(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：2007508266.tif 000031［式中、Ａ、Ｂ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ８、Ｒ９およびＲｘは、明細書の記載と同意義である］で示される化合物、かかる化合物の製造方法、かかる化合物を含む医薬組成物医薬におけるかかる化合物の使用に関する。
2007508266.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2007508266.tif 000030
［式中：
Ａは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロサイクリル環または置換されていてもよいビシクロヘテロサイクリル基であり；
Ｂは、フェニルまたはピリジル環であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ１は、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、置換されていてもよいＳＯ２アルキル、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＯアルキル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル、置換されていてもよいビシクロヘテロサイクルまたは置換されていてもよいヘテロサイクルであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、水素、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、ＣＮ、ＳＯ２アルキル、ＳＲ５、ＮＯ２、置換されていてもよいアリール、ＣＯＮＲ５Ｒ６または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒｘは、置換されていてもよいアルキル（ここに、１または２個の非末端炭素原子は、ＮＲ４、ＯおよびＳＯｎ（ここに、ｎは０、１または２である）から独立して選択される基により置換されていてもよい）、置換されていてもよいアルケニルまたは置換されていてもよいアルキニル：あるいは、Ｒｘは、置換されていてもよいＣＱａＱｂヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣＱａＱｂ−ビシクロヘテロサイクリルまたは置換されていてもよいＣＱａＱｂ−アリールであり；
Ｒ４は、水素または置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ５は、水素または置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ６は、水素または置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＳＯ２アリール、置換されていてもよいＳＯ２アルキル、置換されていてもよいＳＯ２ヘテロアリール、ＣＮ、置換されていてもよいＣＱａＱｂアリール、置換されていてもよいＣＱａＱｂヘテロアリールまたはＣＯＲ７であり；
Ｒ７は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、Ｃ１−３アルコキシまたはＣ１−３アルキルであり；
ＱａおよびＱｂは、各々独立して、水素およびＣＨ３から選択され；
Ａが６員環である場合、Ｒ１置換基およびシクロヘキセン環は、互いに１，２−、１，３−または１，４−位の炭素原子に結合し、Ａが５員環またはビシクロヘテロサイクリル基である場合、Ｒ１置換基およびシクロヘキセン環は、互いに１，２−または１，３−位の置換可能な炭素原子に結合する］
で示される化合物またはその誘導体。
【請求項２】
Ａがピリジルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＣＯ２Ｈである、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
６−［２−（５−クロロ−２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸；
６−［２−（５−クロロ−２−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸；
６−［２−（５−クロロ−２−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸；
６−｛２−［２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝−２−ピリジンカルボン酸；
６−｛２−［２−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝−２−ピリジンカルボン酸；
６−［２−（５−（トリフルオロメチル）−２−｛［（２，４，５−トリフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸；
６−｛２−［２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝−２−ピリジンカルボン酸；
６−［２−（５−（トリフルオロメチル）−２−｛［（２，４，６−トリフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸；
６−｛２−［２−｛［（２−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝−２−ピリジンカルボン酸；
６−｛２−［２−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝−２−ピリジンカルボン酸；
６−｛２−［２−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝−２−ピリジンカルボン酸；
６−｛２−［２−｛［（４−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝−２−ピリジンカルボン酸；
６−｛２−［２−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝−２−ピリジンカルボン酸；
６−｛２−［２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝−２−ピリジンカルボン酸；
５−｛２−［２−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝−３−ピリジンカルボン酸；
５−｛２−［２−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝−３−ピリジンカルボン酸；
５−［２−（５−（トリフルオロメチル）−２−｛［（２，４，６−トリフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−３−ピリジンカルボン酸；
５−｛２−［２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝−３−ピリジンカルボン酸；
５−［２−（５−（トリフルオロメチル）−２−｛［（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−３−ピリジンカルボン酸；
５−［２−（５−（トリフルオロメチル）−２−｛［（２，４，５−トリフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−３−ピリジンカルボン酸；
５−｛２−［２−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝−３−ピリジンカルボン酸；
５−｛２−［２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝−３−ピリジンカルボン酸；
５−｛２−［２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝−３−ピリジンカルボン酸；
６−［２−（５−クロロ−２−｛［（２，４，５−トリフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸；
６−［２−（５−クロロ−２−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸；
６−［２−（５−クロロ−２−｛［（２，４，６−トリフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸；
６−［２−（５−クロロ−２−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸；
６−［２−（５−クロロ−２−｛［（３，４，５−トリフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸；
６−［２−（５−クロロ−２−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸；
６−［２−（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸；
６−［２−（５−クロロ−２−｛［（４−クロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸；
５−（２−｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１−シクロヘキセン−１−イル）−３−ピリジンカルボキシレート
５−［２−（５−クロロ−２−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−３−ピリジンカルボン酸；
５−［２−（５−クロロ−２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−３−ピリジンカルボン酸；
５−［２−（５−クロロ−２−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−３−ピリジンカルボン酸；
５−［２−（５−クロロ−２−｛［（２，４，５−トリフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−３−ピリジンカルボン酸；
５−［２−（５−クロロ−２−｛［（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−３−ピリジンカルボン酸；
５−［２−（５−クロロ−２−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−３−ピリジンカルボン酸；
６−（２−｛５−ブロモ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−ピリジンカルボン酸；
６−［２−（５−ブロモ−２−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸；
６−［２−（５−ブロモ−２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸；
６−［２−（５−ブロモ−２−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸；
６−［２−（５−ブロモ−２−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸；
６−［２−（５−ブロモ−２−｛［（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸；
６−［２−（５−ブロモ−２−｛［（２，４，５−トリフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸；
６−［２−（５−ブロモ−２−｛［（２，４，６−トリフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸；
６−［２−（５−ブロモ−２−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸；および  ３−［２−（５−クロロ−２−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸；
から選択される化合物またはその誘導体。
【請求項５】
請求項１〜４いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を、医薬担体および／または賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項６】
活性治療物質として用いるための請求項１〜４いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項７】
ＥＰ１受容体でのＰＧＥ２の作用により介在される症状の治療に用いるための、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項８】
ＥＰ１受容体でのＰＧＥ２の作用により介在される症状を患っているヒトまたは動物対象の治療方法であって、該対象に有効量の請求項１〜４いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法。
【請求項９】
痛み、炎症、免疫障害、骨障害、神経変性障害または腎障害を患っているヒトまたは動物対象の治療方法であって、該対象に有効量の請求項１〜４いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法。
【請求項１０】
炎症性の痛み、神経障害性の痛みまたは内臓痛を患っているヒトまたは動物対象の治療方法であって有効量の請求項１〜４いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法。
【請求項１１】
ＥＰ１受容体でのＰＧＥ２の作用により介在される症状の治療用の医薬の製造における、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【請求項１２】
痛み、炎症、免疫障害、骨障害、神経変性障害または腎障害のような症状の治療または予防用の医薬の製造における、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【請求項１３】
炎症性の痛み、神経障害性の痛みまたは内臓痛のような症状の治療または予防用の医薬の製造における、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な記載】
【０００１】
本発明は、シクロヘキセン化合物、その製造方法、該化合物を含有する医薬組成物および医薬におけるその使用、特にＥＰ１受容体でのＰＧＥ２の作用により介在される症状の治療におけるその使用に関する。
【０００２】
ＥＰ１受容体は７回膜貫通受容体であり、その天然リガンドがプロスタグランジンＰＧＥ２である。また、ＰＧＥ２は、他のＥＰ受容体（ＥＰ２、ＥＰ３およびＥＰ４型）に対してもアフィニティーを有する。ＥＰ１受容体は、平滑筋収縮、痛み（特に、炎症性、神経障害性および内臓痛）、炎症、アレルギー活性、腎機能調整および胃または腸の粘液分泌に関与している。この度、本発明者らは、ＥＰ１受容体に対して高いアフィニティーで結合する新規な一群の化合物を見い出した。
【０００３】
多くのレビューは、プロスタノイド受容体の特性および治療的関連性ならびに最も頻繁に使用される選択的アゴニストおよびアンタゴニストを記載している：Eicosanoids; From Biotechnology to Therapeutic Applications, Folco, Samuelsson, Maclouf、およびVelo eds, Plenum Press, New York, 1996, chap. 14, 137-154およびJournal of Lipid Mediators and Cell Signalling, 1996, 14, 83-87およびProstanoid Receptors, Structure, Properties and Function, S Narumiya et al, Physiological Reviews 1999, 79(4), 1193-126。The British Journal of Pharmacology (1994, 112, 735- 740)は、プロスタグランジン２（ＰＧＥ２）が、マウス脊髄において、ＥＰ１受容体サブタイプを介して異痛を、ＥＰ２およびＥＰ３受容体を介して痛覚過敏を発揮すると示唆している。さらに、Furthermore an article from The Journal of Clinical Investigation (2001, 107 (3), 325)は、ＥＰ１ノックアウトマウスにおいて、痛み−感受性が、約５０％まで減少したことを示している。Anesthesia and Analgesiaの２つの論文には、（2001, 93, 1012-7）で、ＥＰ１受容体アンタゴニスト（ＯＮＯ−８７１１）が、ラットの慢性収縮傷害のモデルにおいて痛覚過敏および異痛を減少させ、（2001, 92, 233-238）で、同じアンタゴニストが、囓歯動物の手術後の痛みのモデルで機械的痛覚過敏を阻害することを示している。S. Sarkar et al（Gastroenterology, 2003, 124(1), 18-25）は、ヒトの過敏性モデルにおいて、内臓痛の治療におけるＥＰ１受容体アンタゴニストの効果を示している。かくして、選択的プロスタグランジンリガンド、アゴニストまたはアンタゴニストは、そのプロスタグランジンＥ受容体サブタイプに応じて、慣用的な非ステロイド系抗炎症剤と同様の、抗炎症作用、解熱作用および鎮痛作用を有し、加えてホルモン誘発の子宮収縮を阻害し、かつ抗癌作用を有すると考えられる。これらの化合物は、ある種のシクロオキシゲナーゼ阻害剤であるＮＳＡＩＤの機構に基づく副作用を誘発する能力が低下している。特に、該化合物は、胃腸毒性の可能性が低く、腎臓に対する副作用の可能性が低く、出血時間に対する作用が小さく、アスピリン感受性喘息対象において喘息の発生を誘発する能力が低い。さらに、有益なプロスタグランジン経路を潜在的に割くことにより、これらの薬剤は、ＮＳＡＩＤおよび／またはＣＯＸ−２阻害剤よりも効果が増大しうる。
