(57)【要約】式（Ｉ）で示されるキナゾリン−４−オン誘導体は、式（ＩＩ）で示されるアミドを環化して、式（ＩＩＩ）で示されるキナゾリン−４−オン誘導体を形成する工程を含む方法により製造することができる。2007500175.tif 000060
2007500175.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007500175.tif 000047
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素またはメチルであり、ＰＧは、保護基であり、Ｘは、脱離基である］で示されるキナゾリン−４−オン誘導体の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化２】
2007500175.tif 000048
［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記で定義された通りであり、Ｙは、脱離基である］で示されるアミド、または、その保護誘導体を環化して、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2007500175.tif 000049
で示されるキナゾリン−４−オン誘導体、または、その保護誘導体を形成する工程を含む、前記製造方法。
【請求項２】
式（ＩＩ）で示されるアミドが、式（ＩＶ）：
【化４】
2007500175.tif 000050
で示される化合物を、シアニド試薬と反応させることによって製造される、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
式（ＩＶ）で示される化合物が、反応工程：
【化５】
2007500175.tif 000051
を用いて、式（Ｖ）で示される化合物から位置選択的な臭素化工程によって製造される、請求項２記載の製造方法。
【請求項４】
式（Ｉ）：
【化６】
2007500175.tif 000052
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素またはメチルであり、ＰＧは、保護基であり、Ｘは、脱離基である］で示されるキナゾリン−４−オン誘導体の製造方法であって、式（Ｖ）：
【化７】
2007500175.tif 000053
［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記で定義された通りであり、Ｙは、脱離基である］で示される化合物、または、その保護誘導体を臭素化して、式（ＩＶ）：
【化８】
2007500175.tif 000054
で示される化合物、または、その保護誘導体を形成する工程を含む、前記製造方法。
【請求項５】
式（Ｖ）で示される化合物が、式（ＶＩ）：
【化９】
2007500175.tif 000055
で示されるアルコールの誘導体化によって製造される、請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つがメチルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２がいずれもメチルである、請求項６記載の製造方法。
【請求項８】
式（ＩＩＩ）：
【化１０】
2007500175.tif 000056
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素またはメチルであり、Ｙは、Ｃ１〜４アシロキシ基、または、ベンゾイルオキシである］で示されるキナゾリン−４−オン誘導体。
【請求項９】
式（ＶＩＩＩ）：
【化１１】
2007500175.tif 000057
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素またはメチルであり、Ｙは、Ｃ１〜４アシロキシ基、または、ベンゾイルオキシであり、Ｚは、ＢｒまたはＣＮである］で示されるアミド。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つがメチルである、請求項８または９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ２がいずれもメチルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
式（ＩＸ）：
【化１２】
2007500175.tif 000058
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素またはメチルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜４アルケニル、Ｃ３〜４アルキニル、Ｃ２〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜４ハロゲノアルキル、または、Ｃ１〜４シアノアルキルであり；
そして、Ａｒは、フェニレン、チオフェンジイル、チアゾールジイル、ピリジンジイル、または、ピリミジンジイルであり、これらは、場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルキル、および、Ｃ１〜４アルコキシから選択される１または２個の置換基を有していてもよい］で示されるキナゾリン−４−オン、または、その製薬的に許容できる塩またはエステルを製造するのに用いられる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１３】
式（Ｘ）：
【化１３】
2007500175.tif 000059
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素またはメチルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜４アルケニル、Ｃ３〜４アルキニル、Ｃ２〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜４ハロゲノアルキル、または、Ｃ１〜４シアノアルキルであり；
そして、Ａｒは、フェニレン、チオフェンジイル、チアゾールジイル、ピリジンジイル、または、ピリミジンジイルであり、これらは、場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルキル、および、Ｃ１〜４アルコキシから選択される１または２個の置換基を有していてもよい］で示されるキナゾリン−４−オン、または、その製薬的に許容できる塩またはエステルを製造するのに用いられる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、抗ガン活性を有する更に置換されたキナゾリン−４−オン誘導体の製造における中間体である、特定のキナゾリン−４−オン誘導体の製造方法に関する。
ＥＰ−Ａ−０２３９３６２（インペリアル・ケミカル・インダストリーズ社（Imperial Chemical Industries plc）など）には、抗ガン活性を有する置換されたキナゾリン−４−オン誘導体が開示され、下記式で示されるキナゾリン化合物またはその製薬的に許容できる塩またはエステルが開示されている：
【０００２】
【化１】
2007500175.tif 000003
【０００３】
式中、Ｒ１は、それぞれ６個以下の炭素原子からなるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはアルキルチオであり；
