(57)【要約】ステロイド薬剤供給軽のシクロデキストリンとの本質的に飽和した複合体の経粘膜剤形に処方された薬剤組成物と、その使用方法を開示する。
2007512225.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本質的に飽和したＳ−ＣＤＳ−シクロデキストリン複合体を経粘膜剤形に処方して含む薬剤組成物。但し、Ｓ−ＣＤＳは下記一般式(Ｉ)の化合物又はその無毒な薬剤に許容される塩であり：
【化１】
2007512225.tif 000017
式中、
(ａ) Ｄは１又は２個の反応性ヒドロキシル官能基を有するステロイド系女性ホルモンの残基であり、１つのかかるヒドロキシル基は１７β−ヒドロキシ置換基であり、該残基は少なくとも１つの反応性ヒドロキシル官能基から水素原子１個が欠けたものであり；ｎは水素原子１個が欠けている該官能基の数に等しい正の整数であり；そして[ＤＨＣ］は下記一般式(Ａ)又は(Ｂ)の基であり、
【化２】
2007512225.tif 000018
式中、点線はジヒドロピリジン環の４又は５位のいずれかでの二重結合の存在を意味し；Ｒ1はＣ1〜Ｃ7アルキル又はＣ7〜Ｃ10アラルキルであり; Ｒ3はＣ1〜Ｃ3アルキレンであり;Ｘは−ＣＯＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’及びＲ’’は同一でも異なっていてもよく、それぞれＨ又はＣ1〜Ｃ7アルキルであり、又はＸは−ＣＯＯＲ’’’であり、ここでＲ’’’はＣ1〜Ｃ7アルキル又はＣ7〜Ｃ10アラルキルであり;(Ａ)のカルボニル基はジヒドロピリジン環の２、３又は４位に結合し、そして(Ｂ)のＸ基はジヒドロピリジン環の２、３又は４位に結合し;
(ｂ) Ｄは少なくとも１個の反応性ヒドロキシル官能基を有する抗炎症性ステロイドの残基であり、１つのかかるヒドロキシル基は２１−ヒドロキシ置換基であり、該残基は少なくとも１つの反応性ヒドロキシル官能基からの水素原子１個の欠如を特徴とするものであり；そしてｎ及び[ＤＨＣ］は上記と同じ意味であり；又は
(ｃ) Ｄは反応性１７β-ヒドロキシル官能基を有するステロイド系アンドロゲンの残基であり、該残基は１７β-ヒドロキシル官能基から水素原子１個が欠けたものであり；ｎは１であり;そして[ＤＨＣ］は上記と同じ意味であり;
該組成物は複合体中のＳ−ＣＤＳの量を最大限にするのに必要な最小量より過剰のシクロデキストリンを実質的に含んでおらず、複合体中のＳ−ＣＤＳの量は、許容できる低い末梢ステロイド濃度を維持しながら治療応答を引き出すのに有効な量である。
【請求項２】
本質的に飽和したＳ−ＣＤＳ−シクロデキストリン複合体を経粘膜剤形に処方して含む薬剤組成物。但し、Ｓ−ＣＤＳは下記一般式(Ｉ)の化合物又はその無毒な薬剤に許容される塩であり：
【化３】
2007512225.tif 000019
式中、
(ａ) Ｄは１又は２個の反応性ヒドロキシル官能基を有するステロイド系女性ホルモンの残基であり、１つのかかるヒドロキシル基は１７β−ヒドロキシ置換基であり、該残基は少なくとも１つの反応性ヒドロキシル官能基から水素原子１個が欠けたものであり；ｎは水素原子１個が欠けている該官能基の数に等しい正の整数であり；そして[ＤＨＣ］は下記一般式(Ａ)又は(Ｂ)の基であり、
【化４】
2007512225.tif 000020
式中、点線はジヒドロピリジン環の４又は５位のいずれかでの二重結合の存在を意味し；Ｒ1はＣ1〜Ｃ7アルキル又はＣ7〜Ｃ10アラルキルであり; Ｒ3はＣ1〜Ｃ3アルキレンであり;Ｘは−ＣＯＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’及びＲ’’は同一でも異なっていてもよく、それぞれＨ又はＣ1〜Ｃ7アルキルであり、又はＸは−ＣＯＯＲ’’’であり、ここでＲ’’’はＣ1〜Ｃ7アルキル又はＣ7〜Ｃ10アラルキルであり;(Ａ)のカルボニル基はジヒドロピリジン環の２、３又は４位に結合し、そして(Ｂ)のＸ基はジヒドロピリジン環の２、３又は４位に結合し;
(ｂ) Ｄは少なくとも１個の反応性ヒドロキシル官能基を有する抗炎症性ステロイドの残基であり、１つのかかるヒドロキシル基は２１−ヒドロキシ置換基であり、該残基は少なくとも１つの反応性ヒドロキシル官能基からの水素原子１個の欠如を特徴とするものであり；そしてｎ及び[ＤＨＣ］は上記と同じ意味であり；又は
(ｃ) Ｄは反応性１７β-ヒドロキシル官能基を有するステロイド系アンドロゲンの残基であり、該残基は１７β-ヒドロキシル官能基から水素原子１個が欠けたものであり；ｎは１であり;そして[ＤＨＣ]は上記と同じ意味であり;
該組成物は複合体中にＳ−ＣＤＳの実質的に全部を保持するのに必要な最小量より過剰のシクロデキストリンを実質的に含んでおらず、複合体中のＳ−ＣＤＳの量は、許容できる低い末梢ステロイド濃度を維持しながら治療応答を引き出すのに有効な量である。
【請求項３】
本質的に飽和したＳ−ＣＤＳ−シクロデキストリン複合体が固体経粘膜剤形に処方されている、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
固体経粘膜剤形が固体バッカル剤形である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
ｎが１である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
[ＤＨＣ］が式(Ａ)のものであり、Ｒ1がメチルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
[ＤＨＣ］が式(Ｂ)のものであり、Ｒ3が−ＣＨ2−であって、Ｘが−ＣＯＮＨ2又はＣＯＯＲ’’’であり、ここでＲ’’’がメチル又はＨである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
Ｄがステロイド系エストロゲンの残基である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
エストロゲンがエストラジオール、エチニルエストラジオール、エストロン、エストラジオール３−メチルエーテル、安息香酸エストラジオール又はメストラノールである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
エストロゲンがエストラジオールである請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
Ｓ−ＣＤＳが、１７β−[(１−メチル−１,４−ジヒドロ−３−ピリジニル)カルボニルオキシ]エストラ−１,３,５(１０)−トリエン−３−オール、１７β−[(１−メチル−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)カルボニルオキシ]エストラ−１,３,５(１０)−トリエン−３−オール及び１７β−[(１−メチル−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)カルボニルオキシ]エストラ−１,３,５(１０)−トリエン−３−オールよりなる群から選ばれる、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
Ｄがステロイド系プロゲスチンの残基である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
プロゲスチンがノルエチンドロン、エチステロン、ノルゲストレル又はノルエチノドレルである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
Ｄが抗炎症性ステロイドの残基である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
抗炎症性ステロイドがデキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、コルチゾン、フルメタゾン、フルプレドニゾロン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、コルトドキソン、フルドロコルチゾン、フルアンドレノリド又はパラメタゾンである、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
抗炎症性ステロイドがデキサメタゾンである請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
Ｓ−ＣＤＳが、９−フルオロ−１１β,１７−ジヒドロキシ−１６α−メチル−２１−{[(１−メチル−１,４−ジヒドロピリジン−３−イル)カルボニル]オキシ}プレグナ−１,４−ジエン−３,２０−ジオン、９−フルオロ−１１β,１７−ジヒドロキシ−１６α−メチル−２１−{[(１−メチル−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)カルボニル]オキシ}プレグナ−１,４−ジエン−３,２０−ジオン及び９−フルオロ−１１β,１７−ジヒドロキシ−１６α−メチル−２１−{[(１−メチル−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)カルボニル]オキシ}プレグナ−１,４−ジエン−３,２０−ジオンよりなる群から選ばれる請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
Ｄがステロイド系アンドロゲンの残基である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
ステロイド系アンドロゲンがテストステロン又はメチルテストステロンである、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
Ｓ−ＣＤＳが、１７β−{[(３’’−カルバモイル−１’,４’−ジヒドロピリジニル)アセチル]オキシ}アンドロスト−４−エン−３−オン又は１７β−[(１,４−ジヒドロ−１−メチル−３−ピリジニルカルボニル)オキシ]アンドロスト−４−エン−３−オンである、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−γ−シクロデキストリン、カルボキシエチル−β−シクロデキストリン、カルボキシエチル−γ−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテル、カルボキシメチルエチル−β−シクロデキストリン、カルボキシメチルエチル−γ−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン又はランダムメチル化β−シクロデキストリンである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２】
シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン又はカルボキシメチル−γ−シクロデキストリンである、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
処方組成物が無水である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２４】
シクロデキストリンに対するＳ−ＣＤＳの適当なモル比がシクロデキストリンの変動する濃度中でのＳ−ＣＤＳの実質的に飽和した複合体に対する相溶解度図上に位置する点に対応する、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２５】
バッカル錠剤、バッカルカシェ剤（オブラート剤）又はバッカルパッチの剤形に処方された、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２６】
１７β−[(１−メチル−１,４−ジヒドロ−３−ピリジニル)カルボニルオキシ]エストラ−１,３,５(１０)−トリエン−３−オール化合物とβ又はγ−シクロデキストリンのヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル又はカルボキシメチルエチル誘導体との実質的に飽和した複合体の無水処方組成物であって、該化合物を約０.０１〜２.０ｍｇ含有する処方組成物を含む、バッカル錠剤、バッカルカシェ剤又はバッカルパッチ。
【請求項２７】
シクロデキストリンがヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−γ−シクロデキストリン、カルボキシエチル−β−シクロデキストリン、カルボキシエチル−γ−シクロデキストリン又はカルボキシメチルエチル−β−シクロデキストリンである、請求項２６に記載のバッカル錠剤、バッカルカシェ剤又はバッカルパッチ。
【請求項２８】
１７β−[(１−メチル−１,４−ジヒドロ−３−ピリジニル)カルボニルオキシ]エストラ−１,３,５(１０)−トリエン−３−オール化合物とβ又はγ−シクロデキストリンのヒドロキシアルキル又はカルボキシアルキル誘導体との実質的に飽和した複合体の無水処方組成物であって、該化合物を約０.０１ｍｇ以上、０.５ｍｇ未満含有する処方組成物を含む、バッカル錠剤、バッカルカシェ剤又はバッカルパッチ。
【請求項２９】
１７β−[(１−メチル−１,４−ジヒドロ−３−ピリジニル)カルボニルオキシ]エストラ−１,３,５(１０)−トリエン−３−オール化合物とβ又はγ−シクロデキストリンのヒドロキシアルキル又はカルボキシアルキル誘導体との実質的に飽和した複合体の無水処方組成物であって、該化合物を約０.５〜２.０ｍｇ含有する処方組成物を含む、バッカル錠剤、バッカルカシェ剤又はバッカルパッチ。
【請求項３０】
シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン又はヒ
ドロキシエチル−γ−シクロデキストリンである、請求項２８又は２９に記載の錠剤、カシェ剤又はパッチ。
【請求項３１】
シクロデキストリンが、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン又は２−ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンである、請求項３０に記載の錠剤、カシェ剤又はパッチ。
【請求項３２】
シクロデキストリンが、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−γ−シクロデキストリン、カルボキシエチル−β−シクロデキストリン又はカルボキシエチル−γ−シクロデキストリンである、請求項２８又は２９に記載の錠剤、カシェ剤又はパッチ。
【請求項３３】
シクロデキストリンが、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン又はカルボキシメチル−γ−シクロデキストリンである、請求項３２に記載の錠剤、カシェ剤又はパッチ。
【請求項３４】
Ｓ−ＣＤＳの経粘膜生物学的利用能を高める方法であって、それを必要とする個体に、本質的に飽和したＳ−ＣＤＳ−シクロデキストリン複合体を経粘膜剤形に処方して含む薬剤組成物を経粘膜投与することからなる方法。但し、該組成物は複合体中のＳ−ＣＤＳの量を最大限にするのに必要な最小量より過剰のシクロデキストリンを実質的に含んでおらず、該Ｓ−ＣＤＳは下記一般式(Ｉ)の化合物又はその無毒な薬剤に許容される塩であり：
【化５】
2007512225.tif 000021
式中、
(ａ) Ｄは１又は２個の反応性ヒドロキシル官能基を有するステロイド系女性ホルモンの残基であり、１つのかかるヒドロキシル基は１７β−ヒドロキシ置換基であり、該残基は少なくとも１つの反応性ヒドロキシル官能基から水素原子１個が欠けたものであり；ｎは水素原子１個が欠けている該官能基の数に等しい正の整数であり；そして[ＤＨＣ］は下記一般式(Ａ)又は(Ｂ)の基であり、
【化６】
2007512225.tif 000022
式中、点線はジヒドロピリジン環の４又は５位のいずれかでの二重結合の存在を意味し；Ｒ1はＣ1〜Ｃ7アルキル又はＣ7〜Ｃ10アラルキルであり; Ｒ3はＣ1〜Ｃ3アルキレンであり;Ｘは−ＣＯＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’及びＲ’’は同一でも異なっていてもよく、それぞれＨ又はＣ1〜Ｃ7アルキルであり、又はＸは−ＣＯＯＲ’’’であり、ここでＲ’’’はＣ1〜Ｃ7アルキル又はＣ7〜Ｃ10アラルキルであり;(Ａ)のカルボニル基はジヒドロピリジン環の２、３又は４位に結合し、そして(Ｂ)のＸ基はジヒドロピリジン環の２、３又は４位に結合し;
(ｂ) Ｄは少なくとも１個の反応性ヒドロキシル官能基を有する抗炎症性ステロイドの残基であり、１つのかかるヒドロキシル基は２１−ヒドロキシ置換基であり、該残基は少なくとも１つの反応性ヒドロキシル官能基からの水素原子１個の欠如を特徴とするものであり；そしてｎ及び[ＤＨＣ］は上記と同じ意味であり；又は
(ｃ) Ｄは反応性１７β-ヒドロキシル官能基を有するステロイド系アンドロゲンの残基であり、該残基は１７β-ヒドロキシル官能基から水素原子１個が欠けたものであり；ｎは１であり;そして[ＤＨＣ］は上記と同じ意味であり;
複合体中のＳ−ＣＤＳの量は、許容できる低い末梢ステロイド濃度を維持しながら治療応答を引き出すのに有効な量である。
【請求項３５】
Ｓ−ＣＤＳの経粘膜生物学的利用能を高める方法であって、それを必要とする個体に、本質的に飽和したＳ−ＣＤＳ−シクロデキストリン複合体を経粘膜剤形に処方して含む薬剤組成物を経粘膜投与することからなる方法。但し、該組成物は複合体中にＳ−ＣＤＳの実質的に全部を保持するのに必要な最小量より過剰のシクロデキストリンを実質的に含んでおらず、該Ｓ−ＣＤＳは下記一般式(Ｉ)の化合物又はその無毒な薬剤に許容される塩であり：
【化７】
2007512225.tif 000023
式中、
(ａ) Ｄは１又は２個の反応性ヒドロキシル官能基を有するステロイド系女性ホルモンの残基であり、１つのかかるヒドロキシル基は１７β−ヒドロキシ置換基であり、該残基は少なくとも１つの反応性ヒドロキシル官能基から水素原子１個が欠けたものであり；ｎは水素原子１個が欠けている該官能基の数に等しい正の整数であり；そして[ＤＨＣ］は下記一般式(Ａ)又は(Ｂ)の基であり、
【化８】
2007512225.tif 000024
式中、点線はジヒドロピリジン環の４又は５位のいずれかでの二重結合の存在を意味し；Ｒ1はＣ1〜Ｃ7アルキル又はＣ7〜Ｃ10アラルキルであり; Ｒ3はＣ1〜Ｃ3アルキレンであり;Ｘは−ＣＯＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’及びＲ’’は同一でも異なっていてもよく、それぞれＨ又はＣ1〜Ｃ7アルキルであり、又はＸは−ＣＯＯＲ’’’であり、ここでＲ’’’はＣ1〜Ｃ7アルキル又はＣ7〜Ｃ10アラルキルであり;(Ａ)のカルボニル基はジヒドロピリジン環の２、３又は４位に結合し、そして(Ｂ)のＸ基はジヒドロピリジン環の２、３又は４位に結合し;
(ｂ) Ｄは少なくとも１個の反応性ヒドロキシル官能基を有する抗炎症性ステロイドの残基であり、１つのかかるヒドロキシル基は２１−ヒドロキシ置換基であり、該残基は少なくとも１つの反応性ヒドロキシル官能基からの水素原子１個の欠如を特徴とするものであり；そしてｎ及び[ＤＨＣ］は上記と同じ意味であり；又は
(ｃ) Ｄは反応性１７β-ヒドロキシル官能基を有するステロイド系アンドロゲンの残基であり、該残基は１７β-ヒドロキシル官能基から水素原子１個が欠けたものであり；ｎは１であり;そして[ＤＨＣ］は上記と同じ意味であり;
複合体中のＳ−ＣＤＳの量は、許容できる低い末梢ステロイド濃度を維持しながら治療応答を引き出すのに有効な量である。
【請求項３６】
本質的に飽和したＳ−ＣＤＳ−シクロデキストリン複合体が固体経粘膜剤形に処方されている、請求項３４又は３５に記載の方法。
【請求項３７】
固体経粘膜剤形が固体バッカル剤形である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
ｎが１である、請求項３４〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
[ＤＨＣ]が式(Ａ)のものであり、Ｒ1がメチルである、請求項３４〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
[ＤＨＣ]が式(Ｂ)のものであり、Ｒ3が−ＣＨ2−であって、Ｘが−ＣＯＮＨ2又はＣＯＯＲ’’’であり、ここでＲ’’’がメチル又はＨである、請求項３４〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
Ｄがステロイド系エストロゲンの残基である、請求項３４〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
エストロゲンがエストラジオールである請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
Ｓ−ＣＤＳが、１７β−[(１−メチル−１,４−ジヒドロ−３−ピリジニル)カルボニルオキシ]エストラ−１,３,５(１０)−トリエン−３−オール、１７β−[(１−メチル−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)カルボニルオキシ]エストラ−１,３,５(１０)−トリエン−３−オール及び１７β−[(１−メチル−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)カルボニルオキシ]エストラ−１,３,５(１０)−トリエン−３−オールよりなる群から選ばれる、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
Ｄが抗炎症性ステロイドの残基である請求項３４〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
抗炎症性ステロイドがデキサメタゾンである請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
Ｓ−ＣＤＳが、９−フルオロ−１１β,１７−ジヒドロキシ−１６α−メチル−２１−{[(１−メチル−１,４−ジヒドロピリジン−３−イル)カルボニル]オキシ}プレグナ−１,４−ジエン−３,２０−ジオンである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−γ−シクロデキストリン、カルボキシエチル−β−シクロデキストリン、カルボキシエチル−γ−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテル、カルボキシメチルエチル−β−シクロデキストリン、カルボキシメチルエチル−γ−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン又はランダムメチル化β−シクロデキストリンである、請求項３４〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン又はカルボキシメチル−γ−シクロデキストリンである、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
処方組成物が無水である、請求項３４〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
シクロデキストリンに対するＳ−ＣＤＳの適当なモル比がシクロデキストリンの変動する濃度中でのＳ−ＣＤＳの実質的に飽和した複合体に対する相溶解度図上に位置する点に対応する、請求項３４〜４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
バッカル錠剤、バッカルカシェ剤又はバッカルパッチの剤形に処方される、請求項３４〜５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
