(57)【要約】【化１】2007509850.tif 000033  本発明は式（Ｉ）の２−ジハロアシル−３−アミノアクリル酸エステルの製造方法に関する。該方法は、式（ＩＩ）の酸ハロゲン化物を水−非混和性有機溶媒中で塩基の存在下に式（ＩＩＩ）のジアルキルアミノアクリル酸エステルと反応させることを特徴とし、ここでＲ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２およびＨａｌは明細書に引用されている通りに定義される。本発明は、また、式（Ｉ）の新規な２−ジハロアシル−３−アミノアクリル酸エステル、３−ジハロメチル−ピラゾールを製造するためのそれらの使用、３−ジハロメチル−ピラゾールの製造方法、並びに新規な３−ジハロメチル−ピラゾールにも関する。
2007509850.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）
【化１】
2007509850.tif 000025
［式中、
Ｈａｌは弗素、塩素または臭素であり、そして
Ｘ１およびＸ２は各々独立して弗素、塩素または臭素である］
の酸ハロゲン化物を水−非混和性有機溶媒中で塩基の存在下に式（ＩＩＩ）
【化２】
2007509850.tif 000026
［式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は各々独立してＣ１−Ｃ４−アルキルである］
のジアルキルアミノアクリル酸エステルと反応させることを特徴とする式（Ｉ）
【化３】
2007509850.tif 000027
［式中、
Ｒ、Ｒ１およびＲ２は各々独立してＣ１−Ｃ４−アルキルであり、そして
Ｘ１およびＸ２は各々独立して弗素、塩素または臭素である］
の２−ジハロアシル−３−アミノアクリル酸エステルの製造方法。
【請求項２】
使用される塩基がピリジン、ピコリン、２−メチル−５−エチルピリジン、２，４，６−コリジン、キノリンまたはキナルジンであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（Ｉ）
【化４】
2007509850.tif 000028
［式中、
Ｒ、Ｒ１およびＲ２は各々独立してＣ１−Ｃ４−アルキルであり、そして
Ｘ１およびＸ２は各々独立して弗素、塩素または臭素である］
の２−ジハロアシル−３−アミノアクリル酸エステル。
【請求項４】
式（Ｖ）
【化５】
2007509850.tif 000029
［式中、
ＲはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｘ１およびＸ２は各々独立して弗素、塩素または臭素であり、
Ｒ４はＣ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；各場合とも１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルチオ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであるか；またはフェニルである］
の３−ジハロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エステルを製造するための式（Ｉ）の２−ジハロアシル−３−アミノアクリル酸エステルの使用。
【請求項５】
式（Ｉ）
【化６】
2007509850.tif 000030
［式中、
Ｒ、Ｒ１およびＲ２は各々独立してＣ１−Ｃ４−アルキルであり、そして
Ｘ１およびＸ２は各々独立して弗素、塩素または臭素である］
の２−ジハロアシル−３−アミノアクリル酸エステルを−５０℃〜０℃の温度において非プロトン性溶媒の存在下に式（ＩＶ）
Ｒ４−ＮＨ−ＮＨ２                  （ＩＶ）
［式中、
Ｒ４はＣ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；各場合とも１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルチオ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであるか；またはフェニルである］
のヒドラジン誘導体と反応させることを特徴とする式（Ｖ）
【化７】
2007509850.tif 000031
［式中、
ＲはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｘ１およびＸ２は各々独立して弗素、塩素または臭素であり、
Ｒ４はＣ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；各場合とも１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルチオ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであるか；またはフェニルである］
の３−ジクロロメチルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法。
【請求項６】
式（Ｉ）の２−ジハロアシル−３−アミノアクリル酸エステルが請求項１に記載の方法により製造されることを特徴とする、請求項５に記載の式（Ｖ）の３−ジクロロメチルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法。
