(57)【要約】  式Ｉのヒドロキシ（テトラ−もしくはヘキサ−）ヒドロナフチリジンジオン化合物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は本明細書で定義の通りである。］は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害薬およびＨＩＶ複製の阻害薬である。その化合物は、ＨＩＶによる感染の予防および治療、ならびにＡＩＤＳの予防、発症遅延および治療において有用である。その化合物は、化合物自体として、または製薬上許容される塩の形態でＨＩＶ感染およびＡＩＤＳに対して使用される。その化合物およびそれの塩は、適宜に他の抗ウィルス薬、免役調節剤、抗生物質もしくはワクチンと組み合わせて、医薬組成物中の成分として用いることができる。2007528401.tif 000187
2007528401.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式ＩＩの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
2007528401.tif 000159
［式中、
前記環における結合
【化２】
2007528401.tif 000160
は単結合もしくは二重結合であり；
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立に、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−ＯＨ、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（７）ハロゲン、
（８）−ＣＮ、
（９）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（１１）−ＳＲａ、
（１２）−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、
（１３）ＳＯ２Ｒａ、
（１４）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、
（１５）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（１６）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、
（１８）−ＨｅｔＡ、
（１９）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡもしくは
（２０）ＨｅｔＢ
であり；
各ＨｅｔＡは独立に、Ｃ４−５アザシクロアルキルもしくはＣ３−４ジアザシクロアルキルであり、それらのいずれもそれぞれが独立にオキソもしくはＣ１−６アルキルである１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；ただし、ＨｅｔＡが前記−Ｃ（＝Ｏ）−部分を介して化合物の残りの部分に結合している場合、前記ＨｅｔＡは環Ｎ原子を介して前記−Ｃ（＝Ｏ）−に結合しており；
各ＨｅｔＢは独立に、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であり；前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルもしくはヒドロキシである１〜４個の置換基で置換されていても良く；
あるいはＸ１およびＸ２がそれぞれ、前記フェニル環における隣接する炭素上に位置し、一緒にメチレンジオキシもしくはエチレンジオキシを形成しており；
Ｘ３は、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルもしくは
（６）ハロゲン
であり；
Ｒ４は、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−ＣＯ２Ｒａ、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）２−３−ＯＲｂ、
（５）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、
（６）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、
（７）それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＯＣＦ３である１〜４個の置換基で置換されていても良い−Ｃ３−６シクロアルキル、
（８）−ＨｅｔＫ、
（９）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＫ、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−ＨｅｔＫ、
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）０−２−（Ｃ３−６シクロアルキル）［前記シクロアルキルは、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＯＣＦ３もしくはである１〜４個の置換基で置換されていても良い。］、
（１２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−ＣＨ２−フェニル［前記フェニルは、それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３もしくはハロゲンである１〜４個の置換基で置換されていても良い。］、
（１３）−ＨｅｔＬ、
（１４）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｃもしくは
（１５）ハロゲン
であり；
ＨｅｔＫは、独立に１〜４個のＮ原子、０〜２個のＯ原子および０〜２個のＳ原子から選択される合計１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の飽和複素環であり；前記複素環は、（ｉ）それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキル、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａもしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂである１〜４個の置換基、および（ｉｉ）０〜１個のＣ３−６シクロアルキルで置換されていても良く；ただし、ＨｅｔＫが前記−Ｃ（＝Ｏ）−部分を介して化合物の残りの部分に結合している場合、前記ＨｅｔＫは環Ｎ原子を介して前記−Ｃ（＝Ｏ）−に結合しており；
ＨｅｔＬは、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であり；前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＯＨである１〜４個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ５は、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）１−２−Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）−ＣＨ２−フェニル［前記フェニルは、それぞれが独立にハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良い。］、
（６）−（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＤ［ＨｅｔＤは、独立に１〜２個のＮ原子、０〜１個のＯ原子および０〜１個のＳ原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和複素環であり；前記複素環は、環Ｎ原子を介して分子の残りの部分に結合しており；前記複素環は、それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａもしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂである１〜４個の置換基で置換されていても良い。］、
（７）それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅもしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅである１〜４個の置換基で置換されていても良いフェニル、
（８）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環［前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルもしくは−ＯＨである１〜４個の置換基で置換されていても良い。］、
（９）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａもしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂで置換されたＣ１−６アルキル、または
（１０）−Ｃ１−６ハロアルキル
であり；
各Ｒａは独立に、ＨもしくはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒｂは独立に、ＨもしくはＣ１−６アルキルであり；
Ｒｃは、Ｃ１−６ハロアルキルまたは−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）ＲｂもしくはＮ（Ｒａ）Ｒｂで置換されたＣ１−６アルキルであり；
各ＲｄおよびＲｅは独立に、ＨもしくはＣ１−６アルキルであるか、それらが結合しているＮ原子とともに、ＲｄおよびＲｅに結合している窒素以外に、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を有していても良い４〜７員の飽和複素環を形成しており；前記Ｓは酸化されてＳ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２となっていても良く；前記飽和複素環は、それぞれが独立にハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、オキソ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａもしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂである１〜４個の置換基で置換されていても良い。］
【請求項２】
前記環における結合
【化３】
2007528401.tif 000161
が単結合であり；
Ｘ１およびＸ２がそれぞれ独立に、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ１−４ハロアルキル、
（４）−ＯＨ、
（５）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（６）ハロゲン、
（７）−ＣＮ、
（８）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、
（９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（−Ｃ１−４アルキル）、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２もしくは
（１１）−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル
であり；
あるいはＸ１およびＸ２がそれぞれ、前記フェニル環における隣接する炭素上に位置して、一緒にメチレンジオキシもしくはエチレンジオキシを形成しており；
Ｘ３が、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ４が、
（１）−Ｃ１−４アルキル、
（２）−ＣＯ２Ｈ、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（４）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、
（５）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−５アルキル、
（６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
（７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−３−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（８）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−（ＣＨ２）２−３−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（９）−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（１０）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（１１）−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（１２）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（１３）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（１４）−ＨｅｔＫ［ＨｅｔＫは、
【化４】
2007528401.tif 000162
であり；星印＊は、化合物の残りの部分への結合箇所を示している。］、
（１５）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＫ［ＨｅｔＫは、
【化５】
2007528401.tif 000163
であり；星印＊は、化合物の残りの部分への結合箇所を示している。］、
（１６）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＨｅｔＫもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−ＨｅｔＫ［ＨｅｔＫは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルからなる群から選択される飽和複素環であり；前記飽和複素環は、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−４アルキルもしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２である１〜２個の置換基で置換されていても良い。］、
（１７）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−（Ｃ３−６シクロアルキル）、
（１８）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−（ＣＨ２）０−１−（Ｃ３−６シクロアルキル）、
（１９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−フェニル［前記フェニルは、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルもしくは−ＯＣＦ３である１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。］、
（２０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−ＣＨ２−フェニル［前記フェニルは、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルもしくは−ＯＣＦ３である１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。］、
（２１）−ＨｅｔＬ［ＨｅｔＬは、ピロリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルもしくはピラジニルであるヘテロ芳香族環であり；前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立にハロゲンもしくは−Ｃ１−４アルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良い。］、
（２２）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４ハロアルキル、
（２３）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ１−４ハロアルキル、
（２４）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）１−２ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（２５）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−（ＣＨ２）１−２ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（２６）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
（２７）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２または
（２８）−Ｃｌもしくは−Ｂｒ
であり；
Ｒ５が、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）−ＣＨ２−フェニル［前記フェニルは、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルもしくは−ＯＣＦ３である１〜３個の置換基で置換されていても良い。］、
（６）−（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＤ［ＨｅｔＤは、
【化６】
2007528401.tif 000164
であり；星印＊は、化合物の残りの部分への結合箇所を示している。］、
（７）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−ＣＦ３、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−ＣＦ３、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
【化７】
2007528401.tif 000165
で置換されていても良いフェニルであり；環Ａは、他方の環窒素上でメチルもしくはＳＯ２−ＣＨ３によって置換されていても良いピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルもしくはピペラジニルである。］、
（８）ピロリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニルもしくはピラジニルである５員もしくは６員のヘテロ芳香族環［前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立にハロゲンもしくは−Ｃ１−４アルキルである１〜２個の置換基で置換されていても良い。］、
（９）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４アルキルもしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２で置換されたＣ１−４アルキル、または
（１０）−Ｃ１−４フルオロアルキル
である、請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３】
下記式ＩＩＩの化合物である、請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化８】
2007528401.tif 000166
［式中、
Ｘ１は、
（１）−Ｈ、
（２）臭素、
（３）塩素、
（４）フッ素もしくは
（５）メトキシ
であり；
Ｘ２は、
（１）−Ｈ、
（２）臭素、
（３）塩素、
（４）フッ素、
（５）メトキシ、
（６）−Ｃ１−４アルキル、
（７）−ＣＦ３、
（８）−ＯＣＦ３、
（９）−ＣＮもしくは
（１０）−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）
であり；
Ｒ４は、
（１）−ＣＯ２Ｈ、
（２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、
（４）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、
（５）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
（６）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−３−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−（ＣＨ２）２−３−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（８）−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（９）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（１０）−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（１１）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（１２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＫ［ＨｅｔＫは、
【化９】
2007528401.tif 000167
であり；星印＊は、化合物の残りの部分への結合箇所を示している。］、
（１３）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−（Ｃ３−６シクロアルキル）、
（１４）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−（ＣＨ２）０−１−（Ｃ３−６シクロアルキル）、
（１５）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−フェニルもしくは
（１６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−ＣＨ２−フェニル
であり；
Ｒ５は、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）シクロプロピル、
（４）シクロブチル、
（５）−ＣＨ２−シクロプロピル、
（６）−ＣＨ２−シクロブチルもしくは
（７）−ＣＨ２−フェニル
である。］
【請求項４】
Ｒ４が、
（１）−ＣＯ２Ｈ、
（２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、
（４）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、
（５）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
（６）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−３−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−（ＣＨ２）２−３−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（８）−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（９）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（１０）−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（１１）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（１２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＫ［ＨｅｔＫは、
【化１０】
2007528401.tif 000168
であり；星印＊は、化合物の残りの部分への結合箇所を示している。］、
（１３）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−（Ｃ３−６シクロアルキル）、
（１４）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−（ＣＨ２）０−１−（Ｃ３−６シクロアルキル）、
（１５）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−フェニルもしくは
（１６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−ＣＨ２−フェニル
である、請求項３に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ４が、
（１）−ＣＯ２Ｈ、
（２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、
（４）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、
（５）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
（６）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−３−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−（ＣＨ２）２−３−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（８）−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（９）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（１０）−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（１１）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（１２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＫ［ＨｅｔＫは、
【化１１】
2007528401.tif 000169
であり；星印＊は、化合物の残りの部分への結合箇所を示している。］、
（１３）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−（Ｃ３−６シクロアルキル）、
（１４）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−（ＣＨ２）０−１−（Ｃ３−６シクロアルキル）、
（１５）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−フェニルもしくは
（１６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−ＣＨ２−フェニル
である、請求項３に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｘ１がフッ素であり；
Ｘ２が−Ｈもしくは塩素であり；
Ｒ４が、
（１）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（２）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、
（４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（５）−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（６）−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、
（７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＫ［ＨｅｔＫは、
【化１２】
2007528401.tif 000170
であり；星印＊は、化合物の残りの部分への結合箇所を示している。］、
（８）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−（シクロプロピル）、
（９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−（シクロブチル）、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−（ＣＨ２）０−１−シクロプロピル、
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−（ＣＨ２）０−１−シクロブチル、
（１２）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−フェニルもしくは
（１３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−ＣＨ２−フェニル
であり；
Ｒ５が−Ｈもしくは−Ｃ１−４アルキルである、請求項３に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ４が、
（１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、
（２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＫ［ＨｅｔＫは、
【化１３】
2007528401.tif 000171
であり；星印＊は、化合物の残りの部分への結合箇所を示している。］、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−（ＣＨ２）０−１−シクロプロピルもしくは
（４）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−（ＣＨ２）０−１−シクロブチル
であり；
Ｒ５が−Ｃ１−４アルキルである、請求項６に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項８】
６−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸メチル；
６−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−シクロブチル−６−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−６−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸；
Ｎ−［６−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
６−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−イソブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−シクロブチル−６−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−６−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ，６−ビス（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−６−メチル−５−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン；
６−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−ネオペンチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（チオモルホリン−４−イルカルボニル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン；
２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（ピペラジン−１−イルカルボニル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン；
４−｛［６−（４−フルオロベンジル）４−ヒドロキシ−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミド；
２−（４−｛［６−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−イソブチル−Ｎ−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−６−メチル−５−［（４−メチルピペラジン−４−イル）カルボニル］−２，３，４，６−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−６−メチル−５−（チオモルホリン−４−イルカルボニル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−６−メチル−５−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン；
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−エチル−４−ヒドロキシ−Ｎ，２−ジメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ，２−ジメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］−８−ヒドロキシ−６−メチル−２，３，４，６−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−６−メチル−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン；
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，２−ジメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
２−（３−クロロ４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−６−メチル−５−［（４−シクロプロピルピペラジン−４−イル）カルボニル］−２，３，４，６−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，２−ジメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ，６−ビス（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，２−ジメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−６−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−５−オキソ−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
２−（４−フルオロベンジル）−７，８−ジヒドロキシ−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−３，４−ジヒドロ−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
２−（４−フルオロベンジル）−７，８−ジヒドロキシ−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）−３，４−ジヒドロ−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−６−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イルメチル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−６−（２−メトキシベンジル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−６−（３−メトキシベンジル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−６−（３−メチルベンジル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３，４−ジメチルベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（２，３−ジクロロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−６−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（２−ブロモ−３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−６−（２−メチルベンジル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（２−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−６−（４−メチルベンジル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−６−（４−メトキシベンジル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３，５−ジクロロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３，４−ジクロロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３，５−ジフルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３，５−ジメトキシベンジル）４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（２，５−ジフルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（５−クロロ−２−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（２−フルオロ−３−メチルベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（５−フルオロ−２−メチルベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３，５−ジメチルベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（４−クロロ−３−メチルベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−２−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン；
４−ヒドロキシ−６−（４−メトキシベンジル）−Ｎ，２−ジメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）４−ヒドロキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸メチル；
６−（３−クロロ４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−メチルフェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−チエニル）−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピリジン−３−イル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛４−［メトキシカルボニル］−フェニル｝−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［４−（アミノ）カルボニル−フェニル］−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛４−［（メチルアミノ）カルボニル］−フェニル｝−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛４−［（エチルアミノ）カルボニル］−フェニル｝−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛４−［（イソプロピルアミノ）カルボニル］−フェニル｝−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−フェニル｝−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］−フェニル｝−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛３−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−フェニル｝−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−ニトロフェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［４−（アセチルメチルアミノ）フェニル］−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［４−メチル（トリフルオロアセチル）−アミノフェニル］−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛４−［（メチルアミノカルボニル）メチルアミノ］フェニル｝−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛４−［（ジメチルアミノカルボニル）−メチルアミノ］フェニル｝−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛４−［（メトキシカルボニル）−アミノ］フェニル｝−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛４−［（メトキシカルボニル）メチル−アミノ］フェニル｝−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛４−［（メチルスルホニル）−アミノ］フェニル｝−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛４−［メチル（メチル−スルホニル）アミノ］フェニル｝−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３−クロロ−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［４−（メチルアミノスルホニル）−フェニル］−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［４−（モルホリン−４−イルスルホニル）−フェニル］−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［４−（メチルスルホニル）−フェニル］−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−シアノフェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−シアノフェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−アセチルフェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（シアノメチル）−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１−シアノエチル）−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル）−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（シクロプロピルメチル）−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（シクロブチルメチル）−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（シクロヘキシルメチル）−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−メトキシエチル）−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ベンジル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−フルオロベンジル）−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−アミノエチル）−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−イソプロピル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−イソブチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヨードベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−イソプロピル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
６−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヨードベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−イソブチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−イル］−Ｎ−メチルエタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（３−クロロ４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−イソブチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−イソブチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−イル］−Ｎ−エチルメタンスルホンアミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−イルニトリル；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−６−メチル−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン；
５−ブロモ−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−２，３，４，６−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン；
５−ブロモ−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−６−メチル−２，３，４，６−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−２，３，４，６−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−６−メチル−２，３，４，６−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−５−エチル−８−ヒドロキシ−６−メチル−２，３，４，６−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−５−シクロプロピル−８−ヒドロキシ−６−メチル−２，３，４，６−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−６−メチル−５−ピリジン−３−イル−２，３，４，６−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−６−メチル−５−ピリジン−４−イル−２，３，４，６−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン；および
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−６−メチル−５−（２−フリル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン
からなる群から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項９】
有効量の請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
有効量の請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を被験者に投与する段階を有する、処置を必要とする被験者でのＨＩＶインテグラーゼの阻害方法。
【請求項１１】
有効量の請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を被験者に投与する段階を有する、処置を必要とする被験者でのＨＩＶによる感染の予防もしくは治療またはＡＩＤＳの予防、治療もしくは発症遅延方法。
【請求項１２】
処置を必要とする被験者でのＨＩＶインテグラーゼ阻害における、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩の使用。
【請求項１３】
処置を必要とする被験者でのＨＩＶによる感染の予防もしくは治療またはＡＩＤＳの予防、治療もしくは発症遅延における、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩の使用。
【請求項１４】
処置を必要とする被験者でのＨＩＶインテグラーゼ阻害用の医薬製造で使用される、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１５】
処置を必要とする被験者でのＨＩＶによる感染の予防もしくは治療またはＡＩＤＳの予防、治療もしくは発症遅延用の医薬製造で使用される、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１６】
下記式ＩＶの化合物：
【化１４】
2007528401.tif 000172
の製造方法であって、
（Ｂ）下記式Ｖの化合物：
【化１５】
2007528401.tif 000173
を、下記式ＶＩのアミン：
【化１６】
2007528401.tif 000174
のグリニャル塩と接触させて、化合物ＩＶを得る段階を有する方法［上記式中、
前記環における結合
【化１７】
2007528401.tif 000175
は、単結合もしくは二重結合であり；
Ｒ１は、ＲＪで置換された−Ｃ１−６アルキルであり；ＲＪは、
（Ａ）アリールまたは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環に縮合したアリール［前記アリールまたは縮合アリールは、
（ａ）それぞれが独立に
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂもしくは−Ｓ（Ｏ）ｎＲａで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）ハロゲン、
（６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂもしくは
（７）−ＳＯ２Ｒａ
である１〜５個の置換基で置換されていても良く、
（ｂ）それぞれが独立に
（１）フェニル、
（２）ベンジルもしくは
（３）−ＨｅｔＢ
である１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
各ＨｅｔＢは、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であり；前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良い。］；または
（Ｂ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環［前記ヘテロ芳香族環は、
（ｉ）それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良く、
（ｉｉ）それぞれが独立にアリールもしくはアリールで置換された−Ｃ１−６アルキルである１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。］
であり；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、−Ｈもしくは−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良い−Ｃ３−８シクロアルキル、
（３）Ｃ３−８シクロアルキルで置換された−Ｃ１−６アルキル［前記シクロアルキルはそれぞれが独立に−Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良い。］、
（４）アリールで置換された−Ｃ１−６アルキル［前記アリールは、それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくはハロゲンである１〜５個の置換基で置換されていても良い。］、または
（５）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環で置換された−Ｃ１−６アルキル［前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良い。］
であり；
ＲＴは、−Ｃ１−６アルキルであり；
ＲＶおよびＲＷはそれぞれ独立に−Ｃ１−６アルキルであり、またはＲＶとＲＷがそれら両方が結合しているＮ原子とともにＲＶおよびＲＷに結合した窒素以外にＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を有していても良い４〜６員飽和複素環を形成しており；前記Ｓは酸化されてＳ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２となっていても良く；前記飽和複素環は、それぞれが独立にＣ１−６アルキル基である１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
各アリールは独立に、フェニル、ナフチルもしくはインデニルであり；
各Ｒａは独立に、ＨもしくはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒｂは独立に、ＨもしくはＣ１−６アルキルである。］。
【請求項１７】
（Ａ）下記式ＩＸの化合物：
【化１８】
2007528401.tif 000176
を、（ｉ）リチウム塩の存在下に３級アミン塩基または（ｉｉ）アルコキシド塩基で処理して式Ｖの化合物を得る段階をさらに有する請求項１６に記載の方法［式中、結合
【化１９】
2007528401.tif 000177
および
【化２０】
2007528401.tif 000178
のうちの一方は単結合であり、他方は二重結合であり；ＲＴ＊はＣ１−６アルキルである。］。
【請求項１８】
下記式ＩＶの化合物：
【化２１】
2007528401.tif 000179
の製造方法であって、下記式Ｘの化合物：
【化２２】
2007528401.tif 000180
を、（ｉ）リチウム塩の存在下に３級アミン塩基または（ｉｉ）アルコキシド塩基で処理して式ＩＶの化合物を得る段階を有する方法［式中、
前記環における結合
【化２３】
2007528401.tif 000181
は、単結合もしくは二重結合であり；
Ｒ１は、ＲＪで置換された−Ｃ１−６アルキルであり；ＲＪは、
（Ａ）アリールまたは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環に縮合したアリール［前記アリールまたは縮合アリールは、
（ａ）それぞれが独立に
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂもしくは−Ｓ（Ｏ）ｎＲａで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）ハロゲン、
（６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂもしくは
（７）−ＳＯ２Ｒａ
である１〜５個の置換基で置換されていても良く、
（ｂ）それぞれが独立に
（１）フェニル、
（２）ベンジルもしくは
（３）−ＨｅｔＢ
である１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
各ＨｅｔＢは、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であり；前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良い。］；または
（Ｂ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環［前記ヘテロ芳香族環は、
（ｉ）それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良く、
（ｉｉ）それぞれが独立にアリールもしくはアリールで置換された−Ｃ１−６アルキルである１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。］
であり；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、−Ｈもしくは−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良い−Ｃ３−８シクロアルキル、
（３）Ｃ３−８シクロアルキルで置換された−Ｃ１−６アルキル［前記シクロアルキルはそれぞれが独立に−Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良い。］、
（４）アリールで置換された−Ｃ１−６アルキル［前記アリールは、それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくはハロゲンである１〜５個の置換基で置換されていても良い。］、または
（５）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環で置換された−Ｃ１−６アルキル［前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良い。］
であり；
ＲＶおよびＲＷはそれぞれ独立に−Ｃ１−６アルキルであり、またはＲＶとＲＷがそれら両方が結合しているＮ原子とともにＲＶおよびＲＷに結合した窒素以外にＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を有していても良い４〜６員飽和複素環を形成しており；前記Ｓは酸化されてＳ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２となっていても良く；前記飽和複素環は、それぞれが独立にＣ１−６アルキル基である１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
各アリールは独立に、フェニル、ナフチルもしくはインデニルであり；
各Ｒａは独立に、ＨもしくはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒｂは独立に、ＨもしくはＣ１−６アルキルであり；
