(57)【要約】本発明は、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染の患者を治療するための他の薬剤と組み合わせて化合物１を使用するための医薬組成物および方法を含む。2007530540.tif 000015
2007530540.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ接着阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＨＩＶ出芽または成熟阻害剤、およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択されるＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染の治療のために使用される、少なくとも一つの治療上の有効量の他の薬剤と一緒に、治療上の有効量の１−ベンゾイル−４−［２−［４−メトキシ−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−１，２−ジオキソエチル］ピペラジン、またはその医薬的に許容される塩もしくはその溶媒和物をヒトの患者に投与することを特徴とするＨＩＶ感染の治療方法。
【請求項２】
該薬剤が、ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤である、請求項１の方法。
【請求項３】
該ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤が、アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビン、およびジドブジン、またはその医薬的に許容される塩もしくはその溶媒和物からなる群から選択される、請求項２の方法。
【請求項４】
該薬剤が、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤である、請求項１の方法。
【請求項５】
該非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤が、デラビルジン、エファビレンツ、およびネビラピン、またはその医薬的に許容される塩もしくはその溶媒和物からなる群から選択される、請求項４の方法。
【請求項６】
該薬剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である、請求項１の方法。
【請求項７】
該ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤が、アンプレナビル、アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビルおよびホスアンプレナビル、またはその医薬的に許容される塩もしくはその溶媒和物からなる群から選択される、請求項６の方法。
【請求項８】
該薬剤が、ＨＩＶ融合阻害剤である、請求項１の方法。
【請求項９】
該ＨＩＶ融合阻害剤が、エンフュービルタイドまたはＴ１２４９、もしくはその医薬的に許容される塩あるいはその溶媒和物である、請求項８の方法。
【請求項１０】
該薬剤が、ＨＩＶ接着阻害剤である、請求項１の方法。
【請求項１１】
該薬剤が、ＣＣＲ５阻害剤である、請求項１の方法。
【請求項１２】
該ＣＣＲ５阻害剤が、Ｓｃｈ−Ｃ、Ｓｃｈ−Ｄ、ＴＡＫ−２２０、ＰＲＯ−１４０、およびＵＫ−４２７８５７、またはその医薬的に許容される塩もしくはその溶媒和物からなる群から選択される、請求項１１の方法。
【請求項１３】
該薬剤が、ＣＸＣＲ４阻害剤である、請求項１の方法。
【請求項１４】
該ＣＸＣＲ４阻害剤が、ＡＭＤ−３１００、またはその医薬的に許容される塩もしくはその溶媒和物である、請求項１３の方法。
【請求項１５】
該薬剤が、ＨＩＶ出芽または成熟阻害剤である、請求項１の方法。
【請求項１６】
該出芽または成熟阻害剤が、ＰＡ−４５７、またはその医薬的に許容される塩もしくはその溶媒和物である、請求項１５の方法。
【請求項１７】
該薬剤が、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である、請求項１の方法。
【請求項１８】
該ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤が、３−［（４−フルオロベンジル）メトキシカルバモイル］−２−ヒドロキシアクリル酸または２−（２，２）−ジメチル−５−オキソ−［１，３］−ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メトキシアセトアミド、またはその医薬的に許容される塩もしくはその溶媒和物である、請求項１７の方法。
【請求項１９】
ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ接着阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＨＩＶ出芽または成熟阻害剤、およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択されるＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染治療のために使用される少なくとも一つの他の薬剤と一緒に、治療上の有効量の１−ベンゾイル−４−［２−［４−メトキシ−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−１，２−ジオキソエチル］ピペラジン、またはその医薬的に許容される塩もしくはその溶媒和物、ならびにその医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２０】