【請求項７】
式（Ｖ−ａ）
【化８】
2007509850.tif 000032
［式中、
ＲはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｘ１１およびＸ２２は各々塩素であり、
Ｒ４はＣ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；各場合とも１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルチオ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであるか；またはフェニルである］
の３−ジクロロメチルピラゾール−４−カルボン酸エステル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、酸ハロゲン化物をジアルキルアミノアクリル酸エステルと反応させることによる新規な２−ジハロアシル−３−アミノ−アクリル酸エステルの新規な製造方法、３−ジハロメチルピラゾールを製造するためのそれらの使用、３−ジハロメチルピラゾールの製造方法、並びに新規な３−ジハロメチルピラゾール類に関する。
【背景技術】
【０００２】
適当なクロロアクロレイン類を置換されたアミンと反応させる時にトリハロアシル化されたアミノアクリル酸エステルが得られることは既知である。出発物質として必要なクロロアクロレイン類は対応するトリハロアセト酢酸エステルからフィルスマイヤー反応により得られる。この方法の一つの欠点はフィルスマイヤー方法においてフォスフォラスオキシドトリクロリド（ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  ｏｘｉｄｅ  ｔｒｉｃｈｌｏｒｉｄｅ）を使用しなくてはならないことであり、そして他の欠点は工業規模での全体的収率が満足のいかないことである（非特許文献１参照）。
【０００３】
トリハロアセト酢酸エステルをジアルキルホルムアミドアセタールと反応させることによりトリハロアシルアミノプロペン酸エステルが得られることも既知である（特許文献１参照）。ここでの欠点は、脱アシル化された化合物が副生物として生じそして所望する生成物から除去しなければならないことである。
【０００４】
３−アミノアクリル酸エステルを無水ペルハロアルキルカルボン酸と反応させることにより２−ペルハロアシル−３−アミノアクリル酸誘導体が得られることも既知である（特許文献２参照）。この方法は、α−水素がある時には塩化水素がトリエチルアミンの存在下で除去されるため、ジハロアシル−置換されたアミノアクリル酸誘導体を製造するためには適していない。生じるジハロケテン類は、重合する傾向がある非常に不安定な化合物である（非特許文献２参照）。
【０００５】
２−（ジフルオロアセチル）−３−アルコキシアクリル酸エステルを非プロトン性溶媒中でヒドラジン類と反応させる時に３−ジフルオロメチルピラゾール誘導体が得られうる（特許文献３参照）。望ましくない異性体ピラゾール類が高い割合で製造されそして所望する異性体の単離においてさらなる損失が生ずるため、この方法の収率は遺憾な点が少しある。そのような方法の工業的用途は従って経済的理由のためにほとんど不可能である。
【０００６】
アルコキシアクリル酸エステル類とヒドラジン誘導体との閉環反応においては、（８８％までの）高い割合の望ましくない５−ハロアルキルピラゾール−４−カルボン酸が製造される（非特許文献３参照）。
【０００７】
ジハロメチルアルコキシアクリル酸エステルはジハロアセト酢酸エステルから製造される。ジハロアセト酢酸エステルは工業的に入手可能でなく且つ複雑な技術（ケテン類の使用）を必要とする。そのような化合物は従って経済的な方法で製造することができない。
【０００８】
特許文献２は、２−ペルハロアシル−３−アミノアクリル酸誘導体がヒドラジン類と反応して３−ペルハロ−置換されたピラゾール類を与えうることを開示している。非プロトン性溶媒の使用が望ましくない異性体の生成を減ずるが、本発明のジハロ化合物への応用の場合には依然として相当な量である（比較例３）。
【特許文献１】欧州特許出願公開第１０００９２６号明細書
【特許文献２】国際公開第０３／０５１８２０号パンフレット
【特許文献３】米国特許第５，４９８，６２４号明細書
【非特許文献１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９６，３７，８７５１−８７５４
【非特許文献２】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６８，３３，８１６
【非特許文献３】Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９８７，２４，６９３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、それ故、２−ジハロアシル−３−アミノアクリル酸エステルを高い全体的収率および高い純度で得ることができそして所望する３−ジハロメチルピラゾール−４−カルボン酸エステルに高い選択率で転化することができる新規な経済的方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、それ故、
