(57)【要約】本発明は、新規種類の縮合環アザデカリン化合物、およびこれらの化合物を糖質コルチコイド受容体モジュレーターとして使用する方法を提供する。第一局面では、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供する。別の局面では、本発明は、糖質コルチコイド受容体を調節することにより障害または状態を治療する方法を提供する。別の局面では、本発明は、糖質コルチコイド受容体をアンタゴナイズすることにより障害または状態を治療する方法を提供する。別の局面では、本発明は、糖質コルチコイド受容体を調節する方法を提供する。別の局面では、本発明は、薬学的に受容可能な賦形剤と本発明の化合物とを含有する薬学的組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式を有する化合物：
【化１】
2007528417.tif 000240
ここで、
Ｌ１およびＬ２は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、置換または非置換アルキレン、および置換または非置換ヘテロアルキレンから別個に選択されるメンバーである；
点線ｂは、必要に応じて、結合である；
環Ａは、置換または非置換５員〜６員ヘテロシクロアルキル、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである；
Ｒ１は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＣＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＣＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ａから選択されるメンバーであり、ここで、
Ｒ１Ａは、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである；
Ｒ１ＣおよびＲ１Ｄは、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから別個に選択されるメンバーであり、
ここで、Ｒ１ＣおよびＲ１Ｄは、必要に応じて、それらが結合する窒素と共に結合されて、置換または非置換環を形成し、ここで、該環は、必要に応じて、追加環窒素を含み、そして
Ｒ２は、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ２Ａ、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、および＝ＮＯＲ２Ｄから選択されるメンバーであり、ここで、
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２ＣおよびＲ２Ｄは、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから別個に選択されるメンバーである、
化合物。
【請求項２】
Ａが、以下から選択されるメンバーである、請求項１に記載の化合物：
非置換５員〜６員ヘテロシクロアルキルであって、該非置換５員〜６員ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１個のヘテロ原子を含み、該ヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される；
置換５員〜６員ヘテロシクロアルキルであって、該置換５員〜６員ヘテロシクロアルキルは、１個〜３個の置換基と少なくとも１個の環ヘテロ原子とを含み、該環ヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される；
非置換アリールであって、該非置換アリールは、少なくとも１個のヘテロ原子を含み、該ヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される；および
置換アリールであって、該置換アリールは、１個〜３個の置換基と少なくとも１個の環ヘテロ原子とを含み、該環ヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される、
化合物。
【請求項３】
Ａが、置換または非置換ピロリジニル、置換または非置換ピロリル、置換または非置換ピラゾリル、置換または非置換イミダゾリル、置換または非置換フラニル、置換または非置換オキサゾリル、置換または非置換イソキサゾリル、置換または非置換チエニル、置換または非置換チアゾリル、置換または非置換イソチアゾリル、置換または非置換ピリジニル、置換または非置換ピリミジニル、および置換または非置換ピラジニルから選択されるメンバーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、置換または非置換ピラゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アリール、−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、および−ＯＲ３Ｃから選択されるメンバーで置換されており、ここで、
Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂが、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、および置換または非置換ヘテロアリールから別個に選択されるメンバーであり、ここで、
Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂが、必要に応じて、それらが結合する窒素と共に結合されて、置換または非置換環を形成し、ここで、該環が、必要に応じて、追加環ヘテロ原子を含み、そして
Ｒ３Ｃが、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーで置換されている、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
次式を有する、請求項１に記載の化合物：
【化２】
2007528417.tif 000241
ここで、
該点線環は、環Ｅ内の不飽和、部分飽和または完全飽和結合を表わす；
Ｚ１は、−ＮＲ５−、＝Ｎ−、−Ｏ−および−Ｓ−から選択されるメンバーであり、ここで、
Ｒ５は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換アリールから選択されるメンバーである；
Ｚ２は、−ＣＲ６ＡＲ６Ｂ−、＝ＣＲ６Ａ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ−、＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−ＣＲ６ＡＲ６Ｂ−ＮＲ６Ｃ−、＝ＣＲ６Ａ−ＮＲ６Ｃ−、−ＣＲ６Ａ＝Ｎ−、−ＣＲ６ＡＲ６Ｂ−Ｎ＝および＝ＣＲ６Ａ−Ｎ＝から選択されるメンバーであり、ここで、
Ｒ６Ｃは、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーであり、
Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アリール、−ＮＲ６Ａ１Ｒ６Ａ２、および−ＯＲ６Ａ３から別個に選択されるメンバーであり、
ここで、
Ｒ６Ａ１およびＲ６Ａ２は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから別個に選択されるメンバーであり、ここで、
Ｒ６Ａ１およびＲ６Ａ２は、それらが結合する窒素と共に結合されて、置換または非置換環を形成し、ここで、該環は、必要に応じて、追加環ヘテロ原子を含み、そして
Ｒ６Ａ３は、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーであり、
ここで、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｃは、必要に応じて、一緒に結合されて、置換または非置換環を形成し、ここで、該環は、必要に応じて、追加環ヘテロ原子を含む；
Ｚ３は、−ＣＲ７ＡＲ７Ｂ−、＝ＣＲ７Ａ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ７Ｃ−、＝Ｎ−、−Ｏ−および−Ｓ−から選択されるメンバーであり、ここで、
Ｒ７Ｃは、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換アリールから選択されるメンバーであり、
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アリール、−ＮＲ７Ａ１Ｒ７Ａ２、および−ＯＲ７Ａ３から別個に選択されるメンバーであり、ここで、
Ｒ７Ａ１およびＲ７Ａ２は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから別個に選択されるメンバーであり、ここで、
Ｒ７Ａ１およびＲ７Ａ２は、必要に応じて、それらが結合する窒素と共に結合されて、置換または非置換環を形成し、ここで、該環は、必要に応じて、追加環ヘテロ原子を含み、そして
Ｒ７Ａ３は、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである；
ここで、Ｒ５は、必要に応じて、Ｒ６ＡまたはＲ６Ｃと結合されて、置換または非置換環を形成し、ここで、該環は、必要に応じて、追加環ヘテロ原子を含む；
ここで、Ｒ７Ａは、必要に応じて、Ｒ６ＡまたはＲ６Ｃと結合されて、置換または非置換環を形成し、ここで、該環は、必要に応じて、追加環ヘテロ原子を含む；そして、
ここで、Ｒ７Ｃは、必要に応じて、Ｒ６ＡまたはＲ６Ｃと結合されて、置換または非置換環を形成し、ここで、該環は、必要に応じて、追加環ヘテロ原子を含む、
化合物。
【請求項８】
Ｚ１が、−ＮＲ５−である；
Ｚ２が、＝Ｎ−である；そして
Ｚ３が、＝ＣＲ７Ａ−である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７Ａが、水素である；そして
Ｒ５が、水素、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アリールアルキル、および置換または非置換ヘテロアリールアルキルから選択されるメンバーである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、次式を有する、請求項７に記載の化合物：
【化３】
2007528417.tif 000242
ここで、
Ｒ５Ａは、水素、ハロゲン、−ＯＲ５Ａ１、−ＮＲ５Ａ２Ｒ５Ａ３、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ａ２Ｒ５Ａ３、−ＣＮ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーであり、ここで、
Ｒ５Ａ１は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーであり、そして
Ｒ５Ａ２およびＲ５Ａ３は、別個に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから別個に選択されるメンバーである；
ｍは、０〜１０の整数である；そして
ｎは、１〜５の整数である、
化合物。
【請求項１１】
ｎが、１である；
ｍが、０または１である；そして
Ｒ５Ａ１、Ｒ５Ａ２およびＲ５Ａ３が、水素である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚ１が、−ＮＲ５−である；
Ｚ２が、＝ＣＲ６Ａ−である；そして
Ｚ３が、＝Ｎ−である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が、水素、および置換または非置換アリールから選択されるメンバーである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５およびＲ７Ａが、水素であり、そしてｂが、結合である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、置換または非置換２員〜１０員ヘテロアルキル、置換または非置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、置換または非置換３員〜７員ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、次式を有する、請求項１に記載の化合物：
【化４】
2007528417.tif 000243
ここで、
ｑは、１〜５から選択される整数である；
Ｒ１Ｂは、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＮＲ１Ｂ１Ｒ１Ｂ２、−ＯＲ１Ｂ３、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｂ４Ｒ１Ｂ５から選択されるメンバーであり、ここで、
Ｒ１Ｂ１およびＲ１Ｂ２は、水素、置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、および置換または非置換ヘテロアリールから別個に選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ１Ｂ１およびＲ１Ｂ２は、必要に応じて、それらが結合する窒素と共に結合されて、置換または非置換環を形成し、ここで、該環は、必要に応じて、追加環ヘテロ原子を含み、そして
Ｒ１Ｂ３は、以下から選択されるメンバーである：
水素、
窒素を含む置換または非置換ヘテロアルキル、
環窒素を含む置換または非置換ヘテロシクロアルキル、
環窒素を含む置換または非置換ヘテロアリール、および
アルキルであって、該アルキルは、窒素を含む置換または非置換ヘテロアルキル、環窒素を含む置換または非置換ヘテロシクロアルキル、および環窒素を含む置換または非置換ヘテロアリールで置換されている；そして
Ｒ１Ｂ４およびＲ１Ｂ５は、以下から別個に選択されるメンバーである：
水素、
窒素を含む置換または非置換ヘテロアルキル、
環窒素を含む置換または非置換ヘテロシクロアルキル、
環窒素を含む置換または非置換ヘテロアリール、および
アルキルであって、該アルキルは、窒素を含む置換または非置換ヘテロアルキル、環窒素を含む置換または非置換ヘテロシクロアルキル、および環窒素を含む置換または非置換ヘテロアリールで置換されており、ここで、
Ｒ１Ｂ４およびＲ１Ｂ５は、必要に応じて、それらが結合する窒素と共に結合されて、置換または非置換環を形成し、ここで、該環は、必要に応じて、ヘテロ原子を含む、
化合物。
【請求項１７】
ｑが、１〜３から選択される整数である；
Ｒ１Ｂが、水素、置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、次式を有する、請求項１６に記載の化合物：
【化５】
2007528417.tif 000244
ここで、
Ｒ１Ｂは、水素、−ＮＲ１Ｂ１Ｒ１Ｂ２、−ＯＲ１Ｂ３、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、置換または非置換２員〜１０員ヘテロアルキル、置換または非置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、置換または非置換３員〜７員ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである、
化合物。
【請求項１９】
Ｒ１Ｂが、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｂ４Ｒ１Ｂ５、および環窒素を含む置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーであり、ここで、
Ｒ１Ｂ４およびＲ１Ｂ５が、水素、窒素を含む置換または非置換ヘテロアルキル、環窒素を含む置換または非置換ヘテロシクロアルキル、環窒素を含む置換または非置換ヘテロアリール、およびアルキルから別個に選択されるメンバーであり、該アルキルが、窒素を含む置換または非置換ヘテロアルキル、環窒素を含む置換または非置換ヘテロシクロアルキル、および環窒素を含む置換または非置換ヘテロアリールで置換されており、ここで、
Ｒ１Ｂ４およびＲ１Ｂ５が、必要に応じて、それらが結合する窒素と共に結合されて、置換または非置換環を形成し、ここで、該環は、必要に応じて、ヘテロ原子を含む、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１Ｂ１、Ｒ１Ｂ２、Ｒ１Ｂ３、Ｒ１Ｂ４およびＲ１Ｂ５が、水素および置換または非置換環から別個に選択されるメンバーであり、ここで、該環が、必要に応じて、窒素原子と、少なくとも１個の追加環ヘテロ原子とを含む、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、置換または非置換２員〜１０員ヘテロアルキル、置換または非置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、置換または非置換３員〜７員ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２ＣおよびＲ２Ｄが、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、置換または非置換２員〜１０員ヘテロアルキル、置換または非置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、置換または非置換３員〜７員ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから別個に選択されるメンバーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２が、次式を有する、請求項１に記載の化合物：
【化６】
2007528417.tif 000245
ここで、
Ｒ２Ｇは、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである；
Ｊは、置換または非置換環でおり、該環は、置換または非置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、置換または非置換３員〜７員ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される；
ｔは、０〜５の整数である；そして
Ｘは、結合、−Ｓ（Ｏ２）−および−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ２Ｉ−から選択されるメンバーであり、ここで、
Ｒ２Ｉは、水素、置換または非置換アルキル、および置換または非置換ヘテロアルキルから選択されるメンバーである、
化合物。
【請求項２４】
Ｒ２Ｇが、水素、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、置換または非置換２員〜１０員ヘテロアルキル、置換または非置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、置換または非置換３員〜７員ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである；
Ｊが、置換または非置換環であり、該環が、置換または非置換３員〜７員ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される；
ｔが、１である；そして
Ｒ２Ｉが、水素である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２Ｇが、分枝または非分枝（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｘが、−Ｓ（Ｏ２）−である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｌ１およびＬ２が、結合および非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンから別個に選択されるメンバーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
前記点線ｂが、結合である；
Ｒ１が、置換または非置換ベンジルである；
Ｒ２が、次式を有する：
【化７】
2007528417.tif 000246
ここで、
Ｒ２Ｇが、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーであり、
Ｊが、置換または非置換環であり、該環が、置換または非置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、置換または非置換３員〜７員ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択され、
ｔが、０〜５の整数であり、そして
Ｘが、−Ｓ（Ｏ２）−である；
Ｌ１が、結合である；そして
Ｌ２が、結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
糖質コルチコイド受容体を調節することにより障害または状態を治療する方法であって、このような治療を必要とする被験体に、請求項１〜２８のうちの１項に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３０】
糖質コルチコイド受容体をアンタゴナイズすることにより障害または状態を治療する方法であって、このような治療を必要とする被験体に、請求項１〜２８のうちの１項に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３１】
糖質コルチコイド受容体を調節する方法であって、糖質コルチコイド受容体を請求項１〜２８のうちの１項に記載の化合物の有効量と接触させる工程、および該糖質コルチコイド受容体の活性の変化を検出する工程を包含する、方法。
【請求項３２】
薬学的に受容可能な賦形剤と、請求項１〜２８のうちの１項に記載の化合物とを含有する、薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２００４年３月９日に出願された米国仮特許出願第６０，５５１，８３６号から優先権を主張しており、この内容には、その全体として、全ての目的について、本明細書中で参考として援用されている。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ヒトを含めた殆どの種では、生理的糖質コルチコイドは、コルチゾール（ヒドロコルチゾン）である。糖質コルチコイドは、ＡＣＴＨ（コルチコトロピン）に応答して分泌され、これは、ストレスおよび食物に応答して、概日リズムの変動および上昇の両方を示す。コルチゾールのレベルは、数分以内に、多くの物理的および心理的ストレス（これには、外傷、手術、運動、不安および抑鬱が挙げられる）に応答性である。コルチゾールは、ステロイドであり、そして細胞内糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）に結合することにより、作用する。ヒトでは、糖質コルチコイド受容体は、以下の２つの形状で存在している：７７７アミノ酸の配位子結合ＧＲ−α；および最後の５個のアミノ酸だけが異なるＧＲ−βアイソフォーム。２種類のＧＲは、それらの特定の配位子に対して高い親和性を有し、そして同じ伝達経路を経由して機能すると考えられている。
【０００３】
コルチゾールの生物学的効果（高コルチゾール血症（ｈｙｐｅｒｃｏｒｔｉｓｏｌｅｍｉａ）を含めて）は、受容体モジュレーター（例えば、アゴニスト、部分アゴニストおよびアンタゴニスト）を使用して、そのＧＲレベルで調節できる。数種の異なる種類の試薬は、ＧＲ−アゴニストの結合の生物学的効果を阻害できる。これらのアンタゴニストには、ＧＲと結合することによりアゴニストがＧＲに効果的に結合したりおよび／またはＧＲを活性化する性能を阻害する組成物が挙げられる。このような公知のＧＲアンタゴニストの１つであるミフェプリストンは、ヒトにおける有効な高糖質コルチコイド剤であることが発見されている（非特許文献１）。ミフェプリストンは、１０−９Ｍの解離定数（Ｋｄ）で、高い親和性でＧＲと結合する（非特許文献２）。
【０００４】
ある種の形態の精神病に罹った患者は、コルチゾールレベルの上昇があることが発見されている（非特許文献３）。例えば、鬱病に罹った人の一部は、ＧＲアンタゴニストを投与したとき、コルチゾールの効果を阻害する治療に応答性であり得る（非特許文献４）。ある研究では、クッシング症候群（副腎皮質機能亢進症）に伴う鬱病に罹った患者は、１日１４００ｍｇまでの高用量のＧＲアンタゴニストミフェプリストンに応答性であった（非特許文献５）。クッシング症候群を治療するためにミフェプリストンを使用した他の研究では、その精神的な状態を含めた患者の状態が改善されることが発見された（非特許文献６、非特許文献７）。
【０００５】
精神病はまた、クッシング症候群に関連している（非特許文献８；非特許文献９）。ミフェプリストンは、クッシング症候群に伴う急性の精神障害を治療するのに使用されている。１つの研究では、比較的に高用量のミフェプリストン（１日４００〜８００ｍｇ）が、副腎癌、および肺癌由来のＡＣＴＨの異所性分泌が原因の重症のクッシング症候群に罹った患者において、急性の精神病を急速に無効にするのに有用であることが明らかとなった（非特許文献１０；非特許文献１１；非特許文献７）。
【０００６】
最近では、疾患の精神病または精神病的な要素（例えば、精神病性大鬱病）の治療が発見されている（Ｓｃｈａｔｚｂｅｒｇら、特許文献１）。この治療は、精神病を改善するのに有効な量の糖質コルチコイド受容体アンタゴニストの投与を含む。この精神病はまた、精神病性大鬱病、アルツハイマー病およびコカイン耽溺を伴い得る。
【特許文献１】米国特許出願第６，１５０，３４９号明細書
【非特許文献１】Ｂｅｒｔａｇｎａ，Ｊ．Ｃｌｉｒａ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，１９８４年，５９，ｐ．２５
【非特許文献２】Ｃａｄｅｐｏｎｄ，Ａｎｎｅ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．，１９９７年，４８，ｐ．１２９
【非特許文献３】Ｋｒｉｓｈｎａｎ，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｎｎａｃｏｌ．  ＆  Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔ．，１９９２年，１６，ｐ．９１３−９２０
【非特許文献４】Ｖａｎ  Ｌｏｏｋ，Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｕｐｄａｔｅ，１９９５年，１，ｐ．１９−３４
【非特許文献５】Ｎｉｅｍａｎ，Ｊ．Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，１９８５年，６１，ｐ．５３６
【非特許文献６】Ｃｈｒｏｕｓｏｓ，  Ｉｎ：Ｂａｕｌｉｅｕ，Ｔｈｅ  Ａｎｔｉｐｒｏｇｅｓｔｉｎ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  ＲＵ  ４８６  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ  Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９年，ｐ．２７３−２８４
【非特許文献７】Ｓａｒｔｏｒ，Ｃｌｉｎ．Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ａｎｄ  Ｇｙｎｅｃｏｌ．，１９９６年，３９，ｐ．５０６−５１０
【非特許文献８】Ｇｅｒｓｏｎ，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，  １９８５年，３０，ｐ．２２３−２２４
【非特許文献９】Ｓａａｄ，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９８４年，７６，ｐ．７５９−７６６
【非特許文献１０】Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｌｅｌｙ，Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，１９９１年，１１４，ｐ．１４３
【非特許文献１１】Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｌｅｌｙ，Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｗｏｒｌｄ  ＆  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９３年，１５，ｐ．８９−９０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
それゆえ、糖質コルチコイド受容体に関連した疾病および状態（精神病性大鬱病を含めて）を治療するさらに有効かつ安全な治療法が大いに必要とされている。本発明は、これらの要求および他の要求を満たす。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
第一局面では、本発明は、次式を有する化合物を提供する：
【０００９】
【化８】
2007528417.tif 000002
式（Ｉ）において、Ｌ１およびＬ２は、別個に、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、置換または非置換アルキレン、および置換または非置換ヘテロアルキレンから選択される。
【００１０】
点線ｂは、必要に応じて、結合である。
【００１１】
環Ａは、置換または非置換５員〜６員ヘテロシクロアルキル、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される；
Ｒ１は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＣＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＣＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ａから選択され。Ｒ１Ａは、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。Ｒ１ＣおよびＲ１Ｄは、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。あるいは、Ｒ１ＣおよびＲ１Ｄは、必要に応じて、それらが結合する窒素と共に結合されて、置換または非置換環を形成し得、該環は、必要に応じて、第二ヘテロ原子を含有し、該第二ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される。
【００１２】
Ｒ２は、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ２Ａ、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、および＝ＮＯＲ２Ｄから選択される。Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２ＣおよびＲ２Ｄは、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから別個に選択される。
【００１３】
別の局面では、本発明は、糖質コルチコイド受容体を調節することにより障害または状態を治療する方法を提供する。該方法は、このような治療を必要とする被験体に、本発明の化合物の有効量を投与する工程を包含する。
【００１４】
別の局面では、本発明は、糖質コルチコイド受容体をアンタゴナイズすることにより障害または状態を治療する方法を提供する。該方法は、このような治療を必要とする被験体に、本発明の化合物の有効量を投与する工程を包含する。
【００１５】
別の局面では、本発明は、糖質コルチコイド受容体を調節する方法を提供し、該方法は、糖質コルチコイド受容体を本発明の化合物の有効量と接触させる工程、および該糖質コルチコイド受容体の活性の変化を検出する工程を包含する。
【００１６】
別の局面では、本発明は、薬学的に受容可能な賦形剤と本発明の化合物とを含有する薬学的組成物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
（発明の詳細な説明）
（略語および定義）
本明細書中で使用した略語は、化学分野および生物分野で通常の意味を有する。
【００１８】
置換基がそれらの通常の化学式で特定されて、左から右へと書かれている場合、それらは、同等に、右から左に書いて得られる化学的に同じ置換基を包含する（例えば、−ＣＨ２Ｏ−は、−ＯＣＨ２−と同等である）。
【００１９】
「アルキル」との用語は、単独で、または他の置換基の一部として、特に明記しない限り、直鎖（すなわち、非分枝）または分枝鎖または環状の炭化水素遊離基、またはそれらの組合せを意味し、これは、完全に飽和であるか、モノ不飽和またはポリ不飽和であり得、二価または多価ラジカル（これは、指定した数の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０は、１個〜１０個の炭素を意味する））。飽和炭化水素遊離基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、それらの同族体および異性体（例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなど）のような基が挙げられるが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は、１個またはそれ以上の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例には、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニルおよびそれらより高級な同族体および異性体が挙げられるが、これらに限定されない。炭化水素基に限定されないアルキル基は、「ホモアルキル」と称される。
【００２０】
「アルキレン」との用語は、単独で、または他の置換基の一部として、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−で例示されるように（それに限定されないが）、アルカンから誘導した二価遊離基を意味し、さらに、「ヘテロアルキレン」として以下で記述の基を含む。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１個〜２４個の炭素原子を有し、本発明では、１０個またはそれより少ない炭素原子を有するものが好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」とは、それより短い鎖のアルキル基またはアルキレン基であり、これは、一般に、５個またはそれより少ない炭素原子を有する。
【００２１】
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）との用語は、それらの通常の意味で使用され、それぞれ、酸素原子、アミノ基またはイオウ原子を介して、その分子の残部に結合したアルキル基を意味する。
【００２２】
「ヘテロアルキル」との用語は、単独で、または他の用語と組み合わせて、特に明記しない限り、安定で直鎖または分枝鎖または環状の炭化水素遊離基またはその組合せであって、規定数の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、Ｐ、ＳｉおよびＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とからなるものを意味し、ここでこの窒素原子およびイオウ原子は、必要に応じて、酸化され得、その窒素ヘテロ原子は、必要に応じて、四級化され得る。ヘテロ原子であるＯ、Ｎ、Ｐ、ＳおよびＳｉは、このヘテロアリール基の任意の内部位置、またはそのアルキル基が分子の残部に結合した位置で、配置され得る。例には、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３および−ＣＮが挙げられる。２個までのヘテロ原子は、連続的であり得る（例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３）。同様に、「ヘテロアルキレン」との用語は、単独で、または他の置換基の一部として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−で例示されるように（それらに限定されないが）、ヘテロアルキルから誘導した二価遊離基を意味する。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子はまた、その鎖末端のいずれかまたは両方を占めることができる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。さらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基については、その連結基の配向は、この連結基の式が書かれている方向では示されない。例えば、式−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−は、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−および−Ｒ’Ｃ（Ｏ）２−の両方を意味する。上記のように、本明細書中で使用するヘテロアルキル基には、ヘテロ原子を介して分子の残部に結合されたもの（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｒ、−ＯＲ’、−ＳＲおよび／または−Ｓ（Ｏ２）Ｒ’）が挙げられる。「ヘテロアルキル」が列挙され、特定のヘテロアルキル基（例えば、−ＮＲ’Ｒなど）の列挙が続く場合、ヘテロアルキルおよび−ＮＲ’Ｒ”との用語は、重複または互いに相容れないものではないことが理解される。それゆえ、「ヘテロアルキル」との用語は、本明細書中では、特定のヘテロアルキル基（例えば、−ＮＲ’Ｒ”など）を排除するものとは解釈されない。
【００２３】
「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」との用語は、単独で、または他の用語と組み合わせて、特に明記しない限り、「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状型を表わす。さらに、ヘテロシクロアルキルについては、ヘテロ原子は、その複素環が分子の残部に結合した位置を占めることができる。シクロアルキルの例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例には、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
「ハロ」または「ハロゲン」との用語は、単独で、または他の置換基の一部として、特に明記しない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」のような用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、「ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」との用語は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むが、これらに限定されない。
【００２５】
「アリール」との用語は、特に明記しない限り、ポリ不飽和の芳香族炭化水素置換基を意味し、これは、単一環または複数環（好ましくは、１個〜３個の環）であり得、これらは、共に縮合されるか、または共有結合される。「ヘテロアリール」との用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有するアリール基（または環）を意味し、ここで、その窒素原子およびイオウ原子は、必要に応じて、酸化され、これらの窒素原子は、必要に応じて、四級化される。ヘテロアリール基は、炭素原子またはヘテロ原子を介して、その分子の残部に結合できる。アリール基およびヘテロアリール基の非限定的な例には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリル、５−キノキサリル、３−キノリルおよび６−キノリルが挙げられる。上記アリールおよびヘテロアリール環系の各々に対する置換基は、下記の受容可能な置換基の群から選択される。
【００２６】
略して、「アリール」との用語は、他の用語（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）と併用するとき、上で定義したように、アリール環およびヘテロアリール環の両方を含む。それゆえ、「アリールアルキル」との用語は、アリール基がアルキル基に結合した遊離基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を含むことを意味し、これには、炭素原子（例えば、メチレン基）を、例えば、酸素原子で置き換えたアルキル基（例えば、フェニルメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）が挙げられる。同様に、「ヘテロアリールアルキル」との用語は、ヘテロアリール基がアルキル基に結合されたラジカルを含むように意味する。
【００２７】
「オキソ」との用語は。炭素原子に二重結合された酸素を意味する。
【００２８】
上記用語の各々（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」）は、指定した遊離基の置換形状および非置換形状の両方を含むことを意味する。各型の遊離基に対する置換基の例は、以下で提供する。
【００２９】
アルキルおよびヘテロアルキル遊離基（これには、しばしば、アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルと呼ばれる基が含まれる）の置換基は、０個〜（２ｍ’＋１）個の範囲の数（ここで、ｍ’は、このような遊離基内の全炭素原子数である）数で、以下から選択される（これらに限定されない）種々の基の１種またはそれ以上であり得る：−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮおよび−ＮＯ２。Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’は、好ましくは、別個に、水素、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール（例えば、１個〜３個のハロゲンで置換されたアリール）基、置換または非置換アルキル基、アルコキシ基またはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を意味する。本発明の化合物は、１個より多いＲ基を含有し、例えば、これらのＲ基の各々は、これらの基の１個より多くが存在しているとき、別個に、各Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’基であるように、選択される。Ｒ’およびＲ’’は、同じ窒素原子に結合されるとき、その窒素原子と組み合わされて、５員、６員または７員の環を形成できる。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含む（これらに限定されない）ことを意味する。置換基の上記論述から、当業者は、「アルキル」との用語が水素基以外の基に結合した炭素原子を含有する基（例えば、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３およびＣＨ２ＣＦ３）およびアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３））を含むことを意味する。
【００３０】
そのアルキル遊離基について記述した置換基と類似して、アリール基およびヘテロアリール基の置換基は、変わり、例えば、０個からこの芳香環系上の開口原子価の全数まで数で、以下から選択される：ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ（ＳＯ２）Ｒ’、−ＣＮおよび−ＮＯ２、−Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；ここで、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’は、好ましくは、別個に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。本発明の化合物が１個より多いＲ基を含有するとき、例えば、これらのＲ基の各々は、別個に、これらの基の１個より多くが存在しているときの各Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’基であるように、選択される。
【００３１】
このアリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２個は、必要に応じて、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−の環を形成し得、ここで、ＴおよびＵは、別個に、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−または単結合であり、そしてｑは、０〜３の整数である。あるいは、このアリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２個は、必要に応じて、−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換基で置き換えられ得、ここで、ＡおよびＢは、別個に、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−または単結合であり、そしてｒは、１〜４の整数である。そのように形成した新しい環の単結合の１個は、必要に応じて、二重結合で置き換えられ得る。あるいは、このアリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２個は、必要に応じて、式（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ−（ＣＲ’’Ｒ’’’）ｄ−の置換基で置き換えられ得、ここで、ｓおよびｄは、別個に、０〜３の整数であり、そしてＸは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。これらの置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、好ましくは、別個に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。
【００３２】
本明細書中で使用する「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」との用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、イオウ（Ｓ）、リン（Ｐ）およびケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。
【００３３】
