(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる誘導体（式中、ＸはＮＲまたはＯを表し、Ｒは水素、Ｃ１〜８アルキルまたはＳＯ２［Ｃ１〜８アルキル］を表し、ＷはＮまたはＣＨを表し、ＹおよびＹ’は独立に、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルキルオキシまたはＣ３〜８シクロアルキルを表し、Ａ環は少なくとも１個の窒素原子を含む複素環を表し、Ｚは直接結合、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルを表し、Ｒ１はＲ２、ＯＲ２、ＯＲ３−Ｒ４、Ｎ（Ｒ２）［Ｃ１〜８アルキレン］ａＲ４、ＮＣＯＲ２またはＳＲ４を表し、Ｒ２およびＲ４は独立に水素、Ｃ３〜８シクロアルキル、ＣＦ３、ＡｒまたはＨｅｔを表し、Ｒ３は直接結合またはＣ１〜８アルキルを表し、は０または１であり、Ａｒは、複素環に縮合されていてもよく、かつ／または下記の１個もしくは複数の基で置換されていてもよい芳香環を表し、Ｈｅｔは、下記の１個または複数の基で置換されていてもよく、かつ／または下記の１個もしくは複数の基で置換されていてもよい芳香環に縮合されていてもよい複素環を表し、出現するごとに、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルキレンおよびＣ３〜８シクロアルキルは下記の１個または複数の基で独立に置換されていてもよく、上記で言及されたＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルキレンおよびＣ３〜８シクロアルキルに対する置換基は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルキルオキシ、Ｓ［Ｃ１〜８アルキル］、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＨ２およびＯＨから独立に選択される）は、不安、循環器疾患（アンギナ、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む）、月経困難症（原発性および続発性）、子宮内膜症、嘔吐（動揺病を含む）、子宮内発育遅延、炎症（関節リウマチを含む）、月経間期痛、子癇前症、早漏、早産およびレイノー病の治療に有用である。    【化１】2007517857.tif 000030
2007517857.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2007517857.tif 000029
またはその薬学的に許容できる誘導体
（式中、ＸはＮＲまたはＯを表し、
Ｒは水素、Ｃ１〜８アルキルまたはＳＯ２［Ｃ１〜８アルキル］を表し、
ＷはＮまたはＣＨを表し、
ＹおよびＹ’は独立に、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルキルオキシまたはＣ３〜８シクロアルキルを表し、
Ａ環は少なくとも１個の窒素原子を含む複素環を表し、
Ｚは直接結合、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルを表し、
Ｒ１はＲ２、ＯＲ２、ＯＲ３−Ｒ４、Ｎ（Ｒ２）［Ｃ１〜８アルキレン］ａＲ４、ＮＣＯＲ２またはＳＲ４を表し、
Ｒ２およびＲ４は独立に水素、Ｃ３〜８シクロアルキル、ＣＦ３、ＡｒまたはＨｅｔを表し、
Ｒ３は直接結合またはＣ１〜８アルキルを表し、
ａは０または１であり、
Ａｒは、複素環に縮合されていてもよく、かつ／または下記の１個もしくは複数の基で置換されていてもよい芳香環を表し、
Ｈｅｔは、下記の１個もしくは複数の基で置換されていてもよく、かつ／または下記の１個もしくは複数の基で置換されていてもよい芳香環に縮合されていてもよい複素環を表し、
出現するごとに、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルキレンおよびＣ３〜８シクロアルキルは下記の１個または複数の基で独立に置換されていてもよく、
上記で言及されたＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルキレンおよびＣ３〜８シクロアルキルに対する置換基は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルキルオキシ、Ｓ［Ｃ１〜８アルキル］、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＨ２およびＯＨから独立に選択される）。
【請求項２】
ＸがＮＲを表し、ＲがＭｅを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＷがＮを表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａ環がピペリジニルを表す、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが直接結合である、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
［４−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−（１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン、
１−［４−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−ｏ−トリル−エタノン、
［４−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン、
１−［４−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−シクロプロピル−エタノン、
［４−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン、
［４−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−（２−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−メタノン、
［４−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−（１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノン、
［４−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン、
［４−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン、
［４−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン、
１−［４−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブタン−１−オン、
［４−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−シクロプロピル−メタノン、
およびその薬学的に許容できる誘導体から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１から６のいずれかに記載の化合物の医薬としての使用。
【請求項８】
患者に治療有効量の請求項１から６のいずれかに記載の化合物を投与するステップを含む、不安、循環器疾患（アンギナ、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む）、月経困難症（原発性および続発性）、子宮内膜症、嘔吐（動揺病を含む）、子宮内発育遅延、炎症（関節リウマチを含む）、月経間期痛、子癇前症、早漏、早産またはレイノー病の治療方法。
【請求項９】
前記障害が月経困難症（原発性および続発性）である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記障害が原発性月経困難症である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１から６のいずれかに記載の化合物の、不安、循環器疾患（アンギナ、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む）、月経困難症（原発性および続発性）、子宮内膜症、嘔吐（動揺病を含む）、子宮内発育遅延、炎症（関節リウマチを含む）、月経間期痛、子癇前症、早漏、早産またはレイノー病の治療用医薬の製造における使用。
【請求項１２】
前記障害が月経困難症（原発性および続発性）である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記障害が原発性月経困難症である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
請求項１から６に記載の化合物またはその薬学的に許容できる誘導体を、薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体と共に含む医薬製剤。
【請求項１５】
請求項１から６のいずれかに記載のＶ１ａアンタゴニストを、（ａ）経口避妊薬、（ｂ）ＰＤＥ５阻害剤、（ｃ）ＮＯ供与体、（ｄ）Ｌ−アルギニンまたは（ｅ）ＣＯＸ阻害剤から選択される化合物との組合せで含む、月経困難症の治療で同時に、別々にまたは連続して使用される混合製剤としての医薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は治療に有用な新規化合物に関する。そのような化合物およびそれらの調製に使用される中間体の調製方法に関する。本発明はさらに、そのような化合物を含む組成物およびそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ０１／８７８５５号では、グリシントランスポーター活性を有する阻害剤としてのトリアゾール誘導体が開示されている。ＷＯ０１／５８８８０号および特開２０００−６３３６３号では、アルギニンバソプレッシンＶ１Ａ受容体アンタゴニストとして有用なトリアゾール誘導体が開示されている。Ｋａｋｅｆｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１０（２００２）１９０５−１９１２およびＫａｋｅｆｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，２５８９−２５９８は、４，５−ジフェニル−１，２，４−トリアゾール誘導体のヒトＶ１Ａ受容体に対して選択的なアンタゴニストとしての有用性を論じており、４，５−ジフェニル−１，２，４−トリアゾール構造がＶ１Ａに対する親和性において重要な役割を果たすと論評している。
【０００３】
本発明の化合物は有用な薬学特性を有することがわかった。これらの化合物は、侵襲、アルツハイマー病、拒食症、不安、不安障害、喘息、アテローム性動脈硬化症、自閉症、循環器疾患（アンギナ、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む）、白内障、中枢神経系疾患、脳血管虚血、肝硬変、認知障害、クッシング病、うつ病、糖尿病、月経困難症（原発性および続発性）、嘔吐（動揺病を含む）、子宮内膜症、胃腸疾患、緑内障、婦人科疾患、心臓疾患、子宮内発育遅延、炎症（関節リウマチを含む）、虚血、虚血性心臓疾患、肺癌、排尿障害、月経間期痛、新生物、腎毒性、非インシュリン依存性糖尿病、肥満、強迫性障害、高眼圧症、子癇前症、早漏、早産、肺疾患、レイノー病、腎疾患、腎不全、男性または女性の性機能障害、敗血症性ショック、睡眠障害、脊髄損傷、血栓症、尿路性器感染症、および尿路結石から選択される１種または複数の疾患の治療に使用することができる。
【０００４】
特に対象となるのは以下の疾患または障害である。不安、循環器疾患（アンギナ、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む）、月経困難症（原発性および続発性）、子宮内膜症、嘔吐（動揺病を含む）、子宮内発育遅延、炎症（関節リウマチを含む）、月経間期痛、子癇前症、早漏、早産およびレイノー病。
【０００５】
特に、本発明の化合物はバソプレッシンアンタゴニスト活性を示し、月経困難症（原発性および続発性）の治療に使用することができる。
【０００６】
月経障害の領域では満たされていない強い要求が存在し、月経がある女性全体の最大９０％が多少なりとも月経障害に罹患していると推定される。最大４２％の女性が月経痛のために仕事または他の活動を休んでおり、結果として米国では１年に約６億労働時間が失われていると推定される。｛Ｃｏｃｏ，Ａ．Ｓ．（１９９９）．Ｐｒｉｍａｒｙ  ｄｙｓｍｅｎｏｒｒｈｏｅａ．［Ｒｅｖｉｅｗ］［３０  ｒｅｆｓ］．Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ，６０，４８９−９６．｝
【０００７】
下腹部の月経痛は、子宮筋の機能亢進および子宮の血流減少が原因である。これらの病態生理学的変化は、背中および脚に拡散する腹痛を引き起こす。このため、女性は吐き気を催したり、頭痛になったり、不眠症にかかったりすることがある。この状態は月経困難症と呼ばれ、原発性または続発性のいずれかの月経困難症と分類することができる。
【０００８】
状態を引き起こす異常が同定されない場合に、原発性月経困難症と診断される。女性全体の最大５０％がこの状態を発症する。｛Ｃｏｃｏ，Ａ．Ｓ．（１９９９）．Ｐｒｉｍａｒｙ  ｄｙｓｍｅｎｏｒｒｈｏｅａ．［Ｒｅｖｉｅｗ］［３０  ｒｅｆｓ］．Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ，６０，４８９−９６．；Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ，Ｂ．＆  Ｓａｎｆｉｌｉｐｐｏ，Ｊ．Ｓ．（１９９９）．Ｄｙｓｍｅｎｏｒｒｈｏｅａ  ａｎｄ  ｐｅｌｖｉｃ  ｐａｉｎ  ｉｎ  ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ．［Ｒｅｖｉｅｗ］［７８  ｒｅｆｓ］．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ，４６，５５５−７１｝．子宮内膜症、骨盤内炎症性疾患（ＰＩＤ）、類線維腫または癌などの原因となる婦人科障害が存在する場合は、続発性月経困難症と診断される。続発性月経困難症と診断されるのは、月経困難症に罹患している女性の約２５％のみである。月経困難症は月経過多と併発し得るものであり、このケースは婦人科外来部門への紹介例の約１２％を占める。
【０００９】
現在、原発性月経困難症に罹患している女性は非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ’ｓ）または経口避妊ピルで治療されている。続発性月経困難症の場合、手術を行って原因の婦人科障害を補正することがある。
【００１０】
月経困難症に罹患している女性の血中バソプレッシン濃度は、同一の月経周期で健常女性において観察された値よりも大きい。子宮のバソプレッシン受容体でのバソプレッシンの薬理学的作用を阻害することで、月経困難症を予防することができる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物、
【００１２】
【化１】
2007517857.tif 000003
【００１３】
またはその薬学的に許容できる誘導体が提供される
（式中、ＸはＮＲまたはＯを表し、
Ｒは水素、Ｃ１〜８アルキルまたはＳＯ２［Ｃ１〜８アルキル］を表し、
