(57)【要約】  構造的／生物学的インプラントおよび使用法。自己骨を得る必要があるか、または無いか、新たな歯槽骨成長を促進するようにデザインされている単一または多段階システムとして利用されるインプラント。インプラントは、残存している骨内に固定される先端部分と、残存している骨の外側に置かれる残りのインプラントを有する。インプラントの露出部分は、種々の付加されたおよび／または一体形成された機械的保持性要素および安定性要素を有する外形または立体構造を有し得る。新たな骨成長および可能な血管新生を誘導または実施するために、オステオトロピック／アンジオトロピック材料を、インプラントに結合でき、したがって、インプラントは、骨内へはめ込むのではなく、骨が、インプラントと統合的に成長する。オステオトロピック／アンジオトロピック材料は、段階インプラントと同時に置かれて、前記材料に対する一貫した安定化を提供し、また、骨細胞の接着および成長にとって、直ちに利用できる表面を提供する。本発明は、既存のインプラントシステムに対して骨の容量および／または形状が、不十分であると考えられる場所において、インプラントが使用されることを可能にする。
2007500585.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
頂端および対向の冠側端を含んでなる第１のインプラント部分であって、前記冠側端が接続面を有し、前記第１の移植片部分が、頂端に近接した埋め込み可能な固定部分を有し、前記第１のインプラント部分が、骨結合面のある骨結合部分を有する第１の移植片部分、および
前記頂端と前記冠状端との間に配置された予備的安定化材、
を含んでなる骨結合インプラント。
【請求項２】
前記予備的安定化材が、前記第１のインプラント部分と一体形成されている請求項１に記載の骨結合インプラント。
【請求項３】
前記骨結合部分が、前記頂端と前記冠側端との間に配置されている請求項１に記載の骨結合インプラント。
【請求項４】
前記冠側端と前記予備的安定化材との間に配置されているオステオトロピック／アンジオトロピック安定化材をさらに含んでなる請求項１に記載の骨結合インプラント。
【請求項５】
前記接続面と結合した冠側経粘膜部分をさらに含んでなる請求項１に記載の骨結合インプラント。
【請求項６】
前記経粘膜部分が一体式カラーを含んでなる、前記接続面と結合した冠側経粘膜部分をさらに含んでなる請求項１に記載の骨結合インプラント。
【請求項７】
前記接続面と取り外し可能に結合するエキステンダーをさらに含んでなる請求項１に記載の骨結合インプラント。
【請求項８】
前記固定部分は、皮質骨と係合可能である請求項１に記載の骨結合インプラント。
【請求項９】
前記骨結合部分が、生体組織の形成を改変するように構成されている請求項１に記載の骨結合インプラント。
【請求項１０】
前記骨結合部分が、骨形態形成蛋白質を放出するように構成されている骨請求項１に記載の骨結合インプラント。
【請求項１１】
前記骨結合部分が、軟骨性骨形成を改変するように構成されている請求項１に記載の骨結合インプラント。
【請求項１２】
前記骨結合面が、リン酸カルシウムでコーティングされる請求項１に記載の骨結合インプラント。
【請求項１３】
前記骨結合部分が、多孔性である請求項１に記載の骨結合インプラント。
【請求項１４】
前記骨結合部分が、薬物、蛋白質、または遺伝物質の担体として構成されている請求項１に記載の骨結合インプラント。
【請求項１５】
前記骨結合部分が、再吸収性である請求項１に記載の骨結合インプラント。
【請求項１６】
前記冠側端と前記予備的安定化材との間に配置されているオステオトロピック／アンジオトロピック材料をさらに含んでなる請求項１に記載の骨結合インプラント。
【請求項１７】
足場マトリクスであって、前記冠側端と前記予備的安定化材との間に配置されているオステオトロピック／アンジオトロピック材料をさらに含んでなる請求項１に記載の骨結合インプラント。
【請求項１８】
骨活性化材料の生物学的利用能を調整するように構成されていて、前記冠側端と前記予備的安定化材との間に配置されているオステオトロピック／アンジオトロピック材料をさらに含んでなる請求項１に記載の骨結合インプラント。
【請求項１９】
第２のインプラント部分をさらに含んでなり、前記第１のインプラント部分と第２のインプラント部分とが、オステオトロピック／アンジオトロピック材料により接続されている請求項１に記載の骨結合移植片。
【請求項２０】
第２のインプラント部分をさらに含んでなり、前記第１のインプラント部分と前記第２のインプラント部分とが、経移植片要素により接続されている請求項１に記載の骨結合インプラント。
【請求項２１】
冠状端と係合端とを有する第１の段階ＩＩアセンブリをさらに含んでなり、前記段階ＩＩアセンブリの係合端が、前記第１のインプラント接続面に固定されており、前記第１の段階ＩＩアセンブリが、段階ＩＩの骨結合面のある段階ＩＩの骨結合部分を有し、また、前記段階ＩＩの冠状端に段階ＩＩの接続面を有する請求項１に記載の骨結合インプラント。
【請求項２２】
冠状端と係合端とを有する第１の段階ＩＩアセンブリをさらに含んでなり、前記段階ＩＩアセンブリの係合端が、前記第１のインプラント接続面に固定されており、前記第１の段階ＩＩアセンブリが、段階ＩＩの骨結合面のある段階ＩＩの骨結合部分を有し、段階ＩＩの冠側端に段階ＩＩの接続面を有し、前記段階ＩＩの接続面が、段階ＩＩの冠側経粘膜部分を有する請求項１に記載の骨結合インプラント。
【請求項２３】
冠状端と係合端とを有する第１の段階ＩＩアセンブリをさらに含んでなり、前記段階ＩＩアセンブリの係合端が、前記第１のインプラント接続面に固定されており、前記段階ＩＩのアセンブリが、段階ＩＩの骨結合面のある段階ＩＩの骨結合部分を有し、また、段階ＩＩの冠側端に段階ＩＩの接続面を有し、前記段階ＩＩのアセンブリが、前記段階ＩＩの冠側端と係合端との間に段階ＩＩのオステオトロピック／アンジオトロピック材料安定化材を有する請求項１に記載の骨結合インプラント。
【請求項２４】
第１の段階ＩＩアセンブリおよび第２の段階ＩＩアセンブリをさらに含んでなり、各段階ＩＩアセンブリが、冠側端と係合端とを有し、各段階ＩＩアセンブリの係合端が、個別の第１のインプラント接続面に固定されており、各段階ＩＩアセンブリが、段階ＩＩの骨結合面のある段階ＩＩの骨結合部分を有し、また、段階ＩＩの冠側端に段階ＩＩの接続面を有し、前記第２の段階ＩＩアセンブリおよび前記第１の段階ＩＩアセンブリが、オステオトロピック／アンジオトロピック材料により接続されている請求項１に記載の骨結合インプラント。
