阻害剤、ポロ様キナーゼ（ＰＬＫ）（特にＰＬＫ−１阻害剤）の阻害剤、ｂｕｂ−１の阻害剤、及びｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤が含まれるが、これらのみに限定されない。
「抗増殖性物質」にはＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、及びＩＮＸ３００１などのアンチセンスＲＮＡやＤＮＡのオリゴヌクレオチドが含まれ、エノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスファート、フォステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテファー、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチルイデネシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシジン、トロクサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ２，４，−６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロモトレクソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、及び３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンなどの代謝拮抗剤が含まれる。
単クローン抗体標的治療剤の例には、がん細胞特異的又は標的細胞特異的単クローン抗体に細胞傷害性薬剤又は放射性同位元素を結合させたそれらの治療薬が含まれる。例にはＢｅｘｘａｒ（ベキサール）が含まれる。
「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤」とは、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルＣｏＡレダクターゼの阻害剤である。使用されることがあるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤には、ロバスタチン
2007517071.tif 000015
４，６８１，８９３、５，４８９，６９１、及び５，３４２，９５２を参照）が含まれるが、それらのみに限定されない。本方法で使用できるこれらと追加ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の構造式はＭ．Ｙａｌｐａｎｉ，”Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ”，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，ｐｐ．８５−８９（１９９６年２月５日）の８７ページ及び米国特許第４，７８２，０８４、及び４，８８５，３１４に記述されている。ここで使用される用語ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤には、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活性を持つ化合物の塩とエステルと同様すべての医薬的に許容できるラクトンとオープン型（すなわち、ラクトン環は、オープン遊離酸を形成）が含まれ、そのため、そのような塩、エステル、オープン酸（ｏｐｅｎ−ａｃｉｄ）、及びラクトン型がこの発明の範囲に含まれる。
「プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤」とは、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）、及びゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ、また、Ｒａｂ  ＧＧＰＴａｓｅとも呼ばれる）を含む、どれか一つ又はあらゆる組み合わせのプレニルタンパクトランスフェラーゼ酵素を阻害する化合物について言及する。
プレニル蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤の例は、以下の刊行物と特許にて見られる。
ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許第５，４２０，２４５、米国特許第５，５２３，４３０、米国特許第５，５３２，３５９、米国特許第５，５１０，５１０、米国特許第５，５８９，４８５、米国特許第５，６０２，０９８、欧州特許公報０６１８２２１、欧州特許公報０６７５１１２、欧州特許公報０６０４１８１、欧州特許公報０６９６５９３、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、米国特許第５，６６１，１５２、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、米国特許第５，５７１，７９２、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６、及び米国特許第５，５３２，３５９。血管新生に関するプレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の役割の例に関しては、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．９，ｐｐ．１３９４−１４０１（１９９９）を参照されたい。
「血管新生阻害剤」とは、メカニズムにかかわらず、新血管形成を阻害する化合物について言及する。血管新生阻害剤の例には、次記のものが含まれるが、それらのみに限定されない。チロシンキナーゼ受容体のＦｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）とＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤などのようなチロシンキナーゼ阻害剤；  表皮由来、繊維芽細胞由来、ならびに血小板由来増殖因子；  ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサン多硫酸塩、セレコキシブとロフェコキシブのような選択的なシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、及びアスピリンとイブプロフェンのような非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）を含むシクロオキシゲナーゼ阻害剤（ＰＮＡＳ，Ｖｏｌ．８９，ｐ．７３８４（１９９２）；ＪＮＣＩ，Ｖｏｌ．６９，ｐ．４７５（１９８２）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．，Ｖｏｌ．１０８，ｐ．５７３（１９９０）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．，Ｖｏｌ．２３８，ｐ．６８（１９９４）；ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３７２，ｐ．