(57)【要約】  本発明は、一般式Iのモルホリンおよびチオモルホリン誘導体またはその薬学的に許容される塩、およびそれらを使用する方法に関する。
2007528880.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式I
【化１】
2007528880.tif 000017
で表される遊離塩基としての置換されたモルホリンおよびチオモルホリン誘導体またはその塩であって、
式中、qは0または1であり；
WはOまたはSであり；
XはCOであり；
ZはOであり；
R1は、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）オキシおよびC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシからなる群から選択され；
R2は、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）オキシ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、場合により置換されたフェニルおよび場合により置換されたピリジルからなる群から選択され；フェニルおよびピリジルは、場合により独立してハロゲン、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）またはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）である1つまたはそれ以上の置換基で置換され；
R3は、C1-10-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、Ar-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびArからなる群から選択され；そして
R4、R5、R6およびR7がそれぞれ独立して水素およびArからなる群から選択される、前記の置換されたモルホリンおよびチオモルホリン誘導体またはその塩。
【請求項２】
qが0である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
qが1である、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
Wが酸素原子である、請求項1〜3のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項５】
Wが硫黄原子である、請求項1〜3のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項６】
R1がハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシからなる群から選択される、請求項1〜5のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項７】
R2がハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、場合により置換されたフェニルおよび場合により置換されたピリジルからなる群から選択される、請求項1〜6のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項８】
場合により置換されたフェニルおよび場合により置換されたピリジルが、独立してハロゲンまたはC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）である1つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい、請求項7記載の化合物。
【請求項９】
R3がC1-10-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびArからなる群から選択される、請求項1〜8のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１０】
いずれのArも、独立してハロゲン、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）またはC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシである1つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい、請求項1〜8のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１１】
式中、qは0または1であり；
WはOまたはSであり；
XはCOであり；
ZはOであり；
R1およびR2はハロゲン、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびシアノからなる群から独立して選択され；
R3はC1-10-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびArからなる群から選択され；そして、
R4、R5、R6およびR7は水素およびArからなる群から独立して選択される、
置換されたモルホリン誘導体またはその塩。
【請求項１２】
前記化合物が以下： 
N-(2-ブロモ-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド;
2-シクロペンチル-N-(2-ブロモ-6-トリフルオロメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
N-(2-ブロモ-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-3-シクロペンチル-プロピオンアミド;
N-(2-クロロ-6-シアノ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-3-シクロヘキシル-プロピオンアミド;
2-シクロペンチル-N-(2,6-ジメチル-4-チオモルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
2-シクロペンチル-N-[2,6-ジメチル-4-(2-フェニル-モルホリン-4-イル)-フェニル]-アセトアミド;
2-シクロペンチル-N-[2,6-ジメチル-4-(2-フェニル-チオモルホリン-4-イル)-フェニル]-アセトアミド;
2-シクロペンチル-N-[2,6-ジメチル-4-(3-ピリジン-3-イル-チオモルホリン-4-イル)-フェニル]-アセトアミド;
2-シクロペンチル-N-{2,6-ジメチル-4-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チオモルホリン-4-イル]-フェニル}-アセトアミド;
N-{4-[2-(2-クロロ-フェニル)-チオモルホリン-4-イル]-2,6-ジメチル-フェニル}-2-シクロペンチル-アセトアミド;
2-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
2-シクロヘキシル-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-プロピオンアミド;
2-シクロペンチル-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-カルバミン酸ブチルエステル;
2-(4-クロロ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-カルボン酸(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
3-シクロヘキシル-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-プロピオンアミド;
3-シクロペンチル-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-プロピオンアミド;
N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド;
N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-チオフェン-2-イル-アセトアミド;
N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-3,3-ジメチル-ブチルアミド;
ヘキサン酸(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
2-シクロヘプチル-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-カルバミン酸ベンジルエステル;
(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-カルバミン酸 2-クロロ-ベンジルエステル;
3,5,5-トリメチル-ヘキサン酸(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
オクタン酸 (2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
ヘプタン酸(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-フェニル-アセトアミド
2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
2-(4-アリルオキシ-3-クロロ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド;
N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-ナフタレン-2-イル-アセトアミド;
3-(3-クロロ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-プロピオンアミド;
N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-(3,4-ジメチル-フェニル)-アセトアミド;
2-(3-ブロモ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
2-(3-クロロ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-p-トリル-アセトアミド;
N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-m-トリル-アセトアミド;
2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド; 
N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-(3-フルオロ-フェニル)-アセトアミド; 
N-(2-ブロモ-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-3-シクロヘキシル-プロピオンアミド; 
N-(2-ブロモ-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-2-(3-フルオロ-フェニル)-アセトアミド; 
N-(2-ブロモ-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオンアミド; 
N-(2-ブロモ-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチルアミド; 
N-(2-クロロ-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-2-(3-フルオロ-フェニル)-アセトアミド; 
N-(2-クロロ-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-2-シクロペンチル-アセトアミド; 
2-シクロペンチル-N-{2,6-ジメチル-4-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-モルホリン-4-イル]-フェニル}-アセトアミド; 
N-{4-[2-(2-クロロ-フェニル)-モルホリン-4-イル]-2,6-ジメチル-フェニル}-2-シクロペンチル-アセトアミド; 
2-シクロペンチル-N-{4-[2-(4-フルオロ-フェニル)-モルホリン-4-イル]-2,6-ジメチル-フェニル}-アセトアミド; 
2-(2-クロロ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド; 
ペンタン酸(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド; 
4-メチル-ペンタン酸(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド; 
2-シクロペント-2-エニル-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド; 
5-メチル-ヘキサン酸(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド; 
3-メチル-ペンタン酸(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド; 
ヘキサ-5-エン酸(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド; 
3-エチル-ペンタン酸(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
2-シクロペンチル-N-(4-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-3-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド; 
2-シクロペンチル-N-(5-モルホリン-4-イル-3-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-イル)-アセトアミド; 
2-シクロペンチル-N-(4'-フルオロ-5-モルホリン-4-イル-3-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-イル)-アセトアミド; 
2-シクロペンチル-N-(4'-メチル-5-モルホリン-4-イル-3-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-イル)-アセトアミド; 
2-シクロペンチル-N-(3'-メチル-5-モルホリン-4-イル-3-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-イル)-アセトアミド; 
2-シクロペンチル-N-(3',4'-ジフルオロ-5-モルホリン-4-イル-3-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-イル)-アセトアミド; 
2-(4-フルオロ-フェニル)-N-(4-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-3-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド; 
2-シクロペンチル-N-(2,6-ジエチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド; 
2-シクロペンチル-N-(2,6-ジイソプロピル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド; 
2-シクロペンチル-N-(2,6-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド; 
ヘキサン酸(2,6-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド; 
N-(2,6-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-3,3-ジメチル-ブチルアミド; 
N-(2,6-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-(3-フルオロ-フェニル)-アセトアミド; 
2-シクロペント-2-エニル-N-(2,6-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド; 
2-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-N-(2,6-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド; 
2-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-N-(2-メチル-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド; 
5-メチル-ペンタン酸(2-メチル-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド; 
5-メチル-ヘキサン酸(2-メチル-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド; 
2-シクロペント-2-エニル-N-(2-メチル-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド; 
2-シクロペンチル-N-(2-メチル-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド; 
ヘキサン酸(2-メチル-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド; 
3,3-ジメチル-N-(2-メチル-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチルアミド; 
2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-N-(2-メチル-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド; 
ヘキサン酸(2-メトキシ-6-メチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド; 
2-シクロペンチル-N-(2-メトキシ-6-メチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド; 
N-(2-メトキシ-6-メチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-3,3-ジメチル-ブチルアミド; 
2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-N-(2-メトキシ-6-メチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド; 
2-シクロペント-2-エニル-N-(2-メトキシ-6-メチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド; 
2-(3-フルオロ-フェニル)-N-(2-メトキシ-6-メチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド; 
2-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-N-(2-メトキシ-6-メチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド; 
4-メチル-ペンタン酸(2-メトキシ-6-メチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド; 
5-メチル-ヘキサン酸(2-メトキシ-6-メチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド; 
N-(2-クロロ-6-メチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-(3-フルオロ-フェニル)-アセトアミド; および
N-(2-クロロ-6-メチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-シクロペンチル-アセトアミド
からなる群から選択される、請求項1〜11のいずれか1つに記載される化合物。
【請求項１３】
1種またはそれ以上の薬学的に許容されるキャリアーまたは希釈剤、および1種またはそれ以上の請求項1〜12のいずれか1つに記載の化合物を含む医薬調合物。
【請求項１４】
哺乳類、例えばヒトのカリウムチャネルにおけるイオンの流れを増加させるために、請求項13記載の医薬調合物を使用する方法。
【請求項１５】
カリウムチャネルにおけるイオンの流れの増加に応答する障害または疾患の治療のための請求項14記載の使用方法であって、前記障害または疾患が好ましくは中枢神経系の障害または疾患である、前記使用方法。
【請求項１６】
治療される障害または疾患が、発作性障害、不安障害、神経因性疼痛および片頭痛疼痛性障害（migraine pain disorders）および神経変性障害からなる群から選択される、請求項15記載の使用方法。
【請求項１７】
発作性障害が急性発作、痙攣、てんかん重積状態、てんかん、例えばてんかん症候群およびてんかん性発作からなる群から選択される、請求項16記載の使用方法。
【請求項１８】
不安障害が、不安、およびパニック不安、広場恐怖症、広場恐怖症を伴うパニック障害（panic disorder with agoraphobia）、広場恐怖症を伴わないパニック障害（panic disorder without agoraphobia）、パニック障害の履歴を伴わない広場恐怖症、特定恐怖症（specific phobias）、対人恐怖症およびその他の特定恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、一般身体疾患（general medical condition）のための不安障害、物質誘発性不安障害（substance-induced anxiety disorder）、分離不安障害、適応障害、パフォーマンス不安（performance anxiety）、心気症障害、その他の特定されていない一般身体疾患のための不安障害および物質誘発性不安障害および不安障害に関連する障害および疾患からなる群から選択される、請求項16記載の使用方法。
【請求項１９】
神経因性疼痛および片頭痛疼痛性障害が、異痛、痛覚過敏（hyperalgesic pain）、幻想痛（phantom pain）、糖尿病性神経障害に関連する神経因性疼痛、三叉神経痛に関連する神経因性疼痛および片頭痛に関連する神経因性疼痛からなる群から選択される、請求項16記載の使用方法。
【請求項２０】
神経変性障害が、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、パーキンソン病、AIDSまたは風疹ウイルス、ヘルペスウイルス、ボレリア菌もしくは未知の病原体による感染によって誘発される脳症、外傷誘発性神経変性（trauma-induced neurodegenerations）、薬物離脱症状（medicament withdrawal）または中毒におけるような神経の過興奮状態（hyperexcitation states）、および多発性神経障害および多発性神経炎のような末梢神経系の神経変性疾患からなる群から選択される、請求項16記載の使用方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、KCNQファミリーカリウムイオンチャネルの開口薬である新規な置換されたモルホリンおよびチオモルホリン誘導体に関する。該化合物は、KCNQファミリーカリウムイオンチャネルの開口に応答する障害および疾患の治療に有用であり、このような疾患の1つはてんかんである。
【背景技術】
【０００２】
イオンチャネルは、カリウム、カルシウム、クロリドおよびナトリウムを含むイオンの細胞内外への流れを制御する、細胞のタンパク質である。前記チャネルはすべての動物およびヒト細胞に存在し、そして神経伝達、筋収縮および細胞分泌を含む種々の過程に影響を及ぼす。
【０００３】
ヒトは、構造および機能の両方に関して大きな多様性を持つ、70を超えるカリウムチャネルサブタイプをコードする遺伝子を有する（非特許文献1）。脳で見られるニューロンのカリウムチャネルは主に、活動電位に続く膜再分極の制御と同様、負の静止膜電位の維持に関連する。
【０００４】
カリウムチャネル遺伝子の1つのサブセットはKCNQファミリーである。5つのKCNQ遺伝子のうち4つにおける突然変異が、心不整脈、難聴およびてんかんを含む疾患において見られることが示されている（非特許文献1）。
【０００５】
KCNQ4遺伝子は、蝸牛の外有毛細胞および前庭器のＩ型有毛細胞で見られるカリウムチャネル関連の分子をコードしており、この遺伝子の突然変異により遺伝性難聴が形成されると考えられる。
【０００６】
KCNQ1(KvLQT1)は、心筋遅延整流性Ｋ(+)電流（cardiac-delayed rectifier-like K(+) current）を形成するために、心臓でKCNE1（最小のK(+)-チャネルタンパク質）遺伝子産物と共に会合する。このチャネルにおける突然変異は、難聴の形成に関連するのと同様、遺伝性ＱＴ延長症候群1型（LQT1）の一形態を引き起こしうる（非特許文献2）。
【０００７】
KCNQ2とKCNQ3遺伝子は1988年に発見され、良性家族性新生児痙攣として知られるてんかんの遺伝形態において、突然変異が見られる（非特許文献3）。KCNQ2およびKCNQ3遺伝子によってコードされるタンパク質は、ヒトの、発作の発生および伝播に関連する脳の部位である皮質および海馬の錐体神経に局在している（非特許文献4）。
【０００８】
KCNQ2とKCNQ3は、インビトロで発現させると「Ｍ電流」を形成する、2つのカリウムチャネルサブユニットである。M電流は多くの神経細胞のタイプで見られる非不活化（non-inactivating）カリウム電流である。どの細胞のタイプにおいても、主に活動電位開始の領域における持続性電流のみによって膜興奮性は制御される（非特許文献5）。M電流の変調（Modulation）は、神経の興奮性に劇的な効果を及ぼし、例えば前記電流の活性化は神経の興奮性を減少させる。これらのKCNQチャネル開口薬またはM電流のアクチベーターは、過剰な神経活性を減少させ、発作およびその他の疾患の治療および痙攣性疾患、てんかんおよび神経因性疼痛を含む神経の異常興奮性のような過剰な神経活性を特徴とする障害の治療に使用することができる。
【０００９】
レチガビン（Retigabine）（D-23129; N-(2-アミノ-4-(4-フルオロベンジルアミノ)-フェニル) カルバミン酸エチルエステル）およびその類似体は特許文献1に開示されている。レチガビンは、インビトロおよびインビボの両方で、作用の広いスペクトルおよび強力な抗痙攣特性を持つ抗痙攣性の化合物である。それは、電気的に誘導される発作、ペンチレンテトラゾール（pentylenetetrazole）、ピクロトキシン（picrotoxin）およびＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（NMDA）により化学的に誘導される発作を含む抗痙攣薬試験の範囲内におけるラットおよびマウス、および遺伝的動物モデルであるDBA/2マウスでの経口および腹腔内投与後に活性を有する（非特許文献6）。加えて、レチガビンは複雑部分発作の扁桃核キンドリング（amygdala kindling）モデルにおいて活性であり、さらにこの化合物が抗痙攣治療に効力を有することを示している。臨床試験において、レチガビンは最近、てんかん患者における発作の発生率を減少させる効果を示している（非特許文献7）。
【００１０】
レチガビンは、神経細胞においてK(+)電流を活性化し、この誘導される電流の薬理学は、近年KCNQ2／3K(+)チャネルへテロ多量体と関連付けて発表されているM-チャネルの薬理学との一致を示す。このことは、KCNQ2／3チャネルの活性化が、この作用薬の一部の抗痙攣活性の原因となっており（非特許文献8）、そして他の同じ機構で作用する作用薬は類似の用途をもつことを示唆している。
【００１１】
KCNQ２および３チャネルは、神経因性疼痛のモデルにおいてアップレギュレートされることが報告されており（非特許文献9）、カリウムチャネルモジュレーターは、神経因性疼痛およびてんかんの両方において活性であると予想されている（非特許文献10）。
【００１２】
レチガビンは、神経因性疼痛の動物モデルにおいても有効であることが示されており、（非特許文献11）、KCNQチャネルの開口薬が神経因性疼痛を含む疼痛性障害の治療に使用することができると考えられる。
【００１３】
KCNQチャネルmRNAの局在化が、脳および痛みに関連する他の中枢神経系領域において報告されている（非特許文献12）。
【００１４】
神経因性疼痛における役割に加えて、三叉神経および後根神経節および三叉神経尾側核（trigeminal nucleus caudalis）におけるKCNQ2〜5のmRNAの発現は、これらのチャネルの開口薬が片頭痛（migraine pain）の感覚的な過程にも影響を及ぼしていることを暗示する（非特許文献12）
最近の報告では、KCNQ2に加えてKCNQ3および5のｍRNAが星状およびグリア細胞で発現していることが示されている。従って、KCNQ2、3および5チャネルは、CNSにおけるシナプス活性の調節を助け、KCNQチャネル開口薬の神経保護効果に貢献している（非特許文献13）。
【００１５】
レチガビンおよび他のKCNQモジュレーターは、従って、レチガビンがラットにおいて辺縁系の神経変性、およびカイニン酸（kainic acid）が誘導するてんかん重積状態に続くアポトーシスマーカーの発現を妨げることが示されているように、てんかんの神経変性の側面に対する保護を示す（非特許文献14）。これは、患者におけるてんかんの進行を妨げる、すなわち、抗てんかん誘発に関連性を有する。レチガビンは、さらにてんかんの進展したモデルであるラットにおいて海馬キンドリング（hippocampal kindling）の進行を遅らせることが示されている（非特許文献15）。
【００１６】
従って、レチガビンおよび他のKCNQモジュレーターのこれらの特性により、過剰な神経活性化によって誘導される神経の損傷を予防することができ、神経変性疾患の治療、およびてんかん患者における予防維持（または抗てんかん誘発）に使用することができると考えられる。
【００１７】
