(57)【要約】体外ろ過および無毒化システムおよび方法は概して、血液の細胞成分から限外ろ過液を分離する段階、再循環回路で細胞成分と独立して限外ろ過液を処置する段階、処置された限外ろ過液と細胞成分を再混合する段階、および患者へ全血を戻す段階を含む。再循環回路は概して、選択された処置を実施するよう機能する活性細胞を含む活性カートリッジを含み、いくつかの態様において、活性細胞はC3A細胞株である。
2007534440.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の段階を含む、体外ろ過および無毒化の方法：
(a)患者から血液を吸い上げる段階；
(b)該血液の細胞成分から限外ろ過液流体を分離する段階；
(c)該限外ろ過液に選択された処置を実施するよう機能する活性細胞を含む活性カートリッジに該限外ろ過液を通して循環させる段階を含む、再循環回路で該細胞成分とは独立して該限外ろ過液を処置する段階；
(d)該細胞成分および処置された限外ろ過液を再混合する段階；および
(e)該限外ろ過液および該細胞成分を含む全血を患者へ戻す段階。
【請求項２】
分離する段階の後に、限外ろ過液の組成を分析する段階をさらに含む、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
吸い上げる段階が、ダブルルーメンカテーテル(double lumen catheter)の第1のルーメンを利用する段階を含み、かつ戻す段階が該ダブルルーメンカテーテルの第2のルーメンを利用する段階を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
吸い上げる段階が、選択された流速で血液を患者から限外ろ過液発生器を通ってもとの患者へ循環させるよう機能する血液ポンプを利用する段階を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
分離する段階が、中空繊維フィルターカートリッジを含む限外ろ過液発生器を利用する段階を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項６】
利用する段階が、中空繊維フィルターカートリッジの半透性膜を通って限外ろ過液を吸い上げる段階を含む、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
半透性膜が、約0.2 μmの孔サイズを有する、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
半透性膜が、約0.1 μmの孔サイズを有する、請求項6に記載の方法。
【請求項９】
半透性膜が、約100,000ダルトンの公称分子量カットオフを有する、請求項6に記載の方法。
【請求項１０】
吸い上げる段階が、限外ろ過液ポンプを実現する段階を含む、請求項6に記載の方法。
【請求項１１】
血液に抗凝固剤を注入する段階をさらに含む、請求項1に記載の方法。
【請求項１２】
限外ろ過液にグルコースを注入する段階をさらに含む、請求項1に記載の方法。
【請求項１３】
処置する段階が、活性細胞の活性を高めるよう機能する促進剤を限外ろ過液に注入する段階をさらに含む、請求項1に記載の方法。
【請求項１４】
処置する段階が、限外ろ過液に酸素添加する段階をさらに含む、請求項1に記載の方法。
【請求項１５】
処置する段階が、予め決められた温度で限外ろ過液を維持する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項１６】
処置する段階が、約37℃で限外ろ過液を維持する段階をさらに含む、請求項14に記載の方法。
【請求項１７】
活性細胞がヒト肝芽腫細胞株のサブクローンである、請求項1に記載の方法。
【請求項１８】
活性細胞がC3A細胞株である、請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
再混合する段階の前に、限外ろ過液をろ過する段階をさらに含む、請求項1に記載の方法。
【請求項２０】
ろ過する段階が、中空繊維フィルターを利用する段階を含む、請求項19に記載の方法。
【請求項２１】
ろ過する段階が、無毒化デバイス、アンモニアトラップ、および機械的フィルターのうち1つまたは複数を利用する段階を含む、請求項19に記載の方法。
【請求項２２】
戻す段階が、全血中の気体状混入物を検出し、かつ取り除く段階を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項２３】
戻す段階が、患者への全血の流速を調節する段階を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項２４】
(a)血液の細胞成分から限外ろ過液を分離するよう機能する限外ろ過発生器と、
(b)患者から該限外ろ過発生器を通ってもとの患者へ血液を循環させるよう機能する第1のポンプと、該血液から該限外ろ過発生器を通って限外ろ過液を吸い上げるよう機能する第2のポンプとを含む、血液制御ユニットと、
(c)該細胞成分と独立して該限外ろ過液を処置するよう機能する再循環回路とを含む、システム。
【請求項２５】
血液制御ユニットが限外ろ過液発生器の下流で限界ろ過液の組成を分析するよう機能する漏出検出器をさらに含む、請求項24に記載のシステム。
【請求項２６】
血液ポンプが予め決められた流速で血液を循環させるよう機能する、請求項24に記載のシステム。
【請求項２７】
限外ろ過液発生器が中空繊維フィルターカートリッジを含む、請求項24に記載のシステム。
【請求項２８】
中空繊維フィルターカートリッジが予め決められた分子量カットオフを有する半透性膜を含む、請求項27に記載のシステム。
【請求項２９】
半透性膜が約100,000ダルトンの予め決められた分子量カットオフを有する、請求項28に記載のシステム。
【請求項３０】
半透性膜が約0.2 μmの孔サイズを有する、請求項28に記載のシステム。
【請求項３１】
半透性膜が約0.1 μmの孔サイズを有する、請求項28に記載のシステム。
【請求項３２】
中空繊維フィルターカートリッジが合成繊維を含む、請求項27に記載のシステム。
【請求項３３】
合成繊維がポリスルホンである、請求項32に記載のシステム。
【請求項３４】
血液に抗凝固剤を注入するよう機能する抗凝固剤注入ポンプをさらに含む、請求項24に記載のシステム。
【請求項３５】
抗凝固剤がヘパリンである、請求項34に記載のシステム。
【請求項３６】
限外ろ過液にグルコースを注入するよう機能するグルコースポンプをさらに含む、請求項24に記載のシステム。
【請求項３７】
再循環回路が限外ろ過液に酸素添加するよう機能する酸素供給器を含む、請求項24に記載のシステム。
【請求項３８】
再循環回路が予め決められた温度で限外ろ過液を維持するよう機能する加熱チャンバーを含む、請求項24に記載のシステム。
【請求項３９】
再循環回路が予め決められた温度で限外ろ過液を維持するよう機能する熱交換器を含む、請求項24に記載のシステム。
【請求項４０】
再循環回路が約37℃で限外ろ過液を維持するよう構成されかつ機能する、請求項24に記載のシステム。
【請求項４１】
再循環回路が限外ろ過液の処置を実施するよう機能する活性細胞を含む活性カートリッジを含む、請求項24に記載のシステム。
【請求項４２】
活性細胞の活性を高めるよう選択された促進剤を限外ろ過液に注入するよう機能する促進剤注入ポンプをさらに含む、請求項41に記載のシステム。
【請求項４３】
活性細胞がヒト肝芽腫細胞株のサブクローンである、請求項41に記載のシステム。
【請求項４４】
活性細胞がC3A細胞株である、請求項43に記載のシステム。
【請求項４５】
再循環回路が、選択された流速で活性カートリッジを通って限外ろ過液を循環させるよう機能する再循環ポンプを含む、請求項41に記載のシステム。
【請求項４６】
再循環ポンプにより維持される選択された流速が、血液制御ユニット内の第1のポンプにより維持される流速と異なる、請求項45に記載のシステム。
【請求項４７】
血液を患者に戻す段階の前に、限外ろ過液を血液と再混合するよう機能する導管接合器をさらに含む、請求項24に記載のシステム。
【請求項４８】
導管接合器の上流で限外ろ過液をろ過するよう機能するフィルターをさらに含む、請求項47に記載のシステム。
【請求項４９】
フィルターが中空繊維フィルターを含む、請求項48に記載のシステム。
【請求項５０】
フィルターがチャコールフィルター、アンモニアトラップ、および機械的フィルターのうち1つまたは複数を含む、請求項48に記載のシステム。
【請求項５１】
血液中の気体状混入物を検出するよう機能する検出器と、
該血液から該気体状混入物を取り除くよう機能する機械的なろ過デバイスとをさらに含む、請求項24に記載のシステム。
【請求項５２】
再循環回路が処置をモニターするよう機能する血液ガス分析器をさらに含む、請求項41に記載のシステム。
【請求項５３】
(a)患者につながれ、かつ患者から限外ろ過液発生器を通ってもとの患者へ血液を伝達するよう機能する、血液回路と、
(b)限外ろ過液発生器につながれ、かつ該限外ろ過液発生器から限外ろ過液を吸い上げ、かつ該血液の細胞成分とは独立に該限外ろ過液を処置するよう機能する、再循環回路と、
(c)患者へ再導入する前に、該再循環回路中の該限外ろ過液と該血液回路中の該細胞成分を再混合するよう機能する導管接合器とを含む、体外無毒化システム。
【請求項５４】
再循環回路が、限外ろ過液発生器の下流で限外ろ過液の組成を分析するよう機能する漏出検出器を含む、請求項53に記載のシステム。
【請求項５５】
血液回路が予め決められた流速で血液を伝達するよう機能する血液ポンプを含む、請求項53に記載のシステム。
【請求項５６】
