(57)【要約】本発明は、式Ｉおよび式ＩＩ（式中、Ｒ、Ｒ２１、Ｒ２５〜Ｒ３３、ｍ、ｎ、Ｘ２１〜Ｘ２３およびＱ１は本明細書に定義する通りである）の化合物に関する。該化合物は、増殖、分化、プログラム化細胞死、遊走および化学浸潤のようなプロテインキナーゼ酵素活性を調節する。本発明の化合物は、キナーゼ、特にｐ７０Ｓ６および／またはＡｋｔキナーゼを阻害、制御および／または調節する。該化合物の使用および製造方法、およびキナーゼ依存疾患および状態を処置するための薬学的組成物も本発明の局面である。2007534687.tif 000053
2007534687.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007534687.tif 000051
の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物またはプロドラッグであって、
式中、
Ｘ２１はＮまたはＣＲ２２であり；
Ｘ２２はＮまたはＣＲ２３であり；
Ｘ２３はＮまたはＣＲ２４であり、しかしＸ２２がＮのときは、Ｘ２３はＣＲ２４であり；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０のそれぞれ、ならびに各Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ３５Ｒ３５ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３５Ｒ３５ａ、−ＣＯ２Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３５ａ、−Ｎ（Ｒ３５）ＳＯ２Ｒ３５、−Ｎ（Ｒ３５）Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、−Ｎ（Ｒ３５）ＣＯ２Ｒ３５、−ＯＲ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、必要に応じて置換される低級アルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロシクリル、必要に応じて置換されるヘテロシクリルアルキルおよび必要に応じて置換されるアリールアルキルから選択され；
Ｒは、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３５Ｒ３５ａ、−ＣＯ２Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３５ａ、−ＯＲ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、必要に応じて置換される低級アルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロシクリル、必要に応じて置換されるヘテロシクリルアルキルおよび必要に応じて置換されるアリールアルキルから選択されるか；あるいは
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１またはＲ３２のうちの２つは、それらが結合する原子もしくはそれらが結合するそれぞれの原子と一緒になって、必要に応じて置換されるスピロ環状環系、必要に応じて置換される縮合環系および必要に応じて置換される飽和架橋環系を形成し；
Ｒ３５およびＲ３５ａのそれぞれは、独立して、−Ｈ、必要に応じて置換される低級アルキル、必要に応じて置換される低級アルコキシ、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換される低級アリールアルキル、必要に応じて置換される低級アリールアルコキシ、必要に応じて置換されるヘテロシクリルおよび必要に応じて置換される低級ヘテロシクリルアルキルから選択されるか；あるいは
Ｒ３５およびＲ３５ａはそれらが結合する原子もしくはそれらが結合するそれぞれの原子と一緒になって、必要に応じて置換される５員〜７員ヘテロシクリルを形成し；そして
ｍは０〜５の整数であり；
ｎは１〜２の整数であり；
ただし、Ｘ２２がＣＲ２３であり、Ｘ２３がＮである場合は、Ｒは、必要に応じて置換されるアリールでも、アラルキルでもヘテロアリールでもなく；Ｘ２２がＮであり、Ｘ２３がＣＲ２４である場合は、Ｒは、必要に応じて置換されるアリールでもヘテロアリールでもなく、Ｒ２１は−ＮＲ３５Ｒ３５ａではなく；Ｘ２２がＣＲ２３であり、Ｘ２３がＣＲ２４である場合は、Ｒ２１は必要に応じて置換されるアリールではなく、そしてＣＡＳ登録番号７３２２７１−６０−２、５６５１６９−２６−８、５３７６６７−１９−９、５３７６６７−１８−８、５３７６６７−１７−７、５３７６６７−１６−６、５３７６６７−１５−５、５３７６６７−１４−４、５３７６６７−１３−３、５３７６６７−１２−２、５３７６６７−１１−１、２５２７２２−５９−１、２５２７２２−３４−２、４７２８１−４３−６、３７４２５−４９−３、３７４２５−４８−２、２４９３２−８９−６および２４９３２−７８−３の化合物は、式Ｉに含まれない、
化合物。
【請求項２】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ２１がＮである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ２３がＮである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ２２がＣＲ２３である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒが−Ｈである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒが必要に応じて置換されるアルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２１が−Ｈである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２１が必要に応じて置換されるアルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２５およびＲ２６が−Ｈである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２７およびＲ２８が−Ｈである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２９が−Ｈである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３０が−Ｈである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３０が必要に応じて置換されるアルキルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３０が−Ｃ（Ｏ）Ｒ３５である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３０が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３５ａである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３１が−Ｈである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３２が−Ｈである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３２が−Ｃ（Ｏ）Ｒ３５である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２が、−Ｈである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２３が必要に応じて置換されるアルキルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２３がハロゲンである、請求項１８に記載の化合物
【請求項２３】
Ｒ２３がＢｒである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２３が−Ｈである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２５】
ｍが２である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２６】
ｍが３である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３３が−Ｈである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３３がハロゲンである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３３が必要に応じて置換されるアルキルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３３が−ＮＲ３５Ｒ３５ａである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ３３が−Ｃ（Ｏ）Ｒ３５である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ３３がトリハロメチルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項３３】
式ＩＩ
【化２】
2007534687.tif 000052
の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物またはプロドラッグであって、
式中、
Ｘ２１はＮまたはＣＲ２２であり；
Ｘ２２はＮまたはＣＲ２３であり；
Ｘ２３はＮまたはＣＲ２４であり、しかしＸ２２がＮのときは、Ｘ２３はＣＲ２４であり；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０のそれぞれ、ならびに各Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ３５Ｒ３５ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３５Ｒ３５ａ、−ＣＯ２Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３５ａ、−Ｎ（Ｒ３５）ＳＯ２Ｒ３５、−Ｎ（Ｒ３５）Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、−Ｎ（Ｒ３５）ＣＯ２Ｒ３５、−ＯＲ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、必要に応じて置換される低級アルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロシクリル、必要に応じて置換されるヘテロシクリルアルキルおよび必要に応じて置換されるアリールアルキルから選択され；
Ｒは、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３５Ｒ３５ａ、−ＣＯ２Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３５ａ、−ＯＲ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、必要に応じて置換される低級アルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロシクリル、必要に応じて置換されるヘテロシクリルアルキルおよび必要に応じて置換されるアリールアルキルから選択されるか；あるいは
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１またはＲ３２のうちの２つは、それらが結合する原子もしくはそれらが結合するそれぞれの原子、必要に応じて置換されるスピロ環状環系、必要に応じて置換される縮合環系および必要に応じて置換される飽和架橋環系を形成し；
Ｒ３５およびＲ３５ａのそれぞれは、独立して、−Ｈ、必要に応じて置換される低級アルキル、必要に応じて置換される低級アルコキシ、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換される低級アリールアルキル、必要に応じて置換される低級アリールアルコキシ、必要に応じて置換されるヘテロシクリルおよび必要に応じて置換される低級ヘテロシクリルアルキルから選択されるか；あるいは
Ｒ３５およびＲ３５ａはそれらが結合する原子もしくはそれらが結合するそれぞれの原子、必要に応じて置換される５員〜７員ヘテロシクリルを形成し；そして
Ｑ１は必要に応じて置換されるヘテロシクリルであり；
ｎは１〜２の整数であり；
ただし、Ｘ２２がＣＲ２３であり、Ｘ２３がＮの場合は、Ｒは、必要に応じて置換されるアリールでも、アラルキルでもヘテロアリールでもなく；Ｘ２２がＮであり、Ｘ２３がＣＲ２４である場合は、Ｒは、必要に応じて置換されるアリールでもヘテロアリールでもなく、Ｒ２１は−ＮＲ３５Ｒ３５ａではなく；Ｘ２２がＣＲ２３であり、Ｘ２３がＣＲ２４である場合は、Ｒ２１は必要に応じて置換されるアリールではなく、Ｘ２１はＮであり、そしてＣＡＳ登録番号７４９９０８−５３−０、７４９９０８−５２−９、７４９９０８−３６−９、７４９９０８−３５−８、７４９９０８−３４−７、５３７６６７−２２−４、２５２７２２−３５−３、２１５５２４−１１−１、２１５５２４−１０−０、２１５５２４−０９−７、９５９５０−６１−１、９２４９５−５０−６、２４９３２−９０−９および２４９３２−７７−２の化合物は、式ＩＩに含まれない、
化合物。
【請求項３４】
ｎが１である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｘ２１がＮである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｘ２３がＮである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｘ２２がＣＲ２３である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒが−Ｈである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒが必要に応じて置換されるアルキルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ２１が−Ｈである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ２１が必要に応じて置換されるアルキルである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ２５およびＲ２６が−Ｈである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ２７およびＲ２８が−Ｈである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ２９が−Ｈである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ３０が−Ｈである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ３０が必要に応じて置換されるアルキルである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ３０が−Ｃ（Ｏ）Ｒ３５である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ３０が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３５ａである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ３１が−Ｈである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ３２が−Ｈである、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ３２が−Ｃ（Ｏ）Ｒ３５である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２が−Ｈである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ２３が必要に応じて置換されるアルキルである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ２３がハロゲンである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ２３が−Ｈである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｑ１が置換ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは少なくとも１個の窒素を有する、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｑ１が置換ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは少なくとも１個の酸素を有する、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５８】
請求項１または請求項３３に記載の化合物と、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤とを含む組成物。
【請求項５９】
請求項１または請求項３３に記載の化合物の代謝産物。
【請求項６０】
キナーゼのインビボ活性を調節する方法であって、請求項１または請求項３３に記載の化合物、ならびにＣＡＳ登録番号７４９９０８−５３−０、７４９９０８−５２−９、７４９９０８−３６−９、７４９９０８−３５−８、７４９９０８−３４−７、７３２２７１−６０−２、５６５１６９−２６−８、５３７６６７−２２−４、５３７６６７−１９−９、５３７６６７−１８−８、５３７６６７−１７−７、５３７６６７−１６−６、５３７６６７−１５−５、５３７６６７−１４−４、５３７６６７−１３−３、５３７６６７−１２−２、５３７６６７−１１−１、２５２７２２−５９−１、２５２７２２−３５−３、２５２７２２−３４−２、２１５５２４−１１−１、２１５５２４−１０−０、２１５５２４−０９−７、９５９５０−６１−１、９２４９５−５０−６、４７２８１−４３−６、３７４２５−４９−３、３７４２５−４８−２、２４９３２−９０−９、２４９３２−８９−６、２４９３２−７８−３および２４９３２−７７−２、ならびに式Ｉおよび式ＩＩの化合物であって、Ｘ２２がＣＲ２３でＸ２３がＮのときＲが必要に応じて置換されるアリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり、Ｘ２２がＮでＸ２３がＣＲ２４のときＲ２１が−ＮＲ３５Ｒ３５であり、Ｘ２２がＣＲ２３でＸ２３がＣＲ２４のときＲ２１が必要に応じて置換されるアリールでＸ２１がＮである式Ｉおよび式ＩＩの化合物、のうちの少なくとも１種を含む組成物の有効量を、被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項６１】
前記キナーゼが、ｐ７０Ｓ６および／またはＡｋｔである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
ｐ７０Ｓ６Ｋおよび／またはＡｋｔＫのインビボ活性を調節することが、ｐ７０Ｓ６Ｋおよび／またはＡｋｔＫの阻害を含む、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
無制御の細胞活性、異常な細胞活性および／または望ましくない細胞活性に関連する疾患または障害を処置および／または阻害する方法であって、請求項１または請求項３３に記載の化合物、ならびにＣＡＳ登録番号７４９９０８−５３−０、７４９９０８−５２−９、７４９９０８−３６−９、７４９９０８−３５−８、７４９９０８−３４−７、７３２２７１−６０−２、５６５１６９−２６−８、５３７６６７−２２−４、５３７６６７−１９−９、５３７６６７−１８−８、５３７６６７−１７−７、５３７６６７−１６−６、５３７６６７−１５−５、５３７６６７−１４−４、５３７６６７−１３−３、５３７６６７−１２−２、５３７６６７−１１−１、２５２７２２−５９−１、２５２７２２−３５−３、２５２７２２−３４−２、２１５５２４−１１−１、２１５５２４−１０−０、２１５５２４−０９−７、９５９５０−６１−１、９２４９５−５０−６、４７２８１−４３−６、３７４２５−４９−３、３７４２５−４８−２、２４９３２−９０−９、２４９３２−８９−６、２４９３２−７８−３および２４９３２−７７−２、ならびに式Ｉおよび式ＩＩの化合物であって、Ｘ２２がＣＲ２３でＸ２３がＮのときＲが必要に応じて置換されるアリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり、Ｘ２２がＮでＸ２３がＣＲ２４のときＲ２１が-ＮＲ３５Ｒ３５であり、Ｘ２２がＣＲ２３でＸ２３がＣＲ２４のときＲ２１が必要に応じて置換されるアリールでＸ２１がＮである式Ｉおよび式ＩＩの化合物、のうちの少なくとも１種を含む組成物の治療有効量を、無制御の細胞活性、異常な細胞活性および／または望ましくない細胞活性に関連する疾患または障害の処置および／または阻害を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項６４】
ｐ７０Ｓ６Ｋおよび／またはＡｋｔＫの調節因子をスクリーニングする方法であって、請求項１または請求項３３に記載の化合物、ならびにＣＡＳ登録番号７４９９０８−５３−０、７４９９０８−５２−９、７４９９０８−３６−９、７４９９０８−３５−８、７４９９０８−３４−７，７３２２７１−６０−２、５６５１６９−２６−８、５３７６６７−２２−４、５３７６６７−１９−９、５３７６６７−１８−８、５３７６６７−１７−７、５３７６６７−１６−６、５３７６６７−１５−５、５３７６６７−１４−４、５３７６６７−１３−３、５３７６６７−１２−２、５３７６６７−１１−１、２５２７２２−５９−１、２５２７２２−３５−３、２５２７２２−３４−２、２１５５２４−１１−１、２１５５２４−１０−０、２１５５２４−０９−７、９５９５０−６１−１、９２４９５−５０−６、４７２８１−４３−６、３７４２５−４９−３、３７４２５−４８−２、２４９３２−９０−９、２４９３２−８９−６、２４９３２−７８−３および２４９３２−７７−２、ならびに式Ｉおよび式ＩＩの化合物であって、Ｘ２２がＣＲ２３でＸ２３がＮのときＲが必要に応じて置換されるアリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり、Ｘ２２がＮでＸ２３がＣＲ２４のときＲ２１が−ＮＲ３５Ｒ３５であり、Ｘ２２がＣＲ２３でＸ２３がＣＲ２４のときＲ２１が必要に応じて置換されるアリールでＸ２１がＮである式Ｉおよび式ＩＩの化合物、のうちの少なくとも１種と、少なくとも１種の候補因子とを組み合わせる工程；ならびに該キナーゼの活性における該候補因子の効果を決定する工程を包含する、方法。
【請求項６５】
１個の細胞または複数の細胞における増殖活性を阻害する方法であって、請求項１または請求項３３に記載の化合物、ならびにＣＡＳ登録番号７４９９０８−５３−０、７４９９０８−５２−９、７４９９０８−３６−９、７４９９０８−３５−８、７４９９０８−３４−７，７３２２７１−６０−２、５６５１６９−２６−８、５３７６６７−２２−４、５３７６６７−１９−９、５３７６６７−１８−８、５３７６６７−１７−７、５３７６６７−１６−６、５３７６６７−１５−５、５３７６６７−１４−４、５３７６６７−１３−３、５３７６６７−１２−２、５３７６６７−１１−１、２５２７２２−５９−１、２５２７２２−３５−３、２５２７２２−３４−２、２１５５２４−１１−１、２１５５２４−１０−０、２１５５２４−０９−７、９５９５０−６１−１、９２４９５−５０−６、４７２８１−４３−６、３７４２５−４９−３、３７４２５−４８−２、２４９３２−９０−９、２４９３２−８９−６、２４９３２−７８−３および２４９３２−７７−２の化合物、ならびに式Ｉおよび式ＩＩの化合物であって、Ｘ２２がＣＲ２３でＸ２３がＮのときＲが必要に応じて置換されるアリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり、Ｘ２２がＮでＸ２３がＣＲ２４のときＲ２１が−ＮＲ３５Ｒ３５であり、Ｘ２２がＣＲ２３でＸ２３がＣＲ２４のときＲ２１が必要に応じて置換されるアリールであり、Ｘ２１がＮである、式Ｉおよび式ＩＩの化合物、のうちの少なくとも１種の有効量を、該細胞または複数の細胞に投与する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の参照）
本出願は、２００４年４月２３日に出願された米国特許仮特許出願第６０／５６４，９０８号の優先権を主張する。先の出願の内容は、その全体が本明細書に援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、増殖、分化、プログラム化された細胞死、遊走、化学浸潤および代謝のような細胞活性を調節するための、プロテインキナーゼ酵素活性を調節する化合物に関する。さらに詳しくは、本発明は、前記細胞活性における変化に関連する、キナーゼ受容体シグナル伝達経路を阻害、制御および／または調整する化合物、これらの化合物を含む組成物、およびキナーゼ依存疾患および状態を処置するために、これらを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（関連技術の要旨）
癌を処置するために使用される薬剤の特異性における改良は、これらの薬剤の投与に伴う副作用が減少できるなら、それを実現する治療上の利益のため、非常に興味深いものである。従来、癌の処置における劇的な改善は、新規なメカニズムを介して作用する治療薬の同定に関連する。
【０００４】
プロテインキナーゼは、タンパク質のチロシン、セリンおよびトレオニン残基の水酸基での、タンパク質のリン酸エステル化に触媒作用を及ぼす酵素である。ヒトゲノムのキナーゼ相補体は、５１８推定プロテインキナーゼ遺伝子を含む［Ｍａｎｎｉｎｇら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，（２００２），２９８，１９１２］。この活性の結果として、細胞分化、増殖、転写、翻訳、代謝、細胞周期の移行、アポトーシス、代謝細胞骨格再配列および移動への影響が挙げられ、すなわち、プロテインキナーゼは、真核細胞におけるシグナル伝達の大部分を仲介する。さらに、異常なプロテインキナーゼ活性は、比較的非致死性の乾癬症のような疾患から癌までの範囲で、障害のホストに関与する。染色体マッピングは、明らかにしている。２００個を超えるキナーゼが、癌、炎症および代謝性疾患を含む疾患遺伝子座にマップされている。
【０００５】
チロシンキナーゼは、レセプター型または非レセプター型に分類することができる。レセプター型チロシンキナーゼは、細胞外、経膜的および細胞内部分を有し、一方非レセプター型チロシンキナーゼは、全部細胞内である。
【０００６】
レセプター型チロシンキナーゼは、広範囲の生体活性を持つ経膜的受容体の多数から構成される。実際、レセプター型チロシンキナーゼには約２０個の異なるサブファミリーが同定されている。ＨＥＲサブファミリーと指定されるチロシンキナーゼサブファミリーの１つは、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４で構成されている。同定されている受容体のこのサブファミリーのリガンドは、今までのところ、上皮性成長因子、ＴＧＦ−α、アンフィレグリン、ＨＢ−ＥＧＦ、ベタセルリンおよびヘレグリンを含む。このレセプター型チロシンキナーゼの他のサブファミリーは、インシュリンサブファミリーであり、これはＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲおよびＩＲ−Ｒを含む。ＰＤＧＦサブファミリーは、ＰＤＧＦ−αおよび−β受容体、ＣＳＦＩＲ、ｃ−ｋｉｔおよびＦＬＫ−ＩＩを含む。また、ＦＬＫファミリーがあり、これは、キナーゼ挿入ドメイン受容体（ＫＤＲ）、胎児肝臓キナーゼ−１（ＦＬＫ−１）、胎児肝臓キナーゼ−４（ＦＬＫ−４）およびｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１（Ｆｌｔ−１）で構成される。ＰＤＧＦおよびＦＬＫファミリーは、２つの基の類似性により、通常、一緒と考えられている。レセプター型チロシンキナーゼの詳しい検討については、Ｐｌｏｗｍａｎら，ＤＮ＆Ｐ７（６）：３３４−３３９，１９９４を参照のこと。これは参考として本明細書に援用される。
【０００７】
また、チロシンキナーゼの非レセプター型もＳｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｓｙｋ／Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、ＪａｋおよびＡｃｋを含む数多くのサブファミリーによって構成される。これらのサブファミリーのそれぞれは、さらに分割され、種々の受容体がある。たとえば、Ｓｒｃサブファミリーは、最も大きいものの１つで、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋを含む。酵素のＳｒｃサブファミリーは、腫瘍形成にリンクしている。チロシンキナーゼの非レセプター型の詳細な検討については、Ｂｏｌｅｎ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，８：２０２５−２０３１（１９９３）を参照のこと。これは参考として本明細書に援用される。
【０００８】
セリン−テオロニンキナーゼは、細胞内シグナル伝達において重要な役割を担い、ＳＴＥ、ＣＫＩ、ＡＧＣ、ＣＡＭＫおよびＣＭＧＣを含む、複数のファミリーを含む。重要なサブファミリーは、ＭＡＰキナーゼ、ｐ３８、ＪＮＫおよびＥＲＫであり、これは、ミトゲン、ストレス、炎症誘発および抗アポトーソス経路などの広範囲の刺激からのシグナル伝達を調整する。ＭＡＰキナーゼサブファミリーのメンバーは、治療的介入のために標的化され、ｐ３８ａ、ＪＮＫアイソザイムおよびＲａｆを含む。
【０００９】
プロテインキナーゼおよびそれらのリガンドは、種々の細胞活性において重要な役割を担うため、プロテインキナーゼ酵素活性の脱調整は、癌に関連する非管理の細胞成長のような、変化した細胞特性へと導かれる可能性がある。腫瘍学的示唆に加えて、変化したキナーゼ信号化は、多数の他の病的な疾患に関連している。これらには、免疫学的障害、心血管疾患、炎症疾患および変性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。したがって、受容体および非受容体プロテインキナーゼの両方が、小分子薬剤発見の標的には魅力的である。
【００１０】
キナーゼ調節の医療的用途に関する、１つの特定の魅力的な目標は、腫瘍学的示唆に関する。たとえば、癌治療のためのプロテインキナーゼ活性の調整は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および消化管ステローマ癌の処置のための、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅａｓｔ  Ｈａｎｏｖｅｒ，ＮＪによって製造されたメシル酸イマチニブ）として認可されたＦＤＡで成功を収めている。Ｇｌｅｅｖｅｃは、選択的Ａｂｌキナーゼインヒビターである。
【００１１】
細胞増殖および血管形成の調整（特に阻害）は、腫瘍成長および生存に必要な２つの重要な細胞プロセス（Ｍａｔｔｅｒ  Ａ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ  Ｔｅｃｈｎｏｌ  ２００１  ６，１００５−１０２４）は、小分子薬剤の開発にとっては魅力的な目標である。抗血管形成治療は、虚血性冠状動脈疾患、糖尿病性網膜症、乾癬症およびリウマチ関節炎を含む異常制御血管新生に関連する固体腫瘍および他疾患の処置に関し、可能性のある重要なアプローチを示す。また、細胞抗増殖剤も、腫瘍の成長を遅くするまたは止めるために望ましい。
【００１２】
酵素ｐ７０Ｓ６キナーゼ（ｐ７０Ｓ６Ｋ）は、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／Ａｋｔキナーゼ（ＡｋｔＫ）経路の成分であるセリン−テオロニンキナーゼである。Ａｋｔおよびｐ７０Ｓ６Ｋは両方、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の下流にあり、ＩＧＦ−１、ＥＧＦ、ＴＧＦ−αおよびＨＧＦのような成長因子に応答して、リン酸エステル化および活性化を受ける。酵素ｐ７０Ｓ６Ｋは、翻訳を促進するＳ６リボソームタンパク質のリン酸エステル化によるタンパク質合成を調整する。腫瘍細胞増殖およびアポトーシスからの細胞の保護におけるｐ７０Ｓ６Ｋの役割は、腫瘍組織における、成長因子受容体シグナル伝達、過剰発現および活性化への参加に基づく。［非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３］。ｐ７０Ｓ６Ｋ活性の臨床的阻害は、ＣＣＩ−７７９（ラパマイシンエステル）、下流活性キナーゼ、ｍＴＯＲのインヒビターで処置された、腎癌患者において観察された。疾患進行とｐ７０Ｓ６Ｋ活性の阻害との間に、重要な直線的な相関関係が報告された［非特許文献４］。
【００１３】
近年、酵素ｐ７０Ｓ６Ｋが代謝性疾患および障害に関与していることが発見された。ｐ７０Ｓ６Ｋの非存在が年齢および食餌誘発性肥満を防ぎ、一方インシュリン感度は増強することが報告された［非特許文献５および非特許文献６］。肥満、糖尿病、代謝性症候群インシュリン抵抗、過血糖症、過アミノ酸血症および高脂血症状のような代謝性疾患および障害におけるｐ７０Ｓ６Ｋの役割は、その発見に基づく。
【非特許文献１】Ｐｅｎｅら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００２年、２１、ｐ．６５８７
【非特許文献２】Ｍｉｙａｋａｗａら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎ  Ｊ．、２００３年、５０，７７，８３
【非特許文献３】Ｌｅら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００３年、２２、ｐ．４８４
【非特許文献４】Ｐｅｒａｌｂａら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００３年、９、ｐ．２８８７
【非特許文献５】Ｕｍら、Ｎａｔｕｒｅ、２００４年、４３１、ｐ．２００−２０５
【非特許文献６】Ｐｅｎｄｅら、Ｎａｔｕｒｅ、２０００年、４０８、ｐ．９９４−９９７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
したがって、キナーゼ、特にｐ７０Ｓ６Ｋおよび／またはＡｋｔのシグナル伝達を特異的に阻害、制御および／または調整する小分子化合物の同定が、異常な細胞増殖および代謝に関連する疾患状態を処置または予防するための手段として望ましく、本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
（発明の要約）
本発明の目的は、キナーゼ活性を調節する化合物、および該化合物およびその薬学的組成物を利用して、キナーゼ活性、特にｐ７０Ｓ６および／またはＡｋｔキナーゼ活性が介在する疾患を処置する方法を提供することである。キナーゼ活性が仲介する疾患は、本明細書では、「キナーゼ依存疾患または状態」と言う（下記の発明の詳細な説明の定義を参照のこと）。ｐ７０Ｓ６および／またはＡｋｔ  キナーゼに選択的なインヒビターは本発明に含まれる。
【００１６】
他の局面では、本発明は、キナーゼ活性の調節因子をスクリーニングする方法を提供する。該方法は、本発明の組成物、キナーゼおよび少なくとも１種の候補因子を組み合わせることと、キナーゼ活性における候補因子の効果を決定することとを含む。
【００１７】
さらに他の局面では、本発明は、本明細書に記載されるキナーゼ酵素活性調節因子を１種以上含む、本発明の医薬化合物および／または組成物の１種以上の成分で満たされた、１以上の容器を含む医薬的キットも提供する。また、このようなキットは、たとえば、他の化合物および／または組成物（たとえば、希釈剤、浸透増進剤、潤滑剤など）、化合物および／または組成物を投与するための装置、医薬的または生物学的製剤の製造、使用および販売を規制する政府の機関によって規定されたフォームで記載された説明書を含んでもよく、該指示書はまたヒトへの投与のために製造、使用または販売を機関によって承認されていることも反映する。
【００１８】
さらに他の局面では、本発明は、本発明の化合物と、場合によっては、薬学的に受容可能な補助剤および賦形剤とを含む診断剤も提供する。
【００１９】
本発明のこれらおよび他の特徴および長所を、以下さらに詳しく説明する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
（発明の詳細な説明）
本発明の組成物は、異常なおよび／または制御できない細胞活性に関連する疾患を処置するために使用される。ここで提供される方法および組成物によって処置することのできる疾患状態は、癌（以下でさらに検討する）、リウマチ性関節炎、移植宿主疾患、多発硬化症、乾癬のような免疫不全；アテローム性硬化症、心筋梗塞、虚血、肺高血圧症、卒中および再発狭窄症などの心血管疾患；腸間疾患、変形性関節症、黄斑変性症、糖尿病性網膜症などの他の炎症および変性疾患が含まれるが、これらに限定されない。
【００２１】
細胞は過剰なあるいは低い増殖および／または遊走性の状態（異常な状態）ではないかもしれないが、それでも処置を要する場合があることは理解される。たとえば、創傷治療の間、細胞は「正常」に増殖しているかもしれないが、増殖および移行の増強が望ましいかもしれない。あるいは、「正常な」細胞増殖および／または移行速度において、減少が望まれるかもしれない。
【００２２】
実施形態Ａでは、本発明は、キナーゼ活性、とくにｐ７０Ｓ６および／またはＡｋｔキナーゼ活性を調節する、式Ｉ
【００２３】
【化３】
2007534687.tif 000003
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、水和物またはプロドラッグを含み、
式中、
Ｘ２１はＮまたはＣＲ２２であり；
Ｘ２２はＮまたはＣＲ２３であり；
Ｘ２３はＮまたはＣＲ２４であり、しかしＸ２２がＮのときは、Ｘ２３はＣＲ２４であり；Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０のそれぞれ、ならびに各Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ３５Ｒ３５ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３５Ｒ３５ａ、−ＣＯ２Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３５ａ、−Ｎ（Ｒ３５）ＳＯ２Ｒ３５、−Ｎ（Ｒ３５）Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、−Ｎ（Ｒ３５）ＣＯ２Ｒ３５、−ＯＲ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、必要に応じて置換される低級アルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロシクリル、必要に応じて置換されるヘテロシクリルアルキルおよび必要に応じて置換されるアリールアルキルから選択され；
Ｒは、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３５Ｒ３５ａ、−ＣＯ２Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３５ａ、−ＯＲ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、必要に応じて置換される低級アルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロシクリル、必要に応じて置換されるヘテロシクリルアルキルおよび必要に応じて置換されるアリールアルキルから選択されるか；あるいは
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１またはＲ３２のうちの２つは、それらが結合する原子もしくはそれらが結合するそれぞれの原子、必要に応じて置換されるスピロ環状環系、必要に応じて置換される縮合環系および必要に応じて置換される飽和架橋環系を形成し；
Ｒ３５およびＲ３５ａのそれぞれは、独立して、−Ｈ、必要に応じて置換される低級アルキル、必要に応じて置換される低級アルコキシ、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換される低級アリールアルキル、必要に応じて置換される低級アリールアルコキシ、必要に応じて置換されるヘテロシクリルおよび必要に応じて置換される低級ヘテロシクリルアルキルから選択されるか；あるいは
Ｒ３５およびＲ３５ａはそれらが結合する原子もしくはそれらが結合するそれぞれの原子、必要に応じて置換される５員〜７員ヘテロシクリルを形成し；そして
ｍは０〜５の整数であり；
ｎは１〜２の整数であり；
ただし、Ｘ２２がＣＲ２３で、Ｘ２３がＮの場合は、Ｒは、必要に応じて置換されるアリールでも、アラルキルでもヘテロアリールでもなく；Ｘ２２がＮで、Ｘ２３がＣＲ２４の場合は、Ｒは、必要に応じて置換されるアリールでもヘテロアリールでもなく、Ｒ２１は−ＮＲ３５Ｒ３５ａではなく；Ｘ２２がＣＲ２３であり、Ｘ２３がＣＲ２４の場合は、Ｒ２１は必要に応じて置換されるアリールではなく、ＣＡＳ登録番号７３２２７１−６０−２、５６５１６９−２６−８、５３７６６７−１９−９、５３７６６７−１８−８、５３７６６７−１７−７、５３７６６７−１６−６、５３７６６７−１５−５、５３７６６７−１４−４、５３７６６７−１３−３、５３７６６７−１２−２、５３７６６７−１１−１、２５２７２２−５９−１、２５２７２２−３４−２、４７２８１−４３−６、３７４２５−４９−３、３７４２５−４８−２、２４９３２−８９−６および２４９３２−７８−３の化合物は式Ｉには含まれない。
【００２４】
一例において、化合物は、実施形態Ａに基づきｎが１である。
【００２５】
別の例で化合物は、国際公開公報の英文明細書の段落番号［００３５］に基づきＸ２１がＮである。
【００２６】
別の例で化合物は、国際公開公報の英文明細書の段落番号［００３６］に基づきＸ２３がＮである。
【００２７】
別の例で化合物は、国際公開公報の英文明細書の段落番号［００３７］に基づきＸ２２がＣＲ２３である。
【００２８】
別の例で化合物は、国際公開公報の英文明細書の段落番号［００３８］に基づきＲが−Ｈである。
【００２９】
別の例で化合物は、国際公開公報の英文明細書の段落番号［００３８］に基づきＲが必要に応じて置換されるアルキルである。
【００３０】
別の例で化合物は、国際公開公報の英文明細書の段落番号［００３９］に基づきＲ２１が−Ｈである。
【００３１】
別の例で化合物は、国際公開公報の英文明細書の段落番号［００３９］に基づきＲ２１が必要に応じて置換されるアルキルである。
【００３２】
別の例で化合物は、国際公開公報の英文明細書の段落番号［００４１］に基づきＲ２５およびＲ２６が−Ｈである。
【００３３】
別の例で化合物は、国際公開公報の英文明細書の段落番号［００４３］に基づきＲ２７およびＲ２８が−Ｈである。
【００３４】
別の例で化合物は、国際公開公報の英文明細書の段落番号［００４４］に基づきＲ２９が−Ｈである。
【００３５】
別の例で化合物は、国際公開公報の英文明細書の段落番号［００４５］に基づきＲ３０が−Ｈである。
【００３６】
別の例で化合物は、国際公開公報の英文明細書の段落番号［００４５］に基づきＲ３０が必要に応じて置換されるアルキルである。
【００３７】
別の例で化合物は、国際公開公報の英文明細書の段落番号［００４５］に基づきＲ３０が−Ｃ（Ｏ）Ｒ３５である。
【００３８】
別の例で化合物は、国際公開公報の英文明細書の段落番号［００４５］に基づきＲ３０が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３５ａである。
【００３９】
別の例で化合物は、国際公開公報の英文明細書の段落番号［００４６］に基づきＲ３１が−Ｈである。
【００４０】
別の例で化合物は、国際公開公報の英文明細書の段落番号［００５０］に基づきＲ３２が−Ｈである。
【００４１】
別の例で化合物は、国際公開公報の英文明細書の段落番号［００５０］に基づきＲ３２が−Ｃ（Ｏ）Ｒ３５である。
【００４２】
別の例で化合物は、国際公開公報の英文明細書の段落番号［００５０］に基づきＲ２９、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２が−Ｈである。
【００４３】
別の例で化合物は、国際公開公報の英文明細書の段落番号［００５１］に基づきＲ２３が必要に応じて置換されるアルキルである。
【００４４】
別の例で化合物は、国際公開公報の英文明細書の段落番号［００５１］に基づきＲ２３がハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、またはＢｒであり、さらに好ましくはＢｒである。
【００４５】
別の例で化合物は、国際公開公報の英文明細書の段落番号［００５１］に基づきＲ２３が−Ｈである。
【００４６】
別の例で化合物は、国際公開公報の英文明細書の段落番号［００５１］に基づきｍが２である。
【００４７】
別の例で化合物は、国際公開公報の英文明細書の段落番号［００５１］に基づきｍが３である。
【００４８】
別の例で化合物は、国際公開公報の英文明細書の段落番号［００５１］に基づきＲ３３が−Ｈである。
【００４９】
別の例で化合物は、国際公開公報の英文明細書の段落番号［００５１］に基づきＲ３３がハロゲンである。
【００５０】
別の例で化合物は、国際公開公報の英文明細書の段落番号［００５１］に基づきＲ３３が必要に応じて置換されるアルキルである。
【００５１】
別の例で化合物は、国際公開公報の英文明細書の段落番号［００５１］に基づきＲ３３が−ＮＲ３５Ｒ３５ａである。
【００５２】
別の例で化合物は、国際公開公報の英文明細書の段落番号［００５１］に基づきＲ３３が−Ｃ（Ｏ）Ｒ３５である。
【００５３】
別の例で化合物は、国際公開公報の英文明細書の段落番号［００５１］に基づきＲ３３がトリハロメチルである。
【００５４】
また、実施形態Ｂでは、本発明は、キナーゼ活性、特にｐ７０Ｓ６および／またはＡｋｔキナーゼ活性を調節する、式ＩＩ
【００５５】
【化４】
2007534687.tif 000004
の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物またはプロドラッグを含み、
式中、
Ｘ２１はＮまたはＣＲ２２であり；
Ｘ２２はＮまたはＣＲ２３であり；
Ｘ２３はＮまたはＣＲ２４であり、しかしＸ２２がＮのときは、Ｘ２３はＣＲ２４であり；Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０のそれぞれ、ならびに各Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ３５Ｒ３５ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３５Ｒ３５ａ、−ＣＯ２Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３５ａ、−Ｎ（Ｒ３５）ＳＯ２Ｒ３５、−Ｎ（Ｒ３５）Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、−Ｎ（Ｒ３５）ＣＯ２Ｒ３５、−ＯＲ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、必要に応じて置換される低級アルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロシクリル、必要に応じて置換されるヘテロシクリルアルキルおよび必要に応じて置換されるアリールアルキルから選択され；
Ｒは、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３５Ｒ３５ａ、−ＣＯ２Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３５ａ、−ＯＲ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、必要に応じて置換される低級アルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロシクリル、必要に応じて置換されるヘテロシクリルアルキルおよび必要に応じて置換されるアリールアルキルから選択されるか；あるいは
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１またはＲ３２のうちの２つは、それらが結合する原子もしくはそれらが結合するそれぞれの原子、必要に応じて置換されるスピロ環状環系、必要に応じて置換される縮合環系および必要に応じて置換される飽和架橋環系を形成し；
Ｒ３５およびＲ３５ａのそれぞれは、独立して、−Ｈ、必要に応じて置換される低級アルキル、必要に応じて置換される低級アルコキシ、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換される低級アリールアルキル、必要に応じて置換される低級アリールアルコキシ、必要に応じて置換されるヘテロシクリルおよび必要に応じて置換される低級ヘテロシクリルアルキルから選択されるか；あるいは
Ｒ３５およびＲ３５ａはそれらが結合する原子もしくはそれらが結合するそれぞれの原子、必要に応じて置換される５員〜７員ヘテロシクリルを形成し；そして
Ｑ１は必要に応じて置換されるヘテロシクリルであり；
ｎは１〜２の整数であり；
ただし、Ｘ２２がＣＲ２３で、Ｘ２３がＮの場合は、Ｒは、必要に応じて置換されるアリールでも、アラルキルでもヘテロアリールでもなく；Ｘ２２がＮで、Ｘ２３がＣＲ２４の場合は、Ｒは、必要に応じて置換されるアリールでもヘテロアリールでもなく、Ｒ２１は−ＮＲ３５Ｒ３５ａではなく；Ｘ２２がＣＲ２３であり、Ｘ２３がＣＲ２４の場合は、Ｒ２１は必要に応じて置換されるアリールではなく、Ｘ２１はＮであり、ＣＡＳ登録番号７４９９０８−５３−０、７４９９０８−５２−９、７４９９０８−３６−９、７４９９０８−３５−８、７４９９０８−３４−７、５３７６６７−２２−４、２５２７２２−３５−３、２１５５２４−１１−１、２１５５２４−１０−０、２１５５２４−０９−７、９５９５０−６１−１、９２４９５−５０−６、２４９３２−９０−９および２４９３２−７７−２の化合物は式ＩＩに含まれない。
【００５６】
一例において、化合物は、実施形態Ｂに基づきｎが１である。
【００５７】
別の例で化合物は、国際公開公報の英文明細書の段落番号［００７８］に基づきＸ２１がＮである。
【００５８】
別の例で化合物は、国際公開公報の英文明細書の段落番号［００７９］に基づきＸ２３がＮである。
【００５９】
別の例で化合物は、国際公開公報の英文明細書の段落番号［００８０］に基づきＸ２２がＣＲ２３である。
【００６０】
別の例で化合物は、国際公開公報の英文明細書の段落番号［００８１］に基づきＲが−Ｈである。
【００６１】
別の例で化合物は、国際公開公報の英文明細書の段落番号［００８１］に基づきＲが必要に応じて置換されるアルキルである。
【００６２】
別の例で化合物は、国際公開公報の英文明細書の段落番号［００８２］に基づきＲ２１が−Ｈである。
【００６３】
別の例で化合物は、国際公開公報の英文明細書の段落番号［００８２］に基づきＲ２１が必要に応じて置換されるアルキルである。
【００６４】
別の例で化合物は、国際公開公報の英文明細書の段落番号［００８４］に基づきＲ２５およびＲ２６が−Ｈである。
【００６５】
別の例で化合物は、国際公開公報の英文明細書の段落番号［００８６］に基づきＲ２７およびＲ２８が−Ｈである。
【００６６】
別の例で化合物は、国際公開公報の英文明細書の段落番号［００８７］に基づきＲ２９が−Ｈである。
【００６７】
別の例で化合物は、国際公開公報の英文明細書の段落番号［００８８］に基づきＲ３０が−Ｈである。
【００６８】
別の例で化合物は、国際公開公報の英文明細書の段落番号［００８８］に基づきＲ３０が必要に応じて置換されるアルキルである。
【００６９】
別の例で化合物は、国際公開公報の英文明細書の段落番号［００８８］に基づきＲ３０が−Ｃ（Ｏ）Ｒ３５である。
【００７０】
別の例で化合物は、国際公開公報の英文明細書の段落番号［００８８］に基づきＲ３０が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３５ａである。
【００７１】
別の例で化合物は、国際公開公報の英文明細書の段落番号［００８９］に基づきＲ３１が−Ｈである。
【００７２】
別の例で化合物は、国際公開公報の英文明細書の段落番号［００９３］に基づきＲ３２が−Ｈである。
【００７３】
別の例で化合物は、国際公開公報の英文明細書の段落番号［００９４］に基づきＲ３２が−Ｃ（Ｏ）Ｒ３５である。
【００７４】
別の例で化合物は、国際公開公報の英文明細書の段落番号［００９４］に基づきＲ２９、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２が−Ｈである。
【００７５】
別の例で化合物は、国際公開公報の英文明細書の段落番号［００９４］に基づきＲ２３が必要に応じて置換されるアルキルである。
【００７６】
別の例で化合物は、国際公開公報の英文明細書の段落番号［００９４］に基づきＲ２３がハロゲンである。
【００７７】
別の例で化合物は、国際公開公報の英文明細書の段落番号［００９４］に基づきＲ２３が−Ｈである。
【００７８】
別の例で化合物は、国際公開公報の英文明細書の段落番号［００９９］に基づきＱ１が置換されたヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは少なくとも１個の窒素を有する。
【００７９】
別の例で化合物は、国際公開公報の英文明細書の段落番号［００９９］に基づきＱ１は置換されたヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは少なくとも１個の酸素を有する。
【００８０】
実施形態Ｃでは、本発明は、各Ｒ３３が独立して以下から選択される場合を除き、
（ａ）Ｈ、ハロ、−ＯＨ、ＮＯ２−、ＣＮ；
（ｂ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルであって、ハロ、−ＯＨおよび１〜３個のハロまたはアリールで必要に応じて置換される−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシから選択される１〜５つの部分で独立して必要に応じて置換される；
（ｃ）Ｃ１−Ｃ８−アルコキシであって、ハロおよびＣ１−Ｃ３−アルコキシから選択される１〜３つの部分で独立して必要に応じて置換される；
（ｄ）Ｒ９０−Ｃ０−Ｃ３−アルキル（式中、Ｒ９０は、Ｎ（Ｒ７３）（Ｒ７４）、ヘテロシクリル、アリールまたは、ヘテロアリールであって、それぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールから選択される１〜３つの部分で独立して置換されてもよく；またはＲ９０は１〜３個のハロで必要に応じて置換されるＲ９１−アリールである）；
（ｅ）Ｒ９５−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ（式中、Ｒ９５は、Ｎ（Ｒ７３）（Ｒ７４）、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される１〜３つの部分で必要に応じて置換される）；
（ｆ）Ｒ８０−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−（Ｚ）ｓ−Ｃ０−Ｃ３−アルキル（式中、Ｒ８０は、Ｎ（Ｒ７５）（Ｒ７６）−またはＣ１−Ｃ３−アルキルで必要に応じて置換されるアリールである）；
（ｇ）Ｒ８１−Ｃ０−Ｃ６−アルキル−（Ｚ）ｓ−ＣＯ−（式中、Ｒ８１は、Ｈ、１〜３個のハロで必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、Ｎ（Ｒ７０）（Ｒ７１）−、ヘテロアリールまたはそれぞれ独立してハロおよびＣ１−Ｃ３−アルキルから選択される１〜３個の基で必要に応じて置換されるアリールである）；
（ｈ）Ｎ（Ｒ７３）（Ｒ７４）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−Ｃ３−アルコキシ；
（ｉ）トリメチルシリル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル；または
（ｊ）Ｃ１−Ｃ３−アルキルＳ（Ｏ）２−；
および
Ｒ７０およびＲ７１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシ、またはＲ７０とＲ７１とがこれらが結合する窒素と一緒になって１〜３個のＣ１−Ｃ６−アルキルで必要に応じて置換されるテロ環を形成し、ただし２個の酸素原子は隣り合わず；
Ｒ７２は、ＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキル；
Ｒ７３およびＲ７４は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキル；
Ｒ７５およびＲ７６は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキル、またはこれらが結合する窒素と一緒になってＣ１−Ｃ３−アルキルで必要に応じて置換される５員環または６員環ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ９１は、Ｎ（Ｒ７５）（Ｒ７６）−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−Ｚ−；
Ｚは、−ＮＲ７２−または−Ｏ−；および
ｓは０または１である実施形態Ａの分子を含む。
【００８１】
表Ａに、前記基（ｂ）〜（ｊ）（国際公開公報の英文明細書の段落番号［０１０４］〜［０１１２］）のＲ３３の特定の例を示す。
【表Ａ】
2007534687.tif 000005
【００８２】
実施形態Ａ〜Ｃのいくつかの例では、Ｒ２５〜Ｒ３２のそれぞれはＨである。
【００８３】
国際公開公報の英文明細書の段落番号［０１２２］のいくつかの例では、Ｒ２１がＨである。
【００８４】
国際公開公報の英文明細書の段落番号［０１２２］のいくつかの例では、Ｘ２１およびＸ２３がＮである。
【００８５】
国際公開公報の英文明細書の段落番号［０１２２］のいくつかの例では、Ｘ２２がＣＲ２３であり、Ｒ２３が低級アルキルまたはハロ、好ましくはＢｒである。
【００８６】
国際公開公報の英文明細書の段落番号［０１２２］の実施形態ＡおよびＣのいくつかの例では、ｍが３である。これらの例で好ましいＲ３３として、低級アルキル（好ましくはメチル）、Ｒ８０−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−（Ｚ）ｓ−Ｃ０−Ｃ３−アルキル（好ましくは、式中のＲ８０が、ピロリジニルのようなヘテロシクリル；Ｃ１−Ｃ３−アルキルがエチル；ｓが１；ＺがＮＨ；およびＣ０−Ｃ３−アルキルがＣ０すなわち結合手）、およびＲ８１−Ｃ０−Ｃ６−アルキル−（Ｚ）ｓ−ＣＯ−（好ましくは式中のＲ８１が、１〜３個のハロで必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６−アルキル、より好ましくは式中の１〜３個のハロで必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６−アルキルが、トリハロプロピル（好ましくはトリフルオロプロピル、さらにより好ましくは、３，３，３−トリフルオロプロピル）；Ｃ０−Ｃ６−アルキルがＣ０（すなわち結合手）；およびｓが０である）。好ましくは、Ｒ８０−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−（Ｚ）ｓ−Ｃ０−Ｃ３−アルキルおよびＲ８１−Ｃ０−Ｃ６−アルキル−（Ｚ）ｓ−ＣＯ−基は、互いにおよびＸ２１に対してメタである。
【００８７】
他の好ましい実施形態として、国際公開公報の英文明細書の段落番号［０１２３］のＲ２１、国際公開公報の英文明細書の段落番号［０１２２］のＲ２５−Ｒ３２、国際公開公報の英文明細書の段落番号［０１２４］のＸ２１およびＸ２３、国際公開公報の英文明細書の段落番号［０１２５］のＸ２２、および国際公開公報の英文明細書の段落番号［０１２６］のｍおよびＲ３３を持つ実施形態ＡおよびＣが挙げられる。
【００８８】
実施形態Ａ〜Ｃの他の例では、Ｒ２５〜Ｒ２８およびＲ３０〜Ｒ３２がＨで、Ｒ２９がＨ以外である。このような実施形態では、Ｒ２９に結合する環状炭素原子は、キラルである。この実施形態のいくつかの例では、キラル中心は、鏡像異性体的に豊かで（６０％、７０％、８０％、９０％または９５％を超える）あるいは純粋である。この実施形態において環状炭素がキラルである場合のＲ２９の例として、メチルおよびヒドロキシメチルが挙げられる。
【００８９】
実施形態Ｃの特別な実施形態では、Ｘ２３がＣＲ２４、ｍが１〜５、および少なくとも１個のＲ３３が以下から選択される。
【００９０】
（ｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル１〜５つの部分が、独立して、−ＯＨおよび１〜３個のハロで必要に応じて置換される−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、またはアリールから選択される；
（ｉｉ）１〜３個のＣ１−Ｃ３−アルコキシ部分で必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ８−アルコキシ；
（ｉｉｉ）Ｒ９０−Ｃ０−Ｃ３−アルキル（式中、Ｒ９０は、アルキル部分がＣ１−Ｃ３−アルキルである場合Ｎ（Ｒ７３）（Ｒ７４）、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される１〜３つの部分で置換されてもよく；またはＲ９０は、１〜３個のハロで必要に応じて置換されるＲ９１−アリールである）；
（ｉｖ）Ｒ９５−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ（式中、Ｒ９５は、Ｎ（Ｒ７３）（Ｒ７４）、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される１〜３つの部分で必要に応じて置換される）；
（ｖ）Ｒ８０−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−（Ｚ）ｓ−Ｃ０−Ｃ３−アルキル（式中、Ｒ８０は、Ｎ（Ｒ７５）（Ｒ７６）−またはＣ１−Ｃ３−アルキルで必要に応じて置換されるアリールである）；
（ｖｉ）Ｒ８１−Ｃ０−Ｃ６−アルキル−（Ｚ）ｓ−ＣＯ−（式中、Ｒ８１は、Ｈ、１〜３個のハロで必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、Ｎ（Ｒ７０）（Ｒ７１）−、ヘテロアリールまたはハロおよびＣ１−Ｃ３−アルキルから独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換されるアリールである）；
（ｖｉｉ）Ｎ（Ｒ７３）（Ｒ７４）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−Ｃ３−アルコキシ；
（ｖｉｉｉ）トリメチルシリル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル；または
（ｉｘ）Ｃ１−Ｃ３−アルキルＳ（Ｏ）２−。
【００９１】
本発明の化合物の各局面、例示、および実施形態において、Ｒは、好ましくはＨまたは必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６−アルキルであり、より好ましくは、Ｈまたは置換されていないＣ１−Ｃ６−アルキル、さらにより好ましくはＨである。
【００９２】
実施形態ＡまたはＣの特別の実施形態では、Ｘ２２がＣＲ２３であり、Ｘ２３がＣＲ２４であり、Ｒ２１がハロゲンである。
【００９３】
実施形態ＡまたはＣの他の特別の実施形態では、Ｘ２２がＮであり、Ｘ２３がＣＲ２４であり、Ｒ２１がハロゲンである。
【００９４】
実施形態ＡまたはＣのさらに別の特別の実施形態では、Ｘ２２がＣＲ２３であり、Ｘ２３がＣＲ２４であり、Ｘ２１が窒素であり、Ｒ２１が水素であり、ｍが１、２、３、４または５であり、少なくとも１個のＲ３３は水素ではない。
【００９５】
実施形態ＡまたはＣのさらに別の特別の実施形態では、Ｘ２２がＮであり、Ｘ２３がＣＲ２４であり、Ｘ２１が窒素であり、Ｒ２１が水素であり、そしてｍが１、２、３、４または５であり、少なくとも１個の少なくとも１個のＲ３３は水素ではない。
【００９６】
実施形態ＡまたはＣのさらに別の特別の実施形態では、Ｘ２２がＮであり、Ｘ２３がＣＲ２４であり、Ｘ２１がＮであり、ｎが１であり、Ｒ２５〜Ｒ３２が同じでＨであり、またはＲ２５〜Ｒ３２の１つのみがアルキルであり、ＲがＨまたはアルキルであり、Ｒ２４がＨまたはアルキルである。
【００９７】
実施形態ＡまたはＣの別の特別の実施形態では、Ｘ２２がＣＲ２３であり、Ｘ２３がＣＲ２４であり、Ｘ２１がＮであり、ｎが１であり、Ｒ２５〜Ｒ３２は同じでＨであり、またはＲ２５〜Ｒ３２の１個のみがアルキルであり、ＲがＨまたはアルキルであり、Ｒ２４がＨまたはアルキルである。
【００９８】
実施形態Ｃの１つの特別な実施形態では、Ｑ１はピリド−２−イルではない、すなわち、Ｑ１がピリジルの場合、これはピリジル窒素に対してオルト位置で、Ｘ２１基に結合しない。
【００９９】
実施形態Ｃの他の特別な実施形態では、Ｘ２２がＣＲ２３であり、Ｘ２３がＣＲ２４であり、Ｒ２１がハロゲンである。
【０１００】
実施形態Ｃのさらに別の特別な実施形態では、Ｘ２２がＮであり、Ｘ２３がＣＲ２４であり、Ｒ２１がハロゲンである。
【０１０１】
実施形態Ｃのさらに別の特別な実施形態では、Ｘ２２がＣＲ２３であり、Ｘ２３がＣＲ２４であり、Ｘ２１が窒素であり、Ｒ２１が水素であり、ｍが１、２、３、４または５であり、少なくとも１個のＲ３３は水素ではない。
【０１０２】
実施形態Ｃのさらに別の特別な実施形態では、Ｘ２２がＮであり、Ｘ２３がＣＲ２４であり、Ｘ２１が窒素であり、Ｒ２１が水素であり、ｍが１、２、３、４または５であり、少なくとも１個のＲ３３は水素ではない。
【０１０３】
実施形態Ｃの別の特別な実施形態では、Ｑ１はピリミジルまたはトリアジニルではない。
【０１０４】
１例で化合物は、薬学的に受容可能な塩である国際公開公報の英文明細書の段落番号［００２２］〜［０１５１］のものである。
【０１０５】
１例で化合物は、プロドラッグである国際公開公報の英文明細書の段落番号［００２２］〜［０１５１］のものである。
【０１０６】
別の例で化合物は、以下の表１または２から選択される、国際公開公報の英文明細書の段落番号［００２２］〜［０１５１］のいずれか１つである。
【０１０７】
本発明の他の局面は、国際公開公報の英文明細書の段落番号［００２２］〜［０１５４］のいずれか１つの化合物と、少なくとも１個の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤とを含む組成物である。
【０１０８】
本発明の他の局面は、国際公開公報の英文明細書の段落番号［００２２］〜［０１５４］のいずれか１つの化合物の代謝産物である。
【０１０９】
本発明の他の局面は、キナーゼのインビボ活性を調節する方法であって、少なくとも１種の、国際公開公報の英文明細書の段落番号［００２２］〜［０１５４］のいずれかの化合物、国際公開公報の英文明細書の段落番号［０１５５］の薬学的組成物、ＣＡＳ登録番号７４９９０８−５３−０、７４９９０８−５２−９、７４９９０８−３６−９、７４９９０８−３５−８、７４９９０８−３４−７、７３２２７１−６０−２、５６５１６９−２６−８、５３７６６７−２２−４、５３７６６７−１９−９、５３７６６７−１８−８、５３７６６７−１７−７、５３７６６７−１６−６、５３７６６７−１５−５、５３７６６７−１４−４、５３７６６７−１３−３、５３７６６７−１２−２、５３７６６７−１１−１、２５２７２２−５９−１、２５２７２２−３５−３、２５２７２２−３４−２、２１５５２４−１１−１、２１５５２４−１０−０、２１５５２４−０９−７、９５９５０−６１−１、９２４９５−５０−６、４７２８１−４３−６、３７４２５−４９−３、３７４２５−４８−２、２４９３２−９０−９、２４９３２−８９−６、２４９３２−７８−３および２４９３２−７７−２の化合物、およびＸ２２がＣＲ２３でＸ２３がＮのときＲが必要に応じて置換されるアリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり、Ｘ２２がＮでＸ２３がＣＲ２４のときＲ２１が-ＮＲ３５Ｒ３５であり、Ｘ２２がＣＲ２３でＸ２３がＣＲ２４のときＲ２１が必要に応じて置換されるアリールでＸ２１がＮである式Ｉおよび式ＩＩの化合物を含む組成物の有効量を、被験体に投与する工程を包含する方法である。
【０１１０】
本発明の他の局面は、キナーゼがｐ７０Ｓ６および／またはＡｋｔである国際公開公報の英文明細書の段落番号［０１５７］の方法である。
【０１１１】
本発明の他の局面は、ｐ７０Ｓ６Ｋおよび／またはＡｋｔＫのインビボ活性の調整が、ｐ７０Ｓ６Ｋおよび／またはＡｋｔＫを阻害することを含む国際公開公報の英文明細書の段落番号［０１５８］の方法である。
【０１１２】
本発明の他の局面は、無制御の細胞活性、異常な細胞活性および／または望ましくない細胞活性に関連する疾患または障害を処置および／または阻害する方法であって、少なくとも１個の、国際公開公報の英文明細書の段落番号［００２２］〜［０１５４］のいずれかの化合物および国際公開公報の英文明細書の段落番号［０１５５］の薬学的組成物、ＣＡＳ登録番号７４９９０８−５３−０、７４９９０８−５２−９、７４９９０８−３６−９、７４９９０８−３５−８、７４９９０８−３４−７、７３２２７１−６０−２、５６５１６９−２６−８、５３７６６７−２２−４、５３７６６７−１９−９、５３７６６７−１８−８、５３７６６７−１７−７、５３７６６７−１６−６、５３７６６７−１５−５、５３７６６７−１４−４、５３７６６７−１３−３、５３７６６７−１２−２、５３７６６７−１１−１、２５２７２２−５９−１、２５２７２２−３５−３、２５２７２２−３４−２、２１５５２４−１１−１、２１５５２４−１０−０、２１５５２４−０９−７、９５９５０−６１−１、９２４９５−５０−６、４７２８１−４３−６、３７４２５−４９−３、３７４２５−４８−２、２４９３２−９０−９、２４９３２−８９−６、２４９３２−７８−３および２４９３２−７７−２、およびＸ２２がＣＲ２３でＸ２３がＮのときＲが必要に応じて置換されるアリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり、Ｘ２２がＮでＸ２３がＣＲ２４のときＲ２１が−ＮＲ３５Ｒ３５であり、Ｘ２２がＣＲ２３でＸ２３がＣＲ２４のときＲ２１が必要に応じて置換されるアリールでＸ２１がＮである式Ｉおよび式ＩＩの化合物を含む組成物の治療有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する方法である。
【０１１３】
本発明の他の局面は、ｐ７０Ｓ６Ｋおよび／またはＡｋｔＫの調節因子をスクリーニングする方法であって、国際公開公報の英文明細書の段落番号［００２２］〜［０１５４］のいずれかの化合物および国際公開公報の英文明細書の段落番号［０１５５］の薬学的組成物、ＣＡＳ登録番号７４９９０８−５３−０、７４９９０８−５２−９、７４９９０８−３６−９、７４９９０８−３５−８、７４９９０８−３４−７、７３２２７１−６０−２、５６５１６９−２６−８、５３７６６７−２２−４、５３７６６７−１９−９、５３７６６７−１８−８、５３７６６７−１７−７、５３７６６７−１６−６、５３７６６７−１５−５、５３７６６７−１４−４、５３７６６７−１３−３、５３７６６７−１２−２、５３７６６７−１１−１、２５２７２２−５９−１、２５２７２２−３５−３、２５２７２２−３４−２、２１５５２４−１１−１、２１５５２４−１０−０、２１５５２４−０９−７、９５９５０−６１−１、９２４９５−５０−６、４７２８１−４３−６、３７４２５−４９−３、３７４２５−４８−２、２４９３２−９０−９、２４９３２−８９−６、２４９３２−７８−３および２４９３２−７７−２、およびＸ２２がＣＲ２３でＸ２３がＮのときＲが必要に応じて置換されるアリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり、Ｘ２２がＮでＸ２３がＣＲ２４のときＲ２１が−ＮＲ３５Ｒ３５であり、Ｘ２２がＣＲ２３でＸ２３がＣＲ２４のときＲ２１が必要に応じて置換されるアリールでＸ２１がＮである式Ｉおよび式ＩＩの化合物のいずれかと、少なくとも１種の候補因子とを組み合わせる工程、ならびに前記キナーゼの活性における候補因子の効果を決定する工程を包含する方法である。
【０１１４】
本発明の他の局面は、１個の細胞または複数の細胞における増殖活性を阻害する方法であって、少なくとも１種の、国際公開公報の英文明細書の段落番号［００２２］〜［０１５４］のいずれかの化合物および国際公開公報の英文明細書の段落番号［０１５５］の薬学的組成物、ＣＡＳ登録番号７４９９０８−５３−０、７４９９０８−５２−９、７４９９０８−３６−９、７４９９０８−３５−８、７４９９０８−３４−７、７３２２７１−６０−２、５６５１６９−２６−８、５３７６６７−２２−４、５３７６６７−１９−９、５３７６６７−１８−８、５３７６６７−１７−７、５３７６６７−１６−６、５３７６６７−１５−５、５３７６６７−１４−４、５３７６６７−１３−３、５３７６６７−１２−２、５３７６６７−１１−１、２５２７２２−５９−１、２５２７２２−３５−３、２５２７２２−３４−２、２１５５２４−１１−１、２１５５２４−１０−０、２１５５２４−０９−７、９５９５０−６１−１、９２４９５−５０−６、４７２８１−４３−６、３７４２５−４９−３、３７４２５−４８−２、２４９３２−９０−９、２４９３２−８９−６、２４９３２−７８−３および２４９３２−７７−２、およびＸ２２がＣＲ２３でＸ２３がＮのときＲが必要に応じて置換されるアリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり、Ｘ２２がＮでＸ２３がＣＲ２４のときＲ２１が−ＮＲ３５Ｒ３５であり、Ｘ２２がＣＲ２３でＸ２３がＣＲ２４のときＲ２１が必要に応じて置換されるアリールでＸ２１がＮである式Ｉおよび式ＩＩの化合物の有効量を、前記細胞または複数の細胞に投与する工程を包含する方法である。
【０１１５】
本発明の他の局面は、国際公開公報の英文明細書の段落番号［００２２］〜［−０１５４］のいずれかの化合物を製造する方法である。
定義
本明細書で使用される、以下の用語および語句は、それらが使用されている内容が他の意味を示している、あるいは異なるものを明らかに規定していない限り、一般的に以下に記載する意味を持つものである。
【０１１６】
記号「−」は単結合を意味し、「＝」は二重結合を意味し、「≡」は三重結合を意味する。記号
【０１１７】
【化２１】
2007534687.tif 000006
は、二重結合上の基を言い、該記号が結合する二重結合の末端のいずれかを占める。すなわち、二重結合の幾何学的位置、Ｅ−またはＺ−は不定である。基がその親式から除去されて示されている場合、
【０１１８】
【化２２】
2007534687.tif 000007
記号は、その親構造式から該基を分離するために、理論的に切断された結合の末端で使用される。
【０１１９】
化学式は、式のリストに付随する「Ｒ１」のような記述子、または該記述子が意味するものの範囲を記載する動詞を使用する。「Ｒ１ａ」のようなサブ記述子は、Ｒ１の範囲のある部分を記載するために使用し、「Ｒ１ｂ」は、Ｒ１の範囲の別のある部分を記載するために使用する。このような後続の場合においては、単なる「Ｒ１」も含む他の全ての式について、記述子の全範囲を含むことを意味する。
【０１２０】
化学構造を描くまたは記載する場合、特に他に記載がない限り、全ての炭素は、４価を確保するために、水素置換を有すると想定する。たとえば、下記するスキームの左手側の構造には、９個の水素が含まれている。この９個の水素は、右手構造に示されている。構造中の特定の原子を、たとえば−ＣＨ２ＣＨ２−のように、水素または水素置換（明示的に水素と記載）を持つことをテキスト形式で記載する場合もある。前記記載テクニックは、他に複合体構造の記載の簡潔性および簡略化を提供するために、化学当該分野では一般的であることが、当業者には理解される。
【０１２１】
【化５】
2007534687.tif 000008
本出願において、いくつかの環系が一般的に示され、テキスト形式でも記載されるであろう。たとえば、下記のスキームで、左の構造において、環Ａが「スピロ環式」を記載するために使用され、環Ａがシクロプロピルであれば、環Ａ（「Ｒ」はまた−Ｈもありえる）には多くても４個の水素が存在する。他の例では、下記スキームの右側に示すように、もし環Ｂが「フェニレン」を記載するために使用されるのであれば、環Ｂ上には多くとも４個の水素が存在しえる（示された開裂結合はＣ−Ｈ結合ではないと仮定して）。
【０１２２】
【化６】
2007534687.tif 000009
基「Ｒ」が、たとえば以下の式：
【０１２３】
【化７】
2007534687.tif 000010
のように、環系上で「浮遊したもの」として示される場合、安定な構造を形成する限り、環原子の１個から、示され、暗示され、あるいは明らかに規定された水素の取替えを想定して、他に規定がない限り、置換基「Ｒ」は環系の任意の原子上に存在してもよい。
【０１２４】
基「Ｒ」が縮合環系上で浮遊するように示されている場合、（たとえば、以下の式のように）
【０１２５】
【化８】
2007534687.tif 000011
安定な構造が形成される限り、環原子の１個からの、示された水素（たとえば上記式中の−ＮＨ−）、暗示された水素（たとえば、上記式中の水素は示されていないが存在すると理解される場合）、明らかに規定されている水素（たとえば上記式において「Ｘ」＝＝ＣＨ−）の置き換えを想定して、他に規定がない限り、置換基「Ｒ」は、縮合環系の任意の原子上に存在してよい。示された例において、「Ｒ」基は、縮合環系の５員または６員環のどちらかに存在してよい。前記式において、ｙがたとえば２の場合、再び、それぞれが、環上の、示された、暗示された、または明らかに規定された水素を置き換えると想定して、２個の「Ｒ」は、環系の任意の２個の原子上に存在してよい。
【０１２６】
基「Ｒ」が、飽和炭素を含む環系上に存在するように示されている場合（たとえば以下の式のように）
【０１２７】
【化９】
2007534687.tif 000012
それぞれ、環状の現在示されている、暗示されている、または明らかに規定されている水素を置き換えると想定して、この例では、「ｙ」は、１を超えることができ、他に規定がない限り、得られた構造が安定な場合、２個の「Ｒ」は同じ炭素上に存在してもよい。Ｒがメチル基である時、簡単な例では、示された環の炭素上のジェミナルジメチルが存在しうる（「環状」炭素）。他の例では、同じ炭素上の２個のＲはその炭素も含んで環を形成してもよく、そのようにして、たとえば以下に示すようなスピロ環リング（「スピロ環式」基）構造を造る。
【０１２８】
【化１０】
2007534687.tif 000013
「アルキル」は、飽和および不飽和（芳香族ではない）の直鎖、分岐状の、環状炭化水素構造およびその組み合わせを包括的に含む。たとえば、「Ｃ８アルキル」は、ｎ−オクチル、ｉｓｏ−オクチル、シクロヘキシルエチル、３−オクテニル、オクタ−２，４−ジエニル、シクロオクタン、シクロオクテンなどを言う。低級アルキルは、１〜６個の炭素原子のアルキル基を言う。低級アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、プロペニル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉｓｏブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘキセ−３−イニルなどが挙げられる。高級アルキルは、８個を超える炭素原子を含むアルキル基を言う。例示的なアルキル基は、Ｃ２０またはそれ以下のものである。シクロアルキルは、アルキルのサブセットであり、３〜１３個の炭素原子の環状炭化水素を含む。シクロアルキル基の例として、ｃ−プロピル、ｃ−ブチル、ｃ−ペンチル、ニルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。この適用では、アルキルは、アルカニル、アルケニル、およびアルキニル残基（およびこれらの組合わせ）を言い、シクロヘキシルメチル、ビニル、アリル、イソプレニルなども含むものである。したがって、特定の数の炭素を持つアルキル残基が命名されている時、その数の炭素を有する全ての幾何異性体を包含するものであり、したがって、たとえば、「ブチル」または「Ｃ４アルキル」は、どちらも、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、イソブテニルおよびブテ−２−インラジカルを含むことを意味し、たとえば、「プロピル」または「Ｃ３アルキル」はそれぞれ、ｎ−プロピル、プロペニルおよびイソプロピルを含む。あるいは、アルケニルおよび／またはアルキニル記述子は、基の特別の定義、たとえば「Ｃ４アルケニル」と一緒の「Ｃ４アルキル」、において使用され場合、Ｃ４アルケニル幾何異性体は、「Ｃ４アルキル」に含まれることはないが、他の４−炭素異性体はたとえばＣ４アルキニルである。たとえば、本発明を全体として包含する、より一般的な記述では、「Ｃ１−８アルキル」という特別の基を記載してもよい。一方、好ましい種として、「Ｃ１−８アルキル」、「Ｃ１−６アルケニル」、「Ｃ１−５アルキニル」を含む同じ基を記載してもよい。本明細書で使用されるＣ０は結合である。したがって、たとえば、ＮＨ２−Ｃ０−Ｃ３−アルキルは、アミノおよびアミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチルその他とともにアミノも含む。
【０１２９】
「アルキレン」は、直鎖または分岐状鎖の２価のラジカルを言い、炭素および水素原子のみからなり、不飽和を含まず、１〜１０個の炭素原子を有する。たとえば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどがある。アルキレンは、アルキルのサブセットで、アルキルと同じ残基であるが、２箇所の結合を有し、特に完全に飽和である。アルキレンの例として、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ジメチルプロピレン（−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）およびシクロヘキシルプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｃ６Ｈ１３））が挙げられる。
【０１３０】
「アルキリデン」は、直鎖分岐状鎖の不飽和で２価のラジカルを言い、炭素および水素原子のみからなり、２〜１０個の炭素原子を持つ。たとえば、エチリデン、プロピリデン、ｎ−ブチリデンなどがある。アルキリデンは、アルキルのサブセットであり、アルキルと同じ残基があるが、２箇所の結合を有し、特に二重結合不飽和である。不飽和の存在は、少なくとも１個の二重結合を含む。
【０１３１】
「アルキリジン」は、直鎖または分岐状鎖の、不飽和、２価のラジカルを言い、炭素および水素原子のみからなり、２〜１０個の炭素原子を有する。たとえば、プロピリジ−２−ニル、ｎ−ブチリジ−１−イニルなどがある。アルキリジンはアルキルのサブセットであり、アルキルと同じ残基であるが、２箇所の結合を持ち、特に三重結合不飽和を有する。不飽和の存在は、少なくとも１個の三重結合を含む。
【０１３２】
任意の前記ラジカル「アルキレン」、「アルキリデン」および「アルキリジン」が置換される場合、これらは、それ自身不飽和を含むアルキル置換を含んでもよい。たとえば、２−（２−フェニルエチニル−ブテ−３−ニル）−ナフタレン（ＩＵＰＡＣ名）は、該ラジカルの２位にビニル置換基を持つｎ−ブチリジ−３−ニルラジカルを含む。
【０１３３】
「アルコキシ」または「アルコキシル」は、基−Ｏ−アルキルを言い、たとえば、１〜８個の炭素原子の直鎖、分岐状の環状配置、不飽和鎖、およびこれらの組み合わせが、酸素原子を介して親構造に結合するものを含む。例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどがある。低級アルコキシは、１〜６個の炭素を含む基を言う。
【０１３４】
「置換アルコキシ」は、基−Ｏ−（置換アルキル）を言い、アルキル基上の置換は、普通、炭素のみを超えるものを含む（アルコキシによって規定されるように）。１例示的な置換アルコキシ基は、「ポリアルコキシ」または−Ｏ−必要に応じて置換される、アルキレン−必要に応じて置換されるアルコキシであり、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３のような基、およびポリエチレングリコールおよび−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘＣＨ３（式中、ｘは約２と約２０の間の、他の例では約２と約１０との間の、さらなる例では約２と約５との間の整数）のようなグリコールエーテルを含む。別の例示的な置換アルコキシ基は、ヒドロキシアルコキシまたは−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｙＯＨ（式中、ｙは、たとえば、約１と約１０との間の整数、他の例ではｙは約１と約４との間の整数）である。
【０１３５】
「アシル」は、１〜１０個の炭素原子の、直鎖、分岐状で、環状配置の、飽和、不飽和および芳香族、およびこれらの組合せで、カルボニル官能基を介して親構造に結合するものを言う。アシル残基中の１以上の炭素は、親構造への結合点がカルボニルで残っている限り、窒素、酸素またはイオウによって置き変えられてもよい。例として、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどがある。低級アシルは、１〜６個の炭素を含むものを言う。
【０１３６】
「α−アミノ酸」は、天然に発生し、市販されているアミノ酸およびその光学異性体を言う。典型的な天然の市販されているα−アミノ酸として、グリシン、アラニン、セリン、ホモセリン、スレオニン、バリン、ノルバリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、オミシン、ヒスチジン、アルギニン、システイン、ホモシステイン、メチオニン、フェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、フェニルグリシン、オロト−チロシン、メタ−チロシン、パラ−チロシン、トリプトファン、グルタミン、アスパラギン、プロリンおよびヒドロキシプロリンが挙げられる。「α−アミノ酸の側鎖」は、前記α−アミノ酸のα−炭素上に見られるラジカルを言い、たとえば、水素（グリシンに関し）、メチル（アラニンに関し）、ベンジル（フェニルアラニンに関し）などが挙げられる。
【０１３７】
「アミノ」は、基−ＮＨ２を言う。「置換アミノ」は、基−Ｎ（Ｈ）Ｒまたは−Ｎ（Ｒ）Ｒ（式中、Ｒは、必要に応じて置換されるアルキル、必要に応じて置換されるアルコキシ、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロシクリル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルファニル、スルフィニルおよびスルホニルであるから独立して選択される）であり、たとえば、ジエチルアミノ、メチルスルホニルアミノおよびフラニル−オキシ−スルホンアミノが挙げられる。
【０１３８】
「アリール」は、芳香族の６〜１４員炭素環であり、たとえば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、フルオレンなどの１価のラジカルである。１価ラジカルとして、前記環の例、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラリニル、およびフルオレニルの名前が挙げられる。
【０１３９】
「アリーレン」は一般的に、それに結合する少なくとも２個の非水素基を有するアリールを言う。さらに具体的な例として、「フェニレン」は、２価のフェニル環ラジカルを言う。したがって、フェニレンは、結合する２個を超える基を有してもよいが、それに結合する非水素基の最小によって規定される。用語「オルソ−アリーレン」、「メタ−アリーレン」または「パラ−アリーレン」は、式中に示したアリールに結合する２個の基が、それぞれ、アリールに関してオルソ、メタ、またはパラの幾何学的関係にある状態の特別なアリーレンの幾何異性体を言う。
【０１４０】
「アリールアルキル」は、アリール部分が、アルキレン、アルキリデンまたはアルキリジンラジカルの１つを介して親構造に結合する残基を言う。例として、ベンジル、フェネチル、フェニルビニル、フェニルアリルなどが挙げられる。アリールも、アリールアルキル基の対応するアルキレン、アルキリデンまたはアルキリジンラジカル部も置換されてよい。「低級アリールアルキル」は、該基の「アルキル」部が１〜６個の炭素のアリールアルキルを言い、これは、アリールＣ１−６アルキルと記載することもできる。
【０１４１】
「エキソ−アルケニル」は、環状炭素から発するものであるが環系内にはない二重結合を言い、たとえば、以下の式に示される二重結合が挙げられる。
【０１４２】
【化１１】
2007534687.tif 000014
いくつかの例では、当業者には明らかなように、芳香族環上の２つの隣り合う基が縮合して環系を形成する。縮合環系は、ヘテロ原子を含んでもよく、１個以上の基で必要に応じて置換される。そのような縮合基の飽和炭素（すなわち、飽和環系）は２個の置換基を含むことができることは、付加的に注意すべきである。
【０１４３】
「縮合多環式」または「縮合環系」は、架橋または縮合環を含む、すなわち、２個の環の環系内に共有する原子が１個を超える、多環式環系を言う。この適用では、縮合多環式および縮合環系は、必ずしも全てが芳香族環系である必要はない。典型的には、しかし必ずではないが、縮合多環は隣接する原子の組を共有する、たとえば、ナフタレンまたは１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンがある。スピロ環系は、この定義による縮合多環ではないが、本発明の縮合多環式環系自身は、縮合多環の単一環原子を介してそれに結合するスピロ環を有してもよい。
【０１４４】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を言う。「ハロアルキル」および「ハロアリール」は、一般的に、それぞれ、１個以上のハロゲンで置換されているアルキルおよびアリールラジカルを言う。したがって、「ジハロアリール」、「ジハロアルキル」、「トリハロアリール」その他は、複数のハロゲンで置換されたアリールおよびアルキルを言うが、複数の同じハロゲンである必要はなく、したがって、４−クロロ−３−フルオロフェニルもジハロアリールの範囲内である。
【０１４５】
「ヘテロアリーレン」は、一般的に、それに結合する少なくとも２個の基を有する任意のヘテロアリールを言う。さらに具体的な例として、「ピリジレン」は２価のピリジル環ラジカルを言う。したがって、ピリジレンは、結合する２個を超える基を有してもよいが、結合する２個の非水素結合の最小によって規定される。この適用の目的のために、用語「オルソ−ヘテロアリーレン」は、式中に示されたようなヘテロアリールに結合する２個の基が、ヘテロアリールの隣接する原子上に置かれた、特別なヘテロアリーレンの幾何異性体を言う。
【０１４６】
「ヘテロ原子」は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＰを言う。
【０１４７】
「ヘテロシクリル」は、炭素原子と、１〜５個の窒素、リン、酸素およびイオウからなる群から選択されたヘテロ原子とからなる３員環〜１５員環ラジカルを言う。本発明の目的のために、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式または三環式の環系でもよく、縮合または架橋環系、およびスピロ環系を含んでもよく、ヘテロシクリルラジカル中の窒素、リン、炭素またはイオウ原子は、場合によっては、種々の酸化状態で酸化されてもよい。具体的な例では、基−Ｓ（Ｏ）０−２−は、−Ｓ−（イオウ）、−Ｓ（Ｏ）−（スルフォキシド）および−ＳＯ２−（スルホン）がある。便宜のために、窒素、特に（しかし限定ではない）環状芳香族窒素として定義されるものは、特別の例におけるようにはっきりと規定するのものではないが、それらに対応するＮ−酸化物形態を含むことを意味する。したがって、たとえば、ピリジル環を有する本発明の化合物に関して、対応するピリジル−Ｎ−酸化物は、本発明の他の化合物として含まれることを意味する。さらに、環状窒素原子は、場合によっては、四級化していてもよく、環ラジカルは、部分的にまたは完全に飽和または芳香族であるヘテロシクリルラジカルの例として、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾイル、シンノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、パーヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノザリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾイル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２−オキソアゼピンイル、アゼピニル、ピロールイル、４−ピペリドンイル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジンイル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジンイル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジンイル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジンイル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソキサゾリジンイル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジンイル、イソチアゾリル、キヌクリジンイル、イソチアゾリジンイル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエリイル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルフォキサイド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサフォスフォランイルおよびオキサジアゾルイルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４８】
「ヘテロ脂環式」は、具体的には、非芳香族ヘテロシクリルラジカルを言う。ヘテロ脂環は、不飽和を含んでもよいが芳香族ではない。
【０１４９】
「ヘテロアリール」は、具体的には、芳香族ヘテロシクリルラジカルを言う。
【０１５０】
「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリルが、アルキレン、アルキリデンまたはアルキリジンラジカルの１つを介して親構造に結合する残基を言う。例として、（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル、（モルホリン−４−イル）メチル、（ピリジン−４−イル）メチル、２−（オキサゾリン−２−イル）エチル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ブテニルなどが挙げられる。ヘテロシクリルも、ヘテロシクリルアルキル基の対応アルキレン、アルキリデンまたはアルキリジンラジカル部も、必要に応じて置換される。「低級ヘテロシクリルアルキル」は、該基の「アルキル」部が１〜６個の炭素を有するヘテロシクリルアルキルを言う。「ヘテロ脂環式アルキル」は、具体的には、該基のヘテロシクリル部が非芳香族であるヘテロシクリルアルキルを言い、「ヘテロアリールアルキル」は、具体的には、該基のヘテロシクリル部が芳香族であるヘテロシクリルアルキルを言う。このような用語は、複数の方法で記載されてもよく、たとえば、「低級ヘテロシクリルアルキル」および「ヘテロシクリルＣ１−６アルキル」は等価の用語である。
【０１５１】
