(57)【要約】本発明は、細胞増殖性疾患を処置するために、少なくとも一部はＫＳＰによって媒介される障害を処置するために、そしてＫＳＰを阻害するために有用である化合物に関する。本発明は、そのような化合物を含有する薬学的組成物、そのような組成物の投与によって癌を処置する方法、およびその化合物の調製のためのプロセスにも関する。本発明の化合物は、以下の式を有する：式（Ｉ）。本発明は、ＫＳＰの低分子インヒビター、そのようなインヒビターを含有する薬学的組成物、患者をそのような薬学的組成物で処置する方法、そしてそのような薬学的組成物およびインヒビターを調製する方法を提供する。2007532554.tif 000047
2007532554.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007532554.tif 000043
の化合物、または、その薬学的に受容可能な塩、立体異性体もしくはプロドラッグであって、
ここで：
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリルオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロシクリルスルホニルからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、およびアミノカルボニルからなる群より選択され；
Ｒ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるか、
または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒に、３〜８個の環原子を有する炭素環または複素環を形成し得、該複素環の１〜３個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、アリール、およびヘテロシクリルからなる群より選択され；
Ｒ５は、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロシクリルスルホニルからなる群より選択され；
Ｒ６は、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル，ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロシクリルスルホニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリルオキシカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、およびアミノスルホニルからなる群より選択され；
Ｒ７は、水素、アルキル、アリール、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるか、または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子と一緒に、５〜８個の環原子を有する複素環を形成し得、該複素環の１〜３個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
前記化合物が式ＩＩ：
【化２】
2007532554.tif 000044
の化合物である、請求項１に記載の化合物、または、その薬学的に受容可能な塩、立体異性体もしくはプロドラッグであって、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、上で定義した通りであり；
ｍは、０、１、２、または３であり；
ｑは、１、２、または３であり；そして
Ｒ８は、アルキル、アリール、およびヘテロシクリルからなる群より選択される、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体もしくはプロドラッグ。
【請求項３】
前記化合物が式ＩＩＩ：
【化３】
2007532554.tif 000045
の化合物である、請求項１に記載の化合物、または、その薬学的に受容可能な塩、立体異性体もしくはプロドラッグであって、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、請求項１で定義した通りであり；
ｍは、０、１、２、または３であり；そして
Ｒ８は、アルキル、アリール、およびヘテロシクリルからなる群より選択される、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体もしくはプロドラッグ。
【請求項４】
前記化合物が式ＩＶ：
【化４】
2007532554.tif 000046
の化合物である、請求項１に記載の化合物であって、
ここで、ＡおよびＢは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルからなる群より独立して選択され、そのすべてがアルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、およびニトロからなる群より選択される１〜４個の置換基によって置換され得；
ｎは、１、２、または３であり；
ｍは、０、１、２、または３であり；
ｐは、１、２、３または４であり；
Ｒ８は、アルキル、アリール、およびヘテロシクリルからなる群より選択され；
Ｒ９は、Ｃ２〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群より独立して選択される、
化合物。
【請求項５】
Ｒ１がアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がアリールまたはヘテロシクリルによって置換されたアルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がベンジルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３がアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、またはヘテロシクリルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３がエチルまたはイソプロピル、シクロプロピル、フェニル、チエニル、またはピリジニルからなる群より選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３がエチルまたはイソプロピルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４がアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、３−（メチルアミノ）プロピル、および３−（エチルアミノ）プロピルからなる群より選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が３−アミノプロピル、３−（メチルアミノ）プロピル、および３−（エチルアミノ）プロピルからなる群より選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５がアリールカルボニルまたはヘテロシクリルカルボニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５がベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−メチルベンゾイル、４−トリフルオロメチルベンゾイル、３−フルオロ−４−メチルベンゾイルからなる群より選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５が４−ブロモベンゾイル、４−メチルベンゾイルおよび３−フルオロ−４−メチルベンゾイルからなる群より選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６およびＲ７が、それに垂下する原子と一緒に複素環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ８がアルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ８がメチルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
ｍが０または１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項２２】
ｑが２である、請求項２に記載の化合物。
【請求項２３】
ｐが３である、請求項４に記載の化合物。
【請求項２４】
ｎが１である、請求項４に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ９がエチル、イソプロピル、シクロプロピル、またはプロピルからなる群より選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ９がエチルまたはイソプロピルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ａがアリールである、請求項４に記載の化合物。
【請求項２８】
Ａがフェニルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｂがアリールである、請求項４に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｂがアルキルおよび／またはハロによって置換されたアリールである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｂがメチル、フルオロ、および／またはブロモによって置換されたフェニルである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１０およびＲ１１が水素である、請求項４に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１０またはＲ１１の一方が水素であり、他方がアルキルである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１０またはＲ１１の一方が水素であり、他方がエチルまたはメチルである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
以下：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］−４−ブロモベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−メチルプロピル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−８−メチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−メチルプロピル］−３−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−エチルアミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−メチルプロピル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−エチルアミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−メチルプロピル］−３−フルオロ−４−メチルベンズアミド；および
Ｎ−（３−メチルアミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−メチルプロピル］−４−メチルベンズアミド；
からなる群より選択される化合物。
【請求項３６】
請求項１に記載の化合物の治療的有効量および薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物。
【請求項３７】
癌の処置のための少なくとも１つの追加の薬剤をさらに含有する、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
前記癌の処置のための追加の薬剤がイリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、イマチニブ、トラスツズマブ、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、パクリタキセル、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、アントラサイクリン、リツキシマブ、およびトラスツズマブからなる群より選択される、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
哺乳動物患者における少なくとも一部はＫＳＰによって媒介される障害を処置する方法であって、そのような処置が必要な哺乳動物患者に請求項３６に記載の組成物の治療的有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４０】
前記障害が細胞増殖性疾患である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記細胞増殖性疾患が癌である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記癌が肺および気管支；前立腺；乳房；膵臓；結腸および直腸；甲状腺；胃；肝臓および肝内胆管；腎臓および腎盂；膀胱；子宮体；子宮頚部；卵巣；多発性骨髄腫；食道；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ性白血病；骨髄性白血病；脳；口腔および咽頭；喉頭；小腸；非ホジキンリンパ腫；メラノーマ；および結腸絨毛腺腫からなる群より選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記哺乳動物患者に癌の処置のための１つの追加の薬剤を投与する工程をさらに包含する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４４】
前記癌の処置のための追加の薬剤がイリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、イマチニブ、トラスツズマブ、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、パクリタキセル、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、アントラサイクリン、リツキシマブ、およびトラスツズマブからなる群より選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
癌の処置のための医薬品の製造における、請求項３６に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願に対する相互参照）
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の元で、２００４年４月６日に出願された米国特許出願第６０／５６０，２３５号の優先権の利益を主張し、この出願は、本明細書中にその全体が参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、少なくとも一部はＫＳＰによって媒介される障害を処置するのに有用である化合物、およびその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ、これらの化合物を薬学的に受容可能なキャリアと共に含む組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
キネシンは、微小管に結合して、機械力を発生するためにアデノシン三リン酸を使用するモータータンパク質である。キネシンは、約３５０のアミノ酸残基を有する運動ドメインを特徴とする。いくつかのキネシンモータードメインの結晶構造が解明されている。
【０００４】
現在、約１００のキネシン関連タンパク質（ＫＲＰ）が同定されている。キネシンは、細胞小器官および小胞の輸送、ならびに小胞体の維持を含む、種々の細胞生物学的プロセスに関与している。いくつかのＫＲＰは紡錘体の微小管と、または染色体と直接相互作用して、細胞周期の有糸分裂段階の間に中枢の役割を果たすようである。これらの有糸分裂ＫＲＰは、癌治療法開発に関して特に興味深い。
【０００５】
キネシンスピンドルタンパク質（ＫＳＰ）（Ｅｇ５、ＨｓＥｇ５、ＫＮＳＬ１、またはＫＩＦＩＩとしても公知）は、紡錘体に局在化しており、二極性紡錘体の形成および／または機能に必要であることが公知である、いくつかのキネシン様モータータンパク質の１つである。
【０００６】
１９９５年に、ＫＳＰのＣ末端に対して指向された抗体を使用したＫＳＰの欠乏が、一つの星型の（ｍｏｎｏａｓｔｒａｌ）微小管配列による有糸分裂でのＨｅＬａ細胞を阻止することが示された（非特許文献１）。ＫＳＰのホモログと見なされるｂｉｍＣおよびｃｕｔ７遺伝子における変異は、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｄｕｌａｎｓ（非特許文献２）およびＳｃｈｉｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｐｏｍｂｅ（非特許文献３）における中心体分離の失敗を引き起こす。ＫＳＰ発現をタンパク質レベルで低減させるＡＴＲＡ（全トランスレチノイン酸）、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用するＫＳＰの欠乏のどちらかを用いた細胞の処理は、ＤＡＮ−Ｇ膵癌細胞の著しい増殖阻害を明らかにし、ＫＳＰが全トランスレチノイン酸の抗増殖作用に関与しうることを示した（非特許文献４）。興味深いことに、Ｘｅｎｏｐｕｓ  ｌａｅｖｉｓのオーロラ関連タンパク質キナーゼｐＥｇ２は、ＸｌＥｇ５と会合してリン酸化することが示された（非特許文献５）。オーロラ関連キナーゼの潜在的な基質は、癌の薬物開発にとって特に興味深い。たとえばオーロラ１キナーゼおよびオーロラ２キナーゼは、タンパク質およびＲＮＡレベルで過剰発現されて、その遺伝子は結腸癌患者にて増幅される。
【０００７】
ＫＳＰの最初の細胞透過性低分子インヒビター「モナストロール（ｍｏｎａｓｔｒｏｌ）」は、タキサンおよびビンカアルカロイドなどの従来の化学療法薬のように微小管重合に影響を及ぼすことなく、単極紡錘体を有する細胞を抑止することが示されている（非特許文献６）。モナストロールは表現型ベースのスクリーニングにおいてインヒビターとして同定され、この化合物が抗癌剤の開発への手がかりとしての役割を果たすことが示唆された。阻害は、アデノシン三リン酸に関して競合的でなく、迅速に可逆性であると決定された（非特許文献７；非特許文献８）。
【非特許文献１】Ｂｌａｎｇｙら、「Ｃｅｌｌ」、１９９５年、第８３巻、ｐ．１１５９−１１６９
【非特許文献２】Ｅｎｏｓ，Ａ．Ｐ．およびＮ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓ、「Ｃｅｌｌ」、１９９０年、第６０巻、ｐ．１０１９−１０２７
【非特許文献３】Ｈａｇａｎ，Ｉ．およびＭ．Ｙａｎａｇｉｄａ、「Ｎａｔｕｒｅ」、１９９０年、第３４７巻、ｐ．５６３−５６６
【非特許文献４】Ｋａｉｓｅｒ，Ａ．ら、「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」、１９９９年、第２７４巻、ｐ．１８９２５−１８９３１
【非特許文献５】Ｇｉｅｔ，Ｒ．ら、「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」、１９９９年、第２７４巻、ｐ．１５００５−１５０１３
【非特許文献６】Ｍａｙｅｒ，Ｔ．Ｕ．ら、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」、１９９９年、第２８６巻、ｐ．９７１−９７４
【非特許文献７】ＤｅＢｏｎｉｓ，Ｓ．ら、「Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、２００３年、第４２巻、ｐ．３３８−３４９
【非特許文献８】Ｋａｐｏｏｒ，Ｔ．Ｍ．ら、「Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．」、２０００年、第１５０巻、ｐ．９７５−９８８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
改良された化学療法薬の重要性を考慮すると、ＫＳＰの有効なインビボインヒビターであるＫＳＰインヒビターおよびＫＳＰ関連タンパク質への必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、少なくとも一部はＫＳＰによって媒介される障害を処置するために、そしてＫＳＰを阻害するために有用な化合物に関する。本発明は、ＫＳＰの低分子インヒビター、そのようなインヒビターを含有する薬学的組成物、患者をそのような薬学的組成物で処置する方法、そしてそのような薬学的組成物およびインヒビターを調製する方法を提供する。このインヒビターは、少なくとも一部はＫＳＰによって媒介される障害、たとえば細胞増殖性疾患または癌の予防および／または処置に使用され得る。
【００１０】
本発明の化合物は式Ｉ：