該薬剤が、ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤である、請求項１９の組成物。
【請求項２１】
該ヌクレオシドＨＩＶ転写酵素阻害剤が、アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビン、およびジドブジン、またはその医薬的に許容される塩もしくはその溶媒和物からなる群から選択される、請求項２０の組成物。
【請求項２２】
該薬剤が、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤である、請求項１９の組成物。
【請求項２３】
非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤が、デラビルジン、エファビレンツ、およびネビラピン、またはその医薬的に許容される塩もしくはその溶媒和物からなる群から選択される、請求項２２の組成物。
【請求項２４】
該薬剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である、請求項１９の組成物。
【請求項２５】
該ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤が、アンプレナビル、アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビルおよびホスアンプレナビル、またはその医薬的に許容される塩もしくはその溶媒和物からなる群から選択される、請求項２４の組成物。
【請求項２６】
該薬剤が、ＨＩＶ融合阻害剤である、請求項１９の組成物。
【請求項２７】
該ＨＩＶ融合阻害剤が、エンフュービルタイドまたはＴ−１２４９、またはその医薬的に許容される塩もしくはその溶媒和物である、請求項２６の組成物。
【請求項２８】
該薬剤が、ＨＩＶ接着阻害剤である、請求項１９の組成物。
【請求項２９】
該薬剤が、ＣＣＲ５阻害剤である、請求項１９の組成物。
【請求項３０】
該ＣＣＲ５阻害剤が、Ｓｃｈ−Ｃ、Ｓｃｈ−Ｄ、ＴＡＫ−２２０、ＰＲＯ−１４０、およびＵＫ−４２７８５７、またはその医薬的に許容される塩もしくその溶媒和物からなる群から選択される、請求項２９の組成物。
【請求項３１】
該薬剤が、ＣＸＣＲ４阻害剤である、請求項１９の組成物。
【請求項３２】
該ＣＸＣＲ４阻害剤が、ＡＭＤ−３１００、またはその医薬的に許容される塩もしくはその溶媒和物である、請求項３１の組成物。
【請求項３３】
該薬剤が、ＨＩＶ出芽または成熟阻害剤である、請求項１９の組成物。
【請求項３４】
該出芽または成熟阻害剤が、ＰＡ−４５７、またはその医薬的に許容される塩もしくはその溶媒和物である、請求項３３の組成物。
【請求項３５】
該薬剤が、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である、請求項１９の組成物。
【請求項３６】
該ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤が、３−［（４−フルオロベンジル）メトキシカルバモイル］−２−ヒドロキシアクリル酸または２−（２，２）−ジメチル−５−オキソ−［１，３］−ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メトキシアセトアミド、またはその医薬的に許容される塩である、請求項３５の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００４年３月２４日に出願された米国仮出願ＵＳＳＮ６０／５５５７６７の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
ＨＩＶ−１（ヒト免疫不全ウイルス−１）感染は、２００２年の終わりには、世界中でおよそ４２００万人の感染者を有する、依然として主要な医療問題である。ＨＩＶおよびＡＩＤＳ（先天性免疫不全症候群）の件数は、急速に増加している。２００２年には、およそ５００万人の新しい感染者が報告されて、３１０万人がＡＩＤＳにより死亡した。