(57)【要約】  本発明は、微粒子の主として非晶質である混合物を共に形成する、固形活性成分、分散剤及びポリマーを含む、新規な固形活性成分配合物に関する。本発明はまた、前記配合物の製造方法、及び該配合物に含まれる生物学的活性成分を適用するためのその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
a）結晶性活性物質 A）を溶媒 1 に、必要に応じて分散助剤 C）と共に完全溶解させ、溶液 E）を形成する工程、
b）置換剤 2、特に、活性物質 A）の溶解度が 1 重量％未満であり、溶媒 1 と混和性であり、活性物質 A）の沈澱をもたらす液状の置換剤 2 を溶液 F として供給する工程、
c）ポリマー B）、特に、水に易溶性であり、特に好ましくは、デキストラン、デキストリン、アラビアゴム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリアスパラギン酸及びアルギネートからなる系列から選ばれる主として非晶質であるポリマーを、工程 a）の溶液及び／又は工程 b）の溶液 F）に添加する工程、
d）溶液 E）及び F）の 2 つの溶液流れを、好ましくは混合ノズル内で、2 つの部分流れを連続かつ均一に混合領域に供給しながら混合し、適当な場合には混合領域で乱流を形成する工程、
e）混合物から溶媒を、特に、凍結乾燥、噴霧乾燥又は噴霧造粒によって除去する工程、
を含む、結晶性活性物質に基づく非晶質混合物、特に結晶性活性物質に基づく活性物質配合物の製造方法。
【請求項２】
工程 d）での混合、及び適切な場合には乱流の形成が、混合ノズルでの圧力勾配、撹拌、又は混合流れの超音波処理によってもたらされることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
溶液 E）及び F）の粘度を 100 mPas 未満に維持することを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
置換剤 2 が、水、或いは酸、塩基又は塩の水溶液であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
溶媒 1 が、低分子量有機溶媒、特に、1〜10 個の炭素原子を有する短鎖アルコール類、特に、メタノール、エタノール又は 2-プロパノール、短鎖グリコール類、特に、エチレングリコール又は 1,2-プロピレングリコール、3〜10 個の炭素原子を有するケトン類、特に、アセトン、2-ブタノン、カルボン酸類、特に酢酸、エーテル類、特に、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はメチル t-ブチルエーテル、エステル類、特に、メチルアセテート、エチルアセテート又はメチルホルメート、複素環式アミン類、特にピリジン、ホルムアミド類、特にジメチルホルムアミド、又は n-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドからなる系列から選ばれる有機溶媒、或いは塩基又は酸の水溶液であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
乾燥工程 e）より前に、配合物の総重量に各々基づいて 10〜30 重量％の、タルク、ポリエチレングリコール、加工でんぷん又は高分子量糖、適当な場合には更なるポリマー B）からなる系列から選ばれる担体を、懸濁液に添加することを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
0.5〜50 重量％、特に 5〜30 重量％の 50 ℃で通常結晶性である活性物質 A）、50〜90 重量％、好ましくは 10〜80 重量％、特に好ましくは 15〜75 重量％の、特に、デキストラン、デキストリン、アラビアゴム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリアスパラギン酸及びアルギネートからなる系列から選ばれるポリマー B）から少なくともなる、結晶性活性物質、特に結晶性活性配合物に基づいており、活性物質 A）の 0.1〜5 倍、好ましくは 0.25〜3 倍、特に好ましくは 0.5〜2 倍の分散剤 C）、特に、非イオン性、アニオン性、カチオン性、双性イオン性界面活性化合物の割合に基づく非晶質混合物であって、該混合物が、5 μm 未満、好ましくは 2 μm 未満、特に好ましくは 1 μm 未満の平均粒径を有する物質 A）、B）、C）の混合物の均一な一次粒子からなり、その中で活性物質 A）の 50 ％超が非晶質状態で存在することを特徴とする非晶質混合物。
【請求項８】
分散助剤 C）が、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪アルコール、脂肪アミン、アルキルフェノール又はアルキルアリールフェノールとエチレンオキシド及び／又はプロピレンオキシドとの反応生成物、及びそれらの硫酸エステル、リン酸モノエステル及びリン酸ジエステル、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとの反応生成物、アルキルスルホネート、アルキルスルフェート、アリールスルフェート、アルキルアリールスルフェート、アルキルエーテルスルフェート、アルキルアリールエーテルスルフェート、テトラアルキルアンモニウムハロゲン化物、トリアルキルアリールアンモニウムハロゲン化物、アルキルアリールエトキシレート、ソルビタンエトキシレート及びアルキルアミンスルホネートの、単独又は混合物の系列から選ばれることを特徴とする、請求項７に記載の活性物質含有混合物。
【請求項９】
活性物質が、作物保護剤、好ましくは、除草剤、殺菌剤、殺虫剤、ダニ駆除剤、殺線虫剤、鳥駆除剤、植物栄養素、及び土壌改良剤、特に好ましくは、ビストリフルロン、ホラムスルフロン、メソスルフロンメチル、ピラクロストロビン、ピリフタリド、アバメクチン、AC 94377、アセキノシル、アシベンゾラール-S-メチル、アクロニフェン、アクリナトリン、AKH-7088、アミドスルフロン、アミトラズ、アニロホス、アントラキノン、アトラジン、アザフェニジン、アジンホスメチル、アゾシクロスズ、アゾキシストロビン、ベフルブタミド、ベナラキシル、ベナゾリンエチル、ベンフルラリン、ベノミル、ベノキサコール、ベンスルフロンメチル、ベンスルタップ、ベンゾビシクロン、ベンゾフェナップ、ベンゾキシメート、ビフェナゼート、ビフェノックス、ビフェントリン、ビテルタノール、ブロデファコウム、ブロマジオロン、ブロメタリン、ブロモブチド、ブロモプロピレート、ブロムコナゾール、ブピリメート、ブプロフェジン、ブタフェナシル、ブトラリン、ブトロキシジム、カフェンストロール、カプタフォール、カプタン、カルベンダジム、カルプロパミド、キノメチオネート、クロルブロムロン、クロルダン、クロルフルアズロン、クロルフルレノールメチル、クロリムロンエチル、クロロタロニル、クロルタルジメチル、クロゾリネート、クロマフェノジド、シニドンエチル、クロジナホッププロパルギル、クロフェンテジン、クロメプロップ、クロキントセットメキシル、クロランスラムメチル、オキシ塩化銅、硫酸銅（三塩基性）、クマホス、クマテトラリル、クミルロン、シクロスルファムロン、シフルトリン、β-シフルトリン、シペルメトリン、α-シペルメトリン、β-シペルメトリン、θ-シペルメトリン、シプロジニル、ダイムロン、2,4-DB、デルタメトリン、デスメディファム、ジアフェンチウロン、ジクロベニル、ジクロフルアニド、ジクロロフェン、ジクロシメット、ジクロメジン、ジクロラン、ジクロスラム、ジコホール、ジエトフェンカルブ、ジフェナコウム、ジフェノコナゾール、ジフェチアロン、ジフルベンズロン、ジフルフェニカン、ジメフロン、ジメタメトリン、ジメトモルフ、ジニコナゾール、ジニトラミン、ジノブトン、ジノテーブ、ダイファシノン、ジチアノン、ジチオピル、ジウロン、ドデモルフ、ドデモルフアセテート、エマメクチンベンゾエート、エンドスルファン、エポキシコナゾール、エルゴカルシフェロール、エスフェンバレレート、エタルフルラリン、エタメツルフロンメチル、エトフメセート、エトキシスルフロン、エトベンザニド、エトキサゾール、ファモキサドン、フェナミドン、フェナリモル、フェナザキン、フェンブコナゾール、酸化フェンブタスズ、フェンクロラゾールエチル、フェンクロリム、フェンヘキサミド、フェノキサプロップ-P-エチル、フェノキシカルブ、フェンピクロニル、フェンピロキシメート、酢酸トリフェニルスズ、水酸化トリフェニルスズ、フェントラザミド、フェンバレレート、フィプロニル、フラムプロップ-M-イソプロピル、フラムプロップ-M-メチル、フロクマフェン、フルアジナム、フルアゾレート、フルアズロン、フルシクロクロン、フルジオキソニル、フルフェノクロン、フルメトラリン、フルメツラム、フルミクロ��ックペンチル、フルオログリコフェンエチル、フルオロイミド、フルキンコナゾール、フルラゾール、フルレノールブチル、フルリドン、フルロクロリドン、フルロキシピルメプチル、フルルタモン、フルシラゾール、フルスルファミド、フルチアセットメチル、フルトラニル、ホルペット、ホメサフェン、ハロフェノジド、ハロスルフロンメチル、ハロキシホップ、ハロキシホップエトチル、γ-HCH、ヘプタクロル、ヘキサコナゾール、ヘキサフルムロン、ヘキシチアゾックス、ヒドラメチルノン、シアゾファミド、イマゾスルフロン、イミベンコナゾール、イミノクタジントリス(アルベシレート)、イナベンフィド、インダノファン、インドキサカルブ、イオキシニル、イプコナゾール、イプロジオン、イプロバリカルブ、イソキサベン、イソキサフルトール、クレソキシムメチル、レナシル、ルフェヌロン、MCPA、メフェナセット、メフェンピルジエチル、メパニピリム、メプロニル、メトコナゾール、メチオカルブ、メトキシクロル、メトキシフェノジド、メトベンズロン、ミルベメクチン、MK-616、2-(1-ナフチル)アセトアミド、ナプロアニリド、ネブロン、ニクロサミド、ニトロタールイソプロピル、ノルフルラゾン、ノバルロン、ヌアリモル、オリザリン、オキサベトリニル、オキサジアルギル、オキサジアゾン、オキサジクロメホン、オキソリン酸、オキスポコナゾールフマレート、オキシフルオルフェン、パクロブトラゾール、ペンシクロン、ペンジメタリン、ペンタノクロル、ペントキサゾン、ペルメトリン、フェンメジファム、N-フェニルフタルアミド酸、ホスメット、フタリド、ピコベンズアミド、ピコリナフェン、ピコキシストロビン、ピンドン、ポリナクチン、ポリオキソリム、プリミスルフロンメチル、プロシミドン、プロジアミン、プロメトリン、プロパキザホップ、プロパジン、プロピザミド、プロスルフロン、ピラフルフェンエチル、ピラゾリネート、ピラゾホス、ピラゾスルフロンエチル、ピリベンゾキシム、ピリブチカルブ、ピリダベン、ピリミジフェン、ピリミノバックメチル、キンクロラック、キノキシフェン、キントゼン、キザロホップエチル、キザロホップ-P-エチル、キザロホップ-P-テフリル、レスメトリン、リムスルフロン、ロテノン、シデュロン、シルチオファム、シマジン、スピノサド、スルフルラミド、スルホスルフロン、SZI-121、テブコナゾール、テブフェノジド、テブフェンピラッド、テクロフタラム、テクナゼン、テフルベンズロン、テルブチラジン、テルブトリン、テトラクロルビンホス、テトラジホン、テトラメトリン、テニルクロル、チアベンダゾール、チアゾピル、チジアズロン、チフルザミド、チオジカルブ、チラム、TI-35、トルクロホスメチル、トリルフルアニド、トラルコキシジム、トラロメトリン、トリアジメノール、トリアスルフロン、トリアゾキシド、トリベヌロンメチル、トリエタジン、トリフロキシストロビン、トリフルムロン、トリフルスルフロンメチル、トリホリン、トリチコナゾール、ウニコナゾール、ウニコナゾール-P、ビンクロゾリン、ビタミン D3、ワルファリン、ジラム、ゾキサミド、スルファキノキサリン、アルドリン、アニラジン、バルバン、ベノダニル、ベンキノックス、ベンゾイルプロップ；ベンゾイルプロップエチル、ビナパ���リル、ブロモフェノキシム、ブロモホス、ブツロン、カルシウムシアナミド、カンフェクロル、クロベンチアゾン、クロメトキシフェン、クロルベンシド、クロルフェンプロップ；クロルフェンプロップメチル、クロルニトロフェン、クロロメチウロン、クロロネブ、クロロプロピレート、クロロクスロン、クロルホキシム、クリンバゾール、クマクロル、シアノフェンホス、ジアリホス、ジクロン、ジクロブトラゾール、ジエルドリン、ジエノクロル、ジフェノクスロン、ジオキサベンゾホス、ジプロペトリン、ドラゾキソロン、フェニトロパン、フェノキサプロップエチル；フェノキサプロップ、フェンチアプロップ；フェンチアプロップエチル、フラムプロップメチル；フラムプロップイソプロピル；フラムプロップ、フルベンズイミン、フルエネチル、フルミプロピン、フルオロジフェン、フルオトリマゾール、フルポキサム、ホルクロルフェヌロン、フルコナゾール-シス、ハラクリネート、イソメチオジン、イソキサピリホップ、ヨードフェンホス、レプトホス、メジノテルブアセテート；メジノテルブ、メタゾール、メトフロキサム、メトキシフェノン、モナリド、ミクロゾリン、ナフタレン、ニトラリン、ニトロフェン、 フェニソファム、フェニル水銀ジメチルジチオカルバメート、キノンアミド、SMY 1500、テトシクラシス、テトラスル、チジアジミン、トリクラミド、2,2,2-トリクロロ-1-(3,4-ジクロロフェニル)エチルアセテート、トリフェンモルフ、ウルバシド、又はヒト又は動物の疾病を治療、緩和又は予防するための製剤、好ましくは、アシドーシスの治療薬、気付け薬／抗低酸素血症薬、鎮痛薬／抗リウマチ薬、駆虫薬、抗アレルギー薬、抗貧血剤、抗不整脈剤、抗生物質／抗感染薬、抗認知症薬、抗糖尿病薬、解毒剤、制吐剤／抗めまい薬、抗てんかん薬、抗出血薬、降圧剤、抗低血糖薬、抗低血圧薬、抗凝血薬、抗真菌薬、抗寄生虫薬、抗炎症薬、鎮咳薬／去痰薬、動脈硬化治療薬、気管支拡張薬／抗ぜんそく薬、胆汁排出促進薬及び胆嚢治療薬、コリン作用薬、コルチコイド、皮膚用薬、利尿薬、血流刺激剤、心筋症の治療のためのウィーニング薬、酵素阻害剤、酵素欠乏及び輸送タンパクのための治療薬、線維素溶解薬、老人病治療薬、抗痛風薬、婦人病治療薬、肝臓薬、催眠薬／鎮静剤、免疫調節剤、強心剤、冠状動脈血栓症治療薬、緩下剤、脂質低下薬、局部麻酔薬／神経治療薬、胃腸薬、片頭痛治療薬、筋肉弛緩剤、眼病治療薬、骨粗鬆症治療薬／カルシウム代謝調節剤、耳病治療薬、向精神薬、鼻病治療薬／副鼻腔炎治療薬、強壮薬／強壮剤、甲状腺機能異常の治療薬、性ホルモン及びその阻害薬、鎮痙剤／抗コリン作用薬、血小板凝集阻害薬、結核治療薬、興奮薬、泌尿器疾患治療薬、静脈治療薬、ビタミン、細胞増殖抑制剤、他の抗腫瘍剤及び保護剤、特に好ましくは、ボルジン、キノロン、フェロジピン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、マクロライド、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、パクリタキセル、スルホンアミド及びテトラサイクリンからなる系列から選ばれることを特徴とする、請求項７又は８に記載の活性物質含有混合物。
【請求項１０】
作物保護剤として、とりわけ噴霧剤又は土壌処理剤として、水中又は水溶液中で活性物質含有懸濁液を調製するための、及び医薬品、特に経口投与型医薬品を製造するための、請求項７〜９のいずれかに記載の活性物質含有混合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、微粒子の主として非晶質である混合物を共に形成する、固形活性物質、分散剤及びポリマーを含む、新規な固形活性物質配合物、その製造方法、及び含まれた生物活性物質を適用するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
