(57)【要約】ハロアルコールＨＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘに由来する置換アミノアルコールＨＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１Ｒ２の調製のためのプロセスが提供され、ここで、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩであり、溶媒としての水中における、約２０℃〜約９０℃の温度範囲での、必要に応じて金属ヨウ化物供給源のヨウ化物の触媒作用的な量の存在下での、アミンＨＮＲ１Ｒ２とのｂｚ反応である。上記ハロアルコールは、癌の処置において有用である、６−［（置換）フェニル］−トリアゾロピリミジン化合物の調製において、有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＨＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１Ｒ２の置換アミノアルコールの調製のためのプロセスであって、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してＨもしくはＣ１〜Ｃ３アルキルであるか；または
Ｒ１およびＲ２は、必要に応じてそれらの各々が結合している窒素原子と一緒になった場合、それらの各々は、１個〜２個の窒素原子および０個〜１個の酸素原子もしくは０個〜１個の硫黄原子を有する４員〜６員の飽和複素環を形成し、そして必要に応じてＲ３で置換され；
ｎは、２〜７の整数であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
該プロセスは、ＸがＣｌ、ＢｒまたはＩである、式ＨＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＸのハロアルコールとアミンＨＮＲ１Ｒ２との、溶媒としての水中での、約２０℃〜約９０℃の温度範囲の反応を包含する、プロセス。
【請求項２】
請求項１に記載のプロセスであって、ヨウ化物供給源の触媒をさらに含む、プロセス。
【請求項３】
請求項２に記載のプロセスであって、前記ヨウ化物供給源の触媒は、触媒作用的な量で存在する、プロセス。
【請求項４】
請求項２または請求項３に記載のプロセスであって、ここで、前記ヨウ化物供給源の触媒は、アルカリ金属ヨウ化物またはテトラアルキルアンモニウムヨウ化物である、プロセス。
【請求項５】
請求項４に記載のプロセスであって、ここで、前記アルカリ金属ヨウ化物は、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムである、プロセス。
【請求項６】
請求項３〜請求項５のいずれか１項に記載のプロセスであって、ここで、前記触媒作用的な量のヨウ化物供給源の触媒は、約１モル％〜約１００モル％で存在する、プロセス。
【請求項７】
請求項６に記載のプロセスであって、ここで、前記触媒作用的な量のヨウ化物供給源の触媒は、約５モル％〜約１０モル％で存在する、プロセス。
【請求項８】
請求項７に記載のプロセスであって、ここで、前記ヨウ化物供給源の触媒は、約５モル％で存在する、プロセス。
【請求項９】
請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載のプロセスであって、ここで、前記温度範囲は、約２０℃〜約５０℃である、プロセス。
【請求項１０】
請求項９に記載のプロセスであって、ここで、前記温度は、約２５℃である、プロセス。
【請求項１１】
請求項１〜請求項１０のいずれか１項に記載のプロセスであって、ここで、ＸはＣｌである、プロセス。
【請求項１２】
請求項１〜請求項１１のいずれか１項に記載のプロセスであって、ここで、ｎは２〜４である、プロセス。
【請求項１３】
請求項１２に記載のプロセスであって、ここで、ｎは３である、プロセス。
【請求項１４】
請求項１〜請求項１３のいずれか１項に記載のプロセスであって、ここで、ハロアルコール対アミンのモル比は、約１：１〜約１：１５の範囲内である、プロセス。
【請求項１５】
請求項１４に記載のプロセスであって、ここで、前記アミンに対するハロアルコールのモル比は、約１．２〜約１．８の範囲内である、プロセス。
【請求項１６】
請求項１４に記載のプロセスであって、ここで、前記ハロアルコール対アミンのモル比は、約１：４である、プロセス。
【請求項１７】
請求項１〜請求項１６のいずれか１項に記載のプロセスであって、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである、プロセス。
【請求項１８】