１７β−[(１−メチル−１,４−ジヒドロ−３−ピリジニル)カルボニルオキシ]エストラ−１,３,５(１０)−トリエン−３−オール化合物の経粘膜生物学的利用能を高める方法であって、それを必要とする個体に、該化合物とβ又はγ−シクロデキストリンのヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル又はカルボキシメチルエチル誘導体との実質的に飽和した複合体の無水処方組成物であって、該化合物約０.０１〜２.０ｍｇを含有する処方組成物を含む、バッカル錠剤、バッカルカシェ剤又はバッカルパッチをバッカル投与することからなる方法。
【請求項５３】
シクロデキストリンがヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−γ−シクロデキストリン、カルボキシエチル−β−シクロデキストリン、カルボキシエチル−γ−シクロデキストリン又はカルボキシメチルエチル−β−シクロデキストリンである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
シクロデキストリンがヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン又はカルボキシメチル−γ−シクロデキストリンであり、該化合物の量が約０.５〜２.０ｍｇである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
シクロデキストリンがヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン又はカルボキシメチル−γ−シクロデキストリンであり、該化合物の量が約０.０１ｍｇ以上、０.５ｍｇ未満である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
複合体中のＳ−ＣＤＳの量を最大限にするのに必要な最小量より過剰のシクロデキストリンを実質的に含んでいない、経粘膜剤形の処方組成物中の本質的に飽和したＳ−ＣＤＳ−シクロデキストリン複合体を、Ｓ−ＣＤＳの経粘膜生物学的利用能を高めるために使用すること。但し、該Ｓ−ＣＤＳは下記一般式(Ｉ)の化合物又はその無毒な薬剤に許容される塩であり：
【化９】
2007512225.tif 000025
式中、
(ａ) Ｄは１又は２個の反応性ヒドロキシル官能基を有するステロイド系女性ホルモンの残基であり、１つのかかるヒドロキシル基は１７β−ヒドロキシ置換基であり、該残基は少なくとも１つの反応性ヒドロキシル官能基から水素原子１個が欠けたものであり；ｎは水素原子１個が欠けている該官能基の数に等しい正の整数であり；そして[ＤＨＣ］は下記一般式(Ａ)又は(Ｂ)の基であり、
【化１０】
2007512225.tif 000026
式中、点線はジヒドロピリジン環の４又は５位のいずれかでの二重結合の存在を意味し；Ｒ1はＣ1〜Ｃ7アルキル又はＣ7〜Ｃ10アラルキルであり; Ｒ3はＣ1〜Ｃ3アルキレンであり;Ｘは−ＣＯＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’及びＲ’’は同一でも異なっていてもよく、それぞれＨ又はＣ1〜Ｃ7アルキルであり、又はＸは−ＣＯＯＲ’’’であり、ここでＲ’’’はＣ1〜Ｃ7アルキル又はＣ7〜Ｃ10アラルキルであり;(Ａ)のカルボニル基はジヒドロピリジン環の２、３又は４位に結合し、そして(Ｂ)のＸ基はジヒドロピリジン環の２、３又は４位に結合し;
(ｂ) Ｄは少なくとも１個の反応性ヒドロキシル官能基を有する抗炎症性ステロイドの残基であり、１つのかかるヒドロキシル基は２１−ヒドロキシ置換基であり、該残基は少なくとも１つの反応性ヒドロキシル官能基からの水素原子１個の欠如を特徴とするものであり；そしてｎ及び[ＤＨＣ］は上記と同じ意味であり；又は
(ｃ) Ｄは反応性１７β-ヒドロキシル官能基を有するステロイド系アンドロゲンの残基であり、該残基は１７β-ヒドロキシル官能基から水素原子１個が欠けたものであり；ｎは１であり;そして[ＤＨＣ］は上記と同じ意味であり;
複合体中のＳ−ＣＤＳの量は、許容できる低い末梢ステロイド濃度を維持しながら治療応答を引き出すのに有効な量である。
【請求項５７】
複合体中にＳ−ＣＤＳの実質的に全部を保持するのに必要な最小量より過剰のシクロデキストリンを実質的に含んでいない、経粘膜剤形の処方組成物中の本質的に飽和したＳ−ＣＤＳ−シクロデキストリン複合体を、Ｓ−ＣＤＳの経粘膜生物学的利用能を高めるために使用すること。但し、該Ｓ−ＣＤＳは下記一般式(Ｉ)の化合物又はその無毒な薬剤に許容される塩であり：
【化１１】
2007512225.tif 000027
式中、
(ａ) Ｄは１又は２個の反応性ヒドロキシル官能基を有するステロイド系女性ホルモンの残基であり、１つのかかるヒドロキシル基は１７β−ヒドロキシ置換基であり、該残基は少なくとも１つの反応性ヒドロキシル官能基から水素原子１個が欠けたものであり；ｎは水素原子１個が欠けている該官能基の数に等しい正の整数であり；そして[ＤＨＣ］は下記一般式(Ａ)又は(Ｂ)の基であり、
【化１２】
2007512225.tif 000028
式中、点線はジヒドロピリジン環の４又は５位のいずれかでの二重結合の存在を意味し；Ｒ1はＣ1〜Ｃ7アルキル又はＣ7〜Ｃ10アラルキルであり; Ｒ3はＣ1〜Ｃ3アルキレンであり;Ｘは−ＣＯＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’及びＲ’’は同一でも異なっていてもよく、それぞれＨ又はＣ1〜Ｃ7アルキルであり、又はＸは−ＣＯＯＲ’’’であり、ここでＲ’’’はＣ1〜Ｃ7アルキル又はＣ7〜Ｃ10アラルキルであり;(Ａ)のカルボニル基はジヒドロピリジン環の２、３又は４位に結合し、そして(Ｂ)のＸ基はジヒドロピリジン環の２、３又は４位に結合し;
(ｂ) Ｄは少なくとも１個の反応性ヒドロキシル官能基を有する抗炎症性ステロイドの残基であり、１つのかかるヒドロキシル基は２１−ヒドロキシ置換基であり、該残基は少なくとも１つの反応性ヒドロキシル官能基からの水素原子１個の欠如を特徴とするものであり；そしてｎ及び[ＤＨＣ］は上記と同じ意味であり；又は
(ｃ) Ｄは反応性１７β-ヒドロキシル官能基を有するステロイド系アンドロゲンの残基であり、該残基は１７β-ヒドロキシル官能基から水素原子１個が欠けたものであり；ｎは１であり;そして[ＤＨＣ］は上記と同じ意味であり;
複合体中のＳ−ＣＤＳの量は、許容できる低い末梢ステロイド濃度を維持しながら治療応答を引き出すのに有効な量である。
【請求項５８】
１７β−[(１−メチル−１,４−ジヒドロ−３−ピリジニル)カルボニルオキシ]エストラ−１,３,５(１０)−トリエン−３−オール化合物とβ又はγ−シクロデキストリンのヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル又はカルボキシメチルエチル誘導体との実質的に飽和した複合体を、該化合物の経粘膜生物学的利用能を高めるために、約０.０１〜２.０ｍｇの該化合物を含む実質的に飽和した複合体の無水処方組成物を含むバッカル錠剤、バッカルカシェ剤又はバッカルパッチの製造に使用すること。
【請求項５９】
ステロイド系エストロゲン、ステロイド系プロゲスチン、抗炎症性ステロイド又はステロイド系アンドロゲンに反応性の状態の症状の治療を必要とする個体における該症状の治療方法であって、経粘膜剤形に処方された本質的に飽和したＳ−ＣＤＳ−シクロデキストリン複合体を含む薬剤組成物のそれぞれエストロゲン性、プロゲスチン性、抗炎症性又はアンドロゲン性有効量を該個体に経粘膜投与することを含む方法。但し、該組成物は、複合体中のＳ−ＣＤＳの量を最大限にするのに必要な最小量より過剰のシクロデキストリンを実質的に含んでおらず、該Ｓ−ＣＤＳは下記一般式(Ｉ)の化合物又はその無毒な薬剤に許容される塩であり：
【化１３】
2007512225.tif 000029
式中、
(ａ) Ｄは１又は２個の反応性ヒドロキシル官能基を有するステロイド系エストロゲン又はステロイド系プロゲスチンの残基であり、１つのかかるヒドロキシル基は１７β−ヒドロキシ置換基であり、該残基は少なくとも１つの反応性ヒドロキシル官能基から水素原子１個が欠けたものであり；ｎは水素原子１個が欠けている該官能基の数に等しい正の整数であり；そして[ＤＨＣ］は下記一般式(Ａ)又は(Ｂ)の基であり、
【化１４】
2007512225.tif 000030
式中、点線はジヒドロピリジン環の４又は５位のいずれかでの二重結合の存在を意味し；Ｒ1はＣ1〜Ｃ7アルキル又はＣ7〜Ｃ10アラルキルであり; Ｒ3はＣ1〜Ｃ3アルキレンであり;Ｘは−ＣＯＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’及びＲ’’は同一でも異なっていてもよく、それぞれＨ又はＣ1〜Ｃ7アルキルであり、又はＸは−ＣＯＯＲ’’’であり、ここでＲ’’’はＣ1〜Ｃ7アルキル又はＣ7〜Ｃ10アラルキルであり;(Ａ)のカルボニル基はジヒドロピリジン環の２、３又は４位に結合し、そして(Ｂ)のＸ基はジヒドロピリジン環の２、３又は４位に結合し;
(ｂ) Ｄは少なくとも１個の反応性ヒドロキシル官能基を有する抗炎症性ステロイドの残基であり、１つのかかるヒドロキシル基は２１−ヒドロキシ置換基であり、該残基は少なくとも１つの反応性ヒドロキシル官能基からの水素原子１個の欠如を特徴とするものであり；そしてｎ及び[ＤＨＣ］は上記と同じ意味であり；又は
(ｃ) Ｄは反応性１７β-ヒドロキシル官能基を有するステロイド系アンドロゲンの残基であり、該残基は１７β-ヒドロキシル官能基から水素原子１個が欠けたものであり；ｎは１であり;そして[ＤＨＣ］は上記と同じ意味であり;
複合体中のＳ−ＣＤＳの量は、許容できる低い末梢ステロイド濃度を維持しながら治療応答を引き出すのに有効な量である。
【請求項６０】
ステロイド系エストロゲン、ステロイド系プロゲスチン、抗炎症性ステロイド又はステロイド系アンドロゲンに反応性の状態の症状の治療を必要とする個体における該症状の治療方法であって、経粘膜剤形に処方された本質的に飽和したＳ−ＣＤＳ−シクロデキストリン複合体を含む薬剤組成物のそれぞれエストロゲン性、プロゲスチン性、抗炎症性又はアンドロゲン性有効量を該個体に経粘膜投与することを含む方法。但し、該組成物は、複合体中にＳ−ＣＤＳの実質的に全部を保持するのに必要な最小量より過剰のシクロデキストリンを実質的に含んでおらず、該Ｓ−ＣＤＳは下記一般式(Ｉ)の化合物又はその無毒な薬剤に許容される塩であり：
【化１５】
2007512225.tif 000031
式中、
(ａ) Ｄは１又は２個の反応性ヒドロキシル官能基を有するステロイド系エストロゲン又はステロイド系プロゲスチンの残基であり、１つのかかるヒドロキシル基は１７β−ヒドロキシ置換基であり、該残基は少なくとも１つの反応性ヒドロキシル官能基から水素原子１個が欠けたものであり；ｎは水素原子１個が欠けている該官能基の数に等しい正の整数であり；そして[ＤＨＣ］は下記一般式(Ａ)又は(Ｂ)の基であり、
【化１６】
2007512225.tif 000032
式中、点線はジヒドロピリジン環の４又は５位のいずれかでの二重結合の存在を意味し；Ｒ1はＣ1〜Ｃ7アルキル又はＣ7〜Ｃ10アラルキルであり; Ｒ3はＣ1〜Ｃ3アルキレンであり;Ｘは−ＣＯＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’及びＲ’’は同一でも異なっていてもよく、それぞれＨ又はＣ1〜Ｃ7アルキルであり、又はＸは−ＣＯＯＲ’’’であり、ここでＲ’’’はＣ1〜Ｃ7アルキル又はＣ7〜Ｃ10アラルキルであり;(Ａ)のカルボニル基はジヒドロピリジン環の２、３又は４位に結合し、そして(Ｂ)のＸ基はジヒドロピリジン環の２、３又は４位に結合し;
(ｂ) Ｄは少なくとも１個の反応性ヒドロキシル官能基を有する抗炎症性ステロイドの残基であり、１つのかかるヒドロキシル基は２１−ヒドロキシ置換基であり、該残基は少なくとも１つの反応性ヒドロキシル官能基からの水素原子１個の欠如を特徴とするものであり；そしてｎ及び[ＤＨＣ］は上記と同じ意味であり；又は
(ｃ) Ｄは反応性１７β-ヒドロキシル官能基を有するステロイド系アンドロゲンの残基であり、該残基は１７β-ヒドロキシル官能基から水素原子１個が欠けたものであり；ｎは１であり;そして[ＤＨＣ]は上記と同じ意味であり;
複合体中のＳ−ＣＤＳの量は、許容できる低い末梢ステロイド濃度を維持しながら治療応答を引き出すのに有効な量である。
【請求項６１】
ステロイド系エストロゲンに反応性の状態の症状の治療を必要とする女性の該症状の治療方法であって、１７β−[(１−メチル−１,４−ジヒドロ−３−ピリジニル)カルボニルオキシ]エストラ−１,３,５(１０)−トリエン−３−オール化合物とβ又はγ−シクロデキストリンのヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル又はカルボキシメチルエチル誘導体との実質的に飽和した複合体の無水処方組成物であって、該化合物を約０.５〜２.０ｍｇ含有する処方組成物を含む、バッカル錠剤、バッカルカシェ剤又はバッカルパッチを該女性にバッカル投与することを含む方法。
【請求項６２】
ステロイド系エストロゲンに反応性の状態の症状の治療を必要とする男性の該症状の治療方法であって、１７β−[(１−メチル−１,４−ジヒドロ−３−ピリジニル)カルボニルオキシ]エストラ−１,３,５(１０)−トリエン−３−オール化合物とβ又はγ−シクロデキストリンのヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル又はカルボキシメチルエチル誘導体との実質的に飽和した複合体の無水処方組成物であって、該化合物約０.０１ｍｇ以上、０.５ｍｇ未満を含有する処方組成物を含む、バッカル錠剤、バッカルカシェ剤又はバッカルパッチを該男性にバッカル投与することを含む方法。
【請求項６３】
ステロイド系エストロゲン、ステロイド系プロゲスチン、抗炎症性ステロイド又はステロイド系アンドロゲンに反応性の状態の症状の治療における投与のために、複合体中のＳ−ＣＤＳの量を最大限にするのに必要な最小量より過剰のシクロデキストリンを実質的に含んでいない、経粘膜剤形の処方組成物中の本質的に飽和したＳ−ＣＤＳ−シクロデキストリン複合体を使用すること。但し、該Ｓ−ＣＤＳは下記一般式(Ｉ)の化合物又はその無毒な薬剤に許容される塩であり：
【化１７】
2007512225.tif 000033
式中、
(ａ) Ｄは１又は２個の反応性ヒドロキシル官能基を有するステロイド系エストロゲン又はステロイド系プロゲスチンの残基であり、１つのかかるヒドロキシル基は１７β−ヒドロキシ置換基であり、該残基は少なくとも１つの反応性ヒドロキシル官能基から水素原子１個が欠けたものであり；ｎは水素原子１個が欠けている該官能基の数に等しい正の整数であり；そして[ＤＨＣ］は下記一般式(Ａ)又は(Ｂ)の基であり、
【化１８】
2007512225.tif 000034
式中、点線はジヒドロピリジン環の４又は５位のいずれかでの二重結合の存在を意味し；Ｒ1はＣ1〜Ｃ7アルキル又はＣ7〜Ｃ10アラルキルであり; Ｒ3はＣ1〜Ｃ3アルキレンであり;Ｘは−ＣＯＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’及びＲ’’は同一でも異なっていてもよく、それぞれＨ又はＣ1〜Ｃ7アルキルであり、又はＸは−ＣＯＯＲ’’’であり、ここでＲ’’’はＣ1〜Ｃ7アルキル又はＣ7〜Ｃ10アラルキルであり;(Ａ)のカルボニル基はジヒドロピリジン環の２、３又は４位に結合し、そして(Ｂ)のＸ基はジヒドロピリジン環の２、３又は４位に結合し;
(ｂ) Ｄは少なくとも１個の反応性ヒドロキシル官能基を有する抗炎症性ステロイドの残基であり、１つのかかるヒドロキシル基は２１−ヒドロキシ置換基であり、該残基は少なくとも１つの反応性ヒドロキシル官能基からの水素原子１個の欠如を特徴とするものであり；そしてｎ及び[ＤＨＣ］は上記と同じ意味であり；又は
(ｃ) Ｄは反応性１７β-ヒドロキシル官能基を有するステロイド系アンドロゲンの残基であり、該残基は１７β-ヒドロキシル官能基から水素原子１個が欠けたものであり；ｎは１であり;そして[ＤＨＣ］は上記と同じ意味であり;
複合体中のＳ−ＣＤＳの量は、許容できる低い末梢ステロイド濃度を維持しながら治療応答を引き出すのに有効な量である。
【請求項６４】
ステロイド系エストロゲン、ステロイド系プロゲスチン、抗炎症性ステロイド又はステロイド系アンドロゲンに反応性の状態の症状の治療における投与のために、複合体中にＳ−ＣＤＳの実質的に全部を保持するのに必要な最小量より過剰のシクロデキストリンを実質的に含んでいない、経粘膜剤形の処方組成物中の本質的に飽和したＳ−ＣＤＳ−シクロデキストリン複合体を使用すること。但し、該Ｓ−ＣＤＳは下記一般式(Ｉ)の化合物又はその無毒な薬剤に許容される塩であり：
【化１９】
2007512225.tif 000035
式中、
(ａ) Ｄは１又は２個の反応性ヒドロキシル官能基を有するステロイド系エストロゲン又はステロイド系プロゲスチンの残基であり、１つのかかるヒドロキシル基は１７β−ヒドロキシ置換基であり、該残基は少なくとも１つの反応性ヒドロキシル官能基から水素原子１個が欠けたものであり；ｎは水素原子１個が欠けている該官能基の数に等しい正の整数であり；そして[ＤＨＣ］は下記一般式(Ａ)又は(Ｂ)の基であり、
【化２０】
2007512225.tif 000036
式中、点線はジヒドロピリジン環の４又は５位のいずれかでの二重結合の存在を意味し；Ｒ1はＣ1〜Ｃ7アルキル又はＣ7〜Ｃ10アラルキルであり; Ｒ3はＣ1〜Ｃ3アルキレンであり;Ｘは−ＣＯＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’及びＲ’’は同一でも異なっていてもよく、それぞれＨ又はＣ1〜Ｃ7アルキルであり、又はＸは−ＣＯＯＲ’’’であり、ここでＲ’’’はＣ1〜Ｃ7アルキル又はＣ7〜Ｃ10アラルキルであり;(Ａ)のカルボニル基はジヒドロピリジン環の２、３又は４位に結合し、そして(Ｂ)のＸ基はジヒドロピリジン環の２、３又は４位に結合し;
(ｂ) Ｄは少なくとも１個の反応性ヒドロキシル官能基を有する抗炎症性ステロイドの残基であり、１つのかかるヒドロキシル基は２１−ヒドロキシ置換基であり、該残基は少なくとも１つの反応性ヒドロキシル官能基からの水素原子１個の欠如を特徴とするものであり；そしてｎ及び[ＤＨＣ］は上記と同じ意味であり；又は
(ｃ) Ｄは反応性１７β-ヒドロキシル官能基を有するステロイド系アンドロゲンの残基であり、該残基は１７β-ヒドロキシル官能基から水素原子１個が欠けたものであり；ｎは１であり;そして[ＤＨＣ]は上記と同じ意味であり;
複合体中のＳ−ＣＤＳの量は、許容できる低い末梢ステロイド濃度を維持しながら治療応答を引き出すのに有効な量である。
【請求項６５】
ステロイド系エストロゲンに反応性の状態の症状の治療において投与するために、１７β−[(１−メチル−１,４−ジヒドロ−３−ピリジニル)カルボニルオキシ]エストラ−１,３,５(１０)−トリエン−３−オール化合物とβ又はγ−シクロデキストリンのヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル又はカルボキシメチルエチル誘導体との実質的に飽和した複合体を、約０.０１〜２.０ｍｇの該化合物を含む該実質的に飽和した複合体の無水処方組成物を含むバッカル錠剤、バッカルカシェ剤又はバッカルパッチの製造に使用すること。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は経粘膜剤形に処方されたステロイド類のための薬剤供給系となるシクロデキストリン複合体と、この薬剤供給系の経粘膜生物学的利用能を高める方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
脳を標的とする薬剤供給系（ＣＤＳ, chemical delivery system）は、薬物を供給するだけでなく、薬物をその作用部位の標的に導くための、逐次的な代謝を利用した合理的な薬物設計手法となっている。ジヒドロピリジン▲⇔▼ピリジニウム塩型のレドックス系は以前から提案されており、エストラジオールやテストステロンのようなステロイド系性ホルモンやデキサメタゾンのような抗炎症性ステロイドを含む、多くの薬物に適用されてきた。
【０００３】
このレドックス系によれば、中枢に作用する薬物[Ｄ]を、この薬物中の反応性官能基（例えば、ヒドロキシル官能基）を介して、第四級キャリア[ＱＣ]+に結合させる；生成した[Ｄ−ＱＣ]+を次いで化学的に還元して、類脂質のジヒドロ形態[Ｄ−ＤＨＣ]にする。[Ｄ−ＤＨＣ]をin vivo投与すると、これは急速に脳を含む全身に分配される。ジヒドロ形態[Ｄ−ＤＨＣ]は、その後にその場で酸化されて（ＮＡＤ▲⇔▼ＮＡＤＨ系により）、理想的には不活性の元の[Ｄ−ＱＣ]+第四級塩になる。これは、そのイオン性で親水性という性質のために身体の全身循環系からは急速に排出されるが、血液脳関門によりその脳からの排出は阻止される。こうして脳内に「閉じ込められた」[Ｄ−ＱＣ]+は酵素変化よって薬物種[Ｄ]の持続した供給を行ってから、その正常な排出が起こる。適正に選択されたキャリア[ＱＣ]+も脳から急速に排出される。[Ｄ−ＱＣ]+は全身循環系からは容易に排出されるため、少量の薬物[Ｄ]だけが脳内で放出されることになる。総合的な結果は標的薬物種の脳特異的徐放となる。例えば、Bodorの米国特許第４,４７９,９３２号；第４,５４０,５６４号；第４,４８０,９２１号；及び第４,９９０,８３７号を参照。
【０００４】
【化２１】
2007512225.tif 000003
【０００５】
上記構造式で示される化合物１７β−[(１−メチル−１,４−ジヒドロ−３−ピリジニル)カルボニルオキシ]エストラ−１,３,５(１０)−トリエン−３−オール（Ｅ2−ＣＤＳとしても知られる）は、上記特許に記載された、エストラジオール用に開発された１つの具体的なＣＤＳである。この場合、エストラジオールの親油性の１７−ジヒドロトリゴネリンエステル、即ち、Ｅ2−ＣＤＳ、は親水性のトリゴネリネートエステル(Ｅ2−Ｑ)+に酵素転化され、これがＢＢＢの特性のために脳内に特異的に保持される。親水性の(Ｅ2−Ｑ)+形態は、こうして脳内に「閉じ込められ」、エストラーゼにより徐々に持続して加水分解されてエストラジオール(Ｅ2)になる。身体の残りの部分での同様のＥ2−ＣＤＳ→Ｅ2Ｑ+転化が末梢の排出を加速し、標的化を向上させる。
【０００６】
ジヒドロピリジン▲⇔▼ピリジニウム塩型レドックスキャリア系はラボ試験において脳への薬物標的化において顕著な成功を達成した。この成功は、もちろん、ジヒドロピリジン含有誘導体の高度の親油性によって脳への浸透が可能となることに部分的には基づいていた。同時に、親油性が高まることから、これらの誘導体を注射用の水溶液剤として処方することは実際上不可能となる。さらにＤＭＳＯのような有機溶媒中においても、それらは注射後に溶液から沈殿する傾向を示し、特に高濃度の場合や、殊に注射部位又は肺の中でそうである。目立つほどの結晶化を示さない場合でも、このレドックス誘導体はしばしば、脳内で所望の濃度を示すだけでなく、初期肺中濃度もまた望ましくない高濃度となることがある。さらに、ジヒドロピリジン含有誘導体は、乾燥状態でも酸化並びに水の付加に非常に敏感であるので、安定性の問題もある。
【０００７】
シクロデキストリンは環式α−(１→４)結合Ｄ−グルコピラノース単位からなる環式オリゴ糖である。６〜８単位のシクロデキストリン類はそれぞれα−β−及びγ−シクロデキストリンと呼ばれている。単位の数は、シクロデキストリン類を特徴づけるコーン形状のキャビティの大きさを決め、このキャビティ内に薬物が入り込んで包接化し、安定な複合体を形成することがある。１又は２以上のヒドロキシル基がエーテル基又は他の基で置換されたα−、β−及びγ−シクロデキストリンの数多くの誘導体が公知である。これらの化合物は従って公知の複合体形成剤であり、製薬分野では水不溶性薬物と包接複合体を形成して、それらを水性媒質中に可溶性にするためにこれまでも使用されてきた。
【０００８】
