(57)【要約】  活性成分としてトラセミドを含有する持続放出型利尿組成物。本発明の組成物は、従来の即時放出型組成物によって引き起こされる、厄介な尿意逼迫を回避するのに有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分としてのトラセミドとマトリックス形成ポリマーとを含む持続放出型組成物。
【請求項２】
前記組成物が経口投与用の錠剤である請求項１に記載の持続放出型組成物。
【請求項３】
前記マトリックス形成ポリマーが、アクリル酸、セルロース、ベヘン酸グリセロール、グァーガム、キサンタンガム、キトサン、ゼラチン、ポリビニルアルコールなど、及びこれらの混合物からなるポリマーの群から選択される請求項１又は請求項２に記載の持続放出型組成物。
【請求項４】
前記アクリル系マトリックス形成ポリマーが、アクリル酸ポリマーなど、及びこれらの誘導体及び混合物からなる群から選択される請求項３に記載の持続放出型組成物。
【請求項５】
前記セルロースマトリックス形成ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなど、並びにこれらの薬学的に許容できる塩及び混合物からなる群から選択される請求項３に記載の持続放出型組成物。
【請求項６】
前記マトリックス形成ポリマーがグァーガムである請求項３に記載の持続放出型組成物。
【請求項７】
トラセミドが０．５から２０％までの比率で存在している請求項１から６までに記載の持続放出型組成物。
【請求項８】
トラセミドが４から１０％までの比率で存在している請求項７に記載の持続放出型組成物。
【請求項９】
前記マトリックス形成ポリマーが１から５０％までの比率で存在している請求項１から８までに記載の持続放出型組成物。
【請求項１０】
前記マトリックス形成ポリマーが２から４０％までの比率で存在している請求項９に記載の持続放出型組成物。
【請求項１１】
希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤などからなる群から選択される一種又はそれ以上の賦形剤をさらに含む請求項１から１０までに記載の持続放出型組成物。
【請求項１２】
前記希釈剤が、ラクトース、セルロース、マンニトール、リン酸カルシウムなど、及びこれらの混合物からなる群から選択される請求項１１に記載の持続放出型組成物。
【請求項１３】
前記結合剤が、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００、デンプンなど、及びこれらの混合物からなる群から選択される請求項１１に記載の持続放出型組成物。
【請求項１４】
前記崩壊剤が、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００、デンプンなど、及びこれらの混合物からなる群から選択される請求項１１に記載の持続放出型組成物。
【請求項１５】
前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、タルクなど、及びこれらの混合物からなる群から選択される請求項１１に記載の持続放出型組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性成分としてトラセミドを含む持続放出型利尿組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
トラセミド（ＵＳ４０１８９２９）は、幅広い臨床使用がある強力な利尿薬である。トラセミドは、主としてヘンレ係蹄上行脚におけるナトリウムの再吸収を抑制することによって作用する（Ｐｕｓｃｈｅｔｔ  ＪＢ  ａｎｄ  Ｊｏｒｄａｎ  ＬＬ．、「人体におけるトラセミドの作用様式（Ｍｏｄｅ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｏｒａｓｅｍｉｄｅ  ｉｎ  ｍａｎ．）」、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９０年、８（１）、７〜１３頁）。トラセミドは、内腔細胞膜のＮａ＋２Ｃ１−Ｋ＋ポンプを妨害し、基底外側部の塩素伝導をブロックする（Ｇｒｅｇｅｒ  Ｒ．、「太いヘンレ係蹄上行脚における、トラセミドによる活性ＮａＣｌ再吸収の抑制（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｃｔｉｖｅ  ＮａＣｌ  ｒｅａｂｓｏｒｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｈｉｃｋ  ａｓｃｅｎｄｉｎｇ  ｌｉｍｂ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｏｏｐ  ｏｆ  Ｈｅｎｌｅ  ｂｙ  ｔｏｒａｓｅｍｉｄｅ．）」、Ａｒｚｎｅｉｍ  Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．、１９８８年、３８（１）、１５１〜１５５頁）。
【０００３】
トラセミドの経口投与後のバイオアベイラビリティーは８０〜９０％であり、反応速度は直線的で排出半減期は３〜４時間である。その薬物動態プロファイルは、比較的短時間のうちに到達する（ｔｍａｘ：約１時間）最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）と急速な放出（ｔ１／２：約３〜４時間）とを特徴とする（Ｎｅｕｇｅｂａｕｅｒ  Ｇ、Ｂｅｓｅｎｆｅｌｄｅｒ  Ｅ及びＭｏｌｌｅｎｄｏｒｆ  Ｅ．、「人体におけるトラセミドの薬物動態プロファイルと代謝（Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｏｆ  ｔｏｒａｓｅｍｉｄｅ  ｉｎ  ｍａｎ．）」、Ａｒｚｎｅｉｍ  Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．、１９８８年、３８（１）、１６４〜１６６頁）。トラセミドは、尿量に対し２．５から２０ｍｇの投与量で直線的な用量応答関係を示す。ナトリウムの排出は、カリウムには最小限の影響しか与えない（Ｓｃｈｅｅｎ  ＡＪ．