ベンゾジアゼピン（benzodiazepines）およびクロメチアゾール（chlormethiazole）のような抗痙攣薬化合物が、エタノール離脱症候群（ethanol withdrawal syndrome）の治療に臨床的に使用され、他の抗痙攣薬化合物、例えばガバペンチン（gabapentin）がこの症候群の動物モデル（非特許文献16）にとても効果的であるならば、KCNQ開口薬のような他の抗痙攣薬化合物がこの病気においても効果的であると期待される。
【００１８】
KCNQ2および3サブユニットのmRNAは、不安および双極性障害のような情動行動と関連する脳の領域、例えば海馬および扁桃において見られ （非特許文献17）、そしてレチガビンは報告されるところによれば、不安様行動のいくつかの動物モデルで活性であり（非特許文献18）、他の臨床的に使用される抗痙攣薬化合物は、双極性障害の治療に使用されている。従って、KCNQ開口薬は、不安障害および双極性障害の治療に有用である。
【００１９】
特許文献2には、不眠症のための、KCNQ2およびKCNQ3遺伝子の発現によって形成されるM電流のモジュレーターの使用が開示されており、さらに特許文献3には、KCNQ5のモジュレーターが睡眠障害の治療に利用できることが開示されている。
【００２０】
特許文献4には、異痛、痛覚過敏（hyperalgesic pain）、幻想痛（phantom pain）のような神経因性疼痛、糖尿病性神経障害に関連する神経因性疼痛、および片頭痛に関連する神経因性疼痛の予防および治療のための、レチガビンの使用について記載されている。
【００２１】
特許文献5には、不安、全般性不安障害、パニック不安、強迫性障害、対人恐怖、パフォーマンス不安（performance anxiety）、外傷後ストレス障害、急性ストレス反応（acute stress reaction）、適応障害、心気症障害（hypochondriacal disorders）、分離不安障害（separation anxiety disorder）、広場恐怖症および特定恐怖症（specific phobias）のような不安障害の治療のための、レチガビンの使用について記載されている。
【００２２】
特許文献6には、アルツハイマー病；ハンチントン舞踏病；多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症のような硬化症；クロイツフェルト・ヤコブ病；パーキンソン病；AIDS誘発性脳症、または風疹ウイルス、ヘルペスウイルス、ボレリア菌および未知の病原体により引き起こされる感染性脳症；外傷誘発性神経変性（trauma-induced neurodegenerations）；薬物離脱症状（medicament withdrawal）または中毒におけるような神経の過興奮状態（hyperexcitation states）；および多発性神経障害および多発性神経炎（polyneuritides）のような末梢神経系の神経変性障害を治療するためのレチガビンの使用が記載されている。
【００２３】
従って、KCNQファミリーカリウムチャネルの強力な開口薬である新規化合物が熱望される。
【００２４】
レチガビンのようなKCNQファミリーカリウムチャネルの開口薬である公知の化合物と比較して、改善された特性をもつ新規化合物もまた所望されている。以下のパラメーター：半減期、クリアランス（clearance）、選択性、他の薬剤との相互作用、生物学的利用能（bioavailability）、有効性（potency）、製剤化性（formulability）、化学的安定性、代謝安定性、膜透過性、溶解度および治療指数（therapeutic index）、のうちの1つまたは2つ以上の改善が所望されている。これらのパラメーターの改善は、以下：
・一日の必要用量を減少することによる、改善した用量での療法
・多剤治療の患者への投与の軽減
・副作用の減少
・治療指数の増大
・忍容性（tolerability）の改善、または
・コンプライアンス（compliance）の改善、
のような改善をもたらす。
【特許文献１】欧州特許（EP）第554543号明細書
【特許文献２】特許出願公開（WO）第200196540号明細書
【特許文献３】特許出願公開（WO）第2001092526号明細書
【特許文献４】特許出願公開（WO）第01/022953号明細書
【特許文献５】特許出願公開（WO）第02/049628号明細書
【特許文献６】特許出願公開（WO）第97/15300号明細書
【非特許文献１】Jentsch Nature Reviews Neuroscience 2000, 1, 21-30
【非特許文献２】Robbins Pharmacol Ther 2001, 90, 1-19
【非特許文献３】Rogawski Trends in Neurosciences 2000, 23, 393-398
【非特許文献４】Cooper et al. Proceedings National Academy of Science U S A 2000, 97, 4914-4919
【非特許文献５】Marrion Annual Review Physiology 1997, 59, 483-504
【非特許文献６】Rostock et al. Epilepsy Research 1996, 23, 211-223
【非特許文献７】Bialer et al. Epilepsy Research 2002, 51, 31-71
【非特許文献８】Wickenden et al. Molecular Pharmacology 2000, 58, 591-600
【非特許文献９】Wickenden et al. Society for Neuroscience Abstracts 2002, 454.7
【非特許文献１０】Schroder et al. Neuropharmacology 2001, 40, 888-898;
【非特許文献１１】Blackburn-Munro and Jensen European Journal of Pharmacology 2003, 460, 109-116
【非特許文献１２】Goldstein et al. Society for Neuroscience Abstracts 2003, 53.8
【非特許文献１３】Noda et al., Society for Neuroscience Abstracts 2003, 53.9
【非特許文献１４】Ebert et al. Epilepsia 2002, 43 Suppl 5, 86-95
【非特許文献１５】Tober et al. European Journal Of Pharmacology 1996, 303, 163-169
【非特許文献１６】Watson et al. Neuropharmacology 1997, 36, 1369-1375
【非特許文献１７】Saganich et al. Journal of Neuroscience 2001, 21, 4609-4624
【非特許文献１８】Hartz et al. Journal of Psychopharmacology 2003, 17 suppl 3, A28,B16
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
本発明の目的の１つは、KCNQファミリーカリウムチャネルの強力な開口薬である新規化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
本発明の化合物は、以下の一般式I、
【００２７】
【化１】
2007528880.tif 000003
【００２８】
で表され、式中、q、W、X、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7が以下のように定義される、置換されたモルホリンおよびチオモルホリン誘導体またはその塩である。
【００２９】
本発明は薬剤として使用するための式Iの化合物を提供する。
本発明はさらに、式Iの化合物を含む医薬調合物およびその使用方法に関する。
【００３０】
従って、本発明は式Iの化合物および薬学的に許容されるキャリアーまたは希釈剤を含む医薬調合物を提供する。
【００３１】
本発明は、発作性障害、不安障害、神経因性疼痛および片頭痛の疼痛性障害または神経変性障害の治療用薬剤の製造に式Iの化合物を使用する方法を提供する。
【００３２】
本発明はさらに、発作性障害、不安障害、神経因性疼痛および片頭痛の疼痛性障害または神経変性障害の治療方法において、式Iの化合物を使用する方法に関する。
【００３３】
＜本発明の詳細な説明＞
本発明は、KCNQカリウムチャネルの強力な開口薬である置換されたモルホリンおよびチオモルホリン誘導体に関する。
【００３４】
従って、本発明は、一般式I
【００３５】
【化２】
2007528880.tif 000004
【００３６】
で表される遊離塩基としての置換されたモルホリンおよびチオモルホリン誘導体またはその塩であって、
式中、qは0または1であり；
WはOまたはSであり；
XはCOであり；
ZはOであり；
R1は、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）オキシおよびC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシからなる群から選択され； 
R2は、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）オキシ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、場合により置換されたフェニルおよび場合により置換されたピリジルからなる群から選択され；フェニルおよびピリジルは、場合により独立してハロゲン、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）またはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）である1つまたはそれ以上の置換基で置換され；
R3は、C1-10-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、Ar-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびArからなる群から選択され；そして
R4、R5、R6およびR7がそれぞれ独立して水素およびArからなる群から選択される、
前記の置換されたモルホリンおよびチオモルホリン誘導体またはその塩に関する。
【００３７】
式Iの化合物の1つの実施態様において、qは0であり；式Iの化合物のもう1つの実施態様において、qは1である。
【００３８】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、Wは酸素原子であり；もう1つの実施態様において、Wは硫黄原子である。
【００３９】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、R1はC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）オキシおよびC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシからなる群から選択され；もう1つの実施態様において、R1はハロゲン、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびシアノからなる群から選択される。
【００４０】
典型的には、R1はハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシからなる群から選択される。
【００４１】
本発明を限定することなく例証すると、R1の1つの実施態様はハロゲンであり；R1のもう1つの実施態様はシアノであり；R1のもう1つの実施態様はC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）であり；R1のもう1つの実施態様はハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）であり；R1のもう1つの実施態様はC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシである。
【００４２】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、R2はC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）オキシおよびC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシからなる群から選択され；もう1つの実施態様において、R2はハロゲン、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびシアノからなる群から選択される。
【００４３】
典型的には、R2はハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、場合により置換されたフェニルおよび 場合により置換されたピリジルからなる群から選択される。
【００４４】
本発明を限定することなく例証すると、R2 の1つの実施態様はハロゲンであり；R2 のもう1つの実施態様はシアノであり；R2 のもう1つの実施態様はC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）であり；R2 のもう1つの実施態様はハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）であり；R2 のもう1つの実施態様はC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシであり；R2 のもう1つの実施態様は場合により置換されたフェニルであり；R2 のもう1つの実施態様は場合により置換されたピリジルである。
【００４５】
R2の化合物のさらなる実施態様においては、場合により置換されたフェニルおよび場合により置換されたピリジルは、ハロゲンまたはC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよく； R2のもう1つの実施態様において、フェニルおよびピリジルは置換されてなく；R2のさらにもう1つの実施態様において、  場合により置換されたフェニルおよび場合により置換されたピリジルは1つの置換基で置換されており；R2のさらにもう1つの実施態様において、場合により置換されたフェニルおよび場合により置換されたピリジルは2つの置換基で置換されており；R2のさらにもう1つの実施態様において、場合により置換されたフェニルおよび場合により置換されたピリジルは3つの置換基で置換される。
【００４６】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、R3はC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、Ar-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびAr-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から選択される。
【００４７】
典型的には、R3はC1-10-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびArからなる群から選択される。
【００４８】
本発明を限定することなく例証すると、R3 の1つの実施態様はC1-10-アルキル（アルケニル／アルキニル）であり；R3のもう1つの実施態様はC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）であり；R3のもう1つの実施態様はAr-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）であり；R3のもう1つの実施態様はArである。
【００４９】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、Arは場合により置換されたフラン、場合により置換されたチアゾール、場合により置換されたキノリン、場合により置換されたインドール、場合により置換されたピリミジン、場合により置換されたピロールおよび場合により置換されたオキサゾールからなる群から選択され；さらなる実施態様において、Arは場合により置換されたフェニル、場合により置換されたチオフェンおよび場合により置換されたナフチルからなる群から選択され；もう1つの実施態様において、Arは場合により置換されたフェニル、場合により置換されたチオフェン、場合により置換されたナフチルおよび場合により置換された2,3-ジヒドロ-ベンゾフランからなる群から選択され；もう1つの実施態様において、Arは場合により置換されたフェニルおよび場合により置換されたピリジンからなる群から選択される。
【００５０】
本発明の1つの実施態様において、Arは、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたナフチル、場合により置換されたチオフェン、または場合により置換された2,3-ジヒドロ-ベンゾフランを表す。
【００５１】
典型的には、Arは、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたナフチル、場合により置換されたピリジン、場合により置換された2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン、および場合により置換されたチオフェンからなる群から選択される。
【００５２】
本発明を限定することなくさらに例証すると、Arの1つの実施態様は、場合により置換されたフェニルであり；
Arのもう1つの実施態様は場合により置換されたナフチルであり；
Arのもう1つの実施態様は場合により置換されたピリジンであり；
Arのもう1つの実施態様は場合により置換された2,3-ジヒドロ-ベンゾフランであり；
Arのもう1つの実施態様は場合により置換されたチオフェンである。
【００５３】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、Arは、場合により置換された5〜10個の炭素原子を有する芳香族系を示す。典型的には、前記の場合により置換された5〜10個の炭素原子を有する芳香族系は、場合により置換されたフェニル、および場合により置換されたナフチルから選択される。
【００５４】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、Arは、1、2、3または4個の炭素原子がN、SまたはOから独立して選択されるヘテロ原子で置換される、場合により置換された5〜10個の炭素原子を有する芳香族系を表す。
【００５５】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、1、2、3または4個の炭素原子がヘテロ原子で置換される、前記の場合により置換された5〜10個の炭素原子を有する芳香族系は、場合により置換されたピリジン、場合により置換されたチオフェン、場合により置換されたフラン、場合により置換されたチアゾール、場合により置換されたキノリン, 場合により置換されたインドール、場合により置換された2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン、場合により置換されたピリミジン、場合により置換されたピロールおよび場合により置換されたオキサゾールからなる群から選択される。
【００５６】
典型的には、1、2、3または4個の炭素原子がヘテロ原子で置換される、前記の場合により置換された5〜10個の炭素原子を有する芳香族系は、場合により置換されたピリジン、場合により置換された2,3-ジヒドロ-ベンゾフランおよび場合により置換されたチオフェンからなる群から選択される。
【００５７】
式Iの化合物のさらなる実施態様においては、Arは、場合により、独立してヒドロキシ、アシル、ニトロまたはシアノ、-CO-NH-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、-CO-N(C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)2、-NH2, -NH-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、-N(C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)2、-S-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、-SO2-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、-SO2N(C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)2および-SO2NH-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）である1つまたはそれ以上の置換基で置換されるか、または2つの隣接する置換基がそれらが結合する芳香族基と一緒に、場合により1つ、2つまたは3つのヘテロ原子を含む4〜8員環を形成し；
もう1つの実施態様において、Arは、場合により、独立してハロゲン、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシまたはC3-8-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシである1つまたはそれ以上の置換基で置換され；
もう1つの実施態様において、Arは、場合により、独立してハロゲンまたはハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）である1つまたはそれ以上の置換基で置換される。
【００５８】
本発明のさらなる実施態様において、Arは、独立してハロゲン、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシである1つまたはそれ以上の置換基で置換される。
【００５９】
本発明を限定することなくさらに例証すると、Arの1つの実施態様はハロゲンで置換され；
Arのもう1つの実施態様は、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）で置換され；
Arのもう1つの実施態様は、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）で置換され；
Arのもう1つの実施態様は、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシで置換され；
Arのもう1つの実施態様は、Arは未置換であり；
Arのもう1つの実施態様は、1つの置換基で置換され；
Arのもう1つの実施態様は、2つの置換基で置換され；
Arのもう1つの実施態様は、3つの置換基で置換される。
【００６０】
1つの実施態様は、R4およびR5のうちの少なくとも一方がArではない一般式Iの化合物に関する。
【００６１】
もう1つの実施態様は、R6およびR7のうちの少なくとも一方がArではない一般式Iの化合物に関する。
【００６２】
さらにもう1つの実施態様は、R4、R5、R6およびR7のうちの少なくとも1つがArではない一般式Iの化合物に関する。
【００６３】
さらにもう1つの実施態様は、R3、R4、R5、R6およびR7のうちの最大でも1つがArを含む一般式Iの化合物に関し；
さらにもう1つの実施態様は、R3、R4、R5、R6およびR7のうちの最大でも2つがArを含む一般式Iの化合物に関し；
さらにもう1つの実施態様は、R3、R4、R5、R6およびR7のうちの最大でも3つがArを含む一般式Iの化合物に関し；
さらにもう1つの実施態様は、R3がArを含まない一般式Iの化合物に関し；
さらにもう1つの実施態様は、R4がArを含まない一般式Iの化合物に関し；
さらにもう1つの実施態様は、R5がArを含まない一般式Iの化合物に関し；
さらにもう1つの実施態様は、R6がArを含まない一般式Iの化合物に関し；
さらにもう1つの実施態様は、R7がArを含まない一般式Iの化合物に関する。
【００６４】
1つの実施態様は、R4およびR5が結合する炭素原子における立体配置がS-配置である一般式Iの化合物に関する。
【００６５】
もう1つの実施態様は、R4およびR5が結合する炭素原子における立体配置がR-配置である一般式Iの化合物に関する。
【００６６】
さらにもう1つの実施態様は、R6およびR7が結合する炭素原子における立体配置がS-配置である一般式Iの化合物に関する。
【００６７】
さらにもう1つの実施態様は、R6およびR7が結合する炭素原子における立体配置がR-配置である一般式Iの化合物に関する。
【００６８】
さらにもう1つの実施態様は、R4およびR5が結合する炭素原子における立体配置が、R6およびR7が結合する炭素原子における立体配置と同一である一般式Iの化合物に関する。
【００６９】
さらにもう1つの実施態様は、R4およびR5が結合する炭素原子における立体配置が、R6およびR7が結合する炭素原子における立体配置と異なる一般式Iの化合物に関する。
【００７０】
以下のリストの化合物およびその塩により本発明を例証するが、本発明はこのリストにより限定されるものではない：
遊離塩基としての
N-(2-ブロモ-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド;
2-シクロペンチル-N-(2-ブロモ-6-トリフルオロメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
N-(2-ブロモ-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-3-シクロペンチル-プロピオンアミド;
N-(2-クロロ-6-シアノ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-3-シクロヘキシル-プロピオンアミド;
2-シクロペンチル-N-(2,6-ジメチル-4-チオモルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
2-シクロペンチル-N-[2,6-ジメチル-4-(2-フェニル-モルホリン-4-イル)-フェニル]-アセトアミド;
2-シクロペンチル-N-[2,6-ジメチル-4-(2-フェニル-チオモルホリン-4-イル)-フェニル]-アセトアミド;
2-シクロペンチル-N-[2,6-ジメチル-4-(3-ピリジン-3-イル-チオモルホリン-4-イル)-フェニル]-アセトアミド;
2-シクロペンチル-N-{2,6-ジメチル-4-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チオモルホリン-4-イル]-フェニル}-アセトアミド;
N-{4-[2-(2-クロロ-フェニル)-チオモルホリン-4-イル]-2,6-ジメチル-フェニル}-2-シクロペンチル-アセトアミド;
2-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
2-シクロヘキシル-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-プロピオンアミド;
2-シクロペンチル-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-カルバミン酸ブチルエステル;
2-(4-クロロ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-カルボン酸(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
3-シクロヘキシル-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-プロピオンアミド;
3-シクロペンチル-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-プロピオンアミド;
N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド;
N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-チオフェン-2-イル-アセトアミド;
N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-3,3-ジメチル-ブチルアミド;
ヘキサン酸(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
2-シクロヘプチル-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-カルバミン酸ベンジルエステル;
(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-カルバミン酸 2-クロロ-ベンジルエステル;
3,5,5-トリメチル-ヘキサン酸(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
オクタン酸 (2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
ヘプタン酸(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-フェニル-アセトアミド;
2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
2-(4-アリルオキシ-3-クロロ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド;
N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-ナフタレン-2-イル-アセトアミド;
3-(3-クロロ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-プロピオンアミド;
N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-(3,4-ジメチル-フェニル)-アセトアミド;
2-(3-ブロモ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
2-(3-クロロ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-p-トリル-アセトアミド;
N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-m-トリル-アセトアミド;
2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド; 
