(57)【要約】  本発明は、増強されたバイオアベイラビリティーを有する、ＮＫ３受容体アンタゴニスト、タルネタントを含有する新規組成物に関する。さらに、本発明は、治療における本組成物の調製方法およびその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
噴霧乾燥組成物の調製方法であって、組成物がｉ）Ｄｖ９０が０．１〜２．０μｍの範囲であるタルネタント粒子と、ii）１種または複数のイオン性界面活性物質と、iii）１種または複数の可溶性担体とを含み、ａ）１種または複数のイオン性界面活性物質と１種または複数の可溶性担体とを含む、固体タルネタント粒子の分散物を、Ｄｖ９０が０．１〜２．０μｍの範囲となるまで湿式微粉砕することと、次いでｂ）得られた分散物を噴霧乾燥することまたは噴霧造粒することとを含む方法。
【請求項２】
分散物を水性媒体中で湿式微粉砕する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
分散物が５〜５０％ｗ／ｗのタルネタントを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４】
分散物が１５〜３０％ｗ／ｗのタルネタントを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
イオン性界面活性物質が陰イオン性界面活性物質である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
イオン性界面活性物質がラウリル硫酸ナトリウムまたはスルホコハク酸ジオクチルナトリウムである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
イオン性界面活性物質がラウリル硫酸ナトリウムである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
噴霧乾燥組成物中の界面活性物質の濃度がタルネタントの０．５〜３．０重量％である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
噴霧乾燥前の分散物中の界面活性物質の濃度が分散物の０．０５〜５．０重量％である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
分散物が、タルネタント１モル当たり０．００１〜０．１モルのイオン性界面活性物質を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
１種または複数の可溶性担体が可溶性糖である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
１種または複数の可溶性担体が、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、ラクチトール、キシリトール、トレハロース、デキストロース、スクロース、マルトース、フルクトース、マルチロール、キシリトール、エリスリトール、ポリデキストロース、イソマルト、シクロデキストリンおよびデンプンからなる群から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
噴霧乾燥組成物が、マンニトール、ラクトース、エリスリトール、ポリデキストロース、イソマルトおよびラクチトールからなる群から選択される、１種または複数の可溶性担体を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
噴霧乾燥組成物中の１種または複数の可溶性担体の濃度がタルネタントの１０〜７５重量％である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
湿式微粉砕前の、または湿式微粉砕後の分散物中の１種または複数の可溶性担体の濃度が分散物の０．１〜３０重量％である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
噴霧乾燥組成物が１種または複数の抗凝集物質を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
噴霧乾燥組成物中の抗凝集物質の濃度がタルネタントの２〜１０重量％である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
噴霧乾燥前の分散物中の抗凝集物質の濃度が分散物の０．１〜１０．０重量％である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
噴霧乾燥医薬組成物であって、ｉ）Ｄｖ９０が０．１〜２．０μｍの範囲であるタルネタント粒子と、ii）１種または複数のイオン性界面活性物質と、iii）１種または複数の可溶性担体とを含む組成物。
【請求項２０】
イオン性界面活性物質が陰イオン性界面活性物質である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