溶けにくい活性物質の効力は、生物系において、適用部位から所望の効果を与える部位までの著しく制限された移動によって極めて制限される。配合物での適当な方法による、このような溶けにくい活性物質の溶解性、又は一般に、生物学的利用能を改善するための多くの試みが開示されてきた。
【０００３】
例えば、Mueller ら、Pharm. Ind. 61、1 号、74〜78 頁、1999 年は、結晶性活性物質を高圧ホモジナイザーで粉砕し、いわゆるナノサスペンションを得ることによって、表面積が大きくなり、飽和溶解度が増加し、拡散距離が短くなることで、溶解速度がどの程度改善され得るかを記載している。G. G. Liversidge ら、Int. J. Pharm. 125、91、1995 年は、同様に、ボールミルで粉砕して微粒子懸濁物を得ることによって、結晶性活性物質の溶解速度を改善する可能性を記載している。
【０００４】
溶けにくい活性物質の生物学的利用能における更なる改善は、H. Auweter ら、Angew. Chem. Int. Ed. 38、15 号、2188〜91 頁、1999 年で報告されている。同文献では、沈澱によって、微粒子でそのうえ X 線非晶質状態の活性物質を調製し、この微粒子非晶質活性物質粒子を殻で覆うことによってこの状態を安定化させている。非晶質状態の物質の溶解度は、結晶状態の物質の溶解度より大きい。従って、微粒子配合物の上記利点に加えて、非晶質状態の配合物は更なる利点を示す。EP 0065193A2 及び EP 0932339B1 も、上記で定義した微粒子非晶質コアシェル粒子に関する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
全ての活性物質に対して、微粒子非晶質状態が対応する殻層によって等しく容易にかつ十分に長期間安定化され得ないことが、明らかになった。従って、本発明の目的は、活性物質の微粒子非晶質状態を、別の方法によって、上記した良好な生物学的利用能の利点を、種々の活性物質への利用可能性を広げる良好な貯蔵安定性という利点と組み合わせるために、安定化させることである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
粉末状の新規な活性物質配合物が見出され、該配合物は、
・少なくとも 1 種の室温で固体の活性物質、
・少なくとも 1 種の分散剤、
・少なくとも 1 種のポリマー、及び
・必要に応じて添加剤
からなり、非晶質状態であって、ナノメートル範囲の直径を有する。活性物質、分散剤及びポリマーは、該配合物内で主として非晶質である混合相を形成する。取扱を改善するために、これらの粒子を更に担体に固定してもよい。
【０００７】
「主として非晶質」とは、半分より多い、好ましくは 70 ％より多い活性物質が、本発明の配合物内で非晶質状態であることを意味する。非晶質状態の尺度として、逆に結晶化度を、当業者に既知の簡単な方法で、示差熱分析（又は示差走査熱量測定、DSC）によって測定することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明は、
a）活性物質 A）を溶媒 1 に、必要に応じて分散助剤 C）と共に完全溶解させ、溶液 E）を形成する工程、
b）置換剤 2、特に、活性物質 A）の溶解度が 1 重量％未満であり、溶媒 1 と混和性であり、活性物質 A）の沈澱をもたらす液状の置換剤 2 を溶液 F として供給する工程、
c）ポリマー B）、特に、水に易溶性であり、特に好ましくは、デキストラン、デキストリン、アラビアゴム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリアスパラギン酸及びアルギネートからなる系列から選ばれる主として非晶質であるポリマーを、工程 a）の溶液及び／又は工程 b）の溶液 F）に添加する工程、
d）溶液 E）及び F）の 2 つの溶液流れを、好ましくは混合ノズル内で、2 つの部分流れを連続かつ均一に混合領域に供給しながら混合し、適当な場合には混合領域で乱流を形成する工程、
e）混合物から溶媒を、特に、凍結乾燥、噴霧乾燥又は噴霧造粒によって除去する工程、
を含む、結晶性活性物質に基づく非晶質混合物、特に結晶性活性物質に基づく活性物質配合物の製造方法に関する。
【０００９】
工程 d）での混合、及び適切な場合には乱流の形成は、好ましくは、混合ノズルでの圧力勾配、撹拌、又は混合流れの超音波処理によってもたらされる。
【００１０】
溶液 E）及び F）の粘度は、特に 100 mPas 未満に維持される。
【００１１】
置換剤 2 は、特に、水、或いは酸、塩基又は塩の水溶液であってよい。
【００１２】
溶媒 1 は、好ましくは、低分子量有機溶媒、特に、1〜10 個の炭素原子を有する短鎖アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、2-プロパノール、短鎖グリコール類、例えば、エチレングリコール、1,2-プロピレングリコール、3〜10 個の炭素原子を有する短鎖ケトン類、例えば、アセトン、2-ブタノン、カルボン酸類、例えば酢酸、エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はメチル t-ブチルエーテル、エステル類、例えば、メチルアセテート、エチルアセテート又はメチルホルメート、複素環式アミン類、例えばピリジン、ホルムアミド類、例えばジメチルホルムアミド又はその他、 n-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドからなる系列から選ばれる有機溶媒、或いは塩基又は酸の水溶液であり得る。前記溶媒は、各々単独で又は混合物として使用してよい。
【００１３】
本発明の好ましい態様では、乾燥工程 e）より前に、配合物の総重量に各々基づいて 10〜30 重量％の、タルク、ポリエチレングリコール、加工でんぷん又は高分子量糖、適当な場合には更なるポリマー B）からなる系列から選ばれる担体を、懸濁液に添加する。
【００１４】
活性物質 A）は、純水に溶けにくい活性物質のいずれであってもよく、最終配合物中のその割合は、混合物に基づいて、0.5〜50 重量％、好ましくは 5〜30 重量％である。
【００１５】
分散剤 C）又は分散剤混合物は、特に活性物質に対して選ばれる。活性物質 A）の量に対する全分散剤 C）の合計量の割合は、0.1 倍〜5 倍、好ましくは 0.25 倍〜3 倍、特に好ましくは 0.5 倍〜2 倍である。
【００１６】
最終配合物中の全ポリマー B）の割合は、5〜90 重量％、好ましくは 10〜80 重量％、特に好ましくは 15〜75 重量％である。
【００１７】
可能な更なる添加剤は、配合物用として基本的に知られている通常の添加剤及び助剤、例えば可塑剤、膨潤剤又は防腐剤である。
【００１８】
適当な分散剤 C）は、当業者に既知の簡単な方法で、例えば、沈降挙動を観察することによって見出すことができる。この目的のために、結晶性又は非晶質の活性物質を粉砕し、水中での分散剤の選択と同じ分量で懸濁させる（例えば、各々の場合、分散剤 0.2 g の水 15 ml 溶液に活性物質 0.2 g）。次いで、懸濁液を超音波処理によって再分散させ、分散剤の効果を沈降挙動によって観察する。適当な分散剤 C）は、粒状活性物質 A）の沈降を著しく遅延又は抑制することを特徴とする。適当な分散剤は、例えば、30 分までは沈降を防ぐ分散剤である。試験されるべき分散剤 C）の選択の事前制限は、水性環境中での活性物質 A）の電気化学的界面電位を調べることによって、そして分散剤と活性物質分子との間に予想される相互作用を調べることによって可能である。
【００１９】