結合
【化２４】
2007528401.tif 000182
および
【化２５】
2007528401.tif 000183
のうちの一方は単結合であり、他方は二重結合であり；
ＲＴ＊はＣ１−６アルキルである。］。
【請求項１９】
下記式ＶＩＩの化合物：
【化２６】
2007528401.tif 000184
の製造方法であって、式Ｒ５−Ｚのアルキル化剤を、下記式ＶＩＩＩの化合物：
【化２７】
2007528401.tif 000185
と、極性非プロトン性溶媒中、そしてマグネシウム塩基およびカルシウム塩基から選択される塩基の存在下に反応させる段階を有する方法［式中、
前記環における結合
【化２８】
2007528401.tif 000186
は、単結合もしくは二重結合であり；
Ｗは、−Ｈもしくは−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｚは、ハロゲンもしくは−ＳＯ３−Ｑであり；Ｑは（ｉ）Ｃ１−６アルキルもしくは（ｉｉ）それぞれが独立にＣ１−６アルキルである１個もしくは２個の置換基で置換されていても良いフェニルであり；
ＲＳは、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくはＮ（ＲＶ）ＲＷであり；ＲＶおよびＲＷはそれぞれ独立に−Ｃ１−６アルキルであるか、またはＲＶおよびＲＷがそれらの両方が結合しているＮ原子とともにＲＶおよびＲＷに結合している窒素に加えてＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を有していても良い４〜６員飽和複素環を形成しており；前記Ｓは酸化されてＳ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２となっていても良く；前記飽和複素環は、それぞれが独立にＣ１−６アルキル基である１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１は、ＲＪで置換された−Ｃ１−６アルキルであり、ＲＪは、
（Ａ）アリールまたは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ芳香族環に縮合したアリール［前記アリールまたは縮合アリールは、
（ａ）１〜５個の置換基で置換されていても良く［各置換基は独立に、
（１）−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂもしくは−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂで置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）−ＯＨ、
（６）ハロゲン、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＮＯ２、
（９）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１２）−ＣＯ２Ｒａ、
（１３）−ＳＲａ、
（１４）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１５）−ＳＯ２Ｒａ、
（１６）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（１７）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、
（１８）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（１９）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、
（２０）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂもしくは
（２１）−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ
である。］および
（ｂ）１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く［各置換基は独立に、
（１）フェニル、
（２）ベンジル、
（３）−ＨｅｔＡ、
（４）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡまたは
（５）−ＨｅｔＢ
であり；
各ＨｅｔＡは独立に、Ｃ４−７アザシクロアルキルもしくはＣ３−６ジアザシクロアルキルであり；それらのいずれも、それぞれが独立にオキソまたはＣ１−６アルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良く；
各ＨｅｔＢは独立に、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であり；該ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルもしくはヒドロキシである１〜４個の置換基で置換されていても良い。］；または
（Ｂ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香族環［前記ヘテロ芳香族環は、
（ｉ）それぞれが独立に、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルもしくはヒドロキシである１〜４個の置換基で置換されていても良く；
（ｉｉ）それぞれ独立にアリールもしくはアリールで置換された−Ｃ１−６アルキルである１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。］
であり；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良い−Ｃ３−８シクロアルキル、
（３）Ｃ３−８シクロアルキルで置換された−Ｃ１−６アルキル［前記シクロアルキルは、それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良い。］、
（４）アリールで置換された−Ｃ１−６アルキル［前記アリールは、それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくはハロゲンである１〜５個の置換基で置換されていても良い。］、または
（５）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環で置換された−Ｃ１−６アルキル［前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良い。］
であり；
各アリールは独立に、フェニル、ナフチルもしくはインデニルであり；
各Ｒａは独立に、ＨもしくはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒｂは独立に、ＨもしくはＣ１−６アルキルであり；
各ｎは独立に、０、１もしくは２に等しい整数である。］。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、米国暫定出願第６０／５５１６２５号（２００４年５月９日出願）および６０／６３３１３４号（２００４年１２月３日出願）（これら出願の開示内容は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれるものとする）の恩恵を主張するものである。
【０００２】
本発明は、ヒドロキシテトラヒドロ−２，６−ナフチリジンジオンおよびヒドロキシヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジンジオン化合物ならびにそれらの製薬上許容される塩、それらの合成およびそれらのＨＩＶインテグラーゼ酵素の阻害薬としての使用に関するものである。本発明の化合物およびそれの製薬上許容される塩は、ＨＩＶによる感染の予防もしくは治療およびＡＩＤＳの予防もしくは治療もしくは発症遅延に有用である。
【背景技術】
【０００３】
ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）と称されるレトロウィルス、特にはＨＩＶ１型（ＨＩＶ−１）ウィルスおよび２型（ＨＩＶ−２）ウィルスと称される株は、免疫系の進行性破壊（後天性免疫不全症侯群；ＡＩＤＳ）ならびに中枢および末梢神経系の変性などの複雑な疾患の病原体である。このウィルスはこれまで、ＬＡＶ、ＨＴＬＶ−ＩＩＩまたはＡＲＶとして知られていた。レトロウィルス複製の共通の特徴は、ヒトＴ−リンパ球系細胞および単球様細胞におけるＨＩＶ複製に必要な段階である宿主細胞ゲノム中への＋プロウィルスＤＮＡのウィルスでコードされたインテグラーゼによる挿入である。組み込みには、ウィルスＤＮＡ配列との安定な核蛋白複合体の組立て、線状プロウィルスＤＮＡの３′末端からの２個のヌクレオチドの開裂、宿主標的部位における互い違い切断でのプロウィルスＤＮＡの凹状３′ＯＨ末端の共有結合的結合という３段階でインテグラーゼが介在していると考えられている。このプロセスにおける第４の段階である、生じたギャップの修復合成は、細胞酵素によって行われると考えられる。
【０００４】
ＨＩＶのヌクレオチド配列決定により、一つの転写解読枠内にｐｏｌ遺伝子が存在していることが示されている［Ratner L. et al., Nature, 313: 277 (1985)］。アミノ酸配列の相同性は、ｐｏｌ配列が逆転写酵素、インテグラーゼおよびＨＩＶプロテアーゼをコードすることを示す証拠を与える［Toh H. et al., EMBO J. 4, 1267 (1985); Power M. D. et al., Science, 231, 1567 (1986); Pearl L. H. et al., Nature, 329, 351 (1987)］。これら３種類の酵素はいずれも、ＨＩＶの複製において必須であることが明らかになっている。
【０００５】
ＨＩＶ複製阻害薬として作用する抗ウィルス化合物の中には、ＡＩＤＳおよび同様の疾患の治療において有効な薬剤があることが知られており、これらにはアジドチミジン（ＡＺＴ）およびエファビレンツなどの逆転写酵素阻害薬ならびにインジナビルおよびネルフィナビルなどのプロテアーゼ阻害薬などがある。本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害薬およびＨＩＶ複製の阻害薬である。インビトロでのインテグラーゼおよび細胞でのＨＩＶ複製の阻害は、ＨＩＶ感染細胞でのインビトロでの組換えインテグラーゼによって触媒される鎖転写反応阻害の直接的な結果である。本発明の特に有利な点は、ＨＩＶインテグラーゼおよびＨＩＶ複製の非常に特異的な阻害である。
【０００６】
以下の参考文献が、背景技術として興味深いものである。
【０００７】
ＵＳ６３８０２４９、ＵＳ６３０６８９１およびＵＳ６２６２０５５には、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬として有用な２，４−ジオキソ酪酸類および酸エステルが開示されている。
【０００８】
ＷＯ  ０１／００５７８には、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬として有用な１−（芳香族−またはヘテロ芳香族−置換）−３−（ヘテロ芳香族置換）−１，３−プロパンジオン類が開示されている。
【０００９】
ＵＳ２００３／００５５０７１（ＷＯ  ０２／３０９３０に相当）、ＷＯ０２／３０４２６およびＷＯ０２／５５０７９それぞれには、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬としてのある種の８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド類が開示されている。
【００１０】
ＷＯ  ０２／０３６７３４には、ある種のアザ−およびポリアザ−ナフタレニルケトン類がＨＩＶインテグラーゼ阻害薬であることが開示されている。
【００１１】
ＷＯ０３／０１６２７５には、インテグラーゼ阻害薬活性を有するある種の化合物が開示されている。
【００１２】
ＷＯ  ０３／３５０７６には、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬としてのある種の５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド類が開示されており、ＷＯ  ０３／３５０７７にはＨＩＶインテグラーゼ阻害薬としてのある種のＮ−置換５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド類が開示されている。
【００１３】
ＷＯ  ０３／０６２２０４には、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬として有用であるある種のヒドロキシナフチリジノンカルボキサミド類が開示されている。
【００１４】
ＷＯ０４／００４６５７には、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬であるある種のヒドロキシピロール誘導体が開示されている。
【００１５】
ＷＯ２００５／０１６９２７には、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬である、ある種の窒素縮合環化合物が開示されている。
【発明の開示】
【００１６】
発明の要旨
本発明は、ヒドロキシポリヒドロ−２，６−ナフチリジンジオン化合物に関する。これらの化合物は、他のＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、抗感染薬、免疫調節剤、抗生物質またはワクチンとの併用の有無に拘わらず、化合物もしくは製薬上許容される塩もしくは水和物（適切な場合）として、または医薬組成物成分として、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶによる感染の予防、ＨＩＶによる感染の治療、ならびにＡＩＤＳおよび／またはＡＲＣの予防、治療および発症遅延において有用である。より詳細には本発明は、下記式Ｉの化合物およびそれの製薬上許容される塩を含む。
【００１７】
【化２９】
2007528401.tif 000003
式中、
結合：
【００１８】
【化３０】
2007528401.tif 000004
は、単結合または二重結合であり；
Ｒ１は、−Ｃ１−６アルキル、ＲＪまたはＲＪで置換された−Ｃ１−６アルキルであり、ＲＪは、
（Ａ）（ｉ）アリールまたは（ｉｉ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ芳香族環に縮合したアリールまたは（ｉｉｉ）隣接する２個の環炭素上でアルキレンジオキシで置換されたアリール［前記アリールまたは縮合アリールまたはアルキレンジオキシアリールは、
（ａ）１〜５個の置換基で置換されていても良く［各置換基は独立に、
（１）−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂもしくは−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂで置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）−ＯＨ、
（６）ハロゲン、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＮＯ２、
（９）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１２）−ＣＯ２Ｒａ、
（１３）−ＳＲａ、
（１４）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１５）−ＳＯ２Ｒａ、
（１６）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（１７）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、
（１８）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（１９）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、
（２０）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ
（２１）−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂもしくは
（２２）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ
である。］および
（ｂ）１もしくは２個の置換基で置換されていても良く［各置換基は独立に、
（１）それぞれが独立にハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＮ、Ｃ１−６アルキレン−ＯＨもしくはＣ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良いＣ３−８シクロアルキル、
（２）アリールまたは（Ｃ１−６アルキルで置換された）アリール［いずれの場合も、前記アリールは、それぞれが独立にハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−６アルキレン−ＣＮ、Ｃ１−６アルキレン−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−６アルキレン−ＳＲａ、Ｃ１−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｃ１−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）ＲｂもしくはＣ１−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂである１〜５個の置換基で置換されていても良い。］、
（３）−ＨｅｔＡ、
（４）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡまたは
（５）−ＨｅｔＢ
であり；
各ＨｅｔＡは独立に、Ｃ４−７アザシクロアルキルもしくはＣ３−６ジアザシクロアルキルであり；それらのいずれも、それぞれが独立にハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｃ１−６アルキレン−ＣＮ、Ｃ１−６アルキレン−ＯＨもしくはＣ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良く；
各ＨｅｔＢは独立に、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であり；該ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立にハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−６アルキレン−ＣＮ、Ｃ１−６アルキレン−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−６アルキレン−ＳＲａ、Ｃ１−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｃ１−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）ＲｂもしくはＣ１−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂである１〜４個の置換基で置換されていても良い。］；または
（Ｂ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香族環［前記ヘテロ芳香族環は、
（ａ）それぞれが独立に、
（１）−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂもしくは−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂで置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）−ＯＨ、
（６）ハロゲン、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＮＯ２、
（９）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１２）−ＣＯ２Ｒａ、
（１３）−ＳＲａ、
（１４）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１５）−ＳＯ２Ｒａ、
（１６）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（１７）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、
（１８）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（１９）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、
（２０）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（２１）−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂもしくは
（２２）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ
である１〜４個の置換基で置換されていても良く；
（ｂ）１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い［その置換基はそれぞれが独立に、
（１）それぞれが独立にハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＮ、Ｃ１−６アルキレン−ＯＨもしくはＣ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良いＣ３−８シクロアルキル、
（２）アリールもしくはＣ１−６アルキルで置換されたアリール［いずれの場合も、前記アリールは、それぞれが独立にハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−６アルキレン−ＣＮ、Ｃ１−６アルキレン−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−６アルキレン−ＳＲａ、Ｃ１−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｃ１−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）ＲｂもしくはＣ１−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂである１〜５個の置換基で置換されていても良い。］、
（３）−ＨｅｔＡ、
（４）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡもしくは
（５）−ＨｅｔＢ
であり；
ＨｅｔＡおよびＨｅｔＢはそれぞれ独立に、上記で定義の通りである。］。］であり；
Ｒ２は、−Ｈもしくは−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３は独立に、Ｒ４と同じ定義を有し；ただし、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一方が−Ｈもしくは−Ｃ１−６アルキルであり；
または別形態として、結合：
【００１９】
【化３１】
2007528401.tif 000005
が二重結合である場合、Ｒ２およびＲ３がそれぞれが結合している炭素原子とともに、
（ｉ）合計１〜４個の置換基で置換されていても良いベンゼン環［（ａ）０〜４個の置換基はそれぞれ独立に、Ｒ１の定義のパート（Ａ）（ａ）で定義の通りである置換基（１）〜（２２）のうちのいずれかであり、（ｂ）０〜２個の置換基はそれぞれ独立に、Ｒ１の定義のパート（Ａ）（ｂ）で定義の通りである置換基（１）〜（５）のうちのいずれかである。］または
（ｉｉ）合計１〜３個の置換基で置換されていても良い独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環［（ａ）０〜３個の置換基がそれぞれ独立に、Ｒ１の定義のパート（Ｂ）（ａ）で定義の通りである置換基（１）〜（２２）のうちのいずれかであり、（ｂ）０〜２個の置換基がそれぞれ独立に、Ｒ１の定義のパート（Ｂ）（ｂ）で定義の通りである置換基（１）〜（５）のうちのいずれかである。］
を形成しており；
Ｒ４は、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキレン−ＯＲｂで置換された−Ｃ１−６アルキル［ただし、前記−Ｎ（Ｒａ）−部分および前記−ＯＲｂ部分の両方が、−Ｃ１−６アルキレン−部分、−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂもしくは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂの同一炭素に結合していることはない。］、
（５）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（６）−ＣＯ２Ｒａ、
（７）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（８）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキレン−ＯＲｂ［ただし、前記−Ｎ（Ｒａ）−部分および前記−ＯＲｂ部分の両方が、前記−Ｃ１−６アルキレン−部分の同一炭素に結合していることはない。］、
（９）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、
（１０）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（１１）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、
（１２）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（１３）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（１４）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（１５）−ＲＫ、
（１６）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＫ、
（１７）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−ＲＫ、
（１８）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキレン−ＲＫ、
（１９）−ＲＫで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（２０）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＫで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（２１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−ＲＫで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（２２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキレン−ＲＫで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（２３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｃ、
（２４）−ＣＮ、
（２５）ハロゲン、
（２６）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂもしくは
（２７）−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ
であり；
ＲＫは、
（ｉ）それぞれが独立にハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＮ、Ｃ１−６アルキレン−ＯＨもしくはＣ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良いＣ３−８シクロアルキル、
（ｉｉ）それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲａもしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂである１〜５個の置換基で置換されていても良いアリール、
（ｉｉｉ）少なくとも１個の炭素原子および独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜７員の飽和複素環であるＨｅｔＫ［前記複素環は、
（ａ）それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲａもしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂである１〜６個の置換基で置換されていても良く；
（ｂ）
（１）それぞれが独立にハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＮ、Ｃ１−６アルキレン−ＯＨもしくはＣ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良いＣ３−８シクロアルキル、
（２）それぞれが独立にハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−６アルキレン−ＣＮ、Ｃ１−６アルキレン−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−６アルキレン−ＳＲａ、Ｃ１−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｃ１−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）ＲｂもしくはＣ１−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂである１〜５個の置換基で置換されていても良いアリール、または
（３）ＨｅｔＣ［ＨｅｔＣは、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であり；前記ヘテロ芳香族環は、ベンゼン環と縮合していても良く；該縮合していても良いヘテロ芳香族環は、それぞれが独立にハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−６アルキレン−ＣＮ、Ｃ１−６アルキレン−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−６アルキレン−ＳＲａ、Ｃ１−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｃ１−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）ＲｂもしくはＣ１−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂである１〜４個の置換基で置換されていても良い。］
で置換されていても良い。］、または
（ｉｖ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環である−ＨｅｔＬ［前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立にハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−６アルキレン−ＣＮ、Ｃ１−６アルキレン−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−６アルキレン−ＳＲａ、Ｃ１−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｃ１−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）ＲｂもしくはＣ１−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂである１〜４個の置換基で置換されていても良い。］
であり；
Ｒ５は、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）それぞれが独立にハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＮ、Ｃ１−６アルキレン−ＯＨもしくはＣ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良い−Ｃ３−８シクロアルキル、
（４）Ｃ３−８シクロアルキルで置換された−Ｃ１−６アルキル［前記シクロアルキルは、それぞれが独立にハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＮ、Ｃ１−６アルキレン−ＯＨもしくはＣ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良い。］、
（５）アリールで置換された−Ｃ１−６アルキル［前記アリールは、それぞれが独立にハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−６アルキレン−ＣＮ、Ｃ１−６アルキレン−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−６アルキレン−ＳＲａ、Ｃ１−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｃ１−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）ＲｂもしくはＣ１−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂである１〜５個の置換基で置換されていても良い。］、
（６）ＨｅｔＤで置換された−Ｃ１−６アルキル［ＨｅｔＤは、
（ｉ）少なくとも１個の炭素原子および独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜７員の飽和複素環［前記複素環は、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲａもしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂである１〜５個の置換基で置換されていても良い。］；もしくは
（ｉｉ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環［前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルもしくはヒドロキシである１〜４個の置換基で置換されていても良い。］
である。］、
（７）それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｎＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲａもしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅである１〜５個の置換基で置換されていても良いアリール、
（８）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環［前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立にハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−６アルキレン−ＣＮ、Ｃ１−６アルキレン−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−６アルキレン−ＳＲａ、Ｃ１−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｃ１−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）ＲｂもしくはＣ１−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂである１〜４個の置換基で置換されていても良い。］、
（９）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂもしくは−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂで置換されたＣ１−６アルキル、または
（１０）−Ｃ１−６ハロアルキル
であり；
各アリールは独立に、（ｉ）フェニル、（ｉｉ）少なくとも１個の環が芳香族である９員もしくは１０員の二環式縮合炭素環系、または（ｉｉｉ）少なくとも１個の環が芳香族である１１〜１４員三環式縮合炭素環系であり；
各Ｒａは独立に、ＨもしくはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒｂは独立に、ＨもしくはＣ１−６アルキルであり；
Ｒｃは、Ｃ１−６ハロアルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂもしくは−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂで置換されたＣ１−６アルキルであり；
各ＲｄおよびＲｅは独立に、ＨもしくはＣ１−６アルキルであるか、またはそれらが結合しているＮ原子とともに、ＲｄおよびＲｅに結合した窒素以外にＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を有していても良い４〜７員の飽和もしくはモノ不飽和複素環を形成しており；前記Ｓは酸化されてＳ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２となっていても良く；前記飽和もしくはモノ不飽和複素環は、それぞれが独立にハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、オキソ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂもしくは−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂである１〜４個の置換基で置換されていても良く；
各ｎは独立に、０、１もしくは２に等しい整数である。
【００２０】
本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物ならびにそのような医薬組成物の製造方法も包含する。本発明はさらに、ＡＩＤＳの治療方法、ＡＩＤＳ発症の遅延方法、ＡＩＤＳの予防方法、ＨＩＶ感染の予防方法、ならびにＨＩＶ感染の治療方法を含むものである。
【００２１】
本発明の他の実施形態、態様および特徴については、下記の説明、実施例および添付の特許請求の範囲でさらに詳細に説明されるか、それらから明らかになろう。
【００２２】
発明の詳細な説明
本発明には、上記式Ｉの化合物およびそれの製薬上許容される塩が含まれる。これらの化合物およびそれらの製薬上許容される塩はＨＩＶインテグラーゼ阻害薬（例：ＨＩＶ−１インテグラーゼ阻害薬）である。
【００２３】
本発明の第１の実施形態は、
Ｒ１が、ＲＪで置換された−Ｃ１−６アルキルであり；ＲＪが、
（Ａ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環に縮合したアリールまたはアリール［前記アリールまたは縮合アリールは、
（ａ）それぞれが独立に、
（１）−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂもしくは−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂで置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）−ＯＨ、
（６）ハロゲン、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＮＯ２、
（９）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１２）−ＣＯ２Ｒａ、
（１３）−ＳＲａ、
（１４）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１５）−ＳＯ２Ｒａ、
（１６）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（１７）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、
（１８）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（１９）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、
（２０）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂもしくは
（２１）−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ
である１〜５個の置換基で置換されていても良く、
（ｂ）それぞれが独立に
（１）フェニル、
（２）ベンジル、
（３）−ＨｅｔＡ、
（４）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡもしくは
（５）−ＨｅｔＢ
である１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
各ＨｅｔＡは独立に、４〜７アザシクロアルキルもしくはＣ３−６ジアザシクロアルキルであり、それらはいずれもそれぞれが独立にオキソもしくはＣ１−６アルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良く；
各ＨｅｔＢは、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であり；前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルもしくはヒドロキシである１〜４個の置換基で置換されていても良い。］；または
（Ｂ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環［前記ヘテロ芳香族環は、
（ｉ）それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルもしくはヒドロキシである１〜４個の置換基で置換されていても良く；
（ｉｉ）それぞれが独立にアリールもしくはアリールで置換された−Ｃ１−６アルキルである１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。］
であり；
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立に、−Ｈもしくは−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ４が、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＫ、Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキレン−ＯＲｂ［ただし、前記−Ｎ（Ｒａ）−部分および前記−ＯＲｂ部分の両方が、−Ｃ１−６アルキレン−部分の同じ炭素に結合していることはない。］、−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂもしくは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（６）−ＣＯ２Ｒａ、
（７）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（８）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキレン−ＯＲｂ［ただし、前記−Ｎ（Ｒａ）−部分および前記−ＯＲｂ部分の両方が、−Ｃ１−６アルキレン−部分の同じ炭素に結合していることはない。］、
（９）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、
（１０）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（１１）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、
（１２）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（１３）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（１４）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（１５）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（１６）−ＲＫ、
（１７）−Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＫ、
（１８）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−ＲＫ、
（１９）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキレン−ＲＫ、
（２０）−ＲＫで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（２１）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＫで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（２２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−ＲＫで置換された−Ｃ１−６アルキル、または
（２３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキレン−ＲＫで置換された−Ｃ１−６アルキル
であり；
ＲＫが
（ｉ）それぞれが独立にハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良いＣ３−８シクロアルキル、
（ｉｉ）それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲａもしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂである１〜５個の置換基で置換されていても良いアリール、
（ｉｉｉ）少なくとも１個の炭素原子および独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜７員の飽和複素環であるＨｅｔＫ［前記複素環は、
（ａ）それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルもしくはオキソである１〜６個の置換基で置換されていても良く；
（ｂ）アリールもしくはＨｅｔＣで置換されていても良く；
ＨｅｔＣは、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であり；前記ヘテロ芳香族環はベンゼン環と縮合していても良く；前記縮合していても良いヘテロ芳香族環は、それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルもしくはヒドロキシである１〜４個の置換基で置換されていても良い。］、または
（ｉｖ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環である−ＨｅｔＬ［前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルもしくはヒドロキシである１〜４個の置換基で置換されていても良い。］
であり；
Ｒ５が、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）それぞれが独立にハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良い−Ｃ３−８シクロアルキル、
（４）Ｃ３−８シクロアルキルで置換された−Ｃ１−６アルキル［前記シクロアルキルは、それぞれが独立にハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良い。］、
（５）アリールで置換された−Ｃ１−６アルキル［前記アリールは、それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲａもしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂである１〜５個の置換基で置換されていても良い。］、
（６）ＨｅｔＤで置換された−Ｃ１−６アルキル［ＨｅｔＤは、
（ｉ）少なくとも１個の炭素原子および独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜７員の飽和複素環［前記複素環は、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルもしくはオキソである１〜５個の置換基で置換されていても良い。］；もしくは
（ｉｉ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環［前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルもしくはヒドロキシである１〜４個の置換基で置換されていても良い。］
であり；
各アリールが独立に、フェニル、ナフチルもしくはインデニルであり；
他の全ての可変因子が最初に定義の通りである（すなわち、「発明の要旨」で定義の通りである。）式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００２４】
本発明の第２の実施形態は、Ｒ１がＲＪで置換された−Ｃ１−６アルキルであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか（すなわち、「発明の要旨」で定義の通りである。）、または第１の実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。この実施形態の１態様において、Ｒ１は−ＣＨ２−ＲＪである。
【００２５】
本発明の第３の実施形態は、Ｒ１が、ＲＪもしくは−ＣＨ２−ＲＪであり（例：Ｒ１が−ＣＨ２−ＲＪである。）；ＲＪが、フェニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニルもしくはキナゾリニルであり、それらのいずれも、
（ａ）それぞれが独立に、
（１）−Ｃ１−４アルキル、
（２）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ１−４ハロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、
（５）ハロゲン、
（６）−ＣＮ、
（７）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（８）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（９）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１０）−ＳＯ２Ｒａ、
（１１）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、
（１２）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（１３）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂもしくは
（１４）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ
である１〜４個の置換基で置換されていても良く、
（ｂ）それぞれが独立に
（１）−ＨｅｔＡもしくは
（２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡ
である１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
各ＨｅｔＡが独立に、Ｃ４−７アザシクロアルキルもしくはＣ３−６ジアザシクロアルキルであり、それらのいずれもそれぞれが独立にオキソもしくはＣ１−４アルキルである１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；ただし、ＨｅｔＡが前記−Ｃ（＝Ｏ）−部分を介して化合物の残りの部分に結合している場合、前記ＨｅｔＡは環Ｎ原子を介して前記−Ｃ（＝Ｏ）−に結合しており；
他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、第１の実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００２６】
本発明の第４の実施形態は、Ｒ１がＲＪもしくは−ＣＨ２−ＲＪであり（例：Ｒ１が−ＣＨ２−ＲＪである）；ＲＪが、それぞれが独立に
（１）−Ｃ１−４アルキル、
（２）−Ｃ１−４ハロアルキル、
（３）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（４）ハロゲン、
（５）−ＣＮ、
（６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂもしくは
（７）−ＳＯ２Ｒａ
である１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニルであり；
他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、第１の実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００２７】
本発明の第５の実施形態は、Ｒ１が、
【００２８】
【化３２】
2007528401.tif 000006
であり；
星印＊が、化合物の残りの部分へのＲ１の結合箇所を示しており；Ｘ１およびＸ２がそれぞれ独立に、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−ＯＨ、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（７）ハロゲン、
（８）−ＣＮ、
（９）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（１１）−ＳＲａ、
（１２）−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、
（１３）ＳＯ２Ｒａ、
（１４）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、
（１５）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（１６）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、
（１７）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（１８）−ＨｅｔＡ、
（１９）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡもしくは
（２０）ＨｅｔＢ
であり；
各ＨｅｔＡが独立に、Ｃ４−５アザシクロアルキルもしくはＣ３−４ジアザシクロアルキルであり、それらのいずれもそれぞれが独立にオキソもしくはＣ１−６アルキルである１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；ただし、ＨｅｔＡが前記−Ｃ（＝Ｏ）−部分を介して化合物の残りの部分に結合している場合、前記ＨｅｔＡは環Ｎ原子を介して前記−Ｃ（＝Ｏ）−に結合しており；
各ＨｅｔＢが独立に、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香族環であり；前記ヘテロ芳香族環が、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルもしくはヒドロキシである１〜４個の置換基で置換されていても良く；
あるいはＸ１およびＸ２がそれぞれ、前記フェニル環における隣接する炭素上に位置して、一緒にメチレンジオキシもしくはエチレンジオキシを形成しており；
Ｘ３が、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルもしくは
（６）ハロゲン
であり；
他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、第１の実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００２９】
第５の実施形態の１態様は、Ｒ１の定義におけるＸ１およびＸ２がそれぞれ独立に、（１）−Ｈ、（２）−Ｃ１−４アルキル、（３）−Ｃ１−４ハロアルキル、（４）−ＯＨ、（５）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、（６）ハロゲン、（７）−ＣＮ、（８）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、（９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（−Ｃ１−４アルキル）、（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２もしくは（１１）−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキルであり；あるいはＸ１およびＸ２が前記フェニル環中の隣接する炭素上に位置して、一緒にメチレンジオキシもしくはエチレンジオキシを形成しており；Ｘ３が、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルであり；他の変数が全て第５の実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００３０】
本発明の第６の実施形態は、Ｒ１が、
【００３１】
【化３３】
2007528401.tif 000007
であり；
星印＊が、化合物の残りの部分へのＲ１の結合箇所を示しており；Ｘ１およびＸ２がそれぞれ独立に第５の実施形態で定義の通りであり、ただしＸ１およびＸ２のいずれも−ＯＨ以外であり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、第１の実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００３２】
第６の実施形態の１態様は、Ｒ１の定義におけるＸ１およびＸ２がそれぞれ独立に、（１）−Ｈ、（２）−Ｃ１−４アルキル、（３）−Ｃ１−４ハロアルキル、（４）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、（５）ハロゲン、（６）−ＣＮ、（７）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、（８）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（−Ｃ１−４アルキル）、（９）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２もしくは（１０）−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキルであり；他の可変因子が全て第６の実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００３３】
第６の実施形態の別の態様は、Ｒ１の定義におけるＸ１が、（１）−Ｈ、（２）臭素、（３）塩素、（４）フッ素もしくは（５）メトキシであり；Ｒ１の定義におけるＸ２が、（１）−Ｈ、（２）臭素、（３）塩素、（４）フッ素、（５）メチル、（６）メトキシ、（７）−ＣＦ３もしくは（８）−ＯＣＦ３である式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００３４】
