(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8のうちの１つは、式（II）であり、そしてＸ、Ｙ1〜Ｙ4、Ｒ1〜Ｒ14及びｎは、明細書中と同義である］の化合物、並びにその全てのエナンチオマー、及び薬剤学的に許容しうる塩及び／又はエステルに関する。本発明は更に、このような化合物を含む薬剤組成物、その製造方法、並びにＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のためのその使用に関する。
2007509996.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007509996.tif 000037
［式中、
Ｒ1は、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ2及びＲ3は、相互に独立に、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ4及びＲ5は、相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル又はフルオロ−Ｃ1-7−アルキルであり；
Ｒ4'及びＲ5'は、一緒になって二重結合を形成するか、又はＲ4'及びＲ5'は、水素であり；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキル又はシアノであり；そして
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8のうち１つは、下記式：
【化２】
2007509996.tif 000038
（式中、
Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＲ10であり、
Ｒ10は、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキルであり；
Ｒ11及びＲ12は、相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル又はフルオロであり；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、Ｎ又はＣ−Ｒ13であり；かつＹ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4の１つ又は２つは、Ｎであり、そして他のものは、Ｃ−Ｒ13であり；
Ｒ13は、それぞれ存在毎に相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-7−アルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルキルチオ−Ｃ1-7−アルキル、カルボキシ−Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ1-7−アルキル、モノ−又はジ−Ｃ1-7−アルキル−アミノ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルカノイル−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、及びＣ2-7−アルキニルから選択され；
Ｒ14は、アリール又はヘテロアリールであり；
ｎは、０、１又は２である）で示される］で示される化合物、並びに薬剤学的に許容しうるその塩及び／又はエステル。
【請求項２】
Ｒ1が、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ2及びＲ3が、相互に独立に、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ4及びＲ5が、相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル又はフルオロ−Ｃ1-7−アルキルであり；
Ｒ4'及びＲ5'が、一緒になって二重結合を形成するか、又はＲ4'及びＲ5'が、水素であり；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9が、相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキル又はシアノであり；そして
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8のうち１つが、下記式：
【化３】
2007509996.tif 000039
（式中、
Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＲ10であり、
Ｒ10は、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキルであり；
Ｒ11及びＲ12は、相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル又はフルオロであり；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、Ｎ又はＣ−Ｒ13であり；かつＹ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4の１つ又は２つは、Ｎであり、そして他のものは、Ｃ−Ｒ13であり；
Ｒ13は、それぞれ存在毎に相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルキルチオ−Ｃ1-7−アルキル、カルボキシ−Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ1-7−アルキル、モノ−又はジ−Ｃ1-7−アルキル−アミノ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルカノイル−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、及びＣ2-7−アルキニルから選択され；
Ｒ14は、アリール又はヘテロアリールであり；
ｎは、０、１又は２である）で示される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物；並びにその全てのエナンチオマー、及び薬剤学的に許容しうる塩及び／又はエステル。
【請求項３】
式（I-A）：
【化４】
2007509996.tif 000040
［式中、
Ｘ、Ｙ1〜Ｙ4、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ4'、Ｒ5、Ｒ5'、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ14及びｎは、請求項１又は請求項２と同義であり；
Ｒ6、Ｒ8及びＲ9は、相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキル又はシアノである］で示される請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物；並びにその全てのエナンチオマー、及び薬剤学的に許容しうる塩及び／又はエステル。
【請求項４】
Ｒ6、Ｒ8及びＲ9が、水素である、請求項３記載の式（I-A）の化合物。
【請求項５】
式（I-B）：
【化５】
2007509996.tif 000041
［式中、
Ｘ、Ｙ1〜Ｙ4、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ4'、Ｒ5、Ｒ5'、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ14及びｎは、請求項１又は請求項２と同義であり；
Ｒ6、Ｒ7及びＲ9は、相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキル又はシアノである］で示される請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物；並びにその全てのエナンチオマー、及び薬剤学的に許容しうる塩及び／又はエステル。
【請求項６】
Ｒ6、Ｒ7及びＲ9が、水素である、請求項５記載の式（I-B）の化合物。
【請求項７】
式（I-C）：
【化６】
2007509996.tif 000042
［式中、
Ｘ、Ｙ1〜Ｙ4、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ4'、Ｒ5、Ｒ5'、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ14及びｎは、請求項１又は請求項２と同義であり；
Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキル又はシアノである］で示される請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物；並びにその全てのエナンチオマー、及び薬剤学的に許容しうる塩及び／又はエステル。
【請求項８】
Ｒ7、Ｒ8及びＲ9が、水素である、請求項７記載の式（I-C）の化合物。
【請求項９】
Ｒ1が、水素である、請求項１〜８のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2及びＲ3が、相互に独立に、水素又はメチルである、請求項１〜９のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ｒ4'及びＲ5'が、一緒に二重結合を形成する、請求項１〜１０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ｒ4及びＲ5が、水素である、請求項１〜１１のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
Ｘが、Ｏである、請求項１〜１２のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
Ｘが、ＮＲ10であり、そしてＲ10が、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル又はフルオロ−Ｃ1-7−アルキルである、請求項１〜１２のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
Ｒ10が、Ｃ1-7−アルキルである、請求項１４記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
Ｘが、Ｓである、請求項１〜１２のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
Ｒ11及びＲ12が、水素である、請求項１〜１６のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
Ｒ14が、非置換フェニル又はフェニル（Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルコキシ及びシアノから選択される１〜３個の基で置換されている）である、請求項１〜１７のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
Ｒ14が、フェニル（ハロゲン、フルオロ−Ｃ1-7−アルコキシ、又はフルオロ−Ｃ1-7−アルキルで置換されている）である、請求項１８記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２０】
Ｒ14が、４−トリフルオロメチルフェニルである、請求項１９記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２１】
Ｙ1が、Ｎであり、かつＹ2、Ｙ3及びＹ4が、Ｃ−Ｒ13であるか、又はＹ1及びＹ4が、Ｎであり、かつＹ2及びＹ3が、Ｃ−Ｒ13である、請求項１〜２０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２２】
少なくとも１つのＲ13が、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル又はＣ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルである、請求項２１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２３】
｛５−［４−（２−メトキシ−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛５−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
（５−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメチル］−アミノ｝−インドール−１−イル）−酢酸；
｛６−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛６−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛６−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
（６−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸；
｛６−［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛６−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
（４−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸；
｛６−［４−（２−メトキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛６−［４−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛６−［４−（２−メトキシ−エチル）−６−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛６−［２−メチル−４−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛６−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛６−［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛６−［２−シクロプロピルメチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
（６−｛２−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸；
｛６−［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；及び
｛６−［２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
よりなる群から選択される、請求項１又は請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、
ａ）  式（II）：
【化７】
2007509996.tif 000043
［式中、Ｒ4〜Ｒ9は、請求項１と同義である］で示される化合物を式（III）：
【化８】
2007509996.tif 000044
［式中、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、Ｒ2及びＲ3は、請求項１と同義であり、そしてＲ15は、ハロゲン、トリフラート又は別の脱離基である］で示される化合物と反応させることにより、式（Ｉ）：
【化９】
2007509996.tif 000045
［式中、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、そしてＲ2〜Ｒ9は、請求項１と同義である］で示される化合物を得ること、そして場合によりエステル基を加水分解することにより、Ｒ1が水素である、式（Ｉ）の化合物を得ること、あるいは
ｂ）  式（IV）：
【化１０】
2007509996.tif 000046
［式中、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、Ｒ2〜Ｒ5'は、請求項１と同義であり、そしてＲ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキル、及びシアノから選択され、そしてＲ6、Ｒ7又はＲ8のうち１つは、−ＯＨ、−ＳＨ又は−ＮＨＲ10（ここで、Ｒ10は、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル又はフルオロ−Ｃ1-7−アルキルである）である］で示される化合物を式（Ｖ）：
【化１１】
2007509996.tif 000047
［式中、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ14及びｎは、請求項１と同義であり、そしてＲ16は、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は別の脱離基である］で示される化合物と反応させることにより、式（Ｉ）：
【化１２】
2007509996.tif 000048
［式中、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、そしてＲ2〜Ｒ9は、請求項１と同義である］で示される化合物を得ること、そして場合によりエステル基を加水分解することにより、Ｒ1が水素である、式（Ｉ）の化合物を得ること
を特徴とする方法。
【請求項２５】
請求項２４記載の方法により製造される、請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物並びに薬剤学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含むことを特徴とする、薬剤組成物。
【請求項２７】
ＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための、請求項２６記載の薬剤組成物。
【請求項２８】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２９】
ＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３０】
ＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための方法であって、ヒト又は動物に請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物を投与することを特徴とする方法。
【請求項３１】
ＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３２】
糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、高脂質及び高コレステロールレベル、特に低ＨＤＬ−コレステロール、高ＬＤＬ−コレステロール、又は高トリグリセリドレベル、アテローム動脈硬化症、メタボリック症候群（シンドロームＸ）、肥満症、高血圧、内皮機能不全、凝血促進状態、異脂肪血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患、及び増殖性疾患の治療及び／又は予防のための、請求項３０又は３１記載の使用及び／又は方法。
【請求項３３】
低ＨＤＬ−コレステロールレベル、高ＬＤＬ−コレステロールレベル、高トリグリセリドレベル、及びメタボリック症候群（シンドロームＸ）の治療及び／又は予防のための、請求項３２記載の使用及び／又は方法。
【請求項３４】
実質的に本明細書に前述の、新規な化合物、製造法及び方法、並びにこのような化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１３】
2007509996.tif 000003
【０００３】
［式中、
Ｒ1は、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ2及びＲ3は、相互に独立に、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ4及びＲ5は、相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル又はフルオロ−Ｃ1-7−アルキルであり；
Ｒ4'及びＲ5'は、一緒になって二重結合を形成するか、又はＲ4'及びＲ5'は、水素であり；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキル又はシアノであり；そして
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8のうち１つは、下記式：
【０００４】
【化１４】
2007509996.tif 000004
【０００５】
（式中、
Ｘは、Ｓ、Ｏ、又はＮＲ10であり、
Ｒ10は、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、又はフルオロ−Ｃ1-7−アルキルであり；
Ｒ11及びＲ12は、相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル又はフルオロであり；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、Ｎ又はＣ−Ｒ13であり；かつＹ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4の１つ又は２つは、Ｎであり、そして他のものは、Ｃ−Ｒ13であり；
Ｒ13は、それぞれ存在毎に相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-7−アルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルキルチオ−Ｃ1-7−アルキル、カルボキシ−Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ1-7−アルキル、モノ−又はジ−Ｃ1-7−アルキル−アミノ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルカノイル−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、及びＣ2-7−アルキニルから選択され；
Ｒ14は、アリール又はヘテロアリールであり；
ｎは、０、１又は２である）で示される］で示される新規なインドリル又はジヒドロインドリル誘導体、並びに薬剤学的に許容しうるその塩及び／又はエステルに関する。
【０００６】
式（Ｉ）の化合物は、脂質調節物質及びインスリン増感剤として有用であることが見い出された。詳細には、式（Ｉ）の化合物はＰＰＡＲ活性化剤である。
【０００７】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（Peroxisome Proliferator Activated Receptors）（ＰＰＡＲ）は、核内ホルモン受容体スーパーファミリーの構成員である。ＰＰＡＲは、遺伝子発現を調節（modulate）し、かつ多数の代謝経路を制御する、リガンド活性化転写因子である。ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδ（ＰＰＡＲβとしても知られている）、及びＰＰＡＲγの３つのサブタイプが報告されている。ＰＰＡＲδは、至るところで発現する。ＰＰＡＲαは、大体は肝臓、腎臓及び心臓において発現する。ＰＰＡＲγには少なくとも２つの主要なアイソホームが存在する。ＰＰＡＲγ１は、多くの組織において発現し、長い方のアイソホームであるＰＰＡＲγ２は、ほぼ例外なく脂肪組織で発現する。ＰＰＡＲは、ブドウ糖−及び脂質−ホメオスタシス及び代謝、エネルギー均衡、細胞分化、炎症並びに心血管系イベントを含む、種々の体内応答を調節する。
【０００８】
冠状動脈疾患の全患者の約半数は、血漿ＨＤＬコレステロールの濃度が低い。ＨＤＬのアテローム保護機能は、ほぼ２５年前に最初に脚光を浴び、そしてＨＤＬレベルに作用する遺伝子及び環境の因子の探索を促した。ＨＤＬの保護機能は、コレステロール逆輸送と呼ばれるプロセスにおけるその役割に由来する。ＨＤＬは、動脈壁のアテローム動脈硬化病変部における組織を含む末梢組織の細胞からのコレステロールの除去に介在している。次にＨＤＬは、そのコレステロールを、胆汁への変換及び排出のために肝臓及びステロール代謝臓器に送り出す。Framinghamの研究からのデータは、ＨＤＬ−Ｃレベルが、ＬＤＬ−Ｃレベルとは独立に冠状動脈疾患のリスクを予測していることを証明した。ＨＤＬ−Ｃが３５mg/dl未満の年齢２０歳以上のアメリカ人の推定年齢調整有病率は、１６％（男性）及び５．７％（女性）である。種々の処方中のナイアシンでの処置により、ＨＤＬ−Ｃの実質的上昇が現在では達成されている。しかし実質的な副作用は、このアプローチの治療可能性を限定している。
【０００９】
米国内で２型糖尿病と診断された患者１４百万人のうち９０％もの人が、過体重又は肥満であり、そして２型糖尿病患者は、高い比率でリポタンパク質が異常濃度である。総コレステロール＞２４０mg/dlの有病率は、糖尿病男性では３７％、そして女性では４４％である。ＬＤＬ−Ｃ＞１６０mg/dlに関する各比率は、それぞれ３１％及び４４％であり、そしてＨＤＬ−Ｃ＜３５mg/dlについては、それぞれ２８％及び１１％である。糖尿病は、インスリンの作用に応じた部分的障害のため、血中ブドウ糖レベルを制御する患者の能力が低下している疾患である。II型糖尿病（Ｔ２Ｄ）はまた、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）とも呼ばれ、先進国では全糖尿病患者の８０〜９０％が罹患している。Ｔ２Ｄでは、ランゲルハンス膵島がインスリンを産生し続ける。しかしインスリン作用の標的臓器、主として筋肉、肝臓及び脂肪組織は、インスリン刺激に対する激しい抵抗性を示す。身体は、非生理的に高レベルのインスリンを産生する（膵インスリン産生能力の消耗及び不足のため、疾患の後期にはついに減少する）ことにより、補償し続ける。よってＴ２Ｄは、インスリン抵抗性、異脂肪血症、高血圧、内皮機能不全及び炎症性アテローム動脈硬化を含む、多数の併存疾患を伴う心血管−メタボリック症候群である。
【００１０】
異脂肪血症及び糖尿病の一次治療は、一般に低脂肪及び低ブドウ糖食、運動並びに減量を伴う。しかしコンプライアンスはせいぜい中等度であり、疾患の進行に伴い、例えば、異脂肪血症にはスタチン類やフィブラート類のような脂質調節剤での、そしてインスリン抵抗性には血糖降下薬、例えば、スルホニル尿素又はメトホルミンでの、種々の代謝欠陥の治療が必要になる。患者を自身のインスリンに再感作させ（インスリン増感剤）、それによって血中ブドウ糖及びトリグリセリドレベルを正常まで回復させ、そして多くの場合に、外因性インスリンに対する要求を予め避けるか又は縮小する、見込みある新しい分類の薬物が最近導入されている。ピオグリタゾン（Pioglitazone）（アクトス（Actos）（登録商標））及びロシグリタゾン（rosiglitazone）（アバンディア（Avandia）（登録商標））は、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）分類のＰＰＡＲγ−アゴニストに属しており、数カ国でＮＩＤＤＭに関してこれらの分類で最初に承認されたものである。しかしこれらの化合物は、稀ではあるが重篤な肝臓毒性（トログリタゾン（troglitazone）で見られるように）を含む副作用に遭遇している。これらはまた、患者の体重を増加させる。したがって、安全性が高く副作用が低い、新しくより効果のある薬物が緊急に必要とされている。最新の研究は、ＰＰＡＲδのアゴニズムが、治療ポテンシャルの強化された化合物をもたらすという証拠を提供している、即ち、このような化合物は、現在の治療に比較してＨＤＬ−Ｃ上昇に及ぼす優れた作用、及びインスリンレベルの正常化に及ぼす追加的なプラスの作用により、脂質プロフィールを改善するはずである（Oliverら; Proc. Nat. Acad. Sci. USA 2001; 98: 5306-11）。最近の観察はまた、トリグリセリドを減少させることにおけるＰＰＡＲαの周知の役割に加えて、インスリン感作に及ぼす独立のＰＰＡＲα介在性作用が存在することを示唆している（Guerre-Milloら; J. Biol. Chem. 2000; 275: 16638-16642）。よって選択的ＰＰＡＲδアゴニスト、又は追加としてＰＰＡＲα活性を持つＰＰＡＲδアゴニストは、ＰＰＡＲγアゴニストに見られる体重増加のような副作用なしに、優れた治療効果を示すことができる。
【００１１】
本発明の新規な化合物は、ＰＰＡＲδに結合して選択的に活性化するか、又はＰＰＡＲδ及びＰＰＡＲαを同時かつ非常に効率的に共活性化するため、そして薬物動態的な性質がはるかに改善されているため、当該分野において既知の化合物よりも優れている。したがって、これらの化合物は、ＰＰＡＲγには作用せず、ＰＰＡＲδ及びＰＰＡＲα活性化の抗異脂肪血症及び抗血糖作用を併せ持つ。その結果、ＨＤＬコレステロールが上昇し、トリグリセリドが低下して（＝脂質プロフィールが改善）、血漿ブドウ糖及びインスリンが減少する（＝インスリン感作）。更に、このような化合物はまた、ＬＤＬコレステロールを低下させ、血圧を下げ、そして炎症性アテローム動脈硬化を阻止することができよう。更には、このような化合物はまた、慢性関節リウマチ、変形性関節症、及び乾癬のような炎症性疾患を治療するのに有用であろう。異脂肪血症とＴ２Ｄ症候群の組合せの多数の面が、ＰＰＡＲδ選択的アゴニスト並びにＰＰＡＲδ及びαコアゴニストによって対処されるため、これらは、当該分野において既知の化合物に比較して治療ポテンシャルが強化されていると期待される。