「薬学的に受容可能な塩」との用語は、本明細書中で記述した化合物で見られる特定の置換基に依存して、比較的に非毒性の酸または塩基で調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的に酸性の官能基を含有するとき、純粋状態か適当な不活性溶媒中かいずれかにて、このような化合物と十分な量の所望塩基とを接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に受容可能な塩基付加塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機的アミノ塩またはマグネシウム  塩、または類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的に塩基性の官能基を含有するとき、純粋状態か適当な不活性溶媒中かいずれかにて、このような化合物と十分な量の所望酸とを接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に受容可能な酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、モノ水素炭酸、リン酸、モノ水素リン酸、ジ水素リン酸、硫酸、モノ水素硫酸、ヨウ化水素酸または亜リン酸などのような無機酸から誘導したものだけでなく、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような有機酸から誘導したものが挙げられる。アミノ酸の塩（例えば、アルギン酸塩など）および有機酸（例えば、グルクロン酸またはガラクツロン酸など）の塩もまた、含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，１〜１９（１９７７）を参照）。本発明のある種の特定の化合物は、その化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換させる塩基官能基および酸官能基の両方を含有する。
【００３４】
２個の置換基が「必要に応じて、一緒に結合されて、環を形成する」場合、これらの２個の置換基は、それらの２個の置換基が結合する原子と共有結合されて、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、または置換または非置換ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【００３５】
「コルチゾール」との用語は、ヒドロコルチゾンとも呼ばれる系統の組成物、およびそれらのいずれかの合成または天然類似物を意味する。
【００３６】
「糖質コルチコイド受容体」（「ＧＲ」）とは、コルチゾール受容体とも呼ばれる系統の細胞内受容体を意味し、これらは、コルチゾールおよび／またはコルチゾール類似物（例えば、デキサメタゾン）に特異的に結合する。この用語は、ＧＲのアイソフォーム、組換えＧＲおよび突然変異ＧＲを含む。
【００３７】
「糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト」との用語は、糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）アゴニスト（例えば、コルチゾール、またはコルチゾール類似物、合成または天然）のＧＲへの結合を部分的または完全に阻害（アンタゴナイズ）する任意の組成物または化合物を意味する。「特異的糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト」とは、アゴニストとのＧＲの結合に関連した任意の生物学的応答を阻害する任意の組成物または化合物を意味する。「特異的」とは、その薬剤が、他の核内受容体（例えば、鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）またはプロゲステロン受容体（ＰＲ））よりもむしろＧＲに優先的に結合することを意図している。
【００３８】
本明細書中で使用する「縮合環アザデカリン」とは、以下の式（Ｉ）〜（ＸＩ）のいずれかで描写される糖質コルチコイド受容体モジュレーターを意味する。縮合環アザデカリン化合物はまた、本明細書中では、「本発明の化合物」とも呼ばれ得る。
【００３９】
「治療する」との用語は、傷害、病状または病態の治療または改善における成功のいずれかの徴候を意味し、これには、いずれかの客観的または主観的パラメータ（例えば、症状の軽減；寛解またはその傷害、病状または病態を患者がより許容できるようにすること；退化または衰退の速度の遅延；退化の最終点をあまり衰弱させないようにすること；患者の身体的または精神的な健康を向上させること）が挙げられる。症状の治療または改善は、客観的または主観的パラメータに基づき得る；これには、身体検査、神経精神検査、および／または精神鑑定の結果が挙げられる。例えば、本発明の方法は、意識または認知の乱れの発生率を少なくすることにより、患者の精神錯乱を治療するのに成功している。
【００４０】
「追加環ヘテロ原子」とは、アザデカリン核への環の結合点ではない置換または非置換環（例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール）の一部を形成するヘテロ原子を意味する。このアザデカリン核は、式（Ｉ）の化合物の縮合環部分（環Ａを除いて）である。
【００４１】
本明細書中で使用する「置換基」とは、以下の部分から選択される基を意味する：
（Ａ）−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、オキソ、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、および
（Ｂ）アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールであって、これらは、以下から選択される少なくとも１個の置換基で置換されている：
（ｉ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、および
（ｉｉ）アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールであって、これらは、以下から選択される少なくとも１個の置換基で置換されている：
（ａ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、および
（ｂ）アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであって、これらは、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、および非置換ヘテロアリールから選択される少なくとも１個の置換基で置換されている。
【００４２】
本明細書中で使用する「サイズ限定置換基」とは、上で定義した「置換基」であって、ここで、各置換または非置換アルキルが、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルであり、各置換または非置換ヘテロアルキルが、置換または非置換２員〜２０員ヘテロアルキルであり、各置換または非置換シクロアルキルが、置換または非置換Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルであり、そして各置換または非置換ヘテロシクロアルキルが、置換または非置換４員〜８員ヘテロシクロアルキルであるものを意味する。
【００４３】
本明細書中で使用する「低級置換基」とは、上で定義した「置換基」であって、ここで、各置換または非置換アルキルが、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、各置換または非置換ヘテロアルキルが、置換または非置換２員〜８員ヘテロアルキルであり、各置換または非置換シクロアルキルが、置換または非置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルであり、そして各置換または非置換ヘテロシクロアルキルが、置換または非置換５員〜７員ヘテロシクロアルキルであるものを意味する。
【００４４】
本発明の化合物は、塩として存在し得る。本発明は、このような塩を含む。適当な塩形状の例には、塩酸塩、臭化水素酸、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）酒石酸塩、（−）酒石酸塩またはそれらの混合物（ラセミ混合物を含めて））、コハク酸塩、安息香酸、およびアミノ酸（例えば、グルタミン酸）との塩が挙げられる。これらの塩は、当業者に公知の方法により、調製され得る。また、塩基付加塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、またはマグネシウム塩、または類似の塩）も含まれる。本発明の化合物が比較的に塩基性の官能基を含むとき、酸付加塩は、中性形状のこのような化合物を十分な量の所望の酸と、純粋状態で、または適当な不活性溶媒中で、いずれかで、接触させることにより、得ることができる。適当な酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸または亜リン酸などのような無機酸から誘導されたものだけでなく、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような有機酸から誘導されたものが挙げられる。また、アミノ酸の塩（例えば、アルギン酸塩など）、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などのような有機酸の塩も、含まれる。本発明の特定の化合物は、それらの化合物を塩基または酸付加塩のいずれかに変換する塩基性官能基および酸性官能基の両方を含有する。
【００４５】
これらの化合物の中性形状は、好ましくは、その塩を塩基または酸と接触させて親化合物を通常の様式で単離することにより、再生される。この化合物の親形状は、特定の物理的特性（例えば、極性溶媒中での溶解度）の点で、種々の塩形状とは異なる。
【００４６】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形状だけでなく、溶媒和形状でも存在でき、これには、水和形状が含まれる。一般に、これらの溶媒和形状は、非溶媒和形状と同等であり、本発明の範囲内に包含される。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形状または非晶質形状で存在し得る。一般に、全ての物理的形状は、本発明で考慮される用途に対して同等であり、本発明の範囲内であると解釈される。
【００４７】
本発明の特定化合物は、非対称炭素原子（光学中心）または二重結合を有する；鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、立体異性体形状（これらは、（Ｒ）−または（Ｓ）−として、アミノ酸に対する（Ｄ）−または（Ｌ）−として、絶対立体配置によって、規定され得る）、および個々の異性体は、本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物は、合成および／または単離するのに不安定すぎることが当該技術分野で知られているものを含まない。本発明は、ラセミ形状および光学的に純粋な形状の化合物を含むことを意味する。光学活性（Ｒ）−および（Ｓ）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製され得、または通常の技術を使用して分割され得る。
【００４８】
本明細書中で使用する「互変異性体」との用語は、平衡状態で存在し、１つの異性体形状から他のものに容易に変換される２種またはそれ以上の構造異性体のうちの１つを意味する。
【００４９】
本発明の特定の化合物は、互変異性形状で存在し得、これらの化合物のこのような互変異性形状の全ては、本発明の範囲内であることが当業者に明らかである。
【００５０】
特に明記しない限り、本明細書中で描写した構造はまた、その構造の全ての立体化学形状（すなわち、各非対称中心に対して、ＲおよびＳ立体配置）を含むことを意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体だけでなく、鏡像異性体およびジアステレオマーの混合物は、本発明の範囲内である。
【００５１】
特に明記しない限り、本明細書中で描写した構造はまた、１個またはそれ以上の同位体に富んだ原子の存在だけが異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素を重水素または三重水素と交換するか炭素を１３Ｃまたは１４Ｃに富んだ炭素と交換すること以外は本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００５２】
本発明の化合物はまた、このような化合物の構成する１種またはそれ以上の原子において、非自然割合の原子同位体を含有し得る。例えば、これらの化合物は、放射性同位元素（例えば、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ））で放射標識され得る。本発明の化合物の全ての同位体バリエーションは、放射活性であろうとなかろうと、本発明の範囲内に包含される。
【００５３】
塩形状に加えて、本発明は、プロドラッグ形状である化合物を提供する。本明細書中で記述した化合物のプロドラッグは、生理学的条件下にて、化学的な変化を受けて、本発明の化合物を提供する。さらに、プロドラッグは、半ビボ環境での化学的方法または生化学的方法により、本発明の化合物に変換できる。例えば、プロドラッグは、適当な酵素または化学試薬と共に経皮パッチレザバに入れるとき、本発明の化合物にゆっくりと変換できる。
【００５４】
「ａ」、「ａｎ」または「ａ（ｎ）」との用語は、本明細書中にて、置換基の群または置換基と関連して使用されるとき、少なくとも１個を意味する。例えば、化合物が「ａｎ」アルキルまたはアリールで置換されている場合、その化合物は、必要に応じて、少なくとも１個のアルキルおよび／または少なくともアリールで置換されており、ここで、各アルキルおよび／またはアリールは、必要に応じて、異なる。別の例では、化合物が「ａ」置換基で置換されている場合、その化合物は、少なくとも１個の置換基で置換されており、ここで、各置換基は、必要に応じて、異なる。
【００５５】
本発明の化合物の記述は、当業者に公知の化学結合の原則により制限される。従って、ある基が１個またはそれ以上の多数の置換基で置換され得る場合、このような置換基は、化学結合の原則に適合するように、また、周囲条件（例えば、水性、中性または生理学的条件）下にて、本質的に不安定ではないかおよび／または不安定になりそうにないことが当業者に知られている化合物を生じるように、選択される。
【００５６】
特定の疾患に関連した「治療する」または「治療」との用語は、その疾患の予防を含む。
【００５７】
（実施態様の記述）
（１．糖質コルチコイド受容体モジュレーター）
現在、縮合環アザデカリン化合物が糖質コルチコイド受容体（「ＧＲ」）の強力なモジュレーターであることが発見された。ＧＲモジュレーターは、典型的には、ＧＲのアゴニスト、部分アゴニストまたはアンタゴニストとして作用し、それにより、広範囲の細胞機能、生理学的機能および疾患状態に影響を与える。
【００５８】
コルチゾールは、細胞内糖質コルチコイド受容体に結合することにより、作用する。ヒトでは、糖質コルチコイド受容体は、以下の２つの形状で存在している：７７７アミノ酸の配位子結合ＧＲ−α；および最後の５個のアミノ酸だけが異なるＧＲ−βアイソフォーム。２種類のＧＲは、それらの特定の配位子に対して高い親和性を有し、そして同じ伝達経路を経由して機能すると考えられている。
【００５９】
ＧＲモジュレーターは、重要な細胞および生理機能（例えば、炭水化物、タンパク質および脂質の代謝；電解および水のバランス；および循環系、腎臓、中枢神経系、免疫系、骨格筋系ならびに他の器官および組織の系の機能）に対して典型的に有効な薬剤である。ＧＲモジュレーターはまた、多種多様な疾患状態（例えば、肥満、糖尿病、循環器病、高血圧症、シンドロームＸ、鬱病、不安、緑内障、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）または後天性免疫不全症候群（エイズ）、神経変性（例えば、アルツハイマー病およびパーキンソン病）、認知増強、クッシング症候群、アジソン病、大理石骨病、フレイルティー（ｆｒａｉｌｔｙ）、炎症疾患ｓ（例えば、骨関節炎、関節リウマチ、喘息および鼻炎）、副腎性機能に関連した病気、ウイルス感染、免疫不全、免疫調節、自己免疫疾患、アレルギー、創傷治癒、強迫行動、多剤耐性、嗜癖、精神病、拒食症、悪液質、外傷後ストレス症候群、術後骨折、医学的異化反応、および筋肉フレイルティー）に影響を与え得る。
【００６０】
第一局面では、本発明は、次式を有する化合物を提供する：
【００６１】
【化９】
2007528417.tif 000003
式（Ｉ）において、Ｌ１およびＬ２は、別個に、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、置換または非置換アルキレン、および置換または非置換ヘテロアルキレンから選択される。
【００６２】
点線ｂは、必要に応じて、結合である；
環Ａは、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される
Ｒ１は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＣＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＣＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ａから選択される。Ｒ１Ａは、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。Ｒ１ＣおよびＲ１Ｄは、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。あるいは、Ｒ１ＣおよびＲ１Ｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換または非置換環を形成し得、該環は、必要に応じて、第二ヘテロ原子を含み、該第二ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される。いくつかの実施態様では、該置換または非置換環は、４員〜８員環であり、そして該第二ヘテロ原子は、窒素である。他の実施態様では、Ｒ１が置換または非置換アルキルである場合、そのアルキル部分は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（例えば、Ｃ６〜Ｃ２０アルキル）である。
【００６３】
Ｒ２は、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ２Ａ、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、＝ＮＯＲ２Ｄから選択される。Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２ＣまたはＲ２Ｄは、別個に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。
【００６４】
Ｌ１およびＬ２はまた、別個に、結合、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、および置換または非置換２員〜５員ヘテロアルキレンから選択される。関連した実施態様では、Ｌ１およびＬ２は、別個に、結合および−Ｃ（Ｏ）−から選択される。別の関連した実施態様では、Ｌ１およびＬ２は、別個に、結合および非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンから選択される。
【００６５】
いくつかの実施態様では、環Ａは、置換または非置換５員〜６員ヘテロシクロアルキル、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。Ａはまた、以下から選択される：非置換５員〜６員ヘテロシクロアルキルであって、該非置換５員〜６員ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１個のヘテロ原子を含み、該ヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される；置換５員〜６員ヘテロシクロアルキルであって、該置換５員〜６員ヘテロシクロアルキルは、１個〜３個の置換基と少なくとも１個の環ヘテロ原子とを有し、該環ヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される；非置換アリールであって、該非置換アリールは、少なくとも１個のヘテロ原子を含み、該ヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される；および置換アリールであって、該置換アリールは、１個〜３個の置換基と少なくとも１個の環ヘテロ原子とを有し、該環ヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される。
【００６６】
種々のヘテロシクロアルキル基は、Ａ環基として有用であり、これには、置換または非置換ピロリジニル、置換または非置換ピロリル、置換または非置換ピラゾリル、置換または非置換イミダゾリル、置換または非置換フラニル、置換または非置換オキサゾリル、置換または非置換イソキサゾリル、置換または非置換チエニル、置換または非置換チアゾリル、置換または非置換イソチアゾリル、置換または非置換ピリジニル、置換または非置換ピリミジニル、置換または非置換ピラジニル、および置換または非置換ピリミジニルおよび置換または非置換ピペリジニルが挙げられる。いくつかの実施態様では、Ａは、置換または非置換ピラゾリルである。
【００６７】
Ａが置換されている場合、該置換基は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、および−ＯＲ３Ｃから選択され得る。環Ａ置換基はまた、水素、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、置換または非置換２員〜１０員ヘテロアルキル、置換または非置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、置換または非置換３員〜７員ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリール、−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、および−ＯＲ３Ｃから選択され得る。環Ａ置換基はまた、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アリール、−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、および−ＯＲ３Ｃから選択され得る。Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、別個に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、必要に応じて、それらが結合する窒素と共に結合されて、置換または非置換環を形成し、ここで、該環は、必要に応じて、追加環ヘテロ原子を含む。Ｒ３Ｃは、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。
【００６８】
Ｒ３Ａ、Ｒ３ＢおよびＲ３Ｃは、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、置換または非置換２員〜１０員ヘテロアルキル、置換または非置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、置換または非置換３員〜７員ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択され得る。
【００６９】
関連した実施態様では、Ａは、少なくとも２個の置換基で置換されている。第一置換基は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アリール、−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、および−ＯＲ３Ｃから選択される。第二置換基は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。
【００７０】
Ｒ１は、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、置換または非置換２員〜１０員ヘテロアルキル、置換または非置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、置換または非置換３員〜７員ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択され得る。いくつかの実施態様では、Ｒ１は、置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１０）アルキルである。
【００７１】
いくつかの実施態様では、Ｒ１は、式を有する：
【００７２】
【化１０】
2007528417.tif 000004
式（ＩＩＩ）では、ｑは、１〜５から選択される整数である。いくつかの実施態様では、ｑは、１〜３から選択される整数である。整数ｑはまた、１であり得る。
【００７３】
式（ＩＩＩ）の記号Ｒ１Ｂは、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＮＲ１Ｂ１Ｒ１Ｂ２、−ＯＲ１Ｂ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｂ４Ｒ１Ｂ５、および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１Ｂ６から選択され得る。別の実施態様では、Ｒ１Ｂは、水素、置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施態様では、Ｒ１Ｂは、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、置換または非置換２員〜１０員ヘテロアルキル、置換または非置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、置換または非置換３員〜７員ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。
【００７４】
Ｒ１Ｂ１およびＲ１Ｂ２は、別個に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＣＯＲ１Ｂ１０、および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１Ｂ９から選択される。Ｒ１Ｂ９およびＲ１Ｂ１０は、別個に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。Ｒ１Ｂ１およびＲ１Ｂ２は、必要に応じて、それらが結合する窒素と共に結合されて、置換または非置換環を形成する。Ｒ１Ｂ１とＲ１Ｂ２とにより形成される環は、必要に応じて、追加環ヘテロ原子を含む。Ｒ１Ｂ１およびＲ１Ｂ２はまた、別個に、置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、および置換または非置換ヘテロアリールから選択され得る。
【００７５】
Ｒ１Ｂ３は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施態様では、Ｒ１Ｂ３は、以下から選択される：水素、窒素を有する置換または非置換ヘテロアルキル；環窒素を有する置換または非置換ヘテロシクロアルキル；環窒素を有する置換または非置換ヘテロアリール；およびアルキルであって、該アルキルは、窒素を有する置換または非置換ヘテロアルキル、環窒素を有する置換または非置換ヘテロシクロアルキル、および環窒素を有する置換または非置換ヘテロアリールで置換されている。
【００７６】
Ｒ１Ｂ６は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および−ＮＲ１Ｂ７Ｒ１Ｂ８から選択される。Ｒ１Ｂ７およびＲ１Ｂ８は、別個に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。Ｒ１Ｂ７およびＲ１Ｂ８は、必要に応じて、それらが結合する窒素と共に結合されて、置換または非置換環を形成する。
【００７７】
関連した実施態様では、Ｒ１Ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｂ４Ｒ１Ｂ５、および環窒素を有する置換または非置換ヘテロアリールから選択される。Ｒ１Ｂ４およびＲ１Ｂ５は、別個に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施態様では、Ｒ１Ｂ４およびＲ１Ｂ５は、水素、窒素を有する置換または非置換ヘテロアルキル、環窒素を有する置換または非置換ヘテロシクロアルキル、環窒素を有する置換または非置換ヘテロアリール、およびアルキルから別個に選択され、該アルキルは、窒素を有する置換または非置換ヘテロアルキル、環窒素を有する置換または非置換ヘテロシクロアルキル、および環窒素を有する置換または非置換ヘテロアリールで置換されている。Ｒ１Ｂ４およびＲ１Ｂ５は、必要に応じて、それらが結合する窒素と共に結合されて、置換または非置換環を形成する。Ｒ１Ｂ４とＲ１Ｂ５とにより形成される環は、必要に応じて、追加ヘテロ原子を含む。
【００７８】
別の実施態様では、Ｒ１Ｂ１、Ｒ１Ｂ２、Ｒ１Ｂ３、Ｒ１Ｂ４、Ｒ１Ｂ５、Ｒ１Ｂ６、Ｒ１Ｂ７、Ｒ１Ｂ８、Ｒ１Ｂ９およびＲ１Ｂ１０は、別個にＲ１Ｂから選択される、これは、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、置換または非置換２員〜１０員ヘテロアルキル、置換または非置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、置換または非置換３員〜７員ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施態様では、Ｒ１Ｂ４とＲ１Ｂ５とにより形成される環、Ｒ１Ｂ７とＲ１Ｂ８とにより形成される環、およびＲ１Ｂ１とＲ１Ｂとにより形成される環は、別個に、置換または非置換３員〜７員ヘテロシクロアルキルおよび置換または非置換ヘテロアリールから選択される。
【００７９】
Ｒ１Ｂ１、Ｒ１Ｂ２、Ｒ１Ｂ３、Ｒ１Ｂ４およびＲ１Ｂ５はまた、別個に、水素および置換または非置換環から選択され得、ここで、該環は、必要に応じて、窒素と、少なくとも１個の追加環ヘテロ原子とを含む。
【００８０】
Ｒ１はまた、次式を有し得る：
【００８１】
【化１１】
2007528417.tif 000005
式（ＩＶ）では、Ｒ１Ｂは、水素、−ＮＲ１Ｂ１Ｒ１Ｂ２、−ＯＲ１Ｂ３、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、置換または非置換２員〜１０員ヘテロアルキル、置換または非置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、置換または非置換３員〜７員ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。
【００８２】
代表的な実施態様では、Ｒ１Ａは、水素、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換または非置換２員〜１０員ヘテロアルキル、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ７員シクロアルキル、置換または非置換３員〜７員ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。Ｒ１ＣおよびＲ１Ｄは、別個に、水素、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換または非置換２員〜１０員ヘテロアルキル、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ７員シクロアルキル、置換または非置換３員〜７員ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。Ｒ１ＣおよびＲ１Ｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員〜８員ヘテロシクロアルキルの置換または非置換ヘテロアリールを形成し得る。いくつかの実施態様では、Ｒ１Ａは、水素である。
【００８３】
いくつかの実施態様では、Ｒ１は、ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＣＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＣＲ１Ｄから選択される。関連した実施態様では、Ｌ１は、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンである。さらに別の関連した実施態様では、Ｌ１は、非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンである。
【００８４】
他の実施態様では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃから選択され、そしてＬ１は、結合、または置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンから選択される。関連した実施態様では、Ｌ１は、結合または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンから選択される。
【００８５】
さらに他の実施態様では、Ｒ１は、上式（ＩＩＩ）を有し、そしてＬ１は、−Ｃ（Ｏ）−である。
【００８６】
代表的な実施態様では、Ｒ２は、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、置換または非置換２員〜１０員ヘテロアルキル、置換または非置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、置換または非置換３員〜７員ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。
【００８７】
別の代表的な実施態様では、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２ＣおよびＲ２Ｄは、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、置換または非置換２員〜１０員ヘテロアルキル、置換または非置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、置換または非置換３員〜７員ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから別個に選択される。
【００８８】
Ｒ２はまた、次式を有し得る：
【００８９】
【化１２】
2007528417.tif 000006
式（Ｖ）では、Ｒ２Ｇは、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。関連した実施態様では、Ｒ２Ｇは、水素、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、置換または非置換２員〜１０員ヘテロアルキル、置換または非置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、置換または非置換３員〜７員ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。別の関連した実施態様では、Ｒ２Ｇは、分枝または非分枝（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである。記号ｔは、０〜５から選択される整数である。
【００９０】
当業者は、ｔの値が環Ｊ内の環員により限定されることを直ちに認識する。例えば、記号ｔは、０〜５の整数であり、この場合、Ｊは、６員または７員置換または非置換環である。記号ｔは、０〜４の整数であり、この場合、Ｊは、５員置換または非置換環である。記号ｔは、０〜３の整数であり、この場合、Ｊは、４員置換または非置換環である。記号ｔは、０〜２の整数であり、この場合、Ｊは、３員置換または非置換環である。
【００９１】
いくつかの実施態様では、記号ｔは、１である。
【００９２】
Ｊは、置換または非置換環から選択され、該環は、置換または非置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、置換または非置換３員〜７員ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施態様では、Ｊは、置換または非置換環であり、該環は、置換または非置換３員〜７員ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。
【００９３】
Ｘは、結合、−Ｓ（Ｏ２）−および−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ２Ｉ−から選択される。Ｒ２Ｉは、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施態様では、Ｒ２Ｉは、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、置換または非置換２員〜１０員ヘテロアルキル、置換または非置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、置換または非置換３員〜７員ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。別の実施態様では、Ｒ２Ｉは、水素、置換または非置換アルキル、および置換または非置換ヘテロアルキルから選択される。
【００９４】
別の代表的な実施態様では、本発明の化合物は、次式を有する：
【００９５】
【化１３】
2007528417.tif 000007
式（ＩＩ）では、  該点線環は、環Ｅ内の不飽和、部分飽和または完全飽和結合を表わす。それゆえ、環Ｅ内の結合のいずれかでは、必要に応じて、二重結合が存在している。点線ｂは、必要に応じて、結合である。
【００９６】
Ｚ１は、−ＮＲ５−、＝Ｎ−、−Ｏ−および−Ｓ−から選択されるメンバーである。Ｒ５は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換アリールから選択されるメンバーである。Ｒ５はまた、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換アリールから選択され得る。あるいは、Ｒ５は、水素および置換または非置換アリールから選択され得る。別の実施態様では、Ｒ５は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、または置換または非置換アリールである。いくつかの実施態様では、Ｒ５は、非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、非置換アリール、またはフルオロ−置換アリールである。
【００９７】
Ｚ２は、−ＣＲ６ＡＲ６Ｂ−、＝ＣＲ６Ａ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ−、＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−ＣＲ６ＡＲ６Ｂ−ＮＲ６Ｃ−、＝ＣＲ６Ａ−ＮＲ６Ｃ−、−ＣＲ６Ａ＝Ｎ−、−ＣＲ６ＡＲ６Ｂ−Ｎ＝および＝ＣＲ６Ａ−Ｎ＝から選択されるメンバーである。Ｒ６Ｃは、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換アリールから選択される。
【００９８】
Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、別個に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アリール、−ＮＲ６Ａ１Ｒ６Ａ２、および−ＯＲ６Ａ３から選択される。Ｒ６ＡおよびＲ６Ｃは、必要に応じて、共に結合されて、置換または非置換環を形成し、ここで、該環は、必要に応じて、追加環ヘテロ原子を含む。Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂはまた、別個に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アリール、−ＮＲ６Ａ１Ｒ６Ａ２、および−ＯＲ６Ａ３から選択され得る。
【００９９】
Ｒ６Ａ１およびＲ６Ａ２は、別個に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。Ｒ６Ａ１およびＲ６Ａ２は、必要に応じて、それらが結合する窒素と共に、置換または非置換環を形成する。Ｒ６Ａ１およびＲ６Ａ２により形成される環は、必要に応じて、追加環ヘテロ原子を含む。
【０１００】
Ｒ６Ａ３は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。
【０１０１】
Ｚ３は、−ＣＲ７ＡＲ７Ｂ−、＝ＣＲ７Ａ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ７Ｃ＝、＝Ｎ−、−Ｏ−および−Ｓ−から選択される。Ｒ７Ｃは、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換アリールから選択される。Ｒ７Ｃはまた、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換アリールから選択され得る。
【０１０２】
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは、別個に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アリール、−ＮＲ７Ａ１Ｒ７Ａ２、および−ＯＲ７Ａ３から選択される。Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂはまた、別個に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アリール、−ＮＲ７Ａ１Ｒ７Ａ２、および−ＯＲ７Ａ３から選択され得る。
【０１０３】
Ｒ７Ａ１およびＲ７Ａ２は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから別個に選択される。Ｒ７Ａ１およびＲ７Ａ２は、必要に応じて、それらが結合する窒素と共に結合されて、置換または非置換環を形成し、ここで、該環は、必要に応じて、追加環ヘテロ原子を含む。
【０１０４】
Ｒ７Ａ３は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。
【０１０５】
いくつかの実施態様では、Ｒ５、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ａ１、Ｒ６Ａ２、Ｒ６Ａ３、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ａ１、Ｒ７Ａ２、Ｒ７Ａ３は、別個に、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、置換または非置換２員〜１０員ヘテロアルキル、置換または非置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、置換または非置換３員〜７員ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。
【０１０６】
種々の置換または非置換環は、上記置換基のいくつかを連結することにより、形成され得る。例えば、Ｒ５は、必要に応じて、Ｒ６ＡまたはＲ６Ｃと結合されて、置換または非置換環を形成し、該環は、必要に応じて、追加環ヘテロ原子を含む。さらに、Ｒ７Ａは、必要に応じて、Ｒ６ＡまたはＲ６Ｃと結合されて、置換または非置換環を形成し、該環は、必要に応じて、追加環ヘテロ原子を含む。さらにまた、Ｒ７Ｃは、必要に応じて、Ｒ６ＡまたはＲ６Ｃと結合されて、置換または非置換環を形成し、該環は、必要に応じて、追加環ヘテロ原子を含む。いくつかの関連した実施態様では、環が上記のようにＲ５またはＲ７Ａにより形成される場合、該環は、置換または非置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、置換または非置換３員〜７員ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。
【０１０７】
式（ＩＩ）化合物のいくつかの実施態様では、Ｚ１は、−ＮＲ５−であり、Ｚ２は、＝Ｎ−であり、そしてＺ３は、＝ＣＲ７Ａ−である。関連した実施態様では、Ｒ７Ａは、水素であり、そしてＲ５は、水素、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アリールアルキル、および置換または非置換ヘテロアリールアルキルから選択されるメンバーである。さらに別の関連した実施態様では、Ｒ７Ａは、水素であり、そしてＲ５は、置換または非置換アルキルおよび置換または非置換シクロアルキルから選択されるメンバーである。
【０１０８】
Ｒ５はまた、次式を有し得る：
【０１０９】
【化１４】
2007528417.tif 000008
式（ＶＩ）では、Ｒ５Ａは、水素、ハロゲン、−ＯＲ５Ａ１、−ＮＲ５Ａ２Ｒ５Ａ３、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ａ２Ｒ５Ａ３、−ＣＮ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。記号ｍは、０〜１０から別個に選択される整数である。記号ｎは、１〜５から別個に選択される整数である。
【０１１０】
Ｒ５Ａ１は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。Ｒ５Ａ２およびＲ５Ａ３は、別個に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから別個に選択されるメンバーである。Ｒ５Ａ２およびＲ５Ａ３は、必要に応じて、それらが結合する窒素と共に結合されて、置換または非置換環を形成する。Ｒ５Ａ２およびＲ５Ａ３により形成される環は、置換または非置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、置換または非置換３員〜７員ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールであり得る。
【０１１１】
いくつかの実施態様では、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ａ１、Ｒ５Ａ２、Ｒ５Ａ３は、別個に、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、置換または非置換２員〜１０員ヘテロアルキル、置換または非置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、置換または非置換３員〜７員ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。
