(57)【要約】  式（（Ｓ）−Ｉ）または（（Ｒ）−Ｉ）の鏡像異性的に純粋な（Ｓ）−または（Ｒ）−４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステル（式中、Ｒ１は、ＣＨ２Ｘ、ＣＨＸ２またはＣＸ３であり、Ｘは、独立して、Ｃｌおよび／またはＢｒを示し、またＲ２は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、アラルキルであって、それぞれのアリールまたはアラルキルは、任意に、１以上のＣ１−４−アルキル基および／またはハロゲン原子によりさらに置換されている）の調製方法であって、式（ＩＩＩ）のキラル配位子を含むルテニウム錯体の触媒の存在下で、式（ＩＩ）の４−ハロ−３−オキソ酪酸エステル（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは、上記した通り）の不斉水素化による調製方法。
2007509874.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（（Ｓ）−Ｉ）または（（Ｒ）−Ｉ）の鏡像異性的に純粋な（Ｓ）−または（Ｒ）−４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルの調製方法であって、この方法は、式（ＩＩＩ）のキラル配位子を含むルテニウム錯体の触媒の存在下で、式（ＩＩ）の４−ハロ−３−オキソ酪酸エステルの不斉水素化を含む方法。
【化１】
2007509874.tif 000008
（式中、Ｒ１は、ＣＨ２Ｘ、ＣＨＸ２またはＣＸ３であり、Ｘは、独立して、Ｃｌおよび／またはＢｒを示し、
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールまたはアラルキルであって、それぞれのアリールまたはアラルキルは、任意に、１以上のＣ１−４アルキル基および／またはハロゲン原子によりさらに置換される）
【化２】
2007509874.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは、上記した通りである）
【化３】
2007509874.tif 000010
【請求項２】
前記式（ＩＩＩ）の配位子を含むルテニウム錯体が、安定化配位子として、少なくも１つのジエン、アルケン若しくはアレーン、または極性溶媒分子を含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式（ＩＩＩ）の配位子を含むルテニウム錯体が、安定化配位子として、少なくとも１分子の１，５−シクロオクタジエンまたはｐ−シメンを含む請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記水素化を、Ｃ１−４−アルコール、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、およびそれらの混合物から成る群から選択される極性溶媒を含む溶液中で行い、前記溶媒は、任意に、さらなる溶媒添加剤を含む請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記ルテニウム錯体の対イオンが、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、ＢＦ４−、ＡｓＦ６−、ＳｂＦ６−、ＰＦ６−、ＣｌＯ４−、およびＯＴｆ−から成る群から選択される請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記ルテニウム錯体を、極性溶媒中で、式［Ｒｕ２Ｃｌ４（ｃｙｍ）２］の錯体と、Fluoxphos配位子とを混合することにより調製する請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
反応中の水素圧が、１〜６０ｂａｒの範囲に、好ましくは２〜３５ｂａｒの範囲にある請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、式（ＩＩ）の４−ハロ−３−オキソ酪酸エステルの不斉水素化による、鏡像異性的に純粋な、式（（Ｓ）−Ｉ）または（（Ｒ）−Ｉ）の（Ｓ）−または（Ｒ）−４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルの調製方法に関する
