(57)【要約】  本発明は式（Ｉ）：2007523147.tif 000014の化合物、当該化合物の調製方法、肥満、精神障害および神経障害の処置におけるそれらの使用、それらの治療的使用方法、ならびにそれらを含む医薬組成物に関する。
2007523147.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007523147.tif 000012
［式中、Ｒ１は、ａ）１以上のフルオロにより置換されたＣ３−６アルコキシ基、ｂ）式フェニル（ＣＨ２）ｐＯ−の基（ここでｐは、１、２または３であり、当該フェニル環は、Ｚにより表される１、２または３の基により置換されていてもよい）、ｃ）基Ｒ６Ｓ（Ｏ）２ＯまたはＲ６Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ここで、Ｒ６は、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、またはＲ６は、フェニルまたはヘテロアリール基を表し、それらの各々はＺにより表される１、２または３の基により置換されていてもよい）、またはｄ）式（Ｒ７）３Ｓｉの基（ここでＲ７は、同一であっても異なってもよいＣ１−６アルキル基を表す）を表し；
Ｒａは、ハロ、Ｃ１−３アルキル基またはＣ１−３アルコキシ基を表し；
ｍは、０、１、２または３であり；
Ｒ２は、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ヒドロキシ、ニトロ、シアノまたはハロを表し；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基または最大６の炭素原子を含むＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキレン基を表し、それらの基の各々は、１以上のフルオロまたはシアノにより置換されていてもよく；
Ｒ４は、
ａ）基Ｘ−Ｙ−ＮＲ８Ｒ９
（ここでＸは、ＣＯまたはＳＯ２であり、
Ｙは、不存在、または、Ｃ１−３アルキル基により置換されていてもよいＮＨを表し；および
Ｒ８およびＲ９は、独立に：
Ｗにより表される１、２、または３の基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
Ｗにより表される１、２、または３の基により置換されていてもよいＣ３−１５シクロアルキル基；
Ｗにより表される１、２、または３の基により置換されていてもよい（Ｃ３−１５シクロアルキル）Ｃ１−３アルキレン基；
基−（ＣＨ２）ｒ（フェニル）ｓ（ここで、ｒは、０、１、２、３または４であり、ｒが０の場合ｓは１であり、そうでなければｓは１または２であり、当該フェニル基は、独立に、Ｚにより表される１、２、または３の基により置換されていてもよい）；
１の窒素を含み、酸素、硫黄または追加の窒素の１つをさらに含んでもよい飽和５〜８員ヘテロ環基（ここで、当該ヘテロ環基は、１以上のＣ１−３アルキル基、ヒドロキシまたはベンジルにより置換されていてもよい）；
基−（ＣＨ２）ｔＨｅｔ（ここで、ｔは、０、１、２、３または４であり、当該アルキレン鎖は、１以上のＣ１−３アルキル基により置換されていてもよく、およびＨｅｔは芳香族ヘテロ環（Ｃ１−５アルキル基、Ｃ１−５アルコキシ基またはハロから選択される１、２、または３の基により置換されていてもよい）を表し；または
Ｒ８はＨを表し、およびＲ９は、上に定義したとおりであり；または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１の窒素を含み、酸素、硫黄または追加の窒素の１つをさらに含んでもよい、飽和または部分的に不飽和の５〜８員ヘテロ環基を表し；ここで当該へテロ環基は、１以上のＣ１−３アルキル基、ヒドロキシ、フルオロまたはベンジルにより置換されていてもよい）；または
ｂ）オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリルまたはオキサゾリニル（各々は、１、２または３の基Ｚにより置換されていてもよい）を表し；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−３アルキル基を表し；
Ｚは、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、アミノ、モノ−またはジＣ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノ−またはジＣ１−３アルキルカルバモイルおよびアセチルを表し；
Ｗは、ヒドロキシ、フルオロ、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、アミノ、モノ−またはジＣ１−３アルキルアミノ、またはモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルから選択されるヘテロ環アミン（ここで当該ヘテロ環アミンは、Ｃ１−３アルキル基またはヒドロキシにより置換されていてもよい）を表す］
の化合物、または医薬として許容なその塩、またはその溶媒和物。
【請求項２】
式（ＩＡ）
【化２】
2007523147.tif 000013
［式中、Ｒ１は、ａ）１以上のフルオロにより置換されたＣ３−６アルコキシ基、ｂ）式フェニル（ＣＨ２）ｐＯ−の基（ここで、ｐは、１、２または３であり、および当該フェニル環は、Ｚにより表される１、２または３の基により置換されていてもよい）、ｃ）基Ｒ６Ｓ（Ｏ）２ＯまたはＲ６Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ここで、Ｒ６は、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、またはＲ６は、各々がＺにより表される１、２または３の基により置換されていてもよい、フェニルまたはヘテロアリール基を表す）、またはｄ）式（Ｒ７）３Ｓｉの基（ここで、Ｒ７は、同一であっても異なっていてもよいＣ１−６アルキル基を表す）であり；
Ｒ２ａは、クロロを表し；
Ｒ２ｂは、クロロを表し；
Ｒ３は、Ｃ１−３アルキル基を表し；
Ｒ４は、基ＣＯＮＨＮＲ８Ｒ９を表し、ここでＮＲ８Ｒ９は、ピペリジノを表し；および
Ｒ５は、Ｈを表す］
の化合物。
【請求項３】
１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
４−｛５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−３−［ピペリジン−１−イルアミノカルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−イル｝フェニル  トリフルオロメタンスルホネート；
５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１−（４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシフェニル））−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
４−｛５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−イル｝フェニル  ブタン−１−スルホネート；
５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−トリメチルシラニル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸  ピペリジン−１−イルアミド；および
４−｛５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−イル｝フェニル  プロパン−１−スルホネート
ならびに医薬として許容なそれらの塩
の１以上から選択される化合物。
【請求項４】
医薬として使用するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、および医薬として許容なアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬製剤。
【請求項６】
肥満、精神異常、統合失調症、躁鬱病、不安神経症、不安−抑鬱障害、うつ病、認識力障害、記憶障害、強迫神経症、拒食症、多食症、注意障害、てんかん、および関連する状態などの精神疾患、ならびに認知症、神経障害、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病などの神経障害、免疫障害、心臓血管障害、生殖障害および内分泌障害、敗血症ショック、および呼吸系および胃腸系に関連する疾患、長期の乱用、依存症および／または再発の兆候の処置の治療または予防のための医薬の調製における、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項７】
肥満、精神疾患、精神異常、統合失調症、躁鬱病、不安神経症、不安−抑鬱障害、うつ病、認識力障害、記憶障害、強迫神経症、拒食症、多食症、注意障害、てんかん、および関連する状態な、神経障害、神経障害、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病、免疫障害、心臓血管障害、生殖障害および内分泌障害、敗血症ショック、および呼吸系および胃腸系に関連する疾患、長期の乱用、依存症および／または再発の兆候の処置方法であって、薬理学的有効量の請求項１〜３のいずれか１項に記載の式１の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む前記方法。
【請求項８】
肥満の処置に使用するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
発明の分野
本発明は、特定の式（Ｉ）の化合物、当該化合物の調製方法、肥満、精神障害および神経障害の処置におけるそれらの使用、それらの治療的使用方法、およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
発明の背景
特定のＣＢ１モジュレーター（アンタゴニストまたはインバースアゴニストとして知られている）は、肥満、精神障害および神経障害の処置において有用であることが知られている（ＷＯ０１／７０７００およびＥＰ  ６５６３５４）。
【０００３】
ＷＯ０３／０２７０６９は、式Ａ：
【０００４】
【化１】
2007523147.tif 000003
【０００５】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、各々フェニル基（１以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、シアノまたはニトロにより置換されていてもよい）であり；Ｒ３は、水素であり；Ｒ４は、ＣＨ３であり；Ｒ５は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ６は、シクロヘキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロペンチル、シクロヘプチルまたはシクロ（Ｃ３−Ｃ７）アルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ベンジル、フェニル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、またはピロリジン−３−イルであり、それらの各々は置換されていてもよく、または基ＮＲ７Ｒ８であり；ここで、Ｒ７は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはフェニルであり、それらの各々は置換されていてもよく；またはＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい５〜１０員飽和へテロ環基を形成し；またはＲ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい５〜１０員飽和ヘテロ環基を形成し；ここで、任意の置換基には、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシが含まれる］
のピロール−３−カルボキサミドはＣＢ１モジュレーターであることを開示する。
【０００６】
同時係属出願ＰＣＴ／ＧＢ０３／０５５６９（ＷＯ２００４／０５８２４９）は、式Ｂ
【０００７】
【化２】
2007523147.tif 000004
【０００８】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立に、フェニル、チエニルまたはピリジルを表し、それらの各々は、Ｚにより表される１、２または３の基により置換されていてもよく；
