(57)【要約】  本発明は、バゼドキシフェンアセテートの結晶多形、それを含有する組成物、その製造及びその使用を対象とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２θに関して、約１２．７°及び約１８．５°の特徴的ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有するバゼドキシフェンアセテートの結晶多形（Ａ形）。
【請求項２】
前記粉末Ｘ線回折パターンが、２θに関して、約１６．０°、約２０．７°及び約２２．３°の特徴的ピークをさらに含む、請求項１に記載の多形。
【請求項３】
前記粉末Ｘ線回折パターンが、２θに関して、約９．８°、約１２．７°、約１５．２°、約１６．０°、約１７．１°、約１７．４°、約１８．５°、約１８．８°、約１９．６°、約２０．４°、約２０．７°、約２２．３°、約２３．５°、約２４．９°、約２５．６°、約２６．１°、約２７．４°、約２８．０°、約２８．７°、約２９．６°、約２９．９°及び約３０．７°から選択される少なくとも５の特徴的ピークを含む、請求項１に記載の多形。
【請求項４】
実質的に図１に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１に記載の多形。
【請求項５】
約１５１１、約１４６７及び約１２４２ｃｍ-1から選択される１以上の特徴的ピークを含むＫＢｒにおける赤外スペクトルを有する、請求項１に記載の多形。
【請求項６】
実質的に図２に示すＫＢｒにおける赤外スペクトルを有する、請求項１に記載の多形。
【請求項７】
約１７６℃で最大値を示す示差走査熱量測定トレースを有する、請求項１に記載の多形。
【請求項８】
実質的に図３に示す示差走査熱量測定トレースを有する、請求項１に記載の多形。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか一項に記載の多形を含む組成物。
【請求項１０】
前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約５０重量％が前記多形として存在する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約７０重量％が前記多形として存在する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約８０重量％が前記多形として存在する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約９０重量％が前記多形として存在する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約９５重量％が前記多形として存在する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約９７重量％が前記多形として存在する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約９８．０重量％が前記多形として存在する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約９８．１重量％が前記多形として存在する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約９８．２重量％が前記多形として存在する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約９８．３重量％が前記多形として存在する、請求項９に記載の組成物。
【請求項２０】
前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約９８．４重量％が前記多形として存在する、請求項９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約９８．５重量％が前記多形として存在する、請求項９に記載の組成物。
【請求項２２】
前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約９８．６重量％が前記多形として存在する、請求項９に記載の組成物。
【請求項２３】
前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約９８．７重量％が前記多形として存在する、請求項９に記載の組成物。
【請求項２４】
前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約９８．８重量％が前記多形として存在する、請求項９に記載の組成物。
【請求項２５】
前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約９８．９重量％が前記多形として存在する、請求項９に記載の組成物。
【請求項２６】
前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約９９．０重量％が前記多形として存在する、請求項９に記載の組成物。
【請求項２７】
前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約９９．１重量％が前記多形として存在する、請求項９に記載の組成物。
【請求項２８】
前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約９９．２重量％が前記多形として存在する、請求項９に記載の組成物。
【請求項２９】
前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約９９．３重量％が前記多形として存在する、請求項９に記載の組成物。
【請求項３０】
前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約９９．４重量％が前記多形として存在する、請求項９に記載の組成物。
【請求項３１】
前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約９９．５重量％が前記多形として存在する、請求項９に記載の組成物。
【請求項３２】
前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約９９．６重量％が前記多形として存在する、請求項９に記載の組成物。
【請求項３３】
前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約９９．７重量％が前記多形として存在する、請求項９に記載の組成物。
【請求項３４】
前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約９９．８重量％が前記多形として存在する、請求項９に記載の組成物。
【請求項３５】
前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約９９．９重量％が前記多形として存在する、請求項９に記載の組成物。
【請求項３６】
請求項１から９のいずれか一項に記載の前記多形（Ａ形）及びＢ形を含有する組成物。
【請求項３７】
約７０から約９０重量％のＡ形及び約１０から約３０重量％のＢ形を含有する、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
約７５から約８５重量％のＡ形及び約１５から約２５重量％のＢ形を含有する、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３９】
約７８から約９２重量％のＡ形及び約１８から約２２重量％のＢ形を含有する、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４０】
