(57)【要約】  ｐ３８αおよびｐ３８βキナーゼを含むｐ３８キナーゼの活性を調節するための化合物および組成物を提供する。ｐ３８キナーゼ介在疾患または障害の１種以上の症状を処置、予防または改善するための方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007500129.tif 000090
〔式中、Ｘは
【化２】
2007500129.tif 000091
【化３】
2007500129.tif 000092
【化４】
2007500129.tif 000093
【化５】
2007500129.tif 000094
【化６】
2007500129.tif 000095
【化７】
2007500129.tif 000096
【化８】
2007500129.tif 000097
【化９】
2007500129.tif 000098
【化１０】
2007500129.tif 000099
【化１１】
2007500129.tif 000100
【化１２】
2007500129.tif 000101
であり；
Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級シクロアルキル、アルキニル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＲ４Ｒ５および−ＯＲ４から選択され；
Ｒ２はフェニル環Ａの任意の利用可能な炭素原子に結合しており、そして存在しているそれぞれは独立して水素、アルキル、低級シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＭｅ、−ＣＮ、−ＮＭｅ２；−Ｓ（＝Ｏ）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）アリール、−ＮＨＳＯ２−アリール−Ｒ４、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）アリール、−ＳＯ２ＮＨＲ４、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４から選択され；
ｎは０または１であり；
Ｙは−Ｌ−Ｒ３またはＲ１１であり；
Ｒ３は水素、アルキル、−ＯＲ４、置換されたアルキル、シクロアルキル、−ＣＲ４シクロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環および置換されたヘテロ環から選択され；
Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ１１は所望により置換された５員ヘテロアリールであり；
ＷはＣＨまたはＮであり；
Ｖは−Ｍ−Ｒ１０またはＲ１４であり；
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４ＳＯ２−、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ１４は所望により３個までのＲ１２で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｐは−Ｑ−Ｒ１０またはＲ１５であり；
Ｑは−ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＳＯ２ＮＲ４−、−ＮＲ４ＳＯ２−、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ１５は所望により３個までのＲ１２で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルから選択され；
Ｒ６はフェニル環Ｂの任意の利用可能な炭素原子と結合しており、そして存在しているそれぞれは独立して水素、アルキル、低級シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＭｅ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＭｅ２；−Ｓ（＝Ｏ）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）アリール、−ＮＨＳＯ２−アリール−Ｒ４、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）アリール、−ＳＯ２ＮＨＲ４、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４から選択され；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、およびシクロアルキルから選択され；
Ｒ９は水素、アルキル、置換されたアルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ１０はアルキル、置換されたアルキル、アリール、または−（ＣＨ２）ｔ−Ｄ−（ＣＨ２）ｅ−Ｒ１３であり；
ｔは０、１、２および３から選択され；
ｅは０、１、２および３から選択され；
Ｄは単結合、所望により置換されたヘテロ環、所望により置換されたアリール、−Ｏ−、−Ｓ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４−、−Ｓ（Ｏ）−、ＳＯ２ＮＲ４−、ＳＯ２−、および−ＮＲ４−から選択され；
Ｒ１２はＲ１０、ＮＯ２、ＣＮ、低級シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＭｅ、−ＣＮ、−ＮＭｅ２；−Ｓ（＝Ｏ）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）アリール、−ＮＨＳＯ２−アリール−Ｒ４、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）アリール、−ＳＯ２ＮＨＲ４、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４から選択され；そして
Ｒ１３は所望により置換された５〜７員ヘテロ環式環、所望により置換された５〜７員ヘテロアリール環および所望により置換された縮合二環式環から選択される。
ただし、ＱがＣＯであるとき、Ｙはオキサジアゾリルではなく、Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ではない〕
を有する化合物、またはその薬学的に許容される誘導体。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化１３】
2007500129.tif 000102
〔式中、Ｒ２が水素、メチルおよびハロゲンから選択され；そして
Ｒ３がアルキル、−ＯＲ４、置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリールから選択される〕
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）：
【化１４】
2007500129.tif 000103
を有する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
式（ＩＶ）： 
【化１５】
2007500129.tif 000104
〔式中、Ｒ３が低級アルキル、低級シクロアルキル、ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリールから選択される〕
を有する、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｖ）：
【化１６】
2007500129.tif 000105
を有する、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
式（ＶＩ）：
【化１７】
2007500129.tif 000106
〔式中、Ｒ１がメチル、シクロプロピルおよびハロゲンから選択され；そして
Ｒ２が水素、メチルおよびハロゲンから選択される〕
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式（ＶＩＩ）：
【化１８】
2007500129.tif 000107
を有する、請求項１または６に記載の化合物。
【請求項８】
式（ＶＩＩＩ）：
【化１９】
2007500129.tif 000108
〔式中、Ｒ１がメチル、シクロプロピルおよびハロゲンから選択され；
Ｒ２が水素、メチルおよびハロゲンから選択され；そして
Ｒ１６が水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルから選択される〕
を有する、請求項１、６および７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
式（ＩＸ）：
【化２０】
2007500129.tif 000109
を有する、請求項１および６〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
式：
【化２１】
2007500129.tif 000110
を有する、請求項１および６〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが
【化２２】
2007500129.tif 000111
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６が低級アルキルまたは水素である、請求項１または１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６がメチルまたは水素である、請求項１および１１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６がメチルである、請求項１および１１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６が水素である、請求項１および１１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
ＷがＣＨまたはＮである、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
ＷがＣＨである、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
ＷがＮである、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｖが−Ｍ−Ｒ１０またはＲ１４である、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−である、請求項１または１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である、請求項１および１９〜２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１０がアルコキシアラルキルである、請求項１または１９に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１０がメトキシベンジルである、請求項１、１９および２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１４が所望により３個までのＲ１２で置換されたアリールまたはヘテロアリールである、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１４が所望により低級アルキルで置換されたヘテロアリールである、請求項１〜１９および２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１４が所望によりメチルで置換されたオキサジアゾリルである、請求項１〜１９および２４〜２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
Ｐが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０またはＲ１５であり、ここで、Ｒ１０がアリールでありそしてＲ１５が所望により３個までのＲ１２で置換されたアリールまたはヘテロアリールである、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１が低級アルキル、低級シクロアルキルおよびハロゲンから選択される、請求項１、６、８および１１〜２７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１が低級アルキルである、請求項１、６、８および１１〜２８のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１がメチルである、請求項１、６、８および１１〜２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２が低級アルキル、低級シクロアルキルおよびハロゲンから選択される、請求項１、２、６、８および１１〜３０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ２が水素である、請求項１、２、６、８および１１〜３１のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３】
Ｌが−ＣＯＮＨ−である、請求項１および１１〜３２のいずれかに記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ３が低級アルキル、低級シクロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリールから選択される、請求項１および１１〜３３のいずれかに記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ３が低級シクロアルキルである、請求項１および１１〜３４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ３がシクロプロピルである、請求項１および１１〜３５のいずれかに記載の化合物。
【請求項３７】
６−メチル−４’−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イル−ビフェニル−３−カルボン酸シクロプロピルアミド；
６−メチル−４’−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸シクロプロピルアミド；
６−メチル−４’−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸シクロプロピルアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（５−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−［５−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
３−（３−ベンジル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−［３−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル］−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−［３−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル］−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル］−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ベンズアミド；
４’−ベンゾイル−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸シクロプロピルアミド；
６−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル）−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−ニコチンアミド；
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−［（５−シクロプロピルアミノカルボニル）−２−メチルフェニル］−４−アミノピリミジン−５−カルボキシアミド；
３’−アミノ−４’−ベンゾイル−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸シクロプロピルアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４−フェニル−キナゾリン−７−イル）−ベンズアミド；および
３’−アセチルアミノ−４’−ベンゾイル−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸シクロプロピルアミド：
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
請求項１〜３７のいずれかに記載の化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、ｐ３８介在疾患または障害の１種以上の症状を処置、予防または改善する方法。
【請求項３９】
該疾患または障害が、炎症性疾患、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、血管形成障害、感染症、神経変性疾患およびウイルス性疾患から選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
該疾患または障害が以下から選択される、請求項３７または３８に記載の方法：
膵炎（急性または慢性）、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、リウマチ性関節炎、全身性狼瘡紅斑症、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主症、内毒素によって誘導される炎症性応答、結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎、急性滑膜炎、膵臓β−細胞疾患；大規模な好中球浸潤によって特徴付けられる疾患；リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および他の関節炎状態、脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス（sarcoisosis）、骨吸収疾患、同種移植片拒絶反応、感染による発熱および筋肉痛、感染に続発する悪液質、ケロイド（meloid）形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、熱病（pyresis）、インフルエンザ、骨粗鬆症、骨関節炎および多発性骨髄腫関連骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショックおよび細菌性赤痢；アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血または外傷によって引き起こされる神経変性疾患；固形腫瘍、眼新血管形成、および小児血管腫を含む血管形成障害；急性肝炎感染（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む）、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ、ＳＡＲＳ、ＡＲＣまたは悪性腫瘍、およびヘルペスを含むウイルス性疾患；卒中、心筋虚血、卒中心臓発作における虚血、組織低酸素症(organ hyposia)、血管過形成、心臓および腎臓再灌流障害、血栓症、心臓肥大、血小板凝集を誘導するトロンビン、内毒素血症および／または毒素性ショック症候群、プロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ−２と関連する状態。
【請求項４１】
請求項１〜３７のいずれかに記載の化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、誘導型（inducible）前炎症性タンパク質の発現を阻害する方法。
【請求項４２】
該誘導型前炎症性タンパク質がプロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）(またシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）とも呼ばれる)である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
請求項１〜３７のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、誘導型前炎症性タンパク質と関連する疾患または障害の１種以上の症状を処置、予防または改善する方法。
【請求項４４】
該疾患または障害が、浮腫、無痛覚症、発熱、疼痛、神経筋疼痛、頭痛、がんによって引き起こされる疼痛、歯痛および関節炎疼痛から選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
該ウイルス感染が獣ウイルス感染である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４６】
該獣ウイルス感染がレンチウイルス感染、ウマ感染性貧血ウイルス；レトロウイルス感染、ネコ免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルス、およびイヌ免疫不全ウイルスである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
