(57)【要約】  シルデナフィル塩基の調製方法と、シルデナフィルのクエン酸塩の調製方法が提示されている。クエン酸シルデナフィル水付加物も提示されており、さらに、クエン酸シルデナフィルおよび／またはクエン酸シルデナフィル水付加物を少なくとも1種類の薬理学的に許容可能な賦形剤と組み合わせる操作を含む医薬組成物の調製方法も提示されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
シルデナフィルの合成方法であって、ベンゼンスルホニルクロリド-3-(4,7-ジヒドロ-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-1H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-5-イル)-4-エトキシフェニルを、多くとも約1モル当量のN-メチルピペラジンと、少なくとも1種類の有機溶媒と、少なくとも1種類のプロトン・スカベンジャーと組み合わせて反応混合物にし、シルデナフィルを形成する操作を含む方法。
【請求項２】
N-メチルピペラジンが、約1モル当量のベンゼンスルホニルクロリド-3-(4,7-ジヒドロ-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-1H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-5-イル)-4-エトキシフェニルに相当する量存在している、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
上記プロトン・スカベンジャーが、有機または無機の塩基である、請求項1または2に記載の方法。
【請求項４】
上記プロトン・スカベンジャーが、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジ-t-ブチルアニリン、NaOH、KOH、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3、Ca(OH)2のいずれかである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５】
シルデナフィルの合成方法であって、ベンゼンスルホニルクロリド-3-(4,7-ジヒドロ-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-1H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-5-イル)-4-エトキシフェニルを、N-メチルピペラジンと、少なくとも1種類の有機溶媒と、少なくとも1種類の無機プロトン・スカベンジャーと組み合わせて反応混合物にし、シルデナフィルを形成する操作を含む方法。
【請求項６】
上記無機プロトン・スカベンジャーが、NaOH、KOH、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3、Ca(OH)2のいずれかである、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
N-メチルピペラジンが、最大で約1モル当量のベンゼンスルホニルクロリド-3-(4,7-ジヒドロ-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-1H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-5-イル)-4-エトキシフェニルに相当する量存在している、請求項5または6に記載の方法。
【請求項８】
N-メチルピペラジンが、約1モル当量のベンゼンスルホニルクロリド-3-(4,7-ジヒドロ-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-1H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-5-イル)-4-エトキシフェニルに相当する量存在している、請求項5〜7のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９】
上記有機溶媒が、アセトン、イソプロパノール、エタノール、メタノール、アセトニトリル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、ジクロロメタン、トルエンのいずれかである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１０】
上記有機溶媒が、アセトン、エタノール、メタノールのいずれかである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１１】
上記プロトン・スカベンジャーが、シルデナフィル1モルにつき約0.8モル〜約1.5モルの量である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１２】
上記プロトン・スカベンジャーが、シルデナフィル1モルにつき約1モルの量である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１３】
上記反応混合物を約0℃〜ほぼ還流温度の範囲の温度に維持する、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１４】
上記反応混合物がさらに水を含む、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１５】
