(57)【要約】  式【化１】2007534771.tif 000021で示される化合物１、その代謝産物２及びその薬理学的に許容できる塩又はプロドラッグから選択される化合物の有効量をその必要のある患者に投与することを含む、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎及び他の炎症状態の治療方法。
2007534771.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
間質性膀胱炎のための治療を必要とする患者に、
式
【化１】
2007534771.tif 000015
で示される化合物（１）又は化合物（１）の薬理学的に許容できる塩又は化合物（１）のプロドラッグの有効量を投与することを含む、間質性膀胱炎の治療方法。
【請求項２】
前記化合物（１）を経口的に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
投与形態が錠剤又はカプセルである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記化合物（１）がＡ型多形として存在し、他の多形を実質的に含まない、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記化合物（１）を液体形態で投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
用量が、１、２又は３分割量に分けて２５０−２，５００ｍｇ／日である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
化合物（１）が斜方晶系結晶として存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
式
【化２】
2007534771.tif 000016
で示される化合物（２）の投与をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
間質性膀胱炎のための治療を必要とする患者に、
式
【化３】
2007534771.tif 000017
で示される化合物（２）又は化合物（２）の薬理学的に許容できる塩又は化合物（２）のプロドラッグの有効量を投与することを含む、間質性膀胱炎の治療方法。
【請求項１０】
前記化合物（２）を経口的に投与する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
投与形態が錠剤又はカプセルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物（２）が精製光学異性体であり、他の光学異性体を実質的に含まない、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物（２）を液体形態で投与する、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
用量が、１、２又は３分割量に分けて２５０−２，５００ｍｇ／日である、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
式１
【化４】
2007534771.tif 000018
で示される化合物（１）の投与をさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
過敏性腸症候群又は潰瘍性大腸炎のための治療を必要とする患者に、
式
【化５】
2007534771.tif 000019
で示される化合物（１）又は化合物（１）の薬理学的に許容できる塩又は化合物（１）のプロドラッグの有効量を投与することを含む、過敏性腸症候群又は潰瘍性大腸炎の治療方法。
【請求項１７】
前記化合物（１）を経口的に投与する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
投与形態が錠剤又はカプセルである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記化合物（１）がＡ型多形として存在し、他の多形を実質的に含まない、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記化合物（１）を液体形態で投与する、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
用量が、１、２又は３分割量に分けて２５０−２，５００ｍｇ／日である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
化合物（１）が斜方晶系結晶として存在する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２３】
式
【化６】
2007534771.tif 000020
で示される化合物（２）の投与をさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎及び炎症を含む他の状態の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
間質性膀胱炎（ＩＣ）は、米国内で７００，０００人（約９０％が女性）が罹患していると推定される。ＩＣは、膀胱壁の慢性炎症又は過敏である。ＩＣの一次症状は、尿意切迫、頻尿並びにしばしば重症の骨盤及び会陰痛である。ＩＣの症状と、尿路感染症（ＵＴＩ）、尿道炎、尿道症、膀胱三角炎、前立腺炎、排尿障害及び夜間多尿症などの他の膀胱疾患との類似性が、この疾患の診断を難しくしてきた。通常、他の類似膀胱疾患が除外され、膀胱壁の膀胱鏡検査で、小さな点状出血又はより大きなハナー潰瘍を含むＩＣの特徴的徴候が明らかなると、ＩＣと診断される。
【０００３】