請求項１〜３７のいずれかに記載の化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、サイトカイン介在疾患または障害の１種以上の症状を処置、予防または改善する方法。
【請求項４８】
コルチコステロイド、ロリプラム、カルホスチン、ＣＳＡＩＤ、４−置換イミダゾ［１，２−Ａ］キノキサリン；インターロイキン−１０、グルココルチコイド、サリチレート、酸化窒素、他の免疫抑制剤、核転移阻害剤、デオキシスペルグアリン(deoxyspergualin)（ＤＳＧ）；非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ；ステロイド、プレドニゾン、デキサメタゾン；抗ウイルス剤、アバカビル；抗増殖剤、メトトレキサート、レフルノミド、ＦＫ５０６；細胞毒性剤、アザチオプリン、シクロホスファミド。ＴＮＦ−α阻害剤、テニダプ、抗−ＴＮＦ抗体、可溶性ＴＮＦレセプター、およびラパマイシンまたはそれらの誘導体をさらに投与することを含む、請求項３８〜４７のいずれかに記載の方法。
【請求項４９】
請求項１〜３７のいずれかに記載の化合物とｐ３８キナーゼを接触させることを含む、ｐ３８キナーゼを阻害する方法。
【請求項５０】
ｐ３８キナーゼがｐ３８αまたはｐ３８βキナーゼである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
請求項１〜３７のいずれかに記載の化合物の有効量をそれを必要とする対象に投与することを含む、サイトカイン応答を媒介する方法。
【請求項５２】
該サイトカイン応答がｐ３８キナーゼ活性によって誘導される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
請求項１〜３７のいずれかに記載の化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、炎症性応答を阻害する方法。
【請求項５４】
請求項１〜３７のいずれかに記載の化合物と薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項５５】
単剤投与用に製剤された請求項５４に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
１種以上の下記のものをさらに含む、請求項５４または５５に記載の医薬組成物：
コルチコステロイド、ロリプラム、カルホスチン、ＣＳＡＩＤ、４−置換イミダゾ［１，２−Ａ］キノキサリン、インターロイキン−１０、グルココルチコイド、サリチレート、酸化窒素、免疫抑制剤、核転移阻害剤、デオキシスペルグアリン（ＤＳＧ）；非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ；ステロイド、プレドニゾン、デキサメタゾン；抗ウイルス剤、アバカビル；抗増殖剤、メトトレキサート、レフルノミド、ＦＫ５０６；細胞毒性剤、アザチオプリン、シクロホスファミド、ＴＮＦ−α阻害剤、テニダプ、抗−ＴＮＦ抗体、可溶性ＴＮＦレセプター、およびラパマイシンまたはそれらの誘導体。
【請求項５７】
包装材と、ｐ３８キナーゼ介在疾患もしくは障害の１種以上の症状を処置、予防または改善するために有用である請求項１〜３７のいずれかに記載の化合物を含み、かつ該化合物がｐ３８キナーゼ介在疾患もしくは障害の１種以上の症状を処置、予防または改善するために有用であることを示したラベルを含む製品。
【請求項５８】
ｐ３８キナーゼ介在疾患または障害の１種以上の症状を処置、予防または改善する方法であって、それを必要とする対象に式（Ｉ）：
【化２３】
2007500129.tif 000112
〔式中、Ｘは
【化２４】
2007500129.tif 000113
【化２５】
2007500129.tif 000114
【化２６】
2007500129.tif 000115
【化２７】
2007500129.tif 000116
【化２８】
2007500129.tif 000117
【化２９】
2007500129.tif 000118
【化３０】
2007500129.tif 000119
【化３１】
2007500129.tif 000120
【化３２】
2007500129.tif 000121
【化３３】
2007500129.tif 000122
【化３４】
2007500129.tif 000123
であり；
Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級シクロアルキル、アルキニル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＲ４Ｒ５および−ＯＲ４から選択され；
Ｒ２はフェニル環Ａの任意の利用可能な炭素原子に結合しており、そして存在しているそれぞれは独立して水素、アルキル、低級シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＭｅ、−ＣＮ、−ＮＭｅ２；−Ｓ（＝Ｏ）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）アリール、−ＮＨＳＯ２−アリール−Ｒ４、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）アリール、−ＳＯ２ＮＨＲ４、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４から選択され；
ｎは０または１であり；
Ｙは−Ｌ−Ｒ３またはＲ１１であり；
Ｒ３は水素、アルキル、−ＯＲ４、置換されたアルキル、シクロアルキル、−ＣＲ４シクロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環および置換されたヘテロ環から選択され；
Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ１１は所望により置換された５員ヘテロアリールであり；
ＷはＣＨまたはＮであり；
Ｖは−Ｍ−Ｒ１０またはＲ１４であり；
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４ＳＯ２−、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ１４は所望により３個までのＲ１２で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｐは−Ｑ−Ｒ１０またはＲ１５であり；
Ｑは−ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＳＯ２ＮＲ４−、−ＮＲ４ＳＯ２−、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ１５は所望により３個までのＲ１２で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルから選択され；
Ｒ６はフェニル環Ｂの任意の利用可能な炭素原子と結合しており、そして存在しているそれぞれは独立して水素、アルキル、低級シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＭｅ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＭｅ２；−Ｓ（＝Ｏ）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）アリール、−ＮＨＳＯ２−アリール−Ｒ４、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）アリール、−ＳＯ２ＮＨＲ４、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４から選択され；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、およびシクロアルキルから選択され；
Ｒ９は水素、アルキル、置換されたアルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ１０はアルキル、置換されたアルキル、アリール、または−（ＣＨ２）ｔ−Ｄ−（ＣＨ２）ｅ−Ｒ１３であり；
ｔは０、１、２および３から選択され；
ｅは０、１、２および３から選択され；
Ｄは単結合、所望により置換されたヘテロ環、所望により置換されたアリール、−Ｏ−、−Ｓ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４−、−Ｓ（Ｏ）−、ＳＯ２ＮＲ４−、ＳＯ２−、および−ＮＲ４−から選択され；
Ｒ１２はＲ１０、ＮＯ２、ＣＮ、低級シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＭｅ、−ＣＮ、−ＮＭｅ２；−Ｓ（＝Ｏ）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）アリール、−ＮＨＳＯ２−アリール−Ｒ４、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）アリール、−ＳＯ２ＮＨＲ４、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４から選択され；そして
Ｒ１３は所望により置換された５〜７員ヘテロ環式環、所望により置換された５〜７員ヘテロアリール環および所望により置換された縮合二環式環から選択される。
ただし、ＱがＣＯであるとき、Ｙはオキサジアゾリルではなく、Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ではない〕
を有する化合物、またはその薬学的に許容される誘導体を投与することを含んでなる方法。
【請求項５９】
誘導型前炎症性タンパク質の発現を阻害する方法であって、それを必要とする対象に式（Ｉ）：
【化３５】
2007500129.tif 000124
〔式中、Ｘは
【化３６】
2007500129.tif 000125
【化３７】
2007500129.tif 000126
【化３８】
2007500129.tif 000127
【化３９】
2007500129.tif 000128
【化４０】
2007500129.tif 000129
【化４１】
2007500129.tif 000130
【化４２】
2007500129.tif 000131
【化４３】
2007500129.tif 000132
【化４４】
2007500129.tif 000133
【化４５】
2007500129.tif 000134
【化４６】
2007500129.tif 000135
であり；
Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級シクロアルキル、アルキニル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＲ４Ｒ５および−ＯＲ４から選択され；
Ｒ２はフェニル環Ａの任意の利用可能な炭素原子に結合しており、そして存在しているそれぞれは独立して水素、アルキル、低級シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＭｅ、−ＣＮ、−ＮＭｅ２；−Ｓ（＝Ｏ）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）アリール、−ＮＨＳＯ２−アリール−Ｒ４、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）アリール、−ＳＯ２ＮＨＲ４、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４から選択され；
ｎは０または１であり；
Ｙは−Ｌ−Ｒ３またはＲ１１であり；
Ｒ３は水素、アルキル、−ＯＲ４、置換されたアルキル、シクロアルキル、−ＣＲ４シクロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環および置換されたヘテロ環から選択され；
Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ１１は所望により置換された５員ヘテロアリールであり；
ＷはＣＨまたはＮであり；
Ｖは−Ｍ−Ｒ１０またはＲ１４であり；
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４ＳＯ２−、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ１４は所望により３個までのＲ１２で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｐは−Ｑ−Ｒ１０またはＲ１５であり；
Ｑは−ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＳＯ２ＮＲ４−、−ＮＲ４ＳＯ２−、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ１５は所望により３個までのＲ１２で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルから選択され；
Ｒ６はフェニル環Ｂの任意の利用可能な炭素原子と結合しており、そして存在しているそれぞれは独立して水素、アルキル、低級シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＭｅ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＭｅ２；−Ｓ（＝Ｏ）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）アリール、−ＮＨＳＯ２−アリール−Ｒ４、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）アリール、−ＳＯ２ＮＨＲ４、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４から選択され；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、およびシクロアルキルから選択され；
Ｒ９は水素、アルキル、置換されたアルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ１０はアルキル、置換されたアルキル、アリール、または−（ＣＨ２）ｔ−Ｄ−（ＣＨ２）ｅ−Ｒ１３であり；
ｔは０、１、２および３から選択され；
ｅは０、１、２および３から選択され；
Ｄは単結合、所望により置換されたヘテロ環、所望により置換されたアリール、−Ｏ−、−Ｓ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４−、−Ｓ（Ｏ）−、ＳＯ２ＮＲ４−、ＳＯ２−、および−ＮＲ４−から選択され；
Ｒ１２はＲ１０、ＮＯ２、ＣＮ、低級シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＭｅ、−ＣＮ、−ＮＭｅ２；−Ｓ（＝Ｏ）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）アリール、−ＮＨＳＯ２−アリール−Ｒ４、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）アリール、−ＳＯ２ＮＨＲ４、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４から選択され；そして
Ｒ１３は所望により置換された５〜７員ヘテロ環式環、所望により置換された５〜７員ヘテロアリール環および所望により置換された縮合二環式環から選択される。
ただし、ＱがＣＯであるとき、Ｙはオキサジアゾリルではなく、Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ではない〕
を有する化合物、またはその薬学的に許容される誘導体を投与することを含んでなる方法。
【請求項６０】
誘導型前炎症性タンパク質と関連する疾患または障害の１種以上の症状を処置、予防または改善する方法であって、それを必要とする対象に式（Ｉ）：
【化４７】
2007500129.tif 000136
〔式中、Ｘは
【化４８】
2007500129.tif 000137
【化４９】
2007500129.tif 000138
【化５０】
2007500129.tif 000139
【化５１】
2007500129.tif 000140
【化５２】
2007500129.tif 000141
【化５３】
2007500129.tif 000142
【化５４】
2007500129.tif 000143
【化５５】
2007500129.tif 000144
【化５６】
2007500129.tif 000145
【化５７】
2007500129.tif 000146
【化５８】
2007500129.tif 000147
であり；
Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級シクロアルキル、アルキニル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＲ４Ｒ５および−ＯＲ４から選択され；
Ｒ２はフェニル環Ａの任意の利用可能な炭素原子に結合しており、そして存在しているそれぞれは独立して水素、アルキル、低級シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＭｅ、−ＣＮ、−ＮＭｅ２；−Ｓ（＝Ｏ）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）アリール、−ＮＨＳＯ２−アリール−Ｒ４、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）アリール、−ＳＯ２ＮＨＲ４、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４から選択され；
ｎは０または１であり；
Ｙは−Ｌ−Ｒ３またはＲ１１であり；
Ｒ３は水素、アルキル、−ＯＲ４、置換されたアルキル、シクロアルキル、−ＣＲ４シクロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環および置換されたヘテロ環から選択され；
Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ１１は所望により置換された５員ヘテロアリールであり；
ＷはＣＨまたはＮであり；
Ｖは−Ｍ−Ｒ１０またはＲ１４であり；
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４ＳＯ２−、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ１４は所望により３個までのＲ１２で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｐは−Ｑ−Ｒ１０またはＲ１５であり；
Ｑは−ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＳＯ２ＮＲ４−、−ＮＲ４ＳＯ２−、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ１５は所望により３個までのＲ１２で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルから選択され；
Ｒ６はフェニル環Ｂの任意の利用可能な炭素原子と結合しており、そして存在しているそれぞれは独立して水素、アルキル、低級シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＭｅ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＭｅ２；−Ｓ（＝Ｏ）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）アリール、−ＮＨＳＯ２−アリール−Ｒ４、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）アリール、−ＳＯ２ＮＨＲ４、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４から選択され；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、およびシクロアルキルから選択され；
Ｒ９は水素、アルキル、置換されたアルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ１０はアルキル、置換されたアルキル、アリール、または−（ＣＨ２）ｔ−Ｄ−（ＣＨ２）ｅ−Ｒ１３であり；
ｔは０、１、２および３から選択され；
ｅは０、１、２および３から選択され；
Ｄは単結合、所望により置換されたヘテロ環、所望により置換されたアリール、−Ｏ−、−Ｓ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４−、−Ｓ（Ｏ）−、ＳＯ２ＮＲ４−、ＳＯ２−、および−ＮＲ４−から選択され；
Ｒ１２はＲ１０、ＮＯ２、ＣＮ、低級シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＭｅ、−ＣＮ、−ＮＭｅ２；−Ｓ（＝Ｏ）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）アリール、−ＮＨＳＯ２−アリール−Ｒ４、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）アリール、−ＳＯ２ＮＨＲ４、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４から選択され；そして
