(57)【要約】  主題発明は、式Ｉ2007530501.tif 000008［式中、Ｘは、Ｏ、ＮＯＨ、ＮＯ（１−４Ｃ）アルキル、ＮＯ（１−４Ｃ）アシルであり、Ａ１ないしＡ５は、Ｒ１で置換されたＣもしくはＮであり、但し、Ａ１ないしＡ５の少なくとも１個且つ３個以下は、Ｎであるか、あるいはＡ１、Ａ２およびＡ５の１個もしくは２個はＮであり、他のものはＲ１で置換されたＣであり、Ａ３およびＡ４は一緒に、場合により、共に１個以上のハロゲンおよび／または（１−４Ｃ）アルキルで置換された、縮合ベンゾ環もしくは縮合５員もしくは６員の窒素含有芳香族環を表し、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシであり、Ｒ２は、Ｈ、共に場合により、（６−１０Ｃ）アリール基（場合により、１個以上のハロゲンおよび／または（１−４Ｃ）アルキルで置換されている）で置換された、（１−４Ｃ）アルキルもしくは（１−６Ｃ）アルケニルであり、Ｒ３は、Ｈもしくは場合により、１個以上のハロゲン原子で置換された（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ４は、共に場合により、１個以上のハロゲンおよび／または（１−４Ｃ）アルキルで置換された、シクロプロピルもしくはシクロプロペニルであるか、あるいはＲ２はＲ３と一緒に、３員、４員、５員もしくは６員の炭素環式環を形成し、Ｒ４は、共に場合により、１個以上のハロゲンおよび／または（１−４Ｃ）アルキルで置換された、シクロプロピルもしくはシクロプロペニルであり、またはＲ２は、Ｈもしくは（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ３はＲ４と一緒に、５員、６員もしくは７員の飽和もしくは不飽和炭素環式環を形成し、Ｒ５は、Ｈまたは（１−４Ｃ）アルキルである］に従った化合物またはこれらの医薬的に許容される塩および／または水和物形および／またはプロドラッグを提供する。
2007530501.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉに従った化合物、
【化１】
2007530501.tif 000007
［式中、Ｘは、Ｏ、ＮＯＨ、ＮＯ（１−４Ｃ）アルキル、ＮＯ（１−４Ｃ）アシルであり、
Ａ１ないしＡ５は、Ｒ１で置換されたＣもしくはＮであり、但し、Ａ１ないしＡ５の少なくとも１個且つ３個以下は、Ｎであるか、あるいは
Ａ１、Ａ２およびＡ５の１個もしくは２個はＮであり、及び他のものはＲ１で置換されたＣであり、及びＡ３およびＡ４は一緒に、場合により、共に１個以上のハロゲンおよび／または（１−４Ｃ）アルキルで置換された、縮合ベンゾ環もしくは縮合５員もしくは６員の窒素含有芳香族環を表し、
それぞれのＲ１は、独立に、Ｈ、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、共に場合により、（６−１０Ｃ）アリール基（場合により、１個以上のハロゲンおよび／または（１−４Ｃ）アルキルで置換されている）で置換された、（１−４Ｃ）アルキルもしくは（１−６Ｃ）アルケニルであり、及び
Ｒ３は、Ｈもしくは場合により、１個以上のハロゲンで置換された（１−４Ｃ）アルキルであり、及び
Ｒ４は、共に場合により、１個以上のハロゲンおよび／または（１−４Ｃ）アルキルで置換された、シクロプロピルもしくはシクロプロペニルであるか、あるいは
Ｒ２はＲ３と一緒に、３員、４員、５員もしくは６員の炭素環式環を形成し、及び
Ｒ４は、共に場合により、１個以上のハロゲンおよび／または（１−４Ｃ）アルキルで置換された、シクロプロピルもしくはシクロプロペニルであるか、あるいは
Ｒ２は、Ｈもしくは（１−４Ｃ）アルキルであり、及び
Ｒ３はＲ４と一緒に、５員、６員もしくは７員の飽和もしくは不飽和炭素環式環を形成し、
Ｒ５は、Ｈもしくは（１−４Ｃ）アルキルである］
またはこれらの医薬的に許容される塩および／または水和物形および／またはプロドラッグ。
【請求項２】
Ａ１ないしＡ５が、Ｒ１で置換されたＣまたはＮであり、但し、Ａ１ないしＡ５の少なくとも１個且つ３個以下がＮであることを特徴とする、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａ１、Ａ２およびＡ５の１個または２個がＮであり、及び他のものがＲ１で置換されたＣであり、及びＡ３およびＡ４が一緒に、場合により、共にハロゲンおよび／または（１−４Ｃ）アルキルで置換された、縮合ベンゾ環または縮合５員もしくは６員窒素含有芳香族環を表すことを特徴とする、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｈ、共に場合により、（６−１０Ｃ）アリール基（場合により、１個以上のハロゲンおよび／または（１−４Ｃ）アルキルで置換されている）で置換された、（１−４Ｃ）アルキルもしくは（１−６Ｃ）アルケニルであり、及び
Ｒ３が、Ｈもしくは場合により、１個以上のハロゲンで置換された（１−４Ｃ）アルキルであり、及び
Ｒ４が、共に場合により、１個以上のハロゲンおよび／または（１−４Ｃ）アルキルで置換された、シクロプロピルもしくはシクロプロペニルであることを特徴とする、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＲ３と一緒に、３員、４員、５員または６員の炭素環式環を形成し、及び
Ｒ４が、共に場合により、１個以上のハロゲンおよび／または（１−４Ｃ）アルキルで置換された、シクロプロピルもしくはシクロプロペニルであることを特徴とする、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｈもしくは（１−４Ｃ）アルキルであり、及び
Ｒ３がＲ４と一緒に、５員、６員または７員の飽和または不飽和炭素環式環を形成することを特徴とする、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、Ｈ、共に場合により、（６−１０Ｃ）アリール基（場合により、１個以上のハロゲンおよび／または（１−４Ｃ）アルキルで置換されている）で置換された、（１−４Ｃ）アルキルもしくは（１−６Ｃ）アルケニルであり、及び
Ｒ３が、Ｈもしくは場合により、１個以上のハロゲンで置換された（１−４Ｃ）アルキルであり、及び
Ｒ４が、共に場合により、１個以上のハロゲンおよび／または（１−４Ｃ）アルキルで置換された、シクロプロピルもしくはシクロプロペニルであることを特徴とする、請求項２記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がＲ３と一緒に、３員、４員、５員または６員の炭素環式環を形成し、及び
Ｒ４が、共に場合により、１個以上のハロゲンおよび／または（１−４Ｃ）アルキルで置換された、シクロプロピルもしくはシクロプロペニルであることを特徴とする、請求項２記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、Ｈもしくは（１−４Ｃ）アルキルであり、及び
Ｒ３がＲ４と一緒に、５員、６員または７員の飽和または不飽和炭素環式環を形成することを特徴とする、請求項２記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、Ｈ、共に場合により、（６−１０Ｃ）アリール基（場合により、１個以上のハロゲンおよび／または（１−４Ｃ）アルキルで置換されている）で置換された、（１−４Ｃ）アルキルもしくは（１−６Ｃ）アルケニルであり、及び
Ｒ３が、Ｈまたは場合により、１個以上のハロゲンで置換された（１−４Ｃ）アルキルであり、及び
Ｒ４が、共に場合により、１個以上のハロゲンおよび／または（１−４Ｃ）アルキルで置換された、シクロプロピルもしくはシクロプロペニルであることを特徴とする、請求項３記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２がＲ３と一緒に、３員、４員、５員または６員の炭素環式環を形成し、及び
Ｒ４が、共に場合により、１個以上のハロゲンおよび／または（１−４Ｃ）アルキルで置換された、シクロプロピルもしくはシクロプロペニルであることを特徴とする、請求項３記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、Ｈもしくは（１−４Ｃ）アルキルであり、及び
Ｒ３がＲ４と一緒に、５員、６員または７員の飽和または不飽和炭素環式環を形成することを特徴とする、請求項３記載の化合物。
【請求項１３】
ＸがＯであることを特徴とする、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４がシクロプロピルであることを特徴とする、請求項４記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４がシクロプロピルであることを特徴とする、請求項５記載の化合物。
【請求項１６】
Ａ１、Ａ３、Ａ４およびＡ５が、Ｒ１で置換されたＣであり、及びＡ２がＮであることを特徴とする、請求項２記載の化合物。
【請求項１７】
特徴とする、請求項４記載の化合物。
【請求項１８】
Ａ１、Ａ３、Ａ４およびＡ５が、Ｒ１で置換されたＣであり、及びＡ２がＮであり、
Ｒ２が、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキルもしくは（１−４Ｃ）アルケニルであり、及び
Ｒ３が、Ｈもしくは場合により、１個以上のハロゲンで置換された（１−４Ｃ）アルキルであり、
Ｒ４がシクロプロピルであるか、あるいは
Ｒ２がＲ３と一緒に、３員、４員、５員もしくは６員の炭素環式環を形成し、及び
Ｒ４がシクロプロピルであることを特徴とする、請求項１３記載の化合物。
【請求項１９】
Ａ１、Ａ３、Ａ４およびＡ５がＣであり、
Ａ２がＮであり、
Ｒ１がＨであり、
Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３がＨであり、
Ｒ４がシクロプロピルであり、
Ｒ５がＨであることを特徴とする、請求項１３記載の化合物。
【請求項２０】
Ａ１、Ａ３、Ａ４およびＡ５がＣであり、
Ａ２がＮであり、
Ｒ１がＨであり、
Ｒ２がエテニルであり、
Ｒ３がＨであり、
Ｒ４がシクロプロピルであり、
Ｒ５がＨであることを特徴とする、請求項１３記載の化合物。
【請求項２１】
治療に使用するための請求項１から２０のいずれか一項の化合物。
【請求項２２】
請求項１から２０のいずれか一項記載の化合物および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２３】
避妊用の請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２４】
ホルモン置換治療用の請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２５】
婦人科疾患の治療用の請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２６】
薬物の製造のための請求項１から２０のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２７】
避妊薬の製造のための請求項１から２０のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２８】
薬物が、ホルモン置換治療用または婦人科疾患の治療用である請求項２６記載の使用。
【請求項２９】
薬物的に有効量の請求項１から２０のいずれか一項記載の化合物を、必要とする被検者に投与することを含む、避妊方法。
【請求項３０】
薬物的に有効量の請求項１から２０のいずれか一項記載の化合物を、必要とする被検者に投与することを含む、婦人科疾患の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、避妊、ホルモン置換治療（ＨＲＴ）および婦人科疾患の治療並びに癌および他の疾患における補助的治療の分野に関する。
【０００２】
主題発明は、プロゲステロン受容体に対して作用性モジュレート活量と拮抗性モジュレート活量との両方を有する、新規なプロゲステロン受容体モジュレートステロイド、これらの製造方法および治療におけるこれらの使用を提供する。
【背景技術】
【０００３】
細胞内受容体は、遺伝子転写の調節に含まれる構造的に関係するタンパク質の一種類である。ステロイド受容体は、これらの受容体の下位組であり、これには、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、アンドロゲン受容体（ＡＲ）、エストロゲン受容体（ＥＲ）、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）およびミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）が含まれる。遺伝子の調節には、細胞内受容体および遺伝子転写に影響を与える方法で受容体に選択的に結合する能力を有する対応するリガンドが必要である。
【０００４】
プロゲステロン受容体モジュレーター（プロゲスターゲンおよび抗プロゲスターゲン（ａｎｔｉｐｒｏｇｅｓｔａｇｅｎ））は、女性の健康において重要な役割を演じることが知られている。ＰＲのための天然のリガンドは、ステロイドホルモンプロゲステロンであるが、リガンドとしても機能することができる合成化合物が作られた（例えば、Ｊｏｎｅｓら、米国特許第５，６８８，８１０号明細書参照）。
【０００５】
プロゲスターゲンは、ホルモン避妊のためにおよびＨＲＴにおいて、現在広く使用されている。プロゲスターゲンの他の重要な臨床的応用は、婦人科疾患（例えば、子宮内膜症、月経困難症、機能不全性子宮出血、重度の月経前症候群）、乳癌、体熱感および情緒異常症並びにＩＶＦの間の黄体サポートの治療である。更に、これらは、限定されることなく、化学療法剤、例えば細胞毒性および細胞増殖抑制性薬物、免疫変性剤、例えばインターフェロンおよびインターロイキン、成長ホルモンまたは他のサイトカインを含む他のホルモンおよび／または他の治療、ホルモン治療、手術並びに放射線治療と組み合わせて適用される。
【０００６】
現在のステロイド性プロゲスターゲンは、非常に安全でありよく許容されることが証明された。しかしながら、ときどき、単独でまたはエストロゲン性化合物との組み合わせで、これらのステロイド性プロゲスターゲンに起因する副作用（例えば、胸圧痛、頭痛、抑鬱および体重増加）が報告された。更に、１種の受容体のためのステロイド性リガンドは、しばしば、他のステロイド性受容体との交差反応性を示す。多くのプロゲスターゲンは、例えば、アンドロゲン受容体に結合し、他方、多くの抗プロゲスターゲンは、グルココルチコイド受容体に親和性を有する。
【０００７】
プロゲスターゲンと組み合わせた抗プロゲスターゲンは、また、例えば、ＷＯ  ９９／２５３６０およびＷＯ  ９７／４９４０７に記載されているように、避妊およびホルモン置換処方において有用である。したがって、一つの分子内に、プロゲスターゲン特性と抗プロゲスターゲン特性との両方を有する化合物を見出すことが有用であろう。
【０００８】
ＷＯ  ９９／４５０２２には、プロゲステロン受容体に対して拮抗薬活量または作用薬活量を有する２０−ケト−１１β−アリールステロイドが記載されている。ＷＯ  ９９／４５０２２に開示された多数の化合物の中で、３種または４種の化合物は、プロゲステロン拮抗薬活量と作用薬活量との両方を有する。これらの化合物のいずれも、１６位に置換基を有さず、１７α位において、これらはアセチルオキシ、アセチルオキシメチルまたはメトキシメチル置換基を有する。
【０００９】
欧州特許第３４９４８１号明細書に記載された化合物は、１１β位に４−［（３−ピリジル）フェニル］置換基を含有し、１６位に置換基を有さず、これらの化合物のいずれも、１７位にシクロプロピルカルボニルまたはシクロプロペニルカルボニル置換基を有さず、また、１７位にスピロシクロアルカノンまたはスピロシクロアルケノン置換基を有しない。欧州特許第３４９４８１号明細書の化合物は、抗プロゲスターゲン特性のみを有する。