限外ろ過液発生器が中空繊維フィルターカートリッジを含む、請求項53に記載のシステム。
【請求項５７】
中空繊維フィルターカートリッジが予め決められた分子量カットオフを有する半透性膜を含む、請求項56に記載のシステム。
【請求項５８】
半透性膜がアルブミンが浸透することを可能にする、請求項57に記載のシステム。
【請求項５９】
半透性膜が大部分のフィブリノーゲンを透過させない、請求項57に記載のシステム。
【請求項６０】
中空繊維フィルターカートリッジが合成繊維を含む、請求項56に記載のシステム。
【請求項６１】
合成繊維がポリスルホンである、請求項60に記載のシステム。
【請求項６２】
血液に抗凝固剤を注入するよう機能する抗凝固剤注入ポンプをさらに含む、請求項53に記載のシステム。
【請求項６３】
抗凝固剤がヘパリンである、請求項62に記載のシステム。
【請求項６４】
限外ろ過液にグルコースを注入するよう機能するグルコースポンプをさらに含む、請求項53に記載のシステム。
【請求項６５】
再循環回路が限外ろ過液に酸素添加するよう機能する酸素供給器を含む、請求項53に記載のシステム。
【請求項６６】
再循環回路が予め決められた温度で限外ろ過液を維持するよう機能する加熱チャンバーを含む、請求項53に記載のシステム。
【請求項６７】
再循環回路が予め決められた温度で限外ろ過液を維持するよう機能する熱交換器を含む、請求項53に記載のシステム。
【請求項６８】
再循環回路が限外ろ過液の処置を実施するよう機能する活性細胞を含む活性カートリッジを含む、請求項53に記載のシステム。
【請求項６９】
活性細胞の活性を高めるよう選択された促進剤を限外ろ過液に注入するよう機能する促進剤注入ポンプをさらに含む、請求項68に記載のシステム。
【請求項７０】
活性細胞がヒト肝芽腫細胞株のサブクローンである、請求項68に記載のシステム。
【請求項７１】
活性細胞がC3A細胞株である、請求項70に記載のシステム。
【請求項７２】
再循環回路が選択された流速で活性カートリッジを通って限外ろ過液を循環させるよう機能する再循環ポンプを含む、請求項68に記載のシステム。
【請求項７３】
再循環ポンプにより維持される選択された流速が血液回路で維持される流速と異なる、請求項72に記載のシステム。
【請求項７４】
導管接合器の上流で限外ろ過液をろ過するよう機能するフィルターをさらに含む、請求項53に記載のシステム。
【請求項７５】
フィルターが中空繊維フィルターを含む、請求項74に記載のシステム。
【請求項７６】
フィルターがチャコールフィルター、アンモニアトラップ、および機械的なフィルターのうち1つまたは複数を含む、請求項74に記載のシステム。
【請求項７７】
血液中の気体状混入物を検出するよう機能する検出器と、
血液回路から該気体状混入物を取り除くよう機能する機械的なろ過デバイスとをさらに含む、請求項53に記載のシステム。
【請求項７８】
再循環回路が処置をモニターするよう機能する血液ガス分析器をさらに含む、請求項68に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、概して代謝的解毒に、より詳細には再循環回路を用いる体外血液ろ過および解毒システムならびに方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景情報
血液の処理は、治療目的で、様々な血液成分を取り除くために、行われている。血液処理方法の例は、不十分な腎臓機能で苦しんでいる患者の血液から代謝的老廃物を取り除くことを可能にする血液透析を含む。患者から流れ出る血液は、これら老廃物を取り除くためにろ過され、その後、患者に戻される。プラズマフェレシスの方法もまた、多種多様な疾患状態を処置するために、十字流膜分離(tangential flow membrane separation)を用いて、血液を処理する。膜孔サイズは、不必要な血漿成分を取り除くよう選択され得る。血液はまた、血液中に存在する生化学的成分を修飾するために、生化学反応を利用する種々のデバイスを用いても処理され得る。例えば、ビリルビンまたはフェノールのような血液成分は、膜表面へ結合される酵素を横切る血漿のインビトロ循環により、糖化(gluconized)または硫酸化され得る。
【０００３】
遠心分離のような、種々の技術は、患者へ戻す前に、血液細胞を洗浄するために利用されてきた。このような技術において、遠心機は、数回にわけて赤血球を分離および洗浄するために用いられる。これは、比較的ゆっくりした工程で、複雑かつ高価になることがある実施のための装置である。
【０００４】
現在用いられている技術は概して、例えば肝機能障害を伴う患者を支えることに関して、不十分である。慣例的なシステムおよび方法は、適合する提供者臓器が移植のために見出され得るまで、または患者自身の肝臓が健康な状態に再生するまで、このような患者を支援することに関連する種々の問題を欠点として持つ。
【発明の開示】
【０００５】
概要
本発明の態様は、通常の技術の先述および種々の他の欠点を、再循環回路を用いる体外血液ろ過および無毒化システムならびに方法を提供し、克服する。
【０００６】
本発明の1つの局面に従って、システムおよび方法は、適合する提供者臓器の全部または一部が移植のために見出され得るまで、正常に機能しないまたは不完全な肝臓の健康な状態への可能性のある再生、または急性肝不全を伴う患者の支援のいずれかを可能にさせる、急性肝臓疾患に関連する複数の治療適用のための肝臓支援を提供する。
【０００７】
詳細な説明
以下の用語、定義および略語は、以下に適用する。
【０００８】
「活性カートリッジ」という用語は、治療適用および無毒化工程において有用性を有する(例えばC3A細胞株のような)細胞を含む中空繊維をベースにしたカートリッジを意味する。
【０００９】
「血液回路」という用語は、ダブルルーメンカテーテルに接続され、かつ血液を患者から血液制御ユニットへ、そしてもとの患者へ循環させるよう機能する、管系の回路を意味する。
【００１０】
「C3A細胞株」という用語は、ヒト肝芽腫細胞株HepG2のサブクローンを意味する。いくつかの態様において、C3A細胞は、1つまたは複数の活性カートリッジの毛管外の空間(extracapillary space)中に含まれてもよい。システムで好んで用いられる外付け臓器補助デバイスの例は、Baylor College of Medicineから市販されかつC3Aと称される細胞株である。この細胞株は、American Type Culture CollectionにATCC No. CRL-10741で寄託されている。
【００１１】
「無毒化デバイス」という用語は、流体の流れから特異的または非特異的分子の除去の手段を提供する、カートリッジ、吸収缶、または他のデバイスを意味する。例は、透析カートリッジ、吸収カートリッジ、またはフィルターである。
【００１２】
「毛管外の空間」(ECS)という用語は、活性カートリッジまたは限外ろ過液発生器の中空繊維の外側の空間を意味する。活性カートリッジのECSは概して、C3A細胞を収容する可能性がある。
【００１３】
「毛管内の空間」(intracapillary space)(ICS)という用語は、活性カートリッジまたは限外ろ過液発生器の中空繊維の内側の空間を意味する。ICSは、全血または限外ろ過液流体のための流路である。
【００１４】
「再循環回路」という用語は、ろ過、無毒化、および限外ろ過液流体の処置を概して可能にする回路を意味し、いくつかの実現において、再循環回路は概して、貯蔵器、酸素供給器、および1つまたは複数の活性カートリッジを包含する。
【００１５】
「膜間圧」(transmembrane pressure)(TMP)という用語は、膜を通過する圧力を意味する。特に、限外ろ過液発生器または他の膜性のカートリッジの範囲内で、ICSにおける平均圧引く、ECSにおける平均圧である。限外ろ過の量は概して、カートリッジ膜を通過するTMPにより決定され、従って、TMPならびに限外ろ過の量および速度は概して、限外ろ過液ポンプの操作上の特性、ならびに限外ろ過液発生器において用いられる膜の種々の物理的性質(例えば、孔サイズおよび表面積)に応じる場合がある。
【００１６】
「限外ろ過液」(UF)という用語は、限外ろ過液発生器の半透性膜を通過してろ過される血漿流体および溶解された高分子を意味する。
【００１７】
「限外ろ過液発生器」(UFG)という用語は、「ブランク」(blank)活性カートリッジ(すなわち、治療上活性な細胞を含まない中空繊維カートリッジ)を含むまたは具体化され、かつ細胞血液成分から血漿流体(限外ろ過液)を分離するよう機能するデバイスを意味する。中空繊維は、例えばいくつかの実現において約100,000ダルトンの公称分子量カットオフを有する半透性膜からなる可能性がある。UFGの使用中、血液は、中空繊維のICSを通って循環する可能性があり、血漿および種々の高分子を含む限外ろ過液は、再循環回路の中へ膜繊維壁を通過し、そこで1つまたは複数の活性カートリッジを通って循環する。
【００１８】
「限界ろ過」という用語は概して、限外ろ過液が全血からUFGの半透性膜を通過して引き出される間の工程を意味する。以下に記載されるいくつかの態様において、限外ろ過液ポンプは、限外ろ過液生成物の速度を制御することができ、一方で、UFGの中空背に膜の孔サイズは、膜に浸透する限外ろ過液の量を制御することができる。
【００１９】
発明の態様
図面を見てみると、図1は体外ろ過および無毒化システムの1つの態様を図示する簡略化されたブロック図である。図1に示されているように、システム10は概して、血液制御ユニット20、ヘパリンポンプ30、限外ろ過液発生器UFG40、再循環回路50を含み、任意で他の無毒化デバイスを含み得る。例示的な図1の実現において、システム10は、適切な導管または例えばダブルルーメンカテーテルもしくはその同等物のような他のデバイスを経て、患者から血液制御ユニット20の中に血液を吸い上げる(例えば、血液ポンプ21により容易になる)よう概して機能する、持続的治療デバイスを具体化する。
