(57)【要約】本発明は、式Ｉのセミカルバジド誘導体、１つまたは複数のキナーゼの阻害剤としての式Ｉの化合物の使用、医薬品組成物を製造するための式Ｉの化合物の使用、および前記医薬品組成物を患者に投与することを含む治療の方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉのセミカルバジド誘導体
Ａ−Ｄ−Ｂ      （Ｉ）
［式中、
Ｄは二価のセミカルバジド部分、またはその誘導体であり、
ＮまたはＣ＝Ｃ（ＣＮ）２の基に誘導体化されていてもよく、
Ａは、式−Ｌ−（Ｍ−Ｌ’）α｛Ｌは、Ｄに直接結合しているアリール、ヘテロアリール、アリーレンおよびヘテロアリーレンからなる群から好ましくは選択される５、６または７員環構造であり、Ｌ’は、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から好ましくは選択される少なくとも５員を有する置換されていてもよい環状部分を含み、Ｍは、結合または少なくとも１個までの原子を有する架橋基であり、αは、１から４の整数であり、ＬおよびＬ’の各環構造は、窒素、酸素および硫黄からなる群の０〜４個のメンバーを含有し、この場合Ｌ’は、−ＳＯβＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘおよび−Ｃ（ＮＲｙ）Ｒｚからなる群から選択される少なくとも１個の置換基によって好ましくは置換されている｝の最大４０個の炭素原子の非置換または好ましくは置換部分であり、
Ｂは、窒素、酸素および硫黄からなる群の０〜４個のメンバーを含有するＤに直接結合している少なくとも１個の５、６または７員環構造、好ましくは５または６員環構造を含む最大３０個の炭素原子、好ましくは最大２０個の炭素原子の三環式までの置換されているか非置換のアリールまたはヘテロアリール部分であって、Ｄに直接結合している前記環構造は、アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルコキシ、アラルコキシ、アルキルスルファニル、ハロアルキルスルファニル、アルキルスルフェニル、カルバモイル、アミノおよびアミノアルキレンから好ましくは選択される１〜５個の置換基により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から好ましくは選択され、
Ｒｙは、水素であるか、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、ペルハロまでハロ置換されていてもよい最大２４個の炭素原子の炭素系部分であり、
Ｒｚは、水素であるか、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、ハロゲン、ヒドロキシおよび最大２４個の炭素原子の炭素系置換基（Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、ハロゲンにより置換されていてもよい）により置換されていてもよい最大３０個の炭素原子の炭素系部分であり、
Ｒｘは、ＲｚまたはＮＲａＲｂであって、ＲａおよびＲｂは、
ａ）独立に、水素、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、ハロゲン、ヒドロキシおよび最大２４個の炭素原子の炭素系置換基（Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、ハロゲンにより置換されていてもよい）により置換されていてもよい最大３０個の炭素原子の炭素系部分であるか、または
−ＯＳｉ（Ｒｆ）３｛Ｒｆは、水素、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、ハロゲン、ヒドロキシおよび最大２４個の炭素原子の炭素系置換基（Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、ハロゲンにより置換されていてもよい）により置換されていてもよい最大２４個の炭素原子の炭素系部分である｝であるか、あるいは
ｂ）ＲａとＲｂは一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子の５〜７員複素環構造、またはハロゲン、ヒドロキシもしくは最大２４個の炭素原子の炭素系置換基（Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、ハロゲンにより置換されていてもよい）により置換されているＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子の置換５〜７員複素環構造を形成しているか、または
ｃ）ＲａもしくはＲｂの一方が、Ｌ部分に結合して少なくとも５員の環構造を形成する−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ５二価アルキレン基もしくは置換Ｃ１〜Ｃ５二価アルキレン基（該置換Ｃ１〜Ｃ５二価アルキレン基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシならびにＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、ハロゲンによって置換されていてもよい最大２４個の炭素原子の炭素系置換基からなる群から選択される）であり、Ｂが、置換されている場合、Ｌは、置換されているか、Ｌ’が、さらに置換されており、該置換基は、ペルハロまでのハロゲン、およびＷγ（γは、０〜３である）からなる群から選択され、
ここで、各Ｗは、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＮＯ２、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＮＲ４Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｑ−ＡｒならびにＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＮＯ２、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＲ４Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４およびペルハロまでのハロゲンからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい最大２４個の炭素原子の炭素系部分からなる群から独立に選択され、各Ｒ４は、ＨまたはＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、ハロゲンによって置換されていてもよい最大２４個の炭素原子の炭素系部分から独立に選択され、
ここで、Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）β、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−（ＣＨ２）β−、−（ＣＨ２）βＳ−、−（ＣＨ２）βＮ（Ｒ４）−、−Ｏ（ＣＨ２）β−ＣＨＨａｌ−、−ＣＨａｌ２−、−Ｓ−（Ｃ２）−および−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）β−であって、β＝１〜３、Ｈａｌはハロゲンであり、
Ａｒは、ペルハロまでのハロゲンによって置換されていてもよく、Ｚδ１｛δ１は、０から３であり、各Ｚは、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＮＯ２、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＮＲ４Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４ならびにＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＮＯ２、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＲ４Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４（Ｒ４は上で定義したもの）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい最大２４個の炭素原子の炭素系部分からなる群から独立に選択される｝によって置換されていてもよい窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される０〜２個のメンバーを含有する５員または６員芳香族構造である］、
ならびにそれらの医薬品として許容される誘導体、塩および溶媒和物。
【請求項２】
各Ｍが、互いに独立に、化学結合を表すか、（ＣＲ４Ｒ４）ｈまたは（ＣＨＲ４）ｈ−Ｑ−（ＣＨＲ４）ｉ｛式中、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ４、（ＣＨａｌ２）ｊ、（Ｏ−ＣＨＲ４）Ｊ、（ＣＨＲ４−Ｏ）ｊ、ＣＲ４＝ＣＲ４、（Ｏ−ＣＨＲ４ＣＨＲ４）ｊ、（ＣＨＲ４ＣＨＲ４−Ｏ）ｊ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ４、ＣＨ（ＯＲ４）、Ｃ（ＯＲ４）（ＯＲ４）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ４およびＮＲ４ＳＯ２からなる群から選択され、ただし
Ｒ４は、それぞれの場合において、上で示した意味から、好ましくは、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、アラルキルから、独立に選択され、
ｈ，ｉは、互いに独立に、０、１、２、３、４、５または６、好ましくは、０、１、２、または３であり、
ｊは、１、２、３、４、５または６、好ましくは、０、１、２、または３である｝からなる群から選択される架橋基である。
より好ましくは、各Ｍは、互いに独立に、結合を表すか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）β−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−（ＣＨ２）βＯ−、−（ＣＨ２）βＳ−、−（ＣＨ２）βＮ（Ｒ４）−、−Ｏ（ＣＨ２）β、−ＣＨＨａｌ−、−ＣＨａｌ２−、−Ｓ−（ＣＨ２）β−および−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）β（βは、１から６、特に好ましくは１から３であり、Ｈａｌは、ハロゲンであり、Ｒ４は、上で定義したものである）からなる群から選択される架橋基である。より好ましくは、式Ｉの基Ｂは、置換または非置換の６員のアリール部分または６員のヘタリール部分であり、前記ヘタリール部分は、窒素、酸素および硫黄からなるヘタリール原子の群から選択される１から４員を有し、ヘタリール部分の残りは炭素である、請求項１に記載のセミカルバジド誘導体。
【請求項３】
式ＩＩ
【化１】
2007523928.tif 000181
［式中、
Ａｒ１、Ａｒ２は、互いに独立に、６個から１４個の炭素原子を含有する芳香族炭化水素ならびに３個から１０個の炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含有するエチレン性不飽和複素環または芳香族複素環残基から選択され、
Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵは、互いに独立に、Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵの１つまたは複数が炭素原子であり、Ｘが炭素原子に結合しているという条件で、炭素原子および窒素原子から選択され、
Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、独立に、Ｈ、Ａ、３個から７個の炭素原子を含むシクロアルキル、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、Ｃ（Ｈａｌ）3、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、Ｈｅｔ、ＯＨｅｔ、Ｎ（Ｒ11）Ｈｅｔ、（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ、Ｎ（Ｒ11）（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ、（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＲ13、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＲ13、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＯＲ11、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＳＯ2Ａ、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13、（ＣＨ2）nＯＣ（Ｏ）Ｒ13、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＳＲ11、ＣＨ＝Ｎ−ＯＡ、ＣＨ2ＣＨ＝Ｎ−ＯＡ、（ＣＨ2）nＮＨＯＡ、（ＣＨ2）nＣＨ＝Ｎ−Ｒ11、（ＣＨ2）nＯＣ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＦ3、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）Ｃ（Ｒ13）ＨＣＯＯＲ12、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）Ｃ（Ｒ13）ＨＣＯＲ11、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒ12）ＣＨ2ＣＯＯＲ11、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＲ13、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＯＲ13）ＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＮＨ2）ＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＮＨ2）ＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＯＲ13）ＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＮＨ2）ＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＮＨ2）ＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＯＲ14、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＨ2ＯＲ14、（ＣＨ2）nＯＣＮおよび（ＣＨ2）nＮＣＯからなる群から選択され、
Ｒ5、Ｒ6は、いずれの場合も互いに独立に、ＨおよびＡから選択され、
ここでＲ11、Ｒ12は、独立に、Ｈ、Ａ、（ＣＨ2）mＡｒ3および（ＣＨ2）mＨｅｔからなる群から選択され、あるいはＮＲ11Ｒ12で、
Ｒ11およびＲ12は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のさらなるヘテロ原子を場合によって含有する５員、６員または７員の複素環を形成しており、
Ｒ13、Ｒ14は、独立に、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ2）mＡｒ4および（ＣＨ2）mＨｅｔからなる群から選択され、
Ａは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルおよび飽和ヘテロシクリルからなる群から、好ましくはアルキル、
アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され、
Ａｒ3、Ａｒ4は、互いに独立に、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ16ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ15、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、Ｓ（Ｏ）uＡおよびＯＯＣＲ15からなる群から選択される１個または複数の置換基により場合によって置換された５個から１２個、好ましくは５個から１０個の炭素原子を含む芳香族炭化水素残基であり、
Ｈｅｔは、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ16ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ15、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、Ｓ（Ｏ）uＡおよびＯＯＣＲ15からなる群から選択される１個または複数の置換基により場合によって置換された飽和、不飽和または芳香族複素環残基であり、
Ｒ15、Ｒ16は、独立に、Ｈ、Ａおよび（ＣＨ2）mＡｒ6からなる群から選択され、ここでＡｒ6は、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｔ−ブチル、Ｈａｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ2およびＣＦ3からなる群から選択される１個または複数の置換基により場合によって置換された５員または６員の芳香族炭化水素であり、
ｋ、ｎおよびｍは、互いに独立に、０、１、２、３、４、または５であり、
Ｘは、化学結合を表すか、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｈまたは（ＣＨＲ１１）ｈ−Ｑ−（ＣＨＲ１２）ｉであって、ここで
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１５、（ＣＨａｌ２）ｊ、（Ｏ−ＣＨＲ１８）ｊ、（ＣＨＲ１８−Ｏ）ｊ、ＣＲ１８＝ＣＲ１９、（Ｏ−ＣＨＲ１５ＣＨＲ１９）ｊ、（ＣＨＲ１８ＣＨＲ１９−Ｏ）ｊ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ１５、ＣＨ（ＯＲ１５）、Ｃ（ＯＲ１５）（ＯＲ２０）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ１５およびＮＲ１５ＳＯ２
からなる群から選択され、ただし
ｈ、ｉおよびｋは、互いに独立に、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｊは、１、２、３、４、５または６であり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ21、Ｃ（Ｒ22）−ＮＯ2、Ｃ（Ｒ22）−ＣＮおよびＣ（ＣＮ）2から選択され、ここでＲ21は、独立に、Ｒ13、Ｒ14に対して与えた意味から選択され、
Ｒ22は、独立に、Ｒ11、Ｒ12に対して与えた意味から選択され、
ｐ，ｒは、独立にいずれの場合も、０、１、２、３、４または５であり、
ｑは、０、１、２、３または４、好ましくは０、１または２であり、
ｕは、０、１、２または３、好ましくは０、１または２であり、
Ｈａｌは、独立に、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択される］の化合物から選択される請求項１または２に記載のセミカルバジド誘導体。
【請求項４】
式ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、ＩＩｆ、ＩＩｇ、ＩＩｈ、ＩＩｉ、ＩＩｊ、ＩＩｋ、ＩＩＬ、ＩＩｍ、ＩＩｎ、ＩＩｏ、ＩＩｐ、ＩＩｑ、ＩＩｒ、ＩＩｓ、ＩＩｔ、ＩＩｕ、ＩＩｖ、ＩＩｗ、ＩＩｘ、ＩＩｙ、およびＩＩｚ
【化２】
2007523928.tif 000182
【化３】
2007523928.tif 000183
【化４】
2007523928.tif 000184
【化５】
2007523928.tif 000185
【化６】
2007523928.tif 000186
【化７】
2007523928.tif 000187
［式中、Ｒ８、ｐ、Ｈｅｔ、Ｙ、Ｘ、Ｒ９およびｑは、請求項３で定義した通りであり、Ｒ１０は、Ｈまたは請求項３で定義した通りである］の化合物から選択される請求項１ないし３のいずれか１項に記載のセミカルバジド誘導体、ならびにそれらの医薬品として許容される誘導体、塩および溶媒和物。
【請求項５】
表１の化合物（１）ないし（２２４）および／または（２２５）ないし（２３８）から選択され、および／または表４の化合物４３ないし１３２および１３８から選択された、請求項１、２または３のいずれか１項に記載のセミカルバジド誘導体、ならびにそれらの医薬品として許容される誘導体、塩および溶媒和物。
【請求項６】
薬剤としての請求項１ないし５のいずれか１項に記載のセミカルバジド誘導体。
【請求項７】
キナーゼ阻害剤としての請求項１ないし５のいずれか１項に記載のセミカルバジド誘導体。
【請求項８】
キナーゼが、ｒａｆキナーゼ、Ｔｉｅキナーゼ、ＰＤＧＦＲキナーゼおよびＶＥＧＦＲキナーゼから選択されることを特徴とする請求項７に記載のセミカルバジド誘導体。
【請求項９】
請求項１ないし５のいずれか１項に記載の１種または複数の化合物を含有することを特徴とする医薬品組成物。
【請求項１０】
生理学的に許容される賦形剤、助剤、アジュバント、担体および請求項１から４の一項に記載の化合物以外の医薬品活性成分からなる群から選択される１個または複数のさらなる化合物を含有することを特徴とする請求項９に記載の医薬品組成物。
【請求項１１】
請求項１ないし５のいずれか１項に記載の１種または複数の化合物、ならびに、担体、賦形剤、助剤および請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物以外の医薬品活性成分からなる群から選択される１種または複数の化合物を、患者に適用および／または投与するための剤形として適切な医薬品組成物に機械的手段によって加工することを特徴とする医薬品組成物の製造方法。
【請求項１２】
請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物の医薬品としての使用。
【請求項１３】
障害の治療および／または予防における請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
障害の治療および／または予防のための医薬品組成物を製造するための請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
障害が、ｒａｆキナーゼ、Ｔｉｅキナーゼ、ＰＤＧＦＲキナーゼおよびＶＥＧＦＲキナーゼから選択される１個または複数のキナーゼによって引き起こされ、媒介されかつ／または伝播することを特徴とする請求項１３または１４に記載の使用。
【請求項１６】
障害が、ＶＥＧＦＲキナーゼによって引き起こされ、媒介されかつ／または伝播することを特徴とする請求項１３、１４または１５に記載の使用。
【請求項１７】
障害が、過剰増殖性および非過剰増殖性の障害からなる群から選択されることを特徴とする請求項１３、１４、１５または１６に記載の使用。
【請求項１８】
障害が癌であることを特徴とする請求項１３、１４、１５、１６または１７に記載の使用。
【請求項１９】
障害が非癌性であることを特徴とする請求項１３、１４、１５、１６または１７に記載の使用。
【請求項２０】
障害が、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、ヘリオバクターピロリ感染、インフルエンザＡ、良性前立腺肥大、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全症からなる群から選択されることを特徴とする請求項１３、１４、１５、１６、１７または１９に記載の使用。
【請求項２１】
障害が、黒色腫、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、直腸結腸癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、食道癌、婦人科癌、卵巣癌、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病からなる群から選択されることを特徴とする請求項１３ないし１８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２２】
障害が、関節炎、再狭窄、線維性障害、メサンギウム細胞増殖性障害、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症候群、臓器移植拒絶、糸球体腎症、代謝異常、
炎症、充実性腫瘍、リウマチ性関節炎、糖尿病性網膜症および神経変性疾患からなる群から選択されることを特徴とする請求項１３ないし１９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２３】
障害が、関節リウマチ、炎症、自己免疫疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息、炎症性腸疾患、線維症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血管疾患、心血管疾患、炎症、腎疾患および血管形成障害からなる群から選択されることを特徴とする請求項１３ないし１７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２４】
請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物のキナーゼ阻害剤としての使用。
【請求項２５】
キナーゼが、ｒａｆキナーゼ、Ｔｉｅキナーゼ、ＰＤＧＦＲキナーゼ、ＶＥＧＦＲキナーゼおよびｐ３８キナーゼからなる群から選択される１個または複数のキナーゼであることを特徴とする請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物のＶＥＧＦＲキナーゼ阻害剤としての使用。
【請求項２７】
障害の治療および／または予防のための方法であって、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の１種または複数の化合物を、そのような治療を必要としている患者に投与することを特徴とする方法。
【請求項２８】
請求項１ないし５のいずれか１項に記載の１種または複数の化合物を、請求項９または１０に記載の医薬品組成物として投与することを特徴とする請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
障害が、請求項１５ないし２３のいずれか１項で定義した通りであることを特徴とする請求項２７または２８に記載の障害の治療および／または予防のための方法。
【請求項３０】
障害が、ｒａｆキナーゼおよび／またはＶＥＧＦＲキナーゼにより媒介される癌性細胞増殖であることを特徴とする請求項２７または２８に記載の治療方法。
【請求項３１】
式ＩＩの化合物を製造する方法であって、
ａ）式ＩＩＩ
【化８】
2007523928.tif 000188
［式中、ＦＧは、
−Ｎ＝Ｃ＝Ｙおよび−ＮＨ−（Ｃ＝Ｙ）−ＬＧ
｛Ｙは、上および下で定義されているものであり、ＬＧは離脱基であって、好ましくはＯＲ２５およびＣＨａｌ３から選択される離脱基であり、ここでＲ２５は、非置換または置換芳香族残基、非置換または置換複素芳香環残基および（Ｏ）２Ｓ−Ｒ２６（Ｒ２６は非置換または置換芳香族残基、非置換または置換アルキル残基から選択される）である｝から選択される官能基であり、Ｒ８、ｐおよびＡｒ１は請求項３で定義されているものである］
の化合物を、
ｂ）式ＩＶ
【化９】
2007523928.tif 000189
（式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３は、互いに独立に、Ｈまたは金属イオンであり、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｑ、Ｕ、Ｒ９、ｑ、Ｘ、Ａｒ２、Ｒ１０およびｒは、請求項３で定義されているものである）
の化合物と反応させ、場合によって
ｃ）前記反応によって得られた式ＩＩの化合物を単離し、かつ／または酸で処理してその塩を得る
ことを特徴とする方法。
【請求項３２】
式ＩＩＩの化合物
【化１０】
2007523928.tif 000190
［式中、ＦＧは、
−Ｎ＝Ｃ＝Ｙおよび−ＮＨ−（Ｃ＝Ｙ）−ＬＧ
｛Ｙは、上および下で定義されているものであり、ＬＧは離脱基であって、好ましくはＯＲ２５およびＣＨａｌ３から選択される離脱基であり、ここでＲ２５は、非置換または置換芳香族残基、非置換または置換複素芳香環残基および（Ｏ）２Ｓ−Ｒ２６（Ｒ２６は非置換または置換芳香族残基、非置換または置換アルキル残基から選択される）である｝から選択される官能基であり、Ｒ８、ｐおよびＡｒ１は請求項３で定義されているものである］。
【請求項３３】
式ＩＶの化合物
【化１１】
2007523928.tif 000191
（式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３は、互いに独立に、Ｈまたは金属イオンであり、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｑ、Ｕ、Ｒ９、ｑ、Ｘ、Ａｒ２、Ｒ１０およびｒは、請求項３で定義されているものである）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セミカルバジド誘導体、薬剤としてのセミカルバジド誘導体、１個または複数のキナーゼの阻害剤としてのセミカルバジド誘導体、医薬品を製造するためのセミカルバジド誘導体の使用、前記セミカルバジド誘導体を含有する医薬品組成物を製造するためかＫＫの方法、前記方法によって得ることができる医薬品組成物および前記医薬品組成物を投与することを含む治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質リン酸化は、細胞機能を制御する基本的過程である。タンパク質キナーゼとホスファターゼ両者の協調的作用がリン酸化の程度を制御し、それにより、特定の標的タンパク質の活性度を調整する。タンパク質リン酸化の主な役割の１つは、シグナル伝達であり、そこで細胞外シグナルが、例えばｐ２１ras／ｒａｆ経路において次々と起こるタンパク質リン酸化および脱リン酸化現象により増幅され、広められる。
【０００３】
そのｐ２１ras遺伝子は、ハーベイ（Ｈａｒｖｅｙ）（ｒａｓＨ）およびキルステン（Ｋｉｒｓｔｅｎ）（ｒａｓＫ）ラット肉腫ウイルスの癌遺伝子として発見された。ヒトにおいては、細胞ｒａｓ遺伝子（ｃ−ｒａｓ）の独特の変異が、多くのさまざまなタイプの癌と関係している。Ｒａｓを構成的に活性にするこれらの変異対立遺伝子は、培養液中でマウスの株化細胞ＮＩＨ３Ｔ３のような細胞を形質転換することが示されている。
【０００４】
ｐ２１ras癌遺伝子は、ヒト固形癌の発生と進行に対する主要な寄与体であり、すべてのヒトの癌の３０％で変異する（Ｂｏｌｔｏｎら、（１９９４）Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２９，１６５〜７４；Ｂｏｓ、（１９８９）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，４９，４６８２−９）。発癌性のＲａｓ変異は、例えば、肺癌、直腸結腸癌、膵臓、甲状腺癌、黒色腫、膀胱腫瘍、肝臓腫瘍、腎腫瘍、皮膚腫瘍および血液腫瘍において確認されている（Ｄｄｊｅｉら、（２００１），Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．９３（１４），１０６２〜７４；Ｍｉｄｇｌｅｙ，Ｒ．Ｓ．およびＫｅｒｒ，Ｄ．Ｊ．、（２００２）Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖ．Ｏｎｃ／ｈｅｍａｔｏｌ  ４４，１０９〜１２０；Ｄｏｗｎｗａｒｄ，Ｊ．、（２００３），Ｎａｔｕｒｅ  ｒｅｖｉｅｗｓ  ３，１１〜２２）。その正常で変異のない形態においては、ｒａｓタンパク質は、殆どすべての組織中の成長因子受容体により支配されるシグナル伝達カスケードの重要な要素である（Ａｖｒｕｃｈら、（１９９４）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，１９，２７９〜８３）。
【０００５】
生物化学的には、ｒａｓは、グアニンヌクレオチド結合タンパク質であり、ＧＴＰ結合活性型とＧＤＰ結合不活性型との間の循環は、ｒａｓ内在性ＧＴＰ加水分解酵素活性およびその他の調節タンパク質によって完全に制御される。ｒａｓ遺伝子産物は、グアニン三リン酸（ＧＴＰ）およびグアニン二リン酸（ＧＤＰ）に結合し、ＧＴＰを加水分解してＧＤＰにする。活性であるのは、ＲａｓのＧＴＰ結合状態である。癌細胞のｒａｓ変異体においては、内在性ＧＴＰ加水分解酵素の活性度は軽減され、それ故、そのタンパク質は、
酵素ｒａｆキナーゼ等の下流のエフェクターに構成的な成長シグナルを発する。これによりこれらの変異体を保持する細胞の癌性増殖がもたらされる（Ｍａｇｎｕｓｏｎら（１９９４）Ｓｅｍｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．，５，２４７〜５３）。ｒａｓ癌原遺伝子は、より高等な真核生物中の受容体および非受容体チロシンキナーゼにより惹起される成長および分化シグナルを伝達するために機能的に損なわれていないｃ−ｒａｆ１癌原遺伝子を必要とする。
【０００６】
活性化したＲａｓは、ｃ−ｒａｆ１癌原遺伝子の活性化のために必要であるが、ＲａｓがＲａｆ−１タンパク質（Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）キナーゼを活性化する生化学的ステップは、
現在では十分に解明されている。非活性化させる抗体のｒａｆキナーゼへの投与によるか、ｒａｆキナーゼの基質であるドミナントネガティブなｒａｆキナーゼもしくはドミナントネガティブなＭＥＫ（ｒａｆキナーゼの基質である）の同時発現によりｒａｆキナーゼのシグナル伝達経路を阻害することによる活性なｒａｓの効力を阻害することにより、形質転換した細胞の正常な発育のフェノタイプへの復帰がもたらされることが示されている（Ｄａｕｍら、（１９９４）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，１９，４７４〜８０；Ｆｒｉｄｍａｎら、（１９９４）Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６９，３０１０５〜８；Ｋｏｌｃｈら（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ，３４９，４２６〜２８）およびＷｅｉｎｓｔｅｉｎ−Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍｅｒらの概説、Ｐｈａｒｍ．＆Ｔｈｅｒａｐ．（２０００），８８，２２９〜２７９を参照されたい）。
【０００７】
同様に、ｒａｆキナーゼの阻害（アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドによる）は、インビトロおよびインビボにおいてさまざまなヒト腫瘍タイプの成長の阻害と関連付けられている（Ｍｏｎｉａら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１９９６，２，６６８〜７５；Ｇｅｉｇｅｒら、（１９９７），Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．３（７）：１１７９〜８５；Ｌａｕら、（２００２），Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．１２（１）：１１〜２０；ＭｃＰｈｉｌｌｉｐｓら、（２００１），Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ８５（１１）：１７５３〜８）。
【０００８】
Ｒａｆセリンおよびスレオニン特異性タンパク質キナーゼは、さまざまな細胞系における細胞増殖を刺激する細胞質内酵素である（Ｒａｐｐ，Ｕ．Ｒ．ら、（１９８８）Ｔｈｅ  ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ｈａｎｄｂｏｏｋ中；Ｔ．Ｃｕｒｒａｎ，Ｅ．Ｐ．ＲｅｄｄｙおよびＡ．Ｓｋａｌｋａ（編集者），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ；Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ，ｐｐ．２１３〜２５３；Ｒａｐｐ，Ｕ．Ｒ．ら、（１９８８）Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｓｙｍ．Ｑｕａｎｔ．Ｂｉｏｌ．５３：１７３〜１８４；Ｒａｐｐ，Ｕ．Ｒ．ら、（１９９０）Ｉｎｖ  Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ａｍｕｎｏｌ．ＰｏｔｔｅｒおよびＭｅｌｃｈｅｒｓ（編集者），Ｂｅｒｌｉｎ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ  １６６：１２９〜１３９）。
【０００９】
３個のアイソザイムが解明されている：  ｃ−Ｒａｆ（Ｒａｆ−１、ｃ−ｒａｆ−１またはｃ−ｒａｆ１とも命名されている）（Ｂｏｎｎｅｒ，Ｔ．Ｉ．ら、（１９８６）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１４：１００９〜１０１５）、Ａ−Ｒａｆ（Ｂｅｃｋ，Ｔ．Ｗ．ら、（１９８７）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１５：５９５〜６０９）およびＢ−Ｒａｆ（Ｑｋａｗａ，Ｓ．ら、（１９９８）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．８：２６５１〜２６５４；Ｓｉｔｈａｎａｎｄａｍ，Ｇ．ら、（１９９０）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ：１７７５）。これらの酵素は、さまざまな組織においてそれらの発現を異にする。Ｒａｆ−１は、試験したすべての臓器およびすべての株化細胞で発現し、Ａ−ＲａｆおよびＢ−Ｒａｆは、泌尿生殖器および脳組織においてそれぞれ発現する（Ｓｔｏｒｍ，Ｓ．Ｍ．（１９９０）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ５：３４５〜３５１）。
【００１０】
Ｒａｆ遺伝子は、癌原遺伝子であり、それらは特異的に改変した形態で発現した場合に細胞の悪性転換を起こすことができる。発癌活性を引き起こす遺伝子の変化は、タンパク質のＮ末端の負の調節ドメインを除去または妨害することによって構成的に活性化したタンパク質キナーゼを生ずる（Ｈｅｉｄｅｃｋｅｒ，Ｇ．ら、（１９９０）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１０：２５０３〜２５１２；Ｒａｐｐ，Ｕ．Ｒ．ら、（１９８７），“Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ”，Ｓ．Ａ．Ａａｒｏｎｓｏｎ，Ｊ．Ｂｉｓｈｏｐ，Ｔ．Ｓｕｇｉｍｕｒａ，Ｍ．Ｔｅｒａｄａ，Ｋ．ＴｏｙｏｓｈｉｍａおよびＰ．Ｋ．Ｖｏｇｔ（編集者），Ｊａｐａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｋｙｏ中）。大腸菌発現ベクターで調製される発癌活性化型であるが野生型ではない種類のＲａｆタンパク質のＮＩＨ３Ｔ３細胞中への微量注入は、形態変化をもたらし、ＤＮＡの合成を促進する（Ｒａｐｐ，Ｕ．Ｒ．ら、（１９８７），“Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ”，Ｓ．Ａ．Ａａｒｏｎｓｏｎ，Ｊ．Ｂｉｓｈｏｐ，Ｔ．Ｓｕｇｉｍｕｒａ，Ｍ．Ｔｅｒａｄａ，Ｋ．ＴｏｙｏｓｈｉｍａおよびＰ．Ｋ．Ｖｏｇｔ（編集者），Ｊａｐａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｋｙｏ中；Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｒ．ら、（１９９０）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１０：３８２８〜３８３３）。Ｂ−Ｒａｆの活性化変異体は、広範囲のヒト癌、例えば大腸癌、卵巣癌、黒色腫および肉腫において確認されている（Ｄａｖｉｅｓ，Ｈ．ら、（２００２），Ｎａｔｕｒｅ  ４１７  ９４９〜９４５。２００２年６月９日オンラインで公開、１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ００７６６）。その優勢な変異は、キナーゼの構成的な活性およびＮＩＨ３Ｔ３細胞の形質転換を引き起こすキナーゼ活性化ドメイン（Ｖ５９９Ｅ）における単独のリン酸様（ｐｈｏｓｐｈｏｍｉｍｅｔｉｃ）置換である。
【００１１】
したがって、活性化Ｒａｆ−１は、細胞増殖の細胞内活性化因子である。それは、マイトジェンシグナル伝達の下流エフェクター候補におけるＲａｆ−１タンパク質セリンキナーゼである、なぜならＲａｆ癌遺伝子は、細胞突然変異（ｒａｓ復帰変異体細胞）または抗ｒａｓ抗体の微量注入のいずれかによる細胞のｒａｓ活性の遮断に由来する増殖停止に打ち勝つからである（Ｒａｐｐ，Ｕ．Ｒ．ら、（１９８８）、Ｔｈｅ  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｔ．Ｃｕｒｒａｎ，Ｅ．Ｐ．Ｒｅｄｄｙ，およびＡ．Ｓｋａｌｋａ（編集者），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ；Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ，ｐｐ．２１３〜２５３において；Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｒ．ら、（１９８６）Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ）３２０：５４０〜５４３）。
【００１２】
ｃ−Ｒａｆの機能は、さまざまな膜結合型の癌遺伝子による形質転換および血清中に含まれるマイトジェンによる増殖促進に対して必要である（Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｒ．ら、（１９８６）Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ）３２０：５４０〜５４３）。Ｒａｆ−１タンパク質セリンキナーゼ活性は、マイトジェンによりリン酸化を介して調節され（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｄ．Ｋ．ら、（１９８９）Ｃｅｌｌ  ５８：６４８〜６５７）、それはまた細胞内分布に影響を及ぼす（Ｏｌａｈ，Ｚ．ら、（１９９１）Ｅｘｐ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．８４：４０３；Ｒａｐｐ，Ｕ．Ｒ．ら、（１９８８）Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｓｙｍ．Ｑｕａｎｔ．Ｂｉｏｌ．５３：１７３〜１８４）。Ｒａｆ−１を活性化する増殖因子としては、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｄ．Ｋ．ら、
（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：８８５５〜８８５９）、コロニー刺激因子（Ｂａｃｃａｒｉｎｉ，Ｍ．ら、（１９９０）ＥＭＢＯ  Ｊ．９：３６４９〜３６５７）、インスリン（Ｂｌａｃｋｓｈｅａｒ，Ｐ．Ｊ．ら、（１９９０）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１２１１５〜１２１１８）、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｒ．Ｋ．ら、（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：８８５５〜８８５９）、インターロイキン２（Ｔｕｒｎｅｒ，Ｂ．Ｃ．ら、（１９９１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８８：１２２７）、ならびにインターロイキン３および顆粒状マクロファージコロニー刺激因子（Ｃａｒｒｏｌｌ，Ｍ．Ｐ．ら、（１９９０）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１９８１２〜１９８１７）が挙げられる。
【００１３】
細胞のマイトジェン処理によって一過性に活性化されたＲａｆ−１タンパク質セリンキナーゼは、核周囲領域および核に移行する（Ｏｌａｈ，Ｚ．ら、（１９９１）Ｅｘｐ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．８４：４０３；Ｒａｐｐ，Ｕ．Ｒ．ら、（１９８８）Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｂｏｒ  Ｓｙｍ．Ｑｕａｎｔ．Ｂｉｏｌ．５３：１７３〜１８４）。活性化Ｒａｆを含む細胞は、それらの遺伝子発現のパターンが改変され（Ｈｅｉｄｅｃｋｅｒ，Ｇ．ら、（１９８９）“Ｇｅｎｅｓ  ａｎｄ  ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｓｔａｇｅ  ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ”，Ｎ．Ｃｏｌｂｕｒｎ（編集者），Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．３３９〜３７４）、Ｒａｆ癌遺伝子は、一過性トランスフェクションアッセイにおいて、Ａｐ−Ｉ／ＰＥＡ３依存性のプロモーターからの転写を活性化する（Ｊａｍａｌ，Ｓ．ら、（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３４４：４６３〜４６６；Ｋａｉｂｕｃｈｉ，Ｋ．ら、（１９８９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４：２０８５５〜２０８５８；Ｗａｓｙｌｙｋ，Ｃ．ら、（１９８９）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．９：２２４７〜２２５０）。
【００１４】
