(57)【要約】【化１】2007530507.tif 000039  本発明は、３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン、強力な５−ＨＴ１Ａ−アゴニストならびに５−ＨＴ１Ｄアンタゴニストの活性を有する広いスペクトルの５−ＨＴ受容体結合性リガンドの新規な製造方法に関する。また、本発明は該化合物の新規な塩および溶媒和物、特に塩の水和物、ならびに薬物としてのそれらの使用に関する。本発明は式（７）を有する化合物に関する。
2007530507.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2007530507.tif 000025
［式中、ＨａｌはＦ，Ｃｌ，ＢｒまたはＩである］を有する化合物がニトロ化されて５−ハロゲン−２−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（２）
【化２】
2007530507.tif 000026
を生成し、続いて、式：
【化３】
2007530507.tif 000027
［式中、Ｒはアルキル（Ｃ１−６）またはアリール基を表す］のグリシン誘導体を用いる（２）のエルレンマイヤー縮合によって、Ｎ−（６−ハロゲン−８−ニトロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）アミド（３）：
【化４】
2007530507.tif 000028
を生成し、そして続く（３）の接触水素化によりＮ−（８−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）アミド（４）
【化５】
2007530507.tif 000029
を生成し、この後、得られた化合物（４）が式
【化６】
2007530507.tif 000030
［式中、Ｌは脱離基である］の化合物によりアルキル化されて、Ｎ−（８−（１−ピペラジニル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）アミド（５）
【化７】
2007530507.tif 000031
を生成し、この後、（５）のアミド官能基が酸を用いて加水分解されて、対応する酸塩（６）
【化８】
2007530507.tif 000032
［式中、ｎは０，１，２または３である］をもたらし、この後、式（６）の化合物が（部分的に）塩基により中和されて、式（７）
【化９】
2007530507.tif 000033
［式中、ｎおよびｍは独立して値０，１，２または３であってもよい］によって表される生成物を生成することを特徴とする、
式（７）：
【化１０】
2007530507.tif 000034
の化合物の製造方法。
【請求項２】
該酸がＨＣｌであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
脱離基Ｌがクロロ、メタンスルホネートおよびｐ−トルエンスルホネートから選ばれる基であることを特徴とする、請求項１〜２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒがメチルまたはフェニルを表すことを特徴とする、請求項１〜２に記載の方法。
【請求項５】
ｎが値１を有し、したがって、式：
【化１１】
2007530507.tif 000035
を有する３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの一塩酸塩の一水和物がもたらされることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
請求項１または請求項２に記載の方法によって得られる、式：
【化１２】
2007530507.tif 000036
の化合物。
【請求項７】
一般式（７）：
【化１３】
2007530507.tif 000037
［式中、「酸」は有機酸または無機酸であり、そしてｎおよびｍは独立して値０，１，２
または３を有してもよいが、但し、ここでｎ＝１の場合、ｍは０ではない］
の３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの塩の水和物。
【請求項８】
酸がＨＣｌであることを特徴とする、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ｍ＝１であり、したがって、式：
【化１４】
2007530507.tif 000038
によって表される、３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの一塩酸塩の一水和物がもたらされることを特徴とする、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
薬物における使用のための請求項６〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
製薬学的に許容できる担体および／または少なくとも１種の製薬学的に許容できる補助物質に加えて、有効成分として請求項６〜９の１つの少なくとも１種の化合物の薬理学的に活性な量を含んでなる、製薬学的組成物。
【請求項１２】
請求項６〜９の１つの化合物が、投与のために適当な形態にされることを特徴とする、請求項１１に記載の製薬学的組成物の製造方法。
【請求項１３】
セロトニン作動性伝達の障害によって惹起される中枢神経系の罹患または疾病、例えば、精神病、攻撃性、不安障害、自閉症、めまい、認識もしくは記憶の障害の処置、特に鬱病の処置用の製薬学的組成物の製造のための請求項６〜９の１つの化合物の使用。
【請求項１４】
運動障害、例えばパーキンソン病、ハンチントン舞踏病、進行性核上麻痺、ウィルソン病、ツーレット症候群、症候性および非症候性癲癇、無反応性発作および卒中後発作および他の電気痙攣性疾患を含む発作、本態性振顫、チックおよび異緊張症を含む種々の慢性振顫の処置用の製薬学的組成物の製造のための請求項６〜９の１つの化合物の使用。
【請求項１５】
疼痛の処置用の製薬学的組成物の製造のための請求項６〜９の１つの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン、強力な５−ＨＴ１Ａ−アゴニストならびに５−ＨＴ１Ｄアンタゴニストの活性を有する広いスペクトルの５−ＨＴ受容体結合性リガンドの新規な製造方法に関する。また、本発明は該化合物の新規な塩および溶媒和物、特に塩の水和物に関する。
【０００２】
