(57)【要約】  本発明は、例えば、哺乳類、好ましくはヒトの高血圧、うつ病、全般性不安障害、恐怖症、心的外傷後ストレス障害、回避的人格障害、性機能障害、摂食障害、肥満症、薬物依存症、群発性頭痛、片頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫神経症、パニック障害、記憶障害、パーキンソン病、内分泌障害、小脳性運動失調症、消化管障害、統合失調症の陰性症状、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、緊張性尿失禁、トゥレット症候群、抜毛癖、盗癖、雄性不能症、癌、慢性発作性片頭痛及び頭痛から成るグループから選択される疾患又は状態を治療するための、（ｉ）コルチコトロピン放出因子アンタゴニスト又は薬学的に許容されるその塩、（ii）（Ａ）明細書に記載の式Ｉの化合物及び（Ｂ）明細書に記載の式ＩＩの化合物から成るグループから選択される５−ＨＴ1B受容体アンタゴニスト又は薬学的に許容されるその塩、そして場合により（iii）薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）コルチコトロピン放出因子アンタゴニスト又は薬学的に許容されるその塩；
（ii）５−ＨＴ1B受容体アンタゴニスト又は薬学的に許容されるその塩；
及び、場合により、
（iii）薬学的に許容される担体；
を含む薬学的組成物であって、
ここで、５−ＨＴ1B受容体アンタゴニストは、下記Ａ及びＢ：
（Ａ）式Ｉ：
【化１】
2007517854.tif 000021
で表わされる化合物［式中、
Ｒ1は、以下に図示する式Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4、Ｇ5、Ｇ6又はＧ7基であり；
【化２】
2007517854.tif 000022
【化３】
2007517854.tif 000023
ここで、
ａは、０〜８であり；
Ｒ13の各々は、独立に、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、又はＧ1若しくはＧ2のそれぞれピペラジン環若しくはピペリジン環の環炭素の１つから、利用可能な結合部位を有するＧ1若しくはＧ2のそれぞれピペラジン環若しくはピペリジン環の同一の若しくは別の環炭素、若しくは環窒素への、又は利用可能な結合部位を有するＲ6の環炭素への（Ｃ1−Ｃ4）メチレン架橋であり；
Ｅは、酸素、硫黄、ＳＯ又はＳＯ2であり；
Ｘは、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ｔが０、１又は２である−ＳＯt（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＯ2Ｒ10又は−ＣＯＮＲ11Ｒ12であり；
Ｒ2は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、フェニル又はナフチルであり、ここで該フェニル又はナフチルは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ及びｋが０、１又は２である−ＳＯk（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから成るグループから独立に選択される、１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され；
Ｒ3は、−（ＣＨ2）mＢであり、ここで、ｍは０、１、２又は３であり、そしてＢは、水素、フェニル、ナフチル又は環に１〜４個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール基であり、ここで、上記のフェニル、ナフチル及びヘテロアリール基の各々は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、及びｎが０、１又は２である−ＳＯn（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから成るグループから独立に選択される、１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され；
Ｒ4は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はＣ6−Ｃ10アリールであるか；
又は、Ｒ3及びＲ4は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員環のヘテロアルキル環を場合により形成してもよく、ここで、該ヘテロアルキル環のいずれか２つの炭素原子は、窒素、酸素又は硫黄から成るグループから選択されるヘテロ原子で場合により置き換えられ；
Ｒ5は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はアリールであり、ここで、アリールは、フェニル、ナフチル、ピリジル又はピリミジルから成るグループから選択され、ここで、該アリールのいずれかは、いずれかのＸ基により、利用可能ないずれかの結合部位で、場合により独立に置換され；
又は、Ｒ5及びＲ4は一緒になって、二価の基−Ｙn2−を形成し；
Ｙは、（ａ）ＣＲ4Ｒ5、ここで、Ｒ4及びＲ5は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される；（ｂ）フェニレン、ナフチレン、又はヘテロアリーレン環に１〜４個のヘテロ原子を含有する５又は６員のヘテロアリーレン環であり、ここで、上記のフェニレン、ナフチレン及びヘテロアリーレン環の各々は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、及びｎが０、１又は２である−ＳＯn（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから成るグループから独立に選択される、１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されてもよく、ここで、環Ｙの隣接する２つの環原子は環Ａの環原子でもある；及び、（ｃ）それが結合している原子と一緒になって、１，３−オキサゾリジン−４−オン−５−イル、１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾリジン−３−オン−４−イル、１，３−チアゾリジン−４−オン−５−イル、１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、１，３−ピラゾリジン−４−オン−５−イル、１，３−イミダゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、１，２−ピラゾリジン−３−オン−４−イル、１，２−チアゾリジン−１，１，３−トリオン−４−イル、１，２−チアゾリジン−３−オン−４−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−３−オン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−４−オン−５−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−２，４−ジオン−５−イル、モルホリン−３−オン−２−イル、モルホリン−３，５−ジオン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−オキサジン−３−オン−２−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−４−オン−５−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−２，４−ジオン−５−イル、テトラヒドロ−１，２−チアジン−３−オン−４−イル、チオモルホリン−３−オン−２−イル、チオモルホリン−３，５−ジオン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，２−ジアジン−３−オン−４−イル、４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン−４−イル、ヘキサヒドロ−１，３−ジアジン−４−オン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，３−ジアジン−２，４−ジオン−５−イル、ピペラジン−２−オン−３−イル、ピペラジン−２，６−ジオン−３−イル、テトラヒドロ−１，３，４−チアジアジン−５−オン−６−イル、５，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−５−オン−６−イル、１，３，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、５，６−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、テトラヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、１，２，４−トリアジン−５−オン−６−イル、テトラヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、５，６−ジヒドロ−１−２，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、１，２，４−オキサジアジン−３，５−ジオン−６−イル、１，２，４−トリアジン−６−オン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，２−オキサゼピン−３−オン−２−���ル、ヘキサヒドロ−１，３−オキサゼピン−４−オン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン−３，５−ジオン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン−３，５−ジオン−６−イル、２，３，５，６−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５，７−ジオン−６−イル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−オン−６−イル、ヘキサヒドロ−１，３−オキサゼピン−２，４−ジオン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，２−チアゼピン−３−オン−４−イル、ヘキサヒドロ−１，４−チアゼピン−３−オン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−チアゼピン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，４−チアゼピン−３，５−ジオン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，４−チアゼピン−３，５−ジオン−６−イル、２，３，６，７−テトラヒドロ−１，４−チアゼピン−５−オン−６−イル、６，７−ジヒドロ−１，４−チアゼピン−５−オン−６−イル、ヘキサヒドロ−１，３−チアゼピン−２，４−ジオン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，２−ジアゼピン−３−オン−４−イル、ヘキサヒドロ−１，３−ジアゼピン−２，４−ジオン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン−２−オン−３−イル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン−５−オン−６−イル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン−５，７−ジオン−６−イル、ヘキサヒドロ−１，３，５−チアジアゼピン−３−オン−７−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−３，５−チアジアゼピン−６−オン−７−イル及び２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゼピン−３，５−ジオン−７−イルから成るグループから選択される、２〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員複素環を形成する、場合により置換された（Ｃ1−Ｃ4）へテロアルキル架橋であり、ここで、該（Ｃ1−Ｃ4）へテロアルキル架橋の追加の結合を支持し得るいずれかの炭素原子上の置換基は、クロロ、フルオロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル又はシアノであり；該（Ｃ1−Ｃ4）へテロアルキル架橋の追加の結合を支持し得るいずれかの窒素原子上の置換基は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はトリフルオロメチルである；から成るグループから選択され；
ｎ２は１、２、３又は４であり、但し、ＹがＣＲ4Ｒ5でない場合は、ｎ２は１であり；
Ｒ6は、水素、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ若しくは１〜３個のフッ素原子で場合により置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、又は［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］アリールから成るグループから選択され、ここで、アリール部分は、フェニル、ナフチル又はヘテロアリール−（ＣＨ2）q−であり、ここで、ヘテロアリール部分は、ピリジル、ピリミジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル及びベンゾイソチアゾリルから成るグループから選択され、ｑは、０、１、２、３又は４であり、ここで、該アリール及びヘテロアリール部分は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、及びｇが０、１又は２である−ＳＯg（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから成るグループから独立に選択される、１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されてもよく；
Ｒ7は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］アリールから成るグループから選択され、ここで、アリール部分は、フェニル、ナフチル又はヘテロアリール−（ＣＨ2）r−であり、ここで、ヘテロアリール部分は、ピリジル、ピリミジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル及びベンゾイソチアゾリルから成るグループから選択され、そして、ｒは０、１、２、３又は４であり、ここで、該アリール及びヘテロアリール部分は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シアノ、及びｊが０、１又は２である−ＳＯj（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから成るグループから独立に選択される、１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されてもよく；
又は、Ｒ6及びＲ7は一緒になって、Ｃ2−Ｃ4アルキレン鎖を形成し；
Ｒ8は、水素又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり；
Ｒ9は、水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるか；
又は、Ｒ6及びＲ9は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｒ6及びＲ9が結合している窒素原子に加えて、窒素、硫黄及び酸素から成るグループから選択される０〜４個のへテロ原子を含有する５〜７員のへテロアルキル環を形成し；そして、
ｐは、１、２又は３であり；
Ｒ10、Ｒ11及びＲ12の各々は、Ｒ2の定義で記載した基から独立に選択されるか；又は、Ｒ11及びＲ12は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｒ11及びＲ12が結合している窒素原子に加えて、窒素、硫黄及び酸素から成るグループから選択される０〜４個のへテロ原子を含有してもよい５〜７員のへテロアルキル環を形成し、そして、
破線は任意の二重結合を示し、但し、Ｇ2における破線が二重結合の場合はＲ8が存在しない］
（Ｂ）式ＩＩ：
【化４】
2007517854.tif 000024
で表わされる化合物［式中、
Ｒ1は、式Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4、Ｇ8又はＧ6の基であり、ここで、 Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4及びＧ6は、それぞれ式Ｉで定義した通りであり、そして、Ｇ8は以下に図示する通りであり；
【化５】
2007517854.tif 000025
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
Ｄは、酸素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ2又はＮＲ7であり；
ａは、０〜８であり；
ｐは、１、２又は３であり；
Ｅは酸素、硫黄、ＳＯ又はＳＯ2であり；
Ｘは、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ｔが０、１又は２である−Ｓ（Ｏ）t（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＯ2Ｒ10又は−ＣＯＮＲ11Ｒ12であり；
Ｒ2は−（ＣＨ2）tＢであり、ここで、ｔは０、１、２又は３であり、そしてＢは、水素、フェニル、ナフチル、又は１〜４個のヘテロ原子を含有する５又は６員環ヘテロアリール基であり、ここで、上記のフェニル、ナフチル及びヘテロアリール基の各々は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ及びｎが０、１又は２である−ＳＯn（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立に選択される、１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されてもよく；
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又は−（ＣＨ2）q−Ｊであり、ここで、ｑは０、１、２又は３であり、そして、Ｊはフェニル又はナフチルであり、ここで、該フェニル又はナフチルは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、及びｋが０、１又は２である−Ｓ（Ｏ）k（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから成るグループから独立に選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されてもよく；
Ｒ5は、水素又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり；
Ｒ6は、水素、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ若しくは１〜３個のフッ素原子で場合により置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、又は［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］アリールから成るグループから選択され、ここで、アリール部分は、フェニル、ナフチル又はヘテロアリール−（ＣＨ2）q2−であり、ここで、ヘテロアリール部分は、ピリジル、ピリミジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル及びベンゾイソチアゾリルから成るグループから選択され、ｑ２は０、１、２，３又は４であり、ここで、該アリール及びヘテロアリール部分は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、及びｇが０、１又は２である−ＳＯg（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから成るグループから独立に選択される、１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されてもよく；
Ｒ7は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］アリールから成るグループから選択され、ここで、アリール部分は、フェニル、ナフチル又はヘテロアリール−（ＣＨ2）r−であり、ここで、ヘテロアリール部分は、ピリジル、ピリミジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル及びベンゾイソチアゾリルから成るグループから選択され、ｒは０、１、２、３又は４であり、ここで、該アリール及びヘテロアリール部分は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シアノ、及びｊが０、１又は２である−ＳＯj（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから成るグループから独立に選択される、１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されてもよく；
又は、Ｒ6及びＲ7は、一緒になって２〜４個の炭素原子から成る鎖を形成し；
Ｒ8は、水素又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり；
Ｒ9は、水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるか；
又は、Ｒ6及びＲ9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ6及びＲ9が結合している窒素原子に加えて、窒素、硫黄及び酸素から成るグループから選択される０〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員のヘテロアルキル環を形成し；
Ｒ10、Ｒ11及びＲ12の各々は、Ｒ3の定義で記載した基から独立に選択されるか；
又は、Ｒ11及びＲ12は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｒ11及びＲ12が結合している窒素原子に加えて、窒素、硫黄及び酸素から成るグループから選択される０〜４個のへテロ原子を含有してよい、５〜７員へテロアルキル環を形成し；
Ｒ13の各々は、独立に、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はＧ1若しくはＧ2のそれぞれピペラジン環若しくはピペリジン環の環炭素の１つから、利用可能な結合部位を有するＧ1若しくはＧ2のそれぞれピペラジン環若しくはピペリジン環の同一の若しくは別の環炭素、若しくは環窒素への、又は利用可能な結合部位を有するＲ6の環炭素への、（Ｃ1−Ｃ4）メチレン架橋であり；但し、
Ｂが水素の場合は、ｔは０でなく；そして、
式Ｇ2における破線が二重結合の場合は、Ｒ8は存在しない］
から成るグループから選択される、上記組成物。
【請求項２】
式Ｉにおいて、Ｒ1が、以下の基：
【化６】
2007517854.tif 000026
であり；Ｒ6がメチルのような（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そしてＲ2が水素である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
式Ｉにおいて、Ｒ3が水素であるか、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はトリフルオロメチルで場合により置換されたフェニル又はベンジルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
式Ｉにおいて、Ｒ4が水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
式Ｉにおいて、Ｒ1が、以下の基：
【化７】
2007517854.tif 000027
であり；Ｒ6が（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そして、Ｒ2が水素であり；Ｒ3がクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はトリフルオロメチルで場合により置換されたフェニル又はベンジルであり；そして、Ｒ4が水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
式Ｉにおいて、Ｒ4及びＲ5が、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジン、イソオキサゾリジン、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、ピペリジン、チオモルホリン、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル及びピペラジンから成るグループから選択される５〜７員ヘテロアルキル環を形成する、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
式ＩＩにおいて、Ｒ1が以下の基：
【化８】
2007517854.tif 000028
であり；Ｒ6が（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そして、Ｒ3が水素である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
式ＩＩにおいて、Ｒ1が以下の基：
【化９】
2007517854.tif 000029
であり；Ｒ6が（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；Ｒ3が水素であり；Ｒ2がクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はトリフルオロメチルにより場合により置換されたフェニル又はベンジルであり；そして、Ｒ4が水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
５−ＨＴ1Bアンタゴニストが、
４−ベンジル−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロベンジル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チオモルホリン−３−オン；
２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；及び
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
及び薬学的に許容されるその塩から成るグループから選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
コルチコトロピン放出因子アンタゴニストが、以下の式：
【化１０】
2007517854.tif 000030
の化合物である、請求項１に記載の組成物。
上記式中、
ＡはＣＲ7又はＮであり；
Ｂは、ＮＲ1Ｒ2、ＣＲ1Ｒ2Ｒ11、Ｃ（＝ＣＲ2Ｒ12）Ｒ1、ＮＨＣＨＲ1Ｒ2、ＯＣＨＲ1Ｒ2、ＳＣＨＲ1Ｒ2、ＣＨＲ2ＯＲ12、ＣＨＲ2ＳＲ12、Ｃ（Ｓ）Ｒ2又はＣ（Ｏ）Ｒ2であり；
Ｚは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）又はＣＲ13Ｒ14であり、ここで、Ｒ13及びＲ14は、それぞれ独立に、水素、トリフルオロメチル又はＣ1−Ｃ4アルキルであるか、又は、Ｒ13及びＲ14の内の１つは、シアノ、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロ、ヒドロキシ、Ｏ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、アミノ、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）であってもよく、又はＣＲ13Ｒ14は、Ｃ＝Ｏ若しくはシクロプロピルであってもよく；
Ｒ1は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、Ｏ−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、Ｓ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、ＮＨＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、Ｓ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）から成るグループから独立に選択される１つ又は２つの置換基Ｒ8で置換されてもよいＣ1−Ｃ6アルキルであり、そして、該Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ1−Ｃ4アルキルは、１つの二重結合又は三重結合を含有してもよく；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ12アルキル、アリール又は（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）アリールであり、ここで、該アリールは、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル又はベンゾオキサゾリル；３〜８員シクロアルキル又は（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）シクロアルキルであり、ここで、該シクロアルキルは、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ9の内の１つ又は２つを含んでもよく、ここで、Ｒ9は、水素又はＣ1−Ｃ4アルキルであり、ここで、上記で定義したＲ2は、１〜３個のクロロ、フルオロ若しくはＣ1−Ｃ4アルキル、又は１個のブロモ、ヨード、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、Ｓ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）若しくはＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）で独立に置換されてもよく、ここで、該Ｃ1−Ｃ12アルキル又はＣ1−Ｃ4アルキレンは、１つの二重結合又は三重結合を含有してもよく；又は
ＮＲ1Ｒ2若しくはＣＲ1Ｒ2Ｒ11は、１つ若しくは２つの二重結合、又はＯ若しくはＳの１つ若しくは２つを含んでもよい、飽和の５〜８員の炭素環を形成してもよく；
Ｒ3は、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メトキシ、ＯＣＦ3、メチルチオ、メチルスルホニル、ＣＨ2ＯＨ又はＣＨ2ＯＣＨ3であり；
Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、アミノ、ニトロ、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、ｎが０、１又は２であるＳＯn（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、シアノ、ヒドロキシ、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、ＣＨＯ又はＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）であり、ここで、該Ｃ1−Ｃ4アルキルは、１つ又は２つの二重結合又は三重結合を含有してもよく、そして、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ＮＨＣＯＣＨ3、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）2、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3チオアルキル、フルオロ、クロロ、シアノ又はニトロの１つ又は２つで置換されてもよく；
Ｒ5は、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル又はインドリルであり、ここで、上記のＲ5基の各々は、１〜３個のフルオロ、クロロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル若しくはＣ1−Ｃ6アルコキシ、又は１個のヒドロキシ、ヨード、ブロモ、ホルミル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、ＳＯ2Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、ＳＯ2ＮＨ2、ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、Ｓ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）又はＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）で独立に置換され、ここで、該Ｃ1−Ｃ4アルキル及びＣ1−Ｃ6アルキルは、１個又は２個のフルオロ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ又はアセチルで置換されてもよく；
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）又はＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）であり、ここで、Ｃ1−Ｃ4アルキル基は、１個のヒドロキシ、クロロ若しくはブロモ、又は１〜３個のフルオロで置換されてもよく；
Ｒ11は、水素、ヒドロキシ、フルオロ又はメトキシであり；そして、
Ｒ12は、水素又はＣ1−Ｃ4アルキルである。
【請求項１１】
コルチコトロピン放出因子アンタゴニストが：
４−（１−エチル−プロポキシ）−３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）−ピリジン；
（３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル）−（１−エチル−プロピル）−アミン；
（３，６−ジメチル−２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル）−（１−エチル−プロピル）−アミン；
５−（１−エチル−プロポキシ）−７−メチル−１−（２，６−ジメチル−４−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザナフタレン；
ブチル−［２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−エチル−アミン；
４−（ブチル−エチルアミノ）−２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
４−（１−エチルプロポキシ）−２，５−ジメチル−６−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）−ピリミジン；
Ｎ−ブチル−Ｎ−エチル−２，５−ジメチル−ＮＮ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−ピリミジン−４，６−ジアミン；
［４−（１−エチル−プロポキシ）−３，６−ジメチル−ピリジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチルフェニル）−アミン；
６−（エチル−プロピル−アミノ）−２，７−ジメチル−９−（２，４，６−トリメチルフェニル）−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン；
３−｛（４−メチル−ベンジル）−［３，６−ジメチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−プロパン−１−オール；
ジエチル−［６−メチル−３−メチルスルファニル−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；及び
２−｛ブチル−［６−メチル−３−メチルスルファニル−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−エタノール；
から成るグループから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
５−ＨＴ1Bアンタゴニストが：
４−ベンジル−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロベンジル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チオモルホリン−３−オン；
２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；及び
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
及び薬学的に許容されるその塩から成るグループから選択される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
請求項１で定義される成分（ｉ）及び（ii）を、治療を必要とする哺乳動物へ投与することを含む、哺乳動物の高血圧、うつ病、全般性不安障害、恐怖症、心的外傷後ストレス障害、回避的人格障害、性機能障害、摂食障害、肥満症、薬物依存症、群発性頭痛、片頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫神経症、パニック障害、記憶障害、パーキンソン病、内分泌障害、小脳性運動失調症、消化管障害、統合失調症の陰性症状、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、緊張性尿失禁、トゥレット症候群、抜毛癖、盗癖、雄性不能症、癌、慢性発作性片頭痛及び頭痛から成るグループから選択される疾患又は状態を治療する方法。
【請求項１４】
成分（ｉ）が：
４−（１−エチル−プロポキシ）−３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）−ピリジン；
（３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル）−（１−エチル−プロピル）−アミン：
（３，６−ジメチル−２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル）−（１−エチル−プロピル）−アミン：
５−（１−エチル−プロポキシ）−７−メチル−１−（２，６−ジメチル−４−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザナフタレン；
ブチル−［２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−エチル−アミン；
４−（ブチル−エチルアミノ）−２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
４−（１−エチルプロポキシ）−２，５−ジメチル−６−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）−ピリミジン；
Ｎ−ブチル−Ｎ−エチル−２，５−ジメチル−ＮＮ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−ピリミジン−４，６−ジアミン；
［４−（１−エチル−プロポキシ）−３，６−ジメチル−ピリジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチルフェニル）−アミン；
６−（エチル−プロピル−アミノ）−２，７−ジメチル−９−（２，４，６−トリメチルフェニル）−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン；
３−｛（４−メチル−ベンジル）−［３，６−ジメチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−プロパン−１−オール；
ジエチル−［６−メチル−３−メチルスルファニル−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；及び
２−｛ブチル−［６−メチル−３−メチルスルファニル−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−エタノール；
及び薬学的に許容されるその塩から成るグループから選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
成分（ii）が：
４−ベンジル−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロベンジル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チオモルホリン−３−オン；
２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；及び
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
及び薬学的に許容されるその塩から成るグループから選択される、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コルチコトロピン放出因子アンタゴニスト又は薬学的に許容されるその塩及び５−ＨＴ1B受容体アンタゴニスト又は薬学的に許容されるその塩を含有する医薬組成物、及び中枢神経系に関連する疾患の治療のためのそれらの医薬的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
米国特許第６,４６４,０２８号、同第６,２５８,９５３号、同第６,３８０,１８６号、同第６,３２３,２２９号、同第６,１９７,７７３号、同第６,４５１,８０３号、同第６,４０３,５９２号、同第６,４７２,３８８号、同第６,５６２,８１３号及び同第６,６２７,６２７号、並びに米国特許出願公報第２００２／００９１１１９号及び同第２００３／００８３３３７号には、５−ＨＴ1B受容体アンタゴニストであり本発明の組成物中に使われている、或る種のアラルキル及びアラルキリデン複素環式ラクタム類及びイミド類が記載されている。他の５−ＨＴ1受容体アンタゴニストは、欧州特許公報第７０１,８１９号、同第４３４,５６１号及び同第３４３,０５０号、ＰＣＴ公報ＷＯ９４／２１６１９、ＷＯ９５／３１９８８及びＷＯ９６／００７２０、Glennon et al.,“5-HT1D Serotonin Receptors", Clinical Drug Res. Dev., 22, 25-36 (1991) 及び G. Maura et al., J. Neurochem., 66(1), 203-209 (1996)に記載されている。それらの文献には、５−ＨＴ1B受容体アンタゴニストを含めた５−ＨＴ1受容体アンタゴニストが、例えば、片頭痛、うつ病、強迫神経症、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）及び摂食障害の治療に、並びに他の中枢神経系に関連する疾患の治療にも有用であることが記載されている。
【０００３】
コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストは、特定の疾患又は状態の治療に効果があると言われている別のクラスの治療薬である。ＣＲＦアンタゴニストは、米国特許第４,６０５,６４２号及び同第５,０６３,２４５号に公開されている。他のＣＲＦアンタゴニストは、国際特許公報ＷＯ９５／３３７５０；ＷＯ９５／３４５６３；ＷＯ９４／１３６６１；ＷＯ９４／１３６４４；ＷＯ９４／１３６４３；ＷＯ９４／１３６７６；ＷＯ９４／１３６７７；ＷＯ９５／３３７２７；ＷＯ９８／０５６６１；ＷＯ９８／０８８４７；ＷＯ９８／０８８４６号；並びに欧州特許公報第７７８２７７号及び同第７７３０２３号に公開されている。更に他のＣＲＦアンタゴニストは、以下の特許公報に公開されている：欧州特許公報第５７６３５０；ＷＯ６５９７４７；ＷＯ８１２８３１号；国際特許公報第９５／１０５０６；ＷＯ９６／３５６８９；ＷＯ９６／３９４００；ＷＯ９７／００８６８；ＷＯ９７／１４６８４；ＷＯ９７／２９１０９；ＷＯ９７／２９１１０；ＷＯ９７／３５５３９；ＷＯ９７／３５５８０；ＷＯ９７／３５８４６；ＷＯ９７／４４０３８；ＷＯ９７／４５４２１；ＷＯ９８／０３５１０；ＷＯ９８／０８８２１；ＷＯ９８／１１０７５；ＷＯ９８／１５５４３；ＷＯ９８／２１２００；ＷＯ９８／２７０６６；ＷＯ９８／２９３９７；ＷＯ９８／２９４１３；ＷＯ９８／４２６９９；ＷＯ９８／３５９６７；ＷＯ９８／４２７０６；ＷＯ９８／４５２９５；ＷＯ９８／４７８７４；ＷＯ９８／４７９０３；ＷＯ９８／５１３１２；ＷＯ９９／０１４５４；ＷＯ９９／０１４３９；ＷＯ９９／１０３５０；ＷＯ９９／１２９０８；ＷＯ９９／００３７３；ＷＯ９９／３８８６８；ＷＯ９９／５１５９７；ＷＯ９９／５１５９９；ＷＯ９９／４００８９；ＷＯ９９／５１５９８及びＷＯ９９／５１６００。更に多くのＣＲＦアンタゴニストは、米国特許第５,１０９,１１１号、同第５,１３２,１１１号、同第５,２４５,００９号、同第５,４６４,８４７号、同第５,４９３,００６号、同第５,５１０,４５８号、同第５,６４４,０５７号、同第５,６６３,２９２号、同第５,６６８,１４５号、同第５,７０５,６４６号、同第５,７１２,３０３号及び同第５,７２３,６０８号に公開されている。ＣＲＦアンタゴニストについての概説は、T.E. Christos and A. Arvanitis, Exp. Opin. Ther. Paten
ts (1998) 8(2): 143-152に記載されている。上記で引用した出版物の多くは、その中に記載されたＣＲＦアンタゴニストの作り方についての情報を含んでいる。ＣＲＦアンタゴニストの重要性は、例えば、P. Black, Scientific American: “Science and Medicine", 1995, 2: 16-25; T. Lovenberg et al., Current Pharmaceutical Design, 1995, 1: 305-316; D.T. Chalmers et al., Trends in Pharmaceutical Sciences, April 1996, pages 166-172及び米国特許第５,０６３,２４５号にも提示されている。ＣＲＦアンタゴニストの持つ活性についての概説は、M.J. Owens et al., 1991, Pharm. Rev., 43: 425-473に記載されている。
【０００４】
特に、ＣＲＦアンタゴニストは、例えば、ストレス関連の病気；例えば、癌患者のうつ病、パーキンソン病患者のうつ病、心筋梗塞後のうつ病、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染患者のうつ病、亜症候群症状性うつ病、不妊症女性のうつ病、小児うつ病、大うつ病、単一エピソードのうつ病、反復性うつ病、幼児虐待によるうつ病、産後うつ病、ＤＳＭ−ＩＶ大うつ病、治療抵抗性大うつ病、憂うつ症、心因性うつ病、発作（ｓｔｒｏｋｅ）後うつ病、神経因性疼痛、混合症状の躁うつ病及び抑うつ症状の躁うつ病を含む躁うつ病、季節性情動障害、双極性うつ病ＢＰ  Ｉ、双極性うつ病ＢＰ  ＩＩ又は気分変調性大うつ病等の気分病；慢性疲労症候群；気分変調；線維筋痛等の疼痛知覚；胃腸疾患；出血ストレス；潰瘍；ストレスによる精神病的症状；発熱；下痢；術後腸閉塞；結腸過敏症；過敏性腸症候群；クローン病；痙攣性結腸；関節リウマチ及び変形性関節症等の炎症性疾患；疼痛；喘息；乾癬；アレルギー；骨粗鬆症；早産；高血圧；鬱血性心不全；睡眠障害；アルツハイマー病、アルツハイマー型老人性痴呆、多発脳梗塞性痴呆及びハンチントン病等の神経変性疾患；頭部外傷；虚血性神経傷害；興奮毒性神経傷害；癲癇；発作；脊髄外傷；心理社会的小人症；甲状腺機能正常性病的症候群；不適正抗利尿ホルモン症候群；肥満症；不妊症；癌；筋肉痙攣；尿失禁；ストレスによる免疫機能障害、免疫抑制及びヒト免疫不全ウイルス感染を含む低血糖症及び免疫機能傷害；ストレスによる感染症；例えば、全般性不安障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）及び社会不安障害を含む不安症；例えば、広場恐怖症、対人恐怖症又は単純恐怖症を含む恐怖症；例えば、拒食症又は多食症を含む摂食障害；例えば、アルコール、コカイン、アンフェタミン及び他の精神刺激薬、モルヒネ、ヘロイン及び他のオピオイド作用薬、フェノバルビタール及び他のバルビツール酸系催眠薬、ニコチン及びジアゼパム並びに他のベンゾジアゼピン系薬の中毒を含む薬物依存症及び中毒；薬物及びアルコール離脱症状；例えば、パーキンソン病性痴呆、神経安定剤によるパーキンソニズム又は遅発性ジスキネジーを含むパーキンソン病；片頭痛；強迫神経症及び、例えば、血管障害に伴う頭痛を含む頭痛等の治療に、効果的であると述べられている。例えば、P. Black, Scientific American, 1995, 2: 16-25; T. Lovenberg, et al., Current Pharmaceutical Design, 1995, 1: 305-316; D.T. Chalmers et al., Trends in Pharmacological Sciences, April 1996, pages 166-172; M.J. Owens et al., Pharm. Rev., 1991, 43:425-473；及び米国特許第５,０６３,２４５号を参照。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、例えば、哺乳類、好ましくはヒトの高血圧、うつ病、全般性不安障害、恐怖症、心的外傷後ストレス障害、回避的人格障害、性機能障害、摂食障害、肥満症、薬物依存症、群発性頭痛、片頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫神経症、パニック障害、記憶障害、パーキンソン病、内分泌障害、小脳性運動失調症、消化管障害、統合失調症の陰性症状、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、緊張性尿失禁、トゥレット症候群、抜毛癖、病的盗癖、雄性不能症、癌、慢性発作性片頭痛及び頭痛から成るグループから選択される疾患又は状態を治療するための医薬組成物に関し、該組成物は、
（ｉ）コルチコトロピン放出因子アンタゴニスト又は薬学的に許容されるその塩；
（ii）５−ＨＴ1B受容体アンタゴニスト又は薬学的に許容されるその塩；
及び、場合により、
（iii）薬学的に許容される担体；
を含み、ここで、該５−ＨＴ1B受容体アンタゴニストは、
【０００６】
（Ａ）式Ｉの化合物：
【化１】
2007517854.tif 000002
ここで、式Ｉにおいて、
Ｒ1は、以下に図示する式Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4、Ｇ5、Ｇ6又はＧ7の基であり；
【０００７】
【化２】
2007517854.tif 000003
【０００８】
【化３】
2007517854.tif 000004
【０００９】
ここで、
ａは０〜８であり；
Ｒ13の各々は、独立に、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、又はＧ1若しくはＧ2のそれぞれピペラジン環若しくはピペリジン環の環炭素の１つから、利用可能な結合部位を有するＧ1若しくはＧ2のそれぞれピペラジン環若しくはピペリジン環の同一の若しくは別の環炭素、若しくは環窒素への、又は利用可能な結合部位を有するＲ6の環炭素への（Ｃ1−Ｃ4）メチレン架橋であり；
Ｅは、酸素、硫黄、ＳＯ又はＳＯ2であり；
Ｘは、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ｔが０、１又は２である−ＳＯt（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＯ2Ｒ10又は−ＣＯＮＲ11Ｒ12であり；
Ｒ2は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、フェニル又はナフチルであり、ここで、該フェニル又はナフチルは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、及びｋが０、１又は２である−ＳＯk（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから成るグループから独立に選択される、１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され；
Ｒ3は、−（ＣＨ2）mＢであり、ここで、ｍは０、１、２又は３であり、そしてＢは、水素、フェニル、ナフチル又は１〜４個のヘテロ原子を環に含む５若しくは６員へテロアリール基であり、ここで、上記のフェニル、ナフチル及びヘテロアリール基の各々は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、及びｎが、０、１又は２である−ＳＯn（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから成るグループから独立に選択される、１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され；
【００１０】
Ｒ4は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はＣ6−Ｃ10アリールであるか；
又は、Ｒ3及びＲ4は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員のヘテロアルキル環を場合により形成してもよく、ここで、該ヘテロアルキル環のいずれか２つの炭素原子は、窒素、酸素又は硫黄から成るグループから選択されるヘテロ原子で場合により置き換えられてもよく（例えば、ピロリジン、イソオキサゾリジン、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、ピペリジン、チオモルホリン、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、ピペラジン等）；ここで、該へテロアルキル環は、アリール又はヘテロアリール（例えば、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、１，３，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサジニル等）で場合により置換されてもよく；
【００１１】
Ｒ5は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はアリールであり、ここで、アリールは、フェニル、ナフチル、ピリジル又はピリミジルから成るグループから選択され、ここで、該アリールのいずれかは、いずれかのＸ基により、利用可能ないずれかの結合部位で、場合により独立に置換されるか；
又は、Ｒ5及びＲ4は、一緒になって、二価の基−Ｙn2−を形成し；
【００１２】