それぞれ１０個以下の炭素原子からなるアリール、アリールオキシまたはアリールアルキルであり；ハロゲノ、ヒドロキシ、メルカプト、ピリジルチオまたはピリミジニルチオであり；
３個以下の炭素原子からなるアルキルであり、ここで、該アルキルは、１、２または３個のハロゲノ置換基を有するか、または、ヒドロキシ、アミノ、ピリジルチオ、ピリミジニルチオ、それぞれ６個以下の炭素原子からなるアルコキシ、アルカノイルオキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびアルカノイルアミノ、ならびに、それぞれ１０個以下の炭素原子からなるアロイルオキシおよびアロイルアミノから選択される１または２個の置換基を有し；または、
３個以下の炭素原子からなるアルコキシであり、ここで、該アルコキシは、ヒドロキシおよび６個以下の炭素原子からなるアルコキシから選択される１または２個の置換基を有し；
式中、Ｒ２は、水素、それぞれ６個以下の炭素原子からなるアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、ハロゲノアルキル、シアノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルカノイルアルキル、カルボキシアルキル、カルバモイルアルキルもしくはアルカノイル、または、１０個以下の炭素原子からなるアロイルアルキルであり；
式中、Ａｒは、非置換であるか、または、ハロゲノ、フェニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノおよびカルバモイル、ならびに、それぞれ６個以下の炭素原子からなるアルキル、アルコキシ、ハロゲノアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルチオおよびアルコキシカルボニルから選択される１または２個の置換基を有するフェニレン、ナフチレンまたはヘテロシクレンであり；そして、式中、Ｒ３は、Ｒ３−ＮＨ２がアミノ酸であるようなものである。
【０００４】
ＥＰ−Ａ−０３７３８９１（インペリアル・ケミカル・インダストリーズ社など）では、下記式で示されるキナゾリン化合物、または、それらの製薬的に許容できる塩が開示されている：
【０００５】
【化２】
2007500175.tif 000004
【０００６】
式中、Ｒ１は、水素もしくはアミノ、または、それぞれ６個以下の炭素原子からなるアルキルもしくはアルコキシであり；
または、Ｒ１は、ヒドロキシ置換基を有するか、または、１、２または３個のフルオロ置換基を有する、３個以下の炭素原子からなるアルキルであり；
または、Ｒ１は、３個以下の炭素原子からなるヒドロキシアルコキシ、または、６個以下の炭素原子からなるアルコキシアルコキシであり；
式中、キナゾリン環は、さらなる置換基を有していないか、または、ハロゲノ、ならびに、それぞれ３個以下の炭素原子からなるアルキルおよびアルコキシから選択される置換基をさらに１個有していてもよく；
式中、Ｒ２は、水素、それぞれ６個以下の炭素原子からなるアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ハロゲノアルキルまたはシアノアルキルであり；
式中、Ａｒは、フェニレンまたはヘテロシクレンであり、これらは、非置換であるか、または、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノおよびニトロ、ならびに、それぞれ３個以下の炭素原子からなるアルキル、アルコキシおよびハロゲノアルキルから選択される１または２個の置換基を有していてもよく；
式中、Ｌは、式−ＣＯ．ＮＨ−、−ＮＨ．ＣＯ−、−ＣＯ．ＮＲ−、−ＮＲ．ＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２−、−ＣＯ．ＣＨ２−、−ＣＨ２．ＣＯ−、または、−ＣＯ．Ｏ−で示される基であり、ここで、Ｒは、６個以下の炭素原子からなるアルキルであり；そして、
式中、Ｙは、それぞれ１０個以下の炭素原子からなるアリール、またはそれらの水素化誘導体、または、ヘテロアリール、またはその水素化誘導体であり；または、
Ｙは、式−Ａ−Ｙ’で示される基であり、ここで、Ａは、それぞれ６個以下の炭素原子からなるアルキレン、シクロアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、Ｙ’は、それぞれ１０個以下の炭素原子からなるアリール、もしくはそれらの水素化誘導体、または、ヘテロアリール、もしくはその水素化誘導体であり；式中、Ａに含まれる構成要素の一つであるメチレン基は、オキシ、チオ、スルフィニル、スルホニルもしくはイミノ基、または、６個以下の炭素原子からなるアルキルイミノ基で置換されていてもよく；
そして、前記アリール基またはヘテロアリール基、またはその水素化誘導体はそれぞれ、非置換であるか、または、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、スルファモイル、カルボキシおよびハロゲノ、それぞれ６個以下の炭素原子からなるアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシ、ハロゲノアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルバモイルアルキル、Ｎ−アルキルカルバモイルアルキルおよびＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルアルキル、ならびに、それぞれ１０個以下の炭素原子からなるフェニル、ピリジルおよびフェニルアルキルから選択された３個以下の置換基を有していてもよく、ここで、前記フェニルまたはフェニルアルキル基はそれぞれ、ハロゲノおよびニトロ、ならびに、それぞれ３個以下の炭素原子からなるアルキルおよびアルコキシから選択される置換基を有していてもよく；
ただし、Ｒが水素もしくはアミノ、または、６個以下の炭素原子からなるアルキルであり、Ｌが、式−ＣＯＮＨ−で示される基である場合、Ｙは、テトラゾリルではない。
【０００７】
ＥＰ−Ａ−０４５９７３０（インペリアル・ケミカル・インダストリーズ社など）では、下記式で示されるキナゾリン化合物、または、それらの製薬的に許容できる塩が開示されている：
【０００８】
【化３】
2007500175.tif 000005
【０００９】
式中、Ｒ１は、水素もしくはアミノ、または、それぞれ４個以下の炭素原子からなるアルキルもしくはアルコキシであり；
または、Ｒ１は、ヒドロキシ置換基を有するか、または、１、２または３個のフルオロ置換基を有する、３個以下の炭素原子からなるアルキルであり；
または、Ｒ１は、３個以下の炭素原子からなるヒドロキシアルコキシ、または、４個以下の炭素原子からなるアルコキシアルコキシであり；
式中、キナゾリン環は、さらなる置換基を有していないか、または、ハロゲノ、ならびに、それぞれ３個以下の炭素原子からなるアルキルおよびアルコキシから選択されるさらに１個の置換基を有していてもよく；
式中、Ｒ２は、水素、それぞれ４個以下の炭素原子からなるアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ハロゲノアルキルまたはシアノアルキルであり；
式中、Ｒ３は、水素、または、３個以下の炭素原子からなるアルキルであり；