また本発明は、有益な効果を与える薬物の製造のための本明細書に開示される化合物の使用に関する。有益な効果は、本明細書に開示されているか、または本明細書および当該技術分野における一般的知識から当業者には明らかである。本発明はまた、疾病または症状を処置または予防する薬物の製造のための本発明の化合物の使用に関する。より具体的には、本発明は、本明細書に開示されているか、または本明細書および当該技術分野における一般的知識から当業者には明らかな疾病または症状の処置のための新規使用に関する。本発明の実施態様では、本明細書に開示される特定の化合物は、セロトニン受容体が関与しているか、またはそれらの受容体の操作により処置できる障害の処置において有用な薬物の製造のために使用される。
【背景技術】
【０００３】
本発明のプロタゴニスト（ｐｒｏｔａｇｏｎｉｓｔ）、３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンはその塩酸塩として知られている。それ自体、それは特許文献１における「実施例８」として記述されている。該特許において概略記述されている合成経路は全く許容できる収率を有するという事実にもかかわらず、それは、市販される薬物に要求されるスケールは言うまでもなく、臨床開発における薬物に要求されるスケールでの合成のためにも明らかに適さない。本来の合成に関する問題は多様である。第１に、重要な出発材料、３−ニトロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドは商業規模では利用できず、２−ヒドロキシベンズアルデヒドのニトロ化によって製造されて、比較的複雑なクロマトグラフィー法によってのみ分離することができる３−および５−ニトロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドの混合物を生成する。第２の段階、エルレンマイヤー縮合は、工業的規模では撹拌が困難であり、そしてこれからの所望の生成物の単離が同様に困難とされる非常に粘稠な混合液をもたらす。第３の段階、Ｆｅ／ＨＣｌを使用するアミンへのニトロ基の還元は労力を要し、そして大量の鉄さび（Ｆｅ２Ｏ３）からの反応生成物の単離は工業規模ではほとんど不可能であるように見えた。段階４では、潜在的な発がん物質Ｎ−ベンジル−ビス−クロロエチルアミンが使用された。そのような化合物の大規模な使用は克服できない安全性の障害を生じる。酸性のアミド加水分解（段階５）の後には、最終生成物は大量の酢酸と硫酸の混合物を含有している。この混合物は固体の重炭酸ナトリウムを用いて中和されたが、労力を要する作業である、酸性加水分解は、副生物として構造的に密接に関連する３−ヒドロキシクマリン誘導体を生成するので、単離後に、粗生成物はクロマトグラフィーによって精製する必要があった。結論として：特許文献１に概略記述される合成経路の全反応段階は、本化合物の数キログラムのパイロットスケールの生産に置き換えられた場合大きな問題を表す。
【特許文献１】欧州特許第０６５０  ９６４号
【発明の開示】
【０００４】
本発明の目的は、規模および経済的に実行可能な方法においてキログラム量の本化合物の供給を可能にするために前記問題を克服することである。
【０００５】
３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの合成に
関する問題は、以下のスキームにおいて総括されるように、本発明にしたがう全く新規な合成経路によって解決することができる。
【０００６】
【化１】
2007530507.tif 000003
【０００７】
出発材料として５−ハロゲン−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１）（例えば、市販の５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド）が使用でき、これが選択的にニトロ化されて５−ハロゲン−２−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（２）を生成し、エルレンマイヤー縮合のために必要なこの中間体がＮ−（６−ハロゲン−８−ニトロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）アミド（３）をもたらし、これが続いてＮ−（８−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）アミド（４）に還元される。潜在的な発がん物質Ｎ−ベンジル−ビス−クロロエチルアミンを使用するよりも、代わりに一般式
【０００８】
【化２】
2007530507.tif 000004
【０００９】
［式中、Ｌは脱離基である］の化合物が使用されて、ピペラジン環を構築することができる。これがＮ−（８−（１−ピペラジニル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）アミド（５）を生成する。酸を用いるこのアミドの加水分解は（６）をもたらす。この塩（６）を中和して遊離塩基を生成し、それを一または二酸塩に転化することができる。しかしながら、驚くべきことに、三塩酸塩の部分中和が明らかに直接一塩酸塩をもたらすことが見い出された。滴定分析は、この生成物が生成物１ｇ当たり３．２４〜３．３４ｍｍｏｌのＨＣｌを含有することを示し、後者の値は、正確に一塩酸塩についての理論値である。「Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｈｅｒ水アッセイ滴定」は、新規な合成経路の生成物が６．２〜６．５％（質量対質量）の水を含有することを表し、理論値は６％の水であるので、すべての実際的目的にとっては一水和物であることを示している。
【発明の詳細な記述】
【００１０】
第１の態様では、本発明は、
式（１）：
【００１１】
【化３】
2007530507.tif 000005
【００１２】
［式中、ＨａｌはＦ，Ｃｌ，ＢｒまたはＩである］を有する化合物がニトロ化されて５−ハロゲン−２−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（２）
【００１３】
【化４】
2007530507.tif 000006
【００１４】
を生成し、続いて、式：
【００１５】
【化５】
2007530507.tif 000007
【００１６】
［式中、Ｒはアルキル（Ｃ１−６）またはアリール基を表す］のグリシン誘導体を用いる（２）のエルレンマイヤー縮合によって、Ｎ−（６−ハロゲン−８−ニトロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）アミド（３）：
【００１７】
【化６】
2007530507.tif 000008
【００１８】
を生成し、そして続く（３）の接触水素化によりＮ−（８−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）アミド（４）
【００１９】
【化７】
2007530507.tif 000009