シクロデキストリンとの複合体形成は、上述したレドックス誘導体に伴う各種の問題点に対する解決手段を与えることが見出されてきた。これらの問題点は、Bodorの米国特許第５,００２,９３５号；第５,０１７,５６６号；第４,９８３,５８６号；及び第５,０２４,９９８号で扱われている。特に、第５,００２,９３５号及び第５,０１７,５６６号は、β−及びγ−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グルコシル、マルトシル及びマルトトリオシル誘導体と、脳標的薬物供給用のジヒドロピリジン▲⇔▼ピリジニウム塩型レドックス系の還元型の生酸化性で血液脳関門透過性の類脂質形態との包接複合体を記載しており、これらの複合体は上記レドックス系を特に酸化に対して安定化させる手段を提供する。レドックス包接複合体はまた、その系の投与後の肺内での初期薬物濃度を低下させる手段ともなり、毒性の低下につながる。特定の場合には、複合体形成によりレドックス系の水溶性の実質的な向上もまた生ずる。
【０００９】
この複合体に対して想定された投与経路は、経口、バッカル、舌下、局所（眼科用を含む）、直腸、膣、鼻並びに非経口（静脈内、筋肉内及び皮下を含む）を含むと言われている。しかし、上記特許には、非経口投与の場合を除いて具体的な処方組成物は全く開示されていない。Ｅ2−ＣＤＳとの具体的な複合体は記載され詳細に例示されている。第５,００２,９３５号及び第５,０１７,５６６号の両方の図１は、水中でのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）の濃度が増大するほどＥ2−ＣＤＳの溶解度が増大することを示す相溶解度図である。その直線は１：１複合体の形成を示している。
【００１０】
Brewster et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 77, No. 11, 1988年11月, 981-985も参照。この論文は、Ｅ2−ＣＤＳ及び多くの異なるシクロデキストリンによる研究を記載し、その図１は、高いＨＰβＣＤ濃度における１：２複合体の生成も示すようである。また、Brewster et al.による経口使用の可能性に関するＥ2−ＣＤＳとのカルボキシメチルエチル−β−シクロデキストリンの使用についての予備的研究についての報告:「脳標的性エストロゲンＥ2−ＣＤＳのカルボキシメチルエチル−β−シクロデキストリンの使用による改善された経口生物学的利用能」、第８回国際シクロデキストリンシンポジウムの講演集、ブダペスト(ハンガリー): 3-30〜4-02, 1996, de Sante編(パリ)も参照。
【００１１】
ジヒドロピリジンレドックスキャリア薬物で最も研究されているのは上述したエストラジオールに対する供給系、Ｅ2−ＣＤＳであると思われる。Ｅ2−ＣＤＳは、男性性機能障害の治療(Andersonら米国特許第４,８６３,９１１号)及び体重コントロール(Bodorら米国特許第４,６１７,２９８号)、並びに脳特異的ステロイドデプリベーション（剥奪又は枯渇）症候群（のぼせ等）及び受胎調節（避妊）又は子宮内膜症及び前立腺肥大症のような性腺ステロイド依存性疾患の治療のためのゴナドトロピン分泌の慢性的低減(Bodorら米国特許第４,６１７,２９８号の第４６欄に記載)を含む、多くの用途についてこれまでに示唆されてきた。
【００１２】
これらの従来の研究は、１回の選択されたＥ2−ＣＤＳの用量から極めて長期作用する効果（１カ月オーダー）を生ずるＥ2−ＣＤＳの能力に集中していた。これは、１カ月に１回の投与が、殊に女性の避妊の目的にとっては、特に好都合であると思われたために、投薬の目的には非常に望ましいと考えられたからである。末梢エストロゲンの初期の高濃度は懸念材料ではなかった。それらの濃度は、等モル量の従来のエストロゲンが生ずる濃度よりも低かったし、ＬＨ低下も等モル量の従来のエストロゲンで得られるものと同等であったためである。ラットでは、１カ月の活性を与えるために３ｍｇ／ｋｇの用量のＥ2−ＣＤＳが典型的には使用された。この量は、ヒトで匹敵すると予想されるｍｇ／ｋｇ量の一般に１０倍である。即ち、女性では０.３ｍｇ／ｋｇ量が匹敵する結果を与えると予想された。
【００１３】
Ｅ2−ＣＤＳの初期の研究の概観については、Brewster et al., Rev. Neurosci. 2, 241-285 (1990)を参照。彼らは、ヒトへのバッカル投与も最終的には可能かもしれないことを示唆している。他に、Brewster et al., J. Pharm. Sci. 77: 981-985 (1988); Estes et al., Life Sciences 40, 1327-1334 (1987); Anderson et al. Life Sciences 42, 1493-1502 (1988);及びRabimy et al., Maturitas 13, 51-63 (1991)も参照。
【００１４】
より低い用量も、安全性の確保のために必要であったため、女性での毒性試験の一部として含まれていた。しかし、閉経後の女性において効果的にＬＨを抑制し閉経後症候群を長期に治療するには投与量として約０.３ｍｇ／ｋｇが必要であると予想されていた。
【００１５】
男性でも、従来の研究は、１回の選択されたＥ2−ＣＤＳの用量から極めて長く作用する効果（１カ月オーダー）を生ずるＥ2−ＣＤＳの能力に集中していた。これは、１カ月に１回の投与が特に好都合であると思われたために、投薬の目的には非常に望ましいと考えられた。男性性機能障害に関する上述したAndersonらの米国特許は、去勢された雄性ラットにおいて、３ｍｇ／ｋｇ−ｉ.ｖ.Ｅ2−ＣＤＳの量が１カ月の期間の活性を与えるのに典型的に使用されたことを示した。この量は、マウント（背乗り）行動を刺激し、イントロミッション（挿入）行動を増大させ、そしてマウント潜伏時間と挿入潜伏時間を共に低減させた。結論は、Ｅ2−ＣＤＳが男性性行動の準備的成分の強力で長期作用の刺激剤であることであった。Andersonらの米国特許は、末梢アンドロゲン応答性組織の欠乏もしくは障害が問題ない場合にはＥ2−ＣＤＳ単独の使用を示唆した。そうでない場合には、テストステロンのようなアンドロゲンと一緒の投与を示唆した。３ｍｇ／ｋｇのそのような量は、ヒトで匹敵すると予想されるｍｇ／ｋｇ量の一般に１０倍である。即ち、男性では０.３ｍｇ／ｋｇ量が匹敵する結果を与えると予想された。他に、Brewster et al., Rev. Neurosci. 2, 241-285 (1990)を参照。
【００１６】
Ｅ2−ＣＤＳの作用の持続期間を考慮すると、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンのような適当なシクロデキストリンとのその複合体の例えば非経口又はさらにはバッカル処方組成物をヒトに月に１回投薬することは、実用化が不可能ではないと考えられた。
【００１７】
しかし、最近になって、プロゲスチンと組み合わせたエストロゲンによる閉経後の女性の治療が虚血性心疾患からの保護や健康に関係する生活の質の改善を与えるという、一般に容認されてきた考えが正しくないことがわかってきた。エストロゲンへの恒常的な増大した末梢露出は、実際に、乳ガン、虚血性心疾患及び肺塞栓症を含む多くの病的状態に至ることがある; Beral et al., Lancet, 360 (9337), 942-944 (2002)。以前の予想とは異なり、ホルモン代替療法（ＨＲＴ）は虚血性心疾患の発病率を低下させない; Low et al., Am. J. Med. Sci. 324(4), 180-184 (2002)。閉経後の女性におけるエストロゲン＋プロゲスチンの組み合わせの、ウィメンズ・ヘルス・イニシアティブ(Women’s Health Initiative)試験は、湿潤性乳ガン、脳卒中及び心臓発作の危険性の許容できない増大のため予定より早く中止された: Rossouw et al., J. Am. Med. Assoc. 288, 321-333 (2002)。
【００１８】
最近の研究では、エストロゲンへの増大した末梢露出は一般に男性でも望ましくないことが示されている。
従って、Ｅ2−ＣＤＳは、その治療機能をなお達成するが、エストロゲンへの末梢露出を有意に増大させない経路で供給することができるようになるまでは、その完全な潜在能力を実現することができないことは明らかである。もちろん、エストロゲン類、プロゲスチン類又はアンドロゲン類であろうと、他の性ホルモンの薬剤供給系についても事情は同様であると予想されよう。即ち、それらが許容できるほど低い末梢ホルモン濃度を維持する有効量で供給することができれば、それらの有用性はより大きくなるであろう。同じことは、抗炎症性ステロイドに対する薬剤供給系にも言える。文献の報告では、薬剤供給系の投与は、それらの誘導に使われたステロイドそのものよりずっと低い末梢ホルモン濃度を与えることが示されているが、報告されている末梢濃度は著しい量であって、望ましい濃度よりは高い。
【００１９】
薬物の経口及び経粘膜供給は、多様な理由、真っ先に患者の服薬遵守性、又はコストもしくは治療上の観点から、非経口供給より好ましいことが多い。経口及び経粘膜の剤形の範囲内では患者の服薬遵守性が高められ、ヘルスケア提供者の訪問回数、又は注射の苦痛やある種の活性薬物に伴う長い点滴時間が軽減される。ヘルスケアのコストがエスカレートする状況では、非経口投与のコストに対する経口又は経粘膜投与に伴うコスト低減は重要となる。非経口投与のコストがずっと高くなるのは、ヘルスケア提供者のセッティングにおいてその薬物をヘルスケアの専門家が投与する必要があることと、そのような投与に伴う全ての付き添い者のコストも含むからである。
【００２０】
さらに、本例の場合、長期間にわたる末梢ステロイド濃度の著しい上昇を避ける必要性という治療上の観点は、実際上経口又は経粘膜供給によってのみ満たすことができる。しかし、経口供給は、Ｅ2−ＣＤＳ又は他のジヒドロピリジンレドックスキャリア化合物類については実際的ではない。例えば、Ｅ2−ＣＤＳのジヒドロトリゴネリネート部分は胃腸液内では不安定性を示し、水の付加及び／又は酸化から始まる複数の分解生成物になる。
【００２１】
他方、経粘膜供給はこの種の薬物に対してこれまで全く最適化されることがなかった。特に、本技術分野は、Ｅ2−ＣＤＳ及び他のステロイド−ＣＤＳ薬物の経粘膜投与特に適合した剤形及び／又は投与計画、即ち、許容できる低い末梢ステロイド濃度を維持しながら非経口投与から可能な所定の治療効果を達成するための、口−胃を経るのではなく、鼻、口、膣又は直腸の窩洞（キャビティ）を裏層する被蓋粘膜を介した投与を特に意図した剤形及び投与計画、を示唆することはなかった。
【００２２】
上述した通り、バッカル投与はステロイド−ＣＤＳ薬物の包接複合体についてこれまでも示唆されたことがあり、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）とのＥ2−ＣＤＳ複合体は実際に臨床試験においてバッカル投与に対して処方されたことがあるが、Ｅ2−ＣＤＳ／ＨＰβＣＤ複合体に対してこれまでに記載されたバッカル剤形やバッカル投与計画には、許容できる低い末梢ステロイド濃度を維持しながら所定の治療効果を達成したものがなかった。
【００２３】
さらに、本技術分野は、複合体を経粘膜剤形として投与することにした時に生物学的利用能及び患者間のばらつきに関して複合体形成の利益を如何にして最大化又は向上させることについても示唆していない。
【発明の開示】
【００２４】
ここに、過剰のシクロデキストリンは、Ｓ−ＣＤＳ−シクロデキストリン複合体を含む経粘膜剤形からのステロイド系性ホルモン又は抗炎症性ステロイド用の薬剤供給系（Ｓ−ＣＤＳ）の吸収を阻害し、飽和したＳ−ＣＤＳ−シクロデキストリン複合体の経粘膜剤形は、経口及び／もしくは経粘膜生物学的利用能を向上させ、並びに／又はＳ−ＣＤＳの患者間及び／もしくは患者内のより低いばらつきを達成し、並びに／又は許容できる低い末梢ステロイド濃度を維持すると思われる。
【００２５】
本発明は、複合体中のＳ−ＣＤＳの量を最大限にするのに必要な最小量より過剰のシクロデキストリンを実質的に含んでいない経粘膜剤形に処方された、本質的に飽和したＳ−ＣＤＳ−シクロデキストリン複合体を含む薬剤組成物を提供する。複合体中のＳ−ＣＤＳの量は、許容できる低い末梢ステロイド濃度を維持しながら治療応答を引き出すのに有効な量である。本発明の特定の態様では、薬剤組成物は、複合体中にＳ−ＣＤＳの実質的に全部を保持するのに必要な最小量より過剰のシクロデキストリンを実質的に含んでいない経粘膜剤形に処方された、本質的に飽和したＳ−ＣＤＳ−シクロデキストリン複合体を含んでいる。本組成物は、それが直腸、膣、頬又は鼻の粘膜と接触した時にその最高の熱力学的活性状態でＳ−ＣＤＳを提供する。
【００２６】
本発明はまた、Ｓ−ＣＤＳの経粘膜生物学的利用能を高める方法であって、それを必要とする個体に、本質的に飽和したＳ−ＣＤＳ−シクロデキストリン複合体を、複合体中のＳ−ＣＤＳの量を最大限にするのに必要な最小量より過剰のシクロデキストリンを実質的に含んでいない経粘膜剤形に処方して含む薬剤組成物を投与することからなる方法もまた提供する。この方法の特定の態様では、投与した組成物が、本質的に飽和したＳ−ＣＤＳ−シクロデキストリン複合体を、複合体中にＳ−ＣＤＳの実質的に全部を保持するのに必要な最小量より過剰のシクロデキストリンを実質的に含んでいない経粘膜剤形に処方して含み、複合体中のＳ−ＣＤＳの量は、許容できる低い末梢ステロイド濃度を維持しながら治療応答を引き出すのに有効な量である。
【００２７】
本発明はさらに、経粘膜剤形からのステロイド系性ホルモン又は抗炎症性ステロイドのための薬剤供給系（Ｓ−ＣＤＳ）の該Ｓ−ＣＤＳによる治療を必要とする哺乳動物における生物学的利用能を高める方法を提供する。この方法は、(a) 選択した量のＳ−ＣＤＳとの複合体形成と複合体中の該選択した量の保持とに必要なシクロデキストリンの最小量を決定し；(b) 水性媒質中で該選択した量に等しいか、それより過剰量のＳ−ＣＤＳを該最小量のシクロデキストリンと混合し；(c) 複合体形成媒質から、存在すれば複合体を形成していないＳ−ＣＤＳを除去し；(d) 得られた溶液から水を除去して乾燥状態の飽和したＳ−ＣＤＳ−シクロデキストリン複合体を得；(e) 該乾燥状態の本質的に飽和したＳ−ＣＤＳ−シクロデキストリン複合体を、複合体中のＳ−ＣＤＳの量を最大限にするのに必要な最小量より過剰のシクロデキストリンを実質的に含有していない経粘膜剤形に処方し（製剤化し）；そして(f) 該剤形を経粘膜的に哺乳動物に投与する、ことを含む。
【００２８】
この方法の特定の態様では、工程(e) は、該乾燥状態の本質的に飽和したＳ−ＣＤＳ−シクロデキストリン複合体を、複合体中にＳ−ＣＤＳの実質的に全部を保持するのに必要な最小量より過剰のシクロデキストリンを実質的に含んでいない経粘膜剤形に処方することを含み、複合体中のＳ−ＣＤＳの量は、許容できる低い末梢ステロイド濃度を維持しながら治療応答を引き出すのに有効な量である。
【００２９】
本発明はさらに、哺乳動物に本発明の組成物を投与することにより、哺乳動物におけるＳ−ＣＤＳの投与に応答した症状を治療することも提供する。Ｓ−ＣＤＳ応答性症状の徴候を治療するための投与及びＳ−ＣＤＳの経粘膜生物学的利用能の増大を目的とする本発明の薬剤組成物の製造へのＳ−ＣＤＳの使用も提供される。
【００３０】
以下の詳細な説明及び添付図面を参照することにより本発明とそれに伴う多くの利点のより完全な理解がより容易に得られよう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
本明細書及び特許請求の範囲を通して、下記の定義及び一般説明が適用されうる。
本書で言及した特許、公開出願及び科学文献は当業者の知識を確立するものであり、それらの全体をそれらが具体的かつ個々に援用することが表示されているものと同じ扱いで本書に援用される。本書で引用した文献と本明細書の具体的記載との間の不一致は、後者の方を選んで解決するものとする。同様に、技術分野で理解されている単語又は語句の定義と本明細書に具体的に記述されている単語又は語句の定義との間の不一致も後者の方を選んで解決するものとする。
【００３２】
ここで使用した「複合体」なる用語は、ステロイド系ＣＤＳ分子の疎水性部分（典型的にはステロイドの環系の部分）がシクロデキストリン分子の疎水性キャビティ内に挿入された包接複合体（包接化合物）を意味する。例えば、Ｅ2−ＣＤＳとＨＰβＣＤの場合、１：１複合体ではステロイドの芳香族性Ａ環が包接されると考えられる。より高いＨＰβＣＤ濃度では、Ｅ2−ＣＤＳ：ＨＰβＣＤの１：２複合体が生成し、第二のＨＰβＣＤ分子がＥ2−ＣＤＳ分子のジヒドロニコチネート基と相互作用しうる。
【００３３】
本書において、請求項の連結句又は本文のいずれにあろうと、「〜を含有する」又は「〜を含む」なる語句は、オープンエンド（非制限型）の意味を有すると解釈されるべきである。即ち、これらの語句は「〜を少なくとも有する」又は「〜を少なくとも含んでいる」なる語句と同義であると解釈されるべきである。方法に関して使用される場合、「〜を含む」なる語句は、その方法が少なくとも列挙された工程を包含するが、追加工程も包含しうることを意味する。組成物に関して使用される場合、「〜を含有する」なる語句は、その組成物が少なくとも列挙された特色又は成分を含んでいるが、追加の特色又は成分も含みうることを意味する。
【００３４】
「〜から本質的になる」又は「本質的に〜からなる」なる語句は、部分排他的意味を有する。即ち、これらの語句は、方法又は組成物の本質的特徴を実質的に変化させるような工程又は特色もしくは成分、例えば、本明細書に記載した組成物の所望の特性を著しく妨げるような工程又は特色もしくは成分、を含むことを許さない。即ち、方法又は組成物は、明記された工程又は材料並びに本発明の基本的かつ新規な特徴に実質的に影響しないものに制限される。
【００３５】
本発明の基本的かつ新規な特色は、複合体中のＳ−ＣＤＳの量を最大限にするのに必要な最小量より過剰のシクロデキストリンを実質的に含んでいない経粘膜剤形の飽和したＳ−ＣＤＳ−シクロデキストリン複合体の提供であり、この複合体中のＳ−ＣＤＳの量は、許容できる低い末梢ステロイド濃度を維持しながら治療応答を引き出すか、並びに／又は改善された生物学的利用能を与えるか、並びに／又は投与後の患者間及び／もしくは患者内のばらつきを低下させるのに有効な量である。
【００３６】
本発明の特定の態様では、その基本的かつ新規な特色は、複合体中にＳ−ＣＤＳの実質的に全部を保持するのに必要な最小量より過剰のシクロデキストリンを実質的に含んでいない経粘膜剤形の飽和したＳ−ＣＤＳ−シクロデキストリン複合体の提供であり、この複合体中のＳ−ＣＤＳの量は、許容できる低い末梢ステロイド濃度を維持しながら治療応答を引き出すか、並びに／又は特に向上した生物学的利用能を与えるか、並びに／又は投与後の患者間及び／もしくは患者内のばらつきを低下させるのに有効な量である。
【００３７】
別の態様において、その基本的かつ新規な特色は、１７β−[(１−メチル−１,４−ジヒドロ−３−ピリジニル)カルボニルオキシ]エストラ−１,３,５(１０)−トリエン−３−オール化合物とβ又はγ−シクロデキストリンのヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル又はカルボキシメチルエチル誘導体との実質的に飽和した複合体の無水処方組成物であって、該化合物を約０.０１〜２.０ｍｇ含有する処方組成物を含む、バッカル錠剤、バッカルカシェ剤又はバッカルパッチの提供である。
【００３８】
「〜から成る」及び「から成る」は排他的用語であり、列挙された工程又は特色もしくは成分しか含むことを許さない。
本明細書で用いた単数形での記載は、記載内容が明らかにそうではない場合を除いて、それが言及する用語の複数形も包含する。
【００３９】
「約」なる用語は、ほぼ、およそ、略、又は前後を意味するとして本明細書で使用される。「約」なる用語が数値範囲に関して使用される場合、それは記載された数値範囲の上下の境界を拡張することによりその範囲を緩和する。一般に、「約」又は「ほぼ」なる用語が本明細書において使用された場合、数値範囲は記載の値の上下に２０％の変動率で緩和される。
【００４０】
シクロデキストリン中でのＳ−ＣＤＳの複合体に関して用いた場合の「飽和した」なる用語は、その複合体がＳ−ＣＤＳで飽和していること、即ち、その複合体が、使用した複合体形成条件下で所定量のシクロデキストリンと複合体形成することができる最大量のＳ−ＣＤＳを含んでいることを意味する。この情報を得るには、後でより詳しく説明するように相溶解度の検討を使用することができる。（複合体形成条件についても後でより詳しく説明する。）或いは、飽和複合体は、選択したシクロデキストリンの水溶液に、（複合体を形成していないＳ−ＣＤＳの）沈殿が生成するまでＳ−ＣＤＳを単に添加することにより経験的に到達することもできる。最後に、沈殿を除去し、得られた溶液を凍結乾燥すると、乾燥状態の飽和複合体が得られる。
【００４１】
「本質的に飽和した」におけるような「本質的」なる用語は、複合体８０〜１００％、好ましくは９０〜１００％が飽和形態にあることを意味する。
「実質的に含んでいない」又は「実質的に全部」におけるような「実質的」なる用語は、正確に計算された量の２０％以内を意味する。「複合体中にＳ−ＣＤＳの実質的に全部を保持するのに必要な最小量より過剰のシクロデキストリンを実質的に含んでいない」なる文章の場合、複合体中のＳ−ＣＤＳを保持するのに必要なシクロデキストリンの最小量は、後でより詳しく説明するように相溶解度の検討から得ることができる。シクロデキストリンの実際の量は、その最小量のプラスマイナス２０％以内、好ましくはその最小量のプラスマイナス１０％以内、さらにより一層好ましくはその最小量のプラスマイナス５％以内とすべきであり、複合体中に薬物の少なくとも９０％又はそれ以上、好ましくは少なくとも９５％又はそれ以上の薬物を保持すべきである。他方、一方、「複合体中のＳ−ＣＤＳの量を最大限にするのに必要な最小量より過剰のシクロデキストリンを実質的に含んでいない」なる文章を使用した場合には、上述したのより少ない量のシクロデキストリンを利用してもよく、また、より多い量のＳ−ＣＤＳを結果として複合体形成していない形態で剤形中に存在させてもよい。これは、複合体形成反応に濃縮度のより低いシクロデキストリン溶液を使用するか、及び／又は後で示唆する温度範囲の上限で複合体形成を行うことにより起こりうる。しかし、複合体中に実質的に全部のＳ−ＣＤＳを保持するのに十分なシクロデキストリンを使用し、こうして剤形中の複合体形成していないＳ−ＣＤＳの量を最小限にすることが特に有利であると考えられる。
【００４２】
「患者間のばらつき」なる用語は、薬物を投与する複数の患者の間でのばらつきを意味する。「患者内のばらつき」なる用語は、異なる時点で投与した時に単独の患者により経験するばらつきを意味する。
【００４３】
本明細書において用いた場合、ある変数についての数値範囲の記述は、その範囲内の任意の値に等しいその変数で本発明を実施できることを意味するものである。従って、本来的に離散（不連続）の変数の場合、その変数は、その数値範囲の終端点を含む範囲内の任意の整数値に等しい値をとることができる。また、本来的に連続的な変数の場合、その変数は、その数値範囲の終端点を含む範囲内の任意の実数値に等しい値をとることができる。１例として、０〜２の値であると記載された変数は、本来的に離散の変数である場合は０、１又は２であることができ、本来的に連続する変数の場合には、０.０、０.１、０.０１、０.００１、又は任意の他の実数であることができる。
【００４４】
明細書及び特許請求の範囲において、単数形は、記載内容が明らかにそうではない場合を除いて、そのものの複数形をも包含する。ここで用いた「又は」や「もしくは」なる語は、具体的にそうではないことが指示されていない限り、「いずれか一方」という「排他的」意味ではなく、「及び／又は」、「及び／もしくは」という「包括的」意味で使用される。
【００４５】
ここで用いた技術及び科学用語は、特に指示しない限り、本発明が属する技術分野の当業者が普通に理解する意味である。本明細書では当業者に公知の各種の方法及び材料への言及がなされる。薬理学の一般原理を説明する標準的な参考文献としては、Goodman 及びGilman著The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第10版, McGraw Hill社、ニューヨーク(2001)が挙げられる。
