(57)【要約】本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）障害を処置するのに有用な組成物および方法に関する。さらに、本発明は、睡眠障害を処置する組成物および方法を提供する。さらに具体的には、本発明は、睡眠障害を処置するための誘導体化された抗ヒスタミンアンタゴニストの組成物および使用に関する。それゆえ、本発明の一局面では、本発明は、睡眠障害を処置する方法である。この方法は、有効量の抗ヒスタミン化合物を投与して睡眠障害を処置する工程を包含し、ここで、該抗ヒスタミン化合物は、好ましい生体特性（ＦＢＰ）を有する。
2007534696.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式を有する、改変型抗ヒスタミン化合物であって：
［ＡＨ］−Ａ
ここで、ＡＨは、抗ヒスタミン部分であり、そしてＡは、ＳＰおよびＺを含むリンカー分子であり、ここで、ＳＰは、スペーサ分子であり、そしてＺは、薬剤調節部分である；
ここで、該ＳＰは、
【化１】
2007534696.tif 000239
である；
ここで、
ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑは、個々に、０〜６の整数である；
該ＣＨ２基は、必要に応じて、分枝であり、そして該ＣＨ２基の任意のメンバーは、１個またはそれ以上の置換基で置換されている；
ＧおよびＬは、個々に、存在しないか、あるいはＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯまたはＳＯ２からなる群から選択される；
Ｒ９〜Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝アルキルであり、ここで、該直鎖または分枝アルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する；そして隣接原子上の置換基は、必要に応じて、連結されて、３員〜７員の大きさの環を形成するか、または同一原子上の置換基は、連結されて、３員〜７員の大きさの環を形成する；
ここで、Ｚは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２Ｈ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−アリール、Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＯ−アルキル、Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＯ−アリール、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）ＯＨ、
【化２】
2007534696.tif 000240
からなる群から選択される；
ここで、さらに、該化合物は、以下の特徴の１つまたはそれ以上を有する：
（ｉ）Ｈ１レセプターに関する阻害定数（Ｋｉ）は、５００ｎＭ未満である；
（ｉｉ）Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、α１およびα２からなる群から選択されるオフターゲットへのオフターゲット結合に関するＫｉは、該Ｈ１レセプターに関する該Ｋｉよりも１０倍以上大きい；
（ｉｉｉ）ノンレムピーク時間値は、該化合物を被験体に投与した後、３時間まで、１時間あたり５５％より大きいノンレム睡眠である；
（ｉｖ）ノンレム睡眠の累積全増加は、最大睡眠合併を生じる化合物用量に対して、２０分間未満である；
（ｖ）最長睡眠期間は、１３分間より長い持続時間である；
（ｖｉ）処置後の正味最長睡眠期間は、該化合物を被験体に投与する少なくとも２４時間前に得られたベースライン値を使用して調節したとき、３分間以上である；
（ｖｉｉ）平均睡眠期間は、絶対ピークで、５分間より長い；
（ｖｉｉｉ）該化合物を被験体に投与しても、感知できる程度の反跳不眠症を生じない；
（ｉｘ）該化合物を被験体に投与しても、レム睡眠を著しく阻害しない；そして
（ｘ）該化合物を被験体に投与しても、睡眠の正常な効果に比べて、運動活動を不釣り合いに阻害しない、
化合物。
【請求項２】
前記化合物が、以下の特徴の１つまたはそれ以上を有する、請求項１に記載の抗ヒスタミン化合物：
（ｉ）Ｈ１レセプターに関する阻害定数（Ｋｉ）は、１５０ｎＭ未満である；
（ｉｉ）Ｍ１、Ｍ２およびＭ３からなる群から選択されるオフターゲットへのオフターゲット結合に関するＫｉは、１０μＭより大きい；
（ｉｉｉ）ノンレムピーク時間値は、該化合物を被験体に投与した後、３時間まで、１時間あたり５５％より大きいノンレム睡眠である；
（ｉｖ）ノンレム睡眠の累積全増加は、最大睡眠合併を生じる化合物用量に対して、２０分間未満である；
（ｖ）最長睡眠期間は、１７分間より長い持続時間である；
（ｖｉ）処置後の正味最長睡眠期間は、該化合物を被験体に投与する少なくとも２４時間前に得られたベースライン値を使用して調節したとき、５分間以上である；
（ｖｉｉ）平均睡眠期間は、絶対ピークで、６分間より長い；
（ｖｉｉｉ）該化合物を被験体に投与しても、感知できる程度の反跳不眠症を生じない；
（ｉｘ）該化合物を被験体に投与しても、レム睡眠を著しく阻害しない；そして
（ｘ）該化合物を被験体に投与しても、睡眠の正常な効果に比べて、運動活動または運動トーンを不釣り合いに阻害しない、
化合物。
【請求項３】
ＳＰが、以下である、請求項１に記載の改変型抗ヒスタミン化合物：
【化３】
2007534696.tif 000241
ここで、ｍ、ｎおよびｏは、個々に、０〜６の整数であり、そして該リンカー内の該ＣＨ２基は、必要に応じて、分枝している；Ｇは、存在しないか、あるいはＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯまたはＳＯ２からなる群から選択される；Ｒ９〜Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝アルキルであり、ここで、該直鎖または分枝アルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、そして同一または隣接原子上の２個の置換基は、必要に応じて、連結されて、３員〜７員の大きさの環を形成する；
ここで、さらに、Ｚは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、および
【化４】
2007534696.tif 000242
からなる群から選択される、
化合物。
【請求項４】
ＳＰが、以下である、請求項１に記載の改変型抗ヒスタミン化合物であって：
【化５】
2007534696.tif 000243
ここで、ｍおよびｎは、個々に、０〜４の整数であり、そして該リンカー内の該ＣＨ２基は、必要に応じて、分枝している；Ｇは、存在しないか、あるいはＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）またはＳＯ２である；Ｒ９〜Ｒ１０は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、ここで、該アルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上のヘテロ原子で置換されており、そして必要に応じて、分枝しており、ここで、Ｒ９およびＲ１０内のさらに別の原子は、必要に応じて、連結されて、３員〜５員のサイズの環を形成する；
ここで、さらに、Ｚは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、および
【化６】
2007534696.tif 000244
からなる群から選択される、
化合物。
【請求項５】
ＳＰが、以下である、請求項１に記載の改変型抗ヒスタミン化合物であって：
【化７】
2007534696.tif 000245
ここで、ｔは、０〜６の整数である；
Ｒ９〜Ｒ１０は、Ｈ、ＣＨ３およびＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、そして必要に応じて、連結されて、３員〜６員のサイズのスピロ環を形成する；そして、
ここで、さらに、Ｚは、ＣＯ２Ｈおよび
【化８】
2007534696.tif 000246
からなる群から選択されるが、但し、ＺがＣＯ２Ｈであるとき、ｔは、０ではない、
化合物。
【請求項６】
前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の改変型抗ヒスタミン化合物であって：
【化９】
2007534696.tif 000247
【化１０】
2007534696.tif 000248
【化１１】
2007534696.tif 000249
【化１２】
2007534696.tif 000250
ここで、Ｘ１〜Ｘ５は、別個に、ＣＲまたはＮから選択され、ここで、Ｒは、Ｈ、低級アルキル、フルオロアルキル（例えば、ＣＦ３）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、低級アルコキシ、チオアルキル、低級アルコキシアルキル、フルオロアルコキシ、アルキルカルボキシルおよびアルキルカルボキシルエステルからなる群から選択され、そして、ここで、１個のアリール環のＸｎは、他のアリール環の対応するＸｎと同一または異なる；
Ｘ６〜Ｘ８は、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、ＯおよびＣＲからなる群から選択され、ここで、Ｒは、Ｈ、低級アルキル、フルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、低級アルキルオキシ、チオアルキル、低級アルコキシアルキル、フルオロアルコキシ、アルキルカルボキシル、アルキルカルボキシルエステルである；
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、低級アルキル、低級アルキルオキシからなる群から選択される；
Ｒ２は、Ｈおよび低級アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルアリールからなる群から選択される；ここで、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、１つの構造に複数が結合されるとき、同一または異なる；
Ｂは、二重結合が存在しないとき、ＮＲ、Ｓ、Ｏ、ＣＨ２からなる群から選択され、または二重結合が存在するとき、ＣＲからなる群から選択される；
ｎは、０〜４の整数であり、そして１つの構造において１回より多く存在するとき、同一または異なり得る；
Ｄは、ＣＨまたはＮである；
Ｅは、ＣＨ２またはＮ−Ａであるが、但し、各式内の１個のＥは、Ｎ−Ａである；そして
Ａは、ＳＰおよびＺを含むリンカー分子であり、ここで、ＳＰは、スペーサ分子を含み、そしてＺは、薬剤調節部分を含む、
化合物。
【請求項７】
前記化合物が、以下から選択される、請求項１に記載の改変型抗ヒスタミン化合物：
【化１３】
2007534696.tif 000251
【化１４】
2007534696.tif 000252
【化１５】
2007534696.tif 000253
【化１６】
2007534696.tif 000254
【化１７】
2007534696.tif 000255
【化１８】
2007534696.tif 000256
【化１９】
2007534696.tif 000257
。
【請求項８】
前記化合物が、以下から選択される、請求項１に記載の改変型抗ヒスタミン化合物であって：
【化２０】
2007534696.tif 000258
ここで、Ａは、スペーサ（ＳＰ）および薬剤活性調節部分（Ｚ）を含むリンカー分子である、
化合物。
【請求項９】
前記化合物が、以下から選択される、請求項１に記載の改変型抗ヒスタミン化合物：
【化２１】
2007534696.tif 000259
。
【請求項１０】
被験体における睡眠を調節するための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
前記睡眠調節が、睡眠開始までの時間を短くすること、前記平均睡眠期間を長くすること、および前記最長睡眠期間を長くすることからなる群から選択される、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記睡眠調節が、睡眠障害を処置する、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記睡眠障害が、概日周期異常、不眠症、睡眠時異常行動、睡眠時無呼吸症候群、睡眠発作、および過眠症からなる群から選択される、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記睡眠障害が、概日周期異常である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記睡眠障害が、不眠症である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１６】
前記睡眠障害が、睡眠時無呼吸症候群である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１７】
前記睡眠障害が、睡眠発作である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１８】
前記睡眠障害が、過眠症である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１９】
前記被験体が、ヒト、コンパニオンアニマル、家畜、実験動物および野生動物からなる群から選択される、請求項１０に記載の使用。
【請求項２０】
前記被験体が、ヒトである、請求項１９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ＣＮＳ障害を処置する方法およびこのような方法に有用な組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
眠りにつくこと、眠りを維持すること、十分な時間眠ること、または異常な睡眠行動の問題は、睡眠障害に罹った人の一般的な症状である。多数の睡眠障害（例えば、不眠症または睡眠時無呼吸）は、オンラインのＭｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎで記載されている。
【０００３】
多くの睡眠障害の現在の処置には、睡眠薬処方（例えば、ベンゾジアゼピン）の使用が挙げられるが、これは、習慣性となり得、長期間の使用後に効果が失われ得、また、特定の指定群（例えば、老人）には、代謝が遅くなり得、その結果、薬剤効果が持続する。
【０００４】
他のそれより穏やかな処置様式には、店頭で販売されている抗ヒスタミン剤、すなわち、ジメンヒドリナートが挙げられるが、これらは、それらの活性が厳密な鎮静作用であるようには設計されていない。この処置法はまた、多数の好ましくない副作用（例えば、所定の処置時間後の薬物鎮静作用の持続）を伴う。これらの多くの副作用は、長時間の投薬時間にわたる末梢および中枢神経系（ＣＮＳ）の両方における非特異的活性が原因である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
副作用（例えば、「ハングオーバー効果」）を少なくするために不連続な時間にわたって活性が残る睡眠障害の改良処置法に使用される新しい組成物を開発する必要がある。この処置ストラテジーは、広範囲のＣＮＳ標的に適用可能である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
従って、本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）障害を処置する組成物に関する。それに加えて、本発明は、ＣＮＳ障害を処置する好都合な方法を提供する。さらに、本発明は、副作用を少なくするために不連続な時間にわたって活性が残る組成物を使用して睡眠障害を処置する方法を提供する。さらに具体的には、本発明は、睡眠障害を処置するための誘導体化（例えば、エステルまたはカルボン酸誘導体化）抗ヒスタミンアンタゴニストの組成物および使用に関する。
【０００７】
それゆえ、本発明の一局面では、本発明は、睡眠障害を処置する方法である。この方法は、有効量の抗ヒスタミン化合物を投与して睡眠障害を処置する工程を包含し、ここで、該抗ヒスタミン化合物は、好ましい生体特性（ＦＢＰ）を有する。
【０００８】
本発明のさらなる局面は、中枢神経系（ＣＮＳ）障害を処置する方法である。該方法は、被験体に、有効量の治療化合物を投与して、該治療化合物を該ＣＮＳに浸透させ、そして該ＣＮＳ標的を変調し、該ＣＮＳ障害を処置する工程を包含する。従って、該治療化合物は、次式を有し得る：
［ＣＡ］−（ＳＰ）ｎ−［ＤＡ］
ここで、ＣＡは、活性ＣＮＳ標的レセプターまたは活性ＣＮＳ標的レセプター集合を変調する部分であり、ＤＡは、薬剤活性調節部分（例えば、エステルまたはカルボン酸）であり、該薬剤活性調節部分は、該治療化合物の活性を変調する性能を提供し、ＳＰは、スペーサ分子であり、そしてｎは、０または１である。
【０００９】
本発明の他の局面は、中枢神経系（ＣＮＳ）障害を処置する方法である。該方法は、被験体に、有効量の治療化合物を投与して、該治療化合物を該ＣＮＳに浸透させ、そして該ＣＮＳ標的を変調し、それにより、該ＣＮＳ障害を処置する工程を包含する。該治療化合物は、次式を有し得る：
［ＣＡ］−（ＳＰ）ｎ−［ＥＧ］
ここで、ＣＡは、活性ＣＮＳ標的レセプターまたは活性ＣＮＳ標的レセプター集合を変調する部分であり、ＥＧは、エステル基であり、該エステル基は、該治療化合物の半減期を変調し、ＳＰは、スペーサ分子であり、そしてｎは、０または１である。
【００１０】
本発明のさらなる特定の局面では、本発明は、睡眠障害を処置する方法に関する。該方法は、被験体に、有効量の治療化合物を投与して、該睡眠障害を処置する工程を包含する。従って、該治療化合物は、次式を有し得る：
［ＣＡ］−（ＳＰ）ｎ−［ＥＧ］
ここで、ＣＡは、活性ＣＮＳ標的レセプターまたは活性ＣＮＳ標的レセプター集合を変調する部分であり、ＥＧは、エステル基であり、該エステル基は、該治療化合物の半減期を変調し、ＳＰは、スペーサ分子であり、そしてｎは、０または１である。
【００１１】
さらなる局面では、本発明は、睡眠障害を処置する方法に関する。該方法は、被験体に、有効量の治療化合物を投与して、該睡眠障害を処置する工程を包含する。従って、該治療化合物は、次式を有し得る：
［ＡＤ］−（ＳＰ）ｎ−［ＥＧ］
ここで、ＡＤは、アデノシンレセプターまたはアデノシンレセプター集合をアゴナイズする部分であり、ＥＧは、エステル基であり、該エステル基は、該治療化合物の半減期を変調し、ＳＰは、スペーサ分子であり、そしてｎは、０または１である。
【００１２】
本発明の他の局面は、睡眠障害標的を処置する方法に関する。該方法は、被験体に、有効量の治療化合物を投与して、該睡眠障害を処置する工程を包含する。従って、該治療化合物は、次式を有し得る：
［ＡＨ］−（ＳＰ）ｎ−［ＤＡ］
ここで、ＡＨは、ヒスタミンレセプターまたはヒスタミンレセプター集合をアンタゴナイズする部分であり、ＤＡは、薬剤活性調節部分であり、該薬剤活性調節部分は、該治療化合物の活性を変調する性能を提供し、ＳＰは、スペーサ分子であり、そしてｎは、０または１である。
【００１３】
他の局面では、本発明は睡眠障害を処置する方法に関する。該方法は、被験体に、有効量の治療化合物を投与して、該睡眠障害を処置する工程を包含する。従って、該治療化合物は、次式を有し得る：
［ＡＨ］−（ＳＰ）ｎ−［ＥＧ］
ここで、ＡＨは、ヒスタミンレセプターまたはヒスタミンレセプター集合をアンタゴナイズする部分であり、ＥＧは、エステル基であり、該エステル基は、該治療化合物の半減期を変調し、ＳＰは、スペーサ分子であり、そしてｎは、０または１である。
【００１４】
本発明の他の局面は、睡眠障害標的を変調する方法である。該方法は、被験体に、有効量の治療化合物を投与して、該睡眠障害標的を変調する工程を包含し、ここで、該治療化合物は、次式を含む：
［ＣＡ］−（ＳＰ）ｎ−［ＤＡ］
ここで、ＣＡは、活性ＣＮＳ標的レセプターまたは活性ＣＮＳ標的レセプター集合を変調する部分であり、ＤＡは、薬剤活性調節部分（例えば、エステルまたはカルボン酸）であり、該薬剤活性調節部分は、該治療化合物の活性を変調する性能を提供し、ＳＰは、スペーサ分子であり、そしてｎは、０または１である。
【００１５】
本発明の他の局面は、睡眠障害標的を変調する方法である。該方法は、被験体に、有効量の治療化合物を投与して、該睡眠障害標的を変調する工程を包含し、ここで、該治療化合物は、次式を含む：
［ＣＡ］−（ＳＰ）ｎ−［ＥＧ］
ここで、ＣＡは、活性ＣＮＳ標的レセプターまたは活性ＣＮＳ標的レセプター集合を変調する部分であり、ＥＧは、エステル基であり、該エステル基は、該治療化合物の半減期を変調し、ＳＰは、スペーサ分子であり、そしてｎは、０または１である。
【００１６】
本発明の他の局面は、睡眠障害標的を変調する方法である。該方法は、被験体に、有効量の治療化合物を投与して、該睡眠障害標的を変調する工程を包含し、ここで、該治療化合物は、次式を含む：
［ＡＤ］−（ＳＰ）ｎ−［ＥＧ］
ここで、ＡＤは、アデノシンレセプターまたはアデノシンレセプター集合をアゴナイズする部分であり、ＥＧは、エステル基であり、該エステル基は、該治療化合物の半減期を変調し、ＳＰは、スペーサ分子であり、そしてｎは、０または１である。
【００１７】
本発明の他の局面は、睡眠障害標的を処置する方法である。該方法は、被験体に、有効量の治療化合物を投与して、該睡眠障害標的を変調する工程を包含し、ここで、該治療化合物は、次式を含む：
［ＡＨ］−（ＳＰ）ｎ−［ＤＡ］
ここで、ＡＨは、ヒスタミンレセプターまたはヒスタミンレセプター集合をアンタゴナイズする部分であり、ＤＡは、薬剤活性調節部分（例えば、エステルまたはカルボン酸）であり、該薬剤活性調節部分は、該治療化合物の活性を変調する性能を提供し、ＳＰは、スペーサ分子であり、そしてｎは、０または１である。
【００１８】
本発明の他の局面は、睡眠障害標的を処置する方法である。該方法は、被験体に、有効量の治療化合物を投与して、該睡眠障害標的を変調する工程を包含し、ここで、該治療化合物は、次式を含む：
［ＡＨ］−（ＳＰ）ｎ−［ＥＧ］
ここで、ＡＨは、ヒスタミンレセプターまたはヒスタミンレセプター集合をアンタゴナイズする部分であり、ＥＧは、エステル基であり、該エステル基は、該治療化合物の半減期を変調し、ＳＰは、スペーサ分子であり、そしてｎは、０または１である。
【００１９】
本発明の一局面は、次式を含む中枢神経系（ＣＮＳ）障害標的モジュレータである：
［ＣＡ］−（ＳＰ）ｎ−［ＤＡ］
ここで、ＣＡは、活性ＣＮＳ標的レセプターまたは活性ＣＮＳ標的レセプター集合を変調する部分であり、ＤＡは、薬剤活性調節部分（例えば、エステルまたはカルボン酸）であり、該薬剤活性調節部分は、該治療化合物の活性を変調する性能を提供し、ＳＰは、スペーサ分子であり、そしてｎは、０または１である。
【００２０】
本発明の他の局面は、次式を含むＣＮＳ障害標的モジュレータである：
［ＣＡ］−（ＳＰ）ｎ−［ＥＧ］
ここで、ＣＡは、活性ＣＮＳ標的レセプターまたは活性ＣＮＳ標的レセプター集合を変調する部分であり、ＥＧは、エステル基であり、該エステル基は、該治療化合物の半減期を変調し、ＳＰは、スペーサ分子であり、そしてｎは、０または１である。
【００２１】
本発明の他の局面は、次式を含む睡眠障害標的モジュレータである：
［ＣＡ］−（ＳＰ）ｎ−［ＥＧ］
ここで、ＣＡは、活性ＣＮＳ標的レセプターまたは活性ＣＮＳ標的レセプター集合を変調する部分であり、ＥＧは、エステル基であり、該エステル基は、該治療化合物の半減期を変調し、ＳＰは、スペーサ分子であり、そしてｎは、０または１である。
【００２２】
本発明の他の局面では、睡眠障害標的モジュレータは次式を含む：
［ＡＨ］−（ＳＰ）ｎ−［ＤＡ］
ここで、ＡＨは、ヒスタミンレセプターまたはヒスタミンレセプター集合をアンタゴナイズする部分であり、ＤＡは、薬剤活性調節部分（例えば、エステルまたはカルボン酸）であり、該薬剤活性調節部分は、該治療化合物の活性を変調する性能を提供し、ＳＰは、スペーサ分子であり、そしてｎは、０または１である。
【００２３】
本発明の特定の局面では、睡眠障害標的モジュレータは、次式を含む：
［ＡＨ］−（ＳＰ）ｎ−［ＥＧ］
ここで、ＡＨは、ヒスタミンレセプターまたはヒスタミンレセプター集合をアンタゴナイズする部分であり、ＥＧは、エステル基であり、該エステル基は、該治療化合物の半減期を変調し、ＳＰは、スペーサ分子であり、そしてｎは、０または１である。
【００２４】
本発明の他の局面は、本発明の方法に従って調製した治療化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物である。
【００２５】
一局面では、本発明は、睡眠を調節するための改変型抗ヒスタミン化合物を提供し、該化合物は、次式を有する：
［ＡＨ］−Ａ
ここで、ＡＨは、抗ヒスタミン部分であり、そしてＡは、ＳＰおよびＺを含むリンカー分子であり、ここで、ＳＰは、スペーサ分子であり、そしてＺは、薬剤調節部分である；ここで、該スペーサ分子は、以下の構造を有する：
【００２６】
【化２２】
2007534696.tif 000003
ここで、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑは、個々に、０〜６の整数である；該ＣＨ２基は、必要に応じて、分枝であり、そして該アルキレンリンカーの任意のメンバーは、１個またはそれ以上の置換基で置換されている；ＧおよびＬは、個々に、存在しないか、あるいはＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯまたはＳＯ２である；Ｒ９〜Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝アルキル（これは、必要に応じて、ヘテロ原子を含有する）である；そして隣接原子上の置換基は、必要に応じて、連結されて、３員〜７員の大きさの環を形成するか、または同一原子上の置換基（すなわち、双生置換基）は、連結されて、３員〜７員の大きさの環を形成する；ここで、Ｚは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２Ｈ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−アリール、Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＯ−アルキル、Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＯ−アリール、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）ＯＨ、
【００２７】
【化２３】
2007534696.tif 000004
である；そして、該化合物は、以下の特徴の１つまたはそれ以上を有する：（ｉ）Ｈ１レセプターに関する阻害定数（Ｋｉ）は、５００ｎＭ未満である；（ｉｉ）Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、α１およびα２からなる群から選択されるオフターゲットへのオフターゲット結合に関するＫｉは、該Ｈ１レセプターに関する該Ｋｉよりも１０倍以上大きい；（ｉｉｉ）ノンレムピーク時間値は、該化合物を被験体に投与した後、３時間まで、１時間あたり５５％より大きいノンレム睡眠である；（ｉｖ）ノンレム睡眠の累積全増加は、最大睡眠合併を生じる化合物用量に対して、２０分間未満である；（ｖ）最長睡眠期間は、１３分間より長い持続時間である；（ｖｉ）処置後の正味最長睡眠期間は、該化合物を被験体に投与する少なくとも２４時間前に得られたベースライン値を使用して調節したとき、３分間以上である；（ｖｉｉ）平均睡眠期間は、絶対ピークで、５分間より長い；（ｖｉｉｉ）該化合物を被験体に投与しても、感知できる程度の反跳不眠症を生じない；（ｉｘ）該化合物を被験体に投与しても、レム睡眠を著しく阻害しない；そして（ｘ）該化合物を被験体に投与しても、睡眠の正常な効果に比べて、運動活動を不釣り合いに阻害しない。
【００２８】
一実施形態では、前記化合物は、以下の特徴の１つまたはそれ以上を有する：（ｉ）Ｈ１レセプターに関する阻害定数（Ｋｉ）は、１５０ｎＭ未満である；（ｉｉ）Ｍ１、Ｍ２およびＭ３からなる群から選択されるオフターゲットへのオフターゲット結合に関するＫｉは、１０μＭより大きい；（ｉｉｉ）ノンレムピーク時間値は、該化合物を被験体に投与した後、３時間まで、１時間あたり５５％より大きいノンレム睡眠である；（ｉｖ）ノンレム睡眠の累積全増加は、最大睡眠合併を生じる化合物用量に対して、２０分間未満である；（ｖ）最長睡眠期間は、１７分間より長い持続時間である；（ｖｉ）処置後の正味最長睡眠期間は、該化合物を被験体に投与する少なくとも２４時間前に得られたベースライン値を使用して調節したとき、５分間以上である；（ｖｉｉ）平均睡眠期間は、絶対ピークで、６分間より長い；（ｖｉｉｉ）該化合物を被験体に投与しても、感知できる程度の反跳不眠症を生じない；（ｉｘ）該化合物を被験体に投与しても、レム睡眠を著しく阻害しない；そして（ｘ）該化合物を被験体に投与しても、睡眠の正常な効果に比べて、運動活動または運動トーンを不釣り合いに阻害しない。
【００２９】
別の実施形態では、前記スペーサ分子は、以下の構造を有する：
【００３０】
【化２４】
2007534696.tif 000005
ここで、ｍ、ｎおよびｏは、個々に、０〜６の整数であり、そして該リンカー内の該ＣＨ２基は、必要に応じて、分枝している；Ｇは、存在しないか、あるいはＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯまたはＳＯ２である；Ｒ９〜Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝アルキル（これは、必要に応じて、ヘテロ原子を含有する）であるか、および／または連結されて、３員〜７員のサイズの環を形成する；そしてＺは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、または
【００３１】
【化２５】
2007534696.tif 000006
である。
【００３２】
一実施形態では、前記スペーサ分子は、以下の構造を有する：
【００３３】
【化２６】
2007534696.tif 000007
ここで、ｍおよびｎは、個々に、０〜４の整数であり、そして該ＣＨ２部分は、必要に応じて、分枝している；Ｇは、存在しないか、あるいはＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯまたはＳＯ２である；Ｒ９〜Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、これは、必要に応じて、ヘテロ原子で置換されているか、分枝しているか、および／または連結されて、３員〜５員のサイズの環を形成し、そしてＺは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、または
【００３４】
【化２７】
2007534696.tif 000008
である。
【００３５】
一実施形態では、前記スペーサ分子は、以下の構造を有する：
【００３６】
【化２８】
2007534696.tif 000009
ここで、ｔは、０〜６の整数である；Ｒ９〜Ｒ１０は、Ｈ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３であり、必要に応じて、連結されて、３員〜６員のサイズのスピロ環を形成する；そして
ここで、さらに、Ｚは、ＣＯ２Ｈまたは
【００３７】
【化２９】
2007534696.tif 000010
であるが、但し、ＺがＣＯ２Ｈであるとき、ｔは、０ではない。
【００３８】
別の局面では、本発明は、睡眠を調節するための改変型抗ヒスタミン化合物に関し、ここで、該化合物は、以下である：
【００３９】
【化３０】
2007534696.tif 000011
【００４０】
【化３１】
2007534696.tif 000012
【００４１】
【化３２】
2007534696.tif 000013
【００４２】
【化３３】
2007534696.tif 000014
ここで、Ｘ１〜Ｘ５は、別個に、ＣＲまたはＮであり、ここで、Ｒは、Ｈ、低級アルキル、フルオロアルキル（例えば、ＣＦ３）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、低級アルコキシ、チオアルキル、低級アルコキシアルキル、フルオロアルコキシ、アルキルカルボキシルまたはアルキルカルボキシルエステルであり、そして、ここで、１個のアリール環のＸｎは、他のアリール環の対応するＸｎと同一または異なる；Ｘ６〜Ｘ８は、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、ＯまたはＣＲであり、ここで、Ｒは、Ｈ、低級アルキル、フルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、低級アルキルオキシ、チオアルキル、低級アルコキシアルキル、フルオロアルコキシ、アルキルカルボキシル、アルキルカルボキシルエステルである；Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、低級アルキルまたは低級アルキルオキシである；Ｒ２は、Ｈまたは低級アルキルである；Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アルキルオキシまたはアルキルアリールである；ここで、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、１つの構造に複数が結合されるとき、同一または異なる；Ｂは、二重結合が存在しないとき、ＮＲ、Ｓ、Ｏ、ＣＨ２であり、または二重結合が存在するとき、ＣＲである；ｎは、０〜４の整数であり、そして１つの構造において１回より多く存在するとき、同一または異なり得る；Ｄは、ＣＨまたはＮである；Ｅは、ＣＨ２またはＮ−Ａであるが、但し、各式内の１個のＥは、Ｎ−Ａである；そしてＡは、ＳＰおよびＺを含むリンカー分子であり、ここで、ＳＰは、スペーサ分子を含み、そしてＺは、薬剤調節部分を含む；ここで、該スペーサは、以下の構造を有する：
【００４３】
【化３４】
2007534696.tif 000015
ここで、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑは、個々に、０〜６の整数である；該ＣＨ２基は、必要に応じて、分枝であり、そして該アルキレンリンカーの任意のメンバーは、１個またはそれ以上の置換基で置換されている；ＧおよびＬは、個々に、存在しないか、あるいはＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯまたはＳＯ２である；Ｒ９〜Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝アルキル（これは、必要に応じて、ヘテロ原子を含有する）である；そして隣接原子上の置換基は、必要に応じて、連結されて、３員〜７員の大きさの環を形成するか、または同一原子上の置換基（すなわち、双生置換基）は、連結されて、３員〜７員の大きさの環を形成する；ここで、Ｚは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２Ｈ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−アリール、Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＯ−アルキル、Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＯ−アリール、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）ＯＨ、
【００４４】
【化３５】
2007534696.tif 000016
である；そして、該化合物は、以下の特徴の１つまたはそれ以上を有する：（ｉ）Ｈ１レセプターに関する阻害定数（Ｋｉ）は、５００ｎＭ未満である；（ｉｉ）Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、α１およびα２からなる群から選択されるオフターゲットへのオフターゲット結合に関するＫｉは、該Ｈ１レセプターに関する該Ｋｉよりも１０倍以上大きい；（ｉｉｉ）ノンレムピーク時間値は、該化合物を被験体に投与した後、３時間まで、１時間あたり５５％より大きいノンレム睡眠である；（ｉｖ）ノンレム睡眠の累積全増加は、最大睡眠合併を生じる化合物用量に対して、２０分間未満である；（ｖ）最長睡眠期間は、１３分間より長い持続時間である；（ｖｉ）処置後の正味最長睡眠期間は、該化合物を被験体に投与する少なくとも２４時間前に得られたベースライン値を使用して調節したとき、３分間以上である；（ｖｉｉ）平均睡眠期間は、絶対ピークで、５分間より長い；（ｖｉｉｉ）該化合物を被験体に投与しても、感知できる程度の反跳不眠症を生じない；（ｉｘ）該化合物を被験体に投与しても、レム睡眠を著しく阻害しない；そして（ｘ）該化合物を被験体に投与しても、睡眠の正常な効果に比べて、運動活動を不釣り合いに阻害しない。
【００４５】
一実施形態では、前記化合物は、以下の特徴の１つまたはそれ以上を有する：（ｉ）Ｈ１レセプターに関する阻害定数（Ｋｉ）は、１５０ｎＭ未満である；（ｉｉ）Ｍ１、Ｍ２およびＭ３からなる群から選択されるオフターゲットへのオフターゲット結合に関するＫｉは、１０μＭより大きい；（ｉｉｉ）ノンレムピーク時間値は、該化合物を被験体に投与した後、３時間まで、１時間あたり５５％より大きいノンレム睡眠である；（ｉｖ）ノンレム睡眠の累積全増加は、最大睡眠合併を生じる化合物用量に対して、２０分間未満である；（ｖ）最長睡眠期間は、１７分間より長い持続時間である；（ｖｉ）処置後の正味最長睡眠期間は、該化合物を被験体に投与する少なくとも２４時間前に得られたベースライン値を使用して調節したとき、５分間以上である；（ｖｉｉ）平均睡眠期間は、絶対ピークで、６分間より長い；（ｖｉｉｉ）該化合物を被験体に投与しても、感知できる程度の反跳不眠症を生じない；（ｉｘ）該化合物を被験体に投与しても、レム睡眠を著しく阻害しない；そして（ｘ）該化合物を被験体に投与しても、睡眠の正常な効果に比べて、運動活動または運動トーンを不釣り合いに阻害しない。
【００４６】
別の実施形態では、前記スペーサ分子は、以下の構造を有する：
【００４７】
【化３６】
2007534696.tif 000017
ここで、ｍ、ｎおよびｏは、個々に、０〜６の整数であり、そして該リンカー内の該ＣＨ２基は、必要に応じて、分枝している；Ｇは、存在しないか、あるいはＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯまたはＳＯ２である；Ｒ９〜Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝アルキル（これは、必要に応じて、ヘテロ原子を含有する）であるか、および／または連結されて、３員〜７員のサイズの環を形成する；そしてＺは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、または
【００４８】
【化３７】
2007534696.tif 000018
である。
【００４９】
一実施形態では、前記スペーサ分子は、以下の構造を有する：
【００５０】
【化３８】
2007534696.tif 000019
ここで、ｍおよびｎは、個々に、０〜４の整数であり、そして該ＣＨ２部分は、必要に応じて、分枝している；Ｇは、存在しないか、あるいはＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯまたはＳＯ２である；Ｒ９〜Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、これは、必要に応じて、ヘテロ原子で置換されているか、分枝しているか、および／または連結されて、３員〜５員のサイズの環を形成し、そしてＺは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、または
【００５１】
【化３９】
2007534696.tif 000020
である。
【００５２】
別の実施形態では、前記スペーサ分子は、以下の構造を有する：
【００５３】
【化４０】
2007534696.tif 000021
ここで、ｔは、０〜６の整数である；Ｒ９〜Ｒ１０は、Ｈ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３であり、必要に応じて、連結されて、３員〜６員のサイズのスピロ環を形成する；そして、ここで、さらに、Ｚは、ＣＯ２Ｈまたは
【００５４】
【化４１】
2007534696.tif 000022
であるが、但し、ＺがＣＯ２Ｈであるとき、ｔは、０ではない
別の局面では、本発明は、睡眠を調節するための改変型抗ヒスタミン化合物に関し、ここで、該化合物は、以下である：
【００５５】
【化４２】
2007534696.tif 000023
【００５６】
【化４３】
2007534696.tif 000024
【００５７】
【化４４】
2007534696.tif 000025
【００５８】
【化４５】
2007534696.tif 000026
【００５９】
【化４６】
2007534696.tif 000027
【００６０】
【化４７】
2007534696.tif 000028
【００６１】
【化４８】
2007534696.tif 000029
ここで、Ａは、ＳＰおよびＺを含むリンカー分子であり、ここで、ＳＰは、スペーサ分子を含み、そしてＺは、薬剤調節部分を含む；ここで、該スペーサ分子は、以下の構造を有する：
【００６２】
【化４９】
2007534696.tif 000030
ここで、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑは、個々に、０〜６の整数である；該ＣＨ２基は、必要に応じて、分枝であり、そして該アルキレンリンカーの任意のメンバーは、１個またはそれ以上の置換基で置換されている；ＧおよびＬは、個々に、存在しないか、あるいはＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯまたはＳＯ２である；Ｒ９〜Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝アルキル（これは、必要に応じて、ヘテロ原子を含有する）である；そして隣接原子上の置換基は、必要に応じて、連結されて、３員〜７員の大きさの環を形成するか、または同一原子上の置換基（すなわち、双生置換基）は、連結されて、３員〜７員の大きさの環を形成する；ここで、Ｚは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２Ｈ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−アリール、Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＯ−アルキル、Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＯ−アリール、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）ＯＨ、
【００６３】
【化５０】
2007534696.tif 000031
である；そして、該化合物は、以下の特徴の１つまたはそれ以上を有する：（ｉ）Ｈ１レセプターに関する阻害定数（Ｋｉ）は、５００ｎＭ未満である；（ｉｉ）Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、α１およびα２からなる群から選択されるオフターゲットへのオフターゲット結合に関するＫｉは、該Ｈ１レセプターに関する該Ｋｉよりも１０倍以上大きい；（ｉｉｉ）ノンレムピーク時間値は、該化合物を被験体に投与した後、３時間まで、１時間あたり５５％より大きいノンレム睡眠である；（ｉｖ）ノンレム睡眠の累積全増加は、最大睡眠合併を生じる化合物用量に対して、２０分間未満である；（ｖ）最長睡眠期間は、１３分間より長い持続時間である；（ｖｉ）処置後の正味最長睡眠期間は、該化合物を被験体に投与する少なくとも２４時間前に得られたベースライン値を使用して調節したとき、３分間以上である；（ｖｉｉ）平均睡眠期間は、絶対ピークで、５分間より長い；（ｖｉｉｉ）該化合物を被験体に投与しても、感知できる程度の反跳不眠症を生じない；（ｉｘ）該化合物を被験体に投与しても、レム睡眠を著しく阻害しない；そして（ｘ）該化合物を被験体に投与しても、睡眠の正常な効果に比べて、運動活動を不釣り合いに阻害しない。
【００６４】
一実施形態では、前記化合物は、以下の特徴の１つまたはそれ以上を有する：（ｉ）Ｈ１レセプターに関する阻害定数（Ｋｉ）は、１５０ｎＭ未満である；（ｉｉ）Ｍ１、Ｍ２およびＭ３からなる群から選択されるオフターゲットへのオフターゲット結合に関するＫｉは、１０μＭより大きい；（ｉｉｉ）ノンレムピーク時間値は、該化合物を被験体に投与した後、３時間まで、１時間あたり５５％より大きいノンレム睡眠である；（ｉｖ）ノンレム睡眠の累積全増加は、最大睡眠合併を生じる化合物用量に対して、２０分間未満である；（ｖ）最長睡眠期間は、１７分間より長い持続時間である；（ｖｉ）処置後の正味最長睡眠期間は、該化合物を被験体に投与する少なくとも２４時間前に得られたベースライン値を使用して調節したとき、５分間以上である；（ｖｉｉ）平均睡眠期間は、絶対ピークで、６分間より長い；（ｖｉｉｉ）該化合物を被験体に投与しても、感知できる程度の反跳不眠症を生じない；（ｉｘ）該化合物を被験体に投与しても、レム睡眠を著しく阻害しない；そして（ｘ）該化合物を被験体に投与しても、睡眠の正常な効果に比べて、運動活動または運動トーンを不釣り合いに阻害しない。
【００６５】
別の実施形態では、前記スペーサ分子は、以下の構造を有する：
【００６６】
【化５１】
2007534696.tif 000032
ここで、ｍ、ｎおよびｏは、個々に、０〜６の整数であり、そして該リンカー内の該ＣＨ２基は、必要に応じて、分枝している；Ｇは、存在しないか、あるいはＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯまたはＳＯ２である；Ｒ９〜Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝アルキル（これは、必要に応じて、ヘテロ原子を含有する）であるか、および／または連結されて、３員〜７員のサイズの環を形成する；そしてＺは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、または
【００６７】
【化５２】
2007534696.tif 000033
である。
【００６８】
一実施形態では、前記スペーサ分子は、以下の構造を有する：
【００６９】
【化５３】
2007534696.tif 000034
ここで、ｍおよびｎは、個々に、０〜４の整数であり、そして該ＣＨ２部分は、必要に応じて、分枝している；Ｇは、存在しないか、あるいはＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯまたはＳＯ２である；Ｒ９〜Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、これは、必要に応じて、ヘテロ原子で置換されているか、分枝しているか、および／または連結されて、３員〜５員のサイズの環を形成し、そしてＺは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、または
【００７０】
【化５４】
2007534696.tif 000035
である。
【００７１】
別の実施形態では、前記スペーサ分子は、以下の構造を有する：
【００７２】
【化５５】
2007534696.tif 000036
ここで、ｔは、０〜６の整数である；Ｒ９〜Ｒ１０は、Ｈ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３であり、必要に応じて、連結されて、３員〜６員のサイズのスピロ環を形成する；そしてＺは、ＣＯ２Ｈまたは、
【００７３】
【化５６】
2007534696.tif 000037
であるが、但し、ＺがＣＯ２Ｈであるとき、ｔは、０ではない。
【００７４】
一局面では、本発明は、睡眠を調節する改変型抗ヒスタミン化合物に関し、ここで、該化合物は、以下である：
【００７５】
【化５７】
2007534696.tif 000038
ここで、Ａは、ＳＰおよびＺを含むリンカー分子であり、ここで、ＳＰは、スペーサ分子であり、そしてＺは、薬剤調節部分である；ここで、該スペーサは、以下の構造を有する：
【００７６】
【化５８】
2007534696.tif 000039
ここで、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑは、個々に、０〜６の整数である；該ＣＨ２基は、必要に応じて、分枝であり、そして該アルキレンリンカーの任意のメンバーは、１個またはそれ以上の置換基で置換されている；ＧおよびＬは、個々に、存在しないか、あるいはＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯまたはＳＯ２である；Ｒ９〜Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝アルキル（これは、必要に応じて、ヘテロ原子を含有する）である；そして隣接原子上の置換基は、必要に応じて、連結されて、３員〜７員の大きさの環を形成するか、または同一原子上の置換基（すなわち、双生置換基）は、連結されて、３員〜７員の大きさの環を形成する；ここで、Ｚは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２Ｈ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−アリール、Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＯ−アルキル、Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＯ−アリール、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）ＯＨ、
