(57)【要約】化学式(I)および(II)のアリールスルホン化合物について開示する。これらの化合物は、特に糖尿病、肥満、ならびに関連状態および疾患の治療において治療的有用性を有する。2007532659.tif 000084
2007532659.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式を有する化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ:
2007532659.tif 000080
式中、
R1は-OH、ハロゲン、および(C1〜C8)ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり;
R2およびR3は、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C8)アルコキシ、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)ヒドロキシアルキルおよび(C3〜C8)シクロアルキルからなる群より独立して選択されるメンバーであり、ここで、R1、R2、およびR3のせいぜい2つがハロゲンであり;
R4、R5、R6、R7、およびR8はそれぞれ、H、ハロゲン、-CN、-NO2、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)ヒドロキシアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルコキシ、ヘテロシクロアルキル(C1〜C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、
2007532659.tif 000081
からなる群より独立して選択されるメンバーであり、任意で、R4、R5、R6、R7、およびR8のうちの2つは、隣接する炭素原子に結合されると、一緒になり任意で1〜3のヘテロ原子を環員として有する縮合5-、6-または7-員環を形成し、
任意の縮合環部分、シクロアルキル部分、ヘテロシクロアルキル部分、アリールまたはヘテロアリール部分は下記からなる群より選択される1つ〜4つのメンバーにより任意で置換されてもよく:H、ハロゲン、-CN、-NO2、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C8)アルコキシ、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)ヒドロキシアルキル、-C(O)R'、-C(O)OR'、-NR'C(O)OR''、-OR'、-SR'、-OC(O)R'、-C(O)N(R')2、-S(O)R''、-S(O)2R''、-S(O)2N(R')2、-N(R')2および-NR'C(O)R';
式中、Xは分枝鎖または直鎖の(C1〜C8)アルキレン基であり;
R'の各事象は、独立してH、または(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)ヒドロキシアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C6)アルキル、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキルからなる群より選択される非置換メンバーであり、または2つのR'基は、同じ窒素原子に結合されると、それらに結合されている窒素原子と一緒になり複素環またはヘテロアリール基を形成することができ;
R''の各事象は、独立して下記からなる群より選択される非置換メンバーであり:(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)ヒドロキシアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C6)アルキル、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、またはアリール(C1〜C6)アルキル;および
R9はHまたはハロゲンであり、
ただし、化合物が2-{4-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-ベンゼンスルホニル]-フェニル}-プロパン-2-オールまたは1-(1-クロロ-1-メチルエチル)-4-(フェニルスルホニル)ベンゼン以外であることを条件とする。
【請求項２】
R1が-OHであり;ならびに、R2およびR3がそれぞれ独立して、(C1〜C4)アルキルおよび(C1〜C4)ハロアルキルからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R1がフルオロであり;ならびに、R2およびR3がそれぞれ独立して、(C1〜C4)アルキルおよび(C1〜C4)ハロアルキルからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
R1が-OHであり;R2が(C1〜C4)アルキルであり;および、R3が(C1〜C4)ハロアルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
R1が-OHであり;R2が-CH3であり;および、R3が-CF3である、請求項4記載の化合物。
【請求項６】
R4、R5、R6、R7、およびR8がそれぞれ、H、ハロゲン、-CN、-NO2、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)ヒドロキシアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ヘテロシクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、-C(O)R'、-C(O)OR'、-NR'C(O)OR''、-OR''、-OC(O)R'、-C(O)N(R')2、-S(O)R''、-S(O)2R''、-S(O)2N(R')2、-N(R')2および-NR'C(O)R'からなる群より独立して選択されるメンバーである、請求項4記載の化合物。
【請求項７】
R4、R5、R6、R7、およびR8がそれぞれ、H、ハロゲン、-CN、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、(C3〜C6)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ヘテロシクロアルキル(C1〜C6)アルキル、-C(O)R'、-C(O)OR'、-OC(O)R'、-C(O)N(R')2、-OR''、-S(O)R''、-S(O)2R''、-S(O)2N(R')2、-N(R')2および-NR'C(O)R'からなる群より独立して選択されるメンバーである、請求項5記載の化合物。
【請求項８】
R4、R5、R6、R7、およびR8がそれぞれ、H、ハロゲン、-CN、-NO2、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)ヒドロキシアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ヘテロシクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、-C(O)R'、-C(O)OR'、-NR'C(O)OR''、-OR''、-OC(O)R'、-C(O)N(R')2、-S(O)R''、-S(O)2R''、-S(O)2N(R')2、-N(R')2および-NR'C(O)R'からなる群より独立して選択されるメンバーである、請求項5記載の化合物。
【請求項９】
R4、R5、R6、R7、およびR8の3つまたは4つがHである、請求項7記載の化合物。
【請求項１０】
R9がFまたはClである、請求項1記載の化合物。
【請求項１１】
R4、R5、R6、R7、およびR8のうちの2つが、隣接する炭素原子に結合されると、一緒になり任意で1〜3のヘテロ原子を環員として有する縮合5-、6-または7-員環を形成する、請求項1記載の化合物。
【請求項１２】
R7およびR8が一緒になり、ベンゼン、ピリジン、イミダゾール、チアゾール、およびオキサゾールからなる群より選択される縮合5-または6-員環を形成する、請求項11記載の化合物。
【請求項１３】
R7およびR8が一緒になり、ベンゼンおよびピリジンからなる群より選択される縮合6-員環を形成する、請求項11記載の化合物。
【請求項１４】
下記化学式を有する化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ:
2007532659.tif 000082
式中、
Aは1〜4のヘテロ原子を環員として有する5-、6-、または7-員複素環であり、ヘテロ原子はO、S、およびNからなる群より選択され、複素環は芳香族または非芳香族であり;
R11は-OH、ハロゲン、(C1〜C8)アルコキシ、および(C1〜C8)ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり;
R12およびR13は、下記からなる群より独立して選択されるメンバーであり:ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C8)アルコキシ、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)ヒドロキシアルキル、および(C3〜C8)シクロアルキル、ここで、R11、R12、およびR13のせいぜい2つがハロゲンであり;
R14はHまたはハロゲンであり;
下付き文字nは0〜4の整数であり;
各R15は独立して下記からなる群より選択され:H、ハロゲン、-CN、-NO2、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)ヒドロキシアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルコキシ、ヘテロシクロアルキル(C1〜C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、
2007532659.tif 000083
および、任意で、R15のうちの2つは隣接する炭素原子に結合されると、一緒になり、任意で1〜3のヘテロ原子を環員として有する縮合5-、6-、または7-員環を形成し、および
任意の縮合環部分、シクロアルキル部分、ヘテロシクロアルキル部分、アリールまたはヘテロアリール部分は下記からなる群より選択される1つ〜4つのメンバーにより任意で置換されてもよく:H、ハロゲン、-CN、-NO2、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)ヒドロキシアルキル、-C(O)R'、-C(O)OR'、-NR'C(O)OR''、-OR'、-SR'、-OC(O)R'、-C(O)N(R')2、-S(O)R''、-SO2R''、-SO2N(R')2、-N(R')2および-NR'C(O)R';
式中、Xは分枝鎖または直鎖の(C1〜C8)アルキレン基であり;
R'の各事象は、独立してH、または(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)ヒドロキシアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C6)アルキル、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキルからなる群より選択される非置換メンバーであり、または2つのR'基は、同じ窒素原子に結合されると、それらに結合されている窒素原子と一緒になり複素環またはヘテロアリール基を形成することができ;
R''の各事象は、独立して下記からなる群より選択される非置換メンバーである:(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)ヒドロキシアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C6)アルキル、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキルまたはアリール(C1〜C6)アルキル。
【請求項１５】
A環が、ピリジン、キノリン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾールおよびチオフェンからなる群より選択される、請求項14記載の化合物。
【請求項１６】
A環が、ピリジン、ピリミジン、ピラジンおよびピリダジンからなる群より選択される、請求項14記載の化合物。
【請求項１７】
A環が、チアゾール、チオフェン、およびキノリンからなる群より選択される、請求項14記載の化合物。
【請求項１８】
R11が-OHであり;ならびにR12およびR13がそれぞれ独立して、(C1〜C4)アルキルおよび(C1〜C4)ハロアルキルからなる群より選択される、請求項14記載の化合物。
【請求項１９】
R11がフルオロであり;ならびにR12およびR13がそれぞれ独立して、(C1〜C4)アルキルおよび(C1〜C4)ハロアルキルからなる群より選択される、請求項14記載の化合物。
【請求項２０】
R11が-OHであり;R12が(C1〜C4)アルキルであり;およびR13が(C1〜C4)ハロアルキルである、請求項17記載の化合物。
【請求項２１】
R11が-OHであり;R12が-CH3であり;およびR13が-CF3である、請求項19記載の化合物。
【請求項２２】
nが0〜2であり、および各R15が、存在する場合、下記からなる群より独立して選択される、請求項19記載の化合物:ハロゲン、-CN、-NO2、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)ヒドロキシアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ヘテロシクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、-C(O)R'、-C(O)OR'、-NR'C(O)OR''、-OR''、-OC(O)R'、-C(O)N(R')2、-S(O)R''、-SO2R''、-SO2N(R')2、-N(R')2および-NR'C(O)R'。
【請求項２３】
下記からなる群より選択される化合物:
1,1,1-トリフルオロ-2-[4-(トルエン-2-スルホニル)フェニル]-プロパン-2-オール、
2-[4-(2-クロロベンゼンスルホニル)フェニル]-プロパン-2-オールおよび2-フルオロ-2-[4-(2-クロロベンゼンスルホニル)フェニル]-プロパン、
3'-クロロ-4'-[4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-ベンゼンスルホニル]-ビフェニル-4-カルボニトリル、
3'-クロロ-4'-[4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-ベンゼンスルホニル]-ビフェニル-4-カルボン酸アミド、
3-クロロ-4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-ベンゼンスルホニル]-ベンゾニトリル、
3-クロロ-4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-ベンゼンスルホニル]-ベンズアミド、
(R)-3-シクロプロピル-4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-ベンゼンスルホニル]-ベンゾニトリル、
(S)-3-シクロプロピル-4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-ベンゼンスルホニル]-ベンゾニトリル、
1,1,1-トリフルオロ-2-[4-(キノリン-4-スルホニル)フェニル]-プロパン-2-オール、
2-[4-(2-クロロ-4-ピロリジン-1-イル-ベンゼンスルホニル)フェニル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール、
2-[4-(2-クロロ-4-イミダゾール-1-イル-ベンゼンスルホニル)フェニル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール、
(R)-2-[4-(2-シクロプロピル-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-フェニル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール、
(S)-2-[4-(2-シクロプロピル-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-フェニル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール、
2,2-ジメチル-3-{4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ベンゼンスルホニル]-フェニル}-プロピオン酸エチルエステル、
(R)-2-[4-(2-シクロプロピルベンゼンスルホニル)フェニル]-1,1,1-トリフルオロ-プロパン-2-オール、
(S)-2-[4-(2-シクロプロピルベンゼンスルホニル)フェニル]-1,1,1-トリフルオロ-プロパン-2-オール、
(R)-2-[4-(2-クロロ-ベンゼンスルホニル)-フェニル]-1,1,1-トリフルオロ-プロパン-2-オール、
(S)-2-[4-(2-クロロ-ベンゼンスルホニル)-フェニル]-1,1,1-トリフルオロ-プロパン-2-オール、
(R)-2-[4-(2-エチル-ベンゼンスルホニル)-フェニル]-1,1,1-トリフルオロ-プロパン-2-オール、
(S)-2-[4-(2-エチル-ベンゼンスルホニル)-フェニル]-1,1,1-トリフルオロ-プロパン-2-オール、
(S)-3-クロロ-4-[2-フルオロ-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニルスルホニル]ベンゾニトリル、
(S)-3-シクロプロピル-4-[2-フルオロ-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニルスルホニル]ベンゾニトリル、
(S)-3-(シクロプロピルメチル)-4-[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニルスルホニル]ベンゾニトリル、
(S)-1,1,1-トリフルオロ-2-{4-[2-シアノ-4-シクロプロピルチオフェン-5-イルスルホニル]}プロパン-2-オール、
4-シクロプロピル-5-[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニルスルホニル]チオフェン-2-カルボニトリル、
2-[4-(2-ブロモ-4-メチルチアゾール-5-イルスルホニル)フェニル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール、
2-{4-[5-エチル-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4-イルスルホニル]フェニル}-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール、
1,1,1-トリフルオロ-2-[4-(4-メチル-2-フェニルチアゾール-5-イルスルホニル)フェニル]プロパン-2-オール、
2-{4-[5-クロロ-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4-イルスルホニル]フェニル}-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール、
2-(4-(5-クロロ-2-(2-メチルピロリジン-1-イル)チアゾール-4-イルスルホニル)フェニル)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール、
2-[4-(4-シクロプロピル-2-フェニルチアゾール-5-イルスルホニル)フェニル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール、
4-シクロプロピル-5-(4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニルスルホニル)チアゾール-2-カルボニトリル、
2-[4-(4-シクロプロピルチアゾール-5-イルスルホニル)フェニル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール、
1,1,1-トリフルオロ-2-{4-[2-(ピロリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-イルスルホニル]フェニル}プロパン-2-オール、
2-(4-(4-クロロ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-5-イルスルホニル)フェニル)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール、
2-[4-(4-シクロプロピル-2-イソプロポキシチアゾール-5-イルスルホニル)フェニル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール、
2-[4-(4-tert-ブチル-2-フェニルチアゾール-5-イルスルホニル)フェニル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール、および
2-(4-(4-シクロプロピル-2-(ピリジン-4-イル)チアゾール-5-イルスルホニル)フェニル)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール。
【請求項２４】
請求項1記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項２５】
請求項1記載の化合物および別の治療薬を含む薬学的組成物。
【請求項２６】
別の治療薬が、下記からなる群より選択される状態または疾患を治療するのに有益である、請求項25記載の薬学的組成物:糖尿病、シンドロームX、肥満、多嚢胞卵巣、摂食障害、頭蓋咽頭腫、プラダーウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、高脂血症、異常脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、低HDLレベル、高HDLレベル、高血糖、インスリン抵抗性、高インスリン血、クッシング症候群、高血圧、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、網膜症、腎症、神経変性疾患、ニューロパシー、筋肉疲労、認知障害、認知症、鬱、乾癬、緑内障、骨粗鬆症、ウイルス感染、炎症性疾患、および免疫不全。
【請求項２７】
治療の必要な患者に、治療的有効量の請求項1記載の化合物を投与する段階を含む、下記からなる群より選択される状態または疾患を治療するための方法:糖尿病、シンドロームX、肥満、多嚢胞卵巣、摂食障害、頭蓋咽頭腫、プラダーウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、高脂血症、異常脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、低HDLレベル、高HDLレベル、高血糖、インスリン抵抗性、高インスリン血、クッシング症候群、高血圧、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、網膜症、腎症、神経変性疾患、ニューロパシー、筋肉疲労、認知障害、認知症、鬱、乾癬、緑内障、骨粗鬆症、ウイルス感染、炎症性疾患、および免疫不全。
【請求項２８】
状態または疾患が糖尿病または肥満である、請求項27記載の方法。
【請求項２９】
治療の必要な患者に、治療的有効量の請求項1記載の化合物を投与する段階を含む、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの調節に応答する状態または疾患の治療法。
【請求項３０】
治療の必要な患者に、治療的有効量の請求項14記載の化合物を投与する段階を含む、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの調節に応答する状態または疾患の治療法。
【請求項３１】
ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼが、11β-HSD1、11β-HSD2、および17β-HSD3からなる群より選択される、請求項29記載の方法。
【請求項３２】
細胞を請求項1記載の化合物と接触させる段階を含む、細胞におけるヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの機能を調節する方法。
【請求項３３】
化合物がヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害する、請求項32記載の方法。
【請求項３４】
細胞を請求項1記載の化合物と接触させる段階を含む、細胞における11β-HSD1の機能を調節する方法。
【請求項３５】
細胞を請求項1記載の化合物と接触させる段階を含む、細胞における11β-HSD2の機能を調節する方法。
【請求項３６】
細胞を請求項1記載の化合物と接触させる段階を含む、細胞における17β-HSD3の機能を調節する方法。
【請求項３７】
鏡像異性的に純粋な形態の請求項1記載の化合物。
【請求項３８】
ジアステレオ異性的に純粋な形態の請求項1記載の化合物。
【請求項３９】
単離および精製された形態の請求項1記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般的には、新規化合物、組成物ならびにヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ、例えば11β-HSD1を調節するための方法およびヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの調節に関連する疾患、例えば糖尿病および肥満を治療または予防するための方法における、いずれかの使用に関する。この方法は、治療の必要な患者に、治療的有効量のアリールスルホン化合物を投与する段階を含む。新規アリールスルホン化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体またはプロドラッグを本明細書で提供する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(HSD)は、ステロイドホルモンをその不活性代謝産物に変換することによりステロイドホルモン受容体の占有および活性化を調節する。最近のレビューについては、Nobel et al., Eur. J. Biochem. 2001, 268:4113-4125を参照されたい。
【０００３】
多くのクラスのHSDが存在する。11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(11β-HSD)は活性グルココルチコイド(例えばコルチゾールおよびコルチコステロン)およびそれらの不活性形態(例えばコルチゾンおよび11-デヒドロコルチコステロン)の相互変換を触媒する。アイソフォーム1型11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(11β-HSD1)は肝臓、脂肪組織、脳、肺および他のグルココルチコイド組織において発現され、グルココルチコイド作用の減少により寛解される可能性のある多くの疾患、例えば、糖尿病、肥満および加齢による認知障害で進められる治療のための有望な標的である。Seckl, et al., Endocrinology, 2001, 142:1371-1376。
【０００４】
グルココルチコイドは糖尿病の発症において中心的な役割を果たすこと、およびグルココルチコイドはグルカゴンの肝臓への効果を高めることは周知である。Long et al., J. Exp. Med. 1936, 63:465-490;およびHoussay, Endocrinology 1942, 30: 884-892。さらに、11β-HSD1が、局所グルココルチコイド効果および肝臓でのグルコース産生の調節に重要な役割を果たすことが十分実証されている。Jamieson et al., J. Endocrinol. 2000, 165:685-692。Walker, et al., J. Clin. Endocinol. Metab. 1995, 80:3155-3159では、非特異的11β-HSD1阻害剤カルベノキソロンの投与により、ヒトにおける肝臓インスリン感受性が改善されることが報告された。
【０００５】
さらに、糖尿病の治療におけるHSD作用の機序の仮定は、マウスおよびラットで実施された様々な実験により支持されている。これらの研究から、肝臓によるグルコース産生における2つの主な酵素、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ(PEPCK)およびグルコース-6-ホスファターゼ(G6Pase)のmRNAレベルおよび活性は、HSD阻害剤を投与すると減少することが示されている。さらに、血液グルコースレベルおよび肝臓によるグルコース産生は、11β-HSD1ノックアウトマウスでは減少することが示された。このマウスノックアウトモデルを用いて収集した別のデータから、PEPCKおよびG6Paseの基礎レベルはグルココルチコイドとは独立して調節されるので、11β-HSD1の阻害により低血糖は起こらないことも確認されている。Kotelevtsev et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94:14924-14929。
【０００６】
HSDはまた、肥満において一定の役割を果たすと考えられている。肥満はシンドロームXおよびII型(非インスリン依存性)糖尿病における重要な因子であり、大網脂肪(omental fat)は、これらの疾患の両方において特に重要であると考えられる。腹部肥満は、耐糖能障害、高インスリン血症、高トリグリセリド血症、およびシンドロームXの他の因子と関連しているからである(例えば、血圧の上昇、HDLレベルの減少およびVLDLレベルの増加)。Montague et al., Diabetes 2000, 49:883-888, 2000。前脂肪細胞(ストローマ細胞)において11β-HSDを阻害すると、脂肪細胞への分化速度が減少することも報告されている。これから、大網脂肪蓄積の拡大の縮小(おそらく、減少)となることが予測され、これにより中心性肥満の減少に至る可能性がある。Bujalska et al., Lancet 1997, 349:1210-1213。
【０００７】
