(57)【要約】  本発明は、モノアミントランスポーターに結合する新規化合物に関する。本発明の化合物は、ラセミ体又は純粋なＲ−又はＳ−鏡像異性体であってもよい。本発明の好ましい化合物は、セロトニントランスポーターと較べてドーパミントランスポーターに対して高い選択性を有している。本発明を実施するための好ましいモノアミントランスポーターは、ドーパミントランスポーター、セロトニントランスポーター及びノルエピネフリントランスポーターを包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化００１】
2007508314.tif 000015
2007508314.tif 000016
2007508314.tif 000017
2007508314.tif 000018
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、置換されている又は置換されていないアルキル、置換されている又は置換されていないアルコキシ、置換されている又は置換されていないアルケニル、置換されている又は置換されていないアルケニルオキシ、置換されている又は置換されていないアルキニル、置換されている又は置換されていないアルキニルオキシ、（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）−アルキル；ＣＦ３；ＮＯ２；ＮＨ２；ＣＮ；ＮＨＣＯＣＨ３；ＣＯ−アルキル、ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＲ２（ここに於いて、ｎは１から４である）及び（ＣＨ２）ｎＯＣＯＲ２（ここに於いて、ｎは１から４である）より成る群から、それぞれ独立して選ばれる１から４個の置換基を表し；
Ｒ２は、Ｈ、置換されている又は置換されていないアルキル、置換されている又は置換されていないアルコキシ、置換されている又は置換されていないアルケニル、置換されている又は置換されていないアルケニルオキシ、置換されている又は置換されていないアルキニル、置換されている又は置換されていないアルキニルオキシ又はＣＨ２ＡｒＲ１を表し；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、置換されている又は置換されていないアルキル、置換されている又は置換されていないアルコキシ、置換されている又は置換されていないアルケニル、置換されている又は置換されていないアルケニルオキシ、置換されている又は置換されていないアルキニル、置換されている又は置換されていないアルキニルオキシ、ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＡｒＲ１；ＣＦ３；ＮＯ２；ＮＨ２；ＣＮ；ＮＨＣＯＣＨ３；ＣＯ−アルキル、ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＲ２（ここに於いて、ｎは１から４である）及び（ＣＨ２）ｎＯＣＯＲ２（ここに於いて、ｎは１から４である）より成る群から、それぞれ独立して選ばれる１又は２個の置換基を表し；
Ｒ４は、Ｈ、置換されている又は置換されていないアルキル、置換されている又は置換されていないアルコキシ（好ましくはメトキシ）、置換されている又は置換されていないアルケニル、置換されている又は置換されていないアルケニルオキシ、置換されている又は置換されていないアルキニル、置換されている又は置換されていないアルキニルオキシ、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）−アルキル；ＣＦ３；ＮＯ２；ＮＨ２；ＣＮ；ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＲ２（ここに於いて、ｎは１から４である）及び（ＣＨ２）ｎＯＣＯＲ２（ここに於いて、ｎは１から４である）を表し；
Ａｒは、芳香族の基であり；
ｎは、０〜４であり；
ｍ及びｐは、０〜２であり；そして
Ｘは、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ２又はＳＯであり；
但し、当該化合物がラセミ混合物の場合は、α−ピロリジノ−バレロフェノン、ピロバレロン、１−フェニル−２−ピロリジノ−３−メチルブタン−１−オン、１−（ｐ−メトキシ−フェニル）−２−ピロリジノ−ペンタン−１−オン、１−（ｐ−ヒドロキシ−フェニル）−２−ピロリジノ−ペンタン−１−オン、１−フェニル−２−ピロリジノ−ブタン−１−オン、１−フェニル−２−ピロリジノ−ヘプタン−１−オン、１−（ｐ−クロロ−フェニル）−２−ピロリジノ−ペンタン−１−オン、１−（ｍ−メチル−フェニル）−２−ピロリジノ−ペンタン−１−オン、１−フェニル−２−ピロリジノ−ノナン−１−オン、１−（ｐ−メトキシ−フェニル）−２−ピロリジノ−ヘキサン−１−オン又はα−（２’−メチル−ピロリジノ）−バレロフェノンではない）
で表される、いずれかの化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項２】
式：
【化００２】
2007508314.tif 000019
（式中、
Ｒ’は、Ｈ、ハロゲン（好ましくはＦ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩ）、置換されている又は置換されていないアルキル、置換されている又は置換されていないアルコキシ（好ましくはメトキシ）、置換されている又は置換されていないアルケニル、置換されている又は置換されていないアルケニルオキシ、置換されている又は置換されていないアルキニル、置換されている又は置換されていないアルキニルオキシ、（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）−アルキル；ＣＦ３；ＮＯ２；ＮＨ２；ＣＮ；ＮＨＣＯＣＨ３、ＣＯ−アルキル、ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＲ２（ここに於いて、ｎは１から４である）及び（ＣＨ２）ｎＯＣＯＲ２（ここに於いて、ｎは１から４である）より成る群から、それぞれ独立して選ばれる１から４個の置換基を表し；
Ｙは、直鎖状、分岐状又は環状の脂肪族鎖で、１〜８個の炭素数を有する脂肪族基であり；そして、
ｒは、１又は２であり；
但し、当該化合物がラセミ混合物の場合は、１）Ｙがｎ−プロピルであり、ｒが１ならば、Ｒ’は、Ｈ、４−メチル、４−ヒドロキシ、４−メトキシ、４−クロロ又は３−メチルでなく；２）Ｙがエチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘプチルであり、ｒが１ならば、いずれの場合もＲ’はＨではない）
で表される、化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項３】
化合物が２Ｓ鏡像異性体である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ’が、４−Ｆ、４−Ｂｒ及び４−Ｉより成る群から選ばれる、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ’が、３，４−Ｃｌ、３，４−ＯＨ、又は３，４−ジアセトキシを表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ’が４−アセトアミド、又はＲ’が４−ニトロである、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ’が、２−メチル又は３−Ｉである、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ’が、４−ヒドロキシメチル又は４−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ’が、４−アルキニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ’が、４−位に結合する芳香環である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
化合物が２−Ｒ鏡像異性体である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ’が４−メチルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項１３】
脂肪族基がアリル基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１４】
脂肪族基がエチル基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１５】
脂肪族基がイソブチル基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１６】
脂肪族基がｎ−プロピル基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１７】
ｒが１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１８】
ｒが２である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ’が、３，４−Ｃｌである、請求項２に記載の化合物。
【請求項２０】
化合物がラセミ混合物として存在する、請求項２に記載の化合物。
【請求項２１】
化合物が２−Ｒ鏡像異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
化合物が２−Ｓ鏡像異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
哺乳動物系のモノアミントランスポーターと結合する、及び／又は哺乳動物系のモノアミントランスポーターを阻害する、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
モノアミントランスポーターがドーパミントランスポーターである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
モノアミントランスポーターがセロトニントランスポーターである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
モノアミントランスポーターがノルエピネフリントランスポーターである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２７】
ＩＣ５０ＳＥＲＴ／ＤＡＴ比が、約１０より大きく、好ましくは約３０より大きく、そしてより好ましくは５０又はそれ以上である、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
約５００ｎＭ未満、好ましくは６０ｎＭ未満、より好ましくは約２０ｎＭ未満、そして最も好ましくは約１０ｎＭ未満のＤＡＴに対するＩＣ５０値を有する、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
化合物が、哺乳動物のモノアミン神経伝達物質の取込システムに関連した神経化学関連の障害を治療するために使用される、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
神経化学関連の障害が、パーキンソン病、注意力欠如障害、ＡＤＨＤ、うつ病、認識力障害、記憶障害、アルツハイマー病、強迫性障害、トゥレット症候群、精神分裂病又は精神病である、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
モノアミントランスポーターを請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物と接触させることを含む、モノアミントランスポーターの５−ヒドロキシトリプタミン再取込を阻害する方法。
【請求項３２】
モノアミントランスポーターが、ドーパミントランスポーター、セロトニントランスポーター及びノルエピネフリントランスポーターよりなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物の５−ヒドロキシトリプタミン再取込を阻害する量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるモノアミントランスポーターの５−ヒドロキシトリプタミン再取込を阻害する方法。
【請求項３４】
請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物のドーパミン再取込を阻害する量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるドーパミントランスポーターのドーパミン再取込を阻害する方法。
【請求項３５】
請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物のセロトニン再取込を阻害する量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるセロトニントランスポーターのセロトニン再取込を阻害する方法。
【請求項３６】
請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物のノルエピネフリン再取込を阻害する量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるノルエピネフリントランスポーターのノルエピネフリン再取込を阻害する方法。
【請求項３７】
請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物の治療有効量及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３８】
請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、神経変性疾患、精神機能障害、ドーパミン機能障害、コカイン乱用及び臨床的機能障害から選択される障害を有する哺乳動物を治療する方法。
【請求項３９】
請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、神経変性疾患、精神機能障害、ドーパミン機能障害、コカイン乱用及び臨床的機能障害から選択される障害を有する哺乳動物を治療する方法。
【請求項４０】
請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物のいずれか１つの式で表される２−Ｓ鏡像異性体の有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における神経変性疾患を治療する方法。
【請求項４１】
請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物の有効量を、哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における神経変性疾患を治療する方法。
【請求項４２】
神経変性疾患が、パーキンソン病及びアルツハイマー病から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における精神機能障害を治療する方法。
【請求項４４】
精神機能障害がうつ病を含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物のドーパミン再取込を阻害する量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるドーパミンに関連する機能障害を治療する方法。
【請求項４６】
ドーパミンに関連する機能障害が注意力欠如障害を含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物のセロトニン再取込を阻害する量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるセロトニンに関連する機能障害を治療する方法。
【請求項４８】
セロトニンに関連する機能障害がうつ病である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における臨床的機能障害を治療する方法。
【請求項５０】
式：
【化００３】
2007508314.tif 000020
（式中、
Ｒ’’は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、ヒドロキシ、−ＣＦ３、ニトロ、アミド、−（Ｏ）ＣＯ−アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルから、選ばれる１から４個の置換基を表す）
で表される、化合物及び薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項５１】
Ｒ’’が、４−アルキルを表す、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
１−（４−プロピニル−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−ペンタン−１−オン；
４−メチル−２−ピロリジン−１−イル−１−ｐ−トリル−ペンタン−１−オン；
１−（４−ヨード−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−ペンタン−１−オン；
１−ナフタレン−２−イル−２−ピロリジン−１−イル−ペンタン−１−オン；
２−ピロリジン−１−イル−１−ｍ−トリル−ペンタン−１−オン；
２−ピロリジン−１−イル−１−ｏ−トリル−ペンタン−１−オン；
２−ピロリジン−１−イル−１−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−ペンタン−１−オン；
２−ピロリジン−１−イル−１−（４−フラン−２−イル−フェニル）−ペンタン−１−オン；
２−ピロリジン−１−イル−１−（４−ニトロ−フェニル）−ペンタン−１−オン；
Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−ペンタノイル）−フェニル］−アセトアミド；
２−ピロリジン−１−イル−１−（４’−ブロモ−フェニル）−ペンタン−１−オン；
２−ピロリジン−１−イル−１−（４’−ヒドロキシ−フェニル）−ペンタン−１−オン；
２−ピロリジン−１−イル−１−（４’−メトキシ−フェニル）−ペンタン−１−オン；
１−（３−ヨード−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−ペンタン−１−オン；
２−ピロリジン−１−イル−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ペンタン−１−オン；
２−ピロリジン−１−イル−フェニル−ペンタン−１−オン；
２−ピロリジン−１−イル−１−（４’−フルオロ−フェニル）−ペンタン−１−オン；
（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イル−１−ｐ−トリル−ペンタン−１−オン；
１−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−ペンタン−１−オン；
４−（２−ピロリジン−１−イル−ペンタノイル）−安息香酸メチルエステル；及び
１−（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−ペンタン−１−オン；
より成る群から選ばれる化合物、及び薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項５３】
２−ピペリジン−１−イル−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ペンタン−１−オンの化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項５４】
２−ピロリジン−１−イル−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブタン−１−オンの化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項５５】
２−ピロリジン−１−イル−１−ｐ−トリル−ペンタ−４−エン−１−オン及び１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−ペンタ−４−エン−１−オンより成る群から選ばれる化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項５６】
（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イル−１−ｐ−トリル−ペンタン−１−オンの化合物。
【請求項５７】
（Ｒ）−２−ピロリジン−１−イル−１−ｐ−トリル−ペンタン−１−オンの化合物。
【請求項５８】
化合物がラセミ混合物として存在する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５９】
