(57)【要約】治療用薬剤送達システムは、非穿孔灌流用成形フォームなどの灌流用成形フォームであって、第一の薬剤を保管する容器と流体接続状態にあるフォームを含む。灌流用成形フォームのサイズおよび寸法は、患者体内への配置に適するように決定される。第二の薬剤は灌流用成形フォーム部分に配置される。第二の薬剤は、灌流用成形フォームに別に供給されても、灌流用成形フォーム内にあらかじめ存在していても、または、灌流用成形フォーム上のコーティングもしくはその他の残留性要素として存在しているなどであってもよい。灌流用成形フォームは、あらかじめ定められた最大直径まで膨張し、患者体内の標的部位に押し付けられる。これに対応する方法において、第一の薬剤が第一の薬剤容器から灌流用成形フォームを通って送達される際、第一の薬剤は第二の薬剤と反応して治療用薬剤を生成する。この治療用薬剤には圧力を印加してもよい。治療用薬剤は標的部位において灌流用成形フォームの一部から放出される。灌流用成形フォームは、標的部位において所望の滞留時間にわたって治療用薬剤の圧力および濃度をあらかじめ定められた値に維持するよう機能する。
2007500060.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含む治療用薬剤送達システムであって：
第一の薬剤供給源と流体接触状態にある非穿孔灌流用成形フォームであって、患者体内への配置に適したサイズおよび寸法を有する灌流用成形フォーム；および
灌流用成形フォームの部分に配置された第二の薬剤；
ここで、灌流用成形フォームを標的部位に押し付けた状態で第一の薬剤供給源から灌流用成形フォームを介して第一の薬剤を送達する際、第一の薬剤が第二の薬剤と反応して治療用薬剤が生成され、治療用薬剤が、標的部位において所望の滞留時間にわたって灌流用成形フォームの一部から放出される、治療用薬剤送達システム。
【請求項２】
灌流用成形フォームが第一の薬剤供給源と連結される、請求項1記載の治療用薬剤送達システム。
【請求項３】
治療用薬剤の標的部位への透過性を変化させるため、治療用薬剤送達システムの流体の圧力および滞留時間が制御可能である、請求項1記載の治療用薬剤送達システム。
【請求項４】
第二の薬剤が、灌流用成形フォームの表面上および内部のうち少なくとも1つに配置される、請求項1記載の治療用薬剤送達システム。
【請求項５】
灌流用成形フォームの構造が、約6気圧での加圧に適した構造である、請求項1記載の治療用薬剤送達システム。
【請求項６】
治療用薬剤の物理的状態が、気体、液体、パウダー、ゲル、ミクロ粒子、およびナノ粒子のうち少なくとも1つを含む、請求項1記載の治療用薬剤送達システム。
【請求項７】
第一の薬剤および第二の薬剤の粘稠度が実質的に同程度である、請求項1記載の治療用薬剤送達システム。
【請求項８】
治療用薬剤が圧力下で標的部位へと放出され、かつ灌流用成形フォーム外部で所望の滞留時間にわたって流体圧が保持される、請求項1記載の治療用薬剤送達システム。
【請求項９】
以下を含む治療用薬剤送達システムであって：
第一の薬剤供給源；
第二の薬剤供給源；および
患者体内に配置され、かつ第一の薬剤供給源および第二の薬剤供給源と流体接触状態にある、非穿孔灌流用成形フォーム；
ここで、第一の薬剤および第二の薬剤を灌流用成形フォームへと導入すると、第一の薬剤と第二の薬剤とが反応して、患者体内の標的部位へと放出するための治療用薬剤が生成される、治療用薬剤送達システム。
【請求項１０】
灌流用成形フォームが第一の薬剤供給源と連結される、請求項9記載の治療用薬剤送達システム。
【請求項１１】
治療用薬剤を標的部位に投与する際に治療用薬剤の濃度をある値にするため、薬物送達構造が、制御された様式で所望の滞留時間にわたって標的部位に対して流体圧を印加できる、請求項9記載の治療用薬剤送達システム。
【請求項１２】
治療用薬剤の標的部位への透過率を変化させるため、流体圧および滞留時間が制御可能である、請求項11記載の治療用薬剤送達システム。
【請求項１３】
灌流用成形フォームが約6気圧での加圧に好適である、請求項9記載の治療用薬剤送達システム。
【請求項１４】
治療用薬剤の物理的状態が、気体、液体、パウダー、ゲル、ミクロ粒子、およびナノ粒子のうち少なくとも1つを含む、請求項9記載の治療用薬剤送達システム。
【請求項１５】
治療用薬剤が圧力下で標的部位へと放出され、かつ灌流用成形フォーム外部で所望の滞留時間にわたって流体圧が保持される、請求項9記載の治療用薬剤送達システム。
【請求項１６】
以下を含む治療用薬剤送達システムであって：
治療用薬剤送達構造；
治療用薬剤送達構造の少なくとも一部の周囲に配置された微孔性フィルム；
第一の薬剤を収容し、かつ治療用薬剤送達構造と流体接触可能である、第一の薬剤供給源；および
第二の薬剤を収容し、かつ治療用薬剤送達構造と流体接触可能である、第二の薬剤供給源；
ここで、治療用薬剤送達構造が、治療用薬剤が患者体内の標的部位へと投与される期間である所望の滞留時間にわたって標的部位に圧力を印加するのに適する構造である、治療用薬剤送達システム。
【請求項１７】
治療用薬剤送達構造がステントを含む、請求項16記載の治療用薬剤送達システム。
【請求項１８】
微孔性フィルムがPTFEで形成される、請求項16記載の治療用薬剤送達システム。
【請求項１９】
微孔性フィルムが第二の薬剤を収容する、請求項16記載の治療用薬剤送達システム。
【請求項２０】
体内の位置に薬物送達構造とともに配置される非穿孔灌流用成形フォームであって、灌流用成形フォームが第一の薬剤を第一の薬剤供給源から治療用薬剤送達構造へと送達しこれにより第一の薬剤と第二の薬剤とが相互作用して治療用薬剤が生成され、かつ治療用薬剤が治療用薬剤送達構造の一部から放出されて局所的な治療効果をもたらすような灌流用成形フォームをさらに含む、請求項19記載の治療用薬剤送達システム。
【請求項２１】
標的部位に投与される治療用薬剤の量を変化させるため、滞留時間が制御可能である、請求項20記載の治療用薬剤送達システム。
【請求項２２】
滞留時間にわたって、制御された様式で、治療用薬剤の流体圧を含む圧力を標的部位に対して印加でき、これにより、治療用薬剤を標的部位に投与する際に治療用薬剤の濃度をある値にすることができる、請求項20記載の治療用薬剤送達システム。
【請求項２３】
灌流用成形フォームが約6気圧での加圧に好適である、請求項20記載の治療用薬剤送達システム。
【請求項２４】
治療用薬剤の物理的状態が、気体、液体、パウダー、ゲル、ミクロ粒子、およびナノ粒子のうち少なくとも1つを含む、請求項20記載の治療用薬剤送達システム。
【請求項２５】
治療用薬剤が圧力下で標的部位へと放出され、かつ治療用薬剤送達構造外部で所望の滞留時間にわたって流体圧が保持される、請求項16記載の治療用薬剤送達システム。
【請求項２６】
以下を含む治療用薬剤送達システムであって：
微孔性フィルム内に完全に封入された治療用薬剤送達構造；
第一の薬剤を収容し、かつ治療用薬剤送達構造と流体接触する、第一の薬剤供給源；および
第二の薬剤を収容し、かつ治療用薬剤送達構造と流体接触する、第二の薬剤供給源；
ここで、第一の薬剤と第二の薬剤とが組み合わさって治療用薬剤を生成する、治療用薬剤送達システム。
【請求項２７】
治療用薬剤送達構造がステントを含む、請求項26記載の治療用薬剤送達システム。
【請求項２８】
微孔性フィルムがPTFEで形成される、請求項26記載の治療用薬剤送達システム。
【請求項２９】
微孔性フィルムが第二の薬剤を収容する、請求項26記載の治療用薬剤送達システム。
【請求項３０】
体内の位置に薬物送達構造とともに配置される非穿孔灌流用成形フォームであって、灌流用成形フォームが第一の薬剤を第一の薬剤供給源から治療用薬剤送達構造へと送達しこれにより第一の薬剤と第二の薬剤とが相互作用して治療用薬剤が生成され、かつ治療用薬剤が治療用薬剤送達構造の一部から放出されて局所的な治療効果をもたらすような灌流用成形フォームをさらに含む、請求項33記載の治療用薬剤送達システム。
【請求項３１】
標的部位に投与される治療用薬剤の量を変化させるため、滞留時間が制御可能である、請求項30記載の治療用薬剤送達システム。
【請求項３２】
滞留時間にわたって、制御された様式で、治療用薬剤の流体圧を含む圧力を標的部位に対して印加でき、これにより、治療用薬剤を標的部位に投与する際に治療用薬剤の濃度をある値にすることができる、請求項30記載の治療用薬剤送達システム。
【請求項３３】
灌流用成形フォームが約6気圧での加圧に好適である、請求項30記載の治療用薬剤送達システム。
【請求項３４】
治療用薬剤の物理的状態が、気体、液体、パウダー、ゲル、ミクロ粒子、およびナノ粒子のうち少なくとも1つを含む、請求項30記載の治療用薬剤送達システム。
【請求項３５】
治療用薬剤が圧力下で標的部位へと放出され、かつ治療用薬剤送達構造外部で所望の滞留時間にわたって流体圧が保持される、請求項26記載の治療用薬剤送達システム。
【請求項３６】
以下の段階を含む、治療用薬剤を投与する方法：
治療用薬剤送達構造を患者体内に配置する段階；
治療用薬剤送達構造の部分に配置された第二の薬剤と反応して治療用薬剤を生成するよう、第一の薬剤を治療用薬剤送達構造へと導入する段階；および
治療用薬剤を、治療用薬剤送達構造に沿った複数の位置から、制御された速度で、患者体内の標的部位へと放出させる段階。