Halleux et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84:4097-4105において報告されているように、成熟脂肪細胞での11β-HSD1阻害により、独立した心血管危険因子である1型プラスミノーゲン活性化因子阻害剤(PAI-1)の分泌が減衰すると予測される。さらに、グルココルチコイド活性と一定の心血管危険因子との間には相関があることが示されている。これにより、グルココルチコイド効果の減少が一定の心血管疾患の治療または予防において有益であることが示唆される。Walker et al., Hypertension 1998, 31:891-895;およびFraser et al., Hypertension 1999, 33:1364-1368。
【０００８】
HSDは食欲制御の過程に関与することも示されており、そのため、HSDは体重関連疾患においてさらなる役割を果たすと考えられる。副腎摘出により、食物摂取および視床下部ニューロペプチドY発現の両方を増加させる絶食の効果が減衰することが知られている。これにより、グルココルチコイドは食物摂取を促進するのに一定の役割を果たすこと、および脳で11β-HSD1を阻害すると満腹度が増加し、これにより食物摂取が減少することが示唆される。Woods et al., Science 1998, 280: 1378-1383。
【０００９】
HSDの調節と関連する別の有望な治療効果は、様々な膵臓栄養物と関連するものである。マウス膵臓β-細胞で11β-HSD1を阻害するとインスリン分泌が増加することが報告されている。Davani et al., J. Biol. Chem. 2000, 275:34841-34844。これは、グルココルチコイドがインビボでの膵臓インスリン放出の減少の一因であるということが以前に見いだされた前の発見から得られる。Billaudel et al., Horm. Metab. Res. 1979, 11:555-560。このように、11β-HSD1の阻害により、肝臓に対する予測される効果および脂肪減少以外に、糖尿病の治療において、他の有利な効果が得られることが示唆される。
【００１０】
11β-HSD1はまた、脳におけるグルココルチコイド活性を調節し、このように神経毒性の一因となる。Rajan et al., Neuroscience 1996, 16:65-70; およびSeckl et al., Neuroendocrinol. 2000, 18:49-99。ストレスおよび/またはグルココルチコイドは、認知機能に影響することが知られており(de Quervain et al., Nature 1998, 394: 787-790)、未発表の結果から、非特異的11β-HSD阻害剤により処置したラットでは著しく記憶が改善することが示されている。これらの報告から、脳におけるグルココルチコイドの公知の効果の他に、脳内でHSDを阻害すると不安および関連する状態に対し正の治療効果を有する可能性があることが示唆される。Troche et al., Nature Genetics 1999, 23:99-103。11β-HSD1は海馬のコルチコステロンに対し11-DHCを再活性化し、キナーゼ神経毒を増強することがあり、これにより加齢による学習障害に至る。そのため、11β-HSD1の選択的阻害剤は、年齢に伴う海馬機能低下から保護すると考えられる。Yau et al., Proc Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98: 4716-4721。このように、ヒトの脳で11β-HSD1を阻害すると、神経機能に対する有害なグルココルチコイド媒介効果、例えば、認識障害、鬱および食欲増進から保護されると仮定されている。
【００１１】
HSDは、グルココルチコイドは免疫系を抑制するという一般的な認識に基づく免疫調節において一定の役割を果たすと考えられている。免疫系とHPA(視床下部-下垂体-副腎皮質)系の間には動的相互作用が存在することが知られており(Rook, Baillier's Clin. Endocrinol. Metab. 2000, 13: 576-581)、およびグルココルチコイドは細胞媒介応答と体液性応答との間のバランスを助けている。ストレスにより誘発されることがあるグルココルチコイド活性の増加は、体液性応答と関連し、そのようなものとして、11β-HSD1の阻害により、細胞系反応に向かって応答がシフトする可能性がある。結核、ハンセン病、および乾癬などの一定の疾患状態では、免疫反応は、細胞系応答がより適当である場合に、典型的には体液性応答寄りとなる。11β-HSD1の阻害については、これらの場合において細胞系応答を誘導するための使用について研究されている。Mason, Immunology Today 1991, 12: 57-60。そのため、11β-HSD1阻害の別の有用性は、確実に細胞系応答が得られるように、免疫化と関連する一時的な免疫応答を強化することであるということになる。
【００１２】
最近の報告では、グルココルチコイド標的受容体およびHSDのレベルは、緑内障を発症する危険と関連することが示唆されている。Stokes et al., Invest. Ophthalmol. 2000, 41: 1629-1638。さらに、11β-HSD1の阻害と眼圧の低下との間の関係が報告されている。Walker et al., サンディエゴでの1999年6月12〜15日のエンドクリン学会の会合でのポスターP3-698。非特異的11β-HSD1阻害剤、カルベノキソロンの投与により、正常な患者において眼圧が20%減少したことが示されている。目では、11β-HSD1は、角膜上皮の基底細胞、角膜の非着色上皮(水性産生(aqueous production)部位)、毛様体筋、ならびに虹彩の括約筋および散大筋において排他的に発現される。対照的に、遠隔アイソザイム2型11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(「11β-HSD2」)は、非着色毛様体上皮および角膜上皮で高く発現される。排液部位である小柱網ではHSDは見いだされていない。そのため、11β-HSD1は水性産性において一定の役割を果たすことが示唆される。
【００１３】
グルココルチコイドはまた、骨格の発育および機能において本質的な役割を果たすが、過剰に存在すると、そのような発育および機能にとって有害となる。グルココルチコイド-誘発性骨量低下は、Kim et al., J. Endocrinol. 1999, 162:371 379で報告されているように、骨芽細胞増殖およびコラーゲン合成の抑制に一部由来する。骨結節形成に対するグルココルチコイドの有害効果は、非特異的11β-HSD1阻害剤であるカルベノキソロンの投与により低下させることができる。Bellows et al., Bone 1998, 23: 119-125。別の報告により、11β-HSD1は、破骨細胞における活性グルココルチコイドのレベルを増加させる一因となる可能性があり、このように、骨吸収が増加することが示唆される。Cooper et al., Bone 2000, 27: 375-381。このデータから、11β-HSD1の阻害は、同時に働く可能性のある1つまたは複数の機序により、骨粗鬆症に対し有利な効果を有する可能性があることが示唆される。
【００１４】
胆汁酸は11β-HSD2を阻害すること、そのような阻害によりコルチゾール/コルチゾンの平衡がコルチゾールに有利にシフトすることが知られている。Quattropani et al., J. Clin. Invest. Nov. 2001, 108: 1299-305。そのため、11β-HSD2の肝臓活性の減少はコルチゾール/コルチゾンの平衡を逆転させ、コルチゾンに有利となるようにすると予測され、高血圧などの疾患においては治療利益が得られる。
【００１５】
17-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(17β-HSD)の様々なアイソザイムがアンドロゲン受容体またはエストロゲン受容体に結合し、エストラジオール/エストロンおよびテストステロン/アンドロステンジオンを含む様々な性ホルモンの相互変換を触媒する。今まで、ヒトでは6つのアイソザイムが識別されており、子宮内膜組織、乳房組織、結腸組織を含む様々なヒト組織、および精巣において発現されている。2型17-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(17β-HSD2)はヒト子宮内膜において発現され、その活性は、子宮頸癌と関連することが報告されている。Kitawaki et al., J. Clin. Endocrin. Metab., 2000, 85: 1371-3292-3296。3型17-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(17β-HSD3)は精巣で発現され、その調節はアンドロゲン関連疾患の治療に有益である可能性がある。
【００１６】
アンドロゲンおよびエストロゲンはそれらの17β-ヒドロキシ配置で活性であり、一方、それらの17-ケト誘導体は、アンドロゲンおよびエストロゲン受容体に結合せず、そのため不活性である。性ホルモンの活性および不活性形態(エストラジオール/エストロンおよびテストステロン/アンドロステンジオン)の間の変換は17β-HSDファミリーのメンバーにより触媒される。17β-HSD1は、乳房組織におけるエラストジオールの形成を触媒し、これは悪性乳癌の増殖にとって重要である。Labrie et al., Mol. Cell. Endocrinol. 1991, 78: C113-C118。同様の役割が、結腸癌における17β-HSD4に対し示唆されている。English et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84: 2080-2085。17β-HSD3は精巣でほとんど排他的に発現され、アンドロステンジオンをテストステロンに変換する。胎児期の発育中のこの酵素の欠乏は男性仮性半陰陽に至る。Geissler et al., Nat. Genet. 1994, 7:34-39。17β-HSD3および様々な3α-HSDアイソザイムはどちらも、不活性形態と活性形態との間のアンドロゲン混合に至る複雑な代謝経路に関与する。Penning et al., Biochem. J. 2000, 351: 67-77。このように、一定のHSDの調節は、アンドロゲン-およびエストロゲン-関連疾患の治療において潜在的に有利な効果を有することができる。
【００１７】
20-α-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(20α-HSD)はプロゲスチンの相互変換(例えば、プロゲステロンと20α-ヒドロキシプロゲステロンとの間)を触媒する。20α-HSDに対する他の基質としては、17α-ヒドロキシプレグネノロンまたは17α-ヒドロキシプロゲステロンが挙げられ、20α-OHステロイドに至る。いくつかの20α-HSDアイソフォームが識別されており、20α-HSDは、胎盤、卵巣、精巣および副腎を含む様々な組織で発現される。Peltoketo, et al., J. Mol. Endocrinol. 1999, 23: 1-11。
【００１８】
3-α-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(3α-HSD)はアンドロゲン、ジヒドロテストステロン(DHT)および5-α-アンドロスタン-3α,17β-ジオールの相互変換ならびにアンドロゲンDHEAおよびアンドロステンジオンの相互変換を触媒し、そのため、アンドロゲン代謝において重要な役割を果たす。Ge et al., Biology of Reproduction 1999, 60: 855-860。
【００１９】
国際公開公報第01/90090号、同第01/90091号、同第01/90092号、および同第03/044009号は、アリールスルホンアミドおよびその11β-HSD1モジュレータとしての使用を開示する。
【００２０】
HSD阻害の分野で実施された前の研究に関わらず、様々なHSDファミリーの強力な阻害剤であり、HSD-媒介状態、例えば糖尿病、肥満、緑内障、骨粗鬆症、認知障害、免疫不全、鬱、高血圧、などの治療に有効な新規化合物が必要である。
【発明の開示】
【００２１】
発明の簡単な概要
簡単に説明すると、本発明は、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(HSD)、例えば、1型11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(以後、「11β-HSD1」)、2型11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(以後、「11β-HSD2」)、および3型17β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(以後、「17β-HSD3」)を含むがそれらに限定されない、全てのアイソフォームを含む11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ、17β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ、20α-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ、および3α-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの活性を調節するための新規化合物、その組成物および方法に関する。好ましい態様では、本発明の化合物はHSD活性を阻害する。
【００２２】
本発明はまた、治療の必要な患者に治療的有効量のアリールスルホン化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグを投与する段階を含む、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの作用に関連する疾患または障害を治療または予防するための方法に関する。本発明はヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの選択的および非選択的阻害剤の両方を含む。
【００２３】
ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの選択的および非選択的阻害剤はそれぞれ、例えば、異常なグルコースレベルまたは視床下部機能と関連する疾患の治療または予防に効果を有することを理解すべきである。本発明はまた、HSDの選択的阻害剤を含む。2つの型の選択性、HSDに対する選択性に関し、グルコース代謝に関連する他の型の受容体または遺伝子標識より上の1つのクラスとして、または、他のHSDまたはその特異的アイソフォームと比べた場合の様々なHSDまたはその特異的アイソフォームに対し選択的であるものが考えられる。
【００２４】
1つの態様では、アリールスルホン化合物は、選択的または非選択的11β-HSD阻害剤として作用することができる。この化合物は不活性11-ケトステロイドの活性ヒドロキシ等価体との相互変換を阻害する可能性がある。本発明は、不活性形態から活性形態への変換を制御し、そのような制御により得られる有益な治療効果を有する方法を提供する。より特定的に、しかし限定的ではなく、本発明はヒトにおけるコルチゾンとコルチゾールの間の相互変換に関係する。
【００２５】
別の態様では、アリールスルホン化合物はインビボで11β-HSD阻害剤として作用することができる。
【００２６】
別の態様では、本発明のアリールスルホン化合物は経口で活性である可能性がある。
【００２７】
アリールスルホン化合物はまた、下記の1つまたは複数を含むが、それらに限定されない多くの代謝機能の調節に有益である:(i)炭水化物代謝の調節、(ii)タンパク質代謝の調節、(iii)脂質代謝の調節、(iv)正常な成長および/または発育の調節、(v)認知機能に対する影響、(vi)ストレスおよびミネラルコルチコイド活性に対する耐性。
【００２８】
アリールスルホン化合物はまた、肝臓糖新生を阻害するのに有益である可能性があり、糖尿病、肥満(エントリペタル(entripetal)肥満を含む)、ニューロン欠損および/または老人の認知障害において内因性グルココルチコイドの効果を和らげるのに効果的である可能性がある。このように、別の局面では、本発明はアリールスルホン化合物を投与した患者において1つまたは複数の治療効果を生成するように誘導された方法におけるHSD阻害剤の使用を提供し、この治療効果は、肝臓糖新生の阻害、脂肪組織および筋肉でのインスリン感受性の増加、およびグルココルチコイドにより強化される神経毒性または神経障害もしくは損傷によるニューロンの欠損/認知障害の予防または軽減から選択される。
【００２９】
本発明はさらに、治療の必要な患者に治療的有効量のアリールスルホン化合物を投与する段階を含む、下記からなる群より選択される状態を治療するための方法を提供する:肝臓インスリン抵抗性、脂肪組織インスリン抵抗性、筋肉インスリン抵抗性、グルココルチコイドにより増強された神経毒性によるニューロンの欠損または神経機能障害、および前記状態の任意の組み合わせ。
【００３０】
本発明のアリールスルホン化合物は化学式(I)および化学式(II):
2007532659.tif 000003
を有する化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグを含み、式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、R15、Aおよび下付き文字nは下記で規定する通りである。
【００３１】
R1は-OH、ハロゲン、および(C1〜C8)ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり;
【００３２】
R2およびR3は、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C8)アルコキシ、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)ヒドロキシアルキルおよび(C3〜C8)シクロアルキルからなる群より独立して選択されるメンバーであり、ここで、R1、R2およびR3のせいぜい2つがハロゲンであり;
【００３３】
R4、R5、R6、R7およびR8はそれぞれ、H、ハロゲン、-CN、-NO2、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)ヒドロキシアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルコキシ、ヘテロシクロアルキル(C1〜C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、
2007532659.tif 000004
からなる群より独立して選択されるメンバーであり、任意で、R4、R5、R6、R7、およびR8のうちの2つは、隣接する炭素原子に結合されると、一緒になり任意で1〜3のヘテロ原子を環員として有する縮合5-、6-または7-員環を形成し、
任意の縮合環部分、シクロアルキル部分、ヘテロシクロアルキル部分、アリールまたはヘテロアリール部分は下記からなる群より選択される1つ〜4つのメンバーにより置換されてもよく:H、ハロゲン、-CN、-NO2、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C8)アルコキシ、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)ヒドロキシアルキル、-C(O)R'、-C(O)OR'、-NR'C(O)OR''、-OR'、-SR'、-OC(O)R'、-C(O)N(R')2、-S(O)R''、-S(O)2R''、-S(O)2N(R')2、-N(R')2および-NR'C(O)R';
式中、Xは分枝鎖または直鎖(C1〜C8)アルキレン基であり;
R'の各事象は、独立してHまたは、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)ヒドロキシアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C6)アルキル、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキルからなる群より選択される非置換メンバーであり、または2つのR'基は、同じ窒素原子に結合されると、それらに結合されている窒素原子と一緒になり複素環またはヘテロアリール基を形成することができ;
R''の各事象は、独立して下記からなる群より選択される非置換メンバーであり:(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)ヒドロキシアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C6)アルキル、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキルまたはアリール(C1〜C6)アルキル;および
R9はHまたはハロゲンである。
【００３４】
Aは1〜4のヘテロ原子を環員として有する5-、6-、または7-員複素環であり、ヘテロ原子はO、S、およびNからなる群より選択され、複素環は芳香族または非芳香族である。
【００３５】
記号R11は-OH、ハロゲン、(C1〜C8)アルコキシおよび(C1〜C8)ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーである。記号R12およびR13は、下記から独立して選択されるメンバーを表し:ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C8)アルコキシ、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)ヒドロキシアルキル、および(C3〜C8)シクロアルキル、ここで、R11、R12、およびR13のうちのせいぜい2つがハロゲンである。記号R14はHまたはハロゲンを表す。
【００３６】
下付き文字nは0〜4の整数であり;各R15は独立して下記から選択され:-CN、-NO2、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)ヒドロキシアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルコキシ、ヘテロシクロアルキル(C1〜C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、
2007532659.tif 000005
および、任意で、R15のうちの2つは隣接する炭素原子に結合されると、一緒になり、任意で、1〜3のヘテロ原子を環員として有する縮合5-、6-、または7-員環を形成し、ここで、任意の縮合環部分、シクロアルキル部分、ヘテロシクロアルキル部分、アリールまたはヘテロアリール部分は下記からなる群より選択される1つ〜4つのメンバーにより置換されてもよく:ハロゲン、-CN、-NO2、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)ヒドロキシアルキル、-C(O)R'、-C(O)OR'、-NR'C(O)OR''、-OR'、-SR'、-OC(O)R'、-C(O)N(R')2、-S(O)R''、-S(O)2R''、-S(O)2N(R')2、-N(R')2および-NR'C(O)R';ならびに、ここで、Xは分枝鎖または直鎖の(C1〜C8)アルキレン基である。
【００３７】
1つの局面では、本発明はアリールスルホン化合物および薬学的に許容される媒質、担体、賦形剤または希釈剤を含む薬学的組成物を提供する。
【００３８】
別の局面では、本発明は、治療の必要な患者に治療的有効量の化学式(I)または(II)のアリールスルホン化合物を投与する段階を含む、インスリン依存性糖尿病を治療するための方法を提供する。
【００３９】
別の局面では、本発明は、治療の必要な患者に治療的有効量の化学式(I)または(II)のアリールスルホン化合物を投与する段階を含む、非インスリン依存性糖尿病を治療するための方法を提供する。
【００４０】
別の局面では、本発明は、治療の必要な患者に治療的有効量の化学式(I)または(II)のアリールスルホン化合物を投与する段階を含む、インスリン抵抗性を治療するための方法を提供する。
【００４１】
別の局面では、本発明は、治療の必要な患者に治療的有効量の化学式(I)または(II)のアリールスルホン化合物を投与する段階を含む、肥満を治療するための方法を提供する。
【００４２】
別の局面では、本発明は、治療の必要な患者に治療的有効量の化学式(I)または(II)のアリールスルホン化合物を投与する段階を含む、コルチゾール産生を調節するための方法を提供する。
【００４３】
別の局面では、本発明は、治療の必要な患者に治療的有効量の化学式(I)または(II)のアリールスルホン化合物を投与する段階を含む、肝臓糖新生を調節するための方法を提供する。
【００４４】
別の局面では、本発明は、治療の必要な患者に治療的有効量の化学式(I)または(II)のアリールスルホン化合物を投与する段階を含む、視床下部機能を調節するための方法を提供する。
【００４５】
1つの局面では、本発明は、治療の必要な患者に治療的有効量の化学式(I)または(II)のアリールスルホン化合物を投与する段階を含む、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ媒介状態または疾患を治療するための方法を提供する。
【００４６】
別の局面では、本発明は、治療の必要な患者に治療的有効量の化学式(I)または(II)のアリールスルホン化合物を投与する段階を含む、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの機能を調節するための方法を提供する。
【００４７】
別の局面では、本発明は、治療の必要な患者に治療的有効量の化学式(I)または(II)のアリールスルホン化合物を投与する段階を含む、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを調節するための方法を提供する。
【００４８】
さらに別の局面では、本発明は、治療の必要な患者に治療的有効量の化学式(I)または(II)のアリールスルホン化合物を投与する段階を含む、11β-HSD1-媒介状態または疾患を治療するための方法を提供する。
【００４９】
さらに別の局面では、本発明は、治療の必要な患者に治療的有効量の化学式(I)または(II)のアリールスルホン化合物を投与する段階を含む、細胞における11β-HSD1の機能を調節するための方法を提供する。
【００５０】
別の局面では、本発明は、治療の必要な患者に治療的有効量の化学式(I)または(II)のアリールスルホン化合物を投与する段階を含む、11β-HSD1を調節するための方法を提供する。
【００５１】
1つの局面では、本発明は、治療の必要な患者に治療的有効量の化学式(I)または(II)のアリールスルホン化合物を投与する段階を含む、11β-HSD2媒介状態または疾患を治療するための方法を提供する。
【００５２】
別の局面では、本発明は、治療の必要な患者に治療的有効量の化学式(I)または(II)のアリールスルホン化合物を投与する段階を含む、細胞における11β-HSD2の機能を調節するための方法を提供する。
【００５３】
別の局面では、本発明は、治療の必要な患者に治療的有効量の化学式(I)または(II)のアリールスルホン化合物を投与する段階を含む、11β-HSD2を調節するための方法を提供する。
【００５４】
1つの局面では、本発明は、治療の必要な患者に治療的有効量の化学式(I)または(II)のアリールスルホン化合物を投与する段階を含む、17β-HSD3媒介状態または疾患を治療するための方法を提供する。
【００５５】
別の局面では、本発明は、治療の必要な患者に治療的有効量の化学式(I)または(II)のアリールスルホン化合物を投与する段階を含む、細胞における17β-HSD3の機能を調節するための方法を提供する。
【００５６】
別の局面では、本発明は、治療の必要な患者に治療的有効量の化学式(I)または(II)のアリールスルホン化合物を投与する段階を含む、17β-HSD3を調節するための方法を提供する。
【００５７】
本発明のこれらのおよび他の局面は、下記の詳細な説明を参照すれば明らかになると思われる。これを受けて、本発明の様々な局面をより詳細に説明するために、ある特定の特許および他の文書を本明細書で引用する。これらの文書の各々は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【００５８】
発明の詳細な説明
本明細書で使用されるように、用語は下記の意味を有する。
【００５９】
本明細書で使用されるように「アルキル」という用語は、指示した数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖、飽和炭化水素を示す。例えば、(C1〜C6)アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、およびへオキシルを含むが、それらに限定されないことを意味する。アルキル基は非置換とすることができ、または本明細書で、下記で記述するように1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００６０】
本明細書で使用されるように「アルケニル」という用語は、指示した数の炭素原子および少なくとも1つの二重結合を有する直鎖または分枝鎖、不飽和炭化水素を示す。(C2〜C8)アルケニル基の例としては、エチレン、プロピレン、1-ブチレン、2-ブチレン、イソブチレン、sec-ブチレン、1-ペンテン、2-ペンテン、イソペンテン、1-ヘキセン、2-ヘキセン、3-ヘキセン、イソヘキセン、1-ヘプテン、2-ヘプテン、3-ヘプテン、イソヘプテン、1-オクテン、2-オクテン、3-オクテン、4-オクテン、およびイソオクテンが挙げられるが、それらに限定されない。アルケニル基は非置換とすることができ、または本明細書で、下記で記述するように1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００６１】
本明細書で使用されるように「アルキニル」という用語は、指示した数の炭素原子および少なくとも1つの三重結合を有する直鎖または分枝鎖、不飽和炭化水素を示す。(C2〜C8)アルキニル基の例としては、アセチレン、プロピン、1-ブチン、2-ブチン、1-ペンチン、2-ペンチン、1-ヘキシン、2-ヘキシン、3-ヘキシン、1-ヘプチン、2-ヘプチン、3-ヘプチン、1-オクチン、2-オクチン、3-オクチンおよび4-オクチンが挙げられるが、それらに限定されない。アルキニル基は非置換とすることができ、または本明細書で、下記で記述するように1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００６２】