「任意の（場合による）」または「任意に（場合によっては）」は、次に記載される事件または状況が起こっても起こらなくてもよいことを意味し、この記述は、前記事件または状況が起こる事例も起こらない事例も含む。当業者であれば、１以上の任意の置換基を含むと記載されたいかなる分子に関しても、単に立体的に実用的なおよび／または合成的に実施可能な化合物も含まれるものと理解するであろう。「必要に応じて置換される」は、ある用語においてそれに続く修飾句全てを言う。たとえば、用語「必要に応じて置換されるアリールＣ１−８アルキル」中の、必要に応じて置換されるは、分子中の「Ｃ１−８アルキル」部と「アリール」部の両方で起こってもよく、また、たとえば、必要に応じて置換されるアルキルは、必要に応じて置換されるシクロアルキル基も含む。これは、すなわち、必要に応じて置換されるアルキル基を含むものとして定義される。例示的な任意の置換のリストを以下に記載する「置換」の規定に含ませる。
【０１５２】
「飽和架橋環系」は、芳香族ではない、二環式または多環式環系を言う。そのような構造として、離れたまたは共役不飽和が含まれるが、芳香族またはヘテロ芳香族環はそのコア構造中に含まない（しかし、そこに芳香族置換してもよい）。たとえば、ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン、２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよび１，２，３，４，４ａ，５，８，８ａ−オクタヒドロ−ナフタレンは全て該クラスの「飽和架橋環系」に含まれる。
【０１５３】
「スピロシクリル」または「スピロ環状環」は、他の環の特定の環状炭素から生じる環を言う。たとえば、下に記載するように、飽和架橋環系（環ＢおよびＢ’）の環原子（架橋原子ではない）は、飽和架橋環系とそれが結合するスピロ環（環Ａ）との間の原子を共有することができる。スピロ環は、炭素環またはヘテロ脂環であってもよい。
【０１５４】
【化１２】
2007534687.tif 000015
「置換された」アルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、それぞれ、１個以上の（たとえば約５個までの、他の例では約３個までの）水素原子が置換基で置き換わっているアルキル、アリールおよびヘテロシクリルを言う。適切な置換基として、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（たとえば、オキソで置換された環状の−ＣＨ−は−Ｃ（Ｏ）−）、ニトロ、ハロヒドロカルビル、ヒドロカルビル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アミノアルキル、アシル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルカンスルホニル、アレーンスルホニル、スルホンアミド、アルカンスルホンアミド、アレーンスルホンアミド、アラアルキルスルホンアミド、アルキルカルボニル、アシルオキシ、シアノ、アルキルチオ、ウレイド、およびウレイドアルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。それら自体はさらに置換されない（他に明らかな記載がない限り）好ましい置換基としては、以下のものがある。
【０１５５】
（ａ）ハロ、シアノ、オキソ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アムイミド、カルバモイル、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、
（ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキルまたはアルケニルまたはアリールアルキルイミノ、カルバモイル、カルバミン酸、アジド、カルボキシアミド、メルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アシル、Ｃ２−Ｃ８アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ０−Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２−Ｃ１５Ｎ、Ｎ−ジアルキルカルバモイル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルエーテル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクリルアルキルエーテル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルまたは他のアリール環に縮合しアリール、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールカルバモイルまたはシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールに縮合またはスピロ−縮合したこれらの環の任意のもの、さらに置換可能であるこれらの基はいずれも、（ａ）で列挙された１以上の部分でさらに必要に応じて置換される；および
（ｃ）−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲ３５Ｒ３５ａ（式中、ｓは０（この場合、窒素が直接置換される部分に結合する）〜６であり、Ｒ３５およびＲ３５ａはそれぞれ独立して、水素、シアノ、オキソ、カルボキサミド、アミジノ、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール−Ｃ１−Ｃ３アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アシル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アロイル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであって、これらはそれぞれ、前記（ａ）で列挙された１以上の部分でさらに置換されてもよく、またはＲ３５およびＲ３５ａが一緒になってこれらが結合するＮとともに、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成してもよく、これらはそれぞれ、前記（ａ）の１〜３個の置換基で必要に応じて置換される。
【０１５６】
さらに、環部分の置換基（すなわち、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール）は、親環部分に縮合し、二環式または三環式縮合環系を形成する５−６員一環式および９−１４員二環式部分も含む。たとえば、必要に応じて置換されるフェニルは、以下のものを含む（ただし、これらに限定されない）：
【０１５７】
【化１３】
2007534687.tif 000016
環部分（すなわちシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール）の好ましい置換基として、式−Ｋ１−Ｎ（Ｈ）（Ｒ３６）も含む。式中、
Ｋ１は化学結合またはＣ１−Ｃ４アルキレン；
Ｒ３６はＺ’および−Ａｋ２−Ｚ’からなる群から選択される。（式中、
Ａｋ２はＣ１−Ｃ４アルキレン；および
Ｚ’はシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、各基は、置換される場合もあり、また、１以上のアリールまたはヘテロアリール環、１以上の飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素間に縮合する場合もある。
【０１５８】
環部分（たとえば、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１以上のアリールまたはヘテロアリール環、または１以上の飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素間に縮合してもよいこれらの環）の特に好ましい置換基として、以下から独立して選択される、１、２または３個の基が挙げられる。
【０１５９】
ａ）アルコキシ、シアノ、アミノ、オキソ、ハロアルキル、ハロ、アルキル、Ｒ３５−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３５）−、Ｒ３５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３５）−、Ｒ３５−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３５）−、Ｒ３５−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｒ３５ａ）（Ｒ３５）Ｎ−アルキル−、（Ｒ３５ａ）（Ｒ３５）Ｎ−アルキル−Ｏ−、（Ｒ３５）（Ｒ３５ａ）Ｎ−アルケニレン−Ｎ（Ｒ３５）−、Ｎ（Ｒ３５）−アリール−Ｎ（Ｒ３５）−Ｃ（Ｏ）−アリールアルキルＮ（Ｒ３５）−（式中、Ｒ３５はシクロアルキル、ヘテロシクリルＣ１−Ｃ６−アルキルまたはアルキル；
ｂ）アリール−Ｃ０−Ｃ６アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−Ｃ６アルキル−、シクロアルキル−Ｃ０−Ｃ６アルキル−、ヘテロシクリルＣ０−Ｃ６アルキル−、アリール−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ３５）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ３５）−、ヘテロシクリルＣ０−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ３５）−、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、アリール−Ｓ−、ヘテロアリール−Ｓ−、アリール−ＳＯ２−、ヘテロアリール−ＳＯ２、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３５）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３５）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｈ）（ＳＯ２−ヘテロアリール）−Ｎ（Ｒ３５）−（式中、Ｒ３５およびＲ３５ａは、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、またはＲ３５およびＲ３５ａが、これらが結合するＮと一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成する；
ｃ）および前記段落（ａ）および（ｂ）に記載した環はいずれも、さらに、アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、ハロ、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、ＣＯＯＨ、アルカノイル、アルカノエート、ＮＯ２、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、（Ｒ３５ａ）（Ｒ３５）Ｎ−−Ｃ０−Ｃ６アルキル−、（Ｒ３５ａ）（Ｒ３５）Ｎ−−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｏ−、（Ｒ３５ａ）（Ｒ３５）Ｎ−−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３５）−、アリール−Ｏ−、（Ｒ３５ａ）（Ｒ３５）Ｎ−−ＳＯ２−、アリールおよび（Ｒ３５ａ）（Ｒ３５）Ｎ−−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３５）−から独立して選択される１、２または３個の基で必要に応じて置換される。
【０１６０】
「スルファニル」は、−Ｓ−（必要に応じて置換されるアルキル）、−Ｓ−（必要に応じて置換されるアリール）および−Ｓ−（必要に応じて置換されるヘテロシクリル）の基を言う。
【０１６１】
「スルフィニル」は、−Ｓ（Ｏ）−Ｈ，−Ｓ（Ｏ）−（必要に応じて置換されるアルキル）、−Ｓ（Ｏ）−必要に応じて置換されるアリール）および−Ｓ（Ｏ）−（必要に応じて置換されるヘテロシクリル）の基を言う。
【０１６２】
「スルホニル」は、−Ｓ（Ｏ２）−Ｈ，−Ｓ（Ｏ２）−（必要に応じて置換されるアルキル）、−Ｓ（Ｏ２）−必要に応じて置換されるアリール）、−Ｓ（Ｏ２）−（必要に応じて置換されるヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ２）−（必要に応じて置換されるアルコキシ）、−Ｓ（Ｏ２）−必要に応じて置換されるアリールオキシ）および−Ｓ（Ｏ２）−（必要に応じて置換されるヘテロシクリルオキシ）を言う。
【０１６３】
本明細書で記載する各反応に関する「収率」は、理論収率の割合で表す。
【０１６４】
本発明の化合物の中には、芳香族ヘテロシクリルから外れたイミノ、アミノ、オキソまたはヒドロキシ置換基を含むものもある。この開示の目的のために、理解される。そのようなイミノ、アミノ、オキソまたはヒドロキシ置換基は、それらの対応する互変異性の形、すなわち、それぞれ、アミノ、イミノ、ヒドロキシまたはオキソの形で存在してもよい。
【０１６５】
本発明の化合物は、国際純正・応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）、国際生化学・分子生物学連合（ＩＵＢＭＢ）およびＣｈｅｍｎｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）によって賛同されている命名法規則の体系的適用に基づいて命名している。化合物は、ＡＣＤ／Ｌａｂｓ  ｏｆ  Ｔｏｒｏｎｔｏ  Ｃａｎａｄａ  −ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  Ｂａｔｃｈ  ７．００  Ｒｅｌｅａｓｅ，Ｐｒｏｄｕｃｔ  ｖ．７．１０，Ｂｕｉｌｄ  １５  Ｓｅｐ２００３によって発行された命名法エンジンを使用して命名した。
【０１６６】
本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、不斉炭素原子、酸化イオウ原子、または四級化窒素原子をその構造内に有してもよい。
【０１６７】
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な塩は、単一の立体異性体、ラセミ体、およびエナンチオマーおよびジアステレオマーの混合物として存在してもよい。また化合物は、幾何異性体として存在してもよい。単一の立体異性体、ラセミ体およびその混合物は全て、および幾何異性体も本発明の範囲内に包含されるものである。
【０１６８】
化合物を製造する目的のために、本発明の化合物の一般的な記載を考慮すると、そのような製造は、安定な構造の創造となることが想定される。すなわち、安定した化合物として普通考えられない（すなわち、前記立体的に実用的なおよび／または合成的に実現可能な）ある構成も理論的にはありえることは当業者には、認識されるであろう。
【０１６９】
その結合構造をもつ特定の基が、２個のパートナーに結合している場合、すなわち、２つのラジカル、たとえば、−ＯＣＨ２−の場合、理解される。２つのパートナーのどちらかが一端で特定の基に結合すると、はっきりとした別段の記載がない限り、もう一方のパートナーは必然的に、該特定の基の他端に結合する。別の方法で記載すると、２価のラジカルは、示された方向に限定されて構成されているのではない。たとえば、「−ＯＣＨ２−」は、記載されたように「−ＯＣＨ２−」であるばかりでなく、「−ＣＨ２Ｏ−」でもある。
【０１７０】
ラセミ混合物または立体異性体の非ラセミ混合物から単一立体異性体を製造および／または分離および単離する方法は、当該分野で公知である。たとえば、光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して製造してもよく、従来の技術を使用して、分割してもよい。エナンチオマー（Ｒ−およびＳ−異性体）は、当業者に公知の方法、たとえば、たとえば結晶化により分離されるジアステレオマー塩または複合体の形成によって、たとえば結晶化、１エナンチオマーとエナンチオマー特異試薬との選択的反応、たとえば、酵素酸化または還元とそれに続く変性および非変性エナンチオマーの分離によって分離されるジアステレオマー誘導体の形成を経て、あるいはキラル環境でのガス−液体または液体クロマトグフラフィー、たとえば、バウンドキラルリガンドを持つシリカまたはキラル溶剤の存在下のようなキラル支持体上で、分割してもよい。所望のエナンチオマーが、前記分離手段の１つによって他の化学体に変換される場合、所望のエナンチオマー形体を遊離するために、別の工程が必要であるかもしれないことは理解されるであろう。あるいは、特定のエナンチオマーは、光学的に活性な試薬、基質、触媒または溶剤を使用して、不斉合成によって、あるいは不斉変換によってエナンチオマーを他のものに変換することによって合成してもよい。特定のエナンチオマーが豊富なエナンチオマーの混合物に関しては、主成分であるエナンチオマーを、再結晶によってさらに豊富にしてもよい（収率において随伴ロスのある）。
【０１７１】
本発明の目的のための、「患者」は、ヒトおよび他の動物、特に哺乳動物と他の有機体を含む。したがって、方法は、ヒト治療および獣医学的適用の療法に適用可能である。好ましい実施形態は哺乳動物であり、最も好ましい実施形態では、患者はヒトである。
【０１７２】
「キナーゼ依存疾患または状態」は、１以上のプロテインキナーゼの活性に依存する病理的状態を言う。キナーゼは、増殖、接着、遊走、分化および侵潤を含む種々の細胞活性のシグナル伝達経路において直接または間接的に関与する。疾患関連するキナーゼ活性は、腫瘍成長、固形腫瘍成長を支持する病理的血管新生、眼性疾患（糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症など）および炎症（乾癬、リウマチ関節炎など）のような過剰の局所血管化が含まれる他の疾患に関連が含まれる。
【０１７３】
理論に縛られるつもりはないが、ホスファターゼも「キナーゼ依存疾患または状態」において、キナーゼの同属としての役割を担いうる。すなわち、キナーゼリン酸化およびホスファターゼ脱リン酸化、たとえば、タンパク質基質である。したがって、本発明の化合物は、本明細書に記載するように、キナーゼ活性を調節する一方で、直接あるいは間接的にホスファターゼ活性も調整する。この追加の調整は、もし存在すれば、関連するあるいは他には相互依存性のキナーゼまたはキナーゼ族に対して、本発明の化合物の活性に相乗的（あるいは非相乗的）であってもよい。いずれにしても、先に記載したように、本発明の化合物は、細胞増殖（すなわち腫瘍成長）、プログラム化細胞死（アポトーシス）、細胞遊走および侵潤、および腫瘍成長に関連する血管生成の異常なレベルによって一部特徴付けられる疾患を処置するのに有効である。
【０１７４】
「治療有効量」は、患者に投与した時、疾患の症状が改善する本発明の化合物の量である。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、疾患状態およびその重症度、処置されるべき患者の年齢などによって様々である。治療有効量は、自身の知識およびこの開示を見た当業者によって、日常的に決定することができる。
【０１７５】
「癌」は、細胞性増殖疾患状態を言い、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横門筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横門筋腫、線維腫、脂肪種および奇形腫；肺：気管支癌（扁平細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様ハンラルトーマ、インエソテリオーマ；胃腸管：食道（扁平細胞カルチノーマ、アデノカルチノーマ、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（カルチノーマ、リンパ腫、平滑筋肉腫）、すい臓（ダクタルアデノカルチノーマ、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（アデノカルシノーマ、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、Ｋａｒｐｏｓｉの肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（アデノカルチノーマ、管状アデノーマ、絨毛性アデノーマ、過誤腫、平滑筋腫）；泌尿生殖器：腎臓（アデノカルチノーマ、ウィルムス腫瘍［ネプロブロストーマ］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平細胞カルチノーマ、移行性細胞カルチノーマ、アデノカルチノーマ）、前立腺（アデノカルチノーマ、肉腫）睾丸（セミノーマ、テラトーマ、胎児性カルチノーマ、テラトカルチノーマ、絨毛上皮腫、肉腫、間細胞カルチノーマ、線維腫、線維腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝臓がん（幹細胞カルチノーマ）、肝管膵管カルチノーマ、肝芽腫、血管肉腫、幹細胞アデノーマ、血管腫；骨：骨腫（骨腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング腫瘍、悪性リンパ腫（細網細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨大細胞腫瘍脊索腫、骨クローンフローマ（軟骨性外骨腫症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、骨軟化粘液繊維腫、類骨腫および巨大細胞腫瘍；神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、骨髄炎デフォールミアン）、髄膜炎（髄膜腫、髄膜腫、神経膠腫症）、脳（アストロチトーム、神経髄芽細胞腫、グリコーマ、上衣細胞腫、はい細胞腫［松果体腫］、グリオブラストナ多形、希突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、グリコーマ、肉腫）、婦人科：子宮（子宮内膜カルチノーマ）、子宮頸部（子宮頚管カルチノーマ、プレ腫瘍子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣カルチノーマ［血清嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分化カルチノーマ］、顆粒膜包膜細胞腫瘍、ＳｅｒｔｏｌｉＬｅｙｄｉｇ細胞腫瘍、ジスゲルミノーム、悪性テラトーマ）、陰唇（扁平細胞カルチノーマ、上皮内カルチノーマ、アデノカルチノーマ、線維腫、メラノーマ）、膣（透明細胞カルチノーマ、扁平細胞カルチノーマ、ブドウ状肉腫（胎児性横門筋肉腫］、ファローピウス管（カルチノーマ）、血液学：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖疾患、多発骨髄腫、骨髄異形成症侯群）、ホジキン疾患、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性メラノーマ、規定細胞カルチノーマ，扁平細胞カルチノーマ、Ｋａｒｐｏｓｉ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；および副腎：神経芽細胞腫が挙げられるがこれらに限定されない。したがって、本発明で用いる用語「癌細胞」は、前記状態のいずれか１つに犯された細胞を含む。
【０１７６】
「薬学的に受容可能な酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効果を保ち、生理学的あるいは他の望ましくないものではない塩を言い、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、および酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、シンナミン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの有機酸とから形成される。
【０１７７】
「薬学的に受容可能な塩基付加塩」は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などの無機塩基から誘導されるものが含まれる。例示的な塩として、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩が挙げられる。薬学的に受容可能な有機の無毒塩基から誘導される塩として、第一、第二および第三アミン、自然発現の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、およびイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカミン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩基性イオン交換樹脂などが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な有機塩基として、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミントリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインが挙げられる。（たとえば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７；６６：１−１９参照、これは参照として本明細書に援用される）。
【０１７８】
「プロドラッグ」は、たとえば、血中での加水分解によって、インビボで転換し（普通素早く）、前記式で表される親化合物を得る化合物を言う。一般的な例として、カルボキシ酸部分を持つ活性形体を有する化合物のエステルおよびアミド形体が挙げられるがこれらに限定されない。薬学的に受容可能な本発明の化合物のエステルの例として、アルキル基が直鎖または分岐状鎖であるアルキルエステル（たとえば、約１個と６個の間の炭素を持つ）が挙げられるがこれに限定されない。また許容しうるエステルとして、シクロアルキルエステルおよびアリールアルキルエステル、たとえば（これに限定されない）ベンジルが挙げられる。本発明の化合物の薬学的に受容可能なアミドの例として、第一アミド、および第二および第三アルキルアミド（たとえば、約１個と６個の間の炭素を持つ）が挙げられるがこれらに限定されない。本発明の化合物のアミドおよびエステルは、従来の方法により製造してよい。プロドラッグの充分な検討が、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｖｏｌ  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，編集Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に見られ、これらは、全ての目的のため参照として本明細書に援用される。
【０１７９】
「代謝産物」は、動物またはヒトの体の中で代謝または生体内変換によって生成された化合物の分解または最終生成物、またはその塩を言い、たとえば、酸化、還元または加水分解による、より極性の強い分子への、または複合体への生体内変換がある（ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ，「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」８．ｓｕｐ．ｔｈ  Ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｇｉｌｍａｎら（ｅｄｓ），１９９０生体内変換の検討として参照）。本明細書で使用する本発明の化合物の代謝産物またはその塩は、体内で化合物の生理活性な形である。一例において、プロドラッグは、インビボで生理活性な形で放出されてもよい。他の例では、生理活性な代謝産物は思いがけなく発見される。すなわち、それ自体はプロドラッグ設計ではないものが実施される。本発明の化合物の代謝産物の活性のアッセイは、この開示を考慮すると当業者に公知である。
【０１８０】
さらに、本発明の化合物は、水、エタノールなどの薬学的に受容可能な溶媒で溶媒和物として、また非溶媒和物としても存在可能である。一般的に、溶媒和形体は、本発明の目的に関して、非溶媒和形体と同等であると考えられる。
【０１８１】
さらに、本発明はコンビナトリアルケミストリーを含む標準有機合成技術を用いることによって、あるいはバクテリア消化法、代謝、酵素変換などの生物学的技術を用いることによって製造される化合物を包括するものである。
【０１８２】
本明細書で使用する「処置すること」または「処置」は、ヒトの疾患状態の処置を包括する。疾患状態は、異常な細胞増殖および侵潤を特徴とし、（ｉ）ヒトに起こる疾患状態を予防すること、特にそのようなヒトが疾患状態になりやすくなっているが、まだそうであると診断されていない状態、（ｉｉ）疾患状態を阻害すること、すなわちその進行を阻止すること、および（ｉｉｉ）疾患状態を軽減すること、すなわち疾患状態の抗体を起こすことの少なくとも１個を含む。当該分野で公知のように、全身のための適正化対局所的な送達、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与のとき間、薬物相互作用および状態の発病度は、必要であり、当業者によって一般的な実験によって確かめられるであろう。
【０１８３】
当業者は、ある結晶化タンパク質−リガンド複合体、特に、ｐ７０Ｓ６−またはＡｋｔ−４−リガンド複合体とこれらに対応するＸ線構造座標を、本明細書に記載するキナーゼの生体活性を理解するのに有益な新しい構造情報を明らかにするために、使用することができることを理解するであろう。同様に、前記タンパク質の重要な構造的特徴、特にリガンド結合部位の形は、キナーゼの選択的調節因子を設計または同定する方法において、および類似の特徴を持つ他のタンパク質の構造の解明において有用である。このような、それらのリガンド成分として本発明の化合物を有するタンパク質−リガンド複合体は、本発明の局面である。
【０１８４】
同様に、適切なＸ線線質（ｑｕａｌｉｔｙ）結晶を、キナーゼの活性に結合し調整しうる候補因子を同定する方法の一部として使用できることは、当業者に理解されるであろう。該方法は、以下の局面を特徴とする。ａ）適切なコンピュータ・プログラムに、立体構造におけるキナーゼのリガンド結合ドメインを規定する情報を導入し（たとえば、先に記載したように、適切なＸ線線質結晶から得られるＸ線構造座標によって規定する）、コンピュータ・プログラムはリガンド結合ドメインの三次元構造のモデルを造り、ｂ）コンピュータ・プログラム内の候補因子の三次元構造のモデルを導入し、ｃ）リガンド結合ドメインのモデル上に候補因子のモデルを重ね合わせ、およびｄ）候補因子モデルがドメインをリガンドに空間的にあてはまるかどうか評価する。局面ａ〜ｄは必ずしもここで記載した順番で行われる必要はない。該方法は、さらに、三次元構造モデルで、コンピュータ・モデルと併用して可能性のある候補因子を選択して、合理的な薬剤設計を行うことを伴ってもよい。
【０１８５】
さらに、前記方法はさらに、リガンド結合ドメインに空間的に当てはまると決定された候補因子を、キナーゼ調整用の生体活性アッセイにおいて使用し、該アッセイ中で候補因子がキナーゼ活性を調節するかどうか測定することを伴ってもよいことを当業者は理解するであろう。また、該方法は、キナーゼ活性を調節するために、決定された候補因子を、先に記載したような、キナーゼ調節によって処置しうる状態を患っている哺乳動物に投与することも含んでもよい。
【０１８６】
また、当業者は、本発明の化合物は、キナーゼのリガンド結合ドメインを含む分子または分子複合体に関連して、試験薬の能力を評価する方法において使用することができることを理解するであろう。そのような方法は以下の局面を特徴とする。ａ）適切なキナーゼのＸ線線質結晶から得られる構造座標を使用して、嚢を結合するキナーゼのコンピュータ・モデルを造り、ｂ）計算アルゴリズムを使用して、試験薬と嚢を結合するコンピュータ・モデルとの間で適合操作を行い、ｃ）適合操作の結果を分析し、試験薬と嚢を結合するコンピュータ・モデルとの間の関係を定量化する。
【０１８７】
米国化学協会の部門であるＣＡＳは、科学者にオンラインおよびウェブでの化学関連研究データへのアクセスを提供する、世界のリーダーの１つである。ＣＡＳは、世界で最も大きく最も包括的な化学情報のデータベース、検索要約、約９，０００件の化学雑誌からの記事、議事録および化学、ライフサイエンスおよび多くの他の分野に関連するその他の出版物の１つを造っている。この出願で、ある化合物は、ＣＡＳ登録識別子を使用して記載している。ＣＡＳ登録識別子に対応させて、これらの化合物の構造を以下に記載する。
【０１８８】
【化１４】
2007534687.tif 000017
【０１８９】
【化１５】
2007534687.tif 000018
【０１９０】
【化１６】
2007534687.tif 000019
。
【０１９１】
一般的投与
本発明の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩の、純粋な形態または適正な薬学的組成物での投与は、任意の認められた投与様式または類似の利用を提供する薬剤を介して行うことができる。したがって、投与は、たとえば、錠剤、坐剤、ピル、軟弾性および硬ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液または噴霧剤などの固体、半固体、凍結乾燥粉末または液体剤形の形、好ましくは正確な投薬量の単回投与に適した単位投薬形態で、たとえば、経口的に、経鼻的に、非経口的（静脈内、筋肉内または皮下的）に、局所的に、経皮的に、膣内に、膀胱内に、クモ膜下槽内にまたは直腸内に行うことができる。
【０１９２】
組成物は、本発明の化合物を、活性剤として含み、さらに、少なくとも１個の他の従来からの医薬用キャリアまたは賦形剤、たとえば、薬剤、医薬製剤、補助剤などを含んでもよい。本発明の組成物は、一般的に癌を処置している患者に投与される、抗癌性のまたは他の薬剤と組み合わせて使用してもよい。補助剤は、防腐剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、乳化剤、調剤用因子を含む。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、たとえば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などにより確保することができる。また、等張剤、たとえば、糖類、塩化ナトリウムなどを含むのが望ましくあり得る。注射可能な剤形の長時間の吸収は、吸収を遅らせる物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの使用によってもたらされる。
【０１９３】
所望するなら、本発明の薬学的組成物は、浸潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、酸化防止剤などの少量の補助剤、たとえば、クエン酸、ソルビタンモノステアレート、トリエタノールアミンオレエート、ブチル化ヒドロキシトルエンなどを含んでもよい。
【０１９４】
非経口注射に適切な組成物は、無菌注射溶液または分散液へ復元するために、生理学的に許容しうる無菌の水性または非水性溶液、分散液、懸濁液、または乳化液を含んでもよい。適切な水性および非水性キャリア、希釈剤、溶媒または賦形剤の例として、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンなど）、これらの適切な混合物、植物油（オリーブ油など）およびオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルが挙げられる。適正な流動性を、たとえば、レシチンのような皮膜の使用、懸濁液の場合要求される粒径の維持、および界面活性剤の使用によって、保つことができる。
【０１９５】
好ましい投与経路の１つとして、処置すべき疾患の重症度の程度により調整することができる、従来からの毎日投与法を使用した経口投与がある。  
【０１９６】
経口投与用の固形剤形として、カプセル、錠剤、ピル、粉末、顆粒が挙げられる。そのような固形剤形では、活性化合物は、在来の不活性賦形剤（またはキャリア）（たとえばクエン酸ナトリウムまたはリン酸ジカルシウム）、（ａ）充填剤または増量剤（たとえば、デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトールおよびクエン酸）、（ｂ）結合剤（たとえば、セルロース誘導体、デンプン、アルギネート（ａｌｉｇｎａｔｅ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカシアゴム）、（ｃ）保湿剤（たとえばグリセロール）、（ｄ）崩壊剤（たとえば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、複合体シリケートおよび炭酸ナトリウム）、（ｅ）溶液リターダー（パラフィン）、（ｆ）吸着促進剤（四級アンモニウム化合物）、（ｇ）湿潤剤（セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、ステアリン酸マグネシウムなど）、（ｈ）吸着剤（たとえば、カオリンおよびベントナイト）および（ｉ）潤滑剤（たとえば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）またはこれらの混合物の少なくとも１個と混合される。カプセル、錠剤、およびピルの場合、剤形は、緩衝化剤も含んでよい。
【０１９７】
前記固形剤形は、コーティングおよびシェル（例えば、腸溶コーティングおよび当該分野で周知のその他のもの）により調製してもよい。それらは、制圧剤を含んでもよく、活性化合物または組成物を、遅延された様式で腸管の特定の部分で放出するような組成物とすることもできる。使用することのできる埋め込み組成物の例として、重合体物質およびワックスが挙げられる。また、活性化合物は、もし適正であれば、１種以上の前記賦形剤とともに、マイクロカプセル化形体とすることもできる。
【０１９８】
経口投与用の液体剤形として、薬学的に受容可能な乳化液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤がある。そのような剤形は、たとえば、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および場合によっては薬学的に受容可能な補助剤を、たとえば、水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、グリセロール、エタノールなどのキャリア；たとえば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミドのような可溶化剤および乳化剤；油、特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ひまし油およびごま油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステル；またはこれらの物質の混合物などの中に、溶解、懸濁などすることによって、溶液または懸濁液を形成して、製造することができる。
【０１９９】
活性化合物のほかに、懸濁液は、懸濁剤、たとえば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、ミクロ結晶性セルロース、アルミニウムメタ水酸化物、ベントナイト、寒天およびトラガカント、またはこれらの物質の混合物などを含んでもよい。
【０２００】
直腸投与用の組成物は、たとえば、坐剤であり、これは、本発明の化合物と、たとえば、常温で固体であるが、体温では液体であり、したがって、適切な体腔内で溶け、その中の活性成分を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスのような適切な非刺激性賦形剤またはキャリアとを混合することによって、製造することができる。
【０２０１】
本発明の化合物の局所投与用の剤形は、軟膏剤、粉末、スプレー剤および吸入剤がある。活性化合物は、無菌条件で、生理学的に許容しうるキャリアと混合され、任意の防腐剤、緩衝剤または噴霧剤が必要な場合もある。眼科用処方物、眼用軟膏、粉末および溶液もまた本発明の範囲内であることが意図される。
【０２０２】
一般的に、投与の意図される様式に依存して、薬学的に受容可能な組成物は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、約１重量％〜約９９重量％、そして適切な薬学的に受容可能な賦形剤を９９重量％〜１重量％含む。一例において、組成物は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を約５重量％〜約７５重量％含み、その残りが薬学的に受容可能な賦形剤である。
【０２０３】
このような剤形の実際の製造方法は、当業者に公知であり、あるいは明らかである。たとえば、ＲｅｍｉｎｇｔｏＮ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．，（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９０）を参照のこと。投与すべき組成物は、本発明の教示に従った疾患状態の処置のために、いかなる場合も、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む。
【０２０４】
本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、治療有効量で投与されるが、この量は、使用される特定の化合物の活性、代謝安定性および化合物の作用の長さ、年齢、体重、身体全体の健康状態、性別、食事、投与様式と時間、排出速度、薬の組み合わせ、特定の疾患状態の重症度、および治療中のホストを始めとする種々の要因によって変化しうる。本発明の化合物は、約０．１〜約１，０００ｍｇ／日の範囲内の用量レベルで患者に投与することができる。体重が約７０ｋｇの正常なヒト成人には、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲の用量が例示される。しかし、使用される特定の用量は、変更可能である。たとえば、用量は、患者の要求、処置すべき状態の重症度、および使用される化合物の医薬的活性を含む数多くの要因に依存しうる。特定の患者のための最適用量の決定は、当業者には周知である。
【０２０５】
本発明の化合物のスクリーニング剤としての有用性
たとえば、ｐ７０Ｓ６および／またはＡｋｔ受容体キナーゼに結合する候補因子をスクリーニングする方法において、本発明の化合物を使用するために、タンパク質を支持体に結合し、本発明の化合物をアッセイに加える。あるいは、本発明の化合物を支持体に結合し、タンパク質を加える。探索され得る新規な結合因子のうちでの候補因子のクラスには、化学ライブラリー、ペプチドアナログのスクリーニングで同定された特定の抗体、非天然結合因子を含む。特に興味深いのは、ヒト細胞に低毒性である候補因子のためのスクリーニングアッセイである。この目的のために、インビトロでラベルされたタンパク質のタンパク質結合アッセイ、電気泳動移動シフトアッセイ、タンパク質結合用のイムノアッセイ、機能的アッセイ（リン酸化アッセイなど）などを含む、多種多様のアッセイを使用してもよい。
【０２０６】
たとえば、ｐ７０Ｓ６Ｋおよび／またはＡｋｔＫタンパク質への候補因子の結合の決定は、数多くの方法でなされ得る。一例において、候補因子（本発明の化合物）を、たとえば、蛍光または放射性部分でラベルし、結合を直接測定する。たとえば、これは、ｐ７０Ｓ６Ｋおよび／またはＡｋｔＫタンパク質の全てまたは一部を固体支持体に付着し、ラベル化された薬剤（たとえば、少なくとも１個の原子が検出可能な同位元素によって置き換えられている本発明の化合物）を加え、余分の試薬を洗い、ラベルの量が固体支持体上に存在するか否かを決定することによって、行うことができる。当該分野で公知の種々のブロッキング工程および洗浄工程を利用してもよい。
【０２０７】
本明細書で「ラベル化」は、化合物を、たとえば、放射性同位体、蛍光タグ、酵素、抗体、磁気粒子のような粒子、化学発光タグ、または特定の結合分子などの検出可能な信号を提供するラベルで直接または間接的にラベル化することを意味する。特定の結合分子として、ビオチンとストレプトアビジン、ジゴキシンと抗ジゴキシンなどのペアが挙げられる。特定の結合部材のために、相補的部材が、先に概要を述べたように、公知の手順に従って検出を提供する分子で、通常ラベル化される。ラベルは検出可能な信号を直接または間接的に提供することができる。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、成分の１個のみがラベル化される。たとえば、ｐ７０Ｓ６Ｋおよび／またはＡｋｔＫタンパク質を、１２５Ｉを使用して、または蛍光体とともに、チロシン位置でラベル化してもよい。あるいは１つより多い成分を、タンパク質用の１２５Ｉ、および、たとえば、候補因子に対して蛍光体を使用して、異なるラベルでラベル化してもよい。
【０２０９】
また、本発明の化合物は、追加の薬剤候補をスクリーニングするための競合物質（ｃｏｍｐｅｔｉｔｏｒ）として使用してもよい。本明細書で使用される「候補生理活性剤」または「薬剤候補」または文法的に等価のものは、例えば、タンパク質、オリゴペプチド、有機小分子、多糖類、ポリヌクレオチドなどの生理活性を試験すべき任意の分子である。それらは、細胞増殖表現型または核酸配列およびタンパク質配列の両方を含む、細胞増殖配列の発現を、直接または間接的に変化しうるものである。その他の場合は、細胞増殖タンパク質結合および／または活性の変化をスクリーニングする。タンパク質結合または活性をスクリーニングする場合、いくつかの実施形態では、特定のタンパク質に結合することがすでに知られている分子を排除する。本明細書に記載されるアッセイの例示的な実施形態は、内因的な天然の状態では標的タンパク質に結合しない候補因子も含み、ここでは「外因性」因子という。一例において、外因性因子は、さらに、ｐ７０Ｓ６Ｋおよび／またはＡｋｔＫに対する抗体も排除する。
【０２１０】
候補因子は、通常、約１００ダルトンを超え、約２，５００ダルトン未満の分子量を有する有機分子であるが、多数の化学薬品のクラスを包含する。候補因子は、タンパク質、特に水素結合および親油性結合との構造的相互作用に必要な官能基を含み、通常少なくともアミン、カルボニル、ヒドロキシル、エーテルまたはカルボキシル基、たとえば、少なくとも２個の官能性化学基を含む。候補因子は、１以上の上記官能基で置換されている環状炭素またはヘテロシクリル構造および／または芳香族またはポリ芳香族構造を含むことが多い。また、候補因子は、ペプチド、糖類、脂肪酸、ステロイド、プリン、ピリミジン、これらの誘導体、構造アナログまたは混合物などの生体分子にも見出される。
【０２１１】
候補因子は、合成または天然化合物のライブラリーを含む多様な供給源から得られる。たとえば、数多くの方法が、無作為オリゴヌクレオチドの発現を含む、多様な有機化合物および生体分子の無作為合成および定方向合成のために利用可能である。あるいは、細菌、真菌、植物および動物抽出物の形態での天然化合物のライブラリーも、入手可能であり、あるいは簡単に製造される。さらに、天然生成あるいは合成生成されたライブラリーおよび化合物は、従来の化学的、物理的および生化学的方法によって簡単に改変される。公知の医薬剤は、アシル化、アルキル化、エステルか、アミド化のような、定方向あるいは無作為な化学改変に供され得、構造アナログを生成してもよい。
【０２１２】
一例において、候補因子の結合は、競合結合アッセイを使用して、測定してもよい。この例では、競合物質は、抗体、ペプチド、結合パートナー、リガンドなどのようなｐ７０Ｓ６Ｋおよび／またはＡｋｔＫに結合することが知られている、結合部分である。特定の環境下では、候補因子に置き換わる結合部位を持つ、候補因子と結合部分との間の競合結合が存在し得る。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、候補因子がラベル化される。候補因子または競合物質、あるいは両方を、先ず、ｐ７０Ｓ６Ｋおよび／またはＡｋｔＫタンパク質に、もし存在すれば結合させるに充分な時間をかけて加える。インキュベーションを、最適活性を促進する任意の温度、通常４℃と４０℃の間で行い得る。
【０２１４】
インキュベーション期間は、最適活性のために選択されるが、高スループットのスクリーニングを促進するために最適化されてもよい。普通、０．１〜１時間の間で充分である。過剰の試薬を、一般的に除去するか、または洗い流す。次いで第二成分を加え、結合を示す、ラベル化成分の存在または非存在を見極める。
【０２１５】
一例において、先ず、競合物質を加え、続けて候補因子を加える。競合物質の置き換えは、候補因子がｐ７０Ｓ６Ｋおよび／またはＡｋｔＫへ結合していることを示し、したがって、ｐ７０Ｓ６Ｋおよび／またはＡｋｔＫへ結合し得、その活性を潜在的に調整しうる。この実施形態では、どちらかの成分がラベル化されうる。したがって、たとえば、競合物質がラベル化される場合、洗浄液中のラベルの存在は、因子による置き換えがあったことを示す。あるいは、候補因子をラベル化する場合は、支持体上のラベルの存在が置き換えを示す。
【０２１６】
代替的な実施形態では、候補因子を先ず加え、インキュベーションし、洗浄し、続いて競合物質を加える。競合物質による結合が存在しないことは、候補因子が、ｐ７０Ｓ６Ｋおよび／またはＡｋｔＫにより高い親和性で結合していることを示す。したがって、候補因子をラベル化する場合、競合物質結合の欠如に加えて、支持体上のラベルの存在は、候補因子がｐ７０Ｓ６Ｋおよび／またはＡｋｔＫに結合しうることを示し得る。
【０２１７】
ｐ７０Ｓ６Ｋおよび／またはＡｋｔＫの結合部位を同定することは、価値があることかもしれない。これは、種々の方法で行うことができる。１つの実施形態では、一度ｐ７０Ｓ６Ｋおよび／またはＡｋｔＫが、候補因子へ結合すると同定されると、ｐ７０Ｓ６Ｋおよび／またはＡｋｔＫは、断片化または改変され、結合に必要な成分を同定するためにアッセイは繰り返される。
【０２１８】
調整は、上のように、候補因子をｐ７０Ｓ６Ｋおよび／またはＡｋｔＫと組み合わせる工程と、ｐ７０Ｓ６Ｋおよび／またはＡｋｔＫの生体活性における変化を測定する工程とを含む、ｐ７０Ｓ６Ｋおよび／またはＡｋｔＫの活性を調節しうる候補因子をスクリーニングすることによって、実験される。したがって、この実施形態では、候補因子は、両方に結合（これは必ずしも必要ではないが）し、そして本明細書で規定する生物学的または生化学的活性を変化させるはずである。該方法は、細胞生存能力、形態などにおける変化に関し、細胞のインビトロスクリーニング方法もインビボスクリーニング方法も含む。
【０２１９】
あるいは、天然のｐ７０Ｓ６Ｋおよび／またはＡｋｔＫに結合するが、改変ｐ７０Ｓ６Ｋおよび／またはＡｋｔＫには結合できない薬剤候補を同定するために、差次的スクリーニングを使用してもよい。
【０２２０】
アッセイでは、ポジティブコントロールとネガティブコントロールとが使用され得る。たとえば、全てのコントロールおよび試験試料を、少なくとも三連で行い、統計的に有意な結果を得る。試料のインキュベーションは、因子がタンパク質に結合するのに充分な時間行う。インキュベーションに続いて、試料を洗浄して、非特異的な結合物質を無くし、そして結合の量、一般的にラベル化された試薬を測定する。たとえば、放射性ラベルを使用する場合、結合化合物の量を測定するために、シンチレーションカウンターで、試料をカウントすることができる。
【０２２１】
種々の他の試薬をスクリーニングアッセイに含ませることができる。これらとして、塩、アルブミンのような中性タンパク質、洗浄剤などのような試薬が挙げられ、これらは、最適なタンパク質−タンパク質結合を促進するおよび／または非特異的もしくはバックグラウンド相互作用を減らすために使用されてもよい。また、プロテアーゼインヒビター、ヌクレアーゼインヒビター、抗菌剤など、その他の方法でアッセイの効率を改善する試薬を使用してもよい。成分の混合物は、要求される結合を提供する、任意の順序で加えることができる。
【０２２２】
本明細書で記載する、ｐ７０Ｓ６Ｋおよび／またはＡｋｔＫの生体活性を理解するために有用な新しい構造情報を明らかにするために、特定の結晶化タンパク質リガンド複合体、特に、ｐ７０Ｓ６Ｋ−および／またはＡｋｔＫ−リガンド複合体、およびそれらに対応するＸ線構造座標を、使用することができることを、当業者は理解するであろう。同様に、前記タンパク質、特にリガンド結合部位の形状の重要な構造特徴は、ｐ７０Ｓ６Ｋおよび／またはＡｋｔＫの選択的調節因子を設計または同定する方法において、および類似の特徴を持つ他のタンパク質の構造を解明する上で有用である。このような複合体のリガンドも、本明細書に記載する本発明の化合物を含み得る。
【０２２３】
同様に、当業者は、そのような適切なＸ線線質結晶は、ｐ７０Ｓ６Ｋおよび／またはＡｋｔＫに結合し、その活性を調節しうる候補因子を同定する方法の一部として使用することができることを、理解するであろう。そのような方法は、以下の局面を特徴とする：ａ）適切なコンピュータ・プログラムに、立体構造におけるｐ７０Ｓ６Ｋおよび／またはＡｋｔＫのリガンド結合ドメインを規定する情報を導入し（たとえば、先に記載したように、適切なＸ線線質結晶から得られるＸ線構造座標によって規定する）、ここで、コンピュータ・プログラムはリガンド結合ドメインの三次元構造のモデルを造り、ｂ）コンピュータ・プログラム内の候補因子の三次元構造のモデルを導入し、ｃ）リガンド結合ドメインのモデル上に候補因子のモデルを重ね合わせ、およびｄ）候補因子モデルがドメインをリガンド結合ドメインに空間的に適合するか否かを評価する。局面ａ〜ｄは必ずしもここで記載した順番で行われる必要はない。このような方法は、さらに、三次元構造モデルにより合理的な薬剤設計を行い、そしてコンピュータ・モデルと併用して可能性のある候補因子を選択することを伴ってもよい。
【０２２４】
さらに、このような方法はさらに、リガンド結合ドメインに空間的に適合すると決定された候補因子を、ｐ７０Ｓ６Ｋおよび／またはＡｋｔＫ調整についての生体活性アッセイにおいて使用し、該アッセイ中で候補因子がｐ７０Ｓ６Ｋおよび／またはＡｋｔＫ活性を調節するか否かを決定することを伴ってもよいことを当業者は理解するであろう。また、このような方法は、ｐ７０Ｓ６Ｋおよび／またはＡｋｔＫ活性を調節することが決定された候補因子を、先に記載したような、ｐ７０Ｓ６Ｋおよび／またはＡｋｔＫ調整によって処置しうる状態を患っている哺乳動物に投与することも含んでもよい。
【０２２５】
また、当業者は、試験因子がｐ７０Ｓ６Ｋおよび／またはＡｋｔＫのリガンド結合ドメインを含む分子または分子複合体に会合する能力を評価する方法において、本発明の化合物が使用され得ることを理解するであろう。そのような方法は以下の局面を特徴とする：ａ）適切なｐ７０Ｓ６Ｋおよび／またはＡｋｔＫのＸ線線質結晶から得られる構造座標を使用して、ｐ７０Ｓ６Ｋおよび／またはＡｋｔＫ結合ポケットのコンピュータ・モデルを造り、ｂ）計算アルゴリズムを使用して、試験因子と結合ポケットのコンピュータ・モデルとの間であてはめ操作を行い、ｃ）あてはめ操作の結果を分析し、試験薬と結合ポケットのコンピュータ・モデルとの間の関係を定量化する。
【０２２６】
（略記号およびそれらの定義）
以下の略記号および語句は、全体にわたり表に示される意味を有する。
【０２２７】
【化１７】
2007534687.tif 000020
【０２２８】
【化１８】
2007534687.tif 000021
【０２２９】
【化１９】
2007534687.tif 000022
。
【０２３０】
（化合物の合成）
スキーム１は、本発明の化合物の一般的な合成経路を示し、これに限定されることを意図されない。引き続き、この一般的合成概要に対する特定の実施例を記載する。以下の一般化において、たとえば、加えられる試薬、触媒、溶媒、反応温度などの特定の反応条件または詳細を記載しない。提供される特定の実施例に伴う一般的経路は、当業者が本発明の化合物を合成するのに、充分な情報を含む。
【０２３１】
スキーム１は、一般的に、式Ｉおよび式ＩＩの化合物を、例えば、直線的経路で製造できることを示す。たとえば、脱離基「Ｌ」を有する、アミノ置換ピラゾロピリミジン１（またはプリンまたはピロロピリミジン）を、置換ピペラジン／ピペリジン２と無水溶媒中で反応させ、脱離基を置換ピペラジン／ピペリジンによって置き換えるように、式Ｉおよび式ＩＩの、必要に応じて置換されるＢで置換する。充分な時間加熱した後、反応によって、化合物３（式中、Ｌはアミンであり、Ｘ２１、Ｘ２２、Ｘ２３、ｎ、ＲおよびＲ２１〜Ｒ３２は先に示した通り）を得る。
【０２３２】
（スキーム１）
【０２３３】
【化２０】
2007534687.tif 000023
当業者は、スキーム１に関連する記載は、一般化されたものであり、本発明の化合物を製造するために使用できる工程の他の組み合わせおよびアプローチがあることを、認めるであろう。以下に続く実施例は、例示的な本発明の化合物を製造するさらに詳しい説明を提供する。
【実施例】
【０２３４】
以下の実施例は、先に記載した発明を使用する方法を、さらに詳しく説明するために役立ち、本発明の種々の局面を実施するための意図でのベストモードを記載するものである。これらの実施例は、本発明の真の範囲を限定するために提供されるものではなく、説明のために提供するものであることは、理解される。本明細書で引用した全ての文献は、参考として、その全体が本明細書に援用される。一般的に、各実施例は、対応する多段合成スキームにより記載される。以下の特定の実施例は、類似の方法で製造された化合物のリストである。
【０２３５】
実施例１：６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−９Ｈ−プリン
エタノール（２ｍＬ）の６−クロロ−９Ｈ−プリン（６０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）および１−フェニルピペリジン（６３ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で３時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。沈殿物をろ過し、エタノールで洗浄し、乾燥して６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−９Ｈ−プリン（７７ｍｇ，収率７１％）を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １３．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．２６（ｍ，４Ｈ）；Ｃ１５Ｈ１６Ｎ６に対するＭＳ（ＥＳＩ）：２８１（ＭＨ＋）。
【０２３６】
同じまたは類似の合成技術および／または代替的な試薬を使用して、以下の本発明の化合物を製造した。
【０２３７】
６−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−９Ｈ−プリン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １３．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．３２（ｍ，４Ｈ）；Ｃ１５Ｈ１６Ｎ６に対するＭＳ（ＥＳＩ）：２８１（ＭＨ＋）．；Ｃ１５Ｈ１５ＣｌＮ６に対するＭＳ（ＥＳＩ）：３１５（ＭＨ＋）。
【０２３８】
６−［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−９Ｈ−プリン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １３．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０７−７．０３（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．０９（ｍ，４Ｈ）；Ｃ１５Ｈ１５ＣｌＮ６に対するＭＳ（ＥＳＩ）：３１５（ＭＨ＋）。
【０２３９】
６−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−９Ｈ−プリン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １３．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．１７−６．９６（ｍ，４Ｈ），４．３８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．１２（ｍ，４Ｈ）；Ｃ１５Ｈ１５ＦＮ６に対するＭＳ（ＥＳＩ）：２９９（ＭＨ＋）。
【０２４０】
６−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−９Ｈ−プリン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １３．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），６．８３（ｄ，２Ｈ），４．３５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｍ，４Ｈ）；Ｃ１６Ｈ１８Ｎ６Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：３１１（ＭＨ＋）。
【０２４１】
６−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−９Ｈ−プリン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １３．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），６．９９−６．８４（ｍ，４Ｈ），４．３５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｍ，４Ｈ）；Ｃ１６Ｈ１８Ｎ６Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：３１１（ＭＨ＋）。
【０２４２】
６−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−９Ｈ−プリン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １３．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ），４．３５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．２６（ｍ，４Ｈ）；Ｃ１５Ｈ１５ＣｌＮ６に対するＭＳ（ＥＳＩ）：３１５（ＭＨ＋）。
【０２４３】
６−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−９Ｈ−プリン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １３．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．０９−６．９９（ｍ，４Ｈ），４．３５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．２０（ｍ，４Ｈ）；Ｃ１５Ｈ１５ＦＮ６に対するＭＳ（ＥＳＩ）：２９９（ＭＨ＋）。
【０２４４】
６−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−９Ｈ−プリン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １３．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．３８（ｍ，４Ｈ）；Ｃ１６Ｈ１５Ｆ３Ｎ６に対するＭＳ（ＥＳＩ）：３４９（ＭＨ＋）。
【０２４５】
６−（４−ｏ−トリルピペラジン−１−イル）−９Ｈ−プリン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １３．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．９７−２．９４（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）；Ｃ１６Ｈ１８Ｎ６に対するＭＳ（ＥＳＩ）：２９５（ＭＨ＋）。
【０２４６】
実施例２：４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
エタノール（２ｍＬ）中の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（６０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）および１−フェニルピペラジン（６３ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌し、室温まで冷却した。沈殿物をろ過し、メタノールで洗浄し、乾燥して、４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７４ｍｇ，収率６８％）を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），４．０３（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｍ，４Ｈ）；Ｃ１６Ｈ１７Ｎ５に対するＭＳ（ＥＳＩ）：２８０（ＭＨ＋）。
【０２４７】
同じまたは類似の合成技術および／または代替的な試薬を使用して、以下の本発明の化合物を製造した。
【０２４８】
４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），４．０２（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｍ，４Ｈ）；Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＮ５に対するＭＳ（ＥＳＩ）：３１４（ＭＨ＋）。
【０２４９】
４−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．１１（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）；Ｃ１７Ｈ１９Ｎ５に対するＭＳ（ＥＳＩ）：２９４（ＭＨ＋）。
【０２５０】
４−｛４−［２−（メチルオキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．００−６．８４（ｍ，４Ｈ），６．６４（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｍ，４Ｈ）；Ｃ１７Ｈ１９Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：３１０（ＭＨ＋）。
【０２５１】
４−｛４−［３−（メチルオキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｍ，４Ｈ）；Ｃ１７Ｈ１９Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：３１０（ＭＨ＋）。
【０２５２】
４−｛４−［４−（メチルオキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｍ，４Ｈ）；Ｃ１７Ｈ１９Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：３１０（ＭＨ＋）。
【０２５３】
４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｍ，４Ｈ）；Ｃ１７Ｈ１６Ｆ３Ｎ５に対するＭＳ（ＥＳＩ）：３１４（ＭＨ＋）。
【０２５４】
４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン：（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  １１．７５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．００（ｍ，５Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４．０８−３．９８（ｔ，４Ｈ），３．２６−３．１８（ｔ，４Ｈ）；Ｃ１６Ｈ１６ＦＮ５に対するＭＳ（ＥＳＩ）：２９８（ＭＨ＋）。
【０２５５】
４−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  １１．７０（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．０２−６．９２（ｄ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，４Ｈ），３．２０（ｓ，４Ｈ）；Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＮ５に対するＭＳ（ＥＳＩ）：３１４（ＭＨ＋）。
【０２５６】
４−［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  １１．６５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２２−  ７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｔ，４Ｈ），３．１２（ｔ，４Ｈ）；Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＮ５に対するＭＳ（ＥＳＩ）：３１４（ＭＨ＋）。
【０２５７】
４−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  １１．７０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．２２  -６．８４（ｍ，５Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，４Ｈ），３．１８（ｓ，４Ｈ）；Ｃ１６Ｈ１６ＦＮ５に対するＭＳ（ＥＳＩ）：２９８（ＭＨ＋）。
【０２５８】
実施例３：４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
エタノール（２ｍＬ）中の４−クロロ（ｃｈｏｒｏ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（６０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ，Ｒ．Ｋ．Ｒｏｂｉｎｓ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５６，７８，７８４−７９０）に、ジイソプロピルエチルアミン（５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）および１−フェニルピペラジン（６３ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。沈殿物をろ過し、メタノールで洗浄し、乾燥して、４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（６８ｍｇ，収率６２％）を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １３．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｍ，４Ｈ）；Ｃ１５Ｈ１６Ｎ６に対するＭＳ（ＥＳＩ）：２８１（ＭＨ＋）。
【０２５９】
同じまたは類似の合成技術および／または代替的な試薬を使用して、以下の本発明の化合物を製造した。
【０２６０】
４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １３．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｍ，４Ｈ）；Ｃ１５Ｈ１５ＣｌＮ６に対するＭＳ（ＥＳＩ）：２８１（ＭＨ＋）。
【０２６１】
４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １３．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｍ，４Ｈ）；Ｃ１６Ｈ１５Ｆ３Ｎ６に対するＭＳ（ＥＳＩ）：３４９（ＭＨ＋）。
【０２６２】
４−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １３．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）；Ｃ１６Ｈ１８Ｎ６に対するＭＳ（ＥＳＩ）：２９５（ＭＨ＋）。
【０２６３】
４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １３．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）；Ｃ１６Ｈ１７ＣｌＮ６に対するＭＳ（ＥＳＩ）：３２９（ＭＨ＋）。
【０２６４】
実施例４：４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
クロロホルム（５ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２７０ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ，Ｒ．Ｂａｄｇｅｒ，Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９６５，１８，１２６７−１２７０）に、塩化オキサリル（０．２３ｍＬ，２．６８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．０５ｍＬ）を加え、混合物を８時間還流した。反応時間の最初の４時間に、さらに塩化オキサリル（１．７ｍＬ）およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）に加え、酢酸エチルで抽出した（３×３０ｍＬ）。有機層を、５％塩化リチウム（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１３０ｍｇ，収率４３％）を褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．７５（ｓ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）；Ｃ６Ｈ５ＣｌＮ４に対するＭＳ（ＥＳＩ）：１６９（ＭＨ＋）。
【０２６５】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１２５ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（９６ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン（１５６ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。沈殿物をろ過し、メタノールで洗浄し、乾燥して４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３６ｍｇ，収率１４％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １３．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｍ，４Ｈ），３．００（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）；Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮ６に対するＭＳ（ＥＳＩ）：３４３（ＭＨ＋）。
【０２６６】
同じまたは類似の合成技術および／または代替的な試薬を使用して、以下の本発明の化合物を製造した。
【０２６７】
４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ８．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ），３．９８（ｓ，４Ｈ），３．４０（ｓ，４Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），Ｃ１６Ｈ１７ＣｌＮ６に対するＭＳ（ＥＳＩ）：３９０（ＭＨ＋）
３−メチル−４−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）：δ  ８．５０（ｓ，１Ｈ  ），７．２２−６．８８（ｍ，５Ｈ），４．２２（ｓ，４Ｈ），３．２２（ｓ，４Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）；Ｃ１７Ｈ２０Ｎ６に対するＭＳ（ＥＳＩ）：３１０（ＭＨ＋）。
【０２６８】
実施例５：４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
塩化チオニル（５ｍＬ）中の３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（８２ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，ドイツ特許１９６６６４０，１９７３）に、ＤＭＦ（７６ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間還流した。混合物を濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）に加え、酢酸エチルで抽出した（３×３０ｍＬ）。有機層を５％塩化リチウム（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して４−クロロ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（６５ｍｇ，９０％収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．７３（ｓ，１Ｈ），３．０５（ｑ，２Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）；Ｃ７Ｈ７ＣｌＮ４に対するＭＳ（ＥＳＩ）：１８３（ＭＨ＋）。
【０２６９】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−クロロ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（６０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（４５ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）および１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン（８３ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残った固体をメタノールで洗浄し、乾燥して４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５３ｍｇ，収率４５％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １３．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｍ，４Ｈ），３．００（ｍ，６Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ）；Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＮ６に対するＭＳ（ＥＳＩ）：３５７（ＭＨ＋）。
【０２７０】
同じまたは類似の合成技術および／または代替的な試薬を使用して、以下の本発明の化合物を製造した。
【０２７１】
４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １３．３６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ），３．８０（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｑ，２Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ）；Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮ６に対するＭＳ（ＥＳＩ）：３４３（ＭＨ＋）。
【０２７２】
４−｛４−［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １３．３４（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｍ，４Ｈ）２．９７（ｑ，２Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ）；Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：３７３（ＭＨ＋）。
【０２７３】
４−［４−（３−クロロフェニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １２．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），６．６７（ｔ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，１Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｑ，２Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ）；Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＮ６に対するＭＳ（ＥＳＩ）：３５７（ＭＨ＋）。
【０２７４】
４−［５−（３−クロロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １２．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，１Ｈ），６．５３（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，１Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｄ，１Ｈ），３．０９−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｑ，２Ｈ），１．３６（ｔ，３Ｈ）；Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＮ６に対するＭＳ（ＥＳＩ）：３５６（ＭＨ＋）。
【０２７５】
４−（４−｛３−クロロ−４−［（２−モルホリン−４−イル−エチル）オキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ），４．４３（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．４２−３．３７（ｍ，６Ｈ），３．２３（ｑ，２Ｈ），１．４４（ｔ，３Ｈ）。
【０２７６】
２−クロロ−４−［４−（３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−５−メチルフェノール：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．０２（ｑ，２Ｈ），２．９９（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ）；Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：３７３（ＭＨ＋）。
【０２７７】
３−（｛２−クロロ−４−［４−（３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−５−メチルフェニル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミントリフルオロ酢酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），４．１５（ｔ，２Ｈ），３．３９（ｔ，２Ｈ），３．１６（ｑ，２Ｈ），３．０２（ｔ，４Ｈ），２．９６（ｓ，６Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ３２ＣｌＮ７Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：４５８（ＭＨ＋）。
【０２７８】
２−（｛２−クロロ−４−［４−（３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−５−メチルフェニル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミントリフルオロ酢酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ），４．２１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．６３（ｔ，２Ｈ），３．１６（ｑ，２Ｈ），３．０２（ｍ，１０Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：４４４（ＭＨ＋）。
【０２７９】
４−｛４−［５−クロロ−２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｑ，２Ｈ），３．０２（ｔ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，３Ｈ）；Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：３８７（ＭＨ＋）。
【０２８０】
４−［４−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １３．３５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｑ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）１．２９（ｔ，３Ｈ）；Ｃ１７Ｈ２２Ｎ８に対するＭＳ（ＥＳＩ）：３３９（ＭＨ＋）。
【０２８１】
１−［４−（３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］イソキノリン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １３．３１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），３．９４（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｍ，４Ｈ），３．００（ｑ，２Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ）；Ｃ２０Ｈ２１Ｎ７に対するＭＳ（ＥＳＩ）：３６０（ＭＨ＋）。
【０２８２】
４−［４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １３．３４（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｑ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ）；Ｃ１７Ｈ２２Ｎ８に対するＭＳ（ＥＳＩ）：３３９（ＭＨ＋）。
【０２８３】
２−［４−（３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ），３．９６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．５２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．０５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ）；Ｃ１７Ｈ２０Ｎ８Ｏ：３５３（ＭＨ＋）。
【０２８４】
Ｎ’−｛５−クロロ−３−［４−（３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルフェニル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）エタン−１，２−ジアミントリフルオロ酢酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４１（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｑ，２Ｈ），３．０４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，３Ｈ），１．３６（ｍ，６Ｈ）；Ｃ２４Ｈ３５ＣｌＮ８に対するＭＳ（ＥＳＩ）：４７１（ＭＨ＋）。
【０２８５】
Ｎ’−｛５−クロロ−３−［４−（３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルフェニル｝−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルエタン−１，２−ジアミントリフルオロ酢酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４２（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｑ，２Ｈ），３．０２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ），１．３４（ｔ，３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ３３ＣｌＮ８に対するＭＳ（ＥＳＩ）：４５７（ＭＨ＋）。
【０２８６】
メチル４−（３−クロロフェニル）−１−（３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−カルボキシレート：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４７（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ），５．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４３−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．１４（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｄｔ，１Ｈ），１．４３（ｔ，３Ｈ）；Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ２に対するＭＳ（ＥＳＩ）：４０１（ＭＨ＋）。
【０２８７】
４−（３−クロロフェニル）−１−（３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルピペラジン−２−カルボキサミド：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １２．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），６．９９（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ），６．７２−６．６５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），５．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３３（ｄ，１Ｈ），４．２６（ｄ，１Ｈ），３．８１−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．１８−２．９６（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｔ，３Ｈ）；Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＮ７Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：４００（ＭＨ＋）。
【０２８８】
４−（４−｛５−クロロ−２−メチル−３−［（２−モルホリン−４−イルエチル）オキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３４（ｔ，２Ｈ），４．１５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），４．０５−３．６９（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），３．６２（ｔ，２Ｈ），３．５８−３．２６（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），３．０９（ｑ，２Ｈ），３．０３−２．９６（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）；Ｃ２４Ｈ３２ＣｌＮ７Ｏ２に対するＭＳ（ＥＳＩ）：４８６（ＭＨ＋）。
【０２８９】
４−（４−｛５−クロロ−２−メチル−３−［（２−ピペリジン−１−イルエチル）オキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），４．２４−４．１１（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），３．６２−３．５０（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），３．１７−２．９５（ｂｒ  ｍ，８Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．７１（ｂｒ  ｍ，５Ｈ），１．５４−１．４１（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３４ＣｌＮ７Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：４８４（ＭＨ＋）。
【０２９０】
４−［４−（５−クロロ−３−｛［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチル］オキシ｝−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．３８（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），４．２３（ｂｒ  ｍ，６Ｈ），３．７０−２．８８（ｍ，１８Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．３７−１．２５（ｍ，６Ｈ）；Ｃ２６Ｈ３７ＣｌＮ８Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：５１３（ＭＨ＋）。
【０２９１】
４−（４−｛５−クロロ−２−メチル−３−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．３８（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），４．０８−３．９２（ｍ，４Ｈ），３．８２−３．６５（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．５６−３．４３（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．４０−３．２７（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．２０−３．０６（ｂｒ  ｍ．，４Ｈ），３．０３−２．９５（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），２．２８−２．１８（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），２．１８−２．１４（ｂｒ  ｍ，３Ｈ），１．３９−１．２８（ｔ，３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３４ＣｌＮ７Ｏ２に対するＭＳ（ＥＳＩ）：５００（ＭＨ＋）。
【０２９２】