ＩＣにおける経壁炎症の病因及び病原は明らかではない。その診断は除外的診断によっており、また、治療は通常経験的である。ＩＣの症状は、膀胱尿路上皮を覆って保護するムチン層のグリコサミノグリカン（ＧＡＧ）成分の欠損から生じるため、この層の欠乏がＩＣを引き起こすと考えられる。
【０００４】
このＧＡＧ仮説は、ペントサン多硫酸ナトリウム及び膀胱内投与されるヘパリン又はヒアルロン酸などによるグリコサミノグリカン「置換」によって間質性膀胱炎を治療するための根拠である。尿中の刺激性物質は尿路上皮を通して漏出することがあり、これにより、炎症、組織刺激及び損傷、肥満細胞の脱顆粒及び感覚神経脱分極が引き起こされ、間質性膀胱炎の尿意切迫、頻尿及び疼痛が生じる。グリコサミノグリカンは高度親水性であり、防御性を有している。これにより、尿路上皮と膀胱内腔の間に水の安定な層が保持され、尿中の細菌、微結晶、イオン、タンパク質及び他の物質による尿路上皮への接着及び進入を防ぐことができる。
【０００５】
現在、大部分の患者についてＩＣの永続的な治療法は存在しないが、薬物療法によるＩＣの治療は、症状を緩和する最も有効な手段であることが証明されている。ＩＣのための経口投薬には、膀胱被覆剤、抗うつ薬、抗ヒスタミン薬、鎮痙薬及び麻酔薬が挙げられる。経口投薬の有効性は血流中の薬剤の循環濃度によって制限されるため、この制限に対処するために、多くのＩＣ患者は、尿道カテーテルを通して治療溶液を膀胱内に送り込む膀胱内注入療法と呼ばれる処置を受けることを選択している。
【０００６】
療法には、ペントサン多硫酸塩、抗炎症又は免疫抑制療法、筋弛緩薬、抗ヒスタミン薬及び鎮痛薬が挙げられる。これらのうちで、ペントサン多硫酸塩（Ｅｌｍｉｒｏｎ）だけがＩＣに関して米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって明確に承認されている。効果が現われるまでに６ヶ月間も要することがあるペントサン多硫酸塩を含み、提案される療法のいずれもが、一般に容認されている又は一般に有効であるわけではない。誰にでも効く療法や有効治療は存在しないため、治療は症状を緩和することを目的とする。しばしば診断の一部としても行われる膀胱拡張術は、これによって症状が改善し得るので、第一の選択である。また、手術は最後の手段としてのみ考慮されており、有意な長期的恩恵を与えるものではない。
【０００７】
過敏性腸症候群及び潰瘍性大腸炎に関連する状態も、既存の治療薬で治療することが困難である。これらは、粘液及び血液の排泄を伴う下痢、痙攣性腹痛、及び潰瘍の斑を伴う粘膜の炎症と浮腫によって特徴付けられる、原因不明の大腸の非特異的炎症性疾患である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
理論によって限定されることを意図せずに、我々は、本発明の化合物によって、特異的な幅の受容体部位がブロックされ得ると考える。公知の炎症性疾患の阻害剤において、単一分子内に、１）ロイコトリエン合成、２）ロイコトリエンＤ−４受容体、３）ロイコトリエンＥ−４受容体、４）ｃＡＭＰ  ＰＤＥ  ＩＩＩ、５）ｃＡＭＰ  ＰＤＥ  ＩＶ、６）トロンボキサンＡ−２の合成、７）好酸球移動及び８）リンパ球移動、を阻害する活性部位の全てを包含するものは、もし存在するとしてもごくわずかである。上記機構は、いわゆる「炎症カスケード」において相互に作用する多様な細胞において、分裂様の結果を生じさせることに種々の程度と種々の特異性で関与及び協力する。多様な作用部位をブロックすることにより、本発明の化合物１及び２は、「炎症性疾患」に含まれる幅広い疾病に有効であると期待される。
【０００９】
炎症の生化学的メッセンジャーは組織において「爆発」型の反応を引き起こすので、本発明の化合物の有する広い作用部位によって起こる付加的な作用が、間質性膀胱炎の尿状態、並びに胃腸管の炎症性疾患、特に過敏性腸症候群及び潰瘍性大腸炎の改善において高い「相乗」効果をもたらすことが考えられる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の目的の１つは、間質性膀胱炎のための治療を必要とする患者に、式
【００１１】
【化７】
2007534771.tif 000003
【００１２】
で示される化合物１又はその薬理学的に許容できる塩の有効量を投与することを含む、間質性膀胱炎の治療方法を提供することである。
【００１３】
また、本発明の目的の１つは、化合物１の代謝産物である、式
【００１４】
【化８】
2007534771.tif 000004
【００１５】
で示される化合物２の有効量を投与することを含む、間質性膀胱炎の治療方法を提供することである。
【００１６】
更に、本発明の目的の１つは、Ａ型多形として存在する化合物１の有効量を用いた間質性膀胱炎の治療方法を提供することである。
【００１７】
更に、本発明の目的の１つは、化合物１又は２の有効量を投与することによるＩＢＳ／潰瘍性大腸炎の治療方法を提供することである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
下記式１で示される化合物４−［６−アセチル−３−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニルチオ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］酪酸（１）（ＭＮ−００１）、及びその薬理学的に許容できる塩及び保護されたプロドラッグ形態は、間質性膀胱炎の治療について経口活性を有する。
【００１９】
【化９】
2007534771.tif 000005
【００２０】