Ｚは、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、アミノ、モノ−またはジＣ１−３アルキルアミノ、モノ−またはジＣ１−３アルキルアミド、Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノ−またはジＣ１−３アルキルカルバモイル、スルファモイルおよびアセチルを表し；そして
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシメチル基、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ１−３アルキル基、アミノＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノ−またはジＣ１−３アルキルカルバモイル、アセチル、または式−ＣＯＮＨＮＲａＲｂのヒドラジノカルボニルであり、ここでＲａおよびＲｂは、それぞれＲ４およびＲ５として定義された通りであり；
Ｘは、ＣＯまたはＳＯ２であり；
Ｙは、不存在、またはＣ１−３アルキル基により置換されていてもよいＮＨを表し；
Ｒ４およびＲ５は、独立に：
Ｃ１−６アルキル基；
（アミノ）Ｃ１−４アルキル−基（ここで、当該アミノ基は１以上のＣ１−３アルキル基により置換されていてもよい）；
置換されていてもよい非芳香族Ｃ３−１５炭素環基；
（Ｃ３−１２シクロアルキル）Ｃ１−３アルキル−基；
基−（ＣＨ２）ｒ（フェニル）ｓ（ここで、ｒは、０，１、２、３または４であり、ｒが０のときｓは１であり、さもなければｓは１または２であり、当該フェニル基は、独立に、Ｚにより表される１、２または３の基により置換されていてもよい）；
ナフチル；
アントラセニル；
１の窒素を含み、酸素、硫黄またはさらなる窒素を含んでもよい、飽和５〜８員ヘテロ環基（当該ヘテロ環基は、１以上のＣ１−３アルキル基、ヒドロキシまたはベンジルにより置換されていてもよい）；
１−アダマンチルメチル；
基−（ＣＨ２）ｔＨｅｔ（ここで、ｔは、０、１、２、３または４であり、当該アルキレン鎖は、１以上のＣ１−３アルキル基により置換されていてもよく、Ｈｅｔは、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ１−５アルコキシ基またはハロから選択される１、２または３の基により置換されていてもよい芳香族ヘテロ環を表す）
を表し；
または、Ｒ４はＨを表し、およびＲ５は既に定義されたとおりであり；
または、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１の窒素を含み、酸素、硫黄またはさらなる窒素を含んでもよい、飽和５〜８員ヘテロ環基（当該ヘテロ環基は、１以上のＣ１−３アルキル基、ヒドロキシまたはベンジルにより置換されていてもよい）を表し；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシメチル基、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ１−３アルキル基、アミノＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノ−またはジＣ１−３アルキルカルバモイル、アセチル、または式−ＣＯＮＨＮＲａＲｂのヒドラジノカルボニルであり、ここで、ＲａおよびＲｂは、それぞれＲ４およびＲ５として定義されたとおりであり；
但し、Ｒ６がメチルの場合、基Ｘ−Ｙ−ＮＲ４Ｒ５は、ＣＯＮＨＣ６Ｈ１３、ＣＯＮＨＣ１２Ｈ２５、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、
【０００９】
【化３】
2007523147.tif 000005
【００１０】
を表さず；さらに、Ｒ１およびＲ２が独立にフェニルを表す場合、Ｚはオルトメチル基ではない］
のピロール−３−カルボキサミド、医薬として許容なその塩、そのプロドラッグ、その溶媒和物およびその結晶形をＣＢ１モジュレーターとして開示する。これらの化合物のいくつかについてのナノ粒子がＷＯ２００４／０６９２２７に開示されている。
【００１１】
同時継続出願のＷＯ２００４／０６０８７０は、ＣＢ１受容体インバースアゴニストとしてのピロール−３−カルボキサミドを開示する。例示された化合物のほとんどは、１−シクロアルキルメチレン誘導体または１−ベンジル誘導体である。
【００１２】
しかし、改善された効能、選択性、物理化学的特性および／またはＤＭＰＫ特性および／または薬力学的特性を有する、ＣＢ１モジュレーターが求められている。
発明の開示
本発明は、式（Ｉ）
【００１３】
【化４】
2007523147.tif 000006
【００１４】
［式中、Ｒ１は、ａ）１以上のフルオロにより置換されたＣ３−６アルコキシ基、ｂ）式フェニル（ＣＨ２）ｐＯ−の基（ここでｐは、１、２または３であり、当該フェニル環は、Ｚにより表される１、２または３の基により置換されていてもよい）、ｃ）基Ｒ６Ｓ（Ｏ）２ＯまたはＲ６Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ここで、Ｒ６は、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、またはＲ６は、フェニルまたはヘテロアリール基を表し、それらの各々はＺにより表される１、２または３の基により置換されていてもよい）、またはｄ）式（Ｒ７）３Ｓｉの基（ここでＲ７は、同一であっても異なってもよいＣ１−６アルキル基を表す）を表し；
Ｒａは、ハロ、Ｃ１−３アルキル基またはＣ１−３アルコキシ基を表し
ｍは、０、１、２または３であり；
Ｒ２は、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ヒドロキシ、ニトロ、シアノまたはハロを表し；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基または最大６の炭素原子を含むＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキレン基を表し、それらの基の各々は、１以上のフルオロまたはシアノにより置換されていてもよく；
Ｒ４は、
ａ）基Ｘ−Ｙ−ＮＲ８Ｒ９
（ここでＸは、ＣＯまたはＳＯ２であり、
Ｙは、不存在、または、Ｃ１−３アルキル基により置換されていてもよいＮＨを表し；および
Ｒ８およびＲ９は、独立に：
Ｗにより表される１、２、または３の基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
Ｗにより表される１、２、または３の基により置換されていてもよいＣ３−１５シクロアルキル基；
Ｗにより表される１、２、または３の基により置換されていてもよい（Ｃ３−１５シクロアルキル）Ｃ１−３アルキレン基；
基−（ＣＨ２）ｒ（フェニル）ｓ（ここで、ｒは、０、１、２、３または４であり、ｒが０の場合ｓは１であり、そうでなければｓは１または２であり、当該フェニル基は、独立に、Ｚにより表される１、２、または３の基により置換されていてもよい）；
１の窒素を含み、酸素、硫黄または追加の窒素の１つをさらに含んでもよい飽和５〜８員ヘテロ環基（ここで、当該ヘテロ環基は、１以上のＣ１−３アルキル基、ヒドロキシまたはベンジルにより置換されていてもよい）；
基−（ＣＨ２）ｔＨｅｔ（ここで、ｔは、０、１、２、３または４であり、当該アルキレン鎖は、１以上のＣ１−３アルキル基により置換されていてもよく、およびＨｅｔは芳香族ヘテロ環（Ｃ１−５アルキル基、Ｃ１−５アルコキシ基またはハロから選択される１、２、または３の基により置換されていてもよい）を表す）を表し；または
Ｒ８はＨを表し、およびＲ９は、上に定義したとおりであり；または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１の窒素を含み、酸素、硫黄または追加の窒素の１つをさらに含んでもよい、飽和または部分的に不飽和の５〜８員ヘテロ環基を表し；ここで当該へテロ環基は、１以上のＣ１−３アルキル基、ヒドロキシ、フルオロまたはベンジルにより置換されていてもよい）；または
ｂ）オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリルまたはオキサゾリニル（各々は、１、２または３の基Ｚにより置換されていてもよい）を表し；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−３アルキル基を表し；
Ｚは、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、アミノ、モノ−またはジＣ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノ−またはジＣ１−３アルキルカルバモイルおよびアセチルを表し；
Ｗは、ヒドロキシ、フルオロ、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、アミノ、モノ−またはジＣ１−３アルキルアミノ、またはモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルから選択されるヘテロ環アミン（ここで当該ヘテロ環アミンは、Ｃ１−３アルキル基またはヒドロキシにより置換されていてもよい）を表す］
の化合物、および医薬として許容なその塩およびその溶媒和物に関する。
【００１５】
置換基Ｚが１以上の基に存在する場合、これらの置換基は独立に選択され、同一であっても異なっていてもよいことは了解されるであろう。同じことがＷにも当てはまる。同様に、ｍが２または３の場合、基Ｒａは独立に選択され、それらは同一であっても異なっていてもよく、同様にｎが２または３の場合、基Ｒ２は独立に選択され、同一であっても異なっていてもよい。
【００１６】
用語「Ｃ３−１５シクロアルキル」には、単環、二環、三環およびスピロ系（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびアダマンチルなど）が含まれる。
用語「ヘテロアリール」は、酸素、窒素および硫黄から選択される５個までの環へテロ原子を有する、芳香族の５−、６−、または７員単環式環、または９−または１０員二環式環を意味する。好適な芳香族ヘテロアリール基には、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニルまたはナフチリジニルが含まれる。好ましくは、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたは１，３，５−トリアゼニル、より好ましくは、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリルまたはピリジルである。
【００１７】
窒素、酸素または硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を含む、好適な飽和または部分的に不飽和の５〜８員ヘテロ環基には、例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾリル、１，３−チアゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、１−オキソテトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニルまたはテトラヒドロピリミジニル、好ましくは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニル、より好ましくは、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピロリジン−３−イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペリジン−４−イルまたはピペラジン−１−イルが含まれる。
【００１８】
式Ｉの化合物の特定の群は、式ＩＡ：
【００１９】
【化５】
2007523147.tif 000007
【００２０】
［式中、Ｒ１は、
ａ）１以上のフルオロにより置換されたＣ３−６アルコキシ基、ｂ）式フェニル（ＣＨ２）ｐＯ−の基（ここで、ｐは、１、２または３であり、当該フェニル環はＺにより表される１、２または３の基により置換されていてもよい）、ｃ）Ｒ６Ｓ（Ｏ）２ＯまたはＲ６Ｓ（Ｏ）２ＮＨの基（ここで、Ｒ６は１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、またはＲ６は、フェニルまたはヘテロアリールを表し、それらの各々はＺにより表される１、２または３の基により置換されていてもよい）、またはｄ）式（Ｒ７）３Ｓｉの基（ここで、Ｒ７は、同一であっても異なっていてもよいＣ１−６アルキル基を表す）であり；
Ｒ２ａは、クロロを表し；
Ｒ２ｂは、クロロを表し；
Ｒ３は、Ｃ１−３アルキル基を表し；
Ｒ４は、基ＣＯＮＨＮＲ８Ｒ９を表し、ここでＮＲ８Ｒ９は、ピペリジノを表し；
Ｒ５はＨを表す］
により表される。
【００２１】