【００２０】
操作において、UFG40は、実質的に下記のように、血液ポンプ21から全血を受け取り、UF流体を細胞成分から分離することができる。細胞成分は静脈アクセス(venous access)を経て(例えば、導管または流体ライン41により示されているように)UFG40から患者へ戻すことができる一方で、UFは、再循環回路50を通る流出先変更のために限界ろ過液ポンプ22により(例えば、導管または流体ライン42により示されているように)UFG40から吸い上げられる可能性がある。再循環回路50における処置に続いて、UFは、患者への再導入のために細胞成分と再混合される可能性がある。
【００２１】
図1で示される態様により図示されているように、ヘパリン注入ポンプ30は、UFG40の上流で全血の中にヘパリンを導入するために用いられ得る。当業者は、ヘパリン、酸性ムコ多糖類、またはその種々の誘導体が抗凝固効果を提供する可能性があり、他の抗凝固剤は、とりわけ、無毒化処置の性質および種々の他のシステムパラメーターに応じて適切である可能性があることを、理解していると考えられる。
【００２２】
図2は、再循環回路と共に機能する血液制御ユニットの1つの態様を図示する簡略化されたブロック図である。システム10およびその種々の構成要素の全般的な操作は概して、図1に関して上記するものと一致する可能性がある。
【００２３】
本明細書において企図されるように血液制御ユニット20は、複式ポンプ持続的透析型機械(dual pump continuous dialysis-type machine)である可能性があり、その点について、血液制御ユニット20は、例えばB. Braunにより製造されているようなDiapact(商標)CRRT(Continuous Renal Replacement Therapy)Machineにおいて具体化される可能性がある。種々の代替物が存在しているが、独自のハードウェアが本開示に従って構築される可能性がある。当業者は、血液制御ユニット20の構築は、変更および他の態様が可能であること理解していると考えられる。加えて、無毒化カートリッジ(または複数のカートリッジ)は、血液回路および限外ろ過液回路の中の種々の場所に配置される可能性がある。
【００２４】
例示的な態様において、血液制御ユニット20は、上述のように2つのポンプ(血液ポンプ21およびUFポンプ22)を含む可能性がある。血液ポンプ21は、UFG40を通って患者の全血の循環を可能にし、かつ例えばライン41を通って患者へ細胞血液成分の返還を容易にする可能性がある。操作において、UFポンプ22は、(例えば、上述のようにライン42を通って)UFG40からUFを吸い上げ、再循環回路50へUFを送達することができ、再循環回路50を提供するだけでなく、UFポンプ22は、例えばあらかじめ決められたまたは動的に調整された水圧ヘッドを維持することにより、処置されたUFの患者の血液の細胞成分との再混合を助けることができる。
【００２５】
上記のように、ヘパリン注入ポンプ30は、ヘパリンまたは類似の抗凝固剤をUFG40の上流の血液回路へ提供することができ、同様に、グルコース注入ポンプ51は、C3Aまたは他の活性細胞に栄養分を与えるために、再循環回路50の上流のUFへグルコースの供給を提供することができる。いくつかの態様において、ヘパリンポンプ30およびグルコースポンプ51は、例えばHarvard Ohmeda Dual Syringe Pumpまたはその同等物を含んでもよく、またはそれにより実行されうる。ポンプ30およびポンプ51は、典型的な形式のみが図示されており、実現されるポンプ装置の種類に関係なく、ポンプ30およびポンプ51は、例えば予め決められた速度で、または動的に調整可能な速度で、流体を送達することができる。いくつかの態様において、例えば、ポンプ30およびポンプ51は、適切なセンサーまたはセンサーインプット、作動装置、および血液制御ユニット20および再循環回路50のそれぞれを通る全般的な流速に応じて動的に流速を調整するようセンサーアウトプットおよび制御シグナルに従って機能する制御電子機器を含むことができる。全般的な流速の指示は、例えば、実質的に下記のように、回路中の種々の場所に配置された流速センサーまたは圧力センサーにより提供されるアウトプットから得られる。
【００２６】
図2により示される例示的な態様は、血液制御ユニット20の管系システム全体にわたって流体圧力の絶対値ならびに分散または摂動を検出するよう概して機能する5つの流体圧力変換器を含む。加えてあるいはまたは、流量計測器が、示された流れ中の類似のまたは同様の地点で組み込まれてもよい。図2の態様における各圧力変換器は、当技術分野において概して公知であるような、それぞれの変換器保護装置により、覆われるまたは外装されることができる。追加の圧力センサーは、流体流路を測定および制御するために、回路全体にわたって配置される。
【００２７】
血液回収圧力は、ポイントBWで示されるように測定される可能性がある。血液回収は、患者から血液ポンプ21への血液の流出の流体圧力および任意の圧力変動をモニターする。血液ポンプ吐出圧力は、ポイントP3で示されるように測定される可能性がある。血液ポンプ吐出圧力センサーは、血液ポンプの隣の末端構成要素の入り口圧力、およびその任意の変動または変化をモニターする。血液返還圧力は、ポイントBRで示されているように測定される可能性がある。図2により示されるように、血液返還センサーは、すぐ近くに近接する構成要素の流出圧力ならびに患者に戻る全血の流入の流体圧力の両方をモニターする。
【００２８】
いくつかの態様において、血液制御ユニット20はまた、血液漏出検出器23および1つまたは複数のバルブアセンブリ24も含む可能性がある。血液漏出検出器23は、UFラインの中に(例えば、図2に描がれているようにUFポンプ22の下流に)設置される可能性があり、UF流体中に存在する全血または溶血を同定するよう機能する可能性がある。このような全血または他の細胞成分の存在は、UFG40効力の不足または低落を明示する場合があり、概して交換、洗浄、またはUFG40で実現される中空繊維カートリッジを維持するための別の方法の必要を示す場合がある。
【００２９】
バルブアセンブリ24は、当技術分野において概して公知である任意の種々の制御バルブまたは他の流体調節装置で具体化される可能性がある。いくつかの態様において、バルブアセンブリ24は、患者への一方向の流体の流れのみを可能にする、安全バルブまたは一方向バルブであり、この実現において、上流の圧力変動は、患者の静脈アクセスで陰圧または吸引を引き起こさない可能性がある。加えて、バルブアセンブリ24は、(例えば、血液制御ユニット20中のポイントPVまたは他の位置での圧力センサーまたは流量センサーからの)制御シグナルまたはセンサーインプットに反応して、選択的にまたは動的に活性化される可能性があり、上流圧力が時間と共に変化するまたは完全に止まるような流体の流れが、一定の速度でまたは近い状態で制御される可能性がある。
【００３０】
上述のように、UFG40は概して、患者から吸い上げられる全血の細胞成分からUFを分離するよう機能する1つまたは複数の「ブランク」中空繊維カートリッジを含む。当業者は、UFG40が使用前に呼び水される場合、いくつかの治療の実現により増大された有効性および効果を達成することができ、その点について、(例えば、生理食塩水のような)プライミング溶液は、システム10の中へのインストール前、一緒または後のいずれかに、UFG40へ提供されうることを、理解すると考えられる。必要に応じて、別の方法が血漿分離のために用いられ得る。例えば、遠心分離が用いられ得る。
【００３１】
図2に図示されているように、UFG40は、独立したシステム構成要素として、すなわち別個のかつ物理的に血液制御ユニット20から分離され、実現される可能性があり、例示的な態様において、例えば血液制御ユニット20、UFG40、もしくはその構成部分の独立した保守、修理または置換が、それぞれがシステム10の分離した構成要素として実現されるという事実により容易になる可能性がある。他の態様において、UFG40は、血液制御ユニット20の中に組み込まれるまたは一体になる可能性があり、この態様は、UFG40で用いられるカートリッジを通るより短いまたはより直接的な流体の流れを伴う長所を提供し、従って、電力消費を低減しかつ全般的なシステム有効性を増大する可能性がある。他の態様において、UFG40で実現される中空繊維フィルターカートリッジは、血液制御ユニット20に対して簡単に取り外しおよび交換が可能なように構成される可能性がある。
【００３２】
加えて、空気検出器(air detector)が、循環している流体の中の気泡または他の気体状混入を検出するために実現される可能性があることが留意される。いくつかの態様において、例えば、1つまたは複数の空気検出器が、血液制御ユニット20中の選択された位置で血液回路の中に組み込まれる可能性があり、1つまたは複数の追加の空気検出器がまた、再循環回路50中の選択された位置で組み込まれる可能性もある。当技術分野において概して公知かつ実施されているように、非常に多くの適切な機械的ろ過システムが、望ましくない気体状混入を取り除くために用いられる可能性がある。いくつかの態様において、このようなろ過システムのうち1つまたは複数が、1つまたは複数の空気検出器からのアウトプットに反応して、選択的に機能する可能性がある。加えて、ハードウェアのいくつかの表示は明確にするために省略されている一方で、本開示は、流体システムから、特に患者への静脈アクセスまたはそれに近い場所で、空気および他の気体状の泡の検出および除去を企図することが理解されると考えられる。
