(57)【要約】一般に本発明は、絶食患者に単回経口投与すると、ｍＬあたり約３０〜９５μｇのＣｍａｘを与える活性成分としてのＲ−フルルビプロフェンを有する薬学的用量に関する。記載されたガイドラインに従って１日２回、少なくとも４ヶ月、軽度から中程度のアルツハイマー病を有する（またはアルツハイマー病に対する予防を希望する）個体にその用量を投与すると、認知試験で特徴付けられる認知機能の減退の改善または減少が患者で観察される。本発明の組成物は少なくとも１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤、塩または担体と共に処方される。
2007528857.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分としてのＲ−フルルビプロフェン、および１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的単位投薬形態であって、絶食被験体に経口投与する場合、該薬学的単位投薬形態が、ｍＬあたり約３０μｇ〜約９５μｇの血漿Ｃｍａｘを与える、薬学的単位投薬形態。
【請求項２】
約ｍｇ４００ｍｇ〜約８００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンを含む、請求項１に記載の薬学的単位投薬形態。
【請求項３】
約３５０ｍｇのＲ−フルルビプロフェンを含む、請求項１に記載の薬学的単位投薬形態。
【請求項４】
約４００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンを含む、請求項１に記載の薬学的単位投薬形態。
【請求項５】
約４５０ｍｇのＲ−フルルビプロフェンを含む、請求項１に記載の薬学的単位投薬形態。
【請求項６】
約５００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンを含む、請求項１に記載の薬学的単位投薬形態。
【請求項７】
約５５０ｍｇのＲ−フルルビプロフェンを含む、請求項１に記載の薬学的単位投薬形態。
【請求項８】
約６００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンを含む、請求項１に記載の薬学的単位投薬形態。
【請求項９】
約６５０ｍｇのＲ−フルルビプロフェンを含む、請求項１に記載の薬学的単位投薬形態。
【請求項１０】
約７００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンを含む、請求項１に記載の薬学的単位投薬形態。
【請求項１１】
約８００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンを含む、請求項１に記載の薬学的単位投薬形態。
【請求項１２】
約８５０ｍｇのＲ−フルルビプロフェンを含む、請求項１に記載の薬学的単位投薬形態。
【請求項１３】
前記単位投薬形態が、実質的に（Ｓ）−立体異性体を含まないＲ−フルルビプロフェンを含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の薬学的単位投薬形態。
【請求項１４】
（Ｓ）−フルルビプロフェンが、前記薬学的単位投薬形態中の全フルルビプロフェンの１０．０重量％以下である、請求項１に記載の薬学的単位投薬形態。
【請求項１５】
（Ｓ）−フルルビプロフェンが、前記薬学的単位投薬形態中の全フルルビプロフェンの１．０重量％以下である、請求項１に記載の薬学的単位投薬形態。
【請求項１６】
前記個体に請求項１、２または１３のいずれか１項に記載の薬学的単位投薬形態を投与することを含む、神経変性障害を有する個体の治療法であって、該薬学的単位投薬形態を、認知試験において改善または減退の減少を生じるに十分な時間と量で投与する、治療法。
【請求項１７】
前記神経変性障害がアルツハイマー病である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記薬学的単位投薬形態を少なくとも３０日間投与する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記薬学的単位投薬形態を少なくとも６０日間投与する、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記薬学的単位投薬形態を少なくとも９０日間投与する、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記薬学的単位投薬形態を少なくとも１２０日間投与する、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
前記薬学的単位投薬形態を少なくとも１５０日間投与する、請求項１６に記載の方法。
【請求項２３】
前記薬学的単位投薬形態を少なくとも１８０日間投与する、請求項１６に記載の方法。
【請求項２４】
前記薬学的単位投薬形態を少なくとも２１０日間投与する、請求項１６に記載の方法。
【請求項２５】
前記薬学的単位投薬形態を少なくとも２４０日間投与する、請求項１６に記載の方法。
【請求項２６】
前記薬学的単位投薬形態を少なくとも３００日間投与する、請求項１６に記載の方法。
【請求項２７】
前記薬学的単位投薬形態を少なくとも４００日間投与する、請求項１６に記載の方法。
【請求項２８】
前記薬学的単位投薬形態を少なくとも５００日間投与する、請求項１６に記載の方法。
【請求項２９】
前記薬学的単位投薬形態を少なくとも６００日間投与する、請求項１６に記載の方法。
【請求項３０】
前記認知試験がＡＤＡＳ−ｃｏｇ試験である、請求項１６に記載の方法。
【請求項３１】
前記認知試験がＣＤＲ−ｓｂ試験である、請求項１６に記載の方法。
【請求項３２】
認知機能の減退の前記減少が、ＡＤＡＳ−ｃｏｇ試験で測定して少なくとも約２０％〜６０％である、請求項１６に記載の方法。
【請求項３３】
前記個体が、軽度から中程度のアルツハイマー病を有すると診断された人である、請求項１６に記載の方法。
【請求項３４】
前記個体が、Ｍｉｎｉ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｅ  Ｅｘａｍ（ＭＭＳＥ）で２６〜１０（２６〜１０を含む）までのスコアを有する、請求項１６に記載の方法。
【請求項３５】
前記個体が、ＭＭＳＥで２６〜１９（２６〜１９を含む）までのスコアを有する、請求項１６に記載の方法。
【請求項３６】
前記個体が、ＭＭＳＥで１８〜１０（１８〜１０を含む）までのスコアを有する、請求項１６に記載の方法。
【請求項３７】
前記個体が、前記神経変性障害のための薬剤を現在服用しており、該薬剤はフルルビプロフェンを含まない、とする請求項１６に記載の方法。
【請求項３８】
前記個体の年齢が５５〜８０歳である、請求項１６に記載の方法。
【請求項３９】
前記個体が、アルツハイマー病治療用の第２の薬剤を現在服用している、請求項１６に記載の方法。
【請求項４０】
前記個体が、Ｒ−フルルビプロフェンを服用する前にアルツハイマー病治療用の第２の薬剤を服用していた、請求項１６に記載の方法。
【請求項４１】
前記第２の薬剤がアセチルコリンエステラーゼインヒビターである、請求項３９または４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記アセチルコリンエステラーゼインヒビターが、ガランタミン（Ｇａｌａｎｔｈａｍｉｎｅ）、ガランタミン（ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）、レミニル、Ｅ２０２０、ドネペジル、アリセプト、フィソスチグミン、タクリン、テトラヒドロアミノアクリジン、ＴＨＡ、リバスチグミン、フェンセリン、メトリホネート、プロメン、フペラジン、または前記の１つ以上の組み合わせである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記個体がアルツハイマー病治療用の非薬剤物質を併用している、請求項１６に記載の方法。
【請求項４４】
Ｒ−フルルビプロフェンを服用する前に前記個体がアルツハイマー病治療用の非薬剤物質を服用している、請求項１６に記載の方法。
【請求項４５】
前記非薬剤物質が抗酸化剤である、請求項４３または４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記抗酸化剤がビタミンＣである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記ビタミンＣを、Ｒ−フルルビプロフェンの用量あたり５００ｍｇ〜１０００ｍｇの用量で服用する、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記抗酸化剤がビタミンＥである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
前記ビタミンＥを、Ｒ−フルルビプロフェンの用量あたり４００ＩＵ〜８００ＩＵの用量で服用する、請求項４６に記載の方法。
【請求項５０】
前記個体が、癲癇、局所脳病変、任意の主要な精神障害に対するＤＳＭ−ＩＶ（ＴＲ）基準、フルルビプロフェンまたは他のＮＳＡＩＤに対する過敏症の病歴、輸血または手術を必要とする上部ＧＩ出血の病歴、活動性胃および十二指腸潰瘍疾患、ＮＳＡＩＤ関連潰瘍の病歴、活動性悪性腫瘍、皮膚の基底膜癌腫または扁平細胞癌腫を除く活動性悪性腫瘍の病歴、慢性または急性腎臓、肝臓または代謝障害、未治療の心臓疾患、現在の抗凝固剤治療、および任意のＣＹＰ２Ｃ９インヒビターによる現在の治療でなる群より選ばれる状態を有さない、請求項１６に記載の方法。
【請求項５１】
錠剤形態である、請求項１に記載の薬学的単位投薬形態。
【請求項５２】
前記Ｃｍａｘが、投与後１．７５時間と３．７５時間との間で達成される、請求項１に記載の薬学的単位投薬形態。
【請求項５３】
前記Ｃｍａｘが、投与後１．０時間と３．０時間との間で達成される、請求項１に記載の薬学的単位投薬形態。
【請求項５４】
活性成分としてＲ−フルルビプロフェンと１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤とを含む薬学的単位投薬形態であって、絶食被験体に経口投与した場合、該薬学的投与量は、約１００μＭ〜約６００μＭの血漿Ｃｍａｘを与える、単位投薬形態。
【請求項５５】
前記Ｃｍａｘが約１６０μｍ〜約３２０μｍである、請求項５４に記載の薬学的単位投薬形態。
【請求項５６】
前記Ｃｍａｘが約２００μｍ〜約２４０μｍである、請求項５４に記載の薬学的単位投薬形態。
【請求項５７】
活性成分としてＲ−フルルビプロフェンと１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤とを含む薬学的単位投薬形態であって、絶食被験体に経口投与した場合、該薬学的単位投薬形態がｍＬあたり約０．０５μｇ〜約７．５μｇの脳脊髄液中のＣｍａｘを与える、単位投薬形態。
【請求項５８】
前記脳脊髄膜中のＣｍａｘが、ｍＬあたり約０．０８μｇ〜４．５μｇである、請求項５７に記載の薬学的単位投薬形態。
【請求項５９】
前記脳脊髄膜中のＣｍａｘが、ｍＬあたり約０．２０μｇ〜３．０μｇである、請求項５７に記載の薬学的単位投薬形態。
【請求項６０】
活性成分としてＲ−フルルビプロフェンと１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤とを含む薬学的単位投薬形態であって、絶食患者に経口投与した場合、該薬学的単位投薬形態が約２μＭ〜約３０μＭの脳脊髄液中のＣｍａｘを与える、単位投薬形態。
【請求項６１】
前記脳脊髄液中のＣｍａｘが約３．２μＭ〜約２０μＭである、請求項６０に記載の薬学的単位投薬形態。
【請求項６２】
前記脳脊髄液中のＣｍａｘが約４μＭ〜約１２μＭである、請求項６０に記載の薬学的単位投薬形態。
【請求項６３】
前記Ｃｍａｘが、投与後約１時間〜約３．７５時間で達成される、請求項１または５４に記載の薬学的単位投薬形態。
【請求項６４】
前記Ｃｍａｘが、投与後約１．７５時間〜約３．７５時間で達成される、請求項６３に記載の薬学的単位投薬形態。
【請求項６５】
前記Ｃｍａｘが、投与後約１．０時間〜約３．０時間で達成される、請求項６３に記載の薬学的単位投薬形態。
【請求項６６】
前記Ｃｍａｘが、投与後約１時間〜約６時間で達成される、請求項５７または６０に記載の薬学的単位投薬形態。
【請求項６７】
Ｒ−フルルビプロフェンを必要とする個体にＲ−フルルビプロフェンを投与する方法であって、投与後１．０時間〜３．７５時間にｍＬあたり約２５μｇ〜約１５０μｇの血漿Ｃｍａｘを達成するのに十分な量で、Ｒ−フルルビプロフェンを該個体に経口投与することを含む、方法。
【請求項６８】
前記Ｃｍａｘが、ｍＬあたり約４０〜約９５μｇである、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記Ｃｍａｘが、ｍＬあたり約５０〜約８０μｇである、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
前記血漿Ｃｍａｘが、投与後１．０〜３．７５時間で達成される、請求項６７に記載の方法。
【請求項７１】
前記血漿Ｃｍａｘが、投与後１．７５時間〜３．７５時間で達成される、請求項６７に記載の方法。
【請求項７２】
前記血漿Ｃｍａｘが、投与後１．０時間〜３．０時間で達成される、請求項６７に記載の方法。
【請求項７３】
Ｒ−フルルビプロフェンを必要とする個体にＲ−フルルビプロフェンを投与する方法であって、投与後１．０時間〜３．７５時間に約１００μＭ〜約６００μＭの血漿Ｃｍａｘを達成するのに十分な量で、Ｒ−フルルビプロフェンを該個体に経口投与する、方法。
【請求項７４】
前記Ｃｍａｘが約１６０μＭ〜約３８０μＭである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記Ｃｍａｘが約２００μＭ〜約２４０μＭである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
前記血漿Ｃｍａｘが投与後１．０時間〜３．７５時間で達成される、請求項７３に記載の方法。
【請求項７７】
前記血漿Ｃｍａｘが投与後１．７５時間〜３．７５時間で達成される、請求項７３に記載の方法。
【請求項７８】
前記血漿Ｃｍａｘが投与後１．０時間〜３．０時間で達成される、請求項７３に記載の方法。
【請求項７９】
Ｒ−フルルビプロフェンを必要とする個体にＲ−フルルビプロフェンを投与する方法であって、投与後約１．０時間〜約６時間にｍＬあたり約０．０５μｇ〜約７．５μｇの脳脊髄膜中のＣｍａｘを達成するのに十分な量で、Ｒ−フルルビプロフェンを該個体に経口投与する、方法。
【請求項８０】
前記脳脊髄液中のＣｍａｘが、ｍＬあたり約０．０８〜約４．５μｇである、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
Ｒ−フルルビプロフェンを必要とする個体にＲ−フルルビプロフェンを投与する方法であって、投与後約１．０時間〜約６時間に約２μＭ〜約３０μＭの脳脊髄液中のＣｍａｘを達成するのに十分な量で、Ｒ−フルルビプロフェンを該個体に経口投与する、方法。
【請求項８２】
前記脳脊髄液中のＣｍａｘが、約３．２μＭ〜約２０μＭである、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記脳脊髄液中のＣｍａｘが、約４．０μＭ〜約１２μＭである、請求項８１に記載の方法。
【請求項８４】
前記個体が軽度から中程度の痴呆を示す、請求項６７、７３、７９または８１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８５】
前記痴呆がアルツハイマー病である、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
約４００ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムから構成される、Ｒ−フルルビプロフェンの薬学的単位投薬形態。
【請求項８７】
約２００ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムから構成される、Ｒ−フルルビプロフェンの薬学的単位投薬形態。
【請求項８８】
さらに被覆を含有する、請求項８３または８４に記載の薬学的単位投薬形態。
【請求項８９】
ゼラチン中にカプセル化されている、請求項８３または８４に記載の薬学的単位投薬形態。
【請求項９０】
前記薬学的単位投薬形態が４００ｍｇであり、１日２回投与する、請求項１６に記載の方法。
【請求項９１】
前記薬学的単位投薬形態が４００ｍｇであり、１日２回投与する、請求項１６に記載の方法。
【請求項９２】
前記量が４００ｍｇである、請求項６７、７３、７９または８１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９３】
前記量が８００ｍｇである、請求項６７、７３、７９または８１のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は２００３年７月１１日付け米国特許仮出願第６０／４８６，７６９号、２００３年１１月５日付け米国特許仮出願第６０／５１７，６６６号および２００４年４月７日付け米国特許仮出願第６０／５６０，６８５号の優先権を主張するものであり、それぞれの全文を本明細書に引用して援用する。
【０００２】
（１．発明の技術分野）
本発明は神経変性障害の治療または予防治療のための組成物を提供する。本発明はＲ−フルルビプロフェンと、１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤、希釈剤または担体とを有する組成物を提供する。本組成物は、このような治療を必要とする患者にＲ−フルルビプロフェンを投与することによる、神経変性障害の治療法に使用される。本発明はまた、様々なアルツハイマー病患者における認知機能の改善法を提供する。本発明はアルツハイマー病、痴呆および軽度認知欠陥等の神経変性障害の治療および予防に有用である。さらに、本発明は一般的に、および特にある患者集団におけるアルツハイマー病の予防または治療のためのある種の用量および投薬療法を包含する。
【背景技術】
【０００３】
（２．発明の背景）
痴呆は人が正常な日常活動を行う能力に重大な影響を与える脳疾患である。老人の間ではアルツハイマー病（ＡＤ）は痴呆の最も一般的な型であり、思考、記憶および言語を制御する脳の部分を含む。世界中で集中的に研究しているにもかかわらず、ＡＤの原因はいまだに未知であり、治療法がない。最も一般的にはＡＤは６０歳以後に始まり、そのリスクは加齢と共に増加する。若年層もＡＤに罹患するが、はるかに数が少ない。６５〜７４歳の男女の３％がＡＤを有すると予測されている。８５歳以上のほぼ半分がこの病気を有すると思われる。ＡＤは加齢の正常な部分ではない。アルツハイマー病は遺伝的および環境因子で生じ得る複合病である。米国のみでは、４百万の成人がアルツハイマー病を有する。今日、アルツハイマー病は無数の家族の生活に深刻な打撃を与えるばかりでなく、ベビーブーム世代が成熟するに連れてさらに大きな問題になると恐れられる。米国におけるＡＤの経済的負担は１年に１０００億ドル以上であり、患者あたりの平均生涯コストは１７４，０００ドルであると見積もられている。不幸なことに、ＡＤに適用される治療法はない。
【０００４】
１９０６年にＡｌｏｉｓ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ博士は異常な精神病で死亡した女性の脳組織の変化に注目した。彼女の脳組織中で、博士は異常なクランプ（現在ではアミロイドプラークとして知られる）および繊維束の変化（現在では神経原線維変化として知られる）を発見したが、それらは現在ではＡＤの病理的特質であると考えられる。ＡＤを有する人の他の脳の変化も発見されている。例えば、ＡＤでは記憶やその他の精神能力に必須の脳領域中に神経細胞の喪失が見られる。科学者はまた、神経細胞間で複雑なメッセージをやり取りする脳中の化学物質レベルが低くなっていることを見出している。神経細胞間のこれらのメッセージを妨害することにより、ＡＤは正常な思考と記憶を乱すと思われる。
【０００５】
神経細胞およびシナプス喪失で影響される同じ脳領域中でプラークと変化（ｔａｎｇｌｅ）が見出される。神経細胞およびシナプスの喪失は、認知機能の減退の主な原因であると一般に認められている。ＡＤ患者では、変化の数はアミロイド負荷より認知低下により強く関連付けられている（Ａｌｂｅｒｔ  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９３：１３５４７−１３５５１（１９９６））。ＡＤにおける神経細胞およびシナプス喪失に関与する細胞的、生化学的および分子的事象は知られていない。いくつかの研究により、アミロイドが神経細胞に対し直接的に毒性であり（Ｉｖｅｒｓｅｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３１１：１−１６（１９９５）；Ｗｅｉｓｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．６２：３７２−３７５（１９９４）；Ｌｏｒｅｎｚｏ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．７７７：８９−９５（１９９６）；Ｓｔｏｒｅｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２：８１−９７（１９９９））、挙動傷害を生じることが示されている。アミロイドの毒性または変化は、相補カスケードの活性化により悪化する可能性がある（Ｒｏｇｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２１：１００１６−１００２０（１９９２）；Ｒｏｚｅｍｕｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｓ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６：６４６−９（１９９２）；Ｒｏｇｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｓ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６：６２４−３０（１９９２）；Ｗｅｂｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．６９（１）：３８８−９８（１９９７））。このことは、ＡＤにおける炎症プロセスとＡＤに見られる神経細胞死の関与を示唆する（Ｆａｇａｒａｓａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．７２３（１−２）：２３１−４（１９９６）；Ｋｌａｒｉａ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｏｎ  ５（４）：４９７−５０３（１９９６）；Ｋａｌａｒｉａ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ  １７（５）：６８７−９３（１９９６）；Ｆａｒｌｏｗ  Ａｍ．Ｊ．Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｙｓｔ．Ｐｈａｒｍ．５５、Ｓｕｐｐｌ．２：Ｓ５−１０（１９９８））。
【０００６】
アミロイドβタンパク質（Ａβ）の沈着がある形のＡＤを引き起こすという証拠が、ＡＤのある家族型（ＦＡＤ）の遺伝的および分子的研究により提供された（例えばＩｉ  Ｄｒｕｇｓ  Ａｇｉｎｇ  ７（２）：７−１０９（１９９５）；Ｈａｒｄｙ  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９４（６）：２０９５−７（１９７７）；Ｓｅｌｋｏｅ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１（３１）：１８２９５−８（１９９６）参照）。ＡＤ患者におけるアミロイドプラークの形成は、Ａβの異常生成がＡＤの原因の一つであり得ることを示唆している。Ａβは３９〜４２アミノ酸のペプチドであり、すべてのアルツハイマー症で観察される老人性プラークの核を形成する。異常形成がＡＤの主な原因であれば、ＦＡＤと（遺伝的に）結びつく家族性アルツハイマー病（ＦＡＤ）突然変異が何らかの方法でＡβ沈着を助長する変化を誘発すると思われる。今までに知られているＦＡＤ遺伝子は３種類ある（Ｈａｒｄｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８２：１０７５−９（１９９８）；Ｒａｙ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８））。これらのＦＡＤ遺伝子の突然変異がＡβ沈着を増加する結果となり得る。
【０００７】
３種のＦＡＤ遺伝子の第１はＡβ前駆体、またはアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）をコードする（Ｓｅｌｋｏｅ  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１（３１）：１８２９５−８（１９９６））。ＡＰＰ遺伝子の突然変異は極めて希であるが、その全ては１００％の浸透率でＡＤを引き起こし、モデルトランスフェクト細胞およびトランスジェニック動物の双方で全ＡβまたはＡβ４２の何れかの生産増加をもたらす。他の２つのＦＡＤ遺伝子はプレセニリン１および２（ＰＳ１、ＰＳ２）をコードする（Ｈａｒｄｙ  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９４（６）：２０９５−７（１９９７））。プレセニリンは８個の膜横断ドメインを含み、いくつかの証拠はそれらが細胞内タンパク質輸送に関与することを示唆している。他の研究は、プレセニリンがプロテアーゼとして作用することを示唆している。プレセニリン遺伝子の突然変異はＡＰＰ遺伝子の突然変異より一般的であり、それらの全ても１００％の浸透率でＦＡＤを引き起こす。ＡＰＰの突然変異と同様に、ＰＳ１およびＰＳ２の突然変異がＡＰＰ代謝を変化させ、Ａβ４２の生産が上昇する結果となる（インビトロおよびインビボ）ことが研究から示されている。
【０００８】
ＮＳＡＩＤ使用の疫学的関連によれば、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）は主要なアルツハイマー病治療薬の標的である。ＮＳＡＩＤの第一標的はシクロオキシゲナーゼであり、アルツハイマー病を発症するリスクを減少する（例えばＨｏｏｚｅｍａｎｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ４（６）：４６１−８（２００３）；およびＰａｓｉｎｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．５４（１）：１−６（１９９８）参照）。疫学的研究は慢性的なＮＳＡＩＤの使用がアルツハイマー病に罹るリスクを減らす、および／または発病を遅らせる様に思われると示している（例えばＭｃＧｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｕｒｏｌｏｇｙ、４７（２）：４２５−４３５（１９９６）；およびＥｔｍｉｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．ＢＭＪ．３２７（７４０７）；１２８（２００３）参照）。ＣＯＸ−１を阻害せず、より毒性が少ない様に思われるため、ＣＯＸ−２選択的インヒビターは長期の薬剤使用の魅力ある候補である。ＡＤ治療の標的としてのＣＯＸ−２の使用を支持する公表された最近の研究では、ＡＤのマウスモデルでＣＯＸ−２の過剰発現がＡＤの神経病理と関連することが報告されている（Ｘｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ  ２３：３２７−３４（２００２））。しかしながら、特定のＮＳＡＩＤの最近の臨床試験は、抗炎症剤がアルツハイマー病の治療または予防に有用であるという仮説に疑問を提起している。ＣＯＸ−２選択的ＮＳＡＩＤであるロフェコキシブの毎日２５ｍｇの用量がＡＤ治療に対し効力を示さないこと報告された。他のＮＳＡＩＤであるナプロキセンも、同じ臨床試験でアルツハイマーの治療に有効ではなかった。Ａｉｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．ＪＡＭＡ  ２８９：２８１９−２６（２００３）、およびＲｅｉｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ６２（１）：６６−７１（２００４）参照。これらの著者は、ナプロキセンおよびロフェコキシブによる結果が、ＡＤ治療のためのＮＳＡＩＤの使用を支持していないと結論した。ＣＯＸ−２選択的ＮＳＡＩＤであるセレコキシブも、ＡＤ治療のためのいくつかの最近の臨床試験で効力を示さなかった。Ｊｈｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  Ｄｏｕｂｌｅ-Ｂｌｉｎｄ，  Ｐｌａｃｅｂｏ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  （ＰＫ），  Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ  （ＰＤ）  ａｎｄ  Ｓａｆｅｔｙ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｆｏｕｒ  Ｗｅｅｋｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  （ＡＤ），”Ａｂｓｔｒａｃｔ  ｆｒｏｍ  ７ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｇｅｎｅｖａ／Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ‘ｓ  Ｔｈｅｒａｐｙ（２００２）；Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ａｆｆａｉｒｓ、２１（１）：４９−６６（２００４）にも記載；およびＳａｉｎａｔｉ  ｅｔ  ａｌ．  （Ａｂｓｔｒａｃｔ  ｆｒｏｍ  ６ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔｏｃｋｈｏｒｍ／Ｓｐｒｉｎｇｆｉｒｌｅｄ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｏｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｂｏｏｋ  ２０００；１８０）参照。逆に、インビボアルツハイマー病エキシト毒性モデルシステムでロフェコキシブが神経保護を示すことが最近報告された（Ｓｃａｌｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １１７：９０９−９１９（２００３））。しかしながら、多くの予防臨床試験でロフェコキシブは軽度の認知障害を有する患者でアルツハイマー病の進行を予防しなかった。実際、この臨床試験の結果は、プラセボを服用している患者の４．５％と比較して、ロフェコキシブを服用している患者の６．４％がＡＤを発症したことを示した（例えばＶｉｓｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．ａｂｓｔｒａｃｔ  ｆｒｏｍ  Ａｎｎｕａｌ  ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｓａｎ  Ｊｕａｎ、Ｐｕｅｒｔｏ  Ｒｉｃｏ、２００３；およびＬａｎｄｅｒｓ，Ｗａｌｌ  Ｓｔｒｅｅｔ  Ｊｏｕｒｎａｌ、２００３年１２月１０日参照）。従って、一般的なクラスの薬剤としてのＮＳＡＩＤがアルツハイマー病の治療および／または予防に有用ではないと考えられることを臨床試験は示している。
【０００９】
Ａβアミロイドプラークがこの病気の中心的な病理的兆候であるため、Ａβ形成がアルツハイマー病の進行に影響するもう一つの標的である。最近、ある種のＮＳＡＩＤが、プラーク生成に関連するＡβの形であるＡβ４２のレベルを低下することが可能であることが示唆された。Ｋｏｏ  ｅｔ  ａｌ．の米国特許出願第２００２／０１２８３９１号、または米国特許出願公報第２００２／０１２８３１９号はアルツハイマー病治療のためのＡβ４２低下量のＮＳＡＩＤの使用を開示している。ＣＯＸ活性をほとんど阻害しないＲ−フルルビプロフェンがトランスジェニックマウスモデルおよびＣＨＯ細胞でＡβ４２を低下することが、Ｋｏｏ  ｅｔ  ａｌ．により報告された。
【００１０】
動物モデルで効力の強い証拠があるにも係わらず、患者からＡβプラークを除去するために設計された治療を用いる最近の臨床試験は失敗した（Ｐｆｉｅｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８９：１３７９（２００２））。動物モデルで有効であったＡβ低下治療は、ヒトでは重大な問題を生じた。臨床研究の観点で、Ａｔｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．（Ｓｃｉｅｎｃｅ、２９９：１０１４（２００３））は「多くの証拠はアミロイドβのこの沈着が傷害に対する神経保護反応であると思われる」、および「これらの結果は、またしても、その機能を最初に理解しなければ、遍在的に組織で発現するタンパク質、すなわちアミロイドβを除去することが無益であることを示している」と注釈した。
【００１１】
さらに、ＡＰＰの加工を変化させる様に設計されたガンマセクレターゼインヒビターは、慢性的なヒトの使用に適さない様に思われる毒性化合物であることが判明した。Ｄｅ  Ｓｔｒｏｏｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ３９８：５１８−５２２（１９９９）；Ｗｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９：１２８７６−１２８８２（２００４）；およびＨａｄｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．ＰＮＡＳ、９８（１３）：７４８７−９１（２００１）参照。従って、ガンマセクレターゼインヒビターが現実的な治療／予防の選択肢であるかどうかは明らかでない。実際、最近指摘される様に、ＡＤに関連するＰＳ−１の突然変異がＡβ形成でなく、むしろカルシウム恒常性に影響することによって病気を引き起こすと思われる。
【００１２】
いくつかの疫学的研究は、ある種の悪性度に対するリスクが少ないイブプロフェンおよびアスピリン等のＮＳＡＩＤの長期使用と、アルツハイマータイプの痴呆が特徴である神経変性プロセスとの間の関連を報告している。ＮＳＡＩＤの長期使用に関連する癌およびアルツハイマー病のリスクの減少に対し、様々な説明がなされている。ＮＳＡＩＤの主要な作用はシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）活性の阻害である様に思われる。従って、主要な仮説は、ＣＯＸ酵素に影響することにより、ＮＳＡＩＤがある種の癌およびアルツハイマー病のリスクを減少するということである。他の説明にはアポトーシスの介在、成長因子の調節、および核因子κＢ（ＮＦ−κＢ）経路の調節が含まれる。
【００１３】
Ｒｏｇｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．による米国特許第５，１９２，７５３号は、シクロオキシゲナーゼの阻害、従ってプロスタグランジン合成の阻害により、ＮＳＡＩＤがアルツハイマー病の治療に有用であると主張している。Ｂｒｉｅｔｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．による米国特許第５，６４３，９６０号は、アルツハイマー病の発症を遅延させるためのＣＯＸ阻害ＮＳＡＩＤの使用を報告している。Ｂｒｉｅｔｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．による米国特許第６，０２５，３９５号は、ＣＯＸ阻害ＮＳＡＩＤの使用に関するものである。
【００１４】
フルルビプロフェンは化学名（Ｒ，Ｓ）−（２−フルオロ−ビフェニルイル）プロピオン酸を有するラセミ体の非ステロイド性抗炎症薬である。５０ミリグラム（ｍｇ）および１００ｍｇのラセミ体フルオロビオフェン錠剤がＡＮＳＡＩＤ（登録商標）として、ＦＲＯＢＥＮ（登録商標）が慢性炎症疾患の治療のために市販されている。
【００１５】
文献には様々なＲ−フルルビプロフェン含有組成物が記載されている。Ｂｒｕｎｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３２：９４４−９５２（１９９２）は５０ｍｇのＲ−フルルビプロフェンを含む錠剤の使用を開示している。Ｊｅｒｕｓｓｉ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３２：９４４−９５２（１９９２））は、胃十二指腸寛容試験における１００ｍｇを１日２回、Ｒ−フルルビプロフェンの使用を記載している。Ｌｏｔｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．（Ｂｒｉ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍ．４０：３３９−３４６（１９９５））は、ヒトの被験体における化学体性感覚誘発電位に関連する痛みにおける５０ｍｇおよび１００ｍｇ投薬量の使用を記載している。著者らはこの用量におけるＲ−フルルビプロフェンが鎮痛効果を生じると結論した。Ｇｅｉｓｓｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐａｒｍａｃｏｌ．３７（４）：３９２−４（１９９４））はヒトにおける１つの光学異性体の作用を研究するために、５０ｍｇのＲ−フルルビプロフェンの使用を開示している。Ｏｅｌｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐａｒｍａｃｏｌ．４３（２）：１４５−５３（１９９７））はＲ−フルルビプロフェンの効果と、水疱液およびヒト血清中の作用とを研究するために、７５ｍｇのＲ−フルルビプロフェンの使用を開示している。Ｂｒｕｎｅ  ｅｔ  ａｌ．による米国特許第５，２０６，０２９号は、痛みと炎症病状の治療に有効である、９９．５％：０．５％〜０．５％：９９．５％の比率であらかじめ分離したフルルビプロフェン光学異性体の１０〜１００ｍｇの投薬量を含む薬剤を開示している。Ｇｅｉｓｓｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．による米国特許第５，２００，１９８号は、痛みと炎症病状の治療に有効である、１０〜１００ｍｇの投薬量の実質的に純粋なＲ−フルルビプロフェン、および４０％までのＳ−光学異性体の混合物を含む医薬を開示している。
【００１６】
米国でＡＤの治療に現在用いられている５種類の薬剤中の４種類、すなわちタクリン（コグネックス（登録商標））、ドネペジル（アリセプト（登録商標））、リバスチグミン（エクセロン（登録商標））およびガランタミン（レミニル（登録商標））はアセチルコリンエステラーゼのインヒビターである。他の薬剤メマンチンが最近、中〜重症ＡＤの治療に推奨された。より最近、メマンチンが軽度から中程度のＡＤの治療で効力を示すことが報告された。メマンチンはＮＭＤＡ受容体拮抗剤である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
メマンチンおよびアセチルコリンエステラーゼインヒビターを含む、現在ＡＤの治療に使用されている薬剤はあまり効力がなく、望ましくない副作用を有する。従って、より有効で安全な薬剤に対するいまだ満たされない必要性が多くある。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
（３．発明の要旨）
一般に、本発明はＲ−フルルビプロフェンを活性成分として有する薬学的組成物に関する。より具体的には、本発明はアルツハイマー病の治療または予防に有用な、例えば４００ｍｇ、８００ｍｇ、１２００ｍｇおよび１６００ｍｇの組成物または毎日の用量のＲ−フルルビプロフェンの特定の薬剤処方または用量（すなわち単位投薬形態）に関する。以下により詳細に説明する様に、例えば４００ｍｇの投薬形態の用量を絶食患者に本発明の組成物の単回経口投与した場合、ミリリッター（ｍＬ）あたり約３０〜９５マイクログラム（μｇ）のＣｍａｘ（投与後の最大血漿濃度）を与える。組成物を少なくとも４ヶ月、好ましくは少なくとも８ヶ月、より望ましくは少なくとも１年間、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ）投与した場合、認知試験、全体的な機能の尺度、日常生活の活動度、挙動、生化学的疾患マーカーの進行、脳容積の変化、および／またはプラーク病変で特徴付けられる認知機能の改善、または低下の減少が示される。認知試験とは、患者または患者群で認知低下の測定が可能な試験である。このような試験の例にはＡＤＡＳ−ｃｏｇ（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ‘ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｓｃａｌｅ、ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｓｕｂｓｃａｌｅ）およびＭＭＳＥ（Ｍｉｎｉ−Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｅ  Ｅｘａｍ）等の認知試験、ＮＰＩ（Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ）等の挙動試験、ＡＤＣＳ−ＡＤＬ（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｓｔｕｄｙ−Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｄａｉｌｙ  Ｌｉｖｉｎｇ）等の日常生活活動試験、ＣＩＢＩＣ−ｐｌｕｓ（Ｃｌｉｎｉｃｉａｎ  Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ  Ｂａｓｅｄ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈａｎｇｅ）およびＣＤＲ−ｓｂ（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ  Ｒａｔｉｎｇ）等の総合的機能試験が含まれる。本発明の組成物は少なくとも１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤、塩または担体と共に処方される。本発明の薬学的組成物は経口で、好ましくは錠剤またはカプセル投薬形態で送達される。本発明のＲ−フルルビプロフェン組成物をアルツハイマー病等の神経変性障害に対する治療および予防法に用いることができる。
【００１９】
第１の態様では、本発明は用量あたり約４００ｍｇ〜８００ｍｇの量のＲ−フルルビプロフェンを含む投薬量を提供する。絶食患者に対する単回経口投与により、ｍＬあたり約３０〜９５μｇのＣｍａｘが得られる。少なくとも４ヶ月間、好ましくは少なくとも８ヶ月間、より好ましくは少なくとも１年間の本発明態様の組成物の１日２回（ｂ．ｉ．ｄ）の経口投与により、認知試験で特徴付けられる認知機能の改善または減退の減少が得られる。認知機能の減退の改善は対照と比較して少なくとも２５％、より好ましくは少なくとも４０％、さらに望ましくは少なくとも６０％であることが好ましい。対照はプラセボで治療した複数の患者であるか、または一定期間の認知試験における期待される減少である。例えば、プラセボで治療された軽度から中程度のアルツハイマー病を有すると思われる患者が一定期間（例えば１年間）の治療後にＡＤＡＳ−ｃｏｇ試験で認知機能の約５．５ポイント高い得点であると予想されるのに対し、同じ期間中、本発明の組成物で治療された患者がＡＤＡＳ−ｃｏｇスケールで約２．２ポイント高い得点である場合、例えば認知機能の減退は約６０％の改善を示し；または約３．３ポイント高い得点である場合、例えば認知機能の減退は約４０％の改善を示す。もちろん、実際の得点数値は与えられた試験に依存する。例えば、ＭＭＳＥのより高い数字は認知の改善を示し、より低い得点（すなわち２６以下）はある程度の痴呆を示す。
【００２０】
経口投与がカプセルまたは錠剤形態で提供されることが望ましい。本発明の本態様の具体的な実施態様では、投薬量はＲ−フルルビプロフェン、薬学的に受容可能な塩、離型剤、および任意に追加成分でなる薬学的組成物として提供される。本発明の態様の他の具体的な実施態様では、Ｒ−フルルビプロフェン、微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムから構成される錠剤である単位投薬形態中の薬学的組成物として投薬量が提供される。本発明の態様の他の具体的な実施態様では、Ｒ−フルルビプロフェン、微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムから構成される被覆錠剤である単位投薬形態中の薬学的組成物として投薬量が提供され、それらはすべてラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化チタン、トラセチン／三酢酸グリセロールおよび酸化鉄の混合物中で被覆される。本発明の態様の他の具体的な実施態様では、Ｒ−フルルビプロフェン、微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムから構成されるカプセルである単位投薬形態中の薬学的組成物として投薬量が提供される。
【００２１】
関連する態様では、本発明はＲ−フルルビプロフェンの投与を含む、アルツハイマー病を有する、または有すると疑われる個体の治療法であって、投薬によりｍＬあたり約３０〜約９５μｇのＣｍａｘを与える治療法を提供する。より具体的な実施態様では、前記ＣｍａｘはｍＬあたり４０〜８０μｇである。本発明はさらに前記個体にＲ−フルルビプロフェンを投与することを含む個体の認知機能の尺度の減退を改善する方法であって、その投与により対照と比較して認知機能の尺度の減退を減少させる結果となる改善方法を提供する。具体的な実施態様では、前記対照はＲ−フルルビプロフェンを投与しない個体における認知機能の前記尺度の減退であって、前記個体はアルツハイマー病を有しているか、有していると疑われる。他の具体的な実施態様では、前記対照はフルルビプロフェンを投与しない複数の患者における認知機能の前記尺度の平均減退であって、前記個体はアルツハイマー病を有するか、有していると疑われる。他の具体的な実施態様では、認知機能の前記尺度の減退の減少は対照と比較して少なくとも２５％である。他の具体的な実施態様では、認知機能の前記尺度の減退の減少は前記対照と比較して少なくとも４０％である。他の具体的な実施態様では、認知機能の前記尺度の減退の改善は対照と比較して少なくとも６０％である。他の具体的な実施態様では、認知機能の前記尺度はＡＤＡＳ−ｃｏｇ試験である。また別な具体的な実施態様では、前記減退の減少は１年間にわたるＡＤＡＳ−ｃｏｇ試験で約２．２ポイントである。他の具体的な実施態様では、前記減退の減少は１年間にわたるＡＤＡＳ−ｃｏｇ試験で約３．３ポイントである。他の具体的な実施態様では、前記Ｒ−フルルビプロフェンを１日２回、約４００ｍｇの用量で投与する。他の具体的な実施態様では、前記Ｒ−フルルビプロフェンを１日２回、約８００ｍｇの用量で投与する。
【００２２】
