(57)【要約】  定量噴霧式吸入器中で使用される１以上の抽出性化合物を含む弾性ガスケット材料を、前記１以上の抽出性化合物の少なくとも１つの少なくとも一部を前記弾性ガスケット材料から抽出するのに十分な条件下で有機溶媒を含む溶液と接触させることを含む、定量噴霧式吸入器中で使用するための弾性ガスケット材料の製造方法が記載されている。この方法により作製したシーリングガスケット並びに前記ガスケットを含む計量弁、定量噴霧式吸入器及び医薬製品も記載されている。【選択図】  図１2007502170.tif 000007
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
定量噴霧式吸入器中で使用され１以上の抽出性化合物を含む弾性ガスケット材料を、少なくとも４０℃の温度である有機溶媒を含む溶液と接触させ、前記弾性ガスケット材料から前記１以上の抽出性化合物の少なくとも１つの少なくとも一部を抽出することを含む、定量噴霧式吸入器中に使用するための弾性ガスケット材料の製造方法。
【請求項２】
弾性ガスケット材料がアクリロニトリルブタジエンゴムからなる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
１以上の抽出性化合物の少なくとも１つがノニルフェノール異性体、２，２’-メチレンビス（６-ｔｅｒｔブチル-４-メチルフェノール）、２，２，４，６，６-ペンタメチルヘプタ-３-エン、３’-オキシビスプロパニトリル、オレイン酸、パルミチン酸及びステアリン酸からなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項４】
１以上の抽出性化合物の少なくとも１つが２０℃の温度で４５ｔｏｒｒ（６０００Ｐａ）以上の蒸気圧を有している請求項１に記載の方法。
【請求項５】
溶液が低級アルコールを含む請求項１に記載の方法。
【請求項６】
溶液がさらに酸を含む請求項５に記載の方法。
【請求項７】
溶液が５．５未満のｐＨを有する請求項６に記載の方法。
【請求項８】
溶液が２．５〜６．０のｐＨを有する請求項６に記載の方法。
【請求項９】
低級アルコールがエタノールまたはイソプロパノールである請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
溶液が本質的にエタノールからなる請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
弾性ガスケット材料を溶液と少なくとも１時間接触させる請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
弾性ガスケット材料を少なくとも６０℃の溶液と接触させる請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
弾性ガスケット材料を溶液と該溶液の還流条件下で接触させる請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
弾性ガスケット材料を溶液と超音波エネルギーの存在下で接触させる請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
弾性ガスケット材料を、１以上の抽出性化合物の少なくとも１つの少なくとも２０％を抽出するのに十分な条件下で溶液と接触させる請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
弾性ガスケット材料を、１以上の抽出性化合物の少なくとも１つの少なくとも４０％を抽出するのに十分な条件下で溶液と接触させる請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
さらに、弾性ガスケット材料を撹拌することを含む請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
弾性ガスケット材料を溶液と接触させた後にその弾性ガスケット材料を撹拌する請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
さらに、弾性ガスケット材料を撹拌した後にその弾性ガスケット材料を溶液と接触させることを含む請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
定量噴霧式吸入器中で使用するように構成され１以上の抽出性化合物を含む弾性ガスケット材料を、前記１以上の抽出性化合物の少なくとも１つの一部を前記弾性ガスケット材料から抽出するのに十分な条件下で有機溶媒を含む溶液と接触させ、弾性ガスケット材料からシーリングガスケットを形成することを含む、定量噴霧式吸入器中で使用するための弾性シーリングガスケットの作製方法。
【請求項２１】
シーリングガスケットを形成した後に弾性ガスケット材料を接触させる請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
シーリングガスケットの形成が、シーリングガスケット材料を切断してシーリングガスケットを提供することを含む請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
シーリングガスケット材料がシート状シーリングガスケット材料の形をしている請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
シーリングガスケット材料が０．５〜２ｍｍの厚さを有している請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
１以上の抽出性化合物を含むベースポリマー出発材料を、前記１以上の抽出性化合物の少なくとも１つの少なくとも一部を前記ベースポリマー出発材料から抽出するのに十分な条件下で有機溶媒を含む溶液と接触させて処理されたポリマー原料を提供し、この処理されたポリマー原料からエラストマーを生成し、このエラストマーからＭＤＩガスケットを形成することを含む、弾性ＭＤＩシーリングガスケットの作製方法。
【請求項２６】
１以上の抽出性化合物を含むベースポリマー出発材料から生成され、そのベースポリマー出発材料から前記１以上の抽出性化合物の少なくとも１つの少なくとも一部を抽出するのに十分な条件下で有機溶媒を含む溶液と接触させたエラストマー片からＭＤＩガスケットを形成することを含む、弾性ＭＤＩシーリングガスケットの作製方法。
【請求項２７】
ＭＤＩ中で使用するための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法により処理したかまたは請求項２０〜２６のいずれか１項に記載の方法に従って作製したシーリングガスケット。
【請求項２８】
弾性ガスケット材料及び０．０４〜０．１７％のオレイン酸を含む、ＭＤＩ中で使用するためのシーリングガスケット。
【請求項２９】
さらに、０．０５〜０．３５のパルミチン酸を含む請求項２８に記載のシーリングガスケット。
【請求項３０】
さらに、０．０３〜０．１２のエライジン酸を含む請求項２８または２９に記載のシーリングガスケット。
【請求項３１】
さらに、０．０６〜０．１２のステアリン酸を含む請求項２８〜３０のいずれかに記載のシーリングガスケット。
【請求項３２】
請求項２７に記載のＭＤＩシーリングガスケットを用意し、他のＭＤＩの部品及びエアゾール医薬製剤を用意し、ＭＤＩを組み立てることを含むＭＤＩの製造方法。
【請求項３３】
エアゾール医薬製剤がキシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、それらの相互の組み合わせまたは１以上の別の薬物との組み合わせを含む請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
弁胴、計量チャンバ、弁軸及び１つ以上の請求項２７〜３１のいずれか１項に記載のシーリングガスケットを含む、薬物及び噴射剤を含む医薬懸濁液を計量するのに適した計量弁。
【請求項３５】
計量弁、及び請求項２７〜３１のいずれか１項に記載のシーリングガスケットでシールされており、噴射剤及び薬物を含むエアゾール医薬製剤を収容しているキャニスターからなる容器。
【請求項３６】
エアゾール医薬製剤が４０℃で２週間貯蔵した後に０．７μｇの下限値から７．０μｇの上限値の間のパルミチン酸を含む請求項３５に記載の容器。
【請求項３７】
エアゾール医薬製剤が４０℃で２週間貯蔵した後に０．７μｇの下限値から７．０μｇの上限値の間のオレイン酸を含む請求項３５または３６に記載の容器。
【請求項３８】
エアゾール医薬製剤が４０℃で２週間貯蔵した後に０．０μｇの下限値から０．４μｇの上限値の間のエライジン酸を含む請求項３５〜３７のいずれか１項に記載の容器。
【請求項３９】
エアゾール医薬製剤が４０℃で２週間貯蔵した後に０．０μｇの下限値から０．４μｇの上限値の間のステアリン酸を含む請求項３５〜３８のいずれか１項に記載の容器。
【請求項４０】
薬物及び液体噴射剤を含む医薬懸濁液を計量するのに適した計量弁と連通しているキャニスターを有し、前記計量弁及びキャニスターが請求項２７〜３１のいずれか１項に記載のシーリングガスケットでシールされている定量噴霧式吸入器。
【請求項４１】
噴射剤及び薬物を含む医薬懸濁液を収容しており、且つ薬物及び液体噴射剤を含む医薬懸濁液を計量するのに適した計量弁と連通しているキャニスターを含み、前記計量弁及びキャニスターが請求項２７〜３１のいずれか１項に記載の１つ以上のシーリングガスケットでシールされている医薬品。
【請求項４２】
請求項３２に記載の定量噴霧式吸入器が可撓性ラッパー内に収容されてなるパッケージであって、前記ラッパーが、噴射剤ガスの排出に対して実質的に透過性であり且つ大気水分の侵入に対して実質的に不透過性の材料からなるパッケージ。
【請求項４３】
患者が請求項３２に記載の定量噴霧式吸入器を使用することを含む患者における喘息またはＣＯＰＤを治療する方法。
【請求項４４】
請求項２７〜３１のいずれか１項に記載のシーリングガスケットを１つ以上含む部品から定量噴霧式吸入器を組み立てることを含む定量噴霧式吸入器医薬製品の貯蔵期限を延長する方法。
【請求項４５】
未処理シーリングガスケットを有するＭＤＩよりも高いＦＰＭで分配される医薬エアゾールを提供するためのＭＤＩの製造方法における、請求項２７〜３１のいずれか１項に記載のシーリングガスケットの使用。
【請求項４６】
未処理シーリングガスケットを有するＭＤＩよりも高いＦＰＭ貯蔵安定性で分配される医薬エアゾールを提供するためのＭＤＩの製造方法における請求項２７〜３１のいずれか１項に記載のシーリングガスケットの使用。
【請求項４７】
ＭＤＩに組み込んだとき未処理シーリングガスケットを有するＭＤＩよりも高いＦＰＭで分配される薬物エアゾールを有するＭＤＩを提供するシールまたはガスケットを与えるための、シールまたはガスケット抽出における純エタノールの使用。
【請求項４８】
ＭＤＩに組み込んだとき未処理シーリングガスケットを有するＭＤＩよりも高いＦＰＭ貯蔵安定性で分配される医薬エアゾールを有するＭＤＩを提供するシールまたはガスケットを与えるための、シールまたはガスケット抽出における純エタノールの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）シーリングガスケットの処理方法、及び処理した材料から作成したＭＤＩシーリングガスケットに関する。本発明は更に、高い特性を有するＭＤＩ用容器及びそれに関連する方法に関する。前記ＭＤＩは通常、呼吸器または他の疾患の治療に使用することができるある量の薬物含有製剤を分配する際に使用するためのものである。
【背景技術】
【０００２】