【００７７】
【化５９】
2007534696.tif 000040
である；そして、該化合物は、以下の特徴の１つまたはそれ以上を有する：（ｉ）Ｈ１レセプターに関する阻害定数（Ｋｉ）は、５００ｎＭ未満である；（ｉｉ）Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、α１およびα２からなる群から選択されるオフターゲットへのオフターゲット結合に関するＫｉは、該Ｈ１レセプターに関する該Ｋｉよりも１０倍以上大きい；（ｉｉｉ）ノンレムピーク時間値は、該化合物を被験体に投与した後、３時間まで、１時間あたり５５％より大きいノンレム睡眠である；（ｉｖ）ノンレム睡眠の累積全増加は、最大睡眠合併を生じる化合物用量に対して、２０分間未満である；（ｖ）最長睡眠期間は、１３分間より長い持続時間である；（ｖｉ）処置後の正味最長睡眠期間は、該化合物を被験体に投与する少なくとも２４時間前に得られたベースライン値を使用して調節したとき、３分間以上である；（ｖｉｉ）平均睡眠期間は、絶対ピークで、５分間より長い；（ｖｉｉｉ）該化合物を被験体に投与しても、感知できる程度の反跳不眠症を生じない；（ｉｘ）該化合物を被験体に投与しても、レム睡眠を著しく阻害しない；そして（ｘ）該化合物を被験体に投与しても、睡眠の正常な効果に比べて、運動活動を不釣り合いに阻害しない。
【００７８】
一実施形態では、前記化合物は、以下の特徴の１つまたはそれ以上を有する：（ｉ）Ｈ１レセプターに関する阻害定数（Ｋｉ）は、１５０ｎＭ未満である；（ｉｉ）Ｍ１、Ｍ２およびＭ３からなる群から選択されるオフターゲットへのオフターゲット結合に関するＫｉは、１０μＭより大きい；（ｉｉｉ）ノンレムピーク時間値は、該化合物を被験体に投与した後、３時間まで、１時間あたり５５％より大きいノンレム睡眠である；（ｉｖ）ノンレム睡眠の累積全増加は、最大睡眠合併を生じる化合物用量に対して、２０分間未満である；（ｖ）最長睡眠期間は、１７分間より長い持続時間である；（ｖｉ）処置後の正味最長睡眠期間は、該化合物を被験体に投与する少なくとも２４時間前に得られたベースライン値を使用して調節したとき、５分間以上である；（ｖｉｉ）平均睡眠期間は、絶対ピークで、６分間より長い；（ｖｉｉｉ）該化合物を被験体に投与しても、感知できる程度の反跳不眠症を生じない；（ｉｘ）該化合物を被験体に投与しても、レム睡眠を著しく阻害しない；そして（ｘ）該化合物を被験体に投与しても、睡眠の正常な効果に比べて、運動活動または運動トーンを不釣り合いに阻害しない。
【００７９】
別の実施形態では、前記スペーサ分子は、以下の構造を有する：
【００８０】
【化６０】
2007534696.tif 000041
ここで、ｍ、ｎおよびｏは、個々に、０〜６の整数であり、そして該リンカー内の該ＣＨ２基は、必要に応じて、分枝している；Ｇは、存在しないか、あるいはＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯまたはＳＯ２である；Ｒ９〜Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝アルキル（これは、必要に応じて、ヘテロ原子を含有する）であるか、および／または連結されて、３員〜７員のサイズの環を形成する；そしてＺは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、または
【００８１】
【化６１】
2007534696.tif 000042
である。
【００８２】
一実施形態では、前記スペーサ分子は、以下の構造を有する：
【００８３】
【化６２】
2007534696.tif 000043
ここで、ｍおよびｎは、個々に、０〜４の整数であり、そして該ＣＨ２部分は、必要に応じて、分枝されている；Ｇは、存在しないか、あるいはＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯまたはＳＯ２である；Ｒ９〜Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、これは、必要に応じて、ヘテロ原子で置換されているか、分枝しているか、および／または連結されて、３員〜５員のサイズの環を形成、そしてＺは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、または
【００８４】
【化６３】
2007534696.tif 000044
である。
【００８５】
別の実施形態では、前記スペーサ分子は、以下の構造を有する：
【００８６】
【化６４】
2007534696.tif 000045
ここで、ｔは、０〜６の整数である；Ｒ９〜Ｒ１０は、Ｈ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３であり、必要に応じて、連結されて、３員〜６員のサイズのスピロ環を形成する；そして
Ｚは、ＣＯ２Ｈまたは
【００８７】
【化６５】
2007534696.tif 000046
であるが、但し、ＺがＣＯ２Ｈであるとき、ｔは、０ではない
一実施形態では、該改変型抗ヒスタミン化合物は、以下からなる群から選択される：
【００８８】
【化６６】
2007534696.tif 000047
別の局面では、本発明の化合物は、被験体における睡眠を調節する医薬を製造する際に、使用される。
【００８９】
別の局面では、本発明は、次式を有する改変型抗ヒスタミン剤の治療有効量を投与することにより、被験体における睡眠を調節する方法に関する：
［ＡＨ］−Ａ
ここで、ＡＨは、抗ヒスタミン部分であり、そしてＡは、ＳＰおよびＺを含むリンカー分子であり、ここで、ＳＰは、スペーサ分子であり、そしてＺは、薬剤調節部分である；ここで、該スペーサは、以下の構造を有する：
【００９０】
【化６７】
2007534696.tif 000048
ここで、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑは、個々に、０〜６の整数である；該ＣＨ２基は、必要に応じて、分枝であり、そして該アルキレンリンカーの任意のメンバーは、１個またはそれ以上の置換基で置換されている；ＧおよびＬは、個々に、存在しないか、あるいはＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯまたはＳＯ２である；Ｒ９〜Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝アルキル（これは、必要に応じて、ヘテロ原子を含有する）である；そして隣接原子上の置換基は、必要に応じて、連結されて、３員〜７員の大きさの環を形成するか、または同一原子上の置換基（すなわち、双生置換基）は、連結されて、３員〜７員の大きさの環を形成する；ここで、Ｚは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２Ｈ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−アリール、Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＯ−アルキル、Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＯ−アリール、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）ＯＨ、
【００９１】
【化６８】
2007534696.tif 000049
である；そして、該化合物は、以下の特徴の１つまたはそれ以上を有する：（ｉ）Ｈ１レセプターに関する阻害定数（Ｋｉ）は、５００ｎＭ未満である；（ｉｉ）Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、α１およびα２からなる群から選択されるオフターゲットへのオフターゲット結合に関するＫｉは、該Ｈ１レセプターに関する該Ｋｉよりも１０倍以上大きい；（ｉｉｉ）ノンレムピーク時間値は、該化合物を被験体に投与した後、３時間まで、１時間あたり５５％より大きいノンレム睡眠である；（ｉｖ）ノンレム睡眠の累積全増加は、最大睡眠合併を生じる化合物用量に対して、２０分間未満である；（ｖ）最長睡眠期間は、１３分間より長い持続時間である；（ｖｉ）処置後の正味最長睡眠期間は、該化合物を被験体に投与する少なくとも２４時間前に得られたベースライン値を使用して調節したとき、３分間以上である；（ｖｉｉ）平均睡眠期間は、絶対ピークで、５分間より長い；（ｖｉｉｉ）該化合物を被験体に投与しても、感知できる程度の反跳不眠症を生じない；（ｉｘ）該化合物を被験体に投与しても、レム睡眠を著しく阻害しない；そして（ｘ）該化合物を被験体に投与しても、睡眠の正常な効果に比べて、運動活動を不釣り合いに阻害しない。
【００９２】
一実施形態では、前記化合物は、以下の特徴の１つまたはそれ以上を有する：（ｉ）Ｈ１レセプターに関する阻害定数（Ｋｉ）は、１５０ｎＭ未満である；（ｉｉ）Ｍ１、Ｍ２およびＭ３からなる群から選択されるオフターゲットへのオフターゲット結合に関するＫｉは、１０μＭより大きい；（ｉｉｉ）ノンレムピーク時間値は、該化合物を被験体に投与した後、３時間まで、１時間あたり５５％より大きいノンレム睡眠である；（ｉｖ）ノンレム睡眠の累積全増加は、最大睡眠合併を生じる化合物用量に対して、２０分間未満である；（ｖ）最長睡眠期間は、１７分間より長い持続時間である；（ｖｉ）処置後の正味最長睡眠期間は、該化合物を被験体に投与する少なくとも２４時間前に得られたベースライン値を使用して調節したとき、５分間以上である；（ｖｉｉ）平均睡眠期間は、絶対ピークで、６分間より長い；（ｖｉｉｉ）該化合物を被験体に投与しても、感知できる程度の反跳不眠症を生じない；（ｉｘ）該化合物を被験体に投与しても、レム睡眠を著しく阻害しない；そして（ｘ）該化合物を被験体に投与しても、睡眠の正常な効果に比べて、運動活動または運動トーンを不釣り合いに阻害しない。
【００９３】
別の局面では、本発明は、以下の改変型抗ヒスタミン剤の治療有効量を投与することにより、被験体における睡眠を調節する方法に関する：
【００９４】
【化６９】
2007534696.tif 000050
【００９５】
【化７０】
2007534696.tif 000051
【００９６】
【化７１】
2007534696.tif 000052
【００９７】
【化７２】
2007534696.tif 000053
ここで、Ｘ１〜Ｘ５は、別個に、ＣＲまたはＮであり、ここで、Ｒは、Ｈ、低級アルキル、フルオロアルキル（例えば、ＣＦ３）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、低級アルコキシ、チオアルキル、低級アルコキシアルキル、フルオロアルコキシ、アルキルカルボキシルまたはアルキルカルボキシルエステルであり、そして、ここで、１個のアリール環のＸｎは、他のアリール環の対応するＸｎと同一または異なる；Ｘ６〜Ｘ８は、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、ＯまたはＣＲであり、ここで、Ｒは、Ｈ、低級アルキル、フルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、低級アルキルオキシ、チオアルキル、低級アルコキシアルキル、フルオロアルコキシ、アルキルカルボキシル、アルキルカルボキシルエステルである；Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、低級アルキルまたは低級アルキルオキシである；Ｒ２は、Ｈまたは低級アルキルである；Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アルキルオキシまたはアルキルアリールである；ここで、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、１つの構造に複数が結合されるとき、同一または異なる；Ｂは、二重結合が存在しないとき、ＮＲ、Ｓ、Ｏ、ＣＨ２であり、または二重結合が存在するとき、ＣＲである；ｎは、０〜４の整数であり、そして１つの構造において１回より多く存在するとき、同一または異なり得る；Ｄは、ＣＨまたはＮである；Ｅは、ＣＨ２またはＮ−Ａであるが、但し、各式内の１個のＥは、Ｎ−Ａである；そしてＡは、ＳＰおよびＺを含むリンカー分子であり、ここで、ＳＰは、スペーサ分子を含み、そしてＺは、薬剤調節部分を含む；ここで、該スペーサは、以下の構造を有する：
【００９８】
【化７３】
2007534696.tif 000054
ここで、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑは、個々に、０〜６の整数である；該ＣＨ２基は、必要に応じて、分枝であり、そして該アルキレンリンカーの任意のメンバーは、１個またはそれ以上の置換基で置換されている；ＧおよびＬは、個々に、存在しないか、あるいはＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯまたはＳＯ２である；Ｒ９〜Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝アルキル（これは、必要に応じて、ヘテロ原子を含有する）である；そして隣接原子上の置換基は、必要に応じて、連結されて、３員〜７員の大きさの環を形成するか、または同一原子上の置換基（すなわち、双生置換基）は、連結されて、３員〜７員の大きさの環を形成する；ここで、Ｚは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２Ｈ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−アリール、Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＯ−アルキル、Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＯ−アリール、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）ＯＨ、
【００９９】
【化７４】
2007534696.tif 000055
である；そして、該化合物は、以下の特徴の１つまたはそれ以上を有する：（ｉ）Ｈ１レセプターに関する阻害定数（Ｋｉ）は、５００ｎＭ未満である；（ｉｉ）Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、α１およびα２からなる群から選択されるオフターゲットへのオフターゲット結合に関するＫｉは、該Ｈ１レセプターに関する該Ｋｉよりも１０倍以上大きい；（ｉｉｉ）ノンレムピーク時間値は、該化合物を被験体に投与した後、３時間まで、１時間あたり５５％より大きいノンレム睡眠である；（ｉｖ）ノンレム睡眠の累積全増加は、最大睡眠合併を生じる化合物用量に対して、２０分間未満である；（ｖ）最長睡眠期間は、１３分間より長い持続時間である；（ｖｉ）処置後の正味最長睡眠期間は、該化合物を被験体に投与する少なくとも２４時間前に得られたベースライン値を使用して調節したとき、３分間以上である；（ｖｉｉ）平均睡眠期間は、絶対ピークで、５分間より長い；（ｖｉｉｉ）該化合物を被験体に投与しても、感知できる程度の反跳不眠症を生じない；（ｉｘ）該化合物を被験体に投与しても、レム睡眠を著しく阻害しない；そして（ｘ）該化合物を被験体に投与しても、睡眠の正常な効果に比べて、運動活動を不釣り合いに阻害しない。
【０１００】
一実施形態では、前記化合物は、以下の特徴の１つまたはそれ以上を有する：（ｉ）Ｈ１レセプターに関する阻害定数（Ｋｉ）は、１５０ｎＭ未満である；（ｉｉ）Ｍ１、Ｍ２およびＭ３からなる群から選択されるオフターゲットへのオフターゲット結合に関するＫｉは、１０μＭより大きい；（ｉｉｉ）ノンレムピーク時間値は、該化合物を被験体に投与した後、３時間まで、１時間あたり５５％より大きいノンレム睡眠である；（ｉｖ）ノンレム睡眠の累積全増加は、最大睡眠合併を生じる化合物用量に対して、２０分間未満である；（ｖ）最長睡眠期間は、１７分間より長い持続時間である；（ｖｉ）処置後の正味最長睡眠期間は、該化合物を被験体に投与する少なくとも２４時間前に得られたベースライン値を使用して調節したとき、５分間以上である；（ｖｉｉ）平均睡眠期間は、絶対ピークで、６分間より長い；（ｖｉｉｉ）該化合物を被験体に投与しても、感知できる程度の反跳不眠症を生じない；（ｉｘ）該化合物を被験体に投与しても、レム睡眠を著しく阻害しない；そして（ｘ）該化合物を被験体に投与しても、睡眠の正常な効果に比べて、運動活動または運動トーンを不釣り合いに阻害しない。
【０１０１】
一局面では、本発明は、以下の改変型抗ヒスタミン剤またはそれらの薬学的に受容可能な塩の治療有効量を投与することにより、被験体における睡眠を調節する方法に関する：
【０１０２】
【化７５】
2007534696.tif 000056
【０１０３】
【化７６】
2007534696.tif 000057
【０１０４】
【化７７】
2007534696.tif 000058
【０１０５】
【化７８】
2007534696.tif 000059
【０１０６】
【化７９】
2007534696.tif 000060
【０１０７】
【化８０】
2007534696.tif 000061
【０１０８】
【化８１】
2007534696.tif 000062
ここで、Ａは、ＳＰおよびＺを含むリンカー分子であり、ここで、ＳＰは、スペーサ分子であり、そしてＺは、薬剤調節部分である；
ここで、該スペーサは、以下の構造を有する：
【０１０９】
【化８２】
2007534696.tif 000063
ここで、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑは、個々に、０〜６の整数である；該ＣＨ２基は、必要に応じて、分枝であり、そして該アルキレンリンカーの任意のメンバーは、１個またはそれ以上の置換基で置換されている；ＧおよびＬは、個々に、存在しないか、あるいはＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯまたはＳＯ２である；Ｒ９〜Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝アルキル（これは、必要に応じて、ヘテロ原子を含有する）である；そして隣接原子上の置換基は、必要に応じて、連結されて、３員〜７員の大きさの環を形成するか、または同一原子上の置換基（すなわち、双生置換基）は、連結されて、３員〜７員の大きさの環を形成する；ここで、Ｚは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２Ｈ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−アリール、Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＯ−アルキル、Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＯ−アリール、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）ＯＨ、
【０１１０】
【化８３】
2007534696.tif 000064
である；そして、該化合物は、以下の特徴の１つまたはそれ以上を有する：（ｉ）Ｈ１レセプターに関する阻害定数（Ｋｉ）は、５００ｎＭ未満である；（ｉｉ）Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、α１およびα２からなる群から選択されるオフターゲットへのオフターゲット結合に関するＫｉは、該Ｈ１レセプターに関する該Ｋｉよりも１０倍以上大きい；（ｉｉｉ）ノンレムピーク時間値は、該化合物を被験体に投与した後、３時間まで、１時間あたり５５％より大きいノンレム睡眠である；（ｉｖ）ノンレム睡眠の累積全増加は、最大睡眠合併を生じる化合物用量に対して、２０分間未満である；（ｖ）最長睡眠期間は、１３分間より長い持続時間である；（ｖｉ）処置後の正味最長睡眠期間は、該化合物を被験体に投与する少なくとも２４時間前に得られたベースライン値を使用して調節したとき、３分間以上である；（ｖｉｉ）平均睡眠期間は、絶対ピークで、５分間より長い；（ｖｉｉｉ）該化合物を被験体に投与しても、感知できる程度の反跳不眠症を生じない；（ｉｘ）該化合物を被験体に投与しても、レム睡眠を著しく阻害しない；そして（ｘ）該化合物を被験体に投与しても、睡眠の正常な効果に比べて、運動活動を不釣り合いに阻害しない。
【０１１１】
一実施形態では、前記化合物は、以下の特徴の１つまたはそれ以上を有する：（ｉ）Ｈ１レセプターに関する阻害定数（Ｋｉ）は、１５０ｎＭ未満である；（ｉｉ）Ｍ１、Ｍ２およびＭ３からなる群から選択されるオフターゲットへのオフターゲット結合に関するＫｉは、１０μＭより大きい；（ｉｉｉ）ノンレムピーク時間値は、該化合物を被験体に投与した後、３時間まで、１時間あたり５５％より大きいノンレム睡眠である；（ｉｖ）ノンレム睡眠の累積全増加は、最大睡眠合併を生じる化合物用量に対して、２０分間未満である；（ｖ）最長睡眠期間は、１７分間より長い持続時間である；（ｖｉ）処置後の正味最長睡眠期間は、該化合物を被験体に投与する少なくとも２４時間前に得られたベースライン値を使用して調節したとき、５分間以上である；（ｖｉｉ）平均睡眠期間は、絶対ピークで、６分間より長い；（ｖｉｉｉ）該化合物を被験体に投与しても、感知できる程度の反跳不眠症を生じない；（ｉｘ）該化合物を被験体に投与しても、レム睡眠を著しく阻害しない；そして（ｘ）該化合物を被験体に投与しても、睡眠の正常な効果に比べて、運動活動または運動トーンを不釣り合いに阻害しない。
【０１１２】
一局面では、本発明は、以下からなる群から選択される改変型抗ヒスタミン剤の治療有効量を投与することにより、被験体における睡眠を調節する方法に関する：
【０１１３】
【化８４】
2007534696.tif 000065
ここで、Ａは、スペーサ（ＳＰ）および薬剤調節部分（Ｚ）を含むリンカー分子である；
ここで、該スペーサは、以下の構造を有する：
【０１１４】
【化８５】
2007534696.tif 000066
ここで、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑは、個々に、０〜６の整数である；該ＣＨ２基は、必要に応じて、分枝であり、そして該アルキレンリンカーの任意のメンバーは、１個またはそれ以上の置換基で置換されている；ＧおよびＬは、個々に、存在しないか、あるいはＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯまたはＳＯ２である；Ｒ９〜Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝アルキル（これは、必要に応じて、ヘテロ原子を含有する）である；そして隣接原子上の置換基は、必要に応じて、連結されて、３員〜７員の大きさの環を形成するか、または同一原子上の置換基（すなわち、双生置換基）は、連結されて、３員〜７員の大きさの環を形成する；ここで、Ｚは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２Ｈ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−アリール、Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＯ−アルキル、Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＯ−アリール、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）ＯＨ、
【０１１５】
【化８６】
2007534696.tif 000067
である；そして、該化合物は、以下の特徴の１つまたはそれ以上を有する：（ｉ）Ｈ１レセプターに関する阻害定数（Ｋｉ）は、５００ｎＭ未満である；（ｉｉ）Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、α１およびα２からなる群から選択されるオフターゲットへのオフターゲット結合に関するＫｉは、該Ｈ１レセプターに関する該Ｋｉよりも１０倍以上大きい；（ｉｉｉ）ノンレムピーク時間値は、該化合物を被験体に投与した後、３時間まで、１時間あたり５５％より大きいノンレム睡眠である；（ｉｖ）ノンレム睡眠の累積全増加は、最大睡眠合併を生じる化合物用量に対して、２０分間未満である；（ｖ）最長睡眠期間は、１３分間より長い持続時間である；（ｖｉ）処置後の正味最長睡眠期間は、該化合物を被験体に投与する少なくとも２４時間前に得られたベースライン値を使用して調節したとき、３分間以上である；（ｖｉｉ）平均睡眠期間は、絶対ピークで、５分間より長い；（ｖｉｉｉ）該化合物を被験体に投与しても、感知できる程度の反跳不眠症を生じない；（ｉｘ）該化合物を被験体に投与しても、レム睡眠を著しく阻害しない；そして（ｘ）該化合物を被験体に投与しても、睡眠の正常な効果に比べて、運動活動を不釣り合いに阻害しない。
【０１１６】
一実施形態では、前記化合物は、以下の特徴の１つまたはそれ以上を有する：（ｉ）Ｈ１レセプターに関する阻害定数（Ｋｉ）は、１５０ｎＭ未満である；（ｉｉ）Ｍ１、Ｍ２およびＭ３からなる群から選択されるオフターゲットへのオフターゲット結合に関するＫｉは、１０μＭより大きい；（ｉｉｉ）ノンレムピーク時間値は、該化合物を被験体に投与した後、３時間まで、１時間あたり５５％より大きいノンレム睡眠である；（ｉｖ）ノンレム睡眠の累積全増加は、最大睡眠合併を生じる化合物用量に対して、２０分間未満である；（ｖ）最長睡眠期間は、１７分間より長い持続時間である；（ｖｉ）処置後の正味最長睡眠期間は、該化合物を被験体に投与する少なくとも２４時間前に得られたベースライン値を使用して調節したとき、５分間以上である；（ｖｉｉ）平均睡眠期間は、絶対ピークで、６分間より長い；（ｖｉｉｉ）該化合物を被験体に投与しても、感知できる程度の反跳不眠症を生じない；（ｉｘ）該化合物を被験体に投与しても、レム睡眠を著しく阻害しない；そして（ｘ）該化合物を被験体に投与しても、睡眠の正常な効果に比べて、運動活動または運動トーンを不釣り合いに阻害しない。
【０１１７】
別の実施形態では、前記スペーサは、以下である：
【０１１８】
【化８７】
2007534696.tif 000068
ここで、ｍ、ｎおよびｏは、個々に、０〜６の整数であり、そして該リンカー内の該ＣＨ２基は、必要に応じて、分枝している；Ｇは、存在しないか、あるいはＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯまたはＳＯ２のいずれかである；Ｒ９〜Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝アルキルであり、ここで、該直鎖または分枝アルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、必要に応じて、連結されて、３員〜７員のサイズの環を形成する；そしてＺは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキルまたは
【０１１９】
【化８８】
2007534696.tif 000069
である。
【０１２０】
一実施形態では、前記スペーサは、以下である：
【０１２１】
【化８９】
2007534696.tif 000070
ここで、ｍおよびｎは、個々に、０〜４の整数であり、そして該リンカー内の該ＣＨ２基は、必要に応じて、分枝している；Ｇは、存在しないか、あるいはＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯまたはＳＯ２である；Ｒ９〜Ｒ１０は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、ここで、該アルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上のヘテロ原子で置換されており、必要に応じて、分枝しており、ここで、Ｒ９およびＲ１０内のさらに別の原子は、連結されて、３員〜５員のサイズの環を形成する；そしてＺは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、または
【０１２２】
【化９０】
2007534696.tif 000071
である。
【０１２３】
別の実施形態では、前記スペーサは、以下である：
【０１２４】
【化９１】
2007534696.tif 000072
ここで、ｔは、０〜６の整数である；Ｒ９〜Ｒ１０は、Ｈ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３であり、必要に応じて、連結されて、３員〜６員のスピロ環を形成する；そしてＺは、ＣＯ２Ｈおよび
【０１２５】
【化９２】
2007534696.tif 000073
のいずれかであるが、但し、ＺがＣＯ２Ｈであるとき、ｔは、０ではない。
【０１２６】
別の実施形態では、前記睡眠調節は、睡眠開始までの時間を短くすること、前記平均睡眠期間を長くすること、または前記最長睡眠期間である。一実施形態では、前記睡眠調節は、睡眠障害を処置する。別の実施形態では、前記睡眠障害は、概日周期異常、不眠症、睡眠時異常行動、睡眠時無呼吸症候群、睡眠発作、および過眠症である。
【０１２７】
一実施形態では、前記睡眠障害は、概日周期異常である。別の実施形態では、前記睡眠障害は、不眠症である。一実施形態では、前記睡眠障害は、睡眠時無呼吸症候群である。一実施形態では、前記睡眠障害は、睡眠発作である。別の実施形態では、前記睡眠障害は、過眠症である。
【０１２８】
一実施形態では、前記改変型抗ヒスタミン化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、薬学的に受容可能な賦形剤を含有する薬学的組成物として、投与される。一実施形態では、前記改変型抗ヒスタミン化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、１種またはそれ以上の追加処置薬と共に投与される。別の実施形態では、前記被験体は、ヒト、コンパニオンアニマル、家畜、実験動物および野生動物からなる群から選択される。一実施形態では、前記被験体は、ヒトである。
【０１２９】
別の局面では、本発明は、以下の改変型抗ヒスタミン剤の治療有効量を投与することにより、被験体における睡眠を調節する方法に関する：
【０１３０】
【化９３】
2007534696.tif 000074
【発明を実施するための最良の形態】
【０１３１】
（発明の詳細な説明）
本発明の１つまたはそれ以上の実施形態の詳細は、以下で添付の説明で述べられている。本発明を実施または試験する際に、本明細書中で記述したものと同じまたは類似の任意の方法および物質が使用できるものの、今ここでは、好ましい方法および物質を記述する。本発明の他の特徴、目的および利点は、この記述から明らかとなる。本明細書では、単数形はまた、特に明記しない限り、複数形も含む。他に定義されていなければ、本明細書中で使用する全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術の当業者に一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。矛盾がある場合、本明細書が優先する。
【０１３２】
本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）障害を処置するのに使用される組成物に関する。それに加えて、本発明は、ＣＮＳ障害を処置するのに好都合な方法を提供する。さらに、本発明は、副作用を少なくするために不連続な時間にわたって活性が残る組成物を使用して睡眠障害を処置する方法を提供する。さらに、本発明は、副作用を少なくするために不連続な時間にわたって活性が残る組成物を使用して睡眠障害を処置する方法を提供する。さらに具体的には、本発明は、睡眠障害を処置するための誘導体化（例えば、エステルまたはカルボン酸誘導体化）ヒスタミンアンタゴニストの組成物および使用に関する。
【０１３３】
（本発明の方法）
本発明の一実施形態は、中枢神経系（ＣＮＳ）障害を処置する方法である。この処置方法は、中枢神経系（ＣＮＳ）障害の処置を含み、被験体に、有効量の治療化合物を投与して、該治療化合物を該ＣＮＳに浸透させ、そして該ＣＮＳ標的を変調し、それにより、該ＣＮＳ障害を処置する工程を包含する。
【０１３４】
「中枢神経系（ＣＮＳ）障害」との用語は、中枢神経系の障害または状態を含み、これらは、本明細書中で記述された化合物により、処置可能である。例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：鬱病；不安；麻薬常用癖；強迫性障害；情動性神経症／障害；抑鬱性神経症／障害；不安神経症；胸腺機能不全の障害；行動異常；気分障害；性的機能障害；性心理機能障害；性障害；性的障害；精神分裂病；躁欝病；譫妄；痴呆；重症の精神遅滞および運動障害（ハンチントン病およびジルドゥラトゥーレット（Ｇｉｌｌｅｓ  ｄｅ  ｌａ  Ｔｏｕｒｅｔｔ）症候群；生物学的および概日性リズムの乱れ；摂食障害（拒食症、過食症、悪液質および肥満）；糖尿病；食欲／味覚障害；嘔吐／悪心；喘息；癌；パーキンソン病；クッシング症候群／病；好塩基球腺腫；プロラクチン産生腺腫；高プロラクチン血症；下垂体機能不全；脳下垂体腫瘍／腺腫；視床下部疾患；フローリッヒ症候群；副腎下垂体疾患；脳下垂体腫瘍／腺腫；下垂体成長ホルモン；副腎下垂体機能低下症；副腎下垂体機能亢進症；視床下部性腺機能低下症；カルマン症候群（嗅覚消失、ハイポスミア）；機能的または心因性無月経；下垂体機能不全；視床下部甲状腺機能低下症；視床下部副腎性機能障害；特発性高プロラクチン血症；成長ホルモン欠乏の視床下部障害；特発性成長ホルモン欠乏；小人症；巨人症；末端肥大症；生物学的および概日性リズムの乱れ；および神経障害、神経障害性疼痛および不隠下肢症候群、心臓および肺疾患のような疾患に関連した睡眠の乱れ；急性および鬱血性心不全；低血圧；高血圧症；尿貯留；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；虚血性または出血性脳卒中；くも膜下出血；頭部傷害（例えば、外傷性頭部傷害に付随したくも膜下出血）；アレルギー；良性前立腺の肥大；慢性腎不全；腎疾患；糖耐性障害；片頭痛；痛覚過敏；疼痛；疼痛に対する高いまたは過剰な感受性（痛覚過敏、灼熱痛および異痛症）；急性痛；火傷疼痛；非定型顔面疼痛；神経障害性疼痛；背痛；線維筋痛；複合体領域の疼痛症候群ＩおよびＩＩ；関節炎の疼痛；スポーツ傷害疼痛；感染（例えば、ＨＩＶ、ポスト−ポリオ症候群および帯状疱疹後神経痛）に関連した疼痛；幻肢痛；陣痛；癌疼痛；ポスト−化学療法疼痛；脳卒中後疼痛；手術後疼痛；神経痛；内臓痛（例えば、被刺激性腸症候群、片頭痛および狭心症）に付随した病態；尿の膀胱失調症（例えば、切迫尿失禁）；麻薬に対する耐性または麻薬からの離脱症状；睡眠障害、睡眠時無呼吸；睡眠発作、不眠症；睡眠時異常行動；時差ボケ症候群；および神経変性障害（これらは、疾病分類学的要素（例えば、脱抑制−痴呆−パーキンソン症−筋萎縮症の複合）を含む）；パリド−ポント−黒質の変性、癲癇および癲癇発作障害、多動症候群（ＡＤＨＤ）／認知障害、アルツハイマー性薬物乱用、脳卒中、多発性硬化症（ＭＳ）、および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）。
【０１３５】
「処置する」または「処置」との用語は、その状態、疾患または障害（例えば、睡眠障害）の少なくとも１つの症状をなくすか少なくするのに十分な治療有効量の化合物を投与することを包含する。
【０１３６】
「投与する」との用語は、この治療化合物がその目的機能を実行する性能に影響を与えない任意の手段による被験体への送達を包含する。この治療化合物は、その障害標的を十分に処置する任意の手段により、投与され得る。投与には、非経口投与、経腸投与および局所投与が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物を単独で投与することが可能であるものの、この化合物は、薬学的組成物（これは、本発明の化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する組成物を包含する）として投与するのが好ましい。特定の実施形態では、この治療化合物は、経口投与される。
【０１３７】
投与はまた、「併用療法」における追加調節因子（ＡＭＦ）の使用を包含する。「追加調節因子（ＡＭＦ）」との用語は、追加因子（例えば、追加処置法または対象異常（例えば、化学的不均衡））を包含する。この追加調節因子は、本発明の化合物で変調されるものと同じまたは異なる障害標的に向けられ得ることが理解できるはずである。
【０１３８】
「併用療法」との用語は、追加調節因子（例えば、追加処置剤）の存在下での本発明の調節化合物の同時投与を包含する。この調節化合物の投与は、最初であり得、続いて、他の処置剤が投与され得る；または他の処置剤の投与は、最初であり得、続いて、この調節化合物（例えば、阻害化合物）が投与され得る。他の処置剤は、標的障害（例えば、睡眠障害）の症状を処置、予防または低減するのに当該技術分野で公知の任意の薬剤であり得る。
【０１３９】
「併用療法」（または「同時療法」）には、処置薬の共同作用から有益な効果を得る目的の特定の処置レジメンの一部として、本発明の化合物および少なくとも第二薬剤の投与を含む。その併用の有益な効果には、処置薬の組合せから生じる薬物動態学的または薬力学的な共同作用が挙げられるが、これらに限定されない。これらの処置薬を組み合わせた投与は、典型的には、規定の時間（選択する組合せに依存して、通常、分、時間、日または週）にわたって、実行される。「併用療法」は、偶発的かつ恣意的に本発明の組合せを生じる別々の単独療法レジメンの一部として、これらの処置薬の投与を包含すると解釈され得るが、これに限定されない。「併用療法」は、逐次様式（すなわち、ここで、各処置薬は、異なる時点で投与される）でのこれらの処置薬の投与だけでなく、実質的に同時様式でのこれらの処置薬または少なくとも２種の処置薬の投与を包含すると解釈される。実質的に同時の投与は、例えば、被験体に、固定比率の各処置薬を有するカプセル剤を投与することにより、または各処置薬用の単一カプセル剤を複数回投与することにより、達成できる。各処置薬の逐次投与または実質的な連続投与は、任意の適切な経路で行うことができ、これには、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路および粘膜組織を通る直接吸収が挙げられるが、これらに限定されない。これらの処置薬は、同じ経路または異なる経路で投与できる。例えば、選択した組合せの第一処置薬は、静脈注射で投与され得るのに対して、この組合せの他の処置薬は、経口投与され得る。あるいは、例えば、全ての処置薬が経口投与され得、または全ての処置薬が静脈注射で投与され得る。これらの処置薬を投与する順序は、あまり重要ではない。「併用療法」はまた、他の生物学的に活性な成分および非薬剤療法（例えば、手術または放射線処置）との別の組合せでの上記処置薬の投与を包含する。この併用療法がさらに非薬剤処置を含む場合、この非薬剤処置は、これらの処置薬と非薬剤処置との組合せの同時作用から有益な効果が得られる限り、任意の適切な時点で、行われ得る。例えば、適切な場合、この非薬剤処置が一時的に何日または何週も処置薬の投与からはずされたときでも、依然として、この有益な効果が達成される。
【０１４０】
それに加えて、本発明の化合物はまた、標的障害用の他の公知の処置剤と共に、投与できる。さらに、他の処置薬は、変調化合物（例えば、阻害化合物）の投与と共に投与したとき、患者に有益な任意の薬剤であり得る。他の処置剤はまた、変調化合物でもあり得る。
【０１４１】
例えば、本発明の治療化合物は、種々の市販の薬物と結合体化して投与され得、この市販の薬物としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：抗生物質（例えば、ペンタミジン、ロメフロキサシン、メトロニダゾール）、制真菌剤、殺菌剤、ホルモン、解熱剤、抗糖尿病剤、気管支拡張剤（例えば、アミノフィリン）、止瀉剤（例えば、硫酸アトロピンを伴う塩酸ジフェノキシレート）、抗不整脈剤（例えば、リン酸ジソピラミドおよびビジソミド）、冠動脈拡張剤、グリコシド、鎮痙薬、抗高血圧剤（例えば、ベラパミルおよび塩酸ベラパミルおよびそれらのエナンチオマー、ならびにベタキソロール）、抗鬱薬、抗不安剤、他の精神病処置剤（例えば、ゾルピデム、サイクロセリンおよびミラセミド）、副腎皮質ステロイド、鎮痛薬（例えば、ジクロフェナクを伴うミソプロストール）、避妊薬（例えば、エチニルエストラジオールを伴う二酢酸エチノジオール、およびメストラノールを伴うノルエチノドレル）、非ステロイド性抗炎症剤（例えば、オキザプロゼン）、血中グルコース低下剤、コレステロール低下剤、抗痙攣剤、他の抗てんかん剤、免疫調節物質、抗コリン作用薬、交感神経遮断薬、交感神経模倣薬、血管拡張剤、抗凝固剤、抗不整脈剤（例えば、ジソピラミドまたはジソブタミド）、種々の薬学的活性を有するプロスタグランジン（例えば、ミソプロストールおよびエニソプロスト）、利尿薬（例えば、スピロノラクトン、およびヒドロクロロチアジドを伴うスピロノラクトン）、睡眠補助剤（例えば、酒石酸ゾルピデム）、抗ヒスタミン剤、抗悪性腫瘍剤、腫瘍退縮性剤、抗アンドロゲン薬、抗マラリア剤、抗らい病剤、ならびに種々の他の型の薬剤。ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎの、Ｔｈｅ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（第８版、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．，ＵＳＡ，１９９０）およびＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ（第１１版，Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，ＵＳＡ，１９８９）（このいずれもが、本明細書中に参考として援用される）を参照のこと。
【０１４２】
さらに、本発明の化合物はまた、市販の大衆薬もしくは処方箋薬物のいずれか１つと結合体化してか、または組み合わせて投与され得、市販の大衆薬もしくは処方箋薬物としては以下が挙げられるが、これらに限定されない：Ａｖｏｂｅｎｚｅｎｅ／ｐａｄｉｍａｔｅ−Ｏ、ＡＣＣＵＰＲＩＬ（登録商標）錠剤（塩酸キナプリル）、Ａｃｃｕｔａｎｅカプセル（イソトレチノイン）、Ａｃｈｒｏｍｙｃｉｎ  Ｖカプセル（（４Ｓ−（４．α．，４ａ．α．，５ａ．α．，６．β．，１２ａ．α．，））−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−ｏｃｔＢＰｙｄｒｏ−３，６，１０，１２，１２ａ−ｐｅｎｔＢＰｙｄｒｏｘｙ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミドの一塩酸塩）、Ａｃｔｉｆｅｄ咳止めシロップ（リン酸コデイン、塩酸トリプロリジンおよび塩酸シュードエフェドリン）、Ａｌｄａｃｔａｚｉｄｅ錠剤（スピロノラクトンおよびヒドロクロロチアジド）、ＡＬＤＯＣＬＯＲ（登録商標）錠剤（メチルドパおよびクロロチアジド）、Ａｌｄｏｒｉｌ錠剤（メチルドパ−ヒドロクロロチアジド）、Ａｌｆｅｒｏｎ（登録商標）Ｎ注射剤（インターフェロン．α．−ｎ３（ヒト白血球由来））、ＡＬＴＡＣＥＴＭカプセル（ラミプリル）、ＡＭＢＩＥＮ（登録商標）錠剤（酒石酸ゾルピデム）、Ａｎａｆｒａｎｉｌカプセル（塩酸クロミプラミン）、ＡＮＡＰＲＯＸ（登録商標）錠剤（ナプロキセンナトリウム）、Ａｎｃｏｂｏｎカプセル（フルシトシン）、Ａｎｓａｉｄ錠剤（フルビプロフェン）、Ａｐｒｅｓａｚｉｄｅカプセル（塩酸ヒドララジンおよびヒドロクロロチアジド）、Ａｓｅｎｄｉｎ錠剤（２−クロロ−１１−（１−ピペラジニル）ジベンズ（ｂ，ｆ）（１，４）−オキサゼピン）、ＡｔｒｅｔｏｌＴＭ錠剤（カルバマゼピン）、Ａｕｒｅｏｍｙｃｉｎ眼軟膏（塩酸クロルテトラサイクリン）、Ａｚｏ  Ｇａｎｔａｎｏｌ（登録商標）錠剤（スルファメトキサゾールおよび塩酸フェナゾピリジン）、Ａｚｏ  Ｇａｎｔｒｉｓｉｎ錠剤（スルフィソキサゾールおよび塩酸フェナゾピリジン）、Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標）錠剤およびＥＮ−ｔａｂｓ（５−（（ｐ−（２−ピリジルスルファモイル）フェニル）−アゾ）サリチル酸）、Ｂａｃｔｒｉｍ錠剤（トリメトプリムおよびスルファメトキサゾール）、Ｂａｃｔｒｉｍ  Ｉ．Ｖ．輸液（トリメトプリムおよびスルファメトキサゾール）、Ｂａｃｔｒｉｍ小児用懸濁剤（トリメトプリムおよびスルファメトキサゾール）、Ｂａｃｔｒｉｍ懸濁剤（トリメトプリム、およびスルファメトキサゾール）、Ｂａｃｔｒｉｍ錠剤（トリメトプリムおよびスルファメトキサゾール）、Ｂｅｎａｄｒｙｌ（登録商標）カプセル（塩酸ジフェンヒドラミン、ＵＳＰ）、Ｂｅｎａｄｒｙｌ（登録商標）カプセル（ｋａｐｓｅａｌ）（塩酸ジフェンヒドラミン、ＵＳＰ）、Ｂｅｎａｄｒｙｌ（登録商標）錠剤（塩酸ジフェンヒドラミン、ＵＳＰ）、Ｂｅｎａｄｒｙｌ（登録商標）、非経口用（塩酸ジフェンヒドラミン、ＵＳＰ）、Ｂｅｎａｄｒｙｌ（登録商標）無菌バイアル、アンプル、および無菌用量シリンジ（塩酸ジフェンヒドラミン、ＵＳＰ）、Ｃａｐｏｔｅｎ錠剤（カプトプリル）、Ｃａｐｏｚｉｄｅ錠剤（���プトプリル−ヒドロクロロチアジド）、Ｃａｒｄｉｚｅｍ（登録商標）ＣＤカプセル（塩酸ジルチアゼム）、Ｃａｒｄｉｚｅｍ（登録商標）ＳＲカプセル（塩酸ジルチアゼム）、Ｃａｒｄｉｚｅｍ（登録商標）錠剤（塩酸ジルチアゼム）、Ｃｈｉｂｒｏｘｉｎ無菌点眼剤（経口形態で）（ノルフロキサシン）、小児用Ａｄｖｉｌ（登録商標）懸濁剤（イブプロフェン）、Ｃｉｐｒｏ（登録商標）Ｉ．Ｖ．（シプロフロキサシン）、Ｃｉｐｒｏ（登録商標）錠剤（シプロフロキサシン）、Ｃｌａｒｉｔｉｎ錠剤（ロラタジン）、Ｃｌｉｎｏｒｉｌ錠剤（スリンダク）、Ｃｏｍｂｉｐｒｅｓ（登録商標）錠剤（塩酸クロニジンおよびクロルタリドン）、Ｃｏｍｐａｚｉｎｅ（登録商標）注射剤（マレイン酸プロクロルペラジン）、Ｃｏｍｐａｚｉｎｅ（登録商標）多用量バイアル（マレイン酸プロクロルペラジン）、Ｃｏｍｐａｚｉｎｅ（登録商標）シリンジ（マレイン酸プロクロルペラジン）、Ｃｏｍｐａｚｉｎｅ（登録商標）スパンスルカプセル（マレイン酸プロクロルペラジン）、Ｃｏｍｐａｚｉｎｅ（登録商標）坐剤（マレイン酸プロクロルペラジン）、Ｃｏｍｐａｚｉｎｅ（登録商標）シロップ（マレイン酸プロクロルペラジン）、Ｃｏｍｐａｚｉｎｅ（登録商標）錠剤（マレイン酸プロクロルペラジン）、Ｃｏｒｄａｒｏｎｅ錠剤（塩酸アミオダロン）、Ｃｏｒｚｉｄｅ錠剤（ナドロールおよびベンドロフルメチアジド）、Ｄａｎｔｒｉｕｍカプセル（ダントロレンナトリウム）、Ｄａｐｓｏｎｅ錠剤（４−４’，ジアミノジフェニルスルホン）、ＤＡＹＰＲＯ（登録商標）カプレット（ｃａｐｌｅｔ）（オキサプロキシン）、Ｄｅｃｌｏｍｙｃｉｎ錠剤（デメクラサイクリンまたは（４Ｓ−（４．α．，４ａ．α．，５ａ．α．，６．β．，１２ａ．α．）−７−クロロ−４−ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−ｏｃｔＢＰｙｄｒｏ−３，６，１０，１２，１２ａ−ｐｅｎｔＢＰｙｄｒｏｘｙ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド一塩酸塩）、ＤＥＣＯＮＡＭＩＮＥ（登録商標）カプセル（マレイン酸クロルフェニラミンおよび塩酸ｄ−シュードエフェドリン）、ＤＥＣＯＮＡＭＩＮＥ（登録商標）シロップ（マレイン酸クロルフェニラミン、および塩酸ｄ−シュードエフェドリン）、ＤＥＣＯＮＡＭＩＮＥ（登録商標）錠剤（マレイン酸クロルフェニラミン、および塩酸ｄ−シュードエフェドリン）、Ｄｅｐａｋｅｎｅカプセル（バルプロ酸）、Ｄｅｐａｋｅｎｅシロップ（バルプロ酸）、Ｄｅｐａｋｏｔｅスプリンクルカプセル（ジバルプロックスナトリウム）、Ｄｅｐａｋｏｔｅ錠剤（ジバルプロックスナトリウム）、ＤｉａＢｅｔａ（登録商標）錠剤（グリブリド）、Ｄｉａｂｉｎｅｓｅ錠剤（クロルプロパミド）、Ｄｉａｍｏｘ非経口（アセタゾラミド）、Ｄｉａｍｏｘ持続性（ｓｅｑｕｅｌ）（アセタゾラミド）、Ｄｉａｍｏｘ錠剤（アセタゾラミド）、Ｄｉｍｅｔａｎｅ−ＤＣ、咳止めシロップ（マレイン酸ブロモフェニラミン、塩酸フェニルプロパノラミンおよびリン酸コデイン）、Ｄｉｍｅｔａｎｅ−ＤＸ、咳止めシロップ（マレイン酸ブロモフェニラミン、塩酸フェニルプロパノラミンおよびリン酸コデイン）、Ｄｉｐｅｎｔｕｍ（登録商標）カプセル（オルサラジンナトリウム）、Ｄｉｕｃａｒｄｉｎ錠剤（ヒドロフルメチアジド）、Ｄｉｕｐｒｅｓ錠剤（レセルピンおよびクロロチアジド）、Ｄｉｕｒｉｌ経口懸濁剤（クロロチアジド）、Ｄｉｕｒｉｌナトリウム静脈内（クロロチアジド）、Ｄｉｕｒｉｌ錠剤（クロロチアジド）、Ｄｏｌｏｂｉｄ錠剤（ジフルニサル）、ＤＯＲＹＸ（登録商標）カプセル（ドキシサイクリンハイクレート（ｄｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ  ｈｙｃｌａｔｅ））、Ｄｙａｚｉｄｅカプセル（ヒドロクロロチアジド、およびトリアムテレン）、Ｄｙｒｅｎｉｕｍカプセル（トリアムテレン）、Ｅｆｕｄｅｘクリーム（５−フルオロウラシル）、Ｅｆｕｄｅｘ溶液（５−フルオロウラシル）、Ｅｌａｖｉｌ注射剤（アミトリプチリン  ＨＣｌ）、Ｅｌａｖｉｌ錠剤（アミトリプチリン  ＨＣｌ）、Ｅｌｄｅｐｒｙｌ錠剤（塩酸セレギリン）、Ｅｎｄｅｐ錠剤（アミトリプチリン  ＨＣｌ）、Ｅｎｄｕｒｏｎ錠剤（メチクロチアジド）、Ｅｎｄｕｒｏｎｙｌ  Ｆｏｒｔｅ錠剤（メチクロチアジド、およびデセルピジン）、Ｅｎｄｕｒｏｎｙｌ錠剤（メチクロチアジド、およびデセルピジン）、Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ錠剤（塩酸レバミゾール）、Ｅｓｉｄｒｉｘ錠剤（ヒドロクロロチアジド、ＵＳＰ）、Ｅｓｉｍｉｌ錠剤（グアネチジン、一硫酸塩、ＵＳＰおよびヒドロクロロチアジド、ＵＳＰ）、Ｅｔｒａｆｏｎ  Ｆｏｒｔｅ錠剤（ペルフェナジン、ＵＳＰおよび塩酸アミトリプチリン、ＵＳＰ）、Ｅｔｒａｆｏｎ  ２−１０錠剤（ペルフェナジン、ＵＳＰおよび塩酸アミトリプチリン、ＵＳＰ）、Ｅｔｒａｆｏｎ錠剤（ペルフェナジン、ＵＳＰおよび塩酸アミトリプチリン、ＵＳＰ）、Ｅｔｒａｆｏｎ−Ａ錠剤（ペルフェナジン、ＵＳＰおよび塩酸アミトリプチリン、ＵＳＰ）、Ｅｕｌｅｘｉｎカプセル（フルタミド）、Ｅｘｎａ錠剤（ベンズチアジド）、ＦＵＤＲ注射剤（フロクスウリジン）、Ｆａｎｓｉｄａｒ錠剤（Ｎ１−，（５，６−ジメトキシ−４−ピリミジニル）スルファニラミド、（スルファドキシン）および２，４−ジアミノ−５−（ｐ−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン（ピリメタミン）、Ｆｅｌｄｅｎｅカプセル（ピロキシカム）、Ｆｌｅｘｅｒｉｌ錠剤（塩酸シクロベンザプリン）、ＦＬＯＸＩＮ（登録商標）Ｉ．Ｖ．（オフロキサシン、注射剤）、ＦＬＯＸＩＮ（登録商標）錠剤（オフロキサシン）、フルオロウラシル注射剤（５−フルオロ−２，４（ｌＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）、Ｆｕｌｖｉｃｉｎ錠剤（グリセオフルビン）、Ｇａｎｔａｎｏｌ（登録商標）懸濁剤（スルファメトキサゾール）、Ｇａｎｔａｎｏｌ（登録商標）錠剤（スルファメトキサゾール）、Ｇａｎｔｒｉｓｉｎ眼軟膏／溶液（スルフィソキサゾール）、Ｇａｎｔｒｉｓｉｎ小児用懸濁剤（スルフィソキサゾール）、Ｇａｎｔｒｉｓｉｎシロップ（スルフィソキサゾール）、Ｇａｎｔｒｉｓｉｎ錠剤（スルフィソキサゾール）、Ｇｌｕｃｏｔｒｏｌ錠剤（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、Ｇｌｙｎａｓｅ  ＰｒｅｓＴａｂ錠剤（グリブリド）、Ｇｒｉｆｕｌｖｉｎ  Ｖ錠剤（グリセオフルビン）、Ｇｒｉｆｕｌｖｉｎ経口懸濁剤（グリセオフルビン）、Ｇｒｉｓｔａｃｔｉｎカプセル（グリセオフルビン）、Ｇｒｉｓａｃｔｉｎ錠剤（グリセオフルビン）、Ｇｒｉｓ−ＰＥＧ錠剤（グリセオフルビン）、Ｇｒｉｖａｔｅ錠剤（グリセオフルビン）、Ｇｒｉｖａｔｅ懸濁剤（グリセオフルビン）、Ｈａｌｄｏｌ  Ｄｅｃａｎｏａｔｅ  ５０注射剤（デカン酸ハロペリドール）、Ｈａｌｄｏｌ  Ｄｅｃａｎｏａｔｅ  １００注射剤（デカン酸ハロペリドール）、Ｈａｌｄｏｌ錠剤（デカン酸ハロペリドール）、Ｈｉｂｉｓｔａｔ殺菌ハンドリンス（グルコン酸クロルヘキシジン）、ＨＩＳＭＡＮＡＬ（登録商標）錠剤（アステミゾール）、ＨｙｄｒｏＤＩＵＲＩＬ錠剤（ヒドロクロロチアジド）、Ｈｙｄｒｏｍｏｘ錠剤（キネタゾン）、Ｈｙｄｒｏｐｒｅｓ錠剤（レセルピンおよびヒドロクロロチアジド）、Ｉｎｄｅｒｉｄｅ（登録商標）錠剤（塩酸プロプラノロールおよびヒドロクロロチアジド）、Ｉｎｄｅｒｉｄｅｓカプセル（登録商標）（塩酸プロプラノロールおよびヒドロクロロチアジド）、Ｉｎｔａｌ吸入剤（クロモリンナトリウム）、Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ注射剤（組換えインターフェロン．，α．，−２ｂ）、Ｌａｍｐｒｅｎｅカプセル（クロファジミン）、Ｌａｓｉｘ経口溶液（フロセミド）、Ｌａｓｉｘ錠剤（フロセミド）、Ｌａｓｉｘ注射剤（フロセミド）、Ｌｉｍｂｉｔｒｏｌ錠剤（クロルジアゼポキシドおよび塩酸アミトリプチリン）、Ｌｏｄｉｎｅカプセル（エトドラク）、Ｌｏｐｒｅｓｓｏｒ  ＨＣＴ錠剤（酒石酸メトプロロール  ＵＳＰおよびヒドロクロロチアジド、ＵＳＰ）、Ｌｏｔｅｎｓｉｎ錠剤（塩酸ベナゼプリル）、ＬＯＺＯＬ（登録商標）錠剤（インダパミド）、Ｌｕｄｉｏｍｉｌ錠剤（塩酸マプロチリン  ＵＳＰ）、Ｍａｒｐｌａｎ錠剤（イソカルボキサジド）、ＭＡＸＡＱＵＩＮ（登録商標）錠剤（ロメフロキサシンＨＣｌ）、Ｍａｘｚｉｄｅ錠剤（トリアムテレンＵＳＰおよびヒドロクロロチアジド、ＵＳＰ）、Ｍｅｌｌａｒｉｌ（登録商標）濃縮（チオリダジン）、Ｍｅｌｌａｒｉｌ（登録商標）錠剤（チオリダジン）、Ｍｅｌｌａｒｉｌ−Ｓ懸濁剤（チオリダジン）、Ｍｅｐｅｒｇａｎ注射剤（塩酸メペリジンおよび塩酸プロメタジン）、メトトレキサート錠剤（メトトレキサート）、Ｍｅｖａｃｏｒ錠剤（ロバスタチン）、Ｍｉｃｒｏｎａｓｅ錠剤（グリブリド）、Ｍｉｎｉｚｉｄｅカプセル（塩酸プラゾシンおよびポリチアジド）、Ｍｉｎｏｃｉｎ静脈内（（４Ｓ−（４．α．，４ａ．α．，５ａ．α．，１２ａ．α．））−４，７−ビス（ジメチル
アミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−ｏｃｔＢＰｙｄｒｏ−３，１０，１２，１２ａ−ｔｅｔｒＢＰｙｄｒｏｘｙ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド一塩酸塩）、Ｍｉｎｏｃｉｎ経口懸濁剤（（４Ｓ−（４．α．，４ａ．α．，５ａ．α．，１２ａ．α．））−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−ｏｃｔＢＰｙｄｒｏ−３，１０，１２，１２ａ−ｔｅｔｒＢＰｙｄｒｏｘｙ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド一塩酸塩）、Ｍｉｎｏｃｉｎカプセル（（４Ｓ−（４．α．，４ａ．α．，５ａ．α．，１２ａ．α．））−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−ｏｃｔＢＰｙｄｒｏ−３，１０，１２，１２ａ−ｔｅｔｒＢＰｙｄｒｏｘｙ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド一塩酸塩）、Ｍｏｄｕｒｅｔｉｃ錠剤（アミロリド、ＨＣｌ−ヒドロクロロチアジド）、Ｍｏｎｏｄｏｘ（登録商標）カプセル（ドキシサイクリン一水和物）、Ｍｏｎｏｐｒｉｌ錠剤（フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）ナトリウム）、小児用Ｍｏｔｒｉｎ液体懸濁剤（イブプロフェン）、Ｍｏｔｒｉｎ錠剤（イブプロフェン）、Ｍｙｋｒｏｘ錠剤（メトラゾン）、ＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標）懸濁剤（ナプロキセン）、ＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標）錠剤（ナプロキセン）、Ｎａｖａｎｅカプセル（チオチキセン）、Ｎａｖａｎｅ筋肉内（チオチキセン）、ＮｅｇＧｒａｍカプレット（ｃａｐｌｅｔ）（ナリジクス酸）、ＮｅｇＧｒａｍ懸濁剤（ナリジクス酸）、Ｎｅｐｔａｚａｎｅ錠剤（メタゾラミド）、Ｎｉｐｅｎｔ注射剤（ペントスタチン）、Ｎｏｒｍｏｄｙｎｅ錠剤（ラベタロール  ＨＣｌ）、ＮＯＲＯＸＩＮ錠剤（ノルフロキサシン）、Ｎｏｒｐｒａｍｉｎ錠剤（塩酸デシプラミン、ＵＳＰ）、ｏｒｅｔｉｃ錠剤（ヒドロクロロチアジド）、Ｏｒｅｔｉｃｙｌ  Ｆｏｒｔｅ錠剤（ヒドロクロロチアジドおよびデセルピジン）、Ｏｒｉｎａｓｅ錠剤（トルブタミド）、Ｏｒｎａｄｅカプセル（塩酸フェニルプロパノラミンおよびマレイン酸クロルフェニラミン）、Ｏｒｕｄｉｓカプセル（ケトプロフェン）、Ｏｘｓｏｒａｌｅｎローション（メトキシプソラレン）、ＰＢＺ錠剤（塩酸トリペレナミン  ＵＳＰ）、ＰＢＺ−ＳＲ錠剤（塩酸トリペレナミン、ＵＳＰ）、ｐＨｉｓｏＨｅｘ局所乳剤（ヘキサクロロフェン）、Ｐ＆Ｓ  ＰＬＵＳ（登録商標）局所タールゲル（粗コールタール）、Ｐａｍｅｌｏｒ（登録商標）カプセル（ノルトリプチリンＨＣｌ）、Ｐａｍｅｌｏｒ（登録商標）溶液（ノルトリプチリンＨＣｌ）、Ｐａｘｉｌ錠剤（塩酸パロキセチン）、Ｐｅｄｉａｚｏｌｅ経口懸濁剤（エチルコハク酸エリスロマイシン、ＵＳＰおよびスルフィソキサゾール  アセチル、ＵＳＰ）、Ｐｅｎｅｔｒｅｘ．ＴＭ．錠剤（エノキサシン）、Ｐｅｎｔａｓａカプセル（メサラミン）、Ｐｅｒｉａｃｔｉｎシロップ（シプロヘプタジンＨＣｌ）、Ｐｅｒｉａｃｔｉｎ錠剤（シプロヘプタジン、ＨＣｌ）、Ｐｈｅｎｅｒｇａｎ錠剤（塩酸プロメタジン）、Ｐｈｅｎｅｒｇａｎ注射剤（塩酸プロメタジン）、Ｐｈｅｎｅｒｇａｎ座剤（塩酸プロメタジン）、Ｐｈｅｎｅｒｇａｎシロップ（塩酸プ���メタジン）、Ｐｏｌｙｔｒｉｍ（登録商標）点眼剤（硫酸トリメトプリムおよび硫酸ポリミキシンＢ）、Ｐｒａｖａｃｈｏｌ（プラバスタチンナトリウム）、Ｐｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標）錠剤（リシノプリル、ＭＳＤ）、Ｐｒｉｎｚｉｄｅ錠剤（リシノプリル−ヒドロクロロチアジド）、Ｐｒｏｌｉｘｉｎエリキシル剤（塩酸フルフェナジン）、Ｐｒｏｌｉｘｉｎエナンテート（ｅｎａｎｔｈａｔｅ）（塩酸フルフェナジン）、Ｐｒｏｌｉｘｉｎ注射剤（塩酸フルフェナジン）、Ｐｒｏｌｉｘｉｎ経口濃縮（塩酸フルフェナジン）、Ｐｒｏｌｉｘｉｎ錠剤（塩酸フルフェナジン）、ＰｒｏＳｏｍ錠剤（エスタゾラム）、Ｐｒｏｚａｃ（登録商標）経口溶液（塩酸フルオキセチン）、Ｐｒｏｚａｃ（登録商標）経口  Ｐｕｌｖｕｌｅｓ（登録商標）（塩酸フルオキセチン）、ピラジナミド錠剤（ピラジナミド）、ＱＵＩＮＡＧＬＵＴＥ（登録商標）錠剤（グルコン酸キニジン）、Ｑｕｉｎｉｄｅｘ錠剤（硫酸キニジン）、Ｒｅｌａｆｅｎ錠剤（ナブメトン）、Ｒｕ−Ｔｕｓｓ  ＩＩカプセル（マレイン酸クロルフェニラミンおよび塩酸フェニルプロパノラミン）、Ｓｅｌｄａｎｅ錠剤（テルフェナジン）、Ｓｅｐｔｒａ錠剤（トリメトプリムおよびスルファメトキサゾール）、Ｓｅｐｔｒａ懸濁剤（トリメトプリムおよびスルファメトキサゾール）、Ｓｅｐｔｒａ  Ｉ．Ｖ．輸液（トリメトプリムおよびスルファメトキサゾール）、Ｓｅｐｔｒａ錠剤（トリメトプリムおよびスルファメトキサゾール）、Ｓｅｒ−Ａｐ−Ｅｓ錠剤（レセルピン、ＵＳＰ、塩酸ヒドララジン、ＵＳＰおよびヒドロクロロチアジド、ＵＳＰ）、Ｓｉｎｅｑｕａｎカプセル（ドキセピン、ＨＣｌ）、Ｓｏｌｇａｎａｌ注射剤（アウロチオグルコース、ＩＪＳＰ）、Ｓｔｅｌａｚｉｎｅ濃縮（塩酸トリフルオペラジン）、Ｓｔｅｌａｚｉｎｅ注射剤（塩酸トリフルオペラジン）、Ｓｔｅｌａｚｉｎｅ錠剤（塩酸トリフルオペラジン）、Ｓｕｒｍｏｎｔｉｌカプセル（塩酸トリミプラミン）、ＳＹＭＭＥＴＲＥＬカプセルおよびシロップ（塩酸アマンタジン）、Ｔａｒａｃｔａｎ濃縮（クロロプロチキセン）、Ｔａｒａｃｔａｎ注射剤（クロロプロチキセン）、Ｔａｒａｃｔａｎ錠剤（クロロプロチキセン）、ＴＡＶＩＳＴ（登録商標）シロップ（フマル酸クレマスチン、ＵＳＰ）、ＴＡＶＩＳＴ（登録商標）錠剤（フマル酸クレマスチン、ＵＳＰ）、ＴＡＶＩＳＴ（登録商標）−１  １２時間救援医薬品（ｒｅｌｉｅｆ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ）（フマル酸クレマスチン、ＵＳＰ）、ＴＡＶＩＳＴ（登録商標）−Ｄ  １２時間救援医薬品（フマル酸クレマスチン、ＵＳＰ）、Ｔｅｇｒｅｔｏｌ錠剤（カルバマゼピン、ＵＳＰ）、Ｔｅｇｒｅｔｏｌ懸濁剤（カルバマゼピン、ＵＳＰ）、Ｔｅｍａｒｉｌ錠剤（酒石酸トリメプラジン）、Ｔｅｍａｒｉｌシロップ（酒石酸トリメプラジン）、Ｔｅｍａｒｉｌカプセル（酒石酸トリメプラジン）、ＴＥＮＯＲＥＴＩＣ（登録商標）錠剤（アテノロールおよびクロルタリドン）、Ｔｅｒｒａｍｙｃｉｎ筋肉内注入溶液（オキシテトラサイクリン）、Ｔｈｉｏｓｕｌｆｉｌ  Ｆｏｒｔｅ錠剤（スルファメチゾール）、Ｔｈｏｒａｚｉｎｅアンプル剤（塩酸クロルプロマジン）、Ｔｈｏｒａｚｉｎｅ濃縮（塩酸クロルプロマジン）、��ｈｏｒａｚｉｎｅ多用量バイアル（塩酸クロルプロマジン）、Ｔｈｏｒａｚｉｎｅカプセル（塩酸クロルプロマジン）、Ｔｈｏｒａｚｉｎｅ座剤（塩酸クロルプロマジン）、Ｔｈｏｒａｚｉｎｅシロップ（塩酸クロルプロマジン）、Ｔｈｏｒａｚｉｎｅ錠剤（塩酸クロルプロマジン）、Ｔｉｍｏｌｉｄｅ錠剤（マレイン酸チモロール−ヒドロクロロチアジド）、Ｔｏｆｒａｎｉｌアンプル剤（塩酸イミプラミン  ＵＳＰ）、Ｔｏｆｒａｎｉｌ錠剤（塩酸イミプラミン  ＵＳＰ）、Ｔｏｆｒａｎｉｌカプセル（塩酸イミプラミン  ＵＳＰ）、Ｔｏｌｉｎａｓｅ錠剤（トラザミド）、Ｔｒｉａｍｉｎｉｃ  Ｅｘｐｅｃｔｏｒａｎｔ  ＤＨ（塩酸フェニルプロパノラミンおよびグアニフェネシン）、Ｔｒｉａｍｉｎｉｃ経口幼児滴剤（塩酸フェニルプロパノラミン、マレイン酸フェニラミンおよびマレイン酸ピリラミン）、Ｔｒｉａｖｉｌ錠剤（ペルフェナジン−アミトリプチリン  ＨＣｌ）、Ｔｒｉｌａｆｏｎ濃縮（ペルフェナジン  ＵＳＰ）、Ｔｒｉｌａｆｏｎ注射剤（ペルフェナジン  ＵＳＰ）、Ｔｒｉｌａｆｏｎ錠剤（ペルフェナジン、ＵＳＰ）、Ｔｒｉｎａｌｉｎ錠剤（マレイン酸アザタジン、ＵＳＰ、および硫酸シュードエフェドリン、ＵＳＰ）、Ｖａｓｅｒｅｔｉｃ錠剤（マレイン酸エナラプリル−ヒドロクロロチアジド）、Ｖａｓｏｓｕｌｆ点眼剤（スルファセタミドナトリウム−塩酸フェニレフリン）、Ｖａｓｏｔｅｃ  Ｉ．Ｖ．（マレイン酸エナラプリル）、Ｖａｓｏｔｅｃ錠剤（マレイン酸エナラプリル）、Ｖｅｌｂａｎ（登録商標）バイアル（硫酸ビンブラスチン、ＵＳＰ）、Ｖｉｂｒａｍｙｃｉｎカプセル（ドキシサイクリン一水和物）、Ｖｉｂｒａｍｙｃｉｎ静脈内（ドキシサイクリン一水和物）、Ｖｉｂｒａｍｙｃｉｎ経口懸濁剤（ドキシサイクリン一水和物）、Ｖｉｂｒａ−Ｔａｂｓ錠剤（オキシテトラサイクリン）、Ｖｉｖａｃｔｉｌ錠剤（プロトリプチリン  ＨＣｌ）、Ｖｏｌｔａｒｅｎ錠剤（ジクロフェナクナトリウム）、Ｘ−ＳＥＢ  Ｔ（登録商標）シャンプー（ｓｈａｍｐｏｏ）（粗コールタール）、Ｚａｒｏｘｏｌｙｎ錠剤（メトラゾン）、ＺＥＳＴＯＲＥＴＩＣ（登録商標）経口（リシノプリルおよびヒドロクロロチアジド）、ＺＥＳＴＲＩＬ（登録商標）錠剤（リシノプリル）、ＺＩＴＨＲＯＭＡＸＴＭカプセル（アジスロマイシン）、Ｚｏｃｏｒ錠剤（シンバスタチン）、ＺＯＬＯＦＴ（登録商標）錠剤（塩酸セルトラリン）など。
【０１４３】
本発明の化合物はまた、光療法または電気刺激のような物理的方法と併用して、投与され得る。
【０１４４】
用語「薬学的に受容可能なキャリア」は、薬学的に受容可能な物質、組成物または媒体（例えば、液状または固形充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料）であって、本発明の化合物を、その目的機能を果たすことができるように、被験体内またはそこに運搬または輸送することに関与しているものを意味する。典型的には、このような化合物は、ある臓器または身体部分から他の臓器または身体部分へと運搬または輸送される。各キャリアは、処方物の他の成分と相溶性であり患者に有害ではないという意味で、「受容可能」でなければならない。
【０１４５】
薬学的に受容可能なキャリアとして作用することができる物質のいくつかの例には、以下が挙げられる：糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）；デンプン（例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン）；セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；滑石；賦形剤（例えば、カカオバターおよび坐剤ワックス）；オイル（例えば、落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油）；グリコール（例えば、プロピレングリコール）；ポリオール（例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール）；エステル（例えば、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱物質−自由水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；および医薬処方物で使用される他の無毒の相溶性物質。
【０１４６】
湿潤剤、乳化剤および潤滑剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）だけでなく、着色剤、離型剤、被覆剤、甘味料、調味料および香料、防腐剤および酸化防止剤もまた、これらの組成物中に存在できる。
【０１４７】
薬学的に受容可能な酸化防止剤の例には、以下が挙げられる：水可溶性酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど）；油溶性酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸パルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなど）；および金属キレート化剤（例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸など）。
【０１４８】
本発明の処方物には、経口投与、鼻内投与、局所投与、経皮投与、口腔内投与、舌下投与、直腸投与、膣内投与および／または非経口投与に適切なものが挙げられる。これらの処方物は、好都合には、単位投薬形態で存在し得、そして薬学分野で周知の任意の方法により、調製され得る。単位投薬形態を生成するためにキャリア物質と組み合わせられ得る活性成分の量は、一般に、処置効果を生じる化合物の量である。一般に、１００％のうち、この量は、約１％〜約９９％、好ましくは、約５％〜約７０％、最も好ましくは、約１０％〜約３０％の活性成分の範囲である。
【０１４９】
これらの処方物または組成物を調製する方法は、本発明の化合物を、このキャリアおよび必要に応じて、１種またはそれ以上の補助成分と会合させる工程を包含する。一般に、これらの処方物は、本発明の化合物を液状キャリアまたは細かく分割した固形キャリアまたはそれらの両方と均一かつ密接に会合させることにより、次いで、必要なら、その生成物を成形することにより、調製される。
【０１５０】
経口投与に適切な本発明の処方物は、カプセル、カシュ剤、丸薬、錠剤、薬用ドロップ（味付け基剤（通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント）を使用する）、粉剤、顆粒の形態であるか、または水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液、または水中油形または油中水形乳濁液、またはエリキシル剤またはシロップ、または香錠（不活性基剤（例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア）を使用する）および／またはうがい薬などであり得、各々は、活性成分として、所定量の本発明の化合物を含有する。本発明の化合物はまた、巨丸剤、舐剤またはペーストとして、投与され得る。
【０１５１】
経口投与用の本発明の固形投薬形態（カプセル、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉剤、顆粒など）では、その活性成分は、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能なキャリア（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二ナトリウム、および／または以下のいずれかと混合される：充填剤または増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸）；結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシア）；加湿剤（例えば、グリセロール）；崩壊剤（例えば、寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカのデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウム）；溶液緩染剤（例えば、パラフィン）；吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）；湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよびグリセリンモノステアレート）；吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイト粘土）；潤滑剤（例えば、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物）；および着色剤。カプセル、錠剤および丸薬の場合、これらの薬学的組成物はまた、緩衝剤を含有し得る。類似の形式の固形組成物はまた、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤だけでなく高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおいて、充填剤として、使用され得る。
【０１５２】
錠剤は、必要に応じて、１種またはそれ以上の補助成分と共に、圧縮または成形により、製造され得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、グリコール酸ナトリウムデンプンまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散剤を使用して、調製され得る。成形錠剤は、適切な機械にて、不活性液状希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を成形することにより、製造され得る。
【０１５３】
本発明の薬学的組成物の錠剤および他の固形投薬形態（例えば、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒）は、必要に応じて、被覆および外殻（例えば、腸溶性被覆、および製薬処方分野で周知の他の被覆）と共に、保存（ｓｃｏｒｅ）または調製され得る。それらはまた、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（所望の放出プロフィールを得るために割合を変える際に）、他の高分子マトリックス、リポソームおよび／または微小球体を使用して、その中の活性成分の遅い放出、すなわち、徐放を生じるように、処方され得る。それらは、例えば、細菌保持フィルターで濾過することにより、または使用直前に滅菌固形組成物（これらは、滅菌水、または他のある種の無菌注射可能媒体に溶解できる）の形態で滅菌剤と混合することにより、滅菌され得る。これらの組成物はまた、必要に応じて、不透明化剤を含有し得、活性成分のみまたは活性成分を優先的に、必要に応じて、遅延様式で、消化管の一部に放出する組成物であり得る。使用され得る包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが挙げられる。この活性成分はまた、もし適切なら、１種またはそれ以上の上記賦形剤とのマイクロカプセル化形態であり得る。
【０１５４】
本発明の化合物を経口投与する液状投薬形態には、薬学的に受容可能な乳濁液、マイクロ乳濁液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。上記成分に加えて、これらの液状投薬形態は、当該技術分野で通常使用される不活性希釈剤（例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、オイル（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフラニルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物））を含有し得る。不活性希釈剤のほかに、これらの経口組成物はまた、補助剤、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、調味料、着色剤、香料および防腐剤を含有できる。
【０１５５】
これらの活性化合物に加えて、懸濁液は、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天−寒天およびトラガカント、およびそれらの混合物を含有し得る。
【０１５６】
直腸投与または膣内投与用の本発明の薬学的組成物の処方は、坐剤として提供され得、これは、１種またはそれ以上の本発明の化合物と、１種またはそれ以上の適切な非刺激性賦形剤またはキャリアと混合することにより調製され得、これは、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチル酸塩を含み、そして室温で固体であるが、体温では、液状となり、従って、直腸腔または膣腔で融けて、この活性成分を放出する。
【０１５７】
膣内投与に適切な本発明の処方物には、また、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡剤または噴霧製剤が挙げられ、これらは、当該技術分野で公知の適切なキャリアを含有する。
【０１５８】
本発明の化合物を局所投与または経皮投与する投薬形態には、粉剤、噴霧剤、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤が挙げられる。この活性化合物は、無菌条件下にて、薬学的に受容可能なキャリア、および必要であり得る任意の防腐剤、緩衝剤または推進剤と混合され得る。
【０１５９】
これらの軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性成分に加えて、賦形剤（例えば、動物性脂肪および植物性脂肪、オイル、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物）を含有し得る。
【０１６０】
粉剤および噴霧剤は、本発明の化合物に加えて、賦形剤（例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物）を含有し得る。噴霧剤は、さらに、通例の推進剤（例えば、クロロフルオロハイドロカーボンおよび揮発性非置換炭化水素（例えば、ブタンおよびプロパン））を含有できる。
【０１６１】
経皮パッチは、さらに、本発明の化合物を体内に制御送達するという利点がある。このような投薬形態は、この化合物を適切な媒体に溶解または分散することにより、製造できる。この化合物が皮膚を横切る流動を高めるために、吸収向上剤もまた、使用できる。このような流動速度は、速度制御膜を提供することにより、またはこの活性化合物を高分子マトリックスまたはゲルに分散することにより、いずれかにより、制御できる。
【０１６２】
眼科処方、眼軟膏、粉剤、溶液などもまた、本発明の範囲内であると考慮される。
【０１６３】
非経口投与に適切な本発明の薬学的組成物は、以下と組み合わせて、１種またはそれ以上の本発明の化合物を含有する：１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な無菌等張性水性または非水性溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、または無菌粉末であって、これは、使用直前に、無菌注射可能溶液または分散液に再構成され得、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤、溶質（これは、その処方を、予定した受容者の血液と等張性にする）または懸濁剤またては増粘剤を含有し得る。
【０１６４】
本発明の薬学的組成物中で使用され得る適切な水性および非水性キャリアの例には、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）およびそれらの適切な混合物、植物油（オリーブ油）、および注射可能有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が挙げられる。適切な流動性は、例えば、被覆物質（例えば、レシチン）を使用することにより、分散液の場合、適切な粒径を維持することにより、また、界面活性剤を使用することにより、維持できる。
【０１６５】
これらの組成物はまた、補助剤（例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤）を含有し得る。微生物の作用の阻止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸など）を含有させることにより、保証され得る。これらの組成物に等張剤（例えば、糖、塩化ナトリウムなど）を含有させることもまた、望まれ得る。それに加えて、注射可能医薬品形態の長期間にわたる吸収は、吸収を遅らせる試薬（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）を含有させることにより、引き起こされ得る。
【０１６６】
いくつかの場合では、薬剤の効果を長くするために、皮下注射または筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性物質または非晶質物質の液状懸濁液を使用することにより、達成され得る。次いで、この薬剤の吸収速度は、その溶解速度に依存しており、これは、順に、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与した薬投薬形態態の遅延吸収は、その薬剤をオイル媒体に溶解または懸濁することにより、達成される。
【０１６７】
注射可能デポー形態は、生物分解性重合体（例えば、ポリ乳酸−ポリグリコリド）中にて、対象化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより、製造される。薬剤と重合体との比、および使用する特定の重合体の性質に依存して、その薬剤放出速度は、制御できる。他の生物分解性重合体の例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能処方はまた、この薬剤をリポソームまたはマイクロ乳濁液（これらは、体組織と相溶性である）に取り込むことにより、調製される。
【０１６８】
本発明の製剤は、経口的、非経口的、局所的または直腸的に、投与され得る。それらは、もちろん、各投与経路に適切な形態により、投与される。例えば、それらは、錠剤またはカプセル形態で、注射、注入または吸入による注射、吸入、眼ローション、軟膏、坐剤などの投与により、ローションまたは軟膏により局所的に、また、坐剤により直腸的に、投与される。経口注射投与が好ましい。
【０１６９】
本明細書中で使用する「非経口投与」および「非経口的に投与する」との用語は、通常、注射による経腸投与および局所投与以外の投与様式を意味し、これには、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、関節内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経胸腔、皮下、関節内、角質下、くも膜下、脊髄内および胸骨内への注射および注入が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７０】
本明細書中で使用する「全身投与」および「全身的に投与する」、「末梢投与」および「末梢的に投与する」との語句は、化合物、薬剤または他の物質の中枢神経系以外への投与（例えば、皮下投与）を意味し、その結果、それは、患者の系に入り、それゆえ、代謝および他の類似のプロセスを受ける。
【０１７１】
これらの化合物は、処置用に、任意の適切な投与経路により、ヒトおよび動物に投与され得、これには、例えば、経口的に、鼻内的（例えば、噴霧による）、直腸的、膣内的、非経口的、大槽内的および局所的（口腔内および舌下を含めて、粉末、軟膏または点眼液により）に、投与され得る。
【０１７２】
選択した投与経路にかかわらず、本発明の化合物（これは、適切な水和形態および／または本発明の薬学的組成物で、使用され得る）は、当業者に公知の通常の方法により、薬学的に受容可能な投薬形態に処方される。
【０１７３】
本発明の薬学的組成物中の活性成分の実際の投薬量レベルは、特定の患者、組成物および投与様式に対して、その患者に有害となることなく、所望の処置応答を達成するのに有効な活性成分の量を得るために、変えられ得る。
【０１７４】
選択される投薬量レベルは、種々の要因に依存しており、これには、使用する本発明の特定の化合物の活性、投与経路、投与時間、使用する特定の化合物の排泄速度、使用する特定の化合物と併用される他の薬剤、化合物および／または物質、処置する患者の年齢、性別、体重、病気、一般的な健康状態および病歴、および医学分野で周知の類似の要因が挙げられる。
【０１７５】
通常の技術を有する医師または獣医師は、必要な薬学的組成物の有効量を容易に決定して処方できる。例えば、医師または獣医師は、その薬学的組成物で使用される本発明の化合物の用量を、所望の処置効果を得るのに必要な量より少ないレベルで開始でき、所望の効果が達成されるまで、その投薬量を徐々に多くできる。
【０１７６】
その投薬レジメンは、有効量を構成するものに影響を与え得る。これらの障害標的モジュレータ（例えば、ＣＮＳ障害標的モジュレータ）は、ＣＮＳ障害に付随した状態の発症前または発症後のいずれかで、被験体に投与できる。さらに、いくつかの分割した投薬量だけでなく、ずらした投薬量は、毎日または順次に投与できるか、その用量は、連続的に注入できるか、大量瞬時投与であり得る。さらに、これらの障害標的モジュレータ（例えば、ＣＮＳ障害標的モジュレータ）の投薬量は、処置状況または予防状況の危急性により、比例的に増加または減少できる。
【０１７７】
「被験体」との用語は、ＣＮＳ関連障害（例えば、睡眠障害）に罹り得る動物（例えば、哺乳動物（例えば、ネコ、イヌ、ウマ、ブタ、ウシ、ヒツジ、齧歯類、ウサギ、リス、クマ、霊長類（例えば、チンパンジー、ゴリラおよびヒト）））を包含する。
【０１７８】
これらの化合物の「治療有効量」との用語は、障害（例えば、ＣＮＳ障害）に付随した状態を処置または予防するのに必要または十分な量である。この有効量は、被験体のサイズおよび体重、病気の種類または特定の化合物のような要因に依存して、変わり得る。例えば、この治療化合物の選択は、「有効量」を構成するものに影響を与え得る。当業者は、前記要因を研究して、過度の実験なしで治療化合物の有効量に関する判定を行うことができる。
【０１７９】
「ＣＮＳに浸透する」との用語は、本発明の化合物が血液脳関門（ＢＢＢ）を通って（すなわち、浸透して）ＣＮＳに入る好ましい生体特性を包含する。
【０１８０】
「治療化合物」との用語は、それらの目的機能を実行する（例えば、ＣＮＳ障害を処置するかおよび／またはＣＮＳ標的を変調する）ことができる本発明の化合物を包含する。本発明の治療化合物は、本明細書中で詳細に記述されている。
【０１８１】
従って、この治療化合物は、次式を有し得る：
［ＣＡ］−（ＳＰ）ｎ−［ＤＡ］
ここで、ＣＡは、活性ＣＮＳ標的レセプターまたは活性ＣＮＳ標的レセプター集合を変調する部分である。
【０１８２】
「薬剤活性調節部分」または「ＤＡ」との用語は、その治療化合物の活性を変調する性能を与える部分である。例には、官能部分、例えば、エステル基、カルボン酸基またはアルコール基が挙げられ、これらは、薬剤の活性を変調する性能（例えば、薬剤の半減期を変調（増大）する性能）、薬剤が血液脳関門を通過する性能または薬剤が所望のレセプターと選択的に結合する性能を与えるように選択され、処置薬内に位置付けられる。本発明の特定の実施形態では、この薬剤活性調節部分は、エステル基（ＥＧ）である。特定の実施形態では、この薬剤の活性（例えば、処置薬の半減期）は、そのエステル基のエステルカルボニルに近い立体バルクを選択し位置付けることによって、このエステル基の加水分解速度を制御することにより、変調される。代替実施形態では、この立体バルクは、このエステル基のカルボニルに近いＣＡ部分（例えば、ＡＨ部分）で選択され位置付けられた置換により、提供される。
【０１８３】
いくつかの局面では、薬剤調節部分［ＤＡ］は、Ｚで表わされる。一実施形態では、Ｚは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アリール（これは、必要に応じて、置換されている）、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル（これは、必要に応じて、置換されている）、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール（これは、必要に応じて、置換されている）、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２Ｈ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−アリール、Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＯ−アルキル、Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＯ−アリール、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）ＯＨ、
【０１８４】
【化９４】
2007534696.tif 000075
である。別の実施形態では、Ｚは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキルまたは
【０１８５】
【化９５】
2007534696.tif 000076
である。さらに別の実施形態では、Ｚは、ＣＯ２Ｈまたは
【０１８６】
【化９６】
2007534696.tif 000077
である。
【０１８７】
特定の実施形態では、この薬剤調節部分は、カルボン酸、またはカルボン酸バイオアイソスター（以下、「バイオアイソスター」と呼ぶ）であり、これは、例えば、上記「Ｚ」として、載せられている。本発明の特定の実施形態では、このカルボン酸またはバイオアイソスターの存在により、分子内塩架橋（これは、プロトン化アミンカチオンとの対応するカルボン酸（またはバイオアイソスター）のカルボキシレート（またはバイオアイソスター）を含む）を形成する性能が得られ、これらの両方は、この化合物中にて、血液および小腸に存在するｐＨ範囲で、存在している。一実施形態では、血液脳関門を通るＣＮＳへの浸透は、立体配置的親油性、（すなわち、特定の立体配置（例えば、カルボキシレートアニオン（またはバイオアイソスター）とプロトン化アミンとの間の内部塩架橋形成）の結果としての親油性）から生じる。他の実施形態では、立体配置的親油性のために、同じ分子内の塩架橋の存在により、また、この化合物の経口吸収が可能となる。他の実施形態では、このカルボン酸の存在は、その化合物が所望のレセプターと選択的に結合する性能を向上させる。
【０１８８】
「エステル基」との用語は、有機エステル官能性を包含し、これは、対応する治療化合物の活性を変調し特性を変える性能を与えるように、選択され化合物内に位置付けられる。この有機エステル基は、末端（例えば、置換基）または内部であり得る。このエステルのカルボキシレートは、左から右または右から左（例えば、逆エステル）に配向され得る。本発明のエステルの例には、炭化水素および過フッ化炭化水素が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、これらの炭化水素は、１個〜２０個の炭素原子を有する。特定の実施形態では、これらの炭化水素は、直鎖、分枝、環状、芳香族、および脂肪族と芳香族との組合せであり得、これらは、必要に応じて、Ｏ、Ｎ、Ｓおよび／またはハロゲンで置換されており、さらに、キラル中心を含み得る。特定の実施形態では、このエステルは、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびベンジル基であり得る。
【０１８９】
「嵩高いエステル」との用語は、治療化合物の加水分解速度が変調（例えば、低下）されるように、治療化合物の活性が変えられる（例えば、活性の長さが増す（すなわち、治療化合物の半減期が長くなる））ように、十分な立体特性を有するエステルを含むと解釈される。嵩高いエステル基の例は、表１で描写されている。
【０１９０】
【化９７】
2007534696.tif 000078
特定の実施形態では、このエステルは、メチル、エチルまたはｎ−プロピルである。特定の実施形態では、この嵩高いエステルは、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたは第三級ブチルエステルではない。本発明の特定の実施形態では、このエステルは、Ｃ−１〜Ｃ−４エステルではない。その治療化合物が、ジフェンヒドラミン様化合物、トリプロリジン様化合物およびドキセピン様化合物である本発明の実施形態では、このエステルは、Ｃ−１〜Ｃ−４エステルおよび／またはＣ−３〜Ｃ−４嵩高いエステルではない。
【０１９１】
本明細書中で使用する「炭化水素」との用語は、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、および芳香族、すなわち、アリール部分を含む。「アルキル」との用語は、飽和脂肪族基を含み、これには、直鎖アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど）、分枝鎖アルキル基（イソプロピル、第三級ブチル、イソブチルなど）、シクロアルキル（脂環族）基（シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基が挙げられる。アルキルとの用語は、さらに、その炭化水素骨格の１個またはそれ以上の炭素を置き換えた酸素原子、窒素原子、イオウ原子またはリン原子をさらに含有するアルキル基を含む。特定の実施形態では、直鎖または分枝鎖アルキルは、その骨格内に、６個またはそれより少ない炭素原子（例えば、直鎖についてＣ１〜Ｃ６、分枝鎖についてＣ３〜Ｃ６）、さらに好ましくは、４個またはそれより少ない炭素原子を有する。同様に、好ましいシクロアルキルは、それらの環構造内に、３個〜８個の炭素原子、さらに好ましくは、５個または６個の炭素原子を有する。Ｃ１〜Ｃ６との用語は、１個〜６個の炭素原子を含有するアルキル基を含む。
【０１９２】
さらに、アルキルとの用語は、「非置換アルキル」および「置換アルキル」の両方を含み、後者は、その炭化水素骨格の１個またはそれ以上の炭素上の水素を置換基で置き換えたアルキル部分を意味する。このような置換基には、例えば、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含めて）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含めて）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族またはヘテロ芳香族部分が挙げられ得る。シクロアルキルは、さらに、例えば、上記置換基で置換できる。「アルキルアリール」または「アラルキル」部分は、アリール（例えば、フェニルメチル（ベンジル））で置換されたアルキルである。「アルキル」との用語はまた、天然および非天然アミノ酸の側鎖を含む。
【０１９３】
「アリール」との用語は、０個〜４個のヘテロ原子を含有し得る５員および６員の単一環芳香族基を含む基、例えば、ベンゼン、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンなどを含む。さらに、「アリール」との用語は、多環式（例えば、三環式、二環式）アリール基、例えば、ナフタレン、ベンゾキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリンまたはインドリジンを含む。その環構造内にヘテロ原子を有するアルキル基はまた、「アリール複素環」、「複素環」、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」とも呼ばれ得る。この芳香環は、１個またはそれ以上の環位置で、上記のような置換基（例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含めて）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含めて）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族またはヘテロ芳香族部分）で置換できる。アリール基はまた、多環（例えば、テトラリン）を形成するために、脂環族または複素環式の環（これは、芳香族ではない）と縮合または架橋できる。
【０１９４】
「アルケニル」との用語は、長さおよび上記アルキルとの可能な置換の点で、不飽和脂肪族基アナログを含むが、少なくとも１個の二重結合を含有する。
【０１９５】
例えば、「アルケニル」との用語は、直鎖アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、へプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなど）、分枝鎖アルケニル基、シクロアルケニル（脂環族）基（シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）、アルキルまたはアルケニル置換シクロアルケニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルケニル基を含む。アルケニルとの用語は、さらに、その炭化水素骨格の１個またはそれ以上の炭素を置き換えた酸素原子、窒素原子、イオウ原子またはリン原子をさらに含有するアルケニル基を含む。特定の実施形態では、直鎖または分枝鎖アルケニル基は、その骨格内に、６個またはそれより少ない炭素原子（例えば、直鎖についてＣ１〜Ｃ６、分枝鎖についてＣ３〜Ｃ６）を有する。同様に、好ましいシクロアルケニルは、それらの環構造内に、３個〜８個の炭素原子、さらに好ましくは、５個または６個の炭素原子を有する。Ｃ２〜Ｃ６との用語は、２個〜６個の炭素原子を含有するアルケニル基を含む。
【０１９６】
さらに、アルケニルとの用語は、「非置換アルケニル」および「置換アルケニル」の両方を含み、後者は、その炭化水素骨格の１個またはそれ以上の炭素上の水素を置換基で置き換えたアルケニル部分を意味する。このような置換基には、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含めて）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含めて）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族またはヘテロ芳香族部分が挙げられ得る。
【０１９７】
「アルキニル」との用語は、長さおよび上記アルキルとの可能な置換の点で、不飽和脂肪族基アナログを含むが、少なくとも１個の三重結合を含有する。
【０１９８】
例えば、「アルキニル」との用語は、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、へプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなど）、分枝鎖アルキニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルキニル基を含む。アルキニルとの用語は、さらに、その炭化水素骨格の１個またはそれ以上の炭素を置き換えた酸素原子、窒素原子、イオウ原子またはリン原子をさらに含有するアルキニル基を含む。特定の実施形態では、直鎖または分枝鎖アルキニル基は、その骨格内に、６個またはそれより少ない炭素原子（例えば、直鎖についてＣ１〜Ｃ６、分枝鎖についてＣ３〜Ｃ６）を有する。
【０１９９】
さらに、アルキニルとの用語は、「非置換アルキニル」および「置換アルキニル」の両方を含み、後者は、その炭化水素骨格の１個またはそれ以上の炭素上の水素を置換基で置き換えたアルキニル部分を意味する。このような置換基には、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含めて）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含めて）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族またはヘテロ芳香族部分が挙げられ得る。
【０２００】
炭素数を特に明記しない限り、本明細書中で使用する「低級アルキル」とは、その骨格構造内に１個〜５個の炭素原子を有する上で定義したアルキルを意味する。「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、例えば、２個〜５個の炭素原子の鎖長を有する。
【０２０１】
「アシル」との用語は、アシルラジカル（ＣＨ３ＣＯ−）またはカルボニル基を含有する化合物および部分を含む。「置換アシル」との用語は、１個またはそれ以上の水素原子を、例えば、以下のもので置き換えたアシル基を含む：アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含めて）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含めて）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族またはヘテロ芳香族部分。
【０２０２】
「アシルアミノ」との用語は、アシル部分をアミノ基に結合した部分を含む。例えば、この用語は、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、カルバモイル基およびウレイド基を含む。
【０２０３】
「アロイル」との用語は、カルボニル基に結合したアリールまたはヘテロ芳香族部分を備えた化合物および部分を含む。アロイル基の例には、フェニルカルボキシ、ナフチルカルボキシなどが挙げられる。
【０２０４】
「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」および「チオアルコキシアルキル」との用語は、その炭化水素骨格の１個またはそれ以上の炭素を置き換える酸素原子、窒素原子またはイオウ原子をさらに含有する上記アルキル基を含む。
【０２０５】
「アルコキシ」との用語は、酸素原子に共有結合した置換および非置換アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基を含む。アルコキシ基の例には、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基およびペントキシ基が挙げられる。置換アルコキシ基の例には、ハロゲン化アルコキシ基が挙げられる。これらのアルコキシ基は、以下のような基で置換できる：アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含めて）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含めて）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族またはヘテロ芳香族部分。ハロゲン置換アルコキシ基の例には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシなどが挙げられる。