ＷはＮまたはＣＨを表し、
ＹおよびＹ’は独立に、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルキルオキシまたはＣ３〜８シクロアルキルを表し、
Ａ環は少なくとも１個の窒素原子を含む複素環を表し、
Ｚは直接結合、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルを表し、
Ｒ１はＲ２、ＯＲ２、ＯＲ３−Ｒ４、Ｎ（Ｒ２）［Ｃ１〜８アルキレン］ａＲ４、ＮＣＯＲ２またはＳＲ４を表し、
Ｒ２およびＲ４は独立に水素、Ｃ３〜８シクロアルキル、ＣＦ３、ＡｒまたはＨｅｔを表し、
Ｒ３は直接結合またはＣ１〜８アルキルを表し、
ａは０または１であり、
Ａｒは、複素環に縮合されていてもよく、かつ／または下記の１個もしくは複数の基で置換されていてもよい芳香環を表し、
Ｈｅｔは、下記の１個もしくは複数の基で置換されていてもよく、かつ／または下記の１個もしくは複数の基で置換されていてもよい芳香環に縮合されていてもよい複素環を表し、
出現するごとに、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルキレンおよびＣ３〜８シクロアルキルは下記の１個または複数の基で独立に置換されていてもよく、
上記で言及されたＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルキレンおよびＣ３〜８シクロアルキルに対する置換基は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルキルオキシ、Ｓ［Ｃ１〜８アルキル］、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＨ２およびＯＨから独立に選択される）。
【００１４】
上記定義において、ハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。指示されている場合を除いて必要数の炭素原子を含む基であるアルキルおよびアルキルオキシは、非分枝鎖でも分枝鎖でもよい。アルキルとしては例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。アルコキシとしては例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔ−ブトキシが挙げられる。シクロアルキルとしては例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
【００１５】
特記なき限り、複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）または複素環式の（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）という用語は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個または複数のヘテロ原子を含む５または６員の飽和、不飽和または芳香環を意味する。「複素環」（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）の定義に含まれる好ましい複素環としては、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、キナゾリニル、フタラジニル、ベンゾキサゾリルおよびキノキサリニルに加えてそれらの部分または完全飽和形、ならびにアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルおよびモルホリニルが挙げられる。
【００１６】
アリール環という用語は５または６員芳香環を意味する。
【００１７】
化合物の好ましい群は、以下の１つまたは複数が当てはまる群である。
（ｉ）ＸがＮＲを表す。
（ｉｉ）ＲがＭｅを表す。
（ｉｉｉ）ＷがＮを表す。
（ｉｖ）Ａ環がピペリジニルを表す。
（ｖ）Ｚが直接結合を表す。
（ｖｉ）Ｒ１がハロゲンおよび／またはアルキルで置換されたフェニル環を表す。
（ｖｉｉ）Ｒ１が窒素を含む５員複素環に縮合されたフェニル環を表す。
【００１８】
本発明の好ましい化合物は、
［４−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−（１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン、
１−［４−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−ｏ−トリル−エタノン、
［４−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン、
１−［４−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−シクロプロピル−エタノン、
［４−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン、
［４−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−（２−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−メタノン、
［４−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−（１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノン、
［４−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン、
［４−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン、
［４−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン、
１−［４−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブタン−１−オン、
［４−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−シクロプロピル−メタノン、
およびその薬学的に許容できる誘導体である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる誘導体としては、式（Ｉ）の化合物の塩、溶媒和物、錯体、多形、プロドラッグ、立体異性体、幾何異性体、互変異性体および同位体を含む変形が挙げられる。好ましくは、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる誘導体は、式（Ｉ）の化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびアミドを含む。より好ましくは、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる誘導体は塩および溶媒和物である。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、その酸付加および塩基塩を含む。
【００２１】
好適な酸付加塩は、無毒の塩を形成する酸から形成される。例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物塩、臭化水素酸塩／臭化物塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、Ｄ−およびＬ−酪酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、Ｄ−およびＬ−酒石酸塩、トシル酸塩ならびにトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。特に好適な塩は、本発明の化合物のベシル酸塩誘導体である。
【００２２】
好適な塩基塩は、無毒の塩を形成する塩基から形成される。例えば、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオールアミン塩、グリシン塩、リシン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩が挙げられる。
【００２３】
好適な塩に関する考察はＳｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ（２００２）を参照されたい。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液と所望の酸または塩基を適宜一緒に混合することで容易に調製することができる。塩は、溶液から析出させて濾取してもよく、溶媒の蒸発により回収してもよい。塩のイオン化の程度は、完全イオン化からほぼ非イオン化まで変動し得る。
【００２４】
本発明の化合物は、非溶媒和物と溶媒和物の両方の形態で存在し得る。本明細書で「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物および１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子錯体を記述するのに使用する。「水和物」という用語は、前記溶媒が水である場合に使用する。
【００２５】
包接化合物、すなわち、上記の溶媒和物とは対照的に、薬物および宿主が化学量論的または非化学量論的量で存在する薬物−宿主包接錯体などの錯体が本発明の範囲に含まれる。化学量論的量でも非化学量論的量でもよい２種以上の有機および／または無機成分を含む薬物の錯体も含まれる。得られた錯体はイオン化、部分イオン化または非イオン化されていてもよい。このような錯体に関する考察はＨａｌｅｂｌｉａｎ，Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ，６４（８），１２６９−１２８８（Ａｕｇｕｓｔ  １９７５）を参照されたい。
【００２６】
以下、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容できる誘導体に対するすべての言及は、その塩、溶媒和物および錯体、ならびにその塩の溶媒和物および錯体に対する言及を含む。
【００２７】
本発明の化合物は、上記定義の式（Ｉ）の化合物、下記定義のその多形、プロドラッグ、および異性体（光学、幾何および互変異性体を含む）、ならびに式（Ｉ）の同位体標識化合物が含む。
【００２８】
前述したように、本発明は上記定義の式（Ｉ）の化合物のすべての多形を含む。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も本発明の範囲に含まれる。したがって、それ自体ほとんどまたは全く薬理活性を有さないことがある式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体は、身体中または身体上に投与された際に、例えば加水分解により所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物に転換され得る。そのような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４，ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ  Ｓｔｅｌｌａ）および“Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ”，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７（ｅｄ．Ｅ  Ｂ  Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）に見ることができる。
【００３０】
本発明のプロドラッグは例えば、式（Ｉ）の化合物に存在する適切な官能基を、例えばＨ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄの“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）に記載されている「プロ部分」（“ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｉｅｓ”）として当業者に公知であるある種の部分で置換することにより製造することができる。
【００３１】
本発明のプロドラッグのいくつかの例としては、以下のプロドラッグが挙げられる。
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含む場合、例えば水素を（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルで置換することによるそのエステル。
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含む場合、例えば水素を（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルで置換することによるそのエーテル。
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第１級または第２級アミノ官能基（−ＮＨ２またはＲ≠Ｈである−ＮＨＲ）を含む場合、例えば１個または両方の水素を（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルで置換することによるそのアミド。
【００３２】
上記の例に係る置換基のさらなる例、および他のプロドラッグの種類の例は、上記の参考文献に見ることができる。
【００３３】
最後に、式（Ｉ）のある種の化合物は、それ自体式（Ｉ）の他の化合物のプロドラッグとして働くことができる。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物の代謝産物もｉｎ  ｖｉｖｏで形成された場合本発明の範囲に含まれる。
【００３５】
１個または複数の不斉炭素原子を含む式（Ｉ）の化合物は２種以上の立体異性体として存在することができる。式（Ｉ）の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が可能であり、該化合物が例えばケトもしくはオキシム基または芳香族部分を含む場合、互変異性（“ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ”）が起こり得る。したがって、単一の化合物は２種以上の異性を示すことができる。
【００３６】
２種以上の異性を示す化合物を含む、式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性体、ならびにその１種または複数の混合物が本発明の範囲に含まれる。対イオンが光学的に活性である酸付加または塩基塩、例えばＤ−乳酸塩またはＬ−リシン、あるいは対イオンがラセミ的である酸付加または塩基塩、例えばＤＬ−酒石酸塩またはＤＬ−アルギニンも含まれる。
【００３７】
シス／トランス異性体は、当業者に公知である従来の技法、例えば分別再結晶およびクロマトグラフィーにより分離することができる。個別の鏡像異性体を調製／分離するための従来の技法としては、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、あるいは例えばキラルＨＰＬＣを用いたラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。
【００３８】
あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、好適な光学活性化合物、例えばアルコール、または、式（Ｉ）の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含む場合は、酒石酸もしくは１−フェニルエチルアミンなどの酸もしくは塩基と反応させることができる。得られたジアステレオマー混合物はクロマトグラフィーおよび／または分別再結晶で分離することができ、ジアステレオマーの一方または両方を当業者に公知の手段で対応する純粋な鏡像異性体に転換することができる。
【００３９】
本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、鏡像異性体が高濃度の形態で、炭化水素、通常はヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を有し、０〜５０％、通常は２〜２０％のイソプロパノールおよび０〜５％のアルキルアミン、通常は０．１％のジエチルアミンを含む不斉樹脂上のクロマトグラフィー、通常はＨＰＬＣを用いて得ることができる。溶離液の濃縮により高濃度の混合物が得られる。
【００４０】
立体異性体の集合体は、当業者に公知である従来の技法で分離することができる。例えばＥ  Ｌ  Ｅｌｉｅｌ，“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”（Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４）を参照。
【００４１】
本発明はまた、１つまたは複数の原子が、同じ原子数を有するが、原子質量または質量数が自然界に通常見られる原子質量または質量数と異なる原子で置換されている、式（Ｉ）の化合物のすべての薬学的に許容できる同位体を含む変形を含む。
【００４２】
本発明の化合物に好適に含まれる同位体としては、例えば２Ｈおよび３Ｈなどの水素同位体、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素同位体、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素同位体、１５Ｏ、１７Ｏおよび１３Ｏなどの酸素同位体、３２Ｐなどのリン同位体、３５Ｓなどの硫黄同位体、１８Ｆなどのフッ素同位体、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素同位体、ならびに３６Ｃｌなどの塩素同位体が挙げられる。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物のある種の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を含む同位体標識化合物は、薬物および／または基質組織分布研究に有用である。放射性同位体であるトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素１４、すなわち１４Ｃは、その取り込みが容易であり、検出手段として手軽に使用できるため、この目的に特に有用である。
【００４４】
重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きい代謝安定性に起因するある種の治療上の利点、例えばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増大または必要用量の減少をもたらすことができるため、ある状況では好ましいと思われる。
【００４５】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有率を調査する陽電子放出断層撮影（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ）（ＰＥＴ）で有用である。
【００４６】
式（Ｉ）の同位体標識化合物は一般に、当業者に公知である従来の技法、または下記の実施例および調製例に記載の方法と類似した方法により、これまで用いられてきた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて調製することができる。
【００４７】
本発明の薬学的に許容できる溶媒和物としては、再結晶溶媒が同位体置換されていてもよい溶媒和物、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトンおよびｄ６−ＤＭＳＯが挙げられる。
【００４８】
特記なき場合、本明細書では、
ＨＢＴＵはＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し、
Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミンを意味し、
ＡｃＯＨは酢酸を意味し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味し、
ＭｅＯＨはメタノールを意味し、ＥｔＯＨはエタノールを意味し、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを意味し、
ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを意味し、ＤＣＭはジクロロメタンを意味し、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、ＮＭＰはＮ−メチル−２−ピロリジノンを意味し、ＤＭＡはジメチルアセトアミドを意味し、
Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味し、ＣＢｚはベンジルオキシカルボニルを意味し、
トリフリック酸無水物はトリフルオロメタンスルホン酸無水物を意味し、
ｐ−ＴＳＡはｐ−トルエンスルホン酸を意味し、
Ｄｂａはジベンジリデンアセトンを意味し、
Ｍｅはメチルを意味し、Ｅｔはエチルを意味し、Ｃｌはクロロを意味し、ＯＨはヒドロキシを意味し、
ＬＧは好適な脱離基を意味し、
Ｐｒｏｔは好適な保護基を意味する。
【００４９】
以下のスキームは式（Ｉ）の化合物の調製を例示し、スキームを通じてＡ環は上記定義の通りである。
【００５０】
【化２】
2007517857.tif 000004
【００５１】
化合物（ＩＩ）は国際特許公開ＷＯ９７／０３９８６号に記載されている。
【００５２】
ステップ（ａ）
式（ＩＩ）の環化は好適な脱水条件下、高温で最大１８時間行う。
【００５３】
通常はポリリン酸、オキシ塩化リン、トリフリック酸無水物などの脱水剤を２０〜１２０℃の温度で５分〜１２時間使用する。反応は、ピリジンなどの塩基、ならびにジクロロメタンおよびアセトニトリルなどの好適な溶媒の存在下で行ってもよい。あるいは、オキサジアゾール（ＩＩＩ）をＲｉｇｏ  ｅｔ．ａｌ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１６（１３），１６６５，１９８６の方法に従って調製することもできる。
【００５４】
好ましい条件は以下の通りである。
オキシ酸化リンを１００℃で８時間、またはトリフリック酸無水物２．５当量、ジクロロメタン中ピリジン５当量を、２０℃で３時間。
【００５５】
ＸがＯを表す場合は以下の通りである。
【００５６】
【化３】
2007517857.tif 000005
【００５７】
Ｐｒｏｔは窒素の好適な保護基、例えばカルバミン酸Ｂｏｃ、ＣＢｚまたはアリルを表す。教科書（例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｚ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”）に見られるような窒素保護基用の標準的方法論を使用する。化合物（ＩＶ）としての使用に好適な化合物は、文献にて公知であるか、標準的方法論、例えば安息香酸の還元（下記調製例３を参照）を用いて調製することができる。
【００５８】
ステップ（ｂ）
化合物（ＩＩＩ）と過剰量の化合物（ＩＶ）を、水素化ナトリウム、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、ｎ−ブチルリチウムまたは塩化イソプロピルマグネシウムなどの塩基の存在下、ＴＨＦ、トルエンまたはＮＭＰなどの好適な溶媒中で０℃〜５０℃の温度で１〜２４時間反応させて化合物（Ｖ）をそれぞれ得る。
【００５９】
好ましい条件は以下の通りである。
化合物（ＩＶ）３当量およびＮａＨ２．５当量をＴＨＦ中２０℃で２時間。
【００６０】
【化４】
2007517857.tif 000006
【００６１】
Ｐｒｏｔは窒素の好適な保護基、例えばカルバミン酸Ｂｏｃ、ＣＢｚまたはアリルを表す。教科書（例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｚ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”）に見られるような窒素保護基用の標準的方法論を使用する。
【００６２】
ステップ（ｃ）
オキサジアゾール（Ｖ）を酸触媒と反応させて式（ＶＩ）の化合物を得る。通常、反応は出発原料を（ｐ−ＴＳＡなどの）好適な酸触媒または（塩化マグネシウムなどの）ルイス酸触媒と共に、場合によってキシレンなどの高沸点溶媒を用いて、１００〜１５０℃などの高温で１〜４８時間加熱することで行う。あるいは、マイクロ波照射し、トルエンまたはキシレンなどの高沸点溶媒中で１０〜３０分間かけて１５０〜２００℃に加熱することで反応を行うこともできる。
【００６３】
好ましい条件は以下の通りである。
オキサジアゾール（Ｖ）および触媒Ｐ−ＴＳＡをキシレン中１４０℃で４８時間。
【００６４】
ステップ（ｄ）
化合物（ＶＩ）の脱保護は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｚ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”に記載の標準的方法論を用いて行われる。
【００６５】
ＰｒｏｔがＢｏｃである場合、好ましい方法は以下の通りである。
塩化水素を１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒中、室温で１〜１６時間、または
トリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液を１〜２時間。
【００６６】
ＰｒｏｔがＣＢｚである場合、好ましい方法はエタノールなどの溶媒中で好適なパラジウム触媒を用いた水素化分解である。
【００６７】
Ｐｒｏｔがカルバミン酸アリルである場合、好ましい条件は、チオ安息香酸およびＰｄ２（Ｄｂａ）３などの好適なパラジウム触媒を１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンなどの好適なホスフィン添加剤と共にテトラヒドロフラン中で２０分間というものである。
【００６８】
ＸがＮ−アルキルである場合は以下の通りである。
【００６９】
【化５】
2007517857.tif 000007
【００７０】
ステップ（ｅ）
市販の２−ニトロベンズアルデヒド（ＶＩＩＩ）を塩酸メチルアミンと反応させて式（ＩＸ）の化合物を得る。通常、反応は塩化メチレン中、トリエチルアミンの存在下で１６時間行う。
【００７１】
ステップ（ｆ）
エタノール中のアミン（ＩＸ）を水素とＰｔＯ２の存在下、４０ＰＳＩで２時間反応させて化合物（Ｘ）を得る。
【００７２】
ステップ（ｇ）
アミン（Ｘ）をオキサジアゾール（ＩＩＩ）と反応させて式（ＸＩ）の化合物を得る。通常、反応は出発原料をＴＨＦ中でトリエチルアミンの存在下２４時間還流させて行う。
【００７３】
ステップ（ｈ）
トルエン中のオキサジアゾール（ＸＩ）をＴＦＡと５０℃で１時間反応させて式（ＶＩＩ’’）の化合物を得る。
【００７４】
化合物（ＶＩＩ’）および（ＶＩＩ’’）は、ＸがそれぞれＯおよびＮＲである式（ＶＩＩ）の化合物に対応する。
【００７５】
式（ＶＩＩ）の化合物を化学ライブラリー合成で使用して式（Ｉ）の化合物を得る。
【００７６】
【化６】
2007517857.tif 000008
【００７７】
反応をＤＭＡ中で行い、標準ペプチドカップリング試薬（ＨＢＴＵ）を使用してアミド結合を形成する。
【００７８】
本発明の化合物は、動物中で薬理活性を有することから有用である。特にこれらの化合物は、侵襲、アルツハイマー病、拒食症、不安、不安障害、喘息、アテローム性動脈硬化症、自閉症、循環器疾患（アンギナ、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む）、白内障、中枢神経系疾患、脳血管虚血、肝硬変、認知障害、クッシング病、うつ病、糖尿病、月経困難症（原発性および続発性）、嘔吐（動揺病を含む）、子宮内膜症、胃腸疾患、緑内障、婦人科疾患、心臓疾患、子宮内発育遅延、炎症（関節リウマチを含む）、虚血、虚血性心臓疾患、肺癌、排尿障害、月経間期痛、新生物、腎毒性、非インシュリン依存性糖尿病、肥満、強迫性障害、高眼圧症、子癇前症、早漏、早産、肺疾患、レイノー病、腎疾患、腎不全、男性または女性の性機能障害、敗血症性ショック、睡眠障害、脊髄損傷、血栓症、尿路性器感染症、または尿路結石を含む多くの状態の治療に有用である。睡眠障害、脊髄損傷、血栓症、尿路性器感染症、尿路結石。特に対象となるのは月経困難症（原発性および続発性）、より具体的には原発性月経困難症である。
【００７９】
したがって、本発明の他の態様では、不安、循環器疾患（アンギナ、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む）、月経困難症（原発性および続発性）、子宮内膜症、嘔吐（動揺病を含む）、子宮内発育遅延、炎症（関節リウマチを含む）、月経間期痛、子癇前症、早漏、早産またはレイノー病に罹患した患者に治療有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む、月経困難症の治療方法が提供される。不安、循環器疾患（アンギナ、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む）、月経困難症（原発性および続発性）、子宮内膜症、嘔吐（動揺病を含む）、子宮内発育遅延、炎症（関節リウマチを含む）、月経間期痛、子癇前症、早漏、早産またはレイノー病、特に月経困難症の治療用医薬としての該化合物の使用、およびこれらの治療用医薬の製造における本発明の化合物の使用も提供される。
【００８０】
薬学的使用が意図される本発明の化合物は結晶または無定形品として投与することができる。これらの化合物は、例えば固体栓、粉末またはフィルムとして、析出、再結晶、凍結乾燥、噴霧乾燥または蒸発乾燥などの方法で得ることができる。マイクロ波または超音波乾燥をこの目的で使用することができる。
【００８１】
これらの化合物は単独で、あるいは本発明の１種もしくは複数の化合物との併用で、または１種もしくは他の薬物との併用で（またはそれらの任意の併用として）投与することができる。本発明の化合物は経口避妊薬と併用して投与することができる。したがって本発明のさらなる態様では、月経困難症の治療で同時に、別々にまたは連続して使用される混合製剤としての、Ｖ１ａアンタゴニストおよび経口避妊薬を含む医薬品が提供される。
【００８２】
本発明の化合物はＰＤＥ５阻害剤と併用して投与することができる。したがって、本発明のさらなる態様では、月経困難症の治療で同時に、別々にまたは連続して使用される混合製剤としての、Ｖ１ａアンタゴニストおよびＰＤＥＶ阻害剤を含む医薬品が提供される。
【００８３】
Ｖ１ａアンタゴニストとの併用で有用なＰＤＥＶ阻害剤としては以下の阻害剤が挙げられるが、それだけに限定されない。
（ｉ）国際特許出願公開ＷＯ０３／０００６９１号、ＷＯ０２／６４５９０号、ＷＯ０２／２８８６５号、ＷＯ０２／２８８５９号、ＷＯ０２／３８５６３号、ＷＯ０２／３６５９３号、ＷＯ０２／２８８５８号、ＷＯ０２／００６５７号、ＷＯ０２／００６５６号、ＷＯ０２／１０１６６号、ＷＯ０２／００６５８号、ＷＯ０１／９４３４７号、ＷＯ０１／９４３４５号、ＷＯ００／１５６３９号およびＷＯ００／１５２２８号で言及されているＰＤＥ５阻害剤。