【請求項３７】
治療用薬剤送達構造が非穿孔灌流用成形フォームを含む、請求項36記載の方法。
【請求項３８】
第二の薬剤が、治療用薬剤送達構造の表面上および内部のうち少なくとも1つに配置される、請求項36記載の方法。
【請求項３９】
治療用薬剤送達構造を配置する段階が、治療を要する標的部位より近位である患者の体内部位に灌流用成形フォームを挿入する段階を含む、請求項36記載の方法。
【請求項４０】
治療用薬剤送達構造を配置する段階が、治療を要する標的部位より近位である患者の体内部位に、灌流用成形フォームを含むカテーテルを挿入する段階を含む、請求項36記載の方法。
【請求項４１】
第二の薬剤が、灌流用成形フォームの少なくとも一部の上に配置されたフィルム内に配置される、請求項36記載の方法。
【請求項４２】
第二の薬剤が灌流用成形フォーム内へと進められる、請求項36記載の方法。
【請求項４３】
第二の薬剤を灌流用成形フォーム内へと進入させかつ灌流用成形フォームの少なくとも一部を通過させることによって第二の薬剤を患者体内に導入する段階をさらに含む、請求項36記載の方法。
【請求項４４】
第一の薬剤が第二の薬剤と反応する段階が、第一の薬剤および第二の薬剤が複数の位置を通って患者身体へと通過する際に、第一の薬剤が第二の薬剤と重合することによって治療量薬剤を生成する段階を含む、請求項36記載の方法。
【請求項４５】
治療用薬剤送達構造が、患者体内に配置されたステントと、治療用薬剤の少なくとも1成分を送達するためステントの少なくとも一部の中に配置された灌流用成形フォームとを含む、請求項36記載の方法。
【請求項４６】
灌流用成形フォームが、ステントを展開させること、ならびに生体活性薬剤および化学薬剤のうち少なくとも1つの形態である治療用薬剤をステントおよび患者身体に送達することのうち、少なくとも1つに適した灌流用成形フォームである、請求項45記載の方法。
【請求項４７】
第二の薬剤を含むフィルムが、ステントの少なくとも一部の上に配置される、請求項45記載の方法。
【請求項４８】
治療用薬剤送達構造を配置する段階が、標的部位より近位である患者の体内部位に灌流用成形フォームおよびステントを挿入する段階を含む、請求項45記載の方法。
【請求項４９】
第一の薬剤を導入する段階が、第一の薬剤を治療用薬剤送達構造内へと進入させる段階を含む、請求項45記載の方法。
【請求項５０】
第二の薬剤を灌流用成形フォーム内へと進入させ、かつ灌流用成形フォームおよびステントを通して患者身体へと進入させる段階をさらに含む、請求項45記載の方法。
【請求項５１】
第一の薬剤が第二の薬剤と反応する段階が、第一の薬剤および第二の薬剤が複数の位置を通って患者身体へと通過する際に、第一の薬剤が第二の薬剤と重合することによって治療量薬物を生成する段階を含む、請求項45記載の方法。
【請求項５２】
薬物送達構造の少なくとも第一の部分を患者体内に残し、かつ薬物送達構造の第二の部分を除去する段階をさらに含む、請求項45記載の方法。
【請求項５３】
第一の薬剤を導入する段階が、治療用薬剤を患者身体へと放出させるような様式で第一の薬剤を薬物送達装置内へと進入させる段階を含む、請求項36記載の方法。
【請求項５４】
第一の薬剤が第二の薬剤と反応する段階が、第一および第二の薬剤のうち1つが第一および第二の薬剤のうちもう1つに対する触媒として作用し、これにより治療用薬剤を生成する段階を含む、請求項36記載の方法。
【請求項５５】
第一の薬剤が第二の薬剤と反応する段階が、乳濁性プロセス、水溶性プロセス、親油性プロセス、および非水溶性プロセスのうち少なくとも1つとして生じる、請求項36記載の方法。
【請求項５６】
患者身体から治療用薬剤送達構造を除去する段階をさらに含む、請求項36記載の方法。
【請求項５７】
治療用薬剤送達構造を除去する段階が、治療用薬剤を患者体内に放出した直後に生じる、請求項56記載の方法。
【請求項５８】
治療用薬剤送達構造を用いて標的部位に対して治療用薬剤の流体圧を印加する段階をさらに含む、請求項56記載の方法。
【請求項５９】
治療用薬剤を標的部位に投与する際、治療用薬剤送達構造が、治療用薬剤の濃度を一定、変動、および間欠的のうちいずれか一つに維持しながら、制御された様式で治療用薬剤を放出する段階をさらに含む、請求項56記載の方法。
【請求項６０】
制御された様式が、第一および第二の薬剤のうち少なくとも1つの灌流速度を制御することを含む、請求項59記載の方法。
【請求項６１】
制御された様式が、第一および第二の薬剤のうち少なくとも1つの流体圧を制御することを含む、請求項59記載の方法。
【請求項６２】
制御された様式が、治療用薬剤送達装置を通過する流量を制御するため治療用薬物の粘稠度を変更することを含む、請求項59記載の方法。
【請求項６３】
あらかじめ定められた滞留時間にわたって治療用薬剤を放出する段階をさらに含む、請求項36記載の方法。
【請求項６４】
治療用薬剤の流体圧および滞留時間を変更することによって治療用薬剤の組織透過を変更できるよう、滞留時間が制御可能である、請求項63記載の方法。
【請求項６５】
治療用薬剤が圧力下で標的部位へと放出され、かつ治療用薬剤送達構造外部で所望の滞留時間にわたって流体圧が保持される、請求項36記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は治療用薬剤の送達に関し、より具体的には、患者体内の標的部位に複部構成の治療方法を送達するための装置および／またはシステムに関する。 
【０００２】
関連出願
本出願は、2003年5月22日に提出された同時継続中の米国特許出願第10/444,213号と共通するすべての事項について、同出願の優先権および恩典を主張するものである。同出願の開示内容は参照によりその全部が本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
放射状に伸展可能な装置は、複数の生物学的用途を含む幅広い用途に利用されている。膨張可能バルーンの形態である放射状伸展可能装置については、疾患により閉塞した体内経路を治療するため、および、そのような体内経路内においてカテーテルで送達された医療装置を適切な位置に保持するための用途が提唱されている。そのような伸展可能装置はラテックスなどのエラストマー材料で作成することができる。
【０００４】
一部のエラストマーバルーンは、薬物を含む液体または気体を標的部位に送達するよう作成される。残念ながら、そのようなバルーンにより送達できる薬物の範囲には多少の制限がある。エラストマーバルーンとともに現在利用できる治療用薬物は、あらかじめ混合されたものか、または混合を必要としないがあらかじめ定められた有効期間にわたって保管できるもののみである。換言すると、現在利用できる治療用薬物は、製造業者によって製造でき、製造業者の保管施設に保管でき、臨床ユーザーへと出荷でき、臨床ユーザーがある期間にわたって保管でき、かつ最終的に必要時に使用できるような薬物でなければならない。このような配送プロセスは数日間〜数ヵ月間かかることもある。このようなプロセスに耐え得る薬物は、保存料および温度安全措置を追加する必要があるためより高額になるか、または、そのようなプロセスに耐え得る薬物となるためには特定の薬物特性が有利となり得ないという理由からより望ましくない薬物となる可能性がある。
【０００５】
さらに、流体の形態で存在する時間が限られている（例えば数分間〜数時間）治療用薬物も、既存のカテーテルバルーンシステムでの使用から除外される。その理由は、臨床ユーザーへと出荷されカテーテルバルーンへと導入されるよりはるかに前に、流体でない（もしくは高粘性の）形態への変化か、またはその他有用性の低い形態への転移が生じることにある。そのような薬物は、医師、看護師、または臨床技師が、有効期限の切れた薬物を誤って投与するという可能性を生み出す。そのような誤投与は、無効または有害となり得る。
【０００６】
米国特許第6,500,174号には、透過性領域と非透過性領域とを有するバルーンを含む医療用バルーンカテーテルアセンブリが説明されている。透過性領域は多孔質材料で形成され、この多孔質材料は、加圧されたある体積の流体が、透過性領域と接触した組織と融蝕的に結合できるよう十分に、バルーンにより形成されたチャンバ内から透過性領域へと通過できるような材料である。同アセンブリは、バルーンのチャンバの内部に配置された融蝕要素であって、加圧流体を介してチャンバ外側の組織へと流すための必要な融蝕電流を生成する融蝕要素を含む。したがって、同特許に開示されている構造は、液体または気体の送達用に作られた他のエラストマーバルーンについて先に説明したのと同様、透過性領域を介したバルーンチャンバ内部からバルーンチャンバ外部への流体の通過を可能にするのに十分であるにすぎない。しかしながらユーザーは、この融蝕アセンブリを用いても、薬物送達器具を用いて複数の流体を組み合わせ治療用薬剤の混合物を得ることはできない。さらに、流体が透過性領域を通過した後、流体の組織吸収を高めるため流体内の圧力を保持することに関して、何ら条件が提示されていない。
【０００７】