化合物１の代謝産物である下記式２の化合物（ＭＮ−００２）は、ヒト血漿中での主要形態である。この化合物２も間質性膀胱炎の治療について活性を有し、また、化合物２は２つの立体異性体として存在し得る。化合物２の分離光学異性体のインビトロでの効力は、ロイコトリエンに対してほぼ同等である。同様に、２つの光学異性体の急性毒性（ＬＤ５０）はほぼ同じである。異性体はキラルクロマトグラフィー法によって単離することができる。ラセミ化合物はげっ歯動物及びイヌによる長期的な安全性試験において試験されており、（−）異性体とラセミ化合物のインビボ活性は薬理学的には同様である。薬物動態的には、異性体はラット及びイヌにおいて同様に挙動し、相互転換の証拠はない。
【００２１】
【化１０】
2007534771.tif 000006
【００２２】
化合物１及び２を含む、多くのフェノキシアルキルカルボン酸誘導体の合成及び生物活性は、参照してここに組み込まれる米国特許第４，９８５，５８５号及び同第５，２９０，８１２号の中でＯｈａｓｈｉらによって述べられている。
【００２３】
化合物１は、式
【００２４】
【化１１】
2007534771.tif 000007
【００２５】
［式中、Ｒは、メチル又はエチルなどの酸保護基である］
のフェノールを、式
【００２６】
【化１２】
2007534771.tif 000008
【００２７】
のブロモ化合物と、有機溶媒、例えばアセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン又はジメチルホルムアミド中で反応させて下記式５で示される化合物５を得ることによって製造し得る。求核置換反応は、無機塩基、例えば炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムの存在下で、室温以下から溶媒の還流温度までの温度条件下で実施し得る。ヨウ化カリウムの添加も推奨される。このカップリング反応を生じさせるために、クロロ及びトシラートなどの選択的脱離基を有する化合物４の類似体を使用してもよい。
【００２８】
【化１３】
2007534771.tif 000009
【００２９】
アルカリ性エステル加水分解による化合物５内の保護基の除去及び抽出後処理により、化合物１を白色固体として得る。
【００３０】
管理条件下での前記白色固体の再結晶化により、Ａ型結晶と称される、基本的に純粋な多形（例えば９０％又はそれ以上、好ましくは少なくとも９５％がＡ型）が得られる。Ａ型多形及びそれを製造するための工程は、参照してここに組み込まれる、どちらも２００３年６月２４日出願の米国特許出願第１０／６０１，８６１号及び同第１０／６０１，８６２号に述べられている。化合物１の全ての多形は活性を有するが、Ａ型が好ましい。斜方晶系結晶と特定されたこの多形の溶解度とバイオアベイラビリティはその他の多形よりも優れており、それ故Ａ型は改善固体製剤を提供する。
【００３１】
Ａ型結晶は、化合物１を２５−４０℃の５−１０重量部のエタノールに溶解し、橙黄色の溶液を得ることによって入手できる。前記エタノール溶液に１−１０部の水を加えて、２０−２５℃で約１５−６０分間攪拌し、その後５−１０℃でさらに１−４時間、好ましくは２．０−３．０時間攪拌して、オフホワイト色の懸濁液を生成する。この懸濁液に５−１５部の水を添加し、その混合物を５−１０℃でさらに１−４時間、好ましくは１．５−２．０時間攪拌する。真空ろ過によって固体の白色からオフホワイト色の生成物を単離し、ろ過ケーキを水で洗って、真空中２５−４０℃で１２−２４時間乾燥する。
【００３２】
ＤＨＰＡが２，４−ジヒドロキシ−３−プロピルアセトフェノンであり、ＣＨＰＡが４−（３−クロロプロポキシ）−２−ヒドロキシル−３−プロピルアセトフェノンである、付加的な合成方法を以下に示す。
【００３３】
【化１４】
2007534771.tif 000010
【００３４】
製剤及び投与
化合物１及び２、それらの混合物及び／又は薬理学的に許容できる塩又はプロドラッグの投与は、経口的に、又は静脈内、筋肉内及び皮下注射、又は経皮的方法によって実施することができる。有効用量レベルは広い範囲で異なり、例えば約１００−２５００ｍｇ／日であり得る。好ましい１日用量範囲は２５０−２，０００ｍｇであり、１、２又は３分割量で投与する。ＩＣのための好ましい用量は、１０００ｍｇを１日２回である。ＩＢＳ／潰瘍性大腸炎の治療のための適切な用量は、１０００ｍｇ１日１回、１０００ｍｇ１日２回及び７５０ｍｇ１日３回を含む。実際の量は、治療される患者の状況に依存する。当業者が認識するように、患者の年齢、体重、性別、食事及び状態、投与時間、投与の割合及び経路などの、活性物質の作用を変化させる多くの因子が治療医師によって考慮される。所与の組合せの状態のための最適用量は、従来の用量決定試験を用いて当業者によって確認され得る。
【００３５】
適切な塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムであり、ナトリウムが好ましい。適切なプロドラッグ形態は、インビボで容易に加水分解され、インビボで活性酸を放出するカルボン酸エステルを含む。そのような保護基の一例が、参照してここに組み込まれる米国特許第４，４２８，９３５号に開示されている。
【００３６】
本発明の化合物は、液体、粉末、クリーム、乳剤、丸剤、トローチ、坐薬、懸濁液、溶液等を含む、いかなる薬理学的に許容できる形態にも製剤できる。化合物１及び２、それらの混合物及び／又は薬理学的に許容できる塩を含有する治療組成物は、通常、公知の確立された慣例に従って１又はそれ以上の薬理学的に許容できる成分と共に製剤される。一般に、錠剤は、単独で又は１０重量％のカルボキシメチルセルロース（Ａｖｉｃｅｌ）と組み合わせて、加工デンプンなどの担体を用いて形成される。製剤を、錠剤形成工程において１，０００−３，０００ポンド（約５００−１４００ｋｇ）の圧で圧縮する。錠剤は、好ましくは約１．５−８．０ｋｐ／ｃｍ２（約１５０−７８０ｋＰａ）、好ましくは５．０−７．５ｋｐ／ｃｍ２（約４９０−７４０ｋＰａ）の平均硬度を示す。崩壊時間は約３０秒間から約１５又は２０分間までで異なる。以下の実施例は本発明の特定実施形態を示すものであり、その範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【００３７】