【化４】
2007509874.tif 000003
【０００２】
（式中、Ｒ１は、ＣＨ２Ｘ、ＣＨＸ２またはＣＸ３であり、Ｘは、独立して、Ｃｌおよび／またはＢｒを示し、
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはアラルキルである）
【化５】
2007509874.tif 000004
【０００３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは、上記した通りである）。
【０００４】
本明細書中において、「鏡像異性的に純粋な化合物」という語は、少なくとも９０％の鏡像体過剰率（ｅｅ）を有する、光学的に活性な化合物を含む。
【０００５】
本明細書中において、「Ｃ１−６アルキル」という語は、１〜６の炭素原子を有する直鎖のまたは分岐のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを示し、これは、任意に、１以上のハロゲン原子により、さらに置換されていてもよい。
【０００６】
本明細書中において、「Ｃ１−４−アルコキシ」という語は、１〜６の炭素原子を有する直鎖のまたは分岐のアルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシを示し、これは、任意に、１以上のハロゲン原子により、さらに置換されていてもよい。
【０００７】
本明細書中において、「Ｃ３−８−シクロアルキル」という語は、３〜８の炭素原子を有するシクロ脂肪族基、すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを示す。
【０００８】
本明細書中において、「アリール」という語は、芳香族基、好ましくは、フェニルまたはナフチルを示し、これは、任意に、１以上のハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキルおよび／またはＣ１−４−アルコキシにより置換されており、ここで、アルキルおよびアルコキシ置換基は、任意に、１以上のハロゲン原子により、さらに置換されている。
【０００９】
本明細書中において、「アラルキル」という語は、任意にハロゲン原子によりさらに置換されている直鎖のＣ１−４アルキル部位を示し、これは、上で定義した、任意にさらに置換されたアリール部位に結合している。
【００１０】
一般的に、３−ヒドロキシ酪酸エステルおよびその誘導体は、製薬工業化学における有用な鍵中間体である。誘導体の中でも、特に、（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルは、Rosuvastatin（登録商標）または Atorvastatin（登録商標）のような、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の調製のための、重要な基本単位である。薬学的に条件を満たした品質で上記ヒドロキシ酪酸エステルを提供するため、および鏡像異性体の費用のかかる分離を回避するために、不斉水素化の方法は、高いｅｅ、好ましくは９０〜１００％の範囲のｅｅをもたらすべきである。
【００１１】
不斉水素化は、もっぱら、キラルな遷移金属−配位子錯体を用いて行われ、ここでの遷移金属は、ルテニウムまたはロジウムであり、配位子は、しばしば、置換されたキラルな二座ジホスフィンである。
【００１２】
WO-A-02/40492 は、（Ｓ）−６−メトキシ−５，６’−ベンゾ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）ビフェニル配位子を含む触媒を用いた、４−クロロ−３−オキソ酪酸エチルの不斉水素化を開示している。８３％ｅｅで（Ｓ）−生成物が得られる。
【００１３】
新規のメチレンジオキソおよびエチレンジオキソ置換されたジホスフィン配位子、および２−ベンズアミドメチル−３−オキソ酪酸メチルの不斉水素化のためのその使用が、EP-A-0 850 945 に開示されている。パイ（Pai），Ｃ．−Ｃ．等、Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2789-2792 には、４−クロロ−３−オキソ酪酸エチルの不斉水素化のための上記配位子の使用が開示されている。