【００２０】
を生成し、この後、得られた化合物（４）が式
【００２１】
【化８】
2007530507.tif 000010
【００２２】
［式中、Ｌは脱離基、例えばクロロ、メタンスルホネートまたはｐ−トルエン−スルホネートである］の化合物によりアルキル化されて、Ｎ−（８−（１−ピペラジニル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）アミド（５）
【００２３】
【化９】
2007530507.tif 000011
【００２４】
を生成し、この後、（５）のアミド官能基が酸を用いて加水分解されて、対応する酸塩（６）
【００２５】
【化１０】
2007530507.tif 000012
【００２６】
［式中、ｎは０，１，２または３である］をもたらすことを特徴とする、
式（７）：
【００２７】
【化１１】
2007530507.tif 000013
【００２８】
の化合物の製造方法に関する。
【００２９】
式（６）の化合物は、さらに（部分的に）中和されて、式（７）
【００３０】
【化１２】
2007530507.tif 000014
【００３１】
［式中、ｎおよびｍは独立して０，１，２または３であってもよい］によって表される生成物を生成する。
【００３２】
出発材料に使用されるハロゲン基はＦ，Ｃｌ，ＢｒおよびＩから選ばれてもよい。
好適なハロゲン基はＢｒである。
【００３３】
脱離基Ｌの例は、クロロ、メタンスルホネートおよびｐ−トルエンスルホネートである。好適な基はクロロおよびメタンスルホネートである。もっとも好適な脱離基はクロロ基である。
【００３４】
Ｒ基はいずれかアルキル（Ｃ１−６）またはアリール基である。この記述では、「アリール」は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、フェニル、インダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンジ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、ナフチルまたはアズレニルを意味する。好適なＲ基はメチルおよびフェニルである。もっとも好適にはメチルである。
【００３５】
段階５では、無機および有機酸が使用できる。使用できる酸の例は、無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸および硝酸、または有機酸、例えばクエン酸、フマール酸、マレイン酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸である。該段階における好適な酸は塩酸である。
【００３６】
段階１は酸中で実施されてもよい。好適な溶媒は酢酸である。反応温度は０℃〜１００℃、好ましくは約６０℃である。
【００３７】
段階２は双極姓非プロトン性溶媒中で実施されてもよい。好適な溶媒はＮ−メチル−２−ピロリドンである。反応温度は５０℃〜１２０℃、好ましくは約６０℃である。
【００３８】
段階３はアルコール中で実施されてもよい。好適なアルコールはエタノールである。反応温度は２０℃〜１００℃、好ましくは約６０℃である。
【００３９】
段階４は有機溶媒中で実施されてもよい。好適な溶媒はモノクロロベンゼンである、反応温度は室温に較べて高く、好ましくは反応は還流下で実施される。
【００４０】
段階５はアルコール中で実施されてもよい。好適な溶媒はエタノールである。反応温度は２０℃〜１００℃、好ましくは約５０℃である。
【００４１】
段階６はアルコール中で実施されてもよい。好適な溶媒はエタノールである。中和は、水性環境下で塩基により実施される。好適な塩基は重炭酸ナトリウムである。
【００４２】
驚くべきことに、新規合成経路の変法の１つの実際の最終生成物が、これ以降「化合物１」として言及される３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの一塩酸塩の一水和物であることが見い出された。この化合物は、これ以前には記述されておらず、そして薬物候補としてそれを適当にさせる薬理化学的性質を有することがわかった。
【００４３】
したがって、さらなる態様では、本発明は、式（７）：
【００４４】
【化１３】
2007530507.tif 000015
【００４５】
［式中、「（酸）」は、製薬学的に許容できる塩を生成するすべての酸、例えば、無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸および硝酸、または有機酸、例えばクエン酸、フマール酸、マレイン酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸であり、ｎ＝０，１，２または３およびｍ＝０，１，２または３であるが、但し、ここで酸＝ＨＣｌおよびｎ＝１の場合、ｍは０であってはならない］
によって与えられる構造を有する、該化合物の新規な塩および塩の水和物に関する。
【００４６】
３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの一塩酸一水和物が特に好適である。
【００４７】
製薬学的調製物
本発明の化合物は、補助物質、例えば液状または固形担体材料を用いて通常の工程によって投与のために適当な形態物にもたらすことができる。本発明の製薬学的組成物は、腸内、経口的、非経口的（筋肉内または静脈内）、肛門内または局所的（局部的）に投与されてもよい。それらは、液剤、散剤、錠剤、カプセル剤（ミクロカプセル剤を含む）、軟膏剤（クリーム剤またはゲル剤）、または坐剤の形態において投与できる。そのような調合物のための適当な添加物は、製薬学的に慣用の液状または固形賦形剤および増量剤、溶媒、乳化剤、滑沢剤、着香剤、着色剤および／または緩衝化物質である。列挙されてもよいしばしば使用される補助物質は、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトールおよび他の糖類もしくは糖アルコール、タルク、乳タンパク質、ゼラチン、澱粉、セルロースおよびその誘導体、動物および植物油、例えば魚肝油、ヒマワリ油、南京豆またはゴマ油、ポリエチレングリコール、および溶媒、例えば無菌水および一価もしくは多価アルコール、例えばグリセロールである。
【００４８】