経口使用のための製剤は、フェノキシアルキルカルボン酸、その混合物又は薬理学的に許容できる塩が、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合されている硬ゼラチンカプセルとして、又は前記化合物が油性媒質、例えば液状パラフィン又はオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提供され得る。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、ココアバター等を含む。
【００３８】
水性懸濁液は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムなどの懸濁化剤、天然に生じるホスファチド、例えばレシチン、又は脂肪酸とアルカリオキシドの縮合物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又は長鎖脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合物、例えばヘプタデカエチレン−オキシセタノール、又は脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、又は脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどの分散又は湿潤剤のような、薬理学的に許容できる賦形剤と混合した本発明の化合物、それらの混合物及び／又は薬理学的に許容できる塩を含み得る。そのような水性懸濁液はまた、１又はそれ以上の防腐剤、例えばエチル又はｎ−プロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１又はそれ以上の着色料、１又はそれ以上の着香料、及びスクロース、サッカリン又はシクラミン酸ナトリウム若しくはカルシウムなどの１又はそれ以上の甘味料も含み得る。
【００３９】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒によって、分散又は湿潤剤、懸濁化剤及び１又はそれ以上の防腐剤と混合した式１及び２の化合物、それらの混合物及び／又は薬理学的に許容できる塩が提供される。適切な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤は、上記例示の通り。付加的な賦形剤、例えば甘味料、着香料及び着色料も存在し得る。シロップ及びエリキシルは、甘味料、例えばグリセロール、ソルビトール又はスクロースと共に製剤される。このような製剤はまた、粘滑剤、防腐剤及び着香料及び着色料も含み得る。
【００４０】
本発明は、例えばその内容が参照してここに組み込まれる米国特許第４，７８８，０５５号；同第４，８１６，２６４号；同第４，８２８，８３６号；同第４，８３４，９６５号；同第４，８３４，９８５号；同第４，９９６，０４７号；同第５，０７１，６４６号；及び同第５，１３３，９７４号に述べられているような、多くの種類が公知である持続放出性投与形態で投与することができる。
【００４１】
また、尿失禁を治療するために有用な何らかの他の公知の薬理活性物質と同時に又はその投与後に、本発明の化合物を投与することも本発明の範囲内である。そのような物質には、オキシブチニン、アトロピン、プロパンテリン、テロジリン及びジシクロミンなどの抗コリン作用薬、エフェドリン、プソイドエフェドリン、エピネフリン及びフェニルプロパノールアミンなどの交感神経様作用薬、イミプラミン、ドキセピン及びアミトリプチリンなどの三環系抗うつ薬、エストロゲン又はエストラジオール及びエストロンなどのエストロゲン様作用を有するエストロゲン関連化合物、並びに鎮痙薬又はフラボキサートなどの直接作用性膀胱平滑筋弛緩薬が含まれる。これらの薬理活性物質の詳細な検討に関しては、“Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｌｍａｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”，Ｇｏｏｄｍａｎら編集、第７版、１９８５，Ｍａｃｍｉｌｌａｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照し得る。
【００４２】
経口投与に適する他の形態には、乳剤、シロップ、エリキシル、水溶液、水性懸濁液、又は使用の直前に液体形態の製剤に変換することが意図された固体形態製剤を含む、液体形態製剤が含まれる。乳剤は、溶液、例えばプロピレングリコール水溶液中で製剤し得るか又は例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン若しくはアカシアなどの乳化剤を含み得る。水溶液は、活性成分を水に溶解し、適切な着色料、着香料、安定剤及び増粘剤を添加することで製造し得る。水性懸濁液は、微細分割した活性成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の周知の懸濁化剤のような粘性物質と共に水に分散させることによって製造し得る。固体形態製剤には、溶液、懸濁液及び乳剤が含まれ、又、活性成分に加えて、着色料、着香料、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含み得る。
【００４３】