【００４６】
ここで用いた「Ｓ−ＣＤＳ」なる用語は、ステロイド系性ホルモン又は抗炎症性ステロイド用の脳特異的薬剤供給系である薬物を意味する。これは、多様な種類の中枢作用性医薬用の脳特異的薬剤供給系を記述する、本技術分野で使用されている「ＣＤＳ」よりは狭い定義である。しかし、それは、本発明が関係する薬物を言及するための有用な略記法である。より具体的には、本発明を記述するのに用いた「Ｓ−ＣＤＳ」なる用語は、次の(Ｉ)式で示される化合物又はその無毒な薬剤に許容される塩を意味する。
【００４７】
【化２２】
2007512225.tif 000004
【００４８】
式中、
(ａ) Ｄは１又は２個の反応性ヒドロキシル官能基を有するステロイド系女性ホルモンの残基であり、１つのかかるヒドロキシル基は１７β−ヒドロキシ置換基であり、該残基は少なくとも１つの反応性ヒドロキシル官能基から水素原子１個が欠けたものであり；ｎは水素原子１個が欠けている該官能基の数に等しい正の整数であり；そして[ＤＨＣ］は下記一般式(Ａ)又は(Ｂ)の基であり、
【００４９】
【化２３】
2007512225.tif 000005
【００５０】
式中、点線はジヒドロピリジン環の４又は５位のいずれかでの二重結合の存在を意味し；Ｒ1はＣ1〜Ｃ7アルキル又はＣ7〜Ｃ10アラルキルであり; Ｒ3はＣ1〜Ｃ3アルキレンであり;Ｘは−ＣＯＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’及びＲ’’は同一でも異なっていてもよく、それぞれＨ又はＣ1〜Ｃ7アルキルであり、又はＸは−ＣＯＯＲ’’’であり、ここでＲ’’’はＣ1〜Ｃ7アルキル又はＣ7〜Ｃ10アラルキルであり;(Ａ)のカルボニル基はジヒドロピリジン環の２、３又は４位に結合し、そして(Ｂ)のＸ基はジヒドロピリジン環の２、３又は４位に結合し;
(ｂ) Ｄは少なくとも１個の反応性ヒドロキシル官能基を有する抗炎症性ステロイドの残基であり、１つのかかるヒドロキシル基は２１−ヒドロキシ置換基であり、該残基は少なくとも１つの反応性ヒドロキシル官能基からの水素原子１個の欠如を特徴とするものであり；そしてｎ及び[ＤＨＣ]は上記と同じ意味であり；又は
(ｃ) Ｄは反応性１７β-ヒドロキシル官能基を有するステロイド系アンドロゲンの残基であり、該残基は１７β-ヒドロキシル官能基から水素原子１個が欠けたものであり；ｎは１であり;そして[ＤＨＣ]は上記と同じ意味である。
【００５１】
上の各式において、ｎは一般には１又は２であるが、多くの具体的態様ではｎは１である。Ｒ1、Ｒ’、Ｒ’’又はＲ’’’がＣ1〜Ｃ7アルキルである場合、それはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシルもしくはヘプチル又はその分岐鎖異性体のいずれかであることができる。Ｒ1又はＲ’’’がＣ7〜Ｃ10アラルキルである場合、それは−(Ｃ1〜Ｃ3アルキレン)フェニル、典型的にはベンジルである。多くの具体的態様において、[ＤＨＣ]は、(Ａ)式においてＲ1がメチルであるものである。［ＤＨＣ］が(Ｂ)式のものである場合、Ｒ3は典型的には−ＣＨ2−であり、Ｘは典型的には−ＣＯＮＨ2又は−ＣＯＯＲ’’’であり、ここでＲ’’’は典型的にはメチル又はエチルである。
【００５２】
Ｄが上記(a)に定義されたようなステロイド系女性ホルモンの残基である場合、それは上に定義した構造要件を有するステロイド系エストロゲン又はステロイド系プロゲスチン（黄体ホルモン）である。そのようなエストロゲンとしては、例えば、エストラジオール、エチニルエストラジオール、エストロン、エストラジオール３−メチルエーテル、安息香酸エストラジオール及びメストラノールが挙げられる。そのようなプロゲスチンとしては、例えば、ノルエチンドロン、エチステロン、ノルゲストレル及びノルエチノドレルが挙げられる。Ｄが上記(a)に定義されるような残基である一般式(Ｉ)の化合物の例として下記が挙げられる。
【００５３】
【表１−１】
2007512225.tif 000006
【００５４】
【表１−２】
2007512225.tif 000007
【００５５】
【表１−３】
2007512225.tif 000008
【００５６】
【表１−４】
2007512225.tif 000009
【００５７】
Ｄが上記(a)のように規定される化合物は、本技術分野に記載された方法及びそれに類似する方法により製造することができる。例えば、Bodorの米国特許第４,９００,８３７号及び第５,０１７,５６６号並びにそこに引用された文献を参照。
【００５８】
例えば、［ＤＨＣ］が上記(Ａ)である場合、該薬物のヒドロキシ基を塩化ニコチノイルと反応させ、生成したニコチネートを次いで、例えばヨウ化メチルで第四級化し、得られた第四級塩をその後、例えばジチオン酸ナトリウムで還元する。こうして１,４−ジヒドロピリジン誘導体が生成するが、少量の１,６−ジヒドロピリジン及び１,２−ジヒドロピリジン化合物も反応混合物中に生成している。１,６−及び１,２−ジヒドロピリジン誘導体はホウ水素化ナトリウム還元を用いると主成分として生成させることができる。いずれにしても、１,４−、１,６−及び１,２−ジヒドロピリジン誘導体はいずれもin vivoで同じ第四級形態、即ち、最終的に活性薬物、例えば、エストラジオールを放出する脳内に閉じ込められた形態、に酸化される。
【００５９】
［ＤＨＣ］が上記(Ｂ)である場合、薬物中のヒドロキシ基を塩化ブロモアセチルと反応させて−ＯＨを−ＯＣＯＣＨ2Ｂｒ基に転化させることができる。その化合物を次いでニコチン酸エステル又はアミドと反応させて対応する第四級塩を生成させることができ、それを次いで還元すると目的化合物が得られる。
【００６０】
Ｄが上記(a)に規定された通りである一般式(Ｉ)の好ましい化合物は上でＥ2−ＣＤＳと表示されている化合物である。
Ｄが上記(b)に規定される抗炎症性ステロイドの残基である場合、それは、例えば、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、コルチゾン、フルメタゾン、フルプレドニゾロン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、コルトドキソン、フルドロコルチゾン、フルアンドレノリド又はパラメタゾンの残基である。Ｄが(b)に規定されるような残基である一般式(Ｉ)の化合物の例としては下記が挙げられる。
【００６１】
【表２−１】
2007512225.tif 000010
【００６２】
【表２−２】
2007512225.tif 000011
【００６３】
Ｄが上記(b)のように規定される化合物は、本技術分野に記載された方法及びそれに類似する方法により製造することができる。例えば、Bodorの米国特許第４,８８０,９２１号及び第５,０１７,５６６号並びにそこに引用された文献を参照。Ｄが上記(a)に規定されるような残基であるステロイドに対して上に概説した手順も参照。
【００６４】
Ｄが上記(b)に規定される通りである一般式(Ｉ)の好ましい化合物は、上でデキサメタゾン−ＣＤＳ又はＤＥＸ−ＣＤＳと表示される化合物である。
Ｄが上記(c)のように規定される化合物は、本技術分野に記載された方法及びそれに類似する方法により製造することができる。例えば、Bodorの米国特許第４,４７９,９３２号；第４,９００,８３７号及び第５,０１７,５６６号並びにそこに引用された文献を参照。Ｄが上記(a)に規定されるような残基であるステロイドに対して上に概説した手順も参照。Ｄが上記(c)に規定される通りである一般式(Ｉ)の好ましい化合物は、下記のものである。
【００６５】
【表３】
2007512225.tif 000012
【００６６】
Ｄが上記(c)に規定される通りである一般式(Ｉ)の好ましい化合物は上でＴ−ＣＤＳ1と表示されている化合物である。
【００６７】
次に本発明の具体的態様について詳しく説明する。以下ではこれらの具体的態様に関して本発明を説明するが、本発明をそのような具体的態様に限定する意図はないことは理解されよう。それどころか、特許請求の範囲により規定される本発明の技術思想及び範囲内に含まれうるような代替、変更よび均等態様を包含するものである。本明細書では、多くの具体的説明は本発明の完全な理解を与えるために述べるものである。本発明はこれらの具体的説明の一部又は全てを持たずに実施することもできる。他の場合には、本発明を不必要に不明確にしないように、周知の方法操作については詳細には説明しなかった。
【００６８】
本発明により望ましい薬物動態特性を達成するのに有用な組成物、並びに薬剤組成物の製造及び使用方法が提供される。かかる組成物は、Ｓ−ＣＤＳがその最高の熱力学的状態にあるシクロデキストリン及びＳ−ＣＤＳの各溶液は、それらが通過して吸収される粘膜（鼻、直腸、舌下、膣、又は特に頬の）に供給されると、より高い生物学的利用能並びに／又はより低い患者間及び／もしくは患者内ばらつきにより反映されるような、改善されたＳ−ＣＤＳ吸収を伴い、許容できる低い末梢ステロイド濃度を保持するように投与用量を低下させることができるという確信から生まれたものである。
【００６９】
本発明を制限することを望むのではないが、溶解すると（体液のような液体との接触により）、過剰のシクロデキストリンを含有していない本質的に飽和したＳ−ＣＤＳ−シクロデキストリン複合体の乾燥組成物は、Ｓ−ＣＤＳが最高熱力学的活性(ＨＴＡ, highest thermodynamic activity）の状態にある局所的に本質的に飽和したＳ−ＣＤＳ溶液を形成し、こうして吸収を助長すると考えられる。本質的に飽和した水溶液中での複合体の解離により生成した遊離Ｓ−ＣＤＳは、より安定した活性レベルをとろうとし、もし過剰のシクロデキストリンが存在していたなら、Ｓ−ＣＤＳはシクロデキストリンとの再複合体形成によってより大きな安定性をとろうとするであろう。シクロデキストリンの量を、投与剤形が複合体中にＳ−ＣＤＳを保持するのに必要な量より過剰のシクロデキストリンを実質的に含まないように制限することにより、局所的に飽和した溶液中のＳ−ＣＤＳがシクロデキストリンと再化合することが容易ではなくなる。そのため、このＳ−ＣＤＳは、鼻、頬、舌下、膣又は直腸粘膜を通って吸収されることによって、より低い熱力学的活性／より多いな安定性の状態をとろうとする。
【００７０】
この手法は、とりわけ、恐らく過剰のシクロデキストリンの存在により生ずる恐れのあるＳ−ＣＤＳ吸収の阻害を回避又は最小限にすることにより、生物学的利用能を増大させると考えられる。過剰シクロデキストリンが多量に存在すると、溶液状態のＳ−ＣＤＳはシクロデキストリンと再化合することが予測されよう。これは最適の生物学的利用能を達成しない。なぜなら、薬物がその治療機能を達成すべきなら、Ｓ−ＣＤＳはそれを封じ込めている複合体から出て行くことが必須であるからである。
【００７１】
以上を考慮すると、固体経粘膜剤形で最適の薬剤組成物を製造するには、Ｓ−ＣＤＳがＨＴＡ状態にある剤形を粘膜で体液と接触させて、局所的に本質的に飽和したＳ−ＣＤＳ溶液を放出するようにこれらの剤形を処方すべきである。このような局所的に本質的に飽和した溶液をin vivoで供給するには、固体剤形中に使用すべきシクロデキストリンに対するＳ−ＣＤＳの最適比率（この比率を本発明ではＨＴＡ比と呼ぶ）をまず確定することが重要である。バッカル（経頬）剤形の場合、最小量の水に本質的に飽和した複合体を溶解し、この溶液を口腔前庭（頬内窩洞）に置くことにより作られた非常に濃厚な溶液が同じ効果を達成することができる。
【００７２】
ＨＴＡ比は経験的（実験的）に決定され、所定量のシクロデキストリンと複合体形成することができる最大量のＳ−ＣＤＳに対応する、特定のシクロデキストリンに対するＳ−ＣＤＳの比率であると規定される。ＨＴＡ比は、変化する濃度のシクロデキストリン溶液により可溶化することができるＳ−ＣＤＳの飽和濃度を求めるための相溶解度検討のような実験方法を用いて求めることができる。この方法は、飽和したＳ−ＣＤＳ−シクロデキストリン複合体が形成される濃度を決めるものである。
【００７３】
相溶解度グラフ上のある点により表示されるモル比は、一定条件下で複合体中に薬物を保持するのに必要な最小量のシクロデキストリンのモル数を示すことに注意されたい。これをその後に重量比に換算してもよい。例えば、Ｓ−ＣＤＳの実質的に全部を飽和複合体中に保持するのにあるシクロデキストリンのあるモル数が必要であることを相溶解度図が示す場合、Ｓ−ＣＤＳのモル数にその分子量を乗じ、シクロデキストリンのモル数にその分子量を乗じて、それらの積に比にたどり着くと、それが適当な最適化された重量比となる。相溶解度の検討は、Ｓ−ＣＤＳ−シクロデキストリン複合体の性質についての情報、例えば、複合体が１：１複合体（薬物１モルとシクロデキストリン１モルとの複合体）又は１：２複合体（薬物１モルとシクロデキストリン２モルとの複合体）であるか、も提供する。
【００７４】
本発明によれば、固定された変動因子としてシクロデキストリン又はＳ−ＣＤＳのいずれかを使用して出発することができ、それに過剰の他方の成分を添加して、多様なＨＴＡデータ点（飽和したＳ−ＣＤＳ−シクロデキストリン複合体を意味する）を同定し、得られたＨＴＡ線を引く。
【００７５】
典型的には、複合体形成を促進することが経験的に判明している条件下でシクロデキストリン濃度が既知の水溶液にＳ−ＣＤＳを添加する。例えば、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンについては約２５％、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンについては約３３〜４０％の濃厚溶液が１態様において特に有利である。一般に、複合体形成は室温で行われるが、若干の加熱（約５０℃まで、さらにや６０℃まで）も採用しうる。その後、過剰のＳ−ＣＤＳ（存在すれば）を除去し、次に複合体中のＳ−ＣＤＳ濃度を測定する。測定した濃度は、そのシクロデキストリン濃度に対するＳ−ＣＤＳ飽和濃度を表す。
【００７６】
このプロセスを異なる既知濃度のシクロデキストリンについて、いくつかのデータ点が得られるまで反復する。各データ点は、ある既知濃度のシクロデキストリン中に溶解したＳ−ＣＤＳの飽和濃度を表す。これらのデータ点を次いで、使用した各種シクロデキストリン濃度に対するＳ−ＣＤＳの飽和濃度を示すようにプロットする。得られたグラフが相溶解度図であり、これを使用して、ある組み合わせの複合体形成条件下で飽和Ｓ−ＣＤＳ−シクロデキストリン複合体を形成するための使用したシクロデキストリンの任意の特定濃度に対するＳ−ＣＤＳの飽和量を決めることができる。
【００７７】
当業者なら、飽和したＳ−ＣＤＳ−シクロデキストリン複合体が生成する濃度（従って、ＨＴＡ比もまた）を、多様な代替方法によっても求めることができることを理解しよう。従って、このような濃度を求めるのに適した本技術分野で公知の任意の方法が本発明の範囲内である。
【００７８】
本発明の範囲内のシクロデキストリンは、天然シクロデキストリンのα−、β−、及びγ−シクロデキストリン、並びにそれらの誘導体、特に１又は２以上のヒドロキシ基が、例えば、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルキルカルボニル、カルボキシアルコキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル又はヒドロキシ−（モノもしくはポリアルコキシ）アルキル基で置換され、各アルキル又はアルキレン部分の炭素数が好ましくは６以下である誘導体を包含する。
【００７９】
置換シクロデキストリン類は一般に、例えば１〜１４、好ましくは４〜７といった、さまざまな置換度で得ることができる。置換度はシクロデキストリン分子上の概略平均置換基基数であり、例えば、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン分子の場合ヒドロキシプロピル基の概略個数である。そのようなさまざまな置換度の全てが本発明の範囲内である。
【００８０】
本発明で使用できる置換シクロデキストリン類としては、例えば、米国特許第３,４５９,７３１号に記載されているようなポリエーテル類が挙げられる。置換シクロデキストリン類の別の例としては、１又は２以上のシクロデキストリンヒドロキシ基の水素がＣ1-6アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、カルボキシ−Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシカルボニル−Ｃ1-6アルキル基で置換されたエーテル類、又はそれらの混合エーテル類が挙げられる。特に、このような置換シクロデキストリン類は、１又は２以上のシクロデキストリンヒドロキシ基の水素がＣ1-3アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2-4アルキル又はカルボキシ−Ｃ1-2アルキルで置換されたエーテル、より特にはメチル、エチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、カルボキシメチル又はカルボキシエチルで置換されたエーテルである。混合エーテルの例としては、Ｏ−カルボキシメチル−Ｏ−エチル−β−シクロデキストリン（カルボキシメチルエチル−β−シクロデキストリンとも呼ばれる）並びにカルボキシメチルエチル−γ−シクロデキストリンのような類似の混合エーテルを挙げることができる。
【００８１】
「Ｃ1-6アルキル」なる用語は、メチル、エチル、１−メチルエチル、１,１−ジメチルエチル、プロピル、２−メチルプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなどの、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素基を包含する意味である。
【００８２】
本発明での使用が考えられる別のシクロデキストリン類として、グルコシル−β−シクロデキストリン及びマルトシル−β−シクロデキストリンが挙げられる。本発明において特に有用であるものに、M. Nogradi (1984)がCyclodextrins of the Future, Vol. 9, No. 8, p. 577-578に記載したようなジメチル−β−シクロデキストリン、ランダムメチル化β−シクロデキストリン、並びにヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、及びヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリンのようなポリエーテル類、さらにはスルホブチルエーテル類、特にβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルがある。
【００８３】
単純シクロデキストリン類に加えて、分岐シクロデキストリン類及びシクロデキストリンポリマーも使用できる。他のシクロデキストリン類は、例えば、Chemical and Pharmaceutical Bulletin 28: 1552-1558 (1980); 薬業時報 No. 6452 (1983年3月28日); Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 19: 344-362 (1980); 米国特許第３,４５９,７３１号及び第４,５３５,１５２号；欧州特許公開ＥＰ０１４９１９７Ａ及びＥＰ０１９７５７１Ａ；ＰＣＴ国際特許公開ＷＯ９０／１２０３５；並びに英国特許公開ＧＢ２，１８９，２４５号に記載されている。
【００８４】
本発明に係る組成物に使用するためのシクロデキストリン類を記載し、かつシクロデキストリン類の製造、精製及び分析の指針を与える他の文献として下記を挙げることができる：Cyclodextrin Technology, Jozsef Szejtli, Kluwer Academic Publishers (1988), 製薬におけるシクロデキストリン類の章; Cyclodextrin Chemistry, M. L. Bender et al, Springer-Verlag, ベルリン (1978); Advances in Carbohydrate Chemistry, Vol. 12, M. L. Wolfrom編, Academic Press, ニューヨーク「シャーディンガーデキストリン類」の章、 Dexter French、 pp. 189-260; Cyclodextrins and their Inclusion Complexes, J. Szejtli, Akademiai Kiado, ブダペスト, ハンガリー (1982); I. Tabushi, Acc. Chem. Research, 1982, 15, pp. 66-72; W. Sanger, Angewandte Chemie, 92, p. 343-361 (1981); A. P. Croft et al., Tetrahedron, 39, pp. 1417-1474 (1983); Irie et al, Pharmaceutrical Research, 5, pp. 713-716 (1988); Pitha et al, Int. J. Pharm. 29, 73 (1986); 米国特許第４,６５９,６９６号及び第４,３８３,９９２号；独国特許ＤＥ３,１１８,２１８号及びＤＥ３,３１７,０６４号；並びに欧州特許ＥＰ００９４１５７Ａ。β−及びγ−シクロデキストリンのヒドロキシアルキル化誘導体を記載した特許としては、Pithaの米国特許第４,５９６,７９５号及び第４,７２７,０６４号並びにMullerの米国特許第４,７６４,６０４号及び第４,８７０,０６０号並びにMullerらの米国特許第６,４０７,０７９号が挙げられる。
【００８５】
Ｓ−ＣＤＳ（例、Ｅ2−ＣＤＳ、ＤＥＸ−ＣＤＳ又はテストステロン−ＣＤＳ1）との複合体形成に特に興味あるシクロデキストリン類としては下記が挙げられる：β−及びγ−シクロデキストリンのヒドロキシアルキル、例えば、ヒドロキシエチルもしくはヒドロキシプロピル、誘導体；β−又はγ−シクロデキストリンのカルボキシアルキル、例えば、カルボキシメチルもしくはカルボキシエチル、誘導体；β−シクロデキストリンスルホブチルエーテル；カルボキシメチルエチル−β−もしくはγ−シクロデキストリン；ジメチル−β−シクロデキストリン；並びにランダムメチル化β−シクロデキストリン。２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）、２−ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン（ＨＰγＣＤ）、ランダムメチル化β−シクロデキストリン、ジメチル−β-シクロデキストリン、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテル、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン（ＣＭβＣＤ）、カルボキシメチル−γ−シクロデキストリン（ＣＭγＣＤ）、並びにカルボキシメチルエチル−β−シクロデキストリンが特に興味があり、中でも、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン及びカルボキシメチル−γ−シクロデキストリンである。
【００８６】
本発明に使用するための本質的に飽和したＳ−ＣＤＳ−シクロデキストリン複合体の組成物は、本明細書に説明し、かつ例示するように、液体環境中で複合体形成に有利となる条件下で製造することができる。得られた液体調製物を次いで、固体経粘膜剤形として投与するのに適した乾燥形態に転換することができる。
【００８７】
