(57)【要約】  本発明は、式（１）で示され、その式中、置換基及び記号は明細書に定義されたものである化合物を提供する。該化合物は胃酸の分泌を阻害する。
2007523129.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】
2007523129.tif 000010
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、ハロゲン、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルキニル、カルボキシル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、基Ｒｅｓ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒｅｓは、イミダゾ、モルホリノ、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピロロ、ピペリジノ、ピペラジノ又は、Ｒ３０で置換されたベンジルアミノ基であり、かつ基Ｒｅｓは、その窒素原子又はその窒素原子の１つを介して、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基に結合されており、その際、
Ｒ３０は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン又はヒドロキシであり、
Ｒ３１は、水素、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジノ基、モルホリノ基、アジリジノ基又はアゼチジノ基であり、
Ａｒは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７で置換された、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル及びイソキノリニルの群からの１つの単環式もしくは二環式の芳香族残基であり、その際、
Ｒ４は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリール−オキシ、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ又はスルホニルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリール−オキシ、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ又はスルホニルであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲンであり、かつ
Ｒ７は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲンであり、その際、
アリールは、フェニル又は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ及びシアノの群からの１個、２個又は３個の同一又は異なる置換基で置換されたフェニルであるが、但し、
Ａｒが２−エチル−６−メチル−フェニル基ではない場合には、
Ｒ１が水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルを意味しないのは、Ｒ２がハロゲン又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを意味する場合である］で示される化合物及びそれらの塩。
【請求項２】
式１で示され、その式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、ハロゲン、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルキニル、カルボキシル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、基Ｒｅｓ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒｅｓは、イミダゾ、モルホリノ、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピロロ、ピペリジノ、ピペラジノ又は、Ｒ３０で置換されたベンジルアミノ基であり、かつ基Ｒｅｓは、その窒素原子又はその窒素原子の１つを介して、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基に結合されており、その際、
Ｒ３０は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン又はヒドロキシであり、
Ｒ３１は、水素、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジノ基、モルホリノ基、アジリジノ基又はアゼチジノ基であり、
Ａｒは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７で置換された、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル及びイソキノリニルの群からの１つの単環式もしくは二環式の芳香族残基であり、その際、
Ｒ４は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、水素であるが、但し、
Ａｒが２−エチル−６−メチル−フェニル基ではない場合には、
Ｒ１が水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルを意味しないのは、Ｒ２がハロゲン又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを意味する場合である、請求項１記載の化合物及びそれらの塩。
【請求項３】
式１で示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、基Ｒｅｓ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒｅｓは、イミダゾ基、モルホリノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ピロロ基、ピペリジノ基又はピペラジノ基であり、かつ基Ｒｅｓは、その窒素原子又はその窒素原子の１つを介して、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基に結合されており、
Ｒ３１は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３２は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ａｒは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７で置換された、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、フラニル及びピロリルの群から選択される１つの単環式の芳香族残基であり、その際、
Ｒ４は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、水素である、請求項１記載の化合物及びそれらの塩。
【請求項４】
式１で示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、基Ｒｅｓ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒｅｓは、イミダゾ基、モルホリノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ピロロ基、ピペリジノ基又はピペラジノ基であり、かつ基Ｒｅｓは、その窒素原子又はその窒素原子の１つを介して、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基に結合されており、
Ｒ３１は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３２は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ａｒは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７で置換された１つのフェニルであり、その際、
Ｒ４は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ５は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、水素である、請求項１記載の化合物及びそれらの塩。
【請求項５】
式１で示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、基Ｒｅｓ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒｅｓは、イミダゾ基又はモルホリノ基であり、かつ該基は、その窒素原子又はその窒素原子の１つを介して、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基に結合されており、
Ｒ３１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ａｒは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７で置換された１つのフェニルであり、
Ｒ４は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ５は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、水素である、請求項１記載の化合物及びそれらの塩。