請求項１７に記載のプロセスであって、ここで、Ｒ１はＨであり、かつＲ２はメチルである、プロセス。
【請求項１９】
請求項１〜請求項１８のいずれか１項に記載のプロセスであって、前記アミノアルコール反応生成物は、以下：
ａ．濃縮工程；
ｂ．塩基の添加工程；
ｃ．濃縮工程；
ｄ．有機溶媒を用いた抽出工程；
ｅ．濾過工程；
ｆ．残渣にまで濃縮し、そして該生成物を収集する工程；
を包含する工程に供される、プロセス。
【請求項２０】
請求項１９に記載のプロセスであって、ここで、前記塩基は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属重炭酸塩である、プロセス。
【請求項２１】
請求項２０に記載のプロセスであって、ここで、前記塩基は、アルカリ金属炭酸塩である、プロセス。
【請求項２２】
請求項２１に記載のプロセスであって、ここで、前記アルカリ金属炭酸塩は、炭酸カリウムである、プロセス。
【請求項２３】
請求項１９に記載のプロセスであって、ここで、前記有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、トルエンおよびジクロロメタンからなる群より選択される、プロセス。
【請求項２４】
請求項１９〜請求項２３のいずれか１項に記載のプロセスであって、ここで、前記有機溶媒は、メチルアルコール、イソプロピルアルコールおよび酢酸エチルである、プロセス。
【請求項２５】
以下の式
【化１】
2007513186.tif 000008
で表される６−［（置換）フェニル］−トリアゾロピリミジンの、またはその薬学的に受容可能なジカルボン酸塩もしくはその水和物の調製のためのプロセスであって、ここで：
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、ＨもしくはＣ１〜Ｃ３アルキルであるか；または
Ｒ１およびＲ２は、必要に応じてそれらの各々が結合している窒素原子と一緒になった場合、１個〜２個の窒素原子および０個〜１個の酸素原子または０個〜１個の硫黄原子を有する４員〜６員の飽和複素環を形成し、そして必要に応じてＲ３で置換され；
Ｒ５は、ＣＦ３またはＣ２Ｆ５であり；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
ｎは、２、３、または４の整数であり；
Ｘは、ＣｌまたはＢｒであり；
該プロセスは、以下：
ａ．請求項１〜請求項２５のいずれか１項に記載のプロセスによって調製された、アミノアルコールＨＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１Ｒ２とアルカリ金属水素化物とを、約３０分間にわたってテトラヒドロフラン中で、約１０℃〜４０℃で反応させ、アミン生成物
【化２】
2007513186.tif 000009
を添加し、そして約１２時間〜２０時間にわたって約６０℃に加熱し、６−［（置換）フェニル］−トリアゾロピリミジン生成物
【化３】
2007513186.tif 000010
を得る工程、
ｂ．該６−［（置換）フェニル］−トリアゾロピリミジン生成物と以下の式
【化４】
2007513186.tif 000011
のジカルボン酸（ここで、この式中の点線は任意の結合である）とをｔ−ブチルメチルエーテル中で反応させて、該６−［（置換）フェニル］−トリアゾロピリミジン生成物のジカルボン酸塩
【化５】
2007513186.tif 000012
を得る工程、
ｃ．必要に応じて、該６−［（置換）フェニル］−トリアゾロピリミジン生成物のジカルボン酸塩を水で処理し、水和した塩として、該６−［（置換）フェニル］−トリアゾロピリミジンを得る工程
を包含する、プロセス。
【請求項２６】
請求項２５に記載のプロセスであって、ここで、二水和塩が得られる、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、癌の処置において有用であるチューブリンインヒビターの調製において有用である、置換アミノアルコールの調製のためのプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
当該分野において、癌治療における使用のための細胞毒性物質の必要性が、今もなおある。特に、腫瘍の増殖を阻害または処置し、パクリタキセルに類似した効果を有し、かつ微小管の形成のプロセスを妨げる細胞毒性物質に対する必要性がある。さらに、当該分野において、チューブリン重合を促進させ、かつ構築された微小管を安定化させる物質に対する必要性がある。
【０００３】
同時係属中の訴訟事件番号第ＡＭ  １０１２７０号、２００３年９月２４日に出願された特許文献１において、一連の、以下の構造式
【０００４】
【化６】
2007513186.tif 000002