本明細書に記載したような組成物を調製するのに多様な手法が本技術分野で利用可能であることは当業者なら認めるであろう。ここに例示する１つの利用可能な手法は、シクロデキストリン水溶液にＳ−ＣＤＳを添加し、この複合体形成媒質を好ましくは攪拌しながら室温以下の温度に平衡を達成するのに十分な時間（例、約４〜２４時間）保持し、蒸発乾固し、残渣に水を加えて水溶液化し、複合体形成していないＳ−ＣＤＳが存在すれば、例えば濾過又は遠心分離により分離し、そして得られた本質的に飽和した溶液を凍結乾燥して、固体の本質的に飽和したＳ−ＣＤＳ−シクロデキストリン複合体を形成する、という工程を含む。
【００８８】
凍結乾燥は、最初の凍結段階、次の第１乾燥段階及び最後の第２乾燥段階という３つの基本段階からなる。凍結乾燥は、Xiaolin (Charlie) Tang及びMichael J. PikalがPharmaceutical Research, Vol. 21, No. 2, 2004年2月、 191-200 (ここにその全体を援用し、準拠する) に記載した原理に従って最適化することができる。
【００８９】
本発明に係る薬剤組成物は、１又は２以上の賦形剤又は他の薬学的に不活性な成分を任意成分として含有していてもよい。しかし、本発明の利点の１つは、ここに記載したＳ−ＣＤＳ薬物形態を、錠剤又はパッチといった特定の形態の賦形及び製造に必要な最小量の賦形剤を用いて製造することができることである。賦形剤は、Ｓ−ＣＤＳ、シクロデキストリン又は複合体形成を阻害しないものから選択することができる。
【００９０】
剤形は、場合により、周知の薬剤に許容されるキャリア、希釈剤、結合剤、滑剤、崩壊剤、捕捉剤（スカベンジャ）、香味料、着色剤及び賦形剤の任意のものと共に薬剤に許容されるビヒクル中に処方することもできる（Handbook of Pharmaceutical Excipients, Marcel Dekker Inc., ニューヨーク及びバーゼル(1988); Lachman et al.編, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 第３版, (1986); Lieberman et al.編, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker Inc., ニューヨーク及びバーゼル(1989); 及びThe Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第3版, American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Press, 2000を参照; また、Remingtons’s Pharmaceutical Sciences, 第18版, Gennaro, Mack Publishing Co., イーストン, ペンシルベニア州(1990)及びRemington: The Scienece and Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams & Wislkins (1995)も参照）。
【００９１】
単純な固体経粘膜剤形は、本質的に飽和したＳ−ＣＤＳ−シクロデキストリン複合体を少量（例、約１重量％）の適当な結合剤又は滑剤（ステアリン酸マグネシウムのような）と共に圧縮したものからなる。すばやい溶解を助け、そして良好な口内感触を付与するために、ソルビトールを複合体並びにステアリン酸マグネシウムに添加してもよい。
【００９２】
特定の態様では、本質的に飽和したＳ−ＣＤＳ−シクロデキストリン複合体をＳ−ＣＤＳの経粘膜、特にバッカル投与のために使用する。「バッカル」なる用語は、頬の粘膜を通過させて薬物を血液流に送給することを意味する。
【００９３】
ここで用いた「粘膜」とは、鼻、口、膣又は直腸の窩洞を裏層する上皮膜を意味する。ここで用いた粘膜（投与もしくは供給）及び経粘膜（投与もしくは供給）は相互置換可能な意味で使用される。経粘膜供給法及び剤形は本技術分野では周知である。これらはバッカル及び舌下錠剤、ロジンジ剤、粘着性パッチ、ゲル剤、溶液剤もしくはスプレイ剤（粉末、液体もしくはエアゾール）、並びに座剤もしくはフォーム剤（直腸もしくは膣投与用）を包含する。
【００９４】
経粘膜剤形が液体である場合、それは、本質的に飽和した複合体を最小量の水に溶解させる、例えば、５００ｍｇの本質的に飽和したＨＰβＣＤとの複合体を０.５ｍＬの水に溶解させる（５０％ｗ／ｗ溶液）、又は５００ｍｇの本質的に飽和したγＣＤ複合体を１.０ｍＬの水に溶解させる、ことにより得ることができる。数滴のそのような溶液を頬内窩洞に挿入し、そこに約２分間保持して、頬の粘膜を通して吸収させることができる。ただし、固体経粘膜剤形の方が一般に液体剤形より好ましい。
【００９５】
場合によっては、溶解度を高めるか、もしくは浸透を増強させる（例えば、ミクロ環境の変性により）ための各種の賦形剤及び添加剤を添加するか、或いは供給系と粘膜組織との接触を改善するための粘膜付着性賦形剤を添加することにより、粘膜吸収をさらに高めることができる。
【００９６】
バッカル薬物供給は、バッカル投薬単位を、薬物治療を受ける個体の下歯肉とそれに向かい合う口内粘膜との間に置くことにより行うことができる。バッカル薬物投与に適した賦形剤又はビヒクルを使用することができ、それには本技術分野で公知の任意のそのような材料、例えば、任意の液体、ゲル、溶媒、液体希釈剤、可溶化剤などで、無毒かつ組成物の他の成分と有害な相互作用をしないものが含まれる。
【００９７】
固体投薬単位は、所定の時間をかけて徐々に溶解するように作製することができ、それにより頬面窩洞の唾液中の実質的に飽和した薬物溶液が生成して、粘膜を通るＳ−ＣＤＳ（例、Ｅ2−ＣＤＳ、ＤＷＸ−ＣＤＳ又はＴ−ＣＤＳ1）の吸収が可能となる。この場合、薬物供給は本質的に所定の時間の間ずっと行われる。
【００９８】
バッカル投薬単位は、製造を容易にするために、ステアリン酸マグネシウム等の滑剤をさらに含有していてもよい。バッカル投薬単位中に含有させうる追加の成分としては、それらに限られないが、香味料、浸透向上剤、希釈剤、結合剤などが挙げられる。バッカル投薬単位の残部は、生体浸食性のポリマーキャリア、並びに望ましいかもしれない任意の賦形剤、例えば、結合剤、崩壊剤、滑剤、希釈剤、香味料、着色剤など、並びに／又は追加の有効成分を含有しうる。
【００９９】
バッカルキャリアは、投薬単位が必要な時間、即ち、Ｓ−ＣＤＳが頬粘膜に供給されるべき時間、について頬粘膜に付着するのを確保するのに十分な粘着性を有するポリマーを含むことができる。また、ポリマーキャリアは次第に「生体浸食性」である。即ち、ポリマーは水分と接触すると所定の速度で加水分解する。薬剤に許容され、適度の粘着性と所望の薬物放出プロファイルの両方を与え、かつ投与されるＳ−ＣＤＳ及びバッカル投薬単位中に存在しうる任意の他の成分と適合性を有する任意のポリマーキャリアを使用することができる。一般に、ポリマーキャリアは、頬粘膜の濡れた表面に付着する親水性（水溶液及び水膨潤性）ポリマーを包含する。
【０１００】
本発明で有用なポリマーキャリアの例としては、アクリル酸ポリマー及びコポリマー、例えば、例えば、「カーボマー」と呼ばれるもの（例、カーボポールTM）が挙げられる。他の適当なポリマーとしては、それらに限られないが、加水分解ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド（例、Sentry PolyoxTM）、ポリアクリレート(例、GantrezTM)、ビニルポリマー及びコポリマー、ポリビニルピロリドン、デキストラン、グアーガム、ペクチン、デンプン、並びにヒドロキシプロピル・メチルセルロース(例、MethocelTM)、ヒドロキシプロピルセルロース(例、KlucelTM)、ヒドロキシプロピルセルロースエーテル、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートブチレート等のセルロース系ポリマーが挙げられる。
【０１０１】
投薬単位は、Ｓ−ＣＤＳ−シクロデキストリン複合体だけは含有する必要がある。しかし、１種もしくは２種以上の上記キャリア並びに／又は１種もしくは２種以上の追加成分を含有することが一般に望ましい。例えば、投薬単位の製造プロセスを容易にするために滑剤を含有しうる。滑剤はまた崩壊速度（erosion rate）及び薬物流束（drug flux）を最適化することもある。滑剤が存在する場合、それは投薬単位の０.０１〜約２wt％程度、好ましくは約０.０１〜１.０wt％の量となろう。適当な滑剤としては、それらに限られないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルク、水素化植物油及びポリエチレングリコールが挙げられる。いずれにしても、Ｓ−ＣＤＳ（例えば、（例、Ｅ2−ＣＤＳ、ＤＷＸ−ＣＤＳ又はＴ−ＣＤＳ1）は、例えば、β−もしくはγ−シクロデキストリンのヒドロキシアルキルもしくはカルボキシアルキルもしくはカルボキシメチルエチル誘導体、ランダムメチル化β−もしくはγ−シクロデキストリン、又はスルホブチルβ−もしくはγ−シクロデキストリンとの複合体、好ましくは本質的に飽和した複合体として、バッカル剤形に混入されることになる。
【０１０２】
本質的に飽和したＳ−ＣＤＳ−シクロデキストリン複合体はまた、本発明に従って膣又は直腸投与用の座剤又はフォーム剤の形態で投与することもできる。この種の組成物の製造は、周知の方法により、例えば、座剤の場合には、常温では固体であるが、膣又は直腸温度では液体となり、従って膣内又は直腸内で融解して薬物を放出する適当な非刺激性の賦形剤又は結合剤と飽和した複合体とを混合することにより行うことができる。このような材料としてはカカオバター及びポリエチレングリコールを挙げることができる。伝統的な結合剤及びキャリアとしては、例えば、ポリアルキレングリコール又はトリグリセライド［例、ＰＥＧ１０００（９６％）及びＰＥＧ４０００（４％）］が挙げられる。かかる座剤は約０.５〜１０ｗｔ／ｗｔ％、好ましくは約１〜２ｗｔ／ｗｔ％の範囲で有効成分を含有する混合物から形成してもよい。
【０１０３】
鼻腔内用に対しては、粉末スプレー剤、懸濁ゲル剤又は軟膏を利用することができ、好ましくは本質的飽和した複合体の粉末形態である。
また、ヒトに使用する場合には、有利には崩壊時間が約１５〜３０分のバッカル剤形、特にバッカル錠剤もしくはカシェ剤（オブラート剤）もしくはディスク剤、又はバッカルパッチ（薬物は頬粘膜に付着した側のみから放出され、反対側は不透過性であるもの）が、容易に自己投与できるにもかかわらず、Ｓ−ＣＤＳが頬粘膜から血液流中に直接浸透していくので、経口剤形より良好な生物学的利用能を与える点で特に有利である。（もちろん、シクロデキストリン誘導体は吸収されない。）キャリア部分、例えば、Ｅ2−ＣＤＳのジヒドロトリゴネリネート部分は胃腸液中では不安定性を示し、水の付加及び／又は酸化から始まる複数の分解生成物を生ずる。バッカル供給はまた、薬物の肝臓ファーストパス（first pass）代謝も避ける。バッカル投与用の処方組成物は好ましくは貯蔵安定性の理由から無水である。
【０１０４】
本発明の特に有利な態様では、バッカル投与はナガイらの米国特許第４,２２６,８４８号及び第４,２５０,１６３号（これら両者をここに援用し、準拠する）の発明を利用することができる。即ち、下記成分を含有する頬粘膜粘着性錠剤を本発明での使用のために処方してもよい：(a) 約５０〜９５重量％のセルロースエーテル及び約５０〜９５重量％のアクリル酸のホモもしくはコポリマー又はその薬剤に許容される塩を含有する水膨潤性で粘膜粘着性のポリマーマトリックス、並びに(b) それに分散させた、選択したシクロデキストリン、例えば、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−γ−シクロデキストリン、カルボキシメチルエチル−β−シクロデキストリン、スルホブチル−βもしくはγ−シクロデキストリン又はランダムメチル化β−シクロデキストリン、との本質的に飽和した複合体の形態の適当な量のＳ−ＣＤＳ（例、Ｅ2−ＣＤＳ）。理想的には、貯蔵安定性のために錠剤は無水である。
【０１０５】
「治療（に）有効（な）量」又は「有効量」又は「治療応答を引き出すのに有効な量」なる用語は、追求される治療効果を達成するのに有効な投与量での治療を意味するものとして使用する。追求される治療効果は、無論、複合体中のＳ−ＣＤＳが供給しようとするステロイドの具体的種類、特にそのステロイドがエストロゲン、プロゲスチン、アンドロゲン又は抗炎症剤のいずれであるかに依存する。
【０１０６】
複合体中のＳ−ＣＤＳがエストロゲンを供給するものである場合、例えば、Ｓ−ＣＤＳがＥ2−ＣＤＳである場合、有効量、即ち治療有効量は、許容できる低い末梢エストロゲン濃度を維持しながら有益なＣＮＳ関連エストロゲン性作用（エストロゲン効果）を生ずるのに十分なＳ−ＣＤＳの量となろう。
【０１０７】
複合体中のＳ−ＣＤＳがプロゲスチンを供給するものである場合、有効量、即ち治療有効量は、許容できる低い末梢プロゲスチン濃度を維持しながら有益なＣＮＳ関連プロゲスチン性作用を生ずるのに十分なＳ−ＣＤＳの量となろう。
【０１０８】
複合体中のＳ−ＣＤＳが抗炎症性ステロイドを供給するものである場合、例えば、Ｓ−ＣＤＳがデキサメタゾン−ＣＤＳである場合、有効量、即ち、治療有効量は、許容できる低い末梢抗炎症性ステロイド濃度を維持しながら有益なＣＮＳ関連抗炎症効果を生ずるのに十分なＳ−ＣＤＳの量となろう。
【０１０９】
経粘膜剤形中に存在させる複合体中のＳ−ＣＤＳの正確な量は、選択したＳ−ＣＤＳ−シクロデキストリン複合体の種類、その剤形を投与する個体の体重及び状態、選択した経粘膜剤形の種類並びにその剤形を投与するための医学的条件により変動しよう。比較的低い末梢ステロイド濃度を維持する必要性から、本発明の剤形は、従来の教えに基づいて予測されるよりずっと少ない投与量でより頻繁に投与される。
【０１１０】
また、当業者は、本発明により投与されるＳ−ＣＤＳの治療有効量を、微調整により、及び／又は他の有効成分と共に本発明に係るＳ−ＣＤＳを投与することにより、加減することができることは理解しよう。従って、本発明は、投与／治療を、所定の哺乳動物に特異的な具体的緊急性に合うように調整するための方法も提供する。治療有効量は、例えば、比較的少ない量から始めて、有益効果の評価を同時に行いながら量を段階的に増加させることにより、経験的に容易に決定することができる。
【０１１１】
更年期又は閉経後の女性に使用するためのエストロゲン−ＣＤＳ、例えば代表的なＥ2−ＣＤＳの場合、適当なバッカル剤形は、約０.５〜２.０ｍｇのＥ2−ＣＤＳのようなエストロゲン−ＣＤＳを含有させた選択したシクロデキストリン中のエストロゲン−ＣＤＳの実質的に飽和した複合体を含む無水処方組成物を含有する。このようなエストロゲン−ＣＤＳを次のような目的で毎日又は隔日（１日おき）に投与することができる：閉経後の症状、特にのぼせ（顔面潮紅）、膣萎縮、膣乾燥／潤滑不足、寝汗、不眠、抑うつ、神経質症、尿失禁、いらつき及び不安といった血管運動性症状の軽減のため；女性の性機能障害、特に性的欲求能動低下型の女性性機能障害もしくは性的疼痛（性交痛）型女性性機能障害を含むものの治療のため；又は骨粗鬆症もしくは例えばアルツハイマー病といった認識障害の治療もしくは進展の遅延化／防止のために、特に治療を更年期の初期又は閉経後初期に開始した場合。この用量は、約０.０１ｍｇ／ｋｇ又はそれ以下という少量である。投薬の量及び頻度は、平均定常状態末梢エストラジオール濃度が約５０〜６０ｐｇ／ｍＬ以上に上昇しないようにしながら、これらの１又は２以上の症状が軽減するように調節される。Ｅ2−ＣＤＳのようなエストロゲン−ＣＤＳの場合、更年期又は閉経後の女性に使用するには、これらは許容できる低い末梢エストロゲン濃度であると考えられる。好ましくは、平均定常状態末梢エストラジオール濃度が約４０ｐｇ／ｍＬ以上に上昇しないように、さらには約２０ｐｇ／ｍＬ以下になるようにし、及び／又はそのような女性における平均ピークエストラジオール末梢濃度（投与後まもなく到達する）は約７０〜９０ｐｇ／ｍＬ又はそれ以下とするのが好ましい。
【０１１２】
出産可能な年齢の女性、並びに受胎調節（避妊）もしくは減量もしくは子宮内膜症のような性腺ステロイド依存性疾患の治療のためにゴナドトロピン分泌の慢性的低減が望まれている女性の場合には、より年齢層の若い女性では普通であるように、より高い末梢ステロイド濃度でも本発明の目的にとって十分に低いと考えられる。それでも、バッカル剤形で約０.５〜２ｍｇのエストロゲン−ＣＤＳと同様の日用量が想定される。
【０１１３】
ヒトの男性に使用するためのエストロゲン−ＣＤＳ、例えばＥ2−ＣＤＳの場合、１日当たり約０.０１〜０.５ｍｇのエストロゲン−ＣＤＳが存在する選択したシクロデキストリン中のＥ2−ＣＤＳのようなエストロゲン−ＣＤＳの実質的に飽和した複合体の無水処方組成物を含有する適当なバッカル剤形を、勃起障害、男性オルガスム障害、性的欲求の抑止もしくは能動低下並びにプリアピスムのような男性の性機能障害の症状を軽減するために、症状が減少するまで必要な期間、例えば、男性では約２〜７日間投与することができ、症状が再発した場合には毎日又は隔日の投与を再開する。生物学的利用能が約３０％であると仮定して、このバッカル用量の実際に利用可能な用量は１日当たりわずか約０.００３〜０.０１５ｍｇという計算になり、これを７０〜８０ｋｇの平均体重で割ると、男性の用量は約０.００００３７５〜０.０００２１ｍｇ／ｋｇ又はそれ以下となる。
【０１１４】
いずれにしても、投薬量及び投薬頻度は、平均末梢エストラジオール濃度を男性の正常濃度以上に実質的に上昇させることのないように、即ち、平均末梢エストラジオール濃度を正常濃度の約１０〜１５％高い値以上には上昇させないようにする。これらは男性における許容できる低い末梢エストロゲン濃度であると一般に考えられるものである。これは今度は末梢エストラジオール濃度によって射精が阻害されるのを防止するので、男性の性行動の準備及び完了の両側面が改善されることになる。
【０１１５】
前立腺ガンの治療のためのＥ2−ＣＤＳのようなエストロゲン−ＣＤＳの場合、末梢エストラジオール濃度を低く抑える要請を生命の危険性がある重篤な病気を治療する必要性とバランスさせる必要があり、１日当たり約０.５ｍｇといったより高い用量をより高頻度、例えば、毎日、投与することも許容されることがある。
【０１１６】
ある特定の側面において、β−もしくはγ−シクロデキストリンのヒドロキシアルキル、カルボキシアルキルもしくはカルボキシメチルエチル誘導体との化合物１７β−[(１−メチル−１,４−ジヒドロ−３−ピリジニル)カルボニルオキシ]エストラ−１,３,５(１)−トリエン−３−オール、即ち、Ｅ2−ＣＤＳの実質的に飽和した複合体の無水処方組成物を含有するバッカル錠剤、バッカルカシェ剤又はバッカルパッチがここに提供される。これは、該化合物約０.０１〜２.０ｍｇとそのための頬に許容されるビヒクルとを含有する。約０.０１ｍｇから０.５ｍｇ未満までのＥ2−ＣＤＳを含有するバッカル剤形は主に男性用であり、一方、約０.５〜２.０ｍｇのＥ2−ＣＤＳを含有するものは主に女性用である。シクロデキストリンが、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンのようなヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン（２−ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンのような）、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−γ−シクロデキストリン、カルボキシエチル−β−シクロデキストリン、カルボキシエチル−γ−シクロデキストリン又はカルボキシメチルエチル−β−シクロデキストリンであるバッカル剤形が特に興味あるものである。
【０１１７】
ここで用いた「治療」とは、本発明に従って治療されていない個体の症状に比べた、本発明の化合物が投与された個体における症状の軽減、防止、発現阻止、抑制、緩和及び／又は逆転を意味する。ここに説明した複合体、組成物、剤形及び方法が、その後の治療法を決めるために熟練医療関係者（医師又は獣医師）による連続的臨床評価と併存しながら使用すべきものであることを医療関係者は理解しよう。そのような評価は、ある特定治療の用量を増加、減少もしくは継続のいずれにするか、並びに／又は投与モードの変更を評価するのを助けたり、知らせることになる。
【０１１８】
本発明の方法は、本発明の方法の利益を享受できる任意の個体／患者に使用するためのものである。従って、本発明によれば、「個体」並びに「患者」又は「女性哺乳動物」なる用語は、ヒト並びにヒト以外の個体、特に家畜動物（家庭及び農場動物）、動物園動物並びに稀少もしくは絶滅危惧もしくは高価な哺乳動物種を包含する。
【０１１９】
ここで用いて「女性の性機能障害」とは、次の４つの広いカテゴリーを含む：性的欲求障害、性的覚醒障害、オルガスム障害、及び性的疼痛障害。この４つのうち、最も一般的であるのは性的欲求能動低下（抑制）障害（ＨＳＤＤ, Hypoactive sexual desire disorder）である。ＨＳＤＤとは、個人的窮迫を引き起こすような、性行為に対する性的想像、思考並びに／又は欲求もしくは受容性の永続的又は反復した不足（又は不存在）であると規定される。ＨＳＤＤは、他の病因にも増して、とりわけ身体の病気、ホルモン異常又は性欲に影響する薬物の服用により生ずることがある。閉経後の女性では、性機能障害は、膣の乾燥／潤滑不足及びその結果起こる性交時の疼痛（それは性的欲求の低下に密に関連することがある）をといった閉経のエストロゲン剥奪に伴う症状に密接に関係すると共に、それらの症状を含みうる。寝汗、のぼせ、不眠、抑うつ、神経質症、尿失禁、いらつき及び不安といった他の閉経後の症状も性的欲求の低下に関連する可能性がある。
【０１２０】
「男性の性機能障害」としては、概して、勃起障害、男性オルガスム障害、性的欲求の抑止もしくは能動低下並びにプリアピスムが挙げられる。性的欲求の抑止もしくは能動低下とは、性行為に対する欲求もしくは興味の低下を意味し、身体の病気、抑うつ、ホルモン異常又は性欲に影響する薬物の服用を含む多様な原因から生ずることがある。
【０１２１】
男性の性行動は、準備行動(proceptive behavior)と完了行動(consummatory behavior)とからなる。準備行動は、受容する女性の存在の知覚及び膣に陰茎を挿入することができる身体の配置（マウンティング）を含む。このあとの行動、挿入、並びにそれに必要な陰茎の勃起と最終的な射精は男性の性行為の完了成分である。射精に至るには上述した行動のすべてが必要である。完了行動の障害も存在している場合には、準備行動だけの障害を治療するのは十分ではない。
【０１２２】
ここに用いた「末梢エストラジオール濃度」とは、毎日又は隔日に１回のスケジュールでの反復投薬を用いた治療期間を通して得られる血清エストラジオール濃度を意味する。ここで用いた「定常状態末梢エストラジオール濃度」とは、毎日又は隔日に１回のスケジュールでの反復投薬を用いた治療期間を通して得られる血清エストラジオール濃度であって、最初の投与から約１〜２時間の範囲内で得られる初期ピーク濃度を除外した血清エストラジオール濃度を意味する。
【０１２３】
アンドロゲン−ＣＤＳ、例えば、代表的なＴ−ＣＤＳ1の場合、適当なバッカル剤形は、約１.０〜５.０ｍｇの選択したアンドロゲン−ＣＤＳ、例えば、Ｔ−ＣＤＳ1を含有する選択したシクロデキストリン中のＴ−ＣＤＳ1又は他のアンドロゲン−ＣＤＳの実質的に飽和した複合体の無水処方組成物を含む。副作用を最小限にするために女性に投与する場合には、上と同じかより少ない投与量が適当となりうる。このような投与量は、これまで雌性ラットに投与されてきたＴ−ＣＤＳ1約２８ｍｇ／ｋｇの投与量に比べて極めて少ない量であり；Bodor et al., J. Pharm. Sci., Vol. 73, No. 3, 385-389 (1984年３月)を参照;又はBodor米国特許第５,０１７,５６６号に記載の去勢雄性ラットにＨＰβＣＤ中で静脈内投与された１１.９ｍｇ／ｋｇと比べても非常に少ない量である。
【０１２４】