モノアミントランスポーターを、請求項５０〜５８のいずれかに記載の化合物と接触させることを含む、モノアミントランスポーターの５−ヒドロキシトリプタミン再取込を阻害する方法。
【請求項６０】
請求項５０〜５８のいずれかに記載の化合物の５−ヒドロキシトリプタミン再取込阻害量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるモノアミントランスポーターの５−ヒドロキシトリプタミン再取込を阻害する方法。
【請求項６１】
請求項５０〜５８のいずれかに記載の化合物のドーパミン再取込阻害量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるドーパミントランスポーターのドーパミン再取込を阻害する方法。
【請求項６２】
請求項５０〜５８のいずれかに記載の化合物のセロトニン再取込阻害量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるセロトニントランスポーターのセロトニン再取込を阻害する方法。
【請求項６３】
請求項５０〜５８のいずれかに記載の化合物のノルエピネフリン再取込阻害量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるノルエピネフリントランスポーターのノルエピネフリン再取込を阻害する方法。
【請求項６４】
請求項５０〜５８のいずれかに記載の化合物の治療有効量及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項６５】
請求項５０〜５８のいずれかに記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、神経変性疾患、精神機能障害、ドーパミン機能障害、コカイン乱用及び臨床的機能障害から選択される障害を有する哺乳動物を治療する方法。
【請求項６６】
請求項５０〜５８のいずれかに記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、神経変性疾患、精神機能障害、ドーパミン機能障害、コカイン乱用及び臨床的機能障害から選択される障害を有する哺乳動物を治療する方法。
【請求項６７】
請求項５０〜５８のいずれかに記載の化合物のいずれか１つの式で表される２−Ｓ鏡像異性体の有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における神経変性疾患を治療する方法。
【請求項６８】
請求項５０〜５８のいずれかに記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における神経変性疾患を治療する方法。
【請求項６９】
神経変性疾患がパーキンソン病及びアルツハイマー病から選択される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
請求項５０〜５８のいずれかに記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における精神機能障害を治療する方法。
【請求項７１】
精神機能障害がうつ病を含む、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
請求項５０〜５８のいずれかに記載の化合物のドーパミン再取込を阻害する量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるドーパミンに関連する機能障害を治療する方法。
【請求項７３】
ドーパミンに関連する機能障害が注意力欠如障害を含む、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
請求項５０〜５８のいずれかに記載の化合物のセロトニン再取込を阻害する量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるセロトニンに関連する機能障害を治療する方法。
【請求項７５】
セロトニンに関連する機能障害がうつ病に関連するものである、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
請求項５０〜５８のいずれかに記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における臨床的機能障害を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、２００３年１０月８日出願の米国仮特許出願第６０／５０９，８８２号の優先権を主張し、当該出願の内容を参照してその全文を本明細書に取込む。
【０００２】
（政府の支援）
本発明は、米国国立衛生研究所（ＮＩＨ）の助成により、第ＤＡ００３０４号、第ＤＡ０６３０３号、第ＤＡ１１５５８号、第ＤＡ１５３０号、第ＤＡ１８８２５号及び第ＮＯ１  ＤＡ１−８８２５号のグラントを受けてなされたものであり、米国政府は本発明に関して特定の権利を有する。
【０００３】
本発明は、ドーパミントランスポーター（ＤＡＴ）又はノルエピネフリントランスポーター（ＮＥＴ）のようなモノアミントランスポーターに対して親和性を有する新規化合物に関する。そのような薬剤は、さまざまな神経及び精神疾患の初期診断や治療に有用である。
【背景技術】
【０００４】
モノアミントランスポーターには様々な役割があるが、モノアミントランスポーターに親和性を有する化合物は、（これらに限定されないが）注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病、コカイン依存症、禁煙、体重減少、強迫性神経障害、うつ病の種々の形態、外傷性脳損傷、脳卒中及びナルコレプシーを包含する医学的徴候の治療及び／又は診断に用いられるものとして提案されている。モノアミントランスポーターの例としては、例えば、ドーパミントランスポーター（ＤＡＴ）、セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）又はノルエピネフリントランスポーター（ＮＥＴ）が挙げられる。
【０００５】
モノアミントランスポーターに関連する疾患及び障害を治療するための方法が必要とされている。例えば、パーキンソン病及びアルツハイマー病のような神経変性疾患用の予防剤や、注意力欠如障害のようなドーパミン関連の機能障害に対する治療剤が必要とされている。そのような治療法を提供するために、哺乳動物系でモノアミンの再取込を阻害する化合物の探究がなされている。
【０００６】
トゥレット症候群及びレッシュ・ナイハン症候群、そして場合によりレット症候群を包含する、その他の精神神経疾患もまた、ＤＡＴ密度の変化によって特徴付けられている。ＤＡＴは、注意力欠如障害用の薬剤として最も広く使用されているメチルフェニデートの標的分子でもある。このような障害に罹っている患者のトランスポーターをモニターすることは、診断及び治療上の重要な意味合いを持つ。
【０００７】
薬物乱用者の脳におけるＤＡＴの密度は、正常な脳におけるＤＡＴ密度からは逸脱していることが示されている。例えば、コカイン乱用者の死後組織に於いては、その密度が上昇している（Littleらの Brain Res. 1993, 628, 17-25）。一方、慢性の非暴力的なアルコール乱用者におけるＤＡＴの密度は、顕著に減少している。（Tiihonenらの Nature Medicine 1995, 1, 654-657）。薬物乱用者の脳を画像化することは、コカイン乱用及びアルコール乱用の病理過程を理解する上で、また、治療中に脳が正常な機能を回復していくことをモニタリングする上で有用である。
【０００８】
従って、ＤＡＴに結合する化合物は、この様な、また、その他のＤＡＴ関連疾患症状の診断及び治療の助けとなる臨床上の重要な情報を提供するものである。セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）神経伝達は、セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）を経由する活発な輸送によって制御及び停止される。５−ヒドロキシトリプタミン再取込の阻害は、５ＨＴ受容体が介在する疾患に対して効果的である。そのような阻害をもたらす化合物は、例えば、抗うつ治療薬として有用である。ドーパミントランスポーター及びノルエピネフリントランスポーター（Nelson N. 1998, J. Neurochem. 71: 1785-1803）と構造的な関連性を有しているＳＥＲＴは、イミプラミン及びアミトリプチリンのような三環系薬からシタロプラム、フルオキセチン及びセルトラリンのようなセロトニン選択性の再取込阻害剤（ＳＳＲＩ）までの多岐にわたるさまざまな抗うつ薬の一次作用部位である。
【０００９】
抗うつ薬は、セロトニントランスポーターをブロックすることによってシナプスからの細胞外セロトニンの除去を遅らせ、それによってセロトニン受容体の活性時間を延長するものである。セロトニンの利用能の増加が、神経適応過程のカスケードを始動させ、２〜４週間で症状が緩和される。現在知られている抗うつ薬は、うつ病の特異的な症状を選択的に緩和するが、副作用もある。（Nestler, E. J. 1998. Biol. Psychiatry 44: 526-533）。それ故、新規な抗うつ薬の開発が望まれている。うつ病又は強迫性神経障害を治療するための臨床的に認められている薬剤の殆どは、セロトニン及び／又はノルエピネフリン輸送に対する高親和性の阻害剤である。
【００１０】
ノルエピネフリンは、気分を調節し、学習及び記憶に関与しており、そして内分泌及び自律機能を制御している。ノルエピネフリン神経伝達の機能障害は、うつ病、心臓血管及び体温の病態生理に関与するものとされている。ノルエピネフリントランスポーター（ＮＥＴ）は、脳、心臓、及び交感神経系におけるノルエピネフリンの細胞外レベルを調節している。臨床的には、ノルエピネフリントランスポーターは、選択的又は非選択的抗うつ薬、及びコカインやアンフェタミンといった乱用される覚醒剤の主要な標的である。ノルエピネフリントランスポーターの遮断は、食欲抑制に関わっている（Gehlertらの J. Pharmacol. Exp. Ther. 287: 122-127 (1998)）。ノルエピネフリントランスポーターを画像化することは、心臓及び他のアドレナリン作動性末端における交感神経支配の状態を見るのに、そして神経芽細胞腫を検出するのに有用でもある（Hadrichらの J. Med. Chem. 42: 3010-3018 (1999); Raffel らの J. Nucl. Med. 40: 323-330 (1999)）。
【００１１】
ドーパミントランスポーター、セロトニントランスポーター及びノルエピネフリントランスポーターのような、モノアミントランスポーターは、モノアミン神経末端に局在している。これらの部位に結合する化合物は、（ｉ）神経変性疾患（例えば、パーキンソン病）用のプローブ、（ｉｉ）神経変性疾患（例えば、パーキンソン病及びアルツハイマー病）のための治療薬、（ｉｉｉ）ドーパミン機能障害（例えば、注意力欠如症外）のための治療薬、（ｉｖ）精神機能障害（例えば、うつ病）の治療、及び（ｖ）臨床的機能障害（例えば、偏頭痛）の治療、に有用である。
【００１２】
モノアミントランスポーターを標的とする治療に於いて、望ましくない副作用は可能な限り避けることが望ましい。また、モノアミントランスポーターが関与する様々な症状に対する、効率的で効果的な診断方法もまた望まれている。
【００１３】
更に、モノアミントランスポーターが関連する疾患及び障害の治療及び／又は診断に使用される化合物のバイオアベイラビリティーを改善することは有用である。当該化合物の効能及び／又は選択性を維持しつつ、又は理想的には改善しながら、これらの化合物を修飾して化合物の代謝を遮断又は減少させることは有用である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は、哺乳動物系のドーパミン、セロトニン及びノルエピネフリントランスポーターのようなモノアミントランスポーターと結合及び／又は阻害する化合物に関する。
【００１５】
更に詳細には、本発明は、モノアミン取込システムにおいて（ラセミ体又は精製された鏡像異性体として）活性があり、また、ＤＡＴ、ＮＥＴ、及びＳＥＲＴのような異なったモノアミン取込システムに対しては選択的である、ピロバレロン類縁体のような化合物に関する。例えば、鏡像異性体、２Ｓ−ピロバレロン（スキームＩを参照）は、ＤＡＴでは強力であり（ＩＣ５０＝３ｎＭ）、そしてＳＥＲＴでは選択的（ＩＣ５０＞４μＭ）である。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、下記一般式：
【化００４】
2007508314.tif 000002
2007508314.tif 000003
2007508314.tif 000004
2007508314.tif 000005
【００１７】
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン（好ましくはＦ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩ）、置換されている又は置換されていないアルキル（好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル又はｔ−ブチル）、置換されている又は置換されていないアルコキシ（好ましくはメトキシ）、置換されている又は置換されていないアルケニル、置換されている又は置換されていないアルケニルオキシ、置換されている又は置換されていないアルキニル、置換されている又は置換されていないアルキニルオキシ、（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）−アルキル（好ましくはメチル）；ＣＦ３；ＮＯ２；ＮＨ２；ＣＮ；ＮＨＣＯＣＨ３；ＣＯ−アルキル（より好ましくはＣＯＣＨ３）、ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＲ２（ここに於いて、ｎは１から４である）及び（ＣＨ２）ｎＯＣＯＲ２（ここに於いて、ｎは１から４である）より成る群から、それぞれ独立して選ばれる１から４個の置換基を表し；
【００１８】
Ｒ２は、Ｈ、置換されている又は置換されていないアルキル（好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル又はｔ−ブチル）、置換されている又は置換されていないアルコキシ（好ましくはメトキシ）、置換されている又は置換されていないアルケニル、置換されている又は置換されていないアルケニルオキシ、置換されている又は置換されていないアルキニル、置換されている又は置換されていないアルキニルオキシ又はＣＨ２ＡｒＲ１を表し；
【００１９】
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン（好ましくはＦ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩ）、置換されている又は置換されていないアルキル（好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル又はｔ−ブチル）、置換されている又は置換されていないアルコキシ（好ましくはメトキシ）、置換されている又は置換されていないアルケニル、置換されている又は置換されていないアルケニルオキシ、置換されている又は置換されていないアルキニル、置換されている又は置換されていないアルキニルオキシ、ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＡｒＲ１；ＣＦ３；ＮＯ２；ＮＨ２；ＣＮ；ＮＨＣＯＣＨ３；ＣＯ−アルキル（好ましくはＣＯＣＨ３）、ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＲ２（ここに於いて、ｎは１から４である）及び（ＣＨ２）ｎＯＣＯＲ２（ここに於いて、ｎは１から４である）より成る群から、それぞれ独立して選ばれる１又は２個の置換基を表し；
【００２０】
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン（好ましくはＦ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩ）、置換されている又は置換されていないアルキル（好ましくはメチル）、置換されている又は置換されていないアルコキシ（好ましくはメトキシ）、置換されている又は置換されていないアルケニル、置換されている又は置換されていないアルケニルオキシ、置換されている又は置換されていないアルキニル、置換されている又は置換されていないアルキニルオキシ、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）−アルキル（好ましくはメチル）；ＣＦ３；ＮＯ２；ＮＨ２；ＣＮ；ＮＨＣＯ−アルキル（好ましくはＮＨＣＯＣＨ３）；ＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＲ２（ここに於いて、ｎは１から４である）及び（ＣＨ２）ｎＯＣＯＲ２（ここに於いて、ｎは１から４である）を表し；
【００２１】
Ａｒは、芳香族の基（好ましくはフェニル又はナフチル）であり；
ｎは、０〜４であり；
ｍ及びｐは、０〜２であり；そして
Ｘは、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ２又はＳＯであり；
但し、当該化合物がラセミ混合物の場合は、α−ピロリジノ−バレロフェノン、１−（ｐ−メチル−フェニル）−２−ピロリジノ−ペンタン−１−オン（ピロバレロンとも呼ばれる）、１−フェニル−２−ピロリジノ−３−メチルブタン−１−オン、１−（ｐ−メトキシ−フェニル）−２−ピロリジノ−ペンタン−１−オン、１−（ｐ−ヒドロキシ−フェニル）−２−ピロリジノ−ペンタン−１−オン、１−フェニル−２−ピロリジノ−ブタン−１−オン、１−フェニル−２−ピロリジノ−ヘプタン−１−オン、１−（ｐ−クロロ−フェニル）−２−ピロリジノ−ペンタン−１−オン、１−（ｍ−メチル−フェニル）−２−ピロリジノ−ペンタン−１−オン、１−フェニル−２−ピロリジノ−ノナン−１−オン、１−（ｐ−メトキシ−フェニル）−２−ピロリジノ−ヘキサン−１−オン又はα−（２’−メチル−ピロリジノ）−バレロフェノンではない）
で表される化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩である。
【００２２】
好ましい実施態様では、Ｒ１はＦ（２，３又は４位）；Ｃｌ（２，３又は４位）；Ｉ（２，３又は４位）３，４−ジＣｌ；３−Ｃｌ、４−Ｃ（ＣＨ２）ＣＨ３；３−Ｂｒ、４−イソプロピル；３−Ｉ、４−Ｃ（ＣＨ２）ＣＨ３；４−Ｃｌ、３−Ｃ（ＣＨ２）ＣＨ３；４−Ｂｒ、３−イソプロピル；４−Ｉ、３−イソプロピル；３，４−ジＯＨ；３，４−ジＯＡｃ；３，４−ジＯＣＨ３；３−ＯＨ、４−Ｃｌ；３−ＯＨ、４−Ｆ；３−ＯＡｃ、４−Ｃｌ；３−ＯＡｃ、４−Ｆ；３−Ｃｌ、４−ＯＨ；３−Ｆ、４−ＯＨ；３−Ｃｌ、４−ＯＡｃ；又は３−Ｆ、４−ＯＡｃを表す。ある好ましい実施態様では、Ｒ１は芳香族基である。
【００２３】
本発明では、下記に示すように、式Ｉ及びＩＩで表される化合物を含む、他の化合物も追加して提供される。
本発明の化合物はラセミ体、又は純粋なＲ又はＳ鏡像異性体である。従って、特に言及しない限り、本明細書に示される構造式は、示された化合物の個々の鏡像異性体及びジアステレオ異性体、及びそれらの混合物を表すように意図している。特に言及しない限り、本発明は更に本発明の化合物の塩、水和物及び互変異性形をも含む。
【００２４】
本発明の化合物は、例えば、コカイン受容体をアッセイするために、放射性同位体で標識することができる。本発明のある好ましい化合物は、ＳＥＲＴに較べるとＤＡＴに対してより高い選択性を示す。本発明の好ましい化合物の、ＩＣ５０ＳＥＲＴ／ＤＡＴ比は約１０より大きく、好ましくは約３０より大きく、そしてより好ましくは５０又はそれ以上である。更に、本発明の化合物のＤＡＴに対するＩＣ５０値は、約５００ｎＭ未満であるのが好ましいが、好ましくは６０ｎＭ未満であり、より好ましくは約２０ｎＭ未満であり、最も好ましくは約３ｎＭ未満である。
【００２５】
本発明は、薬学的に許容される担体中に処方した化合物を含む医薬治療組成物を提供する。
本発明の実施のための好ましいモノアミントランスポーターは、ドーパミントランスポーター、セロトニントランスポーター及びノルエピネフリントランスポーターを包含する。
【００２６】
好ましい様態に於いて、本発明はまた、ドーパミントランスポーターを、ドーパミンの再取込阻害量の本発明の化合物と接触させることによって、ドーパミントランスポーターのドーパミン再取込を阻害する方法を提供する。本発明に基づき、薬学的に許容される担体中のドーパミン阻害量の本発明の化合物を、哺乳動物に投与することによって、哺乳動物におけるドーパミントランスポーターのドーパミン再取込を阻害する。図１は、モノアミン取込システムにおいて活性を有し、ＤＡＴ、ＮＥＴ、及びＳＥＲＴのような異なったモノアミン取込システムに対して選択的である、ピロバレロン類縁体のような本発明の化合物を示している。例えば、鏡像異性体、２Ｓ−ピロバレロン（スキームＩを参照）は、ＤＡＴには強力であり（ＩＣ５０＝３ｎＭ）、ＳＥＲＴに対しては選択的である（ＩＣ５０値 ＞４ｎＭ)。