本発明の第７の実施形態は、Ｒ１が
【００３５】
【化３４】
2007528401.tif 000008
であり；星印＊は、化合物の残りの部分へのＲ１の結合箇所を示しており；Ｘ１が、（１）−Ｈ、（２）臭素、（３）塩素、（４）フッ素もしくは（５）メトキシであり；Ｘ２が、（１）−Ｈ、（２）臭素、（３）塩素、（４）フッ素、（５）メトキシ、（６）−Ｃ１−４アルキル、（７）−ＣＦ３、（８）−ＯＣＦ３、（９）−ＣＮもしくは（１０）−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）であり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、第１の実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００３６】
第７の実施形態の１態様は、Ｒ１の定義におけるＸ１が、（１）−Ｈ、（２）臭素、（３）塩素、（４）フッ素もしくは（５）メトキシであり；Ｒ１の定義におけるＸ２が、（１）−Ｈ、（２）臭素、（３）塩素、（４）フッ素、（５）メチル、（６）メトキシ、（７）−ＣＦ３もしくは（８）−ＯＣＦ３である式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００３７】
本発明の第８の実施形態は、Ｒ１がＣＨ２−ＲＪであり；ＲＪが４−フルオロフェニルもしくは３−クロロ−４−フルオロフェニルであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、第１の実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００３８】
本発明の第９の実施形態は、Ｒ１がＣＨ２−ＲＪであり；ＲＪが４−フルオロフェニルであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、第１の実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００３９】
本発明の第１０の実施形態は、Ｒ１がＣＨ２−ＲＪであり；ＲＪが３−クロロ−４−フルオロフェニルであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、第１の実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００４０】
本発明の第１１の実施形態は、Ｒ４が、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）２−３−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂもしくは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（６）−ＣＯ２Ｒａ、
（７）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（８）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）２−３−ＯＲｂ、
（９）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、
（１０）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（１１）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、
（１２）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（１３）−ＲＫ、
（１４）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＫ、
（１５）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−ＲＫ、
（１６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキレン−ＲＫ、
（１７）−（ＣＨ２）１−３−ＲＫ、
（１８）−（ＣＨ２）１−３−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＫ、
（１９）−（ＣＨ２）１−３−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−ＲＫもしくは
（２０）−（ＣＨ２）１−３−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキレン−ＲＫ
であり；
他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００４１】
本発明の第１２の実施形態は、Ｒ４が、（１）−Ｈ、（２）−Ｃ１−６アルキル、（３）−Ｃ１−６フルオロアルキル、（４）−ＣＯ２Ｒａ、（５）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、（６）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）２−３−ＯＲｂ、（７）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、（８）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、（９）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、（１０）−ＲＫ、（１１）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＫ、（１２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）０−２−ＲＫ、（１３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｃもしくは（１４）ハロゲンであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００４２】
本発明の第１３の実施形態は、Ｒ４が、（１）−Ｈ、（２）−Ｃ１−６アルキル、（３）−Ｃ１−６フルオロアルキル、（４）−ＣＯ２Ｒａ、（５）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、（６）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）２−３−ＯＲｂ、（７）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、（８）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、（９）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、（１０）−ＲＫ、（１１）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＫもしくは（１２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）０−２−ＲＫであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００４３】
第１１、第１２および第１３の実施形態の１態様は、ＲＫが、
（ｉ）それぞれが独立にハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良いＣ３−６シクロアルキル、
（ｉｉ）それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲａもしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂである１〜５個の置換基で置換されていても良いフェニル、
（ｉｉｉ）少なくとも１個の炭素原子および独立に１〜４個のＮ原子、０〜２個のＯ原子および０〜２個のＳ原子から選択される合計１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の飽和複素環であるＨｅｔＫ［前記複素環は、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルもしくはオキソである１〜４個の置換基で置換されていても良い。］または
（ｉｖ）独立に１〜４個のＮ原子、０〜２個のＯ原子および０〜２個のＳ原子から選択される合計１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環である−ＨｅｔＬ［前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルである１〜３個の置換基で置換されていても良い。］であり；
他の変数が全て第１１、第１２もしくは第１３の実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容されるものである。
【００４４】
本発明の第１４の実施形態は、Ｒ４が、（１）−Ｈ、（２）−Ｃ１−４アルキル、（３）−ＣＯ２Ｈ、（４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、（５）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、（６）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、（７）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、（８）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−３−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、（９）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−（ＣＨ２）２−３−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、（１０）−ＨｅｔＫ、（１１）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＫ、（１２）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−（Ｃ３−６シクロアルキル）、（１３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−（ＣＨ２）０−１−（Ｃ３−６シクロアルキル）、（１４）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−フェニルもしくは（１５）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−ＣＨ２−フェニルであり；
ＨｅｔＫが、少なくとも１個の炭素原子および独立に１〜４個のＮ原子、０〜２個のＯ原子および０〜２個のＳ原子から選択される合計１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の飽和複素環であり；前記複素環が、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキルもしくはオキソである１〜３個の置換基で置換されていても良く；ただし、ＨｅｔＫが前記−Ｃ（＝Ｏ）−部分を介して化合物の残りの部分に結合している場合、前記ＨｅｔＫは環Ｎ原子を介して前記−Ｃ（＝Ｏ）−に結合しており；
（１２）もしくは（１３）における前記シクロアルキルは、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルもしくは−ＯＣＦ３である１〜４個の置換基で置換されていても良く；
（１４）もしくは（１５）における前記フェニルが、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３もしくは−ＯＣＦ３である１〜４個の置換基で置換されていても良く；
他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００４５】
本発明の第１５の実施形態は、Ｒ４が、（１）−ＣＯ２Ｒａ、（２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、（３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）２−３−ＯＲｂ、（４）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、（５）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、（６）−ＨｅｔＫ、（７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＫ、（８）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）０−１−（Ｃ３−６シクロアルキル）［前記シクロアルキルは、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＯＣＦ３である１〜４個の置換基で置換されていても良い。］もしくは（９）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−ＣＨ２−フェニル［前記フェニルは、それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３もしくはハロゲンである１〜４個の置換基で置換されていても良い。］であり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００４６】
第１５の実施形態の１態様は、ＨｅｔＫが、少なくとも１個の炭素原子および独立に１〜４個のＮ原子、０〜２個のＯ原子および０〜２個のＳ原子から選択される合計１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の飽和複素環であり；前記複素環がそれぞれが独立に−Ｃ１−６アルキルもしくはオキソである１〜４個の置換基で置換されていても良く；ただし、ＨｅｔＫが前記−Ｃ（＝Ｏ）−部分を介して化合物の残りの部分に結合している場合、前記ＨｅｔＫは環Ｎ原子を介して前記−Ｃ（＝Ｏ）−に結合しており；他の変数が全て第１５の実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００４７】
第１５の実施形態の別の態様は、
（ａ）ＨｅｔＫが化合物の残りの部分に直接結合している場合、ＨｅｔＫが
【００４８】
【化３５】
2007528401.tif 000009
であり、
（ｂ）ＨｅｔＫが前記−Ｃ（＝Ｏ）−部分を介して化合物の残りの部分に結合している場合、ＨｅｔＫが
【００４９】
【化３６】
2007528401.tif 000010
であり、
星印＊が、化合物の残りの部分への結合箇所を示しており；他の変数が全て第１５の実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００５０】
本発明の第１６の実施形態は、Ｒ４が、（１）−ＣＯ２Ｈ、（２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、（３）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、（４）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、（５）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、（６）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−３−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、（７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−（ＣＨ２）２−３−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、（８）−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、（９）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、（１０）−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、（１１）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、（１２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＫ［ＨｅｔＫは、
【００５１】
【化３７】
2007528401.tif 000011
であり；星印＊は化合物の残りの部分への結合箇所を示している。］、（１３）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−（Ｃ３−６シクロアルキル）、（１４）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−（ＣＨ２）０−１−（Ｃ３−６シクロアルキル）、（１５）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−フェニルもしくは（１６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−ＣＨ２−フェニルであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００５２】
本発明の第１７の実施形態は、ＨｅｔＫが
【００５３】
【化３８】
2007528401.tif 000012
である以外は、第１６の実施形態と同一である。この実施形態の１態様において、ＨｅｔＫは
【００５４】
【化３９】
2007528401.tif 000013
である。
【００５５】
本発明の第１８の実施形態は、Ｒ４が、（１）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、（２）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、（３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、（４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、（５）−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、（６）−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、（７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＫ［ＨｅｔＫは、
【００５６】
【化４０】
2007528401.tif 000014
であり；星印＊は、化合物の残りの部分への結合箇所を示している。］、（８）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−（シクロプロピル）、（９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−（シクロブチル）、（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−（ＣＨ２）０−１−シクロプロピル、（１１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−（ＣＨ２）０−１−シクロブチル、（１２）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−フェニルもしくは（１３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−ＣＨ２−フェニルであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００５７】
本発明の第１９の実施形態は、ＨｅｔＫが
【００５８】
【化４１】
2007528401.tif 000015
である以外は、第１８の実施形態と同一である。この実施形態の１態様において、ＨｅｔＫは
【００５９】
【化４２】
2007528401.tif 000016
である。
【００６０】
本発明の第２０の実施形態は、Ｒ５が、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルである１〜３個の置換基で置換されていても良い−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）１−２−Ｃ３−６シクロアルキル［前記シクロアルキルは、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルである１〜３個の置換基で置換されていても良い。］、
（５）−（ＣＨ２）１−２−フェニルもしくは−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル［いずれの場合も前記フェニルは、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良い。］、
（６）−（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＤもしくは−ＣＨ（ＣＨ３）−ＨｅｔＤ［いずれの場合も、ＨｅｔＤは、
（ｉ）独立に１〜２個のＮ原子、０〜１個のＯ原子および０〜１個のＳ原子から選択される合計１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和複素環［複素環は、環Ｎ原子を介して分子の残りの部分に結合しており；前記複素環は、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−０−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａもしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂである１〜４個の置換基で置換されていても良い。］、または
（ｉｉ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環［前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルもしくはヒドロキシルである１〜４個の置換基で置換されていても良い。］
である。］、
（７）それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｎＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａもしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅである１〜４個の置換基で置換されていても良いフェニル、
（８）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環［前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルもしくはヒドロキシルである１〜４個の置換基で置換されていても良い。］、
（９）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂもしくは−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂで置換されたＣ１−４アルキル、または
（１０）−Ｃ１−４ハロアルキル
であり；
他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００６１】
本発明の第２１の実施形態は、Ｒ５が、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルである１〜３個の置換基で置換されていても良い−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）１−２−Ｃ３−６シクロアルキル［前記シクロアルキルは、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルである１〜３個の置換基で置換されていても良い。］、
（５）−（ＣＨ２）１−２−フェニル［前記フェニルは、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良い。］、または
（６）−（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＤ
であり；
他の全ての可変因子は最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００６２】
第２１の実施形態の１態様は、ＨｅｔＤが、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であり；前記ヘテロ芳香族環が、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルもしくはヒドロキシである１〜４個の置換基で置換されていても良く；他の変数が全て第２１の実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。この態様の１形態では、他の変数は全て第１５の実施形態（またはそれの１態様）で定義の通りである。
【００６３】
本発明の第２２の実施形態は、Ｒ５が、（１）−Ｈ、（２）−Ｃ１−４アルキル、（３）−Ｃ３−６シクロアルキル、（４）−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキルもしくは（５）−ＣＨ２−フェニルであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００６４】
本発明の第２３の実施形態は、Ｒ５が、（１）−Ｈ、（２）−Ｃ１−４アルキル、（３）シクロプロピル、（４）シクロブチル、（５）−ＣＨ２−シクロプロピル、（６）−ＣＨ２−シクロブチルもしくは（５）−ＣＨ２−フェニルであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００６５】
本発明の第２４の実施形態は、Ｒ５が−Ｈもしくは−Ｃ１−４アルキルであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。この実施形態の別の態様では、Ｒ５は−Ｃ１−４アルキルである。この実施形態の他の態様では、Ｒ５はメチル、イソプロピルもしくはイソブチルである。
【００６６】
本発明の第２５の実施形態は、Ｒ５が−Ｈであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００６７】
本発明の第２６の実施形態は、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立に、−Ｈもしくは−Ｃ１−６アルキルであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００６８】
この実施形態の１態様では、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、−Ｈもしくは−Ｃ１−４アルキルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ２およびＲ３はいずれも−Ｈである。
【００６９】
本発明の第２７の実施形態は、各ＲａおよびＲｂが独立にＨもしくはＣ１−３アルキルであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物である。
【００７０】
本発明の第２８の実施形態は、各ＲａおよびＲｂが独立にＨもしくはメチルであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物である。
【００７１】
本発明の第２９の実施形態は、結合
【００７２】
【化４３】
2007528401.tif 000017
が単結合であり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物の化合物である。
【００７３】
本発明の第１の群には、下記式ＩＩの化合物およびその化合物の製薬上許容される塩が含まれる。
【００７４】
【化４４】
2007528401.tif 000018
式中、
前記環における結合
【００７５】
【化４５】
2007528401.tif 000019
は単結合もしくは二重結合（例えば、単結合である。）であり；
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立に、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−ＯＨ、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（７）ハロゲン、
（８）−ＣＮ、
（９）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（１１）−ＳＲａ、
（１２）−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、
（１３）ＳＯ２Ｒａ、
（１４）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、
（１５）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（１６）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、
（１８）−ＨｅｔＡ、
（１９）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡもしくは
（２０）ＨｅｔＢ
であり；
各ＨｅｔＡは独立に、Ｃ４−５アザシクロアルキルもしくはＣ３−４ジアザシクロアルキルであり、それらのいずれもそれぞれが独立にオキソもしくはＣ１−６アルキルである１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；ただし、ＨｅｔＡが前記−Ｃ（＝Ｏ）−部分を介して化合物の残りの部分に結合している場合、前記ＨｅｔＡは環Ｎ原子を介して前記−Ｃ（＝Ｏ）−に結合しており；
各ＨｅｔＢは独立に、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であり；前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルもしくはヒドロキシである１〜４個の置換基で置換されていても良く；
あるいはＸ１およびＸ２がそれぞれ、前記フェニル環における隣接する炭素上に位置し、一緒にメチレンジオキシもしくはエチレンジオキシを形成しており；
Ｘ３は、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルもしくは
（６）ハロゲン
であり；
Ｒ４は、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−ＣＯ２Ｒａ、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）２−３−ＯＲｂ、
（５）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、
（６）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、
（７）それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＯＣＦ３である１〜４個の置換基で置換されていても良い−Ｃ３−６シクロアルキル、
（８）−ＨｅｔＫ、
（９）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＫ、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−ＨｅｔＫ、
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）０−２−（Ｃ３−６シクロアルキル）［前記シクロアルキルは、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＯＣＦ３もしくはである１〜４個の置換基で置換されていても良い。］、
（１２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−ＣＨ２−フェニル［前記フェニルは、それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３もしくはハロゲンである１〜４個の置換基で置換されていても良い。］、
（１３）−ＨｅｔＬ、
（１４）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｃもしくは
（１５）ハロゲン
であり；
ＨｅｔＫは、独立に１〜４個のＮ原子、０〜２個のＯ原子および０〜２個のＳ原子から選択される合計１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の飽和複素環であり；前記複素環は、（ｉ）それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキル、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａもしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂである１〜４個の置換基、および（ｉｉ）０〜１個のＣ３−６シクロアルキルで置換されていても良く；ただし、ＨｅｔＫが前記−Ｃ（＝Ｏ）−部分を介して化合物の残りの部分に結合している場合、前記ＨｅｔＫは環Ｎ原子を介して前記−Ｃ（＝Ｏ）−に結合しており；
ＨｅｔＬは、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であり；前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＯＨである１〜４個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ５は、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）１−２−Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）−ＣＨ２−フェニル［前記フェニルは、それぞれが独立にハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良い。］、
（６）−（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＤ［ＨｅｔＤは、独立に１〜２個のＮ原子、０〜１個のＯ原子および０〜１個のＳ原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和複素環であり；前記複素環は、環Ｎ原子を介して分子の残りの部分に結合しており；前記複素環は、それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａもしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂである１〜４個の置換基で置換されていても良い。］、
（７）それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅもしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅである１〜４個の置換基で置換されていても良いフェニル、
（８）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環［前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルもしくは−ＯＨである１〜４個の置換基で置換されていても良い。］、
（９）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａもしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂで置換されたＣ１−６アルキル、または
（１０）−Ｃ１−６ハロアルキル
であり；
各Ｒａは独立に、ＨもしくはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒｂは独立に、ＨもしくはＣ１−６アルキルであり；
Ｒｃは、Ｃ１−６ハロアルキルまたは−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）ＲｂもしくはＮ（Ｒａ）Ｒｂで置換されたＣ１−６アルキルであり；
各ＲｄおよびＲｅは独立に、ＨもしくはＣ１−６アルキルであるか、それらが結合しているＮ原子とともに、ＲｄおよびＲｅに結合している窒素以外に、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を有していても良い４〜７員の飽和複素環を形成しており；前記Ｓは酸化されてＳ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２となっていても良く；前記飽和複素環は、それぞれが独立にハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、オキソ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａもしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂである１〜４個の置換基で置換されていても良い。
【００７６】
第１の群の第１の下位群には、下記式ＩＩａの化合物およびその化合物の製薬上許容される塩が含まれる。
【００７７】
【化４６】
2007528401.tif 000020
式中、
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立に、（１）−Ｈ、（２）−Ｃ１−６アルキル、（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、（４）−Ｃ１−６ハロアルキル、（５）−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、（６）ハロゲン、（７）−ＣＮ、（８）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、（９）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、（１０）−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ［ｎは、０、１もしくは２に等しい整数である。］、（１１）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、（１２）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、（１３）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、（１４）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、（１５）−ＨｅｔＡ、（１６）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡもしくは（１７）ＨｅｔＢであり；
Ｒ４は、（１）−ＣＯ２Ｒａ、（２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、（３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）２−３−ＯＲｂ、（４）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、（５）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、（６）−ＨｅｔＫ、（７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＫ、（８）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）０−１−（Ｃ３−６シクロアルキル）［前記シクロアルキルは、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＯＣＦ３である１〜４個の置換基で置換されていても良い。］、もしくは（９）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−ＣＨ２−フェニル［前記フェニルは、それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３もしくはハロゲンである１〜４個の置換基で置換されていても良い。］であり；
Ｒ５は、（１）−Ｈ、（２）−Ｃ１−６アルキル、（３）−Ｃ３−６シクロアルキル、（４）−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキルもしくは（５）−ＣＨ２−フェニルであり；
他の全ての可変因子は第１の群で最初に定義の通りである。
【００７８】
第１の群の第２の下位群には、
前記環における結合
【００７９】
【化４７】
2007528401.tif 000021
が単結合もしくは二重結合（例えば、単結合である。）であり；
Ｘ１およびＸ２がそれぞれ独立に、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ１−４ハロアルキル、
（４）−ＯＨ、
（５）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（６）ハロゲン、
（７）−ＣＮ、
（８）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、
（９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（−Ｃ１−４アルキル）、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２もしくは
（１１）−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル
であり；
あるいはＸ１およびＸ２がそれぞれ、前記フェニル環における隣接する炭素上に位置して、一緒にメチレンジオキシもしくはエチレンジオキシを形成しており；
Ｘ３が、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ４が、
（１）−Ｃ１−４アルキル、
（２）−ＣＯ２Ｈ、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（４）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、
（５）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−５アルキル、
（６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
（７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−３−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（８）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−（ＣＨ２）２−３−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（９）−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（１０）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（１１）−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（１２）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（１３）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（１４）−ＨｅｔＫ［ＨｅｔＫは、
【００８０】
【化４８】
2007528401.tif 000022
であり；星印＊は、化合物の残りの部分への結合箇所を示している。］、
（１５）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＫ［ＨｅｔＫは、
【００８１】
【化４９】
2007528401.tif 000023
であり；星印＊は、化合物の残りの部分への結合箇所を示している。］、
（１６）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＨｅｔＫもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−ＨｅｔＫ［ＨｅｔＫは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルからなる群から選択される飽和複素環であり；前記飽和複素環は、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−４アルキルもしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２である１〜２個の置換基で置換されていても良い。］、
（１７）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−（Ｃ３−６シクロアルキル）、
（１８）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−（ＣＨ２）０−１−（Ｃ３−６シクロアルキル）、
（１９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−フェニル［前記フェニルは、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルもしくは−ＯＣＦ３である１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。］、
（２０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−ＣＨ２−フェニル［前記フェニルは、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルもしくは−ＯＣＦ３である１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。］、
（２１）−ＨｅｔＬ［ＨｅｔＬは、ピロリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルもしくはピラジニルであるヘテロ芳香族環であり；前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立にハロゲンもしくは−Ｃ１−４アルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良い。］、
（２２）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４ハロアルキル、
（２３）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ１−４ハロアルキル、
（２４）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）１−２ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（２５）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−（ＣＨ２）１−２ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（２６）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
（２７）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２または
（２８）−Ｃｌもしくは−Ｂｒ
であり；
Ｒ５が、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）−ＣＨ２−フェニル［前記フェニルは、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルもしくは−ＯＣＦ３である１〜３個の置換基で置換されていても良い。］、
（６）−（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＤ［ＨｅｔＤは、
【００８２】
【化５０】
2007528401.tif 000024
であり；星印＊は、化合物の残りの部分への結合箇所を示している。］、
（７）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−ＣＦ３、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−ＣＦ３、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
【００８３】
【化５１】
2007528401.tif 000025
で置換されていても良いフェニルであり；環Ａは、他方の環窒素上でメチルもしくはＳＯ２−ＣＨ３によって置換されていても良いピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルもしくはピペラジニルである。］、
（８）ピロリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニルもしくはピラジニルである５員もしくは６員のヘテロ芳香族環［前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立にハロゲンもしくは−Ｃ１−４アルキルである１〜２個の置換基で置換されていても良い。］、
（９）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４アルキルもしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２で置換されたＣ１−４アルキル、または
（１０）−Ｃ１−４フルオロアルキル
である式ＩＩの化合物およびそれの製薬上許容される塩が含まれる。
【００８４】
第１の群の第３の下位群には、
前記環における結合
【００８５】
【化５２】
2007528401.tif 000026
が単結合もしくは二重結合（例えば、単結合である。）であり；
Ｘ１およびＸ２がそれぞれ独立に、（１）−Ｈ、（２）−Ｃ１−４アルキル、（３）−Ｃ１−４ハロアルキル、（４）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、（５）ハロゲン、（６）−ＣＮ、（７）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、（８）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（−Ｃ１−４アルキル）、（９）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２もしくは（１０）−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ４が、（１）−ＣＯ２Ｈ、（２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、（３）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、（４）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、（５）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、（６）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−３−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、（７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−（ＣＨ２）２−３−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、（８）−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、（９）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、（１０）−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、（１１）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、（１２）−ＨｅｔＫ［ＨｅｔＫは、
【００８６】
【化５３】
2007528401.tif 000027
であり；星印＊は、化合物の残りの部分への結合箇所を示している。］、（１３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＫ［ＨｅｔＫは、
【００８７】
【化５４】
2007528401.tif 000028
であり；星印＊は、化合物の残りの部分への結合箇所を示している。］、（１３）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−（Ｃ３−６シクロアルキル）、（１４）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−（ＣＨ２）０−１−（Ｃ３−６シクロアルキル）、（１５）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−フェニルもしくは（１６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−ＣＨ２−フェニルであり；
Ｒ５が、（１）−Ｈ、（２）−Ｃ１−４アルキル、（３）−Ｃ３−６シクロアルキル、（４）−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキルもしくは（５）−ＣＨ２−フェニルである式ＩＩａの化合物およびその化合物の製薬上許容される塩が含まれる。
【００８８】
第１の群の第４の下位群は、Ｒ４が、（１）−ＣＯ２Ｈ、（２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、（３）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、（４）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、（５）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、（６）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−３−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、（７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−（ＣＨ２）２−３−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、（８）−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、（９）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、（１０）−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、（１１）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、（１２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＫ［ＨｅｔＫは、
【００８９】
【化５５】
2007528401.tif 000029
であり；星印＊は、化合物の残りの部分への結合箇所を示している。］、（１３）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−（Ｃ３−６シクロアルキル）、（１４）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−（ＣＨ２）０−１−（Ｃ３−６シクロアルキル）、（１５）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−フェニルもしくは（１６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−ＣＨ２−フェニルである以外は第３の下位群と同一である。
【００９０】
第１の群の第５の下位群は、ＨｅｔＫが
【００９１】
【化５６】
2007528401.tif 000030
である以外は第４の下位群と同一である。
【００９２】
第１の群の第６の下位群は、ＨｅｔＫが
【００９３】
【化５７】
2007528401.tif 000031
である以外は第４の下位群と同一である。
【００９４】
本発明の第２の群には、下記式ＩＩＩの化合物およびその化合物の製薬上許容される塩が含まれる。
【００９５】
【化５８】
2007528401.tif 000032
式中、
Ｘ１は、（１）−Ｈ、（２）臭素、（３）塩素、（４）フッ素もしくは（５）メトキシであり；
Ｘ２は、（１）−Ｈ、（２）臭素、（３）塩素、（４）フッ素、（５）メトキシ、（６）−Ｃ１−４アルキル、（７）−ＣＦ３、（８）−ＯＣＦ３、（９）−ＣＮもしくは（１０）−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）であり；
Ｒ４は、（１）−ＣＯ２Ｈ、（２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、（３）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、（４）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、（５）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、（６）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−３−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、（７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−（ＣＨ２）２−３−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、（８）−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、（９）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、（１０）−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、（１１）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、（１２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＫ［ＨｅｔＫは、
【００９６】
【化５９】
2007528401.tif 000033