【０１１２】
式（ＶＩ）のいくつかの実施態様では、ｎは、１であり、そしてｍは、０および１から選択される。関連した実施態様では、ｎは、１であり、そしてｍは、１である。別の関連した実施態様では、Ｒ５Ａ１、Ｒ５Ａ２およびＲ５Ａ３は、水素である。
【０１１３】
別の関連した実施態様では、Ｒ５およびＲ７Ａは、水素である。
【０１１４】
さらに別の関連した実施態様では、ｂは、結合である。
【０１１５】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｚ１は、−ＮＲ５−であり、Ｚ２は、＝ＣＲ６Ａ−であり、そしてＺ３は、＝Ｎ−である。関連した実施態様では、Ｒ５は、水素および置換または非置換アリールから選択されるメンバーである。
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物の代表的な実施態様では、点線ｂは、結合である；Ｒ１は、置換または非置換ベンジルである；Ｌ１は、結合である；Ｌ２は、結合である；そしてＲ２は、次式を有する：
【０１１７】
【化１５】
2007528417.tif 000009
この代表的な実施態様では、Ｒ２Ｇは、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。Ｊは、置換または非置換環でおり、該環は、置換または非置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、置換または非置換３員〜７員ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。Ｘは、−Ｓ（Ｏ２）−である。記号ｔは、０〜５から選択される整数である。
【０１１８】
別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、次式を有する：
【０１１９】
【化１６】
2007528417.tif 000010
式（ＶＩＩ）では、Ｌ２およびＲ２は、式（Ｉ）の論述において上で定義したとおりである。Ｒ１Ｂは、式（ＩＩＩ）の論述において上で定義したとおりである。Ｒ５Ａは、式（ＶＩ）の論述において上で定義したとおりである。Ｌ１は、−ＣＨ２−および−Ｃ（Ｏ）−から選択される。
【０１２０】
別の代表的な実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、次式を有する：
【０１２１】
【化１７】
2007528417.tif 000011
式（ＶＩＩＩ）では、Ｌ２およびＲ２は、式（Ｉ）の論述において上で定義したとおりである。Ｒ１Ｂは、式（ＩＩＩ）の論述において上で定義したとおりである。
【０１２２】
別の代表的な実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、次式を有する：
【０１２３】
【化１８】
2007528417.tif 000012
式（ＩＸ）では、Ｌ２およびＲ２は、式（Ｉ）の論述において上で定義したとおりである。Ｒ５Ａは、式（ＶＩ）の論述において上で定義したとおりである。−Ｌ１−Ｒ１は、メチル（すなわち、Ｌ１は、結合であり、そしてＲ１は、メチルである）、−ＯＲ１Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ａ（すなわち、Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＲ１は、−ＯＲ１Ａである）、−ＣＨ２−ＯＲ１Ａ、−（ＣＨ２）２−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＣＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＣＲ１Ｄ、−ＣＨ２−ＮＲ１ＣＲ１Ｄ、および−（ＣＨ２）２−ＮＲ１ＣＲ１Ｄから選択される。
【０１２４】
別の代表的な実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、次式を有する：
【０１２５】
【化１９】
2007528417.tif 000013
式（Ｘ）では、Ｌ１、Ｒ１、Ｌ２およびＲ２は、式（Ｉ）の論述において上で定義したとおりである。Ｒ６Ａは、式（ＩＩ）の論述において上で定義したとおりである。
【０１２６】
別の代表的な実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、次式を有する：
【０１２７】
【化２０】
2007528417.tif 000014
式（ＸＩ）では、Ｒ１Ａ、Ｌ２およびＲ２は、式（Ｉ）の論述において上で定義したとおりである。Ｒ５は、式（ＩＩ）の論述において上で定義したとおりである。−Ｌ１−Ｒ１は、メチル（すなわち、Ｌ１は、結合であり、そしてＲ１は、メチルである）、−ＯＲ１Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ａ（すなわち、Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＲ１は、−ＯＲ１Ａである）、−ＣＨ２−ＯＲ１Ａ、−（ＣＨ２）２−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＣＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＣＲ１Ｄ、−ＣＨ２−ＮＲ１ＣＲ１Ｄ、および−（ＣＨ２）２−ＮＲ１ＣＲ１Ｄから選択される。関連した実施態様では、−Ｌ１−Ｒ１は、−ＣＨ２−ＯＲ１Ａ、および−ＣＨ２−ＮＲ１ＣＲ１Ｄから選択される。
【０１２８】
式（ＩＩ）の化合物の代表的な実施態様では、点線ｂは、結合である；Ｒ１は、置換または非置換ベンジルである；Ｌ１は、結合である；Ｌ２は、結合である；Ｚ１は、−ＮＲ５−である；Ｚ２は、＝ＣＲ６Ａ−であり、Ｚ３は、＝Ｎ−である；そしてＲ２は、次式を有する：
【０１２９】
【化２１】
2007528417.tif 000015
この代表的な実施態様では、Ｒ２Ｇは、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。Ｊは、置換または非置換環であり、該環は、置換または非置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、置換または非置換３員〜７員ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。記号ｔは、１である。Ｘは、−Ｓ（Ｏ２）−である。Ｒ５は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。Ｒ６Ａは、式（ＩＩ）の論述において上で定義したとおりである。
【０１３０】
別の代表的な実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、実施例１５〜２３、２５、２８〜２９、または３３〜６２で示された化合物の１つから選択される。
【０１３１】
式（Ｉ）〜（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施態様では、各置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、および置換環構造は、置換基で置換されている。式（Ｉ）〜（ＸＩ）の化合物の他の実施態様では、各置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルは、サイズ限定置換基で置換されている。式（Ｉ）〜（ＸＩ）の化合物の別の実施態様では、各置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルは、低級置換基で置換されている。
【０１３２】
例えば、Ｒ１、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｂ１、Ｒ１Ｂ２、Ｒ１Ｂ３、Ｒ１Ｂ４、Ｒ１Ｂ５、Ｒ１Ｂ６、Ｒ１Ｂ７、Ｒ１Ｂ８、Ｒ１Ｂ９、Ｒ１Ｂ１０、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ２Ｇ、Ｒ２Ｉ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ５、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ａ１、Ｒ５Ａ２、Ｒ５Ａ３、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ａ１、Ｒ６Ａ２、Ｒ６Ａ３、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ａ１、Ｒ７Ａ２、Ｒ７Ａ３、Ｒ２Ａが、別個に、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルから選択されるか、または置換環構造を形成する場合、指定されたＲ基は、置換基で置換され得る。あるいは、指定されたＲ基は、サイズ限定置換基で置換され得る。いくつかの実施態様では、指定されたＲ基は、低級置換基で置換されている。
【０１３３】
同様に、Ｌ１およびＬ２が、別個に、置換アルキレンまたは置換ヘテロアルキレンから選択される場合、Ｌ１および／またはＬ２は、置換基、サイズ限定置換基または低級置換基で置換され得る。Ａが、シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、および置換ヘテロアリールから選択される場合、Ａは、置換基サイズ限定置換基または低級置換基で置換され得る。
【０１３４】
（ＩＩ．代表的な合成）
本発明の化合物は、一般に周知の合成方法を適当に組み合わせることにより、合成される。本発明の化合物を合成する際に有用な技術は、関連技術の当業者に容易に明らかであると共にアクセス可能である。以下の論述は、本発明の化合物を組み立てる際に使用するのに利用できる多様な方法の一部を説明するために、提供されている。しかしながら、この論述は、本発明の化合物を調製する際に有用な反応の範囲または反応順序を限定する意図はない。スキームＩ〜ＸＶＩにおけるいくつかの化合物は、相対的な原子の空間的配置を示し得るものの、これらの化合物は、ラセミ混合物として、またはいずれかの鏡像異性体として、存在し得る。アザデカリン核に二重結合を含む化合物は、シリーズＡと命名される。環飽和化合物は、シリーズＢと命名される。
【０１３５】
（スキームＩ）
【０１３６】
【化２２】
2007528417.tif 000016
スキームＩにおいて、Ｒ１Ｂ、Ｒ２、Ｒ２Ａ、Ｒ２ＢおよびＲ２Ｃは、本発明の化合物の論述において上で定義したとおりである。Ｒ２Ｍ、Ｒ２ＪおよびＲ２Ｋは、別個に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。
【０１３７】
化合物６Ａ〜１１Ａは、スキームＩで図示されているように、調製される。適当にＮ保護されたピペリドン−２−カルボン酸エステル１は、極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノール、第三級ブタノール、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなど）中にて、塩基（例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムエトキシドまたはカリウム第三級ブトキシド）で処理され、続いて、アルキル化剤で処理されて、アルキル化ケトエステル２が得られる。適当なＮ−保護基（Ｚ）には、ベンジル基およびカーバメート基（例えば、第三級−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）など）が挙げられる。典型的なアルキル化剤には、ハロゲン化第一級、第二級またはアリールアルキルであり、好ましくは、ハロゲン化ベンジルであり、ここで、その芳香環は、Ｒ１Ｂ基で置換できる。
【０１３８】
ケトエステル２は、強酸（例えば、塩酸または硫酸）の存在下にて、適当な溶媒（例えば、水性メタノールまたはエタノール）中で加熱することにより、加水分解され、そして脱炭酸されて、ケトン３が得られる。この反応は、典型的には、その溶媒混合物の還流温度で実行される。
【０１３９】
ケトン３は、ロビンソンアニレーション（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  ａｎｎｅｌａｔｉｏｎ）反応（これは、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノールまたは第三級ブタノール）中で３を塩基（例えば、カリウムまたはナトリウムアルコキシド）で処理することを伴う）に続いて、メチルビニルケトン（ＭＶＫ）を加えることにより、エノン４に変換される。この反応は、典型的には、０〜２５℃で実行される。この反応はまた、非プロトン性溶媒（例えば、ベンゼン、トルエンまたはジオキサン）中にて、還流温度で、窒素含有塩基（例えば、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン）を使い、続いて、冷却して、ＭＶＫを加えることにより、実行される。
【０１４０】
エノン４は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：２３０２（１９９６）で記載されているように、この窒素含有塩基がα−メチルベンジルアミンの光学異性体であるとき、光学活性形状で調製される。あるいは、このロビンソンアニレーションは、アミノ酸（例えば、ｌ−プロリン）による触媒作用を使って、非対称様式で実行できる。
【０１４１】
化合物４からのＮ−保護基Ｚの除去は、Ｚがベンジルであるとき、標準的な条件下（例えば、クロロギ酸エステルでの処理に引き続いた加水分解）にて、達成されて、アミン５Ａが得られる。適当なクロロギ酸エステルには、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチルおよびクロロギ酸α−クロロエチルが挙げられる。ＺがＢｏｃのような基であるとき、脱保護は、プロトン性溶媒（例えば、、エタノール）中にて、強酸（例えば、ＨＣｌ）で処理することにより、またはトリフルオロ酢酸で処理することにより、達成される。
【０１４２】
化合物６Ａは、５Ａをハロゲン化第一級または第二級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルで処理することにより、調製され得る。あるいは、６Ａは、還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下にて、不活性溶媒（例えば、１，２−ジクロロエタン）中で、５Ａを、必要なアルデヒドで還元アルキル化することにより、調製され得る。
【０１４３】
Ｒ２がアリールまたはヘテロアリールである化合物７Ａは、銅またはパラジウム触媒（例えば、酢酸銅（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ））および塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、５Ａを、ハロゲン化アリール、ヘテロアリール、またはボロン酸で処理することにより、調製され得る。
【０１４４】
化合物８Ａは、適当なプロトン性または非プロトン性溶媒中で、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、トリエチルアミンなど）の存在下にて、５Ａを、ハロゲン化第一級、第二級または第三級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルカルボニルでアシル化することにより、調製され得る。あるいは、８Ａは、適当なカップリング剤（例えば、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド）の存在下にて、アミン５Ａを必要なカルボン酸とカップリングすることにより、調製され得る。
【０１４５】
Ｒ２Ｋが水素である化合物９Ａは、不活性溶媒（例えば、トルエン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンまたはジオキサン）中で、５Ａを、イソシアン酸第一級、第二級または第三級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルで処理することにより、調製され得る。Ｒ２Ｋが水素以外の基であるとき、化合物９Ａは、不活性溶媒（例えば、トルエン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンまたはジオキサン）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、５Ａを、ハロゲン化カルバモイルＲ２ＪＲ２ＫＮＣ（Ｏ）Ｘ（ここで、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆである）で処理することにより、調製され得る。
【０１４６】
化合物１０Ａは、不活性溶媒（例えば、トルエン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンまたはジオキサン）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、５Ａを、ハロゲン化第一級、第二級または第三級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル  スルホニルで処理することにより、調製される。
【０１４７】
化合物１１Ａは、不活性溶媒（例えば、トルエン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンまたはジオキサン）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、５Ａをハロゲン化スルファモイルＲ２ＢＲ２ＣＮＳＯ２Ｘ（ここで、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＦである）で処理することにより、調製される。
【０１４８】
（スキームＩＩ）
【０１４９】
【化２３】
2007528417.tif 000017
スキームＩＩにおいて、Ｒ１Ｂ、Ｒ２、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｍ、Ｒ２ＪおよびＲ２Ｋは、スキームＩにおいて上で定義したとおりである。
【０１５０】
化合物６Ｂ〜１１Ｂは、同様に、スキームＩにおいて先に描写した反応に従って、飽和ケトン５Ｂ（スキームＩＩ）から調製される。当業者は、化合物５Ｂがまたシス異性体として存在できることを直ちに認識する。スキームＩＩは、化合物６Ｂ〜１１Ｂのトランス異性体の調製を例示している。しかしながら、この反応スキームは、対応するシス異性体の調製にも同等に適用可能である。
【０１５１】
エノン４の飽和ケトン５Ｂへの還元は、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはアルコール（例えば、エタノール））中で、触媒（例えば、パラジウムまたは白金触媒）を使用いる触媒水素化により、達成される。あるいは、５Ｂは、液体アンモニア中で、４を溶解金属で処理することにより、調製できる。
【０１５２】
（スキームＩＩＩ）
【０１５３】
【化２４】
2007528417.tif 000018
スキームＩＩＩにおいて、Ｒ１Ｂ、Ｒ２、Ｒ５Ａ、Ｒ６ＣおよびＬ２は、本発明の化合物の論述において上で定義したとおりである。Ｒ６Ｄは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。
【０１５４】
化合物１３Ａ、Ｂ〜１７Ａ、Ｂは、スキームＩＩＩにおいて描写されているように、調製される。塩基（例えば、ナトリウムメトキシドまたは水素化ナトリウム）の存在下にて、非プロトン性溶媒（例えば、トルエン）中で、ケトン６Ａ、Ｂ〜１１Ａ、Ｂを、ホルミル化剤（例えば、ギ酸エチル）で処理すると、ヒドロキシメチレン誘導体１２Ａ、Ｂが得られる。１２Ａ、Ｂを、アルコール溶媒中で、その混合物の還元温度まで加熱して、ヒドラジンで処理すると、ピラゾール１３Ａ、Ｂが生じる。類似の条件下にて、１２Ａ、Ｂをアルキルヒドラジンで処理すると、ピラゾール１４Ａ、Ｂが得られる。１２Ａ、Ｂをアリールヒドラジンで処理すると、レギオ異性ピラゾール１５Ａ、Ｂが得られる。溶媒（例えば、酢酸エチル）中で、酢酸の存在下にて、１２Ａ、Ｂをヒドロキシルアミンで処理すると、イソキサゾール１６Ａ、Ｂが得られる。ピリミジン１７Ａ、Ｂは、アルコール溶媒中で、塩基（例えば、ナトリウムエトキシド）の存在下にて、１２Ａ、Ｂをグアニジン（Ｒ６Ｄ＝ＮＨ２）またはアミジン（Ｒ６Ｄ＝アルキルまたはアリール）で処理することより、調製される。
【０１５５】
化合物１９Ａ、Ｂ〜２１Ａ、Ｂは、スキームＩＶで示すように、調製される。通常の方法、例えば、臭化第一銅での処理により、または溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、６Ａ、Ｂ〜１１Ａ、Ｂを強酸（例えば、リチウムイソプロピルアミド）および臭素化剤（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド）で処理することにより、ケトン６Ａ、Ｂ〜１１Ａ、Ｂを臭素化すると、ブロモ誘導体１８Ａ、Ｂが得られる。チアゾール１９Ａ、Ｂは、溶媒（例えば、アセトニトリル）中で、１８Ａ、Ｂをチオ尿素（Ｒ６Ａ＝ＮＨ２）またはチオアミド（Ｒ６Ａ＝アルキルまたはアリール）で処理することにより、調製される。イミダゾール２２Ａ、Ｂは、アルコール溶媒中で、塩基（例えば、ナトリウムエトキシド）の存在下にて、１８Ａ、Ｂをグアニジン（Ｒ６Ａ＝ＮＨ２）またはアミジン（Ｒ６Ａ＝アルキルまたはアリール）で処理することにより、調製される。オキサゾール２０Ａ、Ｂは、アルコール溶媒（例えば、エタノール）中で、１８Ａ、Ｂを第一級アミドと共に加熱することにより、調製される。イミダゾロン２１Ａ、Ｂは、アルコール溶媒（例えば、エタノール）中で、１８Ａ、ＢをＮ，Ｎ’−二置換尿素と共に加熱することにより、調製される。
【０１５６】
（スキームＩＶ）
【０１５７】
【化２５】
2007528417.tif 000019
スキームＩＶにおいて、Ｒ１Ｂ、Ｌ２、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６ＡおよびＲ７Ｃは、本発明の化合物の論述において上で定義したとおりである。
【０１５８】
（スキームＶ）
【０１５９】
【化２６】
2007528417.tif 000020
置換イミダゾール２５Ａ、Ｂはまた、スキームＶで示すように、調製できる。スキームＶにおいて、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６Ａは、本発明の化合物において、上で定義したとおりである。化合物２４Ａ、Ｂは、適当な不活性溶媒（例えば、トルエンまたはＴＨＦ）中で、酢酸マグネシウムで処理することにより、ケトン２３Ａ、Ｂから調製され得る。化合物２４Ａ、Ｂの化合物２５Ａ、Ｂへの変換は、プロトン性溶媒（例えば、メタノールまたはエタノール）中で、酢酸銅およびアンモニアおよび適当なアルデヒド（例えば、Ｒ６Ａがメチルであり、このケトンがアセトアルデヒドである場合）で処理することにより、達成される。
【０１６０】
（スキームＶＩ）
【０１６１】
【化２７】
2007528417.tif 000021
化合物２７Ａ、Ｂ〜３０Ａ、Ｂ中のＲ１Ｂ基は、スキームＶＩで例示されているように、スキームＩＩＩおよびＩＶに従った化合物の合成前に、変性できる。それゆえ、臭素化誘導体（例えば、２６Ａ、Ｂ）は、その（ビス−ピナコラト）ジボロン誘導体への変換に続いた銅触媒アミノ化により、アミノ誘導体３０Ａ、Ｂに変換できる。同様に、このブロモ誘導体は、金属触媒エーテル形成により、アリールエーテル２９Ａ、Ｂに変換され得、またはパラジウム触媒カルボニル化／アミド化手順により、アミド誘導体２８Ａ、Ｂに変換され得る。Ｒ１Ｂがヘテロアリールである誘導体２７Ａ、Ｂは、パラジウム触媒の存在下にて、２６Ａ、Ｂをヘテロアリールボロン酸で処理することにより、調製できる。
【０１６２】
スキームＶＩにおいて、Ｒ１Ｂは、ヘテロアリールであり、そしてＲ１Ｂ１、Ｒ１Ｂ２、Ｒ１Ｂ３、Ｒ１Ｂ４、Ｒ１Ｂ５、Ｌ２およびＲ２は、本発明の化合物の論述において上で定義したとおりである。
【０１６３】
（スキームＶＩＩ）
【０１６４】
【化２８】
2007528417.tif 000022
あるいは、化合物１３Ａ、Ｂ〜１７Ａ、Ｂおよび１９Ａ、Ｂ〜２２Ａ、Ｂ中のＲ１Ｂ基は、ピラゾール誘導体３２Ａ、Ｂ〜３５Ａ、Ｂの合成についてスキームＶＩＩで例示されているように、スキームＩＩＩおよびＩＶに従った化合物の合成に引き続いて、変性できる。それゆえ、臭素化誘導体（例えば、３１Ａ、Ｂ）は、その（ビス−ピナコラト）ジボロン誘導体への変換に続いた銅触媒アミノ化により、アミノ誘導体３５Ａ、Ｂに変換できる。同様に、このブロモ誘導体は、金属触媒エーテル形成により、アリールエーテル３４Ａ、Ｂに変換され得、またはパラジウム触媒カルボニル化／アミド化手順により、アミド誘導体に変換され得る。Ｒ１Ｂがヘテロアリールである誘導体３２Ａ、Ｂは、パラジウム触媒の存在下にて、３１Ａ、Ｂをヘテロアリールボロン酸で処理することにより、調製できる。
【０１６５】
スキームＶＩＩにおいて、Ｒ１Ｂは、ヘテロアリールであり、そしてＲ１Ｂ１、Ｒ１Ｂ２、Ｒ１Ｂ３、Ｒ１Ｂ４、Ｒ１Ｂ５、Ｌ２およびＲ２は、本発明の化合物の論述において上で定義したとおりである。
【０１６６】
（スキームＶＩＩＩ）
【０１６７】
【化２９】
2007528417.tif 000023
当業者は、スキームＩ〜ＩＶおよびＶＩ、ＶＩＩ（ここで、Ｌ１−Ｒ１は、置換ベンジル基を表わす）で図示された経路がまた、スキームＶＩＩＩで描写されているように、Ｌ１−Ｒ１がアルキル置換低級アルキル基（例えば、メチル基）である化合物にも適用され得ることを理解する。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：２３０２（１９９６）で記載されているように、この窒素含有塩基がα−メチルベンジルアミンの光学異性体であるとき、Ｌ２−Ｒ２がベンジル基を表わすエノン３６Ａのいずれかの鏡像異性体は、ロビンソンアニレーションにより調製できる。化合物３８Ａ、Ｂ〜４２Ａ、Ｂは、スキームＩＩＩにおける化合物の調製について記述された手順に従って、３７Ａ、Ｂから調製される。
【０１６８】
（スキームＩＸ）
【０１６９】
【化３０】
2007528417.tif 000024
ピラゾール４４Ａ、Ｂ（ここで、Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである）は、スキームＩＸで描写された代替手順により、調製できる。当業者は、これらの化合物が、スキームＶＩＩＩにおいて、化合物１４Ａ、Ｂおよび３９Ａ、Ｂで例示されたピラゾールとのレギオ異性体であることを理解する。４４Ａ、Ｂの調製は、４３Ａ、ＢとＢｏｃ−保護ヒドラジンとの反応に続いて強酸（例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸など）での処理を包含する。
【０１７０】
（スキームＸ）
【０１７１】
【化３１】
2007528417.tif 000025
化合物４９Ａ〜５３Ａは、スキームＸで描写されているように、調製される。スキームＸにおいて、Ｒ５、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｌ２およびＲ２は、本発明の化合物において、上で定義したとおりである。スキームＸにおいて、Ｌ２〜Ｒ２は、その合成を容易にするために、適当な保護基（例えば、ＢＯＣまたはベンジル）で置き換えることができる。ケト−エステル４５は、ロビンソンアニレーション反応（これは、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノールまたは第三級ブタノール）中にて、４５を塩基（例えば、カリウムまたはナトリウムアルコキシド）で処理することに続いて、メチルビニルケトン（ＭＶＫ）を加えることを包含する）により、エノン４７Ａに直接変換される。この反応は、典型的には、０〜２５℃で実行される。
【０１７２】
あるいは、化合物４７Ａは、光学活性形状で調製できる。次いで、適当にＮ−保護されたピペリドン−２−カルボン酸エステル４５は、適当な溶媒（例えば、トルエン、ベンゼンまたはジオキサン）中で、脱水条件（濃ＨＣｌ、モレキュラーシーブまたはディーンスタークトラップ）下にて、光学活性窒素含有塩基（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：２３０２（１９９６）で記載されているように）（例えば、（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミンまたは（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−メチル−ブチルアミド）で処理される。次いで、この中間体エナミンは、無極性溶媒（例えば、アセトン）中で、酢酸銅の存在下にて、メチルビニルケトンで処理されて、光学活性メチルビニルケトン付加物４６が得られる。適当なＮ−保護基（Ｚ）には、ベンジル基およびカーバメート基（例えば、第三級−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）など）が挙げられる。
【０１７３】
光学活性ケトン４６は、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノールまたは第三級ブタノール）中で、塩基（例えば、カリウムまたはナトリウムアルコキシド）で処理することにより、または非プロトン性溶媒（例えば、ベンゼン、トルエンまたはジオキサン）中で、窒素含有塩基（例えば、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン）を加えることにより、エノン４７Ａに変換される。
【０１７４】
例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１（７），９８９、（１９９９）で記載されているように、塩基（例えば、ナトリウムメトキシド、ＬＤＡまたは水素化ナトリウム）の存在下にて、非プロトン性溶媒（例えば、トルエン）中で、ケトン４７Ａをホルミル化剤（例えば、ギ酸エチルまたはギ酸トリフルオロエチル）で処理すると、ヒドロキシメチレン誘導体４８Ａが得られる。４８Ａを、アルコール溶媒または酢酸中で、その混合物の還流温度まで加熱しつつ、ヒドラジン、保護アルキルヒドラジン（スキームＩＸのように）またはアリールヒドラジンで処理すると、ピラゾール４９Ａが得られる。
【０１７５】
アルコール５０Ａは、不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ、ベンゼンまたはトルエン）中で、エステル４９Ａを還元剤（例えば、ＤＩＢＡＬ−Ｈ、ＬｉＡｌＨ４またはＲＥＤ−ＡＬ）で処理することにより、調製される。
【０１７６】
アルコール５０Ａは、非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、水素化ナトリウム）で処理することにより、続いて、ハロゲン化置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロシクロアルキルを加えることにより、エーテル誘導体５１Ａに変換される。
【０１７７】
アルデヒド中間体５２Ａは、エステル４９Ａを還元剤（例えば、トルエン中のＤＩＢＡＬ−Ｈ、またはジメトキシエタノール、またはエタノールまたはジグリム中の水素化ホウ素ナトリウム）で還元することにより、調製される。あるいは、化合物５２Ａは、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、酸化剤（例えば、クロム（ＶＩ）試薬（例えば、クロロクロム酸ピリジニウムおよび二クロム酸ピリジニウム））で処理することにより；またはスワーン酸化法（塩化オキサリルおよびジメチルスルホキシドに続いて有機塩基（例えば、トリエチルアミン）の添加）を使用することにより、アルコール５０Ａから調製される。
【０１７８】
化合物５３Ａは、アルデヒド５２Ａを、アンモニア、第二級アミンまたは第三級アミンで還元アミノ化することにより、調製される。この還元は、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、エタノール、１，２−ジクロロエタンなど）中で、５２Ａを、このアミノ成分および還元剤（例えば、水素、水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウム）で処理することにより、実行される。
【０１７９】
（スキームＸＩ）
【０１８０】
【化３２】
2007528417.tif 000026
飽和化合物４９Ｂ〜５３Ｂは、スキームＸＩで描写されているように、調製される。スキームＸＩは、ピラゾール誘導体の合成を例示していることが理解される；しかしながら、他の複素環の例（例えば、スキームＩＩＩ、ＩＶおよびＶで示されたもの）の合成は、同様に進行できる。エノン４７Ａの飽和ケトン４７Ｂへの還元は、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはアルコール（例えば、エタノール））中で、触媒（例えば、パラジウムまたは白金触媒）を使用して、または水素と共にレーニーニッケルを使用して、触媒水素化により、達成される。
【０１８１】
（スキームＸＩＩ）
【０１８２】
【化３３】
2007528417.tif 000027
スキームＸＩＩにおいて、Ｒ５、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｌ２およびＲ２は、本発明の化合物において上で定義したとおりである。化合物５４Ａ、Ｂは、アルコール性溶媒（例えば、エタノールまたはメタノール）中での水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムの水溶液を使用して、このエステルを加水分解することにより、４９Ａ、Ｂから調製され得る。アミド５５Ａ、Ｂは、アミド結合形成の標準的な方法（例えば、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン）と共に、ＥＤＣまたはＨＡＴＵ）を使用して、５４Ａ、Ｂおよびアミンから調製され得る。
【０１８３】
（スキームＸＩＩＩ）
【０１８４】
【化３４】
2007528417.tif 000028
スキームＸＩＩＩにおいて、Ｒ５、Ｌ２、Ｒ１およびＲ２は、本発明の化合物において上で定義したとおりである。
【０１８５】
化合物５６Ａ、Ｂは、溶媒（例えば、エーテル、ＴＨＦまたは類似の非プロトン性溶媒）中で、適当な有機金属種（例えば、グリニャール試薬、有機セリウム試薬または有機亜鉛試薬）で処理することにより、アルデヒド５２Ａ、Ｂから調製され得る。化合物５７Ａ、Ｂは、例えば、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、スワーン酸化条件または酸化剤（例えば、ＭｎＯ２）を使用して、５６Ａ、Ｂから調製され得る。
【０１８６】
（スキームＸＩＶ）
【０１８７】
【化３５】
2007528417.tif 000029
スキームＸＩＶにおいて、Ｒ５、Ｌ２、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１ＤおよびＲ２は、本発明の化合物において上で定義したとおりである。
【０１８８】
チオケテンアセタール５８Ａ、Ｂは、非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で、２−トリメチルシリル−１，３−ジチアンおよびｎ−ブチルリチウムで処理することにより、酸５４Ａ、Ｂから調製され得る。典型的には、その化学反応は、−７８℃で実行される。エステル５９Ａ、Ｂは、メタノール中で、５８Ａ、Ｂを塩化水銀ＩＩで処理することにより、形成される。
【０１８９】
化合物５９Ａ、Ｂにおけるエステルの還元は、不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ、ベンゼンまたはトルエン）中で、還元剤（例えば、ＤＩＢＡＬ−Ｈ、ＬｉＡｌＨ４またはＲＥＤ−ＡＬ）を使って達成されて、アルコール６０Ａ、Ｂが得られる。アルコール６０Ａ、Ｂは、非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、水素化ナトリウム）で処理することにより、続いて、ハロゲン化置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロシクロアルキルを加えることにより、エーテル誘導体６１Ａ、Ｂに変換される。
【０１９０】
アルデヒド６２Ａ、Ｂは、エステル５９Ａを還元剤（例えば、トルエン中のＤＩＢＡＬ−Ｈ、またはジメトキシエタノール、またはエタノールまたはジグリム中の水素化ホウ素ナトリウム）で還元することにより、調製される。あるいは、化合物６２Ａ、Ｂは、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、酸化剤（例えば、クロム（ＶＩ）試薬（例えば、クロロクロム酸ピリジニウムおよび二クロム酸ピリジニウム））で酸化することにより；またはスワーン酸化法（塩化オキサリルおよびジメチルスルホキシドに続いて有機塩基（例えば、トリエチルアミン）の添加）を使用することにより、アルコール６０Ａ、Ｂから調製される。
【０１９１】
アミン６３Ａ、ｂは、アルデヒド６２Ａ、Ｂを、アンモニア、第二級アミンまたは第三級アミンで還元アミノ化することにより、調製される。この反応は、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、エタノール、１，２−ジクロロエタンなど）中で、６２Ａ、Ｂを、このアミン成分および還元剤（例えば、水素、水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウム）で処理することにより、実行される。アミン６３Ａ、Ｂはまた、６０Ａ、Ｂ中のアルコール基を脱離基（例えば、スルホネートまたはハライド）に変換することにより、続いて、この脱離基をアミンで置換することにより、調製できる。
【０１９２】
（スキームＸＶ）
【０１９３】
【化３６】
2007528417.tif 000030
飽和化合物４４Ｂは、スキームＸＶで描写されているように、調製される。スキームＸＶは、ピラゾール誘導体の合成を例示していることが理解される；しかしながら、他の複素環の例（例えば、スキームＩＩＩ、ＩＶおよびＶで示されたもの）の合成は、同様に進行できる。エノン４４Ａの飽和ケトン４４Ｂへの還元は、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはアルコール（例えば、エタノール））中で、触媒（例えば、パラジウムまたは白金触媒）を使用して、または水素と共にレーニーニッケルを使用して、触媒水素化により、達成される。
【０１９４】
（スキームＸＶＩ）
【０１９５】
【化３７】
2007528417.tif 000031
化合物４４Ａ、Ｂはまた、Ｌ２〜Ｒ２基を中間体６５Ａ、Ｂ（これらは、６４Ａ、Ｂ型の保護アミンから調製できる）に導入することにより、スキームＸＶＩで示したようにして、調製できる。これらの変換の条件および手順は、スキームＩおよびＩＩにおける調製について記述したものと同じである。
【０１９６】
（ＩＩＩ．糖質コルチコイド受容体活性を調節するためのアッセイおよび方法）
本発明の化合物は、その抗糖質コルチコイド特性について試験され得る。糖質コルチコイド受容体活性を調節し得る化合物をアッセイする方法は、本明細書中に提示される。代表的に、本発明の化合物は、ＧＲに選択的に結合することによって、または、ＧＲリガンドがＧＲに結合することを防ぐことによって、糖質コルチコイド受容体活性を調節し得る。いくつかの実施形態において、化合物は、細胞傷害作用をほとんど示さないか、または全く示さない。従って、本明細書中に開示される例示的なアッセイは、（１）ＧＲに結合し；（２）ＧＲに選択的に結合し；（３）ＧＲリガンドがＧＲに結合することを防ぎ；（４）細胞系におけるＧＲの活性を調節し；そして／または（５）細胞傷害作用を示さない、化合物の能力を試験し得る。
【０１９７】
（結合アッセイ）
いくつかの実施形態において、ＧＲモジュレーターは、ＧＲのリガンド（例えば、デキサメタゾン）と競合する分子をスクリーニングすることによって同定される。当業者は、競合的結合アッセイを実施するための、多数の方法が存在することを認識する。いくつかの実施形態において、ＧＲは、標識ＧＲリガンドと共にプレインキュベートされ、次いで、試験化合物と接触される。この型の競合的結合アッセイはまた、本明細書において、結合置き換えアッセイ（ｂｉｎｄｉｎｇ  ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ａｓｓａｙ）とも呼ばれ得る。ＧＲに結合するリガンドの量の変化（例えば、減少）は、分子が潜在的なＧＲモジュレーターであることを示唆する。あるいは、試験化合物のＧＲに対する結合は、直接、標識試験化合物を用いて測定され得る。この後者の型のアッセイは、直接結合アッセイと呼ばれる。
【０１９８】
直接結合アッセイおよび競合的結合アッセイの両方は、種々の異なるフォーマットで使用され得る。フォーマットは、イムノアッセイおよび受容体結合アッセイにおいて使用されるフォーマットと同様であり得る。競合的結合アッセイおよび直接結合アッセイを含む結合アッセイのための種々のフォーマットの説明については、Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  第７版（Ｄ．ＳｔｉｔｅｓおよびＡ．Ｔｅｒｒ編）１９９１；Ｅｎｚｙｍｅ  Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ，Ｅ．Ｔ．Ｍａｇｇｉｏ編，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ（１９８０）；および「Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ａｎｄ  Ｔｈｅｏｒｙ  ｏｆ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙｓ」，Ｐ．Ｔｉｊｓｓｅｎ，Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｂ．Ｖ．Ａｍｓｔｅｒｄａｍ（１９８５）（これらの各々は、本明細書中に参考として援用される）を参照のこと。
【０１９９】
例えば、固相競合的結合アッセイにおいて、サンプル化合物は、固体表面に結合した結合因子上の特定の結合部位に対して、標識分析物と競合し得る。この型のフォーマットにおいて、標識分析物は、ＧＲリガンドであり得、そして、結合因子は、固体表面に結合したＧＲであり得る。あるいは、標識分析物は、標識ＧＲであり得、そして、結合因子は、固相ＧＲリガンドであり得る。捕捉因子に結合した標識分析物の濃度は、結合アッセイにおいて競合する試験化合物の能力に対して逆比例する。
【０２００】
あるいは、競合的結合アッセイは、液相において行なわれ得、そして、当該分野で公知の任意の種々の技術が、結合した標識タンパク質を、未結合の標識タンパク質から分離するために使用され得る。例えば、結合リガンドと余剰の結合リガンドとの間、または、結合試験化合物と余剰の未結合化合物との間を区別するために、いくつかの手順が開発されている。これらとしては、スクロース勾配における沈降、ゲル電気泳動、または、ゲル等電点電気泳動法による結合複合体の同定；硫酸プロタミンを用いた受容体−リガンド複合体の沈殿、または、ヒドロキシアパタイト上の吸着；および、デキストランコーティングした活性炭（ｄｅｘｔｒａｎ−ｃｏａｔｅｄ  ｃｈａｒｃｏａｌ）（ＤＣＣ）上への吸着、または、固定化された抗体への結合による、未結合の化合物もしくはリガンドの除去、が挙げられる。分離の後、結合したリガンドもしくは試験化合物の量が決定される。
【０２０１】
あるいは、相同性結合アッセイが行なわれ得、このアッセイにおいて、分離工程は必要とされない。例えば、ＧＲ上の標識が、そのリガンドもしくは試験化合物に対するＧＲの結合により変更され得る。この標識ＧＲにおける変更は、標識により発されるシグナルの減少もしくは増加を生じ、その結果、結合アッセイの最後における標識の測定は、結合状態のＧＲの検出もしくは定量を可能にする。広範な種々の標識が使用され得る。成分は、いくつかの方法のうちのいずれか１つによって標識され得る。有用な放射活性標識としては、３Ｈ、１２５Ｉ、３５Ｓ、１４Ｃもしくは３２Ｐを組み込んだものが挙げられる。有用な非放射活性標識としては、フルオロフォア、化学発光因子、燐光因子（ｐｈｏｓｐｈｏｒｅｓｃｅｎｔ  ａｇｅｎｔ）、電気化学発光因子（ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  ａｇｅｎｔ）などを組み込んだものが挙げられる。蛍光因子は、タンパク質構造におけるシフトを検出するために使用される分析技術（例えば、蛍光アニソトロピー（ａｎｉｓｏｔｒｏｐｙ）および／または蛍光偏光法（ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ））において、特に有用である。標識の選択は、感度の要件、化合物との結合の容易さ、安定性の要件、および利用可能な機器に依存する。使用され得る、種々の標識もしくはシグナル生成系の概観については、米国特許第４，３９１，９０４号（その全体が、あらゆる目的のために、本明細書中に参考として援用される）を参照のこと。標識は、当該分野で周知の方法に従うアッセイの所望の成分に対して、直接的もしくは間接的に結合され得る。
【０２０２】
競合的結合アッセイについて、阻害の量は、本明細書中に開示される技術を用いて決定され得る。試験化合物によるリガンド結合の阻害の量は、アッセイ条件、ならびに、使用されるリガンド、標識分析物および試験化合物の濃度に依存する。例示的な実施形態において、化合物は、実施例６３に示されるアッセイ条件を用いて阻害定数（Ｋｉ）が５μＭ未満である場合に、競合的な結合アッセイにおいて、ＧＲリガンドのＧＲへの結合を阻害し得ると言われる。別の例示的な実施形態において、化合物は、実施例６３に示されるアッセイ条件を用いてＫｉが１μＭ未満である場合に、競合的な結合アッセイにおいて、ＧＲリガンドのＧＲへの結合を阻害し得ると言われる。別の例示的な実施形態において、化合物は、実施例６３に示されるアッセイ条件を用いてＫｉが１００ｎＭ未満である場合に、競合的な結合アッセイにおいて、ＧＲリガンドのＧＲへの結合を阻害し得ると言われる。別の例示的な実施形態において、化合物は、実施例６３に示されるアッセイ条件を用いてＫｉが１０ｎＭ未満である場合に、競合的な結合アッセイにおいて、ＧＲリガンドのＧＲへの結合を阻害し得ると言われる。別の例示的な実施形態において、化合物は、実施例６３に示されるアッセイ条件を用いてＫｉが１ｎＭ未満である場合に、競合的な結合アッセイにおいて、ＧＲリガンドのＧＲへの結合を阻害し得ると言われる。別の例示的な実施形態において、化合物は、実施例６３に示されるアッセイ条件を用いてＫｉが１００ｐＭ未満である場合に、競合的な結合アッセイにおいて、ＧＲリガンドのＧＲへの結合を阻害し得ると言われる。別の例示的な実施形態において、化合物は、実施例６３に示されるアッセイ条件を用いてＫｉが１０ｐＭ未満である場合に、競合的な結合アッセイにおいて、ＧＲリガンドのＧＲへの結合を阻害し得ると言われる。
【０２０３】