約８０重量％のＡ形及び約２０重量％のＢ形を含有する、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４１】
組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの約７０から約９０重量％が請求項１に記載の多形（Ａ形）として存在し、及び前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの約１０から約３０重量％がＢ形として存在する、バゼドキシフェンアセテートを含有する前記組成物。
【請求項４２】
組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの約７５から約８５重量％が請求項１に記載の多形（Ａ形）として存在し、及び前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの約１５から約２５重量％がＢ形として存在する、バゼドキシフェンアセテートを含有する前記組成物。
【請求項４３】
組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの約７８から約８２重量％が請求項１に記載の多形（Ａ形）として存在し、及び前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの約１８から約２２重量％がＢ形として存在する、バゼドキシフェンアセテートを含有する前記組成物。
【請求項４４】
組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの約８０重量％が請求項１に記載の多形（Ａ形）として存在し、及び前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの約２０重量％がＢ形として存在する、バゼドキシフェンアセテートを含有する前記組成物。
【請求項４５】
請求項１から８のいずれか一項に記載の多形及び製薬上許容される担体を含有する組成物。
【請求項４６】
バゼドキシフェンアセテートの少なくとも９５重量％が、請求項１から８のいずれか一項に記載の多形として組成物中に存在する、基本的に前記バゼドキシフェンアセテートから成る前記組成物。
【請求項４７】
バゼドキシフェンアセテートの少なくとも９７重量％が、請求項１から８のいずれか一項に記載の多形として組成物中に存在する、基本的に前記バゼドキシフェンアセテートから成る前記組成物。
【請求項４８】
バゼドキシフェンアセテートの少なくとも９８．０重量％が、請求項１から８のいずれか一項に記載の多形として組成物中に存在する、基本的に前記バゼドキシフェンアセテートから成る前記組成物。
【請求項４９】
バゼドキシフェンアセテートの少なくとも９８．１重量％が、請求項１から８のいずれか一項に記載の多形として組成物中に存在する、基本的に前記バゼドキシフェンアセテートから成る前記組成物。
【請求項５０】
バゼドキシフェンアセテートの少なくとも９８．２重量％が、請求項１から８のいずれか一項に記載の多形として組成物中に存在する、基本的に前記バゼドキシフェンアセテートから成る組前記成物。
【請求項５１】
バゼドキシフェンアセテートの少なくとも９８．３重量％が、請求項１から８のいずれか一項に記載の多形として組成物中に存在する、基本的に前記バゼドキシフェンアセテートから成る前記組成物。
【請求項５２】
バゼドキシフェンアセテートの少なくとも９８．４重量％が、請求項１から８のいずれか一項に記載の多形として組成物中に存在する、基本的に前記バゼドキシフェンアセテートから成る前記組成物。
【請求項５３】
バゼドキシフェンアセテートの少なくとも９８．５重量％が、請求項１から８のいずれか一項に記載の多形として組成物中に存在する、基本的に前記バゼドキシフェンアセテートから成る前記組成物。
【請求項５４】
バゼドキシフェンアセテートの少なくとも９８．６重量％が、請求項１から８のいずれか一項に記載の多形として組成物中に存在する、基本的に前記バゼドキシフェンアセテートから成る前記組成物。
【請求項５５】
バゼドキシフェンアセテートの少なくとも９８．７重量％が、請求項１から８のいずれか一項に記載の多形として組成物中に存在する、基本的に前記バゼドキシフェンアセテートから成る前記組成物。
【請求項５６】
バゼドキシフェンアセテートの少なくとも９８．８重量％が、請求項１から８のいずれか一項に記載の多形として組成物中に存在する、基本的に前記バゼドキシフェンアセテートから成る前記組成物。
【請求項５７】
バゼドキシフェンアセテートの少なくとも９８．９重量％が、請求項１から８のいずれか一項に記載の多形として組成物中に存在する、基本的に前記バゼドキシフェンアセテートから成る前記組成物。
【請求項５８】
バゼドキシフェンアセテートの少なくとも９９．０重量％が、請求項１から８のいずれか一項に記載の多形として組成物中に存在する、基本的に前記バゼドキシフェンアセテートから成る前記組成物。
【請求項５９】
バゼドキシフェンアセテートの少なくとも９９．１重量％が、請求項１から８のいずれか一項に記載の多形として組成物中に存在する、基本的に前記バゼドキシフェンアセテートから成る前記組成物。
【請求項６０】
バゼドキシフェンアセテートの少なくとも９９．２重量％が、請求項１から８のいずれか一項に記載の多形として組成物中に存在する、基本的に前記バゼドキシフェンアセテートから成る前記組成物。
【請求項６１】
バゼドキシフェンアセテートの少なくとも９９．３重量％が、請求項１から８のいずれか一項に記載の多形として組成物中に存在する、基本的に前記バゼドキシフェンアセテートから成る前記組成物。
【請求項６２】
バゼドキシフェンアセテートの少なくとも９９．４重量％が、請求項１から８のいずれか一項に記載の多形として組成物中に存在する、前記基本的にバゼドキシフェンアセテートから成る前記組成物。
【請求項６３】
バゼドキシフェンアセテートの少なくとも９９．５重量％が、請求項１から８のいずれか一項に記載の多形として組成物中に存在する、基本的に前記バゼドキシフェンアセテートから成る前記組成物。
【請求項６４】
バゼドキシフェンアセテートの少なくとも９９．６重量％が、請求項１から８のいずれか一項に記載の多形として組成物中に存在する、基本的に前記バゼドキシフェンアセテートから成る前記組成物。
【請求項６５】
バゼドキシフェンアセテートの少なくとも９９．７重量％が、請求項１から８のいずれか一項に記載の多形として組成物中に存在する、基本的に前記バゼドキシフェンアセテートから成る前記組成物。
【請求項６６】
バゼドキシフェンアセテートの少なくとも９９．８重量％が、請求項１から８のいずれか一項に記載の多形として組成物中に存在する、基本的に前記バゼドキシフェンアセテートから成る前記組成物。
【請求項６７】
バゼドキシフェンアセテートの少なくとも９９．９重量％が、請求項１から８のいずれか一項に記載の多形として組成物中に存在する、基本的に前記バゼドキシフェンアセテートから成る前記組成物。
【請求項６８】
請求項１から８のいずれか一項に記載の多形及び１以上のステロイドエストロゲンを含有する組成物。
【請求項６９】
前記ステロイドエストロゲン成分が抱合エストロゲンを含む、請求項６８に記載の組成物。
【請求項７０】
ａ）溶媒中及び場合により水素化触媒の存在下で、バゼドキシフェン遊離塩基を含む反応混合物を形成するのに適した時間及び条件下で、ヘキサメチレンイミノベンジルオキシインドールを水素化試薬と反応させること；
ｂ）前記反応混合物を、バゼドキシフェンアセテート多形Ａ形を形成するのに適した時間及び条件下で酢酸によって処理すること
を含む、バゼドキシフェンアセテート多形Ａ形を製造する方法。
【請求項７１】