イオン性界面活性物質がラウリル硫酸ナトリウムまたはスルホコハク酸ジオクチルナトリウムである、請求項１９または２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
イオン性界面活性物質がラウリル硫酸ナトリウムである、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
噴霧乾燥組成物中の界面活性物質の濃度がタルネタントの０．５〜３．０重量％である、請求項１９〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
１種または複数の可溶性担体が可溶性糖である、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
１種または複数の可溶性担体がマンニトール、ソルビトール、ラクトース、ラクチトール、キシリトール、トレハロース、デキストロース、スクロース、マルトース、フルクトース、マルチロール、キシリトール、エリスリトール、ポリデキストロース、イソマルト、シクロデキストリンおよびデンプンからなる群から選択される、請求項１９〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
噴霧乾燥組成物がマンニトール、ラクトース、エリスリトール、ポリデキストロース、イソマルトおよびラクチトールからなる群から選択される１種または複数の可溶性担体を含む、請求項１９〜２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
噴霧乾燥組成物中の１種または複数の可溶性担体の濃度がタルネタントの１０〜７５重量％である、請求項１９〜２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
噴霧乾燥組成物が１種または複数の抗凝集物質を含む、請求項１９〜２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
噴霧乾燥組成物中の抗凝集物質の濃度がタルネタントの２〜１０重量％である、請求項１９〜２８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
請求項１９〜２９のいずれか一項に定義される組成物を含む投与形態。
【請求項３１】
経口投与される請求項３０に記載の投与形態。
【請求項３２】
錠剤として投与される請求項３１に記載の投与形態。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＮＫ３受容体アンタゴニスト、タルネタント(talnetant)を含有する新規組成物に関し、この組成物は高いバイオアベイラビリティーを有する。さらに、本発明は本組成物の調製方法および治療における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
タルネタント、（Ｓ）−（−）−Ｎ−（(−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド、（あるいは、３−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］−４−キノリンカルボキサミド）は以下の化学構造（Ａ）を有する。
【０００３】
【化１】
2007530702.tif 000002
【０００４】
肺疾患、中枢神経系の障害および神経変性障害の治療におけるタルネタント、その調製およびその使用は、公開された国際特許出願ＷＯ９５／３２９４８に開示されている。公開された国際特許出願ＷＯ９７／１９９２７、ＷＯ９７／１９９２８、ＷＯ９９／１４１９６およびＷＯ０２／０９４１８７には、タルネタント、医薬上許容される塩のさらなる治療的有用性およびその調製方法が開示されている。上記の特許出願は、出典明示により本明細書の一部とされる。
【０００５】
タルネタントの水溶解度は低い（ｐＨ１で約０．０３ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ７．０で０．００１ｍｇ／ｍｌ）。一般に、水溶解度の低い薬物は、消化管（ＧＩＴ）においてその固体がわずかしか溶解せず、小さな拡散駆動力しかもたらさないために、ゆっくりとしかＧＩＴの壁を透過して吸収されない。
【０００６】
特定の原薬の吸収を改良するために用いられる、いくつかの異なる方法がある。薬物に可溶化基（例えば、リン酸塩、コハク酸塩またはポリエチレングリコール）を結合し、それによって誘導体プロドラッグ／塩の高い溶解度および溶解速度を利用することによって、有効成分のいわゆるプロドラッグまたは塩、すなわち、より可溶性の誘導体を開発することが可能であり得る。あるいは、製剤の溶解速度、ひいては吸収速度を高めるために、物理的製剤方法を用いること、例えば、非晶質薬物または可溶性担体に分散したものの使用が知られている(J.H.Fincher、J.Pharm.Sci.、1968、57、1825頁およびG.L.Amidonら、J.Pharm.Sci.、1980、12、1363頁)。
【０００７】
さらなる別法として、薬物の粒径を低減させることがある。粒径を低減させることによって、薬物粒子の表面積を増大させ、それによってその溶解速度を増大させる。
