(57)【要約】  本発明は式Ｉのベンズイミダゾール誘導体に関し、式Ｉの化合物の一つまたは複数のキナーゼの阻害剤としての使用、医薬組成物の製造のための式Ｉの化合物の使用、患者に上記医薬組成物を投与することを含む処理の方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2007513054.tif 000068
のベンズイミダゾール誘導体であって、式中、
Ｒ6、Ｒ7は、互いに独立に、Ｈ、ＡまたはＳＯ2Ａであり、
Ａは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から独立に選択され、
Ａｒ2は、互いに独立に、６から１４個の炭素原子を含有する芳香族炭化水素および３から１０個の炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択された１個または２個のへテロ原子とを含有するエチレン性不飽和または芳香族複素環残基から選択され、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10は、Ｈ、Ａ、３から７個の炭素原子を含むシクロアルキル、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、Ｃ（Ｈａｌ）3、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯＲ11、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ12、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＳＯ2Ａ、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13、（ＣＨ2）nＯＣ（Ｏ）Ｒ13、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＳＲ11、ＣＨ＝Ｎ−ＯＡ、ＣＨ2ＣＨ＝Ｎ−ＯＡ、（ＣＨ2）nＮＨＯＡ、（ＣＨ2）nＣＨ＝Ｎ−Ｒ11、（ＣＨ2）nＯＣ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＯＲ12、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＦ3、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）Ｃ（Ｒ13）ＨＣＯＯＲ12、Ｃ（Ｒ13）ＨＣＯＲ12、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒ12）ＣＨ2ＣＯＯＲ12、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＲ11、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＯＲ11）ＣＯＯＲ12、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＮＨ2）ＣＯＯＲ11、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＮＨ2）ＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＯＲ11）ＣＯＯＲ12、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＮＨ2）ＣＯＯＲ11、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＮＨ2）ＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＯＲ11、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＯＯＲ11、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＨ2ＯＲ14、（ＣＨ2）nＯＣＮおよび（ＣＨ2）nＮＣＯ
からなる群から独立に選択され、ただし
Ｒ11、Ｒ12は、Ｈ、Ａ、（ＣＨ2）mＡｒ3および（ＣＨ2）mＨｅｔからなる群から独立に選択され、またはＮＲ11Ｒ12において、
Ｒ11、Ｒ12は、それらが結合しているＮ原子と共に、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１個または２個のさらなるヘテロ原子を場合により含有する５、６または７員の複素環を形成しており、
Ｒ13、Ｒ14は、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ2）mＡｒ4および（ＣＨ2）mＨｅｔからなる群から独立に選択され、
Ａｒ3、Ａｒ4は、互いに独立に、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ16ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ15、ＳＯ2Ｒ15Ｒ16、Ｓ（Ｏ）uＡおよびＯＯＣＲ15からなる群から選択された１つまたは複数の置換基により場合により置換されている、５から１２個、好ましくは５から１０個の炭素原子を含む芳香族炭化水素残基であり、
Ｈｅｔは、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ16ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ15、ＳＯ2Ｒ15Ｒ16、Ｓ（Ｏ）uＡおよびＯＯＣＲ15からなる群から選択された１つまたは複数の置換基により場合により置換されている飽和、不飽和または芳香族複素環残基であり、
Ｒ15、Ｒ16は、Ｈ、Ａ、および（ＣＨ2）mＡｒ6からなる群から独立に選択され、ただし
Ａｒ6は、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｔ−ブチル、Ｈａｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ2およびＣＦ3からなる群から選択された１つまたは複数の置換基により場合によって置換されている５または６員の芳香族炭化水素であり、
ｋ、ｍおよびｎは、互いに独立して、０、１、２、３、４または５であり、
Ｘは、結合を表すかあるいは（ＣＲ11Ｒ12）h、または（ＣＨＲ11）h−Ｑ−（ＣＨＲ12）iであり、ただし
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ15、（ＣＨａｌ2）j、（Ｏ−ＣＨＲ18）j、（ＣＨＲ18−Ｏ）j、ＣＲ18＝ＣＲ19、（Ｏ−ＣＨＲ18ＣＨＲ19）j、（ＣＨＲ18ＣＨＲ19−Ｏ）j、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ15、ＣＨ（ＯＲ15）、Ｃ（ＯＲ15）（ＯＲ20）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ15）、Ｎ（Ｒ15）Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ15）、Ｎ（Ｒ15）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ15、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＲ15およびＮＲ15ＳＯ2からなる群から選択され、ただし
Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20は、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10に対して示した意味から独立に選択され、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、Ｃ（Ｈａｌ）3、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＯＲ11、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＳＯ2Ａ、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＳＲ11、（ＣＨ2）nＮＨＯＡおよび（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＯＲ13からなる群から好ましくは独立に選択され、
ｈ、ｉは、互いに独立に、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｊは、１、２、３、４、５または６であり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ21、Ｃ（Ｒ22）−ＮＯ2、Ｃ（Ｒ22）−ＣＮおよびＣ（ＣＮ）2から選択され、ただし
Ｒ21は、Ｒ13、Ｒ14に対して示した意味から独立に選択され、
Ｒ22は、Ｒ11、Ｒ12に対して示した意味から独立に選択され、
ｐ、ｒは、互いに独立に、０、１、２、３、４または５であり、
ｑは、０、１、２、３または４で、好ましくは０、１または２であり、
ｕは、０、１、２または３で、好ましくは０、１または２であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択されており、
および薬学的に許容されるその誘導体、塩および溶媒和物。
【請求項２】
請求項１に記載のベンズイミダゾール誘導体であって、式中、
Ａｒ2は、６から１０個、特に６個の炭素原子を含有する芳香族炭化水素および３から８個、特に４から６個の炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択された、特にＮおよびＯから選択された１個または２個のへテロ原子とを含有する、エチレン性不飽和または芳香族複素環残基から選択され、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10は、Ｈ、Ａ、シクロアルキル３から７個の炭素原子、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、Ｃ（Ｈａｌ）3、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＯＲ11、（ＣＨ2）ｎＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＳＯ2Ａ、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13、（ＣＨ2）nＯＣ（Ｏ）Ｒ13、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＳＲ11、（ＣＨ2）nＮＨＯＡ、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＦ3、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）Ｃ（Ｒ13）ＨＣＯＯＲ8、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）、Ｃ（Ｒ13）ＨＣＯＲ8、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＯＲ13）ＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＮＨ2）ＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＮＨ2）ＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＯＲ13）ＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＮＨ2）ＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＮＨ2）ＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＯＲ14、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＯＯＲ14および（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＨ2ＯＲ14
からなる群から独立に選択され、
Ｘは、結合を表すかまたは（ＣＲ11Ｒ12）h、もしくは（ＣＨＲ11）h−Ｑ−（ＣＨＲ12）iであって、ただし
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ15、（ＣＨａｌ2）j、（Ｏ−ＣＨＲ18）j、（ＣＨＲ18−Ｏ）j、ＣＲ18＝ＣＲ19、（Ｏ−ＣＨＲ18ＣＨＲ19）j、（ＣＨＲ18ＣＨＲ19−Ｏ）j、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＲ15、ＣＨ（ＯＲ15）、Ｃ（ＯＲ15）（ＯＲ20）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ15）、Ｎ（Ｒ15）Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ15、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＲ15およびＮＲ15ＳＯ2からなる群から選択され、ただし
ｈ、ｉは、互いに独立に、０、１、２、３、４、５または６、好ましくは０、１、２または３であり、
ｊは、１、２、３、４、５または６、好ましくは１、２、３または４であり、
ｐは、１、２、３または４、好ましくは１、２または３であり、
ｒは、０、１、２または３、好ましくは０、１または２である化合物、
および生理学的に許容されるその誘導体、塩、および溶媒和物。
【請求項３】
式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ
【化２】
2007513054.tif 000069
の化合物から選択され、式中、
Ｒ7、Ｒ8、ｐ、Ｘ、Ｙ、Ｒ9、ｑは、請求項１または２において定義したものであり、Ｒ10は、Ｈまたは請求項１または２において定義したものである、
請求項１または２に記載のベンズイミダゾール誘導体、ならびに生理学的に許容されるその誘導体、塩および溶媒和物。
【請求項４】
Ｏ（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、Ｏ（ＣＨ2）nＯＲ12およびＮＲ11（ＣＨ2）nＯＲ12からなる群から選択される１つまたは２つの置換基をさらに含み、式中
Ｒ11、Ｒ12は、Ｈ、Ａ、（ＣＨ2）mＡｒ3および（ＣＨ2）mＨｅｔからなる群から独立に選択され、またはＮＲ11Ｒ12において、
Ｒ11、Ｒ12は、それらが結合しているＮ原子と共に、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１個または２個のさらなるヘテロ原子を場合により含有する５、６または７員の複素環を形成しており、
ｎは、１、２、３、４、５または６である、
請求項３に記載のベンズイミダゾール誘導体。
【請求項５】
表１の化合物（１）から（７８）から選択される請求項１から４のいずれかに記載のベンズイミダゾール誘導体、ならびに生理学的に許容されるその誘導体、塩および溶媒和物。
【請求項６】
薬剤としての請求項１から５のいずれかに記載のベンズイミダゾール誘導体。
【請求項７】
キナーゼ阻害薬としての請求項１から５のいずれかに記載のベンズイミダゾール誘導体。
【請求項８】
前記キナーゼが、ｒａｆキナーゼおよびＶＥＧＦＲキナーゼから選択されることを特徴とする請求項７に記載のベンズイミダゾール誘導体。
【請求項９】
請求項１から５のいずれかに記載の１つまたは複数の化合物を含有することを特徴とする医薬品組成物。
【請求項１０】
生理学的に許容される、賦形剤、助剤、アジュバント、担体および請求項１から５のいずれかに記載の化合物以外の薬剤活性成分からなる群から選択された１つまたは複数のさらなる化合物を含有することを特徴とする請求項９に記載の医薬品組成物。
【請求項１１】
医薬品組成物を製造する方法であって、請求項１から５のいずれかに記載の１つまたは複数の化合物、ならびに、担体、賦形剤、助剤および請求項１から５のいずれかに記載の化合物以外の薬剤活性成分からなる群から選択された１つまたは複数の化合物を、患者に対する適用および／または投与のための剤形として適する医薬品組成物に機械的手段によって加工することを特徴とする方法。
【請求項１２】
医薬品としての請求項１から５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１３】
疾患の治療および／または予防における請求項１から５に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
疾患の治療および／または予防のための医薬品組成物を製造するための請求項１から５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１５】
前記疾患は、ｒａｆキナーゼおよびＶＥＧＦＲキナーゼから選択されたキナーゼが引き起こし、介在しかつ／または繁殖させるものであることを特徴とする請求項１３または１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記疾患が高増殖性および非高増殖性疾患からなる群から選択されることを特徴とする請求項１３、１４または１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記疾患が癌であることを特徴とする請求項１３、１４、１５または１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記疾患が非癌性であることを特徴とする請求項１３、１４、１５または１６に記載の使用。
【請求項１９】
前記非癌性疾患が、感染症、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、良性前立腺肥大症、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全症からなる群から選択されることを特徴とする請求項１３、１４、１５、１６または１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記疾患が、脳腫瘍、肺癌、へん平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病からなる群から選択されることを特徴とする請求項１３から１７のいずれかに記載の使用。
【請求項２１】
前記疾患が、関節炎、再狭窄、線維症、メサンギウム細胞増殖症、糖尿病性ネフロパチー、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症症候群、臓器移植拒否反応、糸球体症、代謝異常、炎症および神経変性病からなる群から選択されることを特徴とする請求項１３から１６及び１８のいずれかに記載の使用。
【請求項２２】
前記疾患が、関節リューマチ、炎症、自己免疫疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息、炎症性大腸炎、線維症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血管疾患、心疾患、炎症、腎疾患および血管新生障害からなる群から選択されることを特徴とする請求項１３から１８のいずれかに記載の使用。
【請求項２３】
キナーゼ阻害薬としての請求項１から５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２４】
前記キナーゼが、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＲａｆ−１からなる群から選択される、１つまたは複数のｒａｆキナーゼであることを特徴とする請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
請求項１から５のいずれかに記載の１つまたは複数の化合物を、治療を必要としている患者に投与することを特徴とする、疾患の治療および／または予防のための方法。
【請求項２６】
請求項１から５のいずれかに記載の１つまたは複数の化合物を、請求項９または１０に記載の医薬品組成物として投与することを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記疾患が請求項１５から２２のいずれかに記載のものであることを特徴とする、請求項２５に記載の疾患を治療および／または予防するための方法。
【請求項２８】
前記疾患が、１つまたは複数のキナーゼによって媒介される癌性細胞増殖であることを特徴とする請求項２７に記載の治療方法。
【請求項２９】
式Ｉの化合物を製造する方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化３】
2007513054.tif 000070
の化合物であって、
式中、
Ｌ1は、Ｈまたは金属イオンであり、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびｐが、請求項１に記載のものである化合物を、
ｂ）式ＩＩＩ
【化４】
2007513054.tif 000071
の化合物であって、
式中、
Ｌ2は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、エステル化されたＯＨ基またはジアゾニウム部分であり、Ｙ、Ｒ9、ｑ、Ｘ、Ａｒ2、Ｒ10およびｒが、請求項１に記載のものである化合物と反応させ、
場合により
ｃ）前記反応により得られた式Ｉの化合物を単離し、かつ／またはその塩を得るために酸で処理することを特徴とする方法。
【請求項３０】
式ＩＩ
【化５】
2007513054.tif 000072
の化合物であって、
式中、
Ｌ1は、Ｈまたは金属イオンであり、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびｐが、請求項１に記載のものである化合物。
【請求項３１】
式ＩＩＩ
【化６】
2007513054.tif 000073
の化合物であって、
式中、
Ｌ2は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、エステル化されたＯＨ基またはジアゾニウム部分であり、Ｙ、Ｒ9、ｑ、Ｘ、Ａｒ2、Ｒ10およびｒが、請求項１に記載のものである化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンズイミダゾール誘導体、薬物としてのベンズイミダゾール誘導体、１つまたは複数のキナーゼ、好ましくはｒａｆキナーゼの阻害因子としてのベンズイミダゾール誘導体、医薬品を製造するためのベンズイミダゾール誘導体の使用、前記ベンズイミダゾール誘導体を含有する医薬品組成物を製造する方法、前記方法によって得られる医薬品組成物および前記医薬品組成物を投与することを含む治療の方法に関する。
【０００２】
タンパク質リン酸化は細胞機能調節のための基本的な過程である。タンパク質キナーゼおよびホスファターゼの両方の協調的動きがリン酸化の水準を支配し、それ故特定の標的タンパク質の活性を支配する。タンパク質リン酸化の主要な役割の１つは、シグナル変換にあって、そこでは細胞外シグナルが、例えばｐ２１ras／ｒａｆ経路において、タンパク質リン酸化および脱リン酸化が連続して発生することにより、増幅され、増殖される。
【０００３】
そのｐ２１ras遺伝子は、Ｈａｒｖｅｙ(ラスＨ)およびＫｉｒｓｔｅｎ(ラスＫ)ラット肉腫ウイルスの腫瘍遺伝子として発見された。ヒトにおいては、細胞ラス遺伝子(ｃ−ラス）の特徴のある突然変異体が多くの異なるタイプの癌と関連づけられている。これらの突然変異による対立遺伝子は、ラスを活性化して構成性にし、マウス細胞株ＮＩＨ３Ｔ３等の細胞を培養液中で変換することが示されている。
【０００４】
そのｐ２１ras腫瘍遺伝子は、ヒト固形癌を発展および進行させる主な誘因であり、すべてのヒトの癌の３０％の割合で突然変異を受ける(Boltonなど、(1994)Ann．Rep．Med.Chem., 29, 165〜74；Bos、(1989)Cancer Res., 49, 4682〜9)。その正常な、突然変異していない形においてラスタンパク質は、殆どすべての組織における成長因子受容体によって方向付けられるシグナル変換カスケードの重要な要素である(Avruch等、(1994)Trends Biochem.Sci., 19, 279〜83)。
【０００５】
生化学的に、ラスは、グアニンヌクレオチド結合タンパク質であり、ＧＴＰ結合活性化形とＧＤＰ結合静止形の間の循環は、ラス遺伝子の内因性ＧＴＰ酵素活性およびその他の調節タンパク質によって厳密に制御される。ラス遺伝子産物は、グアニン三リン酸(ＧＴＰ)およびグアニン二リン酸(ＧＤＰ)に結合し、ＧＴＰをＧＤＰに加水分解する。活性であるのはラスのＧＴＰ結合状態である。癌細胞中のラス突然変異体においては、内因性ＧＴＰ酵素活性が緩和され、そのために、タンパク質は酵素ｒａｆキナーゼ等の下流のエフェクターに構成性成長シグナルを伝達する。これによりこれらの突然変異体を運ぶ細胞の癌性増殖が引き起こされる(Magnuson等、(1994)Semin.Cancer Biol., 5, 247〜53)。そのラスプロト腫瘍遺伝子は、高等真核生物中の受容体および非受容体チロシンキナーゼにより発せられた成長および識別シグナルを変換するためには、機能的に無傷のｃ−ｒａｆ１プロト腫瘍遺伝子を必要とする。
【０００６】
活性化されたラスは、ｃ−ｒａｆ１プロト腫瘍遺伝子の活性化にとって必要であるが、ラスがＲａｆ−１タンパク質(Ｓｅｒ／Ｔｈｒ)キナーゼを活性化する生化学的ステップは今や十分に特性化されている。ｒａｆキナーゼに非活性化抗体を投与するかまたは優性阻害ｒａｆキナーゼまたはｒａｆキナーゼの担体である優性阻害ＭＥＫ(ＭＡＰＫＫ)の共発現によってｒａｆキナーゼシグナル経路を阻害することによる活性なラスの影響を阻害することは、変形した細胞の正常な成長表現型への復帰をもたらすことが示されており、Daum等、(1994)Trends Biochem.Sci.19 474〜80、Fridman等、(1994)J Biol.Chem.269 30105〜8、Kolch等(1991)Nature 349 426〜28、および総論を見るにはWeinstein-Oppenheimer等、Pharm.＆ Therap.(2000), 88, 229〜279を参照されたい。
【０００７】
同様に、ｒａｆキナーゼの(アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドによる)阻害は、インビトロおよびインビボにおいて、様々なヒト腫瘍タイプの成長の阻害と相互に関連付けられている(Monia等、Nat.Med. 1996, 2, 668〜75)。
【０００８】
Ｒａｆセリンおよびトレオニン特異的タンパク質キナーゼは、様々な細胞系における細胞増殖を刺激する細胞質内酵素である(Rapp, U.R.等、「The oncogene handbook」(1988)；T.Curran, E.P.Reddy及びA.Skalka(編)Elsevier Science Publishers；The Netherlands，213〜253頁；Rapp,U.R.等(1988)Cold Spring Harbor Sym.Quant.Biol. 53：173〜184；Rapp,U.R.等(1990)Inv Curr.Top.Microbiol.Amunol.PotterおよびMelchers(編集者)，Berlin,Springer-Verlag 166：129〜139)。
【０００９】
３個のアイソザイム：ｃ−Ｒａｆ(Ｒａｆ−１)(Bonner,T.I., 等(1986)Nucleic Acids Res.14：1009〜1015)、Ａ−Ｒａｆ(Beck,T.W.等(1987)Nucleic Acids Res.15：595〜609)、およびＢ−Ｒａｆ(Qkawa,S.等(1998)Mol.Cell.Biol.８：2651〜2654；Sithanandam,G.等(1990)Oncogene：1775)が特性化された。これらの酵素は様々な組織中でそれらの発現が異なる。Ｒａｆ−１は、試験したすべての臓器およびすべての細胞株中で発現し、Ａ−ＲａｆおよびＢ−Ｒａｆは、それぞれ尿生殖および脳組織中で発現する(Storm,S.M.(1990)Oncogene ５：345〜351)。
【００１０】