第２の態様では、本発明は生化学的疾患マーカーの進行減退の改善または減少を与えるに適した、約４００ｍｇ〜約８００ｍｇの量のＲ−フルルビプロフェンを有する投薬量を提供する。絶食患者に対する単回経口投与により、ｍＬあたり約３０〜９５μｇのＣｍａｘが得られる。少なくとも４ヶ月間、好ましくは少なくとも８ヶ月間、より望ましくは少なくとも１年間の、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）の本発明の本態様の組成物の経口投与により、生化学的疾患マーカーの進行減退の改善または減少が得られる。生化学的疾患マーカーの例にはアミロイドベータペプチド（Ａβ）、Ａβ４２およびタウが含まれる。生化学的疾患マーカーの進行減退の減少は、プラセボで治療した個体と比較して少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも２０％、より望ましくは少なくとも４０％が好ましい。経口用量がカプセルまたは錠剤型で提供されることが望ましい。本発明の本態様の具体的な実施態様では、投薬量はＲ−フルルビプロフェン、薬学的に受容可能な塩、離型剤および任意に追加成分でなる薬学的組成物として提供される。本発明の本態様の他の具体的な実施態様では、Ｒ−フルルビプロフェン、微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムから構成される錠剤である単位投薬形態中の薬学的組成物として投薬量が提供される。本発明の本態様の他の具体的な実施態様では、Ｒ−フルルビプロフェン、微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムから構成される被覆錠剤である単位投薬形態中の薬学的組成物として投薬量が提供され、その全てがラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化チタン、トラセチン／三酢酸グリセロールおよび酸化鉄の混合物中に被覆される。本発明の本態様の他の具体的な実施態様では、Ｒ−フルルビプロフェン、微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムから構成されるカプセルである単位投薬形態中の薬学的組成物として投薬量が提供される。
【００２３】
関連する態様では、本発明はアルツハイマー病を有する、または有すると疑われる個体におけるアルツハイマー病の減退速度を改善または減少する（すなわち進行を逆転するまたは遅くする）方法であって、Ｒ−フルルビプロフェンを前記個体に投与することを含む方法を提供する。疾患の進行は少なくとも１つのまたは複数のアルツハイマー病マーカーでモニターし得る。具体的な実施態様では、前記投与によりｍＬあたり約３０〜約９５μｇのＣｍａｘが得られる。より具体的な実施態様では、前記投与によりｍＬあたり約４０〜約８０μｇのＣｍａｘが得られる。より具体的な実施態様では、前記投与は少なくとも４ヶ月間、少なくとも１日１回続けられる。他の具体的な実施態様では、前記投与は少なくとも８ヶ月間、または少なくとも１２ヶ月間、少なくとも１日１回続けられる。具体的な実施態様では、前記疾患マーカーはアミロイドベータペプチド（Ａβ）、Ａβ４２またはタウである。他の具体的な実施態様では、前記Ｒ−フルルビプロフェンを１日２回、約４００ｍｇの用量で投与する。他の具体的な実施態様では、前記Ｒ−フルルビプロフェンを１日２回、約８００ｍｇの用量で投与する。
【００２４】
第３の態様において、本発明はＡＤに関連するプラーク病変における減退の改善または減少を提供するのに適した、用量あたり約４００ｍｇ〜約８００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンを有する投薬量を提供する。絶食患者に対する単回経口投与により、ｍＬあたり約３０〜９５μｇのＣｍａｘが得られる。１日２回、少なくとも４ヶ月、好ましくは少なくとも８ヶ月、より望ましくは少なくとも１年間の、本実施態様の組成物の経口投与により、プラーク病変における減退の改善または減少が得られる。プラーク病変における減退の減少、すなわち改善が、プラセボで治療した患者と比較して少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２０％、より望ましくは少なくとも４０％であることが好ましい。プラーク病変は例えば陽電子放出断層撮影法等の様々な技術で評価し得る。経口用量がカプセルまたは錠剤の投薬形態で提供されることが好ましい。本発明の本態様の具体的な実施態様では、Ｒ−フルルビプロフェン、薬学的に受容可能な塩、離型剤および任意にその他の成分でなる薬学的組成物として投薬量が提供される。本発明の本態様の他の具体的な実施態様では、Ｒ−フルルビプロフェン、微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムから構成される錠剤である単位投薬形態の薬学的組成物として投薬量が提供される。本発明の本態様の他の具体的な実施態様では、Ｒ−フルルビプロフェン、微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムから構成される被覆錠剤である単位投薬形態中の薬学的組成物として投薬量が提供され、それらはすべてラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化チタン、トラセチン／三酢酸グリセロールおよび酸化鉄の混合物中で被覆される。
【００２５】
関連する態様では、本発明はアルツハイマー病を有する、または有すると疑われる患者におけるアルツハイマー病に関連するプラーク病変の減退を改善または減少する方法であって、前記患者へのＲ−フルルビプロフェンの投与を含む方法を提供する。具体的な実施態様では、前記用量によりｍＬあたり約３０〜約９５μｇのＣｍａｘを与える。より具体的な実施態様では、前記ＣｍａｘはｍＬあたり４０〜８０μｇの間である。他の具体的な実施態様では、前記投与は少なくとも１日１回、少なくとも４ヶ月間続けられる。他の具体的な実施態様では、前記投与は少なくとも１日１回、少なくとも８ヶ月または少なくとも１２ヶ月間続けられる。他の具体的な実施態様では、前記Ｒ−フルルビプロフェンは１日２回、約４００ｍｇの用量で投与される。他の具体的な実施態様では、前記Ｒ−フルルビプロフェンは１日２回、約８００ｍｇの用量で投与される。
【００２６】
第４の実施態様では、本発明はこの様な治療を必要とする患者に投与することを含むアルツハイマー病の治療法であって、薬学的組成物が有効量のＲ−フルルビプロフェンおよび少なくとも１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤、塩または担体を含む治療法を提供する。絶食患者に対する経口投与において、有効量の用量によりｍＬあたり約３０〜９５μｇのＣｍａｘが得られる。本発明の本態様の組成物の、１日２回、少なくとも４ヶ月、好ましくは少なくとも８ヶ月、より望ましくは少なくとも１年間の経口投与により、認知試験、生化学疾患マーカーの進行、および／またはプラーク病変が特徴である認知機能の減退の改善または減少が得られる。経口用量がカプセルまたは錠剤の投薬形態で提供されることが望ましい。本発明の本態様によれば、Ｒ−フルルビプロフェンおよび１つ以上の薬学的に受容可能な塩、賦形剤および担体を有する、アルツハイマー病治療に有効量の薬学的組成物を治療が必要な患者に投与する。本発明の本態様の方法には、軽度から中程度のアルツハイマー病を有すると思われる個体を特定することが含まれる。軽度から中程度のアルツハイマー病を有すると思われる個体を、この様な診断の当業者に可能な任意の方法で診断することができる。例えば、診断はＤＳＭ−ＩＶ（ＴＲ）に従うか、および／またはあり得るＡＤに対するＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡ基準に一致する。本発明の本態様によれば、軽度から中程度のアルツハイマー病と思われる個体が薬学的組成物の経口用量を服用するが、その量は１日２回（例えば４００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンを含む錠剤２錠を１日２回、または４００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンを含む錠剤１錠を１日２回）、少なくとも９０日間、好ましくは１２０日間、より好ましくは少なくとも１８０日間、さらに望ましくは少なくとも３６５日間である。この様な治療を受ける患者では認知機能の減退の改善または減少、生化学疾患マーカーの進行の減退の改善または減少、および／またはプラーク病変の減退の改善または減少が見られると思われる。認知機能の減退の減少を、ＡＤＡＳ−ｃｏｇ等の認知機能試験を用いて評価することができる。例えば、プラセボで治療された軽度から中程度のアルツハイマー病を有すると思われる個体が一定期間（例えば１年間）の治療後にＡＤＡＳ−ｃｏｇ試験で認知機能の約５．５ポイント高い得点であると予想されるのに対し、同じ期間中、本発明の組成物で治療された個体がＡＤＡＳ−ｃｏｇスケールで約２．２ポイント高い得点である場合、例えば認知機能の減退は約６０％の改善を示し；または約３．３ポイント高い得点である場合、例えば認知機能の減退は約４０％のみの改善を示す。
【００２７】
第５の態様では、本発明はこの様な治療が必要である、または望ましい患者に対し投与することを含むアルツハイマー病の発症を阻止する方法であって、薬学的組成物が有効量のＲ−フルルビプロフェンおよび１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤を含む方法を提供する。絶食患者に対し有効量を経口投与することにより、ｍＬあたり約３０〜９５μｇのＣｍａｘが得られる。１日２回、少なくとも４ヶ月間、好ましくは少なくとも８ヶ月間、より望ましくは少なくとも１年間のＲ−フルルビプロフェン組成物の経口投与により、認知機能、生化学疾患マーカーの進行および／またはプラーク病変の減退の開始を遅らせる。本実施態様によれば、ＡＤの発症に対する予防治療が望ましい、または必要とする患者に１日２回、約４００ｍｇ〜約８００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンを投与する。経口投与がカプセルまたは錠剤の投薬形態で提供されることが望ましい。予防治療は患者が治療を希望する、または必要とし続ける限り維持されることが好ましい。ＡＤに対する予防治療を必要とする、または所望する個体は、ＡＤを発症するリスク因子を有する患者である。例えば、ＡＤ発症のリスク因子は遺伝的因子または環境因子である。ある実施態様では、リスク因子は年齢である。遺伝的リスク因子を個体の家族歴の確認、またはＡＤ発症に対する疾病素因を与える遺伝子を同定する遺伝的試験の実施等、様々な方法で評価することができる。さらに、リスク因子を遺伝的および生化学的マーカーをモニターして評価することができる。
【００２８】
第６の態様では、本発明はこのような治療を必要とする患者に有効量のＲ−フルルビプロフェンおよび１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を投与することを含むアルツハイマー病の発症を減速する方法を提供し、絶食被験体に対し経口投与による有効量の用量により、ｍＬあたり約３０〜９５μｇのＣｍａｘが得られる。１日２回、少なくとも４ヶ月間、好ましくは８ヶ月間、より望ましくは１年間のＲ−フルルビプロフェン組成物の経口投与により、認知機能、生化学疾患マーカーの進行、および／またはプラーク病変の減退の減速が得られる。本発明の本態様によれば、ＡＤに進行すると思われる軽度認知障害を有する個体が特定される。または、個体がＡＤ発症の前駆期であり得る。アルツハイマー病に進行すると思われる、またはＡＤ発症の前駆期にある軽度の認知障害を有する患者を特定すると、患者に対し予防治療法が処方される。予防治療法には、この様な治療を必要とする、または所望する個体にアルツハイマー病の発症を減速するのに十分な薬学的組成物を投与することが含まれる。本発明の本態様に用いるためのＲ−フルルビプロフェン組成物は、予防効果を有して慢性的な長期使用に適する様に設計されている。
【００２９】
第７の態様では、本発明はこの様な治療を所望する患者における認知減退を治療するための療法を選択する方法を提供する。本態様の方法には認知減退に対するリスク因子の評価が含まれる。リスク因子の評価には病因遺伝子、対立遺伝子および多形の遺伝試験が含まれる。リスク因子はまた脳卒中、脳損傷、年齢および食事等の環境因子を指す。リスク因子または特定の患者に関連する諸因子によって、認知減退治療のための特定の治療法が選ばれる。例えば、ＡＰＰ、ＰＳ１またはＰＳ２等の家族性アルツハイマー病遺伝子の突然変異がリスク因子である。認知減退に対するその他のリスク因子は年齢である。頭部外傷も認知減退に対するまた別なリスク因子である。患者のリスク因子に基づき、医師は患者に対する具体的な治療処置または予防治療を処方する。
【００３０】
第８の実施態様では、本発明は認知機能を改善する方法に関する。より具体的には、本発明の本態様はアルツハイマー病患者が経験する様な認知減退を経験する患者における認知機能を改善する方法を提供する。本発明は、Ｒ−フルルビプロフェンを活性成分として有する認知改善に有効な量の薬学的組成物を投与した場合、病気の結果として認知減退を経験したアルツハイマー患者が認知の改善を経験し得るという発見に基づいている。ある実施態様では、本発明は認知減退を経験する患者において、認知機能を改善する方法を提供する。この方法によれば、治療を必要とする、または所望する個体（例えばアルツハイマー病、または軽度の認知障害を有する患者）に１日あたり約１００ｍｇ〜１８００ｍｇの量のＲ−フルルビプロフェンを有する組成物を、少なくとも４週間、好ましくは少なくとも４ヶ月間、より好ましくは少なくとも６ヶ月間投与する。本発明で使用される組成物は、１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤、塩または担体と共に調合される。薬学的組成物を好ましくは錠剤またはカプセル単位投薬形態で経口投与することができる。絶食被験体に対し認知改善有効量のＲ−フルルビプロフェンの単回経口投与することにより、ｍＬあたり約３０〜９５μｇのＣｍａｘが得られる。１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、少なくとも４週間、好ましくは少なくとも４ヶ月、さらに好ましくは少なくとも６ヶ月、より望ましくは少なくとも１年間のＲ−フルルビプロフェン組成物の経口投与により、認知試験で特徴付けられる認知機能の改善が得られる。認知機能の改善が、プラセボで治療された患者と比較して統計的に有意であることが好ましい。例えば、ＡＤＡＳ−ｃｏｇ試験が認知試験として用いられた場合、軽度から中程度のアルツハイマー病を有すると思われるプラセボで治療された個体が、特定の期間（例えば１年）の治療後にＡＤＡＳ−ｃｏｇ試験で約５．５ポイント高い得点であると期待されるのに対し、Ｒ−フルルビプロフェン組成物で同じ期間治療された個体（軽度から中程度のアルツハイマー病を有する）がＡＤＡＳ−ｃｏｇ尺度で高くない、またはより良い得点（すなわち、低い得点）であると考えられる。経口投与がカプセルまたは錠剤の投薬形態で提供されることが望ましい。本発明の本態様の具体的な実施態様では、投薬量はＲ−フルルビプロフェン、薬学的に受容可能な塩、離型剤、および任意に別な成分でなる薬学的組成物として提供される。
【００３１】
本発明の前記および他の利点と特徴、およびそれらが実施される方法は、好ましい例示実施態様を説明する付随実施例に関連して採用された以下の本発明の詳細な説明を考慮して、より容易に明らかになると思われる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
（５．発明の詳細な説明）
一般に、本発明はＲ−フルルビプロフェンを活性成分として有する薬学的組成物に関する。本発明は、一定投薬量の前記薬学的組成物を被験体に投与すると、本発明の方法に特に有用である薬物動態および治療特性を提供する経口組成物を包含する。本発明はまた、この様な治療を所望する、または必要とする個体による、本発明の治療法に従う本発明の組成物の使用を包含し、その結果ＡＤ等の神経変性障害に伴う認知機能、生化学疾患マーカーの進行、および／またはプラーク病変の減退の改善または減少をもたらす。本発明の組成物は１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤、塩または担体で調合される。本発明の薬学的組成物は経口で、好ましくは錠剤またはカプセル投薬形態で送達される。本発明のＲ−フルルビプロフェン組成物を、アルツハイマー病等の神経変性障害に対する治療、阻止および予防法に使用することができる。
【００３３】
（５．１  定義）
本明細書で用いる用語「症状の増進を阻止する」とは、症状を増進または悪化させないことと、症状の増進速度を減少させることの双方を指す。例えば、症状を特定の疾患マーカー、すなわちあるタンパク質の量として測定できる。本明細書に示す定義によれば、増進を阻止するとは、そのタンパク質の量が増加しない、またはそれが増加する速度が減少することを意味する。
【００３４】
本明細書で用いる用語「アルツハイマー病を治療する」とは、認知試験で診断された軽度のアルツハイマー病の少なくとも１つの指数を有している、または有する患者の病気の進行を遅くする、または反転することを言う。アルツハイマー病の治療にはこの病気の１つまたは複数の症候を減少、低減または改善することが含まれる。
【００３５】
本明細書で用いる用語「アルツハイマー病を阻止する」とは、病気の発症または１つまたは複数のその症状を遅くする、または停止することを指す。特にその用語は、１つまたは複数の認知試験で少なくとも軽度アルツハイマー病の診断を導く、１つまたは複数のアルツハイマー病の兆候の発症を遅くする、または停止することを意味する。
【００３６】
本明細書で用いる用語「消化管毒性の減少した」とは、Ｒ−フルルビプロフェンの投与が、対応するラセミ体またはＳ−フルルビプロフェンよりヒトまたは他の哺乳類の消化管に対し潰瘍原性が少ないことを意味する。潰瘍原性活性の１つの尺度は小腸潰瘍スコアである。ラットをＲ−フルルビプロフェンの経口投与で３０日間、毎日処置する。３０日の終わりに、ラットを殺し内蔵を除去する。粘膜中の相当なサイズの病変部を測定する。測定された潰瘍の直径の和に等しい累積スコアが潰瘍スコアとして報告される。対照ラットのスコアに基本的に等しい潰瘍スコア、または対応するＳ−光学異性体またはＮＳＡＩＤラセミ体と比較して、少なくとも５０〜９０％、好ましくは少なくとも８０％の潰瘍スコアの減少が、消化管毒性に減少と考えられる。他の実施態様では、用語「消化管毒性の減少した」とは、望ましくない消化管毒性副作用が減少する様に、より低い量にフルルビプロフェンを投与する能力を指す。
【００３７】
本明細書で用いる用語「Ｒ−フルルビプロフェン」とは、非ステロイド性抗炎症薬のＲ−光学異性体を指す。Ｒ−フルルビプロフェンを実質的に純粋なＲ−光学異性体として、またラセミ混合物の一部として投与し得る。好ましい実施態様では、フルルビプロフェンのＳ−光学異性体に伴う副作用を避けるため、Ｒ−フルルビプロフェンの量を調節する。本明細書で用いる用語「実質的に（Ｓ）−立体異性体を含まない」とは、フルルビプロフェンのＳ−光学異性体に対しＲ−光学異性体の割合が多い組成物を意味する。好ましい実施態様では、本明細書で用いる用語「実質的にＳ−立体異性体を含まない」とは、好ましい実施態様では組成物が少なくとも９０重量％のＲ−フルルビプロフェンと１０重量％以下のＳ−フルルビプロフェンを含む組成物を、より好ましい実施態様では少なくとも９５重量％のＲ−フルルビプロフェンと５重量％以下のＳ−光学異性体を含む組成物を意味する。これらの割合は組成物中に存在するフルルビプロフェンの全量に基づく。ある好ましい実施態様では、用語「実質的にＳ−立体異性体を含まない」とは、組成物が約９９重量％のＲ−フルルビプロフェンと１％以下のＳ−フルルビプロフェンとを含むことを意味する。他の好ましい実施態様では、用語「実質的にＳ−立体異性体を含まない」とは、存在するフルルビプロフェンの全量に対し組成物が９９重量％以上のフルルビプロフェンのＲ−光学異性体を含むことを意味する。用語「フルルビプロフェンの実質的に光学的に純粋なＲ−異性体」、「フルルビプロフェンの光学的に純粋なＲ−異性体」、「光学的に純粋なＲ−フルルビプロフェン」および「フルルビプロフェンのＲ−異性体」も、前記の量に包含される。用語「実質的に含まない」とは、組成物中にＳ−フルルビプロフェンが存在したとしても、その量はその組成物を投与した患者に副作用を誘発するのに不十分であるか、またはせいぜい患者にとって受容可能かであるか、有益な効果（単数または複数）が上回ることを示す。
【００３８】
本明細書で用いる用語「単位投薬形態」とは、ヒトの患者に対し単位投薬量として適当なカプセルまたは錠剤等の物理的に独立した単位を指す。各単位は、本発明の結果として所望の治療効果を与える所望の薬物動態プロファイルを生じることが見出された、一定量のＲ−フルルビプロフェンを含む。投薬量単位は、少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体、塩、賦形剤、またはその組み合わせと連結したＲ−フルルビプロフェンで構成される。
【００３９】
本明細書で用いる用語「用量」または「投薬量」とは、個体が１回で服用する、または投与される活性成分の量を指す。例えば、８００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンの用量とは、１日２回の用法・用量の場合は、個体が朝と夕方に、８００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンを服用する状況を指す。８００ｍｇのＲ−フルルビプロフェン用量を２回以上の用量単位、例えば２個の４００ｍｇのＲ−フルルビプロフェン錠剤または２個の４００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンカプセルに分割することができる。
【００４０】
本明細書で用いる用語「約」とは、＋／−２０％の範囲を示す。例えば、「約４００ｍｇのＲ−フルルビプロフェン」とは３２０ｍｇ〜４８０ｍｇのＲ−フルルビプロフェンの範囲を意味する。
【００４１】
本明細書で用いる、アルツハイマー病またはその症状またはマーカー等の病気を特徴付けるために用いられた場合の用語「減退」とは、より進行が少ない状態からより進行した状態への病気、症状またはそのマーカーの悪化または進行を意味する。アルツハイマー病の場合、減退は挙動、認知、病状の生化学または臨床パラメータの１つまたは複数の重症度の悪化または増加を示す。「減退」はまた、実際の生のスコアが増加するか否かにかかわらず、状態の悪化を示す認知試験の１つまたは複数のスコアの進行を示す。
【００４２】
本明細書で用いる「アルルハイマー病」と「ＡＤ」とは同じ意味である。
【００４３】
（５．２  患者集団）
アルツハイマー病等の神経変性障害を有するか、有すると疑われる任意の個体を、本発明の組成物と方法を用いて治療し得る。本発明の組成物と方法から特に恩恵を受ける個体には、例えばＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡ基準等の医学的に承認された診断に従って、軽度から中程度のアルツハイマー病であると診断された個体が含まれる。病気の進行は、例えば以下の認知機能の医学的に承認された尺度に従う：例えば、Ｍｉｎｉ−Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｅ  Ｅｘａｍ（ＭＭＳＥ；Ｍｏｈｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ．Ｐｓｙｃｈｏｇｅｒｉａｔｒ．８：１９５−２０３（１９９６）参照）］；ＡＤＡＳ−ｃｏｇ（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｓｃａｌｅ−Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ；Ｇａｌａｓｋｏ  ｅｔ  ａｌ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｄｉｓ  Ａｓｓｏｃ  Ｄｉｓｏｒｄ，１１  ｓｕｐｐｌ  ２：Ｓ３３−９（１９９７）参照）；Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ  （ＢＥＨＡＶＥ−ＡＤ）；Ｂｌｅｓｓｅｄ  Ｔｅｓｔ；ＣＡＮＴＡＢ−Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｔｅｓｔ  Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｂａｔｔｅｒｙ；ＣＥＲＡＤ（Ｔｈｅ  Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ  ｔｏ  Ｅｓｔａｂｌｉｓｈ  ａ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ‘ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ）  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｔｅｓｔ（ＭＭＳＥを含む）；Ｃｌｏｃｋ  Ｄｒａｗ  Ｔｅｓｔ；Ｃｏｒｎｅｌｌ  Ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ（ＣＳＤＤ）；Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｃａｌｅ（ＧＤＳ）；Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＮＰＩ）；ｔｈｅ  ７  Ｍｉｎｕｔｅ  Ｓｃｒｅｅｎ；ｔｈｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｓｔｕｄｙ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｄａｉｌｙ  Ｌｉｖｉｎｇ  ｓｃａｌｅ（ＡＤＣＳ−ＡＤＬ）；ＭｃＫｈａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．：Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ３４：９３９−９４４（１９８４）参照；ＤＳＭ−ＩＶ（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ−Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＤＳＭ−ＩＶ）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ出版、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．１９９４）；またはＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡ基準（Ｆｏｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｒｅｓ．１２：１８９−１９８（１９７５）参照）。ＡＤを有する可能性があると診断された個体を、ＭＭＳＥ等の公認された認知機能の尺度により軽度から中程度の病態を有すると特定することができる。さらに、脳の異なった領域を評価し、プラークおよび変化の頻度を予測することが可能な方法も用いることができる。これらの方法はＢｒａａｋ  ｅｔ  ａｌ．Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．８２：２３９−２５９（１９９１）；Ｋｈａｃｈａｔｕｒｉａｎ  Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏ．４２：１０９７−１１０５（１９８５）；Ｍｉｒｒａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ４１：４７９−４８６；およびＭｉｒｒａ  ��ｔ  ａｌ．Ａｒｃｈ  Ｐａｔｈｏｌ  Ｌａｂ  Ｍｅｄ  １１７：１３２−１４４（１９９３）により記述されている。ＡＤの重症度は一般に前記の初期試験の１つで決定される。例えば、２６〜１９のＭＭＳＥスコアは軽度のＡＤを示し、１８〜１０のスコアは中程度のＡＤを示す。
【００４４】
これらの試験に基づくアルツハイマー病の診断は、仮定または可能性として記録され、１つまたは複数の別な基準で任意で支持される。例えば、アルツハイマー病の診断はＡＤの家族歴の証拠、低速波活性の増加等のＥＥＧの非特異的変化、連続観察で裏付けられるＣＴ上の進行性脳萎縮、鬱病、不眠症、失禁、妄想、幻想、幻覚、破滅的単語失語症、情緒的または身体的噴出、性障害、体重減少、および／または筋肉緊張増加、ミオクローノスまたは歩行障害等の付随神経異常などの随伴症状の証拠により支持される。
【００４５】
さらに、一般にＡＤに関連するアミロイドの沈着を、Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ化合物Ｂ（ＰＩＢ）等のアミロイド特異性トレーサーを用いる陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）を用いて検出し得る。Ｋｌｕｎｋ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．５５（３）：３０６−３０９（２００４）参照。正常脳組織と比較して、例えばＰＩＢにより可視化される前頭、頭頂、側頭および後頭皮質中、および線条体中のアミロイド沈着の増加は、ＡＤの診断を助ける。一般に、アミロイド沈着数および密度が増加すると、ＡＤがより進行していることを示す。
【００４６】
１つ以上の非−ＡＤ神経変性障害または病状が以前にあってもなくても、個体が同時にＡＤを有する、またはその後ＡＤを有すると診断されれば、本発明は軽度から中程度のＡＤを有する個体の治療を包含することが好ましい。
【００４７】
本発明の化合物と方法は、ＡＤに対する投薬療法を以前に受けた個体の他、以前にＡＤに対する投薬療法を受けたことがない個体に対しても有用であり、またＲ−フルルビプロフェン以外のＡＤに対する投薬療法を現在受けている個体、およびＲ−フルルビプロフェン以外のＡＤに対する投薬療法を受けていない個体に対しても有用である。
【００４８】
どのような年齢の個体でも、本発明の薬学的組成物により本発明の方法で治療し得るが、本発明は５５歳〜８０歳の間の年齢の個体におけるアルツハイマー病を治療または防止するための好ましい実施態様を包含する。様々な実施態様において、本発明の処置または予防法で治療される個体は、年齢５５〜７０歳、年齢６０〜８０歳、年齢５５〜６５歳、年齢６０〜７５歳、年齢６５〜８０歳、年齢５５〜６０歳、年齢６０〜６５歳、年齢６５〜７０歳、年齢７０〜７５歳、年齢７５〜８０歳、または年齢８０歳以上である。
【００４９】
従って、ある実施態様では、本発明は有効量のＲ−フルルビプロフェンの投与を含む、アルツハイマー病を有することが分かっている、または疑われる個体の治療法を提供する。具体的な実施態様では、前記個体は軽度から中程度のアルツハイマー病を有していると診断される。より具体的な実施態様では、前記個体は認知試験により軽度から中程度のアルツハイマー病を有すると診断される。より具体的な実施態様では、前記認知試験はＭｉｎｉ−Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｅ  Ｅｘａｍ（ＭＭＳＥ）である。さらに具体的な実施態様では、前記ＭＭＳＥで前記個体は２６〜１９（２６と１９を含む）までのスコアを有する。他の具体的な実施態様では、前記ＭＭＳＥで前記個体は１８〜１０（１８と１０を含む）までのスコアを有する。他の具体的な実施態様では、前記ＭＭＳＥで前記個体は２６〜１０（２６と１０を含む）までのスコアを有する。
【００５０】
他の実施態様では、本発明は有効量のＲ−フルルビプロフェンの投与を含む、アルツハイマー病を有することが分かっている、または疑われる個体の治療法であって、前記個体がアルツハイマー病の治療のための第２の薬剤を同時に服用する方法を提供する。さらに別な実施態様では、前記個体は軽度から中程度のアルツハイマー病を有すると診断されている。具体的な実施態様では、前記第２の薬剤はアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）インヒビターである。さらに具体的な実施態様では、前記ＡＣｈＥインヒビターはガランタミン（ガランタミン、レミニル）；Ｅ２０２０（ドネペジル、アリセプト）；フィソスチグミン；タクリン（テトラヒドロアミノアクリジン、ＴＨＡ）；リバスチグミン；フェンセリン；メトリホネート（プロメン）；またはフペラジン、またはそれらの任意の組み合わせである。他の実施態様では、前記第２の薬剤はアセチルコリンエステラーゼインヒビター以外の薬剤である。好ましい実施態様では、本発明の方法または組成物はアリセプトによる治療を行っている患者または個体に使用される。本発明はまた、従来のＡＤ治療で難治性、またはその治療で改善を示さない患者の治療法を包含する。
【００５１】
他の実施態様では、前記個体はアルツハイマー病の治療のために非医薬物質を併用している。具体的な実施態様では、前記非医薬物質は抗酸化剤である。より具体的な例では、前記抗酸化剤はビタミンＣまたはビタミンＥである。さらに具体的な実施態様では、前記ビタミンＣはＲ−フルルビプロフェンの用量あたり５００〜１０００ｍｇの用量で服用される。さらに別な実施態様では、前記ビタミンＥはＲ−フルルビプロフェンの用量あたり４００〜８００ＩＵの用量で服用される。この点に関して、本発明はアルツハイマー病の治療に対する補助剤としての抗酸化剤であって、基本的に栄養補助剤でない１つ以上のこの様な抗酸化剤の使用を包含する。
【００５２】
他の実施態様では、本発明は有効量のＲ−フルルビプロフェンの投与を含む、軽度から中程度のアルツハイマー病を有すると診断された個体の治療法であって、前記個体がＲ−フルルビプロフェンを服用する前にアルツハイマー病治療用の第２の薬剤を服用している方法を提供する。具体的な実施態様では、前記第２の薬剤はアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）インヒビターである。より具体的な実施態様では、前記ＡＣｈＥインヒビターはガランタミン（ガランタミン、レミニル）；Ｅ２０２０（デネペジル、アリセプト）；フィソスチグミン；タクリン（テトラヒドロアクリジン、ＴＨＡ）；リバスチグミン；フェネセリン；メトリホネート（プロメン）；またはフペラジン；または前記の任意の組み合わせである。他の実施態様では、前記第２の薬剤はアセチルコリンエステラーゼインヒビター以外の薬剤である。
【００５３】
他の実施態様では、前記個体はＲ−フルルビプロフェンを服用する前にアルツハイマー病治療用の非薬剤物質を服用している。具体的な実施態様では、前記非薬剤物質は抗酸化剤である。より具体的な実施態様では、前記抗酸化剤はビタミンＣまたはビタミンＥである。さらに具体的な実施態様では、前記ビタミンＣを用量あたり５００〜１０００ｍｇの用量で服用する。他のさらに具体的な実施態様では、前記ビタミンＥを用量あたり４００〜８００ＩＵの用量で服用する。この点に関し、本発明はアルツハイマー病の治療に対する補助剤としての抗酸化剤であって、基本的に栄養補助剤でない１つ以上のこの様な抗酸化剤の使用を包含する。
【００５４】
アルツハイマー病を有する、または有すると疑われる如何なる個体も本明細書の何れかに記載のＲ−フルルビプロフェンで治療し得るが、Ｒ−フルルビプロフェンの使用が特に有効なある種の患者のサブ集団を特定し得る。例えば、本発明は以下に含まれない個体にＲ−フルルビプロフェンが使用される好ましい方法を包含する：（１）過去２年間の癲癇、前頭部外傷、意識を失う頭部負傷、および／または傷害直後の錯乱の病歴；（２）精神病、大うつ病、躁鬱病、アルコールまたは薬物中毒を含む任意の重大な精神病に対するＤＳＭ−ＩＶ（ＴＲ）基準；（３）ＣＯＸ−２特異的インヒビターを含むフルルビプロフェンまたは他のＮＳＡＩＤに対する過敏症の病歴；（４）過去３年間の輸血または外科手術を必要とする上部消化管出血の病歴；（５）活動性胃および十二指腸潰瘍疾患；（６）ＮＳＡＩＤ関連潰瘍の病歴；（７）皮膚の基底細胞癌腫または扁平細胞癌腫を除く、活動性悪性腫瘍または悪性腫瘍の病歴；（８）クレアチニン＞１．５ｍｇ／ｄＬ、ＡＳＴ＞２．５×正常の上限（ＵＬＮ）、またはＡＬＴ＞２．５×ＵＬＮで定義される慢性または急性腎臓、肝臓または代謝性疾患；未治療の心臓疾患（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  クラスＩＩＩまたはＩＶ）；（９）ワーファリン等の現在の抗凝固剤治療；（１０）任意のＣＹＰ２Ｃ９インヒビターによる現在の治療（例えばアミオダロン、フルコナゾール、フルボキサミン、イソニアジド、フェニルブタゾン、プロベニシド、スルファメトキサゾール、スルファフェナゾール、トリメトプリム、ザフィルルカスト、ダンシェン（Ｓａｌｖｉａ  ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ）；ナガバクコ）またはＣＹＰ２Ｃ９基質フルバスタチン、トルブタミドまたはグリブリド（グリベンクラミド）；または任意の用量のＮＳＡＩＤまたはアスピリン＞３２５ｍｇ／日の慢性使用が見られない個体。
【００５５】
また別な実施態様では、本発明は有効量のＲ−フルルビプロフェンを投与することを含む、中程度の認知障害（ＭＣＩ）を有することが疑われる個体における認知減退を遅らせる方法を提供する。中程度の認知障害は、個体の特定の年齢に対し期待されるよりは大きいが、アルツハイマー病の可能性に対し現在受け入れられる定義には合致しない記憶喪失が特徴である、正常な老人とアルツハイマー病との間の臨床状態である。例えばＰｅｔｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．５８：１９８５−１９９２（２００１）；Ｐｅｔｅｒｓｏｎ  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．２：６４６−６５３（２００３）；およびＭｏｒｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏ．１７：１０１−１１８（２００１）参照。従って、本実施態様によれば、ＭＣＩを有すると疑われる、またはＭＣＩと診断される個体を、用量あたり４００ｍｇ〜約８００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンを有する組成物で１日２回、少なくとも４週間、少なくとも４ヶ月、好ましくは少なくとも８ヶ月、より好ましくは少なくとも１年間治療する。具体的には、ＭＣＩを有する患者は最初に記憶喪失を訴えるか、記憶喪失を示す。患者に関係する個体が記憶欠損を確認することが好ましい。さらに、より広範囲の認知障害を示す一般的な認知が完全に損なわれておらず、重大な障害がないため日常生活は影響されず、患者は痴呆になってはいない。本実施態様に従って治療される、ＭＣＩを有する、またはＭＣＩを有すると疑われる個体は、認知減退および／またはＡＤ進行の可能性を遅らせ得ると期待される。
【００５６】
（５．３  投薬量）
本発明は、用量あたり約４００ｍｇ〜約８００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンを含む投与量により、軽度から中程度のＡＤの治療に有効であると信じられるＰＫプロファイルが得られると言う発見に基づいている。理論に制約されず、得られたＰＫプロファイルが治療効果を最大にするが副作用を最小にし、その結果患者に最大の恩恵を与えると信じられる。約３５０ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、約４００ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、４５０ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、５００ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、５５０ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、６００ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、６５０ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、７００ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、７５０ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、８００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンまたは８５０ｍｇのＲ−フルルビプロフェンの単回または反復投与（すなわち錠剤またはカプセル）で、１日２回の用量とする。用量は４００ｍｇであることが好ましく、本発明の好ましい組成物は、例えば錠剤またはカプセル中に４００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンと、経口投与に適した担体または媒体を含む。他の好ましい組成物は８００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンであり、本発明の好ましい組成物は、例えば錠剤またはカプセル中に４００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンと、経口投与に適した担体または媒体を含む。組成物が実質的にＳ−フルルビプロフェンを含まないことが好ましい。
【００５７】
ある実施態様では、絶食被験体への単回経口投与により、用量あたり約２５〜１５０μｇ／ｍＬ、好ましくは用量あたり３０〜９５μｇ／ｍＬのＣｍａｘが得られる。本発明の組成物を絶食被験体へ単回投与することにより、約２００時間・μｇ／ｍＬ〜約６００時間＊μｇ／ｍＬのＡＵＣ（濃度対時間曲線の下の面積；全薬剤暴露）が得られる。ｔｍａｘ（Ｃｍａｘへの時間）は約０．５０〜約３．７５時間、または約０．７５〜約３時間、または約１．００〜約３．７５時間であることが好ましい。ｔｍａｘが投与後約２時間で達成されることが好ましい。ｔ１／２（半減期）は約３．７５〜約８．５時間であることが好ましい。または、低用量療法では個体に約２００ｍｇの用量のＲ−フルルビプロフェンが提供される。例えば低用量を４００〜４００ｂ．ｉ．ｄ．投与後に用いることができる。
【００５８】
少なくとも４ヶ月間、好ましくは８ヶ月間、より好ましくは１年間の用量の、１日２回の経口投与により、認知機能、生化学疾患マーカーの進行および／またはプラーク病変の減退の改善または減少が得られる。
【００５９】
本発明の組成物が実質的にフルルビプロフェンのＳ−立体異性体を含まないことが望ましい。ある態様では、実質的にＳ−立体異性体を含まないことは、前記薬学的組成物中の全フルルビプロフェン（Ｓ＋Ｒフルルビプロフェン）のうち、少なくとも９０重量％のＲ−フルルビプロフェンと１０重量％以下のＳ−フルルビプロフェンを意味する。他の態様では、実質的にＳ−立体異性体を含まないことは、薬学的組成物中の全フルルビプロフェン（Ｓ＋Ｒフルルビプロフェン）のうち、少なくとも９５重量％のＲ−フルルビプロフェンと５重量％以下のＳ−フルルビプロフェンを意味する。さらに別な態様では、実質的にＳ−立体異性体を含まないことは、薬学的組成物中の全フルルビプロフェン（Ｓ＋Ｒフルルビプロフェン）のうち、少なくとも９９重量％のＲ−フルルビプロフェンと１重量％以下のＳ−フルルビプロフェンを意味する。さらに別な態様では、実質的にＳ−立体異性体を含まないことは、薬学的組成物中の全フルルビプロフェン（Ｓ＋Ｒフルルビプロフェン）のうち、少なくとも９９．９重量％のＲ−フルルビプロフェンと０．１重量％以下のＳ−フルルビプロフェンを意味する。ある態様では、好ましい投薬形態は錠剤である。他の態様では、好ましい投薬形態はカプセルである。他の態様では、組成物は認知機能、生化学疾患マーカーの進行、プラーク病変、生活指標の質および／または任意の疾患パラメータの組み合わせの減退の改善または減少を与える。
【００６０】
認知機能の減退を、認知試験で特徴付けることができる。認知機能の減退がプラセボで治療した個体と比較して少なくとも２５％であることが好ましく、より好ましくは少なくとも４０％、さらに好ましくは少なくとも６０％である。例えば、軽度から中程度のアルツハイマー病を有すると思われる、プラセボで治療した個体が一定期間（例えば１年間）のＡＤＡＳ−ｃｏｇ試験で約５．５ポイント高いスコアであると予想されるのに対し、同じ期間中、本発明の組成物で治療した個体はＡＤＡＳ−ｃｏｇ試験で約３，３ポイント高いスコアである、すなわち未治療の個体に対し認知機能で６０％の減退を示す、または２．２ポイント高いスコアである、すなわち同じ期間中治療した場合、未治療の個体に対し認知機能の４０％の減退を示す。
【００６１】
本発明の本態様の具体的な実施態様では、用量はＲ−フルルビプロフェン、薬学的に受容可能な塩、離型剤、およびその他の任意の成分でなる薬学的組成物として提供される。本発明の本実施態様の他の具体的な実施態様では、用量はＲ−フルルビプロフェン、微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムから構成される錠剤である薬学的組成物として提供される。本発明の本態様の他の具体的な実施態様では、用量はＲ−フルルビプロフェン、微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムから構成されるカプセルの薬学的組成物として提供され、その全てがラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化チタン、トラセチン／三酢酸グリセロールおよび酸化鉄中にカプセル化される。
【００６２】
（５．４  ＰＫプロファイル）
本発明はＲ−フルルビプロフェンの個体、例えば軽度から中程度のＡＤを有する個体への投与であって、所望の薬物動態プロファイル、例えば一定期間中の血漿中のＲ−フルルビプロフェン濃度を得るような投与を提供する。この様な好ましい薬物動態プロファイル、および／またはエンドポイントは、特定の用量、例えば１日に１回または２回の４００ｍｇまたは８００ｍｇの投与で達成されるか、または体重、体脂肪率、代謝、ＮＳＡＩＤの服用等の因子を考慮した、特定の服用者に対し個別に処方した用量の投与により達成される。
【００６３】
従って、ある実施態様では、本発明は個体に対するＲ−フルルビプロフェンの投与法であって、前記Ｒ−フルルビプロフェンがｍＬあたり約２５〜約１５０μｇ血漿Ｃｍａｘとなるのに十分な量で投与され、前記個体がＡＤを有すると分かっているか、ＡＤを有すると疑われている場合の方法を提供する。より具体的な実施態様では、前記血漿ＣｍａｘはｍＬあたり約３０〜約９５μｇである。他のより具体的な実施態様では、前記ＣｍａｘはｍＬあたり約４０〜約８０μｇである。他の実施態様では、前記Ｃｍａｘは約１００μＭと約６００μＭとの間である。より具体的な実施態様では、前記Ｃｍａｘは約１６０μＭ〜約３８０μＭである。他のより具体的な実施態様では、前記Ｃｍａｘは約１７０μＭ〜約２４０μＭである。具体的な好ましい実施態様では、前記個体は軽度から中程度のＡＤを有する。
【００６４】
他の実施態様では、本発明はＲ−フルルビプロフェンを個体に投与する方法であって、前記Ｒ−フルルビプロフェンが脳脊髄液中でｍＬあたり約０．０５〜約７．５μｇのＣｍａｘとなるのに十分な量で投与され、前記個体がＡＤを有することが分かっている、または有することが疑われる場合の方法を提供する。他の実施態様では、前記ＣｍａｘはｍＬあたり約０．０８〜約４．５μｇである。他の実施態様では、本発明は個体にＲ−フルルビプロフェンを投与する方法であって、前記Ｒ−フルルビプロフェンが脳脊髄液中でｍＬあたり約２〜約３０μＭ、約３．２μＭ〜約２０μＭ、または約４μＭ〜約１２μＭのＣｍａｘとなるに十分な量が投与される。
【００６５】
血漿Ｃｍａｘに達する時間は治療される個体によるが、０．７５〜３．７５時間の間であることが好ましい。様々な好ましい実施態様では、ｔｍａｘ（Ｃｍａｘへの時間）は約１．０〜約３．７５時間、または約１．００〜約３時間、または約１．００〜約２．５時間である。投与後のｔｍａｘが約２時間であることが好ましい。ｔ１／２（半減期）は約３．７５〜約８．５時間であることが好ましい。
【００６６】
脳脊髄液のＣｍａｘに達するためには若干長い時間であると予想されるが、このＣｍａｘは本発明によるＲ−フルルビプロフェンの投与後、約１時間〜約６時間で達成されると期待される。
【００６７】
血漿または脳脊髄液中のＲ−フルルビプロフェン濃度を任意の公知の方法で評価し得る。脳脊髄液中のＲ−フルルビプロフェン濃度の測定は以下の様に行われる。フルルビプロフェンを含む脳脊髄液、および内部標準、例えばフルルビプロフェン−Ｄ３を移動相と混合し遠心する。次いで上澄みを９６孔ブロックに移し、エナンチオ選択的カラムを搭載したＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｕｌｔｉｍａ  ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ上に抽出液の一定量を注入する。ｍ／ｚ２４３→１９９フルルビプロフェン生成イオンのピーク面積をｍ／ｚ２４６→２０２フルルビプロフェン−Ｄ３内部標準生成イオンのピーク面積と比較して測定する。バルク中で調製し凍結した強化された血漿標品由来の各光学異性体に対する加重（１／ｘ２）線形最小二乗回帰分析を用いて、定量分析を行う。