Ｙは、（ａ）ＣＲ4Ｒ5、ここで、Ｒ4及びＲ5は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される；（ｂ）フェニレン、ナフチレン又はヘテロアリーレン環に１〜４個のヘテロ原子を含有する、５又は６員ヘテロアリーレン環であり、ここで、上記のフェニレン、ナフチレン及びヘテロアリーレン環の各々は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、及びｎが０、１又は２である−ＳＯn（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから成るグループから独立に選択される、１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されてもよく、ここで、環Ｙの隣接する２つの環原子は、環Ａの環原子でもある；及び、（ｃ）それが結合している原子と一緒になって、１，３−オキサゾリジン−４−オン−５−イル、１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾリジン−３−オン−４−イル、１，３−チアゾリジン−４−オン−５−イル、１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、１，３−ピラゾリジン−４−オン−５−イル、１，３−イミダゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、１，２−ピラゾリジン−３−オン−４−イル、１，２−チアゾリジン−１，１，３−トリオン−４−イル、１，２−チアゾリジン−３−オン−４−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−３−オン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−４−オン−５−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−２，４−ジオン−５−イル、モルホリン−３−オン−２−イル、モルホリン−３，５−ジオン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−オキサジン−３−オン−２−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−４−オン−５−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−２，４−ジオン−５−イル、テトラヒドロ−１，２−チアジン−３−オン−４−イル、チオモルホリン−３−オン−２−イル、チオモルホリン−３，５−ジオン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，２−ジアジン−３−オン−４−イル、４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン−４−イル、ヘキサヒドロ−１，３−ジアジン−４−オン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，３−ジアジン−２，４−ジオン−５−イル、ピペラジン−２−オン−３−イル、ピペラジン−２，６−ジオン−３−イル、テトラヒドロ−１，３，４−チアジアジン−５−オン−６−イル、５，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−５−オン−６−イル、１，３，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、５，６−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、テトラヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、１，２，４−トリアジン−５−オン−６−イル、テトラヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、５，６−ジヒドロ−１−２，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、１，２，４−オキサジアジン−３，５−ジオン−６−イル、１，２，４−トリアジン（ｔｒａｚｉｎ）−６−オン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，２−オキサゼピン���３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，３−オキサゼピン−４−オン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン−３，５−ジオン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン−３，５−ジオン−６−イル、２，３，５，６−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５，７−ジオン−６−イル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−オン−６−イル、ヘキサヒドロ−１，３−オキサゼピン−２，４−ジオン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，２−チアゼピン−３−オン−４−イル、ヘキサヒドロ−１，４−チアゼピン−３−オン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−チアゼピン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，４−チアゼピン−３，５−ジオン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，４−チアゼピン−３，５−ジオン−６−イル、２，３，６，７−テトラヒドロ−１，４−チアゼピン−５−オン−６−イル、６，７−ジヒドロ−１，４−チアゼピン−５−オン−６−イル、ヘキサヒドロ−１，３−チアゼピン−２，４−ジオン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，２−ジアゼピン−３−オン−４−イル、ヘキサヒドロ−１，３−ジアゼピン−２，４−ジオン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン−２−オン−３−イル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン−５−オン−６−イル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン−５，７−ジオン−６−イル、ヘキサヒドロ−１，３，５−チアジアゼピン−３−オン−７−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３，５−チアジアゼピン−６−オン−７−イル及び２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゼピン−３，５−ジオン−７−イルから成るグループから選択される、２〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員複素環を形成する、場合により置換された（Ｃ1−Ｃ4）へテロアルキル架橋であり、ここで、該（Ｃ1−Ｃ4）へテロアルキル架橋の追加の結合を支持し得るいずれかの炭素原子上の置換基は、クロロ、フルオロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル又はシアノであり；該（Ｃ1−Ｃ4）へテロアルキル架橋の追加の結合を支持し得るいずれかの窒素原子上の置換基は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はトリフルオロメチルである；から成るグループから選択され；
【００１３】
ｎ２は１、２、３又は４であり、但し、ＹがＣＲ4Ｒ5でない場合は、ｎ２は１であり；
Ｒ6は、水素、場合により（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ若しくは１〜３個のフッ素原子で置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、又は［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］アリールから成るグループから選択され、ここで、アリール部分は、フェニル、ナフチル又はヘテロアリール−（ＣＨ2）q−であり、ここで、ヘテロアリール部分は、ピリジル、ピリミジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル及びベンゾイソチアゾリルから成るグループから選択され、ｑは、０、１、２、３又は４であり、ここで、該アリール及びヘテロアリール部分は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、及びｇが０、１又は２である−ＳＯg（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから成るグループから独立に選択される、１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されてもよく；
Ｒ7は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］アリールから成るグループから選択され、ここで、アリール部分は、フェニル、ナフチル又はヘテロアリール−（ＣＨ2）r−であり、ここで、ヘテロアリール部分は、ピリジル、ピリミジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル及びベンゾイソチアゾリルから成るグループから選択され、そして、ｒは０、１、２、３又は４であり、ここで、該アリール及びへテロアリール部分は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シアノ、及びｊが０、１又は２である−ＳＯj（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから成るグループから独立に選択される、１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されてもよく；
【００１４】
又は、Ｒ6及びＲ7は、一緒になって、Ｃ2−Ｃ4アルキレン鎖を形成し；
Ｒ8は、水素又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり；
Ｒ9は、水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるか；
又は、Ｒ6及びＲ9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ6及びＲ9が結合している窒素原子に加えて、窒素、硫黄及び酸素から成るグループから選択される０〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員のへテロアルキル環を形成し；そして、
ｐは、１、２又は３であり；
Ｒ10、Ｒ11及びＲ12の各々は、Ｒ2の定義で説明した基から独立に選択されるか；又は、Ｒ11及びＲ12は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｒ11及びＲ12が結合している窒素原子に加えて、窒素、硫黄及び酸素から成るグループから選択される０〜４個のヘテロ原子を含有してもよい、５〜７員のヘテロアルキル環を形成し；そして、
破線は任意の２重結合を示し、但し、Ｇ2における破線が２重結合である場合、Ｒ8は存在しない；
【００１５】
（Ｂ）式ＩＩの化合物：
【化４】
2007517854.tif 000005
【００１６】
ここで、式ＩＩにおいて、
Ｒ1は、式Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4、Ｇ8又はＧ6の基であり、ここで、Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4及びＧ6は、それぞれ式Ｉで定義した通りであり、そして、Ｇ8は以下に図示する通りであり：
【化５】
2007517854.tif 000006
【００１７】
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
Ｄは、酸素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ2又はＮＲ7であり；
ａは、０〜８であり；
ｐは、１、２又は３であり；
Ｅは、酸素、硫黄、ＳＯ又はＳＯ2であり；
Ｘは、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ｔが０、１又は２である−Ｓ（Ｏ）t（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＯ2Ｒ10又は−ＣＯＮＲ11Ｒ12であり；
Ｒ2は−（ＣＨ2）yＢであり、ここで、ｙは０、１、２又は３であり、そしてＢは水素、フェニル、ナフチル、又は環に１〜４個のヘテロ原子を含有する５又は６員へテロアリール基であり、ここで、上記のフェニル、ナフチル及びヘテロアリール基の各々は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、及びｎが０、１又は２である−ＳＯn（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立に選択される、１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されてもよく；
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、又は−（ＣＨ2）q−Ｊであり、ここで、ｑは０、１、２又は３であり、そして、Ｊはフェニル又はナフチルであり、ここで、該フェニル又はナフチルは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、及びｋが０、１又は２である−Ｓ（Ｏ）k（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから成るグループから独立に選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されてもよく；
【００１８】
Ｒ5は、水素又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり；
Ｒ6は、水素、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ若しくは１〜３個のフッ素原子で場合により置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、又は［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］アリールから成るグループから選択され、ここで、アリール部分は、フェニル、ナフチル又はヘテロアリール−（ＣＨ2）q2−であり、ここで、ヘテロアリール部分は、ピリジル、ピリミジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル及びベンゾイソチアゾリルから成るグループから選択され、ｑ２は０、１、２、３又は４であり、ここで、該アリール及びヘテロアリール部分は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、及びｇが、０、１又は２である−ＳＯg（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから成るグループから独立に選択される、１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されてもよく；
Ｒ7は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］アリールから成るグループから選択され、ここで、アリール部分は、フェニル、ナフチル又はヘテロアリール−（ＣＨ2）r−であり、ここで、ヘテロアリール部分は、ピリジル、ピリミジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル及びベンゾイソチアゾリルから成るグループから選択され、ｒは０、１、２、３又は４であり、ここで、該アリール及びヘテロアリール部分は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シアノ、及びｊが０、１又は２である−ＳＯj（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから成るグループから独立に選択される、１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されてもよく；
【００１９】
又は、Ｒ6及びＲ7は、一緒になって２〜４個の炭素原子から成る鎖を形成し；
Ｒ8は、水素又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり；
Ｒ9は、水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるか；
又は、Ｒ6及びＲ9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ6及びＲ9が結合している窒素原子に加えて、窒素、硫黄及び酸素から成るグループから選択される０〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員のヘテロアルキル環を形成し；
Ｒ10、Ｒ11及びＲ12の各々は、Ｒ3の定義で説明した基から独立に選択され；
又は、Ｒ11及びＲ12は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｒ11及びＲ12が結合している窒素原子に加えて、窒素、硫黄及び酸素から成るグループから選択される０〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロアルキル環を形成し；
Ｒ13の各々は、独立に、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はＧ1若しくはＧ2のそれぞれピペラジン環若しくはピペリジン環の環炭素の１つから、利用可能な結合部位を有するＧ1若しくはＧ2のそれぞれピペラジン環若しくはピペリジン環の同一の若しくは別の環炭素、若しくは環窒素への、又は利用可能な結合部位を有するＲ6の環炭素への（Ｃ1−Ｃ4）メチレン架橋であり；但し、
Ｂが水素の場合、ｔは０ではなく；そして
式Ｇ2における破線が２重結合の場合は、Ｒ8は存在しない；
から成るグループから選択される。
【００２０】
本発明は、又、
例えば、セロトニン作動性神経伝達の増強によって治療することができる、哺乳類、好ましくはヒトの疾患又は状態を治療するための、本明細書に定義した成分（ｉ）、（ii）及び場合により（iii）を含む医薬組成物；
哺乳類、好ましくはヒトにおいて、前項で定義した疾患又は状態を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に本明細書に定義した成分（ｉ）及び（ii）を投与することを含む方法；及び
哺乳類、好ましくはヒトにおいて、セロトニン作動性神経伝達の増強によって治療することができる、疾患又は状態を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に本明細書に定義した成分（ｉ）及び（ii）を投与することを含む方法；
に関する。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明の組成物及び方法における、本明細書に定義した式Ｉ又はＩＩの５−ＨＴ1B受容体アンタゴニストは、セロトニン受容体に拮抗する又はそれを作動させるのに有効な量で使用することができる。
【００２２】
本発明の医薬組成物及び方法における、前項に定義した成分（ｉ）及び（ii）は、又、５−ＨＴ1Aアンタゴニスト又は薬学的に許容されるその塩と組み合わせてもよく、ここで、成分（ｉ）、（ii）及び５−ＨＴ1Aアンタゴニスト又は薬学的に許容されるその塩の各々の量は、成分（ｉ）、（ii）及び５−ＨＴ1Aアンタゴニスト又は薬学的に許容されるその塩の組み合わせが、前項に定義した疾患又は状態の治療に有効となるような量である。例えば、本発明の方法には、更に５−ＨＴ1Aアンタゴニスト又は薬学的に許容されるその塩の投与が含まれ、ここで、成分（ｉ）、（ii）及び５−ＨＴ1Aアンタゴニスト又は薬学的に許容されるその塩の各々の量は、成分（ｉ）、（ii）及び５−ＨＴ1Aアンタゴニスト又は薬学的に許容されるその塩の組み合わせが、その疾患又は状態の治療に有効となるような量である。
【００２３】
本明細書に使われる「セロトニン作動性神経伝達の増強」とは、興奮によってシナプス前細胞がセロトニンを放出する神経作用を高めるか又は改善し、シナプスを交叉させてシナプス後細胞を刺激又は抑制することを言う。
【００２４】
本明細書に使われる「薬物依存」とは、薬物に対する異常な切望若しくは欲求、又は中毒を意味する。その様な薬物は、一般に経口、非経口、経鼻又は吸引を含む種々の投与手段のいずれかで罹患した個体に投与される。本発明の方法によって治療可能な薬物依存の例は、アルコール、ニコチン、コカイン、アンフェタミン及び他の精神刺激薬、モルヒネ、ヘロイン及び他のオピオイド作用薬、フェノバルビタール及び他のバルビツール酸系催眠薬、並びにジアゼパム等のベンゾジアゼピン系薬及びその他の依存症である。本明細書に使われる「薬物依存の治療」は、その様な依存を軽減又は緩和することを意味する。
【００２５】
本明細書に使われる「単位剤形」は、コルチコトロピン放出因子アンタゴニスト又は薬学的に許容されるその塩の単位投与量、式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物又は薬学的に許容されるその塩の単位投与量、又はコルチコトロピン放出因子アンタゴニスト又は薬学的に許容されるその塩及び式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物又は薬学的に許容されるその塩の単位投与量を含むどのような形態であってもよい。単位剤形は、例えば、錠剤又はカプセルであってもよい。単位投与量は、予め、例えば医師によって定められた量であってもよい。
【００２６】
本発明の方法、組成物及びキットによって治療できる疾患又は状態の例は、以下の通りである：
癌患者のうつ病、パーキンソン病患者のうつ病、心筋梗塞後うつ病、亜症候群症状性うつ病、不妊症女性のうつ病、小児うつ病、大うつ病、単一エピソードのうつ病、反復性うつ病、幼児虐待によるうつ病、産後うつ病、ＤＳＭ−ＩＶ大うつ病、治療抵抗性大うつ病、双極性うつ病ＢＰ  Ｉ、双極性うつ病ＢＰ  ＩＩ、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染患者のうつ病、憂うつ症、心因性うつ病、発作後うつ病、神経因性疼痛、混合症状の躁うつ病及び抑うつ症状の躁うつ病を含む躁うつ病、季節性情動障害、及び気分変調を伴う大うつ病を含むうつ病；
広場恐怖症、対人恐怖症又は単純恐怖症を含む恐怖症；
早漏を含む性機能障害；
拒食症及び多食症を含む摂食障害；
アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノールバルビトール、ニコチン及びベンゾジアゼピン系薬に対する中毒を含む薬物依存症；
痴呆、健忘障害及び加齢に伴う認知力減退（ＡＲＣＤ）を含む記憶障害；
パーキンソン病性痴呆、神経安定剤によるパーキンソニズム又は遅発性ジスキネジーを含むパーキンソン病；
高プロラクチン血症を含む内分泌障害；
脳血管系の血管痙攣を含む血管痙攣；
運動性及び分泌性に変化を及ぼす消化管障害を含む消化管障害；
小細胞性肺癌を含む癌；
血管障害に伴う頭痛を含む頭痛。
【００２７】
本発明の方法、組成物及びキットによって治療できる好ましい疾患又は状態は、片頭痛、うつ病、強迫神経症、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）及び摂食障害である。
【００２８】
本明細書に使われている通り、「哺乳類」は、哺乳網に属するあらゆる構成員を意味する。１例として、治療が必要な哺乳類はヒトであってもよい。他の１つの例として、治療が必要な哺乳類はヒト以外の哺乳類であってもよい。
【００２９】
本発明の方法には、又、２つの別々の医薬組成物の併用投与による、本明細書に記載の疾患又は状態の治療が包含される。この併用投与の実施態様においては、第１の組成物はＣＲＦアンタゴニストを含み、第２の組成物は式Ｉ又はＩＩの５−ＨＴ1B受容体アンタゴニストを含む。それらの第１及び第２の組成物は、好ましくは、同時に又は特定の時限方式のいずれかで併用投与される。
【００３０】
ＣＲＦアンタゴニストのプロドラッグ、式Ｉ若しくはＩＩの５−ＨＴ1B受容体アンタゴニストのプロドラッグ又はＣＲＦアンタゴニスト及び該５−ＨＴ1B受容体アンタゴニストの両者のプロドラッグは、又、本発明の組成物及び方法においても使用することができる。用語「プロドラッグ」とは、投与された後、生体内で、化学的又は生理学的な或る工程（例えば、生理的なｐＨにされた時にプロドラッグが所望する薬剤の形態に変換する）を経て薬剤を放出する薬剤前駆体の化合物を指して言う。ＣＲＦアンタゴニスト又は５−ＨＴ1B受容体アンタゴニストのいずれか又は全てのプロドラッグは、本発明の方法、キット及び組成物に使うことができる。一般に、プロドラッグは、生体内で容易に変換可能な化合物の機能的な誘導体である。好適なプロドラッグ誘導体を選択及び製造するための従来の手法は、例えば、Design of Prodrugs, H. Bundgaard編, Elsevier, 1985 に記載されており、当業者に周知の方法を用いて行うことができる。その様なプロドラッグは、全て、本発明の組み合わせ、医薬組成物、方法及びキットの範囲内である。
【００３１】
開裂により、代表的なプロドラッグは（適用可能な場合は）対応する遊離の酸を放出するが、そのような本発明のプロドラッグの加水分解可能なエステル形成残基としては、遊離の水素が、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ12）アルカノイルオキシメチル、（Ｃ4−Ｃ9）１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルアミノ（Ｃ2−Ｃ3）アルキル（例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルカルバモイル−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、ピペリジノ−、ピロリジノ−又はモルホリノ（Ｃ2−Ｃ3）アルキル等により置換されたカルボン酸置換基が挙げられるが、それらに限定されない。
【００３２】
本発明は、又、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の薬学的に許容される酸付加塩に関する。上記の本発明の塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を製造するために使われる酸とは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、燐酸塩、酸性燐酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、琥珀酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩［１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）］塩の様な、非毒性の酸付加塩、例えば薬理学的に許容されるアニオンを含む塩を形成するものである。
【００３３】
本発明は、又、式Ｉ又は式ＩＩの塩基付加塩にも関する。本来酸性の性質を有する、式Ｉ又は式ＩＩのこれらの化合物の薬学的に許容される塩基性塩を製造するための試薬として使うことのできる化学塩基とは、それらの化合物と非毒性の塩基塩を形成するものである。その様な非毒性の塩基性塩としては、カリウム、ナトリウムの様なアルカリ金属カチオン；カルシウム及びマグネシウムの様なアルカリ土類金属カチオンの様な薬学的に許容されるカチオンから誘導される塩、アンモニウム付加塩又はＮ−メチルグルカミン（メグルミン）の様な水溶性アミン付加塩及び低級アルカノールアンモニウム並びに薬学的に許容される有機アミンの別の塩基性塩が挙げられるが、それらに限定されない。
【００３４】
本発明の化合物とは、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の、シス及びトランス異性体のような全ての立体異性体、並びにＲ及びＳエナンチオマーのような、全ての光学異性体、及びこのような異性体のラセミ的、ジアステレオマー的及びその他の混合物を包含する。
【００３５】
本発明の化合物は、Ｃ＝Ｃ二重結合を含んでもよい。その様な結合がある場合は、本発明の化合物は、シス及びトランス配位並びにそれらの混合物として存在する。
【００３６】
特に指示のない限り、本明細書で言及されるアルキル及びアルケニル基、並びにアルコキシの様な本明細書で言及される他の基のアルキル部分は、直鎖状でも、分枝鎖状でもよく、そして、それらは、又、環状（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル）でも、又は直鎖状若しくは分枝鎖状で環状部分を含んでもよい。特に指示のない限り、ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が挙げられる。
【００３７】
本明細書で使われる用語「環中に１〜４個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリール基」は、特に指示のない限り、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、１，３，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル又はベンゾオキサジニルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００３８】
本明細書で使われる用語「窒素、硫黄及び酸素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよい５〜７員のヘテロアルキル環」は、特に指示のない限り、ピロリジン、イソオキサゾリジン、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、ピペリジン、チオモルホリン、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル及びピペラジンが挙げられるが、それらに限定されない。
【００３９】
以下は、式Ｉの化合物のＧ1及びＧ2基のより具体的な実施態様である：
【化６】
2007517854.tif 000007
【００４０】
【化７】
2007517854.tif 000008
【００４１】
【化８】
2007517854.tif 000009
【００４２】
ここで、
Ｒ13の各々は、独立に、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、又はＧ1若しくはＧ2のそれぞれピペラジン環若しくはピペリジン環の環炭素の１つから、利用可能な結合部位を有するＧ1若しくはＧ2のそれぞれピペラジン環若しくはピペリジン環の、同一の若しくは別の環炭素、若しくは環窒素への、又は利用可能な結合部位を有するＲ6の環炭素への（Ｃ1−Ｃ4）メチレン架橋である。
【００４３】
式Ｉの好ましい化合物としては、Ｒ1が：
【化９】
2007517854.tif 000010
であり、ここで、
Ｒ6がメチル等の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そして
Ｒ2が水素である；
化合物が挙げられる。
【００４４】
式Ｉの他の好ましい化合物としては、Ｒ3が水素、又はクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル若しくはトリフルオロメチルで場合により置換されたフェニル又はベンジルである化合物が挙げられる。
式Ｉの他の好ましい化合物としては、Ｒ4が水素、又はメチルの様な（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである化合物が挙げられる。
【００４５】
より好ましい式Ｉの化合物としては、Ｒ1が以下の基：
【化１０】
2007517854.tif 000011
であり、ここで、
Ｒ6が（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そして、
Ｒ2が水素であり；
Ｒ3が、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はトリフルオロメチルで場合により置換されたフェニル又はベンジルであり；そして
Ｒ4が水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；
化合物が挙げられる。
【００４６】