前記溶媒がアルコールを含む、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記アルコールがエタノールを含む、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記溶媒が酢酸エチルをさらに含む、請求項７０又は請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
前記水素化試薬がＨ2である、請求項７０から７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
前記水素化触媒がＰｄ／Ｃである、請求項７０から７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
前記工程ｂ）の処理を抗酸化剤の存在下で実施する、請求項７０から７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
前記抗酸化剤がアスコルビン酸である、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記工程ｂ）の処理を約２５℃以下の温度で実施する、請求項７０から７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７９】
工程ｂ）の反応混合物を約−２０℃から約２０℃までの温度に少なくとも約２時間保持することをさらに含む、請求項７０から７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８０】
工程ｂ）の反応混合物を約２０℃の温度に少なくとも約２時間保持することをさらに含む、請求項７０から７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８１】
工程ｂ）の反応混合物を約０℃の温度に少なくとも約２時間保持することをさらに含む、請求項７０から７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８２】
アルコールを含む溶液から、その溶液を約２０℃以下の温度に保持して、バゼドキシフェンアセテートを結晶化することを含む、バゼドキシフェンアセテート多形Ａ形を製造する方法。
【請求項８３】
前記溶液を約１０℃以下の温度に保持する、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記アルコールがエタノールを含む、請求項８２又は８３に記載の方法。
【請求項８５】
請求項１から８のいずれか一項に記載の多形の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、エストロゲン欠乏又はエストロゲン過剰に関連する疾患又は症候群を有する当該哺乳動物を治療する方法。
【請求項８６】
請求項１から８のいずれか一項に記載の多形の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、子宮内膜組織の増殖又は異常発達に関連する疾患又は障害を有する当該哺乳動物を治療する方法。
【請求項８７】
請求項１から８のいずれか一項に記載の多形の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物においてコレステロールを低下させる方法。
【請求項８８】
請求項１から８のいずれか一項に記載の多形の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物において骨量減少を抑制する方法。
【請求項８９】
請求項１から８のいずれか一項に記載の多形の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物において乳癌を治療する方法。
【請求項９０】
請求項１から８のいずれか一項に記載の多形の治療有効量を閉経後女性に投与することを含む、１以上の血管運動障害に関して当該閉経後女性を治療する方法。
【請求項９１】
血管運動障害が顔面潮紅である、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
請求項７０から８１のいずれか一項に記載の方法によって製造されるバゼドキシフェンアセテートの結晶多形Ａ形。
【請求項９３】
ａ）溶媒中及び場合により水素化触媒の存在下で、バゼドキシフェン遊離塩基を含む反応混合物を形成するのに適した時間及び条件下で、ヘキサメチレンイミノベンジルオキシインドールを水素化試薬と反応させること；
ｂ）前記反応混合物を、バゼドキシフェンアセテート多形Ａ形を形成するのに適した時間及び条件下で酢酸によって処理すること
を含む方法によって製造される、請求項１から８のいずれか一項に記載の多形。
【請求項９４】
アルコールを含む溶液を約２０℃以下の温度に保持し、前記溶液からバゼドキシフェンアセテートを結晶化することを含む方法によって製造される、請求項１から８のいずれか一項に記載の多形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、選択的エストロゲン受容体調節剤、１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール酢酸（バゼドキシフェンアセテート）の、Ａ形と称される結晶多形に関する。
【背景技術】
【０００２】
以下に示す化学式：
【化１】
2007532560.tif 000002
を有する、バゼドキシフェンアセテート（１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール酢酸）は、典型的には選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）と称される薬剤のクラスに属する。その分類と一致して、バゼドキシフェンはエストロゲン受容体（ＥＲ）に対して親和性を示すが、組織選択的エストロゲン作用を示す。例えばバゼドキシフェンアセテートは、子宮刺激の前臨床モデルにおいて子宮応答の刺激をほとんど又は全く示さない。逆に、バゼドキシフェンアセテートは、骨減少症の卵巣摘出ラットモデルにおいて骨量減少を防止すること及びコレステロールを低下させることにおいてエストロゲンアゴニスト様の作用を示す。ＭＣＦ−７細胞株（ヒト乳癌細胞株）では、バゼドキシフェンアセテートはエストロゲンアンタゴニストとして行動する。これらのデータは、バゼドキシフェンアセテートが骨及び心臓血管脂質パラメータに対してはエストロゲン性であり、子宮及び乳房組織には抗エストロゲン性であって、それ故エストロゲン受容体が関与する多くの異なる疾患又は疾患様状態を治療するための潜在的可能性を有することを明らかにする。
【０００３】
米国特許第５，９９８，４０２号及び同第６，４７９，５３５号は、バゼドキシフェンアセテートの製造を報告し、この塩が１７４−１７８℃の融点を有すると特性付けている。バゼドキシフェンアセテートの合成による製造は一般文献でも公表されている。例えば前記塩を１７０．５−１７２．５℃の融点を有する結晶性固体として報告する、Miller et al., J. Med. Chem., 2001, 44, 1654-1657参照。薬剤の生物活性のさらなる説明も、同様に一般文献中に認められる（例えば Miller, et al. Drugs of the Future, 2002, 27(2), 117-121）。
【０００４】
特定薬剤の結晶多形がしばしば薬剤の製造の容易さ、安定性、溶解度、保存安定性、製剤の容易さ及びインビボでの薬理学の重要な決定因子であることは周知である。多形は、物質の同じ組成物が異なる格子配置で結晶化して、特定多形に特異的な異なる熱力学特性及び安定性を生じさせる場合に起こる。２以上の多形物質が生成され得る場合、両方の多形を純粋な形態にする方法を有することは望ましい。いずれの多形が好ましいかを決定するときには、多形の数多くの性質を比較して、多くの物理的性質の変数に基づいて好ましい多形を選択しなければならない。ある種の特徴、例えば製造の容易さ、安定性等が重要と思われる一部の状況である１つの多形が好ましくありえることは極めて起こり得る。また別の状況では、より大きな溶解度及び／又は卓越した薬物動態のために異なる多形が好ましいだろう。