米国特許第6,491,938号には、血管外傷後の狭窄または再狭窄を抑制するための方法であって、有効量の細胞骨格阻害剤を投与する段階を含む方法が説明されている。同特許は、少なくとも2つの治療用薬剤の局所送達に適した装置と、単位投与量の第一の治療用薬剤および単位投与量の第二の治療用薬剤と、それらの使用法の説明とを含むキットについて説明している。単位投与量の形態の第一および第二の薬剤は、カテーテルの別々の管腔を介して導入してもよく、または、混合してからカテーテルの単一の管腔に導入してもよい。しかしながら、組み合わせて治療用薬剤またはその他所望の薬剤を作るための少なくとも2つの異なる成分を別々の保管装置内に保持することに関しては、考察も構造も開示されていない。同特許第'938号は、液体または気体の送達用に作成された他の公知のエラストマーバルーンによる実施と同様に、複数の異なる薬剤を身体組織に投与することを論じているにすぎない。そのような公知のバルーンは、複数の薬剤を、バルーンを介して送達するため1つまたは複数のカテーテルから単に受け取るのみである。さらに、同特許第'938号には、治療用薬剤または薬物の標的組織への局所的透過を向上させるためおよび有効な薬物投与または治療的結果を得るのに必要な全身投与量を減らすために、流体を組織へと投与する際にバルーン外部で流体の圧力を保つためのバルーン構造の能力について、開示も考察もなされていない。
【発明の開示】
【０００８】
発明の概要
当技術分野において、複数の成分を組み合わせて治療用薬剤を生成し、かつこの薬剤を患者体内の標的部位に送達するための治療用薬剤送達システムが求められている。本発明は、この課題を解決するためのさらなる解決法を提供することを目的としている。
【０００９】
本発明の1つの例示的態様において、治療用薬剤送達システムは、第一の薬剤供給源と流体接触状態にある非穿孔灌流用成形フォームであって、患者体内への配置に適したサイズおよび寸法を有する灌流用成形フォームを含む。第二の薬剤は灌流用成形フォームの部分に配置される。灌流用成形フォームを標的部位に押し付けた状態で第一の薬剤供給源から灌流用成形フォームを介して第一の薬剤を送達する際、第一の薬剤が第二の薬剤と反応して治療用薬剤が生成され、この治療用薬剤が、標的部位において所望の滞留時間にわたって灌流用成形フォームの一部から放出される。
【００１０】
本発明のさまざまな局面において、灌流用成形フォームは第一の薬剤供給源と連結される。治療用薬剤の標的部位への透過性を変化させるため、治療用薬剤送達システムの流体の圧力および滞留時間は制御可能である。第二の薬剤は、灌流用成形フォームの表面上および内部のうち少なくとも1つに配置されていてもよい。
【００１１】
本発明のさらなる局面において、灌流用成形フォームの構造は、約6気圧での加圧に適した構造である。治療用薬剤の物理的状態は、気体、液体、パウダー、ゲル、ミクロ粒子、およびナノ粒子のうち少なくとも1つを含んでいてもよい。第一の薬剤および第二の薬剤の粘稠度は実質的に同程度であってもよい。治療用薬剤は圧力下で標的部位へと放出されてもよく、かつ灌流用成形フォーム外部で所望の滞留時間にわたって流体圧が保持されてもよい。
【００１２】
本発明の1つの例示的態様において、治療用薬剤送達システムは、第一の薬剤供給源、第二の薬剤供給源、および非穿孔灌流用成形フォームを含む。非穿孔灌流用成形フォームは患者体内に配置され、かつ第一の薬剤供給源および第二の薬剤供給源と流体接触する。第一の薬剤および第二の薬剤を灌流用成形フォームへと導入すると、第一の薬剤が第二の薬剤と反応して、患者体内の標的部位へと放出するための治療用薬剤が生成される。
【００１３】
本発明のさまざまな局面において、灌流用成形フォームは第一の薬剤供給源と連結される。治療用薬剤を標的部位に投与する際に治療用薬剤の濃度をある値にするため、薬物送達構造は、制御された様式で所望の滞留時間にわたって標的部位に対して流体圧を印加できてもよい。治療用薬剤の標的部位への透過率を変化させるため、流体圧および滞留時間は制御可能である。灌流用成形フォームは約6気圧での加圧に適していてもよい。治療用薬剤の物理的状態は、気体、液体、パウダー、ゲル、ミクロ粒子、およびナノ粒子のうち少なくとも1つを含んでいてもよい。治療用薬剤は圧力下で標的部位へと放出されてもよく、かつ灌流用成形フォーム外部で所望の滞留時間にわたって流体圧が保持されてもよい。
【００１４】
本発明の別の態様において、治療用薬剤送達システムは治療用薬剤送達構造を含む。治療用薬剤送達構造の少なくとも一部の周囲には微孔性フィルムが配置される。第一の薬剤供給源は第一の薬剤を収容し、かつ治療用薬剤送達構造と流体接触可能である。第二の薬剤供給源は第二の薬剤を収容し、かつ治療用薬剤送達構造と流体接触可能である。治療用薬剤送達構造は、治療用薬剤が患者体内の標的部位へと投与される期間である所望の滞留時間にわたって標的部位に圧力を印加するのに適する。
【００１５】
本発明のさまざまな局面において、治療用薬剤送達構造はステントであってもよい。微孔性フィルムはPTFEで形成してもよい。微孔性フィルムは第二の薬剤を収容してもよい。非穿孔灌流用成形フォームが第一の薬剤を第一の薬剤供給源から治療用薬剤送達構造へと送達しこれにより第一の薬剤と第二の薬剤とが相互作用して治療用薬剤が生成され、かつ治療用薬剤が治療用薬剤送達構造の一部から放出されて局所的な治療効果をもたらすように、体内の位置において薬物送達構造とともに灌流用成形フォームを配置してもよい。標的部位に投与される治療用薬剤の量を変化させるため、滞留時間は制御可能であってもよい。治療用薬剤送達システムは、その滞留時間にわたって、制御された様式で、治療用薬剤の流体圧を含む圧力を標的部位に対して印加できてもよく、これにより、治療用薬剤を標的部位に投与する際に治療用薬剤の濃度をある値にしてもよい。
【００１６】
本発明の別の態様において、治療用薬剤送達システムは、微孔性フィルム内に完全に封入された治療用薬剤送達構造を含む。第一の薬剤供給源は第一の薬剤を収容し、かつ治療用薬剤送達構造と流体接触する。第二の薬剤供給源は第二の薬剤を収容し、かつ治療用薬剤送達構造と流体接触する。第一の薬剤と第二の薬剤とは組み合わさって治療用薬剤を生成してもよい。
【００１７】
本発明の別の態様において、治療用薬剤を投与する方法は、治療用薬剤送達構造を患者体内に配置する段階を含む。第一の薬剤が治療用薬剤送達構造へと導入され、治療用薬剤送達構造の部分に配置された第二の薬剤と反応して、治療用薬剤を生成する。治療用薬剤は、治療用薬剤送達構造に沿った複数の位置から、制御された速度で、患者体内の標的部位へと放出される。
【００１８】
本発明の複数の局面において、治療用薬剤送達構造は非穿孔灌流用成形フォームであってもよい。第二の薬剤は、治療用薬剤送達構造の表面上および内部のうち少なくとも1つに配置されていてもよい。治療用薬剤送達構造を配置する段階は、治療を要する標的部位より近位である患者の体内部位に灌流用成形フォームを挿入する段階を含んでいてもよい。治療用薬剤送達構造を配置する段階は、治療を要する標的部位より近位である患者の体内部位に、灌流用成形フォームを含むカテーテルを挿入する段階を含んでいてもよい。
【００１９】
本発明のさらなる局面において、第二の薬剤は、灌流用成形フォームの少なくとも一部の上に配置されたフィルム内に配置してもよい。第二の薬剤は灌流用成形フォーム内へと進入させてもよい。第二の薬剤は、第二の薬剤を灌流用成形フォーム内へと進入させかつ灌流用成形フォームの少なくとも一部を通過させることによって患者体内に導入してもよい。第一の薬剤および第二の薬剤が複数の位置を通って患者身体へと通過する際に、第一の薬剤が、第二の薬剤と重合することによって第二の薬剤と反応し、これによって治療量薬剤を生成してもよい。
【００２０】
本発明の複数の局面において、治療用薬剤送達構造は、患者体内に配置されたステントと、治療用薬剤の少なくとも1成分を送達するためステントの少なくとも一部の中に配置された灌流用成形フォームとで形成されていてもよい。灌流用成形フォームは、ステントを展開させること、ならびに、生体活性薬剤および化学薬剤のうち少なくとも1つの形態である治療用薬剤をステントおよび患者身体に送達することのうち、少なくとも1つに適していてもよい。フィルムは第二の薬剤を含んでいてもよく、かつステントの少なくとも一部の上に配置されていてもよい。治療用薬剤送達構造を配置する段階は、標的部位より近位である患者の体内部位に灌流用成形フォームおよびステントを挿入する段階を含んでいてもよい。第一の薬剤を導入する段階は、第一の薬剤を治療用薬剤送達構造内へと進入させる段階を含んでいてもよい。同方法は、第二の薬剤を灌流用成形フォーム内へと進入させ、かつ灌流用成形フォームおよびステントを通して患者身体へと進入させる段階をさらに含んでいてもよい。
【００２１】
本発明のさらなる局面において、第一の薬剤と第二の薬剤とが反応する段階は、第一の薬剤および第二の薬剤が複数の位置を通って患者身体へと通過する際に、第一の薬剤が第二の薬剤と重合することによって治療量薬物を生成する段階を含んでいてもよい。同方法は、薬物送達構造の少なくとも第一の部分を患者体内に残し、かつ薬物送達構造の第二の部分を除去する段階をさらに含んでいてもよい。第一の薬剤を導入する段階は、治療用薬剤を患者身体へと放出させるような様式で第一の薬剤を薬物送達装置内へと進入させる段階を含んでいてもよい。
【００２２】