式Ｉまたは式ＩＡの化合物の１つの特定の群において、Ｒ１は、１以上のフルオロにより置換されたＣ３−６アルコキシ基を表す。
式Ｉまたは式ＩＡの化合物の別の特定の群において、Ｒ１は、式フェニル（ＣＨ２）ｐＯ−の基を表し、ここでｐは、１、２または３であり、当該フェニル環は、Ｚにより表される１、２または３の基により置換されていてもよい。
【００２２】
式Ｉまたは式ＩＡの化合物のさらなる特定の群において、Ｒ１は、基Ｒ６Ｓ（Ｏ）２ＯまたはＲ６Ｓ（Ｏ）２ＮＨを表し、ここでＲ６は、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、またはＲ６は、フェニルまたはヘテロアリール基を表し、これらの各々は、Ｚにより表される１、２または３の基により置換されていてもよい。
【００２３】
式Ｉまたは式ＩＡの化合物のさらに別の特定の群において、Ｒ１は、式（Ｒ７）３Ｓｉの基を表し、ここでＲ７は、同一であっても異なっていてもよいＣ１−６アルキル基を表す。
【００２４】
式Ｉおよび式ＩＡの化合物の化合物におけるＲ１のさらなる意義は以下の通りである。当該意義は、必要に応じて、既に定義した、または以後定義する任意の定義、クレームまたは態様と共に使用されうることが了解されるであろう。
【００２５】
特定のＲ１は、基Ｒ６Ｓ（Ｏ）２Ｏであり、ここでＲ６は、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表す。さらに特定のＲ１は、ベンジルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、ｎ−ブチルスルホニルオキシ、ｎ−プロピルスルホニルオキシまたはトリメチルシリルである。
【００２６】
「医薬として許容な塩」には、当該塩が可能である場合、医薬として許容な酸付加塩および塩基付加塩の両方を含む。式Ｉの化合物の好適な医薬として許容な塩は、例えば、十分に塩基性の式Ｉの化合物の酸付加塩であり、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸などの無機酸または有機酸との酸付加塩；または、例えば、十分に酸性の式Ｉの化合物の塩であって、例えば、ナトリウム塩、カルシウム塩もしくはマグネシウム塩などのアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、またはアンモニウム塩、または、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどの有機塩基との塩が含まれる。
【００２７】
本明細書および添付の請求の範囲を通して、示された化学式および化学名は、すべてのその立体異性体およびその光学異性体およびそのラセミ体、ならびに別のエナンチオマーの異なる割合の混合物（当該異性体およびエナンチオマーが存在する場合）、ならびに医薬として許容なその塩、および例えば水和物などの溶媒和物を包含する。異性体は、慣用の技術、例えばクロマトグラフィーまたは分別晶出を使用して分離されうる。エナンチオマーは、例えば、分別晶出、分割またはＨＰＬＣによるラセミ体からの分離により単離されうる。ジアステレオマーは、例えば、分別晶出、ＨＰＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーによる異性体の分離により単離されうる。或いは、立体異性体は、キラルな出発原料からラセミ化またはエピメリ化を生じさせない条件下での不斉合成により、またはキラルな試薬による誘導体化により製造されうる。すべての立体異性体は本発明の範囲内に含まれる。可能な場合には、すべての互変異性体は本発明の範囲内に含まれる。
【００２８】
本発明は、インビボで式Ｉの化合物に変換される化合物である、式Ｉの化合物のプロドラッグもまた包含する。
以下の定義は、本明細書および添付した請求の範囲を通じて適用される。
【００２９】
特に既述や指示がなければ、用語「アルキル」は直鎖のまたは分枝のアルキル基のいずれかを意味する。当該アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルが含まれる。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびｔ−ブチルである。
【００３０】
特に既述や指示がなければ、用語「アルコキシ」は、基Ｏ−アルキルを意味し、ここでアルキルは既に定義したとおりである。
特に既述や指示がなければ、用語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００３１】
本発明の具体的な化合物は、以下の１以上のものである：
１−［４（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
４−｛５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−３−［ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−イル｝フェニル  トリフルオロメタンスルホネート；
５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１−（４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシフェニル））−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
４−｛５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−イル｝フェニル  ブタン−１−スルホネート；
５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−トリメチルシラニル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸  ピペリジン−１−イルアミド；および
４−｛５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−イル｝フェニル  プロパン−１−スルホネート；
ならびに医薬として許容なその塩。
【００３２】
調製方法
本発明の化合物は、以下の方法に従って以下に概説するように調製することができる。しかし、本発明はこれらの方法に限定されず、当該化合物は、当該技術分野における構造的に関連する化合物について記載されたようにしてもまた調製されうる。
【００３３】
【化６】
2007523147.tif 000008
【００３４】
【化７】
2007523147.tif 000009
【００３５】
【化８】
2007523147.tif 000010
【００３６】
【化９】
2007523147.tif 000011
【００３７】
特定の中間体化合物は新規であると考えられ、本発明の一部を形成する。
医薬組成物
本発明の化合物は、通常は、経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下またはその他の注射可能な経路、口腔内、直腸内、膣内、経皮および／または経鼻、および／または吸入により、活性成分または医薬として許容な付加塩を含む医薬製剤の形態で、医薬として許容な剤形で投与されるであろう。疾患および処置される患者および投与経路に依存して、当該組成物は異なる薬量で投与されうる。
【００３８】
ヒトの治療的処置おける本発明の化合物の好適な日薬量は、約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ（体重）である。経口製剤、特に錠剤またはカプセル剤が好ましく、それらは０．５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲、例えば、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇおよび２５０ｍｇの活性化合物の薬量を提供するように、当該技術分野の当業者に既知の方法により製剤されうる。
【００３９】
本発明のさらなる側面によれば、医薬として許容なアジュバント、希釈剤および／または担体と混合させた、本発明の任意の化合物または医薬として許容なその誘導体を含む医薬製剤もまた提供されうる。
【００４０】
薬理学的特性
式（Ｉ）の化合物は、肥満または過体重の処置（例えば、体重減少の促進および体重減少の維持）、体重増加（例えば、投薬によるもの、または喫煙の中止後）の防止、食欲および／または満腹、摂食障害（例えば、過食症、拒食症、多食症および強迫神経症）、禁断症状（薬物、たばこ、アルコール、食欲をそそる任意の主要栄養素または必須ではない食料品について）の調節、精神異常および／または気分障害、統合失調症および統合失調性感情障害、躁鬱病、不安神経症、不安−抑鬱障害、うつ病、躁病、強迫神経症、衝動調節障害（例えば、ジル  ド  ラ  トゥレット症候群）、ＡＤＤ／ＡＤＨＤのような注意障害、ストレスなどの精神疾患、ならびに認知症および認知機能障害および／または記憶障害（例えば、記憶喪失、アルツハイマー病、ピック認知症、老年性認知症、血管性認知症、軽度認知障害、加齢に伴う認識衰退、および老年性軽度認知症）などの神経障害、神経障害および／または神経変性疾患（例えば、多発性硬化症、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病）、脱髄に伴う疾患、神経炎症性疾患（例えば、ギラン−バレー症候群）の処置に有用である。
【００４１】
当該化合物はまた、潜在的に、依存症および嗜癖障害および常用行為（例えば、アルコールおよび／または薬物乱用、病的賭博、窃盗癖）、薬物離脱疾患（例えば、知覚障害を伴うまたは伴わない、アルコール離脱；アルコール離脱性せん妄；アンフェタミン離脱；コカイン離脱；ニコチン離脱；オピオイド離脱；知覚障害を伴うまたは伴わない、鎮静剤、睡眠薬または抗不安薬の離脱；鎮静剤、睡眠薬または抗不安薬の離脱せん妄；およびその他の物質に起因する離脱症状）、アルコールおよび／または薬物誘導性気分障害、脱離の間の発症を伴う不安障害および／または睡眠障害、ならびにアルコールおよび／または薬物への逆戻りの予防または治療に有用である。
【００４２】
当該化合物はまた、潜在的に、ジストニア、ジスキネジー、静座不能、震えおよび痙縮などの神経機能障害の予防または治療、脊髄損傷、ニューロパシー、偏頭痛、不眠障害、睡眠障害（例えば、睡眠構造障害、睡眠時無呼吸、閉塞型睡眠時無呼吸、睡眠時無呼吸症候群）、疼痛性障害、頭蓋外傷の処置に有用である。
【００４３】
当該化合物はまた、潜在的に、免疫、心臓血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、狭心症、心拍リズムの異常、および不整脈、鬱血性心不全、冠動脈疾患、心臓疾患、高血圧）の処置、左心室肥大、心筋梗塞症、一過性虚血、末梢血管障害、血管系の全身性炎症、敗血症ショック、卒中、脳出血、脳梗塞、脳虚血、脳血栓症、脳塞栓症、脳内出血、代謝異常（例えば、代謝活性の減退または全体の除脂肪量のパーセンテージとしての安静時エネルギー消費量の減少が認められる状況、糖尿病、異常脂質血症、脂肪肝、痛風、高コレステロール血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高尿酸血症、耐糖能異常、空腹時血糖異常、インスリン抵抗性、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、肥満−低換気症候群（ピックウィック症候群）、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、低ＨＤＬ−および／または高ＬＤＬ−コレステロールレベル、低アディポネクチンレベル）、生殖障害および内分泌障害（例えば、男性の性腺機能低下症の処置、不妊症または避妊薬として、生理不順／月経異常、多嚢胞卵巣症、女性および男性の性的不全および生殖不全（勃起不全）、ＧＨ−欠損者、女性の多毛、正常変異の低身長の処置）および呼吸関連疾患（例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患）および胃腸系（例えば、胃腸の運動または腸推進の不全、下痢、嘔吐、吐き気、胆嚢疾患、胆石症、肥満に関連する胃−食道逆流、潰瘍）の処置に有用である。
【００４４】
当該化合物はまた、潜在的に、皮膚科疾患、癌（例えば、大腸、直腸、前立腺、胸部、子宮、子宮内膜、頸部、胆嚢、胆管）、頭蓋咽頭腫、プラダ−ウィリ症候群、ターナー症候群、フレーリッヒ症候群、緑内障、感染症、尿路障害および炎症性疾患（例えば、変形性関節炎、炎症、ウイルス性脳炎の炎症性続発症、変形性関節症）および整形外科的障害の処置における薬剤として有用である。当該化合物はまた、（食道）無弛緩症の処置における薬剤として有用である。
【００４５】
別の側面において、本発明は、医薬として使用される、既に定義された式Ｉの化合物を提供する。
