(57)【要約】  二環式ヘテロ環ベースのｐ３８αおよびｐ３８βキナーゼを含むｐ３８キナーゼ阻害剤を提供する。該化合物を含む医薬組成物も提供される。該化合物および組成物の使用法も提供され、炎症性疾患および障害を含むが、これらに限定されないｐ３８キナーゼ介在疾患および障害の症状の１個またはそれ以上の処置、予防、または改善のための方法を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007517052.tif 000057
〔式中、
Ｒ１はハロ、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シュードハロ、−ＮＲ４Ｒ５または−ＯＲ４であり；
Ｒ２は各存在箇所で独立してアルキル、置換アルキル、低級シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲ４、−ＣＮ、−ＮＲ４Ｒ５；−Ｓ(＝Ｏ)アルキル、−Ｓ(＝Ｏ)アリール、−ＮＨＳＯ２−アリーレン−Ｒ４、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ(Ｏ)アルキル、−Ｓ(Ｏ)アリール、−ＳＯ２ＮＨＲ４、および−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ４から選択され；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ３は水素、アルキル、−ＯＲ４、置換アルキル、シクロアルキル、−ＣＲ４シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環から選択され；
Ｙは−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−または−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
Ｘ１は一重結合、アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−ＳＯ２−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＯ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−であり；
Ａは各環にＮ、ＯおよびＳから成る群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する二環式ヘテロ環式環系であって、所望により２個までのＲ１３で置換されていてよく；
Ｘ２は一重結合、アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)−、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｓ(Ｏ)−、−ＳＯ２−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＯ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−であり；
Ｄは所望によりＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される４個までのヘテロ原子を含んでいてよい単環式または二環式芳香族性または非芳香環系であって、ここで、該Ｎ、ＯまたはＳヘテロ原子のいずれかに隣接しているＣＨ２は所望によりオキソ(＝Ｏ)で置換されていてよく、またはＤはＣ１−６アルキルであって、ここで、Ｄは所望により１個から４個の(ＣＲ９Ｒ１０)ｗＥ基で置換されていてよく；
ｗは０−４の整数であり；
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリールおよびＣ１−Ｃ４アルキルヘテロアリールから選択され、ここで、該アリールまたはヘテロアリール基はハロ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＲ６Ｒ７、ＳＲ６、Ｓ(Ｏ)Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、およびＣＯＮＲ６Ｒ７から成る群から独立して選択される１−３個の置換基で置換されており；
ＥはＨ、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、ＯＲ６、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＯＣＯＲ６、ＯＣ(＝Ｏ)ＯＲ６、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ６、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＲ７Ｃ(＝ＮＣＮ)ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(＝ＮＣＮ)ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(＝ＮＲ６)ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、ＳＲ６、Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＲ６、Ｎ(ＣＯＲ６)ＯＨ、Ｎ(ＣＯ２Ｒ６)ＯＨ、ＣＯＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＲ６、ＣＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯ(ＣＨＲ９)ｑＣＯ２Ｒ６、ＣＯ(ＣＲ９ＣＲ１０)ｒＲ６、ＣＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯ(ＣＨＲ９)ｑＣＯ２Ｒ６、ＣＯ(ＣＲ９ＣＲ１０)ｒＯＲ６、ＣＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＣＯ(ＣＲ６ＣＲ１０)ｒＮＲ６Ｒ７、ＯＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、Ｏ(ＣＯ)ｎ(ＣＲ９Ｒ１０)Ｒ６、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(Ｏ)(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＯＲ６、ＮＲ７Ｃ(＝ＮＣ)(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＲ６、ＮＲ７ＣＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＯＲ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ３(ＣＲ９Ｒ１０)ｎＳＯ２(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｎＳＯ２(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＣＯＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｎＳＯ２(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＳＯ２ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＳＯ２ＮＲ６(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＯＲ６、アリール、所望により１個または２個のアルキル基で置換されていてよいヘテロ環、所望により１個または２個のアルキル基で置換されていてよいヘテロアリールおよびアルキルアリールから選択され、ここで、該アリール基は非置換であるかもしくは各々独立してＲ１２から選択される１個または２個の置換基で置換されており、またはＤ上の隣接原子を置換する２個のＥ基は一体となってアルキレンジオキシ、チオアルキレンオキシまたはアルキレンジチオキシを形成し；
ｍは２−６の値を有する整数であり；
ｐは１−３の値を有する整数であり；
ｑは０−３の値を有する整数であり；
ｒは０−６の値を有する整数であり；
Ｒ１２は各存在箇所で独立してハロ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＲ６、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ＣＯ２Ｒ６、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＣＮ、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７ＯＲ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＯＲ６、ＮＲ７ＣＨ((ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯＲ６)２、ＮＲ７Ｃ((ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯＲ６)３、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＳＲ７、Ｓ(Ｏ)Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ６、ＳＯ３Ｒ７、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、およびＣＯＮＲ６Ｒ７から選択され；
Ｒ４は水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルであり；
Ｒ５は水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して下記の通り選択され：
ｉ)Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル(Ｃ０−Ｃ５アルキル)カルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、アリール(Ｃ０−Ｃ５アルキル)カルボニル、アリール(Ｃ１−Ｃ５アルコキシ)カルボニル、ヘテロ環式(Ｃ０−Ｃ５アルキル)カルボニル、ヘテロ環式(Ｃ１−Ｃ５アルコキシ)カルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ０−Ｃ４アルキルアリール、Ｃ０−Ｃ４アルキルヘテロ環から選択され、ここで、該シクロアルキル、アリール、またはヘテロ環式基は非置換であるかもしくは各々独立してＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ハロアルキル、ＮＯ２およびＣＮから成る群から選択される１個または２個の置換基で置換されているか；または
ii)Ｒ６およびＲ７、またはＲ６およびＲ８、またはＲ７およびＲ８は両方の置換基が同じ窒素原子上にあるとき((−ＮＲ６Ｒ７)または(−ＮＲ７Ｒ８)における通り)、それらが結合している窒素原子と一体となって、１−アジリジニル、１−アゼチジニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、１−ピロリジニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、１−ピペラジニル、１−イミダゾリル、３−アザビシクロ(３,２,２)ノナン−３−イル、および１−テトラゾリルから成る群から選択されるヘテロ環を形成でき、該ヘテロ環は所望により、オキソ、Ｃ０−Ｃ４アルキルＯＨ、Ｃ０−Ｃ４アルキルＯＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ０−Ｃ４アルキルＣＯＮＨ２、Ｃ０−Ｃ４アルキルＣＯ２Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシカルボニル、−ＮＨＣＯアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスルホニルから成る群から各々独立して選択される１−３個の基で置換されていてよく；
Ｒ９は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；そして
Ｒ１３は水素、アルキル、ハロアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルアルキルアミノカルボニル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルチオ、アルキルアミノカルボニルまたは低級シクロアルキルであり；ここで、アルキル基上の置換基はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ(＝Ｏ)、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ジ置換アミン(ここで、２アミノ置換基はアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される)；アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホンアミド、例えばＳＯ２ＮＨ２、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、例えばＣＯＮＨ２、置換カルバミル、例えばＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮＨアリール、ＣＯＮＨアラルキルまたはアルキル、アリールもしくはアラルキルから選択される２個の置換基が窒素上にあるこれらのもの；アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノおよび置換または非置換ヘテロ環、例えばインドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなどから選択される１個から４個の置換基から選択され、アリール基上の置換基はアルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、ヘテロシクリル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アリールオキシおよびＣＯＮＲａＲｂ(ここで、ＲａおよびＲｂは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキルおよびアルキルアミノから選択されるか；またはＲａおよびＲｂはそれらが結合している窒素と一体となって、３−６員ヘテロ環式またはヘテロアリール環を形成する)から選択される１個から４個の置換基から選択され；該置換基はさらにヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、置換アルキルまたはアラルキルで置換され得る。〕
の化合物またはその薬学的に許容される誘導体。
【請求項２】
Ｒ１が低級アルキル、低級シクロアルキル、アルケニルまたはアルキニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がメチル、ハロ、ヒドロキシル、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルキニル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＮＨ２または−ＮＲ４Ｒ５である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がメチル、ハロ、ヒドロキシル、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルキニル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＲ４Ｒ５または−ＯＲ４である、請求項１−３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がメチル、ヒドロキシル、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルキニル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＲ４Ｒ５または−ＯＲ４である、請求項１−４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が低級アルキルである、請求項１−５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がメチルである、請求項１−６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がアルキルまたはシクロアルキルである、請求項１−７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２がアルキルである、請求項１−８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が水素である、請求項１−９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択される、請求項１−１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３がアルキル、−ＯＲ４、置換アルキル、シクロアルキル、−ＣＲ４シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環から選択される、請求項１−１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３がシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキルまたはヘテロアリールである、請求項１−１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３がメチル、イソプロピル、エチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシメチル、オキサゾリルまたはチアゾリルである、請求項１−１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３がシクロプロピルである、請求項１−１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｙが−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−または−ＳＯ２ＮＨ−である、請求項１−１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｙが−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−である、請求項１−１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘ１が一重結合またはアルキレンである、請求項１−１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｘ１が一重結合または−ＣＨ２−である、請求項１−１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｘ１が一重結合である、請求項１−１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ａが各環が少なくとも１個のＮ原子を含む二環式ヘテロ環式環系であって、所望により２個までのＲ１３で置換されている、請求項１−２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ａが各環が少なくとも１個のＮ原子を含む二環式ヘテロアリール環系であって、所望により２個までのＲ１３で置換されている、請求項１−２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ａが各環が２個のＮ原子を含む二環式ヘテロアリール環系であって、所望により２個までのＲ１３で置換されている、請求項１−２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
Ａがイミダゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、イミダゾロピリミジノンまたはピラゾロピリミジノン基である、請求項１−２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
Ａがイミダゾロピリミジンまたはピラゾロピリミジン基である、請求項１−２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
Ｘ２が一重結合、アルキレンまたは−ＮＨ−である、請求項１−２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
Ｘ２が一重結合、−ＣＨ２−または−ＮＨ−である、請求項１−２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
Ｘ２が一重結合である、請求項１−２７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
Ｄがヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであって、所望により１個から４個(一つの態様では１個または２個)の(ＣＲ９Ｒ１０)ｗＥ基で置換されていてよい、請求項１−２８のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
Ｄがシクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはフェニルであって、所望により１個から４個(一つの態様では１個または２個)の(ＣＲ９Ｒ１０)ｗＥ基で置換されていてよい、請求項１−２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
Ｄがフェニルであって、所望により１個から４個(一つの態様では１個または２個)の(ＣＲ９Ｒ１０)ｗＥ基で置換されていてよい、請求項１−３０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１３がアルキル、ＯＨまたはＮＨ２である、請求項１−３１のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１３がメチル、ＯＨまたはＮＨ２である、請求項１−３２のいずれかに記載の化合物。
【請求項３４】
(ＣＲ９Ｒ１０)ｗＥがアルキル、アルコキシ、ハロ、−ＣＨ２−ヘテロシクリル、−ＣＯＮＨ−シクロアルキル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキル、アミノカルボニル、シュードハロまたはヘテロシクリルであるか、またはＤ上の隣接原子を置換する２個の(ＣＲ９Ｒ１０)ｗＥ基は一体となってアルキレンジオキシを形成する、請求項１−３３のいずれかに記載の化合物。
【請求項３５】
(ＣＲ９Ｒ１０)ｗＥがメトキシ、メチル、１,２,４−トリアゾリル、メチルスルホニル、エトキシ、４−メチル−１−ピペラジニルメチル、フルオロ、クロロ、シクロヘキシルアミノカルボニル、メタンスルホニルアミノ、メチルチオ、４−モルホリニル、トリフルオロメチル、アミノカルボニル、ヨード、シアノまたはシクロプロピルアミノカルボニルであるか、またはＤ上の隣接原子を置換する２個の(ＣＲ９Ｒ１０)ｗＥ基は一体となってメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する、請求項１−３４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３６】
式II：
【化２】
2007517052.tif 000058
〔式中、ｋは０から４の整数である。〕
の化合物である、請求項１−３５のいずれかに記載の化合物。
【請求項３７】
式III：
【化３】
2007517052.tif 000059
〔式中、ｋは０から４の整数である。〕
の化合物である、請求項１−３５のいずれかに記載の化合物。
【請求項３８】
式IV：
【化４】
2007517052.tif 000060
〔式中、ｋは０から４の整数である。〕
の化合物である、請求項１−３５のいずれかに記載の化合物。
【請求項３９】
式Ｖ：
【化５】
2007517052.tif 000061
〔式中、ｋは０から４の整数である。〕
の化合物である、請求項１−３５のいずれかに記載の化合物。
【請求項４０】
式VI：
【化６】
2007517052.tif 000062
〔式中、ｋは０から４の整数である。〕
の化合物である、請求項１−３５のいずれかに記載の化合物。
【請求項４１】
式VII：
【化７】
2007517052.tif 000063
〔式中、ｆは０から３の整数である。〕
の化合物である、請求項１−３５のいずれかに記載の化合物。
【請求項４２】
式VIII：
【化８】
2007517052.tif 000064
〔式中、ｆは０から３の整数である。〕
の化合物である、請求項１−３５のいずれかに記載の化合物。
【請求項４３】
式IX：
【化９】
2007517052.tif 000065
〔式中、ｋは０から４の整数である。〕
の化合物である、請求項１−３５のいずれかに記載の化合物。
【請求項４４】
式Ｘ：
【化１０】
2007517052.tif 000066
〔式中、ｋは０から４の整数である。〕
の化合物である、請求項１−３５のいずれかに記載の化合物。
【請求項４５】
式XI：
【化１１】
2007517052.tif 000067
〔式中、ｋは０から４の整数である。〕
の化合物である、請求項１−３５のいずれかに記載の化合物。
【請求項４６】
式XII：
【化１２】
2007517052.tif 000068
〔式中、ｋは０から４の整数である。〕
の化合物である、請求項１−３５のいずれかに記載の化合物。
【請求項４７】
式XIII：
【化１３】
2007517052.tif 000069
〔式中、ｋは０から４の整数である。〕
の化合物である、請求項１−３５のいずれかに記載の化合物。
【請求項４８】
式XIV：
【化１４】
2007517052.tif 000070
〔式中、ｆは０から３の整数である。〕
の化合物である、請求項１−３５のいずれかに記載の化合物。
【請求項４９】
式XV：
【化１５】
2007517052.tif 000071
〔式中、ｆは０から３の整数である。〕
の化合物である、請求項１−３５のいずれかに記載の化合物。
【請求項５０】
化合物が実施例に記載のものから選択される、請求項１−４９のいずれかに記載の化合物。
【請求項５１】
請求項１−５０および９５−１０３のいずれかに記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項５２】
単回量投与に製剤されている、請求項５１記載の組成物。
【請求項５３】
ｐ３８キナーゼ介在疾患の処置に使用するときの、請求項１−５０および９５−１０３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５４】
ｐ３８キナーゼ介在疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１−５０および９５−１０３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５５】
サイトカイン活性により調整されるか別の方法で影響を受けている、またはサイトカイン活性が関与している疾患もしくは障害の１個またはそれ異常の症状を処置、予防または改善する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉ：
【化１６】
2007517052.tif 000072
〔式中、
Ｒ１は水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シュードハロ、−ＮＲ４Ｒ５または−ＯＲ４であり；
Ｒ２は各存在箇所で独立してアルキル、置換アルキル、低級シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲ４、−ＣＮ、−ＮＲ４Ｒ５；−Ｓ(＝Ｏ)アルキル、−Ｓ(＝Ｏ)アリール、−ＮＨＳＯ２−アリーレン−Ｒ４、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ(Ｏ)アルキル、−Ｓ(Ｏ)アリール、−ＳＯ２ＮＨＲ４、および−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ４から選択され；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ３は水素、アルキル、−ＯＲ４、置換アルキル、シクロアルキル、−ＣＲ４シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環から選択され；
Ｙは一重結合、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−または−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
Ｘ１は一重結合、アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−ＳＯ２−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＯ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−であり；
Ａは各環にＮ、ＯおよびＳから成る群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する二環式ヘテロ環式環系であって、所望により２個までのＲ１３で置換されていてよく；
Ｘ２は一重結合、アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)−、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｓ(Ｏ)−、−ＳＯ２−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＯ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−であり；
Ｄは所望によりＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される４個までのヘテロ原子を含んでいてよい単環式または二環式芳香族性または非芳香環系であって、ここで、該Ｎ、ＯまたはＳヘテロ原子のいずれかに隣接しているＣＨ２は所望によりオキソ(＝Ｏ)で置換されていてよく、またはＤはＣ１−６アルキルであって、ここで、Ｄは所望により１個から４個の(ＣＲ９Ｒ１０)ｗＥ基で置換されていてよく；
ｗは０−４の整数であり；
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリールおよびＣ１−Ｃ４アルキルヘテロアリールから選択され、ここで、該アリールまたはヘテロアリール基はハロ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＲ６Ｒ７、ＳＲ６、Ｓ(Ｏ)Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、およびＣＯＮＲ６Ｒ７から成る群から独立して選択される１−３個の置換基で置換されており；
ＥはＨ、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、ＯＲ６、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＯＣＯＲ６、ＯＣ(＝Ｏ)ＯＲ６、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ６、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＲ７Ｃ(＝ＮＣＮ)ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(＝ＮＣＮ)ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(＝ＮＲ６)ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、ＳＲ６、Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＲ６、ＮＲ６ＮＲ７ＮＲ８、Ｎ(ＣＯＲ６)ＯＨ、Ｎ(ＣＯ２Ｒ６)ＯＨ、ＣＯＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＲ６、ＣＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯ(ＣＨＲ９)ｑＣＯ２Ｒ６、ＣＯ(ＣＲ９ＣＲ１０)ｒＲ６、ＣＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯ(ＣＨＲ９)ｑＣＯ２Ｒ６、ＣＯ(ＣＲ９ＣＲ１０)ｒＯＲ６、ＣＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＣＯ(ＣＲ６ＣＲ１０)ｒＮＲ６Ｒ７、ＯＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、Ｏ(ＣＯ)ｎ(ＣＲ９Ｒ１０)Ｒ６、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(Ｏ)(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＯＲ６、ＮＲ７Ｃ(＝ＮＣ)(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＲ６、ＮＲ７ＣＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＯＲ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７、ＮＲ３(ＣＲ９Ｒ１０)ｎＳＯ２(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｎＳＯ２(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＣＯＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｎＳＯ２(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＳＯ２ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＳＯ２ＮＲ６(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＯＲ６、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルメチル、アリール、所望により１個または２個のアルキル基で置換されていてよいヘテロ環、所望により１個または２個のアルキル基で置換されていてよいヘテロアリールおよびアルキルアリールから選択され、ここで、該アリール基は非置換であるかもしくは各々独立してＲ１２から選択される１個または２個の置換基で置換されており、またはＤ上の隣接原子を置換する２個のＥ基は一体となってアルキレンジオキシ、チオアルキレンオキシまたはアルキレンジチオキシを形成し；
ｍは２−６の値を有する整数であり；
ｐは１−３の値を有する整数であり；
ｑは０−３の値を有する整数であり；
ｒは０−６の値を有する整数であり；
Ｒ１２は各存在箇所で独立してハロ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＲ６、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ＣＯ２Ｒ６、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＣＮ、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７ＯＲ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＯＲ６、ＮＲ７ＣＨ((ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯＲ６)２、ＮＲ７Ｃ((ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯＲ６)３、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＳＲ７、Ｓ(Ｏ)Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ６、ＳＯ３Ｒ７、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、およびＣＯＮＲ６Ｒ７から選択され；
Ｒ４は水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルであり；
Ｒ５は水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して下記の通り選択され：
ｉ)Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル(Ｃ０−Ｃ５アルキル)カルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、アリール(Ｃ０−Ｃ５アルキル)カルボニル、アリール(Ｃ１−Ｃ５アルコキシ)カルボニル、ヘテロ環式(Ｃ０−Ｃ５アルキル)カルボニル、ヘテロ環式(Ｃ１−Ｃ５アルコキシ)カルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ０−Ｃ４アルキルアリール、Ｃ０−Ｃ４アルキルヘテロ環から選択され、ここで、該シクロアルキル、アリール、またはヘテロ環式基は非置換であるかもしくは各々独立してＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ハロアルキル、ＮＯ２およびＣＮから成る群から選択される１個または２個の置換基で置換されているか；または
ii)Ｒ６およびＲ７、またはＲ６およびＲ８、またはＲ７およびＲ８は両方の置換基が同じ窒素原子上にあるとき((−ＮＲ６Ｒ７)または(−ＮＲ７Ｒ８)における通り)、それらが結合している窒素原子と一体となって、１−アジリジニル、１−アゼチジニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、１−ピロリジニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、１−ピペラジニル、１−イミダゾリル、３−アザビシクロ(３,２,２)ノナン−３−イル、および１−テトラゾリルから成る群から選択されるヘテロ環を形成でき、該ヘテロ環は所望により、オキソ、Ｃ０−Ｃ４アルキルＯＨ、Ｃ０−Ｃ４アルキルＯＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ０−Ｃ４アルキルＣＯＮＨ２、Ｃ０−Ｃ４アルキルＣＯ２Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシカルボニル、−ＮＨＣＯアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスルホニルから成る群から各々独立して選択される１−３個の基で置換されていてよく；