薬物を投与するためにエアゾールを使用することは数十年間にわたり公知である。そのようなエアゾールは通常薬物、１以上のクロロフルオロカーボン噴射剤及び１以上の添加剤、例えば界面活性剤またはエタノールのような補助溶媒を含んでいる。従来、薬物用エアゾール噴射剤として噴射剤１１（ＣＣｌ３Ｆ）、噴射剤１１４（ＣＦ２ＣｌＣＦ２Ｃｌ）、噴射剤１２（ＣＣｌ２Ｆ２）またはそれらの組み合わせが最も一般的に使用されてきた。しかしながら、これらの噴射剤の大気中への放出が成層圏オゾンの破壊の原因となると現在考えられており、よって所謂“オゾンにやさしい”噴射剤を用いる薬物用エアゾール製剤の提供が要望されている。
【０００３】
エアゾール製剤用容器は通常、バイアル本体（缶またはキャニスター）からなり、この本体に弁が連結されている。前記弁は弁軸を含み、この弁軸を通って製剤が分配される。通常、弁は、弁軸の往復運動を可能にするように意図された１つ以上のゴム弁シールを含み、このシールが容器からの噴射剤の漏れを防止している。定量噴霧式吸入器は、１回の作動で計量された量のエアゾール製剤をレシピエントにデリバリーするように設計されている弁を含む。この計量弁は通常、所定容量を有し、１回の作動あたりの用量を正確な所定量とする計量チャンバを含む。
【０００４】
容器中の計量弁は通常、シーリングガスケットを介してキャニスターに接触・連結し、接合箇所での容器からの噴射剤及び／または薬物の漏れを防止している。前記ガスケットは通常、弾性材料、例えば低密度ポリエチレン、クロロブチル、アクリロニトリルブタジエンゴム、ブチルゴム、エチレンプロピレンジエンモノマー（ＥＰＤＭ）のポリマー、ネオプレンまたはクロロプレンからなる。そのような弾性材料はカーボンブラックまたは無機充填剤入りであってもよい。
【０００５】
ＭＤＩにおいて使用するための弁は、エアゾール業界で知られている様々な製品を利用可能である。例えば、フランスのＶａｌｏｉｓ（例：ＤＦ１０、ＤＦ３０、ＤＦ６０）、英国のＢｅｓｐａｋ  ｐｌｃ（例：ＢＫ３００、ＢＫ３５６、ＢＫ３５７）、または英国の３Ｍ-Ｎｅｏｔｅｃｈｎｉｃ  Ｌｉｍｉｔｅｄ（例：ＳｐｒａｙｍｉｓｅｒＴＭ）から入手可能である。計量弁は、エアゾール医薬製剤をデリバリーするのに適している市販のキャニスター、例えばアルミニウム製キャニスターのような金属製キャニスターと共同して使用されている。
【０００６】
上記したような弁シールまたはシーリングガスケットを組み込んだＭＤＩは、通常噴射剤１１（ＣＣｌ３Ｆ）、噴射剤１１４（ＣＦ２ＣｌＣＦ２Ｃｌ）、噴射剤１２（ＣＣｌ２Ｆ２）のようなＣＦＣ噴射剤によって適切に機能する。しかしながら、上記したようにエアゾール中のＣＦＣ噴射剤は、所謂オゾンにやさしい噴射剤に置き換えなければならない。従来のクロロフルオロカーボン類に比してオゾン破壊作用がごく小さいと考えられている噴射剤の種類にはフルオロカーボン類及び水素含有クロロフルオロカーボン類がある。この種の噴射剤にはヒドロフルオロアルカン類（ＨＦＡ）、例えば１，１，１，２-テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）、１，１，１，２，３，３，３-ヘプタフルオロ-ｎ-プロパン（ＨＦＡ２２７）及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。しかしながら、ＨＦＡ噴射剤を用いて製造したエアゾール医薬製剤の場合、いろいろな問題、特に組成物の安定性に関する問題が生じている。
【０００７】
エアゾール医薬製剤は通常、溶液または懸濁液からなる。懸濁液と少量の溶解薬物との混合物も可能であるが、（下記のように）一般的には望ましくない。幾つかの溶液製剤は、その製剤中に含まれる薬物が固体形態に比してより分解を受けやすいという欠点を有している。さらに、溶液製剤は液滴サイズのコントロールの問題を伴い、言い換えると治療プロファイルに影響を与える可能性がある。従って、一般的には懸濁液製剤が好ましい。
【０００８】
規制承認を得るためには、エアゾール医薬製剤の製品は厳しい規格を満足しなければならない。一般的に満足しなければならず、そのレベルが通常規定されている１つのパラメーターは微粒子状物質量（ＦＰＭ）である。ＦＰＭは、特定範囲内（一般的には、５ミクロン未満）の直径を有する薬物粒子の割合に基づく内肺（細気管支及び肺胞）に到達する可能性がある薬物の量の尺度である。ＭＤＩからの作動のＦＰＭは通常、標準的なＨＰＬＣ分析により測定されるアンダーセン型カスケードインパクションスタックの３段、４段及び５段上に沈着した薬物の量の合計に基づいて計算される。ＦＰＭが薬物の総量のできるだけ多くのパーセンテージを構成するならば、考えられる副作用は最小限に抑えられ、無駄になる薬物の量はより少量となる。
【０００９】
懸濁液製剤の場合、放出される薬物の粒径は通常製造中に、微粉化により固体薬物が縮小されるサイズでコントロールされる。しかしながら、ＨＦＡ中の医薬懸濁液の幾つかは、貯蔵の間に、ＦＰＭを低下させる各種変化が起こることが判明している。ＦＰＭが低下すると、患者が利用できる薬物の治療有効量が少なくなる。このことは望ましくなく、最終的には薬物の有効性に影響を及ぼし得る。この問題は、分配しようとする用量が少ない場合、すなわち気管支拡張剤である長時間作用性β-アゴニストのようなある種の強力薬物の場合には特に深刻である。
【００１０】
ＦＰＭを低下させ得るメカニズムはいろいろ提案されている。オストワルド熟成として公知のプロセス、すなわち懸濁させた薬物が噴射剤中に十分な溶解性を有しているならば粒子サイズの成長が起こり得る。あるいはまたは加えて、小さい粒子は凝集したり、キャニスターまたは弁のようなＭＤＩの内側の部品に付着する傾向を有し得る。小粒子が弁のゴム部品中に吸収されるようになったり、弁のゴム部品上に吸着される可能性がある。付着及び吸収プロセスは小さい粒子の間でより優勢であり、これらのプロセスによって投与された薬物の画分としてのＦＰＭが減少し、患者が利用できるキャニスターの総薬物含量（ＴＤＣ）が減少する。さらに、付着及び吸収プロセスにより、利用可能な薬物が損失するだけでなく、デバイスの機能が悪影響を受けて、弁がくっついたり、オリフィスが詰まったりするようになることがあり得る。
【００１１】
ＭＤＩから患者にデリバリーされるエアゾール薬物の処方用量は常に製造業者が規定する規格を満たし、ＦＤＡ及び規制当局の要件に従うことが必須である。すなわち、ＭＤＩから分配される各用量は精密許容差の範囲内で同じでなければならない。従って、製剤がキャニスター及び計量弁の作動時の投与用量の全体を通して実質的に均一であること、及び貯蔵後でも製剤が実質的同一性を保持していることが重要である。
【００１２】
上記した問題に対処するため様々なアプローチが取られてきた。１つのアプローチは、医薬懸濁液への１以上のアジュバントの添加である。例えば、アルコール類、アルカン類、ジメチルエーテル、界面活性剤（例：フッ素化または非フッ素化界面活性剤、カルボン酸類、ポリエトキシレート類等）から選択されるアジュバント、及び少量の（起こり得るオゾンダメージを最小に保つことを意図したレベルで）いまだ使用されているクロロフルオロカーボン噴射剤が、ＦＰＭ問題の軽減に若干の効果を有していることが判明している。このアプローチは、例えば欧州特許出願公開第０３７２７７７号明細書、国際公開第９１／０４０１１号パンフレット、国際公開第９１／１１１７３号パンフレット、国際公開第９１／１１４９５号パンフレット及び国際公開第９１／１４４２２号パンフレットに開示されている。国際公開第９２／０００６１号パンフレットは、フルオロカーボン噴射剤と併用するための非フッ素化界面活性剤を開示している。フッ素化界面活性剤は、１，１，１，２-テトラフルオロエタン（Ｐ１３４ａ）または１，１，１，２，３，３，３-ヘプタフルオロ-ｎ-プロパン（Ｐ２２７）のようなフルオロカーボン噴射剤中の微粉化医薬懸濁液を安定化するために使用され得る。例えば、米国特許第４３５２７８９号明細書、米国特許第５１２６１２３号明細書、米国特許第５３７６３５９号明細書、米国出願第０９／５８０００８号、国際公開第９１／１１１７３号パンフレット、国際公開第９１／１４４２２号パンフレット、国際公開第９２／０００６２号パンフレット及び国際公開第９６／０９８１６号パンフレットを参照されたい。
【００１３】
国際公開第９６／３２３４５号パンフレット、国際公開第９６／３２１５１号パンフレット、国際公開第９６／３２１５０号パンフレット及び国際公開第９６／３２０９９号パンフレットには、場合により１以上の非フルオロカーボンポリマーと組み合わせた１以上のフルオロカーボンポリマーでコーティングされ、キャニスター中に収容されている代替噴射剤エアゾール医薬製剤の薬物粒子の前記キャニスター壁への沈着を低減するエアゾールキャニスターが開示されている。
【００１４】
国際公開第０３／０４９７８６号パンフレットには、弾性シール上への薬物の沈着及び弾性シールの潤滑化、可撓性及びシーリング能力に関連する幾つかの他の問題が、シール表面に有機チタンの低摩擦バリヤーコーティングを付加することにより解消され得ることが記載されている。ここには、下記のような弾性シールを処理する予備処理ステップも開示されている。すなわち、アルコール及びアルカリ性材料を含み、処理に有効な浴温度を有する浴中に弾性基材を供給し、この浴に対して処理に有効な周波数及びパワーレベルで弾性基材を処理するのに十分な時間超音波エネルギーを加え、処理した弾性基材を脱イオン水ですすぎ、そして処理及びすすいだ基材を乾燥させる。この予備処理ステップは、有機チタンをベースとするコーティングをうまく付着、結合させ得ると言われている。しかしながら、一般的には、追加の材料コーティングステップにより最終医薬品の製造費用が高くなり、またコーティングの存在によって追加の毒性・安全性試験が必要となることがある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明は、ＭＤＩシールを処理するための、より負担が少ない代替手段、並びにその手段に関連する方法及び物品に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明の実施形態によれば、定量噴霧式吸入器中で使用するための弾性ガスケット材料の製造方法は、定量噴霧式吸入器中で使用される１以上の抽出性化合物を含む弾性ガスケット材料を、前記１以上の抽出性化合物の少なくとも１つの一部を前記弾性ガスケット材料から抽出するのに十分な条件下で有機溶媒を含む溶液と接触させることを含む。幾つかの実施形態では、１以上の抽出性化合物の少なくとも１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０％またはそれ以上が弾性ガスケット材料から抽出される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
驚くことに、本発明の実施形態に従って処理したＭＤＩシーリングガスケットは使用時に有利な特性を有することが知見された。本発明の実施形態のシーリングガスケットを１つ以上含むＭＤＩでは、未処理ガスケットを有するＭＤＩで貯蔵後観察される影響と比較して薬物を長期間貯蔵した後のＦＰＭの低下が抑えられた。また、本発明の実施形態の処理シーリングガスケットを１つ以上含むＭＤＩでは、未処理ガスケットを有するＭＤＩと比して、（貯蔵前または貯蔵後の）絶対ＦＰＭ測定値が高かったことも知見された。特定の理論に束縛されないが、出願時では、本発明の実施形態は次のような１つ以上の効果、すなわち薬物沈着の減少、貯蔵後でもＦＰＭの安定性が改善すること、貯蔵中の平均質量空気力学的粒径（ＭＭＡＤ）の増加の抑制、及び／またはＧＳＤ（幾何標準偏差）の減少により、エアゾール組成物の有利な安定化を与えると仮定される。さらに、１つ以上の効果が、ガスケットから脂肪酸及び／または他の侵出性材料を除去することにより生ずると仮定される。