本発明の化合物は、一般に、本化合物、より具体的には本明細書において開示される特定の化合物の存在により本発明の重要かつ新規な実施態様である製薬学的組成物として投与される。使用されてもよい製薬学的組成物の種類は、限定されるものではないが、錠剤、噛むことができる錠剤、カプセル剤、液剤、非経口液剤、坐剤、懸濁剤、および本明細書に開示されるかまたは本明細書および当該技術分野における一般知識から当業者にとって明らかな他の種類を含む。本発明の実施態様では、製薬学的パックまたはキットは、本発明の製薬学的組成物の成分の１種以上を装填された１種以上の容器を含有して提供される。そのような容器とともに、使用のための指示書、または製薬学的生産物の製造、使用もしくは販売を規制する政府当局によって規定された形式における注意書のような種々の文書が添付されてもよく、この注意書は、ヒトまたは家畜への投与のための製造、使用もしくは販売の規制当局による承認を反映している。
【００４９】
用量
セロトニンおよび他の受容体に対する本発明の化合物の親和力は下記のように決定された。与えられた化合物について測定された結合親和力から、理論的な最低有効用量を評価することができる。測定されたＫｉ−値の２倍に等しい化合物の濃度において、受容体の１００％が化合物によって占有されるようである。患者体重１ｋｇ当たり化合物のｍｇにその濃度を変換することによって、理想的な生体利用度を仮定して理論的な最低有効用量が得られる。薬動学的、薬力学的および他の考察が実際に投与される用量を、より高いか、より低い値に変えることができる。有利に投与される投薬量は、０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／患者の体重ｋｇである。
【００５０】
１−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジン誘導体、他の機能的セロトニン受容体活性の中でも強力な５−ＨＴ１Ａ−アゴニストならびに５−ＨＴ１Ｄアンタゴニストの活性を有する広いスペクトルの５−ＨＴ受容体結合性化合物は、セロトニン作動性伝達の障害によって惹起される中枢神経系の罹患または疾病、例えば、精神病、攻撃性、不安障害、自閉症、めまい、認識もしくは記憶の障害の処置、特に鬱病の処置のために使用することができる。５−ＨＴ１Ｄアンタゴニスト活性の存在は治療的価値を有する。５−ＨＴ１Ｄ受容体は神経末端のシナプス前に局在しており、５−ＨＴの放出に
対してネガティブ調節効果を有する。したがって、これらの受容体の遮断はその末端からの５−ＨＴの放出を増進する。シナプス前５−ＨＴ１Ｄアンタゴニスト活性のさらなる存在は、５−ＨＴ再取り込みインヒビターの投与後に観察されるような類似効果をもたらすであろう。５−ＨＴ１Ｄアンタゴニスト活性が５−ＨＴ１Ａアゴニスト活性と組み合わされた場合、後者の活性は強化される。
【００５１】
驚くべきことに、これらの化合物ならびにそのプロドラッグおよび塩が、癲癇の実験動物モデルにおいて強力な活性をもつことが発見された。本化合物は１００ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．までの投薬量で与えられた場合、鎮静効果を欠き、そしてまた、成長因子の誘導物質として高度に活性があることが示された。後者の活性は神経保護効果および神経再生のために要求される脳形成性の改善の表示であり、かつまた神経病性疼痛（参照、Ｐ．Ａｎａｎｄ．，“Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｆａｃｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｅｓ”，Ｐｒｏｇ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，１４６，４７７−４９２，２００４；およびＲ．Ｗａｎｇ
ｅｔ  ａｌ．，“Ｇｌｉａｌ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｆａｃｔｏｒ  ｎｏｒｍａｌｉｚｅｓ  ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｉｎｊｕｒｅｄ  ｄｏｒｓａｌ  ｒｏｏｔ  ｇａｎｇｌｉｏｎ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ａｎｄ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｔｈｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ”，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１２１，８１５−８２４，２００３）および糖尿病に誘導される疼痛（Ｊ．Ａ．Ｃｈｒｉｓｔｉａｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｎ  ｄｉａｂｅｔｅｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｈｙｐｏａｌｇｅｓｉａ  ｉｎ  ｍｉｃｅ”，Ｊ．Ｐａｉｎ，４，４９３−５０４，２００３）における潜在的治療効果の表示でもある。
【００５２】
また、本発明の化合物が、特にパーキンソン病および一般に運動障害の症候に対する活性のために予言的価値をもつ実験動物モデルにおいて活性があることが見い出された。さらにまた、経口投与された場合の化合物は高い力価と作用の持続をもたらす良好な生物学的利用度を示す。本発明の化合物の独特な薬理学的プロフィルは、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、進行性核上麻痺、ウィルソン病、ツーレット症候群、症候性および非症候性癲癇を含む運動障害、無反応性発作および卒中後発作および他の電気痙攣性疾患を含む発作、本態性振顫、チックおよび異緊張症を含む種々の慢性振顫の処置において本化合物を特に有用にさせる。
【００５３】
驚くべきことに、これらの化合物ならびにそのプロドラッグおよび塩が、また、疼痛の実験動物モデルにおいて強力な活性をもつことが発見された。本発明の化合物およびその塩において実現されるような薬理学的活性は、慢性疼痛障害の処置または疼痛性シグナルに対する高い感受性、異痛症、増進された疼痛知覚および増進された疼痛記憶が存在する他の症状の処置のための新規種類の鎮痛性化合物を表す。
【００５４】
次の実施例は、より詳細に本発明をさらに具体的に説明することのみを意図しており、したがってこれらの実施例はいかなる点においても本発明の範囲を制約するものではない。
【実施例１】
【００５５】
合成において使用される分析方法
核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法
ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ  ＡＭ４００分光計、またはＶａｒｉａｎ  ＶＸＲ４００Ｓ分光計において記録された。化学シフト（δ）は内標準としてのＴＭＳからのｐｐｍダウンフィールドにおいて報告された。１０〜５０ｍｇのサンプルが重水素化溶媒、通常ＣＤＣｌ３またはＤＭＳＯ−ｄ６／ＣＤＣｌ３（４：１ｖ／ｖ）混合液に溶解された。溶媒はサンプルの完全な溶解を確実にするように選ばれた。自由誘導減衰は一般に次の条件下で室温で得られた：