「アルキレン」という用語は二価アルキル基(例えば、2つの別の部分に、典型的には結合基として結合されたアルキル基)を示す。(C1〜C7)アルキレンの例としては、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-、および-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-、ならびにそれらの分枝型が挙げられる。アルキレン基は非置換とすることができ、または本明細書で、下記で記述するように1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００６３】
本明細書で使用されるように「アルコキシ」という用語は、指示した数の炭素原子を有する-O-アルキル基を示す。例えば、(C1〜C6)アルコキシ基としては、-O-メチル、-O-エチル、-O-プロピル、-O-イソプロピル、-O-ブチル、-O-sec-ブチル、-O-tert-ブチル、-O-ペンチル、-O-イソペンチル、-O-ネオペンチル、-O-ヘキシル、-O-イソヘキシル、および-O-ネオヘキシルが挙げられる。
【００６４】
本明細書で使用されるように「アミノアルキル」という用語は、C1〜C6アルキル基の水素原子の1つまたは複数が化学式-N(Ra)2のアミンで置換されているアルキル基(典型的には1〜6の炭素原子)を示し、ここで、Raの各事象は独立して-Hまたは(C1〜C6)アルキルである。アミノアルキル基の例としては、-CH2NH2、-CH2CH2NH2-、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、t-ブチルアミノメチル、イソプロピルアミノメチルなどが挙げられるが、それらに限定されない。
【００６５】
本明細書で使用されるように「アリール」という用語は、6-〜14-員単環、二環または三環芳香族炭化水素環構造を示す。アリール基の例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。アリール基は非置換とすることができ、または本明細書で、下記で記述するように1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００６６】
本明細書で使用されるように「シクロアルキル」という用語は、3-〜14-員飽和または不飽和非芳香族単環、二環または三環炭化水素環構造を示す。このクラスには、ベンゼン環に縮合されたシクロアルキル基が含まれる。代表的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、1,3-シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、1,3-シクロヘプタジエニル、1,4-シクロヘプタジエニル、-1,3,5-シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、1,3-シクロオクタジエニル、1,4-シクロオクタジエニル、-1,3,5-シクロオクタトリエニル、デヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレン、ヘキサヒドロナフタレン、オクタヒドロインデン、ヘキサヒドロインデン、テトラヒドロインデン、デカヒドロベンゾシクロヘプテン、オクタヒドロベンゾシクロヘプテン、ヘキサヒドロベンゾシクロヘプテン、テトラヒドロベンゾシクロヘプテン、ドデカヒドロヘプタレン、デカヒドロヘプタレン、オクタヒドロヘプタレン、ヘキサヒドロヘプタレン、およびテトラヒドロヘプタレンが挙げられるが、それらに限定されない。シクロアルキル基は非置換とすることができ、または本明細書で、下記で記述するように1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００６７】
本明細書で使用されるように「ハロ」という用語は、-F、-Cl、-Br、または-Iを示す。
【００６８】
本明細書で使用されるように「ハロアルキル」という用語は、C1〜C6アルキル基の水素原子の1つまたは複数がハロゲン原子、同じかまたは異なるものとすることができる、で置換されたC1〜C6アルキル基を示す。ハロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピル、ペンタクロロエチル、および1,1,1-トリフルオロ-2-ブロモ-2-クロロエチルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００６９】
本明細書で使用されるように「ヘテロアリール」という用語は、単環、二環、および三環構造を含む、5〜14員の、窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有し、少なくとも1つの炭素原子を含む芳香族複素環を示す。代表的なヘテロアリールはトリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ピリミジル、オキセタニル、アゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジオキサニル、チエタニルおよびオキサゾリルである。ヘテロアリール基は非置換とすることができ、または本明細書で、下記で記述するように1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００７０】
本明細書で使用されるように「ヘテロ原子」という用語は、酸素(O)、窒素(N)、および硫黄(S)を含むことを意味する。
【００７１】
本明細書で使用されるように「複素環」または「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単環、二環、および三環構造を含む、飽和、不飽和、または芳香族のいずれかであり、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4のヘテロ原子を含む、5-〜14-員環構造を示し、ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意で酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は任意で4級化されてもよい。二環および三環構造は、ベンゼン環に縮合された複素環またはヘテロアリールを含んでもよい。複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子を介して結合されてもよい。複素環は上記で規定されるようにヘテロアリールを含む。複素環の代表的な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル(thiiranyl)、トリアゾリル、テトラゾリル、アジリニル、ジアジリジニル、ジアジリニル、オキサジリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキセタニル、チエタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、オキサジニル、チアジニル、ジアジニル、トリアジニル、テトラジニル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、イソキサゾリル、フラニル、フラザニル、ピリジニル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、プリニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、およびキナゾリニルが挙げられるが、それらに限定されない。複素環基は非置換とすることができ、または本明細書で、下記で記述するように1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００７２】
本明細書で使用されるように「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子の1つまたは複数が-OH基で置換されている指示した数の炭素原子を有するアルキル基を示す。ヒドロキシアルキル基の例としては、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2OH、およびそれらの分枝型が挙げられるが、それらに限定されない。
【００７３】
アルキルラジカル(ならびに、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルと呼ばれるそれらの基)に対する置換基は、0〜3の範囲の数の、下記から選択される様々な基とすることができ:
2007532659.tif 000006
0、1または2の置換基を有するそれらの基が特に好ましい。R'、R''、およびR'''はそれぞれ独立して、水素、非置換(C1〜C8)アルキル、非置換ヘテロ(C1〜C8)アルキル、非置換アリール、ならびに、-ハロ、非置換アルキル、非置換アルコキシ、非置換チオアルコキシおよび非置換アリール(C1〜C4)アルキルから選択される1〜3の置換基で置換されたアリールを示す。R'およびR''が同じ窒素原子に結合される場合、これらは窒素原子と一緒になり、5-、6-または7-員環を形成することができる。例えば、-NR'R''は1-ピロリジニルおよび4-モルホリニルを含むことを意味する。典型的には、アルキルまたはヘテロアルキル基は0〜3の置換基を有し、本発明では2またはそれ以下の置換基を有する基が好ましい。より好ましくは、アルキルまたはヘテロアルキルラジカルは非置換であり、または一置換である。最も好ましくは、アルキルまたはヘテロアルキルラジカルは非置換である。置換基の上記記述から、当業者であれば、「アルキル」という用語がトリハロアルキル(例えば、-CF3および-CH2CF3)などの基を含むことを意味することが理解されると思われる。
【００７４】
アルキルおよびヘテロアルキルラジカルに対し好ましい置換基は下記から選択され:-OR'、=O、-NR'R''、-SR'、-ハロ、-SiR'R''R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R''、-OC(O)R'R''、-NR''C(O)R'、-NR''CO2R'、-NR'''SO2NR'R''、-S(O)R'、-SO2R'、-SO2NR'R''、-NR''SO2R'、-CNおよび-NO2、ここで、R'、R''およびR'''は上記で規定した通りである。さらに好ましい置換基は下記から選択される:-OR'、=O、-NR'R''、-ハロ、-OC(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R''、-OC(O)R'R''、-NR''C(O)R'、-NR''CO2R'、-NR'''SO2NR'R''、-SO2R'、-SO2NR'R''、-NR''SO2R'、-CNおよび-NO2。
【００７５】
同様に、アリールおよびヘテロアリール基に対する置換基は様々であり、下記から選択され:-ハロ、
2007532659.tif 000007
ペルフルオロアルコキシおよびペルフルオロ(C1〜C4)アルキル、その数は0〜芳香族環構造上のオープンバレンスの総数であり、ここで、R'、R''、およびR'''は独立して、水素、非置換(C1〜C8)アルキル、非置換ヘテロ(C1〜C8)アルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、非置換アリール(C1〜C4)アルキルおよび非置換アリールオキシ(C1〜C4)アルキルから選択される。典型的には、アリールまたはヘテロアリール基は、0〜3の置換基を有し、本発明では2またはそれ以下の置換基を有するそのような基が好ましい。本発明の1つの態様では、アリールまたはヘテロアリール基は非置換または一置換である。別の態様では、アリールまたはヘテロアリール基は非置換である。
【００７６】
アリールおよびヘテロアリール基に対する好ましい置換基は下記から選択され:-ハロ、-OR'、
-OC(O)R'、-NR'R''、-SR'、-R'、-CN、-NO2、-CO2R'、-CONR'R''、-C(O)R'、-OC(O)NR'R''、
-NR''C(O)R'、-S(O)R'、-SO2R'、-SO2NR'R''、-NR''SO2R'、-N3、-CH(Ph)2、ペルフルオロアルコキシおよびペルフルオロ(C1〜C4)アルキル、ここで、R'およびR''は上記で規定した通りである。さらに好ましい置換基は下記から選択される:-ハロ、-OR'、-OC(O)R'、-NR'R''、-R'、-CN、-NO2、-CO2R'、-CONR'R''、-NR''C(O)R'、-SO2R'、-SO2NR'R''、-NR''SO2R'、ペルフルオロアルコキシおよびペルフルオロ(C1〜C4)アルキル。
【００７７】
アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの2つは、任意で、化学式-T-C(O)-(CH2)q-U-の置換基により置換されてもよく、ここで、TおよびUは独立して-NH-、-O-、-CH2-または単結合であり、qは0〜2の整数である。また、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの2つは、任意で、化学式-A-(CH2)r-B-の置換基により置換されてもよく、ここで、AおよびBは独立して、-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-または単結合であり、rは1〜3の整数である。そのように形成された新環の単結合の1つは任意で二重結合により置換されてもよい。また、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの2つは、任意で、化学式-(CH2)s-X-(CH2)t-の置換基により置換されてもよく、ここで、sおよびtは独立して0〜3の整数であり、Xは-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、または-S(O)2NR'-である。-NR'-および-S(O)2NR'-中の置換基R'は水素または非置換(C1〜C6)アルキルから選択される。
【００７８】
本明細書で使用されるように、置換基-CO2Hは、下記のような生物学的等価性置換基により置換されてもよい:
2007532659.tif 000008
例えば、The Practice of Medicinal Chemistry, Wermuth, C.G., Ed.; Academic Press: New York, 1996; p.203を参照されたい。
【００７９】
アリールスルホン化合物にはまた、立体配置異性体、幾何異性体および配座異性体を含む様々な異性体が存在することができ、ならびに様々な互変異性体、特に水素原子の結合点が異なる形態が存在することができる。本明細書で使用されるように、「異性体」という用語は、化合物の互変異性体を含む、アリールスルホン化合物の全ての異性体を含むものとする。
【００８０】
一定のアリールスルホン化合物は不斉中心を有する可能性があり、そのため、異なる鏡像異性体およびジアステレオマーが存在する。アリールスルホン化合物には光学異性体またはジアステレオマーが存在することができる。したがって、本発明は、本明細書で記述されるように、光学異性体、ジアステレオマーおよびラセミ混合物を含むそれらの混合物の形態における、アリールスルホン化合物およびその使用を含む。アリールスルホン化合物の光学異性体は不斉合成、キラルクロマトグラフィー、擬似移動床技術または光学活性な分割剤を用いた立体異性体の化学分離などの公知の技術により得ることができる。
【００８１】
本明細書で使用されるように、特に記載がなければ、「立体異性体」はその化合物の別の立体異性体を実質的に有さない化合物の1つの立体異性体を意味する。例えば、1つの不斉中心を有する立体的に純粋な化合物は、その化合物の逆鏡像異性体を実質的に有さない。2つの不斉中心を有する立体的に純粋な化合物は、化合物の別のジアステレオマーを実質的に有さない。典型的な立体的に純粋な化合物は約80重量%を超えるその化合物の1つの立体異性体および約20重量%未満のその化合物の別の立体異性体を含み、より好ましくは約90重量%を超えるその化合物の1つの立体異性体および約10重量%未満のその化合物の別の立体異性体を含み、さらにより好ましくは、約95重量%を超えるその化合物の1つの立体異性体および約5重量%未満のその化合物の別の立体異性体を含み、最も好ましくは約97重量%を超えるその化合物の1つの立体異性体および約3重量%未満のその化合物の別の立体異性体を含む。
【００８２】
描かれた構造とその構造に与えられた名前との間に相違がある場合、描かれた構造が支配することに注意すべきである。さらに、構造または構造の一部の立体化学が、例えば、太い線または点線で示されていない場合、構造または構造の一部はその立体異性体全てを含むものと解釈するべきである。
【００８３】
アリールスルホン化合物は薬学的に許容される塩の形態とすることができる。構造により、本明細書で使用される「薬学的許容される塩」という句は、アリールスルホン化合物の薬学的に許容される有機または無機酸もしくは塩基塩を示す。代表的な薬学的に許容される塩としては、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類塩、アンモニウム塩、水溶性および不水溶性塩、例えば酢酸塩、アンソネート(4,4-ジアミノスチルベン-2,2-ジスルホネート)、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物塩、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クエン酸塩、クラブラリエート(clavulariate)、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フィウナレート、グルセプテート、グルコネート、グルタメート、グリコリルアルサニレート、ヘキサフルオロホスフェート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物塩、イソチオネート、ラクテート、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムケート、ナプシレート、硝酸塩、N-メチルグルカミンアンモニウム塩、3-ヒドロキシ-2-ナフトエート、オレアート、オキサレート、パルミテート、パモエート(1,1-メテン-ビス-2-ヒドロキシ-3-ナフトエート、エインボネート)、パントテネート、ホスフェート/ジホスフェート、ピクリン酸塩、ポリガラクツロネート、プロピオネート、p-トルエンスルホネート、サリチレート、ステアレート、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリキュレート、スラメート、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシレート、トリエチオジド、および吉草酸塩が挙げられる。さらに、薬学的に許容される塩は、その構造中に1を超える荷電原子を有することができる。この場合、薬学的に許容される塩は複数の対イオンを有することができる。このように、薬学的に許容される塩は1つまたは複数の荷電原子および/または1つまたは複数の対イオンを有することができる。
【００８４】
本明細書で使用されるように、「単離形態および精製形態」という用語は、(例えば、合成有機化学反応混合物の他の成分から)単離した場合、単離物は、単離物の少なくとも30重量%、少なくとも35重量%、少なくとも40重量%、少なくとも45重量%、少なくとも50重量%、少なくとも55重量%、少なくとも60重量%、少なくとも65重量%、少なくとも70重量%、少なくとも75重量%、少なくとも80重量%、少なくとも85重量%、少なくとも90重量%、少なくとも95重量%、または少なくとも98重量%のアリールスルホンを含む。1つの態様では、単離物は、単離物の少なくとも95重量%のアリールスルホン化合物を含む。
【００８５】
本明細書で使用されるように、「プロドラッグ」という用語は、生物学的条件下(インビトロまたはインビボ)で加水分解、酸化、またはその他の反応により活性化合物、特にアリールスルホン化合物を提供することができる、化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例としては、生物加水分解可能な基、例えば生物加水分解可能なアミド、生物加水分解可能なエステル、生物加水分解可能なカルバメート、生物加水分解可能なカルボネート、生物加水分解可能なウレイド、および生物加水分解可能なホスフェート類似体(例えば、モノホスフェート、ジホスフェートまたはトリホスフェート)を含む、アリールスルホン化合物の誘導体および代謝産物が挙げられるが、それらに限定されない。好ましくは、カルボキシル官能基を有する化合物のプロドラッグはカルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボン酸エステルは、分子上に存在するカルボン酸部分のいずれかをエステル化することにより都合よく形成される。プロドラッグは典型的には周知の方法、例えば、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley)およびDesign and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh)により記述されているものにより調製することができる。
【００８６】
本明細書で使用されるように、「治療(処置)する」、「治療」および「処置」という用語は、疾患または疾患に関連する徴候の根絶または寛解を示す。一定の態様では、そのような用語は、1つまたは複数の予防薬または治療薬をそのような疾患患者に投与することにより、疾患の蔓延または悪化を最小限に抑えることを示す。
【００８７】
本明細書で使用されるように、「予防(阻止)する」、「予防」および「阻止」という用語は、予防薬または治療薬の投与による、患者の疾患の発症、再発または蔓延の予防を示す。
【００８８】
本明細書で使用されるように、「有効量」という用語は、疾患の治療または予防において治療的利益または予防的利益を提供する、または疾患に関連する徴候を遅延させ、または最小に抑えるのに十分なアリールスルホン化合物または他の活性成分の量を示す。さらに、アリールスルホン化合物に関する治療的有効量は、疾患の治療または予防において治療的利益を提供する治療薬単独の、または他の治療薬と組み合わせた治療薬の量を意味する。アリールスルホン化合物と関連させて使用すると、用語は、治療全体を改善し、徴候もしくは疾患の原因を軽減し、または回避する、あるいは別の治療薬の治療効果または別の治療薬との相乗効果を増強させる量を含むことができる。
【００８９】
本明細書で使用されるように、「シンドロームX」は、高インスリン血症、肥満、トリグリセリド、尿酸、フィブリノーゲン、低密度LDL粒子およびプラスミノーゲン活性化因子阻害剤(PAI-1)のレベルの上昇、ならびにHDLコレステロールのレベルの減少を含む異常のコレクションを示す。シンドロームXはさらに、メタボリックシンドロームを含むことを意味する。
【００９０】
「調節する」、「調節」などの用語は、化合物の、例えば11β-HSD1の機能、または活性を増加または減少させる能力を示す。本明細書で様々な形態で使用されているように、「調節」は11β-HSD1に関連する活性の阻害、拮抗作用、部分拮抗作用、活性化、アゴニズムおよび/または部分アゴニズムを意味するものである。11β-HSD1阻害剤は、例えば、結合し、部分的にまたは完全に刺激をブロックし、減少させ、阻止し、活性化を遅延させ、不活性化し、脱感作し、またはシグナル伝達を下方制御する化合物である。11β-HSD1活性化剤は、例えば、結合し、刺激し、増加させ、開かせ、活性化し、促進し、活性化を増強し、感作し、またはシグナル伝達を上方制御する化合物である。化合物の11β-HSD1を調節する能力は、酵素アッセイ法または細胞系アッセイ法において証明することができる。例えば、11β-HSD1の阻害により、コルチゾンのコルチゾールへの変換をブロックすることにより患者におけるコルチゾールレベルを減少させる、および/または患者におけるコルチゾンレベルを増加させることが可能な場合がある。また、11β-HSD2の阻害により、コルチゾールのコルチゾンへの変換をブロックすることにより患者におけるコルチゾールレベルを増加させる、および/またはコルチゾンレベルを減少させることができる。
【００９１】
「患者」という用語は、動物(例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギまたはモルモット)、1つの態様では、非霊長類および霊長類(例えば、サルおよびヒト)などの哺乳類、および別の態様ではヒトを含む。好ましい態様では、患者はヒトである。特定の態様では、患者はヒト幼児、小児、青年または大人である。
【００９２】
本明細書で使用されるように「HSD」という用語は、一般に、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ酵素を示し、11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(11β-HSD)、17-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(17β-HSD)、20-α-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(20α-HSD)、3-α-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(3α-HSD)、およびそれらの異性体全てが挙げられるが、それらに限定されない。
【００９３】
本明細書で使用されるように「11β-HSD1」という用語は、1型11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ酵素、その変異体、またはアイソフォームを示す。11β-HSD1変異体は、天然11β-HSD1と実質的に相同であるタンパク質、すなわち、1つまたは複数の天然または合成アミノ酸の欠失、挿入または置換を有するタンパク質(例えば、11β-HSD1誘導体、同族体およびフラグメント)を含む。11β-HSD1変異体のアミノ酸配列は好ましくは、天然11β-HSD1と少なくとも約80%同一であり、より好ましくは少なくとも約90%同一であり、最も好ましくは少なくとも約95%同一である。
【００９４】
本明細書で使用されるように「11β-HSD2」という用語は、2型11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ酵素、その変異体、またはアイソフォームを示す。11β-HSD2変異体は、天然11β-HSD2と実質的に相同であるタンパク質、すなわち、1つまたは複数の天然または合成アミノ酸の欠失、挿入または置換を有するタンパク質(例えば、11β-HSD2誘導体、同族体およびフラグメント)を含む。11β-HSD2変異体のアミノ酸配列は好ましくは、天然11β-HSD2と少なくとも約80%同一であり、より好ましくは少なくとも約90%同一であり、最も好ましくは少なくとも約95%同一である(Bart et al., J. Med. Chem., 2002, 45: 3813-3815を参照されたい)。
【００９５】
本明細書で使用されるように「17β-HSD3」という用語は、3型17-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ酵素、その変異体、またはアイソフォームを示す。17β-HSD3変異体は、天然17β-HSD3と実質的に相同であるタンパク質、すなわち、1つまたは複数の天然または合成アミノ酸の欠失、挿入または置換を有するタンパク質(例えば、17β-HSD3誘導体、同族体およびフラグメント)を含む。17β-HSD3変異体のアミノ酸配列は好ましくは、天然17β-HSD3と少なくとも約80%同一であり、より好ましくは少なくとも約90%同一であり、最も好ましくは少なくとも約95%同一である。
【００９６】
本明細書で使用されるように「HSD-応答状態または疾患」ならびに関連用語および句は、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ酵素(HSD)の調節に対し有利に応答する状態または疾患を示す。HSD調節に対する有利な応答には、疾患および/またはその付随する徴候の軽減または抑止、疾患の阻害、すなわち、疾患またはその臨床徴候の発症の抑止または軽減、および疾患またはその臨床徴候の退行が含まれる。HSD-応答状態または疾患は、完全にまたは部分的にHSD調節に応答する可能性がある。HSD-応答状態または疾患は、不適当な、例えば正常値より低いまたは高い、HSD活性と関連し、HSD調節に少なくとも部分的に応答し、またはHSD調節により影響を受ける可能性がある(例えば、HSD阻害剤により、少なくとも何人かの患者では、患者の健康においていくらかの改善が得られる)。不適当なHSD機能活性は、普通はHSDを発現しない細胞におけるHSD発現、HSD発現の減少またはHSD発現の増加により生じる可能性がある。HSD-応答状態または疾患は、任意のHSDまたはそのアイソフォームにより媒介される状態または疾患を含む場合がある。
【００９７】
本明細書で使用されるように、「11β-HSD1-応答状態または疾患」ならびに関連用語および句は、11β-HSD1活性の調節に有利に応答する状態または疾患を示す。11β-HSD1調節に対する有利な応答には、疾患および/またはその付随する徴候の軽減または抑止、疾患の阻害、すなわち、疾患またはその臨床徴候の発症の抑止または軽減、および疾患またはその臨床徴候の退行が含まれる。11β-HSD1-応答状態または疾患は、完全にまたは部分的に11β-HSD1調節に応答する可能性がある。11β-HSD1-応答状態または疾患は、不適当な、例えば正常値より低いまたは高い、11β-HSD1活性と関連し、11β-HSD1調節に少なくとも部分的に応答し、または11β-HSD1調節により影響を受ける可能性がある(例えば、11β-HSD1阻害剤により、少なくとも何人かの患者では、患者の健康においていくらかの改善が得られる)。不適当な11β-HSD1機能活性は、普通は11β-HSD1を発現しない細胞における11β-HSD1発現、11β-HSD1発現の減少または11β-HSD1発現の増加により生じる可能性がある。11β-HSD1-応答状態または疾患は、任意の11β-HSD1に媒介される状態または疾患を含む場合がある。
【００９８】
本明細書で使用されるように、「11β-HSD2-応答状態または疾患」ならびに関連用語および句は、11β-HSD2活性の調節に有利に応答する状態または疾患を示す。11β-HSD2調節に対する有利な応答には、疾患および/またはその付随する徴候の軽減または抑止、疾患の阻害、すなわち、疾患またはその臨床徴候の発症の抑止または軽減、および疾患またはその臨床徴候の退行が含まれる。11β-HSD2-応答状態または疾患は、完全にまたは部分的に11β-HSD2調節に応答する可能性がある。11β-HSD2-応答状態または疾患は、不適当な、例えば正常値より低いまたは高い、11β-HSD2活性と関連し、11β-HSD2調節に少なくとも部分的に応答し、または11β-HSD2調節により影響を受ける可能性がある(例えば、11β-HSD2阻害剤により、少なくとも何人かの患者では、患者の健康においていくらかの改善が得られる)。
【００９９】
