(57)【要約】  ポリイソブチレン及び粉末形態の不溶性親水性ポリマーの混合物から作成されるポリマー製活性試薬リザーバーを有する経皮デリバリーシステムであって、塩基性促進組成物を使用して、活性物質の経皮デリバリーの多くの利点を提供する、デリバリーシステムを提供する。例えば、本発明の当該システムは、(１)皮膚を通した活性物質の浸透の増加、(２)経皮システムからの活性物質及び促進剤を抽出する能力の改善、(３)構造完全性の増加、(４)良好な化学的安定性、(５)相分離の低下、及び(６)コールドフローの減少を与える。
2007532577.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
体表面を通して活性物質を投与するための経皮デリバリー・システムであって、以下の：
(ａ)  活性物質のリザーバー及び皮膚接触粘着層の両方の役割を果たすポリマー製のマトリックス、ここで当該マトリックスは、ポリイソブチレン・ゴムと、約１ミクロン〜３００ミクロンの範囲の粒子サイズを有する粉末形態の不溶性親水性ポリマーとの実質的に均一な混合物を含み、
(ｂ)  治療有効量の活性物質、フラックスを増大するのに有効な量の塩基性浸透促進組成物、及び医薬として許容される水性ビヒクルを含む上記ポリマー製マトリックス中に吸着された医薬製剤
(ｃ)  使用される装置の外側表面としての役割を果たすポリマー製マトリックスに積層された裏打ち層
を含む、前記デリバリー・システム。
【請求項２】
前記ポリイソブチレン・ゴムが：
(ａ)  活性物質の投与の間、皮膚へのデリバリーシステムの付着を保証するために十分な粘着性を、前記ポリマー製マトリックスに与えるように選ばれる分子量を有するか、
(ｂ)  活性物質の投与の間、皮膚へのデリバリーシステムの付着を保証するために十分な粘着性を、前記ポリマー製マトリックスに与えるように選ばれる添加剤と混合することにより改変されるか、或いは
(ｃ)  (ａ)及び(ｂ)の両方である、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記添加剤が、ポリブテンを含む、請求項２に記載のシステム。
【請求項４】
前記ポリマー製マトリックスが、活性物質の投与の間、皮膚へのデリバリーシステムの付着を保証するために十分な粘着性を当該ポリマー製マトリックスに与えるために十分な量の吸水性ポリマー；及び乳化剤のうちの少なくとも１つをさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項５】
前記吸水性ポリマーが、ポリアルキレン・オキシドであり、そして前記乳化剤が脂肪酸又は脂肪性アルコールである、請求項４に記載のシステム。
【請求項６】
前記不溶性親水性ポリマーが、約１０ミクロン〜２００ミクロンの範囲内の粒子サイズを有する、請求項１に記載のシステム。
【請求項７】
前記不溶性親水性ポリマーが、約２０ミクロン〜１５０ミクロンの範囲内の粒子サイズを有する、請求項６に記載のシステム。
【請求項８】
前記不溶性親水性ポリマーが、約４０ミクロン〜９０ミクロンの範囲内の粒子サイズを有する、請求項８に記載のシステム。
【請求項９】
前記不溶性親水性ポリマーが、約０.１ｇ/ｃｍ3〜０.５ｇ/ｃｍ3の範囲内のかさ密度を有する、請求項１に記載のシステム。
【請求項１０】
前記不溶性親水性ポリマーが、約０.２ｇ/ｃｍ3〜０.４ｇ/ｃｍ3の範囲内のかさ密度を有する、請求項９に記載のシステム。
【請求項１１】
前記不溶性親水性ポリマーが、軽く架橋されている、請求項１に記載のシステム。
【請求項１２】
前記不溶性親水性ポリマーが、架橋されていない、請求項１に記載のシステム。
【請求項１３】
前記不溶性親水性ポリマーが、架橋及び非架橋ポリマーの混合物を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項１４】
前記不溶性親水性ポリマーが、以下の：ポリビニルポリピロリドン；ポリ(Ｎ-ビニル-２-カプロラクタム)；ポリ(Ｎ-ビニル-２-バレロラクタム)；カルボキシメチルセルロース・ナトリウム；デンプンのポリ(アクリルアミド-アクリル酸)ナトリウム塩；及びポリアクリル酸ナトリウムから選ばれる、請求項１に記載のシステム。
【請求項１５】
前記塩基性浸透促進組成物が、無機塩基、有機塩基、及びそれらの混合物から選ばれる塩基性浸透促進剤を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項１６】
前記塩基性浸透促進組成物が、無機塩基を含む、請求項１５に記載のシステム。
【請求項１７】
前記無機塩基が、無機水酸化物である、請求項１６に記載のシステム。
【請求項１８】
前記無機水酸化物が、水酸化アンモニウム、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、及びそれらの組合せから選ばれる、請求項１７に記載のシステム。
【請求項１９】
前記無機水酸化物が、アルカリ金属水酸化物である、請求項１８に記載のシステム。
【請求項２０】
前記アルカリ金属水酸化物が、水酸化ナトリウムである、請求項１９に記載のシステム。
【請求項２１】
前記塩基性浸透促進組成物が、少なくとも１の無機水酸化物及び少なくとも１の窒素含有塩基を含む、請求項１５に記載のシステム。
【請求項２２】
前記無機水酸化物が、水酸化アンモニウム、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、及びそれらの組合せから選ばれ、そして前記窒素含有塩基が尿素及びアミノアルコールから選ばれる、請求項２１に記載のシステム。
【請求項２３】
前記無機水酸化物が、アルカリ金属水酸化物であり、そして前記窒素含有塩基がアミノ・アルコールである、請求項２２に記載のシステム。
【請求項２４】
前記アミノアルコールが、構造式：ＮＲ1Ｒ2Ｒ3[式中、Ｒ1は、ヒドロキシ置換ヒドロカルビルであり、そしてＲ2及びＲ3がＨ、ヒドロカルビル、及びヒドロキシ置換ヒドロカルビルから選ばれる]のアミノアルコールである、請求項２３に記載のシステム。
【請求項２５】
Ｒ1が、１〜１２個の水酸基で置換されるＣ1-Ｃ12アルキルであり、そしてＲ2及びＲ3は、Ｈ、Ｃ1-Ｃ12アルキル、及び１〜１２個の水酸基で置換されるＣ1-Ｃ12アルキルから選ばれる、請求項２４に記載のシステム。
【請求項２６】
Ｒ1が、１〜５個の水酸基で置換されるＣ1-Ｃ6アルキルであり、そしてＲ2及びＲ3が、Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、及び１〜５個の水酸基で置換されるＣ1-Ｃ6アルキルから選ばれる、請求項２５に記載のシステム。
【請求項２７】
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3が、-ＣＨ2ＣＨ2ＯＨであり、その結果、前記アミノアルコールがトリエタノールアミンである、請求項２６に記載のシステム。
【請求項２８】
Ｒ1及びＲ2が、-ＣＨ2ＣＨ2ＯＨであり、そしてＲ3がＨであり、その結果、前記アミノアルコールがジエタノールアミンである、請求項２６に記載のシステム。
【請求項２９】
Ｒ1が、-ＣＨ2-[ＣＨ(ＯＨ)]4-ＣＨ2ＯＨであり、Ｒ2がＣＨ3であり、そしてＲ3がＨであり、その結果、前記アミノアルコールがジエタノールアミンである、請求項２６に記載のシステム。
【請求項３０】
前記活性物質の見かけの水溶性が、ｐＨを増加させると共に増加する、請求項１に記載のシステム。
【請求項３１】
前記活性物質の見掛けの水溶性が、２５℃で計測した場合、ｐＨ８.０で５ｍｇ/ｍｌより大きい、請求項３０に記載のシステム。
【請求項３２】
前記活性物質の見掛けの水溶性が、２５℃で計測した場合、ｐＨ９.０で１０ｍｇ/ｍｌより大きい、請求項３１に記載のシステム。
【請求項３３】
前記活性物質が、イオン性である、請求項１に記載のシステム。
【請求項３４】
前記活性物質が、塩基添加塩の形態の酸性物質である、請求項３３に記載のシステム。
【請求項３５】
前記活性物質が、鎮痛薬、麻酔薬、抗狭心症薬、抗関節炎薬、抗不整脈薬、抗喘息薬、抗生物質、抗癌剤、抗コリン薬、抗凝血薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗真菌薬、抗緑内障薬、抗通風薬、駆虫薬、抗ヒスタミン薬、抗高脂血症薬、降圧薬、抗炎症薬、抗マラリア薬、片頭痛薬、抗ムスカリン薬、制吐薬、抗肥満薬、抗骨粗鬆症薬、抗パニック薬、抗パーキンソン薬、抗原虫薬、鎮痒薬、抗精神病薬、解熱薬、抗結核薬、鎮咳薬、抗潰瘍薬、抗ウイルス薬、抗不安薬、食欲抑制薬、カルシウムチャネル拮抗薬、心臓強心薬、β遮断薬、骨密度調節薬、中枢神経系刺激薬、認知亢進薬、副腎皮質ステロイド、鬱血除去薬、利尿薬、胃腸薬、遺伝物質、ホルモノリティック(hormonolytics)、催眠薬、血糖降下薬、免疫抑制剤、角質溶解薬、ロイコトリエン阻害薬、マクロライド、有糸分裂阻害薬、筋弛緩剤、麻薬拮抗薬、神経遮断薬、ニコチン、副交感神経遮断薬、鎮静薬、性ホルモン、交感神経刺激薬、子宮収縮抑制薬、精神安定薬、血管拡張薬、ビタミン、及びそれらの組合せから選ばれる、請求項１に記載のシステム。
【請求項３６】
前記裏打ち層が、密封性である、請求項１に記載のシステム。
【請求項３７】
以下の：
(ａ)  ポリイソブチレン・ゴム及び約１ミクロン〜３００ミクロンの範囲の粒子サイズを有する粉末形態の不溶性親水性ポリマーの実質的に均一な混合物を含むポリマー製マトリックス；
(ｂ)  治療有効量の活性物質、フラックスを増大するのに有効な量の塩基性浸透促進組成物、及び医薬として許容される水性ビヒクルを含む、ポリマー製マトリックス中に吸着される医薬製剤
を含む活性物質リザーバー。
【請求項３８】
活性物質を経皮投与する方法であって、体表面-デリバリーシステムの接触面が形成されるように経皮デリバリー・システムをヒト患者体表面の局所領域に貼ることを含み、ここで当該システムが以下の：
(ａ)  活性物質リザーバー及び皮膚接着粘着層の両方としての役割を果たすポリマー製マトリックス、ここで当該マトリックスが、ポリイソブチレン・ゴム及び約１ミクロン〜３００ミクロンの範囲内の粒子サイズを有する粉末の形態の不溶性親水性ポリマーの実質的に均一な混合物を含み；
(ｂ)  治療有効量の活性物質、フラックスを増大するのに有効な量の塩基性浸透促進組成物、及び医薬として許容される水性ビヒクルを含む、ポリマー製マトリックス中に吸着される医薬製剤；並びに