第一の薬剤が第二の薬剤と反応する段階は、第一および第二の薬剤のうち1つが、第一および第二の薬剤のうちもう1つに対する触媒として作用し、これにより治療用薬剤を生成する段階を含んでいてもよい。第一の薬剤が第二の薬剤と反応する段階は、乳濁性プロセス、水溶性プロセス、親油性プロセス、および非水溶性プロセスのうち少なくとも1つとして生じてもよい。同方法は、患者身体から治療用薬剤送達構造を除去する段階をさらに含んでいてもよい。
【００２３】
本発明のさらなる局面において、治療用薬剤送達構造の除去は、治療用薬剤を患者体内に放出した直後に生じてもよい。治療用薬剤送達構造を用いて標的部位に対して治療用薬剤の流体圧を印加してもよい。治療用薬剤送達構造は、治療用薬剤を標的部位に投与する際、治療用薬剤の濃度を一定、変動、および間欠的のうちいずれか一つに維持しながら、制御された様式で治療用薬剤を放出してもよい。制御された様式とは、第一および第二の薬剤のうち少なくとも1つの灌流速度を制御すること、第一および第二の薬剤のうち少なくとも1つの流体圧を制御すること、ならびに／または、治療用薬剤送達装置を通過する流量を制御するため治療用薬物の粘稠度を変更することを含んでいてもよい。
【００２４】
本発明のさらなる局面において、本発明の方法は、あらかじめ定められた滞留時間にわたって治療用薬剤を放出する段階を含んでいてもよい。滞留時間は、治療用薬剤の流体圧および滞留時間を変更することによって治療用薬剤の組織透過を変更できるよう、制御可能であってもよい。治療用薬剤は圧力下で標的部位へと放出されてもよく、かつ治療用薬剤送達構造外部で所望の滞留時間にわたって流体圧が保持されてもよい。
【００２５】
以下の説明および添付の図面を参照することにより本発明がよりよく理解されるものと思われる。
【００２６】
詳細な説明 
本発明の例証となる態様は、送達装置の内部でまたは送達装置への導入の直前に2つ以上の成分を組み合わせ、これにより得られる治療用薬剤を患者体内の標的部位に提供するための装置、システム、および方法に関する。成分は、別のナノ粒子のスラリー、固体、半固体、ゲル、液体、または気体の任意の組み合わせと混合して所望の治療用薬剤を生成するよう設計された、ナノ粒子のスラリー、固体、半固体、ゲル、液体、または気体であってもよい。所望の治療用薬剤を生成するための組み合わせに必要な成分は2つまたはそれ以上であってもよい。患者への送達の直前に2つ以上の成分を混合することにより、使用可能寿命が比較的短いため他の方法では使用できないような特定の成分および／または薬剤を使用することが可能となる。しかしながら、注意すべき点として、本発明は、寿命が比較的短い成分、薬剤、または薬物のみの使用に限定されるわけではない。本発明は、組織への局所投与の直前またはこれと同時に何らかの混合調製を必要とする任意の治療用薬剤に有用である。
【００２７】
図1〜9において、同様のパーツには同様の符番が付されている。これらの図は、本発明に基づき、患者の体内に入る直前に混合される少なくとも2つの成分で生成される治療用要素を生成しかつこれを患者体内の標的部位に送達するための装置、システム、および方法の態様の例を示している。以下に、これらの図に示した態様の例を参照しながら本発明を説明するが、この他にも多数の形式で本発明を実現できることが理解されるべきである。当業者にはさらに、本発明の精神および範囲に則った様式で、要素または材料のサイズ、形状、または種類など、開示された態様の各パラメータを変更するさまざまな方法が理解されるものと思われる。
【００２８】
図1および図2に、一般的に非弾性伸展フルオロポリマー材料で構成される本体12など、局所組織灌流に有用な成形フォームを有する、放射状伸展可能装置10を示す。本発明が提供する伸展可能装置は、例えばさまざまな医学的治療用途など、幅広い用途に好適である。生物学的用途の例としては、移植された血管グラフト、ステント、補綴物、もしくはその他の種類の医療用埋植物の治療、および、血管、尿路、腸管、鼻腔、神経鞘、骨腔、尿管など、任意の体腔、空間、もしくは中空臓器の経路の治療を行うためのカテーテルバルーンとしての使用がある。その他の例としては、血管内の塞栓および血栓など閉塞物を除去するための装置、閉塞した体内経路の開存性を回復させるための拡張装置、経路または空間を閉塞または充填する手段を選択的に送達するための閉塞装置、ならびに、経血管器具およびカテーテル用のセンタリング機構としての使用がある。伸展可能装置10はまた、従来のカテーテルバルーンの伸展を制御することを目的として、従来のバルーンをカバーするシースとして使用してもよい。
【００２９】
放射状伸展可能装置10の本体12は、図1に示す小さな第一の直径の状態から、図2に示す大きな第二の直径の状態へと、伸展力の印加によって展開することができる。本明細書に示す態様の放射状伸展可能装置10は、多数の異なる灌流用成形フォームをもつことが可能である。図に示すように、伸展可能部品10は、圧力下で灌流用成形フォームに（ナノ粒子のスラリー、半固体、固体、ゲル、液体、または気体の形態で）流体を供給できるカテーテルまたはその他の構造と接続できる、伸展可能な灌流用成形フォームである。
【００３０】
放射状伸展可能装置10の本体12は、好ましくは非穿孔モノリシック構造などを特徴とする。すなわち、本体12は、概ね均一な材料で作られた単一単体の物体である。本体12の実施例は、2002年4月22日に提出され参照により本明細書に組み入れられる米国特許出願第10/131396号に詳述されている押出伸展処理を用いて作製される。その他の方法としては、プラズマ処理したPTFE、および、2000年10月3日に提出され参照により本明細書に組み入れられる米国特許出願第09/678,765号に記載の追加湿潤により伸長されたPTFEを使用する方法がある。この処理により、非弾性伸展フルオロポリマーのシームレス構造を特徴とする本体12が得られる。このフルオロポリマーは、大きな第二の直径の状態において、あらかじめ規定されたサイズおよび形状を有する。本体12は、装置の伸展に用いられる伸展力にかかわらず、あらかじめ規定されかつ固定された最大直径およびあらかじめ規定された形状へと、信頼できかつ予測可能な状態で伸展することができる。または、前述の各作製方法は、例示の目的に適したエラストマー灌流用成形フォームを治療用送達装置の1例として作製することに関するものであることに注意されたい。放射状伸展可能装置10はこの他多数の異なる材料でも作製可能であり、このことは当業者に理解されるものと思われる。本発明に利用できるその他の材料としては、以下に詳しく説明するように、流体が通過できるような十分な多孔度特性を有する材料が含まれる。
【００３１】
例えば、好適なフルオロポリマー材料としてはポリテトラフルオロエチレン（「PTFE」）があり、または、テトラフルオロエチレンと他のモノマーとのコポリマーを使用してもよい。そのようなモノマーとしては、エチレン、クロロトリフルオロエチレン、ペルフルオロアルコキシテトラフルオロエチレン、または、ヘキサフルオロプロピレンなどのフッ化プロピレンがある。最も多くの場合に用いられるのはPTFEである。したがって、放射状伸展可能装置10は種々のフルオロポリマー材料で作製可能であり、本発明の作製方法にも種々のフルオロポリマー材料が利用可能であるが、本明細書の説明では特にPTFEのことを指す。
【００３２】
したがって本発明は、本開示の例示的態様で用いられるエラストマー性の伸展可能な灌流用成形フォームを使用することのみに限定されるわけではなく、多数の異なる流体投与装置の技術および材料を利用することが可能であり、このことは当業者に理解されるものと思われる。
【００３３】
図2において、放射状伸展可能装置10の本体12は、好ましくは伸展時に概ね管状の形状となるが、方形、卵形、楕円形、多角形などその他の断面を用いてもよい。本体12の断面は、好ましくは、本体の長さに沿って連続的かつ均一である。しかしながら別の態様において、断面は本体の長さに沿ってサイズおよび／または形状が変化していてもよい。図1は、弛緩して小さな第一の直径の状態にある本体12を示したものである。本体12は、第一の端部16と第二の端部18との間で縦軸14に沿ってわたる中央管腔13を有する。
【００３４】
本体12に放射状の展開力または伸展力を与えるため中央管腔13の中に配置された、細長の中空チューブ20の形態である展開機構が示されている。放射状の展開力は、第一の状態から、図2に示す大きな第二の直径の状態へと、本体12を放射状に伸展させる。第一の端部16および第二の端部18は、中空チューブ20の外面にシーリング状態で連結される。第一の端部16および第二の端部18は、熱接着しても、接着剤によって接着しても、または、本体12の壁とチューブ20との間で第一の端部16および第二の端部18から流体が漏れることを防ぐようなその他の好適な手段によって取り付けてもよい。
【００３５】
中空チューブ20は、内部で長軸方向にわたる管腔22、および、チューブ20の外面と管腔22との間に流体接触をもたらす多数の側孔24を備える。チューブ20は、管腔22および側孔24を介して本体12の管腔13へと選択的に流体を供給するため、単数または複数の流体供給源（後述）と連結してもよい。流体からの圧力は、本体12に放射状の伸展力を与え、これにより、本体12を、大きな第二の直径の状態へと放射状に進展させる。本体12は非弾性材料で構成されているため、チューブ20と流体供給源との連結を解除するかまたはその他の方法により本体12の管腔13内の流体圧を実質的に低下させても、一般的に、本体12が小さな第一の直径の状態に戻ることはない。しかしながら、本体12は自重によってつぶれ、直径が小さくなる。例えば真空源などによる陰圧の印加を用いて、最初の小さな直径の状態まで本体12を完全に収縮させてもよい。