【００１２】
更に本発明の化合物は、既知化合物に比較して薬理学的性質の改善を示す。
【００１３】
特に断りない限り、以下の定義は、本明細書において本発明を記述するのに使用される種々の用語の意味及び範囲を例示及び定義するために述べられる。
【００１４】
単独又は他の基と組合せられた「アルキル」という用語は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、更に好ましくは１〜１０個の炭素原子の、分岐又は直鎖の一価の飽和脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。
【００１５】
単独又は他の基と組合せられた「低級アルキル」又は「Ｃ1-7−アルキル」という用語は、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子の、分岐又は直鎖の一価のアルキルラジカルを意味する。この用語は更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル及び本明細書に具体的に例示される基のようなラジカルが典型例になる。
【００１６】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
【００１７】
「フルオロ−低級アルキル」又は「フルオロ−Ｃ1-7−アルキル」という用語は、フッ素で単置換又は多置換されている低級アルキル基を意味する。フルオロ−低級アルキル基の例は、例えば、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ（ＣＦ3）2及び本明細書に具体的に例示される基である。
【００１８】
「アルコキシ」という用語は、Ｒ′がアルキルである、Ｒ′−Ｏ−基を意味する。「低級アルコキシ」又は「Ｃ1-7−アルコキシ」という用語は、Ｒ′が低級アルキルである、Ｒ′−Ｏ−基を意味する。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ及びヘキシルオキシである。好ましいのは、本明細書に具体的に例示される低級アルコキシ基である。
【００１９】
「アルキルチオ」という用語は、Ｒ′がアルキルである、Ｒ′−Ｓ−基を意味する。「低級アルキルチオ」又は「Ｃ1-7−アルキルチオ」という用語は、Ｒ′が低級アルキルである、Ｒ′−Ｓ−基を意味する。Ｃ1-7−アルキルチオ基の例は、例えば、メチルチオ又はエチルチオである。好ましいのは、本明細書に具体的に例示される低級アルキルチオ基である。
【００２０】
「モノ−又はジ−Ｃ1-7−アルキル−アミノ」という用語は、Ｃ1-7−アルキルで単置換又は二置換されている、アミノ基を意味する。モノ−Ｃ1-7−アルキル−アミノ基は、例えば、メチルアミノ又はエチルアミノを含む。「ジ−Ｃ1-7−アルキル−アミノ」という用語は、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ又はエチルメチルアミノを含む。好ましいのは、本明細書に具体的に例示されるモノ−又はジ−Ｃ1-7−アルキルアミノ基である。
【００２１】
「カルボキシ−低級アルキル」又は「カルボキシ−Ｃ1-7−アルキル」という用語は、カルボキシ基（−ＣＯＯＨ）で単置換又は多置換されている低級アルキル基を意味する。カルボキシ−低級アルキル基の例は、例えば、−ＣＨ2−ＣＯＯＨ（カルボキシメチル）、−（ＣＨ2）2−ＣＯＯＨ（カルボキシエチル）及び本明細書に具体的に例示される基である。
【００２２】
「アルカノイル」という用語は、Ｒ′がアルキルである、Ｒ′−ＣＯ−基を意味する。「低級アルカノイル」又は「Ｃ1-7−アルカノイル」という用語は、Ｒ′が低級アルキルである、Ｒ′−Ｏ−基を意味する。低級アルカノイル基の例は、例えば、エタノイル（アセチル）又はプロピオニルである。好ましいのは、本明細書に具体的に例示される低級アルコキシ基である。
【００２３】
単独又は組合せられた「低級アルケニル」又は「Ｃ2-7−アルケニル」という用語は、１つのオレフィン結合及び７個以下、好ましくは６個以下、特に好ましくは４個以下の炭素原子を含む、直鎖又は分岐の炭化水素残基を表す。アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル及びイソブテニルである。好ましい例は、２−プロペニルである。
【００２４】
単独又は組合せられた「低級アルキニル」又は「Ｃ2-7−アルキニル」という用語は、１つの三重結合及び７個以下、好ましくは６個以下、特に好ましくは４個以下の炭素原子を含む、直鎖又は分岐の炭化水素残基を表す。アルキニル基の例は、エチニル、１−プロピニル、又は２−プロピニルである。
【００２５】
「シクロアルキル」又は「Ｃ3-7−シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルのような、３〜７個の炭素原子を含む飽和炭素環基を意味する。
【００２６】
「アリール」という用語は、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）2、カルボキシ、アミノカルボニル、低級アルキル、低級フルオロアルキル、低級アルコキシ、低級フルオロアルコキシ、アリール及び／又はアリールオキシにより、単置換又は多置換（特に単置換又は二置換）されていてもよい、フェニル又はナフチル基、好ましくはフェニル基に関する。好ましい置換基は、ハロゲン、ＣＦ3、低級アルキル、及び／又は低級アルコキシである。好ましいのは、具体的に例示されるアリール基である。
【００２７】
「ヘテロアリール」という用語は、フリル、ピリジル、１，２−、１，３−及び１，４−ジアジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、又はピロリルのような、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される１、２又は３個の原子を含んでいてよい、芳香族５員又は６員環を意味する。「ヘテロアリール」という用語は更に、例えば、インドール又はキノリンのような、一方又は両方の環が、窒素、酸素又は硫黄から選択される１、２又は３個の原子を含んでよい、２個の５員又は６員環を含む、二環式芳香族基、あるいは例えば、インドリニルのような、部分水素化二環式芳香族基を意味する。ヘテロアリール基は、「アリール」という用語に関連して前述されたような置換パターンであってもよい。好ましいヘテロアリール基は、例えば、場合により上述のように、好ましくはハロゲン、ＣＦ3、低級アルキル及び／又は低級アルコキシで置換されていてもよい、チエニル及びフリルである。
【００２８】
「保護基」という用語は、例えば、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シリル、又はイミン誘導体のような、官能基の反応性を一時的にブロックするために使用される基を意味する。周知の保護基は、例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニルメチルオキシカルボニル若しくはジフェニルメチレン（アミノ基の保護に使用することができる）、又は低級アルキル−、β−トリメチルシリルエチル−及びβ−トリクロロエチル−エステル類（カルボキシ基の保護に使用することができる）である。
【００２９】
「異性体」は、同一の分子式を持つが、その原子の結合の性質若しくは配列、又はその原子の空間配置が異なる化合物である。その原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。相互に鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、そして重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」又は時に光学異性体と呼ばれる。４つの同一でない置換基に結合している炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。
【００３０】
「薬剤学的に許容しうる塩」という用語は、アルカリ塩、例えば、Ｎａ−及びＫ塩、アルカリ土類塩、例えば、Ｃａ−及びＭｇ塩、並びにアンモニウム又は置換アンモニウム塩（例えば、トリメチルアンモニウム塩など）のような、薬剤学的に許容しうる塩基との式（Ｉ）の化合物の塩を包含する。「薬剤学的に許容しうる塩」という用語はまた、このような塩に関する。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物はまた、溶媒和、例えば、水和することができる。溶媒和は、製造過程において達成することができるか、又は例えば、当初は無水の式（Ｉ）の化合物の吸湿性の帰結（水和）として起こりうる。薬剤学的に許容しうる塩という用語はまた、薬剤学的に許容しうる溶媒和物を含む。
【００３２】
「薬剤学的に許容しうるエステル」という用語は、カルボキシ基がエステルに変換されている、式（Ｉ）の化合物の誘導体を包含する。低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、モノ−又はジ−低級アルキル−アミノ−低級アルキル、モルホリノ−低級アルキル、ピロリジノ−低級アルキル、ピペリジノ−低級アルキル、ピペラジノ−低級アルキル、低級アルキル−ピペラジノ−低級アルキル及びアラルキルエステルは、適切なエステルの例である。メチル、エチル、プロピル、ブチル及びベンジルエステルは、好ましいエステルである。メチル及びエチルエステルは、特に好ましい。「薬剤学的に許容しうるエステル」という用語は更に、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無機又は有機酸（生体に対して毒性がない）により、ヒドロキシ基が対応するエステルに変換されている、式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００３３】
詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【００３４】
【化１５】
2007509996.tif 000005
【００３５】
［式中、
Ｒ1は、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ2及びＲ3は、相互に独立に、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ4及びＲ5は、相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル又はフルオロ−Ｃ1-7−アルキルであり；
Ｒ4'及びＲ5'は、一緒になって二重結合を形成するか、又はＲ4'及びＲ5'は、水素であり；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキル又はシアノであり；そして
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8のうち１つは、下記式：
【００３６】
【化１６】
2007509996.tif 000006
【００３７】
（式中、
Ｘは、Ｓ、Ｏ、又はＮＲ10であり、
Ｒ10は、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、又はフルオロ−Ｃ1-7−アルキルであり；
Ｒ11及びＲ12は、相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル又はフルオロであり；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、Ｎ又はＣ−Ｒ13であり；かつＹ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4の１つ又は２つは、Ｎであり、そして他のものは、Ｃ−Ｒ13であり；
Ｒ13は、それぞれ存在毎に相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-7−アルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルキルチオ−Ｃ1-7−アルキル、カルボキシ−Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ1-7−アルキル、モノ−又はジ−Ｃ1-7−アルキル−アミノ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルカノイル−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、及びＣ2-7−アルキニルから選択され；
Ｒ14は、アリール又はヘテロアリールであり；
ｎは、０、１又は２である）で示される］で示される化合物、並びに薬剤学的に許容しうるその塩及び／又はエステルに関する。
【００３８】
好ましくは、本発明は、式（Ｉ）：
【００３９】
【化１７】
2007509996.tif 000007
【００４０】
［式中、
Ｒ1は、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ2及びＲ3は、相互に独立に、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ4及びＲ5は、相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル又はフルオロ−Ｃ1-7−アルキルであり；
Ｒ4'及びＲ5'は、一緒になって二重結合を形成するか、又はＲ4'及びＲ5'は、水素であり；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキル又はシアノであり；そして
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8のうち１つは、下記式：
【００４１】
【化１８】
2007509996.tif 000008
【００４２】
（式中、
Ｘは、Ｓ、Ｏ、又はＮＲ10であり、
Ｒ10は、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、又はフルオロ−Ｃ1-7−アルキルであり；
Ｒ11及びＲ12は、相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル又はフルオロであり；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、Ｎ又はＣ−Ｒ13であり；かつＹ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4の１つ又は２つは、Ｎであり、そして他のものは、Ｃ−Ｒ13であり；
Ｒ13は、それぞれ存在毎に相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルキルチオ−Ｃ1-7−アルキル、カルボキシ−Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ1-7−アルキル、モノ−又はジ−Ｃ1-7−アルキル−アミノ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルカノイル−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、及びＣ2-7−アルキニルから選択され；
Ｒ14は、アリール又はヘテロアリールであり；
ｎは、０、１又は２である）で示される］で示される化合物；並びにその全てのエナンチオマー、及び薬剤学的に許容しうる塩及び／又はエステルに関する。
【００４３】
本発明の好ましい式（Ｉ）の化合物は、式（I-A）：
【００４４】
【化１９】
2007509996.tif 000009
【００４５】
［式中、
Ｘ、Ｙ1〜Ｙ4、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ4'、Ｒ5、Ｒ5'、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ14及びｎは、前記と同義であり；
Ｒ6、Ｒ8及びＲ9は、相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキル又はシアノである］で示される化合物；並びにその全てのエナンチオマー、及び薬剤学的に許容しうる塩及び／又はエステルである。
【００４６】
特に好ましいのは、Ｒ6、Ｒ8及びＲ9が水素である、式（I-A）の化合物である。
【００４７】
また好ましいのは、式（I-B）：
【００４８】
【化２０】
2007509996.tif 000010
【００４９】
［式中、
Ｘ、Ｙ1〜Ｙ4、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ4'、Ｒ5、Ｒ5'、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ14及びｎは、前記と同義であり；
Ｒ6、Ｒ7及びＲ9は、相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキル又はシアノである］で示される本発明の式（Ｉ）の化合物；並びにその全てのエナンチオマー、及び薬剤学的に許容しうる塩及び／又はエステルである。
【００５０】
特に好ましいのは、Ｒ6、Ｒ7及びＲ9が水素である、式（I-B）の化合物である。
【００５１】
更には、本発明の好ましい式（Ｉ）の化合物は、式（I-C）：
【００５２】
【化２１】
2007509996.tif 000011
【００５３】
［式中、
Ｘ、Ｙ1〜Ｙ4、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ4'、Ｒ5、Ｒ5'、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ14及びｎは、前記と同義であり；
Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキル又はシアノである］で示される化合物、並びにその全てのエナンチオマー、及び薬剤学的に許容しうる塩及び／又はエステルである。
【００５４】
更に好ましいのは、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9が水素である、式（I-C）の化合物である。
【００５５】
特に好ましいのは、Ｒ1が水素である、本発明の式（Ｉ）の化合物である。
【００５６】
本発明の更に好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ2及びＲ3が相互に独立に水素又はメチルであるものである。
【００５７】
本発明の好ましい式（Ｉ）の化合物はまた、Ｒ4'及びＲ5'が一緒になって二重結合を形成するものである。このような化合物は、式（I-D）：
【００５８】
【化２２】
2007509996.tif 000012
【００５９】
［式中、Ｒ1〜Ｒ9は、前記と同義である］で示される。
【００６０】
また好ましいのは、Ｒ4及びＲ5が水素である、本発明の式（Ｉ）の化合物である。
【００６１】
更には、ＸがＯである、本発明の式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００６２】
また好ましいのは、Ｘが、ＮＲ10であり、そしてＲ10が、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル又はフルオロ−Ｃ1-7−アルキルである、本発明の式（Ｉ）の化合物であり、そしてＲ10がＣ1-7−アルキルである、式（Ｉ）の化合物は更に好ましい。
【００６３】
更に好ましい式（Ｉ）の化合物は、ＸがＳである化合物である。
【００６４】
Ｒ11及びＲ12が水素である、本発明の式（Ｉ）の化合物もまた好ましい。
【００６５】
整数ｎは、０、１又は２である。好ましい式（Ｉ）の化合物は、ｎが０又は１であるものである。
【００６６】
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、Ｎ又はＣ−Ｒ13を表すが、ただし、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4の１つ又は２つは、Ｎであり、そして他のものは、Ｃ−Ｒ13である。Ｒ13は、それぞれ存在毎に相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルキルチオ−Ｃ1-7−アルキル、カルボキシ−Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ1-7−アルキル、モノ−又はジ−Ｃ1-7−アルキル−アミノ−Ｃ1-7−アルキル、及びＣ1-7−アルカノイル−Ｃ1-7−アルキルから選択される。
【００６７】
本発明の好ましい化合物は、例えば、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4の１つがＮであり、そして他のものがＣ−Ｒ13であるものである、即ち、ピリジル基を含む化合物を意味する。特に好ましいのは、Ｙ1がＮであり、そしてＹ2、Ｙ3及びＹ4がＣ−Ｒ13である、式（Ｉ）の化合物、例えば、下記式：
【００６８】
【化２３】
2007509996.tif 000013
【００６９】
で示される基を含む、式（Ｉ）の化合物である。
【００７０】
本発明の更に好ましい化合物は、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4の２つがＮであり、そして他のものがＣ−Ｒ13であるものである、即ち、ピラジニル基又はピリミジニル基又はピリダジニル基を含む化合物を意味する。
【００７１】
特に好ましいのは、Ｙ1及びＹ4がＮであり、そしてＹ2及びＹ3がＣ−Ｒ13である、式（Ｉ）の化合物、例えば、下記式：
【００７２】
【化２４】
2007509996.tif 000014
【００７３】
で示されるピリミジニル基を含む、式（Ｉ）の化合物である。
【００７４】
また好ましいのは、Ｙ1及びＹ3がＮであり、そしてＹ2及びＹ4がＣ−Ｒ13である、式（Ｉ）の化合物、例えば、下記式：
【００７５】
【化２５】
2007509996.tif 000015
【００７６】
で示されるピラジニル基を含む、式（Ｉ）の化合物である。
【００７７】
Ｒ13は、好ましくは独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル及びＣ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルから選択される。特に好ましいのは、少なくとも１つのＲ13基が、Ｃ1-7−アルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル又はＣ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００７８】
特に好ましいのは、Ｙ1がＮであり、そしてＹ2、Ｙ3及びＹ4がＣ−Ｒ13であるか、又はＹ1及びＹ4がＮであり、そしてＹ2及びＹ3がＣ−Ｒ13である、本発明の式（Ｉ）の化合物であり、そして少なくとも１つのＲ13基が、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル又はＣ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルである化合物が更に好ましい。
【００７９】
Ｒ14がアリールである、本発明の式（Ｉ）の化合物が好ましい。更に好ましいのは、Ｒ14が、非置換フェニル又はフェニル（Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルコキシ及びシアノから選択される１〜３個の基で置換されている）である、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ14が、ハロゲン、フルオロ−Ｃ1-7−アルコキシ又はフルオロ−Ｃ1-7−アルキルで置換されているフェニルである化合物が、特に好ましい。特に好ましいのは、Ｒ14が４−トリフルオロメチルフェニルである化合物である。また好ましいのは、Ｒ14が４−トリフルオロメトキシフェニルである化合物である。
【００８０】
本発明の特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、以下である：
｛５−［４−（２−メトキシ−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛５−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
（５−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメチル］−アミノ｝−インドール−１−イル）−酢酸；
｛６−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛６−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛６−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
（６−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸；
｛６−［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛６−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
（４−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸；
｛６−［４−（２−メトキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛６−［４−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛６−［４−（２−メトキシ−エチル）−６−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛６−［２−メチル−４−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛６−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛６−［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛６−［２−シクロプロピルメチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
（６−｛２−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸；
｛６−［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；及び
｛６−［２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸。
【００８１】
本発明の特に好ましい化合物は、以下を含む：
｛５−［４−（２−メトキシ−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
（５−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメチル］−アミノ｝−インドール−１−イル）−酢酸；
｛６−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛６−［４−（２−メトキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛６−［２−メチル−４−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛６−［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
（６−｛２−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸；
｛６−［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；及び
｛６−［２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸。
【００８２】
更に、式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に許容しうる塩及び式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に許容しうるエステルは、本発明の好ましい実施態様を個々に構成する。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、そして光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体など）、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形で存在することができる。光学活性形は、例えば、ラセミ体の分割により、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離液でのクロマトグラフィー）により入手することができる。本発明は、これら全ての形を包含する。
【００８４】
当然のことながら、本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、官能基で誘導体化することにより、インビボで親化合物に変換して戻すことができる誘導体を提供することができる。インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することができる、生理学的に許容でき、かつ代謝的に不安定な誘導体もまた、本発明の範囲に含まれる。
【００８５】