(ｃ)  使用される装置の外側表面としての役割を果たすポリマー製マトリックスに積層された裏打ち層
を含む、前記方法。
【請求項３９】
前記体表面が皮膚である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記体表面が粘膜組織である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記フラックスを増大させるのに有効な量の塩基性浸透促進組成物が、経皮活性物質投与の間、体表面デリバリー・システムで、約８.０〜約１３.０の範囲内のｐＨを提供するために有効な量である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
前記ｐＨが、約８.５〜約１１.５の範囲内である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記ｐＨが、約９.５〜約１０.５の範囲内である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記ポリイソブチレン・ゴムが、
(ａ)  活性物質の投与の間、皮膚へのデリバリーシステムの付着を保証するために十分な粘着性を前記ポリマー製マトリックスに与えるように選ばれる分子量を有するか、
(ｂ)  活性物質の投与の間、皮膚へのデリバリーシステムの付着を保証するために十分な粘着性を前記ポリマー製マトリックスに与えるように選ばれる添加剤と混合することにより改変されるか、或いは
(ｃ)  (ａ)及び(ｂ)の両方である、
請求項３８に記載の方法。
【請求項４５】
前記活性物質が、ポリブテンを含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記ポリマー製マトリックスが、活性物質投与の間、皮膚へのデリバリーシステムの付着を保証するために十分な粘着性を当該ポリマー製マトリックスに与えるために十分な量の吸水性ポリマー；及び乳化剤のうちの少なくとも１つをさらに含む、請求項４３〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記吸水性ポリマーが、ポリアルキレン・オキシドであり、そして前記乳化剤が脂肪酸又は脂肪性アルコールである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記不溶性親水性ポリマーが、約１０ミクロン〜２００ミクロンの範囲内の粒子サイズを有する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４９】
前記不溶性親水性ポリマーが、約２０ミクロン〜１５０ミクロンの範囲内の粒子サイズを有する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記不溶性親水性ポリマーが、約４０ミクロン〜９０ミクロンの範囲内の粒子サイズを有する、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記不溶性親水性ポリマーが、約０.１ｇ/ｃｍ3〜０.５ｇ/ｃｍ3の範囲内のかさ密度を有する、請求項３８に記載の方法。
【請求項５２】
前記不溶性親水性ポリマーが、約０.２ｇ/ｃｍ3〜０.４ｇ/ｃｍ3の範囲内のかさ密度を有する、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記不溶性親水性ポリマーが、軽く架橋されている、請求項３８に記載の方法。
【請求項５４】
前記不溶性親水性ポリマーが、架橋されていない、請求項３８に記載の方法。
【請求項５５】
前記不溶性親水性ポリマーが、架橋及び非架橋ポリマーの混合物を含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項５６】
前記不溶性親水性ポリマーが、以下の：ポリビニルポリピロリドン；ポリ(Ｎ-ビニル-２-カプロラクタム)；ポリ(Ｎ-ビニル-２-バレロラクタム)；カルボキシメチルセルロース・ナトリウム；デンプンのポリ(アクリルアミド-アクリル酸)ナトリウム塩；及びポリアクリル酸ナトリウムから選ばれる、請求項３８に記載の方法。
【請求項５７】
前記塩基性浸透促進組成物が、無機塩基、有機塩基、及びそれらの混合物から選ばれる塩基性浸透促進剤を含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項５８】
前記塩基性浸透促進組成物が、無機塩基を含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記無機塩基が、無機水酸化物である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記無機水酸化物が、水酸化アンモニウム、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、及びそれらの組合せから選ばれる、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記無機水酸化物が、アルカリ金属水酸化物である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記アルカリ金属水酸化物が、水酸化ナトリウムである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記塩基性浸透促進組成物が、少なくとも１の無機水酸化物及び少なくとも１の窒素含有塩基を含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項６４】
前記無機水酸化物が、水酸化アンモニウム、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、及びそれらの組合せから選ばれ、そして前記窒素含有塩基が尿素及びアミノアルコールから選ばれる、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記無機水酸化物が、アルカリ金属水酸化物であり、そして前記窒素含有塩基がアミノ・アルコールである、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記アミノアルコールが、構造式：ＮＲ1Ｒ2Ｒ3[式中、Ｒ1は、ヒドロキシ置換ヒドロカルビルであり、そしてＲ2及びＲ3がＨ、ヒドロカルビル、及びヒドロキシ置換ヒドロカルビルから選ばれる]のアミノアルコールである、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
Ｒ1が、１〜１２個の水酸基で置換されるＣ1-Ｃ12アルキルであり、そしてＲ2及びＲ3が、Ｈ、Ｃ1-Ｃ12アルキル、及び１〜１２個の水酸基で置換されるＣ1-Ｃ12アルキルから選ばれる、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
Ｒ1が、１〜５個の水酸基で置換されるＣ1-Ｃ6アルキルであり、そしてＲ2及びＲ3が、Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、及び１〜５個の水酸基で置換されたＣ1-Ｃ6アルキルから選ばれる、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3が、-ＣＨ2ＣＨ2ＯＨであり、その結果、前記アミノアルコールがトリエタノールアミンである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
Ｒ1及びＲ2が、-ＣＨ2ＣＨ2ＯＨであり、そしてＲ3がＨであり、その結果、前記アミノアルコールがジエタノールアミンである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
Ｒ1が、-ＣＨ2-[ＣＨ(ＯＨ)]4-ＣＨ2ＯＨであり、Ｒ2がＣＨ3であり、そしてＲ3がＨであり、その結果、前記アミノアルコールがジエタノールアミンである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７２】
前記活性物質の見かけの水溶性が、ｐＨを増加させると共に増加する、請求項３８に記載の方法。
【請求項７３】
前記活性物質の見掛けの水溶性が、２５℃で計測した場合、ｐＨ８.０で５ｍｇ/ｍｌより大きい、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記活性物質の見掛けの水溶性が、２５℃で計測した場合、ｐＨ９.０で１０ｍｇ/ｍｌより大きい、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記活性物質が、イオン性である、請求項３８に記載の方法。
【請求項７６】
前記活性物質が、塩基添加塩の形態の酸性物質である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記活性物質が、鎮痛薬、麻酔薬、抗狭心症薬、抗関節炎薬、抗不整脈薬、抗喘息薬、抗生物質、抗癌剤、抗コリン薬、抗凝血薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗真菌薬、抗緑内障薬、抗通風薬、駆虫薬、抗ヒスタミン薬、抗高脂血症薬、降圧薬、抗炎症薬、抗マラリア薬、片頭痛薬、抗ムスカリン薬、制吐薬、抗肥満薬、抗骨粗鬆症薬、抗パニック薬、抗パーキンソン薬、抗原虫薬、鎮痒薬、抗精神病薬、解熱薬、抗結核薬、鎮咳薬、抗潰瘍薬、抗ウイルス薬、抗不安薬、食欲抑制薬、カルシウムチャネル拮抗薬、心臓強心薬、β遮断薬、骨密度調節薬、中枢神経系刺激薬、認知亢進薬、副腎皮質ステロイド、鬱血除去薬、利尿薬、胃腸薬、遺伝物質、ホルモノリティック(hormonolytics)、催眠薬、血糖降下薬、免疫抑制剤、角質溶解薬、ロイコトリエン阻害薬、マクロライド、有糸分裂阻害薬、筋弛緩剤、麻薬拮抗薬、神経遮断薬、ニコチン、副交感神経遮断薬、鎮静薬、性ホルモン、交感神経刺激薬、子宮収縮抑制薬、精神安定薬、血管拡張薬、ビタミン、及びそれらの組合せから選ばれる、請求項３８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