【００２７】
本発明はまた、本発明の化合物の有効量を、哺乳動物に投与することからなる、神経変性疾患、精神機能障害、ドーパミン機能障害、コカイン乱用及び臨床的機能障害から選択される障害を有する哺乳動物を治療する方法に関する。特定に方法に於いては、神経変性疾患とは、パーキンソン病及びアルツハイマー病から選択されるものである。本発明により治療可能な精神障害の例としては、うつ病が挙げられる。
【００２８】
本発明はまた、本明細書に記載の化合物のドーパミン再取込を阻害する量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるドーパミンに関連する機能障害を治療する方法に関する。ドーパミンに関連する機能障害の例としては、注意力欠如障害が挙げられる。
【００２９】
本発明はまた、本明細書に記載された化合物のセロトニン再取込を阻害する量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるセロトニンに関連する機能障害を治療する方法に関する。
【００３０】
本発明はまた、本明細書に記載された化合物のノルエピネフリン再取込を阻害する量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるノルエピネフリンに関連する機能障害を治療する方法に関する。
【００３１】
上記の方法において、本発明の化合物について言及される場合は、本発明の化合物を二つ又はそれ以上組み合わせて使用してもよいことを理解されたい。
【００３２】
本明細書で使用される「低級アルキル」という用語は、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、（ＣＨ２）ｎＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３等のような１から約８個の、より好ましくは１から４個の炭素原子を有する、１価の飽和で分岐した又は直鎖の炭化水素置換基を示す。「低級アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等のような１から約８個の、より好ましくは１から４個の炭素原子を有する低級アルコキシ置換基を示す。
【００３３】
本明細書で使用される「低級アルケニル」という用語は、アリル等のような２から約８個の、より好ましくは２から４個の炭素原子を有する、不飽和で分岐した又は直鎖のビニル系炭化水素置換基を示す。「低級アルキニル」という用語は、例えばプロピン、ブチン等のような２から約８個の、より好ましくは２から４個の炭素原子を有する低級アルキニル置換基を示す。
【００３４】
「脂肪族」という用語は当該技術分野で認識されているように、また、本明細書で使用されているように、上記のアルキル、アルケニル及びアルキニル基を包含する。
【００３５】
本明細書で使用される「置換されている低級アルキル」、「置換されている低級アルコキシ」、「置換されている低級アルケニル」及び「置換されている低級アルキニル」という用語は、例えば、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２等のようなハロゲン化物、ヒドロキシ、カルボン酸又はカルボキシアミド基等で置換されている、それぞれ対応するアルキル、アルコキシ、アルケニル及びアルキニル基を含む。本明細書で使用されるように、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル及び低級アルキニルという用語は、妥当な位置に置換されている上記のような基を含むものである。
【００３６】
「芳香族」（又は「アリール」）という用語は当該技術分野で認識されているように、また、本明細書で使用されているように、炭素環式又は複素環式芳香環部分を表す。芳香環系には、ナフチル、ベンゾフラニル等のような多環式芳香族系が含まれる。芳香族部分には芳香環系中に５から１０個の原子があることが好ましく、Ｏ、Ｎ及びＳより成る群から選ばれるヘテロ原子が、０から４個含まれていてよい。芳香族部分の例として、フェニル、ナフチル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、インドリル、ピリジル、ピラゾリル、ピラジニル、ベンゾフラニル、テトラゾリル、イソキサゾリル等が挙げられる。芳香族基は、置換されていなくてもよく又はアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル等のような１から４個の置換基で置換されていてもよい。
【００３７】
本明細書で化合物の鏡像異性体に関して使用されている、「鏡像的に実質上純粋な」という用語は、対応する鏡像異性体（例えば、（Ｒ）−鏡像異性体）を実質上含まない鏡像異性体（例えば、（Ｓ）−鏡像異性体）のことをいう。即ち、鏡像異性体のラセミ混合物ではないということである。好ましい態様では、鏡像的に実質上純粋な鏡像異性体は、約８０％以上、より好ましくは９０％、９５％又は９８％以上の鏡像異性体過剰率で存在する。
【００３８】
Ｘ（上記の式中の環状置換基）が環の構成メンバーとして炭素原子を含む場合は、本明細書ではＸを炭素基と呼ぶことがある。従って、Ｘは炭素基である場合は、という句は本明細書では、炭素原子がＸ位にある環メンバーであることを意味する。
（発明の詳細な説明）
【００３９】
（発明の詳細な説明）
本発明により、モノアミントランスポーター、好ましくはＤＡＴに結合する新規トロパン化合物が提供される。好ましい化合物はまた、ＳＥＲＴに較べてＤＡＴに対して高い選択性を有している。本発明の好ましい化合物として、以下の式：
【化００５】
2007508314.tif 000006
2007508314.tif 000007
2007508314.tif 000008
2007508314.tif 000009
【００４０】
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン（好ましくはＦ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩ）、置換されている又は置換されていないアルキル（好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル又はｔ−ブチル）、置換されている又は置換されていないアルコキシ（好ましくはメトキシ）、置換されている又は置換されていないアルケニル、置換されている又は置換されていないアルケニルオキシ、置換されている又は置換されていないアルキニル、置換されている又は置換されていないアルキニルオキシ、（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）−アルキル（好ましくはメチル）；ＣＦ３；ＮＯ２；ＮＨ２；ＣＮ；ＮＨＣＯＣＨ３；ＣＯ−アルキル（より好ましくはＣＯＣＨ３）、ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＲ２（ここに於いて、ｎは１から４である）及び（ＣＨ２）ｎＯＣＯＲ２（ここに於いて、ｎは１から４である）より成る群から、それぞれ独立して選ばれる１から４個の置換基を表し；
【００４１】
Ｒ２は、Ｈ、置換されている又は置換されていないアルキル（好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル又はｔ−ブチル）、置換されている又は置換されていないアルコキシ（好ましくはメトキシ）、置換されている又は置換されていないアルケニル、置換されている又は置換されていないアルケニルオキシ、置換されている又は置換されていないアルキニル、置換されている又は置換されていないアルキニルオキシ又はＣＨ２ＡｒＲ１を表し；
【００４２】
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン（好ましくはＦ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩ）、置換されている又は置換されていないアルキル（好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル又はｔ−ブチル）、置換されている又は置換されていないアルコキシ（好ましくはメトキシ）、置換されている又は置換されていないアルケニル、置換されている又は置換されていないアルケニルオキシ、置換されている又は置換されていないアルキニル、置換されている又は置換されていないアルキニルオキシ、ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＡｒＲ１；ＣＦ３；ＮＯ２；ＮＨ２；ＣＮ；ＮＨＣＯＣＨ３；ＣＯ−アルキル（好ましくはＣＯＣＨ３）、ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＲ２（ここに於いて、ｎは１から４である）及び（ＣＨ２）ｎＯＣＯＲ２（ここに於いて、ｎは１から４である）より成る群から、それぞれ独立して選ばれる１又は２個の置換基を表し；
【００４３】
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン（好ましくはＦ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩ）、置換されている又は置換されていないアルキル（好ましくはメチル）、置換されている又は置換されていないアルコキシ（好ましくはメトキシ）、置換されている又は置換されていないアルケニル、置換されている又は置換されていないアルケニルオキシ、置換されている又は置換されていないアルキニル、置換されている又は置換されていないアルキニルオキシ、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）−アルキル（好ましくはメチル）；ＣＦ３；ＮＯ２；ＮＨ２；ＣＮ；ＮＨＣＯ−アルキル（好ましくはＮＨＣＯＣＨ３）；ＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＲ２（ここに於いて、ｎは１から４である）及び（ＣＨ２）ｎＯＣＯＲ２（ここに於いて、ｎは１から４である）を表し；
【００４４】
Ａｒは、芳香族の基（好ましくはフェニル又はナフチル）であり；
ｎは、０〜４であり；
ｍ及びｐは、０〜２であり；そして
Ｘは、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ２又はＳＯであり；
但し、当該化合物がラセミ混合物の場合は、α−ピロリジノ−バレロフェノン、ピロバレロン、１−フェニル−２−ピロリジノ−３−メチルブタン−１−オン、１−（ｐ−メトキシ−フェニル）−２−ピロリジノ−ペンタン−１−オン、１−（ｐ−ヒドロキシ−フェニル）−２−ピロリジノ−ペンタン−１−オン、１−フェニル−２−ピロリジノ−ブタン−１−オン、１−フェニル−２−ピロリジノ−ヘプタン−１−オン、１−（ｐ−クロロ−フェニル）−２−ピロリジノ−ペンタン−１−オン、１−（ｍ−メチル−フェニル）−２−ピロリジノ−ペンタン−１−オン、１−フェニル−２−ピロリジノ−ノナン−１−オン、１−（ｐ−メトキシ−フェニル）−２−ピロリジノ−ヘキサン−１−オン又はα−（２’−メチル−ピロリジノ）−バレロフェノンでない。）
で表される化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００４５】
好ましい態様では、Ｒ１は、Ｆ（２，３又は４位）；Ｃｌ（２，３又は４位）；Ｉ（２，３又は４位）；３，４−ジＣｌ；３−Ｃｌ、４−Ｃ（ＣＨ２）ＣＨ３；３−Ｂｒ、４−イソプロピル；３−Ｉ、４−Ｃ（ＣＨ２）ＣＨ３；４−Ｃｌ、３−Ｃ（ＣＨ２）ＣＨ３；４−Ｂｒ、３−イソプロピル；４−Ｉ、３−イソプロピル；３，４−ジＯＨ；３，４−ジＯＡｃ；３，４−ジＯＣＨ３；３−ＯＨ、４−Ｃｌ；３−ＯＨ、４−Ｆ；３−ＯＡｃ、４−Ｃｌ；３−ＯＡｃ、４−Ｆ；３−Ｃｌ、４−ＯＨ；３−Ｆ、４−ＯＨ；３−Ｃｌ、４−ＯＡｃ；又は３−Ｆ、４−ＯＡｃを表す。ある好ましい態様では、Ｒ１は芳香族基である。
【００４６】
ある好ましい実施態様では、Ｒ１は、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、３，４−ｄｉＣｌ；３−Ｃｌ、４−Ｃ（ＣＨ２）ＣＨ３；３−Ｂｒ、４−Ｃ（ＣＨ２）ＣＨ３；３−Ｉ、４−Ｃ（ＣＨ２）ＣＨ３；４−Ｃｌ、３−Ｃ（ＣＨ２）ＣＨ３；４−Ｂｒ、３−Ｃ（ＣＨ２）ＣＨ３；４−Ｉ、３−Ｃ（ＣＨ２）ＣＨ３；３，４−ジＯＨ；３，４−ジＯＡｃ；３，４−ジＯＣＨ３；３−ＯＨ、４−Ｃｌ；３−ＯＨ、４−Ｆ；３−ＯＡｃ、４−Ｃｌ；３−ＯＡｃ、４−Ｆ；３−Ｃｌ、４−ＯＨ；３−Ｆ、４−ＯＨ；３−Ｃｌ、４−ＯＡｃ；３−Ｆ、４−ＯＡｃ；及びＣＨ２ＯＨより成る群から選ばれる。より好ましい実施態様では、Ｒ１は、Ｈ、４−メチル、３，４−ジＣｌ；及び４−Ｂｒより成る群から選ばれる。ある好ましい実施態様では、Ｒ２は低級アルキル（より好ましくはメチル）及び−ＣＨ２−フェニルより成る群から選ばれる。
【００４７】
ある好ましい実施態様では、Ｒ３は低級アルキル（より好ましくはメチル）、ハロゲン（より好ましくはクロロ）、水酸基及び−ＯＣＨ３より成る群から選ばれる。ある好ましい実施態様では、ｍ及びｎは、共に１である。
【００４８】
本発明のある種の好ましい化合物は、以下の構造（式Ｉ）：
【化００６】
2007508314.tif 000010
【００４９】
（式中、
Ｒ’は、Ｈ、ハロゲン（好ましくはＦ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩ）、置換されている又は置換されていないアルキル（好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル又はｔ−ブチル）、置換されている又は置換されていないアルコキシ（好ましくはメトキシ）、置換されている又は置換されていないアルケニル、置換されている又は置換されていないアルケニルオキシ、置換されている又は置換されていないアルキニル、置換されている又は置換されていないアルキニルオキシ、（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）−アルキル（好ましくはメチル）、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＣＯ−アルキル（より好ましくはＣＯＣＨ３）、ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＲ２（ここに於いて、ｎは１から４である）及び（ＣＨ２）ｎＯＣＯＲ２（ここに於いて、ｎは１から４である）より成る群から、それぞれ独立して選ばれる１から４個の置換基を表し；
Ｙは、直鎖状、分岐状（３から８個の炭素数）、又は環状（３から８個の炭素数）の脂肪族鎖で１から８個の炭素数を有する脂肪族基であり；
ｒは、１又は２であり；
但し、当該化合物がラセミ混合物の場合で、１）Ｙがｎ−プロピルであり、ｒが１ならば、Ｒ’は、Ｈ、４−メチル、４−ヒドロキシ、４−メトキシ、４−クロロ又は３−メチルでなく；そして、２）Ｙがエチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘプチルであり、ｒが１ならば、いずれの場合もＲ’はＨではない。）
で表される。
【００５０】
式Ｉの化合物は、ラセミ体として、又はケトン官能基に隣接する炭素原子に関して鏡像的に実質上純粋な、Ｒ又は（最も好ましくは）Ｓ鏡像異性体（例えば、２Ｓ鏡像異性体）として存在してよい。ある好ましい態様では、Ｒ’は４−Ｆ、４−Ｂｒ、又は４−Ｉであり；Ｒ’は３，４−Ｃｌであり；Ｒ’は３，４−ＯＨであり；Ｒ’は４−アセトアミドであり；Ｒ’は４−ニトロであり；Ｒ’は２−メチルであり；Ｒ’は３−Ｉであり；Ｒは４−ヒドロキシメチルであり；Ｒ’は４−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル（最も好ましくはメチル）であり；Ｒ’は４−アルキニル（より好ましくは４−（プロポ−１−イニル））であり；又はＲ’は４位に結合する芳香環（より好ましくは４−（２’−チエニル）、４−（２’−フリル）又は４−（２’−ナフチル））である。より好ましい態様では、Ｒ’は３，４−ジクロロである。ある好ましい態様では、Ｒ’は、３−ＯＡｃ、４−ＯＡｃ又は３，４−ジＯＡｃ（ＯＡｃはＯＣＯＣＨ３基を表す）を表す。ある好ましい態様では、脂肪族基はｎ−プロピル基である。ある好ましい態様では、化合物が２Ｓ鏡像異性体であり、脂肪族鎖がｎ−プロピル基である場合は、Ｒ’は、Ｈ、４−メチル、４−メトキシ、４−ヒドロキシ又は３−メチルである。ある好ましい態様では、脂肪族鎖はアリル基であり、Ｒが４−メチルである場合が最も好ましい。ある好ましい態様では、脂肪族鎖はエチル基であり、Ｒ’が３，４−Ｃｌである場合が最も好ましい。ある好ましい態様では、脂肪族鎖はイソブチル基であり、Ｒ’が４−メチルである場合が最も好ましい。ある好ましい態様では、ｒが２であり、Ｒが３，４−Ｃｌである場合が最も好ましい。
【００５１】
別の実施態様では、本発明は下記構造（式ＩＩ）：
【化００７】
2007508314.tif 000011
【００５２】
（式中、
Ｒ’’は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、−ＣＦ３、ヒドロキシ、ニトロ、アミド（より好ましくは−ＮＨＣ（Ｏ）−メチル）、−（Ｏ）ＣＯ−アルキル（好ましくは−（Ｏ）ＣＯ−メチル）及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル（好ましくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−メチル）より成る群から、選ばれる１から４個の置換基を表す。）
で表される化合物、及び薬学的に許容されるこれらの塩を提供する。式ＩＩにおいて、（Ｓ）の表示は化合物が、２Ｓ配列を有していることを示す。式ＩＩの化合物の好ましい態様では、Ｒ’’は４−アルキル、より好ましくは４−メチルを表す。他の好ましい態様では、Ｒ’’は３，４−ジクロロを表す。
【００５３】
本発明により、モノアミントランスポーター、好ましくはＤＡＴに結合する新規な化合物が提供される。ある好ましい化合物は、ＳＥＲＴに較べＤＡＴに対して高い選択率を有する。
【００５４】
好ましい態様では、新規化合物、例えばピロバレロン類縁体は強力で選択率の高いＤＡＴ阻害剤である（例えば、表２及び図１を参照）。ピロバレロンの２Ｓ鏡像異性体が、２Ｒ鏡像異性体よりも強力なＤＡＴ阻害剤であることが今回発見された。従って、ある好ましい態様では、式Ｉの化合物は、鏡像的に実質上純粋な２Ｓ鏡像異性体である。又、ある好ましい態様では、式Ｉの化合物は鏡像的に実質上純粋な２Ｒ鏡像異性体である。Ｒ’が３，４−ジクロロ置換を表す場合の式Ｉの化合物が、思いがけず望ましいものであることも発見され、従って、ある好ましい態様では、Ｒ’は３，４−ジクロロを表す。
【００５５】
これらの類縁体の合成は、後述の実施例で詳細に説明され、スキームＩで例示されるように容易に合成される。ピロリジンの窒素及び芳香族環の重心をオーバーレイ制御に使用して、ＷＩＮ  ３５，４２８及びピロバレロンの２Ｒ及び２Ｓ鏡像異性体について、エネルギー最小化及びオーバーレイを実施した。２Ｓ配置におけるプロピル側鎖は、トロパンのＣ２−β−カルボメトキシと明確に重なり合う。しかし、２Ｒピロバレロンのオーバーレイでは、トロパン（アザビシクロ［３．２.１]オクタン）の２α−カルボメトキシと類似した位置にプロピル鎖が配置される。
【００５６】
出発材料２は、市場で入手可能であり、又は１（置換されているベンゾニトリル）若しくはバレロフェノンから文献によるルートで合成可能である。２の臭素化（Ｂｒ２、ＡｌＣｌ３）は、一般に高収率で進み、第二級アミンで処理することにより４が収率良く得られる。他の類縁体としては、例えば、ナフチル、チオフェン又はピロールのような、別の芳香族系を有するもの、短鎖又は長鎖のアルキル基を有するもの、又はＮと芳香族重心との距離が変わった化合物（例えば、７、８）がある。
【化００８】
2007508314.tif 000012
【００５７】
本発明の化合物は、非常に高い親和性で結合する化合物を含む広範囲の分子を提供する。
ドーパミントランスポーター（ＤＡＴ）対セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）の阻害の選択性は、本発明化合物のもう一つの特性であるが、医薬品及び生体脳に於けるＤＡＴの画像化に有用なプローブの開発に非常に関連性の高いものである。ＤＡＴ造影剤のための好ましい化合物は、ＳＥＲＴ：ＤＡＴ選択性が高い。
【００５８】
本発明の化合物は、インビボ又はインビトロのいずれかで、ＤＡＴに極めて強力、且つ、選択的な結合を示すことができる。本発明の好ましい化合物は、標的：非標的（ＤＡＴ：ＳＥＲＴ）の望ましい特異性を示す。好ましくは、ＳＥＲＴの結合に対するＤＡＴの結合の選択比は、約１０より大きく（即ち、化合物は、ＳＥＲＴに対するよりも１０倍大きな親和性でＤＡＴに結合する）、好ましくは約３０より大であり、より好ましくは５０又はそれ以上である。
【００５９】