【００３３】
図3は、再循環回路の1つの態様を図示する簡略化されたブロック図である。図3の態様において、再循環回路50は概して、UFに注入されたグルコースにより栄養を与えられ、その点について、UFポンプ22からのアウトプット(すなわち、処置されていないUF)は、再循環回路50の中への導入前にまたは共に、グルコースポンプ51からバルブアセンブリ61または他の流量調節デバイスを通って、グルコースまたは類似の物質が注入される可能性がある。
【００３４】
バルブアセンブリ24に関して上述のように、圧力変動がラインからおよびポンプ51の中にUFを吸い上げないように、バルブアセンブリ61は、一方向の流体の流れのみ(すなわち、ポンプ51からUFラインへ)を可能にする可能性がある。図2に関して上記のように、グルコースが、例えば予め決められた一定の速度、または再循環回路50を通る全般的な流速に応じて動的に調整可能な速度で、送達される可能性があるように、バルブアセンブリ61は、(例えば、再循環回路50の中の選択された位置での圧力センターまたは流量センサーからの)制御シグナルまたはセンサーインプットに反応して選択的にまたは動的に作動する可能性がある。
【００３５】
例示的な再循環回路50は概して、再循環ポンプ53、酸素供給器54、1つまたは複数の活性カートリッジ55もしくはカートリッジのクラスター、および貯蔵器52を含む。再循環回路は、図3で示されているように、1つまたは複数の無毒化デバイスDを任意で含む可能性がある。図3で破線の囲みにより表されているように、酸素供給器54、活性カートリッジ55、および貯蔵器52、またはそのいくつかの組合せは、加熱チャンバーまたは他の環境的に制御された部屋もしくは空間の中に配置される可能性がある。加えて、再循環回路50は、貯蔵器52と処理されたUFがUFG40からの細胞成分と再混合される地点の間に挿入される1つまたは複数の追加のフィルター56を含む可能性がある。UF返還ポンプは、1つのフィルター、または複数のフィルターを通って、限外ろ過液を送達するために用いられる可能性がある。望ましければ、酸素供給器54および活性カートリッジ55の位置は、任意で交換され得る。
【００３６】
図3に示すように、UFポンプ22からの処理されていないUFアウトプットは、グルコース注入に続いて、貯蔵器52に向けられる可能性がある。いくつかの態様において、貯蔵器52は、例えばSorinにより製造されるような動脈フィルターを含み、または動脈フィルターとして実現される可能性がある。その点について、貯蔵器52は概して、血液制御ユニット20中の血液回路と再循環回路50の間の流速の任意の差異を計上するために十分なUFを保存する、貯蔵タンクまたは容器として役割を果たす。レベルセンサーおよび制御または計量システムは、再循環回路における流体平衡を維持するために用いられる可能性がある。
【００３７】
再循環ポンプ53は、例えばWatson Marlowにより製造されるような蠕動ポンプ、または往復ポンプおよび遠心ポンプなどを用いているような任意の他の適切なシャフトドライブポンプ機構において具体化される可能性がある。操作において、再循環ポンプ53は、貯蔵器52からUFを吸い上げ、UF流体を酸素供給器54および活性カートリッジ55を通って循環させ、貯蔵器52の中に戻す回路50を動かす可能性がある。望ましければ、他のポンプシステムが、用いられ得る。例えば、血液およびUFポンプシステムCOBE CV Stockert SIIIが用いられ得る。
【００３８】
酸素供給器54は、当技術分野において概して公知である任意の種々の膜式酸素供給器(membrane oxygenator)、または公知の原理に従って開発されかつ機能する酸素供給器の他の型を含みまたは、それらにより具体化される可能性がある。操作において、酸素供給器54は、活性カートリッジ55で実行する無毒化または治療工程における利用のために酸素を提供する可能性がある。したがって、酸素供給器54の種類、性質および操作上の特性は、活性カートリッジ55の中に維持される(例えば、C3A細胞のような)活性細胞の種類および量、再循環回路50を通るUFの流速、ならびに他のシステムパラメーターに応じて、選択される可能性がある。C3A細胞を用いるいくつかの実現において、例えば酸素供給器54は、Sorinにより製造されるようなMonolyth M(商標)酸素供給器で具体化される可能性がある。
【００３９】
同様に、加熱チャンバー59は、当技術分野において公知、かつ酸素供給器54、活性カートリッジ55および貯蔵器52のために選択された環境動作状態を維持するよう概して機能するする任意の数の環境制御装置を含む、または実装する可能性がある。例えば、いくつかの実現は、前記のシステムの構成要素を定常37℃またはその温度に近く予め決められたならびに特定された範囲内で、維持することにより利点がある。最適温度、温度範囲、およびそこから許容できる偏差は、活性カートリッジ55で実現される活性細胞の種類および量、再循環ポンプ53を通る周囲状態および全般的なUF流速、ならびに活性カートリッジ55で生じる処置または工程の性質および特性などにより影響される可能性があることが理解されると考えられる。いくつかの態様において、再循環回路50は、B. Braunにより製造されるCertomat(商標)加熱チャンバー装置を組み込む。
【００４０】
上記のように、再循環回路50は、1つまたは複数の活性カートリッジ55を組み込む可能性があり、各カートリッジは中空繊維フィルターとして具体化される、または中空繊維フィルターを含む可能性がある。したがって、各活性カートリッジ55は、半透性膜を用いる中空繊維の束を含む可能性がある。これらの繊維を囲んで、ECSにおいて、1つまたは複数の種類の活性細胞が、UFがICSを通って循環するように選択された様式でUFを処置するために利用される可能性がある。活性カートリッジ55における処置を容易にする活性細胞の特性、量、密度および遺伝的構成物は、再循環回路50が用いられるシステム10の全般的な機能性に応じて選択される可能性がある。本明細書において説明されているように、システム10および再循環回路50の例示的な態様は、他の代替物が存在するかにかかわらず、とりわけ、システム10の所望の有用性および除去または処置されるようとする混入物の性質により、C3A細胞を組み込む。
【００４１】
いくつかの態様において、中空繊維活性カートリッジ55は、アルブミンのような中分子量分子が膜を通過することを可能にする、例えば70,000ダルトンより大きな公称分子量カットオフを有する可能性がある。C3Aまたは他の活性細胞により産生される高分子は、ICSを通って循環するUFの中に拡散し得る可能性があり、同様に、アルブミンが運搬する毒素が、ICSからECSを占める活性細胞へ拡散し得る。活性カートリッジ55が上記の機構のうち1つより多くを含む場合、複数のカートリッジが、例えば平行でまたは連続して用いられる可能性がある。
【００４２】
臨床上または治療上の処置の間、UFは、UFからの毒素、栄養素、グルコースおよび溶存酸素を膜を透過してECSの中へ拡散することを可能にする、中空繊維カートリッジの内腔(ICS)を通ってポンピングされる可能性があり、ここで活性細胞はそれらを代謝する可能性がある。細胞により産生されるアルブミンおよび他のタンパク質と共に代謝物が、膜を通過して患者に返還するためのUFの中に再び拡散する可能性がある。
【００４３】
図3に示されるように、処置されたUFは貯蔵器52へ戻される可能性がある。その点について、血液制御ユニット20および再循環回路50を通る相対的な流速が、同じである必要はないことが留意される。貯蔵器52は、UFポンプ22から運ばれた処置されていないUF、ならびに既に活性カートリッジ55を通過している処置されたUFの両方を回収する可能性がある。UFが適切な速度で再循環回路50の下流から患者に供給される場合、示されているように貯蔵器52の実現は、必要に応じ、血液回路を通るより、再循環回路50を通るより高いまたはより低い流速を可能にする場合がある。
【００４４】
システム10の操作の間、貯蔵器52からのUFは、血液回路へ再導入の前に、1つまたは複数の追加のフィルター56または連続したフィルターを通過する可能性がある。いくつかの態様において、3つの直列に並んだ(すなわち、連続して配置された)細胞フィルターが、例えば約0.45 μmの膜孔サイズを用いる可能性がある。追加のフィルター56は、患者へのC3Aまたは他の活性細胞の起こりうる透過を防ぐ、安全特性を提供する可能性があり、従って、追加のフィルター56で用いられる膜の孔サイズは概して、活性カートリッジ55で利用される細胞の種類またはろ過されようとする他の混入物の性質および平均のサイズに応じて、選択される可能性がある。追加のフィルター56は、図3に示されているように再循環回路50と血液回路の接合点のすぐ上流に配置される可能性がある。
【００４５】
システム10と共に再循環回路50の操作において、UFは、いくつかの態様において、1つまたは複数の選択された治療上の処置を実施するよう機能するC3A細胞または他の活性細胞を含む一連の活性カートリッジ55を通って、循環される可能性がある。活性カートリッジ55内で、UFは、それぞれ半透性膜を含む、中空繊維の束のICSを通過する。C3Aまたは他の活性細胞は、活性カートリッジ55のECS内に配置される可能性がある。半透性膜繊維は、選択された高分子、ならびにアルブミン、トランスフェリン、α-1-アンチトリプシン、α-フェトプロテインおよびその他のような他の細胞産生物の(例えば、活性細胞からUFへの)通過を許容する。同時に、半透性膜繊維は、UFから活性細胞への毒素および(例えばグルコースおよび酸素のような)代謝の必要物の通過も許容する。
【００４６】