（ｉｉ）米国特許第６，１４３，７４６号、第６，１４３，７４７号および第６，０４３，２５２号で言及されているＰＤＥ５阻害剤。
（ｉｉｉ）欧州特許出願公開第０４６３７５６号に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；欧州特許出願公開第０５２６００４号に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；国際特許出願公開ＷＯ９３／０６１０４号に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；国際特許出願公開ＷＯ９３／０７１４９号に開示されている異性体ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；国際特許出願公開ＷＯ９３／１２０９５号に開示されているキナゾリン−４−オン；国際特許出願公開ＷＯ９４／０５６６１号に開示されているピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；国際特許出願公開ＷＯ９４／００４５３号に開示されているプリン−６−オン；国際特許出願公開ＷＯ９８／４９１６６号に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；国際特許出願公開ＷＯ９９／５４３３３号に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；欧州特許出願公開第０９９５７５１号に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；国際特許出願公開ＷＯ００／２４７４５号に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；欧州特許出願公開第０９９５７５０号に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；国際特許出願公開ＷＯ９５／１９９７８号に開示されているヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；ＷＯ００／２７８４８号に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；欧州特許出願公開第１０９２７１９号および国際出願公開ＷＯ／２４４３３号に開示されているイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジノンならびに国際出願公開ＷＯ９３／０７１２４号に開示されている二環式化合物；国際出願公開ＷＯ０１／２７１１２号に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；国際出願公開ＷＯ０１／２７１１３号に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；欧州特許出願公開第１０９２７１８号に開示されている化合物および欧州特許出願公開第１０９２７１９号に開示されている化合物；欧州特許出願公開第１２４１１７０号に開示されている三環式化合物；国際出願公開ＷＯ０２／０７４７７４号に開示されているアルキルスルホン化合物；国際出願公開ＷＯ０２／０７２５８６号に開示されている化合物；国際出願公開ＷＯ０２／０７９２０３号に開示されている化合物およびＷＯ０２／０７４３１２号に開示されている化合物。
（ｉｖ）好ましくは、１−［［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジン（欧州特許出願公開第０４６３７５６号参照）としても知られる５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−ｌ−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル、例えばバイアグラ（登録商標）として市販）；５−（２−エトキシ−５−モルホリノアセチルフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（欧州特許出願公開第０５２６００４号参照）；３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９８／４９１６６号参照）；３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９９／５４３３３号参照）；３−エチル−５−｛５−［４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル］−２−（［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］オキシ）ピリジン−３−イル｝−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９９／５４３３３号参照）としても知られる（＋）−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；１−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジン（ＷＯ０１／２７１１３号、実施例８参照）としても知られる５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−［２−イソ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３号、実施例１５参照）；５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−フェニル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３号、実施例６６参照）；５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１２号、実施例１２４参照）；５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１２号、実施例１３２参照）；（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（タダラフィル、ＩＣ−３５１、シアリス（登録商標））、すなわち国際出願公開ＷＯ９５／１９９７８号の実施例７８および９５の化合物、ならびに実施例１、３、７および８の化合物；１−［［３−（３，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−プロピルイミダゾ［５，１−ｆ］−アス−トリアジン−２−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−エチルピペラジン、すなわち国際出願公開ＷＯ９９／２４４３３号の実施例２０、１９、３３７および３３６の化合物としても知られる２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル、レビトラ（登録商標））；国際出願公開ＷＯ９３／０７１２４号の実施例１１の化合物（エーザイ）；Ｒｏｔｅｌｌａ  Ｄ  Ｐ，Ｊ．  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，４３，１２５７の化合物３および１４；４−（４−クロロベンジル）アミノ−６，７，８−トリメトキシキナゾリン；Ｎ−［［３−（４，７−ジヒドロ−１−メチル−７−ｏｘｏ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−５−イル）−４−プロプキシフェニル］スルホニル］−１−メチル２−ピロリジンプロパンアミド［“ＤＡ−８１５９”（ＷＯ００／２７８４８号の実施例６８）］；ならびに７，８−ジヒドロ−８−オキソ−６−［２−プロポキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリンおよび１−［３−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェニル］カルボキサミド。
（ｖ）４−ブロモ−５−（ピリジルメチルアミノ）−６−［３−（４−クロロフェニル）−プロポキシ］−３（２Ｈ）ピリダジノン、１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミオノ］−６−クロロ−２−キノゾリニル］−４−ピペリジン−カルボン酸モノナトリウム塩、（＋）−シス−５，６ａ，７，９，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−フェニルメチル−５−メチル−シクロペント−４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）オン、フラズロシリン、シス−２−ヘキシル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペント［４，５］−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン、３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシレート、３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシレート、４−ブロモ−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−３−（２Ｈ）ピリダジノン、１−メチル−５（５−モルホリノアセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン、１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリジンカルボン酸モノナトリウム塩、Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．４５１６（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．５０５１（Ｂａｙｅｒ）、Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．５０６４（協和発酵、ＷＯ９６／２６９４０号参照）、Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．５０６９（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）、ＧＦ−１９６９６０（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、Ｅ−８０１０およびＥ−４０１０（エーザイ）、Ｂａｙ−３８−３０４５および３８−９４５６（Ｂａｙｅｒ）、ＦＲ２２９９３４およびＦＲ２２６８０７（藤沢）、ならびにＳｃｈ−５１８６６。
【００８４】
公開された特許出願および雑誌論文の内容、特に特許請求の範囲の治療上有効な化合物および明細書内に例示された化合物の一般式は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００８５】
好ましくは、ＰＤＥＶ阻害剤は、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ＤＡ−８１５９および５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンから選択される。
【００８６】
最も好ましくは、ＰＤＥ５阻害剤はシルデナフィルおよびその薬学的に許容できる塩である。クエン酸シルデナフィルが好ましい塩である。
【００８７】
本発明の化合物はＮＯ供与体と併用して投与することができる。したがって、本発明のさらなる態様では、月経困難症の治療で同時に、別々にまたは連続して使用される混合製剤としての、Ｖ１ａアンタゴニストおよびＮＯ供与体を含む医薬品が提供される。
【００８８】
本発明の化合物は、Ｌ−アルギニンまたはアルギニン酸塩と併用して投与することができる。したがって、本発明のさらなる態様では、月経困難症の治療で同時に、別々にまたは連続して使用される混合製剤としての、Ｖ１ａアンタゴニストおよびＬ−アルギニンを含む医薬品が提供される。
【００８９】
本発明の化合物はＣＯＸ阻害剤と併用して投与することができる。したがって、本発明のさらなる態様では、月経困難症の治療で同時に、別々にまたは連続して使用される混合製剤としての、Ｖ１ａアンタゴニストおよびＣＯＸ阻害剤を含む医薬品が提供される。
【００９０】
本発明の化合物との併用で有用なＣＯＸ阻害剤としては以下の阻害剤が挙げられるが、それだけに限定されない。
（ｉ）イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラポプロフェン（ｐｒａｐｏｐｒｏｆｅｎ）、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロクス酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、ジクロフェナク、フェンクロフェネク（ｆｅｎｃｌｏｆｅｎｅｃ）、アルクロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、フロフェナク、チオピナク、ジドメタシン、アセチルサリチル酸、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔａｃｉｎ）、ピロキシカム、テノキシカム、ナブメトン、ケトロラク、アザプロパゾン、メフェナム酸、トルフェナム酸、ジフルニサル、ポドフィロトキシン誘導体、アセメタシン、ドロキシカム、フロクタフェニン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、プログルメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、フルフェニサール、スドキシカム、エトドラク、ピプロフェン、サリチル酸、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サリチレート、ベノリレート、フェンチアザク、クロピナク（ｃｌｏｐｉｎａｃ）、フェプラゾン、イソキシカムおよび２−フルオロ−ａ−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−酢酸４−（ニトロオキシ）ブチルエステル（Ｗｅｎｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４５３：３１９−３２４（２００２）参照）。
（ｉｉ）メロキシカム（ＣＡＳ登録番号７１１２５−３８−７、米国特許第４，２３３，２９９号に記載）またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグ。
（ｉｉｉ）米国特許第６，２７１，２５３号に記載の置換ベンゾピラン誘導体。米国特許第６，０３４，２５６号および第６，０７７，８５０号ならびに国際公開ＷＯ９８／４７８９０号およびＷＯ００／２３４３３号に記載のベンゾピラン誘導体も。
（ｉｖ）米国特許第６，０７７，８５０号および米国特許第６，０３４，２５６号に記載のクロメンＣＯＸ２選択的阻害剤。
（ｖ）国際特許出願公開ＷＯ９５／３０６５６号、ＷＯ９５／３０６５２号、ＷＯ９６／３８４１８号およびＷＯ９６／３８４４２号に記載の化合物、および欧州特許出願公開第７９９８２３号に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容できる誘導体。