【請求項６】
式１で示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ａｒは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７で置換された１つのフェニルであり、その際、
Ｒ４は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ５は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、水素である、請求項１記載の化合物及びそれらの塩。
【請求項７】
請求項１記載の式１の化合物であって、式１−ａ
【化２】
2007523129.tif 000011
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、ハロゲン、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルキニル、カルボキシル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、基Ｒｅｓ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒｅｓは、イミダゾ、モルホリノ、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピロロ、ピペリジノ、ピペラジノ又は、Ｒ３０で置換されたベンジルアミノ基であり、かつ基Ｒｅｓは、その窒素原子又はその窒素原子の１つを介して、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基に結合されており、その際、
Ｒ３０は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン又はヒドロキシであり、
Ｒ３１は、水素、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジノ基、モルホリノ基、アジリジノ基又はアゼチジノ基であり、
Ｒ４は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるが、但し、
Ｒ４がエチルでなく、かつＲ５がメチルでない場合には、
Ｒ１が水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルを意味しないのは、Ｒ２がハロゲン又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを意味する場合である］で示される化合物及びそれらの塩。
【請求項８】
請求項１記載の式１の化合物であって、請求項７の式１−ａで示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ４は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ５は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルである化合物及びそれらの塩。
【請求項９】
請求項１記載の式１の化合物であって、式１−ｂ
【化３】
2007523129.tif 000012
［その式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、ハロゲン、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルキニル、カルボキシル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、基Ｒｅｓ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒｅｓは、イミダゾ、モルホリノ、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピロロ、ピペリジノ、ピペラジノ又は、Ｒ３０で置換されたベンジルアミノ基であり、かつ基Ｒｅｓは、その窒素原子又はその窒素原子の１つを介して、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基に結合されており、その際、
Ｒ３０は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン又はヒドロキシであり、
Ｒ３１は、水素、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジノ基、モルホリノ基、アジリジノ基又はアゼチジノ基である］で示される化合物及びそれらの塩。
【請求項１０】
請求項１記載の式１の化合物であって、請求項９記載の式１−ｂで示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルである化合物及びそれらの塩。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物及び／又はその薬理学的に認容性の塩と一緒に慣用の製剤学的助剤及び／又は賦形剤を含有する医薬品。
【請求項１２】
胃腸疾患を予防及び治療するための、請求項１記載の化合物及びその薬理学的に認容性の塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品の製造のための有効化合物として製薬工業において使用される新規化合物に関する。
【０００２】
背景技術
米国特許第４，３５８，４５３号は、種々に置換された１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを記載しており、それはペプチド潰瘍（peptide ulcer）の治療に有用であると言われている。
【０００３】
発明の開示
本発明は、式１
［式中、
【化１】
2007523129.tif 000003
Ｒ１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、ハロゲン、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルキニル、カルボキシル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、基Ｒｅｓ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒｅｓは、イミダゾ、モルホリノ、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピロロ、ピペリジノ、ピペラジノ又は、Ｒ３０で置換されたベンジルアミノ基であり、かつ基Ｒｅｓは、その窒素原子又はその窒素原子の１つを介して、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基に結合されており、その際、
Ｒ３０は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン又はヒドロキシであり、
Ｒ３１は、水素、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジノ基、モルホリノ基、アジリジノ基又はアゼチジノ基であり、
Ａｒは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７で置換された、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル及びイソキノリニルの群からの１つの単環式もしくは二環式の芳香族残基であり、その際、
Ｒ４は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリール−オキシ、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ又はスルホニルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリール−オキシ、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ又はスルホニルであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲンであり、かつ
Ｒ７は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲンであり、その際、
アリールは、フェニル又は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ及びシアノの群からの１個、２個又は３個の同一又は異なる置換基で置換されたフェニルであるが、但し、
Ａｒが２−エチル−６−メチル−フェニル基ではない場合には、
Ｒ１が水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルを意味しないのは、Ｒ２がハロゲン又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを意味する場合である］で示される化合物及びこれらの化合物の塩を提供する。
【０００４】
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す。挙げられる例は、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基、エチル基及びメチル基である。
【０００５】
Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを表し、そのうちシクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルが有利である。
【０００６】
Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、前記のＣ3〜Ｃ7−シクロアルキル基の１つによって置換されている前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基の１つを表す。挙げられる例は、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシルメチル基及びシクロヘキシルエチル基である。
【０００７】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシは、酸素原子の他に直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を有する基を表す。挙げられる例は、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基及び、有利にはエトキシ基及びメトキシ基である。
【０００８】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基の１つであって、それが前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つによって置換されている基を表す。挙げられる例は、メトキシメチル基、メトキシエチル基及びブトキシエチル基である。
【０００９】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル（−ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ）は、前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つが結合されたカルボニル基を表す。挙げられる例は、メトキシカルボニル（ＣＨ3Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）及びエトキシカルボニル（ＣＨ3ＣＨ2Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）基である。
【００１０】
Ｃ2〜Ｃ4−アルケニルは、２〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルケニル基を表す。挙げられる例は、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−プロペニル基及び２−プロペニル基（アリル基）である。
【００１１】
Ｃ2〜Ｃ4−アルキニルは、２〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキニル基を表す。挙げられる例は、２−ブチニル基、３−ブチニル基、及び有利に２−プロピニル基（プロパルギル基）である。
【００１２】
フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、１つ又は複数のフッ素原子により置換されている前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基の１つを表す。挙げられる例は、トリフルオロメチル基である。
【００１３】
ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、ヒドロキシル基で置換された前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基を表す。挙げられる例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル及び３−ヒドロキシプロピル基である。
【００１４】
本発明の目的のためには、ハロゲンは、臭素、塩素及びフッ素である。
【００１５】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシは、前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つであって、それが更に前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つによって置換されている基を表す。挙げられる例は、２−（メトキシ）エトキシ（ＣＨ3−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−）及び２−（エトキシ）エトキシ（ＣＨ3−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−）基である。
【００１６】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基の１つであって、それが前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つによって置換されている基を表す。挙げられる例は、２−（メトキシ）エトキシメチル（ＣＨ3−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−）基である。
【００１７】
フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つであって、それが更に前記のフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つによって置換されている基を表す。フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシは、完全にもしくは大部分がフッ素により置換されている前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つを表す。完全に又は主にフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシの挙げられる例は、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロポキシ基、２−トリフルオロメチル−２−プロポキシ基、１，１，１−トリフルオロ−２−プロポキシ基、ペルフルオロ−ｔ−ブトキシ基、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−１−ブトキシ基、４，４，４−トリフルオロ−１−ブトキシ基、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ基、ペルフルオロエトキシ基又は１，２，２−トリフルオロエトキシ基であり、特に１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基又はトリフルオロメトキシ基及び有利にジフルオロメトキシ基である。
【００１８】
Ｃ1〜Ｃ7−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の１〜７個の炭素原子を有するアルキル基を表す。挙げられる例は、ヘプチル基、イソヘプチル（５−メチルヘキシル）基、ヘキシル基、イソヘキシル（４−メチルペンチル）基、ネオヘキシル（３，３−ジメチルブチル）基、ペンチル基、イソペンチル（３−メチルブチル）基、ネオペンチル（２，２−ジメチルプロピル）基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基、エチル基及びメチル基である。
【００１９】
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルは、カルボニル基の他に前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基の１つを有する基を表す。挙げられる例は、アセチル基である。
【００２０】
Ｃ2〜Ｃ4−アルケニルオキシは、酸素原子の他にＣ2〜Ｃ4−アルケニル基を有する基を表す。挙げられる例は、アリルオキシ基である。
【００２１】
カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、例えばカルボキシメチル（−ＣＨ2ＣＯＯＨ）基又はカルボキシエチル基（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ）を表す。
【００２２】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基の１つであって、それが前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル基の１つによって置換されている基を表す。挙げられる例は、エトキシカルボニルメチル（ＣＨ3ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2−）基である。
【００２３】
アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、アリール置換されたＣ1〜Ｃ4−アルキル基を表す。挙げられる例は、ベンジル基である。
【００２４】
アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシは、アリール置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基を表す。挙げられる例は、ベンジルオキシ基である。
【００２５】
モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ基は、窒素原子の他に、前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基の１つ又は２つを含有する。ジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノが好ましく、ジメチル−、ジエチル−もしくはジイソプロピルアミノが特に好ましい。