Ｒ９は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；そして
Ｒ１３は水素、アルキル、ハロアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルアルキルアミノカルボニル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルチオ、アルキルアミノカルボニルまたは低級シクロアルキルであり；ここで、アルキル基上の置換基はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ(＝Ｏ)、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ジ置換アミン(ここで、２アミノ置換基はアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される)；アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホンアミド、例えばＳＯ２ＮＨ２、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、例えばＣＯＮＨ２、置換カルバミル、例えばＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮＨアリール、ＣＯＮＨアラルキルまたはアルキル、アリールもしくはアラルキルから選択される２個の置換基が窒素上にあるこれらのもの；アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノおよび置換または非置換ヘテロ環、例えばインドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなどから選択される１個から４個の置換基から選択され、アリール基上の置換基はアルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、ヘテロシクリル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アリールオキシおよびＣＯＮＲａＲｂ(ここで、ＲａおよびＲｂは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキルおよびアルキルアミノから選択されるか；またはＲａおよびＲｂはそれらが結合している窒素と一体となって、３−６員ヘテロ環式またはヘテロアリール環を形成する)から選択される１個から４個の置換基から選択され；該置換基はさらにヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、置換アルキルまたはアラルキルで置換され得る。〕
またはその薬学的に許容される誘導体を投与することを含む、方法。
【請求項５６】
サイトカイン活性がｐ３８キナーゼにより調整される、請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
ｐ３８キナーゼがｐ３８α、ｐ３８β、ｐ３８γまたはｐ３８δである、請求項５５または５６に記載の方法。
【請求項５８】
疾患もしくは障害が炎症性疾患、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、血管形成性障害、感染性疾患、神経変性疾患およびウイルス性疾患から選択される、請求項５５−５７のいずれかに記載の方法。
【請求項５９】
炎症性疾患が急性膵炎、慢性膵炎、喘息、アレルギー、および成人呼吸窮迫症候群から選択される、請求項５８記載の方法。
【請求項６０】
自己免疫性疾患が糸球体腎炎、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、インスリン依存性糖尿病(Ｉ型)、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬および移植片対宿主病から選択される、請求項５８記載の方法。
【請求項６１】
破壊性骨障害が骨粗鬆症、骨関節症および多発性骨髄腫関連骨障害から選択される、請求項５８記載の方法
【請求項６２】
増殖性障害が急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、および多発性骨髄腫から選択される、請求項５８記載の方法。
【請求項６３】
感染性疾患が敗血症、敗血症性ショック、および細菌性赤痢から選択される、請求項５８記載の方法。
【請求項６４】
ウイルス性疾患が急性肝炎感染(Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む)、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎から選択される、請求項５８記載の方法。
【請求項６５】
変性疾患が急性アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血、および他の神経変性疾患から選択される、請求項５８記載の方法。
【請求項６６】
疾患もしくは障害がサイトカインＩＬ−１、ＴＮＦ、ＩＬ−６またはＩＬ−８の活性により調整されるか別の方法で影響を受けているものである、請求項５５記載の方法。
【請求項６７】
疾患もしくは障害がサイトカインＩＬ−１の活性により調整されるか別の方法で影響を受けているものである、請求項６６記載の方法。
【請求項６８】
サイトカインＩＬ−１が調整する疾患もしくは障害がリウマチ性関節炎、骨関節症、卒中、内毒素血症および／または毒素性ショック症候群、内毒素により誘発される炎症反応、炎症性腸疾患、結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉退化、カヘキシー、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、糖尿病、膵臓ベータ細胞疾患およびアルツハイマー病から選択される、請求項６５または６６記載の方法。
【請求項６９】
サイトカインＴＮＦαが調整する疾患もしくは障害がリウマチ性関節炎、リウマチ様脊椎炎、骨関節症、痛風性関節炎および他の関節炎状態、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒素性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再灌流傷害、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶反応、感染による発熱および筋肉痛、感染に二次的なカヘキシー、ＡＩＤＳ、悪性腫瘍、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎または発熱(pyresis)から選択される、請求項６６または６７記載の方法。
【請求項７０】
サイトカインＴＮＦαが調整する疾患もしくは障害がウイルス感染に関連する、請求項６６または６７記載の方法。
【請求項７１】
ウイルス感染がＨＩＶ、ＣＭＶ、インフルエンザおよびヘルペスから選択される、請求項７０記載の方法。
【請求項７２】
ウイルス感染がウマ伝染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス；マエディウイルス(maede virus)、レトロウイルス感染により引き起こされる獣医学的ウイルス感染である、請求項７０記載の方法。
【請求項７３】
サイトカインＩＬ−８が調整する疾患もしくは障害が乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓再灌流傷害、腎臓再灌流傷害、成人呼吸窮迫症候群、血栓症および糸球体腎炎から選択される、請求項６６または６７記載の方法。
【請求項７４】
誘発性炎症促進性タンパク質の発現を減少させる方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉ：
【化１７】
2007517052.tif 000073
〔式中、
Ｒ１は水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シュードハロ、−ＮＲ４Ｒ５または−ＯＲ４であり；
Ｒ２は各存在箇所で独立してアルキル、置換アルキル、低級シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲ４、−ＣＮ、−ＮＲ４Ｒ５；−Ｓ(＝Ｏ)アルキル、−Ｓ(＝Ｏ)アリール、−ＮＨＳＯ２−アリーレン−Ｒ４、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ(Ｏ)アルキル、−Ｓ(Ｏ)アリール、−ＳＯ２ＮＨＲ４、および−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ４から選択され；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ３は水素、アルキル、−ＯＲ４、置換アルキル、シクロアルキル、−ＣＲ４シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環から選択され；
Ｙは一重結合、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−または−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
Ｘ１は一重結合、アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−ＳＯ２−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＯ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−であり；
Ａは各環にＮ、ＯおよびＳから成る群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する二環式ヘテロ環式環系であって、所望により２個までのＲ１３で置換されていてよく；
Ｘ２は一重結合、アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)−、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｓ(Ｏ)−、−ＳＯ２−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＯ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−であり；
Ｄは所望によりＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される４個までのヘテロ原子を含んでいてよい単環式または二環式芳香族性または非芳香環系であって、ここで、該Ｎ、ＯまたはＳヘテロ原子のいずれかに隣接しているＣＨ２は所望によりオキソ(＝Ｏ)で置換されていてよく、またはＤはＣ１−６アルキルであって、ここで、Ｄは所望により１個から４個の(ＣＲ９Ｒ１０)ｗＥ基で置換されていてよく；
ｗは０−４の整数であり；
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリールおよびＣ１−Ｃ４アルキルヘテロアリールから選択され、ここで、該アリールまたはヘテロアリール基はハロ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＲ６Ｒ７、ＳＲ６、Ｓ(Ｏ)Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、およびＣＯＮＲ６Ｒ７から成る群から独立して選択される１−３個の置換基で置換されており；
ＥはＨ、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、ＯＲ６、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＯＣＯＲ６、ＯＣ(＝Ｏ)ＯＲ６、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ６、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＲ７Ｃ(＝ＮＣＮ)ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(＝ＮＣＮ)ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(＝ＮＲ６)ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、ＳＲ６、Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＲ６、ＮＲ６ＮＲ７ＮＲ８、Ｎ(ＣＯＲ６)ＯＨ、Ｎ(ＣＯ２Ｒ６)ＯＨ、ＣＯＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＲ６、ＣＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯ(ＣＨＲ９)ｑＣＯ２Ｒ６、ＣＯ(ＣＲ９ＣＲ１０)ｒＲ６、ＣＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯ(ＣＨＲ９)ｑＣＯ２Ｒ６、ＣＯ(ＣＲ９ＣＲ１０)ｒＯＲ６、ＣＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＣＯ(ＣＲ６ＣＲ１０)ｒＮＲ６Ｒ７、ＯＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、Ｏ(ＣＯ)ｎ(ＣＲ９Ｒ１０)Ｒ６、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(Ｏ)(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＯＲ６、ＮＲ７Ｃ(＝ＮＣ)(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＲ６、ＮＲ７ＣＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＯＲ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７、ＮＲ３(ＣＲ９Ｒ１０)ｎＳＯ２(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｎＳＯ２(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＣＯＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｎＳＯ２(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＳＯ２ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＳＯ２ＮＲ６(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＯＲ６、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルメチル、アリール、所望により１個または２個のアルキル基で置換されていてよいヘテロ環、所望により１個または２個のアルキル基で置換されていてよいヘテロアリールおよびアルキルアリールから選択され、ここで、該アリール基は非置換であるかもしくは各々独立してＲ１２から選択される１個または２個の置換基で置換されており、またはＤ上の隣接原子を置換する２個のＥ基は一体となってアルキレンジオキシ、チオアルキレンオキシまたはアルキレンジチオキシを形成し；
ｍは２−６の値を有する整数であり；
ｐは１−３の値を有する整数であり；
ｑは０−３の値を有する整数であり；
ｒは０−６の値を有する整数であり；
Ｒ１２は各存在箇所で独立してハロ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＲ６、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ＣＯ２Ｒ６、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＣＮ、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７ＯＲ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＯＲ６、ＮＲ７ＣＨ((ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯＲ６)２、ＮＲ７Ｃ((ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯＲ６)３、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＳＲ７、Ｓ(Ｏ)Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ６、ＳＯ３Ｒ７、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、およびＣＯＮＲ６Ｒ７から選択され；
Ｒ４は水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルであり；
Ｒ５は水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して下記の通り選択され：
ｉ)Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル(Ｃ０−Ｃ５アルキル)カルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、アリール(Ｃ０−Ｃ５アルキル)カルボニル、アリール(Ｃ１−Ｃ５アルコキシ)カルボニル、ヘテロ環式(Ｃ０−Ｃ５アルキル)カルボニル、ヘテロ環式(Ｃ１−Ｃ５アルコキシ)カルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ０−Ｃ４アルキルアリール、Ｃ０−Ｃ４アルキルヘテロ環から選択され、ここで、該シクロアルキル、アリール、またはヘテロ環式基は非置換であるかもしくは各々独立してＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ハロアルキル、ＮＯ２およびＣＮから成る群から選択される１個または２個の置換基で置換されているか；または
ii)Ｒ６およびＲ７、またはＲ６およびＲ８、またはＲ７およびＲ８は両方の置換基が同じ窒素原子上にあるとき((−ＮＲ６Ｒ７)または(−ＮＲ７Ｒ８)における通り)、それらが結合している窒素原子と一体となって、１−アジリジニル、１−アゼチジニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、１−ピロリジニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、１−ピペラジニル、１−イミダゾリル、３−アザビシクロ(３,２,２)ノナン−３−イル、および１−テトラゾリルから成る群から選択されるヘテロ環を形成でき、該ヘテロ環は所望により、オキソ、Ｃ０−Ｃ４アルキルＯＨ、Ｃ０−Ｃ４アルキルＯＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ０−Ｃ４アルキルＣＯＮＨ２、Ｃ０−Ｃ４アルキルＣＯ２Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシカルボニル、−ＮＨＣＯアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスルホニルから成る群から各々独立して選択される１−３個の基で置換されていてよく；
Ｒ９は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；そして
Ｒ１３は水素、アルキル、ハロアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルアルキルアミノカルボニル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルチオ、アルキルアミノカルボニルまたは低級シクロアルキルであり；ここで、アルキル基上の置換基はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ(＝Ｏ)、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ジ置換アミン(ここで、２アミノ置換基はアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される)；アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホンアミド、例えばＳＯ２ＮＨ２、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、例えばＣＯＮＨ２、置換カルバミル、例えばＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮＨアリール、ＣＯＮＨアラルキルまたはアルキル、アリールもしくはアラルキルから選択される２個の置換基が窒素上にあるこれらのもの；アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノおよび置換または非置換ヘテロ環、例えばインドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなどから選択される１個から４個の置換基から選択され、アリール基上の置換基はアルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、ヘテロシクリル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アリールオキシおよびＣＯＮＲａＲｂ(ここで、ＲａおよびＲｂは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキルおよびアルキルアミノから選択されるか；またはＲａおよびＲｂはそれらが結合している窒素と一体となって、３−６員ヘテロ環式またはヘテロアリール環を形成する)から選択される１個から４個の置換基から選択される。該置換基はさらにヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、置換アルキルまたはアラルキルで置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を投与することを含む、方法。
【請求項７５】
炎症促進性タンパク質がプロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２(ＰＧＨＳ−２)である、請求項７４記載の方法。
【請求項７６】
誘発性炎症促進性タンパク質が関連する疾患もしくは障害の１個またはそれ以上の方法を治療、予防または改善する方法であって、それを必要とする対象に、式Ｉ：
【化１８】
2007517052.tif 000074
〔式中、
Ｒ１は水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シュードハロ、−ＮＲ４Ｒ５または−ＯＲ４であり；
Ｒ２は各存在箇所でアルキル、置換アルキル、低級シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲ４、−ＣＮ、−ＮＲ４Ｒ５；−Ｓ(＝Ｏ)アルキル、−Ｓ(＝Ｏ)アリール、−ＮＨＳＯ２−アリーレン−Ｒ４、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ(Ｏ)アルキル、−Ｓ(Ｏ)アリール、−ＳＯ２ＮＨＲ４、および−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ４独立してから選択され；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ３は水素、アルキル、−ＯＲ４、置換アルキル、シクロアルキル、−ＣＲ４シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環から選択され；
Ｙは一重結合、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−または−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
Ｘ１は一重結合、アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−ＳＯ２−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＯ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−であり；
Ａは各環にＮ、ＯおよびＳから成る群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する二環式ヘテロ環式環系であって、所望により２個までのＲ１３で置換されていてよく；
Ｘ２は一重結合、アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)−、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｓ(Ｏ)−、−ＳＯ２−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＯ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−であり；
Ｄは所望によりＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される４個までのヘテロ原子を含んでいてよい単環式または二環式芳香族性または非芳香環系であって、ここで、該Ｎ、ＯまたはＳヘテロ原子のいずれかに隣接しているＣＨ２は所望によりオキソ(＝Ｏ)で置換されていてよく、またはＤはＣ１−６アルキルであって、ここで、Ｄは所望により１個から４個の(ＣＲ９Ｒ１０)ｗＥ基で置換されていてよく；
ｗは０−４の整数であり；
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリールおよびＣ１−Ｃ４アルキルヘテロアリールから選択され、ここで、該アリールまたはヘテロアリール基はハロ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＲ６Ｒ７、ＳＲ６、Ｓ(Ｏ)Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、およびＣＯＮＲ６Ｒ７から成る群から独立して選択される１−３個の置換基で置換されており；
ＥはＨ、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、ＯＲ６、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＯＣＯＲ６、ＯＣ(＝Ｏ)ＯＲ６、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ６、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＲ７Ｃ(＝ＮＣＮ)ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(＝ＮＣＮ)ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(＝ＮＲ６)ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、ＳＲ６、Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＲ６、ＮＲ６ＮＲ７ＮＲ８、Ｎ(ＣＯＲ６)ＯＨ、Ｎ(ＣＯ２Ｒ６)ＯＨ、ＣＯＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＲ６、ＣＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯ(ＣＨＲ９)ｑＣＯ２Ｒ６、ＣＯ(ＣＲ９ＣＲ１０)ｒＲ６、ＣＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯ(ＣＨＲ９)ｑＣＯ２Ｒ６、ＣＯ(ＣＲ９ＣＲ１０)ｒＯＲ６、ＣＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＣＯ(ＣＲ６ＣＲ１０)ｒＮＲ６Ｒ７、ＯＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、Ｏ(ＣＯ)ｎ(ＣＲ９Ｒ１０)Ｒ６、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(Ｏ)(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＯＲ６、ＮＲ７Ｃ(＝ＮＣ)(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＲ６、ＮＲ７ＣＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＯＲ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７、ＮＲ３(ＣＲ９Ｒ１０)ｎＳＯ２(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｎＳＯ２(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＣＯＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｎＳＯ２(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＳＯ２ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＳＯ２ＮＲ６(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＯＲ６、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルメチル、アリール、所望により１個または２個のアルキル基で置換されていてよいヘテロ環、所望により１個または２個のアルキル基で置換されていてよいヘテロアリールおよびアルキルアリールから選択され、ここで、該アリール基は非置換であるかもしくは各々独立してＲ１２から選択される１個または２個の置換基で置換されており、またはＤ上の隣接原子を置換する２個のＥ基は一体となってアルキレンジオキシ、チオアルキレンオキシまたはアルキレンジチオキシを形成し；
ｍは２−６の値を有する整数であり；
ｐは１−３の値を有する整数であり；
ｑは０−３の値を有する整数であり；
ｒは０−６の値を有する整数であり；
Ｒ１２は各存在箇所で独立してハロ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＲ６、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ＣＯ２Ｒ６、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＣＮ、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７ＯＲ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＯＲ６、ＮＲ７ＣＨ((ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯＲ６)２、ＮＲ７Ｃ((ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯＲ６)３、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＳＲ７、Ｓ(Ｏ)Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ６、ＳＯ３Ｒ７、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、およびＣＯＮＲ６Ｒ７から選択され；
Ｒ４は水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルであり；
Ｒ５は水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して下記の通り選択され：
ｉ)Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル(Ｃ０−Ｃ５アルキル)カルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、アリール(Ｃ０−Ｃ５アルキル)カルボニル、アリール(Ｃ１−Ｃ５アルコキシ)カルボニル、ヘテロ環式(Ｃ０−Ｃ５アルキル)カルボニル、ヘテロ環式(Ｃ１−Ｃ５アルコキシ)カルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ０−Ｃ４アルキルアリール、Ｃ０−Ｃ４アルキルヘテロ環から選択され、ここで、該シクロアルキル、アリール、またはヘテロ環式基は非置換であるかもしくは各々独立してＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ハロアルキル、ＮＯ２およびＣＮから成る群から選択される１個または２個の置換基で置換されているか；または
ii)Ｒ６およびＲ７、またはＲ６およびＲ８、またはＲ７およびＲ８は両方の置換基が同じ窒素原子上にあるとき((−ＮＲ６Ｒ７)または(−ＮＲ７Ｒ８)における通り)、それらが結合している窒素原子と一体となって、１−アジリジニル、１−アゼチジニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、１−ピロリジニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、１−ピペラジニル、１−イミダゾリル、３−アザビシクロ(３,２,２)ノナン−３−イル、および１−テトラゾリルから成る群から選択されるヘテロ環を形成でき、該ヘテロ環は所望により、オキソ、Ｃ０−Ｃ４アルキルＯＨ、Ｃ０−Ｃ４アルキルＯＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ０−Ｃ４アルキルＣＯＮＨ２、Ｃ０−Ｃ４アルキルＣＯ２Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシカルボニル、−ＮＨＣＯアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスルホニルから成る群から各々独立して選択される１−３個の基で置換されていてよく；
Ｒ９は水素またはＣ１−Ｃ４アルキル；および
Ｒ１３は水素、アルキル、ハロアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルアルキルアミノカルボニル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルチオ、アルキルアミノカルボニルまたは低級シクロアルキルであり；ここで、アルキル基上の置換基はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ(＝Ｏ)、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ジ置換アミン(ここで、２アミノ置換基はアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される)；アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホンアミド、例えばＳＯ２ＮＨ２、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、例えばＣＯＮＨ２、置換カルバミル、例えばＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮＨアリール、ＣＯＮＨアラルキルまたはアルキル、アリールもしくはアラルキルから選択される２個の置換基が窒素上にあるこれらのもの；アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノおよび置換または非置換ヘテロ環、例えばインドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなどから選択される１個から４個の置換基から選択され、アリール基上の置換基はアルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、ヘテロシクリル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アリールオキシおよびＣＯＮＲａＲｂ(ここで、ＲａおよびＲｂは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキルおよびアルキルアミノから選択されるか；またはＲａおよびＲｂはそれらが結合している窒素と一体となって、３−６員ヘテロ環式またはヘテロアリール環を形成する)から選択される１個から４個の置換基から選択される。該置換基はさらにヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、置換アルキルまたはアラルキルで置換され得る。〕
の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を投与することを含む、方法。
【請求項７７】
疾患もしくは障害が浮腫、無痛、発熱、疼痛、神経筋疼痛、頭痛、癌が原因の疼痛、歯痛および関節炎疼痛から選択される、請求項７６記載の方法。
【請求項７８】
ｐ３８キナーゼ活性を阻害する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉ：
【化１９】
2007517052.tif 000075
〔式中、
Ｒ１は水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シュードハロ、−ＮＲ４Ｒ５または−ＯＲ４であり；
Ｒ２は各存在箇所で独立してアルキル、置換アルキル、低級シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲ４、−ＣＮ、−ＮＲ４Ｒ５；−Ｓ(＝Ｏ)アルキル、−Ｓ(＝Ｏ)アリール、−ＮＨＳＯ２−アリーレン−Ｒ４、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ(Ｏ)アルキル、−Ｓ(Ｏ)アリール、−ＳＯ２ＮＨＲ４、および−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ４から選択され；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ３は水素、アルキル、−ＯＲ４、置換アルキル、シクロアルキル、−ＣＲ４シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環から選択され；