活性カートリッジ55を通っての循環および貯蔵器52中での沈着に引き続き、UFは、追加のフィルター56によるような追加のろ過に供される可能性があり、上記のように、追加のろ過は、3つまたはそれ以上の0.45 μm直列細胞フィルターを用いる段階を含む可能性がある。UFはそれから、血液回路中の患者の血液の細胞の成分と再び混合される可能性がある。再混合された全血およびUFは、実質的に上記で説明したようにバルブアセンブリ24により調節されるダブルルーメンカテーテルを通って患者へ戻される可能性がある。前述の循環戦略は、システム10および活性カートリッジ55を利用する再循環回路50により容易になる治療期間の間、連続的に維持される可能性がある。
【００４７】
上記および本明細書に企図されているように、C3A細胞株はヒト肝芽腫細胞株HepG2のサブクローンであり、American Type Culture Collection(ATCC)を通じて通常入手できる。HepG2、親細胞株は、1975年にPhiladelphia、Pennsylvania、USAでアルゼンチンからの15歳の白色人種の男性から摘出された肝芽腫に由来した。例えばC3Aのような、この親細胞株のいくつかのサブクローンが、高アルブミン産生、α-フェトプロテイン(AFP)産生、および無血清培地中での増殖のような肝臓に特異的な機能的能力を示す。C3A細胞株は、このような肝臓に特異的な機能性を示しており、そして例としてのみ、かつ制限されるわけではなく、本明細書において記載されている。この点について、システム10、再循環回路50、およびそのそれぞれの構成要素の利用は、本明細書において例としてのみ記載されており、当業者は開示されたシステムおよび方法が、肝臓治療を除く状況で無毒化および治療上の処置を容易にする可能性があることを認識すると考えられることが留意される。本開示は、任意の特定の細胞株を実現する任意の特定の適用に限定されることを意図されていない。
【００４８】
再循環回路50は、図3に示されているような、種々の他の構成要素をさらに含む可能性がある。例えばバルブアセンブリ62および65は、逆流を防ぎ、かつ再循環ポンプ53の吸い込み側および圧迫側それぞれに調節された流速を与える可能性がある。上記のように、いくつかの態様は、流速を正確に制御するよう選択的に調整される可能性がある、動的に作動するバルブアセンブリを用いる可能性があり、温度計、圧力計または流量計のような適切なセンサーならびに関連する電子機器および制御ハードウェアは、明確にするために図3から省略される。当業者は、種々の技術および流量制御装置が概して公知であり、かつ本明細書に包含されることを理解していると考えられる。
【００４９】
プライミング貯蔵器(priming reservoir)63は、例えば再循環ポンプ53および(必要とされれば)活性カートリッジ55ならびに再循環回路50を構成する導管または管系に、呼び水を差すために必要な流体を提供する可能性があり、この点について、回収貯蔵器64は、治療の前にプライミング流体を回収するため、または保守のため再循環回路50に水を流すために、例えば活性カートリッジ55の下流に提供される可能性がある。加えて、特に例えば再循環ポンプ53および活性カートリッジ55のような種々の構成要素の保守または交換が、再循環回路50中の種々の位置に配置されるバルブ、急速着脱式連結器(quick-disconnect coupling)、または他の流量制限機構により、容易なる可能性がある。いくつかの態様において、活性カートリッジ55の上流側および下流側の両方での急速着脱式連結器は、保守を容易にし、かつシステム順応性に大きく寄与する可能性がある。活性カートリッジ55が迅速にかつ容易に再循環回路50から単離される場合、追加のまたは交換用活性カートリッジ55は、有効性の低下、処置戦略の改良、または他の要因に応じて、選択的に挿入または供される可能性がある。
【００５０】
上記のように、システム10の各構成要素のための個々のまたは組み合わされた作業明細書は、活性カートリッジ55内の治療細胞の生物学的、化学的または他の機能性を維持し、選択された流速で導管を通って血液およびUFを循環させ、かつ最後に選択された治療を提供するよう、詳細に選択される可能性がある。従って、各構成要素の機能の特性は、システム10の他の局面に関してなされる設計の選択により影響される可能性がある。
【００５１】
例えば、適切な治療工程を支える1つの持続的透析型機械は、上述のB. Braun Diapact(商標)CRRT機械であり、血液制御ユニット20に関する種々のシステム要件を満たすための十分な順応性を提供する可能性がある。いくつかの態様において、例えば、UFポンプ22が治療中約20 mL/分の流速でUFG40から再循環回路50へUFを送達する可能性がある場合、血液ポンプ21は、治療中約200 mL/分の流速で血液を患者からUFG40を通って循環させかつ患者に戻すよう設定されかつ機能する可能性がある。処置されたUFは、同様の20 mL/分の速度で患者に戻すために全血と再混合される可能性がある。
【００５２】
上記のように、(ヘパリン注入ポンプ30により提供される)持続的なヘパリン注入は、ヘパリンまたは別の適切な抗凝固剤をシステム10の血液回路に提供するために用いられる可能性がある。上述の流速を考慮すると、Harvard Ohmeda dual syringe pumpは、適切なヘパリン流速を提供する可能性がある。ヘパリンは、例えば図1および図2に示されているようにDiapact(商標)CRRT機の中に組み込まれている血液ポンプのすぐ下流の血液回路の中に一定の速度で注入される可能性がある。いくつかの態様において、抗凝血の程度は、定期的に吸い上げられる患者の部分トロンボプラスチン時間(PTTs)でモニターすることができる。ひとたび治療が始まると、スライド制アルゴリズム(sliding scale algorithm)が、詳細に上述のように、動的に修正される可能性があるヘパリン投薬および注入速度を、例えば適切なセンサー、作動器、および制御電子機器により容易に決定する可能性がある。
【００５３】
上記により詳細に説明しているように、UFG40は、UFから血液の細胞成分を分離するよう機能するブランク中空繊維フィルターカートリッジ(すなわち、C3Aも他の活性細胞も含んでいないもの)を実現する可能性がある。中空繊維は、約70,000ダルトンより大きい公称分子量カットオフを有する半透性膜を概して含む。いくつかの態様において、ICS中の総流体量は約95 mLに迫る可能性があるのに対し、ESC中の総流体量は約130 mLである可能性がある。
【００５４】
前記のシステム要件に基づいて、Harvard Ohmeda dual syringe pumpは、治療中、活性カートリッジ55内の細胞に十分なグルコースレベルを提供するよう計算された持続的なグルコース注入を維持するグルコースポンプ51として実現される可能性がある。グルコースは、例えば図2および3に示されているように、再循環回路50との接合部の上流のUFラインの中に一定の速度で注入される可能性がある。ひとたび治療が始まると、スライド制アルゴリズムが、詳細に上述のように、動的に修正される可能性があるヘパリン投薬および注入速度を、例えば適切なセンサー、作動器、および制御電子機器により容易に決定する可能性がある。
【００５５】
上記のWatson Marlow peristaltic pumpは、貯蔵器52から酸素供給器54および活性カートリッジ55を通り、貯蔵器52に戻る一定のUFの流れを提供する再循環ポンプ53として実現される可能性がある。ポンプは、活性カートリッジ55中の細胞を支持するために十分な栄養素および酸素添加を供給するために十分な流速を提供する可能性があり、上述のシステムパラメーターの場合、この流速は約2 L/分のUFの流れである可能性がある。したがって、同様の操作状況下でこのような流速を提供することが可能なポンプは、実現される可能性がある。
【００５６】
操作において、膜式酸素供給器(membrane oxygenator)54は、十分な酸素が治療中に活性細胞へ提供されることを保証するために再循環回路回路内の活性カートリッジ55の上流地点に設置される可能性がある。いくつかの態様に従って、酸素供給器54の総流体量は約300 mLに迫る可能性がある。気体流量計(示さず)が、気体供給と酸素供給器54の間につながれる可能性があり、当技術分野において概して公知であるように、このような気体流量計は、活性カートリッジ55中に維持される治療的な活性細胞を持続するための十分な酸素添加を確保する、酸素供給器54へ送達される酸素量の調節を容易にする可能性があることが理解されると考えられる。
【００５７】
処置のためのC3A細胞を用いるいくつかの態様の操作の間、C3A細胞は、活性カートリッジ55内の中空繊維の膜壁の外側のECS中に含まれる可能性があり、膜孔サイズは、処置中に活性カートリッジ55からC3A細胞が離れる可能性がきわめて低くなるように選択される可能性がある。しかしながら、処置中に安全性の追加の基準を加えるために、(例えば連続してつながれた3またはそれ以上のような)いくつかの0.45 μm Whatman Polycap TC直列細胞フィルターが、処置されたUFが静脈返還回路と再混合する地点のすぐ上流のUF返還ラインに設置される可能性がある。フィルター当たりの総流体量は、約75 mLである可能性がある。
【００５８】
システム10は、持続的な処置を提供するよう設計される可能性があり、従って、1つまたは複数の補助バッテリー、または他の無停電電源が、システム10中の種々の位置に提供される可能性がある。適切なバックアップバッテリーシステムの例は、操作中(例えば、ポンプ21、22、30、51および53のような)全てのシステム構成要素に約40分間、無停電の電源を提供する可能性がある、Clary & ONEAC 1300を含む。追加的にまたは二者択一的に、システム10の各電力供給される構成要素は、それぞれ無停電の電源を提供される可能性がある。