[0001]  本発明は、塩基性浸透促進剤を用いて、医薬として活性な薬剤を局所及び経皮投与するためのデリバリーシステムに一般的に関する。さらに具体的に、無機水酸化物などの塩基性浸透促進剤と共に用いるために特に適応された一体型経皮デリバリーシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
[0002]  皮膚を通した活性物質のデリバリーは、多くの利点を提供する；第一に、かかるデリバリー法は、快適であり、便利であり、そして非侵襲性の活性物質投与方法である。経口治療の際に直面する吸収及び代謝率の変動が避けられ、そして他の固有の不都合、例えば、胃腸炎症なども除かれる。経皮活性物質デリバリーは、任意の特定の活性物質の血中濃度について高度な制御をも可能にする。
【０００３】
[0003]  皮膚は構造的に複雑で比較的厚い膜である。周囲環境から無傷の皮膚内に及び無傷の皮膚を通して移動する分子は、第一に、角質層及びその表面上の任意の物質を透過しなければならない。当該分子は、生きた上皮、真皮乳頭層、及び毛細血管壁を透過して、血流又はリンパ管に入らなければならない。そのように吸収されるために、分子は、それぞれの組織タイプに浸透するために、異なる抵抗性を打ち勝たなければならない。皮膚膜を通した輸送は、複雑な現象である。しかしながら、角質層の細胞こそが、局所用の組成物又は経皮投与される活性物質の吸収に対する主要な障壁を示す。角質層は、体の大部分を覆う約１０〜１５ミクロンの厚さの集密し高度にケラチン化された細胞の薄い層である。角質層は、これらの細胞内の高度のケラチン化であり、並びに多くの場合、活性物質浸透に対して実質的に不透過性の障壁を作りだす集密なパッキングであると信じられている。多くの活性物質について、皮膚を通した浸透割合は、皮膚の浸透性を高めるいくつかの方法を使用しない場合かなり低い。
【０００４】
[0004]  多くの化学物質、つまり化学浸透促進剤は、活性物質が皮膚を通して浸透する割合を増大する手段として研究されてきた。当業者により認められているように、化学浸透促進剤は、角質層の浸透を増大するために選択され、そして経皮投与製剤中に取り込まれるか及び/又は経皮システムが適用される領域において皮膚を予め処理するために使用される化合物である。理想的には、かかる化学物質透過促進剤、つまり「浸透促進剤」は、本明細書中で指し示される場合、無害であり、そして角質層を通した活性物質の拡散を単に促進し、そうして活性物質の経皮「フラックス」、つまり活性物質が角質層を通過する割合、を高める化合物である。浸透促進剤は、様々な物理化学的特徴を有する活性物質の浸透を促進するために使用されうる。
【０００５】
[0005]  経皮活性物質デリバリーの分野において、しかしながら、傷害性の粘着性質、例えば粘着性、粘着強度、及び全体の密着性を伴わない一体型デリバリーシステム(つまり、１つのポリマー製マトリックスが、活性物質リザーバー及び皮膚へ当該システムを貼るための手段としての役割を果たすシステム)中に充填することができる活性物質/促進剤溶液の量についての制限が存在する。さらに、充填の大幅な増加は、構造強度及び均一性を維持するための粘着マトリックスの能力を低減させることがあり、相分離や当該システムの端への内容物の移動をもたらす。多量の活性物質及び溶液充填により、粘着物質は、粘着強度を失い、そして「コールド・フロー」とも呼ばれる室温における低いクリープ抵抗性を示しうる。コールドフローを示すシステムは、パッチを取り除く際、皮膚上にかなりの量の粘着性の残留物を残しうる。
【０００６】
[0006]  Luoに対する米国特許第6,586,000号、Luoに対する米国特許第6,558,695号、Luoに対する米国特許6,565,879号、国際特許公開WO01/43775(これらの全ては、Dermatrends, Inc.(San Diego, CA)に譲渡される)において、無機水酸化物などの塩基性浸透促進剤は、皮膚の損傷又は全身毒性をもたらすことなく、かなり高分子量の活性物質でさえ皮膚中にそして皮膚を通して浸透させる割合を増大するのに驚くほど有効であると開示された。本発明は、当該技術分野における前述の問題を解決する改良型経皮デリバリー・システムに関し、そして特に塩基性促進剤を用いた使用に適合される。
【発明の開示】
【０００７】
[0007]  一の実施態様では、体表面を通して活性物質を投与するための経皮デリバリーシステムであって、以下の：
[0008]  (ａ)  活性物質のリザーバー及び皮膚接触粘着層の両方としての役割を果たすポリマー製のマトリックス、ここで当該マトリックスは、ポリイソブチレン・ゴムと、約１ミクロン〜３００ミクロンの範囲の粒子サイズを有する粉末形態の不溶性親水性ポリマーとの実質的に均一な混合物を含み、
[0009]  (ｂ)  治療有効量の活性物質、フラックスを増大するのに有効な量の塩基性浸透促進組成物、及び医薬として許容される水性ビヒクルを含む上記ポリマー製マトリックス中に吸着された医薬製剤
[0010]  (ｃ)  使用される装置の外側表面としての役割を果たすポリマー製マトリックスに積層された裏打ち層
を含む、システムが提供される。
【０００８】
[0011]  ポリイソブチレンと粉末形態の不溶性親水性ポリマーとの混合物から組み立てられたポリマー製活性物質リザーバーが、塩基性促進組成物を用いた活性物質の経皮デリバリーにおいて、多くの利点を提供することが発見された。例えば、本発明のシステムは、(１)皮膚を通した活性物質の浸透の増加、(２)経皮システムから活性物質及び促進剤を抽出する能力の改善、(３)構造的完全性の亢進、(４)良好な化学的安定性、(５)相分離の低下、及び(６)コールドフローの低下を与える。
【０００９】
[0012]  本発明の別の実施態様では、上記経皮システムにおいて活性物質リザーバーとしての役割を果たすポリマー製マトリックスと同様に、活性物質を投与するための経皮デリバリーシステムを使用する方法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
発明の詳細
[0016]  本明細書に使用される専門用語は、特定の実施態様を記載することのみを目的とし、そして制限することを意図しないということを理解すべきである。さらに、本明細書及び添付の特許請求の範囲に使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにそうではないと指示しない限り、複数形を含む。こうして例えば、「活性物質」という記載は、単一の活性物質のみでなく、２以上の活性物質を含み、「塩基性浸透促進剤」という記載は、単一のそうした促進物質並びに２以上のかかる促進物質を含み、「ポリマー製粉末」という記載は、単一のそうした粉末並びに２以上のそうした粉末を含む。
【００１１】
[0017]  「活性物質」という用語は、本来治療、診断、又は予防的でありうる有利な生物学的効果、好ましくは医薬応答を産生できる任意の物質を指す。当該用語はまた、本明細書に具体的に記載される活性物質の医薬として許容され、薬理学的に活性な誘導体を包含し、例えば非限定的に、塩、エステル、アミド、プロ活性物質、活性代謝産物、異性体、断片、アナログなどを含む。「活性物質」という用語が使用されるなら、又は具体的な活性物質が具体的に同定される場合、当該活性物質の医薬として許容され、薬理学的に活性な塩、エステル、アミド、プロ活性物質、活性代謝産物、異性体、断片、アナログなどが、活性物質自身と同様に意図されるということが理解されよう。本システム及び方法が、単一の活性物質又は２以上の活性物質を組み合わせて投与するために使用されうるということが注意されるべきである。
【００１２】
[0018]  活性物質の「治療有効量」は、非毒性であるが、記載された有利な効果を提供するために十分な活性物質の量を意味する。例えば、疾病、疾患、又は他の有害な生理的状態を患う人を治療することを意図される活性物質の治療有効量は、症状の重篤度及び/又は頻度を低減し、症状及び/又はその原因を除去し、及び/又は損傷の改善又は治癒を促進する量である。別の例として、特定の疾病、疾患、又は他の有害な生理状態にかかりやすい臨床的に無症状の人に与えられる活性物質の治療有効量は、症状の発症及び/又はその原因を予防するか又は最小にする量である。
【００１３】
[0019]  活性物質の「治療有効量」は、個人の年齢及び一般的な状態、具体的な活性物質(単数又は複数)などに左右されて対象ごとに変化するであろう。こうして、正確な「有効量」を特定することは、必ずしも可能であるわけではない。しかしながら、それぞれ個々の場合における適切な「有効」量は、通常の実験を用いて、当業者により決定されうる。「治療有効量」という用語が有限の投与形態ではない製剤、例えばゲル、クリーム、ローション、ペーストなどである製剤の量を指すために使用される場合、当該用語は、当該製剤の単位用量における活性物質の治療有効量に一致する製剤中の活性物質の濃度を指す。
【００１４】
[0020]  「医薬として許容される担体」又は「医薬として許容される添加剤」の記載における「医薬として許容される」は、生物学的に又はそれ他の点でも不所望ではない物質を意味する。つまり、当該物質は、認められる生物学的効果を引き起こすことなく、又は当該物質を含む製剤又はシステムの他の成分のいずれかと有害な様態で相互作用することなく、本発明の医薬製剤又はデリバリーシステム中に取り込まれうる。「薬理学的に活性な」活性物質の誘導体における「薬理学的に活性」は、親化合物と同じタイプの及びおよそ同じ程度の薬理学的活性を有する誘導体を指す。「医薬として許容される」という用語が、活性物質の誘導体(例えば、塩)を指すために使用されるとき、当該化合物が薬理学的に同様に活性であると理解されるべきである。「薬理学的に許容される」という用語が、担体又は賦形剤を指すために使用される場合、当該賦形剤が、非活性成分について米国食品医薬品局(U.S. Food & Active agent Administration)により要求される毒性試験及び製造検査の基準に合致することを示唆する。
【００１５】
[0021]  本発明の製剤に適用される「水性」という用語は、当該製剤が水を含むか、又は皮膚若しくは粘膜組織に適用した後に含水性になるということを指し示すために使用される。
【００１６】