【００１１】
【化５】
2007532554.tif 000003
またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体またはプロドラッグによって表わされ得、
ここで：
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリルオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロシクリルスルホニルからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、およびアミノカルボニルからなる群より選択され；
Ｒ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるか、
または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒に、３〜８個の環原子を有する炭素環または複素環を形成し得、その複素環の１〜３個の環原子はＮ、ＯおよびＳからなる群より選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、アリール、およびヘテロシクリルからなる群より選択され；
Ｒ５は、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロシクリルスルホニルからなる群より選択され；
Ｒ６は、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル，ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロシクリルスルホニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリルオキシカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、およびアミノスルホニルからなる群より選択され；
Ｒ７は、水素、アルキル、アリール、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるか、または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子と一緒に、５〜８個の環原子を有する複素環を形成し得、この複素環の１〜３個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される。
【００１２】
１つの実施形態において、本発明の化合物は、式ＩＩ：
【００１３】
【化６】
2007532554.tif 000004
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体もしくはプロドラッグによって表され、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、上で定義した通りであり；
ｍは、０、１、２、または３であり；
ｑは、１、２、または３であり；そして
Ｒ８は、アルキル、アリール、およびヘテロシクリルからなる群より選択される。
【００１４】
式ＩＩはまた、式ＩＩ−ａ：
【００１５】
【化７】
2007532554.tif 000005
として表される、式ＩＩの互変異性体を含む。
【００１６】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式ＩＩＩ：
【００１７】
【化８】
2007532554.tif 000006
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体もしくはプロドラッグによって表され、
ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、上で定義した通りであり；
ｍは、０、１、２、または３であり；そして
Ｒ８は、アルキル、アリール、およびヘテロシクリルからなる群より選択される。
【００１８】
なお別の実施形態において、本発明の化合物は、式ＩＶ：
【００１９】
【化９−１】
2007532554.tif 000007
の化合物によって表され、
ここで、ＡおよびＢは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルからなる群より独立して選択され、そのすべてがアルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、およびニトロからなる群より選択される１〜４個の置換基によって置換され得；
ｎは、１、２、または３であり；
ｍは、０、１、２、または３であり；
ｐは、１、２、３または４であり；
Ｒ８は、アルキル、アリール、およびヘテロシクリルであり；
Ｒ９は、Ｃ２〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群より独立して選択される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
（好ましい実施形態）
１つの実施形態において、Ｒ１はアルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、アリールまたはヘテロシクリルによって置換されたアルキルである。なお別の実施形態において、Ｒ１はベンジルである。
【００２１】
１つの実施形態において、Ｒ２はＨである。
【００２２】
１つの実施形態において、Ｒ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、またはヘテロシクリルである。別の実施形態において、Ｒ３は、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、フェニル、チエニル、またはピリジニルである。なお別の実施形態において、Ｒ３は、エチルまたはイソプロピルである。
【００２３】
１つの実施形態において、Ｒ４はアルキルである。別の実施形態において、Ｒ４は、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、３−（メチルアミノ）プロピル、または３−（エチルアミノ）プロピルである。なお別の実施形態において、Ｒ４は、３−アミノプロピル、３−（メチルアミノ）プロピル、または３−（エチルアミノ）プロピルである。
【００２４】
１つの実施形態において、Ｒ５は、アリールカルボニルまたはヘテロシクリルカルボニルである。別の実施形態において、Ｒ５は、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−メチルベンゾイル、３−フルオロ−４−メチルベンゾイル、または４−トリフルオロメチルベンゾイルである。なお別の実施形態において、Ｒ５は、４−ブロモベンゾイル、３−フルオロ−４−メチルベンゾイル、または４−メチルベンゾイルである。
【００２５】
１つの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、それに垂下する原子と一緒に複素環を形成する。別の実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、それに垂下する原子と一緒に結合して、４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルを形成する。
【００２６】
１つの実施形態において、ｍは０である。
【００２７】
１つの実施形態において、ｍが１、２、または３である場合、Ｒ８はアルキルである。別の実施形態において、Ｒ８はメチルである。
【００２８】
１つの実施形態において、ｍは１である。別の実施形態において、ｑは２である。なお別の実施形態において、ｐは３である。なおさらなる別の実施形態において、ｎは１である。
【００２９】
１つの実施形態において、Ｒ９は、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、またはプロピルである。なお別の実施形態において、Ｒ９は、エチルまたはイソプロピルである。
【００３０】
１つの実施形態において、Ａはアリールである。別の実施形態において、Ａはフェニルである。
【００３１】
１つの実施形態において、Ｂはアリールである。別の実施形態において、Ｂは、アルキルおよび／またはハロによって置換されたアリールである。なお別の実施形態において、Ｂは、メチル、フルオロ、および／またはブロモによって置換されたフェニルである。
【００３２】
１つの実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１の両方がどちらも水素である。別の実施形態において、Ｒ１０またはＲ１１の一方が水素であり、他方はアルキルである。なお別の実施形態において、Ｒ１０またはＲ１１の一方は水素であり、他方はエチルまたはメチルである。
【００３３】
本発明の範囲内の化合物は、以下のように表１に示した化合物によって例示される。
【００３４】
【表１】
2007532554.tif 000008
本発明の化合物の具体的な例としては、以下：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］−４−ブロモベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−メチルプロピル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−８−メチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−メチルプロピル］−３−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−エチルアミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−メチルプロピル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−エチルアミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−メチルプロピル］−３−フルオロ−４−メチルベンズアミド；および
Ｎ−（３−メチルアミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−メチルプロピル］−４−メチルベンズアミド；
が挙げられる。
【００３５】
本発明の化合物は、化合物中での１つ以上の不斉中心またはキラル中心の存在によって立体異性を示すことができる。本発明は、種々の立体異性体およびそれらの混合物を企図する。特定の本発明の化合物は、非対称に置換された炭素原子を含む。そのような非対称に置換された炭素原子は、特定の非対称に置換された炭素原子における立体異性体または単一の立体異性体の混合物を含む本発明の化合物を生じることができる。結果として、ラセミ混合物、ジアステレオマー、単一のエナンチオマーの混合物は、本発明の化合物の単一のジアステレオマーと同様に本発明に包含される。「Ｓ」および「Ｒ」配置という用語は、本明細書で使用される場合、ＩＵＰＡＣ  １９７４  「ＲＥＣＯＭＭＥＮＤＡＴＩＯＮＳ  ＦＯＲ  ＳＥＣＴＩＯＮ  Ｅ，ＦＵＮＤＡＭＥＮＴＡＬ  ＳＴＥＲＥＯＣＨＥＭＩＳＴＲＹ」、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．４５：１３  ３０，１９７６によって定義されるとおりである。所望のエナンチオマーは、市販のキラル出発物質からの当該分野で周知の方法によるキラル合成によって入手できるか、または公知の技術を使用して所望のエナンチオマーをエナンチオマーの混合物から分離することによって入手できる。
【００３６】
本発明の化合物はまた、幾何異性を示しうる。幾何異性体は、アルケニル部分またはアルケニルエニル部分を有する、本発明の化合物のシス型およびトランス型を含む。本発明は、個々の幾何異性体および立体異性体ならびにそれらの混合物を包含する。
【００３７】
（発明の詳細な説明）
（Ａ．定義）
以下の定義は、本発明をよりよく理解するために提供され、本出願を通じて使用される。
【００３８】
本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明するためのみであり、本発明の範囲を限定することは意図しないことが理解されるべきである。本明細書および特許請求の範囲で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに別途規定していない限り複数の対象を含むことも理解されなければならない。以下に続く本明細書および特許請求の範囲において、以下の意味を有すると定義される多数の用語への参照がなされる。
【００３９】
一般に、水素すなわちＨなどの特定の元素への参照は、その元素のすべての同位体を包含することを意味する。たとえばＲ基が水素またはＨを含むと定義される場合、それは重水素および三重水素も含む。
【００４０】
「アルキル」という用語は、「非置換アルキル」基および「置換アルキル」基の両方を指す。
【００４１】
「非置換アルキル」という句は、１価脂肪族ヒドロカルビル基を指し、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖飽和ラジカルを含む。「非置換アルキル」は、ヘテロ原子を含まないアルキル基を指す。従ってこの句は、直鎖アルキル基（たとえばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなど）を包含する。この句は、例として提供される以下：
【００４２】
【化９−２】
2007532554.tif 000009
などが挙げられるが、これらに限定されない、直鎖アルキル基の分岐鎖異性体も包含する。
【００４３】
この句は、本明細書では「シクロアルキル」とも呼ばれる環状アルキル基も包含する。１個または複数の環状環を有し得るそのような基としては、ほんの一例として、シクロプロピル，シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルならびに上で定義したような直鎖および分岐鎖アルキル基と置換された環が挙げられる。
【００４４】
従って「アルキル」という句は、１級アルキル基、２級アルキル基、および３級アルキル基を包含する。好ましいアルキル基としては、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖アルキル基ならびに３〜１２個の炭素原子を有する環状アルキル基が挙げられる。さらに好ましいアルキル基としては、１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖アルキル基ならびに３〜８個の炭素原子を有する環状アルキル基が挙げられる。「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖、分岐または環状の炭化水素ラジカルを指す。
【００４５】
「置換アルキル」という句は、炭素または水素への１つ以上の結合が非水素および非炭素原子（たとえばこれに限定されるわけではないが、ハロゲン原子、たとえばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ；ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、およびエステル基などの基における酸素原子；チオール基、アルキルおよびアリールスルフィド基、スルホン基（−ＳＯ２）、スルホニル基（−ＳＯ２−）、およびスルホキシド基（−Ｓ（＝Ｏ）−）などの基における硫黄原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド（Ｎ→Ｏ）、イミド（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−）、およびエナミン（−Ｃ＝Ｃ−ＮＨ２）などの基における窒素原子；トリアルキルシリル基（各アルキル基が同じであるか、または異なることがある、−Ｓｉ（アルキル）３）、ジアルキルアリールシリル基（各アルキル基が同じであるか、または異なることがある、−Ｓｉ（アルキル）２（アリール））、アルキルジアリールシリル基（各アリール基が同じであるか、または異なることがある、−Ｓｉ（アルキル）（アリール）２）、およびトリアリールシリル基（各アリールが同じであるか、または異なることがある、−Ｓｉ（アリール）３）などの基におけるケイ素原子；ならびに種々の他の基における他のヘテロ原子への結合によって置換された、上で定義したアルキル基を指す。
【００４６】
置換アルキル基はまた、炭素原子または水素原子への１つ以上の結合がオキソ、カルボニル、カルボキシ、およびエステル基における酸素；イミン（−Ｃ＝Ｎ−Ｒ）、オキシム（−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ）、ヒドラゾン（−Ｃ＝ＮＮＨ２）、およびニトリル（−Ｃ≡Ｎ）などの基における窒素などのヘテロ原子への高次結合（たとえば二重結合または三重結合）によって置換された基も含む。置換アルキル基は、炭素原子または水素原子への１つ以上の結合がアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキル基への結合によって置換されたアルキル基をさらに含む。好ましい置換アルキル基としては、特に、炭素原子または水素原子への１つ以上の結合がフルオロ、クロロ、またはブロモ基への１つ以上の結合によって置換されたアルキル基が挙げられる。別の好ましい置換アルキル基は、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメチル基を含む他のアルキル基である。他の好ましい置換アルキル基としては、置換アルキル基がヒドロキシル、アルコキシ、またはアリールオキシ基を含むような、炭素原子または水素原子への１つ以上の結合が酸素原子への結合によって置換されたアルキル基が挙げられる。他の好ましい置換アルキル基としては、アミンを有するアルキル基、または置換もしくは非置換の、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、（アルキル）（アリール）アミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ジヘテロシクリルアミノ、（アルキル）（ヘテロシクリル）アミノ、または（アリール）（ヘテロシクリル）アミノ基が挙げられる。なお他の好ましい置換アルキル基としては、炭素原子または水素原子への１つ以上の結合がアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキル基に対する結合によって置換されたアルキル基が挙げられる。置換アルキルの例は、以下：−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（ＣＨ３）、−（ＣＨ２）３ＮＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＮＨ２および−ＣＯ２Ｈである。置換アルキルの置換基の例としては、以下：−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＦ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２およびハロが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
「シクロアルキル」は、すべての環原子が炭素である、単環アルキル基または多環アルキル基を指す。代表的なシクロアルキル置換基は、３〜８個の環原子を有する。シクロアルキル置換基と関連して使用される場合、「多環の」という用語は本明細書では、縮合アルキル環状構造および非縮合アルキル環状構造を指す。
【００４８】
「アルケニル」という句は、「非置換アルケニル」基および「置換アルケニル」基の両方を指す。
【００４９】
「非置換アルケニル」という句は、２個の炭素原子間に少なくとも１個の二重結合が存在することを除いて上で定義した非置換アルキル基に関して記載した基のような、直鎖および分岐鎖ならびに環状基（しかし芳香族ではない）を指す。例としては、特にビニル、−ＣＨ＝Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（Ｈ）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、およびヘキサジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」は、２〜６個の原子を有するアルケニルラジカルを意味する。
【００５０】
「置換アルケニル」という句は、置換アルキル基が非置換アルキル基に関して有したのと同じ意味をアルケニル基に関して有する。置換アルケニル基は、非炭素原子または非水素原子が別の炭素に結合した炭素二重結合に結合しているアルケニル基および非炭素原子または非水素原子の一方が別の炭素への二重結合に関与していない炭素に結合しているアルケニル基を含む。
【００５１】
「アルキニル」という句は、「非置換アルキニル」基および「置換アルキニル」基の両方を指す。
【００５２】