【０００８】
原薬の微粒子を調製するためには、種々の方法が開発されている。一般に、微粒子医薬の調製には乾燥微粉砕技術が用いられる（E.L.Parrott、J.Pharm.Sci.、1974、63、813頁参照)。ミル機材から汚染物が入る危険が低いために、エアジェット微粉砕および流体エネルギー微粉砕（微粉化）が支持されてきた。より最近では、湿式微粉砕法を用いて大きさが１μｍより小さい粒子が得られている。例えば、公開された欧州特許出願ＥＰ−Ａ−０２６２５６０には、ベンゾイル尿素誘導体を含有する組成物を調製するための湿式微粉砕技術の使用が記載されており、それでは平均粒径は１μｍ以下である。微粒子の提供により、水溶性に乏しいベンゾイル尿素化合物のＧＩＴからの吸収性が改良され、それによってそのバイオアベイラビリティーが増大するといわれている。公開された欧州特許出願ＥＰ−Ａ−０４９９２９９には、結晶原薬の粒子を調製するための湿式微粉砕手順が記載されており、この粒子は約４００ｎｍ未満という「有効平均粒径」を維持するのに十分な量の、表面に吸着された表面修飾物質を有する。
【０００９】
湿式微粉砕法から得られる水性分散物は、例えば、ヨーロッパ薬局方／米国薬局方標準規格に適合する水およびその他の成分を用いることによって、適当な衛生状態という条件下で調製されれば、治療薬として直接使用できる。ヒトの治療において使用するための製剤の調製のためには、水性分散物を乾燥散剤に変換することが好ましい。これは得られた水性分散物を噴霧乾燥し、通常、サイクロンセパレーターを用いて乾燥機から製剤を回収することによって適切に実施される。得られた水性分散物はまた、噴霧造粒することもできる。
【００１０】
噴霧乾燥の目的は、散剤をさらに加工してカプセル剤または錠剤またはその他の適した経口投与形態を調製できるよう、薬物粒子の分散物から水分を取り除くことである。しかし、噴霧乾燥散剤から得られる粒子は、水性媒体に分散された場合に新しく微粉砕された粒子と実質的に同じ大きさであることが望ましい。新しく微粉砕された粒子と同じ大きさの粒子が得られる場合、当技術分野（および以下）では完全な「粒径の回復」と呼ぶ。
【００１１】
しかし、発明者らは、タルネタントの特定の湿式微粉砕した分散物を噴霧乾燥した結果、粒径の回復が乏しくなること、すなわち、噴霧乾燥した粒子を水性媒体に添加した場合に粒径の有意な増大が見られることを見出した。
【００１２】
発明者らは、適した賦形剤を含有するタルネタントの湿式微粉砕分散物を噴霧乾燥することがこの問題に対応し、粒径の回復の増大およびｉｎ  ｖｉｖｏにおけるバイオアベイラビリティーの大幅な改良がもたらされることを見出した。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
第１の態様によれば、本発明は、ｉ）Ｄｖ９０が０．１〜２．０μｍの範囲であるタルネタント粒子と、ii）１種または複数のイオン性界面活性物質と、iii）１種または複数の可溶性担体とを含む、噴霧乾燥組成物の調製方法を提供し、この方法はａ）１種または複数のイオン性界面活性物質と１種または複数の可溶性担体とを含む固体タルネタント粒子の分散物を、Ｄｖ９０が０．１〜２．０μｍの範囲となるまで湿式微粉砕することと、次いでｂ）得られた分散物を噴霧乾燥することまたは噴霧造粒することとを含む。
【００１４】
本明細書において用語Ｄｖ９０とは、粒子の９０％以上がＤｖの容積平均直径を有することを意味する。同様に、Ｄｖ５０およびＤｖ１０は、それぞれ５０％以上および１０％以上がＤｖの容積平均直径を有することを意味する。
【００１５】
本明細書において粒径に関して用いる語の「容積平均直径」（Ｄｖ）とは以下を意味する。
【００１６】
【数１】
2007530702.tif 000003
【００１７】
［E.L.Parrott.、「Milling」、第２章、The Theory and Practice of Industrial Pharmacy、Lachmanら編、第３版、1986、26頁に従い、式中、ｎは粒子数であり、Ｄは粒子の直径である］。
【００１８】
タルネタントは任意の適した水性、非水性または有機溶媒（例えば、オイル）中で湿式微粉砕してよい。一実施形態では、タルネタントを水性媒体中で湿式微粉砕する。
【００１９】
本発明の組成物を調製するのに適した微粉砕装置としては、従来の湿式ビーズミル、例えば、Nylacast製のもの（Nylacast Components,200 Hastings Road,Leicester,LE5 0HL,UKから入手可能）、Netzsch製のもの（Erich NETZSCH GmbH & Co.Holding KG Gebruder-Netzsch-Strasse 19,D-95100 Selb,Germanyから入手可能）、Drais製のもの（Draiswerke,Inc,40 Whitney Road,Mahwah,NJ 07430,USAから入手可能）などが挙げられる。微粉砕装置の微粉砕チャンバーは磨耗耐性ポリマー材料で内側が覆われているか、磨耗耐性ポリマー材料で構成されていることが適している。微粉砕装置の微粉砕チャンバーはナイロンで内側が覆われているか、ナイロンで構成されていてもよい。適した微粉砕チャンバーの一例が、国際特許出願ＷＯ０２／００１９６に記載されている。