さらなる側面において、本発明は、肥満または過体重の治療または予防（例えば、体重減少の促進および体重減少の維持）、体重増加（例えば、投薬によるもの、または喫煙の中止後）の防止、食欲および／または満腹、摂食障害（例えば、過食症、拒食症、多食症および強迫神経症）、禁断症状（薬物、たばこ、アルコール、食欲をそそる任意の主要栄養素または必須ではない食料品について）の調節、精神異常および／または気分障害、統合失調症および統合失調性感情障害、躁鬱病、不安神経症、不安−抑鬱障害、うつ病、躁病、強迫神経症、衝動調節障害（例えば、ジル  ド  ラ  トゥレット症候群）、ＡＤＤ／ＡＤＨＤのような注意障害、ストレスなどの精神疾患、ならびに認知症および認知機能障害および／または記憶障害（例えば、記憶喪失、アルツハイマー病、ピック認知症、老年性認知症、血管性認知症、軽度認知障害、加齢に伴う認識衰退、および老年性軽度認知症）などの神経障害、神経障害および／または神経変性疾患（例えば、多発性硬化症、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病）、脱髄に伴う疾患、神経炎症性疾患（例えば、ギラン−バレー症候群）の処置のための医薬の調製における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００４６】
さらなる側面において、本発明は、依存症および嗜癖障害および常用行為（例えば、アルコールおよび／または薬物乱用、病的賭博、窃盗癖）、薬物離脱疾患（例えば、知覚障害を伴うまたは伴わない、アルコール離脱；アルコール離脱性せん妄；アンフェタミン離脱；コカイン離脱；ニコチン離脱；オピオイド離脱；知覚障害を伴うまたは伴わない、鎮静剤、睡眠薬または抗不安薬の離脱；鎮静剤、睡眠薬または抗不安薬の離脱せん妄；およびその他の物質に起因する離脱症状）、アルコールおよび／または薬物誘導性気分障害、脱離の間の発症を伴う不安障害および／または睡眠障害、ならびにアルコールおよび／または薬物への逆戻りの治療または予防のための医薬の調製における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００４７】
さらなる側面において、本発明は、ジストニア、ジスキネジー、静座不能、震えおよび痙縮などの神経機能障害の予防または治療、脊髄損傷、ニューロパシー、偏頭痛、不眠障害、睡眠障害（例えば、睡眠構造障害、睡眠時無呼吸、閉塞型睡眠時無呼吸、睡眠時無呼吸症候群）、疼痛性障害、頭蓋外傷の処置のための医薬の調製における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００４８】
さらなる側面において、本発明は、免疫、心臓血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、狭心症、心拍リズムの異常、および不整脈、鬱血性心不全、冠動脈疾患、心臓疾患、高血圧）の処置、左心室肥大、心筋梗塞症、一過性虚血、末梢血管障害、血管系の全身性炎症、敗血症ショック、卒中、脳出血、脳梗塞、脳虚血、脳血栓症、脳塞栓症、脳内出血、代謝異常（例えば、代謝活性の減退または全体の除脂肪量のパーセンテージとしての安静時エネルギー消費量の減少が認められる状況、糖尿病、異常脂質血症、脂肪肝、痛風、高コレステロール血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高尿酸血症、耐糖能異常、空腹時血糖異常、インスリン抵抗性、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、肥満−低換気症候群（ピックウィック症候群）、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、低ＨＤＬ−および／または高ＬＤＬ−コレステロールレベル、低アディポネクチンレベル）、生殖障害および内分泌障害（例えば、男性の性腺機能低下症の処置、不妊症または避妊薬として、生理不順／月経異常、多嚢胞卵巣症、女性および男性の性的不全および生殖不全（勃起不全）、ＧＨ−欠損者、女性の多毛、正常変異の低身長の処置）および呼吸関連疾患（例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患）および胃腸系（例えば、胃腸の運動または腸推進の不全、下痢、嘔吐、吐き気、胆嚢疾患、胆石症、肥満に関連する胃−食道逆流、潰瘍）の治療または予防のための医薬の調製における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００４９】
さらなる側面において、本発明は、皮膚科疾患、癌（例えば、大腸、直腸、前立腺、胸部、子宮、子宮内膜、頸部、胆嚢、胆管）、頭蓋咽頭腫、プラダ−ウィリ症候群、ターナー症候群、フレーリッヒ症候群、緑内障、感染症、尿路障害および炎症性疾患（例えば、変形性関節炎、炎症、ウイルス性脳炎の炎症性続発症、変形性関節症）および整形外科的障害の治療または予防のための医薬の調製における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００５０】
さらに別の側面において、本発明は、肥満または過体重の治療または予防（例えば、体重減少の促進および体重減少の維持）、体重増加（例えば、投薬によるもの、または喫煙の中止後）の防止、食欲および／または満腹、摂食障害（例えば、過食症、拒食症、多食症および強迫神経症）、禁断症状（薬物、たばこ、アルコール、食欲をそそる任意の主要栄養素または必須ではない食料品について）の調節、精神異常および／または気分障害、統合失調症および統合失調性感情障害、躁鬱病、不安神経症、不安−抑鬱障害、うつ病、躁病、強迫神経症、衝動調節障害（例えば、ジル  ド  ラ  トゥレット症候群）、ＡＤＤ／ＡＤＨＤのような注意障害、ストレスなどの精神疾患、ならびに認知症および認知機能障害および／または記憶障害（例えば、記憶喪失、アルツハイマー病、ピック認知症、老年性認知症、血管性認知症、軽度認知障害、加齢に伴う認識衰退、および老年性軽度認知症）などの神経障害、神経障害および／または神経変性疾患（例えば、多発性硬化症、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病）、脱髄に伴う疾患、神経炎症性疾患（例えば、ギラン−バレー症候群）の処置のための方法であって、当該方法を必要とする患者に薬理学的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む前記方法を提供する。
【００５１】
さらに別の側面において、本発明は、依存症および嗜癖障害および常用行為（例えば、アルコールおよび／または薬物乱用、病的賭博、窃盗癖）、薬物離脱疾患（例えば、知覚障害を伴うまたは伴わない、アルコール離脱；アルコール離脱性せん妄；アンフェタミン離脱；コカイン離脱；ニコチン離脱；オピオイド離脱；知覚障害を伴うまたは伴わない、鎮静剤、睡眠薬または抗不安薬の離脱；鎮静剤、睡眠薬または抗不安薬の離脱せん妄；およびその他の物質に起因する離脱症状）、アルコールおよび／または薬物誘導性気分障害、脱離の間の発症を伴う不安障害および／または睡眠障害、ならびにアルコールおよび／または薬物への逆戻りの治療または予防ための方法であって、当該方法を必要とする患者に薬理学的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む前記方法を提供する。
【００５２】
さらに別の側面において、本発明は、ジストニア、ジスキネジー、静座不能、震えおよび痙縮などの神経機能障害の予防または治療、脊髄損傷、ニューロパシー、偏頭痛、不眠障害、睡眠障害（例えば、睡眠構造障害、睡眠時無呼吸、閉塞型睡眠時無呼吸、睡眠時無呼吸症候群）、疼痛性障害、頭蓋外傷の処置ための方法であって、当該方法を必要とする患者に薬理学的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む前記方法を提供する。
【００５３】
さらに別の側面において、本発明は、免疫、心臓血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、狭心症、心拍リズムの異常、および不整脈、鬱血性心不全、冠動脈疾患、心臓疾患、高血圧）の処置、左心室肥大、心筋梗塞症、一過性虚血、末梢血管障害、血管系の全身性炎症、敗血症ショック、卒中、脳出血、脳梗塞、脳虚血、脳血栓症、脳塞栓症、脳内出血、代謝異常（例えば、代謝活性の減退または全体の除脂肪量のパーセンテージとしての安静時エネルギー消費量の減少が認められる状況、糖尿病、異常脂質血症、脂肪肝、痛風、高コレステロール血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高尿酸血症、耐糖能異常、空腹時血糖異常、インスリン抵抗性、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、肥満−低換気症候群（ピックウィック症候群）、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、低ＨＤＬ−および／または高ＬＤＬ−コレステロールレベル、低アディポネクチンレベル）、生殖障害および内分泌障害（例えば、男性の性腺機能低下症の処置、不妊症または避妊薬として、生理不順／月経異常、多嚢胞卵巣症、女性および男性の性的不全および生殖不全（勃起不全）、ＧＨ−欠損者、女性の多毛、正常変異の低身長の処置）および呼吸関連疾患（例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患）および胃腸系（例えば、胃腸の運動または腸推進の不全、下痢、嘔吐、吐き気、胆嚢疾患、胆石症、肥満に関連する胃−食道逆流、潰瘍）の予防または治療ための方法であって、当該方法を必要とする患者に薬理学的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む前記方法を提供する。
【００５４】
さらに別の側面において、本発明は、皮膚科疾患、癌（例えば、大腸、直腸、前立腺、胸部、子宮、子宮内膜、頸部、胆嚢、胆管）、頭蓋咽頭腫、プラダ−ウィリ症候群、ターナー症候群、フレーリッヒ症候群、緑内障、感染症、尿路障害および炎症性疾患（例えば、変形性関節炎、炎症、ウイルス性脳炎の炎症性続発症、変形性関節症）および整形外科的障害の予防または治療ための方法であって、当該方法を必要とする患者に薬理学的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む前記方法を提供する。
【００５５】
本発明の化合物は、肥満または過体重の処置（例えば、体重減少の促進および体重減少の維持）、体重増加（例えば、投薬によるもの、または喫煙の中止後）の防止、食欲および／または満腹、摂食障害（例えば、過食症、拒食症、多食症および強迫神経症）、禁断症状（薬物、たばこ、アルコール、食欲をそそる任意の主要栄養素または必須ではない食料品について）の調節に特に好適である。
【００５６】
本発明の化合物は、肥満、精神異常、統合失調症、躁鬱病、不安神経症、不安−抑鬱障害、うつ病、認識力障害、記憶障害、強迫神経症、拒食症、多食症、ＡＤＨＤのような注意障害、てんかん、および関連する状態などの精神疾患、ならびに認知症、神経障害（例えば、多発性硬化症）、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病などの神経障害の処置に有用である。当該化合物は、潜在的に、免疫障害、心臓血管障害、生殖障害および内分泌障害、敗血症ショック、および呼吸系および胃腸系に関連する疾患（例えば、下痢）の処置に有用である。当該化合物はまた、潜在的に、長期の乱用、依存症および／または再発の兆候の処置、例えば、薬剤（ニコチン、エタノール、コカイン、鎮静剤など）依存症の治療、および／または薬剤（ニコチン、エタノール、コカイン、鎮静剤など）脱離症状の治療において有用である。当該化合物はまた、通常、喫煙の停止に伴う体重の増加を妨げうる。
【００５７】
別の側面において、本発明は、医薬として使用するための、既に定義した式Ｉの化合物を提供する。
さらなる側面において、本発明は、肥満、精神異常、統合失調症、躁鬱病、不安神経症、不安−抑鬱障害、うつ病、認識力障害、記憶障害、強迫神経症、拒食症、多食症、ＡＤＨＤのような注意障害、てんかん、および関連する状態などの精神疾患、ならびに認知症、神経障害（例えば、多発性硬化症）、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病などの神経障害、免疫障害、心臓血管障害、生殖障害および内分泌障害、敗血症ショック、および呼吸系および胃腸系に関連する疾患（例えば、下痢）、長期の乱用、依存症および／または再発の兆候の処置（例えば、薬剤（ニコチン、エタノール、コカイン、鎮静剤など）依存症の治療、および／または薬剤（ニコチン、エタノール、コカイン、鎮静剤など）脱離症状の治療）の治療または予防のための医薬の調製における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００５８】