「非置換アルキニル」という句は、２個の炭素原子間に少なくとも１個の三重結合が存在することを除いて、上で定義した非置換アルキル基に関して記載された基などの直鎖基および分岐鎖基を指す。例としては、特に、−Ｃ≡Ｃ（Ｈ）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（Ｈ２）Ｃ≡Ｃ（Ｈ）、−Ｃ（Ｈ）２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）および−Ｃ（Ｈ）２≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない。「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」は、２〜６個の炭素原子を有するアルキニルラジカルを意味する。
【００５３】
「置換アルキニル」という句は、置換アルキル基が非置換アルキル基に関して有したのと同じ意味をアルキニル基に関して有する。置換アルキニル基は、非炭素原子または非水素原子が別の炭素に三重結合した炭素に結合しているアルキニル基および非炭素原子または非水素原子が別の炭素への三重結合に関与していない炭素に結合しているアルキニル基を含む。
【００５４】
「アリール」という句は、「非置換アリール」基および「置換アリール」基の両方を指す。
【００５５】
「非置換アリール」という句は、６〜１４個の炭素原子を有する単環および多環の芳香族基を指す。「非置換アリール」は、ヘテロ原子を含まないアリール基を指す。従ってこの句は、例としてフェニル、ビフェニル、アントラセニル、ナフテニルなどの基を含むが、これらに限定されない。好ましい非置換アリール基はフェニルである。非置換アリール基は、環構造外側の親化合物内の１つ以上の炭素原子、酸素原子、窒素原子、および／または硫黄原子に結合され得る。
【００５６】
「置換アリール基」という句は、置換アルキル基が非置換アルキル基に関して有したのと同じ意味を非置換アリール基に関して有する。しかし、置換アリール基は、芳香族炭素の１個が上記の非炭素原子または非水素原子の１個に結合されているアリール基も含み、アリール基の１個以上の芳香族炭素が本明細書で定義した置換および／または非置換のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基に結合されているアリール基も含む。これはアリール基の２個の炭素原子がアルキル、アルケニル、またはアルキニル基の２個の原子と結合して縮合環系（例えば、ジヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチル）を規定する結合配列を含む。従って「置換アリール」という句は、特にトリル、およびヒドロキシフェニルを含むが、これらに限定されない。
【００５７】
好ましい置換基としては、直鎖アルキル基および分岐鎖アルキル基、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＦ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、およびハロが挙げられる。
【００５８】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリール基で置換されたアルキル基を指す。代表的に、本発明の化合物で利用されるアラルキル基は、アラルキル基のアルキル部内に組み込まれた１〜６個の炭素原子を有する。本発明の化合物で利用される適切なアラルキル基としては、例えば、ベンジル、ピコリルなどが挙げられる。
【００５９】
「炭素環の」という句は、「非置換炭素環」基および「置換炭素環」基の両方を指す。
【００６０】
「非置換炭素環」という句は、シクロアルキルまたはアリール基などの単環化合物、２環化合物および多環化合物を含む芳香族環化合物および非芳香族環化合物の両方を指す。
【００６１】
「ヘテロシクリル」という句は、「非置換ヘテロシクリル」基および「置換ヘテロシクリル」基の両方を指す。
【００６２】
「非置換ヘテロシクリル」という句は、単環化合物、２環化合物、および多環化合物（たとえばこれに限定されるわけではないが、１個以上がヘテロ原子（たとえばこれに限定されるわけではないがＮ、Ｏ、およびＳ）である３個以上の環員を含む、キヌクリジニル）を含む、芳香族環化合物および非芳香族環化合物の両方を指す。「非置換ヘテロシクリル」という句は縮合複素環（たとえばベンズイミダゾリル）を含むが、２−メチルベンズイミダゾリルなどの化合物は置換ヘテロシクリル基であるので、環員の１個に結合したアルキル基またはハロ基などの他の基を有するヘテロシクリル基を含まない。
【００６３】
ヘテロシクリル基の例としては、これに限定されるわけではないが、１〜４個の窒素原子を含む不飽和３〜８員環、たとえばこれらに限定されるわけではないがピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（たとえば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（たとえば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）；１〜４個の窒素原子を含む飽和３〜８員環、たとえばこれに限定されるわけではないが、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル；１〜４個の窒素原子を含む縮合不飽和複素環基、たとえばこれに限定されるわけではないが、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和３〜８員環、たとえばこれに限定されるわけではないが、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル（たとえば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む飽和３〜８員環、たとえばこれに限定されるわけではないが、モルホリニル；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基、たとえばベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズオキサジニル（たとえば２Ｈ−１，４−ベンズオキサジニルなど）；１〜３個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和３〜８員環、たとえばこれに限定されるわけではないが、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（たとえば１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルなど）；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む飽和３〜８員環、たとえばこれに限定されるわけではないが、チアゾロジニル；１〜２個の硫黄原子を含む飽和および不飽和の３〜８員環、たとえばこれに限定されるわけではないが、チエニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環、たとえばこれに限定されるわけではないが、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアジニル（たとえば２Ｈ−１，４−ベンゾチアジニルなど）、ジヒドロベンゾチアジニル（たとえば２Ｈ−３，４−ジヒドロベンゾチアジニルなど）、酸素原子を含む不飽和３〜８員環、たとえばこれに限定されるわけではないがフリル；１〜２個の酸素原子を含む不飽和縮合複素環、たとえばベンゾジオキソリル（たとえば１，３−ベンゾジオキソリルなど）；１個の酸素原子および１〜２個の硫黄原子を含む不飽和３〜８員環、たとえばこれに限定されるわけではないが、ジヒドロオキサチイニル；１〜２個の酸素原子および１〜２個の硫黄原子を含む飽和３〜８員環、たとえば１，４−オキサチアン；１〜２個の硫黄原子を含む不飽和縮合環、たとえばベンゾチエニル、ベンゾジチイニル；および１個の酸素原子および１〜２個の酸素原子を含む不飽和縮合複素環、たとえばベンズオキサチイニルが挙げられる。
【００６４】
ヘテロシクリル基は、環内の１個以上のＳ原子が１個または２個の酸素原子に二重結合された、上記のヘテロシクリル基も含む（スルホキシドおよびスルホン）。たとえばヘテロシクリル基は、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェンオキシド、およびテトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシドを含む。好ましいヘテロシクリル基は５または６の環員を含む。より好ましいヘテロシクリル基としては、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、チオモルホリン、チオモルホリンのＳ原子が１個以上のＯ原子に結合されているチオモルホリン、ピロール、ホモピペラジン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジン−２−オン、オキサゾール、キヌクリジン、チアゾール、イソキサゾール、フラン、およびテトラヒドロフランが挙げられる。
【００６５】
「置換ヘテロシクリル」という句は、環員の１個以上が置換アルキル基および置換アリール基に関する上記のような非水素原子に結合されている上記の非置換ヘテロシクリル基を指す。例としては、これに限定されるわけではないが、特に２−メチルベンズイミダゾリル、５−メチルベンズイミダゾリル、５−クロロベンズチアゾリル、１−メチルピペラジニル、および２−クロロピリジルが挙げられる。
【００６６】
「ヘテロアリール」という句は、「非置換ヘテロアリール」基および「置換ヘテロアリール」基の両方を指す。
【００６７】
「非置換ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、環または２環の１個の原子がＳ、ＯおよびＮから選択され；０個、１個または２個の環原子がＳ、ＯおよびＮから独立して選択される追加のヘテロ原子であり；そして残りの環原子が炭素である、各環に５〜１０個の環原子を有する環式または２環式芳香族ラジカルを指し、このラジカルは環原子のいずれかを介して分子の残りに結合されており、たとえばピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、およびナフチリジニルなどを指す。
【００６８】
「置換ヘテロアリール」という用語は、環員の１個以上が置換アルキル基および置換アリール基に関して上記のような非水素原子に結合された、上で定義した非置換ヘテロアリール基を指す。好ましい置換基としては、直鎖アルキル基および分岐鎖アルキル基、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＦ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、およびハロが挙げられる。
【００６９】
「ビアリール」という用語は、相互に縮合されていない２個のアリール基が結合されている基または置換基を指す。例示的なビアリール化合物としては、例えば、フェニルベンゼン、ジフェニルジアゼン、４−メチルチオ−ｌ−フェニルベンゼン、フェノキシベンゼン、（２−フェニルエチニル）ベンゼン、ジフェニルケトン、（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）ベンゼン、フェニルベンジルアミン、（フェニルメトキシ）ベンゼンなどが挙げられる。好ましい必要に応じて置換されたビアリール基としては、以下：２−（フェニルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、１，４−ジフェニルベンゼン、Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−［ベンジルアミノ］アセトアミド、２−アミノ−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］プロパンアミド、２−アミノ−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、２−（エチルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、２−［（２−メチルプロピル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、５−フェニル−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソレン、２−クロロ−１−メトキシ−４−フェニルベンゼン、２−［（イミダゾリルメチル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、４−フェニル−１−フェノキシベンゼン、Ｎ−（２−アミノエチル）［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］カルボキサミド、２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、２−｛［（４−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、４−フェニル−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン、１−ブチル−４−フェニルベンゼン、２−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、２−（エチルメチルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、２−（ブチルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（４−ピリジルアミノ）アセトアミド、Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（キヌクリジン−３−イルアミノ）アセトアミド、Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］ピロリジン−２−イルカルボキサミド、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］ブタンアミド、４−（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）フェニルアミン、２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［４−（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）フェニル］アセトアミド、２−（エチルアミノ）−Ｎ−［４−（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）フェニル］アセトアミド、４−エチル−１−フェニルベンゼン、１−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］エタン−１−オン、Ｎ−（１−カルバモイル−２−ヒドロキシプロピル）［４−（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）フェニル］カルボキサミド、Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］プロパンアミド、４−メトキシフェニルフェニルケトン、フェニル−Ｎ−ベンズアミド、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［（４−フェニルフェニル）メチル］カルボキサミド、２−（３−フェニルフェノキシ）エタンヒドロキサム酸、３−フェニルフェニルプロパノアート、１−（４−エトキシフェニル）−４−メトキシベンゼン、および［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］ピロールが挙げられる。
【００７０】
「ヘテロアリールアリール」という用語は、アリール基の１個がヘテロアリール基であるビアリール基を指す。例示的なヘテロアリールアリール基としては、たとえば、２−フェニルピリジン、フェニルピロール、３−（２−フェニルエチニル）ピリジン、フェニルピラゾール、５−（２−フェニルエチニル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン、４−フェニル−１，２，３−チアジアゾール、２−（２−フェニルエチニル）ピラジン、２−フェニルチオフェン、フェニルイミダゾール、３−（２−ピペラジニルフェニル）フラン、３−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピロールなどが挙げられる。必要に応じて置換された好ましいヘテロアリールアリール基としては、以下：５−（２−フェニルエチニル）ピリミジン−２−イルアミン、１−メトキシ−４−（２−チエニル）ベンゼン、１−メトキシ−３−（２−チエニル）ベンゼン、５−メチル−２−フェニルピリジン、５−メチル−３−フェニルイソキサゾール、２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］フラン、３−フルオロ−５−（２−フリル）−２−メトキシ−１−プロプ−２−エニルベンゼン、（ヒドロキシイミノ）（５−フェニル（２−チエニル））メタン、５−［（４−メチルピペラジニル）メチル］−２−フェニルチオフェン、２−（４−エチルフェニル）チオフェン、４−メチルチオ−ｌ−（２−チエニル）ベンゼン、２−（３−ニトロフェニル）チオフェン，（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［（５−フェニル（３−ピリジル））メチル］カルボキサミド、ヒドロキシ−Ｎ−［（５−フェニル（３−ピリジル））メチル］アミド、２−（フェニルメチルチオ）ピリジン、およびベンジルイミダゾールが挙げられる。
【００７１】
「ヘテロアリールヘテロアリール」という用語は、アリール基の両方がヘテロアリール基であるビアリール基を指す。例示的なヘテロアリールヘテロアリール基としては、たとえば、３−ピリジルイミダゾール、２−イミダゾリルピラジンなどが挙げられる。必要に応じて置換された好ましいヘテロアリールヘテロアリール基としては、以下：２−（４−ピペラジニル−３−ピリジル）フラン、ジエチル（３−ピラジン−２−イル（４−ピリジル））アミン、およびジメチル｛２−［２−（５−メチルピラジン−２−イル）エチニル］（４−ピリジル）｝アミンが挙げられる。
【００７２】
置換基はそれ自体置換され得る。置換基上で置換される基は、カルボキシ、ハロ；ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミノカルボニル、−ＳＲａ、チオアミド、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒａまたはシクロアルキルであり得、ここで、Ｒａは代表的に、水素、ヒドロキシルまたはアルキルである。
【００７３】
置換基が直鎖基を含む場合、置換は鎖（たとえば２−ヒドロキシプロピル、２−アミノブチルなど）内で、または鎖末端（たとえば２−ヒドロキシエチル、３−シアノプロピルなど）においてのどちらかで起こりうる。置換基は、共有結合した炭素またはヘテロ原子の直鎖、分岐または環状配列であり得る。
【００７４】
「ハロゲン」または「ハロ」は、クロロ、ブロモ、フルオロ、およびヨード基を指す。「ハロアルキル」という用語は、１個以上のハロゲン原子によって置換されたアルキルラジカルを指す。「ハロアルコキシ」という用語は、１個以上のハロゲン原子によって置換されたアルコキシラジカルを指す。
【００７５】
「シアノ」は、−ＣＮを指す。
【００７６】
「ニトロ」は、−ＮＯ２を指す。
【００７７】
「カルボキシ」または「カルボキシル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨを指す。
【００７８】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨを指す。
【００７９】
「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキルを指す。アルコキシ基の代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。
【００８０】
「アリールオキシ」は、−Ｏ−アリールを指す。アリールオキシ基の代表的な例としては、フェノキシ、ナフトキシなどが挙げられる。
【００８１】
「ヘテロシクリルオキシ」は、−Ｏ−ヘテロシクリルを指す。
【００８２】
「カルボニル」は、２価基−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。
【００８３】
「エステル」は、２価基−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−を指す。
【００８４】
「チオール」は、基−ＳＨを指す。
【００８５】
「アルキルスルフィド」または「アルキルチオ」は、−Ｓ−アルキル基を指す。
【００８６】
「アリールスルフィド」または「アリールチオ」は、−Ｓ−アリール基を指す。
【００８７】
「アルキルカルボニルオキシ」は本明細書では、−ＯＣ（＝Ｏ）−アルキル基を指す。
【００８８】
「アリールカルボニルオキシ」は本明細書では、−ＯＣ（＝Ｏ）−アリール基を指す。
【００８９】