８３（１９９５）；Ｃｌｉｎ，Ｏｒｔｈｏｐ．Ｖｏｌ．３１３，ｐ．７６（１９９５）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，Ｖｏｌ，１６，ｐ．１０７（１９９６）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｖｏｌ．７５，ｐ．１０５（１９９７）；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．５７，ｐ．１６２５（１９９７）；Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．９３，ｐ．７０５（１９９８）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．２，ｐ．７１５（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７４，ｐ．９１１６（１９９９））、ステロイド性抗炎症剤（コルチコイド、ミネラルコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニソロン、メチルプレドニソロン、ベタメサゾンなど）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ，他，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１０５：１４１−１４５（１９８５）を参照）、及びＶＥＧＦへの抗体（Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１７，ｐｐ．９６３−９６８（Ｏｃｔｏｂｅｒ  １９９９）；Ｋｉｍ，他，Ｎａｔｕｒｅ，３６２，８４１−８４４（１９９３）；ＷＯ００／４４７７７；及びＷＯ００／６１１８６を参照）。
血管新生を調節又は阻害し、また、本発明化合物と併用で使用できる他の治療薬には、凝固とフィブリン溶解系を調節又は阻害する薬剤が含まれる（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．３８：６７９−６９２（２０００）の総説を参照）。凝固とフィブリン溶解経路を調節又は阻害するそのような薬剤の例には、ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８０：１０−２３（１９９８）を参照）、低分子量ヘパリン、及びカルボキシペプチダーゼＵ阻害物質（また、活性トロンビン活性化線溶抑制因子［ＴＡＦＩａ］の阻害剤として知られている）（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．１０１：３２９−３５４（２００１）を参照）が含まれるが、それらのみに限定されない。
ＴＡＦＩａ阻害剤についてＰＣＴ公報ＷＯ０３／０１３，５２６及び米国連番６０／３４９，９２５（２００２年１月１８日に出願）に記述されている。
「細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤」とは、細胞周期チェックポイントシグナルを変換するタンパク質キナーゼを阻害する化合物であり、これによりがん細胞がＤＮＡ損傷薬剤に増感させる。そのような薬剤には、ＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１とＣｈｋ２キナーゼ、及びｃｄｋの阻害剤、及びｃｄｃキナーゼ阻害剤が含まれており、それらは特異的に７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ／サイクラセル）、及びＢＭＳ−３８７０３２によって明確に例示されている。
「細胞増殖と生存シグナリング経路の阻害剤」とは、膜表面受容体及びこれらの膜表面受容体の川下での情報伝達カスケードを阻害する薬剤である。そのような薬剤には、ＥＧＦＲ（例えば、ゲフィチニブとエルロチニブ）の阻害物質の阻害剤、ＥＲＢ−２（例えば、トラスツズマブ）の阻害剤、ＩＧＦＲの阻害剤、サイトカイン受容体の阻害剤、ＭＥＴの阻害剤、ＰＩ３Ｋ（例えば、ＬＹ２９４００２）の阻害剤、セリン／トレオニンキナーゼ（ＷＯ０２／０８３０６４、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０、及びＷＯ０２／０８３１３８に記述されたようなＡｋｔの阻害剤を含むがそれらのみに限定されない）、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えば、ＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えば、ＣＩ−１０４０とＰＤ−０９８０５９）、及びｍＴＯＲの阻害剤（例えば、Ｗｙｅｔｈ  ＣＣＩ−７７９）が含まれる。そのような薬剤には、低分子阻害化合物と抗体拮抗剤が含まれる。
「アポトーシス誘導剤」にはＴＮＦ受容体ファミリーメンバーの活性化因子が含まれる（ＴＲＡＩＬ受容体を含む）。
また、本発明は選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤ’ｓとの併用を含む。この特異性を明確にする目的のために、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤であるＮＳＡＩＤ’ｓは、細胞又はミクロソーム分析法で評価され、ＣＯＸ−１のＩＣ５０に対するＣＯＸ−２のＩＣ５０比で測定して、少なくとも１００倍のＣＯＸ−１に対するＣＯＸ−２阻害特異性を持つものと定義される。それらの化合物には次の開示されたものが含まれるが、それらのみに限定されない。米国特許５，４７４，９９５、米国特許５，８６１，４１９、米国特許６，００１，８４３、米国特許６，０２０，３４３、米国特許５，４０９，９４４、米国特許５，４３６，２６５、米国特許５，５３６，７５２、米国特許５，５５０，１４２、米国特許５，６０４，２６０、米国特許５，６９８，５８４、米国特許５，７１０，１４０、ＷＯ９４／１５９３２、米国特許５，３４４，９９１、米国特許５，１３４，１４２、米国特許５，３８０，７３８、米国特許５，３９３，７９０、米国特許５，４６６，８２３、米国特許５，６３３，２７２、及び米国特許５，９３２，５９８。これらすべてが、ここで、参考文献として取り込まれている。
本治療法で特に有用なＣＯＸ−２阻害剤は、３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）フラノン、及び５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン、又は医薬的に許容できるそれらの塩である。
ＣＯＸ−２の特異的阻害剤として記述され、従って本発明で有用な化合物には、パレコキシブ、
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定されない。