ａ）式（ＩＩ）
【００１１】
【化１】
2007509850.tif 000003
【００１２】
［式中、
Ｈａｌは弗素、塩素または臭素であり、そして
Ｘ１およびＸ２は各々独立して弗素、塩素または臭素である］
の酸ハロゲン化物を水−非混和性有機溶媒中で塩基の存在下に式（ＩＩＩ）
【００１３】
【化２】
2007509850.tif 000004
【００１４】
［式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は各々独立してＣ１−Ｃ４−アルキルである］
のジアルキルアミノアクリル酸エステルと反応させることを特徴とする式（Ｉ）
【００１５】
【化３】
2007509850.tif 000005
【００１６】
［式中、
Ｒ、Ｒ１およびＲ２は各々独立してＣ１−Ｃ４−アルキルであり、そして
Ｘ１およびＸ２は各々独立して弗素、塩素または臭素である］
の２−ジハロアシル−３−アミノアクリル酸エステルの製造方法を提供するものである。
【００１７】
驚くべきことに、式（Ｉ）の２−ジハロアシル−３−アミノ−アクリル酸エステルを本発明の条件下で良好な収率で高い純度で製造することができ、それにより、本発明の方法は同様な現存する製造方法の上記の欠点を克服する。特に、ピリジンまたはピリジン誘導体を用いると、他の第三級アミン、例えばトリエチルアミンとは異なり、ジハロケテン生成が抑制されそして特に高い収率がそれにより得られることが驚くべきことに見出された。
【００１８】
使用される出発物質が塩化ジクロロアセチルおよびジメチルアミノアクリル酸エチルでありそして使用される塩基が水酸化ナトリウムである時には、本発明に従う方法（ａ）は下記のスキームにより説明することができる。
【００１９】
【化４】
2007509850.tif 000006
【００２０】
本発明に従う方法（ａ）を行う時に出発物質として使用される酸ハロゲン化物は一般的に式（ＩＩ）により定義される。この式において、Ｈａｌは好ましくは弗素または塩素、より好ましくは塩素である。Ｘは好ましくは弗素または塩素である。
【００２１】
式（ＩＩ）の酸ハロゲン化物は既知の合成化学物質である。
【００２２】
本発明に従う方法（ａ）を行う時にこれも出発物質として使用されるジアルキルアミノアクリル酸エステルは一般的に式（ＩＩＩ）により定義される。この式において、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は各々独立してメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである。Ｒはより好ましくはメチルまたはエチルであり、Ｒ１およびＲ２はより好ましくは各々独立してメチルまたはエチルであり、最も好ましくは各々メチルである。
【００２３】
式（ＩＩＩ）のジアルキルアミノアクリル酸エステルは既知の合成化学物質である。
【００２４】
本発明に従う方法（ａ）は水−非混和性有機溶媒の存在下で行われる。これらは好ましくは、脂肪族、脂環式または芳香族の炭化水素、例えば石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはデカリン、およびハロゲン化された炭化水素、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタンまたはトリクロロエタンを包含する。トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサンの使用が特に好ましく、トルエンまたはキシレンが非常に特に好ましい。
【００２５】
本発明に従う方法（ａ）は塩基の存在下に行われる。無機水性塩基、ピリジンまたはピリジン誘導体がこの目的に特に適する。アルカリ土類金属もしくはアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムまたは炭酸水素ナトリウムの使用が好ましい。水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムの使用が特に好ましく、水
酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムが非常に特に好ましい。無機塩基は好ましくは水溶液状で１０〜４０％の間の濃度で使用される。ピリジン、２−、３−もしくは４−メチルピリジン、２−メチル−５−エチル−ピリジン、２，４，６−コリジン、２−もしくは４−ｎ−プロピルピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、キノリンまたはキナルジン、より好ましくはピリジン、２−メチル−５−エチルピリジン、２，４，６−コリジン、キノリンまたはキナルジンも塩基として好ましく使用される。
【００２６】
本発明に従う方法（ａ）を行う時には、比較的狭い温度範囲内で行うことが必要である。一般的に、実施温度は−２０℃〜＋５０℃、好ましくは−１０℃〜＋３０℃である。
【００２７】
本発明に従う方法（ａ）は一般的に大気圧で行われる。しかしながら、例えば揮発性の弗化または塩化ジフルオロアセチルが使用される時には、高められた圧力で行うことも可能である。
【００２８】
反応時間は厳密なものでなくそしてバッチ寸法によって比較的広い範囲内で選択しうる。
