(57)【要約】  本発明は、(a)ジクロフェナク若しくは薬剤的に容認できるジクロフェナク塩とシクロデキストリン又は(b)ジクロフェナク若しくは薬剤的に容認できるジクロフェナク塩とシクロデキストリンとの包接複合体のいずれか、又は(a)と(b)の混合物を含む安定な非経口水溶液に関するものであり、筋肉内及び静脈内投与に適している。前記溶液は、ジクロフェナク又はジクロフェナク塩、シクロデキストリン及びモノチオグリセロール又はエチレンジアミン四酢酸とN-アセチルシステインの組合せから選ばれる酸化防止剤を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)ジクロフェナク若しくは薬剤的に容認できるジクロフェナク塩とシクロデキストリン又は(b)ジクロフェナク若しくは薬剤的に容認できるジクロフェナク塩とシクロデキストリンとの包接複合体のいずれか、又は(a)と(b)の混合物を含む安定な非経口水溶液であって、
・ジクロフェナク又はジクロフェナク塩；
・シクロデキストリン；及び
・モノチオグリセロール又はエチレンジアミン四酢酸とN-アセチルシステインの組合せから選ばれる酸化防止剤を含む前記溶液。
【請求項２】
ジクロフェナク塩がジクロフェナクナトリウムである、請求項１記載の安定な非経口水溶液。
【請求項３】
シクロデキストリンが2-ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンである、請求項１又は２記載の安定な非経口水溶液。
【請求項４】
ジクロフェナクと2-ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンとのモル比が１：1.5〜１：2.5である、請求項３記載の安定な非経口水溶液。
【請求項５】
ジクロフェナクと2-ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンとのモル比が１：２である、請求項４記載の安定な非経口水溶液。
【請求項６】
溶液１ミリリットル当たり25mg以上のジクロフェナク又はジクロフェナク塩を含む、請求項１〜５のいずれか１項記載の安定な非経口水溶液。
【請求項７】
溶液１ミリリットル当たり37.5mgのジクロフェナク又はジクロフェナク塩を含む、請求項６記載の安定な非経口水溶液。
【請求項８】
酸化防止剤がモノチオグリセロールであり、溶液１ミリリットル当たり0.1〜10mgのモノチオグリセロールを含む、請求項１〜７のいずれか１項記載の安定な非経口水溶液。
【請求項９】
溶液１ミリリットル当たり0.1〜５mgのモノチオグリセロールを含む、請求項８記載の安定な非経口水溶液。
【請求項１０】
溶液１ミリリットル当たり５mgのモノチオグリセロールを含む、請求項９記載の安定な非経口水溶液。
【請求項１１】
酸化防止剤がエチレンジアミン四酢酸とN-アセチルシステインの組合せであり、溶液１ミリリットル当たり0.05〜１mgのエチレンジアミン四酢酸を含み、溶液１ミリリットル当たり0.1〜２mgのN-アセチルシステインを含む、請求項１〜７のいずれか１項記載の安定な非経口水溶液。
【請求項１２】
溶液１ミリリットル当たり0.5mgのエチレンジアミン四酢酸を含み、溶液１ミリリットル当たり１mgのN-アセチルシステインを含む、請求項１１記載の安定な非経口水溶液。
【請求項１３】
２ミリリットルを超えない単位投与量の形態である、請求項１〜１０のいずれか１項記載の安定な非経口水溶液。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
ジクロフェナクは主要な非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。前記薬は、鎮痛作用、抗炎症作用及び解熱作用を有するＮＳＡＩＤとして20年以上の間臨床使用中である。歴史的に見ると、ジクロフェナクは、リウマチの炎症及び退行性の形態への慢性対応及び痛い筋骨格の状態、痛風の急性発病、痛い術後及び外傷後炎症及び口腔外科後の痛みの治療と主に関係している。これらの状態に関して、前記薬は、遅延解除性腸溶性製剤、徐放錠、坐剤及び厳密な筋肉注射用アンプルで入手可能である。つい最近、ジクロフェナクは、急性状態の短期間治療のための急速作用性経口製剤で入手可能となっている。1995年から、ジクロフェナクントリウムは、術後の激しい痛みを和らげるために、又は術後の痛みの予防のために静脈内注射として、ＵＫ及びスカンジナビアで入手可能である。
【０００２】
従来の処方されるジクロフェナクナトリウム注射は、筋内投与に制限される。この制限は、静脈内の安全性プロフィールの結果としてではないが、主として前記薬の物理化学的特性によって生じ、これは以下のようにまとめられる。