血管新生阻害物質の他の例には、次のものが含まれるが、それらのみには限定されない。エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースリン酸、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４−２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４−２ピロール］カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタリンジスルホネート）、及び３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）。
上記のように、「インテグリン遮断剤」とは、生理学的リガンドがαｖβ３インテグリンへ結合するのを選択的に拮抗するか、阻害するか、又は防ぐ化合物；  生理学的リガンドがαｖβ５インテグリンへ結合するのを選択的に拮抗するか、阻害するか、又は防ぐ化合物；  生理学的リガンドがαｖβ３インテグリン及びαｖβ５インテグリンへ結合するのを選択的に拮抗するか、阻害するか、又は防ぐ化合物；  毛細管内皮細胞上に表現された特別なインテグリンの活性に拮抗するか、それを阻害するか、又は防ぐ化合物である。また、この用語はαｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリン類の拮抗剤に関する。また、この用語はαｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリン類のすべての組み合わせの拮抗剤に関する。
チロシンキナーゼ阻害剤のいくつかの特異的な例には次のものが含まれる。Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキシアミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチルイデニル］インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリナミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−Ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニスタイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジナミン、及びＥＭＤ１２１９７４。
また、抗がん化合物以外の化合物との併用も本方法中に含まれる。例えば、本請求項記載の化合物とＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）作用剤及びＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）作用剤との併用はある悪性腫瘍の治療に有用である。ＰＰＡＲ−γとＰＰＡＲ−δは、核ペロキシソーム増殖活性化受容体γとδである。内皮細胞上におけるＰＰＡＲ−γの発現と血管新生におけるその関与に関して文献に報告されている。（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８；３１：９０９−９１３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９；２７４：９１１６−９１２１；Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．２０００；４１：２３０９−２３１７を参照）。より最近になって、ＰＰＡＲ−γ作用剤がインビトロでＶＥＧＦに対する血管新生反応を阻害することが示され、トログリタゾンとマレイン酸ロシグリタゾンの両方がネズミで網膜新生血管形成の発達を阻害する（Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．２００１；１１９：７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γ作用剤とＰＰＡＲ−γ／α作用剤の例は次に示されるが、それらのみには限定されない。チアゾリジンジオン類（ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾンなど）、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０；ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）オキシ−２−メチルプロピオン酸（ＵＳＳＮ０９／７８２，８５６で開示）、及び２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（ＵＳＳＮ６０／２３５，７０８と６０／２４４，６９７で開示）。
本発明の別の実施形態は、がん治療のための遺伝子療法との併用で現在開示された化合物を使用することである。がん治療への遺伝的戦略の概要に関しては、Ｈａｌｌ，他（Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ６１：７８５−７８９，１９９７）及びＫｕｆｅ，他（Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，５ｔｈ  Ｅｄ，ｐｐ  ８７６−８８９，ＢＣ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ２０００）を参照されたい。すべてのがん抑制遺伝子を送達するのに遺伝子療法を使用することができる。
そのような遺伝子の例が次に含まれているが、それらのみに限定されない：  組換ウイルスによる遺伝子導入で送達できるｐ５３（例えば米国特許第６，０６９，１３４を参照），ｕＰＡ／ｕＰＡＲ拮抗剤（「ｕＰＡ／ｕＰＡＲ拮抗剤のアデノウイルスによる送達によりネズミの血管新生依存性腫瘍の成長と播種が抑制される」Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｕｇｕｓｔ  １９９８；５（８）：１１０５−１３）及びインターフェロンガンマ（Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２０００；１６４：２１７−２２２）。
また、本発明の前記化合物は固有の多剤耐性（ＭＤＲ）の阻害剤（特に輸送体タンパク質の高レベルの発現と関連したＭＤＲの阻害剤）と併用で投与できる。そのようなＭＤＲ阻害剤には、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３やＰＳＣ８３３（バルスポダー）などのｐ糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤が含まれる。
本発明化合物は、本発明化合物の単独使用又は放射線療法との併用より生じるかもしれない急性、遅延、後期相、及び予期的な嘔吐を含む、嘔気又は嘔吐を治療するための制吐剤と共に使用できる。嘔吐の予防又は治療のために、本発明化合物は他の制吐剤と共に使用してもよく、特に次のものを挙げる：  ニューロキニン−１受容体拮抗剤、５ＨＴ３受容体拮抗剤（オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、及びザチセトロンなど）、ＧＡＢＡＢ受容体作用薬（バクロフェンなど）、コルチコイド（デカドロン（デキサメタゾン）、ケナログ、アリストコート、ナサリド、プレフェリド、ベネコルテンなど）、米国特許で開示された他剤（米国特許第２，７８９，１１８、２，９９０，４０１、３，０４８，５８１、３，１２６，３７５、３，９２９，７６８、３，９９６，３５９、３，９２８，３２６及び３，７４９，７１２）、抗ドーパミン剤（フェノチアジン（例えば、プロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジン、及びメソリダジン）、メトクロプラミド又はドロナビノールなど）。ある実施形態では、ニューロキニン−１受容体拮抗剤、５ＨＴ３受容体拮抗剤、及びコルチコイドから選択された制嘔剤は、本化合物の投与の結果として生じるかもしれない嘔吐の治療又は予防のための補助薬として投与される。