本発明の更に別の態様は、上記と同義の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、そしてこの方法は、
ａ）  式（II）：
【００８６】
【化２６】
2007509996.tif 000016
【００８７】
［式中、Ｒ4〜Ｒ9は、前記と同義である］で示される化合物を式（III）：
【００８８】
【化２７】
2007509996.tif 000017
【００８９】
［式中、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、Ｒ2及びＲ3は、前記と同義であり、そしてＲ15は、ハロゲン、トリフラート又は別の脱離基である］で示される化合物と反応させることにより、式（Ｉ）：
【００９０】
【化２８】
2007509996.tif 000018
【００９１】
［式中、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、そしてＲ2〜Ｒ9は、前記と同義である］で示される化合物を得ること、そして場合によりエステル基を加水分解することにより、Ｒ1が水素である、式（Ｉ）の化合物を得ること、あるいは
ｂ）  式（IV）：
【００９２】
【化２９】
2007509996.tif 000019
【００９３】
［式中、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、Ｒ2〜Ｒ5'は、前記と同義であり、そしてＲ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキル、及びシアノから選択され、そしてＲ6、Ｒ7又はＲ8のうち１つは、−ＯＨ、−ＳＨ又は−ＮＨＲ10（ここで、Ｒ10は、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル又はフルオロ−Ｃ1-7−アルキルである）である］で示される化合物を式（Ｖ）：
【００９４】
【化３０】
2007509996.tif 000020
【００９５】
［式中、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ14及びｎは、前記と同義であり、そしてＲ16は、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は別の脱離基である］で示される化合物と反応させることにより、式（Ｉ）：
【００９６】
【化３１】
2007509996.tif 000021
【００９７】
［式中、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、そしてＲ2〜Ｒ9は、前記と同義である］で示される化合物を得ること、そして場合によりエステル基を加水分解することにより、Ｒ1が水素である、式（Ｉ）の化合物を得ること
を特徴とする。
【００９８】
上述のように、本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防用の医薬として使用することができる。このような疾患の例は、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、高脂質及び高コレステロールレベル、特に低ＨＤＬ−コレステロール、高ＬＤＬ−コレステロール、又は高トリグリセリドレベル、アテローム動脈硬化症、メタボリック症候群（シンドロームＸ）、肥満症、高血圧、内皮機能不全、凝血促進状態、異脂肪血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患［例えば、クローン病、炎症性腸疾患、大腸炎、膵炎、肝臓の胆汁うっ滞／線維症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、乾癬及び他の皮膚障害、並びに炎症性成分を有する疾患（例えば、アルツハイマー病又は損傷した／改善可能な認知機能など）など］及び増殖性疾患（例えば、脂肪肉腫、大腸癌、前立腺癌、膵臓癌及び乳癌のような癌）である。低ＨＤＬコレステロールレベル、高ＬＤＬコレステロールレベル、高トリグリセリドレベル、及びメタボリック症候群（シンドロームＸ）の治療用医薬としての使用が好ましい。
【００９９】
したがって本発明はまた、上記と同義の化合物並びに薬剤学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含むことを特徴とする、薬剤組成物に関する。
【０１００】
更に、本発明は、治療活性物質として、特に、ＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための治療活性物質として使用するための、上記と同義の化合物に関する。このような疾患の例は、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、高脂質及び高コレステロールレベル、特に低ＨＤＬ−コレステロール、高ＬＤＬ−コレステロール、又は高トリグリセリドレベル、アテローム動脈硬化症、メタボリック症候群（シンドロームＸ）、肥満症、高血圧、内皮機能不全、凝血促進状態、異脂肪血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患（慢性関節リウマチ、変形性関節症、乾癬及び他の皮膚障害など）及び増殖性疾患である。
【０１０１】
別の実施態様において、本発明は、ＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防の方法に関し、そしてこの方法は、式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物に投与することを特徴とする。このような疾患の好ましい例は、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、高脂質及び高コレステロールレベル、特に低ＨＤＬ−コレステロール、高ＬＤＬ−コレステロール、又は高トリグリセリドレベル、アテローム動脈硬化症、メタボリック症候群（シンドロームＸ）、肥満症、高血圧、内皮機能不全、凝血促進状態、異脂肪血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患（慢性関節リウマチ、変形性関節症、乾癬及び他の皮膚障害など）及び増殖性疾患である。
【０１０２】
本発明は更に、ＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための、上記と同義の化合物の使用に関する。このような疾患の好ましい例は、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、高脂質及び高コレステロールレベル、特に低ＨＤＬ−コレステロール、高ＬＤＬ−コレステロール、又は高トリグリセリドレベル、アテローム動脈硬化症、メタボリック症候群（シンドロームＸ）、肥満症、高血圧、内皮機能不全、凝血促進状態、異脂肪血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患（慢性関節リウマチ、変形性関節症、乾癬及び他の皮膚障害など）及び増殖性疾患である。
【０１０３】
更に、本発明は、ＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための、上記と同義の化合物の使用に関する。このような疾患の好ましい例は、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、高脂質及び高コレステロールレベル、特に低ＨＤＬ−コレステロール、高ＬＤＬ−コレステロール、又は高トリグリセリドレベル、アテローム動脈硬化症、メタボリック症候群（シンドロームＸ）、肥満症、高血圧、内皮機能不全、凝血促進状態、異脂肪血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患（慢性関節リウマチ、変形性関節症、乾癬及び他の皮膚障害など）及び増殖性疾患である。このような医薬は、上記と同義の化合物を含むことを特徴とする。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物は、後述の方法により、実施例に与えられた方法により、又は類似の方法により、製造することができる。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者には知られている。出発物質は、市販されているか、あるいは後述の方法と類似の方法により、本文若しくは実施例に引用される参考文献に記述される方法により、又は当該分野において既知の方法により調製することができる。
【０１０５】
【化３２】
2007509996.tif 000022
【０１０６】
Ｘが酸素に等しい式（Ｉ）の化合物（スキーム１の化合物（７）、（８）、（１０）及び（１１））は、Ｒ8が下記式：
【０１０７】
【化３３】
2007509996.tif 000023
【０１０８】
［ここで、Ｙ1〜Ｙ4、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ14及びｎは、前記と同義である］に等しいものについて、スキーム１に図解される方法により合成することができる。
【０１０９】
同じ一連の反応は、Ｒ6及びＲ7が、下記式：
【０１１０】
【化３４】
2007509996.tif 000024
【０１１１】
に等しい、式（Ｉ）の化合物を合成するために適用することができる。
【０１１２】
６−ヒドロキシインドール（１）並びに位置異性体の４−及び５−ヒドロキシインドールは、市販されているか、既知であるか、又は当該分野において既知の方法により合成することができる。化合物（１）のヒドロキシ官能基は、文献に報告される方法により、例えば、これらを塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルによりイミダゾールの存在下で、好ましくは室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で処理することにより、保護することによって、対応するｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（２）を得ることができる（工程ａ）。Ｒ15が、例えば、塩素、臭素、トリフラート又は別の脱離基に等しくてよい、カルボン酸エステル（３）での中間体（２）のＮ−アルキル化により、インドール（４）が得られるが、この反応は、標準法；例えば、Ｋ2ＣＯ3又はＣｓ2ＣＯ3の存在下で１０℃〜溶媒の還流温度の間の温度でアセトニトリル又はアセトンのような溶媒中で、あるいは水素化ナトリウムの存在下で−１０℃〜５０℃の間の温度でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で実施することができる（工程ｂ）。エステル誘導体（３）は、市販されているか、又は当該分野において既知の方法により合成することができる。文献に報告される方法により、例えば、−１５℃〜周囲温度の間の温度でテトラヒドロフランのような溶媒中でフッ化テトラブチルアンモニウムでの処理（ただし、保護基はシリルエーテルである）により、インドール（４）を脱保護すると、ヒドロキシインドール（５）が得られる（工程ｃ）。複素環化合物（６）（スキーム５〜８に略述されるように調製）は、周知の手順によりヒドロキシインドール（５）と縮合する：Ｒ16がヒドロキシ基を表すならば、例えば、試薬としてトリフェニルホスフィン及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル−、ジイソプロピル−又はジエチル−アゾジカルボキシラートとの光延反応を介して、あるいはトリブチルホスフィン及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボキサミドを用いることにより行われる；この変換は、好ましくはトルエン、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような溶媒中で周囲温度で行われる。あるいは、Ｒ16がハロゲン化物、メシラート又はトシラート残基を表すならば、複素環化合物（６）は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン又はメチル−エチルケトンのような溶媒中で炭酸セシウム又はカリウムのような弱塩基の存在下で室温〜１４０℃の範囲の温度（好ましくは約５０℃）でヒドロキシインドール（５）と反応させることにより、エーテル化合物（７）を得ることができる（工程ｄ）。これらは、場合により標準法により、例えば、テトラヒドロフラン／エタノール／水のような極性溶媒混合物中でＬｉＯＨ又はＮａＯＨのような水酸化アルカリでの処理により、加水分解することによって、カルボン酸（８）を導くことができる（工程ｅ）。
【０１１３】
２，３−ジヒドロインドール化合物（１０）は、インドール（７）の部分還元を介して、例えば、これらを、好ましくは周囲温度で酢酸のような溶媒又は酢酸／ジクロロメタンのような溶媒混合物中でシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理することにより、合成することができる（工程ｈ）。ジヒドロインドールエステル（１０）は、場合により、工程ｅに与えられた条件下で加水分解することにより、カルボン酸（１１）を得ることができる（工程ｉ）。複素環化合物（６）（スキーム５〜８に記載されるように調製）及び／又はヒドロキシインドール（５）がキラル中心を含むならば、エステル化合物（７）及び（１０）並びにカルボン酸（８）及び（１１）は、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得られ、そしてこれらは、当該分野において周知の方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣクロマトグラフィー又は結晶化により分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、光学的に純粋なアミン類（例えば、（Ｒ）又は（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン、（Ｒ）又は（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン、ブルシン、キニン又はキニジンなど）との結晶化によりジアステレオマー塩を介して、あるいはキラル吸着剤又はキラル溶離液のいずれかを用いる特異的クロマトグラフィー法による対掌体の分離により、その対掌体に分離することができる。
【０１１４】
あるいはカルボン酸エステル（７）は、工程ｄに与えられた条件下での複素環化合物（６）とヒドロキシインドール（１）との位置選択的縮合（工程ｆ）と、これに続く、工程ｂのエステル（４）の合成について記載されたような、得られたエーテル（９）のアルキル化試薬（３）でのアルキル化（工程ｇ）を介して合成することができる。
【０１１５】
【化３５】
2007509996.tif 000025
【０１１６】
Ｘが硫黄に等しい式（Ｉ）の化合物（スキーム２の化合物（５）、（６）、（７）及び（８））は、Ｒ8が下記式：
【０１１７】
【化３６】
2007509996.tif 000026
【０１１８】
［ここで、Ｙ1〜Ｙ4、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ14及びｎは、前記と同義である］に等しいものについて、スキーム２に図解される方法により合成することができる。
【０１１９】
同じ一連の反応は、Ｒ6又はＲ7が下記式：
【０１２０】
【化３７】
2007509996.tif 000027
【０１２１】
に等しい、式（Ｉ）の化合物を合成するために適用することができる。
【０１２２】
６−メルカプトインドール（１）並びに位置異性体の４−及び５−メルカプトインドールは、既知であるか、当該分野において既知の方法により合成することができる（例えば、M. Matsumoto, N. Watanabe, Heterocycles 1987, 26, 913-916）か、又は当該分野において既知の方法により、例えば、J. Labelled Compounds & Radiopharmaceuticals 43(7), 683-691, 2000に記載される一連の３工程法と同様に、チオール官能基によるヒドロキシ基の置換を介して類似のＮ−保護ヒドロキシインドールから調製する：ｉ）芳香族ヒドロキシ基のそのトリフルオロメタンスルホナートへの変換（トリフリック無水物、トリエチルアミン、ジクロロメタン、低温、好ましくは約−３０℃で）；ii）トルエン及びテトラヒドロフランのような溶媒混合物中で６０℃〜１５０℃の間の温度範囲でのトリイソプロピルシランチオラート、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）でのこのトリフラートの処理；iii）芳香族ＳＨ残基を遊離させるための、好ましくは約０℃でのメタノール中の塩化水素でのこの硫化シリルの処理。
【０１２３】
複素環化合物（２）によるメルカプトインドール（１）のアルキル化（工程ａ）は、ヒドロキシインドール（１）と複素環化合物（６）との反応（スキーム１、工程ｆ）と同様に実施することができる。次のチオエーテル（３）と求電子体（４）との反応（工程ｂ）及び生じたエステル（５）のカルボン酸（６）（工程ｃ）への又は２，３−ジヒドロインドール誘導体（７）及び（８）（工程ｄ及びｅ）への変換は、Ｘが酸素に等しい類似化合物の合成について記載される（スキーム１、工程ｇ、ｅ、ｈ及びｉ）ように達成することができる。複素環化合物（２）（スキーム５〜８に記載されるように調製）及び／又は求電子体（４）及び／又はメルカプトインドール（１）が、キラル中心を含むならば、エステル化合物（５）及び（７）並びにカルボン酸（６）及び（８）は、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得られ、そしてこれらは、当該分野において周知の方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣクロマトグラフィー又は結晶化により分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、光学的に純粋なアミン類（例えば、（Ｒ）又は（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン、（Ｒ）又は（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン、ブルシン、キニン又はキニジンなど）との結晶化によりジアステレオマー塩を介して、あるいはキラル吸着剤又はキラル溶離液のいずれかを用いる特異的クロマトグラフィー法による対掌体の分離により、その対掌体に分離することができる。
【０１２４】
【化３８】
2007509996.tif 000028
【０１２５】
ＸがＮＲ10に等しい式（Ｉ）の化合物（スキーム３の化合物（８）、（９）、（１０）及び（１１））は、Ｒ8が下記式：
【０１２６】
【化３９】
2007509996.tif 000029
【０１２７】
［ここで、Ｙ1〜Ｙ4、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ14及びｎは、前記と同義である］に等しいものについて、スキーム３に図解される方法により合成することができる。
【０１２８】
同じ一連の反応は、Ｒ6及びＲ7が下記式：
【０１２９】
【化４０】
2007509996.tif 000030
【０１３０】
に等しい、式（Ｉ）の化合物を合成するために適用することができる。
【０１３１】
６−アミノインドール（１）並びに位置異性体の４−及び５−アミノインドールは、市販されているか、既知であるか、又は当該分野において既知の方法により、例えば、類似のヒドロキシインドールから出発して、合成することができる。場合により１個以上の保護官能基を有する、このような中間体において、芳香族ヒドロキシ基は、例えば、Tetrahedron Letters 43(42), 7617-7619 (2002)に記載される次の一連の３工程法を適用することにより、アミノ官能基によって置換することができる：ｉ）ヒドロキシインドール残基のそのトリフルオロメタンスルホナートへの変換（トリフリック無水物、２，６−ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジクロロメタン、０℃〜室温）；ii）約１２０℃の温度でシュレンク管内でベンゾフェノンイミン、ジ−パラジウム−トリス（ジベンジリデンアセトン）錯体、Ｓ−（−）−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル、炭酸セシウム、トルエンでのこのトリフラートの処理；iii）芳香族ＮＨ2残基を遊離させるための、好ましくは室温での湿ったテトラヒドロフラン中の触媒量の塩化水素での処理。この化合物（１）のアミノ官能基は、文献に記載される方法により、例えば、メタノール、テトラヒドロフラン又はジクロロメタンのような溶媒中で、好ましくは周囲温度で、場合により、例えば、トリエチルアミンのような塩基の存在下で、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルでの処理により保護することによって、インドール（２）を得ることができる（工程ａ）。中間体（２）の１位の窒素でのカルボン酸エステル（３）（ここで、Ｒ15は、例えば、塩素、臭素、トリフラート又は別の脱離基に等しくてよい）でのアルキル化によって、インドール（４）が得られるが、この反応は、標準法；例えば、Ｋ2ＣＯ3又はＣｓ2ＣＯ3の存在下で１０℃〜溶媒の還流温度の間の温度でアセトニトリル、アセトン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で実施することができる（工程ｂ）。例えば、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸又はジオキサン中の塩酸を、好ましくは０℃〜周囲温度の間の温度で用いることによる、標準条件下での保護基の脱離によって、Ｒ10が水素に等しい、アミン（５）が得られる（工程ｃ）。中間体（４）は、場合により、６位の窒素で水素化ナトリウム及び反応性アルキルハロゲン化物／メシラート又はトリフラートを用いてアルキル化することにより、化合物（６）を得ることができ（工程ｄ）、そしてこれは、工程ｃに記載されるように脱保護することにより、Ｒ10≠水素であるアミン（５）を得ることができる（工程ｅ）。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド又はテトラヒドロフラン中で、０℃〜１４０℃の範囲の温度で、好ましくは周囲温度で、水素化ナトリウム又は炭酸ナトリウム、カリウム若しくはセシウムを用いる、活性化複素環（７）（Ｒ16は、例えば、ハロゲン化物又はメタンスルホナートである）との反応によって、化合物（８）に至る（工程ｆ）。あるいは、Ｒ16＝ＯＨである複素環（７）は、ジクロロメタン中で０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物／２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンでの処理により、その場で対応するトリフラートに変換することができる��次にこのトリフラートは、ニトロメタン中で周囲温度〜６０℃の間で塩基としての２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンの存在下で、アミン（５）と反応させることにより、化合物（８）が得られる［Belostotskii, Anatoly M., Hassner, A., Tetrahedron Lett. 1994, 35(28), 5075-6からの手順による］（工程ｆ）。更に、工程ｄ及びｆは、Ｒ10≠水素である化合物（８）を合成するために交換することができ、そして工程ｆ及びｃは、Ｒ10が水素に等しい化合物（８）を合成するために交換することができる。第２級アミン（８）（Ｒ10＝Ｈ）は、周囲温度〜６５℃の間でＮａＨ2ＰＯ3及びホルムアルデヒドの水溶液で還元的にメチル化する［Loibner, H., Pruckner, A., Stuetz, A., Tetrahedron Lett. 1984, 25, 2535-2536］ことにより、Ｒ10＝Ｍｅである化合物（８）を得ることができる。次にテトラヒドロフラン／ＥｔＯＨ又は別の適切な溶媒中の水性ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨでの加水分解により、化合物（９）が遊離酸の形態で生じる（工程ｇ）。２，３−ジヒドロインドール化合物（１０）は、インドール（８）の部分還元を介して、例えば、好ましくは周囲温度で酢酸のような溶媒又は酢酸／ジクロロメタンのような溶媒混合物中で、これらをシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理することにより、合成することができる（工程ｈ）。ジヒドロインドールエステル（１０）は、場合により、工程ｇに与えられた条件下で加水分解することにより、カルボン酸（１１）を得ることができる（工程ｉ）。複素環化合物（７）（スキーム５〜８に記載されるように調製）及び／又はアミノインドール（５）がキラル中心を含むならば、エステル化合物（８）及び（１０）並びにカルボン酸（９）及び（１１）は、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得られ、そしてこれらは、当該分野において周知の方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣクロマトグラフィー又は結晶化により分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、光学的に純粋なアミン類（例えば、（Ｒ）又は（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン、（Ｒ）又は（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン、ブルシン、キニン又はキニジンなど）との結晶化によりジアステレオマー塩を介して、あるいはキラル吸着剤又はキラル溶離液のいずれかを用いる特異的クロマトグラフィー法による対掌体の分離により、その対掌体に分離することができる。
【０１３２】
６−ヒドロキシインドール（１）（スキーム１）及びＯ−保護６−ヒドロキシインドール（２）（スキーム１）並びにこれらの位置異性体の４−及び５−ヒドロキシインドール類似体は、既知であるか、又は当該分野において既知の方法により合成することができる。これら重要な中間体（スキーム４の化合物（６）及び（７））の可能な合成法の例は、（１）のＲ8がヒドロキシ又は保護ヒドロキシに等しいものについて、スキーム４に与えられる。Ｒ6又はＲ7が、ヒドロキシ又は保護基を有するヒドロキシに等しい、類似の重要な中間体は、同じ一連の反応を適用して合成することができる。
【０１３３】
【化４１】
2007509996.tif 000031
【０１３４】
インドール（１）の窒素原子への保護基の導入は、標準条件下で、例えば、好ましくは−７８℃でｎ−ブチルリチウムのような塩基での脱プロトン化、及び続いての、例えば、−７８℃〜周囲温度の間の温度でテトラヒドロフランのような溶媒中での塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルの付加により、実施することができる（工程ａ）。例えば、−７８℃〜周囲温度の間の温度でテトラヒドロフランのような溶媒中でのＮ−ブロモスクシンイミドとの反応による、保護インドール（２）のハロゲン化によって、３−ハロインドール（３）が得られる（工程ｂ）。化合物（３）は、−７８℃でテトラヒドロフランのような溶媒中での、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルリチウムとのハロゲン金属交換後に、アルキル化試薬（４）（ここで、Ｗは、塩素、臭素又はヨウ素原子である）と、好ましくはヨウ化アルキルと、−７８℃〜周囲温度の間の温度でテトラヒドロフランのような溶媒中で反応させることにより、３位に置換基を有するインドール（５）を生成することができる（工程ｃ）。構成単位（６）に至る、化合物（５）のＮ−脱保護又は同時のＮ−及びＯ−脱保護は、文献に記載される方法により、例えば、−１５℃〜周囲温度の間の温度でテトラヒドロフランのような溶媒中でフッ化テトラブチルアンモニウムでの処理（保護基が、シリルエーテル及び／又はシリル化インドールであるならば）により実施することができる（工程ｄ）。
【０１３５】
塩素、臭素又はヨウ素置換基を３位に有する、構成単位（７）は、場合によりヒドロキシ官能基に保護基を有する、インドール（１）のハロゲン化により、例えば、−１５℃〜溶媒の還流温度の間の温度で、ジクロロメタン又はクロロホルムのような溶媒中でのＮ−クロロスクシンイミドとの反応により、合成することができる（工程ｅ）。あるいは、同じハロ−インドール（７）は、工程ｄに記載されるようにインドール（３）のＮ−脱保護又はＮ−及びＯ−脱保護を介して得ることができる（工程ｆ）。
【０１３６】
化合物（２）（スキーム２）及び化合物（７）（スキーム３）と同一の複素環化合物（６）（スキーム１）は、既知であるか、又は当該分野において既知の方法により合成することができる。スキーム５〜８は、これら重要な中間体の合成のための代表例を与える。
【０１３７】
【化４２】
2007509996.tif 000032
【０１３８】
ピリジン（５）及び（６）は、ケトン（１）から合成することができる（スキーム５）。エタノールのような溶媒中のケトン（１）とパラホルムアルデヒド及びジメチルアミン塩酸塩との混合物を３７％  ＨＣｌのような酸の存在下で２〜１０時間加熱還流することにより、アミノ−ケトン（２）を得る（工程ａ）。酢酸中で還流温度で２〜８時間の化合物（２）と３−アミノ−クロトン酸エステル（３）との反応により、エステル（４）が得られる（工程ｂ）。エステル（４）は、−３０℃〜室温で３０分間〜３時間のテトラヒドロフランのような溶媒中で水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（トルエン中）で還元することにより、アルコール（５）を得ることができる（工程ｃ）。０℃〜室温で５分間〜１時間のジクロロメタン中でのアルコール（５）と塩化チオニルとの反応により、塩化物（６）に接近できる（工程ｄ）。