N-メチルピペラジンと上記プロトン・スカベンジャーを添加した後に上記ベンゼンスルホニルクロリドを反応混合物に添加する、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１６】
クエン酸シルデナフィルの合成方法であって、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法で得られたシルデナフィルをクエン酸と組み合わせて反応混合物にし、クエン酸シルデナフィルを形成する操作を含む方法。
【請求項１７】
上記反応混合物が少なくとも1種類の有機溶媒をさらに含む、請求項16に記載の方法。
【請求項１８】
上記有機溶媒が、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸ブチル、酢酸メチル、トルエン、ヘプタン、塩化メチレンのいずれかである、請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
上記有機溶媒がアセトンである、請求項17または18に記載の方法。
【請求項２０】
クエン酸が、約1モル当量〜約2モル当量のシルデナフィルに相当する量存在している、請求項16〜19のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２１】
上記反応混合物を約0℃〜約130℃の温度に維持する、請求項16〜20のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２２】
上記反応混合物を還流温度に維持する、請求項16〜21のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２３】
上記反応混合物がさらに水を含む、請求項16〜22のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２４】
水が約0.3重量％〜約2重量％の量含まれていて、粒径が約100ミクロン未満のクエン酸シルデナフィル水付加物。
【請求項２５】
粒径が約50ミクロン未満である、請求項24に記載のクエン酸シルデナフィル水付加物。
【請求項２６】
水が約0.3重量％〜約2重量％の量含まれていて、粒子の表面積が約4m2/g〜約6m2/gであるクエン酸シルデナフィル水付加物。
【請求項２７】
表面積が約5m2/gである、請求項26に記載のクエン酸シルデナフィル水付加物。
【請求項２８】
水が約0.3重量％〜約2重量％の量含まれていて、融点が約185℃〜約193℃の範囲である、クエン酸シルデナフィル水付加物。
【請求項２９】
融点が約188℃〜約192℃の範囲である、請求項28に記載のクエン酸シルデナフィル水付加物。
【請求項３０】
水が約1重量％〜約2重量％の範囲で存在している、請求項24〜29のいずれか1項に記載のクエン酸シルデナフィル水付加物。
【請求項３１】
水が約1.5重量％〜約1.7重量％の範囲で存在している、請求項24〜30のいずれか1項に記載のクエン酸シルデナフィル水付加物。
【請求項３２】
融点が約185℃〜約190℃の範囲である、クエン酸シルデナフィル。
【請求項３３】
医薬組成物の調製方法であって、請求項24〜32のいずれか1項に記載のクエン酸シルデナフィルを少なくとも1種類の薬理学的に許容可能な賦形剤と組み合わせる操作を含む方法。
【請求項３４】
クエン酸シルデナフィルの調製方法であって、シルデナフィル塩基をクエン酸と組み合わせて反応混合物にし、クエン酸シルデナフィルを形成する操作を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連する出願の相互参照
【０００２】
本出願は、2004年1月5日に出願されたアメリカ合衆国仮出願第60/534,527号と、2004年2月23日に出願された第60/547,232号と、2004年3月1日に出願された第60/549,268号の恩恵を主張するものであり、参考としてその開示内容の全体がこの明細書に組み込まれているものとする。
【０００３】
本発明は、シルデナフィルの調製方法と、シルデナフィルのクエン酸塩の調製方法に関する。本発明は、クエン酸シルデナフィル水付加物に関するとともに、クエン酸シルデナフィルおよび／またはクエン酸シルデナフィル水付加物を少なくとも1種類の薬理学的に許容可能な賦形剤と組み合わせる操作を含む医薬組成物の調製方法にも関する。
【背景技術】
【０００４】
クエン酸シルデナフィルはサイクリックグアノシン一リン酸（cGMP）-特異的ホスホジエステラーゼ5型（PDE5）の選択的阻害剤であり、ファイザー社によってバイアグラ（登録商標）として市販されている。クエン酸シルデナフィルは、化学的には1-[[3-(6,7-ジヒドロ-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)-4-エトキシフェニル]スルホニル]-4-メチルピペラジンクエン酸塩であり、分子量が666.7で、以下の化学構造を持つ。
【０００５】
【化１】
2007517803.tif 000002
【０００６】
クエン酸シルデナフィルは白色から灰白色の結晶性粉末であり、水への溶解度は3.5mg/mlである。陰茎が勃起する生理学的メカニズムには、性的刺激の間を通じて海綿体に一酸化窒素（NO）が放出されることが関係する。するとNOはグアニル酸シクラーゼという酵素を活性化させ、その結果としてサイクリックグアノシン一リン酸（cGMP）のレベルが上昇し、海綿体の平滑筋が弛緩して血液が流入できるようになる。シルデナフィルは単離したヒト海綿体に対しては直接的な弛緩効果を持たないが、海綿体におけるcGMPの分解にとって重要なホスホジエステラーゼ5型を抑制することによって一酸化窒素の効果を大きくする。性的刺激を受けてNOが局所的に放出されると、シルデナフィルによってPDE5が抑制されることで、海綿体内のcGMPのレベルが上昇する。その結果、平滑筋が弛緩して血液が海綿体に流入する。シルデナフィルは、性的刺激がないときには推奨量では効果がない。