本発明化合物と共に使用できるニューロキニン−１受容体拮抗剤は、例えば、次の特許などで十分に記述されている：  米国特許第５，１６２，３３９、５，２３２，９２９、５，２４２，９３０、５，３７３，００３、５，３８７，５９５、５，４５９，２７０、５，４９４，９２６、５，４９６，８３３、５，６３７，６９９、５，７１９，１４７、欧州特許公報番号ＥＰ０３６０３９０、０３９４９８９、０４２８４３４、０４２９３６６、０４３０７７１、０４３６３３４、０４４３１３２、０４８２５３９、０４９８０６９、０４９９３１３、０５１２９０１、０５１２９０２、０５１４２７３、０５１４２７４、０５１４２７５、０５１４２７６、０５１５６８１、０５１７５８９、０５２０５５５、０５２２８０８、０５２８４９５、０５３２４５６、０５３３２８０、０５３６８１７、０５４５４７８、０５５８１５６、０５７７３９４、０５８５９１、０５９０１５２、０５９９５３８、０６１０７９３、０６３４４０２、０６８６６２９、０６９３４８９、０６９４５３５、０６９９６５５、０６９９６７４、０７０７００６、０７０８１０１、０７０９３７５、０７０９３７６、０７１４８９１、０７２３９５９、０７３３６３２及び０７７６８９３、ＰＣＴ国際特許公報番号ＷＯ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、９６／１０５６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２���３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２、及び９７／２１７０２、及び英国特許公報番号２２６６５２９、２２６８９３１、２２６９１７０、２２６９５９０、２２７１７７４、２２９２１４４、２２９３１６８、２２９３１６９、及び２３０２６８９。
そのような化合物の調製は、前述の特許と公報に十分に記述されており、本明細書に参考文献に取り込まれている。
ある実施形態では、本発明化合物と共に使用するニューロキニン−１受容体拮抗剤は２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフロロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、又は医薬的に許容できるその塩（米国特許第５，７１９，１４７に記述）から選択される。
また、本発明化合物は、貧血に有用な薬剤と共に投与してもよい。例えば、そのような貧血治療薬は、連続投与の赤血球生成受容体活性化因子（エポエチンアルファなど）である。
また、本発明化合物は好中球減少症の治療に有用な薬剤と共に投与してもよい。そのような好中球減少症治療剤は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）などの好中球の生産と機能を規制する造血成長因子である。Ｇ−ＣＳＦの例には、フィルグラスチムが含まれる。
また、本発明化合物はレバミゾールや、イソプリノシン、及びザダシンなどの免疫刺激剤と共に投与してもよい。
従って、本発明の範囲は次のものから選択された２番目の化合物と併用で本請求項記載の化合物の使用を含む：  エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞傷害性／細胞増殖抑制剤、抗増殖性物質、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γ作用薬、ＰＰＡＲ−δ作用薬、固有多剤耐性阻害剤、制吐剤、貧血治療に有用な薬剤、好中球減少症治療に有用な薬剤、免疫刺激剤、細胞増殖と生存シグナリングの阻害剤、細胞周期チェックポイントを妨げる薬剤、及びアポトーシス誘導物質。
本発明化合物に関連した用語「投与」とその変形（例えば、化合物を「投与する」）は、治療を必要とする動物系に化合物又は化合物のプロドラッグを導入することを意味する。本発明化合物又はそのプロドラッグが１つ以上の他の活性剤（例えば、細胞傷害性薬剤など）と併用で与えられる場合、「投与」及びその変形は、各々それの化合物又はそのプロドラッグ及び他の薬剤の同時及び連続した導入を含むと理解される。
ここで使用されているように、用語「組成物」は、特定成分の特定量を有するある製品、及び、特定成分の特定量の組み合わせにより直接又は間接的に結果として生じるすべての製品、を含むよう意図される。
ここで使用されている用語「治療上有効量」とは、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって求められている組織、系、動物又はヒトにおける生物的又は医学的反応を引き出す活性化合物又は薬剤の量を意味する。
用語「がんを治療する」又は「がんの治療」とは、がん病状に冒された哺乳動物を管理することに関し、がん細胞を殺すことによりがん病状を軽減する効果、並びに、がんの成長及び／又は転移の阻害をもたらす効果に関する。
ある実施形態では、２番目の化合物として使用される血管新生阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、上皮細胞誘導増殖因子阻害剤、線維芽細胞誘導成長因子阻害剤、血小板由来増殖因子阻害剤；ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサン多硫酸ナトリウム、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カロボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏクロロアセチルカルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、又はＶＥＧＦへの抗体から選択される。ある実施形態では、エストロゲン受容体調節剤は、タモキシフェン又はラロキシフェンである。
また、本特許請求の範囲に含まれているのは、放射線療法と併用及び／又は以下に挙げたものから選択される化合物と併用で、治療上有効量の式１の化合物を投与することを特徴とする、がん治療方法である。エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞傷害性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γ作用薬、ＰＰＡＲ−δ作用薬、固有多剤耐性の阻害剤、制吐剤、貧血の治療に有効な薬剤、好中球減少症の治療に有効な薬剤、免疫刺激剤、細胞増殖と生存シグナリング阻害剤、細胞周期チェックポイントを妨げる薬剤、及びアポトーシス誘導剤。