デジタル分解          ：０．２Ｈｚ
掃引（ｓｗｅｅｐ）幅  ：１８ｐｐｍ
パルス幅              ：２０度
パルス反復時間        ：４．５秒または完全緩和のために必要であればそれ以上長く
キャリヤー頻度        ：６．０ｐｐｍ
取得数                ：１２８または必要であればそれ以上
０．５％シグナル強度におけるＣ−１３サテライトシグナル
は明らかに可視化されるべきである
【００５６】
ＮＭＲは相対的含有量を決定するための方法として使用された。
【００５７】
滴定法（塩素および水の定量）
電位差滴定では、Ｍｅｔｒｏｈｍ  ｍｏｄｅｌ  Ｅ６３６（Ｓｗｉｔｚｅｌａｎｄ）が使用された。
【００５８】
電位差測定による塩素定量がこの合成において使用されて塩素を定量した。滴定は、組み合わされた銀電極と硝酸銀滴定液（ｔｉｔｒａｎｔ）を用いて実施された。この方法は、異なる電極電位の基準においてヨウ素および臭素から塩素を区別できるので、塩素について特異的である。
【００５９】
Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｈｅｒによる定量のための電圧測定滴定は、ＵＳＰ法にしたがってＭｏｔｒｏｈｍ６３３ＫＦ（Ｍｏｔｒｏｈｍ，Ｓｗｉｔｚｅｌａｎｄ）装置を用いて実施された。
【実施例２】
【００６０】
３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンおよびその一塩酸一水和物（化合物１）の合成
【００６１】
段階１：ニトロ化
第１の段階は、５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１＊）をニトロ化して５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（２＊）：
【００６２】
【化１４】
2007530507.tif 000016
【００６３】
を生成した。
【００６４】
３．７５Ｌの酢酸（９８％）中５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１＊）１．０ｍｏｌの溶液を、この混合液を約６０℃まで加熱して生成させた。濃硝酸の１．５ｍｏｌ（１３７ｇ＝９７ｍｌ）を徐々に約１時間かけて添加した。添加終了後、撹拌を６
５℃でさらに１０分間継続した。次いで、溶液を４５℃まで冷却し、そして生成物を水４Ｌの添加によって沈殿させた。少なくとも３時間撹拌後、生成物を濾紙上に回収し、そして母液のｐＨが約６になるまで水で洗浄した。この物質を可能な限り遠心によって乾燥した。粗生成物を、還流かつ撹拌下で８００ｍｌのアセトンに溶解した。アセトン４００ｍｌ蒸留によって除去した。２０℃に冷却後、混合液を３時間撹拌した。沈殿を濾紙上に回収し、そして石油エーテル４０〜６５℃で洗浄した。固形物を４０℃において通気下で一夜乾燥した。最後に、粗生成物（２＊）をアセトンから再結晶化して、ＮＭＲ分析によって示されるように純度９８％をもつ最終生成物を得た。
【００６５】
５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１＊）は、その特徴的化学シフトδ９．８４ｐｐｍによって同定された；５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（２＊）はδ１０．４ｐｐｍの特徴的化学シフトを有した。
【００６６】
この段階の全収率は約６０％（粗生成物に対する粗生成物）であった。
【００６７】
段階２：エルレンマイヤー縮合
第２の段階は５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（２＊）とＮ−アセチルグリシンとをエルレンマイヤー縮合させてＮ−（６−ブロモ−８−ニトロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）アセトアミド（３＊）を生成した。
【００６８】
【化１５】
2007530507.tif 000017
【００６９】
５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（２＊）１．０ｍｏｌ、Ｎ−アセチルグリシン１．０ｍｏｌおよび無水酢酸ナトリウム１．０ｍｏｌの混合液に、Ｎ−メチル−２−ピロリドン８００ｍｌを添加した。混合液を撹拌し、５０℃に加熱した。次いで、無水酢酸２．２ｍｏｌを約３０分間で反応容器中に添加（ｒｕｎ）した。反応混合液を１００℃まで加熱した。加熱中しばらくして反応混合液は均質になった：短時間後に固形物が形成され、撹拌を困難にした。１００℃で４時間の加熱後、混合液を８０℃に冷却し、そして酢酸（９８％）１，１００ｍｌを添加した。その後、混合液の撹拌は容易であった。次に、混合液を室温まで冷却し、６０分間撹拌した。沈殿を濾紙上に回収し、６２５ｍｌの酢酸（８０％）で２回、９００ｍｌの水で５回、そして３００ｍｌのアセトンで１回洗浄した。生成物を４０℃において通気下で２４時間乾燥し、これはＮＭＲ分析によって示されるように純度９８％を有した。
【００７０】
５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（２＊）はδ１０．４ｐｐｍの特徴的化学シフトを有し：Ｎ−（６−ブロモ−８−ニトロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）アセトアミド（３＊）はδ８．７２ｐｐｍであった。
【００７１】
この段階の全収率は約８０％（粗生成物に対する粗生成物）であった。
【００７２】
段階３：還元
第３の段階は、Ｎ−（６−ブロモ−８−ニトロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−３−イル）アセトアミド（３＊）のＮ−（８−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）アセトアミド（４＊）への接触還元であった。
【００７３】
【化１６】
2007530507.tif 000018
【００７４】