【発明の開示】
【００１０】
主題発明は、驚くべきことに、１６位および１７位の種々の置換基と組み合わせて（１１β）−［４−（アザ−アリール）フェニル］置換基を有する新規なステロイド化合物が、１種の化合物内に、ＰＲ作用薬活量およびＰＲ拮抗薬活量の混合プロフィール（以下、混合Ｐ／ＡＰプロフィールと言う）を示すことを開示する。これらの化合物は、避妊、ＨＲＴおよび婦人科疾患の治療のために特に有用である。
【００１１】
Ｃｏｏｋら（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第５２巻（１９９３年）、第１５５−１６２頁）は、１７α位のアセチルオキシ置換基と共に抗プロゲスターゲンプロフィールを有するステロイドが、この置換基を削除することによって混合プロフィールを有する化合物に変わることができ、一方、１６α位に置換基を導入することによって、この化合物が全作用薬に変わる可能性を記載している。驚くべきことに、このことは、１６α置換基と１７α置換基との種々の組み合わせ（水素を含む）で混合プロフィールを一貫して有する、主題発明において開示された新規な化合物にはあてはまらない。
【００１２】
本発明は、構造式Ｉ：
【００１３】
【化２】
2007530501.tif 000003
［式中、Ｘは、Ｏ、ＮＯＨ、ＮＯ（１−４Ｃ）アルキル、ＮＯ（１−４Ｃ）アシルであり、
Ａ１ないしＡ５は、Ｒ１で置換されたＣもしくはＮであり、但し、Ａ１ないしＡ５の少なくとも１個且つ３個以下は、Ｎであるか、あるいは
Ａ１、Ａ２およびＡ５の１個もしくは２個はＮであり、他のものはＲ１で置換されたＣであり、Ａ３およびＡ４は一緒に、場合により、共に１個以上のハロゲンおよび／または（１−４Ｃ）アルキルで置換された、縮合ベンゾ環もしくは縮合５員もしくは６員の窒素含有芳香族環を表し、
それぞれのＲ１は、独立に、Ｈ、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、共に場合により、（６−１０Ｃ）アリール基（場合により、１個以上のハロゲンおよび／または（１−４Ｃ）アルキルで置換されている）で置換された、（１−４Ｃ）アルキルもしくは（１−６Ｃ）アルケニルであり、
Ｒ３は、Ｈもしくは場合により、１個以上のハロゲン原子で置換された（１−４Ｃ）アルキルであり、
Ｒ４は、共に場合により、１個以上のハロゲンおよび／または（１−４Ｃ）アルキルで置換された、シクロプロピルもしくはシクロプロペニルであるか、あるいは
Ｒ２はＲ３と一緒に、３員、４員、５員もしくは６員の炭素環式環を形成し、
Ｒ４は、共に場合により、１個以上のハロゲンおよび／または（１−４Ｃ）アルキルで置換された、シクロプロピルもしくはシクロプロペニルであるか、あるいは
Ｒ２は、Ｈもしくは（１−４Ｃ）アルキルであり、
Ｒ３はＲ４と一緒に、５員、６員もしくは７員の飽和もしくは不飽和炭素環式環を形成し、
Ｒ５は、Ｈもしくは（１−４Ｃ）アルキルである］
の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩および／または水和物形および／またはプロドラッグを提供する。
【００１４】
一つの実施態様において、Ａ１ないしＡ５は、Ｒ１で置換されたＣまたはＮであり、但し、Ａ１ないしＡ５の少なくとも１個且つ３個以下は、Ｎである。
【００１５】
他の実施態様において、Ａ１、Ａ２およびＡ５の１個または２個はＮであり、他のものはＲ１で置換されたＣであり、Ａ３およびＡ４は一緒に、場合により、共にハロゲンおよび／または（１−４Ｃ）アルキルで置換された、縮合ベンゾ環または縮合窒素含有芳香族環を表す。
【００１６】
一つの実施態様において、Ｒ２は、Ｈ、共に場合により、（６−１０Ｃ）アリール基（場合により、１個以上のハロゲンおよび／または（１−４Ｃ）アルキルで置換されている）で置換された、（１−４Ｃ）アルキルもしくは（１−６Ｃ）アルケニルであり、Ｒ３は、Ｈまたは場合により、１個以上のハロゲン原子で置換された（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ４は、共に場合により、１個以上のハロゲンおよび／または（１−４Ｃ）アルキルで置換された、シクロプロピルもしくはシクロプロペニルである。
【００１７】
他の実施態様において、Ｒ２はＲ３と一緒に、３員、４員、５員または６員の炭素環式環を形成し、Ｒ４は、共に場合により、１個以上のハロゲンおよび／または（１−４Ｃ）アルキルで置換された、シクロプロピルもしくはシクロプロペニルである。
【００１８】
更に他の実施態様において、Ｒ２は、Ｈまたは（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ３はＲ４と一緒に、５員、６員または７員の飽和または不飽和炭素環式環を形成する。
【００１９】
特定の実施態様において、ＸはＯである。
【００２０】
他の特定の実施態様において、Ｒ４はシクロプロピルである。
【００２１】
更に他の特定の実施態様において、Ａ１、Ａ３、Ａ４およびＡ５は、Ｒ１で置換されたＣであり、Ａ２はＮである。
【００２２】
一つの実施態様において、Ｒ２は、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキルまたは（１−４Ｃ）アルケニルである。
【００２３】
特定の実施態様において、ＸはＯであり、Ａ１、Ａ３、Ａ４およびＡ５は、Ｒ１で置換されたＣであり、Ａ２はＮであり、Ｒ２は、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキルもしくは（１−４Ｃ）アルケニルであり、Ｒ３は、Ｈもしくは場合により、１個以上のハロゲンで置換された（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ４はシクロプロピルであるか、あるいはＲ２はＲ３と一緒に、３員、４員、５員もしくは６員の炭素環式環を形成し、Ｒ４はシクロプロピルである。
【００２４】
特定の実施態様において、ＸはＯであり、Ａ１、Ａ３、Ａ４およびＡ５はＣであり、Ａ２はＮであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はシクロプロピルであり、Ｒ５はＨである。
【００２５】
他の特定の実施態様において、ＸはＯであり、Ａ１、Ａ３、Ａ４およびＡ５はＣであり、Ａ２はＮであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はエテニルであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はシクロプロピルであり、Ｒ５はＨである。
【００２６】
主題発明の化合物は、治療に使用するために意図される。
【００２７】
主題発明は、主題発明の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。一つの実施態様において、医薬組成物は避妊のために意図される。他の実施態様において、医薬組成物は、ホルモン置換治療のために意図される。更に他の実施態様において、医薬組成物は、婦人科疾患の治療のために意図される。
【００２８】
主題発明には、更に、薬物の製造のための主題発明の化合物の使用が含まれる。一つの実施態様において、主題発明の化合物の使用は、避妊薬の製造のためである。他の実施態様において、主題発明の化合物の使用は、ホルモン置換治療用のまたは婦人科疾患の治療用の薬物の製造のためである。
【００２９】
主題発明は、更に、薬物的に有効量の主題発明の化合物を、これが必要である被検者に投薬することを含む、避妊方法を提供する。
【００３０】
主題発明は、更に、薬物的に有効量の主題発明の化合物を、これが必要である被検者に投薬することを含む、婦人科疾患の治療方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
式中、ＸがＮＯＨ、ＮＯ（アルキル）またはＮＯ（アシル）である式Ｉの化合物を、式中、ＸがＯである式Ｉの化合物から、Ｈ２ＮＯＨ、Ｈ２ＮＯ（アルキル）もしくはＨ２ＮＯ（アシル）またはこれらのアミンの塩で処理することによって調製した。
【００３２】
反応図式１に示したように、式中、ＸがＯである式Ｉの化合物（反応図式１中の式Ｉ）を、式ＩＩの化合物から調製した。この反応図式において、Ｐｇは、ステロイドの３位にあるカルボニル官能基の適切な保護基であった。当分野で公知である数個の保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ  Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク）に記載されている。保護基の適切な種類は、ケタールであり、特に、環式ケタール、例えば１，３−ジオキソランが適している。ステロイドの１７位のカルボニル基が、この反応系列におけるように使用されるかまたはヒドロキシメチル基（これは、合成における後の時点で、酸化されてカルボニルに戻された）のような合成等価物の形でマスクされた。他の選択は、ケタールのような保護基によるカルボニルの保護である。
【００３３】
式ＩＩの化合物を、当分野で公知の種々の方法、例えば、トリフルオロアセトフェノンの存在下での過酸化水素による処理を使用して、式ＩＩＩのエポキシドに酸化した。適切なＣｕ（Ｉ）塩、例えば塩化銅（Ｉ）の存在下で（４−ブロモフェニル）マグネシウムブロミドによる、このようなエポキシドの処理によって、式ＩＶの化合物を得た。式ＩＶの化合物を、パラジウム仲介交差カップリング反応、例えば、Ｓｕｚｕｋｉ、ＳｔｉｌｌｅまたはＮｅｇｉｓｈｉ反応を使用して、式Ｖの化合物に変えた。当分野で公知の方法、例えば、ケタールの場合に、酸性水溶液を使用して、式Ｖの化合物の保護基を除去することによって、式Ｉの化合物がもたらされた。このような脱保護方法を式ＩＶの化合物に適用して、式ＶＩの化合物を得ることができる。後者の化合物は、パラジウム仲介交差カップリング反応を使用して、式Ｉの化合物に変えることができる。
【００３４】
Ｒ４がシクロプロピルもしくはシクロプロペニルである式ＩＩの化合物を、反応図式２に記載したようにして、式ＶＩＩの化合物から調製した。式ＶＩＩの化合物は、文献（例えば、ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｈｅｕｖｅｌ，Ｍ．Ｊ．およびＧｒｏｅｎ，Ｍ．Ｂ．Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ、第１１２巻、第１０７頁（１９９３年）、欧州特許第２８９０７３号明細書、欧州特許第２７７６７６号明細書、独国特許第３６１７８８３号明細書、欧州特許第５４９０４１号明細書、欧州特許第５８２３３８号明細書）に記載されている。式ＶＩＩの化合物を、塩基およびトリフラート化試薬を使用して、エノールトリフラートに変えた。試薬の適切な組み合わせの例は、塩基としてリチウムヘキサメチルジシラザン、続いてトリフラート化剤としてＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）の添加である。得られるエノールトリフラートを、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンの存在下でパラジウム仲介カルボニル化を使用して、式ＶＩＩＩの化合物に変えた。シクロプロピル−グリニャール、シクロプロピルリチアート（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｌｉｔｈｉａｔｅ）、シクロプロペニル−グリニャールまたはシクロプロペニルリチアートによる式ＶＩＩＩの化合物の処理によって、式ＩＸの化合物を得る。適切なＣｕ（Ｉ）塩の存在下でのＲ２−リチアートまたはＲ２−グリニャール化合物による後者の化合物の処理、続いて水でのクエンチングにより、式中Ｒ３がＨである式ＩＩの化合物が得られ、代わりに、アルキル化剤、例えばヨウ化メチルなどでのクエンチングにより、式中Ｒ３がアルキルである式ＩＩの化合物が得られる。
【００３５】
式中、Ｒ３がＲ４と一緒に５員炭素環式環を形成する式ＩＩの化合物は、米国特許第５，０８４，４５０号明細書に記載された方法を使用して調製することができる。一般的に、式中、Ｒ３がＲ４と一緒に５員、６員または７員炭素環式環を形成する式ＩＩの化合物は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第５５巻、第２０４５頁（１９９０年）にＭａｓｈ，Ｅ．Ａ．らによって記載された方法を使用して、式ＶＩＩの化合物から調製することができる。この刊行物において、この方法は、ケトンを６員スピロ化合物に変えるために適用された。この方法は、６員スピロ化合物を調製するためにこの刊行物において適用された５−ヨードペンチルｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテルの代わりに、４−ヨードブチルｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテルまたは６−ヨードヘキシルｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテルを使用することによって、５員または７員スピロ化合物に拡張することができる。
【００３６】
【化３】
2007530501.tif 000004
【００３７】
【化４】
2007530501.tif 000005
【００３８】
本発明に従った化合物は、式Ｉにおいて前記定義した化合物、この塩、この水和物および／またはこのプロドラッグである。
【００３９】
本発明の化合物が適切な塩基性度の窒素原子を含有する、これらの場合に、この化合物を、遊離塩基としてまたは医薬的に許容される塩として使用することができる。
【００４０】
用語「医薬的に許容される塩」は、薬物審査の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー性反応など無しに、ヒトおよび／または動物の組織と接触させて使用するために適しており、妥当な利点／危険比に対応している、これらの塩を表す。医薬的に許容される塩は当分野で周知である。
【００４１】
これらは、本発明の化合物の最終単離と精製との間で得ることができまたは別個に、遊離塩基官能基を、適切な無機酸、例えば、塩酸、リン酸もしくは硫酸ともしくは有機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸などと反応させることによって得ることができる。
【００４２】
プロドラッグは、例えば、胃および／または血液内で加水分解により、肝臓内で代謝によりまたは当業者に公知の他の方法により、インビボで前記式の親化合物に急速に変わる化合物を表す。例えば、当業者は、式中ＸがＨ２である式Ｉの化合物が、式中ＸがＯであるアナローグ化合物（この化合物は、ＸがＨ２であるプロドラッグが活量を示さない場合でも、インビトロ活量を示す）に代謝されると期待することができることを認めるであろう。
【００４３】
式Ｉに従った本発明の化合物の定義において使用される用語は、下記の意味を有する。
【００４４】
（１−４Ｃ）アルキルは、１−４個の炭素原子を有する枝分かれしたまたは枝分かれしていないアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００４５】
（１−４Ｃ）アルコキシは、（１−４Ｃ）アルキルオキシ（ここで、（１−４Ｃ）アルキルは、上記定義されたような意味を有する）を意味する。
【００４６】
（１−６Ｃ）アルケニルは、１−６個の炭素原子を有する枝分かれしたまたは枝分かれしていないアルケニル基、例えば、エテニル、１−メチル−エテニル、２−プロペニル、２−ブテニルなどである。
【００４７】
（６−１０）アリールは、６−１０個の炭素原子を有する炭素環式芳香族基、例えば、フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチルである。
【００４８】
（１−４Ｃ）アシルは、１−４個の炭素原子を有するアルキルカルボニル、例えば、ホルミル、アセチルまたはプロピオニルである。