【００２９】
本発明に従う方法（ａ）を行う時には、１モルの式（ＩＩ）の酸ハロゲン化物に対して、一般的に０．５モル〜３モルの間の、好ましくは０．５モル〜１．５モルの間の、より好ましくは０．９モル〜１．０モルの間の式（ＩＩＩ）のジアルキルアミノアクリル酸エステルが使用される。塩基は一般的に式（ＩＩ）の酸ハロゲン化物と等モル量で使用される。
【００３０】
溶媒中に溶解させた式（ＩＩ）の酸ハロゲン化物を最初に充填しそして式（ＩＩＩ）のジアルキルアミノアクリル酸エステルを加えることが好ましい。しかしながら、逆の順序も可能である。引き続き、使用される塩基が計量添加される。
【００３１】
反応の完了時に、ピリジン誘導体のハロゲン化水素酸塩を溶液中に水と共に加えることができまたは存在する水相を相分離により除去することもできる。式（Ｉ）の２−ジハロアシル−３−アミノアルキル酸エステルをその後の反応段階（ピラゾール合成）においてさらなる精製なしに残存している有機相の中で、場合により例えば溶媒を初期蒸留することにより乾燥した後に使用することができる。
【００３２】
本発明に従う方法（ａ）により製造できる式（Ｉ）の２−ジハロアシル−３−アミノアルキル酸エステルは新規でありそして同様に本出願の主題の一部を構成する。
【００３３】
式（Ｉ）の２−ジハロアシル−３−アミノアルキル酸エステルは、活性な殺菌・殺カビ成分の前駆体を構成するジハロメチル−置換されたピラゾールカルボン酸誘導体の製造のための価値ある中間体である（国際公開第０３／０７０７０５号パンフレット参照）。
【００３４】
本出願は従って同様に、式（Ｖ）の３−ジハロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エステルを製造するための式（Ｉ）の２−ジハロアシル−３−アミノアルキル酸エステルの使用も提供する。これらのエステルは場合により酸に加水分解されてもよくそして場合により対応する酸ハロゲン化物にさらに誘導化されてもよい。酸および酸ハロゲン化物を次に殺菌・殺カビ活性カルボキサミド類に転化することができる（国際公開第０３／０７０７０５号パンフレット参照）。
【００３５】
本発明は同様に、
ｂ）式（Ｉ）
【００３６】
【化５】
2007509850.tif 000007
【００３７】
［式中、
Ｒ、Ｒ１およびＲ２は各々独立してＣ１−Ｃ４−アルキルであり、そして
Ｘ１およびＸ２は各々独立して弗素、塩素または臭素である］
の２−ジハロアシル−３−アミノアクリル酸エステルを−５０℃〜０℃の温度において非プロトン性溶媒の存在下に式（ＩＶ）
Ｒ４−ＮＨ−ＮＨ２                  （ＩＶ）
［式中、Ｒ４はＣ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；各場合とも１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルチオ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであるか；またはフェニルである］
のヒドラジン誘導体と反応させることを特徴とする式（Ｖ）
【００３８】
【化６】
2007509850.tif 000008
【００３９】
［式中、
ＲはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｘ１およびＸ２は各々独立して弗素、塩素または臭素であり、
Ｒ４はＣ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；各場合とも１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルチオ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであるか；またはフェニルである］
の３−ジハロメチルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法も提供する。
【００４０】
先行技術によると、式（Ｉ）の２−ジハロアシル−３−アミノアルキル酸エステルは典型的には、溶媒としてのエタノール中でヒドラジン誘導体と反応せしめられる（米国特許第５，４９８，６２４号明細書参照）。これは不適切なピラゾール異性体（１−メチル−５−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸）も相当な程度（適切／不適切な異性体比６５：３５）で与え、それは蒸留により除去することができる。所望する異性体の収率は理論値の４６．８％だけである。国際公開第０３／０５１８２０号パンフレットの条件を本発明のジハロメチル誘導体に適用しても同様に約６８：３２だけの異性体比を与える（比較例３）。
【００４１】
式（Ｉ）の２−ジハロアシル−３−アミノアルキル酸エステルと式（ＩＶ）のヒドラジン誘導体との（特にメチルヒドラジンとの）反応において、温度、計量および溶媒の選択により所望するピラゾール対望ましくないピラゾールの異性体比を調節しそして最少にしうることが驚くべきことに今回見出された。
【００４２】
２−（ジクロロアセチル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチルおよびメチルヒドラジンが出発物質として使用される時には、本発明に従う方法（ｂ）の工程は下記のスキームにより説明することができる。