本発明の化合物は非経口投与（例えば注射による、例えばボーラス注射又は持続注入による）用に製剤することができ、アンプル、薬剤充填済み注射器、小容量輸液中による単位投与形態又は防腐剤を添加した多回投与容器で提供され得る。本発明の組成物は、油性又は水性賦形剤中の懸濁液、溶液又は乳剤などの形態、例えばポリエチレングリコール水溶液の形態をとり得る。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又は賦形剤の例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えばオリーブ油）及び注射用有機エステル（例えばオレイン酸エチル）が含まれ、又、防腐剤、湿潤剤、乳化剤又は懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤などの製剤補助剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔｓ）を含み得る。あるいは、有効成分は、無菌固体の無菌単離によって、又は適切な賦形剤、例えば無菌の発熱物質不含水との使用前に構成用溶液からの凍結乾燥によって得られる、粉末形態であり得る。
【００４４】
本発明の化合物は、軟膏、クリーム又はローションとして、又は経皮パッチとして表皮への局所投与用に製剤し得る。軟膏及びクリームは、例えば水性又は油性基剤に適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加して製剤し得る。ローションは、水性又は油性基剤で製剤でき、一般に１又はそれ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤又は着色料も含む。口腔内の局所投与に適する製剤には、着香基剤、代表的にはスクロース及びアカシア又はトラガカント中に作用物質を含むロゼンジや、ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアなどの不活性基剤中に有効成分を含有する香錠や、及び適切な液体担体中に有効成分を含有するうがい薬が含まれる。
【００４５】
本発明の化合物は、坐薬としての投与用に製剤し得る。最初に脂肪酸グリセリドの混合物又はココアバターなどの低融点ろうを融解し、その後例えば攪拌によって、活性成分を均一に分散させる。次に、溶融した均一混合物を好都合な大きさの型に注ぎ入れ、放置して冷却させ、凝固させる。
【００４６】
本発明の化合物は膣投与用に製剤し得る。ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫又はスプレーに、有効成分に加えて当技術分野において適切であることが公知の担体が含有される。
【００４７】
本発明の化合物は鼻投与用に製剤し得る。溶液又は懸濁液を従来の手段によって、例えば点滴注入器、ピペット又はスプレーで鼻腔に直接使用する。製剤は単回又は多回用量形態で提供され得る。後者の場合の点滴注入器又はピペットでは、患者が適切なあらかじめ定められた容量の溶液又は懸濁液を投与することによって達成され得る。スプレーの場合は、これは、例えば定量噴霧式スプレーポンプによって達成され得る。
【００４８】
本発明の化合物は、特に気道への、鼻内投与を含むエアロゾル投与用に製剤し得る。本発明の化合物は代表的に、例えば約５ミクロン又はそれ以下の小さな粒径を有する。そのような粒径は、当技術分野で公知の手段によって、例えば微粒化によって得られる。有効成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）（例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン又はジクロロテトラフルオロエタン）、二酸化炭素又は他の適切なガスなどの適切な推進薬と共に加圧パックで提供される。エアロゾルは、通常、レシチンなどの界面活性剤も同時に含み得る。薬剤の用量は定量弁によって制御し得る。あるいは有効成分は、乾燥粉末、例えばラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのデンプン誘導体及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤と化合物との粉末混合物の形態で提供され得る。粉末担体は鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、粉末を吸入器によって投与し得る単位投与形態、例えばゼラチンのカプセル又はカートリッジ又はブリスターパックで提供され得る。
【００４９】
所望するときは、製剤を、有効成分の持続又は制御放出投与に適合させた腸溶コーティングで製造することができる。本発明のために使用し得る代表的な種類の持続放出製剤は、内側の薬剤含有層及び内側層からの薬剤放出を制御する外膜層で被覆された、糖球体などの不活性コアを含む。
【００５０】
前記コアは、好ましくは水溶性又は膨張性材料であり、コアとして慣例的に使用される何らかのそのような材料、あるいはビーズ又はペレットに形成される他の何らかの薬理学的に許容できる水溶性又は水膨張性材料であり得る。コアは、スクロース／デンプンなどの材料の球体（Ｓｕｇａｒ  Ｓｐｈｅｒｅｓ  ＮＦ）、スクロース結晶、又は典型的には微結晶セルロース及びラクトースなどの賦形剤を含む押出及び乾燥球体であり得る。
【００５１】
第一層の実質的に水不溶性の材料は、一般に「ＧＩ不溶性」又は「ＧＩ部分的不溶性」フィルム形成ポリマー（溶媒中に分散又は溶解）である。例として、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、エチルアクリレート／メチルメタクリレートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ−３０−Ｄ）及びアンモニオメタクリレートコポリマーＡ型及びＢ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ３０Ｄ及びＲＳ３０Ｄ）などのポリメタクリレート、並びにシリコンエラストマーが挙げられる。通常、可塑剤がポリマーと共に使用される。可塑剤の例として、セバシン酸ジブチル、プロピレングリコール、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、ヒマシ油、アセチル化モノグリセリド、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、トリアセチン、ヤシ油（中鎖トリグリセリド）が挙げられる。