【０２０６】
「アミン」または「アミノ」との用語は、窒素原子を少なくとも１個の炭素またはヘテロ原子に共有結合した化合物を含む。「アルキルアミノ」との用語は、窒素原子を少なくとも１個の追加アルキル基に結合した基および化合物を含む。「ジアルキルアミノ」との用語は、窒素原子を少なくとも２個の追加アルキル基に結合した基および化合物を含む。「アリールアミノ」および「ジアリールアミノ」との用語は、それぞれ、窒素を少なくとも１個または２個のアリール基に結合した基を含む。「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」または「アリールアミノアルキル」との用語は、少なくとも１個のアルキル基および少なくとも１個のアリール基に結合したアミノ基を意味する。「アルカミノアルキル」との用語は、アルキル基にも結合した窒素原子に結合したアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を意味する。
【０２０７】
「アミド」または「アミノカルボキシ」との用語は、カルボニル基またはチオカルボニル基の炭素に結合した窒素原子を含有する化合物または部分を含む。この用語は、「アルカミノカルボキシ」基を含み、これは、カルボキシ基に結合したアミノ基に結合したアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を含む。それは、アリールアミノカルボキシ基を含み、これは、カルボニル基またはチオカルボニル基の炭素に結合したアミノ基に結合したアリール部分またはヘテロアリール部分を含む。「アルキルアミノカルボキシ」、「アルケニルアミノカルボキシ」、「アルキニルアミノカルボキシ」および「アリールアミノカルボキシ」との用語は、それぞれ、アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分およびアリール部分を窒素原子に結合した部分を含み、この窒素原子は、順に、カルボニル基の炭素に結合される。
【０２０８】
「カルボニル」または「カルボキシ」との用語は、二重結合で酸素原子に連結された炭素を含有する化合物および部分を含む。カルボニルを含有する部分の例には、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物などが挙げられる。
【０２０９】
「チオカルボニル」または「チオカルボキシ」との用語は、二重結合でイオウ原子に連結された炭素を含有する化合物および部分を含む。
【０２１０】
「エーテル」との用語は、２個の異なる炭素原子またはヘテロ原子に結合した酸素原子を含有する化合物または部分を含む。例えば、この用語は、「アルコキシアルキル」を含み、これは、他のアルキル基に共有結合した酸素原子に共有結合したアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を意味する。
【０２１１】
「チオエーテル」との用語は、２個の異なる炭素またはヘテロ原子に結合したイオウ原子を含有する化合物および部分を含む。チオエーテルの例には、アルキチオアルキル、アルキチオアルケニルおよびアルキチオアルキニルが挙げられるが、これらに限定されない。「アルキチオアルキル」との用語は、アルキル基に結合したイオウ原子に結合したアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を備えた化合物を含む。同様に、「アルキチオアルケニル」および「アルキチオアルキニル」との用語は、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基がイオウ原子（これは、アルキニル基に共有結合している）に結合した化合物または部分を意味する。
【０２１２】
「ヒドロキシ」との用語は、−ＯＨまたは−Ｏ−を備えた基を含む。
【０２１３】
「ハロゲン」との用語は、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素などを含む。「過ハロゲン化」（例えば、過フッ素化）との用語は、一般に、例えば、全ての水素をハロゲン原子（例えば、フッ素）で置き換えた部分（例えば、過フッ化炭素）を意味する。
【０２１４】
「ポリシクリル」または「多環式ラジカル」との用語は、２個またはそれ以上の炭素原子が２個の隣接環と共通している２個またはそれ以上の環状環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリル）を意味する（例えば、これらの環は、「縮合環」である）。非隣接原子を介して結合した環は、「架橋」環と呼ばれている。この多環の各環は、上記のような置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含めて）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含めて）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキル、アルキルアリール、または芳香族またはヘテロ芳香族部分で置換できる。
【０２１５】
「ヘテロ原子」との用語は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を含む。好ましいヘテロ原子には、窒素、酸素、イオウおよびリンがある。
【０２１６】
特定の実施形態では、このエステル基は、その治療化合物の生体活性に実質的に影響を与えない。あるいは、他の特定の実施形態では、このエステル基は、この治療化合物の生体活性に著しく影響を与えない。本発明の一実施形態では、このエステル基は、この治療化合物の生体活性を向上させる。
【０２１７】
このエステルがメチルまたはエチルエステルであるとき、この治療化合物の処方は、標的疾患を十分に処置するように処方される。それに加えて、この治療化合物の処方は、不連続な時間にわたる治療化合物の制御したインビボ吸着を与えるように使用できる。
【０２１８】
本発明の特定の実施形態では、この薬剤活性変調基（例えば、エステル基、カルボン酸基またはアルコール基）を含有する化合物は、この基を持たない対応する化合物よりも、望ましくないレセプターと対比して、所望のレセプターに対する改良された選択性を有する。本発明の特定の実施形態では、この薬剤活性変調基（例えば、エステル基、カルボン酸基またはアルコール基）を含有する化合物は、障害を処置する処置剤として、この基を持たない対応する化合物よりも、活性が高い。特定の実施形態では、このエステルは、障害を処置する処置剤として、このエステルの対応する酸よりも活性が高い。特定の実施形態では、このエステルの対応する酸は、障害を処置する処置活性剤ではない。代替実施形態では、エステルの対応する酸は、障害を処置する処置剤として、その酸の対応するエステルよりも活性が高い。特定の実施形態では、このカルボン酸薬剤活性変調基は、アミンを備えた内部塩を与え、血液脳関門の通過を促進する。
【０２１９】
当業者は、これらのエステル基が、上記のように、チオエステルに伸長できることを認識する。このエステル基に代えて、不安定アミドもまた使用され得、ここで、そのインビボ加水分解は、ＣＮＳにあるペプチダーゼにより、実行される。
【０２２０】
「生体活性」との用語は、本発明の化合物の目的生体機能（例えば、ＣＮＳ障害の処置）に関連した活性を含む。
【０２２１】
「標的を変調する」または「標的の変調」との用語は、標的障害のレセプターまたはレセプター群をアゴナイズまたはアンタゴナイズする作用を含む。それゆえ、レセプターまたはレセプター群をアゴナイズまたはアンタゴナイズする化合物は、本明細書中では、標的モジュレータ（例えば、ＣＮＳ障害標的モジュレータ）と呼ばれている。「標的モジュレータ」との用語は、標的（例えば、ＣＮＳ障害標的（例えば、睡眠障害標的））を変調するのに使用される化合物または組成物（例えば、薬学的組成物）を含む。
【０２２２】
「改変」または「改変する」との用語は、その薬剤活性調節部分（例えば、エステル基）の１つまたはそれ以上の因子（例えば、親油性、電子特性および／または立体的サイズ）を変えることにより、インビボで、この治療化合物の物理的または化学的パラメータ（例えば、半減期）を制御または調節することを含む。
【０２２３】
「スペーサ分子」または「ＳＰ」との用語は、この化合物がその目的機能を果たすことができるように化合物内に位置付けられた分子または部分を含む。特定の実施形態では、このスペーサ分子は、存在し得る。あるいは、他の特定の実施形態では、このスペーサ分子は、存在し得ない。特定の実施形態では、このスペーサ分子は、（ＣＨ２）ｍであり得、ここで、ｍは、１〜２０から選択される整数である。それに加えて、このスペーサ分子（例えば、エステル基またはカルボン酸基に対する（ＣＨ２）ｍリンカー）は、１個またはそれ以上の置換基で置換できる。一実施形態では、このスペーサ分子は、一置換されている。本発明の他の実施形態では、このスペーサ分子は、二置換されている。特定の実施形態では、本発明のリンカーは、双生的に（ｇｅｍｉｎａｌｌｙ）ジアルキル化（例えば、双生ジメチル化（ｇｅｍ−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｔｅｄ））されているか、単独で、非環式アルキル基以外の置換基（例えば、ヘテロ原子）または環式置換基で置換されており、ここで、このスペーサ分子の炭素の１個またはそれ以上は、この環（例えば、複素環（例えば、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロフラン）または環状アルキル（例えば、シクロプロピル））に含有されている。しかしながら、このスペーサ分子の置換は、その分子内の他の箇所での置換とは無関係である。
【０２２４】
一局面では、スペーサ分子（「ＳＰ」）は、薬剤調節部分Ｚを有する抗ヒスタミン部分（「ＡＨ」）に連結する。得られた化合物は、以下の式を有する：
［ＡＨ］−ＳＰ−［Ｚ］
一実施形態では、ＳＰは、以下の化学構造を有する：
【０２２５】
【化９８】
2007534696.tif 000079
ここで、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑは、個々に、０〜６の整数であり、該ＣＨ２基は、必要に応じて、分枝であり、そして該アルキレンリンカーの任意のメンバー（例えば、Ｚ基を有する抗ヒスタミン剤に連結する分子の一部）は、１個またはそれ以上の置換基で置換されている；ＧおよびＬは、個々に、存在しないか、あるいはＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯまたはＳＯ２である；Ｒ９〜Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝アルキル（これは、必要に応じて、ヘテロ原子を含有する）である。必要に応じて、隣接原子上の置換基は、連結されて、３員〜７員の大きさの環を形成するか、または同一原子上の置換基（すなわち、双生置換基）は、連結されて、３員〜７員の大きさの環を形成する。必要に応じて、Ｒ１１およびＲ１２およびそれらが結合する炭素は、存在しない。
【０２２６】
別の実施形態では、ＳＰは、以下の化学構造を有する：
【０２２７】
【化９９】
2007534696.tif 000080
ここで、ｍ、ｎおよびｏは、個々に、０〜６の整数であり、そして該リンカー内の該ＣＨ２基は、必要に応じて、分枝している；Ｇは、存在しないか、あるいはＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯまたはＳＯ２である；Ｒ９〜Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝アルキル（これは、必要に応じて、ヘテロ原子を含有する）であるか、および／または連結されて、３員〜７員のサイズの環を形成する。
【０２２８】
さらに別の実施形態では、ＳＰは、以下の化学構造を有する：
【０２２９】
【化１００】
2007534696.tif 000081
ここで、ｍおよびｎは、個々に、０〜４の整数であり、そして該ＣＨ２部分は、必要に応じて、分枝している；Ｇは、存在しないか、あるいはＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯまたはＳＯ２である；Ｒ９〜Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、これは、必要に応じて、ヘテロ原子で置換されているか、分枝しているか、および／または連結されて、３員〜５員のサイズの環を形成する。
【０２３０】
さらに別の実施形態では、ＳＰは、以下の化学構造を有する：
【０２３１】
【化１０１】
2007534696.tif 000082
ここで、ｔは、０〜６の整数である；Ｒ９〜Ｒ１０は、Ｈ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３であるか、あるいは低級アルキルまたは低級ヘテロアルキルであり、そして連結されて、３員〜６員のサイズのスピロ環を形成する。
【０２３２】
「標的」との用語は、治療化合物に有用な作用点として確認されているレセプターまたはレセプター群（例えば、ＣＮＳ標的（例えば、睡眠障害標的（例えば、ヒスタミンレセプター）））である。
【０２３３】
「レセプター」との用語は、標的障害の活性に関連したまたはその原因となる被験体内の特異的結合部位または作用部位（例えば、ヒスタミンレセプターまたはアデノシンレセプター）を含む。
【０２３４】
「レセプター群」との用語は、２個またはそれ以上のレセプターを含み、これらは、同じレセプター型を含有し得るか、または２個またはそれ以上のレセプター型を含有し得る。
【０２３５】
本明細書中で使用する「アナログ」との用語は、（異なる元素の原子による特定の原子の置換または特定の官能基の存在、あるいは、他の官能基での特定の官能基の置換のように）、組成が僅かに異なること以外は他のものと構造的に類似した化学化合物を意味する。それゆえ、アナログは、構造または起源の点で参照化合物と異なること以外は、機能および外観の点で類似または同程度の化合物である。例えば、参照化合物は、ドキセピンのような参照抗ヒスタミン剤であり得、そしてアナログは、この参照抗ヒスタミン剤と類似の化学構造または化学特性を有する物質である。
【０２３６】
例えば、「抗ヒスタミン誘導体」との用語において、本明細書中で使用する「誘導体」との用語は、共通の核構造を有する化合物であって、本明細書中で記述する種々の基で置換された化合物を意味する。例えば、式Ａ〜ＡＡＡで表わされる化合物の全ては、抗ヒスタミン誘導体であり、そして共通の核として、式Ａ〜ＡＡＡの１つを有する。
【０２３７】
「ノンレムピーク時間」との用語は、ＬＤ  １２：１２（１２時間の光および１２時間の闇）に収容したときに夜行性実験用ラットにおいて明かりを消した６時間後に、概日時間（ＣＴ）１８で薬剤投与して、処置後１時間あたりのノンレム睡眠の絶対ピーク量として、定義される。１時間あたりの５５％ノンレム睡眠の名目規準は、１時間あたりのノンレム睡眠の３３分間に等しい。
【０２３８】
本明細書中で使用する「累積ノンレム睡眠」との用語は、薬剤の催眠効果の全持続期間にわたって測定されたノンレム睡眠の分間の数における正味の総増加として定義され、これは、典型的には、必ずしもそうではないが、最初の６時間の処置後で起こり、類似のビヒクルコントロール処理に比して、２４時間前に記録された日の対応する未処理ベースライン時間中に起こったノンレム睡眠の分間における正味の全総数に対して、調整される。
【０２３９】
本明細書中で定義する「睡眠期間」との用語は、連続またはほぼ連続した睡眠の別個の事象を意味し、これは、ノンレム睡眠、レム睡眠、またはノンレム睡眠とレム睡眠の両方の段階から構成され、その事象の前後で、２回より多い隣接した１０秒の覚醒状態により、境界が定められる。
【０２４０】
本明細書中で使用する「最長睡眠期間の長さ」との用語は、所定時間の処置後で開始して起こる単一の最も長い睡眠事象または「期間」中において動物が眠った状態のままである（ノンレム睡眠および／またはレム睡眠段階）分間の全数として、定義される。「睡眠期間長さ」の測定規準は、睡眠が１０秒間の事象で連続して測定されると想定しており、そして優勢な状態に基づいて点数化され、計算されるか、そうでなければ、その事象を規定する１０秒間隔中における別個の睡眠段階（この場合、睡眠段階は、ノンレム睡眠、レム睡眠または覚醒状態として、定義される）として、決定される。
【０２４１】
「平均睡眠期間の長さ」との用語は、各事象または期間の個々の持続時間とは無関係に、所定時間で開始する各睡眠期間の平均持続期間（分）として、定義される。
【０２４２】
「反跳不眠症」とは、催眠薬の睡眠促進効果後に起こる再発した、逆説的な、あるいは代償的な覚醒状態の期間として、定義される。
【０２４３】
「レム睡眠阻害」とは、ＣＴ−１８（明かりを消した６時間後；ＬＤ  １２：１２）またはＣＴ−５（明かりを消した５時間後；ＬＤ  １２：１２）における処置後のレム睡眠時間の減少として、定義される。ＣＴ−１８またはＣＴ−５のいずれかで投与したときに、１５分間より長くレム睡眠時間を減少させる化合物は、許容されないと見なされる。
【０２４４】
ノンレム睡眠または覚醒状態と比較して、レム睡眠は、換気の低下および偶発性心血管の変化を引き起こす。反跳不眠症中にて、レム睡眠の生理学的効果は、拡大され、そして正常な睡眠サイクルを妨害する。
【０２４５】
本明細書中で定義する「不釣り合いな運動活動（ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）の阻害」とは、睡眠に起因する行動的活動の予想された正常な低下を超える運動活動の低下である。
【０２４６】
本発明は、本発明の抗ヒスタミンアナログまたは抗ヒスタミン誘導体（これは、ヒスタミンレセプターまたはヒスタミンレセプター集合をアンタゴナイズする部分である）の有効量を投与することにより、睡眠を調節する方法を提供する。
【０２４７】
有効な睡眠モジュレーターは、高い効力および低い副作用と一致する特定の特性を有する。これらの特性には、被験体における所望の半減期、所望の鎮静効果の制御された開始、および精神運動または他の中枢神経系（ＣＮＳ）副作用（例えば、記憶欠損、筋緊張の低下、うなだれた眼瞼または眠気）に対する検出可能な影響がないか最小であることが挙げられる。例えば、有効な睡眠モジュレーターは、ヒトにおいて、７時間未満、６時間未満、５時間未満、４時間未満、およそ３時間、または３〜７時間の範囲の半減期を有する。
【０２４８】
有効な睡眠モジュレーターを開発する１つのアプローチは、睡眠調節活性を有する公知の化合物または化合物群をストラテジー的に誘導体化することである。誘導体化は、１つまたはそれ以上の生物学的特性を向上し得、化合物が改良された様式で機能できるようになる。好ましい生物学的特性の例には、不連続な睡眠または催眠状態の誘発、不連続な期間における治療化合物の活性、血液脳関門を通ってＣＮＳに入る浸透（これは、例えば、置換基の親油性または立体配置的親油性（すなわち、特定の立体配置（例えば、カルボキシレートアニオンとプロトン化アミンとの間での内部塩の形成）の結果としての親油性））、治療化合物の半減期の調節、電荷の変化、薬物動態の変化、ｌｏｇＰの１つまたはそれ以上の値の変化、レセプター選択性の増大、末梢半減期の低下、投薬を高める性能、抗コリン作用性の減少、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４９】
誘導体化の結果、種々の効果が生じ、そして異なる作用機構を変える。例えば、いくつかの状況では、特定の官能基（例えば、エステル、カルボン酸またはアルコール基）を含む化合物は、この基がない化合物と比較したとき、望ましくないレセプターと対比して望ましいレセプターに対する選択性が向上する。他の状況では、特定の官能基を含む化合物は、睡眠障害を処置する処置薬として、この基がない対応する化合物よりも活性である。誘導体化された化合物の効果は、その付加の種類に依存している。
【０２５０】
好ましい生物学的特性を向上させ、そして望ましくない副作用を減らすために、化合物を誘導体化することにより、望ましくない標的に対する効果を最小にしつつ、望ましい標的に対する化合物の所望レベルの効果を維持することに基づいて、ストラテジーを実行することが可能となる。
【０２５１】
本発明の化合物はまた、プロドラッグを生成するように誘導体化できる。「プロドラッグ」には、インビボで代謝的に変換されて活性薬剤を産生する薬剤の前駆体形状が挙げられる。本発明は、さらに、インビボで本発明の方法で使用される睡眠調節化合物に変換されるプロドラッグの使用を考慮している（例えば、Ｒ．Ｂ．Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，１９９２，「Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ」、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｈｐ．８を参照のこと）。このようなプロドラッグは、この睡眠調節化合物の体内分布を変える（例えば、典型的には、血液脳関門を横断しない化合物を、血液脳関門を横断できるようにする）か、またはその薬物動態を変える。例えば、アニオン性基（例えば、カルボキシレート、サルフェートまたはスルホネート）は、例えば、アルキル基（例えば、メチル基）またはフェニル基でエステル化でき、エステルが生じる。このエステルは、被験体に投与したとき、酵素的または非酵素的、還元的または加水分解的に開裂されて、このアニオン性基が暴露される。このようなエステルは、環状（例えば、環状サルフェートまたはスルホネート）であり得るか、あるいは２個またはそれ以上の部分は、連結基を介して、エステル化され得る。アニオン性基は、開裂して中間体睡眠調節化合物を暴露する部分（例えば、アシルオキシメチルエステル）でエステル化でき、これは、引き続いて、分解されて、この活性睡眠調節化合物を生じる。一実施形態では、このプロドラッグは、還元形状のカルボキシレート、サルフェートまたはスルホネート（例えば、アルコールまたはチオール）であり、これは、インビボで、この睡眠調節化合物に酸化される。さらに、アニオン性部分は、インビボで能動的に輸送される部分または標的臓器に選択的に吸収される部分にエステル化できる。
【０２５２】
このストラテジーは、臨床用途でのそれらの有効性および安全性を向上させるために、睡眠調節化合物に適用される。
【０２５３】
特に、本発明の治療化合物は、次式を含み得る：
［ＣＡ］−（ＳＰ）ｎ−［ＥＧ］
ここで、ＣＡは、活性ＣＮＳ標的レセプターまたは活性ＣＮＳ標的レセプター集合を変調する部分であり、ＥＧは、エステル基であり、該エステル基は、該治療化合物の半減期を変調し、ＳＰは、スペーサ分子であり、そしてｎは、０または１である。
【０２５４】
特定の実施形態では、このＣＮＳ障害は、睡眠障害である。ＣＮＳ障害が睡眠障害である現発明の特定の実施形態では、本発明の治療化合物は、次式の１つを含み得る：
［ＡＤ］−（ＳＰ）ｎ−［ＥＧ］
［ＡＨ］−（ＳＰ）ｎ−［ＤＡ］、または
［ＡＨ］−（ＳＰ）ｎ−［ＥＧ］
ここで、ＡＨは、ヒスタミンレセプターまたはヒスタミンレセプター集合をアンタゴナイズする部分であり、ＡＤは、アデノシンレセプターまたはアデノシンレセプター集合をアゴナイズする部分であり、ＤＡは、薬剤活性調節部分であり、該薬剤活性調節部分は、該治療化合物の活性を変調する性能を提供し、ＥＧは、エステル基であり、該エステル基は、該治療化合物の半減期を変調し、ＳＰは、スペーサ分子であり、そしてｎは、０または１である。
【０２５５】
レセプター（例えば、アデノシンレセプター）を「アゴナイズする化合物」との用語は、そのレセプターの活性を誘発する化合物およびレセプターの合成または生成を上方制御（すなわち、誘発）する試薬を含むと解釈される。
【０２５６】
レセプター（例えば、ヒスタミンレセプター）を「アンタゴナイズする化合物」との用語は、そのレセプターの活性を阻害する化合物およびレセプターの合成または生成を下方制御（すなわち、阻害）する試薬を含むと解釈される。
【０２５７】
「アデノシンレセプターアゴニスト」との用語は、当該技術分野で認められたアロステリックおよびノンアロステリックアデノシンレセプターアゴニストを含むと解釈され、これには、シクロヘキシルアデノシン、ペントスタチン、コンホマイシンおよびプリン、およびアデノシン合成の増大にアデノシン前駆体として有用なアデニル誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。アデノシンは、心保護特性および神経保護特性を有することが報告されている。それは、酸素の供給または要求の変化に応答して細胞から放出されると報告されており、強力な血管拡張薬であると言われ、血流の代謝制御に関与していると考えられている。しかしながら、アデノシンは、ヒトの血液内では、半減期が短く（＜１秒）、従って、有効なレベルを達成するには、高いレベルのアデノシンを投与する必要がある。しかしながら、高い用量のアデノシンは、毒性であることが報告されており、それゆえ、その処置可能性を制限する。また、局所的に（すなわち、標的組織内の標的部位で）アデノシン濃度を高めることにより、アデノシンの有益な効果が得られ、その毒性全身副作用が最小にされると考えられている。本発明の特定の実施形態では、上記式［ＡＤ］−（ＳＰ）ｎ−［ＥＧ］の治療化合物は、局所アデノシン濃度を高めるために、本発明の方法で使用され得る。
【０２５８】
「ヒスタミンアンタゴニスト」、「抗ヒスタミン剤」および「ＡＨ」との用語は、交換可能に使用され、ヒスタミンまたはヒスタミンレセプター群をアンタゴナイズする任意の化合物を含むと解釈される。抗ヒスタミン剤とは、Ｈ１レセプターに結合してヒスタミンの作用を阻害する化合物である。特定の実施形態では、本発明の化合物は、約１００μＭ未満（例えば、約１０μＭ未満）の親和性で、ヒスタミンレセプターに結合する。一実施形態では、本発明の抗ヒスタミン剤は、塩基性窒素原子から２個〜５個の原子だけ分離された少なくとも２個のアリール環を含有する。特定の実施形態では、これらの２個のアリール環は、同じ原子に連結されている。「ヒスタミンアンタゴニスト」との用語は、当該技術分野で認められた抗ヒスタミン剤を含むと解釈され、これには、第一世代および第二世代の両方の抗ヒスタミン剤が挙げられる。例えば、本発明の抗ヒスタミン剤には、エチレンジアミン、エタノールアミン、アルキルアミン、フェノチアジン、ピペラジン、ピペリジン、ケトチフェン、エバスタン、テルフェナジン、アクリバスチン、トリプロリジン、ドクセピン、アミトリプチリン、トリミプラミン、プロトリプチリン、ノルトリプチリン、デシプラミン、フェニラミン、ジフェンヒドラミン、メキタジン、シプロヘプタジン、クレマスチン、ジフェニルピラリン、プロメタジン、ホモクロルシクリジン、アリメマジン、メピラミン、メタプラリン、ペロキサチン、トラゾドン、ネファゾドン、ヒドロキシジン、メクリジン、ロラチジン、アゼラスチン、レボカバスチン、セチリジン、フェキソフェナジン、ミゾラスチン、ミルタザピンおよびアステミゾールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５９】
本発明の抗ヒスタミン剤の種類には、また、フェニラミン様化合物、ドキセピン様化合物、ジフェンヒドラミン様化合物、トリプロリジン様化合物、フェニラミンアナログおよびアクリバスチンアナログが挙げられる（例えば、表２および３を参照）。抗ヒスタミン剤の種類は、置換または非置換であり得ることが理解できるはずである。それに加えて、その置換基は、この化合物がその目的機能を果たすことができるように選択され、その分子内で位置付けられる。これらの置換基の特定の例および位置は、以下で述べる。
【０２６０】
一局面では、本発明は、抗ヒスタミン核（ＡＨ）（これは、塩基性窒素を含有する）をリンカー分子Ａ（これは、スペーサＳＰおよび薬剤調節部分Ｚを含む）で変性することにより、睡眠調節化合物を開発することに関する。一実施形態では、この改変型抗ヒスタミン剤は、以下の構造を有する：
【０２６１】
【化１０２】
2007534696.tif 000083
ここで、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑは、個々に、０〜６の整数であり、該ＣＨ２基は、必要に応じて、分枝であり、そして該アルキレンリンカーの任意のメンバー（例えば、Ｚ基を有する抗ヒスタミン剤に連結する分子の一部）は、１個またはそれ以上の置換基で置換されている；ＧおよびＬは、個々に、存在しないか、あるいはＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯまたはＳＯ２である；Ｒ９〜Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝アルキル（これは、必要に応じて、ヘテロ原子を含有する）である。必要に応じて、隣接原子上の置換基は、連結されて、３員〜７員の大きさの環を形成するか、または同一原子上の置換基（すなわち、双生置換基）は、連結されて、３員〜７員の大きさの環を形成する；そしてＺは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アリール（これは、必要に応じて、置換されている）、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル（これは、必要に応じて、置換されている）、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール（これは、必要に応じて、置換されている）、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２Ｈ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−アリール、Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＯ−アルキル、Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＯ−アリール、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）ＯＨ、
【０２６２】
【化１０３】
2007534696.tif 000084
である。
【０２６３】
別の実施形態では、この改変型抗ヒスタミン剤は、以下の構造を有する：
【０２６４】
【化１０４】
2007534696.tif 000085
ここで、ｍ、ｎおよびｏは、個々に、０〜６の整数であり、そして該リンカー内の該ＣＨ２基は、必要に応じて、分枝している；Ｇは、存在しないか、あるいはＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯまたはＳＯ２である；Ｒ９〜Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝アルキル（これは、必要に応じて、ヘテロ原子を含有する）であるか、および／または連結されて、３員〜７員のサイズの環を形成する；そしてＺは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、または
【０２６５】
【化１０５】
2007534696.tif 000086
である。
【０２６６】
さらに別の実施形態では、この改変型抗ヒスタミン剤は、以下の構造を有する：
【０２６７】
【化１０６】
2007534696.tif 000087
ここで、ｍおよびｎは、個々に、０〜４であり、そして該ＣＨ２部分は、必要に応じて、分枝している；Ｇは、存在しないか、あるいはＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯまたはＳＯ２である；Ｒ９〜Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、これは、必要に応じて、ヘテロ原子で置換されているか、分枝しているか、および／または連結されて、３員〜５員のサイズの環を形成し、そしてＺは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、または
【０２６８】
【化１０７】
2007534696.tif 000088
である。
【０２６９】
さらに別の実施形態では、この改変型抗ヒスタミン剤は、以下の構造を有する：
【０２７０】
【化１０８】
2007534696.tif 000089
ここで、ｔは、０〜６の整数である；Ｒ９〜Ｒ１０は、Ｈ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３であり、必要に応じて、連結されて、３員〜６員のサイズのスピロ環を形成する；そしてＺは、ＣＯ２Ｈまたは
【０２７１】
【化１０９】
2007534696.tif 000090
である。
【０２７２】
抗ヒスタミン核は、スペーサＳＰおよび薬剤調節部分Ｚを含むリンカー分子Ａを加えることにより、変性される。全ての可能な異性体は、特に明記しない限り、考慮される。抗ヒスタミン核の例には、以下の一般式が挙げられる：
【０２７３】
【化１１０】
2007534696.tif 000091
【０２７４】
【化１１１】
2007534696.tif 000092
【０２７５】
【化１１２】
2007534696.tif 000093
【０２７６】
【化１１３】
2007534696.tif 000094
【０２７７】
【化１１４】
2007534696.tif 000095
【０２７８】
【化１１５】
2007534696.tif 000096
。
【０２７９】
式Ａ〜ＡＡＡの各々について、Ｘ１〜Ｘ５は、別個に、ＣＲまたはＮから選択され、ここで、Ｒは、Ｈ、低級アルキル、フルオロアルキル（例えば、ＣＦ３）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、低級アルコキシ、チオアルキル、低級アルコキシアルキル、フルオロアルコキシ（例えば、ＣＦ３Ｏ）、アルキルカルボキシル、アルキルカルボキシルエステルであり、そして、ここで、１個のアリール環のＸｎは、他のアリール環の対応するＸｎと同一または異なる；Ｘ６〜Ｘ８は、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、ＯおよびＣＲからなる群から選択され、ここで、Ｒは、Ｈ、低級アルキル、フルオロアルキル（例えば、ＣＦ３）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、低級アルキルオキシ、チオアルキル、低級アルコキシアルキル、フルオロアルコキシ（例えば、ＣＦ３Ｏ）、アルキルカルボキシル、アルキルカルボキシルエステルである；Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、低級アルキル、低級アルキルオキシである；Ｒ２は、Ｈおよび低級アルキルである；Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルアリールである；ここで、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、１つの構造に複数が結合されるとき、同一または異なり、例えば、もし、２個のＲ１が存在するなら、各Ｒ１は、別個に定義され、そして同じ種類または異なり得る；Ｂは、二重結合が存在しないとき、ＮＲ、Ｓ、Ｏ、ＣＨ２であり、または二重結合が存在するとき、ＣＲである；ｎは、０〜４の整数であり、そして１つの構造において１回より多く存在するとき、同一または異なり得る；Ｄは、ＣＨまたはＮである；そしてＥは、ＣＨ２またはＮ−Ａであるが、但し、各式内の１個のＥは、Ｎ−Ａである。全ての可能な異性体は、特に明記しない限り、考慮される。
【０２８０】
式Ａに従った改変型抗ヒスタミン剤の具体例には、以下が挙げられる：
【０２８１】
【化１１６】
2007534696.tif 000097
。
【０２８２】
式Ｂに従った改変型抗ヒスタミン剤の具体例には、以下が挙げられる：
【０２８３】
【化１１７】
2007534696.tif 000098
。
【０２８４】
式Ｃに従った改変型抗ヒスタミン剤の具体例には、以下が挙げられる：
【０２８５】
【化１１８】
2007534696.tif 000099
。
【０２８６】
式Ｄに従った改変型抗ヒスタミン剤の具体例には、以下が挙げられる：
【０２８７】
【化１１９】
2007534696.tif 000100
。
【０２８８】
式Ｅに従った改変型抗ヒスタミン剤の具体例には、以下が挙げられる：
【０２８９】
【化１２０】
2007534696.tif 000101
。
【０２９０】
式Ｆに従った改変型抗ヒスタミン剤の具体例には、以下が挙げられる：
【０２９１】
【化１２１】
2007534696.tif 000102
。
【０２９２】
式Ｇに従った改変型抗ヒスタミン剤の具体例には、以下が挙げられる：
【０２９３】
【化１２２】
2007534696.tif 000103
。
【０２９４】
式Ｈに従った改変型抗ヒスタミン剤の具体例には、以下が挙げられる：
【０２９５】
【化１２３】
2007534696.tif 000104
。
【０２９６】
式Ｉに従った改変型抗ヒスタミン剤の具体例には、以下が挙げられる：
【０２９７】
【化１２４】
2007534696.tif 000105
。
【０２９８】
式Ｊに従った改変型抗ヒスタミン剤の具体例には、以下が挙げられる：
【０２９９】
【化１２５】
2007534696.tif 000106
。
【０３００】
式Ｋに従った改変型抗ヒスタミン剤の具体例には、以下が挙げられる：
【０３０１】
【化１２６】
2007534696.tif 000107
。
【０３０２】
式Ｌに従った改変型抗ヒスタミン剤の具体例には、以下が挙げられる：
【０３０３】
【化１２７】
2007534696.tif 000108
。
【０３０４】
式Ｍに従った改変型抗ヒスタミン剤の具体例には、以下が挙げられる：
【０３０５】
【化１２８】
2007534696.tif 000109
。
【０３０６】
式Ｎに従った改変型抗ヒスタミン剤の具体例には、以下が挙げられる：
【０３０７】
【化１２９】
2007534696.tif 000110
。
【０３０８】
式Ｏに従った改変型抗ヒスタミン剤の具体例には、以下が挙げられる：
【０３０９】
【化１３０】
2007534696.tif 000111
。
【０３１０】
式Ｐに従った改変型抗ヒスタミン剤の具体例には、以下が挙げられる：
【０３１１】
【化１３１】
2007534696.tif 000112
。
【０３１２】
式Ｑに従った改変型抗ヒスタミン剤の具体例には、以下が挙げられる：
【０３１３】
【化１３２】
2007534696.tif 000113
。
【０３１４】
式Ｒに従った改変型抗ヒスタミン剤の具体例には、以下が挙げられる：
【０３１５】
【化１３３】
2007534696.tif 000114
。
【０３１６】
式Ｓに従った改変型抗ヒスタミン剤の具体例には、以下が挙げられる：
【０３１７】
【化１３４】
2007534696.tif 000115
。
【０３１８】
式Ｔに従った改変型抗ヒスタミン剤の具体例には、以下が挙げられる：
【０３１９】
【化１３５】
2007534696.tif 000116
。
【０３２０】
式Ｕに従った改変型抗ヒスタミン剤の具体例には、以下が挙げられる：
【０３２１】
【化１３６】
2007534696.tif 000117
。
【０３２２】
式Ｖに従った改変型抗ヒスタミン剤の具体例には、以下が挙げられる：
【０３２３】
【化１３７】
2007534696.tif 000118
。
【０３２４】
式Ｗに従った改変型抗ヒスタミン剤の具体例には、以下が挙げられる：
【０３２５】
【化１３８】
2007534696.tif 000119
。
【０３２６】
式Ｘに従った改変型抗ヒスタミン剤の具体例には、以下が挙げられる：
【０３２７】
【化１３９】
2007534696.tif 000120
。
【０３２８】
式Ｙに従った改変型抗ヒスタミン剤の具体例には、以下が挙げられる：
【０３２９】
【化１４０】
2007534696.tif 000121
。
【０３３０】
式Ｚに従った改変型抗ヒスタミン剤の具体例には、以下が挙げられる：
【０３３１】
【化１４１】
2007534696.tif 000122
。
【０３３２】
式ＡＡに従った改変型抗ヒスタミン剤の具体例には、以下が挙げられる：
【０３３３】
【化１４２】
2007534696.tif 000123
。
【０３３４】
式ＢＢに従った改変型抗ヒスタミン剤の具体例には、以下が挙げられる：
【０３３５】
【化１４３】
2007534696.tif 000124
。
【０３３６】
式ＣＣに従った改変型抗ヒスタミン剤の具体例には、以下が挙げられる：
【０３３７】
【化１４４】
2007534696.tif 000125
。
【０３３８】
式ＤＤに従った改変型抗ヒスタミン剤の具体例には、以下が挙げられる：
【０３３９】
【化１４５】
2007534696.tif 000126
。
【０３４０】
式ＥＥに従った改変型抗ヒスタミン剤の具体例には、以下が挙げられる：
【０３４１】
【化１４６】
2007534696.tif 000127
。
【０３４２】
式ＥＥ’に従った改変型抗ヒスタミン剤の具体例には、以下が挙げられる：
【０３４３】
【化１４７】
2007534696.tif 000128
。
【０３４４】
式ＦＦに従った改変型抗ヒスタミン剤の具体例には、以下が挙げられる：
【０３４５】
【化１４８】
2007534696.tif 000129
。
【０３４６】
式ＦＦ’に従った改変型抗ヒスタミン剤の具体例には、以下が挙げられる：
【０３４７】
【化１４９】
2007534696.tif 000130
。
【０３４８】
式ＧＧに従った改変型抗ヒスタミン剤の具体例には、以下が挙げられる：
【０３４９】
【化１５０】
2007534696.tif 000131
。
【０３５０】
式ＨＨに従った改変型抗ヒスタミン剤の具体例には、以下が挙げられる：
【０３５１】
【化１５１】
2007534696.tif 000132
。
【０３５２】
式ＨＨ’に従った改変型抗ヒスタミン剤の具体例には、以下が挙げられる：
【０３５３】
【化１５２】
2007534696.tif 000133
。
【０３５４】
式ＩＩに従った改変型抗ヒスタミン剤の具体例には、以下が挙げられる：
【０３５５】
【化１５３】
2007534696.tif 000134
。
【０３５６】
式ＪＪに従った改変型抗ヒスタミン剤の具体例には、以下が挙げられる：
【０３５７】
【化１５４】
2007534696.tif 000135
。
【０３５８】
式ＫＫに従った改変型抗ヒスタミン剤の具体例には、以下が挙げられる：
【０３５９】
【化１５５】
2007534696.tif 000136
。
【０３６０】
式ＬＬに従った改変型抗ヒスタミン剤の具体例には、以下が挙げられる：
【０３６１】
【化１５６】
2007534696.tif 000137
。
【０３６２】
式ＭＭに従った改変型抗ヒスタミン剤の具体例には、以下が挙げられる：
【０３６３】
【化１５７】
2007534696.tif 000138
。
【０３６４】
式ＮＮに従った改変型抗ヒスタミン剤の具体例には、以下が挙げられる：
【０３６５】
【化１５８】
2007534696.tif 000139
。
【０３６６】
式ＯＯに従った改変型抗ヒスタミン剤の具体例には、以下が挙げられる：
【０３６７】
【化１５９】
2007534696.tif 000140
。
【０３６８】
式ＰＰに従った改変型抗ヒスタミン剤の具体例には、以下が挙げられる：
【０３６９】
【化１６０】
2007534696.tif 000141
。
【０３７０】
式ＱＱに従った改変型抗ヒスタミン剤の具体例には、以下が挙げられる：
【０３７１】
【化１６１】
2007534696.tif 000142
。
【０３７２】
式ＲＲに従った改変型抗ヒスタミン剤の具体例には、以下が挙げられる：
【０３７３】
【化１６２】
2007534696.tif 000143
。
【０３７４】
式ＳＳに従った改変型抗ヒスタミン剤の具体例には、以下が挙げられる：
【０３７５】
【化１６３】
2007534696.tif 000144
。
【０３７６】
式ＴＴに従った改変型抗ヒスタミン剤の具体例には、以下が挙げられる：
【０３７７】
【化１６４】
2007534696.tif 000145
。
【０３７８】
式ＵＵに従った改変型抗ヒスタミン剤の具体例には、以下が挙げられる：
【０３７９】
【化１６５】
2007534696.tif 000146
。
【０３８０】
式ＶＶに従った改変型抗ヒスタミン剤の具体例には、以下が挙げられる：
【０３８１】
【化１６６】
2007534696.tif 000147
。
【０３８２】
式ＷＷに従った改変型抗ヒスタミン剤の具体例には、以下が挙げられる：
【０３８３】
【化１６７】
2007534696.tif 000148
。
【０３８４】
式ＸＸに従った改変型抗ヒスタミン剤の具体例には、以下が挙げられる：
【０３８５】
【化１６８】
2007534696.tif 000149
。
【０３８６】
式ＸＸ’に従った改変型抗ヒスタミン剤の具体例には、以下が挙げられる：
【０３８７】
【化１６９】
2007534696.tif 000150
。
【０３８８】
式ＹＹに従った改変型抗ヒスタミン剤の具体例には、以下が挙げられる：
【０３８９】
【化１７０】
2007534696.tif 000151
。
【０３９０】
式ＺＺに従った改変型抗ヒスタミン剤の具体例には、以下が挙げられる：
【０３９１】
【化１７１】
2007534696.tif 000152
。
【０３９２】
式ＡＡＡに従った改変型抗ヒスタミン剤の具体例には、以下が挙げられる：
【０３９３】
【化１７２】
2007534696.tif 000153
一般に、別の局面において、本発明は、睡眠を調節するための改変型抗ヒスタミン剤の使用に関する。好ましい化合物は、副作用を減少させて睡眠を調節する。例えば、式Ａ−ＡＡＡの化合物は、副作用を軽減して睡眠を調節する。第一に、多くの睡眠薬とは異なり、これらの化合物は、レム睡眠を阻害しない。したがって、これらの化合物によって誘導される睡眠は、人間の天然の睡眠サイクルにより密接に類似し得る。第二に、これらの使用は、反跳不眠を生じない。ノンレム睡眠または覚醒と比較して、レム睡眠は、換気低下および発作性の心血管変化を生じる。反跳不眠の間、レム睡眠の生理学的効果が高められ、正常な睡眠サイクルを妨げる。これらの化合物で処置された被験体は、反跳不眠の症状を示さない。最後に、これらの化合物は、運動活動（ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）も阻害せず、体温に悪影響も与えない。
【０３９４】
本発明の改変型抗ヒスタミン剤についての好ましいインビトロ選択基準は、表２に示される。
【０３９５】
【化１７３】
2007534696.tif 000154
より好ましくは、オフターゲット結合のＫｉは、測定されたＨ１レセプターのＫｉの５０倍である。いくつかの実施形態において、オフターゲット結合のＫｉは、測定されたＨ１レセプターのＫｉの１００倍である。
【０３９６】
インビトロ結合アッセイは、Ｈ１結合（すなわち、一次標的結合）、ならびにＭ１結合、Ｍ２結合およびＭ３結合（すなわち、オフターゲット結合）を決定するために使用される。これらの結合アッセイは、改変型抗ヒスタミン剤がＨ１レセプター、Ｍ１レセプター、Ｍ２レセプターおよびＭ３レセプターから公知の標準物質を置換する能力を測定し、ここで、Ｈ１はヒスタミンレセプターであり、そしてＭ１、Ｍ２およびＭ３はコリン作用性（ムスカリン作用性）レセプターである。類似のアッセイが、Ｈ１レセプターとドーパミンレセプター（Ｄ１、Ｄ２およびＤ３）とを用いて、そしてＨ１レセプターとアドレナリン作用性レセプター（α１およびα２）とを用いて行われる。
【０３９７】
ヒスタミンレセプター（Ｈ１）に対する結合研究は、結合親和性を示し、それゆえ、この結合アッセイの結果は、改変型抗ヒスタミン剤化合物の活性の指標である。ムスカリン作用性レセプターに対する結合研究は、化合物が、その化合物の抗コリン作用性活性に関与するムスカリン作用性レセプターに結合する程度を示す。ムスカリン作用性レセプターへの結合は、多くの公知の抗ヒスタミン剤に関する数種の望ましくない副作用（例えば、口内乾燥）を生じる。Ｈ１レセプターに対する化合物の結合に対して、Ｍ１レセプター〜Ｍ３レセプターに対する化合物の結合が減少することは、ムスカリン作用性レセプターよりもヒスタミンレセプターに対してその化合物がより高い特異性を有することの指標である。さらに、ヒスタミンレセプターに対して増大された特異性を有する薬物は、抗クリン作用性の副作用がより小さい。
【０３９８】
本発明の改変型抗ヒスタミン剤（本明細書で「試験化合物」または「本発明の化合物」とも称される）のＨ１結合は、Ｈ１レセプターに対する所定の試験化合物、または一連の試験化合物の特異的結合を測定すること、およびその結合を、公知の標準物質（すなわち、参照化合物）の特異的結合と比較することによって決定される。このＨ１結合アッセイで使用される参照化合物としては、例えば、トリプロリジン（Ｋｉ  ３．３ｎＭ）、クロルフェニラミン（Ｋｉ  １０３．０ｎＭ）、ピリラミン（Ｋｉ  １．９ｎＭ）、シプロヘプタジン（Ｋｉ  ８．５ｎＭ）、シメチジン（Ｋｉ＞１０，０００）およびジマプリット（Ｋｉ＞１０，０００）が挙げられる。（例えば、Ｃｈａｎｇら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，３２：１６５３−６３（１９７９）（改変を加えて）；Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｍｉｒら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，５２６：３２２−２７（１９９０）；およびＨａａｋｓｍｅら、Ｐｈａｒｍａｃ．Ｔｈｅｒ．，４７：７３−１０４を参照のこと）。
【０３９９】