好ましい式Ｉの化合物としては、又、Ｙが、結合している原子と一緒になって、１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、１，３−イミダゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、チオモルホリン−３−オン−２−イル又はモルホリン−３−オン−２−イルから成るグループから選択される、場合により置換された５〜７員複素環を形成する化合物が挙げられる。
式Ｉの好ましい化合物としては、又、Ｒ3が場合により置換されたフェニル、又は−（ＣＨ2）−場合により置換されたフェニルであり、ここで、該フェニル基は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、及びｎが０、１又は２である−ＳＯn（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから成るグループから独立に選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換された化合物が挙げられる。
好ましい式Ｉの化合物としては、又、Ｒ5が水素又はメチルである化合物が挙げられる。
好ましい式Ｉの化合物としては、又、Ｘが水素、フルオロ又はクロロであり、好ましくは、Ｘが水素である化合物が挙げられる。
好ましい式Ｉの化合物としては、又、Ｒ4及びＲ5が、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジン、イソオキサゾリジン、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、ピペリジン、チオモルホリン、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル及びピペラジンから成るグループから選択される５〜７員のヘテロアルキル環を形成する化合物が挙げられる。
好ましい式Ｉの化合物としては、又、ｍが０又は１である化合物が挙げられる。
【００４７】
好ましい式ＩＩの化合物としては、Ｒ1が以下の基：
【化１１】
2007517854.tif 000012
であり、ここで、
Ｒ6は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そして、
Ｒ3は水素である；
化合物が挙げられる。
【００４８】
他の好ましい式ＩＩの化合物としては、Ｒ2が、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はトリフルオロメチルで場合により置換されたフェニル又はベンジルである化合物が挙げられる。
他の好ましい式ＩＩの化合物としては、Ｒ4が、水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである化合物が挙げられる。
【００４９】
式ＩＩのより好ましい化合物としては、Ｒ1が以下の基：
【化１２】
2007517854.tif 000013
であり、ここで、
Ｒ6は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そして、
Ｒ3は水素であり；
Ｒ2は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はトリフルオロメチルで場合により置換されたフェニル又はベンジルであり；そして
Ｒ4は水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；
化合物が挙げられる。
【００５０】
好ましい成分（ＩＩ）の化合物の例としては、以下の化合物が挙げられる：
４−ベンジル−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロベンジル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チオモルホリン−３−オン；
２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−チオモルホリン−３−オン；
４−メチル−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（２−ピペラジン−１−イルベンジリデン）−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチル−（４−ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−１−オキソ−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチル−４−オキシ−ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
１０−［４（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキソ−チオモルホリン−２−イル］−２−メチル−３，４２−ジヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−２−イウム；
【００５１】
４−ベンジル−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−１，１−ジオキソチオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［３−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［５−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−｛２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−ベンジリデン｝−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（４−クロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３−クロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
２−［２−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（３，４−ジクロロフェニル）−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−１−オキソ−チオモルホリン−３−オン；
【００５２】
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（５−フルオロ−２−ピペラジン−１−イル−ベンジリデン）−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［３，６−ジフルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−フェニル−２−［２−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
２−［５−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−フェニル−チオモルホリン−３−オン；
４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−［２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（３，４−ジクロロフェニル）−チオモルホリン−３−オン；
３−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキソ−チオモルホリン−２−イリデンメチル］−６−ジメチルアミノ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［５−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
２−［４−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（３，４−ジクロロフェニル）−チオモルホリン−３−オン；
【００５３】
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
２−（４−ブロモ−２−（４−メチル（ｍｕｔｈｙｌ）ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（３，４−ジクロロフェニル）−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，５−ジクロロフェニル）−２−［２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
２−［２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−ピリジン−３−イル−チオモルホリン−３−オン；
２−［２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−チオモルホリン−３−オン；
２−［２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（３，５−ジクロロフェニル）−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−（２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，５−ジクロロフェニル）−２−［２−（２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
【００５４】
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（３−メチルアミノピロリジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−（２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−［２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
２−［２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（４−フルオロフェニル）−チオモルホリン−３−オン；
４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−［２−（２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
２−［２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−フェニルチオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（２，４，６−トリメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
２−［２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（３，４−ジクロロフェニル）−チオモルホリン−３−オン；
【００５５】
式：
【化１３】
2007517854.tif 000014
（ここで、ＲはＨ又はＣＨ3である）
の化合物の（−）−エナンチオマー、及び薬学的に許容されるその塩；
【００５６】
式：
【化１４】
2007517854.tif 000015
（ここで、ＲはＨ又はＣＨ3である）
の化合物、及び薬学的に許容されるその塩；
【００５７】
（−）−３（Ｓ）−［［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］メチル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピロリジノン；
３（Ｓ）−エナンチオマーが３（Ｒ）−エナンチオマーに対して２：１、５：１又は９９：１の比率で過剰である、（−）−３（Ｓ）−［［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］メチル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピロリジノン及び（＋）−３（Ｒ）−［［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］メチル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピロリジノンのエナンチオマー混合物、又は薬学的に許容されるその塩；
【００５８】
式ＩＩＩ：
【化１５】
2007517854.tif 000016
（ここで、ＲはＨ又はＣＨ3である）
の化合物；
【００５９】
３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル）−ベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−（２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル）−ベンズアミド；
Ｎ−（２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル）−ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−（１−メチル−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル）−ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−（１−メチル−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−プロピル）−ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル）−ベンズアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル）−ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−｛２−［メチル−（１−メチルピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−｛２−［２−（１−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−｛２−［２−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−｛２−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−フェニル］−エチル）−ベンズアミド；
【００６０】
３，４−ジクロロ−Ｎ−｛２−［２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−｛２−［２−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファニル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−｛２−［２−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛２−［２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（２−｛２−［メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−ベンズアミド；
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−Ｎ−フェニルアセトアミド；
Ｎ−｛２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−イソニコチンアミド；
Ｎ−｛２−［２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−４−イル）−フェニル］−エチル｝−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−｛２−［２−（１，４−ジメチルピペリジン−４−イル）−フェニル］−エチル｝−４−フルオロベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−｛２−［２−（９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド；
Ｎ−（２−［２−（１，４−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−４−イル）−フェニル］−エチル｝−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−｛１−メチル−２−［２−（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド；
【００６１】
２，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−メチル−２−［２−（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛２−［２−（４−メチル−オクタヒドロキノキサリン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛２−［２−（１−エチルピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド；
５−フェニルオキサゾール−２−カルボン酸｛２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−アミド；
５−フェニルチオフェン−２−カルボン酸｛２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−アミド；
５−メチルチオフェン−２−カルボン酸｛２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−アミド；
４−フルオロナフタレン−１−カルボン酸｛２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−アミド；
５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−アミド；
４−クロロ−Ｎ−｛２−［２−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−｛２−［２−（２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド；及び
３，４−ジクロロ−Ｎ−｛２−［２−（２，４，６−トリメチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド。
【００６２】
上記の式Ｉ又は式ＩＩの５−ＨＴ1B受容体アンタゴニストの製造方法は、例えば、米国特許第６,４６２,０４８号、同第６,２５８,９５３；ＷＯ６,３８０,１８６号及び同第６,３２３,２２９号；米国特許出願第２００２／００９１１１９号及び同第２００３／００８３３３７号を含む、上記にリストアップされた特許及び特許出願公報に開示されており、それらは参照することにより、本明細書に組み込まれている。
【００６３】
ＣＲＦアンタゴニストは、例えば、ＷＯ９５／３３７５０に記載されているように、以下に示すＩＩＩａ、ＩＩＩｂ及びＩＩＩｃの構造から成るグループから選択される構造を有するＣＲＦアンタゴニスト、及び薬学的に許容されるその塩及びエステルであり得る。
【化１６】
2007517854.tif 000017
【００６４】
ここで、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ及びＩＩＩｃの構造において、
Ａは、ＣＲ7又はＮであり；
Ｂは、ＮＲ1Ｒ2、ＣＲ1Ｒ2Ｒ11、Ｃ（＝ＣＲ2Ｒ12）Ｒ1、ＮＨＣＨＲ1Ｒ2、ＯＣＨＲ1Ｒ2、ＳＣＨＲ1Ｒ2、ＣＨＲ2ＯＲ12、ＣＨＲ2ＳＲ12、Ｃ（Ｓ）Ｒ2又はＣ（Ｏ）Ｒ2であり；
ＹはＣＨ又はＮであり；
Ｚは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）又はＣＲ13Ｒ14であり、ここで、Ｒ13及びＲ14は、それぞれ独立に、水素、トリフルオロメチル又はＣ1−Ｃ4アルキルであるか、又は、Ｒ13及びＲ14の内の１つは、シアノ、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロ、ヒドロキシ、Ｏ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、アミノ、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）であってもよく、又はＣＲ13Ｒ14は、Ｃ＝Ｏ若しくはシクロプロピルであってもよく；
【００６５】
Ｒ1は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、Ｏ−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、Ｓ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、ＮＨＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、Ｓ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）から成るグループから独立に選択される、１つ又は２つの置換基Ｒ8で置換されてもよいＣ1−Ｃ6アルキルであり、そして、該Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ1−Ｃ4アルキルは、１つの二重結合又は三重結合を含有してもよく；
【００６６】
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ12アルキル、アリール又は（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）アリールであり、ここで、該アリールは、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル又はベンゾオキサゾリル；３〜８員のシクロアルキル又は（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）シクロアルキルであり、ここで、該シクロアルキルは、１つ又は２つのＯ、Ｓ又はＮ−Ｒ9を含んでもよく、ここで、Ｒ9は、水素又はＣ1−Ｃ4アルキルであり、ここで、上記で定義したＲ2は、１〜３個のクロロ、フルオロ若しくはＣ1−Ｃ4アルキル
、又は１個のブロモ、ヨード、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、Ｓ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）若しくはＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）で独立に置換されてもよく、ここで、該Ｃ1−Ｃ12アルキル又はＣ1−Ｃ4アルキレンは、１つの二重結合又は三重結合を含有してもよく；又は、
ＮＲ1Ｒ2又はＣＲ1Ｒ2Ｒ11は、１つ若しくは２つの二重結合、又はＯ若しくはＳの内の１つ若しくは２つを含んでもよい、飽和の５〜８員の炭素環を形成してもよく；
【００６７】
Ｒ3は、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メトキシ、ＯＣＦ3、メチルチオ、メチルスルホニル、ＣＨ2ＯＨ又はＣＨ2ＯＣＨ3であり；
Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、アミノ、ニトロ、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、ｎが０、１又は２であるＳＯn（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、シアノ、ヒドロキシ、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、ＣＨＯ又はＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）であり、ここで、該Ｃ1−Ｃ4アルキルは、１つ若しくは２つの二重又は三重結合を含有してもよく、そして、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ＮＨＣＯＣＨ3、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）2、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3チオアルキル、フルオロ、クロロ、シアノ又はニトロの内の１つ又は２つで置換されてもよく；
【００６８】
Ｒ5は、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル又はインドリルであり、ここで、上記のＲ5基の各々は、１〜３個のフルオロ、クロロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル若しくはＣ1−Ｃ6アルコキシ、又は１個のヒドロキシ、ヨード、ブロモ、ホルミル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、ＳＯ2Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、ＳＯ2ＮＨ2、ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、Ｓ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）又はＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）で独立に置換され、ここで、該Ｃ1−Ｃ4アルキル及びＣ1−Ｃ6アルキルは、１個又は２個のフルオロ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ又はアセチルで置換されてもよく；
【００６９】
Ｒ6は、水素又はＣ1−Ｃ6アルキルであり、ここで、該Ｃ1−Ｃ6アルキルは、１個のヒドロキシ、メトキシ、エトキシ又はフルオロで置換されてもよく；
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）又はＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）であり、ここで、Ｃ1−Ｃ4アルキル基は、１個のヒドロキシ、クロロ若しくはブロモ、又は１〜３個のフルオロで置換されてもよく；
Ｒ11は、水素、ヒドロキシ、フルオロ又はメトキシであり；そして、
Ｒ12は、水素又はＣ1−Ｃ4アルキルであり；そして
Ｒ16及びＲ17はそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシメチル、エチル、メトキシ又はエトキシであり、但し、両者が共にメトキシ又はエトキシであることはなく、そして、ＣＲ4Ｒ6及びＣＲ16Ｒ17はそれぞれ独立に、Ｃ＝Ｏであってもよい。
【００７０】
ＣＲＦアンタゴニストは、又、ＷＯ９８／０５６６１に開示されている、以下の構造ＶＩを有する化合物：
【化１７】
2007517854.tif 000018
又は、その薬学的に許容される塩であってもよい。
【００７１】
ここで、構造ＶＩにおいて、
破線は任意の二重結合を示し；
Ａは、窒素又はＣＲ7であり；
Ｂは、−ＮＲ1Ｒ2、−ＣＲ1Ｒ2Ｒ10、−Ｃ（＝ＣＲ2Ｒ11）Ｒ1、−ＮＨＣＲ1Ｒ2Ｒ10、−ＯＣＲ1Ｒ2Ｒ10、−ＳＣＲ1Ｒ2Ｒ10、−ＣＲ2Ｒ10ＮＨＲ1、−ＣＲ2Ｒ10ＯＲ1、−ＣＲ2Ｒ10ＳＲ1又は−ＣＯＲ2であり、そして、Ｄと単結合で結合しているか；又はＢは−ＣＲ1Ｒ2であり、Ｄと二重結合で結合しており、そしてＤは炭素であり；
Ｄは、窒素又はＣＲ4であり、そして、それが結合している全ての原子に対して単結合で結合しているか、又はＤは炭素であり、そして、Ｅに二重結合で結合しているか若しくはＢに二重結合で結合しており；
Ｅは、酸素、窒素、硫黄、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＣＲ6Ｒ12、ＮＲ6若しくはＣＲ6であるか；又は、Ｅは２原子スペーサーであり、ここで、その内の１個の原子は、酸素、窒素、硫黄、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＣＲ6Ｒ12、ＮＲ6又はＣＲ6であり、そして、他の一個は、ＣＲ6Ｒ12又はＣＲ9であり；
Ｋ及びＧは、隣接する両環原子に単結合で結合している場合は、それぞれ独立に、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、硫黄、酸素、ＣＨＲ8又はＮＲ8であり、又は隣接する環原子に二重結合で結合している場合は、窒素又はＣＲ8であり；
Ｄ、Ｅ、Ｋ及びＧを含む６又は７員環は、１〜３個の二重結合、酸素、窒素及び硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子、及び０〜２個のＣ＝Ｏ又はＣ＝Ｓ基を含有してもよく、ここで、その様な基の炭素原子は環の一部であり、酸素及び硫黄原子は環上の置換基であり；
【００７２】