このようなアンドロゲン−ＣＤＳは、性機能不全症、停留睾丸、男性更年期、胸部充血、乳ガン及び月経困難症の治療に約１〜１５ｍｇ／日、好ましくは約３〜８ｍｇ／日の合計日用量で投与することができる。アンドロゲン−ＣＤＳの場合、「許容できる低い末梢ステロイド濃度」は、男性のインポテンス及び無精子症並びに女性の男性化といった著しい末梢アンドロゲン性副作用を生じない量、即ち、約１５０ｎｇ／ｍＬ以下の血漿テストステロン濃度である。
【０１２５】
抗炎症性ステロイド−ＣＤＳ、例えば、代表的なＤＥＸ−ＣＤＳの場合、適当なバッカル剤形は、約２.５〜２０ｍｇのＤＥＸ−ＣＤＳ又は他の適当な抗炎症性ステロイド−ＣＤＳを含有する選択したシクロデキストリン中のＤＥＸ−ＣＤＳのような抗炎症性ステロイド−ＣＤＳの実質的に飽和した複合体の無水処方組成物を含む。このような抗炎症性ステロイド−ＣＤＳは、例えば、脳手術の後又は外傷性脳損傷もしくは脳腫瘍の場合の、脳の炎症又は浮腫の治療において毎日又は隔日に投与することができる。患者が手術後のある期間バッカル錠剤を使用することができないか、又は他の理由で意識不明である場合には、バッカルパッチ（薬物は頬粘膜に付着した側のみから放出され、反対側は不透過性であるもの）を使用して薬物を供給することもできる。即ち、このように患者には２４時間といった長時間にわたって約５〜２０ｍｇの薬物を投与するために持効性のバッカルパッチが使用される。
【０１２６】
上記の投与量は文献記載の投与量、即ち,Anderson et al., Neuroendocrinology, 50,9-16 (1989)に記載されているような成熟雄性ラットへの１０ｍｇ／ｋｇ、に比べて極めて低い量である。抗炎症性ステロイド−ＣＤＳの場合、「「許容できる低い末梢ステロイド濃度」は、肝細胞肥大、アジソン病様症候群、肝腫、肝細胞変性及び壊死といった著しいグルココルチコイド末梢副作用を生じない量である。
【０１２７】
本発明の実施には当業者に公知の任意の適当な材料及び／又は方法を利用することができる。しかし、好ましい材料及び方法を説明する。以下の説明及び実施例で言及した材料、試薬等は、特記しない限り、市販供給源から入手可能である。
【０１２８】
下記の実施例は本発明のいくつかの好適態様をさらに例示するものであるが、本質的に制限するものではない。当業者であれば、ここに説明した具体的な物質及び操作に等価の多くのものを通常の範囲内の実験を用いて認識し、又は確認することができるであろう。
【実施例】
【０１２９】
実施例１
相溶解度の検討
相溶解度の検討は次のようにして実施される。ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン（ＨＰγＣＤ）又はカルボキシメチルエチル−β−シクロデキストリンの各種濃度のシクロデキストリン溶液に、少量のエタノール中の過剰のＳ−ＣＤＳ（Ｅ2−ＣＤＳ、ＤＥＸ−ＣＤＳ又はＴ−ＣＤＳ1）を添加し、下記実施例２、３又は４に記載したように複合体化（複合体形成）させる。過剰の未溶解のＳ−ＣＤＳが存在すれば、濾過により除去する。このプロセスを、シクロデキストリンの異なる既知濃度で、いくつかのデータ点が得られるまで繰り返す。これらのデータ点を次いでグラフにプロットする。各データ点は、選択したシクロデキストリンの特定の濃度と複合体形成することができる選択したＳ−ＣＤＳの最大量を表す。即ち、各点は、飽和したＳ−ＣＤＳ／シクロデキストリン複合体を表す。データ点により作られた線上の点がＨＴＡ比を表す。この線上の任意の点が、特定かつ唯一の飽和したＳ−ＣＤＳ／シクロデキストリン複合体を表す。当業者なら、既知濃度のＳ−ＣＤＳ溶液に過剰のシクロデキストリンを添加しても同じ結果が出てくることを理解しよう。
【０１３０】
選択したシクロデキストリンのモル濃度に対する選択したＳ−ＣＤＳのモル濃度をプロットし、グラフとして提示すると、プロットされた線は、試験条件に対するその薬物の最大可溶化、即ち、選択したシクロデキストリンの濃度に対する選択したＳ−ＣＤＳの濃度のＨＴＡ比を表す。プロットされた各線より上の領域は過剰の不溶性Ｓ−ＣＤＳが存在する条件を表す。プロットされた各線より下の領域は、シクロデキストリンが複合体を溶液状態に保持するのに必要な量より過剰である条件を表す。
【０１３１】
このプロットはまた、ある特定量のその薬物をその飽和した複合体を保持するのにどれだけの量の追加のシクロデキストリンが必要であるかも示す。プロットはまた、その線の傾きにより、薬物：シクロデキストリンの１：１複合体又は１：２複合体のいずれが生成しているのか、即ち、薬物１分子がシクロデキストリン１分子と複合体化している（１：１複合体）か、あるいは薬物１分子がシクロデキストリン２分子と複合体化している（１・２複合体）（この場合は２分子のシクロデキストリンが薬物分子を本質的に包囲して保護する）のかを示すことができる。
【０１３２】
シクロデキストリン濃度が高いＥ2−ＣＤＳとヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）の場合、複合体はたいてい１：２複合体である。２分子のＨＰβＣＤは、高いシクロデキストリン濃度では互いに水素結合して、それらの間のキャビティ内にＥ2−ＣＤＳ分子を取り込んでいると考えられる。これは、まず１：１複合体が生成し、次いで第２のＨＰβＣＤ分子が１：１複合体中のＨＰβＣＤとＨ結合して１：２複合体を形成するという段階的プロセスであると考えられる。もちろん、１：１複合体と１：２複合体の混合物が得られることもよくあるが、１：２複合体が優勢であることが有利である。高めのＨＰβＣＤ濃度で生成した１：２複合体は１：１複合体より強力な複合体であるので、そのような１：２複合体が粘膜で体液中に薬物を放出する時に生成した飽和溶液中のＥ2−ＣＤＳは、１：１複合体から放出されたＥ2−ＣＤＳに比べて、より一層不安定である、即ち、より一層高い熱力学的活性を有し、粘膜を介した薬物のより一層大きな動きに利する。Ｅ2−ＣＤＳとＨＰγＣＤとの場合も同様である。
【０１３３】
図１は、Ｅ2−ＣＤＳとヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの代表的な相溶解度図である。これは、Bodor米国特許第５,０１７,５６６号及びBrewster et al., J. Pharm. Sci. 77: 981-985 (1988) に含まれているデータに基づく。データ点は、２０％ｗ／ｖで６.７３ｍｇ／ｍＬ及び４０％ｗ／ｖで１６.３６ｍｇ／ｍＬ（どちらもBrewster et alから）並びに６０％ｗ／ｖで３０.１９ｍｇ／ｍＬ（上記米国特許から）である。全てのデータは平均置換度７のＨＰβＣＤに対するものであり、適切な分子量を用いてモルスケールに換算した。
【０１３４】
より一般的には、Ｅ2−ＣＤＳ又は他のＳ−ＣＤＳの相溶解度図は、過剰のＥ2−ＣＤＳを各種濃度の水中の選択したシクロデキストリンに加えた懸濁液を攪拌することにより得ることができる。場合によっては、溶解を促進するため少量のエタノールを用いることができる。
【０１３５】
実施例２
Ｅ2−ＣＤＳのＨＰβＣＤとの約３％複合体の調製
２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）(Cerestar、置換度４.５)２３２ｇを脱イオン水４６５ｍＬ（ＡＳＴＭタイプＩ）に溶解して約３３％ｗ／ｖの溶液を形成する。炭酸ナトリウム１％溶液でｐＨを８.４〜９.６に調整する。溶液をアルゴンの通気により脱気する。２０〜２５℃で攪拌とアルゴンバブリングを続けながら、Ｅ2−ＣＤＳ（７.５ｇ）のエタノール（１８８ｍＬ）溶液をゆっくり滴下する。各滴下後に溶液が透明になるまで時間をとる。滴下には約４時間かかり、最後にはより遅くなる。透明な溶液が生成する。溶液を回転蒸発器で蒸発乾固する（浴温３５℃）。残渣を水にとり、計算によりシクロデキストリン溶液の初期濃度を求める。この溶液をアルゴンで覆いながら、４７ｍｍ、０.４５μｍのナイロン６６製メンブランフィルターを通して濾過する。濾液を凍結乾燥し、得られた固体をブレンダーで粉砕し、２３３ｇ）をジャーに移し、分析する。この複合体は１グラム当たり約２９〜３２ｍｇのＥ2−ＣＤＳを含有するはずである。Ｅ2−ＣＤＳはＨＰＬＣで少なくとも９７％のクロマトグラフィー純度を有すべきである。複合体形成の収率（Ｅ2−ＣＤＳ基準）は８２〜９６％となるはずである。
【０１３６】
上記手順に従って、但し上記のＥ2−ＣＤＳの代わりにＴ−ＣＤＳ1又はＤＥＸ−ＣＤＳを使用すると、それぞれＴ−ＣＤＳ1又はＤＥＸ−ＣＤＳのＨＰβＣＤとの凍結乾燥非晶質複合体を与える。
【０１３７】
実施例３
Ｅ2−ＣＤＳのＨＰγＣＤとの約２.５％複合体の調製
２−ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン（ＨＰγＣＤ）(Wacker, Cavasol Ｗ８ＨＰ)４５ｇを脱イオン水１３５ｍＬ（ＤＩＵＦ）に溶解して約２５％ｗ／ｖの溶液を形成する。炭酸ナトリウム１％溶液でｐＨを８.４〜９.６に調整する。溶液をアルゴンの通気により脱気する。２０〜２５℃で攪拌とアルゴンバブリングを続けながら、Ｅ2−ＣＤＳ（１.５ｇ）のエタノール（３ｍＬ）溶液をゆっくり滴下する。各滴下後に溶液が透明になるまで時間をとる。滴下には約４時間かかり、最後にはより遅くなる。透明な溶液が生成する。溶液を回転蒸発器で蒸発乾固する（浴温３５℃）。残渣を水にとり、計算によりシクロデキストリン溶液の初期濃度を求める。この溶液を、アルゴンで覆いながら、４７ｍｍ、０.４５μｍのナイロン６６製メンブランフィルターを通して濾過する。濾液を凍結乾燥し、得られた固体をブレンダーで粉砕し、６０メッシュのふるいを通過させる。得られたオフホワイト色の非晶質固体の複合体（約４２ｇ）をジャーに移し、分析する。この複合体は１グラム当たり約２０〜２５ｍｇのＥ2−ＣＤＳを含有するはずである。Ｅ2−ＣＤＳはＨＰＬＣで少なくとも９７％のクロマトグラフィー純度を有すべきである。複合体形成の収率（Ｅ2−ＣＤＳ基準）は８２〜９６％となるはずである。
【０１３８】
上記手順に従って、但し上記のＥ2−ＣＤＳの代わりに等価量のＴ−ＣＤＳ1又はＤＥＸ−ＣＤＳを使用すると、それぞれＴ−ＣＤＳ1又はＤＥＸ−ＣＤＳのＨＰγＣＤとの凍結乾燥非晶質複合体を与える。
【０１３９】
実施例４
Ｅ2−ＣＤＳのＣＭＥβＣＤとの複合体の調製
方法１：
１００ｍｇのＥ2−ＣＤＳ及び５００ｍｇのＯ−カルボキシメチル−Ｏ−エチル−β−シクロデキストリン（ＣＭＥβＣＤ）を１０ｍＬのエタノールに溶解し、この溶液を１時間超音波処理する。その後、溶媒を除去し、残渣を水にとり、濾過し、凍結乾燥する。得られた複合体は１グラム当たり約２５ｍｇのＥ2−ＣＤＳを含有するはずである。
【０１４０】
方法Ｂ：
２ｇのＣＭＥβＣＤをｐＨ９.０の０.１０Ｍホウ酸緩衝液２０ｍＬに溶解する。ｐＨは１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で調整する。その後、エタノール２ｍＬに１５０ｍｇのＥ2−ＣＤＳを溶解し、得られた溶液をシクロデキストリン溶液に添加する。アルゴン下、０℃で３時間攪拌し、溶媒を減圧除去し、残渣をｐＨ９のホウ酸緩衝液にとり、凍結乾燥する。
【０１４１】
上記方法はいずれも、例えば、ＤＥＸ−ＣＤＳ及びＴ−ＣＤＳ1といった他のステロイド−ＣＤＳのＣＭＥβＣＤとの類似の複合体の形成にも適合させることができる。
実施例５
臨床試験用のバッカル錠剤の製造
本発明に従って、Ｅ2−ＣＤＳを経粘膜供給するための臨床試験に使用されるバッカル錠剤が設計された。経粘膜供給は、水の付加及び／又は酸化から出発する複数の分解物の生成並びに肝臓ファーストパス代謝を生ずることになる胃腸液中でのＥ2−ＣＤＳの不安定さを回避する。経粘膜吸収は、本発明のＨＰβＣＤ中Ｅ2−ＣＤＳの飽和した複合体（例えば、上記実施例２において調製されたような）から最小限の添加剤を用いた処方で非常に有効である。プラシーボも臨床試験用に調製された。
【０１４２】
【表４】
2007512225.tif 000013
【０１４３】
ＤＥＸ−ＣＤＳもしくはＴ−ＣＤＳ1のような他のステロイド−ＣＤＳ並びに／又はＨＰγＣＤ、ＣＭＥβＣＤもしくは本明細書に記載したその他のシクロデキストリンのような他のシクロデキストリンを含有する同様のバッカル錠剤を調製することもできる。
【０１４４】
卵巣摘出後の雌性ラットの性行動の検討
原理説明
去勢はラットにおける性行動の終止を引き起こすが、去勢した雌性ラットの性的活動性をエストラジオールの投与により回復させることができる。
【０１４５】
雌性ラットにおいて、エストラジオールは視床下部及び視索前野に作用して、雌の生殖行動の重要な１要素であって、性的に能動的な雄に対する交尾を可能にするための雌の特徴的な姿勢であるロードシス（前湾姿勢）の発現を調節する。ここで用いた「ロードシス」とは、生殖力適格性のある雄からの十分な刺激に応答して雌性四足動物が行う脊柱の背屈を意味する。エストラジオールは、普通の生化学的経路上で収束しうる複数の分子ターゲットに作用して、前湾姿勢の発現を調節する知覚及び神経化学的な合図の統合を確保する。そのため、前湾姿勢が、卵巣摘出した雌性ラットにおける雌の性的機能回復の指標並びに雌の性機能障害症状の緩和に対する適切な指標として選択された。
【０１４６】
血中の黄体形成ホルモン（ＬＨ）は、エストラジオールのＣＮＳ効果を反映するバイオマーカーである。エストロゲンは黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）の分泌を減少させ、従ってＬＨの分泌を低減させる。そのため、それぞれＥ2−ＣＤＳの中枢及び末梢効果を測定するためにＬＨ及びエストラジオールの濃度を調査した。
【０１４７】
実験の設計
ハンガリー、ゴドロのCharles River Hungary Ltd.からの成熟雌性Sprague Dawleyラット（２２０〜２５０ｇ）を用いた。動物は、逆転された明／暗サイクルを用いて、人口照明による明１４時間、暗１０時間のサイクルで環境調節された室内（２３∀２ＥＣ、即ち、２３±２℃、湿度５０〜６０％）で集団ケージ（１ケージに４匹）にて飼育された。食物と水は随意に摂取可能であった。
【０１４８】
最低５日間の順化期間の後、動物をエーテル麻酔下で卵巣切除し、次いで試験まで３週間そのままにして回復させた（再回復期）。全動物が欧州共同体評議会指示（８６／６０９／ＥＥＣ）のガイドラインに従って扱われ、試験はInstitutional Animal Care Commission（動物養育委員会）により許可された。
【０１４９】
安息香酸エストラジオール及びプロゲステロンは、ハンガリー、ブダペストのSigma Chemical Co., Inc.から入手した。２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンは米国インディアナ州、ハモンドのCeresar Inc.から購入した。安息香酸エストラジオールを４０ｗ／ｖ％２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）溶液に溶解し、２７ｗ／ｖ％ＨＰβＣＤ溶液で希釈した（０.２９ｍｇ／ｋｇが０.３ｍｇ／ｋｇのＥ2−ＣＤＳのそれに等モルである）。ＨＰβＣＤとの３％複合体としてのＥ2−ＣＤＳ（Ｅ2−ＣＤＳ−ＣＤ）を蒸留水に溶解し、２７％ＨＰβＣＤ溶液で希釈した。Ｅ2−ＣＤＳ−ＣＤは上記実施例２の手順を用いて、米国フロリダ州アラチュアのAlchem Laboratories Corporationにより合成された。
【０１５０】
行動試験
手術から回復した後、卵巣摘出した雌性ラットを４群に分け、次のように、尾部静脈からのボーラス（大量）注射により毎日１回５日間の静脈内治療を行った：(１)対照、２７％ＨＰβＣＤ溶液、(２)２７％ＨＰβＣＤ溶液に溶解した０.００３ｍｇ／ｋｇのＥ2−ＣＤＳ、(３)２７％ＨＰβＣＤ溶液に溶解した０.０１ｍｇ／ｋｇのＥ2−ＣＤＳ、及び(４)２７％ＨＰβＣＤ溶液に溶解した０.０３ｍｇ／ｋｇのＥ2−ＣＤＳ。最低数の卵巣切除雌性ラット（８〜１２匹）を１群当たりに使用した。Ｅ2−ＣＤＳ又はＨＰβＣＤ（対照）による静脈内治療は、体重１００ｇ当たり０.０５ｍＬの量で行動観察の初日の２日前に開始して５日間毎日行った。
【０１５１】
安息香酸エストラジオール（ＥＢ）の検討は、予め卵巣切除された雌を、３週間の休息期間の後で、新たにランダム化して実施した。動物（１群当たり７〜１１匹）を、Ｅ2−ＣＤＳに適用されたプロトコルと同様に、連続５日間毎日１回０.００３、０.０１及び０.０３ｍｇ／ｋｇの安息香酸エストラジオールで静脈内治療した。安息香酸エストラジオールは４０％ＨＰβＣＤ中に溶解し、２７％ＨＰβＣＤ溶液で希釈した（０.２９ｍｇ／ｋｇの原液がＥ2−ＣＤＳのそれに等モルである）。
【０１５２】
行動試験は暗サイクル中にアクリルガラス観察ケージ内で行った。行動観察中は、ほの暗い赤色灯だけを点灯した。
試験する１匹の雌より５分前に、経験のある活発な１匹の雄性ラットを観察ケージに入れた。各雌を、試験期間当たり引き続く１０回のマウント行動時間の間、或いは最長で１０分間観察し、前湾姿勢（ロードシス）応答の回数を記録した。ロードシス指数(ＬＱ)は、性的受容性に及ぼすエストロゲンの効果を表示し、次式により算出される：
ＬＱ＝１００×前湾姿勢の回数／１０回のマウント。
各雌の性行動の観察は、Ｅ2−ＣＤＳの場合は、２２日間毎日実施した。ＥＢの場合には、１０日間毎日観察を実施した。
【０１５３】
０、３、７、１０、１２、１５及び１８日目に血液検体を採取して、ＬＨ及びエストラジオールの濃度を測定した。クエン酸塩添加血液検体を軽いエーテル麻酔下で眼窩後洞穿刺により採取した。検体を４ＥＣ（ＥＣ＝℃）で１時間保管した後、１０００ｇで１０分間遠心分離した。血漿を分離し、分析するまで−８０ＥＣで保管した。個々の検体からの血漿ＬＨ濃度を、イタリー、ローマのAmersham Pharmacia Biotechから入手した２抗体ラジオイムノアッセイキットにより測定した。血漿エストラジオール濃度は、BioChem Immuno Systemから入手した２抗体Ｉ125アイソトープ-ＲＩＡキットにより測定した。検出限界は１５ｐｇ／ｍＬであった。
【０１５４】
行動変化をマン・ホイットニー（Mann-Whitney）Ｕ検定（Siegel, Nonparametric Statistics for the Behavioral Sciences, ニューヨーク; McGraw-Hill Book Company, Inc. 1956）を用いて解析した。フィッシャー（Fischer）精度検定をパーセント比較のために使用した（Zar, Biostatistical Analysis, Prentice Hall, Inc., ニュージャージー州、エングルウッド・クリフズ、1974）。血清ＬＨデータは、各回及び各治療群ごとに、分散分析（ＡＮＯＶＡ）とその後のボンフェローニ（Bonferroni）事後検定（posthoc test）により解析した。血漿ＬＨ及びエストラジオール濃度は、コンピュータ化標準曲線プログラムであるプリズム(Prism)ソフトウェア（バージョン３.０、Graph Pad、米国カリフォルニア州サンディエゴ）により評価した。
【０１５５】
結果
図２〜６は、得られた結果を示す。図２において、データは１群当たり８〜１２匹での平均値∀ＳＥ（標準偏差）（∀＝±）であり、マン・ホイットニーＵ検定を用いて、*ｐ＜０.０５、**ｐ＜０.０１、***ｐ＜０.００１。図３において、データは、１群当たり７〜１１匹での平均値∀ＳＥであり、*、**及び***は図２について述べた通りの意味である。図２及び図３に示したデータは、同用量のＥ2−ＣＤＳと安息香酸エストラジオール（Ｅ2−Benz）の効果をより容易に比較するように図４に再編成されている。図５及び６では、データは１群当たり７〜１２匹での平均値∀ＳＥであり、ＡＮＯＶＡとの後のボンフェローニ事後検定を用いて、*ｐ＜０.０５、**ｐ＜０.０１、***ｐ＜０.００１。
【０１５６】
０.０３ｍｇ／ｋｇの用量では、Ｅ2−ＣＤＳと安息香酸エストラジオールの両方でロードシス指数ＬＱが著しく増大した。Ｅ2−ＣＤＳの場合、図２に示すように、この効果は３日目から１８日まで間続いた。安息香酸エストラジオールからの効果は、より顕著性が低く、３日目から８日目までしか続かなかった。図３を参照。図３並びに図４の最初の部分に見られるように、安息香酸エストラジオールからのＬＱ値はＥ2−ＣＤＳについて得られたものの約１／３であった。Ｅ2−ＣＤＳ及び安息香酸エストラジオール治療後のＬＱの最大値はそれぞれ７３及び２７.３であった。
【０１５７】
０.０１ｍｇ／ｋｇの用量では、Ｅ2−ＣＤＳは５日目から１１日目までＬＱを著しく増大させた。この増大は、その後は統計学的には有意ではないものの１５日目まで続いた。この用量の安息香酸エストラジオールは、ＬＱを３日目から１０日目までいくらか増大させた（Ｅ2−ＣＤＳに比べて約１／３）が、この効果は統計学的には有意ではなかった。図２、３、及び図４の第２部分を参照。
【０１５８】
０.００３ｍｇ／ｋｇの用量では、この用量の試験化合物はどちらもロードシス指数をいくらか増大させたが、これらの効果は統計学的には有意ではなかった（安息香酸エストラジオールは３〜７日目；Ｅ2−ＣＤＳは３〜１８日目）。図２、３、及び図４の第３部分を参照。
【０１５９】
図５は、血漿ＬＨ濃度が試験したＥ2−ＣＤＳの全用量水準、即ち、０.００３、０.０１及び０.０３ｍｇ／ｋｇで抑制されたことを示す。０.０３ｍｇ／ｋｇという低い静脈内用量ですら、血漿ＬＨ濃度は１８日目まで統計学的に有意な程度に抑制された。０.００３ｍｇ／ｋｇという非常に低い用量でも、血漿ＬＨ濃度の抑制は１５日目まで持続した。これに対して、図６に示すように、安息香酸エストラジオールの試験した全用量のどれでも、統計学的に有意なＬＨ抑制を示さなかった。
【０１６０】
以上の試験は、Ｅ2−ＣＤＳがラットの雌の性的機能を回復できることを示し、適切な末梢エストロゲン濃度を維持しながらこれまで可能と考えられていたより低い用量で、女性（ヒト）を含む雌へのその投与により雌性の性機能障害の症状を軽減することができることを意味する。
【０１６１】
臨床試験
最近、閉経後の女性に２.５ｍｇ又は５ｍｇの用量のＥ2−ＣＤＳを１回バッカル投与する臨床試験においてＥ2−ＣＤＳが検討された。それよりさらに最近には、閉経後の女性のフェーズＩ臨床試験において、２.８６ｍｇのＥ2−ＣＤＳバッカル供給錠剤の二種類の異なる投与計画が安全性とホルモン濃度への影響に対して評価された。被験者は、１２名の健康な閉経後のボランティアであり、６名ずつの２群に分けられた。Ａ群では、女性に１０日間毎日１回投与し（１０回の投与）；Ｂ群では隔日に１回１３日間投与した（７回の投与）。両群において、血清の総エストラジオール及び遊離エストラジオール、エストロン、ＬＨ、ＦＳＨ、プロラクチン、ＳＨＢＧ及びテストステロンの測定を治療期間中は一定間隔で、及び最終投与から７２時間後に行い、さらに１日目と最終投与から７２時間後に尿エストロンの濃度及び２−ＯＨＥ1／１６−ＯＨＥ1の比を求めた。結果の簡単な評価は次の通りである。
【０１６２】
結果
１.溶解
Ｅ2−ＣＤＳをヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの飽和した複合体としてバッカル供給形態（バッカル錠剤）で投与した。バッカル溶解時間（従って「頬内滞留時間」）の中間値は１１分１３秒（最小１分１２秒、最大２３分０３秒）であった。この溶解時間は患者にとって好都合である。
【０１６３】
２.エストラジオール（Ｅ2）
２.８６ｍｇのＥ2−ＣＤＳの投与後、最初の２４時間の間の血清中のＥ2の最大濃度（Ｃmax）は１０２±２０.２ｐｇ／ｍＬであり（被験者１２、この被験者はその後も他の全ての被験者より非常に高い濃度を示した）、このピークには１.２±０.４時間で到達した。被験者１２を除外したＣmaxは９７.８±２０.０ｐｇ／ｍＬであった。平均４５分の溶解速度をもつバッカル供給形態を使用したより初期の臨床試験における平均Ｃmaxは、２.５ｍｇのＥ2−ＣＤＳ後に２時間のＴmaxで１５３.４ｐｇ／ｍＬであった。この差異に対する１つの説明は、これらの２つの異なる試験で使用した２つの処方組成物の溶解（従って頬内滞留）時間の差であるかもしれない。
【０１６４】