[0022]  本明細書に使用される「透過促進」又は「浸透促進」は、選択された薬理学的活性物質に対する皮膚又は粘膜の浸透性の増加させ、その結果、当該物質がそれらを透過する割合、つまり体表面を通した当該物質の「フラックス」が、浸透促進剤の不存在下で得られる割合に対して増加することを指す。かかる促進剤の使用を通して影響される増大された浸透性は、例えば、当該技術分野に知られており、そして本明細書の実施例において使用されるＦｒａｎｚ拡散装置を使用して、動物又はヒト皮膚を通した活性物質の拡散割合を計測することにより観測されうる。
【００１７】
[0023]  本発明の浸透促進組成物の「浸透促進有効量]は、無毒性であり、損傷を与えないが、ヒトの皮膚又は粘膜組織を通した活性物質のフラックスの所望の増加、並びにこれに一致させて、所望される透過深度、投与割合、及びデリバリーされる活性物質の量を提供するために十分な量の促進組成物を指す。
【００１８】
[0024]  皮膚又は粘膜組織の「局所領域」は、活性物質促進製剤がデリバリーされる個人の体表面の領域を指し、そして無傷の損傷のない生きた皮膚又は粘膜組織の規定の領域である。当該領域は、約５〜約２００ｃｍ2の範囲であり、より一般的に約５〜約１００ｃｍ2の範囲、好ましくは約１０〜約９０ｃｍ2の範囲、より好ましくは約１５〜８０ｃｍ2の範囲、そして最も好ましくは約２０〜約６０ｃｍ2の範囲である。しかしながら、活性物質が投与される皮膚又は粘膜組織の領域が、有意に、製剤の性質、投与される特定の活性物質、所望の用量、パッチ配置などに依存してかなり変化しうるということが、活性物質デリバリーの分野の当業者により認められよう。
【００１９】
[0025]  「経皮」デリバリーは、活性物質が皮膚組織を通過し、そして個人の血流中に入り、それにより全身性の効果を与えるように、活性物質を個人の皮膚表面に投与することを指す。「経皮」という用語は、「経粘膜」投与、つまり、活性物質が粘膜組織を通過し、そうして血流にはいるように、個人の体内の粘膜(舌下、頬側、鼻腔、膣、直腸)表面に活性物質を投与することを含むことが意図される。付随して、本明細書に使用される「皮膚」という用語は、粘膜表面を含む。
【００２０】
[0026]  従って、１の実施態様では、本発明は、活性物質リザーバーとしての役割を果たすポリマー製マトリックスを含む経皮デリバリーシステムを提供する。経皮システムは、一般的に必ずしも、ポリマー製マトリックスが活性物質リザーバー及び皮膚接触粘着層として二重の働きをし、そして当該システムが、好ましい実施態様において、裏打ち層(及び使用前における剥離層)以外の更なる追加層を含まないということを意味する「一体型」である必要はない。ポリマー製マトリックスは、ポリイソブチレン(ＰＩＢ)ゴムと粉末形態の不溶性親水性ポリマーとの混合物から構成される。医薬製剤は、多くの構成要素(その多く又は全ては溶液形態である)：治療有効量の活性物質、フラックス促進有効量の塩基性浸透促進組成物、及び医薬として許容される水性ビヒクルを含むポリマー製マトリックスに吸着される。
【００２１】
[0027]  経皮システムの皮膚接触表面が、活性物質の投与の間、皮膚に取り外し可能なように付着するために十分な粘着性を有することを保証するために、様々なステップが行われうる。例えば、低分子量のＰＩＢが使用されうるし、及び/又は低分子量のＰＩＢを含むＰＩＢの混合物が使用されうる。代わりに又はさらに、ＰＩＢは、皮膚接触粘着層の暴露面の粘着性を増加させる役割を果たす添加剤と混合されうる。ポリブテンは、特に適切なそうした添加剤である。本システム中で使用される理想的なポリブテン改変ＰＩＢは、National Starch & Chemical Co.からＤｕｒｏ-Ｔａｋ（登録商標）８７-６４３０という商標名で市販されているＰＩＢである。
【００２２】
[0028]  別のオプションは、皮膚接触粘着層の暴露表面の粘着性を増加させるために十分な量で、吸水性ポリマーをマトリックス中に取り込むことである。定義によると、吸水性ポリマーは、水を吸収でき、そして結果として物理的に膨潤することができるポリマーである。かかるポリマーは、一例として：ポリアルキレン酸化物、特にポリ(エチレン酸化物)(ＰＥＯ)及びポリ(エチレン酸化物)-ポリ(プロピレン酸化物)共重合体；アクリル酸及びメタクリル酸のポリマー、共重合体、及びエステルであって、好ましくはアクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、及びそれらの共重合体から、互いに又は更なるアクリル酸種、例えばアクリル酸アミノエチル(例えば、カルボマー)と形成されるもの；セルロース・ポリマー、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース・フタレート、ヒドロキシプロピルセルロース・フタレート、セルロース・ヘキサヒドロフタレート、酢酸セルロースヘキサヒドロフタレート、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、及び微結晶セルロース；及び他の多糖類を含む。好ましい吸水性ポリマーは、ポリアルキレン酸化物、特にＰＥＯであり、例えばUnion Carbide Chemicals and Plastics Company Inc.、Cunbury、Connecticut, USAにより製造されるポリマーのＰｏｌｙｏｘ（登録商標）ファミリーのＰＥＯである。
【００２３】
[0029]  粉末形態の不溶性親水性ポリマーは、約１ミクロン〜３００ミクロンの範囲、好ましくは約１０〜約２００ミクロン、より好ましくは約２０〜約１５０ミクロン、及び最適には約４０〜約９０ミクロンの範囲の粒子サイズを有する。ポリマーのかさ密度は、典型的に、約０.１ｇ/ｃｍ3〜０.５ｇ/ｃｍ3の範囲であり、そしてより一般的に約０.２ｇ/ｃｍ3〜０.４ｇ/ｃｍ3の範囲であるが、必ずしもそうではない。ポリマーは、架橋されていても架橋されていなくてもよく、又は架橋されたポリマー及び未架橋のポリマーの混合物を含んでもよい。一般的に軽く架橋されたポリマーが本明細書において好まれる。これらの不溶性親水性ポリマーの代表的な例は、非限定的にポリビニルポリピロリドン(ＰＶＰＰ)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム、及びデンプン、ポリ(アクリルアミド―アクリル酸)ナトリウム塩を含む。
【００２４】
[0030]  ポリマー製マトリックスは、あるマトリックス構成物質の化学的及び物理的相溶性を増加させるために、乳化剤を含み、そうして疎水性ＰＩＢ及び不溶性親水性ポリマーの実質的に均一な混合物を提供する。理想的な乳化剤は、疎水性領域、例えば長鎖アルキル基、並びに極性又はイオン性基、例えば水酸基、カルボン酸基、カルボキシレートなどを有する化合物である。かかる化合物は、一例として、脂肪酸及び脂肪性アルコールを含む。
【００２５】
[0031]  前述のポリマーマトリックス中に含まれる医薬製剤について検討すると、まず第一に塩基性浸透促進組成物は、少なくとも１の医薬として許容される塩基から構成され、そして無機物又は有機物でありうる。体表面デリバリーシステムの接触面でのｐＨは、第一の設計指針であり、つまり当該デリバリーシステムは、接触面において所望されるｐＨを提供するように設計される。従って、ポリマー製マトリックス内の医薬製剤のｐＨは、一般的に約８.０〜約１３.０の範囲、好ましくは約８.０〜約１１.５、より好ましくは約８.５〜約１１.５、好ましくは約８.５〜約１０.５、より好ましくは約９.０〜約１０.５、そして最も好ましくは約９.０〜１０.０の範囲であろう。適切な塩基は、無機水酸化物、無機酸化物、弱酸の無機塩、窒素含有塩基、及びそれらの組合せを含む。無機水酸化物と窒素含有塩基の組合せと同様に、無機水酸化物も好ましい。
【００２６】
[0032]  無機水酸化物は、一般的にアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、水酸化アンモニウム、及びそれらの組合せから選ばれる。アルカリ金属水酸化物は、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムを含み、一方アルカリ土類金属水酸化物は、水酸化カルシウム及び水酸化マグネシウムを含む。好ましい無機水酸化物は、アルカリ金属水酸化物であり、特に水酸化ナトリウムである。以下の表に記載されるように、アルカリ金属水酸化物の０.１Ｍ水溶液は、２５℃で計測した場合約１３.０のｐＨを有する。無機水酸化物が塩基性浸透促進組成物の唯一の構成物質として使用される場合、無機水酸化物の量は、一般的に、ポリマー製リザーバー中に存在する製剤の０.３ｗｔ％〜約７.０ｗｔ％、好ましくは約０.５ｗｔ％〜約４.０ｗｔ％、より好ましくは約０.５ｗｔ％〜約３.０ｗｔ％、最適には約０.７５ｗｔ％〜約２.０ｗｔ％の範囲である。前述の量は、経皮デリバリーシステムに具体的に適用できる。ここで、(１)  活性物質は、非荷電分子であり、例えば塩基性活性物質は、電気的に中性の形態であり；(２)  前記活性物質は、酸性物質の塩基性添加塩の形態であり；及び/又は(３)  無機水酸化物と反応できるか又は無機水酸化物によりかなりの程度中性化されうる更なる化学種が製剤又はパッチ中に存在しない。
【００２７】
[0033]  活性物質が酸性添加塩の形態であり、及び/又は塩基により中性化され又は塩基と反応できる更なる化学種(つまり不活性酸性成分)が製剤又はシステム中に存在するシステムでは、無機水酸化物の量は、好ましくは(１)酸添加塩及び他の塩基を中性化できる化学種(つまり、「酸性化学種」)を中和するのに必要とされる量プラス(２)粘着性リザーバー中に存在する製剤の０.３ｗｔ％〜約７.０ｗｔ％、好ましくは約０.５ｗｔ％〜約４.０ｗｔ％、より好ましくは約０.５ｗｔ％〜約３.０ｗｔ％、最も好ましくは約０.７５ｗｔ％〜約２.０ｗｔ％の合計である。つまり、酸添加塩では、促進剤は、好ましくは塩を中性化するために丁度十分な量プラス皮膚又は粘膜組織を通して活性物質のフラックスを高めるために(２)における更なる量で存在する。
【００２８】