さらに別の側面において、本発明は、肥満、統合失調症および躁鬱病などの精神異常、不安神経症、不安−抑鬱障害、うつ病、認識力障害、記憶障害、強迫神経症、拒食症、多食症、ＡＤＨＤのような注意障害、てんかん、および関連する状態などの精神疾患、認知症、神経障害（例えば、多発性硬化症）、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病などの神経障害、免疫障害、心臓血管障害、生殖障害および内分泌障害、敗血症ショック、および呼吸系および胃腸系に関連する疾患（例えば、下痢）、および、長期の乱用、依存症および／または再発の兆候（例えば、薬剤（ニコチン、エタノール、コカイン、鎮静剤など）依存症の治療、および／または薬剤（ニコチン、エタノール、コカイン、鎮静剤など）脱離症状の治療）の治療方法であって、薬理学的有効量の式Ｉの化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む前記方法を提供する。
【００５９】
本発明の化合物は、肥満（例えば、食欲および体重の抑制、体重減少の維持およびリバウンドの抑制）の処置に特に好適である。
本発明の化合物はまた、薬剤誘発性の体重増加（例えば、抗精神病薬（神経遮断薬）処置による体重増加）の防止または回復のために使用されうる。本発明の化合物はまた、喫煙の中止に伴う体重増加の防止または回復にも使用されうる。
【００６０】
組み合わせ治療
本発明の化合物は、エネルギー消費、解糖、グルコース新生、グリコーゲン分解、脂肪分解、脂肪生成、脂肪吸収、脂肪蓄積、脂肪排出、空腹感および／または満腹感および／または渇望のメカニズム、食欲／動機、食料摂取量、または胃腸運動性に作用するその他の抗肥満薬などの、肥満の処置において有用な別の治療剤と組み合わせてもよい。
【００６１】
本発明の化合物はさらに、高血圧、高脂質血症、異常脂質血症、糖尿病、睡眠時無呼吸、喘息、心疾患、アテローム性動脈硬化症、大血管疾患および微小血管疾患、肝臓脂肪症、癌、関節疾患および胆嚢疾患などの、肥満に関連する疾患の処置に有用な別の治療剤と組み合わせてもよい。例えば、本発明の化合物は、血圧を降下させる、もしくはＬＤＬ：ＨＤＬの比を減少させる別の治療剤、またはＬＤＬ−コレステロールの循環レベルを減少させる薬剤と組み合わせて使用してもよい。糖尿病の患者において、本発明の化合物はまた、微小血管障害に関連する合併症を処置するために使用される治療剤と組み合わせてもよい。
【００６２】
本発明の化合物は、肥満およびその合併症、メタボリックシンドロームおよび２型糖尿病の処置のためのその他の治療と同時に使用してもよい。これらには、ビグアニド剤、インスリン（合成インスリン類縁体）および経口抗高血糖剤（これらは食後血糖調節薬とα−グルコシド阻害剤に分類される）が含まれる。
【００６３】
本発明の別の側面において、式Ｉの化合物、または医薬として許容なその塩は、ＰＰＡＲ調節剤を伴って投与されうる。限定はされないが、ＰＰＡＲ調節剤には、ＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニスト、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグが含まれる。好適なＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニスト、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグは当該技術分野において周知である。
【００６４】
さらに、本発明の組み合わせは、スルホニルウレアと共に使用されうる。本発明にはまた、コレステロール低下剤と組み合わせた本発明の化合物が含まれる。限定はされないがこの出願で言及されるコレステロール低下剤には、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡリダクターゼ）の阻害剤が含まれる。好適には、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤はスタチンである。
【００６５】
本出願において、用語「コレステロール低下剤」にはまた、活性または非活性によらず、例えばエステル、プロドラッグおよび代謝物などの、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の化学修飾物が含まれる。
【００６６】
本発明にはまた、回腸胆汁酸輸送系の阻害剤（ＩＢＡＴ阻害剤）と組み合わせた本発明の化合物が含まれる。本発明にはまた、胆汁酸結合樹脂と組み合わせた本発明の化合物が含まれる。
【００６７】
本発明にはまた、例えば、コレスチポールまたはコレスチラミンまたはコレスタゲル（ｃｈｏｌｅｓｔａｇｅｌ）などの胆汁酸補足剤と組み合わせた本発明の化合物が含まれる。
【００６８】
本発明のさらに別の側面によれば、組み合わせ処置であって、場合によっては医薬として許容な希釈剤または担体と共に：
ＣＥＴＰ（コレステロール輸送タンパク質）阻害剤；
コレステロール吸収アンタゴニスト；
ＭＴＰ（ミクロソーム輸送タンパク質）阻害剤；
徐放性および組み合わせ製剤を含むニコチン酸誘導体；
フィトステロール化合物；
プロブコール；
抗凝血剤；
ω−３脂肪酸；
例えば、シブトラミン、フェンテルミン、オルリスタット、ブプロピオン、エフェドリン、チロキシンなどの別の抗肥満化合物；
例えば、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アドレナリン遮断薬、α−アドレナリン遮断薬、β−アドレナリン遮断薬、混合α／βアドレナリン遮断薬、アドレナリン作動薬、カルシウムチャネル遮断薬、ＡＴ−１遮断薬、塩分排泄剤、利尿剤または血管拡張剤などの抗高血圧化合物；
メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）調節剤；
ＮＹＰ受容体調節剤；
オレキシン受容体調節剤；
ホスホイノシチド依存タンパク質キナーゼ（ＰＤＫ）調節剤；または
例えば、ＬＸＲ、ＦＸＲ、ＲＸＲ、ＧＲ、ＥＲＲα、β、ＰＰＡＲα、β、γおよびＲＯＲαなどの核内受容体の調節剤；
例えば、選択セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＮＡＲＩ）、ノルアドレナリン−セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、三環式抗うつ剤（ＴＣＡ）、ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ剤（ＮａＳＳＡ）などのモノアミン伝達調節剤；
例えば、オランザピンおよびクロザピンなどの抗精神病剤；
セロトニン受容体調節剤；
レプチン／レプチン受容体調節剤；
グレリン／グレリン受容体調節剤；
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；
から選択される１以上の薬剤、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグを、同時に、連続的に、または別々に投与することを伴う、場合によっては医薬として許容な希釈剤または担体と共に、有効量の式Ｉの化合物または医薬として許容なその塩を、当該治療的処置を必要とするヒトなどの温血動物に投与することを含む前記組み合わせ処置が提供される。
【００６９】
本発明のさらに別の側面によれば、超低カロリー食（ＶＬＣＤ）または低カロリー食（ＬＣＤ）の同時の、連続のまたは別々の投与を伴う、場合によっては医薬として許容な希釈剤または担体と共に、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む組み合わせ処置が提供される。
【００７０】
したがって、本発明のさらなる特徴において、処置を必要とするヒトなどの温血動物における肥満およびその関連する合併症の処置方法であって、この組み合わせの項に記載された他の種類の化合物の１つ、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグである有効量の化合物の、同時の、連続のまたは別々の投与を伴う、有効量の式Ｉの化合物またはその医薬として許容な塩を当該動物に投与することを含む前記方法が提供される。
【００７１】
したがって、本発明のさらなる特徴において、処置を必要とするヒトなどの温血動物における高脂質血症状態の処置方法であって、この組み合わせの項に記載された他の種類の化合物の１つ、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグである有効量の化合物の、同時の、連続のまたは別々の投与を伴う、有効量の式Ｉの化合物またはその医薬として許容な塩を当該動物に投与することを含む前記方法が提供される。
【００７２】
本発明のさらなる側面によれば、医薬として許容な希釈剤または担体を伴って、式Ｉの化合物または医薬として許容なその塩、およびこの組み合わせの項に記載された他の種類の化合物の１つ、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグである化合物を含む、医薬組成物が提供される。
【００７３】
本発明のさらなる側面によれば、式Ｉの化合物または医薬として許容なその塩、およびこの組み合わせの項に記載された他の種類の化合物の１つ、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグである化合物を含む、キットが提供される。
【００７４】
本発明のさらなる側面によれば、
ａ）第１の単位剤形における、式Ｉの化合物、または医薬として許容なその塩；
ｂ）第２の単位剤形における、この組み合わせの項に記載された他の種類の化合物の１つ、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグである化合物；および
ｃ）当該第１および第２の剤形を収容する容器手段；
を含むキットが提供される。
【００７５】
本発明のさらなる側面によれば、
ａ）第１の単位剤形における、医薬として許容な希釈剤または担体を伴う、式Ｉの化合物、または医薬として許容なその塩；
ｂ）第２の単位剤形における、この組み合わせの項に記載された他の種類の化合物の１つ、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグである化合物；および
ｃ）当該第１および第２の剤形を収容する容器手段；
を含むキットが提供される。
【００７６】
本発明の別の特徴によれば、ヒトなどの温血動物における肥満およびその関連する合併症の処置において使用するための医薬の製造における、式Ｉの化合物または医薬として許容なその塩、およびこの組み合わせの項で記載されたその他の化合物の１つ、その医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの使用が提供される。
【００７７】
本発明の別の特徴によれば、ヒトなどの温血動物における高脂質血症状態の処置において使用するための医薬の製造における、式Ｉの化合物または医薬として許容なその塩、およびこの組み合わせの項で記載されたその他の化合物の１つ、その医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの使用が提供される。
【００７８】
本発明のさらなる側面によれば、場合によっては医薬として許容な希釈剤または担体と共に、この組み合わせの項に記載された有効量の別の化合物の１つ、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの同時の、連続的のまたは別々の投与を伴う、場合によっては医薬として許容な希釈剤または担体と共に、有効量の式Ｉの化合物または医薬として許容なその塩を投与することを含む、組み合わせ処置が提供される。
【００７９】
さらに、本発明の化合物はまた、肥満に関連する疾患または状態（例えば、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、異常脂質血症、耐糖能異常、高血圧、冠状動脈性心臓病、非アルコール性脂肪性肝炎、変形性関節症およびいくつかの癌）および精神状態および神経学的状態の処置において有用な治療剤と組み合わせてもよい。
【００８０】
肥満および過体重の医学上受け入れられた定義があることは理解されるであろう。患者は、例えば、体重（キログラム）を身長（メートル）の二乗で割って計算される体格指数を測定し、当該定義と結果を比較することにより同定されうる。
【００８１】
薬理学的活性
本発明の化合物は、ＣＢ１遺伝子の受容体生成物に対して活性である。中枢のカンナビノイド受容体に対する本発明の化合物の親和性は、Ｄｅｖａｎｅら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９８８年、第３４巻，第６０５頁に記載された方法、またはＷＯ０１／７０７００またはＥＰ６５６３５４に記載された方法において示される。或いは、アッセイは以下の様に行ってもよい。