本発明の混合物のための適当な分散剤 C）は、配合物に通常使用される、界面活性特性を有する、一般的な非イオン性、アニオン性、カチオン性及び双性イオン性界面活性剤の全てである。これらの物質は、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪アルコール、脂肪アミン、アルキルフェノール又はアルキルアリールフェノールとエチレンオキシド及び／又はプロピレンオキシドとの反応生成物、及びそれらの硫酸エステル、リン酸モノエステル及びリン酸ジエステル、並びに、アルキルスルホネート、アルキルスルフェート、アリールスルフェート、アルキルアリールスルフェート、アルキルエーテルスルフェート、アルキルアリールエーテルスルフェート、テトラアルキルアンモニウムハロゲン化物、トリアルキルアリールアンモニウムハロゲン化物、アルキルアリールエトキシレート、ソルビタンエトキシレート及びアルキルアミンスルホネートを含む。分散剤 C）は、単独で又は混合物として使用できる。モル比 1：20〜1：60 のひまし油とエチレンオキシドとの反応生成物、モル比 1：5〜1：50 の C6〜C20 アルコールとエチレンオキシドとの反応生成物、モル比 1：2〜1：20 の脂肪アミンとエチレンオキシドとの反応生成物、フェノール 1 mol とスチレン 2〜3 mol とエチレンオキシド 10〜50 mol との反応生成物、モル比 1：5〜1：30 の C8〜C12 アルキルフェノールとエチレンオキシドとの反応生成物、アルキルグリコシド、C8〜C16 アルキルベンゼンスルホン酸塩、例えば、カルシウム塩、モノエタノールアンモニウム塩、ジエタノールアンモニウム塩及びトリエタノールアンモニウム塩もまた好ましい。
【００２０】
非イオン性分散剤 C）の記載し得る例は、Pluronic PE 10 100 及び Pluronic F 68（BASF 製）並びに Atlox 4913（Uniqema 製）の商品名で知られる製品である。トリスチニルフェニルエトキシレートも適当である。アニオン性分散剤 C）の記載し得る例は、Baykanol SL の商品名で商業的に入手可能な Bayer AG 製品（スルホン化ジトリルエーテルとホルムアルデヒドとの縮合生成物）、及びリン酸化又は硫酸化トリスチリルフェノールエトキシレート、具体的には、Soprophor SLK 及び Soprophor 4D 384（Rhodia 製）である。
【００２１】
更に記載し得る分散剤 C）の例は、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー、トリスチリルフェノールとエチレンオキシド及び／又はプロピレンオキシドとの反応生成物、例えば、平均 24 個のエチレンオキシド基を有するトリスチリルフェノールエトキシレート、平均 54 個のエチレンオキシド基を有するトリスチリルフェノールエトキシレート、平均 6 個のエチレンオキシド基及び平均 8 個のプロピレンオキシド基を有するトリスチリルフェノールエトキシレートプロポキシレート、加えて、リン酸化又は硫酸化トリスチリルフェノールエトキシレート、例えば、平均 16 個のエチレンオキシド基を有するリン酸化トリスチリルフェノールエトキシレート、平均 16 個のエチレンオキシド基を有する硫酸化トリスチリルフェノールエトキシレート、又は平均 16 個のエチレンオキシド基を有するリン酸化トリスチリルフェノールエトキシレートのアンモニウム塩、リポイド、例えばリン脂質グリコール酸ナトリウム又はレシチン、及びリグニンスルホネートである。また、湿潤特性を有する物質も適している。アルキルフェノールエトキシレート、ジアルキルスルホスクシネート、例えば、ジイソオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ラウリルエーテルスルフェート、及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルも好ましい。
【００２２】
本発明の配合物に使用するための適当なポリマー B）は、水に易溶性の主として非晶質であるポリマーであり、特に高極性ポリマー、とりわけ異なった極性官能基を有するポリマーである。特に、デキストラン、デキストリン、アラビアゴム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリアスパラギン酸及びアルギネートを記載し得る。これに関しては、これらのポリマー B）単独と、前記ポリマー B）の混合物のいずれも適当である。
【００２３】
用語「ポリビニルアルコール」は、本発明の場合、水溶性ビニルアルコール重合体と、水溶性の酢酸ビニルの部分加水分解ポリマー（好ましくは 1 ％〜28 ％の酢酸基割合を有し、特に好ましくは 15 ％〜28 ％の酢酸基割合を有する）の両方を意味する。10,000〜200,000 の平均分子量を有するポリビニルアルコールが好ましく、13,000〜130,000 の平均分子量を有するポリビニルアルコールが特に好ましい。
【００２４】
用語「ポリビニルピロリドン」は、本発明の場合、10,000〜200,000、好ましくは 24,000〜55,000 の平均分子量を有するビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーを意味する。
【００２５】
特定の活性物質／分散剤組合せに適当なポリマーは、最大混和性の基準に基づく当業者に既知の方法で見出すことができる。混和性は、例えば、示差熱分析によって確定されたガラス転位点を用いて評価され得る。分離した非晶質相が存在する場合、それらは通常、異なるガラス転位点によって特徴付けられる。対照的に、混合相を形成する場合、それは、例えば、各出発物質のガラス転位点の間にあるガラス転位点によって明らかにされ得る。
【００２６】
本発明は更に、0.5〜50 重量％、特に 5〜30 重量％の 50 ℃で通常結晶性である活性物質 A）、50〜90 重量％、好ましくは 10〜80 重量％、特に好ましくは 15〜75 重量％の、特に、デキストラン、デキストリン、アラビアゴム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリアスパラギン酸及びアルギネートからなる系列から選ばれるポリマー B）から少なくともなる、結晶性活性物質、特に結晶性活性配合物に基づいており、活性物質 A）の 0.1〜5 倍、好ましくは 0.25〜3 倍、特に好ましくは 0.5〜2 倍の分散剤 C）、特に、非イオン性、アニオン性、カチオン性、双性イオン性界面活性化合物の割合に基づく非晶質混合物であって、該混合物が、5 μm 未満、好ましくは 2 μm 未満、特に好ましくは 1 μm 未満の平均粒径を有する物質 A）、B）、C）の混合物の均一な一次粒子からなり、その中で活性物質 A）の 50 ％超が非晶質状態で存在することを特徴とする非晶質混合物に関する。
【００２７】
分散助剤 C）は、好ましくは、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪アルコール、脂肪アミン、アルキルフェノール又はアルキルアリールフェノールとエチレンオキシド及び／又はプロピレンオキシドとの反応生成物、及びそれらの硫酸エステル、リン酸モノエステル及びリン酸ジエステル、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとの反応生成物、アルキルスルホネート、アルキルスルフェート、アリールスルフェート、アルキルアリールスルフェート、アルキルエーテルスルフェート、アルキルアリールエーテルスルフェート、テトラアルキルアンモニウムハロゲン化物、トリアルキルアリールアンモニウムハロゲン化物、アルキルアリールエトキシレート、ソルビタンエトキシレート及びアルキルアミンスルホネートの、単独又は混合物の系列から選ばれる。
【００２８】