【０００５】
例えばより良好なバイオアベイラビリティー又はより良好な安定性を示す、改善された医薬製剤が一貫して求められているので、既存薬剤分子の新しい又はより純粋な多形に対する需要が現在も存在する。ここで述べるバゼドキシフェンアセテートの多形は、これらや他の需要に応えるのに役立つ。
【発明の開示】
【０００６】
発明の概要
本発明は、ここで提供する粉末Ｘ線回折データ、ＩＲデータ及びＤＳＣデータに従って特徴付けられるバゼドキシフェンアセテートの結晶多形（Ａ形）を提供する。
【０００７】
本発明はさらに、バゼドキシフェンアセテートの多形Ａ形を含有する組成物を提供する。
【０００８】
本発明はさらに、
ａ）溶媒中及び場合により水素化触媒の存在下で、バゼドキシフェン遊離塩基を含む反応混合物を形成するのに適した時間及び条件下で、ヘキサメチレンイミノベンジルオキシインドールを水素化試薬と反応させること；
ｂ）反応混合物を、バゼドキシフェンアセテート多形Ａ形を形成するのに適した時間及び条件下で酢酸によって処理すること
を含む、バゼドキシフェンアセテート多形Ａ形を製造する方法を提供する。
【０００９】
本発明はさらに、バゼドキシフェンアセテートのＡ形多形の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、エストロゲン欠乏又はエストロゲン過剰に関連する疾患又は症候群を有する当該哺乳動物を治療する方法を提供する。
【００１０】
本発明はさらに、バゼドキシフェンアセテートのＡ形多形の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、子宮内膜組織の増殖又は異常発達に関連する疾患又は障害を有する当該哺乳動物を治療する方法を提供する。
【００１１】
本発明はさらに、バゼドキシフェンアセテートのＡ形多形の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物においてコレステロールを低下させる方法を提供する。
【００１２】
本発明はさらに、バゼドキシフェンアセテートのＡ形多形の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物において骨量減少又は乳癌を抑制する方法を提供する。
【００１３】
本発明はさらに、バゼドキシフェンアセテートのＡ形多形の治療有効量を閉経後女性に投与することを含む、１以上の血管運動障害、例えば顔面潮紅に関して当該閉経後女性を治療する方法を提供する。
【００１４】
本発明はさらに、ここで述べるいかなる方法によって製造されるバゼドキシフェンアセテートの結晶多形Ａ形を提供する。
【００１５】
本発明はさらに、治療における使用のための本発明の結晶多形を提供する。
【００１６】
本発明はさらに、薬剤の製造のための本発明の結晶多形の使用を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
詳細な説明
本発明は、１以上の固体状態分析法によって特定することができる、ここではＡ形と称する、バゼドキシフェンアセテートの無水、非溶媒和結晶多形を提供する。例えばＡ形は、図１に示すその粉末Ｘ線回折パターンによって特定することができる。Ａ形と一致する粉末Ｘ線回折データを以下の表１に示す。
【表１】
2007532560.tif 000003
【００１８】
いくつかの実施形態では、バゼドキシフェンアセテートの結晶多形（Ａ形）は、２θに関して、約１２．７°及び約１８．５°の特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる。さらなる実施形態では、粉末Ｘ線回折パターンは、２θに関して、約１６．０°、約２０．７°及び約２２．３°の特徴的ピークをさらに含む。さらなる実施形態では、Ａ形の粉末Ｘ線回折パターンは、２θに関して、約９．８°、約１２．７°、約１５．２°、約１６．０°、約１７．１°、約１７．４°、約１８．５°、約１８．８°、約１９．６°、約２０．４°、約２０．７°、約２２．３°、約２３．５°、約２４．９°、約２５．６°、約２６．１°、約２７．４°、約２８．０°、約２８．７°、約２９．６°、約２９．９°及び約３０．７°から選択される５以上の特徴的ピークを含む。さらなる実施形態では、Ａ形は、実質的に図１に示す粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる。ピークの相対的強度は、試料調製手法、試料封入手法及び使用する特定機器に依存して変わり得る。さらに、機器の違いや他の因子が２θ値に影響を及ぼし得る。それ故、ＸＲＰＤピークの割当は、プラス又はマイナス約０．２°変動し得る。
【００１９】
Ａ形はまた、図２に示すようなその特徴的赤外（ＩＲ）吸収スペクトルによっても特定することができる。いくつかの実施形態では、Ａ形は、約１５１１、約１４６７及び約１２４２ｃｍ-1から選択される１以上の特徴的ピークを有するＫＢｒにおける赤外スペクトルによって特徴付けられる。
【００２０】
Ａ形はまた、図３に示すようなその特徴的示差走査熱量計（ＤＳＣ）トレースによっても特定できる。いくつかの実施形態では、Ａ形は、約１７６℃で最大値を示すＤＳＣトレースによって特徴付けられる。ＤＳＣに関して、認められる温度が、温度変化の速度並びに試料調製手法及び使用する特定機器に依存することは公知である。それ故、ＤＳＣサーモグラムに関してここで報告する数値は、プラス又はマイナス約４℃変動し得る。
【００２１】
バゼドキシフェンアセテート多形Ａ形は、他の結晶多形、例えばより溶解度の低いＢ形とは容易に区別できる。いくつかの物理的性質に関する試料データを、以下の表２においてＡ形及びＢ形多形に関して比較する。
【表２】
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【００２２】
表２からわかるように、２個の結晶多形は識別可能な物理的及び分光学的特徴を有する。Ａ形は、Ｂ形よりも水及び有機溶媒系において高い溶解度を有すると思われ、これは、特定組成物の溶解度が問題となる特定製剤又は用量において有利である。例えばより高い溶解度は、液体担体中の製剤を容易にすることに加えて、薬剤のより良好な生体吸収及び分布に寄与し得る。
【００２３】
Ａ形は、例えば、水素化触媒（例えば１０％活性炭に担持されたパラジウム；Ｐｄ／Ｃ  １０％）の存在下にアルコール（例えばエタノール）を含む溶媒中での水素添加分解によってヘキサメチレンベンジルオキシインドール（例えば米国特許第５，９９８，４０２号参照）を脱保護することによって製造できる。水素添加分解は、いかなる長さの時間でも実施することができ、典型的にはＨＰＬＣ又は何らかの他の適切な手法によって観測できるように反応が実質的に完了するまで実施される。触媒はその後ろ過によって除去することができ、起こり得る水素化生成物の酸化分解を阻止するために抗酸化剤（例えばアスコルビン酸）を添加することができる。溶媒対ヘキサメチレンベンジルオキシインドールの適切な重量比の例は、例えば約１０：１から約２：１まで、約８：１から約４：１まで、又は約６：１から約７：１までを含む。
【００２４】
水素化生成物（バゼドキシフェン遊離塩基）に酢酸を添加して、酢酸塩を形成することができる。酢酸の適切な量は、典型的には反応混合物中に存在する全ての遊離塩基を塩形態に変換するのに十分である。従って、１以上の当量の酢酸（ヘキサメチレンベンジルオキシインドール出発物質の量に対して）を添加することができる。いくつかの実施形態では、約１から約２当量の酢酸を添加する。十分な所望量の酢酸を一度に又は多回に分けて添加することができる。結晶性生成物は、典型的には酢酸の添加時の溶液から沈殿し、常套的方法に従ってアルコール含有溶媒から再結晶化することができる。