【００８２】
ＣＢ１遺伝子を安定的にトランスフェクトした細胞から調製した膜（１０μｇ）を２００μＬの１００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．１％ＢＳＡおよび１００μＭ  ＧＤＰに懸濁させた。これにＥＣ８０濃度のアゴニスト（ＣＰ５５９４０）、必要な濃度の試験化合物および０．１μＣｉ［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳを加えた。反応を３０℃で４５分間進行させた。その後セルハーベスターを使用して、サンプルをＧＦ／Ｂフィルターに移し、洗浄バッファー（５０ｍＭトリス（ｐＨ７．４）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＮａＣｌ）で洗浄した。その後フィルターをシンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌａｎｔ）で覆い、フィルターにより保持される［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳの量を計測した。
【００８３】
活性は、すべてのリガンドの不存在下（最小活性）またはＥＣ８０濃度のＣＰ５５９４０の存在下（最大活性）で測定する。これらの活性をそれぞれ０％および１００％活性と設定する。新規リガンドの種々の濃度において、活性は最大活性のパーセンテージとして計算され、プロットする。データは、等式ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／１＋（（Ｃ／ｘ）ＵＤ））を使用して近似され、使用した条件下でのＧＴＰγＳ結合の最大阻害の半値を与えるのに必要な濃度としてＩＣ５０値が決定される。
【００８４】
本発明の化合物は、ＣＢ１受容体において活性である（ＩＣ５０＜１μＭ）。最も好ましい化合物は２００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。例えば、実施例１０のＩＣ５０は６．０ｎＭであり、実施例１１は６．４ｎＭである。
【００８５】
本発明の化合物は、選択的なＣＢ１アンタゴニストまたはインバースアゴニストであると考えられる。効能、選択性の特性および副作用の傾向は、ＣＢ１アンタゴニスト様／インバースアゴニスト様といわれる特性を有するこれまでに既知の化合物の臨床上の有用性を限定しうる。この点について、胃腸および／または心臓血管機能のモデルにおける本発明の化合物の前臨床の評価は、代表的な参考文献のＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニスト薬剤と比較して、顕著な優位性を与えることを示している。
【００８６】
本発明の化合物は、代表的な参考文献のＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニスト薬剤と比較して、効能、選択性特性、バイオアベイラビリティー、血漿中の半減期、血液脳透過性、血漿タンパク結合（例えば、薬剤の遊離画分の高さ）または溶解性の観点から更なる利益をもたらしうる。
【００８７】
肥満および関連する疾患の治療における本発明の化合物の有用性は、カフェテリア食誘導性肥満マウスにおける体重の減少により示される。８〜１０週間、雌Ｃ５７Ｂ１／６Ｊマウスを高カロリーの‘カフェテリア’食（ソフトチョコレート／ココアタイプペストリー、チョコレート、脂肪性チーズおよびヌガー）および標準的実験食へ無制限の接近を可能にした。その後、試験する化合物を少なくとも５日間１日１回全身投与し（ｉｖ、ｉｐ、ｓｃまたはｐｏ）、マウスの体重を毎日測定した。この実験のベースライン時および終了時にＤＥＸＡイメージングにより脂肪蓄積の同時評価を行った。肥満に関連する血漿マーカーの変化をアッセイするために、血液サンプリングもまた行った。
【００８８】
実施例
略語
ＤＣＭ−ジクロロメタン
ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ−４−ジメチルアミノピリジン
ＥＤＣ−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド  
ＴＥＡ−トリエチルアミン
ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸
ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド
ＤＥＡ−ジエチルアミン  
ＰＣＣ−ピリジニウム  クロロクロメート
ＰｙＢＯＰ−ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリ−ピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ−Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート
ＤＡＳＴ−（ジエチルアミノ）スルファー  トリフルオリド
ＤＩＥＡ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ｔ    トリプレット
ｓ    シングレット
ｄ    ダブレット
ｑ    カルテット
ｑｖｉｎｔ    クインテット
ｍ    マルチプレット
ｂｒ  ブロード
ｂｓ    ブロードシングレット
ｄｍ    マルチプレットのダブレット
ｂｔ    ブロードトリプレット
ｄｄ    ダブレットのダブレット
一般的実験手法
質量分析は、いずれも空気圧支援エレクトロスプレーインターフェース（ＬＳ−ＭＳ）を装備した、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ  ｓｉｎｇｌｅ  ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅまたはＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＺ  ｓｉｎｇｌｅ  ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒのいずれかで測定した。１Ｈ−ＮＭＲ測定は、それぞれ１Ｈ周波数が３００および５００ＭＨｚで操作する、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ３００またはＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ  ５００のいずれかで行った。ケミカルシフトは内部標準としてＣＤＣｌ３用いるｐｐｍとして示す。特に言及がなければ、ＮＭＲ用の溶媒としてＣＤＣｌ３を使用する。精製は、質量感応式（ｍａｓｓ  ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ）のフラクションコレクター、１９ｘ１００ｍｍ  Ｃ８カラムを備えた、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＱＰ  ８０００  ｓｉｎｇｌｅ  ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒを使用するセミ分取ＨＰＬＣで行った。何も述べられていなければ、使用した移動相はアセトニトリルとバッファー（０．１Ｍ  ＮＨ４Ａｃ：アセトニトリル  ９５：５）である。
【００８９】
異性体の単離のために、Ｋｒｏｍａｓｉｌ  ＣＮ  Ｅ９３４４（２５０ｘ２０ｍｍ  ｉ．ｄ．）カラムを使用した。ヘプタン：酢酸エチル：ＤＥＡ  ９５：５：０．１を移動相として使用した（１ｍＬ／分）。フラクションコレクターはＵＶ検出器（３３０ｎｍ）を使用して誘導した。
【００９０】
本発明の実施例
実施例１
工程Ａ  エチル  ２−アセチル−４−（２，４−ジクロロフェニル）−４−オキソブタノエート
エチル  アセトアセテート（６．０ｍＬ、４７．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（３．０ｇ、６０重量％、７５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、１５分後、２，２’，４’−トリクロロアセトフェノン（１５．０ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間攪拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることにより反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（１０：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、エチル  ２−アセチル−４−（２，４−ジクロロフェニル）−４−オキソブタノエートを油状物として得た（５．６ｇ、３７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．００−４．２０（ｍ、３Ｈ）、３．２０−３．５０（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．１０−１．３０（ｍ、３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１７［Ｃ１４Ｈ１４Ｃｌ２Ｏ４＋Ｈ］＋。
【００９１】
工程Ｂ  エチル  １−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
実施例１、工程Ａのエチル  ２−アセチル−４−（２，４−ジクロロフェニル）−４−オキソブタノエート（２．８５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）および４−ベンジルオキシアニリン塩酸塩（２．１４ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の１：１  エタノール／酢酸（８０ｍＬ）溶液を１８時間加熱還流した。冷却後、溶液を一部濃縮し、酢酸エチルで希釈した。それを飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（１０：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、表題の化合物を白色の固体として得た（１．６７ｇ、３９％）。：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．９０−７．４０（ｍ、１２Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、４．３１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８０［Ｃ２７Ｈ２３Ｃｌ２ＮＯ３＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）９９．６％（ＡＵＣ）、ｔＲ＝３６．２分。
【００９２】
工程Ｃ  １−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
実施例１，工程Ｂのエチル  １−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１．４１７ｇ、３５．４２ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）中で１．５時間還流した。溶媒を留去し、混合物を水に再度溶解してＨＣｌ（４Ｍ）で中和した。生成物を濾過により回収し、水（５００ｍｌ）で洗浄し、一晩空気乾燥した。粗生成物（３７５ｍｇ、９９％）をさらに精製することなく、以下に記載する工程で使用した。
【００９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ７．４５−７．１０（ｍ、６Ｈ）、７．１０−６．７５（ｍ、７Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、４．００−３．００（ｂｒ、１Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）。
【００９４】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００．５８０ＭＨｚ）δ１７２．８７、１５８．０５、１３６．８４、１３６．６６、１３５．３１、１３３．８９、１３３．４９、１３１．２１、１３０．９５、１２９．５１、１２９．２３、１２８．７６、１２８．４５、１２８．２８、１２７．８６、１２６．４８、１１６．７７、１１４．８４、１１２．９１、７０．３２、１２．７４。