ＨＩＶ治療のための現在有効な薬剤には、１０個のヌクレオシド系逆転写酵素（ＲＴ）阻害剤または認可された単剤併用：ジドブジンまたはＡＺＴ（またはレトロビル（登録商標））、ジダノシンまたはＤＤＩ（またはヴァイデックス（登録商標））、スタブジンまたはＤ４Ｔ（またはゼリット（登録商標））、ラミブジンまたは３ＴＣ（またはエピビル（登録商標））、ザルシタビンまたはＤＤＣ（またはハイビッド（登録商標））、コハク酸アバカビル（またはザイアジェン（登録商標））、テノホビルジソプロキシル・フマル酸塩（またはビリアード（登録商標））、エムトリシタビン（またはエムトリバ（登録商標））、コンビビル（登録商標）（３ＴＣおよびＡＺＴを含む）、トリジビル（登録商標）（アバカビル、３ＴＣおよびＡＺＴを含む）；３個の非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤：ネビラピン（またはビラミューン（登録商標））、デラビルジン（またはレスクリプター（登録商標））およびエファビレンツ（またはサスティバ（登録商標））、８個のペプチド模倣プロテアーゼ阻害剤または認可された製剤：サキナビル（またはインビラーゼ（登録商標）またはホルトバーゼ（登録商標））、インジナビル（またはクリキシバン（登録商標））、リトナビル（またはノルビル（登録商標））、ネルフィナビル（またはヴィラセプト（登録商標））、アンプレナビル（またはアゲネラーゼ（登録商標））、アタザナビル（レヤタズ（登録商標））、ホスアンプレナビル（またはレキシヴァ）、カレトラ（登録商標）（ロピナビルおよびリトナビルを含む）、および１個の融合阻害剤エンフュービルタイド（またはＴ−２０もしくはフゼオン（登録商標））が含まれる。
【０００３】
これらの薬剤のそれぞれは、単独で使用するなら、一時的にウイルス複製を抑制するのみである。しかしながら併用で使用する場合、これらの薬剤は、ウイルス血症および疾病進行に対して絶大なる効果を有する。実際に、ＡＩＤＳ患者における死亡率の顕著な減少は、併用療法の広い適用の結果として、最近文書で実証されてきた。これらの目覚ましい結果にもかかわらず、３０〜５０％の患者は、最終的には併用薬物治療に失敗する。不十分な薬物の効力、服薬不履行、制限的な組織浸透、および特定の細胞型における薬物特異的な制限（例えば、ほとんどのヌクレオシドアナログは、休止細胞にリン酸化することはできない）は、感受性ウイルスの不完全な抑制と説明しうる。さらに、次善最適な薬物濃度が存在する場合、しばしば起こる突然変異の取り込みと組み合わせたＨＩＶ−１の高い複製速度および速い代謝回転は、薬剤耐性変異体の出現および治療の失敗に導く(Larder and Kemp; Gulick; Kuritzkes; Morris-Jones et al; Schinazi et al; Vacca and Condra; Flexner; Berkhout and Ren et al;(参照文献6-14))。それ故、ＨＩＶ感染の新規化合物および治療方法のための継続的なニーズがある。
【０００４】
１−ベンゾイル−４−［２−［４−メトキシ−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−１，２−ジオキソエチル］ピペラジン（化合物１）は、ＨＩＶ−１の多様な臨床検査および臨床株に対して、強力な抗ウイルス活性を示すＨＩＶ−１接着阻害剤である（２００３年１１月６日に公開された米国特許出願ＵＳ２００３０２０７９１０を参照されたい）。
【化１】
2007530540.tif 000003
【０００５】
化合物１は、外側のウイルスエンベロープ蛋白質ｇｐ１２０のその細胞性レセプターＣＤ４への接着を選択的に防ぐことによって作用する。ｇｐ１２０のＣＤ４への結合は、ウイルスの侵入の第一ステップであり、ケモカインレセプター（ＣＣＲ５またはＣＸＣＲ４）またはウイルス細胞融合現象との次に起こる相互作用とは異なる。この相互作用を阻害することによって、化合物１は、ウイルスが細胞への侵入を妨害する。
【０００６】
（発明の詳細な説明）
本発明は、ＨＩＶ感染およびＡＩＤＳを治療するための医薬組成物および方法を含む。
【０００７】
本発明の一態様は、ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ接着阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＨＩＶ出芽または成熟阻害剤、およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択されるＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染の治療のために使用される少なくとも一つの治療上の有効量の他の薬剤と一緒に、治療上の有効量の１−ベンゾイル−４−［２−［４−メトキシ−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−１，２−ジオキソエチル］ピペラジン（化合物１）、またはその医薬的に許容される塩もしくはその溶媒和物をヒトの患者に投与することを特徴とするＨＩＶ感染の治療方法である。
【０００８】
本発明の他の態様は、該薬剤がヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤である方法である。
【０００９】
本発明の他の態様は、該ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤が、アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビン、およびジドブジン、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される方法である。
【００１０】
本発明の他の態様は、該薬剤が非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤である方法である。
【００１１】