【００２５】
製造及び再結晶化手順の溶媒において使用される適切なアルコールは、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、それらの混合物等を含み得る。いくつかの実施形態では、アルコールは、場合により約１−１０％ｖ／ｖトルエン、約１−１０％ｖ／ｖヘキサン、約１−１０％ｖ／ｖ酢酸エチル等で変性することができるエタノールである。さらなる実施形態では、反応溶媒及び／又は再結晶化溶媒は、５％（容量ベースで）酢酸エチルを含むエタノールである。さらなる実施形態では、溶媒はエタノールである。
【００２６】
Ａ形の製造に含まれる工程は、何らかの適切な温度、例えば約２５℃、約２０℃又は約１５℃以下で実施することができる。例えば水素化は、周囲温度で、例えば２５℃で実施できる。酢酸の添加は、約２０℃以下で実施できる。バゼドキシフェンアセテートを含む反応混合物は、いかなる長さの時間でも（例えば少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、少なくとも約６時間又は少なくとも約１２時間）約−２０℃から約２０℃の温度に保持することができる。いくつかの実施形態では、反応混合物を少なくとも約２時間２０℃に保持する。いくつかの実施形態では、反応混合物を少なくとも約２時間０℃に保持する。
【００２７】
Ｂ形の割合は、Ａ形とＢ形の混合物を含有する組成物において、以下の方法に従って上昇させることができる。例えばＢ形は、出発組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの約１０重量％未満、約２０重量％未満、約３０重量％未満又は約４０重量％未満を構成し得る。Ｂ形の割合は、アルコールを含む溶媒を出発組成物と組み合わせること及びその結果として生じる混合物を、組成物中のＢ形の割合を上昇させるのに適した長さの時間、約２５℃以上（例えば約２５から約６０℃、約２５から約４０℃又は約２５から約３０℃）に保持することによって上昇させ得る。溶媒は、バゼドキシフェンアセテート出発物質の実質的に全部又は全部未満を溶解して、それぞれ均一又は不均一な混合物を形成するのに十分な量で供給し得る。溶媒は、例えば約５：１、約３：１、約２：１又は約１：１の総溶媒対バゼドキシフェン出発物質量の重量比で供給し得る。
【００２８】
いくつかの実施形態では、バゼドキシフェンアセテートと溶媒の混合物を、例えば数時間（例えば約１から約３時間）、還流温度に加熱し、その後段階的な方法でに緩やかに冷却する。例えば混合物を、第一期間中は約４５から約５５℃（例えば約５０℃）に冷却し、次に第二期間中には約１０から約３０℃（例えば約２０℃）に冷却し得る。第一、第二及び何らかの付加的な期間は、数時間、例えば約１から約５時間又は約１から約３時間持続し得る。いくつかの実施形態では、第一期間は約１時間であり、第二期間は約３時間である。混合物は、さらに、生成物の沈殿のために十分なさらなる期間、冷却温度（例えば約１０から約３０℃）に保持することができる。付加的な期間は、例えば約２から約２４時間、約８から約１８時間又は約１３時間であり得る。
【００２９】
いくつかの実施形態では、Ａ型は、アルコールを含む溶液から、その溶液を約２０℃以下、約１０℃以下又は約５℃以下の温度に保持して、バゼドキシフェンアセテートを結晶化することによって製造できる。アルコールは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、それらの混合物等を含み得る。いくつかの実施形態では、アルコールはエタノールを含む。
【００３０】
Ａ形を製造するための方法はまた、バゼドキシフェンアセテートを含む溶液にＡ形種結晶を入れることを含み、Ｂ形を製造するための方法はまた、バゼドキシフェンアセテートを含む溶液にＢ形種結晶を入れることを含み得る。
【００３１】
Ａ形の例示的製造を実施例１に示す。Ｂ形の例示的製造を実施例２に示す。
【００３２】
ここで提供するＡ形の製造のための方法は、実質的に純粋なＡ形（例えば約１０％未満、約５％未満又は約３％未満のＢ形を含有する組成物）並びにＡ形に富む混合物（例えばＢ型に比べてＡ形が約５０％以上）を生じさせ得る。従って、本発明はさらに、Ａ形を含有する組成物を提供する。いくつかの実施形態では、組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約５０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８．０重量％、少なくとも約９８．１重量％、少なくとも約９８．２重量％、少なくとも約９８．３重量％、少なくとも約９８．４重量％、少なくとも約９８．５重量％、少なくとも約９８．６重量％、少なくとも約９８．７重量％、少なくとも約９８．８重量％、少なくとも約９８．９重量％、少なくとも約９９．０重量％、少なくとも約９９．１重量％、少なくとも約９９．２重量％、少なくとも約９９．３重量％、少なくとも約９９．４重量％、少なくとも約９９．５重量％、少なくとも約９９．６重量％、少なくとも約９９．７重量％、少なくとも約９９．８重量％、又は少なくとも約９９．９重量％がＡ形として存在する。さらなる実施形態では、本発明の組成物は、基本的に、バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８．０重量％、少なくとも約９８．１重量％、少なくとも約９８．２重量％、少なくとも約９８．３重量％、少なくとも約９８．４重量％、少なくとも約９８．５重量％、少なくとも約９８．６重量％、少なくとも約９８．７重量％、少なくとも約９８．８重量％、少なくとも約９８．９重量％、少なくとも約９９．０重量％、少なくとも約９９．１重量％、少なくとも約９９．２重量％、少なくとも約９９．３重量％、少なくとも約９９．４重量％、少なくとも約９９．５重量％、少なくとも約９９．６重量％、少なくとも約９９．７重量％、少なくとも約９９．８重量％、又は少なくとも約９９．９重量％がＡ形として組成物中に存在する、バゼドキシフェンアセテートから成る。いくつかの実施形態では、残りのバゼドキシフェンアセテートは、Ｂ形として又は非晶質物質として存在する。組成物中のバゼドキシフェンアセテートの多形のそれぞれの量は、何らかの適切な分光法、例えばＸ線粉末回折法又はＤＳＣによって測定することができる。
【００３３】
本発明はさらに、本発明の多形（Ａ形）とＢ形を含有する組成物を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、約７０から約９０重量％のＡ形と約１０から約３０重量％のＢ形、約７５から約８５重量％のＡ形と約１５から約２５重量％のＢ形、７８から約９２重量％のＡ形と約１８から約２２重量％のＢ形、又は約８０重量％のＡ形と約２０重量％のＢ形を含有する。
【００３４】