Ｎ−（６−ブロモ−８−ニトロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）アセトアミド（３＊）１．０ｍｏｌ、炭素ペースト担持の１０％パラジウム（６１％の水を含有）５０ｇ、炭酸カリウム１．０ｍｏｌおよびエタノール１５Ｌの混合液を６０℃に加熱した。この温度で、出発材料を１４００ｒｐｍにおいて４ｂａｒの過剰圧力下で水素により還元した。反応の終了（１時間）後、触媒を濾過助剤を用いて濾過によって除去し、そして４．５Ｌのメチルエチルケトン（ＭＥＫ）で洗浄した。濾液を２Ｌまで濃縮し、ＭＥＫの２．３Ｌを添加して溶媒をエタノールからＭＥＫへ交換し、溶媒混合液２Ｌを常圧において溜去し、そしてＭＥＫ２Ｌを添加した。これを４回反復した。次いで、ＭＥＫ５Ｌおよび水２．６Ｌを添加し、混合液を撹拌した。この層を分離した。上層を常圧で約３．５Ｌまで濃縮した。残渣を２５℃に冷却した。冷却の間に生成物が晶出した。次いで、混合液を−１０℃まで冷却し、２時間撹拌した。固形物を濾液し、そして８００ｍｌのヘキサンで３回洗浄した。生成物を一定重量まで乾燥（５０℃、２０ｃｍＨｇ，Ｎ２）した。
Ｎ−（６−ブロモ−８−ニトロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）アセトアミド（３＊）はδ８．７２ｐｐｍの特徴的化学シフトを有し：Ｎ−（８−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）アセトアミド（４＊）のそれはδ８．５５ｐｐｍであった。
【００７５】
この段階の全収率は約７０％（粗生成物に対する粗生成物）であった。
【００７６】
段階４：ピペラジン環系の構築
段階４は、ビス−クロロエチルアミンによりＮ−（８−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）アセトアミド（４＊）をアルキル化して、Ｎ−（８−（１−ピペラジニル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）アセトアミド（５＊）を生成した。
【００７７】
【化１７】
2007530507.tif 000019
【００７８】
２．５Ｌのモノクロロベンゼン、Ｎ−（８−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−３−イル）アセトアミド（４＊）１．０ｍｏｌおよび１．２ｍｏｌのビス−クロロエチルアミン塩酸塩の混合液を窒素下で加熱還流した。モノクロロベンゼンの一部（０．５Ｌ）を溜去した。この混合液を１０日間還流した。反応をＨＰＬＣによって追跡した。反応後、混合液を２０℃まで冷却し、一夜撹拌した。固形生成物を濾液において回収し、そしてモノクロロベンゼン３６０ｍｌで１回、エタノール３６０ｍｌで３回洗浄した。生成物を５０℃で真空乾燥した。
【００７９】
粗生成物の半分を３Ｌの水に溶解した。Ｃｅｌｉｔｅ１８ｇと木炭５０ｇの添加後、混合液を室温で１時間撹拌した。濾過後、溶液を水の蒸留によって濃縮した。その間に、粗生成物の第２の半分を前記のように処理した。合わせた水溶液の総量が約１．５Ｌになった時に、蒸留を停止し、そして混合液を室温まで冷却した。次いで、１２５ｇの重炭酸ナトリウムを少量ずつ添加した。１５℃で１．５時間撹拌後、形成された沈殿を濾液において回収した。３６０ｍｌの水で、そして２７０ｍｌのエタノールで２回洗浄後、生成物を５０℃で真空乾燥した。
【００８０】
Ｎ−（８−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）アセトアミド（４＊）はδ８．５５ｐｐｍの特徴的化学シフトを有し：Ｎ−（８−（１−ピペラジニル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）アセトアミド（５＊）のそれはδ８．５７ｐｐｍであった。
【００８１】
この段階の全収率は約５０％（粗生成物に対する粗生成物）であった。
【００８２】
段階５：アミドの加水分解
段階５は、Ｎ−（８−（１−ピペラジニル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）アセトアミド（５＊）のアミド官能基の塩酸を用いる加水分解であった。これは３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（６＊）の三塩酸塩をもたらした。
【００８３】
【化１８】
2007530507.tif 000020
【００８４】
濃塩酸２．９ｌを、約１０分間に室温で、Ｎ−（８−（１−ピペラジニル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）アセトアミド（５＊）１．０ｍｏｌおよび無水エタノール１．４Ｌの懸濁液に添加した。この添加の間に、温度は４０℃に上昇した。添加後、混合液を温度５０℃で１．５時間撹拌した。混合液を２０℃に冷却し、その後晶出が始まった。無水エタノール１．４Ｌを添加した。次いで、混合液を２０℃で１時間、そして０℃で２時間撹拌した。結晶を濾過によって単離し、アセトン０．６Ｌで２回洗浄した。単離した生成物を真空乾燥（４０℃、２００ｍｇＨｇ、Ｎ２、２４時間）した。
【００８５】
Ｎ−（８−（１−ピペラジニル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）アセトアミド（５＊）はδ８．５７ｐｐｍの特徴的化学シフトを有し：３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（６＊）の三塩酸塩はδ６．
７７ｐｐｍの特徴的化学シフトを有した。
【００８６】
この段階の全収率は約８５％（粗生成物に対する粗生成物）であった。
【００８７】
段階６：部分中和
最終、第６段階は、所望の生成物：化合物１、３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの一塩酸一水和物（７＊）を生成するための、重炭酸ナトリウムによる三塩酸塩の部分中和であった。
【００８８】
【化１９】
2007530507.tif 000021
【００８９】
３．５Ｌのエタノール中三塩酸塩（６＊）１．０ｍｏｌの懸濁液に、２．８Ｌの水中２．２ｍｏｌ重炭酸ナトリウムの溶液を約３０分間に添加した。温度は２０℃〜２５℃であった。次いで、懸濁液を３時間撹拌した。反応混合液を濾過し、続いて１．１Ｌの水、１．１Ｌエタノールおよび１．１Ｌヘキサンにより洗浄した。単離した粗生成物を真空乾燥（４０℃、２００ｍｇＨｇ、Ｎ２、２４時間）した。
【００９０】
粗生成物（１ｍｏｌ）を還流温度まで加熱することによって９Ｌメタノール中に溶解した。溶液は完全には澄明にはならなかった。２０℃に冷却後、混合液を濾過した。水３００ｍｌおよびメタノール１５０ｍｌを濾液に添加し、この後、溶媒混合液の約３Ｌを常圧で蒸留した。全手順を所望の生成物のその他の１ｍｏｌ量について繰り返した。次いで、合わせた画分を蒸留によって約１２Ｌの容量まで濃縮した。６Ｌのエタノールの添加後、溶媒混合液の６Ｌを常圧で溜去した。次いで、混合液を０℃に冷却し、２時間撹拌した。沈殿を濾紙上に回収し、７５０ｍｌのアセトンで２回洗浄した。生成物を真空乾燥（４０℃、２００ｍｇＨｇ、Ｎ２、２４時間）し、その後、粉砕によって、必要ならば微粉化によってホモジナイズした。