「ヘテロシクリルカルボニルオキシ」は本明細書では、−ＯＣ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基を指す。
【００９０】
「アミノ」という句は、「非置換アミノ」基および「置換アミノ」基の両方を指す。
【００９１】
「非置換アミノ」は本明細書では、−ＮＨ２基を指す。
【００９２】
「置換アミノ」または「置換アミン」は、本明細書では、−ＮＲｂＲｂ基を指し、ここで、各Ｒｂは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから独立して選択される。「アルキルアミノ」という用語は本明細書では、−ＮＲｃＲｄ基を指し、ここで、Ｒｃはアルキルであり、ＲｄはＨまたはアルキルである。「ジアルキルアミノ」という用語は、−ＮＲｃＲｃ基を指し、ここで、各Ｒｃは同じまたは異なるアルキルであり得る。「アリールアミノ」という用語は本明細書では、−ＮＲｅＲｆ基を指し、ここで、Ｒｅはアリールであり、Ｒｆは水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。「アルキルアリールアミノ」という用語は、−ＮＲｃＲｅ基を指し、ここで、Ｒｃはアルキルであり、Ｒｅはアリールである。「ジアリールアミノ」という用語は、−ＮＲｅＲｅ基を指し、ここで、各Ｒｅは同じであっても異なっていてもよいアリールである。「ヘテロシクリルアミノ」という用語は、−ＮＲｂＲｇ基を指し、ここで、Ｒｂは本明細書で定義した通りであり、Ｒｇはヘテロシクリルである。「ジヘテロシクリルアミノ」という用語は、−ＮＲｇＲｇ基を指し、ここで、各Ｒｇは同じまたは異なるヘテロシクリルである。「（アルキル）（ヘテロシクリル）アミノ」という用語は、基−ＮＲｃＲｇを指し、ここで、ＲｃおよびＲｇは本明細書で定義した通りである。「（アリール）（ヘテロシクリル）アミノ」という用語は、−ＮＲｅＲｇ基を指し、ここで、ＲｅおよびＲｇは本明細書で定義した通りである。
【００９３】
「アミノカルボニル」または「アミド」は本明細書では、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２基または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｂ基を指し、ここで、各Ｒｂは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから独立して選択される。「アルキルアミノカルボニル」という用語は本明細書では、アミド−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃＲｄを指し、ここで、Ｒｃはアルキルであり、ＲｄはＨまたはアルキルである。「アリールアミノカルボニル」という用語は本明細書では、アミド−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｅＲｆを指し、ここで、Ｒｅはアリールであり、Ｒｆは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。代表的なアミノカルボニル基としてはたとえば、下に示すアミノアカルボニル基が挙げられる。これらのアミノカルボニル基は、本明細書の開示と併せて有機および医薬品化学分野の当業者には明らかになるように、さらに置換され得る。
【００９４】
【化１０】
2007532554.tif 000010
。
【００９５】
「アミノカルボニルオキシ」は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ基を指す。
【００９６】
「アミノオキシカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アミノ基を指す。
【００９７】
「アルキルカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−アルキル基を指す。
【００９８】
「アリールカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基を指す。
【００９９】
「ヘテロシクリルカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基を指す。
【０１００】
「アルコキシカルボニル」または「カルボキシルアルキル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基を指す。代表的なアルコキシカルボニル基としては、たとえば、以下に示すアルコキシカルボニル基が挙げられる。これらのアルコキシカルボニル基は、本明細書の開示と併せて有機および医薬品化学分野の当業者には明らかになるように、さらに置換され得る。
【０１０１】
【化１１】
2007532554.tif 000011
「アリールオキシカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリールを指す。
【０１０２】
「ヘテロシクリルオキシカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルを指す。
【０１０３】
「アルキルカルボニルアミノ」は本明細書では、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）−アルキルを指し、ここで、Ｒｂは上で定義した通りである。代表的なアルキルカルボニルアミノ基としては、たとえば、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）３ＯＨが挙げられる。これらの基は、本明細書の開示と併せて有機および医薬品化学分野の当業者には明らかになるように、さらに置換され得る。
【０１０４】
「アリールカルボニルアミノ」は本明細書では、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）−アリールを指し、ここで、Ｒｂは上で定義した通りである。
【０１０５】
「ヘテロシクリルカルボニルアミノ」は本明細書では、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルを指し、ここで、Ｒｂは上で定義した通りである。
【０１０６】
「アルコキシカルボニルアミノ」は本明細書では、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキルを指し、ここで、Ｒｂは上で定義した通りである。
【０１０７】
「アリールオキシカルボニルアミノ」は本明細書では、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリールを指し、ここで、Ｒｂは上で定義した通りである。
【０１０８】
「ヘテロシクリルオキシカルボニルアミノ」は本明細書では、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリルを指し、ここで、Ｒｂは上で定義した通りである。
【０１０９】
「スルホニル」は本明細書では、−ＳＯ２−基を指す。
【０１１０】
「アルキルスルホニルアミノ」は本明細書では、−ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２−アルキルを指し、ここで、Ｒｂは上で定義した通りである。
【０１１１】
「アリールスルホニルアミノ」は本明細書では、−ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２−アリールを指し、ここで、Ｒｂは上で定義した通りである。
【０１１２】
「ヘテロシクリルスルホニルアミノ」は本明細書では、−ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリルを指し、ここで、Ｒｂは上で定義した通りである。
【０１１３】
「アミノスルホニル」は本明細書では、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｂを指し、ここで、各ＲｂはＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから独立して選択される。
【０１１４】
「アルキルスルホニル」は本明細書では、−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキルを指す。本発明の化合物で利用されるアルキルスルホニル基は代表的に、その骨格構造に１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基である。従って、本発明の化合物で利用される代表的なアルキルスルホニル基としては、たとえば、メチルスルホニル（すなわちアルキルはメチルである）、エチルスルホニル（すなわちアルキルはエチルである）、プロピルスルホニル（すなわちアルキルはプロピルである）などが挙げられる。
【０１１５】
「アリールスルホニル」は本明細書では、−Ｓ（＝Ｏ）２−アリールを指す。
【０１１６】
「ヘテロシクリルスルホニル」は本明細書では、−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリルを指す。
【０１１７】
「スルホンアミド」という用語は本明細書では、−ＳＯ２ＮＨ２を指す。
【０１１８】
「保護された」という用語はヒドロキシル基、アミン基、およびスルフヒドリル基に関して、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，（３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９）に示されている反応のような、当業者に公知である保護基との望ましくない反応から保護される、その中に示されている手順を使用して付加または除去され得る、これらの官能基の形を指す。保護ヒドロキシル基の例としては、これに限定されるわけではないが、シリルエーテル、たとえばヒドロキシル基と、これに限定されるわけではないが、ｔ−ブチルジメチル−クロロシラン、トリメチルクロロシラン、トリイソプロピルクロロシラン、トリエチルクロロシランなどの試薬との反応によって得られるシリルエーテル；置換メチルおよびエチルエーテル、たとえばこれに限定されるわけではないが、メトキシメチルエーテル、メチチオメチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、ｔ−ブトキシメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、１−エトキシエチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテル；エステル、たとえばこれに限定されるわけではないが、ベンゾイルホルマート、ホルマート、アセテート、トリクロロアセテート、およびトリフルオロアセテートが挙げられる。保護基アミン基の例としては、これに限定されるわけではないが、アミド、たとえばホルムアミド、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、およびベンズアミド；イミド、たとえばフタルイミド、およびジチオスクシンイミド；およびその他が挙げられる。保護スルフヒドリル基の例としては、これに限定されるわけではないが、チオエーテル、たとえばＳ−ベンジルチオエーテル、およびＳ−４−ピコリルチオエーテル；置換Ｓ−メチル誘導体、たとえばヘミチオ、ジチオおよびアミノチオアセタールなどが挙げられる。
【０１１９】
本発明には、式Ｉ〜ＩＶの化合物の遊離形、ならびに、その薬学的に受容可能な塩、立体異性体、およびプロドラッグも含まれる。
【０１２０】
本明細書で使用される場合、「薬学的に受容可能な塩」という用語は、式Ｉ〜ＩＶの化合物の非毒性酸またはアルカリ土類金属塩を指す。これらの塩は、式Ｉ〜ＩＶの化合物の最終的な単離および精製の間にインサイチュで、あるいは塩基性官能基または酸性官能基に、適切な有機もしくは無機の酸または塩基とそれぞれ別個に反応させることによって、調製され得る。代表的な塩としては、これに限定されるわけではないが以下：アセテート、アジペート、アルギナート、シトレート、アスパルテート、ベンゾアート、ベンゼンスルホナート、ビサルフェート、ブチラート、カンホラート、カンファースルホナート、ジグルコナート、シクロペンタンプロピオナート、ドデシルサルフェート、エタンスルホナート、グルコヘプタノアート、グリセロホスフェート、ヘミサルフェート、ヘプタノアート、ヘキサノアート、フマラート、ヒドロクロライド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、２ヒドロキシエタンスルホナート、ラクテート、マレアート、メタンスルホナート、ニコチナート、２ナフタレンスルホナート、オキサラート、パモアート、ペクチナート、パーサルフェート、３フェニルプロイオナート、ピクラート、ピバラート、プロピオナート、スクシナート、サルフェート、タートラート、チオシアナート、ｐトルエンスルホナートおよびウンデカノアートが挙げられる。または塩基性窒素含有基は、ハロゲン化アルキル、たとえばメチルクロライド、エチルクロライド、プロピルクロライド、ブチルクロライド、およびメチルブロミド、エチルブロミド、プロピルブロミド、ブチルブロミド、およびメチルヨージド、エチルヨージド、プロピルヨージド、ブチルヨージド；ジアルキルサルフェート、たとえばジメチルサルフェート、ジエチルサルフェート、ジブチルサルフェート、およびジアミルサルフェート；長鎖ハロゲン化物、たとえばデシルクロライド、ラウリルクロライド、ミリスチルクロライド、ステアリルクロライド、およびデシルブロミド、ラウリルブロミド、ミリスチルブロミド、ステアリルブロミド、およびデシルヨージド、ラウリルヨージド、ミリスチルヨージド、ステアリルヨージド；アラルキルハロゲン化物、たとえばベンジルブロミドおよびフェネチルブロミドなどの薬剤を用いて４級化され得る。水溶性もしくは油溶性または水分散性もしくは油分散性の生成物がそれによって得られる。
【０１２１】
薬学的に受容可能な酸付加塩を形成するために利用され得る酸の例としては、塩酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、およびシュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。塩基付加塩は、式Ｉ〜ＩＶの化合物の最終的な単離および精製の間にインサイチュで、あるいはカルボン酸部分を適切な塩基、たとえば薬学的に受容可能な金属カチオンの水酸化物、カーボネートまたはビカーボネートと、あるいはアンモニア、あるいは有機第一級アミン、有機第二級アミンまたは有機第三級アミンと別個に反応させることによって調製され得る。薬学的に受容可能な塩としては、これに限定されるわけではないが、アルカリ金属およびアルカリ土類金属に基づくカチオン、たとえばナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩など、ならびに、これに限定されるわけではないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含む、アンモニウム、４級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンとしては、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる。
【０１２２】
本明細書で使用される場合、「薬学的に受容可能なエステル」という用語は、インビボで加水分解し得、ヒト体内で分解して親化合物またはその塩を残すエステルを含む、エステルを指す。適切なエステル基としては、たとえば、薬学的に受容可能な脂肪族カルボン酸、特に各アルキル部分またはアルケニル部分が好都合に６個を超えない炭素原子を有するアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸に由来するエステルが挙げられる。特定のエステルの代表的な例としては、これに限定されるわけではないが、ホルメート、アセテート、プロピオナート、ブチラート、アクリレートおよびエチルスクシナートが挙げられる。
【０１２３】
「薬学的に受容可能なプロドラッグ」という用語は本明細書で使用される場合、正常な医療上の判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒトおよびより下等な動物の組織への接触における使用に適しており、合理的な利益／リスク比につり合っており、その意図する使用に有効である本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに、可能な場合には本発明の化合物の両性イオン形も指す。「プロドラッグ」という用語は、インビボで迅速に変換されて、たとえば血液中での加水分解によって上の式の親化合物を生じる化合物を指す。議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に提供され、これらは両方とも本明細書中に参考として援用される。
【０１２４】
「抗癌剤」という用語は、抗癌活性を有する、実験室で合成または修飾された薬剤を指す。この文脈での「抗癌」剤は、腫瘍の成長を阻害する。「成長を阻害する」という用語は、腫瘍のサイズおよび／または重量の増加速度が低下されることを示す。従って、この用語は、腫瘍のサイズおよび／または重量が増加するが、速度が低下した状況、ならびに、腫瘍の成長が停止した状況も包含する。酵素活性アッセイを使用してインヒビターをスクリーニングする場合、酵素阻害を成長阻害と相関させるために、化合物に対する摂取／流出、溶解性、半減期などに改変を行うことができる。この用語は、次の節でより完全に説明される。
【０１２５】
本発明はまた、通常、天然に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって１つ以上の原子が置換されているという事実を除いて、上で開示した化合物と構造的には同一である、同位体標識化合物を包含する。本発明の化合物に組み入れられ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体、たとえば２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌそれぞれが挙げられる。前述の同位体および／または他の原子の同位体を含む、本発明の化合物、そのプロドラッグ、ならびに上記化合物および上記プロドラッグの薬学的に受容可能な塩は、本発明の範囲内である。本発明の特定の同位体標識化合物、たとえば３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、その調製の容易さおよび検出可能性のために特に好ましい。さらに重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体との置換は、より大きな代謝安定性から生じる、特定の治療上の利点、たとえばインビボ半減期の延長または投薬量要件の減少を与えることができ、それゆえ一部の状況では好ましいことがある。本発明の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは一般に、公知の、または引用された手順を実施することによって、および容易に入手できる同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに使用することによって調製され得る。
【０１２６】
（Ｂ．使用、投薬量および投与）
本発明は、新規な化合物、この化合物を含む薬学的組成物、ＫＳＰを阻害する方法、および細胞増殖性障害（たとえば癌）を含むＫＳＰ媒介疾患を処置する方法を提供する。
【０１２７】
１つの局面において、本発明は、細胞増殖性疾患に罹患しているヒトまたは動物被験体を処置する方法を提供する。「細胞増殖性障害（ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）」または「細胞増殖性障害（ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）」という用語は、たとえば癌、腫瘍、過形成、再狭窄、心臓肥大、免疫障害および炎症を含む疾患を指す。本発明は、被験体に式Ｉ〜ＩＶの化合物の治療的有効量を単独で、または他の抗癌剤との組合せのどちらかで投与する工程を含む、そのような処置の必要があるヒト被験体または動物被験体を処置する方法を提供する。
【０１２８】
本発明の化合物は、インビトロまたはインビボで癌細胞の成長を阻害するのに有用である。「癌」という用語は、たとえば肺および気管支；前立腺；乳房；膵臓；結腸および直腸；甲状腺；胃；肝臓および肝内胆管；腎臓および腎盂；膀胱；子宮体；子宮頚部；卵巣；多発性骨髄腫；食道；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ性白血病；骨髄性白血病；脳；口腔および咽頭；喉頭；小腸；非ホジキンリンパ腫；メラノーマ；および結腸絨毛腺腫を含む癌疾患を指す。
【０１２９】
癌は、癌腫、腺癌および肉腫からなる群より選択される腫瘍または新生物も含む。
【０１３０】
加えて癌の種類は、固形腫瘍／悪性腫瘍の成長、粘液腫および円形細胞癌、局所進行腫瘍、ヒト軟組織癌、癌転移、へん平上皮癌、食道へん平上皮癌、口腔癌、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、副腎皮質癌、ＡＣＴＨ産生腫瘍、非小細胞癌、乳癌、胃腸癌、泌尿器癌、女性生殖管の悪性腫瘍、男性生殖管の悪性腫瘍、腎癌、脳腫瘍、骨肉腫、皮膚癌、甲状腺癌、網膜芽腫、神経芽細胞腫、腹水、悪性胸水、中皮腫、ウィルムス腫瘍、胆嚢癌、栄養膜新生物、血管周囲細胞腫、およびカポージ肉腫からなる群より選択される。