【００４９】
アザ−アリールは、少なくとも１個の環に、少なくとも１個の窒素環原子が含まれている、単環式または二環式芳香族環系を意味する。例には、これらに限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ナフチリジルなどが含まれる。
【００５０】
環に関連して記載されるとき、炭素環式は、環を構成するすべての原子が炭素原子であることを意味する。
【００５１】
スピロシクロアルカンは、この２個の末端原子が、同じ（炭素）原子に結合し、そうしてスピロ環系を形成している、アルカンジイル基からなる置換基である。
【００５２】
スピロシクロアルケンは、この２個の末端原子が、同じ（炭素）原子に結合し、そうしてスピロ環系を形成している、アルケンジイル基からなる置換基である。
【００５３】
接頭辞（１−４Ｃ）、（２−４Ｃ）などは、示された基の意味を、１から４個、２から４個などの炭素原子を有するものに制限するための通常の意味を有する。
【００５４】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
【００５５】
スピロシクロアルカノンは、炭素原子の１個がカルボニル基を形成している、スピロシクロアルカンである。
【００５６】
スピロシクロアルケノンは、炭素原子の１個がカルボニル基を形成している、スピロシクロアルケンである。
【００５７】
本発明に従った化合物のプロゲスターゲン受容体親和性および効能は、これらを、受精能および生殖の制御において、例えば、女性避妊において並びに更に女性ＨＲＴ、婦人科疾患の治療のために、男性避妊の成分として並びに種々の組織におけるプロゲステロン受容体の量および／または位置に注目した診断方法において使用するために適するようにしている。後者の目的のために、本発明に従った化合物のアイソトープ的に標識を付けた変種を製造することが好ましいであろう。
【００５８】
本発明の化合物は、更に、子宮内膜症、月経過多、機能性子宮出血、月経困難症、アクネ、子宮筋腫、骨粗鬆症並びに他の骨異常症、骨部分修復、筋肉減少症、フレイルティ、皮膚老化、女性性機能不全、閉経後症状、アテローム硬化症、無形成貧血、リポジストロフィー、化学療法の副作用、腫瘍（例えば、乳房、卵巣または子宮に位置している）およびこの他の治療のために有用であろう。
【００５９】
本発明の化合物は、エストロゲン、アンドロゲン、プロゲスターゲン、抗プロゲスターゲンおよび他の適切な化合物、例えば葉酸、ビタミン、ミネラルなどと連係して投薬することができる。
【００６０】
受容体結合を決定するための方法並びに化合物の生物学的活量を決定するためのインビトロおよびインビボアッセイは、周知である。一般的に、発現した受容体（またはこの官能性部分）が、本発明の化合物で処理され、官能性受容体の結合または刺激または阻害が測定される。
【００６１】
官能性受容体を測定するために、プロゲステロン受容体遺伝子、好ましくはヒト受容体をエンコードする単離されたＤＮＡが、適切な宿主細胞内で発現される。このような細胞は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞であってよいが、他の細胞も適している。好ましくは、この細胞は哺乳動物起源のものである。組換えプロゲステロン受容体発現細胞系を構成するための方法は当分野で周知である（Ｓａｍｂｒｏｏｋら、「分子クローニング：研究所マニュアル（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：  ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ）」、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、最新刊）。受容体の発現は、所望のタンパク質をエンコードするＤＮＡの発現によって達成される。
【００６２】
部位特異的突然変異誘発、追加の配列の連結反応、ＰＣＲおよび適切な発現システムの構築のための技術はすべて、今まで、当分野で周知である。所望のタンパク質をエンコードするＤＮＡの一部または全部を、標準的固相技術を使用して、好ましくは、連結反応の容易性のために制限部位を含めるように、合成的に構築することができる。含まれるコーディング配列の転写および翻訳のための適切な調節要素は、配列をコーディングするＤＮＡによって与えることができる。周知のように、原核宿主、例えば細菌および真核宿主、例えば酵母、植物細胞、昆虫細胞、哺乳動物細胞、トリ細胞などを含む広範囲の種々の宿主と適合性である発現システムが、現在利用可能である。
【００６３】
次いで、受容体を発現する細胞を、本発明の化合物と接触させて、官能性応答の結合または刺激または阻害を観察する。
【００６４】
代わりに、本発明の化合物の結合を測定するために、発現受容体を含有する単離された細胞質ゾルを使用することができる。
【００６５】
結合の測定のために、放射性または蛍光標識化合物を使用することができる。参照化合物として、天然ホルモンまたは受容体に結合する他の化合物を使用することができる。代替として、競争結合アッセイを同様に実施することができる。他のアッセイには、受容体仲介天然標的遺伝子ｍＲＮＡ、即ち、遺伝子のプロモーター領域内の受容体の結合を介して受容体により調節される遺伝子の調節を決定することにより、本発明の混合作用薬／拮抗薬化合物をプロゲステロン受容体についてスクリーニングすることが含まれる。標的遺伝子ｍＲＮＡのレベルは、受容体への結合の際の本発明の化合物の阻害効果または刺激効果に依存して、減少または増加するであろう。
【００６６】
曝露された細胞におけるｍＲＮＡレベルの直接測定に加えて、受容体エンコーディングＤＮＡと一緒のトランスフェクションに加えて、レポーター遺伝子をエンコードする第二ＤＮＡ（この発現は、特別のレポーター遺伝子のプロモーター内の応答配列の方への受容体の結合に応答する）と共にトランスフェクションされた細胞を使用することができる。このような応答配列は、当分野で周知である、古典的ホルモン応答配列であってよく、例えば、Ｂｅａｔｏ，Ｍ、Ｃｈａｌｅｐａｋｉｓ，Ｇ、Ｓｃｈａｕｅｒ，Ｍ、Ｓｌａｔｅｒ，ＥＰ、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．、第５巻（１９８９年）、第７３７−４７頁に記載されておりまたはこれらが新規な応答配列に連結されるような方式で構築することができる。一般的に、レポーター遺伝子発現は、プロゲステロン受容体結合に反応するすべての応答配列により制御することができる。適切なレポーター遺伝子は、例えば、ＬａｃＺ、アルカリ性ホスファターゼ、ホタルルシフェラーゼおよびグリーン蛍光タンパク質である。
【００６７】
プロゲステロン受容体への混合モジュレート効果を有する主題発明の化合物を選択するために、作用薬モードにおける試験は、参照として（１６α）−１６−エチル−２１−ヒドロキシ−１９−ノルプレグン−４−エン−３，２０−ジオンを使用するとき、最大活量の約１５％と約８５％との間の固有活量にならなくてはならない。更に、この最大作用薬活量は、１０−６以下の濃度で、好ましくは１０−８以下の濃度で到達されなくてはならない。
【００６８】
拮抗薬モードにおいて、試験は、参照として（６β，１１β，１７β）−１１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−４’，５’−ジヒドロ−６−メチルスピロ［エストラ−４，９−ジエン−１７，２’（３’Ｈ）−フラン］−３−オンを使用するとき、最大活量の約８５％と約１５％との間の固有活量にならなくてはならない。
【００６９】
追加の規準は、ＩＣ５０値であり、これは、＜１０−６Ｍ、好ましくは＜１０−８Ｍでなくてはならない。本発明について、混合Ｐ／ＡＰプロフィールを有する化合物が、約１５％の最小固有作用薬活量と約８５％の最大固有拮抗薬活量との組み合わせから、約８５％の最大固有作用薬活量と約１５％の最小固有拮抗薬活量との組み合わせまでの範囲のプロフィールを有すると理解されることが、当業者によって理解されるであろう。当業者は、また、アッセイにおける生物学的変動のために、固有作用薬活量と固有拮抗薬活量とを合計して正確に１００％になることが、常に必ずしも事実ではないことを認めるであろう。
【００７０】
当業者は、更に、望ましいＥＣ５０およびＩＣ５０値が、試験される本発明の化合物に依存性であることを認めるであろう。例えば、１０−６Ｍよりも小さいＥＣ５０を有する化合物が、一般的に、薬物選択のための候補と考えられる。好ましくは、この値は１０−８Ｍよりも小さい。しかしながら、より大きいＥＣ５０および／またはＩＣ５０を有するが、特別の受容体のための適切な選択率（または作用薬選択率および拮抗薬選択率の組み合わせ）を有する化合物は、なお、薬物選択のための候補であり得る。
【００７１】
基本的に、可能性のある受容体活性化についての情報をもたらし得る哺乳動物細胞（細胞系または初代培養）におけるすべての転写促進アッセイを、効能があり、適切なリガンドを選択する目的のために使用することができる。異なった器官から由来する細胞と共に、幾つかの細胞系を使用することによる付加価値は、リガンドの可能性のある組織特異性についての情報が得られることであろう。限定されることなく、この目的のためにしばしば使用される細胞の例は、ＣＨＯ細胞の他に、例えば、Ｔ４７Ｄ細胞、ＭＣＦ７細胞、ＥＣＣ−１細胞、ＨｅＬａ細胞、子宮内膜細胞の初代培養および下垂体細胞がある。
【００７２】
主題発明の化合物（また、活性成分と呼ばれる）のための投薬の適切な経路は、経口、直腸、鼻、局所（経皮、頬側および舌下を含む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）投薬または移植による投薬である。特定の実施態様において、この化合物は経口で投薬することができる。活性成分またはこの医薬組成物の投薬の正確な用量および処方は、必然的に、達成すべき治療効果（例えば、避妊、ＨＲＴ、子宮内膜症）にしており、特定の化合物、投薬の経路並びに薬物が投薬されるべき個々の被検者の年齢および状態によって変化してよい。
【００７３】
一般的に、非経口投薬は、吸着に一層依存性である他の投薬方法よりも低い用量を必要とする。しかしながら、ヒトのための用量は、０．０００１から２５ｍｇ／体重ｋｇを含有することであろう。所望の用量は、１回用量としてもしくは１日を通して適切な間隔で投薬される複数回のサブ用量としてまたは女性服用者の場合に、月経周期を通して適切な（日）間隔で投薬すべき用量として表すことができる。
【００７４】
したがって、本発明は、また、医薬的に許容される助剤および場合により他の治療薬との混合物で、式Ｉに従った化合物を含む医薬組成物に関する。助剤は、組成物の他の成分と適合性であり、この服用者に対して有害ではないという意味で「許容」されなくてはならない。
【００７５】
医薬組成物には、経口、直腸、鼻、局所（経皮、頬側および舌下を含む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）投薬または移植による投薬のために適しているものが含まれる。この組成物は、また、薬学の分野で公知である方法により、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏら、レミントンの薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）（第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  ｃｏｍｐａｎｙ、１９９０年刊、特に第８部：薬物調製およびこの製造（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ）参照）に記載されているもののような方法を使用して製造することができる。
【００７６】
このような方法には、活性成分をすべての助剤と一緒にする工程が含まれる。アクセサリー成分とも呼ばれる助剤には、当分野において一般的なもの（Ｇｅｎｎａｒｏ、前掲）、例えば、担体、充填剤、結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑剤、着色剤、矯味・矯臭剤、酸化防止剤および湿潤剤が含まれる。
【００７７】
経口投薬に適している医薬組成物は、別個の用量単位、例えば、丸剤、錠剤、糖衣錠もしくはカプセル剤としてまたは散剤もしくは顆粒剤としてまたは水剤もしくは懸濁剤として提供することができる。活性成分は、また、大型丸剤またはペースト剤として提供することができる。この組成物は、更に、直腸投薬のための坐剤または浣腸に加工することができる。
【００７８】
本発明には、更に、前記のような用途のための組成物の使用についての指示書を含む、包装材料と組み合わせた、前記のような医薬組成物が含まれる。
【００７９】
非経口投薬のために、適切な組成物には、水性および非水性滅菌注射剤が含まれる。この組成物は、１回用量容器または複数回用量容器内で、例えば、密封されたバイアルおよびアンプル内で提供することができ、使用前に、滅菌液体担体、例えば水の添加のみを必要とする凍結乾燥条件下で貯蔵することができる。鼻吸入による投薬のために適している組成物または配合物には、計量された用量の加圧エーロゾル、ネブライザーまたはインサフレーターの手段により発生させることができる、微細なダストまたはミストが含まれる。
【００８０】
本発明の化合物は、また、放出速度調節膜によってカプセル化された活性物質のコアからなるデバイスの形で投薬することができる。このようなインプラントは、皮下にまたは局所的に適用することができ、比較的長期間、例えば、数週間から数年間に亘って、ほぼ一定の速度で活性成分を放出するであろう。このような移植可能な薬物デバイスの調製方法は、例えば、欧州特許第３０３，３０６号明細書に記載されているように、当分野で公知である。
【００８１】
本発明の化合物は、また、例えば、欧州特許第８７６８１５号明細書に記載されているように、膣リングの形で投薬することができる。
【００８２】
本発明の化合物は、一般的に有機化学の技術分野で公知である種々の方法によって製造することができる。更に具体的には、前記のおよび後記の反応図式および実施例に示したような合成の経路を使用することができる。この反応図式および実施例において、下記の略語を使用する。
【００８３】
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム
Ｎａ２Ｓ２Ｏ３：チオ硫酸ナトリウム
ＳｉＯ２：二酸化ケイ素（シリカゲル）
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析法
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＮＭＲ：核磁気共鳴
Ｍ：モル濃度
【００８４】
本発明を、決して、特許請求の範囲に記載されたような本発明の範囲を限定することを意図しない、下記の実施例において更に説明する。
【実施例１】
【００８５】
（１１β，１６α，１７β）−１７−シクロプロピルカルボニル−１６−メチル−１１−［４−（３−ピリジニル）フェニル］エストラ−４，９−ジエン−３−オンの製造
ａ．１７−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］エストラ−５（１０），９（１１），１６−トリエン−３−オン環式１，２−エタンジイルアセタール