【００６８】
血漿中の半減期も治療される個体に依存すると思われる。血漿中の半減期が約３．７５〜約８．５時間であることが好ましい。絶食被験体に単回投与することにより、約２００時間・μｇ／ｍＬ〜約６００時間＊μｇ／ｍＬのＡＵＣ（濃度対時間曲線の下の面積；全薬剤暴露量）が得られることが好ましい。従って、ある実施態様では、本発明はアルツハイマー病の１つまたは複数の兆候を有する個体にＲ−フルルビプロフェンを投与する方法であって、前記投与により前記個体のＲ−フルルビプロフェンの血漿濃度が投与後３．７５時間以下で３０〜９５μｇ／ｍＬである方法を提供する。具体的な実施態様では、投与後１．７５時間以内に前記血漿濃度に到達する。他の具体的な実施態様では、投与後０．７５〜３．７５時間で前記血漿濃度に到達する。他の具体的な実施態様では、前記血漿濃度は５０〜８０μｇ／ｍＬである。他の具体的な実施態様では、前記個体は軽度から中程度のアルツハイマー病を有すると診断されているか、または認知試験により軽度から中程度のアルツハイマー病を有すると診断されると思われる個体である。
【００６９】
他の実施態様では、本発明は少なくとも１つの認知の尺度の改善を必要とする個体にＲ−フルルビプロフェンを投与する方法であって、投与後３．７５時間でｍＬあたり３０〜９５μｇの血漿レベルに達する様な方法でＲ−フルルビプロフェンを経口投与する方法を提供する。さらに、本発明はこれらのレベルを１週間、２週間、３週間、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月１年間、または好ましくは１年以上達成するための反復投与を包含する。
【００７０】
他の実施態様では、本発明はアルツハイマー病を有する、または有すると疑われる個体を治療する方法であって、ｍＬあたり約３０〜約９５μｇのＣｍａｘとなるに十分な量のＲ−フルルビプロフェンを投与する方法を提供する。より具体的な実施態様では、前記ＣｍａｘはｍＬあたり４０〜８０μｇの間である。さらに、本発明は個体の認知機能尺度の減退を減少する方法であって、対照と比較して前記投与により認知機能の前記尺度の減退が減少する、Ｒ−フルルビプロフェンを投与する方法を提供する。具体的な実施態様では、前記対照はＲ−フルルビプロフェンを投与しない個体における認知機能の前記尺度の減退であって、前記個体はアルツハイマー病を有するか、有すると疑われる。他の具体的な実施態様では、前記対照はＲ−フルルビプロフェンを投与しない複数の個体における認知機能の前記尺度の平均減退であって、前記個体はアルツハイマー病を有するか、有すると疑われる。他の具体的な実施態様では、認知機能の前記尺度の前記減退の減少は対照と比較して少なくとも２５％である。他の具体的な実施態様では、認知機能の前記尺度の前記減退の減少は対照と比較して少なくとも４０％である。他の具体的な実施態様では、認知機能の前記尺度の前記減退の減少は対照と比較して少なくとも６０％である。他の具体的な実施態様では、認知機能の前記尺度はＡＤＡＳ−ｃｏｇ試験である。より具体的な実施態様では、前記減退は１年間にわたるＡＤＡＳ−ｃｏｇ試験で２．２ポイントである。他のより具体的な実施態様では、前記減退は１年間にわたるＡＤＡＳ−ｃｏｇ試験で３．３ポイントである。他の具体的な実施態様では、前記Ｒ−フルルビプロフェンを約４００ｍｇ用量で１日２回投与する。他の具体的な実施態様では、前記Ｒ−フルルビプロフェンを約８００ｍｇ用量で１日２回投与する。
【００７１】
他の実施態様では、本発明はアルツハイマー病を有する、または有すると疑われる個体における１つまたは複数のアルツハイマー病のマーカーの進行を改善する、または減退を減少する方法であって、前記個体にＲ−フルルビプロフェンを投与する方法を提供する。ある具体的な実施態様では、ｍＬあたり約３０〜約９５μｇのＣｍａｘを達成する量で前記Ｒ−フルルビプロフェンを投与する。より具体的な実施態様では、前記ＣｍａｘはｍＬあたり４０〜８０μｇの間である。ある具体的な実施態様では、前記投与は少なくとも４ヶ月間、少なくとも１日１回続けられる。ある具体的な実施態様では、前記投与は少なくとも８ヶ月間、少なくとも１日１回続けられる。ある具体的な実施態様では、前記投与は少なくとも１２ヶ月間、少なくとも１日１回続けられる。ある具体的な実施態様では、前記疾患マーカーはアミロイドベータペプチド（Ａβ）、Ａβ４２またはタウである。他の具体的な実施態様では、前記Ｒ−フルルビプロフェンを１日２回、約４００ｍｇ用量で投与する。他の具体的な実施態様では、前記Ｒ−フルルビプロフェンを１日２回、約８００ｍｇ用量で投与する。
【００７２】
他の実施態様では、本発明はアルツハイマー病を有する、または有すると疑われる個体におけるアルツハイマー病と関連するプラーク病変を改善、または減退を減少する方法であって、前記個体にＲ−フルルビプロフェンを投与する方法を提供する。具体的な実施態様では、Ｒ−フルルビプロフェンの前記投与によりｍＬあたり約３０〜約９５μｇのＣｍａｘが達成される。より具体的な実施態様では、前記ＣｍａｘはｍＬあたり４０〜８０μｇの間である。具体的な実施態様では、前記投与は少なくとも１日１回、少なくとも４ヶ月間続けられる。他の具体的な実施態様では、前記投与は少なくとも１日１回、少なくとも８ヶ月間続けられる。他の具体的な実施態様では、前記Ｒ−フルルビプロフェンを１日あたり約４００ｍｇ用量で投与される。他の具体的な実施態様では、前記Ｒ−フルルビプロフェンを１日あたり約８００ｍｇ用量で投与される。
【００７３】
ある実施態様では、本発明は個体にＲ−フルルビプロフェンを投与する方法であって、前記Ｒ−フルルビプロフェンをｍＬあたり約３５〜約５０μｇの血漿Ｃｍａｘとなるに十分な量で投与し、前記個体がＡＤを有する、または有すると疑われる方法を提供する。より具体的な実施態様では、前記血漿ＣｍａｘはｍＬあたり約３８〜約４８μｇである。他のより具体的な実施態様では、前記ＣｍａｘはｍＬあたり約３９〜約４６μｇである。他の実施態様では、本発明は個体にＲ−フルルビプロフェンを投与する方法であって、ｍＬあたり約４５〜約５８μｇの血漿Ｃｍａｘとなるに十分な量の前記Ｒ−フルルビプロフェンを投与し、前記個体がＡＤを有する、または有すると疑われる方法を提供する。より具体的な実施態様では、前記血漿ＣｍａｘはｍＬあたり約４７〜約５６μｇである。より具体的な実施態様では、前記血漿ＣｍａｘはｍＬあたり約４８〜約５５μｇである。具体的な好ましい実施態様では、前記個体は軽度から中程度のＡＤを有する。他の具体的な好ましい実施態様では、前記個体はＭＣＩを有する。
【００７４】
他の実施態様では、血漿Ｃｍａｘに達する時間は治療される個体によるが、０．７５〜２．２５時間の間であることが好ましい。様々な好ましい実施態様では、ｔｍａｘ（Ｃｍａｘへの時間）は約１．０〜約２．１時間、約１．２５時間〜約２時間、または約１．００時間〜２．５時間である。ｔ１／２（半減期）は約６．００〜約１０．０時間であることが好ましく、約６．５〜約９．５時間であることがより好ましく、約７〜約９時間であることがより好ましい。ＡＵＣ（曲線の下の面積；全薬剤暴ｉ）は約３５０（時間＊μｇ／ｍＬ）〜７５０（時間＊μｇ／ｍＬ）、約４００（時間＊μｇ／ｍＬ）〜６５０（時間＊μｇ／ｍＬ）、または約４５０（時間＊μｇ／ｍＬ）〜７００（時間＊μｇ／ｍＬ）であることが好ましい。具体的な好ましい実施態様では、前記個体は軽度から中程度のＡＤを有する。他の具体的な好ましい実施態様では、前記個体はＭＩＣを有する。
【００７５】
さらに別な実施態様では、血漿Ｃｍａｘに達する時間は治療される個体によるが、好ましくは０．２５〜２．００時間の間である。様々な好ましい実施態様では、ｔｍａｘ（Ｃｍａｘへの時間）は約０．２５〜約１．７５時間、または約０．５０〜約１．７５時間、または約０．５〜約１．２５時間である。ｔ１／２（半減期）は好ましくは約３．５〜約８．５時間、より好ましくは約４．０〜約８．０時間、より好ましくは約４．８〜約７．５時間である。ＡＵＣ（曲線の下の面積；全薬剤暴露）は約２５０（時間＊μｇ／ｍＬ）〜約７００（時間＊μｇ／ｍＬ）、約３００（時間＊μｇ／ｍＬ）〜約６５０（時間＊μｇ／ｍＬ）、または約３５０（時間＊μｇ／ｍＬ）〜約６００（時間＊μｇ／ｍＬ）であることが好ましい。具体的な好ましい実施態様では、前記個体は軽度から中程度のＡＤを有する。他の具体的な好ましい実施態様では、前記個体はＭＣＩを有する。
【００７６】
（５．５  予防および治療法）
ある実施態様では、本発明は有効量のＲ−フルルビプロフェンおよび１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤を含む一定量の薬学的組成物を、治療を必要とする患者に投与することを含むアルツハイマー病の治療法であって、絶食被験体に一定量の有効量を経口投与することにより、用量あたり３０〜９５μｇ／ｍＬのＣｍａｘが得られる方法を提供する。１日２回、少なくとも４ヶ月間、より好ましくは８ヶ月間、より好ましくは１年間、経口投与することにより、認知機能、生化学的疾患マーカーの進行、および／またはプラーク病変の改善または減退の減少が見られる。用量を単回または反復投与（すなわち錠剤またはカプセル）で１日２回行い得るが、その用量は約３５０ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、約４００ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、約４５０ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、約５００ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、約５５０ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、約６００ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、約６５０ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、約７００ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、約７５０ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、約８００ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、または約８５０ｍｇのＲ−フルルビプロフェンである。好ましくは用量は４００ｍｇであり、従って好ましい方法は例えば錠剤またはカプセル中の４００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンおよび経口投与に適した担体または媒体を含む本発明の組成物を使用する。他の好ましい用量は８００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンであり、従って好ましい方法は例えば錠剤またはカプセル中の４００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンおよび経口投与に適した担体または媒体を含む本発明の組成物を使用する。または、本発明は低用量に基づく治療法であって、用量が約２００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンを有する方法を提供する。組成物がフルルビプロフェンの（Ｓ）−立体異性体を実質的に含まないことが好ましい。
【００７７】
他の実施態様では、本発明は治療を必要とする患者に有効量のＲ−フルルビプロフェンおよび１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤を有する薬学的組成物を投与することを含むアルツハイマー病の発症を予防する方法であって、絶食被験体に有効量を単回経口投与することにより、用量あたり３０〜９５μｇ／ｍＬのＣｍａｘが得られ、１日２回、少なくとも４ヶ月、より好ましくは８ヶ月、より好ましくは１年間の単回経口投与により、認知機能、生化学的疾患マーカーの進行、および／またはプラーク病変の改善または減退の減少が得られる方法を提供する。絶食被験体に一定用量を投与することにより、約２００時間＊μｇ／ｍＬ〜約６００時間＊μｇ／ｍＬのＡＵＣ（濃度対時間曲線の下の面積；全薬剤暴露）が与えられることが好ましい。ｔｍａｘ（Ｃｍａｘへの時間）が約０．７５〜３．７５時間であることが好ましい。ｔ１／２（半減期）は約３．７５〜約８．５時間であることが好ましい。用量を１日２回、単回または反復投与（すなわち錠剤またはカプセル）で与えることが好ましく、用量は約３５０ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、約４００ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、約４５０ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、約５００ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、約５５０ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、約６００ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、約６５０ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、約７００ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、約７５０ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、約８００ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、または約８５０ｍｇのＲ−フルルビプロフェンである。用量が４００ｍｇであることが好ましく、従って好ましい方法は、例えば錠剤またはカプセル中の４００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンと経口投与に適した担体または媒体を有する本発明の組成物を使用する。他の好ましい用量は８００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンであり、従って好ましい方法は、例えば錠剤またはカプセル中の４００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンと経口投与に適した担体または媒体を有する本発明の組成物を使用する。または、本発明は低用量に基づく予防法を提供し、その用量は約２００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンを有する。組成物が実質的にフルルビプロフェンの（Ｓ）−立体異性体を含まないことが好ましい。
【００７８】
さらに別な実施態様では、本発明はこの様な治療を必要とする患者に有効量のＲ−フルルビプロフェンと１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤とを有する薬剤を投与することを含む、アルツハイマー病の発症を減速する方法であって、絶食被験体に有効量の単回投与することにより、ｍＬあたり約４０〜９５μｇのＣｍａｘが得られ、１日２回、少なくとも４ヶ月、好ましくは８ヶ月、より望ましくは１年間の一定用量の経口投与により、認知機能、生化学的疾患マーカーの進行、および／またはプラーク病変の改善または減退の減少が得られる。絶食被験体に単回投与することにより、約２００時間＊μｇ／ｍＬ〜約６００時間＊μｇ／ｍＬのＡＵＣ（濃度対時間曲線の下の面積；全薬剤暴露）が得られることが好ましい。ｔｍａｘ（Ｃｍａｘへの時間）が約０．７５〜３．７５時間であることが好ましい。ｔ１／２（半減期）が約３．７５〜約８．５時間であることが好ましい。用量を１日２回、単回投与または反復投与（すなわち錠剤またはカプセル）で与えることができるが、その用量は約３５０ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、約４００ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、約４５０ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、約５００ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、約５５０ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、約６００ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、約６５０ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、約７００ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、約７５０ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、約８００ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、または約８５０ｍｇのＲ−フルルビプロフェンを含む。用量が４００ｍｇであることが好ましく、従って好ましい方法は例えば、錠剤またはカプセル中に４００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンと、経口投与に適した担体または媒体とを含む組成物を使用する。他の好ましい用量は８００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンであり、好ましい方法は例えば、錠剤またはカプセル中に４００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンと、経口投与に適した担体または媒体とを含む組成物を使用する。または、本発明は低用量に基づく予防法を提供するが、その用量は約２００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンを含む。組成物が実質的にフルルビプロフェンの（Ｓ）−立体異性体を含まないことが望ましい。
【００７９】
本明細書に記載の本発明の化合物、および本発明の投薬形態を１日あたり１回、２回、３回、４回またはそれ以上投与してもよい。
【００８０】
錠剤は、同じ量のＲ−フルルビプロフェンを含むカプセルと比較して予想外に改善された薬物動態プロファイルを与えることが発見された。カプセル投薬形態と比較して、錠剤ではＣｍａｘがより低く、ピークが幅広く、アルツハイマー病を治療するための薬物送達が改善されていることが発見された。
【００８１】
軽度から中程度のＡＤを治療する（および予防する）ためのＲ−フルルビプロフェンの用量が約４００ｍｇ〜約８００ｍｇであるという予期しない発見に導いた本発明の他の発見は、モデル器官と細胞系とで評価したプラーク病変における減退を減少または低下する最大の改善が、活性成分のこの範囲内で見られ、この予期しない範囲以上または以下ではプラーク病変の指標の減退速度の減少が少ないと言うことである。さらに、この範囲以上では毒性の問題が無視できなくなる。
【００８２】
本明細書の薬物動態パラメータは、各用量に対する約１２名の群の平均に基づいている（１２名が２００ｍｇのＢＩＤで治療され、１２名が４００ｍｇのＢＩＤで治療され、１２名が８００ｍｇのＢＩＤで治療され、１２名がプラセボで治療される）。当業者は、人数が変化すると与えられた範囲以外の薬物動態パラメータが得られることを理解し得る。同様に、効力または治療のエンドポイントパラメータは個体群に対する平均と、与えられた範囲外になる効力を経験する個体とに基づいている。
【００８３】
本発明の他の実施態様では、本発明は認知機能の改善法に関する。より具体的には、本発明の本実施態様は、アルツハイマー病患者または軽度認知障害（ＭＩＣ）患者が経験したような認知減退を経験する個体における、認知機能改善法を提供する。病気の結果として認知減退を経験したアルツハイマー病患者にＲ−フルルビプロフェンを活性成分として有する認知改善有効量の薬学的組成物を投与した場合、認知の改善を経験することができるという発見に本発明は基づいている。ある実施態様では、本発明は認知減退を経験している個体における認知機能改善法を提供する。この方法によれば、治療を必要とする、または希望する個体（例えばアルツハイマー病を有する、または軽度認知障害を有する患者）に、１日あたり約１００ｍｇ〜約１８００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンを含む組成物を少なくとも４週間、好ましくは少なくとも４ヶ月、より好ましくは少なくとも６ヶ月投与する。個体に投与するＲ−フルルビプロフェンの量は１日あたり約２００〜１８００ｍｇが好ましく、より好ましくはその量は１日あたり約３５０〜１６５０ｍｇである。本発明で使用された組成物は１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤、塩および担体と共に処方される。薬学的組成物を経口で、好ましくは錠剤またはカプセル投薬形態で送達することができる。認知改善有効量のＲ−フルルビプロフェンの絶食被験体に単回経口投与することにより、ｍＬあたり約３０〜９５μｇのＣｍａｘが得られる。Ｒ−フルルビプロフェン組成物を１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、少なくとも４週間、好ましくは少なくとも４ヶ月、さらに好ましくは少なくとも６ヶ月間、より望ましくは１年間経口投与することにより、認知試験で特徴付けられる認知機能の改善が見られる。認知機能の改善が、プラセボで治療した個体と比較して統計的に有意であることが好ましい。例えば、軽度から中程度のアルツハイマー病を有すると思われるプラセボで治療した個体が、一定の治療時間後（例えば、約１年間）にＡＤＡＳ−ｃｏｇ試験で約５．５ポイント低いスコアであると期待されるのに対し、同じ期間、Ｒ−フルルビプロフェン組成物で治療した個体（軽度から中程度のアルツハイマー病を有する）はＡＤＡＳ−ｃｏｇスケールでより高くない、またはより良いスコア、すなわちより低いスコア（例えば０．２５、０．５、０．７５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０または４．０またはそれ以上のポイントで改善）となると思われる。経口用量がカプセルまたは錠剤で与えられることが望ましい。本発明の本態様の具体的な実施態様では、投薬量はＲ−フルルビプロフェン、薬学的に受容可能な塩、離型剤および任意にその他の成分を含む薬学的組成物として提供される。
【００８４】
本発明の他の実施態様では、本発明は認知試験の成績の改善法に関する。より具体的には、本発明の本実施態様は、アルツハイマー病を経験した、または軽度の認知障害を有する個体等の認知減退を経験した個体のＡＤＡＳ−ｃｏｇ試験の性能を改善する方法を提供する。アルツハイマー病または軽度の認知障害等の疾患または病状の結果、認知減退を経験した個体が、Ｒ−フルルビプロフェンを活性成分として含む認知改善有効量の薬学的組成物を投与するとＡＤＡＳ−ｃｏｇ試験の成績を改善し得ると言う発見に本発明は基づいている。本方法によれば、治療を必要とする、または希望する個体が特定され、ＡＤＡＳ−ｃｏｇ試験が行われる。次いで、個体は一日あたり約１００ｍｇ〜約１８００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンを含む組成物で少なくとも４週間、好ましくは少なくとも４ヶ月間、より好ましくは少なくとも６ヶ月間治療される。個体に投与されるＲ−フルルビプロフェンの量が１日当たり約２００〜１８００ｍｇであることが好ましく、１日あたり約３５０〜１６５０ｍｇであることがより好ましい。次いで本方法で治療された個体にＡＤＡＳ−ｃｏｇ試験を行うと、その個体は試験の成績が改善すると期待される。成績が改善するとは、治療された個体群がＡＤＡＳ−ｃｏｇ試験で統計的に有意な方法で同じ、またはより良い（すなわちより低い）スコアであることを意味する。ＡＤＡＳ−ｃｏｇ試験で０．２５、０．５、０．７５、１．０、１．５、２．０、３．０、４．０またはそれ以上（すなわちより低い）のポイントで改善されていることが好ましい。本発明で使用された組成物は１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤、塩、または担体と共に処方される。薬学的組成物は経口で、好ましくは錠剤またはカプセル投薬形態で送達することができる。絶食被験体に認知改善有効量のＲ−フルルビプロフェンを単回経口投与することにより、ｍＬあたり約３０〜９５μｇのＣｍａｘが得られる。１日２回（ｂ．ｉ．ｄ）、少なくとも４週間、好ましくは少なくとも４ヶ月、より好ましくは少なくとも６ヶ月、より望ましくは１年間のＲ−フルルビプロフェンの経口投与により、ＡＤＡＳ−ｃｏｇ試験の成績が改善する。ＡＤＡＳ−ｃｏｇ試験の成績の改善が、プラセボで治療した個体と比較して統計的に有意であることが好ましい。例えば、軽度から中程度のアルツハイマー病を有すると思われる、プラセボで治療した個体が一定期間の治療（例えば１年間）後にＡＤＡＳ−ｃｏｇ試験で約５．５ポイントのスコアであると期待されるのに対し、同じ期間、Ｒ−フルルビプロフェン組成物で治療した個体（軽度から中程度のアルツハイマー病を有する）はＡＤＡＳ−ｃｏｇ試験でより良いスコア、すなわちより低いスコア（例えば０．２５、０．５、０．７５、１．０、１．５、２．０、３．０、４．０またはそれ以上のポイントで改善）であると思われる。経口投与がカプセルまたは錠剤型であることが望ましい。本発明の本態様の具体的な実施態様では、投薬量はＲ−フルルビプロフェン、薬学的に受容可能な塩、離型剤、および任意にその他の成分で構成される薬学的組成物として提供される。
【００８５】
（５．６  薬学的処方物）
本発明の薬学的組成物と投薬量を任意の薬学的に受容可能な方法で投与し得るが、錠剤およびカプセル形式が好ましい。しかしながら、本明細書に記載のＲ−フルルビプロフェンの投薬量では、同じ量のＲ−フルルビプロフェンを含むカプセルと比較して錠剤は予想以上に改善された薬物動態プロファイルを与える。これは錠剤ではＣｍａｘがより低く、ピークがより幅広く、カプセル投薬形態と比較してアルツハイマー病を治療するための薬物送達が改善されるためである。
【００８６】
錠剤、ピル、カプセル、トローチ等は以下の任意の成分、または同様な性質の化合物を含むことができる：微結晶性セルロース、トラカントゴムまたはゼラチン等の結合剤；澱粉またはラクトース等の賦形剤；アルギン酸、プリモゲルまたはコーンスターチ等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはステローテ等の潤滑剤；コロイド状二酸化シリコン等の流動促進剤；スクロースまたはサッカリン等の甘味剤；またはペパーミント、サリシル酸メチルまたはオレンジ芳香剤等の芳香剤。単位投薬形態がカプセルである場合、前記のタイプの材料に加えて脂肪酸油等の液状担体を含む。さらに、単位投薬形態は投薬単位の物理的形状を修飾する他の材料、例えば糖、セラックまたはその他の腸溶剤等を含み得る。
【００８７】
活性成分および植物油、または例えばポリエチレングリコール等の非水溶水混和性材料の混合物を含む軟質ゼラチンカプセルを調製することもできる。硬質ゼラチンカプセルは例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモ澱粉、コーンスターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体またはゼラチン等の固体粉体担体と組み合わせた活性成分の顆粒を含み得る。
【００８８】
他の投薬形態（前記参照）と比較して薬物動態プロファイルが改善され、患者（例えば投薬量の精度、コンパクト性、携帯性、味の無刺戟性の他、服用し易さ）と製造業者（例えば調製の簡単さと経済性、安定性の他、包装、輸送および配達の便利性）との双方に対し恩恵があるため、錠剤が好ましい投薬形態である。錠剤は適当な添加剤を含む、または含まない治療用薬物を含む固体薬学的投薬形態である。
【００８９】
具体的には錠剤は成型、圧縮または一般に受け入れられる錠剤形成法で製造される。従って、圧縮錠剤は通常大量生産法で調製されるが、成型錠剤は小スケール操作であることが多い。
【００９０】
経口用錠剤は具体的には以下の方法で調製されるが、他の技術も用いられる。固体物質を所望の粒径に粉砕または篩い分けし、結合剤を均一に混ぜて適当な溶剤中に懸濁する。活性成分と助剤とを結合剤溶液と混合する。得られた混合物を湿らせて均一な懸濁物とする。典型的には湿らせることで粒子が若干凝集し、得られた塊を所定のサイズを有するステンレス鋼篩を通して軽く圧縮する。時間の長さを決定するための制御乾燥ユニット中で乾燥し、所望の粒径と整合性が得られる。乾燥混合物の顆粒を静かに篩い分けして粉末を除去する。この混合物に崩壊剤、耐摩擦剤および耐付着剤を加える。最後に、適当なパンチと鋳型を有する装置を用いて混合物を錠剤に圧縮し、所定の錠剤サイズを得る。装置の運転パラメータは当業者が選択し得る。
【００９１】
一般に錠剤調製法には３つの一般的な方法がある：（１）湿式顆粒化法；（２）乾燥顆粒化法；および（３）直接圧縮。これらの方法は当業者に公知である。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１６ｔｈ  ａｎｄ  １８ｔｈ  Ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ（１９８０および１９９０）参照。また、Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ＸＸＩ、Ｕ．Ｓ，Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、Ｍｄ．（１９８５）参照。
【００９２】
様々な錠剤処方が本発明により行われる。これらには糖被覆錠剤、フィルム被覆錠剤、腸溶性錠剤、複数圧縮錠剤、長期作用錠剤等の錠剤投薬形態が含まれる。糖被覆錠剤（ＳＣＴ）は糖被覆を含む圧縮錠剤である。このような被覆は着色可能で、不愉快な味と臭いを有する薬剤物質を被覆し、酸化に鋭敏な材料を保護するのに有用である。フィルム被覆錠剤（ＦＣＴ）は水溶性の材料の薄層フィルムで被覆された圧縮錠剤である。フィルム形成性を有するいくつかのポリマー物質を使用し得る。フィルム被覆は糖被覆と同じ一般的な特性を与えると共に、被覆操作に必要な時間を大幅に減少する利点を有する。腸溶性被覆錠剤も本発明での使用にも適している。腸溶性被覆錠剤（ＥＣＴ）は胃液中の溶解に耐性があるが、腸で崩壊する圧縮錠剤である。腸溶性被覆を胃で不活性化または分解する物質、すなわち粘膜を刺激する物質を含む錠剤、または薬剤の遅延放出手段として使用することができる。
【００９３】
複数圧縮錠剤（ＭＣＴ）は、層状錠剤または圧縮被覆錠剤等の１回以上の圧縮サイクルで製造された圧縮錠剤である。層状錠剤は先に圧縮された顆粒上の別な錠剤顆粒化により調製される。２層、３層またはそれ以上の層の複数層錠剤を製造するため、操作を繰り返す。具体的には、層状錠剤を作製するために特別な錠剤プレスが必要である。例えば、全文を本明細書に引用して援用する米国特許第５、２１３、７３８号参照。
【００９４】
プレス被覆錠剤は複数圧縮錠剤のまた別な形である。乾式被覆錠剤とも呼ばれるこの様な錠剤は、先に圧縮した錠剤を錠剤成型装置に供給し、先に形成した錠剤の周りに他の顆粒層を圧縮することで調製される。これらの錠剤は、コア錠剤中に薬剤物質の味をマスクする点で糖被覆錠剤の利点を維持する一方、圧縮錠剤の全ての利点、すなわちスロット化、モノグラム化等の利点を有する。圧縮被覆錠剤を、両立性のない薬剤を分離するために使用することもできる。さらに、その錠剤をコア錠剤に腸溶性を与えるために使用できる。双方のタイプの錠剤（すなわち層状錠剤と圧縮被覆錠剤）を、例えば本発明の長期作用投薬形態の設計に使用し得る。
【００９５】
長期作用錠剤形態の本発明の薬学的組成物または単位投薬形態は、一定期間の薬物療法を与える様な方法で薬剤物質を放出するために処方された圧縮錠剤を含む。投与後一定期間、またはある生理的条件が存在するまで薬剤物質の放出が阻止される遅延作用性錠剤を含むいくつかの錠剤タイプがある。薬剤の完全な用量を胃腸液中に周期的に放出する反復作用錠剤を形成し得る。また、中に含まれた薬剤物質の増加分を胃腸液中に連続的に放出する長期放出錠剤も形成し得る。
【００９６】
従来の薬学的調合技術に従って、実用上的には光学的に純粋なＲ（−）−フルルビプロフェンを活性成分として、薬学的に受容可能な担体との完全混合物中に組み合わせることができる。投与に必要な調合形式により、薬学的に受容可能な担体は例えば経口、非経口（静脈内、皮下、硬膜内および筋肉内を含む）、経皮、および局所等の広い範囲の形式を取り得る。経口投与形のための組成物を調製する場合、従来の任意の薬学的媒体または賦形剤を用いることができる。これらには懸濁液、エリキシルまたは溶液等の経口液体調合物の場合は例えば水、グリコール類、油類、アルコール類、芳香剤、保存剤、着色剤等；エアロゾル；または粉末、カプセル、カプレットおよび錠剤等の経口固体調合物の場合は澱粉、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等の賦形剤が含まれる。固体経口調合物は通常、液体調合物より好ましい。投与し易いため、錠剤およびカプセルは最も有利な経口単位投薬形態であり、その場合、固体の薬学的に受容可能な賦形剤が明らかに用いられる。必要あれば、錠剤を標準の水性または非水性技術で被覆してもよい。好ましい固体経口調合物は錠剤およびカプセルである。
【００９７】
光学的に純粋なＲ（−）−フルルビプロフェン、または薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはその包接化合物を含む組成物を安定化するため、薬学的安定化剤を使用し得る。受容可能な安定化剤にはＬ−システイン塩酸塩、グリシン塩酸塩、リンゴ酸、メタ重亜硫酸、クエン酸、酒石酸およびＬ−システイン二塩酸塩が含まれるが、それらに限定されない。例えば全文を本明細書に引用して援用する米国特許第５，７３１，０００号、第５，７６３，４９３号、５，５４１，２３１号および第５，３５８，９７０号参照。
【００９８】
前記の通常の投薬形態に加えて、制御放出手段、および／または所定の期間中に一定の薬学的活性を維持するのに必要な速度で活性成分を放出可能な送達手段により、活性成分（すなわち光学的に純粋なＲ−フルルビプロフェン）を投与できる。この様な投薬形態は所定の期間中、薬剤を体に供給し、従って通常の非制御処方より長い時間、薬剤レベルを治療レベルに維持する。本発明の活性成分の投与に用いられる制御放出薬学的組成物および送達手段の例は、米国特許第３，８４７，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３号、第３，６３０，２００号、第４，００８，７１９号、第４，６８７，６１０号、第４，７６９，０２７号、第５，６７４，５３３号、第５、０５９，５９５号、第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５４８号、第５、０７３，５４３号、第５，６３９，４７６号、第５，３５４，５６６号および第５，７３３，５６６号に記載され、全文を本明細書に引用して援用する。
【００９９】
経口投与に適した本発明の薬学的組成物をカプセル、カチェット、カプレットまたは錠剤またはエアロゾルスプレーとして不連続単位で提供され、それぞれ所定の量の活性成分を粉末、顆粒、または水または非水液体中の溶液または懸濁液、水中油型乳剤、または水中油乳濁液として含んでいる。この様な組成物を薬学の任意の方法で調製し得るが、その方法は活性成分を１つ以上の必要な成分を構成素する薬学的に受容可能な担体と組み合わせる工程を含む。一般に、活性成分を液体の薬学的に受容可能な担体、または細かく砕いた固体の薬学的に受容可能な担体と、またはその双方と均一かつ密接に混合し、次いで必要あれば製品を所望の投薬形態に成型することにより組成物を調製する。例えば、錠剤を任意には少なくとも１種のアクセサリー成分と共に圧縮または成型することで調製し得る。粉末または顆粒等の自由に流動する形で、任意に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、崩壊剤、および／または界面活性剤または分散剤と混合して、適当な装置中で圧縮して圧縮錠剤を調製し得る。不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物を適当な装置中で成型して、成型錠剤を製造し得る。
【０１００】
Ｒ−フルルビプロフェンの投薬形態、例えば４００ｍｇまたは８００ｍｇを、アルツハイマー病の治療に適していると分かっている任意の他の化合物と組み合わせることができる。例えば、Ｒ−フルルビプロフェンをアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）インヒビターと組み合わせてもよい。アルツハイマー病の治療に有用なＡＣｈＥインヒビターの例にはガランタミン（ガランタミン、レミニル）、Ｅ２０２０（ドネペジル、アリセプト）、フィソスチグミン、タクリン（テトラヒドロアミノアクリジン、ＴＨＡ）、リバスチグミン、フェネセリン、メトリホネート（プロメン）またはフペラジンが含まれるが、それらに制約されない。Ｒ−フルルビプロフェンの用量を１つ以上の薬学的に受容可能な抗酸化剤、例えばビタミンＣ（例えばＲ−フルルビプロフェンの用量あたり５００〜１０００ｍｇ）、および／またはビタミンＥ（例えばＲ−フルルビプロフェンの用量あたり４００〜８００ＩＵ）と組み合わせ得る。
【０１０１】
（５．７  Ｒ−フルルビプロフェンの調製）
本発明の薬学的組成物および処方の製造、および本発明の方法の実施に有用なフルルビプロフェンを、光学的に純粋なＲ−フルルビプロフェンを製造する任意の既知の方法で製造できる。
【０１０２】
Ｒ−フルルビプロフェンは例えばＳｅｐｒａｃｏｒ  Ｉｎｃ．（Ｍａｒｌｂｏｒｏｕｇｈ、ＭＡ）から市販されている。
【０１０３】
Ｒ−フルルビプロフェンの市販品に加えて、フルルビプロフェンのラセミ混合物がいくつかの業者、例えばＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から得られる。光学的に純粋なＲ−異性体フルルビプロフェン（または所望の鏡像体過剰率のＲ−フルルビプロフェン）が、公知の方法に従ってラセミ混合物を分割して得られる。
【０１０４】
Ｒ−フルルビプロフェン組成物は例えばＧｅｉｓｓｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ．ａｌ．の米国特許第５，２００，１９８号に開示されている。
【０１０５】
Ｒ−フルルビプロフェンをラセミ体から分割する方法はＨａｒｄｙ  ｅｔ．ａｌ．の米国特許第５，５９９，９６９号に開示されるが、その特許はラセミ体をトルエンとメタノールの混合溶媒中でα−メチルベンジルアミン塩と接触させ、次いでジアステレオマー塩を再結晶する工程が開示されている。次いでジアステレオマー塩を分離し、分割されたフルルビプロフェン光学異性体が得られる。Ｂｏｏｔｓ  Ｃｏ．の米国特許第４，２０９，６３８号はフルルビプロフェンを含む２−アリルプロピオン酸を分割する工程を開示しているが、その工程ではある条件下でフルルビプロフェンラセミ体をキラル有機窒素塩基と混合し、次いでジアステレオマー塩の回収と分離を行う。ラセミ体アリルプロピオン酸を分割する工程を開示する他の特許にはＰＡＺの米国特許第４、９８３，７６５号、Ｅｔｈｙｌ  Ｃｏｒｐ．の米国特許第５，０１５，７６４号、Ｅｔｈｙｌ  Ｃｏ．の米国特許第５，２３５，１００号、Ａｌｂｅｍａｒｌｅ  Ｃｏｒｐ．の米国特許第５，５７４，１８３号、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙの米国特許第５，５１０，５１９号が含まれる。
【０１０６】
Ｒ−フルルビプロフェンとアリルプロピオン酸とを錠剤化する方法は例えばＨｕｒｎｅｒ  ｅｔ．ａｌ．の米国特許第５，６６７，８０７号、Ｇｅｉｓｓｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ．ａｌ．の米国特許第５，５６５，６１３号、Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  ｅｔ．ａｌ．の米国特許第６，４７１，９９１号、およびＶｌａｄｙｋａ  ｅｔ．ａｌ．の米国特許第６，３７９，７０７号に開示されている。
【実施例】
【０１０７】
（６．実施例）
（６．１  実施例１：Ｒ−フルルビプロフェン含有錠剤）
【０１０８】
【表１】
2007528857.tif 000003
（６．２  実施例２：Ｒ−フルルビプロフェン含有被覆錠剤）
【０１０９】
【表２】
2007528857.tif 000004
（６．３  実施例３：Ｒ−フルルビプロフェンカプセル）
【０１１０】
【表３】
2007528857.tif 000005
（６．４  実施例４：Ｒ−フルルビプロフェン錠剤）
【０１１１】
【表４】
2007528857.tif 000006
（６．５  実施例５：Ｒ−フルルビプロフェンの臨床試験）
血漿および脳脊髄液（ＣＳＦ）中の診査バイオマーカーＡβ４２の観測レベルを低下する効力を示す臨床試験、すなわちＲ−フルルビプロフェンの安全性のフェーズＩ試験を以下の様に行った。
【０１１２】
目的：５５〜８０歳の健康な被験体におけるＲ−フルルビプロフェンの経口用量を増加して安全性と耐性を評価する；Ｒ−フルルビプロフェン投与後の血漿中のＲ−フルルビプロフェンの薬物動態パラメータおよびＣＳＦ中のＲ−フルルビプロフェンの濃度を求める；およびＲ−フルルビプロフェンまたはプラセボ投与前、および２１日後のＡβ４２、Ａβ４０およびＡβ３８の血漿およびＣＳＦ濃度を測定する。正常な高齢者は副作用（ＡＥ）を思い出し、報告することがＡＤ患者より容易である。
【０１１３】
臨床仮説：５５〜８０歳の健康な被験体は、いくつかの用量レベルの１つでＲ−フルルビプロフェンを２１日間投与することに耐性があり、ＡＥの重症度が軽度から中程度の痴呆を有する患者におけるその後の試験を妨げないと思われる。
【０１１４】
（試験計画）
（研究デザイン）
男性と女性とを含み、二重盲検、プラセボ対照、連続、用量レベル増加、反復投与試験として研究を行った。１６名を３つの連続的コホートのそれぞれに割り当てた：ＢＩＤ２００ｍｇ、ＢＩＤ４００ｍｇおよびＢＩＤ８００ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、それぞれプラセボＢＩＤに対応。各コホートは活性薬剤（ｎ＝１２）対プラセボ（ｎ＝４）の評価比率３：１を含み、３つのプラセボ治療群を併せた後に１２名の４つの治療群を得た。試験を現場で調節し、性別に階層化した。対照に２１日間、一定の用量でＲ−フルルビプロフェン、または対応するプラセボを経口投与する。血液および尿試料を実験室安全データとして、試験１日目、２１日目、および試験通院の最終日（３０日間の追跡）に採取した。試験薬による治療の試験１日目および２１日目に、血液とＣＳＦを薬物動態およびバイオマーカー測定のために採取する。
【０１１５】
Ｒ−フルルビプロフェン治療の１２名、プラセボ治療の４名でなる各連続的コホート中の１６名を含む４８名を本発明試験に登録する。
【０１１６】
（包含基準）
試験に参加するためには、被験体は以下の全ての包含基準に合致する必要がある：
・５５〜８０歳の男女
・認知試験および試験通院手順の承諾を確認するため、英語を読み書きする能力
・重大な認知および機能障害がないこと（Ｍｉｎｉ−Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｅ  Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ［ＭＭＳＥ］スコア＞２７／３０）
・女性は不妊手術を受けているか、閉経後１年以上である必要がある。
・試験期間中、心臓保護用量レベルのアスピリンの使用を制限する意思がある（例えば１日あたりアスピリン１００ｍｇ以下）
・適度の肝臓、腎臓および血液学的機能を有する。
【０１１７】
（除外基準）
・パーキンソン病等の重大な神経症、脳卒中、脳腫瘍、多発性硬化症または発作性疾患
・過去１２ヶ月に重症の鬱病、精神分裂症等の重症の精神病、または最近の（過去１２ヶ月）のアルコールまたは薬物中毒
・セレコキシブおよびロフェコキシブ等のシクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）特異的インヒビターを含むＮＳＡＩＤに対する過敏症の病歴
・過去３年間に輸血を必要とする上部消化管（ＧＩ）出血の病歴
・過去１２ヶ月に診断された活動性潰瘍疾患；これには規則的に（毎日）上部消化管保護のための薬物療法を受けている患者が含まれ、薬物にはプロトンポンプインヒビター、Ｈ−２受容体拮抗剤、および細胞保護剤が含まれる。以下の薬剤が例示される：ラベプラゾール／アシペックス（登録商標）、オメプラゾール／プリロセク（登録商標）／ネキシマム（登録商標）、パントプロゾール／プロトニクス（登録商標）、ランソプロゾール／プレバシド（登録商標）（プロトンポンプインヒビター）、シメチジン／タガメット（登録商標）、ランチジン／ザンタック（登録商標）、ファモチジン／ペプシド（登録商標）（Ｈ−２受容体拮抗剤）、ミソプロストール／シトテック（登録商標）、スクラルフェート／カラフェート（登録商標）（細胞保護剤）。
・過去５年間のＮＳＡＩＤ関連潰瘍の病歴
・試験１日目以前の２ヶ月間で７日／月以上の頻度の任意の用量のＮＳＡＩＤまたは免疫抑制剤の使用
・皮膚の基底細胞癌腫および扁平細胞癌腫を除く、エントリー前の２４ヶ月以内の活動性悪性腫瘍の病歴または証拠
・慢性または急性腎臓または肝臓疾患、または重症出血性疾患またはその他の病状。これは試験責任医師の意見では試験参加から除外する必要がある
・腰椎穿刺の禁忌（抗凝固剤、腰仙骨棘領域中の重篤な構造異常または感染、リドカインに対する過敏症）
・スクリーニング前３０日以内、または半減期の５倍の期間の長い方のいずれかの試験薬または手段の使用
・試験１日目以前の１２週間内の大きな手術
・Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｈｅａｒｔ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎクラスＩＩＩまたはＩＶ
・３０日以内の活動性全身感染症またはその他の重大な未治療の病状
・痴呆または精神状態変調
・ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対する抗ウイルス治療。ＨＩＶ陽性であるが抗ウイルス治療を受けていない被験体は参加し得る。
・ランダム化前１２週間以内にワーファリン等の抗凝固剤治療
・本試験に以前に参加
・ランダム化以前の２週間以内にＣＹＰ２Ｃ９インヒビターによる治療。以下の薬剤と漢方薬がＣＹＰ２Ｃ９の例である：アミオダロン／コルダロン（登録商標）、フルコナゾール／ディフルカン（登録商標）、フルバスタチン／レスコール（登録商標）、フルボキサミン／ルボックス（登録商標）、イソニアジド／ＩＮＨ（登録商標）、ロバスタチン／メバコール（登録商標）、ミコナゾール、パロキセチン／パキシル（登録商標）、フェニルブタゾン、プロベニシド／ベネミド（登録商標）、セルタリン／ゾロフト（登録商標）、スルファメトキサゾール／ガンタノール（登録商標）、スルファフェナゾール、テニポシド／ブモン（登録商標）、トリメトプリム／バクトリム（登録商標）、ザフィルルカスト／アコレート（登録商標）、ダンシェン（Ｓａｌｖｉａ  ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ）、ナガバクコ。
・漢方薬の使用は試験責任医師により禁止される。漢方薬による管理臨床試験は行われていない。従って、試験薬との相互作用の可能性を無視できない。漢方薬の使用は厳密にモニターされ、試験責任医師により記録され、その裁量で禁止される。
【０１１８】
（治療手順）
（薬剤用量、投与およびスケジュール）
薬剤用量および投与スケジュールは以下の表にまとめられる。被験体は１カプセルをボトルＡから服用し、１カプセルをボトルＢから、１日２回（ＢＩＤ）、２０日間服用する様に指示される。ボトルＡおよびＢはＲ−フルルビプロフェンまたはプラセボを含んでいる。日間の投薬間隔は約１２時間であり、試験薬を各日のほぼ同じ時間に服用する。２０日後（すなわち試験２１日目）、試験参加者は以下に記す様な薬物動態試験を行う。試験の４群に対する毎日の用量は：