【０１３９】
【化４３】
2007509996.tif 000033
【０１４０】
クロロメチルピリミジン（７）及びピリミジンメタノール化合物（６）の合成法は、スキーム６に記載される。無水酢酸中で室温〜還流温度で１〜８時間の３−オキソ−エステル（１）とオルトギ酸トリエチルとの反応により、３−エトキシ−アクリル酸エステル（３）のＥ／Ｚ混合物が得られる（工程ａ）。ジケト−エステル（２）は、アセトニトリル中で炭酸セシウムの存在下でメチルトリフラートと反応させることにより、Ｏ−メチル化生成物（３）が得られ（工程ｂ）［S.W. McCombieら, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13(2003), 567-571］、よって置換エノールエーテル（３）（Ｒ13'はＨでない）が生成する。エタノール中でアルカリｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で室温でのアミジン塩酸塩（４）との反応により、エステル（５）に接近できる（工程ｃ）。エステル（５）は、−３０℃〜室温で３０分間〜３時間テトラヒドロフランのような溶媒中で、水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（トルエン中）で還元することによりアルコール（６）を得ることができる（工程ｄ）。ジクロロメタン中で０℃〜室温で５分間〜１時間のアルコール（６）と塩化チオニルとの反応により、塩化物（７）に接近できる（工程ｅ）。
【０１４１】
【化４４】
2007509996.tif 000034
【０１４２】
アルコール（４）及び塩化物（５）の一般合成法は、スキーム７に図解される。ボロン酸（１）と、６−ハロ−ピリダジン−３−カルボン酸エステル（２）、５−ハロ−ピラジン−２−カルボン酸エステル（２）、６−ハロ−ニコチン酸エステル（２）、５−ハロ−ピリジン−２−カルボン酸エステル（２）、２−ハロ−ピリミジン−５−カルボン酸エステル（２）又は５−ハロ−ピリミジン−２−カルボン酸エステル（２）との間の、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4又はＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）［（１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（II）・ＣＨ2Ｃｌ2（１：１）］の存在下で、トルエン、ジメトキシエタン、エタノール又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中での、炭酸セシウム、炭酸カリウム又はフッ化セシウムによる、室温〜９０℃で２〜８時間の鈴木カップリングにより、エステル（３）が得られる（工程ａ）。エステル（２）は、市販されているか、又は当業者には知られている方法により調製することができる。エステル（３）は、−３０℃〜室温で３０分間〜３時間テトラヒドロフランのような溶媒中で、水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（トルエン中）で還元することにより、アルコール（４）を得ることができる（工程ｂ）。ジクロロメタン中で０℃〜室温で５分間〜１時間のアルコール（４）と塩化チオニルとの反応により、塩化物（５）に接近できる（工程ｃ）。
【０１４３】
【化４５】
2007509996.tif 000035
【０１４４】
１又は２に等しい鎖長ｎを持つスキーム８のアルコール（１）は、当該分野において周知の方法により、例えば、適切な脱離基、例えば、ハロゲン化物（２）への第１級アルコール（１）の変換（工程ａ）と、これに続くシアン化物との反応によって、ニトリル（３）を生成し（工程ｂ）、そして鹸化により酸（４）にする（工程ｃ）ことによって、ｎ＋１個の炭素原子の鎖長の類似体に変換することができる。酸（４）は、例えば、テトラヒドロフラン中のジボランを用いることにより、第１級アルコール（５）（Ｒ11＝Ｈ、Ｒ12＝Ｈ）へと更に変換することができる（工程ｄ）。場合により、このようなアルコール（５）は、アルコール（１）から（５）について記載される一連の反応を反復することにより、ｎ＋１個の炭素原子の鎖長に伸長することができる。水素とは異なる置換基Ｒ11及び／又はＲ12を導入するために、シアノ中間体（３）は、エーテル又はテトラヒドロフランのような溶媒中で０℃〜溶媒の還流温度の間でアルキルグリニャール試薬のＲ11ＭｇＸと反応させることにより、対応するＲ11ＣＯ−アルキルケトン（６）を生成する（工程ｅ）か、あるいは水素化ジイソブチルアルミニウムと反応させることにより、対応するアルデヒド（６）（Ｒ11＝Ｈ）を生成することができる。エーテル又はテトラヒドロフランのような溶媒中で、アルキルリチウム試薬のＲ12Ｌｉにより化合物（６）を処理すると、アルコール（５）が得られる（工程ｆ）；テトラヒドロフラン又はエーテルのような溶媒中で水素化アルミニウムリチウムにより、あるいはエタノール又はメタノールのような溶媒中で、好ましくは−１５℃〜４０℃の温度で水素化ホウ素ナトリウムにより化合物（６）を処理すると、Ｒ12＝Ｈであるアルコール（５）が得られる（工程ｆ）。キラル中心を含む、このアルコール化合物（５）は、場合により、当該分野において周知の方法、例えば、キラルＨＰＬＣカラムでのクロマトグラフィー、又は光学的に純粋な酸での誘導体化によるエステル形成（このエステルは、従来のＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分離し、次にエナンチオマーとして純粋なアルコール（５）に変換して戻すことができる）によって、光学的に純粋な対掌体に分離することができる。スキーム８の対応する第２級アルコール（５）へのケトン（６）の還元はまた、エナンチオ選択的に行って、例えば、Coreyら（E.J. Corey, R.K. Bakshi, S. Shibata, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5551-5553）により、テトラヒドロフラン中で、好ましくは−７８℃〜周囲温度の間の温度で、ボラン−ジメチルスルフィド複合体及びキラル触媒として（Ｓ）−又は（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンで処理することにより、あるいはBrownら（P.V. Ramachandran, B. Gong, A.V. Teodorovic, H.C. Brown, Tetrahedron: Asymmetry 1994, 5, 1061-1074）により、（＋）−又は（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイル−ボラン（ＤＩＰ−Ｃｌ）で処理することにより、（Ｒ）−又は（Ｓ）−アルコール（５）を得ることができる。アルデヒド（６）（Ｒ11＝Ｈ、ｎ＝０）はまた、第１級アルコール（１）から当該分野において既知の方法により、例えば、ジクロロメタン中で、好ましくは室温〜ジクロロメタンの還流温度の間の温度でクロロクロム酸ピリジニウムで処理することにより、又は���クロロメタンのような溶媒中で、好ましくは室温で二酸化マンガンで処理することにより、合成することができる（工程ｇ）。これらのアルデヒド（６）は、好ましくは上述の条件下でのアルキル有機金属化合物との反応により、対応する第２級アルコール（５）に変換することができる。最後に、スキーム８のアルコール（５）は、例えば、トリエチルアミンのような塩基の存在下で好ましくは−２０℃〜室温の間の温度範囲でジクロロメタン中のメタンスルホニルクロリドで、又は０℃〜室温でジクロロメタン中の塩化チオニルで処理することにより、あるいはテトラヒドロフランのような溶媒中で、好ましくは室温〜溶媒の還流温度の間の温度範囲で四塩化炭素又は四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンと反応させることにより、あるいはジクロロメタン中で−３０℃〜室温の間でトリフリック無水物、２，６−ルチジン及び４−ジメチルアミノピリジンで処理することにより、式（７）の化合物に変換することができる；こうしてそれぞれメタン−スルホナート、トリフラート、塩化物又は臭化物として式（７）の化合物が得られる（工程ｈ）。
【０１４５】
式（Ｉ）の化合物の活性を求めるために、以下の試験を実施した。
【０１４６】
実施した測定法に関する基礎情報は、Nichols JSら、「ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマリガンド結合ドメインのためのシンチレーション近接アッセイの開発」, (1998) Anal. Biochem. 257: 112-119に見い出すことができる。
【０１４７】
ヒトＰＰＡＲδ及びＰＰＡＲα並びにマウスＰＰＡＲγの完全長ｃＤＮＡクローンは、それぞれヒト脂肪細胞及びマウス肝臓のｃＲＮＡから、ＲＴ−ＰＣＲにより得て、プラスミドベクター中にクローン化して、ＤＮＡ配列決定により検証した。ＰＰＡＲδ（アミノ酸１３９〜４４２）、ＰＰＡＲγ（アミノ酸１７４〜４７６）及びＰＰＡＲα（アミノ酸１６７〜４６９）のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）に融合した、グルタチオン−ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）及びＧａｌ４  ＤＮＡ結合ドメインタンパク質を産生させるために、細菌及び哺乳動物発現ベクターを作成した。これを達成するために、ＬＢＤをコードするクローン化配列の一部を、完全長クローンからＰＣＲにより増幅し、次にプラスミドベクター中にサブクローン化した。最終的なクローンは、ＤＮＡ配列解析により検証した。
【０１４８】
ＧＳＴ−ＬＢＤ融合タンパク質の誘導、発現、及び精製は、大腸菌（E. coli）株ＢＬ２１（ｐＬｙｓＳ）細胞で標準法（参考文献：Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, Ausubelら編）により実行した。
【０１４９】
放射性リガンド結合アッセイ
ＰＰＡＲδ受容体結合は、ＨＮＭ１０（５０mM  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、１０mM  ＮａＣｌ、５mM  ＭｇＣｌ2、０．１５mg/ml無脂肪酸ＢＳＡ及び１５mM  ＤＴＴ）中で検定した。各９６ウェルの反応について、５００ng当量のＧＳＴ−ＰＰＡＲδ−ＬＢＤ融合タンパク質及び放射性リガンド、例えば、２００００dpmの｛２−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル−ジトリチオメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸を、振盪により５０μlの最終容量で１０μgのＳＰＡビーズ（ファルマシア・アマーシャム（Pharmacia Amersham））に結合させた。生じたスラリーをＲＴで１時間インキュベートして、１３００ｇで２分間遠心分離した。未結合タンパク質を含む上清を除去して、受容体被覆ビーズを含む半乾燥ペレットをＨＮＭ  ５０ulに再懸濁した。放射性リガンドを加え、この反応液をＲＴで１時間インキュベートして、試験化合物の存在下で実施したシンチレーション近接カウント数を求めた。全ての結合アッセイは、９６ウェルプレートで実施し、結合リガンドの量は、オプティプレート（OptiPlates）（パッカード（Packard））を用いるパッカードのトップカウント（Packard TopCount）で測定した。用量応答曲線を、１０-10Ｍ〜１０-4Ｍの濃度の範囲内で３回繰り返して作成した。
【０１５０】
ＰＰＡＲα受容体結合は、ＴＫＥ５０（５０mM  トリス−ＨＣｌ、ｐＨ８、５０mM  ＫＣｌ、２mM  ＥＤＴＡ、０．１mg/ml無脂肪酸ＢＳＡ及び１０mM  ＤＴＴ）中で検定した。各９６ウェルの反応について、１４０ng当量のＧＳＴ−ＰＰＡＲα−ＬＢＤ融合タンパク質を、振盪により５０μlの最終容量で１０μgのＳＰＡビーズ（ファルマシア・アマーシャム）に結合させた。生じたスラリーをＲＴで１時間インキュベートして、１３００ｇで２分間遠心分離した。未結合タンパク質を含む上清を除去して、受容体被覆ビーズを含む半乾燥ペレットをＴＫＥ  ５０μlに再溶解した。放射性リガンド結合のために、例えば、５０ul中の１００００dpmの２（Ｓ）−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−｛４−［１，１−ジトリチオ−２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸又は２，３−ジトリチオ−２（Ｓ）−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸を加え、この反応液をＲＴで１時間インキュベートして、シンチレーション近接カウントを行った。全ての結合アッセイは、９６ウェルプレートで実施し、結合リガンドの量は、オプティプレート（パッカード）を用いるパッカードのトップカウントで測定した。非特異結合は、１０-4Ｍの非標識化合物の存在下で求めた。用量応答曲線を、１０-10Ｍ〜１０-4Ｍの濃度の範囲内で３回繰り返して作成した。
【０１５１】
ＰＰＡＲγ受容体結合は、ＴＫＥ５０（５０mM  トリス−ＨＣｌ、ｐＨ８、５０mM  ＫＣｌ、２mM  ＥＤＴＡ、０．１mg/ml無脂肪酸ＢＳＡ及び１０mM  ＤＴＴ）中で検定した。各９６ウェルの反応について、１４０ng当量のＧＳＴ−ＰＰＡＲγ−ＬＢＤ融合タンパク質を、振盪により５０ulの最終容量で１０μgのＳＰＡビーズ（ファルマシア・アマーシャム）に結合させた。生じたスラリーをＲＴで１時間インキュベートして、１３００ｇで２分間遠心分離した。未結合タンパク質を含む上清を除去して、受容体被覆ビーズを含む半乾燥ペレットをＴＫＥ  ５０ulに再溶解した。放射性リガンド結合のために、例えば、５０μl中の１００００dpmの２（Ｓ）−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−｛４−［１，１−ジトリチオ−２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸を加え、この反応液をＲＴで１時間インキュベートして、シンチレーション近接カウントを行った。全ての結合アッセイは、９６ウェルプレートで実施し、結合リガンドの量は、オプティプレート（パッカード）を用いるパッカードのトップカウントで測定した。非特異結合は、１０-4Ｍの非標識化合物の存在下で求めた。用量応答曲線を、１０-10Ｍ〜１０-4Ｍの濃度の範囲内で３回繰り返して作成した。
【０１５２】
ルシフェラーゼ転写レポーター遺伝子アッセイ
ベビーハムスター腎細胞（ＢＨＫ２１  ＡＴＣＣ  ＣＣＬ１０）を、１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ培地で３７℃で９５％  Ｏ2：５％  ＣＯ2雰囲気で増殖させた。細胞は６ウェルプレートに１０5細胞／ウェルの密度で接種して、次にｐＦＡ−ＰＰＡＲδ−ＬＢＤ、ｐＦＡ−ＰＰＡＲγ−ＬＢＤ又はｐＦＡ−ＰＰＡＲα−ＬＢＤ発現プラスミドのいずれか＋レポータープラスミドでバッチ式にトランスフェクトした。トランスフェクションは、フュージーン（Fugene）６試薬（ロシュ・モレキュラー・バイオケミカルズ（Roche Molecular Biochemicals））で提唱プロトコールにより達成した。トランスフェクションの６時間後、トリプシン処理により細胞を回収し、９６ウェルプレートに１０4細胞／ウェルの密度で接種した。細胞の接着のための２４時間後、培地を除去して、試験物質又は対照リガンドを含む、１００ulのフェノールレッド不含培地で置換した（最終ＤＭＳＯ濃度：０．１％）。物質と一緒の２４時間の細胞のインキュベーション後、５０μlの上清を捨てて、次に細胞を溶解してルシフェラーゼ反応を開始させるために、５０μlのルシフェラーゼ一定光試薬（Luciferase Constant-Light Reagent）（ロシュ・モレキュラー・バイオケミカルズ）を加えた。パッカードのトップカウントでルシフェラーゼのルミネセンスを測定した。試験物質の存在下での転写活性化は、物質の非存在下でインキュベートした細胞の活性化の倍率として表した。ＸＬフィット（XLfit）プログラム（ＩＤビジネス・ソリューションズ社（ID Business Solutions Ltd.）、英国）を用いてＥＣ50値を算出した。
【０１５３】
本発明の化合物の遊離酸（Ｒ1は水素である）は、ＰＰＡＲδに対して０．５nM〜１０μM、好ましくは１nM〜１００nMのＩＣ50値を、そしてＰＰＡＲαに対して１nM〜１０μM、好ましくは１０nM〜５μMのＩＣ50値を示す。Ｒ1が水素でない化合物は、インビボでＲ1が水素である化合物に変換される。以下の表は、本発明の幾つかの選択化合物に関する測定値を示す。
【０１５４】
【表１】
2007509996.tif 000036
【０１５５】
式（Ｉ）の化合物並びにその薬剤学的に許容しうる塩及びエステルは、例えば、経腸、非経口又は局所投与用の製剤の形で、医薬として使用することができる。これらは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、例えば、経口的に、例えば、坐剤の剤形で直腸内に、例えば、注射液又は輸液の剤形で非経口的に、あるいは例えば、軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で局所的に投与することができる。
【０１５６】
本製剤の製造は、当業者が精通しているやり方で、式（Ｉ）の記載化合物及びその薬剤学的に許容しうるものを、適切な非毒性の不活性な治療適合性の固体又は液体担体物質、及び必要であれば通常の製剤補助剤と一緒にガレヌス製剤の投与剤形にすることによって達成することができる。
【０１５７】
適切な担体物質は、無機担体物質だけでなく、有機担体物質もある。よって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体物質として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適した担体物質は、例えば、植物油、ロウ、脂肪並びに半固体及び液体ポリオールがある（しかし、活性成分の性質によっては、軟ゼラチンカプセル剤の場合に担体は必要でない）。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体物質は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射液に適した担体物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適した担体物質は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液体又は液体ポリオールである。局所製剤に適した担体物質は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【０１５８】
通常の安定剤、保存料、湿潤剤及び乳化剤、粘稠度改善剤、香味改善剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、可溶化剤、着色料及びマスキング剤並びに酸化防止剤が、製剤補助剤として考慮される。
【０１５９】
式（Ｉ）の化合物の用量は、制御すべき疾患、患者の年齢及び個々の症状並びに投与の様式に応じて、広い限界内で変化させることができ、そして当然ながら、各特定の症例における個々の要求に合わせられよう。成人患者には、約１mg〜約１０００mg、特に約１mg〜約１００mgの１日用量が考慮される。用量に応じて、１日用量を幾つかの投薬単位に分けて投与することが便利である。
【０１６０】
本製剤は、好都合には約０．１〜５００mg、好ましくは０．５〜１００mgの式（Ｉ）の化合物を含む。
【０１６１】
以下の実施例は、本発明を更に詳細に説明するためにある。しかしこれらは、その範囲を何ら限定するものではない。
【０１６２】
実施例
略語：
ＡｃＯＥｔ＝酢酸エチル、ＡｃＯＨ＝酢酸、ＤＩＢＡＬＨ＝水素化ジイソブチルアルミニウム、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＥｔＯＨ＝エタノール、ｅｑ．＝当量、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ｍｉｎ．＝分、ｍｐ．＝融点、ｑｕａｎｔ．＝定量、ＲＴ＝室温、ｓａｔ．＝飽和、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【０１６３】
実施例１
｛５−［４−（２−メトキシ−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
ａ］  ５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール
ＤＭＦ ５０ml中の５−ヒドロキシ−インドール５ｇ（３７．５５mmol）、tert−ブチルジメチルシリルクロリド６．１３ｇ（３９．４mmol）及びイミダゾール５．３７ｇ（６８．１mmol）の溶液を室温で２０時間撹拌した。反応混合物をエーテルに取り、１Ｎ ＨＣｌ及び水で洗浄し、次にエーテル溶液を減圧下で濃縮して、明澄な５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール ９．４ｇ（定量）を得た。
ＭＳ：２４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
ｂ］  ［５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−インドール−１−イル］−酢酸エチルエステル
ＤＭＦ １４０ml中の５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール９．２ｇ（３７．１８mmol）及びブロモ酢酸エチル４．７９ml（４０．９mmol）の溶液に炭酸セシウム３６．３５ｇ（１１１．５mmol）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、エーテルに取り、次に１Ｎ ＨＣｌ及び水で洗浄した。エーテル相を減圧下で濃縮して、ほとんど純粋な［５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−インドール−１−イル］−酢酸エチルエステル １２．９３ｇ（定量）を得た。
ＭＳ：３３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６５】
ｃ］  （５−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル
ＴＨＦ １３０ml中の［５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−インドール−１−イル］−酢酸エチルエステル１２．９ｇ（３８．７mmol）の氷冷溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム水和物１２．４５ｇ（３８．７mmol）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、エーテルに取り、１Ｎ ＨＣｌ及び水で洗浄した。溶媒を減圧下で留去して、純粋な（５−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル ７．０７ｇ（８３％）を得た。
ＭＳ：２２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
ｄ］  ２−［１−エトキシ−メタ−（Ｅ，Ｚ）−イリデン］−５−メトキシ−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル
無水酢酸５０ml中の５−メトキシ−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル５．５ｇ（３４．３３mmol）及びオルトギ酸トリエチル１１．４２ml（６８．６７mmol）の溶液を１５０℃で５時間還流した。反応混合物を減圧下９０℃で濃縮して、純粋な２−［１−エトキシ−メタ−（Ｅ，Ｚ）−イリデン］−５−メトキシ−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル ７．５ｇを得た。
ＭＳ：２３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６７】
ｅ］  ４−（２−メトキシ−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
エタノール５０ml中の４−トリフルオロメチル−ベンズアミジンＨＣｌ ６．０２ｇ（２３．１mmol）の溶液にナトリウムtert−ブトキシド２．２９ｇ（２３．１mmol）及び２−［１−エトキシ−メタ−（Ｅ，Ｚ）−イリデン］−５−メトキシ−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル５ｇ（２３．１mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩、還流温度で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をエーテルに取り、１Ｎ ＨＣｌ及び水で洗浄した。粗生成物をＡｃＯＥｔ／ヘプタン  １：３を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、純粋な４−（２−メトキシ−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル ５．９ｇを得た。
ＭＳ：３５５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】
ｆ］  ［４−（２−メトキシ−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−メタノール
ＴＨＦ ６０ml中の４−（２−メトキシ−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル４ｇ（１１．２９mmol）のドライアイス冷却溶液に、トルエン中の１．２Ｍ ＤＩＢＡＬＨ溶液２８．２２ml（３３．８７mmol）を−７０℃で滴下した。反応混合物を−７０℃で１時間撹拌し、次に反応温度を室温に上昇させ、反応物をさらに２時間室温で撹拌した。反応溶液に１Ｎ ＨＣｌ １００mlを滴下により加えた後、それをエーテルと水に分配し、減圧下でエーテル溶液を濃縮した後、純粋な［４−（２−メトキシ−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−メタノール ３．５８ｇを得た。
ＭＳ：３１３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６９】
ｇ］  ５−クロロメチル−４−（２−メトキシ−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン
ジクロロメタン３０ml中の［４−（２−メトキシ−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−メタノール３．２３ｇ（１０．３４mmol）及びチオニルクロリド０．７８８ml（１０．８６mmol）の溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物をエーテルに取り、重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄した。エーテル相を減圧下で濃縮して、純粋な５−クロロメチル−４−（２−メトキシ−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン ３．４２ｇを得た。
【０１７０】
ｈ］  ｛５−［４−（２−メトキシ−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
ＤＭＦ ５ml中の５−クロロメチル−４−（２−メトキシ−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン３００mg（０．９１mmol）及び（５−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル１９９mg（０．９１mmol）の溶液に炭酸セシウム４４３mg（１３６mmol）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次にエーテルに取り、１Ｎ ＨＣｌ及び水で洗浄した。粗生成物をＡｃＯＥｔ／ヘプタン  １：４を用いてクロマトグラフィーにより精製して、純粋な｛５−［４−（２−メトキシ−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステル １５２mgを得た。
ＭＳ：５１４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】
ｉ］  ｛５−［４−（２−メトキシ−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ−インドール−１−イル｝−酢酸
ＴＨＦ １．５ml中の｛５−［４−（２−メトキシ−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステル１４７mg（０．２９mmol）及び１Ｎ 水酸化リチウム溶液０．９mlの溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をエーテル、１Ｎ ＨＣｌ及び水に分配した。残渣をエーテル／ヘプタン  １：９に懸濁し、生じた結晶を濾取して、純粋な｛５−［４−（２−メトキシ−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸 １１８mgを得た。