【００１８】
計量弁中に使用する前に、ＭＤＩシーリングガスケットを本発明の方法の実施形態に従って作製することが好ましい。あるいは、ＭＤＩシーリングガスケットは計量弁の部品として本発明の方法の実施形態に従って作製され得る。
【００１９】
本発明の他の実施形態によれば、定量噴霧式吸入器中で使用するための弾性シーリングガスケットの作製方法は、定量噴霧式吸入器中で使用されるように構成された１以上の抽出性化合物を含む弾性ガスケット材料を、前記１以上の抽出性化合物の少なくとも１つの一部を前記弾性ガスケット材料から抽出するのに十分な条件下で有機溶媒を含む溶液と接触させ、前記弾性ガスケット材料からシーリングガスケットを形成することを含む。幾つかの実施形態では、シーリングガスケットを形成した後に弾性ガスケット材料を接触させる。シーリングガスケットの形成方法は当業者が理解しているような各種方法を含むことができ、この中にはシーリングガスケットを提供するためのシーリングガスケット材料の裁断または打抜きが含まれる。
【００２０】
好ましくは、エラストマーはシートとして提供される。このシートは、好ましくは０．５〜２ｍｍの厚さを有する。場合により、エラストマーをチューブの形態で提供してもよい。
【００２１】
本発明のさらに他の実施形態によれば、弾性ＭＤＩシーリングガスケットの作製方法は、１以上の抽出性化合物を含み且つ弾性ガスケット材料からその１以上の抽出性化合物の少なくとも１つの一部を抽出するのに十分な条件下で有機溶媒を含む溶液と接触させたエラストマー片からＭＤＩガスケットを形成することを含む。
【００２２】
本発明のさらに他の実施形態によれば、弾性ＭＤＩシーリングガスケットの作製方法は、１以上の抽出性化合物を含むベースポリマー出発材料を、前記１以上の抽出性化合物の少なくとも１つの少なくとも一部を前記ベースポリマー出発材料から抽出するのに十分な条件下で有機溶媒を含む溶液と接触させて、処理したポリマー原料を得、この処理したポリマー原料からエラストマーを生成し、このエラストマーからＭＤＩガスケットを形成することを含む。
【００２３】
本発明のさらに他の実施形態によれば、弾性ＭＤＩシーリングガスケットの作製方法は、１以上の抽出性化合物を含むベースポリマー出発材料から生成し、このベースポリマー出発材料から前記１以上の抽出性化合物の少なくとも１つの少なくとも一部を抽出するのに十分な条件下で有機溶媒を含む溶液と接触させたエラストマー片からＭＤＩガスケットを形成することを含む。
【００２４】
前記溶液は、弾性ガスケット材料及び／またはベースポリマー出発材料から１以上の抽出性化合物を抽出することができる各種有機溶媒を含み得る。そのような溶媒には低級アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール（例：イソプロパノール）、ブタノール（すべての異性体）もしくはペンタノール（すべての異性体）；またはテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトン及び他の低級ケトン（例：メチルエチルケトン、イソプロピルメチルケトン等）、エーテル（例：エチルエーテル、他の脂肪族及び芳香族エーテル）、芳香族溶媒（例：ベンゼン、トルエン等）のような溶媒及び他の一般的な溶媒が含まれるが、これらに限定されない。有機溶媒は好ましくは低級アルコールであり、より好ましくはエタノールまたはイソプロパノールであり、さらに好ましくはエタノールである。低級アルコール（例：エタノール）は好ましくは無水低級アルコールである。幾つかの実施形態では、前記溶液は本質的に有機溶媒から構成される。他の実施形態では、前記溶液は有機溶媒から構成される。好ましい実施形態では、前記溶液は無水エタノールから構成される。
【００２５】
幾つかの実施形態では、前記溶液は、弾性ガスケット材料及び／またはベースポリマー出発材料から１以上の抽出性化合物を抽出する溶液の能力を向上し得る添加剤を含む。例えば、溶液はさらに酸または塩基を含み得る。前記酸は各種酸から選択することができ、これらの酸には塩酸、酢酸、硫酸、硝酸及びリン酸が含まれるが、これらに限定されない。溶液が２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９または６．０の下限値から、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８または６．９の上限値までの範囲のｐＨを有するような濃度で前記酸を使用することが好ましい。前記塩基は各種塩基から選択することができ、これらの塩基にはアルカリ金属水酸化物（例：水酸化ナトリウム）が含まれるが、これに限定されない。溶液が７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８または１１．９の下限値から、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９または１３．０の上限値までの範囲のｐＨを有するような濃度で前記塩基を使用することが好ましい。
【００２６】
好ましくは、本発明の実施形態の方法における、弾性ガスケット材料またはベースポリマー出発材料と溶液との接触を２０℃〜溶液の沸点の範囲の温度で実施する。より好ましくは、接触プロセスを４０℃〜沸点の範囲の温度で実施する。さらに好ましくは、接触プロセスを６０℃〜沸点の範囲の温度で実施する。さらに好ましくは、接触プロセスを還流下で実施する。本発明者らは、所与の時間で弾性ガスケット材料から除去される各種抽出性化合物の量が温度に依存し、一般的に温度が高いとより多くの量の抽出性化合物が除去されることを知見した。
【００２７】
幾つかの実施形態では、接触プロセスは１５分以上（例えば、１５分〜４８時間）実施する。接触プロセスを好ましくは１〜１２時間、より好ましくは２〜１０時間、さらに好ましくは４〜８時間（例えば、約６時間）実施する。
【００２８】
ＭＤＩ中のシーリングガスケットとして有用である本発明の実施形態の方法により処理した特定の弾性ガスケット材料の場合、時間、温度及び溶媒の接触プロセスパラメーターは、弾性ガスケット材料から１以上の抽出性化合物を除去することによりエアゾール製剤を安定化したい要望とＭＤＩ用シーリングガスケットとして機能し得るように弾性ガスケット材料がその物理的特性を保持しなければならない必要性とのバランスがとれるように選択されなければならない。例えば、弾性ガスケット材料がＥＰＤＭであり、溶液がエタノールのときには、接触プロセスは、ＭＤＩ用シーリングガスケットとしての物理的特性を保持しながらエアゾール製剤の安定化を助けるシーリングガスケットを提供すべく、６０℃〜エタノールの沸点の範囲で１２〜３０時間実施され得る。ＭＤＩ用シーリングガスケットとして物理的特性を保持する弾性ガスケット材料の能力は当業者が理解しているような各種方法により調べることができる。例えば、処理したガスケットをＭＤＩ中に配置し、ＭＤＩにＨＦＡ噴射剤（単独で、または薬物と組み合わせて）を充填し、噴射剤の漏れ速度及び／またはＭＤＩへの水分の侵入を調べる。漏れ速度及び水分侵入は当業者に知られた方法により調べることができる。当業者ならば、所与の弾性ガスケット材料及び所与のエアゾール医薬製剤に対する適切なプロセスパラメーターを容易に決めるために本明細書の開示内容を使用することができるであろう。
【００２９】
本発明の実施形態の接触プロセスは、当業者に理解されるようなバッチプロセスまたは連続プロセスとして実施され得る。接触プロセスをバッチプロセスとして実施する場合、本発明の方法は同一の弾性材料を２回以上接触させる２回以上の接触プロセス（例えば、２回、３回、４回、５回、６回またはそれ以上の接触プロセス）を含み得る。連続接触プロセスが好ましい。バッチまたは連続接触プロセスに使用するための装置は当業者に知られている。
【００３０】
本発明の実施形態では、弾性ガスケット材料を含むシーリングガスケットの製造方法は、１以上の抽出性化合物を含むシーリングガスケットを、前記１以上の抽出性化合物の少なくとも１つの少なくとも一部をシーリングガスケットから抽出するのに十分な条件下で有機溶媒を含む溶液と接触させ、シーリングガスケットを撹拌することを含む。この撹拌プロセスは、接触プロセスと同時にまたは接触プロセスに続いて実施され得る。幾つかの実施形態では、シーリングガスケット形態の弾性ガスケット材料をカラム中に配置し、有機溶媒を含む溶液をカラム中に流す。２、３、４、５または６時間等の時間経過後、弾性シーリングガスケットをカラムから取り出し、５、１０、１５または２０分〜３０、４０、５０または６０分等の時間撹拌する。撹拌は当業者が理解しているような各種手段により実施され得、この中にはシーリングガスケットを防爆乾燥機中に置くことが含まれるが、これに限定されない。接触プロセス及び撹拌プロセスを２、３、４、５、６、７、８回またはそれ以上繰り返すことができる。
【００３１】
本発明による方法は、溶液を弾性ガスケット材料またはベースポリマー出発材料と接触させた後にその溶液を蒸留し、蒸留した溶液を材料と再び接触させる（例えば、同一または後続のバッチ接触プロセスにおいて、あるいは連続接触プロセスの一部として）プロセスを含むことができる。材料が、溶液（または、幾つかの実施形態では溶液中の有機溶媒）の蒸気圧よりも高い蒸気圧を有する抽出性材料を含むときには、溶液を蒸留も再利用もせず、その代わりに接触プロセスのための新たな溶液（すなわち、弾性ガスケット材料またはベースポリマー出発材料を接触させるために今まで使用されたことのない溶液）を使用することが好ましい。
【００３２】
本発明の実施形態による接触プロセスは酸素含有雰囲気（例えば、空気）または不活性雰囲気中で実施され得る。不活性雰囲気は、不活性ガスのような各種手段によるかまたは密閉された連続プロセスの一部として接触プロセスを実施することによって提供され得る。
【００３３】
弾性ガスケット材料は、低密度ポリエチレン、クロロブチルまたはアクリロニトリルブタジエンゴム、ブチルゴム、エチレンプロピレンジエンモノマー（ＥＰＤＭ）のポリマー、ネオプレンまたはクロロプレンからなるものであり得る。その弾性材料はカーボンブラックまたは無機充填剤入りであり得る。好ましくは、弾性ガスケット材料は、アクリロニトリルブタジエンポリマー（アクリロニトリルブタジエンゴムとしても知られる）またはエチレンプロピレンジエンモノマー（ＥＰＤＭ）のポリマーから作製されたものである。より好ましくは、前記材料はアクリロニトリルブタジエンポリマーである。
【００３４】
本発明の実施形態による抽出性化合物には、一般的に弾性ガスケット材料中に見出され、該材料から有機溶媒を用いて抽出され得るような各種化合物が含まれる。そのような化合物には脂肪酸、酸化防止剤、光安定化化合物、ゴム合成副生成物及び他のゴム抽出物が含まれるが、これらに限定されない。この抽出性化合物は、好ましくはノニルフェノール異性体、２，２’-メチレンビス（６-ｔｅｒｔブチル-４-メチルフェノール）、２，２，４，６，６-ペンタメチルヘプタ-３-エン、３’-オキシビスプロパニトリル、オレイン酸、パルミチン酸、エライジン酸及びステアリン酸であり、より好ましくは２，２’-メチレンビス（６-ｔｅｒｔブチル-４-メチルフェノール）、２，２，４，６，６-ペンタメチルヘプタ-３-エン、３’-オキシビスプロパニトリル及びオレイン酸である。幾つかの実施形態では、抽出性化合物には、上記した抽出性化合物の１以上に加えて、トリス（２，４-ジ-ｔｅｒｔ-ブチルフェニル）ホスフェート、トリス（２，４-ジ-ｔｅｒｔ-ブチルフェニル）ホスフェート、３，５-ジ-ｔｅｒｔ-ブチルフェノール、２，４-ジ-ｔｅｒｔ-ブチルフェノール及び／または４-メチル-２，６-ジ-ｔｅｒｔ-ブチルフェノールが含まれる。他の実施形態では、抽出性化合物には上記した抽出性化合物の１以上に加えて、エイコサノール、ドコサノール、ドデカノールまたは他の脂肪族アルコールが含まれる。本発明の幾つかの実施形態では、前記抽出性化合物には４５ｔｏｒｒ（６，０００Ｐａ）以上の蒸気圧を有する化合物の１以上、例えば２，２，４，６，６-ペンタメチルヘプタ-３-エン及び３’-オキシビスプロパニトリルが含まれる。