・４００ｍｇのＲ−フルルビプロフェン（２００ｍｇカプセル１個とプラセボカプセル１個をＢＩＤで服用）
・８００ｍｇのＲ−フルルビプロフェン（４００ｍｇカプセル１個とプラセボカプセル１個をＢＩＤで服用）
・１６００ｍｇのＲ−フルルビプロフェン（４００ｍｇカプセル２個をＢＩＤで服用）
・プラセボ（プラセボカプセル２個をＢＩＤで服用）。
【０１１９】
【表５】
2007528857.tif 000007
（試験手順）
（安全評価）
（完全健康診断）
スクリーニング、試験２１日目および３０日目追跡来院に医療有資格者により完全健康診断が行われる。皮膚、頭／耳／眼／喉（ＨＥＥＮＴ）、呼吸、心臓血管、胃腸、内分泌／代謝、尿生殖器、神経系、血液／リンパ系および筋骨格を含み、主要な身体系の再検査を行う。スクリーニングおよび試験２１日目に直腸試験で糞便試料を採取し、潜血の有無を試験した。糞便潜血が試験２１日目に採取した試料中に検出された場合のみ、直腸検査を追跡来院３０日に行う。身長（スクリーニング来院時のみ身長を測定）、体重および生命徴候（収縮期および拡張期血圧、心拍、体温および呼吸）の評価が含まれる。
【０１２０】
（簡易健康診断）
簡易健康診断が試験１日目に医療有資格者により行われる。適当な場合、身体系の再検査を検討し、先の来院からの変化を評価し記録する。臨床的な変化を全て、良質の医療のための原則（ｇｏｏｄ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｐｒａｃｔｉｃｅ）により追跡する。今まで、および新規副作用の評価を記録する。他の身体系も適当な場合は評価する。簡易健康診断データを適当なＣＲＦ上に記録する。
【０１２１】
（臨床検査分析）
臨床検査分析用の血液および尿試料をスクリーニングで採取し、中央検査室で分析する。検査値が臨床検査正常範囲外であった場合、試験責任医師は偏差の有意性を示す。有意であれば、臨床試験が繰り返される。試料を以下の表に列記したパラメータについて分析する。
【０１２２】
【表６】
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（心電図）
標準安静時１２誘導心電図（ＥＣＧ）をスクリーニング来院時、試験１日目に試験薬の１回目の服用後、約２〜３時間；試験２１日目に前回の試験薬の最後の用量の投与後、約２〜３時間；試験最終日３０日目追跡来院、または検査中の臨床的に指定された日に行う。主任心臓病専門医が各コホートに対する治療の最後に全てのＥＣＧを再検討する。
【０１２３】
（薬物動態評価）
臨床化学分析、血液学、凝固パラメータおよび尿分析につき、絶食被験体から試験２１日目に血液及び尿試料採取する。血液試料を試験２１日目の試験薬の最終用量の投与後０．５、１、２、４および６時間、可能であれば８および２４時間に採取する。薬物動態分析のために採取した血液の全量は約６４ｍＬである。ＰＫ／ＰＤ分析のための全ての血液試料をＲ−フルルビプロフェンおよびＳ−フルルビプロフェンについて分析し、Ｒ−フルルビプロフェンのＳ−フルルビプロフェンへの生物転換の程度を評価する。
【０１２４】
（血漿および脳脊髄液中のＡβ３８、Ａβ４０、Ａβ４２）
腰椎穿刺による脳脊髄液（ＣＳＦ）の採取後、低レベルのＡβに対する感度を増加させたサンドイッチ酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）でＡβ４０およびＡβ４２のＣＳＦレベルを測定する。
【０１２５】
（臨床評価／認知の尺度）
Ｍｉｎｉ−Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｅ  Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ（ＭＭＳＥ）をスクリーニング被験体に行う。ＭＭＳＥは方向感覚、記憶、集中および計算、言語（名前、理解、反復、筆記）および２つの交差５角形複製能力を簡単に評価する。最高スコアは３０ポイントであり、低いスコアはより重症の認知障害を示す。
【０１２６】
（評価のタイミング）
（スクリーニング来院）
参加することに関心のある被験体に、この来院で適格性基準を評価するのに必要な情報を提供する。適格性基準に合致する被験体は、個体を研究するための説明を受けた上で同意書（インフォームドコンセント）に署名する。ＭＭＳＥは管理される。処方された、および処方箋なしの薬物治療、および最近６０日間ＮＳＡＩＤの使用歴を含み、被験体の病歴を再検討する。生命徴候を記録し、全体的な健康診断および神経学的検査を行う。直腸検査で糞便試料を採取し、潜血の有無を調べる。ＥＣＧを採取し、臨床化学分析、血液学、凝固パラメータおよび尿分析のために血液および尿試料を採取する。
【０１２７】
（ベースライン／ランダム化：試験１日目）
スクリーニング来院の３０日以内に予定される試験１日目の来院は朝に予定され、被験体は前日の深夜から絶食（液体または食物抜き）している。病院に到着すると、対照は簡単な健康診断を受け、臨床化学分析、血液学、凝固パラメータおよび尿分析のため血液および尿試料を採取する。ランダム化番号および治療群を指定後、腰椎穿刺によりＣＳＦを採取し、血液試料を採取しＡβ測定のために血漿を調製する。腰椎穿刺後できるだけ早く、被験体は試験薬物療法のための最初の用量を摂取する。
【０１２８】
試験薬物療法のための最初の用量の投与後の約２〜３時間で、標準安静時１２誘導心電図を測定し、生体反転の証拠を分析するため、試験薬物療法のための最初の用量の投与後３〜６時間でさらに血液試料を採取する。参加者は試験７日目、１４日目および２０日目に指示に従っていることを実証するための電話訪問を受ける。
【０１２９】
（試験２１日目の来院）
先の来院と同様、被験体は来院する前に終夜絶食することが要請される。血液、尿および糞便試料を採取し、前の様に分析する。被験体は盲検検査担当者が投与する試験薬の病院における最後の用量を摂取し、標準食を取り、先週中のＡＥについて質問される。次いで被験体に全体的な健康診断を行う。試験薬の最終用量投与の２〜３時間後に標準安静時１２誘導心電図を行う。試験２１日目の試験薬の最終用量投与後の０．５、１、２、４および６時間、および可能ならば８および２４時間にＰＫ分析のための血液試料をさらに採取する。試験薬の最後の用量後の６時間以内に、ＣＳＦを採取するために腰椎穿刺を被験体に行う。最終用量後の以下の各間隔で約５〜６名の患者は腰椎穿刺を受ける：０〜２時間、２〜４時間および４〜６時間。全体的な健康診断のため、試験薬投与の最終日後約３０日に被験体は病院に戻る。
【０１３０】
評価予定を以下の表に示す。
【０１３１】
【表７】
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１．試験薬を試験１日目〜試験２０日目に１日２回服用する。試験薬の朝の用量のみ試験２１日目に服用する。
２．試験薬の最終用量後、０．５、１、２、４および６時間に採血する。可能ならば血液試料を採取用量投与後の８および２４時間に採取する。
３．試験２１日目に試験が陽性である場合のみ。
４．絶食を午後１０時に開始し、最初の用量および腰椎穿刺まで続ける。
【０１３２】
（統計的考察）
安全性および許容性のエンドポイントには副作用、生命徴候、健康診断、ＥＣＧ、臨床検査（血清生化学検査、血液学および尿分析、および糞便潜血）、および（Ｒ）−フルルビプロフェンの（Ｓ）−フルルビプロフェンへの生体反転が含まれる。Ｒ−フルルビプロフェンの（Ｓ）−フルルビプロフェンへの生体反転を（Ｒ）−フルルビプロフェンまたは（Ｓ）−フルルビプロフェンそれぞれの血漿濃度測定により評価する。他のエンドポイントは血漿薬物動態パラメータ、Ｒ−フルルビプロフェンのＣＳＦ濃度、およびアミロイド種Ａβ４２、Ａβ４０およびＡβ３８を含むＣＳＦおよび血漿のＡβ濃度である。薬物動態はＲ−フルルビプロフェンの血漿濃度の時間変化を測定して評価される。Ｒ−フルルビプロフェンの脳脊髄液濃度の時間変化は、可能であればＣＳＦ測定の実際の時間と、全ての被験体由来のデータの組み合わせとを用いて評価される。診査バイオマーカーであるアミロイド断片、Ａβ３８、Ａβ４０およびＡβ４２を、治療２１日目のＲ−フルルビプロフェンの異なった用量レベル投与の前後に血漿およびＣＳＦ中で測定する。ＣＳＦおよび血漿中のバイオマーカーのベースラインレベルを、ＣＳＦおよび血漿中のバイオマーカーの最終レベルにおける治療の差を解析するための共変量として使用する。Ｒ−フルルビプロフェンの実際の、または見積もった血漿またはＣＳＦレベルを、バイオマーカーの予測レベルにおける定量項として使用する。
【０１３３】
これは健康な被験体における安全性の検討であるため、効能分析を行わない。バイオマーカーの評価により、ＡＤ患者の将来の試験における効能評価に関連する基礎を提供するＡβ−低下活性の証拠を提供されると思われる。
【０１３４】
（安全性分析）
全ての副作用の被験体発生率を、身体系、好ましい項目および重症度で作表し得る。表および／または「検査による」死亡の注釈、副作用による早期の中断を含む重症および有意の副作用も提供される。十分な数の事件があれば、グループ間の発生率を比較する統計解析を行う。
【０１３５】
ベースライン来院から検査終了来院への移動表は、健康診断の結果と全ての測定された臨床試験パラメータとを表す。定量臨床検査パラメータにおけるベースラインからの変化を、治療グループ間で比較する。生命徴候とＥＣＧパラメータとに対する記述統計が各来院およびベースラインからの変化に対して提供される。治療群をベースラインからの変化の差で比較する。
【０１３６】
Ｒ−フルルビプロフェンから（Ｓ）−フルルビプロフェンへの生体反転の発生率を治療群でまとめ、グループ間で比較する。
【０１３７】
（他の分析）
Ｒ−フルルビプロフェンの血漿濃度時間プロファイルを非線形モデリングを用いて解析し、ＰＫパラメータの予備的推定値を得る。推定値には個体および平均半減期、クリアランス、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘおよび平均定常状態濃度が含まれる。Ｒ−フルルビプロフェンの脳脊髄液レベルを集計する。血漿濃度の時間変化が他の患者コホート中で見出されたものと同様であれば、集団ＰＫパラメータを見積もるためにＢａｙｅｓｉａｎ推定を使用し、この集団で観察されたＰＫパラメータを別な臨床試験で観察されたデータに照らして評価することができる。推定値には平均および個体ＰＫパラメータの他、被験体間変動性の大きさも含まれる。
【０１３８】
試験２１日目のＡβ４２、Ａβ４０およびＡβ３８の血漿およびＣＳＦレベルに対する治療群により、集計統計が作表される。ＣＳＦ中のＡβ４２レベルのベースラインからの変化が、共変量としてのＡβ４２のベースラインによる共分散を用いてグループ間で比較される。心臓保護アスピリンの使用とＡβ４２のレベルの変化との間の関係が決定される。
【０１３９】
（試験薬物療法：Ｒ−フルルビプロフェン−包装と処）
全ての試験投薬形態（Ｒ−フルルビプロフェン２００ｍｇ〜４００ｍｇ、およびプラセボカプセル）を高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ボトル中に充填し、誘引内部シール付き耐冷却蓋を用いてキャップする。１名の被験体が試験１〜２１日目を完了するのに必要な用量を含む２個のボトル（ボトルＡおよびＢそれぞれ１個）含むキット中にボトルを梱包する。
【０１４０】
（法規制および倫理的責務）
（試験の実施）
試験をアルツハイマー病共同研究（ＡＤＣＳ）標準操作手順に従って行う。これらの試験は以下のガイドラインを考慮する：
・Ｅ６医薬品の臨床試験の実施の基準（Ｇｏｏｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ）：包括ガイダンス（Ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｅｄ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ）：（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｕｓｅ［ＩＣＨ］、１９９６年５月）
・臨床試験を扱う連邦規制規則のＵＳタイトル２１（２１ＣＦＲパート１１、５０、５４，５６、３１２および３１４）
・人間における医学研究に関するヘルシンキ宣言（”Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  Ｇｕｉｄｉｎｇ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ  Ｈｕｍａｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ，“  Ｈｅｌｓｉｎｋｉ  １９６４、修正：東京１９７５年、Ｖｅｎｉｃｅ  １９８３，  Ｈｏｎｇ  Ｋｏｎｇ  １９８９  ａｎｄ  ｒｅｖｉｓｅｄ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｏｍｅｒｓｅｔ  Ｗｅｓｔ，  Ｒｅｐｕｌｂｌｉｃ  ｏｆ  ＳＯｕｔｈ  Ａｆｒｉｃａ、１９９６年１０月）。
【０１４１】
（インフォームドコンセントの要素）
被験体にリスクを伴う通常外、または非日常医療行為に入る前に、２１ＣＦＲパート５０に従う署名されたＩＣＦを各被験体から得るものとする（付録Ｄ参照）。インフォームドコンセント書類を潜在患者集団の言語（単数または複数）で準備するものとする。
【０１４２】
被験体が試験に参加する前に、目的、方法、予期される恩恵、および試験の潜在的な危険を適切に説明後、およびプロトコール特異性行為または試験薬物療法を行う前に、試験責任医師は被験体から書面でインフォームドコンセントをえる責任がある。
【０１４３】
２１ＣＦＲパート３１２．６２で要求される様に、インフォームドコンセントの取得を被験体の診療記録に記入し、ＩＣＦに署名し、被験体とインフォームドコンセントの説明を行った担当者（必ずしも試験責任医師でなくてもよい）とは各自日付を記入するものとする。オリジナルの署名ＩＣＦを病院の方針に従って保管し、署名インフォームドコンセントのコピーを被験体に渡すものとする。
【０１４４】
（６．６  実施例６：アルツハイマー病に対するＲ−フルルビプロフェンの臨床試験）
本実施例はアルツハイマー型の軽度から中程度の痴呆を有する被験体における、認知および総合機能の尺度に対するＲ−フルルビプロフェンによる日常治療の効果のランダム化、二重盲検、プラセボ対照試験を提供する。
【０１４５】
（臨床仮説）
仮説：十分に耐え得る用量でのＲ−フルルビプロフェンによる治療は、ＡＤＡＳ−ｃｏｇ、ＣＤＲ−ｓｂ、ＡＤＣＳ−ＡＤＬ、ＮＰＩ、ＣＩＢＩＣ＋およびＭＭＳＥを含む標準手段により測定した、アルツハイマー型の軽度から中程度の痴呆を有する被験体の認知および総合機能の低減を遅らせる。
【０１４６】
（試験デザイン）
被験体はアルツハイマー型の軽度から中程度の痴呆を有すると診断され、１５以上、２６以下のＭｉｎｉ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｅ  Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎスコア（ＭＭＳＥ）を有する。用量が少なくとも３ヶ月間一定であれば、被験体はアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）インヒビターを服用していてもよい。被験体はＡＣｈＥインヒビターの使用／無使用に対するランダム化で階層化される。３つの治療群中の２０１名の被験体（アームあたり６７名の被験体）の標的が、１２ヵ月後に任意の追跡治療を伴う１２ヶ月に登録される（２つの治療群）。
【０１４７】
（被験体の適格性）
本発明試験の被験体はアルツハイマー型の軽度から中程度の痴呆を有し、以下の参加基準に合致する。
【０１４８】
（包含基準）
試験に参加するために、被験体はスクリーニング中に以下の包含基準に合致する：
・ＤＳＭ  ＩＶ（ＴＲ）による痴呆の診断を受け、可能なアルツハイマー病に対するＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡ基準に一致する。
・１２ヶ月以内にＣＴまたはＭＲＩを受け、臨床的に有意の局所頭蓋内病変がないことが示されている。先の１２ヶ月内にスキャンを受けていない場合は、ＣＴスキャンを受ける。
・スクリーニングＭＭＳＥスコアが１５以上、２６以下である。・スクリーニングＭｏｄｉｆｉｅｄ  Ｈａｃｈｉｎｓｋｉ虚血Ｉｓｃｈａｅｍｉｃスコアが４以下である。
・５５歳以上の男女で、登録時に地域社会に住んでいる（すなわち保養施設または介護施設に住んでいない）。
・被験体のインフォームドコンセント書式（ＩＣＦ）に署名し、試験期間中、参加する意思があり、参加が可能である。
・認知試験と試験来院手順に従うことを確認するため、英語の読み書き能力がある。
・知的障害を除外するため、６年間の教育または十分な職歴がある。
・女性被験体は不妊手術を受けているか、閉経後１年以上である必要がある。
・試験期間中、継続的なアスピリンの使用は心臓保護治療のみに限定される（例えば１日あたり３２５ｍｇ以下のアスピリン）。
【０１４９】
・治療用量がスクリーニングの前の少なくとも３ヶ月間一定であれば、ＡＣｈＥインヒビターを服用している被験体を登録してもよい：ＡＣｈＥインヒビターが禁忌であるか無効であれば、ＡＣｈＥインヒビターを服用していない被験体を登録してもよい。以前にＡＣｈＥインヒビターで治療された被験体は、スクリーニング前の少なくとも３０日間は薬を絶つ必要がある。
・被験体には英語を読み、理解し話すことができる、信頼できる介助人があり、介助人が来院時に同伴し、介助人承諾書に署名しなければならない。介助人は被験体と同居するか、または被験体の挙動の時間変化の有益な評価を行うに十分な被験体との接触が少なくとも週４日あり、毎日の試験投薬に従う用意ある必要がある。
・用量がランダム化前の少なくとも３ヶ月間一定であれば、抗うつ剤、抗精神病剤および／または抗不安剤、ビタミンＥ、および／またはＧｉｎｇｃｏ  ｂｉｌｏｂａを服用している被験体は資格がある。
・試験評価に参加するのに適当な視力と聴力。
【０１５０】
（除外基準）
以下の除外基準のいずれかに当てはまる被験体は試験に参加しない：
・スクリーニングの前３０日以内にＡＤに対するメマンチン治療。
・癲癇、局所脳病変、意識喪失を伴う脳障害および／または傷害直後の錯乱の現在の徴候または過去２年間の病歴、または精神病、重症の鬱病、躁うつ病、アルコールまたは薬物中毒などの主要な精神障害に対するＤＳＭ−ＩＶ（ＴＲ）基準。
・フルルビプロフェンまたはＣＯＸ−２特異的インヒビターを含む他のＮＳＡＩＤに対する過敏症の病歴。
・任意の用量のＮＳＡＩＤの常用、または試験１日目前２ヶ月間、１ヶ月に７日以上のアスピリン３２５ｍｇ以上の服用
・過去３年以内の輸血または手術を必要とする上部ＧＩ出血の病歴
・過去３ヶ月以内の胃または十二指腸潰瘍の診断書
・ＮＳＡＩＤ関連潰瘍の病歴
・皮膚の基底細胞ガン腫または扁平細胞ガン腫を除き、参加前２４ヶ月以内の重症疾患の病歴または証拠。前立腺がんを有する男性は、スポンサーの裁量で登録し得る。
・以下で定義される慢性または急性腎臓、肝臓または代謝病：
・クレアチニン＞１．５ｍｇ／ｄＬ
・ＡＳＴ＞２．５×正常の上限（ＵＬＮ）
・ＡＬＴ＞２．５×ＵＬＮ
・スクリーニング前の９０日以内または半減期の５倍以内（いずれか長い方）の何らかの試験治療薬の使用
・試験１日目以前の１２週間以内の大きな手術および関連する合併症
・未治療の心臓状態（付録Ｂに記載されるＮｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｈｅａｒｔ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎクラスＩＩＩまたはＩＶ）
・ランダム化前の１２週間以内のワーファリン等の抗凝固剤治療
・ランダム化前の２週間以内の何らかのＣＹＰ２Ｃ９インヒビター治療。ＣＹＰ２Ｃ９インヒビターの例は以下の薬剤または漢方薬である：アミオダロン、フルコナゾール、フルボキサミン、イソニアジド、フェニルブタゾン、プロベニシド、スルファメトキサゾール、スルファフェナゾール、トリメトプリム、ザフィルルカスト、ダンシェン（Ｓａｌｖｉａ  ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ）；ナガバクコ
・ＣＹＰ２Ｃ９基質フルバスタチン、トルブタミンまたはグリブリド（グリベンクラミド）による治療。
【０１５１】
（薬剤の用量、投与およびスケジュール）
薬剤の用量、投与およびスケジュールを以下にまとめる。被験体はボトルＡから錠剤１個、ボトルＢから錠剤１個を１日２回服用するように指示される。１日の間の投薬間隔は約１２時間である。１２ヶ月の試験に参加中、試験薬を毎日ほぼ同じ時刻に服用しなければならない。試験の３アームに対する１日の全用量は：
・８００ｍｇのＲ−フルルビプロフェン（４００ｍｇＲ−フルルビプロフェン錠剤１個およびプラセボ錠剤１個として服用、ＢＩＤ）
・１６００ｍｇのＲ−フルルビプロフェン（４００ｍｇＲ−フルルビプロフェン錠剤２個、ＢＩＤ）
・プラセボ（プラセボ錠剤２個、ＢＩＤ）
試験投薬を食事と共に、または食事なしで服用する。
【０１５２】
（併用治療）
併用薬物療法を全ての試験来院で評価する。薬剤併用は処方された、または処方箋なしの薬剤投与であり、包含／除外基準に一致しなければならない。２種以上の薬剤を併用する場合はいつでも、薬剤間の相互作用が存在する可能性がある。特に、フルルビプロフェンは酵素チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）２Ｃ９の基質である薬剤の代謝を阻害することが示されている。
【０１５３】
試験責任医師は薬剤併用および漢方薬を厳密に追跡し、記録する必要があり、担当者の裁量で禁止する必要がある。管理された臨床試験を行わなければ、試験薬との相互作用の可能性を無視できない。試験期間中の規定された治療には以下が含まれる：
・ＡＣｈＥインヒビターの投薬の開始または変更
・メマンチンによる治療
・ＣＯＸ−２特異的インヒビターを含む７日間以上のＮＳＡＩＤの使用または１ヶ月あたりアスピリン３２５／ｍｇ（心臓保護用量のアスピリン３２５ｍｇ／日の使用は許される）
・ＣＹＰ２Ｃ９基質：Ｒ−フルルビプロフェンは酵素ＣＹＰ２Ｃ９の基質である薬剤の代謝を阻害することが示されている。フルルビプロフェンおよびグリブリド、および経口低脂質剤であるトルブタミンおよびグリブリド（グリベンクラミド）による被験体の治療が試験中に必要になった場合、試験責任医師はその被験体を試験から除外する。試験中にワーファリンを必要とする被験体に対する凝固の綿密な追跡等の抗凝固剤治療が必要になった場合、試験責任医師は適当な予防策を取ることが推奨される。
・ＣＹＰ２Ｃ９インヒビター：ＣＹＰ２Ｃ９インヒビター（例えばアミノダロン、フルコナゾール、フルボキサミン、イソニアジド、ミコナゾール、フェニルブタゾン、プロベニシド、スルファメトキサゾール、スルファフェナゾール、テニポシド、トリメトプリム、ザフィルルカスト、ダンシェン（Ｓａｌｖｉａ  ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ）、ナガバクコの併用
・アンダイス（登録商標）、フロベン（登録商標）、または任意の他のフルルビプロフェン含有医薬
・他の試験薬または手段
・細胞毒性化学療法。
【０１５４】
（効力評価）
試験中に各被験体に対しその適当な日の同じ時刻に効力評価を行うことが好ましい。
【０１５５】
（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）
アルツハイマー病評価尺度認知機能検査（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）は記憶、注意、推理、言語、方向性および習慣を評価する心理学手段である。認知機能の変化を評価するため、ＡＤＡＳ−ｃｏｇを資格のある専門家が行う。１日目、３ヶ月目、６ヶ月目、９ヶ月目、１２ヶ月目、または１２ヶ月目、１５ヶ月目、１８ヶ月目、２１ヶ月目および２４ヶ月目前の早期終了（または試験終了）に検査が行われる。
【０１５６】
（ＣＤＲ−ｓｂ）
臨床痴呆評価尺度ｓｕｍ  ｏｆ  ｂｏｘｅｓ（ＣＤＲ−ｓｂ）は、痴呆の重症度をなし、疑わしい、軽度、中程度または重症として格付けする臨床尺度である。スコアは６個のドメイン、すなわち記憶、方向性、判断および問題解決、地域社会問題、家庭と趣味、および個体的介護を評価する構造的面接を用いる被験体と介助者との面接に基づいている。地域別検査を標準化するために訓練が行われる。この手段は、ＣＩＢＩＣ＋検査も行うが、被験体の他の評価には関与しない経験のある各付け担当者により行われる。１日目、３ヶ月目、６ヶ月目、９ヶ月目、１２ヶ月目、または１２ヶ月目、１５ヶ月目、１８ヶ月目、２１ヶ月目および２４ヶ月目前の早期終了（または試験終了）に検査が行われる。
【０１５７】
（ＮＰＩ）
神経精神医学的評価（ＮＰＩ）は、資格のある専門化による介助者との面接に基づく、ＡＤにおける広範囲の心理病理学を評価するために設計される。１日目、６ヶ月目、および１２ヶ月目、または１２ヶ月目前の早期終了に検査が行われる。
【０１５８】
（ＡＤＣＳ−ＡＤＬ）
ＡＤ患者の実際的な機能の変化を評価するために設計されたアルツハイマー病評価尺度認知機能検査（ＡＤＣＳ−ＡＤＬ）は、資格にある専門化により行われる。被験体が過去４週間中に調査票にある各項目を試みたか、およびその性能レベルにつき、介助者が質問される。この手段には伝統的な尺度（身支度、着替え、歩行、入浴、食事、トイレ）の他、手段ＡＤＬ尺度（ショッピング、食事の用意、家庭用電気器具の使用、約束を守る、読書）を評価するための項目が含まれる。１日目、６ヶ月目、および１２ヶ月目、または１２ヶ月目前の早期終了に検査が行われる。
【０１５９】
（ＣＩＢＩＣ＋）
医師・介護者による臨床症状評価（ＣＩＢＩＣ＋）は、介助者との面接に基づく総合機能を評価するための手段である。被験体のＣＤＲ−ｓｂ検査も行うが、他の評価には関与しない経験のある各付け担当者によりＣＩＢＩＣ＋検査が行われる。１日目、３ヶ月目、６ヶ月目、９ヶ月目、および１２ヶ月目、または１２ヶ月目前の早期終了に検査が行われる。検査の目的のため、１日目の面接がビデオテープに記録される。
【０１６０】
（ＭＭＳＥ）
Ｍｉｎｉ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｅ  Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ（ＭＭＳＥ）はＡＤ検査のために頻繁に用いられるスクリーニング手段である。この手段は方向性、記憶、注意、集中、名前、反復、理解、文章作成および２個の交叉する多角形を複製する能力を評価する。ＭＭＳＥは適格性を確立するためにスクリーニング中に行われる。被験体の査定の変化を評価するため、６ヶ月目、１２ヶ月目または１２ヶ月目、１８ヶ月目、２４ヶ月目前の早期終了（または試験の終了）に検査が行われる。
【０１６１】
（安全性評価）
（全体的な健康診断）
スクリーニング時、および１２ヶ月目、または１２ヶ月目および２４ヶ月目前の早期終了（または試験終了）時に、全体的な健康診断が医学的に資格のある専門化により行われる。皮膚、頭／耳／眼／鼻／喉（ＨＥＥＮＴ）、呼吸器、心臓血管、胃腸、内分泌／代謝、尿生殖器（臨床的に明らかな場合）、神経系、血液／リンパ液および筋骨格系を含む主要な身体系の再検討が行われる。身長（身長はスクリーニング来院時のみに測定される）、体重、および生命徴候（収縮期および拡張期血圧、心拍、体温、および呼吸）の評価も含まれる。全ての全体的な健康診断データが適当な原本書類に記録される。
【０１６２】
（簡易健康診断）
１、３、６、９、１５、１８、２１ヶ月目、および３０日の投薬中止追跡期間に、医学的に資格のある専門化により簡易健康診断を行う。先の来院からの如何なる変化も評価および記録して、身体系の再検討を評価する。生命徴候（収縮期および拡張期血圧、心拍、体温、および呼吸）の評価も含まれる。臨床検査結果の変化も評価される。医療行為の標準に従って、臨床的に優位な変化を追跡する。
【０１６３】
（心電図）
標準安静時１２誘導心電図（ＥＣＧ）測定をスクリーニング時、および１２ヶ月目および２４ヶ月前の早期終了（または試験終了）時に行うことが好ましい。ＥＣＧ測定値、および可能ならばコンピュータ解析を試験責任医師がその場で再検討する。試験責任医師はＥＣＧの報告書を再検討し、署名し日付を記入する。試験責任医師により適当とみなされる場合は、臨床的に有意なＥＣＧによる発見を追跡する。
【０１６４】
（月例電話訪問）
可能なＡＥ、試験投薬の遵守および訪問スケジュールを査定するために、介助者との毎月の電話による会話を行う。電話訪問は２週間目、および２、４、５、７、８、１０、１１、１３、１４、１６、１７、１９、２０、２２、２３ヶ月中に行われる（付属Ａ、評価スケジュール参照）。
【０１６５】
（生命徴候）
生命徴候（収縮および拡張期血圧、心拍、体温および呼吸）を以下の来院のそれぞれで評価する：スクリーニング時、１日目、１、３、６、９、１２ヶ月目、または１２、１５、１８、２１、２４ヶ月目前の早期終了（または検査終了）時、および３０日間の投薬なしの追跡時に行う。
【０１６６】
（血液学、生化学および尿分析）
臨床化学分析用血液および尿試料をスクリーニング、１日目、１ヶ月目、３ヶ月目、６ヶ月目、９ヶ月目、１２ヶ月目、または１２ヶ月目、１５ヶ月目、１８ヶ月目、２１ヶ月目、２４ヶ月目前の早期終了時（または検査終了時）、３０日の無試験薬追跡時に採取し、測定値が検査室の正常範囲であるかどうか、もし範囲外であれば偏差が臨床的に有意であるかどうかを決定するために分析する。臨床的に有意である場合、適切な医療行為に従って臨床化学試験を繰り返す。各来院毎に臨床化学分析のために役１７ｍＬの血液を採取する。治療医療の介入が必要な場合、試験責任医師がＡＥであると考える場合、または検査の中断につながる場合のみ、異常な分析値をＡＥとして報告する。任意の来院時にヘモグロビン値がベースライン値から１．５ｇ／ｄＬ以上減少すると、尿中の潜血を試験する標準治療が推奨される。それ以上の追跡ガイドラインは「Ｓｕｇｇｅｓｔｅｄ  Ａｌｇｏｒｉｔｈｍ  ｆｏｒ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｕｐｐｅｒ  ＧＩ  Ｅｖｅｎｔ」に見られる（付録Ｃ参照）。
【０１６７】
（統計的考察）
（試験デザイン）
（１次目的）
Ｒ−フルルビプロフェンの１回または２回用量で治療されたＡＤ患者の、ＡＤＡＳ−ｃｏｇまたはＣＤＲ−ｓｂで測定した認知および総合機能の変化の評価。
【０１６８】
（２次的および予備的目的）
ＡＤＣＳ−ＡＤＬで測定した日常生活活動の変化の評価（２次的目的）、およびＣＩＢＩＣ＋、ＭＭＳＥおよびＮＰＩで測定した総合性能、認知および挙動の変化の評価（予備的目的）。
【０１６９】
（補助的観察）
本試験の補助的観察は以下を評価するためである：
・本被験体集団中のＲ−フルルビプロフェン治療の安全性
・Ｒ−フルルビプロフェンの集団ＰＫおよびＲ−フルルビプロフェンの生体変換。
【０１７０】
（追跡治療の目的）
試験の二重盲検プラセボ対照部分における、プラセボに対し最初にランダム化された被験体に対し、Ｒ−フルルビプロフェンによる治療の機会を提供すること、および被験体が選ぶならば、全ての被験体がＲ−フルルビプロフェンによる治療を継続できるようにすること；およびＡＤＡＳ−ｃｏｇ、ＣＤＲ−ｓｂおよびＭＭＳＥで測定して認知および総合機能の長期変化を評価すること、およびＡＤ患者の長期安全性を評価すること。
【０１７１】
（試験のエンドポイント、サブセットおよび共変量）
主な効力エンドポイントは、傾斜に基づくモデルを用いるＣＤＲ−ｓｂおよびＡＤＡＳ−ｃｏｇにおける変化率である。２次的な効力エンドポイントはＡＤＣＳ−ＡＤＬのスコアである。予備的エンドポイントはＣＩＢＩＣ＋、ＭＭＳＥおよびＮＰＩである。
【０１７２】
安全性エンドポイントにはＡＥ発生率、健康診断におけるベースラインからの変化、および臨床化学検査結果が含まれる。補助的エンドポイントは、試験中に採取した血液試料由来の測定に基づくＰＫパラメータである。
【０１７３】
１次、２次および予備エンドポイントに対する効力分析には、ベースラインにおけるＡＣｈＥを使用する、または使用しない共変量としてのベースラインスコア、および階層変数の項目が含まれる。
【０１７４】
「Ｉｎｔｅｎｔ  ｔｏ  Ｔｒｅａｔ」アプローチが用いられるが、任意の試験治療を受け、事後ベースライン効力評価を受ける全てのランダム化被験体が適当な帰属法を用いるＩＴＴ集団に含まれる。Ｐｅｒ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌ分析集団には、主要な試験計画書に違反しなかったＩＴＴ被験体中の全ての被験体が含まれる。主要な試験計画書に対する違反は、観察されたデータに基づき盲検を解く前に決定される。全ての効力分析をこの集団に対して繰り返す。２つの分析集団間の効力の結果の差を全て調べ、説明する。
【０１７５】
１次効力分析をＩＴＴ集団で行い、８００ｍｇのＢＩＤ治療群とプラセボ群との間でＣＤＲ−ｓｂおよびＡＤＡＳ−ｃｏｇスコアを比較する。ＣＤＲ−ｓｂおよびＡＤＡＳ−ｃｏｇの双方に対する２側面試験が、中間分析に対して調節した名目アルファ＝０．０５を用いて行われる。２次効力分析でも、２側面試験により４００ｍｇのＢＩＤ治療群をプラセボ群と比較する。タイプＩ誤差率を複数の比較で調節する。
【０１７６】
（試料サイズの考察）
試料サイズの計算は、１２ヶ月の各患者に対するＡＤＡＳ−ｃｏｇスコアにおける平均減退の２グループ間の比較に基づいている。８００ｍｇＢＩＤ群の効果サイズを６０％、プラセボ群で推定減退５．５ポイントと仮定して、１２ヶ月内に２．２ポイントの減退が観察されると思われる。推定標準偏差が６．４であれば、１側面アルファ＝０．０５および脱落率２８％で８０％のパワーを達成するためには群あたり６７のサンプルサイズが必要である。
【０１７７】
前記の最初のパワー計算はＡＤＡＳ−ｃｏｇのみを用いる１側面試験に基づいているが、１次分析はＡＤＡＳ−ｃｏｇおよびＣＤＲ−ｓｂの双方に対する２側面試験について有意性分析を行うことに基づいている。ＡＤＡＳ−ｃｏｇとＣＤＲ−ｓｂ双方についての差を検出する結合パワーを計算するため、ＡＤＡＳ−ｃｏｇに対して同じ仮定を用い、ＣＤＲ−ｓｂに対する標準偏差を２．２として平均１２ヶ月減退を１．５７と仮定し、２次パワー計算を行った。ＡＤＡＳ−ｃｏｇおよびＣＤＲ−ｓｂの変化の間の相関を０．２９と仮定した。最初の脱落率２８％は過剰に保存性であると思われるため、この２次パワー計算には脱落率２０％を使用した。３０％を超える効果サイズは疾患改善効果を有する薬剤に対して臨床的に有意であると思われるため、文献に基づいて８０％の効果サイズが妥当である。
【０１７８】
前記仮定を用い、本試験は２側面試験、および名目アルファ＝０．０５を用いるＡＤＡＳ−ｃｏｇおよびＣＤＲ−ｓｂ双方に対する８０％効果サイズを検出するための８０％パワーを有する。さらに、アルファ＝０．０１における２側面試験を用いて効果サイズ８０％を約５０％のパワーで検出できる。
【０１７９】
（分析の計画された方法）
（一般考察）
個体群統計および他のベースライン特性を、ＩＴＴ分析集団およびＰｅｒ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌ分析集団中の全ての被験体についてまとめる。被験体の身長、体重および年齢を表にまとめる。治療群をベースラインにおける類似性について統計的に評価し、その結果をＩＴＴおよびＰｅｒ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌ分析集団の間で比較し、適当であれば調節またはサブセット分析を行う。
【０１８０】
病歴、階層群（検査の最初にＡＣｈＥインヒビター使用／不使用）、併用薬物療法、および検査治療遵守を治療群毎に表にまとめる。試験場所を横断する被験体の分布が治療群で表示される。定量データを平均、標準誤差、中間値および範囲でまとめる。計数値および割合を分類データで示す。
【０１８１】
（効力分析）
最初の効力成績、すなわちＣＤＲ−ｓｂおよびＡＤＡＳ−ｃｏｇを、８００ｍｇＢＩＤ群とプラセボ群との間のＣＤＲ−ｓｂおよびＡＤＡＳ−ｃｏｇの変化率を比較して分析する。共変量としてのベースラインスコア、および試験の最初におけるＡＣｈＥインヒビター使用／無使用に対する因子を用い、スロープに基づくモデルを用いて変化率を評価する。アルファ＝０．１０レベルで無意味であれば、相互作用を試験し、モデルから除外する。治療効果を試験するため、２側面ｐ−値を使用する。中間分析に対しタイプＩ誤差率を適当に調節する。同じモデルを用い、多重比較に対して調節する２次分析として、４００ｍｇＢＩＤ群を８００ｍｇＢＩＤ群およびプラセボ群と比較する。
【０１８２】
２次効力成績、ＡＤＣＳ−ＡＤＬに対するスコアの変化、および予備効力成績、ＣＩＢＩＣ＋、ＭＭＳＥおよびＮＰＩに対するスコアの変化を、治療項目、ベースラインスコアおよびベースラインにおけるＡＣｈＥインヒビターの使用による一般線形モデルを用いて分析する。治療とベースラインスコア、およびベースラインにおけるＡＣｈＥインヒビターの使用の間の相互作用を試験し、アルファ＝０．１０レベルで無意味であればモデルから除外する。
【０１８３】
（安全性分析）
任意の試験治療を受ける全ての無秩序化被験体が安全性集団に含まれ、これが１次安全性分析集団である。
【０１８４】
ＡＥ発生率、健康診断、生命徴候測定、ＥＣＧ測定、臨床検査値、および生体反転率に基づき安全性を評価する。ＡＥの発生率を計数値および割合で治療群によりまとめる。治療と時間（投薬後）による生命徴候とＥＣＧ測定に対する記述統計が提供される。Ｒ−フルルビプロフェンの血漿レベルの時間変化を治療群によりまとめる。
【０１８５】
（試験投薬治療−Ｒ−フルルビプロフェンおよびプラセボ錠剤）
（投薬形態および梱包）
全ての試験投薬形態（Ｒ−フルルビプロフェン４００ｍｇおよびプラセボ錠剤）を、誘導内部シール付き冷却耐性密封を用いて蓋をした高密度ポリエチレンボトルに充填する。ボトルを各キット中に６個のボトルを含むキット中に包装する。各キット（ボトル「Ａ」３個、ボトル「Ｂ」３個）は１名の被験体の３ヶ月間に必要な用量を含む。各キット中の各ボトルは、ボトルを被験体に分配する直前に取り外される取り外し可能盲検パネル付き２−パート−３−パネル二重盲検ボトルラベルでラベルされる。その後３ヶ月毎に、被験体が１２ヶ月の投薬を完了するまで新しいキットが各被験体に分配される。合計４キットが各被験体に分配され、試験の１２ヶ月投薬期間が完了する。
【０１８６】
（ラベル付け）
各キット、およびその中に含まれボトルは、盲検を終了した時点で各ボトルの内容物を性格に同定する独自のランダム化されたキット番号で個別にラベルされる。ラベルの盲検部分は、投薬形態の識別と製造業者の製造ロット番号を含む。
【０１８７】
各ボトルラベルに含まれるキー情報には試験薬剤有効期日とラベルの取り外し可能部分（ＣＲＦに取り外し、添付される）が含まれる。
【０１８８】
（６．７  実施例７：Ｒ−フルルビプロフェンによるアルツハイマー病の治療）
Ｒ−フルルビプロフェンを４００ｍｇの活性成分を含む錠剤、または４００ｍｇの活性成分を含むカプセルとして１日２回投与することができる。この様な治療を必要とする患者により高い用量を投与することができるが、その場合は患者が例えば８００ｍｇ用量のＲ−フルルビプロフェンを朝に、８００ｍｇ用量のＲ−フルルビプロフェンを夕方に服用することを含み得る。典型的には、軽度から中程度のアルツハイマー病の治療では、観察の適当な組み合わせを用いて個体が医師により診断される。軽度から中程度のアルツハイマー病の可能性を示す１つの指針は、ＭＭＳＥ試験で約１５〜約２６のスコアである。軽度から中程度のアルツハイマー病を示す他の指針は認知機能の減退である。Ｒ−フルルビプロフェンを液体または薬注形式で投与することもできる。投薬を分割または変更し、食餌と共に、または別に服用することもできる。例えば、４００ｍｇ用量を２００ｍｇの錠剤またはカプセルに分割することもできる。
【０１８９】
病気の段階によって、ＮＳＡＩＤ（すなわちＲ−フルルビプロフェン）を液体、カプセルまたは錠剤投薬形態で１日２回投与することもできるが、用量は様々な量のＲ−フルルビプロフェンを有する（すなわち８５０ｍｇ、７５０ｍｇ、７００ｍｇ、６５０ｍｇ、６００ｍｇ、５５０ｍｇ、５００ｍｇ、４５０ｍｇ、３５０ｍｇ、３００ｍｇ、２５０ｍｇ、２００ｍｇ、１５０ｍｇおよび１００ｍｇ）。ここでも、投薬を分割または変更し、食事と共に、または食事と別に服用することができる。用量をアルツハイマー病またはその症候に対する薬餌療法を行いながら服用することができる。例えば、ＮＳＡＩＤを４００ｍｇの活性成分（すなわちＲ−フルルビプロフェン）、およびアセチルコリンインヒビター（すなわちタクリン（コグネックス（登録商標））、ドネペジル（アリセプ（登録商標）ト）、リバスチグミン（エクセロン（登録商標））、およびガランタミン（レミニル（登録商標））、および／またはＮＭＤＡ拮抗剤（すなわちメマンチン））を含む錠剤として朝に投与することができる。これらの化合物の高い用量に伴う副作用を避けるため、アセチルコリンエステラーゼインヒビター（および／またはＮＭＤＡ拮抗剤）、および／またはＮＳＡＩＤの量を下げることが望ましいと思われる。または、アセチルコリンエステラーゼインヒビター（および／またはＮＭＤＡ拮抗剤）およびＮＳＡＩＤを単位投薬形態、すなわち液体、錠剤、カプセル等に一緒に処方することができる。
【０１９０】
約４００ｍｇ〜約８００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンで本実施例の治療法を行う軽度から中程度のアルツハイマー病を有する患者は、認知機能（ＡＤＡＳ−ｃｏｇまたはＣＤＲ-ｓｂで測定）、プラーク病変および／または生化学疾患マーカーの進行の減退の減少を経験することができる。
【０１９１】
（６．８  実施例８：アルツハイマー病の予防）
アルツハイマー病の発症の前に、または疾患の極めて初期段階（例えばＭＣＩで診断された患者）で、アルツハイマー病に対する予防を所望する患者をＲ−フルルビプロフェンで治療することができる。予防を必要とする患者を、分析可能な疾患マーカーをモニターする、疾患に対する素因を与える遺伝子の検出、食事等の他の危険因子、アルツハイマー病に関連する他の病態を追跡することにより評価できる。患者をＮＭＤＡ拮抗剤（例えばメマンチン）およびＲ−フルルビプロフェンの組み合わせで治療し、アルツハイマー病の発症またはその症候を遅らせる、または阻止することができる。
【０１９２】
アルツハイマー病に対する予防、またはアルツハイマー病の症候の悪化の予防を所望する患者を、アルツハイマー病の症候の発症または進行を遅らせるのに十分な量のＲ−フルルビプロフェンで治療することができる。例えば、患者を８００ｍｇのＮＳＡＩＤ（すなわちＲ−フルルビプロフェン）で１日２回治療することができる。他の予防法には患者に４００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンを１日２回投与することが含まれる。これらの活性成分のこれらの量を変更して、副作用を減少する、または最も良い治療の恩恵を得ることができる。例えば、１日２回の２００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンを投与して、より高いレベルの活性成分の使用に伴う副作用を減少する。予防治療はまた、例えば別な日、または別な週にＲ−フルルビプロフェンで治療することでもよい。他の予防法には４週間の間を置いて３週間Ｒ−フルルビプロフェンで治療する、または数ヶ月の後で１ヶ月治療せず、次いでオン／オフスケジュールを変えて数ヶ月治療し、副作用または毒性問題を減少する。
【０１９３】
約４００ｍｇ〜８００ｍｇのＲ−フルルビプロフェン用量による本実施例の予防法を行っている、アルツハイマー病に対する予防を所望する、またはその必要のある患者は、アルツハイマー病の発症を減速するか遅らせる、またはアルツハイマー病の発生を阻止することができる。２００ｍｇの薬剤用量を１日２回投与することを含む低投薬量予防法を用いることが有利である。
【０１９４】
本明細書に記載した全ての文献と特許出願は、本発明が属する当業者のレベルを示すものである。個々の文献と特許出願を具体的かつ個別に引用して援用すること示すことと同程度に、全ての文献と特許出願を本明細書に引用して援用する。文献と特許出願を単位引用することは、必ずしもそれらが本出願に対し先行技術であることを認めることにはならない。
【０１９５】
理解を明確のする目的で前記の発明を説明と例示の例としてある程度詳細に記載してきたが、付属するクレームの範囲内である程度の変更と修正を行い得ることは明白であると思われる。
【０１９６】
（６．９  実施例９：薬物動態の検討）
前記実施例５に記載の様に臨床試験を行った。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ、ＣＡ）バージョン４．０を用いて薬物動態パラメータを求めた。１次消去および均一加重による１コンパートメントモデルを、吸収速度（Ｋ０１）、消去速度（Ｋ１０）および容積（Ｖ＿Ｆ）に対するＷｉｎＮｏｎｌｉｎ推定パラメータ境界で用いた。得られた個々の、および平均値パラメータにはＫ１０半減期、Ｃｍａｘ（最大血漿濃度）、Ｔｍａｘ（最大血漿濃度時間）、ＡＵＣ（血漿の時間／濃度曲線の下の面積）およびＣｌ＿Ｆ（クリアランス）が含まれる。モデルは以下の様に時間Ｔにおける濃度を計算する：
Ｃ（Ｔ）＝Ｄ＊Ｋ０１／Ｖ／（Ｋ０１−Ｋ１０）＊（ＥＸＰ（−Ｋ１０＊Ｔ）−ＥＸＰ（−Ｋ０１＊Ｔ）                                        （１）、
ここで、Ｃ（Ｔ）は時間Ｔにおける濃度であり；Ｄは用量であり；Ｖは体積であり；Ｖ＿Ｆは全身利用度分布の体積であり、Ｋ０１は吸収速度定数であり；Ｋ１０は排除速度定数であり、ＣＬ＿Ｆは全身利用度のクリアランスであり；Ｔは時間である。モデルの概略を図１に示す。
【０１９７】
実際の投薬と採取時間は分析時に利用できないという事実のため、単回投与（２００ｍｇＢＩＤ、４００ｍｇＢＩＤおよび８００ｍｇＢＩＤ群に対しそれぞれ２００、４００および８００ｍｇ）、および予期される血漿採取時点を用いてデータをモデル化した。
【０１９８】
８００ｍｇＢＩＤ群中の患者＃３および＃１０をモデル化する場合、曲線から離れる誤差を生じた。８００ｍｇＢＩＤ群中の１０名の他の患者由来の、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎで推定したＫ０１，Ｋ１０およびＶ＿Ｆに対する平均パラメータ境界を有するソフトウエアを供給して誤差を解決した。Ｋ１０＿ＨＬは最終半減期であり、等業者が認める様に、本明細書に開示する全てのＴ１／２値はＫ１０＿ＨＬである。
【０１９９】
２００ＢＩＤ、４００ＢＩＤおよび８００ＢＩＤに対する薬物動態分析の予測を図２に示す。得られた結果を以下の表に示す。
【０２００】
【表８】
2007528857.tif 000010
（７．引用文献）
本明細書に引用する全ての文献を、個々の文献または特許出願が具体的かつ個別に全ての目的のために引用して援用されるのと同程度に、全文を本明細書に引用して援用する。
【０２０１】
当業者に明らかなように、本発明の修正と変法の多くをその精神と範囲から逸脱せずに行うことができる。本明細書に記載の具体的な実施態様は例としてのみ提示されるものであり、本発明は付随するクレーム項と同時に、この様なクレームが標榜する等価のものの全範囲でのみ制約される。
【図面の簡単な説明】
【０２０２】
【図１】実施例５に説明する薬物動態学的研究に用いられた１区画薬物動態モデルを示す。
【図２】実施例５に開示された研究から得られた薬物動態の結果を示す。グラフは投与から０〜２５時間後の個体の血漿中の２００ｂ．ｉ．ｄ．、４００ｂ．ｉ．ｄ．または８００ｂ．ｉ．ｄ．用量の平均濃度を示す。円：各投薬群に対する実際の平均血漿濃度、線：図１のモデルを用いる各投薬群に対する予測血漿濃度。
【図１】
2007528857.tif 000011
【図２】
2007528857.tif 000012
【誤訳訂正書】
【提出日】平成19年7月10日(2007.7.10)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分としてのＲ−フルルビプロフェン、および１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的単位投薬形態であって、絶食被験体に経口投与する場合、該薬学的単位投薬形態が、ｍＬあたり２５μｇ〜１５０μｇの血漿Ｃｍａｘを与える、薬学的単位投薬形態。
【請求項２】
４００ｍｇ〜８００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンを含む、請求項１に記載の薬学的単位投薬形態。
【請求項３】
３５０ｍｇのＲ−フルルビプロフェンを含む、請求項１に記載の薬学的単位投薬形態。
【請求項４】