リチウムヘキサメチルジシラザン（ＴＨＦ中１Ｍ、４７８ｍＬ、４７８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１Ｌ）に添加し、窒素雰囲気下で−４０℃まで冷却した。乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のエストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン環式３−（１，２−エタンジイルアセタール）（５０ｇ、１５９ｍｍｏｌ）の溶液を、反応温度を−１５℃までゆっくり上昇させながら、滴下により添加した。−１５℃で３０分間攪拌した後、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（６２．５ｇ、１７５ｍｍｏｌ）を回分式で添加し、反応混合物を０℃で３時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を滴下により添加し（発熱）、続いて水を添加した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、乾固まで蒸発させた。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル、４／１）によって精製して、１７−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］エストラ−５（１０），９（１１），１６−トリエン−３−オン環式１，２−エタンジイルアセタール（９０．１ｇ、１５９ｍｍｏｌ、収率１００％、なお幾らかの溶媒を含有する）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９１（ｓ，３Ｈ），１．２０−２．５５（ｍ，１６Ｈ），３．９８（ｓ，４Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｍ，１Ｈ）。
【００８６】
ｂ．Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３，３−［１，２−エタンジイルビス（オキシ）］オキソ−エストラ−５（１０），９（１１），１６−トリエン−１７−カルボキサミド
トリエチルアミン（２２１ｍＬ、１．５９モル）、トリフェニルホスフィン（６．６７ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・ＨＣｌ（８２．２ｇ、８４３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．５Ｌ）中の１７−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］エストラ−５（１０），９（１１），１６−トリエン−３−オン環式１，２−エタンジイルアセタール（７０．９ｇ、１５９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一酸化炭素をこの溶液に１０分間通過させ、次いで酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．８６ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、６０℃でＣＯ雰囲気下で一晩攪拌した。この反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液の中に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、乾固まで蒸発させた。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル、２／１）によって精製して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３，３−［１，２−エタンジイルビス（オキシ）］エストラ−５（１０），９（１１），１６−トリエン−１７−カルボキサミド（５９．７ｇ、１３９ｍｍｏｌ、収率８７％、なお幾らかの溶媒を含有する）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９７（ｓ，３Ｈ），１．２５−２．５８（ｍ，１６Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，４Ｈ），５．５８（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｍ，１Ｈ）。
【００８７】
ｃ．１７−（シクロプロピルカルボニル）エストラ−５（１０），９（１１），１６−トリエン−３−オン環式１，２−エタンジイルアセタール
ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中の臭化シクロプロピル（２２．３ｍＬ、２７８ｍｍｏｌ）の溶液を、エーテル（３８０ｍＬ）中の粉砕したリチウム（５．８ｇ、８３４ｍｍｏｌ）の冷却した懸濁液（０℃）に、窒素雰囲気下で添加した（発熱）。この反応混合物を９０分間攪拌し、この間に温度は室温にまで上昇した。このリチアートの溶液を、ＴＨＦ（２６０ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−３，３−［１，２−エタンジイルビス（オキシ）］エストラ−５（１０），９（１１），１６−トリエン−１７−カルボキサミド（５９．７ｇ、１３９ｍｍｏｌ）の冷却した溶液（０℃）にゆっくり添加した。この混合物を０℃で２時間攪拌した後、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を滴下により添加し（発熱）、続いて水を添加した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、乾固まで蒸発させた。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル、４／１）によって精製して、１７−（シクロプロピルカルボニル）エストラ−５（１０），９（１１），１６−トリエン−３−オン環式１，２−エタンジイルアセタール（３３．９ｇ、９３ｍｍｏｌ、収率６７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８２−２．６７（ｍ，２４Ｈ），３．９９（ｓ，４Ｈ），５．５９（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ）。
【００８８】
ｄ．（１６α，１７β）−１７−（シクロプロピルカルボニル）−１６−メチルエストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−３−オン環式１，２−エタンジイルアセタール
塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３Ｍ、９２．６ｍＬ、２７８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１Ｌ）中の酢酸銅（ＩＩ）（１．７ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の攪拌し、冷却した溶液（０℃）に、窒素雰囲気下で添加した。ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の１７−（シクロプロピルカルボニル）エストラ−５（１０），９（１１），１６−トリエン−３−オン環式１，２−エタンジイルアセタール（３３．９ｇ、９３ｍｍｏｌ）および塩化トリメチルシリル（５８．５ｍＬ、４６３ｍｍｏｌ）の溶液を、温度を０℃に保持しながら滴下により添加した。１時間後に、他の当量の塩化メチルマグネシウムを滴下により添加し、攪拌を０℃で３０分間続けた。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を滴下により添加し、続いて水を添加した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、乾固まで蒸発させて、（１６α，１７β）−１７−（シクロプロピルカルボニル）−１６−メチルエストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−３−オン環式１，２−エタンジイルアセタール（３２．９ｇ、８６ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．６１（ｓ，３Ｈ），０．８０−２．７９（ｍ，２６Ｈ），３．９９（ｓ，４Ｈ），５．５５（ｍ，１Ｈ）。
【００８９】
ｅ．（５α，１０α，１６α，１７β）−１７−（シクロプロピルカルボニル）−５，１０−エポキシ−１６−メチルエストラ−９（１１）−エン−３−オン環式１，２−エタンジイルアセタール
ジクロロメタン（５００ｍＬ）中の（１６α，１７β）−１７−（シクロプロピルカルボニル）−１６−メチルエストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−３−オン環式１，２−エタンジイルアセタール（３２．９ｇ、８６ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、ピリジン（２．１ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）、トリフルオロアセトフェノン（１２．１ｍＬ、８６．１ｍｍｏｌ）および過酸化水素（水中３０％、９６．１ｍＬ）を添加した。得られた２相系を、周囲温度で２日間激しく攪拌した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで２回抽出した。一緒にした有機層を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液で２回洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、乾固まで蒸発させた。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル、５／１）によって精製して、（５α，１０α，１６α，１７β）−１７−（シクロプロピルカルボニル）−５，１０−エポキシ−１６−メチルエストラ−９（１１）−エン−３−オン環式１，２−エタンジイルアセタール（２７．９ｇ、７０．１ｍｍｏｌ、収率８１％、１６％のβ−エポキシド存在）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．６１（ｓ，３Ｈ），０．８１−２．７８（ｍ，２６Ｈ），３．８７−３．９６（ｍ，４Ｈ），６．０２（ｍ，１Ｈ）。
【００９０】
ｆ．（５α，１１β，１６α，１７β）−１１−（４−ブロモフェニル）−１７−（シクロプロピルカルボニル）−５−ヒドロキシ−１６−メチルエストラ−９−エン−３−オン環式１，２−エタンジイルアセタール
ヨウ素の粒子を、マグネシウム（８．４ｇ、３５０ｍｍｏｌ）に添加し、１分間加熱した。ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の１，４−ジブロモベンゼン（８５．１ｇ、３５０ｍｍｏｌ）および数滴の１，２−ジブロモエタンの溶液を、窒素雰囲気下で、温度を４５℃に保持しながら、滴下により添加した。４５℃で１時間攪拌した後、このグリニャール懸濁液を、ＴＨＦ（５５０ｍＬ）中の、（５α，１０α，１６α，１７β）−１７−（シクロプロピルカルボニル）−５，１０−エポキシ−１６−メチルエストラ−９（１１）−エン−３−オン環式１，２−エタンジイルアセタール（２７．９ｇ、７０．１ｍｍｏｌ）および塩化銅（Ｉ）（３．４ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）の冷却した（−４０℃）溶液に、窒素雰囲気下で、温度を−４０℃に保持しながら添加した。この反応混合物を２時間攪拌し、この間に温度は室温にまで上昇した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を滴下により添加し（発熱）、続いて水を添加した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機層を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、乾固まで蒸発させた。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル、２／１）によって精製して、（５α，１１β，１６α，１７β）−１１−（４−ブロモフェニル）−１７−（シクロプロピルカルボニル）−５−ヒドロキシ−１６−メチルエストラ−９−エン−３−オン環式１，２−エタンジイルアセタール（３０．０ｇ、５４．１ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．２４（ｓ，３Ｈ），０．８０−２．７１（ｍ，２６Ｈ），３．８９−４．０５（ｍ，４Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．０９，（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３８（ｍ，２Ｈ）。
【００９１】
ｇ．（１１β，１６α，１７β）−１１−（４−ブロモフェニル）−１７−シクロプロピルカルボニル−１６−メチルエストラ−４，９−ジエン−３−オン
２Ｎ塩酸（８１．１ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ）を、アセトン（６００ｍＬ）中の（５α，１１β，１６α，１７β）−１１−（４−ブロモフェニル）−１７−（シクロプロピルカルボニル）−５−ヒドロキシ−１６−メチルエストラ−９−エン−３−オン環式１，２−エタンジイルアセタール（３０．０ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この溶液を室温で１０分間攪拌した後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加した。この反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、乾固まで蒸発させた。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル、２／１）によって精製して、（１１β，１６α，１７β）−１１−（４−ブロモフェニル）−１７−シクロプロピルカルボニル−１６−メチルエストラ−４，９−ジエン−３−オン（１７．６ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、収率６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．３０（ｓ，３Ｈ），０．８４−２．７６（ｍ，２４Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４１（ｍ，２Ｈ）。
【００９２】
ｈ．（１１β，１６α，１７β）−１７−シクロプロピルカルボニル−１６−メチル−１１−［４−（３−ピリジニル）フェニル］エストラ−４，９−ジエン−３−オン
（１１β，１６α，１７β）−１１−（４−ブロモフェニル）−１７−シクロプロピルカルボニル−１６−メチルエストラ−４，９−ジエン−３−オン（１０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）、３−ピリジニルボロン酸（３．７ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５．２ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（４４２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルアルシン（４２６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２４０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の混合物中に、窒素雰囲気下で溶解させた。この反応混合物を１００℃で２時間攪拌し、次いで室温にまで冷却した。水を添加し、この混合物を酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、乾固まで蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル、勾配２／１→１／２）による精製によって、粗製生成物（８．３ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を得、これをアセトニトリル／水から結晶化させて、（１１β，１６α，１７β）−１７−シクロプロピルカルボニル−１６−メチル−１１−［４−（３−ピリジニル）フェニル］エストラ−４，９−ジエン−３−オン（５．５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、収率５５％）、ｍｐ．２０６℃を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．３５（ｓ，３Ｈ），０．８６−２．８６（ｍ，２４Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０および６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄｔ，Ｊ＝１０および４Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ＝６および４Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例２】