４−（４−｛５−クロロ−２−メチル−３−［（３−ピロリジン−１−イルプロピル）オキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．１６（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），４．１５−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．０４（ｍ，８Ｈ），２．３５−１．９８（ｍ，９Ｈ），１．４２（ｔ，３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３４ＣｌＮ７Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：４８４（ＭＨ＋）。
【０２９３】
４−［４−（５−クロロ−２−メチル−３−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ピペラジン−１−イル］−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．１５（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），４．０４−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．２７（ｍ，６Ｈ），３．２０−３．０７（ｍ，４Ｈ），３．０３−２．９２（ｍ，４Ｈ），２．８８−２．８５（ｍ，３Ｈ），２．２２−２．１０（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ３７ＣｌＮ８Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：５１３（ＭＨ＋）。
【０２９４】
４−（４−｛５−クロロ−２−メチル−３−［（３−ピペリジン−１−イルプロピル）オキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．０４（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），４．０２（ｔ，２Ｈ），３．５７−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．８６（ｍ，６Ｈ），２．２４−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），１．９４−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．５２−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ３６ＣｌＮ７Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：４９８（ＭＨ＋）。
【０２９５】
４−［４−（５−クロロ−３−｛［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロピル］オキシ｝−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．３７（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．１３（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），４．００（ｔ，２Ｈ），３．５４−３．２３（ｍ，６Ｈ），３．２０−３．０５（ｍ，８Ｈ），３．０１−２．９４（ｍ，４Ｈ），２．１９−２．０７（ｍ，５Ｈ），１．３５−１．２４（ｍ，６Ｈ）；Ｃ２７Ｈ３９ＣｌＮ８Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：５２７（ＭＨ＋）。
【０２９６】
３−（｛５−クロロ−３−［４−（３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルフェニル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロパン−１−アミン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４６（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．２１（ｍ，４Ｈ），４．１１（ｔ，２Ｈ），３．４２−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．０３（ｍ，４Ｈ），２．３２−２．１９（ｍ，５Ｈ），１．４６−１．３０（ｍ，９Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３６ＣｌＮ７Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：４８６（ＭＨ＋）。
【０２９７】
Ｎ−｛５−クロロ−３−［４−（３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタン−１，２−ジアミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．３０（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．８１（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），３．１１−３．０１（ｍ，８Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），１．３７（ｔ，３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ３３ＣｌＮ８に対するＭＳ（ＥＳＩ）：４５７（ＭＨ＋）。
【０２９８】
３−［４−（３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−メチル−５−［（２−メチルプロピル）オキシ］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリントリフルオロ酢酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｍ，１Ｈ），４．３４−３．９２（ｍ，４Ｈ），３．６９−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｔ，２Ｈ），３．３６（ｔ，２Ｈ），３．１２−２．９９（ｍ，４Ｈ），２．９８−２．８８（ｍ，４Ｈ），２．１２−１．８４（ｍ，８Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ），０．９１（ｄ，６Ｈ）；Ｃ２３Ｈ３３ＣｌＮ８に対するＭＳ（ＥＳＩ）：４５７（ＭＨ＋）。
【０２９９】
３−［４−（３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−メチル−５−［（２−メチルプロピル）オキシ］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），４．０９−３．８０（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），３．５１（ｔ，２Ｈ），３．１６−２．９４（ｍ，１４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．００−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．７１−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．３３（ｍ，５Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）；Ｃ２９Ｈ４２ＣｌＮ８Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：５１９（ＭＨ＋）。
【０３００】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（｛３−［４−（３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル｝オキシ）エタンアミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．２４−  ７．２０（ｔ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，１Ｈ），６．６４（ｔ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，１Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ），４．２０（  ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．５９（ｔ，２Ｈ），３．４１（ｔ，４Ｈ），３．３５（ｔ，４Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），１．４２−  １．３５（ｍ，９Ｈ）；Ｃ２３Ｈ３３Ｎ７Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：４２４（ＭＨ＋）。
【０３０１】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（｛３−［４−（３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルフェニル｝オキシ）エタンアミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），４．３１（ｔ，２Ｈ），４．２６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．６８（ｔ，２Ｈ），３．４０（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｔ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｍ，９Ｈ）；Ｃ２４Ｈ３５Ｎ７Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：４３８（ＭＨ＋）。
【０３０２】
３−エチル−４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １３．３５（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｔ，３Ｈ），３．３１（ｔ，４Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ）；Ｃ１７Ｈ２０Ｎ６に対するＭＳ（ＥＩ）：３０９（ＭＨ＋）。
【０３０３】
３−エチル−４−｛４−［３−（メチルオキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，１Ｈ），６．５５（ｔ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，１Ｈ），４．２４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｔ，４Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），１．４２（  ｔ，３Ｈ）；Ｃ１８Ｈ２２Ｎ６Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：３３９（ＭＨ＋）。
【０３０４】
エチル−４−［４−（３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ］３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）-ピリミジン−５−カルボキシレート：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．４８（  ｓ，１Ｈ），４．４３（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｔ，４Ｈ），３．９６（ｔ，４Ｈ），３．２１（ｑ，２Ｈ），１．４２（ｍ，６Ｈ）；Ｃ１９Ｈ２１Ｆ３Ｎ８Ｏ２に対するＭＳ（ＥＳＩ）：４５１（ＭＨ＋）。
【０３０５】
４−｛４−［３−クロロ−５−（メチルオキシ）フェニルピペラジン−１−イル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｔ，３Ｈ），４．２３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｔ，４Ｈ），３．１９（ｑ，２Ｈ），１．４２（ｔ，３Ｈ）；Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：３７３（ＭＨ＋）。
【０３０６】
３−エチル−４−｛４−［４−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，１Ｈ），４．２７（ｔ，４Ｈ），３．９２（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｑ，２Ｈ），１．４３（ｔ，３Ｈ）；Ｃ１７Ｈ１８Ｆ３Ｎ７に対するＭＳ（ＥＳＩ）：３７８（ＭＨ＋）。
【０３０７】
４−｛４−［５−クロロ−２−メチル−３−（メチルオキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４３（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），４．２５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｑ，２Ｈ），３．０７（ｔ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，３Ｈ）；Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：３８８（ＭＨ＋）。
【０３０８】
３−エチル−４−｛４−［２−メチル−３−（メチルオキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），６．７１（ｔ，２Ｈ），４．２８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｑ，２Ｈ），３．０７（ｔ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，３Ｈ）；Ｃ１９Ｈ２４Ｎ６Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：３５３（ＭＨ＋）。
【０３０９】
２−（｛３−クロロ−５−［４−（３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４２（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｍ，２Ｈ），４８７（ｔ，２Ｈ），３．６０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．６０−  ３．４３（ｔ，２Ｈ），３．３１（ｍ，４Ｈ），１．４２−１．３５（ｍ，６Ｈ）；Ｃ２３Ｈ３２ＣｌＮ７Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４５８（ＭＨ＋）。
【０３１０】
４−（４−｛３−クロロ−４−［（２−ピペリジン−１−イルエチル）オキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ），４．３６（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．１１（ｍ，４Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｔ，３Ｈ）；Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＮ７Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：４７０（ＭＨ＋）。
【０３１１】
４−［４−（５−クロロ−２−メチル−３−モルホリン−４−イルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １３．３１（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），３．７９（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｑ，２Ｈ），２．８５（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ７Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：４４２（ＭＨ＋）。
【０３１２】
２−｛［５−クロロ−３−［４−（３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミントリフルオロ酢酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），４．３３（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．４８（４Ｈ  ｂｕｒｉｅｄ  ｕｎｄｅｒ  ｗａｔｅｒ  ｐｅａｋ），３．２０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．００（ｑ，２Ｈ），２．９０（ｍ，６Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏ２に対するＭＳ（ＥＳＩ）：２６０（ＭＨ＋）。
【０３１３】
３−｛５−クロロ−３−［４−（３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロプ−２−イン−１−アミントリフルオロ酢酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４６（２Ｈ、水のピークに埋もれている），３．０７−２．９９（ｍ，６Ｈ），２．９０（ｓ，６Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＮ７に対するＭＳ（ＥＳＩ）：４３８（ＭＨ＋）。
【０３１４】
Ｎ’−｛５−クロロ−３−［４−（３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４８（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．５８（ｔ，２Ｈ），３．４１（ｔ，２Ｈ），３．２１（ｑ，２Ｈ），３．０７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．９６（ｓ，６Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ３０ＣｌＮ８に対するＭＳ（ＥＳＩ）：４４３（ＭＨ＋）。
【０３１５】
３−｛５−クロロ−３−［４−（３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロパン−１−アミン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），４．３４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．２８−３．２０（ｍ，８Ｈ），３．０９（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｔ，３Ｈ），１．３３（ｔ，６Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３６ＣｌＮ７に対するＭＳ（ＥＳＩ）：４７０（ＭＨ＋）。
【０３１６】
４−｛４−［５−クロロ−２−メチル−３−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４７（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），４．３４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．１９（ｍ，６Ｈ），３．１４−３．０６（ｍ，６Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｔ，３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３４ＣｌＮ７に対するＭＳ（ＥＳＩ）：４６８（ＭＨ＋）。
【０３１７】
２−（｛５−クロロ−３−［４−（３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルフェニル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４７（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｑ，２Ｈ），３．１０（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｓ，６Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｔ，３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：４４４（ＭＨ＋）。
【０３１８】
２−（｛５−クロロ−３−［４−（３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルフェニル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４７（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．３７（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｑ，２Ｈ），３．１０（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．４５−１．３９（ｍ，９Ｈ）；Ｃ２４Ｈ３４ＣｌＮ７Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：４７２（ＭＨ＋）。
【０３１９】
４−（４−｛５−クロロ−２−メチル−３−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）オキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）８．４７（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），４．３６−４．３０（ｍ，６Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｑ，２Ｈ），３．１０（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｔ，３Ｈ）；Ｃ２４Ｈ３２ＣｌＮ７Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：４７０（ＭＨ＋）。
【０３２０】
５−クロロ−３−［４−（３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４７（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｔ，２Ｈ），３．４６（ｔ，２Ｈ），３．２３−３．１３（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｔ，３Ｈ）；Ｃ２４Ｈ３３ＣｌＮ８に対するＭＳ（ＥＳＩ）：４６９（ＭＨ＋）。
【０３２１】
４−｛４−［５−クロロ−２−メチル−３−（３−モルホリン−４−イルプロピル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４７（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），４．０６（ｄ，２Ｈ），３．７９（ｔ，２Ｈ），３．５２（ｄ，２Ｈ），３．２６−３．０４（ｍ，１０Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｔ，３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３４ＣｌＮ７Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：４８４（ＭＨ＋）。
【０３２２】
Ｎ’−｛５−クロロ−３−［４−（３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタン−１，２−ジアミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４７（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．６０（ｔ，２Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ），３．３２（４Ｈ  ｂｕｒｉｅｄ  ｕｎｄｅｒ  ｓｏｌｖｅｎｔ），３．２２（ｑ，２Ｈ），３．０７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｔ，３Ｈ），１．３５（ｔ，６Ｈ）；Ｃ２４Ｈ３５ＣｌＮ８に対するＭＳ（ＥＳＩ）：４７１（ＭＨ＋）。
【０３２３】
４−｛４−［５−クロロ−２−メチル−３−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．５５（ｄ，２Ｈ），３．１６（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．９４（ｔ，２Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．０６−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｔ，３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ３６ＣｌＮ７に対するＭＳ（ＥＳＩ）：４８２（ＭＨ＋）。
【０３２４】
４−［４−（３−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １１．２１（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ），３．９５（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｑ，２Ｈ），１．４１（ｔ，３Ｈ）；Ｃ１７Ｈ１７ＢｒＣｌＦＮ６に対するＭＳ（ＥＳＩ）：４３９（ＭＨ＋）。
【０３２５】
２−クロロ−３−［４−（３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４７（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，１Ｈ），４．３２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｔ，２Ｈ），３．４５（ｔ，２Ｈ），３．２６  -３．１１（ｍ，８Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｔ，３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ３０ＣｌＦＮ８に対するＭＳ（ＥＳＩ）：４７３（ＭＨ＋）。
【０３２６】
４−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １３．３１（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｑ，２Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ）；Ｃ１７Ｈ１８Ｆ２Ｎ６に対するＭＳ（ＥＳＩ）：３４５（ＭＨ＋）。
【０３２７】
３−［４−（３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−メチル−５−［（フェニルメチル）オキシ］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．７１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．６０（ｔ，２Ｈ），３．４２（ｔ，２Ｈ），３．２７−３．０６（ｍ，８Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．０５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．４４（ｔ，３Ｈ）；Ｃ３１Ｈ４０Ｎ８Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：５４２（Ｍ＋２）。
【０３２８】
メチル  １−（３−クロロフェニル）−４−（３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８７−６．７９（ｍ，２Ｈ），５．１１−５．０４（ｄ，２Ｈ），４．６４−４．５６（ｄ，１Ｈ），４．０４−３．９６（ｄ，２Ｈ），３．８６−３．５９（ｍ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．１５（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．３７（ｍ，３Ｈ）；Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ２に対するＭＳ（ＥＳＩ）：４０１（ＭＨ＋）。
【０３２９】
１−（３−クロロフェニル）−４−（３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−カルボン酸：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １３．３４（ｓ，１Ｈ），１２．７５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｄ，１Ｈ），４．２４（ｄ，１Ｈ），３．７１−３．６４（ｄ，１Ｈ），３．６１−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．９０（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．２５（ｍ，３Ｈ）；Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ２に対するＭＳ（ＥＳＩ）：３８７（ＭＨ＋）。
【０３３０】
１−（３−クロロフェニル）−４−（３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルピペラジン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １３．３４（ｓ，１Ｈ），１２．７５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｄ，１Ｈ），４．２４（ｄ，１Ｈ），３．７１−３．６４（ｄ，１Ｈ），３．６１−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．９０（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．２５（ｍ，３Ｈ）；Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＮ７Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：４００（ＭＨ＋）。
【０３３１】
１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−（３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．３７（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），４．７０−３．５６（ｍ，７Ｈ），３．０４−２．９０（ｍ，４Ｈ），２．７３（ｄ，６Ｈ），１．２９−１．２２（ｍ，３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２９ＣｌＮ８Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：４５７（ＭＨ＋）。
【０３３２】
［１−（３−クロロフェニル）−４−（３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル］メタノールトリフルオロ酢酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），４．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０５−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．２０（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．４０（ｍ，３Ｈ）；Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：３７３（ＭＨ＋）。
【０３３３】
１−（３−クロロフェニル）−４−（３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．７８（ｍ，３Ｈ），４．８０（ｄ，１Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），４．３８−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．７７−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｄ，２Ｈ），３．２４−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０８−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．８０−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．３６（ｍ，３Ｈ）；Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＮ８Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：４８４（ＭＨ＋）。
【０３３４】
１−（３−クロロフェニル）−４−（３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペラジン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，２Ｈ），４．７７（ｄ，１Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．７７−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．０７（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．３３−１．２８（ｍ，３Ｈ）；Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＮ８Ｏ２に対するＭＳ（ＥＳＩ）：４９９（ＭＨ＋）。
【０３３５】
４−［４−（５−クロロ−２−メチル−３−｛［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル］オキシ｝フェニル）ピペラジン−１−イル］−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｄ，２Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｄ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｄ，２Ｈ），１．８５（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．３７（ｍ，３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ３６ＣｌＮ７Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：４９９（ＭＨ＋）。
【０３３６】
４−［４−（５−クロロ−２−メチル−３−｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］オキシ｝フェニル）ピペラジン−１−イル］−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，４Ｈ），３．００（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．４３−１．３８（ｍ，３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３５ＣｌＮ８Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：５００（ＭＨ＋）。
【０３３７】
４−［４−（５−クロロ−２−メチル−３−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］オキシ｝フェニル）ピペラジン−１−イル］−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩：Ｃ２７Ｈ３６ＣｌＮ５Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：４８３（ＭＨ＋）。
【０３３８】
４−（４−｛５−クロロ−２−メチル−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．６２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３８（ｍ，３Ｈ），１．３５−１．２７（ｍ，３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ３７ＣｌＮ８に対するＭＳ（ＥＳＩ）：４９８（ＭＨ＋）。
【０３３９】
５−ブロモ−３−［４−（３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルアニリン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １３．２９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．００−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．８８（ｍ，４Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．３１−１．２６（ｍ，３Ｈ）；Ｃ１８Ｈ２２ＢｒＮ７に対するＭＳ（ＥＳＩ）：４１７（ＭＨ＋）。
【０３４０】
４−｛４−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），４．２６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．３０（ｍ，４Ｈ），３．２１−３．１５（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．４０（ｍ，４Ｈ）；Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ６に対するＭＳ（ＥＳＩ）：４１１（ＭＨ＋）。
【０３４１】
３−ブロモ−５−［４−（３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミドトリフルオロ酢酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １３．３１（ｓ，１Ｈ），１０．２２（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．６８（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０７（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．０７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．０２−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．３３−１．２７（ｍ，３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２６ＢｒＮ７Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：５２１（ＭＨ＋）。
【０３４２】
４−［４−（３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−６，７−ビス（メチルオキシ）キナゾリン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），４．３７−４．３２（ｍ，４Ｈ），４．０７−４．０２（ｍ，４Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．０４−２．９８（ｑ，２Ｈ），１．３０−１．２６（ｔ，３Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２４Ｎ８Ｏ２に対するＭＳ（ＥＳＩ）：４２１（ＭＨ＋）。
【０３４３】
実施例６：４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％，２．０ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）懸濁物に、マロノニトリル（３．０ｇ，４５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。反応系を室温で２０分撹拌し、次いで０℃に冷却した。塩化ブチリル（４．８４ｇ，４５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を１時間かけて滴下し、反応混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応系を濃縮し、２Ｎ塩酸（３０ｍＬ）で酸性にし、酢酸エチルで抽出（３×５０ｍＬ）した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して粗（１−ヒドロキシブチリデン）プロパンジニトリル（３．１２ｇ）を褐色の油状物として得た。
【０３４４】
（１−ヒドロキシブチリデン）プロパンジニトリル（２８８ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１．５ｍＬ）およびメタノール（１．５ｍＬ）溶液に、ＴＭＳ−ジアゾメタンのヘキサン（２．０Ｍ，４８３ｍｇ，４．２４ｍｍｏｌ）溶液を０℃で滴下した。反応系を０℃で３時間撹拌し、次いで、氷酢酸（０．５ｍＬ）でクエンチした。溶液を飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）で塩基性にし、酢酸エチルで抽出（３×２５ｍＬ）した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。シリカによるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により［１−（メチルオキシ）−ブチリデン］プロパンジニトリル（１２８ｍｇ）を淡褐色の油状物として得た。
【０３４５】
エタノール（３ｍＬ）中の［１−（メチルオキシ）−ブチリデン］プロパンジニトリル（１２８ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（１８７ｍｇ，３．７４ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で３時間撹拌し、次いで濃縮して５−アミノ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１１５ｍｇ）を淡褐色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ５．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，１Ｈ），２．４８−２．４４（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５７（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．８７（ｍ，３Ｈ）；Ｃ７Ｈ１０Ｎ４に対するＭＳ（ＥＳＩ）：１５１（ＭＨ＋）。
【０３４６】
５−アミノ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１１５ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）のギ酸（４ｍＬ）溶液を１１０℃で４時間加熱した。溶液を濃縮し、酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、沈殿物をろ過し、乾燥して、３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（４３．０ｍｇ）を淡褐色固体として得た。
【０３４７】
塩化チオニル（５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．０５ｍＬ）中の３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（４３．０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）懸濁液を２時間窒素下で還流した。溶液を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）へ加え、酢酸エチルで抽出（３×２０ｍＬ）した。合わせた有機層を、５％塩化リチウム（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、４−クロロ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３７ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．７６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．０３−２．９９（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７３（ｍ，２Ｈ），０．９９−０．９５（ｍ，３Ｈ）；Ｃ８Ｈ９ＣｌＮ４に対するＭＳ（ＥＳＩ）：１９７（ＭＨ＋）。
【０３４８】
４−クロロ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）および１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン（４０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を５０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残存する固体をメタノールで洗浄し、乾燥して４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（６ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），３．９５−３．９２（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｍ，４Ｈ），３．００（ｄ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．８７−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．００−０．９６（ｍ，３Ｈ）；Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＮ６に対するＭＳ（ＥＳＩ）：３７１（ＭＨ＋）。
【０３４９】
同じまたは類似の合成技術および／または代替的な試薬を使用して、以下の本発明の化合物を製造した。
【０３５０】
４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １３．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｄ，６Ｈ）；Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＮ６に対するＭＳ（ＥＳＩ）：３７１（ＭＨ＋）。
【０３５１】
４−（４−｛５−クロロ−２−メチル−３−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）オキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４２（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），４．３４（ｔ，２Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｔ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３２ＣｌＮ７Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：４８２（ＭＨ＋）。
【０３５２】
５−クロロ−３−［４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリントリフルオロ酢酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４１（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｔ，２Ｈ），３．４６（ｔ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３３ＣｌＮ８に対するＭＳ（ＥＳＩ）：４８１（ＭＨ＋）。
【０３５３】
４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １３．５（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，４Ｈ），７．０７−７．００（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．９６（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．８２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ６に対するＭＳ（ＥＳＩ）：４１９（ＭＨ＋）。
【０３５４】
４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １３．３８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．７７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．０３−２．９８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．８３（ｄ，２Ｈ），２．２９（ｓ，１Ｈ），２．１９−２．０８（ｍ，１Ｈ），０．８９−０．８４（ｄ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ４に対するＭＳ（ＥＳＩ）：３８３（ＭＨ＋）。
【０３５５】
５−クロロ−２−メチル−３−｛４−［３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリントリフルオロ酢酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４１（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，２Ｈ），４．２９−４．０１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．７５−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．９６（ｍ，６Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．１４（ｄ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９９（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．８９（ｄ，６Ｈ）；Ｃ２６Ｈ３７ＣｌＮ８に対するＭＳ（ＥＳＩ）：４９８（ＭＨ＋）。
【０３５６】
４−（４−｛５−クロロ−２−メチル−３−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）オキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４４−８．３９（ｓ，１Ｈ），６．８７−６．８４（ｓ，１Ｈ），６．８１−６．７８（ｓ，１Ｈ），４．３６−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．０９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．８２−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．０３（ｍ，６Ｈ），３．０１−２．９６（ｄ，２Ｈ），２．３０−２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．００（ｍ，３Ｈ），０．９４−０．８９（ｄ，６Ｈ）；Ｃ２６Ｈ３６ＣｌＮ７Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：４９９（ＭＨ＋）。
【０３５７】
４−（４−｛５−クロロ−２−メチル−３−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）オキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４２（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．１１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．８３−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．４３（ｄ，６Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３４ＣｌＮ７Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：４８５（ＭＨ＋）。
【０３５８】
５−クロロ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリントリフルオロ酢酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４１（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，２Ｈ），４．２９−４．００（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．７８−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．４４（ｍ，５Ｈ），３．５８−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０８−２．９９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．４２（ｄ，６Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３５ＣｌＮ８に対するＭＳ（ＥＳＩ）：４８４（ＭＨ＋）。
【０３５９】
実施例７：４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
水素化ナトリウム（鉱油中６０％，１．２１ｇ，３０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁物に、マロノニトリル（１．００ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、０℃に冷却した。２−（２−メトキシエトキシ）塩化アセチル（２．３１ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。反応混合物を室温でさらに３時間撹拌し、１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）に加え、酢酸エチルで抽出（３×５０ｍＬ）した。合わせた有機層を、水（２５ｍＬ）および食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して（１−ヒドロキシ−２−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝エチリデン）プロパンジニトリル（３．０３ｇ）を褐色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ４．０３（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ）。
【０３６０】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％，０．２７ｇ，６．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁物に、（１−ヒドロキシ−２−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝エチリデン）プロパンジニトリル（１．２３ｇ，６．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で３０分撹拌し、次いで０℃に冷却した。硫酸ジメチル（０．８５ｇ，６．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液をゆっくり加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。さらに硫酸ジメチル（０．８５ｇ，６．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で１２時間、次いで室温で３日間撹拌した。得られた懸濁物を１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）に加え、酢酸エチルで抽出（３×５０ｍＬ）した。合わせた有機層を、５％塩化リチウム（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカによるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により、粗製（１−（メチルオキシ）−２−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝エチリデン）プロパンジニトリル（０．４４ｇ）を褐色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ４．５７（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ）。
【０３６１】
（１−（メチルオキシ）−２−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝エチリデン）プロパンジニトリル（４３６ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン１水和物（２０６ｍｇ，４．１２ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液を室温で１９時間撹拌し、次いで濃縮して、粗５−アミノ−３−（｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを得た。
【０３６２】
５−アミノ−３−（｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルのギ酸（５ｍＬ）溶液を、２４時間還流し、濃縮して、粗３−（｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールを得た。
【０３６３】
粗３−（｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールを塩化チオニル（５ｍＬ）中に懸濁し、ＤＭＦ（１８８ｍｇ，２．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０分還流した。混合物を濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）に加え、酢酸エチルで抽出（３×３０ｍＬ）した。有機層を、５％塩化リチウム（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗４−クロロ−３−（｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３６ｍｇ）を得た。
【０３６４】
４−クロロ−３−（｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３６ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２２ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）および１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン（３０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を５０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、残った固体をメタノールで洗浄し、乾燥して、４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（６ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ）４．８１（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２０Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ２に対するＭＳ（ＥＳＩ）：４１７（ＭＨ＋）。
【０３６５】
実施例８：３−ブロモ−４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
無水ジオキサン（５ｍＬ）中の３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ，Ｔ．Ｙ．Ｈ．Ｗｕ，Ｐ．Ｇ．Ｓｃｈｕｌｔｚ，Ｓ．Ｄｉｎｇ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００３，５，３５８７−３５９０）にトリエチルアミン（０．１７ｍＬ，１．２０ｍｍｏｌ）および１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン（２５４ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で３０分撹拌し、濃縮し、固体残渣を２−プロパノール中に懸濁した。固体をろ過し、水および２−プロパノールで洗浄し，乾燥し、３−ブロモ−４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ，４３％収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．０８−７．０３（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）；Ｃ１６Ｈ１６ＢｒＣｌＮ６に対するＭＳ（ＥＳＩ）：４０７（ＭＨ＋）。
【０３６６】
同じまたは類似の合成技術および／または代替的な試薬を使用して、以下の本発明の化合物を製造した。
【０３６７】
Ｎ’−｛３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−５−クロロ−２−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミントリフルオロ酢酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．３２（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），４．０７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．５７（ｔ，２Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ），３．０３（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｓ，６Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２０Ｈ２６ＢｒＣｌＮ８に対するＭＳ（ＥＳＩ）：４９５（ＭＨ＋）。
【０３６８】
Ｎ’−｛３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−５−クロロ−２−メチルフェニル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）エタン−１，２−ジアミン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｄ，３Ｈ），１．３２（ｄ，３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ３０ＢｒＣｌＮ８に対するＭＳ（ＥＳＩ）：５２３（ＭＨ＋）。
【０３６９】
３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−５−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−２−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．２０（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．５１（ｄ，２Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｍ，１Ｈ），０．２８（ｍ，２Ｈ），０．０１（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２６Ｈ３５ＢｒＮ８Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：５５５，５５７（ＭＨ＋）。
【０３７０】
３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−メチル−５−［（３−メチルブチル）オキシ］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４９（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），４．００（ｔ，２Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｔ，２Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ），３．３８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｄ，６Ｈ）；Ｃ２７Ｈ３９ＢｒＮ８Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：５５１，５５３（ＭＨ＋）。
【０３７１】
３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−５−［（シクロヘキシルメチル）オキシ］−２−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４５（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．７６（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｔ，２Ｈ），３．４８（ｔ，２Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｍ，４Ｈ），１．１０（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２９Ｈ４１ＢｒＮ８Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：５９７，５９９（ＭＨ＋）。
【０３７２】
３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−５−［（シクロペンチルメチル）オキシ］−２−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｄ，１Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ），４．０９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．８０（ｄ，２Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｍ，６Ｈ），１．６１（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２８Ｈ３９ＢｒＮ８Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：５８３，５８５（ＭＨ＋）。
【０３７３】
３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−メチル−５−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．４０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．１７（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）；Ｃ３０Ｈ３３ＢｒＮ１０Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：６２９，６３１（ＭＨ＋）。
【０３７４】
３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−メチル−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．３９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．１３（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．６８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３１ＢｒＮ１０Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：５６７，５６９（ＭＨ＋）。
【０３７５】
３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−５−（エチルスルホニル）−２−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４６（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，６Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ）；Ｃ２４Ｈ３３ＢｒＮ８Ｏ２Ｓに対するＭＳ（ＥＳＩ）：５７７，５７９（ＭＨ＋）。
【０３７６】
３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−メチル−５−（メチルスルホニル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４６（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）；Ｃ２３Ｈ３１ＢｒＮ８Ｏ２Ｓに対するＭＳ（ＥＳＩ）：５６３，５６５（ＭＨ＋）。
【０３７７】
５−ブロモ−３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．２６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．０５（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．６１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２８Ｂｒ２Ｎ８に対するＭＳ（ＥＳＩ）：５６５（ＭＨ＋）。
【０３７８】
３−ブロモ−４−［４−（５−クロロ−２−メチル−３−｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］オキシ｝フェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４８（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．４６（ｍ，２Ｈ），４．４１−４．３１（ｍ，４Ｈ），４．０７−３．６４  ｍ，１０Ｈ），３．２３−３．１６（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ３０ＢｒＣｌＮ８Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：５４９（ＭＨ＋）。
【０３７９】
３−ブロモ−４−［４−（５−クロロ−３−｛［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチル］オキシ｝−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４９（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．４２−４．３０（ｍ，４Ｈ），４．１６−３．５２（ｍ，１０Ｈ），３．４４−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．１２（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．５１−１．３３（ｍ，３Ｈ）；Ｃ２４Ｈ３２ＢｒＣｌＮ８Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：５６３（ＭＨ＋）。
【０３８０】
３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−５−［（２−エチルブチル）オキシ］−２−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．３７（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），６．１２（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），４．４８−３．９３（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｄ，２Ｈ），３．８１−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｔ，２Ｈ），３．４６（ｔ，２Ｈ），３．２４−３．０３（ｍ，６Ｈ），２．２５−１．９６（ｍ，８Ｈ），１．６６−１．３６（ｍ，５Ｈ），０．９５（ｔ，６Ｈ）；Ｃ２８Ｈ４１ＢｒＮ８Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：５８５（ＭＨ＋）。
【０３８１】
３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−５−［（２−エチルブチル）オキシ］−２−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．５０（ｓ，１Ｈ），４．６７−４．１４（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），３．９８（ｔ，２Ｈ），３．８１−３．６８（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．６４（ｔ，２Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ），３．４５−３．３３（ｍ，４Ｈ），３．２３−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２４−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ３７ＢｒＮ８Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：５５７（ＭＨ＋）。
【０３８２】
３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−５−［（２，２−ジメチルプロピル）オキシ］−２−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４０（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｍ，１Ｈ），４．５７−３．７３（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），３．５６（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．３８−３．２９（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．１２−２．９９（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），２．９５−２．８５（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），２．７７−２．６３（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９１−１．７８（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），１．３２−１．１６（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），１．０２（ｍ，９Ｈ）；Ｃ２７Ｈ３９ＢｒＮ８Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：５７１（ＭＨ＋）。
【０３８３】
３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−５−［（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）オキシ］アニリン酢酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．３０（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｍ，１Ｈ），４．２９−３．７２（ｍ，１０Ｈ），３．４２（ｔ，２Ｈ），３．１４−２．９３（ｍ，１０Ｈ），２．１６−１．８４（ｍ，１２Ｈ），１．８３−１．７１（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２７Ｈ３７ＢｒＮ８Ｏ２に対するＭＳ（ＥＳＩ）：５８５（ＭＨ＋）。
【０３８４】
３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−メチル−５−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．３２（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｍ，１Ｈ），４．２４−３．８３（ｍ，６Ｈ），３．７４−３．５４（ｍ，６Ｈ），３．４８（ｔ，２Ｈ），３．３７（ｔ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．１７−２．９０（ｍ，５Ｈ），２．１７−１．８６（ｍ，６Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３５ＢｒＮ８Ｏ２に対するＭＳ（ＥＳＩ）：５５９（ＭＨ＋）。
【０３８５】
１−｛３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］フェニル｝ペンタン−１−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），４．４１−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．４９−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．０４（ｍ，４Ｈ），３．０３−２．９６（ｍ，４Ｈ），２．９３−２．８３（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．００−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．３４（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ），Ｃ２７Ｈ３７ＢｒＮ８Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：５６９（ＭＨ＋）。
【０３８６】
｛３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］フェニル｝（フェニル）メタンオントリフルオロ酢酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．４９（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｍ，２Ｈ），４．２５−３．９３（ｍ，４Ｈ），３．７８−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｔ，２Ｈ），３．４７（ｔ，２Ｈ），３．２２−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．００（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２６−１．９４（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２９Ｈ３３ＢｒＮ８Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：５８９（ＭＨ＋）。
【０３８７】
１−｛３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］フェニル｝プロパン−１−オン酢酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３６−３．８１（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），３．５６（ｔ，２Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ），３．２１−３．１２（ｍ，４Ｈ），３．１１−２．９６（ｍ，６Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｔ，３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３３ＢｒＮ８Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：５４１（ＭＨ＋）。
【０３８８】
１−｛３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］フェニル｝ブタン−１−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４１−３．７１（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），３．４６（ｔ，２Ｈ），３．１６−３．０４（ｍ，４Ｈ），３．０３−２．９２（ｍ，４Ｈ），２．９１−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９９−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．６３（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ３５ＢｒＮ８Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：５５５（ＭＨ＋）。
【０３８９】
３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−（メチルオキシ）−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．３１（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３７−３．７７（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），３．６（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｔ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．２３−２．９７（ｍ，１０Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．０３−１．９４（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３４ＢｒＮ９Ｏ２に対するＭＳ（ＥＳＩ）：５７２（ＭＨ＋）。
【０３９０】
１−｛３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］フェニル｝エタンオントリフルオロ酢酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．３６−３．８８（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），３．７９−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｔ，２Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ），３．２４−３．０３（ｍ，６Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２４−１．９６（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２４Ｈ３１ＢｒＮ８Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：５２７（ＭＨ＋）。
【０３９１】
３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−５−｛［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］オキシ｝−２−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．２１（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．０５−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｔ，２Ｈ），３．０２−２．７７（ｍ，１０Ｈ），２．０６−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．８９−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．５６−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．１３（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２６Ｈ３３ＢｒＦ２Ｎ８Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：５９１（ＭＨ＋）。
【０３９２】
１−｛３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］フェニル｝−４，４，４−トリフルオロブタン−１−オン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），４．５１−３．８８（ｍ，４Ｈ），３．８０−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｔ，２Ｈ），３．５２（ｔ，２Ｈ），３．３６−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．０８（ｍ，６Ｈ），２．６９−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２７−１．９６（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２６Ｈ３２ＢｒＦ３Ｎ８Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：６０９（ＭＨ＋）。
【０３９３】
｛３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］フェニル｝（シクロプロピル）メタンオントリフルオロ酢酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），４．４２−３．８５（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），３．７８−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｔ，２Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ），３．２３−３．０５（ｍ，６Ｈ），２．９１−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２４−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．１８−１．００（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２６Ｈ３３ＢｒＮ８Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：５５３（ＭＨ＋）。
【０３９４】
３−ブロモ−４−［４−（５−クロロ−２−メチル−３−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］オキシ｝フェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．９３（ｄ，２Ｈ），３．６０（ｄ，２Ｈ），３．１０（ｍ，６Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｍ，３Ｈ），１．７２（ｑ，２Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２９ＢｒＣｌＮ７Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：５３６（ＭＨ＋）。
【０３９５】
３−ブロモ−４−［４−（５−クロロ−２−メチル−３−｛［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル］オキシ｝フェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４１（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），４．０７（ｔ，２Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．８３（ｍ，３Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２４Ｈ３１ＢｒＣｌＮ７Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：５５０（ＭＨ＋）。
【０３９６】
３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４７（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，１Ｈ），４．３１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｔ，２Ｈ），３．４５（ｔ，２Ｈ），３．２６（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２５ＢｒＣｌＦＮ８に対するＭＳ（ＥＳＩ）：５２３（ＭＨ＋）。
【０３９７】
３−ブロモ−４−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｍ，４Ｈ）；Ｃ１５Ｈ１３Ｆ２Ｎ６に対するＭＳ（ＥＳＩ）：３９７（ＭＨ＋）。
【０３９８】
３−（｛３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−５−クロロ−２−メチルフェニル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロパン−１−アミン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４１（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．１１−４．０８（ｔ，２Ｈ），３．９８−３．９３（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．３５（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．１６（ｍ，４Ｈ），３．０１−３．００（ｔ，２Ｈ），２．２４−２．１７（ｍ，５Ｈ），１．３９−１．３５（ｔ，６Ｈ）；Ｃ２３Ｈ３１ＢｒＣｌ  Ｎ７Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：５３６（ＭＨ＋）。
【０３９９】
３−ブロモ−４−（４−｛５−クロロ−２−メチル−３−［（３−ピロリジン−１−イルプロピル）オキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４７（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．３７−４．３３（ｍ，４Ｈ），４．１３−４．１０（ｔ，２Ｈ），３．７７−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．１４（ｍ，６Ｈ），２．３１−２．２０（ｍ，７Ｈ），２．１１−２．０３（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２９ＢｒＣｌ  Ｎ７Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：５３４（ＭＨ＋）。