【００５９】
システム10は概して、血液回路および再循環回路50を構成する管系または導管のセグメントを含む。管系または他の適切な導管に加えて、上述のように、回収バッグまたは貯蔵器64および63が、例えば、患者使用の前にプライミング溶液または輸送溶液を回収するために、またはシステム保守を容易にするために、回路の中に組み込まれる可能性がある。この点について、血液回路および再循環回路50で用いられる管系は概して、治療上または臨床上の使用に適している導管を提供することが公知の材料および技術に従って、構築される可能性がある。
【００６０】
図4Aは、体外ろ過および無毒化の方法の1つの態様の全体の操作を図示する簡略化された流れ図である。図4Aで描かれている工程は、図1および2に図示されている、種々の構成要素、またはその適切な組合せにより容易になる可能性がある。初めに、血液の体外ろ過および無毒化の方法は、ブロック411で示されているように患者から血液を吸い出す段階により始めることができる。血液は、例えばダブルルーメンカテーテルのような、当技術分野において概して公知である種々の装置またはデバイスを用いて吸い上げてもよい。
【００６１】
(例えば、ブロック412で示されているように)全血の細胞成分からUFを分離する段階は、図1および2に図示されているUFG40のような限界ろ過液発生器により容易になる可能性がある。特に図2に関連して詳細に上記しているように、UFG40は、血液制御ユニット20に組み込まれる可能性、または独立に実現される可能性があり、前記の態様のいずれかにおいて、全血は患者からUFG40へ血液ポンプ21により送達される可能性があるのに対し、UFは専用のUFポンプ22によりUFG40の半透性膜を通って吸い上げられてもよい。図4Aに具体的に図示されてはいないが、UFG40を通過する全血の細胞成分が、例えば上記のダブルルーメンカテーテルの静脈アクセスを通って患者に戻される可能性があることは、図1から3の前記の考察および調査から理解されると考えられる。
【００６２】
全血の細胞成分とは独立にUFを循環させる段階または処置する段階(ブロック413)は、図3に関連して詳細に図示および記載されているように、再循環回路により容易になる可能性がある。特に、ブロック413で企図されているようなUFを処置する段階は、中空繊維フィルターのECS中にC3Aまたは他の活性細胞を含有するまたは含む1つまたは複数の活性カートリッジを通ってUFを循環させる段階を概して含む。
【００６３】
ブロック414で示されているような処置されたUFと全血の細胞成分を再混合する段階は、例えば、単純なバルブアセンブリまたは流体導管接合器(fluid conduit junction)を利用または含む可能性がある。ブロック414で再混合する操作は概して、図1から3に関連して実質的に上記に図示および記載されているように、再循環回路50から血液制御ユニット20を巡っている血液回路への処置されたUFの再導入を表す。いくつかの態様において、細胞成分および処置されたUFは、全血が患者に戻される望ましい速度に応じて計算される選択された速度で再混合される可能性がある。
【００６４】
ブロック415で示されているように患者へ全血を戻す段階は、患者の健康状態および内部血圧要件に従って流速を調節するバルブアセンブリまたはその他を利用する段階を含む。上記のように、ブロック415での戻す操作は、以下の特性またはハードウェアのいくつかまたは全てを用いるまたは含む可能性がある：正確な圧力制御または流量調節を可能にする動的に調整可能なバルブアセンブリ、上流圧力変動が血流の方向へ逆向きになることを防ぐ安全バルブまたは逆流制限器、ならびに気泡検出および除去装置またはデバイス。
【００６５】
図4Bは、限外ろ過液を処置する方法の1つの態様の全体的な操作を図示する簡略化された流れ図である。図4Bで描かれる工程は、例えば、再循環回路50の操作に関連し、従って、図3に図示されている種々の構成要素、またはその適切な組合せにより容易になる可能性がある。図4Bの方法に従ってUFを処置する段階は概して、図4Aのブロック413で描かれた操作に関係する。
【００６６】
この点について、ブロック421で図示されるように膜を通ってUFを吸い上げる段階は、例えばUFG40を伴うような、UFを発生する局面を表す可能性があり、従って、ブロック421の吸い上げる操作はまた、図4A中のブロック412の分離する操作にも関連する可能性がある。ブロック421での工程は、明瞭および完全さの目的で、図4Bに含まれる。
【００６７】
上記のような限外ろ過に続いて、UFは、漏出についてチェックまたは分析されてもよい。具体的には、血液漏出検出器23(図2)を、UFG40の下流のUFライン内に設置することができる。ブロック422および決定ブロック(decision block)431で示されているように、漏出をチェックする段階は概して、UFG40の下流のUFの組成を分析する段階、およびUF流体中に存在する全血または溶血を同定する段階を含む。上記のように、UF中のこのような全血または他の細胞の成分の存在は、UFG40で実現される中空繊維カートリッジを維持するため(ブロック432)の交換、洗浄またはその他の必要を示す可能性がある。
【００６８】
再循環回路50への処置されていないUFインプットは、ブロック423で示されているように貯蔵器52へ提供されうる。流体の注入(ブロック424)は、実質的に上記のように、再循環内へのグルコースもしくは他の栄養素、ヘパリンもしくは他の抗凝固剤、または他の流体の導入を表すことができる。ブロック424で描かれる操作は、例えばブロック422もしくは423、または図4Bの態様におけるその他の前に、生じる可能性があることが理解されると考えられる。この点について、複数の流体の注入が、注入されるべき流体の種類および量、活性カートリッジで維持される活性細胞の性質および要件、回路を通るUFの全般的な流速、ならびに他のシステムパラメーターにより、図3の再循環回路50の中の選択された位置で(および例えば図4B中の種々の位置で)生じてもよい。
【００６９】
同様に、ブロック411でのプライマー溶液の導入およびブロック427でのプライマー溶液の回収は、例えばプライミングを必要とする特定のシステム構成要素に応じて、図4Bで示された場所またはその他で生じてもよい。もし例えば貯蔵器52が図3の態様においてプライミングを必要とするならば、ブロック441でのプライミング段階が、ブロック423で貯蔵器52へUFを提供する段階の前に生じることができる。バルブアセンブリ、急速着脱式連結器、回収バッグ、またはブロック427でプライマーの回収を可能にする他の装置が、システム構成要素の特定の配置または相対的な位置づけに応じて、再循環回路50中に選択的にセットされてもよい。従って、ブロック441およびブロック427での操作は、プライミングに必要とするシステム構成要素(たとえが、ポンプ53、酸素供給器54、および活性カートリッジ55)の数および相対的な位置によって、繰り返されるまたは移動することができる。
【００７０】
UFは、ブロック425で酸素添加され、ブロック426で処置されてもよい。ブロック425での酸素添加工程の種々の局面(例えば、圧力、部分的圧力および任意の空気/ガス混合物の組成、および注入速度など)は、活性カートリッジ中に維持されかつブロック426で処置工程を実行する(例えばC3A細胞のような)活性細胞の量、密度、性質および機能性により影響される可能性がある。この点について、UFを処置する段階または無毒化する段階は概して、ブロック426で活性カートリッジ中で生じるてもよい。詳細に上記のように、ブロック426に関連する操作上の特性ならびに特定の化学的、生物学的および他の工程は、システム10の意図された全般的な操作(すなわち、必要とされる処置の種類)により影響される可能性があり、再循環回路50において実現される特定のハードウェア構成要素に従って選択的に調整、制御または他に操作されてもよい。
【００７１】
処理されたUFは、ブロック428で示されかつ上記に詳細に記載されているように貯蔵器52へ戻されてもよい。再循環回路50の両端でUFをそのような貯蔵器または他の流体容器へ提供する段階(ブロック423)および戻す段階(ブロック428)は、UFを処置するシステムおよび方法を、処置システム10の血液回路中で維持される流速より異なった流速で機能することを可能にする、またはできるようにする。
【００７２】
ブロック414で処置されたUFを細胞血液成分と再混合する前に、追加のろ過の段階が、ブロック429で実施される可能性がある。上記のいくつかの態様において、ブロック429でろ過する段階は、それぞれが例えば約0.45 μmの膜孔サイズを有する、1つまたは複数の直列(すなわち、連続して配置された)細胞フィルターを通って通過させる段階を含むことができる。追加的にまたは代替的に、ブロック429でろ過する段階は、(例えば、0.1から0.2 μmのような)とても小さい孔サイズを有する中空繊維カートリッジ、アンモニアトラップ、チャコールフィルター、および機械的なフィルターなどを通ってUFを通過させる段階を含むことができる。ブロック429の操作のために選択される特定のハードウェアまたはろ過装置は概して、活性カートリッジ55で利用される細胞の種類またはろ過されようとする他の混入物の性質および平均サイズにより、影響または規定されてもよい。ブロック429でろ過する段階は、図3に示されるように再循環回路50と血液回路の接合点のすぐ上流で生じてもよい。ブロック429で処理されてもなく患者に戻されてもいないUFは、ブロック428からブロック423まで戻るループにより表されるような追加の処置により再循環される可能性があることが、理解されると考えられる。