【００９３】
（１１β，１６α，１７β）−１７−シクロプロピルカルボニル−１６−メチル−１１−［４−（３−ピリジニル）フェニル］エストラ−４，９−ジエン−３−オン塩酸塩の製造
アセトニトリル（１ｍＬ）中の（１１β，１６α，１７β）−１７−シクロプロピルカルボニル−１６−メチル−１１−［４−（３−ピリジニル）フェニル］エストラ−４，９−ジエン−３−オン（４０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ塩酸（４０μＬ）および水（５ｍＬ）を添加した。この混合物の凍結乾燥によって、（１１β，１６α，１７β）−１７−シクロプロピルカルボニル−１６−メチル−１１−［４−（３−ピリジニル）フェニル］エストラ−４，９−ジエン−３−オン塩酸塩を定量的収量（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．３４（ｓ，３Ｈ），０．８０−２．８５（ｍ，２４Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８および５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｔ，Ｊ＝８および１Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例３】
【００９４】
（１１β，１６α，１７β）−１７−シクロプロピルカルボニル−１１−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１６−メチルエストラ−４，９−ジエン−３−オンの製造
実施例１、工程ｈに記載した手順を使用する、（１１β，１６α，１７β）−１１−（４−ブロモフェニル）−１７−シクロプロピルカルボニル−１６−メチルエストラ−４，９−ジエン−３−オンと６−メトキシ−３−ピリジニルボロン酸との反応によって、表題化合物（収率５４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．３５（ｓ，３Ｈ），０．８４−０．９９（ｍ，６Ｈ），１．０８−１．１５（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．５３（ｍ，６Ｈ），２．５８−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．８５（ｍ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．７５−７．７９（ｍ，１Ｈ），８．３６−８．３８（ｍ，１Ｈ）。
【実施例４】
【００９５】
（１１β，１６α，１７β）−１１−［４−（６−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−１７−シクロプロピルカルボニル−１６−メチルエストラ−４，９−ジエン−３−オンの製造
（１１β，１６α，１７β）−１１−（４−ブロモフェニル）−１７−シクロプロピルカルボニル−１６−メチルエストラ−４，９−ジエン−３−オンおよび６−クロロ−３−ピリジニルボロン酸から表題化合物を製造するために、実施例１、工程ｈに記載した手順を僅かに修正した。反応混合物を４時間加熱し、追加の２当量の６−クロロ−３−ピリジニルボロン酸を４回に分けて添加した。ＬＣＭＳによる精製、続く凍結乾燥によって、生成物（収率１１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．３４（ｓ，３Ｈ），０．８４−２．８４（ｍ，２４Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８および３Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例５】
【００９６】
（１１β，１６α，１７β）−１７−シクロプロピルカルボニル−１１−［４−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１６−メチルエストラ−４，９−ジエン−３−オンの製造
（１１β，１６α，１７β）−１１−（４−ブロモフェニル）−１７−シクロプロピルカルボニル−１６−メチルエストラ−４，９−ジエン−３−オンおよび６−フルオロ−３−ピリジニルボロン酸を、実施例１、工程ｈに記載したようにして使用した。ＬＣＭＳによる精製、続く凍結乾燥によって、生成物（収率６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．３４（ｓ，３Ｈ），０．８０−２．８５（ｍ，２４Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８および３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄｔ，Ｊ＝８および３Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例６】
【００９７】
（１１β，１６α，１７β）−１７−シクロプロピルカルボニル−１６−メチル−１１−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］エストラ−４，９−ジエン−３−オンの製造
（１１β，１６α，１７β）−１１−（４−ブロモフェニル）−１７−シクロプロピルカルボニル−１６−メチルエストラ−４，９−ジエン−３−オンおよび５−メトキシ−３−ピリジニルボロン酸を、実施例１、工程ｈに記載したようにして使用した。ＬＣＭＳによる精製、続く凍結乾燥によって、生成物（収率４１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．３５（ｓ，３Ｈ），０．８０−２．８６（ｍ，２４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝３および１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５３（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例７】
【００９８】
（１１β，１６α，１７β）−１７−シクロプロピルカルボニル−１６−メチル−１１−［４−（３−キノリジニル）フェニル］エストラ−４，９−ジエン−３−オンの製造
（１１β，１６α，１７β）−１１−（４−ブロモフェニル）−１７−シクロプロピルカルボニル−１６−メチルエストラ−４，９−ジエン−３−オンおよびキノリン−３−ボロン酸ピナコラートを、実施例１、工程ｈに記載した手順にしたがって３時間加熱した。ＬＣＭＳによる精製、続く凍結乾燥によって、表題化合物（収率１８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．３８（ｓ，３Ｈ），０．７８−２．８９（ｍ，２４Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄｔ，Ｊ＝７および１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄｔ，Ｊ＝８および１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８および１Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例８】
【００９９】
（１１β，１６α，１７β）−１７−シクロプロピルカルボニル−１６−メチル−１１−［４−（４−ピリダジニル）フェニル］エストラ−４，９−ジエン−３−オンの製造
ｎ−ブチルリチウム（２．７６ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（０．９７ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、窒素雰囲気下で滴下により添加した。３０分間攪拌した後、この反応混合物を−７８℃にまで冷却し、ピリダジン（４５２μＬ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液およびトリブチルスズクロリド（１．９ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を、温度を−７０℃以下に保持しながら、同時に添加した。この反応混合物を−７８℃で２時間攪拌し、続いて、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を添加し、この反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、乾固まで蒸発させた。この粗製生成物を、ＬＣＭＳにより精製して、トリブチルスタンニルピリダジン（１９７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、収率８％）を得た。このスタンニルピリダジン（１８３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、（１１β，１６α，１７β）−１１−（４−ブロモフェニル）−１７−シクロプロピルカルボニル−１６−メチルエストラ−４，９−ジエン−３−オン（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（３ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍＬ）中に、窒素雰囲気下で溶解させた。この反応混合物を１１０℃で一晩攪拌し、次いで室温にまで冷却した。水を添加し、この混合物をジクロロメタンで３回抽出した。一緒にした有機層を、相分離フィルターを通して乾燥させ、乾固まで蒸発させた。ＬＣＭＳによる精製、続く凍結乾燥によって、（１１β，１６α，１７β）−１７−シクロプロピルカルボニル−１６−メチル−１１−［４−（４−ピリダジニル）フェニル］エストラ−４，９−ジエン−３−オン（７８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．３３（ｓ，３Ｈ），０．８５−２．８４（ｍ，２６Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．６４（ｍ，３Ｈ），９．２１（ｄｄ，Ｊ＝５および１Ｈｚ，１Ｈ），９．４６（ｄｄ，Ｊ＝３および１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１００】
同じ表題化合物を、また、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第２８８５−２８９６頁（１９９８年）およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第３８巻、第５７９１−５７９４頁（１９９７年）に記載された手順にしたがって製造した４−トリブチルスタンニルピリダジンを使用して得た。
【実施例９】
【０１０１】
（１１β，１６α，１７β）−１７−シクロプロピルカルボニル−１６−メチル−１１−［４−（ピラジン−２−イル）フェニル］エストラ−４，９−ジエン−３−オンの製造
実施例８に記載した手順にしたがって、（１１β，１６α，１７β）−１１−（４−ブロモフェニル）−１７−シクロプロピルカルボニル−１６−メチルエストラ−４，９−ジエン−３−オンおよび２−トリブチルスタンニルピラジンを、マイクロ波中で１３５℃で加熱して（１５０Ｗ、２５分間）、表題化合物（収率３５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．３３（ｓ，３Ｈ），０．８４−２．８６（ｍ，２４Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．９２−７．９６（ｍ，２Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄｄ，Ｊ＝３および１Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例１０】
【０１０２】
（１１β，１６α，１７β）−１７−シクロプロピルカルボニル−１６−メチル−１１−［４−（２−ピリジニル）フェニル］エストラ−４，９−ジエン−３−オンの製造
（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２（４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、フェロセンパラジウムジクロリド（６ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）および２−ピリジル亜鉛ブロミド（２ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（１１β，１６α，１７β）−１１−（４−ブロモフェニル）−１７−シクロプロピルカルボニル−１６−メチルエストラ−４，９−ジエン−３−オン（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を６０℃で５時間攪拌し、次いで室温にまで冷却した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで３回抽出した。一緒にした有機層を、相分離フィルターを通して乾燥させ、乾固まで蒸発させた。ＨＰＬＣによる精製、続く凍結乾燥によって、（１１β，１６α，１７β）−１７−シクロプロピルカルボニル−１６−メチル−１１−［４−（２−ピリジニル）フェニル］エストラ−４，９−ジエン−３−オン（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．３３（ｓ，３Ｈ），０．８０−２．８７（ｍ，２４Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．８９−７．９２（ｍ，２Ｈ），８．６７（ｄｔ，Ｊ＝５および１Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例１１】
【０１０３】
（１１β，１６α，１７β）−１７−シクロプロピルカルボニル−１６−メチル−１１−［４−（５−メチルピリジン−２−イル）フェニルエストラ−４，９−ジエン−３−オンの製造
実施例１０に記載した手順を使用して、（１１β，１６α，１７β）−１１−（４−ブロモフェニル）−１７−シクロプロピルカルボニル−１６−メチルエストラ−４，９−ジエン−３−オンおよび５−メチル−２−ピリジニル亜鉛ブロミドから、表題化合物（収率１０％）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．３３（ｓ，３Ｈ），０．８０−２．８６（ｍ，２７Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．８８（ｍ，２Ｈ），８．４８−８．５０（ｍ，１Ｈ）。