更に、好ましい化合物は、強力であり、好ましくはＤＡＴに対するＩＣ５０値が、約５００ｎＭ未満であり、好ましくは６０ｎＭ未満、より好ましくは約２０ｎＭ未満、最も好ましくは約３ｎＭ未満である。
【００６０】
当業者であれば、これらの化合物の選択性（ＳＥＲＴ／ＤＡＴ比）及び力価（ＩＣ５０値）情報の組み合わせから、例えば、画像化又は治療用といった望ましい用途に応じて適切な化合物を容易に選択することができる。ＤＡＴは、鏡像異性選択的である(Reith, M. E. A.らの Biochem.Pharmacol. 1986, 35, 1123-1129; Ritz, M. C.らの Science 1987,237,1219-1223; Madras, B. K.らの J. Pharmacol. Exp. Ther. 1989, 251, 131-141; Meltzer, P. C.らの J. Med. Chem. 1994, 37, 2001-2010; Sershen, H.らの Neuropharmacology 1980, 19, 1145-1148; Carroll, F. I.らの J. Med. Chem. 1992,35,969-981; Carroll, F. I.らの in Drug Design for Neuroscience; A. P. Kozikowski, Ed.; Raven Press, Ltd. New York, 1993; 149-166)。
【００６１】
本発明のアミン含有化合物は、遊離塩基として、又は塩酸塩、酒石酸塩、硫酸塩、メシラート、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩等のような薬学的に活性な塩（即ち、薬学的に許容される塩）として、のいずれかを製造することができる。更なる薬学的に許容される塩は、当業者に知られており、そして、本発明の化合物の好適な塩の形態は、溶解性、結晶化度、合成の容易さ等のようなことを考慮することで選択することができる。
【００６２】
化合物は、クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ、薄層クロマトグラフィー等を包含する）、再結晶等を包含する当業者に知られた種々の方法に従って単離され、精製することができる。ある好ましい態様において、本発明の化合物は、少なくとも純度７０％であり、より好ましくは、少なくとも、純度８０、９０、９５、９８又は９９％である。
【００６３】
本発明はまた、好ましくは薬学的に許容される担体中に本発明の化合物を含む、医薬組成物を提供する。薬学的に許容される担体は、当業者に周知である。例示的な医薬組成物は、医薬として許容され、互換性のある担体中に含有されていてもよい、治療有効量の本発明の化合物である。本明細書で使用され、以下により詳細に記載されている「薬学的に許容され、互換性のある担体」という用語は、例えば、ヒト又はヒト以外の動物に投与するのに適している、１つ又はそれ以上の互換性のある固体又は液体の充填希釈剤又はカプセル化物質を表す。投与経路は、多様であってもよいが、静脈内、鼻腔内、経皮及び経口経路から選択するのが原則である。非経口投与としては、例えば、滅菌した水性又は非水性溶液、懸濁液又は乳化液を、生理食塩水のような薬学的に許容される非経口担体と共に注射する。
【００６４】
「治療有効量」という用語は、治療される症状に対して望ましい結果を生じる、又は望ましい影響を与えることが可能な、本発明の医薬組成物の量を示す。治療される患者の年齢、症状の重篤度、治療の期間及び投与形態に応じて提供できるように、同じ成分から成る組成物の種々の濃度のものを調製する。インビトロ又はインビボ（例えば、動物実験において）で決定されたＩＣ５０値に基づいた化合物の有効投与量が、通常、患者に投与される。
【００６５】
本明細書で使用される「互換性がある」という用語は、本発明の化合物と混合可能な医薬組成物の成分であって、医薬として望ましい効能を実質的に損なう様な相互作用がない、ものを示している。
本発明の医薬組成物の投与量は、患者（治療の対象）及び投与経路によって変わる。本発明の医薬組成物はまた、よく特徴付けられたそれぞれのプロトコールに従って患者に投与することができる。
【００６６】
好ましい態様において、医薬組成物は、発熱物質のない、滅菌された容器又はバイアルに入れられた液体組成物である。容器は、単位投与量又は多回投与量のものであってもよい。ある態様においては、患者に医薬組成物を投与するための指示書が、例えば、容器のラベルとして、又は容器に封入されて、含まれる。
【００６７】
本発明の化合物及び医薬製剤は、モノアミントランスポーターによる５−ヒドロキシトリプタミン再取込、特にドーパミントランスポーター、セロトニントランスポーター又はノルエピネフリントランスポーターによる再取込を阻害するために使用することができる。
【００６８】
ドーパミン性ニューロンの機能障害は、種々の神経精神病に関係していると見なされている。ドーパミン性ニューロンの画像化は、診断及び治療処置に関連した重要な臨床情報を提供する。ドーパミン性ニューロンは、ドーパミンを産生し、神経伝達物質を放出し、放出されたドーパミンをドーパミントランスポータータンパク質とともに除去する。ドーパミントランスポーターに結合する化合物は、ドーパミン性ニューロンの有効な指標であり、ＰＥＴ及びＳＰＥＣＴの画像化用の造影剤に転換することができる（例えば、ＰＥＴ画像化の使用について、以下の実施例７０を参照）。ドーパミントランスポーターに好適な化合物を同定するに際して、必須の第一ステップは、ドーパミントランスポーターと候補物との親和性及び選択性を計ることである。親和性は、ラジオレセプターアッセイにより測定できる。トランスポーター用の放射性標識されたマーカー、例えば、（３Ｈ）ＷＩＮ３５，４２８を、標識されていない候補及びトランスポーターの供給源、一般に、脳線条体と共に培養する。（３Ｈ）ＷＩＮ３５，４２８の結合を阻害する候補の様々なの濃度に於ける効果を定量化する。（３Ｈ）ＷＩＮ３５，４２８がトランスポーターに結合するのを５０％を阻害する化合物の濃度（ＩＣ５０値）が、トランスポーターに対する親和性の尺度として使用される。候補の好適な濃度範囲は、通常、約１ｎＭから約１００ｎＭまでであり、より好ましくは１から１０ｎＭである。
【００６９】
ドーパミン（トランスポーター）候補の選択性を、セロトニントランスポーターと比較して測定することも望ましい。セロトニントランスポーターもまた、高密度のドーパミン性ニューロンを有する脳領域である線条体、及び線条体周辺の脳領域で検出される。候補化合物がセロトニントランスポーターよりもドーパミン（トランスポーター）でより強力であるかどうかを測定するのも望ましい。もし、より選択的（＞１０倍）であるならば、プローブとして、目的の領域におけるドーパミントランスポーターの正確な測定を可能にし、又は、ドーパミントランスポーターについての効果的な治療のモダリティを提供することができる。それ故に、セロトニン輸送のプローブの親和性の測定は、ドーパミントランスポーターアッセイと平行したアッセイによって行われる。セロトニントランスポーターの結合部位を放射線標識するために（３Ｈ）シタロプラムを使用し、Ｃ５０値を求めるために種々の濃度の候補化合物を用いて競合実験を実施する。
【００７０】
この様に、本発明は、一つの態様においては、モノアミントランスポーターの５−ヒドロキシトリプタミン再取込を阻害する方法を提供する。本発明の方法は、モノアミントランスポーターを本発明の化合物と接触させるステップを包含する。接触のステップとは、例えば、インビトロで、例えば、細胞全体、細胞溶解物又は精製酵素を、アッセイの目的で、候補化合物の溶液と接触させるステップである。接触のステップは、例えば、インビボで化合物がモノアミントランスポーターと接触するような条件下で、化合物を試験の対象に、又はそのような治療を必要とする対象（患者）に投与することによって、インビボで生じさせることもできる。
【００７１】
以下の実施例によって、本発明を更に説明する。これらの実施例は、如何なる方法に於いても、本発明の特許請求の範囲を限定するものではない。実施例は、本発明の化合物を製造し、試験する好適な方法を提供するものである。しかしながら、当業者であれば、他の好適な手段によっても、本発明の化合物を製造することができる。当業者に周知であるように、反応物質を好適に修飾することによって、例示した化合物について、他の代替物を提供することができる。鏡像異性的に濃縮した（即ち、ラセミ混合物でない）形態の化合物を必要とする場合、好適な不斉合成（例えば、当業者に公知の方法に従って）によって、又はラセミ混合物を製造し、鏡像異性体を、例えばキラルクロマトグラフィーを使用して分離する、又は酒石酸塩のようなキラルリガンドを使用して分離する（例えば、実施例３９以下を参照）のいずれかによって、実質的に純粋な鏡像異性体を製造することができる。鏡像異性体を製造し、又は分離する種々の方法は当業者に知られており、本発明の実質的に鏡像異性体的に純粋な化合物、又は本発明の化合物の合成前駆体を製造するのに使用することができる。
【００７２】
全ての例示した標的化合物は、生物学的製剤の評価に供する前に、完全に分析（ｍｐ、ＴＬＣ、ＣＨＮ、ＧＣ及び／又はＨＰＬＣ）し、特定化（１Ｈ  ＮＭＲ、１３Ｃ  ＮＭＲ、ＭＳ、ＩＲ）を実施した。ＤＡＴ、ＳＥＲＴ及びＮＥＴに対する全ての化合物の親和性が測定された。ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ１００、Ｖａｒｉａｎ  ＸＬ４００、又はＢｒｕｋｅｒ３００ＮＭＲ分光計で記録した。テトラメチルシラン（「ＴＭＳ」）を内部標準として使用した。融点は補正せず、Ｇａｌｌｅｎｋａｍｐ 融点測定器で測定した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｂａｋｅｒ  Ｓｉ  ２５０Ｆプレートで行った。可視化は、ヨウ素蒸気、ＵＶ照射又はリンモリブデン酸（ＰＭＡ）で行った。分取ＴＬＣは、ＡｎａｌｔｅｃｈユニプレートシリカゲルＧＦ  ２０００ミクロンで行った。フラッシュ・クロマトグラフィーは、Ｂａｋｅｒシリカゲル４０ｍＭで行った。元素分析は、Ａｔｌａｎｔｉｃ  Ｍｉｃｒｏｌａｂ，  Ａｔｌａｎｔａ，  ＧＡ により実施したが、各元素の計算値の０．４％内であった。Ｂｅｃｋｍａｎ  １８０１シンチレーションカウンターを、シンチレーション分光分析に使用した。０．１％のウシ血清アルブミン（「ＢＳＡ」）は、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入した。全ての反応は、不活性ガス（Ｎ２）雰囲気下で行った。
【００７３】
３Ｈ−ＷＩＮ  ３５，４２８（３Ｈ-ＣＦＴ、２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−３Ｈ−メチルトロパン、７９．４〜８７．０Ｃｉ／ミリモル）及び３Ｈ−シタロプラム（８６．８Ｃｉ／ミリモル）は、ＤｕＰｏｎｔ  −  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ (Boston, MA) から購入した。ＨＰＬＣ分析は、Ｗａｔｅｒｓ  ５１０システムで実行し、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＣカラムを用いて２５４ｎｍで検出した（流速：１ｍＬ／分）。
【表１】
2007508314.tif 000013
【００７４】
（実施例）
材料及び方法
注記のある場合を除き、化合物は同一の方法、即ち、スキームＩで説明した一般手順Ａを用いて製造された。
【００７５】
一般手順Ａ：α−ブロモケトン（１０ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）（ＥｔＯＨが好適な代替溶剤である）に溶解し、氷浴上で冷却した。この溶液にピロリジン（２２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合液はオレンジ色になり、油層が溶液から分離するのが観察された。室温で１〜２４時間攪拌後、粗反応液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）及びＥｔ２Ｏに分配した。Ｅｔ２Ｏ層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬｘ２）で洗浄した。エーテル層をＩＭのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬｘ２）で抽出し、次いで２０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に塩基性化することによりＥｔ２Ｏ（１０ｍＬｘ３）中に逆抽出した。Ｅｔ２Ｏ抽出液を（ＭｇＳＯ４で）乾燥し、濾過した。濾液は、固形分又は油分の析出が停止するまで２ＭのＨＣｌエーテル溶液（通常、５〜１０ｍＬ）で処理した。固形分（油分は粉砕して固形分とした）を濾過により集めてＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶させた。
【実施例１】
【００７６】
１−（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−ペンタン−１−オン・臭化水素塩
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ピロリジン−１−イル−ペンタン−１−オン（１．５０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２中に抽出することによって、その塩酸塩から分離した。有機層を（ＭｇＳＯ４で）乾燥して、濾過し、そして減圧濃縮して淡黄色の油状物質とした。この油状物質をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解して、−７８℃に冷却し、これにＢＢｒ３（４６ｍＬ、１．０ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液、４６ｍｍｏｌ）を０．５時間かけて滴下した。得られた黄色の混合液を室温まで徐々に暖め、３時間攪拌を続けた。黄色の溶液にｐＨが８になるまでＮａ２ＣＯ３水溶液（２０％溶液）を加えて注意深く加水分解し、次いで水（５０ｍＬ）を加えて一夜放置した。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離することで中性の有機物を混合液から抽出し、ＣＨ２Ｃｌ２層は廃棄した。水層は１ＭのＨＣｌ溶液でｐＨ３まで酸性化し、大半の水をロータリー・エバポレータによって除去し、残った約１０ｍＬは冷蔵庫で冷却した。３日後、溶液から分離した白色の固体を、濾過により捕集した。再結晶（ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏ）により、純粋な１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−ピロリジン−１−イル−ペンタン−１−オン（０．６０ｇ、４４％）を灰色を帯びた白色固体の臭化水素塩として得た。融点：181〜182℃； １H NMRδ:10.42 (s,1H), 10.1-9.9 (br,1H), 9.59 (s,1H), 7.51 (dd,IH), 7.43 (d,1H), 6.91 (d,111), 5.35-5.25 (br,111), 3.75-3.5 (br,1H), 3.5-3.3 (br,IH), 3.3-3.15 (br,1H), 3.0-2.85 (br,1H), 2.1-1.8 (m,6H), 1.3-1.0 (m,2H), 0.80 (t, J=7Hz,3H);１３C NMRδ:194.8, 153.4, 146.4, 126.7, 123.5, 116.0, 115.9, 67.5, 54.5, 52.3, 32.8, 23.2, 17.9, 14.3; APCI MS m/z: 264 (M+1); Anal.: (C１５H２２BrNO３) C,H,N,Br.
【実施例２】
【００７７】
４−（２−ピロリジン−１−イル−ペンタノイル）−ベンゾニトリル・塩化水素塩
この化合物は、一般手順Ａで記述したことを少し修正し、７０％の収率で製造された。融点：197〜199℃ (dec)；１H NMRδ:10.9-10.7 (br,1H), 8.24 (d,2H), 8.14 (d,2H), 5.7-5.55 (br,m,1H), 3.7-3.6 (br,m,1H), 3.6-3.5 (br,m,1H), 3.3-3.1 (br,m,2H), 2.1-1.8 (m,6H), 1.4-1.2 (m,1H), 1.1-0.9 (m,1 H), 0.77 (t, J=7Hz,3H); １３C NMRδ: 196.2, 137.5, 133.2, 129.4, 117.9, 116.6, 67.8, 53.7, 51.9, 31.3, 22.9, 17.2, 13.7; APCI MS m/z: 257 (M+1); Anal.: (C１６H２１ClN２O.1/4H２0)  C,H,N,Cl.
【実施例３】
【００７８】
２−ピロリジン−１−イル−１−ｐ−トリル−ペンタ−４−イン−１−オン・塩化水素塩
２−ピロリジン−１−イル−１−ｐ−トリル−エタノン（２５ｇ、１０４ｍｍｏｌ）をＮａ２ＣＯ３水溶液で処理し、Ｅｔ２Ｏ中に抽出することによって、その塩酸塩から分離した。有機層を（ＭｇＳＯ４で）乾燥して、濾過し、そして減圧濃縮して黄色の油状物質を得た。この油状物質をトルエン（２００ｍＬ）中に溶解し、この溶液を攪拌しながらＮａＮＨ２を添加し、次いで約１２０℃（油浴温度）に加熱し、０．５時間保持した。次いで冷却（油浴温度、約１００℃）して得られたオレンジ色の混合液に、臭化プロパルギル（１３ｍＬ、８０重量％のトルエン溶液、１４ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を、安定した還流でＮＨ３の放出を伴うような、添加速度で添加した。添加（０．５時間）が完了した後、混合液を室温まで徐々に冷却し、次いで注意深く水（１００ｍＬ）を加えて加水分解した。トルエン層を分離し、水層をトルエン（５０ｍＬｘ２）で抽出した。得られた有機層を合わせて（ＭｇＳＯ４で）乾燥して、濾過し、そして減圧濃縮して褐色の油状物質とし、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中に溶解した。この油状物質のエーテル溶液に２ＭのＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液を添加した。粉砕して褐色の固体を得て、ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏからこれの再結晶を試みたが、混ざりもののある褐色の油状物質を得た。溶剤をロータリー・エバポレータにより除去し、ｐＨ８〜９になるまで２ＭのＮａＯＨ溶液を添加して遊離塩基を製造した。有機物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬｘ３）中に抽出し、淡褐色の溶液を得た。１ＭのＨＣｌ（５０ｍＬｘ３）中に逆抽出し、淡黄色の溶液を得た。水をロータリー・エバポレータにより除去し、次いで凍結乾燥により５．３ｇの淡褐色のゴム状物質を得た。ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏを用いて再結晶させ、純粋な２−ピロリジン−１−イル−１−ｐ−トリル−ペンタ−４−イン−１−オンを塩化水素塩（３．１５ｇ、１１％）として得た。融点：178℃ (dec.);１H NMRδ: 10.6−10.4 (br,１H), 7.97 (d,2H), 7.45 (d,2H), 5.66(m,1H), 3.7-3.2 (m,3H), 3.2-2.9 (m,4H), 2.43 (s,3H), 2.1-1.8 (m,4H); １３C NMRδ: 193.9, 146.0, 131.1, 129.7, 129.2, 76.8, 76.6, 65.2, 54.0, 52.0, 22,9, 22.9, 21.3, 20.0; APCI MS m/z: 242 (M+1); Anal.: (C１６H２０ClNO) C,H,N,Cl.
【実施例４】
【００７９】
１−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−ペンタン−１−オン・塩化水素塩
この化合物は一般手順Ａで記述したことを少し修正した手順で、７９％の収率で製造された。融点：186〜187℃ (dec.)；１H NMRδ: 10.6-10. 4 (br,1H), 8.05 (d,2H), 7.56 (d,2H), 5.7-5.4 (br,m,2H), 4.62 (s,2H), 3.7-3.55(m,1H), 3.55-3.3(m,1H),  3.35-3.15  (m,1H), 3.1-3.0 (m,1H), 2.1-1.8  (m,6H), 1.3-1.15  (m,1H), 1.15-0.95  (m,1H), 0.78 (t, J=7Hz,3H);  １３C NMRδ: 196.2, 150.4, 132.8, 128.8, 126.7, 67.4, 62.2, 53.8, 51.9, 31.8,  22.8,  17.3,  13.7; MS: 262; Anal.:  (C１６H２４ClNO２.1/4H２0) C,H,N,Cl.