[0034]  無機酸化物は、例えば、酸化マグネシウム、酸化カルシウムなどを含み、一方弱酸の無機酸は非限定的に、リン酸水素アンモニウム(dibasic ammonium phosphate)、酢酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、メタホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、クエン酸カリウム、酢酸カリウム、リン酸水素カリウム、リン酸カリウム、リン酸マグネシウム、及びリン酸カルシウムを含む。無機酸化物及び弱酸の無機塩に関して、本デリバリーシステム中に取り込まれる量は、無機水酸化物について上に記載された量よりも実質的に多く、そして２０ｗｔ％ほどの高さ、ある場合は、２５ｗｔ％以上であるが、一般的に約２〜２０ｗｔ％の範囲であろう。上に記載されるように、これらの量は、任意の塩基により中性化可能な化学種のいずれかの存在を考慮に入れるように調節されてもよい。
【００２９】
[0035]  特に好ましい実施態様では、塩基性浸透促進組成物は、無機水酸化物及び窒素含有塩基の混合物を含み、ここで窒素含有塩基の０.１Ｍ水溶液は、無機水酸化物の０.１Ｍ水溶液よりも約１.０〜約６.５小さいｐＨを有し、そして好ましくは無機水酸化物の０.１Ｍ水溶液のｐＨよりも約１.５〜約６.５小さいｐＨを有する。さらに、促進組成物中の窒素含有塩基対無機水酸化物のモル比は、約０.５ｎ：１〜約２０ｎ：１の範囲であり、ここでｎは、無機水酸化物の分子あたりの水酸化物イオン数である。こうして、水酸化アンモニウム又はアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムでは、ｎは１であり、そして窒素含有塩基対無機水酸化物のモル比は、約０.５：１〜約２０：１の範囲である。水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属などでは、ｎは２であり、そして窒素含有塩基対無機水酸化物のモル比は、約１：１〜約４０：１の範囲である。好ましくは、促進組成物における窒素含有塩基対無機水酸化物のモル比は、約０.５ｎ：１〜約１０ｎ：１の範囲である。強力で及び/又は高分子量の窒素塩基は、より少ない量で使用される一方、比較的弱く及び/又は低い分子量の窒素含有塩基は、より多い量で使用されよう。促進程度の増加は、単一の製剤又はデリバリー・システムにおいて２個のタイプの塩基を合わせる際に予期されるよりずっと高い。さらに、当該システムのｐＨは、無機水酸化物のみを浸透促進剤として含む従来のシステムで可能であるよりも長期間高いレベルで維持された。これは次に、その水溶性が、ｐＨの低下と共に低下する親水性活性物質(典型的には酸性活性物質)に関して、当該活性物質が沈殿することなく長期間にわたりデリバリーされることが保証される。当該「組合せ」促進組成物は、典型的に、ポリマー製マトリックスの約０.３ｗｔ％〜７.０ｗｔ.％、好ましくは約０.５ｗｔ％〜約４.０ｗｔ％、より好ましくは約０.５ｗｔ％〜約３.０ｗｔ％、最も好ましくは約０.７５ｗｔ％〜約２.０ｗｔ％を表す。
【００３０】
[0036]  窒素含有塩基は、一級アミン、二級アミン、三級アミン、アミド、オキシム、ニトリル、含窒複素環、及び尿素を含む。窒素含有塩基の混合物が、使用されうる。本明細書の好ましい窒素含有塩基は、アミノアルコールであり、そして尿素である。代表的なアミノアルコールは、式ＮＲ1Ｒ2Ｒ3のアミノアルコールであり、ここでＲ1は、水酸基で置換されたＣ1-Ｃ18ヒドロカルビルであり、そしてＲ2及びＲ3は、Ｈ、Ｃ1-Ｃ18ヒドロカルビル(場合により水酸基以外の置換基で置換される)、及び水酸基で置換されるＣ1-Ｃ18ヒドロカルビルから選ばれる。これらのうちで、好ましいアミノアルコールは、Ｒ1が１〜１２個の水酸基で置換されたＣ1-Ｃ12アルキルであり、そしてＲ2及びＲ3は、Ｈ、Ｃ1-Ｃ12アルキル(場合により、水酸基以外の置換基で置換される)、及び１〜１２個の水酸基で置換されるＣ1-Ｃ12アルキルから選ばるアミノアルコールである。そしてより好ましいアミノアルコールは、Ｒ1が１〜５個の水酸基で置換されたＣ1-Ｃ6アルキルであり、そしてＲ2及びＲ3は、Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、及び１〜５個の水酸基で置換されるＣ1-Ｃ6アルキルから選ばれる、アミノアルコールである。より好ましいアミノアルコールの具体的な例は、トリエタノールアミン (Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、-ＣＨ2ＣＨ2ＯＨである)、ジエタノールアミン(Ｒ1及びＲ2が-ＣＨ2ＣＨ2ＯＨであり、そしてＲ3がＨである)、Ｎメチル・グルカミン(Ｒ1が-ＣＨ2- [ＣＨ(ＯＨ)]4-ＣＨ2ＯＨであり、Ｒ2がＣＨ3であり、そしてＲ3がＨである)(「メグルミン」とも呼ばれる)、２-アミノ-２-メチル-１,３プロパンジオール(Ｒ1が-Ｃ(ＣＨ3)(ＣＨ2ＯＨ)2であり、そしてＲ2及びＲ3がＨである)、及び２-アミノ-２-メチル-１-プロパノール(Ｒ1が-Ｃ(ＣＨ3)2(ＣＨ2ＯＨ)であり、そしてＲ2及びＲ3がＨである)である。
【００３１】
[0037]  他の好ましい窒素含有塩基は、非限定的に、以下の：アルキルアミン(モノ-、ジ-、及びトリ-アルキルアミンを含む)、例えばメチルアミン、エチルアミン、イソプロピルアミン、ｎ-ブチルアミン、２-アミノヘプタン、シクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、及び１,４-ブタンジアミン；アリールアミン、及びアラルキルアミン、例えば アニリン、Ｎ,Ｎ-ジエチルアニリン、ベンジルアミン、α-メチルベンジルアミン、及びフェネチルアミン；芳香族窒素含有複素環、例えば２-アミノピリジン、ベンズイミダゾール、２,５-ジアミノピリジン、２,４-ジメチルイミダゾール、２,３-ジメチルピリジン、２,４-ジメチルピリジン、３,５-ジメチルピリジン、イミダゾール、メトキシピリジン、γ-ピコリン、及び２,４,６-トリメチルピリジン；及び非芳香族窒素含有複素環、例えば１,２-ジメチルピペリジン、２,５-ジメチルピペラジン、１,２-ジメチルピロリジン、１-エチルピペリジン、ｎ-メチルピロリジン、モルフォリン、及びピペラジンを含む。
【００３２】
[0038]  本発明と組み合わせるのに有用な代表的な塩基の強度は、以下の通りである：
【表１】
2007532577.tif 000003
【００３３】
[0039]  本デリバリーシステムを使用して投与される活性物質は、経皮デリバリーに適しており、そして所望の局所又は全身性の有利な効果を誘導する任意の化合物でありうる。係る化合物は、皮膚を含む体表面及び膜を通して通常デリバリーされる広い分類の化合物を含む。活性化合物が１を超えるカテゴリーに分類されうるという事実を認める一方、関心のある代表的なカテゴリーは、非限定的に、鎮痛薬、麻酔薬、抗狭心症薬、抗関節炎薬、抗不整脈薬、抗喘息薬、抗生物質、抗癌剤、抗コリン薬、抗凝血薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗真菌薬、抗緑内障薬、抗通風薬、駆虫薬、抗ヒスタミン薬、抗高脂血症薬、降圧薬、抗炎症薬、抗マラリア薬、片頭痛薬、抗ムスカリン薬、制吐薬、抗肥満薬、抗骨粗鬆症薬、抗パニック薬、抗パーキンソン薬、抗原虫薬、鎮痒薬、抗精神病薬、解熱薬、抗結核薬、鎮咳薬、抗潰瘍薬、抗ウイルス薬、抗不安薬、食欲抑制薬、カルシウムチャネル拮抗薬、心臓強心薬、β遮断薬、骨密度調節薬、中枢神経系刺激薬、認知亢進薬、副腎皮質ステロイド、鬱血除去薬、利尿薬、胃腸薬、遺伝物質、ホルモノリティック(hormonolytics)、催眠薬、血糖降下薬、免疫抑制剤、角質溶解薬、ロイコトリエン阻害薬、マクロライド、有糸分裂阻害薬、筋弛緩剤、麻薬拮抗薬、神経遮断薬、ニコチン、副交感神経遮断薬、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、糖類、鎮痛剤、性ホルモン、交感神経刺激薬、子宮収縮抑制薬、精神安定薬、血管拡張薬、ビタミン、及びそれらの組合せを含む。
【００３４】
[0040]  一の好ましい実施態様では、活性物質は、抗炎症物質、一般的には非ステロイド性抗炎症薬(ＮＳＡＩＤ)又はＣＯＸ-２阻害剤である。かかる活性物質の具体的な例は、非限定的に、アセチルサリチル酸、アルクロフェナック、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブチブフェン、ブクロクス酸(bucloxic acid)、カルプロフェン、セレコキシブ、クリデナク(clidenac)、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フェンチアジック(fentiazic)、フルフェナム酸、フルフェナソール(flufenasol)、フルルビプロフェン、フロフェナク、イブフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、オキシピナク(oxpinac)、パレコキシブ、フェニルブタゾン、ピクラミラスト、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、ロフェコキシブ、スドキシカム、スリンダク、スプロフェン、テンクロフェナク(tenclofenac)、チアプロフェン酸、トルフェナム酸、トルメチン、トラマドール、バルデコキシブ、ゾメピラク、及び薬理学的に活性なそれらの塩基添加塩を含む。
【００３５】
[0041]  別の好ましい実施態様では、活性物質は、骨再吸収、カルシウム代謝、及びリン酸代謝に関する疾患及び症状の診断及び治療に有用であるビスホスホン酸誘導体である。これらのビスホスホン酸の例は、１-ヒドロキシエタン-1,１-ジホスホン酸(エチドロン酸)、１,１-ジクロロメチレン-１,１-ビスホスホン酸(クロドロン酸)、３-アミノ-１-ヒドロキシプロピリデン-１,１-ビスホスホン酸(パミドロン酸)、４-アミノ-１-ヒドロキシブチリデン-１,１-ビスホスホン酸(アレンドロン酸)、６-アミノ-１-ヒドロキシヘキシリデン-１,１-ビスホスホン酸(ネリドロン酸)、(４-クロロフェニル)チオメタン-１,１-ジホスホン酸(チルドロン酸)、１-ヒドロキシ-２-(３-ピリジニル)-エチリデン-１,１-ビスホスホン酸(リセドロン酸)、シクロヘプチルアミノメチレン-１,１-ビスホスホン酸(シマドロン酸(cimadronic acid))、１-ヒドロキシ-３-(Ｎ-メチル-Ｎ-ペンチルアミノ)プロピリデン-１,１-ビスホスホン酸(イバンドロン酸)、３-(ジメチルアミノ)-１-ヒドロキシプロピリデン-１,１-ビスホスホン酸(オルパドロン酸)、［２-(２-ピリジニル)エチリデン］-１,１-ビスホスホン酸(ピリドロン酸)、及び１-ヒドロキシ-２-(１Ｈ-イミダゾール-１-イル)エチリデン-１,１-ビスホスホン酸(ゾレドロン酸)を含む。