ハイスループットスクリーニング方法が、多数の潜在的なモジュレーター化合物をアッセイするために使用され得る。このような「化合物ライブラリー」は、次いで、本明細書中に記載されるような、１以上のアッセイにおいてスクリーニングされ、所望の特徴的な活性を示すライブラリーのメンバー（特定の化学種もしくはサブクラス）を同定する。化学物質ライブラリーの調製およびスクリーニングは、当業者に周知である。化学物質ライブラリーの調製のためのデバイスは、市販されている（例えば、３５７  ＭＰＳ、３９０  ＭＰＳ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｔｅｃｈ，Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ  ＫＹ、Ｓｙｍｐｈｏｎｙ，Ｒａｉｎｉｎ，Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡ、４３３Ａ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ、９０５０  Ｐｌｕｓ，Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡを参照のこと）。
【０２０４】
（細胞ベースのアッセイ）
細胞ベースのアッセイは、本発明の化合物による、ＧＲの結合もしくはＧＲの活性の調製についてアッセイするために、全細胞またはＧＲを含む細胞画分を必要とする。本発明の方法に従って使用され得る例示的な細胞型としては、哺乳動物細胞（白血球（例えば、好中球、単球、マクロファージ、好酸球、好塩基球、脂肪細胞）およびリンパ球（例えば、Ｔ細胞およびＢ細胞）、白血病、バーキットリンパ腫、腫瘍細胞（例えば、マウス乳腺腫瘍ウイルス細胞）、内皮細胞、線維芽細胞、心筋細胞、筋肉細胞、乳癌細胞、卵巣癌癌腫、子宮頸癌、神経膠芽腫、肝臓細胞、腎臓細胞、および神経細胞を含む）、および、真菌細胞（酵母を含む）の任意のものが挙げられる。細胞は、原発性の細胞もしくは腫瘍細胞、または、他の型の不死化された細胞株であり得る。当然のことながら、ＧＲは、ＧＲの内因性バージョンを発現しない細胞において、発現され得る。
【０２０５】
いくつかの場合、ＧＲのフラグメントならびにタンパク質融合物が、スクリーニングのために使用され得る。ＧＲリガンドとの結合に競合する分子が所望される場合、使用されるＧＲフラグメントは、リガンドと結合し得るフラグメント（例えば、デキサメタゾン）である。あるいは、ＧＲの任意のフラグメントが、ＧＲに結合する分子を同定するための標的として使用され得る。ＧＲフラグメントとしては、ＧＲの少なくとも２０、３０、４０、５０のアミノ酸〜１つだけを除いて全てのアミノ酸を含むタンパク質の任意のフラグメントが挙げられ得る。代表的に、リガンド結合フラグメントは、ＧＲの膜貫通領域、および／または、ＧＲの細胞外ドメインのほとんどもしくは全てを含む。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、ＧＲの活性化により惹起されるシグナル伝達が、ＧＲモジュレーターを同定するために使用される。ＧＲのシグナル伝達活動は、多くの方法で決定され得る。例えば、下流の分子事象が、シグナル伝達活動を決定するためにモニタリングされ得る。下流の事象としては、ＧＲ受容体の刺激の結果として生じる活動もしくは徴候が挙げられる。変更されていない細胞における、転写活性化および拮抗作用の機能的な評価において有用な、例示的な下流の事象としては、多数の糖質コルチコイド応答性エレメント（ＧＲＥ）依存性遺伝子（ＰＥＰＣＫ、チロシンアミノトランスフェラーゼ、アロマターゼ）のアップレギュレーションが挙げられる。さらに、ＧＲ活性化に対して感受性である特定の細胞型（例えば、糖質コルチコイドによりダウンレギュレートされる、骨芽細胞におけるオステオカルシンの発現；糖質コルチコイドにより媒介される、ＰＥＰＣＫおよびグルコース−６−ホスファターゼ（ｇｌｕｃｏｓｅ−６−ｐｈｏｓｐａｈｔｅ）（Ｇ−６−Ｐａｓｅ）のアップレギュレーションを示す、原発性の肝細胞）が使用され得る。ＧＲＥ媒介性の遺伝子発現はまた、周知のＧＲＥ調節配列（例えば、マウス乳癌ウイルスプロモーター（ＭＭＴＶ）が、レポーター遺伝子構築物の上流にトランスフェクトされたもの）を用いてトランスフェクトした細胞株において実証されている。有用なレポーター遺伝子構築物の例としては、ルシフェラーゼ（ｌｕｃ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、およびクロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（ＣＡＴ）が挙げられる。転写抑制の機能的な評価は、単球もしくはヒト皮膚線維芽細胞のような細胞株において実施され得る。有用な機能的アッセイとしては、ＩＬ−１βにより刺激されたＩＬ−６の発現；コラゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼ−２および種々のケモカイン（ＭＣＰ−１、ＲＡＮＴＥＳ）のダウンレギュレーション；または、トランスフェクトされた細胞株におけるＮＦκＢもしくはＡＰ−１転写因子により調節される遺伝子の発現を測定するものが挙げられる。遺伝子の転写を測定する、細胞ベースのアッセイの例は、実施例６５に示される。
【０２０７】
代表的に、全細胞アッセイにおいて試験される化合物はまた、細胞傷害性アッセイにおいても試験される。細胞傷害性アッセイは、認められた調節作用が、ＧＲの結合によらない細胞の作用（ｎｏｎ−ＧＲ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｅｆｆｅｃｔ）に起因するものであるという程度を決定するために使用される。例示的な実施形態において、細胞傷害性アッセイは、構成的に活性な細胞を試験化合物に接触させる工程を包含する。細胞活性のあらゆる減少は、細胞傷害性作用を示す。例示的な細胞傷害性アッセイは、実施例６６に示される。
【０２０８】
（特異性）
本発明の化合物は、特異性アッセイ（本明細書中で選択性アッセイとも呼ばれる）に供され得る。代表的に、特異性アッセイは、インビトロで、もしくは、細胞ベースのアッセイにおいて、ＧＲに結合する化合物を、非ＧＲタンパク質に結合する程度について試験する工程を包含する。選択性アッセイは、上記のように、インビトロで、もしくは、細胞ベースの系において実施され得る。ＧＲ結合は、任意の適切な非ＧＲタンパク質（抗体、受容体、酵素などを含む）に対して試験され得る。例示的な実施形態において、非ＧＲ結合タンパク質は、細胞表面受容体または核受容体である。別の例示的な実施形態において、非ＧＲタンパク質は、ステロイド受容体（例えば、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、アンドロゲン受容体、または鉱質コルチコイド受容体）である。例示的な特性アッセイは、実施例６４に示される。
【０２０９】
（ＧＲ活性を調節する方法）
別の局面において、本発明は、上記の技術を用いて、糖質コルチコイド受容体活性を調節する方法を提供する。例示的な実施形態において、上記方法は、ＧＲを、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）の有効量と接触させる工程、および、ＧＲ活性における変化を検出する工程を包含する。
【０２１０】
例示的な実施形態において、ＧＲモジュレーターは、ＧＲ活性のアンタゴニスト（本明細書中で、「糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト」とも呼ばれる）である。糖質コルチコイド受容体アンタゴニストは、本明細書中で使用される場合、糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）アゴニスト（例えば、コルチゾール、および合成もしくは天然のコルチゾールアナログ）の、ＧＲへの結合を部分的もしくは完全に阻害（拮抗）し、それによって、ＧＲのアゴニストへの結合に関連するあらゆる生物学的応答を阻害する、あらゆる組成物もしくは化合物をいう。
【０２１１】
関連する実施形態において、ＧＲモジュレーターは、特定の糖質コルチコイド受容体アンタゴニストである。本明細書中で使用される場合、特定の糖質コルチコイド受容体アンタゴニストとは、別の核受容体（ＮＲ）ではなく、優先的にＧＲに結合することによって、ＧＲのアゴニストへの結合に関連するあらゆる生物学的応答を阻害する組成物もしくは化合物をいう。いくつかの実施形態において、特定の糖質コルチコイド受容体アンタゴニストは、鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）もしくはプロゲステロン受容体（ＰＲ）ではなく、優先的にＧＲに結合する。例示的な実施形態において、特定の糖質コルチコイド受容体アンタゴニストは、鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）ではなく、優先的にＧＲに結合する。別の例示的な実施形態において、特定の糖質コルチコイド受容体アンタゴニストは、プロゲステロン受容体（ＰＲ）ではなく、優先的にＧＲに結合する。
【０２１２】
関連の実施形態において、特定の糖質コルチコイド受容体アンタゴニストは、ＮＲに対する結合定数（Ｋｄ）よりも少なくとも１０分の１未満のＫｄで、ＧＲと結合する。別の実施形態において、特定の糖質コルチコイド受容体アンタゴニストは、ＮＲに対する結合定数（Ｋｄ）よりも少なくとも１００分の１未満のＫｄで、ＧＲと結合する。別の実施形態において、特定の糖質コルチコイド受容体アンタゴニストは、ＮＲに対する結合定数（Ｋｄ）よりも少なくとも１０００分の１未満のＫｄで、ＧＲと結合する。
【０２１３】
例示的な実施形態において、本発明は、障害もしくは状態を処置する方法を提供する。この方法は、このような処置を必要とする被験体に、本発明の化合物の有効量を投与することによって、糖質コルチコイド受容体を調節する工程を包含する。
【０２１４】
糖質コルチコイド受容体と拮抗することによって、障害もしくは状態を処置する方法もまた提供される。この方法は、このような処置を必要とする被験体に、本発明の化合物の有効量を投与する工程を包含する。
【０２１５】
他の実施形態において、糖質コルチコイド受容体を調節する方法が提供される。この方法は、糖質コルチコイド受容体を本発明の化合物の有効量に接触させる工程、および、糖質コルチコイド受容体の活性における変化を検出する工程を包含する。
【０２１６】
（ＩＶ．糖質コルチコイド受容体モジュレーターの薬学的組成物）
別の局面において、本発明は、薬学的に受容可能な賦形剤および本発明の化合物（例えば、上に提供される式（Ｉ）の化合物）を含む薬学的組成物を提供する。
【０２１７】
本発明の化合物は、さまざまな経口投薬形態、非経口投薬形態、および局所投薬形態で調製され、投与され得る。経口調製物としては、患者による摂取に適切な錠剤、丸剤、散剤、糖剤、カプセル剤、液剤、ロゼンジ、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁剤などが挙げられる。本発明の化合物はまた、注射、すなわち、静脈内注射、筋肉内注射、皮内注射、皮下注射、十二指腸内注射、または腹腔内注射によって投与され得る。また、本明細書に記載される化合物は、吸入（例えば、鼻腔内吸入）によって投与され得る。さらに、本発明の化合物は、経皮投与され得る。本発明のＧＲモジュレーターはまた、眼内経路、膣内経路、直腸内経路（坐剤、ガス注入、粉末およびエアロゾル処方物が挙げられる）によって投与され得る（ステロイド吸入剤の例について、Ｒｏｈａｔａｇｉ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３５：１１８７−１１９３、１９９５；Ｔｊｗａ，Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．７５：１０７−１１１、１９９５を参照のこと）。したがって、本発明はまた、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容可能な塩のいずれかとを含む薬学的組成物を提供する。
【０２１８】
本発明の化合物から薬学的組成物を調製するために、薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固形調製物としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散可能な顆粒剤が挙げられる。固体キャリアは、１以上の物質（これらはまた、希釈剤、矯味矯臭剤、結合剤、保存剤、錠剤の崩壊剤としても作用し得る）、あるいは封入材料であり得る。処方および投与に関する技術の詳細は、科学文献および特許文献に十分に記載されている（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ」）の最新版を参照のこと）。
【０２１９】
散剤において、キャリアは、微細に分割された固体であり、そのキャリアは、微細に分割された活性成分とともに混合物中に存在する。錠剤において、活性成分は、必要な結合特性を有するキャリアと適切な割合で混合され、望まれる形およびサイズに成形される。
【０２２０】
散剤および錠剤は、好ましくは、５％もしくは１０％〜７０％の活性化合物を含む。適切なキャリアは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどである。用語「調製物」は、カプセルを提供するキャリアとして封入材料を含む活性化合物の処方物を包含することが意図され、そのカプセルにおいて、活性成分は他のキャリアの有無にかかわらずあるキャリアによって取り囲まれ、それゆえ、そのキャリアは活性成分と会合している。同様に、カシェ剤およびロゼンジが包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびロセンジは、経口投与に適した固体投薬形態として使用され得る。
【０２２１】
適切な固体賦形剤は、炭水化物またはタンパク質充填剤、ならびにタンパク質（ゼラチンおよびコラーゲン）であり、炭水化物またはタンパク質充填剤としては、糖（ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールが挙げられる）；デンプン（トウモロコシ、コムギ、イネ、ジャガイモ、または他の植物由来）；セルロース（例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはカルボキシメチルセルロースナトリウム）；およびゴム（アラビアゴムおよびトラガガカントゴム）が挙げられるが、これらに限定されない。所望の場合、崩壊剤または可溶化剤（例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギニン酸、またはそれらの塩（例えば、アルギニン酸ナトリウム））が添加され得る。
【０２２２】
糖剤のコアは、適切なコーティング（例えば、濃縮された糖溶液（また、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液を含み得る）、および適切な有機溶媒または溶媒混合物）とともに提供される。染料または色素もまた、生成物の識別のため、または活性成分の量（すなわち、投薬量）を特徴付けるために錠剤または糖剤のコーティングに添加され得る。本発明の薬学的組成物はまた、例えば、ゼラチン製の押し込み型カプセル剤、ならびにゼラチン製の軟らかい密閉カプセル剤と、コーティング（例えば、グリセロールまたはソルビトール）を用いて経口で使用され得る。押し込み型カプセル剤は、充填剤または結合剤（例えば、ラクトースまたはデンプン）、潤滑剤（例えば、滑石またはステアリン酸マグネシウム）および必要に応じて安定剤と混合されたＧＲモジュレーターを含み得る。軟カプセル剤において、ＧＲモジュレーター化合物は、安定剤の有無にかかわらず、適切な液体（例えば、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコール）に溶解または懸濁され得る。
【０２２３】
坐剤を調製するために、低融点ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドの混合物またはココアバター）が最初に融解され、活性成分が攪拌されるにつれてその中に均一に分散される。次いで、融解された均質混合物は、好都合なサイズの鋳型に注がれ、冷却され、それによって凝固される。
【０２２４】
液体形態調製物としては、液剤、懸濁剤、および乳剤（例えば、水溶液または水／プロピレングリコール溶液）が挙げられる。非経口注射のために、液体調製物は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液に処方され得る。
【０２２５】
経口用途に適切な水溶液は、活性成分を水に溶解させ、望まれるように適切な着色剤、矯味矯臭剤、安定剤および増粘剤を添加することによって調製され得る。経口用途に適切な水性懸濁剤は、微細に分割された活性成分を粘性材料（例えば、天然ゴムもしくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギニン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム）、および分散剤または湿潤剤（例えば、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、脂肪酸を含むアルキレンオキシドの濃縮産物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、長鎖脂肪族アルコールを含むエチレンオキシドの濃縮産物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルを含むエチレンオキシドの濃縮産物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、あるいは脂肪酸および無水ヘキシトール由来の部分エステルを含むエチレンオキシドの濃縮産物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート））とともに水に分散させることによって作製され得る。水性懸濁剤はまた、１以上の保存剤（例えば、エチルｐ−ヒドロキシベンゾエートもしくはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート）、１以上の着色剤、１以上の矯味矯臭剤および１以上の甘味料（例えば、スクロース、アスパルテームまたはサッカリン）を含み得る。処方剤は、浸透圧に合わせて調節され得る。
【０２２６】
また、使用直前に経口投与のための液体形態調製物に変換されることが意図される固形調製物も包含される。そのような液体形態としては、溶液、懸濁液、および乳濁液が挙げられる。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色剤、矯味矯臭剤、安定剤、緩衝剤、人工甘味料および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含み得る。
【０２２７】
油状懸濁剤は、ＧＲモジュレーターを植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油）、あるいは鉱物油（例えば、流動パラフィン）、あるいはこれらの混合物に懸濁させることによって処方され得る。油状懸濁剤は、増粘剤（例えば、ビーズワックス、固形パラフィンまたはセチルアルコール）を含み得る。甘味料（例えば、グリセロール、ソルビトールまたはスクロース）は、口当たりのよい経口調製物を提供するために添加され得る。これらの処方物は、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸）の添加によって保管され得る。注射可能な油状ビヒクルの例として、Ｍｉｎｔｏ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８１：９３−１０２、１９９７を参照のこと。本発明の薬学的処方物はまた、水中油乳濁液の形態であり得る。油相は、上記の植物油または鉱物油、あるいはそれらの混合物であり得る。適切な乳化剤としては、天然に存在するゴム（例えば、アカシアゴムおよびトラガカントゴム）、天然に存在するホスファチド（例えば、ダイズレシチン）、脂肪酸および無水ヘキシトール由来のエステルもしくは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、ならびにエチレンオキシドを含むこれらの部分エステルの濃縮産物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が挙げられる。乳剤はまた、シロップ剤およびエリキシル剤の処方物にあるように、甘味料および矯味矯臭剤を含み得る。そのような処方物はまた、粘滑剤、保存剤、または着色剤を含み得る。
【０２２８】
本発明のＧＲモジュレーターは、経皮経路、局所経路によって送達され得、アプリケータースティック、溶液、懸濁液、乳濁液、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、塗布剤、粉末、およびエアロゾルとして処方され得る。
【０２２９】
本発明のＧＲモジュレーターはまた、身体中で徐放するためのミクロスフェアとして送達され得る。例えば、ミクロスフェアは、薬物含有ミクロスフェア（これは、皮下で徐放する（Ｒａｏ，Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ  Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．Ｅｄ．７：６２３〜６４５，１９９５を参照のこと）の皮内注射を介して；生分解性かつ注射可能なゲル処方物として（例えば、Ｇａｏ，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２：８５７〜８６３，１９９５を参照のこと）；または経口投与のためのミクロスフェアとして（例えば、Ｅｙｌｅｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９：６６９〜６７４，１９９７を参照のこと）；投与され得る。経皮経路および皮内経路の両方は、数週間〜数ヶ月間にわたって一定の送達を提供する。
【０２３０】
本発明のＧＲモジュレーター薬学的処方物は、塩としても提供され得、これは、多くの酸（塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などが挙げられるが、これらに限定されない）を用いて形成され得る。塩は、水性溶媒または他のプロトン性溶媒において、対応する遊離塩基形態よりも可溶性である傾向がある。他の場合において、上記調製物は、ｐＨ範囲４．５〜５．５における１ｍＭ〜５０ｍＭヒスチジン、０．１％〜２％スクロース、２％〜７％マンニトール中にある凍結乾燥粉末（これは、使用前に緩衝液と合わされる）であり得る。
【０２３１】
別の実施形態において、本発明のＧＲモジュレーターは、非経口投与（例えば、静脈内（ＩＶ）投与または体腔中もしくは器官管腔中への投与）のために有用である。上記の投与用処方物は、薬学的に受容可能なキャリア中に溶解した上記ＧＲモジュレーターの溶液を一般的に含む。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒には、水およびリンガー溶液、等張性塩化ナトリウムがある。さらに、滅菌した不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として便利に使用され得る。この目的のために、任意の低刺激性不揮発性油（合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドが挙げられる）が、使用され得る。さらに、脂肪酸（例えば、オレイン酸）が、同様に、注射可能物質の調製において使用され得る。これらの溶液は、滅菌され、望ましくない物質を一般的には含まない。これらの処方物は、従来の周知の滅菌技術によって滅菌され得る。上記の処方物は、適切な生理条件に必要とされる薬学的に受容可能な補助物質（例えば、ｐＨ調整緩衝剤、毒性調整剤（例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなど））を含み得る。これらの処方物中のＧＲモジュレーターの濃度は、広範に変化し得る。この濃度は、流体体積、粘性、体重などに主に基づいて、選択される特定の投与様式および患者の必要性に従って選択される。静脈内（ＩＶ）投与のために、上記処方物は、滅菌した注射可能な調製物（例えば、滅菌した注射可能水性懸濁物または滅菌した注射可能油性懸濁物）であり得る。この懸濁物は、適切な分散剤または湿潤剤と、懸濁剤とを使用して、公知技術に従って処方され得る。この滅菌した注射可能調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒（例えば、１，３−ブタンジオール溶液）中での、滅菌した注射可能溶液または滅菌した注射可能懸濁物であり得る。
【０２３２】
別の実施形態において、本発明のＧＲモジュレーター処方物は、細胞膜と融合するリポソームの使用によって送達され得るか、または（すなわち、そのリポソームに結合したリガンドまたは上記オリゴヌクレオチドに直接結合したリガンド（これらは、細胞の表面膜タンパク質受容体に結合してエンドサイトーシスをもたらす）を使用することによって）エンドサイトーシスされる。リポソームを使用することによって、特に、そのリポソームの表面が標的細胞に特異的なリガンドを保有する場合、またはそのリポソームの表面が他の方法で特定の器官に優先的に指向される場合に、上記ＧＲモジュレーターを標的細胞中にインビボで送達することに焦点を合わせ得る。（例えば、Ａｌ−Ｍｕｈａｍｍｅｄ，Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．１３，２９３〜３０６，１９９６；Ｃｈｏｎｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：６９８〜７０８，１９９５；Ｏｓｔｒｏ，Ａｍ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．４６：１５７６〜１５８７，１９８９を参照のこと）。
【０２３３】
上記薬学的調製物は、好ましくは、単位投与形態である。そのような形態において、上記調製物は、適切な量のその活性成分を含む単位用量へと細分される。この単位投与形態は、パッケージされた調製物であり得、このパッケージは、別個の量の調製物（例えば、パック入りの錠剤、カプセル剤、およびバイアル中またはアンプル中にある散剤）を含む。また、上記単位投与形態は、カプセル、錠剤、カシェ剤、もしくはロゼンジ自体であり得るか、またはこれは、パッケージされた形態である適切な数のこれらのうちのいずれかであり得る。
【０２３４】
単位用量調製物中の活性成分の量は、０．１ｍｇから１０００ｍｇまで、より代表的には１．０ｍｇから１０００ｍｇまで、最も代表的には１０ｍｇから５００ｍｇまで、特定の適用および活性成分の効力に従って変化または調整され得る。上記組成物はまた、望ましい場合は、他の適合性治療剤を含み得る。
【０２３５】
（Ｖ．糖質コルチコイド受容体により媒介される状態を処置するための方法）
別の局面において、本発明は、糖質コルチコイド受容体の調節を介して障害または状態を処置するための方法を提供する。この方法において、そのような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物が投与される。この量は、上記糖質コルチコイド受容体を調節する際に有効である。
【０２３６】
種々の疾患状態が、本発明の糖質コルチコイド受容体モジュレーターで処置され得る。例示的な疾患状態としては、精神病性大鬱病、軽度認知障害、精神病、痴呆、高血糖症、ストレス障害、抗精神病薬誘導性体重増加、せん妄、鬱病患者における認知障害、ダウン症候群を有する個体における認知痴呆、インターフェロンα治療関連性精神病、慢性疼痛（例えば、胃食道逆流性疾患に関連する疼痛）、産後精神病、産後鬱病、未熟児における神経障害、偏頭痛、肥満、糖尿病、心血管疾患、高血圧、Ｘ症候群、鬱病、不安、緑内障、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）または後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、神経変性（例えば、アルツハイマー病およびパーキンソン病）、認知強化（ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ）、クッシング症候群、アジソン病、骨粗鬆症、弱さ（ｆｒａｉｌｔｙ）、炎症性疾患（例えば、変形性関節症、慢性関節リウマチ、喘息および鼻炎）、副腎機能関連疾患、ウイルス感染、免疫不全、免疫調節、自己免疫疾患、アレルギー、創傷治癒、強迫性挙動（ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ  ｂｅｈａｖｉｏｒ）、多剤耐性、嗜癖、精神病、食欲不振、悪液質、心的外傷後ストレス症候群、手術後骨折、医学的異化作用、および筋肉の弱さが、挙げられる。上記処置方法は、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効な量の本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
【０２３７】
従って、例示的な実施形態において、本発明は、ＧＲを調節することを介して障害または状態を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に対して、有効量の本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）を投与する工程を包含する。
【０２３８】
上記ＧＲを調節することを介して疾患を処置するために十分なＧＲモジュレーターの量は、「治療上有効な用量」として規定される。その投与スケジュールおよびこの使用のために有効な量（すなわち、「投与レジメン」）は、種々の要因（その疾患もしくは状態の病期、その疾患もしくは状態の重篤度、患者の健康の全体的状態、患者の身体的状態、年齢などが挙げられる）に依存する。患者についての投与レジメンを計算する際には、投与様式もまた、考慮される。
【０２３９】
その投与レジメンはまた、当該分野で周知の薬物動態学的パラメータ（すなわち、吸収速度、バイオアベイラビリティ、代謝、クリアランスなど）（例えば、Ｈｉｄａｌｇｏ−Ａｒａｎｏｎｅｓ（１９９６）Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．５８：６１１〜６１７；Ｇｒｏｎｉｎｇ（１９９６）Ｐｈａｒｍａｚｉｅ  ５１：３３７〜３４１；Ｆｏｔｈｅｒｂｙ（１９９６）Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ  ５４：５９〜６９；Ｊｏｈｎｓｏｎ（１９９５）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８４：１１４４〜１１４６；Ｒｏｈａｔａｇｉ（１９９５）Ｐｈａｒｍａｚｉｅ  ５０：６１０〜６１３；Ｂｒｏｐｈｙ（１９８３）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２４：１０３〜１０８；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ（上記）最新版を参照のこと）を考慮に入れる。当該分野の技術水準は、臨床家が、個々の患者各々についての投与レジメン、ＧＲモジュレーター、および処置される疾患または状態を決定することを可能にする。
【０２４０】
ＧＲモジュレーター処方物の単回投与または複数回投与が、患者によって必要とされかつ許容される投与量および頻度に依存して、投与され得る。上記処方物は、その疾患状態を有効に処置するために十分な量の活性因子を提供する。従って、一実施形態において、ＧＲモジュレーターの経口投与のための上記薬学的処方物は、１日に体重１ｋｇ当たり約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇの一日量である。代替的実施形態において、１日に患者の体重１ｋｇ当たり約１ｍｇ〜約４ｍｇの投与量が、使用される。特に、その薬物が解剖学的に隔離された部位（例えば、脳脊髄（ＣＳＦ）空間）に投与される場合には、経口投与、血流中への投与、体腔中への投与、または器官管腔中への投与に対してよりも、低投与量が使用される。局所投与のためには、実質的により高投与量が、使用され得る。非経口投与可能なＧＲモジュレーター処方物を調製するための実際の方法は、当業者にとって公知であるかまたは当業者にとって明らかであり、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ（上記）などの刊行物中に、より詳細に記載されている。また、Ｎｉｅｍａｎ「Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ａｎｔｉｓｔｅｒｏｉｄ  Ａｃｔｉｏｎ」Ａｇａｒｗａｌら編，Ｄｅ  Ｇｒｕｙｔｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８７）も参照のこと。
【０２４１】
本発明のＧＲモジュレーターを含む薬学的組成物が、受容可能なキャリア中にて処方された後に、その薬学的処方物は、適切な容器中に配置され得、そして処置の必要性を示す状態の処置について標識され得る。ＧＲモジュレーターの投与のために、そのような標識は、例えば、投与量、投与頻度、および投与方法に関する指示を含む。一実施形態において、本発明は、ヒトにおけるせん妄の処置のためのキットを提供し、このキットは、ＧＲモジュレーターと、指示物質とを備え、この指示物質は、そのＧＲモジュレーターの適応症（ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ）、投与量、および投与スケジュールを教示する。
【０２４２】
本明細書中で使用される用語および表現は、限定ではなく説明の条件として使用され、このような用語および表現を使用する際に、示され記述された特徴の同等物またはそれらの一部を排除する意図はなく、請求された本発明の範囲内において、種々の変更が可能であることが認められる。さらに、本発明のいずれかの実施態様のいずれか１つまたはそれ以上の特徴は、本発明のいずれか他の実施態様のいずれか１つまたはそれ以上の特徴と組み合わされ得る。例えば、ＧＲモジュレーター化合物の特徴は、本明細書中で記述した疾患状態を治療する方法および／または薬学的組成物に同等に適用可能である。本明細書中で引用された全ての刊行物、特許および特許出願の内容は、それらの全体として、全ての目的のために、本明細書中で参考として援用されている。
【実施例】
【０２４３】
以下の実施例は、本明細書中で記述されているように、単に、本発明を例示するために提供されており、本発明の範囲を限定する意図はない。
【０２４４】
保持時間（ＲＴ）および関連した質量イオンを測定するための高圧液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣＭＳ）の実験は、以下の方法の１つを使用して実行した。溶媒Ａは、水であり、そして溶媒Ｂは、アセトニトリルである。
【０２４５】
方法Ａ：実験は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）の３０×４．６ｍｍカラムおよび２ｍＬ／分間の流速を使用して、正および負イオンエレクトロスプレーおよびＥＬＳ／Ｄｉｏｄｅアレイ検出を使って、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ分光計にて実行した。その溶媒系は、最初の０．５０分間において、９５％の溶媒Ａおよび５％の溶媒Ｂに続いて、次の４分間にわたって、５％の溶媒Ａおよび９５％の溶媒Ｂまでの勾配であった。最終溶媒系は、さらに０．５０分間にわたって、一定で保持した。
【０２４６】
方法Ｂ：実験は、Ｈｉｇｇｉｎｓ  Ｃｌｉｐｅｕｓ  Ｃ１８．５μｍ  １００×３．０ｍｍカラムおよび２ｍＬ／分間の流速を使用して、正および負イオンエレクトロスプレーおよび単一波長ＵＶ  ２５４ｎｍ検出を使って、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ分光計にて実行した。初期溶媒系は、最初の１分間において、０．１％ギ酸を含有する９５％水（溶媒Ａ）および０．１％ギ酸を含有する５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）に続いて、次の１４分間にわたって、５％の溶媒Ａおよび９５％の溶媒Ｂまでの勾配であった。最終溶媒系は、さらに２分間にわたって、一定で保持した。
【０２４７】
（実施例１．１，３−ジベンジル−４−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル（２：Ｒ１Ｂ＝Ｈ、Ｚ＝ベンジル））
【０２４８】
【化３８】
2007528417.tif 000032
１−ベンジル−４−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（１、Ｚ＝ベンジル）（１５ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）に懸濁し、そして０℃まで冷却した。１時間にわたって、水素化ナトリウム（４．２３ｇ、１０５．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、内容物を周囲温度まで温め、さらに１時間撹拌した。１５分間にわたって、臭化ベンジル（６．３ｍＬ、５３．０ｍｍｏｌ）を加え、内容物を、周囲温度で、さらに６８時間撹拌した。水１０ｍＬを加え、内容物を酢酸エチル４００ｍＬで希釈し、水（２００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、２０．５ｇの黄色油状物を得、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３：２のシクロヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２〜１００％ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、無色油状物として、１７．５２ｇ（９８％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝２．８０分間。（Ｍ＋Ｈ）＋  ３３８、（Ｍ−ＯＭｅ）＋  ３０６。
【０２４９】
（実施例２．１，３−ジベンジルピペリジン−４−オン（３：Ｒ１Ｂ＝Ｈ、Ｚ＝ベンジル））
【０２５０】
【化３９】
2007528417.tif 000033
１，３−ジベンジル−４−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル、（２、Ｒ１Ｂ＝Ｈ、Ｚ＝ベンジル）（１７．５２ｇ、５１．９２ｍｍｏｌ）を６Ｎ  ＨＣｌ：ＭｅＯＨ（５：１）１５０ｍＬに懸濁し、その混合物を、４８時間撹拌しつつ、還流温度まで加熱した。冷却後、この混合物を、６Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１０まで塩基化し、そしてジクロロメタン３×２００ｍＬで抽出した。合わせた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、無色油状物として、１１．６０ｇの表題化合物を得た（８０％）。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝０．３８分間。（Ｍ＋Ｈ）＋  ２８０。
【０２５１】
（実施例３．２，８ａ−ジベンジル−１，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−６−オン（４：Ｒ１Ｂ＝Ｈ、Ｚ＝ベンジル））
【０２５２】
【化４０】
2007528417.tif 000034
ナトリウムメトキシド（０．８３ｇ、１５．３６ｍｍｏｌ）のメタノール８０ｍＬ溶液に１，３−ジベンジルピペリジン−４−オン（３、Ｒ１Ｂ＝Ｈ、Ｚ＝ベンジル）（３．９８ｇ、１３．９６ｍｍｏｌ）を加え、そして周囲温度で、４５分間撹拌した。内容物を０℃まで冷却し、そして３０分間にわたって、メチルビニルケトン（１．７４ｍＬ、２０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。内容物を周囲温度まで温め、そして１８時間撹拌した。濃ＨＣｌ（１．５５ｍＬ）を加え、内容物をさらに５分間撹拌し、そして溶媒を蒸発させて、褐色油状物を得、これを、ジエチルエーテルに倍散して、表題化合物１．９０ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝２．２６分間。（Ｍ＋Ｈ）＋  ３３２。
【０２５３】
（実施例４．（Ｒ）−８ａ−ベンジル−６−オキソ−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸第三級ブチルエステル（４：Ｒ１Ｂ＝Ｈ、Ｚ＝ｔ−ブトキシカルボニル））
【０２５４】
【化４１】
2007528417.tif 000035
３−ベンジル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（１、Ｚ＝ｔ−ブトキシカルボニル）（１１．５０ｇ、３９．７９ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解し、そして（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン（６．１５ｍＬ、４７．７５ｍｍｏｌ）を加えた。内容物を、２０時間にわたって、還流状態まで加熱し（ディーンスタークトラップを使う）、次いで、室温まで冷却した。その混合物を真空中で濃縮し、そして得られた無色油状物（１６．５ｇ、３９．７９ｍｍｏｌ）をトルエンに溶解し、０℃まで冷却し、そしてメチルビニルケトン（４．０ｍＬ、４７．４５ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、その温度を４５℃まで上げた。４５℃で６日後、酢酸（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加え、そして内容物を、周囲温度で、１時間撹拌した。有機物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２  １００％〜ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、無色油状物として、８．６ｇの中間体ジケトン３−ベンジル−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−３−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルを得た。この中間体ジケトン（９００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）をメタノール（１４ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加え、そして内容物を、７５℃で、３時間加熱した。内容物を０℃まで冷却し、そして酢酸（１３５μＬ）を加えた。揮発性物質を除去し、その残渣を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２  １００％〜ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、無色油状物として、１．１０ｇの表題化合物が得られる。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝３．８４分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  分子イオンは見られない。
【０２５５】
（実施例５．８ａ−ベンジル−１，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−６−オン（５Ａ：Ｒ１Ｂ＝Ｈ））
【０２５６】
【化４２】
2007528417.tif 000036
ジクロロエタン（５０ｍＬ）中の化合物４（Ｒ１Ｂ＝Ｈ、Ｚ＝ベンジル）（３．０ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸α−クロロエチル（１．２２ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を、窒素下にて、１８時間にわたって、還流状態まで加熱した。冷却後、その混合物を真空中で濃縮した。メタノール（５０ｍＬ）を加え、そして内容物を、６時間にわたって、還流状態まで加熱した。蒸発させることにより溶媒を除去し、その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１））で精製して、淡褐色固形物として、表題化合物を得た（１．５１ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝１．６７分間。（Ｍ＋Ｈ）＋  ２４２。
【０２５７】
実施例１〜４で記述した手順に従って、以下の化合物を調製した：
８ａ−（３−メトキシベンジル）−１，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−６−オン
【０２５８】
【化４３】
2007528417.tif 000037
８ａ−（４−メトキシベンジル）−１，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−６−オン
【０２５９】
【化４４】
2007528417.tif 000038
８ａ−（４−ブロモベンジル）−１，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−６−オン
【０２６０】
【化４５】
2007528417.tif 000039
８ａ−（４−ニトロベンジル）−１，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−６−オン
【０２６１】
【化４６】
2007528417.tif 000040
。
【０２６２】
（実施例６．２−ベンゼンスルホニル−８ａ−ベンジル−１，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−６−オン（１０Ａ：Ｒ１Ｂ＝Ｈ、Ｒ２Ａ＝Ｐｈ））
【０２６３】
【化４７】
2007528417.tif 000041
化合物５（ＲＩＢ＝Ｈ）（２５．０ｍｇ、９０．０、ｍｏｌ）、トリエチルアミン（２５．０μＬ、１８０μｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）撹拌溶液に、塩化ベンゼンスルホニル（９０．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた混合物を、室温で、１８時間撹拌した。ＰＳ−Ｔｒｉｓａｍｉｎｅ樹脂（３３．０ｍｇ、装填＝４．１１ｍｍｏｌ／ｇ）を加え、その混合物を、室温で、さらに２４時間かき混ぜた。この混合物を濾過し、その濾液をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２  １００％〜ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、黄色油状物として、表題化合物１を得、これは、放置すると、固化した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝３．６８分間（Ｍ＋Ｈ）＋  ３８２。
【０２６４】
（実施例７．（Ｒ）−８ａ−ベンジル−２−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−１，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−６−オン（１０Ａ：Ｒ１Ｂ＝Ｈ、Ｒ２Ａ＝（４−ｔ−ブチル）フェニル））