【０１３１】
まだなお他の好ましい実施形態において、細胞増殖性障害は、血管形成媒介疾患、良性腫瘍、聴神経腫、神経線維腫、化膿性肉芽腫、胆管癌、絨毛癌、食道癌、胃癌、上皮内新生物、肺癌、神経芽細胞腫、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、および多発性骨髄腫からなる群より選択される。
【０１３２】
化合物は単独で、あるいは薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤と共に組成物中で使用できる。適切な薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤は、たとえば加工剤ならびに薬物送達調節剤および促進剤、たとえばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖類、二糖類、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリジノン、低融点ワックス、イオン交換樹脂など、ならびに、そのいずれか２つ以上の組合せを含む。他の適切な薬学的に許容される賦形剤は、本明細書中で参考として援用される“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，”Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，１９９１で述べられている。
【０１３３】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ〜ＩＶの少なくとも１つの化合物を、ヒト被験体または動物被験体への投与に適切な薬学的に許容されるキャリアと共に、単独で、または他の抗癌剤と共に含む、薬学的組成物を提供する。
【０１３４】
本発明の化合物の有効量は一般に、本明細書で述べるアッセイによって、当業者に公知の他のＫＳＰ活性アッセイによって、あるいは癌の症状の阻害または軽減を検出することによって、ＫＳＰ活性を阻害するのに十分な任意の量を含む。
【０１３５】
１回投薬形態を製造するためにキャリア材料と組合せることができる活性成分の量は、処置される宿主および詳細な投与方式によって変わるであろう。しかしながら、任意の特定の患者の具体的な用量レベルは、利用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食餌、投与時間、投与経路、排出速度、薬物の組合せ、および治療を受ける特定の疾患の重症度を含む各種の因子に依存することが理解されるであろう。所与の状況での治療的有効量は、慣用的な実験によって容易に決定でき、通常の医師の技量および判断の範囲内である。
【０１３６】
本発明の目的では、治療的有効用量は一般に、１回用量または分割用量で宿主に投与される総１日用量となり、たとえば０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、そしてさらに好ましくは１．０〜３０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量でありうる。投薬単位組成物は、そのような量の約量を含有し、この約量は１日用量を構成する
別の実施形態において、本発明は、そのような処置の必要があるヒト被験体または動物被験体における細胞増殖性疾患を処置する方法であって、被験体における細胞増殖および腫瘍成長を低減または防止するのに有効な式Ｉ〜ＩＶの化合物の量を前記被験体に投与する工程を含む方法を提供する。
【０１３７】
他の局面において、本発明は、本明細書で述べた化合物を使用する方法を提供する。たとえば本明細書で述べた化合物は、癌の処置に使用できる。本明細書で述べた化合物は、癌の処置のための医薬品の製造にも使用できる。
【０１３８】
別の実施形態において、本発明は、そのような処置の必要があるヒト被験体または動物被験体における細胞増殖性疾患を処置する方法であって、被験体における細胞増殖を低減または防止するのに有効な式Ｉ〜ＩＶの化合物の量を、少なくとも１つの追加の癌処置剤と組合せて前記被験体に投与する工程を含む方法を提供する。
【０１３９】
併用療法剤として使用される多数の適切な抗癌剤が、本発明の組成物および方法での使用に関して検討されている。本発明の化合物と組合せて使用される適切な抗癌剤は、アポトーシスを誘発する薬剤；ポリヌクレオチド（たとえばリボザイム）；ポリペプチド（たとえば酵素）；薬物；生物模倣物；アルカロイド；アルキル化剤；抗癌抗生物質；代謝拮抗物質；ホルモン；プラチナ化合物；抗癌薬、毒素、および／または放射性核種と結合されたモノクローナル抗体；生物反応調節剤（たとえばインターフェロン［たとえばＩＦＮ−α］およびインターロイキン［たとえばＩＬ−２］）；養子免疫治療剤；造血成長因子；腫瘍細胞分化を誘発する薬剤（たとえば全トランスレチノイン酸）；遺伝子治療試薬；アンチセンス治療試薬およびアンチセンスヌクレオチド；腫瘍ワクチン；血管形成インヒビターなどを含む。開示した式Ｉ〜ＩＶの化合物との同時投与に適切な化学療法化合物および抗癌療法の他の多数の例は、当業者に公知である。
【０１４０】
好ましい実施形態において、本発明の化合物と組合せて使用される抗癌剤は、アポトーシスを誘発および刺激する薬剤を含む。アポトーシスを誘発する薬剤は、これに限定されるわけではないが、放射線；キナーゼインヒビター（たとえば上皮成長因子レセプター［ＥＧＦＲ］キナーゼインヒビター、血管成長因子レセプター［ＶＧＦＲ］キナーゼインヒビター、線維芽細胞成長因子レセプター［ＦＧＦＲ］キナーゼインヒビター、血小板由来成長因子レセプター［ＰＧＦＲ］Ｉキナーゼインヒビター、およびＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼインヒビター［たとえばＳＴＩ−５７１、グリーベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）、およびグリーベック（Ｇｌｉｖｅｃ）］）；アンチセンス分子；抗体［たとえばハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）およびリツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ）］；抗エストロゲン［たとえばラロキシフェンおよびタモキシフェン］；抗アンドロゲン［たとえばフルタミド、ビカルタミド、フィナストリド、アミノグルテタミド、ケトコナゾール、およびコルチコステロイド］；シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）インヒビター［たとえばセレコキシブ、メロキシカム（ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）、ＮＳ−３９８、および非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）］；ならびに癌化学療法薬［たとえばイリノテカン（カンプトサール（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ））、ＣＰＴ−１１、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ）、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、デキサメタゾン、ミトキサントロン、マイロターグ（Ｍｙｌｏｔａｒｇ）、ＶＰ１６、シスプラチン、５−ＦＵ、ドキソルビシン、タキソテールまたはタキソール］；細胞シグナル伝達分子；セラミドおよびサイトカイン；およびスタウロスポリンなどを含む。
【０１４１】
本発明は、ＫＳＰのインヒビターである化合物を提供する。該インヒビターは、ＫＳＰによって媒介された腫瘍成長および／または癌性細胞成長などの細胞増殖性疾患の処置においてＫＳＰの阻害が示されている、ヒトまたは獣医用途の薬学的組成物で有用である。特にこの化合物は、ヒトまたは動物（たとえばマウス）の癌の処置に有用である。本発明の化合物は、癌、たとえばたとえば肺および気管支；前立腺；乳房；膵臓；結腸および直腸；甲状腺；胃；肝臓および肝内胆管；腎臓および腎盂；膀胱；子宮体；子宮頚部；卵巣；多発性骨髄腫；食道；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ性白血病；骨髄性白血病；脳；口腔および咽頭；喉頭；小腸；非ホジキンリンパ腫；メラノーマ；ならびに結腸絨毛腺腫を処置するのに有用である。
【０１４２】
別の実施形態において、本発明は、ヒト被験体または動物被験体におけるＫＳＰ媒介障害を処置する方法であって、そのような処置が必要なヒト被験体または動物被験体に式Ｉ〜ＩＶの化合物の治療的有効量を投与する工程を含む方法を提供する。「ＫＳＰ媒介障害」という用語は、ＫＳＰの阻害によって有益に処置できる障害を指す。全体を通じて使用するように、この障害は少なくとも一部はＫＳＰによって媒介された障害と見なされる。１つの方法において、式Ｉ〜ＩＶの化合物の有効量がＫＳＰ活性を媒介（または調節）するためにその必要がある患者（たとえばヒト被験体または動物被験体）に投与される。
【０１４３】
式Ｉ〜ＩＶの化合物を使用してＫＳＰを阻害する方法のある実施形態において、化合物のＩＣ５０値はＫＳＰに関して１ｍＭに等しいかそれ未満である。他のそのような実施形態において、ＩＣ５０値は、１００μＭに等しいかそれ未満であり、２５μＭに等しいかそれ未満であり、１０μＭに等しいかそれ未満であり、１μＭに等しいかそれ未満であり、０．１μＭに等しいかそれ未満であり、０．０５０μＭに等しいかそれ未満であり、または０．０１０μＭに等しいかそれ未満である。
【０１４４】
（Ｃ．薬学的組成物および／または処方物）
本発明の薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に許容されるキャリアと共に処方された本発明の化合物の治療的有効量を含む。本明細書で使用するように、「薬学的に許容されるキャリア」という用語は、任意の種類の非毒性で不活性の固体、半固体、または液体充填剤、希釈剤、カプセル化材料または処方助剤を意味する。薬学的に許容されるキャリアとして作用できる材料の一部の例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびセルロースアセテートなどのセルロースおよびその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、たとえばココアバターおよび坐剤ワックス；油、たとえばピーナッツ油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油およびダイズ油；グリコール（たとえばプロピレングリコール）；エチルオレアートおよびエチルラウラートなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝液；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張性食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、ならびに、他の非毒性適合性潤滑剤（たとえばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、香味料および香料、保存料および抗酸化剤も、処方者の判断に従って組成物中に存在できる。本発明の薬学的組成物は、ヒトおよび他の動物に、経口的に、経直腸的に、非経口的に、クモ膜下槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（粉末、軟膏、またはドロップによって）、頬側に投与され得るか、あるいは経口スプレーまたは経鼻スプレー、あるいは吸入用液体エアロゾルまたは乾燥粉末処方物によって投与できる。
【０１４５】
経口投与の液体投薬形態は、薬学的に許容されるエマルジョン剤、マイクロエマルジョン剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。活性化合物に加えて、液体投薬形態は、当業分野で一般に使用される不活性希釈剤（たとえば水または他の溶媒）、可溶化剤および乳化剤（たとえばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、エチルアセテート、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾアート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド）、油（特に綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびこれらの混合物を含有できる。不活性希釈剤以外に、経口組成物は、アジュバント（たとえば湿潤剤、乳化剤および懸濁剤）、甘味料、香味料、および香料も含むことができる。
【０１４６】
注射用調製物、たとえば滅菌注射用水溶液または油性懸濁剤は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、公知の技術に従って処方できる。滅菌注射用調製物は、たとえば１，３−ブタンジオール中の溶液などの、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用液剤、懸濁剤またはエマルジョン剤でもありうる。特に利用できる許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて滅菌の不揮発性油は従来、溶媒または懸濁溶媒として利用される。この目的では、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む、任意の刺激の強くない不揮発性油を利用できる。加えてオレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用される。
【０１４７】
注射用処方物はたとえば、使用前に滅菌水または他の滅菌注射用溶媒に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態で、滅菌剤に包含させることによって滅菌することができる。
【０１４８】
薬物の効果を延長するために、皮下注射または筋肉内注射から薬物の吸収を遅延させることが望ましいことが多い。これは水溶性の低い液体の結晶性物質またはアモルファス物質の液体懸濁物の使用によって実施できる。次に薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、次に溶解速度は結晶サイズおよび結晶形態に依存することがある。あるいは非経口投与薬形態の遅延吸収は、油性ビヒクル中に薬物を溶解または懸濁させることによって実施できる。注射用デポー（ｄｅｐｏｔ）形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に薬物のマイクロカプセルマトリクスを形成することによって作製される。薬物対ポリマーの比および利用した特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度を制御できる。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）を含む。デポー注射用処方物は、体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を捕捉することによっても調製できる。
【０１４９】
経直腸投与用組成物または経膣投与用組成物は好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度にて固体であるが、体温にて液体である適切な非炎症性賦形剤またはキャリア（たとえばココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックス）と混合して調製できる坐剤であり、坐剤はそれゆえ直腸または膣腔にて溶融して、活性化合物を放出する。
【０１５０】
経口投与用固体投薬形態は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤を含む。そのような固体投薬形態において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される賦形剤またはキャリア（たとえばクエン酸ナトリウムまたはリン酸ジカルシウム）および／または；ａ）充填剤または増量剤（たとえばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸）；ｂ）結合剤（たとえばカルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアラビアゴム）；ｃ）保湿剤（たとえばグリセロール）；ｄ）崩壊剤（たとえば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム）；ｅ）溶解遅延剤（たとえばパラフィン）；ｆ）吸収促進剤（たとえば４級アンモニウム化合物）；ｇ）湿潤剤（たとえばアセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール）；ｈ）吸収剤（たとえばカオリンおよびベントナイト粘土）；ならびに、ｉ）潤滑剤（たとえばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）およびこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投薬形態は緩衝剤も含むことができる。
【０１５１】
同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤、ならびに、高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟充填ゼラチンカプセル剤および硬充填ゼラチンカプセル剤において充填剤としても利用できる。
【０１５２】
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体投薬形態は、腸溶コーティングおよび薬学的処方分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製できる。それらは場合により不透明剤を含有することがあり、活性成分を単独でまたは優先的に、腸管の一部において、場合により遅延方式で放出する組成物でもありうる。使用できる埋め込み組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを含む。
【０１５３】
活性化合物は、上記のような１つ以上の賦形剤を含むマイクロカプセル化形態でもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体投薬形態は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび薬学的処方分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製できる。そのような固体投薬形態において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性希釈剤、たとえばスクロース、ラクトースまたはデンプンと混合できる。そのような投薬形態は通常の慣行通りに、不活性希釈剤以外の追加の物質、たとえば錠剤用潤滑剤および他の錠剤用助剤（たとえばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロース）も含むことができる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投薬形態は緩衝剤も含み得る。それらは場合により不透明剤を含有することがあり、活性成分を単独でまたは優先的に、腸管の一部において、場合により遅延方式で放出する組成物でもありうる。使用できる埋め込み組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを含む。
【０１５４】
本発明の化合物の局所または経皮投薬用の投薬形態は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチを含む。活性成分は滅菌条件下で、薬学的に許容されるキャリアおよび必要に応じて任意の必要な保存料および緩衝剤と混合される。眼科用処方物、点耳薬なども本発明の範囲内として検討される。
【０１５５】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、賦形剤、たとえば動物脂質および植物脂質、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはその混合物を含有することができる。
【０１５６】
本発明の組成物は、液体エアロゾルまたは吸入用乾燥散剤として送達するためにも処方できる。液体エアロゾルおよび吸入用乾燥散剤処方物は好ましくは、気管支を通じて終末細気管支へ、最終的に実質細胞へ送達される。
【０１５７】