・ナトリウム塩の低い水への溶解度−ジクロフェナクは、水性及び有機溶液から結晶化する特に高い傾向を有する。少なくとも25mg/mlのジクロフェナクナトリウムを含む物理的に安定な溶液は、強力な可溶化共溶媒、例えばマクロゴール及びベンジルアルコールの使用を必要とする。これらの共溶媒は、好ましくない静脈内の安全性プロフィールを有し、静脈の続発症、高い溶血性及び感作可能性と関連する（Reed, K.W. et al, J. Par. Sci. Technol. 39(2) (1985) 64-68参照）。
・酸化に対する感受性−溶液におけるジクロフェナクの酸化傾向は、酸化防止剤、例えば亜硫酸塩を含む処方物を必要とする。市販のヨーロッパの筋肉内製品では、メタ重亜硫酸ナトリウム又は重亜硫酸ナトリウムのような酸化防止剤が通常使用される。亜硫酸塩は、例えば気管支収縮を生じる重大な過敏症反応に結び付けられている（Gunnison, A.F. et al, CRC Critical Reviews in Toxicology 17(3) (1987) 185-214参照）。
・ｐＨ及び重量オスモル濃度−ジクロフェナクナトリウムを可溶性にするのに必要な市販製品の高いｐＨ（約8.5）及び処方物の高浸透圧性は、筋肉内に投与したときに、注射部位でしばしば経験される不快の一因となる。
・注入容積−溶解度が低いために、市販の製品は１ミリリットル当たり25mgのジクロフェナクナトリウムとして処方される。推奨される投薬量は75mgであり、したがってこの製品は３ミリリットルの筋肉注射として与えられる。これは、米国食品医薬品庁によって受け入れられている筋肉注射についての２ミリリットルの推奨容積を超えている。
【０００３】
ファーマーク ニーダーランド ベスローテン フェンノートシャップ（Farmarc Nederland BV）の米国特許第5,679,660号は、ジクロフェナク又はその塩のいずれかと2-ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンを、25mg/ミリリットルのジクロフェナクの好ましい濃度で含む注射用医薬又は獣医薬組成物の調製方法を教示する。この参考文献には、シクロデキストリンを用いて、ジクロフェナクの水溶性を、75mg/３mlのジクロフェナクを含む非経口製剤に処方できる程度に増大させる方法が開示されている。薬剤はおそらく輸液によって与えられるので、３mlの製剤容積（formulatory volume）は静脈内投薬経路に関しては問題ないが、筋肉内投与形態が関係している限りは、３mlの容量はＦＤＡ承認を満足しない。
ジクロフェナクナトリウム濃度が25mg/ミリリットルである、米国特許第5,679,660号に従って調製されるジクロフェナクナトリウムの2-ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン溶液が最大12ヶ月室温で安定であり、少なくとも24ヶ月冷蔵条件下で安定であることが見出されている。室温で12ヶ月後及び高温（例えば、40℃）で４ヵ月後、時間とともに進行する目に見える不溶性の粒子状物質の発生が生じる。24ヶ月の医薬保存期間を満たすために、注入用製品は冷蔵条件下で保管される。
しかしながら、冷蔵された非経口製品は、製品保管のコストの増大に加えて、注入される製品の低温による注入における不快感という不利益を有する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、上述の制限に対処し、筋肉内及び静脈内投与の両方で使用できるジクロフェナクの非経口投与形態を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要約）
本発明によれば、(a)ジクロフェナク若しくは薬剤的に容認できるジクロフェナク塩とシクロデキストリン又は(b)ジクロフェナク若しくは薬剤的に容認できるジクロフェナク塩とシクロデキストリンとの包接複合体のいずれか、又は(a)と(b)の混合物を含む安定な非経口水溶液が提供され、好ましくは筋肉内及び静脈内投与に適し、前記溶液は：
・ジクロフェナク又はジクロフェナク塩、好ましくはジクロフェナクナトリウム；
・シクロデキストリン、典型的には2-ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン；及び
・モノチオグリセロール又はエチレンジアミン四酢酸とN-アセチルシステインとの組合せから選ばれる酸化防止剤を含む。
ジクロフェナクと2-ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンとのモル比は、好ましくは１：1.5〜１：2.5であり、最も好ましくは１：２である。
典型的には、前記溶液は、溶液１ミリリットル当たり20mg〜45mg、好ましくは25mgよりも多く、最も好ましくは37.5mgのジクロフェナク又はジクロフェナク塩を含む。