Ｒ１３は所望により置換された５〜７員ヘテロ環式環、所望により置換された５〜７員ヘテロアリール環および所望により置換された縮合二環式環から選択される。
ただし、ＱがＣＯであるとき、Ｙはオキサジアゾリルではなく、Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ではない〕
を有する化合物、またはその薬学的に許容される誘導体を投与することを含んでなる方法。
【請求項６１】
サイトカイン応答を媒介する方法であって、それを必要とする対象に式（Ｉ）：
【化５９】
2007500129.tif 000148
〔式中、Ｘは
【化６０】
2007500129.tif 000149
【化６１】
2007500129.tif 000150
【化６２】
2007500129.tif 000151
【化６３】
2007500129.tif 000152
【化６４】
2007500129.tif 000153
【化６５】
2007500129.tif 000154
【化６６】
2007500129.tif 000155
【化６７】
2007500129.tif 000156
【化６８】
2007500129.tif 000157
【化６９】
2007500129.tif 000158
【化７０】
2007500129.tif 000159
であり；
Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級シクロアルキル、アルキニル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＲ４Ｒ５および−ＯＲ４から選択され；
Ｒ２はフェニル環Ａの任意の利用可能な炭素原子に結合しており、そして存在しているそれぞれは独立して水素、アルキル、低級シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＭｅ、−ＣＮ、−ＮＭｅ２；−Ｓ（＝Ｏ）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）アリール、−ＮＨＳＯ２−アリール−Ｒ４、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）アリール、−ＳＯ２ＮＨＲ４、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４から選択され；
ｎは０または１であり；
Ｙは−Ｌ−Ｒ３またはＲ１１であり；
Ｒ３は水素、アルキル、−ＯＲ４、置換されたアルキル、シクロアルキル、−ＣＲ４シクロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環および置換されたヘテロ環から選択され；
Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ１１は所望により置換された５員ヘテロアリールであり；
ＷはＣＨまたはＮであり；
Ｖは−Ｍ−Ｒ１０またはＲ１４であり；
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４ＳＯ２−、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ１４は所望により３個までのＲ１２で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｐは−Ｑ−Ｒ１０またはＲ１５であり；
Ｑは−ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＳＯ２ＮＲ４−、−ＮＲ４ＳＯ２−、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ１５は所望により３個までのＲ１２で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルから選択され；
Ｒ６はフェニル環Ｂの任意の利用可能な炭素原子と結合しており、そして存在しているそれぞれは独立して水素、アルキル、低級シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＭｅ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＭｅ２；−Ｓ（＝Ｏ）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）アリール、−ＮＨＳＯ２−アリール−Ｒ４、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）アリール、−ＳＯ２ＮＨＲ４、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４から選択され；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、およびシクロアルキルから選択され；
Ｒ９は水素、アルキル、置換されたアルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ１０はアルキル、置換されたアルキル、アリール、または−（ＣＨ２）ｔ−Ｄ−（ＣＨ２）ｅ−Ｒ１３であり；
ｔは０、１、２および３から選択され；
ｅは０、１、２および３から選択され；
Ｄは単結合、所望により置換されたヘテロ環、所望により置換されたアリール、−Ｏ−、−Ｓ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４−、−Ｓ（Ｏ）−、ＳＯ２ＮＲ４−、ＳＯ２−、および−ＮＲ４−から選択され；
Ｒ１２はＲ１０、ＮＯ２、ＣＮ、低級シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＭｅ、−ＣＮ、−ＮＭｅ２；−Ｓ（＝Ｏ）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）アリール、−ＮＨＳＯ２−アリール−Ｒ４、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）アリール、−ＳＯ２ＮＨＲ４、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４から選択され；そして
Ｒ１３は所望により置換された５〜７員ヘテロ環式環、所望により置換された５〜７員ヘテロアリール環および所望により置換された縮合二環式環から選択される。
ただし、ＱがＣＯであるとき、Ｙはオキサジアゾリルではなく、Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ではない〕
を有する化合物、またはその薬学的に許容される誘導体を投与することを含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願
米国法典第３５編第１１９条（ｅ）に基づき、米国仮特許出願第６０／４９０，０９６号（２００３年７月２５日出願）発明の名称「ｐ３８キナーゼ阻害剤」について優先権が主張されている。上記出願の開示を、その全体について出典明示により本明細書の一部とする。
【技術分野】
【０００２】
本発明において、サイトカイン阻害活性を有する化合物を提供する。ある態様において、該化合物はｐ３８αおよびβキナーゼと関連する状態を処置するための、ならびにｐ３８キナーゼ関連状態を処置するための、アリールおよびヘテロアリール化合物である。
【背景技術】
【０００３】
ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦ−αを含む多くのサイトカインが炎症性応答に参加している。ＩＬ−１およびＴＮＦ−αのようなサイトカインの過剰生産は炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎、乾癬、多発性硬化症、内毒素ショック、骨粗鬆症、アルツハイマー病、および鬱血性心不全等を含む広範な疾患に関係する（Henry et al., Drugs Fut., 24：1345-1354 (1999)；Salituro et al., Curr. Med. Chem., 6：807-823 (1999)）。ヒト患者における証拠は、たとえばＴＮＦ−αに対するモノクローナル抗体（レミケード（Remicade））（Rankin et al., Br. J. Rheumatol., 34：33,4-342 (1995)）、および可溶性ＴＮＦ−αレセプターＦｃ融合タンパク質（エタネルセプト（Etanercept））（Moreland et al., 25 Ann. Intern. Med., 130：478-486 (1999)）におけるように、サイトカインのタンパク質アンタゴニストが慢性炎症性疾患の処置において有効であることを示す。
【０００４】
ＴＮＦ−αの生合成は、たとえばマイトジェン、感染性生物または外傷のような外的刺激に応答する多くの細胞型において起こる。ＴＮＦ−α生産の重要なメディエーターは、マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼであり、とりわけ、ｐ３８キナーゼである。これらのキナーゼは、これに限るものではないが、前炎症性サイトカイン、内毒素、紫外線光および浸透圧ショックを含む様々なストレス刺激に応答して活性化される。ｐ３８の活性化は、ｐ３８アイソザイムに特有のＴｈｒ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒモチーフ内におけるスレオニンおよびチロシンでの上流ＭＡＰキナーゼキナーゼ（ＭＫＫ３およびＭＫＫ６）による、２つのリン酸化を必要とする。
【０００５】
４種の既知のｐ３８のアイソフォーム、すなわちｐ３８α、ｐ３８β、ｐ３８γおよびｐ３８δが存在する。αおよびβアイソフォームは炎症性細胞において発現され、ＴＮＦ−α生産の重要なモジュレーターである。細胞におけるｐ３８αおよびβ酵素の阻害は、ＴＮＦ−α発現レベルの減少をもたらす。また、炎症性疾患の動物モデルにおいてｐ３８αおよびβの阻害剤の投与は、かかる阻害剤がそれらの疾患の処置において有効であることを示した。したがって、該ｐ３８酵素はＩＬ−１およびＴＮＦ−αが介在する炎症過程において重要な役割を有する。報告によると炎症性疾患の処置において使用するためのＩＬ−１およびＴＮＦ−αのようなｐ３８キナーゼおよびサイトカインを阻害する化合物は、Scios Incの米国特許第６２７７９８９号および第６１３０２３５号；Vertex Pharmaceuticals Incの米国特許第６１４７０８０号および第５９４５４１８号；Smith-Kline Beecham Corp.の米国特許第６２５１９１４号、第５９７７１０３号および第５６５８９０３号；G.D. Searle ＆ Co.の米国特許第５９３２５７６号および第６０８７４９６号；Astra ZenecaのＷＯ ００／５６７３８およびＷＯ ０１／２７０８９；Johnson ＆ JohnsonのＷＯ ０１／３４６０５；ＷＯ ００／１２４９７（ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体）；ＷＯ ００／５６７３８（同じ目的のためのピリジンおよびピリミジン誘導体）；ＷＯ ００／１２４９７（ｐ３８キナーゼ阻害剤の間の関係について議論している）；およびＷＯ ００／１２０７４（ｐ３８阻害剤として有用なピペラジンおよびピペリジン化合物）において開示されている。
【０００６】
チロシンキナーゼ阻害剤として有用なピロロトリアジン化合物は、Bristol-Myers Squibbに譲渡された米国特許出願第０９／５７３８２９号（２０００年５月１８日出願）において開示されている。さらに、ピロロトリアジンキナーゼ阻害剤は、Bristol-Myers Squibbに譲渡されたWO 02/40486において開示されている。ｐ３８キナーゼ阻害剤について開示している他の出願には、ＷＯ ０３／０３２９７０、ＷＯ ０３／０３３４８２、ＷＯ ０３／０３２９７１、ＷＯ ０３／０３２９８６、ＷＯ ０３／０３２９８０、ＷＯ ０３／０３２９８７、ＷＯ ０３／０３３４８３、ＷＯ ０３／０３３４５７およびＷＯ ０３／０３２９７２が含まれ、これらを本件出願の一部とする。本明細書中で言及する特許出願、特許および出版物を、参照により本明細書の一部とする。
【０００７】
要約
本発明において、ｐ３８キナーゼ活性と関連する状態の１種以上の症状を処置、予防、または改善する、化合物、組成物および方法を提供する。ある態様において、該組成物および方法に使用する化合物はヘテロアリールアミドである。他の態様において、該ヘテロアリールアミドはｐ３８αおよびｐ３８βキナーゼを含むキナーゼの阻害剤として有用である。
【０００８】
ある態様において、本発明において提供される化合物は、式（Ｉ）：
【化１】
2007500129.tif 000002
〔式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、得られた化合物がｐ３８キナーゼ活性を示すように選択される〕
またはその薬学的に許容される誘導体である。
【０００９】
また、上記定義の式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容される担体との組合せにおいて含む医薬組成物が提供される。
【００１０】
かかる処置を必要とする哺乳類の対象に式（Ｉ）の化合物を投与することによる、哺乳類においてサイトカイン介在疾患の１種以上の症状を処置、予防または改善する方法が提供される。処置、予防される疾患および障害、または改善されるそれらの症状には、これらに限るものではないが、慢性炎症性疾患、炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎、乾癬、多発性硬化症、内毒素性ショック、骨粗鬆症、アルツハイマー病、および鬱血性心不全が含まれる。
【００１１】
本発明において提供される化合物および組成物を使用して、炎症性応答を予防または阻害する方法も提供される。
【００１２】
さらに、本発明において提供される化合物および組成物を使用して、ｐ３８αおよびｐ３８βキナーゼを含むｐ３８キナーゼを阻害する方法が提供される。さらに、本発明において提供される化合物および組成物を使用して、サイトカイン応答を媒介する方法が提供される。
【００１３】
包装材と、ｐ３８キナーゼ介在疾患または障害の１種以上の症状を処置、予防または改善するために有用である、本発明において提供される化合物または組成物、かつ該化合物または組成物がｐ３８キナーゼ介在疾患または障害の１種以上の症状を処置、予防または改善するために有用であることを示したラベルを含む製品を提供する。
【発明の開示】
【００１４】
Ａ．定義
他に定義がない限り、本明細書において使用される全ての技術的および科学的用語は該発明が属する分野の当業者に一般的に理解されるとおりの意味を有する。本明細書の全体の開示を通じて言及されている全ての特許、出願、公開された出願、および出版物、遺伝子バンクの配列、データベース、ウェブサイトならびに他の公開物を、他に記載がない限り、それらの全体について参照により本明細書の一部とする。本明細書の用語について複数の定義が存在するとき、このセクションにおけるものが優先する。参照がＵＲＬもしくは他のかかる同定方法、またはアドレスからなるとき、かかる同定方法は変化し得、特定のインターネットの情報は去来し得、しかし同等の情報がインターネットを調査することにより発見され得ることが理解される。それらへの言及は、かかる情報の利用可能および公共への流布の証拠となる。
【００１５】
本明細書において使用するとき、ｐ３８αはHan et al.（1995) Biochim. Biophys. Acta 1265 (2-3)：224-7において開示された酵素を意味する。本明細書において使用するとき、ｐ３８βはJiang et al.（1996) J. Biol. Chem. 271 (30)：17920-6において開示された酵素を意味する。本明細書において使用するとき、ｐ３８γはLi et al.（1996) Biochem. Biophys. Res. Commun. 228： 334-340において開示された酵素を意味する。本明細書において使用するとき、ｐ３８δはWang et al.（1997) J. Biol. Chem. 272 (38)：23668-74において開示された酵素を意味する。
【００１６】
本明細書において使用するとき、化合物の薬学的に許容される誘導体には、その塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、溶媒和物、水和物またはプロドラッグが含まれる。かかる誘導体は、当業者によってかかる誘導体についての既知の方法を使用して容易に製造され得る。製造された化合物は、実質的な毒性効果なしに動物またはヒトに投与され得、そして薬学的に活性であるかまたはプロドラッグのいずれかである。薬学的に許容される塩には、これに限るものではないが、アミン塩、たとえばこれに限るものではないが、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミンおよび他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−パラ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イルメチル−ベンゾイミダゾール、ジエチルアミンおよび他のアルキルアミン、ピペラジンおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン；アルカリ金属塩、たとえばこれに限るものではないが、リチウム、カリウムおよびナトリウム；アルカリ土類金属塩、たとえばこれに限るものではないが、バリウム、カルシウムおよびマグネシウム；遷移金属塩、たとえばこれに限るものではないが、亜鉛；および他の金属塩、たとえばこれに限るものではないが、リン酸水素ナトリウムおよびリン酸二ナトリウム；そしてまた、これに限るものではないが、硝酸、ホウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、鉱酸の塩、たとえばこれに限るものではないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硫酸；および有機酸の塩、たとえばこれに限るものではないが、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、安息香酸、サリチル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、コハク酸塩、酪酸、吉草酸およびフマル酸が含まれる。さらに、双性イオン（「分子内塩」）が形成され得る。ある態様において、化合物の塩形は、該化合物の溶解速度および経口バイオアベイラビリティーを改善する。薬学的に許容されるエステルには、これに限るものではないが、カルボン酸、リン酸、ホスホン酸、スルホン酸、スルフィン酸およびボロン酸を含む酸性基の、これに限るものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルエステルが含まれる。薬学的に許容されるエノールエーテルには、これに限るものではないが、式Ｃ＝Ｃ（ＯＲ）〔式中、Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである〕の誘導体が含まれる。薬学的に許容されるエノールエステルには、これに限るものではないが、式Ｃ＝Ｃ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ）〔式中、Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである〕の誘導体が含まれる。薬学的に許容される溶媒和物および水和物は、たとえば１以上の溶媒または水分子、または１〜約１００の、または１〜約１０の、または１〜約２、３または４の溶媒または水分子と化合物の複合体である。
【００１７】
「アルキル」との用語は、１〜２０個の炭素原子、他の態様において１〜７個の炭素原子の直鎖または分枝鎖非置換炭化水素基を意味する。「低級アルキル」との表現は、１〜４個の炭素原子の非置換アルキル基を意味する。アルキルまたは他の基において下付き文字を使用するとき、該下付き文字は該基が有する炭素原子の数を意味する。「Ｃ１−４アルキル」との用語には、単結合および１〜４個の炭素原子のアルキル基が含まれる。
【００１８】
「置換されたアルキル」との用語は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、二置換アミン（該２個のアミノ置換基は、アルキル、アリールまたはアラルキルから選択される）；アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換されたアルカノイルアミノ、置換されたアリールアミノ、置換されたアラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホンアミド、たとえばＳＯ２ＮＨ２、置換されたスルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、たとえばＣＯＮＨ２、置換されたカルバミル、たとえばＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮＨアリール、ＣＯＮＨアラルキルまたはアルキル、アリールもしくはアラルキルから選択される２個の置換基が該窒素上に存在するこれらのもの；アルコキシカルボニル、アリール、置換されたアリール、グアニジノおよびインドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル等のような置換または非置換ヘテロ環から選択される１〜４個の置換基、他の態様において１、２または３個の置換基によって置換されたアルキル基を意味する。アルキル基の該置換基はさらに置換され、それはアルキル、アルコキシ、アリールまたはアラルキルであろう。