Ｒ1は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＳＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）及び−ＳＯ2Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ2アルキル）から独立に選択される、１個又は２個の置換基で場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであり、ここで、上記のＲ1基におけるＣ1−Ｃ4アルキル基は、１つ又は２つの二重又は三重結合を場合により含有してもよく；
【００７３】
Ｒ2は、１〜３個の二重又は三重結合を場合により含有してもよいＣ1−Ｃ12アルキル、アリール又は（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）アリールであり、ここで、該アリール及び該（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）アリールのアリール部分は、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、ピロロピリジル、オキサゾリル及びベンゾオキサゾリル；Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル又は（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）から選択され；ここで、該シクロアルキルの１個又は２個の炭素原子及び該（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）の５〜８員のシクロアルキル部分は、場合により、独立に、酸素又は硫黄で置き換えられてもよく、そして、上記のＲ2基の各々は、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ及びＣ1−Ｃ4アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で、又はＣ1−Ｃ6アルコキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アミノ、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4ア
ルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＳＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）及び−ＳＯ2Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ2アルキル）から選択される１つの置換基で場合により置換されてもよく；
【００７４】
−ＮＲ1Ｒ2又はＣＲ1Ｒ2Ｒ10は、飽和の３〜８員環、場合により１つ又は２つの二重結合を含んでもよい５〜８員環から選択される環を形成してもよく、ここで、５〜８員環の１個又は２個の環炭素原子は、場合により、酸素若しくは硫黄原子、又はＮＺ3で、独立に置き換えられてもよく、ここで、Ｚ3は水素又はＣ1−Ｃ4アルキルであり；
【００７５】
Ｒ3は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）又は−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）であり；
Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ2アルキル、ヒドロキシ又はフルオロであり；
炭素原子に結合しているＲ6、Ｒ8及びＲ9の各々は、水素、Ｃ1−Ｃ2アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ホルミル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）から独立に選択され、ここで、上記のＲ6、Ｒ8及びＲ9基におけるＣ1−Ｃ2アルキル部分の各々は、場合により１つの二重又は三重結合を含有してもよく；そして、窒素原子に結合しているＲ6、Ｒ8及びＲ9基の各々は、独立に水素及びＣ1−Ｃ4アルキルから選択され；
【００７６】
Ｒ5は、置換フェニル、ナフチル、ピリジル又はピリミジルであり、上記のＲ5基の各々は、２〜４個の置換基Ｒ15で置換され、ここで、１〜３個の該置換基は、クロロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）及び−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から独立に選択され、そして、該置換基の１つは、ブロモ、ヨード、ホルミル、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2Ｎ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）及び−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から独立に選択されてもよく、ここで、上記のＲ5基におけるＣ1−Ｃ4アルキル及びＣ1−Ｃ6アルキル部分の各々は、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ及びアセチルから独立に選択される１つ又は２つの置換基で場合により置換されてよく；
Ｒ7は、水素、メチル、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル又はホルミルであり；
Ｒ10は、水素、ヒドロキシ、メトキシ又はフルオロであり；
Ｒ11は、水素又はＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ12は、水素又はメチルであり；そして、
Ｚは、ＮＨ、酸素、硫黄、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）又はＣＲ13Ｒ14であり、ここで、
Ｒ13及びＲ14は独立に、水素及びメチルから選択され、但し、Ｒ13及びＲ14の内の１つが場合によりシアノであってもよく；
但し、
（ａ）式Ｉの構造の６員環又は７員環構造において、互いに隣接する２つの二重結合は存在し得ず；そして、
（ｂ）Ｄが炭素であり、そして、Ｂに二重結合で結合している場合は、ＢはＣＲ1Ｒ2である。
【００７７】
他の有用なＣＲＦアンタゴニストは、ＷＯ９８／０８８４６に開示されている以下の構造ＶＩＩＩの化合物：
【化１８】
2007517854.tif 000019
及び、その薬学的に許容される塩である。
【００７８】
ここで、
構造ＶＩＩＩにおける破線は任意の二重結合を示し；
Ａは、窒素又はＣＲ7であり；
Ｂは、−ＮＲ1Ｒ2、−ＣＲ1Ｒ2Ｒ10、−Ｃ（＝ＣＲ2Ｒ11）Ｒ1、−ＮＨＣＲ1Ｒ2Ｒ10、−ＯＣＲ1Ｒ2Ｒ10、−ＳＣＲ1Ｒ2Ｒ10、−ＣＲ2Ｒ10ＮＨＲ1、−ＣＲ2Ｒ10ＯＲ1、−ＣＲ2Ｒ10ＳＲ1又は−ＣＯＲ2であり；
Ｇは、窒素又はＣＲ4であり、そして、それが結合している全ての原子に対して単結合で結合しているか、又はＧは炭素であり、Ｋに対して二重結合で結合しており；
Ｋは、Ｇ又はＥに対して二重結合で結合している場合は、窒素又はＣＲ6であるか、又はＫは、隣接する環原子の両者に対して単結合で結合している場合、酸素、硫黄、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＣＲ6Ｒ12若しくはＮＲ8であり、又はＫは２原子のスペーサーであり、ここで、スペーサーの２つの環原子の内の１つは酸素、窒素、硫黄、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＣＲ6Ｒ12、ＮＲ6又はＣＲ6であり、そして、他の一つはＣＲ6Ｒ12又はＣＲ9であり；
Ｄ及びＥは、それぞれ独立に、両側に隣接する環原子の両者に対して単結合で結合している場合、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、硫黄、酸素、ＣＲ4Ｒ6又はＮＲ8であり、又は、隣接する環原子に対して二重結合で結合している場合は、窒素又はＣＲ4であり；
Ｄ、Ｅ、Ｋ及びＧを含む６又は７員環は、１〜３個の二重結合、酸素、窒素及び硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子及び０〜２個のＣ＝Ｏ又はＣ＝Ｓ基を含有してもよく；ここで、その様な基の炭素原子は環の構成部分であり、酸素及び硫黄原子は環の置換基であり；
【００７９】
Ｒ1は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＳＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）及び−ＳＯ2Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ2アルキル）から独立に選択される、１つ又は２つの置換基で場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであり、ここで、上記のＲ1基におけるＣ1−Ｃ4アルキル基の各々は場合により１つ又は２つの二重結合又は三重結合を含有してもよく；
【００８０】
Ｒ2は、１〜３個の二重又は三重結合を場合により含有してもよいＣ1−Ｃ12アルキル、アリール又は（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）アリールであり、ここで、該アリール及び（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）アリールのアリール部分は、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、ピロロピリジル、オキサゾリル及びベンゾオキサゾリル；Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル又は（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）から選択され；ここで、該シクロアルキル及び該（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）の５〜８員のシクロアルキル部分の１個又は２個の炭素原子は、場合により、そして独立に、酸素若しくは硫黄原子、又はＺが水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル若しくはベンジルであるＮＺで置き換えられてもよく、ここで、上記のＲ2基の各々は、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ及びＣ1−Ｃ4アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基、又はＣ1−Ｃ6アルコキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アミノ、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＳＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）及び−ＳＯ2Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ2アルキル）から選択される１つの置換基で場合により置換されてもよく；
【００８１】
−ＮＲ1Ｒ2又はＣＲ1Ｒ2Ｒ10は、飽和の３〜８員環を形成してもよく、その内の５〜８員環は、１つ又は２つの二重結合を場合により含有してもよく、そして、５〜８員環の１つ又は２つの環炭素原子は、場合により、そして独立に、酸素原子若しくは硫黄原子、又はＺ2が水素、ベンジル若しくはＣ1−Ｃ4アルキルであるＮＺ2で置き換えられてもよく；
Ｒ3は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）又は−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）であり；
Ｒ8、Ｒ9及びＲ12の各々は、水素及びＣ1−Ｃ2アルキルから独立に選択され；
炭素原子に結合しているＲ4及びＲ6は、水素及びＣ1−Ｃ6アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、−ＣＨ2ＳＣＨ3、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）から独立に選択され、ここで、上記のＲ4及びＲ6基におけるＣ1−Ｃ2アルキル部分はそれぞれ、１つの二重結合又は三重結合を場合により含有してよく；そしてＲ6は、窒素原子に結合している場合、水素及びＣ1−Ｃ4アルキルから選択され；
【００８２】
Ｒ5は、置換されたフェニル、ナフチル、ピリジル又はピリミジルであり、ここで、上記のＲ5基の各々は、２〜４個の置換基Ｒ13で置換され、ここで、該置換基の３つまでは、クロロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）及び−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から独立に選択されてもよく、そして該置換基の１つは、ブロモ、ヨード、ホルミル、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2Ｎ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−（Ｃ0−Ｃ1アルキレン）−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、−（Ｃ0−Ｃ1アルキレン）−ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、−（Ｃ0−Ｃ1アルキレン）−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ2アルキル）及び−（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）−ＯＨから独立に選択されてもよく、そして、ここで、上記のＲ5基における、Ｃ1−Ｃ4アルキル及びＣ1−Ｃ6アルキル部分はそれぞれ、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ及びアセチルから独立に選択される１つ又は２つの置換基で場合により置換されてもよく；
【００８３】
Ｒ7は、水素、メチル、ハロ（例えば、クロロ、フルオロ、ヨード又はブロモ）、ヒドロキシ、メトキシ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル又はホルミルであり；
Ｒ10は、水素、ヒドロキシ、メトキシ又はフルオロであり；そして
Ｒ11は、水素又はＣ1−Ｃ4アルキルであり；
但し、
式ＩのＤ、Ｅ、Ｋ及びＧを含む環において、互いに隣接する２つの二重結合は存在し得ない。
【００８４】
ＣＲＦアンタゴニストは、ＷＯ９５／１０５０６に開示されている以下の構造ＩＸを有する化合物：
【化１９】
2007517854.tif 000020
又は、その薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグであってもよい。
【００８５】
ここで、ＩＸの構造において、
Ｙは、ＣＲ3a、Ｎ又はＣＲ29であり；
Ｙが、ＣＲ3a又はＮの場合：
Ｒ1は各々、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ2ハロアルキル、ＮＲ6Ｒ7、ＯＲ8及びＳ（Ｏ）nＲ8から成るグループから独立に選択され；
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ2ハロアルキル、ハロゲン、ニトロ、ＮＲ6Ｒ7、ＯＲ8、Ｓ（Ｏ）nＲ8Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ6Ｒ7、−（ＣＨＲ16）kＮＲ6Ｒ7、（ＣＨ2）kＯＲ8、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ10ＣＨ（Ｒ11）ＣＯ2Ｒ12、−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ25）（Ｒ25a）、−（ＣＨ2）pＳ（Ｏ）n−アルキル、−（ＣＨＲ16）Ｒ25、−Ｃ（ＣＮ）（Ｒ25）（Ｒ16）［但しＲ25は−ＮＨ−を含有する環ではない］、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ25、−ＣＨ（ＣＯ2Ｒ16）2、ＮＲ10Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ11）ＮＲ10Ｒ12、ＮＲ10ＣＨ（Ｒ11）ＣＯ2Ｒ12；置換Ｃ1−Ｃ4アルキル、置換Ｃ2−Ｃ4アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ4アルキニル、置換Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、アリール−（置換Ｃ1−Ｃ4）アルキル、アリール−（置換Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、置換Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、アミノ−（置換Ｃ1−Ｃ4）アルキル、置換Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ［ここで、Ｒ27による置換は、置換基を含有する全ての炭素上で起こり得る］；２−ピリジニル、イミダゾリル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−メチル−３−ピリジニル、４−メチル−３−ピリジニル、フラニル、５−メチル−２−フラニル、２，５−ジメチル−３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、５−メチル−２−チエニル、２−フェノ−チアジニル、４−ピラジニル、アゼチジニル、フェニル、１Ｈ−インダゾリル、２−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、４ａＨ−カルバゾリル、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、アゼピニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、フラザニル、イミダゾリジニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、β−カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チオフェニル、トリアジニル、キサンテニル；又は１−テトラヒドロキノリニル若しくは２−テトラヒドロイソキノリニル［それらのいずれかは、ケト及びＣ1−Ｃ4アルキルから選ばれる０〜３個の基で置換されてもよい］であり；
【００８６】
Ｊ、Ｋ及びＬは各々、Ｎ、ＣＨ及びＣＸ’から独立に選択され；
Ｍは、ＣＲ5又はＮであり；
Ｖは、ＣＲ1a又はＮであり；
Ｚは、ＣＲ2又はＮであり；
Ｒ1a、Ｒ2及びＲ3aは各々、水素、ハロ、ハロメチル、Ｃ1−Ｃ3アルキル及びシアノから成るグループから独立に選択され；
Ｒ4は、（ＣＨ2）mＯＲ16、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリル、プロパルギル、（ＣＨ2）mＲ13又は−（ＣＨ2）mＯＣ（Ｏ）Ｒ16であり；
Ｘは、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）2Ｒ8、ＳＲ8、ハロメチル、−（ＣＨ2）pＯＲ8、シアノ、−（ＣＨＲ16）pＮＲ14Ｒ15、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ4−Ｃ10シクロアルキルアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ2−Ｃ10アルコキシ、アリール−（Ｃ2−Ｃ10）−アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、アリール−（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ、ニトロ、チオ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ16）−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ16）Ｈ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ15であり、ここで、Ｒ18による置換は、置換基を含有する全ての炭素上で起こり得るものであり；
Ｘ’は各々、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）nＲ8、ハロメチル、−（ＣＨＲ16）pＯＲ8、シアノ、−（ＣＨＲ16）pＮＲ14Ｒ15、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、アリール−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、アリール−（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ、ニトロ、チオ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ16）−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ16）Ｈ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ15から成るグループから、独立に選択され、ここで、Ｒ16による置換は、置換基を含有する全ての炭素上で起こり得るものであり；
【００８７】
Ｒ5は、ハロ、−Ｃ（＝ＮＯＲ16）−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル、−（ＣＨＲ16）pＯＲ8、−（ＣＨＲ16）pＳ（Ｏ）nＲ8、−（ＣＨＲ6）pＮＲ14Ｒ15、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、アリール−（Ｃ2−Ｃ10）−アルキル、アリール−（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ、シアノ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルコキシ、ニトロ、アミノ−（Ｃ2−Ｃ10）−アルキル、チオ−（Ｃ2−Ｃ10）−アルキル、ＳＯn（Ｒ8）、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8−Ｃ（＝ＮＯＲ16）Ｈ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ15であり、ここで、Ｒ18による置換は、置換基を含む全ての炭素上で起こり得るものであり；
Ｒ6及びＲ7は各々、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、（Ｃ4−Ｃ12）−シクロアルキルアルキル、−（ＣＨ2）kＲ13、（ＣＨＲ16）pＯＲ8、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−アリール、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）z−アリール又は−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ヘテロアリール又はアリールから成るグループから独立に選
択され、ここで、アリール又はヘテロアリール基は、水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アミノ、ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、ニトロ、カルボキシ、ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、シアノ及びＳ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）から成るグループから選択される１〜３個の基で場合により置換され；又は、一緒になって、０〜３個のＲ17で場合により置換される−（ＣＨ2）pＡ（ＣＨ2）r−を形成することができ；又は、共通して結合する窒素と共に考えられる場合、一緒になって複素環を形成することができ、該複素環は、炭素上で水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシ又はＣ1−Ｃ6アルコキシから成る１〜３個の基で置換され；
【００８８】
Ａは、ＣＨ2、Ｏ、ＮＲ25、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（Ｏ）n、Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ17）、Ｎ（Ｒ19）、Ｃ（Ｈ）（ＮＲ14Ｒ15）、Ｃ（Ｈ）（ＯＲ20）、Ｃ（Ｈ）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ21）又はＮ（Ｓ（Ｏ）nＲ21）であり；
Ｒ8は各々、水素；Ｃ1−Ｃ6アルキル；−（Ｃ4−Ｃ12）シクロアルキルアルキル；（ＣＨ2）tＲ22；Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル；−ＮＲ6Ｒ7；アリール；ヘテロアリール；−ＮＲ16（ＣＨ2）nＲ6Ｒ7；−（ＣＨ2）kＲ25；そして（ＣＨ2）tヘテロアリール又は（ＣＨ2）tアリール、ここで、これらの内のどちらかは、水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アミノ、ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、ニトロ、カルボキシ、ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、シアノ及びＳ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）から成るグループから選択される１〜３個の基で場合により置換され得る；から成るグループから独立に選択され；
Ｒ9は各々、Ｒ10、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、０〜３個のＲ18で置換されるアリール、及び０〜３個のＲ18で置換される−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−アリールから独立に選択され；
Ｒ10、Ｒ16、Ｒ24及びＲ2は各々、水素又はＣ1−Ｃ4アルキルから独立に選択され；
Ｒ11は、ケト、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、グアニジニル、ｐ−ヒドロキシフェニル、イミダゾリル、フェニル、インドリル及びインドリニルから選択される０〜３個の基で置換されるＣ1−Ｃ4アルキルであり、又は、隣接するＲ10と一緒になって（ＣＨ2）tであり；
【００８９】
Ｒ12は、水素又は窒素に対する適切なアミン保護基又はカルボキシルに対する適切なカルボン酸保護基であり；
Ｒ13は各々、ＣＮ、ＯＲ19、ＳＲ19及びＣ3−Ｃ6シクロアルキルから成るグループから独立に選択され；
Ｒ14及びＲ15は各々、水素、Ｃ4−Ｃ10シクロアルキル−アルキル及びＲ19から成るグループから独立に選択され；
Ｒ17は各々、Ｒ10、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロ、ＯＲ23、ＳＲ23、ＮＲ23Ｒ24及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシから成るグループから独立に選択され；
Ｒ18は各々、Ｒ10、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ2ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ24及びシアノから成るグループから独立に選択され；
Ｒ19は各々、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、（ＣＨ2）wＲ22及び０〜３個のＲ18で置換されるアリールから成るグループから独立に選択され；
Ｒ20は各々、Ｒ10、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ31及びＣ2−Ｃ4アルケニルから成るグループから独立に選択され；
Ｒ21は各々、Ｒ10、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＮＲ23Ｒ24及びヒドロキシルから成るグループから独立に選択され；
Ｒ22は各々、シアノ、ＯＲ24、ＳＲ24、ＮＲ23Ｒ24、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）nＲ31及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ25から成るグループから独立に選択され；
【００９０】