本明細書で使用されるように、「17β-HSD3-応答状態または疾患」ならびに関連用語および句は、17β-HSD3活性の調節に有利に応答する状態または疾患を示す。17β-HSD3調節に対する有利な応答には、疾患および/またはその付随する徴候の軽減または抑止、疾患の阻害、すなわち、疾患またはその臨床徴候の発症の抑止または軽減、および疾患またはその臨床徴候の退行が含まれる。17β-HSD3-応答状態または疾患は、完全にまたは部分的に17β-HSD3調節に応答する可能性がある。17β-HSD3-応答状態または疾患は、不適当な、例えば正常値より低いまたは高い、17β-HSD3活性と関連し、17β-HSD3調節に少なくとも部分的に応答し、または17β-HSD3調節により影響を受ける可能性がある(例えば、17β-HSD3阻害剤により、少なくとも何人かの患者では、患者の健康においていくらかの改善が得られる)。不適当な17β-HSD3機能活性は、普通は17β-HSD3を発現しない細胞における17β-HSD3発現、17β-HSD3発現の減少または17β-HSD3発現の増加により生じる可能性がある。17β-HSD3-応答状態または疾患は、17β-HSD3媒介状態または疾患を含む場合がある。
【０１００】
本明細書で使用されるように、「HSD-媒介状態または疾患」ならびに関連用語および句は、不適当な、例えば正常値より低いまたは高いヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(HSD)活性により特徴づけられる状態または疾患を示す。HSD媒介状態または疾患は、不適当なHSD活性により完全にまたは部分的に特徴づけられる可能性がある。しかしながら、HSD媒介状態または疾患は、HSDの調節により基礎となる状態または疾患にいくらかの効果が得られる(例えば、HSD阻害剤により少なくとも何人かの患者において、患者の健康のいくらかの改善が得られる)ものである。
【０１０１】
本明細書で使用されるように、「11β-HSD1-媒介状態または疾患」ならびに関連用語および句は、不適当な、例えば正常値より低いまたは高い11β-HSD1活性により特徴づけられる状態または疾患を示す。11β-HSD1媒介状態または疾患は、不適当な11β-HSD1活性により完全にまたは部分的に特徴づけられる可能性がある。しかしながら、11β-HSD1-媒介状態または疾患は、11β-HSD1の調節により基礎となる状態または疾患にいくらかの効果が得られる(例えば、11β-HSD1阻害剤により少なくとも何人かの患者において、患者の健康のいくらかの改善が得られる)ものである。
【０１０２】
本明細書で使用されるように、「11β-HSD2-媒介状態または疾患」ならびに関連用語および句は、不適当な、例えば正常値より低いまたは高い11β-HSD2活性により特徴づけられる状態または疾患を示す。11β-HSD2媒介状態または疾患は、不適当な11β-HSD2活性により完全にまたは部分的に特徴づけられる可能性がある。しかしながら、11β-HSD2-媒介状態または疾患は、11β-HSD2の調節により基礎となる状態または疾患にいくらかの効果が得られる(例えば、11β-HSD2阻害剤により少なくとも何人かの患者において、患者の健康のいくらかの改善が得られる)ものである。
【０１０３】
本明細書で使用されるように、「17β-HSD3-媒介状態または疾患」ならびに関連用語および句は、不適当な、例えば正常値より低いまたは高い17β-HSD3活性により特徴づけられる状態または疾患を示す。17β-HSD3媒介状態または疾患は、不適当な17β-HSD3活性により完全にまたは部分的に特徴づけられる可能性がある。しかしながら、17β-HSD3-媒介状態または疾患は、17β-HSD3の調節により基礎となる状態または疾患にいくらかの効果が得られる(例えば、17β-HSD3阻害剤により少なくとも何人かの患者において、患者の健康のいくらかの改善が得られる)ものである。
【０１０４】
本明細書で使用する下記略語は示した定義を有する:ATPはアデノシン三リン酸であり;t-BuOHはtert-ブチルアルコールであり;CHOはチャイニーズハムスター卵巣であり;デスマーチンペルヨージナン(Dess-Martin Periodinane)は1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-3(1H)-オンであり;DIBAL-Hはジイソブチルアルミニウムヒドリドであり;DMEMはダルベッコ変法イーグル培地であり;DMFはN,N-ジメチルホルムアミドであり;Et3Nはトリエチルアミンであり;Et4NCNはテトラエチルアンモニウムシアニドであり;EtOAcは酢酸エチルであり;EtOHはエタノールであり;LAHは水素化リチウムアルミニウムであり;LDAはリチウムジイソプロピルアミドであり;LiAl(OtBu)3Hはリチウムトリ-tert-ブトキシアルミノヒドリドであり;MeOHはメタノールであり;MSは質量分析であり;MsClはメタンスルホニルクロリドであり;NaBH4は水素化ホウ素ナトリウムであり;NMRは核磁気共鳴であり;PBSはリン酸緩衝生理食塩水であり;SPAはシンチレーション近接アッセイ法であり;TBSはtert-ブチルジメチルシリルであり;TBSClはtert-ブチルジメチルシリルクロリドであり;THFはテトラヒドロフランであり;TMSはトリメチルシリルである。
【０１０５】
本発明の化合物
本発明は集合的に「アリールスルホン化合物」と呼ばれる、化学式(I)および(II)の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグを提供する。
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【０１０６】
最初に化学式(I)について説明すると、記号R1は-OH、ハロゲン、および(C1〜C8)ハロアルキルから選択されるメンバーを示す。記号R2およびR3は下記から独立して選択されるメンバーであり:(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C8)アルコキシ、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)ヒドロキシアルキルおよび(C3〜C8)シクロアルキル、ここで、R1、R2およびR3のうちのせいぜい2つがハロゲンである。
【０１０７】
記号R4、R5、R6、R7、およびR8はそれぞれ、H、ハロゲン、-CN、-NO2、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)ヒドロキシアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルコキシ、ヘテロシクロアルキル(C1〜C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、
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から独立して選択されるメンバーであり;ならびに、任意で、R4、R5、R6、R7およびR8のうちの2つは、隣接する炭素原子に結合されると、一緒になり任意で1〜3のヘテロ原子を環員として有する縮合5-、6-または7-員環を形成し、任意の縮合環部分、シクロアルキル部分、ヘテロシクロアルキル部分、アリールまたはヘテロアリール部分は下記から選択される1つ〜4つのメンバーにより置換されてもよく:ハロゲン、-CN、-NO2、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C8)アルコキシ、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)ヒドロキシアルキル、-C(O)R'、-C(O)OR'、-NR'C(O)OR''、-OR'、-SR'、-OC(O)R'、-C(O)N(R')2、-S(O)R''、-S(O)2R''、-S(O)2N(R')2、-N(R')2および-NR'C(O)R';および、ここで、Xは分枝鎖または直鎖の(C1〜C8)アルキレン基である。
【０１０８】
上記置換基に対し、R'の各事象は、独立してHまたは、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)ヒドロキシアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C6)アルキル、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキルから選択される非置換メンバーであり、または2つのR'基は、同じ窒素原子に結合されると、それらに結合されている窒素原子と一緒になり複素環またはヘテロアリール基を形成することができ;および、R''の各事象は、独立して下記から選択される非置換メンバーである:(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)ヒドロキシアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C6)アルキル、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキルまたはアリール(C1〜C6)アルキル。
【０１０９】
記号R9はHまたはハロゲンであり、ただし、化合物が2-{4-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-ベンゼンスルホニル]-フェニル}-プロパン-2-オールまたは1-(1-クロロ-1-メチルエチル)-4-(フェニルスルホニル)ベンゼン以外であることを条件とする。
【０１１０】
好ましい態様の1つの群では、R1はOHであり;ならびにR2およびR3はそれぞれ独立して、(C1〜C4)アルキルおよび(C1〜C4)ハロアルキルから選択される。R1がOHであり;R2が(C1〜C4)アルキルであり;およびR3が(C1〜C4)ハロアルキルである態様がさらに好ましい。R1がOHであり;R2が-CH3であり;およびR3が-CF3である態様がさらにいっそう好ましい。この最後の好ましい態様の群では、R4、R5、R6、R7およびR8はそれぞれ好ましくは、独立して、H、ハロゲン、-CN、-NO2、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)ヒドロキシアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ヘテロシクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、-C(O)R'、-C(O)OR'、-NR'C(O)OR''、-OR''、-OC(O)R'、-C(O)N(R')2、-S(O)R''、-S(O)2R''、-S(O)2N(R')2、-N(R')2および-NR'C(O)R'から選択されるメンバーである。
【０１１１】
関連する態様の群では、R1はOHであり;R2は(C1〜C4)アルキルであり;R3は(C1〜C4)ハロアルキルであり;ならびにR4、R5、R6、R7およびR8はそれぞれ下記から独立して選択されるメンバーである:H、ハロゲン、-CN、-NO2、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)ヒドロキシアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ヘテロシクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、-C(O)R'、-C(O)OR'、-NR'C(O)OR''、-OR''、-OC(O)R'、-C(O)N(R')2、-S(O)R''、-S(O)2R''、-S(O)2N(R')2、-N(R')2および-NR'C(O)R'。R4、R5、R6、R7およびR8がそれぞれ、H、ハロゲン、-CN、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、(C3〜C6)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ヘテロシクロアルキル(C1〜C6)アルキル、-C(O)R'、-C(O)OR'、-OC(O)R'、-C(O)N(R')2、-OR''、-S(O)R''、-S(O)2R''、-S(O)2N(R')2、-N(R')2および-NR'C(O)R'から独立して選択されるメンバーである態様がさらにいっそう好ましい。
【０１１２】
上記で提供した態様の群では、R4、R5、R6、R7およびR8のうちの3つまたは4つが好ましくはHである。すなわち、R4、R5、R6、R7およびR8を有するフェニル環は好ましくは一または二置換フェニル環である。
【０１１３】
上記態様に関連する態様では、R9は好ましくはフルオロまたはクロロである。
【０１１４】
化学式(I)の態様のさらに別の群では、R4、R5、R6、R7およびR8のうちの2つは隣接する炭素原子に結合されると、一緒になり任意で1〜3のヘテロ原子を環員として有する縮合5-、6-または7-員環、好ましくは縮合ベンゼン、ピリジン、イミダゾール、チアゾールまたはオキサゾール環を形成する。R7およびR8が一緒になり縮合ベンゼンまたはピリジン環を形成する態様がさらにいっそう好ましい。
【０１１５】
関連する組の態様では、R1はフルオロであり;ならびにR2およびR3はそれぞれ独立して、(C1〜C4)アルキルおよび(C1〜C4)ハロアルキルから選択される。ここで、好ましい態様は、R1がOHである上記で提供したものと同じである。
【０１１６】
次に、化学式(II)について説明すると、丸で囲んだ文字Aは、1〜4のヘテロ原子を環員として有する5-、6-または7-員複素環を示し、ヘテロ原子はO、S、およびNから選択され;ここで、複素環は芳香族または非芳香族である。記号R11は-OH、ハロゲン、(C1〜C8)アルコキシおよび(C1〜C8)ハロアルキルから選択されるメンバーである。記号R12およびR13は、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C8)アルコキシ、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)ヒドロキシアルキル、および(C3〜C8)シクロアルキルから独立して選択されるメンバーを表し、ここで、R11、R12、およびR13のうちのせいぜい2つがハロゲンである。記号R14はHまたはハロゲンを表す。
【０１１７】
下付き文字nは0〜4の整数であり;各R15はハロゲン、CN、-NO2、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)ヒドロキシアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルコキシ、ヘテロシクロアルキル(C1〜C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、
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から独立して選択され;および、任意で、R15のうちの2つは隣接する炭素原子に結合されると、一緒になり、任意で、1〜3のヘテロ原子を環員として有する縮合5-、6-、または7-員環を形成し、ここで、任意の縮合環部分、シクロアルキル部分、ヘテロシクロアルキル部分、アリールまたはヘテロアリール部分はハロゲン、-CN、-NO2、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)ヒドロキシアルキル、-C(O)R'、-C(O)OR'、-NR'C(O)OR''、-OR'、-SR'、-OC(O)R'、-C(O)N(R')2、-S(O)R''、-SO2R''、-S(O)2N(R')2、-N(R')2および-NR'C(O)R'から選択される1つ〜4つのメンバーにより置換されてもよく;ならびに、ここで、Xは分枝鎖または直鎖の(C1〜C8)アルキレン基である。
【０１１８】
上記置換基の各々において、R'の各事象は(化学式(I)と同様に)、独立してHまたは、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)ヒドロキシアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C6)アルキル、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキルから選択される非置換メンバーであり、または2つのR'基は、同じ窒素原子に結合されると、それらに結合されている窒素原子と一緒になり複素環またはヘテロアリール基を形成する。
【０１１９】
同様に、R''の各事象は(化学式(I)に対する置換基と同様に)、独立して下記から選択される非置換メンバーである:(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)ヒドロキシアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C6)アルキル、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキルまたはアリール(C1〜C6)アルキル。
【０１２０】
化学式(II)の好ましい態様では、A環はピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾールおよびチオフェン、より好ましくはピリジン、ピリミジン、ピラジンおよびピリダジンから選択される。
【０１２１】
好ましい態様の1つの群では、R11はOHであり;ならびにR12およびR13はそれぞれ独立して、(C1〜C4)アルキルおよび(C1〜C4)ハロアルキルから選択される。R11がOHであり;R12が(C1〜C4)アルキルであり;およびR13が(C1〜C4)ハロアルキルである態様がさらに好ましい。R11がOHであり;R12が-CH3であり;およびR13が-CF3である態様がさらにいっそう好ましい。
【０１２２】
別の好ましい態様では、nは0〜2であり、各R15は存在する場合、ハロゲン、-CN、-NO2、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)ヒドロキシアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ヘテロシクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、-C(O)R'、-C(O)OR'、-NR'C(O)OR''、-OR''、-OC(O)R'、-C(O)N(R')2、-S(O)R''、-S(O)2R''、-S(O)2N(R')2、-N(R')2および-NR'C(O)R'からなる群より独立して選択される。
【０１２３】
R11がOHであり;R12が(C1〜C4)アルキルであり;R13が(C1〜C4)ハロアルキルであり;nが0、1または2であり、各R15が存在する場合、ハロゲン、-CN、-NO2、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)ヒドロキシアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ヘテロシクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、-C(O)R'、-C(O)OR'、-NR'C(O)OR''、-OR''、-OC(O)R'、-C(O)N(R')2、-S(O)R''、-S(O)2R''、-S(O)2N(R')2、-N(R')2および-NR'C(O)R'からなる群より独立して選択される態様がよりいっそう好ましい。
【０１２４】
アリールスルホン化合物は不斉中心を有することができ、そのため、異なる鏡像異性体およびジアステレオマーが存在する。本発明は、アリールスルホン化合物の全ての光学異性体および立体異性体、ならびにそれらの混合物の使用、ならびに、それらを使用するまたは含む可能性がある全ての薬学的組成物および治療方法に関する。
【０１２５】
上記のラセミ体、ラセミ混合物、および立体異性体、特にジアステレオマー混合物またはジアステレオ異性的に純粋な化合物および鏡像異性体または鏡像異性的に純粋な化合物が全て含まれることに注意すべきである。
【０１２６】
本発明の特に好ましい化合物は下記a〜pppの化合物から選択される:
2007532659.tif 000012
2007532659.tif 000013
2007532659.tif 000014
2007532659.tif 000015
【０１２７】
本発明はまた、治療的有効量の化学式(I)のアリールスルホン化合物および薬学的に許容される媒質、担体、希釈剤または賦形剤を含む組成物を提供する。
【０１２８】
本発明はさらに、単離および精製形態の化学式(I)のアリールスルホン化合物を提供する。
【０１２９】
本発明は治療の必要な患者に、治療的有効量の化学式(I)または(II)のアリールスルホン化合物を投与する段階を含む糖尿病を治療するための方法を提供する。
【０１３０】
本発明はまた、治療の必要な患者に、治療的有効量の化学式(I)または(II)のアリールスルホン化合物を投与する段階を含む肥満を治療するための方法を提供する。
【０１３１】
本発明はさらに、治療の必要な患者に、治療的有効量の化学式(I)または(II)のアリールスルホン化合物を投与する段階を含むHSD-媒介状態または疾患を治療するための方法を提供する。
【０１３２】
本発明はさらに、治療の必要な患者に、治療的有効量の化学式(I)または(II)のアリールスルホン化合物を投与する段階を含む11β-HSD1-媒介状態または疾患を治療するための方法を提供する。
【０１３３】
本発明はさらに、治療の必要な患者に、治療的有効量の化学式(I)または(II)のアリールスルホン化合物を投与する段階を含む11β-HSD2-媒介状態または疾患を治療するための方法を提供する。
【０１３４】
本発明はさらに、治療の必要な患者に、治療的有効量の化学式(I)または(II)のアリールスルホン化合物を投与する段階を含む17β-HSD3-媒介状態または疾患を治療するための方法を提供する。
【０１３５】
本発明はさらに、治療の必要な患者に、治療的有効量の化学式(I)または(II)のアリールスルホン化合物を投与する段階を含むHSD-応答状態または疾患を治療するための方法を提供する。
【０１３６】
本発明はさらに、治療の必要な患者に、治療的有効量の化学式(I)または(II)のアリールスルホン化合物を投与する段階を含む11β-HSD1-応答状態または疾患を治療するための方法を提供する。
【０１３７】
本発明はさらに、治療の必要な患者に、治療的有効量の化学式(I)または(II)のアリールスルホン化合物を投与する段階を含む11β-HSD2-応答状態または疾患を治療するための方法を提供する。
【０１３８】
本発明はさらに、治療の必要な患者に、治療的有効量の化学式(I)または(II)のアリールスルホン化合物を投与する段階を含む17β-HSD3-応答状態または疾患を治療するための方法を提供する。
【０１３９】
化学式Iまたは化学式IIのアリールスルホン化合物の調製
当業者であれば、特許請求の範囲で示した分子を合成するのに有効な様々な方法が存在することを認識すると思われる。一般に、特許請求の範囲で示した化合物を合成するための有益な方法は、3つの部分から構成され、それらの部分は任意の順で実施してもよい:ジアリールまたはアリール-ヘテロアリールスルホンの形成、-CRa1Ra2Ra3基の導入、およびアリールまたはヘテロアリール環に結合される官能基の導入または修飾。本発明の化合物の、その化合物の構築に有益なフラグメントa〜dへの逆合成分離を下記に示す。
2007532659.tif 000016
【０１４０】
下記方法では、「環」は例えば化学式(I)のようにフェニル(1つまたは複数のRd、例えば、R4〜R8に対し規定される部分により置換されてもよい)、または化学式(II)で示されるようにヘテロアリール基(1つまたは複数のRd、例えば、R15に対し規定される部分により置換されてもよい)とすることができる。簡単にかつ明確に説明すると、1つの環のみがRd基を有するように示されている。特許請求した化合物の調製のためのいくつかの方法が好ましい(式1〜3)。式1はスルホン結合を形成する1つの方法を示したものである。XおよびYは、2つの優遇される組の置換基から選択されてもよく、XまたはYのうちの1つはF、Cl、Br、I、OTfまたはOSO2Rなどの置換可能な基または原子であり、もう一方は上記基を置換するのに使用してもよい基または原子、例えばSH、SO2M(ここでMは金属を示す)である。
2007532659.tif 000017
【０１４１】
式1で示されるカップリングは、有機または無機塩基の使用により、さらに金属触媒により、特に様々な銅および/またはパラジウム種により援助してもよい。例示的なカップリングパートナーとしては、フッ化物およびチオール、塩化物およびチオール、臭化物およびチオール、ヨウ化物およびチオール、トリフレートおよびチオール、アルキルまたはアリールスルホネートおよびチオール、スルフィネートおよびヨウ化物、スルフィネートおよび臭化物、スルフィネートおよび塩化物、スルフィネートおよびフッ化物、ならびに水素および塩化スルホニルが挙げられる。当業者であれば、所望の生成物が得られる別の可能な組み合わせが存在することを認識すると思われる。C(アリール)-S結合形成に関する最近のレビュー(Ley et al.(2003), Angew. Chem. Int. Ed. 42:5400-5449)は、式1で示した変換に適したいくつかの方法を含む。
【０１４２】
-CRa1Ra2Ra3基の導入は、中心のカップリング反応の前後で起きてもよく、その修飾は本発明の化合物の調製中のいずれの時に起きてもよい。式2は-CRa1Ra2Ra3基が、中心カップリング反応の前にケトン形態で導入され、さらに修飾されて、本発明の化合物が生成する1つの方法を示したものである。4'-フルオロアセトフェノンは、化学式4'-X-アセトフェノンの他のハロアセトフェノン、ならびに化学式3',4'-XY-アセトフェノンのジハロアセトフェノンにより置き換えてもよい。
2007532659.tif 000018
中心カップリング後、CF3TMS、MeLi、MeMgBrまた同様の試薬の添加を介するCF3-またはCH3-などの求核試薬の添加により、-CRa1Ra2Ra3基の導入が完了する。酸化してスルホンにし、さらに置換基Rdを修飾すると調製が完了する。
【０１４３】
また、-CRa1Ra2Ra3基は、式3で示すように、中心カップリング後、フリーデル-クラフツアシル化を介して導入してもよい。当業者であれば、これは、Rdに対する置換基により、有利である場合もあり、そうでない場合もあることが理解されると思われる。
2007532659.tif 000019
【０１４４】
式1のようにさらに修飾すると、本発明の化合物が得られる。
【０１４５】
スルホンの生成で使用したチオールおよびスルフィネートは、文献に豊富に示されている様々な経路から入手してもよい。本発明に適した例示的な方法には、スズまたは他の適した還元剤によるスルホニルクロリドの還元(式4)、金属-ハロゲン交換後の硫黄によるトラッピングおよびその後の還元、ナトリウムヒドロスルフィドによるハロゲン置換ならびにチオアセテートなどの適したS-求核試薬によるハロゲン置換後の加水分解による調製が含まれる。別の方法としては、ジアルキルチオカルバメートの再配列(式5、例えばDeCollo and Lees(2001) J. Org. Chem. 66:4244-4269を参照されたい)およびチオフェノールのスルフィネートへの酸化(式6)が挙げられる。
2007532659.tif 000020
【０１４６】
トリフルオメチルカルビノール部分の導入は、様々な方法を使用して達成してもよく、そのような方法のいくつかを式7〜9で示す。CF3基は、CF3TMSおよびTBAFを用いてケトンにケトン添加することにより導入してもよく、または、キラル四級塩基を、式7のように、TBAFの代わりに使用してもよく、1つの鏡像異性体が優先的に過剰に生成する
2007532659.tif 000021
(例えば、Caron et al.(2003)Synthesis 1693-1698を参照されたい)。別の有益な方法は、アミンまたはアミノアルコール添加剤により媒介される、トリフルオロメチルケトンへのMeLiまたはMeMgBrなどの求核試薬のキラル付加である(式8)(例えば、Thompson et al.(1995) Tetrahedron Lett. 49:8937-8940を参照されたい)。さらに別の有益な方法はフリーデル-クラフツアルキル化(式9)であり、これは、ビナフトール誘導チタン触媒(Ishii et al.,(2000) J. Org. Chem. 65:1597-1599)、キラル銅触媒(Zhuang et al.(2001) J. Org. Chem. 66:1009-1013)などのキラル触媒の使用による、光学的に活性な生成物を提供する様式で実施されてもよい。当業者であれば、この変換には多数の方法が有効であることは認識されると思われる。特許請求の範囲中の任意の特別な化合物の最も効率のよい調製のためには、当業者であれば、-CR1R2R3基の導入のタイミングは変動させることができ、一定の化合物の調製において最初、最後、または中間の変換としてもよいことは理解されると思われる。
【０１４７】
上記様々な方法を使用して本発明の化合物を調製したが、それらのいくつかを実施例において実証する。
【０１４８】
薬学的組成物
アリールスルホン化合物、またはその薬学的に許容される立体異性体、プロドラッグ、塩、溶媒和物、水和物、もしくはクラスレートを含む薬学的組成物および単回投与剤形もまた、本発明に含まれる。本発明の個々の剤形は経口投与、粘膜(舌下、頬側、直腸、鼻内、または膣内を含む)投与、非経口(皮下、筋内、大量瞬時投与、動脈内または静脈内を含む)投与、経皮投与、または局所投与のために適している可能性がある。
【０１４９】
本発明の単回投与剤形は、患者への経口投与、粘膜(例えば、鼻内、舌下、膣内、頬側、または直腸)投与、非経口(例えば、皮下、静脈内、大量瞬時投与、筋内、または動脈内)投与、または経皮投与のために適している。剤形の例としては、下記が挙げられるが、それらに限定されない:錠剤;カプレット;カプセル、例えばソフト弾性ゼラチンカプセル;カシェ剤;トローチ;ロゼンジ;分散物;坐薬;軟膏;バップ剤(湿布);ペースト;粉末;包帯剤;クリーム;軟膏剤;溶液;パッチ;エアロゾル(例えば、鼻内噴霧または吸入剤);ゲル;懸濁液(例えば、水性懸濁液または非水性懸濁液、水中油型エマルジョン、油中水型液体エマルジョン)、溶液およびエリキシルを含む、患者への経口または粘膜投与に適した液体剤形;患者への非経口投与に適した液体剤形;および患者への非経口投与に適した液体剤形を提供するように再構成することができる滅菌固体(例えば、結晶またはアモルファス固体)。
【０１５０】
本発明の剤形の組成、形状、および型は典型的にはその用途により変動する。例えば、炎症または関連疾患の急性期治療において使用される剤形は1つまたは複数の活性成分を、同じ疾患の慢性期治療に使用される剤形よりも、より多量に含んでもよい。同様に、非経口形態は1つまたは複数の活性成分を、同じ疾患または障害を治療するために使用される経口用剤形よりも、より少量含む。本発明により含まれる特定の剤形が互いに変動するこれらのおよび他の様式は、当業者には容易にわかると思われる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA(1990)を参照されたい。