【００３６】
放射状伸展可能装置10が、中空チューブ20など、流体による展開力を利用した展開機構との併用に限定されることはなく、このことは当業者に理解されるものと思われる。他の公知の展開機構を用いて、放射状伸展可能装置10を放射状に展開させてもよく、そのような機構としては例えば、機械的に作動する部品など機械操作される伸展要素、または、ニチノールなどの温度作動性材料で構成された機械要素などがある。
【００３７】
図3は、本体12など、押出伸展処理により形成されたePTFE製灌流用成形フォーム110の壁の微細構造を示した略図である。説明のため、灌流用成形フォーム110の微細構造を誇張して示した。したがって、微細構造の寸法は拡大されているが、同図が示している微細構造の一般的な特徴は、灌流用成形フォーム110内に多数存在する微細構造を代表するものである。
【００３８】
ePTFE製灌流用成形フォーム110の微細構造は、フィブリル132で相互連結されたノード130を特徴とする。ノード130は、灌流用成形フォーム110の縦軸114に対して概ね直角に配向される。フィブリル132で相互連結されたノード130のこの微細構造により、ミクロフィブリル空隙を有する微孔性構造が得られる。ミクロフィブリル空隙は、灌流用成形フォーム110の内壁136から外壁138まで完全にわたる貫通孔またはチャネル134を規定するような空隙である。貫通孔134は（縦軸114に対して）概ね直角に配向され、内壁136から外壁138まで横断するノード間の空隙である。貫通孔134のサイズおよび幾何学構造は、1999年10月1日に提出され参照により本明細書に組み入れられる米国特許出願第09/411797号に詳述されている押出伸長処理によって変更することができ、これにより、非透過性、半透過性、または透過性の微細構造を得ることができる。
【００３９】
貫通孔134のサイズおよび幾何学構造を変更して、さまざまな異なる配向を形成することができる。例えば、押出処理および／または伸長処理中にePTFE製灌流用成形フォーム110に捻りまたは回転を加えることにより、灌流用成形フォーム110の縦軸114に直角な軸に対してある角度をもつようにマイクロチャネルを配向させることができる。伸展可能装置10は、押出処理を施し、続いてポリマーを伸張し、そしてポリマーを焼結して貫通孔134の伸長構造を固定することによって得られる。
【００４０】
伸展可能装置10を形成する材料の貫通孔134の微孔性構造により、伸展可能装置10を穿孔する必要なく、伸展可能装置10の壁が透過性となる。同装置の微孔性構造により、穿孔部からのみ流体が流出する有孔装置と比較して、伸展可能装置10の壁を通過する流体の分布の制御性および均一性が向上する。したがって、本明細書で説明するように、伸展可能装置10の非穿孔構造は、伸展可能装置10により流体を有効に分配することに寄与する。
【００４１】
1つの態様において、ePTFE製灌流用成形フォーム110およびそれにより得られる伸展可能装置10は、ePTFE製灌流用成形フォームの全断面および全長にわたって均一な微細ノード構造を有する。この均一な微細ノード構造により、伸展可能装置10は信頼できかつ予測可能な状態で第二の直径まで伸展するため、伸展可能装置の伸展特性が向上する。微細ノード構造は、従来のePTFEグラフトにおけるノードよりサイズおよび質量が小さいノード（例えば25μm〜30μm）を特徴としていてもよい。さらに、ノード間の空間（「ノード間距離」という）および繊維間の空間（「フィブリル間距離」という）も、従来のePTFEグラフトと比較して小さくてもよい（例えば1μm〜5μm）。さらに、好ましい態様において、ノード間距離およびフィブリル間距離は、ePTFE製灌流用成形フォームの全長および全断面にわたって均一であってもよい。この均一なノード構造は、全断面および全長にわたって潤滑剤のレベルを均一にした状態でビレットを形成することによって作成してもよい。この管状の押出物を、例えば1インチ／秒より速い速度など高速の伸長速度で伸長させると、微細ノード構造が得られる。好ましくは、押出物の伸長速度は約10インチ／秒以上である。ノード構造は、潤滑剤の配置および量、ならびに伸長処理を変更することによって、不均一にしてもよい。
【００４２】
詳しく後述するように、放射状伸展可能装置10の本体12が流体によって膨張する際、流体は滲出の様式で本体12を通過して患者体内の標的部位に投与されてもよい。流体は、標的部位への接触時、流体圧がかかっていてもよい。流体は、異常を生じた標的部位を治癒させるための治療特性を有する1つまたは複数の薬物をさらに含んでいてもよい。治療用薬物および治療用薬剤の例を以下の表1に示す。
【００４３】
【表１】
2007500060.tif 000003
2007500060.tif 000004
【００４４】
外科用接着剤、癒着防止用ゲルおよび／またはフィルム、ならびに組織吸収性の生物学的コーティングも、表1の治療用薬物および薬剤と併用してまたは併用せずに、本発明とともに利用することができる。接着タイプのポリマーは、治療用薬物および薬剤と併用してまたは併用せずに用いるための一液型接着剤および二液型接着剤を含み得る。接着タイプのポリマーの例としては、2-オクチルシアノアクリレート、天然の生物学的シーラントを生成するためヒト由来コラーゲンおよびトロンビンの懸濁液と混合した患者自身の血漿、患者の血液の製剤に由来するフィブリングルー、ポリマーヒドロゲルなどがある。表1に示すように、組織吸収性の治療用薬剤は、魚油オメガ3脂肪酸、魚油オメガ3脂肪酸を含む植物油、組織吸収、接着、親油性の透過を増強するのに適したその他の油もしくは物質、およびこれらの組み合わせなどの流体に組み込んでもよい。薬剤の組織付着を増強しかつ細胞内および細胞外における治療用薬剤の透過を向上させ、同時に、標的治療部位およびその周囲において外傷性の組織癒着形成を低減するため、治療用薬物と併用してまたは併用せずに、癒着防止フィルムを形成するゲル、溶液、または化合物を用いてもよい。ステントを留置した血管および拡張した尿道など、癒着生成をきたしやすい選択部位では、癒着を防止するこのような治療的送達方法により、組織癒着形成の低減という利点が得られる。
【００４５】
流体が貫通孔またはチャネル134を通過できるよう、比較的広範囲にわたって制御を行うため、ノード間距離およびフィブリル間距離を変化させてもよい。貫通孔またはチャネル134のサイズは、例えば、すでに参照により本明細書に組み入れられている米国特許出願第09/411797号に詳述されている工程などの製造工程により選択できる。微孔性領域内の壁の微細構造のノード間距離、ひいては貫通孔またはチャネル134の幅は、約1μm〜約150μmであってもよい。ノード間距離がこの規模であると、本体12の壁を通過する流体の流量は約0.01 ml／分〜約100 ml／分となる。
【００４６】
チャネル134のサイズが場所または領域ごとに異なるよう、微孔性構造に沿った場所ごとにノード間距離が異なっていてもよい。これにより、実質的に同じ流体圧において、同じ微孔性構造の中で領域ごとに流量を変化させることができる。
【００４７】
放射状伸展可能装置10によってこの異なる流量を実現すると、伸展可能装置10の膨張中に流体圧を変化させるのに役立つとともに、治療的処置を要する標的部位における伸展可能装置10の滞留時間を変化させることも可能となる。さらに別の要素として、混合する各溶液の相対的な粘稠度、および得られる治療用薬剤の溶液粘稠度も含まれ得る。粘性が高いほど流れに対する抵抗が大きくなり、したがって、十分量の薬剤を投与するために必要な滞留時間が長くなる。
【００４８】
滞留時間とは、伸展可能装置10が患者体内に配置されて標的部位など患者体内の場所へと1つまたは複数の治療用薬剤を投与する時間の長さの測定値である。標的部位とは、治療的処置を必要とする場所である。貫通孔またはチャネル134のサイズおよび形状を変化させることができれば、滞留時間を変更することが可能である。滞留時間を長くすることが望ましい場合は、通過する流体が少なくなるように貫通孔134のサイズおよび形状を変化させてもよい。同様に、投与する治療用の流体の量が同じで滞留時間を短くすることが望ましい場合は、より大きい流量で流体が通過するように貫通孔134を変化させてもよい。さらに、本発明の1つの例示的態様および本明細書の後述に示すように、体内管腔の組織により吸収される流体の圧力印加も滞留時間に影響を及ぼす。
【００４９】
貫通孔134の微孔性構造は、通過する流体の流体圧がかなりの範囲にわたって変化できかつ貫通孔134を通過する流体の流量が実質的に等しくなるような構造である。例えば、与えられた態様において、貫通孔134を通過する流体の流量は、あらかじめ定められた流体圧の範囲にわたって実質的に一定に維持される。または、流体の流量の変化率が、与えられた流体圧の変化率より小さくなるようにしてもよい。例えば、伸展可能装置10の外部の流体に加圧することを含む1つの態様において、伸展可能装置10の内部の圧力は、最大約6気圧であってもよく、または約6気圧であってもよい。伸展可能装置10で利用できることが確認されているその他の範囲としては、2〜4気圧の範囲の圧力がある。可撓性の伸展可能装置10の内部の流体圧を比較的低くすることによる結果の1つは、伸展可能装置10が機能する場所である体内管腔または体腔の形状に伸展可能装置10が適合でき、伸展可能装置10の過膨張による身体組織の損傷が生じにくいことである。
