(57)【要約】 （２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸（Ｉ）の置換ベンジルエステルと、Ｒが、ハロ、Ｃ1-4アルコキシ又はニトロ置換基である、Ｎ−〔（Ｓ）−カルベトキシブチル〕−（Ｓ）−アラニン（ＩＩ）を含む、ペリンドプリル（ＩＩＩ）、又はその医薬として許容し得る塩の製造方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸（Ｉ）の置換ベンジルエステルを、Ｎ−〔（Ｓ）−カルベトキシブチル〕−（Ｓ）−アラニン（ＩＩ）とカップリングすることを含む、ペリンドプリル、又はその医薬として許容し得る塩の製造方法であって：
【化１】
2007532616.tif 000006
（式中、Ｒは、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ又はニトロ置換基を表わし、ここで式ＩＩＩのエステルを形成する。）
前記カップリングが、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）の存在下で実施され：式ＩＩＩのエステルを、ペリンドプリル、又はその医薬として許容し得る塩に変換する、前記製造方法。
【請求項２】
Ｒが４−置換基を表す、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記カップリングが、２０℃未満の温度、好ましくは１０〜１５℃の範囲で実施される、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
式Ｉのエステル１モルあたり、１．５〜１．７モルのＤＣＣが用いられる、請求項１、２又は３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
貴金属触媒の存在下における水素化分解による、式ＩＩＩの化合物の脱保護を含む、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
触媒が、炭素上のパラジウムである、請求項５記載の方法。
【請求項７】
ペリンドプリルが、医薬として許容し得る塩に変換される、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
ペリンドプリルが、tert−ブチルアミン塩に変換される、請求項７記載の方法。
【請求項９】
（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸と、アラルキルアルコールとの反応により、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸のアラルキルエステルを製造する中間工程を有する、ペリンドプリル、又はその医薬として許容し得る塩の製造方法であって、前記（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸を過剰のアルコール及び塩化チオニルで処理し、過剰のアルコールを蒸留して残留物を溶媒で処理して、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸のアラルキルエステルを、塩酸塩として得るか；又は前記（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸を、過剰のアルコールで処理し、モル量のｐ−トルエンスルホン酸を用いてトルエンで加熱し、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸のアラルキルエステルを塩として得、好ましくはアンモニアの処理により前記塩を塩基に変換する、前記製造方法。
【請求項１０】
前記アラルキルアルコールが、アリール基中に置換基を有する、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
アリール基が、ハロゲン、アルコキシ又はニトロ置換基を有する、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
アリール基が、４−クロロ、４Ｃ１−４アルコキシ又は４−ニトロ置換基を有する、請求項１１記載の方法、
【請求項１３】
アラルキル基がベンジル基、又は置換ベンジル基である、請求項９〜１２のいずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
式Ｉの化合物が、請求項９〜１３のいずれか１項記載の方法により製造される、請求項１〜８のいずれ１項記載の方法。
【請求項１５】
５〜２０バールの圧力における水素化により、Ｓ−インドリン−２−カルボン酸のアルカリ金属塩の（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸への変換を含む中間工程を有する、ペリンドプリル、又はその医薬として許容し得る塩の製造方法。
【請求項１６】