、「健常志願者におけるトラセミドの用量応答曲線（Ｄｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｃｕｒｖｅ  ｏｆ  ｔｏｒａｓｅｍｉｄｅ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ．）」、Ａｒｚｎｅｉｍ  Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．、１９８８年、３８（１）、１５６〜１５９頁；  Ｂａｒｒ  ＷＨその他、「トラセミドの薬物動態学及び薬力学における用量比例性（Ｔｏｒａｓｅｍｉｄｅ  ｄｏｓｅ−ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｐｈａｒｚｎａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ．）」、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．、１９９０年、８（１）、２９〜３７頁）。尿及び電解質排出における最大の作用は、経口投与後、約２時間で観察される（Ｌｅｓｎｅ  Ｍ．、「健常志願者におけるトラセミドとフロセミドの薬物動態学及び薬力学の比較（Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ｏｆ  ｔｏｒａｓｅｍｉｄｅ  ａｎｄ  ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ．）」、Ａｒｚｎｅｉｍ  Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．、１９８８年、３８（１）、１６０〜１６３頁）。これらの効果はすべて、臨床的に急激な利尿と尿意逼迫及び恥骨不快症状（ｓｕｐｒａｂｕｂｉｃ  ｄｉｓｃｏｍｆｏｒｔ）の発現により明らかになる（Ｌａｍｂｅ  Ｒ、Ｋｅｎｎｅｄｙ  Ｏ、Ｋｅｎｎｙ  Ｍ及びＤａｒｒａｇｈ  Ａ．、「健常志願者へのトラセミドの経口又は静脈内投与後の、許容値と利尿作用の研究（Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ａｎｄ  ｄｉｕｒｅｔｉｃ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｔｏｒａｓｅｍｉｄｅ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｏｒａｌ  ｏｒ  ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ．）」、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１９８６年、３１（Ｓｕｐｐｌ）、９〜１４頁）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、従来の即時放出型組成物による厄介な尿意逼迫を回避しうるようなトラセミド組成物のアベイラビリティが、非常に大きな関心を集めている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の目的は、初期のピークをなくすため、より安定したトラセミドの血漿中濃度を供しうるような利尿組成物を調製することである。それは、変動がより少なく、より安定したレベルの動態プロファイルを与えるであろう。したがって、尿意逼迫の頻度は減少し、トラセミドを用いた治療を必要とする患者に非常な快適さをもたらすこととなる。
【０００６】
本発明の組成物は、活性成分としてのトラセミドと、例えばアクリル酸ポリマー、セルロース、ベヘン酸グリセロール、グァーガム、キサンタンガム、キトサン、ゼラチン、ポリビニルアルコールなどといったマトリックス形成ポリマーから選択される賦形剤とを含む。各組成物において、ただ１つのポリマーを用いても良いし、これらの混合物を用いても良い。本発明の組成物を完成させるその他の成分には、例えばラクトース、セルロース、マンニトール、リン酸カルシウムなど、及びこれらの混合物といった希釈剤と、例えばＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００、デンプンなど、及びこれらの混合物といった結合作用及び崩壊作用剤と、例えばステアリン酸マグネシウム、タルクなど、及びこれらの混合物といった滑沢剤とを含む、製薬技術において通常用いられる賦形剤がある。一般的に、本発明の組成物は、０．５から２０％の比率の活性成分と、１から４０％の比率のマトリックス形成ポリマーとを含有する。
【０００７】
本発明の組成物は、経口投与用の錠剤である。
【０００８】
本発明の組成物は、２４時間の最大期間にわたって、好ましくは最初の１２時間の間、利尿作用を持続するため、夜尿障害の可能性を回避することができる。投与後に到達する血漿中濃度Ｃｍａｘは最小であるため、即時放出型組成物により引き起こされる厄介な尿意逼迫も防止される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の錠剤は、活性成分のトラセミドを０．５から２０ｍｇの量で含有する。実際には、錠剤当たり５、１０、及び２０ｍｇの投与量が好ましい。マトリックス形成ポリマーは、以下の群から選択される：１）例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）（カルボマー、アクリル酸ポリマーのポリマー）、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）（メタアクリル酸のコポリマー）、及びこれらの類似体及び誘導体といったアクリルポリマー；２）例えばＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）（ヒドロキシエチルセルロース）、及びこれらの類似体及び誘導体といったセルロースポリマー；３）Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）（ベヘン酸グリセリル）；４）Ｍｅｙｐｒｏｇａｔ（登録商標）（グァーガム）、及びその類似体及び誘導体；５）キサンタンガム；６）キトサン；７）ゼラチン；及び８）ポリビニルアルコール及びその誘導体。