Ｙは一重結合、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−または−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
Ｘ１は一重結合、アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−ＳＯ２−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＯ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−であり；
Ａは各環にＮ、ＯおよびＳから成る群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する二環式ヘテロ環式環系であって、所望により２個までのＲ１３で置換されていてよく；
Ｘ２は一重結合、アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)−、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｓ(Ｏ)−、−ＳＯ２−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＯ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−であり；
Ｄは所望によりＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される４個までのヘテロ原子を含んでいてよい単環式または二環式芳香族性または非芳香環系であって、ここで、該Ｎ、ＯまたはＳヘテロ原子のいずれかに隣接しているＣＨ２は所望によりオキソ(＝Ｏ)で置換されていてよく、またはＤはＣ１−６アルキルであって、ここで、Ｄは所望により１個から４個の(ＣＲ９Ｒ１０)ｗＥ基で置換されていてよく；
ｗは０−４の整数であり；
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリールおよびＣ１−Ｃ４アルキルヘテロアリールから選択され、ここで、該アリールまたはヘテロアリール基はハロ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＲ６Ｒ７、ＳＲ６、Ｓ(Ｏ)Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、およびＣＯＮＲ６Ｒ７から成る群から独立して選択される１−３個の置換基で置換されており；
ＥはＨ、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、ＯＲ６、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＯＣＯＲ６、ＯＣ(＝Ｏ)ＯＲ６、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ６、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＲ７Ｃ(＝ＮＣＮ)ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(＝ＮＣＮ)ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(＝ＮＲ６)ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、ＳＲ６、Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＲ６、ＮＲ６ＮＲ７ＮＲ８、Ｎ(ＣＯＲ６)ＯＨ、Ｎ(ＣＯ２Ｒ６)ＯＨ、ＣＯＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＲ６、ＣＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯ(ＣＨＲ９)ｑＣＯ２Ｒ６、ＣＯ(ＣＲ９ＣＲ１０)ｒＲ６、ＣＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯ(ＣＨＲ９)ｑＣＯ２Ｒ６、ＣＯ(ＣＲ９ＣＲ１０)ｒＯＲ６、ＣＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＣＯ(ＣＲ６ＣＲ１０)ｒＮＲ６Ｒ７、ＯＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、Ｏ(ＣＯ)ｎ(ＣＲ９Ｒ１０)Ｒ６、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(Ｏ)(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＯＲ６、ＮＲ７Ｃ(＝ＮＣ)(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＲ６、ＮＲ７ＣＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＯＲ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７、ＮＲ３(ＣＲ９Ｒ１０)ｎＳＯ２(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｎＳＯ２(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＣＯＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｎＳＯ２(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＳＯ２ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＳＯ２ＮＲ６(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＯＲ６、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルメチル、アリール、所望により１個または２個のアルキル基で置換されていてよいヘテロ環、所望により１個または２個のアルキル基で置換されていてよいヘテロアリールおよびアルキルアリールから選択され、ここで、該アリール基は非置換であるかもしくは各々独立してＲ１２から選択される１個または２個の置換基で置換されており、またはＤ上の隣接原子を置換する２個のＥ基は一体となってアルキレンジオキシ、チオアルキレンオキシまたはアルキレンジチオキシを形成し；
ｍは２−６の値を有する整数であり；
ｐは１−３の値を有する整数であり；
ｑは０−３の値を有する整数であり；
ｒは０−６の値を有する整数であり；
Ｒ１２は各存在箇所で独立してハロ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＲ６、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ＣＯ２Ｒ６、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＣＮ、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７ＯＲ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＯＲ６、ＮＲ７ＣＨ((ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯＲ６)２、ＮＲ７Ｃ((ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯＲ６)３、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＳＲ７、Ｓ(Ｏ)Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ６、ＳＯ３Ｒ７、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、およびＣＯＮＲ６Ｒ７から選択され；
Ｒ４は水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルであり；
Ｒ５は水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して下記の通り選択され：
ｉ)Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル(Ｃ０−Ｃ５アルキル)カルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、アリール(Ｃ０−Ｃ５アルキル)カルボニル、アリール(Ｃ１−Ｃ５アルコキシ)カルボニル、ヘテロ環式(Ｃ０−Ｃ５アルキル)カルボニル、ヘテロ環式(Ｃ１−Ｃ５アルコキシ)カルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ０−Ｃ４アルキルアリール、Ｃ０−Ｃ４アルキルヘテロ環から選択され、ここで、該シクロアルキル、アリール、またはヘテロ環式基は非置換であるかもしくは各々独立してＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ハロアルキル、ＮＯ２およびＣＮから成る群から選択される１個または２個の置換基で置換されているか；または
ii)Ｒ６およびＲ７、またはＲ６およびＲ８、またはＲ７およびＲ８は両方の置換基が同じ窒素原子上にあるとき((−ＮＲ６Ｒ７)または(−ＮＲ７Ｒ８)における通り)、それらが結合している窒素原子と一体となって、１−アジリジニル、１−アゼチジニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、１−ピロリジニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、１−ピペラジニル、１−イミダゾリル、３−アザビシクロ(３,２,２)ノナン−３−イル、および１−テトラゾリルから成る群から選択されるヘテロ環を形成でき、該ヘテロ環は所望により、オキソ、Ｃ０−Ｃ４アルキルＯＨ、Ｃ０−Ｃ４アルキルＯＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ０−Ｃ４アルキルＣＯＮＨ２、Ｃ０−Ｃ４アルキルＣＯ２Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシカルボニル、−ＮＨＣＯアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスルホニルから成る群から各々独立して選択される１−３個の基で置換されていてよく；
Ｒ９は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；そして
Ｒ１３は水素、アルキル、ハロアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルアルキルアミノカルボニル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルチオ、アルキルアミノカルボニルまたは低級シクロアルキルであり；ここで、アルキル基上の置換基はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ(＝Ｏ)、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ジ置換アミン(ここで、２アミノ置換基はアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される)；アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホンアミド、例えばＳＯ２ＮＨ２、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、例えばＣＯＮＨ２、置換カルバミル、例えばＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮＨアリール、ＣＯＮＨアラルキルまたはアルキル、アリールもしくはアラルキルから選択される２個の置換基が窒素上にあるこれらのもの；アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノおよび置換または非置換ヘテロ環、例えば、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなどから選択される１個から４個の置換基から選択され、アリール基上の置換基はアルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、ヘテロシクリル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アリールオキシおよびＣＯＮＲａＲｂ(ここで、ＲａおよびＲｂは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキルおよびアルキルアミノから選択されるか；またはＲａおよびＲｂはそれらが結合している窒素と一体となって、３−６員ヘテロ環式またはヘテロアリール環を形成する)から選択される１個から４個の置換基から選択され；該置換基はさらにヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、置換アルキルまたはアラルキルで置換され得る。〕
の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を投与することを含む、方法。
【請求項７９】
ｐ３８キナーゼがｐ３８αキナーゼ、ｐ３８βキナーゼ、ｐ３８γキナーゼおよびｐ３８δキナーゼから選択される、請求項７８記載の方法。
【請求項８０】
ｐ３８キナーゼがｐ３８αキナーゼおよびｐ３８βキナーゼから選択される、請求項７８または７９記載の方法。
【請求項８１】
疾患もしくは障害が膵炎、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、内毒素により誘発される炎症反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉退化、カヘキシー、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞疾患；大量の好中球浸潤により特徴付けられる疾患；リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および他の関節炎状態、脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、同種移植片拒絶反応、感染による発熱および筋肉痛、感染に二次的なカヘキシー、ケロイド形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、発熱(pyresis)、インフルエンザ、骨粗鬆症、骨関節症および多発性骨髄腫関連骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショック、および細菌性赤痢；アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血または外傷性障害が原因の神経変性疾患；血管形成性障害、固形腫瘍、眼血管新生、小児血管腫；ウイルス性疾患、急性肝炎感染、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ感染、ＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ、ＳＡＲＳ、ＡＲＣ、悪性腫瘍、ヘルペス；卒中、心筋虚血、卒中による虚血、心臓発作、臓器低酸素症、血管過形成、心臓および腎臓再灌流傷害、血栓症、心臓肥大、トロンビン誘発血小板凝集、内毒素血症および／または毒素性ショック症候群、およびプロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ−２に関連する状態から選択される、請求項５５記載の方法。
【請求項８２】
キナーゼタンパク質の活性を阻害する方法であって、該タンパク質と、式Ｉ：
【化２０】
2007517052.tif 000076
〔式中、
Ｒ１は水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シュードハロ、−ＮＲ４Ｒ５または−ＯＲ４であり；
Ｒ２は各存在箇所で独立してアルキル、置換アルキル、低級シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲ４、−ＣＮ、−ＮＲ４Ｒ５；−Ｓ(＝Ｏ)アルキル、−Ｓ(＝Ｏ)アリール、−ＮＨＳＯ２−アリーレン−Ｒ４、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ(Ｏ)アルキル、−Ｓ(Ｏ)アリール、−ＳＯ２ＮＨＲ４、および−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ４から選択され；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ３は水素、アルキル、−ＯＲ４、置換アルキル、シクロアルキル、−ＣＲ４シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環から選択され；
Ｙは一重結合、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−または−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
Ｘ１は一重結合、アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−ＳＯ２−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＯ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−であり；
Ａは各環にＮ、ＯおよびＳから成る群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する二環式ヘテロ環式環系であって、所望により２個までのＲ１３で置換されていてよく；
Ｘ２は一重結合、アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)−、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｓ(Ｏ)−、−ＳＯ２−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＯ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−であり；
Ｄは所望によりＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される４個までのヘテロ原子を含んでいてよい単環式または二環式芳香族性または非芳香環系であって、ここで、該Ｎ、ＯまたはＳヘテロ原子のいずれかに隣接しているＣＨ２は所望によりオキソ(＝Ｏ)で置換されていてよく、またはＤはＣ１−６アルキルであって、ここで、Ｄは所望により１個から４個の(ＣＲ９Ｒ１０)ｗＥ基で置換されていてよく；
ｗは０−４の整数であり；
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリールおよびＣ１−Ｃ４アルキルヘテロアリールから選択され、ここで、該アリールまたはヘテロアリール基はハロ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＲ６Ｒ７、ＳＲ６、Ｓ(Ｏ)Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、およびＣＯＮＲ６Ｒ７から成る群から独立して選択される１−３個の置換基で置換されており；
ＥはＨ、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、ＯＲ６、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＯＣＯＲ６、ＯＣ(＝Ｏ)ＯＲ６、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ６、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＲ７Ｃ(＝ＮＣＮ)ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(＝ＮＣＮ)ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(＝ＮＲ６)ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、ＳＲ６、Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＲ６、ＮＲ６ＮＲ７ＮＲ８、Ｎ(ＣＯＲ６)ＯＨ、Ｎ(ＣＯ２Ｒ６)ＯＨ、ＣＯＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＲ６、ＣＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯ(ＣＨＲ９)ｑＣＯ２Ｒ６、ＣＯ(ＣＲ９ＣＲ１０)ｒＲ６、ＣＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯ(ＣＨＲ９)ｑＣＯ２Ｒ６、ＣＯ(ＣＲ９ＣＲ１０)ｒＯＲ６、ＣＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＣＯ(ＣＲ６ＣＲ１０)ｒＮＲ６Ｒ７、ＯＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、Ｏ(ＣＯ)ｎ(ＣＲ９Ｒ１０)Ｒ６、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(Ｏ)(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＯＲ６、ＮＲ７Ｃ(＝ＮＣ)(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＲ６、ＮＲ７ＣＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＯＲ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７、ＮＲ３(ＣＲ９Ｒ１０)ｎＳＯ２(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｎＳＯ２(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＣＯＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｎＳＯ２(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＳＯ２ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＳＯ２ＮＲ６(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＯＲ６、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルメチル、アリール、所望により１個または２個のアルキル基で置換されていてよいヘテロ環、所望により１個または２個のアルキル基で置換されていてよいヘテロアリールおよびアルキルアリールから選択され、ここで、該アリール基は非置換であるかもしくは各々独立してＲ１２から選択される１個または２個の置換基で置換されており、またはＤ上の隣接原子を置換する２個のＥ基は一体となってアルキレンジオキシ、チオアルキレンオキシまたはアルキレンジチオキシを形成し；
ｍは２−６の値を有する整数であり；
ｐは１−３の値を有する整数であり；
ｑは０−３の値を有する整数であり；
ｒは０−６の値を有する整数であり；
Ｒ１２は各存在箇所で独立してハロ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＲ６、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ＣＯ２Ｒ６、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＣＮ、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７ＯＲ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＯＲ６、ＮＲ７ＣＨ((ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯＲ６)２、ＮＲ７Ｃ((ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯＲ６)３、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＳＲ７、Ｓ(Ｏ)Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ６、ＳＯ３Ｒ７、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、およびＣＯＮＲ６Ｒ７から選択され；
Ｒ４は水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルであり；
Ｒ５は水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して下記の通り選択され：
ｉ)Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル(Ｃ０−Ｃ５アルキル)カルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、アリール(Ｃ０−Ｃ５アルキル)カルボニル、アリール(Ｃ１−Ｃ５アルコキシ)カルボニル、ヘテロ環式(Ｃ０−Ｃ５アルキル)カルボニル、ヘテロ環式(Ｃ１−Ｃ５アルコキシ)カルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ０−Ｃ４アルキルアリール、Ｃ０−Ｃ４アルキルヘテロ環から選択され、ここで、該シクロアルキル、アリール、またはヘテロ環式基は非置換であるかもしくは各々独立してＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ハロアルキル、ＮＯ２およびＣＮから成る群から選択される１個または２個の置換基で置換されており；または
ii)Ｒ６およびＲ７、またはＲ６およびＲ８、またはＲ７およびＲ８は両方の置換基が同じ窒素原子上にあるとき((−ＮＲ６Ｒ７)または(−ＮＲ７Ｒ８)における通り)、それらが結合している窒素原子と一体となって、１−アジリジニル、１−アゼチジニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、１−ピロリジニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、１−ピペラジニル、１−イミダゾリル、３−アザビシクロ(３,２,２)ノナン−３−イル、および１−テトラゾリルから成る群から選択されるヘテロ環を形成でき、該ヘテロ環は所望により、オキソ、Ｃ０−Ｃ４アルキルＯＨ、Ｃ０−Ｃ４アルキルＯＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ０−Ｃ４アルキルＣＯＮＨ２、Ｃ０−Ｃ４アルキルＣＯ２Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシカルボニル、−ＮＨＣＯアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスルホニルから成る群から各々独立して選択される１−３個の基で置換されていてよく；
Ｒ９は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；そして
Ｒ１３は水素、アルキル、ハロアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルアルキルアミノカルボニル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルチオ、アルキルアミノカルボニルまたは低級シクロアルキルであり；ここで、アルキル基上の置換基はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ(＝Ｏ)、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ジ置換アミン(ここで、２アミノ置換基はアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される)；アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホンアミド、例えばＳＯ２ＮＨ２、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、例えばＣＯＮＨ２、置換カルバミル、例えばＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮＨアリール、ＣＯＮＨアラルキルまたはアルキル、アリールもしくはアラルキルから選択される２個の置換基が窒素上にあるこれらのもの；アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノおよび置換または非置換ヘテロ環、例えばインドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなどから選択される１個から４個の置換基から選択され、アリール基上の置換基はアルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、ヘテロシクリル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アリールオキシおよびＣＯＮＲａＲｂ(ここで、ＲａおよびＲｂは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキルおよびアルキルアミノから選択されるか；またはＲａおよびＲｂはそれらが結合している窒素と一体となって、３−６員ヘテロ環式またはヘテロアリール環を形成する)から選択される１個から４個の置換基から選択され；該置換基はさらにヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、置換アルキルまたはアラルキルで置換され得る。〕
の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を接触させることを含む、方法。
【請求項８３】
キナーゼタンパク質の活性の脱制御により特徴付けられる疾患の１個またはそれ以上の症状を処置、予防、または改善する方法であって、式Ｉ：
【化２１】
2007517052.tif 000077
〔式中、
Ｒ１は水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シュードハロ、−ＮＲ４Ｒ５または−ＯＲ４であり；
Ｒ２は各存在箇所で独立してアルキル、置換アルキル、低級シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲ４、−ＣＮ、−ＮＲ４Ｒ５；−Ｓ(＝Ｏ)アルキル、−Ｓ(＝Ｏ)アリール、−ＮＨＳＯ２−アリーレン−Ｒ４、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ(Ｏ)アルキル、−Ｓ(Ｏ)アリール、−ＳＯ２ＮＨＲ４、および−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ４から選択され；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ３は水素、アルキル、−ＯＲ４、置換アルキル、シクロアルキル、−ＣＲ４シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環から選択され；
Ｙは一重結合、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−または−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
Ｘ１は一重結合、アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−ＳＯ２−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＯ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−であり；
Ａは各環にＮ、ＯおよびＳから成る群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する二環式ヘテロ環式環系であって、所望により２個までのＲ１３で置換されていてよく；
Ｘ２は一重結合、アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)−、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｓ(Ｏ)−、−ＳＯ２−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＯ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−であり；
Ｄは所望によりＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される４個までのヘテロ原子を含んでいてよい単環式または二環式芳香族性または非芳香環系であって、ここで、該Ｎ、ＯまたはＳヘテロ原子のいずれかに隣接しているＣＨ２は所望によりオキソ(＝Ｏ)で置換されていてよく、またはＤはＣ１−６アルキルであって、ここで、Ｄは所望により１個から４個の(ＣＲ９Ｒ１０)ｗＥ基で置換されていてよく；
ｗは０−４の整数であり；
Ｒ１０はから選択されＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリールおよびＣ１−Ｃ４アルキルヘテロアリール、ここで、該アリールまたはヘテロアリール基はから成る群から独立して選択される１−３個の置換基で置換されておりハロ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＲ６Ｒ７、ＳＲ６、Ｓ(Ｏ)Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、およびＣＯＮＲ６Ｒ７；
ＥはＨ、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、ＯＲ６、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＯＣＯＲ６、ＯＣ(＝Ｏ)ＯＲ６、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ６、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＲ７Ｃ(＝ＮＣＮ)ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(＝ＮＣＮ)ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(＝ＮＲ６)ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、ＳＲ６、Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＲ６、ＮＲ６ＮＲ７ＮＲ８、Ｎ(ＣＯＲ６)ＯＨ、Ｎ(ＣＯ２Ｒ６)ＯＨ、ＣＯＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＲ６、ＣＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯ(ＣＨＲ９)ｑＣＯ２Ｒ６、ＣＯ(ＣＲ９ＣＲ１０)ｒＲ６、ＣＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯ(ＣＨＲ９)ｑＣＯ２Ｒ６、ＣＯ(ＣＲ９ＣＲ１０)ｒＯＲ６、ＣＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＣＯ(ＣＲ６ＣＲ１０)ｒＮＲ６Ｒ７、ＯＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、Ｏ(ＣＯ)ｎ(ＣＲ９Ｒ１０)Ｒ６、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(Ｏ)(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＯＲ６、ＮＲ７Ｃ(＝ＮＣ)(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＲ６、ＮＲ７ＣＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＯＲ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７、ＮＲ３(ＣＲ９Ｒ１０)ｎＳＯ２(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｎＳＯ２(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＣＯＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｎＳＯ２(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＳＯ２ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＳＯ２ＮＲ６(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＯＲ６、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルメチル、アリール、所望により１個または２個のアルキル基で置換されていてよいヘテロ環、所望により１個または２個のアルキル基で置換されていてよいヘテロアリールおよびアルキルアリールから選択され、ここで、該アリール基は非置換であるかもしくは各々独立してＲ１２から選択される１個または２個の置換基で置換されており、またはＤ上の隣接原子を置換する２個のＥ基は一体となってアルキレンジオキシ、チオアルキレンオキシまたはアルキレンジチオキシを形成し；
ｍは２−６の値を有する整数であり；
ｐは１−３の値を有する整数であり；
ｑは０−３の値を有する整数であり；
ｒは０−６の値を有する整数であり；