細胞外マイトジェンによるＲａｆ−１活性化に対しては少なくとも２つの独立した経路が存在し、１つはタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）を必要とし、２番目はタンパク質チロシンキナーゼにより起こされる（Ｂｌａｃｋｓｈｅａｒ，Ｐ．Ｊ．ら、（１９９０）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１２１３１〜１２１３４；Ｋｏｖａｃｉｎａ，Ｋ．Ｓ．ら、（１９９０）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１２１１５〜１２１１８；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｄ．Ｋ．ら、（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：８８５５〜８８５９；Ｓｉｅｇｅｌ，Ｊ．Ｎ．ら、（１９９０）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１８４７２〜１８４８０；Ｔｕｒｎｅｒ，Ｂ．Ｃ．ら（１９９１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８８：１２２７）。いずれの場合も、活性化は、Ｒａｆ−１タンパク質のリン酸化を伴う。Ｒａｆ−１のリン酸化は、自己リン酸化により増幅されたキナーゼカスケードの結果であるかまたはジアシルグリセロールによるＰＫＣ活性化と類似した推定上の活性化リガンドのＲａｆ−１調節ドメインへの結合により開始される自己リン酸化によりもっぱら引き起こされ得る（Ｎｉｓｈｉｚｕｋａ，Ｙ．（１９８６）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３３：３０５〜３１２）。
【００１５】
血管新生のプロセスは、前から存在する血管構造からの一般的には毛細血管である新たな血管の発生である。血管新生とは、（ｉ）内皮細胞の活性化、（ｉｉ）増大した血管浸透性、（ｉｉｉ）その結果生じた一時的なフィブリンゲル細胞外基質の形成をもたらす基底膜の溶解および血漿成分の血管外遊走、（ｉｖ）内皮細胞の増殖と動態化、（ｖ）機能的な毛細血管を形成する動態化した内皮細胞の再編成、（ｖｉ）毛細血管ループ形成および（ｖｉｉ）基底膜の堆積および血管周囲細胞の新たに形成される血管への補充を含むものとして定義される。
【００１６】
正常な血管形成は、胚発生から成年までを通して組織成長の間は活性化され、次いで成人期の間の相対的な静止状態の時期に入る。
【００１７】
正常な血管形成は、また、創傷治癒の間および女性の生殖周期の一定の段階においても活性化される。不適切または病的な血管形成は、さまざまな網膜症、虚血性疾患、アテローム性動脈硬化症、慢性炎症性障害、関節リウマチおよび癌を含むいくつかの疾患状態と関連するものとされている。疾患状態における血管形成の役割は、例えばＦａｎらのＴｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．１６：５４  ６６；ＳｈａｗｖｅｒらのＤＯＴ  Ｖｏｌ．２，Ｎｏ．２  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １９９７；Ｆｏｌｋｍａｎｎ，１９９５，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １：２７〜３１において検討されている。
【００１８】
癌において、固形腫瘍の増殖は、血管形成に依存していることが示されている。（Ｆｏｌｋｍａｎｎ，Ｊ．，Ｊ．Ｎａｔ’ｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，１９９０，８２，４〜６を参照されたい）。その結果として、血管新生促進経路のターゲティングは、大きな未だ対処されていない医療の必要性のこれらの領域における新たな療法を提供するために幅広く追及されている戦略である。
【００１９】
Ｒａｆは、血管形成プロセスに関与している。内皮増殖因子（例えば、血管内皮増殖因子ＶＥＧＦまたは基本的な線維芽細胞増殖因子ｂＦＧＦ）は、受容体チロシンキナーゼ（例えばＶＥＧＦＲ−２）を活性化し、Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ／Ｅｒｋキナーゼカスケードを通じてシグナルを送り、かつ内皮細胞をアポトーシスから守る（Ａｌａｖｉら、（２００３），Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０１，９４〜９６；Ｈｏｏｄ，Ｊ．Ｄ．ら、（２００２），Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９６，２４０４；Ｍｉｋｕｌａ，Ｍ．ら、（２００１），ＥＭＢＯ  Ｊ．２０，１９５２；Ｈａｕｓｅｒ，Ｍ．ら、（２００１），ＥＭＢＯ  Ｊ．２０，１９４０；Ｗｏｊｎｏｗｓｋｉら、（１９９７），Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．１６，２９３）。ＶＥＧＦＲ−２のＶＥＧＦによる活性化は、腫瘍血管形成を開始するシグナル伝達経路における重要なステップである。ＶＥＧＦ発現は、腫瘍細胞にとって構成的であり、
また、ある一定の刺激に応答して上方制御され得る。かかる刺激の１つは、低酸素状態であり、その場合ＶＥＧＦ発現は、腫瘍および関連する宿主組織の両方において上方制御される。ＶＥＧＦリガンドは、ＶＥＧＦＲ−２をその細胞外ＶＥＧＦ結合部位と結合することによって活性化する。これにより、ＶＥＧＦＲの受容体二量体化およびＶＥＧＦＲ−２の細胞内のキナーゼドメインにおけるチロシン残基の自己リン酸化がもたらされる。そのキナーゼドメインは、リン酸をＡＴＰからチロシン残基に移動するように機能し、かくして血管形成の開始を最終的に引き起こすＶＥＧＦＲ−２の下流のシグナル伝達タンパク質の結合部位を提供する（ＭｃＭａｈｏｎ，Ｇ．，Ｔｈｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ，Ｖｏｌ．５，Ｎｏ．９０００１，３〜１０，Ａｐｒｉｌ  ２０００）。
【００２０】
Ｂ−ｒａｆ遺伝子中に標的破壊を有するマウスは、発育中に血管障害で死亡する（Ｗｏｊｎｏｗｓｋｉ，Ｌ．ら、１９９７，Ｎａｔｕｒｅ  ｇｅｎｅｔｉｃｓ  １６，２９３〜２９６頁）。これらのマウスは、血管系の形成および血管形成における欠陥、例えば、拡大した血管および分化型内皮細胞のアポトーシス死の増加を示す。
【００２１】
シグナル伝達経路の同定および他のシグナルを送る経路とのクロストークの検出のため適当なモデルまたはモデル系、例えば細胞培養モデル（例えばＫｈｗａｊａら、ＥＭＢＯ，１９９７，１６，２７８３〜９３）および遺伝子導入動物モデル（例えば、Ｗｈｉｔｅら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００１，２０，７０６４〜７０７２）が、さまざまな科学者によって生み出されている。シグナル伝達カスケードにおける特定のステップの試験のため、干渉化合物をシグナル変調のために使用することができる（例えば、Ｓｔｅｐｈｅｎｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｊ．，２０００，３５１，９５〜１０５）。本発明による化合物は、同様に、動物および／または細胞培養モデルまたは本出願中に記載した臨床的障害のいずれかにおけるキナーゼ依存型シグナル伝達経路の試験のための試薬として有用であり得る。
【００２２】
キナーゼ活性の測定は、当業者のそれぞれが実施可能なよく知られた技術である。基質、例えばヒストン（例えば、Ａｌｅｓｓｉら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．１９９６，３９９，３，３３３〜８頁）またはミエリン塩基性タンパク質によるキナーゼ活性検出の一般的な試験システムは、文献に詳しく記載されている（例えば、Ｃａｍｐｏｓ−Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｒ．およびＧｌｅｎｎｅｙ，Ｊｒ．，Ｊ．Ｒ．１９９２  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７，１４５３５頁）。
【００２３】
キナーゼ阻害剤の同定のため、さまざまなアッセイ系を利用することができる（例えば、Ｗａｌｔｅｒｓら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００３，２；２５９〜２６６頁を参照）。例えば、シンチレーション近接アッセイ（例えば、Ｓｏｒｇら、Ｊ．ｏｆ．Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，２００２，７，１１〜１９）またはフラッシュプレートアッセイにおいては、基質としてのタンパク質またはペプチドのγＡＴＰによる放射性リン酸化を測定することができる。阻害化合物の存在下ではシグナルは検出されないか、減少した放射性シグナルしか検出できない。さらに、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光偏光（ＦＰ）技術がアッセイ法にとって有用である（例えば、Ｓｉｌｌｓら、Ｊ．ｏｆ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，２００２，１９１〜２１４）。
【００２４】
その他の非放射性ＥＬＩＳＡに基づくアッセイ法は、特定のリン酸抗体（ＡＢ）を使用する。そのリン酸ＡＢは、リン酸化した基質にのみ結合する。この結合は、例えば化学発光により測定されるペルオキシダーゼ複合２次抗体により検出可能である（例えば、Ｒｏｓｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，２００２，３６６，９７７〜９８１）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
本発明は、セミカルバジド誘導体として一般に記載され、アリールおよび／またはヘテロアリール誘導体の両方を含み、好ましくはキナーゼ阻害剤およびより好ましくは酵素ｒａｆキナーゼおよび／またはＶＥＧＦＲキナーゼの阻害剤である化合物を提供する。その酵素ｒａｆキナーゼは、ｐ２１rasの下流エフェクターであるのでその阻害剤は、例えばｒａｆキナーゼにより媒介される腫瘍および／または癌性細胞の増殖の治療においてｒａｆキナーゼ経路の阻害を必要とするヒトへの使用または獣医が使用するための医薬品組成物に好ましくは有用である。特に、該化合物は、ヒトまたは動物の固形癌、例えばマウス癌の治療において有用であり、それはこれらの癌の進行が、ｒａｓタンパク質シグナル伝達カスケードに依存しており、それ故そのカスケードの妨害による、即ちｒａｆキナーゼを阻害することによる治療の効果を受けやすいためである。したがって、式Ｉの化合物または医薬品として許容されるその塩は、ｒａｆキナーゼ経路によって媒介される疾患、特に癌、好ましくは固形癌、例えば、癌腫（例えば、肺、膵臓、甲状腺、膀胱または大腸の）、脊髄障害（例えば、骨髄性白血病）または腺腫（例えば、絨毛大腸腺腫）、病的な血管形成および転移細胞遊走などの治療のために投与することができる。さらに該化合物は好ましくは、補体活性化依存性慢性炎症（Ｎｉｃｕｌｅｓｃｕら、（２００２）Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．，２４：１９１〜１９９）およびＨＩＶ−１（ヒト免疫不全ウイルスタイプ１）誘発免疫不全（Ｐｏｐｉｋら、（１９９８）Ｊ  Ｖｉｒｏｌ，７２：６４０６〜６４１３）および感染症、インフルエンザＡ型ウイルス（Ｐｌｅｓｃｈｋａ，Ｓ．ら、（２００１），Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ，３（３）：３０１〜５）およびヘリコバクターピロリ感染（Ｗｅｓｓｌｅｒ，Ｓ．ら、（２００２），ＦＡＳＥＢ  Ｊ．，１６（３）：４１７〜９）の治療において有用である。
【００２６】
したがって、本発明の主題は、式Ｉ
Ａ−Ｄ−Ｂ      （Ｉ）
のセミカルバジド誘導体であって、
式中、
Ｄは、ＡおよびＢに、好ましくは、セミカルバジド部分のカルボニルＣ原子に直接結合しているＮ原子を介する１個の結合パートナーおよびＮ−Ｎ基のＮ原子、好ましくはセミカルバジド部分のカルボニルＣ原子に直接結合していないＮ−Ｎ基のＮ原子を介する他の結合パートナーに、より好ましくはセミカルバジド部分のＮ４原子を介する１個の結合パートナーおよびセミカルバジド部分のＮ１原子を介する他の結合パートナーに直接結合している二価のセミカルバジド部分であり、ここで、セミカルバジド部分のＮ原子は、互いに独立に、非置換であるか置換されており、前記置換基は、アルキル、アルキレン、ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルスルファニル、ハロアルキルスルファニル、アリールスルファニル、ヘテロアリールスルファニル、アルキルスルフェニル、ハロアルキルスルフェニル、アリールスルフェニル、ヘテロアリールスルフェニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、カルボキシ、シアノアルキル、アミノスルホニル、アシル、アシルオキシ、カルバモイル、アロイル、ヘテロアリールおよびヘテロアロイルオキシからなる群から好ましくは選択され、前記セミカルバジド部分のカルボニル基は、好ましくは、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ４、Ｃ＝Ｃ（Ｒ４）−ＮＯ２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ４）−ＣＮまたはＣ＝Ｃ（ＣＮ）２の基に誘導体化されていてもよく、
Ａは、式−Ｌ−（Ｍ−Ｌ’）α｛Ｌは、Ｄに直接結合しているアリール、ヘテロアリール、アリーレンおよびヘテロアリーレンからなる群から好ましくは選択される５、６または７員環構造であり、Ｌ’は、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から好ましくは選択される少なくとも５員を有する置換されていてもよい環状部分を含み、Ｍは、結合または少なくとも１個までの原子を有する架橋基であり、αは、１から４の整数であり、ＬおよびＬ’の各環構造は、窒素、酸素および硫黄からなる群の０〜４個のメンバーを含有し、この場合Ｌ’は、−ＳＯβＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘおよび−Ｃ（ＮＲｙ）Ｒｚからなる群から選択される少なくとも１個の置換基によって好ましくは置換されている｝の最大４０個の炭素原子の非置換または好ましくは置換部分であり、
Ｂは、窒素、酸素および硫黄からなる群の０〜４個のメンバーを含有するＤに直接結合している少なくとも１個の５、６または７員環構造、好ましくは５または６員環構造を含む最大３０個の炭素原子、好ましくは最大２０個の炭素原子の三環式までの置換されているか非置換のアリールまたはヘテロアリール部分であって、Ｄに直接結合している前記環構造は、アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルコキシ、アラルコキシ、アルキルスルファニル、ハロアルキルスルファニル、アルキルスルフェニル、カルバモイル、アミノおよびアミノアルキレンから好ましくは選択される１〜５個の置換基により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から好ましくは選択され、
Ｒｙは、水素であるか、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、ペルハロまでハロ置換されていてもよい最大２４個の炭素原子の炭素系部分であり、
Ｒｚは、水素であるか、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、ハロゲン、ヒドロキシおよび最大２４個の炭素原子の炭素系置換基（Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、ハロゲンにより置換されていてもよい）により置換されていてもよい最大３０個の炭素原子の炭素系部分であり、
Ｒｘは、ＲｚまたはＮＲａＲｂであって、ＲａおよびＲｂは、
ａ）独立に、水素、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、ハロゲン、ヒドロキシおよび最大２４個の炭素原子の炭素系置換基（Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、ハロゲンにより置換されていてもよい）により置換されていてもよい最大３０個の炭素原子の炭素系部分であるか、または
−ＯＳｉ（Ｒｆ）３｛Ｒｆは、水素、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、ハロゲン、ヒドロキシおよび最大２４個の炭素原子の炭素系置換基（Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、ハロゲンにより置換されていてもよい）により置換されていてもよい最大２４個の炭素原子の炭素系部分である｝であるか、あるいは
ｂ）ＲａとＲｂは一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子の５〜７員複素環構造、またはハロゲン、ヒドロキシもしくは最大２４個の炭素原子の炭素系置換基（Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、ハロゲンにより置換されていてもよい）により置換されているＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子の置換５〜７員複素環構造を形成しているか、または
ｃ）ＲａもしくはＲｂの一方が、Ｌ部分に結合して少なくとも５員の環構造を形成する−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ５二価アルキレン基もしくは置換Ｃ１〜Ｃ５二価アルキレン基（該置換Ｃ１〜Ｃ５二価アルキレン基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシならびにＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、ハロゲンによって置換されていてもよい最大２４個の炭素原子の炭素系置換基からなる群から選択される）であり、Ｂが、置換されている場合、Ｌは、置換されているか、Ｌ’が、さらに置換されており、該置換基は、ペルハロまでのハロゲン、およびＷγ（γは、０〜３である）からなる群から選択され、
ここで、各Ｗは、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＮＯ２、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＮＲ４Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｑ−ＡｒならびにＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＮＯ２、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＮＲ４Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４およびペルハロまでのハロゲンからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい最大２４個の炭素原子の炭素系部分からなる群から独立に選択され、各Ｒ４は、ＨまたはＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、ハロゲンによって置換されていてもよい最大２４個の炭素原子の炭素系部分から独立に選択され、
ここで、Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）β、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−（ＣＨ２）β−、−（ＣＨ２）βＳ−、−（ＣＨ２）βＮ（Ｒ４）−、−Ｏ（ＣＨ２）β−ＣＨＨａｌ−、−ＣＨａｌ２−、−Ｓ−（ＣＨ２）−および−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）β−であって、β＝１〜３、Ｈａｌはハロゲンであり、
Ａｒは、ペルハロまでのハロゲンによって置換されていてもよく、Ｚδ１｛δ１は、０から３であり、各Ｚは、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＮＯ２、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＮＲ４Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４ならびにＮ、ＡおよびＯから選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＮＯ２、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＮＲ４Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４（Ｒ４は上で定義したもの）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい最大２４個の炭素原子の炭素系部分からなる群から独立に選択される｝によって置換されていてもよい窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される０〜２個のメンバーを含有する５員または６員芳香族構造である。
【００２７】
より好ましくは、式Ｉの化合物において、
Ｒｙは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、０〜３個のヘテロ原子を有するＣ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルケノイル、Ｃ６〜１２アルリ、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ３〜１２ヘタリール、Ｃ７〜２４アラルキル、Ｃ７〜２４アルカリール、置換Ｃ１〜１０アルキル、置換Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ３〜１０シクロアルキル、置換Ｃ６〜１４アリール、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ３〜１２ヘタリール、置換Ｃ７〜２４アルカリールまたは置換Ｃ７〜２４アラルキルであり、Ｒｙが、置換されている基である場合、それはペルハロまでのハロゲンによって置換されており、
Ｒｚは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、０〜３個のヘテロ原子を有するＣ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルケノイル、Ｃ６〜１２アリール、Ｓ、ＮおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ３〜１２ヘタリール、Ｃ７〜２４アルカリール、Ｃ７〜２４アラルキル、Ｓ、ＮおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｓ、ＮおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ３〜１２ヘタリール、置換Ｃ７〜２４アルカリールまたは置換Ｃ７〜２４アラルキルであって、Ｒｚが、置換されている基である場合、それは、ペルハロまでのハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ３〜１２シクロアルキル、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ３〜１２ヘタリール、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ６〜１２アリール、ペルハロアルキルまでのＣ１〜６ハロ置換アルキル、ペルハロアリールまでのＣ６〜Ｃ１２ハロ置換アリール、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するペルハロシクロアルキルまでのＣ３〜Ｃ１２ハロ置換シクロアルキル、ペルハロまでのハロ置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘタリール、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘタリール、ペルハロアラルキルまでのハロ置換Ｃ７〜Ｃ２４アラルキル、ペルハロアルカリールまでのハロ置換Ｃ７〜Ｃ２４アルカリール、および−Ｃ（Ｏ）Ｒｇにより置換されており、
ＲａおよびＲｂは、
ａ）独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルケノイル、Ｃ６〜１２アリール、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ３〜１２ヘタリール、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ３〜１２シクロアルキル、Ｃ７〜２４アラルキル、Ｃ７〜Ｃ２４アルカリール、置換Ｃ１〜１０アルキル、置換Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ３〜１０シクロアルキル、置換Ｃ６〜１２アリール、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ３〜１２ヘタリール、置換Ｃ７〜２４アラルキル、置換Ｃ７〜Ｃ２４アルカリールからなる群から選択される炭素系部分であって、ＲａおよびＲｂが置換されている基である場合、それらは、ペルハロまでのハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ３〜１２シクロアルキル、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ３〜１２ヘタリール、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ６〜１２アリール、ペルハロアルキルまでのＣ１〜６ハロ置換アルキル、ペルハロアリールまでのＣ６〜Ｃ１２ハロ置換アリール、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するペルハロシクロアルキルまでのＣ３〜Ｃ１２ハロ置換シクロアルキル、ペルハロヘタリールまでのハロ置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘタリール、ペルハロアラルキルまでのハロ置換Ｃ７〜Ｃ２４アラルキル、ペルハロアルカリールまでのハロ置換Ｃ７〜Ｃ２４アルカリール、および−Ｃ（Ｏ）Ｒｇにより置換されており、または
−ＯＳｉ（Ｒｆ）３であり、Ｒｆは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルケノイル、Ｃ６〜１２アリール、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ３〜１２ヘタリール、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ３〜１２シクロアルキル、Ｃ７〜２４アラルキル、Ｃ７〜Ｃ２４アルカリール、置換Ｃ１〜１０アルキル、置換Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ３〜１０シクロアルキル、置換Ｃ６〜１２アリール、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ３〜１２ヘタリール、置換Ｃ７〜２４アラルキル、置換Ｃ７〜Ｃ２４アルカリールであって、ＲａおよびＲｂが置換されている基である場合、それらは、ペルハロまでのハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ３〜１２シクロアルキル、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ３〜１２ヘタリール、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ６〜１２アリール、ペルハロアルキルまでのＣ１〜６ハロ置換アルキル、ペルハロアリールまでのＣ６〜Ｃ１２ハロ置換アリール、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するペルハロシクロアルキルまでのＣ３〜Ｃ１２ハロ置換シクロアルキル、ペルハロヘタリールまでのハロ置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘタリール、ペルハロアラルキルまでのハロ置換Ｃ７〜Ｃ２４アラルキル、ペルハロアルカリールまでのハロ置換Ｃ７〜Ｃ２４アルカリール、および−Ｃ（Ｏ）Ｒｇにより置換されており、
あるいは
ｂ）ＲａとＲｂは一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子の５〜７員の複素環構造または、ペルハロまでのハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルケノイル、Ｃ６〜１２アリール、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ３〜１２ヘタリール、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ３〜１２シクロアルキル、Ｃ７〜Ｃ２４アラルキル、Ｃ７〜２４アルカリール、置換Ｃ１〜１０アルキル、置換Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ３〜１０シクロアルキル、置換Ｃ６〜１２アリール、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ３〜１２ヘタリール、置換Ｃ７〜Ｃ２４アラルキル、置換Ｃ７〜Ｃ２４アルカリールからなる群から選択される置換基を有するＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子の５〜７員の複素環構造を形成しており、ＲａおよびＲｂが置換されている基である場合、それらは、ペルハロまでのハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ３〜１２シクロアルキル、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ３〜１２ヘタリール、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ６〜１２アリール、ペルハロアルキルまでのＣ１〜６ハロ置換アルキル、ペルハロアリールまでのＣ６〜Ｃ１２ハロ置換アリール、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するペルハロシクロアルキルまでのＣ３〜Ｃ１２ハロ置換シクロアルキル、ペルハロヘテラリールまでのハロ置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘタリール、ペルハロアラルキルまでのハロ置換Ｃ７〜Ｃ２４アラルキル、ペルハロアルカリールまでのハロ置換Ｃ７〜Ｃ２４アルカリール、および−Ｃ（Ｏ）Ｒｇにより置換されており、
あるいは
ｃ）ＲａまたはＲｂの１つは、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ５二価アルキレン基またはＬ部分に結合して少なくとも５員の環構造を形成する置換Ｃ１〜Ｃ５二価アルキレン基であって、その場合、該置換Ｃ１〜Ｃ５二価アルキレン基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜１０アルキル、ＳおよびＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ３〜１２シクロアルキル、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ３〜１２ヘタリール、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ７〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ７〜Ｃ２４アラルキル、ペルハロアルキルまでのＣ１〜６ハロ置換アルキル、ペルハロアリールまでのＣ６〜Ｃ１２ハロ置換アリール、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するペルハロシクロアルキルまでのＣ３〜Ｃ１２ハロ置換シクロアルキル、ペルハロヘテラリールまでのハロ置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘタリール、ペルハロアラルキルまでのハロ置換Ｃ７〜Ｃ２４アラルキル、ペルハロアルカリールまでのハロ置換Ｃ７〜Ｃ２４アルカリール、および−Ｃ（Ｏ）Ｒｇからなる群から選択され、
ただしＲｇは、Ｃ１〜１０アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅおよび−ＮＲｄ（ＣＯ）Ｒｅであり、ＲｄおよびＲｅは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ３〜１２ヘタリール、Ｃ７〜Ｃ２４アラルキル、Ｃ７〜Ｃ２４アルカリール、ペルハロまで置換されているＣ１〜１０アルキル、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するペルハロまで置換されているＣ３〜１０シクロアルキル、ペルハロまで置換されているＣ６〜１４アリール、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するペルハロまで置換されているＣ３〜Ｃ１２ヘタリール、ペルハロアルカリールまでのハロ置換Ｃ７〜Ｃ２４アルカリール、およびペルハロまで置換されているＣ７〜Ｃ２４アラルキルからなる群から独立に選択され、
Ｗは、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＮＯ２、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＮＲ４Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルケノイル、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ７〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ７〜Ｃ２４アラルキル、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ４〜Ｃ２３アルクヘテロアリール、置換Ｃ１〜１０アルキル、置換Ｃ１〜１０アルコキシ、置換Ｃ２〜１０アルケニル、置換Ｃ１〜１０アルケノイル、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ３〜１０シクロアルキル、置換Ｃ６〜１２アリール、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘタリール、置換Ｃ７〜Ｃ２４アラルキル、置換Ｃ７〜Ｃ２４アルカリール、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ４〜Ｃ２３アルクヘテロアリール、および−Ｑ−Ａｒからなる群から独立に選択され、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルケノイル、Ｏ、ＣおよびＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ３〜Ｃ１３ヘタリール、Ｃ７〜Ｃ１４アルカリール、Ｃ７〜Ｃ２４アラルキル、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ４〜Ｃ２３アルクヘテロアリール、ペルハロまで置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するペルハロまで置換されているＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、ペルハロまで置換されているＣ６〜Ｃ１４アリール、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するペルハロまで置換されているＣ３〜Ｃ１３ヘタリール、ペルハロまで置換されているＣ７〜Ｃ２４アラルキル、ペルハロまで置換されているＣ７〜Ｃ２４アルカリール、およびペルハロまで置換されているＣ４〜Ｃ２３アルクヘテロアリールから独立に選択され、
各Ｚは、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＮＯ２、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＮＲ４Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルケノイル、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ７〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ７〜Ｃ２４アラルキル、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ４〜Ｃ２３アルクヘテロアリール、置換Ｃ１〜１０アルキル、置換Ｃ１〜１０アルコキシ、置換Ｃ２〜１０アルケニル、置換Ｃ１〜１０アルケノイル、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ３〜１０シクロアルキル、置換Ｃ６〜１２アリール、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘタリールからなる群から独立に選択され、Ｚが、置換されている基である場合は、その１つまたは複数の置換基が、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＮＯ２、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＮＲ４Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４からなる群から選択される。
【００２８】
本発明によれば、各Ｍは、互いに独立に、化学結合を表すか、（ＣＲ４Ｒ４）ｈまたは（ＣＨＲ４）ｈ−Ｑ−（ＣＨＲ４）ｉ｛式中、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ４、（ＣＨａｌ２）ｊ、（Ｏ−ＣＨＲ４）Ｊ、（ＣＨＲ４−Ｏ）ｊ、ＣＲ４＝ＣＲ４、（Ｏ−ＣＨＲ４ＣＨＲ４）ｊ、（ＣＨＲ４ＣＨＲ４−Ｏ）ｊ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ４、ＣＨ（ＯＲ４）、Ｃ（ＯＲ４）（ＯＲ４）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ４およびＮＲ４ＳＯ２からなる群から選択され、ただし
Ｒ４は、それぞれの場合において、上で示した意味から、好ましくは、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、アラルキルから、独立に選択され、
ｈ，ｉは、互いに独立に、０、１、２、３、４、５または６、好ましくは、０、１、２、または３であり、
ｊは、１、２、３、４、５または６、好ましくは、０、１、２、または３である｝からなる群から選択される架橋基である。
【００２９】
より好ましくは、各Ｍは、互いに独立に、結合を表すか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）β−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−（ＣＨ２）βＯ−、−（ＣＨ２）βＳ−、−（ＣＨ２）βＮ（Ｒ４）−、−Ｏ（ＣＨ２）β、−ＣＨＨａｌ−、−ＣＨａｌ２−、−Ｓ−（ＣＨ２）β−および−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）β（βは、１から６、特に好ましくは１から３であり、Ｈａｌは、ハロゲンであり、Ｒ４は、上で定義したものである）からなる群から選択される架橋基である。より好ましくは、式Ｉの基Ｂは、置換または非置換の６員のアリール部分または６員のヘタリール部分であり、前記ヘタリール部分は、窒素、酸素および硫黄からなるヘタリール原子の群から選択される１から４員を有し、ヘタリール部分の残りは炭素である。
【００３０】
さらにより好ましくは、式Ｉの基Ｂは、
ａ）非置換フェニル基、非置換ピリジル基、非置換ピリミジニル、ハロゲンおよびＷγ（Ｗおよびγは、請求項１で定義されているものである）からなる群から選択される置換基により置換されているフェニル基、ハロゲンおよびＷγ（Ｗおよびγは、上で定義されているものである）からなる群から選択される置換基により置換されているピリミジニル基、またはハロゲンおよびＷγ（Ｗおよびγは、上で定義されているものである）からなる群から選択される置換基により置換されている置換ピリジル基；または置換フェニル基、置換ピリミジニル基、または、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、−ＯＨ、ペルハロまで置換されているＣ１〜１０アルキル、ペルハロまで置換されているＣ１〜１０アルコキシもしくはペルハロまでのハロゲンにより置換されているフェニルからなる群から選択される１個もしくは複数個の置換基によって１回から３回置換されている置換ピリジル基であるか、あるいは
ｂ）−ＣＮ、ハロゲン、アルキル、特にＣ１〜１０アルキル、アルコキシ、特にＣ１〜１０アルコキシ、−ＯＨ、ペルハロまで置換されているアルキル、特にペルハロまで置換されているＣ１〜４アルキル、ペルハロまで置換されているアルコキシ、特にペルハロまで置換されているＣ１〜４アルコキシもしくはペルハロまでのハロゲンにより置換されているフェニルからなる群から選択される１個もしくは複数個の置換基によって１回から３回置換されている置換フェニル基、置換ピリミジニル基または置換ピリジル基である。
【００３１】
さらにより好ましくは、式Ｉの基Ｂは、アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルコキシ、アラルコキシ、アルキルスルファニル、ハロアルキルスルファニル、アルキルスルフェニル、カルバモイル、アミノ、アミノアルキレンから好ましくは選択される１〜５個の置換基によって置換されていてもよいフェニル、ピリミジニル、ピリジルである。
【００３２】
式Ｉにおいて、Ｄに直接結合している基Ｌは、好ましくは置換または非置換の６員のアリール部分または置換または非置換の６員のヘタリール部分であって、前記ヘタリール部分は、窒素、酸素および硫黄からなるヘテロ原子の群から選択される１から４員を有し、ヘタリール部分の残りは炭素であり、１個または複数個の置換基は、ハロゲンおよびＷγ（Ｗおよびγは、上で定義したものである）からなる群から選択される。
【００３３】
より好ましくは、基Ｌは、置換フェニル、非置換フェニル、置換ピリミジニル，非置換ピリミジニル、置換ピリジルまたは非置換ピリジル基である。
【００３４】
式Ｉにおいて、基Ｌ’は、５から６員のアリール部分またはヘタリール部分を含み、前記ヘタリール部分は、窒素、酸素および硫黄からなるヘテロ原子の群から選択される１から４員を含む。
【００３５】
より好ましくは、基Ｌ’は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルである。
【００３６】
セミカルバジド部分（Ｄ）の１個、２個または３個すべての窒素の水素原子は、アルキル、アルキレン、ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、カルボキシ、シアノアルキル、アシルおよびヘテロアリールからなる群から好ましくは選択される適当な置換基によって置換することができる。セミカルバジド部分の窒素原子の好ましくは少なくとも１個、より好ましくは少なくとも２個は、非置換である。さらにより好ましくは、セミカルバジド部分の窒素原子は、いずれも（残基ＡおよびＢはそれぞれ別として）置換しない。しかしながら、Ｄの１個、２個または３個すべての窒素原子は、互いに独立に、場合によって、脱プロトン化、プロトン化および／または第四級化することができ、好ましくは脱プロトン化またはプロトン化する。その得られたイオンまたは塩もまた本発明の主題である。
【００３７】
したがって、式Ｉの好ましい化合物は、式Ｉａおよび／またはＩｂ
Ａ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−Ｂ      Ｉａ
Ｂ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−Ａ      Ｉｂ
（式中、ＡおよびＢは、上／下で定義されているものであり、式Ｉａ中のカルボニル部分は上／下で記載されているように誘導体化することができ、セミカルバジド部分の１個または複数の窒素原子は、上記のように置換、脱プロトン化、プロトン化および／または第四級化することができる）の化合物、ならびに薬学的に許容されるそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体（すべての割合のそれらの混合物を含む）であり、より好ましくはそれらの塩および／または溶媒和物、特に好ましくは生理学的に許容されるそれらの塩および／または溶媒和物である。さらにより好ましいのは、セミカルバジド部分の窒素原子がいずれも置換されていない式Ｉａおよび／または式Ｉｂの化合物である。特に好ましいのは、セミカルバジド部分のカルボニル部分が誘導体化されていない式Ｉａおよび／または式Ｉｂの化合物である。
【００３８】
好ましくは、ＡまたはＢは、上／下に記載されている１個または複数の置換基により置換する。より好ましくは、ＡおよびＢは、それぞれ上／下に記載されている１個または複数の置換基により置換する。さらにより好ましくは、ＡまたはＢは、上／下に記載されている２個以上の置換基により置換する。
【００３９】
本明細書で使用される用語の「有効量」とは、例えば、研究者または臨床医学者によって探求されている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す薬剤または医薬品の量を意味する。さらに、用語の「治療有効量」とは、当該量を受けていない対応する被験者と比較して、疾患、障害、または副作用の改善された治療、回復、予防、または改善、あるいは疾患または障害の前進の程度の減少をもたらす量を意味する。その用語は、また、正常な生理機能を高めるのに有効な量もその範囲に含める。
【００４０】
本明細書で使用される用語の「アルキル」とは、１個から１２個の炭素原子を有しており、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルファニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフェニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によってアルキルによって置換されているアミノ、カルボキシ、場合によってアルキルによって置換されているカルバモイル、場合によってアルキルによって置換されているアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲンまたはＣ1〜Ｃ6ペルフルオロアルキルからなる群から選択される置換基によって場合によって置換されており、多置換度が可能である直鎖または枝分れ鎖炭化水素を指す。本明細書で使用される「アルキル」の例としては、非限定で、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、などが挙げられる。