【００１９】
ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルのように、他の基と組み合わせてアルキルの用語が使用されるとき、これは同定された基が分枝鎖または直鎖であり得るアルキル基を介して直接結合されていることを意味する。「置換されたシクロアルキルアルキル」のように、置換基の場合、該基のアルキル部分は、分枝鎖または直鎖である以外に、置換されたアルキル基について上記のとおりに置換され得および／または該結合された基はその基について本明細書中に記載のとおりに置換され得る。
【００２０】
「ハロゲン」または「ハロ」との用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
「アリール」との用語は、環部分において６〜１２個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族性炭化水素基、たとえばフェニル、ナフチル、ビフェニルおよびジフェニル基を意味する。アリールが置換されているとき、アリールの各環は置換され得る。
【００２１】
「置換されたアリール」との用語は、アルキル、置換されたアルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアン、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、スルホン酸、アルキル（alky）スルホニル、スルホンアミド、およびアリールオキシから選択される１〜４個の置換基、他の態様において１、２または３個の置換基によって置換されたアリール基を意味する。該置換基はさらにヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換されたアリール、置換されたアルキルまたはアラルキルによって置換され得る。
【００２２】
「アラルキル」との用語は、ベンジルのようなアルキル基を介して直接結合しているアリール基を意味し、ここで、該アルキル基は直鎖または分枝鎖であり得る。「置換されたアラルキル」の場合、該基のアルキル部分は、分枝または直鎖である以外に、上記置換されたアルキル基と同様に置換され得、および／または該アリール部分は上記アリールと同様に置換され得る。したがって、「所望により置換されたベンジル」
【化２】
2007500129.tif 000003
との用語は、各Ｒ基が水素であり得るかまたはアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシおよびベンジルオキシ、および他の上記基から選択され得る基を意味する。ある態様において、少なくとも２個のこれら「Ｒ」基が水素である。ある態様において、少なくとも５個の「Ｒ」基が水素である。
【００２３】
「ヘテロアリール」との用語は、たとえば４〜７員単環式、７〜１１員二環式、または１０〜１５員三環式環系であり、少なくとも１個のヘテロ原子および少なくとも１個の炭素原子を含む環を有する、芳香族性基を意味する。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基の各環は、１または２個の酸素または硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含み得、ただし各環中のヘテロ原子の総数は４個以下であり、そして各環は少なくとも１個の炭素原子を有する。二環式および三環式基を完成させる縮合環は炭素原子のみを含み得、飽和、部分的に飽和、または不飽和であり得る。窒素および硫黄原子は所望により酸化され得、そして窒素原子は所望により４級化され得る。二環式または三環式であるヘテロアリール基は、少なくとも１個は完全に芳香環を含まなければならないが、他の縮合環（複数も可）は芳香族性または非芳香族性であり得る。該ヘテロアリール基は任意の環の任意の利用可能な窒素または炭素原子で結合し得る。
【００２４】
「置換されたヘテロアリール」はヘテロアリール基を構成する（pomprising）環の１個以上のいずれかに、１〜４個の置換基を有する。該置換基はヘテロ環基について下記の３０から選択され得る。
【００２５】
単環式ヘテロアリール基の例はピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル
【化３】
2007500129.tif 000004
チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル等を含む。
【００２６】
二環式ヘテロアリール基の例はインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾプラニル、クロモニル、クマリニル（coumarinyl）、ベンゾピラニル、シノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニル等を含む。
【００２７】
三環式ヘテロアリール基の例はカルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等を含む。
【００２８】
「アルケニル」との用語は、直鎖または分枝鎖の、２〜２０個の炭素原子、ある態様において２〜１５個の炭素原子、他の態様において２〜８個の炭素原子の、１〜４個の２重結合、他の態様において１または２個の２重結合を有する炭化水素基を意味する。
【００２９】
「置換されたアルケニル」との用語は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルシルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換されたカルバミル、グアニジノ、ならびにインドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル等を含む置換および非置換ヘテロ環から選択される１または２個の置換基によって置換されたアルケニル基を意味する。
【００３０】
「アルキニル」との用語は、直鎖または分枝鎖の、２〜２０個の炭素原子、ある態様において２〜１５個の炭素原子、他の態様において２〜８個の炭素原子の、１〜４個の３重結合、他の態様において１または２個の３重結合を有する炭化水素基を意味する。
【００３１】
「置換されたアルキニル」との用語は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルシルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換されたカルバミル、アダマンチルおよび置換または非置換ヘテロシクロ、たとえばイミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル等から選択される置換基によって置換されたアルキニル基を意味する。
【００３２】
「シクロアルキル」との用語は、ある態様において、１〜３個の環および環につき３〜７個の炭素を含み、不飽和Ｃ３−Ｃ７炭素環状環とさらに縮合し得る、飽和または部分的に不飽和の非芳香族性環状炭化水素環系を意味する。基の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロクチル、シクロデシル、シクロドデシル、およびアダマンチルを含む。「置換されたシクロアルキル」は、１個以上の上記アルキルまたは置換されたアルキル基、またはアルキル置換基として上記の１個以上の基で置換される。「低級シクロアルキル」との表現は、３〜５個の炭素原子を含む非置換飽和または不飽和非芳香族性環状炭化水素環系を意味する。
【００３３】
「ヘテロ環」、「ヘテロ環式」および「ヘテロシクロ」なる用語は、たとえば、少なくとも１個の炭素原子を含む環において少なくとも１個のヘテロ原子を有する４〜７員単環式、７〜１１員二環式、または１０〜１５員三環式環系である、完全に飽和または不飽和、芳香族性または非芳香族性環状基をそれぞれ意味する。したがって、「ヘテロ環」との用語は、上記ヘテロアリール基を含む。ヘテロ原子を含むヘテロ環式基の各環は窒素、酸素または硫黄原子から独立して選択される、１、２または３個のヘテロ原子を有し得、ここで、該窒素および硫黄ヘテロ原子はまた、所望により酸化され得、該窒素ヘテロ原子はまた所望により４級化され得る。該ヘテロ環式基は任意のヘテロ原子または炭素原子で結合し得る。
【００３４】
単環式ヘテロ環式基の例として、ピロリジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキサゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、ジオキサニル、イソチアゾリジニル、チエタニル、チイラニル、トリアジニル、およびトリアゾリル等が含まれる。
【００３５】
二環式ヘテロ環式基の例として、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノクリジニル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル（coumarinyl）、シノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（たとえばフロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，１−ｂ］ピリジニルまたはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（たとえば３，４−ジヒドロ−４オキソ−キナゾリニル）、ベンズイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズピラゾリル、ジヒドロベンゾフリル（fiuyl）、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニル等が含まれる。
【００３６】
エポキシドおよびアジリジンのようなより小さなヘテロ環も含む。
「置換されたヘテロ環」は１個以上の上記アルキルまたはアラルキル基、および／またはアルキル置換基として上記された１個以上の基で置換されよう。
【００３７】
他に指示がない限り、特定の名称のヘテロシクロまたはヘテロアリールを言及するとき、該記載は最大数の非累積二重結合またはその最大数未満の二重結合を有する系を含むことを意図する。したがって、たとえば「イソキノリン」との用語は、イソキノリンおよびテトラヒドロイソキノリンを意味する。「ジアゼピン」との用語は、７員環に２個の窒素原子を有する少なくとも１個の７原子環を有するヘテロシクロ環を意味し、完全飽和または不飽和ジアゼピンを含む。
【００３８】
「ヘテロ原子」との用語は酸素、硫黄および窒素を含むべきである。
【００３９】
「ハロアルキル」との用語は、１個以上のハロ置換基を有するアルキルを意味する。
【００４０】
「フルオロメチル」との用語は、１、２または３個のフルオロ原子によって置換されたメチル基、すなわちＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＦ３を意味する。「フルオロアルキル」との用語は、１〜５個のフルオロ原子を有するアルキル基、たとえばペンタフルオロエチルを意味する。
【００４１】
「ハロアルコキシ」との用語は１個以上のハロ置換値を有するアルコキシ基を意味する。たとえば、「ハロアルコキシ」には−ＯＣＦ３が含まれる。
【００４２】
「炭素環式」との用語は、全ての環の全ての原子が炭素である、飽和または不飽和単環式または二環式環を意味する。したがって、該用語はシクロアルキルおよびアリール環を含む。該炭素環式環は置換され得、その場合、該置換基はシクロアルキルおよびアリール基について上記のものから選択される。
【００４３】
「不飽和」との用語が本明細書中で環または基を意味するために使用されるとき、該環または基は完全に不飽和であるか、または部分的に不飽和であり得る。
【００４４】
置換されたアルキル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたヘテロ環、置換されたシクロアルキル等との関係において上記された様々な他の基についての定義は、下記のとおりである：アルコキシは−ＯＲａであり、アルカノイルは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａであり、アリールオキシは−ＯＡｒであり、アルカノイルオキシは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａであり、アミノは−ＮＨ２であり、アルキルアミノはＮＨＲａであり、アリールアミノは−ＮＨＡｒであり、アラルキルアミノはＮＨ−Ｒｂ−Ａｒであり、２置換アミンまたはジアルキルアミノはＮＲｃＲｄであり、アルカノイルアミノは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａであり、アロイルアミノは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ａｒであり、アラルカノイルアミノはＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ−Ａｒであり、チオールは−ＳＨであり、アルキルチオは−ＳＲａであり、アリールチオは−ＳＡｒであり、アラルキルチオは−Ｓ−Ｒｂ−Ａｒであり、アルキルチオノは−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａであり、アリールチオノは−Ｓ（＝Ｏ）Ａｒであり、アラルキルチオノは−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ−Ａｒであり、アルキルスルホニルは−ＳＯ（ｑ）Ｒａであり、アリールスルホニルは−ＳＯ（ｑ）Ａｒであり、アリールスルホニルアミンは−ＮＨＳＯ（ｑ）Ａｒであり、アルキルスルホニルアミンはＮＨＳＯ２Ｒａであり、アラルキルスルホニルは−ＳＯ（ｑ）ＲｂＡｒであり、スルホンアミドは−ＳＯ２ＮＨ２であり、ニトロは−ＮＯ２であり、カルボキシは−ＣＯ２Ｈであり、カルバミルは−ＣＯＮＨ２であり、置換されたカルバミルは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｃまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、アルコキシカルボニルは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａであり、カルボキシアルキルは−Ｒｂ−ＣＯ２Ｈであり、スルホン酸は−ＳＯ３Ｈであり、アリールスルホニルアミンは−ＮＨＳＯ（ｑ）Ａｒであり、グアニジノは
【化４】
2007500129.tif 000005
であり
そしてウレイドは
【化５】
2007500129.tif 000006
であり
ここで、Ｒａは上記定義のアルキルであり、Ｒｂは上記定義のアルキレンであり、ＲｃおよびＲｄはアルキル、アリールおよびアラルキルから選択され、Ａｒは上記定義のアリールであり、そしてｑは２または３である。
【００４５】
本明細書の全体を通じて、その基および置換基は当業者によって安定な部分および化合物を得るように選択され得る。
【００４６】
式（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶ）の化合物は塩を形成し得る。ある態様において、該塩は、他の塩も有用であるとはいえ、たとえば本発明において提供される化合物を単離または精製した、薬学的に許容される（すなわち非毒性、生理学的に許容される）塩である。該化合物の塩形態は、化合物溶解度および経口バイオアベイラビリティーを改善するのに有利であり得る。
【００４７】
該化合物の、混合物の、または純粋もしくは実質的に純粋な形の両方の全ての立体異性体が考慮される。本発明で考慮される化合物の定義には、全ての可能性のある立体異性体およびそれらの混合物が含まれる。それは特定の活性を有するラセミ形態および単離された光学異性体を包含する。該ラセミ形態は、たとえば分画結晶化、ジアステレオマー誘導体の分離もしくは結晶化またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離のような物理的方法によって分離され得る。個々の光学異性体は光学活性を有する酸との塩形成後の結晶化のような常套の方法で、ラセミ形態から得られ得る。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物はまた、プロドラッグ形態を有し得る。インビボで生物活性剤（すなわち式Ｉの化合物）を提供するように変換される任意の化合物がプロドラッグであり、本明細書の範囲内である。
【００４９】
様々な形態のプロドラッグが当該技術分野で既知である。かかるプロドラッグ誘導体の例として：
ａ）Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard,（Elsevier, 1985)および、
Methods in Enzymology, Vol.42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Acamedic Press, 1985)；
ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, edited by KrosgaardLarsen and H. Bundgaard, Chapter 5, “Design and Application of Prodrugs,” by H. Bundgaard, p. 113-191 (1991)；および
ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)
を参照のこと（各々を参照により本明細書の一部とする）。
【００５０】
さらに、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物（たとえば水和物）も本発明に含まれることが理解されるべきである。溶媒和の方法は当該技術分野において広く知られている。
【００５１】
本明細書において使用するとき、処置は疾患または障害の１種以上の症状が改善されるかまたは他の点で好転する任意の方法を意味する。処置はまた、本発明の化合物および組成物の任意の薬学的な使用、たとえばｐ３８キナーゼ介在疾患もしくは障害、またはｐ３８αおよびｐ３８βキナーゼ活性を含むｐ３８キナーゼ活性が関連する疾患もしくは障害を処置するための使用を包含する。
【００５２】
本明細書において使用するとき、特定の化合物または医薬組成物の投与による特定の疾患の症状の改善とは、永続的であれ一時的であれ、持続的であれ短期的であれ、該化合物の投与に起因し得るまたは関連し得る、任意の減少を意味する。
【００５３】
本明細書において使用するとき、ＩＣ５０は、ｐ３８αキナーゼ活性の調節のような応答を測定するアッセイにおいて、最大応答の５０％阻害を達成する特定の試験化合物の量、濃度または投与量を意味する。
【００５４】
Ｂ．化合物
組成物および方法において使用するための本発明において提供される化合物は、これに限るものではないが、ｐ３８αおよびｐ３８βキナーゼ活性を含むｐ３８キナーゼ活性を測定するアッセイにおいて活性である。ある態様において、本発明において提供される化合物は、式（Ｉ）：
【化６】
2007500129.tif 000007
〔式中、Ｘは
【化７】
2007500129.tif 000008
【化８】
2007500129.tif 000009
【化９】
2007500129.tif 000010
【化１０】
2007500129.tif 000011
【化１１】
2007500129.tif 000012
【化１２】
2007500129.tif 000013
【化１３】
2007500129.tif 000014
【化１４】
2007500129.tif 000015
【化１５】
2007500129.tif 000016
【化１６】
2007500129.tif 000017
【化１７】
2007500129.tif 000018
であり；
【００５５】
Ｒ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級シクロアルキル、アルキニル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＲ４Ｒ５および−ＯＲ４であり；
Ｒ２はフェニル環Ａの任意の利用可能な炭素原子に結合しており、そして存在しているそれぞれは、独立して水素、アルキル、低級シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＭｅ、−ＣＮ、−ＮＭｅ２；−Ｓ（＝Ｏ）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）アリール、−ＮＨＳＯ２−アリール−Ｒ４、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）アリール、−ＳＯ２ＮＨＲ４、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４から選択され；
【００５６】
ｎは０または１であり；
Ｙは−Ｌ−Ｒ３またはＲ１１であり；
Ｒ３は水素、アルキル、−ＯＲ４、置換されたアルキル、シクロアルキル、−ＣＲ４シクロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環および置換されたヘテロ環から選択され；
Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
【００５７】
Ｒ１１は所望により置換された５員ヘテロアリールであり；
ＷはＣＨまたはＮであり；
Ｖは−Ｍ−Ｒ１０またはR１４であり；