【００３５】
幾つかの実施形態では、接触プロセスは弾性ガスケット材料の特性に大きく影響を与える最終処理プロセスである。さらなる任意的なステップには、処理した弾性ガスケット材料を中和溶液ですすいだり（溶液がｐＨ調節剤を含むと好ましい）、処理した弾性ガスケット材料を水（例えば、蒸留水または脱イオン水）ですすいだり、または処理した弾性ガスケット材料を、接触プロセスに関して上述したような有機溶媒を含むすすぎ溶液ですすぎ、すすいだ弾性ガスケット材料を（例えば、この材料を例として乾燥オーブン中で熱に曝すことにより）乾燥することが含まれ得る。すすぎ溶液中の有機溶媒は、接触溶液中の有機溶媒と同一でも異なっていてもよい。好ましくは、すすぎ溶液及び接触溶液中の有機溶媒は同一である。本発明の実施形態では、接触溶液は本質的に上記の有機溶媒から構成され、作製または処理方法はすすぎプロセスを含まない。本発明の好ましい実施形態では、接触溶液は本質的に上記の有機溶媒から構成され、作製または処理方法は、処理した弾性ガスケット材料を有機溶媒を含むすすぎ溶液ですすぐことからなるすすぎプロセスを含む。そのような方法では、乾燥プロセスは弾性ガスケット材料を真空（例えば、１、２、３、４または５ｍｍＨｇ未満の真空）に曝すことにより実施され得る。この真空乾燥プロセスは、すすぎプロセスを用いたならば必要となり得る熱乾燥プロセスよりも効率的（例えば、エネルギー及び／または時間の点で効率的）であり得る。
【００３６】
全体の処理プロセスに他の処理プロセスを含めてもよい。弾性ガスケット材料を例えば洗剤及び／または漂白剤で洗浄してもよい。好ましくは、弾性ガスケット材料を有機溶媒を含む溶液と接触させる前にそのような洗浄プロセスを実施する。弾性ガスケット材料が有機チタンコーティングでコーティングされていないことが好ましい。本発明に従う処理は、好ましくはエラストマーに超音波エネルギーを与えることを含まない。
【００３７】
本発明の実施形態によれば、吸入器中で使用するためのシーリングガスケットは本発明の実施形態の方法により調製したかまたは本発明の実施形態の方法により作製したシールを備えている。本明細書中に使用する場合、用語「ガスケット」は用語「シーリングガスケット」または「シール」と同義的に使用される。
【００３８】
幾つかの実施形態では、定量噴霧式吸入器中で使用するためのシーリングガスケットは１以上の抽出性化合物を含む処理された弾性ガスケット材料を含み、この処理された弾性ガスケット材料中に存在する１以上の抽出性化合物の少なくとも１つのレベルは、弾性ガスケット材料を処理しなかったときに存在するであろう１以上の抽出性化合物の少なくとも１つのレベルより少なくとも５％小さい。本明細書中で使用する場合、用語「処理された弾性ガスケット材料」には本発明の実施形態に従って調製または作製した弾性ガスケット材料が含まれる。幾つかの実施形態では、１以上の抽出性化合物の少なくとも１つのレベルは、弾性ガスケット材料を処理しなかったときに存在するであろう１以上の抽出性化合物の少なくとも１つのレベルより少なくとも１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０％またはそれ以上小さい。抽出性化合物は上記したものである。幾つかの実施形態では、１以上の抽出性化合物の少なくとも１つは上記したように４５ｔｏｒｒ（６，０００Ｐａ）を越える蒸気圧を有する。
【００３９】
幾つかの実施形態では、定量噴霧式吸入器中で使用するためのガスケットは、弾性ガスケット材料及び（ガスケットの重量の）約０．００１〜１％である１以上の抽出性化合物
からなる。抽出性化合物は上記したものである。幾つかの実施形態では、ガスケットは（ガスケットの重量に対して）０．００１、０．００５、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．５５、０．６、０．６５、０．７、０．７５、０．８、０．８５または０．９％の下限値から、０．００５、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．５５、０．６、０．６５、０．７、０．７５、０．８、０．８５、０．９、０．９５、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０％の上限値の範囲の量の１以上の抽出性化合物を含む。幾つかの実施形態では、１以上の抽出性化合物の少なくとも１つは上記したように４５ｔｏｒｒ（６，０００Ｐａ）以上の蒸気圧を有する。
【００４０】
本発明の幾つかの実施形態によれば、ＭＤＩの製造方法は、本発明に従って処理されたＭＤＩシーリングガスケットを用意し、他のＭＤＩの部品及びエアゾール医薬製剤を用意し、ＭＤＩを組み立てることを含む。当業者は、従来のＭＤＩ中の未処理ガスケットの代わりに本発明の実施形態のシーリングガスケットを使用できることを理解するであろう。
【００４１】
エアゾール医薬製剤は、肺において局所的治療作用を有し及び／または血液に吸収された後全身作用を有する適当な薬物、例えば抗喘息薬、例えば気管支拡張薬または抗炎症薬（特にステロイドタイプのもの）を含み得る。エアゾール医薬製剤は、サルブタモール（特に、硫酸塩として）、３-（４-｛［６-（｛（２Ｒ）-２-ヒドロキシ-２-［４-ヒドロキシ-３-（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド、３-（３-｛［７-（｛（２Ｒ）-２-ヒドロキシ-２-［４-ヒドロキシ-３-ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝-アミノ）ヘプチル］オキシ｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド、４-｛（１Ｒ）-２-［（６-｛２-［（２，６-ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］-１-ヒドロキシエチル｝-２-（ヒドロキシメチル）フェノール、６α，９α-ジフルオロ-１７α-［（２-フラニルカルボニル）オキシ］-１１β-ヒドロキシ-１６α-メチル-３-オキソ-アンドロスタ-１，４-ジエン-１７β-カルボチオ酸Ｓ-フルオロメチルエステル、６α，９α-ジフルオロ-１１β-ヒドロキシ-１６α-メチル-１７α-［（４-メチル-１，３-チアゾール-５-カルボニル）オキシ］-３-オキソ-アンドロスタ-１，４-ジエン-１７β-カルボチオ酸Ｓ-フルオロメチルエステル、Ｎ-（３，５-ジクロロピリジン-４-イル）-２-［１-（４-フルオロベンジル）-５-ヒドロキシインドル-３-イル］-２-オキソアセトアミド、国際公開第０１／４２１９３号パンフレットに記載されている式（ＩＩ）の化合物、国際公開第０３／０４２１６０号パンフレットに記載されている式（Ｉ）の化合物、または国際公開第０３／０４２１６４号パンフレットに記載されている式（Ｉ）の化合物を含み得る。
【００４２】
好ましくは、エアゾール医薬製剤はキシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、あるいはそれらの相互及び／または１以上の別の薬物との組み合わせを含む。
【００４３】
本発明の他の実施形態によれば、容器は計量弁及びシーリングガスケットでシールされているキャニスターを有し、前記キャニスターは噴射剤及び薬物を含むエアゾール医薬製剤を収容しており、前記シーリングガスケットは本発明によるものである。本発明の実施形態の容器は、好ましくは噴射剤を液体として維持するのに必要な圧力に耐えることができる密封容器である。幾つかの実施形態では、キャニスターは、噴射剤、薬物及び４０℃で２、４、８週間またはそれ以上貯蔵した後に０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４または１．５μｇの下限値から、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９または７．０μｇの上限値の範囲のパルミチン酸を含むエアゾール医薬製剤を収容している。他の実施形態では、キャニスターは、噴射剤、薬物及び４０℃で２、４、８週間またはそれ以上貯蔵した後に０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４または１．５μｇの下限値から、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９または７．０μｇの上限値の範囲のオレイン酸を含むエアゾール医薬製剤を収容している。さらに他の実施形態では、キャニスターは噴射剤、薬物及び４０℃で２、４、８週間またはそれ以上貯蔵した後に０．０、０．１または０．２μｇの下限値から、０．２、０．３または０．４μｇの上限値の範囲のエライジン酸を含むエアゾール医薬製剤を収容している。幾つかの実施形態では、キャニスターは、噴射剤、薬物及び４０℃で２、４、８週間またはそれ以上貯蔵後０．０、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４または１．５μｇの下限値から、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９または４．０μｇの上限値の範囲のステアリン酸を含むエアゾール医薬製剤を収容している。本発明の幾つかの実施形態によれば、キャニスターは噴射剤、薬物及びパルミチン酸、オレイン酸、エライジン酸及びステアリン酸の２つ以上を含むエアゾール医薬製剤を収容しており、これらの脂肪酸は製剤中に上記した適用量で存在している。
【００４４】
弁軸が通る上部及び下部シーリングガスケット及び壁により画定される計量チャンバを含む計量弁を有する容器が特に好ましい。場合により、計量弁内の１つ以上のシーリングガスケットを本発明によるシーリングガスケットとすることができる。
【００４５】
幾つかの実施形態では、定量噴霧式吸入器中で使用するための薬物容器は、開放端及び閉鎖端を有するキャニスター；弁胴、弁軸及び該弁軸と接触している１つ以上の軸シールを含む計量弁（前記した弁胴及び１つ以上の軸シールの少なくとも１つが計量チャンバを画定する）；キャニスターの開放端をシールして、密封されたキャニスターがエアゾール医薬組成物を収容するように構成されるキャップ；及びキャニスターの開放端とキャップの間に位置しているキャニスターシールを含み、前記キャニスターシール及び１つ以上の軸シールの少なくとも１つが本発明のシーリングガスケットからなる。幾つかの実施形態では、薬物容器は本明細書中に記載されているエアゾール医薬製剤を収容している。他の実施形態では、薬物容器は空であり、エアゾール医薬製剤がまだ充填されていない。
【００４６】
本発明の他の実施形態によれば、エアゾール医薬製剤を収容し、その計量された用量を与えるように構成されている容器の作製方法は、１つ以上の軸シールを含む計量弁をキャニスターに連結して容器を提供することを含み、前記した１つ以上の軸シールの少なくとも１つは本発明によるシーリングガスケットからなる。連結プロセスは、キャップ（またはフェルール）、及びキャニスターをシールしてキャニスターがエアゾール医薬組成物を収容するように構成されるキャニスターシールを用いて、計量弁をキャニスターに連結させることを含むことが好ましい。