【００９５】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５２、４５４、４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｄ  １−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１、工程Ｃの１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１７４ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２（ｇ）下、ＤＣＭ（１ｍｌ）およびＴＥＡ（０．５ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ＤＣＭ（０．５ｍｌ）に溶解したベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリ−ピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェートを滴下して加え、その後すぐに１−アミノピペリジン（４５ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応をＮ２（ｇ）下、−７８℃で１時間、その後室温で一晩継続した。混合物を水で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。最後に生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し（ＳｉＯ２、トルエン：酢酸エチル  ９：１）、淡黄色の粉体を得た（９８ｍｇ、４８％）。
【００９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ７．４５−７．１０（ｍ、６Ｈ）、７．１０−６．８０（ｍ、６Ｈ）、６．６５−６．５５（ｂｒ、１Ｈ）、６．４５−６．３５（ｂｒ、１Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、３．００−２．８０（ｂｒ、４Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．８０−１．６５（ｂｒ、４Ｈ）、１．５０−１．３５（ｂｒ、２Ｈ）。
【００９７】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００．５８０ＭＨｚ）δ１６３．６９、１５８．４９、１３６．５９、１３６．１９、１３５．４５、１３４．３２、１３３．７５、１３０．６９、１３０．４５、１２９．５７、１２９．４２、１２８．８３、１２８．４４、１２８．３９、１２７．８０、１２６．７３、１１５．２０、１１４．２５、１０８．３７、７０．４７、５７．４８、２５．７６、２３．５８、１２．６１。
【００９８】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３４、５３６、５３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２
工程Ａ    ５−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１、工程Ｄの１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（９８ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）およびジメチルスルフィド（７０ｍｇ、１．１２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解した。ボロントリフルオリドエーテレート（２２４ｍｇ、１．５７８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応を室温で２４時間継続した。混合物を水で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。粗生成物（７７ｍｇ、９５％）をさらに精製することなく、以下に記載する工程で使用した。
【００９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ７．３２−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１０−６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．９５−６．８５（ｍ、２Ｈ）、６．８０−６．７５（ｍ、２Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、３．３５−３．２５および３．０７−２．９７（２つのマルチプレット、３Ｈ）、２．９０−２．７７（ｂｒ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．１０−１．８２および１．７５−１．５０（２つのマルチプレット、６Ｈ）、１．４０−１．３０（ｍ、１Ｈ）。
【０１００】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００．５８０ＭＨｚ）δ１６７．０７、１５６．１０、１３６．０７、１３５．５９、１３４．４０、１３３．７７、１３０．６２、１３０．２２、１２９．８８、１２９．４８、１２６．６７、１１５．９９、１１０．６９、１０８．４８、５７．４０、２５．３４、２２．５０、１２．７４。
【０１０１】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４４、４４６、４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ  ４−｛５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−イル｝フェニル  トリフルオロメタンスルホネート
実施例２、工程Ａの５−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（４４ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍｌ）およびＴＥＡ（４０μｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。無水トリフルオロメタンスルホン酸（３５０μｌ、０．２０８ｍｍｏｌ）を加え、反応を−７８℃で１時間継続した。混合物を、冷却したＮａＨＣＯ３（ａｑ）および水で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、トルエン：酢酸エチル  ９：１）および分取ＨＰＬＣ（ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８カラム、酢酸アンモニウム（ａｑ、０．１Ｍ）：アセトニトリル、約８０％アセトニトリルで生成物が溶出した）で精製し、表題の化合物を淡黄色の粉末として得た（３ｍｇ、６％）。
【０１０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ７．３５−６．９５（ｍ、７Ｈ）、６．７０−６．４０（ｂｒ、１Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、２．８８（ｓ、４Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、１．８５−１．７０（ｓ、４Ｈ）、１．５０−１．４０（ｓ、２Ｈ）。
【０１０３】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７６、５７８、５８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３
工程Ａ  エチル  ５−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート 
実施例１、工程Ａのエチル  ２−アセチル−４−（２，４−ジクロロフェニル）−４−オキソブタノエート（５．４５ｇ、１７．１８ｍｍｏｌ）、４−アミノフェノール（２．４０ｇ、２１．９９ｍｍｏｌ）、および酢酸（１０ｍＬ）のエタノール（１５ｍＬ）中の溶液を１４時間加熱還流した。冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えることにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、９：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、エチル  ５−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（２．８７ｇ、４３％）を油状物として得た。この物質の一部をヘキサン／酢酸エチルから再結晶し、エチル  ５−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートを白色の固体として得た。：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２５−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．００−７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．８０−６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．７０−６．７５（ｍ、３Ｈ）、６．３０−６．４０（ｂｒｏａｄ  ｓ、１Ｈ）、４．３２（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９４［Ｃ２０Ｈ１７Ｃｌ２ＮＯ３＋Ｈ］＋。
【０１０４】
工程Ｂ  エチル  ５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−１−（４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシフェニル））−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
実施例３、工程Ａのエチル  ５−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（２．８７ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液を、３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール（０．６５ｍＬ、７．３７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．９４ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（１．２０ｍＬ、７．７２ｍｍｏｌ）で０℃で処理した。得られた溶液を室温で１４時間撹拌した。溶液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液を水で洗浄し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、８：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、エチル  ５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−１−（４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシフェニル））−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートを得た（０．９０ｇ、２５％）。：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．００−７．１０（ｍ、４Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０−４．２０（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８６［Ｃ２４Ｈ２２Ｃｌ２Ｆ３ＮＯ２＋Ｈ］＋。
【０１０５】
工程Ｃ  ５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−１−（４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシフェニル））−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