そして、本発明の別の実施形態は、パクリタクセル又はトラスツズマブと併用で、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与することを特徴とする、がん治療方法である。
本発明は、更に、ＣＯＸ−２阻害剤と併用で、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与することを特徴とする、がん治療又は予防法を包含する。
また、本発明は、治療上有効量の式Ｉの化合物と以下に挙げる化合物から選択される化合物を含むことを特徴とする、がん治療又はがん予防に有効な医薬組成物を含む。エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞傷害性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γ作用薬、ＰＰＡＲ−δ作用薬、細胞増殖と生存シグナリング阻害剤、細胞周期チェックポイントを妨げる薬剤、及びアポトーシス誘導剤。
本発明のこれらの実施態様は、本明細書に含まれた教示から明白であろう。
分析法
実施例に記載された本発明の化合物は、以下で記載された分析法でテストされ、キナーゼ阻害活性を持っていることが分かった。他の分析法は文献にて既知であり、当業者により容易に実行することができよう（例えば、ＰＣＴ公報ＷＯ０１／３０７６８、２００１年５月３日、１８〜２２ページを参照）。
Ｉ．キネシンＡＴＰアーゼインビトロ分析法
ヒトポリヒスチジン標識ＫＳＰモータドメインのクローン化と発現（ＫＳＰ（３６７Ｈ））
ヒトＫＳＰモータドメインコンストラクト発現用プラスミッドは、テンプレートとしてｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ全長ヒトＫＳＰコンストラクト（Ｂｌａｎｇｙ，他，Ｃｅｌｌ，ｖｏｌ．８３，ｐｐ１１５９−１１６９，１９９５）を使用してＰＣＲ法でクローン化した。Ｎ末端プライマー５’−ＧＣＡＡＣＧＡＴＴＡＡＴＡＴＧＧＣＧＴＣＧＣＡＧＣＣＡＡＡＴＴＣＧＴＣＴＧＣＧＡＡＧ（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．：１）及びＣ−末端プライマー５’−ＧＣＡＡＣＧＣＴＣＧＡＧＴＣＡＧＴＧＡＴＧＡＴＧＧＴＧＧＴＧＡＴＧＣＴＧＡＴＴＣＡＣＴＴＣＡＧＧＣＴＴＡＴＴＣＡＡＴＡＴ（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．：２）を使用してモータドメインとネックリンカー領域を増幅した。
ＰＣＲ生成物は、ＡｓｅＩとＸｈｏＩで消化され、ｐＲＳＥＴａ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のＮｄｅＩ／ＸｈｏＩ消化産物にライゲートされ、大腸菌ＢＬ２１（ＤＥ３）へ形質転換された。
細胞を３７℃でＯＤ６００が０．５になるまで培養した。培養液を室温へ冷却した後、ＫＳＰの発現を１００μＭ  ＩＰＴＧで誘導し、インキュベーションを夜通し続けた。細胞を遠心して採集し、氷冷ＰＢＳで１度洗浄した。細胞ペレットを瞬間冷凍し、−８０℃で保存した。
タンパク質精製
細胞ペレットを氷上で解凍し、溶解緩衝液（５０ｍＭ  Ｋ−ＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、２５０ｍＭ塩化カリウム、０．１％Ｔｗｅｅｎ、１０ｍＭイミダゾール、０．５ｍＭマグネシウム−ＡＴＰ、１ｍＭ  ＰＭＳＦ、２ｍＭベンズイミジン、１ｘ完全プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ））中に再懸濁した。細胞懸濁液を１ｍｇ／ｍｌリゾチームと５ｍＭβ−メルカプトエタノールを用いて氷上で１０分間インキュベートし、超音波処理（３ｘ３０秒）を行った。すべてのその後の手順は、４℃で行われた。分解物を４０，０００ｘｇで４０分間遠心した。上清を緩衝液Ａ（５０ｍＭ  Ｋ−ＨＥＰＥＳ、ｐＨ６．８、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１０μＭ  Ｍｇ−ＡＴＰマグネシウム、１ｍＭ  ＤＴＴ）中で希釈し、ＳＰセファロースカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、５ｍｌカートリッジ）へ装填し、緩衝液Ａ中０〜７５０ｍＭ塩化カリウム勾配で溶出した。ＫＳＰ含有分画をプールし、１時間ニッケル−ＮＴＡ樹脂（Ｑｉａｇｅｎ／キアゲン）とインキュベートした。樹脂を緩衝液Ｂ（溶解緩衝液マイナスＰＭＳＦとプロテアーゼ阻害剤カクテル）で３回洗浄し、３回の１５分のインキュベーション後、緩衝液Ｂで洗浄した。最後に、樹脂を緩衝液Ｃ（ｐＨ６．０以外は緩衝液Ｂと同じ）でインキュベートし洗浄１５分間を３回行いカラムへ装填した。溶出緩衝液（１５０ｍＭ塩化カリウムと２５０ｍＭイミダゾールを除いて緩衝液Ｂと同じ）でＫＳＰを溶出した。ＫＳＰを含む分画をプールし、蔗糖中で１０％にし、−８０℃で保存した。
微小管はウシ脳から単離されたチューブリンから調製される。ＢＲＢ８０緩衝液（８０ｍＭ  Ｋ−ＰＩＰＥＳ，１ｍＭ  ＥＧＴＡ，１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ６．８）中１０μＭパクリタクセル，１ｍＭ  ＤＴＴ，１ｍＭ  ＧＴＰの存在下で１ｍｇ／ｍｌの精製チューブリン（＞９７％ＭＡＰ不在）を３７℃で重合する。得られた微小管は、非重合チューブリンより超遠心と上清の除去により分離される。微小管を含むペレットを１０μＭパクリタクセル、１ｍＭ  ＤＴＴ、５０μｇ／ｍｌアンピシリン、５μｇ／ｍｌクロラムフェニコールを含むＢＲＢ８０中にゆっくり懸濁させる。
キネシンモーター領域を微小管、１ｍＭ  ＡＴＰ（１：１Ｍｇ  Ｃｌ２：ＡＴＰナトリウム）、及び化合物を８０ｍＭ  Ｋ−ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０），１ｍＭ  ＥＧＴＡ，１ｍＭ  ＤＴＴ，１ｍＭ  ＭｇＣｌ２，及び５０ｍＭ  ＫＣｌを含む緩衝液中で２３℃でインキュベートする。８０ｍＭ  ＨＥＰＥＳと５０ｍＭ  ＥＤＴＡの最終的な緩衝液組成を用いた２〜１０倍希釈により反応を停止する。１５０μｌのクエンチＣ緩衝液（２：１比率のクエンチＡ：クエンチＢを含む）を加えることにより、キナルジンレッド／モリブデン酸アンモニウム分析法により、ＡＴＰ加水分解反応より遊離されるリン酸を測定する。クエンチＡは、０．１ｍｇ／ｍｌのキナルジンレッドと０．１４％のポリビニールアルコールを含んでおり、クエンチＢは、１．１５Ｍの硫酸に１２．３ｍＭのモリブデン酸アンモニウム四水和物を含んでいる。反応は１０分間２３℃でインキュベートして行われ、リンモリブデン酸塩複合体の吸光度を５４０ｎｍで測定する。
実施例で記述されている１−３〜１−１９、２−４及び３−４〜３−６の化合物が上の分析法でテストされ、
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ＩＩ．細胞増殖分析法