であり；星印＊は、化合物の残りの部分への結合箇所を示している。］、（１３）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−（Ｃ３−６シクロアルキル）、（１４）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−（ＣＨ２）０−１−（Ｃ３−６シクロアルキル）、（１５）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−フェニルもしくは（１６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−ＣＨ２−フェニルであり；
Ｒ５は、（１）−Ｈ、（２）−Ｃ１−４アルキル、（３）シクロプロピル、（４）シクロブチル、（５）−ＣＨ２−シクロプロピル、（６）−ＣＨ２−シクロブチルもしくは（７）−ＣＨ２−フェニルである。
【００９７】
第２の群の第１の下位群は、ＨｅｔＫが
【００９８】
【化６０】
2007528401.tif 000034
である以外は第２の群と同一である。
【００９９】
第２の群の第２の下位群は、ＨｅｔＫが
【０１００】
【化６１】
2007528401.tif 000035
である以外は第２の群と同一である。
【０１０１】
第２の群の第３の下位群は、ＨｅｔＫが
【０１０２】
【化６２】
2007528401.tif 000036
である以外は第２の群と同一である。
【０１０３】
第２の群の第４の下位群には、
Ｘ１がフッ素であり；
Ｘ２が−Ｈもしくは塩素であり；
Ｒ４が、（１）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、（２）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、（３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、（４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、（５）−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、（６）−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、（７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＫ［ＨｅｔＫは、
【０１０４】
【化６３】
2007528401.tif 000037
であり；星印＊は、化合物の残りの部分への結合箇所を示している。］、（８）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−（シクロプロピル）、（９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−（シクロブチル）、（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−（ＣＨ２）０−１−シクロプロピル、（１１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−（ＣＨ２）０−１−シクロブチル、（１２）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−フェニルもしくは（１３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−ＣＨ２−フェニルであり；
Ｒ５が−ＨもしくはＣ１−４アルキルである式ＩＩＩの化合物およびその化合物の製薬上許容される塩などがある。
【０１０５】
第２の群の第５の下位群は、Ｘ２が−Ｈであり；Ｒ５が−Ｈであり；ＨｅｔＫが
【０１０６】
【化６４】
2007528401.tif 000038
である以外は第４の下位群と同一である。
【０１０７】
第２の群の第６の下位群は、ＨｅｔＫが
【０１０８】
【化６５】
2007528401.tif 000039
である以外は第５の下位群と同一である。
【０１０９】
本発明の第３の群には、Ｘ１がフッ素であり；Ｘ２が−Ｈもしくは塩素であり；Ｒ４が、
（１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、
（２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＫ［ＨｅｔＫは、
【０１１０】
【化６６】
2007528401.tif 000040
であり；星印＊は、化合物の残りの部分への結合箇所を示している。］、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−（ＣＨ２）０−１−シクロプロピルもしくは
（４）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−（ＣＨ２）０−１−シクロブチル
であり；
Ｒ５が−Ｃ１−４アルキルである式ＩＩＩの化合物およびその化合物の製薬上許容される塩が含まれる。
【０１１１】
第３の群の第１の下位群は、Ｒ４が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２である以外は第３の群と同一である。
【０１１２】
第３の群の第２の下位群は、Ｒ４が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である以外は第３の群と同一である。
【０１１３】
本発明の別の実施形態は、下記の実施例１〜８７に記載の化合物からなる群から選択される化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。この実施形態の１態様は、実施例１１、１３もしくは１４に記載の化合物である化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。この実施形態の別の態様は、実施例１１もしくは実施例１３に記載の化合物である化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。この実施形態の別の態様は、実施例１１に記載の化合物（すなわち、６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド）である化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。この実施形態の別の態様は、実施例１３に記載の化合物（すなわち、６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド）である化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【０１１４】
本発明の他の実施形態には、以下のものなどがある。
【０１１５】
（ａ）有効量の式Ｉの化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【０１１６】
（ｂ）有効量の式Ｉの化合物と製薬上許容される担体とを組み合わせることで（例えば混合）製造される取得物を含む医薬組成物。
【０１１７】
（ｃ）ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、免疫調節剤および抗感染薬からなる群から選択される有効量のＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬をさらに含む（ａ）または（ｂ）の医薬組成物。  （ｄ）前記ＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される抗ウィルス薬である（ｃ）の医薬組成物。
【０１１８】
（ｅ）（ｉ）式Ｉの化合物および（ｉｉ）ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、免疫調節剤および抗感染薬からなる群から選択されるＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬である医薬組み合わせ剤であって、前記式Ｉの化合物および前記ＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬がそれぞれ、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶによる感染の治療もしくは予防またはＡＩＤＳの予防、治療もしくは発症遅延に有効な組み合わせとなる量で用いられる医薬組み合わせ剤。
【０１１９】
（ｆ）前記ＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される抗ウィルス薬である（ｅ）の組み合わせ剤。
【０１２０】
（ｇ）処置を必要とする被験者でのＨＩＶインテグラーゼを阻害する方法において、前記被験者に有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法。
【０１２１】
（ｈ）処置を必要とする被験者でのＨＩＶによる感染を予防または治療する方法において、前記被験者に有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法。
【０１２２】
（ｉ）前記式Ｉの化合物を、有効量のＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される少なくとも１種類の抗ウィルス薬と併用して投与する（ｈ）の方法。
【０１２３】
（ｊ）処置を必要とする被験者でのＡＩＤＳを予防、治療または発症遅延させる方法において、前記被験者に有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法。
【０１２４】
（ｋ）前記化合物を、有効量のＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される少なくとも１種類の抗ウィルス薬と併用して投与する（ｊ）の方法。
【０１２５】
（ｌ）処置を必要とする被験者でのＨＩＶインテグラーゼを阻害する方法において、前記被験者に（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）の医薬組成物または（ｅ）もしくは（ｆ）の組み合わせ剤を投与する段階を有する方法。
【０１２６】
（ｍ）処置を必要とする被験者でのＨＩＶによる感染を予防または治療する方法において、前記被験者に（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）の医薬組成物または（ｅ）もしくは（ｆ）の組み合わせ剤を投与する段階を有する方法。
【０１２７】
（ｎ）処置を必要とする被験者でのＡＩＤＳを予防、治療または発症遅延する方法において、前記被験者に（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）の医薬組成物または（ｅ）もしくは（ｆ）の組み合わせ剤を投与する段階を有する方法。
【０１２８】
本発明は、（ａ）ＨＩＶプロテアーゼの阻害、（ｂ）ＨＩＶによる感染の予防または治療、あるいは（ｃ）ＡＩＤＳの予防、治療または発症遅延において、（ｉ）使用される、（ｉｉ）医薬品として使用される、または（ｉｉｉ）医薬品の製造に使用される本発明の化合物をも含む。これらの使用において前記本発明の化合物は、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、抗感染薬および免疫調節剤から選択される１以上のＨＩＶ／ＡＩＤＳ治療薬と併用しても良い。
【０１２９】
本発明の別の実施形態には、使用される本発明の化合物が上記の化合物の実施形態、態様、群、下位群または特徴のうちの一つの化合物である、上記（ａ）〜（ｎ）に記載の医薬組成物、組み合わせ剤および方法、ならびに前段落に記載の使用が含まれる。これらのすべての実施態様において，本発明の化合物は製薬上許容される塩の形態で使用してもよい。
【０１３０】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、指定の範囲の炭素原子数を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基を指す。従って、例えば「Ｃ１−６アルキル」（または「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」）は、ヘキシルアルキルおよびペンチルアルキルの異性体の全てならびにｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを指す。そこで別の例として、「Ｃ１−４アルキル」とは、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを指す。
【０１３１】
「アルキレン」という用語は、指定された範囲の炭素原子数を有する直鎖もしくは分岐のアルキレン基（あるいは「アルカンジイル」）を指す。そこで例えば、「−Ｃ１−６アルキレン−」は、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖もしくは分岐アルキレンのうちにいずれかを指す。本発明に関して特に興味深い種類のアルキレンは−（ＣＨ２）１−６−であり、特に興味深い下位群には−（ＣＨ２）１−４−、−（ＣＨ２）１−３−、−（ＣＨ２）１−２−および−ＣＨ２−などがある。アルキレン−ＣＨ（ＣＨ３）−も興味深い。
【０１３２】
「アルキレンジオキシ」という用語は、−Ｏ−Ｒ−Ｏ［Ｒは（ＣＨ２）１−３であり、各メチレン上の水素のうちの一つがＣ１−４アルキルで置き換わっていても良い。］を指す。Ｒは、好ましくは（ＣＨ２）１−２もしくはＣＨ（ＣＨ３）であり、より好ましくは（ＣＨ２）１−２である。
【０１３３】
「Ｃ（Ｏ）」および「Ｃ（＝Ｏ）」という用語は、カルボニル基の別表現である。「Ｓ（Ｏ）２」および「ＳＯ２」という用語は、スルホニルの別表現である。
【０１３４】
「シクロアルキル」という用語は、指定範囲の炭素原子数を有するアルカンの環状体を指す。そこで例えば「Ｃ３−８シクロアルキル」（または「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」）は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを指す。
【０１３５】
「ハロゲン」（または「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素（別の表現では、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード）を指す。
【０１３６】
「ハロアルキル」という用語は、１以上の水素原子がハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／またはＩ）で置き換わっている上記で定義のアルキル基を指す。そこで、例えば「Ｃ１−６ハロアルキル」（または「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」）は、１以上のハロゲン置換基を有する上記で定義のＣ１〜Ｃ６の直鎖または分岐のアルキル基を指す。「フルオロアルキル」という用語は、ハロゲン置換基がフッ素に限定される以外は同様の意味を有する。好適なフルオロアルキルには、一連の（ＣＨ２）０−４ＣＦ３（すなわち、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピルなど）などがある。
【０１３７】
「Ｃ４−７アザシクロアルキル」（または「Ｃ４〜Ｃ７アザシクロアルキル」）という用語は、１個の窒素および４〜７個の炭素原子からなる飽和環状体（すなわち、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニルもしくはオクタヒドロアゾシニル）を意味する。
【０１３８】
「Ｃ３−６ジアザシクロアルキル」（または「Ｃ３〜Ｃ６ジアザシクロアルキル」）という用語は、２個の窒素および３〜６個の炭素原子からなる飽和環状体を意味する（例：イミダゾリジニル、ピラゾリジニルもしくはピペラジニル）。
【０１３９】
逆のことが明瞭に記載されていない限り、本明細書で引用の全ての範囲は両端を含むものである。例えば、「１〜４個のヘテロ原子」を有すると記載されている複素環は、その環が１、２、３または４個のヘテロ原子を有することができることを意味している。さらに理解すべき点として、本明細書で引用のいずれの範囲も、その範囲中の全ての小領域をその範囲内に包含するものである。そこで例えば、「１〜４個のヘテロ原子」を有すると記載されている複素環は、それの態様として、２〜４個のヘテロ原子、３または４個のヘテロ原子、１〜３個のヘテロ原子、２または３個のヘテロ原子、１または２個のヘテロ原子、１個のヘテロ原子、２個のヘテロ原子などを有する複素環を含むものである。
【０１４０】
いずれかの可変因子（例：Ｒａ、ＲｂまたはＨｅｔＡ）がいずれかの構成部分または式Ｉまたは本発明の化合物を描出および説明する他の式において複数個ある場合、各場合についてのそれの定義は、他の全てのものについてのそれの定義とは独立である。さらに、置換基および／または可変因子の組合せは、そのような組合せによって安定な化合物が得られる場合に限り許容されるものである。
【０１４１】
「置換」（例：「１〜５個の置換基で置換されていても良い．．．．」でのように）という用語には、そのような単一および複数の置換（同一箇所での複数置換を含む）が化学的に許容される程度までの、指定の置換基によるモノ置換および多置換が含まれる。逆のことが明瞭に記載されていない限り、指定の置換基による置換は、そのような環置換が化学的に可能であって、安定な化合物を与えるのであれば、環（例：アリール、ヘテロ芳香族環または飽和複素環）中のいずれの原子上でも可能である。
【０１４２】
前記各種の炭素環および複素環ならびに本明細書で定義の環系のいずれも、安定な化合物が得られるのであれば、いずれかの環原子（すなわち、いずれかの炭素原子もしくはヘテロ原子）で化合物の残りの部分に結合していることができる。好適な５員もしくは６員のヘテロ芳香族環には、例えばピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルなどがある。前記のものは、ＨｅｔＢおよびＨｅｔＬによって定義され、ＨｅｔＣおよびＨｅｔＤの定義に含まれるヘテロ芳香族の代表的なものである。５員もしくは６員ヘテロ芳香族環と縮合しているアリールからなる好適なヘテロアリールには、例えばベンゾピペリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロメニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニルおよびキナゾリニルなどがある。前記のものは、ＲＪの定義のパート（Ａ）におけるＨｅｔＣおよび縮合アリールの定義に含まれる縮合二環式ヘテロアリールの代表的なものである。好適な４〜７員の飽和複素環には、例えばアゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル、チアアゼパニル、チアジアゼパニル、ジチアアゼパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、チアジアジナニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニルおよびジオキサニルなどがある。前記のものは、ＨｅｔＫによって定義され、ＨｅｔＤの定義に含まれる飽和複素環の代表的なものである。
【０１４３】
「安定な」化合物とは、製造および単離が可能であり、構造および特性が維持され、本明細書に記載の目的（例えば、被験者に対する治療的および予防的投与）での化合物の使用が可能なだけの期間にわたって実質的に未変化のままであることができる化合物である。
【０１４４】
置換基および置換基パターンの選択の結果として、ある種の本発明の化合物は不斉中心を有する場合があり、立体異性体の混合物として、または個々のジアステレオマーもしくはエナンチオマーとして得られる可能性がある。単離されたものか混合物であるかを問わず、これら化合物の全ての異性体型が、本発明の範囲に包含される。
【０１４５】
当業者には明らかと思われるように、ある種の本発明の化合物は下記のような互変異体として存在し得る。
【０１４６】
【化６７】
2007528401.tif 000041
【０１４７】
本発明に関して、本明細書で式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物について言及する場合は、その化合物自体、またはそれのいずれかの互変異体自体もしくは２以上の互変異体の混合物について言及しているものである。
【０１４８】
ヒドロキシ（−ＯＨ）置換基がヘテロ芳香族環上で許容され、ケト−エノール互変異性が可能である場合、本明細書において下記のヒドロキシピリジニル置換基で例示したように、実際にはその置換基が、全体的にまたは部分的にケト型で存在する可能性があることは明らかである。
【０１４９】
【化６８】
2007528401.tif 000042
【０１５０】
ヘテロ芳香族環の炭素原子上にヒドロキシ置換基を有する本発明の化合物は、ヒドロキシのみが存在する化合物、互変異のケト型（すなわち、オキソ置換基）のみが存在する化合物、ならびにケト型とエノール型の両方が存在する化合物を含むことは明らかである。
【０１５１】
本発明のある種の化合物は、それがなければ結合を軸とする自由な回転を妨害する嵩高い置換基が存在するためにキラル性を示す場合がある。これらの回転エナンチオマーはアトロプ異性体と称され、それらの分離および特性決定が可能となるほど相互変換が遅い場合がある。例えば、マーチの著作（J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, John Wiley & Sons, 1992, pp.101-102）およびアームドらの報告（Ahmed et al., Tetrahedron 1998,13277）を参照する。例えば、Ｒ４が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂもしくは−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂであり、ＲａおよびＲｂのうちの少なくとも１個がアルキルである本発明のある種の化合物は、Ｒ５がＨ以外である（例えば、Ｒ５＝アルキル、シクロアルキルもしくはアリール）場合に、分子の二環式核にＲ４を連結する結合を軸とした回転が十分に妨害されることで、例えばキラル固定相でのカラムクロマトグラフィーを用いてエナンチオマーを分離することが可能となる場合がある。単独および混合物での式Ｉによって包含される化合物のアトロプ異性体が含まれる。
【０１５２】
本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼ（例：ＨＩＶ−１インテグラーゼ）の阻害、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）感染の予防もしくは治療、ならびにＡＩＤＳなどの結果的に生じる病理状態の予防、治療もしくは発症遅延において有用である。ＡＩＤＳの予防、ＡＩＤＳの治療、ＡＩＤＳの発症遅延、あるいはＨＩＶ感染の予防または治療は、広範囲のＨＩＶ感染状態：症候性および無症候性の両方のＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連の合併症）ならびに実際のまたは可能性のあるＨＩＶへの曝露の処置などがあるが、これらに限定されるものではない。例えば、本発明の化合物は、輸血、体液交換、咬み傷、偶発的に刺さった針または手術時の患者血液への曝露などによる疑わしい過去のＨＩＶへの曝露後におけるＨＩＶによる感染の治療において有用である。
【０１５３】
本発明の化合物は、抗ウィルス化合物の製造およびスクリーニングアッセイ実施において有用である。例えば、本発明の化合物は、より強力な抗ウィルス化合物に関して優れたスクリーニング手段である酵素突然変異体の単離に有用である。さらに本発明の化合物は、例えば競争的阻害によって、ＨＩＶインテグラーゼへの他の抗ウィルス薬の結合部位を確認または決定する上で有用である。そこで本発明の化合物は、これらの目的用に販売される商業的製品である。
【０１５４】
本発明の化合物は、製薬上許容される塩の形態で投与することができる。「製薬上許容される塩」という用語は、親化合物の有効性を有し、生理的その他において望ましくないものではない（例えば、被投与者に対して有毒でも他の形態で有害でもない）塩を指す。好適な塩には酸付加塩などがあり、それは例えば、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸または安息香酸などの製薬上許容される酸の溶液と本発明の化合物の溶液を混合することで形成することができる。本発明の化合物の多くが酸性部分を有し、その場合、それの好適な製薬上許容される塩には、アルカリ金属塩（例：ナトリウム塩もしくはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例：カルシウム塩またはマグネシウム塩）、ならびに４級アンモニウム塩などの好適な有機配位子で形成された塩などがあり得る。さらに、酸（−ＣＯＯＨ）またはアルコール基が存在する場合、製薬上許容されるエステルを用いて、化合物の溶解度または加水分解特性を変えることができる。
【０１５５】
本発明の化合物に関して「投与」という用語およびそれの別表現（例：化合物を「投与する」）はそれぞれ、その化合物またはその化合物のプロドラッグを、処置を必要とする者に対して与えることを意味する。本発明の化合物またはそれのプロドラッグを１以上の他の活性薬剤（例：ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療に有用な抗ウィルス剤）と併用して提供する場合、「投与」およびそれの別表現はそれぞれ、当該化合物もしくはプロドラッグおよび他薬剤の同時および順次提供を含むものと理解される。
【０１５６】
本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、所定量で所定の成分を含有するもの、ならびに直接もしくは間接に所定の成分を所定量で組み合わせることで得られるものを包含するものである。
【０１５７】
「製薬上許容される」とは、医薬組成物の成分が、互いに適合性であり、その製剤の投与を受ける患者に対して有害性があってはならないことを意味するものである。
【０１５８】
本明細書で使用される「被験者」（本明細書では、別途に「患者」とも称される）という用語は、治療、観察または実験の対象となった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【０１５９】
本明細書で使用される「有効量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が追求している組織、系、動物またはヒトでの生理的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬の量を意味する。１実施形態において有効量は、処置の対象となる疾患もしくは状態の症状を改善する上での「治療上有効量」である。別の実施形態では有効量は、予防対象の疾患もしくは状態の症状を予防する上での「予防上有効量」である。本明細書においてその用語には、ＨＩＶインテグラーゼを阻害することで、求める応答を誘発するだけの活性化合物量も包含される（すなわち、「阻害有効量」）。活性化合物（すなわち有効成分）を塩として投与する場合、有効成分の量についての言及は、その化合物の遊離酸型または遊離塩基型に対するものである。
【０１６０】
ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶ感染の予防もしくは治療、またはＡＩＤＳの予防、治療もしくは発症遅延に関して、適宜に塩の形態での本発明の化合物は、活性薬剤とその薬剤の作用部位との接触を生じさせる手段によって投与することができる。それらは、個々の治療薬としてまたは治療薬の組み合わせでの医薬と組み合わせて用いる上で利用可能な従来の手段によって投与することができる。それらは単独で投与することが可能であるが、代表的には投与経路および標準的な製薬上の実務に基づいて選択される医薬担体とともに投与される。本発明の化合物は例えば、有効量の当該化合物および従来の無毒性で製薬上許容される担体、補助剤および媒体を含む単位用量の医薬組成物の形態にて、経口投与、非経口投与（皮下注射、静脈、筋肉、胸骨内の注射もしくは注入法など）、吸入噴霧投与もしくは直腸投与することができる。経口投与に好適な液体製剤（例：懸濁液、シロップ、エリキシル剤など）は、当業界で公知の方法に従って製造することができ、水、グリコール類、オイル類、アルコール類などの通常の媒体を用いることができる。経口投与に好適な固体製剤（例：粉剤、丸薬、カプセルおよび錠剤）は、当業界で公知の方法に従って製造することができ、デンプン類、糖類、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの固体賦形剤を用いることができる。非経口組成物は、当業界で公知の方法に従って製造することができ、代表的には担体として無菌水を用い、適宜に溶解補助剤などの他の成分を用いる。注射液は当業界で公知の方法に従って製造することができ、その場合に担体は生理食塩水溶液、グルコース溶液または生理食塩水およびグルコースの混合物を含む溶液を含むものである。本発明の医薬組成物を製造するのに使用する上で好適な方法ならびにその組成物で使用する上で好適な成分についての詳細は、レミングトンの著作（Remington′s Pharmaceutical Sciences, 18th edition, edited by A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990）にある。
【０１６１】
本発明の化合物は、単回投与または分割投与で約０．００１〜約１０００ｍｇ／哺乳動物（例：ヒト）体重ｋｇ／日の用量範囲にて、経口投与することができる。ある好ましい用量範囲は、単回投与または分割投与で経口投与して、約０．０１〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日である。別の好ましい用量範囲は、単回投与または分割投与で経口投与して、約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。経口投与の場合、これら組成物は、治療を受ける患者に対する用量の症状に応じた調節のため、有効成分約１．０〜約５００ｍｇ、特には有効成分１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇおよび５００ｍｇを含む錠剤またはカプセルの形態で提供することができる。特定の患者における具体的な用量レベルおよび投与回数は変動し得るものであって、使用する具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の形態および時刻、排泄速度、併用薬剤、特定の状態の重度、ならびに治療を受ける宿主などの各種要素によって決まる。例として、下記の実施例１２の標題化合物は、約５ｍｇ〜約８００ｍｇ（例：４００ｍｇ）で２回／日の量で、無希釈薬剤充填カプセル中の非晶質Ｎａ塩の形態で成人に投与することができる。別の例として、実施例１３の結晶化合物もしくはそれの非晶質Ｎａ塩を、同様にして成人に投与することができる。
【０１６２】
上記のように、本発明はさらに、ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療において有用な１以上の薬剤と本発明のＨＩＶ阻害剤化合物との使用に関するものでもある。例えば、本発明の化合物は、曝露前および／または曝露後のいずれの時期であっても、ＷＯ０１／３８３３２の表１またはＷＯ０２／３０９３０の表に開示されたものなどの、有効量の１以上のＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、免疫調節剤、抗感染薬またはＨＩＶ感染もしくはＡＩＤＳの治療に有用なワクチンと組み合わせて、効果的に投与することができる。本発明の化合物との併用に好適なＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬には例えば、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬（例：インジナビル、アタザナビル、適宜にリトナビルと併用のロピナビル、サクイナビルもしくはネルフィナビル）、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬（例：アバカビル、ラミブジン（３ＴＣ）、ジドブジン（ＡＺＴ）もしくはテノフォビル）、および非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬（例：エファビレンツもしくはネビラピン）などがある。本発明の化合物とＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、免疫調節剤、抗感染薬またはワクチンとの組み合わせの範囲は、前記の物質やＷＯ０１／３８３３２およびＷＯ０２／３０９３０における上記で言及した表中のリストに限定されるものではなく、原則的にＡＩＤＳの治療に有用なあらゆる医薬組成物とのあらゆる組み合わせを含むことは明らかであろう。ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬および他の薬剤は代表的には、例えば医師用机上参考書集５７版（Thomson PDR, 2003）に記載の用量のように、当業界で報告されているそれら薬剤の従来の用量範囲および投与法で、これらの組み合わせで用いられる。これらの組み合わせにおける本発明の化合物の用量範囲は、上記に記載のものと同じである。
【０１６３】
本明細書、特には図式および実施例で用いられる略称には、次のものなどがある。すなわち、Ａｃ＝アセチル；ＡＩＤＳ＝後天性免疫不全症候群；ＡＩＢＮ：２，２−アゾビスイソブチロニトリル；ＡＲＣ＝ＡＩＤＳ関連症候群；ＢＯＣもしくはＢｏｃ：ｔ−ブチルオキシカルボニル；ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウム；ＤＡＢＣＯ：１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクテン；ＤＣＭ：塩化メチレン；ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＰＵ：１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（またはＮ，Ｎ′−ジメチルプロピレン尿素）；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＥＳＭＳ＝電気スプレー質量分析；Ｅｔ＝エチル；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＨＩＶ＝ヒト免疫不全ウィルス；ＨＯＡｃ＝酢酸；ＨＯＡＴ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルホスホルアミド；ＩＰＡｃ＝酢酸イソプロピル；ＬＣ＝液体クロマトグラフィー；ＬＨＭＤＳ＝リチウムヘキサメチルジシラジド；ｍＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸；Ｍｅ＝メチル；ＭｅＯＨ＝メタノール；Ｍｓ＝メシレート；ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモコハク酸イミド；ＮＭＲ＝核磁気共鳴；ｔ−Ｂｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；Ｔｓ＝トシルである。
【０１６４】
本発明の化合物は、容易に入手可能な原料、試薬および従来の合成手順を用いて、下記の反応図式および実施例またはそれらの変法に従って容易に製造することができる。これらの反応において、それ自体当業者には公知であって、詳細には言及されていない変法を用いることも可能である。さらに、本発明の化合物の他の製造方法については、以下の反応図式および実施例を考慮すれば、当業者には容易に明らかになろう。別段の断りがない限り、全ての可変因子は上記で定義の通りである。
【０１６５】
図式１には、本発明の化合物の製造に有用な５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸エステル中間体の製造方法を描いている。この図式において、マーチの著作（Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1985, pp. 377-379）に記載の方法を用いて、ラクタム１−１を適切なアルキルハライドでアルキル化して１−２を得ることができる。ピペリジン−２−オン１−２は、メイヤーズらの報告（Meyers et al., Tett. Lett. 1995, 36: 7051-7054）に記載の２段階手順に従って相当するジヒドロピリジノン化合物１−５に変換することができ、その場合、前記ラクタムを塩基およびベンゼンスルフィン酸メチルで処理して中間体１−４を得ることができ、それを次に高沸点溶媒（例：トルエン）中、適宜に塩基の存在下に加熱処理することで脱離を行って、１−５を得ることができる。別個に、１−９型のオキサゾールは、塩基の存在下にオキシ酸エステル１−７でアミノ酸エステル１−６をアシル化することでアシル化化合物１−８を得て、それを次にクラプチョらの報告（Krapcho et al. J. Heterocyclic Chem. 1995, 32, 1693-1702）に記載の方法で環化および脱水してオキサゾール１−９を得ることで容易に製造することが可能である。次に、適宜に水もしくは酸の存在下に（好ましくは水の存在下に）１−９および１−５のディールス−アルダー反応を行うことで、所望のナフチリジン中間体１−１０が得られる。
【０１６６】
【化６９】
2007528401.tif 000043
【０１６７】
図式２には、ナフチリジン中間体１−１０から本発明によって包含されるナフチリジン カルボン酸エステルおよびカルボキサミドを製造する方法を描いてあり、その場合に中間体１−１０を好適な酸化剤（例：過酸化水素またはｍＣＰＢＡ）と接触させてＮ−オキサイド２−１を得て、それを次に、スズキの報告（Suzuki et al. J. Med. Chem. 1992, 35, 4045-4053）に記載の方法に従って、無水酢酸で処理して転位を行ってＯ−アシル化中間体を得て、それを次に求核剤（例：ＮａＯＭｅなどのアルコキシド）で処理して、所望のジオキソヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸エステル２−２を得る。次に、得られたアルキルカルボン酸エステル２−２を、エバンスらの報告（Evans et al., J. Am. Chem. Soc. 1990, 112: 7001）に記載の方法で、適切なアミンおよびトリメチルアルミニウムで処理して、所望のアルキルカルボキサミド２−３を得ることができる。
【０１６８】
【化７０】
2007528401.tif 000044
【０１６９】
図式３には、ナフチリジンカルボキサミド２−３およびＲ５置換基がＨ以外である類縁体の別途製造方法を描いている。中間体２−２を、好適な塩基（例：（ｉ）Ｋ２ＣＯ３もしくはＣｓ２ＣＯ３などの炭酸アルカリ金属、（ｉｉ）ＮａＨなどの水素化アルカリ金属、（ｉｉｉ）Ｍｇ（ＯＭｅ）２などの金属アルコキシド、または（ｉｖ）連続する段階での（ｉ）および（ｉｉｉ）の組み合わせ）を用い、アルキル化剤（例：アルキルハライドもしくは硫酸ジメチルなどの硫酸アルキル）でアルキル化することで、Ｎ−およびＯ−アルキル化生成物３−１および３−２の混合物を得ることができる。炭酸アルカリ金属を用いる同様の方法が、ウキタらの報告（T. Ukita et. al., Chem. Pharm. Bull. 2000, 48(4): 589-591）に記載されている。Ｈ以外のＲ５置換基を有する類縁体も、水酸化物などの求核剤でＮ−アルキル化生成物３−１を加水分解して酸３−３を得て、次にマーチの著作（Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1985, pp. 388）に記載の方法と同様にして、塩化チオニルもしくはオキサリルクロライド／触媒量のＤＭＦなどの好適な薬剤を用いて酸塩化物３−４に変換することで製造することが可能である。ＢＯＰなどのペプチドカップリング試薬を用いて酸３−３をアミンとカップリングさせることができるか、あるいは酸塩化物３−４を直接アミンで処理してアミドを得ることができる。次に、マーチの著作（Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1985, pp. 384）に記載の方法と同様にして、酸性条件下（例：酢酸もしくはプロピオン酸などの好適な溶媒中でＨＢｒなどの強酸を使用、またはｐ−トルエンスルホン酸もしくはＢＢｒ３などの試薬を使用）にＯ−アルキル化基を脱離させて３−５を得ることができる。ビス−Ｏ−アルキル化化合物３−２を原料とした加水分解、酸塩化物形成、カップリングおよび脱保護という同様の一連の操作によって、化合物２−３を得ることができる。
【０１７０】
【化７１】
2007528401.tif 000045
【０１７１】
図式４には、Ｒ４基が窒素−炭素結合を介して親鋳型に連結されている本発明の化合物の製造方法を描いてある。酸塩化物３−４をアジ化ナトリウムで処理してアシルアジドを得ることができ、それについてボルキスらの報告（R. J. Borchis et. al. J. Med. Chem. (1981), 24, 1518-1521）に記載の方法と同様にして、クルチウス転位とそれに続く加水分解を行って、アミン４−２を得る。次に、そのアミンをアシルもしくはスルホニル無水物もしくはアシルもしくはスルホニルクロライドなどの適切な薬剤でアシル化またはスルホニル化して、モノもしくはビスＮ−アシル化もしくはＮ−スルホニル化中間体を得ることができ、それを次に、ナトリウムメトキシドもしくは水酸化ナトリウムなどの好適な求核剤を用いることで生成物４−３に変換することができる。そのアミンをさらに、ナジンらの報告（A. Nadin, et. al. J. Org. Chem. (2003), 68 (7), 2844-2852）に記載の方法と同様の方法を用いて、塩基（例：Ｃｓ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３）の影響下に好適なアルキルハライドでアルキル化することで修飾して、化合物4−４を得ることができる。次に、ＨＢｒなどの強酸でＯ−アルキル基を脱離させて、４−５を得ることができる。
【０１７２】
【化７２】
2007528401.tif 000046
【０１７３】
図式５には、上記図式に記載のものと同様の一連の変換の別法を描いてある。中間体１−１０を原料として、Ｏ−アルキル化、エステルの酸への加水分解、酸塩化物形成、アシルアジド形成、クルチウス転位および加水分解によって中間体５−１を得て、それを各種アシルもしくはスルホニルハライドで誘導体化し、次にアルキル化することで５−２を得ることができる。アダムチャックの報告（M. Adamczyk, Tetrahedron (2002) 58, 6951-6963）に記載の方法と同様のＮ−オキサイド形成と、それに続く無水酢酸中での転位および加水分解によって５−４を得て、酸中のＯ−アルキル基の開裂によって５−５を得る。
【０１７４】
【化７３】
2007528401.tif 000047
【０１７５】
図式６には、「ａ」位に二重結合を有する化合物を得る経路を描いてある。これらの類縁体は、マーチの著作（Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1985, pp. 914）に記載の方法と同様にして臭素化剤（例：ＮＢＳ）によって１−１０などの中間体を処理し、次に脱離を行って二重結合を得ることで製造することができる。次に、中間体６−１について前述の一連の変換を行って、生成物６−２および６−３を得ることができる。
【０１７６】
【化７４】
2007528401.tif 000048
【０１７７】
図式７には、Ｒ４が炭素−炭素結合によって結合している類縁体の製造に用いることができる方法を示してある。アミン４−２もしくは５−１を、炭素−炭素結合形成を可能とするブイヨンらの報告（A. Bouillon et. al. Tetrahedron 58 (14) 2885-2890 (2002)）に記載の方法を用いてハライド７−１に変換することができる。例えばＲ・Ｆ・ヘック（R. F. Heck）が開発した方法（M. Schlosser, Organometallics in Synthesis, a Manual 2nd ed. John Wiley and Sons, Ltd. NY 2002, pp 1169）を用いてパラジウム触媒およびビニルハライドでハライドを処理することで、中間体７−２を得ることができ、それを還元してアルキル類縁体７−３とすることができる。同様に、亜鉛もしくはパラジウムなどの有機金属触媒およびアリールもしくはヘテロアリールボロン酸、アリールもしくはヘテロアリールスズ試薬またはアリールおよびヘテロアリールハライドでハライドを処理することで生成物７−４が得られる。そのような変換は当業界で公知であり、例えばリーらの著作（J. J. Li, G. W. Gribble Palladium in Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press NY 2000）に記載されている。次に、化合物７−３および７−４について前記図式で行った一連の段階を行って、本発明の別の化合物を得ることができる。
【０１７８】
【化７５】
2007528401.tif 000049
【０１７９】
図式８には、脱離可能なＲ＊基を有する原料基質8−１からＲ１置換基を有する類縁体を製造する方法を描いてある。Ｒ＊官能基（すなわち、ｐ−メトキシベンジル、３，４−もしくは２，４−ビスメトキシベンジル、アリルまたはトシルなどのアミド部分から容易に脱離可能な基）を有する基質８−１は、好適な酸３−３もしくは酸塩化物３−４をアミンとカップリングさせることで製造することができ（図式３参照）、カンらの報告（W. M. Kan et. al., Tetrahedron 2000, 44: 1039-1041）に記載の方法と同様の方法でｐ−トルエンスルホン酸などの強酸で脱保護して中間体８−２を得ることができる。次に、脱保護化合物８−２を、塩基（例：ＮａＨ）を用いて好適なアルキルハライドでビスアルキル化してＮ，Ｏ−アルキル化中間体８−３を得ることができる。強酸（例：酢酸もしくはプロピオン酸などの溶媒中ＨＢｒ）でＯ−アルキル基を脱離させることで、生成物８−４が得られる。
【０１８０】
【化７６】
2007528401.tif 000050
2007528401.tif 000051
【０１８１】
図式９には、本発明によって包含されるナフチリジンカルボキサミド類縁体中間体８−１の別途製造方法を描いてあり、ここでは反応図式の早い段階でアミド置換基を組み込み、Ｒ＊置換基（図式８で定義）を用いて、合成の最終段階でＲ１の変形形態とすることができる。原料の９−１は、１−１０について用いたものと同様の方法で、１−２について記載の最初のアルキル化段階で脱離可能な基を組み込んで製造することができる。９−１におけるフェノール性の基を好適なアルキル保護基（例：Ｈ以外で本明細書において定義のＲ５基）で保護し、次に水酸化物などの求核剤で加水分解することで、９−２を得ることができる。保護は例えば、溶媒（例：クロロホルム）中にてジアゾメタン試薬（例：ＴＭＳジアゾメタン）で処理することで、またはＤＭＳＯもしくは塩化メチレンなどの溶媒中にて好適な塩基（例：Ｋ２ＣＯ３もしくはＣｓ２ＣＯ３などの炭酸アルカリ金属またはＮａＨなどの水素化アルカリ金属）の存在下にアルキル化剤でアルキル化することで（例：アルキルハライドもしくは硫酸ジメチルなどの硫酸アルキルとの接触によって） 行うことができる。酸９−２をＥＤＣなどのペプチドカップリング試薬とカップリングさせることで、９−３を得ることができる。次に、中間体９−３を好適な酸化剤（例：ｍＣＰＢＡもしくは過酢酸）で処理することでＮ−オキサイドを得ることができ、それを次に、スズキの報告（Suzuki et al. J. Med. Chem. 1992, 35, 4045-4053）に記載の方法に従って無水酢酸で処理して、Ｏ−アシル化中間体への転位を行い、次に求核剤（例：ＮａＯＭｅなどのアルコキシド）で処理することで、ジオキソヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸エステル９−４を得ることができる。ＤＭＳＯなどの溶媒中にて好適な塩基（例：Ｋ２ＣＯ３もしくはＣｓ２ＣＯ３などの炭酸アルカリ金属、ＮａＨなどの水素化アルカリ金属、またはＭｇ（ＯＭｅ）２などの金属アルコキシド）を用いて、中間体９−４をアルキル化剤 （例：アルキルハライドもしくは硫酸ジメチルなどの硫酸アルキル）でアルキル化して、Ｎ−およびＯ−アルキル化生成物８−１および９−５の混合物を得ることができる。炭酸アルカリ金属の同様の使用については、ウキタらの報告に記載されている（T. Ukita, et. al. Chem. Pharm. Bull. 2000, 48(4) 589-591）。
【０１８２】
Ｒ＊が、ベンジル環に塩素を有するベンジル類縁体である場合、その塩素は、フライフェルダーの著作（M. Freifelder, Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis Procedures and Commentary, John Wiley & Sons, 1978, pp. 121）に記載のものと同様の条件を用い、水素雰囲気下に接触脱塩素（例：メタノール中１０％パラジウム／活性炭の存在下）によって脱離させることができる。例えば、実施例６９および７０を参照する。
【０１８３】
Ｒ＊がベンジル類縁体である場合、そのベンジルは、オラーらの報告（Olah et al., J. Org. Chem. 1999, 3194）またはカスタネットらの報告（Castanet et al., Tetrahedron. Lett. 2002, 5047）に記載の方法と同様にして、酸（例：トリフルオロメタンスルホン酸もしくはＴＦＡ）の存在下に好適なヨウ素化試薬（例：Ｎ−ヨードコハク酸イミド）でヨウ素化することができる。例えば実施例７１および７２を参照する。
【０１８４】
【化７７】
2007528401.tif 000052
【０１８５】
図式１０には、ナフチリジン中間体１０−１を原料とする、Ｒ５置換基がＨ以外である本発明によって包含されるナフチリジンカルボキサミド類縁体の別途製造方法を描いてある。水酸化物などの求核剤でピリジン１０−１を加水分解することで、酸１０−２を得ることができ、それをＢＯＰなどのペプチドカップリング試薬を用いてアミンとカップリングさせることで、アミド１０−３を得ることができる。別法として、マーチの著作（Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1985, pp. 388）に記載の方法と同様にして、塩化チオニルもしくはオキサリルクロライド／触媒量のＤＭＦなどの好適な薬剤を用いて、１０−２を酸塩化物に変換し、その酸塩化物をアミンで直接処理することでアミド１０−３を得ることができる。次に、中間体１０−３を好適な酸化剤（例：ｍＣＰＢＡもしくは過酢酸）で処理して、Ｎ−オキサイド１０−４を得ることができ、それを次にスズキらの報告（Suzuki et al. J. Med. Chem. 1992, 35, 4045-4053）に記載の方法に従って無水酢酸で処理して、Ｏ−アシル化中間体への転位を行い、次に求核剤（例：ＮａＯＭｅなどのアルコキシド）で処理することで、所望のジオキソヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸エステル１０−５を得ることができる。ＤＭＳＯなどの溶媒中にて好適な塩基（例：Ｋ２ＣＯ３もしくはＣｓ２ＣＯ３などの炭酸アルカリ金属、ＮａＨなどの水素化アルカリ金属、またはＭｇ（ＯＭｅ）２などの金属アルコキシド）を用いて、中間体１０−５をアルキル化剤（例：アルキルハライドもしくは硫酸ジメチルなどの硫酸アルキル）でアルキル化して、Ｎ−およびＯ−アルキル化生成物１０−６および１０−７の混合物を得ることができる。炭酸アルカリ金属の同様の使用については、ウキタらの報告に記載されている（T. Ukita, et. al. Chem. Pharm. Bull. 2000, 48(4) 589-591）。
【０１８６】
【化７８】
2007528401.tif 000053
【０１８７】
図式１１には、Ｎ−アリールもしくはＮ−複素環ナフチリジンカルボキサミド（例えば、実施例２５〜５３参照）の製造方法を描いてある。中間体１１−１は、図式３に記載の方法に従って製造することができる（実施例１２の段階１〜６も参照）。１１−１上のヒドロキシル基は、グリーンらの著作（T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999, p. 246）に記載の方法と同様の方法を用いて、塩基（例：炭酸セシウム、水素化ナトリウムもしくはナトリウムビス（トリメチル）シリルアミド）で処理し、次にヨウ化メチル、臭化ベンジルなどのアルキル化試薬と反応させることで、アルキルエーテルとして保護することができる。次に、実施例１３の段階１〜５に記載の手順と同様の手順で、得られたナフチリジン中間体１１−２を、相当するナフチリジノン中間体１１−３に変換することができる。次に、酢酸銅（ＩＩ）などの触媒の存在下に、ナフチリジノン１１−３を適切なアリールもしくは複素環ボロン酸でＮ−アリール化し（ラムらの報告（Lam et al, Tetrahedron Lett. 1998, p. 2941）およびそこに引用されている参考文献を参照する。）、得られたＮ−アリール化化合物をＨＢｒ／ 酢酸もしくは三臭化ホウ素で処理して（図式２参照）、エーテル保護基を脱離させ、それによって１１−４を得ることができる。
【０１８８】
【化７９】
2007528401.tif 000054
【０１８９】
図式１２には、Ｎ−アミノエチルナフチリジンカルボキサミド（例えば実施例６６〜６８参照）の製造方法を描いてある。中間体１２−１は、確立されたアルキル化条件（例えば、図式１０に記載のようにマグネシウムメトキシドの存在下でのＤＭＳＯ）を用いて、ジハロアルカン（この図式では例としてブロモ−２−クロロエタンを示している。）でアルキル化して、中間体アルキル化生成物１２−２ａを得ることができる。ヨウ化ナトリウムの存在下に好適な２級アミンで１２−２ａを処理することで、１２−３が得られる。同様に、１２−１を、Ｂｏｃ保護ハロアルキル２級アミン（この図式では、例として１−ブロモ−２−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−アルキル−アミノエタンを挙げてある。）と反応させて１２−２ｂを得ることができ、それを酸（例：ＨＣｌ／ジオキサン）で処理して、所望の１２−４を得ることができる（グリーンらの著作（T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999, p.520）参照。）。
【０１９０】
【化８０】
2007528401.tif 000055
【０１９１】
図式１３には、ナフチリジンスルホンアミド（例えば、実施例７３〜７６参照）の製造方法を描いてある。マーチの著作（J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1992, p. 1091）に記載の方法でのクルチウス転位によって、図式３に記載の方法に従って製造することができる中間体１３−１におけるカルボキシル基を、相当するｔｅｒｔ−ブチルカーバメート１３−２に変換することができる（例えば、酸１３−１を、脱水ｔｅｒｔ−ブタノールの存在下にジフェニルホスホリルアジドで処理して、カーバメート１３−２を得ることができる。）。次に、カーバメート１３−２を塩基（例：水素化ナトリウムもしくはナトリウムビス（トリメチル）シリルアミドとして）で処理し、次にスルホニル化試薬（例：アルカンスルホニルクロライド）と接触させることで、中間体のスルホニル化カーバメートを得ることができ、それをグリーンらの著作（T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999, p. 520）に記載の条件と同様にして酸（例：ＴＦＡ）で処理することで、相当するスルホンアミド１３−３に変換することができる。１３−３を塩基（例：水素化ナトリウムもしくはナトリウムビス（トリメチル）シリル−アミド）で処理し、次に好適な試薬（例：ヨウ化メチルなどのアルキルハライド）でアルキル化し、そしてエーテル保護基を脱離させることで（図式２および１１参照）、所望の１３−４を得る。
【０１９２】
【化８１】
2007528401.tif 000056
【０１９３】
図式１４には、本発明のブロモ化合物の製造について描いてあり、ここではカルボン酸中間体１４−１（図式 ９）を、好適な薬剤（例：オキサリルクロライドもしくは塩化チオニル）で処理することで、相当する酸塩化物に変換し、得られた酸塩化物を、バートンらの報告（Barton et al, Tetrahedron Lett. 1985, 5939）に記載のバートンの脱炭酸臭素化（例えば、ＡＩＢＮ存在下に、ブロモトリクロロメタンおよび２−ピリジンチオール−Ｎ−オキサイドの混合物で）を介して相当するブロマイド１４−２に変換する。次に、そのブロマイド１４−２を、図式３に記載のものと同様の手順で、相当するナフチリジノン中間体に変換することができる。次にエーテル保護基の脱離を行って（図式２もしくは図式１１における説明参照）、所望の１４−３を得る。１４−３のＮ−アルキル化によって、１４−４を得る。１４−３および１４−４の接触脱臭素化（例えば、フライフェルダーの著作（M. Freifelder, Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis Procedures and Commentary, John Wiley & Sons, 1978, pp. 121）に記載の条件との水素雰囲気下で、メタノール中にて１０％パラジウム／活性炭の存在下に）によって、ナフチリジン環の５位に置換基のない類縁体を得る。
【０１９４】
【化８２】
2007528401.tif 000057
【０１９５】
図式１５には、原料のブロマイドからのアルキル化生成物の製造を描いてあり、ブロマイド１４−４をパラジウム触媒の存在下に適切なビニルスタンナンで処理して、相当するビニルナフチリジン中間体１５−１を得る。この中間体の水素化もしくはシクロプロパン化と、それに続くエーテル保護基の脱離によって、相当する所望のアルキル置換ナフチリジン１５−２およびシクロプロパン置換ナフチリジン１５−３を得る。
【０１９６】
【化８３】
2007528401.tif 000058
【０１９７】
ナフチリジン環にアリール、ヘテロアリールもしくは飽和複素環基を有する本発明の化合物は、好適な配位子−錯形成金属触媒の存在下に飽和複素環もしくはアリール／ヘテロアリールボロン酸もしくはエステルで１４−４を処理することで製造することができる。図式 １６には例を挙げてあり、そこでは、パラジウム触媒（例：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））の存在下に、アリールボロン酸で１４−４を処理することで、所望のアリール化類縁体１６−１を得る。好適な化学は、文献に記載されている（Angew Chem Intl. 2004, 1871；Org. Lett. 2003, 793；およびTetrahedron Lett. 2004, 3305）。
【０１９８】
【化８４】
2007528401.tif 000059
【０１９９】
本発明は、（本明細書においては、「方法Ｐ１」または「Ｐ１法」とも称する）下記式ＩＶの化合物：
【０２００】
【化８５】
2007528401.tif 000060
の製造方法であって、
（Ｂ）下記式Ｖの化合物：
【０２０１】
【化８６】
2007528401.tif 000061
を、下記式ＶＩのアミン：
【０２０２】
【化８７】
2007528401.tif 000062
のグリニャル塩と接触させて、化合物ＩＶを得る段階を有する方法をも含むものである。
【０２０３】
上記式中、
前記環における結合
【０２０４】
【化８８】
2007528401.tif 000063
は、単結合もしくは二重結合であり；
Ｒ１は、ＲＪで置換された−Ｃ１−６アルキルであり；ＲＪは、
（Ａ）アリールもしくは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環に縮合したアリール［前記アリールもしくは縮合アリールは、
（ａ）それぞれが独立に
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂもしくは−Ｓ（Ｏ）ｎＲａで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）ハロゲン、
（６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂもしくは
（７）−ＳＯ２Ｒａ
である１〜５個の置換基で置換されていても良く、
（ｂ）それぞれが独立に