本発明の他の態様は、該非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤がデラビルジン、エファビレンツ、およびネビラピン、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される方法である。
【００１２】
本発明の他の態様は、該薬剤がＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である方法である。
【００１３】
本発明の他の態様は、該ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤が、アンプレナビル、アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビルおよびホスアンプレナビル、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される方法である。
【００１４】
本発明の他の態様は、該薬剤がＨＩＶ融合阻害剤である方法である。
【００１５】
本発明の他の態様は、該ＨＩＶ融合阻害剤が、エンフュービルタイドまたはＴ−１２４９、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である方法である。
【００１６】
本発明の他の態様は、該薬剤がＨＩＶ接着阻害剤である方法である。
【００１７】
本発明の他の態様は、該薬剤がＣＣＲ５阻害剤である方法である。
【００１８】
本発明の他の態様は、該ＣＣＲ５阻害剤が、Ｓｃｈ−Ｃ、Ｓｃｈ−Ｄ、ＴＡＫ−２２０、ＰＲＯ−１４０、およびＵＫ４２７８５７、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される方法である。
【００１９】
本発明の他の態様は、該薬剤がＣＸＣＲ４阻害剤である方法である。
【００２０】
本発明の他の態様は、該ＣＸＣＲ４阻害剤がＡＭＤ−３１００、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である方法である。
【００２１】
本発明の他の態様は、該薬剤がＨＩＶ出芽または成熟阻害剤である方法である。
【００２２】
本発明の他の態様は、該出芽または成熟阻害剤がＰＡ−４５７、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である方法である。
【００２３】
本発明の他の態様は、該薬剤がＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である方法である。
【００２４】
本発明の他の態様は、該ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤が、３−［（４−フルオロベンジル）メトキシカルバモイル］−２−ヒドロキシアクリル酸または２−（２，２）−ジメチル−５−オキソ［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メトキシアセトアミド、またはその塩もしくは溶媒和物である方法である。
【００２５】
本発明の他の態様は、ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ接着阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＨＩＶ出芽または成熟阻害剤、およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択されるＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染の治療のために使用される少なくとも一つの他の薬剤と一緒に、治療上の有効量の１−ベンゾイル−４−［２−［４−メトキシ−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−１，２−ジオキソエチル］ピペラジン、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物ならびに医薬的に許容される担体を含む医薬組成物である。
【００２６】
本発明の他の態様は、該薬剤がヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤である組成物である。
【００２７】
本発明の他の態様は、該ヌクレオシドＨＩＶ転写酵素阻害剤が、アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビン、およびジドブジン、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される組成物である。
【００２８】
本発明の他の態様は、該薬剤が非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤である組成物である。
【００２９】
本発明の他の態様は、該非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤が、デラビルジン、エファビレンツ、およびネビラピン、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される組成物である。
【００３０】