【００７３】
図5は、再循環回路のもう1つの態様を図示する簡略化されたブロック図である。図5の態様は、図1および2に関して上記に図示および記載されているようなシステム10と共に実現されてもよい。その点について、図5で表される種々の要素は概して、図3に関連して上記で詳細に記載される要素に相当し、かつ上記の機能性および構造上のまたは操作上の特性のいくつかまたは全てを含み、具体化し、または組み込む可能性がある。特に、図3および5に関連して、同様な参照数字は概して、前記の装置ならびに下記の追加の特性または局面で用いる同様の、同類の、または同等の構成要素を表す。
【００７４】
例えば、図5に図示される構成要素ならびに図5の再循環回路50が用いられるシステム10に関して、例えば、血液制御ユニット20、ポンプ30および51、追加のフィルター56、ならびにUFG40、加えてバルブアセンブリ61および24は概して、前に記載されたそれらに相当してもよく、また実質的に上記に詳細に説明しているように操作してもよい。以前の通り、必要に応じて、酸素供給器54および活性カートリッジクラスター55の位置は、任意で交換され得る。
【００７５】
特定の長所が、図5の配置におけるそのような改良されたUFG40の実現により伴う可能性があるけれども、改良されたUFG40が、図3または図5いずれかの再循環回路50とともに使用するために提供される可能性がある。特に、UFG40は、増加された膜透過性を有する(例えばポリスルホン、またはその同等物のような)合成繊維を組み込むまたは含む可能性があり、これら繊維は、半透性膜を通過するタンパク質(特に約68,000ダルトンの分子量を有するアルブミン)の増加されたまたは改善された移動を容易にすることができる。従って、改良されたUFG40は、全血からUFへのより効率のよいアルブミン移動を可能にする。いくつかの態様において、UFG40でのこの効率の良いアルブミン移動は、活性カートリッジ55中の治療細胞への移動に利用可能なより大量のアルブミンをもたらす可能性がある。多くの毒素が、アルブミンに結合することが公知であり、ポリスルホン繊維を含むよう改良されたUFG40は、活性治療細胞へのこれらアルブミンに結合される毒素のより高い比率の移動を可能にする。加えて、UFG40は、(例えば10％より少ない)有意な量の(約340,000ダルトンの分子量を有する)フィブリノーゲンが全血からUFへ膜を透過して輸送されることを防ぐ可能性がある。1つの例示的な態様において、Minntech社から入手できるポリスルホンUFGおよび0.2ミクロンカートリッジが用いられ得る。
【００７６】
改善されたUFG40材料との互換性および特定のタンパク質を標的とした繊維透過性に加えて、図5の再循環回路50は、以下の改良点のいくつかまたは全てを提供または組み込むことができる：優れた中空繊維カートリッジ材料およびより適切な繊維多孔性；Community of Europe(CE)マークのある構成要素の利用；活性カートリッジ代謝データのデータ取得、統合、保管および報告、ならびにリアルタイムまたはリアルタイムに近い表示；準備または初期設定中の低減された混入の危険性；システム構成要素の開放系の配置；ならびにより効率的なろ過構成および設計。
【００７７】
図5の再循環回路50へのインプットで、無毒化デバイス59は、グルコース注入ポンプ51の上流のUFラインに実現されてもよい。無毒化デバイス59は、例えば再循環ポンプ53を通るUFの望ましい操作上の流速、活性カートリッジ55で利用される活性治療細胞の種類および量、ならびに他の要因によって、再循環回路50中の他の場所に設置されてもよい。いくつかの態様において、無毒化デバイス59は、返還ライン中に位置している、すなわちフィルター79と血液回路との接合点の間に挿入できる。例えば、1つまたは複数の無毒化デバイスDは図5により示されているように任意で設置され得る。加えて、熱交換器は、患者の中に注入する前に、処置された全血を暖めるために血液返還ライン中に設置されてもよい。COBE CVからの心筋保護熱交換器(例えば、モデルCSC14)は、システム要件を満たすことができる。
【００７８】
図3に関連して上記で記載された貯蔵器52は、(例示的な図5の配置におけるように)1つまたは複数の中空繊維フィルター79により補われるまたは交換される可能性がある。いくつかの態様において、フィルター79は、(例えば、マクロバクテリア(microbacteria)を捕捉するために)0.1と0.2 μmの間の孔サイズを有する膜を含むことができ、上記のように血液回路と再循環回路50の間の異なる流速を適応させるまたは許容する、貯蔵器52の液量と同様(例えば、約200 mL)の液量のUFを提供することができる。
【００７９】
図3の態様におけるように、図5の再循環回路50は、治療または無毒化処置の開始前に、適切なプライミング液またはプライミング液の組合せを提供するために、再循環ポンプの上流に1つまたは複数のプライミング貯蔵器63を含んでもよい。同様に、1つまたは複数の回収バッグまたは貯蔵器64が、例えば、プライミング液を回収する、または再循環回路50の1つまたは複数の構成要素が保守のために洗い流されることを可能にしてもよい。
【００８０】
上述のように、再循環ポンプ53は、CEマークがない蠕動または(回転)ポンプであってもよい。または、遠心ポンプは、正確さまたは操作の容易さを犠牲にすることなく、より安全な再循環フロー(すなわち、ほとんどまたは全くない過剰な加圧、管系破裂のより少ない危険性)を提供することができる。その点について、現今入手可能な少なくとも3つのCEマークがある以下の遠心ポンプが、システム要件を満たしうる：COBE CV(Revolution)、テルモメディカル(Sarns Centrifugal System)、およびMedtronic(Bio-Pump)。各前記ポンプは、バッテリーバックアップならびに滅菌し磁気的に連結されたポンプヘッドを装備されている。
【００８１】
再循環ポンプ53の圧力側(すなわち、下流)では、図5の配置は、酸素供給器54と共に機能する熱交換器71を組み込む。いくつかの態様において、例えば水槽および体外膜酸素添加(Extracorporeal Membrane Oxygenation)(ECMO)加熱装置のような加熱ユニット72が、再循環回路50が活性カートリッジ55中のUFの温度を37℃またはそれに近い温度で維持することを可能にするまたは容易にする、熱交換器71につながれてもよい。従って、酸素供給器54、熱交換器71、および加熱ユニット72は概して、図3の形態で実現される加熱チャンバー59と取り替える可能性がある。現今、医療または臨床上の使用が認可されている種々のECMO加熱器が、例えばCincinnati Sub-Zeroおよびテルモメディカルから入手可能である。
【００８２】
加えて、断熱材が、再循環回路50中のUFを、適切なもしくは所望の温度でまたは規定された温度の範囲内で維持する可能性があることが留意される。例えば、取り外し可能な断熱材の層は、活性カートリッジ55、ならびに酸素供給器54と活性カートリッジ55の間ならびに再循環回路50の他の場所の管系および導管に適用することができる。
【００８３】
酸素供給器54は、酸素供給器54へ気体を供給するよう機能する医療グレードガス混合デバイスとして具体化され、または含むことができる。医療グレードガス混合器73の追加は、総ガス流量ならびに酸素またはFiO2の割合の両方の同時制御を提供することができる、すなわち酸素濃度は、ガス混合器73の能力の範囲内で所望のレベルに、選択的に調整されるうる。例として、認可されている医療グレードガス混合器は、Sechrist Industriesから現今入手可能である。
【００８４】
データ取得および分析に関して、1つまたは複数の直列血液ガス分析器74および75が、カートリッジクラスター55の上流または下流(または両方)で実現される可能性がある。2つのガス分析器74および75が図5に図示されるように配置される場合、活性カートリッジ55の上流側および下流側両方の酸素およびpHの差が、治療の間にわたって、治療細胞の機能の重要な測定値を提供することができる。システム10から吸い上げられた試料は、瞬間レベルを評価するおよび時間経過に伴う酸素およびpHの差を追跡する両方のために、オフライン測定値または参照測定値で比較される可能性がある。このような測定値および比較は、図5の配置、すなわち複数の直列分析器74および75を用いてリアルタイムでなされる可能性がある。または、2セットの流水式プローブチャンバーを伴う単一の直接分析器が用いられる可能性がある。例として、再循環回路50の要件を満たす1つの認可された分析器システムは、テルモメディカルから入手できるCDI 500装置である。
【００８５】
図5の配置において、インプットまたは注入ポート76は、活性カートリッジクラスター55の下流に提供されてもよく、また、ポートは、UFの中に注入されるべき物質の目的および機能的な特性に応じて、活性カートリッジ55の上流、または例えば酸素供給器54のちょうど上流に設置されてもよい。その点については、複数の注入ポート76が、ある状況において、適切または望ましい可能性があることが留意される。いくつかの例示的な態様において、注入ポート76は、活性カートリッジ55中で行う処置(すなわち、治療のまたは無毒化の工程)を高めるまたは促進するよう選択されかつ機能する促進剤または誘導剤の導入を可能にする可能性がある。このような促進剤または誘導剤の種類、性質および化学的組成は、例えば活性カートリッジ55中に支持される活性細胞に応じて選択されてもよい。その点について、種々の促進剤が当技術分野において概して公知であり、かつ治療細胞の活性を強化するよう機能する可能性がある。
【００８６】