Ｒａｆ遺伝子は、プロト腫瘍遺伝子であり、それらは、特別に改変された形で発現したとき、細胞の悪性転換を開始することができる。発癌活性化をもたらす遺伝子の変化は、タンパク質のＮ末端の負の調整ドメインによる除去または妨害により、構成性が活発なタンパク質キナーゼを発生する(Heidecker,G.等(1990)Mol.Cell.Biol.10：2503〜2512；Rapp, U.R.等「Oncogenes and cancer」；S.A.Aaronson, J.Bishop, T.Sugimura, M.Terada, K.ToyoshimaおよびP.K.Vogt(編)Japan Scientific Press, 東京)。腫瘍遺伝子的に活性化されているが野生型の変種ではない大腸菌発現ベクターにより調製されたＲａｆタンパク質を、ＮＩＨ３Ｔ３細胞中にマイクロインジェクションすることにより形態変換が引き起こされ、ＤＮＡ合成が刺激される(Rapp,U.R.等「Oncogenes and cancer」(1987)；S.A.Aaronson, J.Bishop，T.Sugimura，M.Terada，K.ToyoshimaおよびP.K.Vogt(編集者)Japan Scientific Press, 東京；Smith,M.R.等(1990)Mol.Cell.Biol.10：3828〜3833)。Ｂ−Ｒａｆの活性突然変異体が、広範囲のヒトの癌、例えば、大腸癌、卵巣癌、メラノーマおよび肉腫において確認されている(Davies,H.等(2002), Nature 417 949〜945。2002年６月９日、オンライン公開、1.01038/nature00766)。その優勢な突然変異体は、キナーゼ活性化ドメイン(Ｖ５９９Ｅ)における単一のホスホミメティック(phosphomimetic）置換であり、構成性のキナーゼ活性およびＮＩＨ３Ｔ３細胞の形質転換を引き起こす。
【００１１】
したがって、活性化Ｒａｆ−１は細胞増殖の細胞内活性剤である。マイトジェンの候補となる下流エフェクター中のＲａｆ−１タンパク質セリンキナーゼは、Ｒａｆ腫瘍遺伝子が、細胞突然変異(ラス復帰突然変異体細胞)または抗ラス抗体のマイクロインジェクションのいずれかによる細胞のラス活性阻害に起因する増殖停止に打ち勝つと、形質導入のシグナルを伝達する(Rapp,U.R.等「The Oncogene Handbook」, (1988)；T.Curran, E.P.ReddyおよびA.Skalka(編) Elsevier Science Publishers；The Netherlands, 213-253頁；Smith,M.R.等(1986)Nature(London)320：540〜543)。
【００１２】
ｃ−Ｒａｆの機能は、様々な膜結合型の腫瘍遺伝子による形質転換および血清中に含有されているマイトジェンによる増殖促進にとって必要である(Smith,M.R.等(1986)Nature(London)320：540〜543)。Ｒａｆ−１タンパク質セリンキナーゼ活性は、マイトジェンによりリン酸化反応を経て調整され(Morrison,D.K.等(1989) Cell 58：648〜657)、それは、また、副次的な細胞分布に影響する(Olah,Z.等(1991) Exp.Brain Res.84：403；Rapp,U.R.等(1988) Cold Spring Harbor Sym.Quant.Biol.53：173〜184)。Ｒａｆ−１活性化増殖因子としては、血小板由来の増殖因子(ＰＤＧＦ)(Morrison,D.K.等(1988) Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85：8855〜8859)、コロニー刺激因子(Baccarini,M.等(1990)EMBO J.９：3649〜3657)、インスリン(Blackshear,P.J.等(1990)J.Biol.Chem.265：12115〜12118)、上皮細胞増殖因子(ＥＧＦ)(Morrison,R.K.等(1988) Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85：8855〜8859)、インターロイキン２(Turner,B.C.等(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88：1227)、ならびにインターロイキン３および顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(Carroll,M.P.等(1990)J.Biol.Chem.265：19812〜19817)が挙げられる。
【００１３】
細胞のマイトジェン処理をすると、一時的に活性化されてＲａｆ−１タンパク質セリンキナーゼは、核周囲領域および細胞核に転位する(Olah,Z.等(1991)Exp.Brain Res. 84：403；Rapp,U.R.等(1988)Cold Spring Habor Sym.Quant.Biol.53：173〜184)。活性化したＲａｆを含有する細胞は、それらの遺伝子発現のパターンが改変され(Heidecker,G.等(1989)「Genes and signal transduction in multistage carcinogenesis」、N.Colburn(編), Marcel Dekker,Inc．，New York, 339〜374頁）、Ｒａｆ腫瘍遺伝子は、一過性トランスフェクションアッセイにおいてＡｐ−Ｉ／ＰＥＡ３に依存するプロモーターからの転写を活性化する(Jamal,S.等(1990)Science 344：463〜466；Kaibuchi,K.等(1989)J.Biol.Chem.264：20855〜20858；Wasylyk,C.等(1989)Mol.Cell.Biol.9：2247〜2250)。
【００１４】
細胞外のマイトジェンによるＲａｆ−１活性化に対する少なくとも２つの独立した経路が存在し、１つは、タンパク質キナーゼＣ（ＫＣ）を含み、２番目は、タンパク質チロシンキナーゼにより開始する(Blackshear,P.J.等(1990) J.Biol.Chem.265：12131〜12134；Kovacina,K.S.等(1990)J.Biol.Chem.265：12115〜12118；Morrison,D.K.等(1988) Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85：8855〜8859；Siegel,J.N.等(1990)J.Biol.Chem.265：18472〜18480；Turner,B.C.等(1991) Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88：1227)。いずれの場合も、活性化はＲａｆ−１タンパク質リン酸化反応を伴う。Ｒａｆ−１リン酸化反応は、自動リン酸化反応により増幅されたキナーゼカスケードの結果であり得、またはもっぱら、ジアシルグリセロールによるＰＫＣ活性化に類似した想定される活性化リガンドのＲｆａ−１調整ドメインへの結合により開始される自動リン酸化反応により引き起こされ得る(Nishizuka,Y.(1986) Science 233：305〜312)。
【００１５】
血管新生の過程は、前から存在する管脈構造からの一般に毛細血管である新たな血管の発達である。血管新生は１つまたは複数の以下のステップを含むものとして定義される：(i)内皮細胞の活性化、(ii)血管透過性の増大、(iii)一時的な線維素ゲル細胞外マトリックスの形成を引き起こす基底膜のその後の溶解および血漿成分の血管外遊出、(iv)内皮細胞の増殖および動員、(v)機能的毛細血管を形成する動員された内皮細胞の再構築、(vi)ループ状毛細血管の形成、および(vii)基底膜の沈着および新しく形成された血管への血管周辺細胞の補充。
【００１６】
正常な血管新生は、組織増殖の間、胚発生から成熟するまでを通して活性化され、次いで成人期中は、比較的無活動の期間に入る。
【００１７】
正常な血管新生は、また、創傷治癒の間、および女性の生殖周期の一定の段階で活性化される。不適切または病的な血管新生は、様々な網膜症、虚血性疾病、アテローム性動脈硬化症、慢性炎症性疾患、関節リューマチ、および癌を含むいくつかの疾病状態と関連している。疾病状態における血管新生の役割は、例えば、Fan等のTrends in Pharmacol Sci. 16：54 66；ShawverなどのDOT Vol.2， No.2 1997年２月；Folkmann, 1995, Nature Medicine 1：27〜31で議論されている。
【００１８】
癌においては、固形腫瘍の増殖は、血管新生依存性であることが示されている(Folkmann,J., J.Nat'l.Cancer Inst., 1990, 82, 4〜6参照）。したがって、プロ血管新生経路を標的にすることは、大きな、いまだ満たされていない医学的ニーズのあるこれら領域における新たな治療法を提供するために幅広く追求されている戦略である。
【００１９】
Ｒａｆは血管新生過程に含まれる。内皮増殖因子(例えば血管内皮細胞増殖因子ＶＥＧＦ）は、受容体チロシンキナーゼ(例えばＶＥＧＦＲ−２）を活性化し、Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ／Ｅｒｋキナーゼカスケードを通してシグナルを伝達する。ＶＥＧＦによるＶＥＧＦＲ−２の活性化は腫瘍の血管新生を開始するシグナル変換経路における重要なステップである。ＶＥＧＦの発現は、腫瘍細胞に対して構成性であり、また、ある一定の刺激に対する応答が上方に調節され得る。上記刺激の１つは、ＶＥＧＦの発現が、腫瘍および関連する宿主組織の両方において上方に調節される低酸素状態である。ＶＥＧＦリガンドは、その細胞外のＶＥＧＦ結合部位と結合することによってＶＥＧＦＲ−２を活性化する。これにより、ＶＥＧＦＲの受容体二量体化およびＶＥＧＦＲ−２の細胞内キナーゼドメインにおけるチロシン残基の自動リン酸化反応がもたらされる。そのキナーゼドメインは、リン酸塩をＡＴＰからチロシン残基に移動するように作用し、かくして、ＶＥＧＦＲ−２の下流のシグナル発信タンパク質のための結合部位を提供し、最終的に血管新生の開始に導く(McMahon,G., The Oncologist, Vol.5, NO.90001, 3〜10, 2000年４月)。
【００２０】
Ｂｒａｆ遺伝子中に標的破壊のあるマウスは、発育中に血管障害で死亡する(Wojnowski,L.等1997， Nature genetics 16， 293〜296頁）。これらのマウスは、脈管系形成および血管新生における欠陥、例えば、拡大した血管および分化した内皮細胞のアポトーシス死の増加を示す。
【００２１】
シグナル変換経路の確認および他のシグナル経路との混信の探知のため、適切なモデルまたはモデルシステムが様々な科学者により生み出されており、例えば、細胞培養モデル(例えば、Khwaja等、EMBO, 1997, 16, 2783〜93)およびトランスジェニック動物モデル(例えば、White等、Oncogene, 2001, 20, 7064〜7072)がある。シグナル変換カスケードにおける特定のステップを試験するために、シグナル変調に対して干渉化合物を使用することができる(例えば、Stephens等、Biochemical J., 2000, 351, 95〜105）。本発明による化合物もまた、動物および／または細胞培養モデルまたは本出願を通して掲げた任意の臨床的障害におけるキナーゼに依存するシグナル変換経路を試験するための試薬として有用である。
【００２２】
キナーゼ活性の測定は、当業者であればそれぞれ実行できるよく知られた技術である。基質、例えばヒストン(例えば、Alessi等、FEBS Lett. 1996, 399, 3, 333〜8頁)またはミエリン塩基性タンパク質によるキナーゼ活性の検出に対する一般的な試験システムは、文献(例えば、Campos-Gonzalez,R. およびGlenney,Jr., J.R.1992 J.Biol.Chem. 267, 14535頁）に詳細に記載されている。
【００２３】
キナーゼ阻害因子の確認のため様々な定量法が利用できる(例えば、Walters等、Nature Drug Discovery 2003, 2；259〜266頁を参照）。例えば、シンチレーション近接アッセイ(例えば、Sorg等、J.of.Biomolecular Screening, 2002, 7, 11〜19）またはフラッシュプレートアッセイ(flashplate assay)において、基質としてのタンパク質またはペプチドのγＡＴＰによる放射能リン酸化反応を測定することができる。阻害化合物の存在下ではシグナルまたは減少した放射能シグナルを検出できない。さらに、ホモジニアス時間分解蛍光共鳴エネルギー転移(ＨＴＲ−ＦＲＥＴ)、および蛍光偏光(ＦＰ）技術が、アッセイ方法として有用である(例えば、Sills等、J.of Biomolecular Screening, 2002, 191〜214)。
【００２４】
その他の非放射能ＥＬＩＳＡ系アッセイ方法は特異的リン酸化抗体(ＡＢ）を使用する。そのリン酸化ＡＢはリン酸化した基質のみに結合する。この結合は、第二級ペルオキシダーゼ共役抗体により、例えば化学発光による測定によって検出できる(例えば、Ross等、Biochem.J., 2002, 366, 977〜981)。
【００２５】
本発明は、一般的にはベンズイミダゾール誘導体として記載されるアリールおよび／またはヘテロアリール誘導体の両方を含み、好ましくはキナーゼ疎外因子であり、より好ましくは酵素ｒａｆキナーゼの阻害因子である化合物を提供する。酵素はｐ２１rasの下流エフェクターであるので、１つまたは複数のキナーゼ経路、好ましくはｒａｆキナーゼ経路の阻害が、例えばｒａｆキナーゼが介在する腫瘍および／または癌性の細胞増殖の治療において示される場合、その阻害因子はヒトまたは家畜の使用に対する医薬品組成物に有用である。特に、その化合物は、ヒトまたは動物の固形癌、例えばネズミ癌の治療に有用であり、それはこれらの癌の進行がラスタンパク質シグナル変換カスケードに依存し、そのため、そのカスケードを妨害することにより、すなわち１つまたは複数のキナーゼを阻害する、好ましくはｒａｆキナーゼを阻害することにより治療の余地があるためである。したがって、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩は、１つまたは複数のキナーゼ経路、好ましくはｒａｆキナーゼ経路が介在する疾病、例えば、癌腫(例えば、肺、膵臓、甲状腺、膀胱または大腸の)、脊髄の障害(例えば、骨髄性白血病)またはアデノーマ(例えば、大腸絨毛腺腫)等の固形癌を含む特に癌、病的な血管新生および転移細胞移動の治療のために投与される。その上、該化合物は、補体活性化による慢性炎症(Niculescu等、(2002)Immunol.Res., 24：191〜199)およびＨＩＶ−１(ヒト免疫不全ウィルスタイプ１）誘発性免疫欠損(Popik等、(1998)J Virol, 72：6406〜6413)の治療において有用である。
【００２６】
したがって、本発明の対象は、式Ｉ
【００２７】
【化１】
2007513054.tif 000002
【００２８】
であって、式中、
Ｒ6、Ｒ7は、互いに独立にＨ、Ａ、またはＳＯ2Ａであって、
Ａは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10は、Ｈ、Ａ、３から７個の炭素原子を含むシクロアルキル、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、Ｃ（Ｈａｌ）3、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯＲ11、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ12、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＳＯ2Ａ、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13、（ＣＨ2）nＯＣ（Ｏ）Ｒ13、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＳＲ11、ＣＨ＝Ｎ−ＯＡ、ＣＨ2ＣＨ＝Ｎ−ＯＡ、（ＣＨ2）nＮＨＯＡ、（ＣＨ2）nＣＨ＝Ｎ−Ｒ11、（ＣＨ2）nＯＣ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＯＲ12、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＦ3、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）Ｃ（Ｒ13）ＨＣＯＯＲ12、Ｃ（Ｒ13）ＨＣＯＲ12、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒ12）ＣＨ2ＣＯＯＲ12、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＲ11、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＯＲ11）ＣＯＯＲ12、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＮＨ2）ＣＯＯＲ11、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＮＨ2）ＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＯＲ11）ＣＯＯＲ12、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＮＨ2）ＣＯＯＲ11、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＮＨ2）ＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＯＲ11、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＯＯＲ11、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＨ2ＯＲ14、（ＣＨ2）nＯＣＮおよび（ＣＨ2）nＮＣＯ
からなる群から独立に選択される。
【００２９】
Ｒ11、Ｒ12は、Ｈ、Ａ、（ＣＨ2）mＡｒ3および（ＣＨ2）mＨｅｔからなる群から独立に選択され、またはＮＲ11Ｒ12において、
Ｒ11、Ｒ12は、それらが結合しているＮ原子と共に、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１個または２個のさらなるヘテロ原子を場合により含有する５、６または７員の複素環を形成しており、
Ｒ13、Ｒ14は、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ2）mＡｒ4および（ＣＨ2）mＨｅｔからなる群から独立に選択され、
Ａｒ3、Ａｒ4は、互いに独立に、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ16ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ15、ＳＯ2Ｒ15Ｒ16、Ｓ（Ｏ）uＡおよびＯＯＣＲ15からなる群から選択された１つまたは複数の置換基により場合により置換されている、５から１２個、好ましくは５から１０個の炭素原子を含む芳香族炭化水素残基である。
【００３０】
Ｈｅｔは、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ16ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ15、ＳＯ2Ｒ15Ｒ16、Ｓ（Ｏ）uＡおよびＯＯＣＲ15からなる群から選択された１つまたは複数の置換基により場合により置換されている飽和、不飽和または芳香族複素環残基であり、
Ｒ15、Ｒ16は、Ｈ、Ａおよび（ＣＨ2）mＡｒ6からなる群から独立に選択され、ただし
Ａｒ6は、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｔ−ブチル、Ｈａｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ2およびＣＦ3からなる群から選択された１つまたは複数の置換基により場合によって置換されている５または６員の芳香族炭化水素であり、
ｋ、ｍおよびｎは、互いに独立に、０、１、２、３、４または５である。
【００３１】
Ｘは、結合を表すかまたは（ＣＲ11Ｒ12）h、もしくは（ＣＨＲ11）h−Ｑ−（ＣＨＲ12）iであって、ただし
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ15、（ＣＨａｌ2）j、（Ｏ−ＣＨＲ18）j、（ＣＨＲ18−Ｏ）j、ＣＲ18＝ＣＲ19、（Ｏ−ＣＨＲ18ＣＨＲ19）j、（ＣＨＲ18ＣＨＲ19−Ｏ）j、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ15、ＣＨ（ＯＲ15）、Ｃ（ＯＲ15）（ＯＲ20）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ15）、Ｎ（Ｒ15）Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ15）、Ｎ（Ｒ15）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ15、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＲ15およびＮＲ15ＳＯ2からなる群から選択され、ただし
Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20は、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10に対して示した意味から独立に選択されて、好ましくは、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、Ｃ（Ｈａｌ）3、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＯＲ11、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＳＯ2Ａ、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＳＲ11、（ＣＨ2）nＮＨＯＡおよび（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＯＲ13からなる群から好ましくは独立に選択され、
ｈ、ｉは、互いに独立に、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｊは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ21、Ｃ（Ｒ22）−ＮＯ2、Ｃ（Ｒ22）−ＣＮおよびＣ（ＣＮ）2から選択され、ただし
Ｒ21は、Ｒ13、Ｒ14に対して示した意味から独立に選択され、
Ｒ22は、Ｒ11、Ｒ12に対して示した意味から独立に選択され、
ｐ、ｒは、互いに独立に、０、１、２、３、４または５であり、
ｑは、０、１、２、３または４で、好ましくは０、１または２であり、
ｕは、０、１、２または３で、好ましくは０、１または２であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択され、
それらの互変異性型、およびそれの薬学的に許容されるそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体とすべての割合のそれらの混合物を含むものであり、より好ましくはそれらの塩および／または溶媒和物であり、特に好ましくは生理学的に許容されるそれらの塩および／または溶媒和物である。
【００３２】
さらにより好ましいのは、式Ｉの化合物であって
式中、
Ａｒ2は、６から１０個、特に６個の炭素原子を含有する芳香族炭化水素および３から８個、特に４から６個の炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択された、特にＮおよびＯから選択された１個または２個のへテロ原子とを含有する、エチレン性不飽和または芳香族複素環残基から選択され、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10は、Ｈ、Ａ、シクロアルキル３から７個の炭素原子、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、Ｃ（Ｈａｌ）3、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＯＲ11、（ＣＨ２）ｎＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ２）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＳＯ2Ａ、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13、（ＣＨ2）nＯＣ（Ｏ）Ｒ13、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＳＲ11、（ＣＨ2）nＮＨＯＡ、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＦ3、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）Ｃ（Ｒ13）ＨＣＯＯＲ8、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）、Ｃ（Ｒ13）ＨＣＯＲ8、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＯＲ13）ＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＮＨ2）ＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＮＨ2）ＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＯＲ13）ＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＮＨ2）ＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＮＨ2）ＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＯＲ14、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＯＯＲ14および（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＨ2ＯＲ14
からなる群から独立に選択され、
Ｘは、結合を表すかまたは（ＣＲ11Ｒ12）h、もしくは（ＣＨＲ11）h−Ｑ−（ＣＨＲ12）iであって、ただし
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ15、（ＣＨａｌ2）j、（Ｏ−ＣＨＲ18）j、（ＣＨＲ18−Ｏ）j、ＣＲ18＝ＣＲ19、（Ｏ−ＣＨＲ18ＣＨＲ19）j、（ＣＨＲ18ＣＨＲ19−Ｏ）j、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＲ15、ＣＨ（ＯＲ15）、Ｃ（ＯＲ15）（ＯＲ20）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ15）、Ｎ（Ｒ15）Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ15、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＲ15およびＮＲ15ＳＯ2からなる群から選択され、ただし
ｈ、ｉは、互いに独立に、０、１、２、３、４、５または６、好ましくは０、１、２または３であり、
ｊは、１、２、３、４、５または６、好ましくは１、２、３または４であり、
ｐは、１、２、３または４、好ましくは１、２または３であり、
ｒは、０、１、２または３、好ましくは０、１または２である化合物、
それらの互変異性型、および薬学的に許容されるそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体とすべての割合のそれらの混合物を含むものであり、より好ましくはそれらの塩および／または溶媒和物であり、特に好ましくは生理学的に許容されるそれらの塩および／または溶媒和物である。
【００３３】
本明細書で使用する用語の「有効量」とは、例えば研究者または臨床家が探求中の組織、系、動物または人の生物学的または医学的反応が顕在化する薬または医薬品作用物質の量を意味する。さらに、用語「治療有効量」とは、当該量を受けたことがない対応する被検者と比較して、疾病、障害、または副作用の改善された、治療、治癒、阻害、または回復、あるいは疾病または障害の進行速度の減少をもたらす量を意味する。その用語は、また、その範囲の中に、正常な生理的機能を高めるのに有効な量も含む。
【００３４】