（ｖｉ）セレコキシブ（米国特許第５，４６６，８２３号）、バルデコキシブ（米国特許第５，６３３，２７２号）、デラコキシブ（米国特許第５，５２１，２０７号）、ロフェコキシブ（米国特許第５，４７４，９９５号）、エトリコキシブ（国際特許出願公開ＷＯ９８／０３４８４号）、ＪＴＥ−５２２（特開平９−５２８８２号）またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグ。
（ｖｉｉ）三環式Ｃｏｘ−２選択的阻害剤バルデコキシブ（米国特許第５，６３３，２７２号に記載）の治療上有効なプロドラッグであるパレコキシブ（米国特許第５，９３２，５９８号に記載）、特にパレコキシブナトリウム。
（ｖｉｉｉ）ＡＢＴ−９６３（国際特許出願公開ＷＯ００／２４７１９号に記載）。
（ｉｘ）ニメスリド（米国特許第３，８４０，５９７号に記載）、フロスリド（Ｊ．Ｃａｒｔｅｒ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，８（１），２１−２９（１９９７）で論じる）、ＮＳ−３９８（米国特許第４，８８５，３６７号に開示）、ＳＤ  ８３８１（米国特許第６，０３４，２５６号に記載）、ＢＭＳ−３４７０７０（米国特許第６，１８０，６５１号に記載）、Ｓ−２４７４（欧州特許公開第５９５５４６号に記載）およびＭＫ−９６６（米国特許第５，９６８，９７４号に記載）。
（ｘ）米国特許第６，３９５，７２４号、米国特許第６，０７７，８６８号、米国特許第５，９９４，３８１号、米国特許第６，３６２，２０９号、米国特許第６，０８０，８７６号、米国特許第６，１３３，２９２号、米国特許第６，３６９，２７５号、米国特許第６，１２７，５４５号、米国特許第６，１３０，３３４号、米国特許第６，２０４，３８７号、米国特許第６，０７１，９３６号、米国特許第６，００１，８４３号、米国特許第６，０４０，４５０号、国際特許出願公開ＷＯ９６／０３３９２号、国際特許出願公開ＷＯ９６／２４５８５号、米国特許第６，３４０，６９４号、米国特許第６，３７６，５１９号、米国特許第６，１５３，７８７号、米国特許第６，０４６，２１７号、米国特許第６，３２９，４２１号、米国特許第６，２３９，１３７号、米国特許第６，１３６，８３１号、米国特許第６，２９７，２８２号、米国特許第６，２３９，１７３号、米国特許第６，３０３，６２８号、米国特許第６，３１０，０７９号、米国特許第６，３００，３６３号、米国特許第６，０７７，８６９号、米国特許第６，１４０，５１５号、米国特許第５，９９４，３７９号、米国特許第６，０２８，２０２号、米国特許第６，０４０，３２０号、米国特許第６，０８３，９６９号、米国特許第６，３０６，８９０号、米国特許第６，３０７，０４７号、米国特許第６，００４，９４８号、米国特許第６，１６９，１８８号、米国特許第６，０２０，３４３号、米国特許第５，９８１，５７６号、米国特許第６，２２２，０４８号、米国特許第６，０５７，３１９号、米国特許第６，０４６，２３６号、米国特許第６，００２，０１４号、米国特許第５，９４５，５３９号、米国特許第６，３５９，１８２号、国際特許出願公開ＷＯ９７／１３７５５号、国際特許出願公開ＷＯ９６／２５９２８号、国際特許出願公開ＷＯ９６／３７４６７９号、国際特許出願公開ＷＯ９５／１５３１６号、国際特許出願公開ＷＯ９５／１５３１５号、国際特許出願公開ＷＯ９６／０３３８５号、国際特許出願ＷＯ９５／００５０１号、国際特許出願ＷＯ９４／１５９３２号、国際特許出願公開ＷＯ９５／００５０１号、国際特許出願公開ＷＯ９４／２７９８０号、国際特許出願公開ＷＯ９６／２５４０５号、国際特許出願公開ＷＯ９６／０３３８８号、国際特許出願公開ＷＯ９６／０３３８７号、米国特許第５，３４４，９９１号、国際特許出願公開ＷＯ９５／００５０１号、国際特許出願公開ＷＯ９６／１６９３４号、国際特許出願公開ＷＯ９６／０３３９２号、国際特許出願公開ＷＯ９６／０９３０４号、国際特許出願公開ＷＯ９８／４７８９０号および国際特許出願公開ＷＯ００／２４７１９号に記載の化合物および薬学的に許容できる誘導体。
【００９１】
公開された任意の特許出願、特に特許請求の範囲の治療上有効な化合物および明細書内に例示された化合物の一般式は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００９２】
一般に、本発明の化合物は、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤を伴う製剤として投与される。本明細書で「賦形剤」という用語は、本発明の化合物以外の任意の成分を記載するために使用される。賦形剤の選択は、特定の投与形態、賦形剤が溶解性および安定性に与える影響、ならびに剤形の特性などの要因に大きく依存する。
【００９３】
本発明の化合物の送達に適した医薬組成物およびその調製方法は、当業者には自明であろう。そのような組成物およびその調製方法は、例えば“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，１９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）に見られる。
【００９４】
したがって、本発明の他の態様では、式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容できる補助剤、希釈剤または担体との混合物として含む医薬製剤が提供される。
【００９５】
本発明の化合物は経口投与することができる。経口投与は、該化合物を胃腸管に入り込ませる嚥下を伴ってもよく、あるいは該化合物を口から直接血流に入り込ませる口腔内または舌下投与を用いてもよい。
【００９６】
経口投与に適した製剤としては、錠剤、粒子、液体または粉末を含むカプセル、舐剤（液体充填形を含む）、咀嚼剤、多粒子およびナノ粒子、ゲル、固溶液、リポソーム、フィルム（粘膜付着性製剤を含む）、腔坐剤、スプレーなどの固形製剤、ならびに液体製剤が挙げられる。
【００９７】
液体製剤としては懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。このような製剤は軟カプセルまたは硬カプセルの充填剤として使用することができ、通常は担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切な油、および１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤は、例えばサッシェの固体を再構成することで調製してもよい。
【００９８】
本発明の化合物は、Ｌｉａｎｇ  ａｎｄ  Ｃｈｅｎ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ，１１（６），９８１−９８６（２００１）に記載のような速溶性、速崩壊性の剤形で使用してもよい。
【００９９】
錠剤剤形では、用量にもよるが、薬物は剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的には剤形の５重量％〜６０重量％を構成することができる。錠剤は一般に、薬物以外には崩壊剤を含む。崩壊剤としては例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般に、崩壊剤は剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を構成する。
【０１００】
結合剤は一般に、錠剤製剤に凝集性を付与するために使用される。好適な結合剤としては、微結晶セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥された一水和物、無水物等）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプンおよびリン酸水素カルシウム二水和物などの希釈剤を含んでいてもよい。
【０１０１】
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含んでいてもよい。存在する場合は、界面活性剤は錠剤の０．２重量％〜５重量％を構成することができ、流動促進剤は錠剤の０．２重量％〜１重量％を構成することができる。
【０１０２】
また、錠剤は一般にステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物などの潤滑剤を含む。潤滑剤は一般に錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％を構成する。
【０１０３】
他の可能な成分としては、酸化防止剤、着色剤、着香料、防腐剤および矯味剤が挙げられる。
【０１０４】
典型的な錠剤は、薬物を最大約８０％、結合剤を約１０重量％〜約９０重量％、希釈剤を約０重量％〜約８５％、崩壊剤を約２重量％〜約１０重量％、潤滑剤を約０．２５重量％〜約１０重量％含む。
【０１０５】
錠剤ブレンドを直接またはロールで圧縮して錠剤を成形することができる。あるいは、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部について、錠剤化の前に湿式、乾式もしくは溶融造粒、溶融凝固または押出を行ってもよい。最終製剤は１つまたは複数の層を含んでもよく、コートされていてもコートされていなくてもよい。カプセルに入れてもよい。
【０１０６】
錠剤の調剤はＨ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ａｎｄ  Ｌ．Ｌａｃｈｍａｎ，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１”，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎ．Ｙ．，Ｎ．Ｙ．，１９８０（ＩＳＢＮ０−８２４７−６９１８−Ｘ）で論じられている。
【０１０７】
経口投与用の固形製剤は即時および／または調節放出製剤として調剤することができる。調節放出製剤としては遅延、持続、パルス、制御、標的およびプログラム放出製剤が挙げられる。
【０１０８】
本発明用の好適な調節放出製剤は米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散および浸透圧性かつコートされた粒子など他の好適な放出技術の詳細はＶｅｒｍａ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ，２５（２），１−１４（２００１）に見られる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用はＷＯ００／３５２９８号に記載されている。
【０１０９】
本発明の化合物は直接血流、筋肉または臓器に投与してもよい。非経口投与の好適な手段としては静脈内、動脈内、腹腔内（ｉｎｔｒｅｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ）、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下手段が挙げられる。非経口投与用の好適なデバイスとしては、針（顕微針を含む）注射器、無針注射器および注入技術が挙げられる。
【０１１０】
非経口製剤は通常、塩、炭水化物および緩衝剤（好ましくはｐＨ３〜９に）などの賦形剤を含み得る水溶液であるが、ある用途では、発熱物質を含まない滅菌水などの好適な媒体と併用される滅菌非水溶液または乾燥形態としてさらに好適に調剤することができる。
【０１１１】
例えば凍結乾燥による滅菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者に公知の標準的薬学技術を用いて容易に行うことができる。
【０１１２】
非経口溶液の調製に用いられる式（Ｉ）の化合物の溶解性は、好適な処理、例えば高エネルギー噴霧乾燥分散の使用（ＷＯ０１／４７４９５号参照）および／または溶解性向上剤の使用などの適切な製剤技術の使用により上昇させることができる。
【０１１３】
非経口投与用製剤は即時および／または調節放出製剤として調剤することができる。調節放出製剤としては遅延、持続、パルス、制御、標的およびプログラム放出製剤が挙げられる。したがって、本発明の化合物は、有効化合物を調節放出するインプラント型デポー製剤として投与される固体、半固体またはチキソトロピー液として調剤することができる。そのような製剤としては例えば薬物がコートされたステントおよびＰＧＬＡ小球体が挙げられる。
【０１１４】
本発明の化合物を皮膚または粘膜に、皮膚上または経皮的に局所投与することもできる。この目的での典型的な製剤としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、包帯、発泡体、フィルム、皮膚パッチ、ウェーハ、インプラント、スポンジ、繊維、絆創膏およびマイクロエマルションが挙げられる。リポソームを使用してもよい。典型的な担体としてはアルコール、水、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。浸透促進剤を含むこともできる。例えばＦｉｎｎｉｎ  ａｎｄ  Ｍｏｒｇａｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，８８（１０），９５５−９５８（Ｏｃｔｏｂｅｒ  １９９９）参照。
【０１１５】
他の局所投与手段としては、イオントフォレーシス、エレクトロポレーション、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよび顕微針または無針（例えばＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が挙げられる。
【０１１６】
局所投与用製剤は即時および／または調節放出製剤として調剤することができる。調節放出製剤としては遅延、持続、パルス、制御、標的およびプログラム放出製剤が挙げられる。
【０１１７】
本発明の化合物は、鼻腔内にまたは吸入によって、通常は乾燥粉末吸入器から乾燥粉末の形態で（単独で、混合物、例えばラクトースとの乾燥ブレンドとして、または例えばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合成分粒子として）、あるいは加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは電気流体力学を用いて微細なミストを生成するアトマイザー）またはネブライザーからのエアロゾルスプレーとして、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの好適な噴霧剤を使用するかまたは使用せずに投与することもできる。鼻腔内で使用する粉末は生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。
【０１１８】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーは、例えばエタノール、含水エタノール、または有効成分を分散、可溶化もしくは持続放出する好適な代替薬剤、溶媒としての噴霧剤、およびソルビタントリオレエート、オレイン酸またはオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む本発明の化合物の溶液または懸濁液を含む。
【０１１９】
懸濁製剤を乾燥粉末中で使用する前に、製剤を吸入送達に適したサイズに微粉化する（通常は５ミクロン未満）。これは、スパイラルジェット粉砕、流体床ジェット粉砕、ナノ粒子形成用の超臨界流体処理、高圧均質化または噴霧乾燥などの任意の適切な微粉砕方法で行うことができる。
【０１２０】