【００４７】
本発明の更に他の実施形態によれば、薬物及び噴射剤を含む医薬懸濁液を計量するのに適した計量弁が提供され、この計量弁は弁胴、計量チャンバ、弁軸及び１つ以上の本発明によるシーリングガスケットを有している。本発明の実施形態による計量弁には、噴射剤が弁を介して漏れるのを防ぐためのガスケットが組み込まれている。そのような計量弁は、１作動あたり計量された用量の製剤をデリバリーするように設計することが好ましい。
【００４８】
幾つかの実施形態では、計量弁は弁胴、弁軸及び前記弁軸と接触している１つ以上の軸シールを含み、前記した１つ以上の軸シールの少なくとも１つは本発明のシーリングガスケットからなり、前記した弁胴及び１つ以上の軸シールの少なくとも１つが計量チャンバを画定している。
【００４９】
他の実施形態では、弁胴、弁軸及び１つ以上の軸シールを組み立てて計量弁を形成することを含む計量弁の作製方法が提供され、前記した弁胴及び１つ以上の軸シールの少なくとも１つが計量チャンバを画定し、１つ以上の軸シールの少なくとも１つは本発明によるシーリングガスケットである。
【００５０】
本発明のさらに他の実施形態によれば、定量噴霧式吸入器は薬物及び液体噴射剤を含む医薬懸濁液を計量するのに適した計量弁と連通しているキャニスターを含み、前記計量弁は本発明のシーリングガスケットを含み及び／または前記キャニスターは本発明のシーリングガスケットでシールされている。定量噴霧式吸入器は、１作動または“一吹き”で一定の単位用量の薬物、例えば一吹きで２．５〜５０００μｇの薬物、好ましくは一吹きで５．０〜２５００μｇの薬物がデリバリーされるように設計されている。
【００５１】
本発明の幾つかの実施形態によれば、医薬製品は、噴射剤及び薬物を含む医薬懸濁液を収容しており、薬物及び液体噴射剤を含む医薬懸濁液を計量するのに適した計量弁と連通しているキャニスターを含み、前記計量弁及び／またはキャニスターは１つ以上の本発明によるシーリングガスケットでシールされている。
【００５２】
幾つかの実施形態では、医薬製品は、開放端及び閉鎖端を有するキャニスター；弁胴、弁軸及び前記弁軸と接触している１つ以上の軸シールを含む計量弁（前記弁胴及び１つ以上の軸シールの少なくとも１つは計量チャンバを画定する）；密封されたキャニスターがエアゾール医薬組成物を収容するのに適合するようにキャニスターの開放端をシールするように構成されているキャップ；キャニスターの開放端とキャップの間に位置するキャニスターシール；及び計量弁を作動させ、計量されたエアゾール医薬製剤の服用分を分配するように構成されている弁アクチュエーターを含み、前記キャニスターシール及び１つ以上の軸シールの少なくとも１つは本発明のシーリングガスケットからなる。
【００５３】
他の実施形態では、医薬製品の製造方法は、アクチュエーターとエアゾール医薬製剤を収容しているキャニスターとを組み立てて医薬製品を提供することを含み、前記キャニスターはキャニスターシール及び１つ以上の軸シールを有する計量弁を含み、前記キャニスターシール及び１つ以上の軸シールの１つ以上は本発明のシーリングガスケットからなる。
【００５４】
本発明の幾つかの実施形態によれば、パッケージは、例えば米国特許第６，１１９，８５３号明細書に記載されているような噴射剤ガスの排出に対して実質的に透過性であり且つ大気水分の侵入に対して実質的に不透過性である材料から構成されている可撓性ラッパー内に収容されてなる本発明の定量噴霧式吸入器からなる。好ましくは、前記パッケージはその中に乾燥物質をも含む。前記乾燥物質はＭＤＩの内側及び／またはＭＤＩの外側に存在させ得る。
【００５５】
本発明の実施形態によれば、患者における呼吸器疾患（例えば、喘息、鼻炎またはＣＯＰＤ）の治療方法が、前記患者が本発明の定量噴霧式吸入器を使用することを含む。
【００５６】
幾つかの実施形態では、呼吸器疾患の発症を治療及び／または予防する方法が、呼吸器疾患の治療または予防を要する患者に対してエアゾール医薬製剤を収容しているキャニスターを含む定量噴霧式吸入器から有効量のエアゾール医薬製剤を投与することを含み、前記キャニスターはキャニスターシールと１つ以上の軸シールを有する計量弁とを含み、前記キャニスターシール及び１つ以上の軸シールの１つ以上が本発明のシーリングガスケットからなる。
【００５７】
さらなる態様では、本発明の実施形態は本発明のシーリングガスケットを１つ以上含む部品から定量噴霧式吸入器を組み立てることを含む、定量噴霧式吸入器医薬製品の貯蔵寿命を延長させる方法を提供する。
【００５８】
幾つかの実施形態では、定量噴霧式吸入器医薬製品の貯蔵寿命を延長させる方法は、アクチュエーターとエアゾール医薬製剤を収容しているキャニスターとを組み立てて定量噴霧式吸入器医薬製品を提供することを含み、前記キャニスターはキャニスターシールと１つ以上の軸シールを有する計量弁とを含み、前記１つ以上のキャニスターシール及び１つ以上の軸シールは本発明のシーリングガスケットからなる。
【００５９】
本発明の幾つかの実施形態は、未処理シールまたはガスケットを有するＭＤＩよりも高いＦＰＭで薬物エアゾールを分配するためのＭＤＩの製造方法における本発明のガスケットの使用を提供する。本発明の実施形態は、未処理シーリングガスケットを有するＭＤＩに比して改善されたＦＰＭ貯蔵安定性でエアゾールを分配するためのＭＤＩの製造方法における本発明の実施形態のガスケットの使用を提供する。本発明の幾つかの実施形態は、未処理シーリングガスケットを有するＭＤＩ中に貯蔵されている対応する製剤に比してＨＦＡ懸濁液製剤の貯蔵寿命を延長させるための本発明の実施形態によるガスケットの使用を提供する。
【００６０】
本発明の実施形態は、エラストマーからなるシーリングガスケットを提供するものであり、該ガスケットは、その０．５重量％以下（例えば、０．００１〜０．１重量％）が有機溶媒を含む溶液で抽出されている洗浄ガスケットであることを特徴とする。
【００６１】
本発明の他の実施形態によれば、容器は本発明のシーリングガスケットを含み、前記容器が計量弁でシールされ、粒状薬物及び液化ＨＦＡ噴射剤を含むエアゾール医薬製剤を収容している。前記容器の特徴は、粒状薬物のＦＰＭが４０℃／相対湿度７５％で４、８または好ましくは１２週間貯蔵後、初期レベルの１５％以内、より好ましくは１０％以内、特に５％以内に維持されることである。本発明の幾つかの実施形態では、粒状薬物はサルメテロールまたはその塩（例えば、キシナホ酸塩）及びプロピオン酸フルチカゾンを含む。定量噴霧式吸入器のパッケージングに関して上記した可撓性ラッパー内に容器が包装されている本発明の実施形態では、前記容器の特徴は粒状薬物のＦＰＭが４０℃で４、８または好ましくは１２週間貯蔵後、あるいは室温で８、２４または５２週間後に初期レベルの１５％以内、より好ましくは１０％以内、特に５％以内に維持されていることが好ましい。
【００６２】
本発明のさらに他の実施形態によれば、定量噴霧式吸入器は、開放端及び閉鎖端を有するキャニスター；弁胴、弁軸及び前記弁軸と接触している１つ以上の軸シールを含む計量弁（前記した弁胴及び１つ以上の軸シールの少なくとも１つが計量チャンバを画定する）；密封されたキャニスターがエアゾール医薬組成物を収容するのに適合するようにキャニスターの開放端をシールするように構成されているキャップ；キャニスターの開放端とキャップの間に位置するキャニスターシール；及び計量弁を作動させ、計量されたエアゾール医薬製剤の服用分を分配するように構成されている弁アクチュエーターを含む。キャニスターシール及び１つ以上の軸シールの少なくとも１つは本発明のシーリングガスケットからなり、定量噴霧式吸入器における、４０℃／湿度７５％で少なくとも４、８または１２週間貯蔵した後の微粒子状物質量（ＦＰＭ）の変化は初期ＦＰＭの１、５、１０、１５、２０、３０、４０または５０％未満である。
【００６３】
本発明の実施形態によれば、ＭＤＩ中に使用するためのシーリングガスケットは、弾性ガスケット材料及びガスケットの重量の０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．１１、０．１２、０．１３または０．１４％の下限値から０．０９、０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６または０．１７％の上限値までの範囲の量のオレイン酸を含む。本発明の他の実施形態では、ＭＤＩ中で使用するためのシーリングガスケットは、上記した弾性ガスケット材料及びガスケットの重量の０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４または０．１５％の下限値から０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２０、０．２１、０．２２、０．２３、０．２４、０．２５、０．２６、０．２７、０．２８、０．２９、０．３０、０．３１、０．３２、０．３３、０．３４または０．３５％の上限値までの範囲の量のパルミチン酸を含む。本発明のさらに他の実施形態によれば、ＭＤＩ中で使用するためのシーリングガスケットは、上記した弾性ガスケット材料及びガスケットの重量の０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．１１、０．１２または０．１３％の下限値から０．０８、０．０９、０．１０、０．１１または０．１２％の上限値までの範囲の量のエライジン酸を含む。本発明のさらに他の実施形態によれば、ＭＤＩ中で使用するためのシーリングガスケットは、上記した弾性ガスケット材料及びガスケットの重量の０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２０％の下限値から０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２０、０．２１、０．２２、０．２３、０．２４、０．２５、０．２６、０．２７、０．２８、０．２９、０．３０、０．３１、０．３２、０．３３、０．３４または０．３５％の上限値までの範囲の量のステアリン酸を含む。本発明のさらに他の実施形態によれば、ＭＤＩ中で使用するためのシーリングガスケットは、上記した弾性ガスケット材料及び上記した適用量で存在するオレイン酸、パルミチン酸、エライジン酸及びステアリン酸の２つ以上の混合物を含む。好ましい実施形態では、ＭＤＩ中で使用するためのシーリングガスケットは、ＥＰＤＭ及び上記した適用量で存在するオレイン酸、パルミチン酸、エライジン酸及びステアリン酸の２、３または４つを含む。理論に束縛されるつもりはないが、ＭＤＩ中で使用するためのシーリングガスケットが、１以上の上記脂肪酸が上述の下限以下の量しか存在しない程度にその脂肪酸を除去する抽出プロセスを受けると、シーリングガスケット材料を安定化させるように作用する他の化合物（例えば、酸化防止剤）も除去される恐れがあることが現在考えられている。これら他の化合物を除去すると、シーリングガスケットは物理的特性の低下を被ることがあり、こうなるとシーリングガスケットはＭＤＩ中で使用するのに不適当となる。また、ＭＤＩ中で使用するためのシーリングガスケットに上述の量以上の脂肪酸が含まれているとエアゾール医薬製剤の経時安定性が低下することがあるとも考えられている。
【００６４】
本発明はさらに、ＭＤＩ中に組み込んだとき未処理のシーリングガスケットを有するＭＤＩよりも高いＦＰＭで分配される薬物エアゾールを有するＭＤＩを提供する、シールまたはガスケットを提供するためのガスケット抽出プロセスにおける純エタノールの使用を提供する。ＭＤＩ中に組み込んだとき未処理のシーリングガスケットを有するＭＤＩに比して改善されたＦＰＭ貯蔵安定性で分配される薬物エアゾールを有するＭＤＩを提供する、シールまたはガスケットを提供するためのガスケット抽出プロセスにおける純エタノールの使用も提供する。