本明細書で使用する用語の「アルキル」とは、１個から１２個までの炭素原子を有しており、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルファニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフェニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合により置換されているアミノ、カルボキシ、アルキルにより場合により置換されているカルバモイル、アルキルにより場合により置換されているアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または複数段階の置換が許容されるＣ1〜Ｃ6ペルフルオロアルキルからなる群から選択される置換基によって場合により置換されている直線または枝分かれした鎖状炭化水素を好ましくは指す。本明細書で使用する「アルキル」の例としては、非限定で、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチルなどが挙げられる。
【００３５】
本明細書で使用する用語の「アルキレン」とは、１個から１０個までの炭素原子を有しており、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合により置換されているアミノ、カルボキシ、アルキルにより場合により置換されているカルバモイル、アルキルにより場合により置換されているアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび低級ペルフルオロアルキルを含む群から選択される置換基によって場合により置換されており、複数段階の置換が許容される直線または枝分かれした鎖状二価の炭化水素基を好ましくは指す。本明細書で使用する「アルキレン」の例としては、非限定で、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレンなどが挙げられる。
【００３６】
本明細書で使用する用語の「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）を好ましくは指す。
【００３７】
本明細書で使用する用語の「ハロアルキル」とは、ハロゲンが本明細書で定義したものである少なくとも１種のハロゲンにより置換されている少なくとも１個、最大で６個の炭素原子を好ましくは含有している上で定義したアルキル基を好ましくは指す。本発明で有用な枝分かれまたは直鎖状「ハロアルキル」基の例としては、非限定で、１種または複数種のハロゲン、例えばフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードにより独立に置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびｎ−ブチルが挙げられる。
【００３８】
本明細書で使用する用語の「シクロアルキル」とは、３個から７個までの炭素原子を有しており、アルキルリンカー、好ましくはＣ1〜Ｃ6アルキルリンカーを場合により含んでおり、それにより結合させることができる非芳香族環状炭化水素環を好ましくは指す。そのアルキル基またはＣ1〜Ｃ6アルキル基は上で定義したものである。「シクロアルキル」基としては、非限定で、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
【００３９】
本明細書で使用する用語の「シクロアルキレン」とは、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合により置換されているアミノ、カルボキシ、アルキルにより場合により置換されているカルバモイル、アルキルにより場合により置換されているアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキルを含む群から選択された置換基によって場合によって置換された複数段階の置換が許容される３個から７個までの炭素原子を好ましくは有する非芳香族脂環式二価の炭化水素基を好ましくは指す。本明細書で使用する「シクロアルキレン」の例としては、非限定で、シクロプロピル−１，１−ジイル、シクロプロピル−１，２−ジイル、シクロブチル−１，２−ジイル、シクロペンチル−１，３−ジイル、シクロヘキシル−１，４−ジイル、シクロヘプチル−１，４−ジイル、またはシクロオクチル−１，５−ジイル、などが挙げられる。
【００４０】
本明細書で使用する用語の「複素環式」または用語「ヘテロシクリル」とは、１つまたは複数の不飽和の度合いを有しており、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯまたはＮから選択される１つまたは複数のへテロ原子置換を含有しており、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、ハロアルキルスルファニル、アルキルスルフェニル、アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合により置換されているアミノ、カルボキシ、アルキルにより場合により置換されているカルバモイル、アルキルにより場合により置換されているアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、またはペルフルオロアルキルからなる群から選択される置換基により場合により置換されていて、複数段階の置換が許容される、３から１２員の複素環式環を好ましくは指す。上記環は、１つまたは複数の他の「複素環式」環（１つまたは複数）またはシクロアルキル環（１つまたは複数）と場合により縮合していてもよい。「複素環式」部分の例としては、非限定で、テトラヒドロフラン、ピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェン、などが挙げられる。
【００４１】
本明細書で使用する用語の「ヘテロシクリレン」とは、１つまたは複数段階の不飽和を有しており、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯまたはＮから選択される１つまたは複数のへテロ原子を含有し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合により置換されているアミノ、カルボキシ、アルキルにより場合により置換されているカルバモイル、アルキルにより場合により置換されているアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキルを含む群から選択された置換基によって場合によって置換されていて、複数段階の置換がされていてもよい３から１２員の複素環式環ジラジカルを好ましくは指す。上記環は、１つまたは複数のベンゼン環または１つまたは複数の別の「複素環式」環またはシクロアルキル環と場合により縮合していてもよい。「ヘテロシクリレン」の例としては、非限定で、テトラヒドロフラン−２，５−ジイル、モルホリン−２，３−ジイル、ピラン−２，４−ジイル、１，４−ジオキサン−２，３−ジイル、１，３−ジオキサン−２，４−ジイル、ピペリジン−２，４−ジイル、ピペリジン−１，４−ジイル、ピロリジン−１，３−ジイル、モルホリン−２，４−ジイル、などが挙げられる。
【００４２】
本明細書で使用する用語の「アリール」とは、場合により置換されているベンゼン環、または１つまたは複数の場合により置換されているベンゼン環に縮合して、例えば、アントラセン、フェナントレン、またはナフタレン環系を形成している場合により置換されているベンゼン環系を好ましくは指す。典型的な場合による置換基としては、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルスルフェニル、アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合によって置換されているアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、アルキルにより場合により置換されているカルバモイル、アルキルにより場合により置換されているアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ペルフルオロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールが挙げられ、複数段階の置換も許容される。「アリール」基の例としては、非限定で、フェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、ビフェニル、ならびにそれらの置換誘導体が挙げられる。
【００４３】
本明細書で使用する用語の「アリーレン」とは、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合によって置換されているアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、アルキルにより場合により置換されているカルバモイル、アルキルにより場合により置換されているアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールを含む群から選択された置換基によって場合により置換されており、複数段階の置換も許容されるベンゼン環ジラジカルまたは１つまたは複数の場合によって置換されているベンゼン環に縮合しているベンゼン環系ジラジカルを好ましくは指す。「アリーレン」の例としては、非限定で、ベンゼン−１，４−ジイル、ナフタレン−１，８−ジイル、アントラセン−１，４−ジイル、などが挙げられる。
【００４４】
本明細書で使用する用語の「アラルキル」とは、好ましくはアルキルリンカーを介して結合している本明細書で定義されているアリールまたはヘテロアリール基を指し、ただしアルキルは本明細書で定義されているものである。「アラルキル」の例としては、非限定で、ベンジル、フェニルプロピル、２−ピリジルメチル、３−イソキサゾリルメチル、５−メチル−３−イソキサゾリルメチルおよび２−イミダゾリルメチルが挙げられる。
【００４５】
本明細書で使用する用語の「ヘテロアリール」とは、単環式５から７員の芳香族環、または該単環式５から７員の芳香族環の２個を含む縮合二環式芳香族環系を好ましくは指す。これらのヘテロアリール環は、Ｎ酸化物および硫黄酸化物ならびに二酸化物が、許容されるヘテロ原子置換型である１つまたは複数の窒素、硫黄および／または酸素のへテロ原子を含有し、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、ハロアルキルスルファニル、アルキルスルフェニル、アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合により置換されているアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、アルキルにより場合により置換されているカルバモイル、アルキルにより場合により置換されているアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ペルフルオロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールからなる群から選択された３員までにより場合によって置換されていてもよく、複数段階の置換も許容される。本件で使用される「ヘテロアリール」の例としては、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソピリジル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリル、およびそれらの置換型変形が挙げられる。
【００４６】
本明細書で使用する用語の「ヘテロアリーレン」とは、Ｎ酸化物および一酸化硫黄ならびに二酸化硫黄が許容される複素環式芳香族置換型である、１つまたは複数の窒素、酸素、または硫黄のへテロ原子を含有し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合によって置換されているアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、アルキルにより場合により置換されているカルバモイル、アルキルにより場合により置換されているアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールからなる群から選択された置換基によって場合により置換されており、複数段階の置換も許容される５から７員の芳香環ジラジカル、または多環式複素環式芳香族環ジラジカルを好ましくは指す。多環式芳香環系ジラジカルは、１つまたは複数の環が、１つまたは複数のへテロ原子を含有することができる。本件で使用される「ヘテロアリーレン」の例は、フラン−２，５−ジイル、チオフェン−２，４−ジイル、１，３，４−オキサジゾール−２，５−ジイル、１，３，４−チアジアゾール−２，５−ジイル、１，３−チアゾール−２，５−ジイル、ピリジン−２，４−ジイル、ピリジン−２，３−ジイル、ピリジン−２，５−ジイル、ピリミジン−２，４−ジイル、キノリン−２，３−ジイル、などである。
【００４７】
本明細書で使用する用語の「アルコキシ」とは、基ＲaＯ−であってＲaが上で定義したアルキルである基を好ましくは指し、用語「アルコキシ」とは、アルキル部分が少なくとも１個、最大で６個の炭素原子を含有する本明細書で定義したアルコキシ基を好ましくは指す。本発明において有用な典型的なアルコキシ基としては、非限定で、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔ−ブトキシが挙げられる。
【００４８】
本明細書で使用する用語の「ハロアルコキシ」とは、基ＲaＯ−であってＲaが上で定義したハロアルキルである基を好ましくは指し、用語「ハロアルコキシ」とは、ハロアルキル部分が少なくとも１個、最大で６個の炭素原子を含有する本明細書で定義したハロアルコキシ基を好ましくは指す。本発明において有用な典型的なハロアルコキシ基としては、非限定で、１つまたは複数のハロ基例えばトリフルロメトキシにより置換された、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔ−ブトキシが挙げられる。
【００４９】
本明細書で使用する用語の「アラルコキシ」とは、基ＲCＲBＯ−であって、ＲBがアルキルであり、ＲCが上で定義したアリールである基を好ましくは指す。
【００５０】
本明細書で使用する用語の「アリールオキシ」とは、ＲCＯ−であって、ＲCが上で定義したアリールである基を好ましくは指す。
【００５１】
本明細書で使用する用語の「アルキルスルファニル」とは、基ＲAＳ−であって、ＲAが上で定義したアルキルである基を好ましくは指し、用語「アルキルスルファニル」とは、アルキル部分が少なくとも１個、最大で６個の炭素原子を含有する本明細書で定義したアルキルスルファニル基を好ましくは指す。
【００５２】
本明細書で使用する用語の「ハロアルキルスルファニル」とは、基ＲDＳ−であって、ＲDが上で定義したハロアルキルである基を好ましくは指し、用語「ハロアルキルスルファニル」とは、アルキル部分が少なくとも２個、最大で６個の炭素原子を含有する本明細書で定義したハロアルキルスルファニル基を好ましくは指す。
【００５３】
本明細書で使用する用語の「アルキルスルフェニル」とは、基ＲAＳ（Ｏ）−であって、ＲAが上で定義したアルキルである基を好ましくは指し、用語「アルキルスルフェニル」とは、アルキル部分が少なくとも１個、最大で６個の炭素原子を含有する本明細書で定義したアルキルスルフェニル基を好ましくは指す。
【００５４】
本明細書で使用する用語の「アルキルスルホニル」とは、基ＲAＳＯ2−であって、ＲAが上で定義したアルキルである基を好ましくは指し、用語「Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル」とは、アルキル部分が少なくとも１個、最大で６個の炭素原子を含有する本明細書で定義したアルキルスルホニル基を好ましくは指す。
【００５５】
本明細書で使用する用語の「オキソ」とは、基＝Ｏを好ましくは指す。
【００５６】
本明細書で使用する用語の「メルカプト」とは、基−ＳＨを好ましくは指す。
【００５７】
本明細書で使用する用語の「カルボキシ」とは、基−ＣＯＯＨを好ましくは指す。
【００５８】
本明細書で使用する用語の「シアノ」とは、基−ＣＮを好ましくは指す。
【００５９】
本明細書で使用する用語の「シアノアルキル」とは、基−ＲBＣＮであって、ＲBが上で定義したアルキレンである基を好ましくは指す。本発明において有用な典型的な「シアノアルキル」基としては、非限定で、シアノメチル、シアノエチルおよびシアノイソプロピルが挙げられる。
【００６０】
本明細書で使用する用語の「アミノスルホニル」とは、基−ＳＯ2ＮＨ2を好ましくは指す。
【００６１】
本明細書で使用する用語の「カルバモイル」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2を好ましくは指す。
【００６２】
本明細書で使用する用語の「スルファニル」とは、基−Ｓ−を指す。
【００６３】
本明細書で使用する用語の「スルフェニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）−を指す。
【００６４】
本明細書で使用する用語の「スルホニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）2−または−ＳＯ2−を指す。
【００６５】
本明細書で使用する用語の「アシル」とは、基ＲFＣ（Ｏ）−であって、ＲFが本明細書で定義したアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである基を好ましくは指す。
【００６６】
本明細書で使用する用語の「アロイル」とは、基ＲCＣ（Ｏ）−であって、ＲCが本明細書で定義したアリールである基を好ましくは指す。
【００６７】
本明細書で使用する用語の「ヘテロアロイル」とは、基ＲEＣ（Ｏ）−であって、ＲEが本明細書で定義したヘテロアリールである基を好ましくは指す。
【００６８】
本明細書で使用する用語の「アルコキシカルボニル」とは、基ＲAＯＣ（Ｏ）−であって、ＲAが本明細書で定義したアルキルである基を好ましくは指す。
【００６９】
本明細書で使用する用語の「アシルオキシ」とは、基ＲFＣ（Ｏ）Ｏ−であって、ＲFが本明細書で定義した、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである基を好ましくは指す。
【００７０】
本明細書で使用する用語の「アロイルオキシ」とは、基ＲCＣ（Ｏ）Ｏ−であって、ＲCが本明細書で定義したアリールである基を好ましくは指す。
【００７１】
本明細書で使用する用語の「ヘテロアロイルオキシ」とは、基ＲEＣ（Ｏ）Ｏ−であって、ＲEが本明細書で定義したヘテロアリールである基を好ましくは指す。
【００７２】
本明細書で使用する用語の「カルボニル」または「カルボニル部分」とは、基Ｃ＝Ｏを好ましくは指す。
【００７３】
本明細書で使用する用語の「チオカルボニル」または「チオカルボニル部分」とは、基Ｃ＝Ｓを好ましくは指す。
【００７４】
本明細書で使用する用語の「アミノ」、「アミノ基」または「アミノ部分」とは、好ましくは基ＮＲGＲG'であって、ＲGおよびＲG'が互いに独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、シアノアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アシルおよびアロイルからなる群から好ましくは選択された基を指す。ＲGおよびＲG'の両方が水素である場合、ＮＲGＲG'はまた、「非置換アミノ部分」または「非置換アミノ基」とも呼ばれる。ＲGおよび／またはＲG'が水素以外である場合、ＮＲGＲG'はまた、「置換アミノ部分」または「置換アミノ基」とも呼ばれる。
【００７５】
本明細書で使用する用語の「イミノ」または「イミノ部分」とは、好ましくは基Ｃ＝ＮＲGであって、ＲGが、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、シアノアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アシルおよびアロイルからなる群から好ましくは選択された基を指す。ＲGが水素である場合、Ｃ＝ＮＲGはまた「非置換イミノ部分」とも呼ばれる。ＲGが水素以外の残基である場合、Ｃ＝ＮＲGはまた「置換イミノ部分」とも呼ばれる。
【００７６】
本明細書で使用する用語の「エテン−１，１−ジイル部分」とは、好ましくは基Ｃ＝ＣＲKＲLであって、ＲKおよびＲLが互いに独立に、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ニトロ、アルキレンシクロアルキル、シアノアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アシルおよびアロイルからなる群から好ましくは選択される基を指す。水素ＲKおよびＲLが両方とも水素である場合、Ｃ＝ＣＲKＲLはまた、「非置換のエテン−１，１−ジイル部分」と呼ばれる。ＲKおよびＲLの１つまたは両方が水素以外の残基である場合、Ｃ＝ＣＲKＲLはまた、「置換エテン−１，１−ジイル部分」と呼ばれる。
【００７７】
本明細書で使用する用語の「基」、「残基」および「ラジカル」または「基類」、「残基類」および「ラジカル類」とは、当該技術分野の習慣で、それぞれ同義語として通常使用される。
【００７８】
本明細書で使用する用語の「場合によって」とは、続いて記載される事象(１つまたは複数）が、起こるかも起こらないかもしれず、かつ、起こる事象(１つまたは複数）および起こらない事象の両方を含むことを意味する。
【００７９】
本明細書で使用する用語の「薬学的に許容される誘導体」とは、本発明の化合物の何らかの生理的に機能する誘導体、例えば哺乳動物に投与した際、本発明の化合物またはその活性な代謝産物を(直接または間接的に)提供することができるエステルまたはアミドを好ましくは指す。該誘導体は、必要以上の実験をすることなく、かつ、生理的に機能する誘導体についての教示に関して参照により本明細書に組み込む、Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery、第５編、第１巻：Principles And Practiceの教示を参照すれば当業者には明らかである。該誘導体は、いわゆるプロドラッグ化合物、例えば、アルキル基、アシル基、糖またはオリゴペプチド等のペプチドにより誘導体化され、容易に分解または代謝されて本発明による活性化合物となる本発明による化合物を好ましくは含む。該誘導体としては、本発明による化合物の生物分解性ポリマー誘導体類が好ましくは含まれる。適当なポリマーおよび生物分解性ポリマー誘導体類を製造するための方法は、例えばInt.J.Pharm. 115, 61〜67(1995)から技術的に知られている。
【００８０】
本明細書で使用する用語の「溶媒和物」とは、溶質(本発明においては、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその塩あるいは生理的機能性のある誘導体）と溶媒とにより形成される様々な化学量論性の複合体を好ましくは指す。本発明の目的にかなう該溶媒は溶質の生物活性を妨げない。適当な溶媒の例としては、非限定で、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好ましくは使用する溶媒は薬学的に許容される溶媒である。薬学的に許容される適当な溶媒の例としては、非限定で、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。使用する溶媒は水であることが最も好ましい。適当な溶媒和物の例は、本発明による化合物の一水和物または二水和物あるいはアルコラートである。
【００８１】
本明細書で使用する用語の「置換された」とは、特に明記しない限り複数段階の置換が許容される１個または複数の指名された置換基による置換を好ましくは指す。
【００８２】
本明細書に記載した化合物のいくつかは、１つまたは複数のキラル原子を含有することができ、またはさもなければ、通常は光学異性体および／またはジアステレオマーである２つ以上の立体異性体として存在することができる。したがって、本発明の化合物は、立体異性体の混合物、特に光学異性体、ならびに精製した立体異性体、特に精製した光学異性体の混合物、または立体異性的に濃縮した混合物、特に光学異性的に濃縮した混合物を含む。さらに本発明の範囲には、上の式Ｉにより表される化合物の個々の異性体ならびにそれらの任意の完全または部分平衡混合物が含まれる。本発明は、また、上の式により表される化合物の１つまたは複数のキラル中心が反転しているその異性体による混合物としての個々の異性体も対象とする。また、式（Ｉ）の化合物のすべての互変異性型および互変異性型の混合物が、式（Ｉ）および好ましくはそれに対応する式およびサブ式の化合物の範囲に含まれるのは当然である。
【００８３】
Ｒ6が水素（Ｈ）または解離の傾向がある他の基である場合、ベンズイミダゾール部分は、２つ以上の互変異性型として存在し、それらは通常互いに当量の関係であり分離できないということは理解されている。該平衡は様々な要因に依存しうる。例えば、凝集の状態、ｐＨ値、化合物が溶解されている溶液、など。したがって、すべての互変異性型は本発明の主題であり、いかなる互変異性型はそれぞれの式において表現されている。
【００８４】
得られたラセミ化合物は、それ自体知られている方法により機械的または化学的に異性体に分割することができる。ジアステレオマーは、ラセミ混合物から光学活性分割剤による反応によって好ましくは形成する。適当な分割剤の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、マレイン酸、乳酸のＤ型およびＬ型等の光学活性の酸、または、β−カンファースルホン酸等の様々な光学活性のカンファースルホン酸である。また、光学活性分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラムを用いる光学異性体分割が有利であり、適当な溶離液の例は、ヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリル混合物である。
【００８５】
ジアステレオマーの分割は、また、例えば、クロマトグラフィーまたは分別晶出等の標準的な精製方法によって実施することもできる。
【００８６】
式Ｉの光学活性化合物を、既に光学活性にされた出発材料を使用することにより、上記／下記の方法によって得ることも勿論可能である。
【００８７】
他に指摘がない限り、式Ｉの化合物に対する言及は、それに対応するサブ式、例えばサブ式I.１からI.18および好ましくは式ＩａからＩｄに対する言及を好ましくは含むことを理解すべきである。また、使用および組成物を含む以下の実施形態は、式Ｉについて説明されるが、サブ式I.１からI.18および好ましくは式ＩａからＩｄにもまた好ましくは適用できることは明らかである。
【００８８】
本発明の対象は、特に式Ｉの化合物であって、１つまたは複数の置換基または基、好ましくはその置換基または基の主要部分は、好ましくは、より好ましくは、さらにより好ましくはまたは特に好ましくは、のように示される重要性を有する。
【００８９】
式Ｉの化合物において、用語アルキルは、好ましくは非枝分かれまたは枝分かれアルキル残基であって、１、２、３、４、５、６、５，７、８、９または１０個、好ましくは１、２、３、４、５または６個、より好ましくは１、２、３または４個、特に好ましくは１または２個の炭素原子を含む好ましくは非枝分かれアルキル残基、あるいは３、４、５、６、７、８、９または１０個、好ましくは３、４、５または６個、より好ましくは３または４個の炭素原子を含む枝分かれアルキル残基を指す。そのアルキル残基は、特に１つまたは複数のハロゲン原子により例えばペルハロアルキルまで、１つまたは複数のヒドロキシ基により、または１つまたは複数のアミノ基により、場合によっては置換されていることができ、そのすべてを場合によってはアルキルにより置換されていてもよい。アルキル残基がハロゲンにより置換されている場合は、それは、アルキル残基の炭素原子の数によって通常１、２、３、４または５個のハロゲン原子を含む。例えば、メチル基は１、２または３個のハロゲン原子を、エチル基（アルキル残基が２個の炭素原子を含む）は１、２、３、４または５個のハロゲン原子を含むことができる。アルキル残基がヒドロキシ基により置換されている場合は、それは通常１個または２個、好ましくは１個のヒドロキシ基を含む。ヒドロキシ基がアルキルにより置換されている場合は、そのアルキル置換基は好ましくは１から４個の炭素原子を含み、好ましくは非置換であるかまたはハロゲンにより置換されており、より好ましくは非置換である。アルキル残基がアミノ基により置換されている場合、それは通常１個または２個、好ましくは１個のアミノ基を含む。そのアミノ基がアルキルにより置換されている場合は、そのアルキル置換基は好ましくは１から４個の炭素原子を含み、好ましくは非置換であるかまたはハロゲンにより置換されており、より好ましくは非置換である。式Ｉの化合物に照らして、アルキルは好ましくは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、２−アミノエチル、Ｎ−メチル−２−アミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−アミノエチル、Ｎ−エチル−２−アミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−アミノエチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチルおよび２−エトキシエチルからなる群から、さらに好ましくは２−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオネンチル、イソペンチル、ヘキシルおよびｎ−デシルから、より好ましくはメチル、エチル、トリフルオロメチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルからなる群から選択される。