吸入器または注入器で使用される（例えばゼラチンまたはＨＰＭＣで作られた）カプセル、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤、およびｌ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムなどの性能調整剤の混合粉末を含むように調剤することができる。ラクトースは無水でも一水和物の形態でもよいが、後者が好ましい。他の好適な賦形剤としてはデキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが挙げられる。
【０１２１】
電気流体力学を用いて微細なミストを生成するアトマイザーで使用される好適な液体製剤は、作動単位で本発明の化合物を１μｇ〜２０ｍｇ含むことができ、作動容量は１μｌ〜１００μｌの間で変化し得る。通常の製剤は式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含むことができる。プロピレングリコールの代わりに使用できる代替溶媒としてはグリセリンおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１２２】
好適なメントールおよびレボメントールなどの香料またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を、吸入／鼻腔内投与用の本発明のこれらの製剤に加えることができる。
【０１２３】
吸入／鼻腔内投与用の製剤は、例えばポリ−ＤＬ−酪酸−ｃｏ−グリコール酸（ＰＧＬＡ）を用いて即時および／または調節放出製剤として調剤することができる。調節放出製剤としては遅延、持続、パルス、制御、標的およびプログラム放出製剤が挙げられる。
【０１２４】
本発明の化合物は、例えば坐剤、ペッサリーまたは浣腸の形態で経直腸または経腟投与することができる。ココアバターが慣習的な坐剤基剤であるが、各種代替物を適宜使用できる。
【０１２５】
経直腸／経腟投与用製剤は即時および／または調節放出製剤として調剤することができる。調節放出製剤としては遅延、持続、パルス、制御、標的およびプログラム放出製剤が挙げられる。
【０１２６】
本発明の化合物は直接目または耳に、通常は等張性でｐＨ調整済みの滅菌食塩水中で微粉化された懸濁液または溶液の液滴の形態で投与することもできる。経眼または経耳投与に適した他の製剤としては、軟膏、生分解性（例えば吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えばシリコーン）インプラント、ウェーハ、レンズ、ならびにニオソームまたはリポソームなどの粒子または小胞系が挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えばジェラン（ｇｅｌａｎ）ガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と共に組み込むことができる。そのような製剤はイオントフォレーシスで送達してもよい。
【０１２７】
経眼／経耳投与用製剤は即時および／または調節放出製剤として調剤することができる。調節放出製剤としては遅延、持続、パルス、制御、標的またはプログラム放出製剤が挙げられる。
【０１２８】
本発明の化合物をシクロデキストリンまたはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性高分子体と組合せて、前記投与形態のいずれかで使用する上でのその可溶性、分解速度、矯味性、生物学的利用能および／または安定性を向上することができる。
【０１２９】
例えば、薬物−シクロデキストリン錯体が大部分の剤形および投与経路で一般に有用であることがわかっている。包接および非包接錯体の両方を使用することができる。薬物との直接の錯体形成に代わるものとして、シクロデキストリンを補助添加剤、すなわち担体、希釈剤または可溶化剤として使用することができる。この目的ではα−、β−およびγ−シクロデキストリンが一般的に使用され、その例は国際特許出願ＷＯ９１／１１１７２号、ＷＯ９４／０２５１８号およびＷＯ９８／５５１４８号に見られる。
【０１３０】
例えば特定の疾患または状態の治療に活性化合物の組合せを投与することが望ましいことがあるため、少なくともその１種が本発明の化合物を含む２種以上の医薬組成物を組成物の同時投与に適したキットの形態で簡便に組合せることができることは本発明の範囲内である。
【０１３１】
したがって、本発明のキットは、少なくともその１種が本発明の式（Ｉ）の化合物を含む２種以上の別個の医薬組成物、および容器、分割されたボトルまたは分割されたホイル袋などの前記組成物を別個に保持する手段を含む。そのようなキットの一例は、錠剤、カプセル等の包装に使用されるよく知られたブリスターパックである。
【０１３２】
本発明のキットは異なる剤形、例えば経口および非経口剤形の投与、異なる投与間隔での別個の組成物の投与、または別個の組成物の互いに対する滴定に特に適している。服薬遵守を支援するために、キットは通常、投与説明書を備えており、いわゆる記憶補助を備えていてもよい。
【０１３３】
ヒト患者への投与では、本発明の化合物の１日当たりの全用量は通常、投与形態にもよるが、体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約１５ｍｇの範囲である。１日当たりの全用量は、１日を通じて単回または複数回に分けて投与することができる。これらの用量は、体重が約６５ｋｇ〜７５ｋｇの平均的なヒト被検者に基づいている。医師であれば、乳児および高齢者などの体重がこの範囲に収まらない被検者について用量を容易に決定できるであろう。
【０１３４】
本明細書で用いる「治療すること」（“ｔｒｅａｔｉｎｇ”）および「治療する」（“ｔｏ  ｔｒｅａｔ”）という用語は、症状を緩和し、一時的もしくは恒久的に原因を解消し、または症状の発現を予防もしくは遅延させることを意味する。「治療」（“ｔｒｅａｔｍｅｎｔ”）という用語は、原発性および／または続発性月経困難症に伴う症状および障害の緩和、（一時的もしくは恒久的な）原因の解消、または予防を含む。治療は前治療および症状発現時の治療であることができる。
【０１３５】
本発明の化合物は以下に記載のスクリーンで試験することができる。
【０１３６】
１．０  Ｖ１Ａフィルター結合アッセイ
１．１  膜標本
受容体結合アッセイは、ヒトＶ１Ａ受容体を安定して発現するＣＨＯ細胞（ＣＨＯ−ｈＶ１Ａ）から調製された細胞膜上で行った。ＣＨＯ−ｈＶ１Ａ細胞系は、オハイオ州クリーブランドにあるケースウェスタンリザーブ大学薬学部Ｍａｒｃ  Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒ氏のご厚意によりライセンス契約での提供を受けた。ＣＨＯ−ｈＶ１Ａ細胞は、ウシ胎児血清１０％、Ｌ−グルタミン２ｍＭ、ＨＥＰＥＳ  １５ｍＭおよびＧ４１８  ４００μｇ／ｍｌを補充したＤＭＥＭ／Ｈａｍｓ  Ｆ１２栄養源混合物中、ＣＯ２５％の加湿雰囲気で３７℃に日常的に維持した。細胞ペレットの大量製造では、粘着性のＣＨＯ−ｈＶ１Ａ細胞を、ウシ胎児血清１０％、Ｌ−グルタミン２ｍＭおよびＨＥＰＥＳ  １５ｍＭを補充したＤＭＥＭ／Ｈａｍｓ  Ｆ１２栄養源混合物の培地を含む８５０ｃｍ２回転ボトル中でコンフルエンシーが９０〜１００％になるように増殖させた。コンフルエントなＣＨＯ−ｈＶ１Ａ細胞をリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、回収して氷冷ＰＢＳに入れ、１，０００ｒｐｍで遠心分離した。細胞ペレットを使用するまで−８０℃で保管した。細胞ペレットを解凍し、ｐＨ７．４のＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ５０ｍＭ、ＭｇＣｌ２  ５ｍＭからなり、プロテアーゼ阻害剤カクテルを補充した膜標本緩衝液（Ｒｏｃｈｅ）中で均質化した。細胞ホモジネートを１０００ｒｐｍ、１０分間、４℃で遠心分離し、上澄液を除去して氷上で保存した。残存するペレットを均質化し、上記の通り遠心分離した。上澄液を貯留し、２５，０００×ｇ、３０分間、４℃で遠心分離した。ペレットを、ｐＨ７．４のＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ５０ｍＭ、ＭｇＣｌ２  ５ｍＭおよびグリセリン２０％からなる冷凍緩衝液中で再懸濁し、使用するまで少量の一定分量に分けて−８０℃で保存した。タンパク質濃度をブラッドフォード試薬および標準としてのＢＳＡを用いて測定した。
【０１３７】
１．２  Ｖ１Ａフィルター結合
タンパク質線形性研究、それに引き続いて飽和結合研究を膜の新しい各バッチについて行った。曲線の線形部分に特異的な結合をもたらす膜濃度を選択した。次に、飽和結合研究を各種濃度の［３Ｈ］−アルギニンバソプレッシン、［３Ｈ］−ＡＶＰ（０．０５ｎＭ〜１００ｎＭ）を用いて行い、ＫｄおよびＢｍａｘを測定した。
【０１３８】
ＣＨＯ−ｈＶ１Ａ膜に対する［３Ｈ］−ＡＶＰの結合に与える化合物の影響を試験した（３Ｈ−ＡＶＰ；比放射能６５．５Ｃｉ／ｍｍｏｌ；ＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、ｐＨ７．４のＴｒｉｓ−ＨＣＬ  ５０ｍＭ、ＭｇＣｌ２  ５ｍＭおよびＢＳＡ０．０５％を含むアッセイ緩衝液で作業濃度ＤＭＳＯ  １０％に希釈した。化合物２５μｌおよび［３Ｈ］−ＡＶＰ  ２５μｌ（最終濃度は膜バッチについて測定したＫｄまたはそれ未満、通常は０．５ｎＭ〜０．６ｎＭ）を９６ウェル丸底ポリプロピレンプレートに加えた。膜２００μｌを加えることで結合反応を開始し、プレートを室温で６０分間緩やかに振とうした。Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ  Ｃｅｌｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて、ペプチドの付着を抑制するために０．５％ポリエチレンイミンに予め浸した９６ウェルＧＦ／Ｂ  ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ  Ｐｌａｔｅで速やかに濾過することで反応を終了した。ｐＨ７．４のＴｒｉｓ−ＨＣＬ  ５０ｍＭおよびＭｇＣｌ２  ５ｍＭを含む氷冷洗浄緩衝液１ｍｌで３回洗浄した。プレートを乾燥し、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−０（Ｐａｃｋａｒｄ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）５０μｌを各ウェルに加えた。プレートを密封し、ＴｏｐＣｏｕｎｔ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）上でカウントした。非標識ｄ（ＣＨ２）５Ｔｙｒ（Ｍｅ）ＡＶＰ（［β−メルカプト−β，β−シクロペンタメチレンプロピオニル，０−Ｍｅ−Ｔｙｒ２，Ａｒｇ８］−バソプレッシン）（βＭＣＰＶＰ）（Ｓｉｇｍａ）１μＭを用いて非特異的結合（ＮＳＢ）を測定した。最小値を０％とする４パラメータロジスティック方程式を用いて放射性リガンド結合データを分析した。勾配をフリーフィッティングしたところ、有効曲線の−０．７５と−１．２５の間に収まった。特異的結合は、平均全カウント毎分から平均ＮＳＢカウント毎分を差し引くことで計算した。試験化合物について、受容体に結合したリガンドの量は、結合（％）＝（サンプルカウント毎分−平均ＮＳＢカウント毎分）／特異的結合カウント毎分×１００として表した。結合（％）を試験化合物の濃度に対してプロットし、Ｓ字状曲線をフィッティングした。阻害解離定数（Ｋｉ）をＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式、Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／Ｋｄ）を用いて測定した（式中、［Ｌ］はウェル中に存在するリガンドの濃度であり、Ｋｄはスカッチャードプロット分析で得られる放射性リガンドの解離定数である）。
【０１３９】
２．０  Ｖ１Ａ機能アッセイ；ＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダー）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）によるＡＶＰ／Ｖ１Ａ−Ｒを介したＣａ２＋流動の阻害
細胞間カルシウム放出は、受容体の活性化に続くカルシウムの迅速な検出を可能にするＦＬＩＰＲを用いてＣＨＯ−ｈＶ１Ａ細胞中で測定した。ＣＨＯ−ｈＶ１Ａ細胞系は、オハイオ州クリーブランドにあるケースウェスタンリザーブ大学薬学部Ｍａｒｃ  Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒ氏のご厚意によりライセンス契約での提供を受けた。ＣＨＯ−Ｖ１Ａ細胞は、ウシ胎児血清１０％、Ｌ−グルタミン２ｍＭ、ＨＥＰＥＳ  １５ｍＭおよびＧ４１８  ４００μｇ／ｍｌを補充したＤＭＥＭ／Ｈａｍｓ  Ｆ１２栄養源ミックス中、ＣＯ２５％の加湿雰囲気で３７℃に日常的に維持した。アッセイ前の午後に、透明底の黒色滅菌９６ウェルプレートに細胞を２０，０００細胞／ウェルの密度でプレーティングして、各ウェルの底部から細胞検査および蛍光測定ができるようにした。ダルベッコリン酸緩衝食塩水（ＤＰＢＳ）およびプロベネシド２．５ｍＭを含む洗浄緩衝液ならびにＦｌｕｏ−３−ＡＭ（ＤＭＳＯおよびプルロニック酸に溶解）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）４μＭを含む細胞培地およびプロベネシド２．５ｍＭからなるローディングダイをアッセイ当日新たに調製した。化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、ＤＭＳＯ１％、ＢＳＡ０．１％およびプロベネシド２．５ｍＭを含むＤＰＢＳからなるアッセイ緩衝液中で希釈した。細胞をＣＯ２５％の加湿雰囲気中３７℃で１時間、１００μｌ／ウェルのローディングダイでインキュベートした。ダイローディングの後、細胞をＤｅｎｌｅｙプレートウォッシャーを用いて洗浄緩衝液１００μｌ中で３回洗浄した。各ウェルには洗浄緩衝液が１００μｌ残った。細胞間の蛍光をＦＬＩＰＲで測定した。試験化合物５０μｌを３０秒後に加えて、蛍光測定値を２秒間隔で得た。次に、２秒間隔でさらに１５５回の測定を行って任意の化合物アゴニスト活性を検出した。次に、アルギニンバソプレッシン（ＡＶＰ）５０μｌを加えて最終アッセイ容量を２００μｌとした。さらなる蛍光測定値を１秒間隔で１２０秒間収集した。反応をピーク蛍光強度（ＦＩ）として測定した。薬理学的特徴付けのため、各蛍光反応から基礎ＦＩを差し引いた。ＡＶＰ用量反応曲線では、各反応をその列のＡＶＰの最大濃度に対する反応のパーセントで表した。ＩＣ５０測定では、各反応をＡＶＰに対する反応のパーセントとして表した。ＩＣ５０値は、アゴニスト濃度［Ａ］、アゴニストのＥＣ５０および勾配を考慮に入れたＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式、Ｋｂ＝ＩＣ５０／（２＋［Ａ］／Ａ５０）ｎ）１／ｎ−１を用いて修正Ｋｂ値に変換した（式中、［Ａ］はＡＶＰの濃度であり、Ａ５０は用量反応曲線によるＡＶＰのＥＣ５０であり、ｎはＡＶＰ用量反応曲線の勾配である）。
【０１４０】
本発明の化合物は、従来技術の化合物に比べて強力であり、作用の持続時間が長く、活性の範囲が広く、安定であり、副作用が少なく、選択的であり、他のより有用な特性を有するという利点を有することができる。
【０１４１】
本発明を以下の調製例および実施例により説明する。
【０１４２】
（調製例１）
４−［Ｎ’−（２−クロロ−アセチル）−ヒドラジノカルボニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＩＩ）
【０１４３】
【化７】
2007517857.tif 000009