【００２６】
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノは、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル基が結合しているアミノ基を表す。挙げられる例は、プロピオニルアミノ（Ｃ3Ｈ7Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）基及びアセチルアミノ（アセトアミド、ＣＨ3Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）基である。
【００２７】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノは、上記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル基の１つにより置換されたアミノ基を表す。挙げられる例は、エトキシカルボニルアミノ基及びメトキシカルボニルアミノ基である。
【００２８】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルは、前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つと結合するカルボニル基を表す。挙げられる例は、２−（メトキシ）エトキシカルボニル（ＣＨ3−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−）及び２−（エトキシ）エトキシカルボニル（ＣＨ3ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−）基である。
【００２９】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノは、上記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル基の１つにより置換されたアミノ基を表す。挙げられる例は、２−（メトキシ）エトキシカルボニルアミノ及び２−（エトキシ）エトキシカルボニルアミノ基である。
【００３０】
挙げられる基Ａｒは、例えば以下の置換基である：４−アセトキシフェニル、４−アセトアミドフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−ベンジルオキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル、４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、４−ブトキシフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−５−ニトロフェニル、４−クロロ−３−ニトロフェニル、３−（４−クロロフェノキシ）フェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシ−５−ヒドロキシフェニル、２，５−ジメチルフェニル、３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル、３−メトキシ−２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、２，３，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリヒドロキシフェニル、２，３，４−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−１−ナフチル、２−メトキシ−１−ナフチル、４−メトキシ−１−ナフチル、１−メチル−２−ピロリル、２−ピロリル、３−メチル−２−ピロリル、３，４−ジメチル−２−ピロリル、４−（２−メトキシカルボニルエチル）−３−メチル−２−ピロリル、５−エトキシカルボニル−２，４−ジメチル−３−ピロリル、３，４−ジブロモ−５−メチル−２−ピロリル、２，５−ジメチル−１−フェニル−３−ピロリル、５−カルボキシ−３−エチル−４−メチル−２−ピロリル、３，５−ジメチル−２−ピロリル、２，５−ジメチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−ピロリル、１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−２−ピロリル、１−（２−ニトロベンジル）−２−ピロリル、１−（２−フルオロフェニル）−２−ピロリル、１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２−ピロリル、１−（２−ニトロベンジル）−２−ピロリル、１−（４−エトキシカルボニル）−２，５−ジメチル−３−ピロリル、５−クロロ−１，３−ジメチル−４−ピラゾリル、５−クロロ−１−メチル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾリル、１−（４−クロロベンジル）−５−ピラゾリル、１，３−ジメチル−５−（４−クロロフェノキシ）−４−ピラゾリル、１−メチル−３−トリフルオロメチル−５−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−４−ピラゾリル、４−メトキシカルボニル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−ピラゾリル、５−アリルオキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾリル、５−クロロ−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾリル、３，５−ジメチル−１−フェニル−４−イミダゾリル、４−ブロモ−１−メチル−５−イミダゾリル、２−ブチルイミダゾリル、１−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、３−インドリル、４−インドリル、７−インドリル、５−メトキシ−３−インドリル、５−ベンジルオキシ−３−インドリル、１−ベンジル−３−インドリル、２−（４−クロロフェニル）−３−インドリル、７−ベンジルオキシ−３−インドリル、６−ベンジルオキシ−３−インドリル、２−メチル−５−ニトロ−３−インドリル、４，５，６，７−テトラフルオロ−３−インドリル、１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−インドリル、１−メチル−２−（４−トリフルオロフェノキシ）−３−インドリル、１−メチル−２−ベンゾイミダゾリル、５−ニトロ−２−フリル、５−ヒドロキシメチル−２−フリル、２−フリル、３−フリル、５−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−２−フリル、４−エトキシカルボニル−５−メチル−２−フリル、５−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２−フリル、５−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−２−フリル、４−ブロモ−２−フリル、５−ジメチルアミノ−２−フリル、５−ブロモ−２−フリル、５−スルホ−２−フリル、２−ベンゾフリル、２−チエニル、３−チエニル、３−メチル−２−チエニル、４−ブロモ−２−チエニル、５−ブロモ−２−チエニル、５−ニトロ−２−チエニル、５−メチル−２−チエニル、５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル、４−メチル−２−チエニル、３−フェノキシ−２−チエニル、５−カルボキシ−２−チエニル、２，５−ジクロロ−３−チエニル、３−メトキシ−２−チエニル、２−ベンゾチエニル、３−メチル−２−ベンゾチエニル、２−ブロモ−５−クロロ−３−ベンゾチエニル、２−チアゾリル、２−アミノ−４−クロロ−５−チアゾリル、２，４−ジクロロ−５−チアゾリル、２−ジエチルアミノ−５−チアゾリル、３−メチル−４−ニトロ−５−イソキサゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、６−メチル−２−ピリジル、３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−ピリジル、２，６−ジクロロ−４−ピリジル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル、４，６−ジメチル−２−ピリジル、４−（４−クロロフェニル）−３−ピリジル、２−クロロ−５−メトキシカルボニル−６−メチル−４−フェニル−３−ピリジル、２−クロロ−３−ピリジル、６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−ピリジル、２−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジル、２，４−ジメトキシ−５−ピリミジン、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、２−クロロ−３−キノリニル、２−クロロ−６−メトキシ−３−キノリニル、８−ヒドロキシ−２−キノリニル及び４−イソキノリニル。
【００３１】
この点に関して、式１の化合物の適当な塩は、置換に依存して、殊に全ての酸付加塩である。薬学で慣用に使用される無機酸及び有機酸の薬理学的に認容性の塩を特に挙げることができる。好適にはこれらは、酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸との水溶性又は非水溶性の酸付加塩であり、前記酸は、この酸が一塩基酸であるか又は多塩基酸であるかに依存して、及びどの塩が所望であるかに依存して、塩の製造において等モル比又はそれとは異なる比で使用される。