【００９０】
式Ｉの化合物において、アルケニルは、アリル、２−または３−ブテニル、イソブテニル、ｓ−ブテニル、さらに、好ましくは４−ペンテニル、イソペンテニルおよび５−ヘキセニルからなる群からより好ましくは選択される。
【００９１】
式Ｉの化合物において、アルキレンはより好ましくは非枝分かれであり、さらにより好ましくはメチレンまたはエチレン、さらに好ましくはプロピレンまたはブチレンである。
【００９２】
式Ｉの化合物において、アルキレンシクロアルキルは、５から１０個の炭素原子を好ましくは有しており、好ましくはメチレンシクロプロピル、メチレンシクロブチル、さらに好ましくはメチレンシクロペンチル、メチレンシクロヘキシルまたはメチレンシクロヘプチル、さらに、別法では、エチレンシクロプロピル、エチレンシクロブチル、エチレンシクロペンチル、エチレンシクロヘキシルまたはエチレンシクロヘプチル、プロピレンシクロペンチル、プロピレンシクロヘキシル、ブチレンシクロペンチルまたはブチレンシクロヘキシルである。
【００９３】
式Ｉの化合物において、用語の「アルコキシ」は式Ｏ−アルキルであって、アルキルが上で定義したアルキル基である基を好ましくは含む。より好ましくは、アルコキシはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシおよびそれらのハロゲン化、特にそれらのペルハロゲン化誘導体からなる群から選択される。好ましいペルハロゲン化誘導体は、Ｏ−ＣＣｌ3、Ｏ−ＣＦ3、Ｏ−Ｃ2Ｃｌ5、Ｏ−Ｃ2Ｆ5、Ｏ−Ｃ（ＣＣｌ3）3およびＯ−Ｃ（ＣＦ3）3からなる群から選択される。
【００９４】
式Ｉの化合物において、用語の「アルコキシアルキル」は、枝分かれおよび非枝分かれ残基、より好ましくは、式ＣuＨ2u+1−Ｏ−（ＣＨ2）vであって、式中ｕおよびｖが、互いに独立に１から６であり、特に好ましくはｕ＝１、ｖ＝１〜４である非枝分かれ残基を好ましくは含む。
【００９５】
式Ｉの化合物において、用語の「アルコキシアルキル」は、１つまたは複数の水素原子がハロゲンにより、例えば、ペルハロアルコキシアルキルまで置換されている上で定義したアルコキシアルキル基を含む。
【００９６】
式Ｉの化合物において、シクロアルキルは、３〜７個の炭素原子を好ましくは有しており、好ましくはシクロプロピルまたはシクロブチル、さらに好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシル、さらにまたシクロヘプチルであり、特に好ましくはシクロペンチルである。
【００９７】
式Ｉの化合物において、Ａｒ2は、好ましくは非置換または置換されたここで定義したアリール基あるいはヘテロアリール基から選択される。この点においてアリール基は、非置換または置換されたフェニル、２−ナフチル、１−ナフチルおよびビフェニルから選択されることが好ましく、より好ましくは非置換または置換フェニルである。この点においてヘテロアリール基は非置換または置換ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリルから選択されることが好ましく、より好ましくは非置換または置換ピリジニルおよびピリミジルから選択される。
【００９８】
式Ｉの化合物において、Ａｒ2は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリルからなる群から選択されることがより好ましく、さらにより好ましくはフェニル、ピリジニルおよびピリミジルから選択され、特に好ましくはフェニルおよびピリジニルから選択される。
【００９９】
式Ｉの化合物において、Ａｒ3からＡｒ6は、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ16ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ15、ＳＯ2Ｒ15Ｒ16、Ｓ（Ｏ）uＡおよびＯＯＣＲ15からなる群から選択された１つまたは複数の置換基により場合によって置換されている、フェニル、ナフチルおよびビフェニルから、互いに独立に好ましくは選択される。
【０１００】
式Ｉの化合物において、ｈｅｔは、好ましくは場合により置換されている芳香族複素環残基およびさらにより好ましくは場合により置換されている飽和複素環残基であり、その置換基はＡ、ＣＮおよびＨａｌから好ましくは選択される。さらにより好ましくは、ｈｅｔは、１−ピペリジル、１−ピペラジル、１−（４−メチル）−ピペラジル、４−メチルピペラジン−１−イルアミン、４−モルホリニル、１−４ピロリジニル、１−ピラゾリジニル１−（２−メチル）−ピラゾリジニル、１−イミダゾリジニルまたは１−（３−メチル）−イミダゾリジニル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、２−ピリダジル、４−ピリダジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、２−ピラジニルおよび３−ピラジニルからなる群から選択される。
【０１０１】
本発明の好ましい態様は、ｎが０または１、特に０である式Ｉの化合物に関する。
【０１０２】
本発明の別の好ましい態様は、残基Ｒ8、Ｒ9および／またはＲ10において、特にＲ10において、ｎが０である式Ｉの化合物に関する。
【０１０３】
本発明の別の好ましい態様は、残基Ｒ6および／またはＲ7において、ｎが０である式Ｉの化合物に関する。
【０１０４】
本発明の別の好ましい態様は、Ｘが、（ＣＲ11Ｒ12）hまたは（ＣＨＲ11）h−Ｑ−（ＣＨＲ12）iから選択される橋かけ基を表す式Ｉの化合物に関する。
【０１０５】
橋かけ基Ｘが（ＣＲ11Ｒ12）hの場合、ｈは好ましくは０、１、２、３および４から選択され、より好ましくは１、２、３および４から選択され、特に１または２である。
【０１０６】
橋かけ基Ｘが（ＣＨＲ11）h−Ｑ−（ＣＨＲ12）iの場合、ｈおよび／またはｉは好ましくは０、１、２、３および４から選択され、より好ましくは０、１、２および３から選択され、特に０、１または２であり、さらにより好ましくはｈおよびｉの両方が０である。
【０１０７】
本発明は特に式Ｉの化合物に関し、前記ラジカルの少なくとも１つは上記の好ましい意味を有する。
【０１０８】
化合物のいくつかのより好ましい基は、以下のサブ基I.１）からI.18）によって表すことができ、それは、式Ｉに対応し、その中でこれまで以上に詳細に示されていないラジカルは、式Ｉにおいて定義したものである。
【０１０９】
ただし、
I.１）ｐは、１、２または３であり；
I.２）ｐは、１、２または３であり、
Ｒ8は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され；
I.３）ｐは、１、２または３であり、
Ｒ8は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され；
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１である。
【０１１０】
I.４）ｐは、１、２または３であり、
Ｒ8は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
ｑは、０または１である。
【０１１１】
I.５）ｐは、１、２または３であり、
Ｒ8は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり、
ｑは、０または１であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、ＣＨＯＲ11、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｏからなる群、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ2、特にＯおよびＳから選択される。
【０１１２】
I.６）ｐは、１、２または３であり、
Ｒ8は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり、
ｑは、０または１であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、ＣＨＯＲ11、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｏからなる群、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ2、特にＯおよびＳから選択され、
Ａｒ2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジル、特にフェニルまたはピリジニルである。
【０１１３】
I.７）ｐは、１、２または３であり、
Ｒ8は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり、
ｑは、０または１であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、ＣＨＯＲ11、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｏからなる群、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ2、特にＯおよびＳから選択され、
Ａｒ2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジル、特にフェニルまたはピリジニルであり、
Ｒ10は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、好ましくは、１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群、特に（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12から選択される。
【０１１４】
I.８）ｐは、１、２または３であり、
Ｒ8は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり、
ｑは、０または１であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、ＣＨＯＲ11、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｏからなる群、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ2、特にＯおよびＳから選択され、
Ａｒ2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジル、特にフェニルまたはピリジニルであり、
Ｒ10は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、好ましくは、１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群、特に（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12から選択され、
ｋは、０、１または２、好ましくは０または２である。
【０１１５】
I.９）ｐは、１、２または３であり、
Ｒ8は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり、
ｑは、０または１であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、ＣＨＯＲ11、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｏからなる群、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ2、特にＯおよびＳから選択され、
Ａｒ2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジル、特にフェニルまたはピリジニルであり、
Ｒ10は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、好ましくは、１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群、特に（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12から選択され、
ｋは、０、１または２、好ましくは０または２であり、
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１である。
【０１１６】
I.10）Ｒ8は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり、
ｑは、０または１であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、ＣＨＯＲ11、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｏからなる群、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ2、特にＯおよびＳから選択され、
Ａｒ2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジル、特にフェニルまたはピリジニルであり、
Ｒ10は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、好ましくは、１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群、特に（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12から選択され、
ｋは、０、１または２、好ましくは０または２であり、
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１である。
【０１１７】
I.11）Ｒ8は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、
ｑは、０または１であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、ＣＨＯＲ11、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｏからなる群、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ2、特にＯおよびＳから選択され、
Ａｒ2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジル、特にフェニルまたはピリジニルであり、
Ｒ10は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、好ましくは、１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群、特に（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12から選択され、
ｋは、０、１または２、好ましくは０または２であり、
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１である。
【０１１８】
I.12）Ｒ8は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、ＣＨＯＲ11、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｏからなる群、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ2、特にＯおよびＳから選択され、
Ａｒ2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジル、特にフェニルまたはピリジニルであり、
Ｒ10は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、好ましくは、１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群、特に（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12から選択され、
ｋは、０、１または２、好ましくは０または２であり、
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１である。
【０１１９】
I.13）Ｒ8は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、
ｑは、０または１であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、ＣＨＯＲ11、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｏからなる群、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ2、特にＯおよびＳから選択され、
Ｒ10は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、好ましくは、１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群、特に（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12から選択され、
ｋは、０、１または２、好ましくは０または２であり、
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１である。
【０１２０】
I.14）ｑは、０または１であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、ＣＨＯＲ11、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｏからなる群、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ2、特にＯおよびＳから選択され、
Ａｒ2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジル、特にフェニルまたはピリジニルであり、
Ｒ10は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、好ましくは、１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群、特に（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12から選択され、
ｋは、０、１または２、好ましくは０または２であり、
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１である。
【０１２１】
I.15）Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、ＣＨＯＲ11、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｏからなる群、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ2、特にＯおよびＳから選択され、
Ａｒ2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジル、特にフェニルまたはピリジニルであり、
Ｒ10は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、好ましくは、１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群、特に（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12から選択され、
ｋは、０、１または２、好ましくは０または２であり、
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１である。
【０１２２】
I.16）Ａｒ2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジル、特にフェニルまたはピリジニルであり、
Ｒ10は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、好ましくは、１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群、特に（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12から選択され、
ｋは、０、１または２、好ましくは０または２であり、
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１である。
【０１２３】
I.17）Ｒ10は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、好ましくは、１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群、特に（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12から選択され、
ｋは、０、１または２、好ましくは０または２であり、
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１である。
【０１２４】
I.18）Ｒ10は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、好ましくは、１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群、特に（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12から選択され、
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１である。
【０１２５】
本発明の１つの好ましい実施形態は、式Ｉの化合物、および、好ましくは１つまたは複数のサブ式I.１）からI.18）の化合物に関し、式中、ｐは１、２または３であり、Ｒ8は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、Ｃ（ＣＦ3）3、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ、ペルフルオロｔ−ブトキシ（ＯＣ（ＣＦ3）3）、メチルスルファニル（ＳＣＨ3）、エチルスルファニル（ＳＣＨ2ＣＨ3）、アセチル（ＣＯＣＨ3）、プロピオニル（ＣＯＣＨ2ＣＨ3）、ブチリル（ＣＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）およびＳＯ2ＣＦ3からなる群から独立に選択される。ｐが２または３の場合、置換基はすべて同じであるか異なっていることができる。
【０１２６】
本発明の別の好ましい実施形態は、式Ｉの化合物、および、好ましくは１つまたは複数のサブ式I.１）からI.18）の化合物に関し、式中、ｈとｉの合計は０を超える。
【０１２７】
本発明の別のより好ましい実施形態は、式Ｉの化合物、および、好ましくは１つまたは複数のサブ式I.１）からI.18）の化合物に関し、式中、ｈおよび／またはｉは０である。
【０１２８】
本発明の別の好ましい実施形態は、式Ｉの化合物、および、好ましくは１つまたは複数のサブ式I.１）からI.18）の化合物に関し、式中、Ｘは、Ｓ、Ｎ−Ｒ21、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨおよびＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）からなる群から選択される。
【０１２９】
本発明の別の好ましい実施形態は、式Ｉの化合物、および、好ましくは１つまたは複数のサブ式I.１）からI.18）の化合物に関し、式中、Ｘは、Ｓ、Ｎ−Ｒ21、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨおよびＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）からなる群から選択される。
【０１３０】
本発明の別の好ましい実施形態は、式Ｉの化合物、および、好ましくは１つまたは複数のサブ式I.１）からI.18）の化合物に関し、式中、Ｘは、Ｓ、ＣＨ2からなる群から選択される。
【０１３１】
本発明の別のさらにより好ましい実施形態は、式Ｉの化合物、および、好ましくは１つまたは複数のサブ式I.１）からI.18）の化合物に関し、式中、ＸはＯである。
【０１３２】
本発明の別の好ましい実施形態は、式Ｉの化合物、および、好ましくは１つまたは複数のサブ式I.１）からI.18）の化合物に関し、式中、Ｙは、Ｃ（Ｒ22）−ＮＯ2、Ｃ（Ｒ22）−ＣＮおよびＣ（ＣＮ）2からなる群から選択される。
【０１３３】
本発明の別のより好ましい実施形態は、式Ｉの化合物、および、好ましくは１つまたは複数のサブ式I.１）からI.18）の化合物に関し、式中、ＹはＯ、ＳおよびＮＲ21からなる群から選択される。
【０１３４】
本発明の別のさらにより好ましい実施形態は、式Ｉの化合物、および、好ましくは１つまたは複数のサブ式I.１)からI.18）の化合物に関し、式中、ＹはＯおよびＳからなる群から選択される。
【０１３５】
本発明の別のさらにより好ましい実施形態は、式Ｉの化合物、および、好ましくは１つまたは複数のサブ式I.１)からI.18)の化合物に関し、式中、ＹはＯである。
【０１３６】
本発明の別の好ましい実施形態は、式Ｉの化合物、および、好ましくは１つまたは複数のサブ式I.１)からI.18)の化合物に関し、式中、Ａｒ2がピリジニルである。
【０１３７】
本発明の別の好ましい実施形態は、式Ｉの化合物、および、好ましくは１つまたは複数のサブ式I.１)からI.18)の化合物に関し、式中、ｒは０または１のいずれかである。ｒが１である場合、Ｒ10は、好ましくは（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、特に（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12(ただし、ｎは０である）である。この実施形態において、Ｒ11は、好ましくはＨおよびＡからなる群、より好ましくはＨおよびアルキルから選択され、特にＨであり、Ｒ12は、ＨおよびＡからなる群から、より好ましくはＨ、好ましくは１から６個、特に１または２個の炭素原子を含む非置換アルキルおよび置換アルキルから好ましくは選択される。置換基に適するものとしては、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、ＮＨＣＨ2ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2およびＮＨ（ＣＨ2ＣＨ3）等のアミノ基、およびＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＣＯＮＨ2、およびＣＯＮＨＣＨ3等のカルボキシル基およびその誘導体が挙げられる。残基Ｒ10として特に好ましいのは、ＣＯＮＨＣＨ3、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ3、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯＯＨおよびＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨである。この実施形態は、Ａｒ2がピリジニルであるときに特に好ましい。Ａｒ2がピリジニルであるとき、Ｒ10はピリジニル残基の窒素原子に対するビシナル位において、すなわちピリジニル残基の２および／または６位で好ましくは結合している。
【０１３８】