例えば、Ｈ１結合アッセイの一実施形態において、Ｈ１レセプターは、ウシの細胞膜に由来し、そして放射性リガンドである［３Ｈ］ピリラミン（１５〜２５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）（最終リガンド濃度２．０ｎＭ）が、Ｈ１レセプターに対する特異的結合を検出するために使用される。このアッセイの特徴としては、１．３ｎＭのＫＤ（結合親和性）および組織１ｍｇ（湿潤重量）あたり６．２ｆｍｏｌのＢｍａｘ（レセプター数）が挙げられる。トリプロリド（１０μＭ）が、非特異的な決定因子、参照化合物およびポジティブコントロールとして使用される。結合反応は、５０ｍＭ  ＮＡ−ＫＰＯ４（ｐＨ７．５）中で、２５℃にて６０分間行われる。この反応は、ガラス繊維フィルターでの急速な真空濾過によって終結させる。このフィルター上に捕捉された放射活性のレベルが測定され、コントロール値と比較されて所定の試験化合物とＨ１結合部位との間の相互作用が確認される。
【０４００】
Ｍ１結合アッセイは、Ｍ１に対する所定の試験化合物の特異的結合を測定すること、およびその特異的結合を参照化合物の特異的結合と比較することによって、試験化合物のＭ１結合を決定する。（例えば、Ｂｕｃｋｌｅｙら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３５：４６９−７６（１９８９）（改変を加えて）を参照のこと）。Ｍ１結合アッセイで使用される参照化合物としては、例えば、スコポラミン、メチルＢｒ（Ｋｉ  ０．０９ｎＭ）；４−ＤＡＭＰメチオジド（ｍｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）（Ｋｉ  ０．２７ｎＭ）；ピレンゼピン（Ｋｉ  ２．６０ｎＭ）；ＨＨＳＩＤ（Ｋｉ  ５．００ｎＭ）；およびメトクトラミン（ｍｅｔｈｏｃｔｒａｍｉｎｅ）（Ｋｉ  ２９．７０ｎＭ）が挙げられる。
【０４０１】
例えば、Ｍ１結合アッセイの一実施形態において、Ｍ１ムスカリン作用性レセプターは、ＣＨＯ細胞で発現されるヒト組換えＭ１であり、そして放射性リガンドである［３Ｈ］−スコポラミン，Ｎ−メチルクロリド（８０〜１００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）（最終リガンド濃度０．５ｎＭ）がＭ１に対する特異的結合を検出するために使用される。このアッセイの特徴としては、０．０５ｎＭのＫＤ（結合親和性）およびタンパク質１ｍｇあたり４．２ｐｍｏｌのＢｍａｘ（レセプター数）が挙げられる。（−）−スコポラミン，メチル−，ブロミド（臭化メチルスコポラミン）（１．０μＭ）が非特異的決定因子、参照化合物およびポジティブコントロールとして使用される。結合反応は、ＰＢＳ中で、２５℃にて６０分間行われる。この反応は、ガラス繊維フィルター上での急速な真空濾過によって終結させる。このフィルター上に捕捉された放射活性のレベルが測定され、コントロール値と比較されて所定の試験化合物とクローン化されたムスカリン作用性Ｍ１結合部位との間の相互作用が確認される。
【０４０２】
Ｍ２結合アッセイは、Ｍ２に対する所定の試験化合物の特異的結合を測定すること、およびその特異的結合を参照化合物の特異的結合と比較することによって、試験化合物のＭ２結合を決定する。（例えば、Ｂｕｃｋｌｅｙら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３５：４６９−７６（１９８９）（改変を加えて）を参照のこと）。Ｍ２結合アッセイで使用される参照化合物としては、例えば、スコポラミン、メチルＢｒ（Ｋｉ  ０．３ｎＭ）；４−ＤＡＭＰメチオジド（Ｋｉ  ２０．７ｎＭ）；メトクトラミン（Ｋｉ  ２０．４６０ｎＭ）；ＨＨＳＩＤ（Ｋｉ  ２１２．７ｎＭ）；およびピレンゼピン（Ｋｉ  ８３２．９ｎＭ）が挙げられる。
【０４０３】
例えば、Ｍ２結合アッセイの一実施形態において、Ｍ２ムスカリン作用性レセプターは、ＣＨＯ細胞で発現されるヒト組換えＭ２であり、そして放射性リガンドである［３Ｈ］−スコポラミン，Ｎ−メチルクロリド（８０〜１００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）（最終リガンド濃度０．５ｎＭ）がＭ２に対する特異的結合を検出するために使用される。このアッセイの特徴としては、０．２９ｎＭのＫＤ（結合親和性）およびタンパク質１ｍｇあたり２．１ｐｍｏｌのＢｍａｘ（レセプター数）が挙げられる。（−）−スコポラミン，メチル−，ブロミド（臭化メチルスコポラミン）（１．０μＭ）が非特異的決定因子、参照化合物およびポジティブコントロールとして使用される。結合反応は、ＰＢＳ中で、２５℃にて６０分間行われる。この反応は、ガラス繊維フィルター上での急速な真空濾過によって終結させる。このフィルター上に捕捉された放射活性のレベルが測定され、コントロール値と比較されて所定の試験化合物とクローン化されたムスカリン作用性Ｍ２結合部位との間の相互作用が確認される。
【０４０４】
Ｍ３結合アッセイは、Ｍ３に対する所定の試験化合物の特異的結合を測定すること、およびその特異的結合を参照化合物の特異的結合と比較することによって、試験化合物のＭ３結合を決定する。（例えば、Ｂｕｃｋｌｅｙら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３５：４６９−７６（１９８９）（改変を加えて）を参照のこと）。Ｍ３結合アッセイで使用される参照化合物としては、例えば、スコポラミン、メチルＢｒ（Ｋｉ  ０．３ｎＭ）；４−ＤＡＭＰメチオジド（Ｋｉ  ０．８ｎＭ）；ＨＨＳＩＤ（Ｋｉ  １４．５ｎＭ）；ピレンゼピン（Ｋｉ  １５３．３ｎＭ）；およびメトクトラミン（Ｋｉ  ７００．０ｎＭ）が挙げられる。
【０４０５】
例えば、Ｍ３結合アッセイの一実施形態において、Ｍ３ムスカリン作用性レセプターは、ＣＨＯ細胞で発現されるヒト組換えＭ３であり、そして放射性リガンドである［３Ｈ］−スコポラミン，Ｎ−メチルクロリド（８０〜１００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）（最終リガンド濃度０．５ｎＭ）がＭ３に対する特異的結合を検出するために使用される。このアッセイの特徴としては、０．１４ｎＭのＫＤ（結合親和性）およびタンパク質１ｍｇあたり４．０ｐｍｏｌのＢｍａｘ（レセプター数）が挙げられる。（−）−スコポラミン，メチル−，ブロミド（臭化メチルスコポラミン）（１．０μＭ）が非特異的決定因子、参照化合物およびポジティブコントロールとして使用される。結合反応は、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡを含む５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中で、２５℃にて６０分間行われる。この反応は、ガラス繊維フィルター上での急速な真空濾過によって終結させる。このフィルター上に捕捉された放射活性のレベルが測定され、コントロール値と比較されて所定の試験化合物とクローン化されたムスカリン作用性Ｍ３結合部位との間の相互作用が確認される。
【０４０６】
本発明の改変型抗ヒスタミン剤についての好ましいインビトロ選択基準は、表３に示される。
【０４０７】
【化１７４】
2007534696.tif 000155
Ｈ１結合（一次標的結合）、ならびにＭ１、Ｍ２およびＭ３結合（オフターゲット結合）は、上に記載されるＨ１結合アッセイ、Ｍ１結合アッセイ、Ｍ２結合アッセイおよびＭ３結合アッセイを用いて決定される。
【０４０８】
本発明の改変型抗ヒスタミン剤についての他のインビトロ選択基準としては、ｈＥＲＧ結合が挙げられる。
【０４０９】
一次標的結合およびオフターゲット結合は、上に記載されるように決定される。試験化合物が、望ましい一次標的（Ｈ１）結合および一次標的／オフターゲット結合比を示す場合、ＨＥＲＧ結合（オフターゲット結合）は、ｈＥＲＧブロック比較研究を用いて哺乳動細胞中で発現されるクローン化されたｈＥＲＧチャネルにおける所定の試験化合物の効果を評価して決定される。（例えば、ＢｒｏｗｎおよびＲａｍｐｅ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｎｅｗｓ  ７：１５−２０（２０００）；Ｒａｍｐｅら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，４１７：２８−３２（１９９７）；ＷｅｉｒｉｃｈおよびＡｎｔｏｎｉ、Ｂａｓｉｃ  Ｒｅｓ．Ｃａｒｄｉｏｌ．93補遺１：１２５−３２（１９９８）；ならびにＹａｐおよびＣａｍｍ、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ，２９補遺３、１７４−８１（１９９９）を参照のこと）。
【０４１０】
ｈＥＲＧのオフターゲット結合（ヒトの心室における遅延整流電流（ＩＫｒ）に関与する心臓のカリウムチャネル）が評価される。なぜなら、ＩＫｒの阻害が、非心臓病薬による心臓の活動電位の延長に関して最も一般的な原因であるからである。（ＢｒｏｗｎおよびＲａｍｐｅ（２０００）、ＷｅｉｒｉｃｈおよびＡｎｔｏｎｉ（１９９８；ならびにＹａｐおよびＣａｍｍ（１９９９））を）参照のこと。活動電位期間の増大は、危険な心室性不整脈、トルサード・ド・ポワントに関連しているＱＴ間隔の延長を引き起こす。（ＢｒｏｅｎおよびＲａｍｐｅ（２０００））。
【０４１１】
ｈＥＲＧアッセイにおいて、ｈＥＲＧチャネルは、内因性ＩＫｒを欠くヒト胚腎細胞株（ＨＥＫ２９３）で発現される。哺乳動物細胞株での発現は、Ｘｅｎｏｐｕｓ卵母細胞での一時的な発現よりも好ましい。なぜなら、後者は、ｈＥＲＧチャネルブロッカーに対して一貫して１０〜１００倍低い感受性を示すからである。（Ｒａｍｐｅ  １９９７を参照のこと）。
【０４１２】
ｈＥＲＧアッセイの一実施形態において、ポジティブコントロール（すなわち、参照化合物）は、テルフェナジン（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ  ＭＯ）であり、これは、６０ｎＭの濃度でｈＥＲＧ電流を約７５％までブロックすることが示されている。試験化合物は、ＨＥＰＥＳ緩衝化生理食塩水（ＨＢ−ＰＳ）＋０．１％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に加えられる。各試験化合物は、１０μＭの濃度でＨＥＫ２９３細胞を発現するｈＥＲＧに適用される（ｎ≧３、ここで、ｎは細胞数である）。細胞は、定常状態のブロックに到達するのに必要な時間の間試験化合物に曝露されるが、その時間は１０分未満である。ポジティブコントロール（６０ｍＭテルフェナジン）は、２つの細胞（ｎ≧２）に適用される。
【０４１３】
次いで、ｈＥＲＧに曝露された細胞は、レコーディングチャンバーに移され、ＨＢ−ＰＳ溶液で過融解される。全細胞レコーディング用のピペット溶液は、アスパラギン酸カリウム（１３０ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（５ｍＭ）、ＥＧＴＡ（５ｍＭ）、ＡＴＰ（４ｍＭ）、およびＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ）を含み、ｐＨはＫＯＨで７．２に調整される。試験化合物に起因するｈＥＲＧ電流の開始および定常状態のブロックは、−８０ｍＶの保持電位から、固定振幅でのパルスパターン（脱分極：＋２０ｍＶで２秒間；再分極：−５０ｍＶで２秒間）を用いて測定され、１０秒間隔で繰り返される。ピークテイル電流は、２秒間工程の間に−５０ｍＶまで測定される。定常状態は、試験化合物またはポジティブコントロール化合物を適用する前に少なくとも３０秒間維持される。ピークテイル電流は、新しい定常状態が達成されるまで測定される。
【０４１４】
ビヒクルコントロールおよびポジティブコントロールについて２２℃で記録された代表的なｈＥＲＧ電流トレーシングは、図３に示される。コントロールおよび試験化合物の適用後の記録を重ね合わせた。下のパネルは、電圧刺激を示す（予備パルス  ＋２０ｍＶ；試験パルス  −５０ｍＶ；保持電位  −８０ｍＶ）。
【０４１５】
上に記載される好ましいインビトロ選択基準、最も好ましいインビトロ選択基準および他のインビトロ選択基準に加えて、本発明の改変型抗ヒスタミン剤は、以下の好ましいインビボ睡眠覚醒生理学的評価を用いて選択される。
【０４１６】
（ノンレム睡眠）：改変型抗ヒスタミン剤は、成体の雄性Ｗｉｓｔａｒラットにおいて、薬物が経口送達される場合に、（ｉ）ピークノンレム量が処置後３時間まで１時間あたり５５％のノンレムを超える；そして（ｉｉ）ノンレム睡眠におけるこの増加の性質が、処置後最初の６時間のノンレム睡眠における正味の累積総増加（対応する概日時間２４時間前でのベースラインに対して調整、ビヒクルコントロール処置と比較）が、睡眠の発作の長さによって測定されるような最大睡眠合併を与える化合物用量に対して少なくとも合計２０分である場合に、選択される。
【０４１７】
用語「ノンレムピーク睡眠時間」は、概日時間（ＣＴ）１８（これは、ＬＤ１２：１２（１２時間の明かりおよび１２時間の暗闇）の明暗サイクルで飼育した場合の夜行性の実験室ラットにおいて、消灯の６時間後）で起こる薬物投与で、処置後の１時間あたりのノンレム睡眠の絶対的なピーク量として定義される。１時間あたり５５％のノンレム睡眠の名目の基準は、１時間あたり３３分間のノンレム睡眠と等価である。
【０４１８】
本明細書中で使用される場合、用語「累積ノンレム睡眠」は、同様のビヒクルコントロール処置と比較して、薬物の催眠効果の全期間にわたって測定された、ノンレム睡眠の時間数の正味の合計総増加と定義され、この催眠効果は、代表的に、処置後最初の６時間で起こり（必ずしもそうとは限らない）、２４時間前に記録された日の対応する無処置ベースライン時間の間に起こったノンレム睡眠の正味の合計総時間数に対して調整される。
【０４１９】
本明細書中で使用される場合、用語「睡眠期間（ｓｌｅｅｐ  ｂｏｕｔ）」とは、２回以上の連続的な１０秒間の覚醒によるエピソードの前後で区切られる、ノンレム睡眠段階、レム睡眠段階、またはノンレム睡眠段階とレム睡眠段階との両方からなる連続睡眠もしくは連続に近い睡眠の別個の期間をさす。以下の非限定的な記載はこの概念を示す：
【０４２０】
【化１７４Ａ】
2007534696.tif 000156
ここで、各々の文字は、１０秒ごとに観察される覚醒の主要状態（Ｓ＝睡眠、Ｗ＝目覚めている状態）を表す。測定された睡眠「期間」は、２１回の１０秒間、つまり３．５分間である。
【０４２１】
（睡眠合併）：改変型抗ヒスタミン剤は、成体の雄性Ｗｉｓｔａｒラットにおいて、（ｉ）処置後の最も長い連続睡眠エピソード（すなわち、「睡眠期間」）の絶対的期間が、１３分間より長い；（ｉｉ）処置後の正味の最長睡眠期間が、２４時間前のベースラインに対して調整されかつビヒクル処置と比較して計算された場合に３分以上である；そして（ｉｉｉ）１時間ベースで、時間あたりで平均化された場合の各睡眠の平均絶対的期間が５分以上である場合に、選択される。上記の選択基準は、睡眠および覚醒の段階が１０分ごとに連続して決定されること（例えば、１０秒間の睡眠は「期間」と記録する）、睡眠および覚醒がＥＥＧ基準およびＥＭＧ基準を用いてポリグラフで測定されることを想定し、そして睡眠期間（ノンレム睡眠および／またはレム睡眠からなる）は、そのエピソードが２回よりも多い連続的な１０秒間の覚醒期間によって妨げられるまでの連続的な「期間」と定義される。
【０４２２】
本明細書中で使用される場合、用語「最長睡眠期間の長さ」は、処置の所定の時間後の初期に起こる単一の最も長い睡眠期間の間の、動物が眠り（ノンレム睡眠段階およびレム睡眠段階）を維持する合計時間数と定義される。「睡眠期間の長さ」測定基準は、睡眠が１０秒間の期間で連続的に測定され、かつその期間を規定する１０秒間の間隔の間に、主要状態に基づいて記録されるか、算出されるか、または他の場合には別個の睡眠段階（ここで、睡眠段階は、ノンレム睡眠、レム睡眠、または覚醒と定義される）として決定されることを想定する。
【０４２３】
用語「平均の睡眠期間の長さ」は、各エピソードもしくは期間の個々の期間に依存しない、所定の時間で始まる各エピソードもしくは期間および全エピソードもしくは期間の平均期間（秒単位）と定義される。
【０４２４】
（連続的に測定された副作用）：改変型抗ヒスタミン剤は、成体の雄性Ｗｉｓｔａｒラットにおいて、これらの化合物が、（ｉ）相当量の反跳不眠を生じない；（ｉｉ）レム睡眠をそれほど妨げない；そして睡眠自体の正常な効果と比較して、運動の運動活動および／または運動の調子を不釣り合いに妨げない場合に、選択される。これらの３つの副作用変数についての限界規定は以下の通りである：
「反跳不眠」は、催眠薬または睡眠薬の睡眠促進効果の後に起こる反跳的、逆説的または代償的覚醒の期間と定義される。反跳不眠は、代表的には、ＣＴ−１８（ＬＤ  １２：１２として、消灯の６時間後）で処置６〜１８時間後の通常の概日休息期の間に観察されるが、処置後の最初の３０時間の間の任意の時間に起こり得る。反跳は、成体の雄性Ｗｉｓｔａｒラットにおいて、反跳不眠に関連する過剰な累積覚醒が、化合物の催眠効果もしくは睡眠効果によって生じる睡眠の正味の累積増加の２０％よりも大きい場合は、許容されないと考えられる。
【０４２５】
成体の雄性Ｗｉｓｔａｒラットにおいて、反跳不眠は、薬物によって誘発される睡眠効果の後にベースライン（２４時間前）での対応する時間と比較した覚醒の増加として現れ、反跳不眠は累積的に測定される。以下の非限定的な記載は、この測定を示す：ＣＴ−１８（ＬＤ  １２：１２として、消灯の６時間後）に実験室ラットに投与された化合物Ａは、処置後の最初の６時間の間に、睡眠時間において５０分の累積増加（２４時間前のベースライン睡眠測定と比較して）を生じた。この化合物の睡眠促進効果が治まった後、この動物は、２４時間前のベースラインと比較して覚醒における累積増加を示した。この化合物の睡眠効果は５０分間のさらなる睡眠を生じたので、その後の合計１０分を超える覚醒の累積増加（反跳不眠）が許容されない。
【０４２６】
「レム睡眠阻害」は、ＣＴ−１８（消灯６時間後；ＬＤ  １２：１２）またはＣＴ−５（点灯の５時間後；ＬＤ  １２：１２）での処置後のレム睡眠時間の減少としてと定義される。ＣＴ−１８またはＣＴ−５のいずれかで投与される場合に、（ベースラインに対して、そしてビヒクル処置について調整して）１５分間よりも長くレム睡眠時間を減少させる化合物は、許容し得ないと考えられる。
【０４２７】
本明細書中で規定されるように、「不釣り合いな運動活動阻害」は、睡眠に起因する行動の活動における正常かつ予測される減少を超える、運動活動の減少である。論理は、動物が眠っている場合に、通常は運動活動における対応する減少が存在することを指図する。睡眠化合物または催眠性化合物（ｈｙｐｎｏｔｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｏｒ  ｓｏｐｏｒｉｆｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）が睡眠単独によって説明されるものよりも２０％上回って運動活動レベルを低下させる場合、その化合物は、許容し得ないと考えられる。運動活動（ＬＭＡ）または運動の調子は、同じ動物において客観的な睡眠覚醒測定と同時に測定される限りは、任意の形態の行動性運動活動モニター（非特異的運動、遠隔測定ベースの活動モニタリング、三次元運動検出デバイス、ホイールランニング活動、試験的測定、筋電図記録など）を用いて客観的に定量される。
【０４２８】
一実施形態において、動物のケージ内の運動活動は、その動物の腹腔に外科移植された生物遠隔測定デバイスを用いて測定される；移植可能なデバイスおよび関連する遠隔測定レシーバは、動物がケージ内を動く場合にどれだけ多くの動物がケージ内を動くのかを検出する。睡眠および覚醒は、１０秒間で同時に測定される。単位時間あたりの運動活動のカウントは、同じ単位あたりの同時の覚醒量で除算され、その単位時間に対する「運動活動強度」（ＬＭＡＩ）指標が得られる。ビヒクルと比較して２０％を上回って覚醒の単位時間あたりの運動活動を減少させる、ＣＴ−１８（消灯６時間後；ＬＤ  １２：１２）で投与される睡眠化合物または催眠性化合物は、許容し得ないと判断される。
【０４２９】
より好ましい実施形態において、本発明の改変型抗ヒスタミン剤は、表４に示されるインビボでの睡眠−覚醒評価および生理学的評価基準を用いて選択される：
【０４３０】
【化１７５】
2007534696.tif 000157
これらの睡眠−覚醒評価および生理学的評価基準を評価するための方法は、上に記載される。表４の２番目の列に示される「絶対値」とは、各試験化合物について決定される値をさし、表４の３番目に示される「変更」は、ビヒクル値がベースラインに対して調整さえる場合にこの絶対値がビヒクルと異なる調整値を反映する。
【０４３１】
いくつかの実施形態において、最も長い睡眠期間は、１３分間よりも長い。他の実施形態において、これは１７分間を超える。いくつかの実施形態において、処置後の正味の最長睡眠期間は、３分間以上である。他の実施形態において、これは６分間以上である。
【０４３２】
本発明の改変型抗ヒスタミン剤を選択するために使用される他のインビボの睡眠−覚醒評価および生理学的評価基準は、ビヒクルに対するベースラインの変化としての急性体温および潜在性体温の測定を含む。１〜６時間で、急性体温変化は、−０．５０℃を超えないべきであり、潜在性体温変化は、＋０．５０℃を超えないべきである。急性体温（Ｔ１〜６）は、ビヒクルに対して、２４時間前に測定される対応するベースラインについて調整される（ビヒクルからの減少）。薬物処置の７〜１８時間後（Ｔ７〜１８）に測定される潜在性体温は、ビヒクルに対して、２４時間前に測定される対応するベースラインについて調整される（ビヒクルからの減少）。
【０４３３】
本発明は、睡眠を調節する方法を提供し、この方法は、式Ａ〜ＡＡＡまたは（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物あるいはそれらの薬学的に有効な塩の治療有効量を被験体に投与する工程を包含する。この方法は、数種の様式（睡眠の開始時間を遅延させること、平均の睡眠期間の長さを増加させること、および最大の睡眠期間の長さを増加させることが挙げられる）で睡眠を調節する。
【０４３４】
「フェニラミン様化合物」との用語は、同じ原子に結合した２個のアリール基（これらは、三環式の環系を介して連結されていない）を含有する抗ヒスタミン剤を含むと解釈される。それに加えて、フェニラミン様化合物は、炭素原子（これは、そのアリール基、ピペリジン環に結合される）を連結する酸素原子を欠いていることで、ジフェニラミン様化合物と区別される。特定の実施形態では、フェニラミン様化合物は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）で表わされる：
【０４３５】
【化１７６】
2007534696.tif 000158
ここで、ａ＝０〜５であり、ｂ＝０〜５であり、そしてＲは、Ｈ、または前記治療化合物がＣＮＳに浸透して該化合物の半減期を変える特性を与える任意の基である。
【０４３６】
「ジフェニラミン様化合物」との用語は、同じ原子に結合した２個のアリール基（これらは、三環式の環系を介して連結されていない）を含有する抗ヒスタミン剤を含むと解釈され、これは、炭素原子（これは、そのアリール基、ピペリジン環に結合される）を連結する酸素原子が存在していることで、フェニラミン様化合物と区別される。特定の実施形態では、ジフェニラミン様化合物は、式（ＩＩＩ）で表わされる：
【０４３７】
【化１７７】
2007534696.tif 000159
ここで、ｃ＝０〜５であり、そしてＲは、Ｈ、または前記治療化合物がＣＮＳに浸透して該化合物の半減期を変える特性を与える任意の基である。
【０４３８】
「ドキセピン様化合物」との用語は、三環式の環系、例えば、７員環（すなわち、これは、ドキセピンのものと類似している）を介して同じ原子に連結された２個のアリール基を含有するドキセピンまたは抗ヒスタミン剤のアナログを含むと解釈される。それに加えて、ドキセピン様化合物は、ピペリジン環を有し得るか、またはその環は、直鎖構造、例えば、アルキレン基（すなわち、これは、ドキセピンのものと類似している）により置き換えることができる。特定の実施形態では、ドキセピン様化合物は、式（ＶＩａ）および（ＶＩｂ）により表わされる：
【０４３９】
【化１７８】
2007534696.tif 000160
ここで、点線の結合は、存在するか、または存在せず、ｔは、０と６の間である；Ｊは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ（二重結合が存在するとき）、ＣＨ２またはＣ（Ｏ）であり、Ｒ１およびＲ２は、別個に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である；Ｒ９〜Ｒ１０は、Ｈ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３であるか、あるいは低級アルキルまたは低級ヘテロアルキルであり、これは、必要に応じて、３員〜７員のサイズのスピロ環を形成する；そしてＺは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、
または
【０４４０】
【化１７９】
2007534696.tif 000161
である。ＺがＣＯＯＨであるとき、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１個とＲ９およびＲ１０の少なくとも１個とは、Ｈではない。
【０４４１】
【化１８０】
2007534696.tif 000162
ここで、点線は、結合の存在または非存在を表わす；Ｒ１およびＲ２は、この化合物がその意図した機能を果たすことができるように選択された置換基、例えば、抗ヒスタミン剤用に記述された置換基である；Ｊは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ（二重結合が存在するとき）またはＣＨ２であり、そしてｔは、１〜６である。このアルキレンリンカーの任意のメンバーは、１個またはそれ以上の置換基で置換されているか、または２個の異なる原子上の置換基は、連結されて、３員〜７員のサイズの環を形成できるか、または同じ原子上の置換基は、連結されて、３員〜７員のサイズのスピロ環を形成できる。一実施形態では、ｔは、１〜４である。特定の実施形態では、ｔは、１、２または３である。Ｚは、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲであり、ここで、Ｒは、直鎖または分枝低級アルキルである。ＺがＣＯＯＨであるとき、このリンカーは、非置換ではなく、そしてＲ１およびＲ２の少なくとも１個は、Ｈではない。
【０４４２】
「トリプロリジン様化合物」との用語は、同じ原子に連結された２個のアリール基（これらは、三環式の環系を介しては連結されていない）を含有する抗ヒスタミン剤を含むと解釈されるが、これは、ピロリジン環が存在することで区別される。特定の実施形態では、トリプロリジン様化合物は、式（ＩＶ）により表わされる：
【０４４３】
【化１８１】
2007534696.tif 000163
ここで、ｄ＝０〜５であり、ｅ＝０〜５であり、ｇ＝０〜５であり、該点線は、単結合または二重結合を表わし、そしてＲおよびＲ１は、別個に、Ｈ、または該治療化合物がＣＮＳに浸透して該化合物の前記半減期を変える特性を与える任意の基であり、ｐおよびｑは、０または１である。特定の実施形態では、ｐおよびｑは、共に１になることはない。このエステルまたはカルボン酸基への（ＣＨ２）ｍリンカーは、１個またはそれ以上の置換基で置換できる。いくつかの実施形態では、このＣＯＯＨは、上で定義したようなバイオアイソスターＺで置き換えられる。
【０４４４】
「アクリバスチンアナログ」との用語は、式（ＩＶ）の特定の実施形態を含むと解釈され、ここで、ＣＯ２Ｒを含む側鎖は、（スキーム１で描写しているように）、アクリレート、例えば、アクリル酸である。
【０４４５】
「フェニラミンアナログ」との用語は、同じ原子に連結された２個のアリール基（これらは、三環式の環系を介しては連結されていない）を含有する抗ヒスタミン剤を含むと解釈される。それに加えて、フェニラミンアナログは、ジメチルアミン部分が存在することにより、区別される。特定の実施形態では、フェニラミンアナログは、式（Ｖ）により表わされる：
【０４４６】
【化１８２】
2007534696.tif 000164
ここで、ｆ＝０〜５であり、ｈ＝０〜５であり、該点線は、単結合または二重結合を表わし、そしてＲおよびＲ１は、別個に、Ｈ、または前記治療化合物がＣＮＳに浸透して該化合物の前記半減期を変える特性を与える任意の基であり、Ｘ２は、ＣＨまたはＮであり、そしてｒおよびｔは、０または１である。特定の実施形態では、ｒおよびｔは、共に１になることはない。このエステルまたはカルボン酸基への（ＣＨ２）ｍリンカーは、１個またはそれ以上の置換基で置換できる。
【０４４７】
本発明の抗ヒスタミン剤は、１個またはそれ以上の置換基で置換され得、これらは、その目的機能を果たすことができるように選択され、その分子内で位置付けられる。例えば、この置換基は、任意の利用可能な位置（例えば、そのアリール環、スペーサ分子、薬剤活性調節部位、任意の分枝部分または他の置換基）で設置できる。代表的な置換基には、本明細書中で定義した置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、および芳香族、すなわち、アリール部分が挙げられる。特に、本発明の抗ヒスタミン剤は、以下を含む置換基（これらに限定されないが）で置換され得る：水素；ハロゲン、例えば、臭素、塩素またはフッ素；ジメチルアミノカルボニル；フルオロアルキル、例えば、トリフルオロメチル；ヒドロキシ；アルキル、例えば、Ｃ１〜６アルキル、例えば、メチルまたはエチル；アルコキシ、例えば、Ｃ１〜６アルコキシ、例えば、メトキシまたはプロポキシ；カルボン酸；メチルヒドロキシ；メチルカルボニル；シアノ；アミノメチル；（アミノアルキル）；エトキシカルボニルメトキシ；シアノメチルオキシ；（アセトキシエチル）オキシ；（ヒドロキシオキシエチル）オキシ；モルホリノエチルオキシ；（テトラゾール−５−イル）メチルオキシ；カルボキシメチルオキシ；ジメチルアミノカルボニルメチルオキシ；モルホリノカルボニルメチルオキシ；（１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル）オキシ；（１−カルボキシ−ｌメチルエチル）オキシ；（２−メトキシエチル）オキシ；（１−ジメチルアミノカルボニル−１−メチルエチル）オキシ；（１−エトキシカルボニル）シクロブトキシ；（１−カルボキシ）シクロブトキシ；（１；１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）オキシ；（２；２−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）オキシ；アシルオキシ；シクロアルキル；アリールアルキル；アルコキシカルボニル；および置換または非置換アミン。
【０４４８】
特定の実施形態では、これらのアリール環は、１個またはそれ以上の置換基で置換され得、それらの各々は、同一または異なり得、例えば、以下が挙げられる：水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、例えば、トリフルオロエチル、ヒドロキシ、アルコキシ、および他の置換基、例えば、−−（Ｏ）ｕ−−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−−（Ｏ）ｕ−−（ＣＨ２）ｔ−−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−−（Ｏ）ｕ−−（ＣＨ２）ｔ−−Ｃ（Ｏ）−−ＮＲ５Ｒ６または−−（Ｏ）ｕ−−（ＣＨ２）ｔ−−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−−Ｒ４（ここで：ｔは、整数（例えば、０〜約３の整数）であり、そしてメチレン基−−（ＣＨ２）ｔ−−は、置換または非置換であり得る；そしてＲ４、Ｒ５またはＲ６は、別個に、水素、脂肪族基、置換脂肪族基、芳香族基、置換芳香族基または非芳香族複素環基である）。あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、非芳香族複素環を形成できる。
【０４４９】
脂肪族基、芳香族基（炭素環およびヘテロアリール）、非芳香族複素環またはベンジル基上の適切な置換基には、例えば、以下が挙げられる：電子吸引基、ハロゲン、アジド、シアノ、フルオロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、カルボン酸、ヒドロキシ、−−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−−ＮＲ８Ｒ９、−−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、スルホン酸、スルホンアミド、グアニジノ、−−（Ｏ）ｕ−−（ＣＨ２）ｔ−−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−−（Ｏ）ｕ−−（ＣＨ２）ｔ−−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−−（Ｏ）ｕ−−（ＣＨ２）ｔ−−Ｃ（Ｏ）−−ＮＲ５Ｒ６、−−（Ｏ）ｕ−−（ＣＨ２）ｔ−−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−−Ｒ４、−−Ｑ−−Ｈ、−−Ｑ−（脂肪族基）、−−Ｑ−（置換脂肪族基）、−−Ｑ−（アリール）、−−Ｑ−（芳香族基）、−−Ｑ−（置換芳香族基）、−−Ｑ−−（ＣＨ２）ｐ−（置換または非置換芳香族基）、−−Ｑ−（非芳香族複素環基）または−−Ｑ−−（ＣＨ２）ｐ−（非芳香族複素環基）ここで：ｐは、１〜５の整数である；Ｒ４、Ｒ５またはＲ６は、別個に、−Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、芳香族基、置換芳香族基、非芳香族複素環基、−−ＮＨＣ（Ｏ）−−Ｏ−（脂肪族基）、−−ＮＨＣ（Ｏ）−−Ｏ−（芳香族基）または−−ＮＨＣ（Ｏ）−−Ｏ−（非芳香族複素環基）である；Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、非芳香族複素環を形成する；ｔは、０〜約３の整数である；メチレン、−−（ＣＨ２）ｔ−−は、置換または非置換であり得る；そしてＱは、−−Ｏ−−、−−Ｓ−−、−−Ｓ（Ｏ）−−、−−Ｓ（Ｏ）２−−、−−Ｃ（Ｏ）−−、−ＯＣ（Ｏ）−−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−−、−−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−−Ｏ−−、−−Ｏ−−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−−、−−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−−、−−ＮＨＣ（Ｏ）−−、−−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−−、−−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−−、−−ＮＨ−−Ｃ（Ｏ）−−ＮＨ−−、−−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−−、−−ＮＨＳ（Ｏ）２−−、−−Ｎ（Ｒ７）−−、−−Ｃ（ＮＲ７）ＮＨＮＨ−−、−−ＮＨＮＨＣ（ＮＲ７）−−、−−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−−または−−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２−−であり、ここで：Ｒ７は、水素、脂肪族基、ベンジル基、アリール基または非芳香族複素環基である；Ｒ８およびＲ９は、別個に、水素、ヒドロキシ、脂肪族基、置換脂肪族基、ベンジル基、アリール基または非芳香族複素環基である；そしてｕは、０または１である。
【０４５０】
置換非芳香族複素環、ベンジル基または芳香族基はまた、置換基として、脂肪族基または置換脂肪族基を有し得る。それに加えて、置換脂肪族基はまた、置換基として、オキソ基、エポキシ基、非芳香族複素環、ベンジル基、置換ベンジル基、芳香族基または置換芳香族基を有し得る。置換非芳香族複素環はまた、置換基として、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨまたは＝Ｎ（脂肪族基、芳香族基または置換芳香族基）を有し得る。置換脂肪族基、置換芳香族基、置換非芳香族複素環または置換ベンジル基は、１個より多い置換基を有し得る。アシル基には、置換および非置換脂肪族カルボニル、芳香族カルボニル、脂肪族スルホニルおよび芳香族スルホニルが挙げられる。適切な電子吸引基には、例えば、アルキルアミン、アルキルスルホニル、カルボキサミド、カルボン酸アルキルエステル、−ＣＨ＝ＮＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンが挙げられる。
【０４５１】
本発明の特定の実施形態では、この治療化合物は、好ましい生体特性を有する。本発明の一実施形態では、本発明は、睡眠障害を処置する方法である。この方法は、有効量の抗ヒスタミン剤化合物を投与して睡眠障害を処置する工程を包含し、ここで、該抗ヒスタミン剤化合物は、好ましい生体特性（ＦＢＰ）を有する。
【０４５２】
「好ましい生体特性（ＦＢＰ）」との用語は、この化合物が機能強化した様式でその目的機能を果たすことができる１つまたはそれ以上の生体特性を含む。好ましい生体特性の例には、不連続な睡眠または催眠状態の誘発、不連続な時間にわたる治療化合物の活性、脳関門を通るＣＮＳへの浸透（これは、例えば、置換基の親油性または立体配置的親油性（すなわち、特定の立体配置（例えば、カルボキシレートアニオンとプロトン化アミンとの間の内部塩形成）の結果としての親油性）から生じる）、治療化合物の半減期の変調、ＣＮＳでの前記治療化合物の隔絶を可能にするエステラーゼによるエステルのインビボ加水分解、電荷の変化、薬物動態の変化、１またはそれ以上のｌｏｇ  Ｐの変化、レセプター選択性の増加、末梢半減期の短縮、投薬量を高める性能、末梢除去の増加、抗ムスカリン活性の減少、抗コリン作動性、およびそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。「ＦＰＢ」との用語は、単一の特性または２つまたはそれ以上の特性の組合せを含むと解釈することが理解できるはずである。本発明の特定の実施形態では、この治療化合物は、ＣＮＳに浸透することにより、不連続な睡眠または催眠状態を誘発する。本発明の特定の実施形態では、このＦＢＰには、末梢と比較したＣＮＳ内のインビボエステラーゼ活性による対応するカルボン酸への遅い変換速度の結果として、不連続な時間にわたるＣＮＳ内での高い濃度が挙げられる。他の実施形態では、このＦＢＰには、イオン結合（これは、対応するカルボン酸のカルボキシレートイオンを含む）の存在（例えば、その化合物内での窒素原子との双性イオン種形成または塩架橋形成）の結果として、不連続な時間にわたるＣＮＳ内での治療化合物の高い濃度が挙げられる。
【０４５３】
その治療化合物が不連続な時間にわたって活性である特定の実施形態では、この前記ＦＢＰは、被験体が治療化合物に対して耐性を形成する能力の低下である。「耐性」との用語は、特定の治療化合物に繰り返し晒すことが原因で、その化合物の連続投与により被験体が効果を受けにくくなる自然な傾向を含む。耐性は、典型的には、化合物が被験体内でその活性状態で存在している時間の増加と同時に起こる可能性が高いことが理解できるはずである。耐性が低いと、処置有効性が高くなる。
【０４５４】
「不連続な睡眠または催眠状態」との用語は、規定時間にわたって本発明の活性治療化合物の存在により誘発される意識状態を含む。これは、既存の処置法（例えば、抗ヒスタミン剤−これは、末梢において長期間にわたって活性薬剤濃度を維持する鎮静効果に使用される）から生じる長引くハングオーバー効果とは対照的である。
【０４５５】
「不連続な時間」との用語は、その治療化合物が活性である規定時間を含み、これは、そのエステル基の物理的特性および反応特性に依存している。本発明の一実施形態では、この治療化合物の半減期は、１〜８時間である。好ましい実施形態では、この治療化合物の半減期は、６時間である。
【０４５６】
「隔絶」との用語は、ＣＮＳでの高い濃度および末梢からのより急速な除去を有することを含む。加水分解の生成物は、おそらく、末梢よりも遅い速度で、種々のカルボキシレート排出機構により、脳で存在し得、規定時間、すなわち、不連続な時間にわたって、そのカルボキシレートのＣＮＳ隔絶を生じる。本発明の一実施形態では、加水分解したカルボキシレート含有代謝物の除去は、主に、その代謝物の高い極性が原因で、遊離カルボキシレートとして、または第ＩＩ段階後の追加代謝物として、いずれかで、腎臓を通る排出として、起こる。他の実施形態では、除去は、主に、肝臓での代謝により、例えば、そのエステルの加水分解に続いたグルクロン酸抱合および胆汁への排出により、起こる。特定の実施形態では、脳は、この除去を助ける。
【０４５７】
本発明の別の実施形態は、睡眠障害標的を変調する方法であって、該方法は、被験体に、有効量の治療化合物を投与して、該治療化合物をＣＮＳに浸透し該睡眠障害標的を変調する工程を包含し、ここで、該治療化合物は、上記のとおりであり、次式のいずれか１つを含む：
［ＣＡ］−（ＳＰ）ｎ−［ＤＡ］、
［ＣＡ］−（ＳＰ）ｎ−［ＥＧ］、
［ＡＤ］−（ＳＰ）ｎ−［ＥＧ］、
［ＡＨ］−（ＳＰ）ｎ−［ＤＡ］、または
［ＡＨ］−（ＳＰ）ｎ−［ＥＧ］
ここで、ＣＡは、活性ＣＮＳ標的レセプターまたは活性ＣＮＳ標的レセプター集合を変調する部分であり、ＡＤは、アデノシンレセプターまたはアデノシンレセプター集合をアゴナイズする化合物であり、ＡＨは、ヒスタミンレセプターまたはヒスタミンレセプター集合をアンタゴナイズする化合物であり、ＤＡは、薬剤活性調節部分であり、該薬剤活性調節部分は、該治療化合物の活性を変調する性能を提供し、ＥＧは、エステル基であり、該エステル基は、該治療化合物の半減期を変調し、ＳＰは、スペーサ分子であり、そしてｎは、０または１である。
【０４５８】
さらなる実施形態では、本発明は、次式を含むＣＮＳ障害標的モジュレータである：
［ＣＡ］−（ＳＰ）ｎ−［ＥＧ］、または
［ＣＡ］−（ＳＰ）ｎ−［ＥＧ］、
ここで、ＣＡは、活性ＣＮＳ標的レセプターまたは活性ＣＮＳ標的レセプター集合を変調する部分であり、ＤＡは、薬剤活性調節部分であり、該薬剤活性調節部分は、該治療化合物の活性を変調する性能を提供し、ＥＧは、エステル基であり、該エステル基は、該治療化合物の半減期を変調し、ＳＰは、スペーサ分子であり、そしてｎは、０または１である。
【０４５９】
本発明の別の実施形態は、次式を含む睡眠障害標的モジュレータである：
［ＣＡ］−（ＳＰ）ｎ−［ＥＧ］、
ここで、ＣＡは、活性ＣＮＳ標的レセプターまたは活性ＣＮＳ標的レセプター集合を変調する部分であり、ＥＧは、エステル基であり、該エステル基は、該治療化合物の半減期を変調し、ＳＰは、スペーサ分子であり、そしてｎは、０または１である。
【０４６０】
本発明の特定の実施形態では、睡眠障害標的モジュレータは、次式を含む：
［ＡＨ］−（ＳＰ）ｎ−［ＤＡ］、または
［ＡＨ］−（ＳＰ）ｎ−［ＥＧ］
ここで、ＡＨは、ヒスタミンレセプターまたはヒスタミンレセプター集合をアンタゴナイズする化合物であり、ＤＡは、薬剤活性調節部分であり、該薬剤活性調節部分は、該治療化合物の活性を変調する性能を提供し、ＥＧは、エステル基であり、該エステル基は、該治療化合物の半減期を変調し、ＳＰは、スペーサ分子であり、そしてｎは、０または１である。
【０４６１】
本発明によれば、ＣＮＳ障害（例えば、睡眠障害）を処置するのに使用されるフェニラミン様治療化合物の特定の実施形態は、以下である：
【０４６２】
【化１８３】
2007534696.tif 000165
ここで、ａ＝０〜５であり、ｂ＝０〜５であり、そしてＲは、Ｈ、または前記治療化合物がＣＮＳに浸透して該化合物の半減期を変える特性を与える任意の基である。障害を処置するのに使用される治療化合物の他の実施形態では、このジフェンヒドラミン様化合物は、以下である：
【０４６３】
【化１８４】
2007534696.tif 000166
ここで、ｃ＝０〜５であり、そしてＲは、Ｈ、または前記治療化合物がＣＮＳに浸透して該化合物の半減期を変える特性を与える任意の基である。
【０４６４】
障害を処置するのに使用される治療化合物の他の実施形態では、このトリプロリジン様化合物は、以下である：
【０４６５】
【化１８５】
2007534696.tif 000167
ここで、ｄ＝０〜５であり、ｅ＝０〜５であり、該点線は、単結合または二重結合を表わし、そしてＲは、Ｈ、または前記治療化合物がＣＮＳに浸透して該化合物の半減期を変える特性を与える任意の基である。
【０４６６】
障害を処置するのに使用される治療化合物の他の実施形態では、このフェニラミン様化合物は、以下である：
【０４６７】
【化１８６】
2007534696.tif 000168
ここで、ｆ＝０〜５であり、該点線は、単結合または二重結合を表わし、そしてＲは、Ｈ、または前記治療化合物がＣＮＳに浸透して該化合物の半減期を変える特性を与える任意の基である。
【０４６８】
本発明の好ましい実施形態では、ａ＝０または１である；ｂ＝０または１である；ｃ＝０または１である；ｄ＝１または２である；ｅ＝１または２である；そしてｆ＝１または２である。（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、ａｎｄ（ＶＩ）の特定の実施形態では、Ｒは、嵩高いアルキルである。
【０４６９】
一実施形態では、本発明は、ドキセピン、フェニラミン、ジフェンヒドラミン、トリプロリジンまたはアクリバスチンである。
【０４７０】
本発明のさらなる実施形態は、ドキセピンおよびアクリバスチンのいくつかのアナログの組成物である。いくつかの化合物の構造だけでなくそれらの活性は、スキーム１で示されている。これらの化合物は、本発明の他の抗ヒスタミン剤化合物に関連した抗−Ｈ１活性を示した。
【０４７１】
【化１８７】
2007534696.tif 000169
本発明の特定の実施形態では、このドキセピン様治療化合物は、次式により表わされる：
【０４７２】
【化１８８】
2007534696.tif 000170
ここで、該点線は、単結合または二重結合を表わす；
Ｒ１＝Ｈ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである；
Ｒ２＝Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒである；そして
ｎは、１、２または３である。
【０４７３】
特定の実施形態では、これらのＲ１置換基は、この薬剤のインビボ半減期を変える。特定の実施形態では、これらのＲ２置換基は、そのＨ１レセプター結合親和性を高める。それに加えて、このスペーサ分子（例えば、カルボン酸基に対する（ＣＨ２）ｍリンカー）は、１個またはそれ以上の置換基で置換できる。一実施形態では、このスペーサ分子は、一置換されている。本発明の他の実施形態では、このスペーサ分子は、二置換されている。特定の実施形態では、本発明のリンカーは、双生的にジアルキル化（例えば、双生ジメチル化）されているか、単独で、非環式アルキル基以外の置換基（例えば、ヘテロ原子）または環式置換基で置換されており、ここで、このスペーサ分子の炭素の１個またはそれ以上は、この環（例えば、複素環（例えば、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロフラン）または環状アルキル（例えば、シクロプロピル））に含有されている。しかしながら、このスペーサ分子の置換は、Ｒ１位置およびＲ２位置での置換とは無関係である。
【０４７４】
ドクセピン様化合物に関する本発明の特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２が共にＨであるとき、このアルキルスペーサ分子は、そのカルボン酸に対して、単一または二重に、アルキルで置換されており、これには、双生ジアルキル化（例えば、双生ジメチル化）が挙げられる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｖ）のドクセピン様化合物ではなく、ここで、このアルキルスペーサ分子は、置換されておらず、そしてＲ１およびＲ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシからなる群から選択される。他の実施形態では、このアルキルスペーサ分子が置換されていないとき、Ｒ１およびＲ２は、共にＨになることはない。一実施形態では、このスペーサ分子が置換されていないとき、ｎは、２または３ではない。
【０４７５】
本発明の別の実施形態は、本発明の方法に従って調製される治療化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物である。
【０４７６】
別の実施形態では、本発明は、任意の新規化合物を含むと解釈され、これには、本明細書中で記述した中間体として調製される化合物が挙げられる。本発明の範囲はまた、本発明の化合物内での立体中心の存在を含むと解釈され、これには、それらのラセミ体に富んだ形態および立体異性体に富んだ形態の両方が挙げられる。さらに、上記化合物は、アナログがその目的機能を果たす性能に著しく影響を与えない当該技術分野で認められた置換基を含有するアナログを含むと解釈される。さらに、本明細書中で記述した本発明の化合物の任意の新規合成もまた、本発明の範囲内に含まれると解釈される。
【０４７７】
アッセイは、本発明の範囲内で有用な化合物を設計および／または選択するのに使用できる。ＳＣＯＲＥ方法は、実施例１０で記述しているが、このようなアッセイの一例である。複数のアッセイ要素（例えば、全睡眠時間、累積ノンレム睡眠プロフィール、最大ノンレム睡眠期間長さ、平均ノンレム睡眠期間長さ、ノンレム睡眠時間、行動プロフィールのノンレム睡眠開始、睡眠潜時、レム睡眠時間、レム睡眠期間長さ、累積レム睡眠プロフィール、最大覚醒期間長さ、平均覚醒期間長さ、運動活動、運動活動強度、体温および飲酒）は、本発明で有用な化合物を規定するのに使用される。例えば、鎮静薬または覚醒促進化合物として有用な化合物を決定する際に、上で列挙した成分の全ては、好ましい治療化合物を決定する際に、使用される。抗欝治療化合物は、好ましい治療化合物を決定するために、全睡眠時間、累積ノンレム睡眠プロフィール、最大ノンレム睡眠期間長さ、レム睡眠時間、レム睡眠期間長さおよび体温の要素を使用する。