【００２０】
本発明の医薬組成物の調製に用いるのに適した粉砕媒体としては、ガラスビーズおよびセラミックビーズ、例えば、希土類酸化物材料から作製されたものが挙げられる。前記粉砕媒体の直径は、例えば、０．１ｍｍ〜３ｍｍの範囲内であり、０．３ｍｍ〜０．８ｍｍの範囲内が適している。前記粉砕媒体の密度は、例えば、３ｇｃｍ−３より高く、５〜１０ｇｃｍ−３の範囲内が適している。
【００２１】
適した噴霧乾燥および噴霧造粒技術は当業者には明らかであり（例えば、Gilbert S.Banker、「Modern Pharmaceutics,Drugs and the Pharmaceutical Sciences」、1996およびそれに引用された参照文献を参照）、Niro SD 6.3R噴霧乾燥機(Niro A/S,Gladsaxevej 305,2860 Soeborg,Denmark)、Niro Mobile Minor、Yamato GA-32噴霧乾燥機（１０３−８４３２、東京都中央区日本橋本町２−１−６）などの噴霧乾燥機、またはGlatt流動層造粒機などの流動層造粒機を用いて達成できる。
【００２２】
本発明に従って調製された粒子は、当技術分野で公知の従来技術、例えば、レーザー光回折および光子相関分光法を用いて大きさを測ることができる。適した粒度測定装置として、Malvern Mastersizer 2000 (Malvern Instruments Ltd,Malvern,UKから入手可能)がある。さらなる適した粒度測定装置として、Sympatec HELOS (Sympatec GmbH,System-Partikel-Technik,Am Pulverhaus 1,D-38678 Clausthal-Zellerfeld,Germanyから入手可能)がある。Malvern Mastersizer 2000およびSympatec HELOSならびにそれらの操作は、その取扱説明書に準拠して当業者にはよく知られたものであろう。
【００２３】
一実施形態では、分散物は５〜５０％ｗ／ｗのタルネタントを含有する。さらなる実施形態では、分散物は１５〜３０％ｗ／ｗのタルネタントを含有する。
【００２４】
イオン性界面活性物質は陰イオン性界面活性物質であっても陽イオン性界面活性物質であってもよい。一実施形態では、イオン性界面活性物質は陰イオン性界面活性物質である。さらなる実施形態では、イオン性界面活性物質はラウリル硫酸ナトリウムまたはスルホコハク酸ジオクチルナトリウム(ドキュセートナトリウム)である。なおさらなる実施形態では、イオン性界面活性物質はラウリル硫酸ナトリウムである。
【００２５】
一実施形態では、噴霧乾燥組成物中の界面活性物質の濃度はタルネタントの０．５〜３．０重量％である。一実施形態では、噴霧乾燥前の分散物中の界面活性物質の濃度は分散物の０．０５〜５．０重量％であり、さらなる実施形態では、０．０５〜２．０％である。
【００２６】
一実施形態では、分散物はタルネタント１モル当たり０．００１〜０．１モルのイオン性界面活性物質を含有する。さらなる実施形態では、分散物はタルネタント１モル当たり０．０１〜０．０５モルの界面活性物質を含有する。
【００２７】
一実施形態では、１種または複数の可溶性担体は可溶性糖である。一実施形態では、１種または複数の可溶性担体はマンニトール、ソルビトール、ラクトース、ラクチトール、キシリトール、トレハロース、デキストロース、スクロース、マルトース、フルクトース、マルチロール(maltilol)、キシリトール、エリスリトール、ポリデキストロース、イソマルト、シクロデキストリンおよびデンプンからなる群から選択される。さらなる実施形態では、噴霧乾燥組成物は、マンニトール、ラクトース、エリスリトール、ポリデキストロース、イソマルトおよびラクチトールからなる群から選択される１種または複数の可溶性担体を含む。
【００２８】
一実施形態では、噴霧乾燥組成物中の１種または複数の可溶性担体の濃度はタルネタントの１０〜７５重量％である。１種または複数の可溶性担体を湿式微粉砕の前に分散物に添加してもよい。あるいは、１種または複数の可溶性担体を噴霧乾燥の前に湿式微粉砕した分散物に添加してもよい。一実施形態では、湿式微粉砕前または湿式微粉砕後の分散物中の１種または複数の可溶性担体の濃度は分散物の０．１〜３０重量％である。さらなる実施形態では、湿式微粉砕前または湿式微粉砕後の分散物中の可溶性担体の濃度は分散物の５〜１５重量％である。
【００２９】
一実施形態では、噴霧乾燥組成物は１種または複数の抗凝集物質（例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース）を含む。一実施形態では、噴霧乾燥組成物中の抗凝集物質の濃度はタルネタントの２〜１０重量％である。一実施形態では、噴霧乾燥前の分散物中の抗凝集物質の濃度は分散物の０．１〜１０．０重量%であり、さらなる実施形態では、０．５〜５．０％である。
【００３０】