【００３２】
本発明による化合物の工業的規模での製造の間に、例えばプロセス生成物としてまずは得ることができる薬理学的に非認容性の塩は当業者に公知の方法によって薬理学的に認容性の塩に変換される。
【００３３】
本発明による化合物及びその塩は、例えばこれらが結晶形で単離される場合に種々の溶剤量を有してよいことは当業者には知られている。従ってまた本発明は、式１の化合物の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物、及び式１の化合物の塩の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物を包含する。
【００３４】
強調されるべき化合物は、式１で示され、その式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、ハロゲン、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルキニル、カルボキシル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、基Ｒｅｓ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒｅｓは、イミダゾ、モルホリノ、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピロロ、ピペリジノ、ピペラジノ又は、Ｒ３０で置換されたベンジルアミノ基であり、かつ基Ｒｅｓは、その窒素原子又はその窒素原子の１つを介して、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基に結合されており、その際、
Ｒ３０は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン又はヒドロキシであり、
Ｒ３１は、水素、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジノ基、モルホリノ基、アジリジノ基又はアゼチジノ基であり、
Ａｒは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７で置換された、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル及びイソキノリニルの群からの１つの単環式もしくは二環式の芳香族残基であり、その際、
Ｒ４は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、水素であるが、但し、
Ａｒが２−エチル−６−メチル−フェニル基ではない場合には、
Ｒ１が水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルを意味しないのは、Ｒ２がハロゲン又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを意味する場合である化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００３５】
特に挙げられる化合物は、式１で示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、基Ｒｅｓ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒｅｓは、イミダゾ基、モルホリノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ピロロ基、ピペリジノ基又はピペラジノ基であり、かつ基Ｒｅｓは、その窒素原子又はその窒素原子の１つを介して、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基に結合されており、
Ｒ３１は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３２は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ａｒは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７で置換された、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、フラニル及びピロリルの群から選択される１つの単環式の芳香族残基であり、その際、
Ｒ４は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、水素である化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００３６】
また特に挙げられる化合物は、式１で示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、基Ｒｅｓ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒｅｓは、イミダゾ基、モルホリノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ピロロ基、ピペリジノ基又はピペラジノ基であり、かつ基Ｒｅｓは、その窒素原子又はその窒素原子の１つを介して、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基に結合されており、
Ｒ３１は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３２は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ａｒは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７で置換された１つのフェニルであり、その際、
Ｒ４は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ５は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、水素である化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００３７】
特に強調される化合物は、式１で示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、基Ｒｅｓ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒｅｓは、イミダゾ基又はモルホリノ基であり、かつ該基は、その窒素原子又はその窒素原子の１つを介して、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基に結合されており、
Ｒ３１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ａｒは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７で置換された１つのフェニルであり、その際、
Ｒ４は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ５は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、水素である化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００３８】
また特に強調される化合物は、式１で示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ａｒは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７で置換された１つのフェニルであり、その際、
Ｒ４は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ５は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、水素である化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００３９】
式１の化合物のなかでも、式１−ａ
【化２】
2007523129.tif 000004
の化合物が好ましい。
【００４０】
強調されるべき化合物は、式１−ａで示され、その式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、ハロゲン、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルキニル、カルボキシル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、基Ｒｅｓ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒｅｓは、イミダゾ、モルホリノ、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピロロ、ピペリジノ、ピペラジノ又は、Ｒ３０で置換されたベンジルアミノ基であり、かつ基Ｒｅｓは、その窒素原子又はその窒素原子の１つを介して、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基に結合されており、その際、
Ｒ３０は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン又はヒドロキシであり、
Ｒ３１は、水素、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジノ基、モルホリノ基、アジリジノ基又はアゼチジノ基であり、