【００５２】
有効成分を含有する第二層は、結合剤としてポリマーを伴う又は伴わない有効成分（薬剤）で構成され得る。結合剤を使用する場合、該結合剤は通常親水性であるが、水溶性又は水不溶性であってもよい。活性薬剤を含有する第二層中で使用されるポリマーの例として、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール、ゼラチン、ポリビニルアルコール、デンプン及びその誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、アクリル酸ポリマー、ポリメタクリレートなどのセルロース誘導体、又は他の何らかの薬理学的に許容できるポリマーなどの親水性ポリマーが挙げられる。第二層における薬剤対親水性ポリマーの比率は、通常１：１００−１００：１（ｗ／ｗ）の範囲内である。
【００５３】
薬剤放出を制御するための第三層又は膜における使用に適切なポリマーは、場合により上記のような可塑剤と組み合わせた、例えばエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、セルロースアセテートトリメリテート、ポリメタクリレート、又はそれらの混合物などの、水不溶性ポリマー又はｐＨ依存性溶解度を有するポリマーから選択され得る。
【００５４】
場合により制御放出層は、上記ポリマーに加えて、制御放出層の透過性を調節し、それによって放出速度を調節するための種々の溶解度特性を備えた別の物質を含む。例えばエチルセルロースと共に、調節剤として使用し得るポリマーの例としては、ＨＰＭＣ、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール、酢酸フタル酸セルロース又はアンモニオメタクリレートコポリマー及びメタクリル酸コポリマーなどのｐＨ依存性溶解度を有するポリマー、又はそれらの混合物が含まれる。所望する場合は、スクロース、ラクトース及び製薬グレードの界面活性剤などの添加物も制御放出層に含めてもよい。
【００５５】
医薬製剤は、好ましくは単位投与形態である。そのような形態では、製剤は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分される。単位投与形態は、例えばパックされた錠剤、カプセル及びバイアル又はアンプル中の粉末などの、個々の量の製剤を含む包装済み製剤であり得る。また単位投与形態は、カプセル、錠剤、カシェ剤又はロゼンジ自体、又は包装された形態における適切な数のこれらのいずれかであり得る。
【００５６】
他の適切な製薬担体及びそれらの製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  １９９５，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ編集，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，第１９版，Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．に述べられている。本発明の化合物を含有する代表的医薬製剤を実施例で説明する。
【００５７】
以下の表は、化合物１及び２の包括的生化学評価によるデータを報告するものであり、これらの薬剤がいくつかの化学的炎症メディエイターを同時に攻撃することができることを示しており、そのことがこれらの薬剤に独特な治療活性の根拠であると見られる。ＴＮＦαは、関節炎、心臓病、ＩＢＤ及び悪液質における推定疾患誘発因子として示唆されてきた。同様に、ｃＡＭＰ／ｃＧＭＰ系は、前立腺炎、ＩＢＳ／ＩＢＤ及び多発性硬化症等を含む、多様な疾患又は障害に関係付けられており、化合物１及び２による治療に応答することが期待される。
【００５８】
【表１】
2007534771.tif 000011
【実施例】
【００５９】
以下の実施例は本発明の例示であり、限定と解釈されるべきものではない。
【００６０】
例１
４−［６−アセチル−３−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニルチオ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］酪酸エチルの合成
【００６１】
アセトン（３０ｍｌ）中の４−（６−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）酪酸エチル（１．６ｇ）、ヨウ化カリウム（０．５ｇ）及び炭酸カリウム（１．４５ｇ）の攪拌混合物に、アセトン（１０ｍｌ）中の４−（３−ブロモプロピルチオ）−２−ヒドロキシ−３−プロピルフェニル−エタノン（１．９ｇ）の溶液を、加熱還流しながら滴下した。６時間の還流後、混合物を室温に冷却し、無機物質をろ過によって分離した。ろ液を濃縮し、残留物を分離して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝９：１で溶出）によって精製し、表題化合物を粗結晶（２．１ｇ、７２．４％）として得て、それをエタノールから再結晶化させ、無色結晶（融点６５−６６℃）を得た。
【００６２】
例２
４−［６−アセチル−３−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニルチオ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］酪酸の合成
【００６３】