【００１４】
EP-A-0 955 303 には、EP-A-0 850 945 に開示された配位子のルテニウム−ヨード誘導体を用いる、４−メチレン−２−オキセタノン（ジケテン）の、４−メチル−２−オキセタノン（３−ヒドロキシ酪酸のβ−ラクトン）への不斉水素化が記載されている。
【００１５】
本発明により解決されるべき技術的な問題は、鏡像異性的に純粋な（Ｓ）−または（Ｒ）−４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルを得るための、４−ハロ−３−オキソ酪酸エステルの不斉水素化のための、他の一般的な方法を提供することであった。
【００１６】
この問題を、請求項１の方法により解決することができた。
【００１７】
本発明は、式（ＩＩＩ）のキラル配位子を含むルテニウム錯体の触媒の存在下、式（ＩＩ）の４−ハロ−３−オキソ酪酸エステルの不斉水素化により、鏡像異性的に純粋な、式（（Ｓ）−Ｉ）または（（Ｒ）−Ｉ）の（Ｓ）−または（Ｒ）−４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルの調製方法を提供する。
【化６】
2007509874.tif 000005
（式中、Ｒ１は、ＣＨ２Ｘ、ＣＨＸ２またはＣＸ３であり、Ｘは、独立して、Ｃｌおよび／またはＢｒを示し、
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはアラルキルであって、それぞれのアリールまたはアラルキルは、任意に、１以上のＣ１−４アルキル基および／またはハロゲン原子によりさらに置換される）
【化７】
2007509874.tif 000006
【００１８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは、上記した通りである）
【化８】
2007509874.tif 000007
【００１９】
好ましい態様において、Ｒ１は、ＣＨ２Ｘであり、Ｘは、ＣｌまたはＢｒを示し、より好ましくは、Ｒ１はＣＨ２Ｘであり、ＸはＣｌを示す。
【００２０】
WO 03/029259 は、式（ＩＩＩ）の配位子のルテニウム錯体を用いる、３−オキソ酸エステルのアルキルおよびアリール誘導体の不斉水素化の方法を開示している。
【００２１】
フッ素化３−オキソ酸のエステルの不斉水素化のいくつかの例が存在するが、式（ＩＩ）の化合物の水素化は開示されていない。４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルのような、ここに開示されている全てのフッ素化脂肪族３−ヒドロキシ酸エステルは、７０〜８０％の範囲の中程度のｅｅにて得られるのみである。
【００２２】
WO 03/029259 の実験結果を考慮して EP-A-0 850 945 に注目すると、式（ＩＩＩ）の５，５’−ビス（ジフェニルホスファニル）−２，２，２’，２’，−テトラフルオロ−４，４’−ビ［ベンゾ−１，３−ジオキソリル］配位子（Fluoxphos）の遷移金属錯体が、式（ＩＩ）の化合物の不斉水素化に適しているという可能性は極めて低い。
【００２３】
驚くべきことに、式（ＩＩＩ）の配位子（（−）−Fluoxphos および （＋）−Fluoxphos）を含むルテニウム錯体を用いる、４−クロロ−３−オキソ酪酸エステルおよび４，４，４−トリクロロ−３−オキソ酪酸エステルの不斉水素化は、非常に高いｅｅレベルを与える。
【００２４】
好ましい態様において、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから成る群から選択される。より好ましいＲ２は、メチル、エチルまたはイソプロピルである。特に好ましいＲ２は、メチルまたはエチルである。
【００２５】
他の好ましい態様において、Ｒ２は、任意に置換されたフェニルまたはナフチルである。
【００２６】