４００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンを含む、請求項１に記載の薬学的単位投薬形態。
【請求項５】
４５０ｍｇのＲ−フルルビプロフェンを含む、請求項１に記載の薬学的単位投薬形態。
【請求項６】
５００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンを含む、請求項１に記載の薬学的単位投薬形態。
【請求項７】
５５０ｍｇのＲ−フルルビプロフェンを含む、請求項１に記載の薬学的単位投薬形態。
【請求項８】
６００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンを含む、請求項１に記載の薬学的単位投薬形態。
【請求項９】
６５０ｍｇのＲ−フルルビプロフェンを含む、請求項１に記載の薬学的単位投薬形態。
【請求項１０】
７００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンを含む、請求項１に記載の薬学的単位投薬形態。
【請求項１１】
８００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンを含む、請求項１に記載の薬学的単位投薬形態。
【請求項１２】
８５０ｍｇのＲ−フルルビプロフェンを含む、請求項１に記載の薬学的単位投薬形態。
【請求項１３】
前記単位投薬形態が、実質的に（Ｓ）−立体異性体を含まないＲ−フルルビプロフェンを含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の薬学的単位投薬形態。
【請求項１４】
（Ｓ）−フルルビプロフェンが、前記薬学的単位投薬形態中の全フルルビプロフェンの１０．０重量％以下である、請求項１に記載の薬学的単位投薬形態。
【請求項１５】
（Ｓ）−フルルビプロフェンが、前記薬学的単位投薬形態中の全フルルビプロフェンの１．０重量％以下である、請求項１に記載の薬学的単位投薬形態。
【請求項１６】
請求項１、２または１３のいずれか１項に記載の薬学的単位投薬形態を含む、神経変性障害を有する個体を治療するための組成物であって、該薬学的単位投薬形態は、認知試験において改善または減退の減少を生じるに十分な時間と量とでの投与に適する、組成物。
【請求項１７】
請求項１、２または１３のいずれか１項に記載の薬学的単位投薬形態を含む、個体においてアルツハイマー病を予防するための組成物であって、該薬学的単位投薬形態は、該個体においてアルツハイマー病を予防するのに十分な時間と量とでの投与に適する、組成物。
【請求項１８】
前記神経変性障害がアルツハイマー病である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
前記薬学的単位投薬形態を少なくとも３０日間投与する、請求項１６または請求項１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記薬学的単位投薬形態を少なくとも６０日間投与する、請求項１６または請求項１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記薬学的単位投薬形態を少なくとも９０日間投与する、請求項１６または請求項１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記薬学的単位投薬形態を少なくとも１２０日間投与する、請求項１６または請求項１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３】
前記薬学的単位投薬形態を少なくとも１５０日間投与する、請求項１６または請求項１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２４】
前記薬学的単位投薬形態を少なくとも１８０日間投与する、請求項１６または請求項１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２５】
前記薬学的単位投薬形態を少なくとも２１０日間投与する、請求項１６または請求項１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２６】
前記薬学的単位投薬形態を少なくとも２４０日間投与する、請求項１６または請求項１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２７】
前記薬学的単位投薬形態を少なくとも３００日間投与する、請求項１６または請求項１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２８】
前記薬学的単位投薬形態を少なくとも４００日間投与する、請求項１６または請求項１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２９】
前記薬学的単位投薬形態を少なくとも５００日間投与する、請求項１６または請求項１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３０】
前記薬学的単位投薬形態を少なくとも６００日間投与する、請求項１６または請求項１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３１】
前記認知試験がＡＤＡＳ−ｃｏｇ試験である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項３２】
前記認知試験がＣＤＲ−ｓｂ試験である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項３３】
認知機能の減退の前記減少が、ＡＤＡＳ−ｃｏｇ試験で測定して少なくとも約２０％〜６０％である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項３４】
前記個体が、軽度から中程度のアルツハイマー病を有すると診断された人である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項３５】
前記個体が、Ｍｉｎｉ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｅ  Ｅｘａｍ（ＭＭＳＥ）で２６〜１０（２６〜１０を含む）までのスコアを有する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項３６】
前記個体が、ＭＭＳＥで２６〜１９（２６〜１９を含む）までのスコアを有する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項３７】
前記個体が、ＭＭＳＥで１８〜１０（１８〜１０を含む）までのスコアを有する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項３８】
前記個体が、前記神経変性障害のための薬剤を現在服用しており、該薬剤はフルルビプロフェンを含まない、とする請求項１６に記載の組成物。
【請求項３９】
前記個体の年齢が５５〜８０歳である、請求項１６または請求項１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４０】
前記個体が、アルツハイマー病治療用の第２の薬剤を現在服用している、請求項１６に記載の組成物。
【請求項４１】
前記個体が、Ｒ−フルルビプロフェンを服用する前にアルツハイマー病治療用の第２の薬剤を服用していた、請求項１６に記載の組成物。
【請求項４２】
前記第２の薬剤がアセチルコリンエステラーゼインヒビターである、請求項４０または４１に記載の組成物。
【請求項４３】
前記アセチルコリンエステラーゼインヒビターが、ガランタミン（Ｇａｌａｎｔｈａｍｉｎｅ）、ガランタミン（ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）、レミニル、Ｅ２０２０、ドネペジル、アリセプト、フィソスチグミン、タクリン、テトラヒドロアミノアクリジン、ＴＨＡ、リバスチグミン、フェンセリン、メトリホネート、プロメン、フペラジン、または前記の１つ以上の組み合わせである、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
前記個体がアルツハイマー病治療用の非薬剤物質を併用している、請求項１６に記載の組成物。
【請求項４５】
Ｒ−フルルビプロフェンを服用する前に前記個体がアルツハイマー病治療用の非薬剤物質を服用している、請求項１６に記載の組成物。
【請求項４６】
前記非薬剤物質が抗酸化剤である、請求項４４または４５に記載の組成物。
【請求項４７】
前記抗酸化剤がビタミンＣである、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４８】
前記ビタミンＣは、Ｒ−フルルビプロフェンの用量あたり５００ｍｇ〜１０００ｍｇの用量で服用される、請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
前記抗酸化剤がビタミンＥである、請求項４６に記載の組成物。
【請求項５０】
前記ビタミンＥは、Ｒ−フルルビプロフェンの用量あたり４００ＩＵ〜８００ＩＵの用量で服用される、請求項４７に記載の組成物。
【請求項５１】
前記個体が、癲癇、局所脳病変、任意の主要な精神障害に対するＤＳＭ−ＩＶ（ＴＲ）基準、フルルビプロフェンまたは他のＮＳＡＩＤに対する過敏症の病歴、輸血または手術を必要とする上部ＧＩ出血の病歴、活動性胃および十二指腸潰瘍疾患、ＮＳＡＩＤ関連潰瘍の病歴、活動性悪性腫瘍、皮膚の基底膜癌腫または扁平細胞癌腫を除く活動性悪性腫瘍の病歴、慢性または急性腎臓、肝臓または代謝障害、制御不能な心臓状態、現在の抗凝固剤治療、および任意のＣＹＰ２Ｃ９インヒビターによる現在の治療でなる群より選ばれる状態を有さない、請求項１６または請求項１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５２】
錠剤形態である、請求項１に記載の薬学的単位投薬形態。
【請求項５３】
前記Ｃｍａｘが、投与後１．７５時間と３．７５時間との間で達成される、請求項１に記載の薬学的単位投薬形態。
【請求項５４】
前記Ｃｍａｘが、投与後１．０時間と３．０時間との間で達成される、請求項１に記載の薬学的単位投薬形態。
【請求項５５】
活性成分としてＲ−フルルビプロフェンと１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤とを含む薬学的単位投薬形態であって、絶食被験体に経口投与した場合、該薬学的投与量は、ｍＬあたり２５μｇ〜１５０μｇの血漿Ｃｍａｘを与える、単位投薬形態。
【請求項５６】
前記Ｃｍａｘが１６０μＭ〜３２０μＭである、請求項５５に記載の薬学的単位投薬形態。
【請求項５７】
前記Ｃｍａｘが２００μＭ〜２４０μＭである、請求項５４に記載の薬学的単位投薬形態。
【請求項５８】
活性成分としてＲ−フルルビプロフェンと１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤とを含む薬学的単位投薬形態であって、絶食被験体に経口投与した場合、該薬学的単位投薬形態がｍＬあたり０．０５μｇ〜７．５μｇの脳脊髄液中のＣｍａｘを与える、単位投薬形態。
【請求項５９】
前記脳脊髄膜中のＣｍａｘが、ｍＬあたり０．０８μｇ〜４．５μｇである、請求項５８に記載の薬学的単位投薬形態。
【請求項６０】
前記脳脊髄膜中のＣｍａｘが、ｍＬあたり０．２０μｇ〜３．０μｇである、請求項５９に記載の薬学的単位投薬形態。
【請求項６１】
活性成分としてＲ−フルルビプロフェンと１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤とを含む薬学的単位投薬形態であって、絶食患者に経口投与した場合、該薬学的単位投薬形態が２μＭ〜３０μＭの脳脊髄液中のＣｍａｘを与える、単位投薬形態。
【請求項６２】
前記脳脊髄液中のＣｍａｘが３．２μＭ〜２０μＭである、請求項６１に記載の薬学的単位投薬形態。
【請求項６３】
前記脳脊髄液中のＣｍａｘが４μＭ〜１２μＭである、請求項６１に記載の薬学的単位投薬形態。
【請求項６４】
前記Ｃｍａｘが、投与後１時間〜３．７５時間で達成される、請求項１または５５に記載の薬学的単位投薬形態。
【請求項６５】
前記Ｃｍａｘが、投与後１．７５時間〜３．７５時間で達成される、請求項６４に記載の薬学的単位投薬形態。
【請求項６６】
前記Ｃｍａｘが、投与後１．０時間〜３．０時間で達成される、請求項６４に記載の薬学的単位投薬形態。
【請求項６７】
前記Ｃｍａｘが、投与後１時間〜６時間で達成される、請求項５８または６１に記載の薬学的単位投薬形態。
【請求項６８】
Ｒ−フルルビプロフェンを含む組成物であって、該組成物は、投与後１．０時間〜３．７５時間にｍＬあたり２５μｇ〜１５０μｇの血漿Ｃｍａｘを達成するのに十分な量での該個体への経口投与に適する、組成物。
【請求項６９】
前記Ｃｍａｘが、ｍＬあたり４０〜９５μｇである、請求項６８に記載の組成物。
【請求項７０】
活性成分として８００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンの薬学的単位投薬形態、および１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤を含む、個体においてアルツハイマー病を治療するための組成物であって、該単位投薬形態は、認知試験における改善もしくは減退の減少を生じるための１日２回の投与に適する、組成物。
【請求項７１】
活性成分として４００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンの薬学的単位投薬形態、および１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤を含む、個体においてアルツハイマー病を治療するための組成物であって、該単位投薬形態は、認知試験における改善もしくは減退の減少を生じるための２用量１日２回の投与に適する、組成物。
【請求項７２】
活性成分として４００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンの薬学的単位投薬形態、および１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤を含む、個体において軽度のアルツハイマー病を治療するための組成物であって、該単位投薬形態は、認知試験における改善もしくは減退の減少を生じるための２用量１日２回の投与に適する、組成物。
【請求項７３】
活性成分として４００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンの薬学的単位投薬形態、および１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤を含む、個体において軽度の認知障害を治療するための組成物であって、該単位投薬形態は、認知試験における改善もしくは減退の減少を生じるための２用量１日２回の投与に適する、組成物。
【請求項７４】
前記単位投薬形態が、実質的に（Ｓ）−立体異性体を含まないＲ−フルルビプロフェンを含む、請求項７０、７１、７２もしくは７３に記載の組成物。
【請求項７５】
請求項１、２または１３のいずれか１項に記載の薬学的単位投薬形態を含む、個体において軽度のアルツハイマー病を治療するための組成物であって、該薬学的単位投薬形態は、該個体においてアルツハイマー病を予防するために十分な時間と量とでの投与に適する、組成物。
【請求項７６】
前記薬学的単位投薬形態は、１日２回の投与に適する８００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンを含む、請求項７５に記載の組成物。
【請求項７７】
前記薬学的単位投薬形態は、２用量１日２回の投与に適する４００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンを含む、請求項７５に記載の組成物。
【請求項７８】
前記薬学的単位投薬形態は、１日あたり１６００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンの投与のために処方される、請求項７５に記載の組成物。
【請求項７９】
請求項１、２または１３のいずれか１項に記載の薬学的単位投薬形態を含む、個体において軽度の認知障害を治療するための組成物であって、該薬学的単位投薬形態は、認知試験における改善もしくは減退の減少を生じさせて治療するために十分な時間と量とでの投与に適する、組成物。
【請求項８０】
前記薬学的単位投薬形態は、１日２回の投与に適する８００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンを含む、請求項７９に記載の組成物。
【請求項８１】
前記薬学的単位投薬形態は、２用量１日２回の投与に適する４００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンを含む、請求項７９に記載の組成物。
【請求項８２】
前記薬学的単位投薬形態は、１日あたり１６００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンの投与のために処方される、請求項７９に記載の組成物。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は２００３年７月１１日付け米国特許仮出願第６０／４８６，７６９号、２００３年１１月５日付け米国特許仮出願第６０／５１７，６６６号および２００４年４月７日付け米国特許仮出願第６０／５６０，６８５号の優先権を主張するものであり、それぞれの全文を本明細書に引用して援用する。
【０００２】
（１．発明の技術分野）
本発明は神経変性障害の治療または予防治療のための組成物を提供する。本発明はＲ−フルルビプロフェンと、１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤、希釈剤または担体とを有する組成物を提供する。本組成物は、このような治療を必要とする患者にＲ−フルルビプロフェンを投与することによる、神経変性障害の治療法に使用される。本発明はまた、様々なアルツハイマー病患者における認知機能の改善法を提供する。本発明はアルツハイマー病、痴呆および軽度認知欠陥等の神経変性障害の治療および予防に有用である。さらに、本発明は一般的に、および特にある患者集団におけるアルツハイマー病の予防または治療のためのある種の用量および投薬療法を包含する。
【背景技術】
【０００３】
（２．発明の背景）
痴呆は人が正常な日常活動を行う能力に重大な影響を与える脳疾患である。老人の間ではアルツハイマー病（ＡＤ）は痴呆の最も一般的な型であり、思考、記憶および言語を制御する脳の部分を含む。世界中で集中的に研究しているにもかかわらず、ＡＤの原因はいまだに未知であり、治療法がない。最も一般的にはＡＤは６０歳以後に始まり、そのリスクは加齢と共に増加する。若年層もＡＤに罹患するが、はるかに数が少ない。６５〜７４歳の男女の３％がＡＤを有すると予測されている。８５歳以上のほぼ半分がこの病気を有すると思われる。ＡＤは加齢の正常な部分ではない。アルツハイマー病は遺伝的および環境因子で生じ得る複合病である。米国のみでは、４百万の成人がアルツハイマー病を有する。今日、アルツハイマー病は無数の家族の生活に深刻な打撃を与えるばかりでなく、ベビーブーム世代が成熟するに連れてさらに大きな問題になると恐れられる。米国におけるＡＤの経済的負担は１年に１０００億ドル以上であり、患者あたりの平均生涯コストは１７４，０００ドルであると見積もられている。不幸なことに、ＡＤに適用される治療法はない。
【０００４】
１９０６年にＡｌｏｉｓ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ博士は異常な精神病で死亡した女性の脳組織の変化に注目した。彼女の脳組織中で、博士は異常なクランプ（現在ではアミロイドプラークとして知られる）および繊維束の変化（現在では神経原線維変化として知られる）を発見したが、それらは現在ではＡＤの病理的特質であると考えられる。ＡＤを有する人の他の脳の変化も発見されている。例えば、ＡＤでは記憶やその他の精神能力に必須の脳領域中に神経細胞の喪失が見られる。科学者はまた、神経細胞間で複雑なメッセージをやり取りする脳中の化学物質レベルが低くなっていることを見出している。神経細胞間のこれらのメッセージを妨害することにより、ＡＤは正常な思考と記憶を乱すと思われる。
【０００５】
神経細胞およびシナプス喪失で影響される同じ脳領域中でプラークと変化（ｔａｎｇｌｅ）が見出される。神経細胞およびシナプスの喪失は、認知機能の減退の主な原因であると一般に認められている。ＡＤ患者では、変化の数はアミロイド負荷より認知低下により強く関連付けられている（Ａｌｂｅｒｔ  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９３：１３５４７−１３５５１（１９９６））。ＡＤにおける神経細胞およびシナプス喪失に関与する細胞的、生化学的および分子的事象は知られていない。多くの研究により、アミロイドが神経細胞に対し直接的に毒性であり（Ｉｖｅｒｓｅｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３１１：１−１６（１９９５）；Ｗｅｉｓｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．６２：３７２−３７５（１９９４）；Ｌｏｒｅｎｚｏ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．７７７：８９−９５（１９９６）；Ｓｔｏｒｅｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２：８１−９７（１９９９））、挙動傷害を生じることが示されている。アミロイドの毒性または変化は、補体カスケードの活性化により悪化する可能性がある（Ｒｏｇｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２１：１００１６−１００２０（１９９２）；Ｒｏｚｅｍｕｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｓ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６：６４６−９（１９９２）；Ｒｏｇｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｓ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６：６２４−３０（１９９２）；Ｗｅｂｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．６９（１）：３８８−９８（１９９７））。このことは、ＡＤにおける炎症プロセスとＡＤに見られる神経細胞死の関与を示唆する（Ｆａｇａｒａｓａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．７２３（１−２）：２３１−４（１９９６）；Ｋｌａｒｉａ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｏｎ  ５（４）：４９７−５０３（１９９６）；Ｋａｌａｒｉａ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ  １７（５）：６８７−９３（１９９６）；Ｆａｒｌｏｗ  Ａｍ．Ｊ．Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｙｓｔ．Ｐｈａｒｍ．５５、Ｓｕｐｐｌ．２：Ｓ５−１０（１９９８））。
【０００６】
アミロイドβタンパク質（Ａβ）の沈着がある形のＡＤを引き起こすという証拠が、ＡＤのある家族型（ＦＡＤ）の遺伝的および分子的研究により提供された（例えばＩｉ  Ｄｒｕｇｓ  Ａｇｉｎｇ  ７（２）：７−１０９（１９９５）；Ｈａｒｄｙ  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９４（６）：２０９５−７（１９７７）；Ｓｅｌｋｏｅ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１（３１）：１８２９５−８（１９９６）参照）。ＡＤ患者におけるアミロイドプラークの形成は、Ａβの異常プロセシングがＡＤの原因の一つであり得ることを示唆している。Ａβは３９〜４２アミノ酸のペプチドであり、すべてのアルツハイマー症で観察される老人性プラークの核を形成する。異常プロセシングがＡＤの主な原因であれば、ＦＡＤと（遺伝的に）結びつく家族性アルツハイマー病（ＦＡＤ）突然変異が何らかの方法でＡβ沈着を助長する変化を誘発すると思われる。今までに知られているＦＡＤ遺伝子は３種類ある（Ｈａｒｄｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８２：１０７５−９（１９９８）；Ｒａｙ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８））。これらのＦＡＤ遺伝子の突然変異がＡβ沈着を増加する結果となり得る。
【０００７】
３種のＦＡＤ遺伝子の第１はＡβ前駆体、またはアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）をコードする（Ｓｅｌｋｏｅ  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１（３１）：１８２９５−８（１９９６））。ＡＰＰ遺伝子の突然変異は極めて希であるが、その全ては１００％の浸透率でＡＤを引き起こし、モデルトランスフェクト細胞およびトランスジェニック動物の双方で全ＡβまたはＡβ４２の何れかの生産増加をもたらす。他の２つのＦＡＤ遺伝子はプレセニリン１および２（ＰＳ１、ＰＳ２）をコードする（Ｈａｒｄｙ  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９４（６）：２０９５−７（１９９７））。プレセニリンは８個の膜横断ドメインを含み、いくつかの証拠はそれらが細胞内タンパク質輸送に関与することを示唆している。他の研究は、プレセニリンがプロテアーゼとして作用することを示唆している。プレセニリン遺伝子の突然変異はＡＰＰ遺伝子の突然変異より一般的であり、それらの全ても１００％の浸透率でＦＡＤを引き起こす。ＡＰＰの突然変異と同様に、ＰＳ１およびＰＳ２の突然変異がＡＰＰ代謝を変化させ、Ａβ４２の生産が上昇する結果となることが（インビトロおよびインビボの）研究から示されている。
【０００８】
ＮＳＡＩＤ使用の疫学的関連によれば、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）は主要なアルツハイマー病治療薬の標的である。ＮＳＡＩＤの第一標的はシクロオキシゲナーゼであり、アルツハイマー病を発症するリスクを減少する（例えばＨｏｏｚｅｍａｎｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ４（６）：４６１−８（２００３）；およびＰａｓｉｎｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．５４（１）：１−６（１９９８）参照）。疫学的研究は慢性的なＮＳＡＩＤの使用がアルツハイマー病に罹るリスクを減らす、および／または発病を遅らせる様に思われると示している（例えばＭｃＧｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｕｒｏｌｏｇｙ、４７（２）：４２５−４３５（１９９６）；およびＥｔｍｉｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．ＢＭＪ．３２７（７４０７）；１２８（２００３）参照）。ＣＯＸ−１を阻害せず、より毒性が少ない様に思われるため、ＣＯＸ−２選択的インヒビターは長期の薬剤使用の魅力ある候補である。ＡＤ治療の標的としてのＣＯＸ−２の使用を支持する公表された最近の研究では、ＡＤのマウスモデルでＣＯＸ−２の過剰発現がＡＤの神経病理と関連することが報告されている（Ｘｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ  ２３：３２７−３４（２００２））。しかしながら、特定のＮＳＡＩＤの最近の臨床試験は、抗炎症剤がアルツハイマー病の治療または予防に有用であるという仮説に疑問を提起している。ＣＯＸ−２選択的ＮＳＡＩＤであるロフェコキシブの毎日２５ｍｇの用量がＡＤ治療に対し効力を示さないことが報告された。他のＮＳＡＩＤであるナプロキセンも、同じ臨床試験でアルツハイマーの治療に有効ではなかった。Ａｉｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．ＪＡＭＡ  ２８９：２８１９−２６（２００３）、およびＲｅｉｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ６２（１）：６６−７１（２００４）参照。これらの著者は、ナプロキセンおよびロフェコキシブによる結果が、ＡＤ治療のためのＮＳＡＩＤの使用を支持していないと結論した。ＣＯＸ−２選択的ＮＳＡＩＤであるセレコキシブも、ＡＤ治療のためのいくつかの最近の臨床試験で効力を示さなかった。Ｊｈｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  Ｄｏｕｂｌｅ-Ｂｌｉｎｄ，  Ｐｌａｃｅｂｏ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  （ＰＫ），  Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ  （ＰＤ）  ａｎｄ  Ｓａｆｅｔｙ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｆｏｕｒ  Ｗｅｅｋｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  （ＡＤ），”Ａｂｓｔｒａｃｔ  ｆｒｏｍ  ７ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｇｅｎｅｖａ／Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｔｈｅｒａｐｙ（２００２）；Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ａｆｆａｉｒｓ、２１（１）：４９−６６（２００４）にも記載；およびＳａｉｎａｔｉ  ｅｔ  ａｌ．  （Ａｂｓｔｒａｃｔ  ｆｒｏｍ  ６ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔｏｃｋｈｏｒｍ／Ｓｐｒｉｎｇｆｉｒｌｅｄ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｏｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｂｏｏ���  ２０００；１８０）参照。逆に、インビボアルツハイマー病エキシト毒性モデルシステムでロフェコキシブが神経保護を示すことが最近報告された（Ｓｃａｌｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １１７：９０９−９１９（２００３））。しかしながら、多くの予防臨床試験でロフェコキシブは軽度の認知障害を有する患者でアルツハイマー病の進行を予防しなかった。実際、この臨床試験の結果は、プラセボを服用している患者の４．５％と比較して、ロフェコキシブを服用している患者の６．４％がＡＤを発症したことを示した（例えばＶｉｓｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．ａｂｓｔｒａｃｔ  ｆｒｏｍ  Ａｎｎｕａｌ  ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｓａｎ  Ｊｕａｎ、Ｐｕｅｒｔｏ  Ｒｉｃｏ、２００３；およびＬａｎｄｅｒｓ，Ｗａｌｌ  Ｓｔｒｅｅｔ  Ｊｏｕｒｎａｌ、２００３年１２月１０日参照）。従って、一般的なクラスの薬剤としてのＮＳＡＩＤがアルツハイマー病の治療および／または予防に有用ではないと考えられることを臨床試験は示している。
【０００９】
Ａβアミロイドプラークがこの病気の中心的な病理的兆候であるため、Ａβ形成がアルツハイマー病の進行に影響するもう一つの標的である。最近、ある種のＮＳＡＩＤが、プラーク形成に関連するＡβの形であるＡβ４２のレベルを低下することが可能であることが示唆された。Ｋｏｏ  ｅｔ  ａｌ．の米国特許出願第２００２／０１２８３９１号、または米国特許出願公報第２００２／０１２８３１９号はアルツハイマー病治療のためのＡβ４２低下量のＮＳＡＩＤの使用を開示している。ＣＯＸ活性をほとんど阻害しないＲ−フルルビプロフェンがトランスジェニックマウスモデルおよびＣＨＯ細胞でＡβ４２を低下することが、Ｋｏｏ  ｅｔ  ａｌ．により報告された。
【００１０】
動物モデルで効力の強い証拠があるにも係わらず、患者からＡβプラークを除去するために設計された治療を用いる最近の臨床試験は失敗した（Ｐｆｉｅｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８９：１３７９（２００２））。動物モデルで有効であったＡβ低下治療は、ヒトでは重大な問題を生じた。臨床研究の観点で、Ａｔｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．（Ｓｃｉｅｎｃｅ、２９９：１０１４（２００３））は「多くの証拠はアミロイドβのこの沈着が傷害に対する神経保護反応であると思われる」、および「これらの結果は、またしても、その機能を最初に理解しなければ、遍在的に組織で発現するタンパク質、すなわちアミロイドβを除去することが無益であることを示している」と注釈した。
【００１１】
さらに、ＡＰＰのプロセシングを変化させる様に設計されたガンマセクレターゼインヒビターは、慢性的なヒトの使用に適さない様に思われる毒性化合物であることが判明した。Ｄｅ  Ｓｔｒｏｏｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ３９８：５１８−５２２（１９９９）；Ｗｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９：１２８７６−１２８８２（２００４）；およびＨａｄｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．ＰＮＡＳ、９８（１３）：７４８７−９１（２００１）参照。従って、ガンマセクレターゼインヒビターが現実的な治療／予防の選択肢であるかどうかは明らかでない。実際、最近指摘される様に、ＡＤに関連するＰＳ−１の突然変異がＡβプロセシングを変化させるのではなく、むしろカルシウム恒常性に影響することによって病気を引き起こすと思われる。
【００１２】
いくつかの疫学的研究は、ある種の悪性度に対するリスクが少ないイブプロフェンおよびアスピリン等のＮＳＡＩＤの長期使用と、アルツハイマータイプの痴呆が特徴である神経変性プロセスとの間の関連を報告している。ＮＳＡＩＤの長期使用に関連する癌およびアルツハイマー病のリスクの減少に対し、様々な説明がなされている。ＮＳＡＩＤの主要な作用はシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）活性の阻害である様に思われる。従って、主要な仮説は、ＣＯＸ酵素に影響することにより、ＮＳＡＩＤがある種の癌およびアルツハイマー病のリスクを減少するということである。他の説明にはアポトーシスの介在、成長因子の調節、および核因子κＢ（ＮＦ−κＢ）経路の調節が含まれる。
【００１３】
Ｒｏｇｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．による米国特許第５，１９２，７５３号は、シクロオキシゲナーゼの阻害、従ってプロスタグランジン合成の阻害により、ＮＳＡＩＤがアルツハイマー病の治療に有用であると主張している。Ｂｒｉｅｔｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．による米国特許第５，６４３，９６０号は、アルツハイマー病の発症を遅延させるためのＣＯＸ阻害ＮＳＡＩＤの使用を報告している。Ｂｒｉｅｔｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．による米国特許第６，０２５，３９５号は、ＣＯＸ阻害ＮＳＡＩＤの使用に関するものである。
【００１４】
フルルビプロフェンは化学名（Ｒ，Ｓ）−（２−フルオロ−ビフェニルイル）プロピオン酸を有するラセミ体の非ステロイド性抗炎症薬である。５０ミリグラム（ｍｇ）および１００ｍｇのラセミ体フルオロビオフェン錠剤がＡＮＳＡＩＤ（登録商標）として、ＦＲＯＢＥＮ（登録商標）が慢性炎症疾患の治療のために市販されている。
【００１５】
文献には様々なＲ−フルルビプロフェン含有組成物が記載されている。Ｂｒｕｎｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３２：９４４−９５２（１９９２）は５０ｍｇのＲ−フルルビプロフェンを含む錠剤の使用を開示している。Ｊｅｒｕｓｓｉ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３２：９４４−９５２（１９９２））は、胃十二指腸寛容試験における１００ｍｇを１日２回、Ｒ−フルルビプロフェンの使用を記載している。Ｌｏｔｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．（Ｂｒｉ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍ．４０：３３９−３４６（１９９５））は、ヒトの被験体における化学体性感覚誘発電位に関連する痛みにおける５０ｍｇおよび１００ｍｇ投薬量の使用を記載している。著者らはこの用量におけるＲ−フルルビプロフェンが鎮痛効果を生じると結論した。Ｇｅｉｓｓｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐａｒｍａｃｏｌ．３７（４）：３９２−４（１９９４））はヒトにおける１つの光学異性体の性質を研究するために、５０ｍｇのＲ−フルルビプロフェンの使用を開示している。Ｏｅｌｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐａｒｍａｃｏｌ．４３（２）：１４５−５３（１９９７））はＲ−フルルビプロフェンの水疱液およびヒト血清中の効果と性質とを研究するために、７５ｍｇのＲ−フルルビプロフェンの使用を開示している。Ｂｒｕｎｅ  ｅｔ  ａｌ．による米国特許第５，２０６，０２９号は、痛みと炎症病状の治療に有効である、９９．５％：０．５％〜０．５％：９９．５％の比率であらかじめ分離したフルルビプロフェン光学異性体の１０〜１００ｍｇの投薬量を含む薬剤を開示している。Ｇｅｉｓｓｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．による米国特許第５，２００，１９８号は、痛みと炎症病状の治療に有効である、１０〜１００ｍｇの投薬量の実質的に純粋なＲ−フルルビプロフェン、および４０％までのＳ−光学異性体の混合物を含む医薬を開示している。
【００１６】
米国でＡＤの治療に現在用いられている５種類の薬剤中の４種類、すなわちタクリン（コグネックス（登録商標））、ドネペジル（アリセプト（登録商標））、リバスチグミン（エクセロン（登録商標））およびガランタミン（レミニル（登録商標））はアセチルコリンエステラーゼのインヒビターである。他の薬剤メマンチンが最近、中〜重症ＡＤの治療に推奨された。より最近、メマンチンが軽度から中程度のＡＤの治療で効力を示すことが報告された。メマンチンはＮＭＤＡ受容体拮抗剤である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
メマンチンおよびアセチルコリンエステラーゼインヒビターを含む、現在ＡＤの治療に使用されている薬剤はあまり効力がなく、望ましくない副作用を有する。従って、より有効で安全な薬剤に対するいまだ満たされない必要性が多くある。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
（３．発明の要旨）
一般に、本発明はＲ−フルルビプロフェンを活性成分として有する薬学的組成物に関する。より具体的には、本発明はアルツハイマー病の治療または予防に有用な、例えば４００ｍｇ、８００ｍｇ、１２００ｍｇおよび１６００ｍｇの組成物または毎日の用量のＲ−フルルビプロフェンの特定の薬剤処方または用量（すなわち単位投薬形態）に関する。以下により詳細に説明する様に、例えば４００ｍｇの投薬形態の用量を絶食患者に本発明の組成物の単回経口投与した場合、ミリリッター（ｍＬ）あたり約３０〜９５マイクログラム（μｇ）のＣｍａｘ（投与後の最大血漿濃度）を与える。組成物を少なくとも４ヶ月、好ましくは少なくとも８ヶ月、より望ましくは少なくとも１年間、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ）投与した場合、認知試験、全体的な機能の尺度、日常生活の活動度、挙動、生化学的疾患マーカーの進行、脳容積の変化、および／またはプラーク病変で特徴付けられる認知機能の改善、または低下の減少が示される。認知試験とは、患者または患者群で認知低下の測定が可能な試験である。このような試験の例にはＡＤＡＳ−ｃｏｇ（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｓｃａｌｅ、ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｓｕｂｓｃａｌｅ）およびＭＭＳＥ（Ｍｉｎｉ−Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｅ  Ｅｘａｍ）等の認知試験、ＮＰＩ（Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ）等の挙動試験、ＡＤＣＳ−ＡＤＬ（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｓｔｕｄｙ−Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｄａｉｌｙ  Ｌｉｖｉｎｇ）等の日常生活活動試験、ＣＩＢＩＣ−ｐｌｕｓ（Ｃｌｉｎｉｃｉａｎ  Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ  Ｂａｓｅｄ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈａｎｇｅ）およびＣＤＲ−ｓｂ（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ  Ｒａｔｉｎｇ）等の総合的機能試験が含まれる。本発明の組成物は少なくとも１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤、塩または担体と共に処方される。本発明の薬学的組成物は経口で、好ましくは錠剤またはカプセル投薬形態で送達される。本発明のＲ−フルルビプロフェン組成物をアルツハイマー病等の神経変性障害に対する治療および予防法に用いることができる。
【００１９】
第１の態様では、本発明は用量あたり約４００ｍｇ〜８００ｍｇの量のＲ−フルルビプロフェンを含む投薬量を提供する。絶食患者に対する単回経口投与により、ｍＬあたり約３０〜９５μｇのＣｍａｘが得られる。少なくとも４ヶ月間、好ましくは少なくとも８ヶ月間、より好ましくは少なくとも１年間の本発明態様の組成物の１日２回（ｂ．ｉ．ｄ）の経口投与により、認知試験で特徴付けられる認知機能の改善または減退の減少が得られる。認知機能の減退の改善は対照と比較して少なくとも２５％、より好ましくは少なくとも４０％、さらに望ましくは少なくとも６０％であることが好ましい。対照はプラセボで治療した複数の患者であるか、または一定期間の認知試験において減退が予想され得る。例えば、プラセボで治療された軽度から中程度のアルツハイマー病を有すると思われる患者が一定期間（例えば１年間）の治療後にＡＤＡＳ−ｃｏｇ試験で約５．５ポイント高い得点であると予想されるのに対し、同じ期間中、本発明の組成物で治療された患者がＡＤＡＳ−ｃｏｇスケールで約２．２ポイント高い得点である場合、例えば認知機能の減退は約６０％の改善を示し；または約３．３ポイント高い得点である場合、例えば認知機能の減退は約４０％の改善を示す。もちろん、実際の得点数値は与えられた試験に依存する。例えば、ＭＭＳＥのより高い数字は認知の改善を示し、より低い得点（すなわち２６以下）はある程度の痴呆を示す。
【００２０】
経口投与がカプセルまたは錠剤形態で提供されることが望ましい。本発明の本態様の具体的な実施態様では、投薬量はＲ−フルルビプロフェン、薬学的に受容可能な塩、離型剤、および任意に追加成分でなる薬学的組成物として提供される。本発明の態様の他の具体的な実施態様では、Ｒ−フルルビプロフェン、微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムから構成される錠剤である単位投薬形態中の薬学的組成物として投薬量が提供される。本発明の態様の他の具体的な実施態様では、Ｒ−フルルビプロフェン、微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムから構成される被覆錠剤である単位投薬形態中の薬学的組成物として投薬量が提供され、それらはすべてラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化チタン、トラセチン／三酢酸グリセロールおよび酸化鉄の混合物中で被覆される。本発明の態様の他の具体的な実施態様では、Ｒ−フルルビプロフェン、微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムから構成されるカプセルである単位投薬形態中の薬学的組成物として投薬量が提供される。
【００２１】
関連する態様では、本発明はＲ−フルルビプロフェンの投与を含む、アルツハイマー病を有する、または有すると疑われる個体の治療法であって、投薬によりｍＬあたり約３０〜約９５μｇのＣｍａｘを与える治療法を提供する。より具体的な実施態様では、前記ＣｍａｘはｍＬあたり４０〜８０μｇである。本発明はさらに前記個体にＲ−フルルビプロフェンを投与することを含む個体の認知機能の尺度の減退を改善する方法であって、その投与により対照と比較して認知機能の尺度の減退を減少させる結果となる改善方法を提供する。具体的な実施態様では、前記対照はＲ−フルルビプロフェンを投与しない個体における認知機能の前記尺度の減退であって、前記個体はアルツハイマー病を有しているか、有していると疑われる。他の具体的な実施態様では、前記対照はフルルビプロフェンを投与しない複数の患者における認知機能の前記尺度の平均減退であって、前記個体はアルツハイマー病を有するか、有していると疑われる。他の具体的な実施態様では、認知機能の前記尺度の減退の減少は対照と比較して少なくとも２５％である。他の具体的な実施態様では、認知機能の前記尺度の減退の減少は前記対照と比較して少なくとも４０％である。他の具体的な実施態様では、認知機能の前記尺度の減退の改善は対照と比較して少なくとも６０％である。他の具体的な実施態様では、認知機能の前記尺度はＡＤＡＳ−ｃｏｇ試験である。また別な具体的な実施態様では、前記減退の減少は１年間にわたるＡＤＡＳ−ｃｏｇ試験で約２．２ポイントである。他の具体的な実施態様では、前記減退の減少は１年間にわたるＡＤＡＳ−ｃｏｇ試験で約３．３ポイントである。他の具体的な実施態様では、前記Ｒ−フルルビプロフェンを１日２回、約４００ｍｇの用量で投与する。他の具体的な実施態様では、前記Ｒ−フルルビプロフェンを１日２回、約８００ｍｇの用量で投与する。
【００２２】