【０１５１】
典型的な薬学的組成物および剤形は1つまたは複数の担体、賦形剤または希釈剤を含む。適した賦形剤は薬学分野の当業者には周知であり、適した賦形剤の非制限的な例を本明細書で示す。特別な賦形剤が、薬学的組成物または剤形への組み入れに適しているかどうかは、当技術分野において周知の様々な因子に依存し、そのような因子としては、剤形が患者に投与される様式が挙げられるが、それらに限定されない。例えば、錠剤などの経口用剤形は非経口投与形態で使用するのに適していない賦形剤を含む場合がある。特別の賦形剤の適合性はまた、剤形中の特異的な活性成分に依存することもある。
【０１５２】
本発明はさらに、活性成分を含む無水(例えば、<1%水)薬学的組成物および剤形を含む。水はいくつかの化合物の分解を促進することがあるからである。例えば、水(例えば、5%)の添加は、有効期間または時間経過に伴う製剤の安定性などの特性を決定するために長期貯蔵をシミュレートする手段として、薬学分野で広く認められている。例えば、Jens T. Carstensen, Drug Stability; Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker. NY, NY. 1995, pp. 379-80を参照されたい。実際には、水および熱はいくつかの化合物の分解を促進する。このように、製剤に対する水の効果は、製剤の製造、取扱、パッケージング、貯蔵、出荷、および使用中に水分および/湿度に普通に直面するので、著しく重要となる可能性がある。
【０１５３】
本発明の無水薬学的組成物および剤形は、無水または含有水分の低い成分および低水分または低湿度条件を用いて調製することができる。乳糖および、一級アミンまたは二級アミンを含む少なくとも1つの活性成分を含む薬学的組成物および剤形は、製造、パッケージング、および/または貯蔵中に水分および/または湿度との実質的な接触が予測される場合、好ましくは無水である。
【０１５４】
無水薬学的組成物は、無水の性質が維持されるように調製され、貯蔵されるべきである。したがって、無水組成物は好ましくは、水への曝露を阻止することが知られている材料を用いてパッケージされ、そのため、適した処方キット中に含有させることができる。適したパッケージングの例としては、密閉箔、プラスチック、単位用量容器(例えば、バイアル)、ブリスターパック、およびストリップパッケージが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１５５】
本発明はさらに、活性成分が分解する速度を減少させる1つまたは複数の化合物を含む薬学的組成物および剤形を含む。そのような化合物は、本明細書では「安定化剤」として呼ばれ、アスコルビン酸などの抗酸化剤、pH緩衝剤、または塩緩衝剤が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１５６】
アリールスルホン化合物は哺乳類(ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、サルなど)に11β-HSD1モジュレータ、糖尿病の予防もしくは治療薬、糖尿病合併症(網膜症、腎症、神経障害、心筋梗塞および動脈硬化に基づく脳梗塞、など)の予防もしくは治療薬、高脂血症の予防もしくは治療薬、肥満、神経変性疾患などの予防もしくは治療薬、または11β-HSD1により媒介される疾患の予防もしくは治療薬として投与することができる。
【０１５７】
アリールスルホン化合物は哺乳類に、疾患、例えば糖尿病または肥満の治療のための別の治療薬と同時に、疾患の予防または治療目的で投与することができる。そのようなものとして、本発明のアリールスルホン化合物は、糖尿病および肥満を含むがそれらに限定されない多くの疾患の治療または予防のための他の治療薬と組み合わせて投与することができる。
【０１５８】
治療する疾患および患者の状態により、本発明の化合物は、経口、非経口(例えば、筋内、腹腔内、静脈内、ICV、嚢内注射または注入、皮下注射またはインプラント)、吸入、鼻内、膣内、直腸、舌下、または局所(例えば、経皮、局部)投与経路により投与してもよく、単独でまたは、各投与経路に対し適した従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントおよび媒質を含む、適した投与単位剤形中で共に製剤化してもよい。本発明はまた、活性成分が規定された期間にわたり放出されるデポー製剤形態での本発明の化合物の投与を含む。
【０１５９】
併用投与の場合、アリールスルホン化合物は、糖尿病、肥満または他の疾患の治療または予防に有益な別の治療薬と同時に投与してもよく、または別の治療薬の前後で投与してもよい。併用投与の場合、アリールスルホン化合物および別の治療薬を含む薬学的組成物を投与することができる。また、アリールスルホン化合物を含む薬学的組成物および別の治療薬を含む薬学的組成物を別個に投与してもよい。個々の薬学的組成物の投与経路は同じかまたは異なってもよい。
【０１６０】
併用投与の場合、アリールスルホン化合物は、1投与あたり50mg〜800mgの用量で投与してもよく、この量は1日に1回〜数回で投与される。さらに、この化合物はより少量の用量で投与してもよい。併用した薬剤は、糖尿病または肥満の予防または治療のために一般的に使用される用量、またはそれ以下の用量で投与することができる。
【０１６１】
賦形剤の量および型のように、剤形中の活性成分の量および特定の型は、患者に投与される経路などの、それに限定されない因子によって異なる可能性がある。しかしながら、本発明の典型的な剤形は、アリールスルホン化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、水和物、多形またはプロドラッグを含む。糖尿病、肥満、緑内障、骨粗鬆症、認知障害、免疫不全、鬱またはヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの調節と関連する他の状態もしくは障害の治療または予防では、適当な投与レベルは一般に、約0.001〜約100mg/kg患者の体重/日であり、単回投与または複数投与で投与することができる。好ましくは、投与レベルは約0.01〜約25mg/kg/日;より好ましくは約0.05〜約10mg/kg/日である。適した投与レベルは、約0.01〜約25mg/kg/日、約0.05〜約10mg/kg/日、または約0.1〜約5mg/kg/日としてもよい。この範囲内では、用量は約0.005〜約0.05、約0.05〜約0.5または約0.5〜約5.0mg/kg/日としてもよく、約0.1mg〜約2000mg/日の範囲内にあり、一日１回、午前中に投与されるが、一日中数回に分けて、食事と共に摂取するのが好ましい。より好ましくは、1日量は、1日2回、当量に分割した用量で投与される。好ましくは、1日量の範囲は、約5mg〜約500mg/日、より好ましくは約10mg〜約200mg/日とすべきである。患者の管理では、治療は、患者の広範囲の応答により、単回投与または分割投与のいずれかとして、より低い用量で、おそらく約1mg〜約25mgで開始し、必要であれば、約200mg〜約2000mg/日まで増加させる。
【０１６２】
多剤療法では、本発明の化合物の第2活性成分に対する重量比は変動させてもよく、各成分の有効量に依存する。一般に、各々の有効量を使用する。このように、例えば、本発明の化合物をNSAIDと組み合わせる場合、本発明の化合物のNSAIDに対する重量比は、一般に、約1000:1〜約1:1000、好ましくは約200:1〜約1:200の範囲である。本発明の化合物および別の活性成分の組み合わせもまた一般に、上記範囲内にあるが、各々の場合、各活性成分の有効量を使用すべきである。
【０１６３】
しかしながら、任意の特別な患者に対する特定の投与レベルおよび投与頻度は変動させてもよく、使用した特定の化合物の活性、代謝安定性およびその化合物の作用時間、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与様式および時間、排出速度、薬剤の組み合わせ、特別の状態の重篤度、ならびにホストの実施中の療法を含む様々な因子に依存することを理解すべきである。
【０１６４】
経口用剤形
経口投与に適した本発明の薬学的組成物は、例えば錠剤(例えば、チュアブル錠)、カプレット、カプセル、および液体(例えば、フレーバーシロップ)を含むがそれらに限定されない別個の剤形として提供することができる。そのような剤形は所定量の活性成分を含み、当業者に周知の製薬法により調製してもよい。一般に、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA(1990)を参照されたい。
【０１６５】
本発明の典型的な経口用剤形は、従来の薬学的配合技術に従い、活性成分を少なくとも1つの賦形剤と混合し本質的な混合物とすることにより調製する。賦形剤は、投与に対し望ましい調製物形態により、様々な形態をとることができる。例えば、経口用液体またはエアロゾル剤形で使用するのに適した賦形剤としては、水、グリコール、油、アルコール、芳香剤、保存剤、および着色剤が挙げられるが、それらに限定されない。固体経口用剤形(例えば、粉末、錠剤、カプセル、およびカプレット)において使用するに適した賦形剤の例としては、デンプン、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、および崩壊剤が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１６６】
投与の容易さのために、錠剤およびカプセルは、最も好都合な経口用投与単位形態を示し、この場合、固体賦形剤が使用される。所望であれば、錠剤は標準水性または非水性技術によりコートすることができる。そのような剤形は、任意の製薬法により調製することができる。一般に、薬学的組成物および剤形は、活性成分を液体担体、微粉化固体担体、またはその両方と均一にかつ密接に混合し、その後、必要であれば、生成物を所望の提示形態に成形することにより調製する。
【０１６７】
例えば、錠剤は圧縮または鋳造により調製することができる。圧縮した錠剤は、適した機械中で、自由に流れる形態、例えば粉末または顆粒の活性成分を、任意で賦形剤と混合させて圧縮することにより調製することができる。鋳造した錠剤は、適した機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を鋳造することにより製造することができる。
【０１６８】
本発明の経口用剤形で使用することができる賦形剤の例としては、結合剤、フィラー、崩壊剤、および潤滑剤が挙げられるが、それらに限定されない。薬学的組成物および剤形において使用するのに適した結合剤としては、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、または他のデンプン、ゼラチン、天然および合成ゴム、例えばアカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末トラガカントゴム、グアーガム、セルロースおよびその誘導体(例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム)、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、前ゼラチン化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、第2208号、2906号、2910号)、微結晶セルロース、およびそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１６９】
本明細書で開示した薬学的組成物および剤形において使用するのに適したフィラーの例としては、タルク、炭酸カルシウム(例えば、顆粒または粉末)、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、前ゼラチン化デンプン、およびそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。本発明の薬学的組成物中の結合剤またはフィラーは典型的には、薬学的組成物または剤形の約50〜約99重量%で存在する。
【０１７０】
微結晶セルロースの適した形態としては、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PAから入手可能) およびそれらの混合物として販売されている材料が挙げられるが、それらに限定されない。特定の結合剤は、AVICEL RC-581として販売されている微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物である。適した無水または低水分量賦形剤または添加剤はAVICEL-PH-103(商標)およびStarch 1500LMを含む。
【０１７１】
水性環境に曝露されると崩壊する錠剤を提供するために、本発明の組成物では崩壊剤を使用する。含有する崩壊剤の量が多すぎる錠剤は、貯蔵中に崩壊する可能性があり、含有量が少なすぎる錠剤は、所望の速度で、または所望の条件下で崩壊しない可能性がある。このように、多すぎて、または少なすぎて活性成分の放出を有害に変えてしまうことのない崩壊剤の十分な量を使用して、本発明の固体経口用剤形を形成すべきである。使用する崩壊剤の量は製剤の型に基づき変動し、当業者であれば容易に認識することができる。典型的な薬学的組成物は約0.5〜約15重量%の崩壊剤、特に約1〜約5重量%の崩壊剤を含む。
【０１７２】
本発明の薬学的組成物および剤形において使用することができる崩壊剤としては、寒天-寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、前ゼラチン化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴム、およびそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１７３】
本発明の薬学的組成物および剤形において使用することができる潤滑剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油(例えば、ピーナツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、寒天、およびそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。別の潤滑剤としては、例えば、シロイドシリカゲル(AEROSIL 200、W.R. Grace Co., Baltimore, MDにより製造)、合成シリカの凝固エアロゾル(Degussa Co., Plano, TXにより販売)、CAB-O-SIL(Cabot Co., Boston, MAにより販売されている発熱性二酸化ケイ素製品)、およびそれらの混合物が挙げられる。仮にも潤滑剤を使用する場合、典型的には、それらが組み入れられる薬学的組成物または剤形の約1重量%未満の量で使用する。
【０１７４】
経口投与のために、組成物は、好ましくは約1〜約1000mgの活性成分を含む錠剤形態で提供される。別の態様では、組成物は、治療を受ける患者への投与の症候調節に対し、約1.0、約5.0、約10.0、約15.0、約20.0、約25.0、約50.0、約75.0、約100.0、約150.0、約200.0、約250.0、約300.0、約400.0、約500.0、約600.0、約750.0、約800.0、約900.0、または約1000.0mgの活性成分を含む錠剤形態で提供される。化合物は、1日1〜4回、好ましくは1日1〜2回の投与計画で投与されてもよい。
【０１７５】
遅延放出剤形
本発明の活性成分は、当業者に周知の制御放出手段により、または送達装置により投与することができる。例としては、下記に記述されているものが挙げられるが、それらに限定されない:米国特許第3,845,770号;同第3,916,899号;同第3,536,809号;同第3,598,123号;ならびに同第4,008,719号;同第5,674,533号;同第5,059,595号;同第5,591,767号;同第5,120,548号;同第5,073,543号;同第5,639,476号;同第5,354,556号;および同第5,733,566号、各々が参照により本明細書に組み入れられる。そのような剤形は、例えば、ヒドロプロピルセルロース、他のポリマーマトリクス、ゲル、透過膜、浸透系、多層コーティング、微小粒子、リポソーム、ミクロスフィア、またはそれらの組み合わせを使用して様々な比率の所望の放出プロファイルを提供することにより、1つまたは複数の活性成分の持続放出または制御放出を提供するために使用することができる。本明細書で記述したものを含む当業者に公知の適した徐放性製剤は、本発明の活性成分と共に使用するために容易に選択することができる。このように、本発明は制御放出のために適合された錠剤、カプセル、ゲルカップおよびカプレットなどの、それらに限定されない経口投与のために適した単回投与剤形を含む。
【０１７６】
徐放性製剤により、薬物療法は、その非制御対応物により達成されるものより改善される。理想的には、薬物療法における最適に設計された徐放性調製物の使用は、最小時間で状態を治癒または制御するのに使用する最小量薬物により特徴づけられる。徐放性製剤の利点としては、薬物活性の延長、投与頻度の減少、患者の服薬率の上昇が挙げられる。さらに、徐放性製剤を使用して、作用開始時点または他の特性、例えば薬物の血液レベルに影響させることができ、このように、副作用(例えば、有害作用)の発症に影響させることができる。
【０１７７】
ほとんどの徐放性製剤は、最初に、所望の治療効果を即時に発生させる量の薬物(活性成分)を放出させ、徐々に、連続的に別の量の薬物を放出させ、この治療または予防効果レベルが長期間にわたり維持されるように設計される。体内でのこの一定の薬物レベルを維持するために、代謝され、体内から排出される薬物の量と置き換わる速度で、薬物は剤形から放出されなければならない。活性成分の制御放出は、pH、温度、酵素、水、または他の生理学的条件または化合物を含むが、それらに限定されない様々な条件により刺激させることができる。
【０１７８】
非経口投与剤形
非経口投与剤形は、皮下、静脈内(大量瞬時投与を含む)、筋内、および動脈内を含むが、それらに限定されない様々な経路により患者に投与することができる。それらの投与は典型的には、患者の汚染物質に対する自然の防衛機能を回避するので、非経口投与剤形は好ましくは無菌であり、または患者に投与する前に滅菌することができる。非経口投与剤形の例としては、注入できる溶液、注入用の薬学的に許容される媒質に溶解または懸濁できる乾燥品、注入できる懸濁液、およびエマルジョンが挙げられるが、それらに限定されない。例えば、ヒトに投与するのに適している粒子を含まない剤形に再構築するのに適した凍結乾燥滅菌組成物。
【０１７９】
本発明の非経口投与剤形を提供するのに使用することができる適した媒質は当業者に周知である。例としては、下記が挙げられるが、それらに限定されない:注入用の水USP;塩化ナトリウム注入液、リンガー注入液、デキストロース注入液、デキストロースおよび塩化ナトリウム注入液、および乳酸加リンガー注入液などの、それらに限定されない水性媒質;エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールなどの、それらに限定されない水混和性媒質;および、トウモロコシ油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジルなどの、それらに限定されない非水媒質。
【０１８０】
本明細書で開示した1つまたは複数の活性成分の溶解度を増加させる化合物もまた、本発明の非経口投与剤形中に組み入れることができる。
【０１８１】
癌患者の疾患を予防、治療または管理する方法では、非経口投与剤形が好ましい。
【０１８２】
経皮および局所投与剤形
本発明の経皮および局所投与剤形は、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、エマルジョン、懸濁液、または当業者に公知の他の剤形を含むが、それらに限定されない。例えば、下記を参照されたい：Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA(1990);およびIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia(1985)。経皮投与剤形は、「リザーバ型」または「マトリクス型」パッチを含み、これらは、特定期間、皮膚に塗布する、または着用することができ、所望の量の活性成分が浸透できる。
【０１８３】
本発明により含まれる経皮および局所投与剤形を提供するのに使用することができる適した賦形剤(例えば、担体および希釈剤)および他の材料は、薬学分野の当業者に周知であり、一定の薬学的組成物または剤形を塗布する特別の組織に依存する。その事実を考えると、典型的な賦形剤としては、ローション、チンキ剤、クリーム、エマルジョン、ゲル、または軟膏を形成するための水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱物油、およびそれらの混合物、それらは非毒性であり薬学的に許容される、が挙げられるが、それらに限定されない。保湿剤または湿潤剤もまた、所望であれば、薬学的組成物および剤形に添加することができる。そのような追加の成分の例は当技術分野では周知である。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA(1990)を参照されたい。
【０１８４】
治療を受ける特定の組織によっては、本発明の活性成分による治療前後、およびその治療と共に、別の成分を使用してもよい。例えば、活性成分を組織に送達するのを補助するために、浸透促進剤を使用することができる。適した浸透促進剤としては下記が挙げられるが、それらに限定されない:アセトン;エタノール、オレイルおよびテトラヒドロフリルなどの様々なアルコール;ジメチルスルホキシドなどのアルキルスルホキシド;ジメチルアセトアミド;ジメチルホルムアミド;ポリエチレングリコール;ポリビニルピロリドンなどのピロリドン;Kollidonグレード(ポビドン、ポリビドン);尿素;およびTween80(ポリソルベート80)およびSpan60(モノステアリン酸ソルビタン)などの様々な水溶性または非水溶性糖エステル。
【０１８５】
薬学的組成物もしくは投与剤形、または薬学的組成物もしくは投与剤形が塗布される組織のpHもまた、1つまたは複数の活性成分の送達を改善するために調整してもよい。同様に、送達を改善するために、溶媒担体の極性、そのイオン強度、または張度を調節することができる。送達を改善するために1つまたは複数の活性成分の親水性または親油性を都合よく変更するために、薬学的組成物または剤形にステアレートなどの化合物もまた、添加することができる。この点では、ステアレートは製剤のための脂質媒質として、乳化剤または界面活性剤として、および送達促進剤または透過促進剤として機能することができる。活性成分の異なる塩、水和物または溶媒和物を使用して、得られる組成物の特性をさらに調節することができる。
【０１８６】
粘膜投与剤形および肺送達
本発明の粘膜投与剤形としては、点眼薬、噴霧およびエアロゾル、または当業者に公知の他の形態が挙げられるが、それらに限定されない。例えば、下記を参照されたい:Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA(1990);およびIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia(1985)。口腔内の粘膜組織を治療するのに適した剤形は、うがい薬または経口ゲルとして製剤化することができる。1つの態様では、エアロゾルは担体を含む。別の態様では、エアロゾルは担体を含まない。
【０１８７】
本発明の化合物はまた、吸入により肺に直接投与することができる(例えば、下記を参照されたい:Tong et al., 国際公開公報第97/39745号; Clark et al., 国際公開公報第99/47196号、これらは参照により本明細書に組み入れられる)。吸入による投与のために、アリールスルホン化合物は、多くの異なる装置により肺に都合よく送達させることができる。例えば、適した低沸点推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適したガスを含む容器を使用する定量吸入器(MDI)を使用してアリールスルホン化合物を直接肺に送達させることができる。MDI装置は3M Corporation、Aventis、Boehringer Ingelheim、Forest Laboratories、Glaxo-Wellcome、Schering PloughおよびVecturaなどの多くの供給者から入手可能である。
【０１８８】
また、乾燥粉末吸入器(DPI)装置を使用して、アリールスルホン化合物を肺に投与することができる(例えば、Raleigh et al., Proc. Amer. Assoc. Cancer Research Annual Meeting, 1999, 40, 397を参照されたい、これは参照により本明細書に組み入れられる)。DPI装置は典型的には、容器内で乾燥粉末の雲、これをその後患者が吸入することができる、を生成するガスのバーストなどの機構を使用する。DPI装置はまた当技術分野で周知であり、例えば、Fisons、Glaxo-Wellcome、Inhale Therapeutic Systems、ML Laboratories、QdoseおよびVecturaを含む多くの業者から購入することができる。よく知られているバリエーションは、複数回投与DPI(MDDPI)システムであり、これにより1回を超える薬用量の送達が可能になる。MDDPI装置は、AstraZeneca、Glaxo Wellcome、IVAX、Schering Plough、SkyePharmaおよびVecturaなどの会社から入手可能である。例えば、吸入器(インヘイラーおよびインサフレイター)において使用するためのゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物およびこれらの系のための乳糖またはデンプンなどの適した粉末基剤の粉末混合物を含むように製剤化することができる。
【０１８９】
アリールスルホン化合物を肺に送達するのに使用することができる別の型の装置は、例えば、Aradigm Corporationにより供給される液体噴霧装置である。液体噴霧システムは非常に小さなノズル穴を使用し、液体薬剤をエアロゾル化し、これがその後肺に直接吸入される。
【０１９０】
好ましい態様では、噴霧器を使用してアリールスルホン化合物を肺に送達させる。噴霧器は、例えば超音波エネルギーを用いて容易に吸入することができる微粒子を形成させることにより液体薬剤からエアロゾルを生成する(例えば、Vershoyle et al., British J Cancer, 1999, 80, Suppl 2, 96を参照されたい。これは、参照により本明細書に組み入れられる)。噴霧器の例としては、Sheffiled/Systemic Pulmonary Delivery Ltd.(Armer et al., 米国特許第5,954,047号; van der Linden et al.,米国特許第5,950,619号; van der Linden et al.,米国特許第5,970,974号を参照されたい、これらは参照により本明細書に組み入れられる)、AventisおよびBatelle Pulmonary Therapeuticsから供給される装置が挙げられる。噴霧器から送達される吸入化合物は現在、気道・消化器の癌(Engelke et al., Poster 342 at American Association of Cancer Research, San Francisco, Calif., Apr. 1-5,2000)および肺癌(Dahl et al., Poster 524 at American Association of Cancer Research, San Francisco, Calif., Aprl 1-5, 2000)の治療として研究中である。
【０１９１】
特に好ましい態様では、電気流体力学(EHD)的エアロゾル装置を使用してアリールスルホン化合物を肺に送達させる。EHDエアロゾル装置は電気エネルギーを使用して、液体薬剤溶液または懸濁液をエアロゾル化する(例えば、下記を参照されたい:Noakes et al., 米国特許第4,765,539号;Coffee, 米国特許第4,962,885号; Coffee,国際公開公報第94/12285号; Coffee,国際公開公報第94/14543号; Coffee,国際公開公報第95/26234号、Coffee,国際公開公報第95/26235号、Coffee,国際公開公報第95/32807号、これらは参照により本明細書に組み入れられる)。本発明の製剤の化合物の電気化学特性は、この薬剤をEHDエアロゾル装置により肺に送達させる場合に最適化するのに重要なパラメータである可能性があり、そのような最適化は当業者により日常的に実施される。EHDエアロゾル装置は、現存の肺送達技術よりも効率的に薬剤を肺に送達する可能性がある。アリールスルホン化合物の肺内送達の別の方法は当業者には公知であり、本発明の範囲内にある。
【０１９２】
噴霧器および液体噴霧装置およびEHDエアロゾル装置と共に使用するのに適した液体薬剤は典型的には、アリールスルホン化合物を薬学的に許容される担体と共に含む。好ましくは、薬学的に許容される担体は、アルコール、水、ポリエチレングリコールまたはペルフルオロカーボンなどの液体である。任意で、別の材料を添加して、アリールスルホン化合物の溶液または懸濁液のエアロゾル特性を変化させてもよい。好ましくは、この材料はアルコール、グリコール、ポリグリコールまたは脂肪酸などの液体である。エアロゾル装置において使用するのに適した液体薬物溶液または懸濁液を製剤化する別の方法は当業者に公知である(例えば、Biesalski, 米国特許第5,112,598号;Biesalski, 同第5,556,611号を参照されたい。これらは参照により本明細書に組み入れられる)。本発明の化合物はまた、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐薬基剤を含む坐薬または停留浣腸などの直腸または膣内組成物の形態でも製剤化することができる。
【０１９３】
前述した製剤の他に、アリールスルホン化合物はまた、デポー調製物として製剤化することができる。そのような長期作用製剤は、移植(例えば、皮下または筋内)により、または筋内注射により投与することができる。このように、例えば、化合物は適したポリマーまたは疎水性材料(例えば、許容される油中のエマルジョンとして)またはイオン交換樹脂と共に、または難溶性誘導体、例えば、難溶性塩として製剤化することができる。
【０１９４】
他の送達システム