【０００４】
The American Physiological Society（1994, 267, R289-R-294）における実験はラットのＰＧＥ２−誘発の高熱が優先的にＥＰ１受容体を介して媒介されることを示唆している。ＷＯ９６／０６８２２（１９９６年３月７日）、ＷＯ９６／１１９０２（１９９６年４月２５日）、ＥＰ７５２４２１−Ａ１（１９９７年１月８日）、ＷＯ０１／１９８１４（２００１年３月２２日）、ＷＯ０３／０８４９１７（２００３年１０月１６日）、ＷＯ０３／１０１９５９（２００３年１２月１１日）およびＷＯ２００４／０３９７５３（２００４年５月１３日）は、プロスタグランジン介在疾患の治療に有用である化合物を開示している。
【０００５】
この度、新規な一群のシクロヘキセン誘導体は、意外にも、ＥＰ３受容体よりもＥＰ１受容体に対して選択性があり、したがって、ＥＰ１受容体でのＰＧＥ２の作用により介在される症状の治療に有用であることを示す。かかる症状は、痛みまたは炎症性障害、免疫学的障害、骨障害、神経変性障害または腎機能異常を含む。
【０００６】
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2007508266.tif 000003
［式中：
Ａは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロサイクリル環または置換されていてもよいビシクロヘテロサイクリル基であり；
Ｂは、フェニルまたはピリジル環であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ１は、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、置換されていてもよいＳＯ２アルキル、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＯアルキル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル、置換されていてもよいビシクロヘテロサイクルまたは置換されていてもよいヘテロサイクルであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、各々独立して、水素、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、ＣＮ、ＳＯ２アルキル、ＳＲ５、ＮＯ２、置換されていてもよいアリール、ＣＯＮＲ５Ｒ６または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒｘは、置換されていてもよいアルキル（ここに、１または２個の非末端炭素原子は、ＮＲ４、ＯおよびＳＯｎ（ここに、ｎは０、１または２である）から独立して選択される基により置換されていてもよい）、置換されていてもよいアルケニルまたは置換されていてもよいアルキニルであるか：あるいはＲｘは、置換されていてもよいＣＱａＱｂヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣＱａＱｂ−ビシクロヘテロサイクリルまたは置換されていてもよいＣＱａＱｂ−アリールであり；
Ｒ４は、水素または置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ５は、水素または置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ６は、水素または置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＳＯ２アリール、置換されていてもよいＳＯ２アルキル、置換されていてもよいＳＯ２ヘテロアリール、ＣＮ、置換されていてもよいＣＱａＱｂアリール、置換されていてもよいＣＱａＱｂヘテロアリールまたはＣＯＲ７であり；
Ｒ７は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、Ｃ１−３アルコキシまたはＣ１−３アルキルであり；
ＱａおよびＱｂは、各々独立して、水素およびＣＨ３から選択され；
Ａが６員環である場合、Ｒ１置換基およびシクロヘキセン環は、互いに１、２−、１、３−または１、４−位の炭素原子に結合し、Ａが５員環またはビシクロヘテロサイクリル基である場合、Ｒ１基およびシクロヘキセン環は、互いに１、２−または１、３−位の炭素原子に結合する］
で示されるシクロヘキセン化合物およびその誘導体を提供する。
【０００７】
適当には、Ａは置換されていてもよいピリジルを含む。
Ａに関する任意の置換基は、例えば、ハロゲン、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＣ１−６アルキル、ＮＲ５ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、ＯＲ５、置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択される、４個までの置換基、好ましくは０または１個の置換基を含み、ここに、Ｒ５およびＲ６は上記と同意義である。
ある態様において、Ｂはフェニルである。
好ましくは、ＺはＯである。
適当には、Ｒ１はＣＯ２Ｈを含む。
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの特定の例としては、水素、ハロおよび置換されていてもよいＣ１−６アルキル、例えばＣＦ３が挙げられる。好ましくは、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、水素、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ３から選択される。
好ましくは、Ｒ２ａは水素である。好ましくは、Ｒ２ｂは、Ｚ置換基に対して１、４−位に、シクロヘキセンに対して１、３−位に位置する。
【０００８】
適当には、Ｒ４は水素またはＣ１−４アルキルを含む。
適当には、Ｒ５は水素またはＣ１−４アルキルを含む。
適当には、Ｒ６は水素またはＣ１−４アルキルを含む。
適当には、Ｒ７は水素またはＣ１−４アルキルを含む。
適当には、Ｒ８およびＲ９は、各々水素である。
適当には、Ｒｘは、置換されていてもよいアルキル基である場合、Ｃ１−８アルキルを含む。
適当には、Ｒｘは、ハロゲン、例えば、ＣｌおよびＦ、およびＣＦ３から選択される、２または３個、好ましくは１または２個の置換基により置換されていてもよいＣＨ２フェニルである。
Ｑａの例としては水素が挙げられる。
Ｑｂの例としては水素が挙げられる。
【０００９】
ある種の群の式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉａ）：
【化２】
2007508266.tif 000004
［式中：
Ａはピリジル環であり；
Ｒ１はＣＯ２Ｈであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、水素、ハロ、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、例えばＣＦ３から選択され；
Ｒｘは、置換されていてもよいＣＨ２−フェニルである］
で示される化合物またはその誘導体である。
【００１０】
好ましくは、Ｒ２ａは水素である。
適当には、Ｒ２ｂは、水素、ハロゲン、例えばＣｌもしくはＦ、またはＣＦ３である。
好ましくは、Ｒ２ｂは、ＯＲｘ置換基に対して１、４−位にあり、シクロヘキセン環に対して１、３−位にある。
好ましくは、Ｒｘは、ハロゲン、例えばＣｌまたはＦ、およびＣＦ３から選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよい、ＣＨ２−フェニルである。
【００１１】
式（Ｉ）で示される化合物は：
６−［２−（５−クロロ−２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸；
６−［２−（５−クロロ−２−｛［（２、４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸；
６−［２−（５−クロロ−２−｛［（２、４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸；
６−｛２−［２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝−２−ピリジンカルボン酸；
６−｛２−［２−｛［（２、４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝−２−ピリジンカルボン酸；
６−［２−（５−（トリフルオロメチル）−２−｛［（２、４、５−トリフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸；
６−｛２−［２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝−２−ピリジンカルボン酸；
６−［２−（５−（トリフルオロメチル）−２−｛［（２、４、６−トリフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸；
６−｛２−［２−｛［（２−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝−２−ピリジンカルボン酸；
６−｛２−［２−｛［（３、４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝−２−ピリジンカルボン酸；
６−｛２−［２−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝−２−ピリジンカルボン酸；
６−｛２−［２−｛［（４−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝−２−ピリジンカルボン酸；
６−｛２−［２−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝−２−ピリジンカルボン酸；
６−｛２−［２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝−２−ピリジンカルボン酸；
５−｛２−［２−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝−３−ピリジンカルボン酸；
５−｛２−［２−｛［（２、４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝−３−ピリジンカルボン酸；
５−［２−（５−（トリフルオロメチル）−２−｛［（２、４、６−トリフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−３−ピリジンカルボン酸；
５−｛２−［２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝−３−ピリジンカルボン酸；
５−［２−（５−（トリフルオロメチル）−２−｛［（２、３、４−トリフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−３−ピリジンカルボン酸；
５−［２−（５−（トリフルオロメチル）−２−｛［（２、４、５−トリフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−３−ピリジンカルボン酸；
５−｛２−［２−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝−３−ピリジンカルボン酸；
５−｛２−［２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝−３−ピリジンカルボン酸；
５−｛２−［２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝−３−ピリジンカルボン酸；
６−［２−（５−クロロ−２−｛［（２、４、５−トリフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸；
６−［２−（５−クロロ−２−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸；
６−［２−（５−クロロ−２−｛［（２、４、６−トリフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸；
６−［２−（５−クロロ−２−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸；
６−［２−（５−クロロ−２−｛［（３、４、５−トリフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸；
６−［２−（５−クロロ−２−｛［（３、４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸；
６−［２−（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸；
６−［２−（５−クロロ−２−｛［（４−クロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸；
５−（２−｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１−シクロヘキセン−１−イル）−３−ピリジンカルボキシレート
５−［２−（５−クロロ−２−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−３−ピリジンカルボン酸；
５−［２−（５−クロロ−２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−３−ピリジンカルボン酸；
５−［２−（５−クロロ−２−｛［（２、４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−３−ピリジンカルボン酸；
５−［２−（５−クロロ−２−｛［（２、４、５−トリフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−３−ピリジンカルボン酸；
５−［２−（５−クロロ−２−｛［（２、３、４−トリフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−３−ピリジンカルボン酸；
５−［２−（５−クロロ−２−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−３−ピリジンカルボン酸；
６−（２−｛５−ブロモ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−ピリジンカルボン酸；
６−［２−（５−ブロモ−２−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸；
６−［２−（５−ブロモ−２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸；
６−［２−（５−ブロモ−２−｛［（２、４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸；
６−［２−（５−ブロモ−２−｛［（３、４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸；
６−［２−（５−ブロモ−２−｛［（２、３、４−トリフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸；
６−［２−（５−ブロモ−２−｛［（２、４、５−トリフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸；
６−［２−（５−ブロモ−２−｛［（２、４、６−トリフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸；
６−［２−（５−ブロモ−２−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸；および
３−［２−（５−クロロ−２−｛［（２、４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸；
およびその誘導体を含む。
【００１２】
本発明の化合物は、ＥＰ３よりもＥＰ１に対して選択的である。実施例の化合物は、少なくとも２０倍選択的である。より好ましくは、該化合物は、ＥＰ３よりもＥＰ１に対して１００倍選択的である。
式（Ｉ）で示される化合物の誘導体は、医薬上許容される誘導体を含む。
