(57)【要約】  本発明は、選択されたキナゾリン、それらの互変異性体、立体異性体及びそれらの塩、具体的には無機又は有機の酸又は塩基を有するそれらの生理学的に適合可能なそれらの塩の、気道又は肺の疾患、並びに他の炎症性疾患の予防又は治療用薬物の製造のための使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のものを含む群より選ばれるキナゾリン類、その互変異性体、立体異性体及びそれらの塩、具体的には無機又は有機の酸又は塩基との生理学的に許容され得るそれらの塩の、
粘液産生の増加又は変化を伴う気道及び肺の疾患、
消化管又は胆管又は胆嚢の炎症性疾患であって、チロシンキナーゼの分裂活性に関連するもの、
関節の炎症性疾患、皮膚、眼の炎症性疾患、炎症性偽性ポリープ、深在性嚢胞性大腸炎又は腸壁嚢胞状気腫
の予防及び治療用医薬組成物の製造のための使用：
(1)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(tert-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(2)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(3)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(4)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(5)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(6)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(7)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(メトキシメチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(8)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(9)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(10)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、
(11)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-キナゾリン、
(12)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
(13)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(14)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(15)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(16)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、
(17)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、
(18)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(19)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-アミノカルボニルメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(20)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(テトラヒドロピラン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(21)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(22)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)スルホニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(23)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(24)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、
(25)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
(26)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
(27)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-アセチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(28)  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(tert-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(29)  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(30)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(31)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(32)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(33)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(34)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
(35)  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(36)  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(37)  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(38)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
(39)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-イソプロピルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(40)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(41)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[N-(2-メトキシ-アセチル)-N-メチル-アミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(42)  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(43)  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(44)  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(45)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(シス-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(46)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(47)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(S,S)-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(48)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(49)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(50)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン及び
(51)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(3-メトキシプロピル-アミノ)-カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン。
【請求項２】
上気道及び下気道又は腸の治療である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
疾患が、COPD、慢性副鼻腔炎、喘息、嚢胞性線維症、クローン病、潰瘍性大腸炎又は腸のポリポーシスである、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
疾患が、COPD、喘息又は嚢胞性線維症である、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
以下の疾患；
粘液産生の増加又は変化を伴う気道及び肺の疾患、
消化管又は胆管又は胆嚢の炎症性疾患であって、チロシンキナーゼの分裂活性に関連するもの、
関節の炎症性疾患、皮膚、眼の炎症性疾患、炎症性偽性ポリープ、深在性嚢胞性大腸炎又は腸壁嚢胞状気腫；
の治療方法であって、以下のものからなる群より選ばれるキナゾリン、その互変異性体、立体異性体及びそれらの塩、具体的には無機又は有機の酸又は塩基との生理学的に許容され得るそれらの塩の有効量を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、前記治療方法：