N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-(3-フルオロ-フェニル)-アセトアミド; 
N-(2-ブロモ-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-3-シクロヘキシル-プロピオンアミド; 
N-(2-ブロモ-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-2-(3-フルオロ-フェニル)-アセトアミド; 
N-(2-ブロモ-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオンアミド; 
N-(2-ブロモ-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチルアミド; 
N-(2-クロロ-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-2-(3-フルオロ-フェニル)-アセトアミド; 
N-(2-クロロ-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-2-シクロペンチル-アセトアミド; 
2-シクロペンチル-N-{2,6-ジメチル-4-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-モルホリン-4-イル]-フェニル}-アセトアミド; 
N-{4-[2-(2-クロロ-フェニル)-モルホリン-4-イル]-2,6-ジメチル-フェニル}-2-シクロペンチル-アセトアミド; 
2-シクロペンチル-N-{4-[2-(4-フルオロ-フェニル)-モルホリン-4-イル]-2,6-ジメチル-フェニル}-アセトアミド; 
2-(2-クロロ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド; 
ペンタン酸(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド; 
4-メチル-ペンタン酸(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド; 
2-シクロペント-2-エニル-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド; 
5-メチル-ヘキサン酸(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド; 
3-メチル-ペンタン酸(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド; 
ヘキサ-5-エン酸(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド; 
3-エチル-ペンタン酸(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
2-シクロペンチル-N-(4-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-3-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド; 
2-シクロペンチル-N-(5-モルホリン-4-イル-3-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-イル)-アセトアミド; 
2-シクロペンチル-N-(4'-フルオロ-5-モルホリン-4-イル-3-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-イル)-アセトアミド; 
2-シクロペンチル-N-(4'-メチル-5-モルホリン-4-イル-3-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-イル)-アセトアミド; 
2-シクロペンチル-N-(3'-メチル-5-モルホリン-4-イル-3-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-イル)-アセトアミド; 
2-シクロペンチル-N-(3',4'-ジフルオロ-5-モルホリン-4-イル-3-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-イル)-アセトアミド; 
2-(4-フルオロ-フェニル)-N-(4-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-3-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド; 
2-シクロペンチル-N-(2,6-ジエチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド; 
2-シクロペンチル-N-(2,6-ジイソプロピル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド; 
2-シクロペンチル-N-(2,6-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド; 
ヘキサン酸(2,6-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド; 
N-(2,6-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-3,3-ジメチル-ブチルアミド; 
N-(2,6-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-(3-フルオロ-フェニル)-アセトアミド; 
2-シクロペント-2-エニル-N-(2,6-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド; 
2-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-N-(2,6-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド; 
2-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-N-(2-メチル-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド; 
5-メチル-ペンタン酸(2-メチル-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド; 
5-メチル-ヘキサン酸(2-メチル-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド; 
2-シクロペント-2-エニル-N-(2-メチル-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド; 
2-シクロペンチル-N-(2-メチル-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド; 
ヘキサン酸(2-メチル-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド; 
3,3-ジメチル-N-(2-メチル-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチルアミド; 
2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-N-(2-メチル-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド; 
ヘキサン酸(2-メトキシ-6-メチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド; 
2-シクロペンチル-N-(2-メトキシ-6-メチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド; 
N-(2-メトキシ-6-メチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-3,3-ジメチル-ブチルアミド; 
2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-N-(2-メトキシ-6-メチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド; 
2-シクロペント-2-エニル-N-(2-メトキシ-6-メチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド; 
2-(3-フルオロ-フェニル)-N-(2-メトキシ-6-メチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド; 
2-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-N-(2-メトキシ-6-メチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド; 
4-メチル-ペンタン酸(2-メトキシ-6-メチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド; 
5-メチル-ヘキサン酸(2-メトキシ-6-メチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド; 
N-(2-クロロ-6-メチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-(3-フルオロ-フェニル)-アセトアミド; および
N-(2-クロロ-6-メチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-シクロペンチル-アセトアミド、
またはその塩。これらの化合物のそれぞれが特定の実施態様であると考えられ、個々の請求項に含まれ得る。
【００７１】
本発明はまた、本発明化合物の塩、典型的には薬学的に許容される塩も含む。本発明の塩には、酸付加塩、金属塩、アンモニウムおよびアルキルアンモニウム塩が含まれる。
【００７２】
本発明の塩は好ましくは酸付加塩である。本発明の酸付加塩は、好ましくは、非毒性の酸で形成される本発明化合物の薬学的に許容される塩である。酸付加塩には、無機酸および有機酸の塩が含まれる。適当な無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸等が含まれる。適当な有機酸の例には、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモン酸（pamoic）、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、テオフィリン酢酸（theophylline acetic acids）、および8-ハロテオフィリン、例えば8-ブロモテオフィリン等が含まれる。薬学的に許容される無機酸または有機酸付加塩のさらなる例としては、参照することにより本明細書に組み込まれる、「J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2」に記載されている薬学的に許容される塩が含まれる。
【００７３】
本発明化合物が形成することができる水和物も、薬学的に許容される酸付加塩として考えられる。
【００７４】
金属塩の例には、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム塩等が含まれる。
【００７５】
アンモニウムおよびアルキルアンモニウム塩の例としては、アンモニウム、メチル-、ジメチル-、トリメチル-、エチル-、ヒドロキシエチル-、ジエチル-、n-ブチル-、sec-ブチル-、tert-ブチル-、テトラメチルアンモニウム塩等が含まれる。
【００７６】
さらに、本発明の化合物は、水、エタノール等のような薬学的に許容される溶剤とともに溶媒和体（solvated forms）で存在するものと同様に、溶媒和されないで存在することができる。概して、本発明の目的においては、溶媒和体は非溶媒和体（unsolvated forms）と同等であると考えられる。
【００７７】
本発明の化合物は1つまたは2つ以上の不斉中心を有し、これは、分割され、純粋なまたは部分的に精製された光学異性体およびそれらのラセミ混合物を含む混合物、すなわち立体異性体の混合物のような光学異性体（すなわち、エナンチオマーまたはジアステレオマー）がいずれも本発明の範囲に含まれることを意味する。
【００７８】
ラセミ体は、公知の方法、例えば、そのジアステレオマー塩の光学活性な酸を用いる分離、および塩基での処理による光学活性アミン化合物の遊離により、光学対掌体に分割することができる。ラセミ化合物の光学対掌体への分割のもう１つの方法は、光学活性なマトリックス（matrix）を用いたクロマトグラフィーに基づくものである。本発明のラセミ化合物はまた、例えば、分別晶出（fractional crystallization）によってもその光学対掌体に分割することができる。本発明の化合物はまた、ジアステレオマー誘導体の形成によっても分割することができる。さらに、当業者に公知の光学対掌体の分割方法を使用することもできる。このような方法には、「J. Jaques, A. Collet and S. Wilen in “Enantiomers, Racemates, and Resolutions”, John Wiley and Sons, New York (1981) 」により議論されている方法が含まれる。光学活性化合物はまた、光学活性な出発物質から、または立体選択的合成により製造することもできる。
【００７９】
さらに、二重結合または完全にもしくは部分的に飽和した環系が分子内に存在する場合には、幾何異性体が形成される。分離され、純粋なまたは部分的に精製された幾何異性体またはそれらの混合物のようないずれの幾何異性体も、本発明の範囲に含まれる。同様に、回転が制限される結合を有する分子は幾何異性体を形成しうる。これらもまた、本発明の範囲に含まれる。
【００８０】
さらに、いくつかの本発明化合物は、異なる互変異性型で存在することができ、前記化合物が形成することができる互変異性型はいずれも、本発明の範囲に含まれる。
【００８１】
本発明は、投与において、薬学的な活性物質となる前に代謝過程により化学的変換を受ける、本発明化合物のプロドラッグもまた包含する。概して、前記のプロドラッグは一般式Iの化合物の機能的な誘導体であり、生体内において容易に、所望である式 Iの化合物に変換される。適切なプロドラッグ誘導体の選択および製造に関する慣用的な手段は、例えば「Design of Prodrugs」（ed.H. Bundgaard, Elsevier, 1985）に記載されている。
【００８２】
本発明は、本発明化合物の活性代謝産物（active metabolites）もまた包含する。本発明の1つの態様は、薬剤として使用するための式Iの化合物またはその塩を提供する。
【００８３】
1つの実施態様において、本発明は、治療の方法において、1つまたはそれ以上の本発明の化合物を使用する方法に関する。治療される障害または疾患は、KCNQファミリーカリウムイオンチャネルのようなカリウムチャネルにおいけるイオンの流れの増加に応答する。前記障害または疾患は、好ましくは中枢神経系の障害または疾患である。
【００８４】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、1つまたはそれ以上の薬学的に許容されるキャリアーまたは希釈剤、および1つまたはそれ以上の式Iの化合物またはその塩を含む医薬調合物を提供する。
【００８５】
本発明のさらなる実施態様は、KCNQ2カリウムチャネル開口薬のようなKCNQカリウムチャネル開口薬が有益である疾患または障害の治療用医薬調合物の製造に、式Iの化合物またはその塩を使用する方法に関する。典型的には、前記障害または疾患は、発作性障害、不安障害、神経因性疼痛および片頭痛障害または神経変性障害からなる群から選択される。
【００８６】
1つの実施態様において、本発明の化合物は、治療に有効な化合物としてのみ投与することができる。
【００８７】
もう1つの態様において、本発明の化合物は併用治療の一部として投与されてもよく、すなわち、本発明の化合物は、その他の例えば抗痙攣特性を有する治療的に有効な化合物と併用して投与されてもよい。前記の抗痙攣特性を有するその他の化合物の効果は、以下：
・ナトリウム、カリウム、またはカルシウムチャネルのようなイオンチャネル
・興奮性アミノ酸系、例えばNMDA受容体の遮断または変調（modulation）
・抑制性神経伝達物質系、例えばGABA放出の増強、またはGABA-取り込みの遮断、または
・膜安定化効果
に関する活性を含むがそれに限定されるものではない。
【００８８】
現在用いられている抗痙攣薬剤には、ベンゾジアゼピン（benzodiazepine）およびバルビツール酸誘導体（barbiturate）類の一員と同様に、チアガビン（tiagabine）、カルバマゼピン（carbamazepine）、バルプロエート（valproate）ナトリウム、ラモトリジン（lamotrigine）、ガバペンチン（gabapentin）、プレガバリン（pregabalin）、エトスクシミド（ethosuximide）、レベチラセタム（levetiracetam）、フェニトイン（phenytoin）、トピラメート（topiramate）、ゾニサミド（zonisamide）が含まれるがそれらに限定されない。
【００８９】
本発明の化合物は、ヒトのような哺乳類における電位依存性カリウムチャネルのイオン流量の増加に有用である。従って、前記化合物は、KCNQファミリーカリウムイオンチャネルのような電位依存性カリウムチャネルにおけるイオンの流れの増加に対して応答する障害または疾患の治療に有用であると考えられる。前記障害または疾患は、好ましくは中枢神経系の障害または疾患である。
【００９０】
1つの実施態様において、前記障害または疾患は、発作性障害；例えば急性発作、痙攣、てんかん重積状態およびてんかん、例えばてんかん症候群およびてんかん性発作；特に痙攣、てんかんおよびてんかん重積状態からなる群から選択される。
【００９１】
1つの実施態様において、前記障害または疾患は、神経因性疼痛および片頭痛疼痛性障害；例えば異痛、痛覚過敏（hyperalgesic pain）、幻想痛（phantom pain）、糖尿病性神経障害に関連する神経因性疼痛、三叉神経痛に関連する神経因性疼痛および片頭痛に関連する神経因性疼痛；特に、異痛、痛覚過敏、幻想痛、糖尿病性神経障害に関連する神経因性疼痛、および片頭痛に関連する神経因性疼痛からなる群から選択される。
【００９２】
さらにもう1つの実施態様において、前記障害または疾患は、不安障害；例えば不安、およびパニック不安、広場恐怖症、広場恐怖症を伴うパニック障害（panic disorder with agoraphobia）、広場恐怖症を伴わないパニック障害（panic disorder without agoraphobia）、パニック障害の履歴を伴わない広場恐怖症、特定恐怖症（specific phobias）、対人恐怖症およびその他の特定恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、一般身体疾患（general medical condition）のための不安障害、物質誘発性不安障害（substance-induced anxiety disorder）、分離不安障害、適応障害、パフォーマンス不安（performance anxiety）、心気症障害、その他の特定されていない一般身体疾患のための不安障害および物質誘発性不安障害および不安障害に関連する障害および疾患；特に、不安、全般性不安障害、パニック不安、強迫性障害、対人恐怖症、パフォーマンス不安、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、適応障害、心気症障害、分離不安障害、広場恐怖症、特定恐怖症、一般身体疾患のための不安障害および物質誘発性不安障害からなる群から選択される。
さらにもう1つの実施態様において、前記障害または疾患は、神経変性障害；例えばアルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、パーキンソン病、AIDSまたは風疹ウイルス、ヘルペスウイルス、ボレリア菌および未知の病原体による感染により誘発される脳症、外傷誘発性神経変性（trauma-induced neurodegenerations）、薬物離脱症状（medicament withdrawal）におけるまたは中毒によるような神経の過興奮状態（hyperexcitation states）、および末梢神経系の神経変性疾患、例えば多発性神経障害および多発性神経炎（polyneuritides）；特に、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、AIDS誘発性脳症（AIDS-induced encephalopathy）、および風疹ウイルス、ヘルペスウイルス、ボレリア菌および未知の病原体により引き起こされるその他の感染に関連する脳症、クロイツフェルト・ヤコブ病、パーキンソン病、外傷誘発性神経変性からなる群から選択される。さらにもう1つの実施態様において、前記障害または疾患は、薬物離脱症状におけるまたは中毒によるような神経の過興奮状態からなる群から選択される。
【００９３】
さらにもう1つの実施態様において、前記障害または疾患は、双極性障害からなる群から選択される。
【００９４】
さらにもう1つの実施態様において、前記障害または疾患は、睡眠障害、例えば不眠症からなる群から選択される。
【００９５】
疾患または障害と関連して本明細書で使用される場合に、「治療」という語句には、場合により予防、抑制および改善が含まれる。
【００９６】
1つの実施態様において、本発明化合物はKCNQファミリーのカリウムチャネル、特にKCNQ2サブユニットにおいて効果を有することが見いだされた。
【００９７】
本発明は、以下の試験のうちの1つまたは2つ以上において効果を示す化合物を提供する：  
・「KCNQ２チャネルを通る相対流量」
これは、標的チャネルにおける化合物の有効性を測定するものである
・「最大電気ショック（Maximum electroshock）」
これは、電気的手段による非特異的CNS刺激によって誘導される発作を測定するものである
・「ピロカルピン（Pilocarpine）誘導性発作」
ピロカルピンによって誘導される発作は、しばしば多くの既存の抗発作薬剤により治療することが困難であるので、「薬剤耐性発作」のモデルを反映する
・「電気的発作閾値試験（Electrical seizure-threshold tests）」および「化学的発作閾値試験（Chemical seizure-threshold tests）」
これらのモデルは、発作が開始する閾値を測定し、化合物が発作開始を遅らせることができるかを検出するモデルである
・「扁桃核キンドリング（Amygdala kindling）」
これは疾患の進行を測定するために用いられ、正常動物における発作と同様に、このモデルにおける発作は動物がさらに刺激を受けるにつれてより重篤になる
・「CHO細胞における電気生理学的パッチクランプ記録」および「卵母細胞におけるKCNQ2、KCNQ2/KCNQ3またはKCNQ5チャネルの電気生理学的記録」
これらの試験においては、電位活性化型KCNQ2、KCNQ2/KCNQ3またはKCNQ5電流が記録される。
【００９８】
1つの実施態様において、前記化合物は、「KCNQ2チャネルを通る相対流量」試験によって測定した場合、15000 nM未満、例えば10000 nM未満のEC50で、KCNQ2活性である。もう１つの実施態様において、前記化合物は、「KCNQ2チャネルを通る相対流量」試験によって測定した場合、2000 nM未満、例えば1500 nM未満のEC50で、KCNQ2活性である。さらにもう１つの実施態様において、前記化合物は、「KCNQ2チャネルを通る相対流量」試験によって測定した場合、200 nM未満、例えば150 nM未満のEC50で、KCNQ2活性である。「KCNQ2チャネルを通る相対流量」試験は以下に記載される。
【００９９】
1つの実施態様において、前記化合物は、「最大電気ショック」試験において15mg／kg未満のED50を有する。もう1つの実施態様において、前記化合物は、「最大電気ショック」試験において5mg／kg未満のED50を有する。「最大電気ショック」試験は以下に記載される。
【０１００】
1つの実施態様において、前記化合物は、以下に記載される「電気的発作閾値試験」および「化学的発作閾値試験」において5mg／kg未満のED50を有する。
【０１０１】
一部の化合物はほとんど副作用を示さないか、または臨床的に重要でない副作用を示す。従って、一部の化合物は、前記化合物の不要な鎮痛、体温降下および運動失調作用のモデルにおいて試験される。
【０１０２】
いくつかの化合物は、回転棒（rotating rod）における行動により測定すると、抗痙攣効果と自発運動（locomotor activity）の障害または運動失調効果のような副作用との間で大きな治療指数を有する。これは、前記化合物を副作用が現れる前に、患者に高用量で使用することができることを意味する。従って、治療におけるコンプライアンスは良好であり、他の薬剤では副作用が現れる患者において、より有効な治療である高用量の投与を行うことが可能であると期待される。
【０１０３】
本発明の限定されない態様は、以下の実施態様1〜10による化合物に関する：
1.  一般式I
【０１０４】
【化３】
2007528880.tif 000005
【０１０５】
で表される遊離塩基としての置換されたモルホリンまたはチオモルホリン誘導体、またはその塩であって、
式中、qが0または1であり；
WはOまたはSであり；
XはCOであり；
ZはOであり；
R1およびR2は、ハロゲン、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびシアノからなる群から独立して選択され；
R3は、C1-10-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびArからなる群から選択され；そして
R4、R5、R6およびR7が、水素およびArからなる群から独立して選択される、
前記の置換されたモルホリンまたはチオモルホリン誘導体、またはその塩。
2.  前記化合物が以下：
N-(2-ブロモ-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド;
2-シクロペンチル-N-(2-ブロモ-6-トリフルオロメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
N-(2-ブロモ-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-3-シクロペンチル-プロピオンアミド;
N-(2-クロロ-6-シアノ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-3-シクロヘキシル-プロピオンアミド;
2-シクロペンチル-N-(2,6-ジメチル-4-チオモルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
2-シクロペンチル-N-[2,6-ジメチル-4-(2-フェニル-モルホリン-4-イル)-フェニル]-アセトアミド;
2-シクロペンチル-N-[2,6-ジメチル-4-(2-フェニル-チオモルホリン-4-イル)-フェニル]-アセトアミド;
2-シクロペンチル-N-[2,6-ジメチル-4-(3-ピリジン-3-イル-チオモルホリン-4-イル)-フェニル]-アセトアミド;
2-シクロペンチル-N-{2,6-ジメチル-4-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チオモルホリン-4-イル]-フェニル}-アセトアミド;
N-{4-[2-(2-クロロ-フェニル)-チオモルホリン-4-イル]-2,6-ジメチル-フェニル}-2-シクロペンチル-アセトアミド;
2-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
2-シクロヘキシル-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-プロピオンアミド;
2-シクロペンチル-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-カルバミン酸ブチルエステル;
2-(4-クロロ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-カルボン酸(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
3-シクロヘキシル-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-プロピオンアミド;
3-シクロペンチル-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-プロピオンアミド;
N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド;
N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-チオフェン-2-イル-アセトアミド;
N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-3,3-ジメチル-ブチルアミド;
ヘキサン酸(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
2-シクロヘプチル-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-カルバミン酸ベンジルエステル;
(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-カルバミン酸 2-クロロ-ベンジルエステル;
3,5,5-トリメチル-ヘキサン酸(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
オクタン酸 (2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
ヘプタン酸(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-フェニル-アセトアミド
2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
2-(4-アリルオキシ-3-クロロ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド;
N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-ナフタレン-2-イル-アセトアミド;
