(57)【要約】  本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｌ、ｎ及びｍが、記載中で定義される、式（Ｉ）の化合物、又はその塩に関する。本発明は、更に前記化合物の医薬組成物、前記化合物の医薬として、そしてヒトのような温血動物における抗血管新生効果の発現における使用にも関する。本発明は、更に前記化合物の調製のための方法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
2007517007.tif 000028
［式中：
Ｒ１及びＲ２は、水素、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、ｕが０、１、２、３、４、５又は６であるフェニル（ＣＨ２）ｕ−、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、ｘが０、１、２、３、４、５又は６である（３−６Ｃ）シクロアルキル（ＣＨ２）ｘ−、又は５若しくは６員のヘテロアリール環から独立に選択されるか、或いはＲ１及びＲ２は、これらが接続している窒素原子といっしょに、Ｎ又はＯから選択されるもう一つの異種原子を所望により含有していてもよい、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環を表し；
ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカノイル及び（３−６Ｃ）シクロアルキル基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｒｄが水素又は（１−６Ｃ）アルキルである−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いは５又は６員のヘテロアリール環から独立に選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていてもよく、
ここにおいて（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ及び（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ基並びにモノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル及び／又は−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル基の（１−６Ｃ）アルキル基は、一つ又はそれより多いヒドロキシ基によって所望により置換されていてもよく；
ここにおいてフェニルは、ハロ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから独立に選択される一つ若しくはそれより多い基によって所望により置換されていてもよく、ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシ基は、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから独立に選択される一つ若しくはそれより多い基によって所望により置換されていてもよく；
そしてここにおいて、Ｒ１及び／又はＲ２内のいずれもの複素環式及びヘテロアリール環は、一つ又はそれより多い次のもの：（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いはｚが０、１、２又は３であり、そしてＹが水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、或いは飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環から選択される−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｚＹによって所望により独立に置換されていてもよく；
そして、Ｒ１及び／又はＲ２が（１Ｃ）アルカノイル基である場合、（１Ｃ）アルカノイルは、フルオロ又はヒドロキシによって置換されていないことを条件とし；
Ｒ３及びＲ４は、水素、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシから独立に選択され、
ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシ基は：フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いは５又は６員のヘテロアリール環から独立に選択される一つ若しくはそれより多い基によって所望により置換されていてもよく、ここにおいて前記複素環式及びヘテロアリール環は、一つ若しくはそれより多い次のもの：（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、或いは飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環によって所望により独立に置換されていてもよく；
或いはＲ３及びＲ４の一つは、上記で定義したとおりであり、そして他方は、上記で定義したとおりの−ＮＲ１Ｒ２基を表し；
Ａは、アリール基、或いはフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又は１，３，５−トリアジニルから選択される５若しくは６員のヘテロアリール環を表し；
Ｒ５は、シクロプロピル、シアノ、ハロ、（１−６Ｃ）アルコキシ又は（１−６Ｃ）アルキルから選択され、ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノ又は一つ若しくはそれより多いフルオロによって所望により置換されていてもよく；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｌは、環Ａ上のエチニル基の接続点に対してメタ又はパラに接続し、そして−Ｃ（ＲａＲｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲａＲｂ）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−を表し、ここにおいてＲ８及びＲ９は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立に表し、そしてここにおいて、Ｒａ及びＲｂは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立に表すか、或いはＲａ及びＲｂは、これらが接続している炭素原子といっしょに（３−６Ｃ）シクロアルキルを表し；
Ｂは、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、アリール基、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又は１，３，５−トリアジニルから選択される５又は６員のヘテロアリール環、或いはＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２、３又は４個の異種原子を所望により含有していてもよく、そして飽和、部分的に飽和又は芳香族である８、９又は１０員の二環式基を表し；
Ｒ６は、ハロ、シアノ、オキソ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、及びＲｃが水素又は（１−６Ｃ）アルキルである−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキルから選択され；或いは
Ｒ６は、（１−６Ｃ）アルキル、ｐが０、１若しくは２である−Ｓ（Ｏ）ｐ−（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシから選択され、ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、或いは飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環から独立に選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていてもよく；そして
ここにおいて（３−７Ｃ）シクロアルキル環及び飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環は、（１−６Ｃ）アルキルから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により独立に置換されていてもよく；そして
ｍは、０、１、２又は３であり；
そしてＢが、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いは飽和又は部分的に飽和の８、９若しくは１０員の二環式基である場合、環及び二環式基は、１若しくは２個のオキソ又はチオキソ置換基を所望により保有していてもよい］
の化合物、及びその塩。
【請求項２】
Ｒ６が、ハロ、シアノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いはアルカノイルアミノ基Ｒｃが水素又は（１−６Ｃ）アルキルである−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキルから選択されるか；或いはＲ６は、（１−６Ｃ）アルキル、又は（１−６Ｃ）アルコキシから選択され、ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、一つの（３−７Ｃ）シクロアルキル環、或いは一つの飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環から独立に選択される一つ若しくはそれより多い基によって所望により置換されていてもよい；
請求項１に記載の式Ｉの化合物、及びその塩。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が、水素、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、ｕが１、２、３、４、５又は６であるフェニル（ＣＨ２）ｕ−、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、又はｘが０、１、２、３、４、５若しくは６である（３−６Ｃ）シクロアルキル（ＣＨ２）ｘ−から独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は、これらが接続している窒素原子といっしょに、Ｎ又はＯから選択されるもう一つの異種原子を所望により含有していてもよい、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環を表し；
ここにおいてアルキル及びシクロアルキル基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いは５又は６員のヘテロアリール環から選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていてもよく、ここにおいて前記複素環式又はヘテロアリール環は、一つ又はそれより多い次のもの：（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、或いは飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環によって所望により独立に置換されていてもよく；
そしてここにおいて、フェニルは、ハロ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから選択される一つ若しくはそれより多い基によって所望により置換されていてもよく、ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシは、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノによって所望により置換されていてもよく；
Ｒ３及びＲ４は、水素、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシから独立に選択され、ここにおいてアルキル及びアルコキシ基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いは５又は６員のヘテロアリール環から選択される一つ若しくはそれより多い基によって所望により置換されていてもよく、ここにおいて前記複素環式又はヘテロアリール環は、一つ又はそれより多い次のもの：（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、或いは飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環によって所望により独立に置換されていてもよく；
或いはＲ３及びＲ４の一つは、上記で定義したとおりであり、そして他方は、上記で定義したとおりの−ＮＲ１Ｒ２基を表し；
Ｒ５は、シアノ、ハロ、シアノ又は一つ若しくはそれより多いフルオロによって所望により置換されていてもよい（１−６Ｃ）アルコキシ或いは（１−６Ｃ）アルキルから選択され；
Ｂは、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、アリール、或いはフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又は１，３，５−トリアジニルから選択される５又は６員のヘテロアリール環を表し；
Ｒ６は、ハロ、シアノ、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、又はＲｃが水素又は（１−６Ｃ）アルキルであるアルカノイルアミノ基−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキルから選択され；或いはＲ６は、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシから選択され、ここにおいてアルキル及びアルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、或いは飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環から独立に選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていてもよく；そして
ｍは、０、１、２又は３であり；そしてｍが少なくとも２である場合、環Ｂ中の隣接する炭素原子上の二つの置換基は、いっしょにメチレンジオキシ基を表すことができ；
そしてここにおいて、Ａ、Ｌ及びｎは、請求項１において定義したとおりである；
請求項１に記載の式Ｉの化合物、及びその塩。
【請求項４】
Ａが、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チアジアゾリル又はピリミジニルから選択される、請求項１、２及び３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｂが、フェニル、２，３−ジ−ヒドロ−インデニル、ピペリジニル、ピリジル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル又はテトラヒドロピラニルから選択される、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌが、Ｒ８及びＲ９が、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立に表す、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−から選択される、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１及びＲ２が、両方とも水素であるか、或いはＲ１が、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＲ２が、（１−６Ｃ）アルキルであり、
ここにおいて（１−６Ｃ）アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、Ｒｄが水素又は（１−６Ｃ）アルキルである−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル、アリール（特にフェニル）、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いは５又は６員のヘテロアリール環によって所望により置換されていてもよく；
ここにおいて（１−６Ｃ）アルコキシ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ及び−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル基は、ヒドロキシによって所望により置換されていてもよく；
ここにおいてアリール環、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いは５又は６員のヘテロアリール環は、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、或いはＹがヒドロキシ又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノから選択される−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｙによって所望により置換されていてもよい、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３及びＲ４が、両方とも水素である、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６が、ハロ、シアノ、オキソ、（３−７Ｃ）シクロアルキル、飽和の３ないし７員の複素環式環（（１−４Ｃ）アルキルによって所望により置換されていてもよい）、Ｒｃが水素又は（１−６Ｃ）アルキル（特に（１−４Ｃ）アルキル）である−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキル（ハロから独立に選択される三つまでの基によって所望により置換されていてもよい）又は（１−６Ｃ）アルコキシから独立に選択され、そしてｍが、１又は２から選択される、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
実施例１ないし１５２のいずれか一つ以上のものである、請求項１に記載の化合物、又はその塩。
【請求項１１】
請求項１ないし１０において定義されたとおりの式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項１ないし１０において定義されたとおりの式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１３】
ヒトのような温血動物におけるＴｉｅ２受容体型チロシンキナーゼ阻害剤として使用するための医薬の製造における、請求項１ないし１０において定義されたとおりの式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用。
【請求項１４】
ヒトのような温血動物における抗血管新生効果の発現において使用するための医薬の製造における、請求項１ないし１０において定義されたとおりの式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用。
【請求項１５】
請求項１において定義されたとおりの式Ｉの化合物、又はその塩、或いは医薬的に受容可能なその塩（ここにおいてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１  Ｌ、環Ａ、及び環Ｂ、ｎ並びにｍは、他に規定されない限り、請求項１で記載したとおりである）を調製するための方法であって、
（ａ）Ｌが、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−である式Ｉの化合物のための、いずれもの官能基が必要な場合保護されていることを除き、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、ｎ及びＡが本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する以下の式ＩＩ：
【化２】
2007517007.tif 000029
の化合物の、いずれもの官能基が必要な場合保護されていることを除き、Ｒ６、ｍ及びＢが本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する以下の式ＩＶ：
【化３】
2007517007.tif 000030
のイソシアン酸塩との反応；或いは
（ｂ）Ｌが、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−である式Ｉの化合物のための、上記で定義したとおりの式ＩＩの化合物の、Ａｒが適したアリール基、例えばフェニルであり、そしていずれもの官能基が必要な場合保護されていることを除き、Ｒ６、ｍ及びＢが本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する以下の式ＩＩＩ：
【化４】
2007517007.tif 000031
のカルバミン酸アリールとの反応；或いは
（ｃ）Ｌが、Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である式Ｉの化合物のための、上記で定義したとおりの式ＩＩの化合物の、Ｌｇ１が適した置換可能な基、例えばハロゲノ（フルオロ、クロロ又はブロモのような）であり、そしていずれもの官能基が必要な場合保護されていることを除き、Ｒ６、ｍ及びＢが本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する以下の式ＸＩ
【化５】
2007517007.tif 000032
の化合物との反応；或いは
（ｄ）Ｌが、Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲａＲｂ）である式Ｉの化合物のための、上記で定義したとおりの式ＩＩの化合物の、Ｌｇ２が適した置換可能な基、例えばヒドロキシ、ハロゲノ（フルオロ、クロロ又はブロモのような）、Ｒｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−又はＲｘ−Ｏ−（ここにおいてＲｘは適したアルキル又はアリール基である）であり、そしていずれもの官能基が必要な場合保護されていることを除き、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、ｍ及びＢが本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する以下の式ＩＸ：
【化６】
2007517007.tif 000033
の化合物との反応；或いは
（ｅ）Ｌが、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−である式Ｉの化合物のための、上記で定義したとおりの式ＩＩの化合物の、いずれもの官能基が必要な場合保護されていることを除き、Ｒ６、ｍ及びＢが本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する以下の式ＸＩＩＩ：
【化７】
2007517007.tif 000034
のトリクロロアセチルアミンとの反応；或いは
（ｆ）Ｌが、−Ｃ（ＲａＲｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−である式Ｉの化合物のための、Ｌｇ２が先に記載したとおりの適した置換可能な基であり、そしていずれもの官能基が必要な場合保護されていることを除き、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、ｎ及びＡが本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する以下の式ＸＩＶ
【化８】
2007517007.tif 000035
の化合物の、いずれもの官能基が必要な場合保護されていることを除き、Ｒ６、Ｒ９、ｍ及びＢが本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する以下の式ＸＶ：
【化９】
2007517007.tif 000036
のアミンとの反応；或いは
（ｇ）Ｌｇ３が適した置換可能な基、例えばハロゲノ（フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードのような）、メチル、スルホニル、メチルチオ又はアリールオキシ（フェノキシのような）であり、そしていずれもの官能基が必要な場合保護されていることを除き、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ及びＬが本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する以下の式ＸＶＩ：
【化１０】
2007517007.tif 000037
の化合物の、いずれもの官能基が必要な場合保護されていることを除き、Ｒ１及びＲ２が本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する式ＨＮＲ１Ｒ２のアミンとの反応；或いは
（ｈ）Ｌｇ４が適した置換可能な基、例えばハロゲノ（クロロ、ブロモ又はヨードのような）又はスルホニルオキシ基（トリフルオロメチルスルホニルオキシのような）であり、そしていずれもの官能基が必要な場合保護されていることを除き、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ及びＬが本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する以下の式ＸＶＩＩ：
【化１１】
2007517007.tif 000038
の化合物の、いずれもの官能基が必要な場合保護されていることを除き、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する以下の式ＸＶＩＩＩ：
【化１２】
2007517007.tif 000039
のアルキンとの反応；或いは
（ｉ）Ｌが、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−である式Ｉの化合物のための、いずれもの官能基が必要な場合保護されていることを除き、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ及びＡが本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する以下の式ＸＩＸ：
【化１３】
2007517007.tif 000040
のイソシアン酸塩の、上記で定義したとおりの式ＸＶのアミンとの反応；或いは
（ｊ）Ｌが、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−である式Ｉの化合物のための、Ａｒが適したアリール基、例えばフェニルであり、そしていずれもの官能基が必要な場合保護されていることを除き、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ及びＡが本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する以下の式ＸＸ：
【化１４】
2007517007.tif 000041
の化合物の、上記で定義したとおりの式ＸＶのアミンとの反応
そしてその後、必要な場合：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を、もう一つの式（Ｉ）の化合物に転換する；
ｉｉ）いずれもの保護基を除去する；
ｉｉｉ）塩を形成する；こと
を含んでなる、前記方法。
【請求項１６】
請求項１５において定義したとおりの式ＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶＩ、ＸＩＸ及びＸＸから選択される化合物又はＬｇ３、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５或いはｎが請求項１５において定義したとおりである以下の式ＶＩｃ：
【化１５】
2007517007.tif 000042
の化合物又はその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗血管新生活性を保有し、そして従って動物及びヒトの身体における血管新生に伴う疾病状態の治療の方法において有用である化合物又は医薬的に受容可能なその塩に関する。本発明は、更に化合物の調製のための方法、化合物を活性成分として含有する医薬組成物、及びヒトのような温血動物における抗血管新生効果の発現において使用するための医薬の製造における化合物の使用のための方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｔｉｅ２受容体型チロシンキナーゼ（ＴＥＫとしても知られる）は、主として内皮及び造血細胞において発現し、そして血管形成及び維持のために必須である（Ｊｏｎｅｓ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ．２００１：２，２５７−６７）。
【０００３】
血管新生は、既存の脈管構造からの新しい血管の発生として定義される基本的な過程である。これは、実質的に全ての器官の形成及び生理学的機能のために必要な重要であるが複雑な生物学的過程である。通常これは、特質として過渡的なものであり、そして内皮細胞による血管の出芽、分枝及び細管形成を含む多工程の過程における血管新生及び血管新生抑制因子の局所的均衡によって制御される（内皮細胞（ＥＣ）の活性化、血管の不安定化、分解性酵素の合成及び放出、ＥＣの遊走、ＥＣの増殖、ＥＣの組織化及び分化並びに血管の成熟のような過程を含む）。
【０００４】
正常な血管新生は、各種の過程において重要な役割を演じ、そして厳しい制御下におかれる。成人において、生理学的血管新生は、主として創傷の治癒並びにメスの生殖性の機能及び胚芽の発生のいくつかの因子に限定される。好ましくない又は病理学的な血管新生において、血管新生及び血管新生抑制因子間の局所的均衡は制御されず、不適当な及び／又は構造的に異常な血管の形成に導く。病理学的血管新生は、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、慢性関節リウマチ、アテローム、カポジ肉腫及び血管腫を含む疾病状態に伴う（Ｆａｎ  ｅｔ  ａｌ，１９９５，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．１６：５７−６６；Ｆｏｌｋｍａｎ，１９９５，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １：２７−３１）。癌において、１−２ｍｍ３を超える原発性及び転移性腫瘍の増殖は、血管新生を必要とする（Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｊ．Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １９９５；３３，１７５７−１７６３）。
【０００５】
進行が、異常な血管新生に依存する癌のような疾病において、過程の遮断は、疾病の進行の予防に導くことができる（Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｊ．１９９５，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．１：２７−３１）。多くの因子が、血管新生の制御における重要な決定的な役割を演じると信じられることが科学的文献に記載されている。血管新生因子の二つの主要な群は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）及びアンギオポエチンである。これらのポリペプチド分子は、これらの対応する受容体（主として内皮細胞特異的である膜貫通チロシンキナーゼ）と相互作用し、そしてリガンドが仲介するシグナル伝達によって細胞の反応を誘発する。ＶＥＧＦ及びアンギオポエチンが、正常な及び病理学的な血管新生の両方中に、これらのそれぞれの受容体を経由するシグナル伝達によって血管新生過程の各種の側面を制御するために協力していることが推測されている。
【０００６】
受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞の形質膜を通る生化学的シグナルの伝達において重要である。これらの膜貫通分子は、特徴的に、形質膜のセグメントを経由して細胞内のチロシンキナーゼ領域に接続した細胞外のリガンド結合領域からなる。リガンドの受容体への結合は、受容体に伴われたチロシンキナーゼ活性の刺激となり、これは、受容体及び他の細胞内分子の両方のチロシン残基のリン酸化に導く。これらのチロシンのリン酸化の変化は、シグナル伝達カスケードを開始し、各種の細胞の反応に導く。今日まで、アミノ酸配列の相同性によって定義される、少なくとも１９の個別のＲＴＫサブファミリーが同定されている。これらのサブファミリーの一つは、現在ｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体、Ｆｌｔ又はＦｌｔ１、キナーゼ挿入領域を含有する受容体、ＫＤＲ（Ｆｌｋ−１とも呼ばれる）、及びもう一つのｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体、Ｆｌｔ４によって構成されている。これらの二つの関連するＲＫＴ、Ｆｌｔ及びＫＤＲは、ＶＥＧＦと高い親和性で結合することが示されている（Ｄｅ  Ｖｒｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ，１９９２，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５５：９８９−９９１；Ｔｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，１９９２，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１９９２，１８７：１５７９−１５８６）。非相同的細胞で発現したＶＥＧＦのこれらの受容体への結合は、細胞のタンパク質のチロシンのリン酸化状態及びカルシウムフラックスにおける変化を伴っている。
【０００７】
最近になって、血管の不安定化及び成熟を調節する、主として内皮細胞に特異的な受容体の第２のファミリーが同定されている。Ｔｉｅ受容体及びそのリガンド、アンギオポエチンは、ＶＥＧＦと、正常な及び病理学的血管新生の両方中に密接に協力する。内皮細胞特異的チロシンキナーゼ受容体の膜貫通受容体のファミリーを構成するＴｉｅ１及びＴｉｅ２は、血管の統合性の維持に関係し、そしてこれは、血管新生性の成長及び血管の再構築に関係する。構造的には、Ｔｉｅ１及びＴｉｅ２は、多くの特徴（例えば両方のこれらの受容体の細胞内領域は、それぞれキナーゼ挿入領域によって中断されたチロシンキナーゼ領域を含有する）を共有し、そして従って個別のＲＴＫサブファミリーを構成する。アミノ酸レベルのＴｉｅ１及びＴｉｅ２受容体間の全体的な配列の同一性は４４％であり、一方これらの細胞内領域は、７６％の相同性を示す。標的とされたＴｉｅ１遺伝子の破壊は、広範な出血及び不良な微小血管の統合性によって特徴付けられる致死的な表現型となる（Ｐｕｒｉ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．１９９５  ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ：１４：５８８４−５８９１）。Ｔｉｅ２を欠損する遺伝子組換えマウスは、血管の出芽及び再構築の欠陥を示し、そして胚芽の脈管構造の重度な欠陥によって起こされる妊娠中期（Ｅ９．５−１０．５）の致死的な表現型を示す（Ｓａｔｏ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．１９９５  Ｎａｔｕｒｅ  ３７０：７０−７４）。
【０００８】
今日まで、Ｔｉｅ１に対するリガンドは同定されておらず、そしてそのシグナル伝達の能力に関してわずかしか知られていない。然しながら、Ｔｉｅ１は、Ｔｉｅ２受容体とのヘテロ二量体化によって、Ｔｉｅ２のシグナル伝達に影響すると信じられており、従って自己リン酸化するＴｉｅ２の能力を潜在的に調節し（Ｍａｒｒｏｎ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．２０００  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：２７５，３９７４１−３９７４６）、そして最近のキメラのＴｉｅ１受容体の研究は、Ｔｉｅ−１が、ＰＩ３キナーゼ／Ａｋｔのシグナル伝達経路によってアポトーシスを阻害することができることを示している（Ｋｏｎｔｏｓ，Ｃ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，２００２  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ：２２，１７０４−１７１３））。対照的に、アンギオポエチンを規定する多くのリガンドがＴｉｅ２に対して同定され、この中でアンギオポエチン１（Ａｎｇ１）は、最も良く特徴付けされている。Ａｎｇ１の結合は、Ｔｉｅ２受容体のチロシンのリン酸化を、自己リン酸化及びその後のシグナル伝達によるそのシグナル伝達経路の活性化によって誘発する。Ａｎｇ２が内皮細胞中のこれらの効果に拮抗することが報告されている（Ｍａｉｓｏｎｐｉｅｒｒｅ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．１９９７  Ｓｃｉｅｎｃｅ：２７７，５５−６０）。Ｔｉｅ２及びそのリガンドのノックアウト及び遺伝子組換え調節は、Ｔｉｅ２シグナル伝達の厳しい空間的及び時間的制御が、新しい血管構造の正しい発生のために不可避であることを示唆している。更に少なくとも二つの他のリガンド（Ａｎｇ３及びＡｎｇ４）、並びにこれらの活性（作用性／拮抗性）を受容体との関連で変更する潜在性を有する、アンギオポエチンリガンド間のヘテロ二量体化の可能性の報告も存在する。Ａｎｇ１によるＴｉｅ２受容体の活性化は、アポトーシスを阻害し（Ｐａｐａｐｅｔｒｏｐｏｕｌｏｓ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，２０００  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：２７５  ９１０２−９１０５）、血管内皮細胞中の出芽を促進し（Ｗｉｔｚｅｎｂｉｃｈｅｒ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，１９９８  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：２７３，１８５１４−１８５２１）、そしてｉｎ  ｖｉｖｏにおいて血管新生中の血管の成熟を促進し、そして浸透性及びその後の成熟した微小血管からの漏洩を減少する（Ｔｈｕｒｓｔｏｎ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，２０００  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ：６，４６０−４６３）。従って活性化されたＴｉｅ２受容体は、新しい血管の分枝、出芽、及び新しい血管の成長、並びに微小血管の安定性の促進に一致する血管の統合性及び全体的外観を維持するために重要な内皮周囲の支持細胞の補充及び相互作用に関係することが報告されている。Ｔｉｅ２活性化の非存在又はＴｉｅ２の自己リン酸化の阻害は、血管構造及びマトリックス／細胞の接触の喪失に導くことができ（Ｔｈｕｒｓｔｏｎ，Ｇ．，Ｃｅｌｌ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｒｅｓ（２００３），３１４：６１−６９）、そして次に内皮細胞の死を、特に生存又は増殖刺激の非存在において誘発することができる。Ｔｉｅ２キナーゼ活性による上記に報告された効��に基づき、Ｔｉｅ２キナーゼを阻害することは、抗血管新生効果を与え、そして従って病理学的血管新生に伴う疾病状態の療法における適用を有することができる。Ｔｉｅ２の発現は、各種の腫瘍の新生血管構築において上方調節されることを示し（例えば、Ｐｅｔｅｒｓ，Ｋ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ，（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  １９９８；７７，５１−５６）、Ｔｉｅ２キナーゼ活性を阻害することは、抗血管新生活性となるものであることを示唆する。この仮説を支持するものとして、可溶性Ｔｉｅ２受容体（細胞外領域）による研究（Ｐｅｎｇｎｉａｎ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  １９９７：１００，２０７２−２０７８及びＰｅｎｇｎｉａｎ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １９９８：９５，８８２９−８８３４）は、ｉｎ  ｖｉｖｏの腫瘍モデルにおける抗腫瘍活性を示している。更にこれらの実験は、これらの研究において不都合な毒性が観察されていないことから、正常な健康な個体のＴｉｅ２シグナル伝達経路の破壊が十分に許容することができることも更に示している。
【０００９】
ヒトの原発性乳癌試料並びにヒト及びマウスの乳癌細胞系の試験（Ｓｔｒａｔｍａｎｎ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ：９１，２７３−２８２）は、腫瘍の血管新生のＴｉｅ２依存経路が、ＫＤＲ依存経路に沿って存在することができ、そして事実、両方が独立に（Ｓｉｅｍｅｉｓｔｅｒ  Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９９  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ：５９，３１８５−３１９１）、並びに互いに調和して（例えばＶＥＧＦ  Ａ及びＡｎｇ１は協力して、血管新生を誘発し、そして非漏洩性成熟血管を生成することがＴｈｕｒｓｔｏｎ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，１９９９  Ｓｃｉｅｎｃｅ：２８６，２５１１−２５１４で報告されている）機能することができることを示している。このような血管新生過程の混在が、単一の腫瘍中にさえ存在することは十分に可能なことである。
【００１０】
Ｔｉｅ２は、更に静脈形成異常（ＶＭ）と呼ばれる血管の異常において役割を演じることも示されている（Ｍｕｌｌｉｋｅｎ，Ｊ．Ｂ．＆  Ｙｏｕｎｇ，Ａ．Ｅ．１９９８，Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｂｉｒｔｈｍａｒｋｓ：Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ）。このような欠陥は、遺伝することができるか、又は孤発性に起こるかのいずれかである。ＶＭは、皮膚又は粘膜の膜で普通に見出されるが、しかしいずれもの器官に影響することができる。典型的には病変は、内皮細胞によって裏張りされた多くの拡張した血管のチャネルから構成されたスポンジ状の青ないし紫色の血管の集団として現れる。この疾病の遺伝型の中で、最も普通の欠陥は、Ｔｉｅ２コード配列中のＴｉｅ２キナーゼの変異Ｃ２５４５Ｔであるように見受けられ（Ｃａｌｖｅｒｔ，Ｊ．Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９９  Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｇｅｎｅｔｉｃｓ：８，１２７９−１２８９）、これは、キナーゼ領域中のＲ８４９Ｗアミノ酸の置換を生じる。このＴｉｅ２変異体の分析は、これが、リガンドの非存在中でさえ恒常的に活性化されることを示している（Ｖｉｋｋｕｌａ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９６  Ｃｅｌｌ：８７，１１８１−１１９０）。
【００１１】
Ｔｉｅ２発現の上方調節は、更にヒトの関節炎の関節の血管滑膜のパンヌス中にも見出されており、これは、不適当な新生血管構築の役割と一致する。
このような例は、Ｔｉｅ２リン酸化及びその後のシグナル伝達の阻害が、不適当な新生血管構築の疾患及び他の出来事を治療することにおいて有用であるものであることの更なる指標を与える。今日まで、わずかなＴｉｅ２の阻害剤のみが当技術において知られている。例えば、国際特許出願ＷＯ０４／０１３１４１は、縮合されたピリジン及びピリミジンの群を記載し、そして国際特許出願ＷＯ０４／０５８７７６は、ピリジン及びピリミジン化合物の群を記載している。従って、Ｔｉｅ２シグナル伝達経路を阻害／調節する十分な治療的潜在性を開発することができる更なるＴｉｅ２阻害剤を同定する必要性が存在する。
【発明の開示】
【００１２】
本出願人等は、ある種の化合物が、Ｔｉｅ２受容体型チロシンキナーゼに対する阻害活性を保有し、そして従って癌、慢性関節リウマチ、及び活性な血管新生が好ましくない他の疾病のような、病理学的血管新生に伴う疾病状態の治療において価値を有することを見出した。
【００１３】
本発明の第１の側面によれば、以下の式Ｉ：
【００１４】
【化１】
2007517007.tif 000002
【００１５】
の化合物、及びその塩、特に医薬的に受容可能なその塩が提供され、
式中：
Ｒ１及びＲ２は、水素、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、ｕが０、１、２、３、４、５又は６であるフェニル（ＣＨ２）ｕ−、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、ｘが０、１、２、３、４、５又は６である（３−６Ｃ）シクロアルキル（ＣＨ２）ｘ−、又は５若しくは６員のヘテロアリール環から独立に選択されるか、或いはＲ１及びＲ２は、これらが接続している窒素原子といっしょに、Ｎ又はＯから選択されるもう一つの異種原子を所望により含有していてもよい、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環を表し；
ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカノイル及び（３−６Ｃ）シクロアルキル基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｒｄが水素又は（１−６Ｃ）アルキルである−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いは５又は６員のヘテロアリール環から独立に選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていてもよく、
ここにおいて（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ及び（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ基並びにモノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル及び／又は−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル基の（１−６Ｃ）アルキル基は、一つ又はそれより多いヒドロキシ基によって所望により置換されていてもよく；
ここにおいてフェニルは、ハロ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ−（１−６Ｃ）アルキルアミノから独立に選択される一つ若しくはそれより多い基によって所望により置換されていてもよく、ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシ基は、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ−（１−６Ｃ）アルキルアミノから独立に選択される一つ若しくはそれより多い基によって所望により置換されていてもよく；
そしてここにおいて、Ｒ１及び／又はＲ２内のいずれもの複素環式及びヘテロアリール環は、一つ又はそれより多い次のもの：（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いはｚが０、１、２又は３であり、そしてＹが水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、或いは飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環から選択される−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｚＹによって所望により独立に置換されていてもよく；
そして、Ｒ１及び／又はＲ２が（１Ｃ）アルカノイル基である場合、（１Ｃ）アルカノイルは、フルオロ又はヒドロキシによって置換されていないことを条件とし；
Ｒ３及びＲ４は、水素、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシから独立に選択され、ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシ基は：フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いは５又は６員のヘテロアリール環から独立に選択される一つ若しくはそれより多い基によって所望により置換されていてもよく、ここにおいて前記複素環式及びヘテロアリール環は、一つ若しくはそれより多い次のもの：（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、或いは飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環によって所望により独立に置換されていてもよく；
或いはＲ３及びＲ４の一つは、上記で定義したとおりであり、そして他方は、上記で定義したとおりの−ＮＲ１Ｒ２基を表す。
【００１６】
Ａは、アリール基、或いはフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又は１，３，５−トリアジニルから選択される５若しくは６員のヘテロアリール環を表し；
Ｒ５は、シクロプロピル、シアノ、ハロ、（１−６Ｃ）アルコキシ又は（１−６Ｃ）アルキルから選択され、ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノ又は一つ若しくはそれより多いフルオロによって所望により置換されていてもよく；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｌは、環Ａ上のエチニル基の接続点に対してメタ又はパラに接続し、そして−Ｃ（ＲａＲｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲａＲｂ）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−を表し、ここにおいてＲ８及びＲ９は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立に表し、そしてここにおいて、Ｒａ及びＲｂは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立に表すか、或いはＲａ及びＲｂは、これらが接続している炭素原子といっしょに（３−６Ｃ）シクロアルキルを表し；
Ｂは、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、アリール、或いはフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又は１，３，５−トリアジニルから選択される５若しくは６員のヘテロアリール環；或いはＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２、３又は４個の異種原子を所望により含有していてもよく、そして飽和、部分的に飽和又は芳香族である８、９若しくは１０員の二環式基を表し；
Ｒ６は、ハロ、シアノ、オキソ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、及びＲｃが水素又は（１−６Ｃ）アルキルである−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキルから選択され；
或いはＲ６は、（１−６Ｃ）アルキル、ｐが０、１若しくは２である−Ｓ（Ｏ）ｐ−（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシから選択され、
ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシ基は：シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、或いは飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環から独立に選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていてもよく；そして
ここにおいて（３−７Ｃ）シクロアルキル環及び飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環は、（１−６Ｃ）アルキルから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により独立に置換されていてもよく；そして
ｍは、０、１、２又は３であり；
そしてＢが、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いは飽和又は部分的に飽和の８、９若しくは１０員の二環式基である場合、環及び二環式基は、１若しくは２個のオキソ又はチオキソ置換基を所望により保有していてもよい。
【００１７】
本発明のもう一つの側面によれば：
Ｒ１及びＲ２が、水素、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、ｕが０、１、２、３、４、５又は６であるフェニル（ＣＨ２）ｕ−、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、又はｘが０、１、２、３、４、５若しくは６である（３−６Ｃ）シクロアルキル（ＣＨ２）ｘ−、又は５若しくは６員のヘテロアリール環から独立に選択されるか、或いはＲ１及びＲ２は、これらが接続している窒素原子といっしょに、Ｎ又はＯから選択されるもう一つの異種原子を所望により含有していてもよい、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環を表し；
ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカノイル及び（３−６Ｃ）シクロアルキル基は：フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル又はＲｄが水素又は（１−６Ｃ）アルキルである−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いは５又は６員のヘテロアリール環から独立に選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていてもよく、
ここにおいて（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ及び（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ基並びにモノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル及び／又は−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル基の（１−６Ｃ）アルキル基は、一つ又はそれより多いヒドロキシ基によって所望により置換されていてもよく；
ここにおいてフェニルは、ハロ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから独立に選択される一つ若しくはそれより多い基によって所望により置換されていてもよく、ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシ基は、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから独立に選択される一つ若しくはそれより多い基によって所望により置換されていてもよく；
ここにおいて、Ｒ１及び／又はＲ２内のいずれもの複素環式及びヘテロアリール環は、一つ又はそれより多い次のもの：（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いはｚが０、１、２又は３であり、そしてＹが水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、或いは飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環から選択される−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｚＹによって所望により独立に置換されていてもよく；
そして、Ｒ１及び／又はＲ２が（１Ｃ）アルカノイル基である場合、（１Ｃ）アルカノイルは、フルオロ又はヒドロキシによって置換されていないことを条件とし；
Ｒ３及びＲ４は、水素、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシから独立に選択され、
ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシ基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いは５又は６員のヘテロアリール環から独立に選択される一つ若しくはそれより多い基によって所望により置換されていてもよく、ここにおいて前記複素環式及びヘテロアリール環は、一つ若しくはそれより多い次のもの：（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、或いは飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環によって所望により独立に置換されていてもよく；
Ａは、アリール基、或いはフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又は１，３，５−トリアジニルから選択される５若しくは６員のヘテロアリール環を表し；
Ｒ５は、シクロプロピル、シアノ、ハロ、（１−６Ｃ）アルコキシ又は（１−６Ｃ）アルキルから選択され、ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノ又は一つ若しくはそれより多いフルオロによって所望により置換されていてもよく；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｌは、環Ａ上のエチニル基の接続点に対してメタ又はパラに接続し、そして−Ｃ（ＲａＲｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲａＲｂ）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−を表し、ここにおいてＲ８及びＲ９は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立に表し、そしてここにおいて、Ｒａ及びＲｂは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立に表すか、或いはＲａ及びＲｂは、これらが接続している炭素原子といっしょに（３−６Ｃ）シクロアルキルを表し；
Ｂは、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、アリール基、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又は１，３，５−トリアジニルから選択される５若しくは６員のヘテロアリール環、或いはＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２、３又は４個の異種原子を所望により含有していてもよく、そして飽和、部分的に飽和又は芳香族である８、９若しくは１０員の二環式基を表し；
Ｒ６は、ハロ、シアノ、オキソ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いはＲａが水素又は（１−６Ｃ）アルキルである−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキルから選択され；或いは
Ｒ６は、（１−６Ｃ）アルキル、ｐが０、１若しくは２である−Ｓ（Ｏ）ｐ−（１−６Ｃ）アルキル、又は（１−６Ｃ）アルコキシから選択され、ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシ基は：シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、或いは飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環から独立に選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていてもよく；
ここにおいて（３−７Ｃ）シクロアルキル環及び飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環は、（１−６Ｃ）アルキルから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により独立に置換されていてもよく；そして
ｍは、０、１、２又は３であり；
そしてＢが、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いは飽和又は部分的に飽和の８、９若しくは１０員の二環式基である場合、環及び二環式基は、１若しくは２個のオキソ又はチオキソ置換基を所望により保有していてもよい；
式Ｉの化合物、及びその塩、特に医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【００１８】
本発明の第２の側面によれば：
Ｒ１及びＲ２が、水素、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、ｕが０、１、２、３、４、５又は６であるフェニル（ＣＨ２）ｕ−、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、又はｘが０、１、２、３、４、５若しくは６である（３−６Ｃ）シクロアルキル（ＣＨ２）ｘ−から独立に選択されるか、或いはＲ１及びＲ２は、これらが接続している窒素原子といっしょに、Ｎ又はＯから選択されるもう一つの異種原子を所望により含有していてもよい、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環を表し；
ここにおいてアルキル及びシクロアルキル基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いは５又は６員のヘテロアリール環から独立に選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていてもよく、ここにおいて前記複素環式及びヘテロアリール環は、一つ又はそれより多い次のもの：（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、或いは飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環によって所望により独立に置換されていてもよく；
そしてここにおいて、フェニルは、ハロ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから独立に選択される一つ若しくはそれより多い基によって所望により置換されていてもよく、ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシは、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから選択される一つ若しくはそれより多い基によって所望により置換されていてもよく；
Ｒ３及びＲ４は、水素、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシから独立に選択され、ここにおいてアルキル及びアルコキシ基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いは５又は６員のヘテロアリール環から選択される一つ若しくはそれより多い基によって所望により置換されていてもよく、ここにおいて前記複素環式及びヘテロアリール環は、一つ若しくはそれより多い次のもの：（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、或いは飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環によって所望により独立に置換されていてもよく；或いはＲ３及びＲ４の一つは、上記で定義したとおりであり、そして他方は、上記で定義したとおりの−ＮＲ１Ｒ２基を表し；
Ａは、アリール基、或いはフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又は１，３，５−トリアジニルから選択される５若しくは６員のヘテロアリール環を表し；
Ｒ５は、シアノ、ハロ、シアノ又は一つ若しくはそれより多いフルオロによって所望により置換されていてもよい（１−６Ｃ）アルコキシ或いは（１−６Ｃ）アルキルから選択され；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｌは、環Ａ上のエチニル基の接続点に対してメタ又はパラに接続し、そして−Ｃ（ＲａＲｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲａＲｂ）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−を表し、ここにおいてＲ８及びＲ９は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立に表し、そしてここにおいて、Ｒａ及びＲｂは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立に表すか、或いはＲａ及びＲｂは、これらが接続している炭素原子といっしょに（３−６Ｃ）シクロアルキルを表し；
Ｂは、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、アリール基、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又は１，３，５−トリアジニルから選択される５若しくは６員のヘテロアリール環を表し；
Ｒ６は、ハロ、シアノ、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いはＲｃが水素又は（１−６Ｃ）アルキルであるアルカノイル基−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキルから選択され；或いは
Ｒ６は、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシから選択され、ここにおいてアルキル及びアルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから独立に選択される一つ又はそれより多い基、或いは飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環によって所望により置換されていてもよく；そして
ｍは、０、１、２又は３であり；そしてｍが少なくとも２である場合、環Ｂの隣接する炭素原子上の二つの置換基は、いっしょにメチレンジオキシ基を表すことができる；
式Ｉの化合物、及びその塩、特に医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【００１９】
本発明の第２の側面の更なる特徴によれば、
Ｒ１及びＲ２が、水素、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、ｕが０、１、２、３、４、５又は６であるフェニル（ＣＨ２）ｕ−、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、又はｘが０、１、２、３、４、５若しくは６である（３−６Ｃ）シクロアルキル（ＣＨ２）ｘ−から独立に選択されるか、或いはＲ１及びＲ２は、これらが接続している窒素原子といっしょに、Ｎ又はＯから選択されるもう一つの異種原子を所望により含有していてもよい、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環を表し；ここにおいてアルキル及びシクロアルキル基は：フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いは５又は６員のヘテロアリール環から独立に選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていてもよく、ここにおいて前記の複素環式及びヘテロアリール環は、一つ又はそれより多い次のもの：（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、或いは飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環によって所望により独立に置換されていてもよく；そしてフェニルは：ハロ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ−（１−６Ｃ）アルキルアミノから選択される一つ若しくはそれより多い基によって所望により置換されていてもよく、ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシ基は、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ−（１−６Ｃ）アルキルアミノによって所望により置換されていてもよく；
Ｒ３及びＲ４は、水素、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシから独立に選択され、ここにおいてアルキル及びアルコキシ基は：フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いは５又は６員のヘテロアリール環から独立に選択される一つ若しくはそれより多い基によって所望により置換されていてもよく、ここにおいて前記複素環式及びヘテロアリール環は、一つ若しくはそれより多い次のもの：（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、或いは飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環によって所望により独立に置換されていてもよく；