【０００７】
ピラゾロピリミジノン化合物の合成は、クロロスルホニル化合物と環状アミンの反応として説明されている。しかし反応が進むにつれて無機酸が生成し、それが生成物または出発材料とさらに反応して全体の収量を低下させる。例えばBellらに付与されたアメリカ合衆国特許第5,250,534号には、さまざまなピラゾロピリミジノン化合物の合成について全般的に記載されている。スルホニルクロリドは室温にて過剰な環状アミンと反応することができ、望む生成物を生成させる。しかしこの方法では過剰な環状アミンが使用されるため、どの環状アミンを使用するかで経済的に採算が取れない場合がある。さらに、プロトン化されたアミン化合物は最終生成物に似ているために反応混合物から副生成物を除去することが難しく、精製が厄介である。
【０００８】
本発明は、公知の従来法に一般に付随する望ましくない副作用が減ったクエン酸シルデナフィルの合成方法に関する。本発明により、医薬組成物で使用するための可溶性クエン酸シルデナフィル水付加物、すなわち容易に溶けるクエン酸シルデナフィル水付加物も提供される。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、シルデナフィル塩基とクエン酸シルデナフィルの合成方法に関する。本発明は特に、有機溶媒と、環境にやさしい反応条件とを利用してシルデナフィルとクエン酸シルデナフィルを調製することで、処理することが難しく製造コストを上昇させる廃棄生成物を減らす方法に関する。本発明はさらに、クエン酸シルデナフィル水付加物と、それを用いた医薬組成物の調製方法にも関する。
【００１０】
本発明の一実施態様は、シルデナフィルの合成方法であって、ベンゼンスルホニルクロリド-3-(4,7-ジヒドロ-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-1H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-5-イル)-4-エトキシフェニルを、多くとも約1モル当量のN-メチルピペラジンと、少なくとも1種類の有機溶媒と、少なくとも1種類のプロトン・スカベンジャーと組み合わせて反応混合物にし、シルデナフィルを形成する操作を含む方法に関する。プロトン・スカベンジャーは、有機または無機の塩基にすることができる。
【００１１】
別の一実施態様では、シルデナフィルの調製方法は、ベンゼンスルホニルクロリド-3-(4,7-ジヒドロ-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-1H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-5-イル)-4-エトキシフェニルを、N-メチルピペラジンと、少なくとも1種類の有機溶媒と、少なくとも1種類の無機プロトン・スカベンジャーと組み合わせて反応混合物にし、シルデナフィルを形成する操作を含んでいる。
【００１２】
本発明はさらに、シルデナフィルのクエン酸塩を合成する方法であって、クエン酸をシルデナフィル塩基と組み合わせる操作を含む方法に関する。場合によっては、シルデナフィルは、クエン酸シルデナフィルを合成する前に単離および／または精製することができる。
【００１３】
本発明はさらに、水が約0.3重量％〜約2重量％（約1.5重量％〜約1.7重量％が好ましい）含まれていて、粒径が約100ミクロン未満のクエン酸シルデナフィル水付加物に関する。
【００１４】
本発明の一実施態様は、水が約0.3重量％〜約2重量％（約1.5重量％〜約1.7重量％が好ましい）含まれていて、粒子の表面積が約4m2/g〜約6m2/gであるクエン酸シルデナフィル水付加物に関する。
【００１５】
本発明の別の一実施態様は、水が約0.3重量％〜約2重量％（約1.5重量％〜約1.7重量％が好ましい）含まれていて、融点が約185℃〜約193℃の範囲であるクエン酸シルデナフィル水付加物に関する。
【００１６】
本発明のさらに別の一実施態様は、融点が約185℃〜約190℃の範囲であるクエン酸シルデナフィルに関する。
【００１７】
本発明は、医薬組成物の調製方法であって、本発明のクエン酸シルデナフィル水付加物を少なくとも1種類の薬理学的に許容可能な賦形剤と組み合わせる操作を含む方法にも関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
“シルデナフィル塩基”と“シルデナフィル”という用語はこの明細書では同じ意味で用いる。
【００１９】
本発明は、精製がほとんど必要ないか、まったく必要なしに高収率でシルデナフィル塩基とクエン酸シルデナフィルを調製する方法に関する。本発明の方法により、反応時間がより短く、より高収率の経済的な合成が可能になる。さらに、クエン酸シルデナフィルの合成を1ポット合成スキームで実施すること、すなわちシルデナフィルを調製し、次いで反応容器を変えることなくクエン酸シルデナフィルを調製することができる。
【００２０】
本発明の一実施態様は、シルデナフィルの合成方法であって、ベンゼンスルホニルクロリド-3-(4,7-ジヒドロ-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-1H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-5-イル)-4-エトキシフェニルを、多くとも約1モル当量のN-メチルピペラジンと、少なくとも1種類の有機溶媒と、少なくとも1種類のプロトン・スカベンジャーと組み合わせて反応混合物にし、シルデナフィルを形成する操作を含む方法に関する。N-メチルピペラジンは、約1モル当量のベンゼンスルホニルクロリドに相当する量が存在していることが好ましい。