【０４７８】
本発明は、さらに、以下の実施例で説明するが、これらは、限定するものと解釈するべきではない。
【０４７９】
（合成の準備）
本発明の化合物およびその中間体の数個の合成プロトコルを以下で示し、適切なスキームでさらに描写する。これらの化合物は、関連化合物の標識番号を直接参照して、本明細書中では、シリーズと呼ぶ。
【実施例】
【０４８０】
（実施例１）
（抗ヒスタミン剤中間体の合成）
本発明の化合物の数個の合成プロトコルを以下で示し、そしてスキーム２でさらに描写する。
【０４８１】
（４−［ジフェニル（ヒドロキシ）メチル］−１−メチルピペリジン（９））
ベンゾフェノン（６０ｇ、０．３３ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を、２０分間にわたって、グリニヤール試薬（これは、ＴＨＦ（１Ｌ）中にて、新たに蒸留した４−クロロ−１−メチルピペリジン、Ｍｇ（１．３ｍｏｌ）から調製した）５９ｇ（０．４４ｍｏｌ）に滴下した。一晩攪拌した後、その反応混合物をクエンチし（Ｈ２Ｏに次いで希ＨＣ１）、そして酢酸エチルで抽出した（２×５００ｍＬ）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させて、アルコール９（８９．５ｇ）を得た。このアルコールを、さらに精製することなく、使用した。その構造を、１Ｈ  ＮＭＲで確認した。
【０４８２】
（４−（ジフェニルメチリデン）−１−メチルピペリジン（１０））
アルコール９（２７．３ｇ、９７ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（３６０ｍＬ）に懸濁し、そして還流状態（９６℃を超える油浴温度）で、２時間加熱した。その混合物を氷浴で冷却したのに続いて、酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えた。この酸性混合物に、そのｐＨが１４になるまで、水酸化ナトリウム（２００ｇ）の水（４００ｍＬ）溶液（これは、１０℃まで冷却した）を滴下した。次いで、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、その有機層を分離し、そしてブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、そして濃縮して、褐色オイルとして、２３ｇの生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲにより、この生成物の構造を確認した。
【０４８３】
（４−（ジフェニルメチル）−１−メチルピペリジン（１２））
ホウ水素化ナトリウム（６ｇ、１６０ｍｍｏｌ）および固形アルコール９（４．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）を、スパチュラを使用して、かなり均一な固形混合物に混合した。その系を通る急速なＮ２流れと共に、この固形混合物を、攪拌したトリフルオロ酢酸（２００ｍＬ）（これは、０℃まで冷却した）に、断続的に（４５分間にわたって、慎重かつ少しずつ）加えた。加熱が偏り圧力が急速に蓄積して非常に可燃性のＨ２が発生することを防止するために、このＮａＢＨ４混合物の添加中には、特別な注意を払った。この添加が完了した後、その反応混合物を乾燥状態まで蒸発させた。５．２ｇの９およびそれに比例した量の他の試薬を使用して、上記手順を繰り返した。２つの実験から合わせた残留物をＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で希釈したのに続いて、ＮａＯＨ水溶液を加え、次いで、その水層が１１のｐＨを維持するまで、固形ＮａＯＨを加えた。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして固化したオイルまで蒸発させた。ＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨ／１０％Ｅｔ３Ｎを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、白色結晶性固形物として、６．７５ｇの１２を得た。
【０４８４】
（１−エトキシカルボニル４−（ジフェニルメチリデン）ピペリジン（１９））
アルケン−アミン１０（２３ｇ）をトルエン（１５０ｍＬ）に懸濁し、そこで、無水炭酸カリウム（１３ｇ）を加えた。次いで、この混合物を１５分間攪拌し、濾過し、その濾液を濃縮して、１８．５ｇの精製１−メチル４−（ジフェニルメチリデン）ピペリジンを得た。この精製した物質を無水トルエン（１００ｍＬ）に溶解し、そこで、無水炭酸カリウム（３８ｇ、２７５ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌しながら、クロロギ酸エチル（２６．７ｇ、２４５ｍｍｏｌ、３．５当量）をゆっくりと加え、その混合物を、還流状態で、一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、次いで、その混合物を濾過した。反応容器および濾過ケークをトルエン（５０ｍＬ）で引き続いて洗浄し、次いで、濾過した固形物を水（１２５ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。この固形物内の炭酸カリウムを溶解するには、攪拌が必要であり、引き続いて、層分離した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、２．９ｇの出発物質アミンを得た。この反応容器および濾過ケークを洗浄することから得たトルエン層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５／１のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、１１．４７ｇ（５１％）の１９を得た。１Ｈ  ＮＭＲにより、この生成物および出発物質アミンの構造を確認した（カーバメート２１は、同様に調製した）。
【０４８５】
（４−（ジフェニルメチリデン）ピペリジン（２０））
水（３０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１５．８５ｇ、３９６ｍｍｏｌ）を、エタノール（１５０ｍＬ）に溶解したカーバメート１−エトキシカルボニル４−（ジフェニルメチリデン）ピペリジン１９（１１．４７ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）に加えた。その混合物を室温まで冷却し、次いで、水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）との間で分配した。この混合物を攪拌して、その固形物を溶解し、そして層分離した。その有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、別の水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この黄色オイルを高真空により乾燥して、黄白色ワックス状固形物として、６．７ｇ（７５％）の２０を得た。１Ｈ  ＮＭＲを使用して、この生成物の構造を確認した（アミン２２は、同様に調製した）。
【０４８６】
【化１８９】
2007534696.tif 000171
。
【０４８７】
（中間体からの抗ヒスタミン剤の合成）
実施例１で記述した合成中間体から抗ヒスタミン剤を調製する数個の合成プロトコルを、実施例２〜５にて、以下で示し、そしてスキーム３でさらに描写する。
【０４８８】
（実施例２）
（フェニラミン様シリーズ１１実験）
（３−［４−（ジフェニルメチリデン）ピペリジン−１−イル］プロパン酸イソブチル（１１ｅ））
２０（０．７８２ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、アクリル酸イソブチル（０．５６ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）およびエタノール（５ｍＬ）の溶液を、７５℃で、２時間振盪し、次いで、乾燥状態まで蒸発させて、粘稠な黄色オイルとして、１．０４ｇの１１ｅを得、これを、さらに精製することなく、使用した。その構造は、１Ｈ  ＮＭＲで確認した。（プロパン酸エステル１１ｂ、１１ｃおよび１１ｆは、同様に調製した（スキーム６におけるアクリル酸シクロペンチルの合成を参照））。
【０４８９】
（３−［４−（ジフェニルメチリデン）ピペリジン−１−イル］プロパン酸イソブチル（１１ｄ））
１１ｂ（１．２０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（１５ｍＬ）攪拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、約１５ｍｇ）を加えた。１時間後、不溶な固形物がなくなった後、ＴＬＣにより、酸１１ａの分解の証拠が明らかとなり、次いで、その混合物を、さらに４８時間攪拌した。この混合物を濃縮し、少量の１：１のヘプタン：酢酸エチルに懸濁し、濾過して不溶な固形物（３２３ｍｇ、１１ａ）を除去し、そしてフラッシュクロマトグラフィーで精製して、５６０ｍｇ（４３％）の１１ｄを得た。これらの構造を、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳで確認した。（プロパン酸エステル１１ｆは、同様に調製した（この手順は、１１ｆを調製する第二の方法に相当する））。
【０４９０】
（３−［４−（ジフェニルメチリデン）ピペリジン−１−イル］プロパン酸シクロペンチル（１１ｆ−Ｏｘ））
１１ｆ（８８５ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の温エタノール（５．５ｍＬ）攪拌溶液に、１個のアリコートで、シュウ酸（１９０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液を加えた。この混合物は、１０秒間攪拌した後、固体になった。この固体塊を壊し、１．５時間攪拌した後、その固形物を吸引濾過により集め、そしてエタノールで洗浄した。乾燥した後、白色粉末（９６１ｍｇ、９６％）として、シュウ酸塩１１ｆ−Ｏｘを得た。１Ｈ  ＮＭＲ、ＭＳおよび元素分析は、この生成物の構造と一致していた。（１１ｄのシュウ酸塩は、同様に調製した）。
【０４９１】
（３−［４−（ジフェニルメチリデン）ピペリジン−１−イル］プロパン酸エチル、ＨＣｌ塩（１１ｃ−ＨＣｌ））
１１ｃ（８１２ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のイソプロピルエーテル（４０ｍＬ）攪拌溶液に、２Ｍ  ＨＣｌ／エーテル（１．４５ｍＬ）を加えた。３０分間攪拌した後、得られた沈殿物を濾過し、イソプロピルエーテルで洗浄し、そして沸騰Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で再結晶して、クリーム白色粉末として、６０８ｍｇの１１ｃ−ＨＣｌ塩酸塩を得た。その構造は、１Ｈ  ＮＭＲ、ＭＳおよび元素分析で確認した。（１１ｅのＨＣｌ塩は、同様に調製した）。
【０４９２】
カルボン酸１１ａのＨＣｌ塩は、１６ａ−ＨＣｌを調製するのに使用した様式と同じ様式で、調製した（１６シリーズに関する実験を参照）。
【０４９３】
（実施例３）
（フェニラミン様シリーズ１３実験）
（３−［４−（ジフェニルメチリデン）ピペリジン−１−イル］プロパン酸メチル（１３ｂ））
２２（１．９９ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液に、アクリル酸メチル（６９９ｍｇ、８．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液を加えた。７５℃で３時間振盪した後、その反応混合物を、乾燥状態まで蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（４：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）にかけると、無色粘稠オイルとして、２．５４ｇの１３ｂが得られ、これは、放置すると、結晶化した。その構造は、１Ｈ  ＮＭＲで確認した。（プロパン酸エステル１３ｃおよび１３ｅは、同様に調製した）。
【０４９４】
（３−［４−（ジフェニルメチリデン）ピペリジン−１−イル］プロパン酸イソプロピル（１３ｄ））
１３ｂ（７９９ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨの分散液（約２０ｍｇの６０％オイル分散液）を加えた。得られた混合物を、直ちに、しっかりと栓をし、そして室温で、２時間攪拌した。この反応混合物を乾燥状態まで蒸発させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（これは、３：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃを使用する）にかけて、無色の粘稠オイルとして、０．７５ｇの１３ｄを得た。その構造を、１Ｈ  ＮＭＲで確認した。（プロパン酸エステル１３ｅおよび１３ｆは、それぞれ、イソブタノールおよびシクロペンタノールを使用して、同様に調製した（上で言及したように、１３ｅはまた、アクリル酸イソブチルを使用して、先の方法により調製した））。
【０４９５】
（３−［４−（ジフェニルメチリデン）ピペリジン−１−イル］プロパン酸イソブチル（１３ｅ−オキサレート））
１３ｅ（５８３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のエチルアルコール（３ｍＬ）攪拌溶液に、シュウ酸（１３８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）溶液を加えたが、沈殿物は形成されなかった。乾燥状態まで蒸発させると、固形物が得られ、これを、沸騰イソプロピルアルコールから再結晶して、白色結晶性固形物として、６２２ｍｇの１３ｅシュウ酸塩（１３ｅ−オキサレート）を得た。その構造は、１Ｈ  ＮＭＲ、ＭＳおよび元素分析で確認した。（１３ｃ、１３ｄおよび１３ｆのシュウ酸塩は、同様に調製した）。
【０４９６】
カルボン酸１３ａは、１６ａを調製するのに従った様式と同じ様式で、調製した（１６シリーズについての実験を参照）。
【０４９７】
（実施例４）
（フェニラミン様シリーズ１５実験）
（［４−（ジフェニルメチリデン）ピペリジン−１−イル］エタン酸イソプロピル（１５ｄ））
アミン２０（７７９ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸イソプロピル（５７５ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３４ｇ、３当量）およびアセトニトリル（２８ｍＬ）の混合物を、還流状態で、一晩攪拌した。その反応混合物を濾過し、乾燥状態まで蒸発させ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（これは、５：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃを使用する）にかけると、オイルとして、０．７８ｇの１５ｄが得られ、これは、放置すると、結晶化した。その構造は、１Ｈ  ＮＭＲで確認した。（酢酸エステル１５ｂおよび１５ｃは、同様に調製した）。
【０４９８】
（［４−（ジフェニルメチリデン）ピペリジン−１−イル］エタン酸シクロペンチル（１５ｅ））
イソブチルアルコール（１０ｍＬ）および水素化ナトリウム（６０％オイル分散液２５８ｍｇ）の混合物に、（Ｎ２下にて）、１５ｂ（１．０２ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加えた。１時間攪拌した後、その反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配したが、ここで、少量のブラインを加えて、乳濁液の形成を防止した。次いで、その有機層を分離し、その水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、５：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃを使用する）にかけると、オイルとして、０．８ｇの１５ｅが得られた。（酢酸エステル１５ｆは、同様に調製した）。
【０４９９】
（［４−（ジフェニルメチリデン）ピペリジン−１−イル］エタン酸イソプロピルシュウ酸塩（１５ｄ−オキサレート））
１５ｄ（９１０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のエタノール（１２ｍＬ）攪拌溶液に、シュウ酸（２３４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）溶液を滴下した。その反応混合物を、１５分間にわたって、−１５℃まで冷却した後、その固形物を濾過し、冷エタノールで洗浄し、減圧乾燥して、白色結晶固形物として、８９１ｍｇの１５ｄ−オキサレートを得た。その生成物の構造は、１Ｈ  ＮＭＲ、ＭＳおよび元素分析で確認した。（１５ｃ、１５ｅおよび１５ｆのシュウ酸塩は、同様に調製した）。
【０５００】
（実施例５）
（フェニラミン様シリーズ１６実験）
（［４−（ジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］エタン酸メチル（１６ｂ））
２２（２．１８ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（１．４４ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４０ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（５．５４ｇ、４．６当量）の混合物を、還流状態で、一晩攪拌し、乾燥状態まで蒸発させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（これは、４：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃを使用する）にかけて、白色固形物として、１．３ｇの１６ｂを得た。その構造は、１Ｈ  ＮＭＲで確認した。（１６ｃおよび１６ｄの酢酸塩は、同様に調製した）。
【０５０１】
（［４−（ジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］エタン酸イソブチル（１６ｅ））
１６ｂ（７００ｍｇ）、イソブチルアルコール（１０ｍＬ）、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）および水素化ナトリウム（６０％オイル分散液１５ｍｇ）の混合物を、密封バイアル中で調製し、そして７５℃で、３時間振盪し、引き続いて、Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ二相混合物に注いだ。その水層を除去し、そしてＥｔＯＡｃで１回抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、５：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃを使用する）にかけると、無色オイルとして、６６５ｍｇの１６ｅを得た。その構造は、１Ｈ  ＮＭＲで確認した。（１６ｆの酢酸塩は、同様に調製した）。
【０５０２】
（［４−（ジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］エタン酸イソブチル（１６ｅ−オキサレート））
シュウ酸（１６０ｍｇ）、１６ｅ（６５０ｍｇ）およびイソプロピルアルコールの混合物を、乾燥状態まで蒸発させた。得られた固形物を、沸騰イソプロピルアルコールから再結晶して、白色結晶性固形物として、６７２ｍｇの１６ｅシュウ酸塩（１６ｅ−オキサレート）を得た。その生成物の構造は、１Ｈ  ＮＭＲ、ＭＳおよび元素分析で確認した。（１６ｃ、１６ｄおよび１６ｅのシュウ酸塩は、同様に調製した）。
【０５０３】
（［４−（ジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］エタン酸、ＨＣｌ塩（１６ａ−ＨＣｌ））
水酸化ナトリウム（６．１ｇ）、水（２５ｍＬ）およびＴＨＦ（１２５ｍＬ）の混合物を振盪した。１６ｂ（７４７ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）に、得られた二相混合物の下層および上層の両方の４分の１を加えた。一晩攪拌した後、その反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、濃ＨＣｌで酸性化した。その有機層を除去した後、その水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥状態まで蒸発し、エタノールで水分を除去して、ガラス状固形物として、８０１ｍｇの１６ａ−ＨＣｌを得、これを、擦り落として、粉末にした。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルにより、この固形物がＨＣｌおよび１６ａ酢酸塩の９：１混合物からなっていることが明らかとなった。
【０５０４】
【化１９０】
2007534696.tif 000172
。
【０５０５】
（抗ヒスタミン剤の合成）
シリーズ６および１８の抗ヒスタミン剤を調製するための合成プロトコルは、それぞれ、実施例６および７にて、以下で示し、それぞれ、スキーム４および５でさらに描写する。
【０５０６】
（実施例６）
（ジフェンヒドラミン様シリーズ６実験）
（４−（ジフェニルメトキシ）−１−（エトキシカルボニル）ピペリジン（４ａ））
４−（ジフェニルメトキシ）−１−（メチル）ピペリジン（これは、その市販のＨＣｌ塩を中和することにより調製した；４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、１当量）を、無水トルエン（２０ｍＬ）中にて、室温で、窒素下にて、攪拌した。５分間にわたって、クロロギ酸エチル（４．６６ｇ、４３ｍｍｏｌ、４．１ｍＬ、３当量）を加えると、相当な泡立ちが認められた。その混合物を、油浴（浴温１０４℃）を使って、１時間のうちに、還流状態まで加熱した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、そこで、クロロギ酸エチル（４ｍＬ）を加えた。この混合物を、還流状態（浴温＝１０４℃）で、７時間加熱し、再度、室温まで冷却した。冷却した混合物を濃縮し、その残留物を乾燥カラムクロマトグラフィー（４×８．５ｃｍシリカ床；２：１のヘプタン：酢酸エチル）で精製して、僅かに黄色のオイルとして、３．４９ｇ（７２％）の４ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲは、その構造と一致していた。
【０５０７】
（４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン（５））
（４−（ジフェニルメトキシ）−１−（エトキシカルボニル）ピペリジン（４ａ）（１１．４５ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）を、エタノール（７２ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム（８．２ｇ、２０５ｍｍｏｌ）の冷水（１２ｍＬ）溶液をゆっくりと加えると、僅かな程度の加熱が検出された。その混合物を、還流状態で、１７時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。この混合物を、引き続いて、水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、そして０．５時間攪拌して、得られた固形物を溶解した。それらの有機層および水層を分離し、その有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄した。別の水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、それらの有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粘稠な黄色オイルとして、７．８８ｇ（８７．５％）の５を得た。その構造は、１Ｈ  ＮＭＲで確認した。
【０５０８】
（３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロパン酸メチル（６ｂ））
４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン（５）（１．４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（５６０ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびメタノール（９．５ｍＬ）の溶液を、予め加熱した環状振盪機に、７５℃で、３時間置いた。その黄色溶液を濃縮して、黄色オイルとして、１．８ｇ（９８％）の６ｂを得た。その構造は、１Ｈ  ＮＭＲで確認した。（プロパン酸エステル６ｃおよび６ｅは、同様に調製した）。
【０５０９】
（３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロパン酸イソプロピル（６ｄ））
６ａ−ＨＣｌ（１．１４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の予め冷却した（氷浴）無水ＴＨＦ溶液に、攪拌しつつ、１個のアリコートで、塩化オキサリル（７．２７ｇ、５７．３ｍｍｏｌ、５ｍＬ）を加えた。一旦、その初期の泡立ちが止まると、フラスコを窒素下にて密封し、その混合物を１．７５時間攪拌した。その磁気攪拌棒を、この溶液混合物から除去するとすぐに無水ＴＨＦで洗浄し、次いで、この混合物をロータリーエバポレーターで濃縮して、黄色−白色固形物を得た。この固形物を、高真空下にて、１時間乾燥した。次いで、その固形物を２−プロパノール（１５ｍＬ）に懸濁し、そして４−エチルモルホリン（４４０ｍｇ、４００μＬ、３．８ｍｍｏｌ、１．２８当量）を加えた。この懸濁液の上には、蒸気が形成され、そのスラリーは、約２分後、橙色−黄色溶液になった。２．５日間攪拌した後、この反応混合物を濃縮した。その残留物をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、そして１Ｎ  ＫＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。層分離し、その水層をジクロロメタン（２５ｍＬ）で抽出した。両方の有機層を水（２５ｍＬ）で洗浄し、合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、９７６ｍｇ（８４％）の暗橙色−黄色オイルを得た。このオイルをフラッシュクロマトグラフィー（２：１のヘプタン：酢酸エチル）で精製して、黄色オイルとして、７７４ｍｇ（６７％）の６ｄを得た。１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳにより、その構造を確認した。（６ｆのプロパン酸エステルは、同様に調製した）。
【０５１０】
（３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロパン酸イソプロピル（６ｄ）、代替手順）
６ｂ（３８４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（８ｍＬ）攪拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液、約１５ｍｇ）を加えた。僅か１時間後、不溶性固形物は存在していなかったものの、ＴＬＣにより、酸６ａの分解の証拠が明らかとなった。その反応が完結したことをＴＬＣで確認した後、その混合物を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー用に、少量の２：１のヘプタン：酢酸エチルに溶解した。この不溶性固形物を濾過により単離すると（５８ｍｇ）、６ａであることが分かった。その溶液をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、無色オイルとして、３００ｍｇ（７２％）の６ｄを得た。純度（ＬＣ／ＭＳ）：９９．６％（ｍ／ｚ＝３８１）。（プロパン酸エステル６ｆもまた、この代替手順により、調製した）。
【０５１１】
（３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロパン酸塩酸塩（６ａ−ＨＣｌ））
６ｂ（５．８ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）のメタノール（５８ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、水素化ナトリウム（１．３ｇ、３２．５ｍｍｏｌ、１．９８当量）の水（１６ｍＬ）溶液をゆっくりと加えると、温度が僅かに上昇した。その溶液を、還流状態で、１．２５時間加熱し、室温まで冷却し、そして濃縮した。得られた残留物を水（７５ｍＬ）に溶解し、そのｐＨを濃ＨＣｌ（約２．５ｍＬ）で２に調節した。次いで、その濃厚混合物をクロロホルム（３×８０ｍＬ；６ａ−ＨＣｌは、クロロホルムに溶解性である）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。それらの有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、白色針状物（５．３ｇ、８６％）として、６ａ−ＨＣｌを得た。その構造は、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳで確認した。
【０５１２】
（３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロパン酸エチルシュウ酸塩（６ｃ−Ｏｘ））
３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロパン酸エチル（５３０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）攪拌溶液に、１個のアリコートで、シュウ酸（１３０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液を加えた。その混合物は、この添加が終わると、固体になり、そこで、さらに多くのエタノール（２ｍＬ）を加えて、攪拌を促進した。１時間攪拌した後、この固形物を吸引濾過により集め、そしてエタノール（２ｍＬ）で洗浄した。乾燥した後、白色粉末（５９５ｍｇ、９０％）として、シュウ酸塩６ｃ−Ｏｘを得た。１Ｈ  ＮＭＲ、ＬＣ／ＭＳおよび元素分析は、その構造と一致していた。（６ｄ、６ｅおよび６ｆのシュウ酸塩は、同様に調製した）。
【０５１３】
【化１９１】
2007534696.tif 000173
。
【０５１４】
（実施例７）
（フェニラミンアナログシリーズ１８実験）
（４−（３−ジメチルアミノ−１−（２−ピリジル）プロピル）安息香酸（１８ａ））
（＋／−）−ブロモフェニラミン１７（これは、そのマレイン酸塩を中和することにより得た；３８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を、窒素下にて、無水ＴＨＦに溶解し、その溶液を、ドライアイス／アセトン浴にて、冷却した。その反応混合物に、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、ヘキサン、９０ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）を滴下して、赤色溶液を得た。２時間攪拌した後、その浴をゆっくりと室温まで暖めつつ、この溶液に、二酸化炭素を泡立たせた。得られた混合物を一晩攪拌し、その反応を水（５００ｍＬ）でクエンチした。その水層を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。その有機層を捨て、この水層を黄色ペーストまで濃縮した。このペーストを水酸化ナトリウム（１Ｎ、１５０ｍＬ）およびクロロホルム（２００ｍＬ）に温浸し、そして層分離した。その水層をクロロホルム（２００ｍＬ）および酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。そのクロロホルム層を濃縮して、未反応１７（１７ｇ、４４％）を得た。その酢酸エチル層を濃縮して、１．４ｇの錯体混合物を得、これを捨てた。その水層を濃厚オイルに濃縮し、濾過して不溶性固形物を濾過し、そしてエタノール（１００ｍＬ）および水（４０ｍＬ）に溶解した。そのｐＨを、濃ＨＣｌ（約７ｍＬ）を慎重に加えることにより、２に調節した。得られた溶液を濃縮し、１：１のメタノール：エタノールに溶解し、濾過して不溶なＮａＣｌを除去し、そして褐色オイル（１３ｇ）に濃縮した。このオイルをカラムクロマトグラフィー（８．５／１／０．５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／トリエチルアミン）で精製して、白色固形物（３ｇ、８％）として、１８ａを得た。その構造は、１Ｈ  ＮＭＲ、ＬＣ／ＭＳおよび元素分析で確認した。
【０５１５】
（４−（３−ジメチルアミノ−１−（２−ピリジル）プロピル）安息香酸エチル（１８ｃ））
酸１８ａ（９２７ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を、塩化オキサリル（５ｍＬ）中にて、室温で、２分間攪拌し、そして無水トルエン（４ｍＬ）を加えて、攪拌を促進した。１時間後、その混合物を濃縮した。エタノール（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．３５ｍＬ）を加え、その暗黄色混合物を一晩攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そして酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分配した。層分離し、その水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、オイルとして、１８ｃを得た。フラッシュクロマトグラフィー（４／１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製すると、黄色オイルとして、１８ｃ（１３６ｍｇ）が得られた。その構造は、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳで確認した。（エステル１８ｄ、１８ｅおよび１８ｆは、同様に調製した）。
【０５１６】
（４−（３−ジメチルアミノ−１−（２−ピリジル）プロピル）安息香酸エチル、シュウ酸塩（１８ｃ−Ｏｘ））
１８ｃ（１８５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のエタノール（０．５ｍＬ）攪拌溶液に、１個のアリコートで、シュウ酸（５２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のエタノール（０．５ｍＬ）溶液を加えた。この混合物は、３０秒間攪拌した後、固体になった。この固体塊を壊し、エタノール（０．７５ｍＬ）を加え、１．５時間攪拌した後、その固形物を吸引濾過により集め、引き続いて、エタノールで洗浄した。乾燥した後、白色粉末（１６７ｍｇ、７２％）として、シュウ酸塩１８ｃ−Ｏｘを得た。１Ｈ  ＮＭＲ、ＭＳおよび元素分析は、この生成物の構造と一致していた。（１８ｅのシュウ酸塩は、同様に調製した）。
【０５１７】
【化１９２】
2007534696.tif 000174
。
【０５１８】
（トリプロリジンシリーズの合成）
トリプロリジンシリーズを調製する合成プロトコルは、実施例８にて、以下で示し、スキーム６でさらに描写する。
【０５１９】
（実施例８）
（トリプロリジン様シリーズ７実験）
（６−ブロモ−２−ピリジル４−トリルケトン（３））
１．６  Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサン（１３２ｍＬ）の攪拌冷却（−７８℃）溶液に、１時間２０分間にわたって、１（５０．０２ｇ、０．２１１ｍｏｌ）の溶液を加えた。−７８℃でさらに１５分後、ｐ−トルニトリル（２５．６４ｇ、０．２１９ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を迅速に（４分間）加え、その反応混合物を、さらに４．７５時間攪拌した。この間、その温度が−７８℃から−２０℃へとゆっくりと上昇するように制御した。その反応物を、室温で、一晩攪拌し、次いで、２Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）を加えることにより、クエンチした。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして固形物に蒸発させた。沸騰エタノールから再結晶すると、灰白色固形物として、３６．７４ｇのケトン３が得られた。その生成物の構造し、１Ｈ  ＮＭＲで確認した。
【０５２０】
（アクリル酸シクロペンチル）
シクロペンタノール（８８ｇ、１ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７５ｍＬ）の無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）攪拌溶液に、その反応の過熱を防止するのに十分に遅い速度で、塩化アクリロイル（７５ｍＬ）を加えた。その反応混合物を一晩放置し、セリットのパッドで濾過し、オイルに蒸発させ、そして蒸留して、無色液体（沸点７４〜７９／約６０ｍｍＨｇ）として、アクリル酸シクロペンチルを得た。その生成物の構造は、１Ｈ  ＮＭＲで確認した。
【０５２１】
（（Ｅ）−３−［６−（４−トルイル）−２−ピリジル］アクリル酸エチル（５ｃ））
ケトン３（１６．９０ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．６４ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）、トリブチルアミン（１５ｍＬ）およびアクリル酸エチル（１６ｍＬ）の混合物を攪拌し、そして７時間加熱した（１２５〜１３５℃の温浴）。４時間および６時間で、アクリル酸エチルの２個の追加アリコート（各７ｍＬ）を加えた。その反応物を室温まで冷却した後、この反応混合物を水（３００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に注いだ。その水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８：１で開始）を使用する）にかけると、黄色結晶性固形物として、１５．４９ｇの５ｃを得た。その構造は、１Ｈ  ＮＭＲで確認した。（ケト−アクリレート５ｅおよび５ｆは、それぞれ、アクリル酸イソブチルおよびアクリル酸シクロペンチルを使用して、同様に調製した）。
【０５２２】
（（２−ピロリジノエチル）トリフェニルホスホニウムブロマイド）
２−フェノキシエチルブロマイド（９０．６ｇ、０．４５ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１１９．２ｇ、０．４５ｍｏｌ）およびフェノール（８５４ｇ）の混合物を、溶融物に加熱し、次いで、温油浴（１０７〜１１４℃）で、約２４時間攪拌した。その反応混合物を６：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃ（３×２Ｌ）、９：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃ（３×０．５Ｌ）およびヘプタン（３００ｍＬ）で抽出して、オイルを得、これは、固化した。この反応混合物をＤＭＳＯに溶解した後、その混合物を暖め、ピロリジン（１５０ｍＬ）で処理し、そして温油浴（５０〜５５℃）で、１．５時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、再結晶のために播種し、そして結晶化が完結したことが明らかとなるまで、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）の量を増やして、ゆっくりと断続的に処理した。その固形物を濾過し、ＴＢＭＥで洗浄し、次いで、ヘプタンで洗浄し、そして減圧乾燥して、９０．２７ｇの所望生成物を得た。その構造は、１Ｈ  ＮＭＲで確認した。
【０５２３】
（トリプロリジンＥ，Ｅ−７ｃ）
（２−ピロリジノエチル）トリフェニルホスホニウムブロマイド（１７．２４ｇ、３９．１８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）攪拌冷却（０℃）懸濁液に、約４分間にわたって、１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサン２５ｍＬの溶液を加えた。このイリド形成反応混合物を、０℃で、さらに１０分間攪拌し、続いて、５ｃ（４．５２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液の１個のアリコートを加えた。０℃で２分間だけ攪拌した後、その反応混合物を、水（１００ｍＬ）を加えることにより、クエンチした。次いで、この反応混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（５％ＭｅＯＨで開始）を使用する）にかけると、黄色結晶性固形物として、１．４２ｇ（２５％）のＥ，Ｅ−７ｃが得られ、また、２．４２ｇ（４２％）のＥ，Ｚ−７ｃが得られた。これらの生成物の構造は、１Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳで確認した。（トリプロリジンエステルＥ，Ｅ−７ｅは、同様に調製した）。
【０５２４】
（トリプロリジンＥ，Ｅ−７ｆ）
Ｅ，Ｅ−７ｃ（１．１１６ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）のシクロペンタン（１０ｍＬ）および無水ＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％オイル分散液２５ｍｇ）を加えた。反応フラスコに栓をした後、その反応混合物を、室温で、１．５時間攪拌し、そして飽和ブライン（３０ｍＬ）を加えることにより、クエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２％ＭｅＯＨで開始）を使用する）にかけると、粘稠オイルとして、１．０４ｇの所望生成物が得られた。その生成物の構造は、１Ｈ  ＮＭＲで確認した。（トリプロリジンエステルＥ，Ｅ−７ｄは、同様に調製した）。
【０５２５】
（トリプロリジンＥ，Ｅ−７ｅ−オキサレート）
Ｅ，Ｅ−７ｅ（１．６３ｇ）のＥｔＯＨ攪拌溶液に、シュウ酸（３６２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）溶液を加えた。乾燥状態まで蒸発させた後、得られたオイルをＥｔＯＡｃに溶解し、再度、乾燥状態まで蒸発させると、固形物が生成した。沸騰ＥｔＯＡｃから再結晶すると、灰白色粉末として、１．５９ｇのそのシュウ酸塩が得られた。その構造は、１Ｈ  ＮＭＲ、ＬＣ／ＭＳおよび元素分析で確認した。（７ｃ、７ｄおよび７ｆのＥ，Ｅ−異性体のシュウ酸塩は、同様に調製した）。
【０５２６】
【化１９３】
2007534696.tif 000175
トリプロリジン酸Ｅ，Ｅ−７ａは、上記酸１１ａ、１３ａ、１５ａおよび１６ａを調製するのに使用した様式と類似の様式で、調製した。
【０５２７】
（実施例９）
（ドクセピン様シリーズ実験）
工程１：
【０５２８】
【化１９４】
2007534696.tif 000176
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）およびＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルエチレンジアミン（２７．８ｍＬ、０．１８５３ｍｏｌ、２．５当量）の混合物を、−７８℃まで冷却した。その温度を−６５℃と−７８℃の間で維持しつつ、ｓ−ブチルリチウム（０．２ｍｏｌ）をゆっくりと加えた（４０分間）。さらに２０分間攪拌した後、その温度を−６５℃と−７８℃の間で維持しつつ、６０分間にわたって、４−クロロ安息香酸（１１．６０ｇ、０．０７４１ｍｏｌ、１．０当量）（これは、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解した）を加えた。２時間後、ヨードメタンを加え、攪拌を１時間継続し、その時点で、冷却浴を除いた。水（１６４ｍＬ）をゆっくりと加え、その反応混合物を室温まで暖めた。次いで、層分離し、その水層を第三級ブチルメチルエーテル（３×１００ｍＬ）で洗浄し、そしてＨＣｌで、ｐＨ１〜２まで酸性化した。引き続いて、その生成物を濾過により集め、水で洗浄し、そして減圧下にて、６０℃で、乾燥して、化合物２（１０．６３ｇ、８４．０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲは、その構造と一致していた。
【０５２９】
工程２：
【０５３０】
【化１９５】
2007534696.tif 000177
化合物２（１０．６２ｇ、６２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（１１．３ｍＬ、１５５．２５ｍｍｏｌ、２．５当量）をゆっくりと加えた。その反応溶液を５時間還流し、溶媒を除去し、そのオイルを塩化メチレン（２００ｍＬ）に吸収した。その有機層をＨ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして乾燥して、化合物３（１０．８６ｇ、９４．４％）を得た。その構造は、１Ｈ  ＮＭＲで確認した。
【０５３１】
工程３：
【０５３２】
【化１９６】
2007534696.tif 000178
化合物４（１０．８６ｇ、５８．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を四塩化炭素（１００ｍＬ）に溶解し、そしてＮ−ブロモスクシンイミド（１５．７ｇ、８８．２ｍｍｏｌ．、１．５当量）を加え、続いて、過酸化ベンゾイル（０．０５ｇ）を加えた。その混合物を一晩還流した。次いで、この反応混合物を濾過し、その固形物をジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機濾液を濃縮し、そして乾燥して、化合物４（７．１ｇ、４５．８％）を得た。その構造は、１Ｈ  ＮＭＲで確認した。
【０５３３】
工程４：
【０５３４】
【化１９７】
2007534696.tif 000179
フェノール（２．７９ｇ、２９．６３ｍｍｏｌ、１．１当量）を２−ブタノン（７５．０ｍＬ）に溶解し、そして炭酸カリウム（１１．１７ｇ、８０．８２ｍｍｏｌ．、３．０当量）を加え、続いて、化合物４（７．１ｇ、２６．９４ｍｍｏｌ．、１．０当量）を２−ブタノン（７５．０ｍＬ）に溶解した。触媒量のヨウ化カリウム（０．０５ｇ）を加え、その混合物を一晩還流した。冷却した反応混合物を濾過し、それらの固形物を２−ブタノンで洗浄した。合わせた濾液を酢酸エチル（７５ｍＬ）で吸収し、そして５％ＮａＯＨ水溶液（２×５０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄した。その有機相を濃縮し、そしてシリカゲルで精製して、化合物５（９．３２ｇ）を得た。その構造は、１Ｈ  ＮＭＲで確認した。
【０５３５】
工程５：
【０５３６】
【化１９８】
2007534696.tif 000180
ＮａＯＨ（４．０ｇ、３．０当量）のＨ２Ｏ（２０ｍＬ）溶液を化合物５（９．３２ｇ、１．０当量）（これは、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解した）に加え、そして４５分間還流した。冷却後、溶媒を除去し、Ｈ２Ｏを加え（１００ｍＬ）、そして水層（水性抽出物−１）を酢酸エチルで抽出した。その生成物を酢酸エチル層に抽出した。次いで、その有機相を水／５％ＮａＯＨ（３×７５ｍＬ）に抽出した（水性抽出物−２）。水性抽出物１および２（これらは、合わせなかった）を、ＨＣｌで、ｐＨ１〜２まで酸性化した。得られた白色沈殿物をジクロロメタン（３×７５ｍＬ）に吸収した。溶媒を除去し乾燥した後、水性抽出物−１からは、一部の生成物であるが殆ど化合物−を含有する固形物１．６１ｇが得られ、また、水性抽出物−２からは、生成物（化合物６）５．６８ｇが得られた。それらの構造は、１Ｈ  ＮＭＲで確認した。
【０５３７】
工程６：
【０５３８】
【化１９９】
2007534696.tif 000181
化合物６（６．０ｇ、２２．８４ｍｍｏｌ．、１．０当量）をジクロロメタン（７５．０ｍＬ）に溶解し、無水トリフルオロ酢酸（７．２ｇ、３４．２６ｍｍｏｌ．、１．５当量）を加え、続いて、触媒量の三フッ化ホウ素エーテラート（０．４ｍＬ）を加えた。反応混合物を、４時間にわたって、４０℃まで加熱した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物を１２０ｇのＲｅｄｉＳｅｐカラム（これは、勾配溶離液であるヘプタン／酢酸エチルを使用する）で精製して、化合物７（３．６９ｇ、６６．０％）を得た。その構造は、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳで確認した。
【０５３９】
工程７：
【０５４０】
【化２００】
2007534696.tif 000182