【００１３】
本発明は、特記しない限り以下の定義を用いて記載する。
「医薬上許容される誘導体」なる用語は、医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステル、式（Ｉ）で示される化合物の塩もしくはエステルの溶媒和物または受容者に投与した後、式（Ｉ）で示される化合物を（直接的または間接的に）提供することのできるいずれの他の化合物を意味する。
【００１４】
式（Ｉ）で示される化合物を、該化合物のいずれかの官能基で修飾してその医薬上許容される誘導体を得ること、および、式（Ｉ）で示される化合物を１以上の位置で誘導化できることは当業者に明らかであろう。
【００１５】
医薬使用に関して、上記に示した塩は、医薬上許容される塩であろうが、他の塩もまた用途があり、例えば、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩の調製に用いることができることは明らかだろう。
【００１６】
医薬上許容される塩は、Berge, Bighley and Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されているものを含む。「医薬上許容される塩」なる用語は、無機塩基および有機塩基を含む医薬上許容される塩基から調製される塩を意味する。無機塩基から誘導されるかかる塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩を含む。特に好ましい塩は、ナトリウム塩である。医薬上許容される有機塩基から誘導されるかかる塩は、第一級、第二級および三級アミン；天然の置換アミンを含む置換アミン；および環状アミンを含む。特に医薬上許容される有機塩基は、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩を含む。また、塩は、塩基性イオン交換樹脂、例えばポリアミン樹脂から形成されてもよい。本発明が塩基性である場合、塩は、無機および有機酸を含む医薬上許容される酸から調製することができる。かかる酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香真、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を含む。
【００１７】
式 (I)で示される化合物は、 結晶性または非結晶性形態であってもよく、結晶である場合、水和または溶媒和されていてもよい。本発明 は、化学量論的水和物ならびに種々の量の水を含有する化合物をその範囲内に含む。
【００１８】
適当な溶媒和物は、医薬上許容される溶媒和物、例えば水和物を含む。
溶媒和物は、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物を含む。
【００１９】
「ハロゲンまたはハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示すのに用いられる。
一の基または基の一部として「アルキル」なる用語は、直鎖、分枝鎖または環状鎖アルキル基またはその組み合わせを意味する。本明細書において定義しない限り、アルキルの例は、Ｃ１−８アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、１、１−ジメチルエチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルまたはその組み合わせ、例えばシクロヘキシルメチルおよびシクロペンチルメチルが挙げられる。
【００２０】
一の基または基の一部として「アルコキシ」なる用語は、直鎖、分枝鎖または環状鎖アルコキシ基を意味する。本明細書において定義しない限り、「アルコキシ」は、Ｃ１−８アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ、シクロペントキシまたはシクロヘキシルオキシを含む。一の態様において、「アルコキシ」は、Ｃ１−６アルコキシである。
【００２１】
「アルケニル」なる用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、示された数の炭素原子の直鎖または分枝鎖構造およびその組み合わせを意味し、水素が付加的な炭素−炭素二重結合により置換されている。一の態様において、「アルケニル」は、Ｃ２−６アルケニル、例えばエテニル、プロペニル、１−メチルエテニル、ブテニル等を含む。
「アルキニル」なる用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、示された数の炭素原子の直鎖または分枝鎖構造およびその組み合わせを意味する。例えば、Ｃ２−８アルキニルは、エチニル、プロピニル、ブチニル等を含む。
【００２２】
一の基または基の一部として「ヘテロサイクリル」の用語は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、非置換または例えば、３個までの置換基により置換されている、芳香族または非芳香族５または６員環を意味する。５員のヘテロサイクリル基の例としては、フリル、ジオキサラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ピラゾリルまたはテトラゾリルが挙げられる。６員のヘテロサイクリル基の例としては、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルまたはテトラジニルが挙げられる。
【００２３】
一の基または基の一部として「アリール」なる用語は、５または６員の芳香環、例えば、フェニルまたは少なくとも１つの環が芳香族である７〜１２員の二環式環系、例えば、ナフチルを意味する。アリール基は、１個以上の置換基、例えば４、３または２個までの置換基により置換されていてもよい。好ましくは、アリール基はフェニルである。
【００２４】
一の基または基の一部として「ヘテロアリール」なる用語は、単環式５または６員の芳香環、またはかかる単環式５または６員の芳香環を含む縮合二環式芳香環系を意味する。これらのヘテロアリール基は、窒素、酸素または硫黄から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、Ｎ−オキシド、酸化硫黄および酸化硫黄も、許容されるヘテロ原子置換基である。ヘテロアリール基は、１個またはそれ以上の置換基、例えば３個までまたは２個までの置換基により置換されていてもよい。本明細書で用いられる「ヘテロアリール」の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリルおよびインダゾリルが挙げられる。
【００２５】
本明細書で用いられる場合、「二環式ヘテロサイクリル」なる用語は、酸素、窒素および硫黄から選択される４個まで、好ましくは、１または３個のヘテロ原子を含む、縮合二環式芳香族または非芳香族二環式ヘテロサイクリル環系を意味する。各々の環は、４〜７個、好ましくは、５または６個の環原子を有する。二環式ヘテロ芳香環系は、カルボサイクリック環を含む。二環式ヘテロサイクリル基の例としては、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリル、ベンズトリアゾリルまたはナフチリジニルが挙げられる。
【００２６】
ヘテロ原子窒素が、アルキル基中の炭素原子と置換されているか、あるいは窒素がヘテロアリール、ヘテロサイクリルまたはビシクロヘテロサイクリル基中に存在する場合、該窒素原子は、適当な場合、水素およびＣ１−８アルキル、好ましくは水素およびＣ１−６アルキル、より好ましくは水素から選択される１または２個の置換基により置換されているだろう。
【００２７】
アルキル、アルケニルまたはアルキニル基に関する任意の置換基は、特記しない限り、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＮＨＣ１−６アルキル、ＮＨ２、（Ｏ）、ＯＣ１−６アルキル、フェニルまたはハロ、例えばＣｌ、ＢｒもしくはＦを含む。アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、１個以上の置換基、例えば５、４、３、２または１個までの任意の置換基により置換されていてもよい。特定の置換アルキル基は、１個以上のフッ素原子により、過フッ化状態にまで置換されているものを含み、例えばＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨ２ＣＦ３、およびＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３を含む。
【００２８】
アルコキシ基に関する任意の置換基は、特記しない限り、ＯＨおよびハロ、例えばＣｌ、ＢｒまたはＦを含む。アルコキシ基は、１個以上の置換基、例えば５、４、３または２個までの任意の置換基により置換されていてもよい。
【００２９】
特記しない限り、一の基または基の一部としての、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基の任意の置換基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロゲンから選択される。
【００３０】
式（Ｉ）で示される化合物は、下記スキームおよび実施例に示すように調製することができる。以下の方法は、本発明のさらなる態様を形成する。
【００３１】
例えば、式（Ｉ）で示される化合物は、下記一般経路により調製することができる：
【化３】
2007508266.tif 000005
［式中、Ｌ１およびＬ２は、脱離基、例えばハロ、例えばブロモもしくはクロロ、またはトリフレートを意味し；Ｌ３およびＬ４は、各々、活性化基、例えばボロン酸であり；Ｐは任意の保護基であり；Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ８、Ｒ９、ＺおよびＲｘは、式（Ｉ）で示される化合物の記載と同意義である］
Ｌ１はＬ１ａに変換することができ、Ｌ２はＬ２ａに変換することができ、ここに、Ｌ１ａおよびＬ２ａは、各々、活性化基、例えばボロン酸であり、この状況において、Ｌ３およびＬ４は、各々、ハロまたはトリフレートであり得る。
Ｒ１がＣＯ２Ｈである場合、Ｐの例としては、メチル、エチルまたはベンジルエステルが挙げられる。
【００３２】
式（ＩＩ）で示される化合物の脱保護に適当な反応条件は、エタノール性水酸化ナトリウム溶液中での加熱を含む。
式（ＶＩ）で示される化合物と、式（Ｖ、Ｌ３は−Ｂ（ＯＨ）２である）で示されるボロン酸または式（ＩＶ）で示される化合物と式（ＩＩＩ、Ｌ４は−Ｂ（ＯＨ）２である）で示されるボロン酸の反応に適当な反応条件は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および無機塩基、例えば炭酸カリウムとの、溶媒、例えばエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）、トルエンおよびエタノール中での、好ましくは１：１の比での加熱を含む。
【００３３】
したがって、また、本発明は：
【化４】
2007508266.tif 000006
［式中：
Ａは、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよい５−もしくは６員ヘテロサイクリル環または置換されていてもよいビシクロヘテロサイクリル基であり；
Ｂは、フェニルまたはピリジル環であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ１は、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、置換されていてもよいＳＯ２アルキル、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＯアルキル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル、置換されていてもよいビシクロヘテロサイクルまたは置換されていてもよいヘテロサイクルであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、水素、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、ＣＮ、ＳＯ２アルキル、ＳＲ５、ＮＯ２、置換されていてもよいアリール、ＣＯＮＲ５Ｒ６または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒｘは、置換されていてもよいアルキル（ここに、１または２個の非末端炭素原子は、ＮＲ４、ＯおよびＳＯｎ（ここに、ｎは０、１または２である）から独立して選択される基により置換されていてもよい）、置換されていてもよいアルケニルまたは置換されていてもよいアルキニルであるか：あるいはＲｘは、置換されていてもよいＣＱａＱｂヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣＱａＱｂ−ビシクロヘテロサイクリルまたは置換されていてもよいＣＱａＱｂ−アリールであり；
Ｒ４は、水素または置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ５は、水素または置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ６は、水素または置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＳＯ２アリール、置換されていてもよいＳＯ２アルキル、置換されていてもよいＳＯ２ヘテロアリール、ＣＮ、置換されていてもよいＣＱａＱｂアリール、置換されていてもよいＣＱａＱｂヘテロアリールまたはＣＯＲ７であり；
Ｒ７は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、Ｃ１−３アルコキシまたはＣ１−３アルキルであり；
ＱａおよびＱｂは、各々独立して、水素およびＣＨ３から選択され；
Ａが６員環である場合、Ｒ１きかん気およびシクロヘキセン環は、互いに１，２−、１，３−または１，４−位の炭素原子に結合し、Ａが５員環またはビシクロヘテロサイクリル基である場合、Ｒ１置換基およびシクロヘキセン環は、互いに１，２−または１，３−位の炭素原子に結合する］
で示されるシクロヘキセン化合物またはその誘導体の製造方法であって、式（ＩＶ）：
【化５】
2007508266.tif 000007
［式中、Ｒ８、Ｒ９、ＡおよびＲ１は、式（Ｉ）で示される化合物に関する記載と同意義であり、Ｌ１は脱離基である、Ｐは任意の保護基である］
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化６】
2007508266.tif 000008
［式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｂ、ＺおよびＲｘは、式（Ｉ）で示される化合物に関する記載と同意義であり、Ｌ４は活性化基である］
で示される化合物と反応させ、要すれば：
一のＲｘ基を他のＲｘ基に変換し；
要すれば、いずれもの順番で以下の任意の工程：
脱保護すること；および／または
一のＲ１基を他のＲ１基に変換すること；および／または
このように形成された式（Ｉ）で示される化合物の誘導体を形成すること；
を行うことを含む方法を提供する。
【００３４】
別法として、式（Ｉ）で示される化合物は、下記に記載の経路に従って調製することができる：
【化７】
2007508266.tif 000009
［式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４およびＰは上記と同意義であり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ８、Ｒ９、ＺおよびＲｘは、式（Ｉ）で示される化合物に関する記載と同意義である］
Ｌ１はＬ１ａに変換することができ、Ｌ２はＬ２ａに変換することができ、ここに、Ｌ１ａおよびＬ２ａは、各々活性化基、例えばボロン酸であり、この状況において、Ｌ３およびＬ４はハロまたはトリフレートであってもよい。
【００３５】
したがって、また、本発明は：
【化８】
2007508266.tif 000010
［式中：
Ａは、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよい５−もしくは６員ヘテロサイクリル環または置換されていてもよいビシクロヘテロサイクリル基であり；
Ｂは、フェニルまたはピリジル環であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ１は、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、置換されていてもよいＳＯ２アルキル、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＯアルキル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル、置換されていてもよいビシクロヘテロサイクルまたは置換されていてもよいヘテロサイクルであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、水素、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、ＣＮ、ＳＯ２アルキル、ＳＲ５、ＮＯ２、置換されていてもよいアリール、ＣＯＮＲ５Ｒ６または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒｘは、置換されていてもよいアルキル（ここに、１または２個の非末端炭素原子は、ＮＲ４、ＯおよびＳＯｎ（ここに、ｎは０、１または２である）から独立して選択される基により置換されていてもよい）、置換されていてもよいアルケニルまたは置換されていてもよいアルキニルであるか：あるいはＲｘは、置換されていてもよいＣＱａＱｂヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣＱａＱｂ−ビシクロヘテロサイクリルまたは置換されていてもよいＣＱａＱｂ−アリールであり；