【実施例５】
【００８０】
１−フェニル−３−ピロリジン−１−イル−２−ｐ−トリル−ヘキサン−２−オール・塩化水素塩
ピロバレロン（２．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を２０％Ｎａ２ＣＯ３で処理し、有機物をＥｔ２Ｏ中に抽出することによって、そのＨＣｌ塩から分離した。Ｅｔ２Ｏ抽出液を（ＭｇＳＯ４で）乾燥して、濾過し、そして減圧濃縮して淡黄色の油状物質とした。この油状物質をトルエン（２０ｍＬ）中に溶解し、氷浴上で冷却した。この溶液に塩化ベンジルマグネシウム（３．９ｍＬ、２．０ＭのＴＨＦ溶液、７．８ｍｍｏｌ、１．１ｍｏｌ当量）を５分間かけて注射器で注入し、次いで１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加して加水分解した。得られた白色の綿状沈殿物を濾過により捕集し、１ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）で、次いでＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、吸引しながら、次いで大気中で乾燥した。ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶させ、純粋な１−フェニル−３−ピロリジン−１−イル−２−ｐ−トリル−ヘキサン−２−オールをその塩化水素塩（２．０ｇ、７５％）として得た。融点：211℃ (dec.);   １H NMRδ: 9.5-9. 3 (br,1H), 7.41 (d,2H), 7.2-7.0 (m,7H), 6.07 (s,1H), 3.85-3.6 (br,m,2H), 3.41 (m,2H), 3.15-2.9 (m,2H), 3.8-3.6 (m,1H), 2.25 (s,3H), 1.95-1.75 (br,m,5H), 1.4-1.1 (m,2H), 1.1-0.9 (m,1H), 0.78 (t, 311); １３C NMRδ: 137.7, 136.4, 136.2, 130.8, 128.3, 127.3, 126.7, 125.8, 77.6, 72.0, 55.9, 44.0, 26.3, 24.4, 22.6, 22.2, 20.6, 14.0; APCI MS m/z: 338 (M+1); Anal.:   (C２３H３２ClNO) C,H,N,Cl.
【実施例６】
【００８１】
２−ピロリジン−１−イル−１−ｐ−トリル−ペンタ−４−エン−１−オン・塩化水素塩
この化合物は上記の方法によって製造された。融点：196℃ (dec.); １H NMRδ: 10.8-10.6 (br,1H), 7.96 (d,2H), 7.43 (d,2H), 5.8-5.6(m,2H), 5.03 (s,1H), 5.00 (m,1H), 3.75-3.6 (br,1H), 3.6-3.4 (br,1H), 3.4-3.2 (br,m,1H), 3.15-3.0 (br,m,1H), 3.85-3.65 (br,m,2H), 2.42 (s,3H), 2.2-1.85 (br,m,4H); １３C NMRδ: 195.2, 145.8, 131.8, 130.6, 129.7, 129.0, 120.1, 66.9, 53.8, 52.0, 34.2, 22.9, 21.3; APCI MS m/z: 244 (M+1); Anal.: (C１６H２２ClNO) C,H,N,Cl.
【実施例７】
【００８２】
１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−ペンタ−４−エン−１−オン・塩化水素塩
この化合物は上記の方法によって製造された。融点：176℃ (dec.); １H NMRδ: 10.8-10.6 (br,1H), 8.29 (d,1H), 8.00 (dd,1H), 7.94 (d,1H), 5.8-5.6  (m,2H), 5.07 (s,1H), 5.02 (m,1H), 3.75-3.6 (br,m,1H), 3.6-3.3 (br,m,1H), 3.3-3.1 (br,m,2H), 2.77 (m,2H), 2.2-1.8 (br,m,4H); １３C NMRδ: 194.2, 137.8, 134.4, 132.2, 131.6, 130.8, 130.3, 128.8, 120.6, 67.2, 53.9, 52.1, 33.8, 22.9; APCI MS m/z (相対強度): 302 ((M+1), 100%),300, 298 ; Anal.: (C１５H１８Cl３NO) C,H,N,Cl.
【実施例８】
【００８３】
４−（２−ピロリジン−１−イル−ペンタノイル）−安息香酸メチルエステル・塩化水素塩
この化合物は一般手順Ａで記述したことを少し修正した手順で、７７％の収率で製造された。融点：202℃ (dec.)； １H NMRδ: 10.7-10.5 (br,1H), 8.3-8.1 (m,4H), 5.58 (m,1H), 3.91 (s,3H), 3.7-3.5 (br,m,2H), 3.3-3.05 (br,m,2H), 2.15-2.85 (br,m,6H), 1.4-1.2 (m,1H), 1.15-0.95 (m,1H), 0.77 (t, J= 7 Hz,3H); １３C NMRδ: 196.5, 165.3, 137.6, 134.6, 129.8, 129.2, 67.9, 53.9, 52.7, 51.9, 31.4, 22.9, 17.2, 13.7; APCI MS m/z (相対強度): 290 ((M+1), 100%), 275; Anal.: (C１７H２４ClNO３) C,H,N,Cl.
【実施例９】
【００８４】
化合物０−２５３６：１−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−ペンタン−１−オン・塩化水素塩
この化合物は一般手順Ａで記述した方法で、６８％の収率で製造された。しかし、最終化合物はそれ以上の再結晶によって除去できない残留Ｅｔ２Ｏを含んでおり、Ｈ２Ｏに溶解して凍結乾燥した。融点：100〜120℃ (dec.)；１H NMRδ: 10.6-10.4 (br,1H), 7.59 (s,1H), 7.35 (s,1H), 5.58 (br,1H), 3.89  (s,6H), 3.7 - 3.55 (br,2H), 3.3-3.15 (br,m,2H), 2.15-1.7 (m,6H), 1.4-1.2  (m,1H), 1.2-1.0 (m,1H), 0.79 (t, J=7Hz,3H); １３C NMRδ: 196.2, 152.5, 147.9, 127.3, 117.7, 113.7, 112.2, 69.4, 56.6, 56.3, 51.7, 31.2, 22.9, 17.2, 13.7; APCI MS m/z: 372, 370 (Br2) (M+1); Anal.: (C１７H２５BrClNO３.2/3H２O) C,H,N,Cl.
【実施例１０】
【００８５】
化合物０−２５２９及び化合物０−２５３０：２−ピロリジン−１−イル−ｐ−トリル−ペンタン−１−オール・塩化水素塩及び２−ピロリジン−１−イル−ｐ−トリル−ペンタン−１−オール・塩化水素塩（ジアステレオ異性体２、０−２５３０）
ピロバレロンの塩化水素塩（１．５０ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に懸濁させた。この混合液を攪拌しながらＬｉＡｌＨ４（０．２０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を数回に分けて室温で添加し、この時若干の発熱を伴った。得られた透明な溶液をＨ２Ｏで注意深く加水分解し、次いで１ＭのＨＣｌ水溶液を添加して酸性とした。水側の抽出液を合わせて、２０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に塩基性化した。有機化合物をＥｔ２Ｏ中に抽出し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥して、濾過し、そして減圧濃縮して油状物質を得た。クロマトグラフィー（５％ＮＥｔ３／１５％ＥｔＯＡｃ／８０％ヘキサン）で２種のジアステレオ異性体を得た。塩化水素塩を２ＭのＨＣｌのエーテル溶液から製造し、ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶させて２−ピロリジン−１−イル−ｐ−トリル−ペンタン−１−オールを無色の結晶状固体である塩化水素塩（ジアステレオ異性体１、０−２５２９）として得た。融点：140〜142℃；１H NMRδ: 10.15-10.0 (br,1H), 7.32 (d,2H), 7.19 (d,2H), 6.20 (d, J=5Hz,1H), 5.24 (s,1H), 3.75-3.65 (br,m,1H), 3.65-3.5 (br,m,111), 3.4-3.3 (br,2H), 3.2-3.05 (br,m,1H), 2.30 (s,3H), 2.1-1.8 (br,m,4H), 1.75-1.6 (m,1H), 1.4-1.25 (br,m,1H), 1.1-0.95 (m,1H), 0.8-0.6 (m,1H), 0.57 (t, J=7Hz,3H); １３C NMRδ: 136.2, 128.6, 125.5, 69.3, 68.1, 51.5, 26.5, 22.7, 22.5, 20.7, 20.3, 13.7; APCI MS m/z: 248 (M+1); Anal.: C１６H２６ClNO) C,H,N,Cl；
そして、２−ピロリジン−１−イル−ｐ−トリル−ペンタン−１−オールを無色の微結晶性固体（１５９ｍｇ、１０％）の塩化水素塩として得た（ジアステレオ異性体２、０−２５３０、これはより極性の高い物質でもある）。融点：219℃ (dec.)；１H NMRδ: 9.8-9.65 (br,1H), 7.33 (d,2H), 7.20 (d,2H), 6.53 (d, J=4Hz,1H), 4.65 (dd, J=4.9Hz,1H), 3.55-3.3 (m,3H), 3.3-3.15 (br,m,1H), 3.15-2.95 (br,m,1H), 2.31 (s,3H), 2.0-1.85 (br,4H), 1.55-1.35 (br,m,2H), 1.05-0.85 (m,1H), 1.75-1.6 (m,4H); １３C NMRδ: 138.4, 137.3, 128.9, 127.1, 72.1, 67.0, 40.3, 40.1, 27.6, 23.3, 23.0，20.8, 20.0, 13.6; APCI MS m/z: 248 (m+1); Anal.: (C１６H２６ClNO) C,H,N,Cl.
【実施例１１】
【００８６】
化合物０−２５３７：１−（４−プロピニル−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−ペンタン−１−オン・塩化水素塩
１−（４−ヨード−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−ペンタン−１−オンの塩化水素塩（５００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をＥｔ２ＮＨ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ２でパージすることにより脱ガスした。この溶液を攪拌しながら［ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２］（１８ｍｇ、２．５ｘ１０−５ｍｏｌ）及びＣｕＩ（２．４ｍｇ、１．３ｘ１０−５ｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、得られた黄色の混合液にプロピンの気泡を７時間吹き込んだ。混合液を濾過し、減圧濃縮して油状物質を得た。この油状物質をＥｔ２Ｏ中に溶解し、１ＭのＨＣｌ水溶液中に抽出し、次いで２０％のＮａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９まで処理することによってＥｔ２Ｏ中に逆抽出した。有機物の抽出液を（ＭｇＳＯ４で）乾燥して、濾過し、そして減圧濃縮して淡黄色の油状物質を得た。塩化水素塩は２ＭのＨＣｌのエーテル溶液から製造し、ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏから２度再結晶させ、純粋な１−（４−プロピニル−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−ペンタン−１−オンを無色の結晶状固体（２６０ｍｇ、６７％）として得た。融点：231℃ (dec.)；１H NMRδ: 10.6-10.4 (br,1H), 8.04 (d,2H), 7.62 (d,2H), 5.55-5.4 (br,m,1H), 3.7-3.55 (br,1H), 3.55-3.4 (br,111), 3.3-3.1 (br,m,114), 3.1-2.95 (br,m,1H), 2.12 (s,3H), 2.1-1.8 (br,m,6H), 1.3-1.15 (m,1H), 1.15-0.95 (m,1H), 0.78 (t, J=7Hz,3H); １３C NMRδ: 195.9, 133.1, 131.9, 129.9, 129.1, 92.1, 79.0, 67.5, 53.8, 51.9, 31.7, 22.8, 17.2, 13.7, 4.1; APCI MS m/z: 270 (M+1); Anal.: (C１８H２４ClNO) C,H,N,Cl.
【実施例１２】
【００８７】
化合物０−２５１２：１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−ペンタン−１−オン・塩化水素塩
この化合物は一般手順Ａで記述したことを少し修正した手順で、７４％の収率で製造された。融点：177℃ (dec.)；１H NMRδ: 10.5-10.3 (br,1H), 7.78 (d,1H), 7.53 (d,1H), 7.18 (d,1H), 5.55-5.4 (br,m,1H), 3.90 (s,3H), 3.86 (s,3H), 3.7-3.55 (br,m,1H), 3.5-3.3 (br,m,1H), 3.3-3.15 (br,m,1H), 3.05-2.9 (br,m,1H), 2.1-1.8 (m,6H), 1.3-1.0 (m,2H), 0.80 (t, J=7Hz,3H); １３C NMRδ: 194.7, 154.7, 149.0, 127.2, 124.6, 111.2, 110.5, 66.7, 56.0, 55.7, 53.7, 51.8, 32.1, 22.8, 17.4, 13.7; APCI MS m/z: 292 (M+1); Anal.: (C１７H２６ClNO３) C,H,N,Cl.
【実施例１３】
【００８８】
化合物０−２４９４：４−メチル−２−ピロリジン−１−イル−１−ｐ−トリル−ペンタン−１−オン・塩化水素塩
この化合物は一般手順Ａで記述したことを少し修正した手順で、６８％の収率で製造された。融点：218℃ (dec.)；１H NMRδ: 10.9-10.75 (br,1H), 8.06 (d,2H), 7.45 (d,2H), 5.46 (m,1H), 3.75-3.6 (br,1H), 3.6-3.4 (br,1H), 3.3-3.0 (br,m,2H), 2.42 (s,3H), 2.1-1.7 (m,6H), 1.45-1.3 (m,1H), 0.82 (dd, J=2,6Hz,6H); １３C NMRδ: 197.2, 164.0, 132.9, 129.9, 129.0, 64.4, 52.7, 51.2, 24.2, 23.3, 22.8, 21.5, 21.3; APCI MS m/z: 260 (M+1); Anal.: (C１７H２６ClNO) C,H,N,Cl.
【実施例１４】
【００８９】
化合物０−２４９３：１−（４−ヨード−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−ペンタン−１−オン・塩化水素塩
この化合物は一般手順Ａで記述したことを少し修正した手順で、３７％の収率で製造された。融点：218℃ (dec.)；１H NMRδ: 10.75-10.65 (br,111), 8.05 (d,2H), 7.84 (d,2H), 5.53 (m,1H), 3.7-3.65 (br,1H), 3.65-3.5 (br,m,1H), 3.3-3.15 (br,m,1H), 3.15-3.0 (br,m,1H), 2.1-1.8 (br,m,6H), 1.35-1.15 (m,1H), 1.15-0.95 (m,1H), 0.78 (t, J=7Hz,3H); １３C NMRδ: 196.3, 138.2, 133.6, 130.3, 104.6, 67.3, 53.7, 51.9, 31.6, 22.9, 17.3, 13.7; APCI MS m/z: 358 (M+1); Anal.: (C１５H２１ClINO) C,H,N,Cl.
【実施例１５】
【００９０】
化合物０−２４８２：１−ナフタレン−２−イル−２−ピロリジン−１−イル−ペンタン−１−オン・塩化水素塩
この化合物は一般手順Ａで記述したことを少し修正した手順で、５１％の収率で製造された。融点：221〜223℃ (dec.)；１H NMRδ: 10.8-10.6 (br,1H), 8.92 (s,1H), 8.2-8.0 (m,4H), 7.75 (dt,2H), 5.73 (m,1H), 3.75-3.6 (br,1H), 3.6-3.4 (br,m,1H), 3.35-3.1 (br,m,2H), 2.2-1.8(m,6H), 1.4-1.2(m,1H), 1.2-1.0(m,1H), 0.78 (t, J=7Hz,3H); １３C NMRδ: 196.6, 135.7, 132.0, 131.8, 131.7, 129.9, 129.7, 129.0, 127.8, 127.5, 123.4, 67.3, 53.6, 52.0. 31.9, 22.9, 17.4, 13.7; APCI MS m/z: 282 (M+1); Anal.: (C１９H２４ClNO) C,H,N,Cl.
【実施例１６】
【００９１】
化合物０−２４８１：２−ピロリジン−１−イル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンタン−１−オン・塩化水素塩
この化合物は一般手順Ａで記述したことを少し修正した手順で、４４％の収率で製造された。融点：228℃ (dec.)；１H NMRδ: 10.8-10.6 (br,1H), 8.28 (d,2H), 8.03 (d,2H), 5.62(m,1H), 3.7-3.4 (br,m,2H), 3.3-3.05 (br,m,2H), 2.1-1.8 (br,m,6H), 1.4-1.2(m,1H), 1.1-0.9(m,1H), 0.78 (t, J=7Hz,3H);  １３C NMRδ: 196.2, 137.4, 129.7, 126.3, 67.8, 51.9, 31.3, 22.9, 17.2, 13.7; APCI MS m/z: 300 (M+1); Anal.: (C１６H２１ClF３NO) C,H,N,Cl.