本発明の他の態様は、該薬剤がＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である組成物である。
【００３１】
本発明の他の態様は、該ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤が、アンプレナビル、アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビルおよびホスアンプレナビル、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される組成物である。
【００３２】
本発明の他の態様は、該薬剤がＨＩＶ融合阻害剤である組成物である。
【００３３】
本発明の他の態様は、該ＨＩＶ融合阻害剤が、エンフュービルタイドまたはＴ−１２４９、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である組成物の方法である。
【００３４】
本発明の他の態様は、該薬剤がＨＩＶ接着阻害剤である組成物である。
【００３５】
本発明の他の態様は、該薬剤がＣＣＲ５阻害剤である組成物である。
【００３６】
本発明の他の態様は、該ＣＣＲ５阻害剤が、Ｓｃｈ−Ｃ、Ｓｃｈ−Ｄ、ＴＡＫ−２２０、ＰＲＯ−１４０、およびＵＫ−４２７８５７、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される組成物である。
【００３７】
本発明の他の態様は、該薬剤がＣＸＣＲ４阻害剤である方法である。
【００３８】
本発明の他の態様は、該ＣＸＣＲ４阻害剤がＡＭＤ−３１００、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である方法である。
【００３９】
本発明の他の態様は、該薬剤がＨＩＶ出芽または成熟阻害剤である組成物である。
【００４０】
本発明の他の態様は、該出芽または成熟阻害剤がＰＡ−４５７、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である組成物である。
【００４１】
本発明の他の態様は、該薬剤がＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である組成物である。
【００４２】
本発明の他の態様は、該ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤が、３−［（４−フルオロベンジル）メトキシカルバモイル］−２−ヒドロキシアクリル酸または２−（２，２）−ジメチル−５−オキソ−［１，３］−ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メトキシアセトアミド、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である組成物である。
【００４３】
少なくとも一つの抗ＨＩＶ剤と一緒に化合物１の投与を意味する「併用（組合せ）」「共投与」「同時の」および類似の用語は、成分がＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染の分野における医師によって理解されるような併用の抗レトロウイルス治療または高活性の抗レトロウイルス治療（ＨＡＡＲＴ）の一部であることを意味する。
【００４４】
「治療的に有効な」とは、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染の分野における医師によって理解されるように、意義のある患者の利得を提供するために必要な薬剤の量を意味する。一般に、治療の最終目的は、ウイルス負荷の抑制、免疫機能の修復および予防、改善される生活の質、ＨＩＶに関連する羅患率および死亡率の減少である。
【００４５】
「患者」とは、ＨＩＶウイルスに感染し、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染の分野における医師によって理解されるような治療に適したヒトを意味する。
【００４６】
「治療（処置）」、「治療（療法）」、「療法」、「ＨＩＶ感染」、「ＡＲＣ」、「ＡＩＤＳ」および関連用語は、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染の分野における医師によって理解されるとおり使用される。
【００４７】
本発明には、化合物１のすべての医薬的に許容される塩の形態が含まれる。医薬的に許容される塩は、カウンターイオンが化合物の生理活性または毒性に対して有意に寄与せず、薬理学的に同等物として機能するようなものである。多くの場合、塩はそれらを、例えば溶解性または結晶性のような望ましい製剤にさせる物質特性を有する。該塩は、市販品として入手可能な試薬を用いる通常の有機技術に従って製造され得る。適当な陰イオン塩形態には、酢酸塩、アシストレート、ベシル酸塩、臭化物、塩化物、クエン酸塩、フマル酸塩、グルクロン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物、乳酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、パモイン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびキシナホ酸塩が含まれる。