式中、Ａｒは、フェニレンまたはヘテロシクレンであり、これらは、非置換であるか、または、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノおよびニトロ、ならびに、それぞれ３個以下の炭素原子からなるアルキル、アルコキシおよびハロゲノアルキルから選択される１または２個の置換基を有していてもよく；
式中、Ｌは、式−ＣＯ．ＮＨ−、−ＮＨ．ＣＯ−、−ＣＯ．ＮＲ４−、−ＮＲ４．ＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または、−ＣＯ．Ｏ−で示される基であり、ここで、Ｒ４は、４個以下の炭素原子からなるアルキルであり；
そして、式中、Ｙは、式：
【００１０】
【化４】
2007500175.tif 000006
【００１１】
で示される基であり、
式中、Ｒ５は、水素、または、３個以下の炭素原子からなるアルキルであり；
Ａ１は、直接の連結であるか、または、４個以下の炭素原子からなるアルキレンであり、Ａ２は、Ｙ２への直接の連結であるか、または、４個以下の炭素原子からなるアルキレンであり、Ａ３は、Ｙ３への直接の連結であるか、または、４個以下の炭素原子からなるアルキレンであり、ここで、場合により、構成要素であるメチレン基は、オキシ、チオ、スルフィニル、スルホニル、イミノまたはヒドロキシメチレン基で置換されており；
Ｙ２は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲノもしくはトリフルオロアセチル、または、それぞれ４個以下の炭素原子からなるアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲノアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルカノイルオキシ、アルカノイルもしくはヒドロキシアルカノイル、または、それぞれ１０個以下の炭素原子からなるアリール、アリールチオ、アリールスルフィニルもしくはアリールスルホニル、または、ヘテロアリール、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニルもしくはヘテロアリールスルホニルであり；
そして、Ｙ３は、上記でＹ２について定義された意味のいずれかを有するか、または、それに加えて、Ｙ３は、スルホ、Ｎ−ヒドロキシカルバモイル、Ｎ−シアノカルバモイル、カルバゾイルもしくはスルファモイル、または、それぞれ４個以下の炭素原子からなるＮ−アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファモイル、Ｎ−アシルスルファモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルオキシもしくはＮ−アルキルスルホニルカルバモイル、Ｎ−フェニルスルホニルカルバモイル、または、５−テトラゾリルであり；
そして、ここで、前記アリール基、アリールチオ基、アリールスルフィニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールチオ基、ヘテロアリールスルフィニル基、または、ヘテロアリールスルホニル基はそれぞれ、非置換であるか、または、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルバモイルおよびハロゲノ、それぞれ４個以下の炭素原子からなるアルキル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシおよびハロゲノアルキル、ならびに、フェニル、ならびに、１０個以下の炭素原子からなるフェニルアルキルから選択される１または２個の置換基を有していてもよく；
そして、ここで、前記フェニルおよびフェニルアルキル置換基、または、前記Ｎ−フェニルスルホニルカルバモイル基は、ニトロ、シアノおよびハロゲノ、ならびに、それぞれ３個以下の炭素原子からなるアルキルおよびアルコキシから選択される置換基を有していてもよく；
ただし、式−Ｌ−Ｙで示される基において、構成要素のメチレン基またはメチン基のうち、ヘテロアリール環に含まれない１より多いヘテロ原子に結合するものはない。
【００１２】
ＥＰ−Ａ−０５０９６４３（インペリアル・ケミカル・インダストリーズ社など）には、下記式で示されるキナゾリン化合物が開示されている：
【００１３】
【化５】
2007500175.tif 000007
【００１４】
式中、Ｒ１は、水素またはアミノであり；
または、Ｒ１は、それぞれ６個以下の炭素原子からなるアルキル、アルコキシまたはアルキルチオであり；
または、Ｒ１は、それぞれ１０個以下の炭素原子からなるアリールまたはアリールオキシであり；
または、Ｒ１は、ハロゲノ、ヒドロキシまたはメルカプトであり；
または、Ｒ１は、ハロゲノ、ヒドロキシ、および、それぞれ６個以下の炭素原子からなるアルカノイルアミノから選択される１またはそれより多い置換基を有する３個以下の炭素原子からなるアルキルであり；
または、Ｒ１は、ヒドロキシおよび６個以下の炭素原子からなるアルコキシから選択される１またはそれより多い置換基を有する３個以下の炭素原子からなるアルコキシであり；
式中、Ｒ２は、水素、または、それぞれ６個以下の炭素原子からなるアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、ハロゲノアルキル、シアノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルカノイルアルキル、カルボキシアルキル、カルバモイルアルキルもしくはアルカノイルであり；
式中、Ａｒは、非置換であるか、または、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノおよびカルバモイル、ならびに、それぞれ６個以下の炭素原子からなるアルキル、アルコキシ、ハロゲノアルキル、アルカノイルアミノおよびアルコキシカルボニルから選択される１またはそれより多い置換基を有するフェニレンまたはヘテロシクレンであり；
Ｒ３は、ジペプチド残基であり、ここで、ＣＯＲ３のカルボニル基に結合したその第一のＮ末端アミノ酸残基は、Ｌ−またはＤ−アミノ酸残基−ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−Ａ−ＣＯ−であり（式中、Ａは、６個以下の炭素原子からなるアルキレン基である）、そして、第二のアミノ酸残基は、その不斉α炭素原子においてＤ配置を有するαアミノ酸の性質を有し；
式中、Ｒ４は、水素、または、４個以下の炭素原子からなるアルキルであり；
式中、Ｒ５は、水素、または、４個以下の炭素原子からなるアルキルであり；そして、
ここで、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、水素、または、それぞれ４個以下の炭素原子からなるアルキルまたはアルコキシであり；または、ハロゲノであり；
キナゾリンは、場合により、その製薬的に許容できる塩、エステルまたはアミドの形態である。
【００１５】
ＥＰ−Ａ−０５６２７３４（ゼネカ社（Zeneca Limited）など）は、下記式で示されるキナゾリン化合物、または、その製薬的に許容できる塩またはエステルを開示している：
【００１６】
【化６】
2007500175.tif 000008
【００１７】
式中、Ｒ１は、（１〜４Ｃ）アルキルであり；
キナゾリン環は、場合により、ハロゲノ、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される１または２個のさらなる置換基を（５位、７位および８位のうち１ヶ所または２ヶ所に）有していてもよく；