本発明はさらに、組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの約７０から約９０重量％が本発明の多形（Ａ形）として存在し、及び組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの約１０から約３０重量％がＢ形として存在する、又は組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの約７５から約８５重量％が本発明の多形（Ａ形）として存在し、及び組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの約１５から約２５重量％がＢ形として存在する、又は組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの約７８から約８２重量％が本発明の多形（Ａ形）として存在し、及び組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの約１８から約２２重量％がＢ形として存在する、又は組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの約８０重量％が本発明の多形（Ａ形）として存在し、及び組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの約２０重量％がＢ形として存在する、バゼドキシフェンアセテートを含有する組成物を提供する。
【００３５】
Ａ形及びＢ形を含有する組成物は、例えばここで提供する方法のいずれかに従って製造される、実質的に純粋なＡ形及びＢ形の混合を含む、何らかの適切な方法によって製造することができる。
【００３６】
方法
米国特許第５，９９８，４０２号に述べられているように、バゼドキシフェン及びその塩は、エストロゲン受容体に親和性を有する選択的エストロゲンアゴニストである。他のタイプのエストロゲンアゴニストと異なり、バゼドキシフェン及びその塩は子宮において抗エストロゲン性であり、子宮組織でのエストロゲンアゴニストの栄養作用に拮抗することができる。従って、バゼドキシフェンアセテートの多形及びそれらを含有する組成物は、エストロゲン欠乏又はエストロゲン過剰に関連する疾患状態又は症候群を治療することに関して多くの用途を見出し得る。多形はまた、子宮内膜又は子宮内膜様組織の増殖又は異常な発達、作用又は成長から生じる疾患又は障害のための治療方法においても使用することができる。
【００３７】
本発明のバゼドキシフェンアセテートの多形は、コレステロールを低下させること及び骨量減少を抑制することによってエストロゲンアゴニストのように作用する能力を有する。従って、前記多形は、エストロゲン作用及びエストロゲン過剰又は欠乏から生じる多くの疾病、例えば骨粗しょう症、前立腺肥大、男性型禿頭症、膣及び皮膚萎縮、ざ瘡、機能不全性不正子宮出血、子宮内膜ポリープ、良性乳房疾患、子宮平滑筋腫、腺筋症、卵巣癌、不妊症、乳癌、子宮内膜症、子宮内膜癌、多嚢胞性卵巣症候群、心臓血管疾患、避妊、アルツハイマー病、認知低下及び他のＣＮＳ障害、並びに、中でも特に、黒色腫、前立腺癌、結腸癌、ＣＮＳ癌を含むある種の癌、を治療するために有用である。加えて、これらの多形は、閉経前女性における避妊、並びに閉経後女性における（例えば顔面潮紅などの血管運動障害を治療するため）又はエストロゲン補充が有益である他のエストロゲン欠乏状態におけるホルモン補充療法のために使用することができる。また、無月経が好都合である疾患状態、例えば白血病、子宮内膜剥離、慢性腎又は肝疾患又は血液凝固疾患又は障害においても使用できる。
【００３８】
本発明の多形はまた、骨量減少を抑制する方法においても使用することができる。骨量減少はしばしば、個体の新しい骨組織の形成とより古い組織の吸収の不均衡から生じ、骨量の正味の減少を導く。そのような骨量減少は、ある種の個体、特に閉経後女性、両側卵巣摘出術を受けた女性、長期間コルチコステロイド治療を受けた又は受けている個体、性器発育異常を経験している個体、及びクッシング症候群に罹患している個体において生じる。骨折、不完全骨格を有する個体、及び骨関連手術及び／又は人工器官の移植を受けた個体における、歯及び口腔骨を含む骨補充の特殊な必要性も、これらの多形を使用して対処することができる。上述した問題に加えて、本発明の多形は、変形性関節症、低カルシウム血症、高カルシウム血症、パジェット病、骨軟化症、骨石灰脱失症、多発性骨髄腫及び骨組織への有害作用を有する他の形態の癌の治療において使用できる。
【００３９】
ここで列挙する疾患及び症候群を治療する方法は、そのような治療を必要する個体に本発明の多形の治療有効量又はそれを含有する組成物を投与することを含むことは了解される。ここで使用する、疾患に関連した「治療する」という用語は、疾患を予防すること、抑制すること及び／又は改善することを指すことが意図されている。
【００４０】
ここで使用する、交換可能に用いられる「個体」又は「患者」という用語は、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ又は霊長類を含む何らかの動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００４１】
ここで使用する、「治療有効量」という語句は、以下：
（１）疾患を予防すること；例えば疾患、状態又は障害に罹患しやすいかもしれないが、疾患の病変又は総体的症状をまだ経験していない又は示していない個体において疾患、状態又は障害を予防すること；
（２）疾患を抑制すること；例えば疾患、状態又は障害の病変又は総体的症状を経験している又は示している個体において疾患、状態又は障害を抑制すること（すなわち病変及び／又は総体的症状のさらなる発現を停止させる又は緩慢化すること）；及び
（３）疾患を改善すること；例えば疾患、状態又は障害の病変又は総体的症状を経験している又は示している個体において疾患、状態又は障害を改善すること（すなわち病変及び／又は総体的症状を逆転させること）
の１以上を含む、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって追及される組織、系、動物、個体又はヒトにおける生物学的又は医学的応答を惹起する活性化合物又は薬剤の量を指す。
【００４２】
用量及び製剤
本発明はまた、１以上の製薬上許容される担体、賦形剤等と共に本発明の多形の１以上を使用する医薬組成物を含む。
【００４３】
バゼドキシフェンアセテートＡ形の製剤は、その必要のある個人に０．１ｍｇから１０００ｍｇの範囲の１日量で投与することができる治療有効量を含む。例示的な用量範囲は、１０ｍｇ／日から約６００ｍｇ／日まで又は１０ｍｇ／日から約６０ｍｇ／日まで変わる。投薬は、１日当りの単回用量あるいは２回以上の分割用量であり得る。そのような用量は、経口的、インプラントによる、非経口的（静脈内、腹腔内及び皮下注射を含む）、経膣的、経直腸的及び経皮的を含む、化合物が血流中に入るのを促進する何らかの方法で投与することができる。
【００４４】
いくつかの実施形態では、製剤は、体表面及び上皮と粘膜組織を含む身体通路の内層を横切る全ての投与方法を含む、経皮的に投与される。そのような投与は、ローション、クリーム、コロイド、泡、パッチ、懸濁液又は溶液の形態であり得る。
【００４５】
本発明の多形を含有する経口製剤は、錠剤、カプセル、バッカル形態、トローチ、ロゼンジ及び経口液体、懸濁液又は溶液を含む、何らかの慣例的に使用される経口形態を含み得る。カプセルは、バゼドキシフェンアセテートの他の多形又は非晶質バゼドキシフェンアセテートと所望パーセンテージの結晶性Ａ形の混合物を含み得る。所望結晶形態の所望パーセンテージ組成物のカプセル又は錠剤はまた、他の活性化合物又は不活性充填剤及び／又は希釈剤、例えば製薬上許容されるデンプン（例えばトウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカデンプン）、糖、人工甘味料、粉末セルロース、例えば結晶性及び微結晶性セルロース、小麦粉、ゼラチン、ゴム等、の混合物と組み合わせてもよい。
【００４６】