どちらの投与計画（毎日１回に対する隔日に１回）も、次回のＥ2−ＣＤＳの投与前に常に測定したトラフ（谷底部）血清エストラジオール濃度（ＣＴＲ）における蓄積、即ち、増大を生じなかった。しかし、反復投与中に確立された血清濃度は２つの投与計画の間で違っていた。定常状態で、毎日投与の群では９５.３±７６.６ｐｇ／ｍＬのＥ2  ＣＴＲmaxに達した（被験者１２の値を除外すると、この濃度は６５.２±２３.２ｐｇ／ｍＬである）。隔日の投与計画ではＥ2の定常状態ＣＴＲmax血清濃度は２６.４±９.８ｐｇ／ｍＬであった。
【０１６５】
試験後（最終投与の７２時間後）、Ｅ2濃度はそれぞれ隔日投与群では１１.５±２.７ｐｇ／ｍＬ、毎日１回投与群では３６.８±５４.６ｐｇ／ｍＬであった。毎日１回投与群で、この試験後の値は被験者１２の値を除外すると１２.５±６.５ｐｇ／ｍＬとなろう。
【０１６６】
３.エストロン（Ｅ1）
Ｅ1は、Ｅ2と共に最初の２４時間の間及び試験後（即ち、最終投与の７２時間後）に測定した。試験後の値は毎日１回投与計画群及び隔日投与計画群でそれぞれ４７.５±４９.７ｐｇ／ｍＬ（被験者１２を除外：２７.８±１２.８ｐｇ／ｍｌ）及び３１.４±９.４ｐｇ／ｍＬであった。反復投与中、蓄積を伴わないＥ2に似たトラフ濃度パターンがＥ1についても両方の投与計画群において予想されうる。即ち、定常状態濃度は隔日投与群より毎日１回投与群の方がいくらか高くなるであろう。
【０１６７】
４.ＬＨ抑制
最初の２４時間、ＬＨの最大減少はＡ群及びＢ群において、それぞれベースラインから１３.８±４.９及び１２.７±６.８ＩＵ／ｍＬであった（Ａ群がやや高いベースライン値を示した）。これはベースラインからのＬＨ濃度の３５〜４０％の減少に対応する。最大ＬＨ抑制はＡ群及びＢ群においてそれぞれ投与後７.３±５.３時間及び７.３±２.７時間に現れた。試験後（最終投与から７２時間後）では、ＬＨ濃度はスクリーニング／ベースライン値から、もはや異なることはなかった。投与後最初の２４時間の間だけ２４時間のＬＨ抑制プロファイルを決定したが、各投与日についても同様の１日ＬＨ抑制パターンを予測することができる。血液検体は、それぞれＡ群（毎日１回）では３〜１１日目について、そしてＢ群（隔日）では３、５、７、９、１１、１３日目について、追加の投与前ＬＨ測定のために利用可能である。
【０１６８】
５.ＦＳＨ抑制
Ａ群及びＢ群において投与後最初の２４時間の間にそれぞれ１５％及び１６％のＦＳＨ濃度の抑制が観察された。最大抑制はＡ群及びＢ群において投与後それぞれ１３.２±５.７及び１１.８±５.８時間で起こった。ＬＨとは異なり、試験後のＦＳＨ濃度はスクリーニング／ベースライン値をなお下回っていた（１４〜２５％だけ）。ＦＳＨ抑制の作用速度はＬＨ抑制のそれとは異なっているようである。ＦＳＨ抑制はＥ2−ＣＤＳの投与後よりゆっくり現れ、ＦＳＨは試験の全期間にわたって、最終投与から７２時間後でも、いくらか抑制されたままである。追加の投与前ホルモン濃度測定のための血液検体が、Ａ群及びＢ群において、それぞれ３〜１１日目及び３、５、７、９、１１、１３日目について利用可能である。２.５ｍｇのＥ2−ＣＤＳを投与した以前の臨床試験における投与後の最初の２４時間における最大ＦＳＨ抑制の程度（１２.５％）は、今回の２回目の試験で投与された用量がやや多い（２.８６ｍｇ）ことを考慮すると、本試験における程度と同様であった。
【０１６９】
６.プロラクチン
プロラクチンの平均ベースライン濃度はＡ群がＢ群より高かった。また、Ａ群の１３日目の平均濃度はＢ群の１６日目より高かった。ベースラインに比べたプロラクチン濃度の上昇は、試験の最後まででＡ群及びＢ群においてそれぞれ２９.８％及び１６％であった。２つの群の間での差は統計学的には有意ではなかった。
【０１７０】
７.ＳＨＢＧ（性ホルモン結合グロブリン）
Ａ群（１３日目）及びＢ群（１６日目）のＳＨＢＧ濃度は１日目のベースラインよりそれぞれ２２.２％及び４１.２％高かった。両群の間での統計学的な差は実証されなかった。
【０１７１】
８.テストステロン
１日目でテストステロンの血清濃度はＡ群とＢ群の両方で減少した。平均ＡＵＣ24は、Ａ群及びＢ群においてベースラインＡＵＣ24（＝Ｃ0*２４）よりそれぞれ３１.１％及び２３.０％だけ低かった。１日目の血清テストステロン濃度は、Ａ群及びＢ群でそれぞれ２２.５±２１.０及び２４.０±１４.０ｎｇ／ｄＬから１.３±１.９及び４.０±３.９ｎｇ／ｄＬへと減少した。これらの１日目の最小テストステロン濃度に到達するまでの時間は、Ａ群及びＢ群でそれぞれ６.５±１１.７及び７.３±１１.３時間であった。最終投与用量から７２時間後、テストステロン濃度は回復し、Ａ群及びＢ群でそれぞれ１４％及び２８％だけベースライン値より若干高くなった。しかし、２群の間の差はどのパラメータでも統計学的有意差には達しなかった。
【０１７２】
９.尿エストロン（Ｅ1）及び２−ＯＨＥ1／１６−ＯＨＥ1（２−ヒドロキシエストロン／１６−ヒドロキシエストロン）
尿は、両群にて１日目の２４時間並びにそれぞれ１０日目（Ａ群）及び１３日目（Ｂ群）の一晩（８時間）採取して、排尿エストロン（Ｅ1）、２−ＯＨＥ1、１６−ＯＨＥ1及び２−ＯＨＥ1／１６−ＯＨＥ1の比を求めた。１日目における２４時間尿中のＥ1類の平均量及びＥ1／クレアチンの比は両群において非常に似ていた。Ａ群の１０日目における８時間尿中の平均量及び２−ＯＨＥ1／１６−ＯＨＥ1の比は、Ｂ群における１３日目よりやや高いように見えた。従って、Ａ群における１０日目−１日目の平均量（８時間の採尿時間に調整した値）の差及び平均比の差は、Ｂ群における１３日目−１日目の対応する差より高くなった（０.１５ｖｓ０.０５）。比の差は統計学的有意差に近づいた（ｐ＝０.０７７）。最終投与日（それぞれＡ群では１０日目、Ｂ群では１３日目）に、２−ＯＨＥ1の平均量は、Ａ群及びＢ群の１日目のその値（８時間の採尿期間に調整した値）よりそれぞれ４.４６倍及び２.３４倍高くなった。しかし、尿中１６−ＯＨＥ1の量の増大は、１日目の８時間に調整した値に比べて、治療期間の最後にＡ群及びＢ群でそれぞれ２.４８倍及び１.２６倍高くなっただけであった。治療期間中、２−ＯＨＥ1／１６−ＯＨＥ1の比はＡ群及びＢ群でそれぞれ６３.６％及び５４.７％増大した。
【０１７３】
１０.安全性及び耐薬性
４名に被験者に合計７件の有害事象（ＡＥ）が経験された。ＡＥの内訳は、ＳＧＯＴ及びＣＰＫ濃度の増大（１人１症例ずつ）、頭痛（２症例）並びに１人１症例ずつの舌炎、吐き気及び嘔吐であった。全てのＡＥが軽度又は中度であり、重度のＡＥは認められなかった。試験薬物との関係は１症例の舌炎において相当の因果関係があると判断された。他のＡＥはいずれも試験薬物に相当の原因があるとは考えられなかった。異常な実験の知見は偶発的な外傷の結果であり、値は７日後には正常に戻った。１例のＡＥ（頭痛）は５００ｍｇのパラセタモールの１回投与による治療を要した。全てのＡＥが後遺症を伴わず解消した。
【０１７４】
結論
この臨床試験の目的は、反復投与試験中の血清ホルモン濃度（焦点は血清Ｅ2濃度）についてのＰＫデータを集めることであった。２.８６ｍｇのＥ2−ＣＤＳを毎日１回（Ａ群）又は隔日に１回（Ｂ群）バッカル投与した。定常状態濃度（それぞれＡ群では被験者１２を除外すると６５.２±２３.２ｐｇ／ｍＬ、Ｂ群では２６.４ｐｇ／ｍＬ）に達した後、トラフＥ2濃度は時間と共に増大せず、２つの群のいずれでも蓄積の徴候はなかった。時間、即ち、Ａ群の７〜１１日目の間及びＢ群の５、７、９、１１及び１３日目を含む被験者＊時間相互作用の有意な効果を示さなかったＥ2トラフ濃度反復測定ＡＮＯＶＡ（分散分析）に基づくと、定常状態Ｅ2トラフ濃度はＢ群及びＡ群でそれぞれ５日目及び７日目に到達したと結論づけることができる。Ａ群において到達した定常状態末梢Ｅ2濃度は、臨床効果、即ち、血管運動及び尿性器症状の軽減が予想されるような範囲内（６５.２±２３.２ｐｇ／ｍＬ）で安定した。しかし、血管運動症状のメカニズムは大部分ＣＮＳ媒介であることを念頭におき、さらにＥ2がＢＢＢの後方に捕捉された不活性なＥ2Ｑ+前躯体から放出されてすぐ脳からしたたり出るという臨床前知見に基づくと、Ｂ群でもより低い末梢トラフＥ2濃度で臨床効果が予測される。
【０１７５】
実際面からは、隔日の投与計画は患者にとって複雑であるかもしれない。これに対し、より低い用量（０.５、０.７５、１.０、１.２５、１.５、１.７５、２.０ｍｇ）での毎日１回投与も閉経後の症状、特に血管運動及び尿性器症状の改善、並びに女性の性機能障害、特に性的欲求欠陥もしくは性的疼痛の障害を抱える場合、の効果的な治療に十分となるはずである。また、エストロゲン／プロゲスチン併用剤、例えば、PremproTM、又は経口避妊薬の調剤に典型的に使用されているものに似た４週間錠剤パックをいずれの場合にも使用することができよう。隔日投与計画では、Ｅ2−ＣＤＳバッカル錠剤とプラシーボ錠剤とを交互に置くことにより患者に対して単純化される。
【０１７６】
わずかな有害事象の発生のうち１つだけが試験薬物に相当の原因があると判断されたことは、バッカル投与錠剤の形態のＥ2−ＣＤＳの優れた安全性及び耐薬性を証明する。尿中２−ＯＨＥ1／１６−ＯＨＥ1比の増大という知見は、乳ガンの危険性に関しても良好な安全性プロファイルを示すものである。文献からのデータは、尿中２−ＯＨＥ1／１６−ＯＨＥ1比が低いことは乳ガンの危険性が高いことの重要なバイオマーカーであることを一貫して証明したきた。Ｅ2−ＣＤＳによる治療は乳ガンの危険性を増大させるような方向にＥ2及びＥ1の代謝を変化させることはなく、逆に有益な方向に上記比率を変化させる。代謝産物プロファイルは、有害ではなく保護的である。これらの代謝産物が同じエストロゲン性受容体に対して競合するため、量の増えた「良い代謝産物」（２−ＯＨＥ1）によって、「悪い代謝産物」（１６−ＯＨＥ1）がエストロゲン受容体を占拠して胸部上皮細胞内での突然変異に至ることのある細胞事象を開始させる可能性が低減する。
【０１７７】
フェーズＩＩ臨床試験（第一薬効試験又は概念証明試験）は準備中である。この新たな臨床試験は、ＨＰβＣＤと複合体形成し、バッカル経路で供給されたＥ2−ＣＤＳ（EstredoxTM）の効果を主に評価するために計画されたものである。薬物は、１２週の治療期間中、３種類の用量水準（０.５ｍｇ／日、１.０ｍｇ／日及び２.０ｍｇ／日）で、毎日１回（ＱＤ）投与され、中度から重度の閉経後血管運動症状に罹患している患者において「顔面潮紅毎日重み付き重篤度スコア（ＤＷＳＳ，hot flash daily weighted severity score）により測定された顔面潮紅（のぼせ、ほてり）の回数と重篤度（ひどさ）に対してプラシーボと比較する。
【０１７８】
評価される二次パラメータは、この患者の集団における閉経等級スケール（ＭＲＳ, Menopause Rating Scale）質問票から算出されるスコアに対するプラシーボ対照治療効果である。バッカル処方錠剤の治療遵守性及び許容性も試験の二次パラメータとして評価されよう。バッカル錠剤の崩壊時間は１日目、２８日目及び２６日目に記録されよう。治療前後の安全性指数もまた評価され、その指数としては、生命徴候（バイタルサイン）によるによる検診、鬱血パラメータを含む日常安全性検査、有害事象の観察もしくは報告、血清ＦＳＨ、ＬＨ、プロラクチン、ＳＨＢＧ、Ｅ2、Ｅ1、尿中Ｅ1、及び尿中２−ＯＨＥ1／１６−ＯＨＥ1比といった中枢エストラジオール作用のバイオマーカーとしてのホルモンレベル、ＴＶＳにより評価される子宮内膜厚み、Ｐａｐ（パパニコロー）スミア、膣の細胞検査（成熟指数）及びｐＨ、ピペル（Pipelle）による子宮内膜吸引、並びに胸部検査を含むであろう。
【０１７９】
この試験の主な目的は、中度から重度の血管運動症状（顔面潮紅）に罹患している外来の閉経後の女性における１２週間の治療期間中の顔面潮紅の回数及び重篤度に及ぼす、０.５、１.０及び２.０ｍｇＥ2−ＣＤＳ／日の用量でのＱＤ EstredoxTMバッカル錠剤の効果をプラシーボと比較して評価することである。
【０１８０】
二次的な目的は、事前に得たＭＲＳ質問票のスコアに及ぼす１２週の治療中（第４週及び第８週）並びに治療後の３種類の用量のEstredoxTM（０.５、１.０及び２.０ｍｇＥ2−ＣＤＳ／日）のプラシーボ対照効果の評価を含む。バッカル錠剤の治療遵守性及び許容性も測定されることになり、錠剤崩壊時間が３回の機会（１、２８及び５６日目）に記録されることになる。
【０１８１】
EstredoxTM治療の安全性は、バイタルサイン、鬱血パラメータを含む日常検査、並びに血清ＦＳＨ、ＬＨ、プロラクチン、ＳＨＢＧ、及びＥ1と一緒のＥ2、尿中Ｅ1、並びに尿中２−ＯＨＥ1／１６−ＯＨＥ1比といった中枢エストロゲン作用を確認するためのバイオマーカーを、１２週間の治療期間中（ただし、プロラクチン、ＳＨＢＧ及び尿は４週目及び８週目）及び治療後に測定することにより求めることになる。患者はまた、ＴＶＳによる子宮内膜厚み、Ｐａｐスミア、膣の細胞検査（成熟指数）及びｐＨ、ピペルによる子宮内膜吸引、並びに胸部検査（マンモグラフィー及び超音波）を含む詳しい婦人科検査も２回、即ち、治療前及び後（０週目及び１２週目）受けることになる。
【０１８２】
これは、４種類の治療群に１つに同じ人数でランダムに割り当てられた８０名の外来閉経後女性患者によるフェーズＩＩの複数医療機関にまたがる反復投与二重盲検プラシーボ対照用量範囲試験となる。登録されうるのは、子宮が無傷で、現状でエストロゲン、又はエストロゲン−プロゲストゲン（ＥＴ／ＥＰＴ）、フィトエストロゲン、又は選択的エストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭ）療法を受けていない患者である。患者が以前にＥＴ／ＥＰＴ、フィトエストロゲン又はＳＥＲＭ療法を受けていた場合には、試験への可能な被検候補者の登録の前に適当な洗浄（ウオッシュアウト）期間をとることになろう。
【０１８３】
患者はまず２週間の無治療の導入段階に入り、その間に患者は顔面潮紅の回数と重篤度を記録するために日記をつけることが求められる。１週間あたり５０回より多い（平均で毎日７回超）中度〜重度の顔面潮紅を体験する患者だけが、本試験の治療段階への登録に対する適格者となる。適格な患者は４つの治療群の１つに同数ずつランダムに割り当てられる。全ての治療群の患者が、二重盲検法で、プラシーボバッカル錠剤１錠又は０.５、１.０若しくは２.０ｍｇＥ2−ＣＤＳ／日の用量の同一のEstredoxTMバッカル錠剤１錠のいずれかを試験の各朝に毎日１回（ＱＤ）、８４日間、絶食条件下で受けることになる。
【０１８４】
バッカル錠剤の崩壊時間は、試験１、２８及び５６日目に、患者が試験担当者の面前で錠剤を所定部位に自己投与する時に記録する。治療期間中、患者は顔面潮紅の回数及び重篤度を記録し続ける。治療の２８日及び５６日後（４週及び８週後）にＭＲＳ質問票スコアの暫定の査定と遵守性及び有害事象の評価を行う。これらの中間訪問時に、ある種の鬱血パラメータの測定並びに血清ホルモン濃度（Ｅ2、Ｅ1、ＦＳＨ、ＬＨのみ）のために採血も行う。１２週の治療期間は８５日目の終了訪問中に完全に評価される。
【０１８５】
このように、本発明に係るＥ2−ＣＤＳの経粘膜投与は、Ｅ2−ＣＤＳによる女性の閉経後症状の治療に有効であるとこれまで予測されてきた量より少ない用量で、閉経後症状の有効な治療を含む女性の性機能障害の有効な治療を提供することができる。性的欲求障害又は性的疼痛障害のような女性の性機能障害の他の側面の治療に対しては具体的な投薬法は未だかって提案されたことがない。事実、女性の性機能障害のこれらの側面の治療はこれまで提案されたことがなく、関連する動物試験もＥ2−ＣＤＳの文献にこれまで記載されたことがない。
【０１８６】
さらに、Ｅ2−ＣＤＳの文献はＬＨ濃度の実質的かつ長期の抑制を強調している。しかし、ＬＨ阻害は避妊のようなエストロゲンのある種の用途にとってはより重要であるかもしれないが、ＬＨ抑制と性機能障害の治療との間に直接的な関係があるようには考えられない。本発明に従って性機能障害の各種側面の治療に対して女性に有効に投与されうる低レベルのＥ2−ＣＤＳは、特に予想外である。０.５〜２.０ｍｇのバッカル日用量は、生物学的利用能が約３０％であると仮定して計算すると、実際に利用可能な用量としてはわずか０.１５〜０.６ｍｇ／日になり、これを平均６０〜７０ｋｇの体重で割ると、女性における用量は約０.００２５〜０.０１ｍｇ／ｋｇ又はそれ以下になる。これは、長期間ＬＨを有効に抑制し、閉経後症状を治療するのに必要とこれまで考えられてきた用量よりはるかに少ない。もちろん、投薬量は選択した特定の経粘膜経路及び選択した経路にあてはまる生物学的利用能により変動しよう。
【０１８７】
本発明に従った投与により軽減される具体的な症状としては、特に性的欲求能動低下型又は性的疼痛障害型の女性の性機能障害、並びに閉経後の女性におけるこれらの障害に結びつく症状（加齢に関係するものと、他のエストロゲン枯渇（剥奪）の原因（手術など）とを問わない）が挙げられる。これらの症状としては、膣の乾燥／潤滑不足及びその結果起こる性的疼痛、寝汗及びのぼせといった血管運動症状、不眠、抑うつ、神経質症、尿失禁、いらつき及び不安、さらには性的疼痛の恐怖が挙げられ、これらすべてが性的欲求低下障害と関係する可能性がある。もちろん、骨粗鬆症及びアルツハイマー病といった更年期又は閉経後のエストロゲン枯渇に関連する他の症状も、本発明により提供される低用量のＥ2−ＣＤＳ処方組成物の投与により軽減することが予測される。
【０１８８】
そして、このような投薬量は、末梢エストロゲン濃度を、標準的なＨＲＴ療法により生ずるような閉経前の濃度に比べて、一定して高濃度を与えることはない。むしろ、Ｅ2−ＣＤＳは、平均定常状態末梢エストラジオール濃度を約５０〜６０ｐｇ／ｍＬ以上に上昇させない量で上述した症状を軽減するのに有効であると考えられる。実際、有効経粘膜投薬レベルは、そのような平均末梢エストラジオール濃度が４０ｐｇ／ｍＬを超えない、さらには２０ｐｇ／ｍＬ以下となり、平均ピークエストラジオール末梢濃度が７０〜９０ｐｇ／ｍＬ以上にならず、又はさらにはより低くなるように選択しうる。本発明にとって、１回の高用量よりは反復した低用量を使用して、エストロゲン露出を最小限にするために、平均末梢エストラジオール濃度が十分に低く（定常状態で５０〜６０ｐｇ／ｍＬ、４０〜５０ｐｇ／ｍＬ、２０ｐｇ／ｍＬ又はそれ以下）、ピーク濃度で平均約７０〜９０ｐｇ／ｍＬを超えないようにすることが重要である。
【０１８９】
睾丸摘出後の雄性ラットの性行動の検討
原理説明
去勢はラットにおける性行動の終止を引き起こすが、去勢した雄性ラットの性的活動性をエストラジオールの投与により回復させることができる。このことは、Andersonらの米国特許第４,８６３,９１１号において去勢雄性ラットへのＥ2−ＣＤＳの投与について既に示されている。そこに記載された試験では、３ｍｇ／ｋｇの１回静脈内用量で、Ｅ2−ＣＤＳは、雄による雌の追いかけを増大させ（即ち、マウント及び挿入の潜伏時間を減少させ）、かつ交尾行動の開始を増大させ（マウント及び挿入回数を増大させ）ることにより、２８日間ラットの男系性行動を改善することが認められた。
【０１９０】
これらのデータは、Ｅ2−ＣＤＳが男系性行動の準備的成分の強力な長期作用刺激剤であることを示唆した。しかし、エストラジオールは射精を妨害することがあり、Andersonらの上記特許及びＥ2−ＣＤＳに関する他の刊行物は、Ｅ2−ＣＤＳ投与から生ずるエストラジオール濃度の問題を、そのような濃度が勃起機能を含む雄性の性機能障害のすべての側面の治療に及ぼす可能性のある影響に関して取り組むことはしていない。さらに、Ｅ2−ＣＤＳの文献において雄性に使用された薬物は長期にわたって血清中に許容できない高いエストラジオール濃度を生ずることが今明らかになっている。
【０１９１】
血中の黄体形成ホルモン（ＬＨ）は、エストラジオールのＣＮＳ効果を反映するバイオマーカーである。エストロゲンは黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）の分泌を減少させ、従ってＬＨの分泌を低減させる。そのため、Ｅ2−ＣＤＳの中枢及び末梢効果を測定するためにそれぞれＬＨ及びエストラジオールの濃度を調査した。
【０１９２】
実験の設計
ハンガリー、ゴドロのCharles River Hungary Ltd.からの成熟雄性Sprague Dawleyラット（３００〜４００ｇ）を用いた。動物は、逆転された明／暗サイクルを用いて、人口照明による明１４時間、暗１０時間のサイクルの環境調節された室内（２３∀２ＥＣ）において集団ケージ（１ケージに４匹）で飼育された。体重２００〜２５０ｇの雌性ラットを試験４８時間前にエストラジオール（５０μｇ／匹）及び実験４時間前にプロゲステロン（０.５ｍｇ／匹）の皮下注射により受容状態にした。これらのホルモンはひまわり油に溶解した。
【０１９３】
次に説明する基底行動の確認の後、選択した動物を１回の腹側中央切開により睾丸摘出し、再飼育した。
睾丸摘出術から回復した動物を反復試験した後、ラットを４群に分け、次のいずれかの１つで、１回の尾部静脈注射により静脈内治療を行った：１群：対照（２７％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）、２群：０.０３ｍｇ／ｋｇのＥ2−ＣＤＳ、３群：０.３ｍｇ／ｋｇのＥ2−ＣＤＳ、及び４群：３ｍｇ／ｋｇのＥ2−ＣＤＳ。
【０１９４】
メイティング（つがい化）は暗サイクル中にほの暗い赤色灯だけを点灯した室内においてアクリルガラス観察ケージ内で行った。雄は雌より５分前に観察ケージに入れた。
その後、下記のパラメータを測定した：
マウント潜伏時間（ＭＬ）：雌の導入から最初のマウント（背乗り行動）又は挿入までの時間；
挿入潜伏時間（ＩＬ）：雌の導入から最初の挿入（イントロミッション）までの時間；及び
射精潜伏時間（ＥＬ）：最初の挿入から射精までの時間。
【０１９５】
ＩＬが１５分を超えた時には、その回は陰性（ネガティブ）であると考えた。ＥＬは、去勢の結果をチェックして、１５分より長い射精潜伏時間を示した動物だけを選択するようにするために測定しただけであった。
【０１９６】
基底行動を確認するために、各雄を４回の連続かつ一貫した行動パターンが得られるまで５日毎に試験した。この予備試験は、約４週間続けた。試験した動物のほぼ半数が睾丸摘出に適していると見なされた。
【０１９７】
睾丸摘出からの治癒後２８日目に動物を再び試験し（０日目）、４つの実験群に分けた。試験には１５分より長い射精潜伏時間を示した動物だけを含めた。
雄の性行動の試験は、薬物の投与から３、７、１４、２１、２８、３５及び４２日後又は効果が消失するまで、即ち、２つの引き続く試験中に群の間で統計学的に有意な差が認められなくなるまで、行った。
【０１９８】
行動パターン及び関連する時間を熟練した観察者が手動で記録した。
各試験日の後、各動物からの血液検体を軽いエーテル麻酔下で眼窩後洞から採取して、血清ＬＨ及びエストラジオールの濃度をそれぞれ２抗体及びＩ125アイソトープ-ＲＩＡキットを用いて測定した。
【０１９９】
安息香酸エストラジオール及びプロゲステロンは、それぞれハンガリー、ブダペストのRichter Pharmaceuticals, Ltd.及びハンガリー、ブダペストのSigma Chemical Co., Inc.から入手した。２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンは米国インディアナ州、ハモンドのCeresar Inc.から購入した。ＨＰβＣＤとの３％複合体としてのＥ2−ＣＤＳ（Ｅ2−ＣＤＳ−ＣＤ）を蒸留水に溶解し、２７％ＨＰβＣＤ溶液で希釈した。Ｅ2−ＣＤＳ−ＣＤは、上記実施例２の手順を用いて、米国フロリダ州アラチュアのAlchem Laboratories Corporationにより合成された。
【０２００】
行動試験