【０００５】
を有する、６−［（置換）フェニル］−トリアゾロピリミジン化合物が記載され、これは微小管インヒビターであり、そして癌の処置において有用である。
【０００６】
上述の６−［（置換）フェニル］−トリアゾロピリミジン化合物の調製において、一連の式ＨＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１Ｒ２の置換アミノアルコールが有用である。
【０００７】
非特許文献１により、ハイドロボレーション−オキシジン（ｏｘｉｄｎ）反応連鎖を介した、第一級アミンおよび第二級アミンのＮ−ｔ−ブトキシカルボニル保護によるアミノアルコールの調製が、記載される。
【０００８】
非特許文献２により、例えば、ＮＨ２（ＣＨ２）３ＯＨと、Ｎａ２ＣＯ３を含むＣＨ２Ｃｌ２中のＣｌＣＯ２Ｍｅとを縮合（収率３７％のＭｅＮＨ（ＣＨ２）３ＯＨを得る）することによる、３−（アルキルアミノ）−１−プロパノールの単純合成が、開示される。
【０００９】
非特許文献３は、例えば、ＭｅＮＨ（ＣＨ２）３ＯＨを生成するための、メチルテトラヒドロオキサジンの加水分解性分解を、記載する。
【００１０】
非特許文献４により、トリエタノールアミンの存在下における、ホルムアミドＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＯＨの水素化アルミニウムリチウム還元によるＭｅＮＨ（ＣＨ２）３ＯＨの調製が、記載される。
【００１１】
非特許文献５は、ＴＨＦ中のＭｅ２ＳＯ４によるＨ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＯＨのメチル化は、ＮａＨの存在下では、主にＨ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＭｅＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、およびＭｅ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅを生じさせるのに対し、ＬｉＨまたはＣａＨ２を用いると、その生成物はＭｅＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよびＭｅ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、合成手順を記載する。Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）３ＯＨを用いて、ＭｅＨＮ（ＣＨ２）３ＯＨを生じさせる、同様の結果が得られる。
【００１２】
非特許文献６により、（例えば、オートクレーブ中のエタノール中におけるＣｌ（ＣＨ２）３ＯＨとメチルアミンとの反応によるＭｅＨＮ（ＣＨ２）３ＯＨ、収率５５％を含む）多数の化合物の調製法が、記載される。しかしながら、この調製法は、可燃性溶媒等を生成し、したがって、置換アミノアルコール（特に、３−メチルアミノ−プロパン−１−オール）を調製するのに十分ではない。
【００１３】
非特許文献７は、例えば、水素化アルミニウムリチウムを用いたＣ２Ｈ５ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＭｅの還元による、収率５６％における、ＭｅＨＮ（ＣＨ２）３ＯＨの調製を、記載する。
【００１４】
非特許文献８により、エタノールの存在下またはトルエン中のアニリンの存在下において、クロロアルコールが過剰のアミンと反応することによる、アミノアルコールの調製が記載される。
【００１５】
非特許文献９は、モノアルキルアミノプロパノールの調製を記載し、ここで、アミノプロパノールは、トリメチレンブロモヒドリンおよび５０％水酸化ナトリウムから作られる、トリメチレンオキシドと反応する。しかしながら、この反応は、上記アミノプロパノールに対する、トリメチレンオキシドおよびトリメチレンブロモヒドリンの作用により影響を受ける。
【００１６】
非特許文献１０により、例えば、１５０℃のオートクレーブ中における１２時間にわたるメチルアミンの２５％水溶液とトリメチレンオキシドとの反応により形成され、引き続き蒸留によりその生成物が収集される、３−メチルアミノ−１−プロパノールの調製が記載される。
【００１７】
非特許文献１１は、ナトリウム、酢酸アンモニウム、アリルアルコールおよびアルキルアミンの混合物を、１３０℃〜１５０℃のオートクレーブ中において７時間にわたり反応させる、アルキルアミノプロパノールの調製を記載する。記載された条件を使用し、例えば、３−メチルアミノ−１−プロパノールが調製された。
【００１８】