【００４８】
本発明はまた、化合物１のすべての溶媒和物形態、とりわけ水和物を含む。溶媒和物は、化合物の生理活性または毒性に有意に寄与せず、薬理学的な同等物のような機能として寄与する。溶媒和物は化学量論量で形成するか、または二次的な溶媒から、または両方の組合せで形成してもよい。あるタイプの溶媒和物は、水和物である。水和物体の中には、一水和物、半水和物、および二水和物が含まれる。
【００４９】
生物学的方法
化合物１は、下記の通り多様な他の抗ウイルス剤と組み合わせて使用する場合、相乗的または相加相乗的なＨＩＶ抗ウイルス活性を示した。
【００５０】
ウイルスおよび細胞株
Ｔ細胞株であるＭＴ−２およびＰＭ−１は、ＡＩＤＳリサーチおよびレファレンスリージェントプログラムのＮＩＡＩＤを介して入手し、Dr. D. Richman および Dr. R. Galloのそれぞれによって寄与された。両方の細胞株は、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭのＬ−グルタミンを補充したＲＰＭＩ１６４０培地で培養し、１週間に２回、継代培養した。ＨＩＶ−１のＬＡＩ株は、フレッドハッチンソン癌研究センターから入手し、Ｂａｌ株は、ＮＩＨから入手した。両方のウイルス保存液を、ウイルス感染性アッセイを用いて、ＭＴ−２細胞（ＬＡＩ）およびＰＭ−１細胞（Ｂａｌ）で増殖し滴定した。
【００５１】
化学品
化合物１、アタザナビル、ジダノシン、スタブジン、エファビレンツ、エンフュービルタイド（Ｔ−２０）、Ｔ−１２４９、ＡＭＤ−３１００、Ｓｃｈ−Ｃ、Ｓｃｈ−ＤおよびＵＫ−４２７８５７を公開または公知の反応を用いて合成した。アンプレナビル、インジナビル、ネルフィナビル、ネビラピン、ロピナビル、ラミブジン、リトナビル、テノホビル、サキナビル、デラビルジンおよびアバカビルは、処方された薬物の市販の製剤から抽出され、公開または通常の技術を用いて精製した。テノホビルは、フマル酸テノホビルジソポキシルとして試験された。ザルシタビンは、国立衛生研究所から入手した。ジドブジンは、シグマ社から購入し、エムトリシタビンは、モラベック（Moravek）バイオケミカルズから購入した。３−［（４−フルオロベンジル）メトキシカルバモイル］−２−ヒドロキシアクリル酸（化合物２）および２−（２，２）−ジメチル−５−オキソ［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メトキシアセトアミド（化合物３）は、米国特許第６７７７４４０号に記載されている。抗ＨＩＶ剤の純度は、ＡＭＤ−３１００（＞９０％）、Ｓｃｈ−Ｄ（８０％）、およびＵＫ−４２７８５７（＞９０％）を除いて、９５％以上であった。
【００５２】
薬物感受性および細胞毒性アッセイ
薬物感受性アッセイに関して、ＭＴ−２細胞は、０．００５のＭＯＩで、ＨＩＶ−１ ＬＡＩ（またはＰＭ−１細胞とＨＩＶ−１ Ｂａｌ）と感染させ、試験化合物の連続希釈液を含む９６ウェルマイクロタイタープレート（０．１×１０6細胞／ｍＬ）に播種した。薬物の組合せは、前の多段階実験において、それぞれの薬物について決定したＥＣ50値に対して、１：１、１：２．５および２．５：１の２個の薬物比を用いて設定した。各薬物比は、３倍連続希釈液のアレイからなり、４回実施した。該プレートを３７℃、５％ＣＯ2でインキュベートした。ＨＩＶ−１ ＬＡＩに感染したＭＴ−２細胞を５日間インキュベートした。５日間の感染後、各ウェルから２０μＬを回収し、逆転写酵素（ＲＴ）アッセイ、または非ヌクレオシドＲＴ阻害剤を含むサンプルにおけるＭＴＳアッセイで定量した。ＨＩＶ−１ Ｂａｌに感染させ、ＣＣＲ５阻害剤との併用を研究するために使用したＰＭ−１細胞を６日間インキュベートした。６日間の感染後、各ウェルから２０μＬを回収し、２０および５０倍に希釈し、ｐ２４アッセイで定量した。細胞毒性アッセイは、非感染細胞を用いて実施し、同一薬物の組合せに曝露し、６日間インキュベートした。細胞生存率をＭＴＳアッセイで決定した。ＣＣ50値をＥＣ50の計算のために以下に述べるような５０％有効量の式の指数関数の公式を用いて計算した。
【００５３】
薬物併用効果の分析
ＣＩ値の決定に関して、薬物を固定比で希釈し、複数の比で分析した。薬物の連続希釈法は、同等の抗ウイルス活性を比較するために、各化合物のＥＣ50値に近い濃度範囲にまで及んだ。濃度応答曲線は、５０％有効量の式を用いて、それぞれ個別の薬物およびすべての組合せに対して評価した。式は、ＰＣ ＳＡＳバージョン８．０１（ＳＡＳインスティテュート社、ＳＡＳバージョン８．０１、Ｃａｒｙ， ＮＣ：ＳＡＳインスティテュート社、１９９０）で機械的な非直線性回帰(Proc Nlin)を用いて、適合させた。
【００５４】
各薬物についてのＥＣ50値を、５０％有効量の式、Ｆａ＝１／［１＋（ＥＤ50／薬物濃度）m］を用いて、単回薬物実験から決定した。この式において、Ｆａは、「ウイルス感染されたフラクション」を表し、不活性化されたウイルス負荷のフラクションを示す。例えば、０．７５のＦａは、ウイルス複製が薬物を含まないコントロールに対して、７５％まで阻害していたことを示す。ＥＤ50は、５０％までウイルスの量を減少することが期待される薬物濃度であり、ｍは、濃度応答曲線の傾きを反映するパラメーターである。
【００５５】