水素化は、Ｃ１−４−アルコール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、またはこれらの混合物のような、極性溶媒中の触媒溶液を用いて行われる。好ましくは、極性溶媒は、メタノール、エタノール若しくはイソプロピルアルコール、またはそれらの混合物である。この溶液は、ジクロロメタンのような、さらなる溶媒添加物を含んでいてもよい。
【００２７】
触媒溶液を、極性溶媒中に、ルテニウム塩Ｒｕｎ＋Ｙ−ｎ（式中、ｎは２または３であり、Ｙ−は、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、ＢＦ４−、ＡｓＦ６−、ＳｂＦ６−、ＰＦ６−、ＣｌＯ４−またはＯＴｆ−（トリフルオロメタンスルホン酸塩またはトリフレート）、または他の適切な対イオンである）を溶解させ、式（ＩＩＩ）の配位子の適切な量を混合し、任意に、少なくとも１つの安定化配位子をさらに混合することにより調製することができる。
【００２８】
あるいは、触媒溶液を、触媒前駆体錯体、すなわち、既に少なくとも１つの安定化配位子を有する予め調製したルテニウム錯体を、極性溶媒中で、他の配位子の適切な量と混合することにより得ることができる。触媒前駆体錯体は、ジエン、アルケンまたはアレーンのような、少なくとも１つの安定化配位子を含む。好ましい態様において、安定化配位子は、１，５−シクロオクタジエン（ｃｏｄ）、ノルボルナジエン（ｎｂｄ）、またはｐ−シメン（ｃｙｍ）である。特に好ましい安定化配位子は、ｐ−シメンである。
【００２９】
さらに好ましい態様において、触媒前駆体錯体は、少なくとも１つの式（ＩＩＩ）（Fluoxphos）のキラル配位子を含む。
【００３０】
さらに好ましい態様において、触媒前駆体錯体は、安定化配位子として、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはアセトニトリル（ＭｅＣＮ）のような、少なくとも１つの極性溶媒分子を含む。
【００３１】
このような安定化配位子を含む触媒前駆体錯体の例は、［Ｒｕ２Ｃｌ４（ｃｙｍ）２］、［Ｒｕ２Ｂｒ４（ｃｙｍ）２］、［ＲｕＣｌ（Fluoxphos）（ベンゼン）］Ｃｌ、［ＲｕＣｌ２（Fluoxphos）・ＤＭＦ］、［ＲｕＣｌ２（Fluoxphos）・ＤＭＳＯ］および［Ｒｕ２Ｃｌ４（ｃｏｄ）２・ＭｅＣＮ］である。
【００３２】
さらに、触媒溶液を、全ての必要とする配位子を既に含む、予め調製したキラルルテニウム錯体を溶解することにより得ることができる。
【００３３】
触媒および触媒溶液の調製に一般的に適用できる方法のいくつかの例が、アッシュウォース（Ashworth），Ｔ．Ｖ．等、S. Afr. J. Chem. 1987, 40, 183-188、WO 00/29370 およびマシマ（Mashima），Ｋ．、J. Org. Chem. 1994, 59, 3064-3076 に開示されている。
【００３４】
好ましい態様において、触媒前駆体錯体を、極性溶媒中で、式［Ｒｕ２Ｃｌ４（ｃｙｍ）２］のビス［（１−イソプロピル−４−メチルベンゼン）ジクロロルテニウム］と、（−）−Fluoxphos または（＋）−Fluoxphos 配位子とを混合することにより調製する。
【００３５】
好ましくは、金属塩Ｒｕｎ＋Ｙ−ｎまたはルテニウム錯体を、キラル二座ホスフィン配位子と、１：５〜５：１の比で混合する。最も好ましくは、Ｒｕ／ホスフィン比は、１：２〜２：１の範囲にある。最も好ましくは、Ｒｕ／ホスフィン比は、１：１である。
【００３６】
詳細な態様において、遷移金属塩、触媒前駆体錯体および式（ＩＩＩ）の配位子のルテニウム錯体の対イオンは、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、ＢＦ６−、ＡｓＦ６−、ＳｂＦ６−、ＰＦ６−、ＣｌＯ４−またはＯＴｆ−であり、より好ましくは、Ｃｌ−、Ｉ−またはＢＦ４−である。
【００３７】
好ましい態様において、反応中の水素圧は、１〜６０ｂａｒの範囲にあり、より特に好ましくは、２〜３５ｂａｒの範囲にある。
【００３８】
水素化を、２０〜１５０℃の範囲における温度で行うことができる。好ましくは、温度は、７０〜１３０℃の範囲にある。特に好ましくは、温度は、８０〜１２０℃の範囲にある。
【００３９】
本発明を、以下の限定されない例により説明する。
【００４０】