本発明のエアロゾル化処方物は、好ましくは主に１〜５μＭの質量溶媒平均径を有するエアロゾル粒子の生成を可能にするように選択された、ジェット振動多孔性プレートまたは超音波ネブライザなどのエアロゾル生成デバイスを使用して送達できる。さらに処方物は好ましくは、平衡浸透圧イオン強度および塩素濃度、ならびに本発明の化合物の有効用量を感染部位に送達できる最小エアロゾル化量を有する。加えて、エアロゾル化処方物は好ましくは、気道の機能を悪い方向に損なわず、望ましくない副作用も引き起こさない。
【０１５８】
本発明のエアロゾル処方物の投与に適したエアロゾル化デバイスは、本発明の処方物を主に１〜５μＭのサイズ範囲のエアロゾル粒径に噴霧することができる、たとえばジェット振動多孔性プレート、超音波ネブライザおよび電動乾燥散剤吸入器を含む。本出願においては主に、生成されたすべてのエアロゾル粒子の少なくとも７０％であるが、好ましくは９０％超が１〜５μＭの範囲であることを意味する。ジェットネブライザは、液体溶液をエアロゾル液滴に粉砕する気圧によって作動する。振動多孔性プレートネブライザは、多孔性プレートを通じて溶媒液滴を押出す、迅速に振動する多孔性プレートによって生成された音波真空を使用することによって作動する。超音波ネブライザは、液体を小さいエアロゾル液滴に剪断する圧電性結晶によって作動する。たとえばＡｅｒｏＮｅｂ（登録商標）およびＡｅｒｏＤｏｓｅ（登録商標）振動多孔性プレートネブライザ（ＡｅｒｏＧｅｎ，Ｉｎｃ．，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、Ｓｉｄｅｓｔｒｅａｍ（登録商標）ネブライザ（Ｍｅｄｉｃ−Ａｉｄ  Ｌｔｄ．，Ｗｅｓｔ  Ｓｕｓｓｅｘ，Ｅｎｇｌａｎｄ）、Ｐａｒｉ  ＬＣ（登録商標）およびＰａｒｉ  ＬＣ  Ｓｔａｒ（登録商標）ジェットネブライザ（Ｐａｒｉ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，Ｖｉｒｇｉｎｉａ）、およびＡｅｒｏｓｏｎｉｃ（登録商標）（ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ  Ｍｅｄｉｚｉｎｉｓｃｈｅ  Ｐｒｏｄｕｋｔｅ（Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ）ＧｍｂＨ，Ｈｅｉｄｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）およびＵｌｔｒａＡｉｒｅ（登録商標）（Ｏｍｒｏｎ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｖｅｒｎｏｎ  Ｈｉｌｌｓ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）超音波ネブライザを含む、各種の適切なデバイスが利用できる。
【０１５９】
本発明の化合物は、本発明の化合物に加えて、賦形剤、たとえばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有できる局所散剤およびスプレー剤として使用するためにも処方できる。スプレー剤は、クロロフルオロ炭化水素などの慣例的な推進剤をさらに含有することができる。
【０１６０】
経皮パッチは、化合物の体への制御送達を提供する追加された利点を有する。そのような投薬形態は、化合物を適正な媒質に溶解または分散させることによって作製できる。吸収促進剤は、皮膚を介した化合物の流量を増加させるためにも使用できる。速度は、速度制御膜を提供すること、またはポリマーマトリクスまたはゲルに化合物を分散させることのどちらかによって制御できる。
【０１６１】
本発明の処置の方法に従って、癌は、ヒトまたは下等哺乳類などの患者において、患者に本発明の化合物の治療的有効量を所望の結果を達成するために必要な量および時間で投与することによって、処置または防止される。本発明の化合物の「治療的有効量」とは、任意の医療処置に適用可能な合理的な利益／リスク比で癌を処置するための化合物の十分な量を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の総１日用量は、担当医によって正常な医療上の判断の範囲内で決定されることが理解されるであろう。任意の特定の患者に対する具体的な治療的有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度；利用された特定の化合物の活性；利用された特定の組成；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食餌；利用された特定の化合物の投与の時間、投与経路、および排出速度；処置期間；利用された特定の化合物と組合せてまたは同時に使用される薬物などを含む各種の因子および医療分野で周知の同様の因子に応じて変化するであろう。
【０１６２】
ヒトまたは他の哺乳類に１回用量または分割用量で投与された本発明の化合物の総１日用量は、たとえば０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、またはさらに通常には０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の量であり得る。１回用量組成物は、そのような量または１日用量を構成するその約量を含有できる。一般に、本発明による処置レジメンは、そのような処置が必要な患者への、１日当たり本発明の化合物約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇの１回または複数回の用量での投与を含む。
【０１６３】
処方の方法は当分野で周知であり、たとえばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９５）に開示されている。本発明で使用するための薬学的組成物は、滅菌された非発熱性液状液剤または懸濁剤、コーティングカプセル剤、坐剤、凍結乾燥散剤、経皮パッチの形態、または当分野で公知の他の形態でありうる。
【０１６４】
本出願で使用する「キット」は、薬学的組成物を含有するための容器を含み、分割ボトルまたは分割フォイル包などの分割容器も含みうる。容器は、薬学的に許容される材料より成る当分野で公知の任意の従来の形状または形態、たとえば紙箱またはダンボール箱、ガラスまたはプラスチック製のボトルまたは広口瓶、再シール式袋（たとえば別の容器へ入れるための錠剤の「リフィル」を保持するため）、あるいは治療スケジュールに従ってパックから個々の用量を押し出すためのブリスターパックが可能である。利用される容器は、含まれる正確な投薬形態に依存することがあり、たとえば従来のダンボール箱は一般に、液状懸濁剤を保持するためには使用されない。単一の投薬形態を販売するために、１個を超える容器を単一の梱包内で使用することが可能である。たとえば錠剤をボトルに収容して、次にボトルを箱に収容することができる。
【０１６５】
そのようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは包装産業分野では周知であり、薬学的単位投薬形態（錠剤、カプセル剤など）を包装するために幅広く使用されている。ブリスターパックは一般に、好ましくは透明プラスチック材料のフォイルで被覆された比較的硬い材料のシートより成る。包装プロセスの間に、プラスチックフォイルに凹所が形成される。凹所は、包装される個々の錠剤またはカプセル剤のサイズおよび形状を有するか、あるいは包装される複数の錠剤および／またはカプセル剤を収容するためのサイズおよび形状を有することができる。次に錠剤またはカプセル剤がそれに応じて凹所に配置され、比較的硬い材料のシートが凹所が形成された方向に対向するフォイルの面で、プラスチックフォイルに対して封着される。結果として、錠剤またはカプセル剤は要望に応じて、プラスチックフォイルとシートとの間の凹所に個別に密封されるか、または集合的に密封される。好ましくは、シートの強度は、凹所に手で圧力を加えて、それにより凹所の場所でシートに開口が形成されることによって、錠剤またはカプセル剤がブリスターパックから取り出せる程度である。次に錠剤またはカプセル剤を前記開口から取り出すことができる。
【０１６６】
記憶補助の書面（ｗｒｉｔｔｅｎ  ｍｅｍｏｒｙ  ａｉｄ）を提供することが所望され得、記憶補助の書面は、医師、薬剤師または他の医療従事者、あるいは被験体への情報および／または指示を含む種類であり、たとえば錠剤またはカプセル剤に隣接する数字であって、そのように指定された錠剤またはカプセル剤を摂取すべきレジメンの日に一致する数字の形態、または同じ種類の情報を含むカードの形態である。そのような記憶補助の別の例は、たとえば「第１週、月、火、」．．．など．．．．「第２週、月、火．．．」などがカードに印刷されたカレンダーである。記憶補助の他の変形は、容易に明らかになるであろう。「１日用量」は、１日に摂取される１個の錠剤またはカプセルあるいは複数個の錠剤またはカプセル剤でありうる。キットが個別の組成物を含有する場合、キットの１つ以上の組成物の１日用量は、１個の錠剤またはカプセル剤より成りうるが、キットの別の１つ以上の組成物の１日用量は、複数の錠剤またはカプセル剤から成りうる。
【０１６７】
キットの別の具体的な実施形態は、１日用量を一度にその使用目的の順序で分配するように設計されたディスペンサである。好ましくは、ディスペンサはレジメンの順守をさらに促進するために、記憶補助を装備している。そのような記憶補助の例は、分配された１日用量の回数を示す機械式カウンタである。そのような記憶補助の別の例は、たとえば最後の１日用量が摂取された日付を出力する、および／または次の用量を摂取すべき時を通知する、液晶表示、または音声通知信号と組み合された電池式マイクロチップメモリである。
【０１６８】
本発明のキットは、ＫＳＰインヒビターに加えて、１つ以上の追加の薬学的に活性な化合物も含むことができる。好ましくは、追加の化合物は別のＫＳＰインヒビターまたは癌の処置に有用な別の化合物である。追加の化合物は、ＫＳＰインヒビターと同じ投薬形態で、または別の投薬形態で投与できる。同様に追加の化合物は、ＫＳＰインヒビターと同時に、または別の時点で投与できる。
【０１６９】
本化合物の組成物は、癌処置を相乗効果的に向上させるために、同様の範囲の他の公知の抗癌剤と組合せて使用することもできる。処置は、両方の活性剤を有する組成物を投与すること、あるいは本発明化合物の投与とそれに続く、またはそれに先行する追加の活性抗癌剤の投与を含むことができる。
【０１７０】
本発明の化合物は単独の活性製薬剤として投与できるが、癌の処置で使用される１つ以上の他の薬剤と組合せて使用することもできる。癌の処置のために本発明の化合物との組合せで有用な代表的薬剤は、たとえばイリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、イマチニブ、トラスツズマブ、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、パクリタキセル、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、アントラサイクリン、リツキシマブ、およびトラスツズマブ、トポイソメラーゼＩインヒビター、ならびに、他の癌化学療法剤をも含む。
【０１７１】
本発明の化合物と組合せて利用される上の化合物は、本明細書中で参考として援用されるＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）４７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９３）に示されている治療量で、または当業者に公知であるような治療的有用量で使用されるであろう。
【０１７２】
本発明の化合物および他の抗癌剤は、推奨された最大臨床投薬量で、またはより低い用量で投与できる。本発明の組成物中の活性化合物の投薬レベルは、所望の治療反応を得るために、投与経路、疾患の重症度および患者の反応に応じて変更できる。組合せは、個別の組成物として、または両方の薬剤を含有する単一の投薬形態として投与できる。組合せとして投与する場合、治療剤は、同時にまたは別の時点で投与される個別の組成物として処方できるか、あるいは単一の組成物として投与できる治療剤として処方できる。
【０１７３】
抗エストロゲン、たとえばタモキシフェンは、細胞周期インヒビターｐ２７Ｋｉｐの作用を必要とする細胞周期停止の誘発を通じて、乳癌の増殖を阻害する。近年、Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＡＰキナーゼ経路の活性化がｐ２７Ｋｉｐのホスホリル化状態を変化させ、細胞周期を停止させるその阻害活性が軽減され、それにより抗エストロゲン耐性に寄与することが示されている（Ｄｏｎｏｖａｎら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：４０８８８，２００１）。Ｄｏｎｏｖａｎらによって報告されているように、ＭＥＫインヒビターを用いた処置によるＭＡＰＫシグナル伝達の阻害が、ホルモン無反応性（ｒｅｆａｃｔｏｒｙ）乳癌細胞系におけるｐ２７のホスホリル化状態を変化させ、そしてその際にホルモン感度を回復した。したがって１つの局面において、式Ｉ〜ＩＶの化合物は、ホルモン依存性癌、たとえば乳癌および前立腺癌の処置において、従来の抗癌剤によってこれらの癌で共通して見られたホルモン耐性を後退させるために使用できる。
【０１７４】
血液癌、たとえば慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）において、染色体転座は、構成的活性化ＢＣＲ−ＡＢ１チロシンキナーゼに関与している。一部の罹患者は、Ａｂ１キナーゼ活性の阻害の結果として、低分子チロシンキナーゼインヒビターであるグリーベックに反応性である。しかしながら進行段階の疾患を持つ多くの患者は、最初はグリーベックに反応するが、次にＡｂ１キナーゼドメインの耐性を付与する突然変異に起因して後で再発する。インビトロ試験は、ＢＣＲ−Ａｖ１がＲａｆキナーゼ経路を利用してその効果を誘発することを証明している。加えて同じ経路において１つを超えるキナーゼを阻害することは、耐性を付与する突然変異に対して追加の保護を与える。したがって本発明の別の局面において、式Ｉ〜ＩＶの化合物は、血液癌、たとえば慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の処置において、少なくとも１つの追加の薬剤に対する耐性を後退または防止するために、少なくとも１つの追加の薬剤、たとえばグリーベックと組合せて使用される。
【０１７５】
（Ｄ．本発明の化合物を作製する方法）
本発明は、本明細書で述べた式Ｉ〜ＩＶの化合物の製造方法も提供する。
【０１７６】
本発明は、以下で詳細に述べるように、本発明の化合物を調製するプロセスに関し、そしてそのようなプロセスで有用な合成中間体にも関する。代表的な本発明の化合物の合成は、実施例１〜３で述べる。当業者は、本発明の化合物が標準合成有機化学方法によって調製できることを認識するであろう。
【０１７７】
ある実施形態において、本発明は、実施例１〜３で述べるように、式Ｉ〜ＩＶの化合物を作製する方法を提供する。本発明が中間体、ならびに、実施例１〜３で述べるようなその対応する合成方法を網羅することは、さらに考慮される。
【０１７８】
ＫＳＰ阻害活性を判定する代表的なアッセイを実施例４で述べる。
【０１７９】
本発明は、例示のために提供され、本発明を制限することを意図しない以下の実施例への参照により、より容易に理解されるであろう。
【実施例】
【０１８０】
以下に続く実施例を参照し、本明細書で述べられている方法、または当分野で周知の他の方法を使用して、本発明の化合物を合成した。
【０１８１】
化合物および／または中間体は、２６９０分離モジュールを備えたＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍクロマトグラフィーシステム（Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）を使用して、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって性質決定した。分析カラムは、Ａｌｌｔｅｃｈ（Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ，ＩＬ）によるＡｌｌｔｉｍａ  Ｃ−１８逆相、４．６ｘ２５０ｍｍであった。通例、５％アセトニトリル／９５％水で開始して、４０分間の期間にわたって１００％アセトニトリルまで進行する勾配溶離を使用した。すべての溶媒は、０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含有していた。化合物は紫外光（ＵＶ）吸光によって２２０ｎｍまたは２５４ｎｍのどちらかで検出された。ＨＰＬＣ溶媒はＢｕｒｄｉｃｋ  ａｎｄ  Ｊａｃｋｓｏｎ（Ｍｕｓｋｅｇａｎ，ＭＩ）、またはＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）からであった。一部の例では、ガラスまたはプラスチック裏打ちシリカゲルプレート、たとえばＢａｋｅｒ−Ｆｌｅｘ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  １Ｂ２−Ｆフレキシブルシートを使用して、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって、純度を評価した。ＴＬＣの結果は、紫外光下で、または周知のヨウ素蒸気および他の各種の染色技法によって、容易に視覚的に検出できる。
【０１８２】
質量分光分析を２台のＬＣＭＳ機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ＨＰＬＣおよびＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ質量分析計；カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８，２．１ｘ５０ｍｍ；溶媒系：０．０５％  ＴＦＡを含む水中の５〜９５％（あるいは３５〜９５％、あるいは６５〜９５％または９５〜９５％）のアセトニトリル；流速０．８ｍＬ／分；分子量範囲５００〜１５００；コーン電圧２０Ｖ；カラム温度４０℃）またはＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｓｅｒｉｅｓ  １１００ＨＰＬＣ；カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ；溶媒系：０．０５％  ＴＦＡを含む水中の１〜９５％のアセトニトリル；流速０．４ｍＬ／分；分子量範囲１５０〜８５０；コーン電圧５０Ｖ；カラム温度３０℃）のうちの１つで実施した。すべての質量は、プロトン化された親イオンとして報告した。
【０１８３】
ＧＣＭＳ分析は、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ機器（質量選択検出器５９７３を備えたＨＰ６８９０シリーズガスクロマトグラフ；インジェクタ体積：１μＬ；初期カラム温度：５０℃；最終カラム温度：２５０℃；傾斜時間：２０分；ガス流速：１ｍＬ／分；カラム：５％フェニルメチルシロキサン、Ｍｏｄｅｌ  Ｎｏ．ＨＰ１９０９１５−４４３、寸法：３０．０ｍｘ２５ｍｘ０．２５ｍ）を用いて実施する。
【０１８４】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析は、化合物の一部に対してＶａｒｉａｎ  ３００ＭＨｚ  ＮＭＲ（Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ）によって実施した。スペクトル参照は、ＴＭＳまたは溶媒の公知の化学シフトのどちらかであった。一部の化合物サンプルは、サンプルの溶解度を向上させるために、高温（たとえば７５℃）にて測定した。
【０１８５】
本発明化合物の一部の純度は、元素分析（Ｄｅｓｅｒｔ  Ａｎａｌｙｔｉｃｓ，Ｔｕｃｓｏｎ，ＡＺ）によって評価する。
【０１８６】
融点は、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｍｅｌ−Ｔｅｍｐ装置によって決定する（Ｈｏｌｌｉｓｔｏｎ，ＭＡ）。
【０１８７】
分取分離は、Ｆｌａｓｈ  ４０クロマトグラフィーシステムおよびＫＰ−Ｓｉｌ，６０Ａ（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，ＶＡ）を使用して、またはシリカゲル（２３０−４００メッシュ）充填材料を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、またはＣ−１８逆相カラムを使用したＨＰＬＣによって実施した。Ｆｌａｓｈ  ４０  Ｂｉｏｔａｇｅシステムおよびフラッシュカラムクロマトグラフィーに利用される代表的な溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、エチルアセテート、ヘキサン、アセトン、水性ヒドロキシアミンおよびトリエチルアミンである。逆相ＨＰＬＣに利用される代表的な溶媒は、０．１％トリフルオロ酢酸を含む可変濃度のアセトニトリルおよび水であった。
【０１８８】
別途示さない限り、すべての温度は摂氏温度である。またこれらの実施例および別の箇所において、省略形は以下の意味を有する：
ＡｃＯＨ＝酢酸
ａｑ＝水性
ＡＴＰ＝アデノシン三リン酸
９−ＢＢＮ＝９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
セライト＝フィルタ剤
ＤＡＰまたはＤａｐ＝ジアミノプロピオナート