【００２１】
別の一実施態様では、シルデナフィルの調製方法は、ベンゼンスルホニルクロリド-3-(4,7-ジヒドロ-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-1H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-5-イル)-4-エトキシフェニルを、N-メチルピペラジンと、少なくとも1種類の有機溶媒と、少なくとも1種類の無機プロトン・スカベンジャーと組み合わせて反応混合物にし、シルデナフィルを形成する操作を含んでいる。この方法で使用するN-メチルピペラジンは、反応を進めるのに十分であれば任意の量が存在していてよい。N-メチルピペラジンは、ベンゼンスルホニルクロリドのほうが過剰な状態で存在することができる。すなわちN-メチルピペラジンは、ベンゼンスルホニルクロリド1モル当たり最大で約1モルが存在することができる。
【００２２】
反応混合物を調製するとき、N-メチルピペラジンと、プロトン・スカベンジャーと、スルホニルクロリドを添加する順番を考慮する必要がある。N-メチルピペラジンまたはプロトン・スカベンジャーがスルホニルクロリドよりも後に混合物に添加されると、クロロスルホニル誘導体が加水分解して対応する酸になる可能性があるため、純度が低下する可能性がある。好ましい一実施態様では、N-メチルピペラジンとプロトン・スカベンジャーを添加した後にベンゼンスルホニルクロリドを反応混合物に添加する。実施例34に好ましい一実施態様を示してある。ベンゼンスルホニルクロリドは、すべてを一度に投与すること、または少量ずつに分けて投与することができる。ベンゼンスルホニルクロリドは、アセトン・スラリーとしてだけでなく、固体としても添加することができる。
【００２３】
シルデナフィルの合成に適した有機溶媒としては、アセトン、イソプロパノール、エタノール、メタノール、アセトニトリル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、ジクロロメタン、トルエンのうちの少なくとも1つが挙げられる。ただし有機溶媒がこれだけに限定されるわけではない。有機溶媒は、アセトン、エタノール、メタノールのうちの少なくとも1つであることが好ましい。反応が進むためには十分な量の有機溶媒を添加する必要がある。溶媒は、例えば、シルデナフィル1g当たり約5ml〜約40mlの量を添加する必要がある。場合によっては、水を反応混合物に添加するとよい。水を添加する場合には、水：有機溶媒が約1：2の体積比で存在することが好ましい。
【００２４】
反応温度は、凝縮させるのに十分である必要がある。一般に、反応温度は、約0℃〜ほぼ還流温度の範囲にすることができる。反応温度は、ほぼ室温（25℃）〜約40℃であることが好ましい。
【００２５】
プロトン・スカベンジャーとしては、溶液中でプロトンと反応することで、反応混合物の中でプロトンが他の化学物質または化合物と反応しないようにする任意の化合物が可能である。プロトン・スカベンジャーは、有機または無機の塩基にすることができる。好ましい有機プロトン・スカベンジャーとしては、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジ-t-ブチルアニリンのうちの少なくとも1つが挙げられるが、これだけに限定されるわけではない。好ましい無機プロトン・スカベンジャーとしては、NaOH、KOH、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3、Ca(OH)2のうちの少なくとも1つが挙げられるが、これだけに限定されるわけではない。プロトン・スカベンジャーの量は、シルデナフィル1モルにつき約0.8モル〜約1.5モルにすることができる。この量は、シルデナフィル1モルにつき約1モルであることが好ましい。
【００２６】
シルデナフィルは、従来技術で一般に知られている方法で単離することができる。一般に、反応混合物を約0℃に冷却すると、沈殿物が現われる。次にこの沈殿物を回収し、単離された生成物としてシルデナフィルを得る。場合によっては、シルデナフィルを加熱下および／または真空下で乾燥させるとよい。シルデナフィルは、例えば約10mmHgという真空下で約50℃の温度にて乾燥させるとよい。
【００２７】
本発明は、クエン酸シルデナフィルの合成方法であって、シルデナフィルを合成した後にクエン酸と反応させてクエン酸シルデナフィルを合成する操作を含む方法にも関する。この実施態様では、シルデナフィルを合成し、その直後に、すなわち反応容器を変えることなく、クエン酸と反応させることができる。あるいはシルデナフィルを合成および／または単離し、次いでクエン酸と反応させてクエン酸シルデナフィルを形成することができる。シルデナフィルは、クエン酸シルデナフィルを合成する前に単離するのであれば、場合によっては従来技術で知られている任意の方法で精製することができる。
【００２８】
クエン酸シルデナフィルの合成法は、クエン酸をシルデナフィルと組み合わせて反応混合物にする操作を含んでいる。クエン酸は、約1モル当量〜約2モル当量のシルデナフィルに相当する量が存在していることが好ましい。この量は、約1モル当量〜約1.5モル当量のシルデナフィルに相当する量であることがより好ましい。
【００２９】