例
例１
（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチル（式（Ｓ）−Ｉ、Ｒ１＝ＣＨ２Ｃｌ、Ｒ２＝エチル）
１５０ｍＬのオートクレーブ中アルゴン雰囲気下で、ＲｕＣｌ３（１０．２ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）、（−）−５，５’−ビス（ジフェニルホスファニル）−２，２，２’，２’−テトラフルオロ−４，４’−ビ［ベンゾ−１，３−ジオキソリル］（すなわち、（−）−Fluoxphos）（３４．２ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）、および４−クロロ−３−オキソ酪酸エチル（０．８１ｇ，４．９ｍｍｏｌ，約９８．５％）を、脱気したエタノール（３０ｍＬ）中に溶解させる。アルゴンをオートクレーブに流し込んだ後、水素化を、２時間８０℃で、４ｂａｒの水素圧で行う。室温にまで冷却した後、反応溶液を、直接、ＧＣにより、コンバージョン（カラム：ＨＰ−１０１  ２５ｍ／０．２ｍｍ）および鏡像体過剰率（ｅｅ）（カラム：Lipodex-E ２５ｍ／０．２５ｍｍ）について分析する。９７．６％のｅｅで、コンバージョンは１００％である。
【００４１】
例２
（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチル（式（Ｓ）−Ｉ、Ｒ１＝ＣＨ２Ｃｌ、Ｒ２＝エチル）
２５０ｍｌのオートクレーブ中アルゴン雰囲気下で、ビス［（１−イソプロピル−４−メチルベンゼン）ジクロロルテニウム］（すなわち、［Ｒｕ２Ｃｌ４（ｃｙｍ）２］）（６．７ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）、（−）−Fluoxphos（１６．０ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）、および４−クロロ−３−オキソ酪酸エチル（９．１１ｇ，５４．５ｍｍｏｌ，約９８．５％）を、脱気したエタノール（３０ｍＬ）中に溶解する。アルゴンをオートクレーブに流し込んだ後に、水素化を、２．３時間９０℃で、３０ｂａｒの水素圧で行う。室温にまで冷却した後に、反応溶液を、直接、ＧＣにより、コンバージョン（カラム：ＨＰ−１０１  ２５ｍ／０．２ｍｍ）、およびｅｅ（カラム：Lipodex-E ２５ｍ／０．２５ｍｍ）について分析する。９５．８％のｅｅで、コンバージョンは１００％である。
【００４２】
例３
（Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチル（式（Ｒ）−Ｉ、Ｒ１＝ＣＨ２Ｃｌ、Ｒ２＝エチル）
１Ｌのオートクレーブ中アルゴン雰囲気下で、ＲｕＣｌ３（１０．０ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）、（＋）−Fluoxphos（３６．１ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）、および４−クロロ−３−オキソ酪酸エチル（８．０ｇ，４８ｍｍｏｌ，約９８．５％）を、脱気したエタノール（１７０ｍＬ）およびジクロロメタン（４０ｍＬ）中に溶解する。アルゴンをオートクレーブに流し込んだ後に、水素化を、９０分間８２℃で、３５ｂａｒの水素圧で行う。室温にまで冷却した後に、反応溶液を、直接、ＧＣにより、コンバージョン（カラム：ＨＰ−１０１  ２５ｍ／０．２ｍｍ）、およびｅｅ（カラム：Lipodex-E ２５ｍ／０．２５ｍｍ）について分析する。９７．８％のｅｅで、コンバージョンは１００％である。
【００４３】
例４
（Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチル（式（Ｒ）−Ｉ、Ｒ１＝ＣＨ２Ｃｌ、Ｒ２＝エチル）