Ｒ４は、水素または置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ５は、水素または置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ６は、水素または置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＳＯ２アリール、置換されていてもよいＳＯ２アルキル、置換されていてもよいＳＯ２ヘテロアリール、ＣＮ、置換されていてもよいＣＱａＱｂアリール、置換されていてもよいＣＱａＱｂヘテロアリールまたはＣＯＲ７であり；
Ｒ７は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、Ｃ１−３アルコキシまたはＣ１−３アルキルであり；
ＱａおよびＱｂは、各々独立して、水素およびＣＨ３から選択され；
Ａが６員環である場合、Ｒ１置換基およびシクロヘキセン環は、互いに１，２−、１，３−または１，４−位の炭素原子に結合し、Ａが５員環またはビシクロヘテロサイクリル基である場合、Ｒ１置換基およびシクロヘキセン環は、互いに１，２−または１，３−位の炭素原子に結合する］
で示されるシクロヘキセン化合物またはその誘導体の製造方法であって、式（ＶＩＩ）：
【化９】
2007508266.tif 000011
［式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ８、Ｒ９、ＢおよびＲｘは、式（Ｉ）で示される化合物に関する記載と同意義であり、Ｌ２は脱離基である］
で示される化合物を、式（Ｖ）：
【化１０】
2007508266.tif 000012
［式中、Ｒ１およびＡは、式（Ｉ）で示される化合物に関する記載と同意義であり；Ｌ３は活性化基であり、Ｐは任意の保護基である］
で示される化合物と反応させ、要すれば：
一のＲｘ基を他のＲｘ基に変換し；
要すれば、いずれもの順番で以下の任意の工程：
脱保護すること；および／または
一のＲ１基を他のＲ１基に変換すること；および／または
このように形成された式（Ｉ）で示される化合物の誘導体を形成すること；
を行うことを含む方法を提供する。
【００３６】
中間体および式（Ｉ）で示される化合物におけるある種の置換基は、当業者に公知の他の置換基に変換することができることは明らかだろう。
【００３７】
Ｒ１基は、当業者に公知の慣用的な有機変換法を用いることにより他のＲ１基に変換することができる。例えば、Ｒ１＝ＣＯ２Ｈは、アミド、例えばＣＯＮＨＣＱａＱｂアリールまたはＣＯＮＨＣＱａＱｂヘテロアリール（ここに、ＱａおよびＱｂは、水素およびＣＨ３から選択される）に、例えば、Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition, Wiley-VCH, ISBN 0-471-19031-4に記載のようなアミド形成に関する慣用的な方法により変換することができる。
【００３８】
式（ＶＩ）で示されるシクロヘキセン誘導体、式（ＩＩＩ）および（Ｖ）で示されるボロン酸およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）は市販されているか、あるいは、当業者に公知の方法により容易に調製することができる。
式（ＩＩＩ）および式（Ｖ）で示されるボロン酸の調製および反応は、Suzuki et al, Synth. Commun., 1981, 11, 513；Martin et al, Acta. Chim. Scand., 1993, 47, 221；およびMiyaura et al, Chem. Rev., 1995, 95, 2457に記載されている。例えば、２−ベンジルオキシ−５−クロロフェニルボロン酸は、２−ベンジルオキシ−５−クロロ−ヨウドベンゼンから調製することができる。２−ベンジルオキシ−５−クロロ−ヨウドベンゼンは、４−クロロ−２−ヨウドアニソールから、公知の方法に従って、脱メチル化、ついで、ベンジル化することにより調製することができる。
【００３９】
すべての中間体および式（Ｉ）で示される化合物におけるある種の置換基は、当業者に公知の慣用的な方法のより他の置換基に変換することができる。変換することができる置換基の例としては、他のＲｘ基に変換されるＲｘ基；および他のＡ基上の置換基に変換されるＡ基上の置換基が挙げられる。かかる変換法の例としては、ニトロ基を還元して、アミノ基を得ること；アミノ基のアルキル化およびアミド化；エステルの加水分解、ヒドロキシおよびアミノ基のアルキル化；およびカルボン酸のアミド化およびエステル化を含む。かかる変換法は当業者によく知られており、例えば、Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition, Wiley-VCH, ISBN 0-471-19031-4に記載されている。
【００４０】
例えば、Ｒｘがｐ−メトキシベンジルである場合、エーテルを開裂させて、フェノールまたはピリジノールを得ることは、酸、例えばＨＣｌ／ジオキサン、ＨＢｒ／酢酸を用いて、あるいは、ナトリウムメタンチオエートを用いて行われる。Ｒｘがメチルである場合、エーテルを開裂して、フェノールを得ることは、例えば、ナトリウムメタンチオエートを用いて行われる。エーテルを開裂して、ピリジノールを得ることは、例えば、トリフルオロ酢酸の存在下で行われる。他のＲｘ基、例えば置換ベンジル基への変換は、フェノールまたはピリジノールを、適当な臭化ベンジルと反応させることにより行うことができる。保護基Ｐの他の保護基Ｐへの変換が、用いた反応条件下で生じうることは、当業者には明らかだろう。Ｒｘがベンジルである場合、エーテルを開裂して、フェノールまたはピリジノールを得ることは、公知の方法、例えばＨ２−Ｐｄ／ＣまたはＮＨ４ＣＯ２Ｈ−Ｐｄ／Ｃに従って水素化することにより行うことができる。ついで、得られたフェノールまたはピリジノールは、上記したように他のＲｘ基に変換することができる。
【００４１】
上記方法の間、ある種の活性置換基は保護する必要がありうることは理解されるだろう。当業者は、保護基が必要であるかどうかを判断するだろう。Greene T.W. 「Protective groups in organic synthesis」, New York, Wiley (1981)に記載のような、標準的な保護および脱保護技術を用いることができる。例えば、カルボン酸基は、エステルとして保護することができる。かかる基の脱保護は、当該分野で公知の慣用的な方法を用いて行われる。保護基が慣用的な手法により相互変換可能であることは明らかだろう。
【００４２】
式（ＶＩ）：
【化１１】
2007508266.tif 000013
［式中、Ｌ１、Ｌ２は上記と同意義であり、Ｒ８およびＲ９は、式（Ｉ）で示される化合物の記載と同意義である］
で示されるシクロヘキセン中間体は市販されているか、あるいは公知の方法により容易に調製することができる。
【００４３】
式（ＩＩＩ）：
【化１２】
2007508266.tif 000014
［式中、Ｌ４は上記と同意義であり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｚ、ＢおよびＲｘは、式（Ｉ）で示される化合物の記載と同意義である］
で示される化合物は、市販されているか、あるいは、当業者に公知の方法、例えば適当な市販されているピリジノール、アニソールまたはフェノールから、実施例に記載の方法を用いて調製することができる。
【００４４】
式（Ｖ）：
【化１３】
2007508266.tif 000015
［式中、Ｌ３およびＰは上記と同意義であり、Ｒ１およびＡは、式（Ｉ）で示される化合物の記載と同意義である］
で示される化合物は、市販されているか、あるいは当業者に公知の方法、例えば適当なハロ安息香酸エステルから、公知の方法、例えば実施例に記載の方法を用いて調製することができる。
【００４５】
本発明は、すべての幾何異性体、互変異性体および光学異性体ならびにその混合物（例えば、ラセミ混合物）を含む、式（Ｉ）のすべての異性体およびその医薬上許容される誘導体を含むと理解すべきである。式（Ｉ）の化合物中にさらなるキラル中心が存在する場合、本発明は、その混合物を含む可能性のあるすべてのジアステレオマーその範囲内に含む。別個の異性体は、慣用的な方法を用いて他から一の異性体を分離または分割するか、あるいは立体特異的または不斉合成法により得ることができる。
【００４６】
本発明の化合物はＥＰ１受容体に結合し、したがって、これらは、ＥＰ１受容体でのＰＧＥ２の作用により介在される症状の治療において有用であると考えられる。
【００４７】
ＥＰ１受容体でのＰＧＥ２の作用により介在される症状は、痛み；熱病；炎症；免疫学的疾患；血小板機能異常障害；インポテンスまたは勃起不全；骨疾患；非ステロイド性抗炎症剤の血行性副作用；心血管疾患；神経変性疾患および神経変性；傷害後神経変性；耳鳴り；依存誘発性薬剤による依存症；Ｉ型糖尿病の合併症；および腎機能不全を含む。
【００４８】
式（Ｉ）で示される化合物は、鎮痛剤として有用であると考えられる。したがって、これらは痛みの治療または予防においても有用であると考えられる。
【００４９】
式（Ｉ）で示される化合物は、急性の痛み、慢性の痛み、神経障害性の痛み、炎症性の痛み、内臓痛、癌に付随する痛みおよび線維筋痛、偏頭痛に付随する痛み、緊張性頭痛および群発性頭痛および機能性腸障害に付随する痛み、非心臓性胸痛および非潰瘍性消化不良を治療するための鎮痛剤として有用であると考えられる。
【００５０】
式（Ｉ）で示される化合物は、疾患の特徴の改善および関節構造の保護を含む、慢性関節痛（例えば、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および若年性関節炎）；筋骨格系疼痛；腰痛および首痛；くじきおよび捻挫；神経障害性の痛み；交感神経性の痛み；筋炎；癌に付随する痛みおよび線維筋痛；偏頭痛に付随する痛み；インフルエンザまたは一般的な風邪のような他のウイルス感染症に付随する痛み；リウマチ熱；非潰瘍性消化不良のような機能性腸障害に付随する痛み、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群；心筋虚血に付随する痛み；術後の痛み；頭痛；歯痛；および月経困難症の治療に有用であると考えられる。また、本発明の化合物は、内臓痛の治療に有用であると考えられる。
【００５１】
本発明の化合物は、神経障害性の痛みの治療に特に有用であると考えられる。神経障害性痛症候群、ニューロン損傷後に進行し、生じた痛みは、元の損傷が治癒した後でさえも数ヶ月または数年持続しうる。ニューロン損傷は、末梢神経、後根、脊髄または脳のある領域において生じうる。神経障害性痛症候群は、昔から疾患またはそれを招く事象により分類される。神経障害性痛症候群は：糖尿病性ニューロパシー；坐骨神経痛；非特異性腰痛；多発性硬化症の痛み；線維筋痛；ＨＩＶ関連ニューロパシー；ヘルペス後神経痛；三叉神経痛；および身体外傷、切断、癌、毒素または慢性炎症性症状から生じる痛みを含む。これらの症状は治療することが困難であり、いくつかの薬剤が限定された効果を有することが知られているが、完全な痛みの制御を達成するものはまれである。神経障害性の痛みの兆候は異種のものであり、しばしば、自発的シューティングおよび電撃痛または継続的な灼熱痛と記載される。加えて、加えて、「しびれてピリピリする感覚」（感覚異常および異常錯感覚）、接触に対する感受性増加（感覚過敏）、無害な刺激後の痛み（動的、静的または熱的異痛）、有害な刺激に対する感受性増加（温熱性、低温性、機械的痛覚過敏）、刺激を除去した後も続く痛覚（痛覚過敏）または選択的感覚経路の欠如または欠損（痛覚低下）のような一般に痛みのない感覚に付随する痛みもある。
【００５２】
また、式（Ｉ）で示される化合物は、熱病の治療においても有用であると考えられる。
また、式（Ｉ）で示される化合物は、炎症の治療、例えば、皮膚の症状（例えば、日焼け、やけど、湿疹、皮膚炎、乾癬）；眼の疾患、例えば、緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、眼組織に対する急性の損傷（例えば、結膜炎）などの眼病；肺障害（例えば、喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、ハト愛好者疾患、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；胃腸管障害（例えば、アフター性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、胃炎バリアロフォルム（gastritis varialoforme）、潰瘍性結腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胃腸逆流疾患）；臓器移植；血管疾患、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベッチェット症候群、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性エリトマトーデス、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎およびシェーグレン症候群の治療に有用であると考えられる。
【００５３】
また、式（Ｉ）で示される化合物は、免疫学的疾患、例えば自己免疫疾患、免疫学的欠乏症または臓器移植の治療においても有用であると考えられる。また、式（Ｉ）で示される化合物は、ＨＩＶ感染症の潜伏期を増大だせるのに効果的である。
また、式（Ｉ）で示される化合物は、血小板機能異常に関連する疾患（例えば、閉塞性血管疾患）の治療において有用である
また、式（Ｉ）で示される化合物は、利尿作用を有するの薬剤の製造において有用であると考えられる。
【００５４】
また、式（Ｉ）で示される化合物は、インポテンスまたは勃起不全の治療において有用であると考えられる。
また、式（Ｉ）で示される化合物は、骨代謝異常または吸収異常により特徴付けられる骨疾患、例えば、骨粗鬆症（特に閉経後骨粗鬆症）、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、パジェット骨病、骨溶解症、骨代謝を伴うか伴わない悪性腫瘍の高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、骨関節炎、骨痛、骨減少症、癌悪液質、結石症、結石（特に尿路結石）、充実性癌、痛風、強直性脊椎炎、腱炎および滑液包炎の治療において有用であると考えられる。
【００５５】
また、式（Ｉ）で示される化合物は、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤の血行性副作用を弱めるのに有用である。
また、式（Ｉ）で示される化合物は、高血圧または心筋虚血などの心血管疾患；機能性または臓器静脈機能不全；静脈瘤療法；痔疾；および動脈圧の著しい低下に伴うショック状態（例えば、敗血性ショック）の治療に有用であると考えられる。
【００５６】
また、式（Ｉ）で示される化合物は、神経変性疾患および神経変性、例えば、痴呆、特に変性痴呆（老年痴呆、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルト−ヤコブ病、ＡＬＳ、運動ニューロン疾患を含む）；血管性痴呆（多発脳梗塞性痴呆を含む）；ならびに頭蓋内腔を占める病変に伴う痴呆；外傷；感染および関連症状（ＨＩＶ感染を含む）；代謝作用；毒素；酸素欠乏症およびビタミン欠乏症；加齢に伴う軽度の認識機能障害、特に年齢に関連する記憶障害の治療に有用であると考えられる。
【００５７】
また、式（Ｉ）で示される化合物は、発作、心不全、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷などの後の神経保護の治療において有用であると考えられる。
また、式（Ｉ）で示される化合物は、耳鳴りの治療においても有用であると考えられる。
【００５８】
また、式（Ｉ）で示される化合物は、依存誘発剤に対する依存を防止または減少させるか、あるいは該誘発剤に対する耐性または逆耐性を防止または減少させるのに有用であると考えられる。依存誘発剤の例としては、オピオイド（例えば、モルヒネ）、ＣＮＳ抑制剤（例えば、エタノール）、精神刺激剤（例えば、コカイン）およびニコチンが挙げられる。
【００５９】
また、式（Ｉ）で示される化合物は、Ｉ型糖尿病の合併症（例えば、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、黄斑変性、緑内障）、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、ブドウ膜炎、カワサキ病およびサルコイドーシスの治療においても有用であると考えられる。
【００６０】
また、式（Ｉ）で示される化合物は、腎機能不全（腎炎、特にメサンギウム増殖性糸球体腎炎、腎炎症候群）、肝機能障害（肝炎、肝硬変）、胃腸機能障害（下痢）および結腸癌治療において有用であると考えられる。
【００６１】
また、式（Ｉ）で示される化合物は、過活動膀胱および急迫性尿失禁の治療に有用である。