活性物質が、作物保護剤、例えば、除草剤、殺菌剤、殺虫剤、ダニ駆除剤、殺線虫剤、鳥駆除剤、植物栄養素、及び土壌改良剤からなる系列から選ばれることを特徴とする、活性物質含有混合物が好ましい。
【００２９】
これに関連して記載し得る例は、ビストリフルロン、ホラムスルフロン、メソスルフロンメチル、ピラクロストロビン、ピリフタリド、アバメクチン、AC 94377、アセキノシル、アシベンゾラール-S-メチル、アクロニフェン、アクリナトリン、AKH-7088、アミドスルフロン、アミトラズ、アニロホス、アントラキノン、アトラジン、アザフェニジン、アジンホスメチル、アゾシクロスズ、アゾキシストロビン、ベフルブタミド、ベナラキシル、ベナゾリンエチル、ベンフルラリン、ベノミル、ベノキサコール、ベンスルフロンメチル、ベンスルタップ、ベンゾビシクロン、ベンゾフェナップ、ベンゾキシメート、ビフェナゼート、ビフェノックス、ビフェントリン、ビテルタノール、ブロデファコウム、ブロマジオロン、ブロメタリン、ブロモブチド、ブロモプロピレート、ブロムコナゾール、ブピリメート、ブプロフェジン、ブタフェナシル、ブトラリン、ブトロキシジム、カフェンストロール、カプタフォール、カプタン、カルベンダジム、カルプロパミド、キノメチオネート、クロルブロムロン、クロルダン、クロルフルアズロン、クロルフルレノールメチル、クロリムロンエチル、クロロタロニル、クロルタルジメチル、クロゾリネート、クロマフェノジド、シニドンエチル、クロジナホッププロパルギル、クロフェンテジン、クロメプロップ、クロキントセットメキシル、クロランスラムメチル、オキシ塩化銅、硫酸銅（三塩基性）、クマホス、クマテトラリル、クミルロン、シクロスルファムロン、シフルトリン、β-シフルトリン、シペルメトリン、α-シペルメトリン、β-シペルメトリン、θ-シペルメトリン、シプロジニル、ダイムロン、2,4-DB、デルタメトリン、デスメディファム、ジアフェンチウロン、ジクロベニル、ジクロフルアニド、ジクロロフェン、ジクロシメット、ジクロメジン、ジクロラン、ジクロスラム、ジコホール、ジエトフェンカルブ、ジフェナコウム、ジフェノコナゾール、ジフェチアロン、ジフルベンズロン、
【００３０】
ジフルフェニカン、ジメフロン、ジメタメトリン、ジメトモルフ、ジニコナゾール、ジニトラミン、ジノブトン、ジノテーブ、ダイファシノン、ジチアノン、ジチオピル、ジウロン、ドデモルフ、ドデモルフアセテート、エマメクチンベンゾエート、エンドスルファン、エポキシコナゾール、エルゴカルシフェロール、エスフェンバレレート、エタルフルラリン、エタメツルフロンメチル、エトフメセート、エトキシスルフロン、エトベンザニド、エトキサゾール、ファモキサドン、フェナミドン、フェナリモル、フェナザキン、フェンブコナゾール、酸化フェンブタスズ、フェンクロラゾールエチル、フェンクロリム、フェンヘキサミド、フェノキサプロップ-P-エチル、フェノキシカルブ、フェンピクロニル、フェンピロキシメート、酢酸トリフェニルスズ、水酸化トリフェニルスズ、フェントラザミド、フェンバレレート、フィプロニル、フラムプロップ-M-イソプロピル、フラムプロップ-M-メチル、フロクマフェン、フルアジナム、フルアゾレート、フルアズロン、フルシクロクロン、フルジオキソニル、フルフェノクロン、フルメトラリン、フルメツラム、フルミクロラックペンチル、フルオログリコフェンエチル、フルオロイミド、フルキンコナゾール、フルラゾール、フルレノールブチル、フルリドン、フルロクロリドン、フルロキシピルメプチル、フルルタモン、フルシラゾール、フルスルファミド、フルチアセットメチル、フルトラニル、ホルペット、ホメサフェン、ハロフェノジド、ハロスルフロンメチル、ハロキシホップ、ハロキシホップエトチル、γ-HCH、ヘプタクロル、ヘキサコナゾール、ヘキサフルムロン、ヘキシチアゾックス、ヒドラメチルノン、シアゾファミド、イマゾスルフロン、イミベンコナゾール、イミノクタジントリス(アルベシレート)、イナベンフィド、インダノファン、インドキサカルブ、イオキシニル、イプコナゾール、
【００３１】
イプロジオン、イプロバリカルブ、イソキサベン、イソキサフルトール、クレソキシムメチル、レナシル、ルフェヌロン、MCPA、メフェナセット、メフェンピルジエチル、メパニピリム、メプロニル、メトコナゾール、メチオカルブ、メトキシクロル、メトキシフェノジド、メトベンズロン、ミルベメクチン、MK-616、2-(1-ナフチル)アセトアミド、ナプロアニリド、ネブロン、ニクロサミド、ニトロタールイソプロピル、ノルフルラゾン、ノバルロン、ヌアリモル、オリザリン、オキサベトリニル、オキサジアルギル、オキサジアゾン、オキサジクロメホン、オキソリン酸、オキスポコナゾールフマレート、オキシフルオルフェン、パクロブトラゾール、ペンシクロン、ペンジメタリン、ペンタノクロル、ペントキサゾン、ペルメトリン、フェンメジファム、N-フェニルフタルアミド酸、ホスメット、フタリド、ピコベンズアミド、ピコリナフェン、ピコキシストロビン、ピンドン、ポリナクチン、ポリオキソリム、プリミスルフロンメチル、プロシミドン、プロジアミン、プロメトリン、プロパキザホップ、プロパジン、プロピザミド、プロスルフロン、ピラフルフェンエチル、ピラゾリネート、ピラゾホス、ピラゾスルフロンエチル、ピリベンゾキシム、ピリブチカルブ、ピリダベン、ピリミジフェン、ピリミノバックメチル、キンクロラック、キノキシフェン、キントゼン、キザロホップエチル、キザロホップ-P-エチル、キザロホップ-P-テフリル、レスメトリン、リムスルフロン、ロテノン、シデュロン、シルチオファム、シマジン、スピノサド、スルフルラミド、スルホスルフロン、SZI-121、テブコナゾール、テブフェノジド、テブフェンピラッド、テクロフタラム、テクナゼン、テフルベンズロン、テルブチラジン、テルブトリン、テトラクロルビンホス、テトラジホン、テトラメトリン、テニルクロル、チアベンダゾール、チアゾピル、チジアズロン、チフルザミド、チオジカルブ、チラム、TI-35、トルクロホスメチル、トリルフルアニド、
【００３２】
トラルコキシジム、トラロメトリン、トリアジメノール、トリアスルフロン、トリアゾキシド、トリベヌロンメチル、トリエタジン、トリフロキシストロビン、トリフルムロン、トリフルスルフロンメチル、トリホリン、トリチコナゾール、ウニコナゾール、ウニコナゾール-P、ビンクロゾリン、ビタミン D3、ワルファリン、ジラム、ゾキサミド、スルファキノキサリン、アルドリン、アニラジン、バルバン、ベノダニル、ベンキノックス、ベンゾイルプロップ；ベンゾイルプロップエチル、ビナパクリル、ブロモフェノキシム、ブロモホス、ブツロン、カルシウムシアナミド、カンフェクロル、クロベンチアゾン、クロメトキシフェン、クロルベンシド、クロルフェンプロップ；クロルフェンプロップメチル、クロルニトロフェン、クロロメチウロン、クロロネブ、クロロプロピレート、クロロクスロン、クロルホキシム、クリンバゾール、クマクロル、シアノフェンホス、ジアリホス、ジクロン、ジクロブトラゾール、ジエルドリン、ジエノクロル、ジフェノクスロン、ジオキサベンゾホス、ジプロペトリン、ドラゾキソロン、フェニトロパン、フェノキサプロップエチル；フェノキサプロップ、フェンチアプロップ；フェンチアプロップエチル、フラムプロップメチル；フラムプロップイソプロピル；フラムプロップ、フルベンズイミン、フルエネチル、フルミプロピン、フルオロジフェン、フルオトリマゾール、フルポキサム、ホルクロルフェヌロン、フルコナゾール-シス、ハラクリネート、イソメチオジン、イソキサピリホップ、ヨードフェンホス、レプトホス、メジノテルブアセテート；メジノテルブ、メタゾール、メトフロキサム、メトキシフェノン、モナリド、ミクロゾリン、ナフタレン、ニトラリン、ニトロフェン、 フェニソファム、フェニル水銀ジメチルジチオカルバメート、キノンアミド、SMY 1500、テトシクラシス、テトラスル、チジアジミン、トリクラミド、2,2,2-トリクロロ-1-(3,4-ジクロロフェニル)エチルアセテート、トリフェンモルフ、ウルバシドである。