クエン酸シルデナフィルを形成するための反応混合物は、少なくとも1種類の有機溶媒をさらに含むことができる。クエン酸は、シルデナフィルに添加する前にその有機溶媒と組み合わせることができる。あるいはクエン酸は、シルデナフィルと有機溶媒を含む反応混合物に直接添加することができる。有機溶媒としては、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸ブチル、酢酸メチル、トルエン、ヘプタン、塩化メチレンのうちの少なくとも1つが好ましいが、これだけに限定されるわけではない。より好ましい有機溶媒はアセトンである。有機溶媒は、試薬の体積の約2〜約40倍の量が存在していることが好ましい。場合によっては水を反応混合物に添加してクエン酸塩を形成することができる。好ましい溶媒-水の組み合わせは、アセトンと水である。クエン酸シルデナフィルの形成に用いる有機溶媒は、シルデナフィルの調製に用いる有機溶媒と同じでもよいし、異なっていてもよい。
【００３０】
試薬は、固体として添加してもよいし、溶媒と混合してもよい（例えばスラリー反応物として）。あるいは選択した溶媒に各試薬を溶かした後、2つの溶液を組み合わせることもできる。例えばクエン酸を最初にアセトンなどの溶液に溶かした後、シルデナフィル塩基溶液に添加する。
【００３１】
クエン酸シルデナフィルを形成するための好ましい反応温度は、約0℃〜約130℃である。この温度はほぼ還流温度であることが好ましい。例えば溶媒がアセトンだと約56℃である。反応条件に応じ、反応はすぐに終わることもあれば、24時間かかる場合もある。
【００３２】
クエン酸シルデナフィルは、当業者に一般に知られている方法で乾燥させることができる。一般に、乾燥法として、熱および／または真空がある。クエン酸シルデナフィルは、例えば約2mmHgという真空下で約50℃〜約100℃の温度に加熱して乾燥させることができる。乾燥時間は、当業者に知られている因子（例えば湿り具合、温度、真空度）に応じて異なる可能性がある。
【００３３】
上記の方法で得られたクエン酸シルデナフィルは、湿った結晶として、すなわちカール・フィッシャー法で測定した含水量が約1.2％〜約1.7％の水和物として単離することができる。
【００３４】
本発明は、クエン酸シルデナフィル水付加物、すなわち水との錯体になったクエン酸シルデナフィルにも関する。理論に囚われなければ、水との錯体になったクエン酸シルデナフィルは、安定性が大きくなっていると考えられている。本発明のクエン酸シルデナフィル水付加物は、バルクとしての性質が優れていて、混合特性が優れているという利点があるため、医薬製剤で使用するのに適している。
【００３５】
水は、付加物の中にシルデナフィルの約0.3重量％〜約2重量％が存在できる。この量は、約0.5重量％〜約2重量％であることが好ましい。より好ましいのは、水がクエン酸シルデナフィル付加物の中にシルデナフィルの約1重量％〜約2重量％存在することであり、約1.5重量％〜約1.7重量％存在することが最も好ましい。あるいは含水量は、モル比で表わすこともできる。例えば水は、クエン酸シルデナフィル1モル当たり約0.1モル〜約0.8モルの割合で存在することができる。水は、クエン酸シルデナフィル1モル当たり約0.2モル〜約0.8モルの割合で存在することが好ましい。クエン酸シルデナフィルに含まれる水の量は、当業者によって容易に測定される。例えば当業者であれば、標準的なカール・フィッシャー法を利用して水の量を容易に測定することができる。
【００３６】
本発明のクエン酸シルデナフィル水付加物は、粉砕して特定の粒径または形状の粒子にすることで、溶解性と溶解度をさらに大きくすることができる。この明細書に開示したサイズの粒子を形成するには、従来技術でよく知られた方法を利用することができる（アメリカ合衆国特許第4,151,273号、第4,196,188号、第4,302,446号、第4,840,799号、第5,271,944号を参照のこと）。粒径を小さくする一般的な1つの方法は、微粉化である。微粉化は、粒子に力を加えて粒子を破壊するという機械的プロセスである。このような力は、粒子を高速で衝突させることによって加えることができる。微粉化は、例えば粉砕によって、または空気ジェット粉砕装置によって実現することができる。
【００３７】
一般に、本発明のクエン酸シルデナフィル水付加物は、粒径が約100ミクロン未満である。粒径は約50ミクロン未満であることが好ましく、約20ミクロン未満であることがさらに好ましい。この明細書では、“粒径”という用語は、サンプル中の最大サイズを意味する。例えば粒径100ミクロンとは、クエン酸シルデナフィル水付加物粒子のすべてがこの値よりも小さいことを意味する。粒径は、粒子の直径から決まる。直径は、従来技術で一般に知られている任意の方法で測定できる。例えば篩、沈降法、エレクトロゾーン・センシング（コールター・カウンタ）、検鏡法、低角レーザー光散乱（LALLS）法を利用することができる。本発明の好ましい方法は、製薬産業で最も一般的に用いられているレーザー回折法または篩分析法といった方法である。
【００３８】
クエン酸シルデナフィルの粒径分布を明らかにするのに用いるレーザー回折法では、例えば、ディジタル分散ユニット制御装置付きの小セル分散ユニットを備えたマルヴェルン・マスターサイザーSを用いることができる。測定は、レンズ300RF（0.05〜900ミクロン）とプレゼンテーション3OHDを用いて行なうことができる。この場合、使用する希釈媒体は、シリコン流体F-10にすることができる。サンプルは、粉末として測定セルの中に少量ずつ入れることができる。一般に、測定は、約3400±10rpmの速度で3分間にわたって循環させた後に開始するとよい。「優れた製造手続き」の受け入れられている規則に従うと、クエン酸シルデナフィルのサンプルは、ブランクでの測定（不明確な割合が0.1％以下（NMT））がうまくいった後に測定することが好ましい。レーザー回折法を例示したが、粒径分布を測定するのに製薬産業で受け入れられている他の任意の方法（例えばレーザー回折用の他の装置や、篩分析）を利用できる。ただし得られた結果は、納得できるくらいに正確である、すなわち広く受け入れられている業界標準の範囲内である必要がある。