ＭＳ：４８４．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０１７２】
実施例２
｛５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
ａ］  ２−［１−エトキシ−メタ−（Ｅ，Ｚ）−イリデン］−３−オキソ−酪酸エチルエステル
無水酢酸８０ml中の３−オキソ−酪酸エチルエステル５ｇ（３８．４２mmol）、オルトギ酸トリエチル１２．７８ml（７６．８４mmol）の溶液を１５０℃で２．５時間沸騰した。反応混合物を減圧下９０℃で濃縮して、ほとんど純粋な２−［１−エトキシ−メタ−（Ｅ，Ｚ）−イリデン］−３−オキソ−酪酸エチルエステル ６．８４ｇを得た。
ＭＳ：１８６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
ｂ］  ４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
エタノール３０ml中の４−トリフルオロメチル−ベンズアミジンＨＣｌ ２ｇ（７．６７mmol）の溶液に、ナトリウムtert−ブトキシド０．７６ｇ（７．６７mmol）及び２−［１−エトキシ−メタ−（Ｅ，Ｚ）−イリデン］−３−オキソ−酪酸エチルエステル１．４３ｇ（７．６７mmol）を加えた。反応物を室温で一晩、還流下で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をエーテルに取り、１Ｎ ＨＣｌ及び水で洗浄した。粗生成物をＡｃＯＥｔ／ヘプタン  １：３を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、純粋な４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル １．７ｇを得た。
ＭＳ：３１１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７４】
ｃ］  ［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−メタノール
ＴＨＦ ２０ml中の４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル１．６６ｇ（５．３５mmol）のドライアイス冷却溶液に、トルエン中の１．２Ｍ ＤＩＢＡＬＨ溶液 １２．３５ml（１６．０５mmol）を−７０℃で滴下した。反応混合物を−７０℃で１時間撹拌し、室温に達した後、反応物をこの温度で更に２時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ ５０mlの溶液を滴下により加え、次に反応混合物をエーテルと水に分配した。エーテル溶液を減圧下で濃縮して、純粋な［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−メタノール １．４２ｇを得た。
ＭＳ：２６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７５】
ｄ］  ５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン
ジクロロメタン３０ml中の［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−メタノール１．３３ｇ（４．９６mmol）及びチオニルクロリド０．７２ml（９．９２mmol）の溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン １．４４ｇを得た。
ＭＳ：２８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
ｅ］  ｛５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
ＤＭＦ ３ml中の５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン３００mg（０．９４mmol）及び（５−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル２０６mg（０．９４mmol）（実施例１ｃ］）の溶液に炭酸セシウム３７５mg（１．１５mmol）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次にエーテルと水に分配した。粗生成物をＡｃＯＥｔ／ヘプタン  １．２を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、純粋な｛５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステル １９４mgを得た。
ＭＳ：４７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７７】
ｆ］  ｛５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステル１７５mg（０．３７mmol）及び１Ｎ 水酸化リチウム溶液０．７５mlを、ＴＨＦ ２ml中で室温にて２時間撹拌した。反応混合物をエーテルに取り、１Ｎ ＨＣｌ及び水で洗浄した。粗生成物をエーテル／ヘプタン  １：１９に懸濁し、生じた結晶を濾取して、純粋な｛５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸 １３５mgを得た。
ＭＳ：４４０．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１７８】
実施例３
｛５−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
ａ］  （Ｅ，Ｚ）−２−シクロプロパンカルボニル−３−エトキシ−アクリル酸メチルエステル
無水酢酸１００ml中の３−シクロプロピル−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル１０ｇ（７０．３４mmol）、オルトギ酸トリエチル２３．４ml（１４０．６８mmol）の溶液を１５０℃で５時間還流した。反応混合物を減圧下９５℃で濃縮して、粗（Ｅ，Ｚ）−２−シクロプロパンカルボニル−３−エトキシ−アクリル酸メチルエステル １４．３５ｇを得た。
ＭＳ：１９９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
ｂ］  ４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
エタノール５０ml中の４−トリフルオロメチル−ベンズアミジンＨＣｌ ４．７４ｇ（１８．１９mmol）の溶液にナトリウムtert−ブトキシド１．８２ｇ（１８．１９mmol）を加えた。２分後、粗（Ｅ，Ｚ）−２−シクロプロパンカルボニル−３−エトキシ−アクリル酸メチルエステル３．６１ｇを加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。エタノールを減圧下で除去し、残渣をエーテルに取り、１Ｎ ＨＣｌ及び水で洗浄した。エーテル溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物をＡｃＯＥｔ／ヘプタン  １：３を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、純粋な４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル ４．２５ｇを得た。
ＭＳ：３３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８０】
ｃ］  ［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−メタノール
１０分以内にトルエン中の１．２Ｍ ＤＩＢＡＬＨ溶液３１．６ml（３７．９mmol）を、ＴＨＦ ５０ml中の４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル４．２５ｇ（１２．６４mmol）のドライアイス冷却（−５０℃）溶液に滴下により加えた。反応混合物を−５０℃で３０分間撹拌し、温度を室温に上げさせた後、室温で１時間撹拌した。反応混合物をエーテルに取り、１Ｎ ＨＣｌ及び水で洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、純粋な［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−メタノール ３．７２ｇを得た。
ＭＳ：２９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
ｄ］  ５−クロロメチル−４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン
ジクロロメタン２０ml中の［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−メタノール１．９ｇ（６．４５６mmol）及びチオニルクロリド０．５１５ml（７．１mmol）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をエーテルに取り、重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄した。エーテル相を減圧下で濃縮して、純粋な５−クロロメチル−４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン １．９７ｇを得た。
ＭＳ：３１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
ｅ］  ｛５−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
実施例１ｈ］に記載の手順と同様にして、５−クロロメチル−４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジンを（５−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（実施例１ｃ］）と炭酸セシウムの存在下で反応させ、｛５−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステルを得、続いてそれを実施例１ｉ］に記載の手順と同様にして水酸化リチウムで処理して、｛５−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸を得た。
ＭＳ：４６８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
実施例４
（５−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメチル］−アミノ｝−インドール−１−イル）−酢酸
ａ］  （１Ｈ−インドール−５−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン（２０ml）中の５−アミノインドール（２ｇ、１５．２mmol）及びジ−tert−ブチルジカルボナート（３．４９ｇ、１５．２mmol）の溶液を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗（１Ｈ−インドール−５−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３．４７ｇ）を得て、これを更に精製しないで次の工程に使用した。
ＭＳ：２５０．３（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１８４】
ｂ］  （５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル
炭酸セシウム（７．１７ｇ、２２mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ml）中の１Ｈ−インドール−５−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３．３９ｇ、１４．６mmol）及びブロモ−酢酸エチルエステル（２．３８ml、２０．３mmol）の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、ジエチルエーテルに取り、１Ｎ ＨＣｌ及び水で洗浄した。粗生成物をＡｃＯＥｔ／ヘプタン  １：３を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（１．６ｇ、５．０３mmol、３４％）を得た。
ＭＳ：３１９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
ｃ］  ［５−（tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−インドール−１−イル］−酢酸メチルエステル及び［５−（tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−インドール−１−イル］−酢酸エチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の（５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（１．６ｇ、５．０３mmol）及びヨウ化メチル（０．４１ml、６．５３mmol）の氷冷却溶液に水素化ナトリウム（油中５５％、２４１mg、５．５２mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。ヨウ化メチルの２つ目の部分（０．４１ml、６．５３mmol）及び水素化ナトリウム（油中５５％、２４１mg、５．５２mmol）を加えた。反応混合物を更に４時間撹拌し、ジエチルエーテルに取り、水で洗浄した。エーテル相を減圧下で濃縮して、［５−（tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−インドール−１−イル］−酢酸メチルエステル及びエチルエステルの約１：１混合物（１．７ｇ）を得た。
ＭＳ：３１９．３（Ｍ＋Ｈ）＋、３３３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８６】
ｄ］  （５−メチルアミノ−インドール−１−イル）−酢酸メチルエステルＨＣｌ−塩及び（５−メチルアミノ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルＨＣｌ−塩
ジオキサン中の［５−（tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−インドール−１−イル］−酢酸メチルエステル及びエチルエステルの約１：１混合物（１．７ｇ）及び４Ｎ ＨＣｌ（１０ml）の溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、真空下で乾燥し、（５−メチルアミノ−インドール−１−イル）−酢酸メチルエステル及びエチルエステルの混合物をそれらのＨＣｌ塩（１．２９ｇ）として、褐色の泡状物として得た。
ＭＳ：２１９．３（Ｍ＋Ｈ）＋、２３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８７】
ｅ］  （５−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメチル］−アミノ｝−インドール−１−イル）−酢酸メチルエステル
ＤＭＦ ４ml中の５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン３２０mg（１．１２mmol）及び（５−メチルアミノ−インドール−１−イル）−酢酸メチルエステル及びエチルエステルＨＣｌ塩３００mg（１．１２mmol）の溶液に、水素化ナトリウム１０７mg（２．２mmol）（油中５５％）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に１０％硫酸水素カリウム溶液と水に分配した。粗生成物をＡｃＯＥｔ／ヘプタン  １．２を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、純粋な（５−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメチル］−アミノ｝−インドール−１−イル）−酢酸メチルエステル ７０mgを得た。
ＭＳ：４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
ｆ］  （５−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメチル］−アミノ｝−インドール−１−イル）−酢酸
（５−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメチル］−アミノ｝−インドール−１−イル）−酢酸メチルエステル７０mg（０．１５mmol）及び１Ｎ 水酸化リチウム溶液０．３mlをＴＨＦ ０．５ml中で室温にて２時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ ＨＣｌ ０．６mlを加え、次に混合物をＡｃＯＥｔに取り、水で洗浄した。粗生成物をエーテル／ヘプタン  １：１９に懸濁した。生じた結晶を濾取して、純粋な（５−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメチル］−アミノ｝−インドール−１−イル）−酢酸４７mgを得た。
ＭＳ：４５３．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０１８９】
実施例５
｛６−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
ａ］  ［６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−インドール−１−イル］−酢酸tert−ブチルエステル
実施例１ｂ］に記載の手順と同様にして、６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドールをブロモ−酢酸tert−ブチルエステルと炭酸セシウムの存在下で反応させて、［６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−インドール−１−イル］−酢酸tert−ブチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：３６２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
ｂ］  （６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸tert−ブチルエステル
実施例１ｃ］に記載の手順と同様にして、［６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−インドール−１−イル］−酢酸tert−ブチルエステルをフッ化テトラブチルアンモニウム水和物で処理して、（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸tert−ブチルエステルを黄色を帯びた油状物として得た。
ＭＳ：２６５．５（Ｍ＋ＮＨ４）＋、２４８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
ｃ］  ３−ジメチルアミノ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オンヒドロクロリド
４−（トリフルオロメチル）アセトフェノン（４．９７ｇ、２６．４mmol）、パラホルムアルデヒド（１．５８６ｇ、２当量）、ジメチルアミンヒドロクロリド（３．２３ｇ、１．５当量）をＥｔＯＨ ７mlと一緒に混合し、３７％ ＨＣｌ ０．０８mlで処理し、５時間加熱還流した。周囲温度に冷却し、濾過し、微量の冷ＥｔＯＨで洗浄して、標記化合物４．５９ｇを白色の結晶として得た、融点１２８〜１４２℃（分解）。
ＭＳ：２４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
ｄ］  ２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル
上記で調製した３−ジメチルアミノ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オンヒドロクロリド４．５９ｇ（１６．３mmol）及び３−アミノクロトン酸メチルエステル１．８６ｇ（１．０当量）をＡｃＯＨ ５０mlに溶解し、４時間加熱還流した。冷却後、溶媒の大部分を真空下で留去し、残渣をＡｃＯＥｔに溶解し、水及びブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８／２）に付して、最終的に標記化合物２．４０ｇを明黄色のロウ状固体として得た。
ＭＳ：２９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
ｅ］  ［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メタノール
無水ＴＨＦ ７ml中の２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル１．０ｇ（３．３９mmol）を０℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液７．０６ml（トルエン中１．２Ｍ、２．５当量）と１時間反応させた。氷／ＮＨ４Ｃｌで注意深くクエンチし、ＡｃＯＥｔで二重に抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去すると粗生成物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝７／３）により精製して、標記化合物０．８７５ｇをオフホワイトの固体として得た、融点７６〜７８℃。
ＭＳ：２６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
ｆ］  ｛６−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（４ml）中の（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸tert−ブチルエステル（７０mg、０．２８mmol）、［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メタノール（７６mg、０．２８mmol）及びトリブチルホスフィン（１１０μl、０．４２mmol）の氷冷溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボキシアミド（７３mg、０．４２mmol）をアルゴン雰囲気下で加えた。冷却浴を取り外し、撹拌を１４時間続けた。セライトで濾過し、減圧下で溶媒を留去して黄色の油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物１０５mg（０．２１mmol、７５％）を白色の結晶として得た。
ＭＳ：４９７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
ｇ］  ｛６−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
ＴＨＦ／メタノール  ２／１（３ml）中の｛６−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸tert−ブチルエステル（２０mg、０．０４μmol）の溶液に１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（１ml）を加えた。反応混合物を周囲温度で１４時間撹拌し、氷冷却下で１Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いて中和し、減圧下で濃縮した。残渣を１Ｎ ＨＣｌ／氷水  １／１及び酢酸エチルに溶解し、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を氷水／ブライン  １／１で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で留去して、標記化合物（１８mg、０．０４μmol、定量）を白色の固体として得た。
ＭＳ：４３９．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０１９６】
実施例６
｛６−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−酢酸
ａ］  ［６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−インドール−１−イル］−酢酸エチルエステル
アルゴン雰囲気下でＤＭＦ（１０ml）中の６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール（１ｇ、４．０４mmol）及び炭酸セシウム（１．４５ｇ、４．４５mmol）の氷冷溶液に、ブロモ−酢酸エチルエステル（４９０μl、４．４５mmol）を加えた。混合物を室温に自然に温め、１４時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ／氷水  １／１中に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物１．２ｇ（３．６mmol、８９％）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：３３４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
ｂ］  （６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル
ＴＨＦ（１１．５ml）中の［６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−インドール−１−イル］−酢酸エチルエステル（１．１５ｇ、３．４５mmol）の氷冷溶液に、ＴＨＦ（３．４５ml、３．４５mmol）中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液を１５分以内に加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ／氷水  １／１中に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブライン／氷水  １／１で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物５９０mg（２．７mmol、７８％）を無色の結晶として得た。
ＭＳ：２１９．０（Ｍ）＋、１４６．０．
【０１９８】
ｃ］  ｛６−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
実施例５ｆ］に記載の手順と同様にして、（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルを［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メタノール（実施例５ｅ］）とトリブチルホスフィン及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボキシアミドの存在下で反応させて、｛６−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステルを無色の結晶として得た。
ＭＳ：４９７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
ｄ］  ｛６−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
酢酸（０．５ml）中の｛６−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステル（１７mg、０．０３６μmol）の１０℃冷却溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１４mg、０．２２μmol）を加えた。反応混合物を周囲温度に自然に温め、４時間撹拌し、氷水／ブライン／ＡｃＯＥｔ  １／１／２中に注ぎ入れた。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液／ブライン  １／１及びブライン／氷水  １／１で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物１７mg（０．０３６μmol、定量）を無色の結晶として得た。
ＭＳ：４７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
ｅ］  ｛６−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−酢酸
実施例５ｇ］に記載の手順と同様にして、｛６−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理して、｛６−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−酢酸を無色の結晶として得た。