【実施例１２】
【０１０４】
（１１β，１６α，１７β）−１７−シクロプロピルカルボニル−１６−メチル−１１−［４−（４−ピリジニル）フェニル］エストラ−４，９−ジエン−３−オンの製造
（１１β，１６α，１７β）−１１−（４−ブロモフェニル）−１７−シクロプロピルカルボニル−１６−メチルエストラ−４，９−ジエン−３−オンおよび４−ピリジニルボロン酸を、実施例１、工程ｈに記載したようにして適用した。ＨＰＬＣによる精製、続く結晶化（アセトニトリル／水）によって、生成物（収率４４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．３３（ｓ，３Ｈ），０．８４−２．８５（ｍ，２４Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．５９（ｍ，２Ｈ），８．６３−８．６５（ｍ，２Ｈ）。
【実施例１３】
【０１０５】
（１１β，１６α，１７β）−１７−シクロプロピルカルボニル−１６−エテニル−１１−［４−（３−ピリジニル）フェニル］エストラ−４，９−ジエン−３−オンの製造
ａ．（１６α，１７β）−１７−（シクロプロピルカルボニル）−１６−エテニルエストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−３−オン環式１，２−エタンジイルアセタール
実施例１、工程ｄに記載した手順に従った、１７−（シクロプロピルカルボニル）エストラ−５（１０），９（１１），１６−トリエン−３−オン環式１，２−エタンジイルアセタールと塩化ビニルマグネシウムとの反応によって、表題化合物（収率４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．６３（ｓ，３Ｈ），０．８０−２．６６（ｍ，２１Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，４Ｈ），４．８４−４．９７（ｍ，２Ｈ），５．５４−５．５８（ｍ，１Ｈ），５．７１−５．８１（ｍ，１Ｈ）。
【０１０６】
ｂ．（１１β，１６α，１７β）−１７−シクロプロピルカルボニル−１６−エテニル−１１−［４−（３−ピリジニル）フェニル］エストラ−４，９−ジエン−３−オン
実施例１、工程ｅ、ｆ、ｇおよびｈに記載した手順を使用して、（１６α，１７β）−１７−（シクロプロピルカルボニル）−１６−エテニルエストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−３−オン環式１，２−エタンジイルアセタールを、粗製表題化合物に転換させた。分取ＬＣＭＳによる精製、続く凍結乾燥によって、表題化合物（これらの４工程で収率１５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．３８（ｓ，３Ｈ），０．８４−０．９９（ｍ，３Ｈ），１．０８−１．１５（ｍ，１Ｈ），１．４６−２．８８（ｍ，１６Ｈ），３．２６−３．３５（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．８６−４．９７（ｍ，２Ｈ），５．７０−５．７９（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８および５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄｔ，Ｊ＝８および１Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝５および１Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例１４】
【０１０７】
［１１β，１６α（Ｅ），１７β］−１７−シクロプロピルカルボニル−１６−（２−フェニルエテニル）−１１−［４−（３−ピリジニル）フェニル］エストラ−４，９−ジエン−３−オンの製造
（１１β，１６α，１７β）−１７−シクロプロピルカルボニル−１６−エテニル−１１−［４−（３−ピリジニル）フェニル］エストラ−４，９−ジエン−３−オンの精製において、表題化合物を副生物として単離した（収率２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．４１（ｓ，３Ｈ），０．８３−１．１５（ｍ，４Ｈ），１．５０−２．９１（ｍ，１６Ｈ），３．４３−３．５３（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｄｄ，Ｊ＝１６および８Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．４０（ｍ，７Ｈ），７，５０−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．９１（ｍ，１Ｈ），８．５６−８．６１（ｍ，１Ｈ），８．８３−８．８７（ｍ，１Ｈ）。
【実施例１５】
【０１０８】
（１１β，１６α，１７β）−１７−（シクロプロピルカルボニル）−１６−エテニル−１１−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］エストラ−４，９−ジエン−３−オンの製造
実施例１、工程ｅ、ｆ、ｇおよびｈに記載した手順を使用して（最後の工程において６−メトキシ−３−ピリジニルボロン酸を使用して）、（１６α，１７β）−１７−（シクロプロピルカルボニル）−１６−エテニルエストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−３−オン環式１，２−エタンジイルアセタールを、粗製表題化合物に転換させた。ヘプタンからの結晶化による精製によって、表題化合物（これらの４工程で収率２４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．３９（ｓ，３Ｈ），０．８４−２．８７（ｍ，２０Ｈ），３．２６−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．７０−５．８１（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８および３Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例１６】
【０１０９】
（１１β，１６α，１７β）−１７−シクロプロピルカルボニル−１６−エチル−１１−［４−（３−ピリジニル）フェニル］−エストラ−４，９−ジエン−３−オンの製造
ａ．（１６α，１７β）−１７−（シクロプロピルカルボニル）−１６−エチルエストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−３−オン環式１，２−エタンジイルアセタール
実施例１、工程ｄに記載した手順に従った、１７−（シクロプロピルカルボニル）エストラ−５（１０），９（１１），１６−トリエン−３−オン環式１，２−エタンジイルアセタールと塩化エチルマグネシウムとの反応によって、表題化合物（収率８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．６０（ｓ，３Ｈ），０．８０−２．６４（ｍ，２８Ｈ），３．９９（ｓ，４Ｈ），５．５４−５．５８（ｍ，１Ｈ）。
【０１１０】
ｂ．（１１β，１６α，１７β）−１７−シクロプロピルカルボニル−１６−エチル−１１−［４−（３−ピリジニル）フェニル］エストラ−４，９−ジエン−３−オン
実施例１、工程ｅ、ｆ、ｇおよびｈに記載した手順を使用して、（１６α，１７β）−１７−（シクロプロピルカルボニル）−１６−エチルエストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−３−オン環式１，２−エタンジイルアセタールを、粗製表題化合物に転換させた。分取ＬＣＭＳによる精製、続く凍結乾燥によって、表題化合物（これらの４工程で収率２２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．３５（ｓ，３Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．８７−０．９８（ｍ，３Ｈ），１．０７−１．１４（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．６４（ｍ，５Ｈ），１．９１−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．８５（ｍ，１０Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７および５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄｔ，Ｊ＝８および１Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ＝５および１Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例１７】
【０１１１】
（１１β，１６α，１７β）−１７−シクロプロピルカルボニル−１６−エチル−１１−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］エストラ−４，９−ジエン−３−オンの製造
実施例１、工程ｅ、ｆ、ｇおよびｈに記載した手順を使用して、最後の工程において６−メトキシ−３−ピリジニルボロン酸を使用して、（１６α，１７β）−１７−（シクロプロピルカルボニル）−１６−エチルエストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−３−オン環式１，２−エタンジイルアセタールを、粗製表題化合物に転換させた。カラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（これらの４工程で収率１４％）を得た。δ０．３５（ｓ，３Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），０．８５−０．９９（ｍ，４Ｈ），１．０７−１．１３（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．４１−２．８４（ｍ，１６Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８および２Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例１８】
【０１１２】
（１１β，１７β）−１７−シクロプロピルカルボニル−１１−［４−（３−ピリジニル）フェニル］エストラ−４，９−ジエン−３−オンの製造
ａ．（１７β）−１７−（シクロプロピルカルボニル）エストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−３−オン環式１，２−エタンジイルアセタール
Ｋ−セレクトリド（Ｋ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）（ＴＨＦ中１Ｍ、１２．１ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０５ｍＬ）中の１７−（シクロプロピルカルボニル）エストラ−５（１０），９（１１），１６−トリエン−３−オン環式１，２−エタンジイルアセタール（３．７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の冷却した溶液（−７８℃）に、窒素雰囲気下で、反応温度を−７０℃以下に保持しながら、滴下により添加した。この溶液を２０分間攪拌した後、Ｎａ２ＳＯ４飽和水溶液を滴下により添加し、続いて水を添加した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、乾固まで蒸発させた。この粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル、４／１）により精製して、（１７β）−１７−（シクロプロピルカルボニル）エストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−３−オン環式１，２−エタンジイルアセタール（２．１ｇ、５．８ｍｍｏｌ、収率５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．５９（ｓ，３Ｈ），０．８０−２．５９（ｍ，２３Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，４Ｈ），５．５５−５．６０（ｍ，１Ｈ）。
【０１１３】
ｂ．（１７β）−１７−（シクロプロピルヒドロキシメチル）エストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−３−オン環式１，２−エタンジイルアセタール
ジエチルエーテル（５４ｍＬ）中の１７−（シクロプロピルカルボニル）エストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−３−オン環式（１，２−エタンジイルアセタール）（２．１ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液を、ジエチルエーテル（３６ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（２６２ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）懸濁液に、窒素雰囲気下でゆっくり添加した。０℃で１時間攪拌した後、Ｎａ２ＳＯ４飽和水溶液を、グレー色が消えるまで添加した。固体Ｎａ２ＳＯ４を添加し、この混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を乾固まで蒸発させて、環式（１７β）−１７−（シクロプロピルヒドロキシメチル）エストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−３−オン  １，２−エタンジイルアセタール（２．２ｇ、５．８ｍｍｏｌ、収率＞１００％、生成物は、幾らかの酢酸エチルをなお含有していた）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．２０−０．５９（ｍ，４Ｈ），０．７０（ｓ，３Ｈ），０．８２−２．５９（ｍ，２１Ｈ），２．８５（ｄｔ，Ｊ＝９および４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，４Ｈ），５．５３−５．５８（ｍ，１Ｈ）。
【０１１４】
ｃ．（５α，１１β，１７β）−１１−（４−ブロモフェニル）−１７−（シクロプロピルヒドロキシメチル）−５−ヒドロキシエストラ−９−エン−３−オン環式１，２−エタンジイルアセタール
実施例１、工程ｅおよびｆに記載した手順にしたがって、（１７β）−１７−（シクロプロピルヒドロキシメチル）エストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−３−オン環式１，２−エタンジイルアセタールを、表題化合物（収率２６％）に転換させた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．１２−０．５７（ｍ，７Ｈ），０．７９−０．８９（ｍ，１Ｈ），１．１０−２．１２（ｍ，１７Ｈ），２．２７−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．７６（ｍ，２Ｈ），３．８８−４．０３（ｍ，４Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，２Ｈ）。
【０１１５】
ｄ．（５α，１１β，１７β）−１１−（４−ブロモフェニル）−１７−（シクロプロピルカルボニル）−５−ヒドロキシエストラ−９−エン−３−オン環式１，２−エタンジイルアセタール