【００３３】
更に好ましい活性物質含有混合物は、活性物質が、ヒト又は動物の疾病を治療、緩和又は予防するための製剤、例えば、アシドーシスの治療薬、気付け薬／抗低酸素血症薬、鎮痛薬／抗リウマチ薬、駆虫薬、抗アレルギー薬、抗貧血剤、抗不整脈剤、抗生物質／抗感染薬、抗認知症薬、抗糖尿病薬、解毒剤、制吐剤／抗めまい薬、抗てんかん薬、抗出血薬、降圧剤、抗低血糖薬、抗低血圧薬、抗凝血薬、抗真菌薬、抗寄生虫薬、抗炎症薬、鎮咳薬／去痰薬、動脈硬化治療薬、気管支拡張薬／抗ぜんそく薬、胆汁排出促進薬及び胆嚢治療薬、コリン作用薬、コルチコイド、皮膚用薬、利尿薬、血流刺激剤、心筋症の治療のためのウィーニング薬、酵素阻害剤、酵素欠乏及び輸送タンパクのための治療薬、線維素溶解薬、老人病治療薬、抗痛風薬、婦人病治療薬、肝臓薬、催眠薬／鎮静剤、免疫調節剤、強心剤、冠状動脈血栓症治療薬、緩下剤、脂質低下薬、局部麻酔薬／神経治療薬、胃腸薬、片頭痛治療薬、筋肉弛緩剤、眼病治療薬、骨粗鬆症治療薬／カルシウム代謝調節剤、耳病治療薬、向精神薬、鼻病治療薬／副鼻腔炎治療薬、強壮薬／強壮剤、甲状腺機能異常の治療薬、性ホルモン及びその阻害薬、鎮痙剤／抗コリン作用薬、血小板凝集阻害薬、結核治療薬、興奮薬、泌尿器疾患治療薬、静脈治療薬、ビタミン、細胞増殖抑制剤、他の抗腫瘍剤及び保護剤からなる系列から選ばれることを特徴とする。
【００３４】
これに関連して記載し得る例は、ボルジン、キノロン、フェロジピン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、マクロライド、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、パクリタキセル、スルホンアミド及びテトラサイクリンである。
【００３５】
本発明はまた、本発明の活性物質含有混合物又は本発明の方法によって得られた活性物質含有混合物の、作物保護剤として、例えば噴霧剤又は土壌処理剤として、水中又は水溶液中で活性物質含有懸濁液を調製するための、及び医薬品、例えば経口投与型医薬品を製造するための使用に関する。
【００３６】
実施態様の記載
本発明の方法は、好ましくは以下の原則に従って行う。
溶液 E を溶液 F と混合し、このようにして得られた生成物を十分に乾燥する。
溶液 E は、活性物質 A）、必要に応じて分散剤 C）、及び必要に応じてポリマー B）を溶解した溶媒 1 からなる。
溶液 F は、ポリマー、及び必要に応じて分散剤を溶解した置換剤（溶媒 2）からなる。
【００３７】
溶液は通常、下記組成からなる。
溶液 E：溶媒 1、活性物質 A）、及び分散剤 C）
溶液 F：置換剤 2、ポリマー B）
【００３８】
下記溶液が、時には有利である。
溶液 E：溶媒 1、活性物質 A）、ポリマー B）、及び分散剤 C）
溶液 F：置換剤 2、ポリマー B）
【００３９】
下記組成も可能である。
溶液 E：溶媒 1、活性物質 A）
溶液 F：置換剤 2、ポリマー B）、及び分散剤 C）
【００４０】
置換剤 2 は、好ましくは水であるが、溶媒 1 と完全に混和でき、活性物質 A）の溶解度が低い他の液体でもよい。これに関連して、低い溶解度とは、1 重量％未満、好ましくは 0.1 重量％未満、特に好ましくは 0.01 重量％未満の溶解度を意味する。
【００４１】
適当な溶媒 1 は、置換剤 2 と混和できる全ての溶媒である。特に適当な溶媒は、活性物質 A）が、1 重量％超、好ましくは 10 重量％超の溶解度を示す溶媒である。
【００４２】
混合は、例えば、混合チャンバーに溶液 E 及び F を均一かつ連続的に供給することによって行う。均一な微粒子懸濁液を製造するために、激しい混合のための強い乱流を生ずることが好都合である。これに関連して、乱流が、混合ノズル内の圧力損失によって生ずるのか、撹拌によって生ずるのか、超音波によって生ずるのか又は別の方法によって生ずるのかは重要ではない。
【００４３】
混合を改善するため、溶液 E 及び F の両方の粘度を、100 mPas 未満、好ましくは 50 mPas 未満、特に好ましくは 20 mPas 未満にすることが好都合である。同様に、両溶液の粘度差が小さい方が有利である。溶液の粘度は、必要に応じて、両溶液にポリマー B）を適当に分けるか、又は適当に溶液を希釈することによって、適合させ得る。
【００４４】
上記した方法に代えて、活性物質を、水溶液中に存在するその塩から沈澱させることによって、配合物を得ることも可能である。これに関連して、活性物質が、より強い酸の添加によりその塩から置換された酸であるか否かは重要ではない。活性物質は、同様に、より強い塩基の添加によりその塩から置換された塩基でもあり得る。従って、溶媒は、活性物質に対応し、活性物質を塩形成によって溶解する、塩基／酸の水溶液として理解されるべきである。これに対して、置換剤は、活性物質をその塩から置換する、より強い酸／塩基の水溶液として理解されるべきである。その他の記載は、相当して適用される。使用され得る酸の例は、HCl、H2SO4、HNO3 又は HF を含む。使用され得る塩基の例は、NaOH、KOH、Ba(OH)2 又は Ca(OH)2 を含む。
【００４５】
得られた懸濁液の乾燥は、それ自体既知の方法、例えば、凍結乾燥、噴霧造粒、及び特に噴霧乾燥によって行うことができる。
【００４６】
得られた製品の取扱性を改善するために、特に好ましい方法では、乾燥前に、ナノ粒子活性物質粒子をマクロ粒子に結合させる担体を添加することが好都合である。この目的のための担体の量は、好ましくは、最終配合物の 10〜30 重量％である。適当な担体の選択は、それ自体既知の方法によって行われ、例えば、タルクとポリエチレングリコールの混合物、追加のポリマー B）、例えば、加工でんぷん又は高分子量糖であり得る。しかしながら、単純な方法として、担体を、過剰量の安定化用ポリマーの 1 つとすることも可能である。
【００４７】
取扱性向上の目的を達成する担体の添加は、混合前に、上記した溶液の片方又は両方に行うことができ、或いは、混合後、微粒子懸濁液の乾燥前に混合することができる。
【００４８】
本発明の粉末状活性物質配合物は、活性物質、分散剤及びポリマーの均一な混合物から実質上なる、個々の一次粒子からなる。粒子は、主に非晶質状態で存在し、ナノメートル範囲の平均直径を有する。従って、平均粒径は、一般に、20〜2,000 nm、好ましくは 50〜1,000 nm である。
【００４９】
本発明の配合物は、微粒子活性物質粒子からなる、必要に応じて担体に固定された、再分散性粉体である。
【００５０】
本発明の粉体配合物は、長期保存（例えば 1 年）中でさえ安定である。それらを水中で撹拌することによって、5 μm 未満の一次粒子サイズを有する均一な懸濁液に転化でき、或いは適用後に体液に接触することで微粒子活性物質粒子を再び放出できる。
【００５１】
本発明の粉体配合物の適用量は、比較的広範に変化させてよい。適用量は、各々の場合に存在する活性物質、及び配合物中の活性物質含有量に依存する。
【００５２】
本発明の粉体配合物を用いることによって、特に有利な方法で、活性物質を使用することが可能になる。含まれる活性物質は、容易に生物学的に利用でき、活性成分が結晶状態で存在する従来の配合物の生物学的活性より、実質上優れた生物学的活性を示す。
【００５３】
本発明を、一例として以下の図 1 を用いて、より詳細に説明する。
図 1 は、本発明の方法を行うのに適した装置の図を示す。
【実施例】
【００５４】
装置の説明
本発明の方法を行うために好ましく使用される装置を、模式的に図 1 に示す。図 1 における符号の意味は以下の通りである。
1 = 溶液 E）の容器
2 = 溶液 F）の容器
3 = 昇圧用ポンプ
4 = 混合チャンバー
5 = 撹拌機を便宜上備えた収集タンク
6 = 添加剤及び担体の容器