【請求項２５】
第１の段階ＩＩアセンブリおよび第２の段階ＩＩアセンブリをさらに含んでなり、各段階ＩＩアセンブリが、冠側端と係合端とを有し、各段階ＩＩアセンブリの係合端が、個別の第１のインプラント接続面に固定されており、各段階ＩＩアセンブリが、段階ＩＩの骨結合面のある段階ＩＩの骨結合部分を有し、また、前記段階ＩＩの冠側端に段階ＩＩの接続面を有し、前記第２の段階ＩＩアセンブリおよび前記第１の段階ＩＩアセンブリが、経インプラント要素により接続されている請求項１に記載の骨結合インプラント。
【請求項２６】
頂端および対向の冠状端を含んでなる第１のインプラント部分であって、前記冠側端が接続面を有し、前記第１のインプラント部分が、頂端に近接した埋め込み可能な固定部分を有し、前記第１のインプラント部分が、骨結合面のある骨結合部分を有する第１のインプラント部分と、前記頂端と前記冠側端との間に配置される予備的安定化材とを含んでなる骨結合インプラントを準備すること；
外科手術部位を開いて残存骨を露出させること；
一次インプラント部分と器具とを係合させること；
前記予備的安定化材が前記骨と係合する深さまで、埋め込み可能な固定部分を前記骨に固定させること、
前記骨結合面が、残存骨面に対して冠側にあることを確認すること；
オステオトロピック材料を、残存骨面と冠状端との間に配置すること、および
前記手術部位を閉じること、
を含んでなる新骨組織の増殖を促進する方法。
【請求項２７】
新骨成長を、前記第１のインプラント部分と隣接して生じさせるためにある期間待機すること；
前記新骨成長を評価すること；
前記新骨成長の評価後に前記外科手術部位を再度開くこと；
前記第１のインプラント接続面に、経粘膜セグメントと補綴セグメントとを取り付けること；
前記手術部位を閉じること、
をさらに含んでなる請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
新骨成長を、前記第１のインプラント部分と隣接して生じさせるためにある期間待機すること；
前記新骨成長を評価すること；
前記新骨成長の評価後に前記外科手術部位を再度開くこと；
冠側端および係合端を含んでなり、前記第１の段階ＩＩアセンブリが、段階ＩＩ骨結合面のある段階ＩＩの骨結合部分を有し、また、段階ＩＩの冠側端に段階ＩＩの接続面を有する段階ＩＩのアセンブリを準備すること；
前記段階ＩＩアセンブリの係合端が、前記第１のインプラント接続面に固定されている、第１のインプラント部分に段階ＩＩアセンブリを取り付けること；
オステオトロピック材料と、前記段階ＩＩアセンブリとを結合させること；
前記手術部位を閉じること、
をさらに含んでなる請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
新骨成長を、前記第１の移植部分に隣接して生じさせるためにある期間待機すること；
前記新骨成長を評価すること；
前記新骨成長の評価後に前記外科手術部位を再度開くこと；
冠側端および係合端を含んでなり、前記第１の段階ＩＩアセンブリが、段階ＩＩ骨結合面のある段階ＩＩの骨結合部分を有し、また、段階ＩＩの冠側端に段階ＩＩの接続面を有する段階ＩＩアセンブリを準備すること；
前記段階ＩＩアセンブリの係合端が、前記第１のインプラント接続面に固定されている、第１のインプラント部分に段階ＩＩアセンブリを取り付けること；
オステオトロピック材料と、前記段階ＩＩアセンブリとを結合させること；
前記手術部位を閉じること、
新骨成長を、前記段階ＩＩアセンブリに隣接して生じさせるためにある期間待機すること；
前記新骨成長が、少なくとも１つの段階ＩＩアセンブリに隣接して生じたことを評価すること；
前記新骨成長の評価後に前記手術部位を再度開くこと；
前記段階ＩＩの冠側端における前記段階ＩＩの接続面に、経粘膜セグメントおよび補綴セグメントを取り付けること；
前記手術部位を閉じること、
をさらに含んでなる請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記第１のインプラント部分と第２のインプラント部分との間に経インプラント要素を結合することをさらに含んでなる請求項２６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
連邦後援の研究または開発に関する報告
本発明は、アメリカ国立歯科顔面科研究所の交付番号ＤＥ１４１８７の下、政府支援により行われた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
【０００２】
本発明は一般に、構造的／生物学的インプラントならびに自家骨、自己細胞または改変細胞、石灰化材料、脱灰骨基質、アルギン酸塩、コラーゲン材料、材料として有用な物品を含み得るインプラント材料を使用する、または使用しない骨成長を促進するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
頭蓋顔面外科および整形外科分野において、骨量不足の問題は、十分に認識されている。例えば、歯科インプラントは、残存骨内の移植床内へ、そのインプラントの形状に応じてはめ込む必要がある。標準的インプラントは、安定性に必要とされる密着適合性と骨内へ埋入経路を考えて、また、線維組織内へ入れる一方で、造骨能のある細胞による移植部位の選択的再増殖が促進されるように、円筒状または僅かに先細りした形状を有する。臨床症例では、標準的な骨内歯科インプラントの埋入にとって、骨高および／または骨幅が不十分である割合が高い。
【０００４】
欠損歯の代わりとなる歯科インプラントは、最適条件下で配置された場合、臨床実践において、９０〜９５％成功している。これらの条件には、患者の全身的健康状態が良好であること、インプラント部位において骨質が十分であること、骨容量が十分であることおよび骨形状が十分であることが含まれる。残念ながら、歯が欠損すると、骨は再吸収されてしまう。この連続的骨欠損により、前記箇所のかなりの部分の骨容量は、インプラント埋入から利益を得るには不十分になってしまう。骨移植は、現在、骨の隆線の高さと幅を増やし、それによって顎顔面の骨容量を増やすための標準的方法である。現在の骨移植法には、肋骨、寛骨または脚骨または顎の骨塊などの位置に広範囲なドナー部位を必要とする有痛性観血的な時には危険な、または長時間の操作が含まれる。