Ａは、アリール、或いはフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又は１，３，５−トリアジニルから選択される５若しくは６員のヘテロアリール環を表し；
Ｒ５は、（１−６Ｃ）アルコキシ、シアノ、ハロ、或いはシアノ又は一つ若しくはそれより多いフルオロによって所望により置換されていてもよい（１−６Ｃ）アルキルから選択され；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｌは、環Ａ上のエチニル基の接続点に対してメタ又はパラに接続し、そして−Ｃ（ＲａＲｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲａＲｂ）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−を表し、ここにおいてＲ８及びＲ９は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立に表し、そしてここにおいて、Ｒａ及びＲｂは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立に表すか、或いはＲａ及びＲｂは、これらが接続している炭素原子といっしょに（３−６Ｃ）シクロアルキルを表し；
Ｂは、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、アリール、或いはフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又は１，３，５−トリアジニルから選択される５若しくは６員のヘテロアリール環を表し；
Ｒ６は、ハロ、シアノ、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いはＲａが水素又は（１−６Ｃ）アルキルであるアルカノイルアミノ基−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキルから選択され；或いはＲ６は、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシから選択され、ここにおいてアルキル及びアルコキシ基は：シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、或いは飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環から独立に選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていてもよく；そして
ｍは、０、１、２又は３であり；そしてｍが少なくとも２である場合、環Ｂの隣接する炭素原子上の二つの置換基は、いっしょにメチレンジオキシ基を表すことができる；
式Ｉの化合物、及びその塩、特に医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【００２０】
本発明の第３の側面によれば、
Ｒ１及びＲ２が、水素、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、ｕが０、１、２、３、４、５又は６であるフェニル（ＣＨ２）ｕ−、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、ｘが０、１、２、３、４、５又は６である（３−６Ｃ）シクロアルキル（ＣＨ２）ｘ−、又は５若しくは６員のヘテロアリール環から独立に選択されるか、或いはＲ１及びＲ２は、これらが接続している窒素原子といっしょに、Ｎ又はＯから選択されるもう一つの異種原子を所望により含有していてもよい、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環を表し；
ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカノイル及び（３−６Ｃ）シクロアルキル基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、或いはＲｄが水素又は（１−６Ｃ）アルキルであるアルカノイルアミノ基−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル、或いは飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いは５又は６員のヘテロアリール環から独立に選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていてもよく、ここにおいて（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ及び（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ基、並びにモノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル及び／又はアルカノイルアミノ基の（１−６Ｃ）アルキル基は、一つ又はそれより多いヒドロキシ基によって所望により置換されていてもよく；
ここにおいてフェニルは、ハロ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ−（１−６Ｃ）アルキルアミノから独立に選択される一つ若しくはそれより多い基によって所望により置換されていてもよく、ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシ基は、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから独立に選択される一つ若しくはそれより多い基によって所望により置換されていてもよく；
そしてここにおいて、Ｒ１及び／又はＲ２内のいずれもの複素環式及びヘテロアリール環は、一つ又はそれより多い次のもの：（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いはｚが０、１、２又は３であり、そしてＹが水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、或いは飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環から選択される−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｚＹによって所望により独立に置換されていてもよく；
そして、Ｒ１及び／又はＲ２が（１Ｃ）アルカノイル基である場合、（１Ｃ）アルカノイルは、フルオロ又はヒドロキシによって置換されていないことを条件とし；
Ｒ３及びＲ４は、水素、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシから独立に選択され、
ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシ基は：フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いは５又は６員のヘテロアリール環から独立に選択される一つ若しくはそれより多い基によって所望により置換されていてもよく、ここにおいて前記複素環式及びヘテロアリール環は、一つ若しくはそれより多い次のもの：（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、或いは飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環によって所望により独立に置換されていてもよく；
或いはＲ３及びＲ４の一つは、上記で定義したとおりであり、そして他方は、上記で定義したとおりの−ＮＲ１Ｒ２基を表し；
Ａは、アリール基、或いはフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又は１，３，５−トリアジニルから選択される５若しくは６員のヘテロアリール環を表し；
Ｒ５は、シクロプロピル、シアノ、ハロ、（１−６Ｃ）アルコキシ又は（１−６Ｃ）アルキルから選択され、ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノ又は一つ若しくはそれより多いフルオロによって所望により置換されていてもよく；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｌは、環Ａ上のエチニル基の接続点に対してメタ又はパラに接続し、そして−Ｃ（ＲａＲｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲａＲｂ）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−を表し、ここにおいてＲ８及びＲ９は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立に表し、そしてここにおいて、Ｒａ及びＲｂは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立に表すか、或いはＲａ及びＲｂは、これらが接続している炭素原子といっしょに（３−６Ｃ）シクロアルキルを表し；
Ｂは、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、アリール基、或いはフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又は１，３，５−トリアジニルから選択される５若しくは６員のヘテロアリール環、或いはＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２、３又は４個の異種原子を所望により含有していてもよく、そして飽和、部分的に飽和又は芳香族である８、９若しくは１０員の二環式基を表し；
Ｒ６は、ハロ、シアノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いはＲｃが水素又は（１−６Ｃ）アルキルであるアルカノイルアミノ基−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキルから選択され；或いは
Ｒ６は、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシから選択され、ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、或いは飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環から独立に選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていてもよく；そして
ｍは、０、１、２又は３であり；
そしてＢが、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いは飽和又は部分的に飽和の８、９若しくは１０員の二環式基である場合、環及び二環式基は、１若しくは２個のオキソ又はチオキソ置換基を所望により保有していてもよい；
式Ｉの化合物、及びその塩、特に医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【００２１】
本発明の、本発明の第３の側面のもう一つの特徴によれば：
Ｒ１及びＲ２が、水素、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、ｕが０、１、２、３、４、５又は６であるフェニル（ＣＨ２）ｕ−、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、ｘが０、１、２、３、４、５又は６である（３−６Ｃ）シクロアルキル（ＣＨ２）ｘ−、又は５若しくは６員のヘテロアリール環から独立に選択されるか、或いはＲ１及びＲ２は、これらが接続している窒素原子といっしょに、Ｎ又はＯから選択されるもう一つの異種原子を所望により含有していてもよい、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環を表し；
ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカノイル及び（３−６Ｃ）シクロアルキル基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル又はＲｄが水素又は（１−６Ｃ）アルキルであるアルカノイルアミノ基−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル、或いは飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いは５又は６員のヘテロアリール環から独立に選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていてもよく、ここにおいて（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ及び（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ基、並びにモノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル及び／又はアルカノイルアミノ基の（１−６Ｃ）アルキル基は、一つ又はそれより多いヒドロキシ基によって所望により置換されていてもよく；
ここにおいてフェニルは、ハロ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから独立に選択される一つ若しくはそれより多い基によって所望により置換されていてもよく、ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシ基は、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから独立に選択される一つ若しくはそれより多い基によって所望により置換されていてもよく；
そしてここにおいて、Ｒ１及び／又はＲ２内のいずれもの複素環式及びヘテロアリール環は、一つ又はそれより多い次のもの：（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いはｚが０、１、２又は３であり、そしてＹが水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、或いは飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環から選択される−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｚＹによって所望により独立に置換されていてもよく；
そして、Ｒ１及び／又はＲ２が（１Ｃ）アルカノイル基である場合、（１Ｃ）アルカノイルは、フルオロ又はヒドロキシによって置換されていないことを条件とし；
Ｒ３及びＲ４は、水素、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシから独立に選択され、
ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシ基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いは５又は６員のヘテロアリール環から独立に選択される一つ若しくはそれより多い基によって所望により置換されていてもよく、ここにおいて前記複素環式及びヘテロアリール環は、一つ若しくはそれより多い次のもの：（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、或いは飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環によって所望により独立に置換されていてもよく；
Ａは、アリール基、或いはフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又は１，３，５−トリアジニルから選択される５若しくは６員のヘテロアリール環を表し；
Ｒ５は、シクロプロピル、シアノ、ハロ、（１−６Ｃ）アルコキシ又は（１−６Ｃ）アルキルから選択され、ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノ又は一つ若しくはそれより多いフルオロによって所望により置換されていてもよく；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｌは、環Ａ上のエチニル基の接続点に対してメタ又はパラに接続し、そして−Ｃ（ＲａＲｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲａＲｂ）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ９−を表し、ここにおいてＲ８及びＲ９は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立に表し、そしてここにおいて、Ｒａ及びＲｂは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立に表すか、或いはＲａ及びＲｂは、これらが接続している炭素原子といっしょに（３−６Ｃ）シクロアルキルを表し；
Ｂは、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、アリール基、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又は１，３，５−トリアジニルから選択される５若しくは６員のヘテロアリール環；或いはＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２、３又は４個の異種原子を所望により含有していてもよく、そして飽和、部分的に飽和又は芳香族である８、９若しくは１０員の二環式基を表し；
Ｒ６は、ハロ、シアノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いはＲｃが水素又は（１−６Ｃ）アルキルであるアルカノイルアミノ基−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキルから選択され；或いは
Ｒ６は、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシから選択され、ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、或いは飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環から独立に選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていてもよく；そして
ｍは、０、１、２又は３であり；
そしてＢが、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いは飽和又は部分的に飽和の８、９若しくは１０員の二環式基である場合、環及び二環式基は、１若しくは２個のオキソ又はチオキソ置換基を所望により保有していてもよい；
式Ｉの化合物、及びその塩、特に医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【００２２】
本明細書中において、包括的な用語“アルキル”は、プロピル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルのような直鎖及び分枝鎖のアルキル基の両方を含む。然しながら“プロピル”のような個別のアルキル基に対する言及は、直鎖の変種のみに対して特定的であり、“イソプロピル”のような個別の分枝鎖アルキル基に対する言及は、分枝鎖の変種のみに対して特定的である。類似の慣例は他の包括的用語に適用され、例えば（１−６Ｃ）アルコキシは、メトキシ、エトキシ及びイソプロポキシを含み、（１−６Ｃ）アルキルアミノは、メチルアミノ、イソプロピルアミノ及びエチルアミノを含み、そしてジ−［（１−６Ｃアルキル］アミノは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ及びＮ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノを含む。包括的用語アリールは、フェニル又はナフチル、特にフェニルを指す。
【００２３】
上記で定義された式Ｉの化合物のあるものが、一つ又はそれより多い不斉炭素原子の力によって光学的に活性な又はラセミの形態で存在することができる限り、本発明は、その定義中に、前述の活性を保有するいずれものこのような光学的に活性な又はラセミの形態を含むことは理解されることである。光学的に活性な形態の合成は、当技術において公知の有機化学の標準的な技術によって、例えば光学的に活性な出発物質からの合成、又はラセミの形態の分割によって行うことができる。同様に、上述した活性は、本明細書中で以下に言及される標準的な実験室の技術を使用して評価することができる。
【００２４】
上記で言及した包括的ラジカルに対する適した意義は、以下に記載されるものを含む。
適した５又は６員のヘテロアリール環は、例えばフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、１，４，５−トリアジニル又はピラジニルを含む。特別な５又は６員のヘテロアリール環は、イミダゾリル、ピリジル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル及びピラゾリルを含む。
【００２５】
適した飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環は、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾリル、１，３−チアゾリジニル、１，３−オキサゾリジニル、オキセパニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、チアモルホリニル（ペルヒドロ−１，４−チアジニル）、（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル）、（７−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプチル）、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロオキサゼピニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、１−オキソテトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル又はテトラヒドロピリミジニル、好ましくはテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジニル、ピペリジニル又はピペラジニル、更に好ましくはテトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピロリジン−３−イル、モルホリノ、１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル、ピペリジノ、ピペリジン−４−イル及びピペラジン−１−イルを含む。１若しくは２個のオキソ又はチオキソ置換基を保有するこのような基のための適した意義は、例えば２−オキソピロリジニル、２−チオキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−チオキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニル又は２，６−ジオキソピペリジニルである。飽和又は部分的の飽和の３ないし７員の複素環式環は、一つ又はそれより多い（Ｃ１−６）アルキル基及び／又は一つ又はそれより多いヒドロキシによって所望により置換されていてもよい。
【００２６】
適した８、９又は１０員の二環式基は、チエノ［２，３−ｂ］フラニル、イミダゾロ［２，１−ｂ］チアゾリル、ジヒドロシクロペンタチアゾリル、テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル、フロ［３，２−ｂ］フラニル、ピロロピロール、チエノピラゾリル、チエノ［２，３−ｂ］チオフェニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリン−イル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ＩＨ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、クロマニル、イソクロマニル、インデニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、デカリン及びノルボルナンを含む。特別な８、９又は１０員の二環式基は、チエノ［２，３−ｂ］フラニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリン−イル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ＩＨ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、クロマニル、イソクロマニル、インデニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル及び１，３−ベンゾジオキソール−５−イルを含む。
【００２７】
二環式基は、本明細書中で先に定義したように、一つ又はそれより多いＲ６基によって所望により置換されていてもよい。
Ａ基は、特に、アリール基又は５若しくは６員のヘテロアリール環中の炭素原子を経由してエチニル基に接続していることができる。Ｂ基は、特に、炭素原子を経由してＬ基に接続していることができる。
【００２８】
本明細書中のいずれもの置換基、例えば‘Ｒ’基（Ｒ１ないしＲ６）或いはＡ、Ｂ又はＬ基内の各種の基のために適した意義は：
ハロのために  フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード；
（１−６Ｃ）アルキルのために：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチル；
（１−６Ｃ）アルコキシのために：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びブトキシ；
（１−６Ｃ）アルキルスルホニルのために：メチルスルホニル及びエチルスルホニル；
（１−６Ｃ）アルキルアミノのために：メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ及びブチルアミノ；
ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノのために：ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ及びジイソプロピルアミノ；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルのために：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
（２−６Ｃ）アルカノイルのために：アセチル及びプロピオニル；
（１−６Ｃ）アルカノイルアミノのために：アセトアミド及びプロピオンアミド；
アミノ−（１−６Ｃ）アルキルのために：アミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチル及び３−アミノプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルのために：メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル及び３−エチルアミノプロピル；
ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルのために：ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル及び３−ジメチルアミノプロピル；
ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキルのために：クロロメチル、２−クロロエチル、１−クロロエチル及び３−クロロプロピル；
ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキルのために：ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル及び３−ヒドロキシプロピル；
（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキルのために：メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル及び３−メトキシプロピル；
シアノ−（１−６Ｃ）アルキルのために：シアノメチル、２−シアノエチル、１−シアノエチル及び３−シアノプロピル；
（３−７Ｃ）シクロアルキルのために：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル；
（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシのために：メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、メトキシブトキシ、メトキシヘキソキシ、エトキシエトキシ、エトキシプロポキシ、エトキシブトキシ、プロポキシプロポキシ及びプロポキシブトキシ；
（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシのために：メトキシメトキシメトキシ、メトキシエトキシエトキシ、メトキシプロポキシメトキシ、メトキシブトキシエトキシ、メトキシヘキソキシメトキシ、エトキシエトキシエトキシ、エトキシプロポキシエトキシ、エトキシブトキシメトキシ、プロポキシプロポキシメトキシ及びプロポキシブトキシメトキシ；
モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルのために：Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル及びＮ−プロピルカルバモイル；並びに
ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルのために：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル；
を含む。
【００２９】
本明細書中で、（１−４Ｃ）アルキル基に対する言及がなされた場合、これは、このような基が、４個までの炭素原子を含有するアルキル基を指すことは理解されることである。当業者は、このような基の代表的例が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルのような４個までの炭素原子を含有する（１−４Ｃ）アルキルとして上記に列挙されたものであることを認識するものである。同様に、（１−３Ｃ）アルキル基に対する言及は、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルのような３個までの炭素原子を含有するアルキル基を指す。同様な慣例は、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル及び（２−４Ｃ）アルカノイルのような上記に列挙した他の基に対して適合される。
【００３０】
式Ｉのある種の化合物が、例えば水和された形態のような溶媒和された、並びに溶媒和されていない形態で存在することができることは理解されることである。本発明が、Ｔｉｅ２受容体型チロシンキナーゼに対する阻害効果を示す全てのこのような溶媒和された形態を包含することは理解されることである。
【００３１】
式Ｉのある種の化合物が、多形を示すことができ、そして本発明が、Ｔｉｅ２受容体型チロシンキナーゼに対する阻害効果を示す全てのこのような形態を包含することは理解されることである。
【００３２】
本発明が、Ｔｉｅ２受容体型チロシンキナーゼに対する阻害効果を示す式Ｉの形態の化合物の互変異性の形態に関することも更に理解されることである。
本発明の化合物の医薬的に受容可能な塩が好ましいが、本発明の化合物の他の医薬的に受容不可能な塩も、例えば本発明の化合物の医薬的に受容可能な塩の調製において更に有用である。
【００３３】
式Ｉの化合物の適した医薬的に受容可能な塩は、例えば、式Ｉの化合物の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸又はマレイン酸のような無機又は有機酸との酸付加塩；或いは、例えば十分に酸性の式Ｉの化合物の塩、例えばカルシウム若しくはマグネシウム塩のようなアルカリ又はアルカリ土類金属塩、或いはアンモニウム塩、或いはメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンのような有機塩基との塩である。
【００３４】
本発明の更なる側面として提供されるものは、本明細書中で先に、又は本明細書中で以下に定義されるような本発明の化合物のプロドラッグである。本発明の化合物は、日と又は動物の身体中で分解されて、式（Ｉ）の化合物を与えるプロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグの例は、式（Ｉ）の化合物のｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを含む。
【００３５】
プロドラッグの各種の形態は、当技術において既知である。このようなプロドラッグ誘導体の例に対して：
ａ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）及びＭｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；
ｂ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｐ．１１３−１９１（１９９１）；
ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１−３８（１９９２）；
ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８）；及び
ｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ，３２，６９２（１９８４）；
を参照されたい。
【００３６】
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、例えばヒト又は動物の身体中で加水分解されて、母体酸又はアルコールを生じる医薬的に受容可能なエステルである。カルボキシのために適した医薬的に受容可能なエステルは、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル例えばメトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；及びＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステルを含む。
【００３７】
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、リン酸エステル（ホスホルアミド酸環式エステルを含む）のような無機エステル並びにα−アシルオキシエーテル及び関連する化合物を含み、これらは、エステル分解のｉｎ−ｖｉｖｏの加水分解の結果として、母体ヒドロキシ基／複数の基を与える。α−アシルオキシアルキルエーテルの例は、アセチキシメトキシ及び２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシを含む。ヒドロキシのためのｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル形成基の選択は、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル並びに置換されたベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（カルボン酸アルキルエステルを与える）、ジアルキルカルバモイル及びＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバミン酸エステルを与える）、ジアルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチルを含む。
【００３８】
本発明の特別な新規の化合物は、例えば、他に記述しない限り、それぞれのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｌ、ｍ及びｎが、本明細書中で先に定義した、或いは本明細書中で以下の段落（ａ）ないし（ｅｅｅｅ）において定義する意味のいずれかを有する式Ｉの化合物、又は塩、特に医薬的に受容可能なその塩を含む：−
（ａ）ｎが、２又は３である場合、Ｒ５は、同一又は異なっていることができる；
（ａ’）ｍが、２又は３である場合、Ｒ６は、同一又は異なっていることができる；
（ａ’’）Ｌは、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−であり、ここにおいてＲ９は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである（特にＲ９は水素である）；
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−であり、ここにおいてＲ８は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである（特にＲ８は水素である）；
（ｃ）Ｌは、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−であり、ここにおいてＲ８及びＲ９は、水素及び（１−６Ｃ）アルキルから独立に選択される（特にＲ８及びＲ９は両方とも水素であるか、又はもう一つの態様においてＲ８及びＲ９の一つは水素であり、そして他方はメチルである）；
（ｄ）Ｌは、Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ここにおいてＲ８は水素又は（１−６Ｃ）アルキルである（特にＲ８は水素であるか、又はもう一つの態様において、Ｒ８はメチルである）；
（ｅ）Ｌは、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−であり、ここにおいてＲ９は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである（特にＲ９は水素であるか、又はもう一つの態様において、Ｒ９はメチルである）：
（ｅ’）Ｌは、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−から選択され、ここにおいてＲ８及びＲ９は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立に表す。
【００３９】
（ｆ）環Ｂ−Ｒ６は、ｍが１又は２である場合、２−メトキシフェニル、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、３−モルホリン−４−イルフェニル、３−メチルイソオキサゾール−５−イル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル及び３−アセチルアミノフェニルから選択される；
（ｆ’）環Ｂ−Ｒ６は、ｍが１又は２である場合、２−オキソ−ピペリジン−３−イル、２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、４，５−ジフルオロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−シアノ−フェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、３−アセチルアミノフェニル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−ｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−エチルチオ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、３−メチルイソオキサゾール−５−イル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、５−ｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル、４−ｔ−ブチル−チアゾール−２−イル、３−メチル−イソチアゾール−５−イル、１−メチル−３−ｔ−ブチル−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−シクロプロピル−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−イソプロピル−ピラゾール−５−イル、１−ｔ−ブチル−ピラゾール−４−イル、１−ｔ−ブチル−３−シクロプロピル−ピラゾール−５−イル、１−エチル−ピラゾール−３−イル、１−イソプロピル−ピラゾール−３−イル、５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、４−トリフルオロ−ピリド−２−イル及び３−フルオロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルから選択される；
（ｆ’）環Ｂ−Ｒ６は、ｍが１又は２である場合、２−オキソ−ピペリジン−３−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−プロピルピペリジン−４−イル、２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、４，５−ジフルオロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−シアノ−フェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、３−アセチルアミノフェニル、２−モルホリン−４−イルフェニル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−ｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−エチルチオ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、３−メチルイソオキサゾール−５−イル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、５−ｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル、４−ｔ−ブチル−チアゾール−２−イル、３−メチル−イソチアゾール−５−イル、１−メチル−３−ｔ−ブチル−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−シクロプロピル−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−イソプロピル−ピラゾール−５−イル、１−ｔ−ブチル−ピラゾール−４−イル、１−ｔ−ブチル−３−シクロプロピル−ピラゾール−５−イル、１−エチル−ピラゾール−３−イル、１−イソプロピル−ピラゾール−３−イル、５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、４−トリフルオロ−ピリド−２−イル、３−フルオロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）ピリド−３−イル及び４−（トリフルオロメチル）ピリド−２−イルから選択される；
（ｇ）Ｒ１及びＲ２は、両方とも水素であり、Ｒ３及びＲ４は、両方とも水素であり、ｎは０であり、Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり、そして環Ｂ−Ｒ６は、ｍが１又は２である場合、２−メトキシフェニル、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、３−モルホリン−４−イルフェニル、３−メチルイソオキサゾール−５−イル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル及び３−アセチルアミノフェニルから選択される；
（ｇ’）Ｒ１及びＲ２は、両方とも水素であり、Ｒ３及びＲ４は、両方とも水素であり、ｎは０であり、Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり、そして環Ｂ−Ｒ６は、ｍが１又は２である場合、２−メトキシフェニル、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、３−モルホリン−４−イルフェニル、３−メチルイソオキサゾール−５−イル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、３−アセチルアミノフェニル、１−ｔ−メチル−３−ｔ−ブチル−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−シクロプロピル−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−イソプロピル−ピラゾール−５−イル、１−ｔ−ブチル−ピラゾール−４−イル、１−ｔ−ブチル−３−シクロプロピル−ピラゾール−５−イル及び１−エチル−ピラゾール−３−イル、１−イソプロピル−ピラゾール−３−イルから選択される；
（ｈ）Ｒ１及びＲ２は、水素、ｕが０、１、２、３、４、５又は６であるフェニル（ＣＨ２）ｕ−、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、ｘが０、１、２、３、４、５又は６である（３−６Ｃ）シクロアルキル（ＣＨ２）ｘ−、又は５若しくは６員のヘテロアリール環から独立に選択され；
ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカノイル及び（３−６Ｃ）シクロアルキル基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、或いはＲｄが水素又は（１−６Ｃ）アルキルである−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル、或いは飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いは５又は６員のヘテロアリール環から独立に選択される同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い基（例えば１又は２個）によって所望により置換されていてもよく、ここにおいて（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ及び（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ基、並びにモノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル及び／又は−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル基の（１−６Ｃ）アルキル基は、一つ又はそれより多い（例えば１又は２個）ヒドロキシ基によって所望により置換されていてもよく；
ここにおいてフェニルは、ハロ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから独立に選択される同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い基（例えば１又は２個）によって所望により置換されていてもよく、ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシ基は、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから選択される同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い基（例えば１又は２個）によって所望により置換されていてもよく；
そしてここにおいて、Ｒ１及び／又はＲ２内のいずれもの複素環式及びヘテロアリール環は、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いはｚが０、１、２又は３であり、そしてＹが水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、或いは飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環から選択される−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｚＹから選択される同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い基（例えば１又は２個）によって所望により独立に置換されていてもよく；
そして、Ｒ１及び／又はＲ２が（１Ｃ）アルカノイル基である場合、（１Ｃ）アルカノイルは、フルオロ又はヒドロキシによって置換されていないことを条件とする；
（ｉ）Ｒ１及びＲ２は、水素、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル又はｘが０、１、２、３、４、５又は６である（３−６Ｃ）シクロアルキル（ＣＨ２）ｘ−から独立に選択され；
ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカノイル及び（３−６Ｃ）シクロアルキル基は、本明細書中で先に（ｈ）において定義したような、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い基（例えば１又は２個）によって所望により置換されていてもよく；
そしてここにおいて、Ｒ１及び／又はＲ２内のいずれもの複素環式及びヘテロアリール環は、本明細書中で先に（ｈ）において定義したような、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い基（例えば１又は２個）によって所望により独立に置換されていてもよい；
（ｊ）Ｒ１及びＲ２は、水素、（１−６Ｃ）アルカノイル及び（１−６Ｃ）アルキルから独立に選択され；
ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルカノイル基は、本明細書中で先に（ｈ）において定義したような、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い基（例えば１又は２個）によって所望により置換されていてもよく；
そしてここにおいて、Ｒ１及び／又はＲ２内のいずれもの複素環式及びヘテロアリール環は、本明細書中で先に（ｈ）において定義したような、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い基（例えば１又は２個）によって所望により独立に置換されていてもよい；
（ｋ）Ｒ１は、水素であり、そしてＲ２は、水素、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、ｕが０、１、２、３、４、５又は６であるフェニル（ＣＨ２）ｕ−、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、ｘが０、１、２、３、４、５又は６である（３−６Ｃ）シクロアルキル（ＣＨ２）ｘ−、又は５若しくは６員のヘテロアリール環から選択され；
ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカノイル及び（３−６Ｃ）シクロアルキル基は、本明細書中で先に（ｈ）において定義したような、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い基（例えば１又は２個）によって所望により置換されていてもよく；
ここにおいて、フェニルは、本明細書中で先に（ｈ）において定義したような、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い基（例えば１又は２個）によって所望により置換されていてもよく；
そしてここにおいて、Ｒ２内のいずれもの複素環式及びヘテロアリール環は、本明細書中で先に（ｈ）において定義したような、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い基（例えば１又は２個）によって所望により独立に置換されていてもよい；
（ｌ）Ｒ１は、水素であり、そしてＲ２は、水素、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル又はｘが０、１、２、３、４、５又は６である（３−６Ｃ）シクロアルキル（ＣＨ２）ｘ−から選択され；
ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカノイル及び（３−６Ｃ）シクロアルキル基は、本明細書中で先に（ｈ）において定義したような、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い基（例えば１又は２個）によって所望により置換されていてもよく；
そしてここにおいて、Ｒ２内のいずれもの複素環式及びヘテロアリール環は、本明細書中で先に（ｈ）において定義したような、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い基（例えば１又は２個）によって所望により独立に置換されていてもよい；
（ｍ）Ｒ１は、水素であり、そしてＲ２は、水素、（１−６Ｃ）アルカノイル及び（１−６Ｃ）アルキルから選択され；
ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルカノイル基は、本明細書中で先に（ｈ）において定義したような、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い基（例えば１又は２個）によって所望により置換されていてもよく；
そしてここにおいて、Ｒ２内のいずれもの複素環式及びヘテロアリール環は、本明細書中で先に（ｈ）において定義したような、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い基（例えば１又は２個）によって所望により独立に置換されていてもよい；
（ｎ）Ｒ１及びＲ２は、水素、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、ｕが０、１、２、３、４、５又は６であるフェニル（ＣＨ２）ｕ−、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、ｘが０、１、２、３、４、５又は６である（３−６Ｃ）シクロアルキル（ＣＨ２）ｘ−、又は５若しくは６員のヘテロアリール環から独立に選択され；
ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカノイル及び（３−６Ｃ）シクロアルキル基は、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、又はＲｄが水素又は（１−６Ｃ）アルキルである−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル、或いは飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いは５又は６員のヘテロアリール環から選択される同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い基（例えば１又は２個）によって所望により置換されていてもよく、ここにおいて（１−６Ｃ）アルコキシ及び（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ基、並びにモノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル及び／又は−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル基の（１−６Ｃ）アルキル基は、一つ又はそれより多い（例えば１又は２個）ヒドロキシ基によって所望により置換されていてもよく；
そしてここにおいて、フェニルは、ハロ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから選択される同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い基（例えば１又は２個）によって所望により置換されていてもよく、ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシ基は、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから選択される同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い基（例えば１又は２個）によって所望により置換されていてもよく；
そしてここにおいて、Ｒ１及び／又はＲ２内のいずれもの複素環式及びヘテロアリール環は、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、或いは飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いはｚが０、１、２又は３であり、そしてＹが水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、或いは飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環から選択される−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｚＹから選択される同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い基（例えば１又は２個）によって所望により独立に置換されていてもよく；
そして、Ｒ１及び／又はＲ２が（１Ｃ）アルカノイル基である場合、（１Ｃ）アルカノイルは、ヒドロキシによって置換されていないことを条件とする；
（ｏ）Ｒ１及びＲ２は、水素、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル又はｘが０、１、２、３、４、５又は６である（３−６Ｃ）シクロアルキル（ＣＨ２）ｘ−から独立に選択され；
ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカノイル及び（３−６Ｃ）シクロアルキル基は、本明細書中で先に（ｎ）において定義したような、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い基（例えば１又は２個）によって所望により置換されていてもよく；
そしてここにおいて、Ｒ１及び／又はＲ２内のいずれもの複素環式及びヘテロアリール環は、本明細書中で先に（ｎ）において定義したような、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い基（例えば１又は２個）によって所望により独立に置換されていてもよい；
（ｐ）Ｒ１及びＲ２は、水素、（１−６Ｃ）アルカノイル及び（１−６Ｃ）アルキルから独立に選択され；
ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルカノイル基は、本明細書中で先に（ｎ）において定義したような、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い基（例えば１又は２個）によって所望により置換されていてもよく；
そしてここにおいて、Ｒ１及び／又はＲ２内のいずれもの複素環式及びヘテロアリール環は、本明細書中で先に（ｎ）において定義したような、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い基（例えば１又は２個）によって所望により独立に置換されていてもよい；
（ｑ）Ｒ１は、水素であり、そしてＲ２は、水素、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、ｕが０、１、２、３、４、５又は６であるフェニル（ＣＨ２）ｕ−、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、ｘが０、１、２、３、４、５又は６である（３−６Ｃ）シクロアルキル（ＣＨ２）ｘ−、又は５若しくは６員のヘテロアリール環から選択され；
ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカノイル及び（３−６Ｃ）シクロアルキル基は、本明細書中で先に（ｎ）において定義したような、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い基（例えば１又は２個）によって所望により置換されていてもよく；
ここにおいて、フェニルは、本明細書中で先に（ｎ）において定義したような、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い基（例えば１又は２個）によって所望により独立に置換されていてもよく；
そしてここにおいて、Ｒ２内のいずれもの複素環式及びヘテロアリール環は、本明細書中で先に（ｎ）において定義したような、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い基（例えば１又は２個）によって所望により独立に置換されていてもよい；
（ｒ）Ｒ１は、水素であり、そしてＲ２は、水素、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル又はｘが０、１、２、３、４、５又は６である（３−６Ｃ）シクロアルキル（ＣＨ２）ｘ−から選択され；
ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカノイル及び（３−６Ｃ）シクロアルキル基は、本明細書中で先に（ｎ）において定義したような、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い基（例えば１又は２個）によって所望により置換されていてもよく；
そしてここにおいて、Ｒ２内のいずれもの複素環式及びヘテロアリール環は、本明細書中で先に（ｎ）において定義したような、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い基（例えば１又は２個）によって所望により独立に置換されていてもよい；
（ｓ）Ｒ１は、水素であり、そしてＲ２は、水素、（１−６Ｃ）アルカノイル及び（１−６Ｃ）アルキルから選択され；
ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルカノイル基は、本明細書中で先に（ｎ）において定義したような、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い基（例えば１又は２個）によって所望により置換されていてもよく；
そしてここにおいて、Ｒ２内のいずれもの複素環式及びヘテロアリール環は、本明細書中で先に（ｎ）において定義したような、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い基（例えば１又は２個）によって所望により独立に置換されていてもよい；
（ｔ）Ｒ１は、水素であり、そしてＲ２は、水素、（１−６Ｃ）アルカノイル及び（１−６Ｃ）アルキルから選択され；
ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルカノイル基は、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−３Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−３Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル又はＲｄが水素又は（１−３Ｃ）アルキルである−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−３Ｃ）アルキル、飽和の５ないし６員の複素環式環、或いは５又は６員のヘテロアリール環から選択される同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い基（例えば１又は２個）によって所望により置換されていてもよく、ここにおいて（１−４Ｃ）アルコキシ及び（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシ基並びにモノ（１−３Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−３Ｃ）アルキル］アミノ及び／又は−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−３Ｃ）アルキル基の（１−３Ｃ）アルキル基は、一つ又はそれより多い（例えば１又は２個）ヒドロキシ基によって所望により置換されていてもよく；
そしてここにおいて、Ｒ２内のいずれもの複素環式及びヘテロアリール環は、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−３Ｃ）アルキルアミノ又はジ−［（１−３Ｃ）アルキル］アミノ、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いはｚが０、１、２又は３であり、そしてＹが水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、或いは飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環から選択される−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｚＹから選択される同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い基（例えば１又は２個）によって所望により独立に置換されていてもよく；
そして、Ｒ２が（１Ｃ）アルカノイル基である場合、（１Ｃ）アルカノイルは、ヒドロキシによって置換されていないことを条件とする；
（ｕ）Ｒ１は、水素であり、そしてＲ２は、水素、（１−３Ｃ）アルカノイル及び（１−３Ｃ）アルキルから選択され；
ここにおいて（１−３Ｃ）アルキル及び（１−３Ｃ）アルカノイル基は、本明細書中で先に（ｔ）において定義したような、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い基（例えば１又は２個）によって所望により置換されていてもよく；
そしてここにおいて、Ｒ２内のいずれもの複素環式及びヘテロアリール環は、本明細書中で先に（ｔ）において定義したような、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い基（例えば１又は２個）によって所望により独立に置換されていてもよい；
（ｖ）Ｒ１は、水素であり、そしてＲ２は、水素及び（１−６Ｃ）アルキル（特に（１−３Ｃ）アルキル）から選択され；
ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル（特に（１−３Ｃ）アルキル）基は、本明細書中で先に（ｔ）において定義したような、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い基（例えば１又は２個）によって所望により置換されていてもよく；
そしてここにおいて、Ｒ２内のいずれもの複素環式及びヘテロアリール環は、本明細書中で先に（ｔ）において定義したような、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い基（例えば１又は２個）によって所望により独立に置換されていてもよい；
（ｗ）Ｒ１は、水素であり、そしてＲ２は、（１−６Ｃ）アルキル（特に（１−３Ｃ）アルキル）であり；
ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル（特に（１−３Ｃ）アルキル）基は、本明細書中で先に（ｔ）において定義したような、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い基（例えば１又は２個）によって所望により置換されていてもよく；
そしてここにおいて、Ｒ２内のいずれもの複素環式及びヘテロアリール環は、本明細書中で先に（ｔ）において定義したような、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い基（例えば１又は２個）によって所望により独立に置換されていてもよい；
（ｗ’）Ｒ１及びＲ２は、両方とも水素であるか、或いはＲ１が、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＲ２が、（１−６Ｃ）アルキルであり、
ここにおいて（１−６Ｃアルキル）は、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、Ｒｄが水素又は（１−６Ｃ）アルキルである−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環或いは５又は６員のヘテロアリール環によって所望により置換されていてもよく；
ここにおいて（１−６Ｃ）アルコキシ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ及び−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル基は、ヒドロキシによって所望により置換されていてもよく；
ここにおいて飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環は、（１−４Ｃ）アルキル或いはＹがヒドロキシ又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノから選択される−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｙによって所望により置換されていてもよい。
【００４０】
（ｗ’’）Ｒ１及びＲ２は、両方とも水素であるか、或いはＲ１が、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＲ２が、（１−６Ｃ）アルキルであり、
ここにおいて（１−６Ｃアルキル）は、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、アリール、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いは５又は６員のヘテロアリール環によって所望により置換されていてもよく；
ここにおいてアリール環、或いは飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いは５又は６員のヘテロアリール環は、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立に選択される一つ又は二つの基によって所望により置換されていてもよい。
【００４１】
（ｗ’’’）Ｒ１及びＲ２は、両方とも水素であるか、或いはＲ１が、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＲ２が、水素であり、