細胞が９６−ウエル組織培養ディッシュに２４、４８、及び７２時間工程中に対数増殖できるような密度で播種し、夜通し付着させる。翌日、化合物を１０点１／２対数力価測定法（１０−ｐｏｉｎｔ，ｏｎｅ−ｈａｌｆｌｏｇ  ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）ですべてのプレートに加える。各力価測定系列（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ  ｓｅｒｉｅｓ）は三つ組みで実行され、一定ＤＭＳＯ濃度０．１％が分析中維持される。また、０．１％ＤＭＳＯだけの対照が含まれ、血清なしの培養液で各化合物希釈系列を作成した。分析法における血清の終末濃度は、２００μＬの培養液容積中で５％である。薬剤を加えてから２４、４８、又は７２時間後に、力価測定プレート上の各サンプルと対照ウエルに２０μＬのアラマーブルー染色試薬を加え、３７℃インキュベーションへプレートを戻す。６〜１２時間後に、５３０−５６０ｎｍ波長励起と５９０ｎｍ波長発光を使用して、アラマーブルー蛍光をＣｙｔｏＦｌｕｏｒ  ＩＩプレート読取装置上で分析する。
細胞傷害性のＥＣ５０は、Ｘ軸に化合物の濃度をプロットし、Ｙ軸に各力価測定の細胞増殖の平均百分率阻害をプロットして求める。培養液のみで処理された対照ウエルの細胞増殖がこの分析法の１００％の増殖として定義され、化合物で処理された細胞の増殖がこの値に比較される。
社内専有ソフトウェアを使用してパーセント細胞傷害値と変曲点を計算し、これには論理計算４パラメータ曲線フィッティング（４−ｐａｒａｍｅｔｅｒ  ｃｕｒｖｅ  ｆｉｔｔｉｎｇ）が使用される。パーセント細胞傷害性は以下のように定義される。
％細胞傷害性：（蛍光対照）−（蛍光サンプル）ｘ１００ｘ（蛍光対照）−１
変曲点は、細胞傷害性のＥＣ５０として報告される。
ＩＩＩ．ＦＡＣＳによる有糸分裂停止とアポトーシスの評価
ＦＡＣＳ分析を使用して、有糸核分裂において細胞を停止させ、アポトーシスを誘導する化合物の能力を、処理された細胞集団におけるＤＮＡ含量を測定することにより評価する。６ｃｍ２の組織培養ディッシュ当たり１．４ｘ１０６細胞の密度で細胞を播種し、夜通し付着させる。それで、８〜１６時間の間、培養液（０．１％のＤＭＳＯ）又は化合物の力価測定系列で細胞を処理する。処理後、指定時間にトリプシン処理により細胞を採集し、遠心して細胞のペレットを得る。細胞ペレットをＰＢＳで洗浄し、７０％のエタノールの中で固定し、夜通し又はそれ以上、４℃で保存する。
ＦＡＣＳ分析を行うために、少なくとも５０万個の固定細胞をペレット状にし、７０％のエタノールを吸引法で取り除く。次に、４℃で３０分間、細胞をＲＮａｓｅ  Ａ（５０Ｋｕｎｉｔｚ単位／ｍｌ）とヨウ化プロピジウム（５０μｇ／ｍｌ）と共にインキュベートし、Ｂｅｃｔｏｎ  ＤｉｃｋｉｎｓｏｎのＦＡＣＳＣａｌｉｂｅｒで分析する。
Ｍｏｄｆｉｔ細胞周期分析モデリングソフトウェア（Ｖｅｒｉｔｙ  Ｉｎｃ．）を使用して、データ（１万個の細胞よりの）を分析する。
有糸分裂停止のＥＣ５０はＸ軸に化合物の濃度をプロットし、Ｙ軸に各力価測定点（ヨウ化プロピジウム蛍光により測定される）に対する細胞周期のＧ２／Ｍにおける細胞の百分率プロットして求められる。データ分析は、論理計算４−パラメータ曲線フィッティングを使用して変曲点計算するためのＳｉｇｍａＰｌｏｔプログラムを使用して行われる。変曲点は有糸分裂停止のＥＣ５０として報告される。同様の方法を使用して、アポトーシスに対する化合物ＥＣ５０を決定する。ここでは、各力価測定点（ヨウ化プロピジウム蛍光で測定されるように）でのアポトーシス細胞の百分率がＹ軸にプロットされ、同様の分析が上記説明のように実行される。
ＩＶ．単極性紡錘体を検出する免疫蛍光顕微鏡法
ＤＮＡ、チューブリン、及び中心体因子の免疫蛍光染色法は、本質的にはＫａｐｏｏｒ，他（２０００）Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１５０：９７５−９８８により記述されたとおりである。細胞培養試験を行うために、組織培養処理されたガラスのチャンバースライド上に、細胞を播種し、夜通し、付着させる。それで、細胞が興味のある化合物と４〜１６時間インキュベートされる。インキュベーション完了後、培養液と薬剤は吸引され、チャンバーとガスケットはそのガラススライドから取り外される。参照プロトコルに従って細胞を透過性にし、固定し、洗浄し、非特異的抗体結合を遮断する。遮断の前に、パラフィン包埋した腫瘍切片よりザイレンでパラフィンを除き、エタノールシリーズにより再水和する。スライドを４℃で一次抗体（マウスモノクローナル抗α−チューブリン抗体、Ｓｉｇｍａ製クローンＤＭ１Ａ、１：５００希釈、Ｃｏｖａｎｃｅ製ウサギのポリクローン抗中心体因子抗体、１：２０００希釈）とインキュベートする。洗浄後、スライドを１５μｇ／ｍｌに希釈した二次抗体（チューブリン用ＦＩＴＣ−抱合型ロバ抗マウスＩｇＧ、中心体因子用テキサスレッド抱合型ロバ抗ウサギＩｇＧ）と１時間室温でインキュベートする。次に、ＤＮＡを視覚化するためにスライドを洗浄し、Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２で対比染色する。Ｍｅｔａｍｏｒｐｈデコンボリューションイメージングソフトウェアを使用してＮｉｋｏｎ落射蛍光顕微鏡で１００ｘ油浸対物レンズを用いて免疫染色したサンプルの映像を得る。
実施例
ここで提供する実施例により本発明のさらなる理解を助けることを意図する。使用する特定の試料、種、及び条件は、本発明の説明を助けるもので、その理にかなった範囲を限定するものでない。
スキーム１
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ステップ１：２−（２−ブロモフェニル）−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン（１−２）
ピリジン（６０ｍＬ）中のアントラニル酸（１−１、５．０ｇ、３６．５ｍｍｏｌ、１当量）溶液を２−ブロモベンゾイル塩化物（９．５３ｍＬ、７２．９ｍｍｏｌ、２．００当量）で処理し、得られた溶液を２３℃で３０分間攪拌した。黄色い反応混合物を冷水（２００ｍＬ）で希釈し、得られた褐色の沈殿をろ過し、冷水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、次に、乾燥後２−（２−ブロモフェニル）−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン（１−２）を褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，１．５Ｈｚ），７．８９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４，１．５Ｈｚ），７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５９（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０，１．２Ｈｚ），７．４８−７．３６（ｍ，２Ｈ）
ステップ２：  ２−（２−ブロモフェニル）−３−（４−メチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１−３）