ＭＳ：４４３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
実施例７
｛６−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
ａ］  ｛６−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（実施例６ｂ］；５０mg、０．２３μmol）、５−クロロメチル−４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン（実施例３ｄ］；７８mg、０．２５μmol）、炭酸セシウム（８２mg、０．２５μmol）及び微量のヨウ化カリウムの混合物をアセトン（５ml）に懸濁した。懸濁液を周囲温度で７２時間撹拌し、溶媒を減圧下で留去し、残渣を１Ｎ ＨＣｌ／氷水  １／１及び酢酸エチルに溶解した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブライン／氷水  １／１で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物７１mg（０．１４μmol、６３％）を無色の結晶として得た。
ＭＳ：４９６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
ｂ］  ｛６−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
実施例５ｇ］に記載の手順と同様にして、｛６−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理して、｛６−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸を無色の結晶として得た。
ＭＳ：４６６．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０２０３】
実施例８
（６−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸
ａ］  ３−クロロメチル−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン
ジクロロメタン（１００ml）中の［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メタノール（２６．７ｇ；１００mmol；実施例５ｅ］）の懸濁液に、チオニルクロリド１０．９ml（１５０mmol）を０．５時間以内に０℃で加えた。撹拌を周囲温度で１時間続けた。その後、氷水を加え、混合物を激しく撹拌した。次に、層を分離し、水相をジクロロメタン１００mlで抽出した。合わせた有機相を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。留去した後、３−クロロメチル−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン ２７．９ｇ（９７．６％）を明褐色の固体として得た。
ＭＳ：２８５．０（Ｍ）＋。
【０２０４】
ｂ］  ［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アセトニトリル
３−クロロメチル−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン（９５．２mmol）２７．２ｇをジメチルスルホキシド１００mlに溶解し；シアン化ナトリウム５．９ｇ（１２０mmol）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、反応混合物を氷と水の混合物中に注ぎ入れ、続いてtert−ブチルメチルエーテル４００mlの３つの部分で抽出した。合わせた有機相を水で、次にブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アセトニトリル ２５．２ｇ（理論値の９５．８％）を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ：２７６．１（Ｍ）＋。
【０２０５】
ｃ］  ［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−酢酸
上記で調製した［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アセトニトリル２５ｇ（９０mmol）、水酸化ナトリウム２０ｇ（５００mmol）、水６０ml及びプロパノール２５０mlの混合物を１００℃で激しく撹拌した。加水分解を２時間後に完了した。次に反応混合物を蒸発乾固し、残渣を水７０mlに溶解した；次に、冷８Ｎ ＨＣｌ水溶液６０mlを加え、化合物を酢酸エチル２５０mlの３つの部分で抽出した；合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−酢酸 ２５．１ｇ（９３．９％）を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ：２９６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
ｄ］  ［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル
メタノール２５ml中の［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−酢酸２．５５ｇ（８．６３mmol）の溶液を−１０℃に冷却した；チオニルクロリド１．８８ml（２５．９mmol）を加えた。次に、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。続いて、溶液を氷水で撹拌し、次にtert−ブチルメチルエーテル５０mlの３つの部分で抽出した。合わせた有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、標記化合物２．６ｇ（９７．３％）を明褐色の固体として得た。
ＭＳ：３０９．１（Ｍ）＋。
【０２０７】
ｅ］  ２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エタノール
無水テトラヒドロフラン１５ml中の［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル２．６ｇ（８．４０mmol）を、テトラヒドロフラン５ml中の水素化アルミニウムリチウム０．３８ｇ（１０mmol）の撹拌懸濁液にアルゴン雰囲気下で１５分以内に加えた。反応は発熱性であった。続いて、混合物を室温で１時間撹拌した。次に、酢酸エチル１mlを反応混合物に滴下し、続いて水を一滴ずつ、アルゴン下、ガスの発生が停止するまで撹拌及び冷却しながら滴下した。反応混合物を酢酸エチル５０mlで希釈し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を留去し、残渣を、溶離剤としてジクロロメタン及びtert−ブチルメチルエーテル（４：１  vol./vol.）の混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エタノール １．８８ｇ（理論値の７９．５％）を白色の固体として得た。
ＭＳ  ：２８１．１（Ｍ）＋。
【０２０８】
ｆ］  （６−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸tert−ブチルエステル
実施例５ｆ］に記載の手順と同様にして、（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸tert−ブチルエステル（実施例５ｂ］）を、２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エタノールとテトラヒドロフラン中のジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート及びトリフェニルホスフィンの存在下で反応させて、（５−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸tert−ブチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：５１１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
ｇ］  （６−２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エトキシ−インドール−１−イル）−酢酸
実施例５ｇ］に記載の手順と同様にして、（５−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸tert−ブチルエステルをＬｉＯＨで処理し、（５−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸を明褐色の固体として得た。
ＭＳ：４５３．５（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１０】
実施例９
｛６−［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
ａ］  ［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メタノール
６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−カルバルデヒド（２．０ｇ、７．４８mmol）をＥｔＯＨ（３７ml）に溶解し、ＮａＢＨ４（０．２８ｇ、７．４８mmol）で０℃にて処理した。１０分後、冷却浴を取り外し、撹拌を周囲温度で続けた。砕氷に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで二重に抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、標記化合物２．０８ｇ（７．７mmol、定量）を、融点５７〜５８℃のオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：２６９．１（Ｍ）＋。
【０２１１】
ｂ］  ５−クロロメチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン
［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メタノール（０．４０ｇ、１．４９mmol）をＣＨ２Ｃｌ２（７．２ml）に溶解し、ＳＯＣｌ２（０．２２ml、２当量）で０℃にて滴下して処理した。反応混合物を０℃で５分間、室温で３０分間保持した。砕氷／ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで二重に抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、標記化合物０．４１９ｇ（１．４６mmol、９８％）を融点３４〜３６℃のオフホワイトの固体として生成した。
ＭＳ：２８８．１、２９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
ｃ］  ｛６−［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸tert−ブチルエステル
実施例７ａ］に記載の手順と同様にして、（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸tert−ブチルエステル（実施例５ｂ］）を５−クロロメチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジンと炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で反応させ、溶媒としてアセトニトリルを使用して、標記化合物を無色の結晶として得た。
【０２１３】
ｄ］  ｛６−［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
実施例５ｇ］に記載の手順と同様にして、｛６−［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸tert−ブチルエステルをＬｉＯＨで処理して、標記化合物を黄色の結晶として得た。
ＭＳ：４４１．４（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１４】
実施例１０
｛６−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
ａ］  ［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メタノール
全反応シーケンスを３−（トリフルオロメチル）アセトフェノンで始め４−（トリフルオロメチル）アセトフェノンの代わりとする以外は、実施例５ｃ］〜５ｅ］と同様に調製して、標記化合物を融点７３〜７５℃の白色の結晶として得た。
【０２１５】
ｂ］  ｛６−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
実施例５ｆ］に記載の手順と同様にして、（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（実施例６ｂ］）を［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メタノールとトリブチルホスフィン及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボキシアミドの存在下で反応させて、標記化合物を無色の結晶として得た。
ＭＳ：４６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
ｃ］  ｛６−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
実施例５ｇ］に記載の手順と同様にして、｛６−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理して、標記化合物をオフホワイトの結晶として得た。
ＭＳ：４３９．４（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１７】
実施例１１
（４−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸
ａ］  ［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−インドール−１−イル］−酢酸エチルエステル
実施例６ａ］に記載の手順と同様にして、４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール（EP206225 A2）をブロモ−酢酸エチルエステルと炭酸セシウム存在下で反応させ、標記化合物を黄色の油状物として得た。
【０２１８】
ｂ］  （４−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル
実施例６ｂ］に記載の手順と同様にして、［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−インドール−１−イル］−酢酸エチルエステルをフッ化テトラブチルアンモニウム水和物で処理して、（４−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルを黄色の油状物として得た。
ＭＳ：２２０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
ｃ］  （４−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル
実施例５ｆ］に記載の手順と同様にして、（４−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルを２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エタノール（実施例８ｅ］）とテトラヒドロフラン中のジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート及びトリフェニルホスフィンの存在下で反応させて、標記化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ：４８３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２０】
ｄ］  （４−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸
実施例５ｇ］に記載の手順と同様にして、（４−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理して、標記化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ：４５３．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２２１】
実施例１２
｛６−［４−（２−メトキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
ａ］  （Ｅ，Ｚ）−２−［１−エトキシ−メチリデン］−５−メトキシ−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル
無水酢酸（２４０ml）中の５−メトキシ−３−オキソ吉草酸メチルエステル（２１．９６ｇ、１１６．５mmol）及びオルトギ酸トリエチル（３５．３ml、２３３．１mmol）の溶液を還流条件下２．５時間加熱した。反応混合物を減圧下で５０℃にて濃縮して、粗（Ｅ，Ｚ）−２−［１−エトキシ−メチリデン］−５−メトキシ−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル ２９．０６ｇ（１３４mmol、定量）を得た。
ＭＳ：２１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
ｂ］  ４−（２−メトキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル及び４−（２−メトキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
ナトリウムtert−ブトキシド（７．６１ｇ、９６．１mmol）をエタノール（２００ml）中の６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−ベンズアミジンＨＣｌ（１６．２４ｇ、７２mmol）の溶液に加えた。５分後、エタノール（７０ml）中の粗（Ｅ，Ｚ）−２−［１−エトキシ−メチリデン］−５−メトキシ−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル（１５．５７ｇ、７２mmol）の溶液を加えた。反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。エタノールを減圧下で部分的に除去し、残渣をエーテルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ及び水で洗浄した。エーテル溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物をジクロロメタン／エーテル  ９９：１〜９５：５を用いてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（２−メトキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル及び４−（２−メトキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルの混合物１８．３６ｇを得た。
ＭＳ：３４２．２及び３５６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
ｃ］  ［４−（２−メトキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−５−イル］−メタノール
トルエン（５０ml、６０mmol）中のＤＩＢＡＬＨの１．２Ｍ溶液を、ＴＨＦ（１００ml）中の４−（２−メトキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル及び４−（２−メトキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（６．８３ｇ、２０mmol）のドライアイス冷却（−３０℃）溶液に２０分以内に滴下した。反応混合物を０℃に温め、この温度で１時間撹拌し、冷却浴を取り外し、撹拌を周囲温度で１時間続けた。混合物を０℃に冷却し、ＫＨＳＯ４水溶液（１０％）で中和し、エーテルで３回抽出した。合わせた抽出物をＮａＣｌ水溶液（１０％）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を結晶化（ジクロロメタン／エーテル、０℃）して、［４−（２−メトキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−５−イル］−メタノール ６．７２ｇ（２１．４mmol、定量）を得た。
ＭＳ：３１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２４】
ｄ］  ｛６−［４−（２−メトキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
実施例５ｆ］に記載の手順と同様にして、（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（実施例６ｂ］）を［４−（２−メトキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−５−イル］−メタノールとトリブチルホスフィン及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボキシアミドの存在下で反応させて、標記化合物を黄色の固体として得た。
ＭＳ：５１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
ｅ］  ｛６−［４−（２−メトキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
実施例５ｇ］に記載の手順と同様にして、｛６−［４−（２−メトキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理して、標記化合物を黄色の固体として得た。
ＭＳ：４８５．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２２６】
実施例１３
｛６−［４−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
ａ］  ４−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル
［K. Inada and N. Miyaura, Tetrahedron (2000), 56, 8661-8664の手順に従う］
脱ガスしたトルエン（２００ml）中のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．８４ｇ、１．２mmol）、６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸メチル（９．５８ｇ、４０mmol）及び４−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸（１０．１ｇ、５２mmol）の溶液に２Ｍ Ｋ３ＰＯ４の水溶液（４０ml）を加えた。懸濁液を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、氷水を加え、混合物をジエチルエーテルで３回抽出した。有機相をＮａＣｌ １０％水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、留去した。シリカゲル（ジクロロメタン／ヘプタン  ２：１〜１：１）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物９．９１ｇ（２８．３mmol、７１％）をオフホワイトの粉末として得た。
ＭＳ：３４８．９（Ｍ）＋。
【０２２７】
ｂ］  ［４−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メタノール
トルエン（２５ml、３０mmol）中のＤＩＢＡＬＨの１．２Ｍ溶液を、ＴＨＦ（５０ml）中の５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（３．４９ｇ、１０mmol）のドライアイス冷却（−３０℃）溶液に１５分以内に滴下した。反応混合物を−３０℃で１．３時間及び０℃で１時間撹拌した。混合物を１０％ ＫＨＳＯ４水溶液で中和し、エーテルで３回抽出した。合わせた有機層を１０％ ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、純粋な［４−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メタノール ３．２１ｇ（１０mmol、定量）を明黄色の粉末として得た。
ＭＳ：３２１．０（Ｍ）＋。
【０２２８】
ｃ］  ５−クロロメチル−４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン
実施例１ｇ］に記載の手順と同様にして、［４−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メタノールをチオニルクロリドと反応させて、標記化合物をオフホワイトの結晶として得た。
ＭＳ：３３９．０（Ｍ、１Ｃｌ）＋。
【０２２９】
ｄ］  ｛６−［４−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
実施例７ａ］に記載の手順と同様にして、（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（実施例６ｂ］）を５−クロロメチル−４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジンと炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で反応させ、溶媒としてアセトニトリルを使用して、標記化合物を白色の固体として得た。
【０２３０】
ｅ］  ｛６−［４−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
実施例５ｇ］に記載の手順と同様にして、｛６−［４−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：４９５．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３１】
実施例１４
｛６−［４−（２−メトキシ−エチル）−６−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
ａ］  ２−アセチル−５−メトキシ−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル
ピリジン（５．３ml、６５．９２mmol）をジクロロメタン（５０ml）中の５−メトキシ−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル（５．２８ｇ、３２．９６mmol）及び無水塩化マグネシウム（３．１４ｇ、３２．９６mmol）の氷冷却溶液に３分以内に滴下した。無水酢酸（３．２７ml、３４．６mmol）を３分以内に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で溶媒を部分的に除去した後、それをエーテルと１Ｎ ＨＣｌ／水に分配した。エーテル溶液を減圧下で濃縮して、２−アセチル−５−メトキシ−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル ５．８７ｇ（２９mmol、８８％）を得た。
ＭＳ：２０３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
ｂ］  ５−メトキシ−２−［１−メトキシ−エタ−（Ｅ，Ｚ）−イリデン］−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル
アセトニトリル（５０ml）中の２−アセチル−５−メトキシ−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル（５．８７ｇ、２９．０２mmol）の氷冷溶液を炭酸セシウム（９．４６ｇ、２９mmol）で処理した。氷浴を取り外した後、トリフルオロ−メタンスルホン酸メチルエステル（３．２８ml、２９mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、エーテルで希釈し、水で洗浄した。エーテル層を減圧下で濃縮して、粗５−メトキシ−２−［１−メトキシ−エタ−（Ｅ，Ｚ）−イリデン］−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル ６ｇ（２７．７mmol、９６％）を得た。
ＭＳ：２１７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３３】
ｃ］  ４−（２−メトキシ−エチル）−６−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