第２の態様によれば、本発明はｉ）Ｄｖ９０が０．１〜２．０μｍの範囲であるタルネタント粒子と、ii）１種または複数のイオン性界面活性物質と、iii）１種または複数の可溶性担体とを含む噴霧乾燥医薬組成物を提供する。
【００３１】
当然のことながら、第１の態様について記載した実施形態は、この第２の態様にまで及ぶ。
【００３２】
噴霧乾燥組成物および分散物（湿式微粉砕前または湿式微粉砕後）には、さらなる適した医薬上許容される賦形剤を含めることができる。適した賦形剤はThe American Pharmaceutical Association and The Royal Pharmaceutical Society of Great Britain によって出版された、the Handbook of Pharmaceutical Excipients,Pharmaceutical Press、1986に記載されている。さらなる賦形剤の例としては、懸濁液中の粒子を維持するための安定剤が挙げられる。
【００３３】
噴霧乾燥組成物はさらに加工せずに対象に投与してもよいが、通常、所望の投与形態に関連して選択されるさらなる医薬上許容される賦形剤とともにその他の投与形態に製剤化される。こういったさらなる賦形剤は、通常、噴霧乾燥後に噴霧乾燥組成物に添加される。したがって、第３の態様によれば、第２の態様で定義された組成物を含む投与形態が提供される。
【００３４】
当然のことながら、第１および第２の態様について記載した実施形態は、この第３の態様にまで及ぶ。
【００３５】
一実施形態では、投与形態を経口投与する。経口投与は、通常、化合物がＧＩＴに入るよう嚥下することを含む。経口投与用の投与形態としては、錠剤、カプセル剤（粒子、散剤または非水性懸濁液を含有する）、サシェ、バイアル、散剤、顆粒剤、トローチ剤、再構成可能な散剤などの固形剤および液体製剤（例えば、懸濁液、エマルションおよびエリキシル）が挙げられる。
【００３６】
経口投与形態には、結合剤（例えば、シロップ、アラビアガム、ゼラチン、ソルビトール、デンプン、ＰＶＰ、ＨＰＭＣおよびトラガカント）、増量剤（例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールおよびグリシン）、打錠用滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）および崩壊剤（例えば、デンプン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよび微晶質セルロース)などのさらなる賦形剤を含めることができる。さらに、経口投与形態には、保存剤、抗酸化物質、フレーバー、造粒用結合剤、湿潤剤および着色剤を含めることができる。
【００３７】
一実施形態では、経口投与用投与形態は錠剤である。錠剤は処方科学者によく知られている標準技術を用いて、例えば、直接打錠、造粒、溶融凝固および押出によって調製できる。錠剤はコーティングされていてもされていなくてもよい。錠剤は即時放出であるように製剤してもよいし、制御放出であるように製剤してもよい。放出制御製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出または二段階放出が挙げられる。適した打錠用賦形剤はThe American Pharmaceutical Association and The Royal Pharmaceutical Society of Great Britain によって出版された、the Handbook of Pharmaceutical Excipients,Pharmaceutical Press、1986に記載されている。代表的な打錠用賦形剤としては、担体［例えば、微晶質セルロース（アビセル(Avicel)ＰＨ  １０２）］、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、結合剤、湿潤剤、着色剤、矯味剤、流動促進剤［例えば、コロイド二酸化ケイ素（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ  Ｍ−５  Ｐ）］および崩壊剤［例えば、クロスポビドン（ポリプラスドン(Polyplasdone)ＸＬ）］が挙げられる。
【００３８】
さらなる実施形態では、錠剤は以下の実施例２の組成物Ａ中の賦形剤からなる。
【００３９】
液体投与形態を調製するのに適した賦形剤としては、沈殿防止剤（例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、および食用硬化脂）、乳化剤（例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタンおよびアラビアガム)、食用油（例えば、アーモンドオイルおよびヤシ油）、油性エステル（例えば、グリシンとプロピレングリコールのエステル）、エチルアルコール、グリセリン、水および生理食塩水をはじめとする、水性または非水性ビヒクル、保存料（例えば、メチル、プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートおよびソルビン酸）および必要に応じて従来の矯味剤または着色剤が挙げられる。