１Ｌのオートクレーブ中アルゴン雰囲気下で、［Ｒｕ２Ｃｌ４（ｃｏｄ）２・ＭｅＣＮ］（１５．８ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ，アッシュウォース（Ashworth），Ｔ．Ｖ．等、S. Afr. J. Chem. 1987, 40, 183-188 に開示されるように、ＲｕＣｌ３と１，５−シクロオクタジエンから調製する）、（＋）−Fluoxphos（３６．１ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）、および４−クロロ−３−オキソ酪酸エチル（８．０ｇ，４８ｍｍｏｌ，約９８．５％）を、脱気したエタノール（１７０ｍＬ）およびジクロロメタン（４０ｍＬ）中に溶解する。アルゴンをオートクレーブに流し込んだ後に、水素化を、８０分間８２℃で、３５ｂａｒの水素圧で行う。室温にまで冷却した後に、反応溶液を、直接、ＧＣにより、コンバージョン（カラム：ＨＰ−１０１  ２５ｍ／０．２ｍｍ）、およびｅｅ（カラム：Lipodex-E ２５ｍ／０．２５ｍｍ）について分析する。９７．３％のｅｅで、コンバージョンは１００％である。
【００４４】
例５
（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチル（式（Ｓ）−Ｉ、Ｒ１＝ＣＨ２Ｃｌ、Ｒ２＝エチル）
１Ｌのオートクレーブ中アルゴン雰囲気下で、［Ｒｕ２Ｃｌ４（ｃｙｍ）２］（５．０ｍｇ，０．００８ｍｍｏｌ）、（−）−Fluoxphos（１２．１ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）、および４−クロロ−３−オキソ酪酸エチル（２７．０ｇ，１６２ｍｍｏｌ，約９８．５％）を、脱気したエタノール（３４０ｍＬ）およびジクロロメタン（８０ｍＬ）中に溶解する。アルゴンをオートクレーブに流し込んだ後に、水素化を、７０分間１１０℃で、２２ｂａｒの水素圧で行う。室温にまで冷却した後に、反応溶液を、直接、ＧＣにより、コンバージョン（カラム：ＨＰ−１０１  ２５ｍ／０．２ｍｍ）、およびｅｅ（カラム：Lipodex-E ２５ｍ／０．２５ｍｍ）について分析する。９８．１％のｅｅで、コンバージョンは１００％である。
【００４５】
例６
（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチル（式（Ｓ）−Ｉ、Ｒ１＝ＣＨ２Ｃｌ、Ｒ２＝エチル）
１Ｌのオートクレーブ中アルゴン雰囲気下で、［ＲｕＩ（（−）−Fluoxphos）（ｃｙｍ）］Ｉ（３５ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ，WO 00/29370 に開示されるように（−）−Fluoxphos と［Ｒｕ２Ｉ４（ｃｙｍ）２］から調製する）、および４−クロロ−３−オキソ酪酸エチル（３３．４ｍｇ，２００ｍｍｏｌ，約９８．５％）を、脱気したエタノール（３４０ｍＬ）およびジクロロメタン（８０ｍＬ）中に溶解する。アルゴンをオートクレーブに流し込んだ後に、水素化を、１７０分間１００℃で、２２ｂａｒの水素圧で行う。室温にまで冷却した後に、反応溶液を、直接、ＧＣにより、コンバージョン（カラム：ＨＰ−１０１  ２５ｍ／０．２ｍｍ）、およびｅｅ（カラム：Lipodex-E ２５ｍ／０．２５ｍｍ）について分析する。９７．４％のｅｅで、コンバージョンは１００％である。
【００４６】
例７
（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチル（式（Ｓ）−Ｉ、Ｒ１＝ＣＨ２Ｃｌ、Ｒ２＝エチル）
１Ｌのオートクレーブ中アルゴン雰囲気下で、［ＲｕＣｌ（（−）−Fluoxphos）（ｃｙｍ）］ＢＦ４（２３ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ，マシマ（Mashima），Ｋ．、J. Org. Chem. 1994, 59, 3064-3076 に開示されるように、（−）−Fluoxphos と［Ｒｕ２Ｃｌ４（ｃｙｍ）２］とＡｇＢＦ４から調製される）、および４−クロロ−３−オキソ酪酸エチル（３３．４ｍｇ，２００ｍｍｏｌ，約９８．５％）を、脱気したエタノール（３４０ｍＬ）およびジクロロメタン（８０ｍＬ）中に溶解する。アルゴンをオートクレーブに流し込んだ後に、水素化を、１８０分間１００℃で、２２ｂａｒの水素圧で行う。室温にまで冷却した後に、反応溶液を、直接、ＧＣにより、コンバージョン（カラム：ＨＰ−１０１  ２５ｍ／０．２ｍｍ）、およびｅｅ（カラム：Lipodex-E ２５ｍ／０．２５ｍｍ）について分析する。９８．０％のｅｅで、コンバージョンは１００％である。