【０００５】
標準的なインプラント埋入が不可能な無歯領域における骨容量を補うための組織工学的方法は、鋭意開発中である。これらの方法には、足場、成長因子および造骨能のある細胞の使用が含まれる。しかし、現在のところ、代謝物および生成物の細胞外輸送；情報伝達部分の寿命と有効な拡散距離と提示のタイミング；および適切に分布した血管によって提供される多数の支持機能などの問題により、移植できる材料の大きさ（特に厚さ）には、かなりの制限がある。したがって、例えば、多くの組織工学製品は、２ミリメートルから３ミリメートルの厚さに制限され、１つの外科手術工程において臨床的に意味のある大きさには恐らく不十分であろう。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
簡略的に述べると、好ましい形態における本発明は、構造上の目的でインプラント周囲の骨成長を促進するために、自己骨インプラント、細胞および／または治療薬送達を用いるか、または用いない構造的／生物学的インプラントおよびその使用法である。本発明は、幾つかの形態において、自己骨インプラントによって用いることもできる。
【０００７】
本発明の他の実施形態は、残存する下顎骨の高さが、標準的歯科インプラントの埋入には不十分である場合に用いられる骨増加歯科移植システムである。
【０００８】
一般に、インプラントの一部を残存骨内に固定し、前記インプラントの残部は、残存骨の外側へ延在する。インプラントの延在部または露出部は、種々の付加されたおよび／または一体形成された機械的保持性要素および安定性要素の少なくとも１つを含む外形または立体構造を含み得る骨結合表面を有する。新骨の成長は、前記インプラントの露出部分周囲に生じ、それにより、患者の骨の高さと容量が増加する。
【０００９】
インプラントの露出部分周囲の新骨成長を誘導、促進または増強させるために、インプラントと結合させて骨誘導性、骨先導性、オステオトロピックおよび／または造骨性であり得る生物学的材料（本明細書において、オステオトロピック材料と称される）が使用できる。
【００１０】
本明細書において、アンジオトロピック性材料と称される化学的薬物、蛋白質および成長因子をコードする核酸などの血管形成材料の使用により、血管の増大および／または増強が達成できる。これらのオステオトロピック／アンジオトロピック材料としては、限定はしないが、骨または血管内皮の再生を支持および指示し、さらにしばしば成長因子および前駆体細胞を組み込み得る先導的および／または誘導的足場が挙げられる。前記オステオトロピック／アンジオトロピック材料は、骨細胞の接着および成長に直ちに利用できる表面を提供する。さらに、これらの材料を、適切な骨誘導因子と組み合わせて、骨形成を推進する環境条件を提供することができる。
【００１１】
このように、残存の骨容量内にインプラントをはめ込むのではなく、インプラントの露出部の内部および周囲に、新たな骨容量と支持血管が成長し、位置の安定した、生体に統合されたインプラントが提供される。また、インプラント構造によるオステオトロピック／アンジオトロピック材料の一貫した位置保持性と安定化は、インプラント構造に対するオステオトロピック／アンジオトロピック材料の密着適合性によっても達成できる。インプラントは、組織工学的方法によって使用が受け入れられる。例えば、これには、未分化幹細胞、骨または関節の前駆体細胞または分化細胞の足場材料への移植が含まれる。また、これには、局所細胞または骨欠損部位において、足場材料内へ腐骨化、または移植した細胞からの成長因子発現を誘導するための形質移入ベクター療法も含まれる。
【００１２】
本発明は、既存の移植システムにとって、骨の高さおよび／または骨の形状が不十分である場所におけるインプラントの使用を可能にする。例えば、従来のインプラントは、典型的に１０ミリメートルから１２ミリメートルの骨の高さを必要とする。しかし、本発明のインプラントでは、治療開始時に必要とされる高さは、僅か４ミリメートルから６ミリメートルである。治療中に、１つ以上の外科手術操作において、インプラントの周囲にさらに２ミリメートルから６ミリメートルの骨が成長できる。
【００１３】
前記インプラントの部分は、再吸収性または非再吸収性材料から作製でき、骨がインプラントと一体化して成長してから、最適な位置安定性が得られるように形状化または構成できる。また、再吸収性または非再吸収性骨内歯科インプラントは、高さの減少した骨と共に用いられる組織工学的材料によって、および／または部分的骨形成を可能にするためにも利用できる。
【００１４】
一般に、本発明の材料は、代替として本明細書に開示された任意の適切な成分を含んでなるか、それから成り立つか、または、本質的に成り立つように配合できる。本発明の材料は、さらにまたは代替として先行技術の組成物において使用された、または他の場合には、その機能および／または本発明の目的の達成にとって必ずしも必要ではない任意の成分、材料、要素、アジュバントまたは種を欠くように、または実質的にそれらが無いように配合できる。
【００１５】
本発明の他の目的および利点は、添付の図面を参考にして以下の詳細な説明から、通常の当業者にとって明らかとなろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
図１に図示されるように、本発明の一実施形態におけるインプラントは、冠側端１０と頂端１２との間に延在する中心軸（示していない）を有する。インプラントは、固定部分１８の付いた一次インプラント部分１６を有する段階Ｉのアセンブリ１０を含む。固定部分１８は、中心軸に対し、実質的に軸対称とすればよい。固定部分１８は、外面を有する。一実施形態において、固定部分１８の外面は、その上に螺旋状に設けられたねじ山２０などの固定手段を有する。前記ねじ山は、最小の間隔、例えば、１ｍｍ未満を有し、残存骨に対する係合および適合性を最適なものとするため、セルフタッピングにすると有利である。残存骨に対する固定部分１８の固定を助けるため、固定部分１８の外面に、他の固定手段を配置できる。前記固定部分１８は、長さを例えば、約３ｍｍと約６ｍｍとの間とすればよい。一次インプラント部分１６は、さらに長さが約２ｍｍの経粘膜部分２２もまた有すればよい。前記経粘膜部分２２は、一次インプラント部分１６と一体形成されていてもよいし、一次インプラント部分１６から分離可能な別個の部品であってもよい。