Ｒ４は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるが、但し、
Ｒ４がエチルでなく、かつＲ５がメチルでない場合には、
Ｒ１が水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルを意味しないのは、Ｒ２がハロゲン又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを意味する場合である化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００４１】
特に挙げられる化合物は、式１−ａで示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、基Ｒｅｓ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒｅｓは、イミダゾ基、モルホリノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ピロロ基、ピペリジノ基又はピペラジノ基であり、かつ基Ｒｅｓは、その窒素原子又はその窒素原子の１つを介して、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基に結合されており、その際、
Ｒ３１は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３２は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルである化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００４２】
また特に挙げられる化合物は、式１−ａで示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、基Ｒｅｓ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒｅｓは、イミダゾ基、モルホリノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ピロロ基、ピペリジノ基又はピペラジノ基であり、かつ基Ｒｅｓは、その窒素原子又はその窒素原子の１つを介して、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基に結合されており、その際、
Ｒ３１は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３２は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ４は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ５は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルである化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００４３】
特に強調されるべき化合物は、式１−ａで示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、基Ｒｅｓ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒｅｓは、イミダゾ基又はモルホリノ基であり、かつ該基は、その窒素原子又はその窒素原子の１つを介して、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基に結合されており、
Ｒ３１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ４は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ５は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルである化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００４４】
また特に強調されるべき化合物は、式１−ａで示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ４は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ５は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルである化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００４５】
式１−ａの化合物のなかでも、式１−ｂ
【化３】
2007523129.tif 000005
の化合物が特に好ましい。
【００４６】
強調されるべき化合物は、式１−ｂで示され、その式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、ハロゲン、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルキニル、カルボキシル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、基Ｒｅｓ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒｅｓは、イミダゾ、モルホリノ、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピロロ、ピペリジノ、ピペラジノ又は、Ｒ３０で置換されたベンジルアミノ基であり、かつ基Ｒｅｓは、その窒素原子又はその窒素原子の１つを介して、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基に結合されており、その際、
Ｒ３０は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン又はヒドロキシであり、
Ｒ３１は、水素、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジノ基、モルホリノ基、アジリジノ基又はアゼチジノ基である化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００４７】
特に挙げられる化合物は、式１−ｂで示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、基Ｒｅｓ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒｅｓは、イミダゾ基、モルホリノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ピロロ基、ピペリジノ基又はピペラジノ基であり、かつ基Ｒｅｓは、その窒素原子又はその窒素原子の１つを介して、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基に結合されており、その際、
Ｒ３１は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３２は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルである化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００４８】
特に強調されるべき化合物は、式１−ｂで示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、基Ｒｅｓ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒｅｓは、イミダゾ基又はモルホリノ基であり、かつ該基は、その窒素原子又はその窒素原子の１つを介して、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基に結合されており、
Ｒ３１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルである化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００４９】
また特に強調されるべき化合物は、式１−ｂで示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルである化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００５０】
本発明による式１の化合物は、以下の実施例に例として記載したようにして、又は好適な出発材料から出発して、類似の工程段階を用いて、又は以下の反応式１に全く一般的に概説しているようにして製造することができる。式２の化合物は、当業者に自体公知の方法で、標準的な反応条件を用いて、例えば水素／Ｐｄ（０）を用いることで、式３の化合物に変換することができる。式３の化合物をアリール化して、式１の化合物にすることは、当業者に公知の方法で、好適な離脱基Ｘ、例えば塩素原子を有する好適なＡｒ−ＣＨ2−Ｘ反応物を用いて実施される。
【００５１】
反応式１：
【化４】
2007523129.tif 000006
【００５２】
前記の反応式１に従って得られた化合物の誘導体化（例えば基Ｒ２を別の基Ｒ２に転化する）は、必要であれば、同様に当業者に公知のようにして実施される。例えば、式１で示され、その式中、Ｒ２がカルボキシル又は−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２である化合物が所望されるのであれば、好適な誘導体化は、当業者に公知のようにして（例えばエステルをカルボン酸に転化し、更にアミドに変換する）、式２又は式３の化合物の段階で又はより適切にはその後続の時点で実施でき、例えば式１の化合物が式１の別の化合物に転化される。