氷酢酸（３ｍＬ）中の２−（２−ブロモフェニル）−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン（１−２、１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１当量）、とｐ−トルイジン（５３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を１００℃で２．５時間加熱した。反応混合物を冷水（３５ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿をろ過し、空気乾燥した。この固体を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ存在下のアセトニトリル：Ｈ２Ｏ勾配）で精製し２−（２−ブロモフェニル）−３−（４メチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１−３）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．５９−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．３４（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５），７．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１４−７．０５（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．２７（ｓ，３Ｈ）
以下の化合物を上記手順を修正することで容易に調製した。
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スキーム２
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ステップ１：エチル２−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］シクロヘキサ−１−エン−１−カルボキシレート（２−２）
ピリジン（５ｍＬ）中のエチル２−アミノシクロヘキサ−１−エン−１カルボキシレート（２−１、３００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１当量）溶液を２−クロロベンゾイル塩化物（２２５ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）で処理し、得られた混合物を２３℃で３０分間攪拌した。この反応混合物をジクロロメタン（２×５５ｍＬ）とＨ２Ｏ（６０ｍＬ）の間で分配した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して黄色いオイルとしてエチル−２−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］シクロヘキサ−１−エン−１−カルボキシレート（２−２）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値３０８．７、測定値３０８．３
ステップ２：２−（２−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン（２−３）
ｔ−ブチルアルコール（１５ｍＬ）中のエチル２−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］シクロヘキサ−１−エン−１−カルボキシレート（２−２、０．５００ｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１当量）溶液を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、４．８７ｍＬ、４．８５ｍｍｏｌ、３．００当量）で処理し、得られた混合物を５０℃で１８時間加熱した。上記反応混合物を濃縮し、次に、ジエチルエーテル（４５ｍＬ）とＨ２Ｏ（５５ｍＬ）の間で分配した。上記水層を濃塩酸で酸処理し、次に、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。ジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）中の上記残留油、ＰｙＢＯＰ（１．０１ｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びトリエチルアミン（０．５６６ｍＬ、４．０６ｍｍｏｌ、２．５０当量）の混合物を２３℃で２０時間攪拌した。上記反応混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５５ｍＬ）の間で分配し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。上記残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：１００％のＨｅｘより６０：４０Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃまでの勾配）で精製し、２−（２−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン（２−３）を褐色固体として得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ１４Ｈ１２ＣｌＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）の計算値２６２．７、測定値２６２．３
ステップ３：２−（２−クロロフェニル）−３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン４（３Ｈ）−オン（２−４）
酢酸（５ｍＬ）中の２−（２−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン（２−３、２００ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ、１当量）と４−フルオロ−３−メチルアニリン（１１５ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液を１００℃で１．５時間加熱した。前記反応混合物を濃縮し、次に、酢酸エチル（２×４５ｍＬ）とＮａＨＣＯ３水溶液（５５ｍＬ）の間で分配した。合わせた上記有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。上記残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：１００％のＨｅｘより８０：２０Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃまでの勾配）で精製し、２−（２−クロロフェニル）−３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２−４）を無色のオイルとして得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＦＮ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）計算値３６９．８、測定値３６９．２