また、他の薬学的送達システムを使用することができる。リポソームおよびエマルジョンは、アリールスルホン化合物を送達するために使用することができる送達媒質の周知の例である。ジメチルスルホキシドなどの一定の有機溶媒もまた使用することができるが、通常、より毒性が高いという犠牲が起きる。本発明の化合物はまた、制御放出システムにおいて送達することができる。1つの態様では、ポンプを使用することができる(Sefton, CRC Crit. Ref Biomed Eng., 1987, 14, 201; Buchwald et al., Surgery, 1980, 88, 507; Saudek et al., N. Engl. J Med, 1989, 321, 574)。別の態様では、ポリマー材料を使用することができる(下記を参照された:Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise(eds.), CRC Pres., Boca Raton, Fla(1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, J Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem., 1983, 23, 61;下記もまた参照されたい:Levy et al., Science 1985, 228, 190; During et al., Ann. Neurol., 1989, 25, 351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71, 105)。さらに別の態様では、制御放出システムを本発明の化合物の標的、例えば肺付近に配置することができ、このように、ごく少量の全身投与が必要なだけである(例えば、Goodson, in Medical Applications of Controlled Release,上記,vol.2, pp.115(1984))を参照されたい)。他の制御放出システムを使用することができる(例えば、Langer, Science, 1990, 249, 1527を参照されたい)。
【０１９５】
本発明により含まれる粘膜投与剤形を提供するために使用することができる、適した賦形剤(例えば、担体および希釈剤)および他の材料は薬学分野の当業者に周知であり、一定の薬学的組成物または剤形が投与される特別な部位または方法に依存する。その事実を考えると、典型的な賦形剤としては、水、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、ミリスチル酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱物油、およびそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されず、これらは非毒性であり、薬学的に許容される。そのような追加の成分の例は当技術分野では周知である。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA(1990)を参照されたい。
【０１９６】
薬学的組成物もしくは投与剤形、または薬学的組成物もしくは投与剤形を塗布する組織のpHもまた、1つまたは複数の活性成分の送達を改善するために調節することができる。同様に、送達を改善するために、溶媒担体の極性、そのイオン強度、または張度を調節することができる。送達を改善するために1つまたは複数の活性成分の親水性または親油性を都合よく変更するために、薬学的組成物または剤形にステアレートなどの化合物もまた、添加することができる。この点では、ステアレートは製剤のための脂質媒質として、乳化剤または界面活性剤として、および送達促進剤または透過促進剤として機能することができる。活性成分の異なる塩、水和物または溶媒和物を使用して、得られる組成物の特性をさらに調節することができる。
【０１９７】
アリールスルホン化合物の治療的使用
1つの局面では、本発明は、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの調節と関連する状態または疾患を有する患者に治療的有効量の本発明の化合物または組成物を投与することにより、そのような状態または疾患を治療または予防する方法を提供する。1つの態様の群では、ヒトまたは他の種の慢性疾患を含む状態または疾患は、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ、例えば11β-HSD1のモジュレータ、刺激剤、または阻害剤により治療することができる。
【０１９８】
糖尿病の治療または予防
糖尿病および糖尿病状態は、治療的有効量のアリールスルホン化合物を投与することにより治療または予防することができる。
【０１９９】
治療的に有効量のアリールスルホン化合物を投与することにより治療または予防することができる糖尿病の型には、I型糖尿病(若年型糖尿病、インスリン依存性糖尿病またはIDDM)、II型糖尿病(非インスリン依存性糖尿病またはNIDDM)、異常インスリン症、膵臓疾患と関連する糖尿病、他の疾患(例えばクッシング症候群、末端肥大症、クロム親和細胞腫、グルカゴノーマ、原発性アルドステロン症、およびソマトスタチン産生腫瘍)と関連する糖尿病、A型およびB型インスリン抵抗症候群、脂肪萎縮性糖尿病、およびβ-細胞毒により誘発される糖尿病が含まれる。
【０２００】
好ましい態様では、治療される糖尿病の型はII型糖尿病である。
【０２０１】
肥満の治療または予防
治療的有効量のアリールスルホン化合物の投与により、肥満を治療または予防することができる。
【０２０２】
肥満は遺伝的、環境的(例えば、摂取量より少ない消費エネルギー)および調節的決定因子を有する可能性がある。肥満は、外因性、高インスリン、高プラスミン、甲状腺機能低下、視床下部機能低下、症候性、小児、上体、栄養性、生殖腺機能低下、単純および中心性肥満、下垂体肥満および過食症を含む。代謝異常、例えば高脂血症および糖尿病、ならびに心血管疾患、例えば高血圧および冠動脈疾患は一般に肥満と関連する。
【０２０３】
肥満による合併症もまた、治療的有効量のアリールスルホン化合物を投与することにより治療または予防される可能性がある。そのような合併症としては、睡眠時無呼吸、ピックウィック症候群、体重を支える、および支えない関節の整形外科的障害、および汗または皮膚分泌物の増加による皮膚疾患が挙げられるが、それらに限定されない。
【０２０４】
他の状態の治療または予防
治療的有効量のアリールスルホン化合物を投与することにより治療または予防することができる他の状態としては、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼまたはその特定アイソフォームの調節、好ましくは阻害に応答し、これにより、そのようなモジュレータの投与により利益が得られる任意の状態が挙げられるが、それらに限定されない。この点に関し代表的な状態としては、下記が挙げられるが、それらに限定されない:代謝異常および関連心血管危険因子、例えばシンドロームX、多嚢胞卵巣、摂食障害(例えば、拒食症および過食症)、頭蓋咽頭腫、プラダーウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、高脂血症、異常脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、低HDLレベル、高HDLレベル、高血糖、インスリン抵抗性、高インスリン血およびクッシング症候群;それらと関連する疾患、例えば高血圧、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、網膜症および腎症;神経障害、例えば、神経変性疾患、ニューロパシーおよび筋肉疲労;認知障害、例えば、加齢に伴う学習障害、認知症、神経変性、ならびに重い障害(例えば、パーキンソンまたはアルツハイマー関連認知症)〜軽い障害(例えば、加齢に伴う記憶障害、薬物誘発認識障害)の範囲の被験者から健常な被験者(例えば、一般集団のための向知性薬)までの認知機能の改善に対するもの(Sandeep, et al., PNAS, www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.0306996101で電子的に入手可能、を参照されたい);アンドロゲンおよび/またはエストロゲン-関連疾患、例えば前立腺癌、結腸癌、乳癌、良性前立腺過形成、卵巣癌、子宮癌、および男性仮性半陰陽;子宮内膜症、認知症、鬱、乾癬、緑内障、骨粗鬆症、ウイルス感染、炎症性疾患、および免疫不全。
【０２０５】
付加的な治療薬
1つの態様では、本発明の治療または予防法はさらに、本発明で開示した疾患または障害を治療または予防するのに有益な、治療的有効量の別の治療薬の投与を含む。この態様では、別の治療薬の治療効果が得られる時間は、アリールスルホン化合物の治療効果が得られる時間と重なる。
【０２０６】
本発明の化合物は、糖尿病、肥満、緑内障、骨粗鬆症、認知障害、免疫不全、鬱および上記それらの病状を含む、本発明の化合物が有益な状態または疾患の治療、予防、抑制または寛解に有益な他の薬剤と組み合わせることができ、またはそれらと組み合わせて使用することができる。
【０２０７】
そのような他の薬剤、または薬物は、そのために普通使用される経路および量で、アリールスルホン化合物と同時にまたは連続的に投与してもよい。アリールスルホン化合物を1つまたは複数の他の薬剤と共に使用する場合、本発明の化合物の他にそのような他の薬剤を含む薬学的組成物が好ましい。したがって、本発明の薬学的組成物は、アリールスルホン化合物の他に、1つまたは複数の他の活性成分または治療薬をも有する組成物を含む。
【０２０８】
1つの態様では、糖尿病の治療または予防のために、アリールスルホン化合物を、下記を含むがそれらに限定されない別の治療薬と共に投与することができる:抗糖尿病薬、例えば、インスリン、吸入インスリン(Exubera、登録商標)、インスリン模倣薬、インスリン分泌促進剤、スルホニル尿素(例えば、グリブリド、メグリナチド、グリメピリド、グリクラジド、グリピジド、グリキドン、クロロプロプレスポンシブミド、トルブタミド、アセトへキサミド、グリコピラミド、カルブタミド、グリボヌリド、グリソキセピド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリへキサミド、グリミジン、グリピナミド、フェンブタミド、トルシルアミド、およびトラザミド)、ビグアニド(例えば、メトフォルミン(Glucophage、登録商標))、α-グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボース、ボグリボースおよびミグリトール)、チアゾリジノン化合物(例えば、ロシグリタゾン(Avandia、登録商標))、トログリタゾン(Rezulin、登録商標)、シグリタゾン、ピオグリタゾン(Actos、登録商標)およびエングリタゾン)、食事のグルコース調節剤(例えば、レパグリニドおよびナテグリニド)ならびにグルカゴン受容体拮抗薬。
【０２０９】
別の態様では、肥満を治療または予防するために、アリールスルホン化合物を、下記を含むがそれらに限定されない別の治療薬と共に投与することができる:β3アドレナリン受容体作用薬、レプチンまたはその誘導体、神経ペプチドY(例えば、NPY5)拮抗薬、およびマジンドール。
【０２１０】
アリールスルホン化合物と組み合わせて、別個に投与あるいは同じ薬学的組成物中に存在させてもよい別の治療薬の例としては下記が挙げられるが、それらに限定されない:(i)コレステロール降下剤、例えばHMG-CoAレダクターゼ阻害剤(例えば、ロバスタチン、シムバスタチン(Zocor、登録商標)、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン(Lipitor、登録商標)および他のスタチン、胆汁酸捕捉剤(例えば、コレスチラミンおよびコレスチポール)、ビタミンB3(ニコチン酸、またはナイアシンとしても公知)、ビタミンB6(ピリドキシン)、ビタミンB12(シアノコバラミン)、フィブリン酸誘導体(例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート)、プロブコール、ニトログリセリン、およびコレステロール吸収阻害剤(例えば、β-シトステロールおよびアシルCoA-コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤、例えばメリナミド)、HMG-CoAシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤およびスクアレンシンターゼ阻害剤;(ii)抗血栓剤、例えば血栓溶解剤(例えば、ストレプトキナーゼ、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼおよびレテプラーゼ)、ヘパリン、ヒルジンおよびワルファリン誘導体、β-遮断薬(例えば、アテノロール)、βアドレナリン作用薬(例えば、イソプロテレノール)、アンジオテンシンII拮抗薬、ACE阻害剤および血管拡張剤(例えば、ナトリウムニトロプルシド、ニカルジピン塩酸塩、ニトログリセリンおよびエナラプリラート);(iii)PPAR作用薬、例えば、PPARγおよびPPARδ作用薬;(iv)DP拮抗薬;(v)潤滑剤または緩和薬、例えばワセリンおよびラノリン、角質溶解剤、ビタミンD3誘導体(例えば、カルシポトリエンおよびカルシポトリオール(Dovonex、登録商標))、PUVA、アントラリン(Drithrocreme、登録商標)、エトレチナート(Tegison、登録商標)およびイソトレチノイン;(vi)緑内障治療薬、例えばコリン作動薬(例えば、ピロカルピンおよびカルバコール)、コリンステラーゼ阻害剤(例えば、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、デマカリウム、ヨウ化エコチオフェートおよびイソフルオロフェート)、炭酸脱水酵素阻害剤(例えば、アセタゾールアミド、ジクロルフェンアミド、メタゾールアミド、エトキシゾールアミドおよびドルゾールアミド)、非選択的アドレナリン作動薬(例えば、エピネフリンおよびジピベフリン)、α2-選択的アドレナリン作動薬(例えば、アプラクロニジンおよびブリモニジン)、β-遮断薬(例えば、チモロール、ベタゾロール、レボブノロール、カルテオロールおよびメチプラノロール)、プロスタグランジン類似体(例えば、ラタノプロスト)および浸透圧利尿剤(例えば、グリセリン、マンニトールおよびイソソルビド);コルチコステロイド、例えばベクロメタゾン、メチルプレドニソロン、ベタメタゾン、プレドニソン、プレニソロン、デキサメタゾン、フルチカゾンおよびヒドロコルチゾン、ならびにコルチコステロイド類似体、例えばブデノシド;(vii)免疫抑制剤、例えばシクロスポリン(シクロスポリンA、Sandimmune(登録商標)、Neoral(登録商標))、タクロリムス(FK-506、Prograf(登録商標))、ラパマイシン(シロリムス、Rapamune(登録商標))および他のFK-506型免疫抑制剤、ならびにミコフェノレート、例えば、ミコフェノール酸モフェチル(CellCept(登録商標));(viii)非ステロイド系抗炎���剤(NSAID)、例えばプロピオン酸誘導体(例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミクロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン)、酢酸誘導体(例えば、インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシンおよびゾメピラク)、フェナム酸誘導体(例えば、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸)、ビフェニルカルボン酸誘導体(例えばジフルニサールおよびフルフェニサール)、オキシカム(例えば、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカン)、サリチル酸塩(例えば、アセチルサリチル酸およびスルファサラジン)およびピラゾロン(例えば、アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾンおよびフェニルブタゾン);(ix)シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤、例えばセレコキシブ(Celebrex(登録商標))およびロフェコキシブ(Vioxx(登録商標));(xi)ホスホジエステラーゼIV型(PDE-IV)の阻害剤;(xii)オピオイド鎮痛剤、例えば、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルフィン、オキシコドン、オキシモルフォン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィンおよびペンタゾシン;(xiii)肝臓保護薬;および(xiv)他の化合物、例えば5-アミノサリチル酸ならびにそれらのプロドラッグ。
【０２１１】
本発明の化合物の第2の活性成分に対する重量比は変動してもよく、各成分の有効用量に依存する。一般に、各々の有効用量を使用する。このように、例えば、アリールスルホン化合物をNSAIDと組み合わせる場合、本発明の化合物のNSAIDに対する重量比は一般に約1000:1〜約1:1000、好ましくは約200:1〜約1:200の範囲である。アリールスルホン化合物および他の活性成分の組み合わせも一般に、上記範囲内にあるが、しかし、各々の場合において、各活性成分の有効量を使用すべきである。
【０２１２】
キット
本発明は、本発明のアリールスルホン化合物または組成物の患者への投与を簡単にすることができるキットを含む。
【０２１３】
本発明の典型的なキットは、単位用量のアリールスルホン化合物を含む。1つの態様では、単位剤形が、治療的有効量のアリールスルホン化合物および薬学的に許容される媒質を含む、滅菌可能な1つの容器中に存在する。別の態様では、単位剤形は、治療的有効量のアリールスルホン化合物を凍結乾燥物または薬学的に許容される塩として含む容器中に存在する。この場合、キットはさらに、凍結乾燥物の再構築または塩の溶解に有益な溶液を含む別の容器を備えることができる。キットはまた、アリールスルホン化合物を使用するためのラベルまたは印刷された取扱説明書を有することができる。
【０２１４】
別の態様では、キットは本発明の組成物の単位剤形を含む。
【０２１５】
本発明のキットはさらに、本発明のアリールスルホン化合物または組成物の単位剤形を投与するために有益な1つまたは複数の装置を備えることができる。そのような装置の例としては、シリンジ、ドリップバッグ、パッチまたは浣腸器が挙げられるが、それらに限定されず、これは任意で単位投与剤形を含む。
【０２１６】
本発明は、本発明の少数の局面の説明をするものである実施例において開示した特定の態様により範囲が制限されるものではなく、機能的に等価な任意の態様は本発明の範囲内である。実際、本明細書で示し、記述したもの以外の本発明の様々な改変は、当業者には明らかであり、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれるものである。このため、1つまたは複数の水素原子またはメチル基は、そのような有機化合物の許容される簡単な表記法と一致する、図示した構造から省略してもよいこと、および有機化学分野の当業者であれば、それらの存在を容易に認識できることに注意すべきである。
【０２１７】
実施例
本発明の化学式により表されるアリールスルホン化合物およびその製造方法について、下記実施例で詳細に説明する。これらの実施例は本発明を制限するものと考えるべきでない。
【０２１８】
実施例1
1,1,1-トリフルオロ-2-[4-(トルエン-2-スルホニル)フェニル]-プロパン-2-オールの調製
2007532659.tif 000022
a)100mLフラスコに2-メチルベンゼンチオール1.24g(10mmol、1.0当量)、4'-フルオロアセトフェノン1.2mL(10mmol、1.0当量)、炭酸セシウム4.07g(12.5mmol、1.25当量)およびDMF 10mLを入れた。フラスコに還流冷却を備え付け、その後、予め加熱した100℃浴に入れた。12時間撹拌した後、溶液を室温まで冷却し、希釈し(H2O)、抽出した(2×Et2O)。有機物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、10% EtOAc/ヘキサン)により精製すると、1.8gの生成物が白色固体として得られた(7.4mmol)。
【０２１９】
b)CH2Cl2 10mLに溶解した、段階aで上記のように調製したジフェニルチオエーテル(242mg、1.0mmol、1.0当量)をフラスコ中で、3-クロロペルオキシ安息香酸670mg(3.0mmol、3.0当量)と混合した。4時間撹拌した後、懸濁液を希釈し(飽和NaHCO3)、抽出した(CH2Cl2)。有機物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、30% EtOAc/ヘキサン)により精製すると、210mgの生成物が白色固体として得られた(0.76mmol)。
【０２２０】
c)1,1,1-トリフルオロ-2-[4-(トルエン-2-スルホニル)フェニル]-プロパン-2-オール(b)。段階bで調製した中間体195mg(0.71mmol、1.0当量)およびTMS-CF3 3.57mL(0.5MのTHF溶液、1.78mmol、2.5当量)を含む100mlフラスコに、テトラブチルアンモニウムフルオリド1.07mL(1.0MのTHF溶液、1.07mmol、1.5当量)を添加した。12時間撹拌した後、溶液を希釈し(飽和NaHCO3)、抽出した(CH2Cl2)。有機物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、35% EtOAc/ヘキサン)により精製すると、200mgの生成物が白色固体として得られた(0.55mmol)。
2007532659.tif 000023
【０２２１】
実施例2
2-[4-(2-クロロベンゼンスルホニル)フェニル]-プロパン-2-オールおよび2-フルオロ-2-[4-(2-クロロベンゼンスルホニル)フェニル]-プロパンの調製
2007532659.tif 000024
a)100mLフラスコに2-クロロ-ベンゼンチオール1.45g(10mmol、1.0当量)、4'-フルオロアセトフェノン1.2mL(10mmol、1.0当量)、炭酸セシウム4.07g(12.5mmol、1.25当量)およびDMF 10mLを入れた。その後、フラスコを、予め加熱した100℃浴に入れた。12時間撹拌した後、溶液を室温まで冷却し、希釈し(H2O)、抽出した(2×Et2O)。有機物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、10% EtOAc/ヘキサン)により精製すると、1.5gの生成物が白色固体として得られた(5.7mmol)。
【０２２２】
b)段階aで上記のように調製したスルフィド(524mg、2.0mmol、1.0当量)をTHF(10mL)に溶解し、0℃まで冷却した。メチルリチウム(1.6MのTHF溶液、6.0mL、6.0mmol、3当量)を添加した。反応混合物を2時間撹拌し、その後、室温まで温めた。得られた溶液を、希釈し(H2O)、抽出した(CH2Cl2)。有機物を洗浄し(1×塩類溶液)、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、10% EtOAc/ヘキサン)により精製すると、300mgの生成物が白色固体として得られた(1.01mmol)。
【０２２３】
c)2-[4-(2-クロロベンゼンスルホニル)フェニル]-プロパン-2-オール(c)。CH2Cl2 10mLに溶解した2-[4-(2-クロロフェニルスルホニル)フェニル]-プロパン-2-オール(276mg、1.0mmol、1.0当量)をフラスコ中で、3-クロロペルオキシ安息香酸670mg(3.0mmol、3.0当量)と混合した。4時間撹拌した後、懸濁液を希釈し(飽和NaHCO3)、抽出した(CH2Cl2)。有機物を洗浄し(1×塩類溶液)、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、30% EtOAc/ヘキサン)により精製すると、270mgの生成物が白色固体として得られた(0.87mmol)。
2007532659.tif 000025
【０２２４】
d)2-フルオロ-2-[4-(2-クロロベンゼンスルホニル)フェニル]-プロパン(f)。2-[4-(2-クロロベンゼンスルホニル)フェニル]-プロパン-2-オール(174mg、0.62mmol、1.0当量)およびTHF(10mL)を含む100mlフラスコに、三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄(0.42mL、3.13mmol)を-78℃、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を30分間撹拌し、その後、クエンチし(飽和NaHCO3)、抽出した(CH2Cl2)。有機物を洗浄し(1×塩類溶液)、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、20% EtOAc/ヘキサン)により精製すると、80mgの生成物が白色固体として得られた(0.28mmol)。
2007532659.tif 000026
【０２２５】
実施例3
3'-クロロ-4'-[4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-ベンゼンスルホニル]-ビフェニル-4-カルボニトリルおよび3'-クロロ-4'-[4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-ベンゼンスルホニル]-ビフェニル-4-カルボン酸アミドの調製
2007532659.tif 000027
a)100mLフラスコにPd(PPh3)4(347mg、0.3mmol、0.03当量)、4-ヨード-ベンゾニトリル(2.3g、10mmol、1.0当量)、ベンゼン(10mL)、Na2CO3水溶液(2.0M溶液10mL)、および3-クロロ-4-フルオロフェニルボロン酸(1.94g、11.0mmol、1.1当量、最小量のエタノールに溶解)を入れた。フラスコに還流冷却を備え付け、その後、予め加熱した100℃浴に入れた。12時間撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、希釈し(H2O)、抽出した(EtOAc)。有機物を洗浄し(1×塩類溶液)、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、10% EtOAc/ヘキサン)により精製すると、2.0gの生成物が白色固体として得られた(8.7mmol)。
【０２２６】
b)100mLフラスコにベンゼンチオール0.55g(5.0mmol、1.0当量)、段階aで調製したカルボニトリル1.16g(5.0mmol、1.0当量)、炭酸セシウム1.62g(6.25mmol、1.25当量)およびDMF 15mLを入れた。フラスコに還流冷却を備え付け、その後、予め加熱した100℃浴に入れた。12時間撹拌した後、溶液を希釈し(H2O)、抽出した(2×Et2O)。有機物を洗浄し(1×塩類溶液)、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、10% EtOAc/ヘキサン)により精製すると、1.0gの生成物が白色固体として得られた(2.3mmol)。
【０２２７】
c)CS2(30mL)に溶解した段階a)で調製した3'-クロロ-4'-フェニルスルホニルビフェニル-4-カルボニトリル(4.5g、14.0mmol、1当量)および塩化アセチル10mL(140mmol、10当量)の溶液を、0℃で撹拌しながら、CS2(30mL)に溶解したAlBr3 10g(75mmol、5.4当量)に滴下した。反応混合物を2時間撹拌し、その後、クエンチし(H2O)、抽出した(CH2Cl2)。有機物を洗浄し(1×塩類溶液)、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、20% EtOAc/ヘキサン)により精製すると、3.0gの生成物が白色固体として得られた(10.4mmol)。
【０２２８】
d)段階cで調製したケトン287mg(1.0mmol、1.0当量)およびTMS-CF3 5.0mL(0.5MのTHF溶液、2.5mmol、2.5当量)を含む100mlフラスコに、テトラブチルアンモニウムフルオリド1.5mL(1.0MのTHF溶液、1.5mmol、1.5当量)を添加した。12時間撹拌した後、溶液を希釈し(飽和NaHCO3)、抽出した(CH2Cl2)。有機物を洗浄し(1×塩類溶液)、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2)により精製すると、250mgの生成物が白色固体として得られた(0.7mmol)。
【０２２９】
e)3'-クロロ-4'-[4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-ベンゼンスルホニル]-ビフェニル-4-カルボニトリル(rr)。CH2Cl2 10mLに溶解した段階dで調製したスルフィド(250mg、0.7mmol、1.0当量)を、フラスコ中で3-シクロペルオキシ安息香酸470mg(2.1mmol、3.0当量)と混合した。12時間撹拌した後、懸濁液を希釈し(飽和NaHCO3)、抽出した(CH2Cl2)。有機物を洗浄し(1×塩類溶液)、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO3、30% EtOAc/ヘキサン)により精製すると、200mgの生成物が白色固体として得られた(0.51mmol)。
2007532659.tif 000028
【０２３０】
f)3'-クロロ-4'-[4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-ベンゼンスルホニル]-ビフェニル-4-カルボン酸アミド(rr)。水酸化カリウム200mg(3.4mmol、8.9当量)を、tert-BuOH 8mLに溶解した3'-クロロ-4'-[4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-ベンゼンスルホニル]-ビフェニル-4-カルボニトリル150mg(rr、0.38mmol、1.0当量)の溶液に添加した。混合物を100℃で2時間加熱し、その後水でクエンチした。得られた溶液を10% MeOH/CH2Cl2で抽出した。有機物を洗浄し(1×塩類溶液)、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、5% MeOH/CH2Cl2)により精製すると、80mgの生成物が白色固体として得られた(0.2mmol)。
2007532659.tif 000029
【０２３１】
実施例4
3-クロロ-4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-ベンゼンスルホニル]-ベンゾニトリルの調製
2007532659.tif 000030