錠剤製剤は、従来の圧縮、湿式造粒又は乾式造粒法によって製造することができ、製薬上許容される希釈剤（充填剤）、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、懸濁化剤又は安定剤を使用することができ、それらは、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アカシアゴム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、スクロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、タルク、乾燥デンプン及び粉砂糖を含むが、これらに限定されない。ここで使用する経口製剤は、標準的な遅延放出又は持続放出製剤又は徐放剤（spansule）を使用し得る。坐薬製剤は、坐薬の融点を変化させるためのろうを添加した又は添加しないココアバター、及びグリセリンを含む、伝統的な材料から製造することができる。水溶性坐薬基剤、例えば様々な分子量のポリエチレングリコールも使用し得る。
【００４７】
本発明の多形の製剤を製造するのに適する例示的な賦形剤系は、１以上の充填剤、崩壊剤及び潤滑剤を含む。
【００４８】
充填剤成分は、当技術分野で公知の何らかの充填剤成分であり得、ラクトース、微結晶性セルロース、スクロース、マンニトール、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、粉末セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン又はキシリトールを含むが、これらに限定されない。
【００４９】
本発明の製剤における使用に適する崩壊剤は、プレゼラチン化デンプン及びデンプングリコール酸ナトリウムを含む、当技術分野で公知のものから選択することができる。他の有用な崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、粘土（例えばビーガム又はキサンタンガム）、セルロースフロック、イオン交換樹脂、又は発泡系、例えば食品酸（例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、乳酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、エリソルビン酸、グルタミン酸及びコハク酸）を利用するもの及び炭酸アルカリ成分（例えば重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸アンモニウム等）を含む。ここで有用な崩壊剤は、組成物の約４重量％から約４０重量％、好ましくは約１５％から約３５％、より好ましくは約２０％から約３５％を構成し得る。
【００５０】
医薬製剤はまた、抗酸化剤又は抗酸化剤の混合物、例えばアスコルビン酸を含み得る。使用できる他の抗酸化剤は、好ましくは一定量のアスコルビン酸と組み合わせた、アスコルビン酸ナトリウム及びパルミチン酸アスコルビルを含む。抗酸化剤についての例示的範囲は、約０．５重量％から約１５重量％、最も好ましくは約０．５重量％から約５重量％である。
【００５１】
例示的な経口製剤は、本発明の多形及び以下の賦形剤系：
ａ）合わせて総製剤の約５重量％から約８２重量％、好ましくは製剤の約３０％から約８０％を構成する充填剤及び崩壊剤、但し総製剤の約４重量％から約４０重量％は１以上の製薬上許容される崩壊剤を構成する；及び
ｂ）例えばステアリン酸マグネシウム又は他の金属ステアリン酸塩（例えばステアリン酸カルシウム又はステアリン酸亜鉛）、脂肪酸エステル（例えばフマル酸ステアリルナトリウム）、脂肪酸（例えばステアリン酸）、脂肪アルコール、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、パラフィン、硬化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、金属ラウリル硫酸塩及び塩化ナトリウムの群から選択される、組成物の約０．２％から約１０％（重量）を構成する潤滑剤
を含有する。
【００５２】
さらなる賦形剤系は、
ａ）合わせて約５．４重量％から約８９重量％又は好ましくは約３２．５重量％から約８７重量％を構成する充填剤及び崩壊剤；及び
ｂ）約０．２２重量％から約１０．９重量％を構成する潤滑剤
を含み得る。
【００５３】
賦形剤系はまた、場合により製薬上許容される湿潤剤、流動促進剤及び抗酸化剤を使用し得る。そのような系は、
ａ）合わせて総製剤の約５重量％から約８２重量％、好ましくは製剤の約３０％から約８０％を構成する充填剤及び崩壊剤、但し総製剤の約４重量％から約４０重量％は１以上の製薬上許容される崩壊剤を構成する；
ｂ）場合により、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ドキュセートナトリウム、第四級アンモニウム化合物、脂肪酸の糖エステル及び脂肪酸のグリセリドの群から選択される、
組成物の約０．２から約５％（重量）を構成する湿潤剤；
ｃ）例えばステアリン酸マグネシウム又は他の金属ステアリン酸塩（例えばステアリン酸カルシウム又はステアリン酸亜鉛）、脂肪酸エステル（例えばフマル酸ステアリルナトリウム）、脂肪酸（例えばステアリン酸）、脂肪アルコール、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、パラフィン、硬化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、金属ラウリル硫酸塩及び塩化ナトリウムの群から選択される、組成物の約０．２％から約１０％（重量）を構成する潤滑剤；及び
ｄ）場合により、二酸化ケイ素、タルク、金属ステアリン酸塩、ケイ酸カルシウム又は金属ラウリル硫酸塩の群を含む、当技術分野で公知のものから選択される、最終組成物の約０．１％から約１０％（重量）を構成する流動促進剤
を含み得る。
【００５４】
さらなる賦形剤系は、本発明によれば、重量ベースで、
ａ）合わせて製剤の約５４％から約８０％の間を構成する充填剤及び崩壊剤、但しその中の崩壊剤は製剤全体の約４重量％から約４０重量％を構成する；
ｂ）製剤の約０．５５％から約２．５％の間を構成する湿潤剤；
ｃ）製剤の約０．２％から約５．５％の間を構成する潤滑剤；及び
ｄ）製剤の約０．１％から約５．０％の間を構成する流動促進剤
を含み得る。
【００５５】
上記賦形剤系は、場合により抗酸化剤成分、例えばアスコルビン酸を約０．５重量％から約５．０重量％の濃度で含み得る。
【００５６】
本発明のさらなる賦形剤系の中には、
ａ）重量ベースで、合わせて製剤の約５０％から約８７％の間を構成する充填剤及び崩壊剤、但しその中の崩壊剤は製剤の約２５％から約３５％を構成する；
ｂ）製剤の約０．５５％から約２．７％の間を構成する湿潤剤；
ｃ）製剤の約０．２％から約５．５％の間を構成する潤滑剤；
ｄ）製剤の約０．１％から約５．５％の間を構成する流動促進剤；及び
ｅ）約０．５重量％から約５．５重量％の量の、抗酸化剤成分、例えばアスコルビン酸
を含むものがある。
【００５７】
充填剤、崩壊剤、潤滑剤及び他の成分に関して上記に列挙したパーセンテージは、最終医薬組成物に基づく。最終組成物の残りのパーセンテージは、活性薬剤及び場合により、ここで述べる製薬上許容される表面被膜、例えばコーティング又はカプセルを含む。本発明のいくつかの実施形態では、活性薬剤は、最終組成物の約０．５重量％から約２０重量％、より好ましくは約１％から約５％を構成し、コーティング又はカプセルは、最終組成物の約８重量％までを構成する。
【００５８】
ここで述べる製剤は、非被覆又は非被包固体形態で使用することができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、例えば組成物全体の約０．３から約８重量％を構成する、フィルムコーティングで被覆される。本発明の製剤に関して有用なフィルムコーティングは当技術分野において公知であり、一般にポリマー（通常はセルロース系ポリマー）、着色料及び可塑剤から成る。フィルムコートにある種の特徴を与えるために付加的な成分、例えば湿潤剤、糖、着香料、油及び潤滑剤をフィルムコーティング製剤に含めてもよい。ここでの組成物及び製剤はまた、固体として組み合わせて加工し、その後カプセル形態、例えばゼラチンカプセルに入れてもよい。