【００５０】
伸展可能装置10への流体の流れを変化させることにより、伸展可能装置10の内部の圧力を、一定、変動、または間欠的な値で提供してもよい。詳しく後述するように、伸展可能装置10の内部の流体圧の変化は、伸展可能装置10の外部の流体圧の変化に影響を及ぼし得る。
【００５１】
本発明の教示に従った治療用薬物送達システム200を図4に示す。伸展可能装置10は、管状継手214を介して第一の貯蔵容器212と流体接触する。伸展可能装置10はまた、第二の管状継手218を介して第二の貯蔵容器216とも流体接触する。第一の貯蔵容器212および第二の貯蔵容器216から流体の形態で供給されるさまざまな量の1つまたは複数の成分を、伸展可能装置10の中で混合してから、伸展可能装置10から流出させて患者の体内へと入れてもよい。さらに、貯蔵容器への接続を容易に切り替えることができるよう、伸展可能装置10との接続は取り外し可能であってもよい。
【００５２】
貯蔵容器はこの他に複数あってもよく、管状継手224を有する貯蔵容器222および管状継手228を有する貯蔵容器226はそれを表したものである。貯蔵容器212、216、222、および226（ならびに対応する管状継手214、218、224、および228）の数は、所望の混合処理が生じるまで別々に保持する必要がある成分の数によって決まる。各貯蔵容器212、216、222、および226は、混合が生じるまで、別々の成分を保持していてもよい。したがって、貯蔵容器の数はさまざまに変化し得る。さらに、貯蔵容器の種類もさまざまに変化し得る。各貯蔵容器212、216、222、および226のいずれも、固体、液体、または気体の保持に適したものであってよい。より具体的には、第一の貯蔵容器212を液体保持用に設計し、第二の貯蔵容器216を気体保持に設計してもよく、もしくはその逆であってもよく、または、一方が固体、液体、または気体のうち1つを保持し他方が別のものを保持してもよい。固体、液体、および／または気体を保持できる容器の設計は必ずしも単一でなくてもよいが、本発明にはそのような設計が機能的であると考えられる。
【００５３】
または、貯蔵する成分の物理的状態に応じて、異なる設計を用いてもよい。貯蔵容器212、216、222、および226により保持される固体は、液体または気体との混合のため伸展可能装置10へと容易に移送できるよう、パウダーの形態であってもよい。さらに、貯蔵容器212、216、222、および226は、必要であれば、貯蔵される成分を望ましい温度に保つため加熱または冷却してもよい。
【００５４】
この説明の残りの部分において、例示的態様では、第一の貯蔵容器212および第二の貯蔵容器216を使用する。しかしながら、本出願人は、第一の貯蔵容器212および第二の貯蔵容器216について言及する場合、複数の容器として、貯蔵容器212、216、222、および226、ならびに番号が付与されていない追加の容器を意味する意図があり、このことは理解されるべきである。したがって、容器が2つであるこの説明および図示には、1つから複数まで、特定の態様に必要な任意の数の貯蔵容器の使用も意図されている。
【００５５】
伸展可能装置10を通過する成分流体の量を変化させるまたは制御するため、第一の管状継手214および第二の管状継手218に沿ってコントローラ220が具備されていてもよい。コントローラ220は多数の異なる形態を取りうる。コントローラ220は主として、第一の貯蔵容器212および第二の貯蔵容器216、ならびに任意の追加の容器からの流れを制限および／または分流する。コントローラ220は、流量を調整できる単純な弁を含んでいてもよく、または、当業者に理解されるとおり、より精巧なものであってもよい。この例示的コントローラはまた、第一の貯蔵容器212および第二の貯蔵容器216から伸展可能装置10へと供給される流体を加圧するため、十分なポンプ作用を提供してもよい。または、貯蔵容器212および216自体を直接加圧してもよい。コントローラの1例は、圧力計とともに血管形成術用バルーンカテーテルの膨張に従来利用されている加圧注入器である。マニホールドに接続された1つまたは複数の加圧注入装置により、装置に複数の治療要素が注入される。
【００５６】
第一の貯蔵容器212の中の成分流体は、第二の貯蔵容器216の中の成分流体と異なっていてもよい。第一の貯蔵容器212および第二の貯蔵容器216の各々に含まれる成分流体は、所望される任意の数の治療用薬剤またはその他の液体もしくは気体を含んでいてよい。治療用薬物送達システム200は、第一の貯蔵容器212および第二の貯蔵容器216の各々に含まれる成分流体が、混合時に、化学的、物理的、ポリマー性、乳濁性、水溶性、親油性、非水溶性、またはその他の反応もしくはプロセスを生じる場合に有用である。一般的にこの反応により生成されるのは、寿命が比較的短いかまたは特性が比較的早く（例えば数分間または数時間以内に）変化し、したがってそのような混合物の有効性または有用性を損なうことなく混合物を保管し臨床ユーザーへと出荷することが困難な流体である。このようにして得られる流体はまた、高められた治療上の恩典を維持できる時間も限られている場合がある。したがって、混合物による恩典を最大にするには、混合物の各成分（すなわち、貯蔵容器212および216の各々に貯蔵されている成分流体）を、患者体内に導入する直前に混合する必要がある。ただし注意点として、混合物の使用可能寿命が比較的短いこと、または、混合物を使用直前に調製することを要するようなその他の特性を混合物がもつことは、必要条件ではない。使用可能寿命が例えば数日間、数週間、または数年間である混合物を本発明の治療用薬物送達システムで混合してもよい。しかしながら、本発明の治療用薬物送達システムのより一般的な用途としては、使用可能寿命が短い混合物が対象となる可能性が高い。さらに、2つ以上の成分の混合は、個別に投与でき混合を必要としないような2つの異なる治療用薬剤を単に組み合わせることではない。本発明の方法により各成分を混合することによって、治療用薬剤、または、混合の結果として増強または向上するような治療用薬剤が生成される。
【００５７】
別の構成において、第一の管状継手214および第二の管状継手218は、コントローラ220を間にはさむことなく伸展可能装置10と接続していてもよい。混合に必要な流体の量は、個々の流体に対する希釈の程度（または希釈がないこと）によって決定される。
【００５８】
本発明のその他の態様としては、治療用薬物または薬剤を生成するための2つ以上の成分の供給源および位置の相違がある。前述のように、各成分は、個別の貯蔵容器に入っていてもよい。または、成分のうち1つが伸展可能装置10の中または表面に存在し、他の成分が伸展可能装置10に流入する際もしくは伸展可能装置10の壁を通過する際に他の成分と混合してもよい。例えば、1つの成分の供給源が貯蔵容器であってもよく、別の第二の成分は伸展可能装置上のコーティングもしくはフィルムの中に存在するか、または伸展可能装置10を形成しているPTFEもしくはその他の材料の一部として存在していてもよい。貯蔵容器内の成分は、伸展可能装置10の壁を通過する際に、伸展可能装置10上の第二の成分と混合し、これにより、患者への送達の直前に治療用薬物または薬剤が生成される。伸展可能装置10上の成分はさらに、接着剤などの形態であってもよい。
【００５９】
より具体的には、本発明の1つの態様において、治療用薬物または薬剤を生成するために混合される各成分は、二液型接着剤を含んでいてもよい。二液型接着剤の各成分が混合されると接着液が生成される。接着液は次に伸展可能装置10または210を通って患者へと送達され、そこで、灌流用成形フォームの膨張と同時に投与されその位置で硬化する。接着液が硬化する直前に、同じ圧力コントローラで接着液に陰圧を印加することにより、伸展可能装置10または210を収縮させる。
【００６０】
接着剤はまた、伸展可能装置の表面に1つまたは複数の成分を塗布するのに使用してもよい。追加の成分は、治療用薬物送達システムを介して供給されると、接着剤および接着剤とともに配置された1つまたは複数の成分と組み合わさりかつ混合して、その結果、所望の治療用薬物が得られる。
【００６１】
貯蔵容器212および216に複数の成分が入っているかまたは単一の成分が入っているか、および、成分が固体、液体、または気体の形態であるかにかかわらず、成分のさまざまな特性を変更してもよい。例えば、成分を、希釈または強化、加熱または冷却、および、混合または層化などしてもよい。さらに成分は、その供給の点においてさまざまであってもよく、例えば、一定、変動、または間欠的な流量を伸展可能装置10へとおよび伸展可能装置10を介して提供してもよい。さらに成分は、その状態の点においてさまざまであってもよく、例えば、固体パウダー、半固体、ナノ粒子、ゲル、液体、気体、高粘性の液体、PTFEなどのポリマーと混合し硬化させたコーティングなどであってもよい。
【００６２】