3-(3-クロロ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-プロピオンアミド;
N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-(3,4-ジメチル-フェニル)-アセトアミド;
2-(3-ブロモ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
2-(3-クロロ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-p-トリル-アセトアミド;
N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-m-トリル-アセトアミド;
2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド；および
N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-(3-フルオロ-フェニル)-アセトアミド
からなる群から選択される、実施態様1の化合物。
3.  1種またはそれ以上の薬学的に許容されるキャリアーまたは希釈剤、および1種またはそれ以上の実施態様1または2のいずれか1つに記載の化合物を含む医薬調合物。
4.  哺乳類、例えばヒトの電位依存性カリウムチャネルにおけるイオンの流れを増加させるために、実施態様3の医薬調合物を使用する方法。
5.  電位依存性カリウムチャネルにおけるイオンの流れの増加に応答する障害または疾患の治療のための実施態様4の使用方法であって、前記障害または疾患が好ましくは中枢神経系の障害または疾患である、前記使用方法。
6.  障害または疾患が、発作性障害、例えば痙攣、てんかんおよびてんかん重積状態からなる群から選択される、実施態様5の使用方法。
7.  障害または疾患が、神経因性疼痛および片頭痛疼痛性障害、例えば異痛、痛覚過敏、幻想痛、糖尿病性神経障害に関連する神経因性疼痛および片頭痛に関連する神経因性疼痛からなる群から選択されることを特徴とする、実施態様5の使用方法。
8.  障害または疾患が、不安障害、例えば不安、全般性不安障害、パニック不安、強迫性障害、対人恐怖症、パフォーマンス不安、外傷後ストレス障害、急性ストレス反応、適応障害、心気症障害、分離不安障害、広場恐怖症、特定恐怖症、一般身体疾患のための不安障害および物質誘発性不安障害からなる群から選択されることを特徴とする、実施態様5の使用方法。
9.  障害または疾患が、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、AIDS誘発性脳症、および風疹ウイルス、ヘルペスウイルス、ボレリア菌および未知の病原体により引き起こされるその他の感染に関連する脳症、クロイツフェルト・ヤコブ病、パーキンソン病、外傷誘発性神経変性からなる群から選択されることを特徴とする、実施態様5の使用方法。
10.  障害または疾患が、薬物離脱症状におけるまたは中毒によるような神経の過興奮状態からなる群から選択されることを特徴とする、実施態様5の使用方法。
【０１０６】
＜定義＞
ヘテロ原子という語句は、窒素、酸素または硫黄原子を示す。
【０１０７】
ハロゲンはフルオロ（fluoro）、クロロ（chloro）、ブロモ（bromo）またはヨード（iodo）を意味する。
【０１０８】
C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）という表現は、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルまたはC2-6-アルキニル基を意味する。C1-6-アルキルという語句は、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、2-メチル-2-プロピルおよび2-メチル-1-プロピルを含むがそれらに限定されない、1〜6個の炭素原子を有する分岐または非分岐のアルキル基を示す。同様に、C2-6-アルケニルおよびC2-6-アルキニルはそれぞれ、１つの二重結合および１つの三重結合をそれぞれ含み、エテニル、プロペニル、ブテニル、エチニル、プロピニルおよびブチニルを含むがそれらに限定されない、1〜6個の炭素原子を有する前記の基をそれぞれ表す。
【０１０９】
C1-10-アルキル（アルケニル／アルキニル）という表現は、C1-10-アルキル、C2-10-アルケニルまたはC2-10-アルキニル基を意味する。C1-10-アルキルという語句は、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、1-ペンチル、1-ヘキシル、1-ヘプチル、1-オクチル、1-ノニル、1-デシル、2-メチル-2-プロピルおよび2-メチル-1-プロピルを含むがそれらに限定されない、1〜6個の炭素原子を有する分岐または非分岐のアルキル基を示す。同様に、C2-10-アルケニルおよびC2-10-アルキニルはそれぞれ、１つの二重結合および１つの三重結合をそれぞれ含み、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニルおよびデシニルを含むがそれらに限定されない、2〜6個の炭素原子を有する前記の基をそれぞれ表す。
【０１１０】
C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）という表現は、C3-8-シクロアルキル- またはシクロアルケニル基を意味する。C3-8-シクロアルキルという語句は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、[1.1.1]ビシクロペンチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、[2.2.2]ビシクロオクチルおよび[3.3.0]ビシクロオクチル等を含むが、それらに限定されない、3〜8個のC原子を有する単環式または二環式の炭素環を表す。C3-8-シクロアルケニルという語句は、3〜8個のC原子を有し、１つの二重結合を含む単環式または二環式の炭素環を表す。
【０１１１】
ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）という語句は、トリフルオロメチルを含むがそれに限定されない、1つまたは2つ以上のハロゲン原子で置換されたC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）を表す。同様に、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）は、1つまたは2つ以上のハロゲン原子で置換されたC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）を表す。
【０１１２】
ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）という表現におけるC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）という語句は、上述で定義されるとおりである。
【０１１３】
2つの隣接する置換基がそれらが結合する芳香族基と一緒に、場合により1つ、2つまたは3つのヘテロ原子を含む4〜8員環を形成する場合には、環系が4〜8個の炭素原子およびN、SまたはOから選択される0〜3個のヘテロ原子から選択される4〜8個の原子により形成される。前記の2つの隣接する置換基は一緒に以下：
式中、bが1、2または3であり、aが2、3または4であり、そしてcが1または2である、-(CH2)a-CH2-、-CH=CH-(CH2)b-、-CH2-CH=CH-(CH2)c、-CH=CH-CH=CH-、-(CH2)a-O-、-O-(CH2)b-O-、-CH2-O-(CH2)c-O-、-CH2-O-CH2-O-CH2-、-(CH2)a-S-、-S-(CH2)b-S-、-CH2-S-(CH2)c-S-、-CH2-S-CH2-S-CH2-、-(CH2)a-NH- 、-NH-(CH2)b-NH-、-CH2-NH-(CH2)c-NH-、-CH=CH-NH-、-O-(CH2)b-NH-、-CH2-O-(CH2)c-NH-または-O-(CH2)c-NH-CH2-、-S-(CH2)b-NH-、-N=CH-NH-、-N=CH-O-または-N=CH-S-または-N=N-NH-を形成することができる。
【０１１４】
Arという語句は、0、1、2、3または4個の炭素原子がN、SまたはOから独立して選択されるヘテロ原子により置換されていてもよく、場合により置換された5〜10個の炭素原子を有する芳香族系を示す。前記のAr基の例としては、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたナフチル、場合により置換されたピリジン、場合により置換されたチオフェン、場合により置換されたフラン、場合により置換されたチアゾール、場合により置換されたキノリン、場合により置換されたインドール、場合により置換された2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン、場合により置換されたピリミジン、場合により置換されたピロールおよび場合により置換されたオキサゾールが挙げられる。Arは独立してヒドロキシ、ハロゲン、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、C3-8-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、アシル、ニトロまたはシアノ、-CO-NH-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、-CO-N(C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)2、-NH2、-NH-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、-N(C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)2、-S-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、-SO2-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、-SO2N(C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)2および-SO2NH-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）である1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく；または2つの隣接する置換基がそれらが結合する芳香族基と一緒に、場合により1つ、2つまたは3つのヘテロ原子を含む4〜8員環を形成することができる。ArがCO-NH-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）またはCO-N(C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)2で置換される場合には、CO基の炭素原子がArに結合する。ArがNH2、NH-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）またはN(C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)2で置換される場合には、窒素原子がArに結合する。Arが-S-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、-SO2-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、-SO2N(C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)2または-SO2NH-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）で置換される場合には、硫黄原子がArに結合する。
【０１１５】
アシルという語句は、ホルミル、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）カルボニル、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）カルボニル、Ar-カルボニル、Ar-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）カルボニルまたはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-カルボニル基を表し、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびArは上述で定義されるとおりである。
【０１１６】
C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシおよびC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）オキシという語句は、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびArが上述で定義されるとおりである前記の基を表す。
【０１１７】
Ar-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびAr-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル） という表現は、 C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびArが上述で定義されるとおりである前記の基を表す。
【０１１８】
＜医薬調合物＞
本発明はまた、医薬調合物に関する。本発明の化合物またはその塩は、単回または複数回投与で、単独でまたは薬学的に許容されるキャリアーまたは希釈剤と組み合わせて、投与することができる。本発明による医薬調合物は、薬学的に許容されるキャリアーまたは希釈剤ならびに他の公知のアジュバントおよび賦形剤とともに、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995」に開示されているような慣用の技術に従って製剤化されてもよい。
【０１１９】
前記の医薬調合物は、具体的には経口、 直腸、 経鼻、 肺、 局所（口腔および舌下腺（sublingual）を含む）、 経皮、 嚢内（intracisternal）、 腹腔内、 膣および非経口 （皮下、 筋肉内、 髄腔内（intrathecal）、 静脈内および皮内を含む）経路のような適切な経路、好ましくは経口経路による投与のために製剤化されてもよい。好ましい経路は、一般的な状態および治療対象者の年齢、治療されるべき障害または疾患の性質および選択される有効成分に依存するということは認識されるだろう。
【０１２０】
そして、本発明化合物および薬学的に許容されるキャリアーを組み合わせることにより形成される医薬調合物は、開示された投与経路に適した種々の剤形で容易に投与することができる。前記の調合物は、都合よくは、本技術分野において公知の方法によって単位剤形（unit dosage form）で存在することができる。
【０１２１】
本発明の化合物は、概して、遊離物質としてまたはその薬学的に許容される塩として利用される。1つの例としては、遊離塩基が有効性を有する化合物の酸付加塩が挙げられる。本発明化合物が遊離塩基を含む場合には、前記の塩は、本発明の遊離塩基の溶液または懸濁液を化学的当量の薬学的に許容される酸と処理することにより、慣用の方法で製造される。代表的な例は上述したとおりである。
【０１２２】
経口投与のための医薬調合物は固体または液体でよい。経口投与のための固体剤形には、例えば散剤または小丸薬（pellet）の形態で硬ゼラチンカプセルに収納されているか、またはトローチ剤またはロゼンジ（lozenge）の形態にある、例えばカプセル剤、錠剤、糖衣錠（dragees）、丸剤（pills）、ロゼンジ、散剤、顆粒剤、錠剤が含まれる。適当な場合には、経口用医薬調合物は、腸溶コーティング（enteric coatings）のようなコーティングを伴って製造することができ、またはそれらは有効成分を徐放もしくは持続放出のような制御放出（controlled release）をするように公知の方法によって製剤化することもできる。経口投与のための液体の剤形には、例えば液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。
【０１２３】
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれが所定の量の有効成分を含むカプセル剤または錠剤のような個別の単位として存在することができ、それらは適当な賦形剤を含むことができる。さらに、経口に利用することができる製剤は、散剤または顆粒剤、水系もしくは非水系液体での液剤もしくは懸濁剤、または水中油型もしくは油中水型液体乳剤の形態でよい。
適当な薬学的キャリアーには、不活性な固体の希釈剤または増量剤、滅菌水溶液および種々の有機溶剤が含まれる。固体キャリアーの例としては、乳糖、石膏、ショ糖、シクロデキストリン、タルク（talc）、寒天、ペクチン、アカシア（acacia）、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、セルロースの低級アルキルエーテル、とうもろこしでんぷん、ジャガイモでんぷん、、増粘剤（gums）等が挙げられる。液体のキャリアーの例としては、シロップ剤、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンおよび水が挙げられる。
前記のキャリアーまたは希釈剤は、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンのような本技術分野で公知の徐放物質を、単独でまたはワックス（wax）と混合して含むことができる。
【０１２４】
前記の目的のために通常使用される、着色剤、 香料（flavourings）、 保存剤等のようなアジュバントまたは添加剤はいずれも、有効成分と適合するならば使用することができる。
固体のキャリアーの量は変化するが、通常、約25 mg〜約1 gである。
【０１２５】
液体のキャリアーが使用される場合には、調合物はシロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤または水系もしくは非水系の液体懸濁液もしくは溶液のような注射用滅菌液体の形態でよい。
【０１２６】
錠剤は、通常のアジュバントまたは希釈剤とともに活性成分を混合し、引き続き、該混合物を慣用の打錠機において圧縮することにより製造することができる。
【０１２７】
非経口投与のための医薬調合物には、使用に先立って注射用滅菌溶液または分散剤で再構成される滅菌散剤と同様に、滅菌した水系および非水系の注射溶液、分散剤 、懸濁剤または乳剤が含まれる。デポー注射製剤（Depot injectable formulations）もまた本発明の範囲に含まれるものとして考えられる。
非経口投与のために、本発明化合物の溶液は、滅菌水溶液、プロピレングリコール水溶液、ビタミンE水溶液またはゴマ油もしくはピーナッツ油において使用される。前記水溶液は必要な場合には適当に緩衝され、十分な生理食塩水またはグルコースを用いて液体の希釈剤によりまず等張化される。前記水溶液は特に静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に適している。使用される前記滅菌された水系媒体はすべて当業者に公知の標準的な技術により、容易に利用することができる。
【０１２８】
注射溶液は、注射用溶剤、好ましくは滅菌水の一部に有効成分および可能な添加剤を溶解させ、該溶液を所望の容量に調整し、該溶液を滅菌してそれを適当なアンプルまたはバイアルに満たすことにより製造することができる。本技術分野で慣用的に用いられる適当な添加剤、例えば等張化剤（tonicity agents）、保存剤、酸化防止剤等を添加することができる。
【０１２９】
その他の適当な投与形態としては、坐剤、 スプレー剤、 軟膏、 クリーム剤、 ゲル剤、 吸入剤、 皮膚パッチ剤（dermal patches）、 インプラント等が含まれる。
【０１３０】
典型的な経口用量は、1日につき体重1 kgあたり約0.001〜約100 mg（about 0.001 to about 100 mg/kg body weight per day）、好ましくは1日につき体重1 kgあたり約0.01〜約50 mg、さらに好ましくは1日につき体重1 kgあたり約0.05〜約10 mgの範囲内で、1〜3回投与のように1回以上投与される。正確な用量は、投与の頻度および形態、投与対象の性別、年齢、体重および一般的な状態、治療される障害または疾患の性質および重篤度および治療される付随する疾患および当業者にとって明らかなその他の因子に依存する。
【０１３１】
製剤は、都合よくは、当業者に公知の方法により、単位剤形（unit dosage form）で存在することができる。1日あたり１から3回までのような1日あたり1回以上の経口投与のための典型的な単位剤形は、約0.01〜約1000 mg、約0.01〜約100 mg、好ましくは約0.05〜約500 mg、およびさらに好ましくは約0.5〜約200 mgを含むことができる。
【０１３２】
静脈内、 髄腔内、 筋肉内および類似の投与のような非経口経路のための用量は、典型的には経口投与で用いられる用量のほぼ半分である。
【０１３３】
本発明の製剤化のための処方の典型的な例は以下のとおりである。
1)  遊離塩基として計算して5.0 mgの本発明化合物を含む錠剤：
式Iの化合物                                            5.0 mg
ラクトース                                            60 mg
トウモロコシでんぷん（Maize starch）                  30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース                           2.4 mg
微晶性セルロース（Microcrystalline cellulose）        19.2 mg
クロスカルメロースナトリウムタイプA                    2.4 mg
ステアリン酸マグネシウム                               0.84 mg
2)  遊離塩基として計算して0.5 mgの本発明化合物を含む錠剤：
式Iの化合物                                    0.5 mg
ラクトース                                    46.9 mg
トウモロコシでんぷん                          23.5 mg
ポビドン（Povidone）                           1.8 mg
微晶性セルロース                              14.4 mg
クロスカルメロースナトリウムタイプA            1.8 mg
ステアリン酸マグネシウム                       0.63 mg
3)  1ミリリットルあたりに以下を含むシロップ剤：
式Iの化合物                           25 mg
ソルビトール（Sorbitol）             500 mg
ヒドロキシプロピルセルロース          15 mg
グリセロール                          50 mg
メチル-パラベン                        1 mg
プロピル-パラベン                    0.1 mg
エタノール                           0.005 mL
フレイバー（Flavour）                0.05 mg
サッカリンナトリウム                  0.5 mg
水で1 mLに
4)  1ミリリットルあたりに以下を含む注射溶液：   
式Iの化合物                           0.5 mg
ソルビトール                          5.1 mg
酢酸                                  0.05 mg
サッカリンナトリウム                  0.5 mg
水で1 mLに
本発明化合物のこのような例は、本明細書において記載される式Iの実施態様のうちのいずれか1つを意味する。
【０１３４】
さらなる態様において、本発明は、以下に記載されるような本発明化合物の製造方法に関する。
【０１３５】
＜本発明化合物の製造＞
q、W、X、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7が上述に定義されるとおりである一般式Iの本発明化合物は、スキームに示され、以下に記載されるような方法により製造することができる。
【０１３６】
【化４】
2007528880.tif 000006
【０１３７】
【化５】
2007528880.tif 000007
【０１３８】
【化６】
2007528880.tif 000008
【０１３９】
【化７】
2007528880.tif 000009
【０１４０】
【化８】
2007528880.tif 000010
【０１４１】
【化９】
2007528880.tif 000011
【０１４２】
【化１０】
2007528880.tif 000012
【０１４３】
一般式I〜XVの化合物において、q、W、X、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は、式Iで定義されたとおりである。
【０１４４】
一般式II、III、VI、VIIIおよびXIの化合物は、市販のものを利用するか、または当業者に公知の標準的方法により製造される。
【０１４５】
あるいは、R2がCl、BrまたはIのようなハロゲンである一般式IIIの化合物（スキーム1）は、「“Electrophilic halogenations” by P.B.D. de la Mare, Cambridge University Press, Cambridge, 1976」に記載されるような、適当な溶剤、例えば酢酸において、適当な求電子物質、例えばN-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミド、臭素、ヨウ素またはヨードクロリドを用いる、当業者に公知の位置選択的な求電子芳香族置換反応により得られる。
【０１４６】
一般式III、IXおよびXIIIの化合物（スキーム1、4および6）におけるニトロ基は、適当な温度で、または超音波照射下で、酸、例えば酢酸または塩酸水溶液の存在下において、適当な還元剤、例えば亜鉛または鉄紛を用いて、または、適当な溶剤、例えばメタノール、エタノールまたはテトラヒドロフランにおいて、適当な水素化触媒、例えば活性炭素上のパラジウムの存在下で、水素ガスまたはギ酸アンモニウムによって還元することができ、それにより一般式IV、VおよびXIVのアニリンがそれぞれ得られる。あるいは、当業者に公知の条件下で、塩化スズ（II）または亜ジチオン酸ナトリウムを還元剤として使用することができる。
【０１４７】
一般式IおよびVIIの化合物（スキーム1、2、3および4）は、それぞれ一般式VおよびVIの化合物を、適当な温度、例えば室温または還流温度で、適当な溶剤、例えば酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジエチルエーテルにおいて、塩基、例えばピリジン、トリアルキルアミン、炭酸カリウム、酸化マグネシウムまたはリチウム-、ナトリウム-もしくはカリウムアルコラートの添加を伴ってまたは伴わないで、適当な求電子試薬、限定はされないが、例えば適当に置換されたカルボン酸クロリド、カルボン酸ブロミド、カルボン酸ヨウ化物、カルボン酸無水物と反応させることにより製造することができる。
【０１４８】
あるいは、一般式IおよびVの化合物（スキーム2および3）は、S. L. Buchwald等により記載されるような（M. C. Harris, X. Hang and S. L. Buchwald, Organic Letters, 2002, 4, 2885）、適当に置換された一般式VIIおよびVIの化合物と適当に置換されたモルホリンまたはチオモルホリンとの間のパラジウムが触媒するC−N結合形成反応により製造することができる。
【０１４９】
一般式VおよびXVの化合物（スキーム1および6）は、一般式IVおよびXIVの化合物を、適当な温度、例えば室温または還流温度で、適当な溶剤、例えばジメチルスルホキシドまたはN,N-ジメチルホルムアミドにおいて、塩基、例えばトリアルキルアミン、炭酸カリウムまたはリチウム-、ナトリウム-もしくはカリウムアルコラートの添加を伴ってまたは伴わないで、置換されたビス-(2-ハロエチル)エーテルと反応させることにより製造することができる。
【０１５０】
あるいは、一般式Vの化合物（スキーム3）は、一般式VIの化合物を、適当な温度、例えば室温または還流温度で、適当な溶剤、例えばトルエンまたはテトラヒドロフランにおいて、塩基、例えば炭酸カリウムまたはリチウム-、ナトリウム-もしくはカリウムアルコラートの存在下で、適当なホスフィンリガンド、例えば(±)-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチルを添加したパラジウム触媒、例えばビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウムの存在下において、適当に置換されたモルホリンまたはチオモルホリン誘導体と反応させることによりて製造することができる。
【０１５１】
一般式IXの化合物（スキーム4）は、一般式VIIIの化合物を、適当な温度、例えば室温または還流温度で、適当な溶剤、例えばジメチルスルホキシドまたはN,N-ジメチルホルムアミドにおいて、塩基、例えば炭酸カリウムの添加を伴ってまたは伴わないで、適当に置換されたモルホリンまたはチオモルホリンと反応させることにより製造することができる。
【０１５２】
R2がArまたはHetである一般式Iの化合物（スキーム5）は、鈴木カップリング、Stilleカップリングまたはその他の遷移金属が触媒するクロスカップリング反応（D.W. Knight, “Coupling reactions between sp2 carbon centers” in Comprehensive Organic Synthesis, v. 3, pp. 481-520, Pergamon Press, 1991）のような当業者に公知のクロスカップリング反応により、一般式Xの化合物から製造することができる。