エタノール（３０ml）中の４−トリフルオロメチル−ベンズアミジンＨＣｌ（７．２３ｇ、２７．５mmol）の溶液をナトリウムtert−ブトキシド（２．６７ｇ、２７．５mmol）で処理した。４分後にエタノール（３０ml）中の５−メトキシ−２−［１−メトキシ−エタ−（Ｅ，Ｚ）−イリデン］−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル（６ｇ、２７．７mmol）の溶液を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、エーテルに取り、１Ｎ ＨＣｌ及び水で洗浄した。粗生成物をＡｃＯＥｔ／ヘプタン  １：３を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、純粋な４−（２−メトキシ−エチル）−６−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル ４．９ｇ（１３．８mmol、５０％）を得た。
ＭＳ：３５５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３４】
ｄ］  ［４−（２−メトキシ−エチル）−６−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−メタノール
トルエン（３４．６ml、４１．５mmol）中のＤＩＢＡＬＨの１．２Ｍ溶液を、テトラヒドロフラン（５０ml）中の４−（２−メトキシ−エチル）−６−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（４．９ｇ、１３．８mmol）のドライアイス冷却溶液に滴下により加えた。反応混合物を−７０℃で１５分間撹拌し、ドライアイス浴を取り外し、反応温度を室温にした。反応混合物を室温で２時間撹拌した。氷冷却下、６Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０ml）を注意深く加えた。４分後、エーテルを加え、層を分離し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、結晶［４−（２−メトキシ−エチル）−６−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−メタノール ４．６７ｇ（１４．３mmol、定量）を得た。
ＭＳ：３２７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３５】
ｅ］  ５−クロロメチル−４−（２−メトキシ−エチル）−６−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン
ジクロロメタン（２５ml）中の［４−（２−メトキシ−エチル）−６−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−メタノール（２．４７ｇ、７．４８mmol）の溶液をチオニルクロリド（０．５７ml、７．８５mmol）で処理した。室温で２時間撹拌した後、混合物をエーテルと水に分配した。エーテル相を減圧下で濃縮して、５−クロロメチル−４−（２−メトキシ−エチル）−６−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン ２．４２ｇ（７mmol、９４％）を得た。
ＭＳ：３４５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】
ｆ］  ｛６−［４−（２−メトキシ−エチル）−６−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
実施例７ａ］に記載の手順と同様にして、（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（実施例６ｂ］）を５−クロロメチル−４−（２−メトキシ−エチル）−６−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジンと炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で反応させ、溶媒としてアセトニトリルを使用して、標記化合物を無色の結晶として得た。
ＭＳ：５２８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
ｇ］  ｛６−［４−（２−メトキシ−エチル）−６−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
実施例５ｇ］に記載の手順と同様にして、｛６−［４−（２−メトキシ−エチル）−６−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：４９８．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３８】
実施例１５
｛６−［２−メチル−４−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
ａ］  ２−メチル−４−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸エチルエステル
（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ブタ−２−エン−１−オン（４．７ｇ、１７mmol；D. Barrett, P. D. Bentley, T. R. Perrior, Synthetic Commun. 1996, 26, 3401-3406）のアセトニトリル（５０ml）溶液に、エチル−３−アミノクロトネート（４．２７ｇ、３３mmol）をアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を１２時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）により精製して、標記化合物２．２ｇ（５．８mmol、３５％）を黄色の結晶として得た。
ＭＳ：３７８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
ｂ］  ［２−メチル−４−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メタノール
ジエチルエーテル（３ml）中の２−メチル−４−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸エチルエステル（２００mg、０．５mmol）の溶液をジエチルエーテル（６ml）中の水素化アルミニウムリチウム（４０mg、１mmol）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下で周囲温度にて５分以内に加えた。混合物を１２時間撹拌還流し、０℃に冷却し、氷水（６ml）及び１０％ ＮａＯＨ水溶液（３ml）で慎重に処理した。反応混合物をセライトで濾過し、ｔ−ブチルメチルエーテルを加え、層を分離した。水層をｔ−ブチルメチルエーテルでもう一回抽出し、合わせた有機層を氷水／ブライン  １／１で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、褐色の油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物８０mg（２４０μmol、４５％）を黄色の結晶として得た。
ＭＳ：３３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
ｃ］  ｛６−［２−メチル−４−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
実施例５ｆ］に記載の手順と同様にして、（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（実施例６ｂ］）を［２−メチル−４−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メタノールとトリブチルホスフィン及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボキシアミド存在下で反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：５３７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
ｄ］  ｛６−［２−メチル−４−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
実施例５ｇ］に記載の手順と同様にして、｛６−［２−メチル−４−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：５０７．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２４２】
実施例１６
｛６−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
ａ］  （Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ブタ−２−エン−１−オン
カリウムｔ−ブトキシド（３．３ｇ、２９mmol）及び１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エタノン（３．９ml、２４mmol）のトルエン（５０ml）懸濁液にトリフルオロ酢酸エチル（３．４ml、２９mmol）をアルゴン雰囲気下で１０℃にて滴下により加えた。懸濁液を周囲温度で１４時間撹拌した。混合物のｐＨ値を１０％ Ｈ２ＳＯ４で６に調整し、溶液をｔ−ブチルメチルエーテルで２回抽出し、合わせた抽出物をブライン／氷水  １／１で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）により精製して、標記化合物２．９ｇ（９．７mmol、４０％）を橙色の油状物として得た。
ＭＳ：３１９．２（Ｍ＋ ＮＨ４）＋。
【０２４３】
ｂ］  ２−メチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステル
（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ブタ−２−エン−１−オン（２．９ｇ、１０mmol）のアセトニトリル（３５ml）溶液に、エチル−３−アミノクロトネート（２．５ｇ、１９mmol）をアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を１２時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）により精製して、標記化合物１．９ｇ（４．８mmol、５０％）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：３９４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４４】
ｃ］  ［２−メチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル］−メタノール
ジエチルエーテル（６ml）中の２−メチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステル（４００mg、１mmol）の溶液を、ジエチルエーテル（１２ml）中の水素化アルミニウムリチウム（７７mg、２mmol）の懸濁液にアルゴン雰囲気下で周囲温度にて５分以内に加えた。混合物を１２時間撹拌還流し、０℃に冷却し、氷水（１２ml）及び１０％ ＮａＯＨ水溶液（６ml）で慎重に処理した。反応混合物をセライトで濾過し、ｔ−ブチルメチルエーテルを加え、層を分離した。水層をｔ−ブチルメチルエーテルでもう１回抽出し、合わせた有機層を氷水／ブライン  １／１で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、橙色の油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物１４０mg（４００μmol、３９％）を無色の結晶として得た。
ＭＳ：３５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４５】
ｄ］  ｛６−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
実施例５ｆ］に記載の手順と同様にして、（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（実施例６ｂ］）を［２−メチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル］−メタノールとトリブチルホスフィン及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボキシアミドの存在下で反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：５５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
ｅ］  ｛６−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
実施例５ｇ］に記載の手順と同様にして、｛６−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理して、標記化合物を無色の個体として得た。
ＭＳ：５２５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
実施例１７
｛６−［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
ａ］  ６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステル
実施例１３ａ］に記載の手順と同様にして、４−（トリフルオロメトキシ）−フェニルボロン酸を６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸メチルとビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド及び２Ｍ Ｋ３ＰＯ４水溶液の存在下で反応させて、標記化合物を黄色の結晶として得た。
ＭＳ：３６６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
ｂ］  ［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル］−メタノール
実施例１６ｃ］に記載の手順と同様にして、６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステルをテトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムで還流条件下１２時間処理して、標記化合物を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：３３８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
ｃ］  ｛６−［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
実施例５ｆ］に記載の手順と同様にして、（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（実施例６ｂ］）を［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル］−メタノールとトリブチルホスフィン及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボキシアミドの存在下で反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。
ＭＳ：５３９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５０】
ｄ］  ｛６−［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
実施例５ｇ］に記載の手順と同様にして、｛６−［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理して、標記化合物を黄色の固体として得た。
ＭＳ：５１１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
実施例１８
｛６−［２−シクロプロピルメチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
ａ］  ２−シクロプロピル−アセトイミド酸メチルエステルヒドロクロリド
メタノール（４．９ml、１２０mmol）をジエチルエーテル（６０ml）中のシクロプロピルアセトニトリル（１１．２ml、１２０mmol）の溶液に加えた。溶液を４℃に冷却し、ＨＣｌガスを溶液に通して３時間泡立てた。混合物を周囲温度で１４時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をペンタン及びジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物１０．３ｇ（６９mmol、５８％）を無色の結晶として得て、これを次の工程に更に精製しないで使用した。
【０２５２】
ｂ］  ５−（１−アミノ−２−シクロプロピル−エチリデン）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン
クロロホルム（７ml）中の２−シクロプロピル−アセトイミド酸メチルエステルヒドロクロリド（１ｇ、７mmol）、２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（９６３mg、７mmol）及びトリエチルアミン（１．０７ml、８mmol）を還流条件下で１４時間加熱した。混合物をジクロロメタンで希釈し、ブライン／氷水  １／１で中性になるまで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物１２８mg（０．６mmol、９％）を黄色の結晶として得た。
【０２５３】
ｃ］  ３−アミノ−４−シクロプロピル−ブタ−２−エン酸エチルエステル
５−（１−アミノ−２−シクロプロピル−エチリデン）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（３９７mg、２mmol）をエタノール（３ml）中のナトリウム（４５mg、２mmol）の溶液に加えた。反応混合物を１４時間加熱還流し、ジクロロメタンで希釈し、氷水／ブライン  １／１に注ぎ入れた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、標記化合物２３１mg（１．４mmol、７７％）を橙色の油状物として得た。
ＭＳ：１７０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５４】
ｄ］  ２−シクロプロピルメチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステル
３−アミノ−４−シクロプロピル−ブタ−２−エン酸エチルエステル（２３１mg、１．４mmol）をアセトニトリル（２．７ml）中の（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ブタ−２−エン−１−オン（８１９mg、２．７mmol；実施例１６ａ］）の溶液に加えた。混合物を還流条件下で１２時間加熱し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物２４２mg（０．５６mmol、４１％）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：４３４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】
ｅ］  ［２−シクロプロピルメチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル］−メタノール
実施例１６ｃ］に記載の手順と同様にして、２−シクロプロピルメチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステルを水素化アルミニウムリチウムで処理して、標記化合物を無色の結晶として得た。
ＭＳ：３９２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５６】
ｆ］  ｛６−［２−シクロプロピルメチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
実施例５ｆ］に記載の手順と同様にして、（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（実施例６ｂ］）を［２−シクロプロピルメチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル］−メタノールとトリブチルホスフィン及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボキシアミドの存在下で反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：５９３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
ｇ］  ｛６−［２−シクロプロピルメチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
実施例５ｇ］に記載の手順と同様にして、｛６−［２−シクロプロピルメチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理して、標記化合物を褐色の固体として得た。
ＭＳ：５６５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５８】
実施例１９
（６−｛２−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸
ａ］  ［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−アセトニトリル
実施例８ｂ］に記載の手順と同様にして、５−クロロメチル−４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン（実施例３ｄ］）をシアン化ナトリウムと反応させて、標記化合物を白色の結晶として得た。
ＭＳ：３０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
ｂ］  ［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−酢酸
実施例８ｃ］に記載の手順と同様にして、［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−アセトニトリルを水酸化ナトリウムで処理して、標記化合物を白色の結晶として得た。
ＭＳ：６４３．２（２Ｍ−Ｈ）−。
【０２６０】
ｃ］  ［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−酢酸メチルエステル
実施例８ｄ］に記載の手順と同様にして、［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−酢酸をメタノールでエステル化して、標記化合物を黄色の固体として得た。
ＭＳ：３３６．０（Ｍ）＋。
【０２６１】
ｄ］  ２−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−エタノール
実施例１ｆ］に記載の手順と同様にして、［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−酢酸メチルエステルをＤＩＢＡＬ−Ｈと反応させて、標記化合物を黄色の固体として得た。
ＭＳ：３０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
ｅ］  （６−｛２−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル
実施例５ｆ］に記載の手順と同様にして、（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（実施例６ｂ］）を２−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−エタノールとテトラヒドロフラン中のジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート及びトリフェニルホスフィンの存在下で反応させて、標記化合物を無色の液体として得た。
ＭＳ：５１０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６３】
ｆ］（６−｛２−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸
実施例５ｇ］に記載の手順と同様にして、（６−｛２−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理して、標記化合物を黄色の固体として得た。
ＭＳ：４８２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】
実施例２０
｛６−［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
ａ］  （Ｅ）−３−ジメチルアミノ−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロペノン
（Gammill, R. B., Synthesis (1979), (11), 901-903に記載の手順に従う）
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２０ml、１５０mmol）中の１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エタノン（２０．４ｇ、１００mmol）の溶液を１００℃に２４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をエーテル／ｎ−ペンタンから結晶化して、標記化合物２３．１ｇ（８９mmol、８９％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ：２６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６５】
ｂ］  ６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステル
（Al-Saleh, B.; Abdelkhalik, M. M.; Eltoukhy, A. M.; Elnagdi, M. H., Journal of Heterocyclic Chemistry (2002), 39(5), 1035-1038に記載の手順に従う）
酢酸（３．９ml）中の（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロペノン（１ｇ、３．９mmol）、４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタン酸エチルエステル（８８０mg、４．６mmol）及び酢酸アンモニウム（３８７mg、５mmol）の混合物を還流条件下で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／氷水と酢酸エチルに分配した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物６８mg（０．１８mmol、５％）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：３３８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
ｃ］  ［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル］−メタノール
実施例１６ｃ］に記載の手順と同様にして、６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステルを水素化アルミニウムリチウムで処理して、標記化合物を無色の結晶として得た。
ＭＳ：３３８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６７】
ｄ］  ｛６−［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
実施例５ｆ］に記載の手順と同様にして、（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（実施例６ｂ］）を［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル］−メタノールとテトラヒドロフラン中のトリブチルホスフィン及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボキシアミドの存在下で反応させて、標記化合物を無色の結晶として得た。
ＭＳ：５３９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６８】