【０４００】
３−ブロモ−４−［４−（５−クロロ−２−メチル−３−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４５（ｓ，１Ｈ），６．８１−６．７９（ｍ，２Ｈ），４．３３−４．２７（ｍ，４Ｈ），４．１５−４．１３（ｔ，２Ｈ），４．００−３．４５（ｍ，１２Ｈ），３．１７−３．１４（ｔ，４Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２４Ｈ３２ＢｒＣｌ  Ｎ８Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：５６３（ＭＨ＋）。
【０４０１】
３−ブロモ−４−［４−（５−クロロ−３−｛［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロピル］オキシ｝−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４５（ｓ，１Ｈ），６．８１−６．７９（ｍ，２Ｈ），４．３４−４．２９（ｍ，４Ｈ），４．１５−４．１３（ｔ，２Ｈ），４．００−３．４８（ｍ，８Ｈ），３．４０−３．３５（ｑ，２Ｈ），３．２７−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１７  -３．１４（ｔ，４Ｈ），２．３９−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．４５−１．４２（ｔ，３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３４ＢｒＣｌ  Ｎ８Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：５７７（ＭＨ＋）。
【０４０２】
３−ブロモ−５−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．２６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０９（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．１５−３．０９（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２１Ｂｒ２Ｎ７Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：５７２（ＭＨ＋）。
【０４０３】
３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−５−［（シクロブチルメチル）オキシ］−２−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４３（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），４．４０−４．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１６−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．８９（ｄ，２Ｈ），３．３０−３．２２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．０９−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．７９−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．１９−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９７−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．２９−１．２４（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２７Ｈ３７ＢｒＮ８Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：５７０（ＭＨ＋）。
【０４０４】
３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−５−（エチルオキシ）−２−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．３１（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１  Ｈ），４．１０−３．９４（ｍ，６Ｈ），３．０４−２．９８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．８９−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．７２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．３７−１．３１（ｍ，３Ｈ）；Ｃ２４Ｈ３３ＢｒＮ８Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：５３０（ＭＨ＋）。
【０４０５】
３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−メチル−５−［（１−メチル-エチル）オキシ］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン塩酸塩：Ｃ２５Ｈ３５ＢｒＮ８Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：５４４（ＭＨ＋）。
【０４０６】
３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−メチル−５−（プロピルオキシ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン酢酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．３０（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），４．２８−３．９１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．９０−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０６（ｍ，２Ｈ），３．０６−２．９６（ｍ，８Ｈ），２．１３−２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９９−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．００（ｍ，３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３５ＢｒＮ８Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：５４４（ＭＨ＋）。
【０４０７】
３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−メチル−５−（フェニルエチニル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４６（ｄ，２Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），３．７８−３．６６（ｍ，４Ｈ），３．６３−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．１９（ｍ，４Ｈ），３．０９−３．０４（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．０７（ｍ，４Ｈ）；Ｃ３０Ｈ３３ＢｒＮ８に対するＭＳ（ＥＳＩ）：５８６（ＭＨ＋）。
【０４０８】
３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−５−エチニル−２−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリントリフルオロ酢酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．３２（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．１７−３．９５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．７５−３．６９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．５９−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，１Ｈ），３．２０−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．０１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．００（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２９ＢｒＮ８に対するＭＳ（ＥＳＩ）：５１０（ＭＨ＋）。
【０４０９】
３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−５−（３，３−ジメチルブチ−１−イン−１−イル）−２−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリントリフルオロ酢酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．３２（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．３０−３．８６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．７６−３．６８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．５９−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．９８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．２８（ｓ，９Ｈ）；Ｃ２８Ｈ３７ＢｒＮ８に対するＭＳ（ＥＳＩ）：５６６（ＭＨ＋）。
【０４１０】
３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−５−（３，３−ジメチルブチル）−２−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．３２（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．３０−３．８４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．７５−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．５３−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．４５（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ）；Ｃ２８Ｈ４１ＢｒＮ８に対するＭＳ（ＥＳＩ）：５７０（ＭＨ＋）。
【０４１１】
３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−５−エチル−２−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリントリフルオロ酢酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．３４（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．２２−３．９０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．８０−３．６７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．６２−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．６２−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０７−２．００（ｍ，４Ｈ），１．２２−１．１９（ｍ，３Ｈ）；Ｃ２４Ｈ３３ＢｒＮ８に対するＭＳ（ＥＳＩ）：５１４（ＭＨ＋）。
【０４１２】
３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−５−［２−（トリメチルシリル）エチル］アニリントリフルオロ酢酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．３９（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．２２−３．９０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．８０−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｂｒ  ｓ，６Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．００（ｍ，４Ｈ），０．８４−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．０２（ｓ，９Ｈ）；Ｃ２７Ｈ４１ＢｒＮ８Ｓｉに対するＭＳ（ＥＳＩ）：５８６（ＭＨ＋）。
【０４１３】
３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン酢酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０９（ｍ，３Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．１８−３．７７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．３５−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．７８（ｍ，１４Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．９３−１．８８（ｍ，４Ｈ）；Ｃ３０Ｈ３７ＢｒＮ８に対するＭＳ（ＥＳＩ）：５９０（ＭＨ＋）。
【０４１４】
３−ブロモ−５−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン酢酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．３０（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），４．０３−３．９８（ｍ，４Ｈ），３．４２−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．３２（ｍ，４Ｈ），３．１４−３．０６（ｍ，６Ｈ），２．０２−１．９６（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２６Ｂｒ２Ｎ８に対するＭＳ（ＥＳＩ）：５５１（ＭＨ＋）。
【０４１５】
３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−５−クロロ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン酢酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．３１（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｓ，２Ｈ），４．０３−３．９９（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．３２（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７７（ｍ，４Ｈ），１．９１−１．８７（ｍ，６Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２６ＢｒＣｌＮ８に対するＭＳ（ＥＳＩ）：５０６（ＭＨ＋）。
【０４１６】
１−｛３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］フェニル｝ブタン−１−オン酢酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．２４（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．９９−３．９４（ｍ，４Ｈ），３．４８−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．２４（ｍ，８Ｈ），２．８９−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．６７−１．５７（ｍ，２Ｈ，０．９２−０．８６（ｍ，３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３３ＢｒＮ８Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：５４２（ＭＨ＋）。
【０４１７】
３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−５−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）オキシ］アニリン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．３０（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），４．１９−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．８３−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．５９（ｍ，６Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．８２（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３２ＢｒＦ３Ｎ８Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：５９８（ＭＨ＋）。
【０４１８】
実施例９：４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
５−アミノ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（３４１ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ，Ｒ．Ｊ．Ｂａｎｔｅｍｓ，Ｊ．Ｄ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｄ．Ｆ．Ｓｍｅｅ，Ａ．Ｊｉｎ，Ｈ．Ａ．Ａｌａｇｈａｍａｎｄａｎ，Ｂ．Ｓ．Ｓｈａｒｍａ，Ｗ．Ｂ．Ｊｏｌｌｅｙ，Ｒ．Ｋ．Ｒｏｂｉｎｓ，Ｈ．Ｂ．Ｃｏｔｔａｍ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，３３，２１７４−２１７８）のギ酸（５ｍＬ）溶液を１２時間還流した。室温まで冷却した後、メタノール（５ｍＬ）を加え、沈殿物をろ過し、メタノールで洗浄（２×３ｍＬ）し、乾燥して３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（１９０ｍｇ，４８％収率）を淡褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １３．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１２．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．３６（ｍ，３Ｈ）；Ｃ１１Ｈ８Ｎ４Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：２１３（ＭＨ＋）。
【０４１９】
５ｍＬの塩化チオニル中の３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（９５ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（０．５ｍＬ）との混合物を３時間還流した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）に加え、酢酸エチルで抽出（３×３０ｍＬ）した。有機層を、５％塩化リチウム（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、４−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１０４ｍｇ，１００％収率）を褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．８６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｍ，３Ｈ）；Ｃ１１Ｈ７ＣｌＮ４に対するＭＳ（ＥＳＩ）：２３１（ＭＨ＋）。
【０４２０】
乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（６７ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）および１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン（９１ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を、５０℃で５時間撹拌し、次いで濃縮した。残存する固体をメタノールで洗浄し、乾燥して、４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（９０ｍｇ，５１％収率）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １３．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），３．５３（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ６に対するＭＳ（ＥＳＩ）：４０５（ＭＨ＋）。
【０４２１】
実施例１０：４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−アミン
４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−アミン（１０２ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ，Ｙ．Ｔｏｍｉｎａｇａ，Ｙ．Ｈｏｎｋａｗａ，Ｍ．Ｈａｒａ，Ａ．Ｈｏｓａｍｉ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９９０，２７，７７５−７８３）と塩化ホスホリル（５ｍＬ）との混合物を２時間還流した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）に加え、酢酸エチルで抽出（３×３０ｍＬ）した。合わせた有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して４−クロロ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−アミン（６７ｍｇ，６１％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １３．６０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ）；Ｃ１１Ｈ８ＣｌＮ５に対するＭＳ（ＥＳＩ）：２４６（ＭＨ＋）。
【０４２２】
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−アミン（６０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３７ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）および１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン（５０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残存する固体をメタノールで洗浄し、逆相ＨＰＬＣによって精製し、４−［４−（５−クロロ−２−メチル-フェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−アミン（１８ｍｇ，１７％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １３．１４（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，２Ｈ），６．８２（ｔ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），３．８７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．５９（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮ７に対するＭＳ（ＥＳＩ）：４２０（ＭＨ＋）。
【０４２３】
実施例１１：４−｛４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェノール
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−ブロモ−４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５０．０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシフェニルホウ酸（５１．０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）と［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１：１）との複合体、およびトリエチルアミン（０．０５１ｍＬ，０．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、セライトでろ過した。ろ液を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油状残渣を逆相ＨＰＬＣで精製した。画分を含む生成物を濃縮し、４Ｎ塩酸のジオキサン溶液で３回蒸留して、塩酸塩として単離し、４−｛４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェノール塩酸塩（２５ｍｇ，収率４４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．０２−６．９７（ｄｄ，１Ｈ），６．９４−６．９０（ｍ，３Ｈ），３．５５（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：４２１（ＭＨ＋）。
【０４２４】
同じまたは類似の合成技術および／または代替的な試薬を使用して、以下の本発明の化合物を製造した。
【０４２５】
３−｛４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェノール塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，２Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：４２１（ＭＨ＋）。
【０４２６】
４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．３６−７．２１（ｍ，６Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．７８（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２９Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：５１１（ＭＨ＋）。
【０４２７】
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），０２（ｄｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．１１（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ２に対するＭＳ（ＥＳＩ）：４４９（ＭＨ＋）。
【０４２８】
４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），３．６１（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｍ，４Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＮ６Ｓに対するＭＳ（ＥＳＩ）：４１１（ＭＨ＋）。
【０４２９】
３−｛４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝アニリン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．９６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ），６．９７（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，４Ｈ），２．８３（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮ７に対するＭＳ（ＥＳＩ）：４２０（ＭＨ＋）。
【０４３０】
３−｛４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝安息香酸塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｔ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），６．９７−６．９０（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｍ，４Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ２に対するＭＳ（ＥＳＩ）：４４９（ＭＨ＋）。
【０４３１】
４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），３．８９（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＮ６に対するＭＳ（ＥＳＩ）：４２１（ＭＨ＋）。
【０４３２】
Ｎ−（４−｛４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）アセトアミド塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），３．８９（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ７Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：４６２（ＭＨ＋）。
【０４３３】
４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３｛４−［２−モルホリン−４−イルエチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｔ，４Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，４Ｈ），３．６８（ｔ，４Ｈ），２．８０（ｓ，４Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２８Ｈ３２ＣｌＮ７Ｏ２に対するＭＳ（ＥＳＩ）：５３４（ＭＨ＋）。
【０４３４】
３−［（４−｛４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）オキシ］−ＮＮ−ジメチルプロパン−１−アミン：１ＨＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），４．２１（ｔ，４Ｈ），３．３８（ｔ，２Ｈ），２．９５（ｓ，６Ｈ），２．８１（ｓ，４Ｈ），２．２７（ｍ，３Ｈ），２．２２（ｓ，４Ｈ）；Ｃ２７Ｈ３２ＣｌＮ７Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：５０６（ＭＨ＋）。
【０４３５】
４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）d  ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，６Ｈ），３．５３（ｔ，４Ｈ），３．００（ｔ，４Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ７に対するＭＳ（ＥＳＩ）：４１１（ＭＨ＋）。
【０４３６】
４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．９７−６．８９（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），３．３２−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０７−２．９５（ｍ，６Ｈ），２．８９（ｔ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．３０（ｍ，２Ｈ），Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ７に対するＭＳ（ＥＳＩ）：４２６（ＭＨ＋）。
【０４３７】
４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．９８−６．９５（ｄ，ｄ  １Ｈ），６．９２（ｓ  １Ｈ），３．９３−３．８８（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．８７−２．８２（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２３Ｃｌ  Ｎ６Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：４３５（ＭＨ＋）。
【０４３８】
４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），６．９８−６．９５（ｄ，ｄ  １Ｈ），６．９２（ｓ  １Ｈ），３．９３−３．８９（ｍ，４Ｈ），２．８６−２．８１（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２０Ｃｌ  ＦＮ６に対するＭＳ（ＥＳＩ）：４２３（ＭＨ＋）。
【０４３９】
４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［４−（フェニルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．３８−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，ｄ  １Ｈ），６．９３（ｓ  １Ｈ），３．９８−３．８８（ｍ，４Ｈ），２．８９−２．８３（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２８Ｈ２５Ｃｌ  Ｎ６Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：４９７（ＭＨ＋）。
【０４４０】
４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−｛４−［（ピペリジン−４−イルメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．６０（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），４．０２（ｄ，２Ｈ），３．９４−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．４７−３．４４（ｄ，２Ｈ），３．０９−３．０３（ｔ，ｄ，２Ｈ），２．８７−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．１０（ｄ，２Ｈ），１．７１−１．０６（ｑ，ｄ，２Ｈ）；Ｃ２８Ｈ３２Ｃｌ  Ｎ７Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：５１８（ＭＨ＋）。
【０４４１】
４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．４８（ｄ，ｄ，ｄ，１Ｈ），７．４５−７．４３（ｄ，ｄ，１Ｈ），７．１４−７．１０（ｄ，１Ｈ），７．１０−７．０６（ｔ，ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，ｄ，１Ｈ），６．８７−６．８４（ｄ，ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），３．８２−３．７４（ｍ，７Ｈ），２．８８−２．８１（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２３Ｃｌ  Ｎ６Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：４３５（ＭＨ＋）。
【０４４２】
４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．８２（ｂ，２Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，２Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．８６−６．８３（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．６３（ｍ，４Ｈ），２．７９−２．７４（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２０Ｃｌ  Ｎ７に対するＭＳ（ＥＳＩ）：４０６（ＭＨ＋）。
【０４４３】
４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５２（ｔ，１Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，ｄ  １Ｈ），６．９９−６．９６（ｄ，ｄ，２Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），３．９４−３．８８（ｍ，７Ｈ），２．８６−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２３Ｃｌ  Ｎ６Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：４３５（ＭＨ＋）。
【０４４４】
４−｛４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９９−７．９６（ｄ，２Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．９８−６．９３（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．８１（ｍ，４Ｈ），２．８７−２．８２（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２０Ｃｌ  Ｎ７Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：４３０（ＭＨ＋）。
【０４４５】
４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．８８−６．８５（ｄ，ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），３．７４−３．６９（ｍ，４Ｈ），２．７３−２．６９（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＦ  Ｎ７に対するＭＳ（ＥＳＩ）：４２４（ＭＨ＋）。
【０４４６】
４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（３−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．９８−６．９５（ｄ，ｄ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），３．７８−３．７１（ｍ，４Ｈ），２．８０−２．７４（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２１Ｈ１９Ｃｌ２  Ｎ７に対するＭＳ（ＥＳＩ）：４４０（ＭＨ＋）。
【０４４７】
実施例１２：３−｛４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝プロパン−１−オールトリフルオロ酢酸塩
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−ブロモ−４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．５０ｇ，１．２ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（０．４９ｇ，２．６ｍｍｏｌ）およびジヒドロピラン（０．１８ｇ，２．１ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水および食塩水（それぞれ３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカによるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５〜７：３）により、３−ブロモ−４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．３０ｇ，収率５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），５．９８（ｄ，ｄ，１Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９８（ｍ，４Ｈ），３．８２−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２４ＢｒＣｌＮ６Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：４９１（ＭＨ＋）。
【０４４８】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−ブロモ−４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．２６ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．５６ｇ，２．６ｍｍｏｌ）、アクリル酸ｔ−ブチル（０．３０ｇ，２．３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（０．８６ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）との［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体の混合物を、窒素で５分間脱ガスし、次いで９０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、セライトでろ過し、ろ液を水および食塩水（それぞれ３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカによるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５〜７：３）により、（２Ｅ）−３−［４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］２−プロペン酸１，１−ジメチルエチル（０．１３ｇ，０．２３ｍｍｏｌ，収率４３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．７１（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．０４−６．０１（ｄ，ｄ，１Ｈ），４．１４−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．８１（ｍ，４Ｈ），３．０７−３．０２（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２８Ｈ３５ＣｌＮ６Ｏ３に対するＭＳ（ＥＳＩ）：５３９（ＭＨ＋）。
【０４４９】
４Ｎ塩化水素中の（２Ｅ）−３−［４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］２−プロペン酸１，１−ジメチルエチル（２０ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．０ｍＬ）溶液を６０℃で１５分撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を重炭酸ナトリウムと酢酸エチルとの間で分配した。有機層を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し、（２Ｅ）−３−｛４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝２−プロペン酸１，１−ジメチルエチル・トリフルオロ酢酸塩（８．６ｍｇ，収率４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．６５（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．０５−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．５７−６．６３（ｄ，１Ｈ），３．７５−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．０６−３．０３（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ２に対するＭＳ（ＥＳＩ）：４５５（ＭＨ＋）。
【０４５０】
（２Ｅ）−３−［４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］２−プロペン酸１，１−ジメチルエチル（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し、（２Ｅ）−３−｛４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝２−プロペン酸トリフルオロ酢酸塩（３６ｍｇ，収率４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６８（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），６．５７−６．６３（ｄ，１Ｈ），３．７８−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．０３−２．９９（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）；Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ２に対するＭＳ（ＥＳＩ）：３９９（ＭＨ＋）。
【０４５１】
ナトリウムボロハイドライド（９０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）中の（２Ｅ）−３−［４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］２−プロペン酸１，１−ジメチルエチル（１２７ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）と塩化コバルト（ＩＩ）（３１０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）との混合物に加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応系を水（５ｍＬ）でクエンチし、濃縮し、酢酸エチル（５ｍＬ）を加えた。有機層を水および食塩水（それぞれ５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、室温で１５分撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し、３−｛４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（３０ｍｇ，収率３１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．０２−６．９９（ｄ，ｄ，１Ｈ），４．２４−４．２１（ｍ，４Ｈ），３．４３−３．３９（ｔ  ，２Ｈ），３．１２−３．０９（ｍ，４Ｈ），２．８９−２．８５（ｔ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）；Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ２に対するＭＳ（ＥＳＩ）：４０１（ＭＨ＋）。
【０４５２】
ナトリウムボロハイドライド（１４ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）中の（２Ｅ）−３−［４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］２−プロペン酸１，１−ジメチルエチル（２０ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）と塩化コバルト（ＩＩ）（４９ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の混合物に加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応系を水（５ｍＬ）でクエンチし、濃縮し、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、水および食塩水溶液（それぞれ５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、リチウムアルミニウムハイドライドのＴＨＦ（１．０Ｍ，３７μＬ，０．０３７ｍｍｏｌ）溶液を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ）でクエンチし、エチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、セライトでろ過した。ろ液を食塩水（２ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に溶解し、室温で１５分撹拌し、次いで濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し、３−｛４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝プロパン−１−オールトリフルオロ酢酸塩（５．２ｍｇ，収率３５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．０６（ｄ，１Ｈ），６．９４−６．９３（ｄ，１Ｈ），６．９１−６．８８（ｄ，ｄ，１Ｈ），４．１６−４１６（ｍ，４Ｈ），３．５４−３．５１（ｔ，２Ｈ），３．１６−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．９８．（ｍ，４Ｈ），２．８９−２．８５（ｔ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．８５（ｍ，２Ｈ）；Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：３８７（ＭＨ＋）。
【０４５３】
類似の合成技術および代替的な試薬を使用して、以下の本発明の化合物を製造した。
【０４５４】
（２Ｅ）−３−｛４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝２−プロペン酸メチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．７６（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．０５−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），３．７８−３．７４（ｍ，７Ｈ），３．０３−２．９９（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ２に対するＭＳ（ＥＳＩ）：４１３（ＭＨ＋）。
【０４５５】
３−｛４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロパン−１−アミントリフルオロ酢酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，１Ｈ），４．０２（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．１８（ｍ，８Ｈ），３．０７（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｔ，６Ｈ）；Ｃ２３Ｈ３１ＣｌＮ７に対するＭＳ（ＥＳＩ）：４４２（ＭＨ＋）。
【０４５６】
４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．０８−６．９９（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．６８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｔ，２Ｈ），３．１３−３．０７（ｍ，６Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．０２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【０４５７】
３−（アゼチジン−３−イリデンメチル）−４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．１１−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ），６．６７−６．６３（ｍ，１Ｈ），５．２０−４．４８（ｍ，５Ｈ），３．８３（ｂｒ．ｍ，４Ｈ），３．０２（ｂｒ．ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮ７に対するＭＳ（ＥＳＩ）：３９６（ＭＨ＋）。
【０４５８】
（３ａＲ，６ａＳ）−５−（｛４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝メチリデン）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸フェニルメチル・トリフルオロ酢酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．１２（ｍ，６Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），４．９５−４．８３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．２２−４．１０（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．３６（ｍ，３Ｈ），３．０２−２．９３（ｍ，６Ｈ），２．７３−２．６８（ｄ，ｄ，１Ｈ），２．３３−２．３１（ｄ，３Ｈ），２．２０−２．１６（ｄ，ｄ，１Ｈ）；Ｃ３２Ｈ３４Ｃｌ  Ｎ７Ｏ２に対するＭＳ（ＥＳＩ）：５８４（ＭＨ＋）。
【０４５９】
４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［（Ｅ）−（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５（１Ｈ）−イリデンメチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．０５−７．００（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），４．１３−４．０８（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．４２（ｄ，ｄ，１Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．０３（ｍ，５Ｈ），２．７８−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２８Ｃｌ  Ｎ７に対するＭＳ（ＥＳＩ）：４５０（ＭＨ＋）。
【０４６０】
実施例１３：４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（３−ピロリジン−１−イルプロプ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩
３−ブロモ−４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ，０．３０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．４５ｍＬ）溶液に、（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）シラン（１５６ｍｇ，０．９１５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１７．５ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３６ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密閉管中、１０５℃で３時間撹拌し、次いで室温に冷却し、濃縮した。シリカによるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で、４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝プロプ−１−イン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１６４ｍｇ，収率９３％）を橙色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．８６（ｍ，２Ｈ），５．９１（ｄｄ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｍ，４Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｍ，１Ｈ），０．７８（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）。
【０４６１】
４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝プロプ−１−イン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１６４ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ中のテトラブチルフッ化アンモニウム（１．０Ｍ，３４０μＬ，０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で８０分撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。シリカによるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１：１）で、３−［４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］プロプ−２−イン−１−オール（１１８ｍｇ，収率９０％）を無色シロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｍ，２Ｈ），６．０１（ｄｄ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｍ，４Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ）。
【０４６２】
３−［４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］プロプ−２−イン−１−オール（８５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３８μＬ，０．２７ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（１８μＬ，０．２３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を、室温まで１時間かけて暖め、ジクロロメタンで希釈した。有機溶液を、１０％クエン酸、次いで飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、メタンスルホン酸３−［４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］プロプ−２−イン−１−イル（８６．５ｍｇ，収率８８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），６．０２（ｄ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｍ，４Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ）。
【０４６３】
メタンスルホン酸３−［４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］プロプ−２−イン−１−イル（４３ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に、ピロリジン（３３μＬ，０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮して４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（３−ピロリジン−１−イルプロプ−１−イン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｄｄ，１Ｈ），４．２１（ｍ，４Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，４Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ）。
【０４６４】
ジオキサン（２ｍＬ）中で４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（３−ピロリジン−１−イルプロプ−１−イン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンのメタノール（２ｍＬ）および４Ｍ塩酸溶液を、６０℃で３０分撹拌し、次いで濃縮した。逆相ＨＰＬＣによって精製し、４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（３−ピロリジン−１−イルプロプ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン・トリフルオロ酢酸塩を黄色のシロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．１１（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ７に対するＭＳ（ＥＳＩ）：４３６（ＭＨ＋）。
【０４６５】
類似の合成技術および代替的な試薬を使用して、以下の本発明の化合物を製造した。
【０４６６】
Ｎ−（３−｛４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝プロプ−２−イン−１−イル）アセトアミド：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．４７（ｔ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ），４．１８（ｄ，２Ｈ），４．１２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．０４（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ７Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：４２４（ＭＨ＋）。
【０４６７】
３−｛４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロプ−２−イン−１−アミントリフルオロ酢酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），４．５４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．１４（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，６Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２８ＣｌＮ７に対するＭＳ（ＥＳＩ）：４３８（ＭＨ＋）。
【０４６８】
３−｛４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝プロプ−２−イン−１−オール：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）；Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：３８３（ＭＨ＋）。
【０４６９】
４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−１−イン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４７（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ），４．４５（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｍ，４Ｈ），３．００（ｂｒ  ｓ，８Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮ８に対するＭＳ（ＥＳＩ）：４６５（ＭＨ＋）。
【０４７０】
実施例１４：４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩
無水トルエン（０．４ｍＬ）中の３−ブロモ−４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−１，１’−ビナフチル（１０ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（１５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−ピペラジン（２５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下、１００℃で１６時間撹拌し、次いで濃縮した。シリカによるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により、４−［４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１４ｍｇ，収率２１％）を得た。Ｃ３０Ｈ４１ＣｌＮ８Ｏ３に対するＭＳ（ＥＳＩ）：  ５９７  （ＭＨ＋）。
【０４７１】
メタノール（１ｍＬ）中の４−［４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１４ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）に４Ｎ塩化水素をジオキサン（０．１ｍＬ）で加え、混合物を２分還流した。逆相ＨＰＬＣによる精製により、４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩（６ｍｇ，収率４９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，１Ｈ），４．１６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．５８−３．３７（ｍ，８Ｈ），３．０８−２．９６（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２０Ｈ２５ＣｌＮ８に対するＭＳ（ＥＳＩ）：４１３（ＭＨ＋）。
【０４７２】
同じまたは類似の合成技術および／または代替的な試薬を使用して、以下の本発明の化合物を製造した。
【０４７３】
４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，１Ｈ），４．１４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．９０−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．００（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２７ＣｌＮ８に対するＭＳ（ＥＳＩ）：４２７（ＭＨ＋）。
【０４７４】
実施例１５：２−［（５−クロロ−２−メチル−３−｛４−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミントリフルオロ酢酸塩
２−シアノ−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタン酸エチル（１８．２ｇ，７８ｍｍｏｌ，ＥＰ  １０６７１２１Ａ２）、ｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩（１７．４ｇ，１４０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１２．３ｍＬ，１６０ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（３Ａ，２８ｇ）および炭酸ジメチル（１６５ｍＬ）の混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ液を濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた。有機層を、５％炭酸水素塩、５％水酸化ナトリウム、水および食塩水（それぞれ１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカによるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜４：１）で、５−アミノ−１−（１，１−ジメチルエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（７．３ｇ，収率３３％）を得た。Ｃ１１Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：  ２８０  （ＭＨ＋）。
【０４７５】
ホルムアミド（４８ｍＬ）中の５−アミノ−１−（１，１−ジメチルエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１６．０，５７ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム（５．４ｇ，６９ｍｍｏｌ）の混合物を１７０℃で３日間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水および食塩水（それぞれ２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカによるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６５：３５〜３：１）により、１−（１，１−ジメチルエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（７．３ｇ，収率５２％）を得た。Ｃ１０Ｈ１１Ｆ３Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＳＩ）：  ２６１  （ＭＨ＋）。
【０４７６】
ＤＭＦ（３．０ｍＬ，３８ｍｍｏｌ）を４−ヒドロキシピラゾロピリミジン（５．０，１９ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（５０ｍＬ）の混合物に滴下した。得られた混合物を７５℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮し、重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を水および食塩水（それぞれ１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカによるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）により、４−クロロ−１−（１，１−ジメチルエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５．０ｇ，収率９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８０（ｓ，１Ｈ），１．８５（ｍ，９Ｈ）；Ｃ１０Ｈ１０Ｃｌ Ｆ３Ｎ４に対するＭＳ（ＥＳＩ）：２７９（ＭＨ＋）。
【０４７７】
ジオキサン（５ｍＬ）中の４−クロロ−１−（１，１−ジメチルエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（８５ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、２−［（５−クロロ−２−メチル−３−ピペラジン−１−イルフェニル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（２００ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２１ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水および食塩水（それぞれ３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカによるカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア＝９５：４：１）により、２−［（５−クロロ−３−｛４−［１−（１，１−ジメチルエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−メチルフェニル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（１０５ｍｇ，収率６１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４２（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．３６−４．３３（ｔ，２Ｈ），３．９２−３．８９（ｍ，４Ｈ），３．６８−３．６６（ｔ，２Ｈ），３．４１−３．３７（ｑ，ｄ，４Ｈ），３．０１−２．９８（ｔ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｍ，９Ｈ），１．４２−１．３８（ｔ，６Ｈ）；Ｃ２７Ｈ３７Ｃｌ Ｆ３Ｎ７Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：５６８（ＭＨ＋）。
【０４７８】
２−［（５−クロロ−３−｛４−［１−（１，１−ジメチルエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−メチルフェニル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（１０５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸（１．０ｍＬ）の混合物を５５℃で２時間撹拌し、次いで氷（１０ｇ）に注ぎ入れ、固体重炭酸ナトリウムでｐＨ８の塩基性とした。水層を酢酸エチルで抽出（３×１０ｍＬ）した。有機層を水および食塩水（それぞれ２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し、２−［（５−クロロ−２−メチル−３−｛４−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチル-エタンアミントリフルオロ酢酸塩（８５ｍｇ，収率７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４０（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．１１−４．０９（ｔ，２Ｈ），３．９６−３．９３（ｍ，４Ｈ），３．０３−２．９９（ｍ，６Ｈ），２．７９−２．７４（ｑ，４Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．１７−１．１４（ｔ，６Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２９Ｃｌ Ｆ３Ｎ７Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：５１２（ＭＨ＋）。
【０４７９】
同じまたは類似の合成技術および／または代替的な試薬を使用して、以下の本発明の化合物を製造した。
【０４８０】
４−（４−｛５−クロロ−２−メチル−３−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）オキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４２（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．３４−４．３２（ｔ，２Ｈ），３．９７−３．９３（ｍ，４Ｈ），３．６９−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．７０（ｔ，２Ｈ），３．２６−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９９（ｔ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．０５（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２７Ｃｌ Ｆ３Ｎ７Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：５１０（ＭＨ＋）。
【０４８１】
４−（４−｛５−クロロ−２−メチル−３−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．３２（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．０３−４．００（ｔ，４Ｈ），３．８９−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．７０−３．６４（ｔ，２Ｈ），３．５０−３．４７（ｄ，２Ｈ），３．３３−３．２９（ｄ，ｄ，２Ｈ），３．１６−３．１１（ｔ，ｄ，２Ｈ），２．９１−２．８９（ｔ，４Ｈ），２．２２−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２９Ｃｌ Ｆ３Ｎ７Ｏ２に対するＭＳ（ＥＳＩ）：５４０（ＭＨ＋）。
【０４８２】
４−（４−｛５−クロロ−２−メチル−３−［（２−モルホリン−４−イルエチル）オキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４１（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｔ，２Ｈ），４．１０−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．９３（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｔ，２Ｈ），３．６４−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．９９（ｔ，ｄ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２７Ｃｌ Ｆ３Ｎ７Ｏ２に対するＭＳ（ＥＳＩ）：５２６（ＭＨ＋）。
【０４８３】
４−（４−｛５−クロロ−２−メチル−３−［（２−ピペリジン−１−イルエチル）オキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．５１（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．３９−４．３７（ｔ，２Ｈ），４．１１−４．０７（ｍ，４Ｈ），３．６８−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．１７−３．１２（ｔ，ｄ，２Ｈ），３．０７−３．０５（ｔ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．５６（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２９Ｃｌ Ｆ３Ｎ７Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：５２４（ＭＨ＋）。
【０４８４】
４−（４−｛５−クロロ−２−メチル−３−［（３−ピロリジン−１−イルプロピル）オキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４１（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．１２−４．０９（ｔ，２Ｈ），３．９８−３．９４（ｍ，４Ｈ），３．７６−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．４２（ｄ，ｄ，２Ｈ），３．１８−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９９（ｔ，４Ｈ），２．２９−２．１９（ｍ，７Ｈ），２．０９−２．０４（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２９Ｃｌ Ｆ３Ｎ７Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：５２４（ＭＨ＋）。
【０４８５】
４−（４−｛５−クロロ−２−メチル−３−［（３−ピペリジン−１−イルプロピル）オキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４１（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．１２−４．０９（ｔ，２Ｈ），３．９８−３．９４（ｍ，４Ｈ），３．６３−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９８（ｍ，６Ｈ），２．３１−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．５８−１．５０（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３１Ｃｌ Ｆ３Ｎ７Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：５３８（ＭＨ＋）。
【０４８６】
４−［４−（５−クロロ−２−メチル−３−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４１（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．１１−４．０８（ｔ，２Ｈ），３．９８−３．９４（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．３６（ｍ，８Ｈ），３．２６−３．２２（ｄ，ｄ，２Ｈ），３．０１−２．９９（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２０（ｍ，５Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３２Ｃｌ Ｆ３Ｎ８Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：５５３（ＭＨ＋）。
【０４８７】
４−［４−（５−クロロ−３−｛［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロピル］オキシ｝−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４１（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．１１−４．０８（ｔ，２Ｈ），３．９８−３．９４（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．３６（ｍ，８Ｈ），３．２６−３．２１（ｔ，２Ｈ），３．１９−３．１７（ｄ，ｄ，２Ｈ），３．０２−２．９９（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｍ，５Ｈ），１．３９−１．３５（ｔ，３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ３４Ｃｌ Ｆ３Ｎ８Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：５６７（ＭＨ＋）。
【０４８８】
Ｎ’−（５−クロロ−２−メチル−３−｛４−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．５０（ｓ，１Ｈ），６．５８−６．５３（ｍ，２Ｈ），４．３６−３．７９（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），３．５８（ｔ，２Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ），３．０９−２．９８（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｓ，６Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ８に対するＭＳ（ＥＳＩ）：４８３（ＭＨ＋）。
【０４８９】
３−［（５−クロロ−２−メチル−３−｛４−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロパン−１−アミン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４０（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），４．０４−３．９５（ｍ，６Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｔ，４Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，６Ｈ）；Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＦ３Ｎ７Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：５２６（ＭＨ＋）。
【０４９０】
４−［４−（５−クロロ−２−メチル−３−｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］オキシ｝フェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．５５（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．４５（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．１４（ｍ，４Ｈ），４．０９−３．６０（ｍ，１０Ｈ），３．１５−３．０８（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＦ３  Ｎ８Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：５３９（ＭＨ＋）。
【０４９１】
４−［４−（５−クロロ−３−｛［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチル］オキシ｝−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．５７（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５５−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．２６−４．１２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），４．１１−３．４９（ｍ，１０Ｈ），３．３７（ｑ，２Ｈ），３．１７−３．０４（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｔ，３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３２ＣｌＦ３  Ｎ８Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：５５３（ＭＨ＋）。
【０４９２】
３−（５−クロロ−２−メチル−３−｛４−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロパン−１−アミントリフルオロ酢酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０９−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．１５（ｍ，６Ｈ），３．０２−２．９４（ｍ，４Ｈ），２．７３（ｔ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，６Ｈ）；Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＦ３  Ｎ７に対するＭＳ（ＥＳＩ）：５１０（ＭＨ＋）。
【０４９３】
４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），３．８６（ｔ，４Ｈ），２．９２（ｔ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）；Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＦ３Ｎ６に対するＭＳ（ＥＳＩ）：３９９（ＭＨ＋）。
【０４９４】
４−［４−（５−クロロ−２−メチル−３−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］オキシ｝フェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４２（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），３．９８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．９２（ｄ，２Ｈ），３．６０（ｄ，２Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｍ，３Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＦ３Ｎ７Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：５２４（ＭＨ＋）。
【０４９５】
４−［４−（５−クロロ−２−メチル−３−｛［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル］オキシ｝フェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４３（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，２Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ），３．９９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．９８（ｍ，６Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３１Ｃｌ  Ｆ３Ｎ７Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：５３８（ＭＨ＋）。
【０４９６】
Ｎ’−（５−クロロ−２−メチル−３−｛４−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタン−１，２−ジアミン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．５７（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．２８−４．１４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．６３−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．０９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．２４−２．２２（ｓ，３Ｈ），１．３７−１．３２（ｍ，６Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３２ＣｌＦ３Ｎ６に対するＭＳ（ＥＳＩ）：５１０（ＭＨ＋）。
【０４９７】
５−クロロ−２−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３−｛４−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝アニリン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．５８（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．２８−４．１４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．７７−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．０９（ｍ，６Ｈ），２．２５−２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．０１（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２８ＣｌＦ３Ｎ８に対するＭＳ（ＥＳＩ）：５０９（ＭＨ＋）。