【００６５】
本発明は、肺において局所的な治療作用及び／または血液に吸収された後に全身治療作用を有する、気管支拡張薬や抗炎症薬を含めた抗喘息薬、特にステロイドタイプの抗喘息薬である治療薬と使用するためにＭＤＩ中で特に適用される。４-ヒドロキシ-α１-［［［６-（４-フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ］メチル］-１，３-ベンゼンジメタノールは英国特許出願公開第２１４０８００号明細書中に広範囲の気管支拡張薬の１つとして記載されていた。この化合物はサルメテロールの一般名で公知であり、そのキシナホ酸塩は喘息や慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような炎症性疾患の治療に対して非常に有効であるとして広く知られるようになった。プロピオン酸フルチカゾンは、英国特許出願公開第２０８８８７７号明細書に記載されている望ましくない全身的副作用の不利益が少ない局所的抗炎症性コルチコステロイドの１つであり、系統的に６α，９α-ジフルオロ-１１β-ヒドロキシ-１６α-メチル-１７α-プロピオニルオキシ-３-オキソアンドロスタ-１，４-ジエン-１７β-カルボチオ酸Ｓ-フルオロメチルと命名されている。
【００６６】
好ましくは、薬物はキシナホ酸サルメテロールとプロピオン酸フルチカゾンの組み合わせである。追加の薬物が存在しないことが好ましい。
【００６７】
しかしながら、本明細書に既に記載されている薬物に加えて、本発明のＭＤＩは、エアゾール製剤として投与され、吸入治療において有用であり得る任意の薬物、例えば抗アレルギー薬、例えばクロモグリクケート（例えば、ナトリウム塩として）、ケトチフェンまたはネドクロミル（例えば、ナトリウム塩として）；抗炎症性ステロイド、例えばベクロメタゾン（例えば、ジプロピオネートとして）、フルチカゾン（例えば、プロピオネートとして）、フルニソリド、ブデソニド、ロフレポニド、モメタゾン（例えば、フロエートとして）、シクレソニド、トリアムシノロンアセトニド；抗コリン作用薬、例えばイプラトロピウム（例えば、臭化物として）、チオトロピウム、アトロピンまたはオキシトロピウム、並びにそれらの塩を分配するのにも適している。当業者には明白であるように、適切ならば、薬物の活性及び／または安定性を最適化するため、及び／または噴射剤中の薬物の溶解性を最小限とするために、薬物を塩の形態（例えば、アルカリ金属塩またはアミン塩として、または酸付加塩として）、あるいはエステル（例えば、低級アルキルエステル）として、または溶媒和物（例えば、水和物）として用いてもよい。薬物をラセミ体の形態または純粋な異性体の形態、例えばＲ-サルメテロールまたはＳ-サルメテロールの形態で用いてもよい。開示されている薬物の１つ以上を組み合わせた組成物も本発明の開示内容の範囲内である。
【００６８】
本明細書に記載されている容器、ＭＤＩ及び弁は、例えば水侵入、薬物沈着及び他の薬物の損失に対する感受性のために、上記したものと同様の製剤の困難性を呈している薬物に対し特に使用される。通常、前記困難性は、低用量（すなわち、１回投与あたり約１ｍｇ未満）で投与される強力な薬物にとって特に深刻である。
【００６９】
粒状（例えば、微粉化）薬物の粒子サイズは、エアゾール製剤の投与時に実質的に全ての薬物が肺に吸入できるようでなければならず、よって１００ミクロン未満、望ましく２０ミクロン未満、好ましくは１〜１０ミクロン（例えば、１〜５ミクロン）の範囲である。
【００７０】
製剤中の薬物の濃度は、通常０．０１〜１０％、例えば０．０１〜２％、具体的には０．０１〜１％、特に０．０３〜０．２５％ｗ／ｗである。キシナホ酸サルメテロールが唯一の薬物の場合、製剤中のその濃度は通常０．０３〜０．１５％ｗ／ｗである。
【００７１】
場合により、本発明の製剤はエアゾール医薬製剤の分野で慣用されている１以上の別の成分を含み得る。こうした任意成分には、味覚マスキング剤、糖、バッファー、酸化防止剤、水及び化学安定剤が含まれるが、これらに限定されない。
【００７２】
本発明の製剤が成層圏オゾンの破壊を引き起こす恐れがある成分を含んでいないことが望ましい。特に、本製剤がＣＣｌ３Ｆ、ＣＣｌ２Ｆ２やＣＦ３ＣＣｌ３のようなクロロフルオロカーボン類を実質的に含まないことが望ましい。所望により、噴射剤がさらに揮発性アジュバント、例えば飽和炭化水素（例：プロパン、ｎ-ブタン、イソブタン、ペンタン及びイソペンタン）またはジアルキルエーテル（例：ジメチルエーテル）を含んでいてもよい。通常、噴射剤の最高５０％ｗ／ｗ（例えば、１〜３０％ｗ／ｗ）まで揮発性炭化水素を含み得る。しかしながら、揮発性アジュバントを実質的に含まない製剤が好ましい。特定の場合には、適量の水を配合することが望ましいことがある。水は噴射剤の誘電性を変化させるのに有利となり得る。
【００７３】
所望により、本発明の製剤中に配合してもよい極性アジュバントの例には、Ｃ２-６脂肪族アルコール及びポリオール（例えば、エタノール、イソプロパノール及びプロピレングリコール）、並びにその混合物が含まれる。エタノールが好ましく使用される。通常少量（例えば、０．０５〜３．０％ｗ／ｗ）のみの極性アジュバントが必要であり、５％ｗ／ｗを越える量を使用すると薬物を溶解させる傾向を呈することがあり不利である。好ましくは、製剤は１％ｗ／ｗ未満（例えば、約０．１％ｗ／ｗ）の極性アジュバントを含有する。極性は、例えば欧州特許出願公開第０３２７７７７号明細書に記載されている方法により測定され得る。幾つかの実施形態では、本発明の製剤が極性アジュバントを実質的に含まないことが望ましい。通常、「実質的に含まない」とは、製剤の重量に基づいて０．０１％未満、特に０．０００１％未満しか含有しないことを意味すると理解される。
【００７４】
好ましくは、単一の噴射剤、例えば１，１，１，２-テトラフルオロエタン（ＨＦＡ  １３４ａ）または１，１，１，２，３，３，３-ヘプタフルオロ-ｎ-プロパン（ＨＦＡ  ２２７）、特に１，１，１，２-テトラフルオロエタンが使用される。本発明の製剤が成層圏オゾンの破壊を引き起こす恐れがある成分を含まないことが望ましい。特に、本製剤がＣＣｌ３Ｆ、ＣＣｌ２Ｆ２やＣＦ３ＣＣｌ３のようなクロロフルオロカーボン類を実質的に含まないことが望ましい。
【００７５】
適当な界面活性剤を使用してもよいが、本発明の製剤が界面活性剤を実質的に含まないことが好ましい。通常、「実質的に含まない」とは、製剤の重量に基づいて０．０１％ｗ／ｗ未満、特に０．０００１％未満しか含有しないことを意味すると理解される。
【００７６】
本発明において使用される製剤は、薬物を適切な容器中の選定された特定噴射剤中に、例えば音波処理または高剪断ミキサーを用いて分散させることにより調製され得る。このプロセスは制御された湿度条件下で実施されることが望ましい。
【００７７】
本明細書中で使用するとき、用語「シーリングガスケット」は、ネック／キャニスターガスケット及び／または下部シーリングガスケット及び／または上部シーリングガスケットを意味すると理解される。後者の２つのガスケットは計量チャンバに関連しているものである。幾つかの実施形態によれば、本発明のキャニスターにおいてネック／キャニスターガスケットが本発明に従って作製された唯一のガスケットである。
【００７８】
用語「定量噴霧式吸入器」または「ＭＤＩ」は、キャニスター、前記キャニスターを覆う固定キャップ及び前記キャップ中に位置している製剤計量弁を含むユニットを意味する。完全に組み立てられたＭＤＩは適当なチャネリングデバイスを含む。適当なチャネリングデバイスは、例えば弁アクチュエーター及び円筒形または円錐状通路を含み、この通路を通って薬物が、充填されているキャニスターから計量弁を介して患者の鼻または口（例えば、マウスピースアクチュエーター）にデリバリーされ得る。
【００７９】
通常、ＭＤＩキャニスターは、使用する噴射剤の蒸気圧に耐えることができる容器、例えばプラスチック製瓶またはプラスチックコーティングを施したガラス製瓶、または好ましくは場合により陽極酸化処理、ラッカーコーティング及び／またはプラスチックコーティングを施していていてもよい金属製（例えば、アルミニウムまたはその合金製）キャニスターからなる（例えば、缶の内面の全部または一部が場合により１以上の非フルオロカーボンポリマー類と組み合わせた１以上のフルオロカーボンポリマー類でコーティングされている国際公開第９６／３２１５０号パンフレットを参照により本明細書に組み入れる）。
【００８０】
キャップは、溶接（例えば、超音波溶接またはレーザー溶接）、スクリュー嵌合またはクリンプ加工によりキャニスターに固定され得る。本明細書中に教示されているＭＤＩは当技術分野の方法（例えば、上掲したＢｙｒｏｎ及び国際公開第９６／３２１５０号パンフレット参照）により作製され得る。好ましくは、製剤計量弁がキャップ内に位置しているキャップアセンブリをキャニスターに取り付け、前記キャップを適所にクリンプする。
【００８１】
実質的にフッ素化された表面を製剤に向けるように、計量チャンバ（特にプラスチック材料から作製した場合）を表面処理してもよい。あるいは、計量チャンバ（特にプラスチック材料から作製した場合）をシロキサソン（例えば、ジメチルシロキサン）で表面処理することができる。さらなる代替例として、計量チャンバは、適当な実質的にフッ素化されている材料から構成することにより実質的にフッ素化された表面を製剤に向ける。適切な計量チャンバ及び計量チャンバに対する表面処理は国際公開第０２／５１４８３号パンフレットの７ページ、１５行目〜１１ページ、１８行目に記載されている。
【００８２】
本発明の幾つかの実施形態によれば、上記した容器は実質的にフッ素化された表面が製剤に向いている弁軸を含む。適切な弁軸及び弁軸に対する表面処理は国際公開第０２／５１４８３号パンフレットの１１ページ、２１行目〜１２ページ、３行目に記載されている。
【００８３】
好ましくは、本発明の実施形態の容器はアルミニウムから構成したキャニスターからなる。キャニスターに対する適切な表面処理は国際公開第０２／５１４８３号パンフレットの１２ページ、１０〜１６行目に記載されている。
【００８４】
医薬エアゾール製造の当業者に公知である従来のバルク製造方法及び装置を、充填キャニスターを商業的に製造するための大規模バッチの作製のために使用することができる。例えば、１つのバルク製造方法では、計量弁をアルミニウム缶上にクリンプして、空キャニスターを形成する。粒状薬物を充填管に添加し、液化噴射剤を界面活性剤を含有する液化噴射剤と一緒に充填管を介して製造ベッセルに圧入する。医薬懸濁液を混合した後、充填機に再循環させ、その後医薬懸濁液のアリコートを計量弁を介してキャニスターに充填する。
【００８５】
代替方法では、液化製剤のアリコートを、該製剤が気化しないように十分に冷たい条件下で開いているキャニスターに加え、その後計量弁をキャニスターにクリンプする。
【００８６】
典型的には、医薬用に作製したバッチでは、各充填キャニスターの重量をチェックし、バッチ番号を付し、放出試験前に貯蔵用トレーに詰める。
【００８７】
使用前に、各充填キャニスターを適当なチャネリングデバイスに取り付けて、薬物を患者の肺または鼻腔に投与するための定量噴霧式吸入器システムを形成する。
【００８８】
本発明のエアゾール製剤の化学的／物理的安定性及び医薬許容性は、当業者に公知である技術により測定され得る。すなわち、成分の化学的安定性は、例えば製品を長期間貯蔵した後にＨＰＬＣアッセイにより測定され得る。物理的安定性データは他の一般的な分析技術、例えば漏れ試験、弁デリバリーアッセイ（平均発射重量／作動）、用量再現性アッセイ（活性成分／作動）、及びスプレー分布分析等から得ることができる。