ここにおいて（１−６Ｃアルキル）は、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、Ｒｄが水素又は（１−６Ｃ）アルキルである−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル、アリール、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いは５又は６員のヘテロアリール環によって所望により置換されていてもよく；
ここにおいて（１−６Ｃ）アルコキシ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ及び−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル基は、ヒドロキシによって所望により置換されていてもよく；
ここにおいてアリール環、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いは５又は６員のヘテロアリール環は、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ或いはＹがヒドロキシ又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノから選択される−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｙによって所望により置換されていてもよい。
【００４２】
（ｘ）Ｒ１及びＲ２は、水素、メチル、エチル、プロピル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、２−（イソプロピルアミノ）エチル、３−（イソプロピルアミノ）プロピル、２−（ジメチルアミノ）エチル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、４−（ジメチルアミノ）ブチル、２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル、カルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、３−カルバモイルプロピル、２−（２−メトキシエトキシ）アセチル、Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド、２−モルホリン−４−イルエチル、３−モルホリン−４−イルプロピル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−ピペリジン−１−イルプロピル、２−ピペリジン−１−イルエチル、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル、２−ピリジン−２−イルエチル、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル及び２−ピリジン−４−イルエチルから独立に選択される；
（ｙ）Ｒ１は、水素であり、そしてＲ２は、水素、メチル、エチル、プロピル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、２−（イソプロピルアミノ）エチル、３−（イソプロピルアミノ）プロピル、２−（ジメチルアミノ）エチル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、４−（ジメチルアミノ）ブチル、２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル、カルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、３−カルバモイルプロピル、２−（２−メトキシエトキシ）アセチル、Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド、２−モルホリン−４−イルエチル、３−モルホリン−４−イルプロピル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−ピペリジン−１−イルプロピル、２−ピペリジン−１−イルエチル、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル、２−ピリジン−２−イルエチル、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル及び２−ピリジン−４−イルエチルから選択される；
（ｙ’）Ｒ１は、水素であり、そしてＲ２は、水素、メチル、エチル、プロピル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、２−（イソプロピルアミノ）エチル、３−（イソプロピルアミノ）プロピル、２−（ジメチルアミノ）エチル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、４−（ジメチルアミノ）ブチル、２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル、カルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、３−カルバモイルプロピル、２−（２−メトキシエトキシ）アセチル、Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド、２−（２−ヒドロキシアセトアミド）エチル、３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピル、２−モルホリン−４−イルエチル、３−モルホリン−４−イルプロピル、２−［（１−メチル−２−モルホリン−４−イルエチル）、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、１−グリコロイルピロリジン−２−イル）メチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）ピロリジン−２−イル、２−ピペラジン−１−イルエチル、３−ピペラジン−１−イルプロピル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−ピペリジン−１−イルプロピル、２−ピペリジン−１−イルエチル、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル、２−ピリジン−２−イルエチル、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル及び２−ピリジン−４−イルエチルから選択される；
（ｙ’’）Ｒ１は、水素又はメチルであり、そしてＲ２は、水素、メチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、２−（イソプロピルアミノ）エチル、３−（イソプロピルアミノ）プロピル、２−（ジメチルアミノ）エチル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、４−（ジメチルアミノ）ブチル、２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル、カルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、２−（２−メトキシエトキシ）アセチル、２−（２−ヒドロキシアセトアミド）エチル、３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピル、２−モルホリン−４−イルエチル、３−モルホリン−４−イルプロピル、２−［（１−メチル−２−モルホリン−４−イルエチル）、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、１−グリコロイルピロリジン−２−イル）メチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）ピロリジン−２−イル、２−ピペラジン−１−イルエチル、３−ピペラジン−１−イルプロピル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−ピペリジン−１−イルプロピル、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル、２−ピリジン−２−イルエチル、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル及び２−ピリジン−４−イルエチルから選択される；
（ｙ’’’）Ｒ１は、水素又はメチルであり、そしてＲ２は、水素、メチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、２−（イソプロピルアミノ）エチル、３−（イソプロピルアミノ）プロピル、２−（ジメチルアミノ）エチル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、４−（ジメチルアミノ）ブチル、２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル、カルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、２−（２−メトキシエトキシ）アセチル、２−（２−ヒドロキシアセトアミド）エチル、３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピル、２−モルホリン−４−イルエチル、３−モルホリン−４−イルプロピル、２−［（１−メチル−２−モルホリン−４−イルエチル）、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、１−グリコロイルピロリジン−２−イル）メチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）ピロリジン−２−イル、２−ピペラジン−１−イルエチル、３−ピペラジン−１−イルプロピル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−ピペリジン−１−イルプロピル、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル、２−ピリジン−２−イルエチル、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル、５−ｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル、２−ピリジン−４−イルエチル及び及び２，４−ジメトキシベンジルから選択される；
（ｚ）Ｒ１は、水素であり、そしてＲ２は、２−モルホリン−４−イルエチル、３−モルホリン−４−イルプロピル、３−ピペリジン−１−イルプロピル、２−ピペリジン−１−イルエチル、２−ピロリジン−１−イルエチル及び３−ピロリジン−１−イルプロピルから選択される；
（ｚ’）Ｒ１は、水素であり、そしてＲ２は、２−モルホリン−４−イルエチル、３−モルホリン−４−イルプロピル、３−ピペリジン−１−イルプロピル、２−ピペリジン−１−イルエチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル及び４−メチル−ピペラジン−１−イルから選択される；
（ａａ）Ｒ１及びＲ２は、両方とも水素である；
（ｂｂ）Ｒ１及びＲ２は、両方とも（１−６Ｃ）アルキル（特に（１−３Ｃ）アルキル）である；
（ｃｃ）Ｒ１及びＲ２は、両方ともメチルである；
（ｄｄ）Ｒ３及びＲ４は、水素及び（１−６Ｃ）アルキルから独立に選択され；
ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いは５又は６員のヘテロアリール環から選択される同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い基（例えば１又は２個）によって所望により置換されていてもよく、ここにおいて前記複素環式及びヘテロアリール環は、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、或いは飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環から選択される同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い基（例えば１又は２個の）によって所望により独立に置換されていてもよい；
（ｅｅ）Ｒ３及びＲ４は、水素及び（１−６Ｃ）アルキルから独立に選択され；
ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択される同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い基（例えば１又は２個）によって所望により置換されていてもよい；
（ｆｆ）Ｒ３及びＲ４は、両方とも水素である；
（ｇｇ）Ａは、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及び１，３，５−トリアジニルから選択される；
（ｈｈ）Ａは、フェニル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及び１，３，５−トリアジニルから選択される；
（ｈｈ’）Ａは、フェニル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル及びピリミジニルから選択される。
【００４３】
（ｉｉ）Ａは、フェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル及びピリミジニルから選択される；
（ｊｊ）Ａは、フェニルである；
（ｊｊ’）Ａは、フェニル又はピリジルである
（ｊｊ’’）Ａは、フェニル又はピリジルであり、ここにおいてピリジル環の窒素は、アルキン結合に対して３−位にある。
【００４４】
（ｋｋ）Ａは、フェニルであり、そしてｎは、０である；
（ｋｋ’）Ａは、フェニル又はピリジルであり、そしてｎは、０である；
（ｌｌ）ｎは、０、１又は２（特に０又は１、更に特に０）である；
（ｍｍ）ｎは、１又は２であり、そしてＲ５は、シクロプロピル、ハロ、（１−６Ｃ）アルコキシ及び（１−６Ｃ）アルキルから独立に選択され、ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノ或いは一つ又はそれより多い（例えば１又は２個）フルオロによって所望により置換されていてもよい；
（ｍｍ’）ｎは、１又は２であり、そしてＲ５は、シアノ、シクロプロピル、ハロ、（１−６Ｃ）アルコキシ及び（１−６Ｃ）アルキルから独立に選択され、ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノ或いは一つ又はそれより多い（例えば１又は２個）フルオロによって所望により置換されていてもよい；
（ｍｍ’’）ｎは、０又は１であり、そしてｎが１である場合、Ｒ５は、（１−４Ｃ）アルキル（特にメチル）である；
（ｎｎ）Ｌは、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲａＲｂ）−であり、ここにおいてＲ８は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立に表し、Ｒａは、水素であり、そしてＲｂは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立に表す（特にＲｂはメチルのような（１−３Ｃ）アルキルである）；
（ｏｏ）Ｌは、環Ａのエチニル基の接続点に対してメタに接続している；
（ｐｐ）Ｌは、環Ａのエチニル基の接続点に対してメタに接続し、そして−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲａＲｂ）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−又は−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−を表し、ここにおいてＲ８及びＲ９は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立に表し、そしてここにおいて、Ｒａ及びＲｂは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立に表すか、或いはＲａ及びＲｂは、これらが接続している炭素原子といっしょに、（３−６Ｃ）シクロアルキルを表す；
（ｑｑ）Ｌは、環Ａのエチニル基の接続点に対してメタに接続し、そして−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲａＲｂ）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−又は−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−を表し、ここにおいてＲ８及びＲ９は、水素又は（１−３Ｃ）アルキルを独立に表し、そしてここにおいて、Ｒａ及びＲｂは、水素又は（１−３Ｃ）アルキルを独立に表す；
（ｒｒ）Ｌは、環Ａのエチニル基の接続点に対してパラに接続している；
（ｒｒ’）Ｌは、環Ａのエチニル基の接続点に対してパラに接続し、そして−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲａＲｂ）−又は−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−を表し、ここにおいてＲ８及びＲ９は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立に表し、そしてここにおいて、Ｒａ及びＲｂは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立に表すか、或いはＲａ及びＲｂは、これらが接続している炭素原子といっしょに、（３−６Ｃ）シクロアルキルを表す；
（ｓｓ）Ｌは、環Ａのエチニル基の接続点に対してパラに接続し、そして−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲａＲｂ）−又は−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−を表し、ここにおいてＲ８及びＲ９は、水素又は（１−３Ｃ）アルキルを独立に表し、そしてここにおいて、Ｒａ及びＲｂは、水素又は（１−３Ｃ）アルキルを独立に表す；
（ｔｔ）Ａは、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及び１，３，５−トリアジニル（特にフェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル及びピリミジニル）から選択され；
ｎは、０であり；そして
Ｌは、環Ａのエチニル基の接続点に対してメタに接続し、そして−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲａＲｂ）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−又は−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−を表し、ここにおいてＲ８及びＲ９は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立に表し、そしてここにおいて、Ｒａ及びＲｂは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立に表すか、或いはＲａ及びＲｂは、これらが接続している炭素原子といっしょに、（３−６Ｃ）シクロアルキルを表す；
（ｕｕ）Ａは、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及び１，３，５−トリアジニル（特にフェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル及びピリミジニル）から選択され；
ｎは、０であり；そして
Ｌは、環Ａのエチニル基の接続点に対してメタに接続し、そして−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲａＲｂ）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−又は−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−を表し、ここにおいてＲ８及びＲ９は、水素又は（１−３Ｃ）アルキルを独立に表し、そしてここにおいて、Ｒａ及びＲｂは、水素又は（１−３Ｃ）アルキルを独立に表す；
（ｖｖ）Ｂが（３−７Ｃ）シクロアルキル環である場合、Ｂは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択される；
（ｖｖ’）Ｂが飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環である場合、Ｂは、オキセタニル、アゼチジニル、チエタニル、ピロリジニル、モルホリニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ホモピペラジニル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピラニル、テトラヒドロピリジニル、１，２，４−オキサジアゾリル及びジヒドロチオピラニルから選択される；
（ｖｖ’’）Ｂが、Ｎ，Ｏ及びＳから独立に選択される１、２、３又は４個の異種原子を所望により含有していてもよく、そして飽和、部分的に飽和又は芳香族である８、９若しくは１０員の二環式基である場合、Ｂは、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、ベンゾジオキシニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、１，２，３，４−テトラヒドロペンタレン、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリミドイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、シンノリニル、インドリル、及びナフチリジニルから選択される。
【００４５】
或いはＢは、以下の式：
【００４６】
【化２】
2007517007.tif 000003
【００４７】
の基であり、式中、Ｗは、５−７員の環（架橋原子を含む）であり、前記のＷ環は、炭素原子を含んでなり、又は所望により酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される更なる異種原子を含んでなってもよく、ここにおいて前記の二環式環は、合計４個より多い異種原子を含有しない。このような環の例は：ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジニル、４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］チアジニル、４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジニル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニル、４Ｈ−チオピラノ［３，４−ｄ］イソオキサゾリル、４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］イソオキサゾリル、７ａＨ−インドリル、７ａＨ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリジニル、７ａＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリミジニル、４，７ａ−ジヒドロチオピラノ［４，３−ｂ］ピロリル及び４，７ａ−ジヒドロピラノ［４，３−ｂ］ピロリルを含む。
【００４８】
（ｖｖ’’’）Ｂは、（４−６Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は部分的に飽和の４ないし６員の複素環式環、アリール基、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又は１，３，５−トリアジニルから選択される５若しくは６員のヘテロアリール環、或いはＮ，Ｏ及びＳから独立に選択される１、２、３又は４個の異種原子を所望により含有していてもよく、そして飽和、部分的に飽和又は芳香族である８、９若しくは１０員の二環式基から選択される；
（ｗｗ）Ｂは、（４−６Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は部分的に飽和の４ないし６員の複素環式環、アリール基、或いはフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又は１，３，５−トリアジニルから選択される５若しくは６員のヘテロアリール環から選択される；
（ｗｗ’）Ｂは、飽和又は部分的に飽和の４ないし６員の複素環式環、アリール基、或いはフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又は１，３，５−トリアジニルから選択される５若しくは６員のヘテロアリール環から選択される；
（ｗｗ’’）Ｂは、飽和又は部分的に飽和の４ないし６員の複素環式環、或いはフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又は１，３，５−トリアジニルから選択される５若しくは６員のヘテロアリール環から選択される；
（ｘｘ）Ｂは、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル及び１，３−ベンゾジオキソール−５−イルから選択される；
（ｙｙ）Ｂは、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル及び１，３−ベンゾジオキソール−５−イルから選択される；
（ｙｙ’）Ｂは、フェニル、ピペリジニル、ピリジル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾジオキソリル又はテトラヒドロピラニルから選択される。
【００４９】
（ｙｙ’’）Ｂは、フェニル、２，３−ジ−ヒドロ−インデニル、ピペリジニル、ピリジル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル又はベンゾジオキシニルから選択される；
（ｙｙ’’’）Ｂは、フェニル、２，３−ジ−ヒドロ−インデニル、ピペリジニル、ピリジル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル又はテトラヒドロピラニルから選択される。
【００５０】
（ｚｚ）Ｂは、フェニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル及びピラゾリルから選択される；
（ａａａ）Ｂは、フェニル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル及びピラゾリルから選択される；
（ａａａ’）Ｂは、イソオキサゾリル、チアジアゾリル及びピラゾリルから選択される；
（ａａａ’’）Ｂは、イソオキサゾリル及びピラゾリルから選択される；
（ｂｂｂ）Ｂは、フェニルである；
（ｃｃｃ）Ｂは、イソオキサゾリルである；
（ｄｄｄ）Ｂは、ピラゾリルである；
（ｅｅｅ）Ｂは、チアジアゾリルである；
（ｆｆｆ）Ｂは、（３−７Ｃ）シクロアルキル環（特に（４−６Ｃ）シクロアルキル環）である；
（ｇｇｇ）Ｂは、酸素又は窒素から選択される一つ若しくは二つの異種原子（特に一つの異種原子）を含有する飽和或いは部分的に飽和の３ないし７（特に４ないし６）員の複素環式環である；
（ｈｈｈ）Ｂは、Ｎ及びＯから独立に選択される１、２若しくは３（特に１又は２）個の異種原子を所望により含有していてもよく、そして飽和、部分的に飽和又は芳香族である８、９或いは１０員の二環式基である；
（ｉｉｉ）Ａは、フェニルであり；
ｎは、０であり；そして
Ｂは、（４−６Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は部分的に飽和の４ないし６員の複素環式環、アリール基、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又は１，３，５−トリアジニルから選択される５若しくは６員のヘテロアリール環、或いはＮ，Ｏ及びＳから独立に選択される１、２、３又は４個の異種原子を所望により含有していてもよく、そして飽和、部分的に飽和又は芳香族である８、９若しくは１０員の二環式基から選択される；
（ｊｊｊ）Ａは、フェニルであり；
ｎは、０であり；そして
Ｂは、フェニル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル及びピラゾリルから選択される；
（ｋｋｋ）Ａは、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及び１，３，５−トリアジニルから選択され；
ｎは、０であり；
Ｌは、環Ａのエチニル基の接続点に対してメタに接続し、そして−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲａＲｂ）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−又は−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−を表し、ここにおいてＲ８及びＲ９は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立に表し、そしてここにおいて、Ｒａ及びＲｂは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立に表すか、或いはＲａ及びＲｂは、これらが接続している炭素原子といっしょに、（３−６Ｃ）シクロアルキルを表し；そして
Ｂは、フェニル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル及びピラゾリルから選択される；
（ｌｌｌ）Ａは、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及び１，３，５−トリアジニルから選択され；
ｎは、０であり；
Ｌは、環Ａのエチニル基の接続点に対してメタに接続し、そして−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲａＲｂ）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−又は−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−を表し、ここにおいてＲ８及びＲ９は、水素又は（１−３Ｃ）アルキルを独立に表し、そしてここにおいて、Ｒａ及びＲｂは、水素又は（１−３Ｃ）アルキルを独立に表し；そして
Ｂは、フェニル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル及びピラゾリルから選択される；
（ｍｍｍ）ｍは、０、１又は２（特に１又は２）である；
（ｎｎｎ）ｍは、１である；
（ｏｏｏ）ｍは、２である；
（ｐｐｐ）Ｒ６は、ハロ、シアノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、又はＲｃが水素又は（１−６Ｃ）アルキルである−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキルから選択され；或いはＲ６は、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシから選択され、ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、或いは飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環から選択される同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い基（例えば１又は２個）によって所望により置換されていてもよい；
（ｑｑｑ）Ｒ６は、ハロ、シアノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、又はＲｃが水素又は（１−６Ｃ）アルキルである−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキルから選択され；或いはＲ６は、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシから選択され、ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ及びアミノ（特にフルオロ）から選択される同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い基（例えば１又は２個）によって所望により置換されていてもよい；
（ｒｒｒ）Ｒ６は、ハロ、シアノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、又はＲｃが水素又は（１−３Ｃ）アルキルである−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキルから選択され；或いはＲ６は、（１−４Ｃ）アルキル又は（１−４Ｃ）アルコキシから選択され、ここにおいて（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ及びアミノ（特にフルオロ）から選択される同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い基（例えば１又は２個）によって所望により置換されていてもよい；
（ｓｓｓ）Ｒ６は、フルオロ、クロロ、シアノ、アセチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びブトキシから選択される；
（ｓｓｓ’）Ｒ６は、（１−６Ｃ）アルキル又は（３−７Ｃ）シクロアルキルから独立に選択され、特に（１−４Ｃ）アルキル又は（３−５Ｃ）シクロアルキル環から独立に選択され、更に特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル又はシクロブチルから独立に選択される。
【００５１】
（ｓｓｓ’’）Ｒ６は、ハロ、シアノ、オキソ、（３−７Ｃ）シクロアルキル、飽和の３ないし７員の複素環式環（（１−４Ｃ）アルキルによって所望により置換されていてもよい）、Ｒｃが水素又は（１−６Ｃ）アルキル（特に（１−４Ｃ）アルキル）である−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキル（ハロ、特にフルオロから独立に選択される三つまでの基によって所望により置換されていてもよい）又は（１−６Ｃ）アルコキシから独立に選択され、ここにおいて飽和の３ないし７員の複素環式基は、ピペラジニルから特に選択される；
（ｓｓｓ’’’）Ｒ６は、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、アセチルアミノ、オキソ、シクロプロピル又は４−メチル−ピペラジン−１−イルから独立に選択される。
【００５２】
（ｔｔｔ）Ｂは、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル及び１，３−ベンゾジオキソール−５−イルから選択され；
ｍは、１又は２であり；そして
Ｒ６は、ハロ、シアノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、又はＲｃが水素若しくは（１−６Ｃ）アルキルである−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキルから独立に選択され；或いはＲ６は、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシから選択され、ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ及びアミノから選択される同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い基（例えば１又は２個）（特にフルオロ）によって所望により置換されていてもよい；
（ｕｕｕ）Ｂは、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル及び１，３−ベンゾジオキソール−５−イルから選択され；
ｍは、１又は２であり；そして
Ｒ６は、フルオロ、クロロ、シアノ、アセチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びブトキシから独立に選択される；
（ｖｖｖ）Ｂは、フェニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル及びピリジルから選択され；
ｍは、１又は２であり；そして
Ｒ６は、ハロ、シアノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、又はＲｃが水素若しくは（１−６Ｃ）アルキルである−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキルから独立に選択され；或いはＲ６は、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシから選択され、ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ及びアミノから選択される同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い基（例えば１又は２個）（特にフルオロ）によって所望により置換されていてもよい；
（ｗｗｗ）Ｂは、フェニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル及びピリジルから選択され；
ｍは、１又は２であり；そして
Ｒ６は、フルオロ、クロロ、シアノ、アセチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びブトキシから独立に選択される；
（ｘｘｘ）Ｂは、フェニルであり；
ｍは、１又は２であり；そして
Ｒ６は、フルオロ、クロロ、シアノ、アセチルアミノ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びブトキシから独立に選択される；
（ｙｙｙ）Ｂは、フェニルであり；
ｍは、１又は２であり；そして
Ｒ６は、フルオロ及びトリフルオロメチルから独立に選択される；
（ｚｚｚ）Ｂは、イソオキサゾリルであり；
ｍは、１又は２であり；そして
Ｒ６は、フルオロ、クロロ、シアノ、アセチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びブトキシから独立に選択される；
（ａａａａ）Ｂは、イソオキサゾリルであり；
ｍは、１又は２であり；そして
Ｒ６は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（特にメチル及びｔｅｒｔ−ブチル、更に特にｔｅｒｔ−ブチル）から独立に選択される；
（ｂｂｂｂ）Ｂは、ピラゾリルであり；
ｍは、１又は２であり；そして
Ｒ６は、フルオロ、クロロ、シアノ、アセチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びブトキシから独立に選択される；
（ｂｂｂｂ’）Ｂは、ピラゾリルであり；
ｍは、１又は２であり；そして
Ｒ６は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（特にメチル及びｔｅｒｔ−ブチル、更に特にｔｅｒｔ−ブチル）から独立に選択される；
（ｃｃｃｃ）Ｂは、チアジアゾリルであり；
ｍは、１又は２であり；そして
Ｒ６は、フルオロ、クロロ、シアノ、アセチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びブトキシから独立に選択される；
（ｃｃｃｃ’）Ｂは、チアジアゾリルであり；
ｍは、１又は２であり；そして
Ｒ６は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（特にメチル及びｔｅｒｔ−ブチル、更に特にｔｅｒｔ−ブチル）から独立に選択される；
（ｄｄｄｄ）環Ｂ−Ｒ６は、ｍが０、１又は２である場合、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−アセトアミドフェニル、３−アセトアミドフェニル、４−アセトアミドフェニル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２−イル、５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１−メチル−３−シクロプロピル−ピラゾール−５−イル、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロプロピル−ピラゾール−５−イル、３−メチルイソチアゾール−５−イル、３−メチルイソオキサゾール−５−イル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル、４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、２−オキソピペリジン−３−イル、２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル及び１，３−ベンゾジオキソール−５−イルから選択される；並びに
（ｅｅｅｅ）環Ｂ−Ｒ６は、ｍが０、１又は２である場合、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−アセトアミドフェニル、３−アセトアミドフェニル、４−アセトアミドフェニル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−２−イル、５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１−メチル−３−シクロプロピル−ピラゾール−５−イル、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロプロピル−ピラゾール−５−イル、３−メチルイソチアゾール−５−イル、３−メチルイソオキサゾール−５−イル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル、４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、２−オキソピペリジン−３−イル及び２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルから選択される。
【００５３】
式Ｉの化合物の特別な態様は、以下の式Ｉａ：
【００５４】
【化３】
2007517007.tif 000004
【００５５】
の化合物、及びその塩、特に医薬的に受容可能なその塩であり、
式中：
Ｒ１及びＲ２は、水素、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、ｕが０、１、２、３、４、５又は６であるフェニル（ＣＨ２）ｕ−、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、ｘが０、１、２、３、４、５又は６である（３−６Ｃ）シクロアルキル（ＣＨ２）ｘ−、又は５若しくは６員のヘテロアリール環から独立に選択されるか、或いはＲ１及びＲ２は、これらが接続している窒素原子といっしょに、Ｎ又はＯから選択されるもう一つの異種原子を所望により含有していてもよい、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環を表し；
ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカノイル及び（３−６Ｃ）シクロアルキル基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、或いはＲｄが水素又は（１−６Ｃ）アルキルである−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル、或いは飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いは５又は６員のヘテロアリール環から独立に選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていてもよく、ここにおいて（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ及び（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ基、並びにモノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル及び／又は−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル基の（１−６Ｃ）アルキル基は、一つ又はそれより多いヒドロキシ基によって所望により置換されていてもよく；
ここにおいてフェニルは、ハロ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから独立に選択される一つ若しくはそれより多い基によって所望により置換されていてもよく、ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシ基は、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから独立に選択される一つ若しくはそれより多い基によって所望により置換されていてもよく；
そしてここにおいて、Ｒ１及び／又はＲ２内のいずれもの複素環式及びヘテロアリール環は、一つ又はそれより多い次のもの：（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いはｚが０、１、２又は３であり、そしてＹが水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、或いは飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環から選択される−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｚＹによって所望により独立に置換されていてもよく；
そして、Ｒ１及び／又はＲ２が（１Ｃ）アルカノイル基である場合、（１Ｃ）アルカノイルは、フルオロ又はヒドロキシによって置換されていないことを条件とし；
Ｒ３及びＲ４は、水素、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシから独立に選択され、
ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシ基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いは５又は６員のヘテロアリール環から独立に選択される一つ若しくはそれより多い基によって所望により置換されていてもよく、ここにおいて前記複素環式及びヘテロアリール環は、一つ又はそれより多い次のもの：（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、或いは飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環によって所望により独立に置換されていてもよく；
或いはＲ３及びＲ４の一つは、上記で定義したとおりであり、そして他方は、上記で定義したとおりの−ＮＲ１Ｒ２基を表し；
Ｒ５は、シクロプロピル、シアノ、ハロ、（１−６Ｃ）アルコキシ又は（１−６Ｃ）アルキルから選択され、ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノ又は一つ若しくはそれより多いフルオロによって所望により置換されていてもよく；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｌは、−Ｃ（ＲａＲｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲａＲｂ）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−を表し、ここにおいてＲ８及びＲ９は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立に表し、そしてここにおいて、Ｒａ及びＲｂは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立に表すか、或いはＲａ及びＲｂは、これらが接続している炭素原子といっしょに（３−６Ｃ）シクロアルキルを表し；
Ｂは、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、アリール基、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又は１，３，５−トリアジニルから選択される５又は６員のヘテロアリール環、或いはＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２、３又は４個の異種原子を所望により含有していてもよく、そして飽和、部分的に飽和又は芳香族である８、９又は１０員の二環式基を表し；
Ｒ６は、以下の二つの群の一つから選択される：
ｉ）Ｒ６は、ハロ、シアノ、オキソ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、及びＲｃが水素又は（１−６Ｃ）アルキルである−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキルから選択され；
又はＲ６は、（１−６Ｃ）アルキル、ｐが０、１若しくは２である−Ｓ（Ｏ）ｐ−（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシから選択され、
ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシ基は：シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、或いは飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環から独立に選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていてもよく；そして
ここにおいて（３−７Ｃ）シクロアルキル環及び飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環は、（１−６Ｃ）アルキルから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により独立に置換されていてもよく；
（ｉｉ）Ｒ６は、ハロ、シアノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いはＲｃが水素又は（１−６Ｃ）アルキルである−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキルから選択され；或いは
Ｒ６は、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシから選択され、ここにおいてアルキル及びアルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、或いは飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環から独立に選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていてもよく；そして
ｍは、０、１、２又は３であり；
そしてＢが、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、又は飽和若しくは部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いは飽和又は部分的に飽和の８、９若しくは１０員の二環式基である場合、環及び二環式基は、１若しくは２個のオキソ又はチオキソ置換基を所望により保有していてもよい。
【００５６】
式Ｉの化合物のもう一つの特別な態様は、以下の式Ｉｂ：
【００５７】
【化４】
2007517007.tif 000005
【００５８】
の化合物、及びその塩、特に医薬的に受容可能なその塩であり、
式中：
Ｒ１及びＲ２は、水素、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、ｕが０、１、２、３、４、５又は６であるフェニル（ＣＨ２）ｕ−、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、ｘが０、１、２、３、４、５又は６である（３−６Ｃ）シクロアルキル（ＣＨ２）ｘ−、又は５若しくは６員のヘテロアリール環から独立に選択されるか、或いはＲ１及びＲ２は、これらが接続している窒素原子といっしょに、Ｎ又はＯから選択されるもう一つの異種原子を所望により含有していてもよい、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環を表し；
ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカノイル及び（３−６Ｃ）シクロアルキル基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、又はＲｄが水素若しくは（１−６Ｃ）アルキルである−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル、或いは飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いは５又は６員のヘテロアリール環から独立に選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていてもよく、ここにおいて（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ及び（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ基、並びにモノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル及び／又は−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル基の（１−６Ｃ）アルキル基は、一つ又はそれより多いヒドロキシ基によって所望により置換されていてもよく；
ここにおいてフェニルは、ハロ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから独立に選択される一つ若しくはそれより多い基によって所望により置換されていてもよく、ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシ基は、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから独立に選択される一つ若しくはそれより多い基によって所望により置換されていてもよく；
そしてここにおいて、Ｒ１及び／又はＲ２内のいずれもの複素環式及びヘテロアリール環は、一つ又はそれより多い次のもの：（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いはｚが０、１、２又は３であり、そしてＹが水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、或いは飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環から選択される−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｚＹによって所望により独立に置換されていてもよく；
そして、Ｒ１及び／又はＲ２が（１Ｃ）アルカノイル基である場合、（１Ｃ）アルカノイルは、フルオロ又はヒドロキシによって置換されていないことを条件とし；
Ｒ３及びＲ４は、水素、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシから独立に選択され、
ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシ基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いは５又は６員のヘテロアリール環から独立に選択される一つ若しくはそれより多い基によって所望により置換されていてもよく、ここにおいて前記複素環式及びヘテロアリール環は、一つ若しくはそれより多い次のもの：（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、或いは飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環によって所望により独立に置換されていてもよく；
或いはＲ３及びＲ４の一つは、上記で定義したとおりであり、そして他方は、上記で定義したとおりの−ＮＲ１Ｒ２基を表し；
Ｒ５は、シクロプロピル、シアノ、ハロ、（１−６Ｃ）アルコキシ又は（１−６Ｃ）アルキルから選択され、ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノ又は一つ若しくはそれより多いフルオロによって所望により置換されていてもよく；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｌは、−Ｃ（ＲａＲｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲａＲｂ）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−を表し、ここにおいてＲ８及びＲ９は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立に表し、そしてここにおいて、Ｒａ及びＲｂは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立に表すか、或いはＲａ及びＲｂは、これらが接続している炭素原子といっしょに（３−６Ｃ）シクロアルキルを表し；
Ｂは、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、アリール基、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又は１，３，５−トリアジニルから選択される５又は６員のヘテロアリール環、或いはＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２、３又は４個の異種原子を所望により含有していてもよく、そして飽和、部分的に飽和又は芳香族である８、９又は１０員の二環式基を表し；
Ｒ６は、以下の二つの群の一つから選択される：
（ｉ）Ｒ６は、ハロ、シアノ、オキソ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、及びＲｃが水素又は（１−６Ｃ）アルキルである−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキルから選択され；
又はＲ６は、（１−６Ｃ）アルキル、ｐが０、１若しくは２である−Ｓ（Ｏ）ｐ−（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシから選択され、
ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシ基は：シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、或いは飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環から独立に選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていてもよく；そして
ここにおいて（３−７Ｃ）シクロアルキル環及び飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環は、（１−６Ｃ）アルキルから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により独立に置換されていてもよく；
（ｉｉ）Ｒ６は、ハロ、シアノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いはＲｃが水素又は（１−６Ｃ）アルキルである−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキルから選択され；或いは
Ｒ６は、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシから選択され、ここにおいてアルキル及びアルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、或いは飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環から独立に選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていてもよく；そして
ｍは、０、１、２又は３であり；
そしてＢが、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いは飽和又は部分的に飽和の８、９若しくは１０員の二環式基である場合、環及び二環式基は、１若しくは２個のオキソ又はチオキソ置換基を所望により保有していてもよい。
【００５９】
式Ｉの化合物のもう一つの特別な態様は、以下の式Ｉｃ：
【００６０】
【化５】
2007517007.tif 000006
【００６１】
の化合物、及びその塩、特に医薬的に受容可能なその塩であり、
式中：
Ｒ１及びＲ２は、水素、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、ｕが０、１、２、３、４、５又は６であるフェニル（ＣＨ２）ｕ−、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、ｘが０、１、２、３、４、５又は６である（３−６Ｃ）シクロアルキル（ＣＨ２）ｘ−、又は５若しくは６員のヘテロアリール環から独立に選択されるか、或いはＲ１及びＲ２は、これらが接続している窒素原子といっしょに、Ｎ又はＯから選択されるもう一つの異種原子を所望により含有していてもよい、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環を表し；
ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカノイル及び（３−６Ｃ）シクロアルキル基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、又はＲｄが水素若しくは（１−６Ｃ）アルキルである−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル、或いは飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いは５又は６員のヘテロアリール環から独立に選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていてもよく、ここにおいて（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ及び（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ基、並びにモノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル及び／又は−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル基の（１−６Ｃ）アルキル基は、一つ又はそれより多いヒドロキシ基によって所望により置換されていてもよく；
ここにおいてフェニルは、ハロ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから独立に選択される一つ若しくはそれより多い基によって所望により置換されていてもよく、ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシ基は、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから独立に選択される一つ若しくはそれより多い基によって所望により置換されていてもよく；
そしてここにおいて、Ｒ１及び／又はＲ２内のいずれもの複素環式及びヘテロアリール環は、一つ又はそれより多い次のもの：（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いはｚが０、１、２又は３であり、そしてＹが水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、或いは飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環から選択される−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｚＹによって所望により独立に置換されていてもよく；
そして、Ｒ１及び／又はＲ２が（１Ｃ）アルカノイル基である場合、（１Ｃ）アルカノイルは、フルオロ又はヒドロキシによって置換されていないことを条件とし；
Ｒ３及びＲ４は、水素、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシから独立に選択され、
ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシ基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いは５又は６員のヘテロアリール環から独立に選択される一つ若しくはそれより多い基によって所望により置換されていてもよく、ここにおいて前記複素環式及びヘテロアリール環は、一つ若しくはそれより多い次のもの：（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、或いは飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環によって所望により独立に置換されていてもよく；
或いはＲ３及びＲ４の一つは、上記で定義したとおりであり、そして他方は、上記で定義したとおりの−ＮＲ１Ｒ２基を表し；
Ｒ５は、シクロプロピル、シアノ、ハロ、（１−６Ｃ）アルコキシ又は（１−６Ｃ）アルキルから選択され、ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノ又は一つ若しくはそれより多いフルオロによって所望により置換されていてもよく；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｌは、−Ｃ（ＲａＲｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲａＲｂ）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−を表し、ここにおいてＲ８及びＲ９は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立に表し、そしてここにおいて、Ｒａ及びＲｂは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立に表すか、或いはＲａ及びＲｂは、これらが接続している炭素原子といっしょに（３−６Ｃ）シクロアルキルを表し；
Ｂは、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、アリール基、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又は１，３，５−トリアジニルから選択される５又は６員のヘテロアリール環、或いはＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２、３又は４個の異種原子を所望により含有していてもよく、そして飽和、部分的に飽和又は芳香族である８、９又は１０員の二環式基を表し；
Ｒ６は、以下の二つの群の一つから選択される：
（ｉ）Ｒ６は、ハロ、シアノ、オキソ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、及びＲｃが水素又は（１−６Ｃ）アルキルである−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキルから選択され；
又はＲ６は、（１−６Ｃ）アルキル、ｐが０、１若しくは２である−Ｓ（Ｏ）ｐ−（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシから選択され、
ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシ基は：シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、或いは飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環から独立に選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていてもよく；そして
ここにおいて（３−７Ｃ）シクロアルキル環及び飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環は、（１−６Ｃ）アルキルから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により独立に置換されていてもよく；
（ｉｉ）Ｒ６は、ハロ、シアノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いはＲｃが水素又は（１−６Ｃ）アルキルである−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキルから選択され；或いは
Ｒ６は、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシから選択され、ここにおいてアルキル及びアルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、或いは飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環から独立に選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていてもよく；そして
ｍは、０、１、２又は３であり；
そしてＢが、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、又は飽和若しくは部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いは飽和又は部分的に飽和の８、９若しくは１０員の二環式基である場合、環及び二環式基は、１若しくは２個のオキソ又はチオキソ置換基を所望により保有していてもよい。
【００６２】
式Ｉの化合物のもう一つの特別な態様は、以下の式Ｉｄ：
【００６３】
【化６】