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４ＳＯ２−、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ１４は所望により３個までのＲ１２で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｐは−Ｑ−Ｒ１０またはＲ１５であり；
Ｑは−ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＳＯ２ＮＲ４−、−ＮＲ４ＳＯ２−、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ１５は所望により３個までのＲ１２で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；
【００５８】
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルから選択され；
Ｒ６はフェニル環Ｂの任意の利用可能な炭素原子と結合しており、そして存在しているそれぞれは独立して水素、アルキル、低級シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＭｅ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＭｅ２；−Ｓ（＝Ｏ）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）アリール、−ＮＨＳＯ２−アリール−Ｒ４、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）アリール、−ＳＯ２ＮＨＲ４、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４から選択され；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、およびシクロアルキルから選択され；
Ｒ９は水素、アルキル、置換されたアルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ１０はアルキル、置換されたアルキル、アリール、または−（ＣＨ２）ｔ−Ｄ−（ＣＨ２）ｅ−Ｒ１３であり；
【００５９】
ｔは０、１、２および３から選択され；
ｅは０、１、２および３から選択され；
Ｄは単結合、所望により置換されたヘテロ環、所望により置換されたアリール、−Ｏ−、−Ｓ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４−、−Ｓ（Ｏ）−、ＳＯ２ＮＲ４−、ＳＯ２−、および−ＮＲ４−から選択され；
Ｒ１２はＲ１０、ＮＯ２、ＣＮ、低級シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＭｅ、−ＣＮ、−ＮＭｅ２；−Ｓ（＝Ｏ）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）アリール、−ＮＨＳＯ２−アリール−Ｒ４、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）アリール、−ＳＯ２ＮＨＲ４、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４から選択され；そして
Ｒ１３は所望により置換された５〜７員ヘテロ環式環、所望により置換された５〜７員ヘテロアリール環および所望により置換された縮合二環式環から選択される。
ただし、ＱがＣＯであるとき、Ｙはオキサジアゾリルではなく、Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ではない〕
を有するか、またはその薬学的に許容される誘導体である。
【００６０】
ある態様において、該化合物は式（ＩＩ）：
【化１８】
2007500129.tif 000019
〔式中、Ｒ２が水素、メチルおよびハロゲンから選択され；そして
Ｒ３がアルキル、−ＯＲ４、置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリールから選択され、そして他の可変基は本明細書の他の場所での定義と同様である〕
を有する。
【００６１】
ある態様において、該化合物は式（ＩＩＩ）：
【化１９】
2007500129.tif 000020
〔式中、可変基は本明細書の他の場所での定義と同様である〕
を有する。
【００６２】
ある態様において、該化合物は式（ＩＶ）：
【化２０】
2007500129.tif 000021
〔式中、Ｒ３が低級アルキル、低級シクロアルキル、ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリールから選択され、そして他の可変基は本明細書の他の場所での定義と同様である〕
を有する。
【００６３】
ある態様において、該化合物は式（Ｖ）：
【化２１】
2007500129.tif 000022
〔式中、可変基は本明細書の他の場所での定義と同様である〕
を有する。
【００６４】
ある態様において、該化合物は式（ＶＩ）：
【化２２】
2007500129.tif 000023
〔式中、Ｒ１がメチル、シクロプロピルおよびハロゲンから選択され；そして
Ｒ２が水素、メチルおよびハロゲンから選択され、そして他の可変基は本明細書の他の場所での定義と同様である〕
を有する。
【００６５】
ある態様において、該化合物は式（ＶＩＩ）：
【化２３】
2007500129.tif 000024
〔式中、可変基は本明細書の他の場所での定義と同様である〕
を有する。
【００６６】
ある態様において、該化合物は式（ＶＩＩＩ）：
【化２４】
2007500129.tif 000025
〔式中、Ｒ１がメチル、シクロプロピルおよびハロゲンから選択され；
Ｒ２が水素、メチルおよびハロゲンから選択され；
Ｒ１６は水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルから選択され、そして他の可変基は本明細書の他の場所での定義と同様である〕
を有する。
【００６７】
ある態様において、該化合物は式（ＩＸ）：
【化２５】
2007500129.tif 000026
〔式中、可変基は本明細書の他の場所での定義と同様である〕
を有する。
【００６８】
ある態様において、該化合物は式：
【化２６】
2007500129.tif 000027
〔式中、可変基は本明細書の他の場所での定義と同様である〕
を有する。
【００６９】
ある態様において、Ｘは
【化２７】
2007500129.tif 000028
〔式中、可変基は本明細書の他の場所での定義と同様である〕
から選択される。
【００７０】
ある態様において、Ｒ６は低級アルキルまたは水素である。他の態様において、Ｒ６はメチルまたは水素である。他の態様において、Ｒ６はメチルである。他の態様において、Ｒ６は水素である。
【００７１】
ある態様において、ＷはＣＨまたはＮである。ある態様において、ＷはＣＨである。他の態様において、ＷはＮである。
【００７２】
ある態様において、Ｖは−Ｍ−Ｒ１０またはＲ１４である。
【００７３】
ある態様において、Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−である。他の態様において、Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。
【００７４】
他の態様において、Ｒ１０はアルコキシアラルキルである。他の態様において、Ｒ１０はメトキシベンジルである。
【００７５】
他の態様において、Ｒ１４は所望により３個までのＲ１２で置換されたアリールまたはヘテロアリールである。他の態様において、Ｒ１４は所望により低級アルキルで置換されたヘテロアリールである。他の態様において、Ｒ１４は所望によりメチルで置換されたオキソジアゾリルである。
【００７６】
他の態様において、Ｐは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０またはＲ１５であり、ここで、Ｒ１０はアリールであり、Ｒ１５は所望により３個までのＲ１２で置換されたアリールまたはヘテロアリールである。
【００７７】
ある態様において、Ｒ１は低級アルキル、低級シクロアルキルおよびハロゲンから選択される。他の態様において、Ｒ１は低級アルキルである。他の態様において、Ｒ１はメチルである。
【００７８】
ある態様において、Ｒ２は低級アルキル、低級シクロアルキルおよびハロゲンから選択される。他の態様において、Ｒ２は水素である。
【００７９】
ある態様において、Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。
【００８０】
ある態様において、Ｒ３は低級アルキル、低級シクロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリールから選択される。他の態様において、Ｒ３は低級アルキルおよび低級シクロアルキルから選択される。他の態様において、Ｒ３は低級シクロアルキルである。ある態様において、Ｒ３はシクロプロピルである。
【００８１】
Ｃ．化合物の製造
式（Ｉ）の化合物を以下のスキームおよび当業者に既知の方法にしたがって製造することができる。本発明において提供される化合物の製造に有用な方法の例をスキーム１〜１８において例示する。
【００８２】
この出願の多くの化合物の構造の中心となるのは、ボロンエステルまたはボロン酸およびアリールハロゲンを使用した鈴木反応１による芳香族性系間の炭素−炭素結合の形成である。スキーム１は本発明において提供される主要な中間体および最終化合物の合成経路を示す。
スキーム１
【化２８】
2007500129.tif 000029
【００８３】
該分子の化学的官能性は、主要な鈴木カップリング反応後に変化し得る。これはスキーム２において例示される。オキサジアゾールヘテロ環を鈴木反応の炭素−炭素結合形成後に形成させる。ヘテロ環を形成する付加反応は当業者に既知である。参照のために、Dhar et alによって開示された方法２を引用する。
スキーム２
【化２９】
2007500129.tif 000030
【００８４】
スキーム３はビフェニル部分でのトリアゾールヘテロ環の形成を示す。
スキーム３
【化３０】
2007500129.tif 000031
【００８５】
スキーム４はアリールとヘテロアリール間の主要炭素結合の形成、その後の末端５員環ヘテロ環の形成を示す。
スキーム４
【化３１】
2007500129.tif 000032
【００８６】
スキーム５はビアリールケトンアナログの形成を示す。末端アリール残基（Ｂ）を所望により置換し得、または所望により置換されたヘテロアリール残基によって置換し得る。
スキーム５
【化３２】
2007500129.tif 000033
【００８７】
スキーム６はアリールヘテロアリールアミドの形成を示す。末端アリール残基（Ｂ）を所望により置換し得、または所望により置換されたヘテロアリール残基によって置換し得る。
スキーム６
【化３３】
2007500129.tif 000034
スキーム７
【化３４】
2007500129.tif 000035
スキーム８
【化３５】
2007500129.tif 000036
【００８８】
アリールまたはヘテロアリール環系に結合したアミンは中間体として有用である。有機化学の分野における当業者に既知のかかる中間体を製造する多くの方法が存在する。本発明において有用であるアミンを製造する様々な方法をスキーム９〜１１において例示する。
【００８９】
（５）型の置換されたアニリンを商業的に入手可能なメチル４−ヨードベンゾエートからスキーム９に示すとおりに製造し得る。ニトロ化、その後のニトロ基の還元によりアニリンを得る。エチニルトリメチルシランでのパラジウム触媒カップリング、その後の脱シリル化および鹸化により所望のエチニル置換アミノ安息香酸を得る。カップリング剤ＥＤＣを使用したメトキシアミンとのカップリングにより所望のアニリン（５）を得る。
スキーム９
【化３６】
2007500129.tif 000037
【００９０】
あるいは、（５）型の置換されたアニリンを４−アミノ−３−ニトロ安息香酸からスキーム１０に示すとおりに製造し得る。アリールジアゾニウム塩のヨード置換、その後のメタノールでのエステル化によりメチル４−ヨード−３−ニトロベンゾエートを得る。ニトロ基をＳｎＣｌ４によって還元し、所望のアニリンを得ることができる。エチニルトリメチルシランでのパラジウム触媒カップリング、その後の脱シリル化および鹸化によりエチニル置換アミノ安息香酸を得る。カップリング剤ＥＤＣを使用したメトキシアミンとのカップリングにより所望のアニリン（５）を得る。
スキーム１０
【化３７】
2007500129.tif 000038
【００９１】
スキーム１８に示すとおり、（４）型の置換されたアニリンを、スキーム１０において示すとおりに製造し得る中間体メチル４−ヨード−３−ニトロベンゾエートから製造し得る。ビニルトリブチルスズとのパラジウム触媒カップリング、その後の得られたスチレン二重結合へのカルベン付加により、シクロプロピル置換メチルニトロベンゾエートを得る。ニトロ基の還元、その後のＢｏｃ保護および鹸化により保護された３−アミノ−４−シクロプロピル安息香酸を得る。カップリング剤ＥＤＣを使用したアルコキシアミンとのカップリングにより所望のアニリン（４）を得る。
スキーム１１
【化３８】
2007500129.tif 000039
【００９２】
さらなる合成方法の参照は下記のとおりである：
１）Organic Letters Vol. 4, No. 6, p 979-981（2002)およびその文献中で引用された参照
２）Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters Vol. 12, 3125-3128（2002)およびその文献中に含まれる引用文献。
【００９３】
Ｄ．医薬組成物の製造
また、本発明は本発明において提供される化合物を含む医薬組成物を提供する。該組成物を、たとえば医薬として使用することができる。該組成物はたとえば、薬学的に許容される賦形剤または担体を含み得る。本発明において提供される組成物または医薬を、炎症性疾患を含むｐ３８キナーゼ介在疾患または障害の１種以上の症状の処置、予防または改善に使用することができる。
【００９４】
したがって、本発明はＴＮＦ−α、ＩＬ−１、および／またはＩＬ−８介在疾患を含む、上記ｐ３８キナーゼ関連状態を処置することができる医薬組成物を提供する。該組成物は本明細書に記載の他の治療剤を含み得、そしてたとえば、常套の固体または液体ビークルまたは希釈剤、ならびに医薬製剤の分野における当業者に既知のような技術によって所望の投与形態に適したタイプの医薬添加物（たとえば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、香味剤等）を使用することによって、製造し得る。
【００９５】
本発明において提供される化合物を、処置される状態に好適な任意の方法によって投与することができ、これは部位特異的な処置の必要性または送達される薬剤の量に依存し得る。他の送達形態を含むが、局所投与は一般的に皮膚関連疾患に有用であり、そして全身投与は一般的にがんまたは前がん状態に使用されるが。たとえば該化合物は経口的に、たとえば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤またはシロップ剤を含む液体製剤の形態で；局所的に、たとえば液剤、懸濁剤、ゲルまたは軟膏剤の形態で；舌下的に；口腔的に；非経腸的に、たとえば皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内（intrasternal）注射または輸液技術により（たとえば滅菌注射水溶液または非水性溶液または懸濁液として）；経鼻的に、たとえば吸入スプレーにより；局所的に、たとえばクリームまたは軟膏剤の形態で；直腸的に、たとえば座薬の形態で；またはリポソーム的に送達され得る。非毒性の薬学的に許容されるビークルまたは希釈剤を含む投与単位製剤を投与することができる。該化合物を即時放出または持続放出に好適な形態で投与することができる。即時放出または持続放出を、好適な医薬組成物で、またはとりわけ持続放出の場合に皮下インプラントまたは浸透圧ポンプのような装置で達成することができる。局所投与のための例示的な組成物には、ＰＬＡＳＴＩＢＡＳＥ（商標）（ポリエチレンでゲル化した鉱油）のような局所担体を含む。
【００９６】
経口投与用組成物の例として、容積を増やすための微結晶セルロース、懸濁剤としてアルギニン酸またはアルギニン酸ナトリウム、増粘剤としてメチルセルロース、および当業者に既知の甘味剤または香味剤を含み得る、懸濁剤；ならびに、たとえば微結晶セルロース、カルシウム二リン酸、スターチ、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはラクトース、および／または当業者に既知の他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含み得る、即時放出錠剤が含まれる。本発明の化合物はまた、たとえば型抜き、圧縮、または凍結乾燥錠剤で、舌下および／または口腔内投与により経口的に送達し得る。組成物の例として、マンニトール、ラクトース、ショ糖および／またはシクロデキストリンのような急速溶解希釈剤を含み得る。また、かかる製剤に含まれるのは、セルロース（ＡＶＩＣＥＬ（商標））またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のような高分子量の賦形剤；ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＳＣＭＣ）、および／または無水マレイン酸コポリマー（たとえば、ＧＡＮＴＲＥＺ（商標））のような粘膜接着を助けるための賦形剤；ならびにポリアクリルコポリマー（たとえば、ＣＡＲＢＯＰＯＬ９３４（商標））のような放出を制御するための薬剤であり得る。滑沢剤、流動促進剤、香味剤、着色料および安定化剤も製造および使用の便宜のために加えることができる。
【００９７】
鼻腔エアロゾルもしくは吸入投与用組成物の例として、たとえば、ベンジルアルコールまたは他の好適な保存剤、吸収および／またはバイオアベイラビリティーを上昇させるための吸収促進剤、および／または当業者に既知の他の可溶化剤または分散剤を含み得る、溶液を含む。
【００９８】
非経腸投与用組成物の例として、たとえば、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンガー溶液、等張塩化ナトリウム溶液、または好適かつ非毒性の、非経腸的に許容される希釈剤または溶媒、または合成モノまたはジグリセリドを含む、他の好適な分散剤または湿潤および懸濁剤、ならびにオレイン酸を含む脂肪酸を含み得る、注射溶液または懸濁液を含む。
【００９９】
直腸投与用組成物の例として、たとえば、ココアバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコール（これらは常温では固体であるが、腸腔内で液化および／または溶解して薬剤を放出する）のような好適な非刺激性の賦形剤を含み得る、座薬を含む。
【０１００】
本発明において提供される化合物の有効量は、当業者により決定され得、そして１日約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の活性化合物の哺乳類への投与量が例として含まれ、それは１回投与で、または１日１〜４回のような、別個の分割された投与形態で投与され得る。任意の特定の対象についての、特定の投与レベルおよび投与の頻度は変化し得、そして使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用時間、対象の種、年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食習慣、投与の形態および時間、排出速度、薬剤の組合せ、ならびに特定の状態の重症度に依存するであろうことは、理解されるであろう。処置の対象には動物、一般的には哺乳動物、たとえばヒトおよびイヌ、ネコ、ウマ等のような家畜が含まれる。したがって、本明細書において「患者」との用語が使用されるとき、この用語はｐ３８酵素レベルの媒介によって影響を受けるあらゆる対象、とりわけヒトを含む哺乳動物を含むことが意図されている。
【０１０１】
またある態様において、本発明において提供される化合物を薬学的に許容される賦形剤と合一させ、そして該混合物を製剤学的(galenical)投与形態にするプロセスを含む、医薬製造方法を提供する。
【０１０２】
Ｅ．化合物および組成物の使用方法
別の態様において、本発明において提供される化合物は炎症性疾患の１種以上の症状の処置、予防または改善に使用され得る。本発明において提供される化合物は、他の態様において、炎症性疾患の処置または予防用医薬の製造に使用することができる。
【０１０３】
本発明において提供される化合物は、ｐ３８、とりわけアイソフォームであるｐ３８αおよびｐ３８βキナーゼ活性の選択的阻害剤である。したがって、本発明において提供される化合物はｐ３８キナーゼ活性と関連する状態の処置に有用である。かかる状態には、サイトカインレベルがｐ３８を介する細胞内シグナル伝達の結果として調節される疾患、およびとりわけ、サイトカイン類のＩＬ−１、ＩＬ−４、ＩＬ−８、およびＴＮＦ−αの過剰生産に関連する疾患が含まれる。ｐ３８キナーゼ活性を阻害する本発明において提供される化合物の投与によって疾患を処置する方法が、本発明において提供される。また、本発明において提供される化合物の投与によって疾患または障害の発生を阻害しまたは遅延させる方法が、本発明において提供される。本発明において提供される方法は、疾患または疾患状態の症状の減少を完全にまたは部分的に達成するためにおよび／または疾患または障害および／またはその症状を軽減、改善または減少させるために使用され得る。本明細書において「ｐ−３８α／βキナーゼ」の阻害との記載があるとき、これはｐ３８αおよび／またはｐ３８βキナーゼが阻害されることを意味する。したがって、p−３８α／βキナーゼの阻害に関するＩＣ５０との記載は、該化合物がｐ３８αキナーゼおよびｐ３８βキナーゼの少なくとも一方、または両方の阻害に関して、かかる有効性を有することを意味する。