【実施例１７】
【００９２】
化合物０−２４８０：２−ピロリジン−１−イル−１−ｍ−トリル−ペンタン−１−オン・塩化水素塩
この化合物は一般手順Ａで記述したことを少し修正した手順で、５３％の収率で製造された。融点：166℃ (dec.)；１H NMRδ: 10.8-10.6 (br,1H), 7.90 (d,2H), 7.65-7.5 (m,2H), 5.57(m,1H), 3.7-3.55 (br,1H), 3.55-3.4 (br,1H), 3.3-3.15 (br,m,1H), 3.15-3.0 (br,m,1H), 2.42 (s,3H), 2.1-1.8 (br,m,6H), 1.35-1.15 (m,1H), 1.15-0.95 (m,1H), 0.78 (t, J=7Hz,3H);  １３C NMRδ: 196.7, 138.8, 135.6, 134.5, 129.1, 126.1, 67.4, 53.6, 51.9, 31.7, 22.9, 20.8, 17.3, 13.7; APCI MS m/z: 246 (M+1); Anal.: (C１６H２４ClNO) C,H,N,Cl.
【実施例１８】
【００９３】
化合物０−２４７９：２−ピロリジン−１−イル−１−ｏ−トリル−ペンタン−１−オン・塩化水素塩
この化合物は一般手順Ａで記述した方法で、３９％の収率で製造されたが、この化合物の結晶試料を得ることはできなかった。塩化水素塩をＨ２Ｏ中に溶解し、凍結乾燥した。１H NMRδ: 10.9-10.7 (br,1H), 8.12 (d,1H), 7.58 (t,1H), 7.44 (t,2H), 5.56(m,1H), 3.7-3.5 (br,2H), 3.35-3.1 (br,m,2H), 2.46 (s,3H), 2.1-1.7 (br,m,6H), 1.4-1.2 (m,1H), 1.1-0.9 (m,1H), 0.76 (t, J=7Hz,3H); １３C NMRδ: 199.1, 138.8, 134.4, 133.2, 132.3, 130.0, 126.2, 68.9, 53.5, 51.8, 31.4, 23.0, 20.7, 17.5, 13.7; APCI MS m/z: 246 (M+1); Anal.: (C１６H２４ClNO.92/100H２O) C,H,N,Cl.
【実施例１９】
【００９４】
化合物０−２４７７：２−ピロリジン−１−イル−メチル−１−ｐ−トリル−ペンタン−１−オン・塩化水素塩
この化合物は一般手順Ａで記述した同一の方法を次の修正を加えて使用して、１−ｏ−トリル−ペンタン−１−オン（３．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）から製造された。クロマトグラフィーはいずれも機能しなかった。粗反応液を１ＭのＨＣｌ水溶液中に抽出し、通常の方法で（２０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いて）Ｅｔ２Ｏ中に逆抽出した後に、分離した粗遊離塩基の塩化水素塩をＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶させて、純結晶の２−ピロリジン−１−イル−メチル−１−ｐ−トリル−ペンタン−１−オンをその塩化水素塩（ｘ）として得た（２．６ｇ、４４％）。融点：176℃ (dec.)；１H NMRδ: 10.8-10.6 (br,1H), 7.98 (d,2H), 7.39 (d,2H), 4.25-4.15 (br,m,1H), 3.65-3.5 (m,2H), 3.5-3.25 (m,2H), 3.1-2.95 (br,m,1H), 2.95-2.8 (br,m,1H), 2.40 (s,3H), 2.0-1.75 (m,4H), 1.7-1.4 (m,2H), 1.3-1.1 (m,2H), 0.81 (t, J=7Hz,3H); １３C NMRδ: 200.4, 144.4, 135.2, 129.7, 129.5, 128.7, 128.5, 54.0, 53.7, 53.3, 41.9, 33.5, 22.8, 22.3, 21.1, 19.0, 13.8; APCI MS m/z: 260 (M+1); Anal.: (C１７H２６ClNO) C,H,N,Cl.
【実施例２０】
【００９５】
化合物０−２４７８：１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−メチル−ペンタン−１−オン・塩化水素塩
２−ブロモ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ペンタン−１−オン（３．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ピロリジン・ＨＣｌ（２．４ｇ、２３ｍｍｏｌ）及びパラフォルムアルデヒド（１．３５ｇ、４５ｍｍｏｌ）を、濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を含むｉ−ＰｒＯＨ（２５ｍＬ）に溶解した。混合液を１６時間還流させた。溶剤をロータリー・エバポレータにより除去し、残留物を１ＭのＨＣｌ水溶液及びＥｔ２Ｏに分配した。水側の抽出液を２０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に塩基性化し、有機化合物はＥｔ２Ｏ中に抽出した。有機層を(ＭｇＳＯ４で)乾燥して、濾過し、そして減圧濃縮して油状物質を得た。カラム・クロマトグラフィー（１０％ＭｃＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で純粋な遊離塩基が得られた。塩化水素塩は、２ＭのＨＣｌのエーテル溶液との反応及び得られた白色の沈殿物を濾過して製造された。このようにして、１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−メチル−ペンタン−１−オンの塩化水素塩（０．６１ｇ、１２％）を得た。融点：168℃ (dec.)；１H NMRδ: 10.7-10.5 (br,1H), 8.29 (d,1H), 8.05 (dd,1H), 7.88 (d,1H), 4.3-4.1 (br,1H), 3.7-3.5 (br,m,2H), 3.5-3.25 (br,m,2H), 3.15-2.85 (br,m,2H), 2.1-1.75 (br,m,4H), 1.75-1.4 (m,2H), 1.35-1.05 (m,2H), 0.81 (t, J=7Hz,3H); １３C NMRδ: 198.9, 136.6, 135.9, 132.1, 131.4, 131.2, 130.5, 130.3, 128.7, 128.5, 54.1, 53.4, 42.3, 42.2, 33.1, 22.7, 22.4, 18.8, 13.8; APCI MS m/z: 314, 312, 310 (M+1); Anal.: (C１６H２２Cl３NO) C,H,N,Cl.
【実施例２１】
【００９６】
化合物０−２４４６：２−ピロリジン−１−イル−１−（４−Ｎ−メチルピロール−フェニル）−ペンタン−１−オン・塩化水素塩
Ｎ−メチルピロール（１．１４ｇ、１４ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）したＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（ペンタンの１．７Ｍ溶液の９．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、混合液を室温まで暖めて、２時間保持後、−７８℃まで冷却した。この混合液にクロロトリブチルスタンナン（５．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）を滴下した。添加完了後、混合液を室温まで暖めて、１時間攪拌した。混合液を濾過し、減圧濃縮して油状物質を得た。この油状物質（粗製の２−トリブチルスタンニル−（Ｎ−メチルピロール））を２−ピロリジン−１−イル−１−（４’−ブロモーフェニル）−ペンタン−１−オン（この化合物は、２０％のＮａ２ＣＯ３水溶液で処理して、Ｅｔ２Ｏ中に抽出し、塩化水素塩から前もって分離してあった）のジオキサン（３０ｍＬ）溶液に添加した。得られた溶液をＮ２でパージして脱ガスした。［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］（２６４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合液を９５〜１００℃（油浴温度）に加熱し、１０時間保持した。溶剤を減圧で除去した。カラム・クロマトグラフィー（５％ＭｃＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により純粋な遊離塩基を黄色の油状物質として得た。２ＭのＨＣｌのエーテル溶液で処理して塩化水素塩を製造した。この塩の水溶液を凍結乾燥して２−ピロリジン−１−イル−１−（４−Ｎ−メチルピロール−フェニル）−ペンタン−１−オン特有の薄い緑色の固体を、その塩化水素塩（１．４ｇ、３６％）として得た。１H NMRδ: 10.6- 10.45 (br,1H), 8.11 (d,2H), 7.72 (d,2H), 7.00 (dd,1H), 6.45 (dd,1H), 6.15 (dd,1H), 5.54 (m,1H), 3.77 (s,3H), 3.7-3.55 (br, 1H), 3.55-3. 4 (br,1H), 3.35-3.15 (br,m,1H), 3.15-3.0 (br,m,1H), 2.1-1.85 (br,m,6H), 1.35-1.2 (m,1H), 1.2-1.0 (m,1H), 0.82 (t, J=7Hz,3H); １３C NMRδ: 195.6, 139.1, 131.9, 131.5, 129.4, 127.4, 127.1, 111.1, 108.2, 67.2, 53.7, 51.9, 35.6, 31.9
, 22.9, 17.4, 13.7; APCI MS m/z: 311 (M+1); Anal.: (C２０H２７ClN２O.2/3H２O) C,H,N,Cl.
【実施例２２】
【００９７】
化合物０−２４３８：２−ピロリジン−１−イル−１−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−ペンタン−１−オン・塩化水素塩
この化合物は、出発物質として市場で入手可能な２−トリブチルスタンニル  チオフェンを使用した以外は上述の一般手順Ａに類似の手順を用いて製造され、未精製の遊離塩基に対しては、クロマトグラフーは機能しなかった。未精製の遊離塩基を２ＭのＨＣｌのエーテル溶液で処理することによって、未精製の塩化水素塩が容易に得られた。温ＥｔＯＨからの再結晶で標記の化合物を無色の結晶状固体（１．２３ｇ、６１％）として得た。融点：220℃ (dec.)；１H NMR (DMSO-d6 + 12滴 CD３OH)δ: 8.12 (d,2H), 7.93 (d,2H), 7.77 (dd,1H), 7.72 (dd,1H), 7.23 (dd,1H), 5.5-5.4 (br,1H), 3.7- 3.45 (br,m,2H), 3.3-3.2 (br,m,1H), 3.1-3.0 (br,m,1H), 2.2-1.9 (br,m,6H), 1.35-1.2 (m,1H), 1.2-1.0 (m,1H), 0.83 (t, J=7Hz,3H); １３C NMRδ: 195.9, 141.8, 140.3, 132.9, 130.3, 129.3, 128.6, 126.6, 126.0, 68.1, 54.5, 52.1, 32.2, 23.1, 17.4, 13.8; APCI MS m/z: 314 (M+1); Anal.: (C１９H２４ClNOS) C,H,N,Cl.
【実施例２３】
【００９８】
化合物０−２４４１：２−ピロリジン−１−イル−１−（４−フラン−２−イル−フェニル）−ペンタン−１−オン・塩化水素塩
この化合物は、出発物質として市場で入手可能な２−トリブチルスタンニル  フランを使用した以外は前述の手順に類似の手順を用いて製造され、粗遊離塩基に対しては、クロマトグラフィーは機能しなかった。未精製の塩化水素塩を温ＥｔＯＨから再結晶させ、純粋な標記の化合物（１．１３ｇ、５９％）を無色の結晶状固体として得た。融点：236℃ (dec.)；１H NMR (DMSO-d6 +６滴 CD３OH)δ: 8.14 (d,2H), 7.95 (d,2H), 7.90 (d,1H), 7.29 (d,1H), 6.71 (dd,1H), 5.51 (m,1H), 3.7-3.6 (br,m,1H), 3.6-3.45 (br,m,1H), 3.35-3.2 (br,m,1H), 3.15-3.0 (br,m,1H), 2.15-1.85 (br,m,6H), 1.35-1.15 (m,1H), 1.15-1.0 (m,1H), 0.81 (t,J=7Hz,3H);  １３C NMRδ: 195.7, 151.8, 145.1, 136.0, 132.6, 130.0, 123.8, 112.9, 109.9, 67.8, 54.2, 52.0, 32.0, 22.9, 17.3, 13.7;  APCI MS m/z: 298 (M+1); Anal.: (C１９H２４ClNO２) C,H,N,Cl.
【実施例２４】
【００９９】
化合物０−２４４３：２−ピロリジン−１−イル−１−（４−ニトロ−フェニル）−ペンタン−１−オン・塩化水素塩
Ｈ２Ｏ２の５０重量％水溶液（７ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）を、氷浴上で冷却しておいたＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に添加した。無水トリフルオロ酢酸(２３ｍＬ、０．１４ｍｏｌ)を注射器で徐々に添加し、次いでこの溶液を室温まで温めた。Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−ペンタノイル）−フェニル］−アセトアミドの塩化水素塩（４．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）を２０分かけて添加し、次いでこの混合液を１時間加熱し、還流した。溶液を冷却し、次いでＮａ２ＳＯ３水溶液（１．６Ｍ溶液の１００ｍＬ、０．１６ｍｏｌ）で注意深くクエンチした。有機層を分離し、Ｅｔ２Ｏ中に抽出し、次いで１ＭのＨＣｌ水溶液中に逆抽出した。酸性の抽出液を２０％のＮａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９まで塩基性化し、Ｅｔ２Ｏ中に抽出した。有機層の抽出液を（ＭｇＳＯ４で）乾燥して、濾過し、次いで２ＭのＨＣｌのエーテル溶液で処理した。得られた白色の沈殿物をフリット上に捕集し、水に溶解し、次いで凍結乾燥して純粋な２−ピロリジン−１−イル−１−（４−ニトロ−フェニル）−ペンタン−１−オンを塩化水素塩（ｘ）（２９０ｍｇ、５％）として得た。融点：189℃ (dec.)；１H NMRδ: 10.8-10.6 (br,1H), 8.45 (d,2H), 8.32 (d,2H), 5.65 (m,1H), 3.7-3.3 (br,m,2H), 3.3-3.1 (br,m,2H), 2.1-1.8 (br,m,6H), 1.4-1.2 (m,1H), 1.1-0.9 (m,1H), 0.78 (t, J=7Hz,3H); １３C NMRδ: 196.0, 150.8, 138.7, 130.4, 124.3, 68.1, 53.9, 52.0, 31.2, 22.9, 17.2, 13.7; APCI MS m/z: 277 (M+1); Anal.: (C１５H２１ClN２O３.42/100H２O.8/100HCl) C,H,N,Cl.
【実施例２５】
【０１００】
化合物０−２４３９：Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−ペンタノイル）−フェニル］−アセトアミド・塩化水素塩
この化合物は一般手順Ａで記述したことを少し修正した手順で、５６％の収率で製造された。融点：195℃ (dec.)；１H NMRδ: 10.76 (s,1H), 10.55-10.35 (br,1H), 8.05 (d,2H), 7.85 (d,2H), 5.5-5.4 (br,m,1H), 3.7-3.55 (br,1H), 3.5-3.3 (br,1H), 3.3-3.15 (br,m,1H), 3.15-3.0 (br,m,1H), 2.13 (s,3H), 2.1-1.8 (br,m,6H), 1.3-1.15 (m,1H), 1.15-1.0 (m,1H), 0.79 (t, J=7Hz,3H); １３C NMRδ: 194.8, 169.4, 145.4, 130.4, 128.8, 118.4, 67.0, 53.6, 51.9, 32.0, 24.2, 22.8, 17.4, 13.7; APCI MS m/z: 289 (M+1); Anal.: (C１７H２５ClN２O２.1/2H２O) C,H,N,Cl.
【実施例２６】
【０１０１】
化合物０−２４１９：２−ピロリジン−１−イル−１−（４’−ブロモ−フェニル）−ペンタン−１−オン・塩化水素塩
この化合物は一般手順Ａで記述したことを少し修正した手順で、６２％の収率で製造された。融点：200℃ (dec.)；１H NMRδ: 10.7-10.5 (br,1H), 8.03 (d,2H), 7.87 (d,2H), 5.56 (m,1H), 3.7-3.55 (br,m,1H), 3.55-3.4 (br,m,1H), 3.35-3.1 (br,m,1H), 3.1-3.0 (br,m,1H), 2.1-1.8 (br,m,6H), 1.4-1.2 (m,1H), 1.15-0.95 (m,1H), 0.78 (t, J=7Hz,3H); １３C NMRδ: 196.0, 133.4, 132.4, 130.8, 129.4, 67.4, 53.7, 51.9, 31.6, 22.9, 17.3, 13.7; APCI MS m/z: 312, 310 (M+1); Anal.: (C１５H２１BrClNO) C,H,N,Cl.
【実施例２７】
【０１０２】
化合物０−２４１８：２−ピロリジン−１−イル−１−（４’−ヒドロキシ−フェニル）−ペンタン−１−オン・塩化水素塩
２−ピロリジン−１−イル−１−（４’−メトキシ−フェニル）−ペンタン−１−オン（９．００ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を、２０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９まで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２中に抽出することによって、その塩化水素塩から分離した。遊離塩基をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、−７８℃まで冷却し、この溶液に０．５時間かけてＢＢｒ３（９０ｍＬ、１．０ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液、９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を更に１時間攪拌し、次いで室温まで徐々に温めた。攪拌が困難となったゴム状混合物を２時間後にＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、中性の有機物をＣＨ２Ｃｌ２中に抽出した。水層から沈殿した白色の固体をフリット上に捕集した（１．８ｇ）。有機層を通常の方法で処理し、更に１ｇの未精製遊離塩基が得られ、これを２ＭのＨＣｌのエーテル溶液と反応させて塩化水素塩に転換した。この２つの固体を合わせて温エタノールから再結晶させて純粋な２−ピロリジン−１−イル−１−（４’−ヒドロキシ−フェニル）−ペンタン−１−オンをその塩化水素塩（２．９ｇ、３４％）として得た。融点：235℃ (dec.)；１H NMR (CD３OD) δ: 7.99 (d,2H), 6.93 (d,2H), 5.26 (t,J=5.5Hz,1H), 5.0-1.8 (s,br,2H), 3.7-3.0 (br,4H), 2.2-1.9 (br,m,6H), 1.4-1.1 (m,2H), 0.89 (t, J=7Hz,3H); １３C NMRδ: 195.0, 156.8, 132.9, 127.3, 117.0, 69.8, 33.9, 24.1, 18.6, 14.2; APCI MS m/z: 248 (M+1); Anal.: (C１５H２２ClNO２) C,H,N,Cl.