2007517007.tif 000007
【００６４】
の化合物、及びその塩、特に医薬的に受容可能なその塩であり、
式中：
Ｒ１及びＲ２は、水素、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、ｕが０、１、２、３、４、５又は６であるフェニル（ＣＨ２）ｕ−、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、ｘが０、１、２、３、４、５又は６である（３−６Ｃ）シクロアルキル（ＣＨ２）ｘ−、又は５若しくは６員のヘテロアリール環から独立に選択されるか、或いはＲ１及びＲ２は、これらが接続している窒素原子といっしょに、Ｎ又はＯから選択されるもう一つの異種原子を所望により含有していてもよい、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環を表し；
ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカノイル及び（３−６Ｃ）シクロアルキル基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、又はＲｄが水素若しくは（１−６Ｃ）アルキルである−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル、或いは飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いは５又は６員のヘテロアリール環から独立に選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていてもよく、ここにおいて（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ及び（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ基、並びにモノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル及び／又は−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル基の（１−６Ｃ）アルキル基は、一つ又はそれより多いヒドロキシ基によって所望により置換されていてもよく；
ここにおいてフェニルは、ハロ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから独立に選択される一つ若しくはそれより多い基によって所望により置換されていてもよく、ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシ基は、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから独立に選択される一つ若しくはそれより多い基によって所望により置換されていてもよく；
そしてここにおいて、Ｒ１及び／又はＲ２内のいずれもの複素環式及びヘテロアリール環は、一つ又はそれより多い次のもの：（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いはｚが０、１、２又は３であり、そしてＹが水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、或いは飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環から選択される−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｚＹによって所望により独立に置換されていてもよく；
そして、Ｒ１及び／又はＲ２が（１Ｃ）アルカノイル基である場合、（１Ｃ）アルカノイルは、フルオロ又はヒドロキシによって置換されていないことを条件とし；
Ｒ３及びＲ４は、水素、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシから独立に選択され、
ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシ基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いは５又は６員のヘテロアリール環から独立に選択される一つ若しくはそれより多い基によって所望により置換されていてもよく、ここにおいて前記複素環式及びヘテロアリール環は、一つ若しくはそれより多い次のもの：（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、或いは飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環によって所望により独立に置換されていてもよく；
或いはＲ３及びＲ４の一つは、上記で定義したとおりであり、そして他方は、上記で定義したとおりの−ＮＲ１Ｒ２基を表し；
Ｌは、−Ｃ（ＲａＲｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲａＲｂ）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−を表し、ここにおいてＲ８及びＲ９は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立に表し、そしてここにおいて、Ｒａ及びＲｂは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立に表すか、或いはＲａ及びＲｂは、これらが接続している炭素原子といっしょに（３−６Ｃ）シクロアルキルを表し；
Ｂは、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、アリール基、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又は１，３，５−トリアジニルから選択される５又は６員のヘテロアリール環、或いはＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２、３又は４個の異種原子を所望により含有していてもよく、そして飽和、部分的に飽和又は芳香族である８、９又は１０員の二環式基を表し；
Ｒ６は、以下の二つの群の一つから選択される：
（ｉ）Ｒ６は、ハロ、シアノ、オキソ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、及びＲｃが水素又は（１−６Ｃ）アルキルである−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキルから選択され；
又はＲ６は、（１−６Ｃ）アルキル、ｐが０、１若しくは２である−Ｓ（Ｏ）ｐ−（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシから選択され、
ここにおいて（１−６Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシ基は：シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、或いは飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環から独立に選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていてもよく；そして
ここにおいて（３−７Ｃ）シクロアルキル環及び飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環は、（１−６Ｃ）アルキルから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により独立に置換されていてもよく；
（ｉｉ）Ｒ６は、ハロ、シアノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いはＲｃが水素又は（１−６Ｃ）アルキルである−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキルから選択され；或いは
Ｒ６は、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシから選択され、ここにおいてアルキル及びアルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、或いは飽和又は部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環から独立に選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていてもよく；そして
ｍは、０、１、２又は３であり；
そしてＢが、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、又は飽和若しくは部分的に飽和の３ないし７員の複素環式環、或いは飽和又は部分的に飽和の８、９若しくは１０員の二環式基である場合、環及び二環式基は、１若しくは２個のオキソ又はチオキソ置換基を所望により保有していてもよい。
【００６５】
本発明の具体的な化合物は、以下のもの：
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（２−フルオロフェニル）尿素
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）尿素
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）尿素
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（２，５−ジフルオロフェニル）尿素
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル尿素
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（２−メトキシフェニル）尿素
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）尿素
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（３，４−ジフルオロフェニル）尿素
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（３−シアノフェニル）尿素
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（３−クロロフェニル）尿素
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−シクロペンチル尿素
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（３，５−ジフルオロフェニル）尿素
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）尿素
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）尿素
Ｎ−（３−｛［（｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）セタミド（ｃｅｔａｍｉｄｅ）
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）尿素
｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝カルバミン酸フェニル
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（２−オキソピペリジン−３−イル）尿素
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−（３−｛［２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル］エチニル｝フェニル）尿素
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−（３−｛［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］エチニル｝フェニル）尿素
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（２−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（３−ピロリジン−１−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
Ｎ−［３−（｛２−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］−Ｎ’−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）尿素
Ｎ−［３−（｛２−［（３−アミノプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］−Ｎ’−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）尿素
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（２−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素
Ｎ−２−（５−｛［３−（｛［（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］エチニル｝ピリミジン−２−イル）グリシンアミド
Ｎ−３−（５−｛［３−（｛［（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］エチニル｝ピリミジン−２−イル）−ベータ−アラニンアミド
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（２−｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（２−｛［３−（イソプロピルアミノ）プロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（２−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（２−ピリジン−４−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
Ｎ−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［３−（｛２−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
Ｎ−［３−（｛２−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
Ｎ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル−Ｎ’−［３−（｛２−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［３−（｛２−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［３−（｛２−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−［４−（｛２−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−［４−（｛２−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−Ｎ’−［４−（｛２−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［４−（｛２−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
Ｎ−（５−｛［３−（｛［（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］エチニル｝ピリミジン−２−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミド
Ｎ−｛６−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］ピリジン−２−イル｝−Ｎ’−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）尿素
Ｎ−｛２−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］ピリジン−４−イル｝−Ｎ’−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）尿素
Ｎ−｛５−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
Ｎ−｛５−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
Ｎ−｛５−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−Ｎ’−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）尿素
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−２−フェニルアセトアミド
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−２−（３−メトキシフェニル）アセトアミド
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）アセトアミド
Ｎ−｛４−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド
Ｎ−｛４−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）アセトアミド
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）尿素
Ｎ−｛６−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ’−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）尿素
Ｎ’−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−メチル尿素
及びその塩、特に医薬的に受容可能なその塩のうちの一つ以上である。
【００６６】
本発明の更なる具体的な化合物は、以下のもの：
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）尿素
Ｎ−｛５−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］ピリジン−３−イル｝−Ｎ’−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）尿素
Ｎ−［３−（｛２−［（３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
Ｎ−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
Ｎ’−｛４−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−メチル尿素
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−フェニル尿素
Ｎ−［３−（｛２−［（４−アミノブチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］−Ｎ’−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）尿素
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（２−ピペリジン−１−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（２−｛［２−（イソプロピルアミノ）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（２−｛［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）尿素
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］尿素
Ｎ−｛２−［（５−｛［３−（｛［（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］エチニル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］エチル｝−２−ヒドロキシアセトアミド
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（２−｛［４−（ジメチルアミノ）ブチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素
Ｎ’−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］尿素
Ｎ−フェニル−Ｎ’−［３−（｛２−［（３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−メチル尿素
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（２−｛［２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素
｛３−［（２−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝カルバミン酸フェニル
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２−イル）尿素
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）尿素
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）尿素
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（５−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）尿素
Ｎ−｛３−［（２−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）尿素
Ｎ−｛３−［（２−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−フェニル尿素
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）尿素；
Ｎ−｛５−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］ピリジン−３−イル｝−Ｎ’−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）尿素；
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素；
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素；
及びその塩、特に医薬的に受容可能なその塩のうちの一つ以上である。
【００６７】
式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩は、化学的に関連する化合物の調製に適用可能であることが知られているいずれもの方法によって調製することができる。このような方法は、式Ｉの化合物を調製するために使用された場合、本発明の更なる特徴として提供され、そして以下の代表的な方法の変法によって例示される。必要な出発物質は、有機化学の標準的な手順によって得ることができる。このような出発物質の調製は、以下の代表的な方法の変法に関連して、そして付属する実施例中に記載される。別の方法として、必要な出発物質は、有機化学者の通常の技術である例示されたものと類似の手順によって得ることが可能である。
【００６８】
本発明の更なる側面によれば、以下に模式的に記載される式Ｉの化合物又は医薬的に受容可能なその塩（ここにおいてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１  Ｌ、環Ａ及び環Ｂ、ｎ並びにｎは、他に規定しない限り、式Ｉにおいて定義したとおりである）を調製するための方法が提供される。
【００６９】
方法（ａ）  Ｌが−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−である式Ｉの化合物のための、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、ｎ及びＡが、いずれもの官能基が必要な場合保護されていることを除き本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する以下の式ＩＩ：
【００７０】
【化７】
2007517007.tif 000008
【００７１】
の化合物の、Ｒ６、ｍ及びＢが、いずれもの官能基が必要な場合保護されていることを除き本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する以下の式ＩＶ：
【００７２】
【化８】
2007517007.tif 000009
【００７３】
のイソシアン酸塩との反応；
又は
方法（ｂ）  Ｌが−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−である式Ｉの化合物のための、上記で定義したとおりの式ＩＩの化合物の、Ａｒが適したアリール基、例えばフェニルであり、そしてＲ６、ｍ及びＢが、いずれもの官能基が必要な場合保護されていることを除き本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する以下の式ＩＩＩ：
【００７４】
【化９】
2007517007.tif 000010
【００７５】
のカルバミン酸アリールとの反応；
又は
方法（ｃ）  ＬがＮ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である式Ｉの化合物のための、上記で定義したとおりの式ＩＩの化合物の、Ｌｇ１が適した置換可能な基、例えばハロゲノ（フルオロ、クロロ又はブロモ）であり、そしてＲ６、ｍ及びＢが、いずれもの官能基が必要な場合保護されていることを除き本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する以下の式ＸＩ：
【００７６】
【化１０】
2007517007.tif 000011
【００７７】
の化合物との反応；
又は
方法（ｄ）  Ｌが、Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲａＲｂ）である式Ｉの化合物のための、上記で定義したとおりの式ＩＩの化合物の、Ｌｇ２が適した置換可能な基、例えばヒドロキシ、ハロゲノ（フルオロ、クロロ又はブロモ）、Ｒｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−又はＲｘ−Ｏ−（ここにおいてＲｘは適したアルキル又はアリール基）であり、そしてＲ６、Ｒａ、Ｒｂ、ｍ及びＢが、いずれもの官能基が必要な場合保護されていることを除き本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する以下の式ＩＸ：
【００７８】
【化１１】
2007517007.tif 000012
【００７９】
の化合物との反応；
又は
方法（ｅ）  Ｌが−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−である式Ｉの化合物のための、上記で定義したとおりの式ＩＩの化合物の、Ｒ６、ｍ及びＢが、いずれもの官能基が必要な場合保護されていることを除き本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する以下の式ＸＩＩＩ：
【００８０】
【化１２】
2007517007.tif 000013
【００８１】
のトリクロロアセチルアミンとの反応；
方法（ｆ）  ＬがＣ（ＲａＲｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−である式Ｉの化合物のための、Ｌｇ２が先に記載したような適した置換可能な基であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、ｎ及びＡが、いずれもの官能基が必要な場合保護されていることを除き本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する以下の式ＸＩＶ：
【００８２】
【化１３】
2007517007.tif 000014
【００８３】
の化合物の、Ｒ６、Ｒ９、ｍ及びＢが、いずれもの官能基が必要な場合保護されていることを除き本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する以下の式ＸＶ：
【００８４】
【化１４】
2007517007.tif 000015
【００８５】
のアミンとの反応；
又は
方法（ｇ）  Ｌｇ３が適した置換可能な基、例えばハロゲノ（フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードのような）、メチルスルホニル、メチルチオ又はアリールオキシ（フェノキシのような）であり、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ及びＬが、いずれもの官能基が必要な場合保護されていることを除き本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する以下の式ＸＶＩ：
【００８６】
【化１５】
2007517007.tif 000016
【００８７】
の化合物の、Ｒ１及びＲ２が、いずれもの官能基が必要な場合保護されていることを除き本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する式ＨＮＲ１Ｒ２のアミンとの反応；
又は
方法（ｈ）  Ｌｇ４が適した置換可能な基、例えばハロゲノ（クロロ、ブロモ又はヨードのような）又はスルホニルオキシ（トリフルオロメチルスルホニルオキシのような）であり、そしてＲ５、Ｒ６、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ及びＬが、いずれもの官能基が必要な場合保護されていることを除き本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する以下の式ＸＶＩＩ：
【００８８】
【化１６】
2007517007.tif 000017
【００８９】
の化合物の、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、いずれもの官能基が必要な場合保護されていることを除き本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する以下の式ＸＶＩＩＩ：
【００９０】
【化１７】
2007517007.tif 000018
【００９１】
のアルキンとの反応；
又は
方法（ｉ）  Ｌが−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−である式Ｉの化合物のための、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ及びＡが、いずれもの官能基が必要な場合保護されていることを除き本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する以下の式ＸＩＸ：
【００９２】
【化１８】
2007517007.tif 000019
【００９３】
のイソシアン酸塩の、上記で定義したとおりの式ＸＶのアミンとの反応；
又は
方法（ｊ）  Ｌが−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−である式Ｉの化合物のための、Ａｒが適したアリール基、例えばフェニルであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ及びＡが、いずれもの官能基が必要な場合保護されていることを除き本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する以下の式ＸＸ：
【００９４】
【化１９】
2007517007.tif 000020
【００９５】
の化合物の、上記で定義したとおりの式ＸＶのアミンとの反応。
そしてその後、必要な場合：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を、もう一つの式（Ｉ）の化合物に転換し；
ｉｉ）いずれもの保護基を除去し；
ｉｉｉ）塩を形成する。
【００９６】
方法（ａ）のための反応条件
方法（ａ）の反応は、都合よくは適した不活性溶媒又は希釈剤、例えばジクロロメタン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、ピリジンのようなアミン或いはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのような双極性非プロトン性溶媒の存在中で行われる。反応は、都合よくは、例えば周囲温度ないし約６０℃の範囲の温度で、好ましくは周囲温度又はその近辺で行われる。
【００９７】
方法（ｂ）のための反応条件
方法（ｂ）の反応は、都合よくは適した塩基の存在中で行われる。適した塩基は、例えばピリジン又はトリアルキルアミン（トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのような）のような有機アミン塩基である。
【００９８】
方法（ｂ）の反応は、都合よくは適した不活性溶媒又は希釈剤、例えばテトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、或いはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン又はジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒の存在中で行われる。反応は、都合よくは例えば周囲温度ないし約１２０℃、好ましくは約８０℃ないし約１００℃の範囲の温度で行われる。
【００９９】
都合よくは、この反応は、更にマイクロ波加熱器のような適した加熱装置を使用して、密封容器中の反応物を加熱することによって行うこともできる。
【０１００】
方法（ｃ）のための反応条件
方法（ｃ）の反応は、都合よくは適した塩基の存在中で行われる。適した塩基は、例えばピリジン又はトリアルキルアミン（トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのような）のような有機アミン塩基、或いは、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムのようなアルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩である。
【０１０１】
方法（ｃ）の反応は、都合よくは適した不活性溶媒又は希釈剤、例えばジクロロメタン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、或いはテトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテルの存在中で行われる。反応は、都合よくは例えば約−１０℃ないし約３０℃の範囲の温度、好ましくは０℃又はその近辺で行われる。
【０１０２】
方法（ｄ）のための反応条件
Ｌｇ２がヒドロキシである場合、方法（ｄ）の反応は、都合よくは適したカップリング剤の存在中で行われる。適したカップリング剤は、例えば適したペプチドカップリング剤、例えばヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、或いは所望によりジメチルアミノピリジン又はヒドロキシベンゾトリアゾールのような触媒の存在中であってもよいジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）のような適したカルボジイミドである。
【０１０３】
Ｌｇ２が先に記載したとおりのいずれもの適した置換可能な基である場合、方法（ｄ）の反応は、都合よくは適した塩基の存在中で行うことができる。適した塩基は、例えばピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン又はジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンのような有機アミン塩基である。他の適した塩基は、例えばアルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム又は炭酸カルシウムである。
【０１０４】
方法（ｄ）の反応は、都合よくは適した不活性溶媒又は希釈剤、例えば酢酸エチルのようなエステル、ジクロロメタン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒、或いはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン又はジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒の存在中で行われる。反応は、都合よくは例えば約０℃ないし約１２０℃の範囲の温度、好ましくは周囲温度又はその近辺で行われる。
【０１０５】
方法（ｅ）のための反応条件
方法（ｅ）の反応は、都合よくは適した塩基の存在中で行われる。適した塩基は、例えばピリジン又はトリアルキルアミン（トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのような）のような有機アミン塩基である。
【０１０６】
方法（ｅ）の反応は、都合よくは適した不活性溶媒又は希釈剤、例えばテトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−イル又はジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒の存在中で行われる。反応は、都合よくは、例えば周囲温度ないし約１２０℃、好ましくは約１００℃ないし約１２０℃の範囲の温度で行われる。
【０１０７】
都合よくは、この反応は、更にマイクロ波加熱器のような適した加熱装置を使用して、密封容器中の反応物を加熱することによって行うこともできる。
【０１０８】
方法（ｆ）のための反応条件
方法（ｆ）の反応は、都合よくは方法（ｄ）のために先に記載したような条件下で行われる。
【０１０９】
方法（ｇ）のための反応条件
方法（ｇ）の反応は、都合よくは触媒量の適した酸の存在中で行われる。適した酸は、例えば塩酸である。
【０１１０】
方法（ｇ）の反応は、都合よくは適した不活性溶媒又は希釈剤の非存在或いは存在中で行うことができる。適した不活性溶媒又は希釈剤は、使用される場合、例えばエタノール、イソプロパノール又はブタノールのようなアルコール、或いはアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン又はジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒である。反応は、都合よくは例えば周囲温度ないし約１２０℃、好ましくは約８０℃ないし約９０℃に範囲で行われる。
【０１１１】
方法（ｈ）のための反応条件
方法（ｈ）の反応は、都合よくは適したパラジウム触媒の存在中で行われ、所望により適した銅触媒と組合せてもよい。適したパラジウム触媒は、例えば二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、二塩化［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。適した銅触媒は、例えばヨウ化銅（Ｉ）である。
【０１１２】
方法（ｈ）の反応は、都合よくは適した塩基の存在中で行われる。適した塩基は、例えばトリアルキルアミン（例えばトリエチルアミン）又はテトラメチルグアニジンのような有機アミン塩基である。
【０１１３】
方法（ｈ）の反応は、都合よくは適した不活性溶媒又は希釈剤、例えば酢酸エチルのようなエステル、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、或いはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン又はジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒の非存在又は存在中で行うことができる。反応は、都合よくは例えば約−２０℃ないし約１００℃の範囲の温度で行われる。
【０１１４】
方法（ｉ）のための反応条件
方法（ｉ）の反応は、都合よくは方法（ａ）のために先に記載したような条件下で行われる。
【０１１５】
方法（ｊ）のための反応条件
方法（ｊ）の反応は、都合よくは方法（ｂ）のために先に記載したような条件下で行われる。
【０１１６】
方法（ａ）のための出発物質
式ＩＩの化合物は、慣用的な手順によって得ることができる。例えば、式ＩＩの化合物は、式ＶＩのピリミジンの、式ＶＩＩのアルキンとの反応によって、以下の反応スキーム１：
【０１１７】
【化２０】
2007517007.tif 000021
【０１１８】
に例示するように得ることができ、
ここにおいて、Ｌｇ４は、先に記載したような適した置換可能な基であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、ｎ及びＡが、いずれもの官能基が必要な場合保護されていることを除き本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する。
【０１１９】
反応スキーム１の反応は、都合よくは方法（ｈ）のために先に記載したような条件下で行われる。
別の方法として、式ＩＩの化合物は、式ＶＩのピリミジンの、式ＶＩａの保護されたアルキンとの、そして次いで式ＶＩｂのアミンとの反応によって、以下の反応スキーム２：
【０１２０】
【化２１】
2007517007.tif 000022
【０１２１】
に例示するように得ることができ、
ここにおいて式ＶＩ及びＶＩｂの化合物中のＬｇ４は、それぞれ先に記載したような適した置換可能な基であり、Ｐｇは、適した保護基、例えばトリメチルシリル又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルのようなトリアルキルシリル或いはＭｅ２（ＯＨ）Ｃ−であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、ｎ及びＡが、いずれもの官能基が必要な場合保護されていることを除き本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する。
【０１２２】
反応スキーム２の工程（ｉ）は、式ＶＩａの保護されたアルキンの、式ＶＩのピリミジンへのカップリングである。工程（ｉ）は、方法（ｈ）のために先に記載した条件下で行われる。反応スキーム２の工程（ｉｉ）は、アルキンの塩基性又は酸性条件下の脱保護であって、脱保護されたアルキンを与える。当業者は、工程（ｉｉ）の脱保護のための適当な条件を容易に選択することが可能なものである。反応スキーム２の工程（ｉｉｉ）は、アルキンの、式ＶＩｂのアミンへのカップリングである。反応スキーム２の工程（ｉｉｉ）は、方法（ｈ）のために先に記載したような条件下で行われる。
【０１２３】
別の方法として、式ＩＩの化合物は、Ｌｇ３が先に記載したような適した置換可能な基であり、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、ｎ及びＡが、いずれもの官能基が必要な場合保護されていることを除き本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する、以下の式ＶＩｃ：
【０１２４】
【化２２】
2007517007.tif 000023
【０１２５】
の化合物の、式ＨＮＲ１Ｒ２のアミンとの、方法（ｇ）のために先に記載したような反応条件を使用する反応によって得ることができる。
式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ及びＶＩｃの出発物質並びにアミンＨＮＲ１Ｒ２は、商業的に入手可能であるか、又はこれらは、文献中で既知であるか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的方法によって調製することができる。
【０１２６】
式ＩＶのイソシアン酸塩は、商業的に入手可能であるか、又はこれらは、文献中で既知であるか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的方法によって調製することができる。例えば、当業者は認識するように、イソシアン酸塩は、都合よくは、対応する酸又は酸塩化物から、例えばアジド又はジフェニルホスホリルアジドとのＣｕｒｔｉｓ反応によって調製することができる。別の方法として、イソシアン酸塩は、対応するアミンの、ホスゲン又はホスゲン同等物、例えばトリホスゲン、ジホスゲン又はＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールとの反応（Ｍａｒｃｈ  Ｊ．，Ａｄｖ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９２，ｐａｇｅ  １２９０，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）によって都合よくは調製することができる。
【０１２７】
方法（ｂ）のための出発物質
式ＩＩの化合物は、先に検討したような慣用的な手順によって得ることができる。
式ＩＩＩのカルバミン酸アリールは、商業的に入手可能であるか、又はこれらは、文献中で既知であるか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的方法によって調製することができる。例えば、カルバミン酸アリールは、式Ｖのアミンの、クロロギ酸アリールとの、以下のスキーム３：
【０１２８】
【化２３】
2007517007.tif 000024
【０１２９】
に例示するような反応によって調製することができ、
ここにおいてＲ６、ｍ、Ｂ及びＡｒが、いずれもの官能基が必要な場合保護されていることを除き本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する。
【０１３０】
反応スキーム３の反応は、都合よくは適した塩基の存在中で行われる。適した塩基は、例えばピリジン又はトリアルキルアミン（トリエチルアミンのような）のような有機アミン塩基である。
【０１３１】
反応は、都合よくは適した不活性溶媒又は希釈剤、例えばテトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテルの存在中で行われる。反応は、都合よくは例えば約−２０℃ないし約１００℃の範囲の温度、好ましくは０℃又はその近辺で行われる。
【０１３２】
式Ｖの出発物質及びクロロギ酸アリールは、商業的に入手可能であるか、又はこれらは、文献中で既知であるか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的方法によって調製することができる。
【０１３３】
方法（ｃ）のための出発物質
式ＩＩの化合物は、先に検討したような慣用的な手順によって得ることができる。
式ＸＩの化合物は、商業的に入手可能であるか、又はこれらは、文献中で既知であるか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的方法によって調製することができる。
【０１３４】
方法（ｄ）のための出発物質
式ＩＩの化合物は、先に検討したような慣用的な手順によって得ることができる。
式ＩＸの化合物は、商業的に入手可能であるか、又はこれらは、文献中で既知であるか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的方法によって調製することができる。
【０１３５】
方法（ｅ）のための出発物質
式ＩＩの化合物は、先に検討したような慣用的な手順によって得ることができる。
式ＸＩＩＩのトリクロロアセチルアミンは、商業的に入手可能であるか、又はこれらは、文献中で既知であるか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的方法によって調製することができる。
【０１３６】
方法（ｆ）のための出発物質
式ＸＩＶの化合物は、先に検討したような慣用的な手順によって得ることができる。
式ＸＶのアミンは、商業的に入手可能であるか、又はこれらは、文献中で既知であるか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的方法によって調製することができる。
【０１３７】
方法（ｇ）のための出発物質
当業者が認識するように、式ＸＶＩの化合物は、適当な出発物質、例えば−ＮＲ１Ｒ２基の代わりに所望により保護されていてもよいＬｇ３基を保有する出発物質を使用して、先に記載したものと同様な方法を使用して調製することができる。
【０１３８】
式ＨＮＲ１Ｒ２のアミンは、商業的に入手可能であるか、又はこれらは、文献中で既知であるか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的方法によって調製することができる。
【０１３９】
方法（ｈ）のための出発物質の調製
式ＸＶＩＩの化合物は、商業的に入手可能であるか、又はこれらは、文献中で既知であるか、或いはこれらは、当業者が認識するように、先に記載したものと同様な方法を使用して、適当な出発物質を使用して調製することができる。例えば、Ｌが−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−である式ＸＶＩＩの化合物は、都合よくは式ＸＶＩＩａのアミンの、式ＸＶＩＩｂのカルバミン酸アリールとの反応によって、以下の反応スキーム４：
【０１４０】
【化２４】
2007517007.tif 000025
【０１４１】
に例示するように得ることができ、
ここにおいてＬｇ４は、先に記載したような適した置換可能な基であり、Ｌは、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり、そしてＲ５、Ｒ６、Ｒ８、ｎ、ｍ、Ａ及びＢが、いずれもの官能基が必要な場合保護されていることを除き本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する。
【０１４２】
反応スキーム４の反応は、都合よくは方法（ｂ）のために先に記載したような条件下で行われる。
式ＸＶＩＩａ及びＸＶＩＩｂの出発物質は、商業的に入手可能であるか、又はこれらは、文献中で既知であるか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的方法によって調製することができる。
【０１４３】
式ＸＶＩＩＩのアルキンは、商業的に入手可能であるか、又はこれらは、当業者が認識するように、先に記載したものと同様な方法を使用して、適当な出発物質を使用して調製することができる。例えば、式ＸＶＩＩＩの化合物は、都合よくはＬｇ４が先に記載したような適した置換可能な基であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、いずれもの官能基が必要な場合保護されていることを除き本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する以下の式ＸＶＩＩＩａ：
【０１４４】
【化２５】
2007517007.tif 000026
【０１４５】
のピリミジンの、トリメチルシリルアセチレン又は２−メチル−３−ブチン−２−オールとの、都合よくは方法（ｈ）のために先に記載したような条件下の反応、それに続く当技術において既知の標準的手順を使用する保護基の除去によって得ることができる。
【０１４６】
方法（ｉ）のための出発物質
当業者が認識するものであるように、式ＸＩＸのイソシアン酸塩は、都合よくは対応する酸又は酸塩化物から、例えばアジド又はジフェニルホスホリルアジドとのＣｕｒｔｉｓ反応によって調製することができる。別の方法として、イソシアン酸塩は、都合よくは対応するアミンの、ホスゲン又はホスゲン同等物、例えばトリホスゲン、ジホスゲン又はＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールとの反応（Ｍａｒｃｈ  Ｊ．，Ａｄｖ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９２，ｐａｇｅ  １２９０，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）によって調製することができる。
【０１４７】
式ＸＶのアミンは、商業的に入手可能であるか、又はこれらは、文献中で既知であるか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的方法によって調製することができる。
【０１４８】
方法（ｊ）のための出発物質
式ＸＸの化合物は、商業的に入手可能であるか、又はこれらは、文献中で既知であるか、或いはこれらは、当業者が認識するものであるように、先に記載したものと同様な方法を使用して適当な出発物質を使用して調製することができる。
【０１４９】
式ＸＶのアミンは、商業的に入手可能であるか、又はこれらは、文献中で既知であるか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的方法によって調製することができる。
式Ｉの化合物は、式Ｉの更なる化合物に、当技術において慣用的な標準的な手段を使用して転換することができる。
【０１５０】
使用することができる転換反応の種類の例は、芳香族置換反応、又は求核的置換反応、置換基の還元、置換基のアルキル化及び置換基の酸化による置換基の導入を含む。このような手順のための試薬及び反応条件は、化学技術において公知である。
【０１５１】
芳香族置換反応の特別な例は、アルキルハロゲン化物及びルイス酸（酸塩化アルミニウムのような）を使用する、フリーデルクラフツ条件下のアルキル基の導入；及びハロゲノ基の導入を含む。求核的置換反応の特別な例は、アルコキシ基、或いはモノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基又はＮ−含有複素環の、標準的条件を使用する導入を含む。還元反応の特別な例は、水素化ホウ素ナトリウムによるカルボニル基のヒドロキシ基への、或いはニッケル触媒による接触水素化又は加熱を伴う塩酸の存在中の鉄による処理によるニトロ基のアミノ基への還元を含む。
【０１５２】
適した転換反応の例は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ及びＡが、請求項１において定義したとおりであり、Ｌが、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、そしてＢが所望により置換されていてもよいフェニル基である式Ｉのカルバミン酸塩化合物の、Ｌが、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、Ｂ及びＡが、請求項１において定義したとおりである式Ｉの化合物への転換である。このような転換は、例えばカルバミン酸塩の、適当なアミンとの標準的な手順を使用する、例えば方法（ｂ）のために先に記載したような条件下の反応によって達成することができる。
【０１５３】
適した転換反応のもう一つの例は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ及びＬが、請求項１において定義したとおりであり、そしてＲ１及び／又はＲ２が、水素である式Ｉの化合物の、Ｒ１及び／又はＲ２が、例えば所望により置換されていてもよい（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル基である式Ｉに化合物への転換である。このような転換は、標準的な手順を使用して、例えばＲ１及び／又はＲ２の水素原子の一つ又は両方を、所望する、所望により置換されていてもよい（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル基への置換によって達成することができる。
【０１５４】
式Ｉのある種の化合物は、立体異性体の形態で存在することが可能である。本発明が式Ｉの化合物の全ての幾何及び光学異性体、並びにラセミ体を含むこれらの混合物を包含することは理解されるものである。互変異性体及びこれらの混合物も、更に本発明の一つの側面を形成する。
【０１５５】
異性体は、慣用的な技術、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶化によって分割又は分離することができる。鏡像異性体は、化合物のラセミ体又は他の混合物の慣用的な技術（例えばキラル高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ））を使用する分離によって単離することができる。別の方法として、所望する光学異性体は、適当な光学的に活性な出発物質のラセミ化を起こさないものである条件下の反応、又は例えばホモキラル酸との誘導、それに続く慣用的な手段（例えばＨＰＬＣ、シリカのクロマトグラフィー）によるジアステレオ異性体誘導体の分離によって製造することができ、或いはキラル出発物質及びキラル試薬により製造することができる。全ての立体異性体は、本発明の範囲内に含まれる。
【０１５６】
本発明の化合物は、その反応混合物から、慣用的な技術を使用して単離することができる。
本明細書中に記述された反応のいくつかにおいて、化合物中のいずれもの感受性の基を保護することが必要／好ましいものであることができることは認識されるものである。保護が必要又は好ましい場合、及び保護のために適した方法は、当業者にとって既知である。慣用的な保護基は、標準的慣例（例示として、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）によって使用することができる。従って、反応物が、アミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基を含む場合、本明細書中で記述した反応のいくつかにおいて、基を保護することが好ましいことであることができる。保護基は、文献中に記載されているような、或いは当該保護基の除去のために適当であると当業者にとって知られている、いずれもの都合のよい方法によって除去することができ、これらの方法は、分子の他の場所の基の最小の妨害を伴って保護基の除去が行われるように選択される。
【０１５７】
保護基の具体的な例は、便宜のために以下に与えられるが、ここにおいて例えば低級アルキルのような“低級”は、これが適用される基が、好ましくは１−４個の炭素原子を有することを意味する。これらの例が、網羅的ではないことは理解されるものである。保護基の除去のための方法の具体的な例が以下に与えられた場合、これらは同様に網羅的ではない。具体的に記述されていない保護基の使用及び脱保護の方法は、もちろん本発明の範囲内である。
【０１５８】
本発明の化合物中の各種の環の置換基のあるものが、標準的な芳香族置換反応によって導入することができ、或いは慣用的な官能基改変によって、上述の過程の前又は直後のいずれかに生成され、そしてこのようなことは、本発明の方法の側面に含まれることも更に認識されるものである。このような反応及び改変は、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化及び置換基の酸化を含む。このような手順のための試薬及び反応条件は、化学技術において公知である。芳香族置換反応の特別な例は、濃硝酸を使用するニトロ基の導入、例えば、アシルハロゲン化物及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）をフリーデルクラフツ条件下で使用するアシル基の導入；アルキルハロゲン化物及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）をフリーデルクラフツ条件下で使用するアルキル基の導入；並びにハロゲノ基の導入を含む。改変の特別な例は、例えば、ニッケル触媒による接触水素化、又は塩酸の存在中の加熱を伴う鉄による処理によるニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化を含む。
【０１５９】
式ＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶＩ、ＸＩＸ、ＸＸ及びＶＩｃのある種の中間化合物は、新規であると考えられ、本発明のもう一つの側面として、本出願中で特許請求される。
【０１６０】
生物学的アッセイ
以下のアッセイは、本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏのＴｉｅ２阻害剤として、そして全細胞中のＴｉｅ２自己リン酸化の阻害剤としての効果を測定するために使用することができる。
【０１６１】
［ａ．Ｉｎ  ｖｉｔｒｏの受容体型チロシンキナーゼ阻害アッセイ］
Ｔｉｅ２受容体型チロシンキナーゼの阻害を試験するため、化合物を、非細胞ベースのタンパク質キナーゼアッセイで、チロシンを含有するポリペプチド基質のタンパク質キナーゼ酵素のリン酸化を阻害するその能力によって、ＥＬＩＳＡベースのマイクロタイタープレートアッセイ中で評価した。この特別な場合、アッセイは、３種の異なった組替えヒトチロシンキナーゼ、Ｔｉｅ２、ＫＤＲ及びＦｌｔに対するＩＣ５０を決定することであった。
【０１６２】
チロシンキナーゼの生産を促進するために、組替え受容体遺伝子を、標準的な分子生物学のクローニング及び変異誘発技術を使用して生産した。これらの遺伝子内でコードされたこれらの組替えタンパク質断片は、その中にキナーゼドメインが見出されるそれぞれの受容体の細胞内部分のＣ末端部分のみからなっている。キナーゼドメインを含有する断片をコードする組替え遺伝子を、クローン化し、そして標準的バキュロウイルス／Ｓｆ２１系（又は別の同等物）中で発現させた。
【０１６３】
タンパク質発現に続き、溶菌液を、氷冷溶菌緩衝液（ｐＨ７．５の２０ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチルピペリジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセリン、１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１．５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのエチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）及びプロテアーゼ阻害剤による処理によって、宿主昆虫細胞から調製し、そして次いで遠心によって清浄にした。
【０１６４】
Ｔｉｅ２、ＫＤＲ及びＦｌｔ１溶菌液をアリコートとして−８０℃で保存した。
これらの組替えタンパク質の恒常的キナーゼ活性を、合成ペプチド（グルタミン酸、アラニン及びチロシンの６：３：１の比のランダムコポリマーから構成）をリン酸化するこれらの能力によって決定した。具体的には、Ｎｕｎｃ  ＭａｘｉｓｏｒｂＴＭの９６ウェル免疫プレートを、１００マイクロリットルの合成ペプチドＳｉｇｍａ  Ｐ３８９９（ＰＢＳ中の１ｍｇ／ｍｌの原液、プレート被覆前にＰＢＳ中１：５００に希釈）で被覆し、そして４℃で一晩インキュベートした。プレートを、ｐＨ７．４の５０ｍＭのＨＥＰＥＳで室温で洗浄して、いずれもの過剰の未結合合成ペプチドを除去した。
【０１６５】
Ｔｉｅ２、ＫＤＲ又はＦｌｔ１の活性を、適当に新しく希釈された溶菌液（それぞれ１：２００、１：４００及び１：１０００）のペプチドで被覆されたプレート中の６０分間（Ｔｉｅ２）又は２０分間（ＫＤＲ及びＦｌｔ）の室温における、ｐＨ７．４の１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、５マイクロモル（又はそれぞれの酵素に対するＫｍ濃度のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、０．１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、０．２ｍＭのＤＬ−ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、０．１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００中の、ＤＭＳＯ中に溶解された（２．５％の最終濃度）、０．０５マイクロモル−１００マイクロモルの範囲の最終化合物濃度を持つ試験化合物（単数又は複数）といっしょのインキュベーションによって評価した。反応を、アッセイの液体成分の除去によって終結し、続いてＰＢＳ−Ｔ（０．５％のＴｗｅｅｎ  ２０を伴うリン酸緩衝生理食塩水）又は別の同等の洗浄緩衝液によりプレートを洗浄した。
【０１６６】
不動化された反応のリンペプチド生成物を免疫学的方法によって検出した。まず、プレートを、マウスモノクローナル抗リン酸化チロシン−ＨＲＰ（西洋わさびペルオキシダーゼ）複合抗体（４Ｇ１０、Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから入手、ＵＢＩ  １６−１０５）と共に４時間室温でインキュベートした。ＰＢＳ−Ｔによる徹底した洗浄後、プレートのそれぞれのウェルのＨＲＰ活性を、２２’−アジノ−ジ−［３−エチルベンゾチアゾリンスルホネート（６）］ジアンモニウム塩の結晶ＡＢＴＳ（Ｓｉｇｍａ  Ｐ４９２２−製造業者の指導書のように調製）を基質として使用し、３０−４５分間インキュベートして、色を発生させてから、１００ｕｌの１ＭのＨ２ＳＯ４を加えて、反応を停止させて、比色的に測定した。
【０１６７】
色の発生、そして従って酵素活性の定量を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ＤｅｖｉｃｅｓのＴｈｅｒｍｏＭａｘマイクロプレートリーダーによる４０５ｎｍにおける吸光度の測定によって達成した。与えられた化合物に対するキナーゼ阻害は、ＩＣ５０値として表示した。これは、このアッセイのリン酸化の５０％阻害を与えるために必要な化合物の濃度の計算によって決定した。リン酸化の範囲は、正（ベヒクル足すＡＴＰ）及び負（ベヒクル引くＡＴＰ）の対照から計算した。
【０１６８】
［ｂ．細胞のＴｉｅ２自己リン酸化アッセイ］
このアッセイは、正常には、次に受容体機能に伴う特定のシグナル伝達経路を開始する“活性化された”受容体の生産に導くＴｉｅ２受容体の自己リン酸化を阻害する化合物の能力の測定に基づく。
【０１６９】
自己リン酸化は、多くの手段によって達成することができる。バキュロウイルス系中の組替えキナーゼドメインの発現が、リン酸化され、そして活性化された受容体の生産に導くことが知られている。組替え細胞系中の受容体の過剰発現が、それ自体リガンドの非存在中での受容体の自己リン酸化に導くことができることも更に報告されている（Ｈｅｌｄｉｎ  Ｃ−Ｈ．１９９５  Ｃｅｌｌ：８０，２１３−２２３；Ｂｌｕｍｅ−Ｊ．Ｐ，Ｈｕｎｔｅｒ  Ｔ．２００１  Ｎａｔｕｒｅ：４１１，３５５−６５）。更に、キメラ受容体が構築されている多くの文献上の例が存在する。これらの場合、受容体の天然の外部細胞表面ドメインが、適当なリガンド（例えばＴｒｋＡ−Ｔｉｅ２／ＮＧＦリガンド（Ｍａｒｒｏｎ，Ｍ．Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，２０００  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：２７５：３９７４１−３９７４６）又はＣ−ｆｍｓ−Ｔｉｅ−１／ＣＳＦ−１リガンド（Ｋｏｎｔｏｓ，Ｃ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，２００２  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ：２２，１７０４−１７１３））の添加によって容易に二量体化されることが知られているドメインのそれで置換されている。従ってキメラ受容体が宿主細胞系中に発現し、そしてそれぞれのリガンドが加えられた場合、これは、キメラ受容体のキナーゼドメインの自己リン酸化を誘導する。この方法は、関心のあるそれぞれの受容体のために天然のリガンドを同定し、そして単離する代わりに、既知の（そしてしばしば容易に得られる）リガンドを使用することをしばしば可能にする利益を有する。
【０１７０】
当然リガンドが入手可能な場合、当業者は、天然の細胞系又は選択された受容体を発現することが知られている一次細胞を使用し、そしてリガンド誘導のリン酸化を達成するリガンドで簡単に刺激することができる。例えばＥＡ．ｈｙ９２６／Ｂ３細胞（Ｊ．ＭｃＬｅａｎ／Ｂ．Ｔｕｃｈｉ，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｃａｒｏｌｉｎａ  ａｔ  Ｃｈａｐｅｌ  Ｈｉｌｌ，ＣＢ−４１００，３００  Ｂｙｎｕｍ  Ｈａｌｌ，Ｃｈａｐｅｌ  Ｈｉｌｌ，Ｎ．Ｃ．２７５９９−４１０００，ＵＳＡによって供給）又は一次ＨＵＶＥＣ（ヒト臍帯静脈上皮細胞−各種の商業的供給源から入手可能）中で発現するＴｉｅ２受容体の自己リン酸化を阻害する化合物の能力は、このアッセイで測定することができる。
【０１７１】
天然のＡｎｇ１リガンドは、腫瘍細胞上清のいずれかから標準的な精製技術を使用して単離することができ、或いは別の方法として、Ａｎｇ１遺伝子は、標準的分子生物学技術及び発現系を使用してクローン化し、そして組替え的に発現することができる。この場合、当業者は、その天然の状態の、又は例えば、過程を促進するために追加の精製タグ（例えばポリヒスチジンペプチド、抗体Ｆｃドメイン）を含有するように遺伝子的に設計することができる組替えタンパク質としての、いずれかのリガンドを生産することのいずれかを試みることができる。
【０１７２】
例として、ＥＡ．ｈｙ９２６／Ｂ３又はＨＵＶＥＣ細胞のＴｉｅ２受容体のいずれかのリガンド刺激を使用して、Ａｎｇ１リガンドで刺激された細胞受容体リン酸化アッセイを構築することができ、これは、この方法を阻害する化合物の潜在性を決定するために分析するために使用することができる。例えば、ＥＡ．ｈｙ９２６／Ｂ３細胞を、適当な組織培養培地及び１０％の胎児ウシ血清（ＦＣＳ）中で２日間６ウェルプレート中で、５×１０５細胞／ウェルの初期播種密度で出発して成長させた。三日目に、細胞を、以前の培地を１％のＦＣＳのみを含有する培地と置換することによって合計２時間の血清飢餓にした。１時間４０分の血清飢餓後、培地を除去し、そして１ｍｌの試験化合物希釈液（化合物希釈液は、血清飢餓培地中で、なおＤＭＳＯ濃度を０．８％より低く保って製造）で置換した。１．５時間の血清飢餓後、血清飢餓の最後の１０分間にオルトバナジン酸塩を０．１ｍＭの最終濃度まで加えた。
【０１７３】
合計２時間の血清飢餓後、リガンド及びオルトバナジン酸塩を加えて、細胞のＴｉｅ２受容体の自己リン酸化を刺激した（リガンドは、血清飢餓培地中に希釈された精製された物質、又はリガンドを含有する精製していない、例えば組替え的に発現された哺乳類細胞の、細胞上清のいずれかとして加えることができる）。
【０１７４】