【０４９８】
４−｛４−［５−クロロ−２−メチル−３−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），４．１５−４．０７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．６９−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．０２（ｍ，６Ｈ），２．７７−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．１２（ｍ，４Ｈ），２．０４−１．９６（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＦ３Ｎ７に対するＭＳ（ＥＳＩ）：５０８（ＭＨ＋）。
【０４９９】
４−（４−｛５−クロロ−２−メチル−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＦ３Ｎ７に対するＭＳ（ＥＳＩ）：  ５３８  （ＭＨ＋）。
【０５００】
４−｛４−［５−クロロ−２−メチル−３−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．０４−３．９１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．５８−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９８（ｍ，４Ｈ），２．９７−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．３５（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．８９−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６７（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＦ３Ｎ７に対するＭＳ（ＥＳＩ）：５２３（ＭＨ＋）。
【０５０１】
実施例１６：４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
３−アミノ−４−ピラゾールカルボキサミドヘミ硫酸塩（２５０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ．）を１：１ポリリン酸および氷酢酸（２ｍＬ）の中に入れ、混合物を１２０°Ｃで６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いで水（１０ｍＬ）の中に入れ、５０％水酸化ナトリウム水溶液を滴下してｐＨを約５に調整し、得られた白色沈殿物をろ過により集め、追加の水で洗浄した。次いで、固体をメタノール中に懸濁し、ろ過により集め、次いでエチルエーテルで洗浄した。真空乾燥により、６−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（１５４ｍｇ）を無色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）：    １３．５５  （ｓ，  １Ｈ），  １１．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０５０２】
６−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（１３４ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（３ｍＬ）の中に入れ、次いでＤＭＦ（０．２ｍＬ）を加え、混合物を３０分還流した。得られた溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液で分配した。有機相を食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して黄色の油状物を得た。この油状物をＴＨＦ（３ｍＬ）の中に入れ、１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−ピペラジン（３９０ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）および触媒のＤＭＡＰを加え、次いで混合物を１時間還流した。得られた懸濁物をろ過し、次いでろ液を濃縮した。次いで残渣をメタノールに懸濁し、再びろ過し、得られたメタノール溶液を分取用逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を合わせて、凍結乾燥し、４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１０．７ｍｇ）を無色固体として得た。Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮ６に対するＭＳ  （ＥＳＩ）：  ３４３  （ＭＨ＋）。
【０５０３】
同じまたは類似の合成技術および／または代替的な試薬を使用して、以下の本発明の化合物を製造した。
【０５０４】
４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＮ６に対するＭＳ（ＥＳＩ）：  ３５７  （ＭＨ＋）。
【０５０５】
４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＮ６に対するＭＳ（ＥＳＩ）：  ３７１  （ＭＨ＋）。
【０５０６】
４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−メチル−６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．４１（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ），４．０１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．０８（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ６に対するＭＳ（ＥＳＩ）：４１９（ＭＨ＋）。
【０５０７】
実施例１７：１−（３−クロロフェニル）−１，４−ジアゼパン
ジオキサン（３ｍＬ）中の１−クロロ−３−ヨードベンゼン（２４０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、ホモピペラジン（６００ｍｇ，６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（１３５ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）およびＸＡＮＴＰＨＯＳ（２９ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で６時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をセライトでろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチルで濯いだ。残渣の真空濃縮およびカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール８：２〜７：３）を行い、１−（３−クロロフェニル）−１，４−ジアゼパン（４６ｍｇ，収率２２％）を黄褐色フィルムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１１（ｔ，１Ｈ），６．６４（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．０４−１．９８（ｍ，２Ｈ）。
【０５０８】
実施例１８：２−（３−クロロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
トルエン（３ｍＬ）中の３−ブロモ−１−クロロベンゼン（１９１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２４０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（１３５ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（５６ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で１５時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をセライトでろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチルで濯いだ。真空下溶媒を除去した。残渣のシリカによるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により、５−（３−クロロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２４０ｍｇ，収率７８％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３、回転異性体の混合物）δ  ７．１０（ｑ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．５０（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｓ，０．５Ｈ），４．４８（ｓ，０．５Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．０８（ｄｄ，１Ｈ），１．９８−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，４．５Ｈ），１．４１（ｓ，４．５Ｈ）。
【０５０９】
５−（３−クロロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２４０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加えた。混合物をヒートガンで２分加熱し、室温まで冷却し、濃縮して、２−（３−クロロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩を黄色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ７．１８（ｔ，１Ｈ），６．６９（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｄ，１Ｈ），２．１０（ｄ，１Ｈ）。
【０５１０】
実施例１９：４−［２−（２−クロロ−４−ピペラジン−１−イルフェノキシ）エチル］モルホリン塩酸塩
ＤＭＦ（５０ｍＬ）の４−ブロモ−２−クロロフェノール（５．０ｇ，２４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５．７ｇ，４８ｍｍｏｌ）および臭化ベンジルの混合物を、室温で３０分撹拌した。水を加え、得られた混合物を、エーテルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をヘキサンで粉砕し、１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−クロロベンゼン（５．９１ｇ，収率８３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５２（ｄ，１Ｈ），７．４５−７．２７（ｍ，６Ｈ），６．８４−６．８２（ｄ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ）。
【０５１１】
トルエン（３ｍＬ）中の１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−クロロベンゼン（３００ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、ピペラジン（５１７ｍｇ，６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（１３５ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（６２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で１４時間加熱した。室温まで冷却後、混合物をセライトでろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチルで濯いだ。ろ液を濃縮した。残渣のカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール４：１）により、１−（４−ベンジルオキシ−３−クロロフェニル）ピペラジン（１４７ｍｇ，４８％収率）を黄色のフィルムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．０３−２．９８（ｍ，８Ｈ），１．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０５１２】
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中の１−（４−ベンジルオキシ−３−クロロフェニル）ピペラジン（１４７ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）混合物を６５℃で２時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し２−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−フェノールを褐色の粘着性フィルムとして得た。これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ７．１２（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ）。
【０５１３】
２−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−フェノール（０．４７ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ無水物（１１０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を室温で３日間撹拌した。濃縮およびシリカによるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）により、４−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１１２ｍｇ，収率７５％）を黄色の粘着性フィルムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．７９（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｍ，４Ｈ），２．９７−２．９４（ｍ，４Ｈ），１．４７（Ｓ，９Ｈ）．
ＤＭＦ（１．８ｍＬ）中の４−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（５６ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１７６ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ−（２−クロロエチル）−モルホリン塩酸塩（６７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁物を６０℃で４時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加えて、層を分離した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、４−［３−クロロ−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（６８ｍｇ，収率８９％）を橙色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．９７（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ），４．１２（ｔ，２Ｈ），３．７３（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｔ，２Ｈ），２．６３（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０５１４】
ジオキサン中の４−［３−クロロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（６８ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の４Ｎ塩酸溶液を２分還流し、次いで濃縮して４−［２−（２−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−フェノキシ）エチル］モルホリン塩酸塩を黄色のフィルムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．６６（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．４９（ｍ，８Ｈ），３．４２−３．３５（ｍ，２Ｈ）。
【０５１５】
実施例２０：４−（３−クロロフェニル）−３−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
乾燥トルエン（１５ｍＬ）中の１−（１，１−ジメチルエチル）３−メチルピペラジン−１，３−ジカルボキシレート（１．００ｇ，４．０９ｍｍｏｌ）に３−ブロモ−クロロベンゼン（６５３ｍｇ，３．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９３．０ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１９１ｍｇ，０．３０７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．１１ｇ，４．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で４２時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、セライトでろ過した。ろ過ケーキをエタノールで洗浄し、ろ液を濃縮した。シリカによるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により、１−（１，１−ジメチルエチル）３−メチル  ４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキシレート（３１０ｍｇ，収率２１％）を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２０−７．１３（ｔ，１Ｈ），６．８４−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．７３−６．７８（ｄ，１Ｈ），４．６３−４．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４１−４．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２４−４．０２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．７１−３．６５（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４２−３．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．１６−２．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．４９−１．４２（ｓ，９Ｈ）；Ｃ１７Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ４に対するＭＳ（ＥＳＩ）：３５５（ＭＨ＋）。
【０５１６】
メタノール（６ｍＬ）中の１−（１，１−ジメチルエチル）３−メチル  ４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキシレート（１８４ｍｇ，０．５１９ｍｍｏｌ）に、１Ｍ水酸化カリウム（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で５時間撹拌した。ｐＨを５に調整し、混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、１−（３−クロロフェニル）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝ピペラジン−２−カルボン酸（１５９ｍｇ，収率７６％）を無色の油状物として得た。Ｃ１６Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ４に対するＭＳ（ＥＳＩ）：  ３４１  （ＭＨ＋）。
【０５１７】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１−（３−クロロフェニル）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝ピペラジン−２−カルボン酸（６７ｍｇ，０．２９１ｍｍｏｌ）に、２−モルホリン−４−イル−エチルアミン（３７９ｍｇ，２．９１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１１ｍｇ，０．２９１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（４８ｍｇ，０．３４９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．１７０ｍＬ，１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で２１時間撹拌した。水および飽和重炭酸ナトリウムを加え、溶液をジエチルエーテルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をアセトニトリルに懸濁し、ろ過した。ろ液を濃縮して、４−（３−クロロフェニル）−３−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（８１ｍｇ，収率６２％）を無色の油状物として得た。Ｃ２２Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ４に対するＭＳ（ＥＳＩ）：  ４５３  （ＭＨ＋）。
【０５１８】
メタノール（５ｍＬ）中の４−（３−クロロフェニル）−３−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（８１ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（０．１ｍＬ）中の４Ｎ塩酸を加えた。反応混合物を２分還流し、濃縮し、１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペラジン−２−カルボキサミド塩酸塩（６９ｍｇ，収率１００％）を無色の油状物として得た。Ｃ１７Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＳＩ）：  ３５３  （ＭＨ＋）。
【０５１９】
同じまたは類似の合成技術および／または代わりの試薬を使用して、以下の本発明の化合物を製造した。
【０５２０】
１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド：Ｃ１７Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：  ３３７  （ＭＨ＋）。
【０５２１】
［１−（３−クロロフェニル）ピペラジン−２−イル］メタノール：Ｃ１１Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：  ２２７  （ＭＨ＋）。
【０５２２】
１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−２−カルボキサミド：Ｃ１５Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：  ３１１  （ＭＨ＋）。
【０５２３】
１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチルピペラジン−２−カルボキサミド：Ｃ１２Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：  ２５４  （ＭＨ＋）。
【０５２４】
４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−２−カルボン酸メチル：Ｃ１２Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ２に対するＭＳ（ＥＳＩ）：    ２５５  （ＭＨ＋）。
【０５２５】
４−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチルピペラジン−２−カルボキサミド：Ｃ１２Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：  ２５４  （ＭＨ＋）。
【０５２６】
実施例２１：４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩
３−ブロモ−４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２０ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）、３−メチル−２−ブテニルトリブチルスタナン（１９ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体（８．０ｍｇ，０．０１０ｍｍｏｌ）およびヘキサメチルホスホルアミド（１ｍＬ）の混合物を窒素で５分脱ガスし、次いで１４０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（３×５ｍＬ）および食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣで精製し、粉末を得た。これを、ジオキサン：メタノール９５：５中の４Ｍ塩化水素混合物（３×１ｍＬ）で共沸して、４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（３．１ｍｇ，収率１６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，ｄ，１Ｈ），５．３５（ｔ，１Ｈ），４．１７−４．０８（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｄ，１Ｈ），３．０７−３．０２（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２５Ｃｌ  Ｎ６に対するＭＳ（ＥＳＩ）：３９７（ＭＨ＋）。
【０５２７】
実施例２２：［５−クロロ−３−［４−（３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−（メチルオキシ）フェニル］メタノール
３−ブロモ−５−クロロ−２−（メチルオキシ）安息香酸メチル（１．５７ｇ，５．６４ｍｍｏｌ）の脱ガスされたトルエン（６０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（２．５７ｇ，７．８９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３５１ｍｇ，０．５６４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３０ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−ピペラジン（１．４ｇ，７．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２４時間還流し、次いで室温まで冷却し、セライトでろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカによるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、４−｛５−クロロ−２−（メチルオキシ）−３−［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．１３ｇ，収率５２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３７（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．０６−３．０３（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）；Ｃ１８Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ５に対するＭＳ（ＥＳＩ）：３８５（ＭＨ＋）。
【０５２８】
４−｛５−クロロ−２−（メチルオキシ）−３−［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸１，１ジメチルエチル（３００ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、リチウムアルミニウムハイドライド（１．１７ｍＬ，１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で１時間撹拌し、水（１５０μＬ）、１５％水酸化ナトリウム（１５０μＬ）最後に水（３００μＬ）を加えた。混合物を０℃で１０分撹拌し、次いでセライトでろ過し、濃縮した。シリカによるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）により、４−［５−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸１，１ジメチルエチル（２６４ｍｇ，収率９５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．００（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），４．６５（ｄ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．０２（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）；Ｃ１７Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ４に対するＭＳ（ＥＳＩ）：３５７（ＭＨ＋）。
【０５２９】
ジオキサン（２ｍＬ）中の４−［５−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸１，１ジメチルエチル（４０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）溶液およびジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｎ塩酸溶液を３分還流し、次いで濃縮した。固体残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（５０μＬ，０．３４ｍｍｏｌ）および４−クロロ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５０℃で２４時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、濃縮した。シリカによるカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール９５：５〜９：１）により、［５−クロロ−３−［４−（３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−（メチルオキシ）フェニル］メタノール（７．３ｍｇ，収率１６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．３１（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），５．１９（ｔ，１Ｈ），４．４９（ｄ，２Ｈ），３．８５−３．７８（ｍ，７Ｈ），３．２１−３．１６（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｑ，２Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ）；Ｃ１９Ｈ２４ＣｌＮ６Ｏ２に対するＭＳ（ＥＳＩ）：４０３（ＭＨ＋）。
【０５３０】
同じまたは類似の合成技術および／または代替的な試薬を使用して、以下の本発明の化合物を製造した。
【０５３１】
５−クロロ−３−［４−（３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−（メチルオキシ）安息香酸メチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １３．３５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），３．８５−３．８１（ｍ，１０Ｈ），３．２３−３．２０（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｑ，２Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ）；Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ３に対するＭＳ（ＥＳＩ）；４３１（ＭＨ＋）。
【０５３２】
実施例２３：５−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−［４−（３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−（メチルオキシ）ベンズアミド
４−｛５−クロロ−２−（メチルオキシ）−３−［（メチルオキシ）-カルボニル］フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸１，１ジメチルエチル（実施例２２，２９０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）溶液に、１Ｎ水酸化カリウム水溶液（３．７５ｍＬ，３．７５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６０℃で１５時間撹拌し、ついで０℃に冷却し、１Ｎ塩酸水溶液を使用して、ｐＨ２の酸性にした。溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、５−クロロ−３−（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（メチルオキシ）安息香酸（２６８ｍｇ，収率９６％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ７．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．０６−３．０３（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）；Ｃ１７Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ５に対するＭＳ（ＥＳＩ）：３９３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０５３３】
５−クロロ−３−（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（メチルオキシ）安息香酸（９５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（２５μＬ，０．２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７５μＬ，０．５１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１４６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１７時間撹拌し、次いで酢酸エチルと５％塩化リチウム水溶液との間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカによるカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９５：５）により、４−［５−クロロ−３−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１０８ｍｇ，収率９６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．０４−３．０１（ｍ，４Ｈ），２．９０−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，６Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）；Ｃ２１Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ４に対するＭＳ（ＥＳＩ）：４４１（ＭＨ＋）。
【０５３４】
ジオキサン（２ｍＬ）中の４−［５−クロロ−３−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１０８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｎ塩酸溶液を、３分還流し、次いで濃縮した。残渣をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１０３μＬ，０．７５ｍｍｏｌ）および４−クロロ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（４５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で２４時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、濃縮した。残渣を重炭酸ナトリウムで希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカによるカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール８５：１５）により、５−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−［４−（３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−（メチルオキシ）ベンズアミド（１５ｍｇ，収率１３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １３．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３７−８．３４（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），３．８５−３．８１（ｍ，７Ｈ），３．２２−３．２０（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｑ，２Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），１．９９（ｔ，３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ３１ＣｌＮ８Ｏ２に対するＭＳ（ＥＳＩ）：４８８（ＭＨ＋）。
【０５３５】
同じまたは類似の合成技術および／または代替的な試薬を使用して、以下の本発明の化合物を製造した。
【０５３６】
４−（４−｛５−クロロ−２−（メチルオキシ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １３．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），３．８５−３．７５（ｍ，７Ｈ），３．６４−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｑ，２Ｈ），２．３６−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１９（ｍ，５Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ）；Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＮ８Ｏ２に対するＭＳ（ＥＳＩ）：４９９（ＭＨ＋）。
【０５３７】
５−クロロ−３−［４−（３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）-ピペラジン−１−イル］−２−（メチルオキシ）安息香酸２−（ジメチルアミノ）エチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １３．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），３．８４−３．８０（ｍ，７Ｈ），３．２５−３．２０（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｑ，２Ｈ），２．５８（ｔ，２Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏ３に対するＭＳ（ＥＳＩ）：４８８（ＭＨ＋）。
【０５３８】
実施例２４：１−［５−クロロ−３−［４−（３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
４−［５−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（８２ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にデス・マーチンペリオジナン（１１７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、次いで１０％チオ硫酸ナトリウム５水和物の水溶液（１０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１５分撹拌し、層を分離し、水層をさらにジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカによるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により、４−［５−クロロ−３−ホルミル−２−（メトキシ）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（６９ｍｇ，収率８５％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．３５（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．０９−３．０６（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）；Ｃ１７Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ４に対するＭＳ（ＥＳＩ）：３７７（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０５３９】
４−［５−クロロ−３−ホルミル２−（メトキシ）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（９５ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（７５μＬ，０．５４ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（４４ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）およびチタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（１６０μＬ，０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５時間撹拌した。ナトリウムボロハイドライド（１６ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに３時間撹拌した。混合物を２Ｎアンモニア溶液（３ｍＬ）の添加によってクエンチし、得られた沈殿物をろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を水とジクロロメタンとの間で分配し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、４−［５−クロロ−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−（メトキシ）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（５９ｍｇ，収率５７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．０１（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），３．０６−２．９９（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）；Ｃ１９Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ３に対するＭＳ（ＥＳＩ）：３８４（ＭＨ＋）。
【０５４０】
４−［５−クロロ−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−（メトキシ）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（５９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｎ塩酸を加えた。溶液を２分還流し、次いで濃縮した。残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（６５μＬ，０．４６ｍｍｏｌ）および４−クロロ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５０℃で２４時間撹拌し、室温まで冷却し、濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウムに加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカによるカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール８５：１５）により、１−［５−クロロ−３−［４−（３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（２１ｍｇ，収率３３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １３．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），３．８２−３．７８（ｍ，７Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），３．２２−３．１７（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｑ，２Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２８ＣｌＮ７Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：４３０（ＭＨ＋）。
【０５４１】
同じまたは類似の合成技術および／または代替的な試薬を使用して、以下の本発明の化合物を製造した。
【０５４２】
Ｎ’−｛［５−クロロ−３−［４−（３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン１，２−ジアミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），３．９７−３．９３（ｍ，７Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．２７−３．２４（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｑ，２Ｈ），２．６９（ｔ，２Ｈ），２．４８（ｔ，２Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ３３ＣｌＮ８Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）：４７４（ＭＨ＋）。
【０５４３】
実施例２５：１−［５−クロロ−２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］ピペラジントリフルオロ酢酸塩
ＤＭＳＯ中の２−クロロ−５−メチル−４−ニトロソフェノール（１１．６ｇ，６７．９ｍｍｏｌ，Ｍ．Ｅ．Ｆａｌｕｇｈ，Ｔ．Ａ．Ｃｒｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ａ．Ｃｌｅｍｅｎｓ，Ｂ．Ｄ．Ｓａｗｙｅｒ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７９，２２，６３−６９）、臭化ベンジル（１１．６ｇ，６７．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４．１ｇ，１０２．２ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で６時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、セライトでろ過し、層を分離した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカによるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３）により、１−クロロ−４−メチル−５−ニトロソ−２−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼン（１．５５ｇ，収率９％）を得た。
【０５４４】
エタノール中の１−クロロ−４−メチル−５−ニトロソ−２−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼン（１．５５ｇ，５．９２ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）（５．０５ｇ，２２．３８ｍｍｏｌ）の混合物を４時間還流した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配した。層を分離し、有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカによるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）により、１−クロロ−４−メチル−２−［（フェニルメチル）オキシ］アニリン（１．３２ｇ，収率９０％）を得た。
【０５４５】
ジグライム中の１−クロロ−４−メチル−２−［（フェニルメチル）オキシ］アニリン（１．１０ｇ，４．４４ｍｍｏｌ）、ビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（０．７９ｇ，４．４３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．６１ｇ，４．４２ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間還流した。反応混合物をヘキサンで希釈し、デカントし、濃縮した。シリカによるカラムクロマトグラフィー（ジクロロ-メタン：メタノール９５：５〜９２：９）により、１−｛５−クロロ−２−メチル−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝ピペラジン（０．２３ｇ，収率１６％）を得た。
【０５４６】
１−｛５−クロロ−２−メチル−４−［（フェニル-メチル）オキシ］フェニル｝ピペラジン（０．２３ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）溶液を３時間還流し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、活性炭で処理し、ろ過した。濃縮により、２−クロロ−５−メチル−４−ピペラジン−１−イルフェノール（１５９ｍｇ，収率９６％）を得た。
【０５４７】
２−クロロ−５−メチル−４−ピペラジン−１−イルフェノール（４９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ無水物（４８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液を５０℃で２時間撹拌した。濃縮およびシリカによるカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９５：５〜９：１）により、４（５−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（４９ｍｇ，収率６８％）を得た。
【０５４８】
ＤＭＦ中の４（５−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（１４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、１Ｎ水酸化ナトリウムおよび水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をジクロロメタン／トリフルオロ酢酸／水（７５：２０：５）に溶解し、室温で１２時間撹拌した。濃縮により、１−［５−クロロ−２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］ピペラジントリフルオロ酢酸塩（８ｍｇ，収率４７％）得た。これをさらに精製することなく使用した。
【０５４９】
同じまたは類似の合成技術および／または代替的な試薬を使用して、以下の本発明の化合物を製造した。
【０５５０】
３−［（２−クロロ−５−メチル−４−ピペラジン−１−イルフェニル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン
２−［（２−クロロ−５−メチル−４−ピペラジン−１−イルフェニル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン。
【０５５１】
実施例２６：２−｛［５−クロロ−２−（メチルオキシ）−３−ピペラジン−１−イルフェニル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
３−ブロモ−５−クロロ−２−（メチルオキシ）安息香酸メチル（２．８６ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、メタノール（６２０μＬ，１５．３ｍｍｏｌ）、次いでＴＨＦ中の２Ｍリチウムボロハイドレイド（７．７ｍＬ，１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で２時間加熱した。残った水素化物を、１Ｍ塩酸を使用して０℃でクエンチした。混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウムで中和した。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、［３−ブロモ−５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］メタノールを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４７（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），４．７１（ｄ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｔ，１Ｈ）。
【０５５２】
ジクロロメタン（２５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の［３−ブロモ−５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］メタノール、ヨウ化カリウム（１２２ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）およびＴＥＭＰＯ（１６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の二相混合物を０℃に冷却した。重炭酸ナトリウムで飽和した漂白溶液（５％次亜塩素酸ナトリウム，１８．７ｍＬ，１２．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０分撹拌した。水、次いでジクロロメタンを加え、層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、３−ブロモ−５−クロロ−２−（メチルオキシ）ベンズアルデヒド（２．２ｇ，２工程での収率８７％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．２６（ｓ，２Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）。
【０５５３】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−クロロ−２−（メチルオキシ）ベンズアルデヒド（１．２２ｇ，４．９ｍｍｏｌ）および３−クロロ過安息香酸（２．４ｇ，９．８ｍｍｏｌ）の混合物を２６時間還流し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、１Ｍ水酸化カリウム（５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、次いで１Ｍ塩酸（５ｍＬ）で酸性にした。メタノールを真空下除去し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により、３−ブロモ−５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェノール（１２３ｍｇ，収率１１％）を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．０８（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）。
【０５５４】
３−ブロモ−５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェノール（１２３ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（６７８ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン塩酸塩（１５０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで７０℃でさらに２時間撹拌した。室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加えた。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗２−｛［３−ブロモ−５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンを黄色のフィルムとして得た。これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１４（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），４．０９（ｔ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ）。
【０５５５】
粗２−｛［３−ブロモ−５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンのトルエン（２ｍＬ）溶液に、トリ（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１６ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（７０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）およびピペラジン（２７０ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５時間還流した。室温まで冷却した後、混合物をセライトでろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチルで濯いだ。ろ液を濃縮し、残渣をシリカによるカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水溶液＝８０：１９：１）で精製し、２−｛［５−クロロ−２−（メチルオキシ）−３−ピペラジン−１−イルフェニル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（８４．３ｍｇ，２工程での収率５２％）を黄色のフィルムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．５７（ｄ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｍ，８Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ）；Ｃ１５Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ２に対するＭＳ（ＥＳＩ）：３１４（ＭＨ＋）。
【０５５６】
実施例２７：３−（５−クロロ−２−メチル−３−ピペラジン−１−イルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロプ−２−イン−１−アミン塩酸塩
酢酸（１０ｍＬ）中の５−クロロ−１−ヨード−２−メチル−３−ニトロベンゼン（３．０ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）２水塩（９．１ｇ，４０．４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌し、次いでエーテルで希釈した。混合物を０℃まで冷却し、５０％水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと加えた。塊状の白色固体が形成し、これをろ過によって除去した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカによるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル４：１）によって精製し、５−クロロ−３−ヨード−２−メチル-アニリン（１．８１ｇ，収率６７％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２５（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），３．７８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。
【０５５７】
５−クロロ−３−ヨード−２−メチルアニリン（１．３２ｇ，４．９ｍｍｏｌ）のジグライム（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（６７７ｍｇ，４．９ｍｍｏｌ）およびビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（８７５ｍｇ，４．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２４時間還流し、次いで室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加えた。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカによるカラムクロマトグラフィー（ジクロロ-メタン：メタノール４：１）により、１−（５−クロロ−３−ヨード−２−メチルフェニル）ピペラジンを白色固体（６６０ｍｇ，収率４０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５６（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），３．０３（ｍ，４Ｈ），２．８３（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＩＮ２に対するＭＳ（ＥＳＩ）：３３７（ＭＨ＋）。
【０５５８】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−（５−クロロ−３−ヨード−２−メチルフェニル）ピペラジン（６６０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ無水物（４３７ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで濃縮して、１，１−ジメチルエチル−４−（５−クロロ−３−ヨード−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７８４ｍｇ，収率９２％）を淡黄色シロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５６（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），３．５５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．８０（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０５５９】
４−（５−クロロ−３−ヨード−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１０６ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（３５ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）、３−ジメチルアミノ−１−プロプイン（４０μＬ，０．３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５０μＬ，０．３６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（５ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで濃縮した。シリカによるカラムクトマトフラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９５：５）により、４−｛５−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イン−１−イル］−２−メチルフェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（４１．１ｍｇ，収率４４％）を黄色のフィルムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１４（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），３．５６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）；Ｃ２１Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ２に関するＭＳ（ＥＳＩ）：３９２（ＭＨ＋）。
【０５６０】
ジオキサン（１ｍＬ）中で、メタノール（１ｍＬ）および４Ｎ塩酸中の４−｛５−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イン−１−イル］−２−メチルフェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（４１．１ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）の混合物を２分還流し、次いで濃縮して、３−（５−クロロ−２−メチル−３−ピペラジン−１−イルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロプ−２−イン−１−アミン塩酸塩を固体として得た。Ｃ１６Ｈ２２ＣｌＮ３に関するＭＳ（ＥＳＩ）：２９２（ＭＨ＋）。
【０５６１】
実施例２８：Ｎ’−（５−クロロ−２−メチル−３−ピペラジン−１−イルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン１，２−塩酸ジアミン
４−（５−クロロ−３−ヨード−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（９２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）溶液に、ナトリウムｔ−ブトキシド（２８ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ）、ＸＡＮＴＰＨＯＳ（８ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（２８μＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５時間還流し、次いで室温まで冷却し、濃縮した。シリカによるカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）により、４−（５−クロロ−３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）-ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（３３．３ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ，収率４０％）を黄色のフィルムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．４３（ｄ，１Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ），４．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．５６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）；Ｃ２０Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ２に関するＭＳ（ＥＳＩ）：３９７（ＭＨ＋）。
【０５６２】
ジオキサン（１ｍＬ）中で、４−（５−クロロ−３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（３３．３ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）および４Ｎ塩酸溶液を２分還流し、次いで濃縮し、Ｎ’−（５−クロロ−２−メチル−３−ピペラジン−１−イルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン１，２−塩酸ジアミンを固体として得た。Ｃ１５Ｈ２５ＣｌＮ４に関するＭＳ（ＥＳＩ）：２９７（ＭＨ＋）。
【０５６３】
類似の合成技術および代わりの試薬での置換を使用して、以下の本発明化合物を製造した：
Ｎ’−（５−クロロ−２−メチル−３−ピペラジン−１−イル-フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）エタン−１，２−ジアミン：Ｃ１７Ｈ２９ＣｌＮ４に関するＭＳ（ＥＳＩ）：３２５（ＭＨ＋）
Ｎ’−（５−クロロ−２−メチル−３−ピペラジン−１−イルフェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルエタン−１，２−ジアミン：Ｃ１６Ｈ２７ＣｌＮ４に関するＭＳ（ＥＳＩ）：３１１（ＭＨ＋）
１−（３−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピペラジン：Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＣｌＦＮ２に関するＭＳ（ＥＳＩ）：２９５（ＭＨ＋）
２−クロロ−５−フルオロ−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン：Ｃ１６Ｈ２４ＣｌＦＮ４に関するＭＳ（ＥＳＩ）：３２７（ＭＨ＋）
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−ピペラジン−１−イルフェニル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタン１，２−ジアミン：Ｃ１６Ｈ２７ＣｌＮ４に関するＭＳ（ＥＳＩ）：３１１（ＭＨ＋）
５−ブロモ−２−メチル−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン塩酸塩：Ｃ１７Ｈ２７ＢｒＮ４に関するＭＳ（ＥＳＩ）：３６８（ＭＨ＋）
５−クロロ−２−メチル−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン塩酸塩：Ｃ１７Ｈ２７ＣｌＮ４に関するＭＳ（ＥＳＩ）：３２３（ＭＨ＋）。
【０５６４】
実施例２９：３−（５−クロロ−２−メチル−３−ピペラジン−１−イルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロパン１−アミン塩酸塩
４−（５−クロロ−３−ヨード−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１１１ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、テトラブチルアンモニウムクロライド（７０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（５３ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）およびアリルアルコール（２６μＬ，０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、５０℃で４時間加熱し、室温に冷却した。食塩水および酢酸エチルを加え、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。シリカによるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により、４−［５−クロロ−２−メチル−３−（３−オキソプロピル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（６３．０ｍｇ，収率６９％）を無色フィルムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．８２（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．８５（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ），２．７８（ｍ，４Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０５６５】
４−［５−クロロ−２−メチル−３−（３−オキソプロピル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（３１ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）溶液に、ジエチルアミン（４４μＬ，０．４３ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（３６ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４５分撹拌し、残った水素化物を１Ｎ塩酸で急冷し、水およびジクロロメタンを加えた。混合物を重炭酸ナトリウムで中和した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、４−｛５−クロロ−３−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−２−メチルフェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（２７．５ｍｇ，収率７６％）を無色フィルムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．９２（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），３．５６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．７９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．６０−２．４９（ｍ，８Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．０３（ｔ，６Ｈ）。
【０５６６】
ジオキサン（１ｍＬ）中で、４−｛５−クロロ−３−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−２−メチルフェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（２７．５ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）および４Ｎ塩酸溶液を４分還流し、次いで濃縮して、３−（５−クロロ−２−メチル−３−ピペラジン−１−イルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロパン１−アミン塩酸塩を固体として得た。Ｃ１８Ｈ３０ＣｌＮ３に関するＭＳ（ＥＳＩ）：３２４（ＭＨ＋）。
【０５６７】
類似の合成技術および代わりの試薬での置換を使用して、以下の本発明化合物を製造した：
１−［５−クロロ−２−メチル−３−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）フェニル］ピペラジン：Ｃ１８Ｈ２８ＣｌＮ３に関するＭＳ（ＥＳＩ）：２９５（ＭＨ＋）
１−［３−（５−クロロ−２−メチル−３−ピペラジン−１−イルフェニル）プロピル］−４−メチルピペラジン塩酸塩：Ｃ１９Ｈ３１ＣｌＮ４に関するＭＳ（ＥＳＩ）：３５１（ＭＨ＋）。
【０５６８】
実施例３０：２−［（５−クロロ−２−メチル−３−ピペラジン−１−イルフェニル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン塩酸塩
４−（５−クロロ−３−ヨード−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（３８４ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（２５９ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２２６ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７２ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２４時間撹拌し、室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加え、懸濁物をセライトでろ過した。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。シリカによるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）により４−［５−クロロ−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラ-メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペラジン−１−１，１−カルボン酸ジメチルエチル（１８５ｍｇ，収率４８％）を淡黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４３（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），３．５５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．７９（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）。
【０５６９】
４−［５−クロロ−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペラジン−１−１，１−カルボン酸ジメチルエチル（１８５ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、７．５Ｍ水酸化ナトリウム（１７０μＬ，１．２６ｍｍｏｌ）および３０％過酸化水素溶液（２４２μＬ，２．５２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を３０分撹拌し、１０％クエン酸および酢酸エチルを加えた。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、１，１−ジメチルエチル４−（５−クロロ−３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１３９ｍｇ，収率１００％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．６１（ｄ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），６．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．５６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．７９（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０５７０】
４−（５−クロロ−３−ヒドロキシ２−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（４５ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン塩酸塩（３５ｍｇ，０．２４４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１５９ｍｇ，０．４８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。水を加え、得られた水性混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、水および食塩で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、４−（５−クロロ−３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−２−メチル-フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを無色フィルムとして得た。これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．６１（ｄ，１Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ），３．５５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．８０（ｍ，６Ｈ），２．３９（ｓ，６Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０５７１】
４−（５−クロロ−３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルのメタノール（１ｍＬ）溶液および４Ｎ塩酸のジオキサン（１ｍＬ）溶液を４分還流し、次いで濃縮し、２−［（５−クロロ−２−メチル−３−ピペラジン−１−イルフェニル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン塩酸塩を固体として得た。Ｃ１５Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：２９８（ＭＨ＋）。
【０５７２】
類似の合成技術および代わりの試薬での置換を使用して、以下の本発明化合物を製造した：
１−［５−クロロ−２−メチル−３−（メチルオキシ）フェニル］ピペラジン：Ｃ１２Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：２４１（ＭＨ＋）
２−［（５−クロロ−２−メチル−３−ピペラジン−１−イルフェニル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン：Ｃ１７Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：３２６（ＭＨ＋）
１−｛５−クロロ−２−メチル−３−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）オキシ］フェニル｝ピペラジン：Ｃ１７Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：３２４（ＭＨ＋）
４−｛２−［（５−クロロ−２−メチル−３−ピペラジン−１−イルフェニル）オキシ］エチル｝モルホリン：Ｃ１７Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ２に関するＭＳ（ＥＳＩ）：３４０（ＭＨ＋）
１−｛５−クロロ−２−メチル−３−［（２−ピペリジン−１−イルエチル）オキシ］フェニル｝ピペラジン：Ｃ１８Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：３３８（ＭＨ＋）
１−｛２−［（５−クロロ−２−メチル−３−ピペラジン−１−イルフェニル）オキシ］エチル｝−４−エチルピペラジン：Ｃ１９Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：３６７（ＭＨ＋）
４−｛３−［（５−クロロ−２−メチル−３−ピペラジン−１−イルフェニル）オキシ］プロピル｝モルホリン：Ｃ１８Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ２に関するＭＳ（ＥＳＩ）：３５４（ＭＨ＋）
１−｛５−クロロ−２−メチル−３−［（３−ピロリジン−１−イルプロピル）オキシ］フェニル｝ピペラジン：Ｃ１８Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：３３８（ＭＨ＋）
１−｛３−［（５−クロロ−２−メチル−３−ピペラジン−１−イルフェニル）オキシ］プロピル｝−４−メチルピペラジン：Ｃ１９Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：３６７（ＭＨ＋）
１−｛５−クロロ−２−メチル−３−［（３−ピペリジン−１−イルプロピル）オキシ］フェニル｝ピペラジン：Ｃ１９Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：３５２（ＭＨ＋）
１−｛３−［（５−クロロ−２−メチル−３−ピペラジン−１−イルフェニル）オキシ］プロピル｝−４−エチルピペラジン：Ｃ２０Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：３８１（ＭＨ＋）
３−［（５−クロロ−２−メチル−３−ピペラジン−１−イルフェニル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロパン１−アミン：Ｃ１８Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：３４０（ＭＨ＋）
１−｛２−［（５−クロロ−２−メチル−３−ピペラジン−１−イルフェニル）オキシ］エチル｝−４−メチルピペラジン塩酸塩：Ｃ１８Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：３５３（ＭＨ＋）。
【０５７３】
実施例３１：Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［（３−ピペラジン−１−イルフェニル）オキシ］エタンアミン塩酸塩
乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３−ヒドロキシフェニルピペリジン（０．４１ｇ，２．２５ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ無水物（０．４９ｇ，２．２５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５時間撹拌する。反応混合物を濃縮して、４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１００％収率）をベージュ色の固体として得た。Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２Ｏ３に関するＭＳ（ＥＳＩ）：２２３（Ｍ−５６）。
【０５７４】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．１３ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２５６ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）および２−（ジエチルアミノ）エチルクロライド塩酸塩（０．１６ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、数回エーテルで抽出する。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗４−（３−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］オキシ］フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た。Ｃ２１Ｈ３５Ｎ３Ｏ３に関するＭＳ（ＥＳＩ）：３７８（ＭＨ＋）。
【０５７５】
ジオキサン（２ｍＬ）中で４−（３−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．１７ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）および４Ｎ塩酸溶液を１分還流した。反応混合物を濃縮し、残渣をエーテルで粉砕し、乾燥して、Ｎ，Ｎ−ジエチル２−［（３−ピペラジン−１−イルフェニル）オキシ］エタンアミン塩酸塩（収率１００％）を油として得た。Ｃ１６Ｈ２７Ｎ３Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：２７８（ＭＨ＋）。
【０５７６】
実施例３２：Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［（２−メチル−３−ピペラジン−１−イルフェニル）オキシ］エタンアミン塩酸塩
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２−メチル−３−ニトロフェノール（６７２ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．１ｇ，６．４４ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（７５１ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れた。薄黄色の沈殿物をろ取し、数回水で洗浄し、乾燥して、１−ニトロ−２−メチル−３−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼン（９３０ｍｇ，収率８７％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）：δ  ７．４７（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０５７７】
１−ニトロ−２−メチル−３−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼン（０．９２ｇ，３．８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液に、塩化スズ（ＩＩ）１水和物（３．５ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、エーテル（５０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウムをｐＨ８になるまで加えた。半固体状の副生物をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。エーテルでの粉砕により、２−メチル−３−［（フェニルメチル）オキシ］アニリン（０．３５ｇ，収率４４％）を薄黄色固体として得た。Ｃ１４Ｈ１５ＮＯに関するＭＳ（ＥＳＩ）：２１４（ＭＨ＋）。
【０５７８】
２−メチル−３−［（フェニルメチル）オキシ］アニリン（０．３４ｇ，１．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４４ｇ，３．２ｍｍｏｌ）およびビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（１．６ｍｍｏｌ）、ジグライム（５ｍＬ）の混合物を４時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、水層のｐＨをｐＨ１３に調整し、水層を酢酸エチルで抽出（３×２０ｍＬ）し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、１−｛２−メチル−３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝ピペラジン（０．４３ｇ，収率９６％）を暗色油として得た。Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：２８３（ＭＨ＋）。
【０５７９】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−｛２−メチル−３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝ピペラジン（０．４２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ無水物（０．３３ｇ，１．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカによるカラムクロマトグラフィーから、４−｛２−メチル−３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．１８ｇ，収率３２％）を得た。Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ３に関するＭＳ（ＥＳＩ）：３８４（ＭＨ＋）および３２７（ＭＨ−５６）。