１０〜１５バールの圧力で、水素化が実施される、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記水素化が、アルカリの存在下で行われ、形成されるオクタヒドロインドール−２−カルボン酸塩が鉱酸で処理され、遊離酸を放出する、請求項１５又は１６記載の方法。
【請求項１８】
前記Ｓ−インドリン−２−カルボン酸のアルカリ金属塩がナトリウム塩である、請求項１５〜１のいずれか１項記載の方法。
【請求項１９】
前記水素化が、Ｃ１−４アルコール及び水、又はそれらの混合物から選択される極性溶媒中で行われる、請求項１５〜１８のいずれか１項記載の方法。
【請求項２０】
前記生成物がアセトニトリルから結晶化される、請求項１５〜１９のいずれか１項記載の方法。
【請求項２１】
前記触媒が、アルミナ上の５％ロジウムである、請求項１５〜２０のいずれか１項記載の方法。
【請求項２２】
（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸が、請求項１５〜２１のいずれか１項記載の方法で製造される、請求項９〜１４のいずれか１項記載の方法。
【請求項２３】
ノルバリンエチルエステルをピルビン酸と縮合してＮ−〔（Ｓ）−１−カルベトキシブチル〕−（Ｓ）−アラニン（ＩＩ）を得る中間工程を有する、ペリンドプリル、又はその医薬として許容し得る塩の製造方法であって、前記縮合が、触媒的水素化の下に実施され、反応媒体中に存在する前記触媒及び無機塩をろ過により除去してろ液を得、該ろ液を濃縮し、Ｎ−〔（Ｓ）−１−カルベトキシブチル〕−（Ｓ）−アラニンを、アセトン、アセトニトリル及び酢酸エチルから選択される溶媒の添加による沈殿より分離する、前記製造方法。
【請求項２４】
前記縮合が、低級アルコール、好ましくはエタノール中で行われる、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
前記ノルバリンエチルエステルが、塩基の存在下、塩酸塩として反応媒体中に含まれる、請求項２３又は２４記載の方法。
【請求項２６】
前記触媒的水素化が、触媒としての炭素上のパラジウムの存在下、コンバーター中で実施される、請求項２３、２４又は２５記載の方法。
【請求項２７】
前記触媒が、炭素上の１０％パラジウムである、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
前記触媒的水素化が、５〜１０バールの範囲の圧力で行われる、請求項２３〜２７のいずれか１項記載の方法。
【請求項２９】
Ｎ−〔（Ｓ）−１−カルベトキシブチル〕−（Ｓ）−アラニンの沈殿用溶媒がアセトンである、請求項２３〜２８のいずれか１項記載の方法。
【請求項３０】
化合物IIが、請求項２３〜２９のいずれか１項記載の方法によって製造される、請求項１〜１４及び２２のいずれか１項記載の方法。
【請求項３１】
更に、ペリンドプリルの遊離塩基をペリンドプリルエルブミンに変換することを含む、請求項９〜３０のいずれか１項記載の方法。
【請求項３２】
請求項１〜３１のいずれか１項記載の方法によって製造された、ペリンドプリル、又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項３３】
効果的なＡＣＥ阻害量の請求項３２記載のペリンドプリル、又はその医薬として許容し得る塩と、１以上の医薬として許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを一緒に含む医薬組成物。
【請求項３４】
ＡＣＥ阻害用医薬の製造における、請求項３２記載のペリンドプリル、又は医薬として許容し得る塩の使用。
【請求項３５】
請求項３２記載のペリンドプリル、又はその医薬として許容し得る塩の効果的なＡＣＥ阻害量を、患者に投与することを含む、患者におけるＡＣＥ阻害方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ペリンドプリルの製造方法、及びそれらの医薬として許容し得る塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
ペリンドプリルは、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛２−〔１−（エトキシカルボニル）−（Ｓ）−ブチルアミノ〕−（Ｓ）−プロピオニル｝−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸の国際的一般名である。ペリンドプリルは、アンギオテンシン−変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤としての治療的応用を有する。ＡＣＥは、アンギオテンシンＩのアンギオテンシンＩＩへの変換、及びブラジキニンの分解を触媒するペプチジルジペプチダーゼである。アンギオテンシンＩＩは、副腎皮質によってアルドステロンの分泌も促進する血管収縮薬である。従って、ＡＣＥの阻害は、高血圧症及びうっ血性心不全等の疾病の状態に苦しんでいる患者において治療的有用性を示す。更に、認識力障害の治療において有用であることが発見された。