本発明のさらなる態様において、1つまたは複数の成分を組み合わせることにより、治療用薬剤を伴ってまたは伴わずにポリマー体を形成してもよい。例えば、組み合わせたときにポリマー材料を生成するような成分を貯蔵容器212および216の各々に入れてもよい。第一の成分および第二の成分を伸展可能装置10へと送達すると、これら成分が混合し、次に、患者体内の標的部位へと放出される。この混合物は標的部位で硬化してポリマー構造を形成する。そのような構造を、内出血を止血する、一連の縫合部をカバーして滑らかな表面を形成する、身体組織を接着する、病変組織または損傷組織に保護コーティングを施すなどの目的に利用してもよい。
【００６３】
注意点として、得られる薬剤は、治療用か非治療用かにかかわらず、気体、液体、パウダー、ゲル、ミクロ粒子、ナノ粒子を含む物理的形態であってもよい。
【００６４】
図5Aに、内壁232を有する体内管腔230の代表的な部分断面に挿入された状態の伸展可能装置10を示す。体内管腔230は、例えば、血管、毛細血管、または、伸展可能装置10を挿入できるその他の閉鎖構造であってもよい。以下に、伸展可能装置10の用途を詳しく説明する。
【００６５】
使用時、伸展可能装置10は患者体内に挿入され、例えば図4に示すように体内管腔230内の標的部位に到達するよう操作される。当業者に理解されるとおり、伸展可能装置10内の圧力は、多数の異なる圧力範囲にわたっていてもよい。例えば圧力は、1つの例示的な態様において最大約6気圧であってもよく、別の実施例においては約2〜約4気圧であってもよく、またはその他の望ましい圧力範囲であってもよい。伸展可能装置10は、進入する流体または薬剤からの圧力下において膨張し、これにより、伸展可能装置10が挿入された部位の体内管腔230の内壁232に対して押し付けられてもよい。注意すべき点として、体内管腔230の代表例として示されている血管は、本発明に基づいて伸展可能装置10により治療用薬剤を導入するための、適切な標的部位の例を示したものにすぎない。
【００６６】
伸展可能装置10は多数の異なるサイズの範囲で提供される。このサイズとは、完全に膨張した状態の伸展可能装置10が、伸展可能装置10が配置される体内管腔または体腔の内径サイズの100％より大きくなるようなサイズである。換言すると、伸展可能装置10は膨張して体内管腔または体腔内の空間を十分に占め、これにより、体内管腔または体腔の組織に対して伸展可能装置10から圧力が印加される。伸展可能装置10が小さすぎる場合は、完全に膨張しても体内管腔の壁に到達せず、したがって接触が生じない。伸展可能装置10が大きすぎる場合は、装置10が完全に膨張すると体内管腔または体腔に損傷を生じる。場合によってはこれが望ましいこともある（例えば血管の治癒修復を強制的に起こすことが望ましい場合）。しかしながらその他の場合は、体内管腔または体腔に対して伸展可能装置10が大きすぎることは望ましくない。したがってユーザーは、目的の作業に適したサイズを選択する必要がある。例えば、伸展可能装置10により、体内管腔または体腔に対して非損傷的な圧力を印加する必要がある場合は、体内管腔または体腔の内径の約101％〜150％まで膨張するように伸展可能装置10を選択してもよい。当業者に理解されるとおり、伸展可能装置10により印加される圧力、体内管腔または体腔の強度、および、所望される結果が非損傷的なものかまたは損傷的なものかに基づいて、他のサイズ範囲を使用することも可能である。
【００６７】
図5Cに示す1つの例示的態様において、内壁232に対して伸展可能装置10が印加する圧力により、半閉鎖空間234が形成されてもよい。半閉鎖空間234は、体内管腔230の内壁232に対して伸展可能装置10が押し付けられた際の、伸展可能装置10と内壁232との間の領域として定義することができる。半閉鎖空間234の1つの側面は伸展可能装置10に接し、その反対側の側面は体内管腔の内壁232に接し、第三の側面は、加圧流体が空間を占めたときに、伸展可能装置10が終端する縁部周囲に形成される小オリフィス236に接する。
【００６８】
より詳しく説明するため、図5Aに、矢印Aの方向に流れる流体によって膨張し、体内管腔230の内壁232に押し付けられた状態の伸展可能装置10を示す。この図の状態においては、伸展可能装置10を膨張させている流体はまだ伸展可能装置の壁を通過していないため、半閉鎖空間234は存在しない。十分量の流体が伸展可能装置の壁を通過すると、流体は加圧状態に保たれて内壁232および伸展可能装置10の外壁に押し付けられ、これにより半閉鎖空間234が生じる。図5Bに、伸展可能装置10の外部に流体がさらにいくらか集まり、半閉鎖空間234を形成し始めている様子を示す（しかしながら、図が示しているように、空間はまだ完全ではない）。加圧流体が伸展可能装置10の外部にさらに供給されて空間を押し広げ、これにより、図5Cに示すように半閉鎖空間234が形成される。半閉鎖空間234は、完全な大きさになると、伸展可能装置10の端部に到達し、小オリフィス236が形成される。加圧流体が伸展可能装置10へとさらに供給されることにより、伸展可能装置10の外部の圧力が保たれ、半閉鎖空間234が維持され、かつ小オリフィス236も開口状態に保たれる。伸展可能装置の外部の流体圧が実質的に低下すると、小オリフィス236が閉じる。
【００６９】
半閉鎖空間234は、伸展可能装置10の貫通孔134から放出される加圧流体を図の矢印Bの方向に誘導する。この構成により、流体中に濃縮された治療用薬剤および／または薬物が、内壁232の標的部位に完全に接触する。このようにして、治療用薬剤および／または薬物の少なくとも一部が、透過領域238の内壁232の局所の細胞空間および組織へと透過する。さらに、流体の一部は、伸展可能装置10の縁部周囲に小オリフィス236を形成し、次にこの小オリフィス236を通って矢印Cの方向に漏出する。したがって、伸展可能装置10の内部からの圧力の一部は半閉鎖空間234へと伝わり、その結果、流体が体内管腔230の内壁232に押し付けられる。流体が半閉鎖空間234から出ると、流体に含まれている薬物および／または薬剤は希釈され、実質的に洗い流される。このプロセスを動力学的隔離加圧（KIP）作用とよぶ。
【００７０】
KIP作用は、伸展可能装置10と体内管腔230の内壁232との間に半閉鎖空間234を作り出すのに役立ち、したがって、内壁232の透過領域238に治療用薬物または薬剤をより均一に分配または接触させるのに役立つ。この半閉鎖空間234は、伸展可能装置10の壁を通過して半閉鎖空間234へと流れ込む流体によって継続的に満たされる。この継続的な流体の動きがあること、および半閉鎖空間234内の圧力が高いことにより、伸展可能装置10の実際の構造と内壁232または透過領域238との接触は長時間に及ばずにすむ。したがって、少なくとも1つの治療用薬剤または薬物をある濃度で含みかつ継続的に撹拌される流体が内壁232に接触する。流体の動きによって治療用薬剤または薬物が常に撹拌され、これにより新鮮な流体の供給と均一または実質的に均質な流体の接触とが継続的に生じるため、内壁232の組織上のある場所において、治療用薬物または薬剤の一部の領域が停滞する機会は生じない。
【００７１】
少なくとも1つの治療用薬物または薬剤を含む流体が継続的に撹拌および再供給されることにより、組織部分における治療用薬物または薬剤の濃度は調節されかつ実質的に均一になる。さらに、流体が加圧されていることにより、治療用薬物または薬剤を非損傷的に送達または接触させることが可能である。さらに、ステントのストラット、または内壁232に対してバルーンが押し付けられる領域など、薬物の接触の妨げとなる構造があると、流体、ひいては治療用薬物または薬剤の貯留を引き起こす可能性があるが、そのような構造は存在しない。濃度が実質的に均一な治療用薬剤または薬物が均一に接触することにより、組織透過の効率が上昇し、かつ体内管腔230の内壁232を透過する治療用薬物または薬剤の濃度もより均一になる。
【００７２】
治療用薬剤または薬物の送達は、有効性を得るため、標的部位において十分な濃度を実現する必要がある。従来の方法は、標的部位において治療効果を得るため、薬物または薬剤の用量または体積が本発明と比較して実質的に大きい必要があった。従来の方法では、標的部位から洗い流されながら、組織に浸透しかつ同時にステントのストラットなどの構造の周囲でも作用するようにするため、十分量の薬物または薬剤を含める必要があった。または、従来の方法では、標的を定める手法ではなく全身に投与する手法を用いることにより、実質的により大量に薬物を患者に投与していた。しかしながら本発明は、標的部位の組織に対する治療用薬物および／または薬剤の分配をより効率的かつ均一にするため、治療用薬物および／または薬剤をより高濃度で含む加圧流体を用いて、少なくとも1つの治療用薬物および／または薬剤の組織への透過を向上させる非損傷的な方法を提供する。
【００７３】
図6A、6B、および6Cに、伸展可能装置10とともに使用できる追加の医療装置の例示的態様を示す。図6Aは、コーティング242に完全に封入されたステント240の斜視図である。図6Bは、部分的なコーティング246を有するステント244の斜視図である。図6Cは、コーティングがないか、またはステント248の個々のワイヤ上にコーティングを有するステント248の斜視図である。当業者に理解されるとおり、コーティング242および246はPTFEまたはその他適切な材料で作られていてもよい。さらに、コーティング242は、1つまたは複数の治療用薬剤、または本明細書の説明のように治療用薬剤を生成するための1つまたは複数の成分を含んでいてもよい。当業者に理解されるとおり、伸展可能装置10は、患者体内の管腔壁に対してステント240、246、および248を伸展させるため、ステント240、246、または248のいずれかの内部に配置してもよい。