【００４１】
本明細書で使用される用語の「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」とは、少なくとも１個、最大で６個の炭素原子を含有する上で定義したアルキル基を好ましくは指す。本発明で有用な枝分れ鎖または直鎖の「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」基の例としては、非限定で、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびイソペンチルが挙げられる。
【００４２】
本明細書で使用される用語の「アルキレン」とは、１個から１０個の炭素原子を有しており、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によってアルキルによって置換されているアミノ、カルボキシ、場合によってアルキルによって置換されているカルバモイル、場合によってアルキルによって置換されているアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび低級ペルフルオロアルキルを含む群から選択される置換基によって場合によって置換されており、多置換度が可能である直鎖または枝分れ鎖の二価炭化水素基を指す。本明細書で使用される「アルキレン」の例としては、非限定で、
メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレンなどが挙げられる。
【００４３】
本明細書で使用される用語の「Ｃ1〜Ｃ6アルキレン」とは、少なくとも１個、最大で６個の炭素原子をそれぞれ含有する上で定義したアルキレン基を好ましくは指す。本発明で有用な「Ｃ1〜Ｃ6アルキレン」基の例としては、非限定で、メチレン、エチレンおよびｎ−プロピレンが挙げられる。
【００４４】
本明細書で使用される用語の「ハロゲン」または「ｈａｌ」とは、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）を好ましくは指す。
【００４５】
本明細書で使用される用語の「Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル」とは、少なくとも１個のハロゲン（ハロゲンは、本明細書で定義した通りである）で置換されている少なくとも１個、最大で６個の炭素原子を含有する上で定義したアルキル基を指す。本発明で有用な枝分れ鎖または直鎖「Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル」基の例としては、非限定で、１個または複数のハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素で独立に置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびｎ−ブチルが挙げられる。
【００４６】
本明細書で使用される用語の「Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル」は、３個から７個の炭素原子を有している非芳香族環状炭化水素であり、それは、結合の媒体となり得るＣ1〜Ｃ6アルキルリンカーを場合により含む。そのＣ1〜Ｃ6アルキル基は、
上で定義した通りである。典型的な「Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル」基としては、非限定で、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。本明細書で使用される用語の「シクロアルキル」は、また、１個または２個の炭素原子がＯ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子によって置換されている上で定義したシクロアルキル基から好ましくは選択される飽和複素環基も好ましくは含む。
【００４７】
本明細書で使用される用語の「Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキレン」とは、３個から７個の炭素原子を有しており、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によってアルキルによって置換されているアミノ、カルボキシ、場合によってアルキルによって置換されているカルバモイル、場合によってアルキルによって置換されているアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキルを含む群から選択される置換基によって場合によって置換されており、多置換度が可能である非芳香族脂環式二価炭化水素基を指す。本明細書で使用される「シクロアルキレン」の例としては、非限定で、シクロプロピル−１，１−ジイル、シクロプロピル−１，２−ジイル、シクロブチル−１，２−ジイル、シクロペンチル−１，３−ジイル、シクロヘキシル−１，４−ジイル、シクロヘプチル−１，４−ジイルまたはシクロオクチル−１，５−ジイルなどが挙げられる。
【００４８】
本明細書で使用される用語の「複素環式」または「ヘテロシクリル」とは、１個または複数の不飽和度を有し、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯまたはＮから選択される１個または複数のヘテロ原子置換を含有しており、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルファニル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルスルファニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフェニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によってアルキルによって置換されているアミノ、カルボキシ、場合によってアルキルによって置換されているカルバモイル、場合によってアルキルによって置換されているアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲンまたはＣ1〜Ｃ6ペルフルオロアルキルからなる群から選択される置換基によって場合によって置換されており、多置換度が可能である３員から１２員の複素環を好ましくは指す。上記環は、１個または複数のその他の「複素環式」環またはシクロアルキル環（単数または複数）に場合により縮合していてもよい。「複素環」部分の例としては、非限定で、テトラヒドロフラン、ピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェン、などが挙げられる。
【００４９】
本明細書で使用される用語の「ヘテロシクリレン」とは、１個または複数の不飽和度を有し、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯまたはＮから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有しており、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によってアルキルによって置換されているアミノ、カルボキシ、場合によってアルキルによって置換されているカルバモイル、場合によってアルキルによって置換されているアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキルを含む群から選択される置換基によって場合によって置換されており、多置換度が可能である３員から１２員の複素環二価基を好ましくは指す。上記環は、１個または複数のベンゼン環または１個または複数の別の「複素環式」環またはシクロアルキル環に場合により縮合していてもよい。「ヘテロシクリレン」の例としては、非限定で、テトラヒドロフラン−２，５−ジイル、モルホリン−２，３−ジイル、ピラン−２，４−ジイル、１，４−ジオキサン−２，３−ジイル、１，３−ジオキサン−２，４−ジイル、ピペラジン−２，４−ジイル、ピペリジン−１，４−ジイル、ピロリジン−１，３−ジイル、モルホリン−２，４−ジイル、などが挙げられる。
【００５０】
本明細書で使用される用語の「アリール」とは、好ましくは、場合によって置換されているベンゼン環を指すか、１個または複数の場合によって置換されているベンゼン環に縮合して、例えばアントラセン、フェナントレンまたはナフタレン環系を形成する場合によって置換されているベンゼン環系を指す。典型的な場合による置換基としては、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルファニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフェニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によってアルキルによって置換されているアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、場合によってアルキルによって置換されているカルバモイル、場合によってアルキルによって置換されているアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6ペルフルオロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールが挙げられ、多置換度が可能である。「アリール」基の例としては、非限定で、フェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、ビフェニル、ならびにそれらの置換誘導体が挙げられる。
【００５１】
本明細書で使用される用語の「アリーレン」とは、好ましくは、ベンゼン環二価基を指すか、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によってアルキルによって置換されているアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、場合によってアルキルによって置換されているカルバモイル、場合によってアルキルによって置換されているアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、
ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールを含む群から選択される置換基により場合によって置換され、多置換度が可能である１個または複数の場合によって置換されているベンゼン環に縮合したベンゼン環系二価基を指す。「アリーレン」の例としては、非限定でベンゼン−１，４−ジイル、ナフタレン−１，８−ジイル、アントラセン−１，４−ジイル、などが挙げられる。
【００５２】
本明細書で使用される用語の「アラルキル」とは、Ｃ1〜Ｃ6アルキルリンカー（Ｃ1〜Ｃ6アルキルは、本明細書で定義した通りである）を介して結合している本明細書で定義したアリール基またはヘテロアリール基を好ましくは指す。「アラルキル」の例としては、非限定で、ベンジル、フェニルプロピル、２−ピリジルメチル、３−イソオキサゾリルメチル、５−メチル−３−イソオキサゾリルメチルおよび２−イミダゾリルエチルが挙げられる。
【００５３】
本明細書で使用される用語の「ヘテロアリール」とは、単環式５員から７員の芳香環を指すか、２個の上記単環式５員から７員の芳香環を含む縮合二環式芳香環系を指す。これらのヘテロアリール環は、１個または複数の窒素、硫黄および／または酸素のへテロ原子を含有し、窒素酸化物と硫黄酸化物および二酸化物とが許容されるヘテロ原子置換反応であり、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルファニル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルスルファニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフェニル、
Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によってアルキルによって置換されているアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、場合によってアルキルによって置換されているカルバモイル、場合によってアルキルによって置換されているアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6ペルフルオロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選択される最大３個のメンバーで場合によって置換されていてよく、多置換度が可能である。ここに使用される「ヘテロアリール」基の例としては、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、
ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソピリジル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、
ピリダジル、ピラジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、
ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリルおよびそれらの置換された変種が挙げられる。
【００５４】
本明細書で使用される用語の「ヘテロアリーレン」とは、好ましくは、５員から７員の芳香環二価基を指すか、１個または複数の窒素、酸素または硫黄のへテロ原子を含有し、
窒素酸化物と硫黄一酸化物および硫黄二酸化物とが許容されるヘテロ芳香族置換反応であり、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によってアルキルによって置換されているアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、場合によってアルキルによって置換されているカルバモイル、場合によってアルキルによって置換されているアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールからなる群から選択される置換基によって場合によって置換されており、多置換度が可能である多環式複素環式芳香環二価基を指す。多環式芳香族環系では、１個または複数の環が１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよい。ここに使用される「ヘテロアリーレン」の例は、フラン−２，５−ジイル、
チオフェン−２，４−ジイル、１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイル、１，３，４−チアジアゾール−２，５−ジイル、１，３−チアゾール−２，５−ジイル、ピリジン−２，４−ジイル、ピリジン−２，３−ジイル、ピリジン−２，５−ジイル、ピリミジン−２，４−ジイル、キノリン−２，３−ジイルなどである。
【００５５】
本明細書で使用される用語の「アルコキシ」は、基ＲaＯ−（ここで、Ｒaは、上で定義したアルキルである）を好ましくは指し、用語の「Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ」とは、アルキル部分が、少なくとも１個、最大で６個の炭素原子を含有する本明細書で定義されているアルコキシ基を好ましくは指す。本発明で有用な典型的なＣ1〜Ｃ6アルコキシ基としては、
非限定で、メトキシ、エトキシ，ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ，ｎ−ブトキシおよびｔ−ブトキシが挙げられる。
【００５６】
本明細書で使用される用語の「ハロアルコキシ」は、基ＲaＯ−（ここで、Ｒaは、上で定義したハロアルキルである）を好ましくは指し、用語の「Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ」とは、ハロアルキル部分が、少なくとも１個、最大で６個の炭素原子を含有する本明細書で定義されているハロアルコキシ基を好ましくは指す。本発明で有用な典型的なＣ1〜Ｃ6アハロアルコキシ基としては、非限定で、１個または複数のハロ基によって置換されているメトキシ、エトキシ，ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ，ｎ−ブトキシおよびｔ−ブトキシ、例えば、トリフルオロメトキシが挙げられる。
【００５７】
本明細書で使用される用語の「アラルコキシ」とは、基ＲCＲBＯ−（ここで、ＲBは、
上で定義したアルキルであり、ＲCは、上で定義したアリールである）を好ましくは指す。
【００５８】
本明細書で使用される用語の「アリールオキシ」とは、基ＲCＯ−（ここで、ＲCは、上で定義したアリールである）を好ましくは指す。
【００５９】
本明細書で使用される用語の「アルキルスルファニル」とは、基ＲAＳ−（ＲAは、上で定義したアルキルである）を好ましくは指し、用語「Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルファニル」とは、アルキル部分が少なくとも１個、最大で６個の炭素原子を含有するここで定義したアルキルスルファニル基を好ましくは指す。
【００６０】
本明細書で使用される用語の「ハロアルキルスルファニル」とは、基ＲDＳ−（ＲDは、
上で定義したハロアルキルである）を好ましくは指し、用語「Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルスルファニル」とは、アルキル部分が少なくとも１個、最大で６個の炭素原子を含有するここで定義したハロアルキルスルファニル基を好ましくは指す。
【００６１】
本明細書で使用される用語の「アルキルスルフェニル」とは、基ＲAＳ（Ｏ）−（ＲAは、上で定義したアルキルである）を好ましくは指し、用語「Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフェニル」とは、アルキル部分が少なくとも１個、最大で６個の炭素原子を含有するここで定義したアルキルスルフェニル基を好ましくは指す。
【００６２】
本明細書で使用される用語の「アルキルスルホニル」とは、基ＲAＳＯ2−（ＲAは、上で定義したアルキルである）を好ましくは指し、用語「Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル」とは、アルキル部分が少なくとも１個、最大で６個の炭素原子を含有するここで定義したアルキルスルホニル基を好ましくは指す。
【００６３】
本明細書で使用される用語の「オキソ」とは、基＝Ｏを好ましくは指す。
【００６４】
本明細書で使用される用語の「メルカプト」とは、基−ＳＨを好ましくは指す。
【００６５】
本明細書で使用される用語の「カルボキシ」とは、基−ＣＯＯＨを好ましくは指す。
【００６６】
本明細書で使用される用語の「シアノ」とは、基−ＣＮを好ましくは指す。
【００６７】
本明細書で使用される用語の「シアノアルキル」とは、基−ＲBＣＮ（ＲBは、上で定義したアルキレンである）を好ましくは指す。本発明で有用な典型的な「シアノアルキル」基としては、非限定で、シアノメチル、シアノエチルおよびシアノイソプロピルが挙げられる。
【００６８】
本明細書で使用される用語の「アミノスルホニル」とは、基−ＳＯ2ＮＨ2を好ましくは指す。
【００６９】
本明細書で使用される用語の「カルバモイル」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2を好ましくは指す。
【００７０】
本明細書で使用される用語の「スルファニル」とは、基−Ｓ−を指すものとする。
【００７１】
本明細書で使用される用語の「スルフェニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）−を指すものとする。
【００７２】
本明細書で使用される用語の「スルホニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）2−または−ＳＯ2−を指すものとする。
【００７３】
本明細書で使用される用語の「アシル」とは、基ＲFＣＯ−（ＲFは、本明細書で定義したアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである）を好ましくは指す。
【００７４】
本明細書で使用される用語の「アロイル」とは、基ＲCＣ（Ｏ）−（ＲCは、本明細書で定義したアリールである）を好ましくは指す。
【００７５】
本明細書で使用される用語の「ヘテロアロイル」とは、基ＲEＣ（Ｏ）−（ＲEは、本明細書で定義したヘテロアリールである）を好ましくは指す。
【００７６】
本明細書で使用される用語の「アルコキシカルボニル」とは、基ＲAＯＣ（Ｏ）−（ＲAは、本明細書で定義したアルキルである）を好ましくは指す。
【００７７】
本明細書で使用される用語の「アシルオキシ」とは、基ＲFＣ（Ｏ）Ｏ−（ＲFは、本明細書で定義したアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである）を好ましくは指す。
【００７８】
本明細書で使用される用語の「アロイルオキシ」とは、基ＲCＣ（Ｏ）Ｏ−（ＲCは、本明細書で定義したアリールである）を好ましくは指す。
【００７９】
本明細書で使用される用語の「ヘテロアロイルオキシ」とは、基ＲEＣ（Ｏ）Ｏ−（ＲEは、本明細書で定義したヘテロアリールである）を好ましくは指す。
【００８０】
本明細書で使用される用語の「カルボニル」または「カルボニル部分」とは、基Ｃ＝Ｏを好ましくは指す。
【００８１】
本明細書で使用される用語の「チオカルボニル」または「チオカルボニル部分」とは、
基Ｃ＝Ｓを好ましくは指す。
【００８２】
本明細書で使用される用語の「アミノ」または「アミノ基」または「イミノ部分」とは、基ＮＲGＲG'を好ましくは指し、ここでＲGおよびＲG'は、互いに独立に、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、シアノアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アシルおよびアロイルからなる群から好ましくは選択される。ＲGおよびＲG'の両方が水素である場合、ＮＲGＲG'は、また、「非置換アミノ部分」または「非置換アミノ基」を指す。ＲGおよび／またはＲG'が水素以外である場合、ＮＲGＲG'は、また、「置換アミノ部分」または「置換アミノ基」を指す。
【００８３】
本明細書で使用される用語の「イミノ」または「イミノ部分」とは、基Ｃ＝ＮＲGを好ましくは指し、ここでＲGは、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、
シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、シアノアルキル、アリール、アラルキル、
ヘテロアリール、アシルおよびアロイルからなる群から好ましくは選択される。ＲGが水素である場合、Ｃ＝ＮＲGは、また、「非置換イミノ部分」を指す。ＲGが水素以外の残基である場合、Ｃ＝ＮＲGは、また、「置換イミノ部分」を指す。
【００８４】
本明細書で使用される用語「エテン−１，１−ジイル部分」とは、基Ｃ＝ＣＲＫＲＬを指し、ここでＲＫおよびＲＬは、互いに独立に、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ニトロ、アルキレンシクロアルキル、シアノアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アシルおよびアロイルからなる群から好ましくは選択される。ＲＫおよびＲＬが両方とも水素である場合、Ｃ＝ＣＲＫＲＬは、「非置換エテン−１，１−ジイル部分」とも呼ばれる。ＲＫおよびＲＬの１つまたは両方が水素以外の残基である場合、Ｃ＝ＣＲＫＲＬは、「置換エテン−１，１−ジイル部分」とも呼ばれる。
【００８５】
本明細書で使用される用語の「基」、「残基」および「ラジカル」または「基群」、「残基群」および「ラジカル群」は、技術的に習慣となっているままに、それぞれ同義語として通常通り使用される。
【００８６】
本明細書で使用される用語の「場合によって」とは、その後記される事柄（単数または複数）が、起こっても起こらなくてもよく、起こる事柄および起こらない事柄の両方が含まれることを意味する。
【００８７】
本明細書で使用される用語の「生理学的に機能する誘導体」とは、本発明の化合物の医薬品として許容される任意の誘導体、例えば、哺乳動物に投与されたとき本発明の化合物またはその活性代謝産物を（直接または間接的に）供給することができるエステルまたはアミドを好ましくは指す。かかる誘導体は、必要以上の実験をしないでも、それが生理学的に機能する誘導体について教示する範囲内において本明細書に参照により組み込まれているＢｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ１：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅの教示を参照することにより、当業者には明らかである。
【００８８】
本明細書で使用される用語の「溶媒和物」とは、溶質（本発明においては、式ＩないしＩＩの化合物またはその塩もしくは生理学的に機能する誘導体）および溶媒により形成されるさまざまな化学量論組成の複合体である。本発明のためのかかる溶媒は、溶質の生物活性を妨げないかもしれない。適当な溶媒の例としては、非限定で、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好ましくは、使用される溶媒は、薬学的に許容される溶媒である。適当な薬学的に許容される溶媒としては、非限定で、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。最も好ましくは、使用される溶媒は水である。
【００８９】
本明細書で使用される用語の「置換された」とは、名前が挙げられた１個または複数の置換基による置換を指し、特に明記しない限り多置換度が可能である。
【００９０】
本明細書に記載されている化合物のいくつかは、１個または複数のキラル原子を含んでもよく、さもなければ、通常は鏡像異性体および／またはジアステレオマーである２種以上の立体異性体として存在してもよい。
【００９１】
したがって、本発明の化合物としては、立体異性体の混合物、特に鏡像異性体の混合物、ならびに、精製した立体異性体、特に精製した鏡像異性体または立体異性体の濃厚な混合物、特に鏡像異性体の濃縮された混合物を含む。また、本発明の範囲に含まれるものとしては、上の式ＩないしＩＩによって表される化合物の個々の異性体ならびにその完全または部分的な平衡混合物がある。本発明は、また、上の式により１個または複数のキラル中心が反転しているそれらの異性体との混合物として表される化合物の個々の異性体も対象とする。
また、式（Ｉ）ないし（ＩＩ）の化合物のすべての互変異性体および互変異性体の混合物が、式（Ｉ）ないし（ＩＩ）および好ましくはそれに相当する式およびサブ式の化合物の範囲に含まれることは当然である。
【００９２】
得られたラセミ化合物は、それ自体知られている方法によって機械的または化学的に異性体に分割することができる。ジアステレオマーは、光学活性分割剤との反応によりラセミ混合物から好ましくは形成する。適当な分割剤の例は、光学活性酸、例えば酒石酸のＤ型およびＬ型、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、マレイン酸、乳酸など、またはさまざまな光学活性カンファースルホン酸、例えばβ−カンファースルホン酸などである。また、光学活性分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラムを用いる鏡像異性体分離が有利であり、適当な溶離液の例は、ヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリル混合物である。
【００９３】
ジアステレオマーの分離は、また、標準的な精製方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別晶出などにより行うことができる。
【００９４】
式Ｉの光学活性化合物を、上記の方法により、既に光学活性である出発材料を使用することによって得ることも勿論可能である。
【００９５】
他に明示しない限り、式Ｉの化合物への言及は好ましくは、式ＩＩの化合物への言及も含むものと理解されたい。他に明示しない限り、式ＩＩの化合物への言及は好ましくは、それに対応するサブ式、例えばサブ式ＩＩ．１からＩＩ．２０および好ましくは式ＩＩａからＩＩｚへの言及も含むものと理解されたい。また、使用および組成物を含む以下の実施形態は、式Ｉに関連して記載されているが、好ましくは式ＩＩおよびサブ式ＩＩ．１からＩＩ．２０ならびに好ましくは式ＩＩａからＩＩｚにも適用できることを理解されたい。
【００９６】
本発明による特に好ましい化合物は、式ＩＩ
【００９７】
【化１】
2007523928.tif 000002
【００９８】
［式中、
Ａｒ１、Ａｒ２は、互いに独立に、６個から１４個の炭素原子を含有する芳香族炭化水素ならびに３個から１０個の炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含有するエチレン性不飽和複素環または芳香族複素環残基から選択され、
Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵは、互いに独立に、Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵの１つまたは複数が炭素原子であり、Ｘが炭素原子に結合しているという条件で、炭素原子および窒素原子から選択され、
Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、独立に、Ｈ、Ａ、３個から７個の炭素原子を含むシクロアルキル、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、Ｃ（Ｈａｌ）3、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、Ｈｅｔ、ＯＨｅｔ、Ｎ（Ｒ11）Ｈｅｔ、（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ、Ｎ（Ｒ11）（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ、（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＲ13、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＲ13、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＯＲ11、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＳＯ2Ａ、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13、（ＣＨ2）nＯＣ（Ｏ）Ｒ13、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＳＲ11、ＣＨ＝Ｎ−ＯＡ、ＣＨ2ＣＨ＝Ｎ−ＯＡ、（ＣＨ2）nＮＨＯＡ、（ＣＨ2）nＣＨ＝Ｎ−Ｒ11、（ＣＨ2）nＯＣ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＦ3、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）Ｃ（Ｒ13）ＨＣＯＯＲ12、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）Ｃ（Ｒ13）ＨＣＯＲ11、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒ12）ＣＨ2ＣＯＯＲ11、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＲ13、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＯＲ13）ＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＮＨ2）ＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＮＨ2）ＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＯＲ13）ＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＮＨ2）ＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＮＨ2）ＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＯＲ14、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＨ2ＯＲ14、（ＣＨ2）nＯＣＮおよび（ＣＨ2）nＮＣＯからなる群から選択され、
Ｒ5、Ｒ6は、いずれの場合も互いに独立に、ＨおよびＡから選択され、
ここでＲ11、Ｒ12は、独立に、Ｈ、Ａ、（ＣＨ2）mＡｒ3および（ＣＨ2）mＨｅｔからなる群から選択され、あるいはＮＲ11Ｒ12で、
Ｒ11およびＲ12は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のさらなるヘテロ原子を場合によって含有する５員、６員または７員の複素環を形成しており、
Ｒ13、Ｒ14は、独立に、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ2）mＡｒ4および（ＣＨ2）mＨｅｔからなる群から選択され、
Ａは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルおよび飽和ヘテロシクリルからなる群から、好ましくはアルキル、
アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され、
Ａｒ3、Ａｒ4は、互いに独立に、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ16ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ15、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、Ｓ（Ｏ）uＡおよびＯＯＣＲ15からなる群から選択される１個または複数の置換基により場合によって置換された５個から１２個、好ましくは５個から１０個の炭素原子を含む芳香族炭化水素残基であり、
Ｈｅｔは、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ16ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ15、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、Ｓ（Ｏ）uＡおよびＯＯＣＲ15からなる群から選択される１個または複数の置換基により場合によって置換された飽和、不飽和または芳香族複素環残基であり、
Ｒ15、Ｒ16は、独立に、Ｈ、Ａおよび（ＣＨ2）mＡｒ6からなる群から選択され、ここでＡｒ6は、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｔ−ブチル、Ｈａｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ2およびＣＦ3からなる群から選択される１個または複数の置換基により場合によって置換された５員または６員の芳香族炭化水素であり、
ｋ、ｎおよびｍは、互いに独立に、０、１、２、３、４、または５であり、
Ｘは、化学結合を表すか、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｈまたは（ＣＨＲ１１）ｈ−Ｑ−（ＣＨＲ１２）ｉであって、ここで
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１５、（ＣＨａｌ２）ｊ、（Ｏ−ＣＨＲ１８）ｊ、（ＣＨＲ１８−Ｏ）ｊ、ＣＲ１８＝ＣＲ１９、（Ｏ−ＣＨＲ１５ＣＨＲ１９）ｊ、（ＣＨＲ１８ＣＨＲ１９−Ｏ）ｊ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ１５、ＣＨ（ＯＲ１５）、Ｃ（ＯＲ１５）（ＯＲ２０）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ１５およびＮＲ１５ＳＯ２
からなる群から選択され、ただし
ｈ、ｉおよびｋは、互いに独立に、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｊは、１、２、３、４、５または６であり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ21、Ｃ（Ｒ22）−ＮＯ2、Ｃ（Ｒ22）−ＣＮおよびＣ（ＣＮ）2から選択され、ここでＲ21は、独立に、Ｒ13、Ｒ14に対して与えた意味から選択され、
Ｒ22は、独立に、Ｒ11、Ｒ12に対して与えた意味から選択され、
ｐ，ｒは、独立にいずれの場合も、０、１、２、３、４または５であり、
ｑは、０、１、２、３または４、好ましくは０、１または２であり、
ｕは、０、１、２または３、好ましくは０、１または２であり、
Ｈａｌは、独立に、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択される］、
ならびにそれらの医薬品として許容される誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体であって、すべての割合のそれらの混合物を含み、より好ましくはそれらの塩および／または溶媒和物、特に好ましくは、生理学的に許容されるそれらの塩および／または溶媒和物である。
【００９９】
さらにより好ましいのは式ＩＩの化合物
［式中、
Ａｒ1は、６個から１０個、特に６個の炭素原子を含有する芳香族炭化水素、ならびに３個から８個、特に４個から６個の炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳ、特にＮおよびＯから独立に選択される１個または２個のヘテロ原子とを含有するエチレン性不飽和残基または芳香族複素環残基から選択され、
Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、独立に、Ｈ、Ａ、３個から７個の炭素原子を含むシクロアルキル、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、Ｃ（Ｈａｌ）3、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、Ｈｅｔ、ＯＨｅｔ、Ｎ（Ｒ11）Ｈｅｔ、（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ、Ｎ（Ｒ11）（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ、（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＲ13、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＲ13、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＯＲ11、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＳＯ2Ａ、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13、（ＣＨ2）nＯＣ（Ｏ）Ｒ13、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＳＲ11、（ＣＨ2）nＮＨＯＡ、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＦ3、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）Ｃ（Ｒ13）ＨＣＯＯＲ12、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）Ｃ（Ｒ13）ＨＣＯＲ11、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒ12）ＣＨ2ＣＯＯＲ11、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＯＲ13）ＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＮＨ2）ＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＮＨ2）ＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＯＲ13）ＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＮＨ2）ＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＮＨ2）ＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＯＲ14、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＨ2ＯＲ14、
Ｘは、化学結合を表すか、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｈまたは（ＣＨＲ１１）ｈ−Ｑ−（ＣＨＲ１２）ｉであって、ここで
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１５、（ＣＨａｌ２）ｊ、（Ｏ−ＣＨＲ１８）ｊ、（ＣＨＲ１８−Ｏ）ｊ、ＣＲ１８＝ＣＲ１９、（Ｏ−ＣＨＲ１５ＣＨＲ１９）ｊ、（ＣＨＲ１８ＣＨＲ１９−Ｏ）ｊ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＲ１５、ＣＨ（ＯＲ１５）、Ｃ（ＯＲ１５）（ＯＲ２０）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ１５、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ１５およびＮＲ１５ＳＯ２
からなる群から選択され、ただし
ｈ、ｉおよびｋは、互いに独立に、０、１、２、３、４、５または６、好ましくは０、１、２または３であり、
ｊは、１、２、３、４、５または６、好ましくは１、２、３または４であり、
ｐは、１、２、３または４、好ましくは１、２または３であり、
ｒは、０、１、２または３、好ましくは０、１または２である］
ならびにそれらの医薬品として許容される誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体であって、すべての割合のそれらの混合物を含み、より好ましくはそれらの塩および／または溶媒和物、特に好ましくは、生理学的に許容されるそれらの塩および／または溶媒和物である。
【０１００】
本発明の主題は、特に式ＩおよびＩＩの化合物であって、１個または複数の置換基または基、好ましくは、置換基または基の主要部分が、好ましい、より好ましい、さらにより好ましい、
または特に好ましいとして示されている意味を有するものである。
【０１０１】
式ＩＩの化合物において、Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵは、ＥおよびＵが結合している炭素原子と一緒になって、二価の芳香族６員環または窒素を含有する複素環式芳香環を構成している。好ましくは、Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵの１つまたは複数、より好ましくは、Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵの２つ以上、特にＥ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵの３つ以上が炭素原子である。特に好ましくは、窒素原子であるＥ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵは、なしか１つだけである。特に好ましくは、Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵは、ＥおよびＵが結合している炭素原子と一緒になって、フェニレン、ピリジニレンおよびピリミジレンからなる群から選択される芳香族６員環または窒素を含有する複素芳香環を構成しており、Ｘは、好ましくは、炭素原子に結合している。置換基Ｒ９は、好ましくは炭素原子に結合している。
【０１０２】
式ＩＩの化合物として特に好ましいのは、式ＩＩ’
【０１０３】
【化２】
2007523928.tif 000003
【０１０４】
の化合物であり、式中、ＥおよびＧは、上で定義したものであって、好ましくはＥおよびＧは、両方共窒素原子であり、より好ましくはＥおよびＧの１つが窒素原子であるか、ＥおよびＧが両方共炭素原子である。Ｅおよび／またはＧが、炭素原子である場合、それらは非置換であるか、Ｒ９によって置換されていてもよく、即ち、Ｅおよび／またはＧは、ＣＨまたはＣＲ９のいずれかである。
【０１０５】
式ＩＩの化合物において、用語アルキルは、非枝分れまたは枝分れのアルキル残基、好ましくは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個、好ましくは１、２、３、４、５または６個、より好ましくは１、２、３または４個、特に１または２個の炭素原子を含む非枝分れアルキル残基、または３、４、５、６、７、８、９または１０個、好ましくは３、４、５または６個、より好ましくは３または４個の炭素原子を含む枝分れアルキル残基を好ましくは指す。そのアルキル残基は、特に１個または複数のハロゲン原子により例えば過ハロアルキルまで、１個または複数のヒドロキシ基によりまたは１個または複数のアミノ基により、場合によって置換されていることができ、そのすべてが場合によりアルキルにより置換され得る。アルキル残基が、ハロゲンにより置換されている場合、それは、アルキル残基の炭素原子の数により、１、２、３、４または５個のハロゲン原子を通常含む。例えば、メチル基は、１、２または３個のハロゲン原子を、エチル基（２個の炭素原子を含むアルキル残基）は、１、２、３、４または５個のハロゲン原子を含むことができる。アルキル残基がヒドロキシ基によって置換されている場合は、それは、１個または２個、好ましくは１個のヒドロキシ基を通常は含む。そのヒドロキシ基がアルキルによって置換されている場合、そのアルキル置換基は、好ましくは１から４個の炭素原子を含み、好ましくは、置換されていないかハロゲンにより置換されており、より好ましいのは非置換である。アルキル残基がアミノ基によって置換されている場合、それは、１個または２個、好ましくは１個のアミノ基を通常は含む。そのアミノ基が、アルキルによって置換されている場合、そのアルキル置換基は、好ましくは１から４個の炭素原子を含み、好ましくは非置換であるかハロゲンによって置換されておりより好ましいのは非置換である。式Ｉの化合物に照らして、アルキルは、好ましくは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、２−アミノエチル、Ｎ−メチル−２−アミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−アミノエチル、Ｎ−エチル−２−アミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−アミノエチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチルおよび２−エトキシエチルからなる群から、さらに好ましくは、２−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ヘキシルおよびｎ−デシルから、より好ましくは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルからなる群から選択される。