第２の態様では、本発明は生化学的疾患マーカーの進行における減退の改善または減少を与えるに適した、約４００ｍｇ〜約８００ｍｇの量のＲ−フルルビプロフェンを有する投薬量を提供する。絶食患者に対する単回経口投与により、ｍＬあたり約３０〜９５μｇのＣｍａｘが得られる。少なくとも４ヶ月間、好ましくは少なくとも８ヶ月間、より望ましくは少なくとも１年間の、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）の本発明の本態様の組成物の経口投与により、生化学的疾患マーカーの進行における減退の改善または減少が得られる。生化学的疾患マーカーの例にはアミロイドベータペプチド（Ａβ）、Ａβ４２およびタウが含まれる。生化学的疾患マーカーの進行における減退の減少は、プラセボで治療した個体と比較して少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも２０％、より望ましくは少なくとも４０％が好ましい。経口用量がカプセルまたは錠剤型で提供されることが望ましい。本発明の本態様の具体的な実施態様では、投薬量はＲ−フルルビプロフェン、薬学的に受容可能な塩、離型剤および任意に追加成分でなる薬学的組成物として提供される。本発明の本態様の他の具体的な実施態様では、Ｒ−フルルビプロフェン、微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムから構成される錠剤である単位投薬形態中の薬学的組成物として投薬量が提供される。本発明の本態様の他の具体的な実施態様では、Ｒ−フルルビプロフェン、微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムから構成される被覆錠剤である単位投薬形態中の薬学的組成物として投薬量が提供され、その全てがラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化チタン、トラセチン／三酢酸グリセロールおよび酸化鉄の混合物中に被覆される。本発明の本態様の他の具体的な実施態様では、Ｒ−フルルビプロフェン、微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムから構成されるカプセルである単位投薬形態中の薬学的組成物として投薬量が提供される。
【００２３】
関連する態様では、本発明はアルツハイマー病を有する、または有すると疑われる個体におけるアルツハイマー病の減退速度を改善または減少する（すなわち進行を逆転するかまたは遅くする）方法であって、Ｒ−フルルビプロフェンを前記個体に投与することを含む方法を提供する。疾患の進行は少なくとも１つのまたは複数のアルツハイマー病マーカーでモニターし得る。具体的な実施態様では、前記投与によりｍＬあたり約３０〜約９５μｇのＣｍａｘが得られる。より具体的な実施態様では、前記投与によりｍＬあたり約４０〜約８０μｇのＣｍａｘが得られる。より具体的な実施態様では、前記投与は少なくとも４ヶ月間、少なくとも１日１回続けられる。他の具体的な実施態様では、前記投与は少なくとも８ヶ月間、または少なくとも１２ヶ月間、少なくとも１日１回続けられる。具体的な実施態様では、前記疾患マーカーはアミロイドベータペプチド（Ａβ）、Ａβ４２またはタウである。他の具体的な実施態様では、前記Ｒ−フルルビプロフェンを１日２回、約４００ｍｇの用量で投与する。他の具体的な実施態様では、前記Ｒ−フルルビプロフェンを１日２回、約８００ｍｇの用量で投与する。
【００２４】
第３の態様において、本発明はＡＤに関連するプラーク病変における減退の改善または減少を提供するのに適した、用量あたり約４００ｍｇ〜約８００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンを有する投薬量を提供する。絶食患者に対する単回経口投与により、ｍＬあたり約３０〜９５μｇのＣｍａｘが得られる。１日２回、少なくとも４ヶ月、好ましくは少なくとも８ヶ月、より望ましくは少なくとも１年間の、本実施態様の組成物の経口投与により、プラーク病変における減退の改善または減少が得られる。プラーク病変における減退の減少、すなわち改善が、プラセボで治療した患者と比較して少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２０％、より望ましくは少なくとも４０％であることが好ましい。プラーク病変は例えば陽電子放出断層撮影法等の様々な技術で評価し得る。経口用量がカプセルまたは錠剤の投薬形態で提供されることが好ましい。本発明の本態様の具体的な実施態様では、Ｒ−フルルビプロフェン、薬学的に受容可能な塩、離型剤および任意にその他の成分でなる薬学的組成物として投薬量が提供される。本発明の本態様の他の具体的な実施態様では、Ｒ−フルルビプロフェン、微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムから構成される錠剤である単位投薬形態の薬学的組成物として投薬量が提供される。本発明の本態様の他の具体的な実施態様では、Ｒ−フルルビプロフェン、微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムから構成される被覆錠剤である単位投薬形態中の薬学的組成物として投薬量が提供され、それらはすべてラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化チタン、トラセチン／三酢酸グリセロールおよび酸化鉄の混合物中で被覆される。
【００２５】
関連する態様では、本発明はアルツハイマー病を有する、または有すると疑われる患者におけるアルツハイマー病に関連するプラーク病変の減退を改善または減少する方法であって、前記患者へのＲ−フルルビプロフェンの投与を含む方法を提供する。具体的な実施態様では、前記用量によりｍＬあたり約３０〜約９５μｇのＣｍａｘを与える。より具体的な実施態様では、前記ＣｍａｘはｍＬあたり４０〜８０μｇの間である。他の具体的な実施態様では、前記投与は少なくとも１日１回、少なくとも４ヶ月間続けられる。他の具体的な実施態様では、前記投与は少なくとも１日１回、少なくとも８ヶ月または少なくとも１２ヶ月間続けられる。他の具体的な実施態様では、前記Ｒ−フルルビプロフェンは１日２回、約４００ｍｇの用量で投与される。他の具体的な実施態様では、前記Ｒ−フルルビプロフェンは１日２回、約８００ｍｇの用量で投与される。
【００２６】
第４の実施態様では、本発明はこの様な治療を必要とする患者に薬学的組成物を投与することを含むアルツハイマー病の治療法であって、この薬学的組成物が有効量のＲ−フルルビプロフェンおよび少なくとも１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤、塩または担体を含む治療法を提供する。絶食患者に対する経口投与において、有効量の用量によりｍＬあたり約３０〜９５μｇのＣｍａｘが得られる。本発明の本態様の組成物の、１日２回、少なくとも４ヶ月、好ましくは少なくとも８ヶ月、より望ましくは少なくとも１年間の経口投与により、認知試験、生化学疾患マーカーの進行、および／またはプラーク病変が特徴である認知機能の減退の改善または減少が得られる。経口用量がカプセルまたは錠剤の投薬形態で提供されることが望ましい。本発明の本態様によれば、Ｒ−フルルビプロフェンおよび１つ以上の薬学的に受容可能な塩、賦形剤および担体を有する、アルツハイマー病治療に有効量の薬学的組成物を治療が必要な患者に投与する。本発明の本態様の方法には、軽度から中程度のアルツハイマー病を有すると思われる個体を特定することが含まれる。軽度から中程度のアルツハイマー病を有すると思われる個体を、この様な診断の当業者に可能な任意の方法で診断することができる。例えば、診断はＤＳＭ−ＩＶ（ＴＲ）に従うか、および／またはあり得るＡＤに対するＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡ基準に一致する。本発明の本態様によれば、軽度から中程度のアルツハイマー病と思われる個体が薬学的組成物の経口用量を服用するが、その量は１日２回（例えば４００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンを含む錠剤２錠を１日２回、または４００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンを含む錠剤１錠を１日２回）、少なくとも９０日間、好ましくは１２０日間、より好ましくは少なくとも１８０日間、さらに望ましくは少なくとも３６５日間である。この様な治療を受ける患者では認知機能の減退の改善または減少、生化学疾患マーカーの進行における減退の改善または減少、および／またはプラーク病変の減退の改善または減少が見られると思われる。認知機能の減退の減少を、ＡＤＡＳ−ｃｏｇ等の認知機能試験を用いて評価することができる。例えば、プラセボで治療された軽度から中程度のアルツハイマー病を有すると思われる個体が一定期間（例えば１年間）の治療後にＡＤＡＳ−ｃｏｇ試験で約５．５ポイント高い得点であると予想されるのに対し、同じ期間中、本発明の組成物で治療された個体がＡＤＡＳ−ｃｏｇスケールで約２．２ポイント高い得点である場合、例えば認知機能の減退は約６０％の改善を示し；または約３．３ポイント高い得点である場合、例えば認知機能の減退は約４０％のみの改善を示す。
【００２７】
第５の態様では、本発明はこの様な治療が必要である、または望ましい患者に対し薬学的組成物を投与することを含むアルツハイマー病の発症を阻止する方法であって、この薬学的組成物が有効量のＲ−フルルビプロフェンおよび１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤を含む方法を提供する。絶食患者に対し有効量を経口投与することにより、ｍＬあたり約３０〜９５μｇのＣｍａｘが得られる。１日２回、少なくとも４ヶ月間、好ましくは少なくとも８ヶ月間、より望ましくは少なくとも１年間のＲ−フルルビプロフェン組成物の経口投与により、認知機能、生化学疾患マーカーの進行および／またはプラーク病変の減退の開始を遅らせる。本実施態様によれば、ＡＤの発症に対する予防治療が望ましい、または必要とする患者に１日２回、約４００ｍｇ〜約８００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンを投与する。経口投与がカプセルまたは錠剤の投薬形態で提供されることが望ましい。予防治療は患者が治療を希望する、または必要とし続ける限り維持されることが好ましい。ＡＤに対する予防治療を必要とする、または所望する個体は、ＡＤを発症するリスク因子を有する患者である。例えば、ＡＤ発症のリスク因子は遺伝的因子または環境因子である。ある実施態様では、リスク因子は年齢である。遺伝的リスク因子を個体の家族歴の確認、またはＡＤ発症に対する疾病素因を与える遺伝子を同定する遺伝的試験の実施等、様々な方法で評価することができる。さらに、リスク因子を遺伝的および生化学的マーカーをモニターして評価することができる。
【００２８】
第６の態様では、本発明はこのような治療を必要とする患者に有効量のＲ−フルルビプロフェンおよび１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を投与することを含むアルツハイマー病の発症を減速する方法を提供し、この方法において、絶食被験体に対し経口投与による有効量の用量により、ｍＬあたり約３０〜９５μｇのＣｍａｘが得られる。１日２回、少なくとも４ヶ月間、好ましくは８ヶ月間、より望ましくは１年間のＲ−フルルビプロフェン組成物の経口投与により、認知機能、生化学疾患マーカーの進行、および／またはプラーク病変の減退の減速が得られる。本発明の本態様によれば、ＡＤに進行すると思われる軽度認知障害を有する個体が特定される。または、個体がＡＤ発症の前駆期であり得る。アルツハイマー病に進行すると思われる、またはＡＤ発症の前駆期にある軽度の認知障害を有する患者を特定すると、患者に対し予防治療法が処方される。予防治療法には、この様な治療を必要とする、または所望する個体にアルツハイマー病の発症を減速するのに十分な薬学的組成物を投与することが含まれる。本発明の本態様に用いるためのＲ−フルルビプロフェン組成物は、予防効果を有して慢性的な長期使用に適する様に設計されている。
【００２９】
第７の態様では、本発明はこの様な治療を所望する患者における認知減退を治療するための療法を選択する方法を提供する。本態様の方法には認知減退に対するリスク因子の評価が含まれる。リスク因子の評価には病因遺伝子、対立遺伝子および多形の遺伝試験が含まれる。リスク因子はまた脳卒中、脳損傷、年齢および食事等の環境因子を指す。リスク因子または特定の患者に関連する諸因子によって、認知減退治療のための特定の治療法が選ばれる。例えば、ＡＰＰ、ＰＳ１またはＰＳ２等の家族性アルツハイマー病遺伝子の突然変異がリスク因子である。認知減退に対するその他のリスク因子は年齢である。頭部外傷も認知減退に対するまた別なリスク因子である。患者のリスク因子に基づき、医師は患者に対する具体的な治療処置または予防治療を処方する。
【００３０】
第８の実施態様では、本発明は認知機能を改善する方法に関する。より具体的には、本発明の本態様はアルツハイマー病患者が経験する様な認知減退を経験する患者における認知機能を改善する方法を提供する。本発明は、Ｒ−フルルビプロフェンを活性成分として有する認知改善に有効な量の薬学的組成物を投与した場合、病気の結果として認知減退を経験したアルツハイマー患者が認知の改善を経験し得るという発見に基づいている。ある実施態様では、本発明は認知減退を経験する患者において、認知機能を改善する方法を提供する。この方法によれば、治療を必要とする、または所望する個体（例えばアルツハイマー病、または軽度の認知障害を有する患者）に１日あたり約１００ｍｇ〜１８００ｍｇの量のＲ−フルルビプロフェンを有する組成物を、少なくとも４週間、好ましくは少なくとも４ヶ月間、より好ましくは少なくとも６ヶ月間投与する。本発明で使用される組成物は、１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤、塩または担体と共に調合される。薬学的組成物を好ましくは錠剤またはカプセル単位投薬形態で経口投与することができる。絶食被験体に対し認知改善有効量のＲ−フルルビプロフェンの単回経口投与することにより、ｍＬあたり約３０〜９５μｇのＣｍａｘが得られる。１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、少なくとも４週間、好ましくは少なくとも４ヶ月、さらに好ましくは少なくとも６ヶ月、より望ましくは少なくとも１年間のＲ−フルルビプロフェン組成物の経口投与により、認知試験で特徴付けられる認知機能の改善が得られる。認知機能の改善が、プラセボで治療された患者と比較して統計的に有意であることが好ましい。例えば、ＡＤＡＳ−ｃｏｇ試験が認知試験として用いられた場合、軽度から中程度のアルツハイマー病を有すると思われるプラセボで治療された個体が、特定の期間（例えば１年）の治療後にＡＤＡＳ−ｃｏｇ試験で約５．５ポイント高い得点であると予想されるのに対し、Ｒ−フルルビプロフェン組成物で同じ期間治療された個体（軽度から中程度のアルツハイマー病を有する）がＡＤＡＳ−ｃｏｇ尺度で高くない、またはより良い得点（すなわち、低い得点）であると考えられる。経口投与がカプセルまたは錠剤の投薬形態で提供されることが望ましい。本発明の本態様の具体的な実施態様では、投薬量はＲ−フルルビプロフェン、薬学的に受容可能な塩、離型剤、および任意に別な成分でなる薬学的組成物として提供される。
【００３１】
本発明の前記および他の利点と特徴、およびそれらが実施される方法は、好ましい例示実施態様を説明する付随実施例に関連して採用された以下の本発明の詳細な説明を考慮して、より容易に明らかになると思われる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
（５．発明の詳細な説明）
一般に、本発明はＲ−フルルビプロフェンを活性成分として有する薬学的組成物に関する。本発明は、一定投薬量の前記薬学的組成物を被験体に投与すると、本発明の方法に特に有用である薬物動態および治療特性を提供する経口組成物を包含する。本発明はまた、この様な治療を所望する、または必要とする個体による、本発明の治療法に従う本発明の組成物の使用を包含し、その結果ＡＤ等の神経変性障害に伴う認知機能、生化学疾患マーカーの進行、および／またはプラーク病変における減退の改善または減少をもたらす。本発明の組成物は１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤、塩または担体で調合される。本発明の薬学的組成物は経口で、好ましくは錠剤またはカプセル投薬形態で送達される。本発明のＲ−フルルビプロフェン組成物を、アルツハイマー病等の神経変性障害に対する治療、阻止および予防法に使用することができる。
【００３３】
（５．１  定義）
本明細書で用いる用語「症状の増進を阻止する」とは、症状を増進または悪化させないことと、症状の増進速度を減少させることの双方を指す。例えば、症状を特定の疾患マーカー、すなわちあるタンパク質の量として測定できる。本明細書に示す定義によれば、増進を阻止するとは、そのタンパク質の量が増加しない、またはそれが増加する速度が減少することを意味する。
【００３４】
本明細書で用いる用語「アルツハイマー病を治療する」とは、認知試験で診断された軽度のアルツハイマー病の少なくとも１つの指数を有している、または有する患者の病気の進行を遅くする、または反転することを言う。アルツハイマー病の治療にはこの病気の１つまたは複数の症候を減少、低減または改善することが含まれる。
【００３５】
本明細書で用いる用語「アルツハイマー病を阻止する」とは、病気の発症または１つまたは複数のその症状を遅くする、または停止することを指す。特にその用語は、１つまたは複数のアルツハイマー病の兆候の発症を遅くする、または停止することを意味し、この兆候の発症を遅くするかまたは停止することをしない場合、この兆候は、１つまたは複数の認知試験で少なくとも軽度アルツハイマー病の診断をもたらす。
【００３６】
本明細書で用いる用語「消化管毒性の減少した」とは、Ｒ−フルルビプロフェンの投与が、対応するラセミ体またはＳ−フルルビプロフェンよりヒトまたは他の哺乳類の消化管に対し潰瘍原性が少ないことを意味する。潰瘍原性活性の１つの尺度は小腸潰瘍スコアである。ラットをＲ−フルルビプロフェンの経口投与で３０日間、毎日処置する。３０日の終わりに、ラットを殺し腸を摘出する。粘膜中の相当なサイズの病変部を測定する。測定された潰瘍の直径の和に等しい累積スコアが潰瘍スコアとして報告される。対照ラットのスコアに基本的に等しい潰瘍スコア、または対応するＳ−光学異性体またはＮＳＡＩＤラセミ体と比較して、少なくとも５０〜９０％、好ましくは少なくとも８０％の潰瘍スコアの減少が、消化管毒性における減少と考えられる。他の実施態様では、用語「消化管毒性の減少した」とは、望ましくない消化管毒性副作用が減少する様に、より低い量のフルルビプロフェンを投与する能力を指す。
【００３７】
本明細書で用いる用語「Ｒ−フルルビプロフェン」とは、非ステロイド性抗炎症薬のＲ−光学異性体を指す。Ｒ−フルルビプロフェンを実質的に純粋なＲ−光学異性体として、またラセミ混合物の一部として投与し得る。好ましい実施態様では、フルルビプロフェンのＳ−光学異性体に伴う副作用を避けるため、Ｒ−フルルビプロフェンの量を調節する。本明細書で用いる用語「実質的に（Ｓ）−立体異性体を含まない」とは、フルルビプロフェンのＳ−光学異性体に対しＲ−光学異性体の割合が多い組成物を意味する。好ましい実施態様では、本明細書で用いる用語「実質的にＳ−立体異性体を含まない」とは、好ましい実施態様では組成物が少なくとも９０重量％のＲ−フルルビプロフェンと１０重量％以下のＳ−フルルビプロフェンを含む組成物を、より好ましい実施態様では少なくとも９５重量％のＲ−フルルビプロフェンと５重量％以下のＳ−光学異性体を含む組成物を意味する。これらの割合は組成物中に存在するフルルビプロフェンの全量に基づく。ある好ましい実施態様では、用語「実質的にＳ−立体異性体を含まない」とは、組成物が約９９重量％のＲ−フルルビプロフェンと１％以下のＳ−フルルビプロフェンとを含むことを意味する。他の好ましい実施態様では、用語「実質的にＳ−立体異性体を含まない」とは、存在するフルルビプロフェンの全量に対し組成物が９９重量％以上のフルルビプロフェンのＲ−光学異性体を含むことを意味する。用語「フルルビプロフェンの実質的に光学的に純粋なＲ−異性体」、「フルルビプロフェンの光学的に純粋なＲ−異性体」、「光学的に純粋なＲ−フルルビプロフェン」および「フルルビプロフェンのＲ−異性体」も、前記の量に包含される。用語「実質的に含まない」とは、組成物中にＳ−フルルビプロフェンが存在したとしても、その量はその組成物を投与した患者に副作用を誘発するのに不十分であるか、またはせいぜい患者にとって受容可能かであるか、有益な効果（単数または複数）が上回ることを示す。
【００３８】
本明細書で用いる用語「単位投薬形態」とは、ヒトの患者に対し単位投薬量として適当なカプセルまたは錠剤等の物理的に独立した単位を指す。各単位は、本発明の結果として所望の治療効果を与える所望の薬物動態プロファイルを生じることが見出された、一定量のＲ−フルルビプロフェンを含む。投薬量単位は、少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体、塩、賦形剤、またはその組み合わせと一緒にしたＲ−フルルビプロフェンで構成される。
【００３９】
本明細書で用いる用語「用量」または「投薬量」とは、個体が１回で服用する、または投与される活性成分の量を指す。例えば、８００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンの用量とは、１日２回の用法・用量の場合は、個体が朝と夕方に、８００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンを服用する状況を指す。８００ｍｇのＲ−フルルビプロフェン用量を２回以上の用量単位、例えば２個の４００ｍｇのＲ−フルルビプロフェン錠剤または２個の４００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンカプセルに分割することができる。
【００４０】
本明細書で用いる用語「約」とは、＋／−２０％の範囲を示す。例えば、「約４００ｍｇのＲ−フルルビプロフェン」とは３２０ｍｇ〜４８０ｍｇのＲ−フルルビプロフェンの範囲を意味する。
【００４１】
本明細書で用いる、アルツハイマー病またはその症状またはマーカー等の病気を特徴付けるために用いられた場合の用語「減退」とは、より進行が少ない状態からより進行した状態までの期間にわたる病気、その症状またはマーカーの悪化または進行を意味する。アルツハイマー病の場合、減退は挙動、認知、病状の生化学または臨床パラメータの１つまたは複数の重症度の悪化または増加を示す。「減退」はまた、実際の生のスコアが増加するか否かにかかわらず、状態の悪化を示す認知試験の１つまたは複数のスコアの進行を示す。
【００４２】
本明細書で用いる「アルツハイマー病」と「ＡＤ」とは同じ意味である。
【００４３】
（５．２  患者集団）
アルツハイマー病等の神経変性障害を有するか、有すると疑われる任意の個体を、本発明の組成物と方法を用いて治療し得る。本発明の組成物と方法から特に恩恵を受ける個体には、例えばＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡ基準等の医学的に承認された診断に従って、軽度から中程度のアルツハイマー病であると診断された個体が含まれる。病気の進行は、例えば以下の認知機能の医学的に承認された尺度に従う：例えば、Ｍｉｎｉ−Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｅ  Ｅｘａｍ（ＭＭＳＥ；Ｍｏｈｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ．Ｐｓｙｃｈｏｇｅｒｉａｔｒ．８：１９５−２０３（１９９６）参照）］；ＡＤＡＳ−ｃｏｇ（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｓｃａｌｅ−Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ；Ｇａｌａｓｋｏ  ｅｔ  ａｌ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｄｉｓ  Ａｓｓｏｃ  Ｄｉｓｏｒｄ，１１  ｓｕｐｐｌ  ２：Ｓ３３−９（１９９７）参照）；Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ  （ＢＥＨＡＶＥ−ＡＤ）；Ｂｌｅｓｓｅｄ  Ｔｅｓｔ；ＣＡＮＴＡＢ−Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｔｅｓｔ  Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｂａｔｔｅｒｙ；ＣＥＲＡＤ（Ｔｈｅ  Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ  ｔｏ  Ｅｓｔａｂｌｉｓｈ  ａ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ‘ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ）  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｔｅｓｔ（ＭＭＳＥを含む）；Ｃｌｏｃｋ  Ｄｒａｗ  Ｔｅｓｔ；Ｃｏｒｎｅｌｌ  Ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ（ＣＳＤＤ）；Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｃａｌｅ（ＧＤＳ）；Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＮＰＩ）；ｔｈｅ  ７  Ｍｉｎｕｔｅ  Ｓｃｒｅｅｎ；ｔｈｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｓｔｕｄｙ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｄａｉｌｙ  Ｌｉｖｉｎｇ  ｓｃａｌｅ（ＡＤＣＳ−ＡＤＬ）；ＭｃＫｈａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．：Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ３４：９３９−９４４（１９８４）参照；ＤＳＭ−ＩＶ（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ−Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＤＳＭ−ＩＶ）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ出版、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．１９９４）；またはＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡ基準（Ｆｏｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｒｅｓ．１２：１８９−１９８（１９７５）参照）。ＡＤを有する可能性があると診断された個体を、ＭＭＳＥ等の公認された認知機能の尺度により軽度から中程度の病態を有すると特定することができる。さらに、脳の異なった領域を評価し、プラークおよび変化の頻度を予測することが可能な方法も用いることができる。これらの方法はＢｒａａｋ  ｅｔ  ａｌ．Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．８２：２３９−２５９（１９９１）；Ｋｈａｃｈａｔｕｒｉａｎ  Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏ．４２：１０９７−１１０５（１９８５）；Ｍｉｒｒａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ４１：４７９−４８６；およびＭｉｒｒａ  ��ｔ  ａｌ．Ａｒｃｈ  Ｐａｔｈｏｌ  Ｌａｂ  Ｍｅｄ  １１７：１３２−１４４（１９９３）により記述されている。ＡＤの重症度は一般に前記の初期試験の１つで決定される。例えば、２６〜１９のＭＭＳＥスコアは軽度のＡＤを示し、１８〜１０のスコアは中程度のＡＤを示す。
【００４４】
これらの試験に基づくアルツハイマー病の診断は、仮定または可能性として記録され、１つまたは複数の別な基準で任意で支持され得る。例えば、アルツハイマー病の診断はＡＤの家族歴の証拠、低速波活性の増加等のＥＥＧの非特異的変化、連続観察で裏付けられるＣＴ上の進行性脳萎縮、鬱病、不眠症、失禁、妄想、幻想、幻覚、破滅的単語失語症、情緒的または身体的噴出、性障害、体重減少、および／または筋肉緊張増加、ミオクローノスまたは歩行障害等の付随神経異常などの随伴症状の証拠により支持される。
【００４５】
さらに、一般にＡＤに関連するアミロイドの沈着を、Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ化合物Ｂ（ＰＩＢ）等のアミロイド特異性トレーサーを用いる陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）を用いて検出し得る。Ｋｌｕｎｋ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．５５（３）：３０６−３０９（２００４）参照。正常脳組織と比較して、例えばＰＩＢにより可視化される前頭、頭頂、側頭および後頭皮質中、および線条体中のアミロイド沈着の増加は、ＡＤの診断を助ける。一般に、アミロイド沈着数および密度が増加すると、ＡＤがより進行していることを示す。
【００４６】
１つ以上の非−ＡＤ神経変性障害または病状が以前にあってもなくても、個体が同時にＡＤを有する、またはその後ＡＤを有すると診断されれば、本発明は軽度から中程度のＡＤを有する個体の治療を包含することが好ましい。
【００４７】
本発明の化合物と方法は、ＡＤに対する投薬療法を以前に受けた個体の他、以前にＡＤに対する投薬療法を受けたことがない個体に対しても有用であり、またＲ−フルルビプロフェン以外のＡＤに対する投薬療法を現在受けている個体、およびＲ−フルルビプロフェン以外のＡＤに対する投薬療法を受けていない個体に対しても有用である。
【００４８】
どのような年齢の個体でも、本発明の薬学的組成物により本発明の方法で治療し得るが、本発明は５５歳〜８０歳の間の年齢の個体におけるアルツハイマー病を治療または防止するための好ましい実施態様を包含する。様々な実施態様において、本発明の処置または予防法で治療される個体は、年齢５５〜７０歳、年齢６０〜８０歳、年齢５５〜６５歳、年齢６０〜７５歳、年齢６５〜８０歳、年齢５５〜６０歳、年齢６０〜６５歳、年齢６５〜７０歳、年齢７０〜７５歳、年齢７５〜８０歳、または年齢８０歳以上である。
【００４９】
従って、ある実施態様では、本発明は有効量のＲ−フルルビプロフェンの投与を含む、アルツハイマー病を有することが分かっている、またはアルツハイマー病を有することが疑われる個体の治療法を提供する。具体的な実施態様では、前記個体は軽度から中程度のアルツハイマー病を有していると診断される。より具体的な実施態様では、前記個体は認知試験により軽度から中程度のアルツハイマー病を有すると診断される。より具体的な実施態様では、前記認知試験はＭｉｎｉ−Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｅ  Ｅｘａｍ（ＭＭＳＥ）である。さらに具体的な実施態様では、前記ＭＭＳＥで前記個体は２６〜１９（２６と１９を含む）までのスコアを有する。他の具体的な実施態様では、前記ＭＭＳＥで前記個体は１８〜１０（１８と１０を含む）までのスコアを有する。他の具体的な実施態様では、前記ＭＭＳＥで前記個体は２６〜１０（２６と１０を含む）までのスコアを有する。
【００５０】
他の実施態様では、本発明は有効量のＲ−フルルビプロフェンの投与を含む、アルツハイマー病を有することが分かっている、またはアルツハイマー病を有することが疑われる個体の治療法であって、前記個体がアルツハイマー病の治療のための第２の薬剤を同時に服用する方法を提供する。さらに別な実施態様では、前記個体は軽度から中程度のアルツハイマー病を有すると診断されている。具体的な実施態様では、前記第２の薬剤はアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）インヒビターである。さらに具体的な実施態様では、前記ＡＣｈＥインヒビターはガランタミン（ガランタミン、レミニル）；Ｅ２０２０（ドネペジル、アリセプト）；フィソスチグミン；タクリン（テトラヒドロアミノアクリジン、ＴＨＡ）；リバスチグミン；フェンセリン；メトリホネート（プロメン）；またはフペラジン、またはそれらの任意の組み合わせである。他の実施態様では、前記第２の薬剤はアセチルコリンエステラーゼインヒビター以外の薬剤である。好ましい実施態様では、本発明の方法または組成物はアリセプトによる治療を行っている患者または個体に使用される。本発明はまた、従来のＡＤ治療で難治性、またはその治療で改善を示さない患者の治療法を包含する。
【００５１】
他の実施態様では、前記個体はアルツハイマー病の治療のために非医薬物質を併用している。具体的な実施態様では、前記非医薬物質は抗酸化剤である。より具体的な例では、前記抗酸化剤はビタミンＣまたはビタミンＥである。さらに具体的な実施態様では、前記ビタミンＣはＲ−フルルビプロフェンの用量あたり５００〜１０００ｍｇの用量で服用される。さらに別な実施態様では、前記ビタミンＥはＲ−フルルビプロフェンの用量あたり４００〜８００ＩＵの用量で服用される。この点に関して、本発明はアルツハイマー病の治療に対する補助剤としての抗酸化剤であって、基本的に栄養補助剤でない１つ以上のこの様な抗酸化剤の使用を包含する。
【００５２】
他の実施態様では、本発明は有効量のＲ−フルルビプロフェンの投与を含む、軽度から中程度のアルツハイマー病を有すると診断された個体の治療法であって、前記個体がＲ−フルルビプロフェンを服用する前にアルツハイマー病治療用の第２の薬剤を服用している方法を提供する。具体的な実施態様では、前記第２の薬剤はアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）インヒビターである。より具体的な実施態様では、前記ＡＣｈＥインヒビターはガランタミン（ガランタミン、レミニル）；Ｅ２０２０（デネペジル、アリセプト）；フィソスチグミン；タクリン（テトラヒドロアクリジン、ＴＨＡ）；リバスチグミン；フェネセリン；メトリホネート（プロメン）；またはフペラジン；または前記の任意の組み合わせである。他の実施態様では、前記第２の薬剤はアセチルコリンエステラーゼインヒビター以外の薬剤である。
【００５３】
他の実施態様では、前記個体はＲ−フルルビプロフェンを服用する前にアルツハイマー病治療用の非薬剤物質を服用している。具体的な実施態様では、前記非薬剤物質は抗酸化剤である。より具体的な実施態様では、前記抗酸化剤はビタミンＣまたはビタミンＥである。さらに具体的な実施態様では、前記ビタミンＣを用量あたり５００〜１０００ｍｇの用量で服用する。他のさらに具体的な実施態様では、前記ビタミンＥを用量あたり４００〜８００ＩＵの用量で服用する。この点に関し、本発明はアルツハイマー病の治療に対する補助剤としての抗酸化剤であって、基本的に栄養補助剤でない１つ以上のこの様な抗酸化剤の使用を包含する。
【００５４】
アルツハイマー病を有する、または有すると疑われる如何なる個体も本明細書の何れかに記載のＲ−フルルビプロフェンで治療し得るが、Ｒ−フルルビプロフェンの使用が特に有効なある種の患者のサブ集団を特定し得る。例えば、本発明は以下を有さない個体にＲ−フルルビプロフェンが使用される好ましい方法を包含する：（１）過去２年間の癲癇、前頭部外傷、意識を失う頭部負傷、および／または傷害直後の錯乱の病歴；（２）精神病、大うつ病、躁鬱病、アルコールまたは薬物中毒を含む任意の重大な精神病に対するＤＳＭ−ＩＶ（ＴＲ）基準；（３）ＣＯＸ−２特異的インヒビターを含むフルルビプロフェンまたは他のＮＳＡＩＤに対する過敏症の病歴；（４）過去３年間の輸血または外科手術を必要とする上部消化管出血の病歴；（５）活動性胃および十二指腸潰瘍疾患；（６）ＮＳＡＩＤ関連潰瘍の病歴；（７）皮膚の基底細胞癌腫または扁平細胞癌腫を除く、活動性悪性腫瘍または悪性腫瘍の病歴；（８）クレアチニン＞１．５ｍｇ／ｄＬ、ＡＳＴ＞２．５×正常の上限（ＵＬＮ）、またはＡＬＴ＞２．５×ＵＬＮで定義される慢性または急性腎臓、肝臓または代謝性疾患；未治療の心臓疾患（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  クラスＩＩＩまたはＩＶ）；（９）ワーファリン等の現在の抗凝固剤治療；（１０）任意のＣＹＰ２Ｃ９インヒビターによる現在の治療（例えばアミオダロン、フルコナゾール、フルボキサミン、イソニアジド、フェニルブタゾン、プロベニシド、スルファメトキサゾール、スルファフェナゾール、トリメトプリム、ザフィルルカスト、ダンシェン（Ｓａｌｖｉａ  ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ）；ナガバクコ）またはＣＹＰ２Ｃ９基質フルバスタチン、トルブタミドまたはグリブリド（グリベンクラミド）；または任意の用量のＮＳＡＩＤまたはアスピリン＞３２５ｍｇ／日の慢性使用が見られない個体。
【００５５】
また別な実施態様では、本発明は有効量のＲ−フルルビプロフェンを投与することを含む、中程度の認知障害（ＭＣＩ）を有することが疑われる個体における認知減退を遅らせる方法を提供する。中程度の認知障害は、個体の特定の年齢に対し予想されるよりは大きいが、アルツハイマー病の可能性に対し現在受け入れられる定義には合致しない記憶喪失が特徴である、正常な老化とアルツハイマー病との間の臨床状態である。例えばＰｅｔｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．５８：１９８５−１９９２（２００１）；Ｐｅｔｅｒｓｏｎ  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．２：６４６−６５３（２００３）；およびＭｏｒｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏ．１７：１０１−１１８（２００１）参照。従って、本実施態様によれば、ＭＣＩを有すると疑われる、またはＭＣＩと診断される個体を、用量あたり４００ｍｇ〜約８００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンを有する組成物で１日２回、少なくとも４週間、少なくとも４ヶ月、好ましくは少なくとも８ヶ月、より好ましくは少なくとも１年間治療する。具体的には、ＭＣＩを有する患者は最初に記憶喪失を訴えるか、記憶喪失を示す。患者と共にいる個体が記憶欠損を確認することが好ましい。さらに、より広範囲の認知障害を示す一般的な認知が完全に損なわれておらず、重大な障害がないため日常生活は影響されない場合があり、患者は痴呆になってはいない。本実施態様に従って治療される、ＭＣＩを有する、またはＭＣＩを有すると疑われる個体は、認知減退および／またはＡＤ進行の可能性を遅らせ得ると期待され得る。
【００５６】
（５．３  投薬量）
本発明は、用量あたり約４００ｍｇ〜約８００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンを含む投与量により、軽度から中程度のＡＤの治療に有効であると信じられるＰＫプロファイルが得られると言う発見に基づいている。理論に制約されず、得られたＰＫプロファイルが治療効果を最大にするが副作用を最小にし、その結果患者に最大の恩恵を与えると信じられる。用量は、約３５０ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、約４００ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、４５０ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、５００ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、５５０ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、６００ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、６５０ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、７００ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、７５０ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、８００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンまたは８５０ｍｇのＲ−フルルビプロフェンの単回または反復投与（すなわち錠剤またはカプセル）で、１日２回提供され得る。用量は４００ｍｇであることが好ましく、本発明の好ましい組成物は、例えば錠剤またはカプセル中に４００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンと、経口投与に適した担体または媒体を含む。他の好ましい組成物は８００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンであり、本発明の好ましい組成物は、例えば錠剤またはカプセル中に４００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンと、経口投与に適した担体または媒体を含む。組成物が実質的にＳ−フルルビプロフェンを含まないことが好ましい。
【００５７】
ある実施態様では、絶食被験体への単回経口投与により、用量あたり約２５〜１５０μｇ／ｍＬ、好ましくは用量あたり３０〜９５μｇ／ｍＬのＣｍａｘが得られる。本発明の組成物を絶食被験体へ単回投与することにより、約２００時間・μｇ／ｍＬ〜約６００時間＊μｇ／ｍＬのＡＵＣ（濃度対時間曲線の下の面積；全薬剤曝露）が得られる。ｔｍａｘ（Ｃｍａｘへの時間）は約０．５０〜約３．７５時間、または約０．７５〜約３時間、または約１．００〜約３．７５時間であることが好ましい。ｔｍａｘが投与後約２時間で達成されることが好ましい。ｔ１／２（半減期）は約３．７５〜約８．５時間であることが好ましい。または、低用量療法では個体に約２００ｍｇの用量のＲ−フルルビプロフェンが提供される。例えば低用量を４００〜４００ｂ．ｉ．ｄ．投与後に用いることができる。
【００５８】
少なくとも４ヶ月間、好ましくは８ヶ月間、より好ましくは１年間の用量の、１日２回の経口投与により、認知機能、生化学疾患マーカーの進行および／またはプラーク病変の減退の改善または減少が得られる。
【００５９】
本発明の組成物が実質的にフルルビプロフェンのＳ−立体異性体を含まないことが望ましい。ある態様では、実質的にＳ−立体異性体を含まないことは、前記薬学的組成物中の全フルルビプロフェン（Ｓ＋Ｒフルルビプロフェン）のうち、少なくとも９０重量％のＲ−フルルビプロフェンと１０重量％以下のＳ−フルルビプロフェンを意味する。他の態様では、実質的にＳ−立体異性体を含まないことは、薬学的組成物中の全フルルビプロフェン（Ｓ＋Ｒフルルビプロフェン）のうち、少なくとも９５重量％のＲ−フルルビプロフェンと５重量％以下のＳ−フルルビプロフェンを意味する。さらに別な態様では、実質的にＳ−立体異性体を含まないことは、薬学的組成物中の全フルルビプロフェン（Ｓ＋Ｒフルルビプロフェン）のうち、少なくとも９９重量％のＲ−フルルビプロフェンと１重量％以下のＳ−フルルビプロフェンを意味する。さらに別な態様では、実質的にＳ−立体異性体を含まないことは、薬学的組成物中の全フルルビプロフェン（Ｓ＋Ｒフルルビプロフェン）のうち、少なくとも９９．９重量％のＲ−フルルビプロフェンと０．１重量％以下のＳ−フルルビプロフェンを意味する。ある態様では、好ましい投薬形態は錠剤である。他の態様では、好ましい投薬形態はカプセルである。他の態様では、組成物は認知機能、生化学疾患マーカーの進行、プラーク病変、生活指標の質および／または任意の疾患パラメータの組み合わせの減退の改善または減少を与える。
【００６０】
認知機能の減退を、認知試験で特徴付けることができる。認知機能の減退がプラセボで治療した個体と比較して少なくとも２５％であることが好ましく、より好ましくは少なくとも４０％、さらに好ましくは少なくとも６０％である。例えば、軽度から中程度のアルツハイマー病を有すると思われる、プラセボで治療した個体が一定期間（例えば１年間）のＡＤＡＳ−ｃｏｇ試験で約５．５ポイント高いスコアであると予想されるのに対し、同じ期間中、本発明の組成物で治療した個体はＡＤＡＳ−ｃｏｇ試験で約３，３ポイント高いスコアである、すなわち未治療の個体に対し認知機能で６０％の減退を示す、または２．２ポイント高いスコアである、すなわち同じ期間中治療した場合、未治療の個体に対し認知機能の４０％の減退を示す。
【００６１】
本発明の本態様の具体的な実施態様では、用量はＲ−フルルビプロフェン、薬学的に受容可能な塩、離型剤、およびその他の任意の成分でなる薬学的組成物として提供される。本発明の本実施態様の他の具体的な実施態様では、用量はＲ−フルルビプロフェン、微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムから構成される錠剤である薬学的組成物として提供される。本発明の本態様の他の具体的な実施態様では、用量はＲ−フルルビプロフェン、微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムから構成されるカプセルの薬学的組成物として提供され、その全てがラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化チタン、トラセチン／三酢酸グリセロールおよび酸化鉄中にカプセル化される。
【００６２】
（５．４  ＰＫプロファイル）
本発明はＲ−フルルビプロフェンの個体、例えば軽度から中程度のＡＤを有する個体への投与であって、所望の薬物動態プロファイル、例えば一定期間中の血漿中のＲ−フルルビプロフェン濃度を得るような投与を提供する。この様な好ましい薬物動態プロファイル、および／またはエンドポイントは、特定の用量、例えば１日に１回または２回の４００ｍｇまたは８００ｍｇの投与で達成されるか、または体重、体脂肪率、代謝、ＮＳＡＩＤの服用等の因子を考慮した、特定の服用者に対し個別に処方した用量の投与により達成される。
【００６３】
従って、ある実施態様では、本発明は個体に対するＲ−フルルビプロフェンの投与法であって、前記Ｒ−フルルビプロフェンがｍＬあたり約２５〜約１５０μｇ血漿Ｃｍａｘとなるのに十分な量で投与され、前記個体がＡＤを有すると分かっているか、ＡＤを有すると疑われている場合の方法を提供する。より具体的な実施態様では、前記血漿ＣｍａｘはｍＬあたり約３０〜約９５μｇである。他のより具体的な実施態様では、前記ＣｍａｘはｍＬあたり約４０〜約８０μｇである。他の実施態様では、前記Ｃｍａｘは約１００μＭと約６００μＭとの間である。より具体的な実施態様では、前記Ｃｍａｘは約１６０μＭ〜約３８０μＭである。他のより具体的な実施態様では、前記Ｃｍａｘは約１７０μＭ〜約２４０μＭである。具体的な好ましい実施態様では、前記個体は軽度から中程度のＡＤを有する。
【００６４】
他の実施態様では、本発明はＲ−フルルビプロフェンを個体に投与する方法であって、前記Ｒ−フルルビプロフェンが脳脊髄液中でｍＬあたり約０．０５〜約７．５μｇのＣｍａｘとなるのに十分な量で投与され、前記個体がＡＤを有することが分かっている、または有することが疑われる場合の方法を提供する。他の実施態様では、前記ＣｍａｘはｍＬあたり約０．０８〜約４．５μｇである。他の実施態様では、本発明は個体にＲ−フルルビプロフェンを投与する方法であって、前記Ｒ−フルルビプロフェンが脳脊髄液中でｍＬあたり約２〜約３０μＭ、約３．２μＭ〜約２０μＭ、または約４μＭ〜約１２μＭのＣｍａｘとなるに十分な量が投与される。
【００６５】
血漿Ｃｍａｘに達する時間は治療される個体によるが、０．７５〜３．７５時間の間であることが好ましい。様々な好ましい実施態様では、ｔｍａｘ（Ｃｍａｘへの時間）は約１．０〜約３．７５時間、または約１．００〜約３時間、または約１．００〜約２．５時間である。投与後のｔｍａｘが約２時間であることが好ましい。ｔ１／２（半減期）は約３．７５〜約８．５時間であることが好ましい。
【００６６】
脳脊髄液のＣｍａｘに達するためには若干長い時間であると予想されるが、このＣｍａｘは本発明によるＲ−フルルビプロフェンの投与後、約１時間〜約６時間で達成されると期待される。
【００６７】