【００８９】
本発明のエアゾール組成物の懸濁安定性は一般的な技術により、例えばバックライト散乱機器を用いて凝集サイズ分布を測定することにより、あるいはカスケードインパクション、次世代インパクター、多段液体インピンジャーにより、または“ツインインピンジャー”分析方法によって空気力学的粒子サイズ分布を測定することにより調べることができる。本明細書中で使用する場合、“ツインインピンジャー”アッセイの言及は英国薬局方（１９８８年）、ページＡ２０４-２０７、付録ＸＶＩＩ  Ｃに規定されている“Determination of the deposition of the emitted dose in pressurised inhalations using apparatus A”を意味する。前記技術により、エアゾール製剤の“呼吸可能分”を計算することができる。“呼吸可能分”を計算するために使用される１つの方法では“微粒子割合”を参照する。この“微粒子割合”は、１回の作動で下部インピンジメントチャンバ中に集められた活性成分の量であり、上記したツインインピンジャー法を用いて１回の作動あたりにデリバリーされる活性成分の総量のパーセンテージとして表される。上記したように、絶対“粒子状物質量”（ＦＰＭ）は本発明に関連して重要なパラメーターである。ＦＰＭは同一装置を用いて微粒子割合として評価され得る。
【００９０】
本発明による容器またはＭＤＩ中の薬物の投与は、軽度、中程度または重篤な急性もしくは慢性症状を治療するため、または予防処置のために適応され得る。正確な投与量は患者の年齢及び状態、使用される特定の粒状薬物及び投与頻度に依存し、最終的には担当医の裁量である。薬物の組み合わせを使用する場合、その組み合わせの各成分の用量は一般的に単独で使用されるときの各成分の使用量である。典型的には、例えば毎回１、２、３または４吹きを与えるとして１日１回以上（例えば、１〜８回）投与され得る。
【００９１】
適切な１日の用量は、例えば病気の重篤度に応じて、５０〜２００μｇのサルメテロールまたは５０〜２０００μｇのプロピオン酸フルチカゾンであり得る。例えば、１回の弁作動で２５μｇのサルメテロールまたは２５、５０、１２５または２５０μｇのプロピオン酸フルチカゾンがデリバリーされ得る。サルメテロール（例えば、キシナホ酸塩として）とプロピオン酸フルチカゾンの組み合わせであるＳｅｒｅｔｉｄｅ（商標）の用量は、通常は対応する各薬成分に対する量である。典型的には、定量噴霧式吸入器中で使用するための各充填キャニスターは６０、１００、１２０、１６０または２４０の計量用量または吹き出しの薬物を収容している。
【００９２】
他の薬物に対する適切な投薬方式は当業者に公知であるかまたは容易に知ることができる。
【００９３】
別段の記載を除いて、特許明細書及び特許出願公開明細書を含めた全ての参考文献が全体として参照により本明細書に組み入れるとする。
【００９４】
下記実施例を参照して本発明をさらに説明する。これらの実施例は本発明を説明するためであって、限定するものと意図されない。
【００９５】
図１を参照すると、弁胴１が、その下部に計量チャンバ４、その上部にサンプリングチャンバ５を有して形成されており、前記サンプリングチャンバ５はリターンスプリング６用ハウジングとしても機能する。計量チャンバは少なくとも一部分がフッ素化ポリマー及び／またはフッ素化コーティングから構成されている。“上部”及び“下部”の語は、使用時に図１に示す弁の向きに対応する方向に向いている容器の首及び容器の下端の弁を有する容器に対して使用される。弁胴１の内部には、部分８が下部軸シール９及びフェルール２を介して弁の外側に延びている弁軸７が配置されている。軸部分８は、軸の外側端部で開放されており、半径方向の通路１１と連通している内軸または縦路１０を有して形成されている。
【００９６】
軸７の上部は、軸７が上部軸シール１２中の開口を通って摺動することができ、前記開口の周囲と十分に係合してシールを与えるような直径を有している。上部軸シール１２は、スリーブ１４により弁胴１中の下部と上部との間に形成されているステップ１３に対して適所に保持されており、スリーブ１４は下部軸シール９及び上部軸シール１２間の計量チャンバ４を画定している。弁軸７は通路１５を有しており、この通路１５は弁軸が図示する作動不能位置にあるときには計量チャンバ４とサンプリングチャンバ５間の連通を与える。サンプリングチャンバ５それ自体は弁胴１の側面に形成されているオリフィス２６を介して容器の内部と連通している。
【００９７】
弁軸７は、リターンスプリング６により作動不能位置に下向きに偏っており、下部軸シール９に接する肩部１７を備えている。図１に示す作動不能位置では、肩部１７は下部軸シール９に接しており、半径方向の通路１１は下部軸シール９の下で開いており、計量チャンバ４は管１０から分離されており、内部の懸濁液が漏れることができない。
【００９８】
半径方向に延びているＵ形断面を有するリング１８は、弁胴の周りにトラフ１９を形成するようにオリフィス２６の下の弁胴の周りに配置されている。図１に示すように、リングは弁胴１の上部全体に摩擦嵌合を与えるのに適した直径を有する内側環状接触リムを有する別個の部品として形成されており、リングはオリフィス２６の下のステップ１３に対して位置している。しかしながら、リング１８をあるいは弁胴１の一体成形部品として形成してもよい。
【００９９】
デバイスを使用するためには、容器をまず振って、容器内の懸濁液をホモジナイズする。次いで、使用者はスプリング６の力に抗して弁軸７を押し下げる。弁軸を押し下げると、通路１５の両端が計量チャンバ４から分離された上部軸シール１２の面の上に載るようになる。こうして、服用分がフッ素化計量チャンバ内で計量される。弁軸を押し続けると、上部軸シール１２は弁軸本体をシールしながら半径方向の通路１１は計量チャンバ４の中に動く。よって、計量された用量が半径方向の通路１１及び出口管１０を介して出ていくことができる。
【０１００】
弁軸をゆるめると、スプリング６の力で図示した位置に戻る。その後、通路１５は再び計量チャンバ４とサンプリングチャンバ５間の連通を与える。従って、この段階で、液体は加圧下で容器からオリフィス２６、通路１５を通って計量チャンバ４中に流れて、そこに充填される。
【０１０１】
図２は、ガスケットシール、下部軸シール及び上部軸シールがそれぞれ３、９及び１２で表示されている異なる弁の図を示す。
【実施例】
【０１０２】
（実施例１）
１．弁ガスケットの処理
以下の実験で使用した弁はＶａｌｏｉｓ（フランス）製ＤＦ６０弁であった。処理するためにキャップシーリングガスケット（アクリロニトリルブタジエンポリマー）を弁から取り外した。
【０１０３】
実験Ａ
２５０ｍｌの丸底フラスコに１２０ｍｌのエタノール（無水ＵＳＰ等級）を入れた。４０個のガスケットを溶液中に配置し、凝縮器をフラスコに取り付けた。その後、空気を排除しながら溶液を１．５時間還流加熱した。熱エタノールをデカントし、ガスケットを同一手順を用いて再抽出した。次いで、ガスケットを５０ｍｌのエタノール（無水ＵＳＰ等級）で１回洗浄し、丸底フラスコから取り出し、真空中ＣａＳＯ４で乾燥した。 
次いで、ガスケットを弁に再び取り付けた。
【０１０４】
実験Ｂ
実験Ａに関して上記した処理を、ＨＣｌ濃度が０．０１Ｍ  ＨＣｌのエタノール-塩酸溶液を用いて繰り返した。
【０１０５】
実験Ｃ
実験Ａに関して上記した処理を、ＡｃＯＨ濃度が５％（ｖ／ｖ）のエタノール-酢酸溶液を用いて繰り返した。
【０１０６】
実験Ｄ
実験Ｂに関して上記した処理を繰り返した。ガスケットをエタノールですすぐ代わりに、ガスケットを脱イオン水中に浸し、溶液及びガスケットが中和されるまで水酸化ナトリウムを添加した。ガスケットを真空中五酸化リンで乾燥した。
【０１０７】
実験Ｅ
実験Ｃに関して上記した処理を繰り返した。ガスケットをエタノールですすぐ代わりに、ガスケットを脱イオン水中に浸し、溶液及びガスケットが中和されるまで水酸化ナトリウムを添加した。ガスケットを真空中五酸化リンで乾燥した。
【０１０８】
実験Ｆ
ネックガスケットをデュラン瓶中に配置し、全体を覆うのに十分なエタノール中に浸した。その後、この瓶を超音波浴（Ｄｅｃｏｎ  ＦＳ２００Ｂ）中に置き、高設定で５９分間音波処理した。エタノールをデカントして除去した後、新鮮なエタノールと交換し、ときどき撹拌しながら２時間放置した。エタノールを再びデカントして除去した後、部品を新鮮なエタノールで２回すすぎ、その部品を乾燥した。その後、処理したガスケットを弁に挿入した。
【０１０９】
比較実験Ｇ
弁を未処理のままとした。
【０１１０】
２．サンプル作成
国際公開第９６／３２１５０号パンフレットに記載されているＰＴＦＥ／ＰＥＳポリマーブレンドでコーティングされ、上記１に記載したように作製した弁でシールされたアルミニウムキャニスターで、表１及び２にデータを示すＭＤＩを作製した。前記アルミニウムキャニスターは、キシナホ酸塩の形態のサルメテロール（４．２ｍｇ）、プロピオン酸フルチカゾン（８．４ｍｇ）及びＨＦＡ  １３４ａ（１２ｇ）からなるエアゾール医薬製剤を収容していた。
【０１１１】
３．サンプル貯蔵条件
別段の記載がない限り、各デバイスを４０℃／相対湿度７５％で貯蔵した。作製した直後（初期）、及び指定時間経過後にＦＰＭを測定した。
【０１１２】
４．ＦＰＭの測定方法
試験する各ＭＤＩキャニスターをきれいなアクチュエーター中に入れ、４発を発射することにより準備した。次いで、１０発を定量的に洗浄したアンダーセン型カスケードインパクター中に発射し、その上に沈着した薬物の量を洗浄液のＨＰＬＣ分析により定量した。これから、デリバリーされた用量（カスケードインパクター上に沈着した薬物の量の合計）及びＦＰＭ（３段、４段及び５段上に沈着した薬物の合計）データを計算した。
【０１１３】
５．上記１のガスケットについてのＦＰＭ研究の結果
【表１】
2007502170.tif 000003
【０１１４】
表１中のデータは、本発明に従って処理したガスケットを有するＭＤＩの場合、初期ＦＰＭ及び貯蔵後のＦＰＭの両方が、未処理ガスケットを用いた対照ＭＤＩの場合よりも高いことを示している。これらのデータは、本発明に従って処理したガスケットを含むＭＤＩの場合、ＦＰＭが対照ＭＤＩの場合よりも安定であることも示している。
【表２】
2007502170.tif 000004
【０１１５】
表２中のデータは、本発明に従って処理したガスケットを有するＭＤＩの場合、ＦＰＭは対照ＭＤＩの場合よりも安定であることを示している。
【０１１６】
（実施例２）
１．弁ガスケットの処理
以下の実験で使用した弁はＶａｌｏｉｓ（フランス）製ＤＦ６０弁であった。処理するためにキャップシーリングガスケット（アクリロニトリルブタジエンポリマー）を弁から取り外した。
【０１１７】
処理弁
ガスケットを流動カラム中６０℃においてエタノールで抽出した。このエタノールを抽出性材料を除去するためのプロセスの間中蒸留し、再循環させた。ネックガスケットは１５〜２４時間抽出し、軸ガスケットは４〜８時間抽出した。すべてのデータを結果の中に組み入れた。 
次いで、ガスケットを弁に再び取り付けた。
【０１１８】
対照
弁を未処理のままとした。
【０１１９】
２．サンプル作製
国際公開第９６／３２１５０号パンフレットに記載されているＰＴＦＥ／ＰＥＳポリマーブレンドでコーティングされ、上記１に記載したように作製した弁でシールされたアルミニウムキャニスターで、図１にデータを示すＭＤＩを作製した。前記アルミニウムキャニスターは、キシナホ酸塩の形態のサルメテロール（４．２ｍｇ）、プロピオン酸フルチカゾン（８．４ｍｇ）及びＨＦＡ  １３４ａ（１２ｇ）からなるエアゾール医薬製剤を収容していた。