【００４０】
タルネタントの有効量は、患者の状態、投与頻度および投与経路に応じて変わる。単位用量には、通常、２０〜１０００ｍｇのタルネタントが含まれ、一実施形態では、３０〜５００ｍｇが含まれ、さらなる実施形態では、２００〜４００ｍｇが含まれる。単位用量は１日当たり１回または複数回（例えば、１日当たり２、３または４回）投与してもよい。７０ｋｇの成人の総一日用量は、通常、１００〜３０００ｍｇの範囲である。あるいは、単位用量に２〜２０ｍｇの有効成分を含め、必要に応じて前記の一日用量を与えるよう複数回で投与する。
【００４１】
一実施形態では、本発明の組成物および錠剤は、医療分野または獣医学分野において使用するために適合されている。例えば、このような製剤は状態の治療における薬剤として使用するための、書かれたまたは印刷された使用説明書が添付されたパックの形態であり得る。
【００４２】
タルネタントをはじめとするＮＫ３受容体アンタゴニストは、ＮＫ３受容体の過剰刺激を特徴とする、幅広い種類の臨床疾患および状態の治療および予防において有用である。これらの疾患および状態（以下、「本発明の疾患および状態」と呼ぶ）としては、ＣＮＳ障害、例えば、鬱病（この用語は双極性（躁）鬱病（Ｉ型およびＩＩ型を含む）、単極性鬱病、精神病性特徴、緊張病性特徴、メランコリーの特徴、非典型的な特徴（例えば、無気力、過食／肥満症、過眠症）または分娩後発病、季節性情動障害および気分変調を伴うか伴わない単一または反復性大うつ病エピソード、鬱病関連不安神経症、心因性鬱病およびそれだけには限らないが、心筋梗塞、糖尿病、流産または中絶をはじめとする一般的健康状態に起因する抑鬱障害を含む）；不安障害（全般性不安障害、社会不安障害、激越、緊張、精神病患者における社会的ひきこもりまたは情緒的ひきこもり、パニック障害および強迫性障害を含む)；恐怖症（広場恐怖症および対人恐怖を含む);精神病および精神病性障害（統合失調症、統合失調性感情障害、統合失調症様疾患、急性精神病、アルコール精神病、自閉症、せん妄、躁病(急性躁病を含む）、躁鬱病、幻覚、内因性精神病、器質性精神症候群、偏執症および妄想性障害、産褥期精神障害、およびアルツハイマー病などの神経変性疾患と関連している精神病を含む）；心的外傷後ストレス障害；注意欠陥多動性障害；認知障害（例えば、注意、方位、記憶(記憶障害、健忘症、健忘性障害および加齢性記憶障害)および言語機能をはじめとする認知機能の障害の治療、ならびに卒中、アルツハイマー病、エイズ関連認知症またはその他の認知症状態の結果としての認知障害、ならびにせん妄または鬱病などの認知衰退を引き起こし得るその他の急性または亜急性状態（偽認知症状態）を含む）；癲癇などの痙攣性疾患（単純部分発作、複雑部分発作、続発性全身性発作、アブサンス発作、ミオクローヌス発作、間代発作、強直発作、強直間代発作および無緊張発作をはじめとする全身発作を含む）；精神性的機能不全(性的関心欠損症（低い性欲)、性的刺激または興奮の抑制、オルガスム機能不全、女性のオルガスムの抑制および男性のオルガスムの抑制、性的欲求低下障害、女性の性的欲求障害、およびＳＳＲＩクラスの抗鬱薬での治療によって誘導される性的機能不全副作用を含む）；睡眠障害（日内周期の障害、睡眠異常、不眠症、睡眠時無呼吸およびナルコレプシーを含む)；摂食行動障害（神経性拒食症および神経性過食症を含む)；神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、運動ニューロン疾患およびパーキンソン病などのその他の運動障害(歩行運動障害および／または運動障害、例えば、意図的動作ができなくなることが徐々に増加すること、振戦、動作緩慢、運動亢進症(中程度および重篤）、無動症、硬直、バランスおよび協調の混乱ならびに姿勢の混乱の軽減を含む）、パーキンソン病における認知症、ハンチントン舞踏病における認知症、神経遮断薬誘導性パーキンソニズムおよび遅発性ジスキネジア、卒中、心停止、肺のバイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷などの後の神経変性、ならびに多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症などの脱髄疾患）；薬物の乱用からの禁断、例えば、禁煙またはこのような活動(例えば、コカイン、エタノール、ニコチン、ベンゾジアゼピン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジンおよびフェンシクリジン様化合物、大麻、ヘロイン、モルヒネなどのオピエート、鎮静薬、催眠薬、アンフェタミンまたはデキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミンなどのアンフェタミン関連薬物あるいはそれらの組合せの乱用など）のレベルもしくは頻度の低減；疼痛（神経因性疼痛(例えば、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、非特異的腰痛、多発性硬化症疼痛、繊維筋痛症または癌に伴われる疼痛、ＡＩＤＳ関連およびＨＩＶ関連神経障害、化学療法誘導性神経障害、帯状疱疹後神経痛および三叉神経痛などの神経痛、交感神経依存性疼痛および身体外傷、切断、癌、毒物またはリウマチ関節炎および変形性関節症などの慢性炎症状態に起因する疼痛、肩／手症候群などの反射性交感神経性ジストロフィー）、急性疼痛（例えば、筋骨格の疼痛、術後疼痛および手術痛、炎症性疼痛および慢性疼痛、「ピリピリする」などの普通は痛くない感覚に関連する疼痛（感覚異常および知覚異常)、接触に対する感受性の増大（触覚過敏）、非侵害性刺激後の有痛性感覚（動的、静的または熱的異痛症）、侵害性刺激に対する感受性の増大（熱的、冷感、機械的痛覚過敏症)、刺激を除去した後の継続疼痛感覚（痛覚過敏)または選択的感覚経路がないか、それに欠陥があること（痛覚鈍麻）、偏頭痛に伴われる疼痛および非心臓性胸痛を含む）；特定のＣＮＳを介した障害（例えば、嘔吐、過敏性腸症候群および非潰瘍性消化不良）；および肺の障害（例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気道過敏性および咳)が挙げられる。
【００４３】
ＮＫ３受容体の調節によって仲介される、より好ましい疾患または状態（以下、「本発明の好ましい疾患および状態」と呼ぶ）としては、鬱病、不安障害、恐怖症、精神病および精神病性障害、心的外傷後ストレス障害、注意欠陥多動性障害、薬物の乱用からの禁断、例えば、禁煙またはこのような活動のレベルもしくは頻度の低減、過敏性腸症候群、認知障害、痙攣性疾患、精神性的機能不全、睡眠障害、摂食行動障害、神経変性疾患、疼痛、嘔吐、過敏性腸症候群、非潰瘍性消化不良および肺の障害（例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気道過敏性および咳）がある。
【００４４】
以下、実施例により本発明を説明する。
【００４５】
（実施例１）
噴霧乾燥組成物の調製および水に分散した後の粒径回復
ａ）組成物１（本発明の組成物）
ラウリル硫酸ナトリウム（０．３％ｗ／ｗ）およびポビドン（Kollidone K30）（１．７％ｗ／ｗ）を精製水（６８．０％ｗ／ｗ）に溶解した。次いで、固体タルネタント（２０．０％ｗ／ｗ、Ｄｖ９０約２０〜３０μｍ）をゆっくりと加え、均質な懸濁液が得られるまで連続混合した。この均質な懸濁液をNetzschビーズミル（８５容量％のイットリウム安定化０．３ｍｍ酸化ジルコニウムビーズを含有）に通した。この分散物をビーズミルを通して再循環させ、＞０．４μｍ＜１．０μｍのＤｖ９０が得られるまで連続混合した。Ｄｖ９０はMalvern Mastersizer2000を用いて測定した。結果を表１に示す。次いで、分散物にマンニトール粉末ＵＳＰ（１０．０％ｗ／ｗ）を均一な懸濁液が得られるまで加えた。この分散物を、以下の設定でNiro Mobile Minor噴霧乾燥機を用いて噴霧乾燥した(製造業者の取扱説明書に従って操作した）：二流体ノズル：２バール噴霧圧、乾燥ガス流速：６５ｍ３／時、懸濁液溶射速度：３５ｍＬ／分、入り口温度：１５０℃、出口温度：６０℃。噴霧乾燥組成物のサンプルを水に分散させ、Malvern Mastersizer 2000を用いてＤｖ９０を測定した。結果を表１に示す。
【００４６】
ｂ）組成物２（本発明の組成物）
スルホコハク酸ジオクチルナトリウム（３０．２ｇ、０．３％ｗ／ｗ）、ポビドン（Kollidone K30）（１７０ｇ、１．７％ｗ／ｗ）およびマンニトール粉末ＵＳＰ（１００１．９ｇ、１０．０％ｗ／ｗ）を精製水（６８２０ｇ、６８．０％ｗ／ｗ）に溶解した。次いで、固体タルネタント（２０１２ｇ、２０．０％ｗ／ｗ、Ｄｖ９０約２０〜３０μｍ）をゆっくりと加え、均質な懸濁液が得られるまで連続混合した。この均質な懸濁液を組成物１について記載したNetzschビーズミルに通した。この分散物をビーズミルに通して再循環させ、＞０．４μｍ＜１．０μｍのＤｖ９０が得られるまで連続混合した。Ｄｖ９０はMalvern Mastersizer 2000を用いて測定した。結果を表１に示す。この分散物を、以下の設定でMobile Minor Niro噴霧乾燥機を用いて噴霧乾燥した(製造業者の取扱説明書に従って操作した）：二流体ノズル：２バール噴霧圧、懸濁液溶射速度：３５ｍＬ／分、入り口温度：１５０℃、出口温度：６０℃。噴霧乾燥組成物を水に分散させ、Malvern Mastersizer 2000を用いてＤｖ９０を測定した。結果を表１に示す。
【００４７】
ｃ）組成物３（本発明の組成物）
ラウリル硫酸ナトリウム（３０ｇ、０．３％ｗ／ｗ）を精製水（６４７０．３ｇ、６４．７％ｗ／ｗ）に溶解した。この撹拌溶液に、均質な懸濁液が得られるまで、ポビドン（Kollidone K30）（５００．１ｇ、５．０％ｗ／ｗ）、ラクトース一水和物（微細３１２）（９９９．７ｇ、１０．０％ｗ／ｗ）および固体タルネタント（２０００．５ｇ、２０．０％ｗ／ｗ、Ｄｖ９０約２０〜３０μｍ）をゆっくりと加えた。この均質な懸濁液を組成物１について記載したNetzschビーズミルに通した。この分散物を再循環させ、＞０．４μｍ＜１．０μｍのＤｖ９０が得られるまで連続混合した。Ｄｖ９０はMalvern Mastersizer 2000を用いて測定した。結果を表１に示す。この分散物を、以下の設定でMobile Minor Niro噴霧乾燥機を用いて噴霧乾燥した(製造業者の取扱説明書に従って操作した）：二流体ノズル：２バール噴霧圧、懸濁液溶射速度：３５ｍＬ／分、入り口温度：１５０℃、出口温度：６０℃。噴霧乾燥組成物を水に分散させ、Malvern Mastersizer 2000を用いてＤｖ９０を測定した。結果を表１に示す。