Ｒ１２は各存在箇所で独立してハロ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＲ６、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ＣＯ２Ｒ６、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＣＮ、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７ＯＲ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＯＲ６、ＮＲ７ＣＨ((ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯＲ６)２、ＮＲ７Ｃ((ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯＲ６)３、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＳＲ７、Ｓ(Ｏ)Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ６、ＳＯ３Ｒ７、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、およびＣＯＮＲ６Ｒ７から選択され；
Ｒ４は水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルであり；
Ｒ５は水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して下記の通り選択され：
ｉ)Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル(Ｃ０−Ｃ５アルキル)カルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、アリール(Ｃ０−Ｃ５アルキル)カルボニル、アリール(Ｃ１−Ｃ５アルコキシ)カルボニル、ヘテロ環式(Ｃ０−Ｃ５アルキル)カルボニル、ヘテロ環式(Ｃ１−Ｃ５アルコキシ)カルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ０−Ｃ４アルキルアリール、Ｃ０−Ｃ４アルキルヘテロ環から選択され、ここで、該シクロアルキル、アリール、またはヘテロ環式基は非置換であるかもしくは各々独立してＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ハロアルキル、ＮＯ２およびＣＮから成る群から選択される１個または２個の置換基で置換されており；または
ii)Ｒ６およびＲ７、またはＲ６およびＲ８、またはＲ７およびＲ８は両方の置換基が同じ窒素原子上にあるとき((−ＮＲ６Ｒ７)または(−ＮＲ７Ｒ８)における通り)、それらが結合している窒素原子と一体となって、１−アジリジニル、１−アゼチジニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、１−ピロリジニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、１−ピペラジニル、１−イミダゾリル、３−アザビシクロ(３,２,２)ノナン−３−イル、および１−テトラゾリルから成る群から選択されるヘテロ環を形成でき、該ヘテロ環は所望により、オキソ、Ｃ０−Ｃ４アルキルＯＨ、Ｃ０−Ｃ４アルキルＯＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ０−Ｃ４アルキルＣＯＮＨ２、Ｃ０−Ｃ４アルキルＣＯ２Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシカルボニル、−ＮＨＣＯアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスルホニルから成る群から各々独立して選択される１−３個の基で置換されていてよく；
Ｒ９は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；そして
Ｒ１３は水素、アルキル、ハロアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルアルキルアミノカルボニル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルチオ、アルキルアミノカルボニルまたは低級シクロアルキルであり；ここで、アルキル基上の置換基はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ(＝Ｏ)、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ジ置換アミン(ここで、２アミノ置換基はアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される)；アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホンアミド、例えばＳＯ２ＮＨ２、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、例えばＣＯＮＨ２、置換カルバミル、例えばＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮＨアリール、ＣＯＮＨアラルキルまたはアルキル、アリールもしくはアラルキルから選択される２個の置換基が窒素上にあるこれらのもの；アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノおよび置換または非置換ヘテロ環、例えば、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなどから選択される１個から４個の置換基から選択され、アリール基上の置換基はアルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、ヘテロシクリル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アリールオキシおよびＣＯＮＲａＲｂ(ここで、ＲａおよびＲｂは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキルおよびアルキルアミノから選択されるか；またはＲａおよびＲｂはそれらが結合している窒素と一体となって、３−６員ヘテロ環式またはヘテロアリール環を形成する)から選択される１個から４個の置換基から選択され；該置換基はさらにヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、置換アルキルまたはアラルキルで置換され得る。〕
の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を投与することを含む、方法。
【請求項８４】
キナーゼタンパク質がチロシンキナーゼタンパク質である、請求項８２記載の方法。
【請求項８５】
キナーゼタンパク質がＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、ｆｌｔ−１、ＩＧＦ−１Ｒ、ＫＤＲ、ＰＤＧＦＲ、ｔｉｅ２またはＶＥＧＦＲである、請求項８２記載の方法。
【請求項８６】
血管増殖障害、線維性障害、“メサンギウム”細胞増殖障害、代謝障害、アレルギー、喘息、血栓症、神経系の疾患、網膜症、乾癬、リウマチ性関節炎、糖尿病、筋肉退化または癌の１個またはそれ以上の症状を処置、予防、または改善する方法であって、式Ｉ：
【化２２】
2007517052.tif 000078
〔式中、
Ｒ１は水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シュードハロ、−ＮＲ４Ｒ５または−ＯＲ４であり；
Ｒ２は各存在箇所で独立してアルキル、置換アルキル、低級シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲ４、−ＣＮ、−ＮＲ４Ｒ５；−Ｓ(＝Ｏ)アルキル、−Ｓ(＝Ｏ)アリール、−ＮＨＳＯ２−アリーレン−Ｒ４、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ(Ｏ)アルキル、−Ｓ(Ｏ)アリール、−ＳＯ２ＮＨＲ４、および−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ４から選択され；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ３は水素、アルキル、−ＯＲ４、置換アルキル、シクロアルキル、−ＣＲ４シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環から選択され；
Ｙは一重結合、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−または−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
Ｘ１は一重結合、アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−ＳＯ２−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＯ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−であり；
Ａは各環にＮ、ＯおよびＳから成る群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する二環式ヘテロ環式環系であって、所望により２個までのＲ１３で置換されていてよく；
Ｘ２は一重結合、アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)−、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｓ(Ｏ)−、−ＳＯ２−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＯ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−であり；
Ｄは所望によりＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される４個までのヘテロ原子を含んでいてよい単環式または二環式芳香族性または非芳香環系であって、ここで、該Ｎ、ＯまたはＳヘテロ原子のいずれかに隣接しているＣＨ２は所望によりオキソ(＝Ｏ)で置換されていてよく、またはＤはＣ１−６アルキルであって、ここで、Ｄは所望により１個から４個の(ＣＲ９Ｒ１０)ｗＥ基で置換されていてよく；
ｗは０−４の整数であり；
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリールおよびＣ１−Ｃ４アルキルヘテロアリールから選択され、ここで、該アリールまたはヘテロアリール基はハロ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＲ６Ｒ７、ＳＲ６、Ｓ(Ｏ)Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、およびＣＯＮＲ６Ｒ７から成る群から独立して選択される１−３個の置換基で置換されており；
ＥはＨ、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、ＯＲ６、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＯＣＯＲ６、ＯＣ(＝Ｏ)ＯＲ６、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ６、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＲ７Ｃ(＝ＮＣＮ)ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(＝ＮＣＮ)ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(＝ＮＲ６)ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、ＳＲ６、Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＲ６、ＮＲ６ＮＲ７ＮＲ８、Ｎ(ＣＯＲ６)ＯＨ、Ｎ(ＣＯ２Ｒ６)ＯＨ、ＣＯＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＲ６、ＣＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯ(ＣＨＲ９)ｑＣＯ２Ｒ６、ＣＯ(ＣＲ９ＣＲ１０)ｒＲ６、ＣＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯ(ＣＨＲ９)ｑＣＯ２Ｒ６、ＣＯ(ＣＲ９ＣＲ１０)ｒＯＲ６、ＣＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＣＯ(ＣＲ６ＣＲ１０)ｒＮＲ６Ｒ７、ＯＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、Ｏ(ＣＯ)ｎ(ＣＲ９Ｒ１０)Ｒ６、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(Ｏ)(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＯＲ６、ＮＲ７Ｃ(＝ＮＣ)(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＲ６、ＮＲ７ＣＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＯＲ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７、ＮＲ３(ＣＲ９Ｒ１０)ｎＳＯ２(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｎＳＯ２(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＣＯＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｎＳＯ２(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＳＯ２ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＳＯ２ＮＲ６(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＯＲ６、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルメチル、アリール、所望により１個または２個のアルキル基で置換されていてよいヘテロ環、所望により１個または２個のアルキル基で置換されていてよいヘテロアリールおよびアルキルアリールから選択され、ここで、該アリール基は非置換であるかもしくは各々独立してＲ１２から選択される１個または２個の置換基で置換されており、またはＤ上の隣接原子を置換する２個のＥ基は一体となってアルキレンジオキシ、チオアルキレンオキシまたはアルキレンジチオキシを形成し；
ｍは２−６の値を有する整数であり；
ｐは１−３の値を有する整数であり；
ｑは０−３の値を有する整数であり；
ｒは０−６の値を有する整数であり；
Ｒ１２は各存在箇所で独立してハロ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＲ６、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ＣＯ２Ｒ６、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＣＮ、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７ＯＲ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＯＲ６、ＮＲ７ＣＨ((ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯＲ６)２、ＮＲ７Ｃ((ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯＲ６)３、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＳＲ７、Ｓ(Ｏ)Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ６、ＳＯ３Ｒ７、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、およびＣＯＮＲ６Ｒ７から選択され；
Ｒ４は水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルであり；
Ｒ５は水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して下記の通り選択され：
ｉ)Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル(Ｃ０−Ｃ５アルキル)カルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、アリール(Ｃ０−Ｃ５アルキル)カルボニル、アリール(Ｃ１−Ｃ５アルコキシ)カルボニル、ヘテロ環式(Ｃ０−Ｃ５アルキル)カルボニル、ヘテロ環式(Ｃ１−Ｃ５アルコキシ)カルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ０−Ｃ４アルキルアリール、Ｃ０−Ｃ４アルキルヘテロ環から選択され、ここで、該シクロアルキル、アリール、またはヘテロ環式基は非置換であるかもしくは各々独立してＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ハロアルキル、ＮＯ２およびＣＮから成る群から選択される１個または２個の置換基で置換されており；または
ii)Ｒ６およびＲ７、またはＲ６およびＲ８、またはＲ７およびＲ８は両方の置換基が同じ窒素原子上にあるとき((−ＮＲ６Ｒ７)または(−ＮＲ７Ｒ８)における通り)、それらが結合している窒素原子と一体となって、１−アジリジニル、１−アゼチジニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、１−ピロリジニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、１−ピペラジニル、１−イミダゾリル、３−アザビシクロ(３,２,２)ノナン−３−イル、および１−テトラゾリルから成る群から選択されるヘテロ環を形成でき、該ヘテロ環は所望により、オキソ、Ｃ０−Ｃ４アルキルＯＨ、Ｃ０−Ｃ４アルキルＯＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ０−Ｃ４アルキルＣＯＮＨ２、Ｃ０−Ｃ４アルキルＣＯ２Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシカルボニル、−ＮＨＣＯアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスルホニルから成る群から各々独立して選択される１−３個の基で置換されていてよく；
Ｒ９は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；そして
Ｒ１３は水素、アルキル、ハロアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルアルキルアミノカルボニル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルチオ、アルキルアミノカルボニルまたは低級シクロアルキルであり；ここで、アルキル基上の置換基はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ(＝Ｏ)、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ジ置換アミン(ここで、２アミノ置換基はアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される)；アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホンアミド、例えばＳＯ２ＮＨ２、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、例えばＣＯＮＨ２、置換カルバミル、例えばＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮＨアリール、ＣＯＮＨアラルキルまたはアルキル、アリールもしくはアラルキルから選択される２個の置換基が窒素上にあるこれらのもの；アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノおよび置換または非置換ヘテロ環、例えばインドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなどから選択される１個から４個の置換基から選択され、アリール基上の置換基はアルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、ヘテロシクリル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アリールオキシおよびＣＯＮＲａＲｂ(ここで、ＲａおよびＲｂは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキルおよびアルキルアミノから選択されるか；またはＲａおよびＲｂはそれらが結合している窒素と一体となって、３−６員ヘテロ環式またはヘテロアリール環を形成する)から選択される１個から４個の置換基から選択され；該置換基はさらにヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、置換アルキルまたはアラルキルで置換され得る。〕
の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を投与することを含む、方法。
【請求項８７】
制御されていない血管形成に関連した疾患の１個またはそれ以上の症状を処置、予防、または改善する方法であって、式Ｉ：
【化２３】
2007517052.tif 000079
〔式中、
Ｒ１は水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シュードハロ、−ＮＲ４Ｒ５または−ＯＲ４であり；
Ｒ２は各存在箇所で独立してアルキル、置換アルキル、低級シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲ４、−ＣＮ、−ＮＲ４Ｒ５；−Ｓ(＝Ｏ)アルキル、−Ｓ(＝Ｏ)アリール、−ＮＨＳＯ２−アリーレン−Ｒ４、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ(Ｏ)アルキル、−Ｓ(Ｏ)アリール、−ＳＯ２ＮＨＲ４、および−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ４から選択され；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ３は水素、アルキル、−ＯＲ４、置換アルキル、シクロアルキル、−ＣＲ４シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環から選択され；
Ｙは一重結合、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−または−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
Ｘ１は一重結合、アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−ＳＯ２−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＯ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−であり；
Ａは各環にＮ、ＯおよびＳから成る群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する二環式ヘテロ環式環系であって、所望により２個までのＲ１３で置換されていてよく；
Ｘ２は一重結合、アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)−、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｓ(Ｏ)−、−ＳＯ２−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＯ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−であり；
Ｄは所望によりＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される４個までのヘテロ原子を含んでいてよい単環式または二環式芳香族性または非芳香環系であって、ここで、該Ｎ、ＯまたはＳヘテロ原子のいずれかに隣接しているＣＨ２は所望によりオキソ(＝Ｏ)で置換されていてよく、またはＤはＣ１−６アルキルであって、ここで、Ｄは所望により１個から４個の(ＣＲ９Ｒ１０)ｗＥ基で置換されていてよく；
ｗは０−４の整数であり；
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリールおよびＣ１−Ｃ４アルキルヘテロアリールから選択され、ここで、該アリールまたはヘテロアリール基はハロ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＲ６Ｒ７、ＳＲ６、Ｓ(Ｏ)Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、およびＣＯＮＲ６Ｒ７から成る群から独立して選択される１−３個の置換基で置換されており；
ＥはＨ、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、ＯＲ６、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＯＣＯＲ６、ＯＣ(＝Ｏ)ＯＲ６、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ６、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＲ７Ｃ(＝ＮＣＮ)ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(＝ＮＣＮ)ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(＝ＮＲ６)ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、ＳＲ６、Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＲ６、ＮＲ６ＮＲ７ＮＲ８、Ｎ(ＣＯＲ６)ＯＨ、Ｎ(ＣＯ２Ｒ６)ＯＨ、ＣＯＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＲ６、ＣＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯ(ＣＨＲ９)ｑＣＯ２Ｒ６、ＣＯ(ＣＲ９ＣＲ１０)ｒＲ６、ＣＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯ(ＣＨＲ９)ｑＣＯ２Ｒ６、ＣＯ(ＣＲ９ＣＲ１０)ｒＯＲ６、ＣＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＣＯ(ＣＲ６ＣＲ１０)ｒＮＲ６Ｒ７、ＯＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、Ｏ(ＣＯ)ｎ(ＣＲ９Ｒ１０)Ｒ６、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(Ｏ)(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＯＲ６、ＮＲ７Ｃ(＝ＮＣ)(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＲ６、ＮＲ７ＣＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＯＲ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７、ＮＲ３(ＣＲ９Ｒ１０)ｎＳＯ２(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｎＳＯ２(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＣＯＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｎＳＯ２(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＳＯ２ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＳＯ２ＮＲ６(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＯＲ６、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルメチル、アリール、所望により１個または２個のアルキル基で置換されていてよいヘテロ環、所望により１個または２個のアルキル基で置換されていてよいヘテロアリールおよびアルキルアリールから選択され、ここで、該アリール基は非置換であるかもしくは各々独立してＲ１２から選択される１個または２個の置換基で置換されており、またはＤ上の隣接原子を置換する２個のＥ基は一体となってアルキレンジオキシ、チオアルキレンオキシまたはアルキレンジチオキシを形成し；
ｍは２−６の値を有する整数であり；
ｐは１−３の値を有する整数であり；
ｑは０−３の値を有する整数であり；
ｒは０−６の値を有する整数であり；
Ｒ１２は各存在箇所で独立してハロ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＲ６、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ＣＯ２Ｒ６、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＣＮ、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７ＯＲ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＯＲ６、ＮＲ７ＣＨ((ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯＲ６)２、ＮＲ７Ｃ((ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯＲ６)３、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＳＲ７、Ｓ(Ｏ)Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ６、ＳＯ３Ｒ７、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、およびＣＯＮＲ６Ｒ７から選択され；
Ｒ４は水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルであり；
Ｒ５は水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して下記の通り選択され：
ｉ)Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル(Ｃ０−Ｃ５アルキル)カルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、アリール(Ｃ０−Ｃ５アルキル)カルボニル、アリール(Ｃ１−Ｃ５アルコキシ)カルボニル、ヘテロ環式(Ｃ０−Ｃ５アルキル)カルボニル、ヘテロ環式(Ｃ１−Ｃ５アルコキシ)カルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ０−Ｃ４アルキルアリール、Ｃ０−Ｃ４アルキルヘテロ環から選択され、ここで、該シクロアルキル、アリール、またはヘテロ環式基は非置換であるかもしくは各々独立してＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ハロアルキル、ＮＯ２およびＣＮから成る群から選択される１個または２個の置換基で置換されており；または
ii)Ｒ６およびＲ７、またはＲ６およびＲ８、またはＲ７およびＲ８は両方の置換基が同じ窒素原子上にあるとき((−ＮＲ６Ｒ７)または(−ＮＲ７Ｒ８)における通り)、それらが結合している窒素原子と一体となって、１−アジリジニル、１−アゼチジニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、１−ピロリジニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、１−ピペラジニル、１−イミダゾリル、３−アザビシクロ(３,２,２)ノナン−３−イル、および１−テトラゾリルから成る群から選択されるヘテロ環を形成でき、該ヘテロ環は所望により、オキソ、Ｃ０−Ｃ４アルキルＯＨ、Ｃ０−Ｃ４アルキルＯＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ０−Ｃ４アルキルＣＯＮＨ２、Ｃ０−Ｃ４アルキルＣＯ２Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシカルボニル、−ＮＨＣＯアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスルホニルから成る群から各々独立して選択される１−３個の基で置換されていてよく；
Ｒ９は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；そして
Ｒ１３は水素、アルキル、ハロアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルアルキルアミノカルボニル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルチオ、アルキルアミノカルボニルまたは低級シクロアルキルであり；ここで、アルキル基上の置換基はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ(＝Ｏ)、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ジ置換アミン(ここで、２アミノ置換基はアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される)；アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホンアミド、例えばＳＯ２ＮＨ２、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、例えばＣＯＮＨ２、置換カルバミル、例えばＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮＨアリール、ＣＯＮＨアラルキルまたはアルキル、アリールもしくはアラルキルから選択される２個の置換基が窒素上にあるこれらのもの；アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノおよび置換または非置換ヘテロ環、例えばインドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなどから選択される１個から４個の置換基から選択され、アリール基上の置換基はアルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、ヘテロシクリル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アリールオキシおよびＣＯＮＲａＲｂ(ここで、ＲａおよびＲｂは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキルおよびアルキルアミノから選択されるか；またはＲａおよびＲｂはそれらが結合している窒素と一体となって、３−６員ヘテロ環式またはヘテロアリール環を形成する)から選択される１個から４個の置換基から選択され；該置換基はさらにヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、置換アルキルまたはアラルキルで置換され得る。〕
の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を投与することを含む、方法。
【請求項８８】
腫瘍疾患の１個またはそれ以上の症状を処置、予防、または改善する方法であって、式Ｉ：
【化２４】
2007517052.tif 000080
〔式中、
Ｒ１は水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シュードハロ、−ＮＲ４Ｒ５または−ＯＲ４であり；
Ｒ２は各存在箇所で独立してアルキル、置換アルキル、低級シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲ４、−ＣＮ、−ＮＲ４Ｒ５；−Ｓ(＝Ｏ)アルキル、−Ｓ(＝Ｏ)アリール、−ＮＨＳＯ２−アリーレン−Ｒ４、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ(Ｏ)アルキル、−Ｓ(Ｏ)アリール、−ＳＯ２ＮＨＲ４、および−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ４から選択され；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ３は水素、アルキル、−ＯＲ４、置換アルキル、シクロアルキル、−ＣＲ４シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環から選択され；
Ｙは一重結合、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−または−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
Ｘ１は一重結合、アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−ＳＯ２−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＯ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−であり；
Ａは各環にＮ、ＯおよびＳから成る群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する二環式ヘテロ環式環系であって、所望により２個までのＲ１３で置換されていてよく；