Ｒ25は、０〜３個のＲ17で場合により置換されてよいが、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、２−メチル−３−ピリジニル、４−メチル−３−ピリジニル、フラニル、５−メチル−２−フラニル、２，５−ジメチル−３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、５−メチル−２−チエニル、２−フェノ−チアジニル、４−ピラジニル、アゼチジニル、１Ｈ−インダゾリル、２−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、４ａＨ−カルバゾリル、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、アゼピニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、フラザニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、β−カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チオフェニル、トリアジニル、キサンテニル、及び１−テトラヒドロキノリニル又は２−テトラヒドロイソキノリニル（ここで、この内のどちらか一方はケト及びＣ1−Ｃ4アルキルから選択される０〜３個の基で置換されてもよい）から成るグループから各々独立に選択され；
【００９１】
Ｒ25aは、０〜３個のＲ17で場合により置換され得るが、存在する場合は常に、Ｈ及びＲ25から成るグループから各々独立に選択され；
Ｒ27は、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル、Ｃ2−Ｃ4アルコキシ、アリール、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリールオキシ、及びＯを通して結合した複素環から成るグループから各々独立に選択され；
Ｒ31は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ4−Ｃ10シクロアルキル−アルキル及びアリール−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから成るグループから各々独立に選択され；
ｋ、ｍ及びｒは、１〜４から各々独立に選択され；
ｎは、各々独立に０〜２から選択され；
ｐ、ｑ及びｚは、各々独立に０〜３から選択され；
ｔ及びｗは、各々独立に１〜６から選択され；
【００９２】
但し、ＪがＣＸ’であり、Ｋ及びＬの両者はＣＨであり、そしてＭがＣＲ5の場合は、
（Ａ）Ｖ及びＹはＮであり、そしてＺはＣＨであり、そしてＲ1及びＲ3はメチルである場合、
（１）そして、Ｒ4がメチルであれば、
（ａ）ＸがＯＨであり、Ｘ’がＨの場合、Ｒ5はメチルではあり得ず；
（ｂ）Ｘ及びＸ’が−ＣＨ3の場合、Ｒ5は−ＮＨＣＨ3又は−Ｎ（ＣＨ3）ではあり得ず；そして
（ｃ）Ｘ及びＸ’が−ＯＣＨ2ＣＨ3の場合、Ｒ5は−Ｎ（ＣＨ3）2ではあり得ず；
（２）そして、Ｒ4がエチルであれば、
（ａ）Ｘ及びＸ’が−ＯＣＨ3の場合、Ｒ5はメチルアミノではあり得ず；
（ｂ）ＸがＢｒであり、Ｘ’がＯＨの場合、Ｒ5はＯＨではあり得ず；
（ｃ）Ｘが−ＳＣＨ3であり、Ｘ’がＨの場合、Ｒ5は−ＣＨ2ＯＨ又は−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2ではあり得ず；
（Ｂ）Ｖ及びＹがＮであり、ＺがＣＨであり、Ｒ4がエチルであり、Ｒ5がイソ−プロピルであり、ＸがＢｒであり、Ｘ’がＨである場合、そして、
（１）Ｒ1がＣＨ3であれば、
（ａ）Ｒ3は、ＯＨ、ピペラジン−１−イル、−ＣＨ2−ピペリジン−１−イル、−ＣＨ2−（Ｎ−４−メチルピペラジン−１−イル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−フェニル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2Ｏ−（４−ピリジル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、２−インドリル、−ＣＨ2Ｏ−（４−カルボキシフェニル）、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）ではあり得ず；
（２）Ｒ2が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3であれば、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3ではあり得ず；
【００９３】
（Ｃ）Ｖ、Ｙ及びＺがＮであり、Ｒ4がエチルである場合、そして、
（１）Ｒ5がイソ−プロピルであり、Ｘがブロモであり、Ｘ’がＨであれば、
（ａ）Ｒ1がＣＨ3の場合、Ｒ3はＯＨ又は−ＯＣＨ2ＣＮではあり得ず；
（ｂ）Ｒ1が−Ｎ（ＣＨ3）2の場合、Ｒ3は−Ｎ（ＣＨ3）2ではあり得ず；
（２）Ｒ5が−ＯＣＨ3であり、Ｘが−ＯＣＨ3であり、そしてＸ’がＨである場合、Ｒ3及びＲ1が共にクロロではあることはなく；更にＪ、Ｋ及びＬが全てＣＨであり、そしてＭがＣＲ5である場合は、
（Ｄ）Ｖ、Ｙ及びＺの内少なくとも１つは、Ｎでなければならず；
（Ｅ）ＶがＣＲ1aである場合、Ｚ及びＹが共にＮであることはなく；
（Ｆ）ＹがＣＲ3aである場合、Ｚ及びＶが共にＮであることはなく；
（Ｇ）ＺがＣＲ2である場合、Ｖ及びＹの両者はＮでなければならず；
（Ｈ）Ｖ及びＹの両者がＮである場合、又は、ＶがＣＲ1aであり、そしてＹがＣＲ3aである場合のみ、ＺはＮであることができ；
（Ｉ）Ｖ及びＹがＮであり、ＺがＣＲ2であり、そしてＲ2がＨ又はＣ1−Ｃ3アルキルであり、Ｒ4がＣ1−Ｃ3アルキルである場合、Ｒ3は、２−ピリジニル、インドリル、インドリニル、イミダゾリル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−メチル−３−ピリジニル、４−メチル−３−ピリジニル、フラニル、５−メチル−２−フラニル、２，５−ジメチル−３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、５−メチル−２−チエニル−２−フェノチアジニル又は４−ピラジニルではあり得ず；
（Ｊ）Ｖ及びＹがＮであり；ＺがＣＲ2であり；Ｒ2がＨ又はＣ1−Ｃ3アルキルであり；Ｒ4がＣ1−Ｃ4アルキルであり；Ｒ5、Ｘ及び／又はＸ’がＯＨ、ハロ、ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、シアノ、アミノ、カルバモイル又はＣ1−Ｃ4アルカノイルであり；そしてＲ1がＣ1−Ｃ4アルキルである場合、Ｒ4は、−ＮＨ（置換フェニル）又は−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（置換フェニル）ではあり得ず；
そして、ここで、ＹがＣＲ29である場合：
Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｚ、Ａ、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｔ、ｗ、Ｒ3、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ16、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ21、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25及びＲ27は、上記で定義した通りであり、そしてＲ25aは、上記の定義に加えて、Ｃ1−Ｃ4アルキルであってもよいが、しかし、
ＶはＮであり；
【００９４】
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ2アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル、Ｃ2−Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチル又はＮ−メチルアミノメチルであり；
Ｒ2は、存在する場合は常に、水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ3、アルキル、ニトロ、アミノ及び−ＣＯ2Ｒ10から成るグループから独立に選択され；
Ｒ4は、Ｒ29と一緒になって、５員環を形成し、そして、Ｒ29が−Ｃ（Ｒ30）＝又は−Ｎ＝である場合、−Ｃ（Ｒ26）＝又は−Ｎ＝であり、又はＲ29が−ＣＨ（Ｒ30）−の場合、−ＣＨ（Ｒ26）−であり；
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓ（Ｏ）nＲ8、ＯＲ8、ハロメチル、−（ＣＨＲ16）pＯＲ8、シアノ、−（ＣＨＲ16）pＮＲ14Ｒ15、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、アリール−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、アリール−（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ、ニトロ、チオ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ16）−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ16）Ｈ又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ15であり、ここでＲ18による置換は、置換基を含有する全ての炭素上で起こり得るものであり；
Ｘ’は、水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓ（Ｏ）nＲ8、−（ＣＨＲ16）pＯＲ8、ハロメチル、シアノ、−（ＣＨＲ16）pＮＲ14Ｒ15、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、アリール−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、アリール−（Ｃ2−Ｃ10）−アルコキシ、ニトロ、チオ−（Ｃ2−Ｃ10）−アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ16）−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ16）Ｈ又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ15であり、ここでＲ18による置換は、置換基を含有する全ての炭素上で起こり得るものであり；
Ｒ5は、ハロ、−Ｃ（＝ＮＯＲ16）−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、（ＣＨＲ16）pＯＲ5、（ＣＨＲ16）pＳ（Ｏ）nＲ8、（ＣＨＲ16）pＮＲ14Ｒ15、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、アリール−（Ｃ2−Ｃ10）−アルキル、アリール−（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ、シアノ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルコキシ、ニトロ、アミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、チオ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、ＳＯn（Ｒ8）、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（＝ＮＯＲ16）Ｈ又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ15であり、ここで、Ｒ18による置換は、置換基を含有する全ての炭素上で起こり得るものであり；
【００９５】
Ｒ6及びＲ7は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、−（ＣＨ2）kＲ13、（Ｃ4−Ｃ12）−シクロアルキルアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−アリール、ヘテロアリール、アリール、−Ｓ（Ｏ）z−アリール又は−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ヘテロアリール又はアリールから成るグループから各々独立に選択され、ここで、アリール又はヘテロアリール基は、水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アミノ、ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、ニトロ、カルボキシ、ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）及びシアノから選択される１〜３個の基で場合により置換され；又は、一緒になって、０〜３個のＲ17で場合により置換される−（ＣＨ2）qＡ（ＣＨ2）r−を形成し；又は、共通して結合する窒素と共に考えられる場合、一緒になって複素環を形成し、該複素環は、その炭素上で、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシ又はＣ1−Ｃ6アルコキシから成る１〜３個の基で置換され；
Ｒ8は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ4−Ｃ12）シクロアルキルアルキル、（ＣＨ2）tＲ22、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ16、−Ｎ（ＣＨ2）nＮＲ6Ｒ7；−（ＣＨ2）kＲ25、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ヘテロアリール又はアリール［これらは水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アミノ、ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、ニトロ、カルボキシ、ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）及びシアノから選択される１〜３個の基で場合により置換される］から成るグループから各々独立に選択され；
Ｒ9は、Ｒ10、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、及び０〜３個のＲ18で置換されるアリールから各々独立に選択され；
Ｒ14及びＲ15は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、（ＣＨ2）tＲ22及び０〜３個のＲ18で置換されるアリールから成るグループから各々独立に選択され；
Ｒ17は、Ｒ10、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロ、ＯＲ23、ＳＲ23及びＮＲ23Ｒ24から成るグループから各々独立に選択され；
【００９６】
Ｒ20は、Ｒ10及びＣ（＝Ｏ）Ｒ31から成るグループから各々独立に選択され；
Ｒ22は、シアノ、ＯＲ24、ＳＲ24、ＮＲ23Ｒ24、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）nＲ31及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ25から成るグループから各々独立に選択され；
Ｒ26は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ28は、Ｃ1−Ｃ2アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル、水素、Ｃ1−Ｃ2アルコキシ、ハロゲン又はＣ2−Ｃ4アルキルアミノであり；
Ｒ29は、Ｒ4と一緒になって、５員環を形成し、そして、Ｒ4が−ＣＨ（Ｒ28）−の場合、−ＣＨ（Ｒ30）−であり、Ｒ4が−Ｃ（Ｒ28）＝又は−Ｎ＝である場合、−Ｃ（Ｒ30）＝又は−Ｎ＝であり；
Ｒ30は、水素、シアノ、Ｃ1−Ｃ2アルキル、Ｃ1−Ｃ2アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ2アルケニル、ニトロ、アミド、カルボキシ又はアミノであり；
Ｒ31は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル又はアリール−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｊ、Ｋ及びＬが全てＣＨであり、ＭがＣＲ5であり、ＺがＣＨであり、Ｒ3がＣＨ3であり、Ｒ28がＨであり、Ｒ5がイソプロピルであり、ＸがＢｒであり、Ｘ’がＨであり、そして、Ｒ1がＣＨ3である場合、Ｒ30は、Ｈ、−ＣＯ2Ｈ又は−ＣＨ2ＮＨ2ではあり得ず；そして更にＪ、Ｋ及びＬは全てＣＨであり；ＭがＣＲ5であり；ＺがＮであり；そして、
（Ａ）Ｒ29が−Ｃ（Ｒ30）＝である場合；Ｒ28又はＲ30の内の１つは水素であり；
（Ｂ）Ｒ29がＮである場合；Ｒ3は、ハロ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＦ3、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2−アルキル、アルキル、アシル、アルコキシ、ＯＨ、又は−（ＣＨ2）mＯアルキルではなく；
（Ｃ）Ｒ29がＮである場合；もしＸ又はＸ’はブロモ又はメチルであり、そしてＲ5はニトロであれば、Ｒ28はメチルではなく；又は、
（Ｄ）Ｒ29がＮであり；Ｒ1がＣＨ3であり；そしてＲ3がアミノである場合；Ｒ5はハロゲン又はメチルではない。
【００９７】
このグループの好ましい化合物としては：
ｉ）ＶがＮであり、Ｒ1がメチルであり；そしてＲ3がアリール、ＮＲ6Ｒ7又はＯＲ8である；
ii）ＶがＮであり、Ｒ1がメチルであり；Ｒ3がアリール、ＮＲ6Ｒ7又はＯＲ8であり；そしてＲ4がメチル又はエチルである；
iii）ＶがＮであり、Ｒ1がメチルであり；Ｒ3がアリール、ＮＲ6Ｒ7又はＯＲ8であり；Ｒ4がメチル又はエチルであり；そしてＸがＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、Ｂｒ又はＣ1−Ｃ4アルキルである；
iv）ＶがＮであり、Ｒ1がメチルであり；Ｒ3がアリール、ＮＲ6Ｒ7又はＯＲ8であり；Ｒ4がメチル又はエチルであり；Ｘが、ＯＭｅ、Ｂｒ又は（Ｃ1−Ｃ4アルキル）であり、Ｍが、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ又はＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）である；そして、
ｖ）ＶがＮであり、Ｒ1がメチルであり；Ｒ3がアリール、ＮＲ6Ｒ7、ＯＲ8であり；又は、Ｒ4がメチル又はエチルであり；Ｘが、ＯＭｅ、Ｂｒ又はＣ1−Ｃ4アルキルであり、ＭがＣ1−Ｃ4アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ又はＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）であり；そしてＬがＣＨ又はＮである；
化合物が挙げられる。
【００９８】
本発明の実施に有用な、具体的なＣＲＦアンタゴニストとしては、以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されない：
４−（１−エチル−プロポキシ）−３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）−ピリジン；
（３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル）−（１−エチル−プロピル）−アミン；
（３，６−ジメチル−２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル）−（１−エチル−プロピル）−アミン；
５−（１−エチル−プロポキシ）−７−メチル−１−（２，６−ジメチル−４−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザナフタレン；
ブチル−［２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−エチル−アミン；
４−（ブチル−エチルアミノ）−２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
４−（１−エチルプロポキシ）−２，５−ジメチル−６−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）−ピリミジン；
Ｎ−ブチル−Ｎ−エチル−２，５−ジメチル−ＮＮ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−ピリミジン−４，６−ジアミン；
［４−（１−エチル−プロポキシ）−３，６−ジメチル−ピリジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチルフェニル）−アミン；
６−（エチル−プロピル−アミノ）−２，７−ジメチル−９−（２，４，６−トリメチルフェニル）−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン；
３−｛（４−メチル−ベンジル）−［３，６−ジメチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−プロパン−１−オール；
【００９９】
ジエチル−［６−メチル−３−メチルスルファニル−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
２−｛ブチル−［６−メチル−３−メチルスルファニル−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−エタノール；
ジブチル−［６−メチル−３−メチルスルファニル−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン；
ブチル−エチル−［６−メチル−３−メチルスルファニル−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
ブチル−エチル−［６−メチル−３−メチルスルホニル−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
ブチル−シクロプロピルメチル−［６−メチル−３−メチルスルファニル−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
ジ−１−プロピル−［６−メチル−３−メチルスルファニル−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
ジアリル−［６−メチル−３−メチルスルファニル−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
ブチル−エチル−［６−クロロ−３−メチルスルファニル−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
ブチル−エチル−［６−メトキシ−３−メチルスルファニル−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
プロピル−エチル−［３，６−ジメチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
【０１００】
４−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−３−メチルスルファニル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
ｎ−ブチル−エチル−［２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミン；
ジ−ｎ−プロピル−［２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミン；
エチル−ｎ−プロピル−［２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミン；
ジエチル−２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミン；
ｎ−ブチル−エチル−［２，５，６−トリメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミン；
２−｛Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−［２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−エタノール；
４−（１−エチル−プロピル）−２，５，６−トリメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
ｎ−ブチル−エチル−［２，５−ジメチル−７−（２，４−ジメチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミン；
２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジル−４−イル］−（１−エチル−プロピル）アミン；
ブチル−［３，６−ジメチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］−エチルアミン；
［３，６−ジメチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］−（１−メトキシメチルプロピル）−アミン；
【０１０１】
４−（１−メトキシメチルプロポキシ）−３，６−ジメチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
（１−エチルプロピル）−［３，５，６−トリメチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］−アミン；
４−（１−エチルプロポキシ）−２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−（１−エチルプロポキシ）−２，５，６−トリメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−（１−エチルプロポキシ）−２，５−ジメチル−７−（２，６−ジメチル−４−ブロモフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
２，５，６−トリメチル−７−（１−プロピルブチル）−４−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
１−（１−エチルプロピル）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
９−（１−エチルプロピル）−２−メチル−６−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ）−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン；
１−（１−エチルプロピル）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
１−（１−エチルプロピル）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン；
１−（１−エチルプロピル）−３，６−ジメチル−４−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
１−（１−エチルプロピル）−３，６−ジメチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
【０１０２】
１−（１−エチル−プロピル）−４，７−ジメチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−オン；
１−（１−エチル−プロピル）−４，７−ジメチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−オン；
１−（１−エチル−プロピル）−４，７−ジメチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン；
１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン；
１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−２−オキソ−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル；
１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−２−オキソ−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン−３−カルボン酸イソプロピルエステル；
１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン；
１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン；
１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，６−ジアザ−ナフタレン；
１−（１−エチル−プロピル）−４，７−ジメチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，６−ジアザ−ナフタレン；
１−（１−エチル−プロピル）−３，７−ジメチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−３−オキサ−［１，６］−ナフチリジン−２−オン；
【０１０３】
１−（１−エチル−プロピル）−３，３，６−トリメチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；