Ｒ２は、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ３は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ）アルケニル、（３〜４Ｃ）アルキニル、ヒドロキシ−（２〜４Ｃ）アルキル、ハロゲノ−（２〜４Ｃ）アルキル、または、シアノ−（１〜４Ｃ）アルキルであり；
そして、Ａｒは、フェニレンまたはヘテロシクレンであり、これらは、場合により、ハロゲノ、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される１または２個の置換基を有していてもよい。
【００１８】
上記の特許文献には、対象となる化合物の合成が報告されている。上記化合物は、典型的には、合成経路を設計する際に、レトロ合成的分析によって重要なフラグメントへと概念的に分解される。従って、例えば、ＥＰ−Ａ−０５６２７３４に開示されたＺＤ９３３１（ＢＧＣ９３３１としても知られている）と称される化合物：
【００１９】
【化７】
2007500175.tif 000009
【００２０】
は、以下のようにレトロ合成的に分解することができる：
【００２１】
【化８】
2007500175.tif 000010
【００２２】
式中、ＰＧは、保護基（例えばピバロイルオキシメチル）であり、Ｘは、脱離基（例えばＢｒ）である。従って、キナゾリン成分は、化合物［６−（ブロモメチル）−２，７−ジメチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］メチルピバレートであり得る：
【００２３】
【化９】
2007500175.tif 000011
【００２４】
この化合物は、報告されている合成により、最終的な遊離基臭素化工程を含むスキームによって製造される［このような合成は、例えばJ. Med. Chem. 1995年, 38(6), 994-1004（Marshamら）、および、J. Med. Chem. 1996年, 39(1), 7385（Bavetsiasら）に開示されている］：
【００２５】
【化１０】
2007500175.tif 000012
【００２６】
式中、ＰＧは、保護基である。上記方法によりブロモメチル中間体の混合物が得られるが、本発明者等は、これは位置選択性が乏しく、第一の生成物のみが望ましいことを見出した。典型的には、以下の汚染物質が見出される：
【００２７】
【化１１】
2007500175.tif 000013
【００２８】
同様に、ＥＰ−Ａ−０２３９３６２に開示された化合物ラルチトレキセド：
【００２９】
【化１２】
2007500175.tif 000014
【００３０】
への経路は、遊離基の臭素化工程を含むスキームによって構成されていると考えられる：
【００３１】
【化１３】
2007500175.tif 000015
【００３２】
式中、ＰＧは、保護基である。上記方法によってもブロモメチル中間体の混合物が得られるが、位置選択性が乏しい。典型的には、以下の汚染物質が見出される：
【００３３】
【化１４】
2007500175.tif 000016
【００３４】
そこで我々は、これらの重要な中間体への改良された経路を開発した。本経路においては、環化が起こる前に位置化学が定義される。従って、本発明は、式（Ｉ）：
【００３５】
【化１５】
2007500175.tif 000017
【００３６】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素またはメチルであり、ＰＧは、保護基（例えばピバロイルオキシメチル）であり、Ｘは、脱離基（例えばＢｒ）である］で示されるキナゾリン−４−オン誘導体を製造するための方法を含む。本方法には、式（ＩＩ）：
【００３７】
【化１６】
2007500175.tif 000018
【００３８】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記で定義された通りであり、Ｙは、脱離基（例えばＯＡｃ）である］で示されるアミド、または、その保護誘導体を環化して、式（ＩＩＩ）：
【００３９】
【化１７】
2007500175.tif 000019
【００４０】
で示されるキナゾリン−４−オン誘導体、または、その保護誘導体を形成する工程が含まれる。
保護基ＰＧは、John Wileyにより発行された“Protective groups in organic synthesis”第三版, Theodora W Greene and Peter G Wuts, ISBN0-471-16019-9で述べられているような、アミンを保護するのに適した任意の基であることができる。例えば、上述のピバロイルオキシメチルと同様に、ＰＧは、ＢＯＣ（tert−ブトキシカルボニル）であることができる。
【００４１】
Ｘは、任意の適する脱離基、例えばブロミド、クロリド、ヨージド、トシレート、メシレートまたはトリフレートであることができる。好ましくはブロミドであり、なぜなら、前述の経路で報告されているのと同じ式（Ｉ）で示されるキナゾリン−４−オン誘導体が得られ、それにより、最終的なバルクの医薬生成物に含まれる新規の関連物質の複雑化を取り除くことができるためである。
【００４２】
また、Ｙは、Ｘで置換可能な任意の適する脱離基、例えばＣ１〜４アシルオキシ基のようなアシルオキシ基、または、ベンゾイルオキシであることができる。
この経路は、式（ＩＩ）で示されるアミドの保護誘導体と式（ＩＩＩ）で示されるキナゾリン−４−オン誘導体を使用できるが、さらなる保護を行うと、経路の効率を低くし、このアプローチの利点を減少させる可能性がある。従って、我々は、式（ＩＩ）で示されるアミドを環化して、式（ＩＩＩ）で示されるキナゾリン−４−オン誘導体を形成する工程を用いて、工程が完了するまでさらなる保護を行うことなく、この経路を進行させることを選択する。
【００４３】
次に、式（ＩＩＩ）で示される化合物は、環窒素の保護と、脱離基ＹのＸへの相互変換により、式（Ｉ）で示される化合物に転化することができる。例えば、ＸがＢｒであり、Ｙが、ＯＡｃである場合、酢酸中の臭化水素を用いて、このような転化を行うことができる。
【００４４】
環化工程は、標準的な条件下で行うことができる。例えば、プロパン−２−オール中の塩化水素を用いることができる。
式（ＩＩ）で示されるアミドは、式（ＩＶ）：
【００４５】
【化１８】
2007500175.tif 000020
【００４６】
で示される化合物を、シアニド試薬と反応させることによって製造することができる。式（ＩＶ）で示される化合物は、以下の反応工程を用いて、式（Ｖ）で示される化合物から、位置選択的な臭素化工程によって製造される：
【００４７】
【化１９】
2007500175.tif 000021
【００４８】
我々は、これが極めて位置選択的であり、典型的には、式（ＩＶ）の望ましい化合物が優勢な８４：１６の混合物が得られることを発見した。式（ＩＶＡ）の望ましくない化合物は、典型的には、ワークアップ手順において失われる。
【００４９】
従って、本発明のさらなる側面においては、式（Ｉ）で示されるキナゾリン−４−オン誘導体を製造するための方法であって、式（Ｖ）：
【００５０】
【化２０】
2007500175.tif 000022
【００５１】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記で定義された通りであり、Ｙは、脱離基（例えばＯＡｃ）である］で示される化合物、または、その保護誘導体を臭素化して、式（ＩＶ）：