【０１０４】
ｐ３８α／βキナーゼの阻害剤としてのそれらの活性の見地から、本発明において提供される化合物は、これに限るものではないが、炎症性疾患、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、血管形成障害、感染症、神経変性疾患およびウイルス性疾患を含むｐ−３８関連状態の処置に有用である。
【０１０５】
さらにとりわけ、本発明の化合物で処置され得る具体的な状態または疾患には、これに限るものではないが、膵炎（急性または慢性）、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、リウマチ性関節炎、全身性狼瘡紅斑症、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主症、内毒素によって誘導される炎症性応答、結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎、急性滑膜炎、膵臓β−細胞疾患；大規模な好中球浸潤によって特徴付けられる疾患；リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および他の関節炎状態、脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス（sarcoisosis）、骨吸収疾患、同種移植片拒絶反応、感染による発熱および筋肉痛、感染に続発する悪液質、ケロイド（meloid）形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、熱病（pyresis）、インフルエンザ、骨粗鬆症、骨関節炎および多発性骨髄腫関連骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショックおよび細菌性赤痢；アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血または外傷によって引き起こされる神経変性疾患；固形腫瘍、眼新血管形成、および小児血管腫を含む血管形成障害；急性肝炎感染（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む）、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ、ＳＡＲＳ、ＡＲＣまたは悪性腫瘍、およびヘルペスを含むウイルス性疾患；卒中、心筋虚血、卒中心臓発作における虚血、組織低酸素症(organ hyposia)、血管過形成、心臓および腎臓再灌流障害、血栓症、心臓肥大、血小板凝集を誘導するトロンビン、内毒素血症および／または毒素性ショック症候群、プロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ−２と関連する状態が含まれる。
【０１０６】
さらに、本発明において提供されるｐ３８阻害剤はプロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）(またシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）とも呼ばれる)のような誘導型（inducible）前炎症性タンパク質の発現を阻害する。したがって、他のｐ３８−介在状態には浮腫、無痛覚症、発熱および疼痛、たとえば神経筋疼痛、頭痛、がんによって引き起こされる疼痛、歯痛および関節炎疼痛が含まれる。本発明の化合物はまた、たとえば、これに限るものではないが、ウマ感染性貧血ウイルスを含むレンチウイルス感染；またはネコ免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルス、またはイヌ免疫不全ウイルスを含むレトロウイルス感染のような獣ウイルス感染の処置に使用し得る。「ｐ３８関連状態」または「ｐ３８関連疾患または障害」との用語が本明細書中で使用されるとき、それぞれは詳細に繰り返したかのように上記状態の全て、ならびにｐ３８キナーゼ活性に影響されるあらゆる他の状態を包含することが意図される。
【０１０７】
したがって、有効量の少なくとも１種の本発明において提供される化合物またはその薬学に許容される誘導体を、それを必要とする対象に投与することを含む、かかる状態を処置する方法が本発明において提供される。ｐ３８キナーゼ関連状態を処置する方法には単独で、またはかかる状態の処置に有用な各々他のおよび／または他の好適な治療剤との組合せで、本発明において提供される化合物を投与することを含み得る。かかる他の治療剤の例には、コルチコステロイド、ロリプラム、カルホスチン、ＣＳＡＩＤ、米国特許第４２００７５０号およびS. Ceccarelli et al.（1998) European Journal of Medicinal Chemistry 33：943-955に記載の４−置換イミダゾ［１，２−Ａ］キノキサリン；インターロイキン−１０、グルココルチコイド、サリチレート、酸化窒素、および他の免疫抑制剤；核転移阻害剤、たとえばデオキシスペルグアリン(deoxyspergualin)（ＤＳＧ）；非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、たとえばイブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブ；ステロイド、たとえばプレドニゾンまたはデキサメタゾン；抗ウイルス剤、たとえばアバカビル；抗増殖剤、たとえばメトトレキサート、レフルノミド、ＦＫ５０６（タクロリムス、プログラフ）；細胞毒性剤、たとえばアザチオプリンおよびシクロホスファミド；ＴＮＦ−α阻害剤、たとえばテニダプ、抗−ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦレセプター、およびラパマイシン（シロリムスまたはラパミュン）またはその誘導体が含まれる。
【０１０８】
上記他の治療剤は、本発明において提供される化合物との組合せにおいて使用されるとき、たとえば医師用卓上参考書（ＰＤＲ）において示された量で、または当業者によって他の方法で決定されたとおりに使用され得る。本発明において提供される方法において、かかる他の治療剤は、本発明において提供される化合物の投与の前に、それと同時に、またはその後に、投与され得る。
【実施例】
【０１０９】
下記の実施例は例示的態様について説明し、特許請求の範囲を制限することは意図されていない。実施例において使用される略語は下記定義である。実施例の化合物は、それらを製造する実施例および工程によって同定され（たとえば、「１Ａ」は実施例１の工程Ａの表題化合物を意味する）、または該化合物が実施例の表題化合物であるときは、実施例のみによって同定される（たとえば、「２」は実施例２の表題化合物を意味する）。
【０１１０】
略語
ｐＨ＝フェニル
Ｂｚ＝ベンジル
ｔ−Ｂｕ＝３級ブチル
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル
Ｐｒ＝プロピル
Ｉｓｏ−Ｐまたはｉ−Ｐｒ＝イソプロピル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＣＢＺ＝カルボベンジルオキシまたはカルボベンズオキシまたはベンジルオキシカルボニル
ＤＣＭまたはＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン
ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニム（uronim）ヘキサフルオロホスフェート
ＫＯＨ＝水酸化カリウム
Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム
ＰＯＣｌ３＝リンオキシクロライド
ＫＯｔＢｕ＝カリウムｔ−ブトキシド
ＥＤＣまたはＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ｍ−ＣＰＢＡ＝ｍ−クロロペル安息香酸
ＮａＨ＝水素化ナトリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
Ｎａ２Ｓ２Ｏ３＝チオ硫酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム
Ｐｄ＝パラジウム
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム炭素
ｍｉｎ＝分
Ｌ＝リットル
ｍＬ＝ミリリットル
μＬ＝マイクロリットル
ｇ＝グラム
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｏｌ＝モル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｅｑ＝ミリ当量
ＲＴまたはｒｔ＝室温
ｒｅｔ．ｔ．またはｔＲ＝ＨＰＬＣ保持時間（分）
ｓａｔまたはｓａｔ’ｄ＝飽和
【０１１１】
一般的な方法：
「ＨＰＬＣ（６分グラジエント）」とは、Keystone C18 Beta Basic columnで、流速０．４ｍＬ／分、６分平行グラジエント溶出（出発溶媒％Ｂ＝０；最終溶媒％Ｂ＝１００）、溶媒Ａ：アセトニトリル＋０．０２５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝Ｈ２Ｏ＋０．０２５％ＴＦＡを意味する。
「ＨＰＬＣ（４分グラジエント）」とは、Keystone C18 Beta Basic columnで、流速０．５ｍＬ／分、４分平行グラジエント溶出（出発溶媒％Ｂ＝０；最終溶媒％Ｂ＝１００）、溶媒Ａ：アセトニトリル＋０．０２５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝Ｈ２Ｏ＋０．０２５％ＴＦＡを意味する。
【０１１２】
以下の実施例は本発明の態様を例示するものであり、そして特許請求の範囲を制限することを意図するものではない。
【０１１３】
実施例１
６−メチル−４’−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イル−ビフェニル−３−カルボン酸シクロプロピルアミド
【化３９】
2007500129.tif 000040
Ａ．Ｎ−シクロプロピル−３−ヨード−４−メチル−ベンズアミド
【化４０】
2007500129.tif 000041
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）中の３−ヨード−４−メチル安息香酸（１０.５ｇ、４０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（９．２ｇ、４８ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（２．６ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて４時間撹拌した。水（２５０ｍＬ）を加えた。該溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧条件下で蒸発させて、所望の産物を得た（１１．８ｇ、９８％）。
ＨＰＬＣ（６分グラジエント）ｔＲ＝３．３９分；
MS m/z 302 (M + H)
【０１１４】
Ｂ．Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド
【化４１】
2007500129.tif 000042
５０ｍＬの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のパートＡの化合物（４．５２ｇ、１５ｍｍｏｌ）とビス（ピナコレート）ジボロン（４．０５ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（４．４ｇ、４５ｍｍｏｌ）を、その後ＰｄＣｌ２（ｐｄｄｆ）（６１２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）加えた。該反応混合物を９５℃にて５時間撹拌した後、反応混合物を室温へと冷却させた。次いで、１００ｍＬの水を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして該溶媒を蒸発させた。残さをクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）によって精製して、所望の産物を無色の固体として得た（３．１ｇ、６９％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=2.1, 7.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.29 (brs., 1H), 2.90 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.36 (s, 12H), 0.85 (m, 2H), 0.64 (m, 2H) ppm.
ＨＰＬＣ（４分グラジエント）ｔＲ＝２．６２分；
MS m/z 302 (M+H)
【０１１５】
Ｃ．５’−シクロプロピルカルバモイル−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
【化４２】
2007500129.tif 000043
３ｍＬの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４−ヨード−安息香酸メチルエステル（２６２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とパートＢの化合物（３０１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、その後Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を１００℃にて２時間撹拌した後、反応混合物を室温へと冷却させた。溶媒を減圧条件下で除去した。残さを８０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水（１０ｍＬ）と塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして該溶媒を蒸発させた。残さをクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で洗浄して、無色の固体を得た（２８０ｍｇ、９１％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.07 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.68 (dd, J=1.9, 7.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.53 (brs., 1H), 3.94 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 0.85 (m, 2H), 0.62 (m, 2H) ppm.
ＨＰＬＣ（４分グラジエント）ｔＲ＝２．３９分；
MS m/z 310 (M+H)
【０１１６】
Ｄ．５’−シクロプロピルカルバモイル−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸
【化４３】
2007500129.tif 000044
３ｍＬのテトラヒドロフラン、１ｍＬのメタノールおよび１ｍＬの水中のパートＣの化合物（２７０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）に、水酸化ナトリウム（２Ｍ、１．３ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を２０℃にて加えた。該反応混合物をその温度で一晩撹拌し、次いで該透明溶液を２Ｎ塩酸水溶液を滴下して加えて中和した。得られた混合物を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を水（１０ｍＬ）と塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして該溶媒を蒸発させて所望の化合物を無色の固体として得（２２０ｍｇ、８６％）、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.17 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.69 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.36 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.26 (brs., 1H), 2.91 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 0.92 (m, 2H), 0.62 (m, 2H) ppm.
ＨＰＬＣ（４分グラジエント）ｔＲ＝１．９１分；
MS m/z 296 (M+H)
【０１１７】
Ｅ．Ｎ’−（５’−シクロプロピルカルバモイル−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボニル）−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４４】
2007500129.tif 000045
２ｍＬの乾燥塩化メチレン中のパートＤの化合物（５９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）とヒドラジン（３３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（５７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（６１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を２０℃にて加えた。該反応混合物を２０℃にて３時間撹拌した。該溶媒を減圧条件下で除去した。残さを６０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水（１０ｍＬ）、２ＮのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させて所望の化合物を無色の固体として得（７５ｍｇ、９１％）、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.28 (brs., 1H), 7.86 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.66 (dd, J=1.9, 7.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.79 (brs., 1H), 6.38 (brs., 1H), 2.90 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), 0.85 (m, 2H), 0.62 (m, 2H) ppm.
ＨＰＬＣ（４分グラジエント）ｔＲ＝２．１０分間；
MS m/z 410 (M+H)
【０１１８】
Ｆ．４’−ヒドラジノカルボニル−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸シクロプロピルアミド
【化４５】
2007500129.tif 000046
２ｍＬのメタノール中のパートＥの化合物（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｎ、０．４２ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温にて２時間撹拌し、次いで減圧条件下で濃縮して無色の固体を得た（５２ｍｇ、８８％）。
【０１１９】
Ｇ．６−メチル−４’−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イル−ビフェニル−３−カルボン酸シクロプロピルアミド
【化４６】
2007500129.tif 000047
０．５ｍＬのオルトギ酸トリメチル中のパートＦの化合物（１５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃にてマイクロ波中で１０分間撹拌した。溶媒を減圧条件下で除去した。残さを３０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。残さを分取ＴＬＣシート（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、所望の産物を無色の固体として得た（１２ｍｇ、８７％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.50 (s, 1H), 8.15 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.67 (dd, J=2.0, 7.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.35 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.30 (brs., 1H), 2.90 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 0.86 (m, 2H), 0.63 (m, 2H) ppm.