【００１７】
前記経粘膜部分２２は、図１に図示されたように、ねじ穴穿孔２６などの接続面を有し得る。前記ねじ穴の壁は、スロット２８または当業界に周知の他の器具係合面を規定し得る。
【００１８】
図６Ｄに示された本発明の他の実施形態において、一次インプラント部分１６の経粘膜部分は、研磨仕上げのカラー２４を有し得る。研磨仕上げのカラーは、軸方向長さを、凡そ２ｍｍとすることができ、終末ライン２５で終端させる。終末ライン２５は、冠側端１０と頂端１２との間に延在する中心軸に対して例えば、ある角度に向ければよい。
【００１９】
幾つかの実施形態において、別個の経粘膜部分を有することが望ましい。例えば、複数の段階が用いられる場合、一次構造インプラントは、別個の経粘膜部分（示していない）を有し、研磨仕上げのカラーは含んでも、含まなくてもよい。
【００２０】
経粘膜部分は、中心軸に対して、軸方向に対称である必要はない。本発明の幾つかの実施形態において（示していない）、経粘膜部分は、美観的、生体的またはさらに機械的利益を提供するためにデザインされた横断面形状を有し得る。このような非対称的形状は、例えば、美観的価値または補綴機能の機械的安定性を提供すると考えられる歯根型とすればよい。
【００２１】
インプラントの骨結合部分３０は、経粘膜部分２２の先端に配置される。経粘膜部分２２および骨組み部分３０は、オステオトロピック／アンジオトロピック材料３２の装着および配置を補助するために、構成および／または適合化しておけばよい。例えば、経粘膜部分２２および骨結合部分３２は、経粘膜部分２２および骨結合部分３０上にオステオトロピック／アンジオトロピック材料３２を、位置合わせし、通過させ易くするように、オステオトロピック／アンジオトロピック材料３２における開口部に相補的な形状を有するようにすればよい。
【００２２】
図１を参照すると、一次インプラント部分１６は、長さが、例えば、約２ｍｍである骨結合部分３０を有する。骨結合部分３０の大きさおよび位置は当然のこと、その部位の骨結合能に依って変化する。骨結合能は、例えば、インプラントに結合したオステオトロピック／アンジオトロピック材料３２（１つまたは複数）のタイプならびに、移植部位の位置、形態および生理に依って変化し得る。骨結合部分３０は、典型的に経粘膜部分２２と固定部分１８との間に配置される。しかし、骨結合部分３０を他の位置に配置してもよい。例えば、骨結合部分３０を、一次挿入部分１６の頂端１２に配置できる。また、当然のこと、インプラントには、複数の骨結合部分が、存在し得る（示していない）。
【００２３】
いずれの実施形態でも骨結合部分に、例えば、生体活性であり、迅速な骨結合またはしっかりとなじむような新骨の成長を促進するようにデザインされている一方、新たに成長した骨に対する安定性および保持性を高めることができるように構成されている表面があるようにすればよい。前記表面の生体活性は、例えば、骨組み部分の化学的な表面特性を修飾することによって達成できる。例えば、骨結合部分の表面をコーティングするためにリン酸カルシウムを使用できる。
【００２４】
骨結合部分３０の外部の形状は、中心軸に対して、軸方向に対称である必要はない。骨結合部分３０は、軸の傾斜またはねじれ負荷に抵抗性があるか、および／または増強された骨結合を提供するようにデザインされた、例えば、任意の数の突起、凹凸、キャビティ、エッチング／または他の特徴を有し得る。骨結合部分３０は、所与の骨結合部分３０の長さに対して、保持特性および安定性特性の増大を達成させるために、ある程度形状化または構成することができる。例えば、冠側端１０から頂端１２方向へと骨結合部分の直径が増加する逆先細り形状（示していない）を使用すると、この形状のくさび作用によって、インプラントを新たに形成された骨内に止めることができる。また、骨結合部分３０は、骨が突起の周囲に形成される際に、インプラントを安定化させるように働く突起（示していない）を有することもできる。
【００２５】
骨結合部分２９は、構成領域の周囲に骨が成長する際に、機械的支持を提供することによって、移植片の位置安定性が増すように、全体として、または部分として構成できる。例えば、骨結合部分２９は、図５Ａに示されたような卵型４２、または図５Ｄに示されたようなアンダーカット形４４を有し得る。
【００２６】
また、骨結合部分は、骨芽細胞になって骨形成を誘導する前駆体細胞の分化や増殖に関連する内因性または外因性高分子を取り込み、かつ放出を持続する能力を有する再吸収性または非再吸収性多孔性表面を組み込むこともできる。例えば、この表面は、薬物、蛋白質または遺伝物質のための担体として使用できる。本発明の一実施形態において、骨結合部分の表面は、移植部位の直に隣接した皮質骨形成への前段階としての軟骨内骨形成を誘導する薬物または生体分子を担持できる。
【００２７】
さらに冠側端１０に取り外し可能に取り付けられているエキステンダー３４があってもよい。前記エキステンダーは、例えば、ねじ穴２６との係合が可能になるように処理されたねじ山を有するようにすればよい。取り付けられたエキステンダー３４は、オステオトロピック／アンジオトロピック材料３２とエキステンダー３４との係合が可能になるように冠側部方向へ軸平行に延在している。このような係合によって、外科手術をする場合、経粘膜部分２２と骨結合部分３０上にオステオトロピック／アンジオトロピック材料３２を精確にかつ制御しつつ配置することが可能になる。
【００２８】
固定部分１８の最外表面から、横方向外向きに延在する予備安定材３６が存在してもよい。例えば、前記予備安定材３６は、約２ｍｍ外向きに延在し得る。前記予備安定材３６は、例えば、埋め込まれた固定部分１８の周囲にあって座ぐりのために加工された骨の座ぐり領域と接触する。前記予備安定材３６は、インプラントに対する横方向安定性を提供すると共に、予備安定材３６の周囲に新骨が形成された後、保持安定性を提供するように働き得る。
【００２９】
本発明の一実施形態において、前記予備安定材３６は、固定部分１８が十分な深さ、例えば、約４ｍｍから約６ｍｍまで骨に埋め込まれる場合、なくしてもよい分離可能部品である。この実施形態において、前記予備安定材３６は、内部を螺合させておけばよい中心開口部３８を有する。前記中心開口部３８は、例えば、骨の上方に延在する最初の移植片の部分に螺合させておけばよい。前記予備安定材３６は、予備安定材ナット４０により、骨に対して固定できる。