【００４７】
例８
４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸ｔｅｒｔ−ブチル（式Ｉ、Ｒ１＝ＣＨ２Ｃｌ、Ｒ２＝ｔｅｒｔ−ブチル）
１５０ｍＬのオートクレーブ中アルゴン雰囲気下で、［Ｒｕ２Ｃｌ４（ｃｙｍ）２］（７．７ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）、（＋）−Fluoxphos（１７．９ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）、および４−クロロ−３−オキソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＧＣによる分析：９６．９％，１．０ｇ，５．２ｍｍｏｌ）を、脱気したエタノール（３０ｍＬ）中に溶解する。アルゴンをオートクレーブに流し込んだ後に、水素化を、４時間８０℃で、４ｂａｒの水素圧で行う。室温にまで冷却した後に、反応溶液を、直接、ＧＣにより、コンバージョン（カラム：ＨＰ−１０１  ２５ｍ／０．２ｍｍ）について分析する。鏡像体過剰率についての分析を、シフト試薬としてトリス［３−（トリフルオロメチルヒドロキシメチレン）−（＋）−ショウノウ酸］ユーロピウム（ＩＩＩ）、溶媒としてＣＤＣｌ３を用いる１Ｈ−ＮＭＲにより行う。コンバージョンは＞９９％である。９３．２％の片方の鏡像異性体のｅｅで、収率は約６７％である。
【００４８】
例９
４，４，４−トリクロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチル（式Ｉ、Ｒ１＝ＣＣｌ３、Ｒ２＝エチル）
１５０ｍＬのオートクレーブ中アルゴン雰囲気下で、［Ｒｕ２Ｃｌ４（ｃｙｍ）２］（７．６ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）、（＋）−Fluoxphos（１７．８ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）、および４，４，４−トリクロロ−３−オキソ酪酸エチル（分析：９７％，１．２１ｇ，５．２ｍｍｏｌ）を、脱気したエタノール（３０ｍＬ）中に溶解する。アルゴンをオートクレーブに流し込んだ後に、水素化を、７．５時間８０℃で、４ｂａｒの水素圧で行う。室温にまで冷却した後に、反応溶液を、直接、ＧＣにより、コンバージョン（カラム：ＨＰ−１０１  ２５ｍ／０．２ｍｍ）について分析する。９５．３％の片方の鏡像異性体のｅｅで、コンバージョンは９９％である。鏡像体過剰率についての分析を、シフト試薬としてトリス［３−（トリフルオロメチルヒドロキシメチレン）−（＋）−ショウノウ酸］ユーロピウム（ＩＩＩ）、溶媒としてＣＤＣｌ３を用いる１Ｈ−ＮＭＲにより行う。
【００４９】
比較例１
（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチル（式（Ｓ）−Ｉ、Ｒ１＝ＣＨ２Ｃｌ、Ｒ２＝エチル）
２５０ｍＬのオートクレーブ中アルゴン雰囲気下で、［Ｒｕ２Ｃｌ４（ｃｙｍ）２］（６．７ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）、（−）−５，５’−ビス（ジフェニルホスファニル）−４，４’−ビ［ベンゾ−１，３−ジオキソリル］（１４．３ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）、および４−クロロ−３−オキソ酪酸エチル（９．１０ｇ，５４．５ｍｍｏｌ，約９８．５％）を、脱気したエタノール（３０ｍＬ）中に溶解する。アルゴンをオートクレーブに流し込んだ後に、水素化を、２．３時間９０℃で、３０ｂａｒの水素圧で行う。室温にまで冷却した後に、反応溶液を、直接、ＧＣにより、コンバージョン（カラム：ＨＰ−１０１  ２５ｍ／０．２ｍｍ）、およびｅｅ（カラム：Lipodex-E ２５ｍ／０．２５ｍｍ）について分析する。８９．５％のｅｅで、コンバージョンは１００％である。
【国際調査報告】
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