【０１０６】
式ＩＩの化合物において、アルケニルは、好ましくは、アリル、２−または３−ブテニル、イソブテニル、ｓ−ブテニル、さらに好ましくは４−ペンテニル、イソペンテニルおよび５−ヘキセニルからなる群から選択される。
【０１０７】
式ＩＩの化合物において、アルキレンは、好ましくは非枝分れであり、より好ましくはメチレンまたはエチレンであり、さらにより好ましくはプロピレンまたはブチレンである。
【０１０８】
式ＩＩの化合物において、アルキレンシクロアルキルは、好ましくは５から１０個の炭素原子を有しており、好ましくは、メチレンシクロプロピル、メチレンシクロブチル、さらに好ましくは、メチレンシクロペンチル、メチレンシクロヘキシルまたはメチレンシクロヘプチル、さらにまた、エチレンシクロプロピル、エチレンシクロブチル、エチレンシクロペンチル、エチレンシクロヘキシルまたはエチレンシクロヘプチル、プロピレンシクロペンチル、プロピレンシクロヘキシル、ブチレンシクロペンチルまたはブチレンシクロヘキシルである。
【０１０９】
式ＩＩの化合物において、用語「アルコキシ」は、式Ｏ−アルキル（ここでアルキルは、
上で定義したアルキル基である）の基を好ましくは含む。より好ましくは、アルコキシは、メトキシ、エトキシ，ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシおよびそれらのハロゲン化、特に過ハロゲン化誘導体からなる群から選択される。好ましい過ハロゲン化誘導体は、Ｏ−ＣＣｌ3、Ｏ−ＣＦ3、Ｏ−Ｃ2Ｃｌ5、Ｏ−Ｃ2Ｆ5、Ｏ−Ｃ（ＣＣｌ3）3およびＯ−Ｃ（ＣＦ3）3からなる群から選択される。
【０１１０】
式ＩＩの化合物において、用語「アルコキシアルキル」は、枝分れ残基および非枝分れ残基を好ましくは含み、より好ましいのは、式ＣuＨ2u+1−Ｏ−（ＣＨ2）v（式中、ｕおよびｖは、互いに独立に、１から６であり、特に好ましくは、ｕ＝１であり、ｖは１から４である）の非枝分れ残基である。
【０１１１】
式ＩＩの化合物において、用語「アルコキシアルキル」は、１個または複数の水素原子が、ハロゲンにより例えば過ハロアルコキシアルキルまで置換されている上で定義したアルコキシアルキル基を含む。
【０１１２】
式ＩＩの化合物において、シクロアルキルは、好ましくは３〜７個の炭素原子を有しており、好ましくはシクロプロピルまたはシクロブチル、さらに好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシル、さらにまたシクロヘプチルであり、特に好ましくはシクロペンチルである。用語の「シクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、好ましくは、また、１個または２個の炭素原子が、Ｏ、ＮＨ、ＮＡおよびＳ（Ａは、上／下で定義した通りである）からなる群から選択されるヘテロ原子によって置換されている飽和複素環基を含む。
【０１１３】
式ＩＩの化合物において、Ａｒ3からＡｒ6は、互いに独立に、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ16ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ15、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、Ｓ（Ｏ）uＡおよびＯＯＣＲ15からなる群から選択される１個または複数の置換基によって場合によって置換されているフェニル、ナフチルおよびビフェニルから好ましくは選択される。
【０１１４】
式ＩＩの化合物において、Ｈｅｔは、好ましくは、置換されていてもよい不飽和複素環残基、置換されていてもよい芳香族複素環残基および／または置換されていてもよい飽和複素環残基であり、その置換基は、Ａ、ＣＮおよびＨａｌから好ましくは選択される。さらにより好ましくは、Ｈｅｔは、１−ピペリジル、１−ピペラジル、１−（４−メチル）−ピペラジル、４−メチルピペラジン−１−イルアミン、４−モルホリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピラゾリジニル、１−（２−メチル）−ピラゾリジニル、１−イミダゾリジニルもしくは１−（３−メチル）−イミダゾリジニル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、２−ピリダジル、４−ピリダジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、ジアゾリル、好ましくはピラゾリルおよびイミダゾリル、より好ましくは１−ピラゾリルおよび１−イミダゾリル、トリアゾリル、好ましくは１，２，３−トリアゾリルおよび１，２，４−トリアゾリル、より好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−イルおよび１，２，４−トリアゾール−１−イル、テトラゾリル、特に１−テトラゾリルおよび２−テトラゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニルおよびピリミジルからなる群から選択される。
【０１１５】
式ＩＩの化合物において、飽和ヘテロシクリルは、Ｈｅｔの定義において上で示した飽和基から好ましくは選択される、好ましくは置換または非置換の飽和ヘテロシクリル残基、
より好ましくは非置換飽和ヘテロシクリル残基である。
【０１１６】
式ＩＩの化合物において、６個から１４個の炭素原子を含有する芳香族炭化水素、ならびに３個から１０個の炭素原子とＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子とを含有する、エチレン性不飽和残基または芳香族複素環残基は、アリール、ヘテロアリールおよび／またはＨｅｔに対して本明細書で示した定義から好ましくは選択される。ヘテロアリールは、より好ましくは、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソピリジル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリル、さらにより好ましくは、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルおよび／またはイミダゾリルである。アリールは、より好ましくは、場合によって置換されているベンゼン環または１個または複数の場合によって置換されているベンゼン環に縮合して、例えば、アントラセン、フェナントレン、またはナフタレン環系を形成する場合によって置換されているベンゼン環系を指す。さらにより好ましくは、アリールは、フェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、ビフェニルからなる群から選択される。
【０１１７】
式ＩＩの化合物において、Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、
イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリルからなる群から、特に、フェニル、
ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソ１オキサゾリルおよびオキサゾリルからなる群から好ましくは選択される。
特に好ましくは、Ａｒ1は、フェニルまたはピリジニルである。
【０１１８】
式ＩＩの化合物において、Ａｒ２は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリルからなる群から好ましくは選択され、さらにより好ましくは、フェニル、ピリジニルおよびピリミジルから、特に好ましくはフェニルおよびピリジニルか２ら選択される。
【０１１９】
好ましくは、ｈとＩの和は、０を超える。
【０１２０】
好ましくは、Ｒ８、Ｒ９および／またはＲ１０は、Ｈ以外である。より好ましくは、Ｒ８およびＲ９は、Ｈ以外である。
【０１２１】
本発明の好ましい態様は、式ＩＩであって、式中ｎが０または１、特に０である化合物に関する。
【０１２２】
本発明の別の好ましい態様は、式ＩＩであって、式中、残基Ｒ８、Ｒ９および／またはＲ１０において、特にＲ１０においてｎが０である化合物に関する。
【０１２３】
本発明の別の好ましい態様は、式ＩＩであって、式中、Ｘが、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｈまたは（ＣＨＲ１１）ｈ−Ｑ−（ＣＨＲ１２）ｉから選択される架橋基を表す化合物に関する。
【０１２４】
本発明は、特に、前記ラジカルの少なくとも１個が上で示した好ましい意味の１つを有する式ＩＩの化合物に関する。
【０１２５】
化合物のいくつかのより好ましい基は、以下のサブ式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）により表してもよく、それらは式ＩＩに対応し、式中ことさら詳しく示されていないラジカルは式ＩＩで定義した通りであるが、式中、
ＩＩ．１）Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくは、フェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリルであり、
ＩＩ．２）Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくは、フェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリルであり、
ｐは、１、２または３であり、
ＩＩ．３）Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくは、フェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリルであり、
ｐは、１、２または３であり、
Ｒ8は、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、１個から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１個から４個の炭素原子を含む過ハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＯＲ11、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13および／またはＨｅｔ、ＯＨｅｔ、Ｎ（Ｒ11）Ｈｅｔ、（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ、Ｎ（Ｒ11）（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ、（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＲ13、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＲ13、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、およびＮＲ11ＣＯＲ13からなる群から選択され、
ＩＩ．４）Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくは、フェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリルであり、
ｐは、１、２または３であり、
Ｒ8は、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、１個から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１個から４個の炭素原子を含む過ハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＯＲ11、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13および／またはＨｅｔ、ＯＨｅｔ、Ｎ（Ｒ11）Ｈｅｔ、（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ、Ｎ（Ｒ11）（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ、（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＲ13、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＲ13、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、およびＮＲ11ＣＯＲ13からなる群から選択され、
ＩＩ．５）Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくは、フェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリルであり、
ｐは、１、２または３であり、
Ｒ8は、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、１個から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１個から４個の炭素原子を含む過ハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＯＲ11、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13および／またはＨｅｔ、ＯＨｅｔ、Ｎ（Ｒ11）Ｈｅｔ、（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ、Ｎ（Ｒ11）（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ、（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＲ13、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＲ13、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、およびＮＲ11ＣＯＲ13、（ここで、
ｎは、０または１である）からなる群から選択され、
ＩＩ．６）Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくは、フェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリルであり、
ｐは、１、２または３であり、
Ｒ8は、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、１個から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１個から４個の炭素原子を含む過ハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＯＲ11、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13および／またはＨｅｔ、ＯＨｅｔ、Ｎ（Ｒ11）Ｈｅｔ、（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ、Ｎ（Ｒ11）（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ、（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＲ13、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＲ13、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、およびＮＲ11ＣＯＲ13、（ここで、
ｎは、０または１であり、
ｕは、０である）からなる群から選択され、
ＩＩ．７）Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくは、フェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリルであり、
ｐは、１、２または３であり、
Ｒ8は、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、１個から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１個から４個の炭素原子を含む過ハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＯＲ11、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13および／またはＨｅｔ、ＯＨｅｔ、Ｎ（Ｒ11）Ｈｅｔ、（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ、Ｎ（Ｒ11）（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ、（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＲ13、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＲ13、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、およびＮＲ11ＣＯＲ13、（ここで、
ｎは、０または１であり、
ｕは、０である）からなる群から選択され、
ｑは、０または１であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１１、ＣＨＯＲ１１、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｏからなる群から、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ２から、特にＯおよびＳから選択され、
ＩＩ．８）Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくは、フェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリルであり、
ｐは、１、２または３であり、
Ｒ8は、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、１個から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１個から４個の炭素原子を含む過ハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＯＲ11、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13および／またはＨｅｔ、ＯＨｅｔ、Ｎ（Ｒ11）Ｈｅｔ、（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ、Ｎ（Ｒ11）（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ、（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＲ13、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＲ13、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、およびＮＲ11ＣＯＲ13、（ここで、
ｎは、０または１であり、
ｕは、０である）からなる群から選択され、
ｑは、０または１であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１１、ＣＨＯＲ１１、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｏからなる群から、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ２から、特にＯおよびＳから選択され、
Ａｒ２は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジル、特にフェニルまたはピリジニルであり、
ＩＩ．９）Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくは、フェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリルであり、
ｐは、１、２または３であり、
Ｒ8は、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、１個から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１個から４個の炭素原子を含む過ハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＯＲ11、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13および／またはＨｅｔ、ＯＨｅｔ、Ｎ（Ｒ11）Ｈｅｔ、（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ、Ｎ（Ｒ11）（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ、（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＲ13、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＲ13、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、およびＮＲ11ＣＯＲ13、（ここで、
ｎは、０または１であり、
ｕは、０である）からなる群から選択され、
ｑは、０または１であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１１、ＣＨＯＲ１１、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｏからなる群から、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ２から、特にＯおよびＳから選択され、
Ａｒ２は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジル、特にフェニルまたはピリジニルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、１個から４個の炭素原子を有するアルキル、１個から４個の炭素原子を有するアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１個から４個の炭素原子を有するペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３、好ましくは１個から４個の炭素原子を有するアルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、特に（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、
ＩＩ．１０）Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくは、フェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリルであり、
ｐは、１、２または３であり、
Ｒ8は、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、１個から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１個から４個の炭素原子を含む過ハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13および／またはＨｅｔ、ＯＨｅｔ、Ｎ（Ｒ11）Ｈｅｔ、（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ、Ｎ（Ｒ11）（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ、（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＲ13、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＲ13、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、およびＮＲ11ＣＯＲ13、（ここで、
ｎは、０または１であり、
ｕは、０である）からなる群から選択され、
ｑは、０または１であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１１、ＣＨＯＲ１１、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｏからなる群から、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ２から、特にＯおよびＳから選択され、
Ａｒ２は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジル、特にフェニルまたはピリジニルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、１個から４個の炭素原子を有するアルキル、１個から４個の炭素原子を有するアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１個から４個の炭素原子を有するペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３、好ましくは１個から４個の炭素原子を有するアルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、特に（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり、
ＩＩ．１１）Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくは、フェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリルであり、
ｐは、１、２または３であり、
Ｒ8は、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、１個から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１個から４個の炭素原子を含む過ハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＯＲ11、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13および／またはＨｅｔ、ＯＨｅｔ、Ｎ（Ｒ11）Ｈｅｔ、（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ、Ｎ（Ｒ11）（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ、（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＲ13、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＲ13、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、およびＮＲ11ＣＯＲ13、（ここで、
ｎは、０または１であり、
ｕは、０である）からなる群から選択され、
ｑは、０または１であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１１、ＣＨＯＲ１１、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｏからなる群から、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ２から、特にＯおよびＳから選択され、
Ａｒ２は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジル、特にフェニルまたはピリジニルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、１個から４個の炭素原子を有するアルキル、１個から４個の炭素原子を有するアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１個から４個の炭素原子を有するペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３、好ましくは１個から４個の炭素原子を有するアルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、特に（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり、
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１であり、
ＩＩ．１２）ｐは、１、２または３であり、
Ｒ8は、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、１個から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１個から４個の炭素原子を含む過ハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＯＲ11、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13および／またはＨｅｔ、ＯＨｅｔ、Ｎ（Ｒ11）Ｈｅｔ、（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ、Ｎ（Ｒ11）（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ、（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＲ13、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＲ13、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、およびＮＲ11ＣＯＲ13、（ここで、
ｎは、０または１であり、
ｕは、０である）からなる群から選択され、
ｑは、０または１であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１１、ＣＨＯＲ１１、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｏからなる群から、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ２から、特にＯおよびＳから選択され、
Ａｒ２は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジル、特にフェニルまたはピリジニルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、１個から４個の炭素原子を有するアルキル、１個から４個の炭素原子を有するアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１個から４個の炭素原子を有するペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３、好ましくは１個から４個の炭素原子を有するアルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、特に（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり、
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１であり、
ＩＩ．１３）Ｒ8は、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、１個から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１個から４個の炭素原子を含む過ハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＯＲ11、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13および／またはＨｅｔ、ＯＨｅｔ、Ｎ（Ｒ11）Ｈｅｔ、（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ、Ｎ（Ｒ11）（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ、（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＲ13、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＲ13、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、およびＮＲ11ＣＯＲ13、（ここで、
ｎは、０または１であり、
ｕは、０である）からなる群から選択され、
ｑは、０または１であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１１、ＣＨＯＲ１１、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｏからなる群から、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ２から、特にＯおよびＳから選択され、
Ａｒ２は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジル、特にフェニルまたはピリジニルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、１個から４個の炭素原子を有するアルキル、１個から４個の炭素原子を有するアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１個から４個の炭素原子を有するペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３、好ましくは１個から４個の炭素原子を有するアルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、特に（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり、
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１であり、
ＩＩ．１４）Ｒ8は、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、１個から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１個から４個の炭素原子を含む過ハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＯＲ11、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13および／またはＨｅｔ、ＯＨｅｔ、Ｎ（Ｒ11）Ｈｅｔ、（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ、Ｎ（Ｒ11）（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ、（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＲ13、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＲ13、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、およびＮＲ11ＣＯＲ13、（ここで、
ｕは、０である）からなる群から選択され、
ｑは、０または１であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１１、ＣＨＯＲ１１、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｏからなる群から、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ２から、特にＯおよびＳから選択され、
Ａｒ２は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジル、特にフェニルまたはピリジニルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、１個から４個の炭素原子を有するアルキル、１個から４個の炭素原子を有するアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１個から４個の炭素原子を有するペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３、好ましくは１個から４個の炭素原子を有するアルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、特に（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり、
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１であり、
ＩＩ．１５）Ｒ8は、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、１個から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１個から４個の炭素原子を含む過ハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＯＲ11、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13および／またはＨｅｔ、ＯＨｅｔ、Ｎ（Ｒ11）Ｈｅｔ、（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ、Ｎ（Ｒ11）（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ、（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＲ13、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＲ13、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、およびＮＲ11ＣＯＲ13からなる群から選択され、
ｑは、０または１であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１１、ＣＨＯＲ１１、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｏからなる群から、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ２から、特にＯおよびＳから選択され、
Ａｒ２は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジル、特にフェニルまたはピリジニルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、１個から４個の炭素原子を有するアルキル、１個から４個の炭素原子を有するアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１個から４個の炭素原子を有するペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３、好ましくは１個から４個の炭素原子を有するアルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、特に（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり、
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１であり、
ＩＩ．１６）ｑは、０または１であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１１、ＣＨＯＲ１１、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｏからなる群から、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ２から、特にＯおよびＳから選択され、
Ａｒ２は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジル、特にフェニルまたはピリジニルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、１個から４個の炭素原子を有するアルキル、１個から４個の炭素原子を有するアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１個から４個の炭素原子を有するペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３、好ましくは１個から４個の炭素原子を有するアルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、特に（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり、
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１であり、
ＩＩ．１７）Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１１、ＣＨＯＲ１１、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｏからなる群から、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ２から、特にＯおよびＳから選択され、
Ａｒ２は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジル、特にフェニルまたはピリジニルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、１個から４個の炭素原子を有するアルキル、１個から４個の炭素原子を有するアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１個から４個の炭素原子を有するペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３、好ましくは１個から４個の炭素原子を有するアルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、特に（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり、
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１であり、
ＩＩ．１８）Ａｒ２は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジル、特にフェニルまたはピリジニルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、１個から４個の炭素原子を有するアルキル、１個から４個の炭素原子を有するアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１個から４個の炭素原子を有するペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３、好ましくは１個から４個の炭素原子を有するアルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、特に（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり、
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１であり、
ＩＩ．１９）Ｒ１０は、Ｈ、１個から４個の炭素原子を有するアルキル、１個から４個の炭素原子を有するアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１個から４個の炭素原子を有するペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３、好ましくは１個から４個の炭素原子を有するアルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、特に（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり、
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１であり、
ＩＩ．２０）Ｒ１０は、Ｈ、１個から４個の炭素原子を有するアルキル、１個から４個の炭素原子を有するアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１個から４個の炭素原子を有するペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３、好ましくは１個から４個の炭素原子を有するアルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、特に（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１である。
【０１２６】