（１）フェニル、
（２）ベンジルもしくは
（３）−ＨｅｔＢ
である１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
各ＨｅｔＢは、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であり；前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良い。］；または
（Ｂ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環［前記ヘテロ芳香族環は、
（ｉ）それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良く、
（ｉｉ）それぞれが独立にアリールもしくはアリールで置換された−Ｃ１−６アルキルである１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。］
であり；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、−Ｈもしくは−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良い−Ｃ３−８シクロアルキル、
（３）Ｃ３−８シクロアルキルで置換された−Ｃ１−６アルキル［前記シクロアルキルはそれぞれが独立に−Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良い。］、
（４）アリールで置換された−Ｃ１−６アルキル［前記アリールは、それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくはハロゲンである１〜５個の置換基で置換されていても良い。］、または
（５）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環で置換された−Ｃ１−６アルキル［前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良い。］
であり；
ＲＴは、−Ｃ１−６アルキルであり；
ＲＶおよびＲＷはそれぞれ独立に−Ｃ１−６アルキルであり、またはＲＶとＲＷがそれら両方が結合しているＮ原子とともにＲＶおよびＲＷに結合した窒素以外にＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を有していても良い４〜６員飽和複素環を形成しており；前記Ｓは酸化されてＳ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２となっていても良く；前記飽和複素環は、それぞれが独立にＣ１−６アルキル基である１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
各アリールは独立に、フェニル、ナフチルもしくはインデニルであり；
各Ｒａは独立に、ＨもしくはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒｂは独立に、ＨもしくはＣ１−６アルキルである。
【０２０５】
方法Ｐ１は、４−ヒドロキシ基の保護を行うことなく、良好な収率で化合物Ｖから化合物ＩＶを製造することができる。Ｐ１法の例としては実施例９１段階８があり、そこでは実施例１２に記載の方法に含まれる保護および脱保護が回避される。
【０２０６】
Ｐ１法で用いられるグリニャル塩は代表的には、アミンＶＩのハロマグネシウム塩である。アミンＶＩのハロマグネシウム塩は好ましくは、アミンＶＩのクロロマグネシウム塩もしくはブロモマグネシウム塩であり、より好ましくはアミンＶＩのクロロマグネシウム塩（すなわち、ＣｌＭｇＮ（ＲＶ）ＲＷ）である。
【０２０７】
Ｐ１法で用いることができる式ＶＩの代表的なアミンには、ジメチルアミン、ジエチルアミン、イソプロピルエチルアミン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、４−メチルピペラジン、モルホリンおよびチオモルホリンなどがある。
【０２０８】
Ｐ１法の接触段階Ｂは好適には、非プロトン性溶媒中で行う。本明細書で用いる場合、「溶媒」という用語は、反応条件下で化学的に不活性な液体であり、反応物を接触させ、反応を進行させるような形態で反応物を溶解もしくは懸濁させる有機物質を指す。
【０２０９】
本発明での使用に好適な非プロトン性溶媒には、アルカン、シクロアルカン、ハロゲン化アルカン、ハロゲン化シクロアルカン、芳香族炭化水素、アルキル化芳香族炭化水素、ハロゲン化芳香族炭化水素、アルキル化およびハロゲン化芳香族炭化水素、エーテル、ポリアルキルホスホルアミド、Ｎ，Ｎ′−ジアルキルアルキレン尿素およびそれらの混合物からなる群から選択されるものなどがある。この文脈では、「ハロゲン化」化合物もしくは物質は、１以上のＣ−Ｈ結合を有し、１個以上の水素がハロゲンで置き換わっている化合物もしくは物質である。Ｐ１法での使用に好適な溶媒の群は、Ｃ１−１０直鎖および分岐アルカン、Ｃ１−１０直鎖および分岐ハロゲン化アルカン、Ｃ５−１０シクロアルカン、ハロゲン化Ｃ５−１０シクロアルカン、ベンゼン、ナフタレン、モノ−およびジ−およびトリ−Ｃ１−６アルキル置換ベンゼン、ハロゲン化ベンゼン、ハロゲン化モノ−およびジ−およびトリ−Ｃ１−６アルキル置換ベンゼン、ジアルキルエーテル（各アルキルは独立にＣ１−６アルキルである。）、Ｃ１−６直鎖および分岐アルカンで置換された２個の−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基（それは同一もしくは異なっている。）、Ｃ４〜Ｃ８環状エーテルおよびジエーテル、フェニルＣ１−４アルキルエーテル、ジエチレングリコールジ（Ｃ１−４アルキル）エーテル、ヘキサ（Ｃ１−６アルキル）ホスホルアミド、Ｎ，Ｎ′−ジ−（Ｃ１−６アルキル）エチレン尿素およびＮ，Ｎ′−ジ−（Ｃ１−６アルキル）プロピレン尿素からなる群から選択される溶媒からなる。
【０２１０】
Ｐ１法で溶媒として使用するのに好適な非プロトン系溶媒の代表例には、ペンタン（個々の異性体およびそれらの混合物）、ヘキサン（個々の異性体およびそれらの混合物）、ヘプタン（個々の異性体およびそれらの混合物）、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、１，１，２−トリクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン、クロロシクロペンタン、クロロシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、ｏ−およびｍ−およびｐ−キシレン、キシレン混合物、エチルベンゼン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ｏ−クロロトルエン、２，４−ジクロロトルエン、２，４，６−トリクロロトルエン、エチルエーテル、ＭＴＢＥ、ＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ＨＭＰＡおよびＤＭＰＵなどがある。
【０２１１】
Ｐ１法の１実施形態では、前記接触には、非プロトン性溶媒中に溶解もしくは懸濁させたアミンＶＩのグリニャル塩に化合物Ｖを加えて反応混合物を形成し、その反応混合物を熟成させる段階がある。そのグリニャル塩は例えば、第１の非プロトン性溶媒中に溶解もしくは懸濁させたアミンＶＩを、第１の非プロトン性溶媒と同一であるか異なる第２の非プロトン性溶媒中のアルキルマグネシウムハライド（例：Ｃ１−４アルキルマグネシウムクロライドもしくはブロマイド）溶液に加えることで調製することができる。その添加は好適には、約０℃以下の温度で（例えば、約−５０〜約０℃または約−１０〜約０℃）、掻き混ぜながら（例えば、攪拌）行うことができる。次に、得られた混合物（溶液もしくは懸濁液）を、アミン塩の形成を行うだけの期間にわたって攪拌下に熟成させることができ、その後に、代表的には第１および第２の溶媒と同一もしくは異なる第３の非プロトン性溶媒中に溶解もしくは懸濁させた化合物Ｖを、前記混合物に加えて（約０℃以下の温度（例えば、約−１０〜約０℃）に維持して、または昇温させて約０〜約２５℃の範囲の温度として）、反応混合物を得て、化合物Ｖの所望の程度の変換が達成されるまで、または変換が完了するまで得られた反応混合物を熟成させる。
【０２１２】
本明細書で使用される場合、「熟成」という用語およびそれの変形表現（例：「熟成した」）は、所定の反応もしくは処理段階にある反応物を、所望の程度の変換を達成する上で有効な時間および条件下で接触させた状態に維持することを指す。
【０２１３】
方法Ｐ１は、化合物ＩＶを形成する反応を検出できる温度で行うことができる。その反応（すなわち、接触）は好適には、約−４０〜約４０℃の範囲の温度で行うことができ、代表的には約−２０〜約２５℃の範囲の温度で行い、より代表的には約−１０〜約０℃の範囲の温度で行う。
【０２１４】
アミンＶＩのグリニャル塩は、所望の式ＩＶの化合物の少なくとも一部が形成されることになる化合物Ｖに関していかなる割合でも用いることが可能であるが、そのグリニャル塩は代表的には、用いられる反応条件下で（例：温度）、化合物Ｖの化合物ＩＶへの変換を至適化することが可能な割合で用いる。グリニャル塩は好適には、少なくとも約２当量（例：約２〜約１０当量）／１当量の化合物Ｖの範囲の量で用い、代表的には約３〜約６当量／１当量の化合物Ｖの範囲の量で用い、より代表的には約４〜約５当量／１当量の化合物Ｖの範囲の量で用いる。
【０２１５】
Ｐ１法の１実施形態は、前記式Ｉの化合物Ｖが下記式ＩＶ−Ａの化合物：
【０２１６】
【化８９】
2007528401.tif 000064
であり；
前記式Ｖの化合物が、下記式Ｖ−Ａの化合物：
【０２１７】
【化９０】
2007528401.tif 000065
であり；
前記グリニャル塩がジメチルアミンのグリニャル塩であり；
Ｘ１が、（１）−Ｈ、（２）臭素、（３）塩素、（４）フッ素もしくは（５）メトキシであり；Ｘ２が、（１）−Ｈ、（２）臭素、（３）塩素、（４）フッ素、（５）メチル、（６）メトキシ、（７）−ＣＦ３もしくは（８）−ＯＣＦ３であり；Ｒ５が−Ｃ１−４アルキルである、上記で最初に定義の方法である。
【０２１８】
Ｐ１法の別の実施形態には、以下の特徴（ｉ）〜（ｖ）のうちの１以上を組み込む他は、まさに前記の実施形態に記載した方法が含まれる。
【０２１９】
（ｉ）化合物ＩＶ−Ａが
【０２２０】
【化９１】
2007528401.tif 000066
であり、化合物Ｖ−Ａが
【０２２１】
【化９２】
2007528401.tif 000067
である。
【０２２２】
（ｉｉ）前記接触を、アルカン、シクロアルカン、ハロゲン化アルカン、ハロゲン化シクロアルカン、芳香族炭化水素、アルキル化芳香族炭化水素、ハロゲン化芳香族炭化水素、アルキル化およびハロゲン化芳香族炭化水素、エーテル、ポリアルキルホスホルアミド、Ｎ，Ｎ′−ジアルキルアルキレン尿素、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される非プロトン性溶媒中で行う。
【０２２３】
（ｉｉｉ）前記グリニャル塩が、ＣｌＭｇ（ＣＨ３）２である。
【０２２４】
（ｉｖ）前記接触を、約−２０〜約２５℃の範囲の温度（例えば、約−１０〜約０℃の範囲）で行う。
【０２２５】
（ｖ）前記グリニャル塩を、少なくとも約２当量（例えば、約２〜約１０当量、または約３〜約６当量、または約４〜約５当量の範囲）／１当量の化合物Ｖ−Ａの量で用いる。
【０２２６】
方法Ｐ１の別の実施形態は、（Ｃ）反応媒体から化合物ＩＶを回収する段階をさらに有する、上記で最初に記載の方法または前述の実施形態に記載の方法である。化合物ＩＶは例えば、鉱酸の水溶液（例：ＨＣｌ水溶液）で反応混合物の反応停止を行い、得られた有機層（すなわち、所望の生成物を含む非プロトン性溶媒媒体）を分離し、そして加熱もしくは減圧またはその両方を用いて有機層から揮発性溶媒を全体もしくは部分的に除去して化合物ＩＶを直接得るか、濃縮された有機層からの沈澱および濾過による沈澱の分離によって回収することができる。
【０２２７】
Ｐ１法のさらに別の実施形態は、
（Ａ）下記式ＩＸの化合物：
【０２２８】
【化９３】
2007528401.tif 000068
を、（ｉ）リチウム塩の存在下に３級アミン塩基または（ｉｉ）アルコキシド塩基で処理して式Ｖの化合物を得る段階をさらに有する上記で最初に記載の方法である［式中、結合
【０２２９】
【化９４】
2007528401.tif 000069
および
【０２３０】
【化９５】
2007528401.tif 000070
のうちの一方は単結合であり、他方は二重結合であり；ＲＴ＊はＣ１−６アルキル（ＲＴおよびＲＴ＊は同一もしくは異なるアルキル基であることができる。）であり；他の全ての可変因子はＰ１法で最初に定義の通りである。］。この実施形態の１態様において、化合物ＩＸは下記式ＩＸ−Ａの化合物である。
【０２３１】
【化９６】
2007528401.tif 000071
【０２３２】
化合物Ｖは、上記で定義の式Ｖ−Ａの化合物であり；ＲＴおよびＲＴ＊はそれぞれ独立に、Ｃ１−４アルキルであり；Ｒ５、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ、上記の化合物Ｖ−Ａで定義の通りである。Ｐ１法のこの実施形態（すなわち、段階ＡおよびＢを含む実施形態）は別称として、本明細書において「方法Ｐ１ａ」または「Ｐ１ａ法」と称される。
【０２３３】
Ｐ１ａ法での使用に好適な３級アミン塩基には、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、エチル−ジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンジルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン（ＤＢＮ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）などがある。
【０２３４】
Ｐ１ａ法での使用に好適なリチウム塩には、ＬｉＢｒ、ＬｉＣｌ、ＬｉＩ、ＬｉＯＴｓおよびＬｉＯＭｓなどのハライド塩およびスルホン酸塩などがある。好適なリチウム塩の群はリチウムハライド塩であり、好適なリチウムハライド塩の下位群はＬｉＢｒ、ＬｉＣｌおよびＬｉＩである。
【０２３５】
Ｐ１ａ法での使用に好適なアルコキシド塩基には、リチウム、ナトリウムおよびカリウムのＣ１−４アルコキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなどがある。そのアルコキシド塩基は例えば、ＬｉＯＭｅ、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ＫＯＭｅ、ＫＯＥｔ、ｔ−ＢｕＯＮａもしくはｔ−ＢｕＯＫであることができる。
【０２３６】
Ｐ１ａ法の段階Ａでの処理は、好適には有機溶媒中で行うことができる。その有機溶媒は非プロトン性溶媒であることができ、その非プロトン性溶媒は好適にはエーテル、３級アミド、Ｎ−アルキルピロリドン、スルホキシドもしくは芳香族炭化水素である。その溶媒は例えば、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、ＤＭＥ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−エチルピロリドン、ＤＭＳＯもしくはトルエンであることができる。好適な溶媒の１群は、エーテル類（例：ＴＨＦ）である。
【０２３７】
Ｐ１ａ法の段階Ａでの処理は、化合物Ｖを形成する反応が検出可能な温度で行うことができる。その処理は好適には、約−２０〜約６０℃の範囲の温度で行うことができ、代表的には約０〜約３０℃の範囲の温度で行い、より代表的には約−１５〜約２５℃の範囲の温度で行う。
【０２３８】
段階Ａにおいて、３級アミン塩基（例：ＤＡＢＣＯ）もしくはアルコキシド塩基は、所望の式Ｖの化合物の少なくとも一部が形成されることになる化合物ＩＸに関していかなる割合でも用いることが可能であるが、その塩基は代表的には、用いられる反応条件下で（例：温度）、化合物ＩＸの化合物Ｖへの変換を至適化することが可能な割合で用いる。その塩基は好適には、少なくとも約０．１当量（例：約０．１〜約５当量）／１当量の化合物ＩＸの範囲の量で用い、代表的には約１〜約５当量／１当量の化合物ＩＸの範囲の量で用い、より代表的には約２〜約４当量／１当量の化合物ＩＸの範囲の量で用いる。
【０２３９】
段階Ａにおいて、３級アミン塩と組み合わせて用いられるリチウム塩（例：ＬｉＢｒ）は、所望の式Ｖの化合物の少なくとも一部が形成されることになる化合物ＩＸに関していかなる割合でも用いることが可能であるが、塩は代表的には、用いられる反応条件下で（例：温度）、化合物ＩＸの化合物Ｖへの変換を至適化することが可能な割合で用いる。そのＬｉ塩は好適には、少なくとも約０．１当量（例：約０．１〜約５当量）／１当量の化合物ＩＸの範囲の量で用い、代表的には約１〜約５当量／１当量の化合物ＩＸの範囲の量で用い、より代表的には約２〜約４当量／１当量の化合物ＩＸの範囲の量で用いる。
【０２４０】
処理時間は、特には処理の規模（例：実験台かパイロットプラントか）、処理温度ならびに反応物および試薬の選択および相対的な量に応じて大きく変動し得るものであるが、反応時間は代表的には約１５分〜約２４時間の範囲である。
【０２４１】
１実施形態において、方法Ｐ１ａの段階Ａは、有機溶媒（例：ＴＨＦなどのエーテル）に溶解もしくは懸濁させた化合物ＩＸにＬｉ塩（例：ＬｉＢｒ）を加える段階、次に３級アミン塩基（例：ＤＡＢＣＯ）を加えて反応混合物を形成する段階、次に得られた混合物を熟成させて化合物Ｖを得る段階を有する。Ｌｉ塩およびアミン塩基の添加は、掻き混ぜながら（例：攪拌）行うことができる。反応混合物は、上記で記載の好適な反応温度で、適宜に攪拌しながら、所望の程度の化合物ＩＸの変換が達成されるまで、または変換が完了するまで熟成させる。化合物ＩＸへのＬｉ塩およびアミン塩基の添加は、所望の反応温度で行って、次にその温度を熟成時に維持することができるか、またはＬｉ塩およびアミン塩基の添加を所望の反応温度より低い温度で行って、混合物を所望の温度として熟成させることができる。その熟成は、酸を加えることで停止することができる。好適な有機溶媒で抽出し、次にその溶媒を留去することで、所望の化合物Ｖを回収することができる。
【０２４２】
本発明にはまた、下記式ＶＩＩの化合物：
【０２４３】
【化９７】
2007528401.tif 000072
の製造方法（別称として、本明細書では「方法Ｐ２」または「Ｐ２法」と称する。）であって、式Ｒ５−Ｚのアルキル化剤を、下記式ＶＩＩＩの化合物：
【０２４４】
【化９８】
2007528401.tif 000073
と、極性非プロトン性溶媒中、そしてマグネシウム塩基およびカルシウム塩基から選択される塩基の存在下に反応させる段階を有する方法も含まれる［式中、
前記環における結合
【０２４５】
【化９９】
2007528401.tif 000074
は、単結合もしくは二重結合であり；
Ｗは、−Ｈもしくは−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｚは、ハロゲンもしくは−ＳＯ３−Ｑであり；Ｑは（ｉ）Ｃ１−６アルキルもしくは（ｉｉ）それぞれが独立にＣ１−６アルキルである１個もしくは２個の置換基で置換されていても良いフェニルであり；
ＲＳは、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくはＮ（ＲＶ）ＲＷであり；ＲＶおよびＲＷはそれぞれ独立に−Ｃ１−６アルキルであるか、またはＲＶおよびＲＷがそれらの両方が結合しているＮ原子とともにＲＶおよびＲＷに結合している窒素に加えてＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を有していても良い４〜６員飽和複素環を形成しており；前記Ｓは酸化されてＳ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２となっていても良く；前記飽和複素環は、それぞれが独立にＣ１−６アルキル基である１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ５は、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良い−Ｃ３−８シクロアルキル、
（３）Ｃ３−８シクロアルキルで置換された−Ｃ１−６アルキル［前記シクロアルキルは、それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良い。］、
（４）アリールで置換された−Ｃ１−６アルキル［前記アリールは、それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくはハロゲンである１〜５個の置換基で置換されていても良い。］、または
（５）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環で置換された−Ｃ１−６アルキル［前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良い。］
であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に。上記で最初に定義の通りである。］。
【０２４６】
式ＶＩＩによって包含される化合物には、本発明の化合物（すなわち、ＷがＨである場合）および本発明の化合物の製造における中間体として用いることができる化合物（すなわち、ＷがＣ１−６アルキルの場合）などがある。マグネシウム塩基もしくはカルシウム塩基（好ましくはマグネシウム塩基）を用いると、Ｏ−アルキル化に比べて所望のＮ−アルキル化を優先させることができる。例えば、下記化合物の形成より式ＶＩＩの化合物の形成が優先する。
【０２４７】
【化１００】
2007528401.tif 000075
【０２４８】
方法Ｐ２で用いられる塩基は、マグネシウム含有塩基もしくはカルシウム含有塩基であることができる。この方法での使用に好適なマグネシウムおよびカルシウム塩基には、式Ｍ（ＲＸ）２［式中、ＭはＭｇもしくはＣａであり；各ＲＸは独立にＨもしくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである。］のものなどがある。塩基の例には、ＭｇＨ２、Ｍｇ（ＯＭｅ）２、Ｍｇ（ＯＨ）２、Ｍｇ（ＯＥｔ）２、ＭｇＨＯＭｅ、ＭｇＨＯＥｔ、ＣａＨ２、Ｃａ（ＯＭｅ）２およびＣａ（ＯＥｔ）２などがある。その塩基は好ましくは、マグネシウム塩基である。１実施形態においてＰ２法は、前記塩基が式Ｍｇ（ＲＸ）２［ＲＸは上記で定義の通りである。］のマグネシウム塩基を含む、上記に最初に記載のものである。この実施形態の１態様において、前記塩基はＭｇ（Ｏ−Ｃ１−４−アルキル）２である。この実施形態の別の態様では、前記塩基はＭｇ（ＯＭｅ）２である。
【０２４９】
前記塩基は、所望の式ＶＩＩのＮ−アルキル化化合物の少なくとも一部が形成されることになる化合物ＶＩＩＩおよびアルキル化剤（例：アルキルハライド）に関していかなる割合でも用いることができるが、その塩基は代表的には、使用される反応条件（例：温度）下で、化合物ＶＩＩＩの化合物ＶＩＩへの変換を至適化し得る割合で用いる。その塩基は好適には、約０．５〜約１０当量／１当量の化合物ＶＩＩＩの範囲の量で用い、代表的には約１〜約１０当量／１当量の化合物ＶＩＩＩの範囲の量で用い、より代表的には約１〜約５当量（例えば、約１．５〜約２当量）／１当量の化合物ＶＩＩＩの範囲の量で用いる。
【０２５０】
方法Ｐ２で用いられるアルキル化剤は、式Ｒ５−Ｚのものであり、式中において、Ｒ５は上記で定義の通りであり、Ｚはハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）もしくは−ＳＯ３−Ｑであり；Ｑは（ｉ）Ｃ１−６アルキルもしくは（ｉｉ）それぞれが独立にＣ１−６アルキルである１個もしくは２個の置換基で置換されていても良いフェニルである。１実施形態においてＰ２法は、前記アルキル化剤が式Ｒ５−Ｚのものであり、Ｒ５がＣ１−６アルキルであり、Ｚが塩素、臭素、ヨウ素、メシレートもしくはトシレートである、上記で最初に記載のもの、または前の実施形態に記載のものである。この実施形態の１態様では、Ｚはヨウ素もしくはトシレートである。この実施形態の別の態様では、前記アルキル化剤はＭｅＩもしくはトシル酸メチルであり、この態様の１特徴では、前記アルキル化剤はトシル酸メチルである。
【０２５１】
前記アルキル化剤は、所望の式ＶＩＩのＮ−アルキル化化合物の少なくとも一部が形成されることになる塩基および化合物ＶＩＩＩに関していかなる割合でも用いることができるが、そのアルキル化剤は代表的には、使用される反応条件（例：温度）下で、化合物ＶＩＩＩの化合物ＶＩＩへの変換を至適化する割合で用いる。そのアルキル化剤は好適には、約０．５〜約２０当量／１当量の化合物ＶＩＩＩの範囲の量で用い、代表的には約１〜約２０当量／１当量の化合物ＶＩＩＩの範囲の量で用いる。前記アルキル化剤（例：アルキルハライド）は、より代表的には約１〜約１０当量（例えば、約１〜約５当量）／１当量の化合物ＶＩＩＩの範囲の量で用いる。前記アルキル化剤は好ましくは、化合物ＶＩＩＩに関して過剰に用い、例えば約２〜約６当量（例：約３〜約５当量もしくは約４当量）／１当量の化合物ＶＩＩＩの範囲の量で用いる。
【０２５２】
方法Ｐ２で用いられる溶媒は、使用される条件下では液相であり、化学的に不活性であり、反応物を溶解、懸濁および／または分散させることで、それらを接触させ、所望の化合物ＶＩＩの形成を可能とする極性の非プロトン性溶媒であることができる。その溶媒は好ましくは、この方法で用いられる条件下において、Ｏ−アルキル化副生成物を与えるＯ−アルキル化に対して所望の化合物ＶＩＩを与えるＮ−アルキル化を優先させるものである。その極性非プロトン性溶媒は好適には、ハロゲン化アルカン、エーテル、エステル、３級アミド、Ｎ−アルキルピロリドン、スルホキシドもしくはニトリルであり、代表的には３級アミド、Ｎ−アルキルピロリドンもしくはスルホキシドである。１実施形態においてＰ２法は、極性非プロトン性溶媒がＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ１−６アルキルアミド、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）ピロリドンもしくはジ−（Ｃ１−６アルキル）スルホキシドを含む、前記で最初に記載のものであるか、または前述の実施形態に記載のものである。この実施形態の１態様において、極性非プロトン性溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−３アルキル）−Ｃ１−３アルキルアミド、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）ピロリドンもしくはジ−（Ｃ１−３アルキル）スルホキシドを含む。この実施形態の別の態様において、極性非プロトン性溶媒はＤＭＦ、ＤＭＡＣ、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−エチルピロリドンもしくはＤＭＳＯである。この態様の１特徴において、極性非プロトン性溶媒はＤＭＦである。
【０２５３】
方法Ｐ２は、化合物ＶＩＩを形成する反応（Ｎ−アルキル化）を検出することができる温度で行うことができる。その反応は好適には、約−２０〜約１００℃の範囲の温度で行うことができ、代表的には約−０〜約１００℃の範囲の温度で行い、より代表的には約１５〜約８０℃の範囲の温度で行う。Ｐ２法の１実施形態において前記温度は、約２０〜約６０℃の範囲であり、その場合、その方法段階は最初に約２０℃で行い、次に加熱して約６０℃の温度とする。
【０２５４】
Ｐ２法の１実施形態は、下記式ＶＩＩ−Ａの化合物：
【０２５５】
【化１０１】
2007528401.tif 000076
の製造方法であって、極性非プロトン性溶媒中、マグネシウム塩基の存在下に、式Ｒ５−Ｚのアルキル化剤を下記式ＶＩＩＩ−Ａの化合物：
【０２５６】
【化１０２】
2007528401.tif 000077
と反応させる段階を有する方法である［式中、
Ｗは、−Ｈもしくは−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立に、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ１−４ハロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（５）ハロゲン、
（６）−ＣＮ、
（７）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、
（８）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（−Ｃ１−４アルキル）、
（９）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２もしくは
（１０）−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル
であり；
Ｚは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉもしくはトシレートであり；
ＲＳは、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくはＮ（ＲＶ）ＲＷであり；ＲＶおよびＲＷはそれぞれ独立に−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、−Ｃ１−６アルキルである。
【０２５７】
Ｐ２法の別の実施形態には、下記の特徴（ｉ）〜（ｖｉ）のうちの１以上を組み込む他は、まさに前記実施形態に記載した方法が含まれる。
【０２５８】
（ｉ）前記マグネシウム塩基は、ＭｇＨ２もしくはＭｇ（Ｏ−Ｃ１−３アルキル）２（またはＭｇ（ＯＭｅ）２である）を含む。
【０２５９】
（ｉｉ）前記極性非プロトン性溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−３アルキル）−Ｃ１−３アルキルアミド、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）ピロリドンもしくはジ−（Ｃ１−３アルキル）スルホキシドである（例えば、溶媒はＤＭＦ、ＤＭＡＣ、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−エチルピロリドンもしくはＤＭＳＯであり、または溶媒はＤＭＦである。）。
【０２６０】
（ｉｉｉ）前記反応を、約０〜約１００℃（または約２０〜約６０℃）の範囲の温度で行う。
【０２６１】
（ｉｖ）前記アルキル化剤Ｒ５−Ｚは、Ｃ１−４アルキルヨージドもしくはトシル酸Ｃ１−４アルキル（またはＭｅＩもしくはトシル酸メチル）である。
【０２６２】
（ｖ）前記アルキル化剤Ｒ５−Ｚを、約１〜約５当量（または約３〜約５当量）／１当量の化合物ＶＩＩＩ−Ａの範囲の量で用いる。
【０２６３】
（ｖｉ）前記マグネシウム塩基を、約１〜約５当量（または約１．５〜約２当量）／１当量の化合物ＶＩＩＩ−Ａの範囲の量で用いる。
【０２６４】
方法Ｐ２の別の実施形態は、反応媒体から化合物ＶＩＩを回収する段階をさらに有する、前記で最初に記載の方法または前述の実施形態に記載の方法である。方法Ｐ２によって、Ｏ−アルキル化副生成物が形成される場合があり、それは、沈澱固体の好適な溶媒による洗浄またはクロマトグラフィーなどの当業界で公知の方法によって、所望のＮ−アルキル化生成物（すなわち、化合物ＶＩＩ）から分離することができる。
【０２６５】
本発明はさらに、上記で定義の式ＩＶの化合物の製造方法（別称として、本明細書においては「方法Ｐ３」または「Ｐ３法」と称する。）であって、下記式Ｘの化合物：
【０２６６】
【化１０３】
2007528401.tif 000078
を、（ｉ）リチウム塩の存在下に３級アミン塩基または（ｉｉ）アルコキシド塩基で処理して、式ＩＶの化合物を得る段階を有する方法も含むものである［式中、結合
【０２６７】
【化１０４】
2007528401.tif 000079
および
【０２６８】
【化１０５】
2007528401.tif 000080
およびＲＴ＊はそれぞれ、Ｐ１ａ法で上記にて定義の通りであり；式Ｘにおける他の全ての可変因子は、Ｐ１法で上記にて最初に定義の通りである。］。Ｐ３法の１実施形態は、前記式Ｘの化合物が下記式Ｘ−Ａの化合物：
【０２６９】
【化１０６】
2007528401.tif 000081
であり；前記式Ｉの化合物Ｖが式ＩＶ−Ａの化合物であり；Ｒ５、Ｘ１およびＸ２がそれぞれ上記の化合物ＩＶ−Ａで定義の通りである、直前に定義の方法である。方法Ｐ１ａの段階Ａについて前述の塩基（すなわち、３級アミン塩基もしくはアルコキシド塩基）およびリチウム塩の選択および量、処理温度、処理時間、有機溶媒の選択および使用、反応停止および回収の方法などについての説明が、方法Ｐ３にも当てはまり、方法Ｐ３の説明の一部と見なされる。
【０２７０】
方法Ｐ２は、Ｒ５置換基を環窒素に付加させて所望のＮ−アルキル化化合物を得るアルキル化法である。他方、方法Ｐ３は、環の環化によって所望のＮ−アルキル化化合物を得る方法であって、Ｒ５置換基が閉環の前にＮ原子に結合しているものである方法である（Ｒ５基は例えば、ホウ水素化物などの還元剤の存在下に適切なアルデヒドもしくはケトンで還元的アミノ化することで、環化の前にＮ原子上に導入することができる。例えば、実施例９２段階２を参照。）。Ｒ５が嵩高い基（例：イソプロピルもしくはイソブチルなどの分岐アルキル基）である場合、環Ｎのアルキル化はが立体的に障害されて、方法Ｐ２において所望の化合物ＶＩＩが比較的低収率となる場合がある。そのような場合（およびＲＳがＮ（ＲＶ）ＲＷである場合）、環化がＲ５基の大きさの影響を比較的受けにくく、未環化の前駆体へのＲ５の導入方法（例：還元的アミノ化）がＰ２法の環化後アルキル化と比べて効率が良い可能性があることから、方法Ｐ３が好ましいものとなり得る。
【０２７１】
方法Ｐ１およびＰ３における化合物ＩＶ、方法Ｐ１における化合物Ｖ、ならびに方法Ｐ２における化合物ＶＩＩおよび化合物ＶＩＩＩには、ケト−エノール互変異性の結果として互変異体が存在し得ることは明らかである。Ｐ１法およびＰ２法およびＰ３法は、個別および混合物での全ての互変異型を包含するものである。
【０２７２】
方法Ｐ１およびＰ２およびＰ３を含む本明細書に記載の化学的方法の反応段階の進行は、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＩＲ、ＮＭＲもしくはＧＣなどの分析法を用いて、反応物（例：化合物ＶＩＩＩ）の消失および／または所望の生成物（例：化合物ＶＩＩ）の出現をモニタリングすることで追跡することができる。
【０２７３】
文脈から逆の意味であることが明瞭である場合を除き、本明細書において「当量」と言う場合は、モル当量を意味するものである。
【０２７４】
以下の実施例は、本発明およびそれの実務を説明することのみを目的としたものである。これら実施例は、本発明の範囲および精神に対して限定を加えるものと解釈すべきではない。以下の実施例において、「ＭＳ（Ｍ＋１）」は、質量スペクトル分析で測定される、対象化合物の分子イオン＋１の質量を指す。
【実施例】
【０２７５】
（実施例１）
６−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸メチル
【０２７６】
【化１０７】
2007528401.tif 000082
【０２７７】
段階１：１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
水素化ナトリウム（２．４ｇ、０．１ｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（４００ｍＬ）懸濁液に、１０分間かけてピペリジン−２−オン（９．０ｇ、９０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加えた。２０分後、得られた粘稠スラリーを４−フルオロベンジルブロマイド（１８．９ｇ、９９．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を終夜還流した。得られた混合物を冷却して０℃とし、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で注意深く処理した。混合物を１０分間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）とＨ２Ｏとの間で分配した。有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留油状物について、５０％から７０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画を合わせ、濃縮して、ベンジル化ピペリジノンを白色固体として得た。
【０２７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、５．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、３．１８（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、４Ｈ）。
【０２７９】
段階２：１−（４−フルオロベンジル）−３−（フェニルスルフィニル）ピペリジン−２−オン
１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン（５．０ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、それにリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、５３ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液３０分間を攪拌した。溶液に、ベンゼンスルフィン酸メチル（５．６５ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を滴下した。０℃で３０分後、得られた混合物を水で反応停止し、１０％ＫＨＳＯ４とＣＨＣｌ３との間で分配し、層を分離し、水相をＣＨＣｌ３でさらに数回抽出した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、１−（４−フルオロベンジル）−３−（フェニルスルフィニル）ピペリジン−２−オンをロウ状固体として得て、それを次の段階で用いた。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３３２。
【０２８０】
段階３：１−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロピリジン−２−（１Ｈ）−オン
１−（４−フルオロベンジル）−３−（フェニルスルフィニル）ピペリジン−２−オン（０．３７ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に、固体Ｎａ２ＣＯ３（２ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約６時間還流した。得られた溶液を濾過し、減圧下に濃縮し、残留物について、０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカでのクロマトグラフィーを行って、生成物を無色ガラス状物として得た。
【０２８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．５６（ｄｔ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．００（ｄｔ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、３．３２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、２Ｈ）。
【０２８２】
段階４：［（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］（オキソ）酢酸メチル
グリシンメチルエステルＨＣｌ塩（３０．０ｇ、０．２４ｍｏｌ）の塩化メチレン（５００ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、それにトリエチルアミン（５０．８ｇ、０．５０ｍｏｌ）を加えた。メチルオキサリルクロライド（２９．３ｇ、０．２４ｍｏｌ）を注意深く滴下した。反応溶液昇温させて室温とし、終夜攪拌した。生成物混合物をＨ２Ｏと塩化メチレンとの間で分配した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を褐色油状物として得た。
【０２８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５９（ｂｒ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝１７６。
【０２８４】
段階５：５−メトキシ−１，３−オキサゾール−２−カルボン酸メチル
五酸化リン（７７．７ｇ、１０９ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（２００ｍＬ）懸濁液を加熱し（３５〜４０℃）、それに［（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］（オキソ）酢酸メチル（１９．１９ｇ、１０９．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して６５℃とし、室温で終夜攪拌した。生成物混合物を冷却して０℃とし、反応が不適切な発熱を起こさないようにしながら、氷およびブラインで注意深く反応停止を行った。得られた混合物を酢酸エチル（６００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物について、１００％ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画を合わせ、濃縮して、標題化合物を明黄色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０２８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．３６（ｓ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝１５８。
【０２８６】
段階６：６−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸メチル
封管中、１−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロピリジン−２−（１Ｈ）−オン（３．８４ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）および段階５で製造した５−メトキシ−１，３−オキサゾール−２−カルボン酸メチル（２．９４ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を合わせた。反応混合物を１２０℃で加熱した。２４時間後、得られた混合物を冷却し、ＨＣｌで飽和したメタノール（２ｍＬ）を加えた。生成物混合物を室温で４０分間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留粗取得物をＤＭＳＯ（６．０ｍＬ）で希釈し、濾過して、標題化合物を得た。
【０２８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９６（ｂｒ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３３１。
【０２８８】
段階７：６−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸メチル２−オキサイド
６−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸メチル（０．５０９ｇ、１．５４１ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）溶液に、過酸化水素（３５重量％Ｈ２Ｏ溶液、０．２６２ｇ、７．７０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して１００℃として１時間経過させた。生成物混合物を減圧下に濃縮し、５％％から９５％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）で溶離を行う逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を黄色固体として得た。
【０２８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３４７。
【０２９０】
段階８：６−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸メチル
６−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸メチル２−オキサイド（０．１７８ｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）に、無水酢酸（０．１５７ｇ、１．５４２ｍｍｏｌ）を加え、還流させた。１時間後、反応混合物を減圧下に濃縮し、ナトリウムメトキシド（３０重量％メタノール溶液、０．０８３ｇ、１．５４０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌後、生成物混合物を減圧下に濃縮した。残留物を５％から９５％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）で溶離を行う逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た。
【０２９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３０（ｄｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）。
ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３４７
【０２９２】
（実施例２）
６−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド
【０２９３】
【化１０８】
2007528401.tif 000083
【０２９４】
ジメチルアミン溶液（２Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．００２ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を冷却し（−１０℃）、それにトリメチルアルミニウム（２Ｍトルエン溶液、０．００２ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を冷却して−１０℃とし、６−４−ヒドロキシ−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸メチル（０．００４ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、実施例１段階８）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。反応液を室温で２時間攪拌し、注射器によって１：１ＣＨ２Ｃｌ２：０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液に０℃で移し、１時間攪拌した。生成物混合物を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。水層を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で処理してｐＨ５とし、再度ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を５％から９５％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）で溶離を行う逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を淡明黄色固体として得た。
【０２９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３９（ｄｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３６０。
【０２９６】
（実施例３〜６）
適切な類縁の原料を用い、実施例２に記載の手順に従って、下記の表中の化合物を製造した。
【０２９７】
【表１】
2007528401.tif 000084
2007528401.tif 000085
2007528401.tif 000086
【０２９８】
（実施例７）
６−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸
【０２９９】
【化１０９】
2007528401.tif 000087
６−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−３，５−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸メチル（０．１７８ｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）の含水メタノール溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンのＭｅＯＨ溶液（４．０当量）を加えた。反応混合物をマイクロ波リアクターに入れ、そこでそれを１３０℃で１．５時間加熱してから、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、５％から９５％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）で溶離を行う逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を固体として得た。別法として、原料を１：１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中にてＬｉＯＨで処理して、前記生成物を得ることができる。
【０３００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｍ、２Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｍ、２Ｈ）。
ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３３３。
【０３０１】
（実施例８）
Ｎ−［６−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【０３０２】
【化１１０】
2007528401.tif 000088
【０３０３】
段階１：１−（グリシルオキシ）ブタンクロライド
グリシン塩酸塩（１０ｇ、８９．６ｍｍｏｌ）のブタノール（２５０ｍＬ）懸濁液に窒素下で、塩化チオニル（４５．７ｍＬ、６２７ｍｍｏｌ）を滴下した。添加完了後、溶液を７０℃で終夜加熱した。揮発性成分をロータリーエバポレータで除去し、残留物を懸濁させ、トルエンから３回留去した。得られた粗ガム状物を等重量のトルエンに溶かして移動しやすくし、それをそのまま次の反応で用いた。
【０３０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５（ｂｓ、３Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．０（ｂｓ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝１３２。
【０３０５】
段階２：Ｎ−［エトキシ（オキソ）アセチル］グリシン酸ブチル
重量比１：１の１−（グリシルオキシ）ブタンクロライド（１０ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｇ）溶液をＥｔＯＨ（（１００ｍＬ）、次にトリエチルアミン（１０ｍＬ、７１．６ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（１６．２ｍＬ、１１９．３ｍｍｏｌ）で処理し、加熱して５０℃として３時間経過させた。揮発性成分をロータリーエバポレータ除去し、残留物をＣＨＣｌ３に溶かし、１０％ＫＨＳＯ４で２回洗浄し、水層をＣＨＣｌ３で２回洗浄し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して粗油状物を得て、それについて最初に２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離し、次に５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカでのクロマトグラフィーを行って、透明生成物を得た。
【０３０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｂｓ、１Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４（ｐ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ、３Ｈ）、１．３７（ｍ、埋もれている、２Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝２３２。
【０３０７】
段階３：５−ブトキシ−１，３−オキサゾール−２−カルボン酸エチル
Ｐ２Ｏ５（２２ｇ、１５５．６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）懸濁液を窒素下に昇温させて５０℃とし、ＣＨ３ＣＮ  １０ｍＬに溶かしたＮ−［エトキシ（オキソ）アセチル］グリシン酸ブチル（６ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を加熱して６５℃として１．５時間経過させ、次に氷浴で冷却した。氷およびブラインを反応混合物に加え、次にＥｔＯＡｃを加え、混合物を分液漏斗に移した。ＣＨＣｌ３を加えて固体を溶かし、有機層を単離した。水層をＣＨＣｌ３およびＥｔＯＡｃで繰り返し洗浄し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次に濃縮した。残留物について、０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカでのクロマトグラフィーを行って、生成物を透明無色油状物として得た。
【０３０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．３３（ｓ、１Ｈ）、４．４２（ｑ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ、２Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８（ｐ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４７（ｐ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝２１４。
【０３０９】
段階４：６−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸エチル
頂部にネジを取りつけた肉厚丸底フラスコ中で、５−ブトキシ−１，３−オキサゾール−２−カルボン酸エチル（２．５３ｇ、１１．８８ｍｍｏｌ）および１−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロピリジン−２−（１Ｈ）−オン（１．２２ｇ、５．９４ｍｍｏｌ；実施例１段階３参照）およびトリフルオロ酢酸（０．４６ｍＬ、５．９４ｍｍｏｌ）を合わせた。容器を密閉し、加熱して１３０℃とした油浴に入れた。反応混合物を３日間攪拌した。暗褐色反応混合物を冷却したところ、結晶沈澱が生成した。混合物をエーテルで希釈し、固体を濾取し、エーテルで洗浄して、生成物を黄褐色で光沢のある板状物として得た。母液を溶媒留去し、追加のトリフルオロ酢酸を加え、混合物を再加熱することで、追加の生成物を得ることができる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１２．９（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝５．３、８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、４．４１（ｑ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、４Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３４５。
【０３１０】
段階５：６−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸エチル
クロロホルム（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（２．０Ｍヘキサン溶液、５ｍＬ、０．０１ｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間攪拌後、６−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸エチル（１．６ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液を加えた。７時間後、メタノール（５ｍＬ）およびトリメチルシリルジアゾメタン（２．５ｍＬ、０．００５ｍｏｌ）を反応混合物に加えた。１時間後、氷酢酸（３ｍＬ）を加えたところ、ガス発生が認められた。溶液を０．５時間攪拌した。生成物混合物を減圧下に濃縮した。残留物について、０％から１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画を合わせ、濃縮して、標題化合物を泡状物として得た。
【０３１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４７（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝５．３、８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、４．４５（ｑ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３５９。
【０３１２】
段階６：６−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸
６−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸エチル（１．２１ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（０．４２５ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、１Ｎ  ＨＣｌ（３当量）を生成物混合物に加え、次にそれを真空乾燥して、粗標題化合物を得た。
【０３１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１．２９（ｂｒ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｍ、２Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、４．１５（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３３１。
【０３１４】
段階７：６−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボニルクロライド
６−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸（１．１１ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（０．４ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）溶液を加熱して１１０℃とした。０．５時間後、生成物混合物を減圧下に濃縮した。残留物をトルエンに懸濁させ、溶媒留去し、クロロホルムに懸濁させ、溶媒留去して、標題化合物を得た。メタノール溶液に入れて反応停止してメチルエステルを生成させることで、生成物を分析した。
【０３１５】
ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３４５（メタノール中での反応停止後のメチルエステル型）。
【０３１６】