【００３０】
図５Ａおよび６Ａに図示された本発明の他の実施形態において、予備安定材３５は、原挿入部分１６の一体化部品である。この実施形態において、予備安定材３５は、原挿入部分１６に永久的に取り付けられているか、または原挿入部分１６と共に形成される。前記予備安定材３５は、使用時、インプラントが埋め込まれる際に骨と接触する。
【００３１】
また、予備安定材は、一次インプラント部分１６の周囲に予備安定材が回転することができるようにインプラントに固定することもできる。予備安定材３５が軸方向には固定されているが、一次インプラント部分１６の周囲を回転できるように、予備安定材３５の縁（示していない）が係合する一次インプラント部分１６に形成された外周溝があってもよい。
【００３２】
本発明の一実施形態において、図１に示されたオステオトロピック／アンジオトロピック材料安定化材４６と称される第２の安定材を、構造的インプラントに取り付けてもよい。他の実施形態において、図８Ａおよび８Ｂに図示されているように、オステオトロピック／アンジオトロピック材料安定化材４７は、１つ以上の切抜き５０および／または突起（示していない）を有する湾曲した、または弓形の平面形態を有し得る。これらの切抜き５０は、生物学的材料の安定化、細胞集合および／または血管形成の増強を提供する。オステオトロピック／アンジオトロピック材料安定化材４６は、例えば、一次インプラント部分１６上のねじ山に係合させるために、図１に図示したねじ切り開口部５２を有し得る。
【００３３】
オステオトロピック／アンジオトロピック材料安定化材４６は、図２Ｄに図示されたように一次インプラント部分１６の冠側端１０上に配置でき、穿孔２６などの接続面に係合し得る段階Ｉのカバーねじ５４によって正しく固定することができる。あるいは、オステオトロピック／アンジオトロピック材料安定化材は、この安定化材が、カバーねじの部分から横方向外向きに延在するように、カバーねじと一体化して形成できる（示していない）。例えば、カバーねじの頭部は、中心軸の周囲に放射状外向きに延在する部分を有し得る。
【００３４】
いずれの実施形態においても、オステオトロピック／アンジオトロピック材料安定化材は、再吸収性の有機および／または無機材料、または金属およびセラミックなどの非再吸収性材料など、移植業界に公知の任意の好適な材料から形成できる。
【００３５】
図１に示されるように、オステオトロピック／アンジオトロピック材料安定化材４６は、オステオトロピック／アンジオトロピック材料３２の生じ得る動きをさらに防止するために、一次インプラント部分１６上にオステオトロピック／アンジオトロピック材料３２と共に配置できる。オステオトロピック／アンジオトロピック材料３２が予備安定化材３６および／または骨に対して固定されるように、例えば、オステオトロピック／アンジオトロピック材料安定化材４６が、オステオトロピック／アンジオトロピック材料３２に圧力をかけることによって、オステオトロピック／アンジオトロピック材料３２の動きが防止される。図６Ｂに図示された本発明の一実施形態において、オステオトロピック／アンジオトロピック材料安定化材４５は、複数の開口、各５６を有する。開口５６は、血管開口を通って骨成長領域へ内部成長することができるようにする。開口５６はまた、例えば、オステオトロピック／アンジオトロピック材料安定化材４５が、オステオトロピック／アンジオトロピック材料に圧力をかける時に、オステオトロピック／アンジオトロピック材料の部分を、開口５６内に突出させることにより、オステオトロピック／アンジオトロピック材料の保持を補助し得る。
【００３６】
図３Ｃを参照にすると、オステオトロピック／アンジオトロピック材料安定化材４６および／またはオステオトロピック／アンジオトロピック材料３７はまた、移植部位周囲に存在する粘膜骨膜弁（示していない）を支持し得る。粘膜骨膜弁は、インプラントを埋入する外科手術操作の終わりに、インプラントを覆うために使用できる。インプラントによって占められた容量のために、存在している組織が不十分な場合は、インプラントを覆うために粘膜骨膜弁剥離切開；分裂弁または軟組織インプラントを使用できる。
【００３７】
いずれの実施形態においても、オステオトロピック／アンジオトロピック材料は、医療業界で周知の種々の材料から作製される足場マトリクスとして公知の材料を含んでなり得る。そのような材料の例としては、自家骨、同種骨、合成ポリマー類、天然ポリマー類、セラミック類、および／または複合材料が挙げられる。これらの材料は一般に、骨芽細胞系細胞および骨芽細胞によって利用される表面および導管を提供する。さらにオステオトロピック／アンジオトロピック材料は、骨活性化合物および／または生成物の保持、安定化、制御放出、および／または他の生物学的利用能の調節などの事柄を可能にし得る。例えば、オステオトロピック／アンジオトロピック材料は、図３Ｂに示されるような非再吸収性バリア膜５８によって覆われていても、覆われていなくてもよいが、組替えヒト骨形態形成蛋白質（ｒｈＢＭＰ）および／またはＶＥＧＦに浸漬した（血管強化のため）再吸収性コラーゲンスポンジを含んでもよい。前記膜５８は、とりわけ、上皮細胞および結合組織線維芽細胞の成長に対するバリアとして働き得る。好適なバリア膜５８の材料としては、ポリテトラフルオロエチレンおよびコラーゲンが挙げられる。当然のことではあるが、オステオトロピック／アンジオトロピック材料は、インプラントの安定化を助ける形態と剛性もまた有し得ることを理解する必要がある。例えば、ポリマー類、セラミックス、複合体、セメント、自家骨、同種骨インプラントまたは他の剛性材料などを使用することにより、インプラントに機械的支持を付加し得る。
【００３８】
図３Ｂに示される一次インプラント部分１６は、単独でまたは複数の隣接インプラントの一部分として使用でき、オステオトロピック／アンジオトロピック材料３７などのものを組み込み、固定し、および／または安定化できる。図７Ａ〜７Ｄに図示されるように、安定化は、メッシュ６０またはプレート６２などのインプラント間要素によって補助できる。メッシュ６０またはプレート６２などのインプラント間要素は、インプラントに機械的安定性を提供し得る。さらにインプラント間要素が、オステオトロピック／アンジオトロピック材料との機械的相互作用により、オステオトロピック／アンジオトロピック材料の安定性および保持性を提供するように、オステオトロピック／アンジオトロピック材料（図７に示していない）を、メッシュ６０および／またはプレート６２に結合できる。