【００７４】
別の構成において、伸展可能装置10は、すでに伸展したステント（例えば、図6A、6B、および6Cのステント240、246、および248）の内部で伸展してもよい。そのような構成において、ステント240、246、または248は、体内管腔または体腔を元の内径の110％程度まで既に伸長させている。次に、伸展可能装置10が伸展し、ステント240、246、または248と接触してこれに押し付けられる。ステント240、246、または248により追加の構造が提供され、かつ身体組織が既に伸長されているため、伸展可能装置10を押し戻す力がより大きくなり、伸展可能装置10をわずかに圧迫する。さらに、伸展可能装置10内の圧力を、ステント240、246、または248を使用しない構成における3〜4気圧に対して、最大約6気圧まで高くすることができる。
【００７５】
前述したように、伸展可能装置10のサイズおよび寸法は、半閉鎖空間を形成できるよう、用途に特異的な体内管腔のサイズに対して十分な直径まで伸展可能装置10が伸展できるように決定される。換言すると、伸展可能装置10が小さすぎる場合は、小オリフィス236が大きくなりすぎて流体圧を維持できない。伸展可能装置10が大きすぎる場合は、伸展可能装置10を伸展させた際、実質的な圧力の印加によって体内管腔を破裂させる可能性がある。前述したのと同様、体内管腔の壁と伸展可能装置10との両方に対してわずかに圧迫を加えながら小オリフィス236を形成することによって外へと流出していく加圧流体が半閉鎖空間内にない限り、小オリフィス236は存在しない。体内管腔と伸展可能装置10との距離（すなわちオリフィスの高さ）は、約1/1000インチ〜約1 mmであってもよい。
【００７６】
さらに、伸展可能装置10とともにステント240、246、または248を使用する構成においては、前述したように、伸展可能装置10の内部で比較的高い圧力が得られる（例えば最大約6気圧）。この高い圧力により、体内管腔または体腔の組織中への治療用薬剤の透過がさらに増強される。
【００７７】
内壁232の標的部位へと時間をかけて投与された治療用薬剤は、内壁232の組織に浸透する。本明細書で説明しているように、内壁232に浸透しなかった治療用薬剤を含む流体は、半閉鎖空間234から出て洗い流される。KIP作用を用いると、標的部位を流体の流れに時間をかけて接触させることができるため、標的部位に投与される流体は、実質的に希釈することが可能である。したがって、薬剤を送達する流体は実質的に希釈された状態となるため、身体組織に浸透しなかった治療用薬剤は、悪影響を及ぼすことなく患者身体の他の部位へと出て行くことが可能である。
【００７８】
特定の治療用薬剤（またはその他の流体）が、KIP作用を用いることによる利点を必要としない場合、流体は、加圧されることなく、伸展可能装置10を通過して体内管腔と接触してもよい。このような非加圧送達は、流体が伸展可能装置10の多孔壁から滲出して体内管腔の標的部位へと送達されることによって生じてもよい。伸展可能装置10への進入直前または伸展可能装置10の内部において2つ以上の成分を組み合わせることができることにより、標的部位に投与できる治療用およびその他の薬剤の数が増える。前述したように、2つ以上の成分を混合し、次に数秒間または数分間以内に標的部位に直接投与することができ、したがって、他の方法では十分な有用寿命が得られないような混合物の利用も可能となる。
【００７９】
残りの図および実施例では、加圧した流体を体内管腔内の標的部位に送達するためにKIP作用を利用してもよく、または、望まれる場合は、非加圧流体による送達プロセスを利用してもよい。
【００８０】
図7に、本発明により治療用薬物を投与する1つの例示的方法を示す。同方法は、伸展可能装置10などの薬物送達構造を、患者体内において体内管腔230などの標的部位に配置する段階（段階300）を含む。第一の薬剤または薬剤を含む成分を薬物送達構造に導入して、送達構造内に配置された第二の薬剤または薬剤を含む成分と反応させ、治療用薬物を生成する（段階302）。次に、治療用薬物は、薬物送達構造に沿った複数の位置から、制御された速度で、患者体内の標的部位へと放出される（段階304）。伸展可能装置10のサイズが十分であり、かつ伸展可能装置に提供される圧力が適切であれば、治療用薬物はKIP作用によって放出され、より短い滞留時間でより良好な組織透過が生じる。
【００８１】
図8に、患者体内でポリマー体を形成する1つの例示的態様を示す。同方法は、伸展可能装置10などの送達構造を患者体内の標的部位に配置する段階（段階320）を含む。第一の成分を送達構造に導入して、送達構造内に配置された第二の成分と反応させ、化合物を生成する（段階322）。化合物は、送達構造に沿った複数の位置から、あらかじめ定められた制御された速度で放出され、標的部位へと投与されて、ポリマー体を形成する（段階324）。伸展可能装置10のサイズが十分であり、かつ伸展可能装置に提供される圧力が適切であれば、治療用薬物はKIP作用によって放出され、より短い滞留時間でより良好な組織透過が生じる。
【００８２】
図9に、治療用気体を患者体内の標的部位に投与する1つの例示的態様を示す。伸展可能装置10などの気体送達構造を標的部位に配置する（段階330）。気体送達構造は第一の気体を受け取り、この第一の気体が、送達構造内に配置された第二の気体と反応することにより、治療用気体が生成される（段階332）。治療用気体は、気体送達構造に沿った複数の位置から、あらかじめ定められた制御された速度で放出されて、標的部位へと投与される（段階334）。伸展可能装置10のサイズが十分であり、かつ伸展可能装置に提供される圧力が適切であれば、治療用薬物はKIP作用によって放出され、より短い滞留時間でより良好な組織透過が生じる。
【００８３】
図7、8、および9に示した各態様において、これらの方法は、第二の気体または成分が送達構造内に配置されているものとして説明されている。注意すべき点として、気体または成分は、多数の異なる様式で送達構造内に存在していてもよい。例えば、第二の気体または成分は、第一の気体または成分を送達構造に導入する直前またはそれと同時に送達構造に供給してもよい。または、第二の気体または成分は、臨床ユーザーが使用するまで、送達構造内に密封してもよい。また別の様式として、成分または気体は、例えばPTFE材料もしくはその他の送達装置材料などに組み込む、または、送達装置構造の壁にコーティングとして施すなどして、送達装置構造の内部に存在していてもよい。
【００８４】
以上の説明に鑑み、当業者には、本発明に関する多数の改変および代替の態様が明らかであると思われる。したがって、本明細書の説明は、例示的なものにすぎないと解釈されるべきであり、その目的は、本発明を実施するための最良の様式を当業者に教示することである。構造の細部は本発明の精神から実質的に逸脱することなくさまざまに異なっていてもよく、開示される本発明の範囲内に入るすべての改変はその独占使用権が留保される。
【図面の簡単な説明】
【００８５】
【図１】本発明の教示による、放射状伸展可能装置の側断面図である。小さい第一の直径の状態にある同装置を示している。
【図２】図1の放射状伸展可能装置の側断面図である。大きい第二の直径の状態にある同装置を示している。
【図３】本発明の放射状伸展可能装置を得るため本発明の作成工程中に用いた伸展フルオロポリマー製灌流用成形フォームの壁の一部の微細構造を示した略図である。
【図４】本発明の1つの局面による治療用薬物送達システムを示した線図である。
【図５】本発明の1つの局面による、体内管腔の内壁に配置された伸展可能装置を示した断面図である。
【図６】本発明とともに使用するためのステントを示した斜視図である。
【図７】本発明の1つの局面による、治療用薬物を投与する方法の例を示したフローチャートである。
【図８】本発明の1つの局面による、ポリマー体を形成する方法の例を示したフローチャートである。
【図９】患者体内の標的部位に治療用気体を投与する態様の例を示したフローチャートである。
【図１】
2007500060.tif 000005
【図２】
2007500060.tif 000006
【図３】
2007500060.tif 000007
【図４】
2007500060.tif 000008
【図５Ａ】
2007500060.tif 000009
【図５Ｂ】
2007500060.tif 000010
【図５Ｃ】
2007500060.tif 000011
【図６Ａ】
2007500060.tif 000012
【図６Ｂ】
2007500060.tif 000013
【図６Ｃ】
2007500060.tif 000014
【図７】
2007500060.tif 000015
【図８】
2007500060.tif 000016
【図９】
2007500060.tif 000017
【国際調査報告】
2007500060.tif 000018