血漿または脳脊髄液中のＲ−フルルビプロフェン濃度を任意の公知の方法で評価し得る。脳脊髄液中のＲ−フルルビプロフェン濃度の測定は以下の様に行われる。フルルビプロフェンを含む脳脊髄液、および内部標準、例えばフルルビプロフェン−Ｄ３を移動相と混合し遠心分離する。次いで上澄みを９６孔ブロックに移し、エナンチオ選択的カラムを搭載したＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｕｌｔｉｍａ  ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ上に抽出液の一定量を注入する。ｍ／ｚ２４３→１９９フルルビプロフェン生成イオンのピーク面積をｍ／ｚ２４６→２０２フルルビプロフェン−Ｄ３内部標準生成イオンのピーク面積と比較して測定する。バルク中で調製し凍結した強化された血漿標品由来の各光学異性体に対する加重（１／ｘ２）線形最小二乗回帰分析を用いて、定量分析を行う。
【００６８】
血漿中の半減期も治療される個体に依存すると思われる。血漿中の半減期が約３．７５〜約８．５時間であることが好ましい。絶食被験体に単回投与することにより、約２００時間・μｇ／ｍＬ〜約６００時間＊μｇ／ｍＬのＡＵＣ（濃度対時間曲線の下の面積；全薬剤曝露量）が得られることが好ましい。従って、ある実施態様では、本発明はアルツハイマー病の１つまたは複数の兆候を有する個体にＲ−フルルビプロフェンを投与する方法であって、前記投与により前記個体のＲ−フルルビプロフェンの血漿濃度が投与後３．７５時間以下で３０〜９５μｇ／ｍＬである方法を提供する。具体的な実施態様では、投与後１．７５時間以内に前記血漿濃度に到達する。他の具体的な実施態様では、投与後０．７５〜３．７５時間で前記血漿濃度に到達する。他の具体的な実施態様では、前記血漿濃度は５０〜８０μｇ／ｍＬである。他の具体的な実施態様では、前記個体は軽度から中程度のアルツハイマー病を有すると診断されているか、または認知試験により軽度から中程度のアルツハイマー病を有すると診断されると思われる個体である。
【００６９】
他の実施態様では、本発明は１つもしくはそれより多くの認知の尺度の改善を必要とする個体にＲ−フルルビプロフェンを投与する方法であって、投与後３．７５時間でｍＬあたり３０〜９５μｇの血漿レベルに達する様な方法でＲ−フルルビプロフェンを経口投与する方法を提供する。さらに、本発明はこれらのレベルを１週間、２週間、３週間、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月１年間、または好ましくは１年以上達成するための反復投与を包含する。
【００７０】
他の実施態様では、本発明はアルツハイマー病を有する、または有すると疑われる個体を治療する方法であって、ｍＬあたり約３０〜約９５μｇのＣｍａｘとなるに十分な量のＲ−フルルビプロフェンを投与する方法を提供する。より具体的な実施態様では、前記ＣｍａｘはｍＬあたり４０〜８０μｇの間である。さらに、本発明は個体の認知機能尺度における減退を減少する方法であって、対照と比較して前記投与により認知機能の前記尺度における減退が減少する、Ｒ−フルルビプロフェンを投与する方法を提供する。具体的な実施態様では、前記対照はＲ−フルルビプロフェンを投与しない個体における認知機能の前記尺度の減退であって、前記個体はアルツハイマー病を有するか、有すると疑われる。他の具体的な実施態様では、前記対照はＲ−フルルビプロフェンを投与しない複数の個体における認知機能の前記尺度の平均減退であって、前記個体はアルツハイマー病を有するか、有すると疑われる。他の具体的な実施態様では、認知機能の前記尺度の前記減退の減少は対照と比較して少なくとも２５％である。他の具体的な実施態様では、認知機能の前記尺度の前記減退の減少は対照と比較して少なくとも４０％である。他の具体的な実施態様では、認知機能の前記尺度の前記減退の減少は対照と比較して少なくとも６０％である。他の具体的な実施態様では、認知機能の前記尺度はＡＤＡＳ−ｃｏｇ試験である。より具体的な実施態様では、前記減退は１年間にわたるＡＤＡＳ−ｃｏｇ試験で２．２ポイントである。他のより具体的な実施態様では、前記減退は１年間にわたるＡＤＡＳ−ｃｏｇ試験で３．３ポイントである。他の具体的な実施態様では、前記Ｒ−フルルビプロフェンを約４００ｍｇ用量で１日２回投与する。他の具体的な実施態様では、前記Ｒ−フルルビプロフェンを約８００ｍｇ用量で１日２回投与する。
【００７１】
他の実施態様では、本発明はアルツハイマー病を有する、または有すると疑われる個体における１つまたは複数のアルツハイマー病のマーカーの進行を改善する、またはこのマーカーの進行における減退を減少する方法であって、前記個体にＲ−フルルビプロフェンを投与する方法を提供する。ある具体的な実施態様では、ｍＬあたり約３０〜約９５μｇのＣｍａｘを達成する量で前記Ｒ−フルルビプロフェンを投与する。より具体的な実施態様では、前記ＣｍａｘはｍＬあたり４０〜８０μｇの間である。ある具体的な実施態様では、前記投与は少なくとも４ヶ月間、少なくとも１日１回続けられる。ある具体的な実施態様では、前記投与は少なくとも８ヶ月間、少なくとも１日１回続けられる。ある具体的な実施態様では、前記投与は少なくとも１２ヶ月間、少なくとも１日１回続けられる。ある具体的な実施態様では、前記疾患マーカーはアミロイドベータペプチド（Ａβ）、Ａβ４２またはタウである。他の具体的な実施態様では、前記Ｒ−フルルビプロフェンを１日２回、約４００ｍｇ用量で投与する。他の具体的な実施態様では、前記Ｒ−フルルビプロフェンを１日２回、約８００ｍｇ用量で投与する。
【００７２】
他の実施態様では、本発明はアルツハイマー病を有する、または有すると疑われる個体におけるアルツハイマー病と関連するプラーク病変を改善、またはこのプラーク病変における減退を減少する方法であって、前記個体にＲ−フルルビプロフェンを投与する方法を提供する。具体的な実施態様では、Ｒ−フルルビプロフェンの前記投与によりｍＬあたり約３０〜約９５μｇのＣｍａｘが達成される。より具体的な実施態様では、前記ＣｍａｘはｍＬあたり４０〜８０μｇの間である。具体的な実施態様では、前記投与は少なくとも１日１回、少なくとも４ヶ月間続けられる。他の具体的な実施態様では、前記投与は少なくとも１日１回、少なくとも８ヶ月間続けられる。他の具体的な実施態様では、前記Ｒ−フルルビプロフェンを１日あたり約４００ｍｇ用量で投与される。他の具体的な実施態様では、前記Ｒ−フルルビプロフェンを１日あたり約８００ｍｇ用量で投与される。
【００７３】
ある実施態様では、本発明は個体にＲ−フルルビプロフェンを投与する方法であって、前記Ｒ−フルルビプロフェンをｍＬあたり約３５〜約５０μｇの血漿Ｃｍａｘとなるに十分な量で投与し、前記個体がＡＤを有する、または有すると疑われる方法を提供する。より具体的な実施態様では、前記血漿ＣｍａｘはｍＬあたり約３８〜約４８μｇである。他のより具体的な実施態様では、前記ＣｍａｘはｍＬあたり約３９〜約４６μｇである。他の実施態様では、本発明は個体にＲ−フルルビプロフェンを投与する方法であって、ｍＬあたり約４５〜約５８μｇの血漿Ｃｍａｘとなるに十分な量の前記Ｒ−フルルビプロフェンを投与し、前記個体がＡＤを有する、または有すると疑われる方法を提供する。より具体的な実施態様では、前記血漿ＣｍａｘはｍＬあたり約４７〜約５６μｇである。より具体的な実施態様では、前記血漿ＣｍａｘはｍＬあたり約４８〜約５５μｇである。具体的な好ましい実施態様では、前記個体は軽度から中程度のＡＤを有する。他の具体的な好ましい実施態様では、前記個体はＭＣＩを有する。
【００７４】
他の実施態様では、血漿Ｃｍａｘに達する時間は治療される個体によるが、０．７５〜２．２５時間の間であることが好ましい。様々な好ましい実施態様では、ｔｍａｘ（Ｃｍａｘへの時間）は約１．０〜約２．１時間、約１．２５時間〜約２時間、または約１．００時間〜２．５時間である。ｔ１／２（半減期）は約６．００〜約１０．０時間であることが好ましく、約６．５〜約９．５時間であることがより好ましく、約７〜約９時間であることがより好ましい。ＡＵＣ（曲線の下の面積；全薬剤曝露）は約３５０（時間＊μｇ／ｍＬ）〜７５０（時間＊μｇ／ｍＬ）、約４００（時間＊μｇ／ｍＬ）〜６５０（時間＊μｇ／ｍＬ）、または約４５０（時間＊μｇ／ｍＬ）〜７００（時間＊μｇ／ｍＬ）であることが好ましい。具体的な好ましい実施態様では、前記個体は軽度から中程度のＡＤを有する。他の具体的な好ましい実施態様では、前記個体はＭＩＣを有する。
【００７５】
さらに別な実施態様では、血漿Ｃｍａｘに達する時間は治療される個体によるが、好ましくは０．２５〜２．００時間の間である。様々な好ましい実施態様では、ｔｍａｘ（Ｃｍａｘへの時間）は約０．２５〜約１．７５時間、または約０．５０〜約１．７５時間、または約０．５〜約１．２５時間である。ｔ１／２（半減期）は好ましくは約３．５〜約８．５時間、より好ましくは約４．０〜約８．０時間、より好ましくは約４．８〜約７．５時間である。ＡＵＣ（曲線の下の面積；全薬剤曝露）は約２５０（時間＊μｇ／ｍＬ）〜約７００（時間＊μｇ／ｍＬ）、約３００（時間＊μｇ／ｍＬ）〜約６５０（時間＊μｇ／ｍＬ）、または約３５０（時間＊μｇ／ｍＬ）〜約６００（時間＊μｇ／ｍＬ）であることが好ましい。具体的な好ましい実施態様では、前記個体は軽度から中程度のＡＤを有する。他の具体的な好ましい実施態様では、前記個体はＭＣＩを有する。
【００７６】
（５．５  予防および治療法）
ある実施態様では、本発明は有効量のＲ−フルルビプロフェンおよび１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤を含む一定量の薬学的組成物を、治療を必要とする患者に投与することを含むアルツハイマー病の治療法であって、絶食被験体に一定量の有効量を経口投与することにより、用量あたり３０〜９５μｇ／ｍＬのＣｍａｘが得られる方法を提供する。１日２回、少なくとも４ヶ月間、より好ましくは８ヶ月間、より好ましくは１年間、経口投与することにより、認知機能、生化学的疾患マーカーの進行、および／またはプラーク病変の改善または減退の減少が見られる。用量を単回または反復投与（すなわち錠剤またはカプセル）で１日２回行い得るが、その用量は約３５０ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、約４００ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、約４５０ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、約５００ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、約５５０ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、約６００ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、約６５０ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、約７００ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、約７５０ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、約８００ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、または約８５０ｍｇのＲ−フルルビプロフェンである。好ましくは用量は４００ｍｇであり、従って好ましい方法は例えば錠剤またはカプセル中の４００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンおよび経口投与に適した担体または媒体を含む本発明の組成物を使用する。他の好ましい用量は８００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンであり、従って好ましい方法は例えば錠剤またはカプセル中の４００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンおよび経口投与に適した担体または媒体を含む本発明の組成物を使用する。または、本発明は低用量に基づく治療法であって、用量が約２００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンを有する方法を提供する。組成物がフルルビプロフェンの（Ｓ）−立体異性体を実質的に含まないことが好ましい。
【００７７】
他の実施態様では、本発明は治療を必要とする患者に有効量のＲ−フルルビプロフェンおよび１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤を有する薬学的組成物を投与することを含むアルツハイマー病の発症を予防する方法であって、絶食被験体に有効量を単回経口投与することにより、用量あたり３０〜９５μｇ／ｍＬのＣｍａｘが得られ、１日２回、少なくとも４ヶ月、より好ましくは８ヶ月、より好ましくは１年間の単回経口投与により、認知機能、生化学的疾患マーカーの進行、および／またはプラーク病変の改善または減退の減少が得られる方法を提供する。絶食被験体に一定用量を投与することにより、約２００時間＊μｇ／ｍＬ〜約６００時間＊μｇ／ｍＬのＡＵＣ（濃度対時間曲線の下の面積；全薬剤曝露）が与えられることが好ましい。ｔｍａｘ（Ｃｍａｘへの時間）が約０．７５〜３．７５時間であることが好ましい。ｔ１／２（半減期）は約３．７５〜約８．５時間であることが好ましい。用量を１日２回、単回または反復投与（すなわち錠剤またはカプセル）で与えることが好ましく、用量は約３５０ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、約４００ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、約４５０ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、約５００ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、約５５０ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、約６００ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、約６５０ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、約７００ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、約７５０ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、約８００ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、または約８５０ｍｇのＲ−フルルビプロフェンである。用量が４００ｍｇであることが好ましく、従って好ましい方法は、例えば錠剤またはカプセル中の４００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンと経口投与に適した担体または媒体を有する本発明の組成物を使用する。他の好ましい用量は８００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンであり、従って好ましい方法は、例えば錠剤またはカプセル中の４００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンと経口投与に適した担体または媒体を有する本発明の組成物を使用する。または、本発明は低用量に基づく予防法を提供し、その用量は約２００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンを有する。組成物が実質的にフルルビプロフェンの（Ｓ）−立体異性体を含まないことが好ましい。
【００７８】
さらに別な実施態様では、本発明はこの様な治療を必要とする患者に有効量のＲ−フルルビプロフェンと１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤とを有する薬剤を投与することを含む、アルツハイマー病の発症を減速する方法であって、絶食被験体に有効量の単回投与することにより、ｍＬあたり約４０〜９５μｇのＣｍａｘが得られ、１日２回、少なくとも４ヶ月、好ましくは８ヶ月、より望ましくは１年間の一定用量の経口投与により、認知機能、生化学的疾患マーカーの進行、および／またはプラーク病変の改善または減退の減少が得られる。絶食被験体に単回投与することにより、約２００時間＊μｇ／ｍＬ〜約６００時間＊μｇ／ｍＬのＡＵＣ（濃度対時間曲線の下の面積；全薬剤曝露）が得られることが好ましい。ｔｍａｘ（Ｃｍａｘへの時間）が約０．７５〜３．７５時間であることが好ましい。ｔ１／２（半減期）が約３．７５〜約８．５時間であることが好ましい。用量を１日２回、単回投薬単位または多回投薬単位（すなわち錠剤またはカプセル）で与えることができるが、その用量は約３５０ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、約４００ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、約４５０ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、約５００ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、約５５０ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、約６００ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、約６５０ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、約７００ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、約７５０ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、約８００ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、または約８５０ｍｇのＲ−フルルビプロフェンを含む。用量が４００ｍｇであることが好ましく、従って好ましい方法は例えば、錠剤またはカプセル中に４００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンと、経口投与に適した担体または媒体とを含む組成物を使用する。他の好ましい用量は８００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンであり、好ましい方法は例えば、錠剤またはカプセル中に４００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンと、経口投与に適した担体または媒体とを含む組成物を使用する。または、本発明は低用量に基づく予防法を提供するが、その用量は約２００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンを含む。組成物が実質的にフルルビプロフェンの（Ｓ）−立体異性体を含まないことが望ましい。
【００７９】
本明細書に記載の本発明の化合物、および本発明の投薬形態を１日あたり１回、２回、３回、４回またはそれ以上投与してもよい。
【００８０】
錠剤は、同じ量のＲ−フルルビプロフェンを含むカプセルと比較して予想外に改善された薬物動態プロファイルを与えることが発見された。カプセル投薬形態と比較して、錠剤ではＣｍａｘがより低く、ピークが幅広く、アルツハイマー病を治療するための薬物送達が改善されていることが発見された。
【００８１】
軽度から中程度のＡＤを治療する（および予防する）ためのＲ−フルルビプロフェンの用量が約４００ｍｇ〜約８００ｍｇであるという予期しない発見に導いた本発明の他の発見は、モデル器官と細胞系とで評価したプラーク病変における減退を減少または低下する最大の改善が、活性成分のこの範囲内で見られ、この予期しない範囲以上または以下ではプラーク病変の指標の減退速度の減少が少ないと言うことである。さらに、この範囲以上では毒性の問題が無視できなくなる。
【００８２】
本明細書の薬物動態パラメータは、各用量に対する約１２名の群の平均に基づいている（１２名が２００ｍｇのＢＩＤで治療され、１２名が４００ｍｇのＢＩＤで治療され、１２名が８００ｍｇのＢＩＤで治療され、１２名がプラセボで治療される）。当業者は、個々の個体は異なり、そして与えられた範囲外の薬物動態パラメータが得られ得ることを理解する。同様に、効力または治療のエンドポイントパラメータは個体群に対する平均と、与えられた範囲外になる効力を経験する個体とに基づいている。
【００８３】
本発明の他の実施態様では、本発明は認知機能の改善法に関する。より具体的には、本発明の本実施態様は、アルツハイマー病患者または軽度認知障害（ＭＩＣ）患者が経験したような認知減退を経験する個体における、認知機能改善法を提供する。病気の結果として認知減退を経験したアルツハイマー病患者にＲ−フルルビプロフェンを活性成分として有する認知改善有効量の薬学的組成物を投与した場合、認知の改善を経験することができるという発見に本発明は基づいている。ある実施態様では、本発明は認知減退を経験している個体における認知機能改善法を提供する。この方法によれば、治療を必要とする、または希望する個体（例えばアルツハイマー病を有する、または軽度認知障害を有する患者）に、１日あたり約１００ｍｇ〜約１８００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンを含む組成物を少なくとも４週間、好ましくは少なくとも４ヶ月、より好ましくは少なくとも６ヶ月投与する。個体に投与するＲ−フルルビプロフェンの量は１日あたり約２００〜１８００ｍｇが好ましく、より好ましくはその量は１日あたり約３５０〜１６５０ｍｇである。本発明で使用された組成物は１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤、塩および担体と共に処方される。薬学的組成物を経口で、好ましくは錠剤またはカプセル投薬形態で送達することができる。認知改善有効量のＲ−フルルビプロフェンの絶食被験体に単回経口投与することにより、ｍＬあたり約３０〜９５μｇのＣｍａｘが得られる。Ｒ−フルルビプロフェン組成物を１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、少なくとも４週間、好ましくは少なくとも４ヶ月、さらに好ましくは少なくとも６ヶ月間、より望ましくは１年間経口投与することにより、認知試験で特徴付けられる認知機能の改善が見られる。認知機能の改善が、プラセボで治療した個体と比較して統計的に有意であることが好ましい。例えば、軽度から中程度のアルツハイマー病を有すると思われるプラセボで治療した個体が、一定の治療時間後（例えば、約１年間）にＡＤＡＳ−ｃｏｇ試験で約５．５ポイント低いスコアであると期待されるのに対し、同じ期間、Ｒ−フルルビプロフェン組成物で治療した個体（軽度から中程度のアルツハイマー病を有する）はＡＤＡＳ−ｃｏｇスケールでより高くない、またはより良いスコア、すなわちより低いスコア（例えば０．２５、０．５、０．７５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０または４．０またはそれ以上のポイントで改善）となると思われる。経口用量がカプセルまたは錠剤で与えられることが望ましい。本発明の本態様の具体的な実施態様では、投薬量はＲ−フルルビプロフェン、薬学的に受容可能な塩、離型剤および任意にその他の成分を含む薬学的組成物として提供される。
【００８４】
本発明の他の実施態様では、本発明は認知試験の成績の改善法に関する。より具体的には、本発明の本実施態様は、アルツハイマー病を経験した、または軽度の認知障害を有する患者等の認知減退を経験した個体のＡＤＡＳ−ｃｏｇ試験の性能を改善する方法を提供する。アルツハイマー病または軽度の認知障害等の疾患または病状の結果、認知減退を経験した個体が、Ｒ−フルルビプロフェンを活性成分として含む認知改善有効量の薬学的組成物を投与するとＡＤＡＳ−ｃｏｇ試験の成績を改善し得ると言う発見に本発明は基づいている。本方法によれば、治療を必要とする、または希望する個体が特定され、ＡＤＡＳ−ｃｏｇ試験が行われる。次いで、個体は一日あたり約１００ｍｇ〜約１８００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンを含む組成物で少なくとも４週間、好ましくは少なくとも４ヶ月間、より好ましくは少なくとも６ヶ月間治療される。個体に投与されるＲ−フルルビプロフェンの量が１日当たり約２００〜１８００ｍｇであることが好ましく、１日あたり約３５０〜１６５０ｍｇであることがより好ましい。次いで本方法で治療された個体にＡＤＡＳ−ｃｏｇ試験を行うと、その個体は試験の成績が改善すると期待される。成績が改善するとは、治療された個体群がＡＤＡＳ−ｃｏｇ試験で統計的に有意な方法で同じ、またはより良い（すなわちより低い）スコアであることを意味する。ＡＤＡＳ−ｃｏｇ試験で０．２５、０．５、０．７５、１．０、１．５、２．０、３．０、４．０またはそれ以上（すなわちより低い）のポイントで改善されていることが好ましい。本発明で使用された組成物は１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤、塩、または担体と共に処方される。薬学的組成物は経口で、好ましくは錠剤またはカプセル投薬形態で送達することができる。絶食被験体に認知改善有効量のＲ−フルルビプロフェンを単回経口投与することにより、ｍＬあたり約３０〜９５μｇのＣｍａｘが得られる。１日２回（ｂ．ｉ．ｄ）、少なくとも４週間、好ましくは少なくとも４ヶ月、より好ましくは少なくとも６ヶ月、より望ましくは１年間のＲ−フルルビプロフェンの経口投与により、ＡＤＡＳ−ｃｏｇ試験の成績が改善する。ＡＤＡＳ−ｃｏｇ試験の成績の改善が、プラセボで治療した個体と比較して統計的に有意であることが好ましい。例えば、軽度から中程度のアルツハイマー病を有すると思われる、プラセボで治療した個体が一定期間の治療（例えば１年間）後にＡＤＡＳ−ｃｏｇ試験で約５．５ポイントのスコアであると期待されるのに対し、同じ期間、Ｒ−フルルビプロフェン組成物で治療した個体（軽度から中程度のアルツハイマー病を有する）はＡＤＡＳ−ｃｏｇ試験でより良いスコア、すなわちより低いスコア（例えば０．２５、０．５、０．７５、１．０、１．５、２．０、３．０、４．０またはそれ以上のポイントで改善）であると思われる。経口投与がカプセルまたは錠剤型であることが望ましい。本発明の本態様の具体的な実施態様では、投薬量はＲ−フルルビプロフェン、薬学的に受容可能な塩、離型剤、および任意にその他の成分で構成される薬学的組成物として提供される。
【００８５】
（５．６  薬学的処方物）
本発明の薬学的組成物と投薬量を任意の薬学的に受容可能な方法で投与し得るが、錠剤およびカプセル形式が好ましい。しかしながら、本明細書に記載のＲ−フルルビプロフェンの投薬量では、同じ量のＲ−フルルビプロフェンを含むカプセルと比較して錠剤は予想以上に改善された薬物動態プロファイルを与える。これは錠剤ではＣｍａｘがより低く、ピークがより幅広く、カプセル投薬形態と比較してアルツハイマー病を治療するための薬物送達が改善されるためである。
【００８６】
錠剤、ピル、カプセル、トローチ等は以下の任意の成分、または同様な性質の化合物を含むことができる：微結晶性セルロース、トラカントゴムまたはゼラチン等の結合剤；澱粉またはラクトース等の賦形剤；アルギン酸、プリモゲルまたはコーンスターチ等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはステローテ等の潤滑剤；コロイド状二酸化シリコン等の流動促進剤；スクロースまたはサッカリン等の甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ芳香剤等の芳香剤。単位投薬形態がカプセルである場合、前記のタイプの材料に加えて脂肪酸油等の液状担体を含む。さらに、単位投薬形態は投薬単位の物理的形状を修飾する他の材料、例えば糖、セラックまたはその他の腸溶剤等を含み得る。
【００８７】
活性成分および植物油、または例えばポリエチレングリコール等の非水溶水混和性材料の混合物を含む軟質ゼラチンカプセルを調製することもできる。硬質ゼラチンカプセルは例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモ澱粉、コーンスターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体またはゼラチン等の固体粉体担体と組み合わせた活性成分の顆粒を含み得る。
【００８８】
他の投薬形態（前記参照）と比較して薬物動態プロファイルが改善され、患者（例えば投薬量の精度、コンパクト性、携帯性、味の無刺戟性の他、服用し易さ）と製造業者（例えば調製の簡単さと経済性、安定性の他、包装、輸送および配達の便利性）との双方に対し恩恵があるため、錠剤が好ましい投薬形態である。錠剤は適当な添加剤を含む、または含まない治療用薬物を含む固体薬学的投薬形態である。
【００８９】
具体的には錠剤は成型、圧縮または一般に受け入れられる錠剤形成法で製造される。従って、圧縮錠剤は通常大量生産法で調製されるが、成型錠剤は小スケール操作であることが多い。
【００９０】
経口用錠剤は具体的には以下の方法で調製されるが、他の技術も用いられる。固体物質を所望の粒径に粉砕または篩い分けし、結合剤を均一に混ぜて適当な溶剤中に懸濁する。活性成分と助剤とを結合剤溶液と混合する。得られた混合物を湿らせて均一な懸濁物とする。典型的には湿らせることで粒子が若干凝集し、得られた塊を所定のサイズを有するステンレス鋼篩を通して軽く圧縮する。所定の長さの時間、制御乾燥ユニット中で乾燥し、所望の粒径と一貫性が得られる。乾燥混合物の顆粒を静かに篩い分けして粉末を除去する。この混合物に崩壊剤、耐摩擦剤および耐付着剤を加える。最後に、適当なパンチと鋳型を有する装置を用いて混合物を錠剤に圧縮し、所定の錠剤サイズを得る。装置の運転パラメータは当業者が選択し得る。
【００９１】
一般に錠剤調製法には３つの一般的な方法がある：（１）湿式顆粒化法；（２）乾燥顆粒化法；および（３）直接圧縮。これらの方法は当業者に公知である。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１６ｔｈ  ａｎｄ  １８ｔｈ  Ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ（１９８０および１９９０）参照。また、Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ＸＸＩ、Ｕ．Ｓ，Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、Ｍｄ．（１９８５）参照。
【００９２】
様々な錠剤処方が本発明により行われる。これらには糖被覆錠剤、フィルム被覆錠剤、腸溶性錠剤、複数圧縮錠剤、長期作用錠剤等の錠剤投薬形態が含まれる。糖被覆錠剤（ＳＣＴ）は糖被覆を含む圧縮錠剤である。このような被覆は着色可能で、不愉快な味と臭いを有する薬剤物質を被覆し、酸化に鋭敏な材料を保護するのに有用である。フィルム被覆錠剤（ＦＣＴ）は水溶性の材料の薄層フィルムで被覆された圧縮錠剤である。フィルム形成性を有するいくつかのポリマー物質を使用し得る。フィルム被覆は糖被覆と同じ一般的な特性を与えると共に、被覆操作に必要な時間を大幅に減少する利点を有する。腸溶性被覆錠剤も本発明での使用にも適している。腸溶性被覆錠剤（ＥＣＴ）は胃液中の溶解に耐性があるが、腸で崩壊する圧縮錠剤である。腸溶性被覆を胃で不活性化または分解する物質、すなわち粘膜を刺激する物質を含む錠剤、または薬剤の遅延放出手段として使用することができる。
【００９３】
複数圧縮錠剤（ＭＣＴ）は、層状錠剤または圧縮被覆錠剤等の１回以上の圧縮サイクルで製造された圧縮錠剤である。層状錠剤は先に圧縮された顆粒上の別な錠剤顆粒化により調製される。２層、３層またはそれ以上の層の複数層錠剤を製造するため、操作を繰り返す。具体的には、層状錠剤を作製するために特別な錠剤プレスが必要である。例えば、全文を本明細書に引用して援用する米国特許第５、２１３、７３８号参照。
【００９４】
プレス被覆錠剤は複数圧縮錠剤のまた別な形である。乾式被覆錠剤とも呼ばれるこの様な錠剤は、先に圧縮した錠剤を錠剤成型装置に供給し、先に形成した錠剤の周りに他の顆粒層を圧縮することで調製される。これらの錠剤は、コア錠剤中に薬剤物質の味をマスクする点で糖被覆錠剤の利点を維持する一方、圧縮錠剤の全ての利点、すなわちスロット化、モノグラム化等の利点を有する。圧縮被覆錠剤を、両立性のない薬剤を分離するために使用することもできる。さらに、その錠剤をコア錠剤に腸溶性を与えるために使用できる。双方のタイプの錠剤（すなわち層状錠剤と圧縮被覆錠剤）を、例えば本発明の長期作用投薬形態の設計に使用し得る。
【００９５】
長期作用錠剤形態の本発明の薬学的組成物または単位投薬形態は、一定期間の薬物療法を与える様な方法で薬剤物質を放出するために処方された圧縮錠剤を含む。投与後一定期間、またはある生理的条件が存在するまで薬剤物質の放出が阻止される遅延作用性錠剤を含むいくつかの錠剤タイプがある。薬剤の完全な用量を胃腸液中に周期的に放出する反復作用錠剤を形成し得る。また、中に含まれた薬剤物質の増加分を胃腸液中に連続的に放出する長期放出錠剤も形成し得る。
【００９６】
従来の薬学的調合技術に従って、実際の使用において、光学的に純粋なＲ（−）−フルルビプロフェンを活性成分として、薬学的に受容可能な担体との完全混合物中に組み合わせることができる。投与に必要な調合形式により、薬学的に受容可能な担体は例えば経口、非経口（静脈内、皮下、硬膜内および筋肉内を含む）、経皮、および局所等の投与に所望される調製の形態に依存する広い範囲の形態を取り得る。経口投与形態のための組成物を調製する場合、従来の任意の薬学的媒体または賦形剤を用いることができる。これらには懸濁液、エリキシルまたは溶液等の経口液体調合物の場合は例えば水、グリコール類、油類、アルコール類、芳香剤、保存剤、着色剤等；エアロゾル；または粉末、カプセル、カプレットおよび錠剤等の経口固体調合物の場合は澱粉、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等の賦形剤が含まれる。固体経口調合物は通常、液体調合物より好ましい。投与し易いため、錠剤およびカプセルは最も有利な経口単位投薬形態であり、その場合、固体の薬学的に受容可能な賦形剤が明らかに用いられる。必要があれば、錠剤を標準の水性技術または非水性技術で被覆してもよい。好ましい固体経口調合物は錠剤およびカプセルである。
【００９７】
光学的に純粋なＲ（−）−フルルビプロフェン、または薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはその包接化合物を含む組成物を安定化するため、薬学的安定化剤を使用し得る。受容可能な安定化剤にはＬ−システイン塩酸塩、グリシン塩酸塩、リンゴ酸、メタ重亜硫酸、クエン酸、酒石酸およびＬ−システイン二塩酸塩が含まれるが、それらに限定されない。例えば全文を本明細書に引用して援用する米国特許第５，７３１，０００号、第５，７６３，４９３号、５，５４１，２３１号および第５，３５８，９７０号参照。
【００９８】
前記の通常の投薬形態に加えて、制御放出手段、および／または所定の期間中に一定の薬学的活性を維持するのに必要な速度で活性成分を放出可能な送達手段により、活性成分（すなわち光学的に純粋なＲ−フルルビプロフェン）を投与できる。この様な投薬形態は所定の期間中、薬剤を体に供給し、従って通常の非制御処方より長い時間、薬剤レベルを治療レベルに維持する。本発明の活性成分の投与に用いられる制御放出薬学的組成物および送達手段の例は、米国特許第３，８４７，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３号、第３，６３０，２００号、第４，００８，７１９号、第４，６８７，６１０号、第４，７６９，０２７号、第５，６７４，５３３号、第５、０５９，５９５号、第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５４８号、第５、０７３，５４３号、第５，６３９，４７６号、第５，３５４，５６６号および第５，７３３，５６６号に記載され、全文を本明細書に引用して援用する。
【００９９】
経口投与に適した本発明の薬学的組成物は、カプセル、カチェット、カプレットまたは錠剤またはエアロゾルスプレーとして別個の単位で提供され得、それぞれ所定の量の活性成分を粉末、顆粒、または水または非水液体中の溶液または懸濁液、水中油型乳剤、または水中油乳濁液として含んでいる。この様な組成物を薬学の任意の方法で調製し得るが、その方法は活性成分を１つ以上の必要な成分を構成する薬学的に受容可能な担体と組み合わせる工程を含む。一般に、活性成分を液体の薬学的に受容可能な担体、または細かく砕いた固体の薬学的に受容可能な担体と、またはその双方と均一かつ密接に混合し、次いで必要があれば生成物を所望の投薬形態に成型することにより組成物を調製する。例えば、錠剤を任意には少なくとも１種のアクセサリー成分と共に圧縮または成型することで調製し得る。粉末または顆粒等の自由に流動する形で、任意に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、崩壊剤、および／または界面活性剤または分散剤と混合して、適当な装置中で圧縮して圧縮錠剤を調製し得る。不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物を適当な装置中で成型して、成型錠剤を製造し得る。
【０１００】
Ｒ−フルルビプロフェンの投薬形態、例えば４００ｍｇまたは８００ｍｇを、アルツハイマー病の治療に適していると分かっている任意の他の化合物と組み合わせることができる。例えば、Ｒ−フルルビプロフェンをアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）インヒビターと組み合わせてもよい。アルツハイマー病の治療に有用なＡＣｈＥインヒビターの例にはガランタミン（ガランタミン、レミニル）、Ｅ２０２０（ドネペジル、アリセプト）、フィソスチグミン、タクリン（テトラヒドロアミノアクリジン、ＴＨＡ）、リバスチグミン、フェネセリン、メトリホネート（プロメン）またはフペラジンが含まれるが、それらに制約されない。Ｒ−フルルビプロフェンの用量を１つ以上の薬学的に受容可能な抗酸化剤、例えばビタミンＣ（例えばＲ−フルルビプロフェンの用量あたり５００〜１０００ｍｇ）、および／またはビタミンＥ（例えばＲ−フルルビプロフェンの用量あたり４００〜８００ＩＵ）と組み合わせ得る。
【０１０１】
（５．７  Ｒ−フルルビプロフェンの調製）
本発明の薬学的組成物および処方の製造、および本発明の方法の実施に有用なフルルビプロフェンを、光学的に純粋なＲ−フルルビプロフェンを製造する任意の既知の方法で製造できる。
【０１０２】
Ｒ−フルルビプロフェンは例えばＳｅｐｒａｃｏｒ  Ｉｎｃ．（Ｍａｒｌｂｏｒｏｕｇｈ、ＭＡ）から市販されている。
【０１０３】
Ｒ−フルルビプロフェンの市販品に加えて、フルルビプロフェンのラセミ混合物がいくつかの業者、例えばＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から得られる。光学的に純粋なＲ−異性体フルルビプロフェン（または所望の鏡像体過剰率のＲ−フルルビプロフェン）が、周知の方法に従ってラセミ混合物を分割して得られる。
【０１０４】
Ｒ−フルルビプロフェン組成物は例えばＧｅｉｓｓｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ．ａｌ．の米国特許第５，２００，１９８号に開示されている。
【０１０５】
Ｒ−フルルビプロフェンをラセミ体から分割する方法はＨａｒｄｙ  ｅｔ．ａｌ．の米国特許第５，５９９，９６９号に開示されるが、その特許はラセミ体をトルエンとメタノールの混合溶媒中でα−メチルベンジルアミン塩と接触させ、次いでジアステレオマー塩を再結晶する工程を開示している。次いでジアステレオマー塩を分離し、分割されたフルルビプロフェン光学異性体が得られる。Ｂｏｏｔｓ  Ｃｏ．の米国特許第４，２０９，６３８号はフルルビプロフェンを含む２−アリルプロピオン酸を分割する工程を開示しているが、その工程ではある条件下でフルルビプロフェンラセミ体をキラル有機窒素塩基と混合し、次いでジアステレオマー塩の回収と分離を行う。ラセミ体アリルプロピオン酸を分割する工程を開示する他の特許にはＰＡＺの米国特許第４、９８３，７６５号、Ｅｔｈｙｌ  Ｃｏｒｐ．の米国特許第５，０１５，７６４号、Ｅｔｈｙｌ  Ｃｏ．の米国特許第５，２３５，１００号、Ａｌｂｅｍａｒｌｅ  Ｃｏｒｐ．の米国特許第５，５７４，１８３号、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙの米国特許第５，５１０，５１９号が含まれる。
【０１０６】
Ｒ−フルルビプロフェンとアリルプロピオン酸とを錠剤化する方法は例えばＨｕｒｎｅｒ  ｅｔ．ａｌ．の米国特許第５，６６７，８０７号、Ｇｅｉｓｓｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ．ａｌ．の米国特許第５，５６５，６１３号、Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  ｅｔ．ａｌ．の米国特許第６，４７１，９９１号、およびＶｌａｄｙｋａ  ｅｔ．ａｌ．の米国特許第６，３７９，７０７号に開示されている。
【実施例】
【０１０７】
（６．実施例）
（６．１  実施例１：Ｒ−フルルビプロフェン含有錠剤）
【０１０８】
【表１】
2007528857.tif 000013
（６．２  実施例２：Ｒ−フルルビプロフェン含有被覆錠剤）
【０１０９】
【表２】
2007528857.tif 000014
（６．３  実施例３：Ｒ−フルルビプロフェンカプセル）
【０１１０】
【表３】
2007528857.tif 000015
（６．４  実施例４：Ｒ−フルルビプロフェン錠剤）
【０１１１】
【表４】
2007528857.tif 000016
（６．５  実施例５：Ｒ−フルルビプロフェンの臨床試験）
血漿および脳脊髄液（ＣＳＦ）中の診査バイオマーカーＡβ４２の観測レベルを低下する効力を示す臨床試験、すなわちＲ−フルルビプロフェンの安全性のフェーズＩ試験を以下の様に行った。
【０１１２】
目的：５５〜８０歳の健康な被験体におけるＲ−フルルビプロフェンの経口用量を増加して安全性と耐性を評価する；Ｒ−フルルビプロフェン投与後の血漿中のＲ−フルルビプロフェンの薬物動態パラメータおよびＣＳＦ中のＲ−フルルビプロフェンの濃度を求める；およびＲ−フルルビプロフェンまたはプラセボ投与前、および２１日後のＡβ４２、Ａβ４０およびＡβ３８の血漿およびＣＳＦ濃度を測定する。正常な高齢者は副作用（ＡＥ）を思い出し、報告することがＡＤ患者より容易である。
【０１１３】
臨床仮説：５５〜８０歳の健康な被験体は、いくつかの用量レベルの１つでＲ−フルルビプロフェンを２１日間投与することに耐性があり、ＡＥの重症度が軽度から中程度の痴呆を有する患者におけるその後の試験を妨げないと思われる。
【０１１４】
（試験計画）
（研究デザイン）
男性と女性とを含み、二重盲検、プラセボ対照、連続、用量レベル増加、多回用量試験として研究を行った。１６名を３つの連続的コホートのそれぞれに割り当てた：ＢＩＤ２００ｍｇ、ＢＩＤ４００ｍｇおよびＢＩＤ８００ｍｇのＲ−フルルビプロフェン、それぞれプラセボＢＩＤに対応。各コホートは活性薬剤（ｎ＝１２）対プラセボ（ｎ＝４）の評価比率３：１を含み、３つのプラセボ治療群を併せた後に１２名の４つの治療群を得た。試験を現場で調節し、性別に階層化した。対照に２１日間、一定の用量でＲ−フルルビプロフェン、または対応するプラセボを経口投与する。血液および尿試料を実験室安全データとして、試験１日目、２１日目、および試験通院の最終日（３０日間の追跡）に採取した。試験薬による治療の試験１日目および２１日目に、血液とＣＳＦを薬物動態およびバイオマーカー測定のために採取する。
【０１１５】
Ｒ−フルルビプロフェン治療の１２名、プラセボ治療の４名でなる各連続的コホート中の１６名を含む４８名を本発明試験に登録する。
【０１１６】
（包含基準）
試験に参加するためには、被験体は以下の全ての包含基準に合致する必要がある：
・５５〜８０歳の男女
・認知試験および試験通院手順の承諾を確認するため、英語を読み書きする能力
・重大な認知および機能障害がないこと（Ｍｉｎｉ−Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｅ  Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ［ＭＭＳＥ］スコア＞２７／３０）
・女性は不妊手術を受けているか、閉経後１年以上である必要がある。
・試験期間中、心臓保護用量レベルのアスピリンの使用を制限する意思がある（例えば１日あたりアスピリン１００ｍｇ以下）
・適度の肝臓、腎臓および血液学的機能を有する。
【０１１７】
（除外基準）
・パーキンソン病等の重大な神経症、脳卒中、脳腫瘍、多発性硬化症または発作性疾患
・過去１２ヶ月に重症の鬱病、精神分裂症等の重症の精神病、または最近の（過去１２ヶ月）のアルコールまたは薬物中毒
・セレコキシブおよびロフェコキシブ等のシクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）特異的インヒビターを含むＮＳＡＩＤに対する過敏症の病歴
・過去３年間に輸血を必要とする上部消化管（ＧＩ）出血の病歴
・過去１２ヶ月に診断された活動性潰瘍疾患；これには規則的に（毎日）上部消化管保護のための薬物療法を受けている患者が含まれ、薬物にはプロトンポンプインヒビター、Ｈ−２受容体拮抗剤、および細胞保護剤が含まれる。以下の薬剤が例示される：ラベプラゾール／アシペックス（登録商標）、オメプラゾール／プリロセク（登録商標）／ネキシマム（登録商標）、パントプロゾール／プロトニクス（登録商標）、ランソプロゾール／プレバシド（登録商標）（プロトンポンプインヒビター）、シメチジン／タガメット（登録商標）、ランチジン／ザンタック（登録商標）、ファモチジン／ペプシド（登録商標）（Ｈ−２受容体拮抗剤）、ミソプロストール／シトテック（登録商標）、スクラルフェート／カラフェート（登録商標）（細胞保護剤）。
・過去５年間のＮＳＡＩＤ関連潰瘍の病歴
・試験１日目以前の２ヶ月間で７日／月以上の頻度の任意の用量のＮＳＡＩＤまたは免疫抑制剤の使用
・皮膚の基底細胞癌腫および扁平細胞癌腫を除く、エントリー前の２４ヶ月以内の活動性悪性腫瘍の病歴または証拠
・慢性または急性腎臓または肝臓疾患、または重症出血性疾患またはその他の病状。これは試験責任医師の意見では試験参加から除外する必要がある
・腰椎穿刺の禁忌（抗凝固剤、腰仙骨棘領域中の重篤な構造異常または感染、リドカインに対する過敏症）
・スクリーニング前３０日以内、または半減期の５倍の期間の長い方のいずれかの試験薬または手段の使用
・試験１日目以前の１２週間内の大きな手術
・Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｈｅａｒｔ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎクラスＩＩＩまたはＩＶ
・３０日以内の活動性全身感染症またはその他の重大な制御不能な医学的状態
・痴呆または精神状態変調
・ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対する抗ウイルス治療。ＨＩＶ陽性であるが抗ウイルス治療を受けていない被験体は参加し得る。
・ランダム化前１２週間以内にワーファリン等の抗凝固剤治療
・本試験に以前に参加・ランダム化以前の２週間以内にＣＹＰ２Ｃ９インヒビターによる治療。以下の薬剤と漢方薬がＣＹＰ２Ｃ９の例である：アミオダロン／コルダロン（登録商標）、フルコナゾール／ディフルカン（登録商標）、フルバスタチン／レスコール（登録商標）、フルボキサミン／ルボックス（登録商標）、イソニアジド／ＩＮＨ（登録商標）、ロバスタチン／メバコール（登録商標）、ミコナゾール、パロキセチン／パキシル（登録商標）、フェニルブタゾン、プロベニシド／ベネミド（登録商標）、セルタリン／ゾロフト（登録商標）、スルファメトキサゾール／ガンタノール（登録商標）、スルファフェナゾール、テニポシド／ブモン（登録商標）、トリメトプリム／バクトリム（登録商標）、ザフィルルカスト／アコレート（登録商標）、ダンシェン（Ｓａｌｖｉａ  ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ）、ナガバクコ。