リガンドとの３７℃で１０分間のインキュベーション後、細胞を氷上で冷却し、１ｍＭのオルトバナジン酸塩を含有する概略５ｍｌの冷ＰＢＳで洗浄し、その後、１ｍｌの氷冷溶菌緩衝液（（ｐＨ７．６の２０ｍＭのＴｒｉｓ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのＮａＦ、０．１％のＳＤＳ、１％のＮＰ４０、０．５％のＤＣＯ、１ｍＭのオルトバナジン酸塩、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＰＭＳＦ、３０μｌ／ｍｌのアプロチニン、１０μｇ／ｍｌのペプスタチン、１０μｇ／ｍｌのロイペプチン）を細胞に加え、そして氷上で１０−２０分間放置した。溶菌液を除去し、そして１．５ｍｌのエッペンドルフ試験管に移し、そして３分間１３０００ｒｐｍで４℃で遠心した。８００μｌのそれぞれの溶菌液を、免疫沈澱のために新しい２ｍｌのエッペンドルフ試験管に移した。３ｍｇ＝１５μｌの抗リン酸化チロシン抗体（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  ＰＹ９９−ｓｃ−７０２０）を溶菌液に加え、そして２時間４℃でインキュベートしたままにした。６００μｌの洗浄されたＭａｇｎａＢｉｎｄビーズ（ヤギ抗マウスＩｇＧ、Ｐｉｅｒｃｅ  ２１３５４）を溶菌液に加え、そして試験管を一晩４℃で遠心したままにした。
【０１７５】
試料を１分間磁気中で処理してから、溶菌上清を注意深く除去した。次いで１ｍｌの溶菌緩衝液をビーズに加え、そしてこの工程を更に２回繰返した。ビーズを、２５μｌの９４℃の熱２×Ｌａｅｍｍｌｉ添加液及びベータ−メルカプトエタノール中に懸濁し、そして１５分間室温で静置したままにした。
【０１７６】
ビーズを、試験管を１分間磁気に曝すことによって除去し、そしてそれぞれの免疫沈澱からのビーズから分離された全体の液体を、ポリアクリルアミド／ＳＤＳタンパク質ゲル（Ｎｏｖｅｘから入手の、予備成形した４−１２％のビストリスＮｕＰＡＧＥ／ＭＯＰＳ  １２ウェルゲル）上に付加した。タンパク質ゲルを２００Ｖで試験し、そして次いでＮＣメンブラン上に１時間３０分、５０Ｖ／２５０ｍＡでブロットした。全てのブロットをＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ中の５％のＭａｒｖｅｌで１時間室温で処理して、検出抗体の非特異的結合を減少した。ウサギ抗Ｔｉｅ２（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  ｓｃ−３２４）を、０．５％Ｍａｒｖｅｌ／ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ中の１：５００の希釈で加え、そして一晩４℃でインキュベートしたままにした。ブロットをＢＰＳ−Ｔｗｅｅｎで激しく洗浄してから、ヤギ抗ウサギ−ＰＯＤ複合体（Ｄａｋｏ  Ｐ０４４８）を０．５％Ｍａｒｖｅｌ／ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ中の１：５０００の希釈で加えた。抗体を、１時間室温で放置してから、その後、ブロットをＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで洗浄した。各種の免疫沈澱試料のウェスタンブロットは、ＬｕｍｉＧＬＯ（ＮＥＢ  ７００３）によりブロットを発生した。そしてＸ線カセットに移し、そしてフィルムを１５秒／３０秒及び６０秒暴露した。リン酸化されたＴｉｅ２受容体に関係するタンパク質バンドの相対強度を、ＦｌｕｏｒＳ  ＢｉｏＲａｄイメージ分析装置を使用して評価した。それぞれの試験化合物の希釈系列に対するリン酸化のパーセントを決定し、これらからＩＣ５０値を標準的な方法によって、適当な対照試料を参照として使用して計算した。
【０１７７】
式Ｉの化合物の薬理学的特性は、構造的変化に伴い予測されるように変化するが、一般的に、式Ｉの化合物によって保有される活性は、上記の試験（ａ）及び（ｂ）の一つ又はそれより多くにおける以下の濃度又は投与量：−
１（ａ）：−  例えば＜１００μＭの範囲のＩＣ５０；
試験（ｂ）：−  例えば＜５０μＭの範囲のＩＣ５０；
で証明することができる。
【０１７８】
例として、表Ａは、本発明による代表的化合物の活性を例示する。表Ａの第２欄は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏのＴｉｅ２受容体型チロシンキナーゼの阻害に対する試験（ａ）からのＩＣ５０のデータを示し、そして第３欄は、Ｔｉｅ２受容体型チロシンキナーゼの自己リン酸化の阻害に対する試験（ｂ）からのＩＣ５０のデータを示す。
【０１７９】
【表１】
2007517007.tif 000027
【０１８０】
以下の段落において、式Ｉの化合物に対する言及は、先に記載したような本発明の他のサブグループも更に指し、例えば本発明の他のサブグループの中で、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ及びＩｄの化合物にも適用されるものである。
【０１８１】
本発明の更なる側面によれば、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１８２】
本発明の組成物は、経口使用のため（例えば錠剤、ロザンジ、硬質又は軟質カプセル、水性又は油性懸濁液、乳液、分散用粉末又は顆粒、シロップ又はエリキシルとして）、局所使用のため（例えばクリーム、軟膏、ゲル、或いは水性又は油性溶液若しくは懸濁液として）、吸入による投与のため（例えば微細に分割された粉末又は液体エアゾールとして）、通気による投与のため（例えば微細に分割された粉末）、又は非経口投与のため（例えば静脈内、皮下、筋肉内、又は筋肉内投与のための滅菌水性又は油性溶液として、或いは直腸投与のための座薬として）に適した形態であることができる。
【０１８３】
本発明の組成物は、慣用的な手順によって、当技術において公知の慣用的な医薬的賦形剤を使用して得ることができる。従って、経口使用を意図する組成物は、例えば、一つ又はそれより多い着色剤、甘味剤、芳香剤及び／又は保存剤を含有することができる。
【０１８４】
単一剤形を製造するための、一つ又はそれより多い賦形剤と組合される活性成分の量は、治療される宿主及び投与の特定の経路によって必然的に変化するものである。例えば、ヒトへの経口投与を意図する製剤は、一般的に、例えば０．５ｍｇないし０．５ｇの活性剤（更に適当には０．５ないし１００ｍｇ、例えば１ないし３０ｍｇ）を、全組成物の約５ないし約９８重量パーセントで変化することができる適当な、そして都合のよい量の賦形剤と配合されて含有するものである。
【０１８５】
式Ｉの化合物の治療又は予防的な目的のための投与量の大きさは、症状の特質及び重度、動物又は患者の年齢及び性別、並びに投与の経路によって、医学の公知の原理によって当然変化するものである。
【０１８６】
式Ｉの化合物を、治療又は予防の目的で使用する場合、これは、一般的に、例えば０．１ｍｇ／ｋｇないし７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の日量が投与されるように、必要な場合分割投与で投与されるものである。一般的に、非経口経路が使用される場合、より低い投与量が投与されるものである。従って、例えば静脈内投与のために、例えば０．１ｍｇ／ｋｇないし３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量が一般的に使用されるものである。同様に、吸入による投与のために、例えば０．０５ｍｇ／ｋｇないし２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量が使用されるものである。然しながら、特に錠剤の形態の経口投与が好ましい。典型的には、単位剤形は、約０．５ｍｇないし０．５ｇの本発明の化合物を含有するものである。
【０１８７】
本明細書中で定義されたとおりの本発明による化合物は、他の事柄中でも、その抗血管新生効果に対して関心がある。本発明の化合物は、癌、糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、リンパ浮腫、急性及び慢性腎障害、アテローム、動脈性再狭窄、自己免疫性疾病、急性炎症、過剰な瘢痕形成及び癒着、子宮内膜症、機能障害性子宮出血並びに網膜血管増殖を伴う眼球疾病を含む、好ましくない又は病理学的な血管新生に伴う広い範囲の疾病状態の治療及び予防において有用であることが予測される。癌は、いずれもの組織に影響することができ、そして白血病、多発性骨髄腫及びリンパ腫を含む。特に、本発明のこのような化合物は、例えば大腸、乳房、前立腺、肺及び皮膚の原発性及び再発性の固形腫瘍の成長を都合よく遅延することが予測される。
【０１８８】
本出願人等は、本発明による化合物の抗血管新生特性が、そのＴｉｅ２受容体型チロシンキナーゼ阻害特性から起こるものと信じる。従って、本発明の化合物は、このような治療を必要とする温血動物においてＴｉｅ２阻害効果を生産するために有用であることが予測される。従って、本発明の化合物は、Ｔｉｅ２受容体型チロシンキナーゼの阻害によって単独で又は部分的に仲介される抗血管新生効果の生産のために使用することができる。
【０１８９】
更に特定的には、本発明の化合物は、Ｔｉｅ２に伴う癌のいずれもの形態を阻害することが予測される。例えば、Ｔｉｅ２に伴うこれらの原発性及び再発性固形腫瘍の成長、特にその成長及び伝播のためにＴｉｅ２受容体型チロシンキナーゼに有意に依存する腫瘍。
【０１９０】
本発明の更なる側面によれば、医薬として使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
本発明のもう一つの側面によれば、ヒトのような温血動物におけるＴｉｅ２受容体型チロシンキナーゼ阻害剤として使用するための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【０１９１】
本発明のもう一つの側面によれば、ヒトのような温血動物における抗血管新生効果の生産に使用するための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【０１９２】
本発明のもう一つの側面によれば、ヒトのような温血動物における癌の治療に使用するための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【０１９３】
本発明のもう一つの側面によれば、ヒトのような温血動物における白血病、乳房、肺、大腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、膵臓、卵巣、リンパ腫、精巣、神経芽細胞腫、肝臓、胆管、腎細胞、子宮、甲状腺及び皮膚癌から選択される癌の治療に使用するための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【０１９４】
本発明のもう一つの側面によれば、このような治療を必要とする、ヒトのような温血動物におけるＴｉｅ２受容体型チロシンキナーゼを阻害する方法が提供され、これは、前記動物に有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を投与することを含んでなる。
【０１９５】
本発明のもう一つの側面によれば、このような治療を必要とする、ヒトのような温血動物における抗血管新生効果を生産する方法が提供され、これは、前記動物に有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を投与することを含んでなる。
【０１９６】
本発明のもう一つの側面によれば、このような治療を必要とする、ヒトのような温血動物における癌を治療する方法が提供され、これは、前記動物に有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を投与することを含んでなる。
【０１９７】
本発明のもう一つの側面によれば、このような治療を必要とする、ヒトのような温血動物における白血病、乳房、肺、大腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、膵臓、卵巣、リンパ腫、精巣、神経芽細胞腫、肝臓、胆管、腎細胞、子宮、甲状腺及び皮膚癌から選択される癌を治療する方法が提供され、これは、前記動物に有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を投与することを含んでなる。
【０１９８】
本発明のもう一つの側面によれば、ヒトのような温血動物におけるＴｉｅ２受容体型チロシンキナーゼを阻害することに使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０１９９】
本発明のもう一つの側面によれば、ヒトのような温血動物における抗血管新生効果の生産のために使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０２００】
本発明のもう一つの側面によれば、癌の治療に使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
本発明のもう一つの側面によれば、白血病、乳房、肺、大腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、膵臓、卵巣、リンパ腫、精巣、神経芽細胞腫、肝臓、胆管、腎細胞、子宮、甲状腺及び皮膚癌から選択される癌の治療に使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０２０１】
本明細書中で先に記述したように、本発明の化合物が、乾癬、慢性関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、リンパ浮腫、急性及び慢性腎障害、アテローム、動脈性再狭窄、自己免疫性疾病、急性炎症、過剰な瘢痕形成及び癒着、子宮内膜症、機能障害性子宮出血並びに網膜血管増殖を伴う眼球疾病を含む、好ましくない又は病理学的な血管新生によって仲介される他の疾病に対する活性を保有するものであることが更に予測される。
【０２０２】
本明細書中で定義した抗血管新生活性は、単一の療法として適用することができ、又は本発明の化合物に加えて、一つ又はそれより多い他の物質及び／又は治療を含むことができる。このような共同治療は、治療の個別の成分の同時、連続又は別個投与によって達成することができる。医学的腫瘍学の分野において、癌を持つそれぞれの患者を治療するための異なった形態の治療の組合せを使用することは、通常の慣例である。医学的腫瘍学において、本明細書中で先に定義した細胞サイクルの阻害治療に加えて、このような共同治療の他の成分（類）は：手術、放射線療法又は化学療法であることができる。このような化学療法は、一つ又はそれより多い以下の抗腫瘍剤の分類を含むことができる：
（ｉ）抗侵入剤（例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤及びウロキナーゼプラスミノーゲン活性化剤受容体機能の阻害剤）；
（ｉｉ）アルキル化剤（例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン及びニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば５−フルオロウラシル及びテガフールのようなフルオロピリミジンのような葉酸代謝拮抗剤、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド及びヒドロキシ尿素、或いは、例えば、（２Ｓ）−２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−［Ｎ−｛２，７−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロパ−２−イニル）アミノ］ベンズアミド｝−４−（テトラゾール−５−イル）酪酸のような欧州特許出願番号５６２７３４中に開示されている好ましい代謝拮抗薬の一つ）；抗腫瘍性抗生物質（例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン）；有糸分裂阻害剤（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド並びにタキソール及びタキソテールのようなタキソイド）；並びにトポイソメラーゼ阻害剤（例えばエトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン並びにカンプトテシン）のような医学的腫瘍学において使用されるような、抗増殖性／抗悪性腫瘍薬物及びこれらの組合わせ；
（ｉｉｉ）抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ））、抗アンドロゲン剤（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン）、プロゲストーゲン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、ボラゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）及びエキセメスタン）及びフィナステリドのような５α−レダクターゼの阻害剤のような細胞分裂停止剤；
（ｉｖ）成長因子機能の阻害剤、例えばこのような阻害剤は、成長因子抗体、成長因子受容体抗体、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤及びセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば上皮細胞成長因子のファミリーの阻害剤（例えばＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＰ３５８７７４）及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ  １０３３））、例えば血小板由来成長因子のファミリーの阻害剤、並びに例えば肝細胞増殖因子のファミリーの阻害剤を含む；
（ｖ）国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６及びＷＯ９８／１３３５４中に開示されている化合物のような、血管内皮細胞増殖因子を阻害するもののような、本明細書中で先に定義したものと異なった機構で作用する抗血管新生剤、並びに他の機構によって作用するもの（例えばリノミド（ｌｉｎｏｍｉｄｅ）、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤及びアンジオスタチン）；
（ｖｉ）バイオ治療的治療法、例えば、受容体リガンドを隔絶するか、受容体へのリガンドの結合を遮断するか、又は受容体のシグナル伝達を減少する（例えば向上した受容体分解又は低下した発現水準のため）かのいずれかであるペプチド又はタンパク質（抗体又は可溶性外部受容体ドメイン構造のような）を使用するもの；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば抗ｒａｓアンチセンスであるＩＳＩＳ  ２５０３のような先に列挙した標的を指向するもの；
（ｖｉｉｉ）例えば、異常ｐ５３或いは異常ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置換える方法、シトシンデアミラーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌性ニトロレダクターゼ酵素を使用するものようなＧＤＥＰＴ（遺伝子特異的酵素プロドラッグ療法）法、及び多剤耐性遺伝子療法のような化学療法又は放射線療法に対する患者の許容度を増加する方法を含む遺伝子療法；並びに
（ｉｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４又は顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインによる形質移入のような患者の腫瘍細胞の免疫原生を増加するｅｘ−ｖｉｖｏ及びｉｎ−ｖｉｖｏの方法、Ｔ細胞のアネルギーを減少する方法、サイトカインで形質移入された樹状細胞のような形質移入された免疫細胞を使用する方法、サイトカインで形質移入された腫瘍細胞系を使用する方法、並びに抗イディオタイプ抗体を使用する方法を含む免疫療法。
【０２０３】
このような共同治療は、治療の個別の成分の同時、連続又は別個投与によって達成することができる。このような組合わせの産物は、本明細書中に先に記載した投与量の範囲内の本発明の化合物及びその認可された投与量の範囲内の他の医薬的に活性な薬剤を使用する。
【０２０４】
本発明のこの側面によれば、癌の共同治療のために、本明細書中で先に定義された式Ｉの化合物及び本明細書中で先に定義されたような更なる抗腫瘍性物質を含んでなる医薬的産物が提供される。
【０２０５】
治療的医薬におけるその使用に加えて、式Ｉの化合物及びその医薬的に受容可能な塩は、更に新しい治療剤の研究の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスのような研究室動物における細胞サイクルの活性の阻害剤の効果の評価のための、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏの試験系の開発及び標準化における薬理学的道具としても有用である。
【実施例】
【０２０６】
本発明は、以下の非制約的実施例によってここに例示されるものであり、これらにおいて、他に記述しない限り：
（ｉ）温度は、摂氏の度（℃）によって与えられる；操作は、室温又は周囲温度、即ち１８−２５℃の範囲の温度で行われた；
（ｉｉ）有機溶液は、無水の硫酸マグネシウムで乾燥された；溶媒の蒸発は、回転蒸発機を使用して、減圧下（６００−４０００パスカル；４．５−３０ｍｍＨｇ）で６０℃までの浴温で行った；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーは、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルのプレートで行った；
（ｉｖ）一般的に、反応の経過は、ＴＬＣ及び／又は分析用ＬＣ−ＭＳで追跡され、そして反応時間は、例示のみのために与えられる；
（ｖ）最終生成物は、満足なプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル及び／又は質量スペクトルデータを有していた；
（ｖｉ）収率は、例示のみのために与えられ、そして必然的に入念な過程の開発によって得ることができるものではない；更なる物質が必要な場合、調製を繰返した；
（ｖｉｉ）与えられた場合、ＮＭＲデータは、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するパーツパーミリオン（ｐｐｍ）で与えられ、他に示さない限り、溶媒としてペルジューテリオジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を使用して３００ＭＨｚで決定された主要な診断的プロトンに対するデルタ値の形態である；次の略語を使用している：ｓ、単一線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、五重線；ｍ、多重線；ｂ、幅広線；
（ｖｉｉｉ）化学記号は、その通常の意味を有する；ＳＩ単位及び記号が使用される；
（ｉｘ）溶媒比は、体積：体積（ｖ／ｖ）項で与えられる；そして
（ｘ）質量スペクトル（ＭＳ）は、７０電子ボルトの電子エネルギーで、化学イオン化（ＣＩ）モードで直接露出プローブを使用して行った；示された場合、イオン化は、電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝撃（ＦＡＢ）又はエレクトロスプレー（ＥＳＰ）によって行った；ｍ／ｚに対する値が与えられる；一般的に、母体質量を示すイオンのみが報告されている；そして他に記述しない限り、引用された質量イオンはＭＨ＋である；
（ｘｉ）他に記述しない限り、不斉的に置換された炭素及び／又は硫黄原子を含有する化合物は、分割されていない；
（ｘｉｉ）合成が、先の実施例に記載されたものと類似であると記載された場合、使用される量は、先の実施例において使用されたものとミリモル比的に当量である；
（ｘｖｉ）以下の略語が使用されている：
ＡｃＯＨ          酢酸
ＡＩＢＮ          ２，２’−アゾビスイソブチロニトリル
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ        ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ            Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ＤＭＴＭＭ        塩化４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリン−４−イウム
ｄｐｐｆ          １，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥｔＯＡｃ        酢酸エチル
ＨＡＴＵ          ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾリル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ｉＰｒＭｇＣｌ      塩化イソプロピルマグネシウム
ＬＤＡ            リチウムジイソプロピルアミド
ＬＨＭＤＳ        リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍ−ＣＰＢＡ      メタ−クロロ過安息香酸
ＭｅＯＨ          メタノール
ＭｅＣＮ          アセトニトリル
ＭＣＸ            混合カチオン交換樹脂
ＭＴＢＥ          メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＬＣＭＳ          液体クロマトグラフィー−質量分光法
ＮＭＰ            １−メチル−２−ピロリジノン
ＰｈＴｏｓＭＩＣ  α−トシルベンジルイソシアニド
ＰＯＣｌ３          オキシ塩化リン
ＲＰＨＰＬＣ      逆相高性能液体クロマトグラフィー
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
（ｘｖｉｉ）合成が、酸付加塩（例えばＨＣｌ塩）へ導くと記載された場合、この塩の化学量論へのコメントは行わない。他に記述しない限り、全てのＮＭＲデータは、遊離塩基の物質について報告され、単離された塩は、特徴付けの前に遊離塩基の形態に転換された。
【０２０７】
実施例１
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
５−［（３−アミノフェニル）エチニル］ピリミジン−２−アミン（１０５ｍｇ）を、ＴＨＦ中で撹拌し、そしてイソシアン酸２−フルオロ−５−トリルオロメチルフェニル（１２３ｍｇ）を滴下により加えた。３０分後、メチルエチレンジアミン−ポリスチレン（２００ｍｇ）を加え、そして攪拌を３０分間継続した。反応混合物を濾過し、そして濃縮して、灰色の固体を得て、これをシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、溶出剤としてＤＣＭ中の０−１０％ＭｅＯＨを使用して精製して、表題化合物を、黄色の固体（１６６ｍｇ、８０％）として得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．１３（ｂｓ，２Ｈ），７．１６−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｂｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，２Ｈ），８．６１−８．６４（ｍ，１Ｈ），８．９４−８．９５（ｍ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４１６。
【０２０８】
中間体の調製
５−［（３−アミノフェニル）エチニル］ピリミジン−２−アミン
２−アミノ−５−ヨードピリミジン（２．２１ｇ）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３５０ｍｇ）及びヨウ化銅（Ｉ）（４０ｍｇ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）−トリエチルアミン（２０ｍＬ）中で撹拌し、そして窒素で１０分間脱ガスした。３−エチニルアニリン（１．２９ｇ）を加え、そして混合物を９５℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発し、そして残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）による摩砕によって精製して、表題化合物を、褐色の固体（１．２５ｇ、６０％）として得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）５．２１（ｂｓ，２Ｈ），６．５８−６．７０（ｍ，３Ｈ），７．０３−７．０７（ｍ，３Ｈ），８．４０（ｓ，２Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ２１１。
【０２０９】
実施例２ないし１７を、実施例１と類似の方法によって、しかしメタノールからの摩砕による精製によって調製した。
実施例２
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
出発物質：中間体１及びイソシアン酸２−トリフルオロメチルフェニル。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．１３−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．６４−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，２Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３９８。
【０２１０】
実施例３
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
出発物質：中間体１及びイソシアン酸４−トリフルオロメチルフェニル。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．１４−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．７１（ｍ，４Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，２Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３９８。
【０２１１】
実施例４
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（２−フルオロフェニル）尿素
出発物質：中間体１及びイソシアン酸２−フルオロフェニル。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．００−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｔｄ，１Ｈ），８．４６（ｓ，２Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋＋ＭｅＣＮ  ３８９。
【０２１２】
実施例５
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素
出発物質：中間体１及びイソシアン酸３−フルオロフェニル。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）６．８１（ｔｄ，１Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，４Ｈ）；７．２９−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄｔ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｓ，２Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋＋ＭｅＣＮ  ３８９。
【０２１３】
実施例６
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）尿素
出発物質：中間体１及びイソシアン酸４−フルオロフェニル。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．１１−７．１７（ｍ，５Ｈ）；７．３０−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，２Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋＋ＭｅＣＮ  ３８９。
【０２１４】
実施例７
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）尿素
出発物質：中間体１及びイソシアン酸３−メトキシフェニル。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）３．７６（ｓ，３Ｈ），６．５８（ｄｄ，１Ｈ），６．９４−６．９７（ｍ，１Ｈ）；７．１１−７．２３（ｍ，５Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，２Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋＋ＭｅＣＮ  ４０１。
【０２１５】
実施例８
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（２，５−ジフルオロフェニル）尿素
出発物質：中間体１及びイソシアン酸２，５−ジフルオロフェニル。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）６．８１−６．８９（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），８．０２−８．０８（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｓ，２Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋＋ＭｅＣＮ  ４０７。
【０２１６】
実施例９
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル尿素
出発物質：中間体１及びイソシアン酸３，４−メチレンジオキシフェニル。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）５．９９（ｓ，２Ｈ），６．７７−６．８６（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，２Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋＋ＭｅＣＮ  ４１５。
【０２１７】
実施例１０
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
出発物質：中間体１及びイソシアン酸３−トリフルオロメチルフェニル。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．１４−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，２Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋＋ＭｅＣＮ  ４３９。
【０２１８】
実施例１１
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（２−メトキシフェニル）尿素
出発物質：中間体１及びイソシアン酸２−メトキシフェニル。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）３．９０（ｓ，３Ｈ），６．８９−７．１１（ｍ，３Ｈ），７．１１−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，２Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３６０。
【０２１９】
実施例１２
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）尿素
出発物質：中間体１及びイソシアン酸４−メトキシフェニル。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）３．７４（ｓ，３Ｈ），６．８８−６．９０（ｍ，２Ｈ）；７．０９−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，２Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋＋ＭｅＣＮ  ４０１。
【０２２０】
実施例１３
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（３，４−ジフルオロフェニル）尿素
出発物質：中間体１及びイソシアン酸３，４−ジフルオロフェニル。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．１３−７．１５（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．６４−７．７３（ｍ，２Ｈ），８．４５（ｓ，２Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋＋ＭｅＣＮ  ４０７。
【０２２１】
実施例１４
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（３−シアノフェニル）尿素
出発物質：中間体１及びイソシアン酸３−シアノフェニル。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．１４−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．６９−７．７５（ｍ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，２Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３５５。
【０２２２】
実施例１５
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（３−クロロフェニル）尿素
出発物質：中間体１及びイソシアン酸３−クロロフェニル。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．０３−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．７４−７．７５（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｓ，２Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋＋ＭｅＣＮ  ４０５。
【０２２３】
実施例１６
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−シクロペンチル尿素
出発物質：中間体１及びイソシアン酸シクロペンチル。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３６−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．９１（ｍ，２Ｈ），３．９５（六重線，１Ｈ），６．２１（ｄ，１Ｈ），７．０２−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），７．２４−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，２Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３２２。
【０２２４】
実施例１７
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（３，５−ジフルオロフェニル）尿素
出発物質：中間体１及びイソシアン酸３，５−ジフルオロフェニル。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）６．７７−６．８５（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２５（ｍ，５Ｈ），７．３１−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，２Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋＋ＭｅＣＮ  ４０７。
【０２２５】
実施例１８
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）尿素
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の、５−［（３−アミノフェニル）エチニル］ピリミジン−２−アミン（中間体１）（５０．０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０４ｍＬ）及び（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバミン酸フェニル（中間体２）（７９．０ｍｇ）を、マイクロ波条件下（ＣＥＭ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ，８０℃，５０Ｗ）で２０分間照射した。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、溶出剤としてＤＣＭ中の１−１０％ＭｅＯＨを使用して精製して、表題化合物を、固体（３５ｍｇ、３７％）として得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３８（ｓ，９Ｈ），７．０８−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．３７（ｔ，１Ｈ），７．３７−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，２Ｈ），９．１０（ｂｓ，１Ｈ），１０．８９（ｂｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３９４。
【０２２６】
中間体２
（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバミン酸フェニル
クロロギ酸フェニル（０．６ｍＬ）を、０℃のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の、２−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール（０．５ｇ）及びピリジン（０．５１ｍＬ）に滴下により加えた。２時間後、反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィーによる、イソヘキサン中の２０−５０％ＥｔＯＡｃを使用する精製により、表題化合物を、黄色の固体（０．８１９ｍｇ、９３％）として得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３８（ｓ，９Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．４４（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ２７８。
【０２２７】
中間体３ないし７を、中間体２と類似の方法によって、クロロギ酸フェニル及び適当な複素環式アミンを使用して調製した。
中間体３
（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル
出発物質：クロロギ酸フェニル及び５−アミノ−３−メチルイソオキサゾール。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２．１７（ｓ，３Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．４６（ｍ，２Ｈ），１１．７９（ｂｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ２１９。
【０２２８】
中間体４
（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸フェニル
出発物質：クロロギ酸フェニル及び３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２８（ｓ，９Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．４５（ｍ，２Ｈ），１１．１３（ｂｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ２６１。
【０２２９】
中間体５
［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸フェニル
出発物質：クロロギ酸フェニル及び２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリジン。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．２２−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．４６（ｍ，３Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．５９−８．６１（ｄ，１Ｈ），１１．２３（ｂｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ２８３。
【０２３０】
中間体６
［３−（アセチルアミノ）フェニル］カルバミン酸フェニル
出発物質：クロロギ酸フェニル及び３−アミノアセトアニリド。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２．０１（ｓ，３Ｈ），７．１７−７．３０（ｍ，６Ｈ），７．３８−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｂｓ，１Ｈ），１０．１６（ｂｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ２７１。
【０２３１】
中間体７
（３−メチルイソチアゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル
出発物質：クロロギ酸フェニル及び３−メチル−５−アミノイソチアゾール。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２．３０（ｓ，３Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．４６（ｍ，２Ｈ），１１．９０（ｂｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ２３５。
【０２３２】
実施例１９及び２０を、精製をＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ（０−７０％）の勾配の逆相ＨＰＬＣによった以外は、実施例１８と類似の方法によって（適当な出発物質を使用して）調製した。
実施例１９
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）尿素
出発物質：中間体１及び中間体３。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２．１６（ｓ，３Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，２Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３３５。
【０２３３】
実施例２０
Ｎ−（３−｛［（｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）アセトアミド
出発物質：中間体１及び中間体６。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２．０２（ｓ，３Ｈ），７．０４−７．１１（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，２Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），９．８６（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３８７。
【０２３４】
実施例２１
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素
実施例２１を、実施例１８と類似の方法によって、中間体１及び中間体５を使用して調製した。精製は、ＤＣＭ／ＭｅＯＨによる摩砕によった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．１１（ｓ，２Ｈ），７．１４−７．１９（ｄ，１Ｈ），７．３１−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，２Ｈ），８．５２−８．５７（ｄ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３９９。
【０２３５】
実施例２２
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）尿素
実施例２２を、実施例１８と類似の方法によって、中間体１及び中間体４を使用して調製した。精製は、ＴＨＦによる摩砕によった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３２（ｓ，９Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，２Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３７７。
【０２３６】
実施例２３
｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝カルバミン酸フェニル
実施例２３を、中間体２と類似の方法によって、中間体１及びクロロギ酸フェニルを使用して調製した。精製は、ＤＣＭによる摩砕によった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．１５（ｓ，２Ｈ），７．２０−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．３６−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，２Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３３１。
【０２３７】
実施例２４
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（２−オキソピペリジン−３−イル）尿素
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の、｛３−［（２−アミノピリジン−５−イル）エチニル］フェニル｝カルバミン酸フェニル（実施例２３）（５０ｍｇ）、３−アミノ−ピペリジン−２−オン塩酸塩（４６ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．０６ｍＬ）を、８０℃で２４時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして固体を水、次いでジエチルエーテルで摩砕し、真空下の６０℃で乾燥して、表題化合物を、ベージュ色の固体（４１ｍｇ、７７％）として得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．４９−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２８（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．０４（ｍ，１Ｈ），６．４２−６．４８（ｄ，２Ｈ），６．９８−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｓ，２Ｈ），７．２０−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｓ，２Ｈ），８．４１（ｓ，２Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３５１。
【０２３８】
実施例２５
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−（３−｛［２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル］エチニル｝フェニル）尿素
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（２−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素（中間体９）（９４ｍｇ）を、メチルアミン（エタノール中の３３重量％溶液）（５ｍＬ）中で撹拌し、そして塩化水素（ジエチルエーテル中の１．０Ｍ溶液）（０．２５ｍＬ）を滴下により加えた。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残留物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）による摩砕によって精製して、表題化合物を、白色の固体（５０ｍｇ、５４％）として得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３０（ｓ，９Ｈ），２．８４（ｄ，３Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｑ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．４２−８．５３（ｍ，２Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｂｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３９１。
【０２３９】
中間体８
｛３−［（２−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝アミン
活性炭上のパラジウム（１０重量％）（１．５ｇ）を、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１２．７６ｇ）及び３−エチニルアニリン（９．２８ｇ）のＤＩＰＥＡ（１２０ｍＬ）中の不活性雰囲気下の攪拌された溶液に加えた。反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、そしてＤＣＭで洗浄した。濾液をシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、溶出剤としてＤＣＭ中の０−３０％ＥｔＯＡｃを使用して精製した。得られた固体をエーテルで摩砕して、表題化合物を、クリーム色の固体（４．２８ｇ、２８％）として得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）５．３１（ｓ，２Ｈ），６．６４（ｄｄ，１Ｈ），６．６９−６．７６（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），８．９４（ｓ，２Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  （ＭＨ＋  ＭｅＣＮ）＋  ２７１。
【０２４０】
中間体９
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（２−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素
（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸フェニル（中間体４）（５２６ｍｇ）を、｛３−［（２−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝アミン（中間体８）（３８７ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．２８ｍＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の攪拌された溶液に加えた。反応混合物を７５℃で４時間加熱した。溶媒を蒸発し、そして残留物をエーテル（２０ｍＬ）による摩砕によって精製して、表題化合物を、白色の固体（５２０ｍｇ、７８％）として得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２８（ｓ，９Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，２Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３９６。
【０２４１】
実施例２６ないし３１を、実施例２５と類似の方法によって（適当な出発物質を使用して）調製した。
実施例２６
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−（３−｛［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］エチニル｝フェニル）尿素
出発物質：中間体９及びジメチルアミン。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２９（ｓ，９Ｈ），３．１５（ｓ，６Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，２Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４０５。
【０２４２】
実施例２７
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
出発物質：中間体９及び４−（２−アミノエチル）モルホリン。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２９（ｓ，９Ｈ），２．３７−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．４４−２．５１（ｍ，２Ｈ＋ＤＭＳＯ），３．３９−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．５８（ｍ，４Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，２Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４９０。
【０２４３】
実施例２８
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
出発物質：中間体９及び４−（３−アミノプロピル）モルホリン。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２９（ｓ，９Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．３５（ｍ，６Ｈ），３．２８−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．５７（ｍ，４Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｔ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｂｓ，２Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ５０４。
【０２４４】
実施例２９
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
出発物質：中間体９及び２−メトキシエチルアミン。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２９（ｓ，９Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．４９（ｍ，４Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，２Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４３５。
【０２４５】
実施例３０
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（２−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素
出発物質：中間体９及び１−（３−アミノプロピル）イミダゾール。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２９（ｓ，９Ｈ），１．９６（ｑｔ，２Ｈ），３．２１−３．３２（ｍ，２Ｈ＋Ｈ２Ｏ），４．０２（ｔ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｔ，１Ｈ），８．４８（ｓ，２Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４８５。
【０２４６】
実施例３１
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
出発物質：中間体９及び３−メトキシプロピルアミン。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２９（ｓ，９Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．３９（ｍ，４Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｔ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，２Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｍ−Ｈ＋  ４４７。
【０２４７】
実施例３２ないし４６を、実施例２５と類似の方法によって（適当な出発物質を使用して）調製した。精製は、溶出剤としてＤＣＭ中の１−１２％ＭｅＯＨ／ＮＨ３を使用するシリカのクロマトグラフィーによった。次いで得られた固体をエーテルで摩砕した。
実施例３２
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
出発物質：中間体９及び２−アミノエタノール。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２９（ｓ，９Ｈ），３．３２−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．５６（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｔ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｂｓ，２Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４２１。
【０２４８】
実施例３３
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
出発物質：中間体９及び１−（２−アミノエチル）ピロリジン。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２９（ｓ，９Ｈ），１．６３−１．７２（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．５５（ｍ，４Ｈ＋ＤＭＳＯ），２．５５−２．６２（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．４６（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，２Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４７４。
【０２４９】
実施例３４
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（３−ピロリジン−１−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
出発物質：中間体９及び１−（３−アミノプロピル）ピロリジン。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２９（ｓ，９Ｈ），１．６４−１．７５（ｍ，６Ｈ），２．３６−２．４６（ｍ，６Ｈ），３．２７−３．３７（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．７４（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｓ，２Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４８８。
【０２５０】
実施例３５
Ｎ−［３−（｛２−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］−Ｎ’−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）尿素
出発物質：中間体９及びエチレンジアミン。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２９（ｓ，９Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ），３．２４−３．３６（ｍ，２Ｈ＋Ｈ２Ｏ），６．４９（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，２Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４２０。
【０２５１】
実施例３６
Ｎ−［３−（｛２−［（３−アミノプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］−Ｎ’−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）尿素
出発物質：中間体９及び１−（３−ジアミノプロパン）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２９（ｓ，９Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ），３．２２−３．３９（ｍ，２Ｈ＋Ｈ２Ｏ），６．４９（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．７４（ｍ，２Ｈ），８．６２（ｓ，２Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４３４。
【０２５２】
実施例３７
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素
出発物質：中間体９及び１−（２−ジメチルアミノエチルアミン）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２９（ｓ，９Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），２．４０（ｔ，２Ｈ），３．３９（ｄｄ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，２Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４４８。
【０２５３】
実施例３８
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（２−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素
出発物質：中間体９及び１−（３−ジメチルアミノプロピルアミン）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２９（ｓ，９Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，６Ｈ），２．２４（ｔ，２Ｈ），３．２５−３．３５（ｍ，２Ｈ＋Ｈ２Ｏ），６．４９（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，２Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４６２。
【０２５４】
実施例３９
Ｎ−２−（５−｛［３−（｛［（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］エチニル｝ピリミジン−２−イル）グリシンアミド
出発物質：中間体９及びグリシンアミド。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２９（ｓ，９Ｈ），３．８５（ｄ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｂｓ，１Ｈ），７．１２−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｔ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，２Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４５６。
【０２５５】
実施例４０
Ｎ−３−（５−｛［３−（｛［（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］エチニル｝ピリミジン−２−イル）−ベータ−アラニンアミド
出発物質：中間体９及びベータ−アラニンアミド。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２９（ｓ，９Ｈ），２．３５（ｔ，２Ｈ），３．４９（ｄｄ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｂｓ，１Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，２Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４４８。
【０２５６】
実施例４１
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（２−｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素