エタノール（１０ｍｌ）中の４−［６−アセチル−３−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニルチオ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］酪酸エチル（２．１ｇ）の混合物に、水（１０ｍｌ）に溶解した水酸化ナトリウム（０．２６ｇ）の溶液を添加した。熱水浴で５分間加熱した後、氷水を加えて冷却し、塩酸を添加して酸性にし、次に酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮した。生じた残留物を分離し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エタノール：塩化メチレン＝３：１００で溶出）によって精製して、表題化合物（１．３ｇ、６５．２％）を無色結晶（融点７９−８１℃）として得た。
【００６４】
例３
斜方晶系多形、Ｖ結晶型（Ａ型）を得るためのバルク結晶化手順
【００６５】
オフホワイト色の固体化合物（１）３４ｇをエタノール２０４ｍＬ（４０℃）（乾燥ろ過ケーキの質量に対して６部）に溶解し、橙黄色溶液を生成した。適度に攪拌しながら、エタノール溶液に水４３ｍＬ（１．３部）を加えた。反応混合物を２０−２５℃に冷却し、２０−２５℃で約１５分間、次に１０−１５℃でさらに１−２時間攪拌して、オフホワイト色の懸濁液を生じた。
【００６６】
生じた懸濁液に水３６４ｍＬ（１０．７部）を加え、その混合物を５−１０℃でさらに１−２時間攪拌した。白色からオフホワイト色の固体生成物を真空ろ過によって単離した。ろ過ケーキを水２×３０ｍＬで洗った。オフホワイト色の固体を真空中３５−４０℃で２４時間乾燥した。
【００６７】
例４
一般的に、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を含む結合溶液により湿式造粒錠剤を製造した。高せん断造粒機で造粒を実施し、生じた湿塊を流動床乾燥して、粉砕し、崩壊、流動及び圧縮を助けるために顆粒外（ｅｘｔｒａｇｒａｎｕｌａｒ）賦形剤と混合して、その後打錠機で成形した。これらのコア錠剤を、外観を標準化し、コンプライアンスを改善するために（すなわち嚥下を容易にするために）フィルムコーティングした。賦形剤には、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ベヘン酸グリセリル、ポリビニルピロリジン、マンニトール、二酸化チタン及び微結晶セルロースを含んだが、これらに限定されるものではない。
【００６８】
例５
一般的に、結合、崩壊及び潤滑粉末の一部を乾式混合することによって（タンブラー混合機又は高せん断ミキサーにおいて）乾式造粒製剤を形成した。この乾燥粉末混合物を、振動（せん断）造粒機を備えたローラーコンパクターの使用を通して顆粒に成形した。ｓｓメッシュスクリーン、ギャップ幅、ギャップ力、ローラー速度及び造粒機速度は、製薬加工の当業者には明らかなように、製剤の物理的パラメータを最適化するように規定した。賦形剤には、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ベヘン酸グリセリル、ポリビニルピロリジン、マンニトール、二酸化チタン及び微結晶セルロースを含んだが、これらに限定されるものではない。
【００６９】
例６
乾式造粒のための詳細な処方
【００７０】
【表２】
2007534771.tif 000012
【００７１】
例７
湿式造粒のための詳細な処方
【００７２】
【表３】
2007534771.tif 000013
【００７３】
例８
３５歳の女性が、下痢、鼓脹及び疼痛の消化器症状を含む、間質性膀胱炎に関連する症状をわずらっていると訴えていた。これらの症状を緩和する試みとして、化合物（１）（Ａ型）１０００ｍｇを含有する錠剤をこの女性患者に１日２回、少なくとも２ヶ月間経口投与した。この期間後、この患者は、訴えていた症状の緩和を含む、明確な効果を報告している。同様の好ましい結果が、ＩＣに帰せられる同じか又は類似の症状を訴える他の患者に関しても認められる。
【００７４】
例９
３５歳の男性が、粘液及び血液の排泄を伴う下痢、痙攣性腹痛、及び潰瘍の斑を伴う粘膜の炎症と浮腫を含む、ＩＢＳ／潰瘍性大腸炎に関連する症状を訴えていた。患者を、化合物（１）７５０ｍｇを含有する錠剤で１日３回、少なくとも２ヶ月間治療した。この期間後、患者は、訴えていた症状の緩和を含む、明確な効果を報告している。同様の好ましい結果が、ＩＢＳ又は潰瘍性大腸炎に帰せられる同じか又は類似の症状を訴える他の患者に関しても認められる。
【００７５】
例１０
これまでの報告により、感作モルモットにおけるオボアルブミンの膀胱内注入が膀胱収縮を上昇させることが明らかにされてきた。Ａｈｌｕｗａｌｉａ  Ａ，Ｇｉｕｌｉａｎｉ  Ｓ，Ｓｃｏｔｌａｎｄ  Ｒ  ａｎｄ  Ｍａｇｇｉ  ＣＡ：Ｏｖａｌｂｕｍｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｏｆ  ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｄ  ｒａｔｓ．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９８）１２４：１９０−６参照。肥満細胞安定化潜在能を有する抗炎症活性を示す、化合物１（１）は、オボアルブミンが誘導する膀胱収縮を抑制する上で有益であることが示されてきた。炎症誘導性膀胱機能亢進のラットモデルにおける化合物１の防護潜在能を以下に述べるように評価した。このラットモデルは、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、及び潜在的に他の炎症状態についての動物モデルとして役立つものである。
【００７６】
方法：
Ａ．ラットの感作
この試験にはＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝５０、２００±２５０ｇ）を使用した。動物を５つの群（ｎ＝１０）に分けた。第１群は対照として使用し、第２群をオボアルブミン（ＯＡ）で感作した。第３、４及び５群も上記のように感作したが、急性オボアルブミン暴露の前に化合物１による経口強制飼養に供した。