【００５２】
【化２１】
2007500175.tif 000023
【００５３】
で示される化合物、または、その保護誘導体を形成する工程を含む方法が提供される。
式（Ｖ）で示される化合物は、式（ＶＩ）：
【００５４】
【化２２】
2007500175.tif 000024
【００５５】
で示されるアルコールの誘導体化によって製造することができる。
誘導体化工程と臭素化工程は、式（Ｖ）で示される化合物を単離することなく、組み合わせてもよい。式（ＶＩ）で示されるアルコールは、以下のようなスキーム：
【００５６】
【化２３】
2007500175.tif 000025
【００５７】
に続いて、式（ＶＩＩ）で示されるアルデヒドを還元することによって、既知の方法で製造することができる。
好ましくは、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、メチルである。好ましくは、Ｒ１とＲ２はいずれもメチルである。
【００５８】
本明細書において、用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」および「アルキレン」は、直鎖の基および分岐鎖の基の両方を含むが、個々のアルキル基またはアルキレン基（例えば「プロピル」）という場合、直鎖の基のみに特定される。「アシルオキシ」のようなその他の一般名称にも同様の規則を適用する。
【００５９】
開示されたすべてのキナゾリン−４−オン誘導体は、互変異性現象を示す可能性があること、また、本明細書に示される式は、可能性のある互変体形態の一方のみを示すことは理解すべきである。従って、本発明は、単に、図示されたいずれか一方の互変体形態のみに限定されないことは理解すべきである。例えば、式（ＩＩＩ）で示されるキナゾリン−４−オン誘導体は、式（ＩＩＩＡ）で示されるキナゾリン−４−オール誘導体としても存在し得る：
【００６０】
【化２４】
2007500175.tif 000026
【００６１】
式（ＩＩＩ）で示される化合物、ならびに、そのハロゲノおよびシアノ前駆体は、好ましい閉環プロセスにおいて重要な中間体である。従って、本発明のさらなる側面においては、式（ＩＩＩ）で示されるキナゾリン−４−オン誘導体が提供される：
【００６２】
【化２５】
2007500175.tif 000027
【００６３】
式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素またはメチルであり、Ｙは、Ｃ１〜４アシルオキシ基、または、ベンゾイルオキシである。
これらは、例えば以下のような従来技術で開示された中間体と対比することができる：
【００６４】
【化２６】
2007500175.tif 000028
【００６５】
本発明のさらなる側面においては、式（ＶＩＩＩ）で示されるアミドが提供される：
【００６６】
【化２７】
2007500175.tif 000029
【００６７】
式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素またはメチルであり、Ｙは、Ｃ１〜４アシルオキシ基、または、ベンゾイルオキシであり、Ｚは、ＢｒまたはＣＮである。
これらは、従来技術、例えばPharmazie（1969年）, 24(2), 87〜94（Kleinschmidtら）に開示された中間体と対比することができる：
【００６８】
【化２８】
2007500175.tif 000030
【００６９】
上記従来技術の文献における関連化合物のいずれかを製造するために、本発明を用いてもよい。例えば、式（ＩＸ）で示されるキナゾリン−４−オン、または、その製薬的に許容できる塩またはエステルを製造するために、本発明を用いることができる：
【００７０】
【化２９】
2007500175.tif 000031
【００７１】
式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素またはメチルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜４アルケニル、Ｃ３〜４アルキニル、Ｃ２〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜４ハロゲノアルキル、または、Ｃ１〜４シアノアルキルであり；
そして、Ａｒは、フェニレン、チオフェンジイル、チアゾールジイル、ピリジンジイル、または、ピリミジンジイルであり、これらは、場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルキル、および、Ｃ１〜４アルコキシから選択される１または２個の置換基を有していてもよい。
【００７２】
同様に、式（Ｘ）：
【００７３】
【化３０】
2007500175.tif 000032
【００７４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡｒは、上記で定義された通りである］で示されるキナゾリン−４−オン、または、その製薬的に許容できる塩またはエステルを製造するために、本発明を用いることができる。
【００７５】
Ｒ３がＣ１〜４アルキルの場合のＲ３の適する値、または、Ａｒに存在する可能性のあるＣ１〜４アルキル置換基の適する値は、例えば、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。
【００７６】
Ｒ３がＣ２〜４ヒドロキシアルキルの場合のＲ３の適する値は、例えば、２−ヒドロキシエチル、または、３−ヒドロキシプロピルであり；Ｒ３がＣ２〜４ハロゲノアルキルの場合は、例えば、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、３−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、または、３−ブロモプロピルであり；そして、Ｒ３がＣ１〜４シアノアルキルの場合は、例えば、シアノメチル、２−シアノエチル、または、３−シアノプロピルである。
【００７７】
Ａｒに存在する可能性のあるＣ１〜４アルコキシ置換基の適する値は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシまたはブトキシである。
Ａｒに存在する可能性のあるハロゲノ置換基の適する値は、 例えば、フルオロ、 クロロまたはブロモである。
【００７８】
Ｒ３がＣ３〜４アルケニルの場合のＲ３の適する値は、例えば、プロプ−２−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、または、２−メチルプロプ−２−エニルであり；そして、Ｒ３がＣ３〜４アルキニルの場合は、例えば、プロプ−２−イニル、または、ブタ−３−イニルである。
【００７９】
Ａｒがフェニレンの場合のＡｒの適する値は、例えば、１，３−、または、１，４−フェニレンであり、特に１，４−フェニレンである。
Ａｒがチオフェンジイルの場合のＡｒの適する値は、例えば、チオフェン−２，４−ジイル、または、チオフェン−２，５−ジイルであり；Ａｒがチアゾールジイルの場合は、例えば、チアゾール−２，４−ジイル、または、チアゾール−２，５−ジイルであり；Ａｒがピリジンジイルの場合は、例えば、ピリジン−２，４−ジイル、ピリジン−２，５−ジイル、ピリジン−２，６−ジイル、または、ピリジン−３，５−ジイルであり；そして、Ａｒがピリミジンジイルの場合は、例えば、ピリミジン−２，４−ジイル、ピリミジン−２，５−ジイル、または、ピリミジン−４，６−ジイルである。