【００５３】
式１で示され、その式中、Ｒ２がヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は基Ｒｅｓ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルである化合物が所望されるのであれば、好適な誘導体化は、当業者に公知のようにして（例えばエステルをアルコールに転化し、引き続きアルコールの塩素化を行い、そして塩素原子の任意の所望の置換を行う、例えばエーテル化を行って、式１で示され、その式中、Ｒ２がＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルである化合物が形成されるか、又は求核置換を行って、式１で示され、その式中、Ｒ２がアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、モノ−もしくはＣ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は基Ｒｅｓ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルである化合物が形成される）実施することができる。
【００５４】
式２の化合物は、当業者に自体公知のようにして、例えばJ. Org. Chem., 1966, 31, 251又はJ. Heterocycl. Chem., 1970, 7, 1019に記載される合成と同様に、式４の化合物を好適な条件下で好適な置換基Ｚ、例えばメチル基を有する好適なオルトエステルの存在下に環化させることによって得ることができる。
【００５５】
反応式２
【化５】
2007523129.tif 000007
【００５６】
式４の化合物は、例えばJ. Heterocycl. Chem., 1970, 7, 1019から公知であるか、又は該化合物は、同様にして、当業者に自体公知の反応によって又は反応式３に一般的に示されるようにして製造することができる。
【００５７】
反応式３
【化６】
2007523129.tif 000008
【００５８】
以下の実施例は本発明をより詳細に説明するものであり、それを制限するものではない。製造方法が明記されていない他の式１の化合物は、同様に又は当業者に公知の方法で慣用の処理技術を用いて製造できる。例として特に名称を記載した化合物及びこれらの化合物の塩は、本発明の有利な対象である。省略形のｍｉｎは分を表し、ｈは時間を表し、かつｍ．ｐ．は融点を表す。
【００５９】
実施例
Ｉ．  最終生成物
１．  ８−（２−エチル−６−メチル−ベンジルアミノ）−３−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
３．８０ｇ（１８．４ミリモル）の３−メチル−８−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステルをＤＭＦ（５０ｍｌ）中に溶かした溶液に、３．７３ｇ（ミリモル）の２−エチル−６−メチルベンジルクロリドを転化し、そして次いで０．８８ｇ（２２．１ミリモル）の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）を滴加する。この混合物を周囲温度で１時間撹拌する。次いで、該反応物を、それを塩化ナトリウム飽和水溶液中に注ぐことによって急冷する。この混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合した有機層を真空中で濃縮し、そして粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１００／３）によって精製することで、２．６０ｇ（７．６８ミリモル／４２％）の表題化合物が得られ、その融点は２１４．４℃（酢酸エチル）である。
【００６０】
２．  ８−（２−エチル−６−メチル−ベンジルアミノ）−３−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
２．５０ｇ（７．４０ミリモル）の８−（２−エチル−６−メチル−ベンジルアミノ）−３−メチル［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステルをジオキサン（２５ｍｌ）中に入れた懸濁液に、３．７５ｍｌ（７．５０ミリモル）の水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ）を添加し、そして該混合物を８０℃で５時間撹拌する。引き続き、該反応物を、反応混合物を氷冷された塩化アンモニウム飽和水溶液に注ぐことによって急冷する。この混合物を、ジクロロメタン及びメタノール（１３／１）で２回抽出する。合した有機層を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１３／１〜３／１）によって精製することで、２．４０ｇ（７．４０ミリモル／９９％）の表題化合物が得られ、その融点は３２８．１℃（ジクロロメタン／メタノール）である。
【００６１】
３．  ８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ，Ｎ−３−トリメチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
１．００ｇ（３．０８ミリモル）の８−（２−エチル−６−メチル−ベンジルアミノ）−３−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボン酸をＴＨＦ及びＤＭＦ（５／１：１２ｍｌ）中に入れた懸濁液に、１．１４ｇ（６．８０ミリモル）のＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールを添加する。この混合物を２５℃で１時間撹拌し、そして５０℃で更に３０分間撹拌する。周囲温度に冷却した後に、４０ミリモルのジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍの溶液２０ｍｌ）を該反応混合物に添加し、これを次いで２５℃で更に７２時間撹拌する。引き続き反応混合物を真空中で濃縮し、そして粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１００／３）によって精製することで、０．７７ｇ（２．１９ミリモル／７１％）の表題化合物が得られ、その融点は２０１．３℃（ジエチルエーテル）である。
【００６２】
４．  ８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
１．００ｇ（３．０８ミリモル）の８−（２−エチル−６−メチル−ベンジルアミノ）−３−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボン酸をＴＨＦ及びＤＭＦ（５／１：１８ｍｌ）中に入れた懸濁液に、１．１４ｇ（６．８０ミリモル）のＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールを添加する。この混合物を２５℃で１時間撹拌し、そして５０℃で更に３０分間撹拌し、そして再び２５℃で更に２時間撹拌する。次いで、２．００ｍｌ（２３．０ミリモル）の２−メトキシエチルアミンを該反応混合物に添加し、それを次いで２５℃で１８時間撹拌する。引き続き反応混合物を真空中で濃縮し、そして粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１００／３）によって精製することで、０．８０ｇ（２．１０ミリモル／６８％）の表題化合物が得られ、その融点は１３２．０℃（ジエチルエーテル）である。
【００６３】
ＩＩ．  出発材料及び中間体
Ａ．  ６−クロロ−５−ニトロ−ニコチン酸メチルエステル
４９．０ｇ（０．２７モル）の６−ヒドロキシ−５−ニトロ−ニコチン酸を塩化チオニル（２４０ｍｌ）中に入れた懸濁液に２ｍｌのＤＭＦを添加する。この混合物を、ガスの発生が止まるまで６０℃で撹拌する。次いでそれを８０℃で更に１８時間撹拌する。残留している塩化チオニルを真空下で除去し、そして生じた残留物をトルエンと一緒に３回同時蒸発させる。引き続き、この反応混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）中に溶解させ、そして０℃に冷却してから、メタノール（５５．５ｍｌ）を滴加する。沈殿した固体を濾過分離し、そして真空下に５０℃で乾燥させることで、２７．６ｇ（１３．７ミリモル／５２％）の表題化合物が淡黄色の固体として得られ、その融点は７８℃（ジクロロメタン／メタノール）である。
【００６４】
Ｂ．  ６−ヒドラジノ−５−ニトロ−ニコチン酸メチルエステル
３０．０ｇ（０．１４モル）の６−クロロ−５−ニトロ−ニコチン酸メチルエステルをジオキサン（６００ｍｌ）中に溶かした１５℃に冷却された溶液にヒドラジン水和物（２１．５ｍｌ）を添加する。その添加の間に、反応混合物を２５℃にまで加温させ、そして更に３時間撹拌する。該反応物を、反応混合物を塩化ナトリウム飽和水溶液中に注ぐことによって急冷する。沈殿した固体を濾過分離し、そして真空下に５０℃で乾燥させることで、２６．５ｇ（０．１２モル／９０％）の表題化合物が赤色の固体として得られる。
【００６５】
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ＝３．８５（ｓ，３Ｈ）、８．６９（ｄ，１Ｈ）、８．９０（ｄ，１Ｈ）
Ｃ．  ３−メチル−８−ニトロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