非特許文献１２により、例えば、ヨウ化メチルを用いたアミノ−３−プロパノール−１のアルキル化が記載され、そして生成物３−メチルアミノ−プロパン−１−オールは、クロマトグラフィーにより精製される。
【特許文献１】米国特許出願公開第６０／５０５，５４４号明細書
【非特許文献１】Ｋａｂａｌｋａ，Ｇｅｏｒｇｅ  Ｗ．；Ｌｉ，Ｎａｎ−Ｓｈｅｎｇ；およびＰａｃｅ，Ｒ．Ｄａｖｉｄ，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９９５年，第２５巻，第１４号，ｐ．２１３５−４３
【非特許文献２】Ａｒｔｙｕｓｈｉｎ，Ｏ．Ｉ．；Ｐｅｔｒｏｖｓｋｉｉ，Ｐ．Ｖ．；Ｍａｓｔｒｙｕｋｏｖａ，Ｔ．Ａ．；Ｋａｂａｃｈｎｉｋ，Ｍ．Ｉ．  Ｉｚｖｅｓｔｉｙａ  Ａｋａｄｅｍｉｉ  Ｎａｕｋ  ＳＳＳＲ，Ｓｅｒｉｙａ  Ｋｈｉｍｉｃｈｅｓｋａｙａ，１９９１年，第９号，ｐ．２１５４−７
【非特許文献３】Ｐａｒｋｋｉｎｅｎら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９１年，第４巻，第１号，ｐ．５３−７
【非特許文献４】Ｐｏｗｅｌｌ，Ｊｏｈｎ；Ｊａｍｅｓ，Ｎａｄｉｎｅ；Ｓｍｉｔｈ，Ｓｔｕａｒｔ  Ｊ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８６年，第４号，ｐ．３３８−４０
【非特許文献５】Ｋａｓｈｉｍａ，Ｃｈｏｊｉ；Ｈａｒａｄａ，Ｋａｚｕｏ；Ｏｍｏｔｅ，Ｙｏｓｈｉｍｏｒｉ，Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８５年，第６３巻，第２号，ｐ．２８８−９０
【非特許文献６】Ｆｅｌｆｏｌｄｉ，Ｋ．；Ｌａｓｚｌａｖｉｋ，Ｍ．；Ｂａｒｔｏｋ，Ｍ．；Ｋａｒｐａｔｉ，Ｅ．Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｃａ  ｅｔ  Ｃｈｅｍｉｃａ，１９８０年，第２６巻，第３号〜第４号，ｐ．１６３−９
【非特許文献７】Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａｌａｎ  Ｒ．；Ｂａｋｅｒ，Ｖｉｃｔｏｒ  Ｊ．；Ｂｒｉｔｏ−Ｐａｌｍａ，Ｆｅｒｎａｎｄｏ  Ｍ．Ｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ２：Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７２年〜１９９９年，１９８０年，第１１号，ｐ．１７３９−４５
【非特許文献８】Ｊｏｕｒｄａｉｎ，Ｆ．；Ｐｏｍｍｅｌｅｔ，Ｊ．Ｃ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９４年，第３５巻，第１０号，ｐ．１５４５−１５４８
【非特許文献９】Ｓ．Ｄ．Ｇｏｌｄｂｅｒｇ；およびＷ．Ｆ．Ｗｈｉｔｍｏｒｅ；Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９３７年，第５９巻，ｐ．２２８０−２２８２
【非特許文献１０】Ｓ．ＳｅａｒｌｅｓおよびＶ．Ｐ．Ｇｒｅｇｏｒｙ；Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５４年，第７６巻，ｐ．２７８９−２７９０
【非特許文献１１】Ｋｕｒｉｈａｒａら；ＹＫＫＺＡＪ；Ｙａｋｕｇａｋｕ  Ｚａｓｓｈｉ；７４；１９５４；７６３；Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．，１９５５年，ｐ．１１６４６
【非特許文献１２】Ｃｈｅｒｂｕｌｉｅｚ，Ｅ．ら；ＨＣＡＣＡＶ；Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ；ＦＲ；１９６７年，第５０巻，ｐ．３３１−３４６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
上述のプロセスは、置換アミノアルコールを調製するために使用され得る一方、より大きな規模に対して使用し得る、より単純なプロセスに対する必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
（発明の要旨）
本発明は、一連の式ＨＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１Ｒ２の置換アミノアルコールを調製するためのプロセスを提供し、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してＨもしくはＣ１〜Ｃ３アルキルであるか；または