本発明の別の好ましい実施形態は、式Ｉの化合物、および、好ましくは１つまたは複数のサブ式I.１）からI.18）の化合物に関し、式中、ベンズイミダゾール部分は２個以上の置換基Ｒ8を含んでおり、１個または複数、好ましくは１個の置換基Ｒ8は、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ12Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13（ただし、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は上で定義したものであり、ｎは上で定義したものであって、好ましくはｎは０、１または２、特に０であり、ｋは１から４、好ましくは１または２であり、ｕは好ましくは２である）からなる群から選択される。この実施形態において、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、より好ましくは、互いに独立に、Ｈ、メチルおよびエチルからなる群から選択される。この実施形態において、１個または２個の置換基Ｒ8、好ましくは１個の置換基Ｒ8は、特に好ましくは、ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＣＨ3、ＳＣ2Ｈ5、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯＯＣＨ3およびＣＯＯＨからなる群から選択される。したがって、この実施形態において、ベンズイミダゾール部分は、特に好ましくは、この段落において定義されている（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ12Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13以外の、特に、ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＣＨ3、ＳＣ2Ｈ5、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯＯＣＨ3およびＣＯＯＨ以外の少なくとも１個の置換基Ｒ8を含む。
【０１３９】
本発明の別の好ましい実施形態は、式Ｉの化合物、および、好ましくは１つまたは複数のサブ式I.1）からI.18）の化合物に関し、式中、ｑは１である、すなわち、オキサアミド基に結合しているフェニレン部分およびラジカルＸは、好ましくはアルキルおよびハロゲンからなる群から、より好ましくはメチル、エチル、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択された置換基によって１回だけ置換されている。
【０１４０】
本発明の別の好ましい実施形態は、式Ｉの化合物、および、好ましくは１つまたは複数のサブ式I.１）からI.18）の化合物に関し、式中、ｑは０である、すなわちオキサアミド基に結合しているフェニレン部分およびラジカルＸは、非置換である。
【０１４１】
本発明の別の好ましい実施形態は、式Ｉの化合物、および、好ましくは１つまたは複数のサブ式I.１）からI.18）の化合物に関し、式中、（Ｒ8）p−ベンズイミダゾール部分は上で定義したものであるが、１つまたは複数のさらなる残基、好ましくは１つのさらなる残基を含んでいる。そのさらなる残基は、Ｒ8に対して示した意味から好ましくは選択され、より好ましくは、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ12Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13（ただし、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は上で定義したものであり、ｎは上で定義したものであって、好ましくは、ｎは０、１または２、特に０であり、ｋは１から４、好ましくは１または２であり、ｕは好ましくは２である）からなる群から選択される。この実施形態において、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、より好ましくは、互いに独立に、Ｈ、メチルおよびエチルからなる群から選択される。さらにより好ましくは、そのさらなる残基（１つまたは複数）は、ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＣＨ3、ＳＣ2Ｈ5、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯＯＣＨ3およびＣＯＯＨからなる群から選択される。
【０１４２】
本発明の別の好ましい実施形態は、式Ｉの化合物、および、好ましくは１つまたは複数のサブ式I.１）からI.18）の化合物に関し、式中、Ｘは、フェニル残基に対して、パラ−（ｐ−）またはメタ−（ｍ−）位に結合しており、すなわち、オキサアミド部分に直接結合している。
【０１４３】
本発明の別の好ましい実施形態は、式Ｉの化合物、および、好ましくは１つまたは複数のサブ式I.１）からI.18）の化合物に関し、式中、Ａｒ2はピリミジル残基であって、前記ピリミジル残基は、そのピリミジル残基の窒素原子に対する３−または４−位、好ましくは４−位においてＸに結合している。
【０１４４】
本発明の別の好ましい実施形態は、式Ｉの化合物、および、好ましくは１つまたは複数のサブ式I.１）からI.18）の化合物に関し、式中、Ａｒ2は、１つまたは複数の置換基Ｒ10を含んでおり、１個または２個、好ましくは１個の置換基Ｒ10は、非置換または置換カルバモイル部分から選択される。置換カルバモイル部分は、ＣＯＮＨＲ23またはＣＯＮＲ23Ｒ24、好ましくはＣＯＮＨＲ23(ただし、Ｒ23およびＲ24は、Ｒ8に対して示された定義から独立に選択され、より好ましくはアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピルおよびブチルから選択される）、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＯＲ12（ただし、Ｒ11、Ｒ12およびｎは上で定義したものである）から好ましくは選択される。この実施形態において、ｎは、好ましくは０ではなく、より好ましくは１から３、特に１または２である。Ｒ23に対する好ましい例は、メチル、エチル、ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3およびＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3からなる群から選択される。
【０１４５】
本発明の別の好ましい実施形態は、式Ｉの化合物、および、好ましくは１つまたは複数のサブ式I.１）からI.18）の化合物に関し、式中、Ａｒ2は、１つまたは複数の置換基Ｒ10を含んでおり、１個または２個、好ましくは１個の置換基Ｒ10は、置換カルバモイル部分から選択される。置換カルバモイル部分は、好ましくはＣＯＮＨＲ23から選択され、Ｒ23は、好ましくは非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、特にメチルである。
【０１４６】
本発明の別の好ましい実施形態は、式Ｉの化合物、および、好ましくは１つまたは複数のサブ式I.１）からI.18）の化合物に関し、式中、Ａｒ2は、１つまたは複数の置換基Ｒ10を含んでおり、１個または２個、好ましくは１個の置換基Ｒ10は、置換カルバモイル部分から選択される。置換カルバモイル部分は、好ましくはＣＯＮＨＲ23から選択され、Ｒ23は、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＯＲ12(ただし、Ｒ11、Ｒ12およびｎは上で定義されているものである）から選択される。この実施形態において、ｎは、好ましくは０ではなく、より好ましくは１から３、特に１または２である。Ｒ23に対する好ましい例は、ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3およびＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3からなる群から選択される。
【０１４７】
本発明の別の好ましい実施形態は、式Ｉの化合物、および、好ましくは１つまたは複数のサブ式I.１）からI.18）の化合物に関し、式中、−Ａｒ2−（Ｒ10）は、式
【０１４８】
【化２】
2007513054.tif 000003
【０１４９】
（ただし、Ｒ10、Ｒ23およびＲ24は上および下で定義されているものである）から選択される。
【０１５０】
本発明の別の好ましい実施形態は、式Ｉの化合物、および、好ましくは１つまたは複数のサブ式I.１）からI.18）の化合物に関し、式中、ベンズイミダゾール部分は、１つまたは複数の置換基Ｒ8を含んでおり、１個または２個、好ましくは１個の置換基Ｒ8は、ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2、ＨＮＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＨＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＨＮ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、ＳＣＨ3、ＳＣ2Ｈ5、および式
【０１５１】
【化３】
2007513054.tif 000004
【０１５２】
の化合物からなる群から選択され、かつ／またはＡｒ2が、１つまたは複数の置換基Ｒ10を含んでおり、１個または２個、好ましくは１個の置換基Ｒ10は、この段落においてＲ8に対して与えられている意味から独立に選択される。
【０１５３】
本発明の別の特に好ましい実施形態は、式Ｉの化合物、および、好ましくは１つまたは複数のサブ式I.１）からI.18）の化合物に関するものであって、上文および下文に記載されている実施形態の１つまたは複数の特徴が、１つの化合物中に組み合わされている。
【０１５４】
本発明の対象は、それ故、式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ、
【０１５５】
【化４】
2007513054.tif 000005
【０１５６】
（Ｒ7、Ｒ8、ｐ、Ｘ、Ｙ、Ｒ9、ｑが、上文および下文に定義されているもの、およびＲ10が、Ｈまたは上文および下文に定義されているもの、好ましくはサブ式I.１）からI.18）および／またはそれと関連する実施形態において定義されているものであり、それらの互変異性型であり、および薬学的に許容されるすべての割合のその混合物を含むそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、より好ましくはそれらの塩および／または溶媒和物、特に好ましくは生理学的に許容されるそれらの塩および／または溶媒和物である。
【０１５７】
本発明の別の好ましい実施形態は、式Ｉの化合物、および、好ましくは１つまたは複数のサブ式I.１）からI.18）およびＩａからＩｄの化合物に関し、式中、Ｒ10は、置換カルバモイル部分ＣＯＮＨＲ23またはＣＯＮＲ23Ｒ24、好ましくはＣＯＮＨＲ23（ただし、Ｒ23およびＲ24は、Ｒ8に対して与えられた定義から独立に選択される）であり、より好ましくは（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＯＲ12(ただし、Ｒ11およびＲ12およびｎは上で定義したものである)から選択される。この実施形態において、ｎは、好ましくは０ではなく、より好ましくは１から３、特に１または２である。Ｒ23に対する好ましい例は、ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3からなる群から、および式
【０１５８】
【化５】
2007513054.tif 000006
【０１５９】
から選択される。
【０１６０】
１つの残基、例えば、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10またはＲ14あるいはＲ23が、１つまたは複数の式Ｉおよびそれに対応するサブ式中に２回以上含まれるとき、それは、各場合において互いに独立にそれぞれの残基に対して与えられた意味から選択されることは当然である。例えば、Ｒ11およびＲ12は、Ｈ、Ａ、（ＣＨ2）mＡｒ3および（ＣＨ2）mＨｅｔからなる群から独立に選択されることが明確にされる。そのとき、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）mＮＲ12Ｒ12は、（ＣＨ2）nＮＡ（ＣＨ2）mＮＡ2（Ｒ11＝Ａ、Ｒ12＝Ａ、およびＲ12＝Ｈの場合）ならびに（ＣＨ2）nＮＡ（ＣＨ2）mＮＨＡ（Ｒ11＝Ａ、Ｒ12＝ＨおよびＲ12＝Ａの場合）、または（ＣＨ2）nＮＡ（ＣＨ2）mＮＨ（ＣＨ2）mＨｅｔ（Ｒ11＝Ａ、Ｒ12＝Ｈ、およびＲ12＝（ＣＨ2）mＨｅｔの場合）であることができる。したがって、式Ｉの化合物が、１個の残基、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10をもし含めば、そのとき、例えば、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10はすべて（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13であることができ、すべての残基Ｒ13は同じ（例えば、ＣＨ2Ｈａｌ、ただし、ＨａｌはＣｌであり、そのときすべての残基Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は同じである）であるか、または異なり（例えばＣＨ2Ｈａｌ、ただし、Ｒ8中でＨａｌはＣｌであり、Ｒ9中でＨａｌはＦであり、Ｒ10中でＨａｌはＢｒであり、そのときすべての残基Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は異なる）、あるいは、例えば、Ｒ8は（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13であり、Ｒ9はＮＯ2であり、Ｒ10は（ＣＨ2）nＳＲ11であって、Ｒ11およびＲ13が同じである（例えば、両方ともＨであることができ、または両方ともＡであってメチルであることができる）か、または異なる（例えば、Ｒ11はＨであることができ、Ｒ13はＡであってメチルであることができる）ことができる。
【０１６１】
他に記載がない場合、式Ｉの化合物に対する言及は、また、それと関係するサブ式、特に、サブ式I.１）からI.18）およびＩａからＩｄをも含む。
【０１６２】
本発明の対象は、特に、式Ｉの化合物であって、前記式中に記載されている残基の少なくとも１つが上文および下文で与えられている、好ましいか、または特に好ましい意味の１つを有するものである。
【０１６３】
本発明は、さらに式Ｉｅの化合物に関し、
【０１６４】
【化６】
2007513054.tif 000007
【０１６５】
式中
（Ｒ8）pは、非置換を意味し；
（Ｒ8）pは、４−ＣＨ3；
（Ｒ8）pは、４−ＣＦ3；
（Ｒ8）pは、５−Ｃｌ；
（Ｒ8）pは、５−ＣＦ3；
（Ｒ8）pは、４−ＣＨ3および５−ＣＨ3；
（Ｒ8）pは、４−ＣＨ3および５−Ｃｌ；
（Ｒ8）pは、４−Ｂｒおよび６−ＣＦ3；
（Ｒ8）pは、４−ＣＦ3および６−Ｂｒ；
（Ｒ8）pは、５−Ｃｌおよび６−ＣＦ3；
（Ｒ8）pは、４−ＣＨ3；
（Ｒ8）pは、４−Ｃｌ、６−ＣＦ3；
（Ｒ8）pは、４−ＣＦ3、６−Ｃｌ；
（Ｒ8）pは、５−Ｃｌおよび６−ＣＨ3；
（Ｒ8）pは、５−Ｃｌおよび６−ＣＦ3；
（Ｒ8）pは、４−ＣＦ3および６−ＣＦ3；
（Ｒ8）pは、５−Ｃｌおよび６−Ｃｌ；
および／または
（Ｒ8）pは、５−ＣＨ3；
であり、Ｂは以下に示す群：
【０１６６】
【化７】
2007513054.tif 000008
【０１６７】
それらの互変異性型であり、および薬学的に許容されるすべての割合のその混合物を含むそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、より好ましくは、それらの塩および／または溶媒和物、特に好ましくは生理学的に許容されるそれらの塩および／または溶媒和物である。
【０１６８】
本発明はさらに、式Ｉｅｅの化合物に関し、
【０１６９】
【化８】
2007513054.tif 000009
【０１７０】
式中
（Ｒ8）pは、非置換を意味し；
（Ｒ8）pは、５−Ｃｌ；
（Ｒ8）pは、５−ＣＦ3；
（Ｒ8）pは、４−ＣＨ3および５−Ｃｌ；
（Ｒ8）pは、４−Ｂｒおよび６−ＣＦ3；
（Ｒ8）pは、５−Ｃｌおよび６−ＣＦ3；
（Ｒ8）pは、４−ＣＨ3；
（Ｒ8）pは、４−Ｃｌ、６−ＣＦ3；
（Ｒ8）pは、５−Ｃｌおよび６−ＣＨ3；
（Ｒ8）pは、４−ＣＦ3および６−ＣＦ3；
（Ｒ8）pは、５−Ｃｌおよび６−Ｃｌ；
および／または
（Ｒ8）pは、５−ＣＨ3；
であり、Ｂは以下に示す群；
【０１７１】
【化９】
2007513054.tif 000010
【０１７２】
およびそれらの互変異性型であり、および薬学的に許容されるすべての割合のその混合物を含むそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、より好ましくは、それらの塩および／または溶媒和物、特に好ましくは生理学的に許容されるそれらの塩および／または溶媒和物である。
【０１７３】
本発明は、さらに、式Ａ−ＮＨ−ＣＯ−Ｂであって、ＡおよびＢが以下の表に示されている、化合物（１）から（７８）に関する：
【０１７４】
【化１０】
2007513054.tif 000011
【０１７５】
【化１１】
2007513054.tif 000012
【０１７６】
【化１２】
2007513054.tif 000013
【０１７７】
【化１３】
2007513054.tif 000014
【０１７８】
【化１４】
2007513054.tif 000015
【０１７９】
【化１５】
2007513054.tif 000016
【０１８０】
【化１６】
2007513054.tif 000017
【０１８１】
【化１７】
2007513054.tif 000018
【０１８２】
【化１８】
2007513054.tif 000019
【０１８３】
【化１９】
2007513054.tif 000020
【０１８４】
【化２０】
2007513054.tif 000021
【０１８５】
【化２１】
2007513054.tif 000022
【０１８６】
およびそれらの互変異性型であり、および薬学的に許容されるすべての割合のその混合物を含むそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、より好ましくは、それらの塩および／または溶媒和物、特に好ましくは生理学的に許容されるそれらの塩および／または溶媒和物である。
【０１８７】
特別の実施形態において、サブ式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩＩｅによるベンズイミダゾール誘導体は、Ｏ（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、Ｏ（ＣＨ2）nＯＲ12およびＮＲ11（ＣＨ2）nＯＲ12からなる群から選択される１つまたは２つの置換基をさらに含み、
ただし、
Ｒ11、Ｒ12は、Ｈ、Ａ、（ＣＨ2）mＡｒ3および（ＣＨ2）mＨｅｔからなる群から独立に選択され、またはＮＲ11Ｒ12において、
Ｒ11およびＲ12は、それらが結合しているＮ原子と共に、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１個または２個のさらなるヘテロ原子を場合により含有する５、６または７員の複素環を形成しており、
ｎは、１、２、３、４、５または６である。
【０１８８】
この実施形態において、該置換基は、ＨＮＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨ、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＨＮ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2および式
【０１８９】
【化２２】
2007513054.tif 000023
【０１９０】
の化合物からなる群から好ましくは選択される。
【０１９１】
化合物、特に本発明による化合物を明らかにするために本明細書で使用する命名法は、一般に、化学化合物、特に有機化合物に対するＩＵＰＡＣ組織の規則に基づいている。
【０１９２】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物を製造する方法であって、
ａ）式ＩＩ
【０１９３】
【化２３】
2007513054.tif 000024
【０１９４】
であって、
式中、
Ｌ1が、Ｈまたは金属イオンであり、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびｐが、上および下で定義したものである化合物を、
ｂ）式ＩＩＩ
【０１９５】
【化２４】
2007513054.tif 000025
【０１９６】
であって、
式中、
Ｌ2が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、エステル化されたＯＨ基またはジアゾニウム部分であり、Ｙ、Ｒ9、ｑ、Ｘ、Ａｒ2、Ｒ10およびｒが、上および下で定義したものである化合物と反応させ、
場合により
ｃ）前記反応により得られた式Ｉの化合物を単離し、かつ／またはその塩を得るために酸で処理することを特徴とする方法に関する。
【０１９７】
式Ｉの化合物およびそれらの調製のための出発材料もまた、さらに、文献(例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie［有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的な著述）に記載されていてそれ自体知られている方法により、正確には、既知であってその反応に適する前記反応条件の下で調製される。それ自体知られているがここではさらに詳細には記載しない変形もまた、本件で使用することができる。
【０１９８】
必要に応じて、出発材料はまた、反応混合物からそれらを単離しないで、代わりにそれらをさらに式Ｉの化合物にそれぞれ直ちに転化することによりインサイチュー(in situ)で形成させることができる。他方、その反応を段階的に行うことが可能である。
【０１９９】
式Ｉの化合物、および特に式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させることによって好ましくは得ることができる。
【０２００】
詳細には、式ＩＩの化合物の式ＩＩＩの化合物との反応は、好ましくは不活性溶媒の存在または非存在下で、約−２０℃から約２００℃の間、好ましくは０℃と１００℃との間、特に室温（２５℃）付近の温度で行う。場合によっては、式ＩＩの１つの化合物を式ＩＩＩの１つの化合物と、与えられた温度範囲の下端、好ましくは−２０℃と７５℃との間、より好ましくは０℃と６０℃との間、特に１０℃と４０℃との間、例えば室温付近において混合し、その混合物を与えられた温度範囲の上端の温度、好ましくは８０℃と１８０℃との間、より好ましくは９０℃と１５０℃との間、特に９５℃と１２０℃との間まで、例えば約１００℃または約１１０℃に加熱するのが有利であり得る。
【０２０１】
一般に、式ＩＩおよび／または式ＩＩＩの化合物は新規である。ともかく、それらは、技術的に知られている方法によって調製することができる。
【０２０２】
式ＩＩの化合物において、Ｌ1は、好ましくはＨまたはアミノ基を活性化する部分であり、それは例えば金属イオンに結合している。適当な金属イオンとしては、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンおよびアルミニウムイオンからなる群から好ましくは選択される。特に好ましい金属イオンは、アルカリ金属イオンであって、Ｌｉ，ＮａおよびＫが特に好ましい。多価金属イオンの場合、その金属イオンと式ＩＩの化合物とは、式ＩＩの化合物と金属イオンの間の割合が、化学量論および／または電気的中性の規則に従う金属イオン（１つまたは複数）の価数に依存する１つまたは複数の式ＩＩの化合物および１つまたは複数の金属イオンを含有する錯体を形成する。
【０２０３】
式ＩＩＩの化合物において、Ｌ2は、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、反応性の誘導体化したＯＨ部分、特にエステル化されているＯＨ部分、例えば、Ｒ’が、アルキル部分、好ましくは１から１０個、より好ましくは１から６個の炭素原子を含む上文／下文に記載したアルキル部分であるＯＲ’部分、または反応性のエステル化されているＯＨ部分、例えば１から６個の炭素原子を含むアルキルスルホニルオキシ部分（好ましくはメチルスルホニルオキシ）または６から１０個の炭素原子を含むアリールスルホニルオキシ部分（好ましくはフェニル系のｐ−トリルスルホニルオキシ）、またはジアゾニウム部分であり、より好ましくは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩおよびＲ’が上文／下文で定義したものであるＯＲ’であり、さらにより好ましくは、ＯＨおよびＯＲ’（Ｒ’は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルからなる群から好ましくは選択される）である。Ｌ2として特に好ましいのはＯＨである。
【０２０４】
式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物の間の反応は、酸結合手段、例えば１つまたは複数の塩基の存在下で、多くの場合有利に行うことができる。適当な酸結合手段は技術的に知られている。酸結合手段として好ましいのは無機塩基および特に有機塩基である。無機塩基についての例は、アルカリまたはアルカリ土類水酸化物、アルカリまたはアルカリ土類炭酸塩およびアルカリまたはアルカリ土類重炭酸塩、あるいは、弱酸とアルカリまたはアルカリ土類金属、好ましくは、カリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムとのその他の塩である。有機塩基についての例は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンである。有機塩基を使用する場合、反応中に採用する最も高い反応温度より高い沸点を有する塩基を使用するのが一般に有利である。有機塩基として特に好ましいのはＤＩＰＥＡである。
【０２０５】
多くの場合、式ＩＩの化合物の式ＩＩＩの化合物との反応を、前記化合物の間の反応を促進する１つまたは複数の化合物、例えば１つまたは複数の触媒および／または縮合剤として作用している１つまたは複数の化合物の存在下で行うのが有利である。これに関する適当な化合物は、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラートおよび１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）である。
【０２０６】
反応時間は、一般に、それぞれの化合物の反応性およびそれぞれの反応条件により、数分から数日の範囲である。適当な反応時間は、当業者に公知の方法、例えば反応モニタリングにより容易に決定可能である。上記の反応温度に基づいて、適当な反応時間は、一般に１０分から３６時間の範囲にあり、好ましくは２０分から２４時間の間、特に１２分から１２時間の間、例えば約１時間、約３時間、約６時間または約１０時間である。
【０２０７】
好ましくは、式ＩＩの化合物の式ＩＩＩの化合物との反応は、それぞれの反応条件下で好ましくは不活性である適当な溶媒の存在中で行う。適当な溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン等の炭化水素類、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタン等の塩素化炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔ−ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン等のエーテル類、エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）等のグリコールエーテル類、アセトンまたはブタノン等のケトン類、アセトアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）等のアミド類、アセトニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のスルホキシド類、ニトロメタンまたはニトロベンゼン等のニトロ化合物類、酢酸エチル等のエステル類、または前記溶媒の混合物である。極性溶媒が一般に好ましい。適当な極性溶媒の例は、塩素化炭化水素類、アルコール類、グリコールエーテル類、ニトリル類、アミド類およびスルホキシド類またはそれらの混合物である。より好ましいのは、アミド類、特にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。
【０２０８】