【０００３】
ペリンドプリルは、下記構造式（Ｉ）を有する。
【化１】
2007532616.tif 000002
【０００４】
ペリンドプリルは、米国特許第４５０８７２９号明細書に開示されている。
この米国特許に開示された製造方法は、中性脱水剤及び有機又は無機のシアノボロハイドライドの存在下で、アルコール性媒体中で行われる。脱保護工程は、必要であれば、例えば加水分解及び／又は水素化分解に関して実施される。また、米国特許第４５０８７２９号明細書は、塩酸塩としての（２Ｓ）−２−エトキシカルボニルインドリン（Ｓ−インドリン−２−カルボン酸として知られている）の（２Ｓ）−２−エトキシカルボニルパーヒドロインドール（（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸）への水素化を開示する。反応は、酸性ｐＨ中で行われ、必要な圧力は５０ｋｇ／ｃｍ２である。
【０００５】
米国特許第４９１４２１４号明細書は、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸のベンジルエステルの製造方法を開示している。ペルヒドロインドール−２−カルボン酸のベンジルエステルの製造においては、過剰のｐ−トルエンスルホン酸が用いられる。この過剰のｐ−トルエンスルホン酸は、生成物の純度に弊害をもたらすと思われてきた。米国特許第４９１４２１４号明細書は、また、ペリンドプリル及びそのｔ−ブチルアミン塩の製造方法を開示している。該方法は、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸のｐ−トルエンスルホン酸塩のＮ−〔（Ｓ）−１−カルベトキシブチル〕−（Ｓ）−アラニンとの縮合、及びそれに続く、５％パラジウムを含む木炭及び水を用いた脱保護を含む。次いで、第三級−ブチルアミンを加え、ペリンドプリルのｔ−ブチルアミン塩を得る。Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）の存在下に、カップリング工程を実施する。ｐ−トルエンスルホン酸の存在のために、３倍過剰のトリエチルアミン及びカップリング剤が用いられる。
【０００６】
トリエチルアミンを少量用いるか、又は用いず、１〜１．２モルのＤＣＣ及び０．４〜０．６モルのＨＯＢＴを用い、反応を２０℃以上で行う、上記カップリング剤についての改良された方法が、WO 01/58868に開示されている。しかし、該特許に言及された条件下での１．２モルのＤＣＣを用いると、反応中の未反応のエステルが存在することが観察された。
Tetrahedron Letters Vol. 23, No.16, pp 1677-80, 1982は、要求されない異性体をろ過により除去するための酢酸エチル中の塩酸塩の最初の調製によって分離される異性化合物の７：３混合物を得るために、エタノール中で還元的アミノ化条件下、ノルバリンエチルエステルをピルビン酸とを反応させることによる、Ｎ−〔（Ｓ）−１−カルベトキシブチル〕−（Ｓ）−アラニンの製造方法を開示している。該ろ液を濃縮し、乾燥し、残留物をDowex 50H+樹脂に載せ、アンモニアで溶出し、次いでアセトニトリルから結晶化して精製する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかし、本発明によって、先行技術の方法の開示を超えて修飾され、先行技術の方法の上述した問題の多くを軽減する、ペリンドプリル、又はそれらの医薬として許容し得る塩の改良された製造方法がここで提供される。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
１つの実施態様において、本発明は、ペリンドプリル、又はその医薬として許容し得る塩の製造方法を提供し、該方法は（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸（Ｉ）の置換ベンジルエステルを、Ｎ−〔（Ｓ）−カルベトキシブチル〕−（Ｓ）−アラニン（ＩＩ）とカップリングし、
【０００９】
【化２】
2007532616.tif 000003
【００１０】
（式中、Ｒは、少なくとも１個の環置換基、好ましくは、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ又はニトロ基を表し、式IIIのエステルを形成し、前記カップリングが、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）の存在下で実施され）：かつ式ＩＩＩのエステルを、ペリンドプリル、又はその医薬として許容し得る塩に変換することを含む製造方法を提供する。この低温工程は、先行技術の方法と関連する、不純物の形成を回避し、保護基の選択において有利である。
【００１１】