(1)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(tert-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(2)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(3)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(4)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(5)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(6)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(7)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(メトキシメチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(8)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(9)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(10)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、
(11)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-キナゾリン、
(12)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
(13)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(14)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(15)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(16)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、
(17)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、
(18)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(19)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-アミノカルボニルメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(20)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(テトラヒドロピラン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(21)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(22)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)スルホニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(23)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(24)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、
(25)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
(26)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
(27)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-アセチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(28)  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(tert-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(29)  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(30)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(31)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(32)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(33)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(34)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
(35)  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(36)  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(37)  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(38)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
(39)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-イソプロピルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(40)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(41)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[N-(2-メトキシ-アセチル)-N-メチル-アミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(42)  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(43)  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(44)  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(45)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(シス-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(46)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(47)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(S,S)-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(48)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(49)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(50)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン及び
(51)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(3-メトキシプロピル-アミノ)-カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン。
【請求項６】
上気道及び下気道又は腸の治療である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
疾患が、COPD、慢性副鼻腔炎、喘息、嚢胞性線維症、クローン病、潰瘍性大腸炎又は腸のポリポーシスである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
疾患が、COPD、喘息又は嚢胞性線維症である、請求項７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、以下のものを含む群より選ばれるキナゾリン類、その互変異性体、立体異性体及びそれらの塩、具体的には無機又は有機の酸又は塩基との生理学的に許容され得るそれらの塩の、粘液産生の増加又は変化を伴う気道及び肺の疾患、例えば気道の炎症性疾患、例えば急性気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気管支拡張症、アレルギー性又は非アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎、嚢胞性線維症、α１-アンチトリプシン欠乏症、又は咳、肺気腫、肺線維症又は反応亢進性気道の予防及び治療用医薬組成物の製造のための使用に関する：
【０００２】
(1)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(tert-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(2)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(3)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(4)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(5)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(6)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
【０００３】
(7)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(メトキシメチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(8)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(9)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(10)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、
(11)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-キナゾリン、