酸化防止剤がモノチオグリセロールである場合、溶液１ミリリットル当たり0.1〜10mg、好ましくは0.1〜５mg、最も好ましくは５mgのモノチオグリセロールを含む。
酸化防止剤がエチレンジアミン四酢酸とN-アセチルシステインとの組合せである場合、溶液１ミリリットル当たり0.05〜１mg、好ましくは0.5mgのエチレンジアミン四酢酸を含み、溶液１ミリリットル当たり0.1〜２mg、好ましくは１mgのN-アセチルシステインを含む。
有利には、前記溶液は、２ミリリットルを超えない単位投与量の形態である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
（発明の詳細な説明）
本発明は、(a)ジクロフェナク若しくは薬剤的に容認できるジクロフェナク塩とシクロデキストリン又は(b)ジクロフェナク若しくは薬剤的に容認できるジクロフェナク塩とシクロデキストリンとの包接複合体のいずれか、又は(a)と(b)の混合物を含む安定な水溶液を調製する方法を見出し、それは、溶液１ミリリットル当たり25mgよりも多くのジクロフェナク又はジクロフェナク塩の濃度を有することができるのみならず、安定であり、透明なガラスの予め充填可能なシリンジに詰める場合に冷蔵する必要がない。「安定な」とは、溶液が室温で少なくとも12ヶ月間及び高温（40℃）で少なくとも６ヶ月目に見える粒子状物質の生成なしに保管できることを意味する。
モノチオグリセロール（ＭＴＧ）又はエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）とN-アセチルシステイン（ＮＡＣ）との組合せの形態で酸化防止剤を使用することは、ジクロフェナクの溶解度を、２mlの最終容積に75mgのジクロフェナク-シクロデキストリンを溶解することができる程度に高めるのみならず（そして、それは、ジクロフェナク（非常に低い水溶性の薬剤）の溶解度が米国特許第5,679,660号に提案されるよりも33％少ない最終容積に処方できる程度に高められていることを意味する）、予め充填可能なシリンジ、アンプル及びバイアルで、高温で粒子状物質の形成を防止するのに十分に溶液を安定化することが見出されている。
前記溶液は単位投与量形態で処方してもよく、各単位投与量は、２ミリリットルを超えない容積に、10mg〜150mgのジクロフェナク又はジクロフェナク塩を含み、より好ましくは25mg〜75mg含み、最も好ましくは75mg含む。
【０００７】
2-ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）はβ-シクロデキストリン分子当たり2.5〜10個のヒドロキシプロピル置換基の、より好ましくはβ-シクロデキストリン分子当たり3.5〜８個のヒドロキシプロピル置換基の置換度を有する誘導体から選ばれる。ジクロフェナクと2-ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンとのモル比は１：１から１：10であり、より好ましくは１：1.5〜１：2.5であり、最も好ましくは１：２である。
本発明の注入可能な安定化された溶液は当該技術において知られている方法（例えば、米国特許第5,679,660号（その内容は参照により本明細書に組み込まれるものとする。））によって調製してもよい。
本発明の安定化された注入可能な溶液は当該技術において知られている適した容器（例えば、ガラスアンプル、バイアル、カートリッジ、予め充填されたシリンジなど）に充填してもよい。好ましくは、ガラスは透明なガラスである。
本発明の安定化された注入可能な溶液はデキストロース輸液を含まない混合物によって静脈内に投与してもよい。
本発明の安定化された注入可能な溶液は静脈内及び筋肉内使用に適しており、製造コストに関して費用を節約し、より小さい筋肉内注射容積により、患者に与える不快感をより少なくする。
本発明の安定化された注入可能な溶液は、少なくとも24ヶ月の保管期間を与えるために冷蔵条件下で保管する必要はなく、輸送及び保管の際の冷蔵コストを節約し、投与時の患者の不快感を軽減する。
【０００８】
本発明の酸化防止剤は、酸化防止剤を含まないコントロール溶液及び他の酸化防止剤、すなわちＮＡＣ又はＥＤＴＡ単独、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム（ＳＦＳ）単独及びＳＦＳとＥＤＴＡの組合せを含む溶液に対して利点を示す。下記表１及び２は、それぞれ、米国特許第5,679,660号に開示される方法に従って調製した75mg/２mlのジクロフェナクナトリウム処方物の、40℃で３及び６ヶ月間保管した安定性評価を示す。本発明のＮＡＣ ＥＤＴＡの組合せ及びモノチオグリセロール処方物は40℃で６ヶ月後でも安定であるが、ＮＡＣ又はＥＴＤＡ単独、ＳＦＳ単独及びＳＦＳとＥＤＴＡの組合せを含む処方物は安定ではないことは、表１及び２から明らかである。