異なった薬物併用治療の抗ウイルス作用を評価するために、併用指数（ＣＩ）をチョウおよびライドアウトの式に従って計算した。併用指数は、
ＣＩ＝［Ｄ］1/[Dm]1＋［Ｄ］2/[Dm]2
として計算した。
【００５６】
この式において、［Ｄｍ］１および［Ｄｍ］２は、特定レベルの効果を個別に生じる薬物濃度であり、一方、［Ｄ］１および［Ｄ］２は、同レベルの効果を生じる併用における薬物濃度である。
【００５７】
理論的に、もしＣＩが１に等しいなら、相加性を意味し、もしＣＩが１未満なら、相乗効果を意味し、もしＣＩが１より大きいなら、拮抗作用を意味する。しかしながら、併用研究による多くの経験では、ＣＩを解釈する場合、考慮に入れなければならない特有の実験室的なバラツキがあることが示されている。高々、我々はデータにノイズが与えられたＣＩに関する適当な値を含む範囲を構築することができる程度である。この報告において、これらの範囲は、ＣＩの各点での推定値の隣に括弧に入れて報告している。例えば、「０．５３（０．４６、０．６０）」のＣＩを報告する場合、これは、ＣＩの最良の評価が０．５３であることを意味するが、データ内のノイズのために、０．４６から０．６０までの値も、ＣＩについての妥当な値である。０．４６〜０．６０のこの範囲は、全体的に１．０の値以下に減少しているのでＣＩについてのすべての適当な値は、１．０以下である。それ故、我々はこの場合について、相乗的な挙動を推測することができる。もし全体的に１．０以上に減少したなら、アンタゴニストの挙動を推測する。もし範囲が１．０を含むなら、相加的であることを推測する。
【００５８】
以下の併用実験の実施において、化合物１についてのＥＣ50および各比較化合物を各研究過程の間に決定し、次のデータ分析に用いた。決定した値は、以前に我々が公開したデータからなり、表１に示す。
2007530540.tif 000004
【００５９】
化合物１とヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤の二剤併用
同等の抗ウイルス活性を比較するために、各化合物のＥＣ50値に近い濃度範囲で、ヌクレオシド系ＲＴ阻害剤は、化合物１と併用した。すべての評価は、ＳＡＳ Ｐｒｏｃ ＮＬＩＮ、および２個のパラメーターの記号論理学を用いて計算した。データは、異なったモル比（材料および方法を参照されたい）において、ＲＴ阻害剤についての併用指数および漸近信頼区間として表２に示す。ヌクレオシド系ＲＴ阻害剤は、化合物１との併用において、相加相乗的な抗ウイルス作用に対して相乗作用を示す。抗ＨＩＶ活性の有意な拮抗作用は観察されない。細胞毒性の増強は、ＭＴＳ減少アッセイで測定されたように、いずれの薬物併用で試験された最高濃度において見られなかった。
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ａ 比較化合物に対する化合物１の比
ｂ １以上の漸近信頼区間の下限は拮抗作用を示し、１以下の上限は相乗作用を示し、１が区間に含まれる場合、相加作用を示す。９５％信頼区間は括弧内に示し、データのばらつきの測定値を表す。
【００６０】
化合物１と非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤の二剤併用
表３に示した結果は、化合物１とエファビレンツおよびデラビルジンとの併用効果は相乗的であるが、一方、ネバピラジンとの効果は相加相乗的であることを示す。いずれの薬剤併用で試験された最高濃度において、細胞毒性の増強は観察されなかった。
2007530540.tif 000006
ａ 比較化合物に対する化合物１の比
ｂ １以上の漸近信頼区間の下限は拮抗作用を示し、１以下の上限は相乗作用を示し、１が区間に含まれる場合、相加作用を示す。９５％信頼区間は括弧内に示し、データのばらつきの測定値を表す。
【００６１】
化合物１およびＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を含む二剤併用
一般に、プロテアーゼ阻害剤と化合物１の併用は、相乗作用から相加相乗作用である。これらのいずれの併用抗ウイルスアッセイで使用する最高濃度において、細胞毒性は観察されなかった。この二剤併用研究の結果は、表４にまとめる。
2007530540.tif 000007
ａ 比較化合物に対する化合物１の比
ｂ １以上の漸近信頼区間の下限は拮抗作用を示し、１以下の上限は相乗作用を示し、１が区間に含まれる場合、相加作用を示す。９５％信頼区間は括弧内に示し、データのばらつきの測定値を表す。
【００６２】
化合物１および侵入阻害剤の二剤併用
表５に示される結果は、化合物１とＡＭＤ−３１００の併用が５０および７５％阻害レベルで強い相乗作用であり、９０％で相加的な傾向があることを示す。それ故、適度な相乗作用として分類される。併用した薬物の最高濃度において、有意な細胞毒性はまったく観察されなかった。
2007530540.tif 000008
ａ 比較化合物に対する化合物１の比
ｂ １以上の漸近信頼区間の下限は拮抗作用を示し、１以下の上限は相乗作用を示し、１が区間に含まれる場合、相加作用を示す。９５％信頼区間は括弧内に示し、データのばらつきの測定値を表す。
【００６３】
化合物１とＨＩＶインテグラーゼ阻害剤の二剤併用
表６に示された結果は、化合物１と化合物２との併用は、適度な相乗作用であることを示す。併用した薬物の最高濃度において、有意な細胞毒性は観察されなかった。