【００８０】
述べた通り、Ａｒは、１または２個の置換基を有していてもよい。Ａｒにおいて置換が存在する場合、好ましい置換度は、２個の置換基を有するか、または、特に１個の置換基を有するかのいずれかであり；そして、１または２個の置換基は、都合のよいことには−ＣＯＯＨ基に結合している原子に隣接した位置であることができ、フルオロなどのハロゲノ置換基が好ましい。
【００８１】
このようにして製造できる化合物としては、以下が挙げられる：
【００８２】
【化３１】
2007500175.tif 000033
【００８３】
以下の実施例で、本発明を説明する。
実施例１：［６−（ブロモメチル）−２，７−ジメチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］メチルピバレートの合成
スキーム１に記載したように合成を行った。
【００８４】
【化３２】
2007500175.tif 000034
【００８５】
【化３３】
2007500175.tif 000035
【００８６】
６−（ブロモメチル）−２，７−ジメチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］メチルピバレート
【００８７】
【化３４】
2007500175.tif 000036
【００８８】
酢酸中の臭化水素（３０％ｗ／ｗ，８８５ｇ，３．２８モル）を、酢酸（５．９リットル）中の［６−［（アセチルオキシ）メチル］−２，７−ジメチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］メチルピバレート（１．１８２ｋｇ，３．２８モル）のスラリーに一回で添加した。この溶液を６０℃に加熱し、酢酸中の臭化水素（１．３２７ｋｇ，４．９２モル）を２時間かけて添加した。６０℃でさらに３時間後に、［６−（ブロモメチル）−２，７−ジメチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］メチルピバレートの臭化水素酸塩を１６℃に冷却し、１８時間保持することによって溶液から結晶化させた。単離し、酢酸続いてトルエンで連続的に洗浄した後に、［６−（ブロモメチル）−２，７−ジメチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］メチルピバレートの臭化水素酸塩を、真空中５０℃で一定重量まで乾燥させた。
【００８９】
［６−（ブロモメチル）−２，７−ジメチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］メチルピバレートの臭化水素酸塩（１０）１．３４９ｋｇを単離した（収率は、８９％に相当する）。
【００９０】
１Ｈ  ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３（ｓ，９Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ），６．２（ｓ，２Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ），８．３（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０（Ｍ＋）。
【００９１】
６−［（アセチルオキシ）メチル］−２，７−ジメチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］メチルピバレート
【００９２】
【化３５】
2007500175.tif 000037
【００９３】
炭酸カリウム（２．２３４ｋｇ，１４．２２モル）を、５０℃で、（２，７−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）メチルアセテートの塩酸塩（１．５０ｋｇ，５．２９モル）のジメチルスルホキシド（１５リットル）溶液に一回で入れた。５０℃で１６時間保持した後に、ピバル酸クロロメチル（１．０２７ｋｇ，６．６１モル）を、２．５時間かけて添加した。この混合物を５０℃でさらに３０分間保持した後に、水（２５．０リットル）に浸した。［６−［（アセチルオキシ）メチル］−２，７−ジメチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］メチルピバレートをろ過によって単離し、水で洗浄した。Ｏ−アルキル化した生成物を、プロパン−２−オールとイソヘキサンで連続的に洗浄することによって除去し、続いて、周囲温度にて真空中で乾燥させた。
【００９４】
［６−［（アセチルオキシ）メチル］−２，７−ジメチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］メチルピバレート（９）１．１８ｋｇを単離した（収率は、６２％に相当する）。
【００９５】
１Ｈ  ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２（ｓ，９Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），６．１（ｓ，２Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），８．１（ｓ，１Ｈ）。
【００９６】
（２，７−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）メチルアセテートの塩酸塩
【００９７】
【化３６】
2007500175.tif 000038
【００９８】
塩化水素ガス（０．１２ｋｇ，３．２９モル）を、プロパン−２−オール（６．７リットル）中のＮ−［４−（アセチルオキシ）−２−シアノ−５−メチルフェニル］−アセトアミド（０．６７ｋｇ，２．７モル）のスラリーに６０分間かけて添加した。３０℃に冷却して、（２，７−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イル）メチルアセテートの塩酸塩を、溶液から結晶化した。生成物をろ過によって単離し、プロパン−２−オールで洗浄し、真空中５０℃で一定重量まで乾燥させた。
【００９９】
（２，７−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）メチルアセテートの塩酸塩（８）０．６６２ｋｇを単離した（収率は、８７％に相当する）。
１Ｈ  ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．１（ｓ，３Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ），８．１（ｓ，１Ｈ）。
【０１００】
Ｎ−［４−（アセチルオキシ）−２−シアノ−５−メチルフェニル］−アセトアミド
【０１０１】
【化３７】
2007500175.tif 000039
【０１０２】
４−（アセチルアミノ）−５−ブロモ−２−メチルフェニルアセテート（５０ｇ，０．１６７モル）、シアン化銅（Ｉ）（１４．２ｇ，０．１５９モル）、および、ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）を、窒素雰囲気下で９０℃で加熱した。６時間後、この混合物を６０℃に冷却し、亜鉛粉末（１３．１ｇ，０．２モル）で一部ずつ処理し、このスラリーを９０℃に再加熱し、セライトで篩い分け、５０℃に冷却し、水（４００ｍｌ）で希釈した。２０℃に冷却して、生成物をろ過によって単離し、水で洗浄し、真空中５０℃で一定重量まで乾燥させた。