スキーム３
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ステップ１：７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（２−クロロ−５−メチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（３−２）
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の２−クロロ−３−メチル安息香酸（０．９９４ｇ、５．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液に塩化オキサリル（１．５３ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ、３．００当量）と触媒量のジメチルホルムアミド（５μＬ）を０℃で加えた。得られた上記混合物を２３℃に暖め、１８時間攪拌し、次に濃縮した。ピリジン（１０ｍＬ）中の上記残渣の溶液を５−クロロアントラニル酸（３−１、１．００ｇ、５．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）で処理し、得られた混合物を２３°Ｃで１時間攪拌した。上記反応混合物を冷水（３０ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿をろ過し、乾燥した。酢酸（１０ｍＬ）中の前記の黄色い固体の溶液を４−クロル−３−フルオロアニリン（０．８９１ｇ、６．１２ｍｍｏｌ、１．０５当量）で処理し、得られた混合物を１００℃で２時間加熱した。上記反応混合物を冷やし、その後、冷水（２０ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿をろ過し、その後フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：１００％のヘキサンより８０：２０Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃまでの勾配）で精製して７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（２−クロロ−５−メチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（３−２）をオフホワイトの固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６，２．０Ｈｚ），７．２６−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１３（ａｐｐ  ｂｓ，３Ｈ），６．８９（ｂｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）
ステップ２：２−［３−（ブロモメチル）−２−クロロフェニル］−７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（３−３）
四塩化炭素（６ｍＬ）中の７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（２−クロロ−５−メチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（３−２、５０．０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５１．０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ、２．５０当量）、及びＡＩＢＮ（４．００ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、０．２０当量）の溶液を加熱し、２２時間還流した。上記反応混合物を濃縮し、次に、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）とＮａ２Ｓ２Ｏ３（３５ｍＬ）の間で分配した。合わせた上記有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：１００％のＨｅｘより８０：２０Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃまでの勾配）で精製し、２−［３−（ブロモメチル）−２−クロロフェニル］−７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（３−３）を白色固体として得た。ＬＲＭＳｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ１１ＢｒＣｌ３ＦＮ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）計算値５１２．６、測定値５１３．１
ステップ３：７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−｛２−クロロ−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、ＴＦＡ塩（３−４）
ジオキサンとイソプロピルアルコールの１：１混合液（４ｍＬ）中の２−［３−（ブロモメチル）−２−クロロフェニル］−７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（３−３、５．００ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．００μＬ、０．０２９ｍｍｏｌ、３．００当量）と１−メチルピペラジン（２μＬ、０．０２０ｍｍｏｌ、２．００当量）で処理した。得られた上記混合物を８０℃で３日攪拌した。得られた上記オイルを逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ存在下のアセトニトリル：Ｈ２Ｏ勾配）で精製し、７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−｛２クロロ−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝キナゾリン−４（３Ｈ）−オンＴＦＡ塩（３−４）をわずかに黄色いオイルとして得た。ＬＲＭＳｍ／ｚ：Ｃ２６Ｈ２２Ｃｌ３ＦＮ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）計算値５３１．８、測定値５３２．２
以下の化合物は、スキーム３で利用された手順の適切なアミンと２−クロロ安息香酸試薬を置換する以外ではそのスキームで例解された手順の簡単な修正によって調製された。化合物のすべてがＴＦＡ塩として単離された。
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【配列表】
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【国際調査報告】
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