治療への言及は、特記しない限り、確立された兆候の治療および予防的治療の両方を含むと理解すべきである。
【００６２】
本発明のさらなる態様により、ヒトまたは獣医用医薬において用いるための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
本発明のさらなる態様により、ＥＰ１受容体でのＰＧＥ２の作用により介在される症状の治療において有用な式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００６３】
本発明のさらなる態様により、ＥＰ１受容体でのＰＧＥ２の作用により介在される症状を患っているヒトまたは動物対象の治療方法であって、該対象に有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【００６４】
本発明のさらなる態様により、痛み、炎症、免疫病、骨障害、神経変性または腎機能異常を患っているヒトまたは動物対象の治療方法であって、該対象に有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【００６５】
本発明のさらなる態様により、炎症性の痛み、神経障害性の痛みまたは内臓痛を患っているヒトまたは動物対象の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【００６６】
本発明のさらなる態様により、ＥＰ１受容体でのＰＧＥ２の作用により介在される症状の治療用の医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００６７】
本発明のさらなる態様により、痛みまたは炎症、免疫学的障害、骨障害、神経変性または腎機能異常のような症状の治療または予防用の医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００６８】
本発明のさらなる態様により、炎症性の痛み、神経障害性の痛みまたは内臓痛のような症状の治療または予防用の医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００６９】
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、慣用的には、医薬組成物の形態で投与される。かかる組成物は、慣用的には、１種またはそれ以上の生理学上許容される担体または賦形剤と一緒に混合されて、慣用的な方法で使用するために提供される。
【００７０】
かくして、本発明の別の態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む、ヒトまたは獣医学的医薬における使用に適した医薬組成物を提供する。
【００７１】
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、いずれかの適当な手段で投与するために処方してもよい。吸入による投与用、より好ましくは、経口、局所、経皮または非経口投与用に処方されていてもよい。医薬組成物は、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体を制御放出することができる形態であってもよい。
【００７２】
経口投与に関して、医薬組成物は、例えば、許容される賦形剤を用いる慣用的な方法により調製された、錠剤（舌下錠を含む）、カプセル、粉末、溶液、シロップまたは懸濁液の形態でありうる。
【００７３】
経皮投与に関して、医薬組成物は、経皮パッチ、例えば経皮イオン導入パッチの形態であってもよい。
【００７４】
非経口投与に関して、医薬組成物は、注射または持続注入（例えば、静脈内、血管内または皮下）として投与されてもよい。組成物は、油または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンの形態でありえ、処方剤、例えば、懸濁化剤、安定化剤および／または崩壊剤を含有していてもよい。注射による投与に関して、これらは、好ましくは保存剤を添加した、単位投与量で提供する形態または多回数投与量で提供する形態でありうる。
別法として、非経口投与に関して、活性成分は、適当なビヒクルで復元する粉末形態であってもよい。
【００７５】
また、本発明の化合物は、デポー製剤として処方してもよい。かかる長期活性処方は、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内）により、または筋肉内注射により投与することができる。かくして、例えば、本発明の化合物は、適当なポリマーまたは疎水性物質と（例えば、許容される油中のエマルジョン）またはイオン交換樹脂と、または溶けにくい誘導体として、例えば、溶けにくい塩として処方することができる。
【００７６】
本発明において用いるためのＥＰ１受容体化合物は、他の治療剤、例えば、ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブまたはＣＯＸ−１８９；５−リポキシゲナーゼ阻害剤；ＮＳＡＩＤ、例えばジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトンまたはイブプロフェン；ＤＭＡＲＤ、例えば、メトトレキサート；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ナトリウムチャネルブロッカー、例えば、ラモトリジン；ＮＭＤＡ受容体モジュレーター、例えば、グリシン受容体アンタゴニスト；ガバペンチンおよび関連化合物；三環式抗鬱剤、例えばアミトリプチリン；ニューロン安定化抗癲癇剤；モノ−アミン作用性吸収阻害剤、例えばベンラファキシン；オピオイド鎮痛剤；局所麻酔剤；５ＨＴ１アゴニス、例えば、トリプタン、例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタンまたはリザトリプタン；ニコチン様アセチルコリン（ｎＡＣｈ）受容体モジュレーター；グルタミン酸塩受容体モジュレーター、例えばＮＲ２Ｂサブタイプのモジュレーター；ニコチン性アセチルコリン（ｎＡＣｈ）受容体モジュレーター；ＥＰ４受容体リガンド；ＥＰ２受容体リガンド；ＥＰ３受容体リガンド；ＥＰ４アンタゴニスト；ＥＰ２アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニスト；カンナバノイド受容体リガンド；ブラジキニン受容体リガンドおよびバニロイド受容体リガンドと組み合わせて用いてもよい。化合物が他の治療剤と組み合わせて用いられる場合、化合物は、いずれもの慣用的な経路より、別個または同時に投与することができる。
【００７７】
付加的なＣＯＸ−２阻害剤は、米国特許第５、４７４、９９５号、米国特許第５、６３３、２７２号；米国特許第５、４６６、８２３号、米国特許第６、３１０、０９９号および米国特許第６、２９１、５２３号；およびＷＯ９６／２５４０５、ＷＯ９７／３８９８６、ＷＯ９８／０３４８４、ＷＯ９７／１４６９１、ＷＯ９９／１２９３０、ＷＯ００／２６２１６、ＷＯ００／５２００８、ＷＯ００／３８３１１、ＷＯ０１／５８８８１およびＷＯ０２／１８３７４に開示されている。
【００７８】
かくして、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体とさらなる治療剤（複数でも可）とを一緒に含む組み合わせを提供する。
【００７９】
上記した組み合わせは、慣用的に医薬処方の形態で用いるために提供され、かくして、上記した組み合わせと医薬上許容される担体または賦形剤とを一緒に含む医薬処方は、本発明のさらなる態様を構成する。かかる組み合わせの個々の成分は、連続または同時に別個のまたは組み合わせた医薬処方で投与することができる。
【００８０】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を同じ病態に対して活性な第２の治療剤と組み合わせて用いる場合、各々の化合物の投与量は、その化合物を単独で用いる場合の投与量とは異なっていてもよい。適当な投与量は、当業者により容易に決定されるだろう。
【００８１】
ヒトの治療に関して、提案される式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の１日の投与量は、０．０１〜３０ｍｇ／体重ｋｇ／日であり、より特別には、０．１〜１０ｍｇ／体重ｋｇ／日であり、これは、単回投与量あるいは、例えば１日当たり１〜４回に分割した投与量で投与することができる。成人の投与量範囲は、一般的には、８〜２０００ｍｇ／日、例えば、２０〜１０００ｍｇ／日、好ましくは、３５〜２００ｍｇ／日である。
【００８２】
ホスト、特にヒト患者に投与される式（Ｉ）で示される化合物の正確な量は、かかりつけの医師の責務であるだろう。しかしながら、用いられる投与量は、患者の年齢および性別、治療すべき正確な症状およびその重篤度ならびに投与経路を含む、多くの因子に依存するだろう。
【００８３】
本発明の化合物を、本明細書の記載に従って投与した場合、許容できない毒物学的作用はないと考えられる。
限定するものではないが、本明細書に引用されている特許および特許出願を含め、すべての刊行物は、出典明示により本明細書に組み入れる。
下記非限定的実施例は、本発明の薬理学上活性な化合物の調製法を説明する。
【００８４】
実施例
略号
Ｂｎ（ベンジル）、Ｂｕ、Ｐｒ、Ｍｅ、Ｅｔ（ブチル、プロピル、メチル、エチル）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＥＤＴＡ（エチレンジアミンテトラ酢酸）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）、ＭＤＡＰ（質量特異的自動精製）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＮＭＲ（核磁気共鳴（スペクトル））、Ｐｈ（フェニル）、ｐＴＳＡ（パラ−トルエンスルホン酸）、ＳＰＥ（固相抽出）、ＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフルオライド）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍ、ｂｒ（シングレット、ダブレット、トリプレット、マルチプレット、ブロード）
【００８５】
ＬＣＭＳ
カラム：３．３ｃｍ×４．６ｍｍＩＤ、３ｕｍＡＢＺ＋ＰＬＵＳ
流速：３ｍｌ／分
注入量：５μｌ
温度：ＲＴ
ＵＶ検出範囲：２１５〜３３０ｎｍ
【表１】
2007508266.tif 000016
【００８６】
質量特異的自動精製
ハードウェア：
Waters 600 gradient pump
Waters 2767 inject/collector 
Waters Reagent Manager
Micromass ZMD mass spectrometer
Gilson Aspec - waste collector
Gilson 115 post-fraction UV detector
ソフトウェア：
Micromass Masslynx version 4.0
カラム
用いるカラムは、典型的には、Supelco LCABZ++カラムであり、その寸法は２０ｍｍの内径、１００ｍｍの長さである。固定相の粒度は５μｍである。
溶媒：
Ａ：水性溶媒＝水＋０．１％のギ酸
Ｂ：有機溶媒＝ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％のギ酸
メイクアップ溶媒＝ＭｅＯＨ：水８０：２０＋５０ｍＭの酢酸アンモニウム
ニードルリンス溶媒＝ＭｅＯＨ：水：ＤＭＳＯ８０：１０：１０
用いる方法は、目的の化合物の分析保持時間に依存する。１５分のランタイムであり、これは、１０分の勾配、ついで、５分のカラムフラッシュおよび再平衡工程を含む。
ＭＤＰ  １．５〜２．２＝０〜３０％Ｂ
ＭＤＰ  ２．０〜２．８＝５〜３０％Ｂ
ＭＤＰ  ２．５〜３．０＝１５〜５５％Ｂ
ＭＤＰ  ２．８〜４．０＝３０〜８０％Ｂ
ＭＤＰ  ３．８〜５．５＝５０〜９０％Ｂ
流速：
流速  ２０ｍｌ／分
【００８７】
中間体
２−ベンジルオキシ−５−クロロヨウドベンゼン
アセトン（２００ｍｌ）中の５−クロロ−２−ヨウドフェノール（２０ｇ、７８．５９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０ｇ、１４４．９３ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（１４．７８ｇ、８６．４５ｍｍｏｌ）の混合物を３時間加熱還流した。得られた混合物を冷却し、濾過し、減圧下で乾燥させて、イソヘキサン中に溶解させ、結晶を得た。２５．７４ｇの明褐色固体を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．１３（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），７．２２−７．４８（ｍ，６Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ）
【００８８】
２−ベンジルオキシ−５−クロロフェニルボロン酸
ジエチルエーテル（４６．５ｍｌ、９３ｍｍｏｌ）中の２Ｍのイソプロピルマグネシウムクロライドの溶液を、乾燥ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の２−ベンジルオキシ−５−クロロヨウドベンゼン（１６．０２ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、２０分にわたって窒素雰囲気下−４０℃で加えた。−４０℃で１時間撹拌した後、混合物を−７８℃に冷却し、トリメチルボレート（９．６７ｇ、９３ｍｍｏｌ）を５分にわたって滴下した。得られた混合物を室温に加温し、２Ｍの塩酸（２００ｍｌ）を加え、１５分間激しく撹拌した。有機相を分離し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させて乾燥し、イソヘキサンでトリチュレートして、１１．９ｇの灰白色固体を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３．４，［２ＭＨ−］６３７．３
【００８９】
２−（２−ブロモ−１−シクロヘキセン−１−イル）−４−クロロ−１−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼン
１：１のトルエン／エタノール（２５０ｍｌ）中の２−ベンジルオキシ−５−クロロフェニルボロン酸（２．９８３ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモシクロヘキセン（１０．９１ｇ、４５．４６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１５８ｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、９０℃に窒素雰囲気下で４時間加熱した。冷却した後、混合物をジエチルエーテルおよび水で希釈し、有機層を分離し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧下で蒸発させた。残渣を、酢酸エチル／イソヘキサン（１：４９）で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、ついで、ジクロロメタン／イソヘキサン（１：９）で溶出するクロマトグラフィーに付し、イソヘキサンから再結晶して、６３８ｍｇの白色結晶を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）δ：１．５５−１．８０（ｍ，４Ｈ），２．１２−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．６０（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．２８−７．４３（ｍ，６Ｈ）
【００９０】
（２−｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１−シクロヘキセン−１−イル）ボロン酸
ヘキサン（０．２１ｍｌ、０．３４ｍｍｏｌ）中の１．６Ｍのブチルリチウムを、乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中の２−（２−ブロモ−１−シクロヘキセン−１−イル）−４−クロロ−１−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼン（１２６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下−７８℃で、１５分にわたって滴下した。トリイソプロピルボレート（１２４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に加温し、２Ｍの塩酸（５ｍｌ）を加えた。得られた混合物を１０分間激しく撹拌し、有機層を分離し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させて、酢酸エチル／イソヘキサン（１：４）で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、４４ｍｇの無色ガムを得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３．７３，［２ＭＨ＋］６８９．４
【００９１】
エチル６−（２−｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−ピリジンカルボキシレート