【０５８０】
４−｛２−メチル−３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．１８ｇ，０．５ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に、炭素上のパラジウム（０．１１ｇ，１０％，５０％水を含む）を加え、反応混合物を水素雰囲気下で１５時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ過ケーキをエタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、４−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．０７５ｇ，収率５４％）を得た。Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２Ｏ３に関するＭＳ（ＥＳＩ）：２９３（ＭＨ＋）。
【０５８１】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．０７ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１３４ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）および２−（ジエチルアミノ）エチルクロライド塩酸塩（０．０８３ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出（３×２０ｍＬ）した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、４−（３−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］オキシ｝−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．０７ｇ，収率７６％）を得た。Ｃ２２Ｈ３７Ｎ３Ｏ３に関するＭＳ（ＥＳＩ）：３９２（ＭＨ＋）。
【０５８２】
ジオキサン（２ｍＬ）中で、４−（３−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］オキシ｝−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．０７ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）および４Ｎ  塩酸溶液を１分還流した。反応混合物を濃縮し、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［（２−メチル−３−ピペラジン−１−イルフェニル）オキシ］エタンアミン塩酸塩（０．０４ｇ，収率７７％）を得た。これをさらに精製することなく使用した。Ｃ１７Ｈ２９Ｎ３Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：２９２（ＭＨ＋）。
【０５８３】
実施例３３：５−（エチルスルホニル）−２−メチル−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン塩酸塩
３，５−ジブロモ−４−メチルフェノール（５．２４ｇ，１９．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％，０．７９ｇ，１９．７５ｍｍｏｌ）を室温で窒素下加えた。得られた混合物を６０℃で１５分撹拌し、室温まで冷却し、ジメチルチオカルバモイルクロライド（２．３０ｇ，１８．６１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム（２×５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、５％塩化リチウム（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカによるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）により、Ｏ−（３，５−ジブロモ−４−メチルフェニル）ジメチルチオカルバメート（５．１１ｇ，収率７８％）を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２８（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）。
【０５８４】
Ｏ−（３，５−ジブロモ−４−メチルフェニル）ジメチルチオカルバメート（４．００ｇ，１１．３３ｍｍｏｌ）を２００℃で２３時間、窒素下で撹拌した。シリカによるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）により、Ｓ−（３，５−ジブロモ−４−メチルフェニル）ジメチルチオカルバメート（３．０５ｇ，収率７６％）を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６４（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），３．０３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）。
【０５８５】
Ｓ−（３，５−ジブロモ−４−メチルフェニル）ジメチルチオカルバメート（３．７３ｇ，１０．５６ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）および２Ｎ水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）溶液を９０分還流した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸でｐＨ３の酸性にし、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、３，５−ジブロモ−４−メチルベンゼンチオール（２．８５ｇ，収率９６％）を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ７．６１（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。
【０５８６】
ＤＭＦ（７ｍＬ）混合物中の３，５−ジブロモ−４−メチルベンゼンチオール（０．８８ｇ，３．１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．０３ｇ，６．２４ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（０．７２ｇ，４．６３ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（３０ｍＬ）、５％塩化リチウム（２×３０ｍＬ）および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、１，３−ジブロモ−５−（エチルチオ）−２−メチルベンゼン（０．９０ｇ，収率９３％）を淡黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５４（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｑ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ）。
【０５８７】
１，３−ジブロモ−５−（エチルチオ）−２−メチルベンゼン（０．８８ｇ，２．８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（７０％，２．８０ｇ）を０℃で加えた。氷群を取り除き、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（３×５０ｍＬ）および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカによるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）により、１，３−ジブロモ−５−（エチルスルホニル）−２−メチルベンゼン（０．５７ｇ，収率５９％）を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０３（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｑ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ）。
【０５８８】
トルエン（５ｍＬ）中の１，３−ジブロモ−５−（エチルスルホニル）−２−メチルベンゼン（４００ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−ピペラジン（２１８ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（１６０ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（１１０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）混合物を、１００℃で１７時間撹拌した。混合物のシリカによるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により、４−［３−ブロモ−５−（エチルスルホニル）−２−メチルフェニル］ピペラジン−１−１，１−カルボン酸ジメチルエチル（１８４ｍｇ，収率３５％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８２（ｄ，３Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），３．６０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．１１（ｑ，２Ｈ），２．１８（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ）。
【０５８９】
トルエン（３ｍＬ）中４−［３−ブロモ−５−（エチルスルホニル）−２−メチルフェニル］ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（２２０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、１−（２−アミノエチル）ピロリジン（９０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（９５ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（４６ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、耐圧密閉容器内で１００℃、２時間撹拌した。混合物のシリカによるカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９５：５）により、４−｛５−（エチルスルホニル）−２−メチル−３−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１５８ｍｇ，収率６７％）を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ６．９５（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），３．５８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．５２（ｔ，２Ｈ），３．３０（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．８４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ）；Ｃ２４Ｈ４０Ｎ４Ｏ４Ｓに関するＭＳ（ＥＳＩ）：４８１（ＭＨ＋）。
【０５９０】
ジオキサン（５ｍＬ）中の４−｛５−（エチルスルホニル）−２−メチル−３−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１５５ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）および４Ｎ塩酸の混合物を１分還流した。混合物を濃縮し、５−（エチルスルホニル）−２−メチル−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン塩酸塩（１７０ｍｇ，収率１００％）を得た。これをさらに精製することなく使用した。Ｃ１９Ｈ３２Ｎ４Ｏ２Ｓに関するＭＳ（ＥＳＩ）：３８１（ＭＨ＋）。
【０５９１】
同じまたは類似の合成技術および／または代わりの試薬での置換を使用して、以下の本発明化合物を製造した：
２−メチル−５−（メチルスルホニル）−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン塩酸塩：Ｃ１８Ｈ３０Ｎ４Ｏ２Ｓに関するＭＳ（ＥＳＩ）：３６７（ＭＨ＋）。
【０５９２】
実施例３４：５−ブロモ−２−メチル−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン塩酸塩
アセトン（１００ｍＬ）中の３，５−ジブロモ−４−メチル安息香酸（６．３ｇ，２１．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．４ｇ，３２．１ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（３．７ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）の混合物を３時間還流した。得られた混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を水（２×１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、３，５−ジブロモ−４−メチル安息香酸フェニルメチル（７．５ｇ，収率９１％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１８（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｍ，５Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）。
【０５９３】
トルエン（１００ｍＬ）中で、３，５−ジブロモ−４−メチル安息香酸フェニルメチル（７．５０ｍｇ，１９．５３ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−ピペラジン（３．６４ｇ，１９．５３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．９１ｇ，２７．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．８９ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（１．８２ｇ，２．９３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、濃縮した。シリカによるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）により、４−（３−ブロモ−２−メチル−５−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（４．０４，収率４２％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．００（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｍ，５Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．８５（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０５９４】
トルエン（４０ｍＬ）中の４−（３−ブロモ−２−メチル−５−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（２．１０ｇ，４．２９ｍｍｏｌ）、１−（２−アミノエチル）ピロリジン（０．７４ｇ，６．４４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．８０ｇ，８．５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２０ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（０．４０ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、濃縮した。シリカによるカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９５：５〜９０：１０）により、４−｛２−メチル−５−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．９１ｇ，収率４１％）を褐色の泡として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４０（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ），２．５３（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０５９５】
４−｛２−メチル−５−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（３．９４ｇ，７．５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）溶液を、室温で９０分撹拌し、次いで濃縮した。ジクロロメタン（６０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０ｍＬ）を残渣に加え、得られた溶液を０℃に冷却した。トリフルオロ無水酢酸（３．５６ｇ，１６．９５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を０℃で３０分、次いで室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカによるカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９７：３）により、４−メチル−３−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］−５−［４−（トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル］安息香酸フェニルメチル（３．６０ｇ，収率７８％）を黄色泡として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，５Ｈ），５．３９（ｄ，１Ｈ），５．３４（ｄ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）。
【０５９６】
炭素（０．６０ｇ，１０％，５０％水を含む）上の４−メチル−３−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］−５−［４−（トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル］安息香酸フェニルメチル（３．６０ｇ，５．８６ｍｍｏｌ）およびパラジウムの混合物を、水素雰囲気下で３時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、濃縮し、４−メチル−３−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］−５−［４−（トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル］安息香酸（３．１３ｇ，収率１００％）を黄色の半固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．９０（ｍ，５Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｍ，４Ｈ）。
【０５９７】
４−メチル−３−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］−５−［４−（トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル］安息香酸（０．９８ｇ，１．８７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１５ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、フッ化シアヌール（０．２７ｇ，２．０１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で２．５時間撹拌し、次いでジクロロメタン（２０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。水層をさらにジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、４−メチル−３−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］−５−［４−（トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾイルフルオライド（１．０５ｇ，収率１００％）を黄色泡として得た。Ｃ２２Ｈ２５Ｆ７Ｎ４Ｏ３に関するＭＳ（ＥＳＩ）：５２７（ＭＨ＋）。
【０５９８】
４−メチル−３−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）（トリフルオロ-アセチル）アミノ］−５−［４−（トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾイルフルオライド（１．０５ｇ，１．８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、アジ化ナトリウム（１．２０ｇ，１８．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配する。水層をさらに酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、４−メチル−３−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］−５−［４−（トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾイルアジド（０．８８ｇ，収率８５％）を黄色泡として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８０（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）。
【０５９９】
ｔ−ブタノール（２ｍＬ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液を１００℃に加熱し、４−メチル−３−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］−５−［４−（トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾイルアジド（０．８８ｇ，１．６０ｍｍｏｌ）およびｔ−ブタノール（２ｍＬ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液をその温度で加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌し、次いで濃縮した。シリカによるカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９５：５）により、｛４−メチル−３−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］−５−［４−（トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（０．４２ｇ，収率４４％）を黄色泡として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。
【０６００】
｛４−メチル−３−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］−５−［４−（トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（０．４２ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）溶液を室温で３．５時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をさらに酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカによるカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９５：５）により、Ｎ−｛５−アミノ−２−メチル−３−［４−（トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アセトアミド（０．２３ｇ，収率６６％）を黄色のガラスとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ６．５５（ｄ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，４Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ）。
【０６０１】
アセトニトリル（８ｍＬ）中の臭化銅（ＩＩ）（１２０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルニトリル（７６ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、Ｎ−｛５−アミノ−２−メチル−３−［４−（トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アセトアミド（２２０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）に加えた。水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣによる精製により、Ｎ−｛５−ブロモ−２−メチル−３−［４−（トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アセトアミド（４２ｍｇ，収率１７％）を黄色油としてとして得た。Ｃ２１Ｈ２５ＢｒＦ６Ｎ４Ｏ２に関するＭＳ（ＥＳＩ）：５５９，５６１（ＭＨ＋）。
【０６０２】
メタノール（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中のＮ−｛５−ブロモ−２−メチル−３−［４−（トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アセトアミド（４２ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１９時間撹拌し、次いで濃縮し、２−プロパノール（２×５ｍＬ）と共沸し、粗５−ブロモ−２−メチル−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリ塩酸塩を得た。これをさらに精製することなく使用した。Ｃ１７Ｈ２７ＢｒＮ４に関するＭＳ（ＥＳＩ）：３６７，３６９（ＭＨ＋）。
【０６０３】
実施例３５：２−［（３−クロロ−５−ピペラジン−１−イルフェニル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミントリフルオロ酢酸塩
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のジクロロフェノール（２．３０ｇ，１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７．００ｇ，２１ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（２．４３ｇ，１４ｍｍｏｌ）混合物を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、エーテルで数回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、１，３−ジクロロ−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼン（１００％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ６．９７（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ）。
【０６０４】
トルエン（４ｍＬ）中の１，３−ジクロロ−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼン（０．５６ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−ピペラジン（０．５ｇ，２．６４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（０．３０ｇ，３．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）３（０．０２ｇ，１ｍｏｌ％）および２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．０３ｇ，４ｍｏｌ％）の混合物を、９０℃で１５時間撹拌した。シリカによるカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：８）により、４−｛３−クロロ−５−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチル（０．７０ｇ，収率７８％）を得た。Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ３に関するＭＳ（ＥＳＩ）：３４７（Ｍ−５６）。
【０６０５】
４−｛３−クロロ−５−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１９０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）溶液を、５時間還流した。反応混合物を濃縮し、３−クロロ−５−ピペラジン−１−イルフェノール（９８ｍｇ，収率９８％）を得た。Ｃ１０Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：２１３（ＭＨ＋）。
【０６０６】
３−クロロ−５−ピペラジン−１−イルフェノール（９８ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ無水物（１０１ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を、室温で４８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、４−（３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１５０ｍｇ，収率１００％）を得た。Ｃ１５Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ３に関するＭＳ（ＥＳＩ）：２５７（Ｍ−５６）。
【０６０７】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−（３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１５０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２６ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）および２−（ジエチルアミノ）エチルクロライド塩酸塩（１６０ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で６時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで数回抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、４−（３−クロロ−５−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（７３ｍｇ，収率３８％）を得た。Ｃ２１Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ３に関するＭＳ（ＥＳＩ）：４１２（ＭＨ＋）。
【０６０８】
４−（３−クロロ−５｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（７３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）溶液を、室温で３０分撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、２−［（３−クロロ−５−ピペラジン−１−イルフェニル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミントリフルオロ酢酸塩（収率１００％）を得た。Ｃ１６Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：３１２（ＭＨ＋）。
【０６０９】
類似の合成技術および代わりの試薬での置換を使用して、以下の本発明化合物を製造した：
１−［３−クロロ−５−（メチルオキシ）フェニル］ピペラジン：Ｃ１１Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：２２８（ＭＨ＋）。
【０６１０】
実施例３６：５−［（２−エチルブチル）オキシ］−２−メチル−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン塩酸塩
３，５−ジブロモ−４−メチルフェノール（２５０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９１９ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ）および３−（ブロモメチル）ペンタン（１９７μｌ，１．４１ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（５ｍＬ）中、窒素下、６０℃で１６時間撹拌した。応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、５％塩化リチウム（２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、１，３−ジブロモ５−［（２−エチルブチル）オキシ］−２−メチルベンゼン（３００ｍｇ，収率９１％）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１０−７．０８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８０−３．７７（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．６９−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．３６（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｔ，６Ｈ）。
【０６１１】
乾燥トルエン（３ｍＬ）中の１，３−ジブロモ５−［（２−エチルブチル）オキシ］−２−メチルベンゼン（２８９ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７６ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１５４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（１０９ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−ピペラジン（１６３ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素下、１１０℃で１６時間、撹拌し、室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、ろ過し、濃縮した。シリカによるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）により、４−｛３−ブロモ−５−［（２−エチルブチル）オキシ］−２−メチルフェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（２００ｍｇ，収率５３％）を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．８７（ｄ，１Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），３．７８（ｄ，２Ｈ），３．６４−３．４７（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），２．８６−２．７５（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．６８−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．３８（ｍ，１３Ｈ），０．９２（ｔ，６Ｈ）。
【０６１２】
無水トルエン（２ｍＬ）中の４−｛３−ブロモ−５−［（２−エチルブチル）オキシ］−２−メチルフェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１９３ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３９ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（７９ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（５６ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）および１−（２−アミノエチル）ピロリジン（６４μｌ，０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下、４時間還流し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、ろ過し、濃縮した。シリカによるカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９４：６）により、４−｛５−［（２−エチルブチル）オキシ］−２−メチル−３−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１４７ｍｇ，収率５３％）を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．０６（ｄ，１Ｈ），６．０１（ｄ，１Ｈ），３．８１（ｄ，２Ｈ），３．７３−３．３５（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），３．３４−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．７３（ｍ，６Ｈ），２．７２−２．５３（ｍ，４Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．３５（ｍ，１３Ｈ），０．９３（ｔ，６Ｈ）；Ｃ２８Ｈ４８Ｎ４Ｏ３に関するＭＳ（ＥＳＩ）：４８９（ＭＨ＋）。
【０６１３】
ジオキサン（０．３ｍＬ）中の４−｛５−［（２−エチルブチル）オキシ］−２−メチル−３−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１４１ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）および４Ｎ塩化水素溶液を２分還流し、次いで濃縮して、５−［（２−エチルブチル）オキシ］−２−メチル−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン塩酸塩（１３０ｍｇ，収率９９％）を得た。Ｃ２３Ｈ４０Ｎ４Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：３８９（ＭＨ＋）。
【０６１４】
同じまたは類似の合成技術および／または代わりの試薬での置換を使用して、以下の本発明化合物を製造した：
２−メチル−５−［（２−メチルプロピル）オキシ］−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン塩酸塩：Ｃ２１Ｈ３６Ｎ４Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：３６１（ＭＨ＋）
５−（ブチルオキシ）−２−メチル−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン塩酸塩：Ｃ２１Ｈ３６Ｎ４Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：３６１（ＭＨ＋）
５−［（２，２−ジメチルプロピル）オキシ］−２−メチル−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン塩酸塩：Ｃ２２Ｈ３８Ｎ４Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：３７５（ＭＨ＋）
２−メチル−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−５−［（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）オキシ］アニリン塩酸塩：Ｃ２２Ｈ３６Ｎ４Ｏ２に関するＭＳ（ＥＳＩ）：３８９（ＭＨ＋）
２−メチル−５−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン塩酸塩：Ｃ２０Ｈ３４Ｎ４Ｏ２に関するＭＳ（ＥＳＩ）：３６３（ＭＨ＋）
５−｛［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］オキシ｝−２−メチル−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン塩酸塩：Ｃ２１Ｈ３２Ｆ２Ｎ４Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：３９５（ＭＨ＋）
５−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−２−メチル−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン塩酸塩：Ｃ２１Ｈ３４Ｎ４Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：３５９（ＭＨ＋）
２−メチル−５−［（３−メチルブチル）オキシ］−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン塩酸塩：Ｃ２２Ｈ３８Ｎ４Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：３７５（ＭＨ＋）
５−［（シクロヘキシルメチル）オキシ］−２−メチル−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン塩酸塩：Ｃ２４Ｈ４０Ｎ４Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：４０１（ＭＨ＋）
５−［（シクロペンチルメチル）オキシ］−２−メチル−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン：Ｃ２３Ｈ３８Ｎ４Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：３８７（ＭＨ＋）
２−メチル−５−［（フェニルメチル）オキシ］−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン：Ｃ２４Ｈ３４Ｎ４Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：３９５（ＭＨ＋）
５−［（シクロブチルメチル）オキシ］−２−メチル−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン塩酸塩：Ｃ２２Ｈ３６Ｎ４Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：３７３（ＭＨ＋）
５−（エチルオキシ）−２−メチル−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン塩酸塩：Ｃ１９Ｈ３２Ｎ４Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：３３３（ＭＨ＋）
２−メチル−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン塩酸塩：Ｃ２０Ｈ３４Ｎ４Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：３４７（ＭＨ＋）
２−メチル−３−ピペラジン−１−イル−５−（プロピルオキシ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン塩酸塩：Ｃ２０Ｈ３４Ｎ４Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：３４７（ＭＨ＋）
２−メチル−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−５−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）オキシ］アニリン塩酸塩：Ｃ２０Ｈ３１Ｆ３Ｎ４Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：４０１（ＭＨ＋）。
【０６１５】
実施例３７：３−ブロモ−４−メチル−Ｎ−フェニル−５−ピペラジン−１−イルベンズアミド塩酸塩
メタノール（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の４−｛３−ブロモ−２−メチル−５−［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．０５ｇ，２．５４ｍｍｏｌ）に、水酸化カリウム（７１３ｍｇ，１２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。ｐＨを１０％クエン酸で５に調整し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、３−ブロモ−５−（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−４−メチル安息香酸（８４９ｍｇ，収率８４％）を白色固体として得た。Ｃ１７Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ４に関するＭＳ（ＥＳＩ）：４００（ＭＨ＋）。
【０６１６】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−ブロモ−５−（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−４−メチル安息香酸（２５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）に、アニリン（５８ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２４ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（１１ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（３４ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、次いで水で希釈した。ｐＨを飽和重炭酸ナトリウムで１０に調整した。混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、４−｛３−ブロモ−２−メチル−５−［（フェニルアミノ）カルボニル］フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（３０ｍｇ，収率１００％）を無色油として得た。Ｃ２３Ｈ２８ＢｒＮ３Ｏ３に関するＭＳ（ＥＳＩ）：４７５（ＭＨ＋）。
【０６１７】
メタノール（５ｍＬ）中の４−｛３−ブロモ−２−メチル−５−［（フェニルアミノ）カルボニル］フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１０６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｎ塩酸を加えた。反応混合物を３分還流し、次いで濃縮して、３−ブロモ−４−メチル−Ｎ−フェニル−５−ピペラジン−１−イルベンズアミド塩酸塩（８４ｍｇ，収率１００％）を無色油として得た。Ｃ１８Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：３７５（ＭＨ＋）。
【０６１８】
実施例３８：１−｛４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］フェニル｝ブタン−１−オン塩酸塩
乾燥トルエン（９０ｍＬ）中のメチル−３，５−ジブロモ−４−メチルベンゾエート（７．１３ｇ，２３．２ｍｍｏｌ）にＰｄ２（ｄｂａ）３（１．０６ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２．１７ｇ，３．４８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０．６ｇ，３２．５ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−ピペラジン（４．３６ｇ，２３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下１１０℃で１６時間撹拌し、室温まで冷却し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、ろ過し、濃縮した。シリカによるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）により、４−｛３−ブロモ−２−メチル−５−［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（５．５ｇ，収率５７％）を浅黄色油として得た。Ｃ１８Ｈ２５ＢｒＮ２Ｏ４に関するＭＳ（ＥＳＩ）：３１３（ＭＨ＋−１００）。
【０６１９】
乾燥トルエン（５０ｍＬ）中の４−｛３−ブロモ−２−メチル−５−［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（５．５ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６１０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１．２４ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６．０６ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）および１−（２−アミノエチル）ピロリジン（２．０２ｍＬ，１６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素下、１００℃で１６時間撹拌し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ろ過し、濃縮した。シリカによるカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール９３：７）により、４−｛２−メチル−５−［（メチルオキシ）カルボニル］−３−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（３．０ｇ，収率５０％）を橙色固体として得た。Ｃ２４Ｈ３８Ｎ４Ｏ４に関するＭＳ（ＥＳＩ）：４４７（ＭＨ＋）。
【０６２０】
メタノール（１２ｍＬ）中の４−｛２−メチル−５−［（メチルオキシ）カルボニル］−３−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（２．６ｇ，５．８ｍｍｏｌ）に、４Ｎ水酸化ナトリウム（４．４ｍＬ，１７．５ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。該溶液に１．５Ｎ塩化水素をｐＨ４になるまで加え、水層をクロロフォルム（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、３−（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−４−メチル−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］安息香酸（２．５ｇ，収率９９％）を得た。Ｃ２３Ｈ３６Ｎ４Ｏ４に関するＭＳ（ＥＳＩ）：４３３（ＭＨ＋）。
【０６２１】
乾燥ＤＭＦ（９ｍＬ）中の３−（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−４−メチル−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］安息香酸（１．５ｇ，３．４７ｍｍｏｌ）に、Ｎ−メチルモルホリン（１．５３ｍＬ，１３．９０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４０６ｍｇ，４．１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．３２ｇ，３．４７ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（５７０ｍｇ，４．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を５％塩化リチウム（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカによるカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９３：７）により、４−｛２−メチル−５−｛［メチル（メチルオキシ）アミノ］カルボニル｝−３−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（９１９ｍｇ，収率５６％）を得た。Ｃ２５Ｈ４１Ｎ５Ｏ４に関するＭＳ（ＥＳＩ）：４７６（ＭＨ＋）。
【０６２２】
無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−｛２−メチル−５−｛［メチル（メチルオキシ）アミノ］カルボニル｝−３−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（３００ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、ＴＨＦ（１．６ｍＬ，３．１６ｍｍｏｌ）中の２Ｍ臭化マグネシウムプロピル溶液をゆっくり加えた。反応混合物を室温まで暖め、３時間撹拌した。溶液を再び０℃に冷却し、１．５Ｎ塩化水素をｐＨ２になるまで加えた。次いで飽和炭酸水素ナトリウムを塩基性ｐＨになるまで加えた。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカによるカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９５：５）により、４−｛５−ブタノイル−２−メチル−３−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１９６ｍｇ，収率６８％）を得た。Ｃ２６Ｈ４２Ｎ４Ｏ３に関するＭＳ（ＥＳＩ）：４５９（ＭＨ＋）。
【０６２３】
ジオキサン（０．２ｍＬ）中、メタノール（２ｍＬ）および４Ｎ塩化水素中の４−｛５−ブタノイル−２−メチル−３−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（３０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）混合物を２分還流し、次いで濃縮して、１−｛４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］フェニル｝ブタン−１−オン塩酸塩（２８ｍｇ，収率９９％）を得た。Ｃ２１Ｈ３４Ｎ４Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：３５９（ＭＨ＋）。
【０６２４】
同じまたは類似の合成技術および／または代わりの試薬での置換を使用して、以下の本発明化合物を製造した：
１−｛４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］フェニル｝ペンタン−１−オン塩酸塩：Ｃ２２Ｈ３６Ｎ４Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：３７３（ＭＨ＋）
｛４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］フェニル｝（フェニル）メタンオン塩酸塩：Ｃ２４Ｈ３２Ｎ４Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：３９３（ＭＨ＋）
１−｛４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］フェニル｝プロパン−１−オン塩酸塩：Ｃ２０Ｈ３２Ｎ４Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：３４５（ＭＨ＋）
１−｛４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］フェニル｝エタンオン
塩酸塩：Ｃ１９Ｈ３０Ｎ４Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：３３１（ＭＨ＋）
４，４，４−トリフルオロ−１−｛４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］フェニル｝ブタン−１−オン塩酸塩：Ｃ２１Ｈ３１Ｆ３Ｎ４Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：４１３（ＭＨ＋）
シクロプロピル｛４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］フェニル｝メタンオン塩酸塩：Ｃ２１Ｈ３２Ｎ４Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：３９５（ＭＨ＋）。
【０６２５】
実施例３９：５−（３，３−ジメチルブチル）−２−メチル−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン塩酸塩
トルエン（２００ｍＬ）中の３，５−ジブロモ−４−メチルフェノール（１９．０ｇ，７１．４ｍｍｏｌ）に、ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１１．９ｇ，６３．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．６３ｇ，１．８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（１９．３ｇ，２０１ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（４．４０ｇ，７．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密閉管内で１１０℃、１６時間加熱し、次いで水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をエーテルで希釈し、ろ過し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカによるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）により、４−（３−ブロモ−５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（９．７５ｇ，収率４１．１％）を白色固体として得た。Ｃ１６Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ３に関するＭＳ（ＥＳＩ）：３７２（ＭＨ＋）。
【０６２６】
トルエン（５ｍＬ）中の４−（３−ブロモ−５−ヒドロキシ２−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（９９０ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ）に、２−ピロリジン−１−イル−エチルアミン（６２３ｍｇ，５．３３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（５１２ｍｇ，５．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２３ｍｇ，０．１３  ｍｍｏｌ）および２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１５９ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌し、セライトでろ過した。ろ液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、４−｛５−ヒドロキシ−２−メチル−３−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．０８ｇ，収率１００％）を褐色油として得た。これをさらに精製することなく使用した。Ｃ２２Ｈ３６Ｎ４Ｏ３に関するＭＳ（ＥＳＩ）：４０５（ＭＨ＋）。
【０６２７】
塩化メチレン（１０ｍＬ）中の４−｛５−ヒドロキシ−２−メチル−３−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．０８ｇ，２．６７ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（５４０ｍｇ，５．３ｍｍｏｌ）および無水トリフリック酸（８２９ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応混合物を−７８℃で３０分、次いで室温で１６時間撹拌した。反応系を水で急冷し、塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカによるカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）によって、４−（２−メチル−３−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（８７３ｍｇ，収率６１％）を薄褐色油として得た。Ｃ２３Ｈ３５Ｆ３Ｎ４Ｏ５Ｓに関するＭＳ（ＥＳＩ）：５３７（ＭＨ＋）。
【０６２８】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−（２−メチル−３−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（２５６ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）に３，３−ジメチルブタ−１−イン（５８８ｍｇ，７．１６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４１ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９６５ｍｇ，９．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、密閉管内で、１００℃、１６時間撹拌し、ろ過した。ろ液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカによるカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）により、４−｛５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−２−メチル−３−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（２２４ｍｇ，収率１００％）を桃色油として得た。Ｃ２８Ｈ４４Ｎ４Ｏ２に関するＭＳ（ＥＳＩ）：４６９（ＭＨ＋）。
【０６２９】
４−｛５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−２−メチル−３−［（２−ピロリジン−１−イル-エチル）アミノ］フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（２００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４０ｍＬ）および氷酢酸（４ｍＬ）溶液に、炭素上のパラジウム（１００ｍｇ，１０％，５０％水を含む）を加え、反応混合物を水素雰囲気下で３時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、濃縮した。ろ液を水で希釈し、ｐＨを１０に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、４−｛５−（３，３−ジメチルブチル）−２−メチル−３−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（２０２ｍｇ，収率１００％）を薄黄褐色油として得た。Ｃ２８Ｈ４８Ｎ４Ｏ２に関するＭＳ（ＥＳＩ）：４７３（ＭＨ＋）。
【０６３０】
メタノール（５ｍＬ）中の４−｛５−（３，３−ジメチルブチル）−２−メチル−３−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（２１０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）にジオキサン（１ｍＬ）中、４Ｎ塩酸を加えた。反応混合物を３分還流し、次いで濃縮して、５−（３，３−ジメチルブチル）−２−メチル−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン塩酸塩（１６６ｍｇ，収率１００％）を無色油として得た。Ｃ２３Ｈ４０Ｎ４に関するＭＳ（ＥＳＩ）：３７３（ＭＨ＋）。
【０６３１】
同じまたは類似の合成技術および／または代わりの試薬での置換を使用して、以下の本発明化合物を製造した：
２−メチル−５−（フェニルエチニル）−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン：Ｃ２５Ｈ３２Ｎ４に関するＭＳ（ＥＳＩ）：３８９（ＭＨ＋）
５−エチニル−２−メチル−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン：Ｃ１９Ｈ２８Ｎ４に関するＭＳ（ＥＳＩ）：３１３（ＭＨ＋）
５−（３，３−ジメチルブト−１−イン−１−イル）−２−メチル−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン：Ｃ２３Ｈ３６Ｎ４に関するＭＳ（ＥＳＩ）：３６９（ＭＨ＋）
５−エチル−２−メチル−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン：Ｃ１９Ｈ３２Ｎ４に関するＭＳ（ＥＳＩ）：３１７（ＭＨ＋）
２−メチル−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−５−［２−（トリメチルシリル）エチル］アニリン：Ｃ２２Ｈ４０Ｎ４Ｓｉに関するＭＳ（ＥＳＩ）：３８９（ＭＨ＋）
２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン：Ｃ２５Ｈ３６Ｎ４に関するＭＳ（ＥＳＩ）：３９３（ＭＨ＋）。
【０６３２】
実施例４０：２−メチル−５−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン塩酸塩
３，５−ジブロモ４−メチル安息香酸（５００ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（９５１ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ），ベンザミジンオキシム（２７２ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５０５ｍｇ，３．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）、５％塩化リチウム（２×５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカによるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により、Ｎ’−｛［（３，５−ジブロモ−４−メチルフェニル）カルボニル］オキシ｝ベンゼンカルボキシミドアミド（６３０ｍｇ，収率９０％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．３９（ｓ，２Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）。
【０６３３】
Ｎ’−｛［（３，５−ジブロモ−４−メチルフェニル）カルボニル］オキシ｝ベンゼンカルボキシミドアミド（６２０ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、１．０ＭテトラブチルアンモニウムフルオライドのＴＨＦ（１．５０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。酢酸エチルでの粉砕により、５−（３，５−ジブロモ−４−メチルフェニル）−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール（３１１ｍｇ，収率５２％）を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．３６（ｓ，２Ｈ），８．１１（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｍ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）。
【０６３４】
トルエン（４ｍＬ）中の５−（３，５−ジブロモ−４−メチルフェニル）−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール（１６２ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−ピペラジン（７６ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（５６ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（３８ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で１６時間撹拌した。混合物のシリカでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）により、４−［３−ブロモ−２−メチル−５−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（７６ｍｇ，収率３７％）を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１７（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｍ，３Ｈ），３．６３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．９５（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
【０６３５】
トルエン（４ｍＬ）中の４−［３−ブロモ−２−メチル−５−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１１１ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、１−（２−アミノエチル）ピロリジン（５１ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（４９ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（３０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、耐圧密封容器内で１００℃、１２時間撹拌した。混合物のシリカによるカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９５：５）により、４−｛２−メチル−５−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾ−ル−５−イル）−３−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（２７ｍｇ，収率２３％）を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）δ  ８．１３（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．９０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）；Ｃ３０Ｈ４０Ｎ６Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：５３３（ＭＨ＋）。
【０６３６】
ジオキサン（２ｍＬ）中の４−｛２−メチル−５−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（２７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍＬ）および４Ｎ塩酸の混合物を、１分還流した。混合物を濃縮し、２−メチル−５−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン塩酸塩（３１ｍｇ，収率１００％）を黄色油として得た。これをさらに精製することなく使用した。Ｃ２５Ｈ３２Ｎ６Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：４３３（ＭＨ＋）。
【０６３７】
同じまたは類似の合成技術および／または代わりの試薬での置換を使用して、以下の本発明化合物を製造した：
２−メチル−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン塩酸塩：Ｃ２０Ｈ３０Ｎ６Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：３７１（ＭＨ＋）。
【０６３８】
実施例４１：１−｛３−ピペラジン−１−イル−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］フェニル｝ブタン−１−オン塩酸塩
トルエン（７０ｍＬ）中の４−｛３−ブロモ−５−［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（２．６５ｇ，６．６４ｍｍｏｌ）に２−ピロリジン−１−イル−エチルアミン（１．５５ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．６５ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４８６ｍｇ，０．５３１ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（９９２ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密閉管内で１１０℃、１６時間撹拌し、ろ過し、濃縮した。シリカによるカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）により、４−｛３−［（メチルオキシ）カルボニル］−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．５３ｇ，収率５３％）を淡褐色油として得た。Ｃ２３Ｈ３６Ｎ４Ｏ４に関するＭＳ（ＥＳＩ）：４３３（ＭＨ＋）。
【０６３９】
メタノール（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の４−｛３−［（メチルオキシ）カルボニル］−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（９２４ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）に、水酸化カリウム（６００ｍｇ，１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。ｐＨを１０％クエン酸で４に調整した。反応混合物をクロロフォルムで抽出し、濃縮して、３−（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］安息香酸（２６２ｍｇ，収率２９％）を白色固体として得た。Ｃ２２Ｈ３４Ｎ４Ｏ４に関するＭＳ（ＥＳＩ）：４１９（ＭＨ＋）。
【０６４０】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］安息香酸（８０２ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）に、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン（２２４ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７３０ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（３１３ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（５８３ｍｇ，５．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２２時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカによるカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９２：８）により、４−｛３−｛［メチル（メチルオキシ）アミノ］カルボニル｝−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（３１６ｍｇ，収率３６％）を橙色固体として得た。Ｃ２４Ｈ３９Ｎ５Ｏ４に関するＭＳ（ＥＳＩ）：４６２（ＭＨ＋）。
【０６４１】
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−｛３−｛［メチル（メチルオキシ）アミノ］カルボニル｝−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）に、臭化マグネシウムプロピル（２４０ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１０分、次いで室温で２時間撹拌した。過剰のグリニヤール試薬を１Ｎ塩酸水溶液で急冷した。ｐＨを重炭酸ナトリウムで１０に調整し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカによるカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９３：７）により、４−｛３−ブタノイル−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（２０ｍｇ，収率１４％）を白色固体として得た。Ｃ２５Ｈ４０Ｎ４Ｏ３に関するＭＳ（ＥＳＩ）：４４５（ＭＨ＋）。
【０６４２】
メタノール（５ｍＬ）中の４−｛３−ブタノイル−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（４５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（１ｍＬ）中４Ｎ塩化水素を加えた。反応混合物を３分還流し、次いで濃縮し、１−｛３−ピペラジン−１−イル−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］フェニル｝ブタン−１−オン塩酸塩（３５ｍｇ，収率１００％）を透明油として得た。Ｃ２０Ｈ３２Ｎ４Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：３４５（ＭＨ＋）。
【０６４３】
実施例４２：３−ブロモ−４−｛４−［５−クロロ−２−メチル−３−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
５０ｍＬ回収フラスコ（ｒｅｃｏｖｅｒｙ  ｆｌａｓｋ）に４−（５−クロロ−３−ヨード−２−メチルフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．２５ｇ，２．８７ｍｍｏｌ，１．０当量）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロライド（７９９ｍｇ，２．８７ｍｍｏｌ，１．０当量）、重炭酸ナトリウム（６０４ｍｇ，７．１８ｍｍｏｌ，２．５当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ，０．０２当量）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を加えた。アリルアルコール（２９５μＬ，４．３１ｍｍｏｌ，１．５当量）を加え、反応系を５０℃で４時間過熱した。反応混合物をセライトでろ過し、セライトケーキをＥｔＯＡｃで濯いだ。有機相を水（５０ｍＬ）、１０％ＬｉＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、黒色油を得た。該粗物質をカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製して、４−［５−クロロ−２−メチル−３−（３−オキソ−プロピル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを黄色油として得た。（４８９ｍｇ，４７％）。
【０６４４】
２５ｍＬナスフラスコに、４−［５−クロロ−２−メチル−３−（３−オキソ−プロピル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２４０ｍｇ，０．６５５ｍｍｏｌ，１．０当量）、ピロリジン（２７４μＬ，３．２８ｍｍｏｌ，５．０当量）および１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）を加えた。撹拌しながら、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２７８ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ，２．０当量）を加え、反応系を室温で１時間撹拌した。１ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、反応混合物を水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、４−［５−クロロ−２−メチル−３−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを灰色ペーストとして得た。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０６４５】
２５ｍＬナスフラスコに、４−［５−クロロ−２−メチル−３−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２７８ｍｇ，０．６６５ｍｏｌ，１．０当量）およびメタノール（３ｍＬ）を加えた。４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）を加え、反応系を室温で２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析により脱保護化が完了したことが示されて、すぐに反応系を濃縮し、高真空に置いた。該粗物質、１−［５−クロロ−２−メチル−３−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−フェニル］−ピペラジンをさらに精製することなく次の反応に使用した。
【０６４６】
２５ｍＬナスフラスコに、１−［５−クロロ−２−メチル−３−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−フェニル］−ピペラジン２塩酸塩（２８０ｍｇ，０．７１３ｍｍｏｌ，１．１当量）、３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（１９３ｍｇ，０．６４８ｍｍｏｌ，１．０当量）、Ｎ−メチルモルホリン（２８５μＬ，２．５９ｍｍｏｌ，４．０当量）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を加えた。撹拌しながら、ＰｙＢＯＰ（５０６ｍｇ，０．９７２ｍｍｏｌ，１．５当量）を加え、すぐに反応系を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を１０％ＬｉＣｌ水溶液（２×３０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。該粗物質をカラムクロマトグラフィー（１％〜４％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、３−ブロモ−４−｛４−［５−クロロ−２−メチル−３−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを白色固体（１８６ｍｇ）として得た。
【０６４７】
３−ブロモ−４−｛４−［５−クロロ−２−メチル−３−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン。２５ｍＬナスフラスコに、３−ブロモ−４−｛４−［５−クロロ−２−メチル−３−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１８６ｍｇ，０．３０９ｍｏｌ，１．０当量）およびメタノール（７．５ｍＬ）を加えた。４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（２．５ｍＬ）を加え、反応系を室温で３０分撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析により脱保護化が完了したことが示されて、すぐに反応系を濃縮し、高真空に置いた。粗材料を逆相ＨＰＬＣにより精製し、精製生成物、３−ブロモ−４−｛４−［５−クロロ−２−メチル−３−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンをＴＦＡ塩として得た（６０ｍｇ，３１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），３．５４−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９４（ｍ，６Ｈ），２．６７−２．６３（ｔ，２Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．８５（ｍ，６Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２９ＢｒＣｌＮ７に関するＭＳ（ＥＳＩ）：５１８（ＭＨ＋）。
【０６４８】
同じまたは類似の合成技術および／または代わりの試薬での置換を使用して、以下の本発明化合物を製造した：
３−｛３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−５−クロロ−２−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロパン１−アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），３．１４−３．０５（ｍ，６Ｈ），３．０２−３．００（ｍ，４Ｈ），２．６６−２．６２（ｔ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，６Ｈ）。Ｃ２３Ｈ３１ＢｒＣｌＮ７に関するＭＳ（ＥＳＩ）：５２０（ＭＨ＋）。
【０６４９】
３−ブロモ−４−｛４−［５−クロロ−２−メチル−３−（３−モルホリン−４−イルプロピル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．６１（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｄ，４Ｈ），３．７５（ｔ，２Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｔ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２９ＢｒＣｌＮ７Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：５３６（ＭＨ＋）。
【０６５０】
３−ブロモ−４−（４−｛５−クロロ−２−メチル−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．４３（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ）７．０２（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｍ，４Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２４Ｈ３２ＢｒＣｌＮ８に関するＭＳ（ＥＳＩ）：５４９（ＭＨ＋）。
【０６５１】
３−ブロモ−４−｛４−［５−クロロ−２−メチル−３−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．０１（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｄ，２Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２４Ｈ３１ＢｒＣｌＮ７に関するＭＳ（ＥＳＩ）：５３４（ＭＨ＋）。
【０６５２】
４−｛４−［５−クロロ−２−メチル−３−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．４３（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，３Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２３Ｈ３０ＣｌＮ７に関するＭＳ（ＥＳＩ）：４４０（ＭＨ＋）。
【０６５３】
３−ブロモ−４−｛４−［５−フルオロ−２−メチル−３−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．８０（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，６Ｈ），２．５７（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２９ＢｒＦＮ７に関するＭＳ（ＥＳＩ）：５０４（ＭＨ＋）。
【０６５４】
３−ブロモ−４−｛４−［４−メチル−３−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン。Ｃ２３Ｈ３０ＢｒＮ７に関するＭＳ（ＥＳＩ）：４８６（ＭＨ＋）。
【０６５５】
（２Ｅ）−３−（４−｛４−［５−クロロ−２−メチル−３−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）プロプ−２−エン酸：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．５１（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），３．８０（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２６Ｈ３２ＣｌＮ７Ｏ２に関するＭＳ（ＥＳＩ）：５１０（ＭＨ＋）。
【０６５６】
３−（４−｛４−［５−クロロ−２−メチル−３−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）プロプ−２−イン−１−オール：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．５１（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，６Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２６Ｈ３２ＣｌＮ７Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：４９４（ＭＨ＋）。
【０６５７】
実施例４３：３−ブロモ−４−｛４−［５−クロロ−２−メチル−３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
４−（５−クロロ−３−ヨード−２−メチルフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを先に記載した方法で合成した。
【０６５８】
耐圧容器に、４−（５−クロロ−３−ヨード−２−メチルフェニル）−Ｂｏｃピペラジン（４．０ｇ，９．２ｍｍｏｌ）、乾燥ＤＭＳＯ（１８．０ｍＬ）、酢酸カリウム（２．７ｇｍｇ，２７．６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．５ｍｇ，１０．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ジクロロメタン複合体（７５１ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を密封し、８０℃で一晩加熱した。次いで反応系を室温まで冷却し、セライトでろ過し、ＥｔＯＡｃでフラッシュした。合わせた有機洗液（ｆｌｕｓｈ）を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（１０：９０＝ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により２．３ｇの４−［５−クロロ−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを油として得、これを結晶化し、４−［５−クロロ−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを白色固体（収率５７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４９（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），３．６０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．８５（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．４−１．２（ｓ，１２Ｈ）。Ｃ２２Ｈ３４ＢＣｌＮ２Ｏ４に関するＭＳ（ＥＳＩ）：４３７（ＭＨ＋）。