【００３９】
クエン酸シルデナフィル水付加物は、医薬の目的（例えば製剤化）に役立つ。クエン酸シルデナフィルの溶解特性は、表面積が大きなクエン酸シルデナフィル水付加物を提供することによってさらに向上させることができる。好ましい一実施態様では、クエン酸シルデナフィル水付加物は、比表面積が約4m2/g〜約6m2/gである。この値は、約5m2/gであることが好ましい。
【００４０】
本発明のクエン酸シルデナフィル水付加物は、融点が約185℃〜約193℃の範囲である。この水付加物の融点は約188℃〜約192℃であることが好ましく、約189℃〜約191℃であることがさらに好ましい。最も好ましいのは、この水付加物の融点が約189℃〜約190℃になっていることである。融点は、USPに記載されている標準的な融点測定法で測定できる。
【００４１】
本発明の別の一実施態様は、融点が約185℃〜約190℃の範囲であるクエン酸シルデナフィルに関する。
【００４２】
本発明はさらに、医薬組成物の調製方法であって、本発明のクエン酸シルデナフィルおよび／またはクエン酸シルデナフィル水付加物を少なくとも1種類の薬理学的に許容可能な賦形剤と組み合わせる操作を含む方法に関する。従来技術で広く使用されていて一般に知られている任意の賦形剤（例えば基剤、充填剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤、潤滑剤、希釈剤）を医薬組成物で使用することができる。例えば基剤としては、ラクトース、白砂糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸などがあるが、これだけに限定されるわけではない。結合剤としては、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース溶液、デンプン溶液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、シェラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドンなどがあるが、これだけに限定されるわけではない。崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天粉末、昆布粉末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸のモノグリセリド、デンプン、ラクトースなどがあるが、これだけに限定されるわけではない。崩壊阻害剤としては、白砂糖、ステアリン、ココナツバター、水素処理した油などがあるが、これだけに限定されるわけではない。吸収促進剤としては、第四級アンモニア塩基やラウリル硫酸ナトリウムなどがあるが、これだけに限定されるわけではない。湿潤剤としては、グリセリンやデンプンなどがあるが、これだけに限定されるわけではない。吸着剤としては、デンプン、ラクトース、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸などがあるが、これだけに限定されるわけではない。潤滑剤としては、精製したタルク、ステアリン酸塩、ホウ酸粉末、ポリエチレングリコールなどがあるが、これだけに限定されるわけではない。錠剤は、一般に知られているコーティング材料でさらにコーティングすることができる。その具体例は、糖衣錠、ゼラチン・フィルムでコーティングした錠剤、腸溶コーティングした錠剤、フィルムでコーティングした錠剤、二重層になった錠剤、多層になった錠剤などである。
【００４３】
治療での用途が何であるかに応じ、クエン酸シルデナフィル水付加物を含む医薬組成物からさまざまなタイプの投与形態を調製することができる。その具体例は、錠剤、ピル、粉末、液体、溶液、懸濁液、エマルジョン、顆粒、カプセル、注射用製剤（溶液または懸濁液）などである。好ましい投与形態は錠剤であり、25mg、50mg、100mgいずれかの錠剤が好ましい。
【００４４】
医薬組成物を錠剤にするときには、従来技術で使用することが一般に知られている任意の賦形剤を用いることができる。例えば基剤としては、ラクトース、デンプン、ココナツバター、硬化した植物油、カオリン、タルクなどがあるが、これだけに限定されるわけではない。結合剤としては、アラビアゴムの粉末、トラガカントゴムの粉末、ゼラチン、エタノールなどがあるが、これだけに限定されるわけではない。崩壊剤としては、寒天または昆布があるが、これだけに限定されるわけではない。
【００４５】
注射用医薬組成物を調製するとき、溶液と懸濁液を殺菌する。そしてその溶液と懸濁液は、血液と等張にすることが好ましい。注射用製剤では、従来技術で一般に知られている基剤を用いることができる。注射用製剤のための基剤としては、例えば、水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシル化したイソステアリルアルコール、ポリオキシル化したイソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステルなどがあるが、これだけに限定されるわけではない。当業者であれば、実験をほとんど行なわずに、あるいは実験なしで、注射用製剤を等張にするのに必要な塩化ナトリウム、グルコース、グリセリンの量を容易に決定できよう。さらに別の成分（例えば溶解剤、緩衝剤、鎮痛剤）を添加することができる。必要な場合には、着色剤、保存剤、香料、調味料、甘味剤、あるいは他の薬も添加することができる。
【００４６】
本発明をいくつかの好ましい実施態様を参照して説明してきたが、当業者にとって、この明細書を参照すれば他の実施態様は明らかであろう。本発明によるクエン酸シルデナフィルの表面積測定について詳しく開示した以下の実施例を参照し、本発明をさらに説明する。当業者にとって、本発明の範囲を逸脱することなく、材料と方法の両方に対する多くの変更をなしうることは明らかであろう。