【００３９】
図２Ｄに図示されるように、オステオトロピック／アンジオトロピック安定化材カバーねじ５４は、このカバーねじのねじ山を一次挿入体１６のねじ穴２６に係合させることによって、インプラントに固定し、段階Ｉのアセンブリ１４を形成することができる。
【００４０】
図２Ｇに示された本発明の一実施形態において、例えば、段階Ｉのアセンブリによって得られる骨成長よりもさらに骨成長が必要な場合、段階ＩＩのアセンブリ６４を利用できる。当然のことながら、さらに骨成長が必要なる場合は、１つ以上の追加段階のアセンブリが利用できる。図２Ｆおよび２Ｇに図示されるように、段階ＩＩのアセンブリ６４は、カバーねじ５４に取って代わる。
【００４１】
図１Ａに示されているように、段階ＩＩのアセンブリ６４は、係合部分６６および本体部分７０を含む。また、段階ＩＩのアセンブリ６４は、先に検討したように、例えば、血管細胞または骨芽細胞になって骨形成を誘導する前駆体細胞の分化や増殖に関連する薬物、蛋白質および遺伝物質などの内因性または外因性高分子の取り込み、放出および放出持続の能力を有する再吸収性または非再吸収性の多孔性表面材料であり得る骨結合部分３３も含む。
【００４２】
図５Ｂに示されるように、本発明の他の実施形態において、段階ＩＩのアセンブリ６５は、骨結合部分に関して上記に検討した様式で、骨成長時に骨と移植片との最適な組込みと物理的安定性を可能にする形状、立体構造または他の特徴を有する骨結合部分３１を有し得る。
【００４３】
図１に示されるように、オステオトロピック／アンジオトロピック材料安定化材４６は、幾つかの場合に外されて、図６Ｂに示されたものと同様なオステオトロピック／アンジオトロピック材料安定化材４５に取替え得る。オステオトロピック／アンジオトロピック材料安定化材４５は、幾つかの開口、各５６を有する。先に検討したように、これらの開口５６は、追加のオステオトロピック／アンジオトロピック材料の安定性を増大させ、血管の成長を可能にするか、および／または、開口を通って骨が形成し得る領域として役立つ。
【００４４】
図２Ｆに示されるように、段階ＩＩのアセンブリ６４は、段階ＩＩのアセンブリの冠側端７４上にねじ穴７２を有することができ、段階ＩＩのカバーねじ７６が、その中に螺合されている。また、段階ＩＩアセンブリ６４は、段階Ｉアセンブリ１４への段階ＩＩアセンブリ６４の取り付けを可能にするスロット７８などの器具係合面を有する。
【００４５】
図５Ａおよび５Ｂに示されるように、段階ＩＩアセンブリ６５の冠側端７４は、研磨仕上げカラー８０および角付き終末ライン８２を有し得る。前記角付き終末ライン８２は、角付き終末ライン２５に関して検討したものと同様の性質を有する。
【００４６】
図１Ｂ、２Ｇおよび４Ｃにおいて図示されたように段階ＩＩのオステオトロピック／アンジオトロピック材料安定化材６８が、段階ＩＩのアセンブリ６４にあってもよい。オステオトロピック／アンジオトロピック材料安定化材６８は、一般に平面的な形状を有してもよく、細胞の接着を減らすか、および／または防ぐ材料から構成されてもよい。段階ＩＩのオステオトロピック／アンジオトロピック材料安定化材６８は、図１Ａに図示された開口８４を有する。段階ＩＩのオステオトロピック／アンジオトロピック材料安定化材６８は、ねじ穴７２内に係合し得る段階ＩＩのカバー７６によって段階ＩＩアセンブリ６４の冠側端７４に保持できる。あるいは、図６Ｃおよび６Ｄに示されているように、段階ＩＩのオステオトロピック／アンジオトロピック材料安定化材６８は、カバーねじと一体化できる。
【００４７】
図６Ｃに図示されるように、本発明の他の実施形態において、段階ＩＩのオステオトロピック／アンジオトロピック材料安定化材６９は、冠側端７４の研磨仕上げのカラー８２の上方および周囲にはめ合わせることができる。追加のオステオトロピック／アンジオトロピック材料３９を段階ＩＩのアセンブリ６４に結合させて配置し、段階ＩＩのオステオトロピック／アンジオトロピック材料安定化材６８によって正しく保持してさらに骨成長を増強させる図４Ｃに示したのと同様な様式で、追加のオステオトロピック／アンジオトロピック材料（示していない）を、段階ＩＩのアセンブリ６５に結合させて配置し、段階ＩＩのオステオトロピック／アンジオトロピック材料安定化材６９によって正しく保持することができる。
【００４８】
他の実施形態では、例えば、図３Ｃおよび４Ｃに示したように、複数の段階Ｉおよび／または段階ＩＩのインプラントアセンブリを互いに隣接させ利用する。この実施形態において、インプラントを安定化、またはさらに支持するために、図７に示されたものと同様、追加の支え要素または固定要素を、１つのインプラントから隣のインプラントへと取り付けることができる。この支えにより、隣接したインプラントに対するさらなる位置安定性および／またはオステオトロピック／アンジオトロピック材料の固定が提供される。
【００４９】
段階Ｉのアセンブリおよび段階ＩＩのアセンブリに使用される材料は、インプラント材料としての公知の生体適合性を考えて選択され、骨結合、インプラントデザイン、および生体力学性の特性の周知の原則によって導かれる。実例としては、チタン、チタン合金、鋼鉄、合金鋼、コバルト合金、ニッケル合金、金属複合体、セラミック類、ガラス、生物由来材料、天然ポリマーおよび合成ポリマーなどの材料が、本発明の全体を通して単独で、または組合わせて使用できる。さらに、前記構造的インプラントおよび成分は、当業界で周知の再吸収性または非再吸収性材料のいずれから作製できる。前記成分が、主にチタンまたはチタン合金などの非再吸収性材料から作製される場合、前記構造的インプラントは、補綴再建のために適切に留まることになる。
【００５０】