段階８：５−アミノ−２−（４−フルオロベンジル）−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
アジ化ナトリウム（０．２４ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）の水（２．５ｍＬ）溶液に、６−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボニルクロライド（１．１７ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）のアセトン（１５ｍＬ）溶液を加えた。２０分後、生成物混合物を減圧下に濃縮して、６−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボニルアジドを得た。その粗アジド（１．１９ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を加熱して１１０℃とした。２０分後、生成物混合物を１０分間冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨ（３．３ｍＬ）を加えた。２０分後、混合物を減圧下に濃縮し、トルエンおよびＣＨＣｌ３に再度溶かし、溶媒留去した。残留物をＣＨＣｌ３と飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、４．１７（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）＝３０２。
【０３１７】
段階９：Ｎ−［６−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−イル］メタンスルホンアミド
５−アミノ−２−（４−フルオロベンジル）−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（０．８８９ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロライド（０．５７５ｇ、５．０１６ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１時間攪拌後、生成物混合物をｐＨ７緩衝液で反応停止し、減圧下に濃縮した。残留物をＣＨＣｌ３およびｐＨ７緩衝液に溶かし水層のｐＨを１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ５に調節し、層を分離した。ＣＨＣｌ３での抽出をさらに数回行った。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、トルエンおよびＣＨＣｌ３に溶かし、溶媒留去して、標題化合物を得た。
【０３１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）＝３８０。
【０３１９】
段階１０：Ｎ−［６−（４−フルオロベンジル）４−メトキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
Ｎ−［６−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−イル］メタンスルホンアミド（０．０９７ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．０８３ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（０．０４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、ＤＭＦに溶かしたもの）を加えた。２時間攪拌後、追加のＭｅＩ（０．０２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。生成物混合物を濃縮した。残留物をＣＨＣｌ３とｐＨ７緩衝液との間で分配した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
【０３２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、３．０３（ｍ、５Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）＝３９４。
【０３２１】
段階１１：Ｎ−［６−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−２−オキシド−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
Ｎ−［６−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（０．３５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（１．０８ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。３．５時間還流攪拌後、生成物混合物を冷却して室温とし、エタノール１ｍＬを加え、溶液を濃縮した。残留物をＣＨＣｌ３と飽和Ｎａ２ＳＯ３との間で分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで繰り返し抽出した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗標題化合物を得た。
【０３２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）＝４１０。
【０３２３】
段階１２：Ｎ−［６−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ４−メトキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
Ｎ−［６−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−２−オキシド−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（０．３６ｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）の無水酢酸（１０ｍＬ）溶液を、加熱して１１０℃として３時間経過させ、溶媒留去して乾固させることで、中間体である酢酸６−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−１−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イルを得た（ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）＝４５２）。粗取得物をメタノール（６ｍＬ）に溶かし、ナトリウムメトキシド（３０重量％メタノール溶液、０．５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、生成物混合物を６Ｎ  ＨＣｌで中和し、次に濃縮した。残留物をＣＨＣｌ３と１０％ＫＨＳＯ４との間で分配した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
【０３２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、４．７１（ｂｓ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、２．８（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）＝４１０。
【０３２５】
段階１３：Ｎ−［６−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
Ｎ−［６−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（０．０２０７ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）溶液に、３０重量％ＨＢｒのプロピオン酸溶液（ＨＢｒ０．１９６ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を加えた。別法として、３０％ＨＢｒの酢酸溶液を用いることができる。１．５時間後、生成物混合物を溶媒留去し、残留物をＣＨＣｌ３と１０％ＫＨＳＯ４との間で分配した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。５％から９５％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）で溶離を行う逆相ＨＰＬＣを用いて残留物を精製して、標題化合物を得た。
【０３２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１２．９７（ｂｒ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、３．４６（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）＝３９６。
【０３２７】
（実施例９）
Ｎ−［６−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド
【０３２８】
【化１１１】
2007528401.tif 000089
【０３２９】
段階１：６−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸エチル・２−オキサイド
６−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸エチル（０．５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ；実施例８段階４参照）の氷酢酸（２５ｍＬ）溶液に、室温で窒素下にて、攪拌下に過酸化水素水（３０重量％）（１．２４ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて１００℃とし、１．５時間攪拌した。反応液を放冷し、エタノール（１ｍＬ）を加え、揮発性成分を減圧下に除去した。得られた油状物を、高真空下に１６時間置き、そのまま用いた。別法として、冷却後に、水を加え、揮発性成分を減圧下に除去することができる。残留物をＣＨＣｌ３と飽和Ｎａ２ＳＯ３との間で分配することができる。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得ることができる。
【０３３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１２．８（ｂｒ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝５．３、８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、４．４３（ｑ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３７（ｔ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）＝３６１。
【０３３１】
段階２：１−（エトキシカルボニル）−６−（４−フルオロベンジル）−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−４−オール酸ナトリウム
６−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸エチル・２−オキサイド（２．３ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）の無希釈無水酢酸（２４ｍＬ）溶液を、窒素下に１００℃で１時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮して油状物を得て、脱水メタノール（２０ｍＬ）を加え、次にメタノール性ナトリウムメトキシド溶液（３０重量％）（４．５４ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌した。次に、反応液を減圧下に濃縮し油状物を得て、少量のメタノール（約５ｍＬ）から結晶化した。結晶を濾取し、追加のメタノール１０ｍＬで洗浄し、真空乾燥して、所望の生成物を得た。
【０３３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．４９（ｂｒ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３６１。
【０３３３】
段階３：６−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸エチル
１−（エトキシカルボニル）−６−（４−フルオロベンジル）−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−４−オール酸ナトリウム（１．４５ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（４．９４ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、ヨウ化メチル（２．１５ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。２４時間後、生成物混合物を減圧下に濃縮した。残留物について、０％から３％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画を合わせ、濃縮して、Ｎ−およびＯ−メチル化化合物を別個に得た。
【０３３４】
Ｎ−メチル化化合物：６−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸エチル。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、４．３９（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＭＳＭ＋１＝３８９。
【０３３５】
Ｏ−メチル化化合物：６−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジメトキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸エチル。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、６Ｈ）、３．３８（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３８９。
【０３３６】
段階４：６−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸
６−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸エチル（１．１５ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の１：１：１  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（０．３７ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２時間攪拌した。１Ｎ  ＨＣｌ溶液（８．９ｍＬ）を加え、溶液を濃縮し、ＣＨＣｌ３および１０％ＫＨＳＯ４を加えた。層を分離し、水層を繰り返し抽出した。合わせた有機層を濾過し、固体を回収した。残った有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、回収固体と合わせ、溶媒留去して、粗生成物を得た。
【０３３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３２（ｄｄ、Ｊ＝５．６、８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．４（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３６１。
【０３３８】
段階５：６−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボニルクロライド
６−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸（０．２１３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（５ｍＬ）を加え、混合物を２時間加熱還流し、溶媒留去して乾固させ、トルエンに懸濁させ、３回溶媒留去して、粗生成物を得た。
【０３３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３０（ｄｄ、Ｊ＝５．３、８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．７（ｓ、２Ｈ）、４．１８（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．３９（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０３４０】
ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３７９。
【０３４１】
段階６：５−アミノ−２−（４−フルオロベンジル）−８−メトキシ−６−メチル−２，３，４，６−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン
アジ化ナトリウム（０．０９１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、それに６−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボニルクロライド（０．４８ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のアセトン（８ｍＬ）溶液を加えた。溶液を３０分間攪拌し、溶媒留去した。残留物をＣＨＣｌ３と飽和重炭酸Ｎａとの間で分配し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して、粗生成物を得て、それについてＮＨ３で飽和した５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶離を行うシリカでのクロマトグラフィーを行った。
【０３４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２９（ｄｄ、Ｊ＝５．５、８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．７（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｂｓ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３３２。
【０３４３】
段階７：Ｎ−アセチル−Ｎ−［６−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−イル］アセトアミド
密閉可能なマイクロ波管中の５−アミノ−２−（４−フルオロベンジル）−８−メトキシ−６−メチル−２，３，４，６−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン（０．１１９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）に無水酢酸（３．５ｍＬ）を加え、マイクロ波中にて溶液を加熱して１５０℃として２５分間経過させた。溶液を溶媒留去して乾固させることで、粗生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、４．１４（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。
【０３４４】
ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝４１６。
【０３４５】
段階８：Ｎ−［６−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−イル］アセトアミド
Ｎ−アセチル−Ｎ−［６−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−イル］アセトアミド（０．１４９ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、それに３０重量％ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ溶液（０．２ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて室温として４０分間経過させ、１Ｎ  ＨＣｌ（１．０７ｍＬ）を加え、反応液を濃縮し、ＣＨＣｌ３および１０％ＫＨＳＯ４を加えた。層を分離し、水層を繰り返し抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、回収固体と合わせ、溶媒留去して、粗生成物を得た。
【０３４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４６（ｂｓ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．６５（ｂｓ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｂｓ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３７４。
【０３４７】
段階９：Ｎ−［６−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド
Ｎ−［６−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−イル］アセトアミド（０．０７３ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．０８４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．０４４ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で終夜攪拌した。溶媒を除去し、残留物をＣＨＣｌ３と１０％ＫＨＳＯ４との間で分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して、粗生成物を得た。
【０３４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３０（ｄｄ、Ｊ＝５．４、８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、４．１４（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３８８。
【０３４９】
段階１０：Ｎ−［６−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド
Ｎ−［６−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（０．０７０ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を氷酢酸１ｍＬに溶かし、３０重量％ＨＢｒ／酢酸溶液０．７５ｍＬを加えた。反応液を１．５時間攪拌し、水を加え、反応液を減圧下に溶媒留去して乾固させた。残留物を逆相で精製し、分画を回収し、溶媒留去した。残留物をジオキサンに溶かし、それから結晶が生成して、それを回収した。結晶を加熱しながら真空乾燥して、生成物を得た。
【０３５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１３．１７（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝５．３、８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．７３（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｍ、２Ｈ）、１．８６（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３７４。
【０３５１】
（実施例１０）
６−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド
【０３５２】
【化１１２】
2007528401.tif 000090
【０３５３】
段階１：６−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸メチル
６−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸メチル（０．２８ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．８１ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１０分後、ＣＨ３Ｉ（０．５９７ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を加え、昇温させて４０℃とした。２．５時間後、生成物混合物をＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＨＣｌとの間で分配した。有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、Ｎ，Ｏ−およびＯ，Ｏ−アルキル化生成物の混合物を得た。残留物について、０％から３％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画を合わせ、濃縮して、標題化合物を得た。
【０３５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｓ、３Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３７５。
【０３５５】
段階２：６−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸
６−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸メチル（０．５７５ｇ、１．５３６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、ＬｉＯＨ（０．１１ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）の水溶液を加えた。反応混合物を加熱還流した。０．５時間後、生成物混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＨＣｌとの間で分配した。有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
【０３５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３６１。
【０３５７】
段階３：６−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド
６−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸（０．１４ｇ、０．４０ｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＢＯＰ（０．５１５ｇ、１．１６７ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）（０．０３５ｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、生成物混合物を減圧下に濃縮した。５％から９５％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）で溶離を行う逆相ＨＰＬＣを用いて残留物を精製して、６−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミドを得た（ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３８８）。この生成物（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液をＨＢｒ（３０重量％酢酸溶液）（０．１０４ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２４時間攪拌後に減圧下に濃縮した。５％から９５％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）で溶離を行う逆相ＨＰＬＣを用いて残留物を精製して、標題化合物を得た。
【０３５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。
ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３７４。
【０３５９】
実施例１０段階３で用いたジメチルアミンに代えて適切なアミンを用いて、実施例１０に記載の手順に従って、下記の表中の化合物を製造した。化合物が塩として得られた場合、それが何の塩であるかを、遊離塩基についての化合物名の後に括弧に記載している。
【０３６０】
【化１１３】
2007528401.tif 000091
【０３６１】
【表２】
2007528401.tif 000092
2007528401.tif 000093
【０３６２】
（実施例１１）
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド
【０３６３】
【化１１４】
2007528401.tif 000094
【０３６４】
段階１：６−（４−メトキシベンジル）−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド
６−（４−フルオロベンジル）４−メトキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド（実施例１０、段階３）について記載の方法と同様にして、ｐ−メトキシベンジルクロライドを原料として６−（４−メトキシベンジル）４−メトキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミドを製造し、５％から９５％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）で溶離を行う逆相ＨＰＬＣを用いて取得物を精製した。
【０３６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。（ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝４００．１）。
【０３６６】
段階２：４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド
６−（４−メトキシベンジル）−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド（０．１８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のトルエン（約３ｍＬ）溶液をｐ−トルエンスルホン酸（０．３４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を加熱して１１０℃として４時間経過させ、冷却し、減圧下に濃縮した。残留物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、水層を濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィーによって精製して、標題生成物を得た。
【０３６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ３．４４（ｍ、５Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。（ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝２６６．２）。
【０３６８】
段階３：６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド
４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド（０．０１８ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液をＣｓ２ＣＯ３（０．０６６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−フルオロベンジルブロマイド（０．０４５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）で処理し、加熱して４０℃とした。反応混合物を冷却して０℃とし、ＮａＨ懸濁物（オイル中９５％分散品、０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を昇温させて室温とした。１時間後、反応液を氷水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、有機層をブラインおよびＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して、６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−［（３−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ］−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミドを得た（ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝５４９．９）。この取得物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶かし、室温にて３０重量％ＨＢｒ／プロピオン酸溶液４滴で処理した。２０分後、溶液を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
【０３６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。（ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝４０７．９）。
【０３７０】
（実施例１２）
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド
【０３７１】
【化１１５】
2007528401.tif 000095
【０３７２】
段階１：１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
バレロラクタム（１５３．３ｇ、１．５４ｍｏｌ）をＮＭＰ（３．５リットル）に溶かし、冷却して０℃とした。温度を０℃に維持しながらＮａＨ（６７．７ｇ、１．６９ｍｏｌ、オイル中６０％分散品）を少量ずつ５分間かけて加えた。反応液を３０分間攪拌し、やはり内部温度を０℃に維持しながら、ＮＭＰ２００ｍＬに溶かした３−クロロ−４−フルオロベンジルブロマイド（３４５．５ｇ、１．５４ｍｏｌ）を３０分間かけて加えた。反応を０℃で１時間熟成させ、昇温させて室温として終夜経過させた。ＬＣＭＳでは、反応が完結していることが示された。反応混合物を蒸留Ｈ２Ｏ５リットルで反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し（２リットル、１リットル、１リットル）、有機層を合わせ、水４リットルずつで３回洗浄した。有機層を濃縮したところ、ＮＭＰが含有されていることがわかった。残留油状物をＥｔＯＡｃ（４リットル）に溶かし、水２リットルずつで３回抽出した。有機層を濃縮して生成物を得て、それは静置していると固化した。
【０３７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．０（ｍ、２Ｈ）、７．１（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、３．１９（ｔ、Ｊ＝４．９、２Ｈ）、２．４６（ｔ、Ｊ＝６．４、２Ｈ）、１．８〜１．７５（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ。
【０３７４】
段階２：１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン
１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−２−オン（３４０ｇ、１．４１ｍｏｌ）をＴＨＦ（５リットル）に溶かし、窒素下に冷却して−２０℃とした。温度を−２０℃に維持しながら、ＬＨＭＤＳ（３．０９リットル、３．０９ｍｏｌ、１Ｍ  ＴＨＦ溶液）を４０分間かけて加え、−２０℃で１時間熟成させた。やはり内部温度を−２０℃に維持しながら、ベンゼンスルホン酸メチル（２３１ｍＬ、１．６９ｍｏｌ）を３０分かけて加えた。反応を−２０℃で３０分間熟成させたところ、ＬＣＭＳで反応完結が示された。反応混合物をＥｔＯＡｃ  ４リットルで希釈し、蒸留Ｈ２Ｏ２リットルずつで３回洗浄した。有機層を濃縮し、残留物をトルエン４リットルに溶かした。Ｎａ２ＣＯ３（５００ｇ）を加え、反応液を加熱して１００℃として１時間経過させた。ＬＣＭＳで、反応完結が示された。残留物をＥｔＯＡｃ  ４リットルで希釈し、蒸留水２リットルずつで４回洗浄した。有機層を濃縮し、残留物を０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を油状物として単離した。
【０３７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．１（ｔ、１Ｈ）、６．６（ｍ、１Ｈ）、６．０（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、３．３３（ｔ、２Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。（ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝２４０．１３）。
【０３７６】
段階３：２−ブトキシ−２−オキソエタンアミニウムクロライド
グリシン塩酸塩（４００ｇ、３．５８ｍｏｌ）をｎ−ブタノール８リットルに懸濁させ、塩化チオニル（１．３７リットル、１８．８４ｍｏｌ）をゆっくり滴下した（発熱）。添加完了後、反応液を加熱して７０℃として終夜経過させた。ＴＬＣによって直接スポット形成し、揮発分をポンプで除去し、ＮＨ３飽和１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶離を行い、ニンヒドリンで染色することで、反応を追跡することができた。翌日、反応液を減圧下に溶媒除去して乾固させ、残留物をヘプタン／ＥｔＯＡｃで磨砕して、窒素下にフィルター上で乾燥させることで、生成物を白色固体として得た。
【０３７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５（ｂｓ、３Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．０（ｂｓ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝１３２。
【０３７８】
段階４：Ｎ−［エトキシ（オキソ）アセチル］グリシン酸ブチル
２−ブトキシ−２−オキソエタンアミニウムクロライド（５７３．５ｇ、３．４２ｍｏｌ）をエタノール７リットルに懸濁させ、トリエチルアミン（４１５ｇ、４．１ｍｏｌ）を加えた。シュウ酸ジエチル（１．０ｋｇ、６．８ｍｏｌ）を加え、反応液を昇温させて５０℃として３時間経過させた。反応液を冷却し、揮発分を減圧下下に除去し、残留物を塩化メチレンに溶かし、水４リットルずつで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。翌日、反応液を濾過し、溶媒留去して、油状物約１．２ｋｇを得て、それについてヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶離を行うシリカでのクロマトグラフィーを行って生成物を得た。
【０３７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｂｓ、１Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４（ｐ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ、３Ｈ）、１．３７（ｍ、埋没、２Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝２３２。
【０３８０】
段階５：５−ブトキシ−１，３−オキサゾール−２−カルボン酸エチル
ブチルＮ−［エトキシ（オキソ）アセチル］グリシン（７８３ｇ、３．３８ｍｏｌ）を、オーバーヘッド攪拌機を取りつけた５０リットル化学ガラスリアクター中でアセトニトリル８リットルに溶かし、発熱を監視しながら多量のＰ２Ｏ５（４１５ｇ、２．９２ｍｏｌ）を加えた。反応液を加熱して６０℃として１時間経過させたところ、ＬＣＭＳで反応完結が示された。冷却後、水（８リットル）を２０℃で加え、反応液を５０リットルフラスコに移し入れた。塩化メチレン（８リットル）を加え、層を分け、水層を塩化メチレン２リットルずつで３回抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液４リットルずつで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去して油状物を得て、それを０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離を行うシリカで精製して、生成物を油状物として得た。
【０３８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．３３（ｓ、１Ｈ）、４．４２（ｑ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ、２Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８（ｐ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４７（ｐ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝２１４。
【０３８２】
段階６：６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸エチル
５−ブトキシ−１，３−オキサゾール−２−カルボン酸エチル（４４．５ｇ、２０８．６ｍｍｏｌ）および１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（２５ｇ、１０４．３ｍｍｏｌ）を、頂部ネジ栓、耐酸性Ｏ−リングおよび攪拌バーを取りつけた肉厚丸底フラスコに入れた。混合物を攪拌し、水（２．８２ｍＬ、１５６．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を密閉し、予め加熱して１３０℃としておいた油浴に入れた。反応を７２時間熟成させたところ、ＬＣＭＳで多くのラクタムが消費されていることが示された。反応液を放冷し、その塊が固化してしまうまで静置した。その塊をエーテルに取り、固体を濾取して、生成物を黄褐色固体として得た。生成物をＥｔＯＡｃからの結晶化によってさらに精製した。
【０３８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１２．７９（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｄｄ、Ｊ＝２、７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７（ｓ、２Ｈ）、４．４（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．５（ｍ、４Ｈ）、１．４（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。（ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３７９．０）。
【０３８４】
段階７：６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）４−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸エチル・２−オキサイド
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸エチル（２２ｇ、５８ｍｍｏｌ）を氷酢酸５００ｍＬに溶かし、Ｈ２Ｏ２（３０重量％水溶液、６５．８ｍＬ）を加えた。反応液を昇温させて１００℃とし、４時間熟成させたところ、その時点でＬＣＭＳによって反応が完結していることが示された。溶液を氷浴で冷却して２５℃とし、温度を４℃以下に維持しながら、飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液で処理した。デンプン紙試験で過酸化物が存在しないことが示された時点で、溶液を１／３だけ濃縮し、ＨＣｌ水溶液でｐＨを約３に調節し、溶液をＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して、生成物を油状物として得た。
【０３８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１２．６５（ｓ、１Ｈ）、７．９（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝２、７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７〜７．１（ｍ、２Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、４．４４（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。（ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３９５．０）。
【０３８６】
段階８：３，４−ビス（アセチルオキシ）−６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸エチル
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸エチル・２−オキサイド（２３ｇ、５８ｍｍｏｌ）を無水酢酸４００ｍＬに溶かし、窒素下に攪拌しながら加熱して１００℃として１時間経過させた。ＬＣＭＳにより、原料および生成物は保持時間が非常に近い。反応が終わっていることを確認するため、少量サンプルをＮａＯＭｅの水溶液およびＣＨ３ＣＮで処理した。得られた加水分解生成物は保持時間が短くなり、残っているＮ−オキサイドと転位生成物との間の区別が可能となる。反応液を溶媒留去して、粗生成物を油状残留物として得て、それを次の段階で用いた。
【０３８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２〜７．１（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｂｓ、２Ｈ）、４．４（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｂｓ、６Ｈ）、１．４（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。（ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３９４．９）。
【０３８８】
段階９：６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸メチル
３，４−ビス（アセチルオキシ）−６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸エチル（２７．８ｇ、５８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ  ３００ｍＬに溶かし、３０重量％ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ溶液（４１．８ｍＬ、２３２ｍｍｏｌ、４当量；これは、反応液のｐＨを９とするには十分であった。）で４０℃にて５時間処理した。ＬＣＭＳで、アセテート基の開裂が完了していることが示され、わずかにエステル交換も認められた。減圧下に容量を半量とし、混合物をＴＨＦ（４００ｍＬ）で希釈し、追加のＮａＯＭｅ３３ｍＬを加えた。反応液を室温で終夜攪拌し、昇温させて５０℃として４時間経過させたところ、その時点でのＬＣＭＳでエステル交換が完了していることが示された。反応液を１Ｎ  ＨＣｌで中和し、室温で終夜静置し、その後ｐＨ３の酸性とし、ＣＨＣｌ３で数回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して黒色油状物を得た。
【０３８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．０〜８．２（ｂｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝６．８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。（ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３８０．９）。
【０３９０】
段階１０：６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸メチル
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸メチル（１８．００ｇ、４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に、マグネシウムメチレート（９６．０８ｍＬ、９５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を昇温させて１時間経過させて、冷却した。反応液をヨウ化メチル（１７．６６ｍＬ、２８３ｍｍｏｌ）で処理し、４５℃で終夜攪拌した。この時点で、ＬＣＭＳでは反応が完結していないことが示され、さらに１当量のヨウ化メチル（２．９５ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を再度４時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた油状物をクロロホルムと１Ｎ  ＨＣｌとの間で分配した。水層をクロロホルムでさらに２回洗浄した。有機部分を１０％重亜硫酸ナトリウムで抽出し、重亜硫酸塩層をクロロホルムで２回洗浄した。合わせた有機層を５％ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、生成物を黒色油状物として得た。この取得物は、ＮＭＲおよびＨＰＬＣによって非常に純度が高いように思われるが、着色が顕著である。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１３．３７（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝２．４、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２〜７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。（ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３９５．０）。
【０３９１】
段階１１：６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸メチル
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸メチル（７．２５ｇ、１８ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（７５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（５．９８ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（２．８６ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌したところ、ＬＣＭＳで７０％完結であることが示された。反応液を加熱して５０℃として７時間経過させ、室温で再度終夜攪拌した。ＬＣＭＳで反応完結していることが示された。反応液を濃縮乾固させ、得られた残留物をクロロホルムに溶かした。溶液を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液で２回抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して、暗褐色油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｄｄ、Ｊ＝２．１，７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｍ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。（ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝４０９．０）。
【０３９２】
段階１２：６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸メチル（１４．３ｇ、３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に、水１１４ｍＬに溶かしたＬｉＯＨ（２．７４ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を加熱して５０℃として４５分間経過させた。ＨＰＬＣで反応完結が示された。反応液を１Ｎ  ＨＣｌで中和し、冷却して室温とした。ＴＨＦを減圧下に除去し、得られたスラリーをＣＨＣｌ３と５％ＨＣｌ水溶液との間で分配した。水層を追加のＣＨＣｌ３で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、所望の生成物を淡黄色泡状物として得た。その取得物を酢酸エチルから結晶化して、明黄色固体を得た。
【０３９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４９（ｄｄ、Ｊ＝２．０、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４〜７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２５〜７．２０（ｍ、１Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、２．７７〜２．７４（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。（ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３９５．０）。
【０３９４】
段階１３：６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸（８．５０ｇ、２２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３００ｍＬ）懸濁液に０℃で、オキサリルクロライド（２．２５ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）および脱水ＤＭＦ  １滴を加えた。反応液を０℃で１５分間攪拌したが、その間に発泡は認められなかった。反応液を昇温させて室温とし、４０分間攪拌した。この時点で発泡はすでに停止しており、全ての材料が溶液状となった。その溶液の少量サンプルをジメチルアミンで反応停止し、ＬＣＭＳによって調べて反応完結を確認した。酸塩化物原料の溶液に０℃で、ジメチルアミンのＴＨＦ溶液（４３．５６ｍＬ、８７ｍｍｏｌ、２．０Ｍ）を加えた。緑色／黄色反応液を室温で終夜攪拌した。ただし、ＬＣＭＳによれば反応は直ちに進行しているように見えた。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をクロロホルムに溶かした。溶液を水および５％ＨＣｌ水溶液で洗浄し、逆抽出して、生成物を回収した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた虹緑色／黄色残留物をいくつかのＴＬＣ溶媒系（９５：５ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、２：１アセトン：ヘキサン、１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で調べたところ、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ系においていくつかの早く溶出する不純物の分離が最も効率良く行われた。その取得物を、３３０ｇレジセプ（RediSep）カラム上に塩化メチレン溶液として負荷するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。勾配溶離は、無希釈ＣＨ２Ｃｌ２、１％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、２％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、３％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、４％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２および５％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２の順で各１．５リットルからなるものとした。所望の取得物は３％で溶出し始め、４％および５％でカラムから出て、２組の分画を与えた。先に溶出したものは、所望の生成物＋蛍光性の緑色不純物を与えた。遅れて溶出したものは、透明物を与えた。
【０３９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４９（ｄｄ、Ｊ＝２．０、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４〜７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．５２〜３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、２．５７〜２．５４（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。（ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝４２２．０）。
【０３９６】
段階１４：６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド（５．４３ｇ、１３ｍｍｏｌ）に、３３％ＨＢｒ／酢酸（２０ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して５０℃として１５分間経過させることで、粘稠淡褐色／橙赤色溶液を得た。ＬＣＭＳにより、反応は完結しており、酢酸を減圧下に除去した。得られた残留物をクロロホルムと水との間で分配し、有機層を亜硫酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、淡黄色泡状物を得た。その泡状物を熱イソプロパノールに溶かしたところ、直ちに結晶化し、その結晶を濾取した。その取得物を熱アセトンに取ったが、それによって完全な溶液は得られなかったことから、混合物を熱濾過した。得られた濾液を放冷して結晶を形成させた。熱アセトン濾液からの不溶物を熱エタノールに溶かし、再度濾過した。この得られた濾液からも、１日経過させていると、大きくゆっくり成長した結晶が得られた。両方の濾液からの結晶化合物遊離塩基を回収し、合わせ、４時間乾燥させ、粉砕し、加熱せずに終夜再乾燥させて、生成物を得た。