本発明の１つの好ましい実施形態は、ｐが１、２または３であり、Ｒ8が、独立に、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、Ｃ（ＣＦ3）3、ＳＯ2ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ、ペルフルオロｔ−ブトキシ（ＯＣ（ＣＦ3）3）、メチルスルファニル（ＳＣＨ3）、エチルスルファニル（ＳＣＨ2ＣＨ3）、アセチル（ＣＯＣＨ3）、プロピオニル（ＣＯＣＨ2ＣＨ3）、ブチリル（ＣＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）からなる群から選択される式ＩＩおよび好ましくは１個または複数のサブ式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関する。ｐが、２または３である場合、すべての置換基は、同一であるかまたは異なることができる。
【０１２７】
本発明の別の好ましい実施形態は、ＸがＳ、Ｎ−Ｒ２１、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２およびＣＨ２Ｏからなる群から選択される式ＩＩおよび好ましくは１個または複数のサブ式ＩＩ．１からＩＩ．２０の化合物に関する。
【０１２８】
本発明の別の好ましい実施形態は、ＸがＳ、ＣＨ２からなる群から選択される式ＩＩおよび好ましくは１個または複数のサブ式ＩＩ．１からＩＩ．２０の化合物に関する。
【０１２９】
本発明の別のさらにより好ましい実施形態は、ＸがＯである式ＩＩおよび好ましくは１個または複数のサブ式ＩＩ．１からＩＩ．２０の化合物に関する。
【０１３０】
本発明の別の好ましい実施形態は、Ｙが、Ｃ（Ｒ22）−ＮＯ2、Ｃ（Ｒ22）−ＣＮおよびＣ（ＣＮ）2からなる群から選択される式ＩＩおよび好ましくは１個または複数のサブ式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関する。
【０１３１】
本発明の別のより好ましい実施形態は、Ｙが、Ｏ、ＳおよびＮＲ21からなる群から選択される式ＩＩおよび好ましくは１個または複数のサブ式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関する。
【０１３２】
本発明の別のさらにより好ましい実施形態は、Ｙが、ＯおよびＳからなる群から選択される式ＩＩおよび好ましくは１個または複数のサブ式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関する。
【０１３３】
本発明の別のさらにより好ましい実施形態は、Ｙが、Ｏである式ＩＩおよび好ましくは１個または複数のサブ式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関する。
【０１３４】
本発明の別の好ましい実施形態は、Ａｒ２がピリジニルである式ＩＩおよび好ましくは１個または複数のサブ式ＩＩ．１からＩＩ．２０の化合物に関する。
【０１３５】
本発明の別の好ましい実施形態は、ｒが、０または１である式ＩＩおよび好ましくは１個または複数のサブ式ＩＩ．１からＩＩ．２０の化合物に関する。ｒが１である場合、Ｒ１０は、好ましくは（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、特にｎが０である（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２である。この実施形態において、Ｒ１１は、好ましくはＨおよびＡからなる群から、より好ましくはＨおよびアルキルから選択され、Ｒ１２は、好ましくはＨおよびＡからなる群から、より好ましくはＨおよびアルキルから選択される。残基Ｒ１０として特に好ましいのは、カルバモイルであり、より好ましいのはアルキルカルバモイルまたはジアルキルカルバモイル、さらにより好ましいのはメチルカルバモイルもしくはジメチルカルバモイル、エチルカルバモイルもしくはジエチルカルバモイルであり、特に好ましいのはメチルカルバモイル（−ＣＯＮＨＣＨ３）である。この実施形態は、Ａｒ２がピリジニルであるとき、特に好ましい。Ａｒ２がピリジニルであるとき、Ｒ１０は、ピリジニル残基の窒素原子の隣接位、即ち、ピリジニル残基の２位および／または６位に好ましくは結合している。
【０１３６】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩおよび好ましくは１個または複数のサブ式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物であって、Ａｒ1が、２個以上の置換基Ｒ8を含んでおり、１個または複数、好ましくは１個の置換基Ｒ8が、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ12Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13（ここで、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、上で定義した通りであり、ｎは、上で定義した通りであり、好ましくはｎは、０、１または２、特に０であり、ｋは、１から４、好ましくは１または２であり、
ｕは、好ましくは２である）からなる群から選択される化合物に関する。この実施形態において、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、より好ましくは、それぞれ独立に、Ｈ、メチルおよびエチルからなる群から選択される。この実施形態において、１個または２個の置換基Ｒ8、好ましくは１個の置換基Ｒ8は、特に好ましくは、ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＣＨ3、ＳＣ2Ｈ5、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯＯＣＨ3およびＣＯＯＨからなる群から選択される。したがって、この実施形態においてＡｒ1は、特に好ましくは、
この段落で明示した（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ12Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13以外、特にＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＣＨ3、ＳＣ2Ｈ5、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯＯＣＨ3およびＣＯＯＨ以外の少なくとも１つの置換基Ｒ8を含む。
【０１３７】
本発明の別の好ましい実施形態は、Ａｒ１が、２個以上の置換基Ｒ８、好ましくは２、３または４個の置換基Ｒ８を含み、１個または複数、好ましくは１個の置換基Ｒ８が、Ｈｅｔ、ＯＨｅｔ、ＮＲ１１Ｈｅｔ、ＮＲ１１ＣＯＲ１３、Ｏ（ＣＨ２）ｋＲ１３、ＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＲ１３、Ｏ（ＣＨ２）ｋＯＲ１３、ＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１３、Ｏ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１３、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＮＲ１２（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、ＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＱＲ１２、およびＮＲ１２（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２からなる群、さらにより好ましくは、Ｈｅｔ、ＯＨｅｔ、ＮＲ１１Ｈｅｔ、ＮＲ１１ＣＯＲ１３、Ｏ（ＣＨ２）ｋＲ１３、ＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＲ１３、Ｏ（ＣＨ２）ｋＯＲ１３、ＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１３、Ｏ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される。この実施形態において、ｎは、好ましくは１または２である。この実施形態において、ｋは、好ましくは１または２、特に２である。
【０１３８】
本発明の別の好ましい実施形態は、ｑが０である、即ち、セミカルバジド部分に結合している６員芳香族のＥ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵを含有する基が非置換である式ＩＩおよび好ましくは１個または複数のサブ式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関する。
【０１３９】
本発明の別の好ましい実施形態は、ｑが１である、即ち、セミカルバジド部分に結合している６員芳香族のＥ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵを含有する基が、１個の置換基、好ましくは上で定義した置換基、より好ましくはアルキルおよびｈａｌから選択され、特にＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３およびｈａｌから選択される置換基により置換されている式ＩＩおよび好ましくは１個または複数のサブ式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関する。
【０１４０】
本発明の別の好ましい実施形態は、Ａｒ１が、１個または複数、好ましくは２個以上の置換基Ｒ８を含み、１個または２個、好ましくは１個の置換基Ｒ８が、Ｈｅｔから、より好ましくは飽和Ｈｅｔ（即ち、飽和複素環残基）から選択される式ＩＩおよび好ましくは１個または複数のサブ式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関する。前記置換基Ｒ８が、不飽和または芳香族Ｈｅｔから選択される場合、それは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される好ましくは１個から４個、より好ましくは１個から３個、特に２個または３個のヘテロ原子を含む５員または６員の、好ましくは５員の不飽和または芳香族複素環から好ましくは選択される。より好ましくは、その５員または６員の、好ましくは５員の不飽和または芳香族複素環は、１個から４個、より好ましくは１個から３個、特に２個または３個の窒素原子を含み、好ましくは他のヘテロ原子は含まない。この実施形態において、前記置換基は、非置換または置換、好ましくは非置換のピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから、より好ましくは非置換または置換、好ましくは非置換のピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルから好ましくは選択される。この実施形態において、前記置換基は、非置換または置換、好ましくは非置換の１−ピロリル、［１，２，４］トリアゾール−４−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、［１，２，３］トリアゾール−１−イル、２−イミダゾール−１−イル、２−ピラゾール−１−イルおよび［１，２，４］トリアゾール−１−イルから、さらにより好ましくは［１，２，４］トリアゾール−４−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、［１，２，３］トリアゾール−１−イル、２−イミダゾール−１−イル、２−ピラゾール−１−イルおよび［１，２，４］トリアゾール−１−イルから好ましくは選択される。
【０１４１】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩおよび好ましくは１個または複数のサブ式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物であって、式中、（Ｒ8）p−Ａｒ1が、３−アセチル−フェニル、４−アセチルフェニル、２−ブロモ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−２−クロロフェニル、４−ブロモ−３−メチル−フェニル、
４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル、２−クロロフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル、３−クロロ−フェニル、３−クロロ−４−メチル−フェニル、３−クロロ−４−メトキシ−フェニル、３−クロロ−４−メトキシ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、
４−クロロ−２−メチル−フェニル、５−クロロ−２−メチル−フェニル、５−クロロ−２−メトキシ−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、３，５−ジクロロ−フェニル、２，４，５−トリクロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、４−エトキシフェニル、２−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル、４−メトキシフェニル、２，５−ジメトキシ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル、３−メトキシ−フェニル、３−メチルスルファニル−フェニル、４−メチルスルファニル−フェニル、ｏ−トリル（２−メチル−フェニル）、ｍ−トリル（３−メチル−フェニル）、ｐ−トリル（４−メチル−フェニル）、２，３−ジメチル−フェニル、２，３−ジメチル−フェニル、２，５−ジメチル−フェニル、３，４−ジメチル−フェニル、３，５−ジメチルフェニル、２−エチル−フェニル、３−エチル−フェニル、４−エチル−フェニル、４−イソプロピル−フェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルおよび５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イルからなる群から選択される化合物に関する。さらに好ましいのは、式ＩＩおよび好ましくは１個または複数のサブ式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物であって、ここで、（Ｒ8）p−Ａｒ1は１個または２個、好ましくは１個のさらなる置換基（Ｒ8）p、特に、好ましい、より好ましいまたは特に好ましいとして本明細書に示した１個または２個、好ましくは１個のさらなる置換基（Ｒ8）pをさらに含む上で示した残基から選択されるものである。
【０１４２】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩの化合物およびそれと関連するサブ式、好ましくは１個または複数の式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関するものであり、式中、残基（Ｒ8）p−Ａｒ1は、以下の式：
ａ）
【０１４３】
【化３】
2007523928.tif 000004
【０１４４】
ｂ）
【０１４５】
【化４】
2007523928.tif 000005
【０１４６】
ｃ）
【０１４７】
【化５】
2007523928.tif 000006
【０１４８】
ｄ）
【０１４９】
【化６】
2007523928.tif 000007
【０１５０】
ｅ）
【０１５１】
【化７】
2007523928.tif 000008
【０１５２】
ｆ）
【０１５３】
【化８】
2007523928.tif 000009
【０１５４】
ｇ）
【０１５５】
【化９−１】
2007523928.tif 000010
【０１５６】
【化９−２】
2007523928.tif 000011
【０１５７】
および／または
【０１５８】
【化１０】
2007523928.tif 000012
【０１５９】
および／または
【０１６０】
【化１１】
2007523928.tif 000013
【０１６１】
および／または
【０１６２】
【化１２−１】
2007523928.tif 000014
【０１６３】
【化１２−２】
2007523928.tif 000015
【０１６４】
からなる群および／またはＲ8に対して与えた意味から独立に選択される１個または２個、好ましくは１個のさらなる置換基を含む上で示した構造の残基からなる群から選択される。
【０１６５】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩおよびそれに関連するサブ式、好ましくは１個または複数の式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関するものであり、式中、残基（Ｒ８）ｐＡｒ１は、以下の式：
ａａａ）
【０１６６】
【化１３】
2007523928.tif 000016
【０１６７】
ｂｂｂ）
【０１６８】
【化１４】
2007523928.tif 000017
【０１６９】
および／またはｃｃｃ）
【０１７０】
【化１５】
2007523928.tif 000018
【０１７１】
および／または１個または２個、好ましくは１個のＲ８に対して与えられた意味から独立に選択されるさらなる置換基を含む上で示した構造の残基からなる群から選択される。
【０１７２】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩおよび好ましくは１個または複数のサブ式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関するものであり、式中、（Ｒ８）ｐＡｒ１は、上で定義したものであるが、１個または複数のさらなる残基、好ましくは１個のさらなる残基を含む。そのさらなる残基は、Ｒ８に対して与えられた意味から好ましくは選択され、より好ましくは、１−ピロリル、［１，２，４］トリアゾール−４−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、［１，２，３］トリアゾール−１−イル、２−イミダゾール−１−イル、２−ピラゾール−１−イルおよび［１，２，４］トリアゾール−１−イル、より好ましくは［１，２，４］トリアゾール−４−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、［１，２，３］トリアゾール−１−イル、２−イミダゾール−１−イル、２−ピラゾール−１−イルおよび［１，２，４］トリアゾール−１−イルからなる群から選択される。
【０１７３】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩおよび好ましくは１個または複数のサブ式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関するものであり、式中、（Ｒ8）p−Ａｒ1は、上で定義した通りであるが、好ましくは１個または複数のさらなる残基、好ましくは１個のさらなる残基を含む。そのさらなる残基は、Ｒ8に対して与えられた意味から好ましくは選択され、より好ましくは、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ12Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13（ここで、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、上で定義した通りであり、ｎは、上で定義した通りであり、好ましくは、ｎは、０、１または２、特に０であり、ｋは、１から４、好ましくは１または２であり、ｕは、好ましくは２である）からなる群から選択される。この実施形態において、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、より好ましくは、互いに独立に、Ｈ、メチルおよびエチルからなる群から選択される。さらにより好ましくは、さらなる残基（単数または複数）は、ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＣＨ3、ＳＣ2Ｈ5、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＣＦ3、ＯＳＯ2ＣＨ3、ＯＳＯ2ＣＦ3、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2、
ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＯ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、４−モルホリン−４−スルホニル、ＣＯＯＣＨ3およびＣＯＯＨからなる群から選択される。
【０１７４】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩおよびそれに関連するサブ式、好ましくは１個または複数の式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関するものであり、式中、残基Ａｒ２−（Ｒ１０）ｒは、以下の式
【０１７５】
【化１６】
2007523928.tif 000019
【０１７６】
および／または１個または２個、好ましくは１個のＲ１０に対して与えられた意味から独立に選択されるさらなる置換基を含む上で示した構造の残基からなる群から選択される。
【０１７７】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩおよび好ましくは１個または複数のサブ式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関するものであり、式中、Ｘは、セミカルバジド部分に直接結合している６員芳香族のＥ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵを含有する基のパラ−（ｐ−）位またはメタ−（ｍ−）位に結合している。
【０１７８】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩおよび好ましくは１個または複数のサブ式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関するものであり、式中、Ａｒ２は、ピリジニル残基であり、前記ピリジニル残基は、そのピリジニル残基の窒素原子に対して３位または４位好ましくは４位にあるＸに結合している。
【０１７９】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩおよび好ましくは１個または複数のサブ式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関するものであり、式中、Ａｒ１は、１個または複数の置換基Ｒ８、好ましくは２個または３個の置換基Ｒ８を含み、１個または２個、好ましくは１個の置換基Ｒ８は、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ＳＯ２−１−モルホリニル、ＣＯＯＣＨ３およびＣＯＯＨ、より好ましくは、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＨＮＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＨＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５および／または式
【０１８０】
【化１７】
2007523928.tif 000020
【０１８１】
からなる群から選択され、
かつ／またはＡｒ２は、１個または複数の置換基Ｒ１０を含み、１個または２個、好ましくは１個の置換基Ｒ１０は、この段落でＲ８に対して与えられた意味から独立に選択される。
【０１８２】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩおよび好ましくは１個または複数のサブ式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関するものであり、式中、Ａｒ１は、１個または複数の置換基Ｒ８、好ましくは２個または３個の置換基Ｒ８を含み、１個または２個、好ましくは１個の置換基Ｒ８は、
【０１８３】
【化１８】
2007523928.tif 000021
【０１８４】
からなる群から選択される。
【０１８５】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩおよび好ましくは１個または複数のサブ式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関するものであり、式中、Ａｒ１は、１個または複数の置換基Ｒ８、好ましくは２個または３個の置換基Ｒ８を含み、１個または２個、好ましくは１個の置換基Ｒ８は、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２および４−モルホリン−４−スルホニルからなる群から選択される。
【０１８６】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩおよび好ましくは１個または複数のサブ式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関するものであり、式中、Ａｒ１は、１個または複数の置換基Ｒ８、好ましくは２個または３個の置換基Ｒ８を含み、１個または２個、好ましくは１個の置換基Ｒ８は、
【０１８７】
【化１９】
2007523928.tif 000022
【０１８８】
からなる群から選択される。
【０１８９】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩおよび好ましくは１個または複数のサブ式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関するものであり、式中、（Ｒ８）ｐＡｒ１は、
【０１９０】
【化２０】
2007523928.tif 000023
【０１９１】
であり、式中、Ｒ８は、好ましくはそれがＨｅｔに対して上／下で与えられている意味からは選択されないという条件で、上／下のように定義され、ｐは、１、２または３であり、Ｈｅｔは、上／下で定義されている飽和、不飽和複素環または芳香族複素環残基、好ましくは上／下で定義されている不飽和複素環または芳香族複素環残基である。Ｈｅｔが不飽和複素環または芳香族複素環残基である場合、それは、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、特にＮから選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員の複素環残基から好ましくは選択される。Ｈｅｔが不飽和５員複素環または芳香族５員複素環残基である場合、それは、
【０１９２】
【化２１】
2007523928.tif 000024
【０１９３】
から好ましくは選択される。
【０１９４】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩおよび好ましくは１個または複数のサブ式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関するものであり、式中、（Ｒ８）ｐＡｒ１は、
【０１９５】
【化２２】
2007523928.tif 000025
【０１９６】
であり、式中、Ｒ８およびｐは、上／下で定義されているものであって、ｐは、１、２または３であり、Ａは、上／下で定義されているものであって、特にＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１９７】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩおよび好ましくは１個または複数のサブ式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関するものであり、式中、ｑは、１または２であり、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択され、特にメチルおよびエチルから選択される。
【０１９８】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩおよび好ましくは１個または複数のサブ式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関するものであり、式中、Ａｒ２は、１個または複数の置換基Ｒ１０を含み、１個または２個、好ましくは１個の置換基Ｒ１０は、非置換または置換カルバモイル部分から選択される。置換カルバモイル部分は、ＣＯＮＨＲ２３またはＣＯＮＲ２３Ｒ２４、好ましくはＣＯＮＨＲ２３から好ましくは選択され、ここでＲ２３およびＲ２４は、Ｒ８に対して与えられた定義から独立に選択され、より好ましくはアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピルおよびブチル、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＯＲ１２（Ｒ１１、Ｒ１２およびｎは、上で定義したものである）である。この実施形態において、ｎは、好ましくは０でなく、より好ましくは１から３、特に１または２である。Ｒ２３の好ましい例は、メチル、エチル、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３およびＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される。
【０１９９】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩおよび好ましくは１個または複数のサブ式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関するものであり、式中、Ａｒ２は、１個または複数の置換基Ｒ１０を含み、１個または２個、好ましくは１個の置換基Ｒ１０は、置換カルバモイル部分から選択される。置換カルバモイル部分は、ＣＯＮＨＲ２３から好ましくは選択され、ここでＲ２３は、好ましくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、特にメチルである。
【０２００】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩおよび好ましくは１個または複数のサブ式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関するものであり、式中、Ａｒ２は、１個または複数の置換基Ｒ１０を含み、１個または２個、好ましくは１個の置換基Ｒ１０は、置換カルバモイル部分から選択される。置換カルバモイル部分は、ＣＯＮＨＲ２３から好ましくは選択され、ここでＲ２３は、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＯＲ１２から選択され、ただしＲ１１、Ｒ１２およびｎは上で定義したものである。この実施形態において、ｎは、好ましくは０ではなく、より好ましくは１から３、特に１または２である。Ｒ２３の好ましい例は、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３およびＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される。
【０２０１】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩおよび好ましくは１個または複数のサブ式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関するものであり、式中、−Ａｒ２−（Ｒ１０）は、式
【０２０２】
【化２３】
2007523928.tif 000026
【０２０３】
（式中、Ｒ１０、Ｒ２３およびＲ２４は、上および下で定義されているものである）から選択される。
【０２０４】
本発明の別の特に好ましい実施形態は、式ＩＩおよび好ましくは１個または複数のサブ式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関するものであって、上および下で述べられている実施形態の１個または複数の特徴は１個の化合物中に組み合わされている。
【０２０５】
本発明の主題は、したがって、好ましくは、式ＩＩａおよびＩＩｂ、
【０２０６】
【化２４】
2007523928.tif 000027
【０２０７】
（式中、Ａｒ１、Ｒ８、ｐ、Ｙ、Ｘ、Ｒ９、ｑ、Ａｒ２、Ｒ１０およびｒは、上および下で定義されているものであり、好ましくはサブ式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）および／またはそれと関連する実施形態において定義されているものである）の１個または両方による式ＩＩの化合物である。
【０２０８】
本発明の主題は、したがって、特に好ましくは、式ＩＩｃおよびＩＩｄ、
【０２０９】
【化２５】
2007523928.tif 000028
【０２１０】
の片方もしくは両方による式ＩＩの化合物（式中、Ａｒ1、Ｒ8、ｐ、Ｙ、Ｘ、Ｒ9およびｑは、上および下で定義されているものであり、Ｒ10は、Ｈまたは上／下で定義されているものおよび好ましくはサブ式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）および／またはそれに関連する実施形態で定義されているものである）および／または式ＩＩｅからＩＩｚ，
【０２１１】
【化２６−１】
2007523928.tif 000029
【０２１２】
【化２６−２】
2007523928.tif 000030
【０２１３】
【化２６−３】
2007523928.tif 000031
【０２１４】
【化２６−４】
2007523928.tif 000032
【０２１５】
【化２６−５】
2007523928.tif 000033
【０２１６】
式中、Ｒ８、ｐ、Ｈｅｔ、Ｙ、Ｘ、Ｒ９およびｑは、上および下で定義されているものであり、Ｒ１０は、Ｈまたは上／下で定義されているものであり、好ましくはサブ式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）および／またはそれと関連する実施形態において定義されているものである。
【０２１７】
本発明の別の好ましい実施形態は、サブ式ＩＩｙおよびＩＩｚの化合物に関するものであり、式中、Ｒ８は、好ましくはそれがＨｅｔに対して上／下で与えられている意味からは選択されないという条件で、上／下のように定義され、ｐは、１、２または３であり、Ｈｅｔは、上／下で定義されている飽和、不飽和複素環または芳香族複素環残基、好ましくは上／下で定義されている不飽和複素環または芳香族複素環残基である。Ｈｅｔが不飽和複素環または芳香族複素環残基である場合、それは、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、特にＮから選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員の複素環残基から好ましくは選択される。Ｈｅｔが不飽和５員複素環または芳香族５員複素環残基である場合、それは、
【０２１８】
【化２７】
2007523928.tif 000034
【０２１９】
から好ましくは選択される。
【０２２０】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩおよび好ましくは１個または複数のサブ式ＩＩｅからＩＩｊの化合物に関するものであり、式中、
【０２２１】
【化２８】
2007523928.tif 000035
【０２２２】
ただし、Ｒ８およびｐは、上／下で定義されているものであり、ｐは、好ましくは１、２または３であり、Ａは、上／下で定義されているものであり、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０２２３】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩおよび好ましくは１個または複数のサブ式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）およびＩＩａからＩＩｈの化合物に関するものであり、式中、Ｒ10は、置換カルバモイル部分ＣＯＮＨＲ23またはＣＯＮＲ23Ｒ24、好ましくはＣＯＮＨＲ23であり（ここで、Ｒ23およびＲ24は、独立に、Ｒ8に対して与えられた定義から選択される）、
より好ましくは、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＯＲ12（ここで、Ｒ11、Ｒ12およびｎは、上で定義した通りであり、この実施形態においては、ｎは、好ましくは０ではなく、より好ましくは１から３、特に１または２である）から選択される。Ｒ23の好ましい例は、ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3およびＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3からなる群から選択される。
【０２２４】
残基、例えば、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10またはＲ14またはＲ23が、式Ｉ、ＩＩおよびそれに対応するサブ式の１つまたは複数の中に２度以上含まれる場合は、それらは、いずれの場合も互いに独立に、それぞれの残基に与えられた意味から選択されるものと理解されたい。例えば、
Ｒ11およびＲ12は、独立に、Ｈ、Ａ、（ＣＨ2）mＡｒ3および（ＣＨ2）mＨｅｔからなる群から選択されるものと定義される。その結果、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）mＮＲ12Ｒ12は、（ＣＨ2）nＮＡ（ＣＨ2）mＮＡ2（Ｒ11＝Ａ、Ｒ12＝ＡおよびＲ12＝Ｈの場合）ならびに（ＣＨ2）nＮＡ（ＣＨ2）mＮＨＡ（Ｒ11＝Ａ、Ｒ12＝ＨおよびＲ12＝Ａの場合）または（ＣＨ2）nＮＡ（ＣＨ2）mＮＨ（ＣＨ2）mＨｅｔ（Ｒ11＝Ａ、Ｒ12＝ＨおよびＲ12＝（ＣＨ2）mＨｅｔの場合）であり得る。したがって、式ＩＩの化合物が１個の残基Ｒ8、Ｒ9およびＲ10を含む場合、例えば、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、すべて（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13であることができ、ここですべての残基Ｒ13は、同一である（例えば、ＣＨ2Ｈａｌであり、
ここでＨａｌはＣｌであり、そのときすべての残基Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は同一である）かまたは異なり（例えば、ＣＨ2Ｈａｌであり、ここでＲ8におけるＨａｌはＣｌであり、Ｒ9におけるＨａｌはＦであり、Ｒ10におけるＨａｌはＢｒであり、そのときすべての残基Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は異なる）、あるいは、例えばＲ8は、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13であり、Ｒ9は、ＮＯ2であり、Ｒ10は、（ＣＨ2）nＳＲ11であり、ここでＲ11およびＲ13は、同一（両方ともＨであることができ、または両方ともメチルであるＡであることができる）であるかまたは異なる（例えば、Ｒ11が、Ｈであることができ、Ｒ13がメチルであるＡであることができる）ことができる。
【０２２５】
別段の断りがない場合、式Ｉおよび式ＩＩの化合物の言及は、それと関連するサブ式、特にサブ式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）およびＩＩａからＩＩｚをも含む。
【０２２６】
本発明の主題は、特に式Ｉおよび／または式ＩＩの化合物であって、前記式中に記載されている少なくとも１つの残基が、上および下で示されている好ましいまたは特に好ましいとした意味の１つを有しているものである。
【０２２７】
本発明は、さらに式Ａ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−Ｂの化合物（１）から（２２４）に関するものであり、式中、ＡおよびＢは、下の表に示すものである：
【０２２８】
【表１−０１】
2007523928.tif 000036
【０２２９】
【表１−０２】
2007523928.tif 000037
【０２３０】
【表１−０３】
2007523928.tif 000038
【０２３１】
【表１−０４】
2007523928.tif 000039
【０２３２】
【表１−０５】
2007523928.tif 000040
【０２３３】
【表１−０６】
2007523928.tif 000041
【０２３４】
【表１−０７】
2007523928.tif 000042
【０２３５】
【表１−０８】
2007523928.tif 000043
【０２３６】
【表１−０９】
2007523928.tif 000044
【０２３７】
【表１−１０】
2007523928.tif 000045
【０２３８】
【表１−１１】
2007523928.tif 000046
【０２３９】
【表１−１２】
2007523928.tif 000047
【０２４０】
【表１−１３】
2007523928.tif 000048
【０２４１】
【表１−１４】
2007523928.tif 000049
【０２４２】
【表１−１５】
2007523928.tif 000050
【０２４３】
【表１−１６】
2007523928.tif 000051
【０２４４】
【表１−１７】
2007523928.tif 000052
【０２４５】
【表１−１８】
2007523928.tif 000053
【０２４６】
【表１−１９】
2007523928.tif 000054
【０２４７】
【表１−２０】
2007523928.tif 000055
【０２４８】
【表１−２１】
2007523928.tif 000056
【０２４９】
【表１−２２】
2007523928.tif 000057
【０２５０】
【表１−２３】
2007523928.tif 000058
【０２５１】
【表１−２４】
2007523928.tif 000059
【０２５２】
【表１−２５】
2007523928.tif 000060
【０２５３】
【表１−２６】
2007523928.tif 000061
【０２５４】
【表１−２７】
2007523928.tif 000062
【０２５５】
【表１−２８】
2007523928.tif 000063
【０２５６】
【表１−２９】
2007523928.tif 000064
【０２５７】
【表１−３０】
2007523928.tif 000065
【０２５８】
【表１−３１】
2007523928.tif 000066
【０２５９】
【表１−３２】
2007523928.tif 000067
【０２６０】
【表１−３３】
2007523928.tif 000068
【０２６１】
【表１−３４】
2007523928.tif 000069
【０２６２】
【表１−３５】
2007523928.tif 000070
【０２６３】
【表１−３６】
2007523928.tif 000071
【０２６４】
【表１−３７】
2007523928.tif 000072
【０２６５】
【表１−３８】
2007523928.tif 000073
【０２６６】
【表１−３９】
2007523928.tif 000074
【０２６７】
本発明は、さらに下の表に示す化合物（２２５）から（２３８）に関する：
化合物
【０２６８】
【表１−４０】
2007523928.tif 000075
【０２６９】
【表１−４１】
2007523928.tif 000076
【０２７０】
【表１−４２】
2007523928.tif 000077
【０２７１】
【表１−４３】
2007523928.tif 000078
【０２７２】
化合物、特に本発明による化合物を定義するために本明細書で使用されている命名法は、化合物、特に有機化合物のためのＩＵＰＡＣ組織の規則に全般的に基づいている。
【０２７３】
特別の実施形態において、１個または複数のサブ式ＩＩａからＩＩｚによるセミカルバジド誘導体および／または化合物（１）から（２２４）および／または（２２５）から（２３８）は、Ｈｅｔ、ＯＨｅｔ、ＮＲ１１Ｈｅｔ、ＮＲ１１ＣＯＲ１３、（ＣＲ５Ｒ６）ｋＨｅｔ、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＨｅｔ、Ｎ（Ｒ１１）（ＣＲ５Ｒ６）ｋＨｅｔ、（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１３、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＲ１３、ＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＲ１３、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１３、ＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１３、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ１２およびＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＯＲ１２からなり、好ましくは、Ｈｅｔ、ＯＨｅｔ、ＮＲ１１Ｈｅｔ、ＮＲ１１ＣＯＲ１３、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＨｅｔ、Ｎ（Ｒ１１）（ＣＲ５Ｒ６）ｋＨｅｔ、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＲ１３、ＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＲ１３、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１３、ＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１３、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２およびＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＯＲ１２からなり、特にＨｅｔ、ＯＨｅｔ、ＮＲ１１Ｈｅｔ、ＮＲ１１ＣＯＲ１３、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＨｅｔ、Ｎ（Ｒ１１）（ＣＲ５Ｒ６）ｋＨｅｔ、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＲ１３、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１３、ＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１３、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２およびＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＯＲ１２、［式中、