【００７７】
動物の感作は、食塩水１ｍＬに懸濁したＯＡ１ｍｇと水酸化アルミニウム１００ｍｇの混合物の腹腔内注射によって実施した。１４日後、これらの感作ラットを、膀胱内ＯＡ（１０ｍｇ／ｍＬ）投与及び膀胱機能亢進の評価のためにウレタン（１．２ｇ／ｋｇ）の皮下注射で麻酔した。第１群の動物には食塩水（対照）、第２群の動物にはＯＡ約２ｍＬ（無菌食塩水中１０ｍｇ／ｍＬ  ＯＡ）を投与し、第３−５群の動物には、急性ＯＡ暴露（１０ｍｇ／ｍＬ  ＯＡ  ２ｍＬ）の６０分前に経口で化合物１（アカシアゴム懸濁液中１０、３０、５０ｍｇ／ｋｇ）を投与した。
【００７８】
Ｂ．膀胱活動亢進の評価
全ての動物を膀胱活動亢進の評価に供した。簡単に述べると、下腹部の中心線に沿って１ｃｍの切開を実施した。膀胱を外面化し、膀胱ドーム内に挿入したポリエチレンチューブ（ＰＥ５０、Ｃｌａｙ  Ａｄａｍｓ）によってカテーテルを設置して、２−０ブレイド絹縫合糸を用いて適切な位置で縫合した。切開を通してカテーテル線を残しながら、膀胱を腹部に戻した。その後カテーテルを圧力変換器（ＵＦＩ，Ｍｏｒｒｏ  Ｂａｙ，ＣＡ）に接続し、次に注入ポンプに接続した（Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ，ＭＡ）。連続充填膀胱内圧測定の間、ＬａｂＶＩＥＷプログラム（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，ＴＸ）を用いて変換器で圧を記録した。
【００７９】
膀胱内圧測定（Ｃｈｕａｎｇ  ＹＣ，Ｃｈａｎｃｅｌｌｏｒ  ＭＢ，Ｓｅｋｉ  Ｓ，Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ  Ｎ，Ｔｙａｇｉ  Ｐ，Ｈｕａｎｇ  Ｌ，Ｌａｖｅｌｌｅ  ＪＰ，Ｄｅ  Ｇｒｏａｔ  ＷＣ  ａｎｄ  Ｆｒａｓｅｒ  ＭＯ：Ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃａｌ  ｐｒｏｔａｍｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ  ａｎｄ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ａｓ  ａ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｕｒｏｌｏｇｙ（２００３）６１：６６４−７０参照）のために、最初に膀胱に温かい０．９％食塩水（３７℃）を４０μＬ／分（２．４ｍＬ／時）で注入し、注入の間に少なくとも２０分間の安定な排尿周期を記録した。この工程の後にＯＡ（１０ｍｇ／ｍＬ）の膀胱内注入を実施し、膀胱収縮を記録した。収縮（排尿）の頻度、収縮と収縮の間隔（ＩＣＩ）、及び非排尿収縮（ＮＶＣ）をこれらの記録から算定した。
【００８０】
結果：
処置群の膀胱内圧測定図（ＣＭＧ）の代表追跡図を図１（Ａ）乃至（Ｅ）に示す。０．９％食塩水の無傷ラット膀胱への注入によって、正常な比肩し得る数の排尿とＮＶＣが生じた（図１、表４）。ＯＡ感作ラットでは、膀胱内ＯＡ（１０ｍｇ／ｍＬ）注入によって非感作食塩水注入値と比較して有意なＮＶＣの上昇が生じた（図１、３及び５、表４）。化合物１による前処置によって、ＯＡが誘導するＮＶＣ及びＩＣＩの変化が用量依存的に阻害された（図３、４及び５、表４）。対照（第１群）と種々の処置群（第２−５群）の間で排尿頻度には有意差を認めなかった（図２）。
【００８１】
結論：
これらの試験は、ＯＡ感作ラットの急性膀胱内暴露が、有意なＮＶＣの上昇及びＩＣＩの低下を導く膀胱平滑筋の収縮を引き起こすことを明らかに示している。好ましくは３０及び５０ｍｇ／ｋｇ用量レベルの化合物１による前処置によって、これらのＯＡ誘導性変化に対して有意な保護が生じた。化合物１の代謝産物である化合物２の前処置に関しても同様の結果が予想される。
【００８２】
【表４】
2007534771.tif 000014
【００８３】
ここで引用する全ての文献は、それらの全体が参照してここに組み込まれる。特定実施形態を参照して本発明を詳細に説明したが、本発明の精神と範囲から逸脱することなく様々な変更及び修正を行い得ることは当業者には明白である。
【図面の簡単な説明】
【００８４】
【図１】（Ａ）食塩水注入、（Ｂ）ＯＡ注入、（Ｃ）化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ）後のＯＡ注入、（Ｄ）化合物１（３０ｍｇ／ｋｇ）後のＯＡ注入、（Ｅ）化合物１（５０ｍｇ／ｋｇ）後のＯＡ注入の間の代表膀胱ＣＭＧ。
【図２】（Ａ）対照及びＯＡ感作ラット、（Ｂ）化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ）処置の前と後、（Ｃ）化合物１（３０ｍｇ／ｋｇ）処置の前と後、（Ｄ）化合物１（５０ｍｇ／ｋｇ）処置の前と後における排尿頻度。
【図３】（Ａ）対照及びＯＡ感作ラット、（Ｂ）化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ）処置の前と後、（Ｃ）化合物１（３０ｍｇ／ｋｇ）処置の前と後、（Ｄ）化合物１（５０ｍｇ／ｋｇ）処置の前と後におけるＮＶＣ。＊は、第１群と比較したときの有意性を示す。±は、第２群と比較したときの有意性を示す。
【図４】対照及び種々の処置群におけるＩＣＩ。＊は、第１群と比較したときの有意性を示す。±は、第２群と比較したときの有意性を示す。
【図５】対照及び種々の処置群におけるＮＶＣ。＊は、第１群と比較したときの有意性を示す。±は、第２群と比較したときの有意性を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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