【０１２０】
３．サンプル貯蔵条件
別段の記載がない限り、各デバイスを４０℃／相対湿度７５％で貯蔵した。作製した直後（初期）、及び指定時間経過後にＦＰＭを測定した。
【０１２１】
４．ＦＰＭの測定方法
試験する各ＭＤＩキャニスターをきれいなアクチュエーター中に入れ、４発を発射することにより準備した。次いで、１０発を定量的に洗浄したアンダーセン型カスケードインパクターに発射し、その上に沈着した薬物の量を洗浄液のＨＰＬＣ分析により定量した。これから、デリバリーされた用量（カスケードインパクター上に沈着した薬物の量の合計）及びＦＰＭ（３段、４段、５段上に沈着した薬物の合計）データを計算した。
【０１２２】
５．ＦＰＭ研究の結果（プロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）について示したＦＰＭ）
図３のデータは、本発明に従って処理したガスケットを含むＭＤＩの場合、ＦＰＭは対照ＭＤＩの場合よりも安定であることを示している。
【０１２３】
（実施例３）
１．弁ガスケットの処理
以下の実験で使用した弁はＶａｌｏｉｓ（フランス）製ＤＦ６０弁であった。処理するためにキャップシーリングガスケット（アクリロニトリルブタジエンポリマー）を弁から取り外した。
【０１２４】
処理弁
キャップシーリングガスケットをガラスカラム中でガスケット上にエタノール（６０〜８０℃）を２４時間流すことにより抽出し、その後市販の乾燥機中で部分真空下で乾燥した。軸ガスケットを実施例１に記載されている方法により６０℃で８時間抽出した。 
次いで、ガスケットを弁に再び取り付けた。
【０１２５】
対照
弁を未処理のままとした。
【０１２６】
２．サンプル作製
国際公開第９６／３２１５０号パンフレットに記載されているＰＴＦＥ／ＰＥＳポリマーブレンドでコーティングされ、上記１に記載したように作製した弁でシールされたアルミニウムキャニスターで、図１に示すデータをＭＤＩを作製した。前記アルミニウムキャニスターは、キシナホ酸塩の形態のサルメテロール（４．２ｍｇ）、プロピオン酸フルチカゾン（８．４ｍｇ）及びＨＦＡ  １３４ａ（１２ｇ）からなるエアゾール医薬製剤を収容していた。
【０１２７】
３．サンプル貯蔵条件
各デバイスを逆向き（弁を下に）で室温／相対湿度＜３０％で貯蔵した。作製した直後（初期）、及び指定時間経過後にＦＰＭを測定した。
【０１２８】
４．ＦＰＭの測定方法
試験する各ＭＤＩキャニスターをきれいなアクチュエーター中に入れ、４発を発射することにより準備した。次いで、１０発を定量的に洗浄したアンダーセン型カスケードインパクターに発射し、その上に沈着した薬物の量を洗浄液のＨＰＬＣ分析により定量した。これから、デリバリーされた用量（カスケードインパクター上に沈着した薬物の量の合計）及びＦＰＭ（３段、４段、５段上に沈着した薬物の合計）データを計算した。
【０１２９】
５．ＦＰＭ研究の結果（プロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）について示したＦＰＭ）
図４のデータは、本発明に従って処理したガスケットを含むＭＤＩの場合、ＦＰＭは対照ＭＤＩの場合よりも安定であることを示している。
【０１３０】
（実施例４）
１．弁ガスケットの処理
以下の実験で使用した弁はＶａｌｏｉｓ（フランス）製ＤＦ６０弁であった。処理するためにキャップシーリングガスケット及び軸シーリングガスケット（いずれもアクリロニトリルブタジエンポリマー）を弁から取り外した。
【０１３１】
実験Ｈ
メッシュバッグ中の約１０ｋｇのネックガスケットをカラム中に入れた。６０℃のエタノールをカラム中に４時間流し、カラムを出たエタノールはカラムに戻す前に蒸留した。ガスケットが収容されているメッシュバッグをカラムから取り出し、防爆乾燥機中に置き、ガスケットを２０℃で５分間撹拌させた。次いで、ガスケットをカラムに戻し、エタノール抽出及び撹拌プロセスを４回繰り返した。次いで、抽出プロセスを繰り返すためにガスケットをカラムに戻した。その後、このガスケットをカラムから取り出し、エタノールで２回すすぎ、真空下で乾燥した。軸ガスケットも同様に調製し、ただし全抽出時間を８時間とした。 
次いで、ガスケットを弁に再び取り付けた。
【０１３２】
実験Ｉ
２５０ｍｌの丸底フラスコに１２０ｍｌのエタノール（無水ＵＳＰ等級）を入れた。４０個のネックガスケットを溶液中に配置し、凝縮器をフラスコに取り付けた。その後、空気を排除しながら溶液を１．５時間還流加熱した。熱エタノールをデカントし、ガスケットを同一手順を用いて再抽出した。次いで、ガスケットを５０ｍｌのエタノール（無水ＵＳＰ等級）で１回洗浄し、丸底フラスコから取り出し、真空中ＣａＳＯ４で乾燥した。軸ガスケットも同様に、ただし８時間抽出した。 
次いで、ガスケットを弁に再び取り付けた。
【０１３３】
実験Ｊ
約１４０，０００個のネックガスケットをカラム中に置いた。６０℃のエタノールをカラム中に２４時間流し、カラムを出たエタノールはカラムに戻す前に蒸留した。軸ガスケットも同様に、ただし８時間抽出した。 
次いで、ガスケットを弁に再び取り付けた。
【０１３４】
対照
弁を未処理のままとした。
【０１３５】
２．サンプル作製
国際公開第９６／３２１５０号パンフレットに記載されているＰＴＦＥ／ＰＥＳポリマーブレンドでコーティングされ、上記１に記載したように作製した弁でシールされたアルミニウムキャニスターで、図５〜８にデータを示すＭＤＩを作製した。前記アルミニウムキャニスターは、キシナホ酸塩の形態のサルメテロール（４．２ｍｇ）、プロピオン酸フルチカゾン（８．４ｍｇ）及びＨＦＡ  １３４ａ（１２ｇ）からなるエアゾール医薬製剤を収容していた。
【０１３６】
３．サンプル貯蔵条件
各デバイスを逆向き（弁を下に）で４０℃／相対湿度７５％で貯蔵した。作製した直後（初期）、及び指定時間経過後にＦＰＭを測定した。
【０１３７】
４．ＦＰＭの測定方法
試験する各ＭＤＩキャニスターをきれいなアクチュエーター中に入れ、４発を発射することにより準備した。次いで、１０発を定量的に洗浄したアンダーセン型カスケードインパクターに発射し、その上に沈着した薬物の量を洗浄液のＨＰＬＣ分析により定量した。これから、デリバリーされた用量（カスケードインパクター上に沈着した薬物の量の合計）及びＦＰＭ（３段、４段及び５段上に沈着した薬物の合計）データを計算した。
【０１３８】
５．総脂肪酸（ＦＡ）の測定方法
脂肪酸を４-ブロモフェニルアセチルブロミドでのプレカラム誘導化を用いて測定し、Ｃ１８カラム、ＡＣＮ勾配及び２６０ｎｍでのＵＶ検出を用いるＨＰＬＣにより分析した。
【０１３９】
６．ＦＰＭ研究の結果
ＦＰＭはプロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）について示した。 
ＦＡは吸入器中の総脂肪酸含量である。
【０１４０】
図５に示す対照データと図６〜８に示す本発明のデータの比較は、本発明に従って作製したガスケットを用いるＭＤＩが未処理ガスケットを用いる従来のＭＤＩよりも安定なＦＰＭを示すことを示している。図５〜８のデータは、エアゾール医薬製剤中の全脂肪酸含量と製剤のＦＰＭ結果との間に相関関係があることも示している。
【０１４１】
（実施例５）
１．弁ガスケットの処理
以下の実験で使用した弁はＶａｌｏｉｓ（フランス）製ＭＫ９６弁であった。処理するためにキャップシーリングガスケット（ＥＰＤＭ）を弁から取り外した。
【０１４２】
実験Ｋ
約１４０，０００個のネックガスケットをカラム中に配置した。６０℃のエタノールをカラム中に２４時間流し、カラムを出たエタノールはカラムに戻す前に蒸留した。 
次いで、ガスケットを弁に再び取り付けた。
【０１４３】
対照
弁を未処理のままとした。対照は比較目的で用意されたものであり、本発明の一部ではない。
【０１４４】
２．サンプル作製
国際公開第９６／３２１５０号パンフレットに記載されているＰＴＦＥ／ＰＥＳポリマーブレンドでコーティングされ、上記１に記載したように作製した弁でシールされたアルミニウムキャニスターで、表３及び４にデータを示すＭＤＩを作製した。前記アルミニウムキャニスターは、キシナホ酸塩の形態のサルメテロール（４．２ｍｇ）、プロピオン酸フルチカゾン（８．４ｍｇ）及びＨＦＡ  １３４ａ（１２ｇ）からなるエアゾール医薬製剤を収容していた。各貯蔵条件について、対照及び実験Ｋのキャニスターには同一懸濁液から充填した。
【０１４５】
３．サンプル貯蔵条件
各デバイスを指定条件下で貯蔵した。透過性及び漏れ速度を、初期時点では自然貯蔵で７日間にわたる重量変化から測定し、他の時点では全て貯蔵中の重量変化により測定した。
【０１４６】
４．透過性測定方法
サンプルを、制御された温度及び相対湿度条件（表に特定する）で指定する時間貯蔵した後、修正カールフィッシャー滴定を用いて水分についてアッセイする。
【０１４７】
５．漏れ速度の測定方法
サンプルを秤量し、指定条件下で貯蔵する。試験期間終了時に、サンプルを再度秤量し、漏れ速度を初期重量と試験日の重量の差を時間で割って計算し、漏れた噴射剤（ｍｇ）／貯蔵年数に正規化する。
【０１４８】
６．結果
【表３】
2007502170.tif 000005
【表４】
2007502170.tif 000006
【０１４９】
これらのデータは、ＭＤＩ中でシーリングガスケットとして機能し得るガスケットの物理的特性がネックガスケットのエタノール抽出により悪影響を受けないことを示している。
【０１５０】
本発明は本明細書中に上記した特定のグループ及び好ましいグループの全ての組み合わせを包含すると理解される。
【０１５１】
この明細書及び請求の範囲が一部を形成する本出願は後続の出願に対する優先権の基礎として使用され得る。後続の出願の請求の範囲は本明細書に記載されている任意の特徴または特徴の組み合わせを対象とし得る。前記請求の範囲は製品、組成物、方法または使用の請求の範囲の形態をとり得、例として限定することなく本特許請求の範囲を含み得る。
【図面の簡単な説明】
【０１５２】
【図１】弁を下に向けた、ＭＤＩ容器の弁端部の部分断面図を示す。主要なシーリングガスケットは３で示される缶／ネックシールである。この図はまた下部計量チャンバシール９及び上部計量チャンバシール１２も示す。
【図２】弁を下に向けた、代替ＭＤＩ容器の弁端部の部分断面図を示す。
【図３】プロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）について示したＦＰＭである。
【図４】プロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）について示したＦＰＭである。
【図５】ＦＰＭ研究の結果（対照）である。
【図６】ＦＰＭ研究の結果（実験Ｈ）である。
【図７】ＦＰＭ研究の結果（実験Ｉ）である。
【図８】ＦＰＭ研究の結果（実験Ｊ）である。
【符号の説明】
【０１５３】
１    弁胴
２    フェルール
４    計量チャンバ
５    サンプリングチャンバ
６    スプリング
７    弁軸
９    下部軸シール
１２  上部軸シール
１４  スリーブ
１８  リング
２６  オリフィス
【図１】
2007502170.tif 000008
【図２】
2007502170.tif 000009
【図３】
2007502170.tif 000010
【図４】
2007502170.tif 000011
【図５】
2007502170.tif 000012
【図６】
2007502170.tif 000013
【図７】
2007502170.tif 000014
【図８】
2007502170.tif 000015
【国際調査報告】
2007502170.tif 000016
2007502170.tif 000017