【０１４４】
４−ヒドラジノカルボニル−ピペリジン−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考文献ＷＯ９７０３９８６Ａ１号、１９９７年２月６日を参照）（２５ｇ、１０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍｌ）に溶解し、４−メチルモルホリン（１２．５ｍｌ、１１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を氷浴で冷却し、塩化クロロアセチル（８．２ｍｌ、１０３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温に加熱し、４時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させて標記化合物をオフホワイト固体（２９．６ｇ）として得た。
実測値；Ｃ，４８．０１；Ｈ，６．９１；Ｎ，１２．８５；Ｃ１３Ｈ２２Ｎ３Ｏ４Ｃｌ  ０．３  Ｈ２Ｏ  計算；Ｃ，４８．０２；Ｈ，７．０１；Ｎ，１２．９２％；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１８［Ｍ−Ｈ］＋
【０１４５】
（調製例２）
４−（５−クロロメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＩＩＩ）
【０１４６】
【化８】
2007517857.tif 000010
【０１４７】
ヒドラジド（ＩＩ）（５．０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍｌ）中で懸濁させ、ピリジン（６．４ｍｌ、７８ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を１０℃に冷却した。無水トリフルオロ酢酸（６．６ｍｌ、３９ｍｍｏｌ）を１５分にわたって滴下した後、室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）で分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後で濾過し、濾液を減圧蒸発させた。ジクロロメタン中のメタノールを溶離液（２：９８）として用いるシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製して標記化合物を白色固体（２．９５ｇ）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｍ，２Ｈ）、３．０４（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｍ，１Ｈ）、４．０９（ｍ，２Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）
【０１４８】
（調製例３）
（２−アミノ−５−メトキシ−フェニル）−メタノール（ＩＶ）
【０１４９】
【化９】
2007517857.tif 000011
【０１５０】
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の２−アミノ−５−メトキシ安息香酸（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、水素化リチウムアンモニウム（１４．４ｍｌ）のテトラヒドロフラン中氷冷１モル溶液に滴下し、５℃で２時間撹拌した。水（０．５ｍｌ）を滴下した後、水酸化ナトリウム２モル水溶液（０．５ｍｌ）を滴下した。得られたエマルションを硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、減圧蒸発させて標記化合物を黄色固体（７６６ｍｇ）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．７０（ｓ，３Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、６．６５〜６．７８（ｍ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  １５４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５１】
（調製例４）
４−［５−（２−アミノ−５−クロロ−ベンジルオキシメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｖ）
【０１５２】
【化１０】
2007517857.tif 000012
【０１５３】
（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−メタノール（１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液を水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２１５ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中氷冷懸濁液に滴下し、１時間撹拌した。オキサジアゾール（ＩＩＩ）（１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中溶液を滴下し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）と炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍｌ）の間で分配した。水溶液をジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で洗浄し、混合有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸発した。ジクロロメタン中のメタノールを溶離液（５：９５）として用いるシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製して標記化合物を黄色固体（１．３ｇ）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４７（ｓ，９Ｈ）、１．８１（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｍ，２Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、４．６８（ｓ，２Ｈ）、６．６２（ｄ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３［ＭＨ］＋，３２３［Ｍ−Ｂｏｃ］＋
【０１５４】
（調製例５）
４−（８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＶＩ）
【０１５５】
【化１１】
2007517857.tif 000013
【０１５６】
トルエン−４−スルホン酸（８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をオキサジアゾール（Ｖ）（１．２８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のキシレン中溶液に加え、１８時間かけて１４０℃に加熱した。キシレンを減圧除去し、残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）と炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍｌ）の間で分配した。水溶液をジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で洗浄し、混合有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸発した。ジクロロメタン中のメタノールおよび水酸化アンモニウムを溶離液（５：０．５：９５）として用いるシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製して標記化合物を淡黄色発泡体（７３０ｍｇ）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｍ，２Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，２Ｈ）；実測値；Ｃ，５７．９８；Ｈ，６．１７；Ｎ，１３．４０；Ｃ２０Ｈ２５Ｎ４Ｏ３Ｃｌ  ０．５Ｈ２Ｏ  計算；Ｃ，５８．０４；Ｈ，６．３３；Ｎ，１３．５４％；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５［ＭＨ］＋，３０５［Ｍ−Ｂｏｃ］＋
【０１５７】
（調製例６）
８−クロロ−１−ピペリジン−４−イル−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（ＶＩＩ’）
【０１５８】
【化１２】
2007517857.tif 000014
【０１５９】
トリアゾール（ＶＩ）（７００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍｌ）中に溶解し、塩酸（１，４−ジオキサン中４Ｍ、１２ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。１，４−ジオキサンを減圧除去し、残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）と炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍｌ）の間で分配した。水溶液をジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で洗浄し、混合有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸発して標記化合物（４１０ｍｇ）を淡黄色発泡体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．８３（ｍ，４Ｈ）、２．６５（ｔ，２Ｈ）、３．０９（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、７．５８（ｍ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０５［ＭＨ］＋
【０１６０】
（調製例７）
（５−クロロ−２−ニトロ−ベンジル）−メチル−アミン（ＩＸ）
【０１６１】
【化１３】
2007517857.tif 000015
【０１６２】
５−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒド（ＶＩＩＩ）１５．０ｇ（８１ｍｍｏｌ、１当量）の塩化メチレン４００ｍｌ中溶液にトリエチルアミン３３．８ｍｌ（２４３ｍｍｏｌ、３当量）および塩酸メチルアミン１６．４ｇ（２４３ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、揮発性物質を減圧除去した。残渣をメタノールに溶解し、溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（６５ｍｍｏｌ、０．８当量）を区分けして加えた。溶液を４時間撹拌し、溶媒を減圧除去し、残渣を塩化メチレンと炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。揮発性物質を減圧除去して標記化合物１４．８ｇを褐色固体（９１％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．４５（ｓ，３Ｈ）、４．００（ｓ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ，）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ＋，２０１［ＭＨ］＋
【０１６３】
（調製例８）
４−クロロ−２−メチルアミノメチル−フェニルアミン（Ｘ）
【０１６４】
【化１４】
2007517857.tif 000016
【０１６５】
化合物（ＩＸ）１４．６ｇ（７３ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール３５０ｍｌ中溶液にＰｔＯ２を５００ｍｇ加えた。混合物を４０ＰＳＩの水素下で２時間撹拌し、セライト（登録商標）で濾過した後、揮発性物質を減圧除去して緑色油状物１２．１ｇを得た。塩化メチレン／メタノール／アンモニア水を溶離液（９０：１０：１ｖ／ｖ／ｖ→９５：５ｖ／ｖ）として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーでこの油状物を精製して標記化合物１１．４０ｇを油状物（９２％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．４０（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）、４．６５（ｍ，２Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ，）、７．００（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ＋，１７１［ＭＨ］＋
【０１６６】
（調製例９）
４−（５−｛［（２−アミノ−５−クロロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−メチル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＸＩ）
【０１６７】
【化１５】
2007517857.tif 000017
【０１６８】
オキサジアゾール（ＩＩＩ）１０．０ｇ（３３ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ２２０ｍｌ中溶液にフェニルアミン（Ｘ）６．８ｇ（４０ｍｍｏｌ、１．２当量）およびトリエチルアミン６．９ｍｌ（５０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。溶液を２４時間還流し、溶媒を減圧除去し、残渣を塩化メチレンと炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。揮発性物質を減圧除去し、塩化メチレン／メタノール／アンモニア水を溶離液（９７：３：０．３ｖ／ｖ／ｖ→９５：５：５ｖ／ｖ／ｖ）として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製して標記化合物１０．７ｇ（７４．１％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４０（ｓ，９Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、４．０５（ｍ，２Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ，）、７．００（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ＋，４３６［ＭＨ］＋
【０１６９】
（調製例１０）
８−クロロ−５−メチル−１−ピペリジン−４−イル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（ＶＩＩ’’）
【０１７０】
【化１６】
2007517857.tif 000018
【０１７１】