【実施例２８】
【０１０３】
化合物０−２４１７：２−ピロリジン−１−イル−１−（４’−メトキシ−フェニル）−ペンタン−１−オン・塩化水素塩
この化合物は一般手順Ａで記述したことを少し修正した手順で、６８％の収率で製造された。１H NMRδ: 10.8-10.6 (br,1H), 8.10 (d,2H), 7.15 (d,2H), 5.55 (m,1H), 3.89 (s,3H), 3.7-3.55 (br,m,1H), 3.55-3.4 (br,m,1H), 3.3-3.15 (br,m,1H), 3.1-2.95 (br,m,1H), 2.15-1.85 (br,m,6H), 1.34-1.15 (m,1H), 1.15-1.0 (m,1H), 0.79 (t, J=7Hz,3H); １３C NMRδ: 194.7, 164.5, 131.4, 127.4, 114.5, 66.7, 55.8, 53.4, 51.8, 32.0, 22.9, 17.5, 13.7; APCI MS m/z: 262 (M+1); Anal.: (C１６H２４ClNO２.1/2H２O.1/2HCl) C,H,N,Cl.
【実施例２９】
【０１０４】
化合物０−２５２５：３−ピロリジン−１−イル−１−ｐ−トリル−ペンタン−１−オン・塩化水素塩
この化合物は一般手順Ａを使用して、１−ｐ−トリル−ペンタ−２−エン−１−オンから製造された。融点：97℃ (dec.)；１H NMRδ: 11.1-10.9 (br,1H), 7.94 (d,2H), 7.38 (d,2H), 3.9-3.75 (br,1H), 3.7-3.6 (m,1H), 3.6-3.3 (m,3H), 3.15-2.95 (br,m,2H), 1.96 (s,3H), 2.0-1.8 (br,m,5H), 1.8-1.6 (m,1H), 0.88  (t, J=7Hz,3H); １３C NMRδ:196.2, 144.3, 133.5, 129.3, 128.3, 59.7, 50.7, 50.4, 37.9, 23.8, 22.9, 22.8, 21.2, 9.9; APCI MS m/z: 246 (M+1); Anal.: (C１６H２４ClNO) C,H,N,Cl.
【実施例３０】
【０１０５】
化合物０−２５２４：１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−ピロリジン−１−イル−ペンタン−１−オン・塩化水素塩
１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ペンタ−２−エン−１−オン（１．２９ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し氷浴上で冷却し、Ｎ２でパージして脱ガスした。これにピロリジン（０．８０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を２分間かけて滴下した。０．５時間後、このエタノール溶液を１ＭのＨＣｌ水溶液及びＥｔ２Ｏに分配した。ＨＣｌ抽出液を集め、２０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液で処理することによりＥｔ２Ｏ中に逆抽出した。エーテル側の抽出液は（ＭｇＳＯ４で）乾燥して、濾過し、そして２ＭのＨＣｌのエーテル溶液で処理した。手数のかかる粉砕をして白色の粉末を得、これをフリット上に捕集して多量のＥｔ２Ｏで洗浄した。この白色粉末は１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−メチル−ペンタン−１−オンの塩化水素塩（０．９９ｇ、５０％）と同定された。融点：104〜107℃ (dec.)；１H NMRδ: 11.1 - 10.9 (br,1H), 8.27 (d,1H), 7.98 (dd,1H), 7.87 (d,1H), 3.9-3.35 (br,m,5H), 3.15-2.95 (br,2H), 2.05-1.8 (br,m,5H), 1.8-1.6 (m,1H), 0.90 (t, J=7Hz,3H); １３C NMRδ: 195.0, 136.4, 136.1, 131.8, 131.1, 130.3, 128.1, 59.2, 50.7, 50.1, 38.2, 23.8, 22.9, 10.0; APCI MS m/z: 300, 302, 304 (M+1); Anal.: (C１５H２０Cl３NO.1/3H２O) C,H,N,Cl.
【実施例３１】
【０１０６】
化合物０−２４９５：１−（３−ヨード−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−ペンタン−１−オン・塩化水素塩
この化合物は一般手順Ａで記述したことを少し修正した手順で、２０％の収率で製造された。融点：203℃ (dec.)；１H NMRδ: 10.6-10.4 (br,1H), 8.39 (s,1H), 8.14 (d,1H), 8.07 (d,1H), 7.44 (t,1H), 5.51 (m,1H), 3.7-3.55 (br,m,1H), 3.55-3.4 (br,m,1H), 3.3-3.15 (br,m,1H), 3.15-3.0 (br,m,1H), 2.1-1.8 (br,m,6H), 1.35-1.15 (m,1H), 1.1-0.9 (m,1H), 0.79 (t, J=7Hz,3H); １３C NMRδ: 195.7, 143.3, 136.9, 136.1, 131.8, 131.3, 128.0, 95.7, 67.5, 53.8, 51.9, 31.5, 22.8, 17.2, 13.6; APCI MS m/z: 358 (M+1); Anal.: (C１５H２１ClINO) C,H,N,Cl.
【実施例３２】
【０１０７】
化合物０−２３９０：２−ピロリジン−１−イル−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ペンタン−１−オン・塩化水素塩
この化合物は一般手順Ａで記述したことを少し修正した手順で、３２％の収率で製造された。融点：195℃ (dec.)；１H NMRδ: 10.8-10.6 (br,1H), 8.35 (d,1H), 8.04 (dd,1H), 7.94 (d,1H), 5.58 (m,1H), 3.7-3.6 (br,1H), 3.6-3.45 (br,m,1H), 3.3-3.05 (br,m,2H), 2.15-2.85 (br,m,6H), 1.35-1.15 (m,1H), 1.15-0.95 (m,1H), 0.79 (t, J=7Hz,3H); １３C NMRδ: 195.0, 137.8, 134.5, 132.3, 131.6, 130.8, 128.8, 67.5, 53.7, 51.9, 31.4, 22.9, 17.2, 13.6; APCI MS m/z: 300, 302, 304 (M+1); Anal.: (C１５H２０Cl３NO) C,H,N,Cl.
【実施例３３】
【０１０８】
化合物０−２３８９：２−ブチルアミン−１−イル−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ペンタン−１−オン・塩化水素塩
この化合物は一般手順Ａで記述したことを少し修正した手順で、６９％の収率で製造された。融点：185℃ (dec.)；１H NMRδ: 9.8-9.6 (br,1H), 9.3-9.1 (br,1H), 8.35 (d,1H), 8.04 (dd,1H), 7.91 (d,1H), 5.4-5.25 (br,1H), 3.05-2.75 (br,m,2H), 2.05-1.8 (br,m,2H), 1.8-1.6 (br,m,2H), 1.4-1.2 (m,3H), 1.2-1.0 (m,1H), 0.88 (t, J=7Hz,3H), 0.78 (t, J=7Hz,3H); １３C NMRδ: 194.8, 137.6, 134.3, 132.3, 131.5, 130.6, 128.7, 60.8, 45.7, 31.5, 27.4, 19.3, 17.2, 13.6, 13.5; APCI MS m/z: 302, 304, 306 (M+1); Anal.: (C１５H２２Cl３NO) C,H,N,Cl.
【実施例３４】
【０１０９】
化合物０−２３８８：２−ピペリジン−１−イル−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ペンタン−１−オン・塩化水素塩
この化合物は一般手順Ａで記述したことを少し修正した手順で、３５％の収率で製造された。融点：202℃ (dec.)；１H NMRδ: 10.5-10.3 (br,1H), 8.40 (d,1H), 8.10 (dd,1H), 7.94 (d,1H), 5.45-5.35 (br,m,1H), 3.7-3.55 (br,m,1H), 3.45-3.3 (br,m,1H), 3.2-1.95 (br,m,2H), 2.1-1.65 (br,m,7H), 1.5-1.3 (br,1H), 1.2-1.0 (br,m,2H), 0.81 (t,J=7Hz,3H); １３C NMRδ: 195.3, 138.0, 135.3, 132.4, 131.6, 130.7, 128.8, 65.8, 52.0, 50.2, 29.3, 22.3, 22.0, 21.5, 17.8, 13.7; APCI MS m/z: 314, 316, 318 (M+1); Anal.: (C１６H２２Cl３NO) C,H,N,Cl.
【実施例３５】
【０１１０】
化合物０−２３８７：２−ピロリジン−１−イル−フェニル−ペンタン−１−オン・塩化水素塩
この化合物は一般手順Ａで記述したことを少し修正した手順で、５０％の収率で製造された。融点：173℃ (dec.)；１H NMRδ: 10.85-10.65 (br,1H), 8. 11 (d,2H), 7.78 (t,1H), 7.64 (t,2H), 5.62 (m,1H), 3.7-3.55 (br,1H), 3.55-3.4 (br,m,1H), 3.35-3.2 (br,m,1H), 3.15-3.0 (br,m,1H), 2.15-1.85 (br,m,6H), 1.4-1.2 (m,1H), 1.15-0.95 (m,1H), 0.78 (t, J=7Hz,3H); １３C NMRδ: 196.7, 134.9, 134.5, 129.2, 128.8, 67.3, 53.6, 51.9, 31.7, 22.9, 17.4, 13.7; APCI MS m/z: 232 (M+1); Anal.: (C１５H２２ClNO) C,H,N,Cl.
【実施例３６】
【０１１１】
化合物０−２３８４：２−ピロリジン−１−イル−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブタン−１−オン・塩化水素塩
この化合物は一般手順Ａで記述したことを少し修正した手順で、７１％の収率で製造された。融点：211℃ (dec.)；１H NMRδ: 10.95-10.75 (br,1H), 8.35 (d,1H), 8.06 (dd,1H), 7.92 (d,1H), 5.75-5.65 (br,m,1H), 3.65-3.35 (br,m,2H), 3.3-3.1 (br,m,1H), 2.15-1.9 (br,m,6H), 0.78 (t, J=7Hz,3H); １３C NMRδ: 194.7, 137.7, 134.5, 132.3, 131.6, 130.7, 128.8, 68.5, 53.7, 51.8, 23.0, 22.6, 8.4; APCI MS m/z: 286, 288, 290 (M+1); Anal.: (C１４H１８Cl３NO) C,H,N.
【実施例３７】
【０１１２】
化合物０−２３７０：２−ピロリジン−１−イル−１−（４’−フルオロ−フェニル）−ペンタン−１−オン・塩化水素塩
この化合物は一般手順Ａで記述したことを少し修正した手順で、７８％の収率で製造された。融点：218℃ (dec.)；１H NMRδ: 10.7-10.5 (br,1H), 8.19 (m,2H), 7.49 (t,2H), 5.6-5.5 (br,m,111), 3.7-3.55 (br,1H), 3.55-3.4 (br,1H), 3.3-3.15 (br,m,1H), 3.15-3.0 (br,1H), 2.15-1.8 (br,m,6H), 1.35-1.15(m,1H), 1.15-0.95 (m,1H), 0.79 (t, J=7Hz,3H); １３C NMRδ: 195.2, 132.2, 132.0, 131.3, 116.6, 116.3, 67.2, 53.5, 51.9, 31.7, 22.9, 17.4, 13.7; APCI MS m/z: 250 (M+1); Anal.: (C１５H２１ClFNO) C,H,N,Cl.
【実施例３８】
【０１１３】
化合物０−２３７１：２−ピロリジン−１−イル−１−ｐ−トリル−ペンタン−１−オン・塩化水素塩
この化合物は一般手順Ａで記述したことを少し修正した手順で、６８％の収率で製造された。融点：180℃ (dec.)；１H NMRδ: 10.8-10.65 (br,1H), 8.01 (d,2H), 7.44 (d,2H), 5.56 (m,1H), 3.7-3.55 (br,1H), 3.55-3.4 (br,m,1H), 3.35-3.2 (br,m,1H), 3.15-3.0 (br,m,1H), 2.42 (s,3H), 2.15-1.85 (br,m,6H), 1.4-1.2 (m,1H), 1.15-0.95 (m,1H), 0.78 (t, J=7Hz,3H); １３C NMRδ: 196.1, 145.8, 132.1, 129.8, 129.0, 67.1, 53.5, 51.9, 31.8, 22.9, 21.3, 17.4, 13.7; APCI MS m/z: 246 (M+1); Anal.: (C１６H２４ClNO.1/6H２O) C,H,N,Cl.
【実施例３９】
【０１１４】
化合物０−２４４０及び化合物０−２４４２：（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イル−１−ｐ−トリル−ペンタン−１−オン・塩化水素塩（０−２４４０）及び（２Ｓ）−２−ピロリジン−１−イル−１−ｐ−トリル−ペンタン−１−オン・塩化水素塩（０−２４４２）
ピロバレロン・ＨＣｌ（１０．０ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を、ｐＨ８〜９で２０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液からＥｔ２Ｏ中に抽出することによって、その塩化水素塩から分離した。遊離塩基はＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、ほぼ沸騰するまで加熱した。この淡黄色の遊離塩基溶液にジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（１２．７ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）の温エタノール（１５０ｍＬ）溶液を一度に加えた。得られた無色の溶液を１分間還流し、冷却後、溶剤を減圧で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５３０ｍＬ）に溶解し、攪拌しながらヘキサン（７００ｍＬ）を添加した。三日後、得られた結晶状個体（９．１ｇ）をフリット上に捕集した。ＣＤＣｌ３中での１Ｈ  ＮＭＲ分析で、この物質は７０〜７５％のジアステレオマー過剰（ｄ．ｅ．）を有していることが分かった。更に３回、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（３００ｍＬ／４００ｍＬ）から再結晶させて、単一のジアステレオ異性体（６．１ｇ、６１％）を得た。融点：100〜120℃；１H NMRδ: 8.10 (d,4H), 7.87 (d,2H), 7.51 (t,2H), 7. 37 (t,2H), 7.18 (d,2H), 5.91 (s,2H), 5.37 (t,1H), 3.75 (br,m,2H), 2.32 (s,3H), 2.0-1.8 (br,m,6H), 1.4-1.1 (br,m,4H), 0.71 (t,3H).
ＸＲＤ分析によって、この化合物はジベンゾイル−Ｄ−酒石酸と（１Ｒ）−２−ピロリジン−１−イル−１−ｐ−トリル−ペンタン−１−オンとの塩であることが分かった。このジベンゾイル酒石酸塩を２０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液に溶解し、Ｅｔ２Ｏ中に抽出した。Ｅｔ２Ｏ層を合わせて、乾燥し、濾過した。この溶液に２ＭのＨＣｌのエーテル溶液を加えて塩化水素塩を製造した。得られた白色の固体をＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶させて、純粋な（１Ｒ）−２−ピロリジン−１−イル−１−ｐ−トリル−ペンタン−１−オンをその塩化水素塩として得た。この化合物の物性はラセミ化合物の物性と同一である。
【０１１５】
ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸−（１Ｒ）−２−ピロリジン−１−イル−１−ｐ−トリル−ペンタン−１−オンの再結晶の際の残留物を集め、２０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液と反応させて遊離塩基を分離した。エーテル層の抽出液を２０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液で１回洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥して、濾過し、そして減圧濃縮して油状物質（５．２ｇ、２１ｍｍｏｌ）を得た。この油状物質を温ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、攪拌しながらジベンゾイル−１−酒石酸（７．５ｇ、２１ｍｍｏｌ）の温ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液を添加した。この混合液を１分間還流し、冷却後、溶剤を減圧で除去した。上述のように再結晶を４回行い、単一のジアステレオ異性体（５．４ｇ、５０％）を得た。ＸＲＤ分析によって、この物質はジベンゾイル−１−酒石酸−（１Ｓ）−２−ピロリジン−１−イル−１−ｐ−トリル−ペンタン−１−オンのジアステレオマ−塩であることが分かった。上述と同様に、（１Ｒ）−２−ピロリジン−１−イル−１−ｐ−トリル−ペンタン−１−オンについて塩化水素塩を製造した。
下記の一般手順を用いて、類似のケトン類をα−ブロム化することによって化合物類を製造できる。
【０１１６】
一般手順Ｂ：ケトン（Ｅｔ２Ｏ溶液として、又は溶解度が低い溶質の場合はＣＨ２Ｃｌ２溶液として）を氷浴上で冷却し、この溶液に無水ＡｌＣｌ３を添加した（触媒量、１〜５ｍｏｌ％）。臭素（約０．１ｍｏｌ当量）をこの溶液に一度に加えた。一般には１０分後に溶液は薄いオレンジ色から無色に変化した（この変化が０℃で起こらなかった場合は、フラスコを室温まで温めた）。次いで残りの臭素（０．９ｍｏｌ当量）を、５分間かけてこの溶液に滴下した。溶液を（ＮａＨＣＯ３水溶液で）中和して、分離し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥して、濾過し、そして減圧濃縮して薄い色の油状物質を得た。収率は定量的であり、未精製物質でも以降の工程に直接使用するのに十分な純度があることが１Ｈ  ＮＭＲ分析で分かった。
【実施例４０】
【０１１７】
４−（２−ブロモ−ペンタノイル）−ベンゾニトリル；１H NMRδ: 8.11 (d,2H), 7.80 (d,2H), 5.07 (dd,1H), 2.25-2.05 (m,2H), 1.7-1.35 (m,2H), 1.00 (t,3H).