(12)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
(13)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
【０００４】
(14)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(15)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(16)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、
(17)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、
(18)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(19)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-アミノカルボニルメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
【０００５】
(20)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(テトラヒドロピラン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(21)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(22)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)スルホニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(23)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(24)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、
【０００６】
(25)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
(26)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
(27)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-アセチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(28)  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(tert-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(29)  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(30)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
【０００７】
(31)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(32)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(33)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(34)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
(35)  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(36)  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
【０００８】
(37)  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(38)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
(39)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-イソプロピルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(40)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(41)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[N-(2-メトキシ-アセチル)-N-メチル-アミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
【０００９】
(42)  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(43)  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(44)  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(45)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(シス-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
【００１０】
(46)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(47)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(S,S)-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(48)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(49)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(50)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン及び
(51)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(3-メトキシプロピル-アミノ)-カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン。
【００１１】
また、化合物は、消化管又は胆管及び胆嚢の炎症性疾患であって、チロシンキナーゼの分裂活性に関連するもの、例えば、急性又は慢性炎症性変化、例えば胆嚢炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、及び消化管における潰瘍又はポリポーシスに見い出されてもよいか、又は分泌増加に関連する消化管の疾患、例えばメネトリエ病、分泌性アデノーマ又はタンパク損失症候群に生じてもよいものの治療、及び
関節の炎症性疾患、例えば慢性関節リウマチ、皮膚、眼の炎症性疾患、炎症性偽性ポリープ、深在性嚢胞性大腸炎又は腸壁嚢胞状気腫における治療に好適である。
【００１２】
適用の好ましい分野は、呼吸器官又は腸の炎症性疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性副鼻腔炎、喘息、クローン病、潰瘍性大腸炎又は腸のポリポーシスである。
適用の特に好ましい分野は、気道又は肺の炎症性疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患(COPD)又は喘息である。
さらに、本発明は、以下の疾患；
粘液産生の増加又は変化を伴う気道及び肺の疾患、例えば気道の炎症性疾患、例えば急性気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気管支拡張症、アレルギー性又は非アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎、嚢胞性線維症、α１-アンチトリプシン欠乏症、又は咳、肺気腫、肺線維症又は反応亢進性気道、
消化管及び胆管及び胆嚢の炎症性疾患であって、チロシンキナーゼの分裂活性に関連するもの、例えば、急性又は慢性炎症性変化、例えば胆嚢炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、及び消化管における潰瘍又はポリポーシスに見い出されてもよいか、又は分泌増加に関連する消化管の疾患、例えばメネトリエ病、分泌性アデノーマ又はタンパク損失症候群に生じてもよいもの、及び
関節の炎症性疾患、例えば慢性関節リウマチ、皮膚、眼の炎症性疾患、炎症性偽性ポリープ、深在性嚢胞性大腸炎又は腸壁嚢胞状気腫；
の治療方法であって、前記化合物(１)〜(８)の一つ以上又は所望により一つの生理学的に許容され得るそれらの塩の有効量を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、前記治療方法に関する。
【００１３】
本発明による方法において、前記化合物を、0.001〜10mg/kg体重、好ましくは0.01〜1.5mg/kgの量で、1日1〜3回の適切な投与に使用する。
活性物質は、経口、口内又は非経口経路により、吸入用噴霧化、直腸用又は局所用により投与してもよい。それらは、皮下、静脈及び筋肉の注入及びインフュージョン技術により非経口的に投与してもよい。
従来の配合物、例えば活性物質に関する前記の配合物を、それらを投与するために使用してもよい。例えば、活性物質を、所望により他の活性物質、一つ以上の従来の不活性キャリヤー及び/又は希釈剤、例えば、コーンスターチ、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/クリセロール、水/ソルビトール、水/ポリチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質、例えば固い脂肪又はそれらの好適な混合物と配合して、従来のガレヌス製剤、例えば平錠又は被覆錠、カプセル、粉末、サスペンジョン又は坐剤を製造してもよい。
【００１４】