【０６５９】
０℃に冷却した丸底フラスコに、４−［５−クロロ−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．３ｇ，５．３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）、１２．５ＭのＮａＯＨ（１．２５ｍＬ，１５．８ｍｍｏｌ）および３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（３．０３ｍＬ  ｍｇ，３１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を０℃で３０分（または完全になるまで）撹拌し、１０％クエン酸およびＥｔＯＡｃで急冷した。反応系を分配し、ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、４−（５−クロロ−３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを白色固体（１．８ｇ，収率１００％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．６２（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），６．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．８０（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。Ｃ１６Ｈ２３ＢＣｌＮ２Ｏ３に関するＭＳ（ＥＳＩ）：３２７（ＭＨ＋）。
【０６６０】
丸底フラスコに、４−（５−クロロ−３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４．０ｍＬ）、１−（２−クロロエチルピロリジン）ＨＣｌ（１５６ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５９８ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を６０℃で５時間（または完全になるまで）撹拌し、１０％ＬｉＣｌおよびＥｔＯＡｃで急冷した。反応系を分配し、ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、４−［５−クロロ−２−メチル−３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを褐色油（２７９ｍｇ，収率１００％）として得た。これをさらに精製することなく次のステップに取り入れた。１Ｈ  ＮＭＲ，（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．６２（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），４．１０（ｔ，２Ｈ），３．８０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．８０（ｂｒ  ｔ，４Ｈ），２．６０（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。Ｃ２２Ｈ３４ＢＣｌＮ３Ｏ３に関するＭＳ（ＥＳＩ）：４２４（ＭＨ＋）。
【０６６１】
３−ブロモ−４−｛４−［５−クロロ−２−メチル−３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：丸底フラスコに、ジオキサン中、４−［５−クロロ−２−メチル−３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２７９ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）および４ＭのＨＣｌを加えた。反応系を室温で１時間（または完全になるまで）撹拌し、濃縮して、遊離塩基を褐色油として得た。褐色油をＤＭＦ（４．０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（０．３１ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｏｐ（４３６ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（２２９ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）に加えた。反応系を６０℃で一晩加熱した。次いで反応系を５０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび５ｍＬ  １０％ＬｉＣｌで急冷し、分配し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、９０：１０＝ＥｔＯＡｃ：ヘキサンカラムにかけ、３−ブロモ−４−｛４−［５−クロロ−２−メチル−３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得た。ジオキサン（２．５ｍＬ）中のＭｅＯＨ（７．５ｍＬ）および４ＭのＨＣｌに溶解することによってＴＨＰ群を除去し、６０℃で１５分加熱した。反応系を濃縮し、予備精製し、次いでＨＣｌ塩に変換し、６５ｍｇの３−ブロモ−４−｛４−［５−クロロ−２−メチル−３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（６５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，２Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），４．０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．６０（ｂｒ  ｑ，４Ｈ），３．００（ｍ，６Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．８０−２．０（ｂｒ  ｍ，４Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２７ＢｒＣｌＮ７Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：５１８（ＭＨ＋）。
【０６６２】
同じまたは類似の合成技術および／または代わりの試薬での置換を使用して、以下の本発明化合物を製造した：
（２−｛３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−クロロ−２−メチル−フェノキシ｝−エチル）−ジエチルアミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，２Ｈ），４．２０（埋没  ｔ，２Ｈ），３．８（ｂｒ  ｑ，２Ｈ），３．２０（ｍ，４Ｈ），３．００（ｂｒ  ｔ，４Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，６Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２９ＢｒＣｌＮ７Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：５２０（ＭＨ＋）。
【０６６３】
３−ブロモ−４−｛４−［５−クロロ−２−メチル−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，２Ｈ），４．４０（ｔ，２Ｈ），４．０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．６（ｍ，４Ｈ），３．００（ｍ，８Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｍ，６Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２９ＢｒＣｌＮ７Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：５３２（ＭＨ＋）。
【０６６４】
３−ブロモ−４−｛４−［５−クロロ−２−メチル−３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，２Ｈ），４．４０（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），４．０（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），３．８（ｔ，２Ｈ），３．４（ｍ，６Ｈ），３．００（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２７ＢｒＣｌＮ７Ｏ２に関するＭＳ（ＥＳＩ）：５３６（ＭＨ＋）。
【０６６５】
３−ブロモ−４−｛４−［５−クロロ−２−メチル−３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，２Ｈ），４．１５（ｂｒ  ｔ，２Ｈ），４．０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），３．０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．８（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２４Ｈ３１ＢｒＣｌＮ７Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：５４８（ＭＨ＋）。
【０６６６】
３−ブロモ−４−｛４−［５−クロロ−２−メチル−３−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，２Ｈ），４．１５（ｂｒ  ｔ，２Ｈ），４．０（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），３．８（ｔ，２Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），３．０（ｍ，８Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２９ＢｒＣｌＮ７Ｏ２に関するＭＳ（ＥＳＩ）：５４８（ＭＨ＋）。
【０６６７】
３−ブロモ−４−｛４−［４−メチル−３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．６（ｄ，１Ｈ），４．１５（ｂｒ  ｔ，２Ｈ），４．０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．２（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２８ＢｒＮ７Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：４８６（ＭＨ＋）。
【０６６８】
４−｛４−［４−メチル−３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ７．９，７．４（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．６（ｄ，１Ｈ），４．２０（ｂｒ  ｔ，２Ｈ），４．０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．２（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２９Ｎ７Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：４０６（ＭＨ＋）。
【０６６９】
３−メチル−４−｛４−［４−メチル−３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．５（ｓ，１Ｈ），７．９，７．４（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．６（ｄ，１Ｈ），４．２０（ｂｒ  ｔ，２Ｈ），４．０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．２（ｍ，４Ｈ），２．８（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２３Ｈ３２Ｎ７Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：４２２（ＭＨ＋）。
【０６７０】
４−｛４−［５−クロロ−２−メチル−３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８（ｄ，２Ｈ），４．４０（ｂｒ  ｔ，２Ｈ），４．１０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．８（ｍ，４Ｈ），３．２（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ７Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：４４２（ＭＨ＋）。
【０６７１】
４−｛４−［５−クロロ−２−メチル−３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８（ｄ，２Ｈ），４．２０（ｂｒ  ｔ，２Ｈ），４．１０（ｂｒ  ｓ，４  Ｈ），３．８（ｍ，４Ｈ），３．２（ｍ，８Ｈ），２．８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２３Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：４５６（ＭＨ＋）。
【０６７２】
実施例４４：３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−５−クロロ−２−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン
１５ｍＬ耐圧容器に、４−（５−クロロ−３−ヨード−２−メチルフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４５０ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ，１．０当量）、Ｘａｎｔ  ｐｈｏｓ（３６ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ，０．０６当量）、２−ピロリジノエチルアミン（１５７μＬ，１．２４ｍｍｏｌ，１．２当量）およびジオキサン（４ｍＬ）を加えた。懸濁物をＮ２で泡立てながら、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ，０．０３当量）およびナトリウムｔ−ブトキシド（１３９ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ，１．４当量）を加えた。容器を密封し、１００℃で一晩加熱した。粗反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（３％〜１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に共し、精製生成物、４−［５−クロロ−２−メチル−３−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを油として得た（３１２ｍｇ，７２％）。
【０６７３】
２５ｍＬナスフラスコに、４−［５−クロロ−２−メチル−３−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３０８ｍｇ，０．７２９ｍｏｌ，１．０当量）およびＣＨ３ＯＨ（４ｍＬ）を加えた。４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）を加え、反応系を室温で２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析により脱保護化が完了したことが示されて、すぐに反応系を濃縮し、高真空に置いた。粗物質の（５−クロロ−２−メチル−３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミンをさらに精製することなく次の反応に使用した。
【０６７４】
２５ｍＬナスフラスコに、（５−クロロ−２−メチル−３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミン２塩酸塩（２８７ｍｇ，０．７２８ｍｍｏｌ，１．１当量）、３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（１９７ｍｇ，０．６６２ｍｍｏｌ，１．０当量）、Ｎ−メチルモルホリン（３６４μＬ，３．３１ｍｍｏｌ，５．０当量）およびＤＭＦ（７ｍＬ）を加えた。撹拌しながら、ＰｙＢＯＰ（６８９ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ，２．０当量）を加え、反応系を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した。有機相を、１０％ＬｉＣｌ水溶液（４×３０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質の（３−｛４−［３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−クロロ−２−メチルフェニル）−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミンを、カラムクロマトグラフィー（２％〜５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、白色固体（４７０ｍｇ）を得た。
【０６７５】
３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−５−クロロ−２−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン：２５ｍＬナスフラスコに、（３−｛４−［３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−クロロ−２−メチルフェニル）−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミン（４３８ｍｇ，０．７２７ｍｏｌ，１．０当量）およびメタノール（５ｍＬ）を加えた。４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）を加え、反応系を室温で３０分撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析により脱保護化が完了したことが示されて、すぐに反応系を濃縮し、高真空に置いた。粗物質を逆相ＨＰＬＣで精製し、精製生成物、３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−５−クロロ−２−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリンをＴＦＡ塩（６０ｍｇ，１３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄ，２Ｈ），３．９６（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．９７（ｍ，６Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８７（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２８ＢｒＣｌＮ８に関するＭＳ（ＥＳＩ）：５２１（ＭＨ＋）。
【０６７６】
同じまたは類似の合成技術および／または代わりの試薬での置換を使用して、以下の本発明化合物を製造した。
【０６７７】
Ｎ’−｛３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−５−クロロ−２−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタン−１，２−ジアミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｔ，２Ｈ），３．２２−３．１６（ｍ，６Ｈ），２．９７（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔ，６Ｈ）。Ｃ２２Ｈ３０ＢｒＣｌＮ８に関するＭＳ（ＥＳＩ）：５２３（ＭＨ＋）。
【０６７８】
５−クロロ−２−メチル−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．６４（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｔ，２Ｈ），３．３４−３．３１（２Ｈ），２．９８（ｍ，６Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２９ＣｌＮ８に関するＭＳ（ＥＳＩ）：４４１（ＭＨ＋）。
【０６７９】
５−クロロ−２−メチル−３−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．９６（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，６Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２３Ｈ３１ＣｌＮ８に関するＭＳ（ＥＳＩ）：４５５（ＭＨ＋）。
【０６８０】
５−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｍ，３Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２９ＢｒＣｌＮ８に関するＭＳ（ＥＳＩ）：４８５（ＭＨ＋）。
【０６８１】
３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｔｄ，２Ｈ），３．９５（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｔ，４Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２８ＢｒＦＮ８に関するＭＳ（ＥＳＩ）：５０５（ＭＨ＋）。
【０６８２】
３−ブロモ−４−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），４．０７−４．０４（ｍ，４Ｈ），３．９７−３．９４（ｍ，４Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１４ＢｒＮ７に関するＭＳ（ＥＳＩ）：３６０（ＭＨ＋）。
【０６８３】
３−ブロモ−４−［４−（２，４−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｔ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１９ＢｒＮ６に関するＭＳ（ＥＳＩ）：３８９（ＭＨ＋）。
【０６８４】
３−ブロモ−４−｛４−［３−（メチルオキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），６．９８−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），４．１４（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｔ，４Ｈ）。Ｃ１６Ｈ１７ＢｒＮ６Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：３９１（ＭＨ＋）。
【０６８５】
３−ブロモ−４−｛４−［２−（メチルオキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．００−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．９０（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｍ，４Ｈ）。Ｃ１６Ｈ１７ＢｒＮ６Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：３９１（ＭＨ＋）。
【０６８６】
３−［４−（３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．１０（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｄｄ，１Ｈ），６．２１（ｄｄ，１Ｈ），４．１３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．４９−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．００−２．９６（ｍ，６Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ）。Ｃ２４Ｈ３３ＦＮ８に関するＭＳ（ＥＳＩ）：４５３（ＭＨ＋）。
【０６８７】
５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３−｛４−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝アニリン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）ＨＣｌ塩  δ  １０．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，１Ｈ），６．２１（ｄｄ，１Ｈ），３．８４（ｍ，４Ｈ），３．６１−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｔ，２Ｈ），３．３２−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｍ，４Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０３−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８７（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２８Ｆ４Ｎ８に関するＭＳ（ＥＳＩ）：４９３（ＭＨ＋）。
【０６８８】
３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−４−メチル−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｓ，４Ｈ），２．８６（ｓ，２Ｈ），２．６４（ｓ，４Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，１Ｈ），１．８３（ｓ，４Ｈ），１．２６−１．２０（ｍ，２Ｈ），０．６０（ｓ，２Ｈ），０．３３（ｓ，２Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３６ＢｒＮ９Ｏ２に関するＭＳ（ＥＳＩ）：６００（ＭＨ＋）。
【０６８９】
実施例４５：３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−Ｎ−フェニル−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ベンズアミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−［５−カルボキシ−２−メチル−３−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１１８ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（８２ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（９３ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１３６ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）およびフェニルアミン（４６ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１時間加熱した後、反応系を室温まで冷却し、酢酸エチルを加え、有機層を、水（５０ｍＬ）で２回、１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）で１回、５％ＬｉＣ（５０ｍＬ）で２回、食塩水（５０ｍＬ）で１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を除去して、４−［２−メチル−５−フェニルカルバモイル−３−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１３３ｍｇ，収率９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．９１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｔ，２Ｈ），７．１４（ｍ，３Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，３Ｈ），３．５８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），３．２４（ｔ，３Ｈ），２．８４（ｍ，６Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｍ，５Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｍ，３Ｈ），０．９０（ｔ，１Ｈ）。Ｃ２９Ｈ４１Ｎ５Ｏ３に関するＭＳ（ＥＳＩ）：５０８（ＭＨ＋）。
【０６９０】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−［２−メチル−５−フェニルカルバモイル−３−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１０６．１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）に、過剰のトリエチルアミンおよび３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（６０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を加熱し、１時間還流し、次いで反応系を室温まで冷却した。水５０ｍＬを加え、生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に抽出した。抽出後、有機層を水（５０ｍＬ）で１回、食塩水（５０ｍＬ）で１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空下除去した。精製を最初はＤＣＭだけで、次いで５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液、最後に１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液を使用したカラムクロマトグラフィーによって行った。生成物、３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−Ｎ−フェニル−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ベンズアミドを単離し、ヘキサンから沈殿させた（５９．７ｍｇ，収率４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．８８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．３４（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｍ，３Ｈ），４．０７（ｂｒ，ｓ，３Ｈ），３．６４（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，６Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３４ＢｒＮ９Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：６０２（ＭＨ−）。
【０６９１】
同じまたは類似の合成技術および／または代わりの試薬での置換を使用して、以下の本発明化合物を製造した：
３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．４９（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｔ，１Ｈ），３．２２（ｓ，６Ｈ），３．０９（ｂｒ，ｓ，４Ｈ），３．０２（ｂｒ，ｓ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，３Ｈ），１．２９，（ｔ，２Ｈ），０．９１（ｔ，２Ｈ）。Ｃ２５Ｈ３４ＢｒＮ９Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：５５６（ＭＨ＋）。
【０６９２】
３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−メチル−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １４．１８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｍ，３Ｈ），３．５１（ｔ，２Ｈ），３．４２（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｍ，３Ｈ），２．９９（ｂｒ，ｓ，７Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｍ，３Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３６ＢｒＮ９Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：５８２（ＭＨ＋）。
【０６９３】
３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ，４−ジメチル−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｔ，１Ｈ），３．９６（ｂｒ，ｓ，３Ｈ），３．２２（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｄ，３Ｈ），２．５８（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２４Ｈ３２ＢｒＮ９Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：５４２（ＭＨ＋）。
【０６９４】
３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−メチル−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．１１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｍ，３Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，１０Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｍ，５Ｈ），１．１７（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３３ＢｒＣｌＮ９Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：６３８（ＭＨ＋）。
【０６９５】
３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−メチル−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．１４（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，３Ｈ），３．３３（ｍ，５Ｈ），３．０６（ｍ，５Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３３ＢｒＣｌＮ９Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：６３８（ＭＨ＋）。
【０６９６】
メチル−３−ブロモ−５−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−４−メチルベンゾエート。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １４．０８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｂｒ，ｓ，４Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｂｒ，ｓ，４Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１８Ｂｒ２Ｎ６Ｏ２に関するＭＳ（ＥＳＩ）：５１１（ＭＨ＋）。
【０６９７】
メチル−３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ベンゾエート。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，４Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｍ，４Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ）。Ｃ２４Ｈ３１ＢｒＮ８Ｏ２に関するＭＳ（ＥＳＩ）：５４３（ＭＨ＋）。
【０６９８】
３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｍ，４Ｈ），１．１３（ｄ，６Ｈ）。Ｃ２６Ｈ３６ＢｒＮ９Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：５７０（ＭＨ＋）。
【０６９９】
３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４１（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，３Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｍ，４Ｈ），１．１９（ｍ，８Ｈ），０．８８（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３８ＢｒＮ９Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：５８４（ＭＨ＋）。
【０７００】
３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−オキソピペラジン−１−イル］−４−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １４．１８（ｂｒ  ｓ，１  Ｈ），１０．２１（ｓ，１  Ｈ），８．４３（ｓ，１  Ｈ），７．８８（ｍ，２  Ｈ），７．７５（ｍ，２  Ｈ），７．４６（ｍ，１  Ｈ），７．３５（ｍ，２  Ｈ），７．１２（ｍ，１  Ｈ），４．５９（ｍ，２  Ｈ），４．４２（ｍ，１  Ｈ），４．２５（ｍ，１  Ｈ），３．９５（ｍ，１  Ｈ），３．６８（ｍ，１  Ｈ），２．２１（ｓ，３  Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２０ＢｒＮ７Ｏ２に関するＭＳ（ＥＳＩ）：５０６（ＭＨ＋）。
【０７０１】
３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−４−メチル−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，６Ｈ），２．９９（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３８ＢｒＮ９Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：５８４（ＭＨ＋）。
【０７０２】
３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−Ｎ−ピリジン−３−イル−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．２１（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３３ＢｒＮ１０Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：６０５（ＭＨ＋）。
【０７０３】
３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−エチル−４−メチル−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，６Ｈ），２．９７（ｂｒ  ｓ，６Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ），２．５４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．０８（ｔ，３Ｈ）。Ｃ２５Ｈ３４ＢｒＮ９Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：５５６（ＭＨ＋）。
【０７０４】
３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−４−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．０２（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｔ，２Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．００（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３２ＢｒＮ９Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：５７８（ＭＨ＋）。
【０７０５】
３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｄ，６Ｈ）。Ｃ２４Ｈ３４ＢｒＮ９Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：５４４（ＭＨ＋）。
【０７０６】
３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］安息香酸：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２９ＢｒＮ８Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：５２９（ＭＨ＋）。
【０７０７】
３−［（２Ｓ）−４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−４−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），４．４８（ｄ，１Ｈ），４．３６（ｄ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｄ，３Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２４ＢｒＮ７Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：５０６（ＭＨ＋）。
【０７０８】
３−［（２Ｓ）−４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．０１（ｔ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｍ，５Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｍ，３Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｔ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｄ，３Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２６ＢｒＮ７Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：５２０（ＭＨ＋）。
【０７０９】
３−［（２Ｒ）−４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｍ，４Ｈ），７．３３（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２４ＢｒＮ７Ｏ２に関するＭＳ（ＥＳＩ）：５２２（ＭＨ＋）。
【０７１０】
メチル−３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−４−メチルベンゾエート：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １１．９７（１Ｈ，Ｂｒ  ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．７２−７．７０（１Ｈ，ｄ），７．２９−７．２６（１Ｈ，ｄ），４．１０（４Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．１５−３．０２（４Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ）。Ｃ１８Ｈ１９ＢｒＮ６Ｏ２に関するＭＳ（ＥＳＩ）：４３３（ＭＨ＋）。
【０７１１】
３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル安息香酸：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １４．０７（１Ｈ，Ｂｒ  ｓ），１２．８４（１Ｈ，Ｂｒ  ｓ），８．３８（１Ｈ，ｓ），７．６０−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．３２（１Ｈ，ｄ），３．９５（４Ｈ，ｍ），３．０７−３．０５（４Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ）。Ｃ１７Ｈ１７ＢｒＮ６Ｏ２に関するＭＳ（ＥＳＩ）：４１７（ＭＨ＋）。
【０７１２】
３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １４．１１（１Ｈ，Ｂｒ  ｓ），１０．１３（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｓ），７．７３−７．７１（２Ｈ，ｄ），７．６１−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．０９−７．０５（１Ｈ，ｔ），３．９８（４Ｈ，ｍ），３．１１−３．０９（４Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ）。Ｃ２３Ｈ２２ＢｒＮ７Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：４９２（ＭＨ＋）。
【０７１３】
３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １４．０７（１Ｈ，Ｂｒ  ｓ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．３７−８．３５（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．４８−７．４６（１Ｈ，ｄ），７．２８−７．２６（１Ｈ，ｄ），３．９７（４Ｈ，ｍ），３．０６−３．０４（４Ｈ，ｍ），２．７６−２．７５（３Ｈ，ｄ），２．０８（３Ｈ，ｓ）。Ｃ１８Ｈ２０ＢｒＮ７Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：４３０（ＭＨ＋）。
【０７１４】
３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １４．０７（１Ｈ，Ｂｒ  ｓ），８．３７（１Ｈ，ｓ），７．２６−７．２４（１Ｈ，ｄ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．０３−７．０１（１Ｈ，ｄ），３．９５（４Ｈ，ｍ），３．０６−３．０４（４Ｈ，ｍ），２．９５（３Ｈ，ｓ），２．９１（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ）。Ｃ１９Ｈ２２ＢｒＮ７Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：４４４（ＭＨ＋）。
【０７１５】
３−［４−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １３．９６（１Ｈ，Ｂｒ  ｓ），８．４１−８．３８（１Ｈ，ｔ），８．３７（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．５１−７．４９（１Ｈ，ｄ），７．２８−７．２６（１Ｈ，ｄ），４．０１（４Ｈ，ｍ），３．０７−３．０４（６Ｈ，ｍ），１．８４−１．８０（１Ｈ，ｍ），０．８８−０．８６（６Ｈ，ｄ）。Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ７Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：４２８（ＭＨ＋）。
【０７１６】
３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−メチルベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １４．７５（１Ｈ，Ｂｒ  ｓ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．３７−８．２９（１Ｈ，ｔ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．５０−７．４７（１Ｈ，ｄ），７．２８−７．２６（１Ｈ，ｄ），３．９７（４Ｈ，ｍ），３．３６（２Ｈ，ｔ），３．０５−３．０４（４Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｔ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．１９（６Ｈ，ｓ）。Ｃ２１Ｈ２７ＢｒＮ８Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：４８７（ＭＨ＋）。
【０７１７】
実施例４６：３−ブロモ−４−｛４−［４−メチル−２’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ビフェニル−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
４−ブロモ−１−メチル−２−ニトロ−ベンゼン（３．７６ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）、２−ベンジルオキシフェニルホウ酸（７．９１ｇ，３４．７ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１３．１ｇ，６１．７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中で合わせ、混合物に１分Ｎ２散布した。次いで、ビフェニル−２−イル−ジシクロヘキシル−ホスファン（５７４ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（２０６ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２下、室温で一晩撹拌した。反応系をＨ２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配し、二相混合物をセライトでろ過し、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を分液漏斗に移し、相を分離し、有機相を、１ＮのＨＣｌ（３×）、Ｈ２Ｏ（１×）、１ＮのＮａＯＨ（３×）、飽和ＮａＣｌ（１×）でさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサン、次いでヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃ）で精製し、２’−ベンジルオキシ−４−メチル−３−ニトロ−ビフェニル（５．５１ｇ，９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２６（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（複合多重線，８Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）。
【０７１８】
２’−ベンジルオキシ−４−メチル−３−ニトロ−ビフェニル（５．５１ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）、トルエン（５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、鉄粉（５．０ｇ，８９．５ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（１０．０ｇ，１５８ｍｍｏｌ）を合わせ、加熱して一晩還流した。冷却した反応混合物をセライトでろ過し、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を分液漏斗に移し、相を分離した。水相をさらにＥｔＯＡｃ（１×）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、Ｈ２Ｏ（１×）、飽和ＮａＣｌ（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（９：１＝ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、次いで４：１＝ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製し、２’−ベンジルオキシ−４−メチル−ビフェニル−３−イルアミン（３．９９ｇ，８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．９８（複合多重線，４Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２０Ｈ１９ＮＯに関するＭＳ（ＥＳＩ）：２９０（ＭＨ＋）。
【０７１９】
２’−ベンジルオキシ−４−メチル−ビフェニル−３−イルアミン（３．９９ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）、ビス−（２−クロロ−エチル）−アミン塩酸塩（２．５０ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．９３ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）およびジグライム（２５ｍＬ）を合わせ、混合物を１４５℃で一晩撹拌した。冷却した反応混合物を１ＮのＨＣｌおよびＥｔＯＡｃで希釈し、数分激しく撹拌した。得られた固体をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで洗浄し、真空乾燥し、粗１−（２’−ベンジルオキシ−４−メチル−ビフェニル−３−イル）−ピペラジン塩酸塩（５．６０ｇ，１０３％）を得た。これをさらに精製することなく次の反応に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．２２（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．２７（複合多重線，８Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｂｒ．ｍ，４Ｈ），３．７５（ｂｒ．  ｍ，４Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：３５９（ＭＨ＋）。
【０７２０】
１−（２’−ベンジルオキシ−４−メチル−ビフェニル−３−イル）−ピペラジン塩酸塩（５．６０ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）をジオキサン（４０ｍＬ）および５ＮのＮａＯＨ（８ｍＬ）に溶解し、これにＢｏｃ無水物（３．７２ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（１×）、飽和ＮａＣｌ（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）で精製し、続いて第二精製をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５％エーテル）により行い、４−（２’−ベンジルオキシ−４−メチル−ビフェニル−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．８４ｇ，４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３１（ｍ，８Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｍ，４Ｈ），２．７３（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３４Ｎ２Ｏ３に関するＭＳ（ＥＳＩ）：４５９（ＭＨ＋）。
【０７２１】
４−（２’−ベンジルオキシ−４−メチル−ビフェニル−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．８４ｇ，６．２ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）、酢酸エチル（１０ｍＬ）、酢酸（数滴）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２００ｇ）を水素ガス下（４０ｐｓｉ）２日間撹拌した。混合物をメタノール（２００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、加熱して還流し、セライトでろ過し、濃縮して、４−（２’−ヒドロキシ−４−メチル−ビフェニル−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．９８ｇ，８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３１（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．６１（ｍ  ４Ｈ），２．９１（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ３に関するＭＳ（ＥＳＩ）：３６９（ＭＨ＋）。
【０７２２】
４−（２’−ヒドロキシ−４−メチル−ビフェニル−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５５２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６２２ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）および１−（２−クロロ−エチル）−ピロリジン塩酸塩（２７３ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１０ｍＬ）中で合わせ、室温で一晩撹拌した。反応系は室温でわずかに処理しただけなので、一晩６０℃に加熱して反応を完了した。冷却した反応系を１ＮのＨＣｌとＥｔＯＡｃとの間で分配した。相を分離し、有機相を１ＮのＨＣｌ（２×）でさらに抽出した。合わせた水性抽出物をＥｔＯＡｃ（１×）で洗浄し、次いで氷冷した１０ＮのＮａＯＨで塩基性にし、得られた塩基性水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を飽和ＮａＣｌ（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中２％Ｅｔ３Ｎ）で精製し、４−［４−メチル−２’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ビフェニル−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５１１ｍｇ，７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，３Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｔ，２Ｈ），３．５８（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｍ，４Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ），２．５２（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３９Ｎ３Ｏ３に関するＭＳ（ＥＳＩ）：４６６（ＭＨ＋）。
【０７２３】
４−［４−メチル−２’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ビフェニル−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２６１ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、これにＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、高圧で数時間乾燥し、１−［４−メチル−２’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ビフェニル−３−イル］−ピペラジントリフルオロ酢酸塩（１００％）を得た。Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：３６６（ＭＨ＋）。
【０７２４】
３−ブロモ−４−｛４−［４−メチル−２’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ビフェニル３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン。１−［４−メチル−２’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ビフェニル−３−イル］−ピペラジン、２ＴＦＡ塩（０．５６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（６００μｌ，４．３ｍｍｏｌ）、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）および３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１４６ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を合わせて、４０℃で一晩撹拌した。冷却した反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（１×）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×）、飽和ＮａＣｌ（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（２．５％ＭｅＯＨ，ＤＣＭ内０．５％Ｅｔ３Ｎ）で精製し、続けて分取ＨＰＬＣ（溶剤Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．０５％酢酸アンモニウム，溶剤Ｂ＝１００％ＡｃＣＮ）で精製した。純粋ＨＰＬＣ画分の凍結乾燥によって、３−ブロモ−４−｛４−［４−メチル−２’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ビフェニル−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを０．５ＡｃＯＨ塩（１１８ｍｇ，３７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．３０（複合多重線，４Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ），４．１２（ｔ，２Ｈ），３．９８（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｓ，１．５Ｈ，０．５  ＡｃＯＨ），１．６２（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３２ＢｒＮ７Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：５６２（ＭＨ＋）。
【０７２５】
同じまたは類似の合成技術および／または代わりの試薬での置換を使用して、以下の本発明化合物を製造した：
１−（３−｛５−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−４−メチルビフェニル−３−イル｝プロピル）ピリジニウム。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．１４（ｄ，２Ｈ），８．５９（ｔ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｔ，２Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｔ，２Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｔ，２Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，４Ｈ），２．７３（ｔ，２Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３１ＢｒＮ７に関するＭＳ（ＥＳＩ）：５６８（ＭＨ＋）。
【０７２６】
実施例４７：３−ブロモ−４−（４−｛３’−フルオロ−４−メチル−２’−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）オキシ］ビフェニル−３−イル｝ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
１５０ｍＬ耐圧容器に、４−ブロモ−２−ニトロトルエン（４．８５ｇ，２２．４ｍｍｏｌ，１．０当量）、３−フルオロ−２−メトキシフェニルホウ酸（４．２０ｇ，２４．７ｍｍｏｌ，１．１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（ＣＨ２Ｃｌ２複合体，９１７ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ，０．１当量）、炭酸ナトリウム（７．１４ｇ，６７．４ｍｍｏｌ，３．０当量）、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）およびトルエン（４０ｍＬ）を加えた。容器を密封し、８８℃で一晩加熱した。ＧＣ／ＭＳ分析により生成物が主成分として存在することが示された。反応混合物を冷却し、セライトでろ過し、続いてＥｔＯＡｃで濯いだ。有機相をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、黒色油を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィーで精製し、３−フルオロ−２−メトキシ−４’−メチル−３’−ニトロ−ビフェニルを橙色油として得、これを放置し固体（５．１８ｇ，８８％）とした。
【０７２７】
５００ｍＬナスフラスコに３−フルオロ−２−メトキシ−４’−メチル−３’−ニトロ−ビフェニル（５．１４ｇ，１９．６ｍｍｏｌ，１．０当量）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）を加えた。撹拌しながらＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ，５８．６ｍＬ，５８．６ｍｍｏｌ，３．０当量）を加えた。該添加のとき、反応混合物の色が薄い橙色から暗赤色に変化した。１時間撹拌した後、反応系の色がより薄い赤に変わり始めた。反応系を室温で４時間撹拌し、その際、ＣＨ３ＯＨを加え、過剰のＢＢｒ３で急冷した。反応系を濃縮し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２中に入れた。有機相をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、褐色固体を得た。該個体を１０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ中に懸濁した。不溶性物質をろ過し、３−フルオロ−４’−メチル−３’−ニトロ−ビフェニル−２−オールを淡褐色固体（４．０８ｇ，８４％）として得た。
【０７２８】
１５０ｍＬ耐圧容器に３−フルオロ−４’−メチル−３’−ニトロ−ビフェニル−２−オール（１．００ｇ，４．０４ｍｍｏｌ，１．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．６９ｇ，１１．３ｍｍｏｌ，２．８当量）、１−（２−クロロエチル）−ピロリジン塩酸塩（８９４ｍｇ，５．２６ｍｍｏｌ，１．３当量）およびＤＭＦ（４０ｍＬ）を加えた。該容器を密閉し、７０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）および１０％ＬｉＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を１０％ＬｉＣｌ水溶液（２×７５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、褐色油を得た。該粗物質をカラムクロマトグラフィー（３％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、純粋生成物、１−［２−（３−フルオロ−４’−メチル−３’−ニトロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジンを薄褐色油（１．３９ｇ，１００％）として得た。
【０７２９】
５０ｍＬナスフラスコに、１−［２−（３−フルオロ−４’−メチル−３’−ニトロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン（１．３９ｇ，４．０４ｍｍｏｌ，１．０当量）、ＡｃＯＨ（８ｍＬ）および塩化スズ（ＩＩ）２水塩（３．６４ｇ，１６．１ｍｍｏｌ，４．０当量）を加えた。反応系を室温で激しく撹拌した。３時間後、ＬＣ／ＭＳによって約１：１比の出発物質が生成するのが示された。反応混合物を７５℃で一晩加熱し、反応を完了させた。反応混合物を冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を含む２５０ｍＬエルレンマイヤーフラスコに注ぎいれた。４ＮのＮａＯＨを溶液がアルカリ性になるまで加えた。濃厚な混合物をＥｔ２Ｏ（５×７５ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、３’−フルオロ−４−メチル−２’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ビフェニル−３−イルアミンを褐色油として得た。これをさらに精製することなく次の反応に使用した（１．２５ｇ，９８％）。
【０７３０】
４８ｍＬ耐圧容器に、３’−フルオロ−４−メチル−２’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ビフェニル−３−イルアミン（３３３ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ，１．０当量）、ビス−（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（１８９ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ，１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（１４６ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ，１．０当量）およびジグライム（１０ｍＬ）を加えた。該容器を密封し、１４５℃で一晩加熱した。反応系を冷却し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機相をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相をＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、黒色油を得た。これをまだ大量のジグライムを含んでいた。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（２０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２〜１％Ｅｔ３Ｎ含有２０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、１−［３’−フルオロ−４−メチル−２’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ビフェニル−３−イル］−ピペラジンを黒色油（２５７ｍｇ，６２％）として得た。
【０７３１】
３−ブロモ−４−（４−｛３’−フルオロ−４−メチル−２’−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）オキシ］ビフェニル−３−イル｝ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：５０ｍＬナスフラスコに、１−［３’−フルオロ−４−メチル−２’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ビフェニル−３−イル］−ピペラジン（２５５ｍｇ，０．６６５ｍｍｏｌ，１．０当量）、イソプロパノール（８ｍＬ）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（３４８μＬ，１．９９ｍｍｏｌ，３．０当量）を加えた。撹拌しながら、クロロピリミジン７（１５５ｍｇ，０．６６５ｍｍｏｌ，１．０当量）を加え、反応系を６５℃で１時間加熱し、一晩室温で冷却した。反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に再溶解した。有機相を、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）および食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、褐色固体を得た。カラムクロマトグラフィー（３％〜１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、３−ブロモ−４−（４−｛３’−フルオロ−４−メチル−２’−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）オキシ］ビフェニル−３−イル｝ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンをオフホワイト固体（１６０ｍｇ，４１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．１７（ｍ，６Ｈ），４．１１（ｔ，２Ｈ），３．９８（ｍ，４Ｈ），３．３６−３．３３（ｍ，４Ｈ），３．１１−３．０９（ｍ，４Ｈ），２．９７−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３１ＦＢｒＮ７Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：５８２（ＭＨ＋）。
【０７３２】
同じまたは類似の合成技術および／または代わりの試薬での置換を使用して、以下の本発明化合物を製造した：
５−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ビフェニル３−アミン。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，３Ｈ），２．９１（ｂｒ，ｓ，１），２．７６（ｍ，３Ｈ），２．５７（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｓ，２Ｈ），１．１９（ｓ，２Ｈ），１．７８（ｍ，３Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３３ＢｒＮ８に関するＭＳ（ＥＳＩ）：５６０（ＭＨ＋）。
【０７３３】
３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）アニリン。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｔ，１Ｈ），４．０１（ｍ，３Ｈ），２．７３（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｄ，３Ｈ），２．０７（ｓ，２Ｈ），１．７５（ｍ，３Ｈ）。Ｃ２５Ｈ３０ＢｒＮ９Ｓに関するＭＳ（ＥＳＩ）：５６８（ＭＨ＋）。
【０７３４】
１−［３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−［２−メチル−４−［［３−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）］フェニル］フェニル］ピペラジン：１Ｈ−ＮＭＲ，（４００  ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３  ）δ  ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝  ８  Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝  １．５，Ｊ＝  ８  Ｈｚ），４．２０（ｔ，Ｊ＝  ６  Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝  ６  Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３２ＢｒＮ７Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：５６４（ＭＨ＋）。
【０７３５】
３−ブロモ−４−（４−｛４−メチル−２’−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］ビフェニル３−イル｝ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），４．００（ｍ，６Ｈ），３．４４（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｍ，５Ｈ），２．２５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３４ＢｒＮ７Ｏ２に関するＭＳ（ＥＳＩ）：５９２（ＭＨ＋）。
【０７３６】
３−ブロモ−４−（４−｛４−メチル−２’−［（２−モルホリン−４−イルエチル）オキシ］ビフェニル３−イル｝ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｄｄ，２Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ），４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｂｒ  ｓ，７Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３２ＢｒＮ７Ｏ２に関するＭＳ（ＥＳＩ）：５７８（ＭＨ＋）。
【０７３７】
３−（｛３’−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−４’−メチルビフェニル−２−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），５．４０（ｍ，４Ｈ），４．０６（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，５Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３２ＢｒＮ７Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：５５１（ＭＨ＋）。
【０７３８】
１−［２−（｛３’−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−４’−メチルビフェニル−２−イル｝オキシ）エチル］ピロリジン−２，５−ジオン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｍ，３Ｈ），４．１０（ｔ，２Ｈ），３．９７（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｔ，２Ｈ），３．３５（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２８ＢｒＮ７Ｏ３に関するＭＳ（ＥＳＩ）：５９１（ＭＨ＋）。
【０７３９】
３−ブロモ−４−（４−｛４−クロロ−２’−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）オキシ］ビフェニル−３−イル｝ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），４．７０（ｔ，２Ｈ），３．９８（ｂｒ  ｑ，４Ｈ），３．５５（ｂｒ  ｑ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｂｒ  ｑ，２Ｈ），１．８９（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），１．７５（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２９ＢｒＣｌＮ７Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：５８２（ＭＨ＋）。
【０７４０】
３−ブロモ−４−（４−｛４−クロロ−４’−フルオロ−２’−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）オキシ］ビフェニル−３−イル｝ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄｔ，２Ｈ），６．９４（ｄｔ，１Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），３．９８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．４１（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．９３（ｂｒ  ｑ，２Ｈ），１．９０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），１．７５（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２８ＢｒＣｌＦＮ７Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：６００（ＭＨ＋）。
【０７４１】
実施例４８：６−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−３，５−ジフルオロ−Ｎ４−（３−メチル−ブチル）−Ｎ２−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピリジン−２，４−ジアミン
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−ピリジン（７７０ｍｇ，４．５５ｍｍｏｌ）に、３−メチル−ブチルアミン（５３０ｕＬ，４．５５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、それを濃縮して、（３−メチル−ブチル）−（２，３，５，６−テトラフルオロ−ピリジン−４−イル）−アミンを得た。これを次の反応に使用した。Ｃ１０Ｈ１２Ｆ４Ｎ２に関するＭＳ（ＥＳＩ）：２３７（ＭＨ＋）。
【０７４２】
（３−メチル−ブチル）−（２，３，５，６−テトラフルオロ−ピリジン−４−イル）−アミンおよびＢｏｃ−ピペラジン（４．３５ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で一晩加熱した。生成物４−［３，５，６−トリフルオロ−４−（３−メチル−ブチルアミノ）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルをカラムクロマトグラフィーによって精製した（６２４ｍｇ）。Ｃ１９Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ２に関するＭＳ（ＥＳＩ）：４０１（ＭＨ−）。
【０７４３】
４−［３，５，６−トリフルオロ−４−（３−メチル−ブチルアミノ）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１２２ｍｇ）および２−アミノ−エチルピロリジン（７００ｕＬ，４０当量）の混合物を密閉管内で１３０℃３日間加熱した。生成物、４−［３，５−ジフルオロ−４−（３−メチル−ブチルアミノ）−６−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルをカラムクロマトグラフィーにより精製した（９１ｍｇ）。Ｃ２５Ｈ４２Ｆ２Ｎ６Ｏ２に関するＭＳ（ＥＳＩ）：４９７（ＭＨ＋）。
【０７４４】
４−［３，５−ジフルオロ−４−（３−メチル−ブチルアミノ）−６−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４，９１ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中、４Ｎ−ＨＣｌ−ジオキサン（２ｍＬ）を使用し室温で１時間処理し、３，５−ジフルオロ−Ｎ４−（３−メチル−ブチル）−６−ピペラジン−１−イル−Ｎ２−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピリジン−２，４−塩酸ジアミンを得た。Ｃ２０Ｈ３４Ｆ２Ｎ６に関するＭＳ（ＥＳＩ）：３９７（ＭＨ＋）。
【０７４５】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の粗３，５−ジフルオロ−Ｎ４−（３−メチル−ブチル）−６−ピペラジン−１−イル−Ｎ２−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピリジン−２，４−塩酸ジアミンに、３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（４３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５０ｕＬ，１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱した。濃縮した後、生成物をＨＰＬＣで精製し、６−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−３，５−ジフルオロ−Ｎ４−（３−メチル−ブチル）−Ｎ２−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピリジン−２，４−ジアミンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｂｒ  ｓ．  １Ｈ），４．０４（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．８５（ｓ，４Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｄ，６Ｈ）。Ｃ２５Ｈ３５ＢｒＦ２Ｎ１０に関するＭＳ（ＥＳＩ）：５９５（ＭＨ＋）。
【０７４６】
同じまたは類似の合成技術および／または代わりの試薬での置換を使用して、以下の本発明化合物を製造した：
２−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−３，５，６−トリフルオロ−Ｎ−（３−メチルブチル）ピリジン−４−アミン：１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １２．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｍ，６Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２２ＢｒＦ３Ｎ８に関するＭＳ（ＥＳＩ）：５０１（ＭＨ＋）。
【０７４７】
実施例４９：［３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−（１，１−ジフルオロ−ブチル）−２−メチルフェニル］−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミン
丸底フラスコに、１−（３，５−ジブロモ−４−メチルフェニル）−ブタン−１−オン（１．０ｇ，３．１ｍｍｏｌ）、１，２−エタンジチオール（０．５２ｍＬ，６．２ｍｍｏｌ）およびボロントリフルオライド−酢酸複合体（０．４３ｍＬ，３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で激しく３０分撹拌し、ヘキサン（２０ｍＬ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、１５％ＮａＯＨ、最後に食塩水で洗浄（３×２０ｍＬ）した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。１０：９０＝ＥｔＯＡｃ：ヘキサンによるカラムクロマトグラフィーにより、２−（３，５−ジブロモ−４−メチルフェニル）−２−プロピル−［１，３］ジチオランを透明油として得、放置し固化させた（１．１４ｇ，収率９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８２（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ）。
【０７４８】
オーブン乾燥した丸底フラスコに、乾燥１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（３６０ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）およびフッ化水素ピリジン（０．６２ｍＬ，２．７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃に冷却し、２−（３，５−ジブロモ−４−メチルフェニル）−２−プロピル−［１，３］ジチオラン（５００ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）の０．５ｍＬ乾燥ＣＨ２Ｃｌ２溶液を滴下した。反応系の色が黄色から橙色、そして赤色に変わった。−７８℃で３０分後、反応系を、塩基性アルミナを充填した、５０ｍＬポリプロピレン／ポリエチレンカラムでろ過した。カラムをヘキサン、次いでＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。合わせた有機物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（５：９５）のカラムを通し、１，３−ジブロモ−５−（１，１−ジフルオロ−ブチル）−２−メチル−ベンゼンを油（２４０ｍｇ，収率７０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６０（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，３Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）。
【０７４９】
密閉管に、１，３−ジブロモ−５−（１，１−ジフルオロ−ブチル）−２−メチル−ベンゼン（２３５ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、トルエン（３．０ｍＬ）、Ｂｏｃ−ピペラジン（１１５ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（９１．０ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（４２．０ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を窒素でパージし、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５．０ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）を加えた。該管を密閉し、１１０℃で一晩加熱した。次いで、反応系を室温に冷却し、セライトでろ過し、ＥｔＯＡｃで濯ぎ、濃縮した。１０：９０＝ＥｔＯＡｃ：ヘキサンによるカラム精製により、４−［３−ブロモ−５−（１，１−ジフルオロ−ブチル）−２−メチルフェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ，収率６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．８２（ｂｒ  ｔ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）。
【０７５０】
密閉管に４−［３−ブロモ−５−（１，１−ジフルオロ−ブチル）−２−メチルフェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５．０ｍＬ）、ＮａＯｔＢｕ（６８．０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）およびｘａｎｔｐｈｏ（２５．０ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を窒素でパージし、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０．０ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）を加えた。該管を密閉し、室温で１０分撹拌し、１−（２−アミノエチル）−ピロリジン（７５ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を加え、密閉し、１００℃で一晩加熱した。次いで、反応系を室温に冷却し、セライトでろ過し、ＭｅＯＨで濯ぎ、濃縮した。ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（７：９３）によるカラム精製により、４−５−（１，１−ジフルオロ−ブチル）−２−メチル−３−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１３０ｍｇ，収率６２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ６．４２（ｄ，２Ｈ），４．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ）。Ｃ２６Ｈ４２Ｆ２Ｎ４Ｏ２に関するＭＳ（ＥＳＩ）：４８１（ＭＨ＋）。