Ｒ５、Ｒ６は、各場合に互いに独立に、ＨおよびＡから選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２は、Ｈ、Ａ、（ＣＨ２）ｍＡｒ３および（ＣＨ２）ｍＨｅｔからなる群から独立に選択され、またはＮＲ１１Ｒ１２において、
Ｒ１１とＲ１２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい５員、６員または７員の複素環を形成しており、
ｎは、１、２、３、４、５または６、好ましくは２、３または４である］からなる群から選択される１個または２個のさらなる置換基を含む。
【０２７４】
この特別の実施形態において、置換基は、ＨＮＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＨＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２および／または式
【０２７５】
【化２９】
2007523928.tif 000079
【０２７６】
および／または式
【０２７７】
【化３０】
2007523928.tif 000080
【０２７８】
からなる群から好ましくは選択される。
【０２７９】
さらなる特別の実施形態において、１個または複数のサブ式ＩＩａからＩＩｚによるセミカルバジド誘導体および／または化合物（１）から（２２４）および／または（２２５）から（２３８）は、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３（ここで、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、上で定義されているものであり、ｎは、上で定義されているものであって、好ましくは、ｎは、０．１または２、特に０であり、ｕは、好ましくは２または３である）からなる群から選択される１個または２個の置換基をさらに含む。この実施形態において、置換基は、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２および４−モルホリノ−スルホニルから好ましくは選択される。
【０２８０】
これらの特別の実施形態において、さらなる置換基は、セミカルバジド部分および／またはピリジニル残基に直接結合している１個の芳香族残基に好ましくは結合している。より好ましくは、１個または２個のさらなる置換基は、式ＩＩによる残基Ａｒ１に結合している。さらにより好ましくは、１個または複数の式ＩＩａからＩＩｄにおいて、１個または２個のさらなる置換基は、セミカルバジド部分のＮ−Ｃ＝Ｏ基の窒素原子（Ｎ４）に直接結合しているフェニル部分、即ち、各式の左手側のフェニル部分に結合している。特に好ましいのは、１個または２個のさらなる置換基が部分Ａに結合している化合物（１）から（２２４）および／または（２２５）から（２３８）である。化合物（１）から（２２４）および／または（２２５）から（２３８）において、さらなる置換基は、セミカルバジド部分に対する結合に関連する部分Ａのオルト（ｏ−）位に好ましくは位置する。
【０２８１】
本発明の別の態様は、式ＩＩの化合物を製造するための方法であって、
ａ）式ＩＩＩ
【０２８２】
【化３１】
2007523928.tif 000081
【０２８３】
［式中、ＦＧは、
−Ｎ＝Ｃ＝Ｙおよび−ＮＨ−（Ｃ＝Ｙ）−ＬＧ
｛Ｙは、上および下で定義されているものであり、ＬＧは離脱基であって、好ましくはＯＲ２５およびＣＨａｌ３から選択される離脱基であり、ここでＲ２５は、非置換または置換芳香族残基、非置換または置換複素芳香環残基および（Ｏ）２Ｓ−Ｒ２６（Ｒ２６は非置換または置換芳香族残基、非置換または置換アルキル残基から選択される）である｝から選択される官能基であり、Ｒ８、ｐおよびＡｒ１は上および下で定義されているものである］
の化合物を、
ｂ）式ＩＶ
【０２８４】
【化３２】
2007523928.tif 000082
【０２８５】
（式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３は、互いに独立に、Ｈまたは金属イオンであり、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｑ、Ｕ、Ｒ９、ｑ、Ｘ、Ａｒ２、Ｒ１０およびｒは、上および下で定義されているものである）
の化合物と反応させ、場合によって
ｃ）前記反応によって得られた式ＩＩの化合物を単離し、かつ／または酸で処理してその塩を得る
ことを特徴とする方法に関する。
【０２８６】
式Ｉの化合物、および好ましくは式ＩＩの化合物、および同様に、それらの調製のための出発材料は、別に、文献（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−ＷｅｙｌのＭｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ［有機化学の方法］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ等の標準的な著作物）に記載されているそれ自体知られている方法により、正確には既知であって前記反応に適した条件下で調製する。それ自体知られている別形を使用することもできるがここでさらに詳しく記述することはしない。
【０２８７】
必要に応じて、出発材料は、また、それらが反応混合物から分離せず、それよりむしろ直ちにそれぞれ式ＩまたはＩＩの化合物にさらに転化するように、原位置で形成させることもできる。他方、その反応を段階的に行うことも可能である。
【０２８８】
式Ｉの化合物および特に式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物と反応させることによって好ましくは得ることができる。
【０２８９】
式ＩＩＩの化合物において、基ＦＧは、これは−Ｎ＝Ｃ＝Ｙおよび−ＮＨ−（Ｃ＝Ｙ）−ＬＧから好ましくは選択される適当な官能基である。官能基−Ｎ＝Ｃ＝Ｙおよび／または−ＮＨ−（Ｃ＝Ｙ）−ＬＧにおいて、Ｙは、好ましくはＯ、Ｓ、ＮＲ２１、Ｃ（Ｒ２２）−ＮＯ２、Ｃ（Ｒ２２）−ＣＮおよびＣ（ＣＮ）２からなる群から好ましくは選択され、より好ましくはＯ、Ｓ、ＮＲ２１から選択され、さらにより好ましくはＯおよびＳから選択され、特にＯであり、ここで、Ｒ２１およびＲ２２は上／下で定義されているものである。
【０２９０】
ＦＧが、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｙ）−ＬＧである式ＩＩＩの化合物において、ＬＧは、適当な離脱基である。適当な離脱基は、例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−ＷｅｙｌのＭｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙから、当技術分野では知られている。好ましくは、離脱基は、ＣＨａｌ３（Ｈａｌは、上／下で定義されているものであり、好ましくは塩素または臭素、特に塩素である）、およびＯＲ２５（Ｒ２５は、非置換または置換芳香族残基、非置換または置換複素芳香環残基および（Ｏ）２Ｓ−Ｒ２６（Ｒ２６は非置換または置換芳香族残基、非置換または置換アルキル残基から選択される）から選択され、Ｒ８、ｐおよびＡｒ１は上および下で定義されているものである。
【０２９１】
ＦＧが、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｙ）−ＬＧであり、ＬＧがＣＨａｌ３である式ＩＩＩの化合物において、Ｈａｌは、互いに独立に、好ましくは塩素、臭素およびヨウ素からなる群、さらにより好ましくは塩素および臭素から、特に好ましくは塩素が選択される。ＣＨａｌ３は、好ましくはＣＣｌ３およびＣＢｒ３からなる群から選択され、特に好ましくは、ＣＨａｌ３は、ＣＣｌ３である。
【０２９２】
ＦＧが、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｙ）−ＬＧであり、ＬＧがＯＲ２５である式ＩＩＩの化合物において、Ｒ２５は、非置換または置換フェニル部分、好ましくは、置換基として、１個または複数のニトロ基（−ＮＯ２）および／または１個または複数のスルホン酸基（−ＳＯ３Ｈ）またはその塩、ならびに（Ｏ）２Ｓ−Ｒ２６（Ｒ２６は、非置換または置換フェニル部分、好ましくはアルキル置換フェニル部分、および非置換または置換アルキル残基、好ましくは非置換または置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル部分、特に非置換または置換メチル部分から選択される）を含む置換フェニル部分から好ましくは選択される。置換アルキル部分は、１個または複数のペルハロまでのハロゲン置換基を好ましくは含む。ハロゲン置換基として好ましいものはフッ素および塩素であり、特に好ましいのは塩素である。置換アルキル部分として特に好ましいのは、−ＣＦ３である。好ましい離脱基ＯＲ２５の例は、ｐ−トシル−（即ち、ｐ−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４−ＳＯ３−）基、ｐ−ニトロ−フェノレート基（即ち、Ｐ−Ｏ２Ｎ−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−）基およびトリフレート−（即ち、Ｆ３Ｃ−ＳＯ３−）基である。
【０２９３】
ＦＧは、好ましくは−Ｎ＝Ｃ＝Ｙであり、より好ましくは−Ｎ＝Ｃ＝Ｏまたは−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、特に好ましくは−Ｎ＝Ｃ＝Ｏである。
【０２９４】
Ｙが、Ｏ以外のものである式ＩＩの化合物が必要な場合、それは、しかしながら、ＹがＯである式ＩＩＩの化合物と本発明による式ＩＶの化合物との反応を行ってＹがＯである式ＩＩの化合物を獲得し、例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−ＷｅｙｌのＭｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙから当技術分野で知られている方法に従って、式ＩＩの化合物中の対応するＣ＝Ｏ基（即ち、ＹがＯであるＣ＝Ｙ基）を、Ｃ＝ＮＲ２１、Ｃ＝Ｃ（Ｒ２２）−ＮＯ２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ２２）−ＣＮまたはＣ＝Ｃ（ＣＮ）２の基に変性もしくは転化することが有利であり得る。
【０２９５】
式ＩＶの化合物において、Ｌ１、Ｌ２および／またはＬ３は、Ｈまたはそれが結合しているアミノ基を活性化する部分、例えば金属イオンである。適当な金属イオンは、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンおよびアルミニウムイオンからなる群から好ましくは選択される。特に好ましい金属イオンは、アルカリ金属イオンであり、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋのものが特に好ましい。多価金属イオンの場合、その金属イオンおよび式ＩＶの化合物は、１個または複数の式ＩＶの化合物および１個または複数の金属イオンを含有する錯体を形成し、そこでのそれぞれの式ＩＶの化合物と金属イオンの間の比率は、化学量論および／または電気的中性の規則に従う金属イオン（単数または複数）のイオン価に依存している。好ましくはＬ１、Ｌ２およびＬ３の少なくとも１個、より好ましくはＬ１、Ｌ２およびＬ３の少なくとも２個、さらにより好ましくはＬ１、Ｌ２およびＬ３は、水素である。
【０２９６】
詳細には、式ＩＩＩの化合物の式ＩＶの化合物との反応は、好ましくは不活性溶媒の存在下または非存在下で、約−２０℃と約２００℃、好ましくは、−１０℃と１５０℃の間、特に０℃または室温（２５℃）と１２０℃の間の温度で行う。多くの場合、有利なのは、式ＩＩＩの１つの化合物を式ＩＶの１つの化合物と、与えられた温度範囲の下端の温度、好ましくは−２０℃と７５℃の間、より好ましくは、０℃と６０℃の間、特に１０℃と４０℃の間、例えば、室温で混合し、その混合物を与えられた温度範囲の上端の温度、好ましくは、６５℃と１８０℃の間、より好ましくは、７５℃と１５０℃の間、特に８０℃と１２０℃の間、例えば約８０℃、約９０℃または約１００℃まで加熱するのが有利である。その方式における進行は、ＲＧを−ＮＨ−（Ｃ＝Ｙ）−ＬＧから選択する場合に特に有利であり得る。ＲＧが、−Ｎ＝Ｃ＝Ｙから選択し、好ましくは−Ｎ＝Ｃ＝Ｏであるか、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓであり、特に−Ｎ＝Ｃ＝Ｏである場合、その反応は、通常、より高い温度まで加熱を引き伸ばすことなく行うことができる。例えば、それは、好ましくは−１０℃と６０℃の間、より好ましくは−５℃と４０℃の間、さらにより好ましくは約０℃またはほぼ室温で行うことができる。
【０２９７】
ＦＧが、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｙ）−ＬＧであり、特にＬＧがＣＨａｌ３である式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物の間の反応は、好ましくは、酸と結合させる手段、例えば１つまたは複数の塩基の存在下で行うことができる。酸と結合させる適当な手段は、技術的に知られている。酸と結合させる手段として好ましいのは、無機塩基および特に有機塩基である。無機塩基についての例は、アルカリまたはアルカリ土類水酸化物、アルカリまたはアルカリ土類炭酸塩およびアルカリまたはアルカリ土類重炭酸塩、あるいは弱酸とアルカリまたはアルカリ土類金属、好ましくは、カリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムとのその他の塩である。有機塩基についての例は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンである。有機塩基が使用される場合、反応中に採用する最高の反応温度より高い沸点を有する塩基を使用するのが一般に有利である。有機塩基として特に好ましいのは、ＤＢＵおよびＤＩＰＥＡである。ＬＧがＣＨａｌ３である場合、ＤＢＵが特に好ましい。ＤＩＰＥＡは、ＬＧが、ＯＲ２５である場合に特に好ましい。
【０２９８】
反応時間は、それぞれの化合物の反応性およびそれぞれの反応条件により、一般に、数分から数日の間の範囲である。適当な反応時間は、技術的に知られている方法、例えば反応モニタリングにより容易に決定することができる。上に示した反応温度に基づいて、適当な反応時間は、一般に１０分と３６時間の間、好ましくは３０分と２４時間の間、特に４５分と１６時間の間の範囲にあり、例えば約１時間、約２時間、約４時間、約６時間または約１６時間である。
【０２９９】
好ましくは、式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物の反応は、それぞれの反応条件下で好ましくは不活性である適当な溶媒の存在下で行う。適当な溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン等の炭化水素類；トリクロロエタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタン等の塩素化炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔ−ブタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン等のエーテル類；エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）等のグリコールエーテル類；アセトンまたはブタノン等のケトン類；アセトアミド、
ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）等のアミド類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のスルホキシド類；ニトロメタンまたはニトロベンゼン等のニトロ化合物類；酢酸エチル等のエステル類、あるいは前記溶媒の混合物である。極性溶媒が一般に好ましい。
【０３００】
適当な極性溶媒の例は、塩素化炭化水素類、アルコール類、グリコールエーテル類、ニトリル類、アミド類およびスルホキシド類またはそれらの混合物である。より好ましいのは、塩素化炭化水素類、特にジクロロメタンおよびスルホキシド類、特にＤＭＳＯである。
【０３０１】
好ましくは、ＦＧが、−Ｎ＝Ｃ＝Ｙであり、好ましくは−Ｎ＝Ｃ＝Ｏまたは−Ｎ＝Ｃ＝Ｓであり、特に−Ｎ＝Ｃ＝Ｏである式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物、特にＬ１、Ｌ２およびＬ３が、Ｈである式ＩＶの化合物の間の反応は、不活性溶媒中、与えられた温度範囲の下端で、例えば塩素化炭化水素、例えばジクロロメタン中で、−１０℃と６０℃の間の温度範囲、好ましくは約０℃またはほぼ室温で行う。反応時間は、一般に３０分から２４時間の範囲、好ましくは１時間から６時間の範囲にあり、例えば約１時間、約２時間、約３時間または約５時間である。好ましくは、酸結合手段は存在しない。
【０３０２】
好ましくは、ＦＧが、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｙ）−ＬＧであり、特にＬＧがＣＨａｌ３である式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物、特にＬ１、Ｌ２およびＬ３が、Ｈである式ＩＶの化合物の間の反応は、不活性溶媒、好ましくは高温で沸騰する溶媒、例えばスルホキシド、特にＤＭＳＯ中で、６０℃と１２０℃の温度範囲、例えば約８０℃で行う。反応時間は、一般に１時間から１０時間の範囲、例えば２時間と６時間の間にある。好ましくは、その反応は、酸結合手段の存在下、好ましくは前述の酸結合手段、より好ましくは有機塩基、特にＤＢＵの存在下で行う。
【０３０３】
好ましくは、ＦＧが、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｙ）−ＬＧであり、特にＬＧがＯＲ２５である式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物、特にＬ１、Ｌ２およびＬ３が、Ｈである式ＩＶの化合物の間の反応は、不活性溶媒中、与えられた温度範囲の下端で、例えば塩素化炭化水素、例えばジクロロメタン中で、０℃と６０℃の間の温度範囲、好ましくはほぼ室温で行う。反応時間は、一般に２時間から２４時間の範囲である。好ましくは、その反応は、酸結合手段の存在下、好ましくは前述の酸結合手段、より好ましくは有機塩基、特にＤＩＰＥＡの存在下で行う。
【０３０４】
一般に、式ＩＩＩおよび／または式ＩＶの化合物は新規である。いずれの場合も、それらは技術的に周知の方法によって調製することができる。
【０３０５】
式ＩＩＩの化合物は、技術的に周知の方法に従って得ることができる。１つの有利な方式において、それらは以下に示す１つまたは複数の反応経路によって容易に得ることができる。
【０３０６】
ＦＧが、−Ｎ＝Ｃ＝Ｙであり、Ｙが、ＯまたはＳである式ＩＩＩの化合物は、イソシアネートおよびチオイソシアネートを製造するための既知の方法に従って、（Ｒ８）ｐ−Ａｒ１の適当な置換誘導体から容易に得ることができる。ＦＧが、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏであるとき、式ＩＩＩの化合物は、技術的に記載されているように（Ｒ８）ｐ−Ａｒ１−ＣＯＯＨまたはそれぞれの酸ハロゲン化物を発端とするＣｕｒｔｉｕｓ、ＨｏｆｆｍａｎｎまたはＬｏｓｓｅｎ転位により容易に得ることができる。必要に応じて、ＹがＯである式ＩＩＩの化合物は、技術的に周知の手順に従ってＹがＳまたはＮＲ２１である式ＩＩＩの化合物に容易に誘導することができる。
【０３０７】
ＦＧが、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｙ）−ＬＧであり、特にＬＧがＣＨａｌ３である式ＩＩＩの化合物は、式Ｖ
【０３０８】
【化３３】
2007523928.tif 000083
【０３０９】
（式中、Ｒ８、ｐ、Ａｒ１は、上／下で定義されているものであり、Ｌ４およびＬ５は、互いに独立に、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３に与えられた意味から選択され、より好ましくは水素である）の（Ｒ８）ｐ−Ａｒ１の適当なアミノ置換誘導体と、式ＶＩ
【０３１０】
【化３４】
2007523928.tif 000084
【０３１１】
［式中、Ｙは、上／下で定義されているものであり、Ｌ６は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、反応性誘導体化ＯＨ部分、特に反応性エステル化ＯＨ部分、例えば１個から６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ部分（好ましくはメチルスルホニルオキシ）または６個から１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ部分（好ましくはフェニルまたはｐ−トルイルスルホニルオキシ）、およびジアゾニウム部分から好ましくは選択され、より好ましくはＣｌ、ＢｒまたはＩから選択され、さらにより好ましくはＣｌである］の化合物との反応により容易に得ることができる。
【０３１２】
ＦＧが、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｙ）−ＬＧであり、特にＬＧがＣＨａｌ３である式ＩＩＩの化合物は、式Ｖ
【０３１３】
【化３５】
2007523928.tif 000085
【０３１４】
（式中、Ｒ８、ｐ、Ａｒ１は、上／下で定義されているものであり、Ｌ４およびＬ５は、互いに独立に、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３に与えられた意味から選択され、より好ましくは水素である）の（Ｒ８）ｐ−Ａｒ１の適当なアミノ置換誘導体と、式ＶＩａ
【０３１５】
【化３６】
2007523928.tif 000086
【０３１６】
（式中、ＹおよびＬ６は、上／下で定義されているものである）の化合物との反応により容易に得ることができる。
【０３１７】
式Ｖの化合物と式ＶＩの化合物の間の反応は、選択される反応条件において好ましくは不活性である適当な溶媒の存在下で行うことができる。適当な溶媒は技術的に知られている。適当な溶媒の例としては、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン等の炭化水素類；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロエタン、クロロホルムまたはジクロロメタン等の塩素化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン等のエーテル類；アセトニトリル等のニトリル類；酢酸エチル等のエステル類、および前記溶媒の混合物が挙げられる。非プロトン性溶媒が一般に好ましい。
【０３１８】
式Ｖの化合物と式ＶＩの化合物の間の反応は、適当な酸結合手段、特に有機または無機塩基の存在下で行うことができる。無機塩基の例は、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムの、アルカリまたはアルカリ土類水酸化物、アルカリまたはアルカリ土類炭酸塩およびアルカリおよびアルカリ土類重炭酸塩または弱酸とアルカリまたはアルカリ土類金属のその他の塩である。有機塩基の例は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンである。有機塩基を使用する場合、反応中に用いられる最高の反応温度より高い沸点を有する塩基を使用するのが一般に有利である。
【０３１９】
式Ｖの化合物と式ＶＩの化合物の間の反応は、選択される反応条件において好ましくは不活性である適当な溶媒の存在下で行うことができる。適当な溶媒は技術的に知られている。適当な溶媒の例としては、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン等の炭化水素類；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロエタン、クロロホルムまたはジクロロメタン等の塩素化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン等のエーテル類；アセトニトリル等のニトリル類；酢酸エチル等のエステル類、および前記溶媒の混合物が挙げられる。非プロトン性溶媒が一般に好ましい。
【０３２０】
式Ｖの化合物と式ＶＩの化合物の間の反応が、選択される反応条件において液体である有機塩基の存在下で行われる場合は、さらなる溶媒は加えない方が有利であり得る。
【０３２１】
ＦＧが、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｙ）−ＬＧであり、好ましくはＬＧがＯＲ２５であり、Ｒ２５が非置換または置換フェニル部分である式ＩＩＩの化合物は、式Ｖ
【０３２２】
【化３７】
2007523928.tif 000087
【０３２３】
（式中、Ｒ８、ｐ、Ａｒ１は、上／下で定義されているものであり、Ｌ４およびＬ５は、互いに独立に、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３に与えられた意味から選択され、より好ましくは水素である）の（Ｒ８）ｐ−Ａｒ１の適当なアミノ置換誘導体と、式ＶＩｂ
【０３２４】
【化３８】
2007523928.tif 000088
【０３２５】
（式中、ＹおよびＬ６は、上／下で定義されているものである）の化合物との反応により容易に得ることができる。
【０３２６】
式Ｖの化合物と、式ＶＩ、ＶＩａおよびＶＩｂの化合物それぞれとの反応を行うための適当な反応条件は、技術的に知られている。詳細には、式Ｖの化合物と式ＶＩの化合物との反応は、不活性溶媒の存在下または不存在下、好ましくは前述の不活性溶媒の１つ、より好ましくはエーテル類および塩素化炭化水素類の存在下、特にジクロロメタン中で、好ましくは０℃と６０℃の間の温度範囲、より好ましくはほぼ室温で行う。
【０３２７】
式Ｖの化合物と式ＶＩの化合物の間の反応は、酸結合手段、例えば１個または複数の塩基の存在下で好ましくは行う。適当な酸結合手段は、技術的に知られている。酸結合手段として好ましいのは、有機塩基であり、より好ましくは前述の有機塩基の１つ、特にピリジンである。
【０３２８】
一般に、式Ｖの化合物と式ＶＩの化合物の間の反応の反応時間は、６時間と３６時間の間の範囲、好ましくは１２時間から２４時間、例えば約１６時間である。
【０３２９】
式Ｖおよび／または式ＶＩの出発材料のいくつかは、知られており、好ましくは市販されている。それらが知られていない場合は、それらはそれ自体知られている方法によって調製することができる。
【０３３０】
式ＩＶの化合物は、技術的に知られている方法に従って得ることができる。
【０３３１】
式ＩＶの化合物が、式ＩＶａ
【０３３２】
【化３９】
2007523928.tif 000089
【０３３３】
による化合物である場合は、それは、式ＶＩＩａ
【０３３４】
【化４０】
2007523928.tif 000090
【０３３５】
（式中、Ａ１は、ＮＯ２、ＮＨ２またはＮＨ−ＮＨ２であり、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｑ、Ｒ９およびｑは、上／下で定義されているものである）の化合物を、式ＶＩＩＩ
Ｌ８−Ｘ−Ａｒ２−（Ｒ１０）ｒ      ＶＩＩＩ
［式中、Ｌ８は、Ｈまたは金属イオン、好ましくはアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンおよびアルミニウムイオン、特に好ましくはアルカリ金属イオンであって、Ｌｉ、ＮａおよびＫのものが特に好ましく、さらにより好ましくはＨであり、Ａｒ２、Ｒ１０、ｒおよびＸは、上／下で定義されているものであって、好ましくは、Ｘは、（ＣＨＲ１１）ｈ−Ｑ−（ＣＨＲ１２）ｉであり、ここでＲ１１、ｈおよびｉならびにＲ１２は、上／下で定義されているものであって、より好ましくはｈおよび／またはｉは０であり、Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１５、（Ｏ−ＣＨＲ１８Ｏ）ｊ、（Ｏ−ＣＨＲ１８ＣＨＲ１９）ｊ、Ｏ−Ｎ＝ＣＨ、ＮＲ１５−Ｎ＝ＣＨ、ＮＲ１５ＳＯ２（Ｒ１５、Ｒ１８、Ｒ１９およびｊは、上／下で定義されているものである）からなる群から選択され、さらにより好ましくはｈおよびｉは、０であり、Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１５からなる群から選択される］
の化合物と反応させ、
それにより式ＩＶａ’
【０３３６】
【化４１】
2007523928.tif 000091
【０３３７】
の化合物を獲得し、それを適宜単離し、かつ／または精製することができ、
Ａ１が、ＮＨ−ＮＨ２以外である式ＶＩＩａの化合物で出発した場合は、基Ａ１をＮＨ−ＮＨ２に変換して式ＩＶａの化合物を獲得し、それを適宜単離し、かつ／または精製することができる有利な方法（反応経路Ａ）で容易に得ることができる。
【０３３８】
Ａ１が、ＮＨ２である式ＶＩＩａの化合物で出発した場合は、上に示した手順に従って、式ＩＸ
【０３３９】
【化４２】
2007523928.tif 000092
【０３４０】
の反応生成物を得て、適宜単離しかつ／または精製することができ、それを次に式ＩＶａの化合物に変換することができる。式ＩＸの化合物を式ＩＶａの化合物に変換するための適当な方法および反応条件は技術的に知られている。好ましくは、その変換は、ＩＸの第一級アミノ基をニトロソアミン基に変換し、続いてそのニトロソアミン基をＩＶａに示されているヒドラジン基に還元することによって実施することができる。より好ましくはその変換は、式ＩＸの化合物を亜硝酸、または好ましくはその塩と反応させることによって実施することができる。亜硝酸の塩を使用する場合、その反応は、鉱酸、特に塩酸等の酸の存在下で好ましくは行う。亜硝酸の塩として好ましいのは亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ２）である。さらにより好ましくは、亜硝酸ナトリウムと塩酸の混合物を使用する。還元ステップに対する適当な還元剤および反応条件は、技術的に知られている。例えば、塩化スズ（ＩＩ）を好ましくは塩酸のような強酸の存在下で使用することができる。この変換反応のための適当な溶媒は技術的に知られている。適当な溶媒は、例えば、水、アルコール類、特にメタノールおよびエタノール、およびエーテル類、特にＴＨＦ、ならびにそれらの混合物である。溶媒として好ましいのは水である。その変換反応は、−２０℃と５０℃、好ましくは−１０℃と３０℃、特に好ましくは−５℃と室温の間の温度範囲で通常は行う。
【０３４１】
Ａ１が、ＮＯ２である式ＶＩＩａ’の化合物で出発した場合は、上に示した手順に従って、式ＩＸ’
【０３４２】
【化４３】
2007523928.tif 000093
【０３４３】
の反応生成物を得て、適宜単離しかつ／または精製することができ、それを次に式ＩＸの化合物に変換することができ、それを次に式ＩＶａの化合物に変換することができる。式ＩＸ’の化合物を式ＩＶａの化合物に変換するための適当な方法および反応条件は技術的に知られている。好ましくは、その変換は、ＮＯ２基を還元反応または水素化反応、好ましくは水素化反応により、ＮＨ２に変換することによって実施することができる。前記ＮＯ２部分をＮＨ２部分に変換するための方法および反応条件は、技術的に知られている。一般に、それは適当な触媒、好ましくはパラジウム触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下で、水素雰囲気中の水素化反応を行うのが有利である。一般にかかる水素化反応は適当な溶媒中で行う。水素化反応のための適当な溶媒は技術的に知られている。適当な溶媒は、例えば、アルコール類、特にメタノールおよびエタノール、およびエーテル類、特にＴＨＦ、ならびにそれらの混合物である。一般に、その水素化反応は、ほぼ常圧またはわずかに高めの圧力、例えば常圧と３バール圧（約３００ｋＰａ）の間で行う。その水素化反応は、−２０°と１５０°、好ましくは０°と５０°の間の温度範囲、例えばほぼ室温で通常は行う。その得られた式ＩＸの化合物は、適宜単離し、かつ／または精製し、次に式ＩＶａの化合物に、例えば上記の方法および反応条件に従って変換することができる。
【０３４４】
Ａｒ２は、好ましくはピリジニルである。したがって、式ＶＩＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂ
【０３４５】
【化４４】
2007523928.tif 000094
【０３４６】
（式中、Ｌ８、Ｘ、Ｒ１０およびｒは、上で定義されているものである）からなる群から、特に好ましくは、式ＶＩＩＩｃおよびＶＩＩＩｄ
【０３４７】
【化４５】
2007523928.tif 000095
【０３４８】
（式中、Ｒ１０およびｒは、上で定義されているものである）からなる群から、またはそれらのアルカリ金属塩、特にナトリウム塩もしくはカリウム塩から好ましくは選択される。
【０３４９】
したがって、式ＩＶａ、ＩＶ’、ＶＩＩＩ、Ｖｌｌｌａ、Ｖｌｌｌｂ、ＩＸ’およびＩＸにおいて、架橋基Ｘは、好ましくはＯ、Ｓ、ＯＣＨ２およびＯＣＨ２ＣＨ２であり、特にＯである。
【０３５０】
式ＶＩＩＩ，ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂにおいて、Ｌ８は、好ましくはＨまたはＮａ、ＫおよびＣｓからなる群から選択され、特に好ましくはＨである。
【０３５１】
一般にこの反応は、式ＩＶａａ
【０３５２】
【化４６】
2007523928.tif 000096
【０３５３】
（式中、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｕ、Ｒ９、ｑ、Ｘ、Ａｒ２、Ｒ１０およびｒは、上／下で定義されているものである）の化合物を製造するのに有利である。
【０３５４】
式ＩＶａａの化合物を得るためには、式ＶＩＩａ
【０３５５】
【化４７】
2007523928.tif 000097
【０３５６】
（式中、Ａ１は、上／下で記載されているものである）の化合物から選択される式ＶＩＩの化合物を使用し、上／下で記載されている反応を進行させるのが妥当である。
【０３５７】
したがって、式ＶＩＩａの化合物および式ＶＩＩＩａの化合物から出発することによって、その反応は、式ＩＶａａａ
【０３５８】
【化４８】
2007523928.tif 000098
【０３５９】
（式中、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｕ、Ｒ９、ｑ、Ｘ、Ｒ１０およびｒは、上／下で定義されているものである）の化合物を好ましくはもたらす。
【０３６０】
したがって、式ＶＩＩａの化合物および式ＶＩＩＩｂの化合物から出発することによって、その反応は、式ＩＶａａｂ
【０３６１】
【化４９】
2007523928.tif 000099
【０３６２】
（式中、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｕ、Ｒ９、ｑ、Ｘ、Ｒ１０およびｒは、上／下で定義されているものである）の化合物を好ましくはもたらす。
【０３６３】
したがって、式ＶＩＩａの化合物および式ＶＩＩＩｃの化合物から出発することによって、その反応は、式ＩＶａａｃ
【０３６４】
【化５０】
2007523928.tif 000100
【０３６５】
（式中、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｕ、Ｒ９、ｑ、Ｒ１０およびｒは、上／下で定義されているものである）の化合物を好ましくはもたらす。
【０３６６】
したがって、式ＶＩＩａの化合物および式ＶＩＩＩｄの化合物から出発することによって、その反応は、式ＩＶａａｄ
【０３６７】
【化５１】
2007523928.tif 000101
【０３６８】
（式中、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｕ、Ｒ９、ｑ、Ｒ１０およびｒは、上／下で定義されているものである）の化合物を好ましくはもたらす。
【０３６９】
式ＶＩＩおよび／または式ＶＩＩＩの出発材料のいくつかは、知られており、好ましくは市販されている。それらが知られていない場合は、それらはそれ自体知られている方法によって調製することができる。
【０３７０】
式ＶＩＩとＶＩＩＩの化合物の間の反応は、好ましくは０℃と２５０℃、より好ましくは室温と２００℃の間の温度範囲、例えば約１２０℃、約１５０℃または約１８０℃で行う。反応時間は、それぞれの反応物およびそれぞれの反応温度によるが、一般に、３０分と３６時間、好ましくは３時間と２４時間、より好ましくは８時間と２０時間の間の範囲にあり、例えば約１０時間、約１６時間または約１８時間である。
【０３７１】
その反応は、溶媒の非存在中、またはそれぞれの反応条件下で不活性であることが好ましい溶媒の好ましくは存在する中で行うことができる。反応を行うための適当な不活性溶媒は技術的に知られている。適当な溶媒の例は、高沸点の脂肪族炭化水素類、高沸点の芳香族炭素類、例えばトルエン、キシレン、高沸点の塩素化炭化水素類、例えばトリクロロエチレン、テトラクロロエタン、ペンタクロロエタンおよびヘキサクロロエタンなど；高沸点エーテル類、例えばエチレングリコールおよびプロピレングリコールなど；グリコールエーテル類、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）など；アミド類、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）など；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）など；あるいは前記溶媒の混合物である。好ましいのは、アミド類であり、特にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）である。
【０３７２】
好ましくは、反応は塩基の存在下で行う。適当な塩基は技術的に知られている。好ましい塩基は、有機塩基および特に無機塩基である。無機塩基の例は、アルカリまたはアルカリ土類水酸化物、アルカリまたはアルカリ土類炭酸塩、およびアルカリまたはアルカリ土類重炭酸塩、あるいはその他の弱酸の塩、ならびにアルカリまたはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムである。好ましい無機塩基は、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＭｇＣＯ３、ＣａＣＯ３、ＮａＯＨおよびＫＯＨであり特に好ましいのはＫ２ＣＯ３である。有機塩基の例は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンである。有機塩基を使用する場合、反応中に使用する最高の反応温度より高い沸点を有する塩基を使用するのが一般に有利である。
【０３７３】
別法では、式ＩＶの化合物が、式ＩＶｂ
【０３７４】
【化５２】
2007523928.tif 000102
【０３７５】
による化合物である場合は、それは、式ＶＩＩｂ
【０３７６】
【化５３】
2007523928.tif 000103
【０３７７】
［式中、Ａ１、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｑ、Ｕ、Ｒ９およびｑは、上／下で定義されているものであり、Ｌ９は、Ｈまたはそれが結合している基（およびその基の一部であるＮ、Ｓおよび特にＯなどの好ましくはヘテロ原子）を活性化する部分、例えば金属イオンから独立に選択される］の化合物を、式ＶＩＩＩｂ
Ｌ１０−Ａｒ２−（Ｒ１０）ｒ      ＶＩＩＩｂ
（式中、Ｌ１０は、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたはジアゾニウム部分であり、より好ましくはＣｌ、ＢｒまたはＩであり、さらにより好ましくはＢｒまたはＣｌである）
の化合物と反応させ、
それにより式ＩＸｂ
【０３７８】
【化５４】
2007523928.tif 000104
【０３７９】
の化合物を獲得し、それを適宜単離し、かつ／または精製し、それを次に、Ａ１が、ＮＨ−ＮＨ２以外である式ＶＩＩｂの化合物で出発していた場合は、好ましくはそれぞれ化合物ＩＸおよびＩＶａまたはＩＸ’、ＩＸおよびＩＶａについて上で説明したようにして、式ＩＶｂの化合物に変換することができる有利な方法（反応経路Ｂ）で容易に得ることができる。
【０３８０】
式ＶＩＩｂの化合物において、適当な金属イオンは、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンおよびアルミニウムイオンからなる群から好ましくは選択される。より好ましくは、Ｌ９は、Ｈ、ＮａおよびＫから選択され、さらにより好ましくは、特にＸが、（ＣＨＲ１１）ｈ−Ｑ−（ＣＨＲ１２）ｉ｛式中、Ｒ１１、ｈおよびｉならびにＲ１２は、上／下で定義されているものであり、より好ましくはｈおよび／またはｉは、０であり、Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１５、（ＣＨＲ１８−Ｏ）ｊ、（ＣＨＲ１８ＣＨＲ１９−Ｏ）ｊ、ＣＨ＝Ｎ−０、ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５（式中、Ｒ１５、Ｒ１８、Ｒ１９およびｊは、上／下で定義されているものである）からなる群から選択され、さらにより好ましくは、ｈおよびｉは、０であり、Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１５から選択される｝からなる群から選択される場合は、Ｈである。
【０３８１】
したがって、Ａ１がＮＨ２である式ＶＩＩｂの化合物で出発することにより、式ＩＸｂ’
【０３８２】
【化５５】
2007523928.tif 000105
【０３８３】
の化合物が得られ、それは適宜単離し、かつ／または精製し、次いで好ましくは式ＩＸおよびＩＶａの化合物について上で説明した方法に従って式ＩＶｂの化合物に変換することができる。
【０３８４】
したがって、Ａ１がＮＯ２である式ＶＩＩｂの化合物で出発することにより、式ＩＸｂ”
【０３８５】
【化５６】
2007523928.tif 000106
【０３８６】
の化合物が得られ、それは適宜単離し、かつ／または精製し、次いで好ましくは式ＩＸ’，ＩＸおよびＩＶａの化合物について上で説明した方法に従って式ＩＶｂの化合物に変換することができる。
【０３８７】
Ａｒ２は、好ましくはピリジニルである。したがって、式ＶＩＩＩｂの化合物は、好ましくは式ＶＩＩＩｅおよびＶＩＩＩｆ
【０３８８】
【化５７】
2007523928.tif 000107
【０３８９】
（式中、Ｌ１０、Ｒ１０およびｒは、上で定義したものである）からなる群から、および特に好ましくは、式ＶＩＩＩｇおよびＶＩＩＩｈ
【０３９０】
【化５８】
2007523928.tif 000108
【０３９１】
（式中、Ｈａｌ、Ｒ１０およびｒは上で定義したものであり、Ｈａｌは、式ＶＩＩＩｇの化合物においては好ましくはＣｌであり、式ＶＩＩＩｈの化合物においては好ましくはＢｒである）からなる群から選択される。
【０３９２】
したがって、式ＩＶｂ、ＶＩＩＩｂ、Ｖｌｌｌｅ、Ｖｌｌｌｆ、ＩＸｂ、ＩＸｂ’およびＩＸｂ”において、架橋基Ｘは、好ましくはＯ、Ｓ、ＯＣＨ２およびＯＣＨ２ＣＨ２であり、特にＯである。
【０３９３】
一般に、この別法の反応は、式ＩＶｂｂ
【０３９４】
【化５９】
2007523928.tif 000109
【０３９５】
（式中、Ａ１、Ｅ、Ｇ、Ｑ、Ｕ、Ｒ９、ｑ、Ｘ、Ａｒ２、Ｒ１０およびｒは、上／下で定義されているものである）の化合物を製造するのに有利である。
【０３９６】
式ＩＶｂｂの化合物を得るためには、式ＶＩＩｂｂ
【０３９７】
【化６０】
2007523928.tif 000110
【０３９８】
（式中、Ａ１、Ｅ、Ｇ、Ｑ、Ｕ、Ｘ、およびＬ９は、上／下で記載されているものであり、Ｘ−Ｌ９は、ＳＨ、ＯＨおよびＨＮ−Ｒ１７からなる群から選択され、特にＸ−Ｌ９は、ＯＨである）の化合物から選択される式ＶＩＩｂの化合物を使用し、上／下で記載されている別法の反応を進行させるのが妥当である。
【０３９９】
したがって、式ＶＩＩｂｂの化合物および式ＶＩＩｅの化合物から出発することによって、その反応は、式ＩＶｂｂｅ
【０４００】
【化６１】
2007523928.tif 000111
【０４０１】
（式中、Ａ１、Ｅ、Ｇ、Ｑ、Ｕ、Ｒ９、ｑ、Ｘ、Ｒ１０およびｒは、上／下で定義されているものである）の化合物を好ましくはもたらす。
【０４０２】
したがって、式ＶＩＩｂｂの化合物および式ＶＩＩＩｆの化合物から出発することによって、その反応は、式ＩＶｂｂｆ
【０４０３】
【化６２】
2007523928.tif 000112
【０４０４】
（式中、Ａ１、Ｅ、Ｇ、Ｑ、Ｕ、Ｒ９、ｑ、Ｘ、Ｒ１０およびｒは、上／下で定義されているものである）の化合物を好ましくはもたらす。
【０４０５】
したがって、式ＶＩＩｂｂの化合物および式ＶＩＩＩｇの化合物から出発することによって、その反応は、式ＩＶｂｂｇ
【０４０６】
【化６３】
2007523928.tif 000113
【０４０７】
（式中、Ａ１、Ｅ、Ｇ、Ｑ、Ｕ、Ｒ９、ｑ、Ｒ１０およびｒは、上／下で定義されているものである）の化合物を好ましくはもたらす。
【０４０８】
したがって、式ＶＩＩｂの化合物および式ＶＩＩＩｈの化合物から出発することによって、その反応は、式ＩＶｂｂｈ
【０４０９】
【化６４】
2007523928.tif 000114
【０４１０】
（式中、Ａ１、Ｅ、Ｇ、Ｑ、Ｕ、Ｒ９、ｑ、Ｒ１０およびｒは、上／下で定義されているものである）の化合物を好ましくはもたらす。
【０４１１】
式ＶＩＩｂおよび／または式ＶＩＩＩｂの出発材料のいくつかは、知られており、好ましくは市販されている。それらが知られていない場合は、それらはそれ自体知られている方法によって調製することができる。
【０４１２】
式ＶＩＩｂとＶＩＩＩｂの化合物の間の反応は、好ましくは０℃と２５０℃、より好ましくは５０℃と２２０℃の間の温度範囲、例えば約９０℃、約１２０℃、約１６０℃、約１８０℃または約２００℃で行う。反応時間は、それぞれの反応物およびそれぞれの反応温度によるが、一般に、１０分と３６時間、好ましくは６０分と２４時間、より好ましくは３時間と２０時間の間の範囲にあり、例えば約６時間、約１２時間または約１５時間または約１８時間である。
【０４１３】
その反応は、溶媒の非存在中、またはそれぞれの反応条件下で不活性であることが好ましい溶媒の好ましくは存在する中で行うことができる。反応を行うための適当な不活性溶媒は技術的に知られている。適当な溶媒の例は、高い脂肪族炭化水素類、芳香族炭素類、例えばトルエン、キシレン、高沸点の塩素化炭化水素類、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエタン、ペンタクロロエタンおよびヘキサクロロエタンなど；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、エチレングリコールおよびプロピレングリコールなど；グリコールエーテル類、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）など；ニトリル類、例えばアセトニトリル、アミド類、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）など；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）など；あるいは前記溶媒の混合物である。
【０４１４】