ケトン７をＭｃＭｕｒｒａｙ反応にかけた。従って、０℃で、無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の亜鉛粉（５．３１ｇ、８１．２ｍｍｏｌ．、５．４当量）の混合物に、塩化チタン（４．０５ｍＬ、３６．８５ｍｍｏｌ．）をゆっくりと加えた。次いで、その混合物を２．５時間還流した。Ｎ−カルベトキシ−４−ピペリドン（５．５ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ．、２．４当量）およびケトン７（３．６９ｇ、１５．１２ｍｍｏｌ．、１．０当量）を無水ＴＨＦ（４０．０ｍＬ）に溶解し、このチタン（０）混合物に加え、その反応混合物を６時間還流した。次いで、Ｋ２ＣＯ３の水溶液（１０％水溶液１５０ｍＬ）を加え、そして３０分間攪拌した。引き続いて、この混合物をセリットのパッドで濾過し、その固形物を酢酸エチルで洗浄した。層分離し、その有機相を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、化合物８（８．１５ｇ、ＨＰＬＣで８０．０％の純度）を得た。その構造は、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳで確認した。
【０５４１】
工程８：
【０５４２】
【化２０１】
2007534696.tif 000183
化合物８をエタノール（６０．０ｍＬ）に溶解し、そして水酸化ナトリウム（１０．２ｇ、２５４．７６ｍｍｏｌ．、１２．０当量）のＨ２Ｏ（１５．０ｍＬ）水溶液を加え、一晩還流した。それらの固形物を濾過により除き、次いで、エタノールで洗浄した。その濾液を濃縮し、その油性残留物をジクロロメタン（１５５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４０ｍＬ）に吸収した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）て抽出し、その有機層と合わせた。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、３．９５ｇの粗製化合物９を得た、化合物９の構造は、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳで確認し、その粗製物質を、さらに精製することなく、次の工程に持ち込んだ。
【０５４３】
工程９：
【０５４４】
【化２０２】
2007534696.tif 000184
化合物９（２．０ｇ、６．４１ｍｍｏｌ．、１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（１．７７ｇ、１２．８２ｍｍｏｌ．、２．０当量）、ハライド（５．２８ｇ、３２．０５ｍｍｏｌ．、５．０当量）およびＤＭＦ（２５．０ｍＬ）を合わせ、そして一晩にわたって、１００℃まで加熱した。その粗反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）と混合した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、そして濃縮した。その粗製物質をシリカカラムで精製して、化合物１０（１．２ｇ）を得た。その構造は、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳで確認した。
【０５４５】
工程１０：
【０５４６】
【化２０３】
2007534696.tif 000185
化合物９（２．０ｇ、６．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）、アルデヒド（１．７ｇ、１３ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を、窒素下にて、フラスコに入れ、そして０℃まで冷却した。制御したアリコートで、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（２．６ｇ、１２．３２ｍｍｏｌ、１．９当量）を加え、そして０℃で、３０分間攪拌した。その反応混合物を室温にし、一晩攪拌した。次いで、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で希釈し、引き続いて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を加え、この反応混合物を１０分間攪拌した。その有機相を分離し、その水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、その粗製物質をシリカカラムで精製して、化合物１１（１．７２ｇ）を得た。その構造は、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳで確認した。
【０５４７】
工程１１：
【０５４８】
【化２０４】
2007534696.tif 000186
化合物１１（１．６ｇ、３．７６ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール（４０．０ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム（２．０ｇ、５０ｍｍｏｌ．、１３．０当量）のＨ２Ｏ（９．０ｍＬ）溶液を加え、そして一晩還流した。その固形物を濾過により除き、次いで、溶媒を留去した。その残留物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）に吸収し、そしてＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、そして２０分間攪拌した。得られた固形物を濾過し、ヘプタンで洗浄し、そして高真空下にて乾燥して、化合物１２（１．５９ｇ）を得た。化合物１２の構造は、１Ｈ  ＮＭＲ、ＭＳおよび元素分析で確認した。
【０５４９】
以下で示したスキーム７〜１２は、置換の度合いを変えて（すなわち、スペーサ分子上のＲ１およびＲ２位置での種々の置換基およびそれらの組合せ）、本発明の化合物の数種のドクセピン様化合物の合成を描写している。
【０５５０】
【化２０５】
2007534696.tif 000187
【０５５１】
【化２０６】
2007534696.tif 000188
【０５５２】
【化２０７】
2007534696.tif 000189
【０５５３】
【化２０８】
2007534696.tif 000190
【０５５４】
【化２０９】
2007534696.tif 000191
【０５５５】
【化２１０】
2007534696.tif 000192
【０５５６】
【化２１１】
2007534696.tif 000193
【０５５７】
【化２１２】
2007534696.tif 000194
【０５５８】
【化２１３】
2007534696.tif 000195
【０５５９】
【化２１４】
2007534696.tif 000196
。
【０５６０】
（実施例１０）
哺乳動物における睡眠は、実質的な脳の活性を伴う急速眼球運動（ＲＥＭ）の期間中に起こる睡眠と、減少した脳の活性を伴うノンＲＥＭ（ＮＲＥＭ）睡眠の期間中に起こる睡眠とに分けられ得る。代表的に、正常な夜間睡眠期間は、最初にＮＲＥＭ睡眠により占有され、従ってＮＲＥＭの蓄積は、総睡眠蓄積の度合いとして扱われ得、例えば、有意に減少したＮＲＥＭは、不眠症および「睡眠の借り（ｓｌｅｅｐ  ｄｅｂｔ）」の蓄積と関連付けられ得、例えば、蓄積した生理学的な睡眠の必要性は、十分な量の付加的な睡眠が蓄積されるまで、持続する傾向にある。従って、処置と関連付けられるＮＲＥＭの増加は、不眠症の処置において処置の効果を示し得る。
【０５６１】
睡眠の質は睡眠の持続性または睡眠の維持と関連付けられ得る。例えば、睡眠時無呼吸の被験体は、睡眠期間中何度も起きる（例えば、被験体は持続的な睡眠を維持することが難しい）。そのような被験体は、睡眠の典型的な夜間期間（例えば８時間）を蓄積し得るが、この睡眠は睡眠時無呼吸により引き起こされる目覚めのため爽快ではない。従って、処置と関連づけられる最長連続睡眠期間（ｌｏｎｇｅｓｔ  ｕｎｉｎｔｅｒｒｕｐｔｅｄ  ｓｌｅｅｐ  ｂｏｕｔ）（ＬＵＳＢ）の増加は、睡眠の持続性を増強する処置の効果を示し得、そのため睡眠維持不眠症（ｓｌｅｅｐ  ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  ｉｎｓｏｍｎｉａ）の処置において処置の効果を示し得る。
【０５６２】
睡眠−覚醒、自発運動および体温を、３つの化学処方物（発明の３つの抗ヒスタミンクラスの化合物、１１ｆ、１５ｆおよび６ｆを個々に含む）で処置した雄性Ｗｉｓｔａｒラットにおいてモニターした。処置をＣＴ−１８（概日時間、消灯後６時間）で施し、そしてノンＲＥＭ睡眠時間の増加、睡眠の持続の増加により特徴づけられる頑強な睡眠性の効果を生み出すが、ＲＥＭ睡眠の阻害または不眠症のリバウンドの徴候はない。上記に列挙した発明の化合物を試験するのに有用な一般的な実験条件は以下に記載される。
【０５６３】
Ｉ．動物および手術  成熟、雄性Ｗｉｓｔａｒラット（手術時２５０ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を麻酔し（ネンブタール、６２ｍｇ／ｋｇ）、長期的に電気的脳造影図（ＥＥＧ）および筋電図（ＥＭＧ）の記録を可能にするために、外科的に頭蓋移植を施した。体温および自発運動を、外科的に腹部に配置した小型のトランスミッター（Ｍｉｎｉｍｉｔｔｅｒ）を介してモニターした。ＥＥＧの記録のための頭蓋移植はステンレス鋼のスクリューからなる（前頭に２つ［ブレグマから＋３．２ＡＰ、±２．０ＭＬ］および後頭に２つ［−６．９ＡＰ、±５．５ＭＬ］）。２つのテフロン（登録商標）コートしたスチール鋼ワイヤーをＥＭＧの記録のために項部の菱形筋肉（ｔｒａｐｅｚｏｉｄ  ｍｕｓｃｌｅ）下に配置した。手術の前にすべてのリードを小型のコネクターにしっかり結合し、そしてエチレンオキシドでガス滅菌した。移植アセンブリーを歯科用アクリルで頭蓋に接着した。最低３週間を手術からの回復に見込んだ。
【０５６４】
ＩＩ．記録環境  カスタムデザインされたスチール鋼キャビネットの別々の換気された個室内に配置された個々の記録ケージで、各ラットを継続的に飼育した。各Ｎａｌｇｅｎｅミクロアイソレーターケージをフィルタートップライザー（ｆｉｌｔｅｒ−ｔｏｐ  ｒｉｓｅｒ）および低トルクスイベルコミュテーター（ｌｏｗ−ｔｏｒｑｕｅ  ｓｗｉｖｅｌ−ｃｏｍｍｕｔａｔｏｒ）で増強した。食事および水は自由に摂取できた。２４時間の明暗サイクル（１２時間明るく、１２時間暗い）を、研究を通してケージから５ｃｍ離れた４ワットの蛍光灯を用いて維持した。動物は処置の前後、少なくとも４８時間の間邪魔されない。
【０５６５】
ＩＩＩ．自動化生理学的モニタリング  睡眠および覚醒を、インターネットベースの睡眠−覚醒および生理学的モニタリングシステムである「ＳＣＯＲＥ−２０００ＴＭ」を用いて決定した。このシステムは、継続的および同時に遠隔測定を介して増幅したＥＥＧ（帯域通過１〜３０Ｈｚ）、完全なＥＭＧ（帯域通過１０〜１００Ｈｚ）、体温および非特異的自発運動活性（ＬＭＡ）をモニターし、そして飲水活性をモニターする。覚醒状態をＥＥＧ特徴抽出およびパターンマッチングアルゴリズムを用いてＮＲＥＭ睡眠、ＲＥＭ睡眠、覚醒またはθ支配された覚醒として１０秒ごとにオンラインで分類した。この分類アルゴリズムは、個々に伝達されるＥＥＧ覚醒状態のテンプレート、さらにθ支配された覚醒とＲＥＭ睡眠を識別するためのＥＭＧ基準、さらに行動依存性の前後関係のルール（例えば動物が飲水していた場合覚醒している）を用いた。飲水および自発運動（ＬＭＡ）を１０秒ごとに離散事象として記録したが、体温は各分で記録した。自発運動をケージの真下の遠隔測定レシーバー（Ｍｉｎｉｍｉｔｔｅｒ，Ｓｕｎｒｉｖｅｒ，Ｏｒｅｇｏｎ）により検出した。遠隔測定の測定値（ＬＭＡおよび体温）は、スコアリングアルゴリズムではなく；従って、睡眠の記録および遠隔測定データは独立した測定値である。
【０５６６】
ＩＶ．処置および研究デザイン
Ａ．処置のタイミング  化合物をＣＴ−１８で活動が優位である期間のピークに投与し、十分な時間を確保するために、電気をつける前（処置後６時間）に経時的な処置効果を調べた。
【０５６７】
Ｂ．ビヒクルおよび投与ルート  化合物を滅菌の０．２５％メチルセルロースまたは０．５％のメチルセルロースに懸濁した（１〜２ｍｌ／ｋｇ）。処置物を腹腔内ボーラスとして投与した。
【０５６８】
Ｃ．研究デザインおよびコントロール  平行群（ｐａｒａｌｌｅｌ  ｇｒｏｕｐ）研究デザインを使用した。ビヒクルコントロールを大きなプールから流し（Ｎ＞２００）：貯蔵したビヒクルコントロールのサブセットを活性処置群の２４時間前処置のベースラインとのコンピューター化された適合をもとに選択した。
【０５６９】
Ｄ．試験される薬物  本発明の３つの抗ヒスタミン性新規化学化合物、１１ｆ（３０ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ）ならびに６ｆ（３０ｍｇ／ｋｇ）および１５ｆ（３０ｍｇ／ｋｇ）を原理研究の証拠のために試験した。
【０５７０】
（試験された化合物の結果）
１１ｆは、３０ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの両処置後、有意に処置後３時間の総睡眠時間を増加し（それぞれＮ＝１１および９、ここでＮは投与群あたりの動物数）、睡眠期間の長さにより評価される睡眠の持続性を増加した。処置後最初の５時間の睡眠期間中、用量に対する最大の睡眠期間の長さ（睡眠の持続性の測定）における効果を図１（ｃ）に示す。１１ｆは、ビヒクルコントロールに比較して１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇの両方で睡眠の持続を増加した。ゾルピデム（Ｚｏｌｐｉｄｅｍ）の処置効果も比較として示す。自発運動の付随する減少は１１ｆの睡眠誘導性の効果に平行した。これらの効果は、鎮静−催眠（ｈｙｐｎｏｔｉｃ／ｓｏｐｏｒｉｆｉｃ）薬物の原型であり、、鎮静−催眠薬市場を先導するＡｍｂｉｅｎ（登録商標）（ゾルピデム）の治療用量と同等かまたは良いか比較した。しかしながら１１ｆはＲＥＭ睡眠の阻害を生じないかまたは雄性Ｗｉｓｔａｒラットにおいて１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇで不眠症をぶり返さなかった。ＲＥＭ睡眠の阻害および不眠症のぶり返しは、現在の上市された処方鎮静催眠薬に一般的に観察される所望しない副作用である。投与量から時間の関数として１１ｆ（３０ｍｇ／ｋｇ）、鎮静催眠薬の標準的なポジティブコントロール（ゾルピデム、１０ｍｇ／ｋｇ）およびビヒクルコントロールから生じる総睡眠時間の比較は、図１（ａ）に時系列プロットとして表す。時系列プロットは処置前後の睡眠パターンを示し、ここで矢印は１１ｆの第１の催眠効果を示す。
【０５７１】
１１ｆ（ＨＹ２３２５）、ゾルピデムおよびビヒクルコントロールの処置後最初の５時間中の総睡眠時間（ＴＳＴ）における累積効果を、ベースラインに（ＢＬ）に比較して図１（ｂ）に示す。１１ｆ（３０ｍｇ／ｋｇ）はゾルピデム（１０ｍｇ／ｋｇ）よりさらにＴＳＴを誘導したことが明らかである。
【０５７２】
ＨＹ２３２５−０１に関連する発明化合物、６ｆ（Ｎ＝５）および１５ｆ（Ｎ＝５）はビヒクルコントロール動物に比較して処置後２〜３時間、ノンＲＥＭ睡眠時間の増加を生じる。さらに、６ｆおよび１５ｆは、研究された条件下でＲＥＭ睡眠の阻害または不眠症のぶり返しを生じなかった。
【０５７３】
１１ｆ、６ｆおよび１５ｆは、発明の代表的な新規の抗ヒスタミン性催眠化学化合物である。１１ｆは睡眠、例えば睡眠時間および睡眠持続（睡眠期間の長さ）を実験用ラットにおいて用量依存的な様式で増加した。６ｆおよび１５ｆの単回投薬はまた、実験用ラットにおいて睡眠を増加した。
【０５７４】
発明のさらなる化合物を上記の方法論を用いて試験し、その結果を以下表５に示す。
【０５７５】
【化２１５】
2007534696.tif 000197
（実施例１１）
（シリーズ１１化合物のＨ１、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３の結合アッセイ）
Ｉ．緒言
以下の結合アッセイを、公知の標準的なＨ１、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３レセプターからの置換により上記に記載されるシリーズ１１化合物について行い、ここでＨ１はヒスタミンレセプターならびにＭ１、Ｍ２およびＭ３レセプターはムスカリンレセプターである。
【０５７６】
ヒスタミンレセプター、Ｈ１に対する結合研究は結合親和性を示すため、結合アッセイの結果は、化合物の活性の指標である。
【０５７７】
加えて、ムスカリンレセプターに対する結合研究は、化合物の抗コリン活性の原因である化合物がムスカリンレセプターに結合する程度を示す。ムスカリンレセプターへの結合は、多くの公知の抗ヒスタミン薬のいくつかの所望しない副作用（例えば口渇）を引き起こす。Ｈ１レセプターへの化合物の結合に相対して、Ｍ１〜Ｍ３レセプターへの化合物の結合の減少は、ムスカリンレセプターに比較してヒスタミンレセプターへの化合物の高い特異性を示す１つの指標である。さらに、ヒスタミンレセプターへの特異性が増加した薬物は、抗コリン性の副作用がより少なくなる。
【０５７８】
ＩＩ．結合アッセイ
発明の抗ヒスタミン薬（明細書中に「試験化合物」または「発明の化合物」として、また称される）のＨ１結合は、与えられた試験化合物または一連の化合物のＨ１レセプターへの特異的結合を測定し、公知の標準化合物（すなわち参照化合物）の特異的結合と比較することにより決定される。Ｈ１結合アッセイに用いられる参照化合物は、例えばトリプロリジン（Ｋｉ３．３ｎＭ）、クロルフェニラミン（Ｋｉ１０３．０ｎＭ）、ピリラミン（Ｋｉ１．９ｎＭ）、シクロヘプタジン（Ｋｉ８．５ｎＭ）、シメチジン（Ｋｉ＞１０，０００）およびジマプリト（Ｋｉ＞１０，０００）が挙げられる。（Ｃｈａｎｇら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，３２：１６５３〜６３（１９７９）（改訂あり）；Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｍｉｒら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，５２６：３２２〜２７（１９９０）；およびＨａａｋｓｍｅら、Ｐｈａｒｍａｃ．Ｔｈｅｒ．，４７：７３〜１０４（１９９０）を参照せよ）。
【０５７９】
本Ｈ１結合アッセイにおいて、Ｈ１レセプターはウシ細胞膜由来であり、放射リガンドの［３Ｈ］ピリラミン（１５〜２５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を最終リガンド濃度２．０ｎＭでＨ１レセプターの特異的結合の検出に用いた。アッセイの特徴は、１．３ｎＭのＫＤ（結合親和性）および６．２ｐｍｏｌ／ｍｇ組織（湿重量）のＢｍａｘ（レセプター数）が挙げられる。トリプロリジン（１０μＭ）を非特異的決定因子、参照化合物およびポジティブコントロールとして用いた。結合反応は、５０ｍＭ  ＮＡＫＰＯ４（ｐＨ７．５）中、２５℃で６０分間行った。反応をガラス繊維濾紙上に急速真空濾過により停止した。濾紙上に捕捉された放射活性の値を、与えられた試験化合物とＨ１結合部位との間の任意の相互作用を確かめるために測定し、コントロール値と比較した。
【０５８０】
Ｍ１結合アッセイは、与えられた試験化合物のＭ１への特異的結合を測定し、参照化合物の特異的結合と比較することにより試験化合物のＭ１結合を決定する。
【０５８１】
Ｍ１結合アッセイの一実施形態において、Ｍ１ムスカリン性レセプターは、ＣＨＯ細胞に発現されたヒトリコンビナントＭ１であり、そしてＭ１結合アッセイに用いられる参照化合物は、例えばスコポラミン、臭化メチル（Ｋｉ０．０９ｎＭ）；４−ＤＡＭＰメチオダイド（Ｋｉ０．２７ｎＭ）；ピレンゼピン（Ｋｉ２．６０ｎＭ）；ＮＨＳＩＤ（Ｋｉ５．００ｎＭ）；およびメトクトラミン（Ｋｉ２９．７０ｎＭ）が挙げられる。（Ｂｕｃｋｌｅｙら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３５：４６９〜７６（１９８９）（改訂あり）を参照せよ）。
【０５８２】
本Ｍ１（ヒトリコンビナント）結合アッセイにおいて、放射リガンドの［３Ｈ］−スコポラミン、Ｎ−メチルクロリド（８０〜１００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を最終リガンド濃度０．５ｎＭでＭ１の特異的結合の検出に用いた。アッセイの特徴は、０．０５ｎＭのＫＤ（結合親和性）および４．２ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質のＢｍａｘ（レセプター数）が挙げられる。（−）−スコポラミン、臭化メチル（メチルスコポラミンブロマイド）（１．０μＭ）を非特異的決定因子、参照化合物およびポジティブコントロールとして用いた。結合反応は、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡを含む５０ｍＭ  ＴＲＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中、２５℃で６０分間行った。反応をガラス繊維濾紙上に急速真空濾過により停止した。濾紙上に捕捉された放射活性の値を、与えられた試験化合物とクローン化ムスカリンＭ１結合部位との間の任意の相互作用を確かめるために測定し、コントロール値と比較した。
【０５８３】
Ｍ１結合アッセイの別の実施形態において、Ｍ１レセプターはウシの線条体膜由来であった。Ｍ１結合アッセイの本実施形態において使用する参照化合物は、たとえばアトロピン（Ｋｉ０．４ｎＭ）；ピレンジピン（Ｋｉ４．５ｎＭ）；およびテレンゼピン（Ｋｉ６４．５ｎＭ）が挙げられる。（改訂のあるＷａｔｓｏｎら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、３２：３００１〜１１（１９８３）；およびＬｕｔｈｉｎおよびＷｏｌｆｅ、Ｍｏｌｅｃ．Ｐｈａｒｍａｃ．、２６：１６４〜６９（１９８４）を参照せよ）。
【０５８４】
本Ｍ１アッセイにおいて、放射リガンドの［３Ｈ］−ピレンゼピン（７０〜８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を最終リガンド濃度１．０ｎＭでＭ１の特異的結合の検出に用いた。アッセイの特徴は、２．２ｎＭのＫＤ（結合親和性）および１．４ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質のＢｍａｘ（レセプター数）が挙げられる。硫酸アトロピン（０．１μＭ）を非特異的決定因子、参照化合物およびポジティブコントロールとして用いた。結合反応は、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）中、２５℃で６０分間行った。反応をガラス繊維濾紙上に急速真空濾過により停止した。濾紙上に捕捉された放射活性の値を、与えられた試験化合物とムスカリンＭ１結合部位との間の任意の相互作用を確かめるために測定し、コントロール値と比較した。
【０５８５】
Ｍ２結合アッセイは、与えられた試験化合物のＭ２への特異的結合を測定し、参照化合物の特異的結合と比較することにより試験化合物のＭ２結合を決定する。
【０５８６】
一実施形態において、Ｍ２レセプターは、ＣＨＯ細胞に発現されたヒトリコンビナントＭ２である。Ｍ２結合アッセイに用いる参照化合物は、例えば、スコポラミン、臭化メチル（Ｋｉ０．３ｎＭ）；４−ＤＡＭＰメチオダイド（Ｋｉ２０．７ｎＭ）；メトクトラミン（Ｋｉ２０．４ｎＭ）；ＨＨＳＩＤ（Ｋｉ２１２．７ｎＭ）；およびピレンゼピン（Ｋｉ８３２．９ｎＭ）が挙げられる。（Ｂｕｃｋｌｅｙら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３５：４６９〜７６（１９８９）（改訂あり）を参照せよ）。
【０５８７】
本Ｍ２（ヒトリコンビナント）アッセイにおいて、放射リガンドの［３Ｈ］−スコポラミン、Ｎ−塩化メチル（８０〜１００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を最終リガンド濃度０．５ｎＭでＭ２の特異的結合の検出に用いた。アッセイの特徴は、０．２９ｎＭのＫＤ（結合親和性）および２．１ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質のＢｍａｘ（レセプター数）が挙げられる。（−）−スコポラミン、臭化メチル（メチルスコポラミンブロマイド）（１．０μＭ）を非特異的決定因子、参照化合物およびポジティブコントロールとして用いた。結合反応は、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡを含む５０ｍＭ  ＴＲＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中、２５℃で６０分間行った。反応をガラス繊維濾紙上に急速真空濾過により停止した。濾紙上に捕捉された放射活性の値を、与えられた試験化合物とクローン化ムスカリンＭ２結合部位との間の任意の相互作用を確かめるために測定し、コントロール値と比較した。
【０５８８】
Ｍ２結合アッセイの別の実施形態において、Ｍ２レセプターは、ラットの心臓膜に由来する。Ｍ２結合アッセイの本実施形態に用いる参照化合物は、例えば、アトロピン（Ｋｉ０．７ｎＭ）；４−ＤＡＭＰメチオダイド（Ｋｉ３．０ｎＭ）；メトクトラミン（Ｋｉ１１．８ｎＭ）；ＨＨＳＩＤ（Ｋｉ１５１．７ｎＭ）；およびピレンゼピン（Ｋｉ２７３．５ｎＭ）が挙げられる。（Ｈａｍｍｅｒら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，３８：１６５３〜６２（１９８６）改訂あり、Ｗａｎｇら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，４１：１７５１〜６０（１９８７）；およびＥｌｂｅｒｌｅｉｎら、ＴＩＰＳ，５０（１９８９）を参照せよ）。
【０５８９】
本Ｍ２アッセイにおいて、放射リガンドの［３Ｈ］−ＡＦ−ＤＸ３８４（７０〜１２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を最終リガンド濃度３．０ｎＭでＭ２の特異的結合の検出に用いた。アッセイの特徴は、６．４ｎＭのＫＤ（結合親和性）および２．１ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質のＢｍａｘ（レセプター数）が挙げられる。メトクトラミン（１０μＭ）を非特異的決定因子、参照化合物およびポジティブコントロールとして用いた。結合反応は、１０ｍＭ  Ｎａ−ＫＰＯ４（ｐＨ７．４）中、２５℃で６０分間行った。反応をガラス繊維濾紙上に急速真空濾過により停止した。濾紙上に捕捉された放射活性の値を、与えられた試験化合物とムスカリンＭ２結合部位との間の任意の相互作用を確かめるために測定し、コントロール値と比較した。
【０５９０】
Ｍ３結合アッセイは、与えられた試験化合物のＭ３への特異的結合を測定し、参照化合物の特異的結合と比較することにより試験化合物のＭ３結合を決定する。
【０５９１】
一実施形態において、Ｍ３レセプターは、ＣＨＯ細胞に発現されたヒトリコンビナントＭ３である。Ｍ３結合アッセイに用いる参照化合物は、例えば、スコポラミン、臭化メチル（Ｋｉ０．３ｎＭ）；４−ＤＡＭＰメチオダイド（Ｋｉ０．８ｎＭ）；ＨＨＳＩＤ（Ｋｉ１４．５ｎＭ）；ピレンゼピン（Ｋｉ１５３．３ｎＭ）；およびメトクトラミン（Ｋｉ７００．０ｎＭ）が挙げられる。（Ｂｕｃｋｌｅｙら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３５：４６９〜７６（１９８９）（改訂あり）を参照せよ）。
【０５９２】
本Ｍ３（ヒトリコンビナント）アッセイにおいて、放射リガンドの［３Ｈ］−スコポラミン、Ｎ−塩化メチル（８０〜１００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を最終リガンド濃度０．２ｎＭでＭ１の特異的結合の検出に用いた。アッセイの特徴は、０．１４ｎＭのＫＤ（結合親和性）および４．０ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質のＢｍａｘ（レセプター数）が挙げられる。（−）−スコポラミン、臭化メチル（メチルスコポラミンブロマイド）（１．０μＭ）を非特異的決定因子、参照化合物およびポジティブコントロールとして用いた。結合反応は、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡを含む５０ｍＭ  ＴＲＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中、２５℃で６０分間行った。反応をガラス繊維濾紙上に急速真空濾過により停止した。濾紙上に捕捉された放射活性の値を、与えられた試験化合物とクローン化ムスカリンＭ３結合部位との間の任意の相互作用を確かめるために測定し、コントロール値と比較した。
【０５９３】
Ｍ３結合アッセイの別の実施形態において、Ｍ３レセプターは、ブタの回腸膜に由来する。Ｍ３結合アッセイの本実施形態に用いる参照化合物は、例えば、４−ＤＡＭＰメチオダイド（Ｋｉ３７．５ｎＭ）；およびＨＨＳＩＤ（Ｋｉ２８１．０ｎＭ）；（ＨａｎａｃｋおよびＰｆｅｉｆｆｅｒら、Ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ，４５：１９６〜２０１（１９９０）改訂あり；Ｖａｎｄｅｒｈｅｙｄｅｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇ．Ｓｃｉ．，９７：６７〜８０（１９９０）；およびＳｍｉｔｈら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２５６（３）：１１７３〜８１（１９９０）を参照せよ）。
【０５９４】
本Ｍ３アッセイにおいて、放射リガンドの［３Ｈ］−スコポラミン、Ｎ−塩化メチル（７０〜８７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を最終リガンド濃度１．０ｎＭでＭ２の特異的結合の検出に用いた。アッセイの特徴は、１．４ｎＭのＫＤ（結合親和性）および７．７ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質のＢｍａｘ（レセプター数）が挙げられる。４−ＤＡＭＰメチオダイド（１０μＭ）を非特異的決定因子、参照化合物およびポジティブコントロールとして用いた。結合反応は、１４２ｍＭ
ＮａＣｌ１、５．６ｎＭ  ＫＣｌ、２．２ｍＭ  ＣａＣｌ２、３．６ｍＭ  Ｎａ２ＣＯ３、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２および５．６グルコースを含む３０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）中、３７℃で２時間行った。反応をガラス繊維濾紙上に急速真空濾過により停止した。濾紙上に捕捉された放射活性の値を、与えられた試験化合物とムスカリンＭ３結合部位との間の任意の相互作用を確かめるために測定し、コントロール値と比較した。
【０５９５】
ＩＩＩ．結果
表６のデータは、示されるように、シリーズ１１化合物において行われた上記に記載されるアッセイの結果を示す。
【０５９６】
【化２１６】
2007534696.tif 000198
。
【０５９７】
ＩＶ．結論
Ａ．表６のデータに示される興味深い傾向は、テトラヒドロフランエステルおよびテトラヒドロピランエステルが非酸素置換エステルよりＨ１レセプターに対してより高い親和性を示すようである。
【０５９８】
この増加した親和性は、増加した水溶解性を表すものであり得るか、または変化した環構造は、エステルのカルボニルで立体特性に影響（例えば酸素の存在による環構造での有益な変化）を有し得る。あるいは、酸素の存在は、他の方法において分子の物理学的な特性の変化（例えば電子的特性がエステルの開裂の制御を助ける）を与え得るか、または酸素の存在は、増加したレセプターとの結合相互作用を通してレセプター親和性を増加する。
【０５９９】
Ｂ．さらにデータは、化合物がＭ１、Ｍ２およびＭ３レセプターと比較して、Ｈ１レセプターに高い親和性を有することを示しており、上記に記載されるように、これら薬物は抗コリン性の副作用を減少させるはずであることを示している。
【０６００】
Ｃ．表６はまた、１１ｈおよび１１ｇのエナンチオマ化合物の結合データは、Ｈ１レセプターに対しての結合親和性において実質的な差は生じないが、ムスカリンレセプターに対しての結合親和性において実質的な差を示す。これは、ムスカリンレセプターが立体化学的選択を有し、そのためレセプターの選択性は、副作用の少ない治療化合物の選択を助けるために用いられ得る。
【０６０１】
Ｄ．さらに表６のデータから、治療エステル化合物に対応する酸はムスカリンレセプターに対して検出可能な親和性を減らすことが理解され得る。上記に示したように、この特性は、治療化合物の抗コリン性副作用を減少させるために用いられ得る。
【０６０２】
（実施例１２）
（付加的な化合物シリーズのためのＨ１、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３結合アッセイ）
以下の結合アッセイを、公知の標準的なＨ１、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３レセプターからの置換により上記に記載されるシリーズ１１化合物について行い、ここでＨ１はヒスタミンレセプターならびにＭ１、Ｍ２およびＭ３レセプターはムスカリンレセプターである。
【０６０３】
ヒスタミンレセプター、Ｈ１に対する結合研究は結合親和性を示すため、結合アッセイの結果は、化合物の活性の指標である。
【０６０４】
加えて、ムスカリンレセプターに対する結合研究は、化合物の抗コリン活性の原因である化合物がムスカリンレセプターに結合する程度を示す。ムスカリンレセプターへの結合は、多くの公知の抗ヒスタミン薬のいくつかの所望しない副作用（例えば口渇）を引き起こす。Ｈ１レセプターへの化合物の結合に相対して、Ｍ１〜Ｍ３レセプターへの化合物の結合の減少は、ムスカリンレセプターに比較してヒスタミンレセプターへの化合物の高い特異性を示す１つの指標である。さらに、ヒスタミンレセプターへの特異性が増加した薬物は、抗コリン性の副作用がより少なくなる。
【０６０５】
Ｈ１レセプターの結合アッセイは実施例１１に記載されるものと同じであり、そしてＭ１、Ｍ２およびＭ３結合アッセイは実施例１１に記載されるヒトリコンビナントを発現した細胞のものと同じである。
【０６０６】
表７のデータは、示されるように、種々の化合物において行われた上記に記載されるアッセイの結果を示す。
【０６０７】
【化２１７】
2007534696.tif 000199
データは、化合物がＭ１、Ｍ２およびＭ３レセプターと比較してＨ１レセプターに対してより高い親和性を有することを示している。
【０６０８】
（実施例１３）
（付加的な化合物シリーズのためのＨＥＲＧ結合アッセイ）
Ｉ．緒言
以下のｈＥＲＧ遮断比較研究を、哺乳動物細胞に発現されたクローン化ｈＥＲＧチャネルにおいて与えられた試験化合物の効果を評価するために用いた。（ＢｒｏｗｎおよびＲａｍｐｅ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｎｅｗｓ  ７：１５〜２０（２０００）；Ｒａｍｐｅら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，４１７：２８〜３２（１９９７）；ＷｅｉｒｉｃｈおよびＡｎｔｏｎｉ、Ｂａｓｉｃ  Ｒｅｓ．Ｃａｒｄｉｏｌ．９３  Ｓｕｐｐｌ．１：１２５〜３２（１９９８）；およびＹａｐおよびＣａｍｍ、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ，２９  Ｓｕｐｐｌ  ３，１７４〜８１（１９９９）を参照せよ）。
【０６０９】
ヒトの心室での急激な遅延整流電流（ＩＫｒ）の原因であるカリウムチャネルであるｈＥＲＧのオフターゲット結合を、ＩＫｒの阻害が非心臓性薬物による心臓作用電位延長の最もよくある原因であるため評価する。（ＢｒｏｗｎおよびＲａｍｐｅ（２０００）、ＷｅｉｒｉｃｈおよびＡｎｔｏｎｉ（１９９８）；およびＹａｐおよびＣａｍｍ（１９９９）を参照せよ）。増加した作用電位の持続は、危険な心室性不整脈と関連付けられているＱＴ間隔の延長、トルサード＝ド＝ポワントを引き起こす。（ＢｒｏｗｎおよびＲａｍｐｅ（２０００））。
【０６１０】
ＩＩ．結合アッセイ
ｈＥＲＧアッセイにおいて、ｈＥＲＧチャネルを内因性ＩＫｒを欠損したヒト胎児腎臓細胞株（ＨＥＫ２９３）に発現した。哺乳動物細胞株での発現は、後でｈＥＲＧチャネルブロッカーに一貫して１０〜１００倍低い感受性を証明したように、アフリカツメガエル卵母細胞において一時的な発現に好ましい。（Ｒａｍｐｅ  １９９７を参照せよ）。
【０６１１】
ｈＥＲＧアッセイにおいて、ポジティブコントロール（すなわち、参照化合物）はテルフェナジン（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ  ＭＯ）であり、６０ｎＭの濃度でｈＥＲＧ電流を約７５％遮断することが示されている。試験化合物をＨＥＰＥＳ緩衝化生理学的食塩水（ＨＢ−ＰＳ）＋０．１％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に移した。各試験化合物をｈＥＲＧを発現しているＨＥＫ２９３に１０μＭの濃度で加えた（ｎ≧３、ｎ＝細胞の数）。細胞を、１０分より長くはないが、定常状態遮断に至るのに必要な時間試験化合物に曝露した。ポジティブコントロール（６０ｍＭテルフェナジン）を２つの細胞に加えた（ｎ≧２）。
【０６１２】
それから曝露したｈＥＲＧは、記録チャンバ−に移し、ＨＢ−ＰＳ溶液で灌流した。全細胞の記録のためのピペット溶液は、アスパラギン酸カリウム（１３０ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（５ｍＭ）、ＥＧＴＡ（５ｍＭ）、ＡＴＰ（４ｍＭ）およびＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ）を含みＫＯＨでｐＨ７．２に調整した。試験化合物によるｈＥＲＧ電流の開始および定常状態の遮断を、１０秒間の間隔で、−８０ｍＶの保持電位から固定された振幅のパルスパターンを用いて測定した（脱分極：＋２０ｍＶ、２秒間；再分極：−５０ｍＶ、２秒間）。ピークテール電流を２秒間ステップの間−５０ｍＶまで測定した。試験化合物またはポジティブコントロール化合物を加える前少なくとも３０秒間定常状態を維持した。ピークテール電流を新しい定常状態に達するまで測定した。
【０６１３】
２２℃で記録されたビヒクルコントロールおよびポジティブコントロールの代表的なｈＥＲＧ電流の追跡を図３に示す。コントロールおよび試験化合物適用後の記録を重ねた。下のパネルは、電圧刺激を示す（プレパルス、２０ｍＶ；試験パルス、−５０ｍＶ；保持電位、−８０ｍＶ）。
【０６１４】
（実施例１４）
（レセプター選択性の決定）
本発明の一実施形態において、Ｈ１選択性は他のレセプターに相対的に増加した（すなわち、アドレナリン性レセプター、ムスカリン性レセプター、セロトニン性レセプターおよび他のレセプターでの結合による望まれない副作用がより少ない高い催眠性化合物となる）。
【０６１５】
この点に関して、ドキセピン様化合物である（８ａ）の結合アッセイを、レセプター選択性を決定するために、以下表９に示される種々のレセプターを用いて行った。以下に示される結果から明らかなように、Ｈ１に対する（８ａ）の選択性を、前駆体分子のドキセピンより激的に改善した。
【０６１６】
【化２１８】
2007534696.tif 000200
（実施例１５）
（フルフェナジン、ペルフェナジンおよびチオラジジンのアナログ）
下記に記載されるいくつかのクラスの睡眠誘導性化合物で処置した雄性Ｗｉｓｔａｒラットの睡眠−覚醒、自発運動および体温を実施例１０に記載されるようにモニターする。これらクラスの睡眠誘導性化合物のＨ１結合を実施例１１および実施例１２に記載されるようにアッセイし、レセプター選択性を実施例１３に記載されるようにアッセイする。
【０６１７】
睡眠誘導性化合物１つのクラスは、抗ヒスタミン薬のフルフェナジン、ペルフェナジンおよびチオラジジン：
【０６１８】
【化２１９】
2007534696.tif 000201
に関連する。
【０６１９】
フルフェナジン、ペルフェナジンおよびチオラジジンの睡眠誘導性の誘導体は、式ＵＵ：
【０６２０】
【化２２０】
2007534696.tif 000202
で表され、
ここで：
一実施形態において、改変した抗ヒスタミン薬は以下の構造
【０６２１】
【化２２１】
2007534696.tif 000203
をもつリンカーＡを有し、
ここでｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑは独立して０〜６であり、ＣＨ２基を必要に応じて分枝し、そしてアルキレンリンカーの任意のメンバー（例えば、Ｚ基をもつピペリジン環に結合している分子の一部）を、１つ以上の置換基で置換する；ＧおよびＬは、独立して非存在、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣ（Ｏ）であり；Ｒ９〜Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖またはＣ１〜Ｃ５分枝鎖（必要に応じてヘテロ原子を含む）である。必要に応じて、隣接する原子上の置換基を、３〜７の大きさの環を形成するために結合するか、または同じ原子上の置換基（すなわちジェミナル置換基）を、３〜７の大きさの環を形成するために結合する；そしてＺはＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アリール（必要に応じて置換される）、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル（必要に応じて置換される）、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール（必要に応じて置換される）、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２Ｈ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−アリール、Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＯ−アルキル、Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＯ−アリール、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）ＯＨ、
【０６２２】
【化２２２】
2007534696.tif 000204
である。
【０６２３】
別の実施形態において、改変した抗ヒスタミン薬は以下の構造
【０６２４】
【化２２３】
2007534696.tif 000205
をもつリンカーを有し、
ここでｍ、ｎおよびｏは独立して０〜６であり、リンカー中のＣＨ２基を必要に応じて分枝し；Ｘは非存在かあるいはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣ（Ｏ）であり；Ｒ９〜Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖またはＣ１〜Ｃ５の分枝したアルキル（必要に応じてヘテロ原子を含む）であり、そして／またはＲ９〜Ｒ１０を、３〜７の大きさの環を形成するために結合し；ＺはＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキルまたは
【０６２５】
【化２２４】
2007534696.tif 000206
である。
【０６２６】
さらに別の実施形態において、改変した抗ヒスタミン薬は以下の構造
【０６２７】
【化２２５】
2007534696.tif 000207
をもつリンカーを有し、
ここでｍおよびｎは独立して０〜４であり、ＣＨ２部分を必要に応じて分枝し；Ｘは非存在かあるいはＯ、ＳまたはＳＯであり；Ｒ９〜Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、必要に応じて置換基をもつ分枝であり、そして／またはＲ９〜Ｒ１０を３〜７の大きさの環を形成するために結合し；ＺはＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキルまたは
【０６２８】
【化２２６】
2007534696.tif 000208
である。
【０６２９】
さらに別の実施形態において、改変した抗ヒスタミン薬は以下の構造
【０６３０】
【化２２７】
2007534696.tif 000209
をもつリンカーを有し、
ここでｔは０と６の間であり；Ｒ９〜Ｒ１０は、Ｈ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３であり、そして必要に応じてＲ９〜Ｒ１０を３〜６の大きさのスピロ環を形成するために結合し；そしてＺはＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキルまたは
【０６３１】
【化２２８】
2007534696.tif 000210
である。
【０６３２】
プロメタジンの睡眠誘導性の誘導体を以下の機能的基準を有しているとしてさらに特徴づける：（ｉ）Ｈ１レセプター結合に関して５００ｎＭより小さい阻害定数（Ｋｉ）（ｉｉ）Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、α１およびα２からなる群から選択される標的外に対する標的外の結合に関するＫｉがＨ１レセプターに関するＫｉより１０倍大きい；（ｉｉｉ）該化合物を被検体に投与した後３時間まで、ノンＲＥＭピーク時間値が１時間あたり５５％ノンＲＥＭ睡眠より大きい；（ｉｖ）ノンＲＥＭ睡眠における蓄積の総増加が、最大睡眠強化を引き起こす用量で２０分以上；（ｖ）最長睡眠期間が持続して１３より長い；（ｖｉ）該化合物を被験体に投与する前少なくとも２４時間で得られるベースライン値を調整して用いる場合、処置後の正味の最長睡眠期間が３分以上である；（ｖｉｉ）平均睡眠期間が完全なピークで５分より長い；（ｖｉｉｉ）該化合物の被験体への投与は感知できる量の反跳不眠を生じない；（ｉｘ）該化合物の被験体への投与は感知できるほどＲＥＭ睡眠を阻害しない；そして（ｘ）該化合物の被験体への投与は正常な睡眠の作用に関して自発運動を不均衡に阻害しない。
【０６３３】
効果的な睡眠調節化合物の選択基準を満たしているフルフェナジン、ペルフェナジンおよびチオラジジンのアナログの1つの例は、化合物ＵＵ１であり、以下の化学構造：
【０６３４】
【化２２９】
2007534696.tif 000211
を有する。
【０６３５】
化合物ＵＵ１は化合物ＵＵのジェネリック構造から派生される特異的化合物であり、ここでリンカーＡは以下の構造：
【０６３６】
【化２３０】
2007534696.tif 000212
を有する。
【０６３７】
化合物ＵＵ１は以下の機能的基準を有する：（ｉ）Ｈ１レセプター結合に関して５００ｎＭより小さい阻害定数（Ｋｉ）（ｉｉ）Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、α１およびα２からなる群から選択される標的外に対する標的外の結合に関するＫｉがＨ１レセプターに関するＫｉより１０倍大きい；（ｉｉｉ）該化合物を被検体に投与した後３時間まで、ノンＲＥＭピーク時間値が１時間あたり５５％ノンＲＥＭ睡眠より大きい；（ｉｖ）ノンＲＥＭ睡眠における蓄積の総増加が、最大睡眠強化を引き起こす用量で２０分以上；（ｖ）最長睡眠期間が持続して１３より長い；（ｖｉ）該化合物を被験体に投与する前少なくとも２４時間で得られるベースライン値を調整して用いる場合、処置後の正味の最長睡眠期間が３分以上である；（ｖｉｉ）平均睡眠期間が完全なピークで５分より長い；（ｖｉｉｉ）該化合物の被験体への投与は感知できる量の反跳不眠を生じない；（ｉｘ）該化合物の被験体への投与は感知できるほどＲＥＭ睡眠を阻害しない；そして（ｘ）該化合物の被験体への投与は正常な睡眠の作用に関して自発運動を不均衡に阻害しない。
【０６３８】
さらに特異的に、化合物ＵＵ１はＨ１結合アッセイにおいて測定されるようにＨ１レセプターに強力な結合親和性を有する（Ｋｉ＝１３．６ｎＭ）。さらに、コリン性（ムスカリン）レセプターＭ１、Ｍ２およびＭ３に対して非常に弱い結合親和性を示す（＞１０，０００）。
【０６３９】
図４に示したように、化合物ＵＵ１でラットを処置すると有意に処置後総睡眠時間を増加した。本図において、化合物ＵＵ１、１０ｍｇ／ｋｇ経口投与（ＨＹ１０１２４）処置を細線で示し；平均±ＳＥＭ、そしてメチルセルロースビヒクルコントロール（１ｍｇ／ｋｇ経口投与）処置は太い灰色の線で示した；±ＳＥＭ。処置時間を三角で示す。１３匹のラットを化合物ＵＵ１で処置し、そして１３匹のラットをビヒクルで処置した。
【０６４０】
図５に示すように、雄性Ｗｉｓｔａｒラットにおいて１０ｍｇ／ｋｇで睡眠期間により評価されるように、化合物ＵＵ１は睡眠の持続を増加した。この図において、化合物ＵＵ１、１０ｍｇ／ｋｇ経口投与（ＨＹ１０１２４）処置を細線で示し平均±ＳＥＭ、そしてメチルセルロースビヒクルコントロール（１ｍｇ／ｋｇ経口投与）処置は太い灰色の線で示した；±ＳＥＭ。処置時間を三角で示す。１３匹のラットを化合物ＵＵ１で処置し、そして１３匹のラットをビヒクルで処置した。
【０６４１】
化合物ＵＵ１は、増加した睡眠時間および増加した睡眠強化を含む鎮静催眠特性を有する。化合物ＵＵ１は、ラットにおいて不均衡な運動阻害または体温の副作用を引き起こす証拠はない。
【０６４２】
（実施例１６）
（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ（Ｈ１／Ｈ３デュアルアンタゴニスト））
下記に記載されるいくつかのクラスの睡眠誘導性化合物で処置した雄性Ｗｉｓｔａｒラットの睡眠−覚醒、自発運動および体温を実施例１０に記載されるようにモニターする。これらクラスの睡眠誘導性化合物のＨ１結合を実施例１１および実施例１２に記載されるようにアッセイし、レセプター選択性を実施例１３に記載されるようにアッセイする。
【０６４３】
睡眠誘導性化合物の１つのクラスは、抗ヒスタミン薬のＳｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ（Ｈ１／Ｈ３デュアルアンタゴニスト）：
【０６４４】
【化２３１】
2007534696.tif 000213