【００９１】
この段階の全収率は約８５％（粗生成物に対する粗生成物）であった。
【００９２】
３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（６＊）の三塩酸塩はδ６．７７ｐｐｍの特徴的化学シフトを有し：最終生成物、化合物１のそれはδ６．７ｐｐｍであった。化合物１、３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの一塩酸一水和物は、分子式Ｃ１３Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ３および分子質量２９９．５を有した。純粋な生成物（９９．８％、ＮＭＲ）は白色〜黄色気味粉末であった。その塩素含量は、滴定法による決定されたように１１．７％（質量対質量）であった。Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｈｅｒ水アッセイ滴定によって決定されたその水分は、６．５％（質量対質量）であった。
【実施例３】
【００９３】
動物研究において使用される化合物１の調合物
経口的（ｐ．ｏ．）投与のためには、ガラス管中の化合物１の所望の量（０．５〜１５
ｍｇ）に、若干のガラスビーズを添加し、そしてこの物質を２分間回転によって粉砕した。水中１％のメチルセルロース溶液１ｍｌの添加後、化合物を１０分間の回転によって懸濁した。１ｍｇ／ｍｌ以上に濃縮するために、懸濁液中の残留粒子をさらに超音波浴を用いて懸濁した。
【実施例４】
【００９４】
化合物１の受容体結合プロフィル
下記の表において収集された結合データは、十分に文書で証明されている標準手順を用いて、いずれかＣＥＲＥＰ（１２８，ｒｕｅ  Ｄａｎｔｏｎ，９２５００  Ｒｕｅｉｌ−Ｍａｌｍａｉｓｏｎ，Ｆｒａｎｃｅ）によるか、またはＳｏｌｖａｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｂ．Ｖ．において得られた。
【００９５】
【表１】
2007530507.tif 000022
【００９６】
【表２】
2007530507.tif 000023
【００９７】
【表３】
2007530507.tif 000024
【手続補正書】
【提出日】平成17年7月4日(2005.7.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2007530507.tif 000040
［式中、ＨａｌはＦ，Ｃｌ，ＢｒまたはＩである］を有する化合物がニトロ化されて５−ハロゲン−２−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（２）
【化２】
2007530507.tif 000041
を生成し、続いて、式：
【化３】
2007530507.tif 000042
［式中、Ｒはアルキル（Ｃ１−６）またはアリール基を表す］のグリシン誘導体を用いる（２）のエルレンマイヤー縮合によって、Ｎ−（６−ハロゲン−８−ニトロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）アミド（３）：
【化４】
2007530507.tif 000043
を生成し、そして続く（３）の接触水素化によりＮ−（８−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）アミド（４）
【化５】
2007530507.tif 000044
を生成し、この後、得られた化合物（４）が式
【化６】
2007530507.tif 000045
［式中、Ｌは脱離基である］の化合物によりアルキル化されて、Ｎ−（８−（１−ピペラジニル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）アミド（５）
【化７】
2007530507.tif 000046
を生成し、この後、（５）のアミド官能基が酸を用いて加水分解されて、対応する酸塩（６）
【化８】
2007530507.tif 000047
［式中、ｎは１,２または３である］をもたらし、この後、式（６）の化合物が（部分的
に）塩基により中和されて、式（７）
【化９】
2007530507.tif 000048
［式中、ｎは値１または２を有してもよく、そしてｍは値１，２または３を有してもよい］によって表される生成物を生成することを特徴とする、
式（７）：
【化１０】
2007530507.tif 000049
の化合物の製造方法。
【請求項２】
該酸がＨＣｌであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
脱離基Ｌがクロロ、メタンスルホネートおよびｐ−トルエンスルホネートから選ばれる基であることを特徴とする、請求項１〜２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒがメチルまたはフェニルを表すことを特徴とする、請求項１〜２に記載の方法。
【請求項５】
ｎおよびｍが値１を有し、したがって、式：
【化１１】
2007530507.tif 000050
によって表される３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの一塩酸塩の一水和物がもたらされることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
一般式（７）：
【化１２】
2007530507.tif 000051
［式中、「酸」は有機酸または無機酸であり、そしてｎは値１または２を有してもよく、そしてｍは値１，２または３を有してもよい］
の３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの塩の水和物。
【請求項７】
酸がＨＣｌであることを特徴とする、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ｎおよびｍが値１を有し、したがって、式：
【化１３】
2007530507.tif 000052
によって表される、３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの一塩酸塩の一水和物がもたらされることを特徴とする、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
薬物における使用のための請求項６〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