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシラート
ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
ＥＤＣ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
Ｆｍｏｃ＝９−フルオレニルメトキシカルボニル
Ｇｌｙ−ＯＨ＝グリシン
ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホフェート
ＨＢＴＵ＝２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｘ＝ヘキサン
ＨＯＢｔ＝ブチルアルコール
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＮＩＳ＝Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＩＣ５０値＝測定した活性の５０％の低下を引き起こすインヒビターの濃度
ｉＰｒＯＨ＝イソプロパノール
ＬＣ／ＭＳ＝液体クロマトグラフィー／質量分析
ＬＲＭＳ＝低分解能質量分析
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＮａＯＭｅ＝ナトリウムメトキシド
ｎｍ＝ナノメートル
ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリドン
ＰＰＡ＝ポリリン酸
ＰＰｈ３＝トリフェニルホスフィン
ＰＴＦＥ＝ポリテトラフルオロエチレン
ＲＰ−ＨＰＬＣ＝逆相高速液体クロマトグラフィー
ＲＴ＝室温
ｓａｔ＝飽和
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
Ｔｈｒ＝トレオニン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
Ｔｒｔ−Ｂｒ＝Ｔｅｒｔ−ブチルブロミド
実施例の化合物の命名は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃから入手できるＡＣＤ  Ｎａｍｅ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．０７ソフトウェア（２００１年１１月１４日）を使用して規定した。一部の化合物および開始物質は、標準ＩＵＰＡＣ命名法を使用して命名した。
【０１８９】
本発明による有機化合物が互変異性の現象を示しうることを理解すべきである。本明細書内の化学構造は考えられる互変異性形態の１つを示すことができるだけなので、本発明が描かれた構造の任意の互変異性形態を含むことを理解すべきである。
【０１９０】
本発明は例示のために本明細書で示す実施形態に限定されないが、上の開示の範囲に当てはまるようなその形態すべてを含むことが理解される。
【０１９１】
（実施例１）
（Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−メチルプロピル］−４−メチルベンズアミド）
【０１９２】
【化１２】
2007532554.tif 000012
（工程１．  ２−（クロロメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン）
【０１９３】
【化１３】
2007532554.tif 000013
２−アミノピリジン（１０）１５ｇ（１５９．４ｍｍｏｌ）をポリリン酸約８０ｇと合せて、１２０℃まで加熱して撹拌した。得られた溶液にエチル−４−クロロアセトアセテート３０．５ｍＬ（２２３．２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加して、１２０℃にて窒素下で２時間撹拌した。次に高温の反応混合物を氷水１５００ｍＬに注いで、激しく撹拌した。水層を分離して、塩化メチレン（６Ｘ、約６Ｌ）で抽出した。合せた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４および活性炭で乾燥させた。溶媒を真空中で除去して、２−（クロロメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１１）３０．７ｇ（１５７．７ｍｍｏｌ、９９％）を白色固体として得た。
【０１９４】
（工程２．  ２−（クロロメチル）−３−ヨード−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン）
【０１９５】
【化１４】
2007532554.tif 000014
アセトニトリル６６０ｍＬ中の工程１からの生成物（１１）２１．９ｇ（１１２．５ｍｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド３８．９ｇ（１６８．８ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃にて窒素下で１６時間撹拌した。次に反応混合物を周囲温度まで冷却して、アセトニトリルを真空中で除去した。得られた固体を水、飽和Ｎａ２Ｏ３Ｓ２、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄して、次に濾過した。減圧下にて４０℃での一晩の乾燥により、２−（クロロメチル）−３−ヨード−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１２）２９．８ｇ（９２．９ｍｍｏｌ、８３％）を淡褐色固体として得た。
【０１９６】
（工程３．  （３−ヨード−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）メチルアセテート）
【０１９７】
【化１５】
2007532554.tif 000015
ＤＭＦ  ２００ｍＬ中の工程２からの生成物（１２）２０．０ｇ（６２．４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム９．２ｇ（９３．６ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃にて窒素下で３時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却して、反応溶液への過剰な水の添加が溶液から生成物を沈殿させた。生成物を濾過して、水（３Ｘ）で洗浄し、減圧下にて４０℃での一晩の乾燥により、（３−ヨード−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）メチルアセテート（１３）１９．４ｇ（５６．４ｍｍｏｌ、９０％）を白色固体として得た。
【０１９８】
あるいは工程２からの生成物（１２）に加水分解を受けさせて、対応するアルコール（１４）を得ることができる。
【０１９９】
（工程４．  ２−（ヒドロキシメチル）−３−ヨード−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン）
【０２００】
【化１６】
2007532554.tif 000016
メタノール３００ｍＬ中の工程３からの生成物（１３）１６．５ｇ（４８．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１３．３ｇ（９６．０ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度にて３時間撹拌した。反応混合物に過剰な水を添加して、酢酸エチル（３Ｘ）を使用して混合物を抽出した。有機層を合せ、ＭｇＳＯ４および活性炭で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、２−（ヒドロキシメチル）−３−ヨード−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１４）１２ｇ（３９．７ｍｍｏｌ、８３％）を白色固体として得た。
【０２０１】
（工程５．  ３−ベンジル−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン）
【０２０２】
【化１７】
2007532554.tif 000017
ＤＭＦ  ３０ｍＬ中の工程４からの生成物（１４）４．０ｇ（１３．２４ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体１．０ｇ（１．３２ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４  ８．４ｇ（３９．７２ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃まで加熱した。得られた溶液にＢ−ベンジル−９−ＢＢＮ  ４０ｍＬ（１９．９ｍｍｏｌ）を滴加して、８０℃にて窒素下で１２時間撹拌した。次に反応物を０℃まで冷却して、過剰な１Ｎ  ＮａＯＨを反応混合物に添加した。次に過剰な３０％  Ｈ２Ｏ２を混合物に０℃にて添加すると、著しいガス放出が起こった。撹拌を少なくともさらに１時間、またはガスの放出が停止するまで続けた。混合物を酢酸エチル（３Ｘ）によって抽出して、飽和Ｎａ２Ｏ３Ｓ２およびブラインで洗浄した。有機層を合せ、ＭｇＳＯ４および活性炭で乾燥させて、溶媒を真空中で除去した。得られた物質を１０ｃｍカラムでフラッシュクロマトグラフィーにかけた。１００％ヘキサン、ヘキサン中２０％酢酸エチル、ヘキサン中３３％酢酸エチル、ヘキサン中４３％酢酸エチル、ヘキサン中５０％酢酸エチル、ヘキサン中５７％酢酸エチル、ヘキサン中６７％酢酸エチル、および１００％酢酸エチルの勾配を用いた溶離により、３−ベンジル−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１５）３．２ｇ（１２．０ｍｍｏｌ、９１％）を薄黄色固体として得た。
【０２０３】
（工程６．  ３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルバルデヒド）
【０２０４】
【化１８】
2007532554.tif 000018
ジクロロメタン４０ｍＬ中の塩化オキサリル２６．５ｍＬ（５３．０ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却した。得られた溶液にＤＭＳＯ  ７．５２ｍＬ（１０５．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２４ｍＬによる溶液を添加して、−７８℃にて１時間撹拌した。次に工程５からの生成物（１５）４．７ｇ（１７．６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン６０ｍＬによる溶液を添加して、得られた混合物を−７８℃にて１時間撹拌した。次にトリエチルアミン２４．６ｍＬ（１７６．５ｍｍｏｌ）を添加して、−７８℃にて１時間撹拌した。次に混合物を０℃まで加温して、さらに１時間撹拌した。最後に混合物を１時間にわたって周囲温度まで加温した。過剰な水を反応混合物に添加して、ジクロロメタンを使用して混合物を抽出した（３Ｘ）。合せた有機層をＭｇＳＯ４および活性炭で乾燥させて、溶媒を真空中で除去した。得られた物質を１０ｃｍカラムでフラッシュクロマトグラフィーにかけた。１００％ヘキサン、ヘキサン中２０％酢酸エチル、ヘキサン中３３％酢酸エチル、ヘキサン中４３％酢酸エチル、およびヘキサン中５０％酢酸エチルの勾配を用いた溶離により、３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルバルデヒド（１６）３．１ｇ（１１．７ｍｍｏｌ、６７％）を黄色固体として得た。
【０２０５】
（工程７．  ３−ベンジル−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパ−２−エニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン）
【０２０６】
【化１９】
2007532554.tif 000019
ＴＨＦ  １５ｍＬ中の工程６からの生成物（１６）５００ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）の混合物を−７８℃に冷却した。得られた溶液にイソプロペニルマグネシウムブロミド７．６ｍＬ（３．８ｍｍｏｌ）を滴加して、−７８℃にて２時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌによって停止させ、酢酸エチルで抽出した（２Ｘ）。合せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、溶媒を真空中で除去して、３−ベンジル−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパ−２−エニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１７）６１３ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ、１０６％）を薄黄色固体として得た。これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０２０７】
（工程８．  ３−ベンジル−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン）
【０２０８】
【化２０】
2007532554.tif 000020
工程７からの生成物（１７）を精製した後、１００ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）および活性炭担持パラジウム８５ｍｇをエタノール５ｍＬ中で撹拌した。フラスコに水素ガスを含有するバルーンを装着して、反応混合物を周囲温度にて一晩撹拌した。次に反応混合物をＰＴＦＥフィルタで濾過して、酢酸エチルで洗浄した。得られた生成物を濃縮して、３−ベンジル−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１８）９０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ、８８％）を透明油として得た。
【０２０９】
（工程９．  ２−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−メチルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン）
【０２１０】
【化２１】
2007532554.tif 000021
工程８からの生成物（１８）の以前のバッチを上記と合せ、この粗物質１５０ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン３ｍＬに溶解させて、次に０℃まで冷却した。冷溶液にフタルイミド２１２ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）を、続いてトリフェニルホスフィン１８９ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）を、次にＤＩＡＤ  １４０μｌ（０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下で撹拌して、一晩で室温まで加温した。溶媒を蒸発させて、固体を酢酸エチルに再溶解させて、次に飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。次に有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、溶媒を真空中で除去して、粗物質７００ｍｇを得て、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−メチルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１９）９５ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ、４４％）を白色固体として得た。
【０２１１】
（工程１０．  ２−（１−アミノ−２−メチルプロピル）−３−ベンジル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン）
【０２１２】
【化２２】
2007532554.tif 000022
工程９からの生成物（１９）９５ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を無水エタノール３ｍＬに溶解させて、次にヒドラジン５０μｌ（１．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温にて１時間撹拌したままにして、次に２．５時間にわたって４０℃まで加熱した。沈殿を濾過によって除去して、酢酸エチルによって洗浄し、溶媒を蒸発させて、粗２−（１−アミノ−２−メチルプロピル）−３−ベンジル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２０）７５ｍｇを得た。これをシリカカラムで精製し、４２ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ、６３％）を透明油として得た。
【０２１３】
（工程１１．  ２−（３−｛［１−（３−ベンジル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−メチルプロピル］アミノ｝プロピル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン）
【０２１４】
【化２３】
2007532554.tif 000023
工程１０からの生成物（２０）４２ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させて、フタルイミド保護３−アミノプロピオンアルデヒド３３ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）およびアセトキシボロヒドリドナトリウム３７ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）および最後に酢酸１０μｌ（０．１８ｍｍｏｌ）の添加を続けた。反応物を室温にて２．５時間撹拌したままにした。溶媒を蒸発させて、生成物を酢酸エチルに再溶解させて、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過して、濃縮して、高真空下で乾燥させ、２−（３−｛［１−（３−ベンジル−４−オキソ−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−メチルプロピル］アミノ｝プロピル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２１）６３ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ、９４％）を白色固体として得た。
【０２１５】
（工程１２．  Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２メチルプロピル］−Ｎ−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロピル］−４−メチルベンズアミド）
【０２１６】
【化２４】
2007532554.tif 000024
工程１１からの生成物（２１）６３ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、４−塩化メチルベンゾイル３３μｌ（０．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン５３μｌ（０．３８ｍｍｏｌ）の添加を続けた。反応物を室温にて２時間撹拌したままにした。酢酸エチル層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過および濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−メチルプロピル］−Ｎ−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロピル］−４−メチルベンズアミド（２２）５０ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ、６４％）を白色固体として得た。
【０２１７】
（工程１３．  Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−メチルプロピル］−４−メチルベンズアミド）
【０２１８】
【化２５】
2007532554.tif 000025
工程１２からの生成物（２２）５０ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）を無水エタノール１ｍＬに溶解させた。ヒドラジン１８μｌ（０．５７ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を室温にて２時間撹拌した。沈殿をＰＴＦＥフィルタで濾過して、酢酸エチルによって洗浄した。溶媒を蒸発させて、粗物質を逆相ＨＰＬＣによって精製し、Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−メチルプロピル］−４−メチルベンズアミド（２）１１ｍｇ（０．０２３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ塩として得た。