【００１０】
本発明の組成物は、活性成分として０．５から２０％の比率のトラセミドと、１から４０％の比率のマトリックス形成ポリマーとを含有する。最も利用しやすいマトリックス形成ポリマーは、グァーガムであることが分かっており、４％の比率であることが好ましい。しかしながら、その他のマトリックス形成ポリマーを組成物に用いても良く、その比率は比較的広い範囲で変えることができる。したがって、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）は１から２０％、好ましくは１０％の濃度で処方し、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）は１から５０％、好ましくは４０％の濃度で、Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）及びＣｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）は１から４０％、好ましくは２０％の濃度で、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）は１から４０％、好ましくは１５％の濃度で、Ｍｅｙｐｒｏｇａｔ（登録商標）は１から４０％、好ましくは４％の濃度で処方する。
【００１１】
本発明の錠剤は、製薬技術的に標準的な製造工程によって、直接圧縮により、又は湿式造粒により、得られる乾燥粒の湿度が１０％よりも低くなるように製造する。
【００１２】
本発明の錠剤に対し、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験を、（米国薬局方に従って）２／パドル攪拌要素を備えた装置を用いて５０ｒｐｍで実施した。
【００１３】
生理条件に完全に合わせた溶解プロファイルを得るために、試験は最初の２時間をｐＨ１で、その後はｐＨ６．８で、実施した。得られた結果を、図１及び図２に示す。図１はトラセミド放出量（累積値）を、図２はトラセミド放出量を示している。
【００１４】
以下の実施例により、本発明を（限定するものではないが）さらに説明する。
【実施例】
【００１５】
（実施例１）
トラセミド５ｍｇとＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）との総重量８５ｍｇの錠剤
トラセミド                                      ５．０ｍｇ
Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９４０（登録商標）          １０．０ｍｇ
ラクトース                                    ４８．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ０．３ｍｇ
Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００                ０．５ｍｇ
マンニトール  適量                                ８５ｍｇ
【００１６】
（実施例２）
トラセミド５ｍｇとＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）との総重量１００ｍｇの錠剤
トラセミド                                      ５．０ｍｇ
Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ  １５  Ｍ（登録商標）    ４０．０ｍｇ
ラクトース                                    １８．０ｍｇ
コーンスターチ                                ３６．２ｍｇ
α化デンプン                                    ０．３ｍｇ
Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００                ０．５ｍｇ
【００１７】
（実施例３）
トラセミド５ｍｇとＮａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）との総重量８５ｇの錠剤
トラセミド                                      ５．０ｍｇ
Ｎａｔｒｏｓｏｌ  ＨＸ（登録商標）            ２０．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ０．３ｍｇ
Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００                ０．５ｍｇ
微結晶性セルロース  適量                          ８５ｍｇ
【００１８】
（実施例４）
トラセミド５ｍｇとＣｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）との総重量１００ｍｇの錠剤
トラセミド                                      ５．０ｍｇ
Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ  ８８８（登録商標）        ２０．０ｍｇ
ラクトース                                    ３８．０ｍｇ
コーンスターチ                                ３６．２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ０．３ｍｇ
タルク                                          ０．５ｍｇ
【００１９】
（実施例５）
トラセミド１０ｍｇとＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）との総重量８５ｍｇの錠剤