【００３６】
[0042]  別の好ましい実施態様では、活性物質はステロイド剤である。ステロイドは、副腎皮質ホルモン及び性ホルモンの両者を含み、性ホルモンはエストロゲン、プロゲスチン、及びアンドロゲンを含む。
【００３７】
[0043]  本発明のデリバリーシステムを用いて投与されうるエストロゲンは、合成及び天然エストロゲン、例えば：エストラジオール (つまり、１,３,５-エストラトリエン-３,１７β-ジオール、つまり「１７β-エストラジオール」)及びそのエステル、例えば、安息香酸エストラジオール、吉草酸エストラジオール、シピオン酸エストラジオール、ヘプタン酸エストラジオール、デカン酸エストラジオール、酢酸エストラジオール、及び重酢酸エストラジオール；１７α-エストラジオール；エチニルエストラジオール(つまり、１７α-エチニルエストラジオール)、及びそのエステル及びエーテル、例えば、エチニルエストラジオール３-アセテート及びエチニルエストラジオール３-ベンゾエート；エストリオール及びコハク酸エストリオール；ポリエストロール・ホスフェート；エストロン及びそのエステル及び誘導体、例えば酢酸エストロン、硫酸エストロン、及びピペラジン・エストロン・サルフェート；キンエストロール(quinestrol)；メストラノール；及び会合ウマ・エストロゲンを含む。１７β-エストラジオール、エチニルエストラジオール、及びメストラノールは、本発明にあわせて使用するための特に好ましい合成エストロゲン剤である。本発明のシステムを用いてデリバリーされうるプロゲスチンは、非限定的に、アセトキシプレグネノロン、アリルエストレノール、酢酸アナゲストン(anagestone acetate)、酢酸クロルマディノン(chlormadinone  acetate)、シプロテロン、酢酸シプロテロン、デソゲストレル、ジヒドロゲステロン、ジメチステロン、エチステロン (１７α-エチニルテストステロン)、重酢酸エチノジオール、酢酸フルオロゲストン(flurogestone acetate)、ゲスタデン(gestadene)、ヒドロキシプロゲステロン、酢酸ヒドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、ヒドロキシメチルプロゲステロン、酢酸ヒドロキシメチルプロゲステロン、３-ケトデソゲストレル、レボノルゲステレル(levonorgestrel)、リネストレノール、メドロゲストン(medrogestone)、酢酸メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲステロール、ノレシンドロン、酢酸ノレシンドロン、ノルエチステロン、酢酸ノルエチステロン、ノレチノドレール(norethynodrel)、ノルゲスチメート、ノルゲストレール(norgestrel)、ノルゲストリエノン(norgestrienone)、ノルメチステロン(normethisterone)、及びプロゲステロンを含む。プロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロン、ノルエチノドレル(norethynodrel)、d,l-ノルゲストレル及びl-ノルゲストレルは、特に好ましいプロゲスチンである。エストロゲンが「無競争」にならないように、女性のＨＲＴにエストロゲンと共にプロゲスチンを共投与することが望ましい。周知であるが、エストロゲンに基づく治療は、治療された個人において子宮内膜増殖症及び癌のリスク、並びに乳癌のリスクを増加することが知られている。エストロゲン剤とプロゲスチンの共投与が、前述のリスクを低減することが発見された。好ましいかかる組合せは、非限定的に：１７β-エストラジオールと酢酸メドロキシプロゲステロン；１７β-エストラジオールとノルエチンドロン；１７β-エストラジオールとノルエチノドレル；エチニルエストラジオールとd,l -ノルゲストレル；エチニルエス��ラジオールとl-ノルゲストレル；並びにメゲストロールと酢酸メドロキシプロゲステロンを含む。女性のＨＲＴでは、閉経前の女性に低いレベルのあるアンドロゲンが存在するので、閉経前の女性の完全なホルモン・プロファイルを再現するために、ロゲスチン及びエストロゲンと共に少量の男性ホルモン剤を共投与することが好ましいことがある。
【００３８】
[0044]  本発明のデリバリーシステムを用いて投与されうるアンドロゲン剤は、非限定的に：天然アンドロゲン及びその誘導体、例えば、アンドロステロン、酢酸アンドロステロン、プロピオン酸アンドロステロン、安息香酸アンドロステロン、及びアンドロステンジオール、アンドロステンジオール-３-アセテート、アンドロステンジオール-１７-アセテート、アンドロステンジオール-３,１７-ジアセテート、アンドロステンジオール-１７-ベンゾエート、アンドロステンジオール-３-アセテート-１７-ベンゾエート、アンドロステンジオン、デヒドロエピアンドロステロン(ＤＨＥＡ；「プラステロン」とも呼ばれる)、硫酸デヒドロエピアンドロステロン・ナトリウム、４-ジヒドロテストステロン(ＤＨＴ；「スタノロン」とも呼ばれる)、ドロモスタノロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エチルエストレノール、フェンプロピオン酸ナンドロロン、デカン酸ナンドロロン、フリルプロピオン酸ナンドロロン、シクロヘキサンプロピオン酸ナンドロロン、安息香酸ナンドロロン、シクロヘキサンカルボン酸ナンドロロン、オキサンドロロン、スタノゾロール及びテストステロン；テストステロン及び４-ジヒドロテストステロンの医薬として許容されるエステル、典型的にＣ１７位に存在する水酸基にて形成されるエステル、例えば非限定的に、エナント酸エステル、プロピオン酸エステル、シピオン酸エステル、フェニル酢酸エステル、酢酸エステル、イソ酪酸エステル、ブシレート(buciclate)、ヘプタン酸エステル、デカン酸エステル、ウンデカン酸エステル、カプリン酸エステル、及びイソカプリン酸エステル；及びテストステロンの医薬として許容される誘導体、例えばメチルテストステロン、テストラクトン、オキシメトロン、及びフルオキシメトロンを含む。
【００３９】
[0045]  本発明の方法、組成物、及びシステムを用いて有利に投与されうる他の好ましい活性物質は、「生体分子」、つまり、生物の一部である、若しくは生物の一部であった、又は生物の一部でありうる(その全体又は一部において、天然、組換え産生された、又は化学的に合成された）有機分子である。生体分子は、例えば、ヌクレオチド、アミノ酸、及び単糖、並びにオリゴマー及びポリマー化学種、例えばオリゴヌクレオチド及びポリヌクレオチド、ペプチド性分子、例えばオリゴペプチド、ポリペプチド、及びタンパク質、糖、例えば二糖類、オリゴ糖、多糖類、ムコ多糖、又はペプチドグリカン(ペプチド-多糖)などを含む。本デリバリーシステムを使用して経皮投与されうるさらなる生体分子については、例えば、Hsuらに対する米国特許第6,582,724号 を参照のこと。
【００４０】
[0046]  酸性の活性物質は、一般的に本発明のデリバリー・システム及び製剤中に、塩基性添加塩の形態で取り込まれうるが、必ずしもそうある必要はない。酸性活性物質の塩基性添加塩は、医薬として許容される塩基との反応に関する慣用される方法論を用いて遊離酸から調製される。かかる塩基は、一例として、エチルアミン、ｎ-ブチルアミン、ｎ-ヘキシルアミン、ジイソプロピルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、２-ジエチルアミノエタノール、リジン、及びコリン、並びに無機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、及び水酸化カルシウムを含む。
【００４１】
[0047]  親水性活性物質の代表的な塩基添加塩は、非限定的にジクロフェナク・ナトリウム、クロモリン・ナトリウム、ケトロラクトロメタミン、トルメチン・ナトリウム、メクロフェナム酸ナトリウム、及びエチドロン酸 ナトリウムを含む。塩基添加塩は、水分子と会合し、そうして水和物の形態であることもある；こうした一例は、「アレンドロネート」として知られている４-アミノ-１-ヒドロキシ-ブチリデン-１,１-ビスホスホン酸一ナトリウム塩三水和物である。
【００４２】
[0048]  投与される活性物質の量は、多くの因子に左右され、そして対象間で変化し、そして投与される特定の活性物質、治療される特定の疾患又は病気、症状の重篤度、対象の年齢、体重、及び全身状態、及び処方する医師の判断に左右される。経皮活性物質デリバリーに特異的な他の因子は、使用される場合、経皮デリバリーデバイスのキャリア及び粘着層の溶解度及び浸透性を含み、並びにかかるシステムが皮膚又は他の体表面に固定される期間を含む。活性物質の最小量は、活性物質の十分量が所定の適用期間にわたり所望の放出割合を維持するようにデバイス又は組成物中に存在しなければならないという要件により決定される。安全性のための最大量は、存在する活性物質の量が毒性レベルに到達する放出割合を超えてはならないという要件により決定される。一般的に、最大濃度は、炎症、薬剤の体への不所望な最初のパルスなどの有害な組織学的な効果を産生することがないか、又は粘着性、粘度の消失、又は他の性質の劣化などのデリバリー・デバイスの特性についての悪影響を産生することがなく、キャリア中に入れられる活性物質の量により決定される。
【００４３】
[0049]  当業者に知られている様々な添加物は、医薬製剤中に含まれてもよい。比較的少量のアルコールを含む溶媒は、ある活性物質の溶解度を高めるために使用されることもある。他の任意の添加物は、乳白剤、抗酸化剤、香料、着色剤、ゲル化剤、増粘剤、安定剤、界面活性剤などを含む。貯蔵の際の腐敗を予防するために、つまり酵母及びカビなっどの微生物の成長を抑制するために、他の薬剤、例えば抗菌剤が加えられてもよい。適切な抗菌剤は、典型的にｐ-ヒドロキシ安息香酸のメチル及びプロピルエステル(つまり、メチル及びプロピルパラベン)、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、イミドウレア、及びそれらの組合せからなる群から選ばれる。存在しうるさらに別の構成要素は、可溶化剤、さらなる促進剤、粘度調節剤などを含む。
【００４４】