アセトン（２５ｍＬ）中の（５α，１１β，１７β）−１１−（４−ブロモフェニル）−１７−（シクロプロピルヒドロキシメチル）−５−ヒドロキシエストラ−９−エン−３−オン環式（１，２−エタンジイルアセタール）（７２６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（４３８ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびテトラ−Ｎ−プロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩（ＶＩＩ）（２８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で窒素雰囲気下で２時間攪拌した。シリカおよびヘプタン（１４ｍＬ）を添加し、この混合物を１時間攪拌し、次いでダイカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）を通して濾過し、酢酸エチルで適切に洗浄した。濾液を乾固まで蒸発させて、（５α，１１β，１７β）−１１−（４−ブロモフェニル）−１７−（シクロプロピルカルボニル）−５−ヒドロキシエストラ−９−エン−３−オン環式１，２−エタンジイルアセタール（７３２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．２１（ｓ，３Ｈ），０．８０−２．３９（ｍ，２２Ｈ），２．６６−２．７４（ｍ，２Ｈ），３．８８−４．０５（ｍ，４Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３８（ｍ，２Ｈ）。
【０１１６】
ｅ．（１１β，１７β）−１１−（４−ブロモフェニル）−１７−シクロプロピルカルボニル−４，９−ジエン−３−オン
実施例１、工程ｇに記載した手順にしたがって、（５α，１１β，１７β）−１１−（４−ブロモフェニル）−１７−（シクロプロピルカルボニル）−５−ヒドロキシエストラ−９−エン−３−オン環式１，２−エタンジイルアセタールを、表題化合物（収率６５％）に転換させた。１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．２７（ｓ，３Ｈ），０．８３−２．８３（ｍ，２２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４２（ｍ，２Ｈ）。
【０１１７】
ｆ．（１１β，１７β）−１７−シクロプロピルカルボニル−１１−［４−（３−ピリジニル）フェニル］エストラ−４，９−ジエン−３−オン
（１１β，１７β）−１１−（４−ブロモフェニル）−１７−シクロプロピルカルボニル−４，９−ジエン−３−オンを、実施例１、工程ｈに記載した手順を使用して、粗製表題化合物に転換させた。分取ＬＣＭＳによる精製、続く凍結乾燥によって、表題化合物（収率６６％）を得た。１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．３２（ｓ，３Ｈ），０．８４−２．８２（ｍ，２１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８および５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄｔ，Ｊ＝８および１Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例１９】
【０１１８】
（１１β，１７β）−１７−シクロプロピルカルボニル−１１−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］エストラ−４，９−ジエン−３−オンの製造
（１１β，１７β）−１１−（４−ブロモフェニル）−１７−シクロプロピルカルボニル−４，９−ジエン−３−オンを、実施例１、工程ｈに記載した手順を使用し、試薬として６−メトキシ−３−ピリジニルボロン酸を使用して、粗製表題化合物に転換させた。分取ＬＣＭＳによる精製、続く凍結乾燥によって、表題化合物（収率６０％）を得た。１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．３２（ｓ，３Ｈ），０．８３−２．８１（ｍ，２１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８および２Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例２０】
【０１１９】
（１１β，１７β）−１７−シクロプロピルカルボニル−１７−メチル−１１−［４−（３−ピリジニル）フェニル］エストラ−４，９−ジエン−３−オンの製造
ａ．（１７β）−１７−（シクロプロピルカルボニル）−１７−メチルエストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−３−オン環式１，２−エタンジイルアセタール
Ｌ−セレクトリド（３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１７−（シクロプロピルカルボニル）エストラ−５（１０），９（１１），１６−トリエン−３−オン環式１，２−エタンジイルアセタール（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（０．３３ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）の冷却し（−７８℃）、攪拌した溶液に、窒素雰囲気下で、ゆっくり添加した。−７８℃で１時間後に、ヨウ化メチル（１．７ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、更に１．５時間攪拌し、この間に温度は−３０℃まで上昇した。この反応混合物を水の中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を乾固まで蒸発させた。この粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル＝９／１、ｖ／ｖ）により精製して、（１７β）−１７−（シクロプロピルカルボニル）−１７−メチルエストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−３−オン環式１，２−エタンジイルアセタール（２５５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、収率４９％）を得た。１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．６７（ｓ，３Ｈ），０．７８−２．７２（ｍ，２７Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），３．９６−４．０２（ｍ，４Ｈ），５．５７−５．６１（ｍ，１Ｈ）。
【０１２０】
ｂ．（１１β，１７β）−１７−シクロプロピルカルボニル−１７−メチル−１１−［４−（３−ピリジニル）フェニル］エストラ−４，９−ジエン−３−オン
実施例１、工程ｅ、ｆ、ｇおよびｈに記載した手順を使用して、（１７β）−１７−（シクロプロピルカルボニル）−１７−メチルエストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−３−オン環式１，２−エタンジイルアセタールを、粗製表題化合物に転換させた。ＨＰＬＣによる精製、続く凍結乾燥によって、表題化合物（これらの４工程で収率１９％）を得た。１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．４２（ｓ，３Ｈ），０．８０−２．８２（ｍ，２４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝４および８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｔ，Ｊ＝２および８Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ＝２および４Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例２１】
【０１２１】
（１１β，１６α，１７β）−１７−シクロプロピルカルボニル−１６，１７−ジヒドロ−１１−［４−（３−ピリジニル）フェニル］−３’Ｈ−シクロプロパ［１６，１７］エストラ−４，９，１６−トリエン−３−オンの製造
ａ．（１６α，１７β）−１７−（シクロプロピルカルボニル）−１６，１７−ジヒドロ−３’Ｈ−シクロプロパ［１６，１７］エストラ−５（１０），９（１１），１６−トリエン−３−オン環式１，２−エタンジイルアセタール
水素化ナトリウム（６０％油分散液、１９７ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のトリメチルスルホキソニウムヨージド（９６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、窒素雰囲気下で添加した。３０分間後に、乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中の１７−（シクロプロピルカルボニル）エストラ−５（１０），９（１１），１６−トリエン−３−オン環式（１，２−エタンジイルアセタール）（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１時間後に、この反応混合物を氷−水の中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を乾固まで蒸発させた。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配ヘプタン／酢酸エチル＝９／１、ｖ／ｖ→ヘプタン／酢酸エチル＝３／７、ｖ／ｖ）によって精製して、（１６α，１７β）−１７−（シクロプロピルカルボニル）−１６，１７−ジヒドロ−３’Ｈ−シクロプロパ［１６，１７］エストラ−５（１０），９（１１），１６−トリエン−３−オン環式１，２−エタンジイルアセタール（１０２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７２−２．５０（ｍ，２８Ｈ），０，９８（ｓ，３Ｈ），３．９７−４．０２（ｍ，４Ｈ），５．５６−５．６０（ｍ，１Ｈ）。
【０１２２】
ｂ．（１１β，１６α，１７β）−１７−シクロプロピルカルボニル−１６，１７−ジヒドロ−１１−［４−（３−ピリジニル）フェニル］−３’Ｈ−シクロプロパ［１６，１７］エストラ−４，９，１６−トリエン−３−オン
実施例１、工程ｅ、ｆ、ｇおよびｈに記載した手順を使用して、（１６α，１７β）−１７−（シクロプロピルカルボニル）−１６，１７−ジヒドロ−３’Ｈ−シクロプロパ［１６，１７］エストラ−５（１０），９（１１），１６−トリエン−３−オン環式１，２−エタンジイルアセタールを、粗製表題化合物に転換させた。ＨＰＬＣによる精製、続く凍結乾燥によって、表題化合物（これらの４工程で収率２４％）を得た。１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７０（ｓ，３Ｈ），０．６８−２．７８（ｍ，２３Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１２，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝４および８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｔ，Ｊ＝２および８Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ＝２および５Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例２２】
【０１２３】
（１１β，１６α，１７β）−１７−シクロプロピルカルボニル−１６−メチル−１１−［４−（３−ピリジニル）フェニル］エストラ−４，９−ジエン−３−オン３−オキシムの製造
ヒドロキシルアミン塩酸塩（２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）を、ジオキサン（２ｍＬ）中の（１１β，１６α，１７β）−１７−シクロプロピルカルボニル−１６−メチル−１１−［４−（３−ピリジニル）フェニル］エストラ−４，９−ジエン−３−オンの１００ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いでジクロロメタンで３回抽出した。一緒にした有機層を、相分離フィルターを通して濾過し、乾固まで蒸発させた。ＨＰＬＣによる粗製生成物の精製、続く凍結乾燥によって、（１１β，１６α，１７β）−１７−シクロプロピルカルボニル−１６−メチル−１１−［４−（３−ピリジニル）フェニル］エストラ−４，９−ジエン−３−オン３−オキシムを、Ｅ／Ｚ混合物（２：１）（８５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．３１および０．３２（２ｘ  ｓ，合計で３Ｈ），０．８３−２．９５（ｍ，２５Ｈ），４．３７−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．８９および６．５５（２ｘ  ｓ，合計で１Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８および５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄｔ，Ｊ＝８および１Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ＝５および１Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例２３】
【０１２４】
（１１β）−１１−［４−（３−ピリジニル）フェニル］−１７，２４−シクロ−１９，２１−ジノルコラ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンの製造
実施例１、工程ｅ、ｆ、ｇおよびｈに記載した手順にしたがって、１７，２４−シクロ−１９，２１−ジノルコラ−５（１０），９（１１）−ジエン−３，２０−ジオン環式３−（１，２−エタンジイルアセタール）（米国特許第５，０８４，４５０号明細書）を、粗製表題化合物に転換させた。分取ＨＰＬＣによる精製、続く凍結乾燥によって、表題化合物（収率１８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．４７（ｓ，３Ｈ），１．２４−２．８２（ｍ，２２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８および４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄｔ，Ｊ＝８および１Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝４および１Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例２４】
【０１２５】
（１１β）−１１−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１７，２４−シクロ−１９，２１−ジノルコラ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンの製造
実施例２５で適用した手順を使用し、最後の工程でホウ酸塩として６−メトキシ−３−ピリジニルボロン酸を使用して、１７，２４−シクロ−１９，２１−ジノルコラ−５（１０），９（１１）−ジエン−３，２０−ジオン環式３−（１，２−エタンジイルアセタール）から、表題化合物を得た（収率１７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．４７（ｓ，３Ｈ），１．２５−２．８１（ｍ，２２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝９および２Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例２５】