【０１０３】
Ｎ−［４−（アセチルオキシ）−２−シアノ−５−メチルフェニル］アセトアミド４１．４ｇを単離した（収率は、８４％に相当する）。
１Ｈ  ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．１（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），５．３（ｓ，２Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），１０．３（ｓ，１Ｈ）。
【０１０４】
４−（アセチルアミノ）−２−メチルフェニルアセテート、および、４−（アセチルアミノ）−５−ブロモ−２−メチルフェニルアセテート
【０１０５】
【化３８】
2007500175.tif 000040
【０１０６】
４−（アセチルアミノ）−２−メチルフェニルアセテート（５）の単離を回避する短縮反応。
トリエチルアミン（６３ｍｌ，０．４５モル）を、周囲温度で、酢酸エチル（５４０ｍｌ）中のＮ−［４−（ヒドロキシメチル）−３−メチルフェニル］アセトアミド（５４ｇ，０．３モル）のスラリーに一回で添加した。このスラリーを５０℃に加熱し、塩化アセチル（３０ｍｌ，０．４２モル）を２時間かけて添加し、さらに３０分間経過した後に、この混合物を２０℃に冷却した。このスラリーを、水（２×２７０ｍｌ）と飽和ブライン（２７０ｍｌ）で連続的に抽出した。酢酸エチル抽出物を、蒸留によってアセトニトリルへと溶媒交換した。４−（アセチルアミノ）−２−メチル−フェニルアセテートのアセトニトリル溶液を、５０℃で、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（ブロモダン（Bromodan））（４８．６ｇ，０．１７モル）のアセトニトリル（３８０ｍｌ）溶液で処理し、６０分後に、この反応混合物を２０℃に冷却し、水（１３５０ｍｌ）に浸した。４−（アセチルアミノ）−５−ブロモ−２−メチルフェニルアセテートを、ろ過によって単離し、水で洗浄し、真空中５０℃で一定重量まで乾燥させた。位置異性体の４−（アセチルアミノ）−３−ブロモ−２−メチルフェニルアセテートは、アセトニトリル水溶液の洗浄液に分離された。４−（アセチルアミノ）−５−ブロモ−２−メチルフェニルアセテート５６ｇを単離した（収率は、６２％に相当する）。
【０１０７】
１Ｈ  ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．１（ｓ，３Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ）７．４（ｓ，ｌＨ），９．５（ｓ，１Ｈ）。
【０１０８】
Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）−３−メチルフェニル］アセトアミド
【０１０９】
【化３９】
2007500175.tif 000041
【０１１０】
ＥＰ−Ａ−０２６８９８９（藤沢薬品株式会社（Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd.））に従って製造。
【０１１１】
実施例２：ＢＧＣ９３３１の合成
スキーム２に記載したように合成を行った。
【０１１２】
【化４０】
2007500175.tif 000042
【０１１３】
（２Ｓ）−２−（｛４−［［（２，７−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）メチル］（プロプ−２−イン−１−イル）アミノ］−２−フルオロベンゾイル｝アミノ）−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブタン酸
【０１１４】
【化４１】
2007500175.tif 000043
【０１１５】
水（１２２リットル）で希釈した水酸化ナトリウム水溶液（４８％ｗ／ｗ，１２リットル、２１１．５モル）を、１５℃で、メチル（２Ｓ）−２−（｛４−［［（３−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル｝−２，７−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−メチル］（プロプ−２−イン−１−イル）アミノ］−２−フルオロベンゾイル｝アミノ）−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブタノエート（３４．７５ｋｇ，５２．６モル）、テトラヒドロフラン（３４８リットル）、および、水（１２２リットル）の撹拌溶液に添加した。この溶液を２４℃に加熱し、この温度で１９時間保持した。この反応混合物に、水（３５リットル）と、亜硫酸水素ナトリウム（８．１ｋｇ，７７．８モル）を連続的に入れ、４０分間撹拌した後に、内容物を静置し、上部のテトラヒドロフラン相を取り除いて捨てた。下部の水相を水（５４リットル）およびテトラヒドロフラン（４４６リットル）で希釈し、次いで、４０℃に加熱した。２．８Ｍ硫酸（３５リットル）を５０℃未満で添加し、内容物を静置し、下部の酸性の水相を捨てた。（２Ｓ）−２−（｛４−［［（２，７−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）メチル］（プロプ−２−イン−１−イル）アミノ］−２−フルオロ−ベンゾイル｝アミノ）−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブタン酸を、シクロヘキサン（１７５リットル）の添加によって沈殿させ、この沈殿物をろ過によって単離し、テトラヒドロフラン（７０リットル）／シクロヘキサン（３５リットル）の混合物と、最後に水（２×２０９リットル）で連続的に洗浄し、続いて５０℃で乾燥させた。（２Ｓ）−２−（｛４−［［（２，７−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）メチル］（プロプ−２−イン−１−イル）アミノ］−２−フルオロベンゾイル｝アミノ）−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブタン酸２５．６５ｋｇを単離した（収率は、９２％に相当する）。
【０１１６】
メチル（２Ｓ）−２−（｛４−［［（３−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル｝−２，７−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）メチル］（プロプ−２−イン−１−イル）アミノ］−２−フルオロ−ベンゾイル｝アミノ）−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブタノエート
【０１１７】
【化４２】
2007500175.tif 000044
【０１１８】