【００４３】
【化７】
2007509850.tif 000009
【００４４】
本発明に従う方法（ｂ）を行う時に出発物質として必要な式（Ｉ）の２−ジハロアシル−３−アミノアルキル酸エステルは同様に本発明の一部を構成しそして本発明に従う方法（ａ）により製造することができる（上記参照）。
【００４５】
本発明に従う方法（ｂ）を行う時にこれも出発物質として必要なヒドラジン誘導体は一般的に式（ＩＶ）により定義される。この式において、Ｒ４は好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１〜５個の弗素、塩素および／または臭素原子を有するＣ１−Ｃ２−ハロアルキル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニル、より好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル、最も好ましくはメチルである。
【００４６】
式（ＩＶ）のヒドラジン誘導体は既知の合成化学物質である。
【００４７】
本発明に従う方法（ｂ）において、ピラゾールへの閉環は非プロトン性溶媒の存在下に行われる。これらは好ましくは、脂肪族、脂環式または芳香族の炭化水素、例えば石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはデカリン、およびハロゲン化された炭化水素、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタンまたはトリクロロエタン、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタンまたはアニソール；ニトリル類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−もしくはイソブチロニトリルまたはベンゾニトリル；ケトン類、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンまたはシクロヘキサノン；アミド類、例えバＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドンまたはヘキサメチルホスホルアミド；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド、或いはスルホン類、例えばスルホラン、を包含する。トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサンの使用が特に好ましく、トルエンまたはキシレンが非常に特に好ましい。
【００４８】
本発明に従う方法（ｂ）において、ピラゾールへの閉環では比較的狭い温度範囲内で行うことが必要である。温度が低ければ低いほどより良い。しかしながら、過度に低い温度
は経済的観点から不経済である。一般的に、実施温度は−５０℃〜＋２０℃、好ましくは−３０℃〜０℃、より好ましくは−２０℃〜０℃である。
【００４９】
本発明に従う方法（ｂ）において、ピラゾールへの閉環は一般的には大気圧で行われる。しかしながら、高められたまたは低められた圧力で行うことも可能である。
【００５０】
本発明に従う方法（ｂ）において、ピラゾールへの閉環では式（Ｉ）の２−ジハロアシル−３−アミノアルキル酸エステルまたはヒドラジン誘導体のいずれかを最初に充填することができる。しかしながら、所望するピラゾール誘導体を高い収率および選択率で得るためには、先行技術とは対照的に最初にヒドラジン誘導体を充填しそして式（Ｉ）のエステル中に計量添加することが有利である。
【００５１】
反応の完了時に、抽出を最初に水を用いて行い、有機相を除去しそして溶媒を蒸留により除去する。不適切な異性体（１−メチル−５−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸）は多くの場合に結晶化により除去することができる。最初に酸に加水分解しそして引き続き再結晶化することも可能である。
【００５２】
本発明はまた、式（Ｉ）の２−ジハロアシル−３−アミノアルキル酸エステルを本発明に従う方法（ａ）により最初に製造しそしてこれらを単離後にまたは直接さらに反応させ、そして本発明に従う方法（ｂ）において式（ＩＶ）のヒドラジン誘導体と環化させることを特徴とする式（Ｖ）の３−ジハロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エステルの全体的な製造方法も提供する。
【００５３】
本発明に従う方法（ｂ）により得られうる３−ジハロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エステルのあるものは新規である。本出願は同様に、式（Ｖ−ａ）
【００５４】
【化８】
2007509850.tif 000010
【００５５】
［式中、
ＲはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｘ１１およびＸ２２は各々塩素であり、