７−（１−エチル−プロポキシ）−５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
［２，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
（１−エチル−プロピル）−［５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン；
７−（１−エチル−プロポキシ）−２，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
［２，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−エチル−プロピル−アミン；
［６−ブロモ−５−ブロモメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
（１−エチル−プロピル）−［５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−アミン；
［６−ブロモ−５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−メチル−アミン；
７−（１−エチル−プロポキシ）−５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン；
４−（１−エチル−プロポキシ）−２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
【０１０４】
（±）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ−［３，２−ｄ］ピリミジン；
２，５−ジメチル−４−（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ−［３，２−ｄ］ピリミジン；
２，５−ジメチル−４−（１−プロピル−ブトキシ）−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
４−ｓｅｃ−ブチルスルファニル−２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
４−（ブチル−エチル−アミノ）−２，６−ジメチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
８−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン；
８−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
４−（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−キノリン；
５−（１−エチル−プロポキシ）−７−メチル−１−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザ−ナフタレン；
５−（１−エチル−プロポキシ）−７−メチル−１−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−１，８−ジアザ−ナフタレン−４−オン；
８−（１−エチル−プロポキシ）−１，６−ジメチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
（１−エチル−プロピル）−［２−メチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−キノリン−４−イル］−アミン；
【０１０５】
４−（ブチル−エチル−アミノ）−２，６−ジメチル−８−（２，６−ジメチル−４−ブロモ−フェニル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
４−（ブチル−エチル−アミノ）−２−メチル−８−（２，６−ジメチル−４−ブロモ−フェニル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
４−（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−８−（２，６−ジメチル−４−ブロモ−フェニル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
（ブチル−エチル）−［２−メチル−８−（２，６−ジメチル−４−ブロモ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（プロピル−エチル）−［２−メチル−８−（２，６−ジメチル−４−ブロモ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（ジエチル）−［２−メチル−８−（２，６−ジメチル−４−ブロモ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（１−エチル−プロピル）−［２−メチル−８−（２，６−ジメチル−４−ブロモ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−８−（２，６−ジメチル−４−ブロモ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（ブチル−エチル−アミノ）−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
４−（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
【０１０６】
（ブチル−エチル）−［２−メチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（プロピル−エチル）−［２−メチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（ジエチル）−［２−メチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（１−エチル−プロピル）−［２−メチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
８−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−４−（２，６−ジメチル−４−ブロモ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン；
８−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−４−（２，６−ジメチル−４−ブロモ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
４−（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−８−（２，６−ジメチル−４−ブロモ−フェニル）−キノリン；
５−（１−エチル−プロポキシ）−７−メチル−１−（２，６−ジメチル−４−ブロモ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザ−ナフタレン；
５−（１−エチル−プロポキシ）−７−メチル−１−（２，６−ジメチル−４−ブロモ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−１，８−ジアザ−ナフタレン−４−オン；
【０１０７】
８−（１−エチル−プロポキシ）−１，６−ジメチル−４−（２，６−ジメチル−４−ブロモ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
（１−エチル−プロピル）−［２−メチル−８−（２，６−ジメチル−４−ブロモ−フェニル）−キノリン−４−イル］−アミン；
４−（ブチル−エチル−アミノ）−２，６−ジメチル−８−（２，６−ジメチル−４−クロロ−フェニル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
８−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−４−（２，６−ジメチル−４−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン；
８−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−４−（２，６−ジメチル−４−クロロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
４−（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−８−（２，６−ジメチル−４−クロロ−フェニル）−キノリン；
５−（１−エチル−プロポキシ）−７−メチル−１−（２，６−ジメチル−４−クロロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザ−ナフタレン；
５−（１−エチル−プロポキシ）−７−メチル−１−（２，６−ジメチル−４−クロロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−１，８−ジアザ‐ナフタレン−４−オン；
８−（１−エチル−プロポキシ）−１，６−ジメチル−４−（２，６−ジメチル−４−クロロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
（１−エチル−プロピル）−［２−メチル−８−（２，６−ジメチル−４−クロロ−フェニル）−キノリン−４−イル］−アミン；
８−（１−ヒドロキシメチル−プロポキシ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン；
【０１０８】
８−（１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン；
８−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン；
８−ジエチルアミノ−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン；
８−（エチル−プロピル−アミノ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン；
８−（ブチル−エチル−アミノ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン；
８−（１−ヒドロキシメチル−プロポキシ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
８−（１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
８−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
８−ジエチルアミノ−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
８−（エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
８−（ブチル−エチル−アミノ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
【０１０９】
４−（１−ヒドロキシメチル−プロポキシ）−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−キノリン；
４−（１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−キノリン；
４−（１−エチル−プロピルアミノ）−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−キノリン；
４−ジエチルアミノ−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−キノリン；
４−（エチル−プロピル−アミノ）−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−キノリン；
４−（ブチル−エチル−アミノ）−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−キノリン；
５−（１−ヒドロキシメチル−プロポキシ）−７−メチル−１−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザ−ナフタレン；
５−（１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−７−メチル−１−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザ−ナフタレン；
５−（１−エチル−プロピルアミノ）−７−メチル−１−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザ−ナフタレン；
５−ジエチルアミノ−５−メチル−１−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザ−ナフタレン；
５−（エチル−プロピル−アミノ）−７−メチル−１−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザ−ナフタレン；
【０１１０】
８−（ブチル−エチル−アミノ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザ−ナフタレン；
４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−［Ｎ−（１−（メトキシメチル）−１−（ナフト−２−イル）メチル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール；
４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−［Ｎ−（６−メトキシイソキノリン−５−イル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾールのシュウ酸塩；
４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−［Ｎ−（６−メチルイソキノリン−５−イル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾールのシュウ酸塩；
４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−［Ｎ−（１−メトキシカルボニルメチルインドール−５−イル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール；
４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−［Ｎ−（６−メトキシイソキノリン−５−イル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾールのシュウ酸塩；
４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−［Ｎ−（６−クロロイソキノリン−５−イル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾールのシュウ酸塩；
４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−［Ｎ−（６−メトキシイソキノリン−５−イル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾールのシュウ酸塩；
４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−［Ｎ−１−メトキシナフタ−２−イル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール；
４−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−５−メチル−２−［Ｎ−６−メトキシイソキノリン−５−イル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾールのシュウ酸塩；
４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−［Ｎ−（２−エトキシナフタ−１−イル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾールの塩酸塩；
４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２［Ｎ−（２，３−ジメチルナフタ−１−イル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾールの塩酸塩；
【０１１１】
４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−［Ｎ−（６−ブロモ−２−メトキシナフタ−１−イル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾールの塩酸塩；
４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−［Ｎ−（２，６−ジメチルナフタ−１−イル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾールの塩酸塩；
４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−［Ｎ−（１−（メトキシメチル）−１−（ナフタ−２−イル）メチル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾールの塩酸塩；
４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−［Ｎ−（１−（シクロプロピル）−１−（ナフタ−２−イル）メチル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾールの塩酸塩；
３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−７−（Ｎ−プロピル−Ｎ−シクロプロパンメチルアミノ）−ピラゾロ［２，３−ａ］ピリミジン；
３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−７−（Ｎ−アリル−Ｎ−シクロプロパンメチルアミノ）−ピラゾロ［２，３−ａ］ピリミジン；
２−メチルチオ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−７−（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ）−ピラゾロ［２，３−ａ］ピリミジン；
２−メチルチオ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−７−（Ｎ−ブチル−Ｎ−シクロプロパンメチル−アミノ）ピラゾロ［２，３−ａ］ピリミジン；
２−メチルチオ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−７−（Ｎ−プロピル−Ｎ−シクロプロパンメチル−アミノ）ピラゾロ［２，３−ａ］ピリミジン；
２−メチル−３−（４−クロロフェニル）−５−メチル−７−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）−ピラゾロ［２，３−ａ］ピリミジン；
３−［６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジニル−２，５−ジメチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルピラゾロ［２，３−ａ］ピリミジン−７−アミン；
【０１１２】
３−［６−（ジメチルアミノ）−４−メチル−３−ピリジニル］−２，５−ジメチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−ピラゾロ［２，３−ａ］
ピリミジン−７−アミン；
３−（２，４−ジメトキシフェニル）−２，５−ジメチル−７−（Ｎ−プロピル−Ｎ−メチルオキシエチルアミノ）−ピラゾロ  [２，３−ａ]ピリミジン；
７−（Ｎ−ジエチルアミノ）−２，５−ジメチル−３−（２−メチル−４−メトキシフェニル−［１，５−ａ］−ピラゾロピリミジン；
７−（Ｎ−（３−シアノプロピル）−Ｎ−プロピルアミノ−２，５−ジメチル−３−（２，４−ジメチルフェニル）−［１，５−ａ］−ピラゾロピリミジン；
［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３，６−ジメチル−ピリジン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
シクロプロピルメチル−［３−（２，４−ジメチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−プロピル−アミン；
シクロプロピルメチル−［３−（２−メチル−４−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−プロピル−アミン；
シクロプロピルメチル−［３−（２，４−ジ−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−プロピル−アミン；
［３−（２−メチル−４−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−ジ−プロピル−アミン；
［２，５−ジメチル−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［２，５−ジメチル−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；及び
４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ニコチン酸メチルエステル。
【０１１３】
上記のＣＲＦアンタゴニストを製造するための方法は、例えば、ＷＯ９５／３３７５０（参照により、本明細書に加入する）に開示されている。
特に好ましいのは、以下のＣＲＦアンタゴニスト：
４−（１−エチル−プロポキシ）−３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）−ピリジン；
（３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル）−（１−エチル−プロピル）−アミン：
（３，６−ジメチル−２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル）−（１−エチル−プロピル）−アミン：
５−（１−エチル−プロポキシ）−７−メチル−１−（２，６−ジメチル−４−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザナフタレン；
ブチル−［２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−エチル−アミン；
４−（ブチル−エチルアミノ）−２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
４−（１−エチルプロポキシ）−２，５−ジメチル−６−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）−ピリミジン；
Ｎ−ブチル−Ｎ−エチル−２，５−ジメチル−ＮＮ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−ピリミジン−４，６−ジアミン；
［４−（１−エチル−プロポキシ）−３，６−ジメチル−ピリジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチルフェニル）−アミン；
６−（エチル−プロピル−アミノ）−２，７−ジメチル−９−（２，４，６−トリメチルフェニル）−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン；
３−｛（４−メチル−ベンジル）−［３，６−ジメチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−プロパン−１−オール；
ジエチル−［６−メチル−３−メチルスルファニル−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；又は
２−｛ブチル−［６−メチル−３−メチルスルファニル−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−エタノール；
の一つを含有するそれらの組成物、方法、及びキットである。
【０１１４】
特に好ましいのは、以下の５−ＨＴ1B受容体アンタゴニスト：
４−ベンジル−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロベンジル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チオモルホリン−３−オン；
２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
又は、薬学的に許容されるその塩の１つを含む、これらの組成物、方法、及びキットである。
【０１１５】
本発明の好ましいキットにおいて、ＣＲＦアンタゴニストを含む医薬組成物は、上記で定義した特に好ましいＣＲＦアンタゴニストの１つを含み、５−ＨＴ1B受容体アンタゴニストを含む医薬組成物は、上記で定義した特に好ましい５−ＨＴ1B受容体アンタゴニストの１つを含む。
【０１１６】
本発明の好ましい治療方法は、上記で定義した特に好ましいＣＲＦアンタゴニスト及び特に好ましい５−ＨＴ1B受容体アンタゴニストを使用する方法である。
【０１１７】
又、好ましいのは、上記で定義したように、特に好ましいＣＲＦアンタゴニスト及び特に好ましい５−ＨＴ1B受容体アンタゴニスト又は本発明の医薬組成物を使用し、片頭痛、うつ病、強迫神経症、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）及び摂食障害を治療するための方法である。
【０１１８】
好ましくは、哺乳類、好ましくはヒトの治療に際して、本発明の薬学的に活性な複数の化合物の組み合わせが、個々の化合物と比較して、相乗効果及び／又は少ない副作用を示すことである。従って、特定の疾患の特定の投与量レベルでの治療において、本発明の薬学的に活性な複数の化合物の組み合わせは、個々の化合物を投与した場合に想定される活性よりも優れた活性、個々の化合物を投与した場合に想定されるよりも少ない又は軽度の副作用、又は個々の化合物を投与した場合に想定されるよりも優れた活性及び少ない又は軽度の副作用の組み合わせを示す。
【０１１９】
表現「薬学的に許容される塩」には、薬学的に許容される酸付加塩及び薬学的に許容されるカチオン性塩の両者が含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１２０】
式Ｉ及びＩＩの化合物及び薬学的に許容されるそれらの塩、並びにＣＲＦアンタゴニスト及び薬学的に許容されるその塩は、以後まとめて「活性化合物」と呼ぶ。式Ｉ及びＩＩの化合物は、高血圧、うつ病、全般性不安障害、広場恐怖症、対人恐怖症又は単純恐怖症等の恐怖症、心的外傷後ストレス障害、回避的人格障害、早漏等の性機能障害、拒食症及び多食症等の摂食障害、肥満症、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノールバルビトール、ニコチン及びベンゾジアゼピンに対する中毒等の薬物依存症、群発性頭痛、片頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫神経症、パニック障害、痴呆、健忘障害及び加齢に伴う認知力減退（ＡＲＣＤ）等の記憶障害、パーキンソン病性痴呆、神経安定剤によるパーキンソニズム又は遅発性ジスキネジー等のパーキンソン病、高プロラクチン血症等の内分泌障害、特に脳血管系における血管痙攣、小脳性運動失調症、運動性及び分泌の変化に関する消化管障害、統合失調症の陰性症状、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、緊張性尿失禁、トゥレット症候群、抜毛癖、盗癖、雄性不能症、小細胞性肺癌等の癌、慢性発作性片頭痛及び血管障害に伴う頭痛等の頭痛の治療に有用である。同様に、本発明の組成物は、本項に記載した疾患又は状態の治療に有用である。
【０１２１】
式Ｉの化合物の、種々のセロトニン−１受容体に対する親和性は、文献に記載されているような標準の放射性リガンド結合アッセイを用いて測定できる。５−ＨＴ1Aの親和性は、Hoyer 等（Hoyer et al., Brain Res., 376, 85 (1986)）の方法を用いて測定できる。５−ＨＴ1Bの親和性は、Heuring及びPeroutka（Heuring and Peroutka, J. Neurosci., 7, 894 (1987)）の方法を用いて測定できる。式Ｉ又はＩＩの化合物の５−ＨＴ1B結合部位の活性、５−ＨＴ1A結合能力の活性、及び５−ＨＴ1A及び５−ＨＴ1B受容体における式Ｉ又はＩＩの化合物のアゴニスト及びアンタゴニスト活性は、米国特許第６,３８０,１８６号に記載されているようにして測定することができる。試験した全ての５−ＨＴ1B受容体アンタゴニストは、５−ＨＴ1B親和性についてのＩＣ50が０.６０μＭ未満、５−ＨＴ1A親和性についてのＩＣ50は１.０μＭ未満を示した。同様に、本発明の組成物の５−ＨＴ1B結合部位の活性、５−ＨＴ1A結合能力の活性、及びアゴニスト及びアンタゴニスト活性は、米国特許第６,３８０,１８６号内の式Ｉの化合物について記載された方法を用いて測定することができる。