に関連する。
【０６４５】
Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ（Ｈ１／Ｈ３デュアルアンタゴニスト）の睡眠誘導性の誘導体は、式ＵＵ：
【０６４６】
【化２３２】
2007534696.tif 000214
で表され、
ここで：
一実施形態において、睡眠調節化合物は以下
【０６４７】
【化２３３】
2007534696.tif 000215
をもつリンカーＡを有し、
ここで
ここでｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑは独立して０〜６であり、ＣＨ２基を必要に応じて分枝し、そしてアルキレンリンカーの任意のメンバー（例えば、Ｚ基をもつピペリジン環に結合している分子の一部）を、１つ以上の置換基で置換する；ＧおよびＬは、独立して非存在、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣ（Ｏ）であり；Ｒ９〜Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖またはＣ１〜Ｃ５分枝鎖（必要に応じてヘテロ原子を含む）である。必要に応じて、隣接する原子上の置換基を、３〜７の大きさの環を形成するために結合するか、または同じ原子上の置換基（すなわちジェミナル置換基）を、３〜７の大きさの環を形成するために結合する；そしてＺはＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アリール（必要に応じて置換される）、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル（必要に応じて置換される）、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール（必要に応じて置換される）、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２Ｈ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−アリール、Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＯ−アルキル、Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＯ−アリール、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）ＯＨ、
【０６４８】
【化２３４】
2007534696.tif 000216
である。
【０６４９】
別の実施形態において、睡眠調節化合物は以下の構造
【０６５０】
【化２３５】
2007534696.tif 000217
を有し、
ここでｍ、ｎおよびｏは独立して０〜６であり、リンカー中のＣＨ２基を必要に応じて分枝し；Ｇは非存在かあるいはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣ（Ｏ）であり；Ｒ９〜Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖またはＣ１〜Ｃ５の分枝したアルキル（必要に応じてヘテロ原子を含む）であり、そして／またはＲ９〜Ｒ１０を、３〜７の大きさの環を形成するために結合し；ＺはＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキルまたは
【０６５１】
【化２３６】
2007534696.tif 000218
である。
【０６５２】
さらに別の実施形態において、睡眠調節化合物は以下の構造
【０６５３】
【化２３７】
2007534696.tif 000219
を有し、
ここでｍおよびｎは独立して０〜４であり、ＣＨ２部分を必要に応じて分枝し；Ｇは非存在かあるいはＯ、ＳまたはＳＯであり；Ｒ９〜Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、必要に応じてヘテロ原子置換をもつ分枝であり、そして／またはＲ９〜Ｒ１０を３〜５の大きさの環を形成するために結合し；ＺはＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキルまたは
【０６５４】
【化２３８】
2007534696.tif 000220
である。
【０６５５】
さらに別の実施形態において、睡眠調節化合物は以下の構造
【０６５６】
【化２３９】
2007534696.tif 000221
を有し、
ここでｔは０と６の間であり；Ｒ９〜Ｒ１０は、Ｈ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３であり、そして必要に応じてＲ９〜Ｒ１０を３〜６の大きさのスピロ環を形成するために結合し；そしてＺはＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキルまたは
【０６５７】
【化２４０】
2007534696.tif 000222
である。
【０６５８】
効果的な睡眠調節化合物の選択基準を満たしているＳｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ（Ｈ１／Ｈ３デュアルアンタゴニスト）の1つの例は、化合物Ｕ１であり、以下の化学構造：
【０６５９】
【化２４１】
2007534696.tif 000223
を有する。
【０６６０】
化合物Ｕ１は化合物Ｕのジェネリック構造から派生される特異的化合物であり、ここでリンカーＡは以下の構造：
【０６６１】
【化２４２】
2007534696.tif 000224
を有する。
【０６６２】
化合物Ｕ１は、以下の機能的基準を有している：（ｉ）Ｈ１レセプター結合に関して５００ｎＭより小さい阻害定数（Ｋｉ）（ｉｉ）Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、α１およびα２からなる群から選択される標的外に対する標的外の結合に関するＫｉがＨ１レセプターに関するＫｉより１０倍大きい；（ｉｉｉ）該化合物を被検体に投与した後３時間まで、ノンＲＥＭピーク時間値が１時間あたり５５％ノンＲＥＭ睡眠より大きい；（ｉｖ）ノンＲＥＭ睡眠における蓄積の総増加が、最大睡眠強化を引き起こす用量で２０分以上；（ｖ）最長睡眠期間が持続して１３より長い；（ｖｉ）該化合物を被験体に投与する前少なくとも２４時間で得られるベースライン値を調整して用いる場合、処置後の正味の最長睡眠期間が３分以上である；（ｖｉｉ）平均睡眠期間が完全なピークで５分より長い；（ｖｉｉｉ）該化合物の被験体への投与は感知できる量の反跳不眠を生じない；（ｉｘ）該化合物の被験体への投与は感知できるほどＲＥＭ睡眠を阻害しない；そして（ｘ）該化合物の被験体への投与は正常な睡眠の作用に関して自発運動を不均衡に阻害しない。
【０６６３】
さらに特異的に、化合物Ｕ１はＨ１結合アッセイにおいて測定されるようにＨ１レセプターに強力な結合親和性を有する（Ｋｉ＝１１９ｎＭ）。さらに、コリン性（ムスカリン）レセプターＭ１、Ｍ２およびＭ３に対して非常に弱い結合親和性を示す（＞１０，０００）。
【０６６４】
図６に示したように、化合物Ｕ１でラットを処置すると有意に処置後総睡眠時間を増加した。本図において、化合物Ｕ１、１０ｍｇ／ｋｇ経口投与（ＨＹ２３５３）処置を細線で示し；平均±ＳＥＭ、そしてメチルセルロースビヒクルコントロール（１ｍｇ／ｋｇ経口投与）処置は太い灰色の線で示した；±ＳＥＭ。処置時間を三角で示す。１０匹のラットを化合物ＵＵ１で処置し、そして１０匹のラットをビヒクルで処置した。
【０６６５】
図７に示すように、雄性Ｗｉｓｔａｒラットにおいて１０ｍｇ／ｋｇで睡眠期間により評価されるように、化合物Ｕ１は睡眠の持続を増加した。この図において、化合物Ｕ１、１０ｍｇ／ｋｇ経口投与（ＨＹ２３５３）処置を細線で示し平均±ＳＥＭ、そしてメチルセルロースビヒクルコントロール（１ｍｇ／ｋｇ経口投与）処置は太い灰色の線で示した；±ＳＥＭ。処置時間を三角で示す。１０匹のラットを化合物ＵＵ１で処置し、そして１０匹のラットをビヒクルで処置した。
【０６６６】
化合物Ｕ１は、増加した睡眠時間および増加した睡眠強化を含む鎮静催眠特性を有する。化合物Ｕ１は、ラットにおいて不均衡な運動阻害または体温の副作用を引き起こす証拠はない。
【０６６７】
（実施例１７）
（クロザピン、ロキサピンおよびクエチアピン（Ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）化合物）
下記に記載されるいくつかのクラスの睡眠誘導性化合物で処置した雄性Ｗｉｓｔａｒラットの睡眠−覚醒、自発運動および体温を実施例１０に記載されるようにモニターする。これらクラスの睡眠誘導性化合物のＨ１結合を実施例１１および実施例１２に記載されるようにアッセイし、レセプター選択性を実施例１３に記載されるようにアッセイする。
【０６６８】
睡眠誘導性化合物の１つのクラスは、抗ヒスタミン薬のクロザピン、ロキサピンおよびクエチアピン：
【０６６９】
【化２４３】
2007534696.tif 000225
に関連する。
【０６７０】
クロザピン、ロキサピンおよびクエチアピンの睡眠誘導性の誘導体は、式ＳＳ：
【０６７１】
【化２４４】
2007534696.tif 000226
で表され、
ここで：
一実施形態において、睡眠調節化合物は以下の構造
【０６７２】
【化２４５】
2007534696.tif 000227
をもつリンカーＡを有し、
ここでｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑは独立して０〜６であり、ＣＨ２基を必要に応じて分枝し、そしてアルキレンリンカーの任意のメンバー（例えば、Ｚ基をもつピペリジン環に結合している分子の一部）を、１つ以上の置換基で置換する；ＧおよびＬは、独立して非存在、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣ（Ｏ）であり；Ｒ９〜Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖またはＣ１〜Ｃ５分枝鎖（必要に応じてヘテロ原子を含む）である。必要に応じて、隣接する原子上の置換基を、３〜７の大きさの環を形成するために結合するか、または同じ原子上の置換基（すなわちジェミナル置換基）を、３〜７の大きさの環を形成するために結合する；そしてＺはＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アリール（必要に応じて置換される）、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル（必要に応じて置換される）、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール（必要に応じて置換される）、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２Ｈ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−アリール、Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＯ−アルキル、Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＯ−アリール、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）ＯＨ、
【０６７３】
【化２４６】
2007534696.tif 000228
である。
【０６７４】
別の実施形態において、睡眠調節化合物は以下の構造
【０６７５】
【化２４７】
2007534696.tif 000229
を有し、
ここでｍ、ｎおよびｏは独立して０〜６であり、リンカー中のＣＨ２基を必要に応じて分枝し；Ｘは非存在かあるいはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣ（Ｏ）であり；Ｒ９〜Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖またはＣ１〜Ｃ５の分枝したアルキル（必要に応じてヘテロ原子を含む）であり、そして／またはＲ９〜Ｒ１０を、３〜７の大きさの環を形成するために結合し；ＺはＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキルまたは
【０６７６】
【化２４８】
2007534696.tif 000230
である。
【０６７７】
さらに別の実施形態において、睡眠調節化合物は以下の構造
【０６７８】
【化２４９】
2007534696.tif 000231
を有し、
ここでｍおよびｎは独立して０〜４であり、ＣＨ２部分を必要に応じて分枝し；Ｘは非存在かあるいはＯ、ＳまたはＳＯであり；Ｒ９〜Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、必要に応じて置換基をもつ分枝であり、そして／またはＲ９〜Ｒ１０を３〜７の大きさの環を形成するために結合し；ＺはＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキルまたは
【０６７９】
【化２５０】
2007534696.tif 000232
である。
【０６８０】
さらに別の実施形態において、睡眠調節化合物は以下の構造
【０６８１】
【化２５１】
2007534696.tif 000233
を有し、
ここでｔは０と６の間であり；Ｒ９〜Ｒ１０は、Ｈ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３であり、そして必要に応じてＲ９〜Ｒ１０を３〜６の大きさのスピロ環を形成するために結合し；そしてＺはＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキルまたは
【０６８２】
【化２５２】
2007534696.tif 000234
である。
【０６８３】
フルフェナジン、ペルフェナジンおよびチオラジジンの睡眠誘導性の誘導体を以下の機能的基準を有しているとしてさらに特徴づける：（ｉ）Ｈ１レセプター結合に関して５００ｎＭより小さい阻害定数（Ｋｉ）（ｉｉ）Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、α１およびα２からなる群から選択される標的外に対する標的外の結合に関するＫｉがＨ１レセプターに関するＫｉより１０倍大きい；（ｉｉｉ）該化合物を被検体に投与した後３時間まで、ノンＲＥＭピーク時間値が１時間あたり５５％ノンＲＥＭ睡眠より大きい；（ｉｖ）ノンＲＥＭ睡眠における蓄積の総増加が、最大睡眠強化を引き起こす用量で２０分以上；（ｖ）最長睡眠期間が持続して１３より長い；（ｖｉ）該化合物を被験体に投与する前少なくとも２４時間で得られるベースライン値を調整して用いる場合、処置後の正味の最長睡眠期間が３分以上である；（ｖｉｉ）平均睡眠期間が完全なピークで５分より長い；（ｖｉｉｉ）該化合物の被験体への投与は感知できる量の反跳不眠を生じない；（ｉｘ）該化合物の被験体への投与は感知できるほどＲＥＭ睡眠を阻害しない；そして（ｘ）該化合物の被験体への投与は正常な睡眠の作用に関して自発運動を不均衡に阻害しない。
【０６８４】
効果的な睡眠調節化合物の選択基準を満たしているクロザピン、ロキサピンおよびクエチアピンのアナログの1つの例は、化合物ＳＳ１であり、ここでリンカーＡは以下の構造：
【０６８５】
【化２５３】
2007534696.tif 000235
を有する。
【０６８６】
化合物ＳＳ１は、化合物ＳＳの一般構造に由来する特定の化合物であり、ここで、リンカーＡは以下の構造：
【化２５４】
2007534696.tif 000236
を有する。
【０６８７】
いくつかのインビトロおよびインビボの基準を満たすことにより、化合物ＳＳ１は有望な睡眠調節化合物である。さらに特異的に、化合物ＳＳ１は、Ｈ１結合アッセイにおいて測定されるようにＨ１レセプターに強力な結合親和性を有する（Ｋｉ＝２３．９ｎＭ）。さらに、コリン性（ムスカリン）レセプターＭ１、Ｍ２およびＭ３に対して非常に弱い結合親和性を示す（＞１０，０００）。
【０６８８】
図８に示したように、化合物ＳＳ１でラットを処置すると有意に処置後総睡眠時間を増加した。本図において、化合物ＳＳ１、１０ｍｇ／ｋｇ経口投与（ＨＹ１０１９７）処置を細線で示し；平均±ＳＥＭ、そしてメチルセルロースビヒクルコントロール（１ｍｇ／ｋｇ経口投与）処置は太い灰色の線で示した；±ＳＥＭ。処置時間を三角で示す。１１匹のラットを化合物ＵＵ１で処置し、そして１１匹のラットをビヒクルで処置した。
【０６８９】
図９に示すように、雄性Ｗｉｓｔａｒラットにおいて１０ｍｇ／ｋｇで睡眠期間により評価されるように、化合物ＳＳ１は睡眠の持続を増加した。この図において、化合物ＵＵ１、１０ｍｇ／ｋｇ経口投与（ＨＹ１０１９７）処置を細線で示し平均±ＳＥＭ、そしてメチルセルロースビヒクルコントロール（１ｍｇ／ｋｇ経口投与）処置は太い灰色の線で示した；±ＳＥＭ。処置時間を三角で示す。１１匹のラットを化合物ＵＵ１で処置し、そして１１匹のラットをビヒクルで処置した。
【０６９０】
化合物ＳＳ１は、増加した睡眠時間および増加した睡眠強化（睡眠持続性）を含む鎮静催眠特性を有する。化合物ＳＳ１は、ラットにおいて不均衡な運動阻害または体温の副作用を引き起こす証拠はない。
【０６９１】
効果的な睡眠調節化合物の選択基準を満たしているクロザピン、ロキサピンおよびクエチアピンのアナログの1つの例は、化合物ＳＳ２であり、以下の化学構造：
【０６９２】
【化２５５】
2007534696.tif 000237
を有する。
【０６９３】
化合物ＳＳ２は化合物ＳＳのジェネリック構造から派生される特異的化合物であり、ここでリンカーＡは以下の構造：
【０６９４】
【化２５６】
2007534696.tif 000238
を有する。
【０６９５】
いくつかのインビトロおよびインビボの基準を満たすことにより、化合物ＳＳ２は有望な睡眠調節化合物である。さらに特異的に、化合物ＳＳ２は、Ｈ１結合アッセイにおいて測定されるようにＨ１レセプターに強力な結合親和性を有する（Ｋｉ＝２３．４ｎＭ）。さらに、コリン性（ムスカリン）レセプターＭ１、Ｍ２およびＭ３に対して非常に弱い結合親和性を示す（＞１０，０００）。
【０６９６】
図１０に示したように、化合物ＳＳ２でラットを処置すると有意に処置後総睡眠時間を増加した。本図において、化合物ＳＳ２、１０ｍｇ／ｋｇ経口投与（ＨＹ１０２１）処置を細線で示し；平均±ＳＥＭ、そしてメチルセルロースビヒクルコントロール（１ｍｇ／ｋｇ経口投与）処置は太い灰色の線で示した；±ＳＥＭ。処置時間を三角で示す。１１匹のラットを化合物ＵＵ１で処置し、そして１１匹のラットをビヒクルで処置した。
【０６９７】
図１１に示すように、雄性Ｗｉｓｔａｒラットにおいて１０ｍｇ／ｋｇで睡眠期間により評価されるように、化合物ＳＳ２は睡眠の持続を増加した。この図において、化合物ＵＵ１、１０ｍｇ／ｋｇ経口投与（ＨＹ１０２１）処置を細線で示し平均±ＳＥＭ、そしてメチルセルロースビヒクルコントロール（１ｍｇ／ｋｇ経口投与）処置は太い灰色の線で示した；±ＳＥＭ。処置時間を三角で示す。１１匹のラットを化合物ＵＵ１で処置し、そして１１匹のラットをビヒクルで処置した。
【０６９８】
化合物ＳＳ２は、増加した睡眠時間および増加した睡眠強化（睡眠持続性）を含む鎮静催眠特性を有する。化合物ＳＳ２は、ラットにおいて不均衡な運動阻害または体温の副作用を引き起こす証拠はない。
【０６９９】
（実施例１８）
（抗ヒスタミン化合物の臨床評価）
ヒト臨床試験の目的は、改変した抗ヒスタミン薬の効果についてデータを収集することである。そのようなデータは、例えば、身体検査からの臨床徴候および症状、有害事象、検査安全性（ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｓａｆｅｔｙ）（例えば、血液学、血清臨床化学、尿検査）、バイタルサイン（例えば、血圧、心拍数、体温、呼吸数）、および心電図（ＥＣＧ）のデータが挙げられる。
【０７００】
臨床試験は、以下のように行われる：
Ｉ．被験体の選択
最小１８人の被験体を用いる（各９被験体の２登録群）。以下の包括的な基準を満たしている被験候補者は、研究に参加する資格がある：
・１８〜４５歳の健康な成人男性被験体。
・少なくとも体重６０ｋｇで、理想体重の１５％以内（Ｄｅｓｉｒａｂｌｅ  Ｗｅｉｇｈｔｓ  ｏｆ  Ａｄｕｌｔｓ，Ｍｅｔｒｏｐｏｌｉｔａｎ  Ｌｉｆｅ  Ｉｎｓｕｒａｎｃｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９８３を参照せよ）。
・臨床的に有意でないスクリーニング結果を有する医学的に健康な被験体（例えば、検査プロフィール、病歴、ＥＣＧＳ、身体検査）。
・以下の除外基準の１つを満たしている被験候補者は、研究に参加する資格がない：
・心臓血管、肺、肝、腎、血液、消化器、内分泌、免疫、皮膚、神経または精神の病気の有意な病歴があるかまたはその状態にある。
・睡眠障害の病歴があるかまたはその状態にある。
・研究前、９０日以内にＨ１レセプターアンタゴニスト（すなわち、テルフェナジン、アステミゾール）を用いる処置を必要とする慢性または季節性のアレルギーの病歴がある。
・過去２年以内にアルコール中毒または薬物乱用の病歴があるかまたはその状態にある。
・たばこまたはニコチンを研究前、９０日以内使用する。
・研究薬物、研究処方物の可能性のある賦形剤（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）；サッカリンナトリウム，Ｆ．Ｃ．Ｃ．；グリセリン，Ｕ．Ｓ．Ｐ．；オレンジ香料；メチルセルロール４００センチポアズ，Ｕ．Ｓ．Ｐ．；精製水）または関連した化合物に対して公知の過敏症であるかまたは特異体質である。
・研究前、９０日以内に、血液または血液製剤の提供（標準またはそれ以上の提供量）をした。
・最初の投薬前、９０日以内に、別の臨床試験に参加した。
・薬物吸収、薬物代謝、薬物分布または薬物排泄において影響を有し得る病気、医学的状態または外科手術のいずれかの病歴があるかまたはその状態にある。
・研究前、３０日以内に、体重が減少したか増加した（±１０％）。
・研究前、３０日以内に、過量のカフェイン含有飲料（例えば、１日あたり５カップ以上のコーヒー）の習慣的な消費（例えば飲まない日より飲む日が多い）がある。
・研究者（Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ）または臨床試験依頼者（Ｓｐｏｎｓｏｒ）の考えにより、被験体を研究に適していないとする任意の状態。
・禁止された薬物の研究前使用または併用。
【０７０１】
研究のスクリーニング評価を終え、全ての適格基準に合い、そして研究を了承した各被験体に、唯一の識別番号を割り当て、改変した抗ヒスタミン薬の指定された用量およびプラセボを無作為化スキームに従って与える。無作為化スキームは、薬物を調製する薬剤部のスタッフ（薬物の投与に関わらない）のみが入手可能で、被験体、分析者または有害事象のモニタリングおよび評価を担うスタッフメンバーは入手できない。
【０７０２】
被験体は以下の理由のため研究責任者（Ｐｒｉｎｃｉｐａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ）により研究から離脱され得る：
・主要排除基準の二次的な発生
・健康を守るため
・有害事象
・採血が困難
・研究の完全性を守るため
・プロトコールの妨害
・研究指導に従わない。
【０７０３】
臨床報告は、被験体の離脱の理由および離脱に関する詳細を含む。研究の完結の前に試験から離脱した被験体は、研究の完了のために計画されたすべての工程を行う。何らかの有害事象（重篤であろうと重篤でなかろうと）または臨床的に有意な異常検査値により離脱した被験体は、研究者またはモニタリングの医師により評価され、研究者による判断として、症状または値が正常な値または受容可能な値に戻るまで処置され、そして／または経過観察される。
【０７０４】
ＩＩ．研究制限
被験体は、研究に先立つ７日の間、処方薬または一般薬（ハーブ製品を含む）を最終薬物動態サンプリング期間の最終サンプルが採取されるまで摂取しない。さらに、以下の物質を含む食物および飲料の摂取は、示すように禁止される：
・メチルキサンチン：各投薬前７２時間およびサンプル採取の期間を通して、すなわちカフェイン飲料および等価なもの（例えばチョコレートバー）は禁止される。
・アルコール：各投薬前７２時間およびサンプル採取の期間を通して禁止される。
【０７０５】
研究開始前３０日の間に摂取される全ての薬物は、記録される。研究前９０日に慢性または季節性のアレルギーのために摂取されるいずれの薬物も記録する。
【０７０６】
研究前被験体スクリーニング：インフォームドコンセントの書類を、スクリーニング時に与える。投薬前１４日以内に、名前、性別、年齢、人種、体重（ｋｇ）、身長（ｃｍ）、アルコールの使用、タバコの使用を含む医療履歴データおよび人口統計学的データを記録する。各被験体は、完全なバイタルサイン、１２−リードのＥＣＧおよび指定される臨床検査を含む身体検査を受ける。臨床検査は以下のもの
が挙げられる：
ａ）ヘモグロビン、ＭＣＶ、赤血球細胞数、ヘマトクリット、ＭＣＨＣ、分化血小板およびＭＣＨを含めた白血球数を含む血液検査；
ｂ）血液尿素窒素、アルブミン、ＡＬＴ（ＳＧＯＴ）、クレアチニン、アルカリホスファターゼ、グルコース、総ビリルビン、クレアチニンホスホキナーゼ（ＣＰＫ）、ナトリウム、尿酸、ＡＳＴ（ＳＧＯＴ）およびトリグリセリド；
ｃ）外観および色、グルコース、窒素、ｐＨ、ケトン、ウロビリルビノーゲン、比重、ビリルビン、白血球、タンパク質および血液を含む尿分析；
ｄ）ＨＩＶ、尿中薬物スクリーン、ＨｂｓＡｇ、カンナビノイド、ＨＣＶ、ベンゾジアゼピン、ＨＣＶ、アンフェタミン、Ａ型肝炎（ｌｇＭ）、オピエート、アルコール、コカインおよびコチニン（ｃｏｎｔｉｎｉｎｅ）を含む追加試験。
【０７０７】
被験体の管理：被験体は、投薬前少なくとも３６時間から投与後２４時間の事象の完了まで宿泊する。被験体は追跡訪問のために、最終投薬後または早期離脱後１週に戻る。
【０７０８】
被験体は薬物投与に続く最初の４時間、ベットに半横臥のままである。しかしながら、有害事象が起こればいつでも被験体を適切な場所に配置するかまた適切な向きに横たわらせる。被験体は、限定期間の間どんな時も活発な運動を約束しない。
【０７０９】
標準的な食事を１日目、２日目に提供する。１日目において被験体は、投薬前最小１０時間および投薬後少なくとも４時間、絶食することが必要とされる。しかしながら、食後状態において、前回の投薬のオプションがグループ２の第３期間で用いられる場合、標準的高脂肪食が投薬前３０分に与えられる。この場合、高脂肪朝食は、バターで炒められた２個の卵、２片のベーコン、２枚のバターを塗ったトースト、４オンスのハッシュブラウンポテトおよび８オンスの全乳からなる（すなわち、脂肪からのカロリーがおよそ５０％）。カフェインを含む食物および飲料またはそれに等価なもの（例えばチョコレートバー）は、制限期間中禁止される。
【０７１０】
水は投薬前２時間から投薬後２時間まで許されない。水は、他のすべての時間で許される。標準的な食事は投薬後およそ４時間および９時間、および投薬後適切な時間で提供される。
【０７１１】
ＩＩＩ．薬物投与
各投与（登録）群の投薬順序に関する無作為化スケジュールに従って割り当てられるように、被験体は各期間投薬を受ける。被験体は、１杯の投薬カップで割り当てられた投与量を受け、二重盲検を維持するために各投与群内ですべての用量、活性薬物およびプラセボが同量投与される。被験体は用量を飲み込むための説明を受ける。
【０７１２】
全量２４０ｍＬの水が投薬に与えられる。指定された水の割り当て（投薬量をもとに薬剤師により割り当てられる）を空の投薬カップに加え、すすぐために旋回させ、被験体により飲み込まれる。この工程を２回繰り返し、それから水の残りは被験体により消費される。
【０７１３】
第一のヒト用量レベルに関して開始用量は、全臨床研究の毒性プロフィールおよび安全性プロフィールをベースにしている。ヒトからラットへの等価な体表面積の変換は６分の１である（Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｈａｎｄｏｏｋ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｊ．Ｄｅｒｅｌｅｋｏ，ＣＲＣ  ｐｒｅｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ）。ラットのための３０ｍｇ／ｋｇ／日のＮＯＡＥＬおよび体表の等価基準をベースに６０ｋｇの個人における等価用量は３００ｍｇ／日（１／６×３０ｍｇ／ｋｇ／日［ラットＮＯＡＥＬ］×６０ｋｇ）である。ラット（３０ｍｇ／ｋｇ／日）におけるＮＯＡＥＬ用量をベースにすると、ラットにおいて３ｍｇ用量はおよそ１／１０のＮＯＡＥＬ用量である。
【０７１４】
研究の投薬に関連すると判断される用量を制限する毒性（ＷＨＯ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ−Ａｐｐｅｎｄｉｘ  Ｉに基づいて修正されたグレードスケールによるグレード３またはグレード４）がどの投与量レベルでも６被験体のうち２被験体に観察される場合、用量の増大を止め、投薬前に最大耐量（ＭＴＤ）を考慮する。
【０７１５】
どの用量レベルでも１人の被験体が用量を制限する毒性を経験する場合、研究責任者（
臨床試験依頼者との協議のうえ）はふさわしい臨床判断により、計画されている次の用量レベル進むか、あるいは計画した用量から次の用量レベルを下方に調整するかを決定する。この協議は、計画した用量で進めるか用量を下方に調整するかを決定するために前回投薬群に続いて全ての群でなされる。さらに、安全性の問題または耐用性の問題を起こすことが、よりゆるやかに増大させる必要を示唆する先行する用量から明らかになる場合（すなわち、グレード３またはグレード４の事象でない）、計画した用量は中間用量で置き換えられ得る。
【０７１６】
投与量の増大は、研究責任者の意見により十分な安全性および耐用性が前の低用量で証明される場合のみ許容される。すべての場合において、研究責任者は被験体の安全性に関連するすべての因子の評価をベースに、用量を調整するかあるいは研究を中止するか決定するためにふさわしい判断を用いる。
【０７１７】
研究責任者は、チェックインデータ（例えば、身体検査の結果、バイタルサイン、質問表および臨床検査結果（例えば、血清化学、血液検査、尿検査および尿中薬物スクリーニング））をスクリーニング期間またはその前の期間から臨床的に有意な変化のために再調査する。
【０７１８】
ＩＶ．臨床所見
血液学パネル、血清化学パネルおよび尿検査をスクリーニングで、各投薬のあと２４時間および最終投薬後の１週あるいは早期離脱時点に各チェックインで行う。血液サンプル（およそ７ｍＬ）を、投薬前、内在している静脈内カテーテルからヘパリンナトリウムを含む空のガラスチューブに採取し、そして投薬後０．２５時間、０．５時間、０．７５時間、１．０時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１８時間および２４時間で採取する。尿サンプルを投薬前および０〜８時間インターバルの期間で採取する。インターバルの間に採取されたサンプルを貯蔵しない。各排泄をサンプルとみなす。排尿時間は自由であり、計画されない（投与前の排泄および８時間インターバルの最後での排泄を除いて）。
【０７１９】
バイタルサインをスクリーニング中測定する。バイタルサインの時間がＥＣＧのみと一致するとき、バイタルサインをＥＣＧ１０分前にとる。バイタルサインの時間が採血または採血およびＥＣＧと一致するとき、採決を１０分前行う。呼吸および体温を各投薬のあと２４時間および最終投薬後の１週あるいは早期離脱時点に各チェックインでモニターする。血圧および心拍数の単回測定を半横臥状態で最小５分後行う。研究制限中にとられる測定値を０（投薬前）；投薬後０．２５時間、０．５時間、０．７５時間、１．０時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１８時間および２４時間および最終投薬後１週あるいは早期離脱時点に各チェックインでＡＶＳ機械を用いてモニターする。１分あたり１００ビートより多いいずれの心拍数測定値に関して、心拍数を２分後再チェックする。１日目、投薬前およそ２４時間で、血圧および心拍数の３回測定を、２分離して上記に記載されるように測定する。
【０７２０】
標準１２リードのＥＣＧを１日目において投薬前１時間および投薬後１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間および６時間の１日目の時間と一致する時間；１日目において投薬前１時間および投薬後１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、６時間および２４時間；および最終投与または早期離脱の後１週で各被験体にスクリーニングで行う。さらにＥＣＧは、必要と判断された場合、他の時間で行う。すべての標準１２リードＥＣＧを１０秒間記録する。ＥＧＣのタイミングおよび記録手法をすべての被験体で統一する。被験体を各１２リードＥＣＧ評価の前、少なくとも１分間横にする。研究責任者はＰＲ間隔、ＱＲＳ間隔、ＱＴ間隔およびＱＴｃ間隔を評価する。ＥＣＧの時間が血液の採取と一致する場合、ＥＣＧを採取の後にとる。
【０７２１】
内科医は開く被験体を各投薬の後２４時間、および最終投薬または早期離脱の後１週で、各チェクインスクリーニングで検査する。追加の検査をは必要と判断された場合、他の時間で行う。
【０７２２】
投与前１時間および投与後１時間、２時間，６時間および２４時間でバイタルサインを測定する直前に、被験体をビジュアルアナログスケールで表し、非常に眠い（Ｖｅｒｙ  Ｓｌｅｅｐｙ）と非常に／広く覚醒（Ａｌｅｒｔ／Ｗｉｄｅ  Ａｗａｋｅ）との間に広がる点で１００ｍｍの線を横切って垂直に印を描くことを問い、これはその時点での覚醒レベルを最もよく示す。
【０７２３】
被験体に試験中、経験したどんな有害事象または介入性の病気も、研究医師または研究スタッフに報告することを説明する。さらに有害事象に関連する特別な問診を、投薬前、投薬後、２時間、４時間，８時間および２４時間、ならびに最終投与または早期離脱の後１週間で実施する。質問は答えににバイアスがかからないように特別でない方法で提示する。
【０７２４】
有害事象（重篤であろうと重篤でなかろうと）または臨床的に異常な臨床検査値を有する被験体はだれでも研究者またはモニタリング医師により評価され、そして症状または値が正常または受容可能な値にもどるまで処置されそして／または追跡される。病院の緊急治療室であるいはその近くの医師が重篤な有害事象はいずれも処置を施す。適切な場所で、医学的試験および検査を事象の解決を記録するために行う。結論を、例えば解決した、改善した、変化しない、悪化した、致命的であるまたはわからない（追跡できない）に分類する。
【０７２５】
Ｖ．報告
臨床試験中に起こるすべての有害事象を記録する。有害事象をＭｅｄＤＲＡ（バージョン４．１）を用いてコードする。有害事象（ａｄｖｅｒｓｅ  ｅｖｅｎｔ／ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ（ＡＥ））は、医薬品を投与される患者または臨床研究の被験体において、いずれも不当な医療事件であり、必ずしもこの処置と因果関係を有するわけではない（ＩＣＨ／ＷＨＯ）。そのため有害事象（ＡＥ）は、医薬品の使用と時間的に関連される好ましくなくまた意図できでないいずれの徴候（例えば異常な検査所見を含む）、症状または病気であり、いずれにせよ医薬品と関連しているとみなされる（ＩＣＨ／ＷＨＯ）。
【０７２６】
研究者は、各事象を再調査し、薬物処置との関係を評価する（すなわち、関係しない、起こりそうにない、可能性がある、おそらく、ほぼ確実に）。報告される各徴候および症状を３点の重症度スケール（軽い、中等度、重篤）に等級化し、そしてこのデータならびに各事象の開始時間、薬物投与との時間関連性、期間および結果を記録する。重篤度を評定するために以下の定義を用いる：（１）軽い：有害事象は容易に耐えることができ、日常の活動に影響しない；（２）中等度：有害事象は日常の活動に影響するが、被験体は機能できる；（３）重篤：有害事象は耐えられず、医療介入を必要とする。
【０７２７】
上記の有害事象がいずれも重篤な場合、特別な手続きに従う。すべての重篤な有害事象は有害事象が薬物関連性であろうとなかろうと２４時間以内に依頼者に報告され、その後記載により４８時間以内に報告する。
【０７２８】
重篤な有害事象（ＳＡＥ）は、いずれの用量でも有害な医療出来事であり、死を招き、生命を脅かし、永久的に身体障害または無能力になり、入院を必要とし、入院が続き、先天的異常であり、被験体を危険にさらし得るかまたは上記に記載される１つ以上の他の結果を防ぐために発明を必要とし得る。
【０７２９】
ＶＩ．薬物動態
以下の薬物動態学的パラメーターを、ノンコンパートメント手法および適切で有効な薬物動態ソフトウエア（例えば、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ）を用いて、改変した抗ヒスタミン化合物の個々の血漿濃度から計算する。ＢＬＱとして報告される濃度の値はゼロへ向かう。濃度データが入手可能な場合、できることなら暫定的な計算を時間間で行う（非ＱＣ．ｄデータ）。用量増加は薬物動態学的計算に依存しない。
【０７３０】
平均、標準偏差、変動係数、相乗平均、中央値および最大値をそ含む記述統計を、投薬群による各薬物動態学的パラメーターで計算する。評価される各化合物の自然対数に変換したＡＵＣ（０〜ｔ）、ＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）およびＣｍａｘの記述統計を各用量レベルで提供する。さらに、時間に対する平均濃度および中央値濃度のグラフを提供する。
【０７３１】
研究処置に続く用量比例を、共変するので自然対数に変換した用量を含む直線モデルを用いて自然対数に変換した薬物動態学的変数のＡＵＣ（０〜ｔ）、ＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）およびＣｍａｘを分析することにより調査する。共変量の傾きの９５％信頼区間が１の値を含む場合、用量比例と判断される。ＡＵＣ（０〜ｔ）、ＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）およびＣｍａｘの用量直線もまた直線モデルにより調査される。
【０７３２】
ＶＩＩ．安全性の評価
逐語的用語、好ましい用語、処置、重篤度および処置との関係を含む被験体処置により発生する有害事象のデータリストを提供する。
【０７３３】
有害事象を経験する被験体の数および有害事象の数を頻度数を用いて用量レベルによりまとめる。
【０７３４】
検査評価およびバイタルサインの評価を含む安全性データを投薬群および収集時間点でまとめる。記述統計を定量的な安全性データで算出し、そして頻度を定量的安全性データの分類を集計する。さらにベースラインの表からの意味のある変化をバイタルサインに提供し、正常範囲外のシフトを表すシフト表を臨床検査結果に提供する。
【０７３５】
ＥＣＧの結果は、正常および異常に分類し投薬群および収集時間点による頻度を用いてまとめる記述統計は、ＰＲ間隔、ＱＲＳ間隔、ＱＴ間隔およびＱＴｃ間隔で計算される。
【０７３６】
身体検査における変化を最終報告のテキストに表す。
【０７３７】
心拍数データを記述統計およびベースラインの値からの個々の変化を用いて処置群および時間点でまとめる。ベースラインからの意味のある変化の結果を、各時間点で活性投薬群をプラセボ群と比較するのに用いる。用量レベルにつき６人の完結した被験体からのデータは、１分につき２０ビートの差を検出するために８０％確実性を提供するはずである。暫定的な解析は以下の各期間で完結される。
【０７３８】
ＶＩＩＩ．有効性の評価
ＶＡＳの鎮静スコア記述統計を用いて各用量レベルで収集時間点によりまとめられる。
【０７３９】
（実施例１９）
（抗ヒスタミン化合物の前臨床評価）
発明の抗ヒスタミン薬（明細書中に試験化合物としても称される）に関するヒト臨床試験の前に、前臨床試験を行う。前臨床評価には以下の試験が挙げられる：
ｉ．前臨床の吸収、分布、代謝および排泄
試験化合物を、ラット、イヌおよびカニクイザルに３ｍｇ／ｋｇの用量で、経口投与および静脈内投与をする。血漿サンプルを薬物動態学的解析のためにすべての種から採取する。各動物モデルにおいて、試験化合物のＴｍａｘ（時間単位）および半減期（時間単位）を決定する。
【０７４０】
脳は親化合物の脳レベルを決定するために経口投与後のラットから採取する。血漿中の遊離薬物が脳と平衡になるか（血漿に対する遊離薬物の割合が１）決定するために、脳および血漿中遊離薬物濃度をラットで比較する。
【０７４１】
試験化合物を投与される各動物種の尿は、未変化の試験化合物および代謝物のための試験手段である。
【０７４２】
試験化合物がＣＹＰ  １Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６または３Ａの活性を阻害するかどうか決定するために、商業的に入手可能なヒトミクロソーム調製物のシトクロームＰ４５０の阻害をインビトロで与えられた化合物に関して行う。さらに、ラット、イヌ、サルおよびヒトの肝細胞培養物においてインビトロの代謝割合を各化合物に関して決定する。
【０７４３】
ｉｉ．心臓への影響の焦点
プロジェクトの臨床候補者の選択期の間に評価される最初の毒性学的問題は、ＱＴ間隔の延長である。歴史的に、Ｈ１アンタゴニストはこの作用に関連している。まれな事例においてＱＴ延長は、生命を脅かす心臓の不整脈に発展し得る。ＱＴ延長を引き起こす可能性の化合物を予測するための最もよいインビトロ試験であるｈＥＲＧ結合アッセイは、与えられる化合物がこの作用を生じる可能性を研究するために選ばれる試験系である。安定な細胞株にトランスフェクトされたヒトｈＥＲＧチャネルを電気生理学的に研究し、チャネル電流のパーセント阻害を報告した。スクリーニングアッセイモードにおいて、与えられる化合物の試験濃度でチャネル電流の％阻害を決定する。これを相対的に考えるために、セルダン（Ｓｅｌｄａｎｅ）をチャネルの１００％遮断を生じるポジティブコントロールとして６０ｎＭで用いる。
【０７４４】
試験化合物がＱＴ間隔にいくらかの変化を生じさせるか決定するために、化合物を遠隔測定装置を取り付けたビーグル犬で試験する。持続的にＥＣＧおよび動脈血圧をモニターするための装置をイヌに埋め込む。イヌ（４の群）をラテン方格クロスオーバーデザインで試験し、３つの異なる用量およびプラセボを受ける各イヌを用いる。２つの試験を０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇの用量で実施する。ＱＴ間隔の変化または補正ＱＴ時間を投与される試験化合物の各用量で記録する。心拍数および血圧における影響をまたモニターする。
【０７４５】
ｉｉｉ．急性ラット研究
本研究の目的は、試験化合物の毒性および最大耐容用量（ＭＴＤ）をラットに強制経口投与を介して与えられる場合、評価することである。雄性Ｃｒｌ：ＣＤ（登録商標）（ＳＤ）ＩＧＳＢＲラットを５群に分けた。投薬の開始時、動物は体重１５０ｇ〜２５０ｇの範囲でおよそ７週齢である。各群に、５日間１日１回、５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇまたは２５０ｍｇ／ｋｇのＨＹ２９０１を与える。生きているすべての動物を６日目に屠殺する。毒性の評価は、死亡率、臨床観察および体重のデータをベースにする。
【０７４６】
ｉｖ．急性イヌ研究
本研究の目的は、試験化合物の毒性および最大耐容用量（ＭＴＤ）を用量を増加しながらイヌに強制経口投与を介して与えられる場合、評価することである。雄性純血ビーグル犬を研究に割り当てる。投薬の開始時、動物は体重８．０ｋｇ〜１０．９ｋｇの範囲で少なくとも６月齢である。イヌに試験化合物を含む投薬調製物各群を、３日間１日１回、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇまたは７５ｍｇ／ｋｇと用量を上げて与え、４日目は投薬せず、５日目は４０ｍｇ／ｋｇの１用量である。７５ｍｇ／ｋｇで観察される毒性の臨床徴候の発生および重篤度により、４日目に投与はしない。
【０７４７】
イヌは０．２５時間±５分、０．５時間±５分、０．７５時間±５分、１．０時間±５分、１．５時間±５分および２．０時間±５分および投薬後８時間±１５分および２４時間±１５分で観察される。1日目および６日目に体重を量る。
【０７４８】
投与前および５日目に４０ｍｇ／ｋｇ投与後１時間、４時間および２４時間で、心電図を行い、血圧を測定する。
【０７４９】
ｖ．リカバリー研究を含む１４日ラット研究
本研究の目的は、少なくとも１４日間ラットに強制経口投与を介して投与する場合、試験化合物の毒性および最大耐容用量（ＭＴＤ）を評価し、そして１４日までのリカバリー期間の後作用の可逆性、持続性または遅延した発生を算定することである。
【０７５０】
雄性Ｃｒｌ：ＣＤ（登録商標）（ＳＤ）ＩＧＳＢＲラットを４つの主な研究群と毒物動態学のための３つの群の７群に分ける。各群に、２００ｍＭの酢酸緩衝液中に０．２５％のメチルセルロース４００ｃｐｓまたは体重１ｋｇあたり１０ｍｇ、３０ｍｇまたは１５０ｍｇの被験物質（ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）を含む投与調製物を５ｍＬ／ｋｇの投薬容量で与える。
【０７５１】
毒性の評価は、死亡率、臨床観察および眼の観察、体重、食物消費、臨床病理学、臓器重量ならびに肉眼的所見および顕微鏡的所見をベースにする。血液サンプルを、毒物動態学の評価のために採取する。
【０７５２】
ｖｉ．リカバリー研究を含む１４日イヌ研究
強制経口投与（１相）また  はカプセル（２相）を介して少なくとも１４日間、毎日イヌに投与したとき試験化合物の毒性および毒物動態を決定した。７日（１相）または１４日（２相）のリカバリー期間の後に観察できる作用の可逆性、持続性または遅延した発生もまた評価する。３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙおよび７０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量で研究した。
【０７５３】
上記の方法およびプロトコールは発明の他の抗ヒスタミン薬の前臨床試験において有用である。
【０７５４】
（参考としての援用）
すべての特許、公表された特許出願および明細書に引用される他の文献は、参考としてその全体が本明細書中に明白に援用される。
【０７５５】
（等価物）
当業者は、定法の実験のみを用いて、本明細書中に特に記載される本発明の特定の実施形態に対する多くの等価物を認識するか、または確認し得る。そのような等価物は特許請求の範囲に包含されることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【０７５６】
【図１Ａ】図１Ａは、睡眠障害に関連したパラメータに対する本発明の化合物の効果を描写しているグラフである。
【図１Ｂ】図１Ｂは、睡眠障害に関連したパラメータに対する本発明の化合物の効果を描写しているグラフである。
【図１Ｃ】図１Ｃは、睡眠障害に関連したパラメータに対する本発明の化合物の効果を描写しているグラフである。
【図２Ａ】図２Ａは、指定されたレセプターに対する参照化合物の結合を描写しているグラフである。
【図２Ｂ】図２Ｂは、指定されたレセプターに対する参照化合物の結合を描写しているグラフである。
【図２Ｃ】図２Ｃは、指定されたレセプターに対する参照化合物の結合を描写しているグラフである。
【図２Ｄ】図２Ｄは、指定されたレセプターに対する参照化合物の結合を描写しているグラフである。
【図２Ｅ】図２Ｅは、指定されたレセプターに対する参照化合物の結合を描写しているグラフである。
【図２Ｆ】図２Ｆは、指定されたレセプターに対する参照化合物の結合を描写しているグラフである。
【図２Ｇ】図２Ｇは、指定されたレセプターに対する参照化合物の結合を描写しているグラフである。
【図３】図３は、ビヒクルコントロールおよびポジティブコントロールに対する２２℃で記録された典型的なｈＥＲＧカレントトレイシングを描写しているグラフである。
【図４】図４は、ＣＴ−１８（三角）にて１０ｍｇ／ｋｇの濃度で投与された化合物ＵＵ１（ＨＹ１０１２４）の睡眠強固効果を描写しているグラフである。
【図５】図５は、ＣＴ−１８（三角）にて１０ｍｇ／ｋｇの濃度で投与された化合物ＵＵ１（ＨＹ１０１２４）の睡眠連続性促進効果を描写しているグラフである。
【図６】図６は、ＣＴ−１８（三角）にて３０ｍｇ／ｋｇの濃度で投与された化合物Ｕ１（ＨＹ２３５３）の睡眠強固効果を描写しているグラフである。
【図７】図７は、ＣＴ−１８（三角）にて３０ｍｇ／ｋｇの濃度で投与された化合物Ｕ１（ＨＹ２３５３）の睡眠連続性促進効果を描写しているグラフである。
【図８】図８は、ＣＴ−１８（三角）にて１０ｍｇ／ｋｇの濃度で投与された化合物ＳＳ１（ＨＹ１０１９７）の睡眠強固効果を描写しているグラフである。
【図９】図９は、ＣＴ−１８（三角）にて１０ｍｇ／ｋｇの濃度で投与された化合物ＳＳ１（ＨＹ１０１９７）の睡眠連続性促進効果を描写しているグラフである。
【図１０】図１０は、ＣＴ−１８（三角）にて１０ｍｇ／ｋｇの濃度で投与された化合物ＳＳ２（ＨＹ１０１２１）の睡眠強固効果を描写しているグラフである。
【図１１】図１１は、ＣＴ−１８（三角）にて１０ｍｇ／ｋｇの濃度で投与された化合物ＳＳ２（ＨＹ１０１２１）の睡眠連続性促進効果を描写しているグラフである。
【図１Ａ】
2007534696.tif 000260
【図１Ｂ】
2007534696.tif 000261
【図１Ｃ】
2007534696.tif 000262
【図２Ａ】
2007534696.tif 000263
【図２Ｂ】
2007534696.tif 000264
【図２Ｃ】
2007534696.tif 000265
【図２Ｄ】
2007534696.tif 000266
【図２Ｅ】
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【図２Ｆ】
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【図２Ｇ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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