Ｒ４はＣ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；各場合とも１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルチオ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであるか；またはフェニルである］
の３−ジハロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エステルも提供する。
【００５６】
式（Ｉ）の２−ジハロアシル−３−アミノアルキル酸エステルの本発明の製造、並びに式（Ｖ）の３−ジハロメチル−置換されたピラゾール−４−カルボン酸エステルを製造するためのそれらの使用は以下の実施例に記載されており、それらは以上の記述をさらに説明するものである。しかしながら、実施例は限定方式で解釈すべきでない。
【実施例】
【００５７】
製造実施例
実施例１
【００５８】
【化９】
2007509850.tif 000011
【００５９】
７１．６ｇ（０．５モル）のジメチルアミノアクリル酸エチルを１５０ｍｌのトルエン中に溶解させそして混合物を０℃に冷却する。引き続き、７３．７ｇ（０．５モル）の塩化ジクロロアセチル（５０ｍｌのトルエン中に溶解させた）を０−３℃において３０−４０分以内に撹拌しながら溶液に滴下する。次に、同じ温度において、２００ｇの１０％水酸化ナトリウム溶液を２０分以内に滴下し、その間に黄色乳化液が生成する。混合物を０−３℃においてさらに３時間にわたり撹拌しそして室温に放冷する。相を分離する。水相を１００ｍｌのトルエンで抽出しそして一緒にした有機相を１００ｍｌの水で洗浄する。トルエン相を初期蒸留により乾燥しそして次の段階で使用する（実施例４参照）。
【００６０】
トルエンを蒸留除去することにより生成物を単離することができる。１０１．９ｇ（理論値の８０．２％）の２−（ジクロロアセチル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチルが得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）：δ＝７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、４．１５−４．１９（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、１．２５−１．２９（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【００６１】
実施例２
【００６２】
【化１０】
2007509850.tif 000012
【００６３】
５７．６ｇのジメチルアミノアクリル酸メチルを実施例１と同様な方法で反応させて９５．２ｇ（理論値の７９．３％）の２−（ジクロロアセチル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸メチルを得る。
【００６４】
実施例３
【００６５】
【化１１】
2007509850.tif 000013
【００６６】
７１．６ｇ（０．５モル）のジメチルアミノアクリル酸エチルを１５０ｍｌのトルエン中に溶解させそして０−３℃において撹拌しながら７３．７ｇ（０．５モル）の塩化ジクロロアセチルの５０ｍｌのトルエン中溶液に滴下する。次に、同じ温度において、２００ｇの１０％水酸化ナトリウム溶液を２０分以内に滴下し、その間に黄色乳化液が生成する。混合物を０−３℃においてさらに３時間にわたり撹拌しそして室温に放冷する。相を分離する。水相を１００ｍｌのトルエンで抽出しそして一緒にした有機相を１００ｍｌの水で洗浄する。トルエン相を初期蒸留により乾燥しそして次の段階で使用する（実施例４参照）。
【００６７】
トルエンを蒸留除去することにより生成物を単離することができる。１０６．７ｇ（理論値の８４％）の２−（ジクロロアセチル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチルが得られる。
【００６８】
実施例４
【００６９】
【化１２】
2007509850.tif 000014
【００７０】
２３９．３ｇの２−（ジクロロアセチル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチルの９４０ｍｌのトルエン中溶液を撹拌しながら且つ保護気体下で０℃において４５分以内に９４０ｍｌのトルエン中の４４．２６ｇのメチルヒドラジンに滴下する。混合物を０℃において３時間にわたり撹拌し、室温に放冷しそして２０−２５℃においてさらに２時間にわたり撹拌する。２００ｍｌの水を加えた後に、トルエン相を除去しそして水相を各回とも２００ｍｌのトルエンでさらに２回抽出する。一緒にしたトルエン相を３００ｍｌの水で洗浄しそして初期蒸留する。
【００７１】
３−（ジクロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（収率、理論値の７７．５％）が望ましくない異性体［５−（ジクロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル］との８１．４：１８．６の比の混合物（ＧＣ−ＭＳ分析）状で得られる。純粋な３−（ジクロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルは４１℃で融解する。
【００７２】