[0050]  製剤は、活性物質、塩基性促進組成物、又は他の製剤成分からの皮膚の炎症又は皮膚の損傷の可能性を最小にするか又は除去するために、炎症軽減剤を含んでもよい。適切な炎症軽減添加物は、例えば：α-トコフェロール；モノアミン・オキシダーゼ阻害剤、特にフェニル・アルコール、例えば２-フェニル-１-エタノール；グリセリン；サリチル酸及びサリチレート；アスコルビン酸及びアスコルベート；イオノフォア、例えばモネンシン；両親媒性アミン；塩化アンモニウム；Ｎ-アセチルシステイン；シス-ウロカニン酸；カプサイシン；及びクロロキンを含む。炎症軽減添加剤は、存在する場合、炎症又は皮膚の損傷を軽減するために有効な濃度で製剤中に取り込まれ、典型的には製剤の約２０ｗｔ％以下、好ましくは約１０％以下、より典型的には約５ｗｔ％以下である。
【００４５】
[0051]  本発明の経皮デリバリー・システムは、活性物質投与の間のシステムを貼り付ける役割を果たす医薬として許容される活性物質の上記ポリマーマトリックスを含む。ポリマー製マトリックスを積層する裏打ち層は、経皮デリバリーシステムの第一構造として機能し、そして柔軟性及び好ましくは密封性を提供する。裏打ち層に使用される物質は、不活性であるべきであり、そして活性物質(単数又は複数)、塩基性浸透促進組成物、又はシステム内に含まれる製剤の他の成分を吸収できるべきである。裏打ち層は、好ましくは、当該システムによりカバーされる体表面の領域が使用中水和するように、当該システムの上側表面を通した移動を介して活性物質及び/又はビヒクルが失われることを防ぎ、そして好ましくは当該システムに密封の程度を与えるために、保護カバーとしての役割を果たす柔軟なエラストマー系物質から構成される。裏打ち層に使用される物質は、当該装置が皮膚の外形に沿うことを許容し、そして関節又は他の屈折部の領域に快適に身につけられるべきであり、それらは通常、当該皮膚及び装置の柔軟性又は弾力性の違いのために皮膚から当該デバイスが剥がれ落ちる可能性がほとんどないか全くない機械的な強度によるものである。裏打ち層に使用される物質は、密封性又は透過性のいずれかであるが、密封性の裏打ち層が好ましく、そして一般的に合成ポリマー(例えば、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリビニリデン・クロリド、及びポリエーテル・アミド)、天然ポリマー(例えば、セルロース系材料)、又は多孔性の織布及び不織布由来である。
【００４６】
[0052]  貯蔵の間及び使用前では、積層構造は好ましくは剥離地を含む。使用直前に、当該剥離地を装置から取り除き、そうしてシステムが皮膚に固定されるようになる。剥離地は、活性物質/促進剤/ビヒクルが浸透できない物質から作られるべきであり、そして適用の前において当該装置を保護する役割のみを果たす使い捨ての要素である。典型的に、剥離地は、薬理学的に活性な物質及び塩基性促進剤を浸透させない物質から形成され、そして使用前に経皮パッチから容易にはがされる。
【００４７】
[0053]  更なる層、例えば中間織布層及び/又は速度調節膜は、一般的にはこれらの経皮システム中に存在しないが、ある場合にはこれらの層が有利に含まれうる。織布層は、当該デバイスの製造を促進するために使用されることもあるが、一方、速度調節膜は、成分が当該装置から浸透して出て行く割合を調節するために使用されてもよい。当該成分は、活性成分、塩基性浸透促進剤、他の促進剤、又は経皮デリバリーシステム内に含まれる他の成分であってもよい。速度調節膜は、存在する場合、１以上の活性物質リザーバーの皮膚側に含められるであろう。かかる膜を形成するために用いられる物質は、医薬製剤中に含められる１以上の成分のフラックスを制限するように選択される。速度調節膜を形成するために有用な代表的な物質は、ポリエチレン及びポリプロピレンなどのポリオレフィン、ポリアミド、ポリエステル、エチレン-エタクリレート共重合体、エチレン-酢酸ビニル共重合体、エチレン-メチル酢酸ビニル共重合体、エチレン-エチル酢酸ビニル共重合体、エチレン-プロピル酢酸ビニル共重合体、ポリイソプレン、ポリアクリロニトリル、エチレン-プロピレン共重合体などを含む。
【００４８】
[0054]  一般的に、経皮デリバリーシステムの支持構造の表面、つまり皮膚接触領域は、約５〜約２００ｃｍ2の範囲の領域、好ましくは約５〜約１００ｃｍ2、好ましくは約１０〜９０ｃｍ2、より好ましくは約１５〜約８０ｃｍ2、そして最も好ましくは約２０〜約６０ｃｍ2の範囲の領域を有する。当該領域は、もちろん、デリバリーされる活性物質の量及び体表面を通した活性物質のフラックスにより変わるであろう。より多量の活性物質を収容するために、大きいパッチが使用されうる一方、小さいパッチは、比較的高い浸透率を示す少量の活性物質に使用されうる。
【００４９】
[0055]  本経皮デリバリー・システムは、必要に応じて加熱、加振、攪拌を行って、成分を連続して混合することにより組み立てられる。こうして調製された混合物を、液体形態で裏打ち層上に流し込み、続いて剥離地を積層する。同様に、混合物を剥離地に流し込み、続いて裏打ち層を積層してもよい。或いは、あまり好ましくない実施態様では、ポリマー製マトリックスは、活性物質又は賦形剤を含まないで調製され、次に活性物質/促進組成物/ビヒクル混合物中に浸すことにより充填されることもある。一般的に、本発明の経皮システムは、溶媒蒸発、フィルムの流し込み、溶融押出し、薄いフィルムの積層、打ち抜きなどにより作成される。塩基性浸透促進組成物は、一般的に、当該デバイスの調製の後にというよりはむしろパッチ製造の間に経皮デリバリーシステム中に取り込まれよう。従って、塩基性浸透促進組成物は次に非イオン性活性物質を、塩形体のイオン性活性物質へと変換するであろう。
【００５０】
[0056]  デリバリー・システムの裏張りとしての役割を果たす粘着性のオーバーレイヤーが、パッチの体表面へより上手く固定するために使用されてもよい。このオーバーレイヤーは、ポリマー製活性物質リザーバーを覆い被せることができる大きさであり、その結果オーバーレイヤー上の粘着物質は体表面と接触する。かかるオーバーレイヤーは、粘着物質/ポリマーマトリックス層が、水和のため適用後にある量の粘着性を失いうるので、有用でありうる。
【００５１】
[0057]  経皮活性物質デリバリーシステムの他のタイプ及び構造は、経皮活性物質デリバリーの技術の当業者により認められるように、本発明の方法と併せて使用されてもよい。例えばGhosh, Transdermal and Topical Active agent Delivery Systems (Interpharm Press, 1997)の特に第二章及び第八章を参照のこと。
【００５２】
[0058]  本発明は、その好ましい具体的な実施態様に関して記載される一方、前述の記載が、例示を意図し、そして本発明を制限しないということは理解されるべきである。他の態様、長所、及び変更は、本発明の関わる技術の当業者に明らかであろう。さらに、本発明の実施は、他に記載がない限り活性物質製剤、特に局所及び経皮活性物質製剤の慣用技術を利用し、これは当業者の技術の範囲内である。かかる技術は、文献に十分に説明されている。上記Remington: The Science and Practice of Pharmacy、並びにGoodman & GilmanのThe pharmacological Basis of Therapeutics, 第10版(2001)を参照のこと。
【００５３】
[0059]  以下の実施例は、本発明の方法を実施の仕方並びに本発明の組成物の製造方法及び使用方法の完全な開示及び記載を、当業者に提供するために記載され、そして発明者が発明とみなした範囲を制限することを意図しない。数字(例えば量、温度など)については正確性を保証するために努力を払ったが、いくらかの誤差及び偏差が計上されるはずである。他に記載がない限り、パーセントは重量パーセントであり、温度は摂氏(℃)であり、そして圧力は大気圧又は大気圧の付近である。
【実施例】
【００５４】
実施例１
経皮ジクロフェナク・ナトリウム・システム
[0060]  ４種のジクロフェナク・ナトリウム経皮デリバリー・システムを用いて、in vitro皮膚浸透試験を行った。各システムを調製するために使用された成分を、各製剤における各成分の実際の重量と(溶液の総重量に基づく)重量パーセントと共に表１に記載した。表１の最初の６個の成分を混合し、そして溶解させるために混合物を加熱することにより当該システムを製造した。不溶性親水性ポリマー、ＩＳＰ Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ(商標)ＸＬ-１０クロスポビドン又はデンプン、ポリ(コ-アクリルアミド-アクリル酸)ナトリウム塩を次に加え、そして混合物を攪拌した。ポリイソブチレン/ポリブテン粘着剤(National Starch & Chemical Co.)及びヘプタンを加え、そして混合物を再び攪拌した。各製剤を剥離地上に被膜させ、そしてオーブンで６５℃にて２時間乾燥させて、水及び他の溶媒を取り除いた。乾燥された活性物質を含む粘着剤/剥離地フイルムを裏打ち層に積層し、そして裏打ち層/活性物質を含む粘着剤/剥離地積層物を９/１６インチの直径でディスク状に切った。
【００５５】
[0061]  これらのディスクからヒトの死体皮膚を通したジクロフェナク・ナトリウムのin vitro浸透性を、１ｃｍ2の拡散領域及び８ｍｌの溶液受容能を有するFranz拡散セルを用いて評価した。ヒト死体皮膚を適切な大きさに切り、そして角質層側を上向けにして平らな表面上に配置した。ディスク積層物から剥離層をはがした。裏打ち層/活性物質を含む粘着性フィルムを、粘着剤側を角質層に向けて皮膚に押し付けた。皮膚/粘着物/裏打ち層を、皮膚側をレシーバー溶液側に向けて、拡散セルのドナーとレシーバーとの間で固定した。３個の拡散セルを各製剤に用いた。レシーバー溶液は、ｐＨ６.５に調節された０.０５Ｍ・ＫＨ2ＰＯ4であった。全てのセル及びレシーバー溶液を３２℃で２４時間維持した。レシーバー溶液全てを回収し、そして各時間点で新たなリン酸緩衝溶液で置換した。回収したレシーバー溶液をＨＰＬＣにより分析して、ジクロフェナク・ナトリウムの濃度を測定した。ヒト死体皮膚を通して浸透するジクロフェナク・ナトリウムの累積量を、レシーバー溶液中の計測されたジクロフェナク濃度を用いて計算し、そして結果を時間に対してプロットした(図１)。