【０１５３】
一般式VIの化合物（スキーム7）は、「P.B.D. de la Mare and J.H. Ridd, “Preparative methods of aromatic halogenation” in Aromatic substitutions, pp. 105-115, Butterworths Scientific Publications, London, 1959」に記載されるような、酢酸のような適当な溶剤中において、N-ブロモスクシンイミドまたは臭素のような適当な求電子物質を用いる、当業者に公知の求電子芳香族置換により、一般式XIの化合物から製造することができる。
【０１５４】
一般式XIIの化合物（スキーム6）は、適当な温度、例えば室温または還流温度で、適当な溶剤、例えばピリジン、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジエチルエーテル中において、塩基、例えばピリジン、トリアルキルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、酸化マグネシウムまたはリチウム-、ナトリウム-もしくはカリウムアルコラートの添加を伴ってまたは伴わないで、一般式XIの化合物をp-トルエンスルホニルクロリドと反応させることにより製造することができる。
【０１５５】
一般式XIIIの化合物（スキーム6）は、例えば「P.B.D. de la Mare and J.H. Ridd, “Preparative methods of nitration” in Aromatic substitutions, pp. 48-56, Butterworths Scientific Publications, London, 1959」に記載されるように、適当な温度で、適当な溶剤、例えば氷酢酸、無水酢酸、トリフルオロ酢酸、濃硫酸またはそれらの混合物中において、濃硝酸、亜硝酸ナトリウムまたは硝酸ナトリウムを用いる反応のような、当業者に公知のニトロ化反応により、一般式XIIの化合物から製造することができる。
【０１５６】
一般式Vの化合物（スキーム6）は、適当な温度、例えば室温または還流温度において、硫酸水溶液または塩酸水溶液のような強酸性条件下で一般式XVの化合物を処理することにより製造することができる。
【実施例】
【０１５７】
分析LC-MSデータは、大気圧光イオン化を装備したPE Sciex API 150EX装置およびShimadzu LC-8A/SLC-10A LCシステムで得た。カラム: 粒子サイズ3.5 μmの 30 X 4.6 mm Waters Symmetry C18 カラム；溶剤系: A = 水/トリフルオロ酢酸 (100:0.05) および B = 水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸 (5:95:0.03)；方法：4分間で90% A から100% Bまでおよび流速2 mL/分の直線的勾配による溶出。純度はUV (254 nm) およびELSD トレース（trace）の積分（integration）により決定した。保持時間(tR) は分で表す。
分取LC-MS-精製（Preparative LC-MS-purification）は大気圧化学イオン化を用いる同一の装置で行った。カラム: 粒子サイズ5 μmの 50 X 20 mm YMC ODS-A；方法：7分間で80% A から100% Bまでおよび流速22.7 mL/分の直線的勾配による溶出。フラクションの回収は分流MS検出（split-flow MS detection）により行った。
【０１５８】
分析LC-MS-TOF （TOF＝飛行時間型）データは、Waters 2488/Sedex 754検出システムを装備したmicromass LCT 4-ways MUXにより得た。カラム：粒子サイズ3.5 μmの 30 X 4.6 mm Waters Symmetry C18 カラム；溶剤系: A = 水/トリフルオロ酢酸 (100:0.05) および B = 水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸 (5:95:0.03)；方法：4分間で90% A から100% Bまでおよび流速2 mL/分の直線的勾配による溶出。純度は、UV (254 nm) およびELSDトレースの積分により決定した。保持時間（tR）は分で表す。
【０１５９】
GC-MSデータは、Varian社製Varian Saturn 2000イオントラップマススペクトロメーターと連結したPhenomenex社製カラム（Zebron ZB-5、長さ：15メートル、内径：0.25 mm）を取り付けたVarian社製 CP 3800ガスクロマトグラフにおいて得た。方法：時間−15分、カラム流速−1.4 mL/分（キャリアガスはヘリウムであった）、オーブンの勾配：0〜1分、60℃；1〜13分、60〜300℃；13〜15分、300℃であった。
【０１６０】
1H NMRスペクトルはブルカ社製Avance DRX500装置において、500.13 MHzで記録した。重水素置換クロロホルム(99.8%D)またはジメチルスルホキシド（99.8%D）を溶剤として使用した。TMSを内部参照標準として使用した。化学シフトはppm値で表す。以下の略語：s =シングレット（singlet）、d =ダブレット（doublet）、 t =トリプレット（triplet）、 q = カルテット（quartet）、 qui = クインテット（quintet）、 h = ヘプテット（heptet）、dd = ダブルダブレット（double doublet）、ddd = ダブルダブルダブレット（double double doublet）、dt =ダブルトリプレット（double triplet）、 dq = ダブルカルテット（double quartet）、 tt = トリプレットのトリプレット（triplet of triplets）、 m = マルチプレット（multiplet）および b = ブロード（broad）なシングレットは、NMRシグナルの多重度に対して使用される。
【０１６１】
マイクロ波実験は、Personal Chemistry社製のEmrysSynthesizerもしくはEmrys Optimizer EXP、またはMilestone社製のMilestone Microsynth装置を用いて、密封したプロセスバイアルまたは反応器において行った。反応をマイクロ波装置において加熱した場合には、次の工程段階の前に25℃に冷却した。
【０１６２】
＜中間体の製造＞
2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニルアミン
ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム (2.88 g)および(±)-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル (4.69 g)を乾燥トルエン（アルゴンでパージ（purged）した175 mL）に添加し、アルゴン下で15分間撹拌した。カリウムtert-ブトキシド（7.06 g）、モルホリン（8.7 mL）および4-ブロモ-2,6-ジメチルアニリン（10.03 g）を続いて添加した。反応混合物をアルゴン下で16時間加熱還流し、冷却して、シリカ（200 g）を通してろ過した。ブライン（Brine）（250 mL）を添加し、混合物を酢酸エチル（3 x 200 mL）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をジエチルエーテル（250 mL）に溶解し、シリカを通してろ過し、そして減圧下で濃縮することにより、暗色の油状物として8.5 g（収率41%）の表題化合物を得た。該生成物をさらに精製することなく使用した。GC-MS (m/z) 206 (M+); tR = 6.90。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 2.18 (s, 6H), 3.02 (m, 4H), 3.85 (m, 4H), 6.62 (b, 2H)。
【０１６３】
N-(4-ブロモ-2,6-ジメチル-フェニル)-2-シクロペンチル-アセトアミド
4-ブロモ-2,6-ジメチルアニリン（5.92 g）およびシクロペンチルアセチルクロリド（4.87 mL）をアセトニトリル（26 mL）に溶解し、密封したマイクロ波プロセスバイアル（microwave process vial）中において150℃で10分間加熱した。該反応を0℃に冷却し、生成物をろ過し、冷アセトニトリル（50 mL）で洗浄することにより、茶褐色の固体として8.43 g（92%収率）の表題化合物を得た。該粗製生成物をさらに精製することなく使用した。LC-MS (m/z) 312 (MH+); tR = 3.10, (UV, ELSD) 89%, 99%。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 1.22 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 2.06 (s, 6H), 2.31 (m, 1H), 2.64 (d, 2H), 7.15 (s, 2H), 9.98 (b, 1H)。
【０１６４】
2-ブロモ-4-ニトロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミン
4-ニトロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミン（2.4 g）の酢酸（12 mL）溶液に、酢酸（11 mL）に溶解した臭素（0.60 mL）を滴加した。反応混合物を120℃で2.5時間加熱し、水（400 mL）に注ぎ入れ、そしてろ過した。回収した固体を水（200 mL）で洗浄し、減圧下で乾燥することにより、黄色の固体として3.03 g（収率91%）の表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.08 (s, 2H), 8.23 (d, 1H), 8.51 (d, 1H)。
【０１６５】
2-ブロモ-6-トリフルオロメチル-ベンゼン-1,4-ジアミン
塩酸水溶液（2 M、45 mL）を、テトラヒドロフラン（50 mL）における亜鉛粉（8.6 g）および2-ブロモ-4-ニトロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミン（2.5 g）の混合物にゆっくりと添加した。反応混合物を1時間撹拌し、ろ過し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液（100 mL）で中和した。水（100 mL）を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出した（2x 100 mL）。合わせた有機相を水（2x 200 mL）およびブライン（200 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮することにより、2.22 g（収率98%）の表題化合物を赤色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 4.55 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 6.76 (d, 1H), 7.01 (d, 1H)。
【０１６６】
2-ブロモ-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニルアミン
2-ブロモ-6-トリフルオロメチル-ベンゼン-1,4-ジアミン（2.21 g）、ビス-(2-ブロモエチル)エーテル（1.30 mL）およびN,N-ジイソプロピル-エチルアミン（4.64 mL）をN,N-ジメチルホルムアミド（19 mL）中で混合し、密封したマイクロ波プロセスバイアルにおいて180℃で30分間加熱した。飽和重炭酸塩水溶液（100 mL）を添加し、粗製混合物を酢酸エチル（100 mL）で抽出した。有機相を水（100 mL）およびブライン（100 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製することにより、1.78 g（63%）の表題化合物を黄色固体として得た。LC-MS (m/z) 326 (MH+); tR = 2.54, (UV, ELSD) 83%, 75%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2.99 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 5.00 (s, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.38 (d, 1H)。
【０１６７】
2,5-ジアミノ-3-クロロ-ベンゾニトリル
塩酸水溶液（12 M, 5.3 mL）を、テトラヒドロフラン（40 mL）における亜鉛紛（2.01 g）および2-アミノ-3-クロロ-5-ニトロ-ベンゾニトリル（0.50 g）の混合物にゆっくりと添加した。反応混合物を2時間撹拌し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（50 mL）で中和し、そして酢酸エチル（3x 50 mL）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮することにより、0.42 g（収量99%）の表題化合物を赤色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 4.89 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.89 (d, 1H)。
【０１６８】
2-アミノ-3-クロロ-5-モルホリン-4-イル-ベンゾニトリル
2,5-ジアミノ-3-クロロ-ベンゾニトリル（387 mg）、ビス-(2-ブロモエチル)エーテル（0.35 mL）およびN,N-ジイソプロピル-エチルアミン（1.25 mL）をN,N-ジメチルホルムアミド（4 mL）中で混合し、密封したマイクロ波プロセスバイアル中において180℃で30分間加熱した。飽和重炭酸塩水溶液（20 mL）を添加し、粗製混合物を酢酸エチル（20 mL）で抽出した。有機相を水（20 mL）およびブライン（20 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮することにより、0.50 g（91%）の表題化合物を褐色固体として得た。LC-MS (m/z) 238 (MH+); tR = 2.31, (UV, ELSD) 85%, 95%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2.97 (m, 4H), 3.69 (m, 4H), 5.59 (s, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.29 (d, 1H)。
【０１６９】
[2-(4-フルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
撹拌しているカルバミン酸 tert-ブチルエステル（0.22 g）のアセトニトリル（6 mL）溶液に、水（5 mL）における水酸化ナトリウム（52 mg）；2分後にtert-ブチル次亜塩素酸塩（139 μL）；10分後に水（1 mL）におけるオスミウム酸カリウム（VI）二水和物（9 mg）；1分後にアセトニトリル（4 mL）におけるヒドロキニン (アントラキノン-1,4-ジイル)ジエーテル（26 mg）；3分後にアセトニトリル（6.7 mL）およびリン酸緩衝液（3.3 mL、0.5 M pH 7.65）；5分後にpH = 7.65にするのに十分なリン酸ナトリウム（sodium biphosphate）一水和物；および最後に4-フルオロスチレンを、0℃で順番に添加した。25℃で3時間撹拌した後に、反応を0℃で水（2 mL）における亜硫酸ナトリウム（0.20 g）を用いてクエンチした（quenched）。相を分離し、水性層を酢酸エチル（3x 20 mL）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し（1x 50 mL）、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、90 mg（57%）の表題化合物を無色の油状物として得た。
【０１７０】
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 1.45 (s, 9H), 3.18 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.92 (b, 1H), 7.04 (t, 2H), 7.34 (m, 2H)。
【０１７１】
以下の化合物を同様に製造した：
[2-ヒドロキシ-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
収率：82%。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 1.44 (s, 9H), 3.26 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 4.40 (b, 1H), 4.92 (b, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.61 (d, 2H)。
[2-(2-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
収量：61%。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 1.44 (s, 9H), 3.32 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 5.08 (b, 1H), 5.19 (b, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.59 (m, 1H)。
【０１７２】
2-(4-フルオロ-フェニル)-モルホリン
[2-(4-フルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル（90 mg）のジクロロメタン（1 mL）およびトリフルオロ酢酸（1 mL）溶液を25℃で1時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（5 mL）および飽和炭酸カリウム水溶液（5 mL）の間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、乾燥テトラヒドロフラン（3 mL）およびトリエチルアミン（54 μL）に再溶解した。乾燥テトラヒドロフラン（1 mL）におけるクロロアセチルクロリド（31 μL）を0℃で滴加した。30分後、反応を酢酸エチル（10 mL）で希釈し、水／ブライン（1:1、3x 10 mL）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、そしてtert-ブタノール（5 mL）に再溶解した。カリウムtert-ブトキシド（79 mg）を添加し、反応液を25℃で1.5時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液（30 mL）でクエンチし、酢酸エチル（2x 30 mL）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、トルエンで共蒸発（co-evaporated）させた（2x 5 mL）。残渣をアルゴン下で乾燥トルエン（5 mL）に溶解し、滴加したナトリウムビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムヒドリド（トルエンにおいて70%、205μL）で処理して、25℃で5時間撹拌した。反応を0℃で10%水酸化ナトリウム水溶液（5 mL）を用いてクエンチし、混合物をジエチルエーテル（2x 15 mL）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮することにより、60 mg（94%）の表題化合物を無色の油状物として得た。LC-MS (m/z) 182 (MH+); tR = 1.06, (UV, ELSD) 78%, 98%。
【０１７３】
以下の化合物を、同様に製造した：
2-(4-トリフルオロ-フェニル)-モルホリン
収率：85%。LC-MS (m/z) 232 (MH+); tR = 1.59, (UV, ELSD) 79%, 99%。
2-(2-クロロ-フェニル)-モルホリン
収率：86%。LC-MS (m/z) 198 (MH+); tR = 1.21, (UV, ELSD) 66%, 99%。
【０１７４】
4-ブロモ-2-メトキシ-6-メチル-フェニルアミン
アセトニトリル（200 mL）に溶解した2-メトキシ-6-メチル-フェニルアミン（10.0 g）に、N-ブロモスクシンイミド（14.3 g）を添加し、反応混合物を密封したマイクロ波プロセス容器において145℃に15分間加熱した。粗製混合物をセライトを通してろ過し、ジエチルエーテル（200 mL）で希釈し、水酸化ナトリウム（2 M、2x 100 mL）およびブライン（1x 100 mL）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、3.4 g（26%）の表題化合物を黒色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2.06 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.82 (d, 1H)。
【０１７５】
以下の化合物を同様に製造した：
4-ブロモ-2-メチル-6-トリフルオロメチル-フェニルアミン
収率：80%。GC-MS (m/z) 254 (M+); tR = 3.73。
【０１７６】
2-メトキシ-6-メチル-4-モルホリン-4-イル-フェニルアミン
ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム（0.63 g）および(2'-ジシクロヘキシルホスファニル-ビフェニル-2-イル)-ジメチル-アミン（0.68 g）を乾燥トルエン（アルゴンでパージした100 mL）に添加し、アルゴン下で15分間撹拌した。引き続き、カリウムtert-ブトキシド（3.70 g）、モルホリン（4.0 mL）および4-ブロモ-2-メトキシ-6-メチル-フェニルアミン（3.40 g）を添加した。反応混合物をアルゴン下で16時間加熱還流し、冷却し、そしてシリカ（50 g）を通してろ過した。水酸化ナトリウム（2 M、200 mL）を添加し、混合物を酢酸エチル（3x 200 mL）で抽出した。合わせた有機相をブライン（1x 200 mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、1.0 g（収率29%）の表題化合物を黒色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2.05 (s, 3H), 2.91 (t, 4H), 3.69 (t, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 6.23 (d, 1H), 6.39 (d, 1H)。
【０１７７】
以下の化合物を同様に製造した：
2-メチル-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニルアミン
収率28%：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2.13 (s, 3H), 2.93 (t, 4H), 3.70 (t, 4H), 4.67 (s, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.99 (d, 1H)。
【０１７８】
4-(3,5-ジフルオロ-4-ニトロ-フェニル)-モルホリン
2,4,6-トリフルオロニトロベンゼン（4.95 g）および炭酸カリウム（4.63 g）を乾燥ジメチルスルホキシド（40 mL）中で混合し、アルゴン下で10℃に冷却した。モルホリン（2.56 mL）を添加し、反応混合物を25℃に温めて、アルゴン下で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。ブライン（50 mL）を添加し、生成物を酢酸エチル（3x 50 mL）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、2.49 g（収率37%）の表題化合物を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 3.43 (t, 4H), 3.69 (t, 4H), 6.87 (d, 2H)。
【０１７９】
2,6-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニルアミン
濃塩酸（4.2 mL）をテトラヒドロフラン（40 mL）における亜鉛粉（3.3 g）および4-(3,5-ジフルオロ-4-ニトロ-フェニル)-モルホリン（2.49 g）の混合物にゆっくりと添加し、0℃に冷却した。その後、反応混合物を0℃で1時間、25℃で2時間撹拌した。反応混合物をセライト（10 g）を通してろ過し、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、1.96 g（収率90%）の表題化合物を白色固体として得た。GC-MS (m/z) 214 (M+); tR = 5.83。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2.94 (t, 4H), 3.69 (t, 4H), 4.53 (s, 2H), 6.57 (m, 2H)。
【０１８０】
2-クロロ-4-ニトロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミン
4-ニトロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミン（5.6 g）およびN-クロロスクシンイミド（4.0 g）をアセトニトリル（15 mL）に懸濁し、密封したマイクロ波プロセスバイアル中で150℃に10分間加熱した。酢酸エチル（80 mL）を添加し、有機相を5%NaOH水溶液（2x 50 mL）、水（2x 50 mL）およびブライン（2x 50 mL）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、4.9 g（収率75%）の表題化合物を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 5.35 (b, 2H), 8.35 (b, 1H), 8.37 (b, 1H)。
【０１８１】
以下の化合物を同様に製造した：
2-クロロ-6-メチル-4-ニトロ-フェニルアミン
収率：95%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2.22 (s, 3H), 6.56 (b, 2H), 7.89 (d, 1H), 8.00 (d, 1H)。
【０１８２】
N-(2-クロロ-6-メチル-4-ニトロ-フェニル)-2-シクロペンチル-アセトアミド
2-クロロ-6-メチル-4-ニトロ-フェニルアミン（6.0 g）およびシクロペンチルアセチルクロリド（5.1 g）をアセトニトリル（45 mL）に溶解し、密封したマイクロ波プロセス容器中で150℃で20分間加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、ろ過により回収した沈殿生成物を冷アセトニトリルで洗浄することにより、5.5 g（58%）の表題化合物を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.24 (m, 2H), 1.58 (m, 4H), 1.78 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.38 (d, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 9.83 (s, 1H)。
【０１８３】
以下の化合物を同様に製造した：
N-(2-クロロ-6-メチル-4-ニトロ-フェニル)-2-(3-フルオロ-フェニル)-アセトアミド
収率：72%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2.24 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 7.10 (dt, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 10.15 (s, 1H)。
【０１８４】
2-クロロ-6-トリフルオロメチル-ベンゼン-1,4-ジアミン
酢酸（13 mL）を、テトラヒドロフラン（40 mL）における亜鉛粉（12.4 g）および2-クロロ-4-ニトロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミン（4 g）の混合物にゆっくりと添加した。反応混合物を1時間撹拌し、シリカを通してろ過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、2.9 g（83%）の表題化合物を黒色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 3.44 (b, 2H), 4.16 (b, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.86 (d, 1H)。
【０１８５】
以下の化合物を同様に製造した：
N-(4-アミノ-2-クロロ-6-メチル-フェニル)-2-シクロペンチル-アセトアミド
収率：69%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.21 (m, 2H), 1.57 (m, 4H), 1.76 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 2.23 (d, 2H), 2.26 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 6.36 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 8.98 (s, 1H)。
【０１８６】
N-(4-アミノ-2-クロロ-6-メチル-フェニル)-2-(3-フルオロ-フェニル)-アセトアミド.