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ａ 比較化合物に対する化合物１の比
ｂ １以上の漸近信頼区間の下限は拮抗作用を示し、１以下の上限は相乗作用を示し、１が区間に含まれる場合、相加作用を示す。９５％信頼区間は括弧内に示し、データのばらつきの測定値を表す。
【００６４】
医薬組成物および使用方法
化合物１は、ＨＩＶ複製において必須のステップであるＨＩＶ接着を阻害し、ＨＩＶ感染および結果として起こるＡＩＤＳまたはＡＲＣのような病理学症状の治療に有用であり得る。上で示したように、化合物１は、多種多様な他の薬剤と組み合わせて活性であり、ＨＡＡＲＴならびに他の新規な組成物および治療の組合せにおいて、とりわけ有用であり得る。
【００６５】
化合物１は、医薬組成物として一般的に与えられ、該組成物の活性成分は、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染を治療するために使用される化合物１単独、または化合物１および少なくとも一つの他の薬剤を含まれてもよい。該組成物は、医薬的に許容される担体またはベヒクルで一般的に製造され、通常の賦形剤を含んでもよい。該組成物は、通常の製剤技術を用いて製造される。本発明は、通常の形態のすべてを含む。固体および液体組成物が好ましい。固体形態の中には、粉剤、錠剤、カプセル剤、およびトローチ剤を含む。錠剤は、チュアブル錠、緩衝剤、および徐放剤を含む。カプセル剤は、腸溶性コーティングおよび徐放性カプセルを含む。粉剤は、経口使用および溶液への再構成の両用である。粉剤は、凍結乾燥した光融解粉末を含む。固体組成物において、化合物１およびいずれの抗レトロウイルス剤も投与単位の範囲にある。一般的に、化合物１は、１〜１０００ｍｇ／ユニットの単位投与量の範囲である。投与量の具体例には、１ｍｇ、１０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、および１０００ｍｇがある。一般的に、他の抗ウイルス剤は、分類が臨床的に使用される薬剤と同等の単位範囲内に存在する。典型的にこれは、０．２５〜１０００ｍｇ／ユニットである。
【００６６】
液剤には、水溶液、シロップ、エリキシル、乳液、および懸濁液が含まれる。液体組成物において、化合物１およびいずれの抗ウイルス剤も単位投与量の範囲内に存在する。一般的に、化合物１は、１〜１００ｍｇ／ｍＬの単位投与量の範囲である。投与量の具体例には、１ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、および１００ｍｇ／ｍＬがある。一般的に、他の抗ウイルス剤は、臨床的に使用される分類の薬剤と類似の単位範囲で存在する。典型的に、これは、１〜１００ｍｇ／ｍＬである。
【００６７】
本発明は、通常の投与様式のすべてを含み；経口および非経口（筋肉内、静脈内、皮下注射）の方法が好ましい。一般的に投与処方は、臨床的に使用される他の抗ウイルス剤と類似している。典型的に１日投与量は、化合物１について、毎日１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重である。一般的に多くの化合物は、経口投与が必要であり、非経口的ではあまりない。しかしながら具体的な投与処方は、適切な医師の判断を用いて、医師によって決定される。
【００６８】
本発明はまた、化合物１が併用療法に提供される方法も含む。すなわち化合物１は、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染の治療において、有用な他の薬剤と組み合わせて使用されるが、別々に使用される。これらの薬剤の中には、ＨＩＶ接着阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＨＩＶ細胞融合阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶ非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、出芽および成熟阻害剤、免疫賦活剤、および抗感染症剤が含まれる。これらの併用方法において、化合物１は、一般的に他の薬剤と組み合わせて、毎日１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の１日投与量を一般的に与えられる。他の薬剤は、治療で使用される量で与えられる。しかしながら、具体的な投与処方は、適切な医師の判断を用いて決定される。
【００６９】
表７は、本発明に適する、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染の治療において有用ないくつかの薬剤を記載する。しかしながら本発明は、これらの薬剤に制限されない。
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【表４】
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【表５】
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【国際調査報告】
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