実施例３、工程Ｂのエチル  ５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−１−（４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシフェニル））−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（０．９６ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中の溶液を、ＮａＯＨの１．０Ｍ溶液（１０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）と合わせた。得られた溶液を１６時間加熱還流した。その後、それを氷冷した１ＮのＨＣｌ溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−１−（４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシフェニル））−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を黄色粉末として得た（０．７５ｇ、８３％）。：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．１５−７．１７（ｍ、３Ｈ）、７．０５−７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．９０−７．００（ｍ、３Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．９０−１．９５（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５８［Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ４＋Ｈ］＋。
【０１０６】
工程Ｄ  ５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１−（４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシフェニル））−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド 
Ｎ２下の、実施例３、工程Ｃの５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−１−（４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシフェニル））−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（０．６４ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の溶液を、１−アミノピペリジン（０．１９ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬（１．０４ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６５ｍＬ、４．６６ｍｍｏｌ）で処理した。．溶液を室温で２日間撹拌した。それを水で洗浄し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し（シリカゲル、２：３  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１−（４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシフェニル））−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを白色の粉末として得た（０．２２ｇ、３０％）。：Ｍ．Ｐ．２３７−２３９℃：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、４．１９（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０−２．８５（ｍ、４Ｈ）、２．６０−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．７０−１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．４０−１．４５（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４０［Ｃ２６Ｈ２６Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３Ｏ２＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）８９．３％（ＡＵＣ）、ｔＲ＝１７．８分。
【０１０７】
実施例４
４−｛５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−イル｝フェニル  ブタン−１−スルホネート
（ｂ）の実施例２、工程Ａの５−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（６６ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２７ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２（ｇ）下で乾燥ＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解した。ＴＥＡ（１００μｌ、０．７１７ｍｍｏｌ）および１−ブタンスルホニルクロリド（４０μｌ、０．３１１ｍｍｏｌ）を加え、反応を、Ｎ２（ｇ）下、室温で６時間継続した。混合物を水で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。生成物を分取ＨＰＬＣで精製し（ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８カラム、酢酸アンモニウム（ａｑ、０．１Ｍ）：アセトニトリル、生成物は約１００％アセトニトリルで溶出した）、表題の化合物を白色の粉末として得た（４２ｍｇ、５０％）。
【０１０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ７．３５−６．９５（ｍ、７Ｈ）、６．７０−６．４０（ｂｒ、１Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、３．２４（ｔ、２Ｈ）、２．９８−２．７８（ｂｒ、４Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．０２−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．６８（ｂｒ、４Ｈ）、１．５７−１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．３８（ｂｒ、２Ｈ）、０．９７（ｔ、３Ｈ）。
【０１０９】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００．５８０ＭＨｚ）δ１６３．４１、１４８．４８、１３６．１９、１３５．８５、１３５．４５、１３４．８１、１３３．６９、１３０．２３、１２９．８４、１２９．７０、１２９．１６、１２６．９３、１２２．６８、１１４．９４、１０８．９６、５７．４８、５０．８８、２５．７５、２５．６３、２３．５７、２１．５９、１３．６４、１２．６５。
【０１１０】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６４、５６６、５６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５
工程Ａ  ４−（トリメチルシリル）−１−ニトロベンゼン
キシレン（７ｍｌ）中の１−クロロ−４−ニトロベンゼン（２．２５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジシラン（８．９８ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を窒素下で封管し、１６０℃で４時間撹拌した。混合物を冷却し、１００ｍｌのヘキサンを加え、混合物をセライトの塊を通して濾過した。濾液のエバポレーションにより暗色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより（シリカ、ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２  ９５：５、９０：１０）、１．６３ｇ（６８％）の表題の化合物を得た。  
【０１１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１９（２Ｈ、ｄ）、７．６９（２Ｈ、ｄ）、０．３４（９Ｈ、ｓ）。
工程Ｂ  ４−（トリメチルシリル）アニリン
エタノール（５０ｍｌ）に溶解した４−（トリメチルシリル）−１−ニトロベンゼン（実施例５、工程Ａ、１．６３ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）に活性炭担持５％パラジウム（５００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、１気圧の水素圧下で一晩撹拌した。その後、混合物をセライトの塊を通して濾過し、減圧下濃縮し、１．３ｇ（９４％）の表題化合物を得た。
【０１１２】
工程Ｃ  ５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−トリメチルシラニル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸  エチルエステル
実施例１、工程Ａの２−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−３−オキソ−酪酸エチルエステル（１．３６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）および４−（トリメチルシリル）アニリン（０．７１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を１１０℃で７２時間撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ９５：５、９０：１０）により、２１７ｍｇ（１２％）の表題化合物を得た。
【０１１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４６（２Ｈ、ｄ）、７．３１（２Ｈ、ｍ）、７．１２−７．０４（４Ｈ、ｍ）、４．３４（２Ｈ、ｑ）、２．４３（３Ｈ、ｓ）、１．３９（３Ｈ、ｔ）、０．２８（９Ｈ、ｓ）。
【０１１４】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６９（Ｍ＋Ｎａ）。
工程Ｄ  ５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−トリメチルシラニル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸  ピペリジン−１−イルアミド
乾燥クロロホルム（２ｍｌ）のアミノピペリジン（１３３μｌ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルアルミニウムのトルエン溶液（６１３μｌ、２Ｍ溶液、１．２３ｍｍｏｌ）を窒素下で滴下した。混合物をさらに１時間撹拌しながら室温に保った。その後、乾燥クロロホルム（１ｍｌ）に溶解した５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−トリメチルシラニル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（２１７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４５℃に昇温し、窒素下で１９時間撹拌した。反応混合物を、１０ｍｌの２Ｎの塩酸に注意深く注ぎ、得られた混合物を４０℃で３０分間撹拌した。層を分離し、水層をクロロホルム（２ｘ１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ８０：２０）、３６ｍｇ（１６％）の表題化合物を白色の固体として得た。
【０１１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４７（２Ｈ、ｄ）、７．３３（２Ｈ、ｄ）、７．０８−７．００（４Ｈ、ｍ）、２．９２（４Ｈ、ｍ）、２．４５（３Ｈ、ｓ）、１．７７（４Ｈ、ｍ）、１．４８（２Ｈ、ｍ）、０．２９（９Ｈ、ｓ）。
【０１１６】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２３（Ｍ＋Ｎａ）、ＨＰＬＣ：９２．４％。
【国際調査報告】
2007523147.tif 000015
2007523147.tif 000016
2007523147.tif 000017