【０３９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５１（ｄｄ、Ｊ＝２．１，７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６〜７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。（ＥＳＭＳ精密質量＝４０８．１１１３）。
【０３９８】
段階１５：６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミドナトリウム塩
凍結乾燥したフラスコ中の６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド（１．０８ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）に、室温でアセトニトリル（５ｍＬ）を加えた。フラスコを室温の超音波浴に１分間入れた。一部の結晶が残った。水を加え（５ｍＬ）、次に１Ｎ  ＮａＯＨ（２．６５ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。全体を超音波浴に１分間入れた。追加のアセトニトリル１ｍＬを加え、さらに１分間超音波浴に入れた。ここで全ての材料が溶解した。追加の水（３０ｍＬ）をフラスコに加えたが、全て溶解状態のままであった。フラスコの内容物を回転しながら−７８℃アセトン／ドライアイス浴で冷凍し、フリーズドライ装置に４０時間乗せて、生成物を乾燥綿毛状固体として得た。
【０３９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４６（ｄｄ、Ｊ＝２．２、７．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３〜７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．３３〜３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｄｄ、Ｊ＝５．６８、１１．３６Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。（ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝４０８．０）。
【０４００】
（実施例１３）
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド
【０４０１】
【化１１６】
2007528401.tif 000096
【０４０２】
段階１：６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸エチル（２７．０ｇ、７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３３３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１６６ｍＬ）溶液に、１Ｎ溶液とする上で十分な水（総容量２１３ｍＬ）に溶かしたＬｉＯＨ（５．２１ｇ、２１４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を加熱して６０℃として終夜経過させた。ＨＰＬＣで反応完了が示された。白色沈澱が認められた。反応液を１Ｎ  ＨＣｌで中和し、揮発性が比較的高い溶媒を除去して、水溶液を得た。水３００ｍＬを加え、溶液を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１の酸性とした。多量の固体が沈澱していた。得られたスラリーをＣＨＣｌ３  １００ｍＬとともに高攪拌した。ほとんどの固体が分配から沈澱しており、混合物全体を濾過し、週末にかけて乾燥させて、生成物を得た。追加の純度が低い生成物を、濾液の抽出から回収した。
【０４０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝２．２，６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、３．６１（ｂｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｂｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。（ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３５１．０）。
【０４０４】
段階２：６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸（２５．０ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０００ｍＬ）懸濁液に、０℃でオキサリルクロライド（１２．４ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）および脱水ＤＭＦ  ８滴を加えた。反応液を０℃で１５分間攪拌したが、その間に発泡は認められなかった。次に、反応液を昇温させて室温とし、４０分攪拌した。この時点で、発泡は停止していた。溶液の少量サンプルをジメチルアミンで反応停止し、ＬＣＭＳによって調べた。反応は完結していなかった。追加のオキサリルクロライド０．５当量を加え、反応液をさらに４０分間攪拌した。反応では完全な溶液が得られることはなかったが、反応はＬＣＭＳで完結した。その酸塩化物の懸濁液を冷却して０℃とし、それに２ＭジメチルアミンのＴＨＦ溶液（１４０．８ｍＬ、２８１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。添加速度を調節して大きく発熱するのを回避した。溶液のｐＨが約９であることが認められた。得られた黄色反応液を室温で終夜攪拌したがＬＣＭＳにより反応は即座に進行したように思われた。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をクロロホルムに溶かした。溶液を水および５％ＨＣｌ水溶液で洗浄し、水層を逆抽出して生成物を回収した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、褐色／黄色ロウ状固体を得た。最初のＮＭＲは、恐らくオキサリルクロライドのジメチルアミンとの反応の結果として、過剰数のメチル基ピークを示している。少量サンプルを０．１％ＴＦＡ含有９５：５から５：９５水／アセトニトリルで溶離を行う逆相クロマトグラフィーによって精製して、ＮＭＲ用の清浄な取得物を得た。
【０４０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１２．３５（ｂｓ、１Ｈ）、１０．９（ｂｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝２．０、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、３．５４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。（ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３７８．１）。
【０４０６】
段階３：６−（３−クロロ４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド２−オキサイド
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド（２４ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）を氷酢酸１０００ｍＬに溶かし、過酢酸（３２重量％酢酸溶液、１５１ｍＬ、６３５ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２．６ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて５０℃とし、終夜熟成させたところ、その時点でＬＣＭＳで反応が完結していることが示された。ロータリーエバポレータで溶液の容量を１／３とし、氷浴で冷却し、デンプン試験紙で過酸化物が検出されなくなるまで、１０％Ｎａ２ＳＯ３溶液でゆっくり反応停止させた。反応液を分液漏斗に移し、水（５００ｍＬ）およびクロロホルムを加えた。層を分離し、水層をＣＨＣｌ３で数回抽出した。合わせた有機層をわずかに酸性の水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して、生成物を油状物として得た。初期のＮＭＲでは、恐らく第２段階でのオキサリルクロライドのジメチルアミンとの反応とその不純物の混入のために、過剰数のメチル基ピークが示されている。少量サンプルを、０．１％ＴＦＡ含有９５：５から５：９５水／アセトニトリルで溶離を行う逆相クロマトグラフィーによって精製して、ＮＭＲにおいて清浄な取得物を得た。
【０４０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１２．７５（ｂｓ、１Ｈ）、８．４（ｂｓ、２Ｈ）、８．１（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝１．９、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ））、２．９３（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。（ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３９４．１）。
【０４０８】
段階４：ジ酢酸６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３，４−ジイル
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド２−オキサイド（２５ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）を無水酢酸２４ｍＬに溶かし、窒素下に攪拌しながら加熱して１００℃として１６時間経過させた。ＬＣＭＳにより、原料と生成物が保持時間において近接しており、同じ分子量を有するように思われる。反応が完結していることを調べるため、少量サンプルをＮａＯＭｅの水およびＣＨ３ＣＮ溶液で処理した。得られた加水分解生成物は相対的に短い保持時間で溶出し、残留Ｎ−オキサイドと転位生成物との間の区別が可能となる。反応液を溶媒留去し、残留物をクロロホルムと水との間で分配し、水層を追加のクロロホルムで逆抽出した。水層をＬＣＭＳによって生成物について調べたところ、全く含まれていなかった。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して油状物を得た。（ＮａＯＭｅ処理した少量サンプルのＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３９４．０）。
【０４０９】
段階５：６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド
ジ酢酸６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３，４−ジイル（３０ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ５００ｍＬに溶かし、３０重量％ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ溶液（４５．２ｍＬ、２５１ｍｍｏｌ、４当量；これは、反応液のｐＨを９とする上で十分であった）で４０℃にて１時間処理した。ＬＣＭＳは、酢酸エステル基の開裂が完了していることを示した。反応液を１Ｎ  ＨＣｌで中和し、容量を減じてＭｅＯＨを除去し、残留物を水で希釈し、ｐＨ３の酸性とした。濁った水層を等容量（８００ｍＬ）のクロロホルムで希釈した。振盪後、生成物が溶液から結晶化し始め、メニスカスで集まった。漏斗の全内容物を濾過し、塩の残留がなくなると思われるまで、回収固体を水で洗浄した。固体を１６時間真空乾燥して、シナモン色の固体を得た。濾過抽出液からの有機層を回収し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をメタノールから結晶化して、生成物を得た。粗取得物は全く不溶であったが、ＤＭＦから結晶化させ、次にＭｅＯＨ中で沸騰させ、濾過し、真空乾燥することで生成物を得た。
【０４１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１３．０（ｓ、１Ｈ）、１１．９（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、４．６９（ｂｓ、２Ｈ）、３．４９（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｂｓ、２Ｈ）、ｐｐｍ。（ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３９４．０）。
【０４１１】
段階６：６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド（３．００ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８６ｍＬ）溶液に、マグネシウムメチレート（６〜１０％メタノール溶液４２．７５ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を加熱して６０℃として０．７５時間経過させた。反応混合物をロータリーエバポレータで減量して、４５分間かけて全てのＭｅＯＨを除去した。ヒートガンを用いて、突沸用球体から全てのＭｅＯＨを追い出した。反応液を２−ヨードプロパン（２．８４ｍＬ、３８．１ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で３時間攪拌した。ＬＣＭＳで、１１％の原料が残留しており、Ｎ−およびＯ−アルキル化生成物への変換率（代表的には２：１）が７０％を超えていることが示された。反応液をＥｔＯＡｃ３５０ｍＬで希釈し、それに１Ｎ  ＨＣｌ  １２５ｍＬを加え、相を分離した。水層を塩化メチレン（１００ｍＬ）で１回洗浄した。合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌでさらに２回洗浄し、有機層を単離した。有機層を１０％ＮａＨＳＯ３水溶液（１００ｍＬで３回）、次にブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、黄色−橙赤色泡状残留物を得た。固体を他の反応液からの追加の粗取得物と合わせ、ＤＭＳＯおよびメタノールに溶かし、７０：３０から３５：６５Ａ：Ｂの勾配で溶離を行うバイオテージ（Biotage）７５Ｌ缶およびバリアン（Varian）メタフラッシュ（Metaflash）７５ＬＣ−１８カラムを用いる逆相クロマトグラフィー［Ａ＝０．０５％ＴＦＡ水溶液およびＢ＝０．０５％ＴＦＡ／アセトニトリル（流量＝３００ｍＬ／分、２１４および２５４ｎｍで検出）］によって精製した。分画の溶媒留去によって、ＨＰＬＣ／ＬＣＭＳおよびＮＭＲで純粋な油状物を得た。ＥｔＯＡｃ：ヘキサンからの結晶化によって、白色の分析的に純粋な生成物を得た。
【０４１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５０（ｄｄ、Ｊ＝１．９、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．５７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。（ＥＳＭＳ精密質量Ｍ＋１＝４３６．１４４）。
【０４１３】
（実施例１４）
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−イソブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド
【０４１４】
【化１１７】
2007528401.tif 000097
【０４１５】
段階１：４−アミノ−６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−イソブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド（０．５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に、マグネシウムメチレート（６〜１０％メタノール溶液５．４８ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を加熱して６０℃として０．５時間経過させた。反応混合物をロータリーエバポレータで溶媒留去して、ＭｅＯＨを全て除去した。ヒートガンを用いて、突沸用球体から全てのＭｅＯＨを追い出した。反応液を１−ヨード−２−メチルプロパン（０．７３ｍＬ、６．３５ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で４０分間攪拌した。ＬＣＭＳでは、ごく微量の原料が残留し、ほとんどが生成したＮ−アルキル化生成物であることが示された（Ｏ−アルキル化生成物は約３％）。反応液をＭｅＯＨ  １ｍＬで希釈し、次に沈澱が生成し始めるまで１Ｎ  ＨＣｌを加えた。１０％重亜硫酸ナトリウム１０ｍＬ量を加えたところ、褐色混合物が緑色となった。水を加え、混合物を１時間攪拌し、液体を傾斜法によって固体から除去した。その固体をクロロホルム２０ｍＬおよび１Ｎ  ＨＣｌ  ２０ｍＬで分配した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌでさらに２回、次にブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して油状物を得たが、それはアルキル化剤の強い臭気を有していた。残留物をトルエンで希釈し、溶媒留去し、４時間にわたってポンプ吸引した。残留物は酢酸エチルおよびメタノールから結晶化しないと思われた。残留物を、９５：５から５：９５で溶離を行うギルソン（Gilson）逆相カラムに通して、濃縮後に油状物を得た。ＥｔＯＡｃ：ヘキサンからの結晶化によって、白色の分析的に純粋な生成物を得た。
【０４１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１３．０（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、３Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｍ、埋没）、２．０２（ｍ、１Ｈ）、０．８１（ｔ、Ｊ＝６．２２Ｈｚ、６Ｈ）、ｐｐｍ。（ＥＳＭＳ精密質量Ｍ＋１＝４５０．１５１）。
【０４１７】
（実施例１４−２）
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−イソブチル−Ｎ−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド
【０４１８】
【化１１８】
2007528401.tif 000098
【０４１９】
最後から二番目の（penultimate）適切なナフチリジンカルボキサミドを用いて、実施例１４に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４３６．１。
【０４２０】
（実施例１５）
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド
【０４２１】
【化１１９】
2007528401.tif 000099
【０４２２】
段階１：６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド（０．１ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液に、マグネシウムメチレート（６〜１０％メタノール溶液１．０９７ｍＬ、０．７９２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を加熱して６０℃として０．５時間経過させた。反応混合物をロータリーエバポレータで溶媒留去して、ＭｅＯＨを全て除去した。ヒートガンを用いて、突沸用球体から全てのＭｅＯＨを追い出した。反応液をヨウ化メチル（０．０７９ｍＬ、６．３５ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で終夜攪拌した。ＬＣＭＳでは、ごく微量の原料が残留し、ほとんどが生成したＮ−アルキル化生成物であることが示された（Ｏ−アルキル化生成物は少量）。反応液をＭｅＯＨ  ０．５ｍＬで希釈し、次に沈澱が生成し始めるまで１Ｎ  ＨＣｌを加えた。１０％重亜硫酸ナトリウム５ｍＬ量を加えたところ、褐色混合物が緑色となった。水を加え、混合物を１時間攪拌し、混合物をクロロホルム２０ｍＬおよび１Ｎ  ＨＣｌ  ２０ｍＬで分配した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌでさらに２回、次にブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して油状物を得た。残留物を、９５：５から５：９５で溶離を行うギルソン逆相カラムに通して、濃縮後に油状物を得た。
【０４２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５（ｄｄ、Ｊ＝２．０、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０４２４】
（実施例１６）
６−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド
【０４２５】
【化１２０】
2007528401.tif 000100
【０４２６】
段階１：エチル６−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−２，３，５，６−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド
トリフルオロ酢酸５−（エトキシカルボニル）−２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−６−イウム（０．０２０ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ；実施例８段階４参照）のＣＣｌ４（２ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（０．０１７ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（触媒量）を加える。反応液を加熱して８０℃として１時間経過させ、濃縮し、逆相でクロマトグラフィー精製して、生成物を得る。
【０４２７】
段階２：６−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド
実施例９および１０に記載のものと同様の変換手順を用いて、標題化合物を製造することができる。
【０４２８】
（実施例１７）
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド
【０４２９】
【化１２１】
2007528401.tif 000101
【０４３０】
段階１：６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸メチル
実施例１２段階１〜９に記載の方法に従って製造した６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸メチルを、６−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸メチルについての実施例１０段階１と同様にして変換して、０％から３％メタノール／塩化メチレンで溶離を行う分取シリカゲルクロマトグラフィー標題化合物を得た。
【０４３１】
段階２：６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド
実施例１２の段階１３に相当する段階でジメチルアミンに代えてジエチルアミンを用い、実施例１２段階１２、１３および１４に記載の方法と同様にして、６−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸メチルから標題化合物を製造した。
【０４３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５０（ｄｄ、Ｊ＝２．１，７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０〜３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．５４〜３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、３．３６〜３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．６８〜２．６１（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．１３（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。
ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝４３６．０。
【０４３３】
実施例１７段階２で用いたジエチルアミンに代えて適切なアミンを用い、実施例１７に記載の手順に従って、以下の表中の化合物を製造した。化合物が塩として得られた場合、それが何の塩であるかを、遊離塩基についての化合物名の後に括弧に記載している。
【０４３４】
【化１２２】
2007528401.tif 000102
【０４３５】
【表３】
2007528401.tif 000103
2007528401.tif 000104
【０４３６】
（実施例１８）
Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド
【０４３７】
【化１２３】
2007528401.tif 000105
【０４３８】
段階１：６−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸エチル
実施例８段階１〜４に記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
【０４３９】
段階２：６−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸メチル
実施例１２段階７、８、９に示した６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸メチルについて記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。
【０４４０】
段階３：６−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジメトキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸メチル
実施例１０段階１に記載の方法で標題化合物を製造し、０％から３％メタノール／塩化メチレンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって、Ｎ，Ｏ−およびＯ，Ｏ−アルキル化生成物の混合物から、所望の化合物であるＮ−メチルＯ−メトキシ類縁体を第２の主要生成物として単離した。
【０４４１】
段階４：６−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジメトキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸
実施例１０段階２に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。
【０４４２】
段階５：Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド
実施例１２段階１３および１４に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。
【０４４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４１〜７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．１０〜７．０６（ｍ、２Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｑ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｍ、２Ｈ）２．６４（ｍ、２Ｈ）、１．２７〜１．２３（ｍ、３Ｈ）、１．１５〜１．１１（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ。
ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝４０２．２。
【０４４４】
実施例１８段階５で用いたジエチルアミンに代えて適切なアミンを用い、実施例１８に記載の手順に従って、以下の表中の化合物を製造した。
【０４４５】
【化１２４】
2007528401.tif 000106
【０４４６】
【表４】
2007528401.tif 000107
2007528401.tif 000108
【０４４７】
（実施例１９）
Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド
【０４４８】
【化１２５】
2007528401.tif 000109
【０４４９】
メチル化段階で、Ｏ，Ｏ−アルキル化生成物を単離し（第１の主要生成物は０％から３％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出。）、用いた以外は、実施例１８で上記に記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
【０４５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｍ、２Ｈ）、４．７３（ｂｓ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｂｓ、２Ｈ）、１．２２（ｍ、３Ｈ）、１．１４（ｍ、３Ｈ）、ｐｐｍ。
ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３８８．２。
【０４５１】
ジエチルアミンに代えて適切なアミンを用い、実施例１９に記載の手順に従って、以下の表中の化合物を製造した。
【０４５２】
【化１２６】
2007528401.tif 000110
【０４５３】
【表５】
2007528401.tif 000111
2007528401.tif 000112
【０４５４】
（実施例２０）
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド
段階１：４−ヒドロキシ−６−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸エチル
４−フルオロベンジルブロマイドに代えて４−メトキシベンジルクロライドを原料として実施例８段階１〜４に記載の方法と同様にして、さらには４−メトキシベンジルクロライドもしくは３−クロロ−４−フルオロベンジルブロマイドを原料として実施例１２段階１〜６に記載の方法と同様にして、４−ヒドロキシ−６−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸エチルを製造した。
【０４５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３９〜１．４２（ｍ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、３．４２〜３．５２（ｍ、４Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、４．３７〜４．４３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、６．８８〜６．９０（ｄｄ、Ｊ＝２，６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４〜７．２６（ｍ、２Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、１３．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝３５７．０。
【０４５６】
段階２：４−メトキシ−６−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸エチル
ＨＯＡｃでの反応停止後に、反応液を減圧下に濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＣＨＣｌ３との間で分配した以外は、６−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸エチルの製造についての実施例８段階５に記載の方法を用いて、４−ヒドロキシ−６−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸エチルをＴＭＳ−ジアゾメタンで処理することで、標題生成物を製造した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝３７１．０。
【０４５７】
段階３：４−メトキシ−６−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸
４−メトキシ−６−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸エチル（１５．２ｇ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・１水和物（５．１６ｇ）および固体を溶かすのに十分な水を加えた。反応液を室温で１．５時間攪拌した。反応液を１Ｎ  ＨＣｌ  １２５ｍＬで中和し、ＴＨＦを減圧下に除去した。得られたスラリーをＣＨＣｌ３と１０％ＫＨＳＯ４水溶液との間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、所望の生成物を淡黄褐色泡状物として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝３４３．０。
【０４５８】
段階４：４−メトキシ−６−（４−メトキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド
４−メトキシ−６−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸（１１．０ｇ）、ＥＤＣ  ８．０ｇ、ＨＯＡＴ  ５．７ｇおよびＴＥＡ  １１．２ｍＬの２５０ｍＬＴＨＦ懸濁液を室温で２０分間攪拌し、次に２ＭジメチルアミンのＴＨＦ溶液４５ｍＬを加え、１．５時間攪拌した。反応液を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液２００ｍＬで反応停止し、３０分間高攪拌した。水層の上の油状物が形成されるまで減圧下に濃縮した後、クロロホルム２００ｍＬを加えた。水層を再度クロロホルムで洗浄し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、ＨＰＬＣ／ＭＳおよびＮＭＲによって純粋な生成物を得た。
【０４５９】
ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＝３７０．１。
【０４６０】
段階５：４−メトキシ−６−（４−メトキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド２−オキサイド
４−メトキシ−６−（４−メトキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド１２ｇおよびｍＣＰＢＡ（最大純度７７％）１６．８ｇの１００ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液を、原料が消費されるまで（５時間）、室温で攪拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１００ｍＬで４回洗浄し、有機層を濃縮した。粗反応をＣＨ２Ｃｌ２２５０ｍＬに溶かし、過剰のｍＣＰＢＡを高攪拌しながら飽和亜硫酸ナトリウム水溶液で３０分間反応停止した（有機層と水層の両方が最初は濁っていたが、その後透明になった。）。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、ＨＰＬＣ／ＭＳおよびＮＭＲによって純粋な生成物を得た。
【０４６１】
ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＝３８６．２。
【０４６２】
段階６：酢酸１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−４−メトキシ−６−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル
４−メトキシ−６−（４−メトキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド２−オキサイド（１０．３ｇ）を無水酢酸３０ｍＬに溶かし、５０ｍＬ肉厚耐圧フラスコに入れ、密閉した。反応液を１００℃油浴で終夜加熱した。反応液を減圧下に濃縮した。残った油状物をＥｔＯＡｃ５ｍＬに溶かし、２０分間かけて０％から１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離し、４０分間１０％ＭｅＯＨに保持するバイオテージフラッシュ４０（Ｌ）（シリカ１２０ｇ）カートリッジと組み合わせたＩｓｃｏ自動システムで精製した。生成物は、ＨＰＬＣ／ＭＳおよびＮＭＲによって純粋なものが溶出した。
【０４６３】
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４２８．３。
【０４６４】
段階７：３−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−（４−メトキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド
酢酸１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−４−メトキシ−６−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル（７．５５ｇ）をＭｅＯＨ５０ｍＬに溶かし、室温にて３０分間にわたり３０重量％ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ溶液６．６５ｍＬで処理した。反応液を濃縮し、残った固体を１０％ＫＨＳＯ４とクロロホルムとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、ＨＰＬＣ／ＭＳおよびＮＭＲによって純粋な生成物を得た。
【０４６５】
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝３８６．３。
【０４６６】
段階８：４−メトキシ−６−（４−メトキシベンジル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド
３−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−（４−メトキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド（５．００ｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、マグネシウムメチレート（６〜１０％メタノール溶液１４．３ｍＬ）を加え、反応液を加熱して５０℃として１時間経過させた。反応液をヨウ化メチル（１７．６６ｍＬ）で処理し、５０℃で１．５時間攪拌した。１０％ＫＨＳＯ４水溶液１５０ｍＬで反応停止し、減圧下に濃縮して、メタノールを除去した。混合物をクロロホルム３００ｍＬで希釈し、相を分離した。水層をクロロホルムでさらに２回洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残った固体を、２０分間かけて０％から１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離し、４５分間１０％ＭｅＯＨに保持するバイオテージフラッシュ４０（Ｌ）（シリカ１２０ｇ）カートリッジと組み合わせたＩｓｃｏ自動システムで精製した。生成物は最後に、ＨＰＬＣ／ＭＳおよびＮＭＲによって純粋なものが溶出した。
【０４６７】
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４００．３。
【０４６８】
段階９：４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド
５０ｍＬ肉厚ガラス耐圧フラスコ中、４−メトキシ−６−（４−メトキシベンジル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド（３．９ｇ）および（市販の）３３％ＨＢｒ／ＨＯＡｃ１５ｍＬを混合した。フラスコを密閉し、加熱して７５℃とし、終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残った油状物をＣＨ３ＣＮに溶かし、１０ｃｍ×６０ｃｍキロプレプ（Kiloprep）カートリッジを含むバイオテージＫＰＣＭ２５０加圧モジュールで逆相によって精製した。生成物を、０．１％ＴＦＡを含有する１３％ＣＨ３ＣＮ水溶液で溶離する。
【０４６９】
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝２６６．２。
【０４７０】
段階１０：６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド
４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド（０．４３ｇ、０．００１６ｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ１０ｍＬに溶かし、ＮａＨ１００ｍｇを加えた。発泡が停止するまで混合物を攪拌し、３−クロロ−４−フルオロベンジルブロマイド（０．３６２ｇ、０．００１６ｍｏｌ）を加えた。１０％ＫＨＳＯ４水溶液３０ｍＬで反応停止し、クロロホルム１００ｍＬで希釈した。反応液をさらにブライン１００ｍＬで希釈し、３０分間高攪拌した。層を分離し、水層をクロロホルムで洗浄した。有機分画を合わせ、ＮａＳＯ４で脱水し、濾過し、高真空下に濃縮して、ＤＭＦを除去した。（収量：０．５ｇ、７５％）。ＨＰＬＣ分析で、純度が８５％であることがわかった。固体生成物を、最初にイソプロパノールから、次にエタノールから結晶化させた。
【０４７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．４９〜２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．６７〜２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｓ、３Ｈ）、３．１（ｓ、３Ｈ）、３．３４〜３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｓ、１Ｈ）、３．４８〜３．５３（ｍ、１Ｈ）、４．４８〜４．５２（ｄ、Ｊ＝１５、１Ｈ）、４．７９〜４．８３（ｄ、Ｊ＝１５、１Ｈ）、７．１１〜７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．３４〜７．３６（ｍ、１Ｈ）、１２．９４（ｓ、１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）４０８．２。
【０４７２】
３−クロロ−４−フルオロベンジルブロマイドに代えて適切なベンジルブロマイドを用い、実施例２０に記載の手順に従って、下記の表中の化合物を製造した。
【０４７３】
【化１２７】
2007528401.tif 000113
【０４７４】
【表６】
2007528401.tif 000114
2007528401.tif 000115
2007528401.tif 000116
2007528401.tif 000117
2007528401.tif 000118
【０４７５】
（実施例２２）
８−ヒドロキシ−２−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン
【０４７６】
【化１２８】
2007528401.tif 000119
【０４７７】
アミドを形成する前に、Ｎ−酸化、転位およびアルキル化の段階を行い、ジメチルアミンに代えてピロリジンを用いた以外は、実施例２０段階１〜４において上述したものと同様の手順を用いて標題化合物を製造した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４１２．２。
【０４７８】
（実施例２３）
４−ヒドロキシ−６−（４−メトキシベンジル）−Ｎ，２−ジメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド
【０４７９】
【化１２９】
2007528401.tif 000120
【０４８０】
ピロリジンに代えてメチルアミンを用い、実施例２２について記載の方法と同様にして標題化合物を製造した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３７２．２。
【０４８１】
（実施例２４）
６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸メチル
【０４８２】
【化１３０】
2007528401.tif 000121
【０４８３】
反応時間を長くしてＯ−メチル基を喪失される以外は、実施例２０段階８について記載の方法と同様にして製造した４−ヒドロキシ−６−（４−メトキシベンジル）−２メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸メチルから、標題化合物を製造した。この中間体を、実施例２０段階９および１０について記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３８７．１。
【０４８４】
（実施例２５）
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−メチルフェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド
【０４８５】
【化１３１】
2007528401.tif 000122
【０４８６】
段階１：６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−５−オキソ−５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸エチル
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸エチル（１．００ｇ、２．６４ｍｍｏｌ；実施例１２段階６）、炭酸セシウム（１．１２ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（０．４１ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題エステルを得た。
【０４８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝６．９、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１〜７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、４．４３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。（ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３９３．０１）。
【０４８８】
段階２：６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド（実施例１３段階１〜５）について記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。
【０４８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｄｄ、Ｊ＝６．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９〜７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、４．１１（ｓ、３Ｈ）、３．３８〜３．４４（ｍ、３Ｈ）、３．０６（ｂｒｓ、３Ｈ）、２．９６（ｂｒｓ、３Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）。
（ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝４０８．０５）。
【０４９０】
段階３：６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−メチル−フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ｐ−トリルボロン酸（０．１３ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（６７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、活性化モレキュラーシーブス４Å型（１ｇ）およびピリジン（４０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１２ｍＬ）中混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合物をＮＨ４ＯＨ水溶液（１ｍＬ、１Ｍ）およびメタノール（３ｍＬ）の混合物で処理した。室温で１５分間攪拌後、スラリーを濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物について、０％から１５％ofメタノール／クロロホルムの勾配で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって、標題化合物を得た。
【０４９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４０（ｄｄ、Ｊ＝６．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０〜７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．０６〜７．１４（ｍ、２Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｓ、３Ｈ）、３．４８〜３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．３１〜３．３９（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．６１〜２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．３８〜２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）。（ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝４９８．０３）。
【０４９２】
段階４：６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−メチル−フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−メチル−フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド（０．０５４ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を、三臭化ホウ素（０．３ｍＬ、１Ｍ）の塩化メチレン溶液で処理した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。生成物混合物を減圧下に濃縮し、残留物について分取逆相ＨＰＬＣ精製を行った。適切な分画の回収および凍結乾燥によって、標題化合物を得た。
【０４９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝６．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７〜７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．０４〜７．２８（ｍ、４Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８〜３．６０（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）、２．５５〜２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）。（ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝４８３．９９）。
【０４９４】
ｐ−トリルボロン酸に代えて適切なボロン酸を用い、実施例２５に記載の手順に従って、下記表中の化合物を製造した。
【０４９５】
【化１３２】
2007528401.tif 000123
【０４９６】
【表７】
2007528401.tif 000124
2007528401.tif 000125
2007528401.tif 000126
【０４９７】
（実施例５４）
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（シアノメチル）−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド
【０４９８】
【化１３３】
2007528401.tif 000127
【０４９９】
２−ヨードプロパンに代えてブロモアセトニトリルを用い、６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド（実施例１３段階６）について記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。
【０５００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５１（ｄｄ、Ｊ＝２．２，６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７〜７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．７２〜２．６１（ｍ、２Ｈ）。（ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝４３３）。
【０５０１】
ブロモアセトニトリルに代えて適切なハライド試薬を用い、実施例５４に記載の手順に従って、下記表中の化合物を製造した。
【０５０２】
【化１３４】
2007528401.tif 000128
【０５０３】
【表８】
2007528401.tif 000129
【０５０４】
（実施例６６）
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド
【０５０５】
【化１３５】
2007528401.tif 000130
【０５０６】
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド（０．０７５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ；実施例１３段階５）およびマグネシウムメトキシド／メタノール溶液（０．０６ｍＬ、アルドリッチ（Aldrich）から入手可能な６〜１０％メタノール溶液）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中混合物を６０℃で３０分間加熱した。減圧下に４５分間かけて、メタノールを十分に除去した。残留ＤＭＳＯ溶液を１−ブロモ−２−クロロエタン（０．１３６ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で窒素雰囲気下に終夜攪拌した。生成物混合物をピロリジン（０．２７ｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．１４ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で終夜加熱した。反応液を塩化メチレンと重硫酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、０．１％トリフルオロ酢酸の存在下に水−アセトニトリルの勾配で溶離を行うＣ−１８逆固定相カラムでの分取ＨＰＬＣ精製を行った。適切な分画の回収および凍結乾燥によって、標題化合物を得た。
【０５０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５０（ｄｄ、Ｊ＝１．９、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０〜４．７０（ｍ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７〜３．６７（ｍ）、３．５４（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．２〜２．０（ｍ）。（ＥＳＭＳ精密質量Ｍ＋１＝４９１．１８６３）。
【０５０８】
（実施例６７）
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド
【０５０９】
【化１３６】
2007528401.tif 000131
【０５１０】
ピロリジンに代えてモルホリンを用い、６−（３−クロロ−４フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド（実施例６６）について記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。（ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝５０７）。
【０５１１】
（実施例６８）
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−アミノエチル）−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド
【０５１２】
【化１３７】
2007528401.tif 000132
【０５１３】
１−ブロモ−２−クロロエタンに代えて１−ブロモ−２−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノエタンを用い、６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド（実施例６６）について記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。得られたアルキル化生成物混合物をクロロホルムと重亜硫酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、０．１％トリフルオロ酢酸の存在下に水−アセトニトリルの勾配で溶離を行うＣ−１８逆固定相カラムでの分取ＨＰＬＣ精製を行った。適切な分画の回収および凍結乾燥によって、Ｎ−Ｂｏｃアミノエチル化中間体を得た。上記Ｎ−Ｂｏｃアミノ中間体（３６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、それを無水ＨＣｌ／ジオキサン溶液（０．１７ｍＬ、４Ｍ）で処理した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を脱水ジエチルエーテルで磨砕して、標題化合物を塩酸塩として得た。