【０２１９】
（実施例２）
（Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］−４−ブロモベンズアミド）
【０２２０】
【化２６】
2007532554.tif 000026
（工程１．  ２−（クロロメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン）
【０２２１】
【化２７】
2007532554.tif 000027
２−アミノピリジン（１０）１５ｇ（１５９．４ｍｍｏｌ）をポリリン酸約８０ｇと合せて、１２０℃まで加熱して撹拌した。得られた溶液にエチル−４−クロロアセトアセテート３０．５ｍＬ（２２３．２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加して、１２０℃にて窒素下で２時間撹拌した。次に高温の反応混合物を氷水１５００ｍＬに注いで、激しく撹拌した。水層を分離して、塩化メチレン（６Ｘ、約６Ｌ）で抽出した。合せた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４および活性炭で乾燥させた。溶媒を真空中で除去して、２−（クロロメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１１）３０．７ｇ（１５７．７ｍｍｏｌ、９９％）を白色固体として得た。
【０２２２】
（工程２．  ２−（クロロメチル）−３−ヨード−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン）
【０２２３】
【化２８】
2007532554.tif 000028
アセトニトリル６６０ｍＬ中の工程１からの生成物（１１）２１．９ｇ（１１２．５ｍｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド３８．９ｇ（１６８．８ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃にて窒素下で１６時間撹拌した。次に反応混合物を周囲温度まで冷却して、アセトニトリルを真空中で除去した。得られた固体を水、飽和Ｎａ２Ｏ３Ｓ２、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄して、次に濾過した。減圧下にて４０℃での一晩の乾燥により、２−（クロロメチル）−３−ヨード−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１２）２９．８ｇ（９２．９ｍｍｏｌ、８３％）を淡褐色固体として得た。
【０２２４】
（工程３．  （３−ヨード−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）メチルアセテート）
【０２２５】
【化２９】
2007532554.tif 000029
ＤＭＦ  ２００ｍＬ中の工程２からの生成物（１２）２０．０ｇ（６２．４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム９．２ｇ（９３．６ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃にて窒素下で３時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却して、反応溶液への過剰な水の添加が溶液から生成物を沈殿させた。生成物を濾過して、水で洗浄し（３Ｘ）、減圧下にて４０℃での一晩の乾燥により、（３−ヨード−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）メチルアセテート（１３）１９．４ｇ（５６．４ｍｍｏｌ、９０％）を白色固体として得た。
【０２２６】
（工程４．  ２−（ヒドロキシメチル）−３−ヨード−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン）
【０２２７】
【化３０】
2007532554.tif 000030
メタノール３００ｍＬ中の工程３からの生成物（１３）１６．５ｇ（４８．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１３．３ｇ（９６．０ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度にて３時間撹拌した。反応混合物に過剰な水を添加して、酢酸エチルを使用して混合物を抽出した（３Ｘ）。有機層を合せ、ＭｇＳＯ４および活性炭で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、２−（ヒドロキシメチル）−３−ヨード−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１４）１２ｇ（３９．７ｍｍｏｌ、８３％）を白色固体として得た。
【０２２８】
（工程５．  ３−ベンジル−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン）
【０２２９】
【化３１】
2007532554.tif 000031
ＤＭＦ  ３０ｍＬ中の工程４からの生成物（１４）４．０ｇ（１３．２４ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体１．０ｇ（１．３２ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４  ８．４ｇ（３９．７２ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃まで加熱した。得られた溶液にＢ−ベンジル−９−ＢＢＮ  ４０ｍＬ（１９．９ｍｍｏｌ）を滴加して、８０℃にて窒素下で１２時間撹拌した。次に反応物を０℃まで冷却して、過剰な１Ｎ  ＮａＯＨを反応混合物に添加した。次に過剰な３０％  Ｈ２Ｏ２を混合物に０℃にて添加すると、著しいガス放出が起こった。撹拌を少なくともさらに１時間、またはガスの放出が停止するまで続けた。混合物を酢酸エチルによって抽出して（３Ｘ）、飽和Ｎａ２Ｏ３Ｓ２およびブラインで洗浄した。有機層を合せ、ＭｇＳＯ４および活性炭で乾燥させて、溶媒を真空中で除去した。得られた物質を１０ｃｍカラムでフラッシュクロマトグラフィーにかけた。１００％ヘキサン、ヘキサン中２０％酢酸エチル、ヘキサン中３３％酢酸エチル、ヘキサン中４３％酢酸エチル、ヘキサン中５０％酢酸エチル、ヘキサン中５７％酢酸エチル、ヘキサン中６７％酢酸エチル、および１００％酢酸エチルの勾配を用いた溶離により、３−ベンジル−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１５）３．２ｇ（１２．０ｍｍｏｌ、９１％）を薄黄色固体として得た。
【０２３０】
（工程６．  ３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルバルデヒド）
【０２３１】
【化３２】
2007532554.tif 000032
ジクロロメタン４０ｍＬ中の塩化オキサリル２６．５ｍＬ（５３．０ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却した。得られた溶液にＤＭＳＯ  ７．５２ｍＬ（１０５．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２４ｍＬによる溶液を添加して、−７８℃にて１時間撹拌した。次に工程５からの生成物（１５）４．７ｇ（１７．６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン６０ｍＬによる溶液を添加して、得られた混合物を−７８℃にて１時間撹拌した。次にトリエチルアミン２４．６ｍＬ（１７６．５ｍｍｏｌ）を添加して、−７８℃にて１時間撹拌した。次に混合物を０℃まで加温して、さらに１時間撹拌した。最後に混合物を１時間にわたって周囲温度まで加温した。過剰な水を反応混合物に添加して、ジクロロメタンを使用して混合物を抽出した（３Ｘ）。合せた有機層をＭｇＳＯ４および活性炭で乾燥させて、溶媒を真空中で除去した。得られた物質を１０ｃｍカラムでフラッシュクロマトグラフィーにかけた。１００％ヘキサン、ヘキサン中２０％酢酸エチル、ヘキサン中３３％酢酸エチル、ヘキサン中４３％酢酸エチル、およびヘキサン中５０％酢酸エチルの勾配を用いた溶離により、３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルバルデヒド（１６）３．１ｇ（１１．７ｍｍｏｌ、６７％）を黄色固体として得た。
【０２３２】
（工程７．  ３−ベンジル−２−（１−ヒドロキシプロパ−２−エニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリジン−４−オン）
【０２３３】
【化３３】
2007532554.tif 000033
ＴＨＦ  ３５ｍＬ中の工程６からの生成物（１６）２．５ｇ（９．５ｍｍｏｌ）の混合物を−７８℃に冷却した。得られた溶液にビニルマグネシウムブロミド１１．４ｍＬ（１１．４ｍｍｏｌ）を滴加して、−７８℃にて３時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌによって停止させ、酢酸エチル（４Ｘ）で抽出した。合せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、溶媒を真空中で除去して、３−ベンジル−２−（１−ヒドロキシプロパ−２−エニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２３）２．９５ｇを黄色固体として得た。
【０２３４】
（工程８．  ３−ベンジル−２−（１−ヒドロキシプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン）
【０２３５】
【化３４】
2007532554.tif 000034
工程７からの生成物（２３）０．０９７ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）および活性炭担持パラジウム０．０２ｇの混合物を酢酸エチル５ｍＬ中で撹拌した。フラスコに水素ガスを含有するバルーンを装着して、反応混合物を周囲温度にて３日間撹拌した。次に反応混合物をセライトで濾過して、酢酸エチルで洗浄した。得られた有機混合物を濃縮して、３−ベンジル−２−（１−ヒドロキシプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２４）０．０８４ｇ（０．２８ｍｍｏｌ、８５％）を透明油として得た。
【０２３６】
（工程９．  １−（３−ベンジル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピルメタンスルホナート）
【０２３７】
【化３５】
2007532554.tif 000035
無水ＤＣＭ２．５ｍＬ中の工程８からの生成物（２４）０．０８４ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．０８ｍＬ（０．５６ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却した。次に塩化メタンスルホニル０．０３ｍＬ（０．３４ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた混合物を窒素下で周囲温度に加温した。過剰なＤＣＭを添加して、反応混合物を水、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、１−（３−ベンジル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピルメタンスルホナート（２５）０．１０６ｇ（０．２８ｍｍｏｌ、１００％）を黄褐色油として得た。
【０２３８】
（工程１０．  ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［１−（３−ベンジル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］アミノ）プロピルカルバメート）
【０２３９】
【化３６】
2007532554.tif 000036
ＤＭＦ  ５ｍＬ中の工程９からの生成物（２５）０．１０６ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノプロピルカルバメート０．１５ｇ（０．８４ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム０．００５ｇ（０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃にて窒素下で２４時間攪拌した。反応を水で停止させて、酢酸エチルで抽出し（４Ｘ）、合せた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空中で除去して、粗反応混合物を７ｃｍカラムでフラッシュクロマトグラフィーにかけた。ヘキサン中５０％酢酸エチル、１００％酢酸エチル、３％メタノールおよびＤＣＭ中０．１％アンモニア、ならびに１０％メタノールおよびＤＣＭ中０．１％アンモニアの勾配を用いた溶離によって、ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［１−（３−ベンジル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］アミノ｝プロピルカルバメート（２６）０．０１９ｇ（０．０４ｍｍｏｌ、１５％）を透明油として得た。
【０２４０】
（工程１１．  ｔｅｒｔ−ブチル３−［［１−（３−ベンジル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］（４−ブロモベンゾイル）アミノ］プロピルカルバメート）
【０２４１】
【化３７】
2007532554.tif 000037
無水ＤＣＭ  ２ｍＬ中の工程１０からの生成物（２６）０．０１９ｇ（０．０４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ  ０．０００５ｇ（０．００４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン０．０２ｍＬ（０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却した。次に４−塩化ブロモベンゾイル０．０３ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を添加して、得られた混合物を周囲温度まで窒素下で加温した。３時間後、溶媒を真空中で除去して、得られた混合物を５ｃｍカラムでフラッシュクロマトグラフィーにかけた。ヘキサン中２０％酢酸エチル、ヘキサン中３３％酢酸エチル、ヘキサン中５０％酢酸エチル、ヘキサン中６６％酢酸エチル、および１００％酢酸エチルの勾配を用いた溶離により、ｔｅｒｔ−ブチル３−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］（４−ブロモベンゾイル）アミノ］プロピルカルバメート（２７）０．０１３ｇ（０．０２ｍｍｏｌ、５０％）を透明油として得た。
【０２４２】
（工程１２．  Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］−４−ブロモベンズアミド）
【０２４３】
【化３８】
2007532554.tif 000038
トリフルオロ酢酸０．１ｍＬおよびＤＣＭ  １ｍＬ中の工程１１からの生成物（２７）０．０１３ｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を周囲温度にて２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］−４−ブロモベンズアミド（１）０．００５８ｇ（０．０１、５０％）を白色固体として得た。
【０２４４】
（実施例３）
（Ｎ−（３−メチルアミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−メチルプロピル］−４−メチルベンズアミドの合成）
【０２４５】
【化３９】
2007532554.tif 000039
実施例２の工程１１で詳説した手順に類似したプロトコルを使用して、化合物３８を合成した。
【０２４６】
火炎乾燥させた反応バイアルに、化合物３８  ０．０１５ｇ（０．０２６ｍｍｏｌ）、０．００２ｍＬ（０．０３２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ  １ｍＬを添加して、０℃まで冷却した。次に０．００１ｇ（０．０４２ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を周囲温度まで窒素下で１．５時間にわたって加温した。次に反応をＨ２Ｏによって停止させて、ＣＨ２Ｃｌ２によって抽出し（３Ｘ）、合せた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、溶媒を真空中で除去した。得られた粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて、生成物をヘキサン、ヘキサン中２０％酢酸エチル、ヘキサン中５０％酢酸エチル、および酢酸エチルの勾配によって溶離させ、化合物３９  ０．０１ｇ（０．０１７ｍｍｏｌ、６５％）を透明油として得た。
【０２４７】
ｂｏｃ基の除去を従来の手段で行って、表題生成物７を得た。
【０２４８】
以下の表の化合物は、上述の実施例で述べた方法を使用して調製した。合成で使用した開始物質は、当業者に認識され、市販されているか、または公知の方法を使用して調製できる。化合物は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  Ｂａｔｃｈ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．０４（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．；Ｔｏｒｏｎｔｏ  Ｏｎｔａｒｉｏ）を使用して命名した。
【０２４９】
【化４０】
2007532554.tif 000040
【０２５０】
【化４１】
2007532554.tif 000041
【０２５１】
【化４２】
2007532554.tif 000042
（実施例４）
（ＫＳＰ活性を決定するアッセイ）
本実施例は、インビトロでのＫＳＰ活性を決定するための代表的なインビトロアッセイを提供する。ウシ脳から得た精製微小管をＣｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ  Ｉｎｃ．（Ｄｅｎｖｅｒ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ，ＵＳＡ）から購入した。ヒトＫＳＰ（Ｅｇ  ５、ＫＮＳＬ１）の運動ドメインをクローニング、発現して、９５％を超える均質性まで精製した。Ｂｉｏｍｏｌ  ＧｒｅｅｎをＡｆｆｉｎｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｌｔｄ．（Ｍａｔｆｏｒｄ  Ｃｏｕｒｔ，Ｅｘｔｅｒ，Ｄｅｖｏｎ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）から購入した。微小管およびＫＳＰモータータンパク質（すなわちＫＳＰ運動ドメイン）をアッセイ緩衝液（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＤＴＴおよび０．２５ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ）によって、３５μｇ／ｍｌ微小管および４５ｎＭ  ＫＳＰの最終濃度まで希釈した。次に微小管／ＫＳＰ混合物を３７℃にて１０分間プレインキュベートして、ＫＳＰの微小管への結合を促進した。
【０２５２】
ＤＭＳＯ中のインヒビターまたは試験化合物１．２５μｌ（あるいはコントロールの場合はＤＭＳＯのみ）を含有する試験プレート（３８４ウェルプレート）の各ウェルに、ＡＴＰ溶液２５μｌ（アッセイ緩衝液中で３００μＭの濃度まで希釈したＡＴＰ）および上述の微小管／ＫＳＰ溶液２５μｌを添加した。プレートを室温にて１時間インキュベートした。インキュベート後、Ｂｉｏｍｏｌ  Ｇｒｅｅｎ（無機リン酸の放出を検出するマラカイトグリーンベースの染料）６５μｌを各ウェルに添加した。プレートをさらに５〜１０分間インキュベートして、次にＶｉｃｔｏｒ  ＩＩプレートリーダーを使用して６３０ｎｍにおける吸光を決定した。６３０ｎｍにおける吸光の量は、サンプル中のＫＳＰ活性の量と対応した。次に各インヒビターまたは試験化合物のＩＣ５０を、各濃度の６３０ｎｍにおける吸光の低下に基づいて、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．によるＸＬＦｉｔ  ｆｏｒ  ＥｘｃｅｌまたはＰｒｉｓｍデータ解析ソフトウェアのどちらかを使用した非線形回帰によって決定した。
【国際調査報告】
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