Ｒ１およびＲ２は、必要に応じてそれらの各々が結合している窒素原子と一緒になり、１個〜２個の窒素原子および０個〜１個の酸素原子もしくは０個〜１個の硫黄原子を有する４員〜６員の飽和複素環を形成し、そして必要に応じてＲ３で置換され；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
このプロセスは、Ｘがブロモ、クロロまたはヨードであり、かつｎが２〜７の整数である式Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨのハロアルコールと、水溶液中のアミンＨＮＲ１Ｒ２との反応を包含する。
【００２１】
この記載されたプロセスは、必要に応じて、ヨウ素供給源の触媒を含む。
【００２２】
（定義）
用語塩基は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属重炭酸塩を意味する。
【００２３】
用語アルカリ金属水酸化物は、水酸化リチウム、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムを意味する。
【００２４】
用語アルカリ金属炭酸塩は、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムを意味する。
【００２５】
用語アルカリ金属重炭酸塩は、重炭酸リチウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムを意味する。
【００２６】
用語アルカリ金属ヨウ化物は、ヨウ化リチウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウムを意味する。
【００２７】
用語アルカリ金属水素化物は、水素化リチウム、水素化カリウム、水素化ナトリウムを意味する。
【００２８】
用語ヨウ化物供給源の触媒は、アルカリ金属ヨウ化物またはテトラアルキルアンモニウムヨウ化物を意味する。
【００２９】
本明細書で使用する場合、用語複素環は、必要に応じてＣ１〜Ｃ３アルキルで置換される、１個〜２個の窒素原子、０個〜１個の酸素原子または０個〜１個の硫黄原子を有する、４員〜６員を有する飽和複素環を意味する。非限定的な代表的な例としては：モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、アゼチジンおよびＮ−メチル−ピペラジンが挙げられる。
【００３０】
用語アルキルは、１個〜３個の炭素原子の、直鎖アルキル部分または分枝アルキル部分を意味する。
【００３１】
用語有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、トルエンおよびジクロロメタンからなる群より選択される溶媒を意味する。
【００３２】
ジカルボン酸塩は、コハク酸塩またはフマル酸塩を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
（発明の詳細な説明）
式ＨＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１Ｒ２の置換アミノアルコールの調製のためのプロセスであって、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してＨもしくはＣ１〜Ｃ３アルキルであるか；または
Ｒ１およびＲ２は、必要に応じてそれらの各々が結合している窒素原子と一緒になった場合、１個〜２個の窒素原子および０個〜１個の酸素原子もしくは０個〜１個の硫黄原子を有する４員〜６員の飽和複素環を形成し、そして必要に応じてＲ３で置換され；
ｎは、２〜７の整数であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
このプロセスは、ＸがＣｌ、ＢｒまたはＩである、式ＨＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＸのハロアルコールとアミンＨＮＲ１Ｒ２との、溶媒としての水中での、約２０℃〜約９０℃の温度範囲での反応を包含する。
【００３４】
必要に応じて、上記式ＨＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１Ｒ２の置換アミノアルコールの調製は、触媒作用的な量のヨウ化物供給源の触媒（これは、アルカリ金属ヨウ化物またはテトラアルキルアンモニウムヨウ化物を含む）の存在下において実施される。
【００３５】
好ましいヨウ化物供給源の触媒は、アルカリ金属ヨウ化物であり、もっとも好ましいヨウ化物供給源の触媒は、ヨウ化ナトリウムおよびヨウ化カリウムである。
【００３６】
このプロセスの実施形態において、使用されるヨウ化物供給源の触媒の任意の量は、約１モル％〜約１００モル％の範囲内の触媒作用的な量である。好ましい範囲は、約２モル％〜約１０モル％である。もっとも好ましい触媒作用的な量は、約５モル％である。