収率：88%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.90 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 6.35 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 7.07 (dt, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 9.34 (s, 1H)。
【０１８７】
2-クロロ-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニルアミン
2-クロロ-6-トリフルオロメチル-ベンゼン-1,4-ジアミン （2.9 g）、ビス-(2-クロロエチル)エーテル（1.7 mL）および ヨウ化ナトリウム（516 mg）をアセトニトリル（45 mL）において混合し、密封したマイクロ波プロセス容器中で165℃に1時間加熱した。粗製混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（100 mL）に再溶解して、水（2x 100 mL）およびブライン（1x 100 mL）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、940 mg（24%）の表題化合物を黒色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 3.02 (m, 4H), 3.84 (m, 4H), 4.30 (b, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.06 (d, 1H)。
【０１８８】
N-(2,6-ジイソプロピル-4-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド
2,6-ジイソプロピル-フェニルアミン（1.80 mL）およびパラ-トルエンスルホニルクロリド（2.00 g）をピリジン（4 mL）に溶解し、マイクロ波プロセスバイアル中で160℃に10分間加熱した。得られたスラリー（slurry）を酢酸エチル（10 mL）で希釈し、塩酸（2 M、10 mL）およびブライン（10 mL）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、65%の硝酸（15 mL）および水（60 mL）に懸濁した。酢酸（60 mL）および亜硝酸ナトリウム（0.99 g）を続けて添加し、反応混合物を100℃に12時間加熱した。該混合物を25℃に冷却し、氷水（200 mL）に注ぎ入れ、ろ過することにより、2.07 g（58%）の表題化合物を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 1.06 (d, 12H), 2.43 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.97 (s, 2H)。
【０１８９】
N-(4-アミノ-2,6-ジイソプロピル-フェニル)-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド
エタノール（50 mL）におけるN-(2,6-ジイソプロピル-4-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド（3.72 g）の懸濁液に、塩化スズ（II）二水和物（11.2 g）を添加し、混合物を80℃に1.5時間加熱した。その後、それを氷上（300 mL）に注ぎ入れ、固体の水酸化ナトリウム（20 g）を用いて強塩基性にし、酢酸エチル（100 mL）で希釈した。該懸濁液をろ過し、酢酸エチル（3x 100 mL）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、2.60 g（76%）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 0.95 (d, 12H), 2.40 (s, 3H), 3.02 (m, 2H), 3.68 (b, 2H), 5.74 (s, 1H), 6.39 (s, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.60 (d, 2H)。
【０１９０】
2,6-ジイソプロピル-4-モルホリン-4-イル-フェニルアミン
N-(4-アミノ-2,6-ジイソプロピル-フェニル)-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド（346 mg）、ビス-(2-ブロモエチル)エーテル（151μL）、N,N-ジイソプロピル-エチルアミン（0.53 mL）およびN-メチルピロリジン（1.0 mL）の混合物を、密封したマイクロ波プロセスバイアル中において180℃で20分間加熱した。該混合物を酢酸エチル（20 mL）で希釈し、ブライン（30 mL）および飽和炭酸カリウム水溶液（30 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を減圧下で濃縮し、硫酸（1.9 mL）および水（0.1 mL）の混合物に再溶解し、40℃で3時間撹拌した。氷（30 mL）および水（30 mL）を添加し、混合物を固体の炭酸カリウムで塩基性化した。混合物を酢酸エチル（3x 20 mL）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮することにより、260 mg（99%）の表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 1.26 (d, 12H), 2.95 (m, 2H), 3.06 (m, 4H), 3.49 (b, 2H), 3.87 (m, 4H), 6.69 (s, 2H)。
【０１９１】
N-(2,6-ジエチル-4-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド
2,6-ジエチル-フェニルアミン（1.57 mL）およびパラ-トルエンスルホニルクロリド（2.00 g）をピリジン（4 mL）に溶解し、密封したマイクロ波プロセスバイアル中において160℃で10分間加熱した。得られたスラリーを酢酸エチル（10 mL）で希釈し、塩酸（2 M、10 mL）およびブライン（10 mL）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、そして65%硝酸（15 mL）および水（60 mL）に懸濁した。酢酸（60 mL）および硝酸ナトリウム（0.99 g）を続けて添加し、反応混合物を100℃で12時間加熱した。該混合物を25℃で冷却し、氷水（200 mL）に注ぎ入れ、固体の水酸化ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチル（3x 50 mL）で抽出した。合わせた有機相をブライン（1x 100 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮することにより、0.31 g（9%）の表題化合物を黄色のシロップとして得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.98 (t, 6H), 2.34 (s, 3H), 3.30 (m, 4H), 7.25 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.80 (s, 2H)。
【０１９２】
N-(4-アミノ-2,6-ジエチル-フェニル)-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド
亜ジチオン酸ナトリウム（772 mg）の水溶液（6 mL）を、N-(2,6-ジエチル-4-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド（309 mg）のテトラヒドロフラン（6 mL）溶液に添加し、得られた混合物を50℃で20時間撹拌した。冷却した後に、水を炭酸カリウムを用いて飽和し、酢酸エチル（2x 10 mL）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、70 mg（25%）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。該生成物を、スペクトル特性を解析することなく、続いての反応に直接使用した。
【０１９３】
N-(2,6-ジエチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド
N-(4-アミノ-2,6-ジエチル-フェニル)-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド（70 mg）、ビス-(2-ブロモエチル)エーテル（33 μL）、N,N-ジイソプロピル-エチルアミン（115 μL）およびN-メチルピロリジン（0.3 mL）の混合物を密封したマイクロ波プロセスバイアル中において180℃に20分間加熱した。該混合物を酢酸エチル（20 mL）で希釈し、ブライン（30 mL）および飽和炭酸カリウム水溶液（30 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を減圧下で濃縮して78 mg（91%）の表題化合物を得た。LC-MS (m/z) 389 (MH+); tR = 2.77, (UV, ELSD) 57%, 98%。該粗製生成物はさらに精製することなく使用した。
【０１９４】
(3,4-ジフルオロ-フェニル)-アセチルクロリド
1,2-ジクロロエタン（5 mL）に溶解した(3,4-ジフルオロ-フェニル)-酢酸（2.0 g）に塩化チオニル（5 mL）を添加し、該混合物をアルゴン下で16時間還流した。粗製混合物を減圧下で濃縮することにより、2.2 g（100%）の表題化合物を黄色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 4.10 (s, 2H), 7.00 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.17 (m, 1H)。
【０１９５】
以下の化合物を同様に製造した：
(3-フルオロ-フェニル)-アセチルクロリド
収率：99%。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 4.13 (s, 2H), 6.92 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 7.34 (m, 1H)。
【０１９６】
＜本発明の化合物＞
本発明化合物の酸付加塩は、当業者に公知の方法により、容易に形成させることができる。
【０１９７】
＜実施例1＞
1a N-(2-ブロモ-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド
2-ブロモ-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニルアミン（0.236 g）および4-フルオロフェニルアセチルクロリド（0.105 mL）をアセトニトリル（5 mL）に溶解し、密封したマイクロ波プロセスバイアル中において150℃に10分間加熱した。水（25 mL）を添加し、生成物を酢酸エチル（3x 25 mL）で抽出した。有機相をブライン（50 mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、0.027 g（9%）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。LC-MS (m/z) 462 (MH+); tR = 2.84, (UV, ELSD) 96%, 100%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 3.23 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.72 (m, 4H), 7.14 (dd, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.35 (dd, 2H), 7.46 (d, 1H), 9.78 (s, 1H)。
【０１９８】
以下の化合物を同様に製造した：
1b 2-シクロペンチル-N-(2-ブロモ-6-トリフルオロメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド
収率：22%。LC-MS (m/z) 436 (MH+); tR = 2.95, (UV, ELSD) 97%, 98%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.20 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.26 (d, 2H), 3.23 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 7.19 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 9.46 (s, 1H)。
【０１９９】
1c N-(2-ブロモ-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-3-シクロペンチル-プロピオンアミド
収率：20%。LC-MS (m/z) 450 (MH+); tR = 3.20, (UV, ELSD) 99%, 98%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.09 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.59 (m, 4H), 1.76 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 2.27 (t, 2H), 3.22 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 7.18 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 9.48 (s, 1H)。
【０２００】
1d N-(2-クロロ-6-シアノ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-3-シクロヘキシル-プロピオンアミド
収率：24%。LC-MS (m/z) 376 (MH+); tR = 3.10, (UV, ELSD) 98%, 100%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.90 (m, 2H), 1.23 (m, 4H), 1.51 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.70 (m, 4H), 2.33 (t, 2H), 3.22 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 7.37 (s, 2H), 9.79 (s, 1H)。
【０２０１】
1e N-(2-ブロモ-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-3-シクロヘキシル-プロピオンアミド
収率：19%。LC-MS (m/z) 464 (MH+); tR = 3.38, (UV, ELSD) 97%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.86 (dq, 2H), 1.16 (m, 3H), 1.27 (m, 1H), 1.48 (q, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.70 (m, 4H), 2.27 (t, 2H), 3.23 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 7.18 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 9.47 (s, 1H)。
【０２０２】
1f N-(2-ブロモ-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-2-(3-フルオロ-フェニル)-アセトアミド
収率：44%。LC-MS (m/z) 462 (MH+); tR = 2.85, (UV, ELSD) 98%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 3.23 (m, 4H), 3.67 (s, 2H), 3.72 (m, 4H), 7.10 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 9.82 (s, 1H)。
【０２０３】
1g N-(2-ブロモ-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオンアミド
収率：41%。LC-MS (m/z) 382 (MH+); tR = 2.16, (UV, ELSD) 99%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.09 (t, 3H), 2.27 (q, 2H), 3.23 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 7.19 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 9.46 (s, 1H)。
【０２０４】
1h N-(2-ブロモ-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチルアミド
収率：76%。LC-MS (m/z) 396 (MH+); tR = 2.43, (UV, ELSD) 99%, 96%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.93 (t, 3H), 1.60 (m, 2H), 2.24 (t, 2H), 3.23 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 7.18 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 9.45 (s, 1H)。
【０２０５】
1i N-(2-クロロ-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-2-(3-フルオロ-フェニル)-アセトアミド
収率：21%。LC-MS (m/z) 417 (MH+); tR = 2.84, (UV, ELSD) 97%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 3.23 (m, 4H), 3.67 (s, 2H), 3.72 (m, 4H), 7.07 (dt, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.32 (d, 1H), 7.36 (m, 1H), 9.76 (s, 1H)。
【０２０６】
1j N-(2-クロロ-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-2-シクロペンチル-アセトアミド
収率：76%。LC-MS (m/z) 391 (MH+); tR = 2.97, (UV, ELSD) 99%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.19 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.26 (d, 2H), 3.23 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 7.15 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 9.40 (s, 1H)。
【０２０７】
＜実施例2＞
2a 2-シクロペンチル-N-(2,6-ジメチル-4-チオモルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド
ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム（37 mg）および (2'-ジシクロヘキシルホスファニル-ビフェニル-2-イル)-ジメチル-アミン（38 mg）を、アルゴン下で、乾燥脱気トルエン（2 mL）中において5分間混合した。この混合物にN-(4-ブロモ-2,6-ジメチル-フェニル)-2-シクロペンチル-アセトアミド（200 mg）、カリウムtert-ブトキシド（90 mg）およびチオモルホリン（80 mg）を添加し、反応混合物を、アルゴン下で密封した4 mLのバイアルにおいて90℃に16時間加熱し、冷却して、シリカ（2 g）を通してろ過した。水／ブライン（1:1、全量4 mL）を添加し、該混合物を酢酸エチル（3x 2 mL）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取LC-MS（preparative LC-MS）により精製して、5.6 mg（収率3%）の表題化合物を得た。LC-MS-TOF (m/z) 333 (MH+); tR = 2.03, (UV, ELSD) 98%, 100%。
【０２０８】
以下の化合物を同様に製造した：
2b 2-シクロペンチル-N-[2,6-ジメチル-4-(2-フェニル-モルホリン-4-イル)-フェニル]-アセトアミド
収率：3%。LC-MS-TOF (m/z) 393 (MH+); tR = 3.11, (UV, ELSD) 96%, 98%。
【０２０９】
2c 2-シクロペンチル-N-[2,6-ジメチル-4-(2-フェニル-チオモルホリン-4-イル)-フェニル]-アセトアミド
収率：4%。LC-MS-TOF (m/z) 409 (MH+); tR = 3.30, (UV, ELSD) 99%, 98%。
【０２１０】
2d 2-シクロペンチル-N-[2,6-ジメチル-4-(3-ピリジン-3-イル-チオモルホリン-4-イル)-フェニル]-アセトアミド
収率：12%。LC-MS-TOF (m/z) 410 (MH+); tR = 2.00, (UV, ELSD) 99%, 100%。
【０２１１】
2e 2-シクロペンチル-N-{2,6-ジメチル-4-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チオモルホリン-4-イル]-フェニル}-アセトアミド
収率：6%。LC-MS (m/z) 477 (MH+); tR = 3.64, (UV, ELSD) 95%, 100%。
【０２１２】
2f N-{4-[2-(2-クロロ-フェニル)-チオモルホリン-4-イル]-2,6-ジメチル-フェニル}-2-シクロペンチル-アセトアミド
収率：20%。LC-MS-TOF (m/z) 444 (MH+); tR = 3.59, (UV, ELSD) 89%, 100%。
【０２１３】
2g 2-シクロペンチル-N-{2,6-ジメチル-4-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-モルホリン-4-イル]-フェニル}-アセトアミド
収率：26%。LC-MS (m/z) 461 (MH+); tR = 3.55, (UV, ELSD) 90%, 95%。
【０２１４】
2h N-{4-[2-(2-クロロ-フェニル)-モルホリン-4-イル]-2,6-ジメチル-フェニル}-2-シクロペンチル-アセトアミド
収率：35%。LC-MS (m/z) 427 (MH+); tR = 3.44, (UV, ELSD) 77%, 95%。
【０２１５】
2i 2-シクロペンチル-N-{4-[2-(4-フルオロ-フェニル)-モルホリン-4-イル]-2,6-ジメチル-フェニル}-アセトアミド
収率：17%。LC-MS (m/z) 411 (MH+); tR = 3.17, (UV, ELSD) 98%, 99%。
【０２１６】
＜実施例3＞
3a 2-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド
ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-酢酸（0.41 g）を、アルゴン下で塩化チオニルおよび1,2-ジクロロエタンの1:1混合物（全量10 mL）中において50℃に2時間加熱した。溶剤を減圧下で除去し、得られた酸クロリドをアセトニトリル（5 mL）に再溶解し、2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニルアミン（0.50 g）を添加した。反応混合物を密封したマイクロ波プロセスバイアル中で150℃に10分間加熱した。水（25 mL）を添加し、生成物を酢酸エチル（3x 25 mL）で抽出した。合わせた有機相をブライン（50 mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、0.074 g（9%）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。LC-MS-TOF (m/z) 343 (MH+); tR = 2.21, (UV, ELSD) 98%, 100%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.14 (m, 4H), 1.41 (m, 4H), 1.90 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.06 (s, 6H), 2.10 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 6.62 (s, 2H), 8.92 (s, 1H)。
【０２１７】
以下の化合物を同様に製造した：
3b 2-シクロヘキシル-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド
収率：19%。LC-MS-TOF (m/z) 331 (MH+); tR = 2.21, (UV, ELSD) 97%, 100%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.98 (m, 2H), 1.22 (m, 4H), 1.68 (m, 6H), 2.07 (s, 6H), 2.15 (d, 2H), 3.05 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 6.63 (s, 2H), 8.93 (s, 1H)。
【０２１８】
3c 3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-プロピオンアミド
収率：40%。LC-MS-TOF (m/z) 375 (MH+); tR = 2.39, (UV, ELSD) 97%, 100%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.95 (s, 6H), 2.60 (t, 2H), 2.91 (t, 2H), 3.04 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 6.60 (s, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 8.97 (s, 1H)。
【０２１９】
＜実施例4＞
4a2-シクロペンチル-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド
2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニルアミン（0.50 g）およびシクロペンチルアセチルクロリド（0.53 mL）をアセトニトリル（5 mL）に溶解し、密封したマイクロ波プロセスバイアル中で150℃に10分間加熱した。水（25 mL）を添加し、生成物を酢酸エチル（3x 25 mL）で抽出した。有機相をブライン（50 mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、0.138 g（20%）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。LC-MS-TOF (m/z) 317 (MH+); tR = 1.93, (UV, ELSD) 95%, 100%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.21 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 2.07 (s, 6H), 2.11 (m, 1H), 2.25 (d, 2H), 3.05 (dd, 4H), 3.71 (dd, 4H), 6.63 (s, 2H), 8.94 (s, 1H)。
【０２２０】
以下の化合物を同様に製造した：
4b (2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-カルバミン酸ブチルエステル
収率：2%。LC-MS-TOF (m/z) 307 (MH+); tR = 2.25, (UV/ELSD) 99%, 100%。
【０２２１】
4c 2-(4-クロロ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド
収率：8%。LC-MS-TOF (m/z) 359 (MH+); tR = 2.16, (UV, ELSD) 98%, 100%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2.01 (s, 6H), 3.04 (dd, 4H), 3.60 (s, 2H), 3.71 (dd, 4H), 6.62 (s, 2H), 7.39 (m, 4H), 9.24 (s, 1H)。
【０２２２】
4d 2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-カルボン酸(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド
収率：13%。LC-MS-TOF (m/z) 353 (MH+); tR = 2.11, (UV, ELSD) 97%, 100%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2.01 (s, 6H), 3.05 (dd, 4H), 3.30 (m, 1H), 3.55 (dd, 1H), 3.71 (dd, 4H), 5.31 (dd, 1H), 6.64 (s, 2H), 6.88 (t, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 9.33 (s, 1H)。