別の態様において、本発明は、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸と、アラルキルアルコールとの反応により、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸のアラルキルエステルを製造する中間工程を有する、ペリンドプリル、又はその医薬として許容し得る塩の製造方法であって、前記（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸を過剰のアルコール及び塩化チオニルで処理し、過剰のアルコールを蒸留して残留物を溶媒で処理して、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸のアラルキルエステルを塩酸塩として得るか；又は前記（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸を、過剰のアルコールで処理し、モル量のｐ−トルエンスルホン酸を用いてトルエンで加熱し、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸のアラルキルエステルを塩基として得る。
【００１２】
別の態様において、本発明は、５〜２０バールの圧力での水素化により、Ｓ−インドリン−２−カルボン酸のアルカリ金属塩の、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸への変換を含む中間工程を有する、ペリンドプリル、又はその医薬として許容し得る塩の製造方法を提供し、該生成物はアセトニトリルから結晶化される。この態様は、先行技術、米国特許第４５０８７２９号の開示と比べた場合に、減圧条件下におけるＳ−インドリン−２−カルボン酸の水素化により、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸を製造するための簡単な中間工程を提供する。
【００１３】
別の態様においては、本発明は、ノルバリンエチルエステルをピルビン酸と縮合してＮ−〔（Ｓ）−１−カルベトキシブチル〕−（Ｓ）−アラニン（ＩＩ）を得る中間工程を有する、ペリンドプリル、又はその医薬として許容し得る塩の製造方法であって、前記縮合が、触媒的水素化の下に実施され、反応媒体中に存在する前記触媒及び無機塩をろ過により除去してろ液を得、該ろ液を濃縮し、Ｎ−〔（Ｓ）−１−カルベトキシブチル〕−（Ｓ）−アラニン（ＩＩ）を、アセトン及び酢酸エチルから選択される溶媒の添加による沈殿より分離する、ペリンドプリル、又はその医薬として許容し得る塩の製造方法を提供する。この態様は、Tetrahedron lettersによる先行技術論文の分離、樹脂精製及び結晶化の上述した技術技術と比較し、アミノ酸エステル、すなわちＮ−〔（Ｓ）−１−カルベトキシブチル〕−（Ｓ）−アラニンを良好な収率で得る中間工程における、簡便な進歩した方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明の第一の態様の方法において、Ｒは４−ハロ、４−Ｃ１−４アルコキシ又は４−ニトロ置換基を表わし、カップリングは、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）の存在下に実施される。好ましくは、カップリングは約２０℃未満の温度で実施され、約１．５〜１．７モルのＤＣＣが用いられる。
好ましくは、Ｒは４−クロロ又は４−メトキシ基を表わし、４−クロロが好ましい。
【００１５】
約２０℃未満の低温度での上記操作は、先行技術と関連する、不純物の形成を除去するのに有利であり、また１．５〜１．７のモル比でのＤＣＣの使用は（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸の置換ベンジルエステルをペリンドプリルに完全に変換することを実質的に達成する。通常、該カップリングは１０〜１５℃の範囲の温度で実施される。
【００１６】
前記カップリングは、最初に、適当には炭素上のパラジウムを触媒として用いた、ＩＰＡ等のアルコール性溶媒中での脱保護により、ペリンドプリル遊離塩基に変換される、４−置換ベンジルペリンドプリルの形成をもたらす。次いで、ペリンドプリルの遊離塩基は、特に好ましいエルブミン塩の形成により、医薬として許容し得る塩に有利に変換される。
【００１７】
本発明の第二の態様において、上記（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸の置換ベンジルエステルは、以下のように（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸と、対応する置換ベンジルアルコール、すなわち、４−ハロ−ベンジルアルコール、４−Ｃ１−４−アルコキシベンジルアルコール、又は４−ニトロ−ベンジルアルコールとの反応により製造される中間工程を含む、ペリンドプリル、又はその医薬として許容し得る塩の製造方法が提供される。
【００１８】
【化３】
2007532616.tif 000004
【００１９】