多くの場合、その反応は触媒の存在下で行うのが有利である。適当な触媒は技術的に知られている。好ましい触媒は、触媒活性のある金属を含む化合物、特に触媒活性のある銅を含む化合物である。触媒活性のある銅を含む好ましい化合物は、ヨウ化銅、特にＣｕＩである。上記の触媒の存在下での反応の実施は、Ｌ１０またはＨａｌが臭素である式ＶＩＩＩの化合物を使用する場合に好ましく、Ｌ１０またはＨａｌが臭素である式ＶＩＩＩｆまたはＶＩＩＩｈの化合物を使用する場合に特に好ましい。
【０４１５】
多くの場合、その反応は酸結合手段、好ましくは上記の有機塩基、およびより好ましくは無機塩基の存在下で行うのが好ましい。好ましい無機塩基は、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＭｇＣＯ３、ＣａＣＯ３、ＮａＯＨおよびＫＯＨであり特に好ましいのはＫ２ＣＯ３である。上記の酸結合手段の存在下でのその反応の実施は、Ｌ１０またはＨａｌが臭素である式ＶＩＩＩの化合物を使用する場合に好ましく、Ｌ１０またはＨａｌが臭素である式ＶＩＩＩｆまたはＶＩＩＩｈの化合物を使用する場合に特に好ましい。
【０４１６】
好ましくは、その反応は、式ＶＩＩｂの１個の化合物と式ＶＩＩＩｂの１個の化合物を含む反応混合物を、好ましくは適当な触媒の存在下、特に銅の存在下で、与えられた温度範囲の好ましくは上端、より好ましくは１５０℃と２００℃の間の範囲にある適当な反応温度、例えば約１８０℃に加熱することにより実施する。この温度における反応時間は、好ましくは上で示した通りであり、特に１時間と５時間の間、例えば約３時間である。好ましくは、その反応混合物は、次に与えられた温度の低い領域の温度まで、より好ましくは５０℃と１５０℃の間の範囲、例えば約９０℃までそのまま冷却する。好ましくは適当な溶媒、特にｔ−ブチルメチルエーテルを次に加え、反応混合物をほぼ同じ温度にもう少しの時間、好ましくは３０分から２時間、より好ましくは約１時間好ましくは保つ。
【０４１７】
式ＩＶの化合物が、式ＩＶｃ、
【０４１８】
【化６５】
2007523928.tif 000115
【０４１９】
による化合物である場合は、それは、式ＸＩ
【０４２０】
【化６６】
2007523928.tif 000116
【０４２１】
［式中、Ｌ９は、Ｈまたは金属イオン、好ましくはアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンおよびアルミニウムイオン、特に好ましくはアルカリ金属イオンであって、Ｌｉ、ＮａおよびＫのものが特に好ましく、さらにより好ましくはＨであり、Ａ１、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｑ、Ｕ、Ｒ９、ｑおよびＸは、上／下で定義されているものであり、特に、Ｘは、（ＣＨＲ１１）ｈ−Ｑ−（ＣＨＲ１２）ｉ｛式中、Ｒ１１、ｈおよびｉならびにＲ１２は、上／下で定義されているものであり、より好ましくはｈおよび／またはｉは、０であり、Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１５、（ＣＨＲ１８−Ｏ）ｊ、（ＣＨＲ１８ＣＨＲ１９−Ｏ）ｊ、ＣＨ＝Ｎ−０、ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５（式中、Ｒ１５、Ｒ１８、Ｒ１９およびｊは、上／下で定義されているものである）からなる群から選択され、さらにより好ましくは、ｈおよびｉは、０であり、Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１５から選択される｝からなる群から選択される］の化合物を、
式ＸＩＩ
【０４２２】
【化６７】
2007523928.tif 000117
【０４２３】
（式中、ｈａｌは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択され、Ｒ１０は、同じか異なるものであって、上／下で示されている意味を有しており、好ましくは両方共同じ意味を有しており、指数ｒは、同じか異なるものであって、上／下で示されている意味を有しており、好ましくは同じである）の化合物と反応させ、
それにより、式ＩＸｃ
【０４２４】
【化６８】
2007523928.tif 000118
【０４２５】
の化合物を獲得し、それを適宜単離し、かつ／または精製することができ、それを次にＡ１がＮＨ−ＮＨ２以外である式ＶＩＩｃの化合物で出発した場合は、好ましくは化合物ＩＸ、およびＩＶａまたはＩＸ’、ＩＸおよびＩＶａについてそれぞれ上で説明したようにして式ＩＶｃの化合物に変換することができる有利な方法（反応経路Ｃ）で容易に得ることができる。
【０４２６】
したがって、Ａ１がＮＨ２である式ＶＩＩｂの化合物で出発することにより、式ＩＸｃ’
【０４２７】
【化６９】
2007523928.tif 000119
【０４２８】
の化合物が得られ、それは適宜単離し、かつ／または精製し、次いで好ましくは式ＩＸおよびＩＶａの化合物について上で説明した方法に従って式ＩＶｂの化合物に変換することができる。
【０４２９】
したがって、Ａ１がＮＯ２である式ＶＩＩｃの化合物で出発することにより、式ＩＸｃ”
【０４３０】
【化７０】
2007523928.tif 000120
【０４３１】
の化合物が得られ、それは適宜単離し、かつ／または精製し、次いで好ましくは化合物ＩＸおよびＩＶａまたはＩＸ’、ＩＸおよびＩＶａについてそれぞれ上で説明した方法に従って式ＩＶｃの化合物に変換することができる。
【０４３２】
化合物ＩＶｃ、ＸＩＩ、ＩＸｃ、ＩＸｃ’およびＩＸｃ”において、ｒは、好ましくは各場合において同一であり、さらにより好ましくは各場合において０である。
【０４３３】
式ＩＶｃ、ＸＩ、ＩＸｃ、ＩＸｃ’およびＩＸｃ’において、架橋基Ｘは、好ましくはＯ、Ｓ、ＯＣＨ２およびＯＣＨ２ＣＨ２であり、特にＯである。
【０４３４】
式ＸＩにおいて、Ｌ９は、好ましくはＨであるか、Ｎａ、ＫおよびＣｓからなる群から選択され、特に好ましくはＨである。
【０４３５】
式ＸＩとＸＩＩの化合物の間の反応は、好ましくは０℃と２５０℃、より好ましくは室温と２００℃の間の温度範囲、例えば約１２０℃、約１５０℃または約１８０℃で行う。反応時間は、それぞれの反応物およびそれぞれの反応温度によるが、一般に、３０分と２４時間、好ましくは１時間と１２時間の間の範囲にあり、例えば約２時間、約３時間または約６時間である。その反応は、溶媒の非存在中、またはそれぞれの反応条件下で不活性であることが好ましい溶媒の好ましくは存在する中で行うことができる。反応を行うための適当な不活性溶媒は技術的に知られている。
【０４３６】
化合物を製造するための本発明による方法において、Ａ１は、ＮＨ２およびＮＯ２から好ましくは選択される。多くの場合、Ａ１がＮＯ２である化合物と共に本発明による方法を進行させることは、例えば反応の進行の選択性および／または単一性に関して有利である。
【０４３７】
化合物を製造するための本発明による方法において、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｑ、およびＵは、上／下で定義されているもの、例えば本発明による化合物について上／下で定義されているものである。より好ましくは、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｑ、およびＵの２個以上は炭素原子である。化合物を製造するための本発明による方法の１実施形態において、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｑ、およびＵはすべて炭素原子である。
【０４３８】
式ＸＩおよび／または式ＸＩＩの出発材料のいくつかは、知られており、好ましくは市販されている。それらが知られていない場合は、それらはそれ自体知られている方法によって調製することができる。
【０４３９】
選択した反応経路とは無関係に、多くの場合、残基Ｒ８、Ｒ９および／またはＲ１０を１個または複数の上記化合物に導入すること、またはその化合物が既に１個または複数の残基Ｒ８、Ｒ９および／またはＲ１０を含む場合は、さらなる残基Ｒ８、Ｒ９および／またはＲ１０を前記化合物に導入することが可能であり、適切でさえある。そのさらなる残基の導入は、技術的に知られている方法により、特に芳香族置換、例えば求核芳香族置換または求電子芳香族置換により容易に実施することができる。例えば、Ａｒ１を含み、Ａｒ１が、１個または複数のハロゲン置換基、好ましくはフッ素置換基を含む化合物においては、１個または複数そのハロゲン／フッ素置換基は、ＨＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、ＨＯ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、ＨＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、ＨＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、ＨＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、ＨＯ（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３  ＨＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、ＨＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、ＨＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、ＨＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、ＨＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１２およびＨＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３（式中、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、上で定義されているものであり、ｎは、上で定義されているものであって、好ましくは、ｎは、０、１または２、特に０であり、ｋは１から４であって、好ましくは１または２であり、ｕは好ましくは２である）からなる群から好ましくは選択されるヒドロキシ、チオおよび／またはアミノ置換炭化水素により容易に置換することができる。この実施形態において、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、より好ましくは、互いに独立に、Ｈ、メチルおよびエチルからなる群から選択される。さらにより好ましくは、ヒドロキシ、チオおよび／またはアミノ置換炭化水素類は、ＮＨ３、ＨＮ（ＣＨ３）２、ＮＨ２ＣＨ３、ＨＮ（Ｃ２Ｈ５）２、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＨＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＨＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＨＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＨＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ＨＳＣＨ３、ＨＳＣ２Ｈ５、および次式の化合物
【０４４０】
【化７１】
2007523928.tif 000121
【０４４１】
またはそれらの塩、特に金属塩からなる群から選択される。
【０４４２】
他方、残基Ｒ8、Ｒ9およびＲ10の１個または複数を、最初から存在するもの以外の残基Ｒ8、Ｒ9および／またはＲ10に変性もしくは誘導することは、多くの場合可能であり、実現可能でさえある。例えば、ＣＨ3基は、酸化してアルデヒド基またはカルボン酸基にすることができ、チオ原子を含有する基、例えばＳ−アルキルまたはＳ−アリール基は、酸化してそれぞれＳＯ2−アルキルまたはＳＯ2アリール基にすることができ、カルボン酸基は、カルボン酸エステル基またはカルボン酸アミド基に誘導することができ、カルボン酸エステル基またはカルボン酸アミド基は、加水分解して対応するカルボン酸基にすることができる。かかる変性または誘導体化を実施する方法は、例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−ＷｅｙｌのＭｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙにより技術的に周知である。
【０４４３】
本明細書に記載のすべての反応ステップは、その後に１つまたは複数の仕上げ手順および／または単離手順を適宜続けることができる。適切な上記手順は、例えばＨｏｕｂｅｎ−ＷｅｙｌのＭｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ［有機化学の方法］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ等の標準的な著作物により技術的に周知である。上記手順の例としては、非限定で、溶媒の蒸発、
蒸留、結晶化、分別結晶化、抽出手順、洗浄手順、蒸解手順、濾過手順、クロマトグラフィー、ＨＰＬＣによるクロマトグラフィーおよび乾燥手順、特に真空および／または高温乾燥手順が挙げられる。
【０４４４】
式ＩＩの塩基は、例えば、好ましくはエタノールのような後から蒸発させる不活性溶媒中で当量の塩基と酸とを反応させることにより、酸を用いて関連する酸付加塩に転化することができる。この反応のための適当な酸は、特に、生理学的に許容される塩を生じるものである。したがって、無機酸、例えば、硫酸、亜硫酸、ジチオン酸、硝酸、塩化水素酸または臭化水素酸等のハロゲン化水素酸類、例えばオルトリン酸等のリン酸類、スルファミン酸、さらに有機酸、特に、脂肪族、脂環族、芳香脂肪族、芳香族または複素環式一塩基性または多塩基性カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、
メタンまたはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリメトキシ安息香酸、アダマンタンカルボン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、グリコール酸、エンボン酸、クロロフェノキシ酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、グリオキシル酸、パルミチン酸、パラクロロフェノキシイソ酪酸、
クロロヘキサンカルボン酸、グルコース１−リン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸あるいはラウリル硫酸を使用することが可能である。生理学的に許容されない酸との塩、
例えばピクリン酸塩は、式Ｉの化合物を単離するためおよび／または精製するために使用することができる。他方、式Ｉの化合物は、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を使用して対応する金属塩、特に、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩に、あるいは対応するアンモニウム塩に転化することができる。
【０４４５】
適当な塩は、さらに、置換アンモニウム塩、例えば、ジメチル−、ジエチル−およびジイソプロピルアンモニウム塩、モノエタノール−、ジエタノール−およびジイソプロパノールアンモニウム塩、シクロヘキシル−およびジシクロヘキシルアンモニウム塩、ジベンジルエチレンジアンモニウム塩、さらに、例えばアルギニンまたはリシンとの塩である。
【０４４６】
他方、必要に応じて、式Ｉまたは式ＩＩの遊離の塩基を、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を使用して、それらの塩から遊離させることができる。
【０４４７】
本発明は、薬剤としての式Ｉの、および式ＩＩの化合物ならびにそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【０４４８】
本発明は、また、キナーゼ阻害剤としての式Ｉの、および式ＩＩの化合物ならびにそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【０４４９】
本発明は、さらに、医薬品組成物および／または医薬品製剤の特に非化学的方法による調製のための式Ｉの化合物および／または生理学的に許容されるその塩および／または溶媒和物の使用に関する。本発明は、さらに、医薬品組成物および／または医薬品製剤の特に非化学的方法による調製のための式ＩＩの化合物および／または生理学的に許容されるその塩および／または溶媒和物の使用に関する。この場合、本発明による１種または複数の化合物は、少なくとも１つの固体、液体および／または半固体の賦形剤またはアジュバント、ならびに、必要に応じて、１個または複数のさらなる活性成分と共に適当な剤形に転化することができる。
【０４５０】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物の遊離塩基、溶媒和物、式Ｉの化合物の塩、また式ＩIの化合物の遊離塩基、溶媒和物、式ＩIの化合物の塩からなる群から選択される１個または複数の本発明による化合物の、医薬品組成物および／または医薬品製剤の特に非化学的経路による製造のための使用に関する。一般に、医薬品組成物および／または医薬品製剤の生産のための非化学的経路は、本発明による１種または複数の化合物を当該治療を必要としている患者に投与するのに適した剤形に変える技術的に周知の適当な機械的手段による加工ステップを含む。通常、本発明による１種または複数の化合物の上記剤形への変換は、担体、賦形剤、助剤および本発明による化合物以外の医薬品活性成分からなる群から選択される１種または複数の化合物の添加を含む。適当な加工ステップとしては、非限定で、それぞれの活性および不活性成分を、組合せ、磨砕、混合、顆粒化、溶解、分散、均質化、注型および／または圧縮することを含む。この点において、活性成分とは、好ましくは少なくとも１つの本発明による化合物、および、有益な医薬品特性を示し、好ましくは本明細書に開示されている本発明による化合物以外のそのような医薬品活性物質である本発明による化合物以外の１種または複数の化合物である。
【０４５１】
医薬品組成物および／または医薬品製剤を調製するための方法は、組合せ、磨砕、混合、顆粒化、溶解、分散、均質化および圧縮することからなる群から選択される１つまたは複数の加工ステップを好ましくは含む。その１つまたは複数の加工ステップは、好ましくは本発明による医薬品組成物および／または医薬品製剤を形成すべき１個または複数の成分について好ましくは行われる。さらにより好ましくは、前記加工ステップは、医薬品組成物および／または医薬品製剤を形成すべき２個以上の成分について行われ、前記成分は、本発明による１種または複数の化合物と、さらに、本発明による化合物以外の活性成分、賦形剤、助剤、アジュバントおよび担体からなる群から好ましくは選択される１種または複数の化合物を含む。前記加工ステップを実施するための機械的手段は、例えばＵｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ第５版から、技術的に周知である。
【０４５２】
好ましくは本発明による１種または複数の化合物は、賦形剤、助剤、アジュバントおよび担体、特に固体、液体および／または半固体の賦形剤、助剤、アジュバントおよび担体と共に、必要に応じて１個または複数のさらなる活性成分と組み合わせて適当な剤形に変換される。
【０４５３】
適当な剤形としては、非限定で、例えば下に記載するような技術的に周知の方法に従って生産することができる錠剤、カプセル、半固体、座薬、エアロゾルが挙げられる。
【０４５４】
錠剤                              活性成分（１つまたは複数）と助剤を混合し、前記混合物を圧搾して錠剤にする（直接圧搾）、場合により、混合物を一部顆粒化した後圧搾する。
【０４５５】
カプセル剤                        活性成分（１つまたは複数）と助剤を混合し、流動性粉末を得、場合により粉末を顆粒化し、粉末／顆粒を開放カプセルに充填し、カプセルに蓋をする。
【０４５６】
半固体（軟膏、ジェル、クリーム）  水性または脂肪担体中で活性成分（１つまたは複数）を溶解／分散させる。その後、水相／脂肪相を補足的脂肪質のそれぞれの水相と混合し、均質化する（クリームのみ）。
【０４５７】
座薬（直腸および膣）              加熱して液化した担体材料中に活性成分（１つまたは複数）を溶解／分散させ（直腸：担体の材料は通常ワックス；膣：担体は通常ゲル化剤の加熱した溶液）、前記混合物を座薬の型に注ぎ込み、アニールして型から座薬を引き出す。
【０４５８】
エアロゾル                        推進剤中に活性成分（１つまたは複数）を分散／溶解させ、前記混合物をアトマイザ中に瓶詰めする。
【０４５９】
本発明は、したがって、少なくとも１つの式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩および／または溶媒和物を含む医薬品組成物および／または医薬品製剤、特に、少なくとも１つの式ＩＩの化合物および／またはその生理学的に許容される塩および／または溶媒和物を含む医薬品組成物および／または医薬品製剤に関する。
【０４６０】
好ましくは、本発明による医薬品組成物および／または医薬品製剤は、本発明による１つまたは複数の化合物の治療上の有効量を含有する。前記本発明による１つまたは複数の化合物の治療上の有効量は、熟練した職人には知られている方法、または技術的に知られている標準的な方法により容易に決定することができる。例えば、本発明による化合物は、ｒａｆキナーゼ阻害剤として有効な他の化合物と類似の方法、特に、ＷＯ００／４２０１２（Ｂａｙｅｒ）に記載されている化合物と類似の方法により患者に投与することができる。通常、治療的に有効である適切な投与量は、１投与量単位当たり０．０００５ｍｇと１０００ｍｇの間の範囲にあり、好ましくは０．００５ｍｇと５００ｍｇの間、特に０．５と１００ｍｇの間である。１日当たりの投与量は、好ましくは０．００１ｍｇを超え、より好ましくは、０．０１ｍｇを超え、さらにより好ましくは、０．１ｍｇを超え、特に１．０ｍｇを超え、例えば２．０ｍｇを超え、５ｍｇを超え、１０ｍｇを超え、２０ｍｇを超え、５０ｍｇを超えまたは１００ｍｇを超え、好ましくは、１５００ｍｇ未満であり、より好ましくは、７５０ｍｇ未満、さらにより好ましくは、５００ｍｇ未満、例えば、４００ｍｇ未満、２５０ｍｇ未満、１５０ｍｇ未満、１００ｍｇ未満、５０ｍｇ未満または１０ｍｇ未満である。
【０４６１】
個々の患者に対する特定の投与量は、しかしながら、多数の要因、例えば、使用する特定の化合物の効能、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食習慣の種類、投与の時間と経路、排泄速度、投与および投与する剤形の種類、医薬品の組合せ、ならびにその治療が関係する特定の障害の重症度に依存する。個々の患者に対する特定の治療有効投与量は、日常的な実験により、例えば、その治療上の処置に助言または参加する医者または内科医により容易に決定され得る。
【０４６２】
しかしながら、各患者に対する特定の投与量は、多種多様の要因、例えば、使用する特定の化合物の効能、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食習慣の種類、投与の時間と方法、排泄の速度、薬剤の組合せ、ならびにその治療を適用する特定の疾患の重症度に依存する。非経口的投与が好ましい。経口投与は、特に好ましい。
【０４６３】
これらの組成物および／または製剤は、ヒトにおける薬剤または獣医薬として使用することができる。適当な賦形剤は、腸内（例えば、経口）、非経口または局所投与に適した有機または無機物質であり、該新規な化合物と反応しない、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、ラクトースまたはデンプン等の炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはワセリンである。特に経口投与に適する適当な剤形の例は、とりわけ、錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ、ジュースまたは点滴剤である。直腸投与に特に適する適当な剤形のさらなる例は、座薬であり、非経口的投与に特に適する適当な剤形のさらなる例は、溶液、好ましくは、油性または水性溶液、さらに懸濁液、エマルションまたはインプラントであり、局所適用に適するのは、軟膏、クリームまたは粉剤である。該新規化合物は、また、凍結乾燥し、得られた凍結乾燥物は、例えば、
注射用製剤を調製するために使用してもよい。当該組成物および／または製剤は、殺菌し、かつ／または潤滑剤、防腐剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を加減するための塩、緩衝物質、染料および香味料ならびに／または１つまたは複数のさらなる活性成分、例えば１つまたは複数のビタミンなどの助剤を含んでもよい。
【０４６４】
吸入スプレーとして投与するためには、活性成分を、１つの噴霧ガスまたは噴霧ガスの混合物（例えば、ＣＯ2またはクロロフルオロカーボン）中に溶解させるかまたは懸濁させたスプレーを使用することが可能である。活性成分は、ここでは、微細化した形で有利に使用され、この場合、１つまたは複数のさらなる生理学的に許容される溶媒、例えばエタノールを存在させてもよい。吸入溶液は、通常の吸入器を用いて投与することができる。
【０４６５】
式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物、および、とりわけ式ＩＩの化合物およびそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物は、１つまたは複数の疾患、例えば、アレルギー性疾患、乾癬およびその他の皮膚疾患、特に黒色腫、自己免疫疾患、例えば関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、糖尿病または潰瘍性大腸炎などの治療に使用することができる。
【０４６６】
一般に、本発明による物質は、好ましくは、一投与単位当たり１と５００ｍｇの間、特に５と１００ｍｇの間の投与量で投与される。１日の投与量は、好ましくは、体重１ｋｇ当たり約０．０１と１００ｍｇの間、より好ましくは、体重１ｋｇ当たり約０．０１と５０ｍｇの間または体重１ｋｇ当たり約０．０２と１０ｍｇの間である。しかしながら、各患者に対する特定の投与量は、多種多様の要因、例えば、使用する特定の化合物の効能、
年齢、体重、全身の健康状態、性別、食習慣の種類、投与の時間と方法、排泄速度、薬剤の組合せ、ならびにその治療を適用する特定の疾患の重症度に依存する。経口投与が好ましい。
【０４６７】
請求項１に記載の式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩は、また、特に腫瘍、再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性疾患または関節リウマチにおける血管新生により維持または伝播される病理学的過程においても使用される。
【０４６８】
当業者であれば容易に理解することであるが、投与量水準は、特定の化合物、症状の重症度および対象の副作用の感受性に応じて変動し得る。ある特定の化合物は、他よりも一層効能がある。与えられた化合物についての好ましい投与量は、当業者により、さまざまな手段によって簡単に決定することができる。１つの好ましい手段は、与えられた化合物の生理学的効能を測定することである。
【０４６９】
主題の方法における使用に対して、その主題の化合物は、本発明による化合物以外の薬剤活性作用物質、特にその他の転移抑制性、制癌性または抗血管新生性作用物質と共に製剤化してもよい。重要な血管新生抑制性化合物としては、アンジオスターチン、エンクロスターチン（ｅｎｃｌｏｓｔａｔｉｎ）、コラーゲンα（ＸＶ）のカルボキシ末端ペプチド、その他が挙げられる。重要な細胞障害性および細胞増殖抑制作用物質としては、アドリアマイシン、アレラン（ａｌｅｒａｎ）、Ａｒａ−Ｃ、ＢＩＣＮＵ、ブスルファン、ＣＮＮＵ、シスプラチン、サイトキサン、ダウノルビシン、ＤＴＩＣ、５ＦＵ、ハイドレア、イホスファミクル（ｉｆｏｓｆａｍｉｃｌｅ）、イホスファミド、メトトレキサート、
ミトラマイシン、ミトマイシン、ミトサントロン、ナイトロジェンマスタード、ベルバン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ＶＰ−１６、カルボプラチン、フルダラビン、ゲムシタビン、イダルビシン、イリノテカン、ロイスタチン、ナベルビン、タクソール、タクソテール、トポテカン、その他が挙げられる。
【０４７０】
本発明の化合物は、生体内異種移植片腫瘍モデルにおいて増殖抑制効果を有することが示されている。主題の化合物は、過剰増殖性障害を有する患者に、例えば、腫瘍成長を阻害するため、リンパ増殖性障害を伴う炎症を減少するため、組織修復による組織不適合性または神経障害を抑制するために投与される。当該化合物は、予防または治療目的に対して有用である。本明細書で使用する用語「治療」とは、疾患の予防および既存の状態の治療の両方を指す。増殖の阻止は、顕在的な疾患の進行の前に主題の化合物を投与することによって達成され、例えば、腫瘍の再生の防止、転移性増殖の防止、心臓血管手術と関係する再狭窄の軽減等がもたらされる。別法では、その化合物は、患者の臨床症状を安定化または改善することによって進行中の疾患を治療するために使用される。
【０４７１】
宿主、または患者は、任意の哺乳類の種、例えば、霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含む齧歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコ；その他の由来であってもよい。動物モデルは、ヒトの疾患の治療のためのモデルを提供する実験的研究のために重要である。
【０４７２】
主題の化合物による治療に対する特定の細胞の感受性は、インビトロ試験により測定してもよい。一般的には、細胞の培養液を主題の化合物とさまざまな濃度で、活性な作用物質が細胞死を誘発するか遊走を阻止することを可能にする十分な時間、通常約１時間と１週間の間にわたって組み合わせる。インビトロ試験に対しては、バイオプシー試料からの培養細胞を使用することができる。処理した後に残った生存細胞を次に数える。
【０４７３】
投薬量は、利用する特定の化合物、特定の障害、患者の状態等によって変化する。一般的に、薬用量は、標的組織中の望ましくない細胞集団を実質的に減少させ、その間ずっと患者の生存を維持するのに十分なものである。治療は、一般に、実質的な減少、例えば少なくとも５０％の細胞負荷の減少があるまで継続し、体内で検知される望ましくない細胞が基本的になくなるまで続けてもよい。
【０４７４】
本発明による化合物は、好ましくは、ヒトまたはヒト以外の動物に、より好ましくは、
哺乳類の動物、特にヒトに投与される。
【０４７５】
該化合物には、また、タンパク質キナーゼおよび／または受容体チロシンキナーゼ（たとえばＶＥＧＦＲ）により媒介されるシグナル伝達経路の特異的阻害における使用も見出される。タンパク質キナーゼは、細胞外シグナルおよび細胞周期チェックポイントへの応答といった重要な細胞活性に対するシグナル伝達経路に関与する。特定のタンパク質キナーゼおよび／または受容体チロシンキナーゼの阻害は、例えば、細胞外シグナルの影響を遮断すること、細胞周期チェックポイントから細胞を放出すること等のこれらのシグナル伝達経路中に介入する手段を提供した。タンパク質キナーゼおよび／または受容体チロシンキナーゼの活性の欠損は、タンパク質キナーゼおよび／または受容体チロシンキナーゼにより媒介されるシグナル伝達に異常があるさまざまな病理的または臨床的状態を伴う。上記状態としては、細胞周期の調節または細胞外シグナルに対する応答における異常と関係するもの、例えば、免疫障害、自己免疫疾患および免疫不全症；乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、癌、その他を含み得る過剰増殖性障害が挙げられる。本発明の化合物は、精製したキナーゼタンパク質、好ましくはｒａｆキナーゼを阻害する活性を示し、例えば、該化合物の存在下では特定基質のリン酸化の減少が存在する。本発明の化合物は、また、シグナル伝達またはこの出願書類を通して記載されている臨床的障害のいずれかを研究するための試薬としても有用であり得る。
【０４７６】
細胞増殖の調節不全を伴う多くの障害が存在する。重要な状態としては、非限定で、以下の状態が挙げられる。主題の化合物は、平滑筋細胞および／または炎症細胞の血管の内膜層中への増殖および／または遊走が存在して、その血管中の血液の流れの抑制、例えば新生内膜閉塞性損傷をもたらすようなさまざまな状態の治療に役立つ。重要な閉塞性の血管状態としては、アテローム性動脈硬化症、移植後のグラフト冠動脈血管疾患、静脈移植片狭窄、吻合部周囲補綴移植片狭窄、血管形成術またはステント留置術後の再狭窄および同種のものが挙げられる。
【０４７７】
生殖組織の過剰増殖および組織のリモデリングまたは修復が存在する疾患、例えば、子宮癌、精巣癌および卵巣癌、子宮内膜症、扁平上皮癌および子宮頚部の腺上皮癌などは、
主題の化合物の投与によって細胞数が減少する。神経系細胞の成長および増殖もまた重要である。
【０４７８】
腫瘍細胞は、無制約成長、周囲組織への侵入および遠隔部位への転移性伝播を特徴とする。成長と拡大は、増殖するだけでなく、細胞死（アポトーシス）を下方調節し、血管新生を活発にして腫瘍新生血管系を生み出す能力を必要とする。
【０４７９】
治療についての対象となる腫瘍としては、癌腫、例えば、大腸癌、十二指腸癌、前立腺癌、乳癌、黒色腫、乳管癌、肝臓癌、膵臓癌、腎臓癌、子宮内膜癌、胃癌、異型口腔粘膜癌、ポリープ症、浸潤性口腔癌、非小細胞肺癌、移行上皮および扁平上皮尿路癌等；神経悪性腫瘍、例えば、神経芽細胞腫、神経膠腫など；血液悪性腫瘍、例えば、小児急性白血病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、悪性皮膚Ｔ細胞、菌状息肉腫、非ＭＦ皮膚Ｔ細胞リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、Ｔ細胞に富む皮膚リンパ球腫、水疱性類天疱瘡、円板状エリテマトーデス、扁平苔癬、その他および同種のものが挙げられる。
【０４８０】
神経組織の腫瘍、例えば、神経膠腫、神経腫などは、特に重要である。特に重要ないくつかの癌としては、本来腺癌の亜型である乳癌類が挙げられる。腺管癌は、非侵襲性乳癌の最も普通のタイプである。ＤＣＩＳにおいては、悪性細胞は、管の壁を通って胸部の脂肪組織中に転移していない。浸潤（または侵襲性）腺管癌（ＩＤＣ）は、管の壁を通って転移しており、胸部の脂肪組織中に侵入している。浸潤（または侵襲性）小葉癌（ＩＬＣ）は、ＩＤＣと類似しており、その場合、それは体内の他所に転移する可能性を有する。
侵襲性乳癌の約１０％から１５％が、侵襲性小葉癌である。
【０４８１】
同様に重要なのは、非小細胞肺癌である。非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）は、肺癌の３つの一般的なサブタイプにより構成されている。類表皮癌（扁平上皮癌とも呼ばれる）は通常、より大きい気管支の１つで始まり、比較的ゆっくり成長する。これらの腫瘍の大きさは、ごく小さいものからかなり大きいものまで変動し得る。腺癌は、肺の外層近くで成長を開始し、大きさおよび成長速度の両方はさまざまであり得る。ゆっくり成長する腺癌のあるものは、肺胞細胞癌として記載される。大細胞癌は、肺の表面近くで始まり、急速に成長し、その成長は、診断する時点で通常はかなり大きくなっている。その他のあまり一般的ではない肺癌の種類は、カルチノイド、円柱腫、粘表皮癌および悪性中皮腫である。
【０４８２】
黒色腫は、メラニン細胞の悪性腫瘍である。殆どの黒色腫は、皮膚で起こるが、それらはまた粘膜面または神経堤細胞が遊走するその他の部位においても起こり得る。黒色腫は、大部分が成人で発生し、半分を超える場合で、皮膚の明らかな正常域に起こる。予後は、臨床および組織学的要因ならびに損傷の解剖学的位置により影響される。黒色腫の浸潤の厚さおよび／または程度、分裂指数、腫瘍浸潤リンパ球および原発部位における潰瘍形成または出血が予後に影響を及ぼす。臨床病期は、腫瘍が、局所リンパ節または遠隔部位まで広がったかどうかに基づく。臨床的に原発部位に限定された疾患については、黒色腫の局所侵入の厚さおよび深さが大きいほど、リンパ節転移の機会は高く、予後は悪い。黒色腫は、局所拡大（リンパ管を介する）および／または遠隔部位への血行経路により広がることがあり得る。いずれの臓器も転移に関係し得るが、肺および肝臓がよく起こる部位である。
【０４８３】
その他の重要な過剰増殖性疾患は、表皮性の過剰増殖、組織、リモデリングおよび修復に関係する。例えば、乾癬の慢性皮膚炎は、増殖性の外皮性ケラチノサイトならびにＣＤ４陽性記憶Ｔ細胞、好中球およびマクロファージを含む浸潤性単核細胞と関連している。
【０４８４】
免疫細胞の増殖は、多数の自己免疫性およびリンパ増殖性障害を伴う。重要な疾患としては、多発性硬化症、関節リウマチおよびインスリン依存性糖尿病が挙げられる。証拠により、アポトーシスの異常が全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の発病の一翼を担っていることが示されている。その他のリンパ増殖状態としては、１つの自己免疫リンパ増殖性症候群であるリンパ球アポトーシスの遺伝的障害、ならびに多数の白血病およびリンパ腫がある。環境および食品の作用物質に対するアレルギー症候群、ならびに炎症性大腸炎もまた、本発明の化合物により緩和し得る。
【０４８５】
意外にも、本発明によるセミカルバジド誘導体は、シグナル伝達経路、特に本明細書に記載のシグナル伝達経路、好ましくはｒａｆキナーゼシグナル伝達経路および／またはＶＥＧＦＲシグナル伝達経路と相互に作用することができることが見出された。本発明によるセミカルバジド誘導体は、例えば酵素に基づくアッセイによる技術的に知られている方法に従って容易に証明することができる有利な生物活性を好ましくは示す。適当なアッセイ法は、例えば本明細書に引用した文献およびその文献に引用されている参照から技術的に知られているか、それと類似の方法で展開し、かつ／または実施することができる。上記の酵素に基づくアッセイにおいて、本発明によるセミカルバジド誘導体は、好ましくはミクロモルの範囲、より好ましくはナノモルの範囲である適当な範囲のＩＣ50値により通常は記録される好ましくは調節および特に阻害効果である効果を示す。
【０４８６】
一般に、本発明による化合物は、特に、それらが、１つまたは複数のキナーゼ、好ましくはｒａｆキナーゼおよび／または１つまたは複数のＶＥＧＦＲキナーゼに対して、ＩＣ50値として測定して１００μｍｏｌ以下、好ましくは１０μｍｏｌ以下の範囲、より好ましくは３μｍｏｌ以下の範囲、さらにより好ましくは１μｍｏｌ以下の範囲、最も好ましくはナノモルの範囲に好ましくはある効果または活性を示す場合に、本発明による適切なキナーゼ調節物質、特に適切なキナーゼ阻害剤として認識すべきである。本発明による使用について特に好ましいのは、１個または複数のキナーゼ、好ましくは、ｒａｆキナーゼ、好ましくはＡ−ｒａｆ、Ｂ−ｒａｆおよびｃ−ｒａｆ１を含むか、Ａ−ｒａｆ、Ｂ−ｒａｆおよびｃ−ｒａｆ１からなるｒａｆキナーゼから選択され、より好ましくはｃ−ｒａｆ１を含みまたはｃ−ｒａｆ１からなるｒａｆキナーゼに対して、およびＶＥＧＦＲキナーゼ、好ましくはＶＥＧＦＲ−２および／またはＶＥＧＦＲ−３を含みまたはからなるＶＥＧＦＲキナーゼに対して、ＩＣ50値として測定した活性を、０．５μｍｏｌ以下の範囲、特に０．１μｍｏｌ以下の範囲で示す上／下で定義されているキナーゼ阻害剤である。多くの場合与えられた範囲の下端のＩＣ50値が有利であり、場合によってその１つのＩＣ50値ができるだけ小さいこと、またはその複数のＩＣ50値ができるだけ小さいことが非常に望ましいが、一般に、上で示した上限と０．０００１μｍｏｌ、０．００１μｍｏｌ、０．０１μｍｏｌまたは０．１μｍｏｌの上さえ含む範囲にある下限との間で、ＩＣ50値が、所望の薬剤活性を示すには十分である。しかしながら、測定される活性度は、それぞれの試験システムまたは選択されるアッセイ法によって変動することは可能である。
【０４８７】
別法では、本発明による化合物の有利な生物活性は、インビトロ増殖アッセイ法またはインビトロ成長アッセイ法等のインビトロアッセイ法において容易に証明することができる。適当なインビトロアッセイ法は、例えば本明細書に引用した文献およびその文献に引用されている参照から技術的に知られているか、以下に記載のように実施することができ、またはそれと類似の方法で展開し、かつ／または実施することができる。
【０４８８】
インビトロ成長アッセイ法についての例として、ヒト腫瘍細胞株、例えば、変異Ｋ−Ｒａｓ遺伝子を含有するＨＣＴ１１６、ＤＬＤ−１またはＭｉａＰａＣａを、例えばプラスチック上の足場依存性成長または軟寒天中の足場非依存性の標準的な増殖アッセイ法で使用することができる。ヒト腫瘍細胞株は、例えばＡＴＣＣ（ロックビル、米国メリーランド州）から市販されており、技術的に知られている方法により、例えば、１０％の熱で非活性化されたウシ胎仔血清および２００ｍＭのグルタミンによるＲＰＭＩ中で培養することができる。細胞培養媒体、ウシ胎仔血清および添加剤類は、例えばＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ／Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ（カルルスルーエ、ドイツ）および／またはＱＲＨ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（レネクサ、米国カンザス州）から市販されている。足場依存性成長に対する標準的な増殖アッセイにおいては、３×１０3個の細胞を、９６ウェルの組織培養プレート中に播種し、例えば、５％ＣＯ2インキュベーター中に３７℃で一晩置いたままにすることができる。化合物は、希釈系列をなす媒体中に滴下し、９６ウェルの細胞培養液に加えることができる。細胞は、例えば１日から５日間成長させ、一般的には、媒体を含有する新鮮な化合物を成長期間の約半分の時間、例えば、細胞を５日間成長させる場合は３日目に供給する。増殖は、技術的に知られている方法、例えば、１μＣｕの3Ｈチミジンによる８時間の培養の後の3ＨチミジンのＤＮＡ中への取り込みを、細胞を、セルハーベスターを用いてガラス繊維マット上に収穫し、液体シンチレーション計測によるか、クリスタルヴァイオレット染色等の染色法によって3Ｈチミジンの取り込みを測定することによる、標準的なＥＬＩＳＡプレートリーダによりＯＤ４９０／５６０において測定される標準的なＸＴＴ比色アッセイ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）による代謝活性の測定などにより観察することができる。他の適当な細胞アッセイシステムも技術的に知られている。
【０４８９】
足場非依存性細胞成長に対する別法では、細胞は、例えば、２４ウェルの組織培養プレート中で、ＲＰＭＩ完全培地中にわずか０．６４％の寒天を含有する底層を覆っているＲＰＭＩ完全培地中の０．４％のシープラーク（Ｓｅａｐｌａｑｕｅ）アガロース中に１×１０3個から３×１０3個を蒔くことができる。希釈した一連の化合物を加えた完全培地をウェルに加え、例えば、５％ＣＯ2インキュベーター中に３７℃で十分な時間、例えば１０〜１４日間、化合物を含有する新鮮な媒体の供給を一般的には３〜４日の間隔で好ましくは繰り返しながら培養することができる。当技術分野で知られた方法、例えばイメージプロプラス（Ｉｍａｇｅ  Ｐｒｏ  Ｐｌｕｓ）またはメディアサイバネティクス（ｍｅｄｉａ  Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ）等のイメージキャプチャー技術およびイメージ分析ソフトウェアを使用して、コロニー形成および全体の細胞集団は、観察することができ、平均のコロニーの大きさおよびコロニーの数を、定量化することができる。
【０４９０】
本明細書で考察したように、これらのシグナル伝達経路はさまざまな障害に対して関係する。したがって、１つまたは複数の前記シグナル伝達経路と相互に作用させることによって、セミカルバジド誘導体は、前記シグナル伝達経路と従属関係にある障害の予防および／または治療に役立つ。
【０４９１】
本発明による化合物は、好ましくはキナーゼ調節物質であり、より好ましくはキナーゼ阻害剤である。本発明によれば、キナーゼには、非限定で、１つまたは複数のＲａｆキナーゼ、１つまたは複数のＴｉｅキナーゼ、１つまたは複数のＶＥＧＦＲキナーゼ、１つまたは複数のＰＤＧＦＲキナーゼ、ｐ３８キナーゼおよび／またはＳＡＰＫ２αが含まれる。
【０４９２】
Ｒａｆキナーゼは、この点において、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆおよびｃ−Ｒａｆ１を含むかそれらからなるものであるのが好ましい。
【０４９３】
Ｔｉｅキナーゼは、この点において、好ましくはＴｉｅ２キナーゼを含むかそれからなる。
【０４９４】
ＶＥＧＦＲキナーゼは、この点において、好ましくはＶＥＧＦＲ−２および／またはＶＥＧＦＲ−３キナーゼを含むか、またはＶＥＧＦＲ−２および／またはＶＥＧＦＲ−３キナーゼからなる。
【０４９５】
本発明による化合物は、より好ましくは、キナーゼ、好ましくは、セリン／スレオニンキナーゼおよび受容体チロシンキナーゼからなる群から選択されるキナーゼの調節物質および特に阻害剤である。
【０４９６】
本発明によれば、受容体チロシンキナーゼは、Ｔｉｅキナーゼ、ＶＥＧＦＲキナーゼ、
ＰＤＧＦＲキナーゼ、ＳＡＰＫキナーゼおよびｐ３８キナーゼから好ましくは選択される。
【０４９７】
本発明によれば、セリン／スレオニンキナーゼは、ｒａｆキナーゼから好ましくは選択される。
【０４９８】
したがって、本発明による化合物は、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ１、Ｔｉｅ−１、Ｔｉｅ−２、Ｔｉｅ−３、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３、ｐ３８キナーゼおよびＬｔｋキナーゼからなる群から選択される１個または複数のキナーゼの好ましくは調節物質およびより好ましくは阻害剤である。
【０４９９】
本発明による化合物のキナーゼを調節または阻害する特性により、本発明による化合物は、好ましくは細胞シグナル伝達経路である１つまたは複数のシグナル伝達経路と、前記シグナル伝達経路を好ましくは下方制御または阻害することによって、好ましくは相互作用をする。上記シグナル伝達経路についての例としては、非限定で、ｒａｆキナーゼ経路、Ｔｉｅキナーゼ経路、ＶＥＧＦＲキナーゼ経路、ＰＤＧＦＲキナーゼ経路、ｐ３８キナーゼ経路、ＳＡＰＫ２α経路および／またはＲａｓ経路が挙げられる。
【０５００】
ｒａｆキナーゼ経路の調節は、さまざまな癌性および非癌性障害、好ましくは癌性障害、例えば、皮膚の腫瘍、血液の腫瘍、肉腫、扁平上皮癌、胃癌、頭部癌、頚部癌、食道癌、リンパ腫、卵巣癌、子宮ガンおよび／または前立腺癌などにおいて重要な役割を演じる。ｒａｆキナーゼ経路の調節は、ｒａｆキナーゼ依存性シグナル伝達経路の構成的な活性を示すさまざまな癌のタイプ、例えば、黒色腫、直腸結腸癌、肺癌、脳腫瘍、膵臓癌、乳癌、婦人科癌、卵巣癌、甲状腺癌、慢性白血病および急性白血病、膀胱癌、肝臓癌および／または腎臓癌などにおいてさらに一層重要な役割を演じる。ｒａｆキナーゼ経路の調節は、また、感染症、好ましくは、上／下で述べられている感染症、特に消化性潰瘍疾患中のヘリコバクターピロリ感染症等のヘリコバクターピロリ感染症において重要な役割を演ずる。