ｅ］  ｛６−［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
実施例５ｇ］に記載の手順と同様にして、｛６−［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：５１１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６９】
実施例２１
｛６−［２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
ａ］  ２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステル
実施例１８ｄ］に記載の手順と同様にして、３−アミノ−３−シクロプロピル−アクリル酸エチルエステル（J. P. Celerier, E. Deloisy, P. Kapron, G. Lhommet, P. Maitte, Synthesis 1981, 130-133）を（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ブタ−２−エン−１−オン（実施例１６ａ］）と反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。
ＭＳ：４２０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７０】
ｂ］  ［２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル］−メタノール
実施例１６ｃ］に記載の手順と同様にして、２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステルを水素化アルミニウムリチウムで処理して、標記化合物を無色の結晶として得た。
ＭＳ：３７８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７１】
ｃ］  ｛６−［２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
実施例５ｆ］に記載の手順と同様にして、（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（実施例６ｂ］）を［２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル］−メタノールとテトラヒドロフラン中のトリブチルホスフィン及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボキシアミドの存在下で反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：５７９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７２】
ｄ］  ｛６−［２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
実施例５ｇ］に記載の手順と同様にして、｛６−［２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理して、標記化合物をピンク色の固体として得た。
ＭＳ：５５１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７３】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる：
成分                                １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物                        １０．０mg    ２００．０mg
微晶質セルロース                        ２３．５mg      ４３．５mg
含水乳糖                                ６０．０mg      ７０．０mg
ポビドンＫ３０                          １２．５mg      １５．０mg
グリコールデンプンナトリウム            １２．５mg      １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム                  １．５mg        ４．５mg
（核重量）                            １２０．０mg    ３５０．０mg
フィルム：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース        ３．５mg        ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００            ０．８mg        １．６mg
タルク                                    １．３mg        ２．６mg
酸化鉄（黄色）                            ０．８mg        １．６mg
二酸化チタン                              ０．８mg        １．６mg
【０２７４】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で造粒する。顆粒をグリコールデンプンナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記フィルムの水溶液／懸濁液を核塗布する。
【０２７５】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる：
成分                            １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物                ２５．０mg
乳糖                          １５０．０mg
トウモロコシデンプン            ２０．０mg
タルク                            ５．０mg
【０２７６】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０２７７】
実施例Ｃ
注射剤は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物                    ３．０mg
ゼラチン                        １５０．０mg
フェノール                          ４．７mg
炭酸ナトリウム                  最終ｐＨが７になる量
注射用水                        １．０mlになる量
【０２７８】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
カプセル内容
式（Ｉ）の化合物                    ５．０mg
黄色のロウ                          ８．０mg
大豆硬化油                          ８．０mg
半硬化植物油                      ３４．０mg
大豆油                          １１０．０mg
カプセル内容の重量              １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン                          ７５．０mg
グリセロール８５％                ３２．０mg
Karion ８３                         ８．０mg（乾燥物）
二酸化チタン                        ０．４mg
酸化鉄黄                            １．１mg
【０２７９】
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟質ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０２８０】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる：
式（Ｉ）の化合物                                ５０．０mg
乳糖、微粉                                  １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH102）            １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム            １４．０mg
ポリビニルピロリドンＫ３０                      １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                        １０．０mg
風味添加剤                                        １．０mg
【０２８１】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロースと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【手続補正書】
【提出日】平成18年7月11日(2006.7.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007509996.tif 000049
［式中、
Ｒ1は、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ2及びＲ3は、相互に独立に、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ4及びＲ5は、相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル又はフルオロ−Ｃ1-7−アルキルであり；
Ｒ4'及びＲ5'は、一緒になって二重結合を形成するか、又はＲ4'及びＲ5'は、水素であり；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキル又はシアノであり；そして
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8のうち１つは、下記式：
【化２】
2007509996.tif 000050
（式中、
Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＲ10であり、
Ｒ10は、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキルであり；
Ｒ11及びＲ12は、相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル又はフルオロであり；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、Ｎ又はＣ−Ｒ13であり；かつＹ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4の１つ又は２つは、Ｎであり、そして他のものは、Ｃ−Ｒ13であり；
Ｒ13は、それぞれ存在毎に相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-7−アルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルキルチオ−Ｃ1-7−アルキル、カルボキシ−Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ1-7−アルキル、モノ−又はジ−Ｃ1-7−アルキル−アミノ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルカノイル−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、及びＣ2-7−アルキニルから選択され；
Ｒ14は、アリール又はヘテロアリールであり；
ｎは、０、１又は２である）で示される］で示される化合物、並びに薬剤学的に許容しうるその塩及び／又はエステル。
【請求項２】
Ｒ1が、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ2及びＲ3が、相互に独立に、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ4及びＲ5が、相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル又はフルオロ−Ｃ1-7−アルキルであり；
Ｒ4'及びＲ5'が、一緒になって二重結合を形成するか、又はＲ4'及びＲ5'が、水素であり；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9が、相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキル又はシアノであり；そして
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8のうち１つが、下記式：
【化３】
2007509996.tif 000051
（式中、
Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＲ10であり、
Ｒ10は、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキルであり；
Ｒ11及びＲ12は、相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル又はフルオロであり；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、Ｎ又はＣ−Ｒ13であり；かつＹ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4の１つ又は２つは、Ｎであり、そして他のものは、Ｃ−Ｒ13であり；
Ｒ13は、それぞれ存在毎に相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルキルチオ−Ｃ1-7−アルキル、カルボキシ−Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ1-7−アルキル、モノ−又はジ−Ｃ1-7−アルキル−アミノ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルカノイル−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、及びＣ2-7−アルキニルから選択され；
Ｒ14は、アリール又はヘテロアリールであり；
ｎは、０、１又は２である）で示される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物；並びにその全てのエナンチオマー、及び薬剤学的に許容しうる塩及び／又はエステル。
【請求項３】
式（I-A）：
【化４】
2007509996.tif 000052
［式中、
Ｘ、Ｙ1〜Ｙ4、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ4'、Ｒ5、Ｒ5'、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ14及びｎは、請求項１又は請求項２と同義であり；
Ｒ6、Ｒ8及びＲ9は、相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキル又はシアノである］で示される請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物；並びにその全てのエナンチオマー、及び薬剤学的に許容しうる塩及び／又はエステル。
【請求項４】
Ｒ6、Ｒ8及びＲ9が、水素である、請求項３記載の式（I-A）の化合物。
【請求項５】
式（I-B）：
【化５】
2007509996.tif 000053
［式中、
Ｘ、Ｙ1〜Ｙ4、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ4'、Ｒ5、Ｒ5'、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ14及びｎは、請求項１又は請求項２と同義であり；
Ｒ6、Ｒ7及びＲ9は、相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキル又はシアノである］で示される請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物；並びにその全てのエナンチオマー、及び薬剤学的に許容しうる塩及び／又はエステル。
【請求項６】
Ｒ6、Ｒ7及びＲ9が、水素である、請求項５記載の式（I-B）の化合物。
【請求項７】
式（I-C）：
【化６】
2007509996.tif 000054
［式中、
Ｘ、Ｙ1〜Ｙ4、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ4'、Ｒ5、Ｒ5'、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ14及びｎは、請求項１又は請求項２と同義であり；
Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキル又はシアノである］で示される請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物；並びにその全てのエナンチオマー、及び薬剤学的に許容しうる塩及び／又はエステル。
【請求項８】
Ｒ7、Ｒ8及びＲ9が、水素である、請求項７記載の式（I-C）の化合物。
【請求項９】
Ｒ1が、水素である、請求項１〜８のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2及びＲ3が、相互に独立に、水素又はメチルである、請求項１〜９のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ｒ4'及びＲ5'が、一緒に二重結合を形成する、請求項１〜１０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ｒ4及びＲ5が、水素である、請求項１〜１１のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
Ｘが、Ｏである、請求項１〜１２のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
Ｘが、ＮＲ10であり、そしてＲ10が、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル又はフルオロ−Ｃ1-7−アルキルである、請求項１〜１２のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
Ｒ10が、Ｃ1-7−アルキルである、請求項１４記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
Ｘが、Ｓである、請求項１〜１２のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
Ｒ11及びＲ12が、水素である、請求項１〜１６のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
Ｒ14が、非置換フェニル又はフェニル（Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルコキシ及びシアノから選択される１〜３個の基で置換されている）である、請求項１〜１７のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
Ｒ14が、フェニル（ハロゲン、フルオロ−Ｃ1-7−アルコキシ、又はフルオロ−Ｃ1-7−アルキルで置換されている）である、請求項１８記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２０】
Ｒ14が、４−トリフルオロメチルフェニルである、請求項１９記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２１】
Ｙ1が、Ｎであり、かつＹ2、Ｙ3及びＹ4が、Ｃ−Ｒ13であるか、又はＹ1及びＹ4が、Ｎであり、かつＹ2及びＹ3が、Ｃ−Ｒ13である、請求項１〜２０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２２】
少なくとも１つのＲ13が、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル又はＣ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルである、請求項２１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２３】
｛５−［４−（２−メトキシ−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛５−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
（５−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメチル］−アミノ｝−インドール−１−イル）−酢酸；
｛６−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛６−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛６−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
（６−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸；
｛６−［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛６−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
（４−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸；
｛６−［４−（２−メトキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛６−［４−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛６−［４−（２−メトキシ−エチル）−６−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛６−［２−メチル−４−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛６−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛６−［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛６−［２−シクロプロピルメチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
（６−｛２−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸；
｛６−［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；及び
｛６−［２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
よりなる群から選択される、請求項１又は請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、
ａ）  式（II）：
【化７】
2007509996.tif 000055
［式中、Ｒ4〜Ｒ9は、請求項１と同義である］で示される化合物を式（III）：
【化８】
2007509996.tif 000056
［式中、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、Ｒ2及びＲ3は、請求項１と同義であり、そしてＲ15は、ハロゲン、トリフラート又は別の脱離基である］で示される化合物と反応させることにより、式（Ｉ）：
【化９】
2007509996.tif 000057
［式中、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、そしてＲ2〜Ｒ9は、請求項１と同義である］で示される化合物を得ること、そして場合によりエステル基を加水分解することにより、Ｒ1が水素である、式（Ｉ）の化合物を得ること、あるいは
ｂ）  式（IV）：
【化１０】
2007509996.tif 000058
［式中、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、Ｒ2〜Ｒ5'は、請求項１と同義であり、そしてＲ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキル、及びシアノから選択され、そしてＲ6、Ｒ7又はＲ8のうち１つは、−ＯＨ、−ＳＨ又は−ＮＨＲ10（ここで、Ｒ10は、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル又はフルオロ−Ｃ1-7−アルキルである）である］で示される化合物を式（Ｖ）：
【化１１】
2007509996.tif 000059
［式中、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ14及びｎは、請求項１と同義であり、そしてＲ16は、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は別の脱離基である］で示される化合物と反応させることにより、式（Ｉ）：
【化１２】
2007509996.tif 000060
［式中、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、そしてＲ2〜Ｒ9は、請求項１と同義である］で示される化合物を得ること、そして場合によりエステル基を加水分解することにより、Ｒ1が水素である、式（Ｉ）の化合物を得ること
を特徴とする方法。
【請求項２５】
請求項２４記載の方法により製造される、請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物並びに薬剤学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含むことを特徴とする、薬剤組成物。
【請求項２７】
ＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための、請求項２６記載の薬剤組成物。
【請求項２８】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２９】
ＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３０】
ＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための、請求項２６記載の薬剤組成物。
【請求項３１】
ＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３２】
糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、高脂質及び高コレステロールレベル、特に低ＨＤＬ−コレステロール、高ＬＤＬ−コレステロール、又は高トリグリセリドレベル、アテローム動脈硬化症、メタボリック症候群（シンドロームＸ）、肥満症、高血圧、内皮機能不全、凝血促進状態、異脂肪血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患、及び増殖性疾患の治療及び／又は予防のための、請求項２６記載の薬剤組成物。
【請求項３３】
低ＨＤＬ−コレステロールレベル、高ＬＤＬ−コレステロールレベル、高トリグリセリドレベル、及びメタボリック症候群（シンドロームＸ）の治療及び／又は予防のための、請求項２６記載の薬剤組成物。
【請求項３４】
糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、高脂質及び高コレステロールレベル、特に低ＨＤＬ−コレステロール、高ＬＤＬ−コレステロール、又は高トリグリセリドレベル、アテローム動脈硬化症、メタボリック症候群（シンドロームＸ）、肥満症、高血圧、内皮機能不全、凝血促進状態、異脂肪血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患、及び増殖性疾患の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための、請求項３１記載の使用。
【請求項３５】
低ＨＤＬ−コレステロールレベル、高ＬＤＬ−コレステロールレベル、高トリグリセリドレベル、及びメタボリック症候群（シンドロームＸ）の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための、請求項３１記載の使用。
【国際調査報告】
2007509996.tif 000061
2007509996.tif 000062
2007509996.tif 000063
2007509996.tif 000064