本発明は、自家性または非自家性のインプラント材料を使用して、または使用せずに、新たな骨組織の成長を促進する方法を包含する。図２Ａ〜２Ｇおよび図３Ａ〜３Ｃの例を参照し、一実施形態において、骨の一区分（図２Ａ〜２Ｇには示していない）を、外科手術により露出させるか、またはその区分と接触できるようにし、器具係合面２８と器具（示していない）とを係合させることにより予備安定化材３６の高さまで、固定成分１８を骨内に固定する。次いで、インプラントを例えば、約４ｍｍから約６ｍｍの深さまで骨内に固定すればよい。当然のことながら、この深さは、一次インプラント部分１６に固定される場合、予備安定化材３５の位置に基づくか、または別個の予備安定化材３６が配置される位置に基づき得る。次に、予備安定化材３６が別個の成分の場合、それを一次インプラント部分１６の露出部分上に配置できる。配置の時、予備安定化材１６は、インプラントの露出部分に対して螺合されていてもよいし、また、その上方を自由に通過してもよい。次いで、予備安定化材ナット４０を締めることにより予備安定化材３６を骨に対して固定できる。次いで、オステオトロピック／アンジオトロピック材料３２をインプラント上に配置できる。また、オステオトロピック／アンジオトロピック材料３２は、インプラントの経粘膜部分２２により穿孔され得るか、別の方法でインプラントに結合し得る。次いで、オステオトロピック／アンジオトロピック材料安定化材４６によってオステオトロピック／アンジオトロピック材料３２が正しく固定される。
【００５１】
より広い領域にわたって骨増加が望まれる場合、複数のインプラントを使用できる。図３は、段階Ｉの外科手術時におけるオステオトロピック／アンジオトロピック材料を有する複数のインプラントの使用を示している。もちろん、２つ以上のインプラントを組合わせて使用できる。複数のインプラントが使用される場合、インプラントは、互いに隣接した骨内に固定される。このことにより、任意の数の立体構造において、新たな骨の成長を得ることが可能になる。例えば、インプラントを実質的に線状のパターンで、または円形領域もしくは別の形状の領域上にわたって配置できる。
【００５２】
図３Ｂに図示されるように、オステオトロピック／アンジオトロピック材料３７を、複数の段階Ｉアセンブリ１４と結合できる。例えば、オステオトロピック／アンジオトロピック材料３７は、冠側端１０上に取り付けできる拡張構造を形成する。次いで、図３Ｃに示されるように、オステオトロピック／アンジオトロピック材料安定化材４６が、インプラントの冠側端１０に固定された止め用ねじ５４によって固定されると、オステオトロピック／アンジオトロピック材料３７を正しく固定できる。図４Ｂに示されるような段階ＩＩアセブリ６４の場合、オステオトロピック／アンジオトロピック材料３９を、２つ以上の段階ＩＩアセンブリの冠側端７４上に配置できる。次に図４Ｃに示されるように、オステオトロピック／アンジオトロピック材料３９は、オステオトロピック／アンジオトロピック材料安定化材６８によって正しく固定でき、また、インプラントの冠側端５１内に固定された止め用ねじ７６によって固定できる。上記で検討したように、複数のインプラントの間にオステオトロピック／アンジオトロピック材料３７および／またはオステオトロピック／アンジオトロピック材料３９を配置することによって、オステオトロピック／アンジオトロピック材料の保持性と安定性を増大させてもよい。例えば、オステオトロピック／アンジオトロピック材料を各端において、そこに挿入されたものによって物理的に支持および保持できる。
【００５３】
図７Ａ〜７Ｄに図示された本発明の他の実施形態において、メッシュ６０およびプレート６２のような支え材料または固定材料を複数のインプラントに結合できる。この追加の支えまたは固定は、骨内のインプラントをさらに安定化または支持するために、インプラントに接続できる。またこの支えは、オステオトロピック／アンジオトロピック材料（示していない）に対してさらなる位置安定性を提供するように機能し得る。次いで、オステオトロピック／アンジオトロピック材料内への上皮細胞および結合組織の線維芽細胞の内部成長に対するバリアとして働く、図３Ｂに関して先に検討した膜５８と同様な膜によって、インプラント構造および結合したオステオトロピック／アンジオトロピック材料をコーティングすることができる。
【００５４】
次にインプラント部位を、外科手術業界において周知の方法を用いて、例えば、基本的なフラップ閉鎖によって閉じる。例えば、インプラント部位を閉じる上で不十分な組織しか存在しない場合は、先に記載した特別な外科手術法または追加の材料が使用できる。このような追加の材料は、自己、同種および／または人工の組織インプラント、天然物および／または構造物ならびにポリマーなど、医療界に周知の材料であり得る。
【００５５】
インプラント部位における骨成長の量および質は、ある期間後に判断される。この判断は、レントゲン写真または二重エネルギーＸ線吸収計（ＤＥＸＡ）走査によって遠隔的に、または直接的観察によって達成できる。
【００５６】
図３Ｃを参照する。３ヵ月から６ヵ月後、前記部位を再度開いて、カバーねじ５４およびオステオトロピック／アンジオトロピック材料安定化材４６を取り外すことができる。次いで、骨を観察し、骨成長を判断する。骨成長が十分ならば、経粘膜補綴セグメント（示していない）を、前記インプラントに取り付けできる。補綴コネクターの取り付けには、例えば、医療界に周知の接着接続またはねじ保持アバットメントを利用できる。
【００５７】
追加の骨が必要な場合は、追加の段階、例えば、図１に示されたように、段階ＩＩアセンブリ６４を係合部分６６によって、一次インプラント部分１６の螺合された穿孔２６などの接続部分へ固定する。この固定は、器具係合面を有する器具の係合（示していない）によって補助できる。図４Ａ〜４Ｃは、移植された段階Ｉアセンブリ（各１４）への段階ＩＩアセンブリ（各６４）の階層的装着ならびにオステオトロピック／アンジオトロピック材料３７の組込みを図示している。段階ＩＩアセンブリ６４の配置および段階ＩＩアセンブリ周囲の新たな石灰化組織の成熟後、段階Ｉアセンブリ１４と段階ＩＩアセンブリ６４からなる組立てインプラントは、例えば、凡そ８ｍｍ以上の骨の高さによって支持および保持され、補綴セグメント（示していない）の取り付けの準備ができる。
【００５８】
本発明の一実施形態の実験的使用として、骨同種インプラント足場の形態におけるオステオトロピック／アンジオトロピック材料の使用を含むものとした。チタン粗面の骨結合部分を有するインプラント、アルカリ面の骨結合部分を有するインプラント、およびリン酸カルシウム面の骨結合部分を有するインプラントとオステオトロピック／アンジオトロピック材料とを合わせて使用した。垂直方向の骨成長は、チタン粗面を有するインプラントでは、１．６７ｍｍから２．２９ｍｍの間の範囲で、アルカリ面を有するインプラントでは、１．７９ｍｍから２．１５ｍｍの間の範囲で、リン酸カルシウム面を有するインプラントでは、２．０９ｍｍから２．８９ｍｍの間の範囲で達成された。