【０２６５】
【化４８】
2007528417.tif 000042
化合物（Ｒ）−５Ａ（Ｒ１Ｂ＝Ｈ、Ｚ＝ｔ−ブトキシカルボニル）（５９８ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）にＴＦＡの２０％ＣＨ２Ｃｌ２溶液を加え、そして内容物を、周囲温度で、２．５時間撹拌した。次いで、真空中で溶媒を除去した。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（６７０μＬ、３．８６ｍｍｏｌ）および塩化４−ｔ−ブチルフェニルスルホニル（５２６ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を加え、そして内容物を１８時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、有機物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２  １００％〜ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＥｔＯＡｃ）にかけると、橙色油状物として、６００ｍｇの表題化合物が得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝４．０６分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４３８。
【０２６６】
（実施例８．２，８ａβ−ジベンジル−１，３，４，４ａα，５，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−６−オン（６Ｂ：Ｒ１Ｂ＝Ｈ、Ｒ２＝フェニル））
【０２６７】
【化４９】
2007528417.tif 000043
液体アンモニア７５ｍＬを充填したフラスコに、金属リチウム（１５０ｍｇ）を加えた。２，８ａ−ジベンジル−１，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−６−オン（４、Ｒ１Ｂ＝Ｈ、Ｚ＝ベンジル）（２．０ｇ）を加え、そして内容物を、−７８℃で、２０分間撹拌した。さらに、金属リチウム１５０ｍｇを加え、そして撹拌をさらに１５分間継続した。青色が消えるまで、固形塩化アンモニウムを加えた。内容物を周囲温度まで温め、そしてジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、残渣を得、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、０．６０ｇの表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝２．１５分間。（Ｍ＋Ｈ）＋  ３３４。
【０２６８】
（実施例９．８ａβ−ベンジル−１，３，４，４ａα，５，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−６−オン（５Ｂ：Ｒ１Ｂ＝Ｈ））
【０２６９】
【化５０】
2007528417.tif 000044
化合物６Ｂ（Ｒ１Ｂ＝Ｈ、Ｒ２＝Ｐｈ）（１．１４ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム（０．３５ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）を酢酸４０ｍＬに懸濁し、そして大気圧で、２１時間水素化した。その反応混合物を濾過し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そしてジエチルエーテル中の１Ｍ  ＨＣｌで処理して、その塩酸塩であるベージュ色固形物として、表題化合物を得た（０．９６ｇ）。ＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝１．６７分間。（Ｍ＋Ｈ）＋  ２４４。
【０２７０】
（実施例１０．２−ベンゼンスルホニル−８ａβ−ベンジル−１，３，４，４ａα，５，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−６−オン（１０Ｂ：Ｒ１Ｂ＝Ｈ、Ｒ２Ａ＝フェニル））
【０２７１】
【化５１】
2007528417.tif 000045
８ａβ−ベンジル−１、３、４、４ａα、５，７，８，８ａ−オクタヒドロイソキノリン−６−オン（５Ｂ：Ｒ１Ｂ＝Ｈ）（８４ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）および塩化ベンゼンスルホニル（４９μＬ、０．３８３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２中で撹拌し、そしてジイソプロピルエチルアミン（７３μＬ）を加えた。内容物を１８時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、ワックス状淡黄色固形物（８３ｍｇ）として、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝３．２４分間。（Ｍ＋Ｈ）＋  ３８４。
【０２７２】
同様にして、以下の化合物を調製した：
８ａβ−ベンジル−２−（４−第三級ブチルベンゼンスルホニル）−１，３，４，４ａα，５，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−６−オン：
【０２７３】
【化５２】
2007528417.tif 000046
（実施例１１．２，８ａ−ジベンジル−７−［１−ヒドロキシ−メチル−（Ｚ）−イリデン］−１，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−６−オン（１２Ａ：Ｒ１Ｂ＝Ｈ．Ｌ２−Ｒ２＝ベンジル））
【０２７４】
【化５３】
2007528417.tif 000047
化合物６Ａ（Ｒ１Ｂ＝Ｈ、Ｌ２−Ｒ２＝ベンジル）（０．３１ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をトルエン（２．５ｍＬ）に溶解した。ギ酸エチル（１５２μＬ、１．８８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ナトリウムメトキシド（１０２ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。内容物を、９０分間にわたって、還流状態まで加熱し、次いで、冷却し、水に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を除去すると、橙色油状物として、３３４ｍｇの表題化合物が得られ、これを、さらに精製することなく、次の実施例で使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．３３分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ３６０。
【０２７５】
（実施例１２．８ａ−ベンジル−２−（４−第三級ブチルベンゼンスルホニル−７−ヒドロキシメチレン−１，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−６−オン（１２Ａ：Ｒ１Ｂ＝Ｈ、Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯ２（４−ｔ−ブチル）フェニル））
【０２７６】
【化５４】
2007528417.tif 000048
化合物１０Ａ（Ｒ１Ｂ＝Ｈ；Ｒ２Ａ＝（４−ｔ−ブチル）フェニル）（１００ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）に溶解した。ギ酸エチル（３７μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ナトリウムメトキシド（２５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。内容物を、３５分間にわたって、還流状態まで加熱し、次いで、冷却し、水に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を除去すると、橙色ガラス状物として、１１３ｍｇの表題化合物が得られ、これを、さらに精製することなく、次の実施例で使用した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．３６分間。（Ｍ＋Ｈ）＋  ４６６、（Ｍ−Ｈ）−  ４６４。
【０２７７】
（実施例１３．（Ｓ）−８ａ−ベンジル−２−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−７−［１−ヒドロキシ−メタ−（Ｚ）−イリデン］−１，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−６−オン（１２Ａ：Ｒ１Ｂ＝Ｈ、Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯ２（４−ｔ−ブチル）フェニル））
【０２７８】
【化５５】
2007528417.tif 000049
化合物（Ｒ）−１０Ａ（Ｒ１Ｂ＝Ｈ、Ｒ２Ａ＝（４−ｔ−ブチル）フェニル）（６６５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、そしてナトリウムメトキシド（２３４ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）およびギ酸エチル（４５０μＬ、７．６０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、水（５ｍＬ）を加え、そして有機物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を除去すると、橙色発泡体として、５３２ｍｇの表題化合物が得られ、これを、さらに精製することなく、次の実施例で使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝４．４０分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４６６。
【０２７９】
（実施例１４．８ａ−ベンジル−２−（４−第三級ブチルベンゼンスルホニル）−７−ヒドロキシメチレン−オクタヒドロイソキノリン−６−オン（１２Ｂ：Ｒ１Ｂ＝Ｈ、Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯ２（４−ｔ−ブチル）フェニル））
【０２８０】
【化５６−１】
2007528417.tif 000050
化合物１０Ｂ（Ｒ１Ｂ＝Ｈ；Ｒ２Ａ＝（４−ｔ−ｂ−ブチルフェニル））（１００ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）に溶解し、そしてギ酸エチル（２５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ナトリウムメトキシド（２５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。内容物を、３５分間にわたって、還流状態まで加熱し、次いで、冷却し、水に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、その５−ヒドロキシメチレンレギオ異性体と共に、表題化合物を得、これを、次の実施例で、さらに精製することなく、直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．４６分間。（Ｍ＋Ｈ）＋  ４６８。
【０２８１】
（実施例１５．４ａ−ベンジル−６−（４−第三級ブチルベンゼンスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン）（１３Ａ：Ｒ１Ｂ＝Ｈ、Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯ２（４−ｔ−ブチル）フェニル））
【０２８２】
【化５６−２】
2007528417.tif 000051
化合物１２Ａ（Ｒ１Ｂ＝Ｈ、Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯ２（４−ｔ−ブチル）Ｐｈ）（２３ｍｇ、４９．５ｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）に懸濁し、ヒドラジン水和物（１０μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、そして内容物を、１．５時間にわたって、還流状態まで加熱した。真空下にて揮発性物質を除去して、４０ｍｇの橙色ガラス状物を得、これを、分取ＨＰＬＣで精製して、無色ガラス状物として、表題化合物を得た（１０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．１２分間。（Ｍ＋Ｈ）＋  ４６２。
【０２８３】
同様にして、以下の化合物を調製した：
４ａ−ベンジル−６−（４−モルホリン−４−イル−ベンゼンスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０２８４】
【化５７】
2007528417.tif 000052
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝３．１５分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４９１。
【０２８５】
４ａ−ベンジル−６−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０２８６】
【化５８】
2007528417.tif 000053
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝３．５１分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４７７。
【０２８７】
（実施例１６．４ａ−ベンジル−６−（４−第三級ブチルベンゼンスルホニル）−２−メチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン（１４Ａ：Ｒ１Ｂ＝Ｈ、Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯ２（４−ｔ−ブチル）フェニル、Ｒ６Ｃ＝Ｍｅ））
【０２８８】
【化５９】
2007528417.tif 000054
化合物１２Ａ（Ｒ１Ｂ＝Ｈ、Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯ２（４−ｔ−ブチル）フェニル）（２０ｍｇ、４３μｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）に懸濁し、そしてメチルヒドラジン（１５μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。内容物を、１．５時間にわたって、９０℃まで加熱し、そして蒸発させて、２２ｍｇの橙色ガラス状物を得た。分取ＨＰＬＣ精製すると、黄色ガラス状物として、表題化合物３．５ｍｇが得られた。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．３９分間。（Ｍ＋Ｈ）＋  ４７６。
【０２８９】
（実施例１７．４ａ−ベンジル−６−（４−第三級ブチルベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン（１５Ａ：Ｒ１Ｂ＝Ｈ、Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯ２（４−ｔ−ブチル）フェニル））
【０２９０】
【化６０】
2007528417.tif 000055
化合物１２Ａ（Ｒ１Ｂ＝Ｈ、Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯ２（４−ｔ−ブチル）フェニル）（２８ｍｇ、６０．２μｍｏｌ）、４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（１０．８ｍｇ、６６．２μｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（５．４ｍｇ、６６．２μｍｏｌ）を酢酸（０．８ｍＬ）に溶解し、そして１８時間にわたって、９０℃まで加熱した。内容物を冷却し、水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、４１ｍｇの赤色−褐色油状物を得、これを、分取ＨＰＬＣで精製して、橙色−褐色ガラス状物として、表題化合物８ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．８５分間。（Ｍ＋Ｈ）＋  ５５６。
【０２９１】
同様にして、以下の化合物を調製した：
（Ｓ）−４ａ−ベンジル−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０２９２】
【化６１】
2007528417.tif 000056
（Ｓ）−４ａ−ベンジル−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０２９３】
【化６２】
2007528417.tif 000057
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝４．７８分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５６８。
【０２９４】
（Ｓ）−４ａ−ベンジル−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−１−ｐ−トリル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０２９５】
【化６３】
2007528417.tif 000058
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝４．９６分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５５２。
【０２９６】
１，４ａ−ジベンジル−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０２９７】
【化６４】
2007528417.tif 000059
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝４．７３分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５５２。
【０２９８】
４ａ−ベンジル−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０２９９】
【化６５】
2007528417.tif 000060
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝５．０３分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ６０６。
【０３００】
４−［４ａ−ベンジル−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−１−イル］−ベンゾニトリル：
【０３０１】
【化６６】
2007528417.tif 000061
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝４．７４分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５６３。
【０３０２】
４−［４ａ−ベンジル−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド：
【０３０３】
【化６７】
2007528417.tif 000062
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝４．２５分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ６１７。
【０３０４】
３−［４ａ−ベンジル−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−１−イルメチル］−フェノール：
【０３０５】
【化６８】
2007528417.tif 000063
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝４．３３分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５６８。
【０３０６】
（実施例１８．４ａ，６−ジベンジル−１−（４−フルオロ−フェニルｌ−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン（１５Ａ：Ｒ１Ｂ＝Ｈ、Ｌ２＝Ｒ２＝ベンジル））
【０３０７】
【化６９】
2007528417.tif 000064
化合物１２Ａ（Ｒ１Ｂ＝Ｈ、Ｌ２−Ｒ２＝ベンジル）（１６７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（１６３ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を酢酸（２．５ｍＬ）に溶解し、そして２時間にわたって、９０℃まで加熱した。内容物を冷却し、水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２  １００％〜ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、橙色油状物として、４１ｍｇの表題化合物が得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．７５分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４５０。
【０３０８】
同様にして、以下の化合物を調製した：
６−ベンジル−４ａ−（４−フルオロ−ベンジル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０３０９】
【化７０】
2007528417.tif 000065
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．８０分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４６８。
【０３１０】
６−ベンジル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４ａ−（４−メトキシ−ベンジル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０３１１】
【化７１】
2007528417.tif 000066
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．６９分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４８０。
【０３１２】
（実施例１９．４ａ−ベンジル−６−（４−第三級ブチルベンゼンスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−オキサ−２，６−ジアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン（１６Ａ：Ｒ１Ｂ＝Ｈ、Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯ２（４−ｔ−ブチル）フェニル））
【０３１３】
【化７２】
2007528417.tif 000067
化合物１２Ａ（Ｒ１Ｂ＝Ｈ、Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯ２（４−ｔ−ブチル）フェニル）（２１ｍｇ、４５μｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン硫酸塩（４ｍｇ、２２．５μｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）、酢酸（０．２ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）に溶解し、そして１９時間にわたって、９０℃まで加熱した。内容物を乾燥状態まで蒸発させ、そして分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物０．９ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．４９分間。（Ｍ＋Ｈ）＋  ４６３。
【０３１４】
（実施例２０．１０ａ−ベンジル−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−５，６，７，８，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１，３，６−トリアザ−アントラセン（１７Ａ：Ｒ６Ｄ＝メチル；Ｒ１Ｂ＝Ｈ；Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯ２（４−ｔ−ブチルフェニル））
【０３１５】
【化７３】
2007528417.tif 000068
化合物１２Ａ（Ｒ１Ｂ＝Ｈ；Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯ２（４−ｔ−ブチルフェニル）（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中で、１８０℃で、マイクロ波照射を使用して、１０分間にわたって、アセトアミジン塩酸塩（６１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）と共に加熱した。水（５ｍＬ）を加え、有機物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。分取ＨＰＬＣで精製すると、黄色油状物として、６ｍｇの表題化合物が得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝４．０１分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４８８。
【０３１６】
（実施例２１．４ａ−ベンジル−６−（４−第三級ブチルベンゼンスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２Ｈ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン（１３Ｂ：Ｒ１Ｂ＝Ｈ、Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯ２（４−ｔ−ブチル）フェニル））
【０３１７】
【化７４】
2007528417.tif 000069
化合物１２Ｂ（Ｒ１Ｂ＝Ｈ、Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯ２（４−ｔ−ブチル）フェニル）およびそのレギオ異性体（２９ｍｇ、４２．８μｍｏｌ）とヒドラジン水和物（９μＬ、０．２７８ｍｍｏｌ）とエタノール（１ｍＬ）との混合物を、９０℃で、１．５時間加熱した。真空下にて揮発性物質を除去して、２１ｍｇのガラス状物を得、これを、分取ＨＰＬＣで精製して、灰白色固形物１６ｍｇとして、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．０３分間。（Ｍ＋Ｈ）＋  ４６４。
【０３１８】
（実施例２２．４ａ−ベンジル−６−（４−第三級ブチルベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン（１５Ｂ：Ｒ１Ｂ＝Ｈ、Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯ２（４−ｔ−ブチル）フェニル））
【０３１９】
【化７５】
2007528417.tif 000070
化合物１２Ｂ（Ｒ１Ｂ＝Ｈ、Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯ２（４−ｔ−ブチル）フェニル）およびそのレギオ異性体（２０ｍｇ、４２．８μｍｏｌ）と４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（７．６ｍｇ、４７．１ｍｏｌ）との混合物を酢酸に溶解し、そして酢酸ナトリウム（４ｍｇ、４７．１μｍｏｌ）を加えた。内容物を、１６時間にわたって、９０℃まで加熱し、次いで、冷却し、水に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、２２ｍｇの粗生成物を得、これを、分取ＨＰＬＣで精製して、褐色ガラス状物１１ｍｇとして、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．９３分間。（Ｍ＋Ｈ）＋  ５５８。
【０３２０】
（実施例２３．４ａ−ベンジル−６−（４−第三級ブチルベンゼンスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１−オキサ−２，６−ジアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン（１６Ｂ：Ｒ１Ｂ＝Ｈ、Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯ２（４−ｔ−ブチル）フェニル））
【０３２１】
【化７６】
2007528417.tif 000071
化合物１２Ｂ（Ｒ１Ｂ＝Ｈ、Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯ２（４−ｔ−ブチル）フェニル）およびそのレギオ異性体（２０ｍｇ、４２．８μｍｏｌ）の混合物をエタノール（０．６ｍＬ）に溶解し、そして酢酸（０．２ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）を加え、続いて、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．８ｍｇ、５４．６μｍｏｌ）を加えた。内容物を、１９時間にわたって、９０℃まで加熱し、揮発性物質を除去し、その残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、灰白色固形物７ｍｇとして、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．４７分間。（Ｍ＋Ｈ）＋  ４６５。
【０３２２】
（実施例２４．（Ｒ）−７−アセトキシ−２−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−６−オキソ−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−８ａ−カルボン酸メチルエステル（２４Ａ：Ｌ１−Ｒ１＝ＣＯ２Ｍｅ；Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯ２（４−ｔ−ブチル）フェニル）
【０３２３】
【化７７】
2007528417.tif 000072
化合物（Ｒ）−２３Ａ（Ｌ１−Ｒ１＝ＣＯ２Ｍｅ；Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯ２（４−ｔ−ブチル）フェニル））（１．００ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に、酢酸マンガン水和物（３．６９ｇ、１３．７９ｍｍｏｌ）を加えた。内容物を、還流状態で、ディーンスタークトラップ下にて、１８時間加熱した。溶媒を除去し、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２  １００％〜ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、灰白色固形物として、７７５ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝３．８２分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４６４。
【０３２４】
（実施例２５．（Ｒ）−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，３，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸メチルエステル（２５Ａ：Ｌ１−Ｒ１＝ＣＯ２Ｍｅ；Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯ２（４−ｔ−ブチル）フェニル））
【０３２５】
【化７８】
2007528417.tif 000073
化合物２４Ａ（Ｌ１−Ｒ１＝ＣＯ２Ｍｅ；Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯ２（４−ｔ−ブチル）フェニル））（６００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）溶液に、酢酸ＩＩ銅（４７０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、アンモニア水（３ｍＬ）およびアセトアルデヒド（５ｍＬ）を加え、そして内容物を、還流状態で、５時間加熱した。溶媒を除去し、ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を加え、有機物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２  １００％〜ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、灰白色固形物として、４３２ｍｇの表題化合物が得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．５３分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４４４。
【０３２６】
（実施例２６．（Ｓ）−８ａ−メチル−６−オキソ−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸第三級ブチルエステル（３６Ａ：Ｌ２−Ｒ２＝ＣＯ２−ｔ−ブチル））
【０３２７】
【化７９】
2007528417.tif 000074
１−ベンジル−３−メチル−ピペリジン−４−オン（１５．０ｇ、７３．８９ｍｍｏｌ）をトルエン（１５０ｍＬ）に溶解し、そして（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン（１１．４ｍＬ、８８．６７ｍｍｏｌ）を加えた。内容物を、２０時間にわたって、還流状態まで加熱し（ディーンスタークトラップ）、次いで、室温まで冷却した。得られた無色油状物をＴＨＦに溶解し、メチルビニルケトン（７．４０ｍＬ、８８．６７ｍｍｏｌ）およびヒドロキノン（１５０ｍｇ、触媒）を加え、そして内容物を、暗所にて、撹拌した。２日後、１Ｎ  ＨＣｌ（９０ｍＬ）を加え、内容物を、周囲温度で、３０分間撹拌し、有機物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２  １００％〜ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、無色油状物として、６．５１ｇの（（Ｒ）−１−ベンジル−３−メチル−３−（３−オキソ−ブチル）−ピペリジン−４−オンを得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．３２分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ２７４。
【０３２８】
この物質（６．５ｇ、２３．８０ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、そして炭素上２０％水酸化パラジウム（５００ｍｇ）および二炭酸ジ−第三級ブチル（７．８ｇ、３５．７１ｍｍｏｌ）を加えた。内容物を、水素雰囲気下にて、１８時間撹拌した。この触媒を濾過より除去し、そして濾液を乾燥状態まで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサノン中の２０％第三級ブチルメチルエーテル）で精製すると、無色油状物として、６．１６ｇの（Ｒ）−３−メチル−４−オキソ−３−（３−オキソ−ブチル）−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルが得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝３．０３分間、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８４。この物質（６．１０ｇ、２１．５５ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（３．８４ｇ、４３．１０ｍｍｏｌ）を加え、そして内容物を、５０℃で、１８時間加熱した。揮発性物質を除去し、その残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水との間で分配し、次いで、有機相をブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２  １００％〜ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、無色油状物として、３．３３ｇの表題化合物が得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝３．１５分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ２６６。
【０３２９】
（実施例２７．（Ｓ）−７−［１−ヒドロキシ−メタ−（Ｚ）−イリデン］−８ａ−メチル−６−オキソ−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸第三級ブチルエステル（３７Ａ：Ｒ５＝４−Ｆ−フェニル、Ｌ２−Ｒ２＝ＣＯ２−ｔ−ブチル）
【０３３０】
【化８０】
2007528417.tif 000075
ジイソプロピルアミン（３．０５ｍＬ、２１．７９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（１２．４５ｍＬ、１．６Ｍ溶液、１９．９２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の化合物（Ｓ）−３６Ａ（Ｌ２−Ｒ２＝ＣＯ２−ｔ−ブチル）（６６５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、２０分後、オルトギ酸トリフルオロエチル（６．００ｇ、４６．８１ｍｍｏｌ）を加えた。さらに９０分後、２Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）を加え、そして内容物を周囲温度まで温めた。水（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を除去すると、黄色粉末として、１．４５ｇの表題化合物が得られ、これを、次の実施例で、さらに精製することなく、使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝３．５６分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  分子イオンは見られない。
【０３３１】
（実施例２８．（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−４ａ−メチル−１，４，４ａ，５，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−カルボン酸第三級ブチルエステル（４０Ａ：Ｒ５＝４−Ｆ−フェニル、Ｌ２−Ｒ２＝ＣＯ２−ｔ−ブチル）
【０３３２】
【化８１】
2007528417.tif 000076
化合物３７Ａ（Ｌ２−Ｒ２＝ＣＯ２−ｔ−ブチル）（２．５０ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）を酢酸（２５ｍＬ）に懸濁し、そして酢酸ナトリウム（１．０５ｇ、１２．８０ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェニルヒドラジン  塩酸塩（２．０８ｇ、１２．８０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、水（４０ｍＬ）を加え、有機物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２  １００％〜ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、クリーム色着色固形物として、２．２１ｇの表題化合物が得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝３．５２、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８４。
【０３３３】
（実施例２９：（Ｓ）−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−４ａ−メチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン（４０Ａ：Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯ２（４−ｔ−ブチル）フェニル））
【０３３４】
【化８２】
2007528417.tif 000077
化合物３７Ａ（Ｌ２−Ｒ２＝ＣＯ２−ｔ−ブチル）（２９０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡの２０％ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液を加え、そして内容物を、周囲温度で、２．５時間撹拌した。次いで、溶媒を除去した。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（５４０μＬ、３．８８ｍｍｏｌ）および４−第三級ブチルフェニル塩化スルホニル（１９９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加え、そして内容物を１８時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、有機物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２  １００％〜ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、白色固形物として、６００ｍｇの表題化合物が得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝４．５７分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４８０。
【０３３５】
同様にして、以下の化合物を調製した：
（Ｓ）−６−ベンゼンスルホニル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４ａ−メチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−、１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０３３６】
【化８３】
2007528417.tif 000078
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝３．９３分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４２４。
【０３３７】
（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−４ａ−メチル−６−（トルエン−４−スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０３３８】
【化８４】
2007528417.tif 000079
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝４．１１分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４３８。
【０３３９】
（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４ａ−メチル−６−（トルエン−４−スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０３４０】
【化８５】
2007528417.tif 000080
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：（Ｍ＋Ｈ）＋  ４９２。
【０３４１】
（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−４ａ−メチル−６−（４−モルホリン−４−イル−ベンゼンスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０３４２】
【化８６】
2007528417.tif 000081
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝３．８１分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５０９。
【０３４３】
（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−４ａ−メチル−６−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０３４４】
【化８７】
2007528417.tif 000082
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝４．０１分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４９５。
【０３４５】
４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−４ａ−メチル−１，４，４ａ，５，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−スルホニル］−ベンゾニトリル：
【０３４６】
【化８８】
2007528417.tif 000083
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝３．８５分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４４９。
【０３４７】