・漢方薬の使用は試験責任医師により禁止される。漢方薬による管理臨床試験は行われていない。従って、試験薬との相互作用の可能性を無視できない。漢方薬の使用は厳密にモニターされ、試験責任医師により記録され、その裁量で禁止される。
【０１１８】
（治療手順）
（薬剤用量、投与およびスケジュール）
薬剤用量および投与スケジュールは以下の表にまとめられる。被験体は１カプセルをボトルＡから服用し、１カプセルをボトルＢから、１日２回（ＢＩＤ）、２０日間服用する様に指示される。ボトルＡおよびＢはＲ−フルルビプロフェンまたはプラセボを含んでいる。日間の投薬間隔は約１２時間であり、試験薬を各日のほぼ同じ時間に服用する。２０日後（すなわち試験２１日目）、試験参加者は以下に記す様な薬物動態試験を行う。試験の４群に対する毎日の用量は：
・４００ｍｇのＲ−フルルビプロフェン（２００ｍｇカプセル１個とプラセボカプセル１個をＢＩＤで服用）
・８００ｍｇのＲ−フルルビプロフェン（４００ｍｇカプセル１個とプラセボカプセル１個をＢＩＤで服用）
・１６００ｍｇのＲ−フルルビプロフェン（４００ｍｇカプセル２個をＢＩＤで服用）
・プラセボ（プラセボカプセル２個をＢＩＤで服用）。
【０１１９】
【表５】
2007528857.tif 000017
（試験手順）
（安全評価）
（完全健康診断）
スクリーニング、試験２１日目および３０日目の追跡来院時に医療有資格者により完全健康診断が行われる。皮膚、頭／耳／眼／喉（ＨＥＥＮＴ）、呼吸器系、心臓血管系、胃腸系、内分泌系／代謝系、尿生殖器系、神経系、血液系／リンパ系および筋骨格系を含めて、主要な身体系の再検査を行う。スクリーニングおよび試験２１日目に直腸試験で糞便試料を採取し、潜血の有無を試験する。糞便潜血が試験２１日目に採取した試料中に検出された場合のみ、直腸検査を追跡来院３０日に行う。身長（スクリーニング来院時のみ身長を測定）、体重および生命徴候（収縮期および拡張期血圧、心拍、体温および呼吸）の評価が含まれる。
【０１２０】
（簡易健康診断）
簡易健康診断が試験１日目に医療有資格者により行われる。適当な場合、身体系の再検査を検討し、先の来院からの変化を評価し記録する。臨床的な変化を全て、良質の医療のための原則（ｇｏｏｄ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｐｒａｃｔｉｃｅ）により追跡する。今まで、および新規副作用の評価を記録する。他の身体系も適当な場合は評価する。簡易健康診断データを適当なＣＲＦ上に記録する。
【０１２１】
（臨床検査分析）
臨床検査分析用の血液および尿試料をスクリーニングで採取し、中央検査室で分析する。検査値が臨床検査正常範囲外であった場合、試験責任医師は偏差の有意性を示す。有意であれば、臨床試験が繰り返される。試料を以下の表に列記したパラメータについて分析する。
【０１２２】
【表６】
2007528857.tif 000018
（心電図）
標準安静時１２誘導心電図（ＥＣＧ）をスクリーニング来院時、試験１日目に試験薬の１回目の服用後、約２〜３時間；試験２１日目に試験薬の最後の用量の投与後、約２〜３時間；試験最終日３０日目追跡来院、または検査中の臨床的に指定された日に行う。主任心臓病専門医が各コホートに対する治療の最後に全てのＥＣＧを再検討する。
【０１２３】
（薬物動態評価）
臨床化学分析、血液学、凝固パラメータおよび尿分析につき、絶食被験体から試験２１日目に血液試料及び尿試料を採取する。血液試料を試験２１日目の試験薬の最終用量の投与後０．５、１、２、４および６時間、可能であれば８および２４時間に採取する。薬物動態分析のために採取した血液の全量は約６４ｍＬである。ＰＫ／ＰＤ分析のための全ての血液試料をＲ−フルルビプロフェンおよびＳ−フルルビプロフェンについて分析し、Ｒ−フルルビプロフェンのＳ−フルルビプロフェンへの生物転換の程度を評価する。
【０１２４】
（血漿および脳脊髄液中のＡβ３８、Ａβ４０、Ａβ４２）
腰椎穿刺による脳脊髄液（ＣＳＦ）の採取後、低レベルのＡβに対する感度を増加させたサンドイッチ酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）でＡβ４０およびＡβ４２のＣＳＦレベルを測定する。
【０１２５】
（臨床評価／認知の尺度）
Ｍｉｎｉ−Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｅ  Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ（ＭＭＳＥ）をスクリーニング被験体に行う。ＭＭＳＥは方向感覚、記憶、集中および計算、言語（名前、理解、反復、筆記）および２つの交差５角形複製能力を簡単に評価する。最高スコアは３０ポイントであり、低いスコアはより重症の認知障害を示す。
【０１２６】
（評価のタイミング）
（スクリーニング来院）
参加することに関心のある被験体に、この来院で適格性基準を評価するのに必要な情報を提供する。適格性基準に合致する被験体は、個体を研究するための説明を受けた上で同意書（インフォームドコンセント）に署名する。ＭＭＳＥは管理される。処方された、および処方箋なしの薬物治療、および最近６０日間ＮＳＡＩＤの使用歴を含み、被験体の病歴を再検討する。生命徴候を記録し、全体的な健康診断および神経学的検査を行う。直腸検査で糞便試料を採取し、潜血の有無を調べる。ＥＣＧを採取し、臨床化学分析、血液学、凝固パラメータおよび尿分析のために血液および尿試料を採取する。
【０１２７】
（ベースライン／ランダム化：試験１日目）
スクリーニング来院の３０日以内に予定される試験１日目の来院は朝に予定され、被験体は前日の深夜から絶食（液体抜きまたは食物抜き）している。病院に到着すると、対照は簡単な健康診断を受け、臨床化学分析、血液学、凝固パラメータおよび尿分析のため血液および尿試料を採取する。ランダム化番号および治療群を指定後、腰椎穿刺によりＣＳＦを採取し、血液試料を採取しＡβ測定のために血漿を調製する。腰椎穿刺後できるだけ早く、被験体は試験薬物療法の最初の用量を摂取する。
【０１２８】
試験薬物の最初の用量の投与後の約２〜３時間で、標準安静時１２誘導心電図を測定し、生体反転の証拠を分析するため、試験薬物療法のための最初の用量の投与後３〜６時間でさらに血液試料を採取する。参加者は試験７日目、１４日目および２０日目に指示に従っていることを実証するための電話訪問を受ける。
【０１２９】
（試験２１日目の来院）
先の来院と同様、被験体は来院する前に終夜絶食することが要請される。血液、尿および糞便試料を採取し、前の様に分析する。被験体は盲検検査担当者が投与する試験薬の病院における最後の用量を摂取し、標準食を取り、先週中のＡＥについて質問される。次いで被験体に全体的な健康診断を行う。試験薬の最終用量投与の２〜３時間後に標準安静時１２誘導心電図を行う。試験２１日目の試験薬の最終用量投与後の０．５、１、２、４および６時間、および可能ならば８および２４時間にＰＫ分析のための血液試料をさらに採取する。試験薬の最後の用量後の６時間以内に、ＣＳＦを採取するために腰椎穿刺を被験体に行う。最終用量後の以下の各間隔で約５〜６名の患者は腰椎穿刺を受ける：０〜２時間、２〜４時間および４〜６時間。全体的な健康診断のため、試験薬投与の最終日後約３０日に被験体は病院に戻る。
【０１３０】
評価予定を以下の表に示す。
【０１３１】
【表７】
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１．試験薬を試験１日目〜試験２０日目に１日２回服用する。試験薬の朝の用量のみ試験２１日目に服用する。
２．試験薬の最終用量後、０．５、１、２、４および６時間に採血する。可能ならば血液試料を最終用量投与後の８および２４時間に採取する。
３．試験２１日目に試験が陽性である場合のみ。
４．絶食を午後１０時に開始し、最初の用量および腰椎穿刺まで続ける。
【０１３２】
（統計的考察）
安全性および許容性のエンドポイントには副作用、生命徴候、健康診断、ＥＣＧ、臨床検査（血清生化学検査、血液学および尿分析、および糞便潜血）、および（Ｒ）−フルルビプロフェンの（Ｓ）−フルルビプロフェンへの生体反転が含まれる。Ｒ−フルルビプロフェンの（Ｓ）−フルルビプロフェンへの生体反転を（Ｒ）−フルルビプロフェンまたは（Ｓ）−フルルビプロフェンそれぞれの血漿濃度測定により評価する。他のエンドポイントは血漿薬物動態パラメータ、Ｒ−フルルビプロフェンのＣＳＦ濃度、およびアミロイド種Ａβ４２、Ａβ４０およびＡβ３８を含むＣＳＦおよび血漿のＡβ濃度である。薬物動態はＲ−フルルビプロフェンの血漿濃度の時間変化を測定して評価される。Ｒ−フルルビプロフェンの脳脊髄液濃度の時間変化は、可能であればＣＳＦ測定の実際の時間と、全ての被験体由来のデータの組み合わせとを用いて評価される。診査バイオマーカーであるアミロイド断片、Ａβ３８、Ａβ４０およびＡβ４２を、治療２１日目のＲ−フルルビプロフェンの異なった用量レベル投与の前後に血漿およびＣＳＦ中で測定する。ＣＳＦおよび血漿中のバイオマーカーのベースラインレベルを、ＣＳＦおよび血漿中のバイオマーカーの最終レベルにおける治療の差を解析するための共変量として使用する。Ｒ−フルルビプロフェンの実際の、または見積もった血漿またはＣＳＦレベルを、バイオマーカーの予測レベルにおける定量項として使用する。
【０１３３】
これは健康な被験体における安全性の検討であるため、効能分析を行わない。バイオマーカーの評価により、ＡＤ患者の将来の試験における効能評価に関連する基礎を提供するＡβ−低下活性の証拠が提供されると思われる。
【０１３４】
（安全性分析）
全ての副作用の被験体発生率を、身体系、好ましい項目および重症度で作表し得る。表および／または「検査による」死亡の注釈、副作用による早期の中断を含む重症および有意の副作用も提供される。十分な数の事件があれば、グループ間の発生率を比較する統計解析を行う。
【０１３５】
ベースライン来院から検査終了来院への移動表は、健康診断の結果と全ての測定された臨床試験パラメータとを表す。定量臨床検査パラメータにおけるベースラインからの変化を、治療グループ間で比較する。生命徴候とＥＣＧパラメータとに対する記述統計が各来院およびベースラインからの変化に対して提供される。治療群をベースラインからの変化の差で比較する。
【０１３６】
Ｒ−フルルビプロフェンから（Ｓ）−フルルビプロフェンへの生体反転の発生率を治療群でまとめ、グループ間で比較する。
【０１３７】
（他の分析）
Ｒ−フルルビプロフェンの血漿濃度時間プロファイルを非線形モデリングを用いて解析し、ＰＫパラメータの予備的推定値を得る。推定値には個体および平均半減期、クリアランス、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘおよび平均定常状態濃度が含まれる。Ｒ−フルルビプロフェンの脳脊髄液レベルを集計する。血漿濃度の時間変化が他の患者コホート中で見出されたものと同様であれば、集団ＰＫパラメータを見積もるためにＢａｙｅｓｉａｎ推定を使用し、この集団で観察されたＰＫパラメータを別な臨床試験で観察されたデータに照らして評価することができる。推定値には平均および個体ＰＫパラメータの他、被験体間変動性の大きさも含まれる。
【０１３８】
治療群により、試験２１日目のＡβ４２、Ａβ４０およびＡβ３８の血漿およびＣＳＦレベルについて、集計統計が作表される。ＣＳＦ中のＡβ４２レベルのベースラインからの変化が、共変量としてＡβ４２のベースラインを用いる共分散の分析を用いてグループ間で比較される。心臓保護アスピリンの使用とＡβ４２のレベルの変化との間の関係が決定される。
【０１３９】
（試験薬物療法：Ｒ−フルルビプロフェン−包装と処方）
全ての試験投薬形態（Ｒ−フルルビプロフェン２００ｍｇ〜４００ｍｇ、およびプラセボカプセル）を高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ボトル中に充填し、誘引内部シール付き耐冷却蓋を用いてキャップする。１名の被験体が試験１〜２１日目を完了するのに必要な用量を含む２個のボトル（ボトルＡおよびＢそれぞれ１個）含むキット中にボトルを梱包する。
【０１４０】
（法規制および倫理的責務）
（試験の実施）
試験をアルツハイマー病共同研究（ＡＤＣＳ）標準操作手順に従って行う。これらの試験は以下のガイドラインを考慮する：
・Ｅ６医薬品の臨床試験の実施の基準（Ｇｏｏｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ）：包括ガイダンス（Ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｅｄ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ）：（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｕｓｅ［ＩＣＨ］、１９９６年５月）
・臨床試験を扱う連邦規制規則のＵＳタイトル２１（２１ＣＦＲパート１１、５０、５４，５６、３１２および３１４）
・人間における医学研究に関するヘルシンキ宣言（”Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ
Ｇｕｉｄｉｎｇ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ  Ｈｕｍａｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ，“  Ｈｅｌｓｉｎｋｉ  １９６４、修正：東京１９７５年、Ｖｅｎｉｃｅ  １９８３，  Ｈｏｎｇ  Ｋｏｎｇ  １９８９  ａｎｄ  ｒｅｖｉｓｅｄ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｏｍｅｒｓｅｔ  Ｗｅｓｔ，
Ｒｅｐｕｌｂｌｉｃ  ｏｆ  ＳＯｕｔｈ  Ａｆｒｉｃａ、１９９６年１０月）。
【０１４１】
（インフォームドコンセントの要素）
被験体にリスクを伴う通常外、または非日常医療行為に入る前に、２１ＣＦＲパート５０に従う署名されたＩＣＦを各被験体から得るものとする（付録Ｄ参照）。インフォームドコンセント書類を潜在患者集団の言語（単数または複数）で準備するものとする。
【０１４２】
被験体が試験に参加する前に、目的、方法、予期される恩恵、および試験の潜在的な危険を適切に説明し、そしてプロトコール特異性行為または試験薬物療法を行う前に、試験責任医師は被験体から書面でインフォームドコンセントをえる責任がある。
【０１４３】
２１ＣＦＲパート３１２．６２で要求される様に、インフォームドコンセントの取得を被験体の診療記録に記入し、ＩＣＦに署名し、被験体とインフォームドコンセントの説明を行った担当者（必ずしも試験責任医師でなくてもよい）とは各自日付を記入するものとする。オリジナルの署名ＩＣＦを病院の方針に従って保管し、署名インフォームドコンセントのコピーを被験体に渡すものとする。
【０１４４】
（６．６  実施例６：アルツハイマー病に対するＲ−フルルビプロフェンの臨床試験）
本実施例はアルツハイマー型の軽度から中程度の痴呆を有する被験体における、認知および総合機能の尺度に対するＲ−フルルビプロフェンによる日常治療の効果のランダム化、二重盲検、プラセボ対照試験を提供する。
【０１４５】
（臨床仮説）
仮説：十分に耐え得る用量でのＲ−フルルビプロフェンによる治療は、ＡＤＡＳ−ｃｏｇ、ＣＤＲ−ｓｂ、ＡＤＣＳ−ＡＤＬ、ＮＰＩ、ＣＩＢＩＣ＋およびＭＭＳＥを含む標準手段により測定した、アルツハイマー型の軽度から中程度の痴呆を有する被験体の認知および総合機能における減退を遅らせる。
【０１４６】
（試験デザイン）
被験体はアルツハイマー型の軽度から中程度の痴呆を有すると診断され、１５以上、２６以下のＭｉｎｉ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｅ  Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎスコア（ＭＭＳＥ）を有する。用量が少なくとも３ヶ月間一定であれば、被験体はアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）インヒビターを服用していてもよい。被験体はＡＣｈＥインヒビターの使用／無使用に対するランダム化で階層化される。３つの治療群中の２０１名の被験体（アームあたり６７名の被験体）の標的が、１２ヵ月後に任意の追跡治療を伴う１２ヶ月に登録される（２つの治療群）。
【０１４７】
（被験体の適格性）
本発明試験の被験体はアルツハイマー型の軽度から中程度の痴呆を有し、以下の参加基準に合致する。
【０１４８】
（包含基準）
試験に参加するために、被験体はスクリーニング中に以下の包含基準に合致する：
・ＤＳＭ  ＩＶ（ＴＲ）による痴呆の診断を受け、可能なアルツハイマー病に対するＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡ基準に一致する。
・１２ヶ月以内にＣＴまたはＭＲＩを受け、臨床的に有意の局所頭蓋内病変がないことが示されている。先の１２ヶ月内にスキャンを受けていない場合は、ＣＴスキャンを受ける。
・スクリーニングＭＭＳＥスコアが１５以上、２６以下である。
・スクリーニングＭｏｄｉｆｉｅｄ  Ｈａｃｈｉｎｓｋｉ虚血Ｉｓｃｈａｅｍｉｃスコアが４以下である。
・５５歳以上の男女で、登録時に地域社会に住んでいる（すなわち保養施設または介護施設に住んでいない）。
・被験体のインフォームドコンセント書式（ＩＣＦ）に署名し、試験期間中、参加する意思があり、参加が可能である。
・認知試験と試験来院手順に従うことを確認するため、英語の読み書き能力がある。
・知的障害を除外するため、６年間の教育または十分な職歴がある。
・女性被験体は不妊手術を受けているか、閉経後１年以上である必要がある。
・試験期間中、継続的なアスピリンの使用は心臓保護治療のみに限定される（例えば１日あたり３２５ｍｇ以下のアスピリン）。
【０１４９】
・治療用量がスクリーニングの前の少なくとも３ヶ月間一定であれば、ＡＣｈＥインヒビターを服用している被験体を登録してもよい：ＡＣｈＥインヒビターが禁忌であるか無効であれば、ＡＣｈＥインヒビターを服用していない被験体を登録してもよい。以前にＡＣｈＥインヒビターで治療された被験体は、スクリーニング前の少なくとも３０日間は薬を絶つ必要がある。
・被験体には英語を読み、理解し話すことができる、信頼できる介助人があり、介助人が来院時に同伴し、介助人承諾書に署名しなければならない。介助人は被験体と同居するか、または被験体の挙動の時間変化の有益な評価を行うに十分な被験体との接触が少なくとも週４日あり、毎日の試験投薬に従う用意ある必要がある。
・用量がランダム化前の少なくとも３ヶ月間一定であれば、抗うつ剤、抗精神病剤および／または抗不安剤、ビタミンＥ、および／またはＧｉｎｇｃｏ  ｂｉｌｏｂａを服用している被験体は資格がある。
・試験評価に参加するのに適当な視力と聴力。
【０１５０】
（除外基準）
以下の除外基準のいずれかに当てはまる被験体は試験に参加しない：
・スクリーニングの前３０日以内にＡＤに対するメマンチン治療。
・癲癇、局所脳病変、意識喪失を伴う脳障害および／または傷害直後の錯乱の現在の徴候または過去２年間の病歴、または精神病、重症の鬱病、躁うつ病、アルコールまたは薬物中毒などの主要な精神障害に対するＤＳＭ−ＩＶ（ＴＲ）基準。
・フルルビプロフェンまたはＣＯＸ−２特異的インヒビターを含む他のＮＳＡＩＤに対する過敏症の病歴。
・任意の用量のＮＳＡＩＤの常用、または試験１日目前２ヶ月間、１ヶ月に７日以上のアスピリン３２５ｍｇ以上の服用
・過去３年以内の輸血または手術を必要とする上部ＧＩ出血の病歴
・過去３ヶ月以内の胃または十二指腸潰瘍の診断書
・ＮＳＡＩＤ関連潰瘍の病歴
・皮膚の基底細胞ガン腫または扁平細胞ガン腫を除き、参加前２４ヶ月以内の重症疾患の病歴または証拠。前立腺がんを有する男性は、スポンサーの裁量で登録し得る。
・以下で定義される慢性または急性腎臓、肝臓または代謝病：
・クレアチニン＞１．５ｍｇ／ｄＬ
・ＡＳＴ＞２．５×正常の上限（ＵＬＮ）
・ＡＬＴ＞２．５×ＵＬＮ
・スクリーニング前の９０日以内または半減期の５倍以内（いずれか長い方）の何らかの試験治療薬の使用
・試験１日目以前の１２週間以内の大きな手術および関連する合併症
・制御不能な心臓状態（付録Ｂに記載されるＮｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｈｅａｒｔ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎクラスＩＩＩまたはＩＶ）
・ランダム化前の１２週間以内のワーファリン等の抗凝固剤治療
・ランダム化前の２週間以内の何らかのＣＹＰ２Ｃ９インヒビター治療。ＣＹＰ２Ｃ９インヒビターの例は以下の薬剤または漢方薬である：アミオダロン、フルコナゾール、フルボキサミン、イソニアジド、フェニルブタゾン、プロベニシド、スルファメトキサゾール、スルファフェナゾール、トリメトプリム、ザフィルルカスト、ダンシェン（Ｓａｌｖｉａ  ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ）；ナガバクコ
・ＣＹＰ２Ｃ９基質フルバスタチン、トルブタミンまたはグリブリド（グリベンクラミド）による治療。
【０１５１】
（薬剤の用量、投与およびスケジュール）
薬剤の用量、投与およびスケジュールを以下にまとめる。被験体はボトルＡから錠剤１個、ボトルＢから錠剤１個を１日２回服用するように指示される。１日の間の投薬間隔は約１２時間である。１２ヶ月の試験に参加中、試験薬を毎日ほぼ同じ時刻に服用しなければならない。試験の３アームに対する１日の全用量は：
・８００ｍｇのＲ−フルルビプロフェン（４００ｍｇＲ−フルルビプロフェン錠剤１個およびプラセボ錠剤１個として服用、ＢＩＤ）
・１６００ｍｇのＲ−フルルビプロフェン（４００ｍｇＲ−フルルビプロフェン錠剤２個、ＢＩＤ）
・プラセボ（プラセボ錠剤２個、ＢＩＤ）
試験投薬を食事と共に、または食事なしで服用する。
【０１５２】
（併用治療）
併用薬物療法を全ての試験来院で評価する。薬剤併用は処方された、または処方箋なしの薬剤投与であり、包含／除外基準に一致しなければならない。２種以上の薬剤を併用する場合はいつでも、薬剤間の相互作用が存在する可能性がある。特に、フルルビプロフェンは酵素チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）２Ｃ９の基質である薬剤の代謝を阻害することが示されている。
【０１５３】
試験責任医師は薬剤併用および漢方薬を厳密に追跡し、記録する必要があり、担当者の裁量で禁止する必要がある。管理された臨床試験を行わなければ、試験薬との相互作用の可能性を無視できない。試験期間中の規定された治療には以下が含まれる：
・ＡＣｈＥインヒビターの投薬の開始または変更
・メマンチンによる治療
・ＣＯＸ−２特異的インヒビターを含む７日間以上のＮＳＡＩＤの使用または１ヶ月あたりアスピリン３２５／ｍｇ（心臓保護用量のアスピリン３２５ｍｇ／日の使用は許される）
・ＣＹＰ２Ｃ９基質：Ｒ−フルルビプロフェンは酵素ＣＹＰ２Ｃ９の基質である薬剤の代謝を阻害することが示されている。フルルビプロフェンおよびグリブリド、および経口低脂質剤であるトルブタミンおよびグリブリド（グリベンクラミド）による被験体の治療が試験中に必要になった場合、試験責任医師はその被験体を試験から除外する。試験中にワーファリンを必要とする被験体に対する凝固の綿密な追跡等の抗凝固剤治療が必要になった場合、試験責任医師は適当な予防策を取ることが推奨される。
・ＣＹＰ２Ｃ９インヒビター：ＣＹＰ２Ｃ９インヒビター（例えばアミノダロン、フルコナゾール、フルボキサミン、イソニアジド、ミコナゾール、フェニルブタゾン、プロベニシド、スルファメトキサゾール、スルファフェナゾール、テニポシド、トリメトプリム、ザフィルルカスト、ダンシェン（Ｓａｌｖｉａ  ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ）、ナガバクコの併用
・アンダイス（登録商標）、フロベン（登録商標）、または任意の他のフルルビプロフェン含有医薬
・他の試験薬または手段
・細胞毒性化学療法。
【０１５４】
（研究法）
（効力評価）
試験中に各被験体に対しその適当な日の同じ時刻に効力評価を行うことが好ましい。
【０１５５】
（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）
アルツハイマー病評価尺度認知機能検査（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）は記憶、注意、推理、言語、方向性および習慣を評価する心理測定手段である。認知機能の変化を評価するため、ＡＤＡＳ−ｃｏｇを資格のある専門家が行う。１日目、３ヶ月目、６ヶ月目、９ヶ月目、１２ヶ月目、または１２ヶ月目、１５ヶ月目、１８ヶ月目、２１ヶ月目および２４ヶ月目前の早期終了（または試験終了）に検査が行われる。
【０１５６】
（ＣＤＲ−ｓｂ）
臨床痴呆評価尺度ｓｕｍ  ｏｆ  ｂｏｘｅｓ（ＣＤＲ−ｓｂ）は、痴呆の重症度をなし、疑わしい、軽度、中程度または重症として格付けする臨床尺度である。スコアは６個のドメイン、すなわち記憶、方向性、判断および問題解決、地域社会問題、家庭と趣味、および個体的介護を評価する構造的面接を用いる被験体と介助者との面接に基づいている。地域別検査を標準化するために訓練が行われる。この手段は、ＣＩＢＩＣ＋検査も行うが、被験体の他の評価には関与しない経験のある各付け担当者により行われる。１日目、３ヶ月目、６ヶ月目、９ヶ月目、１２ヶ月目、または１２ヶ月目、１５ヶ月目、１８ヶ月目、２１ヶ月目および２４ヶ月目より前の早期終了（または試験終了）時に検査が行われる。
【０１５７】
（ＮＰＩ）
神経精神医学的評価（ＮＰＩ）は、資格のある専門家による介助者との面接に基づく、ＡＤにおける広範囲の心理病理学を評価するために設計される。１日目、６ヶ月目、および１２ヶ月目、または１２ヶ月目より前の早期終了時に検査が行われる。
【０１５８】
（ＡＤＣＳ−ＡＤＬ）
ＡＤ患者の実際的な機能の変化を評価するために設計されたアルツハイマー病評価尺度認知機能検査（ＡＤＣＳ−ＡＤＬ）は、資格のある専門家により行われる。被験体が過去４週間中に調査票にある各項目を試みたか、およびその性能レベルにつき、介助者が質問される。この手段には伝統的な尺度（身支度、着替え、歩行、入浴、食事、トイレ）の他、手段ＡＤＬ尺度（ショッピング、食事の用意、家庭用電気器具の使用、約束を守る、読書）を評価するための項目が含まれる。１日目、６ヶ月目、および１２ヶ月目、または１２ヶ月目より前の早期終了時に検査が行われる。
【０１５９】
（ＣＩＢＩＣ＋）
医師・介護者による臨床症状評価（ＣＩＢＩＣ＋）は、介助者との面接に基づく総合機能を評価するための手段である。被験体のＣＤＲ−ｓｂ検査も行うが、他の評価には関与しない経験のある各付け担当者によりＣＩＢＩＣ＋検査が行われる。１日目、３ヶ月目、６ヶ月目、９ヶ月目、および１２ヶ月目、または１２ヶ月目より前の早期終了時に検査が行われる。検査の目的のため、１日目の面接がビデオテープに記録される。
【０１６０】
（ＭＭＳＥ）
Ｍｉｎｉ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｅ  Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ（ＭＭＳＥ）はＡＤ検査のために頻繁に用いられるスクリーニング手段である。この手段は方向性、記憶、注意、集中、名前、反復、理解、文章作成および２個の交叉する多角形を複製する能力を評価する。ＭＭＳＥは適格性を確立するためにスクリーニング中に行われる。被験体の査定の変化を評価するため、６ヶ月目、１２ヶ月目または１２ヶ月目、１８ヶ月目、２４ヶ月目より前の早期終了（または試験の終了）時に検査が行われる。
【０１６１】
（安全性評価）
（全体的な健康診断）
スクリーニング時、および１２ヶ月目、または１２ヶ月目および２４ヶ月目より前の早期終了（または試験終了）時に、全体的な健康診断が医学的に資格のある専門化により行われる。皮膚、頭／耳／眼／鼻／喉（ＨＥＥＮＴ）、呼吸器系、心臓血管系、胃腸系、内分泌系／代謝系、尿生殖器系（臨床的に明らかな場合）、神経系、血液系／リンパ系および筋骨格系を含む主要な身体系の再検討が行われる。身長（身長はスクリーニング来院時のみに測定される）、体重、および生命徴候（収縮期および拡張期血圧、心拍、体温、および呼吸）の評価も含まれる。全ての全体的な健康診断データが適当な原本書類に記録される。
【０１６２】
（簡易健康診断）
１、３、６、９、１５、１８、２１ヶ月目、および３０日の投薬中止追跡期間に、医学的に資格のある専門家により簡易健康診断を行う。先の来院からの如何なる変化も評価および記録して、身体系の再検討を評価する。生命徴候（収縮期および拡張期血圧、心拍、体温、および呼吸）の評価も含まれる。臨床検査結果の変化も評価される。医療行為の標準に従って、臨床的に優位な変化を追跡する。
【０１６３】
（心電図）
標準安静時１２誘導心電図（ＥＣＧ）測定をスクリーニング時、および１２ヶ月目および２４ヶ月目より前の早期終了（または試験終了）時に行うことが好ましい。ＥＣＧ測定値、および可能ならばコンピュータ解析を試験責任医師がその場で再検討する。試験責任医師はＥＣＧの報告書を再検討し、署名し日付を記入する。試験責任医師により適当とみなされる場合は、臨床的に有意なＥＣＧによる発見を追跡する。
【０１６４】
（月例電話訪問）
可能なＡＥ、試験投薬の遵守および訪問スケジュールを査定するために、介助者との毎月の電話による会話を行う。電話訪問は２週間、２、４、５、７、８、１０、１１、１３、１４、１６、１７、１９、２０、２２、２３ヶ月の間に行われる（付属Ａ、評価スケジュール参照）。
【０１６５】
（生命徴候）
生命徴候（収縮および拡張期血圧、心拍、体温および呼吸）を以下の来院のそれぞれで評価する：スクリーニング時、１日目、１、３、６、９、１２ヶ月目、または１２、１５、１８、２１、２４ヶ月目より前の早期終了（または検査終了）時、および３０日間の投薬なしの追跡時に行う。
【０１６６】
（血液学、生化学および尿分析）
臨床化学分析用血液および尿試料をスクリーニング、１日目、１ヶ月目、３ヶ月目、６ヶ月目、９ヶ月目、１２ヶ月目、または１２ヶ月目、１５ヶ月目、１８ヶ月目、２１ヶ月目、２４ヶ月目より前の早期終了時（または検査終了時）、３０日の無試験薬追跡時に採取し、測定値が検査室の正常範囲であるかどうか、もし範囲外であれば偏差が臨床的に有意であるかどうかを決定するために分析する。臨床的に有意である場合、適切な医療行為に従って臨床化学試験を繰り返す。各来院毎に臨床化学分析のために役１７ｍＬの血液を採取する。治療医療の介入が必要な場合、試験責任医師がＡＥであると考える場合、または検査の中断につながる場合のみ、異常な分析値をＡＥとして報告する。任意の来院時にヘモグロビン値がベースライン値から１．５ｇ／ｄＬ以上減少すると、尿中の潜血を試験する標準治療が推奨される。それ以上の追跡ガイドラインは「Ｓｕｇｇｅｓｔｅｄ  Ａｌｇｏｒｉｔｈｍ  ｆｏｒ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｕｐｐｅｒ  ＧＩ  Ｅｖｅｎｔ」に見られる（付録Ｃ参照）。
【０１６７】
（統計的考察）
（試験デザイン）
（１次目的）
Ｒ−フルルビプロフェンの１回または２回用量レベルで治療されたＡＤ患者の、ＡＤＡＳ−ｃｏｇまたはＣＤＲ−ｓｂで測定した認知および総合機能の変化の評価。
【０１６８】
（２次的および診査目的）
ＡＤＣＳ−ＡＤＬで測定した日常生活活動の変化の評価（２次的目的）、およびＣＩＢＩＣ＋、ＭＭＳＥおよびＮＰＩで測定した総合性能、認知および挙動の変化の評価（診査目的）。
【０１６９】
（補助的観察）
本試験の補助的観察は以下を評価するためである：
・本被験体集団中のＲ−フルルビプロフェン治療の安全性
・Ｒ−フルルビプロフェンの集団ＰＫおよびＲ−フルルビプロフェンの生体反転。
【０１７０】
（追跡治療の目的）
試験の二重盲検プラセボ対照部分における、プラセボに対し最初にランダム化された被験体に対し、Ｒ−フルルビプロフェンによる治療の機会を提供すること、および被験体が選ぶならば、全ての被験体がＲ−フルルビプロフェンによる治療を継続できるようにすること；およびＡＤＡＳ−ｃｏｇ、ＣＤＲ−ｓｂおよびＭＭＳＥで測定して認知および総合機能の長期変化を評価すること、およびＡＤ患者の長期安全性を評価すること。
【０１７１】
（試験のエンドポイント、サブセットおよび共変量）
主な効力エンドポイントは、傾斜に基づくモデルを用いるＣＤＲ−ｓｂおよびＡＤＡＳ−ｃｏｇにおける変化率である。２次的な効力エンドポイントはＡＤＣＳ−ＡＤＬのスコアである。診査エンドポイントはＣＩＢＩＣ＋、ＭＭＳＥおよびＮＰＩである。
【０１７２】
安全性エンドポイントにはＡＥ発生率、健康診断におけるベースラインからの変化、および臨床化学検査結果が含まれる。補助的エンドポイントは、試験中に採取した血液試料由来の測定に基づくＰＫパラメータである。
【０１７３】
１次、２次および診査エンドポイントに対する効力分析には、共変量としてのベースラインスコア、および階層変数の項目（ベースラインにおけるＡＣｈＥインヒビターの使用もしくは不使用）が含まれる。
【０１７４】
「Ｉｎｔｅｎｔ  ｔｏ  Ｔｒｅａｔ（ＩＴＴ）」アプローチが用いられるが、任意の試験治療を受け、事後ベースライン効力評価を受ける全てのランダム化被験体が適当な帰属法を用いるＩＴＴ集団に含まれる。Ｐｅｒ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌ分析集団には、主要な試験計画書に違反しなかったＩＴＴ被験体中の全ての被験体が含まれる。主要な試験計画書に対する違反は、観察されたデータに基づき盲検を解く前に決定される。全ての効力分析をこの集団に対して繰り返す。２つの分析集団間の効力の結果の差を全て調べ、説明する。
【０１７５】
１次効力分析をＩＴＴ集団で行い、８００ｍｇのＢＩＤ治療群とプラセボ群との間でＣＤＲ−ｓｂおよびＡＤＡＳ−ｃｏｇスコアを比較する。ＣＤＲ−ｓｂおよびＡＤＡＳ−ｃｏｇの双方に対する両側検定が、中間分析に対して調節した名目アルファ＝０．０５を用いて行われる。２次効力分析でも、両側検定により４００ｍｇのＢＩＤ治療群をプラセボ群と比較する。タイプＩ誤差率を複数の比較で調節する。
【０１７６】
（試料サイズの考察）
試料サイズの計算は、１２ヶ月目の各患者に対するＡＤＡＳ−ｃｏｇスコアにおける平均減退の２グループ間の比較に基づいている。８００ｍｇＢＩＤ群の効果サイズを６０％、プラセボ群で推定減退５．５ポイントと仮定して、１２ヶ月内に２．２ポイントの減退が観察されると思われる。推定標準偏差が６．４であれば、片側アルファ＝０．０５および脱落率２８％で８０％のパワーを達成するためには群あたり６７のサンプルサイズが必要である。
【０１７７】
前記の最初のパワー計算はＡＤＡＳ−ｃｏｇのみを用いる片側検定に基づいているが、１次分析はＡＤＡＳ−ｃｏｇおよびＣＤＲ−ｓｂの双方に対する両側検定について有意性分析を行うことに基づいている。ＡＤＡＳ−ｃｏｇとＣＤＲ−ｓｂ双方についての差を検出する結合パワーを計算するため、ＡＤＡＳ−ｃｏｇに対して同じ仮定を用い、ＣＤＲ−ｓｂに対する標準偏差を２．２として平均１２ヶ月減退を１．５７と仮定し、２次パワー計算を行った。ＡＤＡＳ−ｃｏｇおよびＣＤＲ−ｓｂの変化の間の相関を０．２９と仮定した。最初の脱落率２８％は慎重すぎると思われるため、この２次パワー計算には脱落率２０％を使用した。３０％を超える効果サイズは疾患改善効果を有する薬剤に対して臨床的に有意であると思われるため、文献に基づいて８０％の効果サイズが妥当である。
【０１７８】
前記仮定を用い、本試験は両側検定、および名目アルファ＝０．０５を用いるＡＤＡＳ−ｃｏｇおよびＣＤＲ−ｓｂ双方に対する８０％効果サイズを検出するための８０％パワーを有する。さらに、アルファ＝０．０１における両側検定を用いて効果サイズ８０％を約５０％のパワーで検出できる。
【０１７９】
（分析の計画された方法）
（一般考察）
個体群統計および他のベースライン特性を、ＩＴＴ分析集団およびＰｅｒ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌ分析集団中の全ての被験体についてまとめる。被験体の身長、体重および年齢を表にまとめる。治療群をベースラインにおける類似性について統計的に評価し、その結果をＩＴＴおよびＰｅｒ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌ分析集団の間で比較し、適当であれば調節またはサブセット分析を行う。
【０１８０】
病歴、階層群（検査の最初におけるＡＣｈＥインヒビター使用／不使用）、併用薬物療法、および検査治療遵守を治療群毎に表にまとめる。試験場所全体にわたる被験体の分布が治療群で表示される。定量データを平均、標準誤差、中間値および範囲でまとめる。計数値および割合を分類データで示す。
【０１８１】
（効力分析）
最初の効力成績、すなわちＣＤＲ−ｓｂおよびＡＤＡＳ−ｃｏｇを、８００ｍｇＢＩＤ群とプラセボ群との間のＣＤＲ−ｓｂおよびＡＤＡＳ−ｃｏｇの変化率を比較して分析する。共変量としてのベースラインスコア、および試験の最初におけるＡＣｈＥインヒビター使用／無使用に対する因子を用い、スロープに基づくモデルを用いて変化率を評価する。アルファ＝０．１０レベルで無意味であれば、相互作用を試験し、モデルから除外する。治療効果を試験するため、両側ｐ−値を使用する。中間分析に対しタイプＩ誤差率を適当に調節する。同じモデルを用い、多重比較に対して調節する２次分析として、４００ｍｇＢＩＤ群を８００ｍｇＢＩＤ群およびプラセボ群と比較する。
【０１８２】
２次効力成績、ＡＤＣＳ−ＡＤＬに対するスコアの変化、および診査効力成績、ＣＩＢＩＣ＋、ＭＭＳＥおよびＮＰＩに対するスコアの変化を、治療項目、ベースラインスコアおよびベースラインにおけるＡＣｈＥインヒビターの使用による一般線形モデルを用いて分析する。治療とベースラインスコア、およびベースラインにおけるＡＣｈＥインヒビターの使用の間の相互作用を試験し、アルファ＝０．１０レベルで無意味であればモデルから除外する。
【０１８３】
（安全性分析）
任意の試験治療を受ける全てのランダム化被験体が安全性集団に含まれ、これが１次安全性分析集団である。
【０１８４】
ＡＥ発生率、健康診断、生命徴候測定、ＥＣＧ測定、臨床検査値、および生体反転率に基づき安全性を評価する。ＡＥの発生率を計数値および割合で治療群によりまとめる。治療と時間（投薬後）による生命徴候とＥＣＧ測定に対する記述統計が提供される。Ｒ−フルルビプロフェンの血漿レベルの時間変化を治療群によりまとめる。
【０１８５】
（試験投薬治療−Ｒ−フルルビプロフェンおよびプラセボ錠剤）
（投薬形態および梱包）
全ての試験投薬形態（Ｒ−フルルビプロフェン４００ｍｇおよびプラセボ錠剤）を、誘導シールした内部シールによって冷却耐性密封を用いて蓋をした高密度ポリエチレンボトルに充填する。ボトルを各キット中に６個のボトルを含むキット中に包装する。各キット（ボトル「Ａ」３個、ボトル「Ｂ」３個）は１名の被験体の３ヶ月間に必要な用量を含む。各キット中の各ボトルは、ボトルを被験体に分配する直前に取り外される取り外し可能盲検パネル付き２−パート−３−パネル二重盲検ボトルラベルでラベルされる。その後３ヶ月毎に、被験体が１２ヶ月の投薬を完了するまで新しいキットが各被験体に分配される。合計４キットが各被験体に分配され、試験の１２ヶ月投薬期間が完了する。
【０１８６】
（ラベル付け）
各キット、およびその中に含まれるボトルは、盲検を終了した時点で各ボトルの内容物を正確に同定する独自のランダム化されたキット番号で個別にラベルされる。ラベルの盲検部分は、投薬形態の識別と製造業者の製造ロット番号を含む。
【０１８７】
各ボトルラベルに含まれるキー情報には試験薬剤有効期日とラベルの取り外し可能部分（取り外し、ＣＲＦに添付される）が含まれる。
【０１８８】
（６．７  実施例７：Ｒ−フルルビプロフェンによるアルツハイマー病の治療）
Ｒ−フルルビプロフェンを４００ｍｇの活性成分を含む錠剤、または４００ｍｇの活性成分を含むカプセルとして１日２回投与することができる。この様な治療を必要とする患者により高い用量を投与することができるが、その場合は患者が例えば８００ｍｇ用量のＲ−フルルビプロフェンを朝に、８００ｍｇ用量のＲ−フルルビプロフェンを夕方に服用することを含み得る。典型的には、軽度から中程度のアルツハイマー病の治療では、観察の適当な組み合わせを用いて個体が医師により診断される。軽度から中程度のアルツハイマー病の可能性を示す１つの指針は、ＭＭＳＥ試験で約１５〜約２６のスコアである。軽度から中程度のアルツハイマー病を示す他の指針は認知機能の減退である。Ｒ−フルルビプロフェンを液体または薬注形式で投与することもできる。投薬量を分割または変更し、食餌と共に、または別に服用することもできる。例えば、４００ｍｇ用量を２００ｍｇの錠剤またはカプセルに分割することもできる。
【０１８９】
病気の段階によって、ＮＳＡＩＤ（すなわちＲ−フルルビプロフェン）を液体、カプセルまたは錠剤投薬形態で１日２回投与することもできるが、用量は様々な量のＲ−フルルビプロフェンを有する（すなわち８５０ｍｇ、７５０ｍｇ、７００ｍｇ、６５０ｍｇ、６００ｍｇ、５５０ｍｇ、５００ｍｇ、４５０ｍｇ、３５０ｍｇ、３００ｍｇ、２５０ｍｇ、２００ｍｇ、１５０ｍｇおよび１００ｍｇ）。ここでも、投薬量を分割または変更し、食事と共に、または食事と別に服用することができる。用量をアルツハイマー病またはその症候に対する薬餌療法を行いながら服用することができる。例えば、ＮＳＡＩＤを４００ｍｇの活性成分（すなわちＲ−フルルビプロフェン）、およびアセチルコリンインヒビター（すなわちタクリン（コグネックス（登録商標））、ドネペジル（アリセプ（登録商標）ト）、リバスチグミン（エクセロン（登録商標））、およびガランタミン（レミニル（登録商標））、および／またはＮＭＤＡ拮抗剤（すなわちメマンチン））を含む錠剤として朝に投与することができる。これらの化合物の高い用量に伴う副作用を避けるため、アセチルコリンエステラーゼインヒビター（および／またはＮＭＤＡ拮抗剤）、および／またはＮＳＡＩＤの量を下げることが望ましいと思われる。または、アセチルコリンエステラーゼインヒビター（および／またはＮＭＤＡ拮抗剤）およびＮＳＡＩＤを単位投薬形態、すなわち液体、錠剤、カプセル等に一緒に処方することができる。
【０１９０】
約４００ｍｇ〜約８００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンで本実施例の治療法を行う軽度から中程度のアルツハイマー病を有する患者は、認知機能（ＡＤＡＳ−ｃｏｇまたはＣＤＲ-ｓｂで測定）、プラーク病変および／または生化学疾患マーカーの進行における減退の減少を経験することができる。
【０１９１】
（６．８  実施例８：アルツハイマー病の予防）
アルツハイマー病の発症の前に、または疾患の極めて初期段階（例えばＭＣＩで診断された患者）で、アルツハイマー病に対する予防を所望する患者をＲ−フルルビプロフェンで治療することができる。予防を必要とする患者を、分析可能な疾患マーカーをモニターすること、疾患に対する素因を与える遺伝子の検出、食事等の他の危険因子、アルツハイマー病に関連する他の病態を追跡することにより評価できる。患者をＮＭＤＡ拮抗剤（例えばメマンチン）およびＲ−フルルビプロフェンの組み合わせで治療し、アルツハイマー病の発症またはその症候を遅らせる、または阻止することができる。
【０１９２】
アルツハイマー病に対する予防、またはアルツハイマー病の症候の悪化の予防を所望する患者を、アルツハイマー病の症候の発症または進行を遅らせるのに十分な量のＲ−フルルビプロフェンで治療することができる。例えば、患者を８００ｍｇのＮＳＡＩＤ（すなわちＲ−フルルビプロフェン）で１日２回治療することができる。他の予防法には患者に４００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンを１日２回投与することが含まれる。これらの活性成分のこれらの量を変更して、副作用を減少する、または最も良い治療の恩恵を得ることができる。例えば、１日２回の２００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンを投与して、より高いレベルの活性成分の使用に伴う副作用を減少する。予防治療はまた、例えば別な日、または別な週にＲ−フルルビプロフェンで治療することでもよい。他の予防法には４週間の間を置いて３週間Ｒ−フルルビプロフェンで治療すること、または数ヶ月の後で１ヶ月治療せず、次いでオン／オフスケジュールを変えて数ヶ月治療し、副作用または毒性問題を減少することが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９３】
約４００ｍｇ〜８００ｍｇのＲ−フルルビプロフェン用量による本実施例の予防法を行っている、アルツハイマー病に対する予防を所望する、またはその必要のある患者は、アルツハイマー病の発症を減速するか遅らせる、またはアルツハイマー病の発生を阻止することができる。２００ｍｇの薬剤用量を１日２回投与することを含む低投薬量予防法を用いることが有利である。
【０１９４】
本明細書に記載した全ての文献と特許出願は、本発明が属する当業者のレベルを示すものである。個々の文献と特許出願を具体的かつ個別に引用して援用すること示すことと同程度に、全ての文献と特許出願を本明細書に引用して援用する。文献と特許出願を単に引用することは、必ずしもそれらが本出願に対し先行技術であることを認めることにはならない。
【０１９５】
理解を明確にする目的で前記の発明を説明と例示の例としてある程度詳細に記載してきたが、付属するクレームの範囲内である程度の変更と修正を行い得ることは明白であると思われる。
【０１９６】
（６．９  実施例９：薬物動態の検討）
前記実施例５に記載の様に臨床試験を行った。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ、ＣＡ）バージョン４．０を用いて薬物動態パラメータを求めた。１次消去および均一加重による１コンパートメントモデルを、吸収速度（Ｋ０１）、消去速度（Ｋ１０）および容積（Ｖ＿Ｆ）に対するＷｉｎＮｏｎｌｉｎ推定パラメータ境界で用いた。得られた個々の、および平均値パラメータにはＫ１０半減期、Ｃｍａｘ（最大血漿濃度）、Ｔｍａｘ（最大血漿濃度時間）、ＡＵＣ（血漿の時間／濃度曲線の下の面積）およびＣｌ＿Ｆ（クリアランス）が含まれる。モデルは以下の様に時間Ｔにおける濃度を計算する：
Ｃ（Ｔ）＝Ｄ＊Ｋ０１／Ｖ／（Ｋ０１−Ｋ１０）＊（ＥＸＰ（−Ｋ１０＊Ｔ）−ＥＸＰ（−Ｋ０１＊Ｔ）                                        （１）、
ここで、Ｃ（Ｔ）は時間Ｔにおける濃度であり；Ｄは用量であり；Ｖは体積であり；Ｖ＿Ｆは全身利用度分布の体積であり、Ｋ０１は吸収速度定数であり；Ｋ１０は排除速度定数であり、ＣＬ＿Ｆは全身利用度のクリアランスであり；Ｔは時間である。モデルの概略を図１に示す。
【０１９７】
実際の投薬と採取時間は分析時にはできないという事実のため、単回投与（２００ｍｇＢＩＤ、４００ｍｇＢＩＤおよび８００ｍｇＢＩＤ群に対しそれぞれ２００、４００および８００ｍｇ）、および予期される血漿採取時点を用いてデータをモデル化した。
【０１９８】
８００ｍｇＢＩＤ群中の患者＃３および＃１０をモデル化する場合、曲線から離れる誤差を生じた。８００ｍｇＢＩＤ群中の１０名の他の患者由来の、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎで推定したＫ０１，Ｋ１０およびＶ＿Ｆに対する平均パラメータ境界を有するソフトウエアを供給して誤差を解決した。Ｋ１０＿ＨＬは最終半減期であり、当業者が認める様に、本明細書に開示する全てのＴ１／２値はＫ１０＿ＨＬである。
【０１９９】
２００ＢＩＤ、４００ＢＩＤおよび８００ＢＩＤに対する薬物動態分析の予測を図２に示す。得られた結果を以下の表に示す。
【０２００】
【表８】
2007528857.tif 000020
（７．引用文献）
本明細書に引用する全ての文献を、個々の文献または特許出願が具体的かつ個別に全ての目的のために引用して援用されるのと同程度に、全文を本明細書に引用して援用する。
【０２０１】
当業者に明らかなように、本発明の修正と変法の多くをその精神と範囲から逸脱せずに行うことができる。本明細書に記載の具体的な実施態様は例としてのみ提示されるものであり、本発明は付随するクレーム項と同時に、この様なクレームが標榜する等価のものの全範囲でのみ制約される。
【図面の簡単な説明】
【０２０２】
【図１】実施例５に説明する薬物動態学的研究に用いられた１コンパートメント薬物動態モデルを示す。
【図２】実施例５に開示された研究から得られた薬物動態の結果を示す。グラフは投与から０〜２５時間後の個体の血漿中の２００ｂ．ｉ．ｄ．、４００ｂ．ｉ．ｄ．または８００ｂ．ｉ．ｄ．用量の平均濃度を示す。円：各投薬群に対する実際の平均血漿濃度、線：図１のモデルを用いる各投薬群に対する予測血漿濃度。
【国際調査報告】
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