睾丸摘出術から４週間後、各群のラットを尾部静脈注射により下記の薬物用量のいずれかで治療した：０.０３、０.３、及び３ｍｇ／ｋｇのＥ2−ＣＤＳ。血液検体を軽いエーテル麻酔下で眼窩後洞穿刺により採取した。検体を４ＥＣで１時間保管した後、１０００ｇで１０分間遠心分離した。血漿を分離し、分析するまで−８０ＥＣで保管した。個々の検体からの血漿ＬＨ濃度を、イタリー、ローマのAmersham Pharmacia Biotechから入手した２抗体ラジオイムノアッセイキットにより測定した。血漿エストラジオール濃度は、BioChem ImmunoSystemから入手したＩ125アイソトープラジオイムノアッセイキットにより測定した。ＬＨ及びエストラジオールの濃度は、プリズムソフトウェア（バージョン３.０、Graph Pad、米国カリフォルニア州サンディエゴ）を用いてコンピュータ化標準曲線プログラムによりにより算出した。検出限界は１５ｐｇ／ｍＬであった。
【０２０１】
行動変化をマン・ホイットニーＵ検定（Siegel, Nonparametric Statistics for the Behavioral Sciences, ニューヨーク; McGraw-Hill Book Company, Inc. 1956）を用いて解析した。フィッシャー精度検定をパーセント比較のために使用した（Zar, Biostatistical Analysis, Prentice Hall, Inc., ニュージャージー州、エングルウッド・クリフズ、1974）。血清ＬＨデータは、各回及び各治療群ごとに、分散分析（ＡＮＯＶＡ）とその後のボンフェローニ（Bonferroni）事後検定（posthoc test）により解析した。血漿ＬＨ及びエストラジオール濃度は、コンピュータ化標準曲線プログラムであるプリズムソフトウェア（バージョン３.０、Graph Pad、米国カリフォルニア州サンディエゴ）により評価した。
【０２０２】
結果
図７〜１４は、得られた結果を示す。図７〜１２において、データは１群当たり８〜１２匹での平均値∀ＳＥであり、適当にフィッシャー精度検定又はマン・ホイットニーＵ検定を用いて（図７及び８ではフィッシャー精度検定、図９〜１２ではマン・ホイットニーＵ検定）、*ｐ＜０.０５、**ｐ＜０.０１、***ｐ＜０.００１。図１３では、各点は、８〜１３匹のラットから得られた検体の平均値∀ＳＥＭを表す。
【０２０３】
睾丸摘出術は、挿入反応の減少（図８）よりマウント反応の減少（図７）により効果が少ないことが認められた。Ｅ2−ＣＤＳは、０.３ｍｇ／ｋｇの用量で７日目までに、３.０ｍｇ／ｋｇの用量では１４日目及び２１日目までに、１００％の動物においてマウント動作を回復させた。挿入動作は３.０ｍｇ／ｋｇの用量で１４日目から２８日目にかけて統計学的に有意なように改善された。
【０２０４】
マウント頻度は、０.３及び３.０ｍｇ／ｋｇの用量では７日目に、３.０ｍｇ／ｋｇの用量では１４、２１及び２８日目に著しく増大した（図９）。マウント潜伏時間は０.３及び３.０ｍｇ／ｋｇの用量について７日目から２８日目にかけて急激に減少した（図１０）。
【０２０５】
統計学的に有意な挿入頻度の増大と挿入潜伏時間の減少が、３.０ｍｇ／ｋｇの用量で１４、２１及び２８日目に観察された（図１１及び１２）。
このように、雄性ラットにおける交尾行動の試験した指標の回復に及ぼすＥ2−ＣＤＳの効果は０.３及び３.０ｍｇ／ｋｇの用量で２８日目まで有意であった。０.０３ｍｇ／ｋｇの用量は統計学的に有意な効果はなかった。
【０２０６】
未去勢のラットの血漿ＬＨ濃度は１.１∀０.１５ｎｇ／ｍＬであった。両側睾丸摘出術の４週間後、ＬＨ濃度は８.１３ｎｇ／ｍＬに増大した。試験したＥ2−ＣＤＳの最低用量（０.０３ｍｇ／ｋｇ静脈内）では、血漿ＬＨ濃度は低下しなかった。０.３ｍｇ／ｋｇ静脈内の用量では、標記化合物がＬＨ濃度を１、３及び７日目に有意に減少させた。１５日目までに対照動物と治療動物との間にＬＨ濃度の有意差がなくなった。試験したＥ2−ＣＤＳの最高用量（３ｍｇ／ｋｇ静脈内）では、ＬＨ濃度は２８日間を通して有意に抑制された（図１３）。
【０２０７】
エストラジオール濃度は０.０３及び０.３ｍｇ／ｋｇ静脈内の用量のＥ2−ＣＤＳで治療された動物では検出限界を下回っていた。試験した最高用量（３ｍｇ／ｋｇ静脈内）では、エストラジオール濃度は治療後１日目に２５８∀１９ｐｇ／ｍＬであった。この用量では、このホルモン濃度は、３日目に１６５∀１４ｐｇ／ｍＬまで３９％減少し、７日目には６１∀７.７ｐｇ／ｍＬまで減少した。次に１４日目に試験した時には、試験した最高投与についてもエストラジオール濃度が検出限界を下回った。次の表５参照。これは、Andersonらの米国特許で使用したＥ2−ＣＤＳの投薬レベル（ラットへの３ｍｇ／ｋｇの１回静脈内投与）が長期にわたって許容できないほど高い末梢エストラジオール濃度を生じたらしいことを確認し、このAndersonらの米国特許及びＥ2−ＣＤＳの文献に記載されているデータとも一致する。この濃度は射精を妨害するのに十分な高さであると予測される。
【０２０８】
【表５】
2007512225.tif 000014
【０２０９】
上述した試験を、０.０３ｍｇ／ｋｇの１回静脈内注射の投与、及び０.０１ｍｇ／ｋｇの用量の１０日間の毎日注射投与を用いて繰り返した。Ｅ2−ＣＤＳ原液溶液（４０％）は２７％ＨＰβＣＤ溶液中で希釈した。
【０２１０】
０.０３ｍｇ／ｋｇ群では静脈内薬物投与から１、３、７、１４及び２１日後に、０.０１ｍｇ／ｋｇ×１０日群では初回の静脈内薬物投与から１、３、７、１４及び２１日後に、Ｅ2−ＣＤＳ治療群の交尾行動をＨＰβＣＤ対照群のそれと比較した。
【０２１１】
０.０１ｍｇ／ｋｇの用量の１０日間の投与は１４日目までに有意な効果を生じた。この用量は、対照群に比べて動物の６７％においてマウント動作を、また５０％において挿入動作を回復させた（図１４及び１５）。マウント頻度は有意に増大した（図１６）。マウント潜伏時間及び挿入潜伏時間は共に有意に減少した（図１７及び１８）。挿入頻度は有意には増大しなかった（図１９）。それまで良好な動作を示した１匹の動物がエーテル麻酔下で７日目に死んだ。
【０２１２】
０.０３ｍｇ／ｋｇの１回用量は性的活発さを改善したが、それはどの観察項目においても統計学的には有意ではなかった。
血漿ＬＨも測定した。反復実験では、血漿ＬＨ濃度は０.０１ｍｇ／ｋｇの用量（１０日間の毎日注射）で３日目から１４日目まで有意に低減した。０.０３ｍｇ／ｋｇの用量（１回注射）では、血漿ＬＨ濃度は３日目だけに有意に低減した。反復実験の結果は、図２０に見ることができる。
【０２１３】
反復実験の最後に、動物に過剰の麻酔を施し、前立腺と両精嚢を取り出し、それらの重量を測定した。相対的な前立腺及び精嚢重量を次の表６にまとめて示す。
【０２１４】
【表６】
2007512225.tif 000015
【０２１５】
０.０３ｍｇ／ｋｇ（１回投与）及び０.０１ｍｇ／ｋｇ（１０日間毎日）の静脈内用量のＥ2−ＣＤＳで治療した全ての動物においてエストラジオール濃度は検出限界を下回っていた。次の表７を参照。
【０２１６】
【表７】
2007512225.tif 000016
【０２１７】
上記試験は、Ｅ2−ＣＤＳがラットにおける雄の性的機能を回復させることができることを示し、男性を含む雄の性機能障害の症状がこれまで可能と考えられてきたのよりずっと低い用量でのその投与によって、適度な末梢エストロゲン濃度を維持しながら軽減することが可能であることを意味している。女性での臨床試験が、Ｅ2−ＣＤＳの低用量のバッカル投与を動物試験データと相関させることができることを実際に示しており、男性に対してもこの雄性ラットにおける動物試験データに基づいて適当なバッカル投薬量を算出することが可能である。
【０２１８】
本発明に従ってＥ2−ＣＤＳを投与すると、これまで提案されてきた月に１回の１回投与療法ではなく、この化合物の低用量を反復使用することにより、男性の性機能障害に対するＥ2−ＣＤＳによる男性の治療のためにこれまで有効であると予想されてきたのよりはるかに低い経粘膜用量で、男性の性機能障害の有効な治療が可能であり、それにより末梢エストラジオール濃度の上昇が最小限になるか、回避される。また、男性の性機能障害を有効に治療するために血清ＬＨを著しく減少させるような高い投薬量を使用する必要がなくなる。
【０２１９】
これらの目的で男性に有効に投与することができる低いＥ2−ＣＤＳレベルは、特に予想外のものである。例えば、雄性ラットにおける０.０１〜０.００１ｍｇ／ｋｇ静脈内に匹敵する用量、即ち、男性では０.０１〜０.５ｍｇのバッカル日用量が想定される。生物学的利用能がほぼ３０％であると仮定して、このバッカル用量から実際に利用されうる用量を計算すると、１日にわずか０.００３〜０.０１５ｍｇとなり、これを平均７０〜８０ｋｇの体重で割ると、男性における用量は約０.００００３７５〜０.０００２１ｍｇ／ｋｇ又はそれ以下となる。
【０２２０】
治療は、毎日１回又は隔日に１回、症状が減少するのに必要な期間、一般に男性では約２〜７日間続けられ、症状が再発した場合には治療を再開する。もちろん、投薬量は投薬経路及び選択した経路にあてはまる生物学的利用能により変動しよう。いずれにしても、本発明に従ってＥ2−ＣＤＳを投与する方法は、雄性における平均末梢エストラジオール濃度を平均正常濃度より高レベルに実質的に上昇させることのないように、即ち、平均末梢エストラジオール濃度を正常濃度より約１０〜１５％以上高く上昇させないような投薬量及び投薬頻度で利用することになろう。これは今度は末梢エストラジオール濃度によって射精が阻害されるのを防止するので、雄性の性行動の準備及び完了の両側面が改善されることになる。
【０２２１】
ストレス誘発によるＡＣＴＨ及びコルチコステロン放出の抑制の検討
原理説明
デキサメタゾン（ＤＥＸ）及び脳増強デキサメタゾンレドックス供給系（上記ではＤＥＸ−ＣＤＳと表示）の抗炎症効果を評価するために試験を行った。ストレスにより誘発されたＡＣＴＨ及びコルチコステロンの抑制能力が試験物質の抗炎症作用の指標である。
【０２２２】
材料及び方法
体重３００〜３２５ｇの成熟雄性Sprague Dawleyラット（Charles River Breeding Laboratories、マサチューセッツ州ウイルミンゴン）を本試験での使用に選んだ。ラットは人口照明による明１２時間／暗１２時間の環境調節された室内（２３℃）において、ワイヤー底のケージで個別に飼育された。動物は実験開始前にこの照明サイクルに１０日間保持した。ピュリーナ社（       Purina）のキャットフードと水を随意に与えた。
【０２２３】
各ラットに、(１)１０ｍｇ／ｋｇ体重のＤＥＸ−ＣＤＳ、(２)等モル量の７.６５ｍｇ／ｋｇ体重のＤＥＸ、又は(３)５ｍＬ／ｋｇの量の薬物ビヒクル、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）、を１回の尾部静脈注射により投与した。その後、ラットを、ストレス無し、或いは０、１、３、５又は７日目に５分又は１５分の軽拘束ストレスの条件にさらした。各実験群は６匹から構成された。軽拘束試験では、ラットを左右又は前後方向の制限された動きを可能にする個々のワイヤーメッシュ製ケージに入れた。ストレス無しの対照ラットはそれらのケージから優しく取り出し、直ちに致死させた。全動物をストレス時間の終了後直ちに断頭により致死させた。ＥＤＴＡを入れた氷冷試験管に胴部血液を素早く採取し、低温遠心分離により血漿を分離し、ラジオイムノアッセイまで−８０℃で保管した。
【０２２４】
血漿ＡＣＴＨは、２抗体法を用いたラジオイムノアッセイ（Diagnostic Products Corp、カリフォルニア州ロスアンジェルス）により２回測定した。アッセイ内の変異係数は８.２５％であった。このアッセイの感度限界は１７ｐｇ／ｍＬ血漿であった。
【０２２５】
血漿コルチコステロンは、２抗体法を用いたラジオイムノアッセイ（Cambridge Medical Tech, Inc.、マサチューセッツ州ビレリカ）により２回測定した。アッセイ内の変異係数は＜２.６３％であり、アッセイ間の変異係数は７.１％であった。このアッセイの感度限界は０.３９ｎｇ／ｍＬ血漿であった。
【０２２６】
平均値間の差の有意性を、分散分析（Ａｎｏｖａ）及びスチューデント−ニューマン−ケウルス（Student-Newman-Keuls）検定により求めた。全試験で確率レベルは０.０５であった。
【０２２７】
結果
薬物ビヒクルのみを投与されたラットで得られたベースラインＡＣＴＨ濃度は２４.７±１.２ｐｇ／ｍＬであった。５分の拘束ストレス時間はこれらのＡＣＴＨ濃度を９４.２±５.７ｐｇ／ｍＬに増大させた。図２１の上部に示すように、ＤＥＸ−ＣＤＳ又はＤＥＸのいずれかの１回の静脈内注射は１日目及び３日目のＡＣＴＨのストレス関連上昇を阻止した。ＤＥＸで治療された動物では、５分のストレス時間に応答したＡＣＴＨは３日目までに対照レベルまで戻った。ＤＥＸ−ＣＤＳで治療されたラットでは、ＡＣＴＨ上昇の抑制は５日目まで続いた。
【０２２８】
１５分間のストレス試験では、ビヒクルのみのラットでは１５分間のストレスを受けた時に１６７±１７.８ｐｇ／ｍＬのＡＣＴＨ濃度を示した。一方、ストレス無しのＡＣＴＨ濃度（２６.０±１.８ｐｇ／ｍＬ）は５分間試験で認められたものと違わなかった。図２１の下部に示すように、ＤＥＸ又はＤＥＸ−ＣＤＳはいずれも３日目でＡＣＴＨのストレス関連上昇を阻止した。他方、図示のように、ＤＥＸは５日目及び７日目ではＡＣＴＨのストレス関連上昇を抑制しなかったが、ＤＥＸ−ＣＤＳは少なくとも７日間はＡＣＴＨの上昇を抑制した。
【０２２９】
血清コルチコステロン濃度は１５分間ストレス試験において測定され、結果を図２２に示す。コルチコステロン濃度１５分間の拘束ストレスの後、３３.３±１.４ｎｇ／ｍＬから６３.１±３.１ｎｇ／ｍＬに８９％の増加率で上昇した。ＤＥＸは３日目にコルチコステロン濃度を５５％抑制したが、その後はコルチコステロンの有意な抑制において有効ではなかった。これに対して、ＤＥＸ−ＣＤＳはストレスに対するコルチコステロン応答を、３、５及び５日目にそれぞれ３３％、３７％及び５６％有意に抑制した。
【０２３０】
これらの結果は、ＤＥＸ−ＣＤＳの１回投与がＡＣＴＨのストレス誘発上昇と、付随するコルチコステロンの上昇をデキサメタゾンそれ自体より長期間にわたって抑制することができることを示している。別の試験で、デキサメタゾンそれ自体で治療した後より、ＤＥＸ−ＣＤＳで治療した後の方がデキサメタゾンの脳内濃度が高く、末梢濃度が低いことが示された。Ｅ2−ＣＤＳと同様に、ＤＥＸ−ＣＤＳはラットにおける静脈内試験において長期作用性ステロイドであることが見出された。従って、女性におけるＥ2−ＣＤＳの臨床試験は、ＤＥＸ−ＣＤＳの経粘膜投与に対する適切な投薬量が、ラット試験におけるより高頻度（毎日又はより頻繁）で約５〜２０ｍｇといった低用量を用いて、副腎萎縮、アジソン病様症候群及び肝臓に対する抗インスリン作用、肝臓変性及び壊死といった典型的な副作用を低下させながら、脳浮腫の治療に対する静脈内ラットストレス試験から外挿により決定できることを示唆していると考えられる。
【０２３１】
当業者には明らかなように、本発明は、その技術思想又は必須の特徴から逸脱せずに上に具体的に開示したもの以外の形態で具体化することもできる。従って、上述した本発明の特定の態様は、制限ではなく例示と考えるべきものである。本発明の範囲は以上の説明に制限されるのではなく、特許請求の範囲に記載されている通りである。
【図面の簡単な説明】
【０２３２】
【図１】シクロデキストリン（ＣＤ）モル濃度の変化をエストラジオール−ＣＤＳ、即ち、１７β−[(１−メチル−１,４−ジヒドロ−３−ピリジニル)カルボニルオキシ]エストラ−１,３,５(１０)−トリエン−３−オール（Ｅ2−ＣＤＳ）の変化に対してプロットした、相溶解度試験の結果を示すグラフであり、(  )はヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを示す。
【図２】卵巣を摘出した雌性ラットに０.００３ｍｇ／ｋｇ(  )、０.０１ｍｇ／ｋｇ(  )及び０.０３ｍｇ／ｋｇ(  )の変化するＥ2−ＣＤＳ用量並びに対照ビヒクルであるヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）溶液(  )を５日間毎日静脈内(i.v.)注射した後の経過日数（観察は最初の投与後３日目から開始）に対するロードシス（前湾姿勢）指数（応答率）のプロットである。
【図３】卵巣摘出雌性ラットに０.００３ｍｇ／ｋｇ(△)、０.０１ｍｇ／ｋｇ(  )及び０.０３ｍｇ／ｋｇ(  )の変化する安息香酸エストラジオールの用量並びに対照ビヒクルであるヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）溶液(〜)を５日間毎日静脈内(i.v.)注射した後の経過日数（観察は最初の投与後３日目から開始）に対するロードシス指数（応答率）のプロットである。
【図４】図２及び3と同じ用量についての経過日数に対する前彎症率(応答率)を、Ｅ2−ＣＤＳと安息香酸エストラジオールの同じ用量で比較するようにグループ分けして示す、３つのプロット群である。
【図５】卵巣摘出雌性ラットに０.００３ｍｇ／ｋｇ(  )、０.０１ｍｇ／ｋｇ(  )及び０.０３ｍｇ／ｋｇ(  )の変化するＥ2−ＣＤＳ用量並びに対照を５日間毎日１回尾部に静脈内注射した後の経過日数（観察は最初の注射後３日目から開始）に対する血漿ＬＨ濃度（ｎｇ／ｍＬ）のプロットである。
【図６】卵巣摘出雌性ラットに０.００３ｍｇ／ｋｇ(  )、０.０１ｍｇ／ｋｇ(  )及び０.０３ｍｇ／ｋｇ(  )の変化する安息香酸エストラジオールの用量並びに対照を５日間毎日１回尾部に静脈内注射した後の経過日数（観察は最初の注射後３日目から開始）に対する血漿ＬＨ濃度（ｎｇ／ｍＬ）のプロットである。
【図７】未去勢（無傷）の雄性ラット及び去勢した雄性ラットに０.０３ｍｇ／ｋｇ(左下がり斜線の棒)、０.３ｍｇ／ｋｇ(右下がり斜線の棒)及び３.０ｍｇ／ｋｇ(黒色の棒)の変化するエストラジオール−ＣＤＳ（Ｅ2−ＣＤＳ）の用量並びに対照ビヒクルであるヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）溶液(白色の棒)を１回静脈内(i.v.)注射した後の０、３、７、１４、２１、２８及び３５日目におけるマウンティング行動（応答率）に及ぼす影響を示す棒グラフである。
【図８】未去勢の雄性ラット及び去勢した雄性ラットに０.０３ｍｇ／ｋｇ(左下がり斜線の棒)、０.３ｍｇ／ｋｇ(右下がり斜線の棒)及び３.０ｍｇ／ｋｇ(黒色の棒)の変化するＥ2−ＣＤＳ用量並びに対照ビヒクルＨＰβＣＤ(白色の棒)を１回静脈内(i.v.)注射した後の０、３、７、１４、２１、２８及び３５日目におけるイントロミッション行動（応答率）に及ぼす影響を示す棒グラフである。
【図９】未去勢の雄性ラット及び去勢した雄性ラットに０.０３ｍｇ／ｋｇ(左下がり斜線の棒)、０.３ｍｇ／ｋｇ(右下がり斜線の棒)及び３.０ｍｇ／ｋｇ(黒色の棒)の変化するＥ2−ＣＤＳ用量並びに対照ビヒクルＨＰβＣＤ(白色の棒)を１回静脈内(i.v.)注射した後の０、３、７、１４、２１、２８及び３５日目におけるマウンティング頻度に及ぼす影響を示す棒グラフ及び付表である。
【図１０】未去勢の雄性ラット及び去勢した雄性ラットに０.０３ｍｇ／ｋｇ(左下がり斜線の棒)、０.３ｍｇ／ｋｇ(右下がり斜線の棒)及び３.０ｍｇ／ｋｇ(黒色の棒)の変化するＥ2−ＣＤＳ用量並びに対照ビヒクルＨＰβＣＤ(白色の棒)を１回静脈内(i.v.)注射した後の０、３、７、１４、２１、２８及び３５日目におけるマウンティング潜伏時間（分）に及ぼす影響を示す棒グラフ及び付表である。
【図１１】未去勢の雄性ラット及び去勢した雄性ラットに０.０３ｍｇ／ｋｇ(左下がり斜線の棒)、０.３ｍｇ／ｋｇ(右下がり斜線の棒)及び３.０ｍｇ／ｋｇ(黒色の棒)の変化するＥ2−ＣＤＳ用量並びに対照ビヒクルＨＰβＣＤ(白色の棒)を１回静脈内(i.v.)注射した後の０、３、７、１４、２１、２８及び３５日目におけるイントロミッション頻度に及ぼす影響を示す棒グラフ及び付表である。
【図１２】未去勢の雄性ラット及び去勢した雄性ラットに０.０３ｍｇ／ｋｇ(左下がり斜線の棒)、０.３ｍｇ／ｋｇ(右下がり斜線の棒)及び３.０ｍｇ／ｋｇ(黒色の棒)の変化するＥ2−ＣＤＳ用量並びに対照ビヒクルＨＰβＣＤ(白色の棒)を１回静脈内(i.v.)注射した後の０、３、７、１４、２１、２８及び３５日目におけるイントロミッション潜伏時間（分）に及ぼす影響を示す棒グラフ及び付表である。
【図１３】睾丸を摘出（去勢）した雄性ラットに０.０３ｍｇ／ｋｇ(×)、０.３ｍｇ／ｋｇ(  )及び３.０ｍｇ／ｋｇ(  )の変化するＥ2−ＣＤＳ用量並びに対照ビヒクルＨＰβＣＤ(  )を１回静脈内(i.v.)注射した後３５日間の経過日数に対する血漿ＬＨ濃度（ｎｇ／ｍＬ）のプロットである。
【図１４】未去勢の雄性ラット及び去勢した雄性ラットに０.０３ｍｇ／ｋｇ(左下がり斜線の棒)のＥ2−ＣＤＳを１回だけi.v.投与した場合、０.０１ｍｇ／ｋｇ(横線の棒)のＥ2−ＣＤＳを１日に１回ずつ１０日間i.v.投与した場合、及び対照ビヒクルＨＰβＣＤ(白色の棒)の０、１、３、７、１４及び２１日目におけるマウンティング行動（応答率）に及ぼす影響を示す棒グラフである。
【図１５】未去勢の雄性ラット及び去勢した雄性ラットに０.０３ｍｇ／ｋｇ(左下がり斜線の棒)のＥ2−ＣＤＳを１回だけi.v.投与した場合、０.０１ｍｇ／ｋｇ(横線の棒)のＥ2−ＣＤＳを１日に１回ずつ１０日間i.v.投与した場合、及び対照ビヒクルＨＰβＣＤ(白色の棒)の０、１、３、７、１４及び２１日目におけるイントロミッション行動（応答率）に及ぼす影響を示す棒グラフである。
【図１６】未去勢の雄性ラット及び去勢した雄性ラットに０.０３ｍｇ／ｋｇ(左下がり斜線の棒)のＥ2−ＣＤＳを１回だけi.v.投与した場合、０.０１ｍｇ／ｋｇ(横線の棒)のＥ2−ＣＤＳを１日に１回ずつ１０日間i.v.投与した場合、及び対照ビヒクルＨＰβＣＤ(白色の棒)の０、１、３、７、１４及び２１日目におけるマウンティング頻度（マウント回数）に及ぼす影響を示す棒グラフ及び付表である。
【図１７】未去勢の雄性ラット及び去勢した雄性ラットに０.０３ｍｇ／ｋｇ(左下がり斜線の棒)のＥ2−ＣＤＳを１回だけi.v.投与した場合、０.０１ｍｇ／ｋｇ(横線の棒)のＥ2−ＣＤＳを１日に１回ずつ１０日間i.v.投与した場合、及び対照ビヒクルＨＰβＣＤ(白色の棒)の０、１、３、７、１４及び２１日目におけるマウンティング潜伏時間（分）に及ぼす影響を示す棒グラフ及び付表である。
【図１８】未去勢の雄性ラット及び去勢した雄性ラットに０.０３ｍｇ／ｋｇ(左下がり斜線の棒)のＥ2−ＣＤＳを１回だけi.v.投与した場合、０.０１ｍｇ／ｋｇ(横線の棒)のＥ2−ＣＤＳを１日に１回ずつ１０日間i.v.投与した場合、及び対照ビヒクルＨＰβＣＤ(白色の棒)の０、１、３、７、１４及び２１日目におけるイントロミッション潜伏時間（分）に及ぼす影響を示す棒グラフ及び付表である。
【図１９】未去勢の雄性ラット及び去勢した雄性ラットに０.０３ｍｇ／ｋｇ(左下がり斜線の棒)のＥ2−ＣＤＳを１回だけi.v.投与した場合、０.０１ｍｇ／ｋｇ(横線の棒)のＥ2−ＣＤＳを１日に１回ずつ１０日間i.v.投与した場合、及び対照ビヒクルＨＰβＣＤ(白色の棒)の０、１、３、７、１４及び２１日目におけるイントロミッション頻度（イントロミッション回数）に及ぼす影響を示す棒グラフ及び付表である。
【図２０】睾丸を摘出（去勢）した雄性ラットに０.０３ｍｇ／ｋｇ(×) のＥ2−ＣＤＳを１回だけi.v.投与した場合、及び０.０１ｍｇ／ｋｇ(横線の棒)のＥ2−ＣＤＳを１日に１回ずつ１０日間i.v.投与した場合、並びに対照ビヒクルＨＰβＣＤ(白色の棒)の、１４日間の経過日数に対する血漿ＬＨ濃度（ｎｇ／ｍＬ）のプロットである。
【図２１】デキサメタゾン［ＤＥＸ（□）］又は９−フルオロ−１１β,１７−ジヒドロキシ−１６α−メチル−２１−{[(１−メチル−１,４−ジヒドロピリジン−３−イル)カルボニル]オキシ}プレグナ−１,４−ジエン−３−オン［ＤＥＸ−ＣＤＳ（■）］のラットへの１回のi.v.注射が５分間ストレス試験（上部）又は１５分間ストレス試験（下部）に供した時のＡＣＴＨのストレス誘導上昇の阻害率に及ぼす影響を示すプロットである。
【図２２】図２１に関して述べた１５分ストレス試験について、コルチコステロン濃度のストレス誘導上昇の抑制率（％）を示すプロットである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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