（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−６−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４ａ−メチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０３４８】
【化８９】
2007528417.tif 000084
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝３．８６分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４５４。
【０３４９】
（Ｓ）−６−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−４ａ−メチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０３５０】
【化９０】
2007528417.tif 000085
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝３．９０分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４４２。
【０３５１】
（Ｓ）−６−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−４ａ−メチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０３５２】
【化９１】
2007528417.tif 000086
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝３．８７分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４４２。
【０３５３】
（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−４ａ−メチル−６−（トルエン−２−スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０３５４】
【化９２】
2007528417.tif 000087
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝４．０２分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４３８。
【０３５５】
（Ｓ）−６−ベンジル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４ａ−メチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０３５６】
【化９３】
2007528417.tif 000088
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．３４分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ３７４。
【０３５７】
（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−４ａ−メチル−１，４，４ａ，５，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−スルホン酸フェニルアミド：
【０３５８】
【化９４】
2007528417.tif 000089
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝３．８２分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４３９。
【０３５９】
（Ｓ）−６−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−４ａ−メチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０３６０】
【化９５】
2007528417.tif 000090
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝４．３８分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４５９。
【０３６１】
（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−４ａ−メチル−６−（ピペリジン−１−スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０３６２】
【化９６】
2007528417.tif 000091
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝３．８５分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４３１。
【０３６３】
（Ｓ）−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−４ａ−メチル−１−ピリジン−４−イル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０３６４】
【化９７】
2007528417.tif 000092
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝３．１１分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４６３。
【０３６５】
（Ｓ）−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−４ａ−メチル−１−ピリジン−２−イル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０３６６】
【化９８】
2007528417.tif 000093
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝３．１０分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４６３。
【０３６７】
４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−４ａ−メチル−１，４，４ａ，５，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−スルホニル］−フェニルアミン：
【０３６８】
【化９９】
2007528417.tif 000094
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝３．５３分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４３９。
【０３６９】
（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−４ａ−メチル−６−トリメチルアセチル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０３７０】
【化１００】
2007528417.tif 000095
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：（Ｍ＋Ｈ）＋  ３６８。
【０３７１】
（実施例３０．（Ｓ）−４−オキソ−３−（３−オキソ−ブチル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸  １−第三級ブチルエステル３−メチルエステル（４６：Ｌ２−Ｒ２＝ＣＯ２−ｔ−ブチル）
【０３７２】
【化１０１】
2007528417.tif 000096
（Ｓ）−４−オキソ−３−（３−オキソ−ブチル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸  １−第三級ブチルエステル３−メチルエステル（３５．０ｇ、０．１４ｍｏｌ）をトルエン（１５０ｍＬ）に溶解し、そして（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−メチル−ブチルアミド（２７．７ｇ、０．１６ｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。内容物を、４Åモレキュラーシーブ上で、３時間にわたって、還流状態まで加熱した。得られた無色油状物をアセトン（３００ｍＬ）に溶解し、そして酢酸銅ＩＩ（２．１９ｇ、触媒）を加え、その混合物を、還流状態で、２０分間加熱した。冷却器を経由して、メチルビニルケトン（２７．３ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、そして内容物を還流状態で加熱した。２時間後、この混合物を周囲温度まで冷却し、２Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）を加え、そして内容物を、周囲温度で、１０分間撹拌した。有機物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２  １００％〜ＣＨ２Ｃｌ２中の５％アセトン）で精製して、灰白色固形物として、３０．５８ｇの表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝３．８６分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ３１４。
【０３７３】
（実施例３１．（Ｒ）−６−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−イソキノリン−２，８ａ−ジカルボン酸  ２−第三級ブチルエステル８ａ−メチルエステル（４７Ａ：Ｌ２−Ｒ２＝ＣＯ２−ｔ−ブチル））
【０３７４】
【化１０２】
2007528417.tif 000097
化合物４６（Ｌ２−Ｒ２＝ＣＯ２−ｔ−ブチル）（３０．０ｇ、９１．７４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に溶解し、そしてピロリジン（６．５ｍＬ、７７．９８ｍｍｏｌ）および酢酸（４．５ｍＬ、７７．９８ｍｍｏｌ）を加えた。内容物を、周囲温度で、１８時間撹拌した。溶媒を除去し、その残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水、２Ｍ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で濃縮した。シクロヘキサン中の５０％ジエチルエーテルで倍散すると、クリーム色着色固形物として、１９．４８ｇの表題化合物が得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝３．２６分間、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１０。
【０３７５】
（実施例３２．（Ｒ）−７−［１−ヒドロキシメタ−（Ｚ）−イリデン］−６−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−イソキノリン−２，８ａ−ジカルボン酸  ２−第三級ブチルエステル８ａ−メチルエステル（４８Ａ：Ｌ２−Ｒ２＝ＣＯ２−ｔ−ブチル）
【０３７６】
【化１０３】
2007528417.tif 000098
ジイソプロピルアミン（０．７９ｍＬ、５．６６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（３．２０ｍＬ、１．６Ｍ溶液、５．１７ｍｍｏｌ）を加えた。ジエチルエーテル（５ｍＬ）中の化合物４７Ａ（Ｌ２−Ｒ２＝ＣＯ２−ｔ−ブチル）（１．０ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、２０分後、オルトギ酸トリフルオロエチル（１．２０ｍＬ、１２．９２ｍｍｏｌ）を加えた。さらに９０分後、２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、そして内容物を周囲温度まで温めた。水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を除去すると、黄色粉末として、０．７７ｇの表題化合物が得られ、これを、さらに精製することなく、次の実施例で使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝３．６５分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ３３８。
【０３７７】
（実施例３３．（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，７，８−テトラヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ，６−ジカルボン酸６−第三級ブチルエステル４ａ−メチルエステル（４９Ａ：Ｒ５＝４−Ｆ−Ｐｈ；Ｌ２−Ｒ２＝ＣＯ２−ｔ−ブチル）
【０３７８】
【化１０４】
2007528417.tif 000099
化合物４８Ａ（Ｌ２−Ｒ２＝ＣＯ２−ｔ−ブチル）（７．９０ｇ、２３．４４ｍｍｏｌ）を酢酸（７５ｍＬ）に懸濁し、そして酢酸ナトリウム（２．９０ｇ、３５．１６ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェニルヒドラジン  塩酸塩（５．７０ｇ、３５．１６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、水（６０ｍＬ）を加え、有機物をＥｔＯＡｃで抽出し（６０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２  １００％〜ＣＨ２Ｃｌ２中の５％アセトン）で精製すると、クリーム色着色固形物として、３．０５ｇの表題化合物が得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝３．７２分間、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２８。
【０３７９】
（実施例３４．（Ｒ）−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸メチルエステル（４９Ａ：Ｒ５＝４−Ｆ−Ｐｈ；Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯ２（４−ｔ−ブチル）フェニル））
【０３８０】
【化１０５】
2007528417.tif 000100
化合物４８Ａ（Ｒ５＝４−Ｆ−Ｐｈ；Ｌ２−Ｒ２＝ＣＯ２−ｔ−ブチル）（２．０ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡの２０％ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液を加え、そして内容物を、周囲温度で、１時間撹拌した。次いで、真空中で溶媒を除去した。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（３．３８ｍＬ、７．０３ｍｍｏｌ）および塩化４−ｔ−ブチルフェニルスルホニル（２．２６ｍｇ、７．０３ｍｍｏｌ）を加え、そして内容物を、２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、有機物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２  １００％〜ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、白色固形物として、２．０５ｇの表題化合物が得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝４．３４分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５２４。
【０３８１】
同様にして、以下の化合物を調製した：
（Ｒ）−１−ブチル−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸メチルエステル：
【０３８２】
【化１０６】
2007528417.tif 000101
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝４．２４分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４８６。
【０３８３】
（Ｒ）−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−１−イソプロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸メチルエステル：
【０３８４】
【化１０７】
2007528417.tif 000102
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝３．８８分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４７２。
【０３８５】
（実施例３５．［（Ｒ）−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１．２．６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イル］−メタノール（５０Ａ：Ｒ５＝４−Ｆ−Ｐｈ  Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯ２（４−ｔ−ブチル）フェニル））
【０３８６】
【化１０８】
2007528417.tif 000103
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の化合物４９Ａ（Ｒ５＝４−Ｆ−Ｐｈ；Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯ２（４−ｔ−ブチル）フェニル）（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に、−７８℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（４２０μＬ、１．０Ｍ溶液、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、そして内容物を１時間撹拌した。水（１ｍＬ）を加えることにより、その反応をクエンチした。有機物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２  １００％〜ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、白色固形物として、３１ｍｇの表題化合物が得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝４．１６分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４９６。
【０３８７】
同様にして、以下の化合物を調製した：
［（Ｒ）−６−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イル］−メタノール：
【０３８８】
【化１０９】
2007528417.tif 000104
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝３．５７分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４５８。
【０３８９】
［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−６−（トルエン−４−スルホニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イル］−メタノール：
【０３９０】
【化１１０】
2007528417.tif 000105
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝３．６８分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４５４。
【０３９１】
［（Ｒ）−６−ベンゼンスルホニル−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イル］−メタノール：
【０３９２】
【化１１１】
2007528417.tif 000106
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１０．８９分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４４０。
【０３９３】
（実施例３６．（Ｒ）−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−４ａ−メトキシメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン（５１Ａ：Ｒ５＝４−Ｆ−Ｐｈ；Ｒ１Ａ＝Ｍｅ；Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯ２（４−ｔ−ブチルフェニル））
【０３９４】
【化１１２】
2007528417.tif 000107
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物４９Ａ（Ｒ５＝４−Ｆ−Ｐｈ；Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯ２（４−ｔ−ブチルフェニル）（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（２４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（３７μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、７５℃で、１８時間撹拌した。冷却した内容物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分配し、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２  １００％〜ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、白色固形物として、３８ｍｇの表題化合物が得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝４．５１分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５１０。
【０３９５】
同様にして、以下の化合物を調製した：
（Ｒ）−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−４ａ−（２−メトキシ−エトキシメチル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０３９６】
【化１１３】
2007528417.tif 000108
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）ＲＴ＝４．６８分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５３４。
【０３９７】
（Ｒ）−６−（ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−４ａ−（２−ヒドロキシ−エトキシメチル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０３９８】
【化１１４】
2007528417.tif 000109
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）（Ｍ＋Ｈ）＋  ４８４。
【０３９９】
（Ｒ）−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−４ａ−エトキシメチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０４００】
【化１１５】
2007528417.tif 000110
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝４．５７分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５２４。
【０４０１】
（Ｒ）−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−４ａ−（３−メトキシ−プロポキシメチル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０４０２】
【化１１６】
2007528417.tif 000111
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝４．６９分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５６８。
【０４０３】
３−［（Ｒ）−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イルメトキシ］−プロピオニトリル：
【０４０４】
【化１１７】
2007528417.tif 000112
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝４．３８分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５４９。
【０４０５】
（Ｒ）−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−４ａ−（２−モルホリン−４−イル−エトキシメチル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０４０６】
【化１１８】
2007528417.tif 000113
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．９０分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ６０９。
【０４０７】
（Ｒ）−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−４ａ−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシメチル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０４０８】
【化１１９】
2007528417.tif 000114
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．９４分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ６０７。
【０４０９】
（Ｒ）−６−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−４ａ−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシメチル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０４１０】
【化１２０】
2007528417.tif 000115
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．９２分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５９３。
【０４１１】
（Ｒ）−６−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−４ａ−（２−メトキシ−エトキシメチル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン
【０４１２】
【化１２１】
2007528417.tif 000116
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１２．２６分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５１６。
【０４１３】
（Ｒ）−６−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−４ａ−メトキシメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン
【０４１４】
【化１２２】
2007528417.tif 000117
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１２．４７分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４７２。
【０４１５】
（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−４ａ−メトキシメチル−６−（トルエン−４−スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン
【０４１６】
【化１２３】
2007528417.tif 000118
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：：ＲＴ＝１２．８１分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４６８。
【０４１７】
（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−４ａ−（２−メトキシ−エトキシメチル）−６−（トルエン−４−スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン
【０４１８】
【化１２４】
2007528417.tif 000119
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：：ＲＴ＝１２．６７分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５１２。
【０４１９】
（Ｒ）−６−ベンゼンスルホニル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４ａ−（２−メトキシ−エトキシメチル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０４２０】
【化１２５】
2007528417.tif 000120
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝３．８８分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４９８。
【０４２１】
（Ｒ）−６−ベンゼンスルホニル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４ａ−メトキシメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０４２２】
【化１２６】
2007528417.tif 000121
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝３．９３分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４５４。
【０４２３】
（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−４ａ−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１，４，４ａ，５，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−スルホン酸ジメチルアミド：
【０４２４】
【化１２７】
2007528417.tif 000122
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝３．５８分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４６５。
【０４２５】
（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−４ａ−メトキシメチル−１，４，４ａ，５，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−スルホン酸ジメチルアミド：
【０４２６】
【化１２８】
2007528417.tif 000123
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝３．６２分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４２１。
【０４２７】
（Ｒ）−６−（ブタン−１−スルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−４ａ−（２−メトキシ−エトキシメチル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０４２８】
【化１２９】
2007528417.tif 000124
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝３．０５分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４７８。
【０４２９】
（Ｒ）−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−４ａ−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１−メチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ、−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン。
【０４３０】
【化１３０】
2007528417.tif 000125
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝３．８７分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４７４。
【０４３１】
（Ｒ）−１−ブチル−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−４ａ−（２−メトキシ−エトキシメチル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン
【０４３２】
【化１３１】
2007528417.tif 000126
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝４．３６分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５１６。
【０４３３】
（Ｒ）−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−１−イソプロピル−４ａ−（２−メトキシ−エトキシメチル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン
【０４３４】
【化１３２】
2007528417.tif 000127
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝４．０３分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５０２。
【０４３５】
（Ｒ）−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−１−イソプロピル−４ａ−メトキシメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン
【０４３６】
【化１３３】
2007528417.tif 000128
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝４．０７分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４５８。
【０４３７】
（Ｒ）−１−ブチル−４ａ−メトキシメチル−６−（トルエン−４−スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン
【０４３８】
【化１３４】
2007528417.tif 000129
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝３．７８分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４３０。
【０４３９】
（Ｒ）−１−ブチル−４ａ−（２−メトキシ−エトキシメチル）−６−（トルエン−４−スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン
【０４４０】
【化１３５】
2007528417.tif 000130
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝３．７４分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４７４。
【０４４１】
（実施例３７．（Ｒ）−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボアルデヒド（５２Ａ：Ｒ５＝４−Ｆ−Ｐｈ；Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯ２（４−ｔ−ブチルフェニル））
【０４４２】
【化１３６】
2007528417.tif 000131
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．２３ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を−７８℃まで冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のＤＭＳＯ（０．４ｍＬ、５．６２ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、化合物４９Ａ（Ｒ５＝４−Ｆ−Ｐｈ；Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯ２（４−ｔ−ブチルフェニル）（０．５８ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、そして内容物を２０分間撹拌した。トリエチルアミン（０．８１ｍＬ、５．８５ｍｇｎｏｌ）を加え、そして内容物を周囲温度まで温めた。有機物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分配し、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２  １００％〜ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、白色固形物として、４２ｍｇの表題化合物が得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝４．１  ３分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４９４。
【０４４３】
（実施例３８．［（Ｓ）−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イルメチル］−ジメチル−アミン（５３Ａ：Ｒ５＝４−Ｆ−Ｐｈ；Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯ２（４−ｔ−ブチルフェニル）、Ｒ１Ｃ＝Ｒ１Ｄ＝メチル））
【０４４４】
【化１３７】
2007528417.tif 000132
化合物５２Ａ（Ｒ５＝４−Ｆ−Ｐｈ；Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯ２（４−ｔ−ブチルフェニル）（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１ｍＬ）溶液に、ジメチルアミン（０．１ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。内容物を、周囲温度で、１８時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）を加え、有機物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（アミノ−ＳＰＥ：ＣＨ２Ｃｌ２  １００％〜ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、灰白色固形物として、６１ｍｇの表題化合物が得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．７９分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５２３。
【０４４５】
同様にして、以下の化合物を調製した：
（Ｓ）−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−４ａ−モルホリン−４−イルメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０４４６】
【化１３８】
2007528417.tif 000133
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝３．７３分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５６５。
【０４４７】
（Ｓ）−６−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−４ａ−モルホリン−４−イルメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０４４８】
【化１３９】
2007528417.tif 000134
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：（Ｍ＋Ｈ）＋  ５７７。
【０４４９】
（Ｓ）−６−（１−シクロプロピルメチルスルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−４ａ−モルホリン−４−イルメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０４５０】
【化１４０】
2007528417.tif 000135
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４８５。
【０４５１】
（Ｓ）−６−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−４ａ−ピロリジン−１−イルメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０４５２】
【化１４１】
2007528417.tif 000136
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．９１分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５４９。
【０４５３】
（［（Ｓ）−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イルメチル］−エチル−アミン：
【０４５４】
【化１４２】
2007528417.tif 000137
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．８２分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５２３。
【０４５５】
［（Ｓ）−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イルメチル］−ジエチル−アミン：
【０４５６】
【化１４３】
2007528417.tif 000138
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．９２分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５５１。
【０４５７】
（Ｓ）−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−４ａ−ピペリジン−１−イルメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０４５８】
【化１４４】
2007528417.tif 000139
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．９９分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５６３。
【０４５９】
［（Ｓ）−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イルメチル］−（２−メトキシ−エチル）−アミン：
【０４６０】
【化１４５】
2007528417.tif 000140
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．７４分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５５３。
【０４６１】
（Ｓ）−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−４ａ−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０４６２】
【化１４６】
2007528417.tif 000141
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．８３分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５７８。
【０４６３】
Ｎ’−［（Ｓ）−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イルメチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン：
【０４６４】
【化１４７】
2007528417.tif 000142