ＹがＯ以外である式Ｉの化合物が必要である場合であっても、ＹがＯである式ＩＩの化合物と本発明による式ＩＩＩの化合物との反応を行い、ＹがＯである式Ｉの化合物を獲得し、式Ｉの化合物中の対応するＣ＝Ｏ基（すなわちＹがＯであるＣ＝Ｙ基）を、例えば、Houben-Weyl，Methods of Organic Chemistryからの当業者に公知の方法により、Ｃ＝ＮＲ21、Ｃ＝Ｃ（Ｒ22）−ＮＯ2、Ｃ＝Ｃ（Ｒ22）−ＣＮまたはＣ＝Ｃ（ＣＮ）2基に変性または転化するのが好都合であり得る。
【０２０９】
特に好ましくは、式ＩＩＩの化合物（ここでＹはＯ、Ｌ2はＯＨである）と式ＩＩの化合物（ここで好ましくはＬ1はＨである）との間の反応は、ＤＩＰＥＡなどの有機塩基やＤＭＦなどの極性有機溶媒の存在下で、ＴＢＴＵおよびＨＯＢＴの存在する中で、０から６０℃の間の温度、例えば室温付近で行われる。多くの場合において、反応の後半、例えば反応時間２から５時間後に、反応を終了するためにおよび／またはワークアップ処理を容易に行うために酸を加えることが有利である。
【０２１０】
式ＩＩの化合物は当業者に公知の方法により得ることができる。有利な方式において、それらは、式ＩＶ
【０２１１】
【化２５】
2007513054.tif 000026
【０２１２】
であって、Ｒ6、Ｒ8およびｐが上文／下文で定義したものであり、Ｌ3およびＬ4が互いに独立して、Ｌ2に対して与えられた意味から選択され、より好ましくは水素である化合物を、ハロゲンシアン化物、好ましくはシアン化臭素とアセトニトリル、水、メタノールまたはそれらの混合物などの適当な溶媒の存在下で反応させることにより容易に得ることができる。
【０２１３】
特に好ましくは、式ＩＩの化合物は、式ＩＶの化合物（Ｌ3およびＬ4の両方が水素であり、好ましくはＲ6もまた水素であり、好ましくはメタノールで希釈されている）をシアン化臭素の溶液、好ましくはアセトニトリル／水の混合物で希釈されており、特におよそ１：１０の比であるアセトニトリルと水の混合物で希釈されている溶液に加えることによって容易に得ることができ、式Ｖの化合物を得る。
【０２１４】
【化２６】
2007513054.tif 000027
【０２１５】
および特に好ましくは式ＶＩの化合物を得ることができ、
【０２１６】
【化２７】
2007513054.tif 000028
【０２１７】
ここでＲ6および／またはＲ8およびｐは、上記／下記で定義されているものである。
【０２１８】
この反応は、０℃と５０℃との間の温度で行われることが好ましく、特に室温付近である。反応時間は好ましくは２時間と４時間の間である。
【０２１９】
式ＩＶのいくつかの出発材料は知られており、好ましくは市販されている。それらが知られていない場合は、それらはそれ自体知られている方法により調製することができる。
【０２２０】
式ＩＩＩの化合物は当業者に公知の方法に従って得ることができる。
【０２２１】
式ＩＩＩの化合物が式ＩＩＩａによる化合物である場合、
【０２２２】
【化２８】
2007513054.tif 000029
【０２２３】
式ＶＩＩＩａの化合物
【０２２４】
【化２９】
2007513054.tif 000030
【０２２５】
（ここでＲ9およびｑは上記／下記で定義したものであり、Ｇは保護基であり好ましくはＡで与えられた意味の中から選択され特にアルキルであり、例えばエチルまたはメチルである）を、式ＩＸの化合物
Ｌ9−Ｘ−Ａｒ2−（Ｒ10）r                    ＩＸ
（ここでＬ9はＨまたは金属イオンであり、好ましくはアルカリ金属イオンからなる群から選択される金属イオンであり、より好ましくはＨである。Ａｒ2、Ｒ10、ｒおよびＸは上記／下記で定義したものであり、Ｘは（ＣＨＲ11）h−Ｑ−（ＣＨＲ12）i（Ｒ11，ｈ，Ｒ12およびｉは上記／下記で定義したものであり、好ましくはｈおよび／またはｉは０である。特にＱはＯ、Ｓ、Ｎ−Ｒ17、（ＣＨＲ18−Ｏ）j、（ＣＨＲ18ＣＨＲ19−Ｏ）j、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ，ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ17、ＳＯ2ＮＲ17からなる群から選択され、ｊ、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は上記／下記で定義されている）である）と反応させ、任意に反応生成物を単離し、さらに得られた式ＸＩの反応生成物
【０２２６】
【化３０】
2007513054.tif 000031
【０２２７】
を式ＩＩＩの化合物中に、好ましくは式ＸＩの化合物のＣＯＯＧ部分を加溶媒分解または加水分解しＣＯＯＨ部分とすることにより移動する有利な方法で容易に得ることができる。
【０２２８】
上記部分の加水分解を行うための方法および反応条件は当業者に公知である。一般に前記加溶媒分解または加水分解反応は、酸性または塩基性溶剤の中で適当な溶媒の存在下で行うことが有利である。好ましくは、塩基溶剤の中で行われ、例えば１または複数の塩基の存在下で行われ、好ましくはアルカリまたはアルカリ土類水酸化物などの無機塩基が好ましく、より好ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであり、より好ましくは、水または例えば上記／下記に示したアルコールなど、またはそれらの混合物である極性溶媒の存在下で行われる。好ましい反応温度は通常０℃と選択した溶媒の沸点温度の間の範囲の温度に設定され、特に室温付近である。加水分解の好ましい条件は、エタノール／ＮａＯＨおよび水／ＮａＯＨの加水分解が行われ、好ましくは例えば−２０℃と５０℃との間の温度、例えば約０℃のような低温度で行う。
【０２２９】
Ａｒ2は好ましくはピリジニルである。したがって式ＩＸの化合物は好ましくは式ＩＸａおよび式ＩＸｂからなる群から選択される。
【０２３０】
【化３１】
2007513054.tif 000032
【０２３１】
（式中、Ｌ9、Ｘ、Ｒ10は上記定義したものであり、特に好ましくは式ＩＸｃおよび式ＩＸｄからなる群から選択され、
【０２３２】
【化３２】
2007513054.tif 000033
【０２３３】
式中Ｒ10およびｒは上記定義したものである。
【０２３４】
したがって、式ＩＩＩａ、式ＩＸ、式ＩＸａ、式ＩＸｂおよび式ＸＩにおいて、橋かけ基Ｘは、好ましくは、Ｏ、Ｓ、ＯＣＨ2およびＯＣＨ2ＣＨ2であり、特にＯである。
【０２３５】
式ＩＸ、式ＩＸａおよび式ＩＸｂにおいて、Ｌ9は好ましくはＨである。
【０２３６】
一般に、この反応は、式ＩＩＩａａ
【０２３７】
【化３３】
2007513054.tif 000034
【０２３８】
であって、Ｒ9、ｑ、Ｘ、Ａｒ2、Ｒ10、ｒおよびＧが、上文／下文で定義したものである化合物を製造するのに好都合である。
【０２３９】
式ＩＩＩａａの化合物を得るために、式ＶＩＩＩａ
【０２４０】
【化３４】
2007513054.tif 000035
【０２４１】
の化合物から選択された式ＶＩＩＩの化合物を採用し、反応を上文／下分に記載されているように進めるのは理にかなっている。
【０２４２】
したがって、式ＶＩＩＩａの化合物および式ＩＸａの化合物から出発することによって、その反応は、式ＩＩＩａａａ
【０２４３】
【化３５】
2007513054.tif 000036
【０２４４】
（式中、Ｒ9、ｑ、Ｘ、Ｒ10およびｒは、上文／下文で定義したものである）の化合物を好ましくはもたらす。
【０２４５】
したがって、式ＶＩＩＩａの化合物および式ＩＸｂの化合物から出発することによって、その反応は、式ＩＩＩａａｂ
【０２４６】
【化３６】
2007513054.tif 000037
【０２４７】
（式中、Ｒ9、ｑ、Ｘ、Ｒ10およびｒは、上文／下文で定義したものである）の化合物を好ましくはもたらす。
【０２４８】
したがって、式ＶＩＩＩａの化合物および式ＩＸｃの化合物から出発することによって、その反応は、式ＩＩＩａａｃ
【０２４９】
【化３７】
2007513054.tif 000038
【０２５０】
（式中、Ｒ9、ｑ、Ｒ10およびｒは、上文／下文で定義したものである）の化合物を好ましくはもたらす。
【０２５１】
したがって、式ＶＩＩＩａの化合物および式ＩＸｄの化合物から出発することによって、その反応は、次式
【０２５２】
【化３８】
2007513054.tif 000039
【０２５３】
（式中、Ｒ9、ｑ、Ｒ10およびｒは、上文／下文で定義したものである）の化合物を好ましくはもたらす。
【０２５４】
式ＶＩＩＩおよび／または式ＩＸの出発材料のいくつかは知られており、好ましくは市販されている。それらが知られていない場合、それらはそれ自体知られている方法によって調製することができる。
【０２５５】
式ＶＩＩＩと式ＩＸの化合物の間の反応は、０℃と２５０℃、より好ましくは室温と２００℃の間の温度範囲、例えば、約１２０℃、約１５０℃または約１８０℃で好ましくは行う。反応時間は、それぞれの反応物およびそれぞれの反応温度に依存するが、一般的には、３０分と３６時間、好ましくは３時間と２４時間、より好ましくは８時間と２０時間の間の範囲にあり、例えば、約１０時間、約１６時間または約１８時間である。
【０２５６】
反応は、溶媒の非存在下、または好ましくは、それぞれの反応条件下で不活性であることが好ましい溶媒である溶媒の存在下で行うことができる。その反応を行うための適当な不活性溶媒は、技術的に知られている。適当な溶媒の例は、高沸点脂肪族炭化水素類、高沸点芳香族炭化水素類、例えば、トルエン、キシレン；トリクロロエチレン、テトラクロロエタン、ペンタクロロエタンおよびヘキサクロロエタン等の高沸点塩素化炭化水素類；エチレングリコールおよびプロピレングリコール等の高沸点エーテル類；エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）等のグリコールエーテル類；アセトアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）等のアミド類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のスルホキシド類；または前記溶媒の混合物である。好ましいのはアミド類、特にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。
【０２５７】
好ましくは、その反応は塩基の存在下で行う。適当な塩基は技術的に知られている。好ましい塩基は有機塩基および特に無機塩基である。無機塩基についての例は、アルカリまたはアルカリ土類水酸化物、アルカリまたはアルカリ土類炭酸塩およびアルカリまたはアルカリ土類重炭酸塩、あるいは、弱酸とアルカリまたはアルカリ土類金属、好ましくは、カリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムとのその他の塩である。好ましい無機塩基は、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＭｇＣＯ3、ＣａＣＯ3、ＮａＯＨおよびＫＯＨであり、特に好ましくはＫ2ＣＯ3である。有機塩基についての例は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンである。有機塩基を使用する場合、反応中に採用する最も高い反応温度より高い沸点を有する塩基を使用するのが一般に有利である。
【０２５８】
別法では、式ＩＩＩの化合物が、式ＩＩＩｂ
【０２５９】
【化３９】
2007513054.tif 000040
【０２６０】
による化合物である場合、それは、式ＶＩＩＩｂ
【０２６１】
【化４０】
2007513054.tif 000041
【０２６２】
（式中、Ｒ9、ｑおよびＧは、上文／下文で定義されているものであり、Ｌ10は、Ｌ2に対して与えられた意味から独立に選択され、好ましくはＬ10はハロゲンであり、より好ましくはＬ10はＣｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択され、特に好ましくはＬ10はＣｌである）の化合物を、式ＩＸｂα
Ｌ11−Ｘ−Ａｒ2−（Ｒ10）r        ＩＸｂα
（式中、Ｌ11はＨまたは金属イオン、好ましくは金属イオン、より好ましくはアルカリ金属イオンからなる群から選択された金属イオン、特にＨであり；Ａｒ2、Ｒ10、ｒおよびＸは上文／下文で定義したものであって、特にその中でＸは、（ＣＨＲ11）h−Ｑ−（ＣＨＲ12）i、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ17、ＳＯ2ＮＲ17であり、その中で、Ｑ、ｈ、ｉ、Ｒ11、Ｒ12およびＲ17は上文／下文で定義したものであり；さらにより好ましくはその中でＸはＯである）の化合物と反応させ、
場合によりその反応生成物を単離し、
得られた式ＸＩｂ
【０２６３】
【化４１】
2007513054.tif 000042
【０２６４】
の反応生成物を式ＩＩＩａの化合物中に、好ましくは式ＸＩの化合物のＣＯＯＧ部分を可溶解分解または加水分解してＣＯＯＨ部分にすることにより、好ましくは上記の条件下において、移動する有利なやり方で容易に得ることができる。
【０２６５】
Ａｒ2は、好ましくはピリジニルである。したがって、式ＩＸαｂの化合物は、式ＩＸｅおよびＩＸｆ
【０２６６】
【化４２】
2007513054.tif 000043
【０２６７】
（式中、Ｌ11、Ｘ、Ｒ10およびｒは、上で定義したものである）からなる群から、特に好ましくは、式ＩＸｇおよびＩＸｈ
【０２６８】
【化４３】
2007513054.tif 000044
【０２６９】
（式中、Ｒ10およびｒは、上で定義したものである）からなる群から好ましくは選択される。
【０２７０】
したがって、式ＩＩＩｂ、ＩＸｂ、ＩＸｂαＩＸｅ、ＩＸｆおよびＸＩｂにおいて、橋かけ基Ｘは、好ましくは、Ｏ、Ｓ、ＯＣＨ2およびＯＣＨ2ＣＨ2であり、特にＯである。
【０２７１】
一般に、この別法の反応は、式ＩＩＩｂｂ
【０２７２】
【化４４】
2007513054.tif 000045
【０２７３】
であって、Ｒ9、ｑ、Ｘ、Ａｒ2、Ｒ10、ｒおよびＧが、上文／下文で定義したものである化合物を製造するのに好都合である。
【０２７４】
式ＩＩＩｂｂの化合物を得るために、式ＩＩＩｂｂ
【０２７５】
【化４５】
2007513054.tif 000046
【０２７６】
であって、ｈａｌおよびＧが、上文／下文で定義されたものであり、特にｈａｌがＣｌである化合物から選択された式ＶＩＩＩｂの化合物を採用し、別法の反応を上文／下分に記載されているように進めるのは理にかなっている。
【０２７７】
したがって、式ＶＩＩＩｂｂの化合物および式ＶＩＩＩｅの化合物から出発することによって、その反応は、式ＩＩＩｂｂｅ
【０２７８】
【化４６】
2007513054.tif 000047
【０２７９】
（式中、Ｒ9、ｑ、Ｘ、Ｒ10、ｒおよびＧは、上文／下文で定義したものである）の化合物を好ましくはもたらす。
【０２８０】
したがって、式ＶＩＩＩｂｂの化合物および式ＩＸｆの化合物から出発することによって、その反応は、式ＩＩＩｂｂｆ
【０２８１】
【化４７】
2007513054.tif 000048
【０２８２】
（式中、Ｇ、Ｒ9、ｑ、Ｘ、Ｒ10およびｒは、上文／下文で定義したものである）の化合物を好ましくはもたらす。
【０２８３】
したがって、式ＶＩＩＩｂｂの化合物および式ＩＸｇの化合物から出発することによって、その反応は、式ＩＩＩｂｂｇ
【０２８４】
【化４８】
2007513054.tif 000049
【０２８５】
（式中、Ｒ9、ｑ、Ｒ10およびｒは、上文／下文で定義したものである）の化合物を好ましくはもたらす。
【０２８６】
したがって、式ＶＩＩＩｂの化合物および式ＩＸｈの化合物から出発することによって、その反応は、式ＩＩＩｂｂｈ
【０２８７】
【化４９】
2007513054.tif 000050
【０２８８】
（式中、Ｒ9、ｑ、Ｒ10およびｒは、上文／下文で定義したものである）の化合物を好ましくはもたらす。
【０２８９】
式ＶＩＩＩｂおよび／または式ＩＸｂαの出発材料のいくつかは、知られており、好ましくは市販されている。それらが知られていない場合、それらはそれ自体知られている方法によって調製することができる。
【０２９０】
式ＶＩＩＩｂと式ＩＸｂαの化合物の間の反応は、０℃と２５０℃、より好ましくは５０℃と２２０℃の間の温度範囲、例えば、約９０℃、約１２０℃、約１６０℃、約１８０℃または約２００℃で好ましくは行う。反応時間は、それぞれの反応物およびそれぞれの反応温度に依存するが、一般的には、１０分と２４時間、好ましくは３０分と１２時間、より好ましくは１時間と６時間の間の範囲にあり、例えば、約１．５時間、約３時間、約４時間または約５時間である。
【０２９１】
反応は、溶媒の非存在下、または、それぞれの反応条件下で不活性であることが好ましい溶媒である溶媒の存在下で行うことができる。その反応を行うための適当な不活性溶媒は、技術的に知られている。適当な溶媒の例は、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、例えば、トルエン、キシレン；ジクロロメタン、トリクロロメタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエタン、ペンタクロロエタンおよびヘキサクロロエタン等の塩素化炭化水素類；ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、エチレングリコールおよびプロピレングリコール等のエーテル類；エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）等のグリコールエーテル類；アセトニトリル等のニトリル類；アセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）等のアミド類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のスルホキシド類；または前記溶媒の混合物である。
【０２９２】
好ましくは、その反応は触媒の存在下で行う。適当な触媒は技術的に知られている。好ましい触媒活性を示す金属は特に銅である。
【０２９３】
好ましくは、その反応は、式ＶＩＩｂの１つの化合物および式ＶＩＩＩｂの１つの化合物を含む反応混合物を、好ましくは適当な触媒の存在する中、特に銅が存在する中で、適当な反応温度まで、好ましくは与えられた温度範囲の上端、より好ましくは１５０℃と２００℃の間の範囲にある例えば約１８０℃に加熱することにより行う。この温度における反応時間は、好ましくは上で示されている、特に１時間と５時間の間の範囲、例えば約３時間である。好ましくは、その反応混合物は、次に、与えられた温度の低い範囲内の温度まで、より好ましくは、５０℃と１５０℃の間の範囲の温度、例えば約９０℃まで冷めるままにする。好ましくは、適当な溶媒、特にｔ−ブチルメチルエーテルを次に加え、その反応混合物を、ほぼ同じ温度でさらにしばらく、好ましくは３０分から２時間、より好ましくは約１時間好ましくは保持する。
【０２９４】
好ましいさらなる別法として、式ＩＩＩの化合物が、式ＩＩＩｃ
【０２９５】
【化５０】
2007513054.tif 000051
【０２９６】
による化合物である場合、それは、式ＶＩＩＩｂ
【０２９７】
【化５１】
2007513054.tif 000052
【０２９８】
（式中、Ｒ9、ｑおよびＧは、上文／下文で定義したものであって、Ｘは、（ＣＨＲ11）h−Ｑ−（ＣＨＲ12）i、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ17、ＳＯ2ＮＲ17であり、その中でＱ、ｈ、ｉ、Ｒ11、Ｒ12およびＲ17は、上文／下文で定義したものであり、特にＸはＯであり、Ｌ12は、Ｌ1で示された意味から独立に選択され特にＨである）の化合物を、
式ＩＸｃ
Ｌ13−Ａｒ2−（Ｒ10）r                ＩＸｃ
（式中、Ｌ13は、適当な脱離基であり、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、エステル化ＯＨ基、またはジアゾニウム部分であり、より好ましくはＣｌ、ＢｒまたはＩであり、特にＣｌである。さらに、Ａｒ2、Ｒ10およびｒは上文／下文で定義したものである。）の化合物と反応させ、場合によりその反応生成物を単離し、
得られた式ＸＩｃ
【０２９９】
【化５２】
2007513054.tif 000053
【０３００】
の反応生成物を式ＩＩＩｃの化合物中に、好ましくは式ＸＩｃの化合物のＣＯＯＧ部分を可溶解分解または加水分解してＣＯＯＨ部分にすることにより、好ましくは上記の条件下において、移動する有利なやり方で容易に得ることができる。
【０３０１】
Ａｒ2は好ましくはピリジニルである。したがって、式ＩＸｃの化合物は、式ＩＸｃｅおよびＩＸｃｆ
【０３０２】
【化５３】
2007513054.tif 000054
【０３０３】
（式中、Ｌ13、Ｒ10およびｒは、上で定義したものである）からなる群から、特に好ましくは、式ＩＸｃｇおよびＩＸｃｈ
【０３０４】
【化５４】
2007513054.tif 000055
【０３０５】
（式中、Ｒ10およびｒは上で定義したものである）からなる群から好ましくは選択される。
【０３０６】
一般に、この別法の反応は、式ＩＩＩｃｃ
【０３０７】
【化５５】
2007513054.tif 000056
【０３０８】
であって、Ｒ9、ｑ、Ｘ、Ａｒ2、Ｒ10、ｒおよびＧが、上文／下文で定義したものである化合物、および特に式ＩＩＩｃｃｃ
【０３０９】
【化５６】
2007513054.tif 000057
【０３１０】
であって、Ｒ9、ｑ、Ｘ、Ｒ10およびＧが、上文／下文で定義したものであり、特にＲ9、ｑ、Ｘ、およびＧが、上文／下文で定義したものであり、Ｒ10は非置換または好ましくは置換カルバモイルである化合物を製造するのに好都合である。
【０３１１】
式ＶＩＩＩｃの化合物と式ＩＸｃの化合物の間の反応は、技術的に公知の反応時間および反応条件の下で行うことができる。有利には、反応は、溶媒の非存在下で行うことができ、好ましくは適当な溶媒、好ましくは例えば上記に示した極性溶媒などの存在下で行うことができる。好ましくは、反応は溶媒としてＤＭＦの存在下で行うことができる。反応は、好ましくは０℃と１２０℃の間の温度範囲において行われ、より好ましくは２５℃と１００℃の間、特に４５℃と８０℃の間の温度で行われる。
【０３１２】
反応時間は好ましくは１５分と４８時間の間の範囲であり、好ましくは１時間と３６時間の間、特に６時間と３０時間の間の範囲である。多くの場合、式ＶＩＩＩｃの化合物と式ＩＸｃの化合物を、与えられた範囲の短い方の反応時間における与えられた範囲の低い方の温度において混合し、そして反応混合物を反応時間の長いほうの反応時間における与えられた高い方の温度に加熱する。特に好ましくは、式ＶＩＩＩｃの化合物と式ＩＸｃの化合物を混合し、さらに５分から３０分の反応時間の間およそ４５℃に加熱し、その後２０から３０時間の反応時間の間およそ８０℃に加熱する。
【０３１３】
式ＩＩＩの化合物が、式ＩＩＩｄ
【０３１４】
【化５７】
2007513054.tif 000058
【０３１５】
による化合物である場合、それは、式ＸＩＩ
【０３１６】
【化５８】
2007513054.tif 000059
【０３１７】
（式中、Ｌ14は、Ｈまたは金属イオン、好ましくはアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンおよびアルミニウムイオンからなる群から選択された金属イオン、特に好ましくはアルカリ金属イオンであって、Ｌｉ、ＮａおよびＫが特に好ましく、さらにより好ましくはＨであり、Ｒ9、ｑおよびＸは、上文／下文で定義したものであって、特にその中でＸは、（ＣＨＲ11）h−Ｑ−（ＣＨＲ12）iであり、その中で、Ｒ11、ｈ、Ｒ12およびｉは、上文／下文で定義したものであり、その中でｈおよび／またはｉは、好ましくは０であり、Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ17、（ＣＨＲ18−Ｏ）j、（ＣＨＲ18ＣＨＲ19−Ｏ）j、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ17、ＳＯ2ＮＲ17からなる群から選択され、その中で、ｊ、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は、上文／下文で定義したものである）の化合物を、
式ＸＩＩＩ
【０３１８】
【化５９】
2007513054.tif 000060
【０３１９】
（式中、ｈａｌは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択され、残基Ｒ10は同じものかまたは異なるものであって、上文／下文で示された意味を有しており、好ましくは両方とも同じ意味を有しており、添字ｒは同じものかまたは異なるものであって、上文／下文で示された意味を有しており、好ましくは同じである）の化合物と反応させ、場合によりその反応生成物を単離し、
得られた式ＸＩＶ
【０３２０】
【化６０】
2007513054.tif 000061
【０３２１】
の反応生成物を、式ＩＩＩｄの化合物中に、好ましくは式ＸＩＶの化合物のＣＯＯＧ部分を可溶解分解または加水分解してＣＯＯＨ部分にすることにより、好ましくは上記の条件下において、移動する有利なやり方で容易に得ることができる。
【０３２２】
式ＸＩＩおよびＸＩＩＩの化合物の間の反応は、０℃と２５０℃、より好ましくは室温と２００℃の間の温度範囲内、例えば約１２０℃、約１５０℃または約１８０℃で好ましくは行う。反応時間は、それぞれの反応物およびそれぞれの反応温度に依存するが、一般的には３０分と２４時間、好ましくは１時間と１２時間の範囲内にあり、例えば約２時間、約３時間または約６時間である。その反応は、溶媒の非存在下、またはそれぞれの反応条件下で不活性である溶媒が好ましい溶媒の存在下で行うことができる。その反応を行うために適当な不活性溶媒は技術的に知られている。
【０３２３】
式ＸＩＩおよび／または式ＸＩＩＩのいくつかの出発材料は知られており、好ましくは市販されている。それらが知られていない場合は、それらはそれ自体知られている方法により調製することができる。
【０３２４】
化合物ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩａａ、ＩＩＩａａａ、ＩＩＩａａｂ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｂｂ、ＩＩＩｂｂｃ、ＩＩＩｂｂｆ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｃｃ、ＩＩＩｃｃｃ、ＩＩＩｄ、ＶＩＩＩｃ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、ＩＸｂα、ＩＸｅ、ＩＸｆ、ＸＩ、ＸＩＩ、および／またはＸＩＶにおいて、橋かけ基Ｘは、好ましくはＯ、Ｓ、ＯＣＨ2およびＯＣＨ2ＣＨ2であり、より好ましくはＯまたはＣＨ2であり、特にＯである。
【０３２５】
化合物ＩＩＩｄ、ＸＩＩＩ、およびＸＩＶにおいて、ｒは好ましくはそれぞれの場合において独立に、そしてより好ましくはそれぞれの場合において０である。
【０３２６】
化合物ＸＩＩにおいて、Ｌ１０は好ましくはＨまたはＮａおよびＫからなる群から選択され、特に好ましくはＨである。
【０３２７】
選択した反応経路とは無関係に、残基Ｒ8、Ｒ9および／またはＲ10を１つまたは複数の上記の化合物中に導入すること、または、その化合物が既に１つまたは複数の残基Ｒ8、Ｒ9および／またはＲ10を含んでいる場合に、さらなる残基Ｒ8、Ｒ9および／またはＲ10を前記化合物中に導入することは、多くの場合可能性があるかもしくは実行可能でさえある。さらなる残基の導入は、技術的に知られている方法、特に芳香族置換反応、例えば、求核芳香族置換反応または求電子芳香族置換反応により容易に実施することができる。例えば、ベンズイミダゾール部分および／またはＡｒ2が、１つまたは複数のハロゲン、および好ましくはフッ素置換基を含む化合物において、１つまたは複数のそのハロゲン／フッ素置換基は、ＨＯ（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、ＨＯ（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、ＨＯ（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、ＨＯ（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、ＨＯ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、ＨＯ（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13  ＨＮＲ11（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、ＨＮＲ11（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、ＨＮＲ11（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、ＨＮＲ11（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、ＨＮＲ11（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13およびＨＮＲ11（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13（Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13は上で定義されたものであり、ｎは上で定義されたものであって、好ましくはｎは０、１または２、特に０であり、ｋは１から４であって、好ましくは１または２であり、ｕは好ましくは２である）からなる群から好ましくは選択された、ヒドロキシ、チオおよび／またはアミノ置換炭化水素により容易に置換することができる。この実施形態において、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13はより好ましくは、Ｈ、メチルおよびエチルからなる群から互いに独立に選択される。さらにより好ましくは、ヒドロキシ、チオおよび／またはアミノ置換炭化水素は、ＮＨ3、ＨＮ（ＣＨ3）2、ＮＨ2ＣＨ3、ＨＮ（Ｃ2Ｈ5）2、Ｈ2ＮＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＨＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＨＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ3、ＨＮ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＨＮ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＨＮ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＨＮ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＨＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＨＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、ＨＳＣＨ3、ＨＳＣ2Ｈ5、および式