【０２２３】
4e 3-シクロヘキシル-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-プロピオンアミド
収率：8%。LC-MS-TOF (m/z) 345 (MH+); tR = 2.64, (UV, ELSD) 97%, 98%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.88 (m, 2H), 1.16 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 1.49 (q, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.69 (m, 4H), 2.06 (s, 6H), 2.27 (t, 2H), 3.05 (dd, 4H), 3.71 (dd, 4H), 6.63 (s, 2H), 8.95 (s, 1H)。
【０２２４】
4f 3-シクロペンチル-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-プロピオンアミド
収率：34%。LC-MS (m/z) 331 (MH+); tR = 2.33, (UV, ELSD) 97%, 100%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.11 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.77 (m, 2H), 2.07 (s, 6H), 2.28 (t, 2H), 3.11 (dd, 4H), 3.73 (dd, 4H), 6.74 (s, 2H), 9.01 (s, 1H)。
【０２２５】
4g N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド
収率：13%。LC-MS-TOF (m/z) 343 (MH+); tR = 2.05, (UV, ELSD) 98%, 100%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2.01 (s, 6H), 3.05 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.70 (m, 4H), 6.61 (s, 2H), 7.16 (dd, 2H), 7.38 (dd, 2H), 9.22 (s, 1H)。
【０２２６】
4h N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-チオフェン-2-イル-アセトアミド
収率：3%。LC-MS-TOF (m/z) 331 (MH+); tR = 1.94, (UV, ELSD) 97%, 100%。
【０２２７】
4i N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-3,3-ジメチル-ブチルアミド
収率：43%。LC-MS-TOF (m/z) 305 (MH+); tR = 2.14, (UV, ELSD) 99%, 100%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.05 (s, 9H), 2.09 (s, 6H), 2.17 (s, 2H), 3.05 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 6.63 (s, 2H), 8.89 (s, 1H)。
【０２２８】
4j ヘキサン酸(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド
収率：14%。LC-MS (m/z) 305 (MH+); tR = 1.99, (UV, ELSD) 95%, 97%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.88 (t, 3H), 1.31 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 2.06 (s, 6H), 2.26 (t, 2H), 3.05 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 6.63 (s, 2H), 8.94 (s, 1H)。
【０２２９】
＜実施例5＞
5a 2-シクロヘプチル-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド
シクロヘプチル-酢酸（0.45 g）および一滴のN,N-ジメチルホルムアミドを、アルゴン下で、塩化オキサリル（ジクロロメタンにおいて2M）および1,2-ジクロロエタンの1:1混合物（全量12 mL）中において、25℃で2時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、得られた酸クロリドをアセトニトリル（8 mL）に再溶解し、2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニルアミン（0.50 g）および酸化マグネシウム（0.20 g）を添加した。該反応混合物をアルゴン下で25℃に16時間撹拌し、その後、セライト（Celite）（10 g）を通してろ過した。有機相を減圧下で濃縮し、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、0.133 g（16%）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。LC-MS (m/z) 345 (MH+); tR = 2.36, (UV, ELSD) 97%, 100%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.23 (m, 2H), 1.44 (m, 4H), 1.60 (m, 4H), 1.73 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 2.07 (s, 6H), 2.18 (d, 2H), 3.05 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 6.63 (s, 2H), 8.94 (s, 1H)。
【０２３０】
＜実施例6＞
6a (2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-カルバミン酸ベンジルエステル
ベンジルクロロホルメート（32 mg）を、0.15 Mの2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニルアミンおよび0.30 MのN,N-ジイソプロピル-エチルアミンの1,2-ジクロロエタン（1 mL）溶液に添加した。バイアルを16時間振とうし、減圧下で濃縮した。水酸化ナトリウム水溶液（1 M、2 mL）を添加し、粗製混合物を酢酸イソプロピル／テトラヒドロフラン（4:1、2.5 mL）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮して、ジメチルスルホキシド（0.5 mL）に再溶解し、そのうちの0.2 mLを分取LC-MS精製に付すことにより、9.5 mg（収率47%）の表題化合物を油状物として得た。LC-MS (m/z) 341 (MH+); tR = 2.28, (UV, ELSD) 100%, 100%。
【０２３１】
以下の化合物を同様に製造した：
6b (2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-カルバミン酸2-クロロ-ベンジルエステル
収率：33%。LC-MS (m/z) 375 (MH+); tR = 2.53, (UV, ELSD) 99%, 100%。
【０２３２】
6c 3,5,5-トリメチル-ヘキサン酸(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド
収率：36%。LC-MS (m/z) 347 (MH+); tR = 2.53, (UV, ELSD) 99%, 100%。
【０２３３】
6d オクタン酸 (2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド
収率：47%。LC-MS (m/z) 333 (MH+); tR = 2.47, (UV, ELSD) 99%, 100%。
【０２３４】
6e ヘプタン酸(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド
収率：40%。LC-MS (m/z) 319 (MH+); tR = 2.20, (UV, ELSD) 91%, 99%。
【０２３５】
6f N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-フェニル-アセトアミド
収率：35%。LC-MS (m/z) 325 (MH+); tR = 1.80, (UV, ELSD) 99%, 100%。
【０２３６】
＜実施例7＞
7a 2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド
3,4-ジクロロフェニル酢酸（39 mg）を、アルゴン下で、オキサリルクロリド（ジクロロメタンにおいて2M）および1,2-ジクロロエタンの1:1混合物（全量1 mL）中において、25℃で2時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、0.15 Mの2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニルアミンおよび0.30 MのN,N-ジイソプロピル-エチルアミンの1,2-ジクロロエタン（1 mL）溶液を、得られた酸クロリドに添加した。バイアルを16時間振とうし、減圧下で濃縮した。水酸化ナトリウム水溶液（1 M、2 mL）を添加し、粗製混合物を酢酸イソプロピル／テトラヒドロフラン（4:1、2.5 mL）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、ジメチルスルホキシド（0.5 mL）に再溶解して、そのうちの0.2 mLを分取LC-MS精製に付すことにより、2.7 mg（収率11%）の表題化合物を油状物として得た。LC-MS (m/z) 394 (MH+); tR = 2.40, (UV, ELSD) 80%, 100%。
【０２３７】
以下の化合物を同様に製造した：
7b 2-(4-アリルオキシ-3-クロロ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド
収率：14%。LC-MS (m/z) 415 (MH+); tR = 2.40, (UV, ELSD) 91%, 100%。
【０２３８】
7c N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド
収率：18%。LC-MS (m/z) 393 (MH+); tR = 2.31, (UV, ELSD) 97%, 100%。
【０２３９】
7d N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-ナフタレン-2-イル-アセトアミド
収率：16%。LC-MS (m/z) 375 (MH+); tR = 2.27, (UV, ELSD) 83%, 100%。
【０２４０】
7e 3-(3-クロロ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-プロピオンアミド
収率：10%。LC-MS (m/z) 373 (MH+); tR = 2.23, (UV, ELSD) 71%, 94%。
【０２４１】
7f N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-(3,4-ジメチル-フェニル)-アセトアミド
収率：44%。LC-MS (m/z) 353 (MH+); tR = 2.21, (UV, ELSD) 80%, 100%。
【０２４２】
7g 2-(3-ブロモ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド
収率：22%。LC-MS (m/z) 404 (MH+); tR = 2.19, (UV, ELSD) 95%, 100%。
【０２４３】
7h 2-(3-クロロ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド
収率：25%。LC-MS (m/z) 359 (MH+); tR = 2.13, (UV, ELSD) 95%, 100%。
【０２４４】
7i N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-p-トリル-アセトアミド
収率：26%。LC-MS (m/z) 339 (MH+); tR = 2.04, (UV, ELSD) 99%, 100%。
【０２４５】
7j N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-m-トリル-アセトアミド
収率：24%。LC-MS (m/z) 339 (MH+); tR = 2.03, (UV, ELSD) 88%, 100%。
【０２４６】
7k 2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド
収率：24%。LC-MS (m/z) 361 (MH+); tR = 2.03, (UV, ELSD) 99%, 100%。
【０２４７】
7l N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-(3-フルオロ-フェニル)-アセトアミド
収率：12%。LC-MS (m/z) 343 (MH+); tR = 1.90, (UV, ELSD) 88%, 97%。
【０２４８】
7m 2-(2-クロロ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド
収率：2%。LC-MS (m/z) 359 (MH+); tR = 2.01, (UV, ELSD) 98%, 99%。
【０２４９】
7n ペンタン酸(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド
ペンタン酸（0.37 g）、N,N-ジイソプロピル-エチルアミン（1.51 mL）およびN-[(ジメチルアミノ)-1H-1,2,3-トリアゾロ-[4,5-b]ピリジン-1-イル-メチレン]-N-メチル-メタンアミニウムヘキサフルオロ-ホスフェートN-オキシド（1.66 g）を乾燥N,N-ジメチルホルムアミド（3 mL）中で混合し、アルゴン下で2分間撹拌した。乾燥N,N-ジメチルホルムアミド（2 mL）に溶解した2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニルアミン（0.50 g）を反応混合物に添加し、アルゴン下、25℃で16時間撹拌した。酢酸エチル（20 mL）を添加し、有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液／水（1:1、20 mL）、水（20 mL）、ブライン／水（1:1、20 mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、0.28 g（収率40%）の表題化合物を白色の固体として得た。LC-MS (m/z) 291 (MH+); tR = 1.61, (UV, ELSD) 99%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.91 (t, 3H), 1.34 (m, 2H), 1.58 (qui, 2H), 2.06 (s, 6H), 2.27 (t, 2H), 3.04 (t, 4H), 3.71 (t, 4H), 6.62 (s, 2H), 8.94 (s, 1H)。
【０２５０】
以下の化合物を同様に製造した：
7o 4-メチル-ペンタン酸(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド
収率：28%。LC-MS (m/z) 305 (MH+); tR = 1.88, (UV, ELSD) 98%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.91 (d, 6H), 1.49 (m, 2H), 1.57 (m, 1H), 2.06 (s, 6H), 2.27 (t, 2H), 3.05 (t, 4H), 3.71 (t, 4H), 6.63 (s, 2H), 8.95 (s, 1H)。
【０２５１】
7p 2-シクロペント-2-エニル-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド
収率：69%。LC-MS (m/z) 315 (MH+); tR = 1.82, (UV, ELSD) 97%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.51 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 2.08 (s, 6H), 2.23 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.34 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 5.73 (m, 1H), 5.76 (m, 1H), 6.63 (s, 2H), 8.98 (s, 1H)。
【０２５２】
7q 5-メチル-ヘキサン酸(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド
収率：41%。LC-MS (m/z) 319 (MH+); tR = 2.18, (UV, ELSD) 96%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.87 (d, 6H), 1.21 (m, 2H), 1.59 (m, 3H), 2.07 (s, 6H), 2.24 (t, 2H), 3.05 (t, 4H), 3.72 (t, 4H), 6.63 (s, 2H), 8.94 (s, 1H)。
【０２５３】
7r 3-メチル-ペンタン酸(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド
収率：31%。LC-MS (m/z) 305 (MH+); tR = 1.86, (UV, ELSD) 98%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.89 (t, 3H), 0.93 (d, 3H), 1.22 (m, 1H), 1.39 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.07 (s, 6H), 2.26 (m, 1H), 3.05 (t, 4H), 3.72 (t, 4H), 6.63 (s, 2H), 8.95 (s, 1H)。
【０２５４】
7s ヘキサ-5-エン酸(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド
収率：68%。LC-MS (m/z) 303 (MH+); tR = 1.71, (UV, ELSD) 99%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.69 (qui, 2H), 2.07 (s, 6H), 2.09 (m, 2H), 2.28 (t, 2H), 3.05 (t, 4H), 3.71 (t, 4H), 4.99 (dd, 1H), 5.04 (dd, 1H), 5.84 (m, 1H), 6.63 (s, 2H), 8.95 (s, 1H)。
【０２５５】
7t 3-エチル-ペンタン酸(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド
3-エチルペンタン酸（0.79 g）および塩化チオニル（0.44 mL）をアセトニトリル（10 mL）中で混合し、密封したマイクロ波プロセスバイアル中において110℃に5分間加熱した。アセトニトリル（10 mL）に溶解した2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニルアミン（1.25 g）を反応混合物を添加し、密封したマイクロ波プロセスバイアル中において150℃に15分間加熱した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液／ブライン／水（1:1:1、50 mL）を粗製混合物に添加し、酢酸エチル（3x 50 mL）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を熱トルエンから再結晶化し、生成物をろ過により回収し、冷トルエンで洗浄し、減圧下で乾燥することにより、0.59 g（収率30%）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。LC-MS (m/z) 319 (MH+); tR = 2.04, (UV, ELSD) 98%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.87 (t, 6H), 1.35 (qui, 4H), 1.76 (m, 1H), 2.07 (s, 6H), 2.20 (d, 2H), 3.05 (t, 4H), 3.71 (t, 4H), 6.62 (s, 2H), 8.94 (s, 1H)。
【０２５６】
＜実施例8＞
8a 2-シクロペンチル-N-(4-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-3-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド
2-シクロペンチル-N-(2-ブロモ-6-トリフルオロメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド（1b、15 mg）、3-ピリジルボロン酸（21 mg）、炭酸カリウム水溶液（5 M、90 μL）および酢酸パラジウム(II)（1 mg）をアセトン（2 mL）において混合し、密封したマイクロ波プロセスバイアル中において130℃に20分間加熱した。反応混合物をシリカ（500 mg）を通してろ過し、減圧下で濃縮し、ジメチルスルホキシド（0.5 mL）に再溶解して分取LC-MS精製に付すことにより、2.7 mg（収率18%）の表題化合物を無色の油状物として得た。LC-MS (m/z) 434 (MH+); tR = 1.89, (UV, ELSD) 99%, 99%。
【０２５７】
以下の化合物を同様に製造した：
8b 2-シクロペンチル-N-(5-モルホリン-4-イル-3-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-イル)-アセトアミド
収率：46%。LC-MS (m/z) 433 (MH+); tR = 3.16, (UV, ELSD) 96%, 99%。
【０２５８】
8c 2-シクロペンチル-N-(4'-フルオロ-5-モルホリン-4-イル-3-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-イル)-アセトアミド
収率：20%。LC-MS (m/z) 451 (MH+); tR = 3.18, (UV, ELSD) 99%, 99%。
【０２５９】
8d 2-シクロペンチル-N-(4'-メチル-5-モルホリン-4-イル-3-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-イル)-アセトアミド
収率：51%。LC-MS (m/z) 447 (MH+); tR = 3.32, (UV, ELSD) 97%, 99%。
【０２６０】
8e 2-シクロペンチル-N-(3'-メチル-5-モルホリン-4-イル-3-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-イル)-アセトアミド
収率：37%。LC-MS (m/z) 447 (MH+); tR = 3.33, (UV, ELSD) 99%, 99%。
【０２６１】
8f 2-シクロペンチル-N-(3',4'-ジフルオロ-5-モルホリン-4-イル-3-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-イル)-アセトアミド
収率：51%。LC-MS (m/z) 469 (MH+); tR = 3.29, (UV, ELSD) 99%, 99%。
【０２６２】
8g 2-(4-フルオロ-フェニル)-N-(4-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-3-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド
収率：25%。LC-MS (m/z) 460 (MH+); tR = 1.81, (UV, ELSD) 94%, 99%。
【０２６３】
＜実施例9＞
9a 2-シクロペンチル-N-(2,6-ジエチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド
N-(2,6-ジエチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド（78 mg）、硫酸（0.95 mL）および水（50 μL）を40℃で3時間撹拌した。氷（30 mL）および水（30 mL）を添加し、該混合物を固体の炭酸カリウムで塩基性化した。混合物を酢酸エチル（3x 20 mL）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（1 mL）に溶解し、ピリジン（49 μL）およびシクロペンチルアセチルクロリド（44 μL）とともに混合した。混合物を25℃で1時間混合し、酢酸エチル（20 mL）で希釈し、10%重炭酸ナトリウム水溶液（20 mL）およびブライン（20 mL）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、35 mg（51%）の表題化合物を黄褐色の固体として得た。LC-MS (m/z) 345 (MH+); tR = 2.27, (UV, ELSD) 84%, 98%。
【０２６４】
9b 2-シクロペンチル-N-(2,6-ジイソプロピル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド
2,6-ジイソプロピル-4-モルホリン-4-イル-フェニルアミン（279 mg）およびピリジン（245 μL）のテトラヒドロフラン（2 mL）溶液にシクロペンチルアセチルクロリド（210 μL）を添加し、該混合物を25℃で1時間撹拌した。該反応混合物を酢酸エチル（20 mL）で希釈し、10%重炭酸ナトリウム水溶液（20 mL）およびブライン（20 mL）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。粗製褐色物質の熱酢酸エチル／ヘプタンからの再結晶化により、122 mg（33%）の表題化合物を白色固体として得た。LC-MS (m/z) 373 (MH+); tR = 2.58, (UV, ELSD) 98%, 99%。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 1.19 (d, 12H), 1.27 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.41 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.17 (m, 4H), 3.87 (m, 4H), 6.49 (s, 1H), 6.70 (s, 2H)。
【０２６５】
＜実施例10＞
10a 2-シクロペンチル-N-(2,6-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド
2,6-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニルアミン（0.20 g）およびシクロペンチルアセチルクロリド（149 μL）をアセトニトリル（4 mL）に溶解し、密封したマイクロ波プロセスバイアル中において150℃に10分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、228 mg（75%）の表題化合物を白色固体として得た。LC-MS (m/z) 325 (MH+); tR = 2.61, (UV, ELSD) 99%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.19 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.26 (d, 2H), 3.14 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 6.68 (d, 2H), 9.20 (s, 1H)。
【０２６６】
以下の化合物を同様に製造した：
10b ヘキサン酸(2,6-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド
収率：84%。LC-MS (m/z) 313 (MH+); tR = 2.60, (UV, ELSD) 99%, 98%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.87 (t, 3H), 1.29 (m, 4H), 1.57 (qui, 2H), 2.27 (t, 2H), 3.14 (t, 4H), 3.70 (t, 4H), 6.68 (d, 2H), 9.22 (s, 1H)。
【０２６７】
10c N-(2,6-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-3,3-ジメチル-ブチルアミド
収率：58%。LC-MS (m/z) 313 (MH+); tR = 2.49, (UV, ELSD) 99%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.02 (s, 9H), 2.15 (s, 2H), 3.14 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 6.68 (d, 2H), 9.15 (s, 1H)。
【０２６８】
10d N-(2,6-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-(3-フルオロ-フェニル)-アセトアミド