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．６３分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５６６。
【０４６５】
Ｎ−［（Ｓ）−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イルメチル］−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−エタン−１，２−ジアミン：
【０４６６】
【化１４８】
2007528417.tif 000143
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．９６分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５８０。
【０４６７】
Ｎ’−［（Ｓ）−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イルメチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１，３−ジアミン：
【０４６８】
【化１４９】
2007528417.tif 000144
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．２０分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５８０。
【０４６９】
Ｎ−［（Ｓ）−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イルメチル］−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミン：
【０４７０】
【化１５０】
2007528417.tif 000145
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．２９分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５９４。
【０４７１】
［（Ｓ）−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イルメチル］−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン：
【０４７２】
【化１５１】
2007528417.tif 000146
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．９１分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５６７。
【０４７３】
［（Ｓ）−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イルメチル］−イソプロピル−アミン：
【０４７４】
【化１５２】
2007528417.tif 000147
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．８８分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５３７。
【０４７５】
（Ｓ）−４ａ−アゼチジン−１−イルメチル−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０４７６】
【化１５３】
2007528417.tif 000148
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．８５分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５３５。
【０４７７】
アリル−［（Ｓ）−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イルメチル］−アミン：
【０４７８】
【化１５４】
2007528417.tif 000149
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．７１分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５３５。
【０４７９】
２−｛［（Ｓ）−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１、４，５，６，７−８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イルメチル］−アミノ｝−エタノール：
【０４８０】
【化１５５】
2007528417.tif 000150
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．７４分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５３９。
【０４８１】
［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−６−（トルエン−４−スルホニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イルメチル］−ジメチル−アミン：
【０４８２】
【化１５６】
2007528417.tif 000151
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．５０分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４８１。
【０４８３】
（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−４ａ−ピロリジン−１−イルメチル−６−（トルエン−４−スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０４８４】
【化１５７】
2007528417.tif 000152
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．５５分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５０７。
【０４８５】
［（Ｓ）−６−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イルメチル］−ジメチル−アミン：
【０４８６】
【化１５８】
2007528417.tif 000153
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．４５分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４８５。
【０４８７】
（Ｓ）−６−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−４ａ−ピロリジン−１−イルメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０４８８】
【化１５９】
2007528417.tif 000154
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．５１分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５１１。
【０４８９】
（Ｓ）−６−ベンゼンスルホニル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４ａ−ピロリジン−１−イルメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０４９０】
【化１６０】
2007528417.tif 000155
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．４９分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４９２。
【０４９１】
（Ｓ）−６−ベンゼンスルホニル−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イルメチル］−ジメチル−アミン：
【０４９２】
【化１６１】
2007528417.tif 000156
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．４１分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４６７。
【０４９３】
（Ｓ）−６−ベンゼンスルホニル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４ａ−モルホリン−４−イルメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０４９４】
【化１６２】
2007528417.tif 000157
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝９．１１分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５０９。
【０４９５】
２−｛［（Ｓ）−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イルメチル］−メチル−アミノ｝−エタノール：
【０４９６】
【化１６３】
2007528417.tif 000158
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝８．９０分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５５３。
【０４９７】
（Ｓ）−６−（ブタン−１−スルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−４ａ−モルホリン−４−イルメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０４９８】
【化１６４】
2007528417.tif 000159
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．７４分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４８９。
【０４９９】
４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−４ａ−モルホリン−４−イルメチル−１，４，４ａ，５，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−スルホニル］−ベンゾニトリル：
【０５００】
【化１６５】
2007528417.tif 000160
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．９７分間、（Ｍ＋Ｈ）＋５３４。
【０５０１】
［（Ｓ）−６−ベンゼンスルホニル−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イルメチル］−ジエチル−アミン：
【０５０２】
【化１６６】
2007528417.tif 000161
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．５０分間、（Ｍ＋Ｈ）＋４９５。
【０５０３】
ジエチル−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−６−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イルメチル］−アミン：
【０５０４】
【化１６７】
2007528417.tif 000162
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．５６分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５２５。
【０５０５】
（Ｓ）−６−ベンゼンスルホニル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４ａ−ピペリジン−１−イルメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０５０６】
【化１６８】
2007528417.tif 000163
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．５２分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５０７。
【０５０７】
（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−６−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４ａ−ピペリジン−１−イルメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０５０８】
【化１６９】
2007528417.tif 000164
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．５７分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５３７。
【０５０９】
（Ｓ）−１−ブチル−４ａ−ピペリジン−１−イルメチル−６−（トルエン−４−スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０５１０】
【化１７０】
2007528417.tif 000165
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．５４分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４８３。
【０５１１】
（Ｓ）−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−４ａ−ピロリジン−１−イルメチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０５１２】
【化１７１】
2007528417.tif 000166
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．７４分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５３７。
【０５１３】
［（Ｓ）−１−ブチル−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イルメチル］−ジメチル−アミン：
【０５１４】
【化１７２】
2007528417.tif 000167
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．７６分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４８５。
【０５１５】
（Ｓ）−１−ブチル−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−４ａ−ピペリジン−１−イルメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０５１６】
【化１７３】
2007528417.tif 000168
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．８５分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５２５。
【０５１７】
［（Ｓ）−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−１−イソプロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イルメチル］−ジメチル−アミン：
【０５１８】
【化１７４】
2007528417.tif 000169
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．４７分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４７１。
【０５１９】
（Ｓ）−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−１−イソプロピル−４ａ−ピペリジン−１−イルメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０５２０】
【化１７５】
2007528417.tif 000170
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．５８分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５１１。
【０５２１】
（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−４ａ−モルホリン−４−イルメチル−６−（トルエン−２−スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０５２２】
【化１７６】
2007528417.tif 000171
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝９．１８分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５２３。
【０５２３】
（Ｓ）−６−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−４ａ−モルホリン−４−イルメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０５２４】
【化１７７】
2007528417.tif 000172
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝８．６７分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５２７。
【０５２５】
（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−４ａ−モルホリン−４−イルメチル−６−（ピリジン−２−スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０５２６】
【化１７８】
2007528417.tif 000173
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝７．２７分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５１０。
【０５２７】
（実施例３９．（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，７，８，８ａ，９−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ、６−ジカルボン酸  ６−第三級ブチルエステル４ａ−メチルエステル（４９Ｂ：Ｒ５＝４−Ｆ−Ｐｈ；Ｌ２−Ｒ２＝ＣＯ２−ｔ−ブチル）
【０５２８】
【化１７９】
2007528417.tif 000174
化合物４９Ａ（Ｒ５＝４−Ｆ−Ｐｈ；Ｌ２−Ｒ２＝ＣＯ２−ｔ−ブチル）（４００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を酸化白金（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理し、そして水素雰囲気下にて、２時間撹拌した。この溶液を濾過し、その濾液を乾燥状態まで蒸発させて、無色油状物として、４１２ｍｇの表題化合物を得、これを、さらに精製することなく、次の実施例で使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝３．７４分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４３０。
【０５２９】
（実施例４０．（４ａＲ，８ａＳ）−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸メチルエステル（４９Ｂ：Ｒ５＝４−Ｆ−Ｐｈ；Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯ２（４−ｔ−ブチルフェニル））
【０５３０】
【化１８０】
2007528417.tif 000175
化合物４９Ｂ（Ｒ５＝４−Ｆ−Ｐｈ；Ｌ２−Ｒ２＝ＣＯ２−ｔ−ブチル）（４０４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡの２０％ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液を加え、そして内容物を、周囲温度で、１時間撹拌した。次いで、溶媒を除去した。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（４８５μＬ、２．７９ｍｍｏｌ）および４−第三級ブチルフェニル塩化スルホニル（５４０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を加え、そして内容物を３時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、有機物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２  １００％〜ＣＨ２Ｃｌ２中の４０％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、黄色発泡体として、３５２ｍｇの表題化合物が得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝４．３６分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５２６。
【０５３１】
（実施例４１．［（４ａＲ，８ａＳ）−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イル］−メタノール（５０Ｂ：Ｒ５＝４−Ｆ−Ｐｈ；Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯ２（４−ｔ−ブチルフェニル））
【０５３２】
【化１８１】
2007528417.tif 000176
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物４９Ｂ（Ｒ５＝４−Ｆ−Ｐｈ；Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯ２（４−ｔ−ブチルフェニル）（５００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）に、−７８℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（３．８ｍＬ、１．０Ｍ溶液、３．８０ｍｍｏｌ）を加え、そして内容物を１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加えることにより、この反応をクエンチした。有機物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２  １００％〜ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、白色固形物として、２８６ｍｇの表題化合物が得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝４．１４分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４９６。
【０５３３】
（実施例４２．（４ａＲ，８ａＳ）−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−４ａ−メトキシメチル−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン（５１Ｂ：Ｒ１Ａ＝Ｍｅ：Ｒ５＝４−Ｆ−Ｐｈ；Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯ２（４−ｔ−ブチルフェニル））
【０５３４】
【化１８２】
2007528417.tif 000177
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物５０Ｂ（Ｒ５＝４−Ｆ−Ｐｈ；Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯ２（４−ｔ−ブチルフェニル）（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１５μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、そして内容物を、７０℃で、１８時間撹拌した。冷却した内容物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分配し、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２  １００％〜ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、白色固形物として、２１ｍｇの表題化合物が得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１４．１２分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５１２。
【０５３５】
同様にして、以下の化合物を調製した：
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−４ａ−（２−メトキシ−エトキシメチル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０５３６】
【化１８３】
2007528417.tif 000178
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１４．０４分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５５６。
【０５３７】
（４ａＲ，８ａＳ）−６−ベンゼンスルホニル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４ａ−（２−メトキシ−エトキシメチル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０５３８】
【化１８４】
2007528417.tif 000179
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１１．９２分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５００。
【０５３９】
（４ａＲ，８ａＳ）−６−ベンゼンスルホニル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４ａ−メトキシメチル  ４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０５４０】
【化１８５】
2007528417.tif 000180
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１２．０６分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４５６。
【０５４１】
（実施例４３．（Ｒ）−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸（５４Ａ：Ｒ５＝４−Ｆ−Ｐｈ；Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯ２（４−ｔ−ブチルフェニル））
【０５４２】
【化１８６】
2007528417.tif 000181
化合物４９Ａ（Ｒ５＝４−Ｆ−Ｐｈ；Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯ２（４−ｔ−ブチルフェニル）（５４５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を１Ｍ  ＬｉＯＨ（３．１ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）で処理し、そして内容物を、周囲温度で、１８時間撹拌した。溶媒を除去し、その残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１Ｍクエン酸で洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を除去すると、黄色固形物として、５０４ｍｇの表題化合物が得られ、これを、さらに精製することなく、次の実施例で使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝４．０６分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５１０。
【０５４３】
（実施例４４．（Ｒ）−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸ベンジルアミド（５５Ａ：Ｒ１Ｃ＝Ｈ；Ｒ１Ｄ＝ベンジル；Ｒ５＝４−Ｆ−Ｐｈ；Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯ２（４−ｔ−ブチルフェニル））
【０５４４】
【化１８７】
2007528417.tif 000182
化合物５４Ａ（Ｒ５＝４−Ｆ−Ｐｈ；Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯ２（４−ｔ−ブチルフェニル）（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ベンジルアミン（１６ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５１ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、そして内容物を、周囲温度で、１８時間撹拌した。水（５ｍＬ）を加え、有機物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２  １００％〜ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、白色固形物として、８９ｍｇの表題化合物が得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝４．３３分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５９９。
【０５４５】
同様にして、以下の化合物を調製した：
［（Ｒ）−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン：
【０５４６】
【化１８８】
2007528417.tif 000183
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝３．８６分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５７９。
【０５４７】
［（Ｒ）−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン：
【０５４８】
【化１８９】
2007528417.tif 000184
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝４．３３分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５７７。
【０５４９】
［（Ｒ）−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン：
【０５５０】
【化１９０】
2007528417.tif 000185
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝４．１４分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５６３。
【０５５１】
（Ｒ）−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸エチルアミド：
【０５５２】
【化１９１】
2007528417.tif 000186
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝４．０８分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５３７。
【０５５３】
（Ｒ）−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸ジメチルアミド：
【０５５４】
【化１９２】
2007528417.tif 000187
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝４．０３分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５３７。
【０５５５】
（実施例４５．１−［（Ｒ）−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イル］−エタノール（５６Ａ：Ｒ１＝Ｍｅ：Ｒ５＝４−Ｆ−フェニル；Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯ２（４−ｔ−ブチルフェニル））
【０５５６】
【化１９３】
2007528417.tif 000188
化合物５２Ａ（Ｒ５＝４−Ｆ−フェニル；Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯ２（４−ｔ−ブチルフェニル）（４４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、メチル臭化マグネシウム（２９４μＬ、０．８８ｍｍｏｌ）の３Ｍ溶液を加え、そして内容物を、周囲温度で、４時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を加え、そして内容物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の間で分配した。有機物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２  １００％〜ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、白色固形物として、１０ｍｇの表題化合物が得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝４．２５分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５１０。
【０５５７】
同様にして、以下の化合物を調製した：
１−［（Ｒ）−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イル］−プロパン−１−オール：
【０５５８】
【化１９４】
2007528417.tif 000189
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝４．２９分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５２４。
【０５５９】
［（Ｒ）−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イル］−フェニル−メタノール：
【０５６０】
【化１９５】
2007528417.tif 000190
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝４．５２分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５７２。
【０５６１】
（実施例４６．［（Ｒ）−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イル］−フェニル−メタノン（５７Ａ：Ｒ１＝Ｐｈ；Ｒ５＝４−Ｆ−Ｐｈ；Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯ２（４−ｔ−ブチルフェニル））
【０５６２】
【化１９６】
2007528417.tif 000191
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の塩化オキサリル（１５μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を−７８℃まで冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中のＤＭＳＯ（２６μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、化合物５６Ａ（Ｒ５＝４−Ｆ−Ｐｈ；Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯ２（４−ｔ−ブチルフェニル）（４４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、そして内容物を２０分間撹拌した。トリエチルアミン（５４μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、そして内容物を周囲温度まで温めた。有機物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分配し、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２  １００％〜ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、無色油状物として、１８ｍｇの表題化合物が得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝４．５６分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５７０。
【０５６３】
（実施例４７．（Ｒ）−１−ブチル−６−（トルエン−４−スルホニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸メチルエステル（４４Ａ：Ｒ５＝ｎ−ブチル；Ｌ１−Ｒ１＝ＣＯ２ＭＥ；Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯ２（４−メチルフェニル））
【０５６４】
【化１９７】
2007528417.tif 000192
エタノール（１ｍＬ）中の化合物４３Ａ（Ｌ１−Ｒ１＝ＣＯ２Ｍｅ；Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯ２（４−メチルフェニル））（１４５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）に、エタノール（４ｍＬ）中のＮ−ブチルヒドラジンカルボン酸第三級ブチルエステル（７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）（これは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，８９６２−８９６９のようにして、調製した）を加え、そして内容物を、８０℃で、２時間撹拌した。次いで、溶媒を除去した。その残渣をジクロロエタン（４ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、そして内容物を、６０℃で、１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）を加え、有機物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２  １００％〜ＣＨ２Ｃｌ２中の３０％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、白色固形物として、１３５ｍｇの表題化合物が得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１６．７１分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４４４。
【０５６５】
同様にして、以下の化合物を調製した：
（Ｒ）−６−（４−メチル−ベンゼンスルホニル）−１−（シクロペンチル）−４ａ−（２−メトキシ−エトキシメチル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０５６６】
【化１９８】
2007528417.tif 000193
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）（Ｍ＋Ｈ）＋  ４８６。
【０５６７】
（実施例４８．（Ｒ）−６−（４−第三級−ベンゼンスルホニル）−４ａ−［１，３］ジチアン−２−イリデンメチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン（５８Ａ：Ｒ５＝４−Ｆ−Ｐｈ：Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯ２（４−ｔ−ブチルフェニル））
【０５６８】
【化１９９】
2007528417.tif 000194
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−トリメチルシリル−１，３−ジチアン（１８９ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、そしてｎ−ＢｕＬｉ（０．６２ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、その温度を−７８℃まで下げ、そして化合物５４Ａの溶液（Ｒ５＝４−Ｆ−Ｐｈ；Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯ２（４−ｔ−ブチルフェニル）（２３２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ブライン（５ｍＬ）を加え、有機物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で抽出し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２  １００％〜ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、白色固形物として、１６８ｍｇの表題化合物が得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝４．２７分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５９６。
【０５６９】
（実施例４９．［（Ｒ）−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イル］−酢酸メチルエステル（５９Ａ：Ｒ５＝４−Ｆ−Ｐｈ：Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯ２（４−ｔ−ブチルフェニル））
【０５７０】
【化２００】
2007528417.tif 000195
メタノール（１２ｍＬ）中の化合物５８Ａ（Ｒ５＝４−Ｆ−Ｐｈ；Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯ２（４−ｔ−ブチルフェニル）（１６５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）に、過塩素酸（８６μＬ、１．４２ｍｍｏｌ）および塩化水銀ＩＩ（３０１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、そして内容物を、還流状態で、２．５時間加熱した。冷却した溶液を濾過し、その濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２  １００％〜ＣＨ２Ｃｌ２中の３０％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、白色固形物として、１６８ｍｇの表題化合物が得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝４．３８分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５３８。
【０５７１】
（実施例５０．２−［（Ｒ）−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イル］−エタノール（６０Ａ：Ｒ５＝４−Ｆ−Ｐｈ；Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯ２（４−ｔ−ブチルフェニル））
【０５７２】
【化２０１】
2007528417.tif 000196
ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中の化合物５９Ａ（Ｒ５＝４−Ｆ−Ｐｈ；Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯ２（４−ｔ−ブチルフェニル）（１２８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に、−７８℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（９５０μＬ、１．０Ｍ溶液、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、そして内容物を１時間撹拌した。水（５ｍＬ）を加えることより、その反応をクエンチした。有機物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２  １００％〜ＣＨ２Ｃｌ２中の３０％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、白色固形物として、１０４ｍｇの表題化合物が得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝３．９０分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５１０。
【０５７３】