【０７５１】
［３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−（１，１−ジフルオロ−ブチル）−２−メチルフェニル］−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミン：丸底フラスコに、ジオキサン（３．０ｍＬ）中の４−５−（１，１−ジフルオロ−ブチル）−２−メチル−３−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１３０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、乾燥メタノール（３．０ｍＬ）および４ＮのＨＣｌを加えた。反応系を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮し、微量のＨＣｌを除去した。次いで、残渣をＴＨＦ（５．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１５６ｍＬ，１．０８ｍｍｏｌ）に溶解し、３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（６３．０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を６５℃で３０分撹拌し、濃縮し、予備精製して、［３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−（１，１−ジフルオロ−ブチル）−２−メチルフェニル］−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミンのＴＦＡ塩を得た。該塩に過剰の４ＮのＨＣｌを加え、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ中で凍結乾燥することによってＨＣｌ塩に変換し、［３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−（１，１−ジフルオロ−ブチル）−２−メチルフェニル］−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミンを白色固体（１０１ｍｇ，収率６４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，２Ｈ），３．４５（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｍ，４Ｈ），３．００（ｍ，６Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）。Ｃ２６Ｈ３５ＢｒＦ２Ｎ８に関するＭＳ（ＥＳＩ）：５７７（ＭＨ＋）。
【０７５２】
同じまたは類似の合成技術および／または代わりの試薬での置換を使用して、以下の本発明化合物を製造した。：
１−｛３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］フェニル｝ブタン−１−オール：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｂｒ，３Ｈ），３．６２（ｂｒ，２Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｂｒ，２Ｈ），２．９４（ｓ，４Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｂｒ，５Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ）。Ｃ２６Ｈ３７ＢｒＮ８Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：５５７（ＭＨ＋）。
【０７５３】
実施例５０：３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−５−［（エチルオキシ）メチル］−２−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン
５００ｍＬナスフラスコに、３，５−ジブロモ−４−メチル安息香酸メチル（２６ｇ，８４．４ｍｍｏｌ，１．０当量）、無水エタノール（３００ｍＬ）およびＮａＢＨ４（９．５８ｇ，２５３ｍｍｏｌ，３．０当量）を加えた。反応系を一晩、撹拌還流した。ＴＬＣ分析によって反応が完了したことが示された。反応系を濃縮し、クロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に付し、（３，５−ジブロモ−４−メチルフェニル）−メタノールの白色固体（１７．２ｇ，７３％）を得た。
【０７５４】
５０ｍＬナスフラスコに、（３，５−ジブロモ−４−メチルフェニル）−メタノール（０．５０ｇ，１．７８ｍｍｏｌ，１．０当量）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）を加えた。ＮａＨ（鉱油中６０％分散物１４３ｍｇ，３．５７ｍｍｏｌ，２．０当量）を加え、混合物を７０℃で５分撹拌した。ブロモエタン（４００μＬ，５．３６ｍｍｏｌ，３．０当量）を加え、反応系を７０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、有機相を、１０％ＬｉＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗油をカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製し、１，３−ジブロモ−５−エトキシメチル−２−メチル−ベンゼンを黄色油（４１０ｍｇ，７５％）として得た。
【０７５５】
４８ｍＬ耐圧容器に、１，３−ジブロモ−５−エトキシメチル−２−メチル−ベンゼン（１．２４ｇ，４．０２ｍｍｏｌ，１．０当量）、Ｂｏｃ−ピペラジン（６７５ｍｇ，３．６２ｍｍｏｌ，０．９当量）、ＢＩＮＡＰ（２５０ｍｇ，０．４０２ｍｍｏｌ，０．１当量）およびトルエン（１５ｍＬ）を加えた。懸濁液をＮ２であわ立てながら、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９２ｍｇ，０．０１００ｍｍｏｌ，０．０２５当量）およびナトリウムｔ−ブトキシド（５４２ｍｇ，５．６４ｍｍｏｌ，１．４当量）を加えた。該容器を密封し、１１０℃で一晩加熱した。粗混合物をセライトでろ過し、セライトケーキをＥｔＯＡｃで濯いだ。ろ液を濃縮し、クロマトグラフィー（５％〜１５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に付し、４−（３−ブロモ−５−エトキシメチル−２−メチルフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを黄色油（１．０１ｇ，６１％）として得た。
【０７５６】
７５ｍＬ耐圧容器に、４−（３−ブロモ−５−エトキシメチル−２−メチルフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．００ｇ，２．４２ｍｍｏｌ，１．０当量）、ＸａｎｔＰＨＯＳ（８４ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ，０．０６当量）、２−ピロリジノエチルアミン（４５７μＬ，３．６３ｍｍｏｌ，１．５当量）およびジオキサン（２５ｍＬ）を加えた。懸濁物をＮ２であわ立てながら、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６６ｍｇ，０．０７２５ｍｍｏｌ，０．０３当量）およびナトリウムｔ−ブトキシド（３４９ｍｇ，３．６３ｍｍｏｌ，１．５当量）を加えた。該容器を密封し、１００℃で一晩加熱した。粗混合物をセライトでろ過し、セライトケーキをＥｔＯＡｃで濯いだ。ろ液を濃縮し、クロマトグラフィー（５％〜１５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付し、４−［５−エトキシメチル−２−メチル−３−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを青銅色の油（５３５ｍｇ，４９％）として得た。
【０７５７】
５０ｍＬナスフラスコに、４−［５−エトキシメチル−２−メチル−３−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５３５ｍｇ，１．２０ｍｏｌ，１．０当量）およびメタノール（８ｍＬ）を加えた。４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（８ｍＬ）を加え、反応系を室温で２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析により脱保護化が完了したことが示されて、すぐに反応系を濃縮し、高真空に置いた。（５−エトキシメチル−２−メチル−３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミンの粗物質をさらに精製することなく次の反応に使用した。
【０７５８】
３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−５−［（エチルオキシ）メチル］−２−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン：５０ｍＬナスフラスコに、（５−エトキシメチル−２−メチル−３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミン（５０２ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ，１．０当量）、イソプロパノール（１５ｍＬ）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１．０４ｍＬ，５．９８ｍｍｏｌ，５．０当量）を加えた。撹拌しながら、３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２７９ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ，１．０当量）を加え、反応系を６５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に再び溶解した。有機相を、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）および食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、薄褐色油を得た。カラムクロマトグラフィー（５％〜１５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、精製生成物、３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−５−［（エチルオキシ）メチル］−２−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリンを浅黄色油（２７７ｍｇ，４３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｔ，２Ｈ），３．４７（ｑ，２Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，３Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｔ，３Ｈ）。Ｃ２５Ｈ３５ＢｒＮ８Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：５４５（ＭＨ＋）。
【０７５９】
同じまたは類似の合成技術および／または代わりの試薬での置換を使用して、以下の本発明化合物を製造した：
３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］メチル｝アニリン。
【０７６０】
１，３−ジブロモ−２−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）−ベンゼンの重要中間体は、以下の方法により合成し、さらなる反応は先に記載したものと同じであった。
【０７６１】
２００ｍＬナスフラスコに、（３，５−ジブロモ−４−メチルフェニル）−メタノール（１．５０ｇ，５．３６ｍｍｏｌ，１．０当量）およびアゾジカルボニルジピペリジン（２．７０ｇ，１０．７ｍｍｏｌ，２．０当量）を加えた。ベンゼン（６０ｍＬ）を加え、混合物を室温で撹拌した。トリ−ｎ−ブチルホスフィン（２．６４ｍＬ，１０．７ｍｍｏｌ，２．０当量）を加え、反応混合物を１０分撹拌した。その際、２，２，２−トリフルオロエタノール（３．８５ｍＬ，５３．６ｍｍｏｌ，１０．０当量）を加えた。反応系を室温で６時間撹拌した。２時間および６時間のＴＬＣ分析により、反応の進行が遅くなり、したがって反応系が濃縮されたことが示され、クロマトグラフィー（１００％ＣＨ２Ｃｌ２）に供し、生成物１，３−ジブロモ−２−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）−ベンゼンを白色固体（１．１１ｇ，５７％，回収した出発物質に対し７９％）として得た。
【０７６２】
５０ｍＬナスフラスコに、［２−メチル−３−ピペラジン−１−イル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）−フェニル］−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミン２塩酸塩（５７０ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ，１．０当量）、イソプロパノール（１５ｍＬ）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１．０５ｍＬ，６．０２ｍｍｏｌ，５．０当量）を加えた。撹拌しながら、３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２８１ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ，１．０当量）を加え、反応系を６５℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に再び溶解した。有機相を水（２×５０ｍＬ）および食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、薄褐色油を得た。カラムクロマトグラフィー（３％〜１５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］メチル｝アニリンを浅黄色油（２５８ｍｇ，３６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．０９−４．０２（ｍ，５Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｔ，２Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，６Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２５Ｈ３２ＢｒＦ３Ｎ８Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：５９９（ＭＨ＋）。
【０７６３】
実施例５１：［３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル］−５−（２，３−ジフルオロ−２−フルオロメチル−プロポキシ）−２−メチルフェニル］−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミン
耐圧容器に、３，５−ジブロモ４−メチルフェノール（１２．０ｇ，４５ｍｍｏｌ）、乾燥ＤＭＦ（８０ｍＬ）、炭酸セシウム（３５．４ｇ，１０８．６ｍｍｏｌ）および２−（ブロモメチル）−１，２，３−トリフルオロプロパン（１１．２ｇ，５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を密閉し、８０℃で一晩加熱した。次いで、反応系を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。５：９５＝ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用したシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより、１５ｇの１，３−ジブロモ−５−（２，３−ジフルオロ−２−フルオロメチル−プロポキシ）−２−メチル−ベンゼンを白色固体（収率８９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１０（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｄｄ，４Ｈ），４．２（ｄ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１１Ｂｒ２Ｆ３Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：３７５（ＭＨ＋）。
【０７６４】
耐圧容器に、純トリフルオロエーテル１，３−ジブロモ−５−（２，３−ジフルオロ−２−フルオロメチル−プロポキシ）−２−メチル−ベンゼン（１５．０ｇ，４０ｍｍｏｌ）、トルエン（１００ｍＬ）、Ｂｏｃピペラジン（６．７ｇ，３６．０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（５．３５ｇ，５６．０ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（２．４９ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、該容器をＮ２でパージし、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９１５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、密閉し、１１０℃で一晩加熱した。次いで、反応系を室温に冷却し、セライトでろ過し、ＥｔＯＡｃで濯ぎ、濃縮した。１０：９０＝ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用したシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより、１２．７ｇの４−［３−ブロモ−５−（２，３−ジフルオロ−２−フルオロメチル−プロポキシ）−２−メチルフェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを淡黄色固体としてとして得た（収率６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．９０（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，４Ｈ），４．２（ｄ，２Ｈ），３．６０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．８１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２８ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ３に関するＭＳ（ＥＳＩ）：４８１（ＭＨ＋）。
【０７６５】
耐圧容器に、４−［３−ブロモ−５−（２，３−ジフルオロ−２−フルオロメチル−プロポキシ）−２−メチルフェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６．８ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）、乾燥ジオキサン（１００ｍＬ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（２．２ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（８２１ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応系をＮ２でパージし、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６４９ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で５分撹拌し、１−（２−アミノエチルピロリジン）（２．７ｍＬ，２１．３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応系を密封し、９０℃で一晩撹拌した。反応系を室温に冷却し、セライトでろ過し、メタノールで濯ぎ、濃縮し、シリカゲルおよび１０：９０＝ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２を使用してカラム精製し、４−［５−（２，３−ジフルオロ−２−フルオロメチル−プロポキシ）−２−メチル−３−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを褐色固体（６．２ｇ，収率８５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ６．００（ｄ，２Ｈ），４．８０（ｍ，４Ｈ），４．２（ｄ，２Ｈ），３．５０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．１９（ｑ，２Ｈ），２．７２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），２．４４（ｍ，４Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。Ｃ２６Ｈ４１Ｆ３Ｎ４Ｏ３に関するＭＳ（ＥＳＩ）：５１５（ＭＨ＋）。
【０７６６】
［３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル］−５−（２，３−ジフルオロ−２−フルオロメチル−プロポキシ）−２−メチルフェニル］−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミン：丸底フラスコに、４−［５−（２，３−ジフルオロ−２−フルオロメチル−プロポキシ）−２−メチル−３−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６．２ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）、乾燥ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）およびジオキサン（３５ｍＬ）中４ＮのＨＣｌを加えた。反応系を室温で１時間、またはＬＣ／ＭＳによるモニタリングで完全になるまで撹拌した。次いで反応系を濃縮し、高真空に１時間置き、さらに精製することなく次のステップに進んだ。
【０７６７】
［５−（２，３−ジフルオロ−２−フルオロメチル−プロポキシ）−２−メチル−３−ピペラジン−１−イル−フェニル］−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミンを含む丸底フラスコに、ＴＨＦ（６０ｍＬ）、トリエチルアミン（６．９ｍＬ，４８．０ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２．８ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を順番に加えた。反応系を６５℃で１時間、またはＬＣ／ＭＳによるモニタリングで完全になるまで撹拌した。次いで、反応系を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加えた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２×）、水、食塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカゲルおよび５：９５〜１５：８５＝ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を使用したカラム精製により、［３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル］−５−（２，３−ジフルオロ−２−フルオロメチル−プロポキシ）−２−メチルフェニル］−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミン（５．４１ｇ，収率７３％）を得た。［３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル］−５−（２，３−ジフルオロ−２−フルオロメチル−プロポキシ）−２−メチルフェニル］−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミンを１：１＝水：アセトニトリルに溶解し、１．０当量の４ＮのＨＣｌを加え、凍結乾燥することにより、ＨＣｌ塩へ変換した。次いで該ＨＣｌ塩を水−アセトニトリルで再び凍結乾燥した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｄ，２Ｈ），４．８５（ｄ  六重線，４Ｈ），４．２５（ｄ，２Ｈ），４．００（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．７５（ｂｒ  ｔ，２Ｈ），３．２５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．００（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｂｒ  ｍ，４Ｈ）。Ｃ２６Ｈ３４ＢｒＦ３Ｎ８Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：６０９（ＭＨ＋）。
【０７６８】
同じまたは類似の合成技術および／または代わりの試薬での置換を使用して、以下の本発明化合物を製造した：
｛３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル］−５−イソブトキシ−２−メチルフェニル｝−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｄ，２Ｈ），３．７（ｄ，２Ｈ），３．６２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４５（ｂｒ  ｔ，２Ｈ），３．２２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．００（ｂｒ  ｓ，８Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），１．００（ｄ，６Ｈ）。Ｃ２６Ｈ３７ＢｒＮ８Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：５５７（ＭＨ＋）。
【０７６９】
Ｎ’−｛３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル］−５−イソブトキシ−２−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタン−１，２−ジアミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １２．２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｄ，２Ｈ），３．８０（ｄ，２Ｈ），３．２２（ｍ，５Ｈ），３．００（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，６Ｈ），１．００（ｄ，６Ｈ）。Ｃ２６Ｈ３９ＢｒＮ８Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：５５８（ＭＨ＋）。
【０７７０】
Ｎ’−｛３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル］−５−イソブトキシ−２−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−メチル−エタン−１，２−ジアミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １２．２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｄ，２Ｈ），３．７０（ｄ，２Ｈ），３．６０（ｔ，２Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），３．００（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．８０（ｓ，６Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．００（ｄ，６Ｈ）。Ｃ２４Ｈ３５ＢｒＮ８Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：５３１（ＭＨ＋）。
【０７７１】
［３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル］−５−（２−フルオロ−２−メチル−プロポキシ）−２−メチルフェニル］−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｄ，２Ｈ），４．０（ｄ，４Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），３．００（ｍ，８Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｄ，６Ｈ）。Ｃ２６Ｈ３６ＢｒＦＮ８Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：５５５（ＭＨ＋）。
【０７７２】
Ｎ’−［３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル］−５−（２−フルオロ−２−メチル−プロポキシ）−２−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｄ，２Ｈ），４．０（ｄ，４Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），３．００（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｓ，６Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｄ，６Ｈ）。Ｃ２４Ｈ３４ＢｒＦＮ８Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：５４９（ＭＨ＋）。
【０７７３】
Ｎ’−［３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル］−５−（２，３−ジフルオロ−２−フルオロメチルプロポキシ）−２−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２ジアミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｄ，２Ｈ），４．９０（ｄｑ，２Ｈ），４．８０（ｄｑ，２Ｈ），４．２５（ｄ，２Ｈ），４．００（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ），３．２３（ｔ，２Ｈ），３．００（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．８０（ｓ，６Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２４Ｈ３２ＢｒＦ３Ｎ８Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：５８５（ＭＨ＋）。
【０７７４】
３−ブロモ−４−｛４−［５−（２，３−ジフルオロ−２−フルオロメチル−プロポキシ）−２−メチル−３−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｄｑ，２Ｈ），４．８５（ｄｑ，２Ｈ），４．２５（ｄ，２Ｈ），３．８０（ｍ，６Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），３．００（ｂｒ  ｍ，６Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｍ，６Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３５ＢｒＦ３Ｎ７Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：６１０（ＭＨ＋）。
【０７７５】
３−ブロモ−４−｛４−［５−イソブトキシ−２−メチル−３−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，２Ｈ），４．００（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．７０（ｄ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），３．００（ｂｒ  ｓ，６Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｍ，６Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３８ＢｒＮ７Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：５５６（ＭＨ＋）。
【０７７６】
３−ブロモ−４−｛４−［３−ブロモ−５−（２，３−ジフルオロ−２−フルオロメチル−プロポキシ）−２−メチルフェニル］−ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｄｑ，２Ｈ），４．８５（ｄｑ，２Ｈ），４．３２（ｄ，２Ｈ），４．００（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．００（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２１Ｂｒ２Ｆ３Ｎ６Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：５７９（ＭＨ＋）。
【０７７７】
４−｛４−［３−ブロモ−５−（２，３−ジフルオロ−２−フルオロメチル−プロポキシ）−２−メチルフェニル］−ピペラジン−１−イル｝−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｄｑ，２Ｈ），４．８５（ｄｑ，２Ｈ），４．３２（ｄ，２Ｈ），４．００（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．００（ｂｒ  ｓ，６Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．４（ｔ，３Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２６ＢｒＮ６Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：５２６（ＭＨ＋）。
【０７７８】
｛３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル］−５−ジフルオロメトキシ−２−メチルフェニル｝−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），６．２５（ｄ，２Ｈ），４．００（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｔ，２Ｈ），３．３１（（ｂｒ  ｔ，２Ｈ），３．００（ｂｒ  ｓ，６Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２９ＢｒＦ２Ｎ８Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：５５１（ＭＨ＋）。
【０７７９】
｛３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル］−５−ジフルオロメトキシメチル−２−メチルフェニル｝−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｔ，１Ｈ），６．６０（ｄ，２Ｈ），４．００（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．００（ｂｒ  ｓ，６Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２４Ｈ３１ＢｒＦ２Ｎ８Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：５６５（ＭＨ＋）。
【０７８０】
３−ブロモ−４−｛４−［５−（２，３−ジフルオロ−２−フルオロメチル−プロポキシ）−２−メチルフェニル］−ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，２Ｈ），４．９０（ｄｑ，２Ｈ），４．８５（ｄｑ，２Ｈ），４．３２（ｄ，２Ｈ），４．００（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．００（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２２Ｆ３ＢｒＮ６Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：５７９（ＭＨ＋）。
【０７８１】
［３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−フェニル］−メタノール：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｍ，８Ｈ），３．１０（ｂｒ  ｓ，６Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２３Ｈ３１ＢｒＮ８Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：５１５（ＭＨ＋）。
【０７８２】
５−｛［２，３−ジフルオロ−２−（フルオロメチル）プロピル］オキシ｝−３−［４−（３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．０８（ｄｄ，２Ｈ），４．７８（ｍ，４Ｈ），４．２３（ｄ，４Ｈ），３．９０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．６５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４４（ｔ，２Ｈ），３．３５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．０１（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），２．９１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３９Ｆ３Ｎ８Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：５６１（ＭＨ＋）。
【０７８３】
３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−５−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］アニリン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．３８（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｔ，２Ｈ），４．６６（ｑ，２Ｈ），３．９３（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｑ，２Ｈ），２．９５（ｑ，２Ｈ），２．９５（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｔ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．７（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２４Ｈ３０ＢｒＦ３Ｎ８Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：５８５（ＭＨ＋）。
【０７８４】
実施例５２：４−［４−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−６−イルアミン
−７８℃に冷却した丸底フラスコに、２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−フォルミルピリミジン（５７６ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）、乾燥ＴＨＦ（３０．０ｍＬ）、ＤＩＥＡ（０．９６ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）および１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン（６３０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応系を室温まで暖め、３時間撹拌した。次いで黄色の沈殿物をろ取し、次いで粗生成物を含む上澄みを濃縮し、粗２−アミノ−４−クロロ−６−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−５−カルバルデヒド（１．０ｇ，収率９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ，（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．８８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），３．６２（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。Ｃ１６Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ５Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：３６６（ＭＨ＋）。
【０７８５】
丸底フラスコに、２−アミノ−４−クロロ−６−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−５−カルバルデヒド（３６４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（６．０ｍＬ）およびヒドラジン（０．０８０ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を密閉管内で一晩８０℃で加熱し、室温に冷却した。反応混合物から沈殿物生成物を白色固体としてろ過し、ｉＰｒＯＨで濯ぎ、乾燥して、４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−６−イルアミン（２２０ｍｇ，収率６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １２．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｍ，４Ｈ），３．００（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮ７に関するＭＳ（ＥＳＩ）：３４４（ＭＨ＋）。
【０７８６】
実施例５３：４−［４−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−６−イルアミン
４−［４−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−６−イルアミン：密閉管に、４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−６−イルアミン（８５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、水（１．５ｍＬ）および臭素（０．０１４ｍＬ，０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を密閉管内で一晩１１０℃で加熱した。３成分がＬＣ／ＭＳにより検出された。すなわち、主部分が出発物質であり、第２部分は同定できず、第３部分は所望の生成物であった。反応系を室温に冷却した。褐色の沈殿物をろ過し、水で濯ぎ、予備ＨＰＬＣによって精製し、４−［４−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−６−イルアミン（６．０ｍｇ，１．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １２．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｍ，４Ｈ），３．００（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。Ｃ１６Ｈ１７ＢｒＣｌＮ７に関するＭＳ（ＥＳＩ）：４２２（ＭＨ＋）。
【０７８７】
実施例５４：（２Ｅ）−３−［４−（４−｛５−｛［２，３−ジフルオロ−２−（フルオロメチル）プロピル］オキシ｝−２−メチル−３−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］プロプ−２−エン酸
丸底フラスコに、ジオキサン（２．０ｍＬ）中の４−［５−（２，３−ジフルオロ−２−フルオロメチル−プロポキシ）−２−メチル−３−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５３９ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）、乾燥ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）および４ＮのＨＣｌを加えた。反応系を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮し、微量のＨＣｌを除去した。次いで、残渣をＴＨＦ（２０．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．６９ｍＬ，４．８ｍｍｏｌ）に溶解し、３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（４２０．０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応系を６５℃で一晩撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、２０：８０＝ＣＨ２Ｃｌ２のカラムに供し、［３−｛４−［３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−４−イル｝−５−（２，３−ジフルオロ−２−フルオロメチル−プロポキシ（ｐｒｏｐｘｙ））−２−メチルフェニル］−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミンを淡黄色固体（５０９ｍｇ，収率６１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ，（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．４０（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｄ，２Ｈ），５．９０（ｄｄ，１Ｈ），４．８０（ｍ，５Ｈ），４．２２（ｄ，２Ｈ），３．９８（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｑ，２Ｈ），２．９８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．４０（ｄｑ，２Ｈ），２．０（ｍ，５Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，８Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４２ＢｒＦ３Ｎ８Ｏ２に関するＭＳ（ＥＳＩ）：６９５（ＭＨ＋）。
【０７８８】
密閉管に、［３−｛４−［３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−４−イル｝−５−（２，３−ジフルオロ−２−フルオロメチル−プロポキシ（ｐｒｏｐｘｙ））−２−メチルフェニル］−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミン（１３０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．２３ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１２ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルジメチル（２−プロプインイルオキシ）−シラン（０．１１ｍＬ，０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。該管を密閉し、１０５℃で一晩加熱し、室温に冷却し、セライトでろ過し、ＭｅＯＨで濯ぎ、５：９５＝ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２を使用するカラムに供し、［３−｛４−［３−［３−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−プロプ−１−インイル］−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル｝−５−（２，３−ジフルオロ−２−フルオロメチル−プロポキシ）−２−メチルフェニル］−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミン（１１３ｍｇ，収率６５％）を得た。Ｃ４０Ｈ５９Ｆ３Ｎ８Ｏ３Ｓｉに関するＭＳ（ＥＳＩ）：７８５（ＭＨ＋）。
【０７８９】
丸底フラスコに、ジオキサン（２．０ｍＬ）中の［３−｛４−［３−［３−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−プロプ−１−インイル］−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル｝−５−（２，３−ジフルオロ−２−フルオロメチル−プロポキシ）−２−メチルフェニル］−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミン（１１３ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）および４ＮのＨＣｌを加えた。反応系を室温で１５分撹拌し、濃縮し、予備精製し、ＨＣｌ塩に変換し、３−（４−｛４−［５−（２，３−ジフルオロ−２−フルオロメチル−プロポキシ）−２−メチル−３−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−プロプ−２−イン−１−オールを白色固体（４８．０ｍｇ，収率６５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．１０（ｄ，２Ｈ），４．８３（ｄｑ，４Ｈ），４．７９（ｄｑ，４Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｄ，２Ｈ），３．６０（ｍ，６Ｈ），３．３５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．００（ｂｒ  ｓ，６Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３７Ｆ３Ｎ８Ｏ２に関するＭＳ（ＥＳＩ）：５８７（ＭＨ＋）。
【０７９０】
実施例５５：（２Ｅ）−３−［４−（４−｛５−｛［２，３−ジフルオロ−２−（フルオロメチル）プロピル］オキシ｝−２−メチル−３−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］プロプ−２−エン酸
密閉管に、［３−｛４−［３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−（２，３−ジフルオロ−２−フルオロメチル−プロポキシ）−２−メチルフェニル］−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミン（２５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）、リン酸カリウム三塩基酸（３８２ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）およびアクリル酸ｔ−ブチル（０．２９ｍＬ，１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（５９ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）を加えた。該管を密閉し、１２０℃で一晩加熱し、室温まで冷却し、セライトでろ過し、ＭｅＯＨで濯ぎ、濃縮して、粗３−［４−｛４−［５−（２，３−ジフルオロ−２−フルオロメチル−プロポキシ）−２−メチル−３−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−アクリル酸ｔ−ブチルエステを得た。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。Ｃ３８Ｈ５３Ｆ３Ｎ８Ｏ４に関するＭＳ（ＥＳＩ）：７４３（ＭＨ＋）。
【０７９１】
丸底フラスコに、３−［４−｛４−［５−（２，３−ジフルオロ−２−フルオロメチル−プロポキシ）−２−メチル−３−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−アクリル酸ｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）およびＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加えた。反応系を室温で２時間撹拌し、濃縮し、予備精製し、ＨＣｌ塩に変換し、（２Ｅ）−３−［４−（４−｛５−｛［２，３−ジフルオロ−２−（フルオロメチル）プロピル］オキシ｝−２−メチル−３−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］プロプ−２−エン酸を黄色固体（１０２．０ｍｇ，２ステップでの収率５１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），６．６０（ｄ，２Ｈ），４．８０（ｍ，４Ｈ），４．２２（ｄ，２Ｈ），３．００（ｍ，８Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３７Ｆ３Ｎ８Ｏ３に関するＭＳ（ＥＳＩ）：６０３（ＭＨ＋）。
【０７９２】
同じまたは類似の合成技術および／または代わりの試薬での置換を使用して、以下の本発明化合物を製造した：
４−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルキノリン。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）。Ｃ１９Ｈ１８ＢｒＮ７に関するＭＳ（ＥＳＩ）：４２４（ＭＨ＋）。
【０７９３】
３−ブロモ−４−［４−（３，５−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＣｌ２Ｎ６に関するＭＳ（ＥＳＩ）：４２９（ＭＨ＋）。
【０７９４】
３−［４−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−１−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］プロパン−１−オール：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｍ，４Ｈ），３．８６（（ｑ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２２ＢｒＦ３Ｎ８Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：５４１（ＭＨ＋）。
【０７９５】
３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−５−［４，４，４−トリフルオロ−１，１−ビス（メチルオキシ）ブチル］アニリン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．８（ｂｒ．  １Ｈ），３．９（ｂｒ．  ４Ｈ），３．１５（ｑ，２Ｈ），３．０５（ｓ，６Ｈ），２．９１（ｂｒ．  ４Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ），２．４５（ｍ，４Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｂｒ．  ４Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３８ＢｒＦ３Ｎ８Ｏ２に関するＭＳ（ＥＳＩ）：６５７（ＭＨ＋）。
【０７９６】
３−ブロモ−４−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １４．１２（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ），８．３８（ｍ，２  Ｈ），７．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９５（ｂｒ  ｄ，Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｍ，４Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＦ３Ｎ７に関するＭＳ（ＥＳＩ）：４３０（ＭＨ＋）。
【０７９７】
３−ブロモ−４−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １４．１０（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，１  Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｍ，４Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１２ＢｒＦ３Ｎ８に関するＭＳ（ＥＳＩ）：４３１（ＭＨ＋）。
【０７９８】
２−（｛３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １４．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｍ，２Ｈ），３．９２（４Ｈ），３．６７（ｍ，４Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｍ，６Ｈ）。Ｃ１７Ｈ２２ＢｒＮ９Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：４３０（ＭＨ＋）。
【０７９９】
３−ブロモ−４−｛４−［３−（メチルオキシ）ピラジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−  ＤＭＳＯ）δ  １４．２０（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｍ，４Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１５ＢｒＮ８Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：３９１（ＭＨ＋）。
【０８００】
４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−２−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １４．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）。Ｃ１６Ｈ１４ＢｒＣｌＮ６Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：４２１（ＭＨ＋）。
【０８０１】
３−（｛６−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロパン−１−アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３７（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｔ，２Ｈ），４．１０（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｍ，６Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，６Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２９ＢｒＣｌＮ９Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：５３８（ＭＨ＋）。
【０８０２】
３−（｛４−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−６−クロロ−５−メチルピリミジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロパン−１−アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．３７（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），３．９１（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｍ，６Ｈ），２．０７（ｍ，５Ｈ），１．１５（ｍ，６Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２９ＢｒＣｌＮ９Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：５３８（ＭＨ＋）。
【０８０３】
３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−メチル−５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｔ，１Ｈ），３．９７（ｂｒ  ｓ，８Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．６９（ｔ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２５Ｈ３１ＢｒＮ１０Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：５６７（ＭＨ＋）。
【０８０４】
３−ブロモ−４−［（３Ｓ）−４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：    １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），４．３８（ｄ，１Ｈ），４．２８（ｄ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｄ，３Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１８ＢｒＣｌＮ６に関するＭＳ（ＥＳＩ）：４２１（ＭＨ＋）。
【０８０５】
３−ブロモ−４−［（３Ｒ）−４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：    １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １２．２（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｍ，３Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｄ，３Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１８ＢｒＣｌＮ６に関するＭＳ（ＥＳＩ）：４２１（ＭＨ＋）。
【０８０６】
２−（｛３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−エチルアセトアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １１．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．６３（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｍ，１Ｈ，），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．４５−６．４３（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．０９−４．０６（ｍ，４Ｈ），３．４１−３．４０（ｍ，６Ｈ），１．２１−１．１８（ｔ，３Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２２ＢｒＮ７Ｏ２に関するＭＳ（ＥＳＩ）：４６０（ＭＨ＋）。
【０８０７】
２−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルピリミジン−４−アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １２．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．８９（ｄ，１Ｈ），５．８２−５．８０（ｄ，１Ｈ），３．９９−３．９６（ｍ，８Ｈ），３．４７（ｍ，４Ｈ），１．２０−１．１７（ｔ，６Ｈ）。Ｃ１７Ｈ２２ＢｒＮ９に関するＭＳ（ＥＳＩ）：４３２（ＭＨ＋）。
【０８０８】
３−ブロモ−４−［４−（３−｛［（３−メチルフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １１．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｓ，４Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．０９−４．０６（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．２５（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２３ＢｒＮ６Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：４７９（ＭＨ＋）。
【０８０９】
３−ブロモ−４−（４−｛３−［（２−ピペリジン−１−イルエチル）オキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４３（ｓ，１Ｈ），６．９４−６．９２（ｄ，２Ｈ），６．８７−６．８４（ｄ，２Ｈ），４．０９−４．０７（ｍ，６Ｈ），３．２７−３．２５（ｍ，４Ｈ），２．７８−２．７５（ｔ，２Ｈ），２．５２（ｍ，４Ｈ），１．６４−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２８ＢｒＮ７Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：４８６（ＭＨ＋）。
【０８１０】
３−ブロモ−４−［４−（４−フラン−２−イルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １１．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．４０−８．３９（ｄ，１Ｈ），７．５８−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．９３（ｄ，１Ｈ），６．５７−６．５６（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．０９（ｍ，４Ｈ），４．０５−４．０３（ｍ，４Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１５ＢｒＮ８Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：４２７（ＭＨ＋）。
【０８１１】
６−｛２−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １４．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．８５（ｓ，１Ｈ），８．４６−８．４４（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．７１（ｄ，１Ｈ），７．１４−７．１３（ｄ，１Ｈ），７．０７−７．０５（ｄ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｍ，４Ｈ），３．９４−３．９２（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２１Ｈ１８ＢｒＮ９Ｏ２に関するＭＳ（ＥＳＩ）：５０８（ＭＨ＋）。
【０８１２】
２−（｛３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．６５−６．６３（ｍ，１Ｈ），６．５１−６．４７（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．３６−４．３３（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．４２（ｍ，４Ｈ），２．８１−２．７８（ｍ，１Ｈ），０．８８−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．５７（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２２ＢｒＮ７Ｏ２に関するＭＳ（ＥＳＩ）：４７２（ＭＨ＋）。
【０８１３】
３−ブロモ−４−（４−｛３−［（２−ピペリジン−１−イルエチル）オキシ］ピラジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １２．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．８１（ｄ，１Ｈ），７．６０−７．５９（ｄ，１Ｈ），４．８６−４．８４（ｔ，２Ｈ），４．２６−４．２３（ｍ，４Ｈ），３．７９−３．７２（ｍ，６Ｈ），３．５１−３．４８（ｔ，２Ｈ），２．７７−２．７１（ｍ，４Ｈ），２．０６−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８９（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２６ＢｒＮ９Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：４８８（ＭＨ＋）。
【０８１４】
３−ブロモ−４−［４−（２，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），３．９４（ｔ，４Ｈ），３．１４（ｔ，４Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＣｌ２Ｎ６に関するＭＳ（ＥＳＩ）：４２７（ＭＨ＋）。
【０８１５】
４−｛４−［３，５−ビス−（メチルオキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｄ，２Ｈ），６．０２（ｔ，１Ｈ），３．９４（ｔ，４Ｈ），３．７０（ｓ，６Ｈ），３．３６（ｔ，４Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１９ＢｒＮ６Ｏ２に関するＭＳ（ＥＳＩ）：４１９（ＭＨ＋）。
【０８１６】
３−ブロモ−４−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），３．９１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．２８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１９ＢｒＮ６に関するＭＳ（ＥＳＩ）：３８７（ＭＨ＋）。
【０８１７】
３−ブロモ−４−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），３．９６（ｔ，４Ｈ），３．７１（ｔ，４Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１４ＢｒＮ７Ｏ２に関するＭＳ（ＥＳＩ）：４０４（ＭＨ＋）。
【０８１８】
３−ブロモ−４−［４−（２，６−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｔ，４Ｈ），３．１８（ｔ，４Ｈ），２．３９（ｓ，６Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１９ＢｒＮ６に関するＭＳ（ＥＳＩ）：３８７（ＭＨ＋）。
【０８１９】
３−ブロモ−４−｛４−［４−（エチルオキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，２Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ），３．９５（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｂｒ  ｔ，４Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１９ＢｒＮ６Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：４０３（ＭＨ＋）。
【０８２０】
３−ブロモ−４−［４−（２−エチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄｔ，１Ｈ），３．９５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．９９（ｔ，４Ｈ），２．７３（ｑ，２Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１９ＢｒＮ６に関するＭＳ（ＥＳＩ）：３８７（ＭＨ＋）。
【０８２１】
３−ブロモ−４−［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ），７．６０（ｄｔ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｄｔ，１Ｈ），３．９２（ｔ，４Ｈ），３．２２（ｔ，４Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１４ＢｒＮ７Ｏ２に関するＭＳ（ＥＳＩ）：４０４（ＭＨ＋）。
【０８２２】
２−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），３．９８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．３３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）。Ｃ１６Ｈ１４ＢｒＮ７に関するＭＳ（ＥＳＩ）：３８４（ＭＨ＋）。
【０８２３】
４−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），３．９３（ｔ，４Ｈ），３．５８（ｔ，４Ｈ）。Ｃ１６Ｈ１４ＢｒＮ７に関するＭＳ（ＥＳＩ）：３８４（ＭＨ＋）。
【０８２４】
３−ブロモ−４−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ），３．９４（ｔ，４Ｈ），３．５０（ｔ，４Ｈ）。Ｃ１６Ｈ１４ＢｒＦ３Ｎ６に関するＭＳ（ＥＳＩ）：４２７（ＭＨ＋）。
【０８２５】
３−ブロモ−４−（４−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，５Ｈ），６．９５（ｑ，４Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｔ，４Ｈ），３．４６（ｔ，４Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２１ＢｒＮ６Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：４６５（ＭＨ＋）。
【０８２６】
２−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．４２（ｄｄ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，１Ｈ），６．９６（ｑ，１Ｈ），３．９３（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｍ，４Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＮ８に関するＭＳ（ＥＳＩ）：３８５（ＭＨ＋）。
【０８２７】
３−ブロモ−４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｔ，４Ｈ），３．１７（ｔ，４Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＣｌ２Ｎ６に関するＭＳ（ＥＳＩ）：４２７（ＭＨ＋）。
【０８２８】
３−ブロモ−４−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），３．０５（ｔ，４Ｈ）。Ｃ１６Ｈ１４ＢｒＦ３Ｎ６に関するＭＳ（ＥＳＩ）：４２７（ＭＨ＋）。
【０８２９】
２−（｛３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），４．２８（ｔ，２Ｈ），３．９２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４９（ｄ，４Ｈ），３．３５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．２１（ｑ，４Ｈ），１．２３（ｔ，６Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２８ＢｒＮ７Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：４７４（ＭＨ＋）。
【０８３０】
３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−メチル−５−（メチルオキシ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｄ，１Ｈ），５．９９（ｄ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），３．４３（ｔ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．９４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｂｒ  ｍ，４Ｈ）。Ｃ２３Ｈ３１ＢｒＮ８Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：５１５（ＭＨ＋）。
【０８３１】
３−ブロモ−４−［４−（３’，４’，６−トリフルオロ−４−メチルビフェニル−３−イル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．０７（ｔ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２２Ｈ１８ＢｒＦ３Ｎ６に関するＭＳ（ＥＳＩ）：５０３（ＭＨ＋）。
【０８３２】
３−ブロモ−４−［４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＣｌ２Ｎ６に関するＭＳ（ＥＳＩ）：４２８（ＭＨ＋）。
【０８３３】
３−ブロモ−４−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＦ２Ｎ６に関するＭＳ（ＥＳＩ）：３９４（ＭＨ＋）。
【０８３４】
３−ブロモ−４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｔ，４Ｈ），３．３３（ｔ，４Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＣｌＦＮ６に関するＭＳ（ＥＳＩ）：４１２（ＭＨ＋）。
【０８３５】
１−｛４−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝エタンオン：Ｃ１７Ｈ１７ＢｒＮ６Ｏに関するＭＳ（ＥＳＩ）：４０３（ＭＨ＋）。
【０８３６】
３−ブロモ−４−［４−（２，５−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ），３．９５（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｍ，４Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＣｌ２Ｎ６に関するＭＳ（ＥＳＩ）：４２８（ＭＨ＋）。
【０８３７】
４−｛４−［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：Ｃ１７Ｈ１９ＢｒＮ６Ｏ２に関するＭＳ（ＥＳＩ）：４２１（ＭＨ＋）。
【０８３８】
３−ブロモ−４−（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：Ｃ１３Ｈ１３ＢｒＮ８に関するＭＳ（ＥＳＩ）：３６１（ＭＨ＋）。
【０８３９】
３−ブロモ−４−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：Ｃ１３Ｈ１３ＢｒＮ８に関するＭＳ（ＥＳＩ）：３６１（ＭＨ＋）。
【０８４０】
４−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）キノリン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．３９（ｓ，１Ｈ）８．２１（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｔ，３Ｈ），７．７３（ｔ，３Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｍ，４Ｈ）。Ｃ１９Ｈ１５ＢｒＦ３Ｎ７に関するＭＳ（ＥＳＩ）：４８０（ＭＨ＋）。
【０８４１】
３−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ピラジン−２−カルボニトリル：Ｃ１４Ｈ１２ＢｒＮ９に関するＭＳ（ＥＳＩ）：３８６（ＭＨ＋）。
【０８４２】
３−ブロモ−４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），３．９１（ｔ，４Ｈ），３．４０（ｔ，４Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１４ＢｒＣｌＮ６に関するＭＳ（ＥＳＩ）：３９５（ＭＨ＋）。
【０８４３】
３−ブロモ−４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＦ３Ｎ７に関するＭＳ（ＥＳＩ）：４２９（ＭＨ＋）。
【０８４４】
３−ブロモ−４−｛４−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：Ｃ１５Ｈ１２ＢｒＣｌＦ３Ｎ７に関するＭＳ（ＥＳＩ）：４６４（ＭＨ＋）。
【０８４５】
３−ブロモ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｔ，２Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ），６．８３（ｔ，１Ｈ），３．９４（ｔ，４Ｈ），３．３７（ｔ，４Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１５ＢｒＮ６に関するＭＳ（ＥＳＩ）：３６０（ＭＨ＋）。
【０８４６】
３−ブロモ−４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：Ｃ１５Ｈ１４ＢｒＦＮ６に関するＭＳ（ＥＳＩ）：３７８（ＭＨ＋）。
【０８４７】
３−ブロモ−４−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：Ｃ１５Ｈ１４ＢｒＣｌＮ６に関するＭＳ（ＥＳＩ）：３９５（ＭＨ＋）。
【０８４８】
３−ブロモ−４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｔ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），３．９４（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｍ，４Ｈ）。Ｃ１６Ｈ１４ＢｒＦ３Ｎ６に関するＭＳ（ＥＳＩ）：４３０（ＭＨ＋）。
【０８４９】
３−ブロモ−４−［４−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：Ｃ１５Ｈ１４Ｂｒ２Ｎ６に関するＭＳ（ＥＳＩ）：４３９（ＭＨ＋）。
【０８５０】
３−ブロモ−４−［３−メチル−４−（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｄ，３Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１９ＢｒＮ６に関するＭＳ（ＥＳＩ）：３８８（ＭＨ＋）。
【０８５１】
先に記載した方法および手段により製造される化合物の追加の例を表１に示す。これらの化合物はそれぞれ本発明のさらなる局面である。
【０８５２】
アッセイ
活性のアッセイに関し、一般的に、ｐ７０Ｓ６Ｋおよび／またはＡｋｔＫ、または本発明による化合物は、単離された試料収容部域（たとえば、マイクロタイタープレート、アレー、その他）を有する不溶性基盤に非拡散的に結合する。不溶性基盤は、組成物に結合することのできる任意の組成物で構成されてよく、可溶性物質から簡単に分離され得、さもなければスクリーン方法全体に適合性がある。そのような基盤の表面は、固体であっても多孔性あってもよく、都合のよい、いかなる形状であってもよい。適切な不溶性基盤例として、マイクロタイタープレート、アレー、膜、ビーズが挙げられる。これらは普通、ガラス、プラスチック（たとえば、ポリスチレン）、多糖類、ナイロンまたはニトロセルロース、テフロン（登録商標）などで製造される。マイクロタイタープレートおよびアレーは、少量の試薬および試料を使用して数多くのアッセイを同時に行うことができるので、特に都合がよい。試薬および本発明の全方法との適合性があり、組成物の活性を保ち、非分散性である限り、組成物の結合の特定な方法は重要ではない。結合の例示的な方法として、抗体（タンパク質が基盤に結合する時、リガンド結合部位または活性配列のいずれも立体的にブロックしない）の使用、「粘着性のある」あるいはイオン性の基盤への直接結合、化学的架橋、表面でのタンパク質または剤の合成などが挙げられる。タンパク質または剤の以下の結合で、過剰の非結合物質は、洗浄によって除去される。次いで、試料収容部域は、ウシの血清アルブミン（ＢＳＡ）、カゼインまたは他の無害のタンパク質または他の部位による培養によってブロックされてもよい。
【０８５３】
阻害の１測定法はＫｉである。ＩＣ５０’が１μＭ未満の化合物に関しては、ＫｉまたはＫｄは、ｐ７０Ｓ６Ｋおよび／またはＡｋｔＫとの剤の相互作用の解離速度定数として定義される。例示的な組成物のＫｉは、たとえば、約１００μＭ未満、約１０μＭ未満、約１μＭ未満であり、さらに、たとえば、Ｋｉは、約１００ｎＭ未満、さらにたとえば、約１０ｎＭ未満のＫｉを持つ。化合物のＫｉは、３つの条件に基づくＩＣ５０から測定する。まず、１個の化合物分子だけが酵素に結合し、協同性がない。第二に、活性酵素および試験される化合物の濃度が知られている（すなわち、調製品において不純物または不活性形態の量が多くないこと）。第三は、酵素阻害複合体の酵素的速度が０である。速度データ（すなわち化合物濃度）は、等式に合致する。
【０８５４】
Ｖが観測速度の場合、Ｖｍａｘは遊離酵素の速度であり、Ｉ０はインヒビター濃度であり、Ｅ０は酵素濃度であり、Ｋｄは酵素阻害複合体の解離定数である。
【０８５５】
阻害のほかの測定法は、５０％までの細胞成長の速度が減少する化合物濃度として規定されるＧＩ５０である。例示的な化合物のＧＩ５０は、たとえば、約１ｍＭ未満、約１０μＭ未満、約１μＭ未満であり、さらに、たとえば、約１００ｎＭ未満のＧＩ５０を、さらに約１０ｎＭ未満のＧＩ５０を持つ。ＧＩ５０の測定は、細胞増殖アッセイを用いて行う。
【０８５６】
チロシンキナーゼ活性は、１）例えば、ポリグルタミン、チロシン（ｐＥＹ）の一般的な基質の存在下による、ルシフェラーゼ／ルシフェリン介在化学発光分析法によるキナーゼ依存ＡＴＰ消費の測定、または２）３３Ｐ−ＡＴＰから誘導される放射性リン酸の、ポリスチレンマイクロタイタープレートのウェル表面に吸着されている一般的な基質への導入によって測定される。リン酸化物質生成物は、シンチレーション分光測光法によって定量される。
【０８５７】
ルシフェラーゼ結合ケミルミネセンスアッセイプロトコル
キナーゼ活性は、ルシフェラーゼ−ルシフェリン−結合ケミルミネセンスを使用して、以下のキナーゼ反応で消費されるＡＴＰの割合として測定される。反応は、３８４−穴の白色の培地を結合するマイクロタイタープレート（グライナー）内で行なった。キナーゼ反応は、試験化合物、ＡＴＰおよびキナーゼを２０ｕＬ体積で組み合わせることから始めた。反応混合物を環境温度で３時間培養した。ｐ７０Ｓ６Ｋおよび／またはＡｋｔＫに関して、２．５〜５ｎＭの酵素を、化合物と、２０ｍＭトリスｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０３％ＴＸ−１００および１ｍＭ  ＤＴＴ中で３０分、室温で予備培養した。以下のキナーゼ反応、ルシフェラーゼ−ルシフェリン混合物の２０μＬアリコートを加え、ケミルミネセンスシグナルを、Ｖｉｃｔｏｒ２プレートリーダー（パーキンエルマー社）を使用して測定した。該ルシフェラーゼ−ルシフェリン混合物は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．８）、６７ｍＭシュウ酸（ｐＨ７．８）、５（または５０）ｍＭ  ＤＴＴ、０．４％トリトンＸ−１００、０．２５ｍｇ／ｍＬ補酵素Ａ、６３μＭ  ＡＭＰ、２８μｇ／ｍＬルシフェリンおよび４０，０００単位／ｍＬルシフェラーゼを含んでいた。総ＡＴＰ消費量は、２５−６０％に限定され、ＩＣ５０値は、放射アッセイによって測定した値とよく相関している。
【０８５８】
３３Ｐ−ホスホリル移行キナーゼアッセイプロトコルＩＩ
直接ｐ７０Ｓ６Ｋおよび／またはＡｋｔＫ活性は、以下に記載する方法に３３Ｐを導入して測定した。反応は、９６−穴ポリプロピレン製Ｖ型の底のプレート内で行った。試料を３０分培養し、次いで９６−穴Ｐ８１ユニフィルター（ワットマン社）に移した。各反応系は、２０ｍＭトリス（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０３％ＴＸ−１００および１ｍＭのＤＴＴ中、５ｕＭのＡＴＰおよび３３Ｐ−γ−ＡＴＰ（３．３μＣｉ／ｎｍｏｌ）とともに、５０ｎＭのｐ７０Ｓ６および／またはＡｋｔキナーゼを含有していた。プレートを０．０７５％リン酸で１０回洗浄した。１００ｕＬのシンチレーション流体を加え、導入された３３ＰをＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンター（パーキンエルマー社）を使用して、液体シンチレーション分光測光法によって測定した。
【０８５９】
構造活性関係
表１は、本発明の選択された化合物ための構造活性関係データを示す。阻害は、以下の基本を持つＩＣ５０で示す。Ａ＝１００ｎＭ未満のＩＣ５０、Ｂ＝１００ｎＭを超えるが１０００ｎＭ以下のＩＣ５０、Ｃ＝１０００ｎＭを超えるが１０，０００ｎＭ未満のＩＣ５０、Ｄ＝１０，０００ｎＭ以上のＩＣ５０。空白はデータがないことを示す。
【０８６０】
【表１−１】
2007534687.tif 000024
【０８６１】
【表１−２】
2007534687.tif 000025
【０８６２】
【表１−３】
2007534687.tif 000026
【０８６３】
【表１−４】
2007534687.tif 000027
【０８６４】
【表１−５】
2007534687.tif 000028
【０８６５】
【表１−６】
2007534687.tif 000029
【０８６６】
【表１−７】
2007534687.tif 000030
【０８６７】
【表１−８】
2007534687.tif 000031
【０８６８】
【表１−９】
2007534687.tif 000032
【０８６９】
【表１−１０】
2007534687.tif 000033
【０８７０】
【表１−１１】
2007534687.tif 000034
【０８７１】
【表１−１２】
2007534687.tif 000035
【０８７２】
【表１−１３】
2007534687.tif 000036
【０８７３】
【表１−１４】
2007534687.tif 000037
【０８７４】
【表１−１５】
2007534687.tif 000038
【０８７５】
【表１−１６】
2007534687.tif 000039
【０８７６】
【表１−１７】
2007534687.tif 000040
【０８７７】
【表１−１８】
2007534687.tif 000041
【０８７８】
【表１−１９】
2007534687.tif 000042
【０８７９】
【表１−２０】
2007534687.tif 000043
【０８８０】
【表１−２１】
2007534687.tif 000044
【０８８１】
【表１−２２】
2007534687.tif 000045
【０８８２】
【表１−２３】
2007534687.tif 000046
。
【０８８３】
先に検討したように、化合物の名前は、ＡＣＤ／Ｌａｂｓ（トロント、カナダ）によって発行された命名法エンジンを使用して名付けられる。さらに本発明の化合物を説明するために、表１に示した化合物の代表番号を、化合物の構造が命名法エンジンによって名付けられた名前と共に提供される以下の表２に提供する。これらの例は、本発明の化合物をさらに明らかにするために提供される。
【０８８４】
【表２−１】
2007534687.tif 000047
【０８８５】
【表２−２】
2007534687.tif 000048
【０８８６】
【表２−３】
2007534687.tif 000049
【０８８７】
【表２−４】
2007534687.tif 000050
。
【０８８８】
本発明ならびにそれを製造し使用する方法および手段は、今、完全で、明確で、簡便で、正確な言葉を使用して、本発明に関連する業界のいずれの当業者でもこれを製造し使用することができるように記載されている。今までの記載は、本発明の好ましい実施形態であり、変更は、特許請求の範囲に記載されている発明の精神および範囲を逸脱しない限りなされてもよいと理解されるべきである。本発明に関する主題を特に指摘し明瞭に請求するために、以下の特許請求の範囲がこの明細書を結論づける。
【国際調査報告】
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