実施例3で上述した段階b、c、dおよびeを使用するが、段階bで3'-クロロ-4'-フルオロ-ビフェニル-4-カルボニトリルの代わりに3-クロロ-4-フルオロ-ベンゾニトリルを使用して、3-クロロ-4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-ベンゼンスルホニル]-ベンゾニトリルを調製した。
2007532659.tif 000031
ラセミ生成物をキラルHPLCにより分割すると、光学的に純粋な異性体iiおよびjjが得られた。溶離剤としてイソプロピルアルコール/ヘキサン(15/90)を使用し、流速は、Chiralcel OD-H 20mm内径×250mm、5μカラム(Daciel Chemical Industries LTD)で19ml/分とした。
【０２３２】
3-クロロ-4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-ベンゼンスルホニル]-ベンゾニトリルの別の調製
2007532659.tif 000032
【０２３３】
4'-(N,N-ジメチルチオカルバメート)アセトフェノンの合成
2007532659.tif 000033
乾燥不活性雰囲気下、4'-ヒドロキシアセトフェノン(714g、5.25mol)にDMF(2L)およびDABCO(676g、6.00mol)を添加した。機械撹拌し、混合物を37℃まで上昇させた。全ての固体を溶解させた後、N,N-ジメチルチオカルバモイルクロリド(178g、1.44mol)を添加した。得られた発熱反応は101℃で15分後に安定化した。その後、反応温度を65℃まで、45分にわたり冷却させた。TLC対開始材料(25%の酢酸エチルを含むヘキサンで3×溶離)により、Rfのより高い生成物への完全な変換が示された。反応物を氷(12L)上に注ぎ、5N HClでpH4に調整した。沈澱を濾過し、水で洗浄し(3×1.5L)、空気流下、1時間乾燥させた。EtOH(1.25L)から結晶化すると、976gの4'-O-(N,N-ジメチルチオカルバメート)アセトフェノンがオフホワイトの結晶として得られた。
2007532659.tif 000034
【０２３４】
Aの合成
2007532659.tif 000035
乾燥N2雰囲気、頭上撹拌(overhead stirring)、および加熱マントルを備えた2Lの3つ口フラスコに、4'-O-(N,N-ジメチルチオカルバメート)アセトフェノン(975g、4.3mol)を入れた。予め決定した加熱セッティングを使用し、加熱マントル温度を、不活性雰囲気下1時間以内に192℃溶解(内部温度)が得られるように設定した。12分後、温度を217℃まで冷却した。TLC(CH2Cl2により溶離)により、開始材料がRfのより低い生成物(〜0.3)に完全に変換されたことが明らかになった。その後、反応物を約200℃まで冷却した。溶融内容物をアルミニウム箔上に注ぎ、窒素流下、固化させると、965gのAが黄色結晶固体として得られた。
2007532659.tif 000036
【０２３５】
Bの合成
2007532659.tif 000037
N2雰囲気下、頭上撹拌を備えた2Lの3つ口フラスコに、A(100g、450mmol)およびTHF(750mL)を入れた。懸濁液を固体が溶解するまで(約20分)撹拌した。その後、この溶液にTMSCF3(99mL、670mmol)を添加した。その後、溶液を-5℃の内部温度まで冷却した。1度に、固体TBAF(0.88g、3.4mmol)を添加した。温度を3℃に調節し、この温度で発熱が0.2℃/秒で開始した。塩-氷浴の適用により、15分間、内部温度を6℃に制御した。氷浴を除去し、20分にわたり、内部温度を15℃まで上昇させ続けた。TLC(1% MeOHを含むCH2Cl2)により、開始材料の消費を確認した。赤-橙溶液に、5M HCl(750mL)を添加すると、温度が約40℃まで上昇した。溶液を30分間撹拌した。有機物を分離し、水性物を酢酸エチルで抽出した(4×300mL)。有機物を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム(300mL)および塩類溶液(300mL)で洗浄し、NgSO4を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮すると、130gのBが5%の不純物(開始材料)を含む黄色固体として得られた。
2007532659.tif 000038
【０２３６】
Cの合成
2007532659.tif 000039
CH3CN(2.8L)に溶解したB(707g、2.4mol)の懸濁液に、DMAP(440g、3.6mol)を添加した。15分後、懸濁液を氷浴で冷却して、内部温度10℃とした。内部温度25℃未満で維持しながら、4-ニトロフェニルクロロホルメート(580g、2.88mol)を20分の期間にわたり添加した。反応物を室温で3時間撹拌させた。TLC(5%酢酸エチルを含むCH2Cl2)により、開始材料が活性化ニトロフェニルカーボネートに完全に変換したことが示された。反応物を氷浴で10℃まで冷却した。内部温度を10〜30℃の間で維持しながら、(S)-1-(ナフタレン-1-イル)エチルアミン(0.6L、3.74mol)を反応物に15分にわたり添加した。室温で17時間維持した後、反応内容物を濾過し、沈澱をCH3CN(2×500mL、1×250mL)で洗浄した。洗浄液および母液をロータリーエバポレーションにより濃縮した。残渣を酢酸エチル(2.5L)に溶解し、1N HCl(2L)に対し抽出した。得られた沈澱を濾過し、酢酸エチルで洗浄した(0.5L)。有機層および洗浄液を収集し、再び1N HCl(2L)に対し抽出した。有機物を酢酸エチル(2L)で希釈し、1N NaOH(2L)に対し抽出した。得られた沈澱を濾過により除去した。その後、有機物を1N HCl(2L)、塩類溶液(1L)で洗浄し、MgSO4(250g)により乾燥させた。有機層をロータリーエバポレーションにより濃縮し油とした。残渣の3分の1を、MTBE(1.8L)中に懸濁させ、還流させ、セライトパッドを通して加熱濾過した。MTBEの1/3を除去し、25℃まで冷却すると、86gの純粋な所望の異性体がMTBEとの1:1結晶として結晶化された。結晶化条件を残りの2/3の残渣に拡大すると、257gの所望のジアステレオマーがMTBEとの1;1結晶として得られた。第2の収穫では、13.3gの所望の異性体が99%未満の純度で得られたが、セライト濾過から回収された生成物によりさらに16gのジアステレオ異性的に高純度の生成物がMTBEとの1:1結晶として得られた。
2007532659.tif 000040
【０２３７】
Eの合成
2007532659.tif 000041
乾燥N2雰囲気を備えた2Lフラスコに、C 60g(122.3mmol、1.0当量)、LiOH 60g(1.22mole、10当量)、1,4-ジオキサン520mLおよびH2O 230mLを入れた。その後、反応混合物を予め加熱した98℃浴に入れ、12時間撹拌した。得られた懸濁液をその後冷却し、3N HClでpH1に調節した。溶液をCH2Cl2で抽出し、有機物を塩類溶液で洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、減圧下で濃縮すると、27.2gの生成物が淡黄色固体として得られた。得られた生成物をさらに精製せずに、直接次の段階で使用した。
【０２３８】
Fの合成
2007532659.tif 000042
1Lフラスコに、上記で得られた生成物E(27.2g、122.3mmol、1.0当量)、3-クロロ-4-フルオロベンゾニトリル23.13g(122.3mmol、1.0当量)、炭酸セシウム49.8g(152.9mmol、1.25当量)およびDMF 200mLを入れた。フラスコに還流冷却器を備え付け、その後、撹拌しながら、1時間、乾燥N2雰囲気下、予め加熱した110℃浴に入れた。得られた懸濁液をその後、冷却し、H2Oで希釈し、50% EtOAc/Et2Oで抽出した。有機物を塩類溶液で洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、20% EtOAc/ヘキサン)により精製すると、33gの生成物が白色固体として得られた（90.4mmol）。
2007532659.tif 000043
【０２３９】
jjの合成
2007532659.tif 000044
CH2Cl2 900mLに溶解したF(32.4g、90.8mmol、1.0当量)の溶液に、3-クロロペルオキシ安息香酸60.8g(mCPBA、272.3mmol、3.0当量)を0℃で添加した。12時間、室温で撹拌した後、懸濁液を飽和NaHCO3で希釈し、得られた溶液を2時間撹拌した。有機物を分離し、水性物をCH2Cl2で抽出した。有機物を合わせ、1N NaOHおよび塩類溶液で洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、カラム1:20% EtOAc/ヘキサン;カラム2:2% EtOAc/CH2Cl2)により精製すると、29gの生成物が白色固体として得られた（74.4mmol）。
2007532659.tif 000045
【０２４０】
実施例5
3-クロロ-4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-ベンゼンスルホニル]-ベンズアミドの調製
2007532659.tif 000046
実施例3の段階fを使用するが、3'-クロロ-4'-[4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ベンゼンスルホニル]-ビフェニル-4-カルボニトリルの代わりに3-クロロ-4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ベンゼンスルホニル]-ベンゾニトリルを使用して、3-クロロ-4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-ベンゼンスルホニル]-ベンズアミド(mm)を調製した。
2007532659.tif 000047
【０２４１】
実施例6
(R)および(S)-3-シクロプロピル-4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)ベンゼンスルホニル]-ベンゾニトリルの調製
2007532659.tif 000048
a)DMF(120mL)に溶解したベンゼンチオール(5.11mL、50mmol)、3-ブロモ-4-フルオロ-ベンゾニトリル(10.0g、50mmol)およびCs2CO3(21.18g、65mmol)の混合物を100℃まで、一晩中加熱した。スラリーを室温まで冷却し、混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ロータリーエバポレーションにより濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、20〜30% EtOAc/ヘキサンのグラジエント溶離を用いて精製すると、所望のスルフィドが白色固体として得られた(12.31g)。
【０２４２】
b)0℃のAlBr3(20g、75mmol)およびCS2(130mL)を含むフラスコに、CS2(20mL)に溶解した段階aで調製したスルフィド(7.25g、25mmol)およびAcCl(4.12mL、58mmol)の予め混合した溶液を滴下した。添加が完了すると、溶液を室温まで温め、3時間撹拌させた。その後、溶液を5% HCl/H2Oに注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、無水Na2SO4/シリカゲルのプラグを通して濾過すると、アシル化スルフィドが白色固体として得られた(8.03g)。
【０２４３】
c)HOAc(70mL)および水(7mL)に溶解した段階bで調製したスルフィド(4.33g、13mmol)を含むフラスコに、KMnO4(2.47g、15.6mmol)を一度に添加した。室温で30分撹拌した後、混合物を水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ロータリーエバポレーションにより濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより5〜10% EtOAc/DCMのグラジエント溶離を用いて精製すると、スルホンが白色固体として得られた(3.89g)。
【０２４４】
d)密閉容器中の、トルエン(100mL)および水(5mL)に溶解した段階cで調製したスルホン(3.81g、10.5mmol)、シクロプロピルボロン酸(1.35g、15.73mmol)(文献手順に従い調製、Wallace, D.J.; Chen, C. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 6987-6990)、Pd(PPh3)4(0.400g、0.34mmol)およびK3PO4(5.73g、27mmol)を、窒素雰囲気下、12時間、100℃まで加熱した。溶液を室温まで冷却した後、混合物を水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ロータリーエバポレーションにより濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより45〜55% EtOAc/ヘキサンのグラジエント溶離を用いて精製すると、生成物シクロプロピルフェニルスルホンが白色固体として得られた(3.0g)。
【０２４５】
e)0℃の、THF(60mL)に溶解した段階dで調製したシクロプロピルフェニルスルホン(3.0g、9.2mmol)およびTMSCF3(2.73mL、18.44mmol)を含むフラスコに、TBAF(9.2mL、9.2mmol、1M/THF)を滴下した。添加が完了した後、混合物を室温まで温め、4時間撹拌した。その後、混合物を飽和NaHCO3に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ロータリーエバポレーションにより濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより3〜8% EtOAc/DCMのグラジエント溶離を用いて精製すると、ラセミ生成物が白色固体として得られた(2.3g)。
【０２４６】
f)段階eで調製したラセミ混合物を、13% iPrOH/ヘキサンの定組成溶離を用いChiralcel ODカラム(21mm内径×50mm)を通すと、光学的に純粋な化合物kkおよびllが得られた。完全な分割が、1注入あたり140mgまでのラセミ体で達成された。
2007532659.tif 000049
【０２４７】
実施例7
シクロプロピルボロン酸
2007532659.tif 000050
100mLフラスコにトリメチルボレート2.9mL(26mmol、1.3当量)およびTHF 10mLを入れた。溶液を-78℃まで冷却した。臭化シクロプロピルマグネシウム40mL(0.5MのTHF溶液、20mmol、1.0当量)をその後、滴下すると、白色沈澱が形成した。1時間撹拌した後、混合物を室温まで温め、さらに6時間撹拌した。HCl水溶液(40mL、2.0N)を添加した。1時間撹拌した後、混合物をCH2Cl2 30mLで抽出した。CH2Cl2層を水で逆抽出した(3×30mL)。水性画分を全て合わせ、MeOtBuエーテルで抽出した(5×50mL)。有機物を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮すると、700mgの生成物が白色固体として得られた(8.2mmol)。
2007532659.tif 000051
【０２４８】
実施例8
1,1,1-トリフルオロ-2-[4-(キノリン-4-スルホニル)フェニル]-プロパン-2-オール
2007532659.tif 000052
a)50mLフラスコに4-クロロキノリン328mg(2.0mmol、1.0当量)、炭酸セシウム814mg(2.5mmol、1.25当量)、およびDMF 4mLを入れた。その後、4'-チオアセトフェノン304mg(2.0mmol、1.0当量)を添加した。得られた懸濁液を、予め加熱した100℃浴に入れた。12時間撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、希釈し(水)および抽出した(3×Et2O)。有機物を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2)により精製すると、498mgの生成物が黄色がかった固体として得られた(1.75mmol)。
【０２４９】
b)50mLフラスコに段階aで上記のように得られた生成物(498mg、1.75mmol、1.0当量)およびCH2Cl2 10mLを入れ、その後、mCPBA 1.17g(77%、5.26mmol、3.0当量)を添加した。得られた溶液を3時間撹拌させ、その後、飽和NaHCO3で希釈し、抽出した(4×CH2Cl2)。有機物を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、50% EtOAc/ヘキサン、60% EtOAc/ヘキサン)により精製すると、50mgの生成物が白色固体として得られた(0.16mmol)。
【０２５０】
c)段階bで上記のように得られた生成物(50mg、0.16mmol、1.0当量)を含む25mLフラスコに、TMS-CF3 0.7mL(0.5MのTHF溶液、0.32mmol、2.0当量)を入れた。溶液を1時間撹拌し、その後、テトラブチルアンモニウムフルオリド0.7mL(1.0MのTHF溶液、0.64mmol、4.0当量)を添加した。1時間撹拌した後、溶液を飽和NaHCO3で希釈し、抽出した(3×10% MeOH/CH2Cl2)。有機物を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、40% EtOAc/ヘキサン)により精製すると、12mgの生成物が白色固体として得られた(0.03mmol)。
2007532659.tif 000053
【０２５１】
実施例9
2-[4-(2-クロロ-4-ピロリジン-1-イル-ベンゼンスルホニル)フェニル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール
2007532659.tif 000054
2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)フェニル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール 50mg(0.13mmol、前の実施例のように調製)を、圧力管中、ピロリジン50mgと混合した。その後、得られた混合物を予め加熱した100℃浴に入れた。12時間撹拌した後、混合物をCH2Cl2 10mLおよび飽和NaHCO3で希釈し、その後、抽出した(3×10% MeOH/CH2Cl2)。有機物を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、25% EtOAc/ヘキサン)により精製すると、35mgの生成物が白色固体として得られた(0.08mmol)。
2007532659.tif 000055
【０２５２】
実施例10
2-[4-(2-クロロ-4-イミダゾール-1-イル-ベンゼンスルホニル)フェニル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール
2007532659.tif 000056
2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)フェニル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール 50mg(0.13mmol)を、圧力管中、イミダゾール50mgと混合した。その後、得られた混合物を予め加熱した100℃浴に入れた。12時間撹拌した後、混合物をCH2Cl2および飽和NaHCO3で希釈し、その後、抽出した(3×10% MeOH/CH2Cl2)。有機物を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、3〜5% MeOH/CH2Cl2)により精製すると、60mgの生成物が白色固体として得られた(0.13mmol、定量的)。
2007532659.tif 000057
【０２５３】
実施例11
(R)および(S)-2-[4-(2-シクロプロピル-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-フェニル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール
2007532659.tif 000058
この実施例は、(R)および(S)-2-[4-(2-シクロプロピル-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-フェニル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オールの両方の合成を示す。
【０２５４】
a)200mLフラスコに、2-ブロモ-4-フルオロ-1-ヨード-ベンゼン6.0g(20mmol、1.0当量)、炭酸カリウム8.28g(60mmol、3.0当量)、ヨウ化銅(I)3.8g(20mmol、1.0当量)、およびDMF 40mLを入れた。ベンゼンチオール2.64g(2.64mmol、1.2当量)をその後添加した。得られた懸濁液をその後、予め加熱した80℃浴に入れた。12時間撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、希釈し(水)および抽出した(3×Et2O)。有機物を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン)により精製すると、3.7gの生成物が無色油として得られた(13.1mmol)。
【０２５５】
b)200mLフラスコに、0℃、窒素雰囲気下で、上記で得られた生成物3.7g(13.1mmol、1.0当量)、塩化アルミニウム4.37g(32.8mmol、2.5当量)、およびCH2Cl2 40mLを入れた。塩化アセチル1.23g(15.7mmol、1.2当量)をその後添加した。得られた混合物を室温まで温めた。12時間撹拌した後、混合物を希釈し(氷冷水)、および抽出した(3×CH2Cl2)。有機物を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、5% EtOAc/ヘキサン)により精製すると、2.27gの生成物が白色固体として得られた(6.98mmol)。
【０２５６】
c)100mLフラスコに、上記で得られた生成物(2.26g、6.95mmol、1.0当量)およびCH2Cl2 20mLを入れた。mCPBA 4.66g(77%、20.84mmol、3.0当量)をその後添加した。得られた溶液を6時間撹拌させ、その後、飽和NaHCO3で希釈し、抽出した(4×CH2Cl2)。有機物を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、15% EtOAc/ヘキサン)により精製すると、2.25gの生成物が白色固体として得られた(6.32mmol)。
【０２５７】
d)上記で得られた生成物の一部(1.0g、2.81mmol、1.0当量)を含む25mLフラスコにTMS-CF3 11.2mL(0.5MのTHF溶液、5.62mmol、2.0当量)を添加した。溶液を1時間撹拌させ、その後、テトラブチルアンモニウムフルオリド11.2mL(1.0MのTHF溶液、11.2mmol、4.0当量)を添加した。1時間撹拌した後、溶液を飽和NaHCO3で希釈し、抽出した(3×10% MeOH/CH2Cl2)。有機物を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、90% CH2Cl2/ヘキサン、CH2Cl2)により精製すると、780mgの生成物が白色固体として得られた(1.83mmol)。
【０２５８】
e)50mLフラスコに、窒素雰囲気下、上記で得られた生成物780mg(1.83mmol、1.0当量)、ボロン酸314mg(3.65mmol、2.0当量)、リン酸カリウム1.16g(5.49mmol、3.0当量)、トルエン10mLおよび水0.5mLを入れた。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)211mg(0.18mmol、0.1当量)をフラスコに添加した。その後、混合物を予め加熱した100℃浴に入れた。3時間撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、希釈し(水)および抽出した(3×CH2Cl2)。有機物を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、25% EtOAc/ヘキサン)により精製すると、450mgの生成物が白色固体として得られた(1.16mmol)。
2007532659.tif 000059
ラセミ混合物をキラルHPLCにより分割した。溶離剤としてイソプロピルアルコール/ヘキサン(10/90)を使用し、流速を、Chiralcel OD-H 20mm内径×250mm、5μカラム(Daciel Chemical Industries LTD)で20ml/分とした。
【０２５９】
実施例12
2,2-ジメチル-3-{4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ベンゼンスルホニル]-フェニル}-プロピオン酸エチルエステル
2007532659.tif 000060
a)50mLフラスコに、3-(4-メルカプトフェニル)-2,2-ジメチルプロピオン酸エチルエステル1.0g(4.2mmol、1.0当量)、炭酸セシウム1.71g(5.25mmol、1.25当量)、およびDMF 5mLを入れた。1-(4-フルオロフェニル)エタノン579mg(4.2mmol、1.0当量)をその後、添加した。得られた懸濁液をその後、予め加熱した100℃浴に入れた。12時間撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、希釈し(水)および抽出した(3×Et2O)。有機物を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、10% EtOAc/ヘキサン)により精製すると、890mgの生成物が黄色がかった固体として得られた(2.5mmol)。
【０２６０】
b)50mLフラスコに、上記で得られた生成物(800mg、2.28mmol、1.0当量)およびCH2Cl2 15mLを入れた。mCPBA 1.53g(77%、6.84mmol、3.0当量)をフラスコに添加した。得られた溶液を6時間撹拌させ、その後、飽和NaHCO3で希釈し、抽出した(4×CH2Cl2)。有機物を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、30% EtOAc/ヘキサン)により精製すると、800mgの生成物が無色油として得られた(2.06mmol)。
【０２６１】
c)上記で得られた生成物の一部(400mg、1.0mmol、1.0当量)を含む25mLフラスコにTMS-CF3 4.0mL(0.5MのTHF溶液、2.0mmol、2.0当量)を添加した。溶液を1時間撹拌させ、その後、テトラブチルアンモニウムフルオリド4.0mL(1.0MのTHF溶液、4.0mmol、4.0当量)を添加した。1時間撹拌した後、溶液を飽和NaHCO3で希釈し、抽出した(3×10% MeOH/CH2Cl2)。有機物を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、30%EtOAc/ヘキサン)により精製すると、360mgの生成物が白色固体として得られた(0.78mmol)。
2007532659.tif 000061
【０２６２】
実施例13
(R)および(S)-2-[4-(2-シクロプロピルベンゼンスルホニル)フェニル]-1,1,1-トリフルオロ-プロパン-2-オール
2007532659.tif 000062
実施例12で上述した方法を使用するが、段階aで3-(4-メルカプトフェニル)-2,2-ジメチルプロピオン酸エチルエステルの代わりに2-ブロモ-ベンゼンチオールを使用して、2-[4-(2-ブロモベンゼンスルホニル)フェニル]-1,1,1-トリフルオロ-プロパン-2-オールを調製した。
【０２６３】
2-[4-(2-シクロプロピルベンゼンスルホニル)フェニル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール:100mLフラスコに、窒素雰囲気下、上記で得られた生成物1.20g(2.90mmol、1.0当量)、ボロン酸504mg(5.86mmol、2.0当量)、リン酸カリウム1.84g(8.70mmol、3.0当量)、トルエン50mLおよび水2.5mLを添加した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)336mg(0.29mmol、0.1当量)をフラスコに添加した。その後、混合物を予め加熱した100℃浴に入れた。3時間撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、希釈し(水)および抽出した(3×CH2Cl2)。有機物を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、25% EtOAc/ヘキサン)により精製すると、900mgの生成物が白色固体として得られた(2.43mmol)。
2007532659.tif 000063
ラセミ生成物をキラルHPLCにより分割した。溶離剤としてイソプロピルアルコール/ヘキサン(10/90)を使用し、流速を、Chiralcel OD-H 20mm内径×250mm、5μカラム(Daciel Chemical Industries LTD)で20ml/分とした。
【０２６４】
実施例14
(R)および(S)-2-[4-(2-クロロ-ベンゼンスルホニル)-フェニル]-1,1,1-トリフルオロ-プロパン-2-オール
2007532659.tif 000064
実施例12で上述した方法を使用するが、段階aで3-(4-メルカプトフェニル)-2,2-ジメチルプロピオン酸エチルエステルの代わりに2-クロロベンゼンチオールを使用して、2-[4-(2-クロロベンゼンスルホニル)-フェニル]-1,1,1-トリフルオロ-プロパン-2-オールを調製した。
2007532659.tif 000065
ラセミ生成物をキラルHPLCにより分割した。溶離剤としてイソプロピルアルコール/ヘキサン(10/90)を使用し、流速を、Chiralcel OD-H 20mm内径×250mm、5μカラム(Daciel Chemical Industries LTD)で20ml/分とした。
【０２６５】
実施例15
(R)および(S)-2-[4-(2-エチル-ベンゼンスルホニル)-フェニル]-1,1,1-トリフルオロ-プロパン-2-オール
2007532659.tif 000066
実施例12で上述した方法を使用するが、段階aで3-(4-メルカプトフェニル)-2,2-ジメチルプロピオン酸エチルエステルの代わりに2-エチルベンゼンチオールを使用して、2-[4-(2-エチルベンゼンスルホニル)フェニル]-1,1,1-トリフルオロ-プロパン-2-オールを調製した。