トラセミド                                    １０．０ｍｇ
Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ  ３０  Ｄ  ３０．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ０．６ｍｇ
タルク                                          １．０ｍｇ
リン酸カルシウム  適量                            ８５ｍｇ
【００２０】
（実施例６）
トラセミド５ｍｇとＭｅｙｐｒｏｇａｔ（登録商標）との総重量１００ｍｇの錠剤
トラセミド                                      ５．０ｍｇ
Ｍｅｙｐｒｏｇａｔ（登録商標）９０              ４．０ｍｇ
ラクトース                                    ５４．０ｍｇ
コーンスターチ                                ３６．２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ０．３ｍｇ
Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００                ０．５ｍｇ
【００２１】
（実施例７）
トラセミド５ｍｇとＭｅｙｐｒｏｇａｔ（登録商標）との総重量８５ｍｇの錠剤
トラセミド                                      ５．０  ｍｇ
Ｍｅｙｐｒｏｇａｔ（登録商標）９０              ３．４  ｍｇ
コーンスターチ                                ３０．７７ｍｇ
Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００                ０．４２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ０．２５ｍｇ
ラクトース                                    ４５．１６ｍｇ
【００２２】
（実施例８）
トラセミド１０ｍｇとＭｅｙｐｒｏｇａｔ（登録商標）との総重量１７０ｍｇの錠剤
トラセミド                                    １０．０  ｍｇ
Ｍｅｙｐｒｏｇａｔ（登録商標）９０            ６．８  ｍｇ
コーンスターチ                              ６１．５４ｍｇ
Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００              ０．８５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                      ０．５１ｍｇ
ラクトース                                  ９０．３０ｍｇ
【００２３】
（実施例９）
トラセミド２０ｍｇとＭｅｙｐｒｏｇａｔ（登録商標）との総重量３４０ｍｇの錠剤
トラセミド                                  ２０．０  ｍｇ
Ｍｅｙｐｒｏｇａｔ（登録商標）９０          １３．６  ｍｇ
コーンスターチ                            １２３．０８ｍｇ
Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００              １．７０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                      １．０２ｍｇ
ラクトース                                １８０．６  ｍｇ
【００２４】
（実施例１０）
人体中でのトラセミドの薬物動態
１０人の健常ボランディアの群に、トラセミド１０ｍｇの持続放出型錠剤と、トラセミド１０ｍｇの市販の即時放出型錠剤（Ｓｕｔｒｉｌ（登録商標）、Ｎｏｖａｇ、スペイン）とを交互に投与する、無作為化臨床試験を実施した。各錠剤を投与する間には、１週間の間隔期間をおいた。持続放出型トラセミド組成物は、血漿中濃度の変動が小さく安定したレベルにあり、なだらかで（ｔｍａｘ）比較的低いピーク（Ｃｍａｘ）を示した（図３）。持続放出型組成物では、即時放出型組成物よりも、急激な利尿症状の発現頻度が低かった（図４）。
【００２５】
これらのデータは、本発明におけるトラセミド組成物が、即時放出型組成物に比べて、低い血漿中濃度ピークと小さな変動を与えることを示している。加えて、持続放出型トラセミド組成物の投与後は、尿意逼迫症状の発現回数も比較的少なかった。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるトラセミド放出速度（累積値）曲線について、即時放出型（ＩＲ）錠剤のものと実施例８による持続放出型（ＰＲ）錠剤のものとを比較して示している。
【図２】ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるトラセミド放出速度曲線について、即時放出型（ＩＲ）錠剤のものと実施例８による持続放出型（ＰＲ）錠剤のものとを比較して示している。
【図３】トラセミド投与後のヒトにおける血漿中濃度曲線について、即時放出型（ＩＲ）錠剤のものと実施例８による持続放出型（ＰＲ）錠剤のものとを比較して示している。
【図４】トラセミド投与後のヒトの尿意逼迫回数の対時間曲線について、即時放出型（ＩＲ）錠剤のものと実施例８による持続放出型（ＰＲ）錠剤のものとを比較して示している。
【図１】
2007530510.tif 000002
【図２】
2007530510.tif 000003
【図３】
2007530510.tif 000004
【図４】
2007530510.tif 000005
【国際調査報告】
2007530510.tif 000006
2007530510.tif 000007
2007530510.tif 000008