【００３７】
このプロセスの別の実施形態において、ハロアルコール対アミンのモル比は、約１：１〜約１：１５の範囲内である。好ましいハロアルコール対アミンのモル比は、約１：２〜約１：８の範囲内である。もっとも好ましいハロアルコール対アミンのモル比は、１：４である。
【００３８】
上記プロセスは、約１５℃〜約９０℃の温度範囲で実施され得る。好ましい温度範囲は、約２０℃〜約５０℃である。もっとも好ましい温度は、約２５℃である。
【００３９】
上記プロセスは、約８時間〜約７２時間の範囲内で実施される。好ましい時間範囲は、約１０時間〜約２４時間である。上記プロセスが実施されるためのもっとも好ましい時間は、約１５時間である。
【００４０】
好ましい実施形態は、ｎが２〜４の場合である。
【００４１】
特に好ましい実施形態は、ｎが３の場合である。
【００４２】
このプロセスの実施形態は、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立してＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである場合である。
【００４３】
このプロセスの実施形態は、Ｒ１がＨであり、かつＲ２がメチルである場合である。
【００４４】
このプロセスの実施形態は、ＸがＣｌである場合である。
【００４５】
以下の式：
ＨＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１Ｒ２
で表されるアミノアルコールの調製のためのプロセスであって、
ここで：
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであるか：または
Ｒ１およびＲ２は、必要に応じてそれらの各々が結合している窒素原子と一緒になった場合、１個〜２個の窒素原子および０個〜１個の酸素原子または０個〜１個の硫黄原子を有する４員〜６員の飽和複素環を形成し、そして必要に応じてＲ３で置換され；
ｎは、２〜７の整数であり；Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
このプロセスは、以下：
ａ．ＸがＣｌ、ＢｒまたはＩである、式ＨＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘのハロアルコールと、アミンＨＮＲ１Ｒ２とを、水中で反応させ、式ＨＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１Ｒ２のアミノアルコールを形成させる工程；
ｂ．濃縮工程；
ｃ．塩基の添加工程；
ｄ．濃縮工程；
ｅ．有機溶媒を用いた抽出工程；
ｆ．濾過工程；
ｇ．残渣にまで濃縮し、そしてその生成物を収集する工程
を包含する。
【００４６】
必要に応じて、上記残渣集合物（ｒｅｓｉｄｕｅ  ｃｏｌｌｅｃｔｅｄ）は収集され得、そして蒸留により精製され得る。
【００４７】
上記プロセスは、必要に応じて、ヨウ化物供給源の触媒を含み得る。
【００４８】
さらに、以下の式
【００４９】
【化７】
2007513186.tif 000003
【００５０】
で表される６−［（置換）フェニル］−トリアゾロピリミジン、またはその薬学的に受容可能なジカルボン酸塩もしくはその水和物の調製のためのプロセスが、提供され、
ここで：
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、ＨもしくはＣ１〜Ｃ３アルキルであるか；または
Ｒ１およびＲ２は、必要に応じてそれらの各々が結合している窒素原子と一緒になった場合、１個〜２個の窒素原子および０個〜１個の酸素原子または０個〜１個の硫黄原子を有する４員〜６員の飽和複素環を形成し、そして必要に応じてＲ３で置換され；
Ｒ５は、ＣＦ３またはＣ２Ｆ５であり；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
ｎは、２〜４の整数であり；
Ｘは、ＣｌまたはＢｒであり；
このプロセスは、以下：
ａ．ＸがＣｌ、ＢｒまたはＩである、式ＨＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘのハロアルコールと、アミンＨＮＲ１Ｒ２とを、水中で反応させ、式ＨＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１Ｒ２のアミノアルコールを形成させる工程；
ｂ．濃縮工程；
ｃ．塩基の添加工程；
ｄ．濃縮工程；
ｅ．有機溶媒を用いた抽出工程；
ｆ．濾過工程；
ｇ．残渣にまで濃縮し、そして式ＨＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１Ｒ２のアミノアルコールを収集する工程；