【００５６】
[0062]  皮膚を通して浸透するジクロフェナクの累積量は、ＰＶＰＰ粉末を加えない場合、０.４８ｍｇ/ｃｍ2であった。ＰＶＰＰ粉末を加えた場合、皮膚を通して浸透したジクロフェナクの累積量は、２.４１ｍｇ/ｃｍ2であり、粉末の不存在下での浸透された累積量の５倍超であった。ＰＶＰＰ粉末をポリエチレンオキシド(ＰＥＯ)と共に加えた場合、皮膚を通して浸透されたジクロフェナクの累積量は、２.０５ｍｇ/ｃｍ2であり、望む場合、ＰＥＯが皮膚浸透を低減するために使用できるということが示唆される。粉末化デンプン(つまり、デンプン、ポリ(アクリルアミド-アクリル酸)ナトリウム塩)をＰＶＰＰの代わりに使用した場合、皮膚を通して浸透したジクロフェナクの量は、１.０３ｍｇ/ｃｍ2へとかなり増加した。
【００５７】
【表２】
2007532577.tif 000004
【００５８】
経皮システム由来のジクロフェナクナトリウムの抽出
[0063]  １つの製剤あたり２個のさらなる拡散セルを、皮膚表面上のｐＨを計測するため、及び上記経皮システムからジクロフェナク抽出量を計測するためにセットアップした。適用後５時間において、経皮システムを死体皮膚から取り除いた後に、１００％脱イオン(ＤＩ）水を使用して当該システムから抽出した。それぞれの抽出操作を二回行った。
【００５９】
抽出を行うために、一の経皮システムあたり２個のシンチレーションバイアルを使用し、それぞれ１０ｍｌの超純水を含んだ。当該システムを最初に第一バイアルに加振しながら１５秒間配置して、当該システム表面に付着した活性物質を溶解させた。当該システムを、次に第二バイアル中に配置し、そして加振し、この時点で振動を止めたが、抽出は１９時間続けた。ＨＰＬＣ分析のために抽出溶液をろ過する前に、バイアルをもう一度加振した。各システムから抽出された活性物質の量を測定し、そして結果を表２に示す。
【００６０】
【表３】
2007532577.tif 000005
【００６１】
[0065]  デンプン又はＰＶＰＰ粉末を製剤へと取り込むことが、表２の回収率により示されるジクロフェナクの抽出を促進するということが結果により明らかに示唆される。示されるように、回収された活性物質の割合は、ＰＶＰＰ粉末を含まない製剤Ｄで調製されたシステムよりも製剤Ａで調製されたシステムで４.２倍高かった。
【００６２】
ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験における５時間後の皮膚表面のｐＨの計測：
[0066]  上記皮膚浸透試験において５時間後に、皮膚表面のｐＨを計測した。レシーバー液体をとり、そして試験管に入れ、そしてクランプ及びドナー・チャンバーを取り除くことにより、皮膚表面ｐＨを計測するために、Franzチャンバーを準備をした。経皮システムを、皮膚からピンセットでゆっくり取り除き、皮膚をレシーバー・チャンバーに残しておいた。固定するために、レシーバー・チャンバーをFranzセルに配置し、そして微小電極の先を、皮膚表面の液体との接触を保証するために十分な圧力で皮膚表面に直接押し付けた。皮膚表面が完全に乾燥していた場合、微小電極を適用する前に、１,２滴のＤＩ水を皮膚に適用した。ｐＨメーターを用いて、正確な範囲に校正し、皮膚表面のｐＨを記録した。結果を表３に記載する。
【００６３】
【表４】
2007532577.tif 000006
【００６４】
[0067]  表３は、マトリックス・パッチ製剤から塩基性促進剤の放出を促進する際に、粉末添加物の有効性を示す。製剤Ｄで準備された粉末を含まない唯一のシステムは、５時間の時点で９.５５の平均ｐＨを示す一方、他の製剤は、１０.４３〜１１.５５の範囲の平均ｐＨをもたらす。
【００６５】
実施例２
経皮メロキシカム・システム
[0068]  ｉｎ ｖｉｔｒｏ皮膚浸透試験を、４種のメロキシカム経皮デリバリーシステムを用いて行った。各システムを製造するために使用される成分を、各成分の実際の重量と各製剤における(溶液総重量に基づく)重量パーセントと共に表４に記載した。当該システムを、表１の最初の６個の成分を混合し、そして溶解させるために混合物を加熱することにより製造した。ベンジルアルコール、ＤＩ水、及びオレイン酸を加え、そして混合液を攪拌した。残りの成分、つまり、ポリビニルポリピロリドン粉末、粘着剤を含むヘプタン、及びＰＥＯを順番に加え、各成分を加えた後に攪拌した。各製剤で剥離層上を覆い、そしてオーブンで２時間６５℃で乾燥させて、水及び他の溶媒を乾燥した。乾燥された活性物質を含む粘着剤/剥離層フィルムを、裏打ちフィルムに積層し、そしてオーブンから取り出した後に、熱密封された金属製小袋の中に浸透試験まで貯蔵して、湿気を維持した。裏打ち層/活性物質を含む粘着剤/剥離層積層物を、９/１６インチの直径でディスク状に切った。
【００６６】
[0069]  これらのディスクから、死体皮膚を通したメロキシカムのｉｎ ｖｉｔｒｏ浸透を、実施例１の方法を使用して評価した。ヒトの死体皮膚を通して浸透するメロキシカムの累積量を、レシーバー溶液中の計測されたメロキシカム濃度を用いて計算した。結果を時間に対してプロットした(図２)。
【００６７】
[0070]  皮膚を通して浸透されたメロキシカムの累積量は、ＰＶＰＰ粉末が加えられない場合、０.２５ｍｇ/ｃｍ2であった。０.２３ｇのＰＶＰＰ粉末を加えた場合、皮膚を通して浸透したメロキシカムの累積量は、０.７５ｍｇ/ｃｍ2であり、粉末の不存在下で浸透される累積量の三倍であった。０.４７ｇのＰＶＰＰ粉末を加えた場合、皮膚を通して浸透されるメロキシカムの累積量は、１.０６ｍｇ/ｃｍ2に増加し、そして０.７０ｇのＰＶＰＰ粉末を使用した場合、皮膚を通して浸透されるメロキシカムの累積量は、１.１４ｍｇ/ｃｍ2に増加し、これはＰＶＰＰ粉末がない場合に浸透した累積量の約４.６倍であった。
【００６８】
【表５】
2007532577.tif 000007
【００６９】
実施例３
経皮テストステロン・システム
[0071]  ｉｎ ｖｉｔｒｏ皮膚浸透試験を、２個のテストステロン経皮デリバリーシステムを用いて行った。各システムを製造するために使用される成分を、各製剤の実際の重量及び(溶液の総重量に基づく)重量パーセントと共に、表５に記載する。当該システムを、表５の最初の５個の成分を混合し、そして混合物を熱して溶解させることにより調製した。残りの成分、つまり、(あれば)ＰＶＰＰ粉末、粘着剤、(あれば)ＰＥＯ、及びＮａＯＨを含む水を順次加え、各成分の添加後に攪拌した。製剤で剥離層上を被膜し、そして実施例２に記載されるようにそれらからディスク調製した。
【００７０】
[0072]  これらのディスクからのヒト死体皮膚を介したテストステロンのｉｎ ｖｉｔｒｏ浸透を、１ｃｍ2の拡散領域及び８ｍｌのレシーバー溶液キャパシティでFranz分散セルを用いて評価した。ヒト死体皮膚を適切な大きさにきり、角質層を上向けにして滑らかな表面上に配置した。剥離層をディスクの積層物からはがし取った。裏打ち層/活性物質を含む粘着性フィルムを次に、粘着側を角質層に向けて皮膚上に置いた。皮膚/粘着剤/裏打ち層を、皮膚側をレシーバー溶液に向けて拡散セルのドナーとレシーバーチャンバーとの間で挟んだ。３の異なる細胞を、各製剤に使用した。レシーバー溶液は、３０％Ｎ-メチルピロリドン(ＮＭＰ)を含む７０％ＤＩ・Ｈ2Ｏ(ｖ/ｖ)であった。レシーバー溶液全体を回収し、そして各時点で新たな３０％ＮＭＰ溶液で置換した。回収されたレシーバ溶液をＨＰＬＣにより分析して、テストステロンの濃度を測定した。ヒト死体皮膚を通して浸透されたテストステロンの累積量は、レシーバー溶液中の計測されたテストステロン濃度を用いて計算し、そして結果を時間に対してプロットした(図３)。
【００７１】
[0073]  皮膚を通して浸透されたテストステロンの累積量は、ＰＶＰＰ粉末を加えた場合、０.４０ｍｇ/ｃｍ2であった。ＰＶＰＰ粉末の０.７５ｇを加えた場合、皮膚を通して浸透されるテストステロンの累積量は、０.７０ｍｇ/ｃｍ2であり、粉末が存在しない場合に浸透される累積量の約２倍である。
【００７２】
【表６】
2007532577.tif 000008
【００７３】
経皮システムからのテストステロンの抽出。
[0074]  １の製剤につき２個のさらなる拡散セルを、上記経皮システムからテストステロンの抽出を計測するためにセットアップした。適用後５時間で、死体皮膚から経皮システムを取り外した後、エタノールとＤＩ水の５５：４５(ｖ：ｖ)混合物を用いてシステムから抽出した。各抽出操作を二回行った。
【００７４】
[0075]  抽出を行うために、２個のシンチレーションバイアルを、経皮システム毎に使用した。各々は１０ｍｌのエタノール/水の混合物を含む。当該システムを最初に第一バイアルに、加振しながら１５秒間配置して、システム表面に接着した活性物質を溶解した。当該システムを次に第二バイアルに配置し、そして振動させ、振動を止めるが、抽出は１９時間続けた。ＨＰＬＣ分析用の抽出溶液をろ過する前に、このバイアルをもう一度振動をかけた。各システムから抽出される活性物質の量が測定され、そして結果を表６に示す。
【００７５】
【表７】
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【００７６】
実施例１に記載されるように、表６に記載される結果により、ポリマー粉末を製剤中に取り込むことが、テストステロンの抽出を高め、その場合、記録される活性物質の量は、ポリマー性粉末を含まない製剤Ｉで調製されたシステムよりも、製剤Ｊで調製されたシステムについて２.４倍高かった。
【図面の簡単な説明】
【００７７】
【図１】図１は、実施例１に記載されるように調製され、そして評価された、経皮ジクロフェナクシステムから、ｉｎ ｖｉｔｒｏで皮膚を通して浸透されたジクロフェナク・ナトリウムの累積量を示す。
【図２】図２は、実施例２に記載されるように調製され、そして評価された経皮ジクロフェナクシステムから、ｉｎ ｖｉｔｒｏで皮膚を通して浸透されたメロキシカムの累積量を示す。
【図３】図３は、実施例３に記載されるように調製され、そして評価された経皮テストステロンシステムから、ｉｎ ｖｉｔｒｏで皮膚を通して浸透されるテストステロンの累積量を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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