エステル（ＸＩ）１０．７ｇ（２５ｍｍｏｌ、１当量）のトルエン２００ｍｌ中溶液を５０℃で加熱し、ＴＦＡ２．８４ｍｌ（３８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。溶液を１時間還流し、溶媒を減圧除去した。残渣を塩化メチレンと水酸化ナトリウム水溶液の間で分配した。水相を減圧濃縮し、塩化メチレン／メタノール／アンモニア水を溶離液（８０：２０：２ｖ／ｖ／ｖ→９０：１０：１ｖ／ｖ／ｖ）として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物４．６ｇ（５９％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．８０〜２．２０（ｍ，４Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．６０〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｍ，３Ｈ）、３．４０〜３．８０（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ＋，３１８［ＭＨ］＋
【実施例】
【０１７２】
（実施例１〜９２）
【０１７３】
【化１７】
2007517857.tif 000019
【０１７４】
表１に例示されている実施例１〜９２は、式（ＶＩＩ）の中間体からライブラリーとして合成した。以下のモノマー溶液を使用した。
カルボン酸：ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（無水）＋トリエチルアミン３．７５％中に濃度０．２Ｍで溶解
アミン：ＤＭＡ（無水）＋トリエチルアミン３．７５％中に濃度０．２Ｍで溶解
塩としてのアミン：ＤＭＡ（無水）＋トリエチルアミン３．７５％中に濃度０．２Ｍで溶解
ＨＢＴＵ：ＤＭＡ（無水）に濃度０．２Ｍで溶解
【０１７５】
注意：必要な場合には温水浴（温度４０℃未満）中での穏やかな超音波処理を用いてモノマーを溶解した。
【０１７６】
実験手順
反応スケールは２０〜３０マイクロモル／ウェルであった（実験の詳細は２０μｍｏｌ反応について示し、スケールはこの範囲内で適宜調節することができる）。反応はポリプロピレン９６ウェルプレート内で行った。
ａ）アミン溶液（０．１ｍｌ、２０μｍｏｌ、１当量）をウェルに加えた。
ｂ）カルボン酸溶液（０．１５ｍｌ、３０μｍｏｌ、１．５当量）をウェルに加えた。
ｃ）ＨＢＴＵ溶液（０．１５ｍｌ、３０μｍｏｌ、１．５当量）を各ウェルに加えた。
ｄ）ポリプロピレン９６ウェルプレートをＰＴＦＥおよびゴムガスケットで密封し、一対の金属プレートで固定した。
ｅ）プレートをオーブン中６０℃で６時間加熱した後、オーブン中で終夜放冷した。
ｆ）冷却後、プレートの固定をはずし、Ｇｅｎｅｖａｃ中に入れて溶媒を除去した。
ｇ）サンプルをＤＭＳＯ／水（９：１）（５００μｌ）に再溶解し、粒子状物質を濾去した。
ｈ）ＲＰ−ＨＰＬＣで精製を行った。
【０１７７】
ＨＰＬＣ精製条件
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８、１０ｕｍ、内径１５０×１０ｍｍ
温度：周囲温度
溶離液Ａ：水中０．０５％ジエチルアミン
溶離液Ｂ：アセトニトリル
サンプルは水中９０％ジメチルスルホキシドに溶解
サンプルは注入容積５５０μｌのＧｉｌｓｏｎ  Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒを用いて供給
【０１７８】
Ｇｉｌｓｏｎ  ＬＣポンプ初期条件
溶媒
Ａ（％）      ８０．０
Ｂ（％）      ２０．０
流量（ｍｌ／分）      ８．０００
【０１７９】
Ｇｉｌｓｏｎ  ＬＣポンプグラジエントタイムテーブル
時間          Ａ（％）      Ｂ（％）      流量（ｍｌ／分）
０．００      ８０．０      ２０．０      ８．０００
０．２０      ８０．０      ２０．０      ８．０００
７．００      ５．０        ９５．０      ８．０００
９．００      ５．０        ９５．０      ８．０００
９．１０      ８０．０      ２０．０      ８．０００
１０．５０    ８０．０      ２０．０      ８．０００
【０１８０】
Ｇｉｌｓｏｎ  １１９  ＵＶ検出器モニタリング（２５４ｎｍ）
コレクターを２２５ｎｍに設定
デュアル感度２００
ピーク感度８０
ピーク幅０．３分
【０１８１】
ＨＰＬＣ分析条件および質量分析計の詳細
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８、５ｕｍ、内径３０×４．６ｍｍ
溶離液Ａ：水中０．０５％ジエチルアミン
溶離液Ｂ：アセトニトリル
サンプルは水中９０％ジメチルスルホキシドに溶解
サンプルは注入容積５μｌのＧｉｌｓｏｎ  Ｑｕａｄ  Ｚを用いて供給
【０１８２】
Ｗａｔｅｒｓ  １５２５バイナリーＬＣポンプ初期条件
溶媒
Ａ（％）      ９５．０
Ｂ（％）        ５．０
流量（ｍｌ／分）    ２．５（チャネル当たり）
温度（℃）：周囲温度
【０１８３】
ＬＣポンプグラジエントタイムテーブル
グラジエントタイムテーブルは以下の４つの入力項目を含む。
時間          Ａ（％）      Ｂ（％）      流量
０．００      ９５．０        ５．０      ２．５００
３．００        ５．０      ９５．０      ２．５００
３．５０      ９５．０        ５．０      ２．５００
合計実行時間４．５０分
【０１８４】
検出
Ｗａｔｅｒｓ  ２４８８  ２波長検出器
ＵＶ１（ｎｍ）    ２２５
ＵＶ２（ｎｍ）    ２５５
およびＥＬＤＳ：Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ、温度：７５℃  ガス流量：１．２バール
【０１８５】
質量分析計
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ２０００  ４方向多重化装置
ＥＳ＋コーン電圧：２６ｖ      キャピラリー：３．８５ｋｖ
ＥＳ−コーン電圧：−３０ｖ      キャピラリー：−３．００ｋｖ
脱溶媒ガス：８００ｌ／分
ソース温度：３００℃
スキャン範囲１６０〜１０００Ｄａ
【０１８６】
【表１−１】
2007517857.tif 000020
【０１８７】
【表１−２】
2007517857.tif 000021
【０１８８】
【表１−３】
2007517857.tif 000022
【０１８９】
（実施例９３）
［４−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン
【０１９０】
【化１８】
2007517857.tif 000023
【０１９１】
３−メトキシ安息香酸（７２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液にＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、１８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、続いて３０分後に調製例１０のアミン（ＶＩＩ’’）（１００ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）を加えて可溶化を支援し、３−メトキシ安息香酸（４８ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１１９ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）をさらに加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次に、それをジクロロメタンと飽和炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。有機層を回収し、減圧蒸発させ、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９５：５：０．５→９０：１０：１ｖ：ｖ：ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（５５ｍｇ、３９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．９４〜２．０５（ｂｒｄ，４Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｂｒｓ，２Ｈ，）、３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．３２（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．６７（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．６４（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．９４（ｍ，３Ｈ）、７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ＋，４７４［ＭＮａ］＋
【０１９２】
（実施例９４）
［４−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン
【０１９３】
【化１９】
2007517857.tif 000024
【０１９４】
調製例１０のアミン（ＶＩＩ’’）（１１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液にトリエチルアミン（７３μｌ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた後、塩化３−フルオロベンゾイル（７３μｌ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次に、それを飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を回収し、減圧蒸発させ、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９０：１０：１ｖ：ｖ：ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（５２ｍｇ、３４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．９９（ｂｒｓ，４Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、３．０７（ｂｒｓ，２Ｈ，）、３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．３２（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．６６〜３．８８（ｂｒｓ，３Ｈ）、４．５９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．１１（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ＋，４４０［ＭＨ］＋
【０１９５】
（実施例９５）
［４−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン
【０１９６】
【化２０】
2007517857.tif 000025
【０１９７】
調製例１０のアミン（ＶＩＩ’’）および塩化４−フルオロベンゾイルを用いて、実施例９４に記載の方法と同様の方法で標記化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．９８（ｂｒｓ，４Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｂｒｓ，２Ｈ，）、３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．３２（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．６７（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．０７（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．５１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．０９（ｔ，２Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ＋，４４０［ＭＨ］＋
【０１９８】
（実施例９６）
１−［４−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブタン−１−オン
【０１９９】
【化２１】
2007517857.tif 000026
【０２００】
調製例のアミン（ＶＩＩ’’）および塩化ブチリルを用いて、実施例９４に記載の方法と同様の方法で標記化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９６（ｔ，３Ｈ）、１．６５（六重線，２Ｈ）、１．８２〜２．０２（ｂｒｍ，４Ｈ）、２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｂｒｓ，１Ｈ，）、３．１２（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．６８（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．９８（ｂｒｄ，１Ｈ）、４．５２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ＋，３８８［ＭＨ］＋
【０２０１】
（実施例９７）
［４−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−シクロプロピル−メタノン
【０２０２】
【化２２】
2007517857.tif 000027
【０２０３】
調製例のアミン（ＶＩＩ’’）および塩化シクロプロパンカルボニルを用いて、実施例９４に記載の方法と同様の方法で標記化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７５（ｍ，２Ｈ）、０．９７（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．８６〜２．０３（ｂｒｍ，４Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｂｒｓ，１Ｈ，）、３．１３（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｂｒｍ，２Ｈ）、３．６６（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．３３（ｂｒｄ，１Ｈ）、４．４８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ＋，３８６［ＭＨ］＋
【０２０４】
上記で例示した化合物のすべては、上記の通りスクリーン１．０で試験した場合（Ｖ１Ａフィルター結合アッセイ）、Ｋｉ値が５００ｎＭ未満であった。具体的な化合物の例を下記の表２に例示する。
【０２０５】
【表２】
2007517857.tif 000028
【国際調査報告】
2007517857.tif 000031
2007517857.tif 000032
2007517857.tif 000033
2007517857.tif 000034