出発物質：中間体９及びヒスタミン。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２９（ｓ，９Ｈ），２．７６（ｔ，２Ｈ），３．５２（ｄｄ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．７４（ｍ，２Ｈ），８．４７（ｓ，２Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４７１。
【０２５７】
実施例４２
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
出発物質：中間体９及び２−（２−アミノエチル）ピリジン。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２９（ｓ，９Ｈ），３．００（ｔ，２Ｈ），３．６６（ｄｄ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．７６（ｍ，３Ｈ），８．４４−８．５１（ｍ，３Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４８２。
【０２５８】
実施例４３
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（２−｛［３−（イソプロピルアミノ）プロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素
出発物質：中間体９及びＮ−イソプロピル−１，３−プロパンジアミン。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）０．９５（ｄ，６Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．５６（ｍ，２Ｈ＋ＤＭＳＯ），２．６６（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．３８（ｍ，２Ｈ＋Ｈ２Ｏ），６．４９（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．７４（ｍ，２Ｈ），８．４５（ｓ，２Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４７６。
【０２５９】
実施例４４
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（２−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素
出発物質：中間体９及び１−（３−アミノプロピル）−４−メチルピペラジン。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２９（ｓ，９Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．３６（ｍ，１０Ｈ），３．２６−３．３５（ｍ，２Ｈ＋Ｈ２Ｏ），６．４９（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｔ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，２Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ５１７。
【０２６０】
実施例４５
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（２−ピリジン−４−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
出発物質：中間体９及び４−（２−アミノエチル）ピリジン。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２９（ｓ，９Ｈ），２．８７（ｔ，２Ｈ），３．５８（ｑ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｔ，１Ｈ），８．４２−８．４９（ｍ，４Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４８２。
【０２６１】
実施例４６
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
出発物質：中間体９及び１−（３−アミノプロピル）ピペリジン。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２９（ｓ，９Ｈ），１．３３−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．３７（ｍ，６Ｈ），３．２４−３．３５（ｍ，２Ｈ＋Ｈ２Ｏ），６．４９（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．７４（ｍ，２Ｈ），８．４５（ｓ，２Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ５０２。
【０２６２】
実施例４７
Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（中間体３）（１０２ｍｇ）を、５−［（３−アミノフェニル）エチニル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリミジン−２−アミン（中間体１０）（１２０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．０６５ｍＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の攪拌された溶液に加えた。反応混合物を８０℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発し、そして生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、溶出剤としてＤＣＭ中の０−１０％ＭｅＯＨ／ＮＨ３を使用して精製した。得られた固体をエーテルで摩砕して、表題化合物を、白色の固体（１２１ｍｇ、７２％）として得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．６３−１．７０（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．５２（ｍ，４Ｈ＋ＤＭＳＯ），２．５７（ｔ，２Ｈ），３．３７−３．４５（ｍ，２Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｔ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，２Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４３２。
【０２６３】
中間体１０
５−［（３−アミノフェニル）エチニル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリミジン−２−アミン
｛３−［（２−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝アミン（中間体８）（７２６ｍｇ）及び１−（２−アミノエチル）−ピロリジン（３．６ｇ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中で撹拌し、そして塩化水素（ジエチルエーテル中の１．０Ｍ溶液）（３．８０ｍＬ）を滴下により加えた。反応混合物を８０℃で３時間攪拌及び加熱した。溶媒を蒸発し、そして生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、溶出剤としてＤＣＭ中の０−１０％ＭｅＯＨ／ＮＨ３を使用して精製して、表題化合物を、オフホワイト色の固体（７３８ｍｇ、７６％）として得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．６３−１．６９（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．５２（ｍ，４Ｈ＋ＤＭＳＯ），２．５６（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｄｄ，１Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ），８．４１（ｓ，２Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３０８。
【０２６４】
中間体１１及び１２を、中間体１０と類似の方法によって、中間体８及び適当なアミンを使用することによって調製した。
中間体１１
５−［（３−アミノフェニル）エチニル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピリミジン−２−アミン
出発物質：中間体８及び１−（２−アミノエチル）モルホリン。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２．３６−２．５２（ｍ，６Ｈ＋ＤＭＳＯ），３．４１（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，４Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），６．５４−６．５７（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），８．４１（ｓ，２Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３２４。
【０２６５】
中間体１２
５−［（３−アミノフェニル）エチニル］−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ピリミジン−２−アミン
出発物質：中間体８及び１−（３−アミノプロピル）モルホリン。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．６７（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．３６（ｍ，６Ｈ），３．２７−３．３５（ｍ，２Ｈ＋Ｈ２Ｏ），３．５３−３．５８（ｍ，４Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），６．５４−６．５８（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），８．６６（ｓ，２Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３３８。
【０２６６】
実施例４８及び４９を、実施例４７と類似の方法によって、中間体１０を適当なカルバミン酸フェニルと使用して調製した。
実施例４８
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
出発物質：中間体１０及び中間体２。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３８（ｓ，９Ｈ），１．６５−１．７３（ｍ，４Ｈ），２．４６−２．５８（ｍ，４Ｈ＋ＤＭＳＯ），２．６４（ｔ，２Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．４９−７．５７（ｔ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，２Ｈ），９．６６（ｂｓ，１Ｈ），１１．４０（ｂｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４９１。
【０２６７】
実施例４９
Ｎ−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
出発物質：中間体１０及び中間体７。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．６３−１．７０（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．５２（ｍ，４Ｈ＋ＤＭＳＯ），２．５８（ｔ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｔ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，２Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４４８。
【０２６８】
実施例５０ないし５６を、実施例１と類似の方法によって、中間体１０を適当なイソシアン酸塩と使用することによって調製した。
実施例５０
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
出発物質：中間体１０及びイソシアン酸３−フルオロフェニル。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．６３−１．７０（ｍ，４Ｈ），２．４３−２．５２（ｍ，４Ｈ＋ＤＭＳＯ），２．５７（ｔ，２Ｈ），３．３７−３．４６（ｍ，２Ｈ），６．７４−６．８２（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ），７．２５−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，２Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４４５。
【０２６９】
実施例５１
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
出発物質：中間体１０及びイソシアン酸４−メトキシフェニル。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．６３−１．６９（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．５２（ｍ，４Ｈ＋ＤＭＳＯ），２．５７（ｔ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），６．８３−６．８９（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），８．４３−８．５１（ｍ，３Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４５７。
【０２７０】
実施例５２
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
出発物質：中間体１０及びイソシアン酸２−フルオロフェニル。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．６１−１．７１（ｍ，４Ｈ），２．４３−２．５２（ｍ，４Ｈ＋ＤＭＳＯ），２．５７（ｔ，２Ｈ），３．３８−３．４６（ｍ，２Ｈ），６．９６−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｓ，２Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４４５。
【０２７１】
実施例５３
Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
出発物質：中間体１０及びイソシアン酸２，５−ジフルオロフェニル。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．６３−１．７０（ｍ，４Ｈ），２．４４−２．５２（ｍ，４Ｈ＋ＤＭＳＯ），２．５７（ｔ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．８６（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｓ，２Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４６３。
【０２７２】
実施例５４
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
出発物質：中間体１０及びイソシアン酸３，４−ジフルオロフェニル。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．６３−１．７１（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．５３（ｍ，４Ｈ＋ＤＭＳＯ），２．５７（ｔ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．６０−７．７２（ｍ，２Ｈ），８．４７（ｓ，２Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４６３。
【０２７３】
実施例５５
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［３−（｛２−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
出発物質：中間体１０及びイソシアン酸２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．６３−１．７１（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．５２（ｍ，４Ｈ＋ＤＭＳＯ），２．５８（ｔ，２Ｈ），３．３７−３．４５（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．５６（ｍ，５Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，２Ｈ），８．５９（ｄｄ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ５１３。
【０２７４】
実施例５６
Ｎ−［３−（｛２−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
出発物質：中間体１０及びイソシアン酸４−トリフルオロメチルフェニル。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．６４−１．７２（ｍ，４Ｈ），２．４１−２．５３（ｍ，４Ｈ＋ＤＭＳＯ），２．５７（ｔ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），７．６０−７．６８（ｍ，４Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，２Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４９５。
【０２７５】
実施例５７ないし５９を、精製を熱メタノールによる摩砕によった以外は、実施例１と類似の方法によって、中間体１０を適当なイソシアン酸塩と使用して調製した。
実施例５７
Ｎ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル−Ｎ’−［３−（｛２−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
出発物質：中間体１０及びイソシアン酸（３，４−メチレンジオキシ）フェニル。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．６２−１．７１（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．５３（ｍ，４Ｈ＋ＤＭＳＯ），２．５７（ｔ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ），６．７２−６．８４（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），８．４２−８．４９（ｓ，２Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４７１。
【０２７６】
実施例５８
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
出発物質：中間体１０及びイソシアン酸４−フルオロフェニル。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．６２−１．７０（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．５２（ｍ，４Ｈ＋ＤＭＳＯ），２．５７（ｔ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，２Ｈ），８．７１−８．７７（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４４５。
【０２７７】
実施例５９
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
出発物質：中間体１０及びイソシアン酸３−クロロフェニル。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．６３−１．７０（ｍ，４Ｈ），２．４３−２．５２（ｍ，４Ｈ＋ＤＭＳＯ），２．５７（ｔ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄｔ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），７．２２−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），７．６９−７．７４（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｓ，２Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４６１。
【０２７８】
実施例６０
Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
実施例６０を、実施例４７と類似の方法によって、中間体１１及び中間体３を使用して調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２．１６（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．５２（ｍ，６Ｈ＋ＤＭＳＯ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．５８（ｍ，４Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，２Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４４８。
【０２７９】
実施例６１
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
実施例６１を、実施例４７と類似の方法によって、中間体１１及び中間体２を使用して調製した。精製は、メタノールによる摩砕によった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３８（ｓ，９Ｈ），２．３６−２．５２（ｍ，６Ｈ＋ＤＭＳＯ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．５８（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），７．３９−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，２Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ５０７。
【０２８０】
実施例６２
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［３−（｛２−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
実施例６２を、実施例１と類似の方法によって、中間体１１及びイソシアン酸２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルを使用して調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２．３６−２．５２（ｍ，６Ｈ＋ＤＭＳＯ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．５８（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．２６−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，２Ｈ），８．５９（ｄｄ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ５２９。
【０２８１】
実施例６３及び６４を、中間体１０の代わりに中間体１２を、適当なカルバミン酸フェニルと使用した以外は、実施例４７と類似の方法によって調製した。
実施例６３
Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
出発物質：中間体１２及び中間体３。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．６８（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．３７（ｍ，６Ｈ），３．２６−３．３７（ｍ，２Ｈ＋Ｈ２Ｏ），３．５３−３．５８（ｍ，４Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．７２（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｓ，２Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４６２。
【０２８２】
実施例６４
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
出発物質：中間体１２及び中間体２。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３８（ｓ，９Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．３９（ｍ，６Ｈ），３．２６−３．３７（ｍ，２Ｈ＋Ｈ２Ｏ），３．５３−３．５８（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，２Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ５２１。
【０２８３】
実施例６５
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［３−（｛２−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
実施例６５を、実施例１と類似の方法によって、中間体１２及びイソシアン酸２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルを使用して調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．６８（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．３７（ｍ，６Ｈ），３．２５−３．３７（ｍ，２Ｈ＋Ｈ２Ｏ），３．５３−３．５８（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｄｔ，１Ｈ），７．２６−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，２Ｈ），８．５９（ｄｄ，１Ｈ），８．９１（ｄ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ５４３。
【０２８４】
実施例６６
Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−［４−（｛２−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
実施例６６を、実施例４７と類似の方法によって、中間体１４及び中間体３を使用して調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．６６−１．７０（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．５２（ｍ，４Ｈ＋ＤＭＳＯ），２．５９（ｔ，２Ｈ），３．３７−３．４５（ｍ，２Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．５３（ｍ，５Ｈ），８．４４（ｓ，２Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），１０．１１（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４３２。
【０２８５】
中間体１３
｛４−［（２−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝アミン
中間体１３を、４−エチニルアニリンを３−エチニルアニリンの代わりに使用した以外は、中間体８と類似の方法によって調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）５．７２（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），８．８５（ｓ，２Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ）＋  ２７１。
【０２８６】
中間体１４
５−［（４−アミノフェニル）エチニル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリミジン−２−アミン
中間体１４を、中間体１３を中間体８の代わりに使用することによって、中間体１０と類似の方法によって調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．６２−１．６９（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．５１（ｍ，４Ｈ＋ＤＭＳＯ），２．５６（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｄ，２Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），８．３５（ｓ，２Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３０８。
【０２８７】
実施例６７
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−［４−（｛２−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
実施例６７を、実施例４７と類似の方法によって、しかし中間体１４及び中間体４を使用して調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３０（ｓ，９Ｈ），１．６５−１．７１（ｍ，４Ｈ），２．４４−２．５３（ｍ，４Ｈ＋ＤＭＳＯ），２．５９（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．５２（ｍ，５Ｈ），８．４４（ｓ，２Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４７４。
【０２８８】
実施例６８
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−Ｎ’−［４−（｛２−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
実施例６８を、実施例４７と類似の方法によって、しかし中間体１４及び中間体２を使用して調製した。精製は、エーテル及びメタノールによる摩砕によった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．４０（ｓ，９Ｈ），１．６７−１．７２（ｍ，４Ｈ），２．４８−２．５６（ｍ，４Ｈ＋ＤＭＳＯ），２．６３（ｔ，２Ｈ），３．４０−３．４７（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ），８．４５（ｓ，２Ｈ），９．５５（ｂｓ，１Ｈ），１１．４５（ｂｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４９１。
【０２８９】
実施例６９
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［４−（｛２−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
実施例６９を、実施例１と類似の方法によって、しかし中間体及びイソシアン酸２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルを使用して調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．６３−１．７０（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．５１（ｍ，４Ｈ＋ＤＭＳＯ），２．５６（ｔ，２Ｈ），３．３６−３．４５（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．５３（ｍ，７Ｈ），８．４３（ｓ，２Ｈ），８．５９（ｄｄ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ５１３。
【０２９０】
実施例７０
Ｎ−（５−｛［３−（｛［（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］エチニル｝ピリミジン−２−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミド
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）尿素（実施例２２）（１００ｍｇ）及び２−（２−メトキシエトキシ）酢酸（７１ｍｇ）を、ピリジン（８ｍＬ）中で撹拌し、そしてオキシ塩化リン（０．０５０ｍＬ）を滴下により加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残留物を逆相ＨＰＬＣによって、溶出剤として水（０．２％ＴＦＡ）中の０−１００％ＭｅＣＮを使用して精製して、表題化合物を、オフホワイト色の固体として得た。（１５ｍｇ、１２％）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．２９（ｓ，９Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．７６（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｂｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，２Ｈ），９．２８（ｂｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４９３。
【０２９１】
実施例７１
Ｎ−｛６−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］ピリジン−２−イル｝−Ｎ’−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）尿素
ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（３７ｍｇ）を、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−（６−ヨードピリジン−２−イル）尿素（中間体１６）（５５０ｍｇ）、５−エチニルピリミジン−２−アミン（中間体１８）（１１９ｍｇ）、ＣｕＩ（４ｍｇ）及びＥｔ３Ｎ（５ｍＬ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の脱ガスされた溶液に加えた。反応物を周囲温度の不活性雰囲気下で２４時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発し、そして残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、そして次いで食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮した。溶出剤としてＤＣＭ中の０−１０％ＭｅＯＨ使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィー、続いてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ（０−７０％）の勾配の逆相ＨＰＬＣによる精製により、表題化合物を、ベージュ色の固体（２８ｍｇ、７％）として得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３３（ｓ，９Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，２Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｔ，１Ｈ），８．４９（ｓ，２Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），１０．５３（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３７８。
【０２９２】
中間体１５
６−ヨードピリジン−２−アミン
ジオキサン（５ｍＬ）中の、２−ブロモ−６−アミノピリジン（５１９ｍｇ）、ＣｕＩ（２９ｍｇ）、ＮａＩ（８９９ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（２６ｍｇ）を、１１０℃の不活性雰囲気下で６時間加熱した。濃ＮＨ３（８ｍＬ）、次いで水（１０ｍＬ）を加えた。次いで生成物をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮した。生成物をシリカのクロマトグラフィーによって、溶出剤としてＤＣＭ中の０−１０％ＭｅＯＨを使用して精製して、表題化合物を、ベージュ色の固体（５３０ｍｇ、８０％）として得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）４．６０（ｓ，２Ｈ），６．４１−６．４４（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０８（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ２２１。
【０２９３】
中間体１６
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−（６−ヨードピリジン−２−イル）尿素
中間体１６を、実施例２４と類似の方法によって、中間体１５及び中間体２を使用して調製した。精製は、溶出剤としてジクロロメタン中の０−１０％メタノールを使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによった。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３７８。
【０２９４】
中間体１７
５−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリミジン−２−アミン
ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１４６ｍｇ）を、２−アミノ−５−ヨードピリミジン（２２１ｍｇ）、トリメチルシリルアセチレン（４９１ｍｇ）、ＣｕＩ（５７ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（２５９ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の−２０℃の不活性雰囲気下の溶液に加えた。反応物を周囲温度まで温まらせ、そして６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮した。粗製生成物を更なる精製なしに、直接使用した（１９１ｍｇ、１００％）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；０．２６（ｓ，９Ｈ），５．１９（ｂｓ，２Ｈ），８．３９（ｓ，２Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋＋ＭｅＣＮ  ２３３。
【０２９５】
中間体１８
５−エチニルピリミジン−２−アミン
Ｋ２ＣＯ３（２７６ｍｇ）を、５−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリミジン−２−アミン（中間体１７）（１９１ｍｇ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）：水（２０ｍＬ）中の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度の不活性雰囲気下で２４時間攪拌させ、次いでＨＣｌ（１Ｍ）で中和した。次いで反応混合物を濃縮し、そして得られた残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解した。ＤＣＭ相を水（１５ｍＬ）、食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮した。粗製生成物を、更なる精製なしに、直接使用した（１１９ｍｇ、１００％）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；３．１９（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｂｓ，２Ｈ），８．４１（ｓ，２Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋＋ＭｅＣＮ  １６１。
【０２９６】
実施例７２
Ｎ−｛２−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］ピリジン−４−イル｝−Ｎ’−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）尿素
実施例７２を、実施例７１と類似の方法によって、しかし中間体２０及び中間体１８を使用し、そしてＲＰＨＰＬＣ精製なしに調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３２（ｓ，９Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．２４−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），８．３９−８．５０（ｍ，３Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３７８。
【０２９７】
中間体１９
２−ヨードピリジン−４−アミン
中間体１９を、中間体１５と類似の方法によって、しかし２−ブロモ−４−アミノピリジンを２−ブロモ−６−アミノピリジンの代わりに使用して調製した。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ２２１。
【０２９８】
中間体２０
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−（２−ヨードピリジン−４−イル）尿素
中間体２０を、実施例２４と類似の方法によって、中間体２及び中間体１９を使用して調製した。精製は、溶出剤としてジクロロメタン中の０−１０％メタノールを使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによった。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３８７。
【０２９９】
実施例７３
Ｎ−｛５−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
２−アミノ−５−エチニルピリミジン（中間体１８）（６０ｍｇ）、Ｎ−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素（中間体２１）（１９２ｍｇ）、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（６９ｍｇ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（５ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の混合物を、撹拌し、そして窒素で脱ガスした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ）を加え、そして混合物を８０℃で２．５時間加熱した。混合物を冷却し、撹拌し、そして水（１５ｍＬ）で希釈した。形成された固体を濾過して取出し、そして乾燥した。溶出剤としてＤＣＭ中の０−３０％ＭｅＯＨを使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによる精製、次いでＤＣＭによる摩砕によって、表題化合物を、固体（６０ｍｇ、２８％）として得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．１６（ｓ，２Ｈ），７．４５−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，２Ｈ），８．５３（ｍ，１Ｈ），９．２３（ｂｓ，１Ｈ），１１．１５（ｂｓ，１Ｈ）；  
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４２３。
【０３００】
中間体２１
Ｎ−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
イソシアン酸２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル（１．０２ｇ）を、２−アミノ−５−ブロモチアゾール（０．９０ｇ）の乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の周囲温度で攪拌された溶液に加えた。１７時間後、沈殿物を濾過して取出し、ＤＣＭ次いでイソヘキサンで洗浄し、そして乾燥して、表題化合物（１．３８ｇ、７１％）を得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．４５−７．６０（ｍ，３Ｈ），８．５０（ｍ，１Ｈ），９．２０（ｂｓ，１Ｈ），１１．０５（ｂｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３８４，３８６（１ｘＢｒ）。
【０３０１】
実施例７４
Ｎ−｛５−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例７４を、実施例７３と類似の方法によって、しかし中間体２２及び中間体１８を使用して調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．３６（ｓ，２Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，２Ｈ），８．４８（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｓ，２Ｈ），９．３０（ｂｓ，１Ｈ），１１．５０（ｂｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４２４。
【０３０２】
中間体２２
Ｎ−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
イソシアン酸２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル（１．０２ｇ）を、２−アミノ−５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール｛Ｅｕｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．（１９７５）１２１｝（０．９０ｇ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の５０℃の攪拌された溶液に加えた。周囲温度で１７時間後、溶媒を蒸発し、そして残留物を１：１のイソヘキサン／ＤＣＭで摩砕した。形成された固体を濾過して取出し、イソヘキサンで洗浄し、そして乾燥して、表題化合物（１．９０ｇ、９８％）を得た：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．５０−７．６０（ｍ，２Ｈ），８．４３（ｍ，１Ｈ），９．２５（ｂｓ，１Ｈ），１１．５０（ｂｓ，１Ｈ）；  
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３８５，３８７（１×Ｂｒ）。
【０３０３】
実施例７５
Ｎ−｛５−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−Ｎ’−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）尿素
実施例７５を、実施例７３と類似の方法によって、しかし中間体２３及び中間体１８を使用して調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３０（ｓ，９Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，２Ｈ），９．８２（ｂｓ，１Ｈ），１０．８０（ｂｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−  ３８２。
【０３０４】
中間体２３
Ｎ−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ’−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）尿素
トリエチルアミン（１．３ｍＬ）を、（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸フェニル（中間体４）（７０２ｍｇ）及び２−アミノ−５−ブロモチアゾール（４８３ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の攪拌された混合物に加え、そして９０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発し、そして残留物をシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、溶出剤としてＤＣＭ中の０−５０％ＥｔＯＡｃを使用して精製して、表題化合物を、固体（２０５ｍｇ、２０％）として得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３０（ｓ，９Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），９．７７（ｂｓ，１Ｈ），１０．７３（ｂｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３４５，３４７（１×Ｂｒ）。
【０３０５】
実施例７６
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド
２−メトキシフェニル酢酸（５０ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液を、ＨＡＴＵ（１２０ｍｇ）及びポリマーに支持されたＤＩＰＥＡ（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，３．９ｍｍｏｌｇ−１，３００ｍｇ）に加えた。混合物を５分間震盪した。５−［（３−アミノフェニル）エチニル］ピリミジン−２−アミン（中間体１）（６８ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液を加え、そして攪拌を一晩継続した。樹脂を濾過によって除去し、そして溶媒を水（１０ｍＬ）に震盪しながら滴下により加えた。得られた固体を新しい水（１０ｍＬ）中で超音波処理し、濾過し、そして乾燥して、表題化合物（３２ｍｇ、３０％）を得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）３．６３（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），６．８９（ｔ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．１８−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｓ，２Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３５９。
【０３０６】
実施例７７ないし８１を、実施例７６と類似の方法によって、適当な酸を使用することによって調製した。
実施例７７
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−２−フェニルアセトアミド
出発物質：中間体１及びフェニル酢酸。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）３．６７（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｂｓ，２Ｈ），７．１８−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３７（ｍ，６Ｈ），７．５２−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．８６（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｓ，２Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３２９。
【０３０７】
実施例７８
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−２−（３−メトキシフェニル）アセトアミド
出発物質：中間体１及び３−メトキシフェニル酢酸。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）３．６１（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ），７．１２−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，２Ｈ），１０．２２（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３５９。
【０３０８】
実施例７９
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
出発物質：中間体１及び３−トリフルオロメチルフェニル酢酸。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）３．７９（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．５２−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，２Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３９７。
【０３０９】
実施例８０
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
出発物質：中間体１及び４−トリフルオロメチルフェニル酢酸。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）３．７７（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，２Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３９７。
【０３１０】
実施例８１
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）アセトアミド
出発物質：中間体１及び３−メチル−５−イソオキサゾール酢酸。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２．２０（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，２Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３３４。
【０３１１】
中間体２４
５−［（４−アミノフェニル）エチニル］ピリミジン−２−アミン
２−アミノ−５−ヨードピリミジン（１．１０ｇ）、４−エチニルアニリン（０．８２ｇ）、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（０．８１ｇ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（９．５ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の混合物を、撹拌し、そして窒素で脱ガスした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１５ｍｇ）を加え、そして混合物を６０℃で２．５時間加熱した。溶媒を蒸発し、そして残留物をＤＣＭで摩砕した。形成された固体を濾過して取出し、そして水で洗浄し、次いで１：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ中に溶解し、濾過し、次いで蒸発した。得られた固体をエーテルで摩砕し、そして乾燥して、表題化合物（０．６７ｇ、６３％）を得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）５．５０（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｄ，２Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），８．３５（ｓ，２Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ２１１。
【０３１２】
実施例８２ないし８４を、実施例７６と類似の方法によって、しかし中間体１の代わりに、中間体２４を適当な酸と使用して調製した。
実施例８２
Ｎ−｛４−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド
出発物質：中間体２４及び２−メトキシフェニル酢酸。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）３．６４（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），６．８９（ｔ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），７．０６（２Ｈ），７．１８−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），８．３８（ｓ，２Ｈ），１０．１９（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３５９。
【０３１３】
実施例８３
Ｎ−｛４−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）アセトアミド
出発物質：中間体２４及び３−メチル−５−イソオキサゾール酢酸。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２．２０（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），８．３９（ｓ，２Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３３４。
【０３１４】
実施例８４
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）尿素
実施例８４を、実施例２４と類似の方法によって、実施例２３において調製した化合物及び２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミンを使用することによって調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．１１−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．７２−１．７９（ｄｄ，２Ｈ），３．５２−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．８８（ｍ，１Ｈ），６．０５−６．１１（ｄ，１Ｈ），６．９８−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｓ，２Ｈ），７．１８−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，２Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３６６。
【０３１５】
実施例８５
Ｎ−｛６−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ’−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）尿素
実施例８５を、実施例７１と類似の方法によって、中間体２６及び中間体１８を使用することによって、そしてＲＰＨＰＬＣ精製なしに調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３３（ｓ，９Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，２Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），８．５６（ｓ，２Ｈ），８．８１（ｄ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３７９。
【０３１６】
中間体２５
６−ヨードピリミジン−４−アミン
６−クロロピリミジン−４−イルアミン（４５０ｍｇ）を、ＨＩ（５７重量％水溶液、２０ｍＬ）に０℃で分割して加えた。反応混合物を３０分間０℃で、そして次いで周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）でｐＨ８が達成されるまで処理し、そして次いで生成物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機物をＮａＯＨ（２Ｍ、水溶液）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして次いで濃縮した。粗製生成物を更なる精製なしに直接使用した（５００ｍｇ、６５％）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；６．９０（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ２２１。
【０３１７】
中間体２６
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−（６−ヨードピリミジン−４−イル）尿素
中間体２６を、中間体４及び中間体２５を使用することによった以外は、実施例２４と類似の方法によって調製した。精製は、溶出剤としてＤＣＭ中の０−１０％ＭｅＯＨを使用するシリカのクロマトグラフィーによった。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３８８。
【０３１８】
実施例８６
Ｎ’−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−メチル尿素
実施例８６を、実施例２４と類似の方法によって、実施例２３において調製された化合物及び中間体２８を使用することによって調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）９．４８（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｂｒｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３９１。
【０３１９】
中間体２７
５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イルホルムアミド
ギ酸ｐ−ニトロフェニル（１９．０ｇ）及び５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−アミン（１４．０ｇ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の溶液を、周囲温度で１６時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液（５０％飽和、１００ｍＬ）を加え、そして混合物をＤＣＭ中に抽出した。混合した有機物を５０％飽和の炭酸ナトリウム溶液で、次いで水で洗浄し、そして真空中で濃縮して、表題化合物を、無色の固体（１６．３ｇ）として得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，主要なロータマー）１１．０７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  １６９。
【０３２０】
中間体２８
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルイソオキサゾール−３−アミン
水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ中の溶液（２．０Ｍ、３５．４ｍＬ）を、５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イルホルムアミド（中間体２７）（１１．９ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の０℃の溶液に４０分かけて加えた。反応混合物を周囲温度まで温め、そして３０分間撹拌した。水（２．７ｍＬ）、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２．７ｍＬ）及び水（８．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を濾過し、フィルターケークをＴＨＦで洗浄し、そして濾液を真空中で濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン中の３５−５０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、表題化合物を、無色の油状物（３．６０ｇ）として得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）５．４４（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．８９（ｄ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  １５５。
【０３２１】
実施例８７
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−フェニル尿素
５−［（３−アミノフェニル）エチニル］ピリミジン−２−アミン（中間体１）（２００ｍｇ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中で撹拌し、そしてイソシアン酸フェニル（０．１１４ｍＬ）を滴下により加えた。反応混合物を真空中で濃縮し、そして固体をエーテルで摩砕し、真空下の６０℃で乾燥して、表題化合物を、褐色の固体（８６ｍｇ、２７％）として得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）６．９２−７．００（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｂｓ，３Ｈ），７．２３−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，２Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３３０。
【０３２２】
実施例８８
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の、｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝カルバミン酸フェニル（実施例２３）（１００ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０６ｍＬ）及び３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（６０．０ｍｇ）を、マイクロ波条件下（ＣＥＭ  ｅｘｐｌｏｒｅｒ，８０℃，５０Ｗ）で６０分間照射した。反応混合物を真空中で濃縮し、溶出剤としてＤＣＭ中の１−１０％ＭｅＯＨを使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を、クリーム色の固体（４６ｍｇ、３７％）として得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）０．５２−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．８５（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．７１−１．８２（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｂｓ，２Ｈ），７．２１−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，２Ｈ），８．９４（ｂｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４１６。
【０３２３】
実施例８９
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）尿素
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝カルバミン酸フェニル（実施例２３）（２００ｍｇ）、２アミノ−５−メチル１，３，４−チアジアゾール（１０５ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．１２ｍＬ）を、６０℃で２４時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして固体をエーテルで、次いでＭｅＯＨで摩砕し、真空下の６０℃で乾燥して、表題化合物を、固体（１７０ｍｇ、８０％）として得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２．５（ｓ，３Ｈ），７．１０（ｂｓ，２Ｈ），７．１２−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｂｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，２Ｈ），９．１５（ｂｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３５２。