Ｘ２は一重結合、アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)−、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｓ(Ｏ)−、−ＳＯ２−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＯ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−であり；
Ｄは所望によりＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される４個までのヘテロ原子を含んでいてよい単環式または二環式芳香族性または非芳香環系であって、ここで、該Ｎ、ＯまたはＳヘテロ原子のいずれかに隣接しているＣＨ２は所望によりオキソ(＝Ｏ)で置換されていてよく、またはＤはＣ１−６アルキルであって、ここで、Ｄは所望により１個から４個の(ＣＲ９Ｒ１０)ｗＥ基で置換されていてよく；
ｗは０−４の整数であり；
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリールおよびＣ１−Ｃ４アルキルヘテロアリールから選択され、ここで、該アリールまたはヘテロアリール基はハロ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＲ６Ｒ７、ＳＲ６、Ｓ(Ｏ)Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、およびＣＯＮＲ６Ｒ７から成る群から独立して選択される１−３個の置換基で置換されており；
ＥはＨ、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、ＯＲ６、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＯＣＯＲ６、ＯＣ(＝Ｏ)ＯＲ６、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ６、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＲ７Ｃ(＝ＮＣＮ)ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(＝ＮＣＮ)ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(＝ＮＲ６)ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、ＳＲ６、Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＲ６、ＮＲ６ＮＲ７ＮＲ８、Ｎ(ＣＯＲ６)ＯＨ、Ｎ(ＣＯ２Ｒ６)ＯＨ、ＣＯＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＲ６、ＣＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯ(ＣＨＲ９)ｑＣＯ２Ｒ６、ＣＯ(ＣＲ９ＣＲ１０)ｒＲ６、ＣＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯ(ＣＨＲ９)ｑＣＯ２Ｒ６、ＣＯ(ＣＲ９ＣＲ１０)ｒＯＲ６、ＣＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＣＯ(ＣＲ６ＣＲ１０)ｒＮＲ６Ｒ７、ＯＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、Ｏ(ＣＯ)ｎ(ＣＲ９Ｒ１０)Ｒ６、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(Ｏ)(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＯＲ６、ＮＲ７Ｃ(＝ＮＣ)(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＲ６、ＮＲ７ＣＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＯＲ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７、ＮＲ３(ＣＲ９Ｒ１０)ｎＳＯ２(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｎＳＯ２(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＣＯＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｎＳＯ２(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＳＯ２ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＳＯ２ＮＲ６(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＯＲ６、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルメチル、アリール、所望により１個または２個のアルキル基で置換されていてよいヘテロ環、所望により１個または２個のアルキル基で置換されていてよいヘテロアリールおよびアルキルアリールから選択され、ここで、該アリール基は非置換であるかもしくは各々独立してＲ１２から選択される１個または２個の置換基で置換されており、またはＤ上の隣接原子を置換する２個のＥ基は一体となってアルキレンジオキシ、チオアルキレンオキシまたはアルキレンジチオキシを形成し；
ｍは２−６の値を有する整数であり；
ｐは１−３の値を有する整数であり；
ｑは０−３の値を有する整数であり；
ｒは０−６の値を有する整数であり；
Ｒ１２は各存在箇所で独立してハロ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＲ６、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ＣＯ２Ｒ６、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＣＮ、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７ＯＲ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＯＲ６、ＮＲ７ＣＨ((ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯＲ６)２、ＮＲ７Ｃ((ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯＲ６)３、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＳＲ７、Ｓ(Ｏ)Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ６、ＳＯ３Ｒ７、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、およびＣＯＮＲ６Ｒ７から選択され；
Ｒ４は水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルであり；
Ｒ５は水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して下記の通り選択され：
ｉ)Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル(Ｃ０−Ｃ５アルキル)カルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、アリール(Ｃ０−Ｃ５アルキル)カルボニル、アリール(Ｃ１−Ｃ５アルコキシ)カルボニル、ヘテロ環式(Ｃ０−Ｃ５アルキル)カルボニル、ヘテロ環式(Ｃ１−Ｃ５アルコキシ)カルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ０−Ｃ４アルキルアリール、Ｃ０−Ｃ４アルキルヘテロ環から選択され、ここで、該シクロアルキル、アリール、またはヘテロ環式基は非置換であるかもしくは各々独立してＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ハロアルキル、ＮＯ２およびＣＮから成る群から選択される１個または２個の置換基で置換されており；または
ii)Ｒ６およびＲ７、またはＲ６およびＲ８、またはＲ７およびＲ８は両方の置換基が同じ窒素原子上にあるとき((−ＮＲ６Ｒ７)または(−ＮＲ７Ｒ８)における通り)、それらが結合している窒素原子と一体となって、１−アジリジニル、１−アゼチジニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、１−ピロリジニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、１−ピペラジニル、１−イミダゾリル、３−アザビシクロ(３,２,２)ノナン−３−イル、および１−テトラゾリルから成る群から選択されるヘテロ環を形成でき、該ヘテロ環は所望により、オキソ、Ｃ０−Ｃ４アルキルＯＨ、Ｃ０−Ｃ４アルキルＯＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ０−Ｃ４アルキルＣＯＮＨ２、Ｃ０−Ｃ４アルキルＣＯ２Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシカルボニル、−ＮＨＣＯアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスルホニルから成る群から各々独立して選択される１−３個の基で置換されていてよく；
Ｒ９は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；そして
Ｒ１３は水素、アルキル、ハロアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルアルキルアミノカルボニル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルチオ、アルキルアミノカルボニルまたは低級シクロアルキルであり；ここで、アルキル基上の置換基はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ(＝Ｏ)、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ジ置換アミン(ここで、２アミノ置換基はアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される)；アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホンアミド、例えばＳＯ２ＮＨ２、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、例えばＣＯＮＨ２、置換カルバミル、例えばＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮＨアリール、ＣＯＮＨアラルキルまたはアルキル、アリールもしくはアラルキルから選択される２個の置換基が窒素上にあるこれらのもの；アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノおよび置換または非置換ヘテロ環、例えばインドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなどから選択される１個から４個の置換基から選択され、アリール基上の置換基はアルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、ヘテロシクリル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アリールオキシおよびＣＯＮＲａＲｂ(ここで、ＲａおよびＲｂは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキルおよびアルキルアミノから選択されるか；またはＲａおよびＲｂはそれらが結合している窒素と一体となって、３−６員ヘテロ環式またはヘテロアリール環を形成する)から選択される１個から４個の置換基から選択され；該置換基はさらにヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、置換アルキルまたはアラルキルで置換され得る。〕
の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を投与することを含む、方法。
【請求項８９】
癌の１個またはそれ以上の症状を処置、予防、または改善する方法であって、式Ｉ：
【化２５】
2007517052.tif 000081
〔式中、
Ｒ１は水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シュードハロ、−ＮＲ４Ｒ５または−ＯＲ４であり；
Ｒ２は各存在箇所で独立してアルキル、置換アルキル、低級シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲ４、−ＣＮ、−ＮＲ４Ｒ５；−Ｓ(＝Ｏ)アルキル、−Ｓ(＝Ｏ)アリール、−ＮＨＳＯ２−アリーレン−Ｒ４、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ(Ｏ)アルキル、−Ｓ(Ｏ)アリール、−ＳＯ２ＮＨＲ４、および−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ４から選択され；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ３は水素、アルキル、−ＯＲ４、置換アルキル、シクロアルキル、−ＣＲ４シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環から選択され；
Ｙは一重結合、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−または−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
Ｘ１は一重結合、アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−ＳＯ２−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＯ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−であり；
Ａは各環にＮ、ＯおよびＳから成る群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する二環式ヘテロ環式環系であって、所望により２個までのＲ１３で置換されていてよく；
Ｘ２は一重結合、アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)−、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｓ(Ｏ)−、−ＳＯ２−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＯ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−であり；
Ｄは所望によりＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される４個までのヘテロ原子を含んでいてよい単環式または二環式芳香族性または非芳香環系であって、ここで、該Ｎ、ＯまたはＳヘテロ原子のいずれかに隣接しているＣＨ２は所望によりオキソ(＝Ｏ)で置換されていてよく、またはＤはＣ１−６アルキルであって、ここで、Ｄは所望により１個から４個の(ＣＲ９Ｒ１０)ｗＥ基で置換されていてよく；
ｗは０−４の整数であり；
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリールおよびＣ１−Ｃ４アルキルヘテロアリールから選択され、ここで、該アリールまたはヘテロアリール基はハロ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＲ６Ｒ７、ＳＲ６、Ｓ(Ｏ)Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、およびＣＯＮＲ６Ｒ７から成る群から独立して選択される１−３個の置換基で置換されており；
ＥはＨ、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、ＯＲ６、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＯＣＯＲ６、ＯＣ(＝Ｏ)ＯＲ６、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ６、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＲ７Ｃ(＝ＮＣＮ)ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(＝ＮＣＮ)ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(＝ＮＲ６)ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、ＳＲ６、Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＲ６、ＮＲ６ＮＲ７ＮＲ８、Ｎ(ＣＯＲ６)ＯＨ、Ｎ(ＣＯ２Ｒ６)ＯＨ、ＣＯＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＲ６、ＣＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯ(ＣＨＲ９)ｑＣＯ２Ｒ６、ＣＯ(ＣＲ９ＣＲ１０)ｒＲ６、ＣＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯ(ＣＨＲ９)ｑＣＯ２Ｒ６、ＣＯ(ＣＲ９ＣＲ１０)ｒＯＲ６、ＣＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＣＯ(ＣＲ６ＣＲ１０)ｒＮＲ６Ｒ７、ＯＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、Ｏ(ＣＯ)ｎ(ＣＲ９Ｒ１０)Ｒ６、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(Ｏ)(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＯＲ６、ＮＲ７Ｃ(＝ＮＣ)(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＲ６、ＮＲ７ＣＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＯＲ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７、ＮＲ３(ＣＲ９Ｒ１０)ｎＳＯ２(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｎＳＯ２(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＣＯＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｎＳＯ２(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＳＯ２ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＳＯ２ＮＲ６(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＯＲ６、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルメチル、アリール、所望により１個または２個のアルキル基で置換されていてよいヘテロ環、所望により１個または２個のアルキル基で置換されていてよいヘテロアリールおよびアルキルアリールから選択され、ここで、該アリール基は非置換であるかもしくは各々独立してＲ１２から選択される１個または２個の置換基で置換されており、またはＤ上の隣接原子を置換する２個のＥ基は一体となってアルキレンジオキシ、チオアルキレンオキシまたはアルキレンジチオキシを形成し；
ｍは２−６の値を有する整数であり；
ｐは１−３の値を有する整数であり；
ｑは０−３の値を有する整数であり；
ｒは０−６の値を有する整数であり；
Ｒ１２は各存在箇所でハロ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＲ６、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ＣＯ２Ｒ６、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＣＮ、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７ＯＲ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＯＲ６、ＮＲ７ＣＨ((ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯＲ６)２、ＮＲ７Ｃ((ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯＲ６)３、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＳＲ７、Ｓ(Ｏ)Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ６、ＳＯ３Ｒ７、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、およびＣＯＮＲ６Ｒ７から独立して選択され；
Ｒ４は水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルであり；
Ｒ５は水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して下記の通り選択され：
ｉ)Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル(Ｃ０−Ｃ５アルキル)カルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、アリール(Ｃ０−Ｃ５アルキル)カルボニル、アリール(Ｃ１−Ｃ５アルコキシ)カルボニル、ヘテロ環式(Ｃ０−Ｃ５アルキル)カルボニル、ヘテロ環式(Ｃ１−Ｃ５アルコキシ)カルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ０−Ｃ４アルキルアリール、Ｃ０−Ｃ４アルキルヘテロ環から選択され、ここで、該シクロアルキル、アリール、またはヘテロ環式基は非置換であるかもしくは各々独立してＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ハロアルキル、ＮＯ２およびＣＮから成る群から選択される１個または２個の置換基で置換されており；または
ii)Ｒ６およびＲ７、またはＲ６およびＲ８、またはＲ７およびＲ８は両方の置換基が同じ窒素原子上にあるとき((−ＮＲ６Ｒ７)または(−ＮＲ７Ｒ８)における通り)、それらが結合している窒素原子と一体となって、１−アジリジニル、１−アゼチジニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、１−ピロリジニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、１−ピペラジニル、１−イミダゾリル、３−アザビシクロ(３,２,２)ノナン−３−イル、および１−テトラゾリルから成る群から選択されるヘテロ環を形成でき、該ヘテロ環は所望により、オキソ、Ｃ０−Ｃ４アルキルＯＨ、Ｃ０−Ｃ４アルキルＯＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ０−Ｃ４アルキルＣＯＮＨ２、Ｃ０−Ｃ４アルキルＣＯ２Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシカルボニル、−ＮＨＣＯアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスルホニルから成る群から各々独立して選択される１−３個の基で置換されていてよく；
Ｒ９は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；そして
Ｒ１３は水素、アルキル、ハロアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルアルキルアミノカルボニル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルチオ、アルキルアミノカルボニルまたは低級シクロアルキルであり；ここで、アルキル基上の置換基はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ(＝Ｏ)、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ジ置換アミン(ここで、２アミノ置換基はアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される)；アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホンアミド、例えばＳＯ２ＮＨ２、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、例えばＣＯＮＨ２、置換カルバミル、例えばＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮＨアリール、ＣＯＮＨアラルキルまたはアルキル、アリールもしくはアラルキルから選択される２個の置換基が窒素上にあるこれらのもの；アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノおよび置換または非置換ヘテロ環、例えばインドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなどから選択される１個から４個の置換基から選択され、アリール基上の置換基はアルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、ヘテロシクリル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アリールオキシおよびＣＯＮＲａＲｂ(ここで、ＲａおよびＲｂは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキルおよびアルキルアミノから選択されるか；またはＲａおよびＲｂはそれらが結合している窒素と一体となって、３−６員ヘテロ環式またはヘテロアリール環を形成する)から選択される１個から４個の置換基から選択され；該置換基はさらにヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、置換アルキルまたはアラルキルで置換され得る。〕
の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を投与することを含む、方法。
【請求項９０】
疾患が固形腫瘍である、請求項８９記載の方法。
【請求項９１】
癌が細胞毒性剤に耐性である、請求項８９または９０に記載の方法。
【請求項９２】
癌が乳癌、胃癌、卵巣の癌、結腸の癌、肺癌、脳腫瘍(cancer)、喉頭の癌、リンパ系の癌、膀胱および前立腺を含む尿生殖管の癌、骨癌および膵臓の癌から選択される、請求項８９または９０記載の方法。
【請求項９３】
癌化学療法の方法であって、式Ｉ：
【化２６】
2007517052.tif 000082
〔式中、
Ｒ１は水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シュードハロ、−ＮＲ４Ｒ５または−ＯＲ４であり；
Ｒ２は各存在箇所で独立してアルキル、置換アルキル、低級シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲ４、−ＣＮ、−ＮＲ４Ｒ５；−Ｓ(＝Ｏ)アルキル、−Ｓ(＝Ｏ)アリール、−ＮＨＳＯ２−アリーレン−Ｒ４、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ(Ｏ)アルキル、−Ｓ(Ｏ)アリール、−ＳＯ２ＮＨＲ４、および−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ４から選択され；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ３は水素、アルキル、−ＯＲ４、置換アルキル、シクロアルキル、−ＣＲ４シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環から選択され；
Ｙは一重結合、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−または−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
Ｘ１は一重結合、アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−ＳＯ２−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＯ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−であり；
Ａは各環にＮ、ＯおよびＳから成る群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する二環式ヘテロ環式環系であって、所望により２個までのＲ１３で置換されていてよく；
Ｘ２は一重結合、アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)−、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｓ(Ｏ)−、−ＳＯ２−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＯ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−であり；
Ｄは所望によりＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される４個までのヘテロ原子を含んでいてよい単環式または二環式芳香族性または非芳香環系であって、ここで、該Ｎ、ＯまたはＳヘテロ原子のいずれかに隣接しているＣＨ２は所望によりオキソ(＝Ｏ)で置換されていてよく、またはＤはＣ１−６アルキルであって、ここで、Ｄは所望により１個から４個の(ＣＲ９Ｒ１０)ｗＥ基で置換されていてよく；
ｗは０−４の整数であり；
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリールおよびＣ１−Ｃ４アルキルヘテロアリールから選択され、ここで、該アリールまたはヘテロアリール基はハロ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＲ６Ｒ７、ＳＲ６、Ｓ(Ｏ)Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、およびＣＯＮＲ６Ｒ７から成る群から独立して選択される１−３個の置換基で置換されており；
ＥはＨ、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、ＯＲ６、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＯＣＯＲ６、ＯＣ(＝Ｏ)ＯＲ６、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ６、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＲ７Ｃ(＝ＮＣＮ)ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(＝ＮＣＮ)ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(＝ＮＲ６)ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、ＳＲ６、Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＲ６、ＮＲ６ＮＲ７ＮＲ８、Ｎ(ＣＯＲ６)ＯＨ、Ｎ(ＣＯ２Ｒ６)ＯＨ、ＣＯＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＲ６、ＣＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯ(ＣＨＲ９)ｑＣＯ２Ｒ６、ＣＯ(ＣＲ９ＣＲ１０)ｒＲ６、ＣＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯ(ＣＨＲ９)ｑＣＯ２Ｒ６、ＣＯ(ＣＲ９ＣＲ１０)ｒＯＲ６、ＣＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＣＯ(ＣＲ６ＣＲ１０)ｒＮＲ６Ｒ７、ＯＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、Ｏ(ＣＯ)ｎ(ＣＲ９Ｒ１０)Ｒ６、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(Ｏ)(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＯＲ６、ＮＲ７Ｃ(＝ＮＣ)(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＲ６、ＮＲ７ＣＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＯＲ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７、ＮＲ３(ＣＲ９Ｒ１０)ｎＳＯ２(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｎＳＯ２(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＣＯＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｎＳＯ２(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＳＯ２ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＳＯ２ＮＲ６(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＯＲ６、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルメチル、アリール、所望により１個または２個のアルキル基で置換されていてよいヘテロ環、所望により１個または２個のアルキル基で置換されていてよいヘテロアリールおよびアルキルアリールから選択され、ここで、該アリール基は非置換であるかもしくは各々独立してＲ１２から選択される１個または２個の置換基で置換されており、またはＤ上の隣接原子を置換する２個のＥ基は一体となってアルキレンジオキシ、チオアルキレンオキシまたはアルキレンジチオキシを形成し；
ｍは２−６の値を有する整数であり；
ｐは１−３の値を有する整数であり；
ｑは０−３の値を有する整数であり；
ｒは０−６の値を有する整数であり；
Ｒ１２は各存在箇所で独立してハロ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＲ６、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ＣＯ２Ｒ６、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＣＮ、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７ＯＲ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＯＲ６、ＮＲ７ＣＨ((ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯＲ６)２、ＮＲ７Ｃ((ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯＲ６)３、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＳＲ７、Ｓ(Ｏ)Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ６、ＳＯ３Ｒ７、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、およびＣＯＮＲ６Ｒ７から選択され；
Ｒ４は水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルであり；
Ｒ５は水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して下記の通り選択され：
ｉ)Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル(Ｃ０−Ｃ５アルキル)カルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、アリール(Ｃ０−Ｃ５アルキル)カルボニル、アリール(Ｃ１−Ｃ５アルコキシ)カルボニル、ヘテロ環式(Ｃ０−Ｃ５アルキル)カルボニル、ヘテロ環式(Ｃ１−Ｃ５アルコキシ)カルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ０−Ｃ４アルキルアリール、Ｃ０−Ｃ４アルキルヘテロ環から選択され、ここで、該シクロアルキル、アリール、またはヘテロ環式基は非置換であるかもしくは各々独立してＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ハロアルキル、ＮＯ２およびＣＮから成る群から選択される１個または２個の置換基で置換されており；または
ii)Ｒ６およびＲ７、またはＲ６およびＲ８、またはＲ７およびＲ８は両方の置換基が同じ窒素原子上にあるとき((−ＮＲ６Ｒ７)または(−ＮＲ７Ｒ８)における通り)、それらが結合している窒素原子と一体となって、１−アジリジニル、１−アゼチジニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、１−ピロリジニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、１−ピペラジニル、１−イミダゾリル、３−アザビシクロ(３,２,２)ノナン−３−イル、および１−テトラゾリルから成る群から選択されるヘテロ環を形成でき、該ヘテロ環は所望により、オキソ、Ｃ０−Ｃ４アルキルＯＨ、Ｃ０−Ｃ４アルキルＯＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ０−Ｃ４アルキルＣＯＮＨ２、Ｃ０−Ｃ４アルキルＣＯ２Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシカルボニル、−ＮＨＣＯアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスルホニルから成る群から各々独立して選択される１−３個の基で置換されていてよく；