【０３２８】
【化６１】
2007513054.tif 000062
【０３２９】
の化合物、またはそれらの塩、特に金属塩からなる群から選択される。
【０３３０】
他方で、多くの場合、残基Ｒ8、Ｒ9およびＲ10の１つまたは複数を、もともと存在していたもの以外の残基Ｒ8、Ｒ9および／またはＲ10に変性または誘導体化することが可能であるか実現可能でさえある。例えば、ＣＨ3−基は、アルデヒド基またはカルボン酸基に酸化することができ、チオ原子含有基、例えばＳ−アルキルまたはＳ−アリール基は、ＳＯ2−アルキルまたはＳＯ2−アリール基にそれぞれ酸化することができ、カルボン酸基は、カルボン酸エステル基またはカルボンアミド基に誘導体化することができ、カルボン酸エステル基またはカルボンアミド基は、加水分解して対応するカルボン酸基にすることができる。上記変性または誘導体化を実施する方法は、例えば、Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistryから技術的に知られている。
【０３３１】
本明細書に記載されている反応ステップは、いずれも、１つまたは複数のワークアップ処置および／または単離処置が場合により後に続き得る。適当な上記処置は、例えば、Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie、 Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart等の標準的な著述から、技術的に知られている。上記処置の例としては、非限定であるが、溶媒の蒸発、蒸留、結晶化、分別結晶化、抽出処置、洗浄処置、蒸解処置、ろ過処置、クロマトグラフィー、ＨＰＬＣによるクロマトグラフィー、および乾燥処置、特に真空および／または高温における乾燥処置が挙げられる。
【０３３２】
式Ｉの塩基は、酸を用いる関連した酸付加塩に、例えば、エタノール等の好ましくは不活性溶媒中で、当量のその塩基と酸とを反応させ、続いて蒸発させることによって転化することができる。この反応のための適当な酸は、特に、生理的に許容される塩を提供するものである。したがって、無機酸、例えば、硫酸、亜硫酸、ジチオン酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸等のハロゲン化水素酸、例えばオルトリン酸等のリン酸、スルファミン酸、さらに有機酸、特に、脂肪族酸、脂環式酸、アルアリファチック酸、芳香族または複素環式一塩基または多塩基カルボキシル酸、スルホン酸または硫酸等の燐酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−またはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリメトキシ安息香酸、アダマンタンカルボン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、グリコール酸、エンボン酸、クロロフェノキシ酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、グリオキシル酸、パルミチン酸、パラクロロフェノキシイソ酪酸、シクロヘキサンカルボン酸、グルコース１−リン酸、ナフタレンモノ−およびジスルホン酸またはラウリル硫酸を使用することができる。生理的に許容できない酸との塩、例えばピクリン酸塩は、式Ｉの化合物を単離および／または精製するために使用することができる。他方、式Ｉの化合物は、対応する金属塩、特にアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩に、あるいは対応するアルミニウム塩に、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を用いて転化させることができる。適当な塩は、さらに、アンモニウム塩、例えば、ジメチル−、ジエチル−およびジイソプロピルアンモニウム塩、モノエタノール−、ジエタノール−およびジイソプロパノールアンモニウム塩、シクロヘキシル−およびジシクロヘキシルアンモニウム塩、ジベンジルエチレンジアンモニウム塩に、さらに例えばアルギニンまたはリシンとの塩に置換される。
【０３３３】
他方、必要に応じて、式Ｉの遊離の塩基をそれらの塩から塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を用いて遊離させることができる。
【０３３４】
本発明は、式Ｉの化合物および生理学的に許容される医薬品としてのそれらの塩および溶媒和物に関する。
【０３３５】
本発明は、また、式Ｉの化合物および生理学的に許容されるキナーゼ阻害因子としてのそれらの塩および溶媒和物に関する。
【０３３６】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物および／または生理学的に許容されるそれらの塩および／または溶媒和物の、特に非化学的方法による医薬品組成物および／または医薬品製品を調製するための使用に関する。この場合、本発明による１つまたは複数の化合物は、少なくとも１つの固体、液体および／または半液体の賦形剤またはアジュバントと共に、かつ必要に応じて、１つまたは複数のさらなる活性成分と組み合わせて適当な剤形に加工することができる。
【０３３７】
本発明は、さらに、特に非化学的経路による医薬品組成物および／または医薬品製品を製造するための、遊離塩基、医薬品として許容される誘導体、好ましくは式の化合物の溶媒和物、および式Ｉの化合物の塩としての式Ｉの化合物からなる群から選択される本発明の一つまたは複数の化合物の使用に関する。一般に、医薬品組成物および／または医薬品製品を製造するための非化学的経路は、本発明による１つまたは複数の化合物をそのような治療を必要としている患者に投与するために適する剤形に変形させる技術的に知られている適当な機械的手段による処理ステップを含む。通常、本発明による１つまたは複数の化合物の上記剤形への変形は、担体、賦形剤、助剤および本発明による化合物以外の医薬品活性成分からなる群から選択された１つまたは複数の化合物の添加が含まれる。適当な処理ステップとしては、非限定で、それぞれの活性および不活性成分を、組み合わせ、磨砕、混合、造粒、溶解、分散、均質化、成型および／または圧縮するステップが挙げられる。この点において、活性成分とは、好ましくは、本発明による少なくとも１つの化合物および本発明による化合物以外であって、有用な医薬品特性、好ましくは、本明細書に開示されている本発明による化合物以外のそのような医薬品活性要因を示す１つまたは複数のさらなる化合物である。
【０３３８】
医薬品組成物および／または医薬品製品を調製するためのその方法は、組み合わせ、磨砕、混合、造粒、溶解、分散、均質化および圧縮するステップからなる群から選択された１つまたは複数の処理ステップを好ましくは含む。その１つまたは複数の処理ステップは、好ましくは本発明による医薬品組成物および／または医薬品製品を形成するためのものである１つまたは複数の成分について好ましくは実施される。さらにより好ましくは、前記処理ステップは、医薬品組成物および／または医薬品製品を形成するためのものである２つ以上の成分について実施し、前記成分は、１つまたは複数の本発明による化合物および、加えて、本発明による化合物以外の活性成分、賦形剤、助剤、アジュバントおよび担体からなる群から好ましくは選択された１つまたは複数の化合物を含む。前記処理ステップを実施するための機械的手段は、例えば、Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry、第５版から技術的に知られている。
【０３３９】
好ましくは、本発明による１つまたは複数の化合物は、賦形剤、助剤、アジュバントおよび担体からなる群から選択された少なくとも１つの化合物、特に固体、液体および／または半液体の賦形剤、助剤、アジュバントおよび担体と共に、および、必要に応じて１つまたは複数のさらなる活性成分と組み合わせて適当な剤形に加工される。
【０３４０】
適当な剤形としては、非限定で、錠剤、カプセル、半固体、座薬、エアロゾルが挙げられ、それらは、例えば以下に示す、技術的に知られている方法に従って製造することができる：
錠剤    活性成分（１つまたは複数）および助剤を混合し、前記混合物を錠剤に圧縮（直接圧縮）、場合により混合物の一部を粒子化した後圧縮する
カプセル    活性成分（１つまたは複数）および助剤を混合して流動する粉末を得、場合により粒子化し、粉末／粒子を口の開いたカプセルに充填し、カプセルにキャップをする
半固体（軟膏、ゲル、クリーム）    活性成分（１つまたは複数）を水性または脂肪質担体中に溶解／分散させる；その後水／脂肪質相を補充の脂肪質相、水相とそれぞれ混合し、均質化する（クリームのみ）
座薬（直腸および膣）    活性成分（１つまたは複数）を加熱して液化した担体材料（直腸：担体材料は、通常はワックス；膣：担体材料は、通常はゲル化剤の加熱溶液）中に溶解／分散させ、前記混合物を座薬の型に流し込み、徐冷し、その型から座薬を取り出す
エアロゾル    活性成分（１つまたは複数）を、噴霧剤中に分散／溶解し、前記混合物を噴霧器中に瓶詰めする。
【０３４１】
本発明は、かくして、少なくとも１つの式Ｉの化合物および／またはその生理的に許容される塩および／または溶媒和物の１つを含む医薬品組成物および／または医薬品製品、ならびに特に少なくとも１つの式Ｉの化合物および／またはその生理的に許容される塩および／または溶媒和物の１つを含む医薬品組成物および／または医薬品製品に関する。
【０３４２】
好ましくは、本発明による医薬品組成物および／または医薬品製品は、本発明による１つまたは複数の化合物の治療有効量を含有する。前記本発明による１つまたは複数の化合物の治療有効量は当業者には公知であり、または技術的に知られている標準的な方法により容易に決定することができる。例えば、本発明による化合物は、キナーゼ阻害因子として、好ましくはｒａｆキナーゼ阻害因子として有効である他の化合物と類似したやり方で、特にＷＯ／００４２０１２（Ｂａｙｅｒ）に記載の化合物と類似した方法で患者に投与することができる。通常、治療的に有効である適当な投与量は、１投薬単位当たり０．０００５ｍｇと１０００ｍｇとの間、好ましくは、０．００５ｍｇと５００ｍｇとの間、特に０．５と１００ｍｇとの間の範囲にある。１日の投与量は、好ましくは０．００１ｍｇを超え、より好ましくは０．０１ｍｇを超え、さらにより好ましくは０．１ｍｇを超え、特に１．０ｍｇを超え、例えば２．０ｍｇを超え、５ｍｇを超え、１０ｍｇを超え、２０ｍｇを超え、５０ｍｇを超えまたは１００ｍｇを超え、好ましくは１５００ｍｇ未満であり、より好ましくは７５０ｍｇ未満であり、さらにより好ましくは５００ｍｇ未満であり、例えば４００ｍｇ未満、２５０ｍｇ未満、１５０ｍｇ未満，１００ｍｇ未満，５０ｍｇ未満または１０ｍｇ未満である。
【０３４３】
個々の患者に対する特定の投与量は、しかしながら、多数の要因に、例えば、採用された特定の化合物の効能に、年齢、体重、全身の健康状態、性、食べ物の種類に、投与の時間と経路に、排泄率、投与の種類および投与される剤形、医薬品の組み合わせならびにその治療が関係するその特定の疾患の重傷度に依存する。個々の患者に対する特定の治療有効投与量は、定型的な実験により、例えば、その治療上の処置にアドバイスまたは参加する医者または内科医が容易に決定することができる。
【０３４４】
しかしながら、各患者に対する特定の投与量は、多種多様の要因、例えば、採用された特定の化合物の効能に、年齢、体重、全身の健康状態、性別に、食べ物に、投与の時間と方法に、排泄率、医薬品の組み合わせならびにその治療を適用するその特定の病気の重傷度に依存する。非経口的投与が好ましい。経口投与は特に好ましい。
【０３４５】
これらの組成物および／または製品は、ヒトの薬物または動物薬として使用することができる。適当な賦形剤は、経腸性(例えば経口)、非経口または局所性投与に適しており、新規化合物と反応しない有機または無機物質であり、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、トリ酢酸グリセロール、ゼラチン、ラクトースまたはデンプン等の炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはワセリンである。特に経口投与用として適する適当な剤形についての例は、特に、錠剤、丸剤、コーティング錠、カプセル、粉剤、顆粒、シロップ剤、ジュース剤またはドロップ剤である。特に直腸投与に適する適当な剤形についてのさらなる例は、座薬であり、特に非経口的投与に適する適当な剤形についてのさらなる例は、溶液、好ましくは油系または水性溶液、さらに懸濁液、エマルジョンまたは植込錠であり、局所適用に適するのは軟膏、クリームまたは粉剤である。この新規な化合物は、また、凍結乾燥して、得られた凍結乾燥品を例えば注射用調合液の調製に使用することができる。指示された該組成物および／または製品は、殺菌し、かつ／または、滑剤、防腐剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を修正するための塩、緩衝物質、染料および香料、および／または１つまたは複数のさらなる活性成分、例えば１つまたは複数のビタミン等の助剤を含むことができる。
【０３４６】
吸入スプレーとして投与するためには、活性成分を噴霧ガスまたは噴霧ガス混合物(例えばＣＯ2またはクロロフルオロカーボン）中に溶解するかまたは懸濁させるスプレーを使用することが可能である。活性成分は、ここでは微粉形態で使用するのが好都合であり、その場合１つまたは複数の生理的に許容されるさらなる溶媒例えばエタノールを存在させることができる。吸入液剤は、通常の吸入器を用いて投与することができる。
【０３４７】
式Ｉの化合物およびそれらの生理的に許容される塩および溶媒和物および特に式Ｉの化合物およびそれらの生理的に許容される塩および溶媒和物は、１つまたは複数の疾病、例えばアレルギー性疾患、乾癬およびその他の皮膚病、特にメラノーマ、例えば関節リューマチ等の自己免疫疾患、多発性硬化症、クローン病、糖尿病または潰瘍性大腸炎と闘うために採用することができる。
【０３４８】
一般に、本発明による物質は、１用量単位当たり１ｍｇと５００ｍｇとの間、特に５ｍｇと１００ｍｇとの間の化合物ロリプラムに対応する投与量で好ましくは投与する。１日の投与量は、好ましくは体重１ｋｇ当たり約０．０２ｍｇと１０ｍｇとの間である。しかしながら、各患者に対する特定の投与量は、多種多様の要因、例えば、採用された特定の化合物の効能に、年齢、体重、全身の健康状態、性に、食べ物に、投与の時間と方法に、排泄率、医薬品の組み合わせならびにその治療を適用するその特定の病気の重傷度に依存する。
【０３４９】
請求項１に記載の式１の化合物および／またはそれらの生理的に許容される塩は、また、血管新生によって維持または増殖される病理学的過程、特に腫瘍、再狭窄、糖尿病性網膜症、斑点変性疾患または関節リューマチにおいて使用される。
【０３５０】
熟練者であれば容易に理解するであろうが、投与レベルは、その特定の化合物、症状の重症度および対象の副作用に対する感受性の関数として変化し得る。特定の化合物のいくつかは、他より一層効き目がある。与えられた化合物についての好ましい投薬量は、当業者による様々な手段によって容易に決定される。好ましい手段とは、与えられた化合物の生理学的効能を測定することである。
【０３５１】
主題の方法における使用に対して、主題の化合物は、本発明の化合物以外の薬学的活性剤、特にその他の抗転移、抗腫瘍または抗血管新生剤と配合することができる。重要な血管新生阻害化合物としては、アンギオスタチン、エンクロスタチン(enclostatin)、コラーゲンアルファのカルボキシ末端ペプチド(ＸＶ)、その他が挙げられる。重要な細胞傷害および細胞増殖抑制剤としては、アドリアマイシン、アレラン(arelan)、Ａｒａ−Ｃ、ＢＩＣＮＵ、ブスルファン、ＣＮＮＵ、シスプラチン、サイトキサン、ダウノルビシン、ＤＴＩＣ、５−ＦＵ、ハイドレア、イホスファミクル(ifosfamicle)、メトトレキサート、ミトラマイシン、マイトマイシン、ミトサントロン、ナイトロジェンマスタード、ベルバン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ＶＰ−１６、カルボプラチン、フルダラビン、ジェムシタビン、イダルビシン、イリノテカン、ロイスタチン、ナベルビン、タキソール、タキソテール、トポテカン、その他が挙げられる。
【０３５２】
本発明の化合物は、インビボでの異種移植腫瘍モデルにおいて増殖抑制効果を有することが示されている。主題の化合物は、高増殖性疾患を有する対象に、例えば、腫瘍の成長を抑制するため、リンパ増殖性疾患に伴う炎症を減少させるため、組織不適合性または組織回復その他による神経障害を抑制するために投与される。当面の化合物は、予防または治療目的に有用である。本明細書で使用する用語「治療する」は、疾病の阻害および事前の状態の治療の両方を指すために使用される。増殖の阻害は、主題の化合物を顕在的な疾病の進行前に、例えば、腫瘍の再生を阻害する、転移性の成長を阻害する、心臓血管手術に伴う動脈再狭窄を軽減するなどのために投与することによって達成される。別法では、該化合物は、進行中の疾病を、患者の臨床症状を安定化または改善するように処理するために使用される。
【０３５３】
さらに、本発明による化合物は、好ましくは、多種多様の起源の感染症の治療に利用することができる。
【０３５４】
本発明と合致する感染症としては、非限定で、バクテリア、真菌、ウイルスおよび原生動物等の病原微生物によって引き起こされる感染症、例えばインフルエンザ(Pleschka,S.等、Nature Cell Biol. 2001, 301〜305頁)、レトロウイルス、例えばＨＩＶ感染(Yang,X.等、J.Biol.Chem.1999, 274, 27981〜27988頁；Popik,W等、Mol Cel Biol.1996, 16, 6532〜6541頁)、Ｂ型肝炎(Benn,J等、Proc.Natl.Acad.Sci. 1995, 92, 11215〜11219頁)、Ｃ型肝炎(Aoki等、J.Virol.2000, 74, 1736〜1741頁)、ラピローマウイルス、パラインフルエンザ、ライノウイルス、アデノウイルス、ピロリ菌(Heliobacter pylori)、ならびに皮膚のウイルスおよびバクテリア感染症(例えば、ヘルペス、いぼ、水痘、伝染性軟属腫、帯状疱疹、せつ、蜂巣炎、丹毒、膿痂疹、輪癬、皮膚真菌症および白癬)が挙げられる。
【０３５５】
さらに、本発明と合致する化合物は、好ましくは抗血管新生特性を示す。
【０３５６】
したがって、本発明の化合物は、血管新生および／または血管透過性と関連する疾患の領域における細胞増殖を特徴とする、関節炎および再狭窄を含む血管増殖疾患；肝硬変およびアテローム性動脈硬化症を含む線維化疾患；糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパチー、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症候群、移植臓器拒絶および糸球体腎症を含むメサンギウム細胞増殖性疾患；および乾癬、真性糖尿病、慢性創傷治癒、炎症および神経変性疾患を含む代謝性疾患を含む１つまたは複数の哺乳類を悩ます疾病の治療に有利に採用することができる。
【０３５７】
宿主または患者は、任意の哺乳類の種、例えば、霊長類の種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含む齧歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどからであり得る。動物モデルは、ヒトの疾病の治療に対するモデルを提供し、実験的研究のために重要である。
【０３５８】
主題の化合物による治療に対する特定の細胞の感受性は、インビトロでの試験により測定することができる。一般的に、細胞の培養液は、主題の化合物と、様々な濃度で、活性な作用物質が細胞死を引き起こすかまたは移動を阻害することを可能にするのに十分な期間、通常、約１時間と１週間の間、組み合わせる。インビトロでの試験には、生検標本からの培養細胞を使用することができる。処理後残った生存細胞を次に数える。
【０３５９】
投与量は、利用した特定の化合物、特定の疾患、患者の状態などによって変化しよう。一般的には、薬用量は、標的組織内の望ましくない細胞の個体群を患者の生存を維持しながら実質的に減少させるには十分な量である。治療は、一般に、細胞の負荷量の十分な低下、例えば少なくとも約５０％の減少があるまで続けられ、さらに望ましくない細胞が体内に本質的に検出されなくなるまで続けられることもありうる。
【０３６０】
本発明による化合物は、ヒトまたはヒト以外の動物に、より好ましくは哺乳動物に、特にヒトに、好ましくは投与される。
【０３６１】
該化合物は、また、タンパク質キナーゼにより媒介されるシグナル経路の特定の阻害において使用が見出される。タンパク質キナーゼは、細胞外シグナルおよび細胞周期チェックポイントに対する応答のような重要な細胞活性についてのシグナル経路に関与する。特定のタンパク質キナーゼの阻害は、これらのシグナル経路中に介入する手段、例えば、細胞外シグナルの効果を妨害すること、細胞周期チェックポイントから細胞を放出することなどを提供した。タンパク質キナーゼの活性における欠陥は、タンパク質キナーゼにより媒介されたシグナルに欠陥が存在する様々な病理学的または臨床症状と関連している。上記症状としては、細胞周期の調節におけるかまたは細胞外シグナルに応えた欠陥と関連するもの、例えば、免疫障害、自己免疫および免疫不全症；乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、癌、などを含むことができる過剰増殖性疾病が挙げられる。本発明の化合物は、精製したキナーゼタンパク質、好ましくはｒａｆキナーゼを阻害することにおいて活性であり、例えば、該化合物の存在下では特定の基質のリン酸化反応が減少する。本発明の化合物は、また、シグナル変換または本出願を通して掲げた任意の臨床的障害を研究するための試薬としても有用である。
【０３６２】
細胞増殖の調節異常と関連する多くの疾患が存在する。重要な症状としては、非限定で、以下の症状が挙げられる。主題の化合物は、平滑筋細胞および／または炎症細胞の血管の血管内膜層中への増殖および／または移動が存在し、その結果その血管を通る制限された血流、例えば、新生内膜閉塞性傷害をもたらす様々な症状の治療に役立つ。重要な閉塞性血管症状としては、アテローム性動脈硬化症、移植手術後のグラフト冠動脈疾患、静脈グラフト狭窄、近位吻合プロセティック(prothetic）グラフト狭窄、血管形成またはステント留置後の再狭窄、などが挙げられる。
【０３６３】
過剰増殖および組織リモデリングもしくは修復または生殖組織が存在する疾病、例えば、子宮、睾丸および卵巣癌、子宮内膜症、へん平上皮乳頭腫および子宮頚部上皮腺癌などは、主題化合物の投与によって細胞数が減少する。神経系細胞の成長および増殖もまた重要である。
【０３６４】
腫瘍細胞は、無制約成長、周辺組織への侵入、および遠位部位への転移性拡大を特徴とする。成長と拡大は、増殖するだけでなく細胞死を下方変調(アポトーシス）し、腫瘍新生血管を生成するために血管新生を活性化する能力も必要とする。
【０３６５】
治療の対象となる重要な腫瘍としては、癌腫、例えば、大腸癌、十二指腸癌、前立腺癌、乳癌、メラノーマ、腺管癌、肝臓癌、膵臓癌、腎臓癌、子宮内膜癌、胃癌、形成異常口腔粘膜、ポリープ症、湿潤性口腔癌、非小細胞肺癌、移行性およびへん平上皮泌尿器癌など；神経の悪性腫瘍、例えば、神経芽細胞腫、神経膠腫など；血液悪性腫瘍、例えば、幼児期急性白血病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、悪性皮膚Ｔ細胞、菌状息肉腫、非ＭＦ皮膚Ｔ細胞リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、Ｔ細胞リッチ皮膚リンパ球腫、水疱性類天疱瘡、円盤状紅斑性疱瘡、扁平苔癬など、および同種のものが挙げられる。
【０３６６】
神経組織の腫瘍は特に重要であり、例えば神経膠腫、神経腫などである。いくつかの特に重要な癌としては、本来腺癌の亜種である乳癌が挙げられる。本来の位置での腺管癌は非侵襲性乳癌の最も通常のタイプである。ＤＣＩＳにおいては、悪性細胞は、導管の壁を通って胸部の脂肪質組織中に転移を完了していない。浸潤性(または侵襲的）腺管癌（ＩＤＣ）は、導管の壁を通って胸部の脂肪質組織中に転移して侵襲を完了している。浸潤性(または侵襲的）小葉癌(ＩＬＣ）は、ＩＤＣと類似しており、それは体内の他所に転移する可能性を有している。侵襲的乳癌の約１０％から１５％が浸潤性小葉癌である。
【０３６７】
非小細胞肺癌もまた重要である。非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）は肺癌の３つの一般的な亜類型からなる。類表皮癌（扁平上皮細胞癌とも呼ばれる）は通常より大きい気管支の１つの中で始まり、比較的ゆっくり成長する。これらの腫瘍の大きさは非常に小さいものからかなり大きいものまで及ぶ。腺癌は、肺の外側表面の近くで成長を開始し、大きさおよび成長速度の両方とも様々であり得る。ゆっくり成長する腺癌のいくつかは、肺胞細胞癌として記載される。大きい細胞癌は、肺の表面近くで始まり、急速に成長し、その成長は通常診断時にはかなり大きくなっている。その他のあまり一般的でない肺癌の形は、カルチノイド、円柱腫、粘液類表皮腫、および悪性中皮腫である。
【０３６８】
メラノーマはメラノサイトの悪性腫瘍である。ほとんどのメラノーマは皮膚で起こるが、それらはまた粘膜面からまたは神経堤細胞が移動するその他の部位にも起こり得る。メラノーマは大部分は成人において起こり、その場合の半分を超えて皮膚の外見上正常な領域で発生する。予後は、臨床および組織学的要因により、ならびに障害の解剖学的位置により影響される。メラノーマの侵襲、分裂指数、腫瘍浸潤リンパ球、および原発部位における潰瘍形成または出血の厚さおよび／または水準が予後に影響する。臨床病期は、腫瘍が局所リンパ節または遠位部位まで広がったかどうかを基準とする。原発部位に臨床的に閉じ込められた疾病については、そのメラノーマの局所侵入の厚さおよび深さが大きいほどリンパ節転移の可能性が高く、予後は悪い。メラノーマは局所拡大(リンパ管を通して）によりおよび／または遠位部位への血行経路により拡大し得る。いずれの臓器も転移先に含むことができるが肺および肝臓が代表的な部位である。
【０３６９】
他の重要な過剰増殖性疾病は、表皮性の過剰増殖、組織、リモデリングおよび修復と関係する。例えば、乾癬の慢性皮膚炎は、過形成の表皮性ケラチン生成細胞ならびにＣＤ４＋記憶Ｔ細胞、好中球およびマクロファージを含む浸潤性単核細胞と関係がある。
【０３７０】
免疫細胞の増殖は、多数の自己免疫およびリンパ増殖症候群と関係している。重要な疾病としては、多発性硬化症、関節リュウマチおよびインスリン依存性真性糖尿病が挙げられる。証拠により、アポトーシスにおける異常が、全身性紅斑性狼瘡(ＳＬＥ）の病因の一部を演じることが示されている。他のリンパ増殖性は、リンパ球アポトーシスの遺伝性疾患の要件となり、それが、自己免疫性リンパ増殖性症候群、ならびに多数の白血病およびリンパ腫である。環境および食品の作用物質に対するアレルギー症状ならびに炎症性腸疾患もまた、本発明の化合物によって緩和することができる。