【００４８】
ｄ）組成物４（比較例−イオン性界面活性物質および可溶性担体を含まない）
精製水（７４．５％ｗ／ｗ）にプルロニック(Pluronic)Ｆ６８（非イオン性界面活性物質）（３．９％ｗ／ｗ）、続いて固体タルネタント（１９．６％ｗ／ｗ、Ｄｖ９０約２０〜３０μｍ）をゆっくりと加え、均質な懸濁液が得られるまで連続混合した。この均質な懸濁液を組成物１について記載したNetzschビーズミルに通した。この分散物をビーズミルを通して再循環させ、＞０．４μｍ＜１．０μｍのＤｖ９０が得られるまで連続混合した。Ｄｖ９０はMalvern Mastersizer 2000を用いて測定した。結果を表１に示す。次いで、均一な懸濁液が得られるまで、分散物にポビドン（Kollidone K30）（２．０％ｗ／ｗ）を加えた。この分散物を、以下の設定でMobile Minor Niro噴霧乾燥機を用いて噴霧乾燥した(製造業者の取扱説明書に従って操作した）：二流体ノズル：２バール噴霧圧、乾燥ガス流速：６５ｍ３／時、懸濁液溶射速度：３５ｍＬ／分、入り口温度：１１０℃、出口温度：４０℃。噴霧乾燥組成物のサンプルを水に分散させ、Malvern Mastersizer 2000を用いてＤｖ９０を測定した。結果を表１に示す。
【００４９】
組成物１〜４の、水に再分散した後の粒径分布を表１に示す（括弧内の値は、噴霧乾燥前の湿式微粉砕した懸濁液の対応するＤｖ値である）。表から組成物１、２および３は水に再分散した後、粒径の実質的に完全な回復を示したが、組成物４は低い回復しか示さなかったことがわかる。
【００５０】
【表１】
2007530702.tif 000004
【００５１】
（実施例２）
意識のある雄ビーグル犬へのタルネタントの組成物の経口投与のｐＫパラメータに対する作用を評価するための比較試験
４匹の絶食下の各雄ビーグル犬の橈側皮静脈にカテーテルを入れた。各イヌに錠剤Ａ（その組成を表２に示す−本発明の投与形態）の半分を投与した。投薬前および投薬後以下の時間に血液サンプルをカテーテルを介して採取した：１５、３０、４５、６０、９０、１２０、１８０、２４０、３００、３６０、４８０、６００および１４４０分。血漿を調製し、分析のために凍結保存した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法によってタルネタントの血漿濃度（定量限界＝１０ｎｇ／ｍＬ）を定量した。血漿濃度対実際のサンプル採取時間データの薬物動態解析にはノンコンパートメント解析を用いた。イヌには投薬の６時間後（６時間の血液サンプルを採取した後）に給餌し、餌は１時間後に回収した。
【００５２】
１週間のウォッシュアウト期間の後、同一の４匹のイヌに対して錠剤Ｂを用いこの手順を反復した。さらに１週間のウォッシュアウト期間の後、錠剤Ｃを用いこの手順を反復し、錠剤Ｄを用いて同様に行った（錠剤Ｂ、ＣおよびＤは比較例である）。
【００５３】
【表２】
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【００５４】
錠剤Ａ、Ｂ、ＣおよびＤに用いた噴霧乾燥組成物は、スーパースクリプト「ａ」で印を付けた成分を、実施例１に記載した方法と同様に組み合わせることによって調製した。各分散物を湿式微粉化すると０．５μｍのＤｖ９０が得られた。噴霧乾燥後、スーパースクリプト「ｂ」で印を付けた成分を用い、当業者によく知られている標準的な打錠技術を用いて組成物を打錠した。
【００５５】
この試験の結果を表３に示す。この結果から、錠剤Ａ（本発明の組成物）の投与が、比較例（錠剤Ｂ、ＣおよびＤ）と比べバイオアベイラビリティーの大幅な改善をもたらすことがわかる。さらに、この結果から、錠剤Ａの値は被験体の間で最も一貫したものであったことがわかる。
【００５６】
各動物について相対的バイオアベイラビリティーを求め、次いで、個々の相対的バイオアベイラビリティー値の平均および標準偏差を算出することによって、錠剤Ｃに対する、３種の処方の平均相対バイオアベイラビリティーを算出した。全体的に、錠剤Ａの平均相対バイオアベイラビリティーは１．９６±０．３４であり、個々の値は１．８１、２．３５および１．７２であった。
【００５７】
Ｃｍａｘは達成されたタルネタントの最大血漿濃度である。Ｔｍａｘは最大濃度が達成された時点の投与後の時間である。ＡＵＣは時間に対する血漿濃度のプロットの曲線下面積である。ＡＵＣ（０−ｔ）は、時間ゼロから時間ｔでの最後の定量化可能な濃度までの面積を指す。ＡＵＣ（０−３６０）は時間ゼロからｔ＝３６０分までの面積を指す。
【００５８】
【表３】
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【国際調査報告】
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