【実施例】
【００４７】
実施例１
シルデナフィルの一般的な調製法
【００４８】
三つ首フラスコの中で、ベンゼンスルホニルクロリド-3-(4,7-ジヒドロ-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-1H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-5-イル)-4-エトキシフェニル（5g、12.2ミリモル）を室温にてアセトン（100ml）と混合した後、47％NaOH水溶液（0.487g、10ミリモル）を添加した。N-メチルピペラジン（1.34g、11ミリモル）を一滴ずつ添加した。この反応混合物を45分間にわたって撹拌した後、0℃に冷却して濾過した。沈殿物を水で2回洗浄し、10mmHgのもとで50℃にて乾燥させると、シルデナフィルが88.8％の収率で得られた。
【００４９】
実施例２〜１３
実施例1に記載した方法を利用し、反応溶媒とプロトン・スカベンジャーを変更した。表1に、溶媒と、プロトン・スカベンジャーと、収率を示してある。
【００５０】
【表１】
2007517803.tif 000003
【００５１】
実施例１４
クエン酸シルデナフィルの合成
【００５２】
三つ首フラスコの中で、シルデナフィル（5g、10ミリモル）を50℃にてアセトン（40ml）に溶かした。別の容器の中で、クエン酸（2g、10ミリモル）をアセトン（15ml）に溶かした。両方の溶液を濾過した。クエン酸溶液を一滴ずつシルデナフィル溶液に添加すると、多阿智に白色の沈殿物が現われた。その後、この反応混合物を加熱し、1時間にわたって溶媒の還流温度に維持した後、3時間かけて室温まで冷却した。沈殿物を濾過によって回収し、10mmHgのもとで50℃にて乾燥させると、クエン酸シルデナフィルが95.5％の収率で得られた。
【００５３】
実施例１５〜２３
実施例14に示した手続きを利用し、反応溶媒を変えた。表2に溶媒と収率を示してある。
【００５４】
【表２】
2007517803.tif 000004
【００５５】
実施例２４
シルデナフィルの調製
【００５６】
三つ首フラスコの中で、ベンゼンスルホニルクロリド-3-(4,7-ジヒドロ-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-1H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-5-イル)-4-エトキシフェニル（100g、0.24モル）を室温にてアセトン（1000ml）と混合した後、NaOH（9.74g、47％）と混合した。N-メチルピペラジン（26.8g、0.27モル）を一滴ずつ添加した。この反応混合物を45分間にわたって撹拌した後、0℃に冷却して濾過した。回収した沈殿物を水で2回洗浄し、10mmHgのもとで50℃にて乾燥させると、純粋なシルデナフィルが85％の収率で得られた。
【００５７】
実施例２５
シルデナフィルの調製
【００５８】
三つ首フラスコの中で、N-メチルピペラジン（1.34g、13.4ミリモル）とNaOH（47％、0.49g）を室温にて混合した。ベンゼンスルホニルクロリド-3-(4,7-ジヒドロ-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-1H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-5-イル)-4-エトキシフェニル（5g、12.2ミリモル）をアセトン（50ml）の中に懸濁させ、この懸濁液を塩基混合物に添加して反応混合物を形成した。この反応混合物を45分間にわたって撹拌した後、0℃に冷却して濾過した。回収した沈殿物を水で2回洗浄し、10mmHgのもとで50℃にて乾燥させると、純粋なシルデナフィルが87％の収率で得られた。
【００５９】
実施例２６
シルデナフィルの調製
【００６０】
三つ首フラスコの中で、N-メチルピペラジン（1.34g、13.4ミリモル）とベンゼンスルホニルクロリド-3-(4,7-ジヒドロ-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-1H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-5-イル)-4-エトキシフェニル（5g）を室温にてアセトン（50ml）の中に懸濁させた。NaOH（0.49g、47％）を一滴ずつ添加した。この反応混合物を45分間にわたって撹拌した後、0℃に冷却して濾過した。回収した沈殿物を水で2回洗浄し、10mmHgのもとで50℃にて乾燥させると、純粋なシルデナフィルが86.3％の収率で得られた。
【００６１】
実施例２７
クエン酸シルデナフィルの調製
【００６２】
三つ首フラスコの中で、ベンゼンスルホニルクロリド-3-(4,7-ジヒドロ-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-1H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-5-イル)-4-エトキシフェニル（10g、0.024モル）を室温にてアセトン（100ml）およびNaOH（0.974g、47％）と混合した。N-メチルピペラジン（2.68g、0.027モル）をこの混合物に一滴ずつ添加した。その後、反応物を45分間にわたって撹拌し、追加のアセトン（100ml）を添加した後、この混合物を還流温度に加熱した。クエン酸（5g、0.024モル）を添加すると、白色の沈殿物が直ちに出現した。反応物を1時間にわたって還流温度に維持した後、3時間かけて室温まで冷却した。沈殿物を濾過によって回収し、10mmHgのもとで50℃にて乾燥させると、純粋なクエン酸シルデナフィルが72％の収率で得られた。