実施例５〜８は実施例４と同様な方法で実施される。各場合とも、溶媒、反応温度および加えられる反応物の順序が変えられる。反応条件の選択によって、異なる異性体比が得られる。これらの実施例の結果を以下の表１にまとめる。
【００７３】
【表１】
2007509850.tif 000015
【００７４】
実施例９
【００７５】
【化１３】
2007509850.tif 000016
【００７６】
１４．７ｇ（０．１モル）の塩化ジクロロアセチルの２５ｍｌのトルエン中溶液を撹拌しながら０℃において７５ｍｌのトルエン中の１４．３ｇ（０．１モル）のジメチルアミノアクリル酸エチルおよび９．５ｇ（０．１モル）の９８％２−メチルピリジンに滴下する。混合物を室温に放冷しそしてさらに３０分間にわたり撹拌する。１００ｍｌの水を加えた後に、相を分離し、水相を５０ｍｌのトルエンで抽出しそして一緒にした有機相を５０ｍｌの水で洗浄する。トルエン相を初期蒸留により乾燥しそして次の段階で使用する（実施例４参照）。
【００７７】
トルエンを蒸留除去することにより生成物を単離することができる。２３．２ｇ（理論値の９１．３％）の２−（ジクロロアセチル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル（融点７１−７２℃）が得られる。
【００７８】
実施例１０
【００７９】
【化１４】
2007509850.tif 000017
【００８０】
７．４ｇ（０．０５モル）の塩化ジクロロアセチルの１５ｍｌのトルエン中溶液を撹拌しながら０℃において４０ｍｌのトルエン中の６．９ｇ（０．０５モル）の９３％ジメチルアミノアクリル酸メチルおよび４．７ｇ（０．０５モル）の９８％２−メチルピリジン
に滴下する。混合物を室温に放冷しそしてさらに３０分間にわたり撹拌する。５０ｍｌの水を加えた後に、相を分離し、水相を５０ｍｌのトルエンで抽出しそして一緒にした有機相を５０ｍｌの水で洗浄する。トルエン相を初期蒸留により乾燥しそして次の段階で使用する（実施例１１参照）。
【００８１】
トルエンを蒸留除去することにより生成物を単離することができる。１０．４ｇ（９５％強度、理論値の８２．３％）の２−（ジクロロアセチル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸メチルが得られる。
【００８２】
実施例１１
【００８３】
【化１５】
2007509850.tif 000018
【００８４】
１５．２ｇ（０．０６モル）の２−（ジクロロアセチル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸メチルの６０ｍｌのトルエン中溶液を撹拌しながら且つ保護気体下で−５０℃において４５分以内に６０ｍｌのトルエン中の２．８ｇ（０．０６モル）のメチルヒドラジンに滴下する。混合物を−５０℃において３０分間にわたり撹拌し、室温に放冷しそしてさらに２時間にわたり撹拌する。６０ｍｌの水を加えた後に、相を分離し、水相を３０ｍｌのトルエンで抽出し、そして有機相を一緒にしそして３０ｍｌの水で洗浄する。
【００８５】
トルエンを蒸留除去した後に、１２．６ｇ（理論値の８３％）の３−（ジクロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルが望ましくない異性体［５−（ジクロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル］との９３．８：６．２の比の混合物（ＧＣ−ＭＳ分析）状で得られる。
【００８６】
生成物をジイソプロピルエーテルから再結晶化することができる（融点１１５℃）。
【００８７】
実施例１２
【００８８】
【化１６】
2007509850.tif 000019
【００８９】
２００ｍｌのトルエン中の３２．５ｇのジメチルアミノアクリル酸エチルを撹拌しながら且つ保護気体下で０℃において２００ｍｌのトルエン中の２６ｇの塩化ジフルオロアセチルに滴下する。引き続き、９０．８５ｇの１０％水酸化ナトリウム溶液を滴下する。混合物を０℃において３時間にわたり撹拌しそして室温に放冷する。相を分離する。水相を８０ｍｌのトルエンで抽出しそして一緒にした有機相を８０ｍｌの水で洗浄する。トルエン相を初期蒸留により乾燥しそして次の段階で使用する（実施例１１参照）。
【００９０】
トルエンを蒸留除去することにより生成物を単離することができる。３７．２ｇ（理論値の７４％）の２−（ジフルオロアセチル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチルが得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）：δ＝７．８８（ｓ，１Ｈ）、６．４７、６．６１および６．７４（ｔ，１Ｈ）、４．１３−４．１９（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、１．２５−１．２８（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【００９１】
実施例１３
【００９２】
【化１７】
2007509850.tif 000020
【００９３】