塩化チオニル（５５５ｍｌ，７．６１モル）を、窒素雰囲気下１０℃で、４−［［（３−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル｝−２，７−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イル）メチル］（プロプ−２−イン−１−イル）アミノ］−２−フルオロ安息香酸（２．６８１ｋｇ，５．４３モル）のジクロロメタン（２６．８リットル）溶液に３０分間かけて添加し、この期間の後、この溶液を２０℃に温めた。この酸塩化物溶液を、窒素雰囲気下１０℃で、メチル（２Ｓ）−２−アミノ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブタノエート（１．２１４ｋｇ，５．９７モル）、ジイソプロピルエチルアミン（５．７リットル，３２．６モル）のジクロロメタン（５．３リットル）溶液に３時間かけて添加し、さらに１６時間後に、氷酢酸（１．４６ｋｇ，２４．４モル）を添加した。このジクロロメタン溶液をメタノール（５．４リットル）で希釈し、次に、水（２×１３リットル）、および、最後に飽和ブライン（１３．４リットル）で連続的に洗浄した。大気圧での蒸留によってジクロロメタンをメタノールで交換して、最終容積が４０リットルのメタノール溶液を得た。このメタノール溶液に、５０℃で、水（１２リットル）を添加し、２５℃に冷却しながら、メチル（２Ｓ）−２−（｛４−［［（３−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル｝−２，７−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）メチル］（プロプ−２−イン−１−イル）アミノ］−２−フルオロベンゾイル｝アミノ）−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブタノエートを溶液から結晶化した。生成物をろ過によって単離し、メタノール（３．６リットル）／水（１１リットル）の混合物で洗浄し、続いて５０℃で乾燥させた。メチル（２Ｓ）−２−（｛４−［［（３−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル｝−２，７−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）メチル］（プロプ−２−イン−１−イル）アミノ］−２−フルオロベンゾイル｝−アミノ）−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブタノエート（２．９４ｋｇ）を単離した（収率は、８２％に相当する）。
【０１１９】
４−［［（３−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル｝−２，７−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イル）メチル］（プロプ−２−イン−１−イル）アミノ］−２−フルオロ安息香酸
【０１２０】
【化４３】
2007500175.tif 000045
【０１２１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［［（３−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル｝−２，７−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）メチル］（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ］−２−フルオロベンゾエート（３３．２ｋｇ，６０．４７モル）、および、ギ酸（２０５リットル）を、４０℃で５時間加熱し、この期間の後、水（３０６リットル）を３時間かけて添加した。４−［［（３−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）−オキシ］メチル｝−２，７−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）メチル］（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ］−２−フルオロ安息香酸を、ろ過によって単離し、水（３×６９リットル）で洗浄し、続いて５０℃で乾燥させた。４−［［（３−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル｝−２，７−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）メチル］（プロプ−２−イン−１−イル）アミノ］−２−フルオロ安息香酸（２９．２ｋｇ）を単離した（収率は、９８％に相当する）。
【０１２２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［［（３−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル｝−２，７−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）メチル］（プロプ−２−イン−１−イル）アミノ］−２−フルオロベンゾエート
【０１２３】
【化４４】
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【０１２４】
水（１３．２リットル）中の炭酸水素ナトリウム（０．７８２ｋｇ，９．３モル）の溶液を、６５℃で、トルエン（２５．０リットル）中の［６−（ブロモメチル）−２，７−ジメチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］メチルピバレートの臭化水素（２．５７８ｋｇ，５．５８モル）のスラリーに３０分間かけて添加した。１時間後、下部の水相を取り除いて捨てた。このトルエン溶液を洗浄し、さらなる水（１３．２リットル）で洗浄し、下部の水相を捨て、続いて共沸蒸留で乾燥させた。反応がまの空間の容積が６リットルになるまで蒸留を続け、その内容物を１５℃に冷却し、続いてアルゴンで内圧を大気圧に調節した。このトルエン溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−４−（プロパ−２−イン−１−イルアミノ）ベンゾエート（１．３２４ｋｇ，５．３１モル）、および、２，６−ルチジン（０．８５４ｋｇ，１．５モル）を入れ、次に、内部温度をゆっくり１０５℃に上昇させた。このバッチを１０５℃で２４時間維持し、続いて６５℃に冷却した。トルエン（７．２リットル）、水（１３．２リットル）、および、塩酸（３６％ｗ／ｗ，０．２６９ｋｇ，０．５モル）を連続的に入れ、６５℃で１５分間撹拌した後、下部の水相を捨てた。このトルエン溶液を減圧下で濃縮し、内部温度を７５℃に調節した後、真空を解除し、シクロヘキサン（７．９リットル）を５分間かけて入れた。２０℃に冷却しながら、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［（３−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−メチル｝−２，７−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）メチル］（プロプ−２−イン−１−イル）−アミノ］−２−フルオロベンゾエートを溶液から結晶化し、生成物をろ過によって単離し、トルエン（２．６６リットル）／シクロヘキサン（１．４３リットル）の混合物で洗浄し、続いて５０℃で乾燥させた。ｔｅｒｔ−ブチル４−［［（３−｛［（２，２−ジメチル−プロパノイル）オキシ］メチル｝−２，７−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）メチル］−（プロプ−２−イン−１−イル）アミノ］−２−フルオロベンゾエート２．３３ｋｇを単離した（収率は、８０％に相当する）。
【国際調査報告】
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