【０５１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５０（ｄｄ、Ｊ＝１．９、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０〜４．８０（ｍ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６〜２．５（ｍ）、３．３１（ｓ、６Ｈ）。（ＥＳＭＳ精密質量Ｍ＋１＝４３７．１３９１）。
【０５１５】
（実施例６９）
６−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−イソプロピル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド
【０５１６】
【化１３８】
2007528401.tif 000133
【０５１７】
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−イソプロピル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド（９５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ；実施例１３）および１０％パラジウム／活性炭（０．１１ｇ）のメタノール（５ｍＬ）中混合物を、水素ガス風船下に室温で終夜攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物について、０．１％トリフルオロ酢酸の存在下に水−アセトニトリルの勾配で溶離を行うＣ−１８逆固定相カラムでの分取ＨＰＬＣ精製を行った。適切な分画の回収および凍結乾燥によって、標題化合物を得た。
【０５１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３７（ｄｄ、Ｊ＝５．５、８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、２．５７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．５７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。（ＥＳＭＳ精密質量Ｍ＋１＝４０２．１８５３）。
【０５１９】
（実施例７０）
６−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−イソブチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド
【０５２０】
【化１３９】
2007528401.tif 000134
【０５２１】
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−イソブチル−３，５ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド（実施例１４）を用い、６−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−イソプロピル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド（実施例６９）について記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。（ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝４１６）。
【０５２２】
（実施例７１）
６−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヨードベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−イソプロピル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド
【０５２３】
【化１４０】
2007528401.tif 000135
【０５２４】
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−イソプロピル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド（４３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ；実施例１３）およびＮ−ヨードコハク酸アミド（２２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸中混合物を０℃で１０分間攪拌した。その混合物をメタノールで希釈し、０．１％トリフルオロ酢酸の存在下に水−アセトニトリルの勾配で溶離を行うＣ−１８逆固定相カラムでの分取ＨＰＬＣ精製を行った。適切な分画の回収および凍結乾燥によって、標題化合物を得た。
【０５２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．５９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。（ＥＳＭＳ精密質量Ｍ＋１＝５６２．０３８３）。
【０５２６】
（実施例７２）
６−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヨードベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−イソブチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド
【０５２７】
【化１４１】
2007528401.tif 000136
【０５２８】
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−イソブチル−３，５ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド（実施例１４）を用い、６−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−イソプロピル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド（実施例７１）について記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。（ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝５７６）。
【０５２９】
（実施例７３）
Ｎ−［６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【０５３０】
【化１４２】
2007528401.tif 000137
【０５３１】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル−［６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−イル］カーバメート
エチル６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸（１．２ｇ、３．０４ｍｍｏｌ；実施例１２段階１２）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３７ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（１．００ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）のジオキサンおよびｔｅｒｔ−ブタノール１：１混合物（３０ｍＬ）中溶液を９０℃の油浴で３時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物について、５％メタノール／塩化メチレンで溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって標題化合物を得た。
【０５３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１〜７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．０６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）。
【０５３３】
段階２：Ｎ−［６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−イル］メタンスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル−［６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−イル］カーバメート（０．４９ｇ、１．０７ｍｏｌ）および水素化ナトリウム（５４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ；オイル中６０％分散品）の脱水ＤＭＦ（６ｍＬ）中混合物を０℃で３０分間攪拌した。メタンスルホニルクロライド（０．１８ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を徐々に昇温させて室温とした。反応混合物を酸水溶液で反応停止し、塩化メチレンで希釈した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、１％メタノール／塩化メチレン混合物で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって、中間体であるｔｅｒｔ−ブチル−［６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−イル］（メチルスルホニル）カーバメート（ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝５４４）を得た。上記中間体スルホニルカーバメート（２８１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）の脱水塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を室温で１０分間攪拌した。生成物混合物を減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレンと酸水溶液との間で分配した。有機抽出液を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝４４４。
【０５３４】
段階３：Ｎ−［６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−イル］−Ｎ−メチルメタン−スルホンアミド
Ｎ−［６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−イル］メタンスルホンアミド（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、それを水素化ナトリウム（６．ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ；オイル中６０％分散品）で処理した。得られた混合物を同じ温度で３０分間攪拌し、ヨウ化メチル（３８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を徐々に昇温させて室温とした。生成物混合物を減圧下に濃縮した。残留物をクロロホルムとブラインとの間で分配した。有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝４５８。
【０５３５】
段階４：Ｎ−［６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−イル］−Ｎ−メチルメタン−スルホンアミド
Ｎ−［６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−イル］−Ｎ−メチルメタン−スルホンアミド（４８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の３３％ＨＢｒ／酢酸（１ｍＬ）溶液を、油浴中５０℃で１５分間加熱した。生成物混合物を減圧下に濃縮し、残留物について分取逆相ＨＰＬＣ精製を行った。適切な分画の回収および凍結乾燥によって油状物を得た。残留油状物をジエチルエーテルで磨砕することで、標題化合物をオフホワイト固体として得た。
【０５３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｄｄ、Ｊ＝１．８、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｓ、６Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｍ、１Ｈ）。（ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝４４４．０７９７）。
【０５３７】
実施例７３に記載の手順に従って、下記の表中の化合物を製造した。
【０５３８】
【化１４３】
2007528401.tif 000138
【０５３９】
【表９】
2007528401.tif 000139
【０５４０】
（実施例７７）
Ｎ−［６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチル尿素
【０５４１】
【化１４４】
2007528401.tif 000140
【０５４２】
段階２でメタンスルホニルクロライドに代えてＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロライドを用い、Ｎ−［６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（実施例７３）について記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。
【０５４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１〜７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝４３７。
【０５４４】
（実施例７８）
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−６−メチル−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン
【０５４５】
【化１４５】
2007528401.tif 000141
【０５４６】
段階１：Ｎ′−アセチル−６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボヒドラジド
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５、６、７、８ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸（０．２０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ；実施例１２段階１２）の脱水塩化メチレン（５ｍＬ）および脱水ＤＭＦ（０．０５ｍＬ）懸濁液を室温で、オキサリルクロライド（０．０９ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を脱水塩化メチレン（５ｍＬ）に再度溶かし、冷却して０℃とし、アセチルヒドラジド（５６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２６ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（触媒量）の混合物で処理した。生成物混合物を室温で終夜攪拌し、塩化メチレンで希釈し、水で洗浄した。有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、５％メタノール／塩化メチレンで溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって標題化合物を得た。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝４５１。
【０５４７】
段階２：２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−６−メチル−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン
Ｎ′−アセチル−６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボヒドラジド（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびバージェス（Burgess）試薬（１１６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物をマイクロ波オーブン中にて１２０℃で１５分間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物について、５％メタノール／塩化メチレンで溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって、中間体オキサゾールを得た。この中間体（３１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の３３％ＨＢｒ／酢酸（２ｍＬ）溶液を室温で１時間攪拌した。生成物混合物を減圧下に濃縮した。残留物を水と塩化メチレンとの間で分配した。有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を脱水ジエチルエーテルで磨砕して、標題化合物を得た。
【０５４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１〜７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝４１９。
【０５４９】
（実施例７９）
５−ブロモ−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−２，３，４，６−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン
【０５５０】
【化１４６】
2007528401.tif 000142
【０５５１】
段階１：５−ブロモ−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸（３．５ｇ、９．５９ｍｍｏｌ；実施例１２段階１２）の脱水塩化メチレン（６０ｍＬ）および脱水ＤＭＦ（０．４５ｍＬ）懸濁液を室温でオキサリルクロライド（１．７ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物およびＡＩＢＮ（０．４７ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液を、２−ピリジンチオール−Ｎ−オキサイド（２．４ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）のブロモトリクロロメタン（９０ｍＬ）およびジクロロエタン（３０ｍＬ）混合物中の溶液に１００℃で２０分間かけて少量ずつ加えた（Barton et al., Tetrahedron Lett., 5939, 1985）。その混合物を同じ温度で２０分間加熱し、冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物について、２％メタノール／塩化メチレンで溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって、標題化合物を得た。
【０５５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝６．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２〜７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３９９、４０１、４０３。
【０５５３】
段階２：５−ブロモ−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−メトキシ−２，３，４，６−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン
５−ブロモ−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンの相当するピリジンＮ−オキサイドへの酸化を過酸化水素・尿素錯体で行った以外は、実施例１２段階７〜９に記載の方法と同様にして、５−ブロモ−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−メトキシ−２，３，４，６−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオンを製造した（Caron et al., Tetrahedron Lett., 2299, 2000）。
【０５５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｄｄ、Ｊ＝７．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５〜７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）。
【０５５５】
段階３：５−ブロモ−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−２，３，４，６−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン
５−ブロモ−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−メトキシ−２，３，４，６−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン（１．４０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の３３％ＨＢｒ／酢酸（２０ｍＬ）溶液を室温で１時間攪拌した。生成物混合物を減圧下に濃縮した。残留物をメタノールに溶かし、減圧下に濃縮し、脱水ジエチルエーテルで磨砕した。沈澱固体を濾過して、標題化合物を得た。
【０５５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１〜７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）。
【０５５７】
（実施例８０）
５−ブロモ−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−６−メチル−２，３，４，６−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン
【０５５８】
【化１４７】
2007528401.tif 000143
【０５５９】
５−ブロモ−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−２，３，４，６−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン（実施例７９）のＮ−メチル化を、実施例１２段階１０に記載の方法に従って実施した。得られた反応混合物を冷却して０℃とし、ＨＣｌ水溶液で酸性とした。得られた混合物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物をクリーム状白色固体として得た。
【０５６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｄｄ、Ｊ＝７．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４〜７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）。
【０５６１】
（実施例８１）
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−２，３，４，６−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン
【０５６２】
【化１４８】
2007528401.tif 000144
【０５６３】
段階１：６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸
３，４−ビス（アセチルオキシ）−６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−５−オキソ−５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸エチル（１．００ｇ、２．０９ｍｍｏｌ；実施例１２段階８）および水酸化リチウム（０．７０ｇ、１６．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−メタノール−水混合物（３０ｍＬ、体積比１：１：１）溶液を、油浴中９０℃で終夜還流下に加熱した。生成物混合物を酸性とし、減圧下に濃縮した。残留物をジエチルエーテルで磨砕した。沈澱固体を濾過し、エーテルで洗浄して標題化合物を得た。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３６７。
【０５６４】
段階２：２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−２，３，４，６−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸（０．３０ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびキノリン（０．１１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の混合物を１９０℃で２．５時間加熱した。生成物混合物を冷却して室温とし、ジエチルエーテルで磨砕した。沈澱固体を濾過し、分取逆相ＨＰＬＣ精製を行った。適切な分画の回収および凍結乾燥によって標題化合物が得られる。
【０５６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４９（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、３．５１（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３２３。
【０５６６】
（実施例８２）
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−６−メチル−２，３，４，６−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン
【０５６７】
【化１４９】
2007528401.tif 000145
【０５６８】
段階１：２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−メトキシ−６−メチル−２，３，４，６−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−２，３，４，６−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン（０．４０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ；実施例８１）、ヨウ化メチル（１．７６ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．０２ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を終夜加熱還流した。生成物混合物を減圧下に濃縮した。残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留油状物について、分取逆相ＨＰＬＣ精製を行った。適切な分画の回収および凍結乾燥によって標題化合物が得られる。
【０５６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５〜７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３５１。
【０５７０】
段階２：２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−６−メチル−２，３，４，６−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−メトキシ−６−メチル−２，３，４，６−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン（３０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）および３３％ＨＢｒ／酢酸（５ｍＬ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液を、室温で２時間攪拌した。生成物混合物を減圧下に濃縮した。残留物について、分取逆相ＨＰＬＣ精製を行った。適切な分画の回収および凍結乾燥によって、標題化合物が得られる。
【０５７１】
ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３３７。
【０５７２】
（実施例８３）
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−５−エチル−８−ヒドロキシ−６−メチル−２，３，４，６−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン
【０５７３】
【化１５０】
2007528401.tif 000146
【０５７４】
段階１：５−ブロモ−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−メトキシ−６−メチル−２，３，４，６−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン
５−ブロモ−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−２，３，４，６−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン（８．００ｇ、１９．９２ｍｍｏｌ；実施例７９）、ヨウ化メチル（２８．２７ｇ、１９９．１９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３２．４５ｇ、９９．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、終夜加熱還流した。生成物混合物を減圧下に濃縮した。残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留油状物について、分取逆相ＨＰＬＣ精製を行った。適切な分画の回収および凍結乾燥によって、標題化合物が得られる。
【０５７５】
ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝４２９。
【０５７６】
段階２：２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−５−エチル−８−メトキシ−６−メチル−２，３，４，６−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン
５−ブロモ−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−メトキシ−６−メチル−２，３，４，６−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン（０．４０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチルビニルスズ（０．３８ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−フェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（６５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を、２時間加熱還流した。生成物混合物を減圧下に濃縮した。残留物について、分取逆相ＨＰＬＣ精製を行った。適切な分画の回収および凍結乾燥によって、中間体であるビニル中間体が得られる。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３７７。このビニル中間体（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および５％白金／活性炭（５０ｍｇ）のエタノール（２０ｍＬ）中混合物を、室温で３０分間にわたり、水素風船下に攪拌した。得られた混合物を濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
【０５７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４〜７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．７〜２．６（ｍ、４Ｈ）、１．１５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３７９。
【０５７８】
段階３：２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−５−エチル−８−ヒドロキシ−６−メチル−２，３，４，６−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−５−エチル−８−メトキシ−６−メチル−２，３，４，６−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および３３％ＨＢｒ／酢酸（５ｍＬ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液を室温で終夜攪拌した。生成物混合物を減圧下に濃縮した。残留物について、分取逆相ＨＰＬＣ精製を行った。適切な分画の回収および凍結乾燥によって、標題化合物が得られる。
【０５７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｄｄ、Ｊ＝６．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．１５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３６５。
【０５８０】
（実施例８４）
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−５−シクロプロピル−８−ヒドロキシ−６−メチル−２，３，４，６−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン
【０５８１】
【化１５１】
2007528401.tif 000147
【０５８２】
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−５−ビニル−８−メトキシ−６−メチル−２，３，４，６−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン（０．１２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ；実施例８３段階２）のジエチルエーテル（５ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、それにジアゾメタン（約３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液を加えた。触媒量の酢酸パラジウム（ＩＩ）を加え、混合物を同じ温度で３０分間攪拌した。生成物混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、分取逆相ＨＰＬＣ精製を行った。適切な分画の回収および凍結乾燥によって、シクロプロパン化中間体が得られる。実施例８３段階３に記載の脱メチル化手順後に、上記中間体を標題化合物に変換した。
【０５８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１２．７７（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝６．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．１２（ｑ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、０．６２（ｑ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３７７。
【０５８４】
（実施例８５）
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−６−メチル−５−ピリジン−３−イル−２，３，４，６−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン
【０５８５】
【化１５２】
2007528401.tif 000148
【０５８６】
５−ブロモ−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−６−メチル−２，３，４，６−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ；実施例８０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｇ）、ピリジン−３−ホウ酸（１５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．５ｍＬ）およびジオキサン（１．５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波オーブン中にて１００℃で１５分間加熱した。生成物混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水と塩化メチレンとの間で分配した。有機抽出液を分離し、減圧下に濃縮した。残留物について、分取逆相ＨＰＬＣ精製を行った。適切な分画の回収および凍結乾燥によって標題化合物が得られる。
【０５８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１３．０６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１〜７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｍ、２Ｈ）。
ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝４１４。
【０５８８】
適切な試薬を用い、実施例８５に記載の手順に従って、下記表中の化合物を製造した。
【０５８９】
【化１５３】
2007528401.tif 000149
【０５９０】
【表１０】
2007528401.tif 000150
【０５９１】
（実施例８８）
経口組成物 
本発明の化合物の経口組成物の具体的な実施形態として、実施例１の化合物５０ｍｇを、量の十分に微粉砕した乳糖とともに製剤して総量５８０〜５９０ｍｇとし、サイズ０の硬ゼラチンカプセルに充填する。他の実施例に開示のいずれかの化合物を含むカプセル封入した経口組成物も、同様に製造することができる。
【０５９２】
（実施例８９）
ＨＩＶインテグラーゼアッセイ：組換えインテグラーゼを触媒とする鎖転写
インテグラーゼの鎖転写活性についてのアッセイを、組換えインテグラーゼに関するＷＯ０２／３０９３０に従って実施した。本発明の代表的な化合物は、このアッセイで鎖転写活性の阻害を示す。例えば、実施例１〜１５、１７〜７１および７３〜８７における化合物をインテグラーゼアッセイで調べたところ、約１μＭ未満のＩＣ５０値を有することが認められた。
【０５９３】
前集合複合体を用いるアッセイ実施についての詳細は、文献に記載されている（Wolfe, A. L. et al. , J. Virol. 1996, 70: 1424-1432, Hazuda et al., J. Virol. 1997, 71: 7005-7011; Hazuda et al., Drug Design and Discovery 1997, 15: 17-24; and Hazuda et al., Science 2000, 287: 646-650）。
【０５９４】
（実施例９０）
ＨＩＶ複製阻害のアッセイ
Ｔ−リンパ球系細胞の急性ＨＩＶ感染の阻害に関するアッセイを、バッカらの報告（Vacca, J. P. et al., (1994), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91, 4096）に従って実施した。本発明の代表的な化合物は、このアッセイでＨＩＶ複製の阻害を示す。例えば、実施例１〜１５、１７〜７１および７３〜８７における化合物は、本アッセイで約１０μＭ未満のＩＣ９５値を有することが認められた。
【０５９５】
（実施例９１）
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド
段階１：１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
バレロラクタム（６０ｇ）を室温でＭＴＢＥ（１．５リットル）に溶かした。この溶液に、相間移動触媒としてのＢｕ４ＮＳＯ４（４．９ｇ）を加えた。濁った溶液を室温で５分間攪拌した。次に、内部温度を３０℃以下に維持しながら、ＮａＯＨ（５０重量％；３００ｍＬ）をゆっくり加えた。やはり制御下に内部温度を維持するように、３−クロロ４−フルオロベンジルブロマイド（１０８．３ｇ）をこの二相混合物にゆっくり加えた。反応を室温で４時間熟成させた。この時点でＬＣは、反応が完結していることを示した。水（５００ｍＬ）を加えた。相を分離した後、有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４下に脱水し、次に溶媒をヘプタン（４００ｍＬ）に切り換えた。得られたスラリーを室温で１時間攪拌し、次に濾過して、標題生成物を得た。
【０５９６】
段階２：式１の不飽和スルフィドの製造
【０５９７】
【化１５４】
2007528401.tif 000151
【０５９８】
１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−２−オン（２５ｇ）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶かし、窒素雰囲気下に冷却して−２０℃とした。ＬＨＭＤＳ（２０４ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ溶液）を４０分かけて−２０〜−３０℃で加え、−２０℃で１時間熟成させた。再度内部温度を−２０℃に維持しながら、ベンゼンスルフィン酸メチル（１７．７８ｇ）を３０分間かけて加えた。反応を−２０℃で３０分間熟成させたところ、その時点で反応は完結していた。反応混合物を水（１００ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。相を分離した後、有機層をＨＣｌ  ２Ｎで洗浄した（１００ｍＬで２回）。有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで２回）、ＭｇＳＯ４下に脱水し、次に溶媒をＤＣＭに切り換えた（６００ｍＬ；最終容量４００ｍＬ）。この溶液に、無水酢酸（１１．６ｍＬ）およびＭｅＳＯ３Ｈ（３．０７ｍＬ）を加えた。溶液を室温で終夜熟成させた。水（３００ｍＬ）で反応停止し、冷却して０℃とした。得られたスラリーを、固体Ｎａ２ＣＯ３で注意深く塩基性化してｐＨ＝８とした。相分離後に得られた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４下に脱水した。溶媒留去後、標題の不飽和スルフィド１を油状物として得て、それは静置していると固化した。標題のスルフィド１は、ＭｅＯＨから結晶化させることができる。
【０５９９】
段階３：式２のビニルスルホキシドの製造
【０６００】
【化１５５】
2007528401.tif 000152
【０６０１】
不飽和スルフィド１（３５．４７ｇ）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶かし、水（５０ｍＬ）を加え、次に固体ＮａＩＯ４（３９．８２ｇ）を加えた。得られたスラリーを室温で３日間攪拌した。そのスラリーを濾過し、得られた固体をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。ほぼ乾固するまで濾液を溶媒留去し、ＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４下に脱水した。次に、有機溶媒を完全に除去した。得られた油状物をＩＰＡｃ：ヘキサン（１：１．２）混合物で結晶化させ、シードを加えて、標題スルホキシド２を得た。
【０６０２】
段階４：式３のマイケル付加物の製造
【０６０３】
【化１５６】
2007528401.tif 000153
【０６０４】
ビニルスルホキシド２（５ｇ、１３．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に０℃で、ジフェニルケチミングリシンエチルエステル（４ｇ、１５．ｍｍｏｌ）と次にｔ−ＢｕＯＬｉ（０．２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２０分間攪拌し、ＨＣｌ  ２Ｎ（８０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を２０℃で２０分間攪拌し、ＭＴＢＥ（１６０ｍＬ）を加えた。相を分離した後、固体Ｎａ２ＣＯ３を加えることで水層をｐＨ＝８〜９の塩基性とした。得られた水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し（１００ｍＬで２回）、減圧下に溶媒留去して、標題付加物３を油状物として得た。
【０６０５】
段階５：式４のオキサム酸エステルの製造
【０６０６】
【化１５７】
2007528401.tif 000154
【０６０７】
付加物３（６．２ｇ、１３．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に０℃で、トリエチルアミン（２ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を加え、次にエチルオキサリルクロライド（１．５５ｍＬ、１３．９４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られたスラリーを０℃で２０分間攪拌し、水（５０ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（１００ｍＬで２回）、溶媒をトルエンに切り換えた（最終容量：８０ｍＬ）。トルエン溶液を加熱して９０℃として３０〜４５分経過させ、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１（２００ｍＬ）と次にＥｔＯＡｃを用いてシリカゲル層（５０ｇ）を通過させた。溶媒留去後、標題のオキサム酸エステル４を得た。
【０６０８】
段階６：６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸エチル
オキサム酸エステル４（２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に、ＬｉＢｒ（１．２ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）と次にＤＡＢＣＯ（０．７６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１８時間攪拌し、ＨＣｌ  ２Ｎ（５０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。減圧下に溶媒留去して、標題化合物を淡黄色固体として得た。
【０６０９】
別経路
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸エチル
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸エチル（５．０ｇ；実施例１２段階６参照）および酢酸ナトリウム（０．８９ｇ）の酢酸（９０ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それに過酢酸（２８ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で終夜加熱した。混合物を冷却して５℃とし、温度を２５℃未満に維持しながら飽和ＮａＨＳＯ４（１７ｍＬ）を加えた。混合物を濃縮して最初の容量の５０％とし、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機相を回収し、揮発性溶媒を留去した。残留物をトルエン（５０ｍＬ）に溶かし、揮発分を留去し、残留物をトルエン（５０ｍＬ）に溶かし、留去を繰り返した。最終的に、残留物をトルエン（２０ｍＬ）に溶かした。無水酢酸（３．９ｍＬ）を加え、ＨＰＬＣ分析によって反応が完結するまで混合物を加熱還流した。混合物を冷却して室温とし、ナトリウムエトキシド／エタノール（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を終夜攪拌した。２Ｎ  ＨＣｌ（３１ｍＬ）を加え、標題生成物を濾過によって単離した。
【０６１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．６〜９．５（ｂｓ、１Ｈ）、７．４（ｄｄ、Ｊ＝６．８．２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７（ｓ、２Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０６１１】
段階７：６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸メチル
６−（３−クロロ４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸エチル（４０ｇ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）懸濁液を攪拌し、それにマグネシウムメトキシド／メタノール（１００ｍＬ）を加えた。混合物を４０〜５０℃で３時間加熱した。過剰のメタノールを留去し、トシル酸メチル（１８ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で終夜加熱し、冷却して２５℃とし、１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）に投入して反応停止した。懸濁液を室温で１時間攪拌した。生成物を濾過によって単離し、フィルターケーキを水で洗浄し（１００ｍＬで２回）、窒素雰囲気下にフィルター上で乾燥させた。粗生成物をメタノール（４６０ｍＬ）中に懸濁させ、還流温度で１時間加熱し、放冷して室温とした。生成物を濾過によって単離し、フィルターケーキを冷メタノールで洗浄し（４０ｍＬで２回）、乾燥させて、標題生成物を得た。
【０６１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１３．３７（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝２．４、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２〜７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。（ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３９５．０）。
【０６１３】
段階８：６−（３−クロロ４−フルオロベンジル）４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド
冷却して−１０℃としたＴＨＦ（８０ｍＬ）に、ｉＰｒＭｇＣｌ（２Ｍ  ＴＨＦ溶液、６０ｍＬ）を加えた。ジメチルアミン（２Ｍ  ＴＨＦ溶液）を−１０〜０℃で加え、混合物を−５〜−１０℃で１時間攪拌した。−１０℃で得られたＣｌＭｇＮＭｅ２の懸濁液を昇温させて０℃とし、６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸メチル（１０．０ｇ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液を０℃で２０分かけて加えた。次に、ＨＰＬＣによって反応が完結するまで混合物を攪拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（３３５ｍＬ）で反応停止した。有機層を回収し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（３５ｍＬ）で洗浄した。揮発分を留去して、標題生成物を非晶質固体として得た。
【０６１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４６（ｄｄ、Ｊ＝２．２、７．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３〜７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．３３〜３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｄｄ、Ｊ＝５．６８、１１．３６Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。（ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝４０８．０）。
【０６１５】
（実施例９２）
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド
段階１：式５のマイケル付加物の製造
【０６１６】
【化１５８】
2007528401.tif 000155
【０６１７】
ビニルスルホキシド２（５ｇ、１３．７４ｍｍｏｌ；実施例９１段階３）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に０℃で、ジフェニルケチミングリシンジメチルアミド（４ｇ、１５．ｍｍｏｌ）と次にｔ−ＢｕＯＬｉ（０．２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２０分間攪拌し、ＨＣｌ  ２Ｎ（８０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を２０℃で２０分間攪拌し、ＭＴＢＥ（１６０ｍＬ）を加えた。相分離後、固体Ｎａ２ＣＯ３を加えることで水層をｐＨ＝８〜９の塩基性とした。得られた水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し（１００ｍＬで２回）、減圧下に溶媒留去して、標題付加物を油状物として得た。
【０６１８】
段階２：式６のイソプロピルアミンの製造
【０６１９】
【化１５９】
2007528401.tif 000156
【０６２０】
付加物５（２．５ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、アセトン（０．８ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）と次に水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１．２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０分間攪拌し、水（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し（３０ｍＬで２回）、減圧下に溶媒留去して、粗標題生成物を得た。
【０６２１】
段階３：式７のオキサム酸エステルの製造
【０６２２】
【化１６０】
2007528401.tif 000157
【０６２３】
粗アミン６（５ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（１．４ｍＬ、２．２当量）を加え、次にエチルオキサリルクロライド（１ｍＬ、２．１当量）を滴下した。得られたスラリーを０℃で２０分間攪拌し、次に水（３０ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（４０ｍＬで２回）、溶媒をトルエンに切り換えた（最終容量：２０ｍＬ）。トルエン溶液を９０℃で３０〜４５分間加熱し、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１（２００ｍＬ）と次にＥｔＯＡｃを用いてシリカゲル層（２０ｇ）に通した。溶媒留去後に、標題のオキサム酸エステル７を得た。
【０６２４】
段階４：６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド
オキサム酸エステル７（１６０ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ＬｉＢｒ（１１０ｍｇ、４当量）と次にＤＡＢＣＯ（５６ｍｇ、１．５当量）を加えた。混合物を室温で１０分間攪拌し、ＨＣｌ  ２Ｎ（５ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。溶媒を減圧下に留去して、標題化合物を得た。
【０６２５】
（実施例９３）
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミドの結晶ナトリウム塩
パートＡ：製造
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（５０ｍＬ）を６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド（６．９４ｇ）に加えた。ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ（１Ｎ；１５．９５ｍＬ）をそれに加え、そのカルボキサミドが溶解するまで混合物を攪拌した。溶液を濾過し、追加のＭＴＢＥ（６５ｍＬ）を濾液に加えた。減圧下に（４０℃で１９０ｍｇＨｇ）ＭｅＯＨを除去することで、濾液を濃縮した。得られた濃縮液（１４０ｍＬ）にシードを加え、加熱して４０℃とし、終夜熟成させた。熟成した濃縮物を冷却して室温とし、得られた固体を濾過によって分離し、１０％ＭｅＯＨ／ＭＴＢＥで洗浄し、室温で真空乾燥して結晶ナトリウム塩を得た。
【０６２６】
パートＢ：特性決定
２．５〜４０°２Θの連続走査を用いるフィリップス（Philips）分析Ｘ′パートプロ（Pert Pro）Ｘ線粉体回折計で、パートＡに記載の方法で製造したＮａ塩のＸＲＰＤパターンを得た。銅Ｋ−α１（Ｋα１）およびＫ−α２（Ｋα２）放射能を線源として用いた。実験は環境条件下で行った。２Θ値およびＸＲＰＤパターンにおける相当するｄ−間隔には、下記のものなどがある。
【０６２７】
【表１１】
2007528401.tif 000158
【０６２８】
パートＡに記載の方法で得たＮａ塩についても、窒素雰囲気下の密閉パンで室温から２５０℃まで加熱速度１０℃／分でのＴＡインスツルメンツ（TA Instruments）ＤＳＣ２９１０示差走査熱量計によって分析を行った。ＤＳＣ曲線は、２２０℃のピーク温度を有する吸熱とそれに伴う融解熱２７Ｊ／ｇを示した。その吸熱は融解によるものと考えられている。
【０６２９】
窒素下に室温から２５０℃まで加熱速度１０℃／分でパーキン−エルマーＴＧＡ７型を用い、熱重量分析を行った。ＴＧ曲線は、２０〜２２０℃で１．１％の重量損失を示した。
【０６３０】
以上の明細書は、説明を目的として提供された実施例を用いて本発明の原理について説明したものであるが、本発明の実務には、添付の特許請求の範囲に含まれる通常の変更、修正および／または改良が全て含まれる。
【国際調査報告】
2007528401.tif 000188
2007528401.tif 000189
2007528401.tif 000190