Ｒ９は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；そして
Ｒ１３は水素、アルキル、ハロアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルアルキルアミノカルボニル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルチオ、アルキルアミノカルボニルまたは低級シクロアルキルであり；ここで、アルキル基上の置換基はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ(＝Ｏ)、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ジ置換アミン(ここで、２アミノ置換基はアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される)；アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホンアミド、例えばＳＯ２ＮＨ２、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、例えばＣＯＮＨ２、置換カルバミル、例えばＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮＨアリール、ＣＯＮＨアラルキルまたはアルキル、アリールもしくはアラルキルから選択される２個の置換基が窒素上にあるこれらのもの；アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノおよび置換または非置換ヘテロ環、例えばインドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなどから選択される１個から４個の置換基から選択され、アリール基上の置換基はアルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、ヘテロシクリル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アリールオキシおよびＣＯＮＲａＲｂ(ここで、ＲａおよびＲｂは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキルおよびアルキルアミノから選択されるか；またはＲａおよびＲｂはそれらが結合している窒素と一体となって、３−６員ヘテロ環式またはヘテロアリール環を形成する)から選択される１個から４個の置換基から選択され；該置換基はさらにヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、置換アルキルまたはアラルキルで置換され得る。〕
の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を投与することを含む、方法。
【請求項９４】
Ｒ１がメチル、ハロ、ヒドロキシル、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルキニル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＲ４Ｒ５または−ＯＲ４であり；そしてＹが−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−または−Ｃ(＝Ｏ)−である、請求項５５−９３のいずれかに記載の方法。
【請求項９５】
ＤがＣ１−６アルキルであるとき、Ｘ２が一重結合またはアルキレンではない、請求項１−５０のいずれかに記載の化合物。
【請求項９６】
Ｄが所望によりＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される４個までのヘテロ原子を含んでいてよい単環式または二環式芳香族性または非芳香環系であって、ここで、該Ｎ、ＯまたはＳヘテロ原子のいずれかに隣接しているＣＨ２は所望によりオキソ(＝Ｏ)で置換されていてよく、ここで、Ｄは所望により１個から４個の(ＣＲ９Ｒ１０)ｗＥ基で置換されていてよい、請求項１−５０のいずれかに記載の化合物。
【請求項９７】
Ｘ２が−ＮＨ−、−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)−、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)−Ｃ１−４アルキレン−であるとき、ＤがＣ１−６アルキルである、請求項１−５０のいずれかに記載の化合物。
【請求項９８】
Ｘ２が一重結合、アルキレン、−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)−または−ＮＨ−である、請求項１−５０および９５−９７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９９】
Ｘ２が一重結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ(Ｍｅ)−、−Ｎ(Ｅｔ)−、−Ｎ(ｎ−Ｐｒ)−、−Ｎ(ｉ−Ｐｒ)−、−ＮＮＣＨ２−または−Ｎ(ｎ−Ｐｒ)ＣＨ２−である、請求項１−５０および９５−９８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１００】
Ｄが所望により１個から４個(一つの態様では１個または２個)の(ＣＲ９Ｒ１０)ｗＥ基で置換されていてよい、アザシニル、ジアゼピニル、アゼピニル、チアゾリル、シクロヘプチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、シクロプロピル、シクロブチル、モルホリニル、ピペラジニル、ネオペンチル、１−メチルイソペンチル、３−ペンチル、１,４−オキサゼピニル、メチル、ｎ−プロピル、エチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはフェニルである、請求項１−５０および９５−９９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０１】
Ｄが所望により１個から４個(一つの態様では１個または２個)の(ＣＲ９Ｒ１０)ｗＥ基で置換されていてよい、アザシニル、ジアゼピニル、アゼピニル、チアゾリル、シクロヘプチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、シクロプロピル、シクロブチル、モルホリニル、ピペラジニル、１,４−オキサゼピニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはフェニルである、請求項１−５０および９５−１００のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０２】
(ＣＲ９Ｒ１０)ｗＥがアルキル、アルコキシ、ハロ、−ＣＨ２−ヘテロシクリル、−ＣＯＮＨ−シクロアルキル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニル−Ｎ(アルキル)−、シクロアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリール、ジアルキルアミノアルキル、シュードハロまたはヘテロシクリルであるか、またはＤ上の隣接原子を置換する２個の(ＣＲ９Ｒ１０)ｗＥ基は一体となってアルキレンジオキシを形成する、請求項１−５０および９５−１０１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０３】
(ＣＲ９Ｒ１０)ｗＥがメトキシ、メチル、１,２,４−トリアゾリル、メチルスルホニル、エトキシ、４−メチル−１−ピペラジニルメチル、フルオロ、クロロ、シクロヘキシルアミノカルボニル、メタンスルホニルアミノ、メチルチオ、４−モルホリニル、トリフルオロメチル、アミノカルボニル、メトキシカルボニル、ヒドロキシメチル、エトキシカルボニル、エチル、メトキシメチル、メチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノカルボニル、メチルカルボニル、ジメチルアミノメチル、メチルカルボニル−Ｎ(Ｍｅ)−、ジエチルアミノメチル、モルホリニルメチル、メチルアミノカルボニル、１,３,４−オキサジアゾリル、シクロプロピルアミノカルボニル、５−メチル−１,３,４−オキサジアゾリル、５−エチル−１,３,４−オキサジアゾリル、ヨード、シアノまたはシクロプロピルアミノカルボニルであるか、またはＤ上の隣接原子を置換する２個の(ＣＲ９Ｒ１０)ｗＥ基は一体となってメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する請求項１−５０および９５−１０２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０４】
化合物が請求項１−５０および９５−１０３のいずれかから選択される、請求項５５−９４のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願
ここで、２００３年１２月２３日出願の米国仮特許出願６０／５３２,５２９および２００４年５月２８日出願の６０／５７５,１１３の優先権を主張する。国の法律により認められるところでは、上記仮出願の開示をその全体を本明細書に包含する。
【０００２】
技術分野
本明細書で、サイトカイン阻害活性を有する二環式ヘテロ環式化合物を提供する。また提供されるのは、ｐ３８αおよびβキナーゼが関連する状態の処置およびｐ３８キナーゼ関連状態の処置のための二環式ヘテロ環式化合物の使用である。
【０００３】
背景技術
多数のサイトカインが炎症反応に関与し、ＩＬ−１、ＩＬ６、ＩＬ−８およびＴＮＦ−αを含む。ＩＬ−１およびＴＮＦ−αのようなサイトカインの過剰生産は、とりわけ炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎、乾癬、多発性硬化症、内毒素ショック、骨粗鬆症、アルツハイマー病、および鬱血性心不全を含む、様々な疾患に関与している(Henry et al., Drugs Fut., 24:1345-1354(1999);Salituro et al., Curr. Med. Chem., 6:807-823(1999))。ヒト患者における証拠は、例えば、ＴＮＦ−αに対するモノクローナル抗体(レミケード)(Rankin et al., Br. J. Rheumatol., 34:334-342(1995))、および可溶性ＴＮＦ−α受容体−Ｆｃ融合タンパク質(エタネルセプト)(Moreland et al., 25 Ann. Intern. Med., 130:478-486(1999))のように、サイトカインのタンパク質アンタゴニストが慢性炎症性疾患の処置に有効であることを示唆している。
【０００４】
ＴＮＦ−αの生合成は、例えば、マイトージェン、感染性生物、または外傷のような外部刺激に応答して、多くの細胞型において起こる。ＴＮＦ−α産生の重要なメディエーターは、マイトージェン−活性タンパク質(ＭＡＰ)キナーゼ、および特に、ｐ３８キナーゼである。これらのキナーゼは、炎症促進性サイトカイン、内毒素、紫外線光、および浸透圧ショックを含むが、これらに限定されない様々なストレス刺激に応答して活性化される。ｐ３８の活性化は、ｐ３８アイソザイムの特徴であるＴｈｒ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒモチーフ内のスレオニンおよびチロシンの、上流ＭＡＰキナーゼキナーゼ(ＭＫＫ３およびＭＫＫ６)による２重リン酸化が必要である。
【０００５】
ｐ３８には４種の既知のアイソフォーム、すなわち、ｐ３８α、ｐ３８β、ｐ３８γ、およびｐ３８δが存在する。αおよびβアイソフォームは、炎症細胞で発現され、ＴＮＦ−α産生の重要なモジュレーターである。細胞内のｐ３８αおよびβ酵素の阻害は、ＴＮＦ−α発現のレベルの減少をもたらす。また、ｐ３８αおよびβの阻害剤の、炎症性疾患の動物モデルへの投与は、該阻害剤がこれらの疾患の処置に有効であることを証明している。従って、ｐ３８酵素は、ＩＬ−１およびＴＮＦ−αが介在する炎症工程において重要な役割を演ずる。炎症性疾患の処置のために、ｐ３８キナーゼならびにＩＬ−１およびＴＮＦ−αのようなサイトカインを阻害すると報告されている化合物は、Scios, Incの米国特許６,２７７,９８９および６,１３０,２３５；Vertex Pharmaceuticals Incの米国特許６,１４７,０８０および５,９４５,４１８；Smith-Kline Beecham Corp.の米国特許６,２５１,９１４、５,９７７,１０３および５,６５８,９０３；G.D. Searle & Co.の米国特許５,９３２,５７６および６,０８７,４９６；Astra ZenecaのＷＯ００／５６７３８およびＷＯ０１／２７０８９；Johnson & JohnsonのＷＯ０１／３４６０５；ＷＯ００／１２４９７(ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体)；ＷＯ００／５６７３８(同じ目的のためのピリジンおよびピリミジン誘導体)；ＷＯ００／１２４９７(ｐ３８キナーゼ阻害剤の間の関係の検討)；およびＷＯ００／１２０７４(ｐ３８阻害剤として有用なピペラジンおよびピペリジン化合物)に記載されている。
【０００６】
チロシンキナーゼ阻害剤として有用なピロロトリアジン化合物は、Bristol-Myers Squibbの２０００年５月１８日出願の米国特許出願０９／５７３,８２９に記載されている。加えて、ピロロトリアジンキナーゼ阻害剤は、Bristol-Myers SquibbのＷＯ０２／４０４８６に記載されている。最近の出願：ＷＯ０３／０３２９７０、ＷＯ０３／０３３４８２、ＷＯ０３／０３２９７１、ＷＯ０３／０３２９８６、ＷＯ０３／０３２９８０、ＷＯ０３／０３２９８７、ＷＯ０３／０３３４８３、ＷＯ０３／０３３４５７およびＷＯ０３／０３２９７２は、本明細書に包含する。ＩＭＰＨの阻害剤として有用な一連のアミノアリール置換５−および６−員環ヘテロ環は、ＷＯ００／２５７８０に記載されている。米国特許６,００５,１０９および６,１０３,９００は、ＣＲＦアンタゴニスト活性を有するピラゾールおよびピラゾロピリミジンを記載する。ＷＯ０３／０９０９１２およびＷＯ０３／０９１２２９は、キナーゼ阻害剤として有用な、ある種のピロロトリアジンを記載する。本明細書で言及した特許出願、特許および刊行物の各々を、引用により本明細書に包含する。
【０００７】
発明の概要
サイトカイン活性の調整のための組成物および方法に使用するための化合物を提供する。一つの態様において、本化合物は、ｐ３８αおよびｐ３８βキナーゼ活性を含むが、これらに限定されないｐ３８キナーゼの調整のための組成物および方法に使用する。ある態様において、ある態様において、本化合物は、シクロアルキルアミド部分で置換されている二環式ヘテロ環式化合物である。ある態様において、本明細書で提供される化合物は、置換プリン、ピロロトリアジン、ピラゾロピリミジン、イミダゾロピリミジン、および関連化合物である。
【０００８】
一つの態様において、本明細書で提供されるのは、式Ｉ：
【化１】
2007517052.tif 000002
〔式中、
Ｒ１は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シュードハロ、−ＮＲ４Ｒ５または−ＯＲ４であり；
Ｒ２は各存在箇所で独立してアルキル、置換アルキル、低級シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲ４、−ＣＮ、−ＮＲ４Ｒ５；−Ｓ(＝Ｏ)アルキル、−Ｓ(＝Ｏ)アリール、−ＮＨＳＯ２−アリーレン−Ｒ４、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ(Ｏ)アルキル、−Ｓ(Ｏ)アリール、−ＳＯ２ＮＨＲ４、および−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ４から選択され；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ３は水素、アルキル、−ＯＲ４、置換アルキル、シクロアルキル、−ＣＲ４シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環から選択され；
Ｙは一重結合、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−または−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
Ｘ１は一重結合、アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−ＳＯ２−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＯ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−であり；
Ａは各環にＮ、ＯおよびＳから成る群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する二環式ヘテロ環式環系であって、所望により２個までのＲ１３で置換されていてよく；
Ｘ２は一重結合、アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)−、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｓ(Ｏ)−、−ＳＯ２−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＯ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−であり；
Ｄは所望によりＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される４個までのヘテロ原子を含んでいてよい単環式または二環式芳香族性または非芳香環系であって、ここで、該Ｎ、ＯまたはＳヘテロ原子のいずれかに隣接しているＣＨ２は所望によりオキソ(＝Ｏ)で置換されていてよく、またはＤはＣ１−６アルキルであって、ここで、Ｄは所望により１個から４個の(ＣＲ９Ｒ１０)ｗＥ基で置換されていてよく；
ｗは０−４の整数であり；
【０００９】
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリールおよびＣ１−Ｃ４アルキルヘテロアリールから選択され、ここで、該アリールまたはヘテロアリール基はハロ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＲ６Ｒ７、ＳＲ６、Ｓ(Ｏ)Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、およびＣＯＮＲ６Ｒ７から成る群から独立して選択される１−３個の置換基で置換されており；
ＥはＨ、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、ＯＲ６、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＯＣＯＲ６、ＯＣ(＝Ｏ)ＯＲ６、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ６、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＲ７Ｃ(＝ＮＣＮ)ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(＝ＮＣＮ)ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(＝ＮＲ６)ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、ＳＲ６、Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＲ６、ＮＲ６ＮＲ７ＮＲ８、Ｎ(ＣＯＲ６)ＯＨ、Ｎ(ＣＯ２Ｒ６)ＯＨ、ＣＯＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＲ６、ＣＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯ(ＣＨＲ９)ｑＣＯ２Ｒ６、ＣＯ(ＣＲ９ＣＲ１０)ｒＲ６、ＣＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯ(ＣＨＲ９)ｑＣＯ２Ｒ６、ＣＯ(ＣＲ９ＣＲ１０)ｒＯＲ６、ＣＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＣＯ(ＣＲ６ＣＲ１０)ｒＮＲ６Ｒ７、ＯＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、Ｏ(ＣＯ)ｎ(ＣＲ９Ｒ１０)Ｒ６、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(Ｏ)(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＯＲ６、ＮＲ７Ｃ(＝ＮＣ)(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＲ６、ＮＲ７ＣＯ(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＯＲ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７、ＮＲ３(ＣＲ９Ｒ１０)ｎＳＯ２(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｎＳＯ２(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＣＯＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｎＳＯ２(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＳＯ２ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＳＯ２ＮＲ６(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＯＲ６、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルメチル、アリール、所望により１個または２個のアルキル基で置換されていてよいヘテロ環、所望により１個または２個のアルキル基で置換されていてよいヘテロアリールおよびアルキルアリールから選択され、ここで、該アリール基は非置換であるかもしくは各々独立してＲ１２から選択される１個または２個の置換基で置換されており、またはＤ上の隣接原子を置換する２個のＥ基は一体となってアルキレンジオキシ、チオアルキレンオキシまたはアルキレンジチオキシを形成し；
【００１０】
ｍは２−６の値を有する整数であり；
ｐは１−３の値を有する整数であり；
ｑは０−３の値を有する整数であり；
ｒは０−６の値を有する整数であり；
Ｒ１２は各存在箇所で独立してハロ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＲ６、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ＣＯ２Ｒ６、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＣＮ、Ｏ(ＣＲ９Ｒ１０)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ＣＯ２Ｒ６、ＮＲ７ＯＲ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＯＲ６、ＮＲ７ＣＨ((ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯＲ６)２、ＮＲ７Ｃ((ＣＲ９Ｒ１０)ｐＯＲ６)３、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７(ＣＲ９Ｒ１０)ｑＲ６、ＳＲ７、Ｓ(Ｏ)Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ６、ＳＯ３Ｒ７、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、およびＣＯＮＲ６Ｒ７から選択され；
Ｒ４は水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルであり；
Ｒ５は水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルであり；
【００１１】
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して下記の通り選択され：
ｉ)Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル(Ｃ０−Ｃ５アルキル)カルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、アリール(Ｃ０−Ｃ５アルキル)カルボニル、アリール(Ｃ１−Ｃ５アルコキシ)カルボニル、ヘテロ環式(Ｃ０−Ｃ５アルキル)カルボニル、ヘテロ環式(Ｃ１−Ｃ５アルコキシ)カルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ０−Ｃ４アルキルアリール、Ｃ０−Ｃ４アルキルヘテロ環から選択され、ここで、該シクロアルキル、アリール、またはヘテロ環式基は非置換であるかもしくは各々独立してＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ハロアルキル、ＮＯ２およびＣＮから成る群から選択される１個または２個の置換基で置換されており；または
ii)Ｒ６およびＲ７、またはＲ６およびＲ８、またはＲ７およびＲ８は両方の置換基が同じ窒素原子上にあるとき((−ＮＲ６Ｒ７)または(−ＮＲ７Ｒ８)における通り)、それらが結合している窒素原子と一体となって、１−アジリジニル、１−アゼチジニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、１−ピロリジニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、１−ピペラジニル、１−イミダゾリル、３−アザビシクロ(３,２,２)ノナン−３−イル、および１−テトラゾリルから成る群から選択されるヘテロ環を形成でき、該ヘテロ環は所望により、オキソ、Ｃ０−Ｃ４アルキルＯＨ、Ｃ０−Ｃ４アルキルＯＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ０−Ｃ４アルキルＣＯＮＨ２、Ｃ０−Ｃ４アルキルＣＯ２Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシカルボニル、−ＮＨＣＯアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスルホニルから成る群から各々独立して選択される１−３個の基で置換されていてよく；
【００１２】
Ｒ９は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；そして
Ｒ１３は水素、アルキル、ハロアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルアルキルアミノカルボニル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルチオ、アルキルアミノカルボニルまたは低級シクロアルキルであり；ここで、アルキル基上の置換基はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ(＝Ｏ)、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ジ置換アミン(ここで、２アミノ置換基はアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される)；アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホンアミド、例えばＳＯ２ＮＨ２、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、例えばＣＯＮＨ２、置換カルバミル、例えばＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮＨアリール、ＣＯＮＨアラルキルまたはアルキル、アリールもしくはアラルキルから選択される２個の置換基が窒素上にあるこれらのもの；アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノおよび置換または非置換ヘテロ環、例えばインドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなどから選択される１個から４個の置換基から選択され、アリール基上の置換基はアルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、ヘテロシクリル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アリールオキシおよびＣＯＮＲａＲｂ(ここで、ＲａおよびＲｂは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキルおよびアルキルアミノから選択されるか；またはＲａおよびＲｂはそれらが結合している窒素と一体となって、３−６員ヘテロ環式またはヘテロアリール環を形成する)から選択される１個から４個の置換基から選択される。該置換基はさらにヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、置換アルキルまたはアラルキルで置換され得る。〕
の化合物またはその薬学的に許容される誘導体である。
【００１３】
一つの態様において、基Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２およびＤは、得られる化合物がサイトカイン活性に対する効果を有するように選択する。
【００１４】
また興味深いのは、本明細書に記載の化合物の塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、溶媒和物、水和物およびプロドラッグを含む、すべての薬学的に許容される誘導体である。薬学的に許容される塩は、例えばＮ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミンおよび他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−パラ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１'−イルメチルベンゾイミダゾール、ジエチルアミンおよび他のアルキルアミン、ピペラジンおよびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンであるが、これらに限定されないアミン塩；例えばリチウム、カリウムおよびナトリウムであるが、これらに限定されないアルカリ金属塩；例えばバリウム、カルシウムおよびマグネシウムであるが、これらに限定されないアルカリ土類金属塩；例えば亜鉛、アルミニウムであるがこれらに限定されない遷移金属塩、ならびに例えばリン酸水素ナトリウムおよびリン酸二ナトリウムであるが、これらに限定されない他の金属塩を含むがこれらに限定されず；また例えば塩酸および硫酸塩であるがこれらに限定されない鉱酸の塩；および例えば酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩およびフマル酸塩であるが、これらに限定されない有機酸の塩を含むが、これらに限定されない。
【００１５】
適当な経路および手段により投与するために製剤され、本明細書で提供される１個またはそれ以上の化合物、またはその薬学的に許容される誘導体の有効濃度を含み、サイトカイン活性(一つの態様ではｐ３８キナーゼ活性)により調整されるか別の方法で影響を受けている、またはサイトカイン活性(一つの態様ではｐ３８キナーゼ活性)が関与する症状の１個またはそれ以上の処置、予防、または改善に有効な量を送達する、医薬組成物も提供される。有効量および濃度は、何らかの疾患もしくは障害の何らかの症状の改善に有効である。
【００１６】
サイトカイン活性(一つの態様ではｐ３８キナーゼ活性)が介在するまたは関与する疾患もしくは障害の１個またはそれ以上の症状の処置、予防、または改善の方法を提供する。このような方法は、炎症性疾患、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、血管形成性障害、感染症、神経変性疾患、およびウイルス性疾患の１個またはそれ以上の症状の、本明細書で提供される１個またはそれ以上の化合物、またはその薬学的に許容される誘導体を使用した処置、予防および改善の方法を含む。
【００１７】
本明細書で提供される化合物および組成物を使用して、サイトカインの活性(一つの態様ではｐ３８キナーゼの活性)を調整する方法も提供される。
【００１８】
本明細書で提供される１個またはそれ以上の化合物もしくは組成物の投与により、処置を必要とする対象における、プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２(ＰＧＨＳ−２)(シクロオキシゲナーゼ−２(ＣＯＸ−２)とも呼ぶ)を含むが、これに限定されない、誘発性炎症促進性タンパク質の発現を減少させる方法も提供される。
【００１９】
方法の実施に際し、炎症性疾患、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、血管形成性障害、感染症、神経変性疾患、およびウイルス性疾患を含むが、これらに限定されないサイトカイン(一つの態様ではｐ３８キナーゼ)介在疾患もしくは障害、またはサイトカイン活性(一つの態様ではｐ３８キナーゼ活性)が関与する疾患もしくは障害の処置用のための、化合物または治療的有効濃度の化合物を含む組成物(これは、非経腸、経口または静脈内送達を含む全身送達、または局部もしくは局所投与用に製剤されている)の有効量を、これらの疾患もしくは障害の症状を示す個体に投与する。量は、疾患もしくは障害の１個またはそれ以上の症状を改善または消失させるのに有効である。
【００２０】
包装材と、該包装材中に、サイトカイン(一つの態様ではｐ３８キナーゼ)の活性の調整に有効なまたはサイトカイン(一つの態様ではｐ３８キナーゼ)介在疾患もしくは障害、またはサイトカイン活性(一つの態様ではｐ３８キナーゼ活性)が関与する疾患もしくは障害の１個またはそれ以上の症状の処置、予防または改善のための、本明細書で提供される化合物または組成物、またはその薬学的に許容される誘導体を含み、かつ該化合物または組成物、またはその薬学的に許容される誘導体をサイトカインの活性(一つの態様ではｐ３８キナーゼの活性)の調整に、またはサイトカイン(一つの態様では、ｐ３８キナーゼ)介在疾患もしくは障害、またはサイトカイン活性(一つの態様ではｐ３８キナーゼ活性)が関与する疾患もしくは障害の１個またはそれ以上の症状の処置、予防または改善のための使用を示すラベルを含む、製品を提供する。
【００２１】
詳細な記載
Ａ. 定義
他に定義されない限り、本明細書で使用するすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般に理解されているのと同じ意味を有する。すべての特許、特許出願、公開された出願および他の刊行物はその全体を引用により本明細書に包含する。本明細書の用語について複数の定義が存在する事例では、このセクションのものが特記されない限り優先される。
【００２２】
本明細書で使用するｐ３８αは、Han J, Richter B, Li Z, Kravchenko V, Ulevitch RJ. Molecular cloning of human p38 MAP kinase. Biochim Biophys Acta. 1995 ;1265(2-3):224-7に記載の酵素を意味する。本明細書で使用するｐ３８βは、Jiang Y, Chen C, Li Z, Guo W, Gegner JA, Lin S, Han J. Characterization of the structure and function of new mitogen-activated protein kinase (p38beta).J Biol Chem. 1996 Jul 26;271(30):17920-6に記載の酵素を意味する。本明細書で使用するｐ３８γは、Li, Z.;Jiang, Y.;Ulevitch, R. J.;Han, J. :The primary structure of p38-gamma:new member of p38 group of MAP kinases. Biochem. Biophys. Res. Commun. 228:334-340, 1996に記載の酵素を意味する。本明細書で使用するｐ３８δは、Molecular Cloning and Characterization of Novel p38 Mitogen-activated Protein Kinase,.Xuhong Sunny Wang, Katrina Diener, Carl L. Manthey, Shen-wu Wang, Bradley Rosenzweig, Jeffrey Bray, John Delaney, Craig N. Cole, Po-Ying Chan-Hui, Nathan Mantlo, Henri S. Lichenstein, Mark Zukowski and Zhengbin Yaoに記載の酵素を意味する。
【００２３】
本明細書で使用する“ｐ３８関連状態”なる用語は、ｐ３８が役割を演ずることが既知のすべての疾患または状態を意味する。これは、ＩＬ−１、ＴＮＦ、ＩＬ−６またはＩＬ−８過剰発現が原因であることが既知の状態を含む。このような状態は、炎症性疾患、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、ウイルス性疾患、および神経変性疾患を含むが、これらに限定されない。
【００２４】
本明細書で使用するｐ−３８α／βキナーゼの阻害は、ｐ３８αおよび／またはｐ３８βキナーゼのいずれかが阻害されることを意味する。故に、ｐ−３８α／βキナーゼの阻害のＩＣ５０値についての言及は、ｐ３８αおよびｐ３８βキナーゼの少なくとも一方または両方に対するこのような効果を有する化合物を意味する。
【００２５】