（実施例５１．（Ｒ）−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−４ａ−（２−メトキシ−エチル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン（６１Ａ：Ｒ１Ａ＝Ｍｅ：Ｒ５＝４−Ｆ−Ｐｈ；Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯ２（４−ｔ−ブチルフェニル））
【０５７４】
【化２０２】
2007528417.tif 000197
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物６０Ａ（Ｒ５＝４−Ｆ−Ｐｈ；Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯ２（４−ｔ−ブチルフェニル）（３２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（７．５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１２μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、そして内容物を、７５℃で、１８時間撹拌した。冷却した内容物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分配し、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２  １００％〜ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、無色ガラス状物として、１２ｍｇの表題化合物が得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝４．４３分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５２４。
【０５７５】
（実施例５２．［（Ｒ）−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル−４−フルオロ−フェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イル］−アセトアルデヒド（６２Ａ：Ｒ５＝４−Ｆ−Ｐｈ：Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯ２（４−ｔ−ブチルフェニル））
【０５７６】
【化２０３】
2007528417.tif 000198
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の塩化オキサリル（２９μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を−７８℃まで冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のＤＭＳＯ（３８μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、化合物６０Ａ（Ｒ５＝４−Ｆ−Ｐｈ；Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯ２（４−ｔ−ブチルフェニル）（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、そして内容物を２０分間撹拌した。トリエチルアミン（５１μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、そして内容物を周囲温度まで温めた。有機物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分配し、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２  １００％〜ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、白色固形物として、３５ｍｇの表題化合物が得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝３．８７分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５０８。
【０５７７】
（実施例５３．｛２−［（Ｒ）−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イル］−エチル｝−ジメチルアミン（６３Ａ：Ｒ１Ｃ＝Ｒ１Ｄ＝Ｍｅ：Ｒ５＝４−Ｆ−Ｐｈ；Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯ２（４−ｔ−ブチルフェニル））
【０５７８】
【化２０４】
2007528417.tif 000199
化合物６２Ａ（Ｒ５＝４−Ｆ−Ｐｈ；Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯ２（４−ｔ−ブチルフェニル）（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１ｍＬ）溶液に、ジメチルアミン（０．１０ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。内容物を、周囲温度で、１８時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）を加え、有機物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（アミノ−ＳＰＥ：ＣＨ２Ｃｌ２  １００％〜ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、灰白色固形物として、６１ｍｇの表題化合物が得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．６８分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５３７。
【０５７９】
同様にして、以下の化合物を調製した：
（Ｒ）−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−４ａ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０５８０】
【化２０５】
2007528417.tif 000200
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．９３分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５６３。
【０５８１】
（実施例５４．（４ａＳ，８ａＳ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−４ａ−モルホリン−４−イルメチル−１，４，４ａ，５，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−カルボン酸第三級ブチルエステル（４４Ｂ：Ｌ１＝ＣＨ２；Ｒ１＝モルホリン；Ｌ２＝ＣＯ２−ｔ−ブチル）
【０５８２】
【化２０６】
2007528417.tif 000201
メタノール（３ｍＬ）中の化合物４４Ａ（Ｌ１＝ＣＨ２；Ｒ１＝モルホリン；Ｌ２＝ＣＯ２−ｔ−ブチル）（１２５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および酸化白金（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で、水素雰囲気下にて、２．５時間撹拌した。この溶液を濾過し、その濾液を乾燥状態まで蒸発させた。その残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、白色固形物として、そのシス−レギオ異性体（３５ｍｇ、ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．６１分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４７１）と共に、表題化合物（２２ｍｇ、ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝２．４８分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４７１）を得た。
【０５８３】
（実施例５５．（４ａＳ，８ａＳ）−６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−４ａ−モルホリン−４−イルメチル−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン（４４Ｂ：Ｌ１＝ＣＨ２；Ｒ１＝モルホリン；Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯ２（４−ｔ−ブチルフェニル））
【０５８４】
【化２０７】
2007528417.tif 000202
化合物４４Ｂ（Ｌ１＝ＣＨ２；Ｒ１＝モルホリン；Ｌ２＝ＣＯ２−ｔ−ブチル）（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡの２０％ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を加え、そして内容物を、周囲温度で、１時間撹拌した。次いで、溶媒を除去した。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（４１μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）および４−第三級ブチルフェニル塩化スルホニル（２２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、そして内容物を１８時間撹拌した。水（５ｍＬ）を加え、有機物をＥｔＯＡｃで抽出し（５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２  １００％〜ＣＨ２Ｃｌ２中の４０％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、白色固形物として、３６ｍｇの表題化合物が得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝９．８４分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５６７。
【０５８５】
（実施例５６．４ａ−ベンジル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２−ジアザ−６−アゾニア−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン  塩酸塩（６５Ａ：Ｒ５＝４−Ｐ−フェニル；Ｌ１−Ｒ１＝ベンジル））
【０５８６】
【化２０８】
2007528417.tif 000203
化合物６４Ａ（Ｒ５＝４−Ｆ−フェニル；Ｌ１−Ｒ１＝ベンジル）（４１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＡＣＥ−Ｃｌ（２０μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（０．２５ｍＬ）中で、還流状態で、１８時間加熱した。内容物を冷却し、そして溶媒を除去した。その残渣をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、そして内容物を、還流状態で、３時間加熱した。溶媒を除去して、無色ガラス状物として、２１ｍｇの表題化合物を得た。これを、さらに精製することなく、次の実施例で使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．３２分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ３６０。
【０５８７】
同様にして、以下の化合物を調製した：
４ａ−（４−フルオロ−ベンジル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２−ジアザ−６−アゾニア−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０５８８】
【化２０９】
2007528417.tif 000204
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．３７分間．（Ｍ＋Ｈ）＋  ３７８。
【０５８９】
（実施例５７．６−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−４ａ−（４−フルオロ−ベンジル）−１−（４−フルオロ−フェニル）４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１−２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン（４４Ａ：Ｒ５＝４−Ｆ−フェニル；Ｌ１＝ＣＨ２；Ｒ１＝４−Ｆ−フェニル；Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯ２（４−ｔ−ブチルフェニル））
【０５９０】
【化２１０】
2007528417.tif 000205
化合物６５Ａ（Ｒ５＝４−Ｆ−フェニル；Ｌ１−Ｒ１＝４−Ｆ−ベンジル）（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１３４μＬ、０．９７ｍｍｏｌ）および４−第三級ブチルフェニル塩化スルホニル（５６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、そして内容物を１８時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、有機物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２  １００％〜ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、クリーム色固形物として、８９ｍｇの表題化合物が得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝４．８２分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５７４。
【０５９１】
同様にして、以下の化合物を調製した：
６−ベンゼンスルホニル−４ａ−（４−フルオロ−ベンジル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０５９２】
【化２１１】
2007528417.tif 000206
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝４．３１分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５１８。
【０５９３】
４ａ−（４−フルオロ−ベンジル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−６−（トルエン−４−スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０５９４】
【化２１２】
2007528417.tif 000207
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝４．４７分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５３２。
【０５９５】
６−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４ａ−（４−フルオロ−ベンジル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０５９６】
【化２１３】
2007528417.tif 000208
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝４．３４分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５３６。
【０５９７】
４ａ−（４−フルオロ−ベンジル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−６−メタンスルホニル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０５９８】
【化２１４】
2007528417.tif 000209
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝３．７８分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４５６。
【０５９９】
６−（ブタン−１−スルホニル）−４ａ−（４−フルオロ−ベンジル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０６００】
【化２１５】
2007528417.tif 000210
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝４．２６分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４９８。
【０６０１】
４ａ−ベンジル−１−（４−フルオロ−フェニル）−６−（プロパン−２−スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０６０２】
【化２１６】
2007528417.tif 000211
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝４．０１分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４６６。
【０６０３】
４ａ−（４−フルオロ−ベンジル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０６０４】
【化２１７】
2007528417.tif 000212
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝３．５９分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５２２。
【０６０５】
４ａ−（４−フルオロ−ベンジル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−６−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０６０６】
【化２１８】
2007528417.tif 000213
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝４．３８分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５８９。
【０６０７】
６−（６−第三級ブチル−ピリジン−３−スルホニル）−４ａ−（４−フルオロ−ベンジル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０６０８】
【化２１９】
2007528417.tif 000214
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝４．６４分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５７５。
【０６０９】
４ａ−（４−フルオロ−ベンジル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−６−（４−モルホリン−４−イル−ベンゼンスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０６１０】
【化２２０】
2007528417.tif 000215
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝４．２１分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ６０３。
【０６１１】
（実施例５８．４ａ−（４−フルオロ−ベンジル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−６−ピリジン−４−イルメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタＬｌナフタレン（４４Ａ：Ｒ５＝４−Ｆ−フェニル；Ｌ１−Ｒ１＝４−Ｆ−ベンジル；Ｌ２−Ｒ２＝４−ピリジニルメチル））
【０６１２】
【化２２１】
2007528417.tif 000216
化合物６５Ａ（Ｒ５＝４−Ｆ−フェニル；Ｌ１−Ｒ１＝４−Ｆ−ベンジル）（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、４−ピリジンカルボキシアルデヒド（１２μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。内容物を、周囲温度で、１８時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）を加え、有機物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２  １００％〜ＣＨ２Ｃｌ２中の２５％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、灰白色固形物として、２９ｍｇの表題化合物が得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．７１分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４６９。
【０６１３】
同様にして、以下の化合物を調製した：
４ａ−（４−フルオロ−ベンジル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−６−ピリジン−３−イルメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０６１４】
【化２２２】
2007528417.tif 000217
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．５４分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４６９。
【０６１５】
４ａ−（４−フルオロ−ベンジル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−６−ピリジン−２−イルメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０６１６】
【化２２３】
2007528417.tif 000218
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．５５分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４６９。
【０６１７】
６−（６−第三級ブチル−ピリジン−３−イルメチル）−４ａ−（４−フルオロ−ベンジル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０６１８】
【化２２４】
2007528417.tif 000219
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝３．０７分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５２５。
【０６１９】
４ａ−（４−フルオロ−ベンジル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−６−プロピル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０６２０】
【化２２５】
2007528417.tif 000220
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．４４分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４２０。
【０６２１】
４ａ−ベンジル−１−（４−フルオロ−フェニル）−６−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０６２２】
【化２２６】
2007528417.tif 000221
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．１８分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４４０。
【０６２３】
４ａ−ベンジル−１−（４−フルオロ−フェニル）−６−ピリジン−４−イルメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０６２４】
【化２２７】
2007528417.tif 000222
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．６５分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４５１。
【０６２５】
（実施例５９．４ａ−（４−フルオロ−ベンジル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−６−フェニル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン（４４Ａ：Ｒ５＝４−Ｆ−フェニル；Ｌ１−Ｒ１＝４−Ｆ−ベンジル；Ｌ２−Ｒ２＝フェニル））
【０６２６】
【化２２８】
2007528417.tif 000223
化合物６５Ａ（Ｒ５＝４−Ｆ−フェニル；Ｌ１−Ｒ１＝４−Ｆ−ベンジル）（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）溶液に、酢酸銅ＩＩ（６１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（４１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、そして内容物を、周囲温度で、４８時間撹拌した。水（２ｍＬ）を加え、有機物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２  １００％〜ＣＨ２Ｃｌ２中の２５％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、灰白色固形物として、１５ｍｇの表題化合物が得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝４．８４分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４５４。
【０６２７】
（実施例６０．４ａ−（４−フルオロ−ベンジル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，４ａ，５，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−カルボン酸フェニルアミド（４４Ａ：Ｒ５＝４−Ｆ−フェニル；Ｌ１−Ｒ１＝４−Ｆ−ベンジル；Ｌ２−Ｒ２＝ＣＯＮＨフェニル））
【０６２８】
【化２２９】
2007528417.tif 000224
化合物６５Ａ（Ｒ５＝４−Ｆ−フェニル；Ｌ１−Ｒ１＝４−Ｆ−ベンジル）（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１８μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）およびイソシアン酸フェニル（１４μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、そして内容物を１８時間撹拌した。水（５ｍＬ）を加え、有機物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２  １００％〜ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、クリーム色固形物として、１０ｍｇの表題化合物が得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝３．９６分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４９７。
【０６２９】
（実施例６１．４ａ−（４−フルオロ−ベンジル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，４ａ，５，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−スルホン酸フェニルアミド（４４Ａ：Ｒ５＝４−Ｆ−フェニル；Ｌ１−Ｒ１＝４−Ｆ−フェニル；Ｌ２−Ｒ２＝ＳＯＮＨフェニル））
【０６３０】
【化２３０】
2007528417.tif 000225
化合物６５Ａ（Ｒ５＝４−Ｆ−フェニル；Ｌ１−Ｒ１＝４−Ｆ−ベンジル）（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１０１μＬ、０．７３ｍｍｏｌ）および塩化フェニルスルファモイル（６５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、そして内容物を１８時間撹拌した。水（５ｍＬ）を加え、有機物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２  １００％〜ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、クリーム色固形物として、１５ｍｇの表題化合物が得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝４．１４分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５３３。
【０６３１】
同様にして、以下の化合物を調製した：
４ａ−（４−フルオロ−ベンジル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−６−（モルホリン−４−スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０６３２】
【化２３１】
2007528417.tif 000226
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝３．９０分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５２７。
【０６３３】
４ａ−（４−フルオロ−ベンジル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０６３４】
【化２３２】
2007528417.tif 000227
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．６３分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５４０。
【０６３５】
４ａ−（４−フルオロ−ベンジル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−６−（ピペリジン−１−スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【０６３６】
【化２３３】
2007528417.tif 000228
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝４．３６分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５２５。
【０６３７】
（実施例６２．２−４ａ−ベンジル−１−（４−フルオロ−フェニル−１，４，４ａ，５，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂｌナフタレン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（４４Ａ：Ｒ５＝４−Ｆ−フェニル；Ｌ１−Ｒ１＝ベンジル；Ｌ２−Ｒ２＝ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２））
【０６３８】
【化２３４】
2007528417.tif 000229
化合物６５Ａ（Ｒ５＝４−Ｆ−フェニル；Ｌ１−Ｒ１＝ベンジル）（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１３μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、そして内容物を１８時間撹拌した。水（５ｍＬ）を加え、有機物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２  １００％〜ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、黄色油状物として、９ｍｇの表題化合物が得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．３４分間、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４４５。
【０６３９】
（実施例６３．糖質コルチコイド受容体結合アッセイ）
以下は、ヒト組換え糖質コルチコイド受容体のデキサメタゾン結合の阻害を測定するためのアッセイの説明である。
【０６４０】
（結合プロトコル）  化合物を、ヒト組換え糖質コルチコイド受容体を、リガンドとしての３Ｈ−デキサメタゾンとともに使用する結合置換アッセイにおいて試験した。この受容体の供給源は、組換えバキュロウイルス感染昆虫細胞であった。このＧＲは、熱ショックタンパク質および他の内因性タンパク質に関連する可能性がある全長ステロイドホルモン受容体であった。
【０６４１】
このアッセイは、ｖ底９６ウェルポリプロピレンプレートにおいて、最終体積２００μｌ（０．５ｎＭ  ＧＲ溶液、２．５ｎＭ  ３Ｈ−デキサメタゾン（Ａｍｅｒｓｈａｍ  ＴＲＫ  ６４５）を含む）にて、適切な体積のアッセイ緩衝液中にある試験化合物、試験化合物ビヒクル（全結合のため）または過剰なデキサメタゾン（２０μＭ）（非特異的結合を測定するため）の存在下で実行した。
【０６４２】
一次スクリーニングのために、試験化合物を、１μＭにて二連で試験した。これらの化合物を、１００％  ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストックから希釈した。１００μＭに希釈した後、５μｌを２４５μｌのアッセイ緩衝液に添加して、２μＭ化合物および２％  ＤＭＳＯを得た。
【０６４３】
ＩＣ５０決定のために、試験化合物を、６種類の濃度にて二連で試験した（濃度範囲は、この一次スクリーニングにおいて得られた結合阻害パーセントに依存する）。試験化合物は、１００％  ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストックから希釈した。試験した溶液は、２％  ＤＭＳＯ／アッセイ緩衝液において２×最終アッセイ濃度にて調製した。
【０６４４】
すべての試薬およびアッセイプレートを、試薬添加の間は氷上に維持した。それらの試薬を、ｖ底ポリプロピレンプレートのウェルに、以下の順序で添加した：５０μｌの１０ｎＭ  ３Ｈ−デキサメタゾン溶液、１００μｌのＴＢ／ＮＳＢ／化合物溶液、そして５０μｌの２ｎＭ  ＧＲ溶液。これらの添加の後、インキュベーション混合物を混合し、４℃にて２．５時間インキュベートした。
【０６４５】
２．５時間のインキュベーションの後、非結合数（ｃｏｕｎｔ）を、デキストランコートしたチャコール（ＤＣＣ）を用いて以下のようにして除去した：２５μｌのＤＣＣ溶液（アッセイ緩衝液中の１０％  ＤＣＣ）を、すべてのウェルに添加して、混合した（全体積２２５μｌ）。そのプレートを、４℃にて４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。その上清のうちの７５μｌ（すなわち、全体積のうちの１／３）を、光学プレート（ｏｐｔｉｐｌａｔｅ）に注意深くピペッティングした。２００μｌのシンチレーションカクテルを、添加した（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−４０，Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｂ．Ｖ．）。そのプレートを、約１０分間激しく振盪し、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ上で計数した。
【０６４６】
ＩＣ５０決定のために、その結果を、結合した［３Ｈ］−デキサメタゾンの阻害パーセントとして算出し、Ｓ字曲線に適合させ（１００および０に適合させ）、ＩＣ５０値（結合数の５０％を置換する化合物の濃度）を得た。そのＩＣ５０値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を使用してＫｉ（阻害定数）へと変換した。試験結果を、本発明の選択された化合物について表Ｉにおいて提示する。Ｋｉ値が＜１０ｎＭである化合物を、＊＊＊で示す；Ｋｉ値が１０ｎＭ〜１００ｎＭである化合物を、＊＊で示す；Ｋｉ値が＞１００ｎＭである化合物を、＊で示す。−は、その化合物を試験しなかったことを示す。
【０６４７】
（試薬）  アッセイ緩衝液：５ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭモリブデン酸ナトリウム、１００μＭ  ＥＤＴＡおよび０．１％  ＢＳＡを含む、１０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．６）。
【０６４８】
【表１−１】
2007528417.tif 000230
【０６４９】
【表１−２】
2007528417.tif 000231
【０６５０】
【表１−３】
2007528417.tif 000232
【０６５１】
【表１−４】
2007528417.tif 000233
【０６５２】
【表１−５】
2007528417.tif 000234
【０６５３】
【表１−６】
2007528417.tif 000235
【０６５４】
【表１−７】
2007528417.tif 000236
【０６５５】
【表１−８】
2007528417.tif 000237
【０６５６】
【表１−９】
2007528417.tif 000238
【０６５７】
【表１−１０】
2007528417.tif 000239
（実施例６４．選択結合アッセイ）
選択結合アッセイを、ヒトエストロゲン受容体（ＥＲα）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、アンドロゲン受容体（ＡＲ）および鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）に対して実施した。この選択アッセイは、上記ＧＲ結合アッセイと同じアッセイ緩衝液および体積にて実行した。ＤＣＣを使用して、結合標識から遊離標識を分離した。
【０６５８】
（鉱質コルチコイド結合アッセイ）  鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）は、ＭＲを含む組換えバキュロウイルスに感染したＳｆ９細胞から得た。このＭＲを、Ｂｉｎａｒｔら（Ｂｉｎａｒｔ，Ｎ．Ｌｏｍｂｅｓ，Ｍ．Ｒｅｆｅｓｔｉｎ−Ｏｂｌｉｎ，Ｍ．Ｅ．，Ｂａｕｌｉｅｕ，Ｅ．Ｅ．，Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｍｉｎｅｒａｌｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ．，ＰＮＡＳ  ＵＳ，１９９１，８８，１０６８１〜１０６８５）の方法に従って単離した。化合物を、２．４ｎＭの［３Ｈ］アルドステロン（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＮＥＴ４１９）を含むこのＭＲの適切な希釈物（各バッチの受容体について決定した）に対して試験し、室温にて６０分間インキュベートした。
【０６５９】
（エストロゲン結合アッセイ）  化合物を、室温にて９０分間のインキュベーション期間の後に、０．５ｎＭ  ＥＲα（Ｐａｎ  Ｖｅｒａ  ２６４６７Ａから得た）に対する０．５６ｎＭ  ［３Ｈ］−エストラジオール（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＮＥＴ５１７）結合の置換について試験した。
【０６６０】
（プロゲステロン結合アッセイ）  化合物を、１ｎＭ  ＰＲ（Ｐａｎ  Ｖｅｒａ  ２４９００から得た）に対する３ｎＭ  ［３Ｈ］−プロゲステロン（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＮＥＴ３８７）結合の置換について試験した。このアッセイは、４℃にて１２０分間インキュベートした。
【０６６１】
（アンドロゲン結合アッセイ）  化合物を、３ｎＭ  ＰＲ（Ｐａｎ  Ｖｅｒａ  ２９４３８から得た）に対する６ｎＭ  ［３Ｈ］−ジヒドロテストステロン（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＮＥＴ４５３）結合の置換について、三連で試験した。このアッセイは、４℃にて一晩インキュベートした。
【０６６２】
表Ｉにおける化合物は、上記のプロトコルの下で１０μＭにて試験した場合に、ＭＲ、ＥＲ，ＰＲ、およびＡＲにて＜５０％の結合を阻害した。
【０６６３】
（実施例６５．ＳＷ１３５３／ＭＭＴＶ−５細胞を使用するＧＲ機能アッセイ）
ＳＷ１３５３／ＭＭＴＶ−５は、内因性糖質コルチコイド受容体を含む付着性ヒト軟骨肉腫細胞株である。これを、ウイルスプロモーター（マウス肉腫ウイルスの長末端反復）に由来する糖質コルチコイド応答性エレメント（ＧＲＥ）の後ろに位置するホタルルシフェラーゼをコードするプラスミド（ｐＭＡＭｎｅｏ−Ｌｕｃ）で、トランスフェクトした。安定な細胞株であるＳＷ１３５３／ＭＭＴＶ−５を、ジェネティシン（ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ）（これは、このプラスミドを維持するために必要であった）で選択した。従って、この細胞株は、糖質コルチコイド（デキサメタゾン）に対して応答性であり、ルシフェラーゼ発現をもたらした（ＥＣ５０ｄｅｘ  １０ｎＭ）。このデキサメタゾン誘導性応答は、経時的に徐々に失われた。初期継代から得た新しい培養を、３ヵ月毎に（凍結保存アリコートから）始めた。
【０６６４】
ＧＲアンタゴニストについて試験するために、ＳＷ１３５３／ＭＭＴＶ−５細胞を、５×ＥＣ５０ｄｅｘ  （５０ｎＭ）の存在下で上記化合物の連続希釈物とともにインキュベートした。誘導性ルシフェラーゼ発現の阻害を、Ｔｏｐｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ  ＥｌｍｅｒからのＬｕｃＬｉｔｅキット）においてルミネッセンスを使用して測定した。各アッセイについて、デキサメタゾンについての用量応答曲線を調製して、試験した各化合物のＩＣ５０からＫｉを算出するために必要なＥＣ５０ｄｅｘを決定した。試験結果を、本発明の選択された化合物について、表Ｉにおいて示す。Ｋｉ値が＜１０ｎＭである化合物を、＊＊＊で示す；Ｋｉ値が１０ｎＭ〜１００ｎＭである化合物を、＊＊で示す；Ｋｉ値が＞１００ｎＭである化合物を、＊で示す。−は、その化合物を試験しなかったことを示す。
【０６６５】
ＳＷ１３５３／ＭＭＴＶ−５細胞を、９６ウェルプレート中に分布させ、培地（ジェネティシンを含まない）中で２４時間（ＣＯ２の非存在下で）インキュベートした。培地＋５０ｎＭデキサメタゾン中での上記化合物の希釈物を添加した。それらのプレートを、さらに２４時間インキュベートし、その後、そのルシフェラーゼ発現を測定する。
【０６６６】
（実施例６６．ＳＷ１３５３／Ｌｕｃ−４細胞を使用する細胞毒性アッセイ）
化合物が、その細胞毒性が原因でかまたはその直接的ルシフェラーゼ阻害が原因で、デキサメタゾン誘導性ルシフェラーゼ応答を阻害する可能性（ＧＲアンタゴニスト）を排除するために、ホタルルシフェラーゼを構成的に発現するＳＥ１３５３細胞株を、プラスミドｐｃＤＮＡ３．１−Ｌｕｃでのトランスフェクションとジェネティシンでの選択とによって開発した。ルシフェラーゼを構成的に発現する細胞株ＳＷ１３５３／Ｌｕｃ−４を、単離した。
【０６６７】
ＳＷ１３５３／Ｌｕｃ−４細胞を、９６ウェルプレート中に分布させ、２４時間インキュベートし（ＣＯ２なし）、その後、化合物希釈物（デキサメタゾンを含まない）を添加した。さらに２４時間インキュベートした後、ルシフェラーゼ発現を、「ＬｕｃＬｉｔｅ」アッセイを使用して測定した。表Ｉにおいて列挙される化合物は、濃度１μＭ〜３μＭにて試験した場合に、このアッセイにおいて細胞毒性を示さなかった。
【０６６８】
（実施例６７．Ｔ４７Ｄ／ＭＭＴＶ−５細胞を使用するＭＲ機能アッセイおよびＰＲ機能アッセイ）
Ｔ４７Ｄ／ＭＭＴＶ−５は、内因性鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）およびプロゲステロン受容体（ＰＲ）を含む、付着性ヒト乳癌細胞株である。ＳＷ１３５３細胞株に関して、Ｔ４７Ｄ細胞を、同じｐＭＡＭｎｅｏ−Ｌｕｃプラスミドでトランスフェクトし、安定な株を、ジェネティシンで選択した。アルドステロン（ＥＣ５０ａｌｄ  １００ｎＭ）およびプロゲステロン（ＥＣ５０ｐｒｏｇ  １０ｎＭ）に応答してルシフェラーゼ発現をもたらす細胞株Ｔ４７Ｄ／ＭＭＴＶ−５を、単離した。
【０６６９】
ＭＲアンタゴニストまたはＰＲアンタゴニストについて試験するためのＧＲアッセイに関して、Ｔ４７Ｄ／ＭＭＴＶ−５細胞を、５×ＥＣ５０のアゴニストであるアルドステロール（ＥＣ５０ａｌｄ  １００ｎＭ）またはプロゲステロン（ＥＣ５０ｐｒｏｇ  １０ｎＭ）の存在下で、上記化合物の連続希釈物とともにインキュベートした。各アッセイについて、用量応答曲線を、アルドステロンおよびプロゲステロンの両方について調製した。
【０６７０】
Ｔ４７Ｄ／ＭＭＴＶ−５細胞を、ＲＰＭＩ１６４０培地＋１０％  炭処理により除去済みの（ｃｈａｒｃｏａｌ  ｓｔｒｉｐｐｅｄ）ＦＣＳ中で、９６ウェルプレート中に分布させた（１００μｌ）。この細胞を、ＣＯ２オーブン中で２４時間インキュベートした。培地＋アゴニスト（５００ｎＭアルドステロン；５０ｎＭプロゲステロン）中の化合物希釈物（合計１００μｌ）を添加した。そのプレートを、さらに２４時間インキュベートし、その後、ルシフェラーゼ発現を測定した。
【０６７１】
本発明の化合物は、これらのアッセイにおいてＭＲ機能活性もＰＲ機能活性も示さなかった。例えば、実施例２９の化合物は、濃度３μｍにて試験した場合に、ＰＲアゴニスト応答のうちの８％、ＭＲ機能応答のうちの１０％しか阻害しなかった。
【国際調査報告】
2007528417.tif 000247
2007528417.tif 000248