該エステルは、酸を過剰のアルコール及び塩化チオニルで処理し、過剰のアルコールを蒸留して除去し、該残留物をエチルエーテル等の適当な溶媒で処理し、塩酸塩としてエステルを得るか；又は該酸及び過剰のアルコールを、モル量のｐ−トルエンスルホン酸を用いてトルエンで加熱し、適当な処理の後に塩基として該エステルを得ることによって製造される。本発明のこれらの方法は、先行技術に関連する純度の欠如を軽減する。
【００２０】
本発明の第三の実施態様において、Ｓ−インドリン−２−カルボン酸（アルカリ塩として）を上記（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸に変換する中間工程を含む、ペリンドプリル、又はその医薬として許容し得る塩の製造方法が提供される。水素化は、中程度の圧で実施され、好ましい動作圧は、約５〜２０バールの範囲であり、より好ましくは約１０〜１５バールの範囲であり、より更に好ましくは約１２バールである。好ましくは、水素化はアルカリ条件下で実施される。
【００２１】
適当には、Ｓ−インドリン−２−カルボン酸は、アルカリ金属塩の形態で、通常は、反応媒体中のＳ−インドリン−２−カルボン酸の遊離酸及び水酸化ナトリウム等の液の含有に加えたナトリウム塩の形態で使用される。
好ましくは、水素化は、Ｃ１−４アルコール及び水、又はそれらの混合物から選択される極性溶媒中で行われる。最も好ましくは、該水素化溶媒は水である。
【００２２】
好ましい触媒は、アルミナ上の５％ロジウムであるが、他の担体は同様の結果を与えるように用いられ得る。しかし、有利には、アルミナ上のロジウムは、活性を実質的に損失せずに触媒の繰り返し再利用を可能にする。
本発明の更なる態様においては、ノルバリンエチルエステルをピルビン酸と縮合して、上記Ｎ−〔（Ｓ）−１−カルベトキシブチル〕−（Ｓ）−アラニンを得る中間工程を有する、ペリンドプリル、又はその医薬として許容し得る塩の製造方法が提供される。
【００２３】
該縮合は、触媒的水素化及び触媒の下に実施され、該反応媒体中に存在する無機塩はろ過によって除去され、ろ液を得、該ろ液は濃縮され、Ｎ−〔（Ｓ）−１−カルベトキシブチル〕−（Ｓ）−アラニンを、アセトン又は酢酸エチルの添加による沈殿によって分離する。
【００２４】
適当には、ノルバリンエチルエステルは、ノルバリンエチルエステル塩酸塩が、それに続くピルビン酸との反応に適した、上記に示したような遊離塩基に変換されるように、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下、その塩酸塩として該反応媒体中に含まれる。ノルバリンエチルエステル塩酸塩は、適当には当業界で公知の技術によってノルバリンから製造される。
好ましくは、該触媒的水素化は、触媒として炭素上のパラジウム、通常は炭素上の１０％パラジウムの存在下、コンバーター（hydrogenator）中で実施され、好ましい水素化は、５〜１０バール、好ましくは約７バールの圧力で、約８時間行われる。
【００２５】
通常は、前記中間工程のろ過工程は、セライトによるろ過と共に、適当にはエタノール又は他の洗浄剤を用いた洗浄を含む。好ましくは、該得られたろ液を減圧下、通常は約５０℃で濃縮する。前述したように、Ｎ−〔（Ｓ）−１−カルベトキシブチル〕−（Ｓ）−アラニンのための沈殿溶媒は、アセトン、アセトニトリル又は酢酸エチルから選択され、好ましい実施態様においてはアセトンが用いられる。
従って、本発明は、先行技術に関連する多くの問題を軽減する、全体的に改善されたペリンドプリル、又はその医薬として許容し得る塩の製造方法を提供し、全体の合成は以下の反応スキームによって示され得る。
【００２６】
【化４】
2007532616.tif 000005
【００２７】
全体的なスキーム中の各工程(i)から(iv)における反応条件は、それぞれの中間工程のそれぞれに関連して前述した通りである。より詳細には、工程(i)については、該水素化を中程度の圧で実施し；工程(ii)において、これは先行技術に関連する純度の問題を軽減し、また該酸を、過剰のアルコール及び塩化チオニルで処理し、過剰のアルコールを蒸留により除去し、残留物を、エチルエステル等の適当な溶媒で処理して塩酸塩としてエステルを得るか、又は、該酸及び過剰のアルコールを、モル量のｐ−トルエンスルホン酸を用いてトルエンで加熱し、適当な処理の後、塩基としてエステルを得ることに関連する；工程(iii)については、該反応媒体中に存在する該触媒及び無機塩を、ろ過により除去してろ液を得、該ろ液を濃縮して、アセトン又は酢酸エチルを添加することによる沈殿によって、Ｎ−〔（Ｓ）−１−カルベトキシブチル〕−（Ｓ）−アラニンを分離し；工程(iv)について、カップリングは、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）の存在下で実施され、かつ該カップリングは、好ましくは約２０℃未満の温度で実施され、かつ好ましくは約１．５〜１．７モルのＤＣＣが使用される。
【００２８】