【００５９】
前述の発明の好ましい実施形態を例示を目的として記載したが、当然のことながら本明細書において前述の説明を本発明の限定と考えるべきではない。したがって、本発明の精神と範囲から逸脱することなく、種々の変更、適合および代替が当業者に生じ得る。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１Ａ】本発明の多段階移植片システムの一実施形態の種々の成分を説明している分解図である。
【図１Ｂ】本発明の多段階移植片システムの一実施形態の透視図である。
【図２Ａ】段階Ｉおよび段階ＩＩのインプラントシステムのアセンブリについて、本発明の実施形態の幾つかの例を図示している透視図である。
【図２Ｂ】段階Ｉおよび段階ＩＩのインプラントシステムのアセンブリについて、本発明の実施形態の幾つかの例を図示している透視図である。
【図２Ｃ】段階Ｉおよび段階ＩＩのインプラントシステムのアセンブリについて、本発明の実施形態の幾つかの例を図示している透視図である。
【図２Ｄ】段階Ｉおよび段階ＩＩのインプラントシステムのアセンブリについて、本発明の実施形態の幾つかの例を図示している透視図である。
【図２Ｅ】段階Ｉおよび段階ＩＩのインプラントシステムのアセンブリについて、本発明の実施形態の幾つかの例を図示している透視図である。
【図２Ｆ】段階Ｉおよび段階ＩＩのインプラントシステムのアセンブリについて、本発明の実施形態の幾つかの例を図示している透視図である。
【図２Ｇ】段階Ｉおよび段階ＩＩのインプラントシステムのアセンブリについて、本発明の実施形態の幾つかの例を図示している透視図である。
【図３Ａ】段階Ｉの外科手術過程時に骨内に埋め込まれたオステオトロピック／アンジオトロピック材料を有する本発明の多段階インプラントの幾つかの例を図示している透視図である。
【図３Ｂ】段階Ｉの外科手術過程時に骨内に埋め込まれたオステオトロピック／アンジオトロピック材料を有する本発明の多段階インプラントの幾つかの例を図示している透視図である。
【図３Ｃ】段階Ｉの外科手術過程時に骨内に埋め込まれたオステオトロピック／アンジオトロピック材料を有する本発明の多段階インプラントの幾つかの例を図示している透視図である。
【図４Ａ】段階ＩＩの外科手術過程時に骨内に埋め込まれたオステオトロピック／アンジオトロピック材料を有する本発明の多段階インプラントの幾つかの例を図示している透視図である。
【図４Ｂ】段階ＩＩの外科手術過程時に骨内に埋め込まれたオステオトロピック／アンジオトロピック材料を有する本発明の多段階インプラントの幾つかの例を図示している透視図である。
【図４Ｃ】段階ＩＩの外科手術過程時に骨内に埋め込まれたオステオトロピック／アンジオトロピック材料を有する本発明の多段階インプラントの幾つかの例を図示している透視図である。
【図５Ａ】本発明に合致する本発明の多段階インプラントについて、一実施形態の例を図示している側面図である。
【図５Ｂ】本発明に合致する本発明の多段階インプラントについて、一実施形態の例を図示している側面図である。
【図５Ｃ】本発明に合致する本発明の多段階インプラントについて、一実施形態の例を図示している側面図である。
【図５Ｄ】本発明に合致する本発明の骨結合部分についての一実施形態の側面図である。
【図６Ａ】本発明の段階Ｉの組み立てインプラントについての一実施形態の側面図である。
【図６Ｂ】本発明の実施形態６Ａの平面図である。
【図６Ｃ】本発明の段階ＩＩの組み立てインプラントについての一実施形態の一部の側面図である。
【図６Ｄ】本発明の段階Ｉの組み立てインプラントについての一実施形態の側面図である。
【図６Ｅ】本発明の段階ＩＩの組み立てインプラントについての一実施形態の一部の側面図である。
【図７Ａ】２つの段階Ｉインプラントと共に用いられる本発明のインプラント間要素の側面図である。
【図７Ｂ】図７Ａの本発明要素の平面図である。
【図７Ｃ】２つの段階ＩＩ移植片と共に用いられる本発明のインプラント間要素の側面図である。
【図７Ｄ】図７Ｃの本発明要素の平面図である。
【図８Ａ】本発明の多段階インプラントについての一実施形態の側面図である。
【図８Ｂ】図８Ａの本発明の多段階インプラントの一実施形態の平面図である。
【符号の説明】
【００６１】
１０  冠側端
１２  頂端
１６  一次インプラント部分
１８  固定部分
２０  ねじ山
２２  経粘膜部分
２６  ねじ穴穿孔
２８  スロット
３０  骨結合部分
【図１Ａ】
2007500585.tif 000003
【図１Ｂ】
2007500585.tif 000004
【図２Ａ】
2007500585.tif 000005
【図２Ｂ】
2007500585.tif 000006
【図２Ｃ】
2007500585.tif 000007
【図２Ｄ】
2007500585.tif 000008
【図２Ｅ】
2007500585.tif 000009
【図２Ｆ】
2007500585.tif 000010
【図２Ｇ】
2007500585.tif 000011
【図３Ａ】
2007500585.tif 000012
【図３Ｂ】
2007500585.tif 000013
【図３Ｃ】
2007500585.tif 000014
【図４Ａ】
2007500585.tif 000015
【図４Ｂ】
2007500585.tif 000016
【図４Ｃ】
2007500585.tif 000017
【図５Ａ】
2007500585.tif 000018
【図５Ｂ】
2007500585.tif 000019
【図５Ｃ】
2007500585.tif 000020
【図５Ｄ】
2007500585.tif 000021
【図６Ａ】
2007500585.tif 000022
【図６Ｂ】
2007500585.tif 000023
【図６Ｃ】
2007500585.tif 000024
【図６Ｄ】
2007500585.tif 000025
【図６Ｅ】
2007500585.tif 000026
【図７Ａ】
2007500585.tif 000027
【図７Ｂ】
2007500585.tif 000028
【図７Ｃ】
2007500585.tif 000029
【図７Ｄ】
2007500585.tif 000030
【図８Ａ】
2007500585.tif 000031
【図８Ｂ】
2007500585.tif 000032
【国際調査報告】
2007500585.tif 000033