【０３７１】
意外にも、本発明によるベンズイミダゾール誘導体は、シグナル経路、特に本明細書に記載したシグナル経路、好ましくは本明細書に記載した１つまたは複数のキナーゼ経路、およびより好ましくはｒａｆキナーゼシグナル経路と相互作用することが可能であることが見出された。本発明によるベンズイミダゾール誘導体は、当該技術分野で知られている方法、例えば酵素に基づくアッセイにより、容易に立証することができる有利な生物学的活性を好ましくは示す。適当なアッセイは、当該技術分野では、例えば本明細書に引用した文献およびその文献に引用された参照から知られており、または、それと類似の方法により開発しかつ／または実施することができる。上記の酵素に基づくアッセイにおいて、本発明によるベンズイミダゾール誘導体は、適当な範囲、好ましくはミクロモルの範囲、より好ましくはナノモルの範囲のＩＣ50値によって通常文書に記入される効果、好ましくは変調効果、および特に阻害効果を示す。
【０３７２】
一般に、本発明による化合物は、それらが好ましくは、ＩＣ50値として測定して、１００μｍｏｌ以下、好ましくは１０μｍｏｌ以下の範囲、より好ましくは３μｍｏｌ以下の範囲、さらにより好ましくは１μｍｏｌ以下の範囲、最も好ましくはナノモルの範囲にある１つまたは複数のキナーゼ、好ましくは、本明細書で定義されている１つまたは複数のキナーゼ、より好ましくは１つまたは複数のｒａｆキナーゼに対して効果または活性を示す場合に、本発明による適当なキナーゼ変調因子、特に適当なキナーゼ阻害因子として認識すべきである。本発明による使用に対して特に好ましいのは、０．５μｍｏｌ以下の範囲、特に０．１μｍｏｌ以下の範囲の、１つまたは複数のキナーゼ、好ましくは本明細書で定義されている１つまたは複数のキナーゼ、より好ましくは１つまたは複数のｒａｆキナーゼ、さらにより好ましくはＡ−ｒａｆ、Ｂ−ｒａｆおよびｃ−ｒａｆ１を含み、またはＡ−ｒａｆ、Ｂ−ｒａｆおよびｃ−ｒａｆ１からなり、特に好ましくはｃ−ｒａｆ１を含むかまたはｃ−ｒａｆ１からなる、ＩＣ50値として測定して、活性を示す上文／下文で定義されているキナーゼ阻害因子である。多くの場合、与えられた範囲の下端におけるＩＣ50値が有利であり、ある場合には、１つのＩＣ50値ができるだけ小さく、または、複数のＩＣ50値ができるだけ小さく、しかし、一般に、０．０００１μｍｏｌ、０．００１μｍｏｌ、０．０１μｍｏｌまたはさらに０．１μｍｏｌの上の範囲で、上で与えられた上限と下限の間にあるＩＣ50値は、望ましい医薬品活性を示すのに十分であることが非常に望ましい。しかしながら、測定された活性度は、それぞれの検査システムまたは選択されたアッセイによって変化し得る。
【０３７３】
別法では、本発明による化合物の有利な生物学的な活性は、インビトロでの増殖アッセイまたはインビトロでの成長アッセイ等のインビトロでのアッセイの中で容易に立証することができる。適当なインビトロでのアッセイは、当該技術分野では、例えば本明細書に引用した文献およびその文献に引用された参照から知られており、または、以下に記載したように実施することができ、または、それと類似の方法により開発しかつ／または実施することができる。
【０３７４】
インビトロでの成長アッセイについての例として、突然変異したＫ−ｒａｓ遺伝子を含有するヒト腫瘍細胞株、例えば、ＨＣＴ１１６、ＤＬＤ−１またはＭｉａＰａＣａを、標準の増殖アッセイにおいて、例えばプラスティック上で足場に依存する成長または軟寒天上で足場に依存しない成長に対して使用することができる。ヒト腫瘍細胞株は、例えば、ＡＴＣＣ(米国メリーランド州ロックビル）から市販されており、技術的に知られている方法により、例えば、１０％の熱不活性化ウシ胎仔血清および２００ｍＭのグルタミンによるＲＰＭＩ中で培養することができる。細胞培地、ウシ胎仔血清および添加剤は、例えば、Invitrogen／Gibco／BRL(ドイツ国、カールスルーエ）および／またはQRH Biosciences(米国カンザス州、レネクサ）から市販されている。足場に依存する成長に対する標準的増殖アッセイにおいては、３×１０3個の細胞を９６ウェルの組織培養プレート中に接種し、例えば、５％ＣＯ2培養器中３７℃で一晩付着したままにすることができる。化合物は、希釈シリーズ中の培養液中に滴下し、９６ウェルの細胞培養に加えることができる。細胞は、例えば、１日から５日間の、一般的には成長期間のほぼ半分の時間、例えば細胞を５日間成長させる場合は３日目に培養液を含有する新たな化合物を供給して成長させる。増殖は、代謝活性を測定する等の技術的に知られている方法により、例えば、１μキューリーの3Ｈチミジンによる８時間の培養に続いて3ＨチミジンのＤＮＡ中への組み込みを測定し、その細胞をグラスファイバーのマット上にセルハーベスターを用いて取り込み、3Ｈチミジンの組み込みを液体シンチレーションカウンタによるか、またはクリスタルバイオレット染色等の染色技法により測定することによるＯＤ４９０／５６０における標準的ＥＬＩＳＡプレートリーダーにより測定する標準的ＸＴＴ比色アッセイ(Boehringer Mannheim)により監視することができる。他の適当な細胞定量法も、当該技術分野においては知られている。
【０３７５】
別法では、足場に依存しない成長に対して、細胞は、０．４％Ｓｅａｐｌａｑｕｅアガロース中、１×１０3から３×１０3でＲＰＭＩ完全培地中に、ＲＰＭＩ完全培地中にわずか０．６４％の寒天を含有する最下層にオーバーレイして、例えば２４ウェルの組織培養プレート中に平面培養することができる。完全培地プラス化合物の希釈シリーズは、ウェルに加えて、例えば５％ＣＯ2培養器中３７℃で十分な時間、例えば、１０〜１４日間、好ましくは、化合物を含有する新たな培養液を一般的には３〜４日の間隔で供給を繰返し培養することができる。コロニー形成および全体の細胞集団は監視することができ、平均のコロニーの大きさおよびコロニーの数は、技術的に知られている方法、例えばイメージキャプチャー技法および画像解析ソフトウェアを使用して計ることができる。イメージキャプチャー技法および画像解析ソフトウェアは、イメージプロプラス(Image Pro Plus)またはメディアサイバーネティックス(media Cybernetics)等である。
【０３７６】
本明細書で既に述べたように、これらのシグナル経路は様々な疾患と関連している。したがって、前記シグナル経路の１つまたは複数に作用させることによってベンズイミダゾール誘導体は、前記シグナル経路に従属する疾患の予防および／または治療に役立つ。
【０３７７】
本発明による化合物は、好ましくはキナーゼ変調因子であり、より好ましくはキナーゼ阻害因子である。本発明によれば、キナーゼとしては、非限定で、１つまたは複数のＲａｆキナーゼ、１つまたは複数のＴｉｅキナーゼ、１つまたは複数のＶＥＧＦＲキナーゼ、１つまたは複数のＰＤＧＦＲキナーゼ、ｐ３８キナーゼおよび／またはＳＡＰＫ２αが挙げられる。
【０３７８】
好ましくは、本発明に適合するキナーゼは、セリン／トレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）およびレセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）から選択される。
【０３７９】
本発明に適合するセリン／トレオニンキナーゼは、１つまたは複数のＲａｆキナーゼ、ｐ３８キナーゼおよびＳＡＰＫ２αから好ましくは選択される。
【０３８０】
本発明に適合するレセプターチロシンキナーゼは、１つまたは複数のＰＤＧＦＲキナーゼ、１つまたは複数のＶＥＧＦＲキナーゼおよび１つまたは複数のＴｉｅキナーゼから好ましくは選択される。
【０３８１】
好ましくは、本発明に適合するキナーゼは、１つまたは複数のＲａｆキナーゼ、１つまたは複数のＴｉｅキナーゼ、１つまたは複数のＶＥＧＦＲキナーゼ、１つまたは複数のＰＤＧＦＲキナーゼ、ｐ３８キナーゼおよびＳＡＰＫ２αから選択される。
【０３８２】
この点においてＲａｆキナーゼは、好ましくは、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆおよびｃ−Ｒａｆ１を含むかまたはそれらからなる。
【０３８３】
この点においてＴｉｅキナーゼは、好ましくは、Ｔｉｅ２キナーゼを含むかまたはそれらからなる。
【０３８４】
この点においてＶＥＧＦＲキナーゼは、好ましくは、ＶＥＧＦＲ２キナーゼを含むかまたはそれらからなる。
【０３８５】
本発明による好ましいシグナル経路は、上記の１つまたは複数のキナーゼが関与するシグナル経路である。
【０３８６】
本発明による化合物のキナーゼ変調または阻害特性のおかげで、本発明による化合物は、前記シグナル経路を好ましくは下方制御するかまたは阻害することにより、好ましくは細胞シグナル経路である１つまたは複数のシグナル経路と好ましくは相互に作用する。該シグナル経路の例としては、非限定で、ｒａｆキナーゼ経路、Ｔｉｅキナーゼ経路、ＶＥＧＦＲキナーゼ経路、ＰＤＧＦＲキナーゼ経路、ｐ３８キナーゼ経路、ＳＡＰＫ２α経路および／またはＲａｓ経路が挙げられる。
【０３８７】
ｒａｆキナーゼ経路の変調は、様々な癌性および非癌性疾患、好ましくは、皮膚の腫瘍、血液の腫瘍、肉腫、へん平上皮癌、胃癌、頭部癌、頚部癌、食道癌、リンパ腫、卵巣癌、子宮癌および／または前立腺癌等の癌性疾患において重要な役割を演じる。ｒａｆキナーゼ経路の変調は、メラノーマ、結腸直腸癌、肺癌、脳腫瘍、膵臓癌、乳癌、婦人科癌、卵巣癌、甲状腺癌、慢性白血病および急性白血病、膀胱癌、肝臓癌および／または腎臓癌等のｒａｆキナーゼが従属するシグナル経路の構成的活性化を示す様々な癌のタイプにおいてさらに一層重要な役割を演ずる。ｒａｆキナーゼ経路の変調は、また、感染症、好ましくは、上文／下文で述べた感染症、特に、消化性潰瘍中のピロリ菌感染症等のピロリ菌感染症において重要な役割を演じる。
【０３８８】
上文／下文で述べた１つまたは複数のシグナル経路、特にＶＥＧＦＲキナーゼ経路は、血管新生において重要な役割を演じる。したがって、本発明による化合物のキナーゼ変調または阻害特性のおかげで、本発明による化合物は、血管新生によって引き起こされ、媒介されかつ／または成長する病理学的過程または疾患の、例えば抗血管新生を誘発させることによって、予防および／または治療するのに適している。血管新生によって引き起こされ、媒介されかつ／または成長する病理学的過程または疾患としては、非限定で、腫瘍特に固形腫瘍、関節炎特にリューマチ性関節炎または関節リューマチ、糖尿病性網膜症、乾癬、再狭窄；線維疾患；メサンギウム細胞増殖性疾患、糖尿病性ネフロパチー、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症候群、移植臓器拒絶、糸球体腎症、代謝異常、炎症および神経変性疾患、特に、固形腫瘍、リューマチ性関節炎、糖尿病性網膜症および乾癬が挙げられる。
【０３８９】
ｐ３８シグナル経路の変調は、様々な癌性と、とはいえ、様々な非癌性の疾患、例えば、線維症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血管疾患、心疾患、炎症、腎疾患および／または血管新生等、特に非癌性疾患、例えば、関節リュウマチ、炎症、自己免疫疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息および／または炎症性大腸炎等において重要な役割を演じる。
【０３９０】
ＰＤＧＦシグナル経路の変調は、様々な癌性と、とはいえ、様々な非癌性の疾患、例えば、関節リュウマチ、炎症、自己免疫疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息および／または炎症性大腸炎等、特に非癌性疾患、例えば、線維症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血管疾患、心疾患、炎症、腎疾患および／または血管新生等において重要な役割を演じる。
【０３９１】
本明細書で既に述べたように、これらのシグナル経路は様々な疾患と関連している。したがって、前記シグナル経路の１つまたは複数に作用させることによってベンズイミダゾール誘導体は、前記シグナル経路に従属する疾患の予防および／または治療に役立つ。
【０３９２】
本発明の対象は、それ故、本明細書に記載したシグナル経路のプロモーターまたは阻害因子としての、好ましくは阻害因子としての、本発明によるベンズイミダゾール誘導体である。好ましい本発明の対象は、それ故、１つまたは複数のキナーゼ経路、好ましくは１つまたは複数の本明細書に記載のキナーゼ経路、より好ましくはｒａｆキナーゼ経路の、プロモーターまたは阻害因子としての、好ましくは阻害因子としての、本発明によるベンズイミダゾール誘導体である。より好ましい本発明の対象は、それ故、ｒａｆキナーゼのプロモーターまたは阻害因子としての、好ましくは阻害因子としての、本発明によるベンズイミダゾール誘導体である。さらにより好ましい本発明の対象は、Ａ−ｒａｆ、Ｂ−ｒａｆおよびｃ−ｒａｆ１からなる群から選択された１つまたは複数のｒａｆキナーゼのプロモーターまたは阻害因子としての、好ましくは阻害因子としての、本発明によるベンズイミダゾール誘導体である。本発明の特に好ましい対象は、ｃ−ｒａｆ１のプロモーターまたは阻害因子としての、好ましくは阻害因子としての、本発明によるベンズイミダゾール誘導体である。
【０３９３】
したがって、本発明の対象は、薬物としての本発明によるベンズイミダゾール誘導体である。本発明の対象は、薬物活性成分としての本発明によるベンズイミダゾール誘導体である。本発明のさらなる対象は、医薬品としての本発明による１つまたは複数のベンズイミダゾール誘導体の使用である。本発明のさらなる対象は、疾患、好ましくは本明細書に記載した疾患、より好ましくは本明細書で述べたシグナル経路によって引き起こされ、媒介されかつ／または成長する疾患、さらにより好ましくはｒａｆキナーゼによって引き起こされ、媒介されかつ／または成長する疾患、特にＡ−ｒａｆ、Ｂ−ｒａｆおよびｃ−ｒａｆ１からなる群から選択されたｒａｆキナーゼにより、引き起こされ、媒介されかつ／または成長する疾患の治療および／または予防における１つまたは複数の本発明によるベンズイミダゾール誘導体の使用である。
【０３９４】
通常、本明細書で議論される疾患は、２つの群、過剰増殖性および非過剰増殖性疾患に分割される。
【０３９５】
これに関連して、感染症、感染性疾患、プシオアルシス(psioarsis)、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、良性前立腺肥大、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全症は、非癌性病変として認めることができ、そのうち関節炎、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全症は、通常、非過剰増殖性疾患として認識される。
【０３９６】
これに関連して、脳腫瘍、肺癌、へん平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病は、癌性疾患として認められ、そのすべてが通常過剰増殖性疾患として認識される。
【０３９７】
特に癌性細胞増殖、とりわけｒａｆキナーゼによって媒介される癌性細胞増殖は、本発明の標的である疾患である。
【０３９８】
本発明の対象は、それ故、前記疾患の治療および／または予防における薬物および／または薬物の活性成分としての本発明によるベンズイミダゾール誘導体、および前記疾患の治療および／または予防のための医薬品製造のための本発明のベンズイミダゾール誘導体の使用、ならびに本発明による１つまたは複数のベンズイミダゾール誘導体のこのような投与を必要としている患者にそれを投与することを含む前記疾患の治療方法である。
【０３９９】
したがって、本発明の対象は、本発明による１つまたは複数のベンズイミダゾール誘導体を含有する医薬品組成物である。本発明の対象は、特に、本発明による１つまたは複数のベンズイミダゾール誘導体および、生理的に許容される、賦形剤、助剤、アジュバント、担体および医薬品として活性な本発明による化合物以外の成分からなる群から好ましくは選択された１つまたは複数のさらなる化合物（本発明の化合物以外のもの）を含有する医薬品組成物である。
【０４００】
したがって、本発明の対象は、本発明による１つまたは複数のベンズイミダゾール誘導体および、担体、賦形剤、助剤、アジュバント、および医薬品として活性な本発明による化合物以外の成分からなる群から好ましくは選択された１つまたは複数の化合物（本発明の化合物以外のもの）の医薬品組成物を製造するための方法である。
【０４０１】
したがって、過剰増殖性疾患の治療における本発明による化合物の使用は、本発明の対象である。
【０４０２】
したがって、過剰増殖性疾患の治療のための薬物を製造するための本発明による化合物の使用は、本発明の対象である。
【０４０３】
特に好ましくは、本発明の対象は、１つまたは複数のキナーゼにより媒介される癌性細胞増殖、特に１つまたは複数のｒａｆキナーゼにより媒介される癌性細胞増殖を処置するための方法である。
【０４０４】
上文および下文で、温度はすべて℃で示されている。以下の実施例において、「通常のワークアップ」とは、有機相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で、必要に応じて、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、その相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥して蒸発させ、その生成物を、シリカゲルに基づくクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣおよび／または結晶化により精製することを意味する。
【０４０５】
本発明は、式Ｉのベンズイミダゾール誘導体、ｒａｆキナーゼの阻害因子としての式Ｉの化合物の使用、医薬品組成物の製造のための式Ｉの化合物の使用および前記医薬品組成物を患者に投与することを含む治療方法に関する。
【実施例】
【０４０６】
カルボン酸構築物の合成
３−（２−メチルカルバモイル−４−ピリジニルオキシ）安息香酸４  および
４−（２−メチルカルバモイル−４−ピリジニルオキシ）安息香酸１０
【０４０７】
【化６２】
2007513054.tif 000063
【０４０８】
６０ｍｌの塩化チオニルを、窒素雰囲気下で４５℃の温度に加熱し、１．８３ｍｌのジメチルホルムアミドを滴下してゆっくり加える。２０ｇのピリジン−２−カルボン酸を上記溶液に滴下して加え、その反応混合物をさらに１５分間４５℃で攪拌し、次いで８０℃に２４時間加熱する。この反応混合物を蒸発させ、得られた残留物を、担体としての乾燥トルエンと共に処理し、次いで蒸発させる。この手順を数回繰り返す。得られた油状物をトルエンに溶解し０℃まで冷却し、ゆっくりメタノールで処置し１時間攪拌する。得られた沈殿物は、吸引して濾別し、トルエンで洗浄し、さらにアセトンで再結晶化させる。
収量：１５ｇ（４４％）の１、無色結晶。
【０４０９】
１３ｇ（６２．５ｍｍｏｌ）の１を、２．９８ｇ（３１．２４ｍｍｏｌ）の乾燥塩化マグネシウムと共にＴＨＦに溶解する。５分後、１１０ｍｌのメチルアミン溶液（ＴＨＦ中２Ｍ）を１０分以内で滴下して加え、その懸濁液を室温で２時間攪拌する。１２０ｍｌの水と６３ｍＬの１ＭのＨＣｌ溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで３回抽出する。その一緒にした有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過して蒸発させる。
収量：１０．５ｇ（９８．５％）の２、無色油状物。
【０４１０】
０．５ｇ（２．９３ｍｍｏｌ）の２を、０．９７ｇ（５．８６ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシ安息香酸、エチルエステルと共に、１８時間アルゴン雰囲気下で１６０℃に加熱する。反応混合物を冷却し、５０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、１ＮのＮａＯＨ水溶液５０ｍｌで４回および３０ｍｌの水で２回、連続して洗浄する。有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過して蒸発させる。このようにして得られた粗製生成物は合成の次のステップでさらなる精製を行うことなく用いられる。
収量：０．６８ｇ（６６％）の３
０．６８ｇ（１．９２ｍｍｏｌ）の３を、メタノール（５ｍｌ）に溶解し、１ＮのＮａＯＨ溶液（８ｍｌ）で処理し、さらに２時間室温で攪拌する。反応混合物を、希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出する。水相を６ｍｌの１ＮＨＣｌ溶液（ｐＨ４）で酸性にし、それにより油相を分離し、長期間置いておくことにより結晶化する。このようにして得られた沈殿物を吸引によりろ過し、乾燥させる。
収量：０．４０２ｇ（７７％）、無色固体。
【０４１１】
５ｇ（２９．３１ｍｍｏｌ）の２と９．８４ｇ（５８．６２ｍｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシ安息香酸エチルエステルを３６時間アルゴン雰囲気下で１６０℃に加熱する。反応混合物を冷却し、その茶色のシロップを５０ｍｌの酢酸エチルで処理し、５０ｍｌの１ＮのＮａＯＨで４回と５０ｍｌの水で２回洗浄する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過して蒸発させる。残留物をクロマトグラフィ（６５０ｇのシリカゲル、溶離液：酢酸エチル）で精製する。
収量：６ｇ（６４％）の９、無色結晶。
【０４１２】
０．４ｇ（１．３３ｍｍｏｌ）の９を４ｍｌのメタノールに溶解し、６ｍｌの１ＮのＮａＯＨ溶液で処理し、１時間室温で攪拌する。反応混合物を１ＮのＨＣｌ溶液で酸性にし（ｐＨ５）、沈殿物が得られるまで濃縮する。沈殿物を吸引により濾過して、乾燥させる。
収量：３１０ｍｇ（８５％）の１０、無色結晶。
【０４１３】
アミノベンズイミダゾール構築物の合成
５−トリフルオロメチル−１−ベンズイミダゾール−２−イルアミン
【０４１４】
【化６３】
2007513054.tif 000064
【０４１５】
１．３２ｇ（１２．４９ｍｍｏｌ）のＢｒＣＮを２．５ｍｌのアセトニトリルに溶解し、２４ｍｌの水で処理する。２ｇ（１１．３５ｍｍｏｌ）の３，４−ジアミノベンゾトリフルオリドを２４ｍｌの水に溶解したものを、１時間以内で滴下して加える。室温で３時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、その水相を酢酸エチルで２度抽出する。一緒にした有機相を、水で一度抽出する。得られた水相のｐＨの値は飽和ＮａＨＣＯ3溶液でｐＨ８に調製され、酢酸エチルで２度抽出する。一緒にした有機相を、乾燥し、ろ過し、乾燥させる。
収量：１．９５ｇ（８４％）の５、淡ベージュの結晶。
【０４１６】
５−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン
【０４１７】
【化６４】
2007513054.tif 000065
【０４１８】
３１８ｍｇ（３ｍｍｏｌ）のＢｒＣＮを０．６ｍｌのアセトニトリルに溶解し、６ｍｌの水で処理する。この溶液に、５７５ｍｇ（２．７３ｍｍｏｌ）の５−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンゼン−１，２−ジアミンを６ｍｌのメタノールに溶解したものを３０分以内に滴下する。室温で２時間の攪拌をした後、反応混合物を濃縮し水溶液を酢酸エチルで２度抽出する。一緒にした有機相を水で一度再抽出する。一緒にした水相は飽和ＮａＨＣＯ3溶液でアルカリにし（ｐＨ８）、酢酸エチルで２度抽出する。一緒にされた有機相は乾燥、濾過、乾燥される。
収量：６１１ｍｇ（９５％）の７、赤の固体。
【０４１９】
アミドの合成
４［３−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルバモイル］）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸、メチルアミド
【０４２０】
【化６５】
2007513054.tif 000066
【０４２１】
４８．８ｍｇ（０．１７９ｍｍｏｌ）の４、３２．８ｍｇ（０．１６３ｍｍｏｌ）の５、６８ｍｇ（０．２１２ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵ、および７．５ｍｇ（０．０４９ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴを１．８ｍｌのＤＭＦに溶解し、０．１１ｍｌ（０．６５２ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡで処理する。室温で３時間の攪拌後、およそ２ｍｌの水を反応混合物に加え、それにより沈殿物が得られる。沈殿物は吸引によりろ過し、水で洗浄し、少量のメタノールで吸収する。
収量：２７．５ｍｇ（３７％）の６、無色の固体。
【０４２２】
４−［３−（５−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバモイル］）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸メチルアミン
【０４２３】
【化６６】
2007513054.tif 000067
【０４２４】
３８．９ｍｇ（０．１４３ｍｍｏｌ）の４、３１．９ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の７、５４．３ｍｇ（０．１６９ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵ、および６ｍｇ（０．０３９ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴを０．８ｍｌのＤＭＦに溶解し、０．０９ｍｌ（０．５２ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡで処理する。室温で２時間の攪拌後、反応混合物を２ｍｌの水に滴下して加え、沈殿物を得る。沈殿物を吸引による濾過で分離し、少量のメタノールから再結晶を行う。
収量：１３ｍｇ（２０％）の８、無色固体。
【０４２５】
上記の化合物（１）から（７８）は、本明細書に記載されている手順によるか、またはそれと類似の方法により好ましくは製造することができる。
【０４２６】
実施例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉの活性化合物と５ｇのリン酸水素二ナトリウムの溶液を、二重に蒸留した３ｌの水中で、２Ｎの塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、殺菌ろ過し、注射バイアル中に分配し、無菌状態の下で凍結乾燥し、無菌シールをする。各注射バイアルは５ｍｇの活性化合物を含有する。
【０４２７】
実施例Ｂ：座薬
２０ｇの式Ｉの活性化合物の混合物を、１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのカカオバターと共に融解し、型に注ぎ冷却した。各座薬は２０ｍｇの活性化合物を含有している。
【０４２８】
実施例Ｃ：液剤
１ｇの式Ｉの活性化合物、９．３８ｇのＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ、２８．４８ｇのＮａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンズアルコニウムの、９４０ｍｌの二重に蒸留した水中の溶液を調製する。それをｐＨ６．８に調整して１ｌとし、放射線により殺菌する。この溶液は点眼液の形で使用することができる。
【０４２９】
実施例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉの活性化合物を、９９．５ｇのワセリンと無菌状態下で混合する。
【０４３０】
実施例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉの活性化合物、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、各錠剤が１０ｍｇの活性化合物を含有するように、通例のやり方で圧縮して錠剤を提供する。
【０４３１】
実施例Ｆ：コーティング錠
実施例Ｅと同じように、錠剤を圧縮し、次いで、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび着色料のコーティングを用いて通例のやり方でコーティングを施す。
【０４３２】
実施例Ｇ：カプセル剤
２ｋｇの式Ｉの活性化合物を、硬質のゼラチンカプセルに、各カプセルが２０ｍｇの活性化合物を含有するように通例のやり方で分配する。
【０４３３】
実施例Ｈ：アンプル剤
６０ｌの二重に蒸留した水中の１ｋｇの式Ｉの活性化合物の溶液を、殺菌ろ過し、アンプルに分配し、無菌状態の下で凍結乾燥し、無菌シールをする。各アンプルは１０ｍｇの活性化合物を含有する。
【国際調査報告】
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