2007532659.tif 000067
ラセミ生成物をキラルHPLCにより分割した。溶離剤としてイソプロピルアルコール/ヘキサン(7/93)を使用し、流速を、Chiralcel OD-H 20mm内径×250mm、5μカラム(Daciel Chemical Industries LTD)で20ml/分とした。
【０２６６】
実施例16
1,1,1-トリフルオロ-2-{4-[2-(ピロリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-イルスルホニル]フェニル}プロパン-2-オールの調製
2007532659.tif 000068
a)EtOH(70mL)に溶解した3-クロロ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オン(3.74g、39.3mmol、1.15当量)の溶液をチオ尿素(5.00g、34.3mmol、1.0当量)で処理し、9時間還流させた。減圧下で溶媒を除去した後、反応混合物をH2Oに溶解し、5%水酸化ナトリウム水溶液を徐々に添加することによりpH10に調整した。得られた溶液を抽出し(Et2O)、洗浄し(塩類溶液)、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残渣にヘキサンを添加し生成物を再結晶化させ、その後、濾過すると、3.2gの純粋生成物が黄色固体として得られた(19.0mmol)。
【０２６７】
b)CH3N(21mL)に溶解した、上記段階aで調製した4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-アミン(3.01g、17.9mmol、1.0当量)および酢酸(2.1mL)の溶液を、0℃で、N-ブロモスクシンイミド(3.50g、19.7mmol、1.1当量)を用いて処理した。0℃で1時間、25℃で1時間撹拌した後、反応混合物を希釈し(CH2Cl2)、洗浄し(飽和NaHCO3水溶液および塩類溶液)、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、20〜30% EtOAc/ヘキサン、グラジエント溶離)により精製すると、4.05gの生成物が褐色固体として得られた(16.3mmol)。
【０２６８】
c)DMF(30mL)に溶解した上記段階bで調製した5-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-アミン(3.53g、15.9mmol、1.0当量)および1,1,1-トリフルオロ-2-(4-メルカプトフェニル)プロパン-2-オール(3.93g、15.9mmol、1.0当量)の溶液を0℃で、CuI(3.03g、15.9mmol、1.0当量)およびK2CO3(6.06g、47.7mmol、3.0当量)を用いて連続的に処理した。0℃で0.5時間、25℃で5時間撹拌した後、反応混合物を希釈し(EtOAc)、洗浄し(3×塩類溶液)、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、20〜40% EtOAc/ヘキサン、グラジエント溶離)により精製すると、1.87gの生成物が黄色固体として得られた(4.83mmol)。
【０２６９】
d)CH3CN(90mL)に溶解した、上記段階cで調製した2-{4-[2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-イルチオ]フェニル}-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール(1.43g、3.68mmol、1.0当量)およびCuBr2(1.65g、7.39mmol、2.0当量)の溶液を0℃で、亜硝酸イソアミル(0.99mL、7.36mmol、2.0当量)で処理した。0℃で0.5時間、25℃で2時間撹拌した後、反応混合物を希釈し(EtOAc)、洗浄し(H2Oおよび塩類溶液)、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、15% EtOAc/ヘキサン)により精製すると、1.25gの生成物が黄色固体として得られた(2.77mmol)。
【０２７０】
e)CH2Cl2(70mL)に溶解した、上記段階dで調製した2-{4-[2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-イルチオ]フェニル}-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オールの溶液を0℃で、3-クロロ過安息香酸(=77%、1.08g、30.8mmol、12当量)で処理した。25℃で4日間撹拌した後、反応混合物を希釈し(EtOAc)、洗浄し(1N Na2S2O3O水溶液、1M水酸化ナトリウム溶液、および塩類溶液)、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、30% EtOAc/ヘキサン)により精製すると、1.12gの生成物が白色固体として得られた(2.31mmol)。
【０２７１】
f)1,1,1-トリフルオロ-2-{4-[2-(ピロリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-イルスルホニル]フェニル}プロパン-2-オール(a)。CH2Cl2(70mL)に溶解した、上記段階eで調製した2-{4-[2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-イルスルホニル]フェニル}-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール(28.8mg、0.059mmol、1.0当量)の溶液を25℃でピロリジン(20μL、0.24mmol、4.0当量)で処理した。25℃で1時間撹拌した後、反応混合物を希釈し(EtOAc)、洗浄し(飽和NaHCO3および塩類溶液)、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、1〜3% MeOH/CH2Cl2、グラジエント溶離)により精製すると、27.7mgの生成物が白色固体として得られた(0.058mmol)。
2007532659.tif 000069
【０２７２】
実施例17
4-シクロプロピル-5-(4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニルスルホニル)チアゾール-2-カルボニトリルの調製
2007532659.tif 000070
a)2-ブロモ-1-シクロプロピルエタノン:シクロプロピルメチルケトン(16.2g、200.0mmol、1.0当量)およびMeOH 100mLの溶液に、0℃で臭素10mL(200.0mmol、1.0当量)を添加した。30分撹拌した後、懸濁液をH2Oで希釈し、Et2Oで抽出した。有機物を10% Na2CO3、塩類溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、31.3gの生成物が褐色液体として得られた(200.0mmol)。
【０２７３】
b)4-シクロプロピルチアゾール-2-アミン:500mLフラスコに、2-ブロモ-1-シクロプロピルエタノン(32.0g、196.0mmol、1.0当量)、チオ尿素15g(196.0mmol、1.0当量)およびエタノール100mLを入れた。フラスコに還流冷却器を備え付け、その後、撹拌しながら、12時間、乾燥N2雰囲気下、予め加熱した110℃に浴に入れた。反応溶液を冷却し、減圧下で濃縮した。その後、残渣をH2Oに溶解し、飽和NaHCO3で中和し、Et2Oで抽出した。有機物を塩類溶液で洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、5% MeOH/CH2Cl2)により精製すると、10.7gの所望の生成物が得られた(76.1mmol)。
【０２７４】
c)5-ブロモ-4-シクロプロピルチアゾール-2-アミン:4-シクロプロピルチアゾール-2-アミン(5g、35.7mmol、1.0当量)、AcOH 6.1mL(106.8mmol、3当量)およびアセトニトリル100mLの溶液に、0℃でN-ブロモスクシンイミド6.35g(35.7mmol、1.0当量)を添加した。1時間撹拌した後、懸濁液をNaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。有機物を塩類溶液で洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、20% EtOAc/ヘキサン)により精製すると、4.12gの生成物が褐色固体として得られた(18.8mmol)。
【０２７５】
d)2-(4-(2-アミノ-4-シクロプロピルチアゾール-5-イルチオ)フェニル)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール:100mLフラスコに、乾燥N2雰囲気下、1,1,1-トリフルオロ-2-(4-メルカプトフェニル)プロパン-2-オール2.63g(11.8mmol、1.3当量)、5-ブロモ-4-シクロプロピルチアゾール-2-アミン 2g(9.1mmol、1.0当量)、NaOH 0.79g(18.5mmol、2.0当量)、EtOH 15mLおよびH2O 30mLを入れた。フラスコに還流冷却器を備え付け、その後、予め加熱した100℃に浴に入れた。2時間撹拌した後、溶液を冷却し、抽出し(CH2Cl2)、洗浄し(塩類溶液)、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、50% EtOAc/ヘキサン)により精製すると、1.73gの生成物が白色固体として得られた(4.8mmol)。
【０２７６】
e)4-シクロプロピル-5-(4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニルチオ)チアゾール-2-カルボニトリル:2-(4-(2-アミノ-4-シクロプロピルチアゾール-5-イルチオ)フェニル)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール(220mg、0.61mmol、2.0当量)、CuCN 110mg(1.2mmol、2.0当量)およびアセトニトリル20mLの溶液に、亜硝酸イソアミル0.16mL(1.2mmol、2.0当量)を室温で添加した。90℃で1時間撹拌した後、懸濁液をH2Oで希釈し、Et2Oで抽出した。有機物を塩類溶液で洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、20% EtOAc/ヘキサン)により精製すると、198mgの生成物が褐色固体として得られた(0.54mmol)。
【０２７７】
f)4-シクロプロピル-5-(4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニルスルホニル)チアゾール-2-カルボニトリル:CH2Cl2 10mLに溶解した4-シクロプロピル-5-(4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニルチオ)チアゾール-2-カルボニトリル(188mg、0.53mmol、1.0当量)をフラスコ中で、3-クロロペルオキシ安息香酸(1.64mmol、3.0当量)と混合した。12時間室温で撹拌した後、懸濁液を飽和NaHCO3で希釈し、抽出し(CH2Cl2)、洗浄し(塩類溶液)、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、90% CH2Cl2/ヘキサン)により精製すると、17mgの生成物が白色固体として得られた(0.042mmol)。
2007532659.tif 000071
【０２７８】
実施例18
2-(4-(4-シクロプロピル-2-(ピリジン-4-イル)チアゾール-5-イルスルホニル)フェニル)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オールの調製
2007532659.tif 000072
実施例jjjで上述した方法を用いるが、段階bのチオ尿素の代わりにピリジン-4-カルボチオアミドを使用して、下記化合物を調製した:2-(4-(4-シクロプロピル-2-(ピリジン-4-イル)チアゾール-5-イルスルホニル)フェニル)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール。
2007532659.tif 000073
【０２７９】
実施例19
2-(4-(4-クロロ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-5-イルスルホニル)フェニル)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オールの調製
2007532659.tif 000074
a)2-(4-(2-アミノチアゾール-5-イルチオ)フェニル)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール:100mLフラスコに、乾燥N2雰囲気下、1,1,1-トリフルオロ-2-(4-メルカプトフェニル)プロパン-2-オール888mg(4.0mmol、1.0当量)、5-ブロモチアゾール-2-アミン臭化水素酸塩1.04g(4.0mmol、1.0当量)、NaOH 0.32g(8.0mmol、2.0当量)、EtOH 5mLおよびH2O 10mLを入れた。フラスコに還流冷却器を備え付け、その後、予め加熱した100℃に浴に入れた。2時間撹拌した後、溶液を冷却し、抽出し(CH2Cl2)、洗浄し(塩類溶液)、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、50% EtOAc/ヘキサン)により精製すると、0.9gの生成物が黄色固体として得られた(2.81mmol)。
【０２８０】
b)2-(4-(2-クロロチアゾール-5-イルチオ)フェニル)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール:2-(4-(2-アミノチアゾール-5-イルチオ)フェニル)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール(900mg、2.81mmol、1.0当量)、CuCl2 756.9mg(5.63mmol、2当量)およびアセトニトリル50mLの溶液に、亜硝酸イソアミル0.76mL(5.63mmol、2.0当量)を室温で添加した。2時間撹拌した後、懸濁液をH2Oで希釈し、Et2Oで抽出した。有機物を塩類溶液で洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、10% EtOAc/ヘキサン)により精製すると、454mgの生成物が褐色固体として得られた(1.34mmol)。
【０２８１】
c)2-(4-(2,4-ジクロロチアゾール-5-イルチオ)フェニル)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール:2-(4-(2-クロロチアゾール-5-イルチオ)フェニル)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール(454mg、1.34mmol、1.0当量)およびDMF 10mLの溶液に、N-クロロスクシンイミド178.9mg(1.34mmol、1.0当量)を室温で添加した。1時間110℃で撹拌した後、懸濁液を飽和NaHCO3で希釈し、Et2Oで抽出した。有機物を塩類溶液で洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、15% EtOAc/ヘキサン)により精製すると、250mgの生成物が白色固体として得られた(0.67mmol)。
【０２８２】
d)2-(4-(2,4-ジクロロチアゾール-5-イルスルホニル)フェニル)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール:CH2Cl2 10mLに溶解した2-(4-(2,4-ジクロロチアゾール-5-イルチオ)フェニル)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール(250mg、0.67mmol、1.0当量)をフラスコ中で、3-シクロペルオキシ安息香酸449mg(2.0mmol、3.0当量)と混合した。12時間室温で撹拌した後、懸濁液を飽和NaHCO3で希釈し、抽出し(CH2Cl2)、洗浄し(1N NaOH)、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、30% EtOAc/ヘキサン)により精製すると、220mgの生成物が白色固体として得られた(0.54mmol)。
【０２８３】
e)2-(4-(4-クロロ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-5-イルスルホニル)フェニル)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール:100mLフラスコに、2-(4-(2,4-ジクロロチアゾール-5-イルスルホニル)フェニル)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール20mg(0.05mmol、1.0当量)、1H-ピラゾール 6.8mg(0.1mmol、2.0当量)、炭酸カリウム20.7mg(0.15mmol、3.0当量)およびアセトニトリル2mLを入れた。フラスコに還流冷却器を備え付け、その後、予め加熱した100℃に浴に入れた。2時間撹拌した後、溶液をH2Oで希釈し、抽出し(Et2O)、洗浄し(塩類溶液)、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、30% EtOAc/ヘキサン)により精製すると、15mgの生成物が白色固体として得られた(0.034mmol)。
2007532659.tif 000075
【０２８４】
実施例20
(S)-1,1,1-トリフルオロ-2-{4-[2-シアノ-4-シクロプロピルチオフェン-5-イルスルホニル]}プロパン-2-オールの調製
2007532659.tif 000076
a)窒素雰囲気下、5-ブロモチオフェン-2-カルボニトリル(1.6g、8.3mmol)、(S)-1,1,1-トリフルオロ-2-(4-メルカプトフェニル)プロパン-2-オール(1.8g、7.9mmol)およびCs2CO3(3.1g、9.5mmol)に、DMF(8mL)を添加した。反応物を110℃まで温め、2.5時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、1M HCl(80mL)上に注ぎ、CH2Cl2で抽出した(5×20mL)。有機物を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮すると2.6gのスルフィド生成物が得られた。
【０２８５】
b)CH3CN(4mL)に溶解した粗スルフィドの一部(1.0g、3.1mmol)に、NBS(0.71g、4.0mmol)を添加した。反応物を15分間還流させた。冷却した反応物を飽和重炭酸ナトリウム(20mL)に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出した(2×20mL)。有機物を塩類溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮すると1.2gの(S)-4-ブロモ-5-(4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニルチオ)チオフェン-2-カルボニトリルが得られた。
【０２８６】
c)CH2Cl2(7mL)に溶解した、上記で得られた粗生成物(1.2g、3.1mmol)に、m-CPBA(最大77%、2.1g、9.2mmol)を添加した。室温で一晩中撹拌した後、反応物をCH2Cl2で10倍希釈し、1N NaOH(70mL)で抽出した、有機物を水(70mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント溶離、20〜30%の酢酸エチルを含むヘキサン)により、近定量的収率の(S)-4-ブロモ-5-(4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニルスルホニル)チオフェン-2-カルボニトリルが得られた。
【０２８７】
d)上記で調製したスルホン(0.050g、0.11mmol)、シクロプロピルボロン酸(0.020g、0.223mmol)、フッ化カリウム(0.040g、0.68mmol)、Pd2(dba)3(0.0052g、0.0057mmol)、Pd[P(t-Bu)3]2(0.0058g、0.011mmol)に、THF(0.25mL)を添加した。反応内容物を窒素パージし、密閉し、その後室温で撹拌した。2時間後、反応内容物を水(1mL)に注ぎ入れ、CH2Cl2で抽出した(2×1mL)。有機物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント溶離、20〜40%の酢酸エチルを含むヘキサン)により精製すると0.018gの所望の生成物が得られた。
2007532659.tif 000077
【０２８８】
実施例21
2-(4-(5-クロロ-2-(2-メチルピロリジン-1-イル)チアゾール-4-イルスルホニル)フェニル)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オールの調製
2007532659.tif 000078
a)1,1,1-トリフルオロ-2-(4-メルカプトフェニル)プロパン-2-オール(5.7g、25mmol)に、NaOH(1.7g、42mmol)、EtOH(18mL)に溶解した4-クロロチアゾール-2-アミン(2.5g、18mmol)の溶液、および水(36mL)を添加した。混合物を2時間還流、撹拌した。溶液を水(100mL)に注ぎ、Et2Oで抽出した(3×50mL)。有機物を合わせ、塩類溶液(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮すると、3.65gの2-(4-(2-アミノチアゾール-4-イルチオ)フェニル)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オールが得られた。
【０２８９】
b)上記で調製したスルフィドに、CH2Cl2(18mL)、TFA(18mL)およびm-CPBA(最大77%、7.7g、34mmol)を添加した。反応物を室温で3時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。粗材料を5% MeoHを含むCH2Cl2(200mL)と飽和重炭酸ナトリウム(200mL)との間で分配させた。有機物を真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(グラジエント溶離、2.5%〜4%のMeOHを含むCH2Cl2)により精製すると、1.4gのスルホン生成物が得られた。
【０２９０】
c)段階bで調製したスルホンをDMF(13mL)に溶解し、NCS(0.56g、4.2mmol)を添加した。反応物を100℃で30分間加熱した。冷却した反応内容物を飽和重炭酸ナトリウム(200mL)に注ぎ入れ、CH2Cl2(3×20mL)で抽出した。有機物を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント溶離、20〜30%の酢酸エチルを含むヘキサン)により精製すると、0.58gの2-(4-(2-アミノ-5-クロロチアゾール-4-イルチオ)フェニル)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オールが得られた。
【０２９１】
d)上記で得られた生成物をCH3CN(3.8mL)に懸濁させ、CH3CN(5.0mL)に溶解した5-BuONOおよびCuCl2の60℃懸濁液に徐々に添加した。15分、撹拌した後、15% HCl(2.7mL)を添加し、その後CHI3(2×5mL)で抽出した。有機物を合わせ、水(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント溶離、15〜25%の酢酸エチルを含むヘキサン)により精製すると、0.32gの2-(4-(2,5-ジクロロチアゾール-4-イルチオ)フェニル)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オールが得られた。
【０２９２】
e)DMF(0.20mL)に溶解した2-(4-(2,5-ジクロロチアゾール-4-イルチオ)フェニル)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール(0.040g、0.098mmol)に、2-メチルピロリジン(0.022mL、0.22mmol)を添加した。反応物を2時間撹拌し、その後水(2mL)に注ぎ入れた。沈澱を濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー(30%の酢酸エチルを含むヘキサン)により精製すると、0.033gの2-(4-(5-クロロ-2-(2-メチルピロリジン-1-イル)チアゾール-4-イルスルホニル)フェニル)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オールが得られた。
2007532659.tif 000079
【０２９３】
実施例22
アリールスルホン化合物の生物的評価のための有益な手順
様々な疾患および障害におけるHSDの役割を開示した広範囲にわたる文献の他に、本明細書では、本発明のアリールスルホン化合物の試験を実施するのに有益なアッセイ法について記述する。
【０２９４】
アッセイ法
インビトロ11β-HSD1(1型ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ)活性阻害作用
酵素源としてバキュロウイルス系を使用して発現させたヒト11β-HSD1(以後、組換え11β-HSD1)を使用して、コルチゾンからコルチゾールへの変換に対する抑制作用のSPA(シンチレーション近接アッセイ)システムによる定量により11β-HSD1阻害活性を研究した。反応のために、試薬を96ウェルプレート(96ウェルOpti-plates(商標)-96(Packard))に添加し下記最終濃度とし、100μlの体積を室温で90分間反応させた。使用した反応溶液は、PBSを含む0.1% BSA(Sigma)に溶解した0.1μg/ml組換え11β-HSD1、500μM NADPH、16nM3Hコルチゾン(Amersham Biosciences、1.78Tbq/mol)とし、試験薬を2μlの化合物溶液(DMSOに溶解)とした。90分後、抗コルチゾールマウスモノクローナル抗体0.08μg(East Coast Biologics)、SPA PVTマウス抗体結合ビーズ365μg(Amersham Biosciences)およびカルベノキソロン(Sigma)175μMを含むPBS(40μl、0.1%BSAを含む(Sigma))を反応溶液に添加することにより反応を中止させた。反応を完了させた後、プレートを一晩中室温でインキュベートし、放射能をTopcount(Packard)により測定した。対照のために、試験薬の代わり2μlのDMSOを含むウェルの値(0%阻害)を使用し、陽性対照では、最終濃度50μMで試験薬の代わりにカルベノキソロンを含むウェルの値(100%阻害)を使用した。試験薬の阻害(%)を((対照値-試験薬の値)/(対照値-陽性対照値))×100%により計算した。IC50値を、コンピュータベースのカーブフィッティングソフトを用いて解析した。
【０２９５】
この実施例は11β-HSD1を調節する化合物を評価および選択するのに有益なアッセイ法を提供する。
【０２９６】
SPAによる生物化学的11β-HSD1アッセイ法
組換えヒト、マウスおよびラット11β-HSD1を、バキュロウイルス発現系で発現させ、アフィニティ精製により単離し、インビトロのコルチゾンからコルチゾールへの変換のための酵素源として使用した。3H-コルチゾン(Amersham Bioscience、1.78 Tbq/mol. 49Ci/mmol)を基質として使用し、モノクローナル抗コルチゾール抗体およびシンチレーション近接アッセイ法(SPA)システムを使用して、11β-HSD1-触媒反応の生成物、3H-コルチゾールを検出した。室温で90分間、DMSOに溶解した試験化合物または対照2μL、11β-HSD1タンパク質0.1μg/mL、NADPH 500μMおよび放射活性コルチゾン16μMを、0.1% BSA(Sigma)が補充されたPBS緩衝液中に溶解させた100μLの体積の96ウェルOpti-plates(商標)-96(Packard)で反応させた。抗コルチゾールモノクローナル抗体0.08μg(East Coast Biologics)、SPA PVT抗体結合ビーズ365μg(Amersham Biosciences)およびカルベノキソロン175μM(Sigma)を含む緩衝液40μLを添加することにより反応を中止させた。
【０２９７】
プレートを室温で一晩中インキュベートし、その後、Topcount(Packard)で読み取った。11β-HSD1酵素活性の50%阻害点(IC50)をコンピュータベースカーブフィッティングにより決定した。
【０２９８】
SPAによる細胞に基づく11β-HSD1アッセイ法
この細胞に基づくアッセイ法は、ヒト組換え11β-HSD1を安定して過剰発現するHEK-293細胞系における3H-コルチゾンの3H-コルチゾールへの変換を測定する。HEK-293細胞を10%ウシ胎児血清を補充したDMEM/F12で増殖させ、ポリ-D-リシンコート96-ウェルアッセイプレート(Costar 3903)上に、100,000細胞/アッセイ培地50μL(フェノールを含まないDMEM/F12(Invitrogen)+0.2% BSA+1%抗生物質-抗真菌剤溶液)のウェルで播種した。溶液を37℃で24時間インキュベートし、所望の濃度の化合物を含むアッセイ培地25μLおよび3H-コルチゾン40nMを含むアッセイ培地25μLを各ウェルに添加することにより反応を開始させた。反応混合物を37℃で90分間インキュベートし、抗コルチゾールモノクローナル抗体(East Coast Biologics)0.2μg、SPA PVT抗体結合ビーズ500μg(Amersham Biosciences)およびカルベノキソロン(Sigma)500μMを含むアッセイ培地25μLを添加することにより反応を中止させた。
【０２９９】
プレートを室温で少なくとも2時間インキュベートし、その後、Topcount(Packard)で読み取った。11β-HSD1酵素活性の50%阻害点(IC50)をコンピュータベースカーブフィッティングにより決定した。
【０３００】
本発明の化合物は全て、アッセイ法において≦1000nM〜<1nMの範囲の11β-HSD1酵素活性(IC50)を示す。
【国際調査報告】
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