【００６３】
実施例２８
クエン酸シルデナフィルの調製
【００６４】
三つ首フラスコの中で、還流温度にてアセトン（100ml）にシルデナフィル（5g、10ミリモル）を溶かした。クエン酸（2g、10ミリモル）を添加すると、白色の沈殿物が直ちに出現した。反応混合物を1時間にわたって還流温度に維持した後、3時間かけて室温まで冷却した。沈殿物を濾過によって回収し、10mmHgのもとで50℃にて乾燥させると、純粋なクエン酸シルデナフィルが94％の収率で得られた。
【００６５】
実施例２９
クエン酸シルデナフィルの調製
【００６６】
三つ首フラスコの中で、シルデナフィル（5g、10ミリモル）とクエン酸（2g、10ミリモル）をアセトン（100ml）に懸濁させた。この反応混合物を還流温度まで加熱し、1時間にわたって還流温度に維持した後、3時間かけて室温まで冷却した。沈殿物を濾過によって回収し、10mmHgのもとで50℃にて乾燥させると、純粋なクエン酸シルデナフィルが94.4％の収率で得られた。
【００６７】
実施例３０
乾燥手続きI
【００６８】
高真空ポンプ（2mmHg）を17時間にわたって使用し、50℃にした炉の中で固体重量が一定になるまでクエン酸シルデナフィルを乾燥させた。カール・フィッシャー法で測定した含水量は1.7％であった。
【００６９】
実施例３１
乾燥手続きII
【００７０】
高真空ポンプ（2mmHg）を12時間にわたって使用し、80℃にした炉の中で固体重量が一定になるまでクエン酸シルデナフィルを乾燥させた。カール・フィッシャー法で測定した含水量は1.5％であった。
【００７１】
実施例３２
乾燥手続きIII
【００７２】
高真空ポンプ（2mmHg）を17時間にわたって使用し、100℃にした炉の中で実施例30からのクエン酸シルデナフィルを乾燥させた。カール・フィッシャー法で測定した含水量は0.3％であった。一晩にわたって開放状態にすると、含水量は1.2％に増加した。
【００７３】
実施例３３
クエン酸シルデナフィルの表面積測定
【００７４】
コールターSA3100装置と9ccのサンプル・セルを用いてクエン酸シルデナフィル付加物の測定を行なった。脱ガスはなかったが、高い感度にセットし、計算をBETにセットし、10点でデータを集めるためにマルチポイントのタイプにした。
【００７５】
実施例３４
クエン酸シルデナフィルの調製
【００７６】
機械式撹拌機と温度計を備えた0.25リットルの反応装置に100mlのアセトンを添加した。この反応装置を室温（22℃）に維持した。5.35gのN-メチルピペラジン（1.1当量）を添加した後、4.16gのNaOH溶液（47％、1当量）を添加した。20gの1-[3-(4,7-ジヒドロ-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)-4-エトキシフェニル]スルホニルクロリドを少量ずつ添加した（1回に5g）。この反応混合物を撹拌しながら1時間にわたって室温に維持した。この反応混合物を2時間にわたって5℃に維持した。その間にシルデナフィル塩基が沈澱した。濾過後、ケークを水（50ml）で洗浄した。湿ったシルデナフィル塩基が29.24g得られた。
【００７７】
機械式撹拌機と温度計を備えた0.5リットルの反応装置に、27gの湿ったシルデナフィル塩基と、100mlの水とを添加した。この反応混合物を撹拌しながら1時間にわたって25℃に維持した後、濾過した。湿ったシルデナフィル塩基が23.5g得られた（収率91％）。
【００７８】
機械式撹拌機を備えた0.5リットルの反応装置に、370mlのアセトンと、21.4gの湿ったシルデナフィル塩基とを添加した。この混合物を還流温度まで加熱した。別の容器の中で、89.5mlのアセトンに室温にて8.95gのクエン酸を溶かした。この溶液を一滴ずつ添加した。添加が終了すると、反応混合物を1時間にわたって還流温度に維持した後、2時間にわたって室温にした。この間に沈澱したクエン酸シルデナフィルを濾過し、ケークをアセトンで洗浄した。湿ったクエン酸シルデナフィルが28.1g得られたため、それを50℃にて4時間にわたって乾燥させた。乾燥したクエン酸シルデナフィルが25.5g得られた（このステップの収率は98.8％）。
【００７９】
全収率は83.3％であった。
【００８０】
実施例３５
20ミクロン未満の粒径d (0.9)への微粉化
【００８１】
流体-エネルギー・ミル（モデル：マイクロ-グラインディング100mm）を使用した。スクリュー式供給装置でサンプルをこのミルに供給した。供給する空気の圧力は、4バール〜粉砕空気圧の3バールであった。供給速度は2.4kg/時間であった。
【００８２】
実施例８２
粒径d (0.9)=86ミクロンへの微粉化
【００８３】
コーン-ミル（モデル：クワドロ-コミル197）を使用した。スクリーンの開口部の直径は約500ミクロンであり、ミルの速度は6000rpmであった。
【００８４】
実施例８４
粒径d (0.9)=128ミクロンへの微粉化
【００８５】
コーン-ミル（モデル：クワドロ-コミル197）を使用した。スクリーンの開口部の直径は約500ミクロンであり、ミルの速度は3000rpmであった。
【国際調査報告】
2007517803.tif 000005
2007517803.tif 000006
2007517803.tif 000007
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2007517803.tif 000009
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