１：１のトルエン／エタノール（３ｍｌ）中の（２−｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１−シクロヘキセン−１−イル）ボロン酸（４４ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、６−ブロモピコリン酸エチルエステル（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、窒素雰囲気下９０℃で２時間加熱した。冷却した後、混合物をジエチルエーテルおよび水で希釈し、有機層を分離し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させて乾燥し、ついで、酢酸エチル／イソヘキサン（１：９）で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、３５ｍｇの無色ガムとして得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ４．１６，［ＭＨ＋］４４８．４，４５０．４
【００９２】
エチル６−［２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−２−ピリジンカルボキシレート
エチル６−（２−｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−ピリジンカルボキシレート（３１０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、酢酸（１ｍｌ）および酢酸（５ｍｌ）中の４８％の臭化水素の溶液に溶解させ、室温にて１時間静置し、ついで、ジエチルエーテル／水中に注ぎ、炭酸カリウムで塩基性化した。有機層を分離し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、酢酸エチル／イソヘキサン（３：１７）で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、得られた混合物をエタノール（５ｍｌ）中に溶解し、６０％の水素化ナトリウム（２ｍｇ）を加えた。一晩室温にて静置した後、溶液を水／ジエチルエーテルで希釈し、酢酸で酸性化し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させて、２０１ｍｇの無色のガムを得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３．５６，［ＭＨ＋］３５８．４，３６０．４
【００９３】
エチル６−［２−（５−クロロ−２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−２−ピリジンカルボキシレート
アセトン（５ｍｌ）中のエチル６−［２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−２−ピリジンカルボキシレート（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、４−フルオロ臭化ベンジル（６３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間加熱還流した。冷却した後、混合物を濾過し、蒸発させ、酢酸エチル／イソヘキサン（１：９）で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、９６ｍｇの白色固体を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ４．１７，［ＭＨ＋］４６６．４，４６８．３
【００９４】
エチル６−［２−（５−クロロ−２−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−２−ピリジンカルボキシレート
４−フルオロ臭化ベンジルの代わりに２，４−ジフルオロ臭化ベンジルを用いること以外は、エチル６−［２−（５−クロロ−２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−２−ピリジンカルボキシレートと同様の方法で白色固体として調製した。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ４．２２，［ＭＨ＋］４８４．４，４８６．３
【００９５】
実施例１
６−［２−（５−クロロ−２−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸
【化１４】
2007508266.tif 000017
エチル６−［２−（５−クロロ−２−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−２−ピリジンカルボキシレート（１１６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍｌ）および２Ｍの水酸化ナトリウム（１ｍｌ）中に溶解し、室温にて１時間静置した。得られた溶液を、水／ジエチルエーテルで希釈し、酢酸で酸性化し、有機層を分離し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、トルエン（１０ｍｌ）を加え、蒸発して乾燥した。残渣を、イソヘキサンでトリチュレートして、７９ｍｇの白色固体を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３．９１，［ＭＨ＋］４５６．３，４５８．３
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）δ：１．６０−１．８２（４Ｈ，ｂｒ．ｍ．），２．０５−２．８５（４Ｈ，ｂｒ．ｍ．），５．１１（２Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ），７．０８−７．１９（３Ｈ，ｍ），７．２７−７．３４（１Ｈ，ｄｔ），７．５２−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄ），１２．７−１３．４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）
【００９６】
実施例２
６−［２−（５−クロロ−２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸
【化１５】
2007508266.tif 000018
エチル６−［２−（５−クロロ−２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−２−ピリジンカルボキシレート（９６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍｌ）および２Ｍの水酸化ナトリウム（１ｍｌ）中に溶解し、室温にて１時間静置した。得られた溶液を水／ジエチルエーテルで希釈し、酢酸で酸性化し、有機層を分離し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、トルエン（１０ｍｌ）を加え、蒸発させて乾燥した。残渣を、イソヘキサンでトリチュレートして、７２ｍｇの白色固体を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３．８０，［ＭＨ＋］４３８．３，４４０．４
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）δ：１．６９−１．８３（４Ｈ，ｍ），２．１−２．８（４Ｈ，ｂｒ．ｍ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ），７．００（１Ｈ，ｄ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ），７．２０（２Ｈ，ｔ），７．４３（２Ｈ，ｄｄ），７．５５（１Ｈ，ｔ），７．７２（１Ｈ，ｄ），１２．５−１３．４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）
【００９７】
実施例３
６−（２−｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−ピリジンカルボン酸ナトリウム塩
【化１６】
2007508266.tif 000019
エチル６−（２−｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−ピリジンカルボキシレート（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍｌ）および２Ｍの水酸化ナトリウム（１ｍｌ）中に溶解し、室温にて１時間静置した。得られた溶液を、水／ジエチルエーテルで希釈し、酢酸で酸性化し、有機層を分離し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、トルエン（１０ｍｌ）を加え、蒸発させて乾燥した。残渣をエタノール（２ｍｌ）および２Ｍの水酸化ナトリウム（０．５ｍｌ）中に溶解し、ついで、酢酸エチル／水で希釈した。有機層を乾燥し、蒸発させて１１ｍｇの白色固体を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３．８３，［ＭＨ＋］４２０．４，４２２．３
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）（５０ｏＣ）δ：１．６６−１．７９（４Ｈ，ｍ），２．１９−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．４６−２．５４（２Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ），６．７８（１Ｈ，ｄ），６．９３（１Ｈ，ｄ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ），７．２６−７．４６（６Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ）
【００９８】
中間体
４−（ベンジルオキシ）ベンゾトリフルオライド
アセトン（２００ｍｌ）中の４−ヒドロキシベンゾトリフルオライド（８．５５ｇ、５２．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、臭化ベンジル（９．８７ｇ、６．８６ｍｌ、５８．０５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０．９４ｇ、７９．１６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を撹拌し、窒素雰囲気下で３時間加熱した。冷却した後、ジエチルエーテル（４００ｍｌ）および水（４００ｍｌ）を加え、水相をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で再び抽出した。合した有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を白色固体として得た（１２．７１ｇ、９５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．１１（２Ｈ，ｓ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３４−７．４４（５Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
【００９９】
２−ベンジルオキシ−５−（トリフルオロメチル）ヨウドベンゼン
アセトニトリル（３００ｍｌ）中の４−（ベンジルオキシ）ベンゾトリフルオライド（１２．７１ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で撹拌し、１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（１７．７５ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）およびヨウ素（６．４ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて８８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（４００ｍｌ）および水（４００ｍｌ）間で分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、橙色油を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％酢酸エチル：イソヘキサン）により精製して、標題化合物を橙色油として得た（１５．０７ｇ、７９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．２１（２Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄＪ＝９Ｈｚ），７．３２−７．５５（６Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
【０１００】
１−［２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキサノール
無水ジエチルエーテル（５ｍｌ）中のシクロヘキサノン（４９０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴で冷却しながら、無水ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中の、マグネシウム（１２２ｍｇ、５ｍｍｏｌ）および２−ベンジルオキシ−５−（トリフルオロメチル）ヨウドベンゼン（１．８９５ｇ、５ｍｍｏｌ）から調製したグリニャール試薬の溶液に加え、混合物を３０分間撹拌し、ついで、飽和塩化アンモニウムでクエンチした。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、残渣を酢酸エチル／イソヘキサン（７：９３）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（１．０４ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．６分
【０１０１】
２−（１−シクロヘキセン−１−イル）−１−［（フェニルメチル）オキシ］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン
トルエン（１５ｍｌ）中の１−［２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキサノール（１ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）および４−トルエンスルホン酸（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、１時間還流し、ついで、冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させて標題化合物を明褐色油として得た（９５１ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．７分
【０１０２】
１−［２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン
２−（１−シクロヘキセン−１−イル）−１−［（フェニルメチル）オキシ］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（９５０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）および３−クロロペル安息香酸（６４１ｍｇ、７７％、２．８６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて３時間静置し、ついで、飽和重亜硫酸ナトリウムおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、ついで、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。残渣を、酢酸エチル／イソヘキサン（５：９５）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を無色油として得た（８９０ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．８５分
【０１０３】
２−［２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキサノン
ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の１−［２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン（２１．７ｇ、６２．３６ｍｍｏｌ）および塩化インジウム（ＩＩＩ）（１３．７８ｇ、６２．３６ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、窒素雰囲気下６０℃で１８時間加熱し、ついで、ジエチルエーテルおよび水で希釈した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、残渣を冷ヘキサンでトリチュレートし、白色固体を濾過して、標題化合物（９．５ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．５分