7 = 輸送ポンプ
8 = 輸送ポンプ
9 = 乾燥機
【００５５】
製造方法
溶液 E）を容器 1 に導入し、必要に応じて、溶解性向上又は粘度低下のために所要の温度に調整する。温度はいずれの温度でもよく、好ましくは 20 ℃と溶媒の沸点の間であるが、それより高くてもよく、そのために容器 1 内を適当な圧力に調節する。
【００５６】
溶液 F）を容器 2 に導入し、必要に応じて、溶解性向上又は粘度低下のために所要の温度に調整する。温度はいずれの温度でもよく、好ましくは 20 ℃と置換剤の沸点の間であるが、それより高くてもよく、そのために容器 2 内を適当な圧力に調節する。
【００５７】
昇圧用ポンプ 3 は最小脈動で動作すべきであり、ギアポンプが好ましい。脈動が生ずるポンプも、適当な補償器によって脈動が減少されるなら、使用可能である。混合チャンバーでの 10〜12 bar の圧力損失は、通常、混合には十分であるが、20 mPas より大きい粘度に対しては、混合チャンバーでの圧力損失を 30〜50 bar に増加させることが有利である。より高い圧力も可能である。
【００５８】
収集タンク 5 は、不連続的及び連続的に操作してよい。不連続的に操作する場合、収集タンクは、実験の開始前、空であっても所要の添加剤が導入されていてもよい。添加剤は、輸送ポンプ 7 を用いて容器 6 から、混合チャンバー 4 からのナノ分散懸濁液と共に一様に、収集タンク 5 へ供給され得る。
【００５９】
収集タンク 5 内の懸濁液の選択される滞留時間は、可能な限り短くすべきである。30 分未満の滞留時間が有利であり、 10 分未満が好ましい。更なる添加剤を混合しない場合は、混合チャンバー 4 からのナノ分散懸濁液を、直接、乾燥機 9 に供給できる。
【００６０】
乾燥温度は、溶媒及び置換剤の沸点に依存する。乾燥は、大気圧下又は減圧下で行うことができる。80 ℃以下の温度が通常選択されるが、50 ℃以下が好ましい。乾燥は凍結乾燥によって行うこともできる。
【００６１】
分析方法
レーザー回折、Malvern Mastersizer 2000、及び光子相関法、Brookhaven Instruments BI-9000 による粒度分布の分析。T. Allen、Particle size measurement、第 1 巻、第 5 版、Kluwer Academic Publishers、ドルドレヒト、1999 年参照。
結晶度測定のための示差熱分析法、Setaram C 80 II、Mettler、-100 ℃〜+250 ℃の加熱、加熱速度 10 K／分。
【００６２】
調剤例
下記物質を以下の実施例において使用する。
N2-(1,1-ジメチル-2-メチルスルホニルエチル)-3-ヨード-N1-{2-メチル-4-[1,2,2,2-テトラフルオロ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル}フタルアミド
アルキルポリグリコシド Glucopon（登録商標）600 CS UP（CAS No. 110615-47-9、Cognis 製）
N-メチルピロリドン ppa
ポリビニルピロリドン K30（CAS No. 9003-39-8、FLUKA 製）
ポリビニルアルコール Mowiol（登録商標）3-83（Clariant 製）
PLURAFAC（登録商標）LF 132（BASF 製）
フルオキサストロビン：(5,6-ジヒドロ-1,4,2-ジオキサジン-3-イル)(2-((6-(2-クロロフェノキシ)-5-フルオロ-4-ピリミジニル)オキシ)フェニル)メタノン o-メチルオキシム
アセトン ppa
Soprophor（登録商標）3D-33：トリスチリルフェノールエトキシレートのリン酸モノ／ジエステル混合物、約 16 EO（Rhodia 製）
加工でんぷん HI-CAP（登録商標）100（National Starch & Chemical 製）
Genapol（登録商標）C 100（Clariant 製）
プロチオコナゾール：2-[2-(1-クロロシクロプロピル)-3-(2-クロロフェニル)-2-ヒドロキシプロピル]-1,2-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン
水酸化ナトリウム溶液、NaOH 水溶液
硫酸、H2SO4 水溶液
【００６３】
実施例 1
殺虫剤である N2-(1,1-ジメチル-2-メチルスルホニルエチル)-3-ヨード-N1-{2-メチル-4-[1,2,2,2-テトラフルオロ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル}フタルアミド
溶液 E：12 g の N2-(1,1-ジメチル-2-メチルスルホニルエチル)-3-ヨード-N1-{2-メチル-4-[1,2,2,2-テトラフルオロ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル}フタルアミド、12 g のアルキルポリグリコシド Glucopon（登録商標）600 CS UP を、20 ℃で、54 g の N-メチルピロリドンに溶解する。
溶液 F：12 g のポリビニルピロリドン K30、12 g のポリビニルアルコール Mowiol（登録商標）3-83 を、周囲条件下、198 g の脱イオン水に溶解する。
溶液 E を 10 kg／時で、及び溶液 F を 32 kg／時で、混合チャンバーに導入し、乱流で混合して 1/3.2 の混合比にする。
懸濁液を、更なる添加剤を加えず、ガラスビーカーに収集する。
得られた懸濁液は、0.94 μm の懸濁した一次粒子の平均直径を有する（レーザー回折により測定）。
懸濁液を液体窒素に滴加し、得られた固体を凍結乾燥する。
得られた生成物は、DSC 測定によれば非晶質である。
【００６４】
実施例 2
浸透促進のための添加剤を用いた以外は、手順は実施例 1 と同様であった。
可塑剤 PLURAFAC（登録商標）LF 132
溶液 E：12 g の N2-(1,1-ジメチル-2-メチルスルホニルエチル)-3-ヨード-N1-{2-メチル-4-[1,2,2,2-テトラフルオロ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル}フタルアミド、12 g のアルキルポリグリコシド Glucopon（登録商標）600 CS UP を、周囲条件下、54 g の N-メチルピロリドンに溶解する。
溶液 F：12 g のポリビニルピロリドン K30、12 g のポリビニルアルコール Mowiol（登録商標）3-83 を、周囲条件下、198 g の脱イオン水に溶解する。
溶液 E を 12 kg／時で、及び溶液 F を 35 kg／時で、混合チャンバーに導入して、1/2.92 の混合比にする。
懸濁液をガラスビーカーに収集し、24 g の可塑剤 PLURAFAC（登録商標）LF 132 及び 24 g のポリビニルアルコール Mowiol（登録商標）3-83 と混合する。
懸濁液を液体窒素中で急冷し、凍結乾燥する。
得られた生成物は、DSC 測定によれば非晶質である。
安定性を測定するため、試料を 54 ℃で 2 週間保管しても、試料は、DSC 測定によれば非晶質状態を保っている。
周囲条件下で 34 週間保管した後の測定結果は、試料がなお安定して非晶質状態であることを示していた。
【００６５】
実施例 3
異なった混合比を用いた以外は、手順は実施例 1 と同様であった。
溶液 E：12 g の N2-(1,1-ジメチル-2-メチルスルホニルエチル)-3-ヨード-N1-{2-メチル-4-[1,2,2,2-テトラフルオロ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル}フタルアミド、12 g のアルキルポリグリコシド Glucopon（登録商標）600 CS を、周囲条件下、54 g の N-メチルピロリドンに溶解する。