【０５０１】
上／下で述べられている１つまたは複数のシグナル伝達経路、特にＶＥＧＦＲキナーゼ経路は、血管新生において重要な役割を演ずる。したがって、本発明による化合物のキナーゼ調節または阻害特性によって、本発明による化合物は、血管新生により引き起こされ、媒介されかつ／または増殖される病理学的過程または障害を、例えば抗血管新生を誘発することによって予防および／または治療するために適している。血管新生により引き起こされ、媒介されかつ／または伝播される病理学的過程または障害としては、非限定で、
腫瘍、特に固形腫瘍、関節炎、特にリウマチ性関節炎または関節リウマチ、糖尿病性網膜症、乾癬、再狭窄；線維障害；メサンギウム細胞増殖障害、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症候群、臓器移植拒否反応、糸球体症、代謝異常、炎症および神経変性疾患が挙げられ、特に、固形腫瘍、関節リウマチ、糖尿病性網膜症および乾癬が挙げられる。
【０５０２】
ｐ３８シグナル伝達経路の調節は、さまざまな癌性およびさまざまな非癌性障害、例えば、線維症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血管疾患、心血管疾患、炎症、腎疾患および／または血管新生、特に、関節リウマチ、炎症、自己免疫疾患、慢性閉塞性肺疾患、
喘息および／または炎症性大腸炎等の非癌性障害において、重要な役割を演じる。
【０５０３】
ＰＤＧＦシグナル伝達経路の調節は、さまざまな癌性疾患およびさまざまな非癌性障害、例えば、関節リウマチ、炎症、自己免疫疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息および／または炎症性大腸炎、特に、線維症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血管疾患、心血管疾患、炎症、腎疾患および／または血管新生等の非癌性障害において、重要な役割を演じる。
【０５０４】
本発明の主題は、したがって、本明細書に記載のシグナル伝達経路のプロモーターまたは阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての、本発明によるセミカルバジド誘導体である。本発明の好ましい主題は、したがって、ｒａｆキナーゼ経路および／またはＶＥＧＦＲキナーゼ経路のプロモーターまたは阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての、本発明によるセミカルバジド誘導体である。本発明のより好ましい主題は、したがって、ｒａｆキナーゼおよび／またはＶＥＧＦＲキナーゼのプロモーターまたは阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての、本発明によるセミカルバジド誘導体である。本発明のさらにより好ましい主題は、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆおよびｃ−ｒａｆ１からなる群から選択される１つまたは複数のｒａｆキナーゼのプロモーターまたは阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての、本発明によるセミカルバジド誘導体である。本発明の特に好ましい主題は、ｃ−ｒａｆ１のプロモーターまたは阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての、本発明によるセミカルバジド誘導体である。本発明のさらに特に好ましい主題は、ＶＥＧＦＲ−２および／またはＶＥＧＦＲ−３のプロモーターまたは阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての、本発明によるセミカルバジド誘導体である。
【０５０５】
かくして、本発明の主題は、薬剤としての本発明によるセミカルバジド誘導体である。本発明の主題は、薬剤活性成分としての本発明によるセミカルバジド誘導体である。本発明のさらなる主題は、医薬品としての１つまたは複数の本発明によるセミカルバジド誘導体の使用である。本発明のさらなる主題は、障害、好ましくは本明細書に記載されている障害、より好ましくは、本明細書で論じられているシグナル伝達経路によって、引き起こされ、媒介されかつ／または伝播される障害、さらにより好ましくは、ｒａｆキナーゼおよび／またはＶＥＧＦＲキナーゼによって引き起こされ、媒介されかつ／または伝播される障害、特にＡ−ｒａｆ、Ｂ−ｒａｆおよびｃ−ｒａｆ１からなる群から選択されるｒａｆキナーゼによって引き起こされ、媒介されかつ／または伝播され、および／またはＶＥＧＦＲキナーゼによって引き起こされ、媒介されかつ／または伝播される障害の治療および／または予防における１つまたは複数の本発明によるセミカルバジド誘導体の使用である。通常、本明細書で論じられている障害は、２つのグループ、過剰増殖性障害および非過剰増殖性障害に分けられる。この関係において、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、良性前立腺肥大症、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全症は、非癌性障害として見なされるものであり、そのうち、関節炎、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全症は、非過剰増殖性障害として通常は見なされる。この関係において、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病は、癌性障害として見なされるものであり、そのすべてが過剰増殖性障害として通常は見なされる。特に癌性細胞の成長、特にｒａｆキナーゼにより媒介される癌性細胞の成長は、本発明の標的とする障害である。
【０５０６】
本発明の主題は、したがって、前記障害の治療および／または予防における薬剤および／または薬剤活性成分としての本発明によるセミカルバジド誘導体と、前記障害の治療および／または予防のための医薬品の製造に本発明によるセミカルバジド誘導体を使用すること、ならびに本発明による１つまたは複数のセミカルバジド誘導体を投与することを必要としている患者にそれを投与することを含む前記障害の治療方法である。本発明の主題は、したがって、前記障害の治療および／または予防における薬剤および／または薬剤活性成分としての本発明によるセミカルバジド誘導体と、前記障害の治療および／または予防のための医薬品の製造に本発明によるセミカルバジド誘導体を使用することと、さらに本発明による１つまたは複数のセミカルバジド誘導体を投与することを必要としている患者にそれを投与することを含む前記障害の治療方法である。
【０５０７】
したがって、本発明の主題は、本発明による１つまたは複数のセミカルバジド誘導体を含有する医薬品組成物である。本発明の主題は、特に、本発明による１つまたは複数のセミカルバジド誘導体、ならびに生理学的に許容される賦形剤、助剤、アジュバント、担体および本発明による化合物以外の医薬活性成分からなる群から好ましくは選択される１つまたは複数のさらなる（本発明の化合物以外の）化合物を含む医薬品組成物である。
【０５０８】
したがって、本発明の主題は、本発明による１つまたは複数のセミカルバジド誘導体および担体、賦形剤、助剤、アジュバントおよび本発明による化合物以外の医薬活性成分からなる群から好ましくは選択される１つまたは複数の（本発明の化合物以外の）化合物を含む医薬品組成物を製造するための方法である。
【０５０９】
したがって、過剰増殖性障害の治療における本発明による化合物の使用は、本発明の一主題である。
【０５１０】
したがって、過剰増殖性障害の治療のための薬剤を製造するための本発明による化合物の使用は、本発明の一主題である。
【０５１１】
上および下において、温度はすべて℃で示す。以下の実施例において、「通常の仕上げ」とは、有機相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で、必要に応じて水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、相分離をして有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥し、蒸発させ、その生成物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー、分離用ＨＰＬＣおよび／または結晶化により精製することを意味する。
【０５１２】
本発明は、式Ｉのセミカルバジド誘導体、ｒａｆキナーゼの阻害剤としての式Ｉの化合物の使用、医薬品組成物の製造のための式Ｉの化合物の使用および前記医薬品組成物を患者に投与することを含む治療方法に関する。
【０５１３】
実施例
ヒドラジン単位の合成
１．）
【０５１４】
【化７２】
2007523928.tif 000122
【０５１５】
ａ）１９５ｇ（１．４モル）の４−ニトロフェノールと４４５．２ｇ（１．４モル）のビピリジンを、完全に混合し、１５０℃にゆっくり加熱した。そのバッチを１５０℃で３時間攪拌し、次に未だ熱い間に５リットルの氷水中に注いだ。その混合物を塩酸で酸性にし、水相を３リットルのメチルｔ−ブチルエーテルで２回洗浄した。その水相を水酸化ナトリウムの濃厚溶液を用いて塩基性（ｐＨ１２）にし、３リットルのメチルｔ−ブチルエーテルで２回抽出した。一緒にした有機相を１リットルの水で４回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過して蒸発させた。その残留物を１００ｍｌのエーテルに溶解し、生成物を氷浴中で２００ｍｌの石油エーテルを加えて結晶化させた。その結晶を吸引濾過により分離し、減圧下で乾燥した。
【０５１６】
収量：１の７５ｇ（２５％）、褐色結晶
ｂ）化合物１をＭｅＯＨ中室温でＰｄ／Ｃを用いて水素化した。その反応溶液を、珪藻土を通して濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨですすぎ、濾液をその後蒸発させた。その残留物をジエチルエーテル：石油エーテル＝２：１で蒸解し、吸引濾過して分離し、石油エーテルですすぎ、減圧下４０℃で一晩乾燥した。
【０５１７】
収量：２の５０．９４ｇ（７６％）、褐色結晶
ｃ）２ｇ（１０．７４ミリモル）の２を２０ｍｌの水に懸濁させ、その懸濁液を−５℃と０℃の間に冷却し、４０ｍｌの濃塩酸を攪拌しながら１０分間にわたって加えた。１２ｍｌの水に溶解した７６０ｍｇ（１１．０１ミリモル）のＮａＮＯ２を続いて１０分間にわたって滴下して加え、その反応混合物を３０分間攪拌した。２４ｍｌの濃ＨＣｌに溶解した１２ｇ（５３．１８ミリモル）の塩化スズ（ＩＩ）二水和物を、−５℃と０℃の間の温度で２０分間にわたってその溶液に滴下して加え、その反応混合物を室温で一晩攪拌した。その反応混合物を次に乾燥するまで蒸発させ、少量の水に溶解し、２ＮのＮａＯＨを用いてｐＨ２．５に調整し、その懸濁液を乾燥するまで蒸発させた。その残留物を次に１リットルのＥｔＯＨ中に懸濁させ、室温で２時間静置した。その溶液を注意深く傾斜させて分離し、乾燥するまで蒸発させた。その残留物を少量の水中に取り、ＮａＨＣＯ３を用いて中和し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過して蒸発させた。得られた生成物は、さらなる精製はしないで次のステップで使用した。
【０５１８】
２．）
【０５１９】
【化７３】
2007523928.tif 000123
【０５２０】
ａ）２００ｇ（１．４４モル）の３−ニトロフェノールと４５７．９３ｇ（１．４４モル）のビピリジンを、完全に混合し、１５０℃にゆっくり加熱した。そのバッチを１５０℃で３時間攪拌し、次に未だ熱い間に５リットルの氷水中に注いだ。その混合物を塩酸で酸性にし、水相を３リットルのメチルｔ−ブチルエーテルで２回洗浄した。その水相を水酸化ナトリウムの濃厚溶液を用いて塩基性（ｐＨ１２）にし、３リットルのメチルｔ−ブチルエーテルで２回抽出した。一緒にした有機相を１リットルの水で４回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過して蒸発させた。その残留物を２リットルのジエチルエーテルに溶解し、２０ｇの活性炭を加え、その混合物を１時間攪拌し、濾過した。その濾液を約２００ｍｌまで濃縮し、生成物を氷浴中で５００ｍｌの石油エーテルを加えて結晶化させた。その結晶を吸引濾過により分離し、減圧下で乾燥した。
【０５２１】
収量：４の１３１ｇ（４２％）、ベージュ色結晶
ｂ）化合物４をＭｅＯＨ中室温でＰｄ／Ｃを用いて水素化した。その反応溶液を、珪藻土を通して濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨですすぎ、濾液をその後蒸発させた。その残留物をジエチルエーテルで蒸解し、吸引濾過して分離し、ジエチルエーテルですすぎ、減圧下４０℃で一晩乾燥した。
【０５２２】
収量：５の９８．０８ｇ（８７％）、薄茶色結晶
ｃ）２ｇ（１０．７４ミリモル）の５を２０ｍｌの水に懸濁させ、その懸濁液を−５℃と０℃の間に冷却し、４０ｍｌの濃塩酸を攪拌しながら１０分間にわたって加えた。１２ｍｌの水に溶解した７６０ｍｇ（１１．０１ミリモル）のＮａＮＯ２を続いて１０分間にわたって滴下して加え、その反応混合物を３０分間攪拌した。２４ｍｌの濃ＨＣｌに溶解した１２ｇ（５３．１８ミリモル）の塩化スズ（ＩＩ）二水和物を、−５℃と０℃の間の温度で２０分間にわたってその溶液に滴下して加え、その反応混合物を室温で一晩攪拌した。その反応混合物を次に乾燥するまで蒸発させ、少量の水に溶解し、２ＮのＮａＯＨを用いてｐＨ２．５に調整し、その懸濁液を乾燥するまで蒸発させた。その残留物を次に１リットルのＥｔＯＨ中に懸濁させ、室温で２時間静置した。その溶液を注意深く傾斜させて分離し、乾燥するまで蒸発させた。その残留物を少量の水中に取り、ＮａＨＣＯ３を用いて中和し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過して蒸発させた。得られた生成物は、さらなる精製はしないで次のステップで使用した。
【０５２３】
３．）
【０５２４】
【化７４】
2007523928.tif 000124
【０５２５】
ａ）７５０ｍｌの塩化チオニルをＮ２雰囲気下で４５℃に加熱し、２３ｍｌのＤＭＦを滴下して加えた。２５０ｇ（２．０３１モル）のピリジン−２−カルボン酸をその後分割して加え、その反応混合物を４５℃でさらに１５分間攪拌し、８０℃で２４時間攪拌した。黄色の懸濁液を蒸発させ、その残留物をトルエンと何度も飛沫同伴させた。油状残留物を、１８０ｍｌのトルエンに溶解し、その溶液を０℃に冷却し、１１０ｍｌのメタノールを滴下して加えた。その懸濁液をさらに１時間攪拌し、沈殿した固体を吸引濾過して分離し、トルエンですすいだ。残留した粗生成物を、アセトンから何回か再結晶させ、真空乾燥キャビネット中で乾燥した。
【０５２６】
収量：７の１４０ｇ（３３％）、淡色結晶
ｂ）１４０ｇ（０．６７３モル）の７を３２ｇ（０．３３６モル）の塩化マグネシウムおよび２リットルのＴＨＦと共に室温で攪拌した。５分後、１．３６リットル（２．３６９モル）のメチルアミンを２０分間にわたって滴下して加えた。その懸濁液を室温でさらに１６時間攪拌した。１．３リットルの水および６８０ｍｌの１ＮのＨＣｌ溶液をその反応混合物に加え、その混合物を酢酸エチル（３×１リットル）で抽出した。一緒にした有機相を、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過して蒸発させた。その粗生成物を３００ｍｌの酢酸エチルに取り、２００ｍｌの１ＮのＨＣｌ溶液で抽出した。その水相を、２５％ＮＨ４ＯＨ溶液を用いてｐＨ９に調節し、酢酸エチル（２×４００ｍｌ）で抽出した。その有機相を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過して蒸発させた。
【０５２７】
収量：８の９３ｇ（８１％）、褐色油状物
ｃ）５０ｇ（０．２９３モル）の８および３２．６ｇ（０．２９３モル）の４−アミノフェノールを、ＤＭＳＯに溶解し、２９．３ｇ（０．７３３モル）の水酸化ナトリウムをゆっくり加えた。その溶液を次に１００℃で一晩加熱した。さらに２９．３ｇ（０．７３３モル）の水酸化ナトリウムを加えた後、その反応混合物を再度１００℃で一晩攪拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、氷水を加え、その混合物をジエチルエーテルで何回か抽出した。一緒にした有機相を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過して蒸発させた。
【０５２８】
収量：９の３６ｇ（５１％）、褐色油状物
ｄ）２．４ｇ（９．８７ミリモル）の９を２５ｍｌの水に懸濁させ、その懸濁液を−５℃と０℃の間に冷却し、４０ｍｌの濃塩酸を攪拌しながら１０分間にわたって加えた。１２ｍｌの水に溶解した８００ｍｇ（１１．５９ミリモル）のＮａＮＯ２を続いて１０分間にわたって滴下して加え、その反応混合物を３０分間攪拌した。２５ｍｌの濃ＨＣｌに溶解した５．５ｇ（２４．３８ミリモル）の塩化スズ（ＩＩ）二水和物を、−５℃と０℃の間の温度で２０分間にわたってその溶液に滴下して加え、その反応混合物を室温で一晩攪拌した。その反応混合物を次に乾燥するまで蒸発させ、少量の水に溶解し、２ＮのＮａＯＨを用いてｐＨ２．５に調整し、その懸濁液を乾燥するまで蒸発させた。その残留物を次に１リットルのＥｔＯＨ中に懸濁させ、室温で２時間静置した。その溶液を注意深く傾斜させて分離し、乾燥するまで蒸発させた。その残留物を少量の水中に取り、ＮａＨＣＯ３を用いて中和し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過して蒸発させた。得られた生成物は、さらなる精製はしないで次のステップで使用した。
【０５２９】
４．）
【０５３０】
【化７５】
2007523928.tif 000125
【０５３１】
ａ）２．８ｇ（１６．４１ミリモル）の８および４．６ｇ（３２．８３ミリモル）の３−ニトロフェノールを共に１５０℃で一晩攪拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび２ＮのＮａＯＨ溶液を加えた。その有機相を分離した。水相はさらに２回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させた。その残留物をシリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）により精製した。
【０５３２】
収量：１１の２．８８ｇ（６２％）、淡黄色結晶
ｂ）化合物１１を、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ中、室温でラネーニッケルを用いて水素化した。その反応溶液を、ザイツ濾過器を通して濾過し、そのフィルターケーキをＭｅＯＨですすぎ、濾液をその後蒸発させた。その残留物をジクロロメタン中に取り、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過して蒸発させた。
【０５３３】
収量：１２の２．２９ｇ（９２％）、褐色油状物
ｃ）２ｇ（８．２２ミリモル）の１２を２０ｍｌの水に懸濁させ、その懸濁液を−５℃と０℃の間に冷却し、４０ｍｌの濃塩酸を攪拌しながら１０分間にわたって加えた。１２ｍｌの水に溶解した６００ｍｇ（８．７ミリモル）のＮａＮＯ２を続いて１０分間にわたって滴下して加え、その反応混合物を３０分間攪拌した。２０ｍｌの濃ＨＣｌに溶解した４．５ｇ（１９．９４ミリモル）の塩化スズ（ＩＩ）二水和物を、−５℃と０℃の間の温度で２０分間にわたってその溶液に滴下して加え、その反応混合物を室温で一晩攪拌した。その反応混合物を次に乾燥するまで蒸発させ、少量の水に溶解し、２ＮのＮａＯＨを用いてｐＨ２．５に調整し、その懸濁液を乾燥するまで蒸発させた。その残留物を次に１リットルのＥｔＯＨ中に懸濁させ、室温で２時間静置した。その溶液を注意深く傾斜させて分離し、乾燥するまで蒸発させた。その残留物を少量の水中に取り、ＮａＨＣＯ３を用いて中和し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過して蒸発させた。得られた生成物は、さらなる精製はしないで次のステップで使用した。
【０５３４】
セミカルバジドの合成
【０５３５】
【化７６】
2007523928.tif 000126
【０５３６】
６０ｍｇ（０．２９８ミリモル）の３を、室温で２ｍｌのジクロロメタンに溶解し、その溶液を０℃まで冷却し，１ｍｌのジクロロメタン中の５９．５ｍｇ（０．２６８ミリモル）の４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートをゆっくり加えた。最初透明でオレンジ色の溶液を０℃で２時間攪拌し、その間に沈殿が析出した。その沈殿を吸引濾過により分離し、ジクロロメタンとジエチルエーテルで洗浄し、その後減圧下４０℃で一晩乾燥した。
【０５３７】
収量：１４の６４ｍｇ（５６％）、ベージュ色固体
【０５３８】
【化７７】
2007523928.tif 000127
【０５３９】
１００ｍｇ（０．４９７ミリモル）の６を、室温で２ｍｌのジクロロメタンに溶解し、その溶液を０℃まで冷却し，１ｍｌのジクロロメタン中の８３．７ｍｇ（０．３８ミリモル）の４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートをゆっくり加えた。最初透明でオレンジ色の溶液を０℃で２時間攪拌し、乾燥するまで蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（１０ｇのシリカゲル、溶離液：ジクロロメタン／メタノール（１００：０〜９５：５））により精製した。一緒にした画分を、蒸発させ、その油状残留物を１ｍｌのアセトニトリルに取り、０．３ｍｌの水を加え、その混合物を一晩凍結乾燥した。
【０５４０】
収量：１５の４８ｍｇ（２９％）、無色固体
【０５４１】
【化７８】
2007523928.tif 000128
【０５４２】
７７ｍｇ（０．２４２ミリモル）の１０を、室温で２ｍｌのジクロロメタンに溶解し、その溶液を０℃まで冷却し，１ｍｌのジクロロメタン中の５０ｍｇ（０．２２６ミリモル）の４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートをゆっくり加えた。最初透明でオレンジ色の溶液を０℃で１時間攪拌し、その間に沈殿が析出した。その沈殿を吸引濾過により分離し、カラムクロマトグラフィー（４ｇのシリカゲル、溶離液：ジクロロメタン／メタノール（１００：０〜９５：５））により精製した。
【０５４３】
収量：１６の５０ｍｇ（４４％）、淡黄色固体
【０５４４】
【化７９】
2007523928.tif 000129
【０５４５】
３９ｍｇ（０．１５２ミリモル）の１３を、室温で２ｍｌのジクロロメタンに溶解し、０．５ｍｌのジクロロメタン中の３８ｍｇ（０．１７１ミリモル）の４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートをゆっくり加え、その混合物を室温で４時間攪拌した。その反応混合物を５ｍｌのジクロロメタンで希釈し、３ｍｌの水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過して蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（１０ｇのシリカゲル、溶離液：ジクロロメタン／メタノール（９７．５：２．５〜９５：５））により精製した。
【０５４６】
収量：１７の４８．５ｍｇ（５７％）、無色固体
【０５４７】
【表１−４４】
2007523928.tif 000130
【０５４８】
【表１−４５】
2007523928.tif 000131
【０５４９】
別段の指摘がない場合、上文および下文におけるすべての温度は℃で示されている。別段の指摘がない場合、以下に続く実施例において、「通常の後処理」とは、最終生成物の構成によって、必要に応じて水を加え、必要に応じてｐＨを２と１０の間に調節し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタン等の適当な溶媒で抽出し、相分離し、有機相を硫酸ナトリウムによって乾燥し、蒸発させることを意味する。得られた残留物は、次にシリカゲルによるクロマトグラフィーおよび／または結晶化によってさらに精製することができる。
【０５５０】
ａ）ヒドラジンの合成（追加）：
【０５５１】
【化８０】
2007523928.tif 000132
【０５５２】
ａ）４．５ｇ（２６．３８ミリモル）の８および６．０ｇ（３９．１８ミリモル）の２−メチル−３−ニトロフェノールを共に１５０℃で２日間攪拌する。通常の後処理の後、４．７ｇ（６１％）の１８（Ｒｔ．＝２．８４分（方法Ｃ））を褐色の樹脂状残留物として得る。
【０５５３】
ｂ）化合物１８（４．６５ｇ、１６．０ミリモル）を、Ｐｄ／Ｃ（５％、２ｇ）を用いてＴＨＦ（８０ｍｌ）中室温で水素化する。通常の後処理の後、灰色固体としての３．８７ｇ（９４％）の１９（Ｒｔ．＝４．２１分（方法Ｄ））を得る。
【０５５４】
ｃ）２ｇ（７．７７ミリモル）の１９を２０ｍｌの水に懸濁させ、−５℃から０℃に冷却し、攪拌下１０分以内に３５ｍｌの濃ＨＣｌで処理する。次に、１５ｍｌの水に溶解した５６０ｍｇ（８．１２ミリモル）のＮａＮＯ２を、１０分以内で滴下して加え、その反応混合物をさらに３０分間攪拌する。２５ｍｌの濃ＨＣｌに溶解した４．６ｇ（２０．３９ミリモル）の塩化スズ（ＩＩ）二水和物を、−５℃〜０℃のその溶液に２０分以内で滴下して加え、得られた反応混合物を室温で一晩攪拌する。通常の後処理の後、得られた化合物２０（Ｒｔ．＝４．１５分、方法Ｄ）は、さらなる精製なしで次のステップで使用する。
【０５５５】
【化８１】
2007523928.tif 000133
【０５５６】
ａ）３．５ｇ（２０．５２ミリモル）の８および５．７ｇ（３７．２２ミリモル）の２−メチル−５−ニトロフェノールを共に１５０℃で一晩攪拌し、次いで室温まで冷却する。通常の後処理の後、黄色結晶としての１．８ｇ（２９％）の２１（Ｒｔ．＝２．８８分（方法Ｃ））を得る。
【０５５７】
ｂ）化合物２１（１．８ｇ、６．０ミリモル）を、Ｐｄ／Ｃ（５％、９００ｍｇ）を用いてＴＨＦ（４０ｍｌ）中室温で水素化する。通常の後処理の後、灰色固体としての１．５５ｇ（９９％）の２２（Ｒｔ．＝４．５１分（方法Ｄ））を得る。
【０５５８】
ｃ）１．６ｇ（６．２２ミリモル）の２２を１５ｍｌの水に懸濁させ、−５℃から０℃に冷却し、攪拌下１０分以内に２０ｍｌの濃ＨＣｌで処理する。次に、１０ｍｌの水に溶解した４５０ｍｇ（６．５２ミリモル）のＮａＮＯ２を、１０分以内で滴下して加え、その反応混合物をさらに３０分間攪拌する。２０ｍｌの濃ＨＣｌに溶解した３．７ｇ（１６．４０ミリモル）の塩化スズ（ＩＩ）二水和物を、−５℃〜０℃のその溶液に２０分以内で滴下して加え、得られた反応混合物を室温で一晩攪拌する。通常の後処理の後、得られた化合物２３（Ｒｔ．＝４．２３分、方法Ｄ）は、さらなる精製なしで次のステップで使用する。
【０５５９】
【化８２】
2007523928.tif 000134
【０５６０】
ａ）６．０ｇ（６３．０９ミリモル）の３−ヒドロキシピリジンを、３０ｍｌのメタノールに溶解し、２０ｍｌの水中の３．５ｇ（６３．０９モル）のＫＯＨで処理する。その反応混合物を室温で３０分間攪拌する。通常の後処理およびエーテルからの結晶化の後、褐色固体として８．０ｇ（９５％）の２４を得る。
【０５６１】
ｂ）４．９ｇ（３６．７９ミリモル）の２４および１１．５ｇ（７３．５７ミリモル）の１−クロロ−４−ニトロベンゼンを、０．６ｇの銅（活性化粉末）と共に１８０℃で３時間加熱し、次いで室温まで冷却する。通常の後処理の後、１．９ｇ（２４％）の１３６、ＲＴ．＝３．８４（方法Ｇ）を黄色固体として得る。
【０５６２】
ｃ）３．７ｇ（１７．１１ミリモル）の１３６を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ中２ｇのラネーＮｉを用いて室温で水素化する。通常の後処理の後、３．１ｇ（２４％）の２５、ＲＴ．＝０．６４分（方法Ｃ）をオレンジ色固体として得る。
【０５６３】
ｄ）２ｇ（１０．７４ミリモル）の２５を２０ｍｌの水に懸濁させ、−５℃から０℃に冷却し、攪拌下１０分以内に４０ｍｌの濃ＨＣｌで処理する。次に、１２ｍｌの水に溶解した７６０ｍｇ（１１．０１ミリモル）のＮａＮＯ２を、１０分以内で滴下して加え、その反応混合物をさらに３０分間攪拌する。２４ｍｌの濃ＨＣｌに溶解した１２ｇ（５３．１８ミリモル）の塩化スズ（ＩＩ）二水和物を、−５℃〜０℃のその溶液に２０分以内で滴下して加え、得られた反応混合物を室温で一晩攪拌する。通常の後処理の後、得られた化合物２６は、さらなる精製なしで次のステップで使用する。
【０５６４】
【化８３】
2007523928.tif 000135
【０５６５】
ａ）４．５ｇ（２６．３７ミリモル）の８および６．０ｇ（３９．１８ミリモル）の４−メチル−３−ニトロフェノールを共に１５０℃で２日間攪拌する。次いでその反応混合物を室温まで冷却する。通常の後処理の後、４．０ｇ（５２％）の１３３（Ｒｔ．＝２．８３分（方法Ｃ））をベージュ色結晶として得る。
【０５６６】
ｂ）化合物１３３（５．５ｇ、１９．１ミリモル）を、Ｐｄ／Ｃ（５％、２．７ｇ）を用いてＴＨＦ（１００ｍｌ）中室温で水素化する。通常の後処理の後、５．２ｇ（定量）の１３４（Ｒｔ．＝２．９７分（方法Ｄ））を黄色樹脂状残留物として得る。
【０５６７】
ｃ）５．２ｇ（２０．２ミリモル）の１３４を５０ｍｌの水に懸濁させ、−５℃から０℃に冷却し、攪拌下１０分以内に７５ｍｌの濃ＨＣｌで処理する。次に、３０ｍｌの水に溶解した１．４ｇ（２０．２ミリモル）のＮａＮＯ２を、１０分以内で滴下して加え、攪拌をさらに３０分間継続する。この溶液に７５ｍｌの濃ＨＣｌに溶解した１２ｇ（５３．２ミリモル）の塩化スズ（ＩＩ）二水和物を、−５℃〜０℃で２０分以内で滴下して加え、攪拌を室温で一晩継続する。通常の後処理の後、得られた化合物１３５（Ｒｔ．＝３．４３分、方法Ｃ）は、さらなる精製なしで次のステップで使用する。
【０５６８】
ｂ）芳香族二トロ化合物の合成
【０５６９】
【化８４】
2007523928.tif 000136
【０５７０】
５５ｇ（３８０ミリモル）の２−クロロ−４−フルオロトルエンを、５００ｍｌの濃硫酸に溶解し、氷浴中で−５℃から０℃に冷却する。この溶液に、５０．６ｇ（５００ミリモル）のＫＮＯ３を分割して１時間以内に加える。その反応混合物を一晩放置して室温まで温め、次いで氷の上に注ぐ。通常の後処理の後、６０ｇ（８１％）の２７（Ｒｔ．＝２．７３分（方法Ｃ））を、黄色油状物として得て、それを冷蔵庫内で結晶化させる。
【０５７１】
【化８５】
2007523928.tif 000137
【０５７２】
４６ｇ（２２７ミリモル）の２−クロロ−４−フルオロベンゾトリフルオリドを、４６０ｍｌの濃硫酸に溶解し、氷浴中で−５℃から０℃に冷却する。この溶液に、２７．５５ｇ（２７２．５ミリモル）のＫＮＯ３を分割して加える。３０分後、その反応混合物を室温まで温めさらに２２時間攪拌し、次いで氷の上に注ぐ。通常の後処理の後、４８．８ｇ（８８％）の２８（Ｒｔ．＝２．７８分（方法Ａ））を、淡黄色結晶として得る。
【０５７３】
ｏ−フルオロニトロベンゼン類をアルコール類と反応させるための一般的手順：
【０５７４】
【化８６】
2007523928.tif 000138
【０５７５】
ｏ−フルオロニトロベンゼン類２９を、ＤＭＦに溶解し、１．２当量のそれぞれのアルコールＲ１−ＯＨおよび２．３当量の炭酸セシウムで処理し、５０℃で一晩攪拌する。通常の後処理後、得られた粗生成物は、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー、結晶化または再結晶により適宜さらに精製することができる。
【０５７６】
例：
【０５７７】
【化８７】
2007523928.tif 000139
【０５７８】
３ｍｌ（２１ミリモル）の４−フルオロ−３−ニトロベンゾトリフルオリドを、ＤＭＦに溶解し、４．４ｇ（２５ミリモル）のＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルアミノエタノールおよび２０．７ｇ（６３ミリモル）の炭酸セシウムで処理し、５５℃で一晩攪拌する。通常の後処理後、６．９ｇ（９０％）（Ｒｔ．＝３．０９分（方法Ａ））を、褐色の油状物として得、それを静置して結晶化させる。
【０５７９】
かくして得られるニトロ化合物３０は、次表に記載されているものである：
【０５８０】
【表２−１】
2007523928.tif 000140
【０５８１】
【表２−２】
2007523928.tif 000141
【０５８２】
【化８８】
2007523928.tif 000142
【０５８３】
８ｇ（４２．２ミリモル）の２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロトルエン３１を、ＤＭＦに溶解し、８．０７ｇ（４２．２ミリモル）のＮ−（２−ヒドロキシエチル）フタルイミドおよび２７．５ｇ（８４．４ミリモル）の炭酸セシウムで処理し、８０℃で５．５時間攪拌する。次にその反応混合物を、室温まで冷却した。通常の後処理の後、３．６５ｇ（２４％）の置換生成物を、淡黄色固体として得る。その結果得られた３．６５ｇ（１０．１ミリモル）の置換ニトロ化合物を、Ｈ２およびラネーＮｉの存在下、ＴＨＦ／メタノール（１／１）中、室温で一晩水素化する。通常の後処理の後、３．０９ｇ（９２％）の３２（Ｒｔ．＝２．４５分（方法Ａ））を、淡い灰色の固体として得る。
【０５８４】
０．７ｇ（２．０５ミリモル）の３２を、３０ｍｌのエタノール中に攪拌下で懸濁させ、１１４μｌ（２．３６ミリモル）のヒドラジン水和物で処理し、次いで２日間加熱して還流させる。通常の後処理の後、０．４２ｇ（９５％）の薄茶色の油状物を得る。
【０５８５】
かくして得られた０．３４ｇ（１．５８ミリモル）のアミノ化合物を、３．５ｍｌのジオキサン、１．７ｍｌの１ＮのＮａＯＨおよび１．７ｍｌの水に室温で溶解し、０℃まで冷却し、この温度で１ｍｌのジオキサン中の３７９ｍｇ（１．７４ミリモル）のジ−ｔ−ブチルジカーボネートで処理する。その反応混合物を室温までゆっくりと温め、さらに１８時間攪拌し、次いで乾燥するまで蒸発させる。通常の後処理の後、０．４７ｇ（９９％）の３３（Ｒｔ．＝３．１８分（方法Ｂ））を、ベージュ色の固体として得る。
【０５８６】
【化８９】
2007523928.tif 000143
【０５８７】
１．０ｇ（５．２７ミリモル）の２７を、５００μｌのＤＭＳＯに溶解し、５５６ｍｇ（５．２７ミリモル）のＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミンで処理し、５０℃で２時間攪拌する。通常の後処理の後、１．３ｇ（７３％）の３４（Ｒｔ．＝１．６５分（方法Ｃ））を、オレンジ色の樹脂状残留物として得る。
【０５８８】
【化９０】
2007523928.tif 000144
【０５８９】
１．０ｇ（５．２７ミリモル）の２７を、５００μｌのＴＨＦに溶解し、４６９ｍｇ（５．２７ミリモル）のモルホリンで処理し、５０℃で一晩攪拌する。通常の後処理の後、１．２ｇ（７８％）の３５（Ｒｔ．＝２．４２分（方法Ｅ））を、褐色油状物として得る。
【０５９０】
【化９１】
2007523928.tif 000145
【０５９１】
１．０ｇ（５．２３ミリモル）の２７を、５００μｌのＴＨＦに溶解し、９１３μｌ（５．８０ミリモル）のエチル−４−ピペリジンカルボキシレートおよび８０８μｌ（４．７５ミリモル）のＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンで処理し、５０℃で２時間攪拌する。通常の後処理の後、１．７ｇ（８８％）の３６（Ｒｔ．＝３．０５分（方法Ｅ））を、褐色油状物として得る。
【０５９２】
【化９２】
2007523928.tif 000146
【０５９３】
１．０ｇ（５．２７ミリモル）の２７を、５００μｌのＴＨＦに溶解し、６１２μｌ（５．８１ミリモル）のチオモルホリンおよび８０８μｌ（４．７５ミリモル）のＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンで処理し、５０℃で２時間攪拌する。通常の後処理の後、１．４ｇ（８７％）の３７（Ｒｔ．＝２．９３分（方法Ｅ））を、褐色油状物として得る。
【０５９４】
【化９３】
2007523928.tif 000147
【０５９５】
２５ｍｌのＴＨＦ中の５．０ｇ（２６．６ミリモル）の４−クロロ−５−メチル−２−ニトロフェノールおよび６４７ｍｇ（２６．６ミリモル）のＬｉＯＨを、２．５６ｍｌ（２６．６ミリモル）のジメチル硫酸で処理し、加熱して９０分間還流させる。通常の後処理の後、４．０ｇ（６２％）の３８（Ｒｔ．＝２．６５分（方法Ａ））を、黄色固体として得る。
【０５９６】
ｃ）それぞれのアニリンを生じる芳香族ニトロ化合物の還元：
化合物３９をアニリン４０に転化するための一般的な手順：
【０５９７】
【化９４】
2007523928.tif 000148
【０５９８】
変形Ａ：
芳香族ニトロ化合物３９を、ＴＨＦまたはＴＨＦ／メタノールに溶解し、Ｈ２およびラネーＮｉの存在下、室温で一晩水素化する。その触媒を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させる。
【０５９９】
変形Ｂ：
芳香族ニトロ化合物３９を、エタノールに溶解し、３〜５当量の塩化スズ（ＩＩ）で処理し、３０〜６０分間加熱して還流させる。その反応混合物を室温まで冷却した後、それを飽和ＮａＨＣＯ３溶液でアルカリ性にする。形成された白色沈殿（水酸化スズ）をエタノール中の珪藻土を通過する吸引濾過によって除去し、エタノールですすぐ。その濾液を次にザイツ濾過器を通して濾過し、次いで湿った残留物が得られるまで蒸発させる。生成物を、通常の後処理手順に従い、酢酸エチルで抽出することにより得る。
【０６００】
その結果得られたアニリン類４０を次表に記載する：
【０６０１】
【表３−１】
2007523928.tif 000149
【０６０２】
【表３−２】
2007523928.tif 000150
【０６０３】
【表３−３】
2007523928.tif 000151
【０６０４】
ｄ）セミカルバジドの合成（追加）：
【０６０５】
【化９５】
2007523928.tif 000152
【０６０６】
２００マイクロモルのそれぞれのアニリン４１および２４０マイクロモルのｐ−ニトロフェニルクロロホルメートを、ジクロロメタンに溶解し、室温で２４０マイクロモルのピリジンにより処理し、２０分から１５時間この温度で攪拌する。すべての転化が達成されたとき、２００から２４０マイクロモルのそれぞれのヒドラジン３、６、１０、２０、２３、２６または１３５および２８０〜４００マイクロモルのＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンを加え、完全な転化が達成されるまでその反応混合物を攪拌する（３０分〜１７時間）。その反応混合物をジクロロメタンで抽出し、引き続いて、水で１回、１ＮのＮａＯＨで２回、水で１回および食塩水で１回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過して蒸発させる。その結果得られた粗生成物は、カラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル、溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨまたは石油エーテル／酢酸エチル）または結晶化により精製することができる。
【０６０７】
化合物が、ＢＯＣ保護基を含む場合、それは下記の手順に従って開裂することができる：上記の化合物を、室温でジクロロメタン／ＴＦＡ（１：１）で処理し、１０〜３０分間攪拌する。その反応混合物を次にジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で１回と水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過して蒸発させる。目標分子の９１〜９４、９７〜１０５、１０９、１１７〜１１９、１２１および１２５を、アセトニトリル／水に取り、凍結させ、一晩凍結乾燥する。
【０６０８】
【表４−０１】
2007523928.tif 000153
【０６０９】
【表４−０２】
2007523928.tif 000154
【０６１０】
【表４−０３】
2007523928.tif 000155
【０６１１】
【表４−０４】
2007523928.tif 000156
【０６１２】
【表４−０５】
2007523928.tif 000157
【０６１３】
【表４−０６】
2007523928.tif 000158
【０６１４】
【表４−０７】
2007523928.tif 000159
【０６１５】
【表４−０８】
2007523928.tif 000160
【０６１６】
【表４−０９】
2007523928.tif 000161
【０６１７】
【表４−１０】
2007523928.tif 000162
【０６１８】
【表４−１１】
2007523928.tif 000163
【０６１９】
【表４−１２】
2007523928.tif 000164
【０６２０】
【表４−１３】
2007523928.tif 000165
【０６２１】
【表４−１４】
2007523928.tif 000166
【０６２２】
【表４−１５】
2007523928.tif 000167
【０６２３】
【表４−１６】
2007523928.tif 000168
【０６２４】
【表４−１７】
2007523928.tif 000169
【０６２５】
【表４−１８】
2007523928.tif 000170
【０６２６】
【表４−１９】
2007523928.tif 000171
【０６２７】
【表４−２０】
2007523928.tif 000172
【０６２８】
【表４−２１】
2007523928.tif 000173
【０６２９】
【表４−２２】
2007523928.tif 000174
【０６３０】
【表４−２３】
2007523928.tif 000175
【０６３１】
【表４−２４】
2007523928.tif 000176
【０６３２】
【表４−２５】
2007523928.tif 000177
【０６３３】
【表４−２６】
2007523928.tif 000178
【０６３４】
【化９６】
2007523928.tif 000179
【０６３５】
４５０ｍｇ（０．８９ミリモル）の１３２を、ＴＨＦ／メタノール（１／１）中でＨ２およびラネーＮｉにより室温で一晩水素化する。触媒を濾過により除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させる。
【０６３６】
収量：３８０ｍｇの１３７、褐色固体。
【０６３７】
１００ｍｇ（０．２２ミリモル）の１３７を、２ｍｌのジクロロメタンおよび３６μｌ（０．４４ミリモル）のピリジン中に溶解し、０℃まで冷却し、１９μｌ（０．２５ミリモル）のメタンスルホニルクロリドで処理し、室温で４時間攪拌する。その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１ＮのＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、濾過して蒸発させる。得られた残留物は、シリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル）によるカラムクロマトグラフィーによって精製することができる。
【０６３８】
収量：４７ｍｇ（３８％）、黄色固体。
【０６３９】
【表４−２７】
2007523928.tif 000180
【０６４０】
化合物（２２５）から（２３８）は、本明細書に記載の方法またはそれと類似の方式により調製される。
【０６４１】
ＨＰＬＣの方法：
Ｒｔ．＝分単位の保持時間
方法Ａ：
流速：２．７５ｍｌ／分
０．０〜３．５分：９０：１０から０：１００（水＋０．０１容量％のＴＦＡ）：（アセトニトリル＋０．０１容量％のＴＦＡ）のグラジエント
３．５〜４．３分：アセトニトリル＋０．０１容量％のＴＦＡ
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ１８ｅ  ５０−４．６
波長：２２０ｎｍ
方法Ｂ：
流速：２．７５ｍｌ／分
０．０〜０．８分：９９：１（水＋０．０１容量％のＴＦＡ）：（アセトニトリル＋０．０１容量％のＴＦＡ）
０．８〜３．８分：９９：１から０：１００（水＋０．０１容量％のＴＦＡ）：（アセトニトリル＋０．０１容量％のＴＦＡ）のグラジエント
３．８〜４．３分：アセトニトリル＋０．０１容量％のＴＦＡ
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ１８ｅ  ５０−４．６
波長：２２０ｎｍ
方法Ｃ：
流速：１．５ｍｌ／分
０．０〜３．５分：８０：２０から０：１００（水＋０．１容量％のＴＦＡ）：（アセトニトリル＋０．１容量％のＴＦＡ）のグラジエント
３．５〜５．０分：アセトニトリル＋０．０１容量％のＴＦＡ
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ１８ｅ  ５０−４．６
波長：２２０ｎｍ
方法Ｄ：
流速：１．５ｍｌ／分
０．０〜５．０分：９５：５から７０：３０（水＋０．１容量％のＴＦＡ）：（アセトニトリル＋０．１容量％のＴＦＡ）のグラジエント
５．０〜６．０分：７０：３０から０：１００（水＋０．１容量％のＴＦＡ）：（アセトニトリル＋０．０１容量％のＴＦＡ）のグラジエント
６．０〜６．５分：アセトニトリル＋０．０１容量％のＴＦＡ
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ１８ｅ  ５０−４．６
波長：２２０ｎｍ
方法Ｅ：
流速：３ｍｌ／分
０．０〜３．５分：９０：１０から０：１００（水＋０．１容量％のＴＦＡ）：（アセトニトリル＋０．１容量％のＴＦＡ）のグラジエント
３．５〜４．３分：アセトニトリル＋０．１容量％のＴＦＡ
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ１８ｅ  ５０−４．６
波長：２２０ｎｍ
方法Ｆ：
流速：１．５ｍｌ／分
０．０〜６．０分：８０：２０から０：１００（水＋０．１容量％のＴＦＡ）：（アセトニトリル＋０．１容量％のＴＦＡ）のグラジエント
６．０〜７．０分：アセトニトリル＋０．１容量％のＴＦＡ
カラム：Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ  ＲＰ−Ｓｅｌｅｃｔ−Ｂ（５μｍ  フラッシュ１２５ｍｍ）
波長：２２０ｎｍ
方法Ｇ：
流速：３ｍｌ／分
０．０〜１０．０分：９９：１から０：１００（水＋０．１容量％のＴＦＡ）：（アセトニトリル＋０．１容量％のＴＦＡ）のグラジエント
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＲＰ１８ｅ  １００−４．６
波長：２３０ｎｍ
方法Ｈ：
流速：３ｍｌ／分
０．０〜３．５分：９０：１０から０：１００（水＋０．１容量％のＴＦＡ）：（アセトニトリル＋０．１容量％のＴＦＡ）のグラジエント
３．５〜５．０分：アセトニトリル＋０．１容量％のＴＦＡ
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ１８ｅ  ５０−４．６
上記の化合物（１）から（２２４）および／または（２２５）から（２３８）は、本明細書に記載の手順またはそれと類似の方式により好ましくは製造することができる。
【国際調査報告】
2007523928.tif 000192
2007523928.tif 000193
2007523928.tif 000194
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