ｈ．アミノアルコールＨＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１Ｒ２とアルカリ金属水素化物とを、約３０分間にわたってテトラヒドロフラン中で、約１０℃〜４０℃で反応させ、アミン生成物
【００５１】
【化８】
2007513186.tif 000004
【００５２】
を添加し、そして約１２時間〜２０時間にわたって約６０℃に加熱し、６−［（置換）フェニル］−トリアゾロピリミジン生成物
【００５３】
【化９】
2007513186.tif 000005
【００５４】
を得る工程、
ｉ．上記６−［（置換）フェニル］−トリアゾロピリミジン生成物と以下の式
【００５５】
【化１０】
2007513186.tif 000006
【００５６】
のジカルボン酸（ここで、この式中の点線は任意の結合である）とをｔ−ブチルメチルエーテル中で反応させて、上記６−［（置換）フェニル］−トリアゾロピリミジン生成物のジカルボン酸塩
【００５７】
【化１１】
2007513186.tif 000007
【００５８】
を得る工程、
ｊ．必要に応じて、上記６−［（置換）フェニル］−トリアゾロピリミジン生成物のジカルボン酸塩を水で処理し、水和した塩として、上記６−［（置換）フェニル］−トリアゾロピリミジンを得る工程
を包含する。
【００５９】
上記プロセスは、必要に応じて、ヨウ化物供給源の触媒を含み得る。
【００６０】
好ましくは、上記６−［（置換）フェニル］−トリアゾロピリミジンの重炭酸塩は、コハク酸塩であり、そしてさらに好ましくは、水の（８０％〜１００％の）相対湿度の飽和した雰囲気下で無水塩として処理され、水和した塩（特に、二水和した塩）を形成する。
【００６１】
好ましい塩基としては、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属重炭酸塩が挙げられる。
【００６２】
より好ましい塩基は、アルカリ金属炭酸塩である。
【００６３】
特に好ましい塩基は、炭酸カリウムである。
【００６４】
好ましい有機溶媒としては、メチルアルコール、イソプロピルアルコールまたは酢酸エチルが挙げられる。
【００６５】
以下の実施例は、本発明のある実施形態の例示が示されるが、本発明の範囲を限定するように解釈されるべきではない。
【実施例】
【００６６】
（実施例１）
３Ｌフラスコ中で、メチルアミン溶液（１Ｌ、水において４０重量％、Ａｌｄｒｉｃｈ  ４２，６４６−６）中に３−クロロ−１−プロパノール（５０．０ｇ、０．５３ｍｏｌ、９８％、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃ４、６４０−３）を溶解し、そして加熱して３日間にわたり還流させた。この反応物を室温にまで冷却し、そして上記溶媒を真空中で約１５０ｍＬにまで減少させた。この反応混合物に、炭酸カリウム（５０ｇ）を添加し、そして上記溶媒の残りを除去した。その残渣をメタノール（２００ｍＬ）中に懸濁し、そしてシリカゲル栓（２００ｇ）を通して濾過した。この栓をメタノール（２×１００ｍＬ）で洗浄し、その有機層を合わせ、そしてこの溶媒を除去して橙色油状物を得た。この油状物を、約１ｍｍＨｇ〜２ｍｍＨｇで、室温〜６０℃で油浴を用いて蒸留し、そして蒸留捕捉（ｄｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ｔｒａｐ）した。この蒸留は、透明な、無色液状物（２２．０ｇ）として、３−メチルアミノ−プロパン−１−オールを生じさせた。沸点１６５℃〜１６７℃（７６０ｔｏｒｒ）、Ｃ４Ｈ１１ＮＯ、分子量８９．１４。
【００６７】
（実施例２）
３０ｇのヨウ化ナトリウム、５００ｇの３−クロロ−１−プロパノールおよび４０００ｍＬのメチルアミン溶液（水において４０重量％、Ａｌｄｒｉｃｈ  ４２、６４６−６）の混合物を、室温で約１７時間にわたって攪拌した。上記溶媒を、真空中で約７００ｍＬ〜８００ｍＬにまで減少させた。この反応混合物に、炭酸カリウム（５００ｇ）を添加し、そして水の残り除去して残渣にし、この残渣をトルエンを用いて蒸留し、残渣を得た。この残渣をメタノール（２０００ｍＬ）中に懸濁し、濾過し、そしてそのケークをメタノール（２×１０００ｍＬ）で洗浄した。上記メタノール層を合わせ、そして上記溶媒を除去して油状物を得た。この油状物を蒸留し、透明な、無色液状物（３５２．０ｇ）として３−メチルアミノ−プロパン−１−オールを得た。沸点９０℃〜９５℃（８ｍｍ）、Ｃ４Ｈ１１ＮＯ、分子量８９．１４。
【国際調査報告】
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