１２５．３ｇの２−（ジフルオロアセチル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチルの４００ｍｌのトルエン中溶液を撹拌しながら且つ保護気体下で−２０℃において４５分以内に６００ｍｌのトルエン中の３１．２ｇのメチルヒドラジンに滴下する。混合物を０℃において３時間にわたり撹拌し、室温に放冷しそして２０−２５℃においてさらに２時間にわたり撹拌する。５００ｍｌの水を加えた後に、トルエン相を除去し、そして水相を各回とも１００ｍｌのトルエンで２回抽出する。一緒にしたトルエン相を３００ｍｌの水で洗浄しそして初期蒸留する。３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（収率、理論値の８９．７％）が望ましくない異性体［５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル］との８９．２：１０．８の比の混合物（ＧＣ−ＭＳ分析）状で得られる。
【００９４】
実施例１４
【００９５】
【化１８】
2007509850.tif 000021
【００９６】
５０ｍｌのトルエン中の３０．４ｇ（０．２モル）の塩化ジクロロアセチルを室温において１５分以内に２８．９ｇ（０．２モル）のジメチルアミノアクリル酸エチルおよび２４．７ｇ（０．２モル）の５−エチル−２−メチルピリジンの１５０ｍｌのトルエン中溶液に滴下する。生じた黄色懸濁液を同じ温度において２時間にわたり撹拌する。２００ｍｌの水を加えた後に、相を分離し、水相を５０ｍｌのトルエンで抽出し、そして一緒にした有機相を５０ｍｌの水で洗浄し、乾燥し、濃縮しそして高真空中で「脱気」する。
【００９７】
４７．６ｇ（理論値の９２．１％）の２−（ジクロロアセチル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル（融点７３℃）が得られる。
【００９８】
比較例１（米国特許第５，４９８，６２４号明細書、４および５欄からの実施例と同様）
【００９９】
【化１９】
2007509850.tif 000022
【０１００】
１．３ｇ（０．０２８モル）のメチルヒドラジンの５ｍｌのエタノール（無水）中溶液を保護気体下で且つ撹拌しながら０℃において４０分以内に３５ｍｌのエタノール（無水）中の７．１ｇ（０．０２８モル）の２−ジクロロアセチル−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチルに滴下する。混合物を２時間にわたり加熱還流し、室温に放冷し、そして溶液をさらに２時間にわたり撹拌する。エタノールを蒸留除去した後に、５０ｍｌの水および５０ｍｌのジクロロメタンを加え、相を分離し、水相を３０ｍｌのジクロロメタンで抽出し、そして有機相を一緒にしそして３０ｍｌの水で洗浄する。
【０１０１】
ジクロロメタンを蒸留除去した後に、６．５ｇ（理論値の３７．５％）の３−（ジクロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルが望ましくない異性体との４０．３：５９．７の比の混合物状で得られる。
【０１０２】
比較例２（国際公開第０３／０５１８２０号パンフレットからの実施例３と同様）
【０１０３】
【化２０】
2007509850.tif 000023
【０１０４】
１６．２ｇ（０．１１モル）の塩化ジクロロアセチルの２５ｍｌのトルエン中溶液を撹拌しながら−１０℃〜−５℃において７５ｍｌのトルエン中の１４．３ｇ（０．１モル）のジメチルアミノアクリル酸エチルおよび１１．１ｇ（０．１１モル）のトリエチルアミンに滴下し、そして混合物を引き続き５０℃に加熱する。１００ｍｌの水を加えた後に、相を分離し、水相を５０ｍｌのトルエンで抽出しそして一緒にした有機相を５０ｍｌの水で洗浄する。
【０１０５】
トルエンを蒸留除去した後に、２３．７ｇの濃色油が得られ、それは４７．８％の２−（ジクロロアセチル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル（理論収率の４４．６％に相当する）を含有する。
【０１０６】
比較例３（国際公開第０３／０５１８２０号パンフレットの実施例４と同様）
【０１０７】
【化２１】
2007509850.tif 000024
【０１０８】
２．３ｇ（０．０５モル）のメチルヒドラジンの１０ｍｌのトルエン中溶液を０℃において５０ｍｌのトルエン中の１２．７ｇ（０．０５モル）の２−（ジクロロアセチル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチルに滴下した。引き続き、混合物をそのままさらに１時間にわたり攪拌した。トルエンを減圧下（＜１００ミリバール）および最高４５℃の温度で蒸留除去した。生成物は水を用いて結晶化しなかった。ジクロロメタンを用いて抽出を２回行い、そして一緒にした有機相を水で洗浄しそして濃縮した。
【０１０９】
１１．１ｇの３−（ジクロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルが赤色油として望ましくない異性体［５−（ジクロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル］との６７．９：３２．１の比の混合物（ＧＣ−ＭＳ分析）状で得られた。
【国際調査報告】
2007509850.tif 000034
2007509850.tif 000035
2007509850.tif 000036
2007509850.tif 000037