溶液 F：12 g のポリビニルピロリドン K30、12 g のポリビニルアルコール Mowiol（登録商標）3-83 を、周囲条件下、330 g の脱イオン水に溶解する。
溶液 E を 7 kg／時で、及び溶液 F を 40 kg／時で、混合チャンバーに導入して、0.175/1 の混合比にする。
懸濁液を、更なる添加剤を加えず、ガラスビーカーに収集する。
得られた懸濁液は、0.95 μm の平均直径を有する（レーザー回折）。
得られた懸濁液を液体窒素中で急冷し、凍結乾燥する。
非晶質生成物が得られる。
安定性を測定するため、試料を 54 ℃で 2 週間保管しても、試料は、DSC 測定によれば非晶質状態を保っている。
【００６６】
実施例 4
異なった活性物質を使用した以外は、手順は実施例 1 と同様であった。
フルオキサストロビン、融点 101 ℃
溶液 E：60 g のフルオキサストロビン、40 g のアセトン、45 g の Soprophor（登録商標）3D-33
溶液 F：45 g のポリビニルピロリドン K30、45 g の HI-CAP（登録商標）100、345 g の脱イオン水
溶液 E を 5.7 kg／時で、及び溶液 F を 15.3 kg／時で、混合チャンバーに導入して、1/2.68 の混合比にする。
懸濁液を、更なる添加剤を加えず、ガラスビーカーに収集する。
得られた懸濁液を液体窒素中で急冷し、凍結乾燥する。
得られた生成物は、DSC 測定によれば非晶質である。
【００６７】
実施例 5
異なった混合比及び異なった添加剤に基づく以外は、手順は実施例 4 と同様であった。
溶液 E：49.5 g のフルオキサストロビン、100.5 g のアセトン、37.1 g の Soprophor（登録商標）3D-33
溶液 F：37.1 g のポリビニルピロリドン K30、123.8 g の Mowiol（登録商標）3-83、774.6 g の脱イオン水
溶液 E を 5.7 kg／時で、及び溶液 F を 27 kg／時で、混合チャンバーに導入して、1/4.74 の混合比にする。
得られた懸濁液は、0.30 μm の平均直径を有する（LCS）。
懸濁液を、ガラスビーカーに収集し、198 g の可塑剤 Genapol（登録商標）C 100 の水 594 g 溶液と混合する。
懸濁液を液体窒素中で急冷し、凍結乾燥する。
非晶質生成物が得られる。
【００６８】
実施例 6
ここでは、異なった活性物質を使用した。
プロチオコナゾール、融点 140 ℃。また、活性物質の塩からの沈澱に異なった方法を用いた。
溶液 E：脱イオン水で 250 ml まで希釈された、25 g のプロチオコナゾール、44 g の 10 重量％水酸化ナトリウム溶液、12.5 g の Soprophor（登録商標）3D-33。
溶液 F：脱イオン水で 250 ml まで希釈された、49 g の 10 重量％硫酸、25 g のポリビニルピロリドン K30、25 g の Mowiol（登録商標）3-83。
溶液 E を 5 l／時で、及び溶液 F を 5 l／時で、混合チャンバーに導入し、乱流で混合して、1/1 の混合比にする。
この懸濁液を、更なる添加剤を加えず、ガラスビーカーに収集する。
得られた懸濁液は、4.7 の pH、及び 0.21 μm の平均直径（LCS）を有する。
得られた懸濁液を液体窒素中で急冷し、凍結乾燥する。
非晶質生成物が得られる。
安定性を測定するため、試料を 54 ℃で 2 週間保管しても、試料は、DSC 測定によれば非晶質状態を保っている。
【００６９】
使用実施例 1
調製実施例 1〜3 の配合物の殺虫効果は、木部浸透活性の生物学的試験により示すことができる。
この目的のために、全ての試料を、2/1 の割合で、可塑剤 PLURAFAC（登録商標）LF 132 の活性物質に対する一様な濃度比に調整した（例えば、25.58 mg の調製実施例 1 の配合物（16.3 ％活性物質含有量）+ 8.34 mg の PLURAFAC（登録商標）LF 132）。PLURAFAC（登録商標）LF 132 の適当な割合は、調製実施例 2 の配合物中には既に存在する。全ての試料が、417 mg/l 活性物質の最終濃度及び 834 mg/l の PLURAFAC（登録商標）LF 132 を有するように、混合物を水で 10 ml まで希釈し、撹拌した。
生きているメイズ（2〜3 枚の葉）を、土から 20 ml 容試験用容器に移した。適用領域は、葉の下部 3 分の 2 に油脂バリアを施して分けた。30 ml の 417 ppm 活性物質噴霧溶液をピペットで塗布した。これは、250 g 活性物質／ha の近似塗布率に相当する。48 時間後、塗布領域より上の葉の部分を切り取り、中央に近い部分と末端部の 2 つに分けた。これらの葉の部分を、ペトリ皿（1 ％寒天 4 ml で充填）に、3 匹の Spodoptera frugiperda の L2 幼虫と共に置いた。3 日後及び 5 日後、食害及び死亡率を評価した。3 日後、幼虫は、未処理のメイズの葉により生存していた。
試験された配合物の植物学的活性は、非常に良好であった。
【００７０】
使用実施例 2
調製実施例 4 及び 5 を用いた透過試験
この試験では、酵素的に分離したリンゴの葉の表皮を通して、活性物質の透過性を測定した。
使用した葉は、完全に成長した状態で、ゴールデン・デリシャス種のリンゴの木から切り取った。表皮の分離は以下のように行った。
・まず、染料で裏面に印を付け、切り取った円形の葉を、減圧浸透によって、3〜4 の pH に緩衝化したペクチナーゼ溶液（0.2〜2 ％濃度）で満たした。
・次いで、アジ化ナトリウムを添加した。
・このように処理した円状の葉を、元の葉の構造が壊れ、非多孔質表皮が分離するまで静置した。
その後は、葉の上部から得られ、気孔及び毛茸がない表皮のみを更に使用した。それらを、水及び pH 7 の緩衝溶液で交互に数回洗浄した。最後に、得られた清浄な表皮を、小さいテフロン板に置いて伸ばし、穏やかな空気流で乾燥した。
次の工程では、このように得られた表皮膜を、膜輸送究明のため、ステンレススチール製の拡散セル（輸送チャンバー）内に設置した。この目的のために、表皮を中心に、ピンセットを用いてシリコーングリースが塗られた拡散セルの縁に設置し、同様にグリースが塗られたリングで固定した。従って、配置は、表皮の形態学的外側が上向き、即ち空気に対する方を向き、一方、元は表皮の内側であった面が拡散セルの内部を向くように選択された。拡散セルは、水、又は水と溶媒の混合物で満たされた。
透過を測定するために、下記組成の噴霧液 10 μl を、各表皮の外側に塗布した。
【００７１】
噴霧液 A（本発明による）
調製実施例 5 の粉末状配合物の水 1 リットル溶液
活性物質含有量 1,000 ppm
噴霧液 B（既知のもの）
実施例 3 で記載した殺菌性活性物質の従来の懸濁液濃縮物の水 1 リットル溶液
活性物質含有量 1,000 ppm
【００７２】
各噴霧液において、CIPAC 水を使用した。
噴霧液の塗布後、各々の場合において水を蒸発させ、次いで、チャンバーを各々回転し、飽和硝酸カルシウム四水和物水溶液で満たされた恒温槽内に設置して、該水溶液が各表皮の外側表面下に存在するようにした。その結果開始した透過は、相対湿度 56 ％及び設定温度 25 ℃で生じた。試料を一定間隔で注射器により採取し、HPLC によって、透過した活性物質濃度を測定した。
【００７３】
実験結果は、下記表から明らかである。表示した数値は、8 回測定した平均値である。
【表１】
2007509870.tif 000002
【国際調査報告】
2007509870.tif 000003
2007509870.tif 000004
2007509870.tif 000005
2007509870.tif 000006
2007509870.tif 000007
2007509870.tif 000008