【０３２４】
以下の実施例を、実施例８９と同様な方法で、適当なアミンを２−アミノ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾールに代わりに使用することによって製造した。
実施例９０
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）尿素
ＳＭ：｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝カルバミン酸フェニル（実施例２３）、２−アミノ−５−エチル−１，３，４−チアジアゾール
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２５−１．３１（ｔ，３Ｈ），２．８８−２．９８（ｑ，２Ｈ），７．１２（ｂｓ，２Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｂｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，２Ｈ），９．１５（ｂｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３６５。
【０３２５】
実施例９１
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（５−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）尿素
ＳＭ：｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝カルバミン酸フェニル（実施例２３）、２−アミノ−５−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾール
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２９−１．３５（ｄ，６Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｂｓ，２Ｈ），７．１２−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，２Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３８０。
【０３２６】
以下の化合物を、精製を０−９０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配のＲＰＨＰＬＣによった以外は、実施例８９と同様な方法で製造した：
実施例９２
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２−イル）尿素
ＳＭ：｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝カルバミン酸フェニル（実施例２３）、２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２４（ｓ，９Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，２Ｈ），８．９１（ｂｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３９３。
【０３２７】
以下の実施例を、溶媒としてトルエンをＴＨＦの代わりに使用し、そして精製をエーテルによる摩砕によった以外は、実施例８９と同様な方法で製造した：
実施例９３
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）尿素
ＳＭ：｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝カルバミン酸フェニル（実施例２３）、３−アミノ−５−メチルイソオキサゾール
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２．３６（ｓ，３Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），７．０７−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，２Ｈ），８．９２（ｂｓ，１Ｈ），９．５１（ｂｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３３５。
【０３２８】
以下の実施例を、これをＭｅＯＨによる摩砕によって精製した以外は、実施例９３と同様な方法で製造した：
実施例９４
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］尿素
ＳＭ：｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝カルバミン酸フェニル（実施例２３）、２−アミノ−５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾール
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．１２（ｂｓ，２Ｈ），７．１９−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，２Ｈ），９．３０（ｂｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４０６。
【０３２９】
以下の実施例を、これを、ＭｅＯＨ、次いでエーテルによる摩砕、続いて０−７０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配のＲＰＨＰＬＣによって精製した以外は、実施例９３と同様な方法で製造した：
実施例９５
Ｎ’−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］尿素
ＳＭ：｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝カルバミン酸フェニル（実施例２３）、Ｎ−２−メチル−５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）３．８２（ｓ，３Ｈ），７．１３（ｂｓ，２Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，２Ｈ），９．６６（ｂｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４２０。
【０３３０】
以下の実施例を、これを、エーテルによる摩砕、次いで溶出剤としてＤＣＭ中の１ないし１０％ＭｅＯＨを使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した以外は、実施例９３と同様な方法で製造した：
実施例９６
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）尿素
ＳＭ：｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝カルバミン酸フェニル（実施例２３）、２−アミノ−５−シクロプロピルチアジアゾール
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）０．８８−１．００（ｍ，２Ｈ），１．０７−１．１７（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．３７（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ），７．１３−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，２Ｈ），９．１０（ｂｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３７８。
【０３３１】
実施例９７
Ｎ−フェニル−Ｎ’−［３−（｛２−［（３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
クロロギ酸フェニル（０．１３ｍＬ）を、５−［（３−アミノフェニル）エチニル］−Ｎ−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）ピリミジン−２−アミン（中間体２９）（３１８ｍｇ）及びピリジン（０．１５５ｍＬ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の０℃の攪拌された溶液に滴下により加えた。反応混合物を撹拌し、そして周囲温度まで２時間かけて温まらせた。溶媒を蒸発し、そして得られた粗製のゴム状物をＴＨＦ（１０ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．１６ｍＬ）中に溶解した。アニリン（０．２ｍＬ）を加え、そして反応混合物を７５℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発し、そして生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、溶出剤としてＤＣＭ中の１−１２％ＭｅＯＨ／ＨＭ３を使用して精製した。得られた生成物をＭｅＯＨで摩砕して、表題化合物を、オフホワイト色の固体（２０８ｍｇ、４８％）として得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３１−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．６６（五重線，２Ｈ），２．２２−２．３６（ｍ，６Ｈ），３．２２−３．３８（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｔ，１Ｈ），７．０６−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．４１−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．７６（ｍ，２Ｈ），８．４０−８．５１（ｍ，２Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４５５。
【０３３２】
中間体２９
５−［（３−アミノフェニル）エチニル］−Ｎ−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）ピリミジン−２−アミン
｛３−［（２−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝アミン（中間体８）（１．５ｇ）及び１−アミノ−３−（Ｎ−ピペリジノ）プロパン（４．６ｇ）を、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中で撹拌し、そして塩化水素（エーテル中の１．０Ｍ溶液）（７．８０ｍＬ）を滴下により加えた。反応混合物を撹拌し、そして８０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発し、そして生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、溶出剤としてＤＣＭ中の０−１０％ＭｅＯＨ／ＮＨ３を使用して精製して、表題化合物を、オフホワイト色の固体（１．６７ｇ、７６％）として得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３０−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．６６（五重線，２Ｈ），２．１８−２．３９（ｍ，６Ｈ），３．２４−  ３．３５（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），６．５２−６．６４（ｍ，２Ｈ），６．６４−６．６９（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ），７．６４（ｔ，１Ｈ），８．４０（ｓ，２Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３３６。
【０３３３】
以下の実施例を、実施例９７と同様な方法で製造した：
実施例９８
Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
ＳＭ：５−［（３−アミノフェニル）エチニル］−Ｎ−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）ピリミジン−２−アミン（中間体２９）、３−アミノ−５−メチルイソオキサゾール
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３１−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．６６（五重線，２Ｈ），２．２４−２．３２（ｍ，６Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．３６（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．７５（ｍ，２Ｈ），８．４５（ｓ，２Ｈ），８．８９（ｍ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４６０。
【０３３４】
実施例９９
Ｎ−［３−（｛２−［（３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素
［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸フェニル（中間体５）（２０１ｍｇ）を、５−［（３−アミノフェニル）エチニル］−Ｎ−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）ピリミジン−２−アミン（中間体２９）（２００ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．１００ｍＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の攪拌された溶液に加えた。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発し、そして残留物をエーテルで摩砕して、表題化合物を、白色の固体（２９９ｍｇ、９５％）として得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３１−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．６６（五重線，２Ｈ），２．１３−２．３８（ｍ，６Ｈ），３．２４−３．３６（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．３０−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｔ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．４２−８．５０（ｍ，２Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ５２４。
【０３３５】
以下の実施例を、実施例９９と同様の方法で、適当なカルバミン酸フェニルを使用することによって製造した：
実施例１００
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
ＳＭ：５−［（３−アミノフェニル）エチニル］−Ｎ−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）ピリミジン−２−アミン（中間体２９）、（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバミン酸フェニル（中間体２）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３４−１．４４（ｍ，１１Ｈ），１．４４−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．６９（五重線，２Ｈ），２．３２−２．４４（ｍ，６Ｈ），３．２１−３．３９（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｔ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，２Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ５１９。
【０３３６】
実施例１０１
Ｎ−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
ＳＭ：５−［（３−アミノフェニル）エチニル］−Ｎ−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）ピリミジン−２−アミン（中間体２９）、（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（中間体３）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３１−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．６７（五重線，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．３７（ｍ，６Ｈ），３．２５−３．３６（ｍ，２Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．７５（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｓ，２Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４６０。
【０３３７】
実施例１０２
Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
イソシアン酸２−メトキシフェニル（１０７ｍｇ）を、５−［（３−アミノフェニル）エチニル］−Ｎ−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）ピリミジン−２−アミン（中間体２９）（２００ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の攪拌された溶液に加えた。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発し、そして生成物をシリカのクロマトグラフィーによって、溶出剤としてＤＣＭ中の１−１２％ＭｅＯＨ／ＮＨ３を使用して精製し、そして生成物をエーテルで摩砕して、表題化合物を、白色の固体（１０８ｍｇ、３７％）として得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３２−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．６７（五重線，２Ｈ），２．２４−２．３４（ｍ，６Ｈ），３．２２−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），６．８５−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．０５−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｔ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，２Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４８５。
【０３３８】
以下の実施例を、実施例１０２と同様な方法で製造した：
実施例１０３
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
ＳＭ：５−［（３−アミノフェニル）エチニル］−Ｎ−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）ピリミジン−２−アミン（中間体２９）、イソシアン酸３−フルオロフェニル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３１−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．６７（五重線，２Ｈ），２．２１−２．３７（ｍ，６Ｈ），３．２５−３．３５（ｍ，２Ｈ），６．７３−６．８３（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．７４（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｓ，２Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４７３。
【０３３９】
以下の実施例を、実施例２５と同様な方法で、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（２−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素（中間体９）を、適当なアミンと反応させることによって製造した。
【０３４０】
実施例１０４
Ｎ−［３−（｛２−［（４−アミノブチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］−Ｎ’−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）尿素
ＳＭ：Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（２−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素（中間体９）、１，４−ジアミノブタン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２９（ｓ，９Ｈ），１．３２−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．６０（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．５８（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．３８（ｍ，４Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．７５（ｍ，２Ｈ），８．４５（ｓ，２Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４４８。
【０３４１】
実施例１０５
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（２−ピペリジン−１−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
ＳＭ：Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（２−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素（中間体９）、（２−ピペリジン−１−イルエチル）アミン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２９（ｓ，９Ｈ），１．３２−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５５（ｍ，４Ｈ），２．３１−２．５５（ｍ，６Ｈ），３．３６−３．４６（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，２Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４８８。
【０３４２】
実施例１０６
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（２−｛［２−（イソプロピルアミノ）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素
ＳＭ：Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（２−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素（中間体９）、Ｎ−イソプロピルエタン−１，２−ジアミン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）０．９６（ｄ，６Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ），２．６１−２．７８（ｍ，３Ｈ），３．３２−３．４０（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｔ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，２Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４６２。
【０３４３】
実施例１０７
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（２−｛［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素
ＳＭ：Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（２−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素（中間体９）、２−（２−アミノエトキシ）エタノール
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２９（ｓ，９Ｈ），３．３９−３．５９（ｍ，８Ｈ），４．５７（ｔ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，２Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４６５。
【０３４４】
実施例１０８
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（２−｛［４−（ジメチルアミノ）ブチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素
ＳＭ：Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（２−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素（中間体９）、Ｎ，Ｎ，−ジメチルブタン−１，４−ジアミン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２９（ｓ，９Ｈ），１．３４−１．６１（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｓ，６Ｈ），２．１９（ｔ，２Ｈ），３．２２−３．３４（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），７．６６−  ７．７４（ｍ，２Ｈ），８．４５（ｓ，２Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４７６。
【０３４５】
実施例１０９
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（２−｛［２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素
ＳＭ：Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（２−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素（中間体９）、Ｎ１，Ｎ１−ジメチルプロパン−１，２−ジアミン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．１２（ｄ，３Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），２．１６−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．４１（ｍ，１Ｈ），４．１２（五重線，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，２Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４６２。
【０３４６】
実施例１１０
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（１−メチル−２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
ＳＭ：Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（２−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素（中間体９）、（１−メチル−２−モルホリン−４−イルエチル）アミン（中間体３０）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．１３（ｄ，３Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ），２．２１−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．４５（ｍ，５Ｈ），３．４７−３．５５（ｍ，４Ｈ），４．１９（五重線，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），７．０９−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，２Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ５０４。
【０３４７】
中間体３０
（１−メチル−２−モルホリン−４−イルエチル）アミン
２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパナール（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５３，１８，２９７）（３．０ｇ）、モルホリン（１．４１ｇ）及び酢酸（０．８７ｍＬ）を、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中に溶解し、そして周囲温度で１時間撹拌した。その後、シアノホウ水素化ナトリウム（１．４ｇ）を加え、そして反応混合物を２時間周囲温度で撹拌した。次いで水を加え、そして混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機物を水及び飽和食塩水で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮した。溶出剤としてＤＣＭ中の１−３％ＭｅＯＨを使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、残留物を得て、これをメチルアミン（無水エタノール中の３３％、２０ｍＬ）中に溶解し、そして４０℃で４時間加熱した。溶媒を蒸発し、残留物をエーテル中に溶解し、そして濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を、黄色の結晶質の固体（０．７ｇ）として得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）０．９０（ｄ，３Ｈ），２．０４（ｄ，２Ｈ），２．２１−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．５９（ｍ，４Ｈ）。
【０３４８】
実施例１１１
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（２−｛［（１−グリコロイルピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素
ＨＡＴＵ（３１０ｍｇ）を、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（ピロリジン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素（中間体３２）（２５０ｍｇ）、グリコール酸（６２ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（２８３μＬ）のＤＭＡ（５ｍＬ）中の攪拌された溶液に加え、そして反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残留物をシリカのクロマトグラフィーによって、溶出剤としてＤＣＭ中の１−１０％ＭｅＯＨを使用して精製し、そして残留物をエーテルで摩砕して、表題化合物を、白色の固体（２００ｍｇ、７１％）として得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６  ＠３７３Ｋ）１．３２（ｓ，９Ｈ），１．８０−１．９９（ｍ，４Ｈ），３．３２−３．６８（ｍ，４Ｈ），４．００−４．０９（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２７−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，２Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ５１８。
【０３４９】
中間体３１
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（２−｛［（１−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル｝ピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（２−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素（中間体９）（１．５ｇ）及び２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（２．５２ｇ）を、ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中で撹拌し、そして塩化水素（エーテル中の１．０Ｍ溶液）（０．６８ｍＬ）を滴下により加えた。反応混合物を撹拌し、そして７５℃で２４時間加熱した。溶媒を蒸発し、そして生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、溶出剤としてＤＣＭ中の１−８％ＭｅＯＨを使用して精製して、混合した画分を得て、これを、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、溶出剤としてＤＣＭ中の０−１００％ＥｔＯＡｃを使用して再び精製して、表題化合物を、白色の固体（１．７８ｇ、８４％）として得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２９（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．７２−１．８８（ｍ，４Ｈ），３．１７−３．３４（ｍ，３Ｈ），３．４４−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．８８−４．０１（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．７７（ｍ，２Ｈ），８．４４（ｓ，２Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ５６０。
【０３５０】
中間体３２
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（ピロリジン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛［（５−｛［３−（｛［（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］エチニル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（中間体３１）を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）及びＴＦＡ（１０ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残留物をＤＣＭ中に溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を蒸発し、そして残留物をエーテル／ＭｅＯＨで摩砕して、表題化合物を、オフホワイト色の固体（１．３８ｇ、９４％）として得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ｄ４酢酸）１．２８（ｓ，９Ｈ），１．６０−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．１１（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．７６（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．２６−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．７８（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｓ，２Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４６０。
【０３５１】
以下の実施例を、実施例１１１と同様な方法で調製した。
実施例１１２
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−（３−｛［２−（｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）ピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］エチニル｝フェニル）尿素
ＳＭ：Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（ピロリジン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素（中間体３２）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６  ＠３７３Ｋ）１．３２（ｓ，９Ｈ），１．７６−１．９６（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），２．８９−２．９７（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．５８（ｍ，４Ｈ），４．２５−４．３２（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２７−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，２Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ５４５。
【０３５２】
実施例１１３
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（２−ピペラジン−１−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（２−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素（中間体９）（０．２２ｇ）及び４−（２−アミノエチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３８ｇ）を、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中で撹拌し、そして塩化水素（エーテル中の１．０Ｍ溶液）（０．１１ｍＬ）を滴下により加えた。反応混合物を撹拌し、そして７０℃で４時間加熱した。溶媒を蒸発し、そして残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＴＦＡ（１０ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、溶媒を蒸発し、そして生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、溶出剤としてＤＣＭ中の１−２０％（ＭｅＯＨ中の７ＮのＮＨ３）を使用して精製した。生成物をエーテルで摩砕して、表題化合物を、オフホワイト色の固体（２７４ｍｇ、９９％）として得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２９（ｓ，９Ｈ），２．４５−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．６５（ｍ，４Ｈ），３．０３−３．１０（ｍ，４Ｈ），３．３９−３．４９（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．４０−８．５２（ｍ，３Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４８９。
【０３５３】
以下の実施例を、実施例１１３と同様な方法で製造した。
実施例１１４
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（３−ピペラジン−１−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
ＳＭ：Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（２−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素（中間体９）、４−（３−アミノプロピル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３４）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２９（ｓ，９Ｈ），１．６３−１．７４（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．７７（ｍ，４Ｈ），３．０３−３．１０（ｍ，４Ｈ），３．２３−３．３７（ｍ，４Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），７．６７（ｔ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．３６−８．４９（ｍ，３Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ５０３。
【０３５４】
中間体３３
４−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロピル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（１．３７ｇ）、１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ）、ヨウ化ナトリウム（１．５３ｇ）及び炭酸カリウム（１．４１ｇ）を、ＤＭＡ（１０ｍＬ）中に溶解し、そして周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残留物をＤＣＭ中に溶解し、そして濾過した。濾液をシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、溶出剤としてＤＣＭ中の５０−８０％ＥｔＯＡｃを使用して精製して、表題化合物を無色の結晶質の固体（１．７ｇ、８９％）として得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３５（ｓ，９Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２２（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｔ，２Ｈ），３．０７−３．１３（ｍ，４Ｈ），３．６３（ｔ，２Ｈ），７．７９−７．８８（ｍ，４Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３７４。
【０３５５】
中間体３４
４−（３−アミノプロピル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロピル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３３）（１．７ｇ）を、メチルアミン（無水エタノール中の３３％、２０ｍＬ）中に溶解し、そして４０℃で４時間加熱した。溶媒を蒸発し、そして残留物をエーテル中に溶解し、そして濾過した。次いで濾液を蒸発して、表題化合物を、無色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３８（ｓ，９Ｈ），１．４２−１．５１（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．３６（ｍ，６Ｈ），２．４８−２．５７（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．３２（ｍ，４Ｈ）。
【０３５６】
実施例１１５
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−［３−（｛２−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（２−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ−メチル尿素（中間体３６）（０．２５ｇ）及び４−（２−アミノエチル）モルホリン（２４０ｍｇ）を、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中で撹拌し、そして塩化水素（エーテル中の１．０Ｍ溶液）（０．６７ｍＬ）を滴下により加えた。反応混合物を撹拌し、そして７５℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発し、そして生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、溶出剤としてＤＣＭ中の５−８％ＭｅＯＨ／ＮＨ３を使用して精製し、そして残留物をエーテルで摩砕して、表題化合物を、白色の固体（１９５ｍｇ、６３％）として得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３０（ｓ，９Ｈ），２．３６−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．５２（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｔ，４Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），７．４５−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．７５（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｓ，２Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ５０４。
【０３５７】
中間体３５
｛３−［（２−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝カルバミン酸フェニル
クロロギ酸フェニル（１．０２ｇ）を、｛３−［（２−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝アミン（中間体８）（１ｇ）及びピリジン（０．７ｍＬ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の０℃の攪拌された溶液に滴下により加えた。反応混合物を撹拌し、そして周囲温度まで２時間かけて温まらせた。残留物を酢酸エチル及び水間に分配し、そして有機物を水、飽和食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発して、表題化合物を、黄色の固体（１．５ｇ、９８％）として得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．１９−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．３３−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．５４−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，２Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３５０。
【０３５８】
中間体３６
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（２−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ−メチル尿素
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルイソオキサゾール−３−アミン（中間体２８）（１．３４ｇ）を、｛３−［（２−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝カルバミン酸フェニル（中間体３５）（２．０３ｇ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）及びトリエチルアミン（１．２１ｍＬ）中の攪拌された溶液に加え、そして反応混合物を６５℃で４日間加熱した。溶媒を蒸発し、そして生成物をシリカのクロマトグラフィーによって、溶出剤としてＤＣＭ中の２０−４０％ＥｔＯＡｃを使用して精製した。溶媒を蒸発して、表題化合物を、オフホワイト色の結晶質の固体（１．０ｇ、４２％）として得た；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４１０。
【０３５９】
以下の実施例を、実施例１１５と同様な方法で、適当なアミンを４−（２−アミノエチル）モルホリンに代わりに使用することによって製造した。
実施例１１６
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−［３−（｛２−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
ＳＭ：Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（２−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ−メチル尿素（中間体３６）、４−（３−アミノプロピル）モルホリン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３０（ｓ，９Ｈ），１．６８（五重線，２Ｈ），２．２８−２．３７（ｍ，６Ｈ），３．２７−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．５８（ｍ，４Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），７．４５−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｔ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，２Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ５１８。
【０３６０】
実施例１１７
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−［３−（｛２−［（３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
ＳＭ：Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（２−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ−メチル尿素（中間体３６）、（３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３０（ｓ，９Ｈ），１．３３−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．６７（五重線，２Ｈ），２．２４−２．３６（ｍ，６Ｈ），３．２４−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），７．４５−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．７５（ｍ，２Ｈ），８．４５（ｓ，２Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ５１６。
【０３６１】
実施例１１８
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−｛３−［（２−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素（中間体３７）（０．３ｇ）及び（３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミン（５２３ｍｇ）を、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中で撹拌し、そして塩化水素（エーテル中の１．０Ｍ溶液）（０．８８ｍＬ）を滴下により加えた。反応混合物を撹拌し、そして７５℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発し、そして生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、溶出剤としてＤＣＭ中の６−８％のメタノール性ＮＨ３を使用して精製し、そして残留物をエーテルで摩砕して、表題化合物を、オフホワイト色の固体（１９５ｍｇ、５０％）として得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２０（ｓ，９Ｈ），１．３１−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．５９−１．７３（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．３５（ｍ，６Ｈ），３．２３−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｔ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，２Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ５１５。
【０３６２】
中間体３７
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−｛３−［（２−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素
５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチルピラゾール（１．３２ｇ）を、｛３−［（２−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝カルバミン酸フェニル（中間体３５）（２．０ｇ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）及びトリエチルアミン（１．２ｍＬ）中の攪拌された溶液に加え、そして反応混合物を６５℃で８時間加熱した。溶媒を蒸発し、そして残留物をエーテル／ＤＣＭで摩砕して、表題化合物を、オフホワイト色の固体（１．５ｇ、６４％）として得た；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４０９。
【０３６３】
以下の実施例を、実施例１１８と同様な方法で、適当なアミンを（３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミンの代わりに使用することによって製造した。
実施例１１９
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
ＳＭ：Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−｛３−［（２−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素（中間体３７）、４−（３−アミノプロピル）モルホリン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２０（ｓ，９Ｈ），１．６８（五重線，２Ｈ），２．２７−２．３７（ｍ，６Ｈ），３．２４−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），７．０７−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｔ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，２Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ５１７。
【０３６４】
実施例１２０
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
ＳＭ：Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−｛３−［（２−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素（中間体３７）、４−（２−アミノエチル）モルホリン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２０（ｓ，９Ｈ），２．３７−２．４２（ｍ，６Ｈ），３．３７−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），７．０７−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，２Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ５０３。
【０３６５】
実施例１２１
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−｛３−［（２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素
ＳＭ：Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−｛３−［（２−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素（中間体３７）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２０（ｓ，９Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），２．４０（ｔ，２Ｈ），３．３４−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），７．０７−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，２Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４６１。
【０３６６】
実施例１２２
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−｛３−［（２−｛［２−（イソプロピルアミノ）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素
ＳＭ：Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−｛３−［（２−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素（中間体３７）、Ｎ−イソプロピルエタン−１，２−ジアミン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）０．９５（ｄ，６Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ），２．６２−２．７５（ｍ，３Ｈ），３．３１−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），７．０７−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，２Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４７５。
【０３６７】
実施例１２３
Ｎ−（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
Ｎ−｛３−［（２−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（中間体３８）（０．２５ｇ）及び１−アミノ−３−（Ｎ−ピペリジノ）プロパン（０．５ｍＬ）を、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中で撹拌し、そして塩化水素（エーテル中の１．０Ｍ溶液）（０．７６ｍＬ）を滴下により加えた。反応混合物を撹拌し、そして７５℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発し、そして生成物をシリカのクロマトグラフィーによって、溶出剤としてＤＣＭ中の１−１０％ＭｅＯＨ／ＮＨ３を使用して精製し、そして残留物をエーテルで摩砕して、表題化合物をオフホワイト色の固体（２１０ｍｇ、６６％）として得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）０．５４−０．６２（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．８３（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．８２（ｍ，３Ｈ），２．２３−２．３４（ｍ，６Ｈ），３．２２−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），７．０７−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．７４（ｍ，２Ｈ），８．４４（ｓ，２Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４９９。
【０３６８】
中間体３８
Ｎ−｛３−［（２−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
５−アミノ−３−シクロプロピル−１−メチルピラゾール（０．８８ｇ）を、｛３−［（２−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝カルバミン酸フェニル（中間体３５）（１．５ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．９ｍＬ）中の攪拌された溶液に加え、そして反応混合物を８０℃で８時間加熱した。溶媒を蒸発し、そして残留物をエーテル／ＤＣＭで摩砕して、表題化合物を、オフホワイト色の固体（１．１ｇ、６５％）として得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）０．５４−０．６２（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．８４（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８２（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．９４−９．０５（ｍ，３Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３９３。
【０３６９】
以下の実施例を、実施例１２３と同様な方法で、適当なアミンを（３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミンの代わりに使用することによって製造した。
実施例１２４
Ｎ−（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素  ＳＭ：Ｎ−｛３−［（２−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（中間体３８）、４−（３−アミノプロピル）モルホリン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）０．５４−０．６２（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．８４（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．８２（ｍ，３Ｈ），２．２７−２．４３（ｍ，６Ｈ），３．２２−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．６１（ｍ，７Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），７．０７−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｔ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，２Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ５０１。
【０３７０】
実施例１２５
Ｎ−（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−［３−（｛２−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
ＳＭ：Ｎ−｛３−［（２−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（中間体３８）、４−（２−アミノエチル）モルホリン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）０．５４−０．６２（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．８３（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．８２（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．５２（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．５９（ｍ，７Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，２Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４８７。
【０３７１】
実施例１２６
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−（３−｛［２−（｛２−［（２−ヒドロキシ−１−オキソ−エチル）アミノ］エチル｝アミノ）−ピリミジン−５−イル］エチニル｝フェニル）尿素
ＨＡＴＵ（３４３ｍｇ）を、Ｎ−［３−（｛２−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］−Ｎ’−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）尿素）（実施例３５）（２５２ｍｇ）、グリコール酸（６９ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．３１ｍＬ）のＤＭＡ（５ｍＬ）中の攪拌された溶液に加え、そして反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残留物をシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、溶出剤としてＤＣＭ中の１−１２％ＭｅＯＨ／ＮＨ３を使用して精製し、そして残留物をエーテルで摩砕して、表題化合物を、オフホワイト色の固体（２２５ｍｇ、７９％）として得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２９（ｓ，９Ｈ），３．２５−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｄ，２Ｈ），５．４３（ｔ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．９４（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｓ，２Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４７８。
【０３７２】
実施例１２７
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−（３−｛［２−（｛３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−ピリミジン−５−イル］エチニル｝フェニル）尿素
チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（３４２ｍｇ）を、Ｎ−［３−（｛２−［（３−アミノプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］−Ｎ’−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）尿素（実施例３６）（２６０ｍｇ）及び（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−オキシ）アセトアルデヒド（１０５ｍｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の攪拌された溶液に加え、そして反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ）を、次いでＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）を加え、そして反応物を１０分間撹拌し、そして次いで水（１０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を濾過し、有機物を水、飽和食塩水で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を蒸発し、そして残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、そしてＴＨＦ中の１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウム（１ｍＬ）を加え、そして反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物をシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、溶出剤としてＤＣＭ中の１５−２０％ＭｅＯＨ／ＮＨ３を使用して精製し、そして残留物をエーテルで摩砕して、表題化合物を、オフホワイト色の固体（６５ｍｇ、２３％）として得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２９（ｓ，９Ｈ），１．６０−１．７４（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．６４（ｍ，４Ｈ），３．２３−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．４９（ｍ，２Ｈ），４．３９−４．５４（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），７．０９−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），７．６７−７．７５（ｍ，２Ｈ），８．４５（ｓ，２Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４７８。
【０３７３】
実施例１２８
３−［（２−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニルカルバミン酸フェニル
Ｎ’−｛５−［（３−アミノフェニル）エチニル］ピリミジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（中間体３９）（１．５ｇ）及びピリジン（０．４１ｍＬ）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中に溶解し、そして０℃に冷却した。クロロギ酸フェニル（０．８９ｍＬ）を滴下により加え、そして溶液を周囲温度まで１時間かけて温まらせた。反応混合物を真空中で濃縮し、そして残留物を酢酸エチル中に溶解し、炭酸ナトリウム水溶液、水及び食塩水で洗浄し、真空中で濃縮し、そしてエーテルで摩砕して、表題化合物を、白色の固体（２．２８ｇ）として得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．６０−１．７９（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ），２．２６（ｔ，２Ｈ），３．３０−３．４０（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．５１（ｍ，８Ｈ），７．６６−７．７０（ｍ，２Ｈ），８．４５（ｓ，２Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４１６。
【０３７４】
中間体３９
Ｎ’−｛５−［（３−アミノフェニル）エチニル］ピリミジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン
３−［（２−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］アニリン（中間体８）（２．２３ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（６．１１ｍＬ）及びエーテル中の１．０ＭのＨＣｌ（１１．７ｍＬ）を、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中に溶解し、そして還流で４時間加熱した。真空中での濃縮、及び溶出剤としてＤＣＭ中の１−１０％（ＭｅＯＨ中の１０％の７ＮのＮＨ３）を使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を、ベージュ色の固体（２．７０ｇ、９４％）として得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．５９−１．６９（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，６Ｈ），２．２４（ｔ，２Ｈ），３．３０（ｄｔ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｄｄ，１Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），８．４０（ｓ，２Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ２９６。
【０３７５】
実施例１２９
Ｎ−｛３−［（２−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−フェニル尿素
トリエチルアミン（０．１２ｍＬ）を、３−［（２−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニルカルバミン酸フェニル（実施例１２８）（３００ｍｇ）及びアニリン（０．０８ｍＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に加えた。反応混合物を５０℃で１８時間加熱し、そして次いで真空中で濃縮した。エーテルからの摩砕により、表題化合物（２５１ｍｇ）を、固体として得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．６３−１．７０（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），２．１７（ｔ，２Ｈ），３．３４（ｄｔ，２Ｈ），６．９９（ｔ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），７．１２−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，２Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４１５。
【０３７６】
以下の実施例を、実施例１２９と同様な方法で、しかしシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、溶出剤としてＤＣＭ中の１−１０％の（ＭｅＯＨ中の１０％の７ＮのＮＨ３）を使用して精製して製造した。
【０３７７】
実施例１３０
Ｎ−｛３−［（２−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）尿素
ＳＭ：３−［（２−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニルカルバミン酸フェニル（実施例１２８）及び５−メチル−３−アミノイソオキサゾール。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．６３−１．７０（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），２．２７（ｔ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｄｔ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，２Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４２０。
【０３７８】
実施例１３１
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（２−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ−メチル尿素
ＳＭ：３−［（２−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニルカルバミン酸フェニル（実施例１２８）及び５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルイソオキサゾール−３−アミン（中間体２８）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．４６（ｓ，９Ｈ），１．８３−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），２．５３（ｔ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｄｔ，２Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｔ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，２Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４７６。
【０３７９】
以下の実施例を、実施例２４と同様な方法で、しかしＲＰＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：０−９０％ＭｅＣＮ  ）を使用して精製して製造した。
実施例１３２
Ｎ’−｛４−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−メチル尿素
ＳＭ：｛４−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝カルバミン酸フェニル（中間体４０）、５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルイソオキサゾール−３−アミン（中間体２８）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２９（ｓ，９Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），８．４０（ｓ，２Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３９１。
【０３８０】
中間体４０
｛４−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝カルバミン酸フェニル
クロロギ酸フェニル（０．９０ｍＬ）を、５−［（４−アミノフェニル）エチニル］ピリミジン−２−アミン（中間体２４）（１．０ｇ）及びピリジン（０．７７ｍＬ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）中の攪拌された溶液に加えた。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、そして真空中で濃縮し、固体を濾過し、そして水、続いてエーテルで洗浄し、真空下の６０℃で乾燥して、表題化合物を、ベージュ色の固体（１．４３ｇ、９１％）として得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．０７（ｂｓ，２Ｈ），７．２０−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．３８−７．４７（ｍ，５Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，２Ｈ），１０．８４（ｂｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３３１。
【０３８１】
実施例１３３
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−メチル尿素
５−｛［３−（メチルアミノ）フェニル］エチニル｝ピリミジン−２−アミン（中間体４４）（９１ｍｇ）及び（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸フェニル（中間体４）（１１５ｍｇ）のＴＨＦ（６ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．０６ｍＬ）中の溶液を、６０℃で２日間加熱した。更なる（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸フェニル（中間体４）（１１０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、そして加熱を７日間継続した。真空中の濃縮及びエーテルによる摩砕により、表題化合物（１１５ｍｇ、７３％）を得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２７（ｓ，９Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．４３（ｍ，４Ｈ），８．４１（ｓ，２Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３９１。
【０３８２】
中間体４１
３−エチニルフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の、３−アミノフェニルアセチレン（１０．５ｍＬ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔブチル（４４．０ｇ）を４８時間撹拌し、真空中で濃縮し、ＤＣＭ中に溶解し、水で洗浄し、そして真空中で濃縮した。溶出剤としてイソヘキサン中の０−５０％ＤＣＭを使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を、黄色の油状物（２０．０ｇ、９２％）として得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．５２（ｓ，９Ｈ），３．０４（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ−ＣＨ３）Ｈ＋  ２０３。
【０３８３】
中間体４２
（Ｎ−メチル）−３−エチニルフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％、１．０ｇ）を、３−エチニルフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体４１）（４．５０ｇ）及びヨードメタン（１．８０ｍＬ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）中の溶液に分割して加え、そして５時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、そして混合物をエーテル（３×１００ｍＬ）中に抽出した。混合した有機物を水で洗浄し、そして真空中で濃縮した。溶出剤としてイソヘキサン中の０−１０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を、黄色の油状物（４．０２ｇ、８４％）として得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．４５（ｓ，９Ｈ），３．０６（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），７．２２−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ−ＣＨ３）Ｈ＋  ２１７。
【０３８４】
中間体４３
（Ｎ−メチル）−３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
トリエチルアミン（１．０ｍＬ）を、２−アミノ−５−ヨードピリミジン（２７５ｍｇ）、３−エチニルフェニル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体４２）（２９８ｍｇ）ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１７ｍｇ）及びヨウ化第一銅（１．２５ｍｇ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の脱ガスした溶液に加えた。混合物を６０℃で４時間加熱し、そして真空中で濃縮した。溶出剤としてＤＣＭ中の０−１０％ＭｅＯＨを使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を、黄色の固体（３４４ｍｇ、８６％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．４７（ｓ，９Ｈ），３．２７（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），７．２３−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，２Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３２５。
【０３８５】
中間体４４
５−｛［３−（メチルアミノ）フェニル］エチニル｝ピリミジン−２−アミン
３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体４３）（３１７ｍｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）中の溶液を、４０℃で３時間加熱し、周囲温度に冷却し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、５０％飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、そして真空中で濃縮した。溶出剤としてイソヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を、黄色の固体（９１ｍｇ、４２％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２．６６（ｄ，３Ｈ），５．７７（ｑ，２Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），７．０５−７．１１（ｍ，３Ｈ），８．３８（ｓ，２Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ２２５。
【０３８６】
実施例１３４
Ｎ−｛５−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］ピリジン−３−イル｝−Ｎ’−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）尿素
トリエチルアミン（４．８ｍＬ）を、５−［（５−アミノピリジン−３−イル）エチニル］ピリミジン−２−アミン（中間体４８）（２．７ｇ）及び（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸フェニル（中間体４）（４．３３ｇ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）の不活性雰囲気下の溶液に加えた。反応物を８０℃で２４時間加熱した。溶媒を蒸発し、そして生成物をシリカのクロマトグラフィーによって、溶出剤としてＤＣＭ中の０−１０％ＭｅＯＨを使用して精製して、表題化合物を、ベージュ色の固体（２．３３ｇ、４８％）として得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３２（ｓ，９Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），８．１５（ｔ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），８．４９（ｓ，２Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３７８。
【０３８７】
中間体４５
（５−ブロモピリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
トリエチルアミン（７ｍＬ）、続いてＤＰＰＡ（１０．９ｍＬ）を、５−ブロモニコチン酸（１０．１ｇ）及びｔ−ＢｕＯＨ（７．１ｍＬ）のトルエン（１００ｍＬ）中の溶液に加え、そして反応物を不活性雰囲気下の還流で１．５時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮した。生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、溶出剤としてＤＣＭ中の０−４％ＥｔＯＡｃを使用して精製して、表題化合物を、ベージュ色の固体（９．８２ｇ、７２％）として得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．５０（ｓ，９Ｈ），８．１９（ｔ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ２７３／２７５。
【０３８８】
中間体４６
（５−ヨードピリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジオキサン（３００ｍＬ）中の、（５−ブロモピリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体４５）（１４．９ｇ）、ＣｕＩ（５２０ｍｇ）、ＮａＩ（１６．３５ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（４８１ｍｇ）を、不活性雰囲気下の１１０℃で２４時間加熱した。反応混合物を真空中で概略１００ｍＬまで濃縮し、そして次いで水（４００ｍＬ）を加えた。得られた固体を濾過し、ＤＣＭ中に溶解し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮して、表題化合物を、ベージュ色の固体（１５．１８ｇ、８７％）として得た；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３２１。
【０３８９】
中間体４７
｛５−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（９０７ｍｇ）を、（５−ヨードピリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体４６）（７．９４ｇ）、５−エチニルピリミジン−２−アミン（中間体１８）（３．７ｇ）ＣｕＩ（９４ｍｇ）及びＥｔ３Ｎ（６３ｍＬ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の脱ガスされた溶液に加えた。反応物を不活性雰囲気下の周囲温度で２４時間攪拌させた。シリカを反応混合物に加え、そして次いで溶媒を真空中で蒸発した。予備吸着した生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、溶出剤としてＤＣＭ中の０−１０％ＭｅＯＨを使用して精製し、続いて水で洗浄し、そして次いで真空中で乾燥して、表題化合物を、ベージュ色の固体（５．３ｇ、６９％）として得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．５１（ｓ，９Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，２Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ＋）−  ３１０。
【０３９０】
中間体４８
５−［（５−アミノピリジン−３−イル）エチニル］ピリミジン−２−アミン
ＴＦＡ（２５ｍＬ）を、｛５−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体４７）（２．９２ｇ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の不活性雰囲気下の溶液に加えた。反応物を周囲温度で３時間攪拌させた。次いでこれを水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭを真空中で除去した。水溶液をＮａＨＣＯ３で中和し、そして得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして次いで真空中で乾燥して、表題化合物（２．００ｇ、６６％）を得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）５．４９（ｓ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ），８．４４（ｓ，２Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ２１２。
【０３９１】
実施例１３５
Ｎ−｛５−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］ピリジン−３−イル｝−Ｎ’−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
トリエチルアミン（０．４１ｍＬ）を、５−［（５−アミノピリジン−３−イル）エチニル］ピリミジン−２−アミン（中間体４８）（２５０ｍｇ）及び（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（中間体４９）（３８８ｍｇ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の不活性雰囲気下の溶液に加えた。反応物を８０℃で２４時間加熱した。溶媒を蒸発し、そして生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、溶出剤としてＤＣＭ中の０−１０％ＭｅＯＨを使用して精製して、表題化合物を、ベージュ色の固体（１０５ｍｇ、２３％）として得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２３（ｓ，９Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），８．１６（ｔ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｓ，２Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３９１。
【０３９２】
中間体４９
（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．９２ｇ）及び炭酸水素ナトリウム（１．２６ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の懸濁液を、冷却（氷浴）し、次いでクロロギ酸フェニル（１．７３ｍＬ）を不活性雰囲気下で滴下により加えた。２０分後、更なる炭酸水素ナトリウム（０．３ｇ）及びクロロギ酸フェニル（０．６ｍＬ）を加え、そして反応混合物を周囲温度まで温めた。合計４時間の攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、次いで混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮して、黄色の油状物を得た。１：１のエーテル／イソ−ヘキサンによる摩砕次いで濾過及び高真空下の乾燥により、表題化合物を、無色の固体（２．５２ｇ、７４％）として得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６  １．２１（ｓ，９Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．４５（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ２７４。
【０３９３】
実施例１３６
Ｎ−｛５−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］ピリジン−３−イル｝−Ｎ’−（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
トリエチルアミン（０．４１ｍＬ）を、５−［（５−アミノピリジン−３−イル）エチニル］ピリミジン−２−アミン（中間体４８）（２５０ｍｇ）及び（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（中間体５０）（３６５ｍｇ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の不活性雰囲気下の溶液に加えた。反応物を８０℃で６時間加熱した。沈殿物を濾過し、ジオキサンで洗浄し、そして次いで真空中で乾燥して、表題化合物を、ベージュ色の固体（２５８ｍｇ、５８％）として得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）０．５９−０．６４（ｍ，２Ｈ），０．７９−０．８６（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．８４（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，２Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３７５。
【０３９４】
中間体５０
（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル
３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．６３ｇ）及び炭酸水素ナトリウム（１．２ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の懸濁液を、冷却（氷浴）し、次いでクロロギ酸フェニル（１．５７ｍＬ）を不活性雰囲気下で滴下により加えた。３０分後、水を加え、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮して、黄色の油状物を得た。溶出剤としてＤＣＭ中の０−８０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を、無色の油状物として得て、これは静置により固化した（１．６ｇ、５２％）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）０．５４−０．６２（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．８３（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．８１（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），７．ｓ０８−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．４５（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ２５８。
【０３９５】
実施例１３７
Ｎ−｛５−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−Ｎ’−フェニル尿素
２−アミノ−５−エチニルピリミジン（中間体１８）（１１９ｍｇ）、Ｎ−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ’−フェニル尿素（中間体５２）（２９８ｍｇ）、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（１３８ｍｇ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（１０ｍｇ）の無水のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物を、撹拌し、そして窒素で脱ガスした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１６ｍｇ）を加え、そして混合物を６０℃で３時間加熱した。混合物を濃縮し、冷却し、撹拌し、そして水（２０ｍＬ）で希釈した。形成された固体を濾過して取出し、そして乾燥した。溶出剤としてＤＣＭ中の０−４０％ＭｅＯＨを使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによる精製、次いでＤＣＭによる摩砕により、表題化合物を、固体（６６ｍｇ、１９％）として得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．０５（ｔ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｔ，２Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，２Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），１０．７０（ｂｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３３７。
【０３９６】
中間体５１
（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバミン酸フェニル
２−アミノ−５−ブロモチアゾール（６．２７ｇ）を、ピリジン（３．２２ｍＬ）と、無水のＤＣＭ（１２０ｍＬ）中で不活性雰囲気下で撹拌し、そして氷上で冷却した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のクロロギ酸フェニル（４．４ｍＬ）を滴下により加え、次いで２時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いでイソヘキサン及び水で希釈した。形成された固体を濾過して取出し、水、次いで３：１のイソヘキサン：ＤＣＭで洗浄し、そして周囲温度で乾燥した。固体をＴＨＦ（４００ｍＬ）中に取込み、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして溶媒を蒸発して、生成物（９．５ｇ、８８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．２７（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３０１，２９９（１×Ｂｒ）。
【０３９７】
中間体５２
Ｎ−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ’−フェニル尿素
（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバミン酸フェニル（中間体５１）（１．７９ｇ）を、アニリン（０．５５ｇ）及びトリエチルアミン（１．０ｍＬ）と、無水の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中で不活性雰囲気下の８０℃で１時間撹拌した。濃縮、次いで溶出剤としてＤＣＭ中の０−１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＤＣＭ中の０−１０％ＭｅＯＨを使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、生成物を、固体（０．９ｇ、５０％）として得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．０３（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｔ，２Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），１０．６９（ｂｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ２９８，３００（１×Ｂｒ）。
【０３９８】
実施例１３８ないし１４２を、実施例１３７と同様な方法で、適当なブロモ−尿素中間体を、中間体５２の代わりに使用することによって製造した。
実施例１３８
Ｎ−｛５−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−Ｎ’−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）尿素
ＳＭ：２−アミノ−５−エチニルピリミジン（中間体１８）、Ｎ−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ’−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）尿素（中間体５３）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．１５（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，２Ｈ），１０．５３（ｂｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３７３。
【０３９９】
中間体５３
Ｎ−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ’−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）尿素
中間体５２と同様な方法で、（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバミン酸フェニル（中間体５１）及び（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミンから調製した
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．１３（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｂｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３３４，３３６（１×Ｂｒ）。
【０４００】
実施例１３９
Ｎ−｛５−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−Ｎ’−（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ＳＭ：２−アミノ−５−エチニルピリミジン（中間体１８）、Ｎ−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ’−（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（中間体５４）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）０．６１（ｍ，２Ｈ），０．８１（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，２Ｈ），８．８８（ｂｓ，１Ｈ），１１．００（ｂｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３８１。
【０４０１】
中間体５４
Ｎ−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ’−（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバミン酸フェニル（中間体５１）（７４８ｍｇ）を、３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３４３ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．４２ｍＬ）と、無水のＴＨＦ（５ｍＬ）中で、不活性雰囲気下の６０℃で３時間撹拌した。濃縮、次いで溶出剤としてＤＣＭ中の０−１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＤＣＭ中の０−１０％ＭｅＯＨを使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を、固体（５００ｍｇ、５８％）として得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）０．５９（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｂｓ，１Ｈ），１０．９７（ｂｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３４２，３４４（１×Ｂｒ）。
【０４０２】
実施例１４０
Ｎ−｛５−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−Ｎ’−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ＳＭ：２−アミノ−５−エチニルピリミジン（中間体１８）、Ｎ−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ’−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（中間体５５）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２２（ｓ，９Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，２Ｈ），８．８３（ｂｓ，１Ｈ），１１．０５（ｂｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３９７。
【０４０３】
中間体５５
Ｎ−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ’−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
中間体５４と同様な方法で、（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバミン酸フェニル（中間体５１）及び３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを使用して調製した；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２０（ｓ，９Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｂｓ，１Ｈ），１０．９４（ｂｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−  ３５６，３５８（１×Ｂｒ）。
【０４０４】
実施例１４１
Ｎ−｛５−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−Ｎ’−フェニル尿素
ＳＭ：２−アミノ−５−エチニルピリミジン（中間体１８）、Ｎ−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−Ｎ’−フェニル尿素（中間体５７）。更にＭｅＯＨから、次いでＤＣＭからの摩砕によって精製した；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．０６（ｔ，１Ｈ），７．３４（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），８．５３（ｓ，２Ｈ），９．１２（ｂｓ，１Ｈ），１１．２３（ｂｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３３８。
【０４０５】
中間体５６
（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバミン酸フェニル
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の、クロロギ酸フェニル（４．４ｍＬ）を、ピリジン（１００ｍＬ）中の、２−アミノ−５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール｛Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．（１９７５）１２１｝（６．３ｇ）の氷浴上で冷却され、攪拌された溶液に滴下により加えた。３時間後、混合物を濃縮し、次いで水（４００ｍＬ）で希釈した。形成された固体を濾過して取出し、そして周囲温度の真空中で乾燥した。溶出剤としてアセトンを使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによる精製、次いでエーテル／イソヘキサンによる摩砕により、表題化合物を、固体（５．３ｇ、５１％）として得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．２９（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），１３．１０（ｂｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３００，３０２（１×Ｂｒ）。
【０４０６】
中間体５７
Ｎ−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−Ｎ’−フェニル尿素
（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバミン酸フェニル（中間体５６）（６００ｍｇ）を、アニリン（１８６ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．５ｍＬ）と、無水のＴＨＦ（５ｍＬ）中で不活性雰囲気下の６０℃で３時間撹拌した。濃縮、次いで溶出剤としてＤＣＭ中の０−１００％ＥｔＯＡｃを使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、生成物を固体（３００ｍｇ、５０％）として得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．０５（ｔ，１Ｈ），７．３１（ｔ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），９．０４（ｂｓ，１Ｈ），１１．２３（ｂｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−  ２９７，２９９（１×Ｂｒ）。
【０４０７】
実施例１４２
Ｎ−｛５−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−Ｎ’−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）尿素
ＳＭ：２−アミノ−５−エチニルピリミジン（中間体１８）、Ｎ−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−Ｎ’−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）尿素（中間体５８）（３３５ｍｇ）。最後の摩砕、ＭｅＯＨから。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．１５（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｂｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），８．５２（ｓ，２Ｈ），１０．９５（ｂｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３７４。
【０４０８】
中間体５８
Ｎ−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−Ｎ’−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）尿素
中間体５７と同様な方法で、（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバミン酸フェニル（中間体５６）（６００ｍｇ）及び（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミン（２５８ｍｇ）から調製して、固体（５００ｍｇ、７４％）を得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．１３（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｂｓ，１Ｈ），１０．９７（ｂｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３３５，３３７（１×Ｂｒ）。
【０４０９】
以下の実施例を、実施例８９と同様な方法で、適当なアミノ複素環を実施例２３と反応させることによって製造した。
実施例１４３
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ＳＭ：｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝カルバミン酸フェニル（実施例２３）、５−アミノ−１，３−ジメチルピラゾール。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２．０８（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），７．２７−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，２Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３４８。
【０４１０】
実施例１４４
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−［５−（エチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］尿素
ＳＭ：｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝カルバミン酸フェニル（実施例２３）、２−アミノ−５−（エチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３４（ｔ，３Ｈ），３．１９（ｑ，２Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．３１−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，２Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），１１．０８（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３９８。
【０４１１】
実施例１４５
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（中間体５０）（２２０ｍｇ）、５−［（３−アミノフェニル）エチニル］ピリミジン−２−アミン（中間体１）（１６３ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．２２ｍＬ）を、７０℃で１時間不活性雰囲気下で加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、そしてエーテルで洗浄して、暗褐色の固体を得た。溶出剤としてＤＣＭ中の８％ＭｅＯＨを使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、生成物を、オフホワイト色の固体（２００ｍｇ、６７％）として得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）０．５２−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．８２（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．８１（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．１２（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｂｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，２Ｈ），８．５３（ｂｓ，１Ｈ），８．９２（ｂｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３７４。
【０４１２】
以下の実施例を、実施例１４５と同様な方法で調製した；
実施例１４６
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ＳＭ：（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（中間体４９）、５−［（３−アミノフェニル）エチニル］ピリミジン−２−アミン（中間体１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）０．５２−０．６０（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｂｓ，３Ｈ），７．２６−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，２Ｈ），８．５０（ｂｓ，１Ｈ），８．９５（ｂｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３７４。
【０４１３】
実施例１４７
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素
ＳＭ：（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバミン酸フェニル（中間体５９）、５−［（３−アミノフェニル）エチニル］ピリミジン−２−アミン（中間体１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．４７（ｓ，９Ｈ），７．０３−７．１１（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，２Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３７６。
【０４１４】
中間体５９
（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバミン酸フェニル
（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバミン酸フェニル（中間体２）と同様な方法で、１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（ＤＥ３３３２２７０）を、２−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾールの代わりに使用して調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．４７（ｓ，９Ｈ），７．１３−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ２６０。
【０４１５】
実施例１４８
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例８９と同様な方法で、２−アミノ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾールを３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（ＪＰ５９０６５０８９）と置換え、そして｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝カルバミン酸フェニル（実施例２３）と反応させることによって調製した；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．１４（ｄ，６Ｈ），２．６８−２．８２（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．１２（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，２Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３７６。
【０４１６】
実施例１４９
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）尿素
実施例８９と同様な方法で、２−アミノ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾールを５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（ＷＯ９９３２１０６）で置換え、そして｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝カルバミン酸フェニル（実施例２３）と反応させることによって調製した。精製は、ＤＭＦによる摩砕及びエーテルによる洗浄であった；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２６（ｄ，６Ｈ），３．０５−３．１３（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｂｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，２Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３６４。
【０４１７】
実施例１５０
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）尿素
実施例８９と同様な方法で、２−アミノ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾールを、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（中間体６０）で置換え、そして｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝カルバミン酸フェニル（実施例２３）と反応させることによって調製した；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３２（ｔ，３Ｈ），４．０１（ｑ，２Ｈ），６．１８（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｂｓ，３Ｈ），７．２６−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，２Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３４８。
【０４１８】
中間体６０
１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
２−クロロアクリロニトリル（２．６７ｍＬ）を、周囲温度で、Ｎ−エチルヒドラジンシュウ酸塩（５．００ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（９．２０ｇ）のＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中の攪拌された溶液に加えた。反応物を４５℃で４時間温めてから、周囲温度に再び冷却した。次いで水層をＥｔＯＡｃ（６×３０ｍＬ）で抽出し、そして混合した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発して、表題化合物（３．００ｇ、８１％）を、無色の油状物として得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．４２（ｔ，３Ｈ），３．５８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．９８（ｑ，２Ｈ），５．５９（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ）。
【０４１９】
実施例１５１
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）尿素
実施例８９と同様の方法で、２−アミノ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾールを、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（中間体６１）で置換え、そして｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝カルバミン酸フェニル（実施例２３）と反応させることによって調製した；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３８（ｄ，６Ｈ），４．３６（七重線，１Ｈ），６．１６（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｂｓ，３Ｈ），７．２６−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，２Ｈ），９．０３（ｓ，  １Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３６２。
【０４２０】
中間体６１
１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
２−クロロアクリロニトリル（３．４１ｍＬ）を、周囲温度で、Ｎ−イソプロピルヒドラジン塩酸塩（４．７１ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（１１．７７ｇ）のＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中の攪拌された溶液に加えた。反応物を４５℃で４時間温めてから、周囲温度に再び冷却した。次いで水層をＥｔＯＡｃ（５×３０ｍＬ）で抽出し、そして混合した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、活性炭で処理し、濾過し、そして蒸発した。溶出剤として２：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンからＥｔＯＡｃを使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物と位置異性体生成物の６：１の混合物としての表題化合物（３．０８ｇ、５８％）を、油状物として得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４２（ｍ，６Ｈ），３．５８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．２５（七重線，１Ｈ），５．５８（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ）。
【０４２１】
実施例１５２
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−［３−フルオロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］尿素
｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝カルバミン酸フェニル（実施例２３）（６０１ｍｇ）、［３−フルオロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミン（中間体６３）（４００ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．５１ｍＬ）を、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中で窒素雰囲気下の６０℃で１６時間撹拌した。冷却後、得られた沈殿物を濾過し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗浄し、そして高真空下で乾燥して、表題化合物（３５０ｍｇ、４３％）を得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２．２１（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｔ，４Ｈ），３．１２（ｔ，４Ｈ），６．３４（ｄ，１Ｈ），６．７１−６．８２（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，３Ｈ），７．２７−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，２Ｈ），８．７５（ｄ，２Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４４６。
【０４２２】
中間体６２
１−（３−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチルピペラジン
３，５−ジフルオロニトロベンゼン（１．１３ｍＬ）及び１−メチルピペラジン（２．２１ｍＬ）のＤＭＳＯ（１７ｍＬ）中の溶液を、不活性雰囲気下の１００℃で１６時間撹拌した。反応物を冷却し、水（１５０ｍＬ）を加え、次いで３０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過によって単離し、水（４×３０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥して、表題化合物を鮮黄色の固体（２．０７ｇ、８６％）として得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２．２１（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｔ，４Ｈ），３．２５−３．３１（ｍ，水によって不明瞭），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．５０，ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ２４０。
【０４２３】
中間体６３
［３−フルオロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミン
活性炭上の１０％白金（１００ｍｇ）を、１−（３−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチルピペラジン（中間体６２、（１．００ｇ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の不活性雰囲気下の溶液に加えた。次いで反応物を水素の雰囲気下に置き、そして１６時間激しく撹拌した。反応容器を窒素で置換し、反応混合物を珪藻土を通して濾過し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で蒸発し、そして高真空下で乾燥して、表題化合物を、褐色のゴム状物として得て、これは静置により結晶化した（８０４ｍｇ、９２％）：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．８６（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｔ，４Ｈ），３．４１（ｔ，４Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ２１０。
【０４２４】
実施例１５３
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］−４−メチルフェニル｝−Ｎ’−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
トリエチルアミン（０．３ｍＬ）を、５−［（５−アミノ−２−メチルフェニル）エチニル］ピリミジン−２−アミン（中間体６４）（２００ｍｇ）及び（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸フェニル（中間体４）（２５７ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に加え、そして６０℃で４時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして酢酸エチル中に溶解し、水で洗浄し、そして真空中で濃縮した。エーテルからの摩砕及び６０℃での真空乾燥により、表題化合物を、白色の固体（１７６ｍｇ、５３％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２０（ｓ，９Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），７．１０  ｓ，２Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｓ，２Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４０４。
【０４２５】
中間体６４
５−［（５−アミノ−２−メチルフェニル）エチニル］ピリミジン−２−アミン
トリエチルアミン（８ｍＬ）を、５−エチニルピリミジン−２−アミン（中間体１８）（１．１９ｇ）、３−ヨード−４−メチルアニリン（２．６ｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１００ｍｇ）及びＣｕＩ（１５ｍｇ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の脱ガスされた溶液に加え、そして混合物を６０℃で９０分間加熱し、冷却し、そして真空中で濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、濾過し、そして真空中で濃縮した。ＤＣＭ中の０−１０％ＭｅＯＨを使用するシリカのクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を、淡黄色の固体（１．６０ｇ、７０％、０．３モルのＥｔ３ＮＨＩにより汚染）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２．２４（ｓ，３Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｄｄ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，２Ｈ），７．９４（ｓ，２Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ２２５。
【国際調査報告】
2007517007.tif 000043
2007517007.tif 000044