本明細書で使用する化合物の薬学的に許容される誘導体は、その塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを含む。このような誘導体は、このような誘導体化について既知の方法を使用して、当分野の当業者は容易に製造できる。製造した化合物は、動物またはヒトに実質的に毒性効果なしに投与でき、薬学的に活性であるかまたはプロドラッグのいずれかである。薬学的に許容される塩は、例えばＮ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミンおよび他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−パラ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１'−イルメチル−ベンゾイミダゾール、ジエチルアミンおよび他のアルキルアミン、ピペラジンおよびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンを含むが、これらに限定されないアミン塩；例えばリチウム、カリウムおよびナトリウムであるが、これらに限定されないアルカリ金属塩；例えばバリウム、カルシウムおよびマグネシウムであるが、これらに限定されないアルカリ土類金属塩；例えば亜鉛であるが、これに限定されない遷移金属塩；および例えばリン酸水素ナトリウムおよびリン酸二ナトリウムであるが、これらに限定されない他の金属塩を含み；また、硝酸塩、ホウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼスルホン酸塩、トルエスルホン酸塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩および硫酸塩であるが、これらに限定されない鉱酸の塩；および例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩およびフマル酸塩であるが、これらに限定されない有機酸の塩を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容されるエステルは、カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸およびボロン酸を含むが、これらに限定されない酸性基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルエステルを含むが、これらに限定されない。薬学的に許容されるエノールエーテルは、式Ｃ＝Ｃ(ＯＲ)(式中、Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである)の誘導体を含むが、これに限定されない。薬学的に許容されるエノールエステルは、式Ｃ＝Ｃ(ＯＣ(Ｏ)Ｒ)(式中、Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである)の誘導体を含むが、これに限定されない。薬学的に許容される溶媒和物および水和物は、化合物と１個またはそれ以上の溶媒または水分子、または１個から約１００個、または１個から約１０個、または１個から約２個、３個または４個の溶媒または水分子との複合体である。
【００２６】
本明細書で使用する処置は、疾患もしくは障害の１個またはそれ以上の症状が改善するか、他に有益に変更される、何らかの方法を意味する。処置また、本明細書に記載の組成物の何らかの医薬的使用、例えば、ｐ３８キナーゼ介在疾患もしくは障害、またはｐ３８αを含むｐ３８キナーゼ活性が関与する疾患もしくは障害の処置のための使用も含む。
【００２７】
本明細書で使用する、特定の化合物または医薬組成物の投与による特定の障害の症状の改善は、該組成物の投与に起因し得るまたは関連し得る、永続的であれ一時的であれ、継続的であれ一過性であれ、軽減を意味する。
【００２８】
本明細書で使用するＩＣ５０は、ｐ３８キナーゼ活性の調整のような応答の最大応答の５０％阻害を、このような応答を測定するアッセイにおいて達成する、特定の試験化合物の量、濃度または投与量を意味する。
【００２９】
本明細書で使用するＥＣ５０は、特定の試験化合物により誘発される、引き起こされるまたは増強される特定の応答の最大発現の５０％で、用量依存的応答を誘発する、特定の試験化合物の投与量、濃度または量を意味する。
【００３０】
本明細書で使用するプロドラッグは、インビボ投与により、化合物の生物学的、薬学的にまたは治療的活性形に、１個またはそれ以上の段階もしくは工程により代謝されるか他の方法で変換される化合物である。プロドラッグを産生するために、薬学的活性化合物を、該活性化合物が代謝工程により再生されるように修飾する。プロドラッグは、薬剤の代謝安定性もしくは輸送特性を変えるため、副作用または毒性をマスクするため、薬剤の風味を変えるため、または薬剤の他の特徴もしくは特性を変えるために設計し得る。インビボでの薬力学的工程および薬物代謝の知識に基づいて、当業者は、薬学的活性化合物が判れば、該化合物のプロドラッグを設計できる(例えば、Nogrady(1985)Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392参照)。
【００３１】
本明細書で提供される化合物は、キラル中心を有し得ることは理解すべきである。このようなキラル中心は(Ｒ)または(Ｓ)立体配置のいずれかであってよく、またはそれらの混合物であってよい。故に、本明細書で提供される化合物は、エナンチオマー的に純粋であるか、または立体異性もしくはジアステレオマー混合物であり得る。アミノ酸残基の場合、このような残基はＬ−またはＤ−形態のいずれかであり得る。天然に存在するアミノ酸残基の立体配置は一般にＬである。特記しない限り、該残基はＬ形態である。本明細書で使用する“アミノ酸”なる用語は、ラセミ体、またはＤ−またはＬ−立体配置のいずれかであるα−アミノ酸を意味する。アミノ酸名の前の記号“ｄ”(例えば、ｄＡｌａ、ｄＳｅｒ、ｄＶａｌ、など)は、該アミノ酸のＤ−異性体を意味する。アミノ酸名の前の記号“ｄｌ”(例えば、ｄｌＰｉｐ)は、該アミノ酸のＬ−およびＤ−異性体の混合物を意味する。本明細書で提供される化合物のキラル中心は、インビボでエピマー化に付され得ることは理解されるべきである。そのこと自体、当業者は、化合物のその(Ｒ)形態での投与が、インビボでエピマー化に付される化合物にとっては、その(Ｓ)形態の化合物を投与するのと同等であることを認識しよう。
【００３２】
本明細書で使用する実質的に純粋なる用語は、このような純度の評価のために当業者により使用される、薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)、ゲル電気泳動、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)および質量分析法(ＭＳ)のような、分析の標準法で測定して腰囲に検出できる不純物がないように見えるように十分均質であるか、またはさらなる精製が、物質の酵素的および生物学的活性のような物理的および化学的特性を検出可能に変化させないのに十分に純粋であることを意味する。実質的に化学的に純粋な化合物を産生するための化合物の精製法は、当業者に既知である。実質的に化学的に純粋な化合物は、しかしながら、立体異性体の混合物であってよい。このような場合、さらなる精製が、該化合物の特異的活性を増加させるはずである。
【００３３】
本明細書で使用するアルキル、アルケニルおよびアルキニル炭素鎖は、特記されない限り、１個から２０個の炭素、または１個もしくは２個から１６個の炭素を含み、直鎖または分枝鎖である。２個から２０個の炭素のアルケニル炭素鎖は、ある態様では、１個から８個の二重結合を含み、２個から１６個の炭素のアルケニル炭素鎖は、ある態様では、１個から５個の二重結合を含む。２個から２０個の炭素のアルキニル炭素鎖は、ある態様では、１個から８個の三重結合を含み、２個から１６個の炭素のアルキニル炭素鎖は、ある態様では、１個から５個の三重結合を含む。本明細書でのアルキル、アルケニルおよびアルキニル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、イソヘキシル、アリル(プロペニル)およびプロパルギル(プロピニル)を含むが、これらに限定されない。本明細書で使用する低級アルキル、低級アルケニル、および低級アルキニルは、約１または約２個の炭素から約６個までの炭素を有する炭素鎖を意味する。本明細書で使用する“アル(ケ)(キ)ニル”は、少なくとも１個の二重結合および少なくとも１個の三重結合を含むアルキル基を意味する。
【００３４】
本明細書で使用する“シクロアルキル”は、ある態様では３個から１０個の炭素原子の、他の態様では３個から６個の炭素原子の、飽和単環式または多環式環系を意味する；シクロアルケニルおよびシクロアルキニルは、各々少なくとも１個の二重結合および少なくとも１個の三重結合を含む単環式または多環式環系を意味する。シクロアルケニルおよびシクロアルキニル基は、ある態様では、３個から１０個の炭素原子を含んでよく、シクロアルケニル基は、さらなる態様では、４個から７個の炭素原子を含み、シクロアルキニル基は、さらなる態様では、８個から１０個の炭素原子を含んでよい。シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニル基の環系は、１個の環、または融合、架橋もしくはスピロ−結合形態で互いに結合し得る２個もしくはそれ以上の環を構成し得る。“シクロアル(ケ)(キ)ニル”は、少なくとも１個の二重結合および少なくとも１個の三重結合を含むシクロアルキル基を意味する。
【００３５】
本明細書で使用する“アリール”は、６個から１９個の炭素原子を含む芳香族性単環式または多環式基を意味する。アリール基は、非置換もしくは置換フルオレニル、非置換もしくは置換フェニル、および非置換もしくは置換ナフチルを含むが、これらに限定されない。
【００３６】
本明細書で使用する“ヘテロアリール”は、環系中の１個またはそれ以上、一つの態様では１個から３個の原子がヘテロ原子、すなわち、窒素、酸素または硫黄を含むがこれらに限定されない炭素以外の原子である、ある態様では、約５から約１５員の単環式または多環式芳香環系を意味する。該ヘテロアリール基は、所望によりベンゼン環に縮合していてよい。ヘテロアリール基は、フリル、イミダゾリル、ピリミジニル、テトラゾリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、キノリニルおよびイソキノリニルを含むが、これらに限定されない。
【００３７】
本明細書で使用する“ヘテロアリーリウム”基は、ヘテロ原子の１個またはそれ以上の基が正に荷電しているヘテロアリール基を意味する。
【００３８】
本明細書で使用する“ヘテロシクリル”は、環系中の１個またはそれ以上、ある態様では、１個から３個の原子がヘテロ原子、すなわち、窒素、酸素または硫黄を含むがこれらに限定されない炭素以外の原子である、一つの態様では３から１０員、他の態様では４から７員、さらなる態様では５から６員の単環式または多環式非芳香環系を意味する。ヘテロ原子(複数もある)が窒素である態様において、該窒素は所望によりアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、グアニジノで置換されていてよく、または該窒素は４級化されてアンモニウム基を形成でき、ここで、この置換基は上記の通り選択される。
【００３９】
本明細書で使用する“アラルキル”は、アルキル中の１個の水素原子がアリール基で置換されているアルキル基を意味する。
本明細書で使用する“ヘテロアラルキル”は、アルキル中の１個の水素原子がヘテロアリール基で置換されているアルキル基を意味する。
【００４０】
本明細書で使用する“ハロ”、“ハロゲン”または“ハライド”は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
本明細書で使用するシュードハライドまたはシュードハロ基は、ハライドと実質的に同様に行動する基である。このような化合物は、ハライドと同じ方法で使用でき、かつハライドと同じ方法で処理できる。シュードハライドは、シアニド、シアネート、チオシアネート、セレノシアネート、トリフルオロメトキシ、およびアジドを含むが、これらに限定されない。
【００４１】
本明細書で使用する“ハロアルキル”は、水素原子の１個またはそれ以上がハロゲンで置換されているアルキル基を意味する。このような基は、クロロメチル、トリフルオロメチルおよび１−クロロ−２−フルオロエチルを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用する“ハロアルコキシ”は、ＲＯ−(式中、Ｒはハロアルキル基である)を意味する。
【００４２】
本明細書で使用する“スルフィニル”または“チオニル”は、−Ｓ(Ｏ)−を意味する。本明細書で使用する“スルホニル”または“スルフリル”は、−Ｓ(Ｏ)２−を意味する。本明細書で使用する“スルホ”は−Ｓ(Ｏ)２Ｏ−を意味する。
本明細書で使用する“カルボキシ”は二価ラジカル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−を意味する。
本明細書で使用する“アミノカルボニル”は、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２を意味する。
【００４３】
本明細書で使用する“アルキルアミノカルボニル”は、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ(式中、Ｒは低級アルキルを含むアルキルである)を意味する。本明細書で使用する“ジアルキルアミノカルボニル”は、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ(式中、Ｒ'およびＲは独立して低級アルキルを含むアルキルである)を意味する；“カルボキサミド”は、式−ＮＲ'ＣＯＲ(式中、Ｒ'およびＲは独立して低級アルキルを含むアルキルである)の基を意味する。
【００４４】
本明細書で使用する“ジアリールアミノカルボニル”は、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ'(式中、ＲおよびＲ'は、独立してフェニルのような低級アリールを含むアリールから選択される)を意味する。
【００４５】
本明細書で使用する“アリールアルキルアミノカルボニル”は、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ'(式中、ＲおよびＲ'の一方が、フェニルのような低級アリールを含むアリールであり、ＲおよびＲ'の他方が、低級アルキルを含むアルキルである)を意味する。
【００４６】
本明細書で使用する“アリールアミノカルボニル”は、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ(式中、Ｒはフェニルのような低級アリールを含むアリールである)を意味する。
本明細書で使用する“ヒドロキシカルボニル”は、−ＣＯＯＨを意味する。
【００４７】
本明細書で使用する“アルコキシカルボニル”は、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ(式中、Ｒは低級アルキルを含むアルキルである)を意味する。
本明細書で使用する“アリールオキシカルボニル”は、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ(式中、Ｒはフェニルのような低級アリールを含むアリールである)を意味する。
【００４８】
本明細書で使用する“アルコキシ”および“アルキルチオ”は、ＲＯ−およびＲＳ−(式中、Ｒは低級アルキルを含むアルキルである)を意味する。
本明細書で使用する“アリールオキシ”および“アリールチオ”は、ＲＯ−およびＲＳ−(式中、Ｒはフェニルのような低級アリールを含むアリールである)を意味する。
【００４９】
本明細書で使用する“アルキレン”は、一つの態様では１個から約２０個の炭素原子を有する、他の態様では１個から１２個の炭素を有する、直鎖、分枝鎖または環状、ある態様では直鎖または分枝鎖、二価脂肪族炭化水素基を意味する。さらなる態様では、アルキレンは低級アルキレンを含む。所望によりアルキレン基と共に、１個またはそれ以上の酸素、Ｓ(＝Ｏ)およびＳ(＝Ｏ)２基を含む硫黄、または−ＮＲ−および−Ｎ＋ＲＲ−基を含む置換または非置換窒素原子｛ここで、窒素置換基(複数もある)はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたはＣＯＲ'(式中、Ｒ'はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−ＯＹまたは−ＮＹＹであり、ここで、Ｙは水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである)である｝と共に挿入してもよい。アルキレン基は、メチレン(−ＣＨ２−)、エチレン(−ＣＨ２ＣＨ２−)、プロピレン(−(ＣＨ２)３−)、メチレンジオキシ(−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−)およびエチレンジオキシ(−Ｏ−(ＣＨ２)２−Ｏ−)を含むが、これらに限定されない。“低級アルキレン”なる用語は、１個から６個の炭素を含むアルキレン基を意味する。ある態様において、アルキレン基は、１個から３個の炭素原子のアルキレンを含む低級アルキレンである。
【００５０】
本明細書で使用する“アザアルキレン”は、−(ＣＲＲ)ｎ−ＮＲ−(ＣＲＲ)ｍ−(式中、ｎおよびｍは、各々独立して０から４の整数である)を意味する。本明細書で使用する“オキサアルキレン”は、−(ＣＲＲ)ｎ−Ｏ−(ＣＲＲ)ｍ−(式中、ｎおよびｍは、各々独立して０から４の整数である)を意味する。本明細書で使用する“チアアルキレン”は、−(ＣＲＲ)ｎ−Ｓ−(ＣＲＲ)ｍ−、−(ＣＲＲ)ｎ−Ｓ(＝Ｏ)−(ＣＲＲ)ｍ−、および−(ＣＲＲ)ｎ−Ｓ(＝Ｏ)２−(ＣＲＲ)ｍ−(式中、ｎおよびｍは、各々独立して０から４の整数である)を意味する。
【００５１】
本明細書で使用する“アルケニレン”は、ある態様では２個から約２０個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個の二重結合を有する、他の態様では１個から１２個の炭素の、直鎖、分枝鎖または環状、一つの態様では直鎖または分枝鎖、二価脂肪族炭化水素基を意味する。さらなる態様では、アルケニレン基は低級アルケニレンを含む。所望によりアルケニレン基と共に、１個またはそれ以上の酸素、硫黄または置換もしくは非置換窒素原子(ここで、窒素置換基はアルキルである)を挿入してよい。アルケニレン基は、─ＣＨ＝ＣＨ─ＣＨ＝ＣＨ─および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−を含むが、これらに限定されない。“低級アルケニレン”なる用語は、２個から６個の炭素を有するアルケニレン基を意味する。ある態様において、アルケニレン基は３個から４個の炭素原子のアルケニレンを含む低級アルケニレンである。
【００５２】
本明細書で使用する“アルキニレン”は、一つの態様では２個から約２０個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個の三重結合を有する、他の態様では１個から１２個の炭素を有する、直鎖、分枝鎖または環状、ある態様では直鎖または分枝鎖、二価脂肪族炭化水素基を意味する。さらなる態様では、アルキニレンは低級アルキニレンを含む。所望によりアルキニレン基と共に１個またはそれ以上の酸素、硫黄または置換もしくは非置換窒素原子(ここで、窒素置換基はアルキルである)を挿入してよい。アルキニレン基は、─Ｃ≡Ｃ─Ｃ≡Ｃ─、−Ｃ≡Ｃ−および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−を含むが、これらに限定されない。“低級アルキニレン”なる用語は、２個から６個の炭素を有するアルキニレン基を意味する。ある態様において、アルキニレン基は、３個から４個の炭素原子のアルキニレンを含む低級アルキニレンである。
【００５３】
本明細書で使用する“アル(ケ)(キ)ニレン”は、一つの態様では２個から約２０個の炭素原子および少なくとも１個の三重結合を有し、かつ少なくとも１個の二重結合を有する；他の態様では１個から１２個の炭素を有する、直鎖、分枝鎖または環状、ある態様では直鎖または分枝鎖、二価脂肪族炭化水素基を意味する。さらなる態様では、アル(ケ)(キ)ニレンは、低級アル(ケ)(キ)ニレンを含む。所望によりアルキニレン基と共に、１個またはそれ以上の酸素、硫黄または置換もしくは非置換窒素原子(ここで、窒素置換基はアルキルである)を挿入してよい。アル(ケ)(キ)ニレン基は、─Ｃ＝Ｃ─(ＣＨ２)ｎ−Ｃ≡Ｃ─(式中、ｎは１または２である)を含むが、これらに限定されない。“低級アル(ケ)(キ)ニレン”なる用語は、６個までの炭素を有するアル(ケ)(キ)ニレン基を意味する。ある態様において、アル(ケ)(キ)ニレン基は約４個までの炭素原子を有する。
【００５４】
本明細書で使用する“シクロアルキレン”は、ある態様では３個から１０個の炭素原子、他の態様では３個から６個の炭素原子の、二価飽和単環式または多環式環系を意味する；シクロアルケニレンおよびシクロアルキニレンは、各々少なくとも１個の二重結合および少なくとも１個の三重結合を含む二価単環式または多環式環系を意味する。シクロアルケニレンおよびシクロアルキニレン基は、ある態様では、３個から１０個の炭素原子を含み、さらにシクロアルケニレン基はある態様では４個から７個の炭素原子およびシクロアルキニレン基はある態様では８個から１０個の炭素原子を含む。シクロアルキレン、シクロアルケニレンおよびシクロアルキニレン基の環系は、１個の環、または融合、架橋もしくはスピロ−結合形態で互いに結合し得る２個もしくはそれ以上の環を構成し得る。“シクロアル(ケ)(キ)ニレン”は、少なくとも１個の二重結合および少なくとも１個の三重結合を含むシクロアルキレン基を意味する。
【００５５】
本明細書で使用する“アリーレン”は、一つの態様では５個から約２０個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個の芳香環を有する、他の態様では５個から１２個の炭素を有する、単環式または多環式、ある態様では単環式、二価芳香族基を意味する。さらなる態様では、アリーレンは低級アリーレンを含む。アリーレン基は、１,２−、１,３−および１,４−フェニレンを含むが、これらに限定されない。“低級アリーレン”なる用語は、６個の炭素を有するアリーレン基を意味する。
【００５６】
本明細書で使用する“ヘテロアリーレン”は、環系中の１個またはそれ以上、ある態様では１個から３個の原子がヘテロ原子、すなわち、窒素、酸素または硫黄を含むがこれらに限定されない炭素以外の原子である、環(複数もある)中に、一つの態様では約５個から約１５個の原子を有する、二価単環式または多環式芳香環系を意味する。“低級ヘテロアリーレン”なる用語は、環中に５個または６個の原子を有するヘテロアリーレン基を意味する。
【００５７】
本明細書で使用する“ヘテロシクリレン”は、環系中の１個から３個を含む１個またはそれ以上の原子がヘテロ原子、すなわち、窒素、酸素または硫黄を含むがこれらに限定されない炭素以外の原子である、ある態様では３から１０員、一つの態様では４から７員、他の態様では５から６員の、二価単環式または多環式非芳香環系を意味する。
【００５８】
本明細書で使用する“置換アルキル”、“置換アルケニル”、“置換アルキニル”、“置換シクロアルキル”、“置換シクロアルケニル”、“置換シクロアルキニル”、“置換アリール”、“置換ヘテロアリール”、“置換ヘテロシクリル”、“置換アルキレン”、“置換アルケニレン”、“置換アルキニレン”、“置換シクロアルキレン”、“置換シクロアルケニレン”、“置換シクロアルキニレン”、“置換アリーレン”、“置換ヘテロアリーレン”および“置換ヘテロシクリレン”は、１個またはそれ以上の置換基、ある態様では１個、２個、３個または４個の置換基(ここで、置換基は本明細書で定義の通り、一つの態様ではＱ１から選択される)で置換されている、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、シクロアルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレン基を各々意味する。
【００５９】
本明細書で使用する“アルキリデン”は、他の基の１個の原子に結合し、二重結合を形成する＝ＣＲ'Ｒ”のような二価基を意味する。アルキリデン基は、メチリデン(＝ＣＨ２)およびエチリデン(＝ＣＨＣＨ３)を含むが、これらに限定されない。本明細書で使用する“アリールアルキリデン”は、Ｒ'またはＲ”のいずれかがアリール基であるアルキリデン基を意味する。“シクロアルキリデン”基は、Ｒ'およびＲ”が結合し、炭素環式環を形成するものである。“ヘテロシクリリデン”基は、Ｒ'およびＲ”の少なくとも１個が鎖中にヘテロ原子を含み、そしてＲ'およびＲ”が結合してヘテロ環式環を形成するものである。
【００６０】
本明細書で使用する“アミド”は、二価基−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−を意味する。“チオアミド”は二価基−Ｃ(Ｓ)ＮＨ−を意味する。“オキシアミド”は二価基−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ−を意味する。“チアアミド”は二価基−ＳＣ(Ｏ)ＮＨ−を意味する。“ジチアアミド”は二価基−ＳＣ(Ｓ)ＮＨ−を意味する。“ウレイド”は二価基−ＨＮＣ(Ｏ)ＮＨ−を意味する。“チオウレイド”は二価基−ＨＮＣ(Ｓ)ＮＨ−を意味する。
【００６１】
本明細書で使用する“セミカルバジド”は−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＮＨ−を意味する。“カルバザート”は二価基−ＯＣ(Ｏ)ＮＨＮＨ−を意味する。“イソチオカルバザート”は二価基−ＳＣ(Ｏ)ＮＨＮＨ−を意味する。“チオカルバザート”は二価基−ＯＣ(Ｓ)ＮＨＮＨ−を意味する。“スルホニルヒドラジド”は二価基−ＳＯ２ＮＨＮＨ−を意味する。“ヒドラジド”は二価基−Ｃ(Ｏ)ＮＨＮＨ−を意味する。“アゾ”は二価基−Ｎ＝Ｎ−を意味する。“ヒドラジニル”は二価基−ＮＨ−ＮＨ−を意味する。
【００６２】
何らかの記載の置換基について数字が明記されていないとき(例えば、ハロアルキル)、１個またはそれ以上の置換基が存在し得る。例えば、“ハロアルキル”は１個またはそれ以上の同一または異なるハロゲンを含み得る。他の例として、“Ｃ１−３アルコキシフェニル”は、１個またはそれ以上の同一または異なる、１個、２個もしくは３個の炭素を含むアルコキシ基を含み得る。
【００６３】
本明細書で使用するすべての保護基、アミノ酸および他の化合物についての略語は、特記されない限り、それらの通常の使用、認識されている略語、またはIUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature(see, (1972)Biochem. 11:942-944)に従う。本明細書で使用するいくつかの略語は下記の通りである：
Ｐｈ＝フェニル
Ｂｚ＝ベンジル
ｔ−Ｂｕ＝３級ブチル
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル
Ｐｒ＝プロピル
Ｉｓｏ−ＰまたはｉＰｒ＝イソプロピル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＣＢＺ＝カルボベンジルオキシまたはカルボベンズオキシまたはベンジルオキシカルボニル
ＤＣＭまたはＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン
ＤＣＥ＝１,２−ジクロロエタン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＨＡＴＵ＝Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾル−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＫＯＨ＝水酸化カリウム
Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム
ＰＯＣＬ３＝オキシ塩化リン
ＫＯｔＢｕ＝カリウムｔ−ブトキシド
ＥＤＣまたはＥＤＣＩ＝１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ｍ−ＣＰＢＡ＝ｍ−クロロ過安息香酸
ＮａＨ＝水素化ナトリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム
Ｎａ２Ｓ２Ｏ３＝チオ硫酸ナトリウム
Ｐｄ＝パラジウム
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム炭素
ｍｉｎ＝分
Ｌ＝リットル
ｍＬ＝ミリリットル
μＬ＝マイクロリットル
ｇ＝グラム
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｏｌ＝モル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｅｑ＝ミリ当量
ＲＴまたはｒｔ＝室温
ｔｒ＝ＨＰＬＣ保持時間(分)
ｓａｔまたはｓａｔ'ｄ＝飽和
【００６４】
Ｂ. 化合物
一つの態様において、本明細書で提供される組成物および方法に使用するための本明細書で提供される化合物は式Ｉを有し、ここで、すべての可変基は下記で定義の通りである。このような態様のすべての組み合わせは本明細書の範囲内である。
【００６５】
一つの態様において、Ｒ１は水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、アルケニルまたはアルキニルである。他の態様において、Ｒ１はメチル、ハロ、ヒドロキシル、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルキニル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＮＨ２または−ＮＲ４Ｒ５である。他の態様において、Ｒ１はメチル、ハロ、ヒドロキシル、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルキニル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＲ４Ｒ５または−ＯＲ４である。他の態様において、Ｒ１はメチル、ヒドロキシル、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルキニル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＲ４Ｒ５または−ＯＲ４である。一つの態様において、Ｒ１は水素または低級アルキルである。他の態様において、Ｒ１は水素またはメチルである。他の態様において、Ｒ１はメチルである。
【００６６】
他の態様において、Ｒ２はアルキルまたはシクロアルキルである。一つの態様において、Ｒ２は水素またはアルキルである。一つの態様において、Ｒ２は水素または低級アルキルである。一つの態様において、Ｒ２は水素である。
【００６７】
他の態様において、Ｒ３は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択される。他の態様において、Ｒ３はアルキル、−ＯＲ４、置換アルキル、シクロアルキル、−ＣＲ４シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環から選択される。一つの態様において、Ｒ３はシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキルまたはヘテロアリールである。一つの態様において、Ｒ３はメチル、イソプロピル、エチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシメチル、オキサゾリルまたはチアゾリルである。他の態様において、Ｒ３はシクロプロピルである。
【００６８】
他の態様において、Ｙは−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−または−Ｃ(＝Ｏ)−である。他の態様において、Ｙは一重結合、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−または−ＳＯ２ＮＨ−である。他の態様において、Ｙは−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−である。
【００６９】
他の態様において、Ｘ１は一重結合またはアルキレンである。他の態様において、Ｘ１は一重結合または−ＣＨ２−である。他の態様において、Ｘ１は一重結合である。
【００７０】
他の態様において、Ａは各環が少なくとも１個のＮ原子を含む二環式ヘテロ環式環系であり、所望により２個までのＲ１３で置換されていてよい。他の態様において、Ａは各環が少なくとも１個のＮ原子を含む二環式ヘテロアリール環系であり、所望により２個までのＲ１３で置換されていてよい。他の態様において、Ａは各環が２個のＮ原子を含む二環式ヘテロアリール環系であり、所望により２個までのＲ１３で置換されていてよい。他の態様において、Ａはイミダゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、イミダゾロピリミジノンまたはピラゾロピリミジノン基である。他の態様において、Ａはイミダゾロピリミジンまたはピラゾロピリミジン基である。
【００７１】
他の態様において、Ｘ２は一重結合、アルキレンまたは−ＮＨ−である。他の態様において、Ｘ２は一重結合、−ＣＨ２−または−ＮＨ−である。他の態様において、Ｘ２は一重結合である。
【００７２】
他の態様において、Ｄは、所望により１個から４個(一つの態様では１個または２個)の(ＣＲ９Ｒ１０)ｗＥ基で置換されていてよい、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールである。他の態様において、Ｄは、所望により１個から４個(一つの態様では１個または２個)の(ＣＲ９Ｒ１０)ｗＥ基で置換されていてよい、シクロヘキシル、シクロペンチル(cyclopenyl)、ピリジル、ピリミジニルまたはフェニルである。他の態様において、Ｄは所望により１個から４個(一つの態様では１個または２個)の(ＣＲ９Ｒ１０)ｗＥ基で置換されていてよい、フェニルである。
【００７３】
他の態様において、Ａは所望により１個のＲ１３で置換されていてよい。他の態様において、Ｒ１３はアルキル、ＯＨまたはＮＨ２である。他の態様において、Ｒ１３はメチル、ＯＨまたはＮＨ２である。
【００７４】
他の態様において、(ＣＲ９Ｒ１０)ｗＥはアルキル、アルコキシ、ハロ、−ＣＨ２−ヘテロシクリル、−ＣＯＮＨ−シクロアルキル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキル、アミノカルボニル、シュードハロまたはヘテロシクリルであるか、またはＤ上の隣接原子を置換する２個の(ＣＲ９Ｒ１０)ｗＥ基は一体となってアルキレンジオキシを形成する。他の態様において、(ＣＲ９Ｒ１０)ｗＥはメトキシ、メチル、１,２,４−トリアゾリル、メチルスルホニル、エトキシ、４−メチル−１−ピペラジニルメチル、フルオロ、クロロ、シクロヘキシルアミノカルボニル、メタンスルホニルアミノ、メチルチオ、４−モルホリニル、トリフルオロメチル、アミノカルボニル、ヨード、シアノまたはシクロプロピルアミノカルボニルであるか、またはＤ上の隣接原子を置換する２個の(ＣＲ９Ｒ１０)ｗＥ基は一体となってメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する。
【００７５】
他の態様において、Ｒ１はハロ、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シュードハロ、−ＮＲ４Ｒ５または−ＯＲ４であり；そしてＹは−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−または−Ｃ(＝Ｏ)−である。
【００７６】
他の態様において、本明細書で提供される組成物および方法において使用するための化合物は式II：
【化２】
2007517052.tif 000003
(式中、ｋは０から４の整数であり；そして他の可変基は上記で定義の通りである)
を有する。
【００７７】
他の態様において、本明細書で提供される組成物および方法において使用するための化合物は式III：
【化３】
2007517052.tif 000004
(式中、可変基は上記で定義の通りである)
を有する。
【００７８】
他の態様において、本明細書で提供される組成物および方法において使用するための化合物は式IV：
【化４】
2007517052.tif 000005
(式中、置換基は上記の通りに選択する)
を有する。
【００７９】
他の態様において、本明細書で提供される組成物および方法において使用するための化合物は式Ｖ：
【化５】
2007517052.tif 000006
(式中、置換基は上記の通りに選択する)
を有する。
【００８０】
他の態様において、本明細書で提供される組成物および方法において使用するための化合物は式VI：
【化６】
2007517052.tif 000007
(式中、置換基は上記の通りに選択する)
を有する。
【００８１】
他の態様において、本明細書で提供される組成物および方法において使用するための化合物は式VII：
【化７】
2007517052.tif 000008
(式中、ｆは０から３の整数であり；そして他の可変基は上記で定義の通りである)
を有する。
【００８２】
他の態様において、本明細書で提供される組成物および方法において使用するための化合物は式VIII：
【化８】
2007517052.tif 000009
(式中、可変基は上記で定義の通りである)
を有する。
【００８３】
他の態様において、本明細書で提供される組成物および方法において使用するための化合物は式IX：
【化９】
2007517052.tif 000010
(式中、ｋは０から４の整数であり；そして他の可変基は上記で定義の通りである)
を有する。
【００８４】
他の態様において、本明細書で提供される組成物および方法において使用するための化合物は式Ｘ：
【化１０】
2007517052.tif 000011
(式中、可変基は上記で定義の通りである)
を有する。
【００８５】
他の態様において、本明細書で提供される組成物および方法において使用するための化合物は式XI：
【化１１】
2007517052.tif 000012
(式中、置換基は上記の通りに選択する)
を有する。
【００８６】
他の態様において、本明細書で提供される組成物および方法において使用するための化合物は式XII：
【化１２】
2007517052.tif 000013
(式中、置換基は上記の通りに選択する)
を有する。
【００８７】
他の態様において、本明細書で提供される組成物および方法において使用するための化合物は式XIII：
【化１３】
2007517052.tif 000014
(式中、置換基は上記の通りに選択する)
を有する。
【００８８】
他の態様において、本明細書で提供される組成物および方法において使用するための化合物は式XIV：
【化１４】
2007517052.tif 000015
(式中、ｆは０から３の整数であり；そして他の可変基は上記で定義の通りである)
を有する。
【００８９】
他の態様において、本明細書で提供される組成物および方法において使用するための化合物は式XV：
【化１５】
2007517052.tif 000016
(式中、可変基は上記で定義の通りである)
を有する。
【００９０】
他の態様において、本化合物は、実施例に示すものから選択される。
【００９１】
Ｃ. 化合物の製造
本明細書で提供される化合物は、一般に、下記スキームおよび当業者の知識に従い製造できる。引用により包含する刊行物に加えて、我々は下記を記載する。本明細書で提供される化合物の製造に有用な方法をスキーム１−５に説明する。
【００９２】
ここで有用である、タイプ(Ｉ)の適当に置換された１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジンを、いくつかの手段、例えばスキーム１に示す通り、(５−アミノ−１Ｈ−ピラゾル４−イル)−ケトンのホルムアミドでの酸触媒環化により製造できる。
【化１６】
2007517052.tif 000017
【００９３】