【０１２６】
（１１β）−１１−［４−（３−ピリジニル）フェニル］−１７，２４−シクロ−１９，２１−ジノルコラ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン塩酸塩の製造
実施例２に記載した手順を使用して、（１１β）−１１−［４−（３−ピリジニル）フェニル］−１７，２４−シクロ−１９，２１−ジノルコラ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンを、（１１β）−１１−［４−（３−ピリジニル）フェニル］−１７，２４−シクロ−１９，２１−ジノルコラ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン塩酸塩（収率１００％）に転換させた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．４５（ｓ，３Ｈ），１．３３−２．８０（ｍ，２２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．７２（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例２６】
【０１２７】
（６β，１１β，１６α，１７β）−１７−シクロプロピルカルボニル−６，１６−ジメチル−１１−［４−（３−ピリジニル）フェニル］エストラ−４，９−ジエン−３−オン
実施例１に記載した手順にしたがって、（６β）−６−メチルエストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン環式３−（１，２−エタンジイルアセタール）を、粗製表題化合物に転換させた。分取ＨＰＬＣによる精製、続く凍結乾燥によって、表題化合物（収率１４％）を得た。１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．３８（ｓ，３Ｈ），０．８５−２．８８（ｍ，２４Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝５および８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｔ，Ｊ＝２および８Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝２および４Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例２７】
【０１２８】
（１１β，１６α，１７β）−１７−シクロプロピルカルボニル−１６−メチル−１１−［４−（ピリミジン−２−イル）フェニル］エストラ−４，９−ジエン−３−オンの製造
実施例８に記載した手順にしたがって、（１１β，１６α，１７β）−１１−（４−ブロモフェニル）−１７−シクロプロピルカルボニル−１６−メチルエストラ−４，９−ジエン−３−オンおよび２−トリブチルスタンニルピリミジンを、１１０℃で４時間加熱して、表題化合物（収率１７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．３２（ｓ，３Ｈ），０．８３−２．８７（ｍ，２４Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３１（ｍ，２Ｈ），８．３２−８．３５（ｍ，２Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）。
【実施例２８】
【０１２９】
トランス活性化におけるプロゲステロン受容体−Ｂ活量
本発明の化合物のプロゲスターゲン活量（ＥＣ５０および固有作用薬活量）を、Ｗ．Ｇ．Ｅ．Ｊ．Ｓｃｈｏｏｎｅｎら（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．第２６１巻（１９９８年）、第２２２−２２４頁）によって記載されたような、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞のインビボバイオアッセイで決定した。本発明の化合物の抗プロゲスターゲン活量（ＩＣ５０および固有拮抗薬活量）は、上記の作用薬アッセイと比較できる設定で、０．１ｎＭのインデューサー（１６α）−１６−エチル−２１−ヒドロキシ−１９−ノルプレグン−４−エン−３，２０−ジオンの存在下で、酵素ルシフェラーゼのプロゲステロン受容体−Ｂによるトランス活性化の阻害により決定した。拮抗薬効果の効能は、標準拮抗薬、（６β，１１β，１７β）−１１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−４’，５’−ジヒドロ−６−メチルスピロ［エストラ−４，９−ジエン−１７，２’（３’Ｈ）−フラン］−３−オンによってもたらされる効果のパーセンテージとして表した。作用薬リガンドは、このインデューサーによってもたらされるルシフェラーゼ活量のトランス活性化を阻害しないが、一方、強いおよび弱い抗プロゲスターゲン並びに混合したプロゲスターゲン／抗プロゲスターゲンプロフィールを有する化合物は、当該の抗プロゲスターゲンまたは混合プロフィール化合物の使用する用量レベルに依存してトランス活性化を阻害することができる。
【０１３０】
上記の設定で、決定されたＥＣ５０は、ほぼ絶対的であり、試験された化合物自体の固有特性に依存するが、ＩＣ５０は、インデューサーの量および作用薬ＥＣ５０並びに試験された化合物自体の固有特性に依存することは当業者によって理解される。したがって、同じ量のインデューサーで、比較的強い拮抗薬は測定可能なＩＣ５０をもたらすことができ、一方、比較的弱い拮抗薬は検出可能な結果をもたらすことができないであろう。
【０１３１】
【表１】
2007530501.tif 000006
【手続補正書】
【提出日】平成18年11月24日(2006.11.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉに従った化合物、
【化１】
2007530501.tif 000009
［式中、Ｘは、Ｏ、ＮＯＨ、ＮＯ（１−４Ｃ）アルキル、ＮＯ（１−４Ｃ）アシルであり、
Ａ１ないしＡ５は、Ｒ１で置換されたＣもしくはＮであり、但し、Ａ１ないしＡ５の少なくとも１個且つ３個以下は、Ｎであるか、あるいは
Ａ１、Ａ２およびＡ５の１個もしくは２個はＮであり、及び他のものはＲ１で置換されたＣであり、及びＡ３およびＡ４は一緒に、場合により、共に１個以上のハロゲンおよび／または（１−４Ｃ）アルキルで置換された、縮合ベンゾ環もしくは縮合５員もしくは６員の窒素含有芳香族環を表し、
それぞれのＲ１は、独立に、Ｈ、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、共に場合により、（６−１０Ｃ）アリール基（場合により、１個以上のハロゲンおよび／または（１−４Ｃ）アルキルで置換されている）で置換された、（１−４Ｃ）アルキルもしくは（１−６Ｃ）アルケニルであり、及び
Ｒ３は、Ｈもしくは場合により、１個以上のハロゲンで置換された（１−４Ｃ）アルキルであり、及び
Ｒ４は、共に場合により、１個以上のハロゲンおよび／または（１−４Ｃ）アルキルで置換された、シクロプロピルもしくはシクロプロペニルであるか、あるいは
Ｒ２はＲ３と一緒に、３員、４員、５員もしくは６員の炭素環式環を形成し、及び
Ｒ４は、共に場合により、１個以上のハロゲンおよび／または（１−４Ｃ）アルキルで置換された、シクロプロピルもしくはシクロプロペニルであるか、あるいは
Ｒ２は、Ｈもしくは（１−４Ｃ）アルキルであり、及び
Ｒ３はＲ４と一緒に、５員、６員もしくは７員の飽和もしくは不飽和炭素環式環を形成し、
Ｒ５は、Ｈもしくは（１−４Ｃ）アルキルである］
またはこれらの医薬的に許容される塩および／または水和物形および／またはプロドラッグ。
【請求項２】
Ａ１ないしＡ５が、Ｒ１で置換されたＣまたはＮであり、但し、Ａ１ないしＡ５の少なくとも１個且つ３個以下がＮであることを特徴とする、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａ１、Ａ２およびＡ５の１個または２個がＮであり、及び他のものがＲ１で置換されたＣであり、及びＡ３およびＡ４が一緒に、場合により、共にハロゲンおよび／または（１−４Ｃ）アルキルで置換された、縮合ベンゾ環または縮合５員もしくは６員窒素含有芳香族環を表すことを特徴とする、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｈ、共に場合により、（６−１０Ｃ）アリール基（場合により、１個以上のハロゲンおよび／または（１−４Ｃ）アルキルで置換されている）で置換された、（１−４Ｃ）アルキルもしくは（１−６Ｃ）アルケニルであり、及び
Ｒ３が、Ｈもしくは場合により、１個以上のハロゲンで置換された（１−４Ｃ）アルキルであり、及び
Ｒ４が、共に場合により、１個以上のハロゲンおよび／または（１−４Ｃ）アルキルで置換された、シクロプロピルもしくはシクロプロペニルであることを特徴とする、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＲ３と一緒に、３員、４員、５員または６員の炭素環式環を形成し、及び
Ｒ４が、共に場合により、１個以上のハロゲンおよび／または（１−４Ｃ）アルキルで置換された、シクロプロピルもしくはシクロプロペニルであることを特徴とする、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｈもしくは（１−４Ｃ）アルキルであり、及び
Ｒ３がＲ４と一緒に、５員、６員または７員の飽和または不飽和炭素環式環を形成することを特徴とする、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、Ｈ、共に場合により、（６−１０Ｃ）アリール基（場合により、１個以上のハロゲンおよび／または（１−４Ｃ）アルキルで置換されている）で置換された、（１−４Ｃ）アルキルもしくは（１−６Ｃ）アルケニルであり、及び
Ｒ３が、Ｈもしくは場合により、１個以上のハロゲンで置換された（１−４Ｃ）アルキルであり、及び
Ｒ４が、共に場合により、１個以上のハロゲンおよび／または（１−４Ｃ）アルキルで置換された、シクロプロピルもしくはシクロプロペニルであることを特徴とする、請求項２記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がＲ３と一緒に、３員、４員、５員または６員の炭素環式環を形成し、及び
Ｒ４が、共に場合により、１個以上のハロゲンおよび／または（１−４Ｃ）アルキルで置換された、シクロプロピルもしくはシクロプロペニルであることを特徴とする、請求項２記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、Ｈもしくは（１−４Ｃ）アルキルであり、及び
Ｒ３がＲ４と一緒に、５員、６員または７員の飽和または不飽和炭素環式環を形成することを特徴とする、請求項２記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、Ｈ、共に場合により、（６−１０Ｃ）アリール基（場合により、１個以上のハロゲンおよび／または（１−４Ｃ）アルキルで置換されている）で置換された、（１−４Ｃ）アルキルもしくは（１−６Ｃ）アルケニルであり、及び
Ｒ３が、Ｈまたは場合により、１個以上のハロゲンで置換された（１−４Ｃ）アルキルであり、及び
Ｒ４が、共に場合により、１個以上のハロゲンおよび／または（１−４Ｃ）アルキルで置換された、シクロプロピルもしくはシクロプロペニルであることを特徴とする、請求項３記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２がＲ３と一緒に、３員、４員、５員または６員の炭素環式環を形成し、及び
Ｒ４が、共に場合により、１個以上のハロゲンおよび／または（１−４Ｃ）アルキルで置換された、シクロプロピルもしくはシクロプロペニルであることを特徴とする、請求項３記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、Ｈもしくは（１−４Ｃ）アルキルであり、及び
Ｒ３がＲ４と一緒に、５員、６員または７員の飽和または不飽和炭素環式環を形成することを特徴とする、請求項３記載の化合物。
【請求項１３】
ＸがＯであることを特徴とする、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４がシクロプロピルであることを特徴とする、請求項４記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４がシクロプロピルであることを特徴とする、請求項５記載の化合物。
【請求項１６】
Ａ１、Ａ３、Ａ４およびＡ５が、Ｒ１で置換されたＣであり、及びＡ２がＮであることを特徴とする、請求項２記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキルもしくは（１−４Ｃ）アルケニルであることを特徴とする、請求項４記載の化合物。
【請求項１８】
Ａ１、Ａ３、Ａ４およびＡ５が、Ｒ１で置換されたＣであり、及びＡ２がＮであり、
Ｒ２が、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキルもしくは（１−４Ｃ）アルケニルであり、及び
Ｒ３が、Ｈもしくは場合により、１個以上のハロゲンで置換された（１−４Ｃ）アルキルであり、
Ｒ４がシクロプロピルであるか、あるいは
Ｒ２がＲ３と一緒に、３員、４員、５員もしくは６員の炭素環式環を形成し、及び
Ｒ４がシクロプロピルであることを特徴とする、請求項１３記載の化合物。
【請求項１９】
Ａ１、Ａ３、Ａ４およびＡ５がＣであり、
Ａ２がＮであり、
Ｒ１がＨであり、
Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３がＨであり、
Ｒ４がシクロプロピルであり、
Ｒ５がＨであることを特徴とする、請求項１３記載の化合物。
【請求項２０】
Ａ１、Ａ３、Ａ４およびＡ５がＣであり、
Ａ２がＮであり、
Ｒ１がＨであり、
Ｒ２がエテニルであり、
Ｒ３がＨであり、
Ｒ４がシクロプロピルであり、
Ｒ５がＨであることを特徴とする、請求項１３記載の化合物。
【請求項２１】
治療に使用するための請求項１から２０のいずれか一項の化合物。
【請求項２２】
請求項１から２０のいずれか一項記載の化合物および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２３】
避妊用の請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２４】
ホルモン置換治療用の請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２５】
婦人科疾患の治療用の請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２６】
薬物の製造のための請求項１から２０のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２７】
避妊薬の製造のための請求項１から２０のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２８】
薬物が、ホルモン置換治療用または婦人科疾患の治療用である請求項２６記載の使用。
【請求項２９】
薬物的に有効量の請求項１から２０のいずれか一項記載の化合物を、必要とする被検者に投与することを含む、避妊方法。
【請求項３０】
薬物的に有効量の請求項１から２０のいずれか一項記載の化合物を、必要とする被検者に投与することを含む、婦人科疾患の治療方法。
【国際調査報告】
2007530501.tif 000010
2007530501.tif 000011
2007530501.tif 000012