本発明の方法によって提供されるペリンドプリルは、ＡＣＥ阻害剤として治療的有用性を有する。
更に、本発明は、それを必要とする患者において、前記患者に、本発明によって提供される、効果的なＡＣＥ阻害量のペリンドプリル（好ましくは、ペリンドプリルエルブミン）を投与することを含む、ＡＣＥを阻害する方法を更に提供する。
本発明は、また、ＡＣＥ阻害のための医薬の製造において、本発明によって提供されるペリンドプリル（好ましくは、ペリンドプリルエルブミン）の使用を提供する。
【００２９】
例えば、患者が高血圧症、慢性うっ血性心不全等を患っている場合、患者は、ＡＣＥの阻害するための治療を必要とし得る。ＡＣＥの阻害は、アンギオテンシンＩＩのレベルを減少させ、その結果引き起こされる昇圧、高血圧症、高アルドステロン効果を阻害する。ＡＣＥの阻害はまた、ブラジキニンの内在性レベルを増強する。本発明によって提供されるペリンドプリルの効果的なＡＣＥ阻害量は、例えば、血圧低下作用を起こすことを必要とする患者において、ＡＣＥを効果的に阻害する量である。
【００３０】
患者の効果的な治療において、本発明によって提供されるペリンドプリルは、経口及び非経口経路を含む、有効量において生物が利用可能な化合物となるような形態又は方法で投与される。例えば、本発明によって提供されるペリンドプリルは、経口的に、皮下注射で、筋肉注射で、静脈注射で、経皮的に、直腸投与等によって投与される。経口投与が一般的に好ましい。製剤を製造する当業者は、治療される疾病の状態及び疾病の段階によって決まる、投与の適切な形態及び方法を容易に選択することができる。
【００３１】
本発明によって提供されるペリンドプリルは、本発明によって提供されるペリンドプリルを、その医薬として許容される担体、希釈剤又は賦形剤と混合することによって製造される医薬組成物又は薬剤の形態、選択された投与経路、及び標準の医薬の習慣によって決定された上記の割合及び性質で投与され得る。
別の実施態様において、本発明は、本発明によって提供されるペリンドプリル（好ましくはペリンドプリルエルブミン）の効果的なＡＣＥ阻害量、及びその１以上の医薬として許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００３２】
「医薬として許容し得る」に関して、該担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明によって提供されるペリンドプリルと適合性を有し、かつその受容者にとって有害でないことを意味する。
該医薬組成物又は薬剤は、当業者に公知の方法によって製造される。担体、希釈剤又は賦形剤は、活性成分について賦形剤（vehicle）又は媒体として機能し得る、固体、半固体又は液体の材料であってもよい。本発明の医薬組成物は、経口的又は非経口的使用に適用され、錠剤、カプセル剤、座薬、溶液、懸濁液等の形態で患者に投与されてよい。
【００３３】
該医薬組成物は、例えば、不活性希釈剤又は食用担体を用いて経口的に投与される。それらは、ゼラチンカプセルに封入されるか、又は錠剤に圧縮される。経口的治療投与の目的のため、本発明によって提供されるペリンドプリルは、賦形剤に取り込まれ、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤等の形態で用いられる。
【００３４】
該錠剤、丸剤、カプセル剤等はまた、１以上の下記の補助剤；微結晶性セルロース、トラガントガム又はゼラチン等の結合剤；デンプン又は乳糖等の賦形剤；アルギン酸、コーンスターチ等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素等の流動促進剤；及びショ糖又はサッカリン等の甘味剤を含んでいてもよい。投与単位形態がカプセル剤である場合、更に、前記のタイプの材料、ポリエチレングリコール又は脂肪油等の液体担体を含んでいてもよい。他の用量単位形態は、該用量単位の物理的形態、例えばコーティングを修飾する、他の種々の物質を含んでいてもよい。従って、錠剤又は丸剤は、糖、シェラック又は他の腸溶剤でコーティングされていてもよい。シロップ剤は、活性成分に加え、甘味剤としてショ糖、及び特定の保存剤を含んでいてもよい。これらの種々の組成物を製造するのに用いられる材料は、医薬的に純粋で、用いられる量において無毒であるべきである。
【００３５】
非経口的投与の目的のため、本発明によって提供されるペリンドプリルは、溶液又は懸濁液に取り込まれる。該溶液又は懸濁液はまた、１以上の下記の補助剤；注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒等の無菌の希釈剤；ベンジルアルコール又はメチルパラベン等の抗菌剤；アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウム等の抗酸化剤；エチレンジアミンテトラ酢酸等のキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩等のバッファーを含んでいてもよい。該非経口製剤は、アンプル、使い捨ての注射又はガラス若しくはプラスチック製の複数回用量用バイアルに封入される。