製薬学的に許容できる担体および／または少なくとも１種の製薬学的に許容できる補助物質に加えて、有効成分として請求項６〜８の１つの少なくとも１種の化合物の薬理学的に活性な量を含んでなる、製薬学的組成物。
【請求項１１】
請求項６〜８の１つの化合物が、投与のために適当な形態にされることを特徴とする、請求項１１に記載の製薬学的組成物の製造方法。
【請求項１２】
セロトニン作動性伝達の障害によって惹起される中枢神経系の罹患または疾病、例えば、精神病、攻撃性、不安障害、自閉症、めまい、認識もしくは記憶の障害の処置、特に鬱病の処置用の製薬学的組成物の製造のための請求項６〜８の１つの化合物の使用。
【請求項１３】
運動障害、例えばパーキンソン病、ハンチントン舞踏病、進行性核上麻痺、ウィルソン病、ツーレット症候群、症候性および非症候性癲癇、無反応性発作および卒中後発作および他の電気痙攣性疾患を含む発作、本態性振顫、チックおよび異緊張症を含む種々の慢性振顫の処置用の製薬学的組成物の製造のための請求項６〜８の１つの化合物の使用。
【請求項１４】
疼痛の処置用の製薬学的組成物の製造のための請求項６〜８の１つの化合物の使用。
【手続補正書】
【提出日】平成17年7月6日(2005.7.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2007530507.tif 000053
［式中、ＨａｌはＦ，Ｃｌ，ＢｒまたはＩである］を有する化合物がニトロ化されて５−ハロゲン−２−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（２）
【化２】
2007530507.tif 000054
を生成し、続いて、式：
【化３】
2007530507.tif 000055
［式中、Ｒはアルキル（Ｃ１−６）またはアリール基を表す］のグリシン誘導体を用いる（２）のエルレンマイヤー縮合によって、Ｎ−（６−ハロゲン−８−ニトロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）アミド（３）：
【化４】
2007530507.tif 000056
を生成し、そして続く（３）の接触水素化によりＮ−（８−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）アミド（４）
【化５】
2007530507.tif 000057
を生成し、この後、得られた化合物（４）が式
【化６】
2007530507.tif 000058
［式中、Ｌは脱離基である］の化合物によりアルキル化されて、Ｎ−（８−（１−ピペラジニル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）アミド（５）
【化７】
2007530507.tif 000059
を生成し、この後、（５）のアミド官能基が酸を用いて加水分解されて、対応する酸塩（６）
【化８】
2007530507.tif 000060
［式中、ｎは１，２または３である］をもたらし、この後、式（６）の化合物が（部分的に）塩基により中和されて、式（７）
【化９】
2007530507.tif 000061
［式中、ｎは値１または２を有してもよく、そしてｍは値１，２または３を有してもよい］によって表される生成物を生成することを特徴とする、
式（７）：
【化１０】
2007530507.tif 000062
の化合物の製造方法。
【請求項２】
該酸がＨＣｌであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
脱離基Ｌがクロロ、メタンスルホネートおよびｐ−トルエンスルホネートから選ばれる基であることを特徴とする、請求項１〜２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒがメチルまたはフェニルを表すことを特徴とする、請求項１〜２に記載の方法。
【請求項５】
ｎおよびｍが値１を有し、したがって、式：
【化１１】
2007530507.tif 000063
によって表される３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの一塩酸塩の一水和物がもたらされることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
一般式（７）：
【化１２】
2007530507.tif 000064
［式中、「酸」は有機酸または無機酸であり、そしてｎは値１または２を有してもよく、
そしてｍは値１，２または３を有してもよい］
の３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの塩の水和物。
【請求項７】
酸がＨＣｌであることを特徴とする、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ｎおよびｍが値１を有し、したがって、式：
【化１３】
2007530507.tif 000065
によって表される、３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの一塩酸塩の一水和物がもたらされることを特徴とする、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
薬物における使用のための請求項６〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
製薬学的に許容できる担体および／または少なくとも１種の製薬学的に許容できる補助物質に加えて、有効成分として請求項６〜８の１つの少なくとも１種の化合物の薬理学的に活性な量を含んでなる、製薬学的組成物。
【請求項１１】
請求項６〜８の１つの化合物が、投与のために適当な形態にされることを特徴とする、請求項１１に記載の製薬学的組成物の製造方法。
【請求項１２】
セロトニン作動性伝達の障害によって惹起される中枢神経系の罹患または疾病、例えば、精神病、攻撃性、不安障害、自閉症、めまい、認識もしくは記憶の障害の処置、特に鬱病の処置用の製薬学的組成物の製造のための請求項６〜８の１つの化合物の使用。
【請求項１３】
運動障害、例えばパーキンソン病、ハンチントン舞踏病、進行性核上麻痺、ウィルソン病、ツーレット症候群、症候性および非症候性癲癇、無反応性発作および卒中後発作および他の電気痙攣性疾患を含む発作、本態性振顫、チックおよび異緊張症を含む種々の慢性振顫の処置用の製薬学的組成物の製造のための請求項６〜８の１つの化合物の使用。
【請求項１４】
疼痛の処置用の製薬学的組成物の製造のための請求項６〜８の１つの化合物の使用。
【国際調査報告】
2007530507.tif 000066
2007530507.tif 000067
2007530507.tif 000068
2007530507.tif 000069