図5の活性カートリッジクラスター55において、繊維は、例えば約0.2 μmの多孔性を持つ、上記のポリスルホン繊維のような合成繊維であってもよい。ポリスルホンのような合成繊維は、セルロース繊維に比較して優れた耐久性および生体適合性を提供することができる。より高い多孔性膜はまた、より大きなタンパク質を含む、本質的に全ての分子が、活性カートリッジ55のECS中のUFと活性細胞の間を通ることも可能にする。図5に示されるように、活性カートリッジ55は、平行または連続のいずれかに配置されたフィルターのクラスターを含むことができる。
【００８７】
図3に関連して上記の追加のフィルター56(すなわち、約0.45 μmの孔サイズを有する直列のカプセルタイプフィルター)は、約0.1-0.2 μmの孔サイズを有する1つの中空繊維カートリッジおよび類似の孔サイズを有する1つのカプセルフィルターにより、取り替えられてもよい。中空繊維ユニットは、たとえより詰まった孔を伴って、有意に増加された表面積(例えば約0.055 m2の表面積を有するカプセルフィルターに対して2.0 m2)により、より低い背圧をもたらす可能性がある。この形態は、再循環回路50中に存在する混入が患者の血液ラインへ渡ることを防ぐのみならず、治療中のフィルター交換間の時間ものばすことができる。適切な中空繊維カートリッジは、例えばMinntech社およびSpectrum Laboratoriesから、現在入手可能である。
【００８８】
上述のように、無毒化デバイス59は、追加のフィルター56として同様の地点に配置される、または設置される可能性がある。その点について、追加のフィルター56は、1つまたは複数の無毒化デバイス59、アンモニアトラップ、または当技術分野において概して公知であるもしくは公知の原理に従って開発されかつ機能する類似の機械的なまたは化学的なろ過デバイスを含むまたは組み込む可能性がある。
【００８９】
図5の設計は、再循環回路50に必要とされる分散した管系セグメントの数を減らし、従って構造および準備を簡単にすることができる。全ての管系および構成要素は、一緒に滅菌することができ、準備中の混入の危険性を減らすことができる。図3の態様のように、活性カートリッジ55は、一緒に束にされまたはクラスター化されることができ、かつ活性カートリッジクラスター55の上流側および下流側両方での単一の急速着脱が、保守および交換を容易にすることができる。
【００９０】
図6は、体外ろ過および無毒化の方法のもう1つの態様の全般的な操作を図示する簡略化された流れ図である。図6に描かれる工程は、例えば再循環回路の操作に関し、従って、図5に図示される、種々の構成要素、またはその適切な組合せにより容易になる可能性がある。図6の方法に従ってUFを処置する段階は概して、図4Aのブロック413で描かれる操作に関する。
【００９１】
その点について、ブロック611で示されるように膜を通ってUFを吸い上げる段階は、例えばUFG40を伴うような、UFを生じる段階の1つの局面を表し、従って、ブロック611の吸い上げる操作はまた、図4Aのブロック412の分離する操作に関連する可能性もある。ブロック611での工程は、明確さおよび完全さの目的ために図6に含まれる。ブロック612および632ならびに決定ブロック631で描かれる操作は概して、図4Bに関連して上記に図示および記載される同様のラベルされたブロックに相当する可能性がある。
【００９２】
図5および6に関連して、再循環回路50への処置されていないUFインプットは、ブロック613で示されるように中空繊維フィルター79へ提供される可能性がある。流体の注入(ブロック614)は、実質的に上記のように、グルコースもしくは他の栄養素、ヘパリンまたは他の抗凝固剤、促進剤、増強剤、または他の流体の再循環の中への導入を表す可能性がある。ブロック614で描かれる操作は、図5の再循環回路50を通じて選択された位置を表す、図6の態様における他の場所で生じる可能性があり、ブロック614で表されるような流体注入の方法および位置は、注入されるべき流体の種類および量、活性カートリッジ中に維持される活性細胞の性質および要件、回路を通るUFの全般的な流速、ならびに他のシステムパラメーターによる可能性があることが、理解されると考えられる。
【００９３】
同様に、プライマー溶液の導入(図6に示されていない)およびブロック617でのプライマー溶液の回収は、例えばプライミングに必要とされる特定のシステム構成要素により、図6で示されたまたはその他の場所で生じる可能性がある。フィルター79が図5の態様においてプライミングを必要とするならば、例えば、プライミングはその上流で生じる可能性があり、加えて、ブロック617でのプライマー回収は、特定の配置またはシステム構成要素の相対的な位置づけに応じて再循環回路50中に選択的に設置される可能性がある。
【００９４】
UFは、ブロック615で酸素添加され、ブロック616で処置される可能性がある。ブロック615での酸素添加工程の種々の局面(例えば、任意の空気/ガス混合物の圧力、部分的圧力および組成、ならびに注入速度など)は、活性カートリッジ中に維持されかつブロック616で処置工程を実行する(例えば、C3A細胞のような)活性細胞の量、密度、性質および機能性により影響される可能性がある。図5の配置において、例えばブロック615での酸素添加は、選択された状態またはパラメーターに従って、ガス混合器73からガス状のインプットを受ける段階を含む可能性があり、熱交換器71およびECMO加熱装置72を用いてUFを加熱する段階と共に生じる可能性がある。
【００９５】
UFを処置する段階または無毒化する段階は概して、ブロック616で活性カートリッジ中で生じる。詳細に上記のように、ブロック616に関連する操作上の特性ならびに特定の化学的工程、生化学的工程および他の工程は、以下のいくつかある要因の中から影響される可能性がある：再循環回路50の中に誘導される促進剤または増強剤、システム10の意図された全般的な操作(すなわち、必要とされる処置の種類)、および再循環ポンプ53のようなシステム構成要素の操作上のパラメーターなど。ブロック616での治療の工程は、再循環回路50で実現される特定のハードウェア構成要素に従って、選択的に調整され、制御され、または別の方法で操作される可能性がある。
【００９６】
図5の再循環回路50に関連して上記のように、1つまたは複数のデータ取得および分析構成要素は、フロー中に組み込まれてもよい。直列の血液ガス分析器74および75が、例えばカートリッジクラスター55の上流および下流に実現された場合、分析する操作は、ブロック616での処置の前と後の両方で実行される可能性がある。このような態様において、処置処理の上流側および下流側両方の酸素およびpHの差は、治療中にわたって治療細胞機能の重要な測定値を提供する可能性がある。このような測定値、比較、および操作を処理するその後のデータは、システム診断適用ならびにブロック616での処置の効果または完全さを確かめることの両方で有用性を有する可能性がある。データはまた、システム通じての流速、温度および圧力についても取得されかつ分析され得る。
【００９７】
処置されたUFは、ブロック618で示されかつ詳細に上記のように中空繊維フィルター79へ戻される可能性がある。再循環回路50の両端でUFをフィルター79へ低供する段階(ブロック613)および戻す段階(ブロック618)は、UFを処置するシステムおよび方法が処置システム10の血液回路中で維持されているより異なる流速で機能することを可能にするまたはできるようにする可能性がある。
【００９８】
ブロック414で処置されたUFを細胞血液成分と再混合する前に、追加のろ過する段階がブロック619で実施される可能性がある。上記のいくつかの態様において、ブロック619でろ過する段階は、1つまたは複数の直列の細胞フィルター、中空繊維カートリッジ、アンモニアトラップ、チャコールフィルター、機械的なフィルター、およびその他にUFを通過させる段階を含む可能性がある。ブロック619で処理もされず、患者へ戻されもしていないUFは、ブロック618からブロック613へ戻るループにより表されるような追加の処置のために再循環される可能性がある。
【００９９】
当業者は、図4Bおよび図6に図示されている操作の順番は、例としてのみ提供され、他の可能性の排除のためでなはいことを理解すると考えられる。特に、本開示は、図4Bおよび6に描かれるイベントの順番または順序について、任意の制限された意味で解釈されることを意図されていない。
【０１００】
本発明は、特定の態様に関して制限なしに例としてのみ詳細に図示および記載されている。当業者は、記載された例示的な態様に対する種々の改良は本開示の範囲および意図の範囲内であることを理解すると考えられる。したがって、発明は添付の特許請求の範囲の範囲のみにより制限されると考えられることが企図されている。
【図面の簡単な説明】
【０１０１】
【図１】体外ろ過および無毒化システムの1つの態様を図示する簡略化されたブロック図を示す。
【図２】再循環回路と共に機能する血液制御ユニットの1つの態様を図示する簡略化されたブロック図を示す。
【図３】再循環回路の1つの態様を図示する簡略化されたブロック図を示す。
【図４】図4Aは、体外ろ過および無毒化の方法の1つの態様の全般的な操作を図示する簡略化された流れ図を示す。図4Bは、限外ろ過液を処置する方法の1つの態様の全般的な操作を図示する流れ図を示す。
【図５】再循環回路のもう1つの態様を図示する簡略化されたブロック図を示す。
【図６】体外ろ過および無毒化の方法のもう1つの態様の全般的な操作を図示する流れ図を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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