【０１０４】
２−［２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート
乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の２−［２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキサノン（２．０８８ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液を、ジメチルホルムアミド（１２．５ｍｌ）中の６０％の水素化ナトリウム（４６０ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、水浴で冷却しながら滴下し、得られた混合物を室温にて２時間撹拌した。Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（２．４９ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌し、ついで、注意深くジエチルエーテル／水で希釈し、有機相を水（×３）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。残渣を、酢酸エチル／イソヘキサン（１：４９）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を無色油として得た（１．６７ｇ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．９分
【０１０５】
４，４，５，５−テトラメチル−２−｛２−［２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝−１，３，２−ジオキサボロラン
ジオキサン（２０ｍｌ）中の２−［２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート（１．６５ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコレート）ジボラン（９６０ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７１２ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（７３ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、窒素雰囲気下８０℃で１８時間加熱し、ついで、冷却し、ジエチルエーテル／水で希釈した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、残渣を、酢酸エチル／イソヘキサン（１：４９）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を無色油として得た（１．３８ｇ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝４．１分
【０１０６】
｛２−［２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝ボロン酸
４，４，５，５−テトラメチル−２−｛２−［２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝−１，３，２−ジオキサボロラン（４．２ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）を、エタノール（４０ｍｌ）および２Ｍの水酸化ナトリウム（２０ｍｌ）の混合物中に溶解し、室温にて３０分間静置した。エタノールを蒸発させ、残渣を２Ｍの塩酸で酸性化し、ジエチルエーテルで抽出し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させて標題化合物を無色油として得た（３．４ｇ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．２９分
【０１０７】
エチル６−｛２−［２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝−２−ピリジンカルボキシレート
１：１のトルエン／エタノール（３０ｍｌ）中の｛２−［２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝ボロン酸（１．５０４ｇ、４ｍｍｏｌ）、エチル６−ブロモピコリナート（１．１５ｇ、５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４６３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、窒素雰囲気下９０℃で３時間加熱し、ついで、冷却し、水／ジエチルエーテルで希釈し、有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。残渣を、酢酸エチル／イソヘキサン（８：９２）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（１．０８ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝４．０２分
【０１０８】
エチル５−｛２−［２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝−３−ピリジンカルボキシレート
エチル６−ブロモピコリナートの代わりにエチル５−ブロモニコチナートを用いること以外は、エチル６−｛２−［２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝−２−ピリジンカルボキシレートと同様の方法により灰白色固体として調製した。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．６３分
【０１０９】
エチル６−｛２−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝−２−ピリジンカルボキシレート
エチル６−｛２−［２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝−２−ピリジンカルボキシレート（１．０７ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を、酢酸（１０ｍｌ）中の４８％臭化水素に加え、室温にて３時間静置し、ついで、ジエチルエーテル／水で希釈し、炭酸カリウムで塩基性化し、酢酸エチル／イソヘキサン（１：４）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。得られた混合物をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、６０％水素化ナトリウム（５ｍｇ）を加えた。一晩撹拌した後、溶液を蒸発させ、ジエチルエーテル／水に溶解し、酢酸で酸性化した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、残渣をイソヘキサンでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（７４０ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．３７分
【０１１０】
エチル５−｛２−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝−３−ピリジンカルボキシレート
エチル６−｛２−［２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝−２−ピリジンカルボキシレートの代わりにエチル５−｛２−［２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝−３−ピリジンカルボキシレートを用いること以外は、エチル６−｛２−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝−２−ピリジンカルボキシレートと同様の方法により調製した。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．５７分
【０１１１】
４−クロロ−２−（１−シクロヘキセン−１−イル）−１−（メチルオキシ）ベンゼン
無水エーテル（２０ｍｌ）中のシクロヘキサノン（４．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液を、無水エーテル（１００ｍｌ）中の４−クロロ−２−ヨウドアニソール（１３．４３ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびマグネシウム（１．２１５ｇ、５ｍｍｏｌ）から調製したグリニャール試薬の溶液に冷却しながら添加し、１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムを添加した後、有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、イソヘキサンでトリチュレートして、白色固体（１０．１ｇ）を得、これをトルエン（１００ｍｌ）中に溶解し、トルエンスルホン酸一水和物（５０ｍｇ）を加えた。２時間還流した後、溶液を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させて標題化合物を黄色油として得た（８．７ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝４．１５分
【０１１２】
１−［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン
２−（１−シクロヘキセン−１−イル）−１−［（フェニルメチル）オキシ］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに４−クロロ−２−（１−シクロヘキセン−１−イル）−１−（メチルオキシ）ベンゼンを用いること以外は、１−［２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタンと同様の方法により調製した。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．２０分
【０１１３】
２−［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］シクロヘキサノン
１−［２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタンの代わりに１−［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタンを用いて、２−［２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキサノンと同様の方法により調製した。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．０３分
【０１１４】
２−［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート
２−［２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキサノンの代わりに２−［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］シクロヘキサノンを用いて、２−［２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イルトリフルオロメタンスルホネートと同様の方法により調製した。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝４．０８分
【０１１５】
２−｛２−［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
２−［２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに２−［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イルトリフルオロメタンスルホネートを用いて、４，４，５，５−テトラメチル−２−｛２−［２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝−１，３，２−ジオキサボロランと同様の方法により調製した。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝４．３０分
【０１１６】
｛２−［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝ボロン酸
４，４，５，５−テトラメチル−２−｛２−［２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝−１，３，２−ジオキサボロラン２−｛２−［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝−４，４，５，５−テトラメチルの代わりに−１，３，２−ジオキサボロランを用いて、｛２−［２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝ボロン酸と同様の方法により調製した。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．１３分
【０１１７】
エチル６−｛２−［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝−２−ピリジンカルボキシレート
｛２−［２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝ボロン酸の代わりに｛２−［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝ボロン酸を用いて、エチル６−｛２−［２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝−２−ピリジンカルボキシレートと同様の方法により調製した。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝４．０５分
【０１１８】
エチル５−｛２−［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝−３−ピリジンカルボキシレート
｛２−［２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝ボロン酸の代わりに２−［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝ボロン酸を、および６−ブロモピコリン酸エチルエステルの代わりに５−ブロモニコチン酸エチルエステルを用いて、エチル６−｛２−［２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝−２−ピリジンカルボキシレートと同様の方法により調製した。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．７０分
【０１１９】
エチル３−｛２−［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝−２−ピリジンカルボキシレート
｛２−［２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝ボロン酸の代わりに２−［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝ボロン酸を、および６−ブロモピコリン酸エチルエステルの代わりに３−ヨウドニコチン酸メチルエステルを用いて、エチル６−｛２−［２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝−２−ピリジンカルボキシレートと同様の方法により調製した。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．７３分
【０１２０】
エチル６−［２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−２−ピリジンカルボキシレート
エチル６−｛２−［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝−２−ピリジンカルボキシレート（９００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の１Ｍの三臭化ホウ素に溶解し、室温にて１時間静置し、ついで、氷／エーテルに注ぎ、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸で酸性化した。有機相を乾燥し、蒸発させ、トルエンで再び抽出し、エタノール（２５ｍｌ）および硫酸（２ｍｌ）中に溶解し、２０時間還流した。得られた溶液を冷却し、蒸発させ、水／エーテル中に溶解し、炭酸カリウムで塩基性化した。有機相を乾燥し、蒸発させ、残渣を、酢酸エチル／イソヘキサン（３：１７）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色固体として得た（７０５ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．４４分