ＨＰＬＣ（４分グラジエント）ｔＲ＝１．９２分；
MS m/z 320 (M+H)
【０１２０】
Ｈ．６−メチル−４’−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イル−ビフェニル−３−カルボン酸シクロプロピルアミド
（化合物１の別の合成法）
【化４７】
2007500129.tif 000048
２ｍＬのメタノール中のパートＣの化合物（１３０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、２ｍＬのヒドラジン一水和物を加えた。該反応混合物を室温にて一時間撹拌した。溶媒を除去して泡を得た（１２０ｍｇ）。３ｍＬのオルトギ酸トリメチル中のこの泡（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、１滴の濃ＨＣｌを加えた。該反応混合物を１２０℃にてマイクロ波中で１０分間撹拌した。溶媒を減圧条件下で除去した。残さを８０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、および塩水（１０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして該溶媒を蒸発させた。残さをクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）によって精製し、所望の産物を無色の固体として得た（２ステップで８９ｍｇ、７９％）。
【０１２１】
実施例２
６−メチル−４’−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸シクロプロピルアミド
【化４８】
2007500129.tif 000049
１．５ｍＬのオルト酢酸トリメチル中のパート１Ｆの化合物（２１ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃にてマイクロ波中で１０分間撹拌した。溶媒を減圧条件下で除去した。残さを３０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、および塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。残さを分取ＴＬＣシート（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）によって精製して、所望の産物を無色の固体として得た（１２ｍｇ、８７％）。
ＨＰＬＣ（４分グラジエント）ｔＲ＝２．１０分間；
MS m/z 334 (M+H)
【０１２２】
実施例３
６−メチル−４’−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸シクロプロピルアミド
【化４９】
2007500129.tif 000050
Ａ．６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−アミド３−シクロプロピルアミド
【化５０】
2007500129.tif 000051
２ｍＬの塩化メチレン中の１Ｄの化合物（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と水酸化アンモニウム（３０％、０．３ｍＬ）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（４９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を２０℃にて加えた。該反応混合物を２０℃にて４時間撹拌した。溶媒を減圧条件下で除去した。残さを６０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水（１０ｍＬ）と塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。残さを分取ＴＬＣシート（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）によって精製して、所望の産物を無色の固体として得た（１２ｍｇ、９１％）。
ＨＰＬＣ（４分グラジエント）ｔＲ＝１．６８分；
MS m/z 295 (M+H)
【０１２３】
Ｂ．６−メチル−４’−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸シクロプロピルアミド
【化５１】
2007500129.tif 000052
１．２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール中のパートＡの化合物（２０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃にて３時間撹拌した。溶媒を減圧条件下で除去した。残さを１ｍＬの酢酸中に溶解させ、そして無水ヒドラジン（４．４ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を該混合物に加えた。該反応混合物を９０℃にて２時間撹拌した。溶媒を減圧条件下で除去した。粗生成物を分取ＴＬＣシート（塩化メチレン：メタノール（mathanol）＝１０：１）によって精製して、所望の産物を無色の固体として得た（１５ｍｇ、６９％）。
ＨＰＬＣ（４分グラジエント）ｔＲ＝１．７３分；
MS m/z 319 (M+H)
【０１２４】
実施例４
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（５−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
【化５２】
2007500129.tif 000053
Ａ．６−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル
【化５３】
2007500129.tif 000054
１０ｍＬの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル（４１０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）と１Ｂの化合物（６０２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（６６３ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を、その後Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を９５℃にて２時間撹拌後、該反応混合物を室温へと冷却させた。溶媒を減圧条件下で除去した。残さを１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水（１０ｍＬ）と塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。残さをクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）によって精製して、所望の産物を無色の固体として得た（３２０ｍｇ、５２％）。
ＨＰＬＣ（４分グラジエント）ｔＲ＝１．９１分；
MS m/z 311 (M+H)
【０１２５】
Ｂ．Ｎ−シクロプロピル−３−（５−ヒドラジノカルボニル−ピリジン−２−イル）−４−メチル−ベンズアミド
【化５４】
2007500129.tif 000055
２ｍＬのメタノール中のパートＡの化合物（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、２ｍＬのヒドラジン一水和物を加えた。該反応混合物を室温にて２時間撹拌した。溶媒を除去して所望の化合物を泡として得た（７２ｍｇ）。
【０１２６】
Ｃ．Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（５−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
【化５５】
2007500129.tif 000056
パートＢの化合物、２ｍＬのオルトギ酸トリメチルの溶液に、１滴の濃ＨＣＬを加えた。該反応混合物を１２０℃にてマイクロ波中で１０分間撹拌した。溶媒を減圧条件下で除去した。残さを３０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。残さを分取ＴＬＣシート（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）によって精製して、所望の産物を無色の固体として得た（２ステップで１２ｍｇ、５２％）。
ＨＰＬＣ（４分グラジエント）ｔＲ＝１．６５分；
MS m/z 321 (M+H)
【０１２７】
実施例５
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−［５−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド
【化５６】
2007500129.tif 000057
２ｍＬのオルト酢酸トリメチル中の４Ｂの化合物（２０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）に１滴の濃ＨＣｌを加えた。該反応混合物を１２０℃にてマイクロ波中で１０分間撹拌した。溶媒を減圧条件下で除去した。残さを３０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。残さを分取ＴＬＣシート（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）によって精製して、表題化合物を無色の固体として得た（１４ｍｇ、６５％）。
ＨＰＬＣ（４分グラジエント）ｔＲ＝１．６９分；
MS m/z 335 (M+H)
【０１２８】
実施例６
３−（３−ベンジル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
【化５７】
2007500129.tif 000058
Ａ．４−ブロモ−２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ベンゾニトリル
【化５８】
2007500129.tif 000059
ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（３ｇ）、４−メトキシベンジルアミン（２．２ｇ）およびトリエチルアミン（３ｍｌ）の溶液を１２０℃にて５時間加熱した。溶液を水と酢酸エチルの間で分離させた。合一した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残さをクロマトグラフィーにかけ、所望の産物を得た（２．６ｇ、８１％）。
ＨＰＬＣ（６分グラジエント）ｔＲ＝４．３３分；
MS m/z 315.09, 317.08 (M + H]+
【０１２９】
Ｂ．４−ブロモ−２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ベンズアミド
【化５９】
2007500129.tif 000060
パートＡの化合物をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（５０％、１００ｍｌ）中のＫＯＨ溶液（１０％）中で、８０℃にて５時間加熱した。得られた沈殿を濾過し、乾燥させて、４−ブロモ−２−（４−メトキシ）ベンジルベンズアミドを得た（２．０ｇ、９５％）。
【０１３０】
Ｃ．７−ブロモ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−４−オン
【化６０】
2007500129.tif 000061
パートＢの化合物（１．８ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチル アセタール（３ｍｌ）とＤＭＦ（２ｍｌ）の溶液中で１３０℃にて４時間加熱した。次いで、該溶媒を除去し、水（２ｍｌ）を加えた。沈殿を濾取し、水と５０％酢酸エチル／ヘキサンで洗浄した。１．５５ｇの所望の化合物を得た（収率：７５％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.84 (s, 3H), 5.24 (s, 2H), 6.97 (d, 2 H, J=6.7 Hz), 7.20 (d, 2H, J=6.7 Hz), 7.48 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J=8.5 Hz), 8.22 (d, 1 H, J=8.5 Hz), 8.34 (s, 1H)
【０１３１】
Ｄ．７−ブロモ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
【化６１】
2007500129.tif 000062
パートＣの化合物をＴＦＡ／ジクロロエタン（５０％、３ｍｌ）で７５℃にて２時間処理した。溶媒を窒素で除去し、酢酸エチルを加えた。得られた沈殿を濾取して、所望の化合物を得た（１．０ｇ、９６％）。
ＨＰＬＣ（４分グラジエント）ｔＲ＝１．６１分；
MS m/z 225.25, 227.21 (M + H]+
【０１３２】
Ｅ．３−ベンジル−７−ブロモ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
【化６２】
2007500129.tif 000063
乾燥ＤＭＦ（４ｍｌ）中のパートＤの化合物（２２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（３０ｍｇ）を加えた。溶液を０℃へと冷却させ、臭化ベンジル（１７１ｍｇ）を加えた。次いで、該混合物を室温にて１０分間反応させた。水（１５ｍｌ）を加えた後、沈殿を濾取し、水で洗浄し、そして空気中で乾燥させた。１７０ｍｇの所望の産物を得た（収率：５４％）。
ＨＰＬＣ（４分グラジエント）ｔＲ＝２．５４分；
MS m/z 315.27, 317.0 (M + H]+
【０１３３】
Ｆ．３−（３−ベンジル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
【化６３】
2007500129.tif 000064
ＤＭＦ（５ｍｌ）中のパートＥの化合物（１５７．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１Ｂの化合物（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１００ｍｇ）の溶液に、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（４０ｍｇ）を加えた。該混合物を９５℃にて３時間加熱した。水（８ｍｌ）を加え、溶液を酢酸エチル（５ｍｌ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発により残さを得、これをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって分離した。１４６ｍｇの所望の産物を得た（収率：７１％）。
ＨＰＬＣ（４分グラジエント）ｔＲ＝２．１５分；
MS m/z 410.47 (M + H]+
【０１３４】
実施例７
Ｎ−シクロプロピル−３−［３−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル］−４−メチル−ベンズアミド
【化６４】
2007500129.tif 000065
Ａ．７−ブロモ−３−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
【化６５】
2007500129.tif 000066
乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中の６Ｄの化合物（１１３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２０ｍｇ）を加えた。該溶液を０℃へと冷却させ、２，６−ジクロロベンジル（benzy）クロライド（１００ｍｇ、０．０）を加えた。その後、該混合物を室温にて１０分間反応させた。水（４ｍｌ）を加えた後、沈殿を濾取し、水で洗浄し、そして空気中で乾燥させた。１１７ｍｇの所望の産物を得た（収率：６１％）。
ＨＰＬＣ（４分グラジエント）ｔＲ＝３．１１分；
MS m/z 383.40, 385.13, 386.93 (M + H]+
【０１３５】
Ｂ．Ｎ−シクロプロピル−３−［３−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル］−４−メチル−ベンズアミド
【化６６】
2007500129.tif 000067
ＤＭＦ（２ｍｌ）中のパートＡの化合物（３８．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、１Ｂの化合物（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３０ｍｇ）の溶液に、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ）を加えた。該混合物を９５℃にて３時間加熱した。水（３ｍｌ）を加え、該溶液を酢酸エチル（４ｍｌ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて残さを得、これを分取ＴＬＣプレート（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって分離した。４６ｍｇの所望の産物を得た（収率：９５％）。
ＨＰＬＣ（４分グラジエント）ｔＲ＝２．５９分；
MS m/z 478.80, 480.33
【０１３６】
実施例８
Ｎ−シクロプロピル−３−［３−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル］−４−メチル−ベンズアミド
【化６７】
2007500129.tif 000068
Ａ．７−ブロモ−３−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
【化６８】
2007500129.tif 000069
乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中の６Ｄの化合物（１１３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２０ｍｇ）を加えた。該溶液を０℃へと冷却させ、３，４−ジクロロベンジル（benzy）ブロマイド（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。その後、該混合物を室温にて１０分間反応させた。水（４ｍｌ）を加えた後、沈殿を濾取し、水で洗浄し、空気中で乾燥させた。１１０ｍｇの所望の産物を得た（収率：５７％）。
ＨＰＬＣ（４分グラジエント）ｔＲ＝３．２４分；
MS m/z 383.33, 385.07, 386.87 (M + H]+
【０１３７】
Ｂ．Ｎ−シクロプロピル−３−［３−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル］−４−メチル−ベンズアミド
【化６９】
2007500129.tif 000070
ＤＭＦ（２ｍｌ）中のパートＡの化合物（３８．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、１Ｂの化合物（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３０ｍｇ）の溶液に、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ）を加えた。該混合物を９５℃にて３時間加熱した。水（３ｍｌ）を加え、該溶液を酢酸エチル（４ｍｌ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて残さを得、これを分取ＴＬＣプレート（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって分離した。４６ｍｇの所望の産物を得た（収率：９０％）。
ＨＰＬＣ（４分グラジエント）ｔＲ＝２．７８分；
MS m/z 478.80, 480.33 (M + H]+
【０１３８】
実施例９
Ｎ−シクロプロピル−３−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル］−４−メチル−ベンズアミド
【化７０】
2007500129.tif 000071
Ａ．７−ブロモ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
【化７１】
2007500129.tif 000072
乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中の６Ｄの化合物（１１３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２０ｍｇ）を加えた。該溶液を０℃へと冷却させ、４−メトキシカルボニルベンジル（benzy）ブロマイド（１１４ｍｇ）を加えた。その後、該混合物を室温にて１０分間反応させた。水（４ｍｌ）を加えた後、沈殿を濾取し、水で洗浄し、空気中で乾燥させた。１３０ｍｇの所望の産物を得た（収率：６７．５％）。
ＨＰＬＣ（４分グラジエント）ｔＲ＝２．４２分；
MS m/z 373.33, 375.07 (M + H]+
【０１３９】
Ｂ．Ｎ−シクロプロピル−３−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル］−４−メチル−ベンズアミド
【化７２】
2007500129.tif 000073
ＤＭＦ（２ｍｌ）中のパートＡの化合物（３７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、１Ｂの化合物（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３０ｍｇ）の溶液に、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ）を加えた。該混合物を９５℃にて３時間加熱した。水（３ｍｌ）を加え、該溶液を酢酸エチル（４ｍｌ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて残さを得、これを分取ＴＬＣプレート（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって分離した。４６ｍｇの所望の産物を得た（収率：６８％）。
ＨＰＬＣ（４分グラジエント）ｔＲ＝２．１２分；
MS m/z 468.33 (M + H]+
【０１４０】
実施例１０