【実施例４１】
【０１１８】
２−ブロモ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ペンタン−１−オン及び２−ブロモ−１−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−ペンタン−１−オン
これら２種の化合物は一般手順Ｂによって同時に製造され、クロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって注意深く分離された。２−ブロモ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ペンタン−１−オン；１H NMRδ: 7.66 (dd,1H), 7.58 (d,1H), 6.91 (d,1H), 5.15 (dd,1H), 3.97 (s,3H), 3.95 (s,3H), 2.25-2.05 (m,2H), 1.7-1.35 (m,2H), 1.01 (t,3H). ２−ブロモ−１−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−ペンタン−１−オン；１H NMRδ: 7.07 (s,1H), 7.04 (s,1H), 5.28 (dd,1H), 3.92 (s,3H), 3.90 (s,3H), 2.3-2.0 (m,2H), 1.7-1.4 (m,2H), 1.00 (t,3H).
【実施例４２】
【０１１９】
２−ブロモ−４−メチル−１−ｐ−トリル−ペンタン−１−オン；１H NMRδ: 7.92 (d,2H), 7.29 (d,2H), 5.21 (dd,1H), 2.43 (s,3H), 2.15-1.95 (m,2H), 1.95-1.75 (m,1H), 0.96 (d,6H).
【実施例４３】
【０１２０】
２−ブロモ−１−（４−ヨード−フェニル）−ペンタン−１−オン；１H NMRδ: 7.85 (d,2H), 7.72 (d,2H), 5.06 (dd,1H), 2.25-2.05 (m,2H), 1.65-1.35 (m,2H), 0.98 (t,3H).
【実施例４４】
【０１２１】
２−ブロモ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンタン−１−オン；１H NMRδ: 8.13 (d,2H), 7.76 (d,2H), 5.11 (dd,1H), 2.25-2.1 (m,2H), 1.7-1.4 (m,2H), 1.00 (t,3H).
【実施例４５】
【０１２２】
２−ブロモ−１−ナフタレン−２−イル−ペンタン−１−オン；１H NMRδ: 8.55  (s,1H), 8.1-7.85 (m,4H), 7.60 (m,2H), 5.33 (dd,1H), 2.3-2.1 (m,2H), 1.7-1.4 (m,2H), 1.01 (t,3H).
【実施例４６】
【０１２３】
２−ブロモ−１−ｏ−トリル−ペンタン−１−オン；１H NMRδ: 7.63 (d,1H), 7.42 (m,1H), 7.27 (m,2H), 5.05 (dd,1H), 2.25-2.0 (m,2H), 1.65-1.35  (m, 2H),  0.99 (t,3H).
【実施例４７】
【０１２４】
２−ブロモ−１−（４−ブロモ−フェニル）−ペンタン−１−オン；１H NMRδ: 7.88 (d,2H), 7.63 (d,2H), 5.06 (dd,1H), 2.25-2.05 (m,2H), 1.65-1.35 (m,2H), 0.99 (t,3H).
【実施例４８】
【０１２５】
Ｎ−［４−（２−ブロモ−ペンタノイル）−フェニル］−アセトアミド；１H NMRδ: 8.00 (d,2H), 7.65 (br,m,3H), 5.12 (dd,1H), 2.23 (s,3H), 2.2-2.05 (m,2H), 1.7-1.35 (m,2H), 0.98 (t,3H).
【実施例４９】
【０１２６】
４−（２−ブロモ−ペンタノイル）−安息香酸メチルエステル；１H NMRδ: 8.14  (d,2H), 8.06 (d,2H), 5.13 (t,1H), 3.96 (s,3H), 2.2-2.05 (m,2H), 1.65-1.35 (m,2H), 1.00 (t,3H).
【実施例５０】
【０１２７】
２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−ペンタン−１−オン；１H NMRδ: 8.01 (d,2H), 7.48 (d,2H), 5.15 (dd,1H), 4.79 (br,d,2H), 2.25-2.05 (m,2H), 2.05-1.95 (br,1H), 1.65-1.4 (m,2H),0.99 (t,3H).
【実施例５１】
【０１２８】
２−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−ペンタン−１−オン；１H NMRδ: 8.05 (dd,2H), 7.16 (dd,2H), 5.09 (dd,1H), 2.25-2.05 (m,2H), 1.7-1.35 (m,2H), 0.99 (t,3H).
【実施例５２】
【０１２９】
２−ブロモ−１−フェニル−ペンタン−１−オン；１H NMRδ: 8.02 (d,2H), 7.62 (m,1H), 7.49 (t,2H), 5.15 (dd,1H), 2.25-2.05 (m,2H), 1.7-1.4 (m,2H), 0.99 (t,3H).
【実施例５３】
【０１３０】
２−ブロモ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブタン−１−オン；１H NMRδ: 8.09 (d,1H), 7.84 (dd,1H), 7.57 (d,1H), 4.95 (dd,1H), 2.35-2.05 (m,2H), 1.09 (t,3H).
【実施例５４】
【０１３１】
２−ブロモ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ペンタン−１−オン；１H NMRδ: 8.09 (d,1H), 7.84 (dd,1H), 7.55 (d,1H), 5.02 (dd,1H), 2.25-2.05(m,2H), 1.65-1.35(m,2H), 0.99 (t,3H).
【実施例５５】
【０１３２】
２−ブロモ−１−p−トリル−ペンタン−１−オン；１H NMRδ: 7.92 (d,2H), 7.29 (d,2H), 5.14 (dd,1H), 2.43 (s,3H), 2.25-2.05 (m,2H), 1.65-1.35 (m,2H), 0.98 (t,3H).
【実施例５６】
【０１３３】
２−ブロモ−１−（４−メトキシ−フェニル）−ペンタン−１−オン；１H NMRδ: 8.01 (d,2H), 6.96 (d,2H), 5.12 (dd,1H), 3.89 (s,3H), 2.25-2.05 (m,2H), 1.65-1.35 (m,2H), 0.98 (t,3H).
ケトン類が下記の方法を用いて、市場で入手可能な類似のニトリル化合物をアルキル化し、次いで酸による加水分解によって製造された（注記のある場合を除く）。
【０１３４】
一般手順Ｃ：ニトリル（１０ｍｍｏｌ）を、ｎ−ＢｕＭｇＣｌ（１２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２０ｍＬ）に０．５時間掛けて、数回にわけて添加した。反応をＴＬＣで追跡し、必要に応じて加熱した。一般に、室温で２時間後に反応は完結した。反応液を氷上に注ぎ、濃Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）を添加した。通常は、中間体のイミンの加水分解が室温で数分後に起きるが、原料によってはこの転換を進めるには加熱する必要がある。有機化合物をＥｔ２Ｏ中に抽出し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥して、濾過し、そして減圧濃縮して油状物質を得た。
【実施例５７】
【０１３５】
Ｎ−（４−ペンタノイル−フェニル）−アセトアミド
アセトアニリド（１５．０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）をＣＳ２に溶解し、塩化バレリル（２２．５ｇ、１８６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた溶液にＡｌＣｌ３（４４ｇ、３３０ｍｍｏｌ）を、０．５時間掛けて２ｇ毎添加した。半透明の混合液を１８時間加熱して、還流した。この混合液の冷却時に、ＣＳ２の上層を静かに抜き出した後、下に残った褐色の油状物質を、濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を含んだ氷上に注ぎ込んだ。得られたオレンジ色のゴム状固体を濾過により捕集し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で、次いで少量のＥｔ２Ｏで洗浄し、大気中で乾燥した。温ＭｅＯＨからの再結晶で、純粋なＮ−（４−ペンタノイル−フェニル）−アセトアミド（１４．７ｇ、６０％）を無色の個体として得た。１H NMRδ: 7.94 (d,2H), 7.61 (d,2H), 7.41 (br,s,1H), 2.94 (t,2H), 2.22 (s,3H), 1.8-1.65(m,2H), 1.45-1.35 (m,2H), 0.95 (t,3H); １３C NMRδ: 168.4, 142.0, 132.9, 129.5, 118.8, 38.2, 26.6, 24.8, 22.5, 14.0.
【実施例５８】
【０１３６】
１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ペンタン−１−オン
この化合物は一般手順Ｃに従って収率９３％で製造され、次工程の反応に未精製原料として使用された。１H NMRδ: 8.03 (d,1H), 7.78 (dd,1H), 7.54 (d,1H), 2.92 (t,2H), 1.71 (m,2H), 1.39 (m,2H), 0.94 (t,3H).
【実施例５９】
【０１３７】
１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブタン−１−オン
この化合物は一般手順Ｃに従って収率１００％で製造され、次工程の反応に未精製原料として使用された。１H NMRδ: 8.01 (d,1H), 7.78 (dd,1H), 7.54 (d,1H), 2.91 (t,2H), 1.77 (sextet,2H), 1.01 (t,3H).
【実施例６０】
【０１３８】
１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ペンタン−１−オン
この化合物は一般手順Ｃに従って製造された。未精製の物質を蒸留（沸点１３１℃、０．０５ｍｍＨｇ）によって更に精製し、純粋な標記化合物を収率８０％で得た。１H NMRδ: 7.60 (dd,1H), 7.54 (d,1H), 6.89 (d,1H), 3.95 (s,3H), 3.94 (s,3H), 2.93 (t,2H), 1.72 (m,2H), 1.42 (m,2H), 0.96 (t,3H).
【実施例６１】
【０１３９】
４−メチル−１−ｐ−トリル−ペンタン−１−オン
この化合物はトルエンの塩化バレリルによるフリーデルクラフトアシル化によって定量的な収率で製造された。１H NMRδ: 7.86 (d,2H), 7.26 (d,2H), 3.94 (t,2H), 2.41 (s,3H), 1.62 (m,3H), 0.94 (d,6H).
【実施例６２】
【０１４０】
１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンタン−１−オン
この化合物は一般手順Ｃに従って収率９５％で製造され、次工程の反応に未精製原料として使用された。１H NMRδ: 8.06 (d,2H), 7.43 (d,2H), 3.00 (t,2H), 1.74 (m,2H), 1.41 (m,2H), 0.96 (t,3H).
【実施例６３】
【０１４１】
１−ナフタレン−２−イル−ペンタン−１−オン
この化合物は一般手順Ｃに従って収率９５％で製造され、次工程の反応に未精製原料として使用された。１H NMRδ: 8.48 (s,1H), 8.04 (dd,1H), 7.97 (d,1H), 7.90 (m,2H), 7.57 (m,2H), 3.11 (t,2H), 1.79 (m,2H), 1.44 (m,2H), 0.98 (t,3H).
【実施例６４】
【０１４２】
１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ペンタ−２−エン−１−オン
２−ブロモ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ペンタン−１−オン（３．３６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解した。この溶液にＬｉ２ＣＯ３（１．２８ｇ、１７ｍｍｏｌ）及びＬｉＢｒ（０．９９ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで攪拌しながら１．５時間１１０〜１２０℃（油浴温度）に加熱した。混合液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、有機化合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）中に抽出した。酢酸エチル層を合わせて、飽和食塩水（５０ｍＬｘ２）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥して、濾過し、そして減圧濃縮して油状物質を得た。注意深くカラム・クロマトグラフィー（１％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜２．５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を実施し、純粋な化合物を無色の固体（１．５ｇ、６０％）として得た。１H NMRδ: 8.01 (d,1H), 7.76 (dd,1H), 7.55 (d,1H), 7.15 (dt,1H), 6.80 (dt,1H), 2.37(m,2H), 1.15 (t,3H); １３C NMRδ: 188.5, 152.8, 137.6, 137.1, 133.2, 130.6, 130.5, 127.5, 124.1, 26.0, 12.2
【実施例６５】
【０１４３】
１−ｐ−トリル−ペンタ−２−エン−１−オン
この化合物は２−ブロモ−１−ｐ−トリル−ペンタン−１−オン（ｘ）を出発物質として使用し、一般手順Ｃに記載された方法で製造された。収率は８２％であった。１H NMRδ: 7.85 (d,2H), 7.25 (d,2H), 7.10 (dt,1H), 6.88 (dt,1H), 2.39 (s,3H), 2.32 (m,2H), 1.13 (t,3H); １３C NMRδ: 190.3, 150.6, 143.2, 135.3, 129.0, 128.5, 124.7, 25.7, 21.5, 12.2
【実施例６６】
【０１４４】
１−（３−ヨード−フェニル）−ペンタン−１−オン
この化合物は一般手順Ｃに従って製造され、カラム・クロマトグラフィー（３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製された。収率は２９％であった。１H NMRδ: 8.28 (t,1H), 7.90 (m,2H), 7.21 (t,3H), 2.93 (t,2H), 1.71 (m,2H), 1.40 (m,2H), 0.96 (t,3H); １３C NMRδ: 199.1, 141.6, 138.8, 137.0, 130.3, 127.1, 94.4, 38.3, 26.2, 22.4, 13.9
【実施例６７】
【０１４５】
１−（４−ヨード−フェニル）−ペンタン−１−オン
この化合物は一般手順Ｃに従って非常に低い収率で製造された。「ペリエ法」（J. Chem. Soc. P1 2493, 1973）を使用して、ヨードベンゼンのフリーデルクラフトアシル化により化合物の混合液を得た。この混合液から蒸留（沸点１１２℃、０．１ｍｍＨｇ）により未精製化合物を得て、これをＥｔＯＨからの再結晶により更に精製した。収率は１１％であった。１H NMRδ: 7.82 (d,2H), 7.67 (d,2H), 2.92 (t,2H), 1.71 (m,2H), 1.40 (m,2H), 0.95 (t,3H).
【実施例６８】
【０１４６】
１−ｏ−トリル−ペンタン−１−オン
この化合物は一般手順Ｃに従って製造され、蒸留（沸点５８〜６０℃、０．０５ｍｍＨｇ）によって精製された。収率は７５％であった。１H NMRδ: 7.62 (m,1H), 7.36 (m,1H), 7.26 (m,2H), 2.89 (t,2H), 2.48 (s,3H), 1.68 (m,2H), 1.39 (m,2H), 0.94 (t,3H).
【実施例６９】
【０１４７】
１−ｍ−トリル−ペンタン−１−オン
この化合物は一般手順Ｃに従って製造され、蒸留（沸点６４〜６８℃、０．１ｍｍＨｇ）によって精製された。収率は９８％であった。１H NMRδ: 7.86 (d,2H), 7.26 (d,2H), 2.94 (t,2H), 2.41 (s,3H), 1.71 (m,2H), 1.41 (m,2H), 0.95 (t,3H).
【実施例７０】
【０１４８】
ピロバレロン類縁体によるドーパミントランスポーターの占有
脳内への化合物の侵入は、中枢神経系を標的とする化合物としての診断及び治療法の可能性を評価するための重要な判断基準である。脳内の標的への化合物のアクセスは、急速な末梢代謝により、末梢組織のタンパク質又は器官による隔離により、又は血液脳関門により弱められる。脳の画像化は、脳機能に影響する又は脳を画像化するように設計された新規化合物の生物学的製剤への可能性を決定する有効な方法である。
【０１４９】
本発明の化合物は、ドーパミントランスポーターに対する高親和性のリガンドであるので、投与後１時間以内に、生体脳で化合物がドーパミントランスポーターを占有するかどうかをしらべた。ドーパミントランスポーターの占有率をモニターするため、ＰＥＴ画像化を、ドーパミントランスポーターに対する高親和性のプローブである［１１Ｃ］ＣＦＴ（［１１Ｃ］ＷＩＮ  ３５，４２８）を用いて実施した。アカゲザルを、ケタミン及びキシラジンで麻酔し、留置静脈内カテーテルを脚の静脈に設置した。ベースライン値を得るために、ＤＡＴ密度（結合ポテンシャル）を［１１Ｃ］ＣＦＴを用いて取得した。画像化のセッションを完了して直ちに、サルに留置カテーテルを経由して静注で試験化合物を投与し、投与１時間後にＰＥＴ画像化を行った。薬物投与前と後のセッションの画像化データを比較して、化合物投与１時間後又はそれ以上長い時間に減少した［１１Ｃ］ＣＦＴ結合ポテンシャルをベースに、占有率を計算した。以下の表（表２）は、この検討からの試験的なデータを要約する。
【０１５０】
【表２】
2007508314.tif 000014
【０１５１】
表２に記載のように、試験化合物は、ＰＥＴ画像化によって検出されたように生体脳におけるドーパミントランスポーターを占有する。化合物０−２３７１及び０−２４４２は、脳に侵入するのに最も効果的であって、ＤＡＴ部位の大部分を占有した（陰性対照として、小脳を使用）。
【０１５２】
本発明は、その好ましい態様を包含して、詳細に記載されている。しかしながら、当業者であれば、当該開示を考慮して本発明を変更及び／又は改良することができるが、それらは、上記の特許請求の範囲に示された本発明の範囲及び精神を逸脱するものではないということを理解されたい。
本明細書で引用した全ての文献は、参照してその全てを本明細書に取り込むものとする。
【図面の簡単な説明】
【０１５３】
【図１】図１は、本発明の化合物並びにＤＡＴ、ＳＥＲＴ及びＮＥＴに関する各々のＫｉ値を示す図表である。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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