【００５９】
バゼドキシフェンアセテートの医薬組成物は、ステロイドエストロゲン、例えば抱合エストロゲン、ＵＳＰと共に製剤することができる。この製剤において使用するバゼドキシフェンアセテートの量は、使用する特定多形又は多形の比率、製剤中のステロイドエストロゲンの量及び種類並びに考慮される特定治療適応症に従って調節することができる。一般に、定義された多形組成物比率のバゼドキシフェンアセテートは、特定エストロゲンの作用に所望レベルまで拮抗するのに十分な量で使用できる。抱合エストロゲンの用量範囲は、約０．３ｍｇから約２．５ｍｇ、約０．３ｍｇから約１．２５ｍｇ又は約０．３ｍｇから約０．６２５ｍｇであり得る。配合剤におけるバゼドキシフェンアセテートの量の例示的範囲は、約１０ｍｇから約４０ｍｇである。ステロイドエストロゲン、メストラノールに関しては、１日用量は約１μＧから約１５０μＧであり得、エチニルエストラジオールについては、約１μＧから３００μＧの１日用量が使用できる。いくつかの実施形態では、１日用量は約２μＧから約１５０μＧの間である。
【００６０】
ここで開示する本発明がより効率よく理解され得るように実施例を以下に提供する。これらの実施例は例示だけを目的とし、いかなる意味においても本発明を限定すると解釈されるべきでないことは了解される。
（実施例）
【実施例１】
【００６１】
バゼドキシフェンアセテートＡ形多形の製造
【化２】
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攪拌器を備えた２ガロン（gal）の水素化容器に、ヘキサメチレンイミノベンジルオキシインドール（250 g、0.3841 mol；製造に関しては米国特許第５，９９８，４０２号参照）、エタノール（5容量％の酢酸エチルで変性）（1578 g、2000 mL）及び10％活性炭に担持されたパラジウム（25 g）を入れた。反応物を25 ℃、50 psiで20時間水素化した。反応の進行をＨＰＬＣ（カラム：CSC-S ODS 2、25 cm；移動相：20 % 0.02 M NH4H2PO4（TEA/L 2 mL、pH＝3）及び80 % MeCN；流速：2 mL／分；検出器：220 nm）によって観測した。ヘキサメチレンイミノベンジルオキシインドール（保持時間18.2分）又はそのモノ脱ベンジル化誘導体（保持時間5.1分）のいずれかの１％未満が検出されたとき反応が完了したとみなした。
【００６２】
カートリッジを通して混合物をろ過し、その後エタノール（5容量％の酢酸エチルで変性）（2×198 g、2×250 mL）で洗浄した。ろ液を、窒素下でＬ−アスコルビン酸（2.04 g、0.0116 mol）を入れた攪拌器付き5Ｌ多口フラスコに移した。酢酸（34.6 g、0.5762 mol）を20℃で攪拌しながら添加した。生じた反応混合物を2時間攪拌した（pHは約5であり、酢酸の添加から約１0分以内に結晶化が始まった）。次に反応混合物を0℃に冷却し、この温度に２時間保持した。生じた固体をブフナー漏斗でのろ過によって収集し、0℃でエタノール（５容量％の酢酸エチルで変性）（2×150 g、2×190 mL）によって洗浄した。
【００６３】
３Ｌ多口フラスコに、ろ過した固体、エタノール（5容量％の酢酸エチルで変性）（1105 g、1400 mL）及びＬ−アスコルビン酸（1.73 g、0.01 mol）を入れることによって固体生成物をさらに精製した。生じた混合物を75℃に加熱し、２時間かけて20℃に冷却した。生じた懸濁液をさらに0℃に冷却し、この温度に２時間保持した。生じた固体生成物をブフナー漏斗でのろ過によって収集し、0℃でエタノール（5容量％の酢酸エチルで変性）（2×79 g、2×100 mL）によって洗浄した。生成物を真空中60℃、5 mmHgで24時間乾燥して、バゼドキシフェンアセテートＡ形151.3 gを得た（収率74.2 ％）。
【実施例２】
【００６４】
バゼドキシフェンアセテートＡ形からのＢ形の製造
エタノール（5 ％アセトン及び3 ％シクロヘキサンで変性）594 g及び酢酸エチル184 gの攪拌溶液に、窒素下でバゼドキシフェンアセテートＡ形400 gを添加した（例えば実施例１参照）。この不均一混合物を30 ℃に保持し、窒素下で一晩攪拌した。
【００６５】
結晶変換の完了をDSC分析によって判定した。混合物を0 ℃に冷却し、窒素下で２時間攪拌した。生成物をろ過し、上記のような変性エタノールと酢酸エチルの混合物で洗浄して、真空下に60 ℃で一晩乾燥し、バゼドキシフェンアセテートＢ形多形391 gを得た（収率97.7 ％）。
【００６６】
無水エタノール又は5 ％トルエンで変性したエタノールを使用して実質的に同じ結果を得た。
【実施例３】
【００６７】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
Cu K α線を用いて（Scintag X2）Ｘ線粉末回折計でXRPD分析（例えば図１参照）を実施した。装置は出力管を備え、アンペア数は45 kV及び40 mAに設定した。発散スリットと散乱スリットは１°に設定し、受光スリットは0.2 mmに設定した。３°／分（0.4秒／0.02°工程）で３から４０°２θのθ−２θ連続走査を使用した。
【実施例４】
【００６８】
赤外（ＩＲ）分光法
以下のようにしてIRスペクトル（例えば図２参照）を得た。試料を臭化カリウム（ＫＢｒ）ディスク（又はペレット）として調製した。各々の試料の少量（約3 mg）を、光沢のある外観になるまで硬表面乳鉢で摩砕した。KBr 0.5 gを試料に添加し、混合物が十分に混合されるまで持続的に摩砕した。次に混合物を金型に移し、水圧プレスを用いてディスクに成形した。
【００６９】
図２のＩＲスペクトルは、4 cm-1の分解能及び400−400 0cm-1間の16スキャンで操作したDIGILAB EXCALIBURシリーズFTS-4000 FT-IR分光計を用いて得られた。
【実施例５】
【００７０】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
Perkin-ElmerからのPyris I DSCを用いて窒素パージ下に25℃から200℃を10℃／分の走査速度で、密封パンと通気パンの両方においてＤＳＣ測定（例えば図３及び４参照）を実施した。
【００７１】
本発明の様々な変形が、ここで述べるものに加えて、上記の説明から当業者には明白である。そのような変形も添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されている。本出願の中で引用した各々の参考文献は、その全体が参照してここに組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００７２】
【図１】図１は、回折角度（２θ）が０．０２°の工程で５°から４０°である、バゼドキシフェンアセテートＡ形多形の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図２】図２は、ＫＢｒペレット中のバゼドキシフェンアセテートＡ形多形のＩＲスペクトルを示す。
【図３】図３は、バゼドキシフェンアセテートＡ形多形の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレースを示す。
【図４】図４は、比較としてバゼドキシフェンアセテートＢ形多形のＤＳＣトレースを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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