【０１２１】
エチル５−［２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−３−ピリジンカルボキシレート
エチル６−｛２−［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝−２−ピリジンカルボキシレートの代わりにエチル５−｛２−［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝−３−ピリジンカルボキシレートを用いて、エチル６−［２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−２−ピリジンカルボキシレートと同様の方法により調製した。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．３８分
【０１２２】
エチル３−［２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−２−ピリジンカルボキシレート
エチル６−｛２−［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝−２−ピリジンカルボキシレートの代わりにエチル３−｛２−［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝−２−ピリジンカルボキシレートを用いて、エチル６−［２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−２−ピリジンカルボキシレートと同様の方法により調製した。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．５２分
【０１２３】
エチル４−クロロ−２−ピリジンカルボキシレート１−オキシド
ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中のエチル４−クロロ−２−ピリジンカルボキシレート（１５．６ｇ、８４．１ｍｍｏｌ）および７７％３−クロロペル安息香酸（１００ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて２日間撹拌し、ついで、飽和重亜硫酸ナトリウム溶液および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。水性洗浄液をジクロロメタンで抽出し（×３）、合した有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、残渣イソヘキサンでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（１３．９５ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．４８分
【０１２４】
エチル４−クロロ−６−（２−ヒドロキシ−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−ピリジンカルボキシレート
ベンゾイルクロライド（９．７１ｇ、６９．１１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１７５ｍｌ）中のエチル４−クロロ−２−ピリジンカルボキシレート１−オキシド（１３．９３ｇ、６９．１１ｍｍｏｌ）の溶液に氷冷しながら加え、３０分間撹拌した。１−（４−モルホリノ）シクロヘキセン（１３．８４ｇ、８２．８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間還流し、冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機物を蒸発させた。残渣をエーテル／２Ｍの塩酸中に溶解し、黄色固体を分離した。ジクロロメタンで希釈した後、炭酸カリウムで塩基性化し、有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、残渣を、酢酸エチル／イソヘキサン（１：９）でシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色固体として得た（７．５２ｇ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．９７分
【０１２５】
エチル６−（２−ヒドロキシ−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−ピリジンカルボキシレート
２：１のエタノール／テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中のエチル４−クロロ−６−（２−ヒドロキシ−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−ピリジンカルボキシレート（７．５ｇ、２６．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％の炭素担持パラジウム触媒（１ｇ）を用いて２４時間水素化し、濾過し、蒸発させ、エーテル／１Ｍの炭酸ナトリウム溶液中に溶解した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、標題化合物を黄色油として得た（６．４７ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．４８分
【０１２６】
エチル６−（２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−ピリジンカルボキシレート
２−［２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキサノンの代わりにエチル６−（２−ヒドロキシ−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−ピリジンカルボキシレートを用いて、２−［２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イルトリフルオロメタンスルホネートと同様の方法により調製した。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．５４分
【０１２７】
エチル６−｛２−［５−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝−２−ピリジンカルボキシレート
ジメトキシエタン（６０ｍｌ）中のエチル６−（２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−ピリジンカルボキシレート（３．７９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−メトキシフェニルボロン酸（２．５４ｇ、１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．５２ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１５８ｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、窒素雰囲気下８０℃で２日間加熱し、５−ブロモ−２−メトキシフェニルボロン酸（０．５１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を６時間後、再び３０分後に加えた。得られた混合物を冷却し、水／ジエチルエーテルで希釈し、有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。残渣を、酢酸エチル／イソヘキサン（１：９）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を黄色ガムとして得た（１．２６ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．９１分
【０１２８】
エチル６−［２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−２−ピリジンカルボキシレート
エチル６−｛２−［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝−２−ピリジンカルボキシレートの代わりにエチル６−｛２−［５−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝−２−ピリジンカルボキシレートを用いて、エチル６−［２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−２−ピリジンカルボキシレートと同様の方法により調製した。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．７１分
【０１２９】
標準的なアルキル化法
アセトン（５ｍｌ）中の適当なフェノール（１等量）、適当な臭化ベンジル（１．３等量）および炭酸カリウム（４等量）の混合物を、２時間還流した。得られた混合物を濾過し、蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。
【０１３０】
以下の化合物を標準的なアルキル化法により調製した：
【表２】
2007508266.tif 000020
【０１３１】
【表３】
2007508266.tif 000021
【０１３２】
【表４】
2007508266.tif 000022
【０１３３】
【表５】
2007508266.tif 000023
【０１３４】
【表６】
2007508266.tif 000024
【０１３５】
標準的な加水分解法
適当なエステルをエタノール（５ｍｌ）に溶解し、２Ｍの水酸化ナトリウム（２ｍｌ）を加えた。室温にて２時間後、エタノールを蒸発させ、残渣を酢酸エチル／水中に溶解した。有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させ、残渣をエーテル／ヘキサンでトリチュレートして、ナトリウム塩を固体として得た。
【０１３６】
以下の化合物を標準的なアルキル化法により調製した：
【表７】
2007508266.tif 000025
【０１３７】
【表８】
2007508266.tif 000026
【０１３８】
【表９】
2007508266.tif 000027
【０１３９】
【表１０】
2007508266.tif 000028
【０１４０】
【表１１】
2007508266.tif 000029
【０１４１】
本発明は、上記した特定のおよび好ましいサブグループのすべての組み合わせを範囲内に含むことは理解されるだろう。
【０１４２】
生物学的活性の測定用アッセイ
以下のアッセイを用いて式（Ｉ）で示される化合物を試験し、そのインビトロおよびインビボにおけるプロスタノイドアンタゴニストまたはアゴニスト活性ならびにその選択性を測定することができる。試験されるプロスタグランジン受容体はＤＰ、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４、ＦＰ、ＩＰおよびＴＰである。
【０１４３】
化合物のＥＰ１およびＥＰ３受容体に拮抗作用を及ぼす能力は、機能的カルシウム動員アッセイを用いて測定することができる。簡単に言えば、化合物のアンタゴニスト特性は、天然のアゴニストホルモンであるプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）によるＥＰ１またはＥＰ３受容体の活性化に応答する細胞内カルシウム（［Ｃａ２＋］ｉ）の動員を阻害する能力で評価する。アンタゴニストの濃度の増加は、所定の濃度のＰＧＥ２を動員することができるカルシウムの量を減少させる。このネット効果（net effect）は、ＰＧＥ２濃度−効果曲線を、より高いＰＧＥ２の濃度に移動させる。産生されるカルシウムの量は、Ｆｌｕｏ−３、ＡＭのようなカルシウム感受性蛍光色素、およびフルオロメトリック・イメージング・プレート・リーダー（ＦＬＩＰＲ）などの適当な装置を用いて評価する。受容体の活性化により産生される［Ｃａ２＋］ｉの量の増加は、該色素により生成される蛍光強度を増大させ、シグナルの増加をもたらす。該シグナルは、ＦＬＩＰＲ装置を用いて検出され、得られたデータは適当な曲線適合ソフトウェアを用いて分析することができる。
【０１４４】
ヒトＥＰ１またはＥＰ３カルシウム動員アッセイ（以下、「カルシウムアッセイ」と称する）は、ＥＰ１またはＥＰ３のいずれかのｃＤＮＡを含有する安定したベクターが、予めトランスフェクトされたチャイニーズ・ハムスター卵巣−Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）を利用する。細胞を、１０％のｖ／ｖウシ胎児血清、２ｍＭのＬ−グルタミン、０．２５ｍｇ／ｍｌのゲネチシンおよび１０μｇ／ｍｌのプロマイシンを補足したＤＭＥＭ：Ｆ−１２のような培地を含有する適当なフラスコにおいて細胞を培養する。
【０１４５】
アッセイに関しては、Ｖｅｒｓｅｎｅのような細胞を取り出す専用の試薬を用いて細胞を収穫する。３８４−ウェルのプレートに導入するために、細胞を適量の新鮮な培地に再懸濁させる。３７℃で２４時間インキュベートした後、該培地をＦｌｕｏ−３および洗浄プルロニック酸を含有する培地と置き換え、さらにインキュベーションを行う。ついで、濃度−効果曲線を作成するために、種々の濃度の化合物を該プレートに添加する。化合物のアゴニスト特性を評価するために、この操作をＦＬＩＰＲで行ってもよい。ついで、化合物のアンタゴニスト特性を評価するために、種々の濃度のＰＧＥ２を該プレートに添加する。
【０１４６】
このように得られたデータは、慣用的なコンピュータで処理する曲線適合操作により解析することができる。ついで、ＰＧＥ２により誘発されるカルシウム動員の最大の阻害の半分を惹起する化合物の濃度（ｐＩＣ５０）を評価することができる。
【０１４７】
ヒトプロスタノイドＥＰ１受容体に関する結合アッセイ
［３Ｈ］−ＰＧＥ２を用いる競合アッセイ
化合物の抗力を、放射性リガンドアッセイを用いて測定する。このアッセイにおいて、化合物の抗力は、ヒトＥＰ１受容体に対する結合に関して、トリチウム化プロスタグランジンＥ２（［３Ｈ］−ＰＧＥ２）と競合する。
【０１４８】
このアッセイは、ＥＰ１のｃＤＮＡが予めトランスフェクトされたチャイニーズ・ハムスター卵巣−Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞を利用する。細胞を、１０％のｖ／ｖウシ胎児血清、２ｍＭのＬ−グルタミン、０．２５ｍｇ／ｍｌのゲネチシン、１０μｇ／ｍｌのプロマイシンおよびの１０μＭのインドメタシンを補足したＤＭＥＭ：Ｆ−１２のような培地を含有する適当なフラスコにおいて細胞を培養する。
【０１４９】
１ｍＭのエチレンジアミンテトラ酢酸ジナトリウム（Ｎａ２ＥＤＴＡ）および１０μＭのインドメタシンが含有するカルシウムおよびマグネシウム不含リン酸塩緩衝化セイライン中で５分間インキュベーションすることにより培養フラスコから細胞を分離する。細胞を、２５０ｘｇで５分間遠心分離に付して単離し、５０ｍＭのＴｒｉｓ、１ｍＭのＮａ２ＥＤＴＡ、１４０ｍＭのＮａＣｌ、１０μＭのインドメタシン（ｐＨ７．４）のような氷冷緩衝液中に懸濁させる。細胞を、Polytron tissue disrupter（フルセッティングで２×１０ｓバースト）を用いて均質化し、４８，０００ｘｇで２０分間遠心分離に付し、膜フラクションを含有するペレットを、懸濁し、４８，０００ｘｇで２０分間遠心分離に付すことにより３回洗浄する。最終膜ペレットを、１０ｍＭの２−［Ｎ−モルホリノ］エタンスルホン酸、１ｍＭのＮａ２ＥＤＴＡ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２（ｐＨ６）のようなアッセイ緩衝液中に懸濁させる。アリコートを必要になるまで−８０℃で冷凍する。
【０１５０】
結合アッセイに関して、細胞膜、競合化合物および［３Ｈ］−ＰＧＥ２（３ｎＭの最終アッセイ濃度）を、最終容量１００μｌで、３０分間３０℃でインキュベートする。すべての試薬をアッセイ緩衝液中で調製する。Ｂｒａｎｄｅｌｌセル・ハーベスターを用いるＧＦ／Ｂフィルターで急激に減圧濾過することにより反応を終了させる。フィルターを、氷冷アッセイ緩衝液で洗浄し、乾燥し、フィルター上に残った放射活性を、Packard TopCountシンチレーションカウンターで液体シンチレーション計数により測定する。
【０１５１】
データを、非線形曲線フィッティング技法（GraphPad Prism 3）を用いて分析し、特定の結合の５０％を阻害する化合物の濃度（ＩＣ５０）を測定する。
【０１５２】
この方法を用いることにより、実施例の化合物は、ＥＰ１受容体では６．５〜９．５のアンタゴニストｐＩＣ５０値およびＥＰ３受容体では＜６．０のｐＩＣ５０値を有していた。
【０１５３】
（本発明の）化合物を上記した投与量範囲で投与する場合、毒物学的作用は示されず／考えられない。
【０１５４】
本願明細書および特許請求の範囲は、後の出願の優先権の基礎として用いることができる。かかる後の出願の特許請求の範囲は、本明細書に記載のいずれの特徴または特徴の組み合わせに関するものであってもよい。それらは生成物、組成物、方法または使用クレームの形態を取ることができ、特許請求の範囲を限定するものではないが、例示として含まれる。
【国際調査報告】
2007508266.tif 000032
2007508266.tif 000033
2007508266.tif 000034