【０００９】
【表１】
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【００１０】
【表２】
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【実施例】
【００１１】
以下の非限定的実施例を参照して、本発明をより詳細に説明する。
（実施例１）
本発明の第１の好ましい処方物の単位組成を下記表３に示す。
【表３】
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【００１２】
（実施例２）
本発明の第２の好ましい処方物の単位組成を下記表４に示す。
【表４】
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【００１３】
（実施例３）
本発明の実施例１及び２で与えられる実験室スケールの処方物を米国特許第5,679,660号の実施例４に従って製造し、透明なガラスの予め充填可能なシリンジに詰め、安定性プログラムに置いた。得られた結果を下記表５にまとめる。
【表５】
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【００１４】
40℃で６ヶ月間のコントロール溶液は不溶性の赤色物質の多量の沈殿物を示した。
25℃で24ヶ月後、モノチオグリセロールを含む溶液は透明なままであり、僅かに着色しているが、目に見える粒子状物質は生成しなかった。N-アセチル-システイン／ＥＤＴＡを含む関連した溶液は透明であるが、モノチオグリセロール溶液よりも暗く着色した。
【００１５】
（実施例４）
ＩＭ又はＩＶ注射のための250単位の75mg/２mlのジクロフェナクナトリウムを製造するために、500mlの注射用水（ＷＦＩ）を窒素ガスでパージして0.5mg/ｌ未満に酸素含量を減らした。水を50℃に加熱した。窒素ガスブランケット下で処理を続けた。166.675ｇのＨＰＢＣＤ（ＤＳ 4.69）を60％のＷＦＩバッチ容積に加え、溶解するまで混合した。次いで、溶液を室温まで冷却した。溶液を0.45μgのフィルターでプレフィルターし、次いで2.5ｇのＭＴＧを添加した。すべてのＭＴＧが溶解するまで、溶液を攪拌した。次いで、ｐＨを4.5に調整した。18.75ｇのジクロフェナクナトリウムを前記溶液に加え、溶解するまで攪拌し、ＷＦＩで100％容積にし、ｐＨを7.4に調整した（必要な場合）。得られた75mg/２mlのジクロフェナクナトリウム溶液を0.22μmのフィルターでろ過して殺菌し、無菌状態で、予め殺菌しておいたアンプル／バイアルに詰めた。アンプル／バイアルを窒素下で無菌で密封した。処方物は、75.0±3.75mg/２mlのジクロフェナクナトリウム（有効なＨＰＬＣによって決定された）を含む。
【００１６】
（実施例５）
ＩＭ又はＩＶ注射のための250単位の75mg/２mlのジクロフェナクナトリウムを製造するために、500mlの注射用水（ＷＦＩ）を窒素ガスでパージして0.5mg/ｌ未満に酸素含量を減らした。水を50℃に加熱した。窒素ガスブランケット下で処理を続けた。166.675ｇのＨＰＢＣＤ（ＤＳ 4.69）を60％のＷＦＩバッチ容積に加え、溶解するまで混合した。次いで、溶液を室温まで冷却した。溶液を0.45μgのフィルターでプレフィルターし、次いで0.5ｇのＮＡＣと0.25ｇのＥＤＴＡを添加した。すべてのＮＡＣとＥＤＴＡが溶解するまで、溶液を攪拌した。次いで、ｐＨを4.5に調整した。18.75ｇのジクロフェナクナトリウムを前記溶液に加え、溶解するまで攪拌し、ＷＦＩで100％容積にし、ｐＨを7.4に調整した（必要な場合）。得られた75mg/２mlのジクロフェナクナトリウム溶液を0.22μmのフィルターでろ過して殺菌し、無菌状態で、予め殺菌しておいたアンプル／バイアルに詰めた。アンプル／バイアルを窒素下で無菌で密封した。処方物は、75.0±3.75mg/２mlのジクロフェナクナトリウム（有効なＨＰＬＣによって決定された）を含む。
【００１７】
（実施例６）
実施例５に記載される方法に従って、生成物試験バッチを生成し、それによって15000単位の75mg/２mlのジクロフェナクナトリウムＩＭ又はＩＶ単位を製造した。処方物の安定性を25℃で12ヶ月間及び40℃で６ヶ月間モニターした。
安定性試験結果を下記表６にまとめる。
【表６】
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【００１８】
25℃で12ヶ月後及び40℃で６ヶ月後、試験バッチについて、物理的又は化学的不安定性は観測されなかった。処方物の垂直方向間で見た目に明らかな違いはなかった。
【国際調査報告】
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