【０１２２】
本発明において、式Ｉ又はＩＩの５−ＨＴ1B受容体アンタゴニスト及びＣＲＦアンタゴニストは、更に又、１つ又はそれ以上の他の治療薬、例えば、アミトリプチリン、ドチエピン、ドクサピン、トリミプラミン、ブトリプチリン（ｂｕｔｒｉｐｙｌｉｎｅ）、クロミプラミン、デシプラミン、イミプラミン、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリン若しくはプロトリプチリン等の三環系抗うつ剤、イソカルボキサジド、フェネルジン若しくはトラニルシクロプラミン等のモノアミン酸化酵素阻害剤又はフルボキサミン、セルトラリン、フルオキセチン若しくはパロキセチン等のモノアミン再取込阻害剤のような種々の抗うつ剤、及び／又はレボドーパ等のドーパミン作用抗パーキンソン病薬のような抗パーキンソン病薬、好ましくはベンセラジド又はカルビドーパ等の末梢脱炭酸酵素阻害剤と組み合わせた抗パーキンソン病薬、及び／又はミルタザピン、ミアンセリン、ブプロピオン、リチウム塩等の、モノアミン取込み阻害が認められない又はモノアミン酸化酵素に影響しない治療薬、カラマゼピン、バルプロエート、ラモトリジン、トピラメート、ガバペンチン及びプレガバリン等の抗癲癇薬と組み合わせることができる。本発明は、式Ｉ若しくはＩＩの５−ＨＴ1B受容体アンタゴニスト又は薬学的に許容されるその塩と、コルチコトロピン放出因子アンタゴニスト又は薬学的に許容されるその塩及び１つ又はそれ以上のそれらの治療薬との組み合わせを含むものと理解すべきである。
【０１２３】
式Ｉ若しくはＩＩの化合物又は薬学的に許容されるその塩とコルチコトロピン放出因子アンタゴニスト又は薬学的に許容されるその塩との組み合わせを、本明細書においては「活性組み合わせ」と呼ぶ。活性組み合わせは有用な精神治療薬であり、昂進したセロトニン作動性神経伝達で治療が促進される疾患、例えば、高血圧、うつ病、全般性不安障害、広場恐怖症、対人恐怖症又は単純恐怖症等の恐怖症、心的外傷後ストレス障害、回避的人格障害、早漏等の性機能障害、拒食症及び多食症等の摂食障害、肥満症、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノールバルビトール、ニコチン及びベンゾジアゼピンに対する中毒等の薬物依存症、群発性頭痛、片頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫神経症、パニック障害、痴呆、健忘障害及び加齢に伴う認知力減退（ＡＲＣＤ）等の記憶障害、パーキンソン病性痴呆、神経安定剤によるパーキンソニズム又は遅発性ジスキネジー等のパーキンソン病、高プロラクチン血症等の内分泌障害、特に脳血管系における血管痙攣、小脳性運動失調症、運動性及び分泌性に変化を及ぼす消化管障害、統合失調症の陰性症状、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、緊張性尿失禁、トゥレット症候群、抜毛癖、盗癖、雄性不能症、小細胞性肺癌等の癌、慢性発作性片頭痛及び血管障害に伴う頭痛等の頭痛の治療に使用することができる。
【０１２４】
活性組み合わせの、抗うつ剤としての活性及び関連した薬理学的特性は、Koe, B. et al. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 226(3), 686-700 (1983) に記載されている下記（１）〜（３）の方法によって測定することができる。具体的には、活性は、（１）マウスが遊泳槽から逃れようとする行動に影響を与える能力の検討（Porsoltのマウス「失望行動」試験）、（２）マウス生体内で、５−ヒドロキシトリプトファンによる行動的症状を増強させる能力の検討、及び（３）インビトロで、ラット脳細胞シナプトソームによる、セロトニン、ノルエピネフリン及び／又はドーパミンの取り込みを阻止する能力を検討することによって測定することができる。活性組み合わせの、マウス生体内でのレセルピン低体温症に対抗する能力は、米国特許第４,０２９,７３１号に記載の方法に従って測定することができる。活性組み合わせの、抗うつ剤としての活性及び関連する薬理学的特性は、下記（４）〜（８）の方法によって測定することができる。具体的には、活性は、（４）Papp, M. et al., European Journal of Pharmacology, 261, 141-147 (1994)に記載の、ストレスによるげっ歯類のショ糖摂取量低下を逆転させる能力、（５）Martin, P. et al., Life Sciences, 48, 2505-2511 (1991) に記載の、学習性無力感の範例、（６）Broekkamp, CL et al., Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 13, 643-646 (1980) に記載の、嗅球除去ラットの行動欠損の逆転、（７）Mishra, R. et al., Neuropharmacology, 19, 983-987 (1980) に記載の、βアドレナリン作動性受容体の下方制御又は脱感作の増加、及び（８）Millan, M.J. et al., European Journal of Neuroscience, 12, 1079-1095 (2000) に記載の、移動自由なげっ歯類における、生体内透析による、前頭前野のセロトニン、ノルエピネフリン及び／又はドーパミンの細胞外濃度の増加を検討することにより測定することができる。
【０１２５】
本発明を実施するために使用する化合物の、ＣＲＦアンタゴニスト活性を測定するために用いることができる方法は、例えば、Wynn et al., Endocrinology, 116: 1653-59 (1985) 及びGrigoriadis et al., Peptides, 10: 179-88 (1989) に記載されている。本発明を実施するために使用する化合物の、ＣＲＦ結合タンパク質阻害活性を測定するために用いることができる方法は、Smith et al., Brain Research, 745 (1, 2): 248-56 (1997) に記載されている。それらの方法は、ＣＲＦ受容体に対する試験化合物の結合親和性を測定するもので、それは、ＣＲＦアンタゴニストとして期待される活性と関連性が高い。
【０１２６】
本発明の組成物は、１つ又はそれ以上の薬学的に許容される担体を用いて、従来の方法で処方することができる。従って、本発明の活性化合物又は活性組み合わせは、経口、口腔内、鼻腔内、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、腹腔内又は皮下若しくは埋め込み経由）、経鼻、経膣、舌下、直腸若しくは局所投与、又は吸入若しくは吹送による投与に好適な形態に処方することができる。
【０１２７】
経口投与のためには、医薬組成物は、予めゼラチン化したトウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドン若しくはヒドロキシプロピル・メチルセルロース等の結合剤；乳糖、微結晶セルロース若しくはリン酸カルシウム等の充填剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク若しくはシリカ等の滑沢剤；ジャガイモ澱粉若しくは澱粉グリコール酸ナトリウム等の崩壊剤又はラウリル硫酸ナトリウム等の湿潤剤等の、薬学的に許容される賦形剤を使った従来の方法で製造される、例えば、錠剤又はカプセルの形態にすることができる。錠剤は、業界に周知の方法でコーティングすることができる。経口投与用の液状製剤は、例えば、溶液、シロップ若しくは懸濁液の形態にすることができ、又は使用前に水若しくは他の好適な媒体で構成するドライ製品として提供することができる。それらの液状製剤は、ソルビトール・シロップ、メチルセルロース若しくは硬化食用脂等の懸濁化剤；レシチン若しくはアカシアガム、アーモンド油等の非水性媒体、油性エステル若しくはエタノール等の乳化剤；メチル若しくはプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル又はソルビン酸等の防腐剤等の薬学的に許容される添加剤を使った従来の方法で製造することができる。
【０１２８】
口腔内投与のためには、組成物は、従来の方法で処方された錠剤又は薬用キャンデーの形態にすることができる。
【０１２９】
本発明の活性化合物又は活性組み合わせは、従来のカテーテル法又は輸注投与を含めた、注射による非経口投与用の処方にすることができる。注射用製剤は、例えば、アンプル又は多用量容器に入れた、防腐剤添加の単位剤形で提供することができる。活性組み合わせを含む組成物は、油性若しくは水性媒体中の懸濁液、溶液又は乳剤等の形態にすることができ、又、懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤等の処方剤を含ませることができる。或いは、活性成分は、例えば無菌の発熱物質不含水等の好適な媒体で使用前に再構成するための、粉末形態であってもよい。
【０１３０】
本発明の活性化合物又は活性組み合わせは、又、例えば、カカオ脂又は他のグリセリド等の従来の坐薬基材を含む坐剤又は停留浣腸剤のような、直腸作用性組成物に処方することができる。膣内投与用の組成物は、好ましくは、活性物質以外にカカオ脂又は坐薬ワックス等の賦形剤を含み得る坐剤である。鼻腔又は舌下投与用の組成物は、同様に、業界に周知の標準的な賦形剤を用いて製造される。
【０１３１】
経鼻投与又は吸入投与のために、本発明の活性化合物又は活性組み合わせは、患者が握る又は圧縮するポンプ噴霧容器からの溶液又は懸濁液の形態で、又は、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、炭酸ガス若しくは他の好適なガス等の好適な噴射剤を使った加圧容器又は噴霧器からのエアゾール噴霧の提供で、都合よく送達することができる。圧縮エアゾールの場合、投与量単位は、計量供給するためのバルブを装備することによって定量することができる。加圧容器又は噴霧器には、活性化合物又は活性組み合わせの溶液又は懸濁液が入れられる。吸入器又は吹送器に使用するための例えばゼラチンで作られたカプセル及び薬包は、活性化合物と乳糖又は澱粉等の好適な粉末基材との粉末混合物を含むように処方することもできる。
【０１３２】
本発明の医薬組成物は、迅速放出及び制御放出特性の組み合わせから成るようにすることができる。その様な組成物は、大きさがナノ粒子からミクロ粒子の範囲の活性成分の組み合わせ形態、又は異なる放出速度を持つ複数のペレットの形態にすることができる。本発明の錠剤又はカプセル組成物は、持続又は制御放出形態の式Ｉ又はＩＩの５−ＨＴ1B受容体アンタゴニスト及び迅速放出形態のＣＲＦアンタゴニストを含むことができる。或いは、５−ＨＴ1B受容体アンタゴニストを迅速放出形態に、そしてＣＲＦアンタゴニストを持続又は制御放出形態にすることができる。
【０１３３】
うつ病等の上記の状態の治療のために、平均的な成人に、経口、非経口又は口腔内投与する、本発明の活性組み合わせの典型的な用量は、単位用量当たり約０.１から約２００ｍｇの式Ｉ又はＩＩの活性化合物及び約０.１から約５００ｍｇのコルチコトロピン放出因子アンタゴニストであり、それらは、例えば１日に１〜４回投与できる。
【０１３４】
本発明の組成物は、例えば、
４−（１−エチル−プロポキシ）−３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）−ピリジン；
（３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル）−（１−エチル−プロピル）−アミン；
（３，６−ジメチル−２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル）−（１−エチル−プロピル）−アミン；
５−（１−エチル−プロポキシ）−７−メチル−１−（２，６−ジメチル−４−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザナフタレン；
ブチル−［２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−エチル−アミン；
４−（ブチル−エチルアミノ）−２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
４−（１−エチルプロポキシ）−２，５−ジメチル−６−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）−ピリミジン；
Ｎ−ブチル−Ｎ−エチル−２，５−ジメチル−ＮＮ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−ピリミジン−４，６−ジアミン；
［４−（１−エチル−プロポキシ）−３，６−ジメチル−ピリジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチルフェニル）−アミン；
６−（エチル−プロピル−アミノ）−２，７−ジメチル−９−（２，４，６−トリメチルフェニル）−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン；
３−｛（４−メチル−ベンジル）−［３，６−ジメチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−プロパン−１−オール；
ジエチル−［６−メチル−３−メチルスルファニル−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；又は、
２−｛ブチル−［６−メチル−３−メチルスルファニル−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−エタノール；
又は、薬学的に許容されるその塩を、コルチコトロピン放出因子アンタゴニストとして含有し、そして、
４−ベンジル−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロベンジル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；又は、
２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チオモルホリン−３−オン；
を５−ＨＴ1B アンタゴニストとして含有してよい。上記の状態の治療のために平均的な成人に投与する、経口、非経口、直腸又は口腔内投与のための、本発明の医薬組成物中のコルチコトロピン放出因子アンタゴニストの典型的な日用量は、１日に１〜３回投与される単位用量当たり約０.１から約３００ｍｇである。典型的なそして好ましいコルチコトロピン放出因子アンタゴニストの用量は、個々の化合物ベースで決められる。
【０１３５】
４−ベンジル−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロベンジル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；又は
２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チオモルホリン−３−オン；
は、それぞれ、約０.１ｍｇ〜２００ｍｇの間、好ましくは約０.５ｍｇ〜約１０ｍｇの量で存在してもよい。
【０１３６】
平均的な成人における、例えば片頭痛等の上記の状態を治療するためのエアゾール製剤は、好ましくは、エアゾールの計量投与量又は「一吹き」の各々が、約２０μｇから約１０００μｇの式Ｉ又はＩＩの化合物を含むように設定される。エアゾールを用いた日用量の全体は、約１００μｇから約１０ｍｇの範囲内になる。投与は、１日に数回、例えば２、３、４又は８回で、各回１、２又は３用量の投与であってもよい。上記の状態の治療のために平均的な成人に投与する、式Ｉ若しくはＩＩの化合物及びコルチコトロピン放出因子アンタゴニストを含むエアゾール製剤は、好ましくは、エアゾールの各計量投与量又は「一吹き」が、約１００μｇから約１０,０００μｇの式Ｉ若しくはＩＩの化合物及び約１００μｇから約３０,０００μｇのコルチコトロピン放出因子アンタゴニストを含むように設定される。エアゾールを用いた日用量の全体は、約１００μｇから約２０,０００ｍｇの式Ｉ若しくはＩＩの化合物及び約１００μｇから約６０,０００ｍｇのコルチコトロピン放出因子アンタゴニストの範囲内になる。投与は、１日に数回、例えば１、３、４又は８回で、各回１、２又は３用量の投与であってもよい。
【０１３７】
コルチコトロピン放出因子アンタゴニスト及び式Ｉ若しくはＩＩの５−ＨＴ1B受容体アンタゴニストは、単独で又は薬学的に許容される担体と組み合わせて、前記の経路のいずれかで投与することができ、それらの投与は単回及び複数回投与の両者で実施することができる。より詳しくは、この活性組み合わせは、多種多様な剤形で、即ち、種々の薬学的に許容される不活性担体と配合した錠剤、カプセル、薬用キャンデー、トローチ、ハードキャンデー、粉剤、噴霧剤、水性懸濁液、注射溶液、エリキシル剤、シロップ等の形態で、投与することができる。その様な担体として、固体の希釈剤又は充填剤、無菌の水性溶媒及び種々の無毒性有機溶媒等が挙げられる。更に、その様な経口用の医薬組成物は、通常その目的に使われる各種の薬剤によって好適に甘味付け及び／又は香味付けすることができる。一般に、式Ｉ又はＩＩの化合物は、組成物総量の約０.１質量％〜約９５質量％の濃度範囲で、即ち、所望の単位用量を提供するのに十分な量で、それらの剤形中に存在し、そしてコルチコトロピン放出因子アンタゴニストは、組成物総量の約０.１質量％〜約９５質量％の濃度範囲で、即ち、所望の単位容量を提供するのに十分な量で、それらの剤形中に存在する。
【０１３８】
コルチコトロピン放出因子アンタゴニスト及び式Ｉ又はＩＩの５−ＨＴ1B受容体アンタゴニストは、一緒に又は別々に投与することができる。別々に投与する場合、コルチコトロピン放出因子アンタゴニスト及び式Ｉ若しくはＩＩの化合物は、２つの活性成分の内の１つが投与された後、２番目の活性成分が２４時間以内、好ましくは１２時間以内に投与されるなら、どの順番で投与してもよい。
【０１３９】
上記の状態の治療のために平均的な成人に投与する、経口、非経口又は口腔内投与用の活性組み合わせ製剤中の、式Ｉ又はＩＩの化合物に対するコルチコトロピン放出因子アンタゴニストの好ましい用量比は、約０.００１〜約１,０００、好ましくは約０.００１〜約１００である。
【０１４０】
本発明は、本明細書に記載された実施態様に限定されないと認識すべきである。本明細書に記載された教示を利用することのできる当業者によって、多数の改変は可能である。その様な改変は、添付の特許請求の範囲に記載した本発明の範囲に包含されると見なされるべきである。
【０１４１】
これらの製剤前組成物を均質と言う場合、組成物を同等の効果を持つ錠剤、ピル及びカプセル等の単位剤形に容易に細分することが出来るように、活性成分が組成物全体にわたって均一に分散されていることを意味する。この固体の製剤前組成物は、次に、本発明の活性成分のそれぞれを約０.１〜約２,０００ｍｇ含む上記の形の単位剤形に細分される。代表的な単位剤形には約１〜３００ｍｇ、例えば、約１、２、５、１０、２５、５０又は１００ｍｇの活性成分が含まれる。新規な組成物の錠剤又はピルは、コーティング或いは複合化して、剤形に作用持続性の利点を付与することができる。例えば、錠剤又はピルは、内部投薬成分と外部投薬成分を含んでおり、後者は前者を包む外皮の形態をとることができる。２つの成分は、胃における分解に抵抗する腸溶性の層によって分離し、内部の成分をそのまま十二指腸に運ぶか又は放出を遅らせることができる。その様な腸溶性の層又は被膜にはさまざまな材料が用いられ、その様な材料として、多数の高分子酸及び高分子酸とセラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースの様な材料との混合物が挙げられる。
【０１４２】
本発明の組成物及び方法における活性成分の用量は変化してもよいが、それら組成物中の活性成分の量は好適な剤形が得られる量である必要がある。選択される用量は、期待される治療効果、投与経路、投与する特定の化合物、治療期間及び他の要因に依存する。本明細書に述べられる用量範囲及び用量レベルは全て、本発明の医薬組成物及びキット中に存在するそれぞれの薬学的に活性な化合物を、そして勿論、本発明の方法に使われるそれぞれの薬学的に活性な化合物をも指して言う。一般に、１日当たり約０.０００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の間の用量レベルがヒト及び他の動物、例えば、哺乳類に投与される。ヒトの好ましい用量範囲は、１日当たり約０.０１〜約５.０ｍｇ／ｋｇ体重であり、それは単回投与又は複数回に分割投与することができる。ヒトを除く他の哺乳類の好ましい用量範囲は、１日当たり約０.０１〜約１０.０ｍｇ／ｋｇ体重であり、それは単回投与又は複数回に分割投与することができる。ヒトを除く他の哺乳類のより好ましい用量範囲は、１日当たり約０.１〜約５.０ｍｇ／ｋｇ体重であり、それは単回投与又は複数回に分割投与することができる。
【０１４３】
一般に、本発明の医薬組成物、方法及びキットは、第１及び第２の活性化合物の治療的な有効量の用量を、単回投与又は分割投与する。本明細書に用いる用語の「治療的な有効量」とは、どの治療法にも適用できる合理的な利益／リスク比率で、気分障害及び精神異常又は状態を治療するための化合物の十分な量を指して言う。
【０１４４】
個々の患者に対する特定の治療的有効量のレベルは、治療する疾患及び疾患の重症度；使用する特定の化合物の活性；使用する特定の組成物及び年齢を含めた多彩な要因に依存する。しかし、ある程度の用量の変動は、治療される個人の状態によって、必然的に起こる。投与の責任者は、いずれにしても、個々の対象者に対する適切な用量を決めなければならない。
【０１４５】
本明細書及び添付の特許請求の範囲に記載した投薬量は、例えば、体重が約６５ｋｇ〜約７０ｋｇの平均的なヒトの対象者に対して使うことができる。熟練した開業医は、体重が６５ｋｇ〜７０ｋｇの範囲から外れる対象者に必要な投薬量のどの様な変更も、対象者の病歴に基づいて容易に決定することができる。医薬組み合わせは投薬計画の下に、１日６回、好ましくは１日２回又は１日１回のように１日１回から３回投与することができる。
【０１４６】
本発明には、又、別々に投与することができる活性成分の併用による治療も包含される。従って、本発明は、キット形態の中に別々の医薬組成物を組み込むことにも関する。従って、１つの実施態様において、キットは２つの別々の医薬組成物：コルチコトロピン放出因子アンタゴニスト又は薬学的に許容される該コルチコトロピン放出因子アンタゴニストの塩；及び式Ｉ若しくはＩＩの５−ＨＴ1B受容体アンタゴニスト又は薬学的に許容される当該５−ＨＴ1B受容体アンタゴニストの塩を含む。キットには、又、別々の組成物を入れるための仕切られたビン又は仕切られたアルミホイルの小包の様な容器が含まれるが、別々の組成物を、仕切りの無い１つの容器に入れることもできる。通常、キットには、別々の成分を投与するための指示書が含まれる。キット形態は、別々の成分を、異なる剤形（例えば、経口及び非経口）及び異なる投与間隔で投与することが好ましい場合、又は処方する医師が組み合わせの個々の成分の滴定を希望する場合に特に有利である。その様なキットの例は、包装産業で錠剤、カプセル等の医薬単位剤形の包装に使われるブリスターパックのような、所謂ブリスターパックである。キット上に、例えば、錠剤又はカプセルの隣に番号形式の記憶補助を備え、それの番号が、特定の剤形を摂取すべき投与計画の日付に対応することが望ましい。その様な記憶補助の別の例は、カードに、例えば、次のように「第１週、月曜、火曜、・・・等、第２週、月曜、火曜、・・・等」を印刷したカレンダーである。他の記憶補助の変動が視覚的に容易に理解できるようになる。「日用量」は、所定の日に摂取する単一の錠剤若しくはカプセル又は数個の錠剤若しくはカプセルであってもよい。又、コルチコトロピン放出因子アンタゴニスト又は薬学的に許容される該コルチコトロピン放出因子アンタゴニストの塩の日用量は、１個の錠剤又はカプセルから成ってもよく、一方、式Ｉ若しくはＩＩの５−ＨＴ1B受容体アンタゴニスト又は薬学的に許容される当該５−ＨＴ1B受容体アンタゴニストの塩の日用量は、数個の錠剤又はカプセルから成ってもよく、そしてこの逆も同様である。記憶補助にはこれを反映させる必要がある。
【０１４７】
本発明の別の特定の実施態様において、１日用量を、１回に１つ、使用目的の順に取り出す様に設計された取り出し容器を提供する。好ましくは、その取り出し容器には、投薬計画を更に遵守し易くするための記憶補助が装備されていることである。その様な記憶補助の１例は、既に取り出した１日用量の数を表示する機械的な計数機である。その様な記憶補助のもう１つの例は、液晶読取り機と連結した電池式のマイクロチップ記憶装置、又は例えば、前回１日用量を摂取した日付の読取り及び／又は次の用量を摂取する時を思い出させる、音響注意信号である。
【０１４８】
別の実施態様において、本発明は、医薬組成物、包装及び添付書類を含むキットを含む。それらのキットの医薬組成物は、コルチコトロピン放出因子アンタゴニスト又は式Ｉ若しくはＩＩの５−ＨＴ1B受容体アンタゴニストのいずれかを含む。本発明のコルチコトロピン放出因子アンタゴニストを含む医薬組成物を含むキットは、キットの包装の上及び／又は添付文書に、本医薬組成物は５−ＨＴ1B受容体アンタゴニストを含む医薬組成物と併用して投与されるべきであることが記載されている点で、コルチコトロピン放出因子アンタゴニストを含む医薬組成物を含む既知のキットとは異なる。本発明の式Ｉ又はＩＩの５−ＨＴ1B受容体アンタゴニストを含む医薬組成物を含むキットは、キットの包装の上及び／又は添付文書に、本医薬組成物はコルチコトロピン放出因子アンタゴニストを含む医薬組成物と併用して投与されるべきであることが記載されている点で、５−ＨＴ1B受容体アンタゴニストを含む医薬組成物を含む既知のキットとは異なる。
【０１４９】
直前の項に使用された用語「併用して」は、２つの医薬組成物の同時投与（例えば、１つの医薬組成物を含む錠剤は経口投与するがもう１つの医薬組成物は注入法で投与する、２つの錠剤又はカプセルを一緒に飲み込む等）を含むことを意図している。用語「併用して」は、又、特定の時限様式での２つの医薬組成物の投与、即ち、１つの医薬組成物がもう１つの医薬組成物投与の一定時間後に投与される投与を含むことを意図している。２つの医薬組成物が投与される時間的間隔は、コルチコトロピン放出因子アンタゴニスト及び式Ｉ若しくはＩＩの５−ＨＴ1B受容体アンタゴニストの活性を同時に、好ましくは相乗的に、発現させるために、十分に短くなければならない。実際の時間的間隔は、医薬組成物の特定の化合物、投与経路、治療する疾患の種類及び重症度、治療する患者の種類、年齢、状態等に依存し、医師によって、本発明の開示と組み合わせた公知の方法を使って決定され得る。一般に、２つの組成物は、２４時間以内に、例えば１２時間以内に、好ましくは５時間以内に、より好ましくは２時間以内に、そして更により好ましくは１時間以内に投与される。最も好ましくは、２つの組成物が同時に又は１つの直後にもう１つが投与されることである。
【０１５０】
本発明の組み合わせ、即ちコルチコトロピン放出因子アンタゴニスト及び５−ＨＴ1B受容体アンタゴニストは、例えば、片頭痛、うつ病、強迫神経症、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）及び摂食障害等の状態に対して、P.P.A. Humphrey et al., Br. J. Pharmacology, 94, 1128 (1988) に記載の方法に従って試験することができる。
【０１５１】
本発明は、以下の実施例によって更に説明されるが、決してこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【０１５２】
医薬組成物は、５−ＨＴ1B 受容体アンタゴニストとしての、
４−ベンジル−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロベンジル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；又は
２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チオモルホリン−３−オン；
を、
（ａ）４−（１−エチル−プロポキシ）−３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）−ピリジン；
（ｂ）（３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル）−（１−エチル−プロピル）−アミン；
（ｃ）（３，６−ジメチル−２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル）−（１−エチル−プロピル）−アミン；又は
（ｄ）５−（１−エチル−プロポキシ）−７−メチル−１−（２，６−ジメチル−４−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザナフタレン；の内のいずれかのＣＲＦアンタゴニストと、薬学的に許容される担体中で、混合することにより製造した。本組成物は、１日に送達する約０.５ｍｇ〜約５０ｍｇの５−ＨＴ1B受容体アンタゴニスト及び約５０ｍｇ〜約２００ｍｇのＣＲＦアンタゴニストを含有する。本組成物は、うつ病を治療するために１日に１回、１日に２回又は１日に３回、患者に投与される。
【０１５３】
本発明は、本明細書に記載された特定の実施態様に限定されないのみならず、添付の特許請求の範囲で定義した、この新規な概念の精神及び範囲から逸脱することなく、種々の変更及び修正を行うことができるということを、理解すべきである。
【国際調査報告】
2007517854.tif 000031
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2007517854.tif 000033
2007517854.tif 000034
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