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ベンズアミド
【化７３】
2007500129.tif 000074
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の化合物６Ｄ（２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、化合物１Ｂ（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３０ｍｇ）の溶液に、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ）を加えた。該混合物を９５℃にて３時間加熱した。水（３ｍｌ）を加え、該溶液を酢酸エチル（４ｍｌ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて残さを得、分取ＴＬＣプレート（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって分離した。２３ｍｇの表題化合物を得た（収率：７２％）。
ＨＰＬＣ（４分グラジエント）ｔＲ＝１．６１分；
MS m/z 320.15 (M + H]+
【０１４１】
実施例１１
４’−ベンゾイル−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸シクロプロピルアミド
【化７４】
2007500129.tif 000075
ＤＭＦ（２ｍｌ）４−ヨードベンゾフェノン（６２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１Ｂ（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ）の溶液に、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ）を加えた。該混合物を１００℃にて２時間加熱した。水（４ｍｌ）を加え、該溶液を酢酸エチル（５ｍｌ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて残さを得、これを分取ＴＬＣプレート（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって分離した。５３ｍｇの所望の産物を得た（収率：７５％）。
ＨＰＬＣ（６分グラジエント）ｔＲ＝４．１５分；
MS m/z 355.95 (M + H]+
【０１４２】
実施例１２
６−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル）−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−ニコチンアミド
【化７５】
2007500129.tif 000076
Ａ．６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−ニコチンアミド
【化７６】
2007500129.tif 000077
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の６−クロロニコチン酸（４７３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジルアミン（４１２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（７００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（２００ｍｇ）の溶液を室温にて３時間撹拌した。水（１００ｍｌ）を加えた。該溶液を酢酸エチル（１５０ｍｌ×２）で抽出し、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（１００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧条件下で蒸発させて所望の産物を得た（８１０ｍｇ、９７％）。
ＨＰＬＣ（６分グラジエント）ｔＲ＝３．１２分；
MS m/z 275.00, 276.95 (M + H]+
【０１４３】
Ｂ．６−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル）−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−ニコチンアミド
【化７７】
2007500129.tif 000078
ＤＭＦ（２ｍｌ）中のパートＡの化合物（２８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、化合物１Ｂ（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３０ｍｇ）の溶液に、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ）を加えた。該混合物を９５℃にて３時間加熱した。水（３ｍｌ）を加え、該溶液を酢酸エチル（４ｍｌ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて残さを得、これを分取ＴＬＣプレート（ＥｔＯＡｃ）によって分離した。３２ｍｇの所望の産物を得た（収率：７６％）。
ＨＰＬＣ（６分グラジエント）ｔＲ＝３．０１分；
MS m/z 416.16 (M + H]+
【０１４４】
実施例１３
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−［（５−シクロプロピルアミノカルボニル）−２−メチルフェニル］−４−アミノピリミジン−５−カルボキシアミド
【化７８】
2007500129.tif 000079
Ａ．エチル４−アミノ−２−メチルメルカプトピリミジン−５−カルボン酸
【化７９】
2007500129.tif 000080
ヨードメタン（２．６ｇ、１８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中のエチル４−アミノ−２−メルカプトピリミジン−５−カルボキシレート（３．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）の熱溶液（〜５０℃）へと加え、室温にて２０分撹拌した。溶媒を真空中で除去し、固体残さを水で洗浄した。真空中で乾燥させた後、所望の産物を白色固体として得た（３．１ｇ、９７％）。
ＨＰＬＣ（４分グラジエント）ｔＲ＝２．１４分；
MS m/z 214.1 (M + H)+
【０１４５】
Ｂ．４−アミノ−２−メチルメルカプトピリミジン−５−カルボン酸
【化８０】
2007500129.tif 000081
４−アミノ−２−メチルメルカプトピリミジン−５−カルボキシレート（１．５ｇ、７ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）中のリチウムヒドロキシド（３４０ｍｇ、１４ｍｍｏｌ）溶液中に懸濁させ、６０℃にて一晩撹拌した。固体を濾取し、濾液を集めた。溶媒を減圧条件下で除去した。残さを水中に溶解させ、ｐＨ〜５まで酢酸で中和した。その後、形成された白色固体を濾取し、真空中で乾燥させた（０．７２ｇ、５５％）。
ＨＰＬＣ（４分グラジエント）ｔＲ＝０．５５分；
MS m/z 186.08 (M + H)+
【０１４６】
Ｃ．Ｎ−（４−メトキシベンジル）４−アミノ−２−メチルメルカプトピリミジン−５−カルボキシアミド
【化８１】
2007500129.tif 000082
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４−アミノ−２−メチルメルカプトピリミジン−５−カルボン酸（１８５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とｐ−メトキシベンジルアミン（１６４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９２ｍｇ、９２ｍｍｏｌ）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（carboiimide）ヒドロクロライド（２２９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温にて一晩撹拌した。溶媒を減圧条件下で除去した。残さを酢酸エチル（３０ｍＬ）中に溶解させ、水（３０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残さをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）によって精製し、所望の産物を白色粉末として得た（２４５ｍｇ、８１％）。
ＨＰＬＣ（４分グラジエント）ｔＲ＝２．０９分；
MS m/z 305.08 (M + H)+
【０１４７】
Ｄ．５−シクロプロピルアミノカルボニル−２−メチルボロン酸
【化８２】
2007500129.tif 000083
過ヨウ素酸ナトリウム（４．８ｇ、２２.５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）中のＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（２．２５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。該混合物を均一になるまで撹拌した。その後、２Ｎの塩酸（３．０ｍＬ）を加え、室温にて一晩撹拌した。テトラヒドロフランを真空中で除去し、残さを酢酸エチル（１００ｍＬ）中に懸濁させ、水（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて所望の産物を白色固体として得た（１．４ｇ、８５％）。
ＨＰＬＣ（４分グラジエント）ｔＲ＝１．３０分；
MS m/z 219.9 (M + H)+
【０１４８】
Ｅ．Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−［（５−シクロプロピルアミノカルボニル）−２−メチルフェニル］−４−アミノピリミジン−５−カルボキシアミド
【化８３】
2007500129.tif 000084
５−シクロプロピルアミノカルボニル−２−メチルボロン酸（２０９ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３７ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、トリス（２−フリル）ホスフィン（７４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および銅（Ｉ）チオフェン−２−カルボキシレート（１９８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をフラスコ中に入れ、窒素を通した。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のＮ−（４−メトキシベンジル）４−アミノ−２−メチルメルカプトピリミジン−５−カルボキシアミド（２４５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、５０℃にて窒素雰囲気下で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残さを酢酸エチル（５０ｍＬ）中に懸濁させ、濃アミノヒドロキシド（２０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。残さをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）によって精製し、所望の産物を淡黄色固体として得た（４９ｍｇ、１４％）。
ＨＰＬＣ（４分グラジエント）ｔＲ＝２．０４分；
MS m/z 432.36 (M + H)+
【０１４９】
実施例１４
３’−アミノ−４’−ベンゾイル−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸シクロプロピルアミド
【化８４】
2007500129.tif 000085
５ｍＬのメチルスルホキシド中の（２−アミノ−４−ブロモ−フェニル）−フェニル−メタノン（２７６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とＮ−シクロプロピル−３−ヨード−４−メチル−ベンズアミド（３０１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、その後Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を９５℃にて４時間撹拌した後、該反応混合物を室温へと冷却させ、１０ｍＬの水を該混合物に加えた。得られた混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を水（１０ｍＬ）と塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。残さをクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）によって精製して、所望の化合物を無色の固体として得た（１８０ｍｇ、４９％）。
ＨＰＬＣ（６分グラジエント）ｔＲ＝３．８９分；
MS m/z 371 (M+H)
【０１５０】
実施例１５
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ベンズアミド
【化８５】
2007500129.tif 000086
０．５ｍＬの酢酸中の実施例１４の３’−アミノ−４’−ベンゾイル−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸シクロプロピルアミド（１９ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）と尿素（３．７ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃にて４時間撹拌した。溶媒を減圧条件下で除去した。粗生成物を分取ＴＬＣシート（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）によって精製して、無色の固体を得た（１２ｍｇ、５９％）。
ＨＰＬＣ（６分グラジエント）ｔＲ＝２．８８分；
MS m/z 396 (M+H)
【０１５１】
実施例１６
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４−フェニル−キナゾリン−７−イル）−ベンズアミド
【化８６】
2007500129.tif 000087
０．７ｍＬの酢酸中の実施例１５の３’−アミノ−４’−ベンゾイル−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸シクロプロピルアミド（２０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）とホルムアミド（２．９ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の混合物を１８０℃にて１０分間撹拌した。溶媒を減圧条件下で除去した。残さを５０ｍＬの酢酸エチル中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。残さを分取ＴＬＣシート（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）によって精製して、無色の固体を得た（４．６ｍｇ、２２％）。
ＨＰＬＣ（４分グラジエント）ｔＲ＝２．３１分；
MS m/z 380 (M+H)
【０１５２】
実施例１７
３’−アセチルアミノ−４’−ベンゾイル−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸シクロプロピルアミド
【化８７】
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１．５ｍＬ塩化メチレン中の実施例１４の３’−アミノ−４’−ベンゾイル−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸シクロプロピルアミド（２１ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２９ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（８．７ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。該反応混合物をその温度で６時間撹拌した。該混合物を５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、および塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。残さを分取ＴＬＣシート（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）によって精製して、無色の固体を得た（２０ｍｇ、８５％）。
ＨＰＬＣ（４分グラジエント）ｔＲ＝２．２７分；
MS m/z 413 (M+H)
【０１５３】
本発明で提供される化合物の、サイトカイン合成または活性阻害能を、下記インビトロアッセイを使用して示すことができる。
【０１５４】
生物学的アッセイ
ｐ３８キナーゼの生成
ヒトｐ３８αおよびβのｃＤＮＡをＰＣＲでクローン化した。該αおよびβｃＤＮＡをＤＥＳＴ２プラスミド（Gateway, InVitrogen）へとサブクローン化した。Ｈｉｓ６−ｐ３８融合タンパク質を大腸菌中で発現させ、菌溶解物からアフィニティークロマトグラフィーによってＮｉ＋２−ＮＴＡ−アガロースを使用して精製した。Ｈｉｓ６−ｐ３８タンパク質を構成的に活性なＭＫＫ６でインキュベートすることによって活性化した。活性なｐ３８をＭＫＫ６から、アフィニティークロマトグラフィーによって分離した。構成的に活性なＭＫＫ６をRaingeaud et al. ［Mol. Cell. Biol., 1247-1255(1996)］と類似の方法によって生成した。
【０１５５】
ＬＰＳ刺激ＰＢＭＣによるＴＮＦ−α生産
ヘパリン化ヒト全血を健康な有志から得た。末梢血細胞（ＰＢＭＣ）をヒト全血からＡｃｃｕ−ｐａｑｕｅ濃度勾配遠心分離によって精製し、５×１０６／ｍｌの濃度でアッセイ培地（１０％の胎児ウシ血清を含むＲＰＭＩ培地）中に再懸濁した。１７５μＬの細胞懸濁液を１０μＬの試験化合物（４％のＤＭＳＯ中）で、９６ウェル組織培養プレート中で３０分室温にてインキュベートした。その後、１５μＬのＬＰＳ（１３．３３μｇ／ｍｌ原液）を細胞懸濁液に加え、該プレートを１８時間３７℃にて、５％ＣＯ２を含む加湿雰囲気下でインキュベートした。インキュベーション後、該培養培地を集め、−２０℃にて保存した。
【０１５６】
ＴＨＰ−１細胞（ＴＩＢ−２０２、ＡＴＣＣ）を洗浄し、１×１０５／ｍｌの濃度でアッセイ培地（３％の胎児ウシ血清を含むＲＰＭＩ培地）中で再懸濁した。１７５μＬの細胞懸濁液を１０μＬの試験化合物（４％のＤＭＳＯ中）で、９６ウェル組織培養プレート中で３０分室温にてインキュベートした。その後、１５μＬのＬＰＳ（１３．３３μｇ／ｍｌ原液）を細胞懸濁液に加え、該プレートを１８時間インキュベート３７℃にて、５％ＣＯ２を含む加湿雰囲気下でインキュベートした。インキュベーション後、該培養培地を集め、−２０℃にて保存した。
【０１５７】
培地中のＴＮＦ−α濃度を標準のＥＬＩＳＡキット（BioSource International, Camarillo, CA）を使用して定量した。ＴＮＦ−αの濃度および試験化合物に対するＩＣ５０値（ＬＰＳ刺激ＴＮＦ−α生産を５０％阻害する化合物の濃度）を４つのパラメーターロジスティック曲線（SigmaPlot, SPSS, Inc.）によって計算した。
【０１５８】
ｐ３８αアッセイ
使用するｐ３８αアッセイは、ピルビン酸キナーゼと乳酸デヒドロゲナーゼ反応のカップリングによって得られるＮＡＤＨ酸化を介した、興味のある反応において放出されるＡＤＰの測定に基づく。該アッセイを３８４ウェルＵＶプレート中で行った。最終体積は、１０％ＤＭＳＯ、１７．５μＬのアッセイバッファーおよび５μＬのＡＴＰに溶解した、２．５μＬの化合物の添加によって調製された２５μＬである。アッセイバッファーはアッセイにおいて最終濃度を得るために、下記の試薬を含む：２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、２０ｍＭの２−グリセロホスフェート、ｐＨ７．６、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１ｍＭのナトリウムオルトバナデート、０．５ｍＭのホスホエノールピルビン酸、０．１２ｍＭのＮＡＤＨ、３．１ｍｇ／ｍｌのＬＤＨ、６．６７ｍｇ／ｍｌのピルビン酸キナーゼ、０．２５ｍＭのペプチド基質、２ｍＭのＤＴＴ、０．００５％のツイーン８０および２０ｎＭのＵｐｓｔａｔｅ由来のｐ３８αキナーゼ。試験化合物をｐ３８αキナーゼと６０分プレインキュベートし、０．１５ｍＭ最終濃度へＡＴＰを加えることによって反応を開始させる。反応速度を３４０ｎｍで、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘプレート読み込みスペクトロメーターを使用して、１０分、３７℃にて測定した。阻害データをＳｉｇｍａ Ｐｌｏｔを使用して非線形最小２乗回帰によって分析した。
【０１５９】
本明細書の実施例に示された産物についての上記試験で得られた薬理学的結果を下記表１に示す。表中で示された活性の範囲に対応する＋の記号によって、すなわち：
＋      １０μモルより大きい活性
＋＋    １〜１０μモルの活性
＋＋＋  １μモル未満の活性
の該産物の活性の程度を示す。
【表１】
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【０１６０】
ＬＰＳ刺激マウスによるＴＮＦ−α生産
マウス（Ｂａｌｂ／ｃメス、６〜８週齢、Taconic Labs；ｎ＝８／処置群）を滅菌食塩水に懸濁したリポポリサッカリド（ＬＰＳ）（５０μｇ／ｋｇの大腸菌株０１１１：Ｂ４、Sigma）で腹腔内注射した。９０分後、マウスをＣＯ２：Ｏ２吸入で鎮静させ、血液試料を得た。血清を分離し、市販のＥＬＩＳＡアッセイによって製造業者（BioSource International）の指示にしたがってＴＮＦ−α濃度について分析した。試験化合物をＬＰＳ注射前の様々な時点で経口的に投与した。該化合物を様々なビークルまたは溶解剤中の懸濁液または溶液のいずれかとして投与した。
【国際調査報告】
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