１４．４ｇ（６７．９ミリモル）の６−ヒドラジノ−５−ニトロ−ニコチン酸メチルエステルをオルト酢酸トリメチル（２８０ｍｌ）中に入れた懸濁液を７８℃で１８時間撹拌し、そして２５℃で更に２５時間撹拌する。沈殿した粗生成物を濾過分離し、そしてクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１００／３〜１３／１）によって精製することで、６．３７ｇ（２６．９ミリモル／４０％）の表題化合物が黄色の固体として得られる。
【００６６】
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝２．９１（ｓ，３Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、８．７８（ｄ，１Ｈ）、８．９３（ｄ，１Ｈ）
Ｄ．  ３−メチル−８−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
１０．０ｇ（４２．３ミリモル）の３−メチル−８−ニトロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル、１０ｇ（９．４０ミリモル）の炭素上パラジウム（炭素上１０％）及び４４．０ｍｌ（０．４６モル）のシクロヘキサジエンを、エタノールと酢酸エチルとの混合物（１／１：６００ｍｌ）中に入れた懸濁液を６０℃で４時間撹拌する。引き続き触媒を濾過分離し、そして該反応混合物を真空中で濃縮させる。粗生成物をアセトン中に懸濁させ、そして濾過分離することで、５．００ｇ（２４．３ミリモル／５７％）の表題化合物が得られる。
【００６７】
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝２．７８（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）
産業上利用性
式１の化合物及びその塩は、商業的利用を可能にする有用な薬理学的特性を有する。殊に、式１の化合物及びその塩は、温血動物、殊にヒトにおいて、胃酸分泌の著しい阻害及び優れた胃及び腸の保護作用を示す。本願明細書中において、本発明による化合物は、作用の高い選択性、作用の有利な持続、殊に良好な腸内活性、重篤な副作用の不在及び広い治療範囲により特徴付けられる。
【００６８】
"胃及び腸の保護"とは、本願明細書中において、胃腸疾患、殊に、例えば微生物（例えばヘリコバクターピロリ）、細菌毒素、医薬品（例えばある種の抗炎症薬及び抗リウマチ薬、例えばＮＳＡＩＤ類及びＣＯＸ阻害剤類）、化学薬品（例えばエタノール）、胃酸又はストレス環境により引き起こされ得る胃腸炎症疾患及び損傷（例えば胃潰瘍、消化性潰瘍、例えば消化性潰瘍出血、十二指腸潰瘍、胃炎、胃酸過多又は医薬品に関連する機能性消化不良）の予防及び治療の意味であると解釈される。"胃及び腸の保護"とは、一般知識によれば、制限されないが胸やけ及び／又は逆流が含まれる症状の胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）が含まれると解される。
【００６９】
その優れた特性において、本発明による化合物は、驚異的にも、抗潰瘍発生特性及び抗分泌特性が確定された種々のモデルにおける先行技術から公知の化合物に明確に勝ることが判明した。その特性のため、式１の化合物及びその薬理学的に認容性の塩は、ヒト医学及び獣医学における使用において顕著に適当であり、その際、前記化合物及び塩は殊に胃及び／又は腸の疾患の治療及び／又は予防のために使用される。
【００７０】
従って本発明の他の課題は、上記疾患の治療及び／又は予防において使用するための本発明による化合物である。
【００７１】
本発明は同様に、前記の疾患の治療及び／又は予防のために使用される医薬品の製造のための、本発明による化合物の使用に関する。
【００７２】
本発明は更に、上記疾患を治療及び／又は予防するための本発明による化合物の使用を含む。
【００７３】
本発明の他の対象は、１種以上の式１の化合物及び／又はその薬理学的に認容性の塩を含有する医薬品である。
【００７４】
医薬品は、有利に自体公知の方法及び当業者に公知の方法によって製造される。医薬品として、本発明による薬理学的活性化合物（＝活性化合物）は、それ自体で、又は有利には適当な医薬品助剤又は賦形剤と組み合わせて、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、坐剤、パッチ剤（例えばＴＴＳ）、乳剤、懸濁剤又は液剤の形で使用され、その際、活性化合物の含有率は有利には０．１〜９５％であり、かつ助剤及び賦形剤の適当な選択によって、活性化合物に厳密に適合された、及び／又は作用の所望の開始及び／又は持続に厳密に適合された医薬品投与形（例えば遅延放出形又は腸溶形）を得ることができる。
【００７５】
所望の医薬品製剤のために適当な助剤及び賦形剤は、当業者の専門知識に基づき当業者に公知である。液剤、ゲル形成剤、坐剤基剤、錠剤助剤及び他の活性化合物賦形剤の他に、例えば、酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、矯臭剤、保存剤、可溶化剤、着色剤、又は殊に浸透促進剤及び錯化剤（例えばシクロデキストリン）を使用することができる。
【００７６】
活性化合物を、経口的、非経口的又は経皮的に投与することができる。
【００７７】
一般にヒト医学において、経口投与の場合、約０．０１〜約２０、有利には０．０５〜５、特に０．１〜１．５ｍｇ／体重ｋｇの日用量で、所望の結果を達成するために適切である場合には複数の、有利には２〜４の個別の投与量の形で活性化合物を投与することが有利であることが判明した。非経口的治療の場合には、類似の、又は（殊に有効化合物を静脈投与する場合には）概してより低い用量を使用することができる。当業者は自身の専門知識に基づいて、そのつど必要とされる有効化合物の最適な用量及び投与方法を容易に決定することができる。
【００７８】
本発明による化合物及び／又はその塩を上記疾患の治療のために使用すべき場合には、医薬製剤は、他の薬剤の群の一つ又はそれ以上の薬理学的活性成分、例えば：トランキライザー（例えばベンゾジアゼピンの群からのもの、例えばジアゼパム）、鎮痙薬（例えばビエタミベリン又はカミロフィン）、抗コリン作用薬（例えばオキシフェンシクリミン又はフェンカルバミド）、局所麻酔薬（例えばテトラカイン又はプロカイン）及び場合によっては更に酵素、ビタミン又はアミノ酸を含有することもできる。
【００７９】
本願明細書中で強調すべきであるものは、特に、本発明による化合物と、酸の分泌を抑制する医薬品、例えばＨ2ブロッカー（例えばシメチジン、ラニチジン）、Ｈ+／ＫＨ+ＡＴＰａｓｅ阻害薬（例えばオメプラゾール、パントプラゾール）との組合せ、又は更に、いわゆる抹消性抗コリン作用薬（例えばピレンゼピン、テレンゼピン）との組合せ、又は、主な作用を付加的もしくはさらに付加的な意味で増強し、かつ／又は副作用を排除もしくは低減することを目的としたガストリン拮抗薬との組合せ、又は更に、ヘリコバクターピロリを制御するための抗菌活性物質（例えばセファロスポリン、テトラサイクリン、ペニシリン、マクロライド、ニトロイミダゾール又はそれとは別にビスマス塩）との組合わせである。挙げることができる適当な抗菌補助成分は、例えばメズロシリン、アンピシリン、アモキシシリン、セファロチン、セフォキシチン、セフォタキシム、イミペネム、ゲンタマイシン、アミカシン、エリスロマイシン、シプロフロキサシン、メトロニダゾール、クラリスロマイシン、アジスロマイシン及びこれらの組合せ（例えばクラリスロマイシン＋メトロニダゾール）である。
【００８０】
式１の化合物はその優れた胃及び腸の保護作用の観点で、一定の潰瘍発生に有効であることが公知である医薬品（例えば特定の抗炎症薬及び抗リウマチ薬、例えばＮＳＡＩＤ類）との自由な、又は固定された組合せのために適切である。更に、式１の化合物は、運動性変性剤との自由な、又は固定された組合せのために適切である。
【００８１】
薬理学
本発明による化合物の優れた胃保護作用及び胃酸分泌抑制作用を動物実験モデルによる検査において示すことができる。実施例では、以下に記載するモデルで検査した本発明による化合物に、これらの化合物の番号に相応する番号を付した。
【００８２】
潅流されるラット胃に対する分泌抑制作用の試験
以下の第Ａ表に、インビボでの、十二指腸内投与後の潅流されるラット胃のペンタガストリンにより刺激される酸分泌に対する本発明による化合物の影響を示す。
【００８３】
表Ａ：
【表１】
2007523129.tif 000009
【００８４】
方法
麻酔処理したラット（ＣＤラット、メス、２００〜２５０ｇ；１．５ｇ／ｋｇ  ｉ．ｍ．ウレタン）の腹部を気管切開後に正中上腹部切開により開放し、かつＰＶＣカテーテルを経口により食道に固定し、かつチューブの端部がちょうど胃管腔に設置されるように幽門を介してもう１つのカテーテルを固定した。幽門から通るカテーテルは側方の開放部を通って外側の右腹壁に通じていた。
【００８５】
完全に洗浄した後（約５０〜１００ｍｌ）、暖かい（３７℃）生理ＮａＣｌ溶液を連続的に胃に通過させた（０．５ｍｌ／分、ｐＨ６．８〜６．９；Ｂｒａｕｎ−Ｕｎｉｔａ  Ｉ）。ｐＨ（ｐＨメーター６３２、ガラス電極ＥＡ１４７；φ＝５ｍｍ、Metrohm）及び、新たに調製した０．０１ＮのＮａＯＨ溶液で滴定し、ｐＨ７（Dosimat 665 Metrohm）とすることにより、分泌されたＨＣｌをそのつど１５分間隔で回収された流出液において測定した。
【００８６】
胃液分泌を、同時に、手術（つまり２つの予備的なフラクションの測定後）の終了の約３０分後に静脈内ペンタガストリン（左大腿静脈）の１μｇ／ｋｇ（＝１．６５ｍｌ／ｈ）の連続的な注入により刺激した。試験すべき物質を十二指腸内に液体体積２．５ｍｌ／ｋｇでペンタガストリンの連続的な注入の開始６０分後に投与した。
【００８７】
動物の体温を赤外線の照射及び加熱パッドにより一定の３７．８〜３８℃に維持した（自動、直腸温度センサによる無段制御）。
【国際調査報告】
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