本発明を、決して本発明の範囲を限定しない以下の実施例によって更に説明する。
【実施例】
【００３６】
（実施例１）
（Ｎ−〔（Ｓ）−１−カルベトキシブチル〕−（Ｓ）−アラニンの製造）
Ｌ−ノルバリンエチルエステル塩酸塩（５０グラム）を、エタノール（６００ｍｌ）に溶解した。エタノール（５００ｍｌ）に溶解した水酸化ナトリウム（１５．４グラム）を、１０℃で上記に加え、３０分間撹拌した。次いで、ピルビン酸（３４．５グラム）を含むエタノール溶液（２００ｍｌ）を、１０℃で上記反応物に加え、３０分間撹拌した。次いで、該反応物を炭素（５グラム）上の１０％パラジウムと一緒にコンバーターに移し、７バールで８時間水素化した。該内容物をセライトでろ過し、エタノール（２００ｍｌ）で洗浄した。該ろ液を、減圧下、約５０℃で完全に濃縮した。アセトン（８００ｍｌ）を該残留物に加え、該内容物を１時間環流し、次いで室温まで冷却し、ろ過して白色結晶として生成物を得た（３０グラム）。
【００３７】
（実施例２）
（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸の製造）
Ｓ−インドリン−２−カルボン酸（５０グラム）（０．３１モル）、水酸化ナトリウム（１２．２７グラム）（０．３１モル）、アルミナ（７．５グラム）上の５％ロジウムを、オートクレーブ中、水と混合し、１２バールの圧力下、５０℃で水素化した。該触媒をろ過し、ベッドを水（２００ｍｌ）で洗浄した。該反応物を１５〜２０℃まで冷却し、濃ＨＣｌを用いてｐＨ３．０〜３．２まで酸性化し、酢酸エチル（４×２５０ｍｌ）で洗浄した。１０％水酸化ナトリウム溶液を用いて、水相のｐＨを６．５に調整した。次いで、減圧下、蒸留により水を除去し、トルエンを加え、蒸留を続けることにより、更に微量の水を除去した。アセトニトリル（５００ｍｌ）を加え、ろ過することにより該生成物を分離した。該粗生成物を、メタノールから再結晶し、標題の化合物を得た（４０グラム）。
【００３８】
（実施例３）
（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸−４−クロロフェニルメチルエステルの製造）
２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸（５０グラム）（０．３モル）、４−クロロベンジルアルコール（４６．３７グラム）（０．３３モル）、ｐ−トルエンスルホン酸（６７．５２グラム）（０．３５モル）、及びトルエン（４００ｍｌ）を、還流温度まで加熱し、水を共沸蒸留により除去した。該内容物を冷却し、水（１００ｍｌ）を加え、１５分間撹拌した。該下層の水相を捨て、該トルエンを、減圧下、６０℃で蒸留し、オイルを得た。ジイソプロピルエーテル（２００ｍｌ）を該残留物に加え、室温で撹拌した。
【００３９】
該固体をろ過し、該湿った塊をジクロロメタン（５００ｍｌ）に加え、アンモニア水（６０ｍｌ）を撹拌しながら滴下して加えた。該水相を分離し、該有機相を、該洗浄液が中性になるまで水で洗浄した。ジクロロメタンを減圧下、５０℃で蒸留し、静置して凝固させることでオイルを得た（３７．２グラム）。
【００４０】
（実施例４）
（ペリンドプリルエルブミンの製造）
実施例３から得られたオイル（２４グラム）を、ジクロロメタン（２３０ｍｌ）に溶解し、１０℃未満に冷却した。該反応物に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６グラム）及びＮ−〔（Ｓ）−１−カルベトキシブチル〕−（Ｓ）−アラニン（２１．２６グラム）を加えた。ＤＣＣ（２５グラム）を含むＭＤＣ溶液（１００ｍｌ）を、該反応物に、１５℃未満で、約６０分かけて滴下して加えた。該反応物を１０〜１５℃で４時間撹拌し、セライトでろ過した。次いで、該ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いで水で洗浄した。減圧下、５０℃でジクロロメタンを濃縮し、ジイソプロピルエーテルに溶解するオイルを得、１０℃に冷却し、３０分間撹拌し、セライトでろ過した。次いで、該ろ液を濃縮し、黄色っぽいオイルを得た（４３グラム）。
【００４１】
該オイルをジイソプロピルアルコール（４３０ｍｌ）に溶解した。Tert-ブチルアミン（２０．５グラム）を加え、１０％Pd／C(５０％、湿潤、７グラム)を用いて、４０psiで３時間水素化した。反応の完了後、触媒をセライトでろ過し、該ろ液を４０℃未満で蒸留した。微量のイソプロピルアルコールを、減圧下、アセトン（４００ｍｌ）を用いた共沸蒸留により除去した。アセトン（１００ｍｌ）を加え、４５〜５０℃に加温し、３０分撹拌した。次いで、１０〜１５℃に冷却し、ろ過し、アセトンで洗浄した。４０℃で乾燥させた後、ペリンドプリルエルブミン（２０．５グラム）を白色結晶固体として得た。
【国際調査報告】
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