活性物質を、様々な異なる投与形態で経口的に与えてもよく、即ち、それらを様々な医薬的に許容され得る不活性キャリヤーと製造し、錠、カプセル、芳香製剤(pastilles)、トローチ(lozenges)、甘味剤(sweets)、粉末、スプレー、水性サスペンジョン、エリキシル、シロップ等を形成してもよい。そのようなキャリヤーとしては、固形希釈剤又は充填剤、滅菌水媒体及び様々な非毒性有機溶剤が挙げられる。さらに、この種類の経口用医薬製剤は、この目的のために従来使用される様々な薬剤を使用して、好適に甘味又は香味付けしてもよい。一般的に、活性物質は、所望の投与単位を製造するのに十分な量において、全組成物をベースとして、約0.5〜約90質量％の量の濃縮物において、この種類の経口用配合物中に存在する。活性物質用の他の好適な投与形態としては、当業者に公知のコントロールドリリースを備えた製剤及び装置が挙げられる。
【００１５】
非経口投与に関して、ゴマ又はラッカセイ油又は水性プロピレングリコール中の活性物質の溶液並びに対応する医薬的に許容され得る塩の滅菌水溶液を使用してもよい。この種類の水溶液は、必要に応じて好適に緩衝されていると考えられ、また、希釈液は、十分な塩又はグルコースで等張化されていてもよい。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内及び皮下の注入に特に適している。本明細書において、使用される滅菌水媒体は、当業者に公知の従来の方法により容易に得られてもよい。例えば、蒸留水は、希釈液として通常知られており、最終的な製剤は、好適な細菌用フィルター、例えば焼結ガラス、珪藻土又は素焼きの磁器で作られたフィルターを通過させる。この型の好ましいフィルターとしては、バークフェルド(Berkefeld)、シャンベルラン及びアスベストディスク金属ザイツフィルターが挙げられ、液体は吸引ポンプを使用して滅菌容器に吸引される。これらの注入用溶液を製造する全体の方法を通して、必要な工程は、滅菌状態において最終生成物を得るためのそのような方法で通常行われると考えられる。経皮投与に関して、特定の化合物の配合物としては、例えば、溶液、ローション、軟膏、クリーム、ゲル、坐剤、持続性速度制限放出製剤(long-lasting speed-limited release preparations)及びそれらのための装置が挙げられる。これらの配合物は、特定の化合物を含み、エタノール、水、浸透促進剤(penetration promoters)、例えば、ゲル形成材料、鉱油、乳化剤、ベンジルアルコール等を含んでいてもよい。
【００１６】
その物質を、ラクトース及び他の賦形剤との粉末配合物の形態において、又はエアロゾルのような水溶液の形態において、吸入により投与してもよい。
本発明により使用してもよい吸入用粉末は、活性物質又は活性物質のコンビネーションをそれ自体又は好適な生理学的に許容され得る賦形剤との混合物において含んでいてもよい。もし、活性物質又は活性物質のコンビネーションが、生理学的に許容され得る賦形剤との混合物において存在するならば、以下の生理学的に許容され得る賦形剤を使用し、本発明によるこれらの吸入用粉末を製造してもよい：単糖類(例えば、グルコース又はアラビノース)、二糖類(例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース)、オリゴ糖及び多糖類(例えば、デキストラン)、多価アルコール(例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール)、塩(例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム)又はこれら賦形剤の相互の混合物。好ましくは、単糖類又は二糖類を使用するが、ラクトース又はグルコースの使用が、特にそれらの水和物の形態において好ましいが、それらに限定されない。本発明の目的に関して、ラクトースは特に好ましい賦形剤であるが、ラクトース一水和物が最も好ましい。
【００１７】
本発明により使用してもよい噴霧ガスを含有する吸入用エアロゾルは、噴霧ガス又は分散形態において溶解された活性物質又は活性物質のコンビネーションを含んでいてもよい。本発明による吸入エアロゾルを製造するために使用してもよい噴霧ガスは、当技術分野において公知である。好適な噴霧ガスは、炭化水素、例えば、n-プロパン、n-ブタン又はイソブタン及びハロ炭化水素、例えば、メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンの好ましくフッ素化された誘導体から選ばれる。前記噴霧ガスは、それ自体またはそれらの混合物において使用してもよい。特に好ましい噴霧ガスは、TG134a(1,1,1,2テトラフルオロエタン)、TG227(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン)から選ばれるフッ化アルカン誘導体及びそれらの混合物である。
本発明により使用してもよい噴霧剤駆動型吸入用エアロゾルは、他の成分、例えば溶剤補助剤、安定化剤、界面活性剤（サーファクタント）、抗酸化剤、滑沢剤及びpH調整剤を含んでいてもよい。すべてのこれらの成分は当技術分野に公知である。
【００１８】
本発明による活性物質又は活性物質のコンビネーションが噴霧剤非含有溶液又はサスペンジョンの形態において吸入により投与されるならば、水性又はアルコール性、好ましくはエタノール性溶液を溶剤として使用してもよい。溶剤は、もっぱら水または水とエタノールの混合物であってもよい。水に対するエタノールの相対比は制限されないが、最大値は、70容量％以下、より好ましくは60容量％以下、最も好ましくは30容量％以下である。容量の残部は、水から構成される。活性物質又は活性物質のコンビネーションを含有する溶液又はサスペンジョンを、好適な酸を使用してpH2〜7、好ましくは2〜5に所望により調整する。pHは、無機酸又は有機酸から選ばれる酸を使用して調整してもよい。特に好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び/又はリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び/又はプロピオン酸等が挙げられる。好ましい無機酸は、塩酸及び硫酸である。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望により、特に、それらの酸性化特性の他に、例えば香味剤、抗酸化剤又は複合化剤のような他の特性を有する酸、例えばクエン酸又はアスコルビン酸の場合に、前記酸の混合物を使用してもよい。本発明により、pHを調整するために塩酸を使用することが特に好ましい。
【００１９】
既に前記したように、一般式(I)の化合物及びそれらの塩は、価値ある特性、具体的には抗炎症活性を有する。
例えば、以下の化合物を、それらの抗炎症活性を調査するために以下のように試験した：
(A)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(B)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(メトキシメチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(C)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(D)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(テトラヒドロピラン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(E)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)スルホニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
【００２０】
(F)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-アセチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(G)  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(tert-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(H)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(I)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(K)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(L)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン及び
(M)  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン。
【００２１】
試験１：肺組織における顆粒球の喫煙誘導性蓄積の阻害
肺における徴候：前記EGF-レセプターキナーゼインヒビターによる、肺組織への好中球のタバコの煙誘導性流入の阻害。
方法：
体重250〜300gの雄性ラット（Sprague-Dawley系)に、１日当たり8本のタバコの煙を5日間曝露させた。イソフルランで麻酔した化合物Aで処理した群の動物に、煙を曝露させる前に、各日30分間、0.05mlの量において、気管内投与量0.03又は0.1mg/kgの化合物Aを与えた。試験の最終日に、煙の最終曝露後4時間に動物を殺し、肺組織を取り出した。70〜200mgのサンプルをそれぞれの肺から取り、0.5％ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド1mlを準備した試験管内に置いた。サンプルをUltraturraxを使用して15秒間ホモジナイズした。ホモジナイズしたサンプルを、周囲温度で5分間、Eppendorfベンチ遠心分離機中で、15700gで遠心分離した。上清50mlを取り出し、0-ジアニシジンジヒドロクロライド0.197mg/mlを含有するリン酸緩衝液(50mmol/l)250mlと混合した。周囲温度での10分間のインキュベーションの後、吸光度を波長450nmでスペクトル光度計により測定した。
MPO活性(=ID50)の50％阻害を導く投与量を直線回帰により測定した。
【００２２】
結果:
好中球に特異的な、組織中のミエロペルオキシダーゼの含量を測定することにより、肺組織への好中球の流入が、ラットへのタバコの煙の曝露により導かれた。EGFRキナーゼインヒビターAでの動物の気管内処置により、顆粒球の煙誘導性蓄積の有意な(p<0.005)阻害を生じ、従って抗炎症活性を生じた。
更なる結果を以下の表に示す：
【表１】
2007509875.tif 000002
【国際調査報告】
2007509875.tif 000003
2007509875.tif 000004
2007509875.tif 000005
2007509875.tif 000006
2007509875.tif 000007
2007509875.tif 000008