収率：68%。LC-MS (m/z) 351 (MH+); tR = 2.52, (UV, ELSD) 96%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 3.14 (t, 4H), 3.67 (s, 2H), 3.70 (t, 4H), 6.69 (d, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 9.58 (s, 1H)。
【０２６９】
10e 2-シクロペント-2-エニル-N-(2,6-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド
シクロペント-2-エニル酢酸（0.17 mL）、N,N-ジイソプロピル-エチルアミン（0.50 mL）およびN-[(ジメチルアミノ)-1H-1,2,3-トリアゾロ-[4,5-b]ピリジン-1-イル-メチレン]-N-メチル-メタンアミニウムヘキサフルオロ-ホスフェートN-オキシド（0.55 g）を乾燥N,N-ジメチルホルムアミド（3 mL）中で混合し、アルゴン下で2分間撹拌した。乾燥N,N-ジメチルホルムアミド（2 mL）に溶解した2,6-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニルアミン（0.20 g）を反応混合物に添加し、それをアルゴン下、25℃で16時間撹拌した。酢酸エチル（20 mL）を添加し、有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液／水（1:1、20 mL）、水（20 mL）、ブライン／水（1:1、20 mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、0.21 g（収率71%）の表題化合物を白色固体として得た。LC-MS (m/z) 323 (MH+); tR = 2.49, (UV, ELSD) 96%, 99%。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.48 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.29 (m, 4H), 3.03 (m, 1H), 3.14 (t, 4H), 3.71 (t, 4H), 5.71 (m, 1H), 5.76 (m, 1H), 6.68 (d, 2H), 9.25 (s, 1H)。
【０２７０】
以下の化合物を同様に製造した：
10f 2-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-N-(2,6-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド
収率：56%。LC-MS (m/z) 351 (MH+); tR = 2.90, (UV, ELSD) 98%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.11 (m, 4H), 1.43 (m, 4H), 1.85 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.21 (m, 2H), 3.14 (t, 4H), 3.71 (t, 4H), 6.67 (d, 2H), 9.19 (s, 1H)。
【０２７１】
＜実施例11＞
11a 2-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-N-(2-メチル-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド
ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-酢酸（160 mg）、N,N-ジイソプロピル-エチルアミン（0.44 mL）およびN-[(ジメチルアミノ)-1H-1,2,3-トリアゾロ-[4,5-b]ピリジン-1-イル-メチレン]-N-メチル-メタンアミニウムヘキサフルオロ-ホスフェートN-オキシド（0.47 g）を乾燥N,N-ジメチルホルムアミド（3 mL）中で混合し、アルゴン下で2分間撹拌した。乾燥N,N-ジメチルホルムアミド（2 mL）に溶解した2-メチル-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニルアミン（0.18 g）を該反応混合物に添加し、アルゴン下、25℃で16時間撹拌した。酢酸エチル（20 mL）を添加し、有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液／水（1:1、20 mL）、水（20 mL）、ブライン／水（1:1、20 mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、16 mg（収率6%）の表題化合物を白色固体として得た。LC-MS (m/z) 397 (MH+); tR = 3.12, (UV, ELSD) 91%, 98%。
【０２７２】
以下の化合物を同様に製造した：
11b 5-メチル-ペンタン酸(2-メチル-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド
収率：6%。LC-MS (m/z) 359 (MH+); tR = 2.76, (UV, ELSD) 94%, 99%。
【０２７３】
11c 5-メチル-ヘキサン酸(2-メチル-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド
収率：6%。LC-MS (m/z) 373 (MH+); tR = 3.06, (UV, ELSD) 85%, 99%。
【０２７４】
11d 2-シクロペント-2-エニル-N-(2-メチル-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド
収率：25%。LC-MS (m/z) 369 (MH+); tR = 2.70, (UV, ELSD) 96%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.48 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 3.16 (t, 4H), 3.74 (t, 4H), 5.71 (m, 1H), 5.76 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 9.23 (s, 1H)。
【０２７５】
11e 2-シクロペンチル-N-(2-メチル-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド
2-メチル-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニルアミン（0.18 g）およびシクロペンチルアセチルクロリド（112 mg）をアセトニトリル（4 mL）に溶解し、密封したマイクロ波プロセスバイアル中において150℃に10分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（20 mL）で希釈し、水（2x 20 mL）およびブライン（1x 20 mL）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、132 mg（52%）の表題化合物を白色固体として得た。LC-MS (m/z) 371 (MH+); tR = 2.87, (UV, ELSD) 99%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.20 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 2.26 (d, 2H), 3.16 (t, 4H), 3.73 (t, 4H), 7.00 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 9.16 (s, 1H)。
【０２７６】
以下の化合物を同様に製造した：
11f ヘキサン酸(2-メチル-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド
収率：64%。LC-MS (m/z) 359 (MH+); tR = 2.86, (UV, ELSD) 95%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.88 (t, 3H), 1.30 (m, 4H), 1.58 (qui, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.26 (t, 2H), 3.16 (t, 4H), 3.73 (t, 4H), 6.99 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 9.17 (s, 1H)。
【０２７７】
11g 3,3-ジメチル-N-(2-メチル-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチルアミド
収率：58%。LC-MS (m/z) 359 (MH+); tR = 2.76, (UV, ELSD) 97%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.18 (s, 2H), 3.16 (t, 4H), 3.73 (t, 4H), 7.00 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 9.12 (s, 1H)。
【０２７８】
11h 2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-N-(2-メチル-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド
収率：23%。LC-MS (m/z) 415 (MH+); tR = 2.77, (UV, ELSD) 97%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2.03 (s, 3H), 3.16 (t, 4H), 3.63 (d, 2H), 3.72 (t, 4H), 7.00 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 9.52 (b, 1H)。
【０２７９】
11i ヘキサン酸(2-メトキシ-6-メチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド
収率：87%。LC-MS (m/z) 321 (MH+); tR = 2.04, (UV, ELSD) 99%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.88 (t, 3H), 1.31 (m, 4H), 1.57 (qui, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.23 (t, 2H), 3.13 (t, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.75 (t, 4H), 6.43 (b, 1H), 6.49 (b, 1H), 8.78 (s, 1H)。
【０２８０】
11j 2-シクロペンチル-N-(2-メトキシ-6-メチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド
収率：81%。LC-MS (m/z) 333 (MH+); tR = 2.06, (UV, ELSD) 99%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.21 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.21 (m, 1H), 2.23 (d, 2H), 3.17 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.77 (m, 4H), 6.48 (b, 1H), 6.55 (b, 1H), 8.80 (s, 1H)。
【０２８１】
11k N-(2-メトキシ-6-メチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-3,3-ジメチル-ブチルアミド
収率：90%。LC-MS (m/z) 321 (MH+); tR = 1.95, (UV, ELSD) 99%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 9H), 2.08 (s, 3H), 2.14 (s, 2H), 3.17 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.78 (m, 4H), 6.49 (b, 1H), 6.55 (b, 1H), 8.73 (s, 1H)。
【０２８２】
11l 2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-N-(2-メトキシ-6-メチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド
収率：41%。LC-MS (m/z) 377 (MH+); tR = 2.12, (UV, ELSD) 99%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.96 (s, 3H), 3.09 (t, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.72 (t, 4H), 6.34 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 9.13 (s, 1H)。
【０２８３】
11m 2-シクロペント-2-エニル-N-(2-メトキシ-6-メチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド
収率：27%。LC-MS (m/z) 331 (MH+); tR = 1.91, (UV, ELSD) 96%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.51 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 3.13 (t, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.75 (t, 4H), 5.74 (m, 2H), 6.43 (b, 1H), 6.49 (b, 1H), 8.82 (s, 1H)。
【０２８４】
11n 2-(3-フルオロ-フェニル)-N-(2-メトキシ-6-メチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド
収率：14%。LC-MS (m/z) 359 (MH+); tR = 2.02, (UV, ELSD) 99%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.96 (s, 3H), 3.09 (t, 4H), 3.61 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.72 (t, 4H), 6.34 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 7.07 (dt, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 9.13 (s, 1H)。
【０２８５】
11o 2-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-N-(2-メトキシ-6-メチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド
塩化オキサリル（ジクロロメタンにおける2 M、0.7 mL）に溶解したビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-酢酸（0.17 g）を、アルゴン下、25℃で2時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、得られた酸クロリドをアセトニトリル（4 mL）中に再溶解し、2-メトキシ-6-メチル-4-モルホリン-4-イル-フェニルアミン（50 mg）を添加した。反応混合物を密封したマイクロ波プロセスバイアル中において150℃に10分間加熱し、その後、酢酸エチル（20 mL）で希釈して、水（2x 20 mL）およびブライン（1x 20 mL）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、20 mg（25%）の表題化合物を白色固体として得た。LC-MS (m/z) 359 (MH+); tR = 2.30, (UV, ELSD) 99%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.14 (m, 4H), 1.43 (m, 4H), 1.86 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 3.11 (t, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.74 (t, 4H), 6.38 (b, 1H), 6.45 (b, 1H), 8.74 (s, 1H)。
【０２８６】
以下の化合物を同様に製造した：
11p 4-メチル-ペンタン酸(2-メトキシ-6-メチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド
収率：66%。LC-MS (m/z) 321 (MH+); tR = 1.99, (UV, ELSD) 99%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.90 (d, 6H), 1.47 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.24 (t, 2H), 3.13 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.75 (m, 4H), 6.42 (b, 1H), 6.48 (b, 1H), 8.79 (s, 1H)。
11q 5-メチル-ヘキサン酸(2-メトキシ-6-メチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド
収率：54%。LC-MS (m/z) 335 (MH+); tR = 2.26, (UV, ELSD) 94%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.88 (d, 6H), 1.22 (m, 4H), 1.57 (m, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.21 (t, 2H), 3.09 (t, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.73 (t, 4H), 6.35 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 8.74 (s, 1H)。
【０２８７】
＜実施例12＞
12a N-(2-クロロ-6-メチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-(3-フルオロ-フェニル)-アセトアミド
N-(4-アミノ-2-クロロ-6-メチル-フェニル)-2-(3-フルオロ-フェニル)-アセトアミド（616 mg）、ビス-(2-クロロエチル)エーテル（260 μL）およびヨウ化カリウム（400 mg）を乾燥N,N-ジメチルホルムアミド（11 mL）中で混合し、密封したマイクロ波プロセスバイアル中において180℃に30分間加熱した。5%重炭酸ナトリウム水溶液（100 mL）を添加し、該混合物を酢酸エチル（3x 80 mL）で抽出した。合わせた有機相を水（2x 100 mL）、ブライン（1x 100 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーに精製することにより、236 mg（31%）の表題化合物を白色固体として得た。LC-MS (m/z) 363 (MH+); tR = 2.56, (UV, ELSD) 96%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2.04 (s, 3H), 3.10 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.70 (m, 4H), 6.79 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.07 (dt, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 9.52 (s, 1H)。
12b N-(2-クロロ-6-メチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-シクロペンチル-アセトアミド
N-(4-アミノ-2-クロロ-6-メチル-フェニル)-2-シクロペンチル-アセトアミド （830 mg）、ビス-(2-クロロエチル)エーテル（3.35 mL）およびヨウ化カリウム（470 mg）を無水エタノール（33 mL）中において混合し、密封したマイクロ波プロセスバイアル中において170℃に1時間加熱した。粗製混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、390 mg（41%）の表題化合物を白色固体として得た。LC-MS (m/z) 337 (MH+); tR = 2.61, (UV, ELSD) 97%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.22 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.26 (m, 2H), 3.10 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 6.80 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 9.18 (s, 1H)。
【０２８８】
表1．実施例1〜12において化合物の製造に使用される試薬
【０２８９】
【表１】
2007528880.tif 000013
【０２９０】
2007528880.tif 000014
【０２９１】
2007528880.tif 000015
【０２９２】
2007528880.tif 000016
【０２９３】
＜生体外（In vitro）および生体内（in vivo）試験＞
本発明の化合物の試験を行い、以下の1つまたは２つ以上のモデルにおいて効果が示された。
【０２９４】
＜KCNQ2チャネルを通る相対流量＞
ここでは本発明化合物を評価するためのKCNQ2スクリーニングプロトコールを例示する。このアッセイは、KCNQ2チャネルを通る相対流量を測定し、hERGカリウムチャネルに関して「Tang et al. (Tang, W. et. al., J. Biomol. Screen. 2001, 6, 325-331)」に記載されている方法に以下の記載のように改良を加えて実施した。
【０２９５】
電位依存性KCNQ2チャネルを安定発現するCHO細胞を、実験を行う日に一層のコンフルエントな層を得るために十分な密度でプレートに適当な数播種した。細胞は実験を行う前日に播種し、1 μCi/ml の[86Rb] で一晩ロード（loaded）した。実験当日に細胞をHBSS含有緩衝液で洗浄した。細胞を薬剤と共に30分間プレインキュベートし（pre-incubated）、薬剤を引き続き30分間存在させた中で、最大下濃度（submaximal concentration）の15 mM KCl によって86Rb+流出を刺激した。適当な時間のインキュベーションの後、上清を除去して、液体シンチレーションカウンター（Tricarb製）で計測した。細胞を2 mM NaOH で溶解し、86Rb+量を計測した。相対的流量を計算した((CPMsuper/(CPMsuper+ CPMcell))Cmpd/ (CPMsuper/(CPMsuper+ CPMcell))15mM KCl)*100-100 。
【０２９６】
本発明の化合物は20000nM より小さいEC50を有し、ほとんどの場合で2000nM より小さいEC50、そして多くの場合で200nM より小さいEC50を有する。従って、本発明の化合物はKCNQ ファミリーカリウムチャネルと関連する疾患の治療において有用であると考えられる。
【０２９７】
＜CHO細胞における電気生理学的パッチクランプ記録＞
電位活性化型KCNQ2電流を、全細胞パッチクランプ法における慣用のパッチクランプ記録技術を用いることによって、哺乳類CHO細胞から記録した（Hamill OP et.al. Pfluegers Arch 1981; 391: 85-100）。電位活性化型KCNQ2チャネルを安定発現するCHO細胞を、CO2インキュベーター中、通常の細胞培養条件下で培養し、播種から1-7日後に電気生理学的な記録のために使用した。KCNQ2カリウムチャネルは、電圧を-100 mV〜- 40 mVの膜の保持電位から5〜20 mVずつ増加させることで（またはランププロトコールを用いて）+ 80 mV まで上げることにより活性化させた（Tatulian L et al. J Neuroscience 2001; 21 (15): 5535-5545）。化合物により誘導される電気生理学的効果について、電位活性化型KCNQ2電流の種々のパラメーターにより評価を行った。特に、電流に対する活性化閾値および最大の誘導電流における効果について検討した。
【０２９８】
本発明のいくつかの化合物についてこの試験における試験を行った。活性化閾値の左方移動または最大誘導カリウム電流の増加は、神経ネットワークにおける活性を減少させ、従って、前記化合物はてんかんのような神経活性の増加を伴う疾患に有用であると期待される。
【０２９９】
＜卵母細胞におけるKCNQ2、KCNQ2/KCNQ3またはKCNQ5チャネルの電気生理学的記録＞
電位活性化型KCNQ2、KCNQ2/KCNQ3またはKCNQ5電流を、KCNQ2、KCNQ2+KCNQ3またはKCNQ5イオンチャネルをコードするmRNAを注入したアフリカツメガエル卵母細胞から記録した（Wang et al., Science 1998, 282, 1890-1893; Lerche et al., J Biol Chem 2000, 275, 22395-400）。KCNQ2、KCNQ2/KCNQ3またはKCNQ5カリウムチャネルは、電圧を膜の保持電位（-100 mV〜- 40 mV）から5〜20 mVずつ増加させることで（またはランププロトコールを用いて）+ 40 mV まで上げることにより活性化させた。化合物により誘導される電気生理学的効果について、電位活性化型KCNQ2、KCNQ2/KCNQ3またはKCNQ5電流の種々のパラメーターにより評価を行った。特に、電流に対する活性化閾値および最大の誘導電流における効果について検討した。いくつかの化合物の過分極効果についてもまた、電流クランプの間の膜電位において直接試験を行った。
【０３００】
＜最大電気ショック＞
緊張性の後肢伸張（tonic hind-limb extension）により特徴付けられる痙攣を誘導するために、角膜電極および0.4秒間の26 mAの方形波電流処理を用いて、雄マウスの群で試験を実施した(Wlaz et al. Epilepsy Research 1998, 30, 219-229)。
【０３０１】
＜ピロカルピン誘導性発作＞
ピロカルピン誘導性発作を、雄マウスの群への250 mg/kgピロカルピンの腹腔内注射により誘導させて、30分以内の姿勢保持の喪失（loss of posture）を生じる発作活性を観察した（Starr et al. Pharmacology Biochemistry and Behavior 1993, 45, 321-325）。
【０３０２】
＜電気的発作−閾値試験＞
上下変動法（up-and-down method）（Kimball et a., Radiation Research 1957, 1-12）の改法を、雄マウス群において、角膜電気ショックに応答する緊張性の後肢伸張（tonic hind-limb extension）を誘導する閾値中央値を測定するために使用した。14 mA（0.4 s, 50 Hz）の電気ショックを受けたそれぞれの群の最初のマウスの発作活性を観察した。発作が観察された場合は、次のマウスに対する電流を1mA ずつ減少させ、発作が観察されなかった場合は、電流を1mA ずつ増加させた。この工程を処置群における15匹のマウス全てに対して繰り返した。
【０３０３】
＜化学的発作−閾値試験＞
間代性痙攣を誘導するために必要なペンチレンテトラゾール（pentylenetetrazole）の閾値用量を、ペンチレンテトラゾール（0.5 mL/分で5mg/mL）の雄マウス群の外側尾（lateral tail）静脈への持続注入により測定した（Nutt et al. J Pharmacy and Pharmacology 1986, 38, 697-698）。
【０３０４】
＜扁桃核キンドリング（Amygdala kindling）＞
ラットの外側扁桃体に三極電極を植え込むために外科処置を行った。外科処置後、ラット群が各用量の試験化合物または薬剤のビヒクルのうちのどちらか一方を受ける前に、動物を回復させた。該動物を、閾値である+ 25 mAでの放電後、3-5週の間連日初期と同じ電流で刺激し、そのたびごとに発作重症度、発作継続時間、および放電後の電気の継続時間を観察した（Racine. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology  1972, 32, 281-294）。
【０３０５】
＜副作用＞
中枢神経系の副作用を、マウスがロータロッド装置に留まる時間を測定することにより（Capacio et al. Drug and Chemical Toxicology 1992, 15, 177-201）；または、試験ケージ中を横切る赤外線の数の計測によって自発運動を測定すること（Watson et al. Neuropharmacology 1997, 36, 1369-1375）により測定した。化合物の動物中核体温における体温降下作用を、直腸プローブまたは温度を測定できるインプラントの遠隔送信機により測定した（Keeney et al. Physiology and  Behaviour 2001, 74, 177-184）。
【０３０６】
＜薬物動態＞
前記化合物の薬物動態特性を、Spraque Dawleyラットへの静脈注射（i.v.）および経口（p.o.）投与およびその後20時間にわたって採取した血液サンプルによって決定した。血漿濃度をLC/MS/MSで測定した。
【国際調査報告】
2007528880.tif 000018
2007528880.tif 000019
2007528880.tif 000020