ここで有用である、タイプ(II)の適当に置換された９Ｈ−プリンを、いくつかの手段、例えばスキーム２に示す通り、(５−アミノ−１Ｈ−イミダゾル４−イル)−ケトンのホルムアミドでの酸触媒環化により製造できる。
【化１７】
2007517052.tif 000018
【００９４】
あるいは、６−アリール置換基を担持するタイプ(III)の９Ｈ−プリンを、いくつかの手段で、例えばスキーム３に示す通り製造できる。ＮＭＰのような溶媒中、ＤＩＥＡのような塩基の存在下、好ましくは６０℃から２５０℃の間の温度での、４,６−ジクロロピリミジン−５−イルアミンと適当に置換されたアミンの間のマイクロ波介在反応によりモノ置換ピリミジンを得る。この中間体をトリエチルオルトホルメートおよび酢酸のような触媒的酸で処理して、６−クロロ−プリン中間体を得る。このようにして得た６−クロロ−プリンを、マイクロ波中、トリブチルスタンナンのような適当に置換された有機金属試薬または適当に置換されたボロン酸で、パラジウム(０)触媒存在下、ＤＭＦまたはジオキサンのような溶媒中、好ましくは６０℃から１５０℃の間の温度で処理し、所望の置換プリンを得ることができる。
【化１８】
2007517052.tif 000019
【００９５】
あるいは、６−アリール置換基を担持するタイプ(III)の９Ｈ−プリンを、いくつかの手段で、例えばスキーム４に示す通り製造できる。
【化１９】
2007517052.tif 000020
【００９６】
あるいは、６−アリール置換基を担持するタイプ(III)の９Ｈ−プリンを、いくつかの手段で、例えばスキーム５に示す通り製造できる。
【化２０】
2007517052.tif 000021
【００９７】
タイプ(Ｉ)の１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジンの製造のための中間体としてここで有用である、タイプ(IV)の適当に置換された５−アミノ４−アシル−ピラゾールを、いくつかの手段により、例えばスキーム４に示す通り製造できる。適当に置換された３−オキソ−プロピオニトリルをジフェニルホルムアミジンで、トルエンまたはキシレンのような適当な溶媒中、好ましくは６０℃から１５０℃の間の温度で処理する。このようにして得た中間体を、適当に置換されたヒドラジンで、エタノールのような溶媒中、好ましくは５０℃から１００℃の間の温度で処理し、４−アシル−５−アミノピラゾールを得ることができる。トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基を反応混合物に添加し、得られた何らかのヒドラジンを、インサイチュで、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩として中和できる。ここで有用な３−オキソ−プロピオニトリルは、市販品を購入でき、または、いくつかの手段により、例えばＷＯ９９／５７１０１に記載され、かつスキーム４ａに示す通り、エステルからアセトニトリルのリチウム塩との反応により製造できる。
【化２１】
2007517052.tif 000022
【化２２】
2007517052.tif 000023
【００９８】
タイプ(II)の９Ｈ−プリンの製造のための中間体として有用な、タイプ(Ｖ)の適当に置換された５−アミノ４−アシル−イミダゾールを、いくつかの手段により、例えばスキーム５に示す通り製造できる。適当に置換されたアミンを、トリエチルオルトホルメートで、マイクロ波中、好ましくは６０℃から１５０℃の間の温度で処理する。このようにして得た中間体をアミノマロニトリルトシレートおよびｐ−トルエンスルホン酸のような触媒で、酢酸のような溶媒中処理して、５−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリルを得ることができる。カルボニトリルと、グリニャール試薬のような有機金属試薬の、ＴＨＦのような溶媒中での反応および続く酸加水分解により、４−アシル−５−アミノイミダゾールを得る。
【化２３】
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【００９９】
Ｄ. 医薬組成物の製剤
本明細書で提供される医薬組成物は、ｐ３８αキナーゼ活性を含むｐ３８キナーゼと関連するまたはｐ３８キナーゼが関与する疾患もしくは障害の１個またはそれ以上の症状の予防、処置、または改善に有用な、治療的有効量の１個またはそれ以上の本明細書で提供される化合物を薬学的に許容される担体中に含む。ｐ３８キナーゼと関連する疾患もしくは障害は、炎症性疾患、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、血管形成性障害、感染症、神経変性疾患、およびウイルス性疾患を含むが、これらに限定されない。本明細書で提供される化合物の投与用に適した医薬担体は、特定の投与の形態について適当であることが当業者に既知のすべてのこのような担体を含む。
【０１００】
加えて、本化合物は、組成物中の唯一の薬学活性成分として製剤してよく、または他の活性成分と組み合わせ得る。
【０１０１】
本組成物は、１個またはそれ以上の本明細書で提供される化合物を含む。本化合物は、一つの態様では、経口投与用の溶液、懸濁液、錠剤、分散錠、ピル、カプセル、粉末、持続性放出製剤もしくはエリキシル、または非経腸投与用の溶液もしくは懸濁液、ならびに経皮パッチ製剤および乾燥粉末吸入器のような、適当な医薬製剤に製剤される。一つの態様において、上記の化合物は、当分野で既知の技術および方法を使用して、医薬組成物に製剤する(例えば、Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, Fourth Edition 1985, 126参照)。
【０１０２】
組成物において、１個またはそれ以上の化合物またはその薬学的に許容される誘導体の有効濃度を、適当な医薬担体と混合する。本化合物は、製剤前に、上記の通り対応する塩、エステル、エノールエーテルまたはエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、溶媒和物、水和物またはプロドラッグに誘導体化してよい。組成物中の化合物の濃度は、投与すると、ｐ３８キナーゼ活性と関連するまたはｐ３８キナーゼ活性が関与する疾患もしくは障害の１個またはそれ以上の症状の処置、予防、または改善をする用量の送達に有効である。
【０１０３】
一つの態様において、本組成物は、単回量投与に製剤されている。組成物を製剤するために、化合物の重量分画を、処置している状態が軽減、予防されるか、もしくは１個またはそれ以上の症状が改善するような有効濃度で選択した担体に、溶解、懸濁、分散または他の方法で混合する。
【０１０４】
該活性化合物は、薬学的に許容される担体に、処置する患者において望ましくない副作用なしに、治療的に有効な効果を発揮するのに十分な量で含まれる。治療的有効濃度は、化合物を、ここに記載のインビトロおよびインビボ系で経験的に試験し(例えば、実施例１５参照)、次いでそこからヒトへの投与量を外挿することにより決定できる。
【０１０５】
医薬組成物中の活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収、不活化および排泄速度、化合物の物理化学的特性、投薬スケジュール、投与量ならびに当業者に既知の他の因子に依存するであろう。例えば、送達する量は、ここに記載の通り、ｐ３８キナーゼ活性と関連するまたはｐ３８キナーゼ活性が関与する疾患もしくは障害の１個またはそれ以上の症状の改善に十分である。
【０１０６】
一つの態様において、治療的に有効な投与スケジュールは、活性成分の約０.１ng／mlから約５０−１００μg／mlの血清濃度をもたらすべきである。他の態様において、該医薬組成物は、化合物約０.００１mgから約２０００mg／体重kg／日の用量を提供すべきである。医薬投与単位形態は、投与単位形態あたり、約０.０１mg、０.１mgまたは１mgから約５００mg、１０００mgまたは２０００mg、および一つの態様では約１０mgから約５００mgの活性成分または必須成分の組み合わせを提供するように製造する。
【０１０７】
本活性成分は１回で投与してよく、または一定間隔で投与すべきいくつかの小量の投与量に分けてもよい。厳密な投与量および処置期間は、処置している疾患の関数であり、経験的に既知プロトコールを使用して、またはインビボまたはインビトロ試験データからの外挿により決定できることは理解されよう。濃度および投与の有用性は、軽減すべき状態の重症度とともにまた変化し得ることは注意すべきである。さらに、ある特定の対象について、特異的投与レジメンが、その個体の必要性および本組成物の投与を行っているまたは投与を監督している者の専門的判断に従い、経時的に調整すべきであり、かつ、ここに寄生の濃度範囲が例示のためだけであり、本発明の組成物の範囲または実施を限定する意図はないことは理解されよう。
【０１０８】
化合物の溶解性が不十分である場合、化合物の可溶化のための方法を使用し得る。このような方法は当業者に既知であり、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)のような共溶媒の使用、TWEEN(登録商標)のような界面活性剤の使用、または水性重炭酸ナトリウムへの溶解を含むが、これらに限定されない。化合物のプロドラッグのような化合物の誘導体も、有効な医薬組成物の製剤に使用できる。
【０１０９】
該化合物(複数もある)を混合または添加すると、得られた混合物は溶液、懸濁液、エマルジョンなどであり得る。得られた混合物の形態は、意図される投与の形態および選択した担体または媒体中への化合物の溶解度を含む、多くの因子に依存する。有効濃度は、処置している疾患、障害または状態の症状の改善に十分であり、経験的に決定できる。
【０１１０】
該医薬組成物は、化合物またはその薬学的に許容される誘導体の適当な用量を含む錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒、滅菌非経腸溶液または懸濁液、および経口溶液または懸濁液、および油−水エマルジョンのような単位投与形態で、ヒトおよび動物に投与するために提供される。薬学的に治療的に活性な化合物およびその誘導体は、一つの態様では、単位投与形態または複数投与形態に製剤し、投与する。本明細書で使用する単位投与形態は、当分野で既知の通り、ヒトおよび動物対象用に適し、かつ個々に包装されている、物理的に分かれた単位を意味する。各単位量は、所望の治療効果を産生するのに十分な、予定された量の治療的活性化合物を、必要な医薬担体、媒体または希釈剤と共に含む。単位投与形態の例は、アンプルおよびシリンジおよび個々に包装された錠剤またはカプセルを含む。単位投与形態は、その分割量または複数量を投与し得る。複数投与形態は、分けられた単位投与形態で投与すべき、一つの容器に詰められた多数の同一の単位投与形態である。複数投与形態の例は、バイアル、錠剤もしくはカプセルのビン、またはパイントビンもしくはガロンビンを含む。故に、複数投与形態は、包装中では分かれていない複数の単位量である。
【０１１１】
液体の薬学的に投与可能な組成物は、例えば、上記の活性化合物と所望により医薬アジュバントを、例えば、水、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、グリコール、エタノールなどのような担体中で溶解、分散または他の方法で混合し、それにより溶液または懸濁液を形成させるすることにより製造できる。必要であれば、投与すべき医薬組成物は、また湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、ｐＨ緩衝剤など、例えば、アセテート、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンナトリウムアセテート、トリエタノールアミンオレエート、および他のこのような試薬のような、小量の非毒性助剤を含み得る。
【０１１２】
このような投与形態を製造する実際の方法は当業者に既知であるか、または明白であろう；例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15th Edition, 1975参照。
【０１１３】
０.００５％から１００％の範囲の活性成分を、非毒性担体から成るバランスと共に含む投与形態または組成物を製造し得る。これらの組成物の製造法は当業者に既知である。意図される組成物は０.００１％−１００％、一つの態様では０.１−９５％、他の態様では７５−８５％活性成分を含み得る。
【０１１４】
１. 経口投与用組成物
経口医薬投与形態は、固体、ゲルまたは液体のいずれかである。固体投与形態は、錠剤、カプセル、顆粒、およびバルク粉末である。経口錠剤の種類には、腸溶性コーティング、糖コーティングまたはフィルムコーティングし得る圧縮、チュアブルロゼンジおよび錠剤を含む。カプセルは硬または軟ゼラチンカプセルであってよく、一方顆粒および粉末は、当業者に既知の他の成分との組み合わせで、非発泡または発泡形態で提供し得る。
【０１１５】
ａ. 経口投与用固体組成物
ある態様において、本製剤は固体投与形態、一つの態様では、カプセルまたは錠剤である。錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、下記成分または類似の性質の化合物の１個またはそれ以上を含み得る：結合剤；滑剤；希釈剤；流動促進剤；崩壊剤；着色剤；甘味剤；香味剤；湿潤剤；催吐コーティング(emetic coating)；およびフィルムコーティング。結合剤の例は、微結晶性セルロース、トラガカントガム、グルコース溶液、アラビアゴム粘液、ゼラチン溶液、糖蜜、ポリビニルピロリジン、ポビドン、クロスポビドン、スクロースおよびデンプンペーストを含む。滑剤は、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、石松子およびステアリン酸を含む。希釈剤は、例えば、ラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトールおよびリン酸二カルシウムを含む。流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素を含むが、これらに限定されない。崩壊剤はクロスカルメロースナトリウム、ナトリウムデンプングリコラート、アルギン酸、コーンデンプン、ジャガイモデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天およびカルボキシメチルセルロースを含む。着色剤は、例えば、承認され、保証された水可溶性ＦＤおよびＣダイ、それらの混合物；およびアルミナ水和物に懸濁した水不溶性ＦＤおよびＣダイのすべてを含む。甘味剤は、スクロース、ラクトース、マンニトールおよびサッカリンのような人工甘味剤、ならびに任意の数の噴霧乾燥香味剤を含む。果物のような植物から抽出された香味剤は天然香味剤ならびにペパーミントおよびサリチル酸メチルを含むが、これらに限定されない、心地よい感覚を産生する化合物の合成混合物を含む。湿潤剤は、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレートおよびポリオキシエチレンラウリルエーテルを含む。催吐コーティングは、脂肪酸、脂肪、蝋、シェラック、アンモニア化シェラックおよびセルロースアセテートフタレートを含む。フィルムコーティングはヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール４０００およびセルロースアセテートフタレートを含む。
【０１１６】
該化合物、またはその薬学的に許容される誘導体は、胃の酸性環境からそれを保護する組成物中に提供できる。例えば、該組成物は、胃ではその完全さを維持し、活性化合物を腸で放出する腸溶性コーティングに製剤できる。該組成物はまた制酸剤または他のこのような成分と組み合わせで製剤し得る。
【０１１７】
投与単位形態がカプセルであるとき、それは、上記のタイプの物質に加えて、脂肪油のような液体担体を含み得る。加えて、投与単位形態は、投与単位の物理的形態を修飾する様々な他の物質、例えば、糖および他の腸溶剤でのコーティングを含み得る。該化合物はまたエリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハー、ふりかけ(sprinkle)、チューインガムなどの成分として投与できる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤としてのスクロースおよびある種の防腐剤、色素ならびに着色剤および香味剤を含み得る。
【０１１８】
本活性物質はまた、制酸剤、Ｈ２ブロッカー、および利尿剤のような、所望の作用を損なわない他の活性物質と、または所望の作用を付加する物質と、混合し得る。該活性成分はここに記載の化合物またはその薬学的に許容される誘導体である。約９８重量％までの活性成分のより高い濃度を包含し得る。
【０１１９】
すべての態様において、錠剤およびカプセル製剤を、該活性成分の溶解を修飾するか持続されるために、当業者に既知の通りコーティングし得る。故に、例えば、それらは、サリチル酸フェニル、蝋およびセルロースアセテートフタレートのような、慣用の経腸的に消化可能なコーティングでコーティングできる。
【０１２０】
ｂ. 経口投与用液体組成物
液体経口投与形態は、水性溶液、エマルジョン、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成した溶液および／または懸濁液ならびに発泡性顆粒から再構成した発泡性製剤を含む。水性溶液は、例えば、エリキシルおよびシロップを含む。エマルジョンは、水中油型または油中水型のいずれかである。
【０１２１】
エリキシルは透明の、甘い、ヒドロアルコール性製剤である。エリキシルに使用する薬学的に許容される担体は、溶媒を含む。シロップは、糖、例えば、スクロースの濃縮水性溶液であり、防腐剤を含み得る。エマルジョンは、一つの液体が小さい小滴の形で他方の液体中に分散している二相系である。エマルジョンに使用する薬学的に許容される担体は、非水性液体、乳化剤および防腐剤である。懸濁液は薬学的に許容される懸濁化剤および防腐剤を使用する。液体経口投与形態に再構成すべき非発泡性顆粒中で使用する薬学的に許容される物質は、希釈剤、甘味剤および湿潤剤を含む。液体経口投与形態に再構成すべき発泡性顆粒中で使用する薬学的に許容される物質は、有機酸および二酸化炭素供給源を含む。着色剤および香味剤は、上記のすべての投与形態で使用される。
【０１２２】
溶媒はグリセリン、ソルビトール、エチルアルコールおよびシロップを含む。防腐剤の例は、グリセリン、メチルおよびプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウムおよびアルコールを含む。エマルジョンに使用する非水性液体の例は、鉱油および綿実油を含む。乳化剤の例は、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートのような界面活性剤を含む。懸濁化剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ペクチン、トラガカント、Veegumおよびアカシアを含む。甘味剤は、スクロース、シロップ、グリセリンおよびサッカリンのような人工甘味剤を含む。湿潤剤は、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレートおよびポリオキシエチレンラウリルエーテルを含む。有機酸はクエン酸および酒石酸を含む。二酸化炭素供給源は重炭酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムを含む。着色剤は、承認され、保証された水可溶性ＦＤおよびＣダイ、およびそれらの混合物のすべてを含む。香味剤は果物のような植物から抽出された天然香味剤、および好ましい味覚を産生する化合物の合成混合物を含む。
【０１２３】
固体投与形態に関して、例えばプロピレンカーボネート、植物油またはトリグリセリド中の溶液または懸濁液は、一つの態様ではゼラチンカプセルに封入される。このような溶液、ならびにその製造および封入は、米国特許４,３２８,２４５；４,４０９,２３９；および４,４１０,５４５に記載されている。液体投与形態に関して、例えば、ポリエチレングリコール中の、例えば、溶液は、投与のために計りやすくするために、十分量の薬学的に許容される液体担体、例えば、水で希釈できる。
【０１２４】
あるいは、液体または半固体経口製剤を、該性化合物または塩を植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル(例えば、プロピレンカーボネート)および他のこのような担体に希釈または分散し、これらの溶液または懸濁液を硬または軟ゼラチンカプセル殻に封入することにより製造し得る。他の有用な製剤は、米国特許ＲＥ２８,８１９および４,３５８,６０３に記載のものを含む。簡単に言うと、このような製剤は、本明細書で提供される化合物、１,２−ジメトキシメタン、ジグリム(diglyme)、トリグリム(triglyme)、テトラグリム(tetraglyme)、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテル(ここで、３５０、５５０および７５０はポリエチレングリコールのおおよその平均分子量を意味する)を含むがこれらに限定されないジアルキル化モノ−またはポリ−アルキレングリコール、および１個またはそれ以上の抗酸化剤、例えばブチル化ヒドロキシトルエン(ＢＨＴ)、ブチル化ヒドロキシアニソール(ＢＨＡ)、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、ケファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、チオジプロピオン酸およびそのエステル、ならびにジチオカルバメートを含むものを含むが、これらに限定されない。
【０１２５】
他の製剤は、薬学的に許容されるアセタールを含む水性アルコール性溶液を含むが、これらに限定されない。これらの製剤で使用するアルコールは、プロピレングリコールおよびエタノールを含むがこれらに限定されない１個またはそれ以上のヒドロキシル基を有する、任意の薬学的に許容される水混和性溶媒である。アセタールは、アセトアルデヒドジエチルアセタールのような低級アルキルアルデヒドのジ(低級アルキル)アセタールを含むが、これらに限定されない。
【０１２６】
２. 注射可能物、溶液およびエマルジョン
一つの態様では、皮下、筋肉内または静脈内のいずれかへの注射により特徴付けられる非経腸投与も、本明細書で意図される。注射可能物は、通常の形態、液体溶液または懸濁液、注射前に溶解または懸濁するのに適した固体形態、またはエマルジョンとして製造できる。該注射可能物、溶液およびエマルジョンはまた１個またはそれ以上の賦形剤を含み得る。適当な賦形剤は、例えば、水、食塩水、デキストロース、グリセロールまたはエタノールである。加えて、必要であれば、投与すべき医薬組成物は、例えば、ナトリウムアセテート、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエートおよびシクロデキストリンのような、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定化剤、溶解促進剤、および他のこのような薬剤のような、小量の非毒性賦形剤を含み得る。
【０１２７】
一定レベルの投薬量が維持されるような遅延放出または持続放出系のインプラント(例えば、米国特許３,７１０,７９５)も、本明細書で意図される。簡単に言うと、本明細書で提供される化合物を、体液に不溶性である外部重合体膜、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／エチルアクリレートコポリマー、エチレン／ビニルアセテートコポリマー、シリコンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリビニルクロライド、ビニルアセテート、ビニリデンクロライド、エチレンおよびプロピレンとのビニルクロライドコポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／ビニルアセテート／ビニルアルコールターポリマー、およびエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーで囲まれた、固体内部マトリックス、例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化または非可塑化ポリビニルクロライド、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−ビニルアセテートコポリマー、シリコンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコンカーボネートコポリマー、親水性ポリマー、例えばアクリル酸およびメタクリル酸のエステルのヒドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコールおよび架橋された部分的に加水分解されたポリビニルアセテート中に分散する。該化合物は、放出速度制御工程の外部重合体膜を通って拡散する。このような非経腸組成物に含まれる活性化合物の割合は、それらの具体的性質に非常に依存し、ならびに化合物の活性および対象の必要性に依存する。
【０１２８】
組成物の非経腸投与は、静脈内、皮下および筋肉内投与を含む。非経腸投与用製剤は、直ぐに注射できる滅菌溶液、皮下錠剤を含む使用直前に溶媒と組み合わせる準備ができた凍結乾燥粉末のような滅菌乾燥可溶性製品、直ぐに注射できる滅菌懸濁液、使用直前に媒体と組み合わせる準備ができた滅菌乾燥不溶性製品および滅菌エマルジョンを含む。該溶液は水性または非水性のいずれかであり得る。
【０１２９】
静脈内投与するとき、適当な担体は生理食塩水またはリン酸緩衝化食塩水(ＰＢＳ)、およびグルコース、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールおよびそれらの混合物のような濃厚剤および可溶化剤を含む溶液を含む。
【０１３０】
非経腸製剤に使用する薬学的に許容される担体は、水性媒体、非水性媒体、抗菌剤、等張化剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔、懸濁化剤および分散剤、乳化剤、金属イオン可溶化(sequestering)剤またはキレート化剤ならびに他の薬学的に許容される物質を含む。
【０１３１】
水性媒体の例は、塩化ナトリウム注射、リンゲル注射、等張デキストロース注射、滅菌水注射、デキストロースおよび乳酸加リンゲル注射を含む。非水性非経腸媒体は、植物由来の固定油、綿実油、コーン油、ゴマ油およびピーナッツ油を含む。静菌または静真菌濃度の抗菌剤を、多回用量容器に包装した非経腸製剤では添加すべきであり、これはフェノールまたはクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウムおよび塩化ベンゼトニウムを含む。等張化剤は塩化ナトリウムおよびデキストロースを含む。緩衝剤はホスフェートおよびシトレートを含む。抗酸化剤は重硫酸ナトリウムを含む。局所麻酔は塩酸プロカインを含む。懸濁化剤および分散剤はナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンを含む。乳化剤はポリソルベート８０(TWEEN(登録商標)８０)を含む。金属イオンの金属イオン可溶化剤またはキレート化剤はＥＤＴＡを含む。医薬担体はまたエチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを水混和性媒体のために；そして水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸または乳酸をｐＨ調整のために含む。
【０１３２】
薬学的活性化合物の濃度は、注射が、所望の薬理学的効果を産生するのに有効な量を提供するように調整する。正確な投与量は同分野で既知の通り、患者または動物の年齢、体重および状態に依存する。
【０１３３】
単位投与非経腸製剤は、アンプル、バイアルまたは針付きシリンジに包装する。非経腸投与のすべての製剤は、当分野で既知であり、実施されている通り無菌でなければならない。
【０１３４】
説明として、活性化合物を含む滅菌水性溶液の静脈内または動脈内輸液は、投与の有効な形態である。他の態様は、所望の薬理学的効果を得るために、必要に応じて注射する、活性物質を含む滅菌水性または油性溶液または懸濁液である。
【０１３５】
注射用組成物は局所および全身投与のために設計される。一つの態様において処置対象組織に対して、少なくとも約０.１％ｗ／ｗから約９０％ｗ／ｗまでまたはそれより多い、ある態様では活性化合物の１％ｗ／ｗより多い、濃度を含むように治療的有効量を製剤する。
【０１３６】
該化合物は微粉化または他の適当な形態で懸濁でき、または誘導体化し、より可溶性活性産物を作るかプロドラッグを作り得る。得られた混合物の形は、意図する投与の形態および選択した担体または媒体中への化合物の溶解度を含む、多くの因子に依存する。有効濃度は、状態の症状の改善に十分であり、経験的に決定できる。
【０１３７】
３. 凍結乾燥粉末
ここで興味深いのは、投与用に溶液、エマルジョンおよび他の混合物として再構成できる凍結乾燥粉末である。それらはまた固体またはゲルとして再構成および製剤し得る。
【０１３８】
滅菌、凍結乾燥粉末を、本明細書で提供される化合物、またはその薬学的に許容される誘導体を、適当な溶媒に溶解することにより製造する。該溶媒は、粉末または該粉末から製造した再構成した溶液の安定性もしくは他の薬理学的要素を改善する賦形剤を含み得る。使用し得る賦形剤は、デキストロース、ソルビトール、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロースまたは他の適当な薬剤を含むが、これらに限定されない。該溶媒は、また緩衝剤、一つの態様では、ほぼ中性ｐＨで、シトレート、リン酸ナトリウムもしくはリン酸カリウムまたは当業者に既知の他のこのような緩衝剤を含み得る。当業者に既知の標準条件下での溶液の滅菌濾過およびその後の凍結乾燥により、所望の製剤を得る。一つの態様において、得られた溶液を、凍結乾燥用バイアルに分配する。各バイアルは、１回量または複数投与用の化合物を含む。凍結乾燥粉末は、適当な条件下、たとえば、約４℃から室温で貯蔵できる。
【０１３９】
この凍結乾燥粉末の注射用水での再構成により、非経腸投与で使用するための製剤を得る。再構成のために、凍結乾燥粉末を滅菌水または他の適当な担体に添加する。正確な量は、選択した化合物に依存する。このような量は経験的に決定できる。
【０１４０】
４. 局所投与
局所混合物を、局所および全身投与用に記載の通り製造する。得られた混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョンなどであり得、クリーム、ゲル、軟膏、エマルジョン、溶液、エリキシル、ローション、懸濁液、チンキ、泥膏、フォーム、エアロゾル、潅注、スプレー、坐薬、バンデージ、経皮パッチまたは局所投与に適当なすべての他の製剤であり得る。
【０１４１】
該化合物またはその薬学的に許容される誘導体を、例えば、吸入による局所投与のためのエアロゾルとして製剤し得る(例えば、米国特許４,０４４,１２６、４,４１４,２０９、および４,３６４,９２３参照、これらは、炎症性疾患、特に喘息の処置に有用なステロイドの送達用エアロゾルを記載する)。呼吸管への投与用のこれらの製剤は、単独でまたはラクトースのような担体との組み合わせで、エアロゾルまたはネブライザー用の溶液、または吹き入れ(insufflation)のための超微粒粉末の形であり得る。このような場合、該製剤の粒子は、一つの態様では、５０ミクロン未満、一つの態様では１０ミクロン未満の直径を有する。
【０１４２】
本化合物は、皮膚および粘膜、例えば眼内への局所投与のような局部または局所投与のために、ゲル、クリーム、およびローションのような形態で、および眼への投与のために、または大槽内または髄腔内投与のために製剤できる。局所投与は、経皮送達のために、およびまた眼または粘膜への投与のために、または吸入治療用に意図される。活性化合物単独または他の薬学的に許容される賦形剤との組み合わせの経鼻溶液も投与できる。
【０１４３】
これらの溶液、特に眼使用が意図されるものは、適当な塩と、０.０１％−１０％等張溶液、ｐＨ約５−７として製剤し得る。
【０１４４】
５. 他の投与経路用組成物
イオン泳動的(iontophoretic)および電気泳動的デバイスを含む経皮パッチならびに直腸投与のような他の投与経路もここで意図される。
【０１４５】
イオン泳動的および電気泳動的デバイスを含む経皮パッチは、当業者に既知である。例えば、このようなパッチは米国特許６,２６７,９８３、６,２６１,５９５、６,２５６,５３３、６,１６７,３０１、６,０２４,９７５、６,０１０７１５、５,９８５,３１７、５,９８３,１３４、５,９４８,４３３、および５,８６０,９５７に記載されている。
【０１４６】
例えば、直著投与用の投与形態は、全身作用を有する直腸坐薬、カプセルおよび錠剤である。直腸坐薬は、ここでは、体温で融解するか軟化し、１個またはそれ以上の薬理学的にまたは治療的に活性な成分を放出する、直腸への挿入のための固形物を意味する。直腸坐薬に使用される薬学的に許容される物質は、基剤または媒体および融点を上昇させる薬剤である。基剤の例は、カカオ脂(テオブロマオイル)、グリセリン−ゼラチン、カルボワックス(ポリオキシエチレングリコール)および脂肪酸のモノ−、ジ−およびトリグリセリドの適当な混合物を含む。様々な基剤の組み合わせを使用できる。坐薬の融点を上昇させる薬剤は、鯨蝋および蝋を含む。直腸坐薬は、圧縮法でまたは鋳造のいずれかにより製造できる。直腸坐薬の重量は、一つの態様では、約２から３gmである。
【０１４７】
直腸投与用の錠剤およびカプセルは、経口投与用製剤と同じ薬学的に許容される物質を使用し、そして同じ方法で製造する。
【０１４８】
６. 標的化製剤
本明細書で提供される化合物、またはその薬学的に許容される誘導体はまた特定の組織、受容体または処置すべき対象の体内の他の領域に対して標的化するために製剤し得る。多くのこのようなターゲッティング法は当業者に既知である。すべてのこのようなターゲッティング法を、本組成物への使用について本明細書で意図する。ターゲティング法の非限定的例ついて、例えば、米国特許６,３１６,６５２、６,２７４,５５２、６,２７１,３５９、６,２５３,８７２、６,１３９,８６５、６,１３１,５７０、６,１２０,７５１、６,０７１,４９５、６,０６０,０８２、６,０４８,７３６、６,０３９,９７５、６,００４,５３４、５,９８５,３０７、５,９７２,３６６、５,９００,２５２、５,８４０,６７４、５,７５９,５４２および５,７０９,８７４参照。
【０１４９】
一つの態様において、腫瘍標的化リポソームのような組織標的化リポソームを含むリポソーム懸濁液も、薬学的に許容される担体として適当である。これらは、当分野で既知の方法に従い製造し得る。例えば、リポソーム製剤は米国特許４,５２２,８１１に記載の通り製造できる。簡単に言うと、多重層ベシクル(ＭＬＶ)のようなリポソームを、フラスコ内で卵ホスファチジルコリンおよび脳ホスファチジルセリン(７：３モル比)を吹いて乾かす(drying down)ことにより形成できる。二価カチオンを欠くリン酸緩衝化食塩水(ＰＢＳ)中の本明細書で提供される化合物の溶液を添加し、フラスコを脂質膜が分散するまで振盪する。得られたベシクルを洗浄して封入されていない化合物を除去し、遠心分離によりペレット化し、次いでＰＢＳに再懸濁する。
【０１５０】
７. 製品
化合物または薬学的に許容される誘導体を、包装材と、該包装材中に、ｐ３８キナーゼの活性の調整に有効なまたはｐ３８キナーゼ介在疾患もしくは障害、またはｐ３８キナーゼ活性が関与する疾患もしくは障害の１個またはそれ以上の症状の処置、予防または改善に有効な、本明細書で提供される化合物またはその薬学的に許容される誘導体を含み、かつ該化合物または組成物、またはその薬学的に許容される誘導体をｐ３８キナーゼの調整に、または、ｐ３８キナーゼ介在疾患もしくは障害、またはｐ３８キナーゼが関与する疾患もしくは障害の症状の１個またはそれ以上の症状の処置、予防または改善のための使用を示すラベルを含む、製品を提供する。
【０１５１】
本明細書で提供される製品は包装材を含む。医薬製品の包装に使用するための包装材は、当業者に既知である。例えば、米国特許５,３２３,９０７、５,０５２,５５８および５,０３３,２５２参照。医薬包装材の例は、ブリスターパック、ビン、チューブ、インヘーラー、ポンプ、バッグ、バイアル、コンテナ、シリンジならびに選択した製剤および意図される投与形態および処置のために適した任意の包装材を含むが、これらに限定されない。本明細書で提供した本化合物および組成物の多様な製剤は、ｐ３８キナーゼがメディエーターまたはコントリビューターとして症状に関与するまたは原因であるすべての疾患もしくは障害の多様な処置に対応するように考慮される。
【０１５２】
Ｅ. 化合物の活性の評価
標準生理学的、薬理学的および生化学的方法が、ｐ３８キナーゼ活性を含むサイトカインの活性を調整する生物学的活性を有するものを同定するための、化合物の試験に使用できる。
【０１５３】
化合物阻害活性は、放射性酵素アッセイで測定した。緩衝組成物はLisnock et al(Biochemistry, 1998, vol. 37, pp 16573-16581)から改変した。ペプチド基質はChen et al(Biochemistry, 2000, vol. 39, 2079-2087)から選択した。ｐ３８α、[γ−３３Ｐ−ＡＴＰ]およびペプチドの濃度は各々１nM、８５uMおよび２５０uMに等しかった。３３Ｐのペプチドへの取り込みを、フィルターマット上への吸収と、続く１００mM  リン酸、そしてエタノールでの洗浄を使用して測定した。
【０１５４】
ｐ３８α酵素アッセイの他の条件はまた文献に記載されている。それらは、緩衝組成物(Biochemistry, 2000, vol. 39, 2079-2087))、または基質(Biochemistry, 1998, vol. 37, pp 16573-16581)、または両方(Protein Sci., 1998, vol. 7, pp. 2249-2255)のいずれかが、ここに記載のアッセイと異なる。
【０１５５】
Ｆ. 化合物および組成物の使用法
ある態様において、本明細書で提供される化合物は、ｐ３８キナーゼ活性の選択的阻害剤であり、そして一つの態様では、本化合物は、ｐ３８αおよびｐ３８βキナーゼを含むが、これらに限定されないｐ３８キナーゼのアイソフォームの阻害剤である。従って、式(Ｉ)の化合物は、ｐ３８キナーゼ活性と関連する状態の処置に有用である。このような状態は、サイトカインレベルが、ｐ３８を介した細胞シグナル伝達の結果調整される疾患、および、特に、サイトカインＩＬ−ｌ、ＩＬ−４、ＩＬ−８、およびＴＮＦ−αの過剰発現が関連する疾患を含む。
【０１５６】
ｐ３８α／βキナーゼの阻害剤としてのそれらの活性の観点から、式(Ｉ)の化合物は、炎症性疾患、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、血管形成性障害、感染症、神経変性疾患、およびウイルス性疾患を含むがこれらに限定されないｐ３８関連状態の処置に有用である。
【０１５７】
ｐ３８関連状態と関係する炎症性疾患は、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、アレルギー、および成人呼吸窮迫症候群を含むが、これらに限定されない。
【０１５８】
ｐ３８関連状態と関係する自己免疫性疾患は、糸球体腎炎、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、インスリン依存性糖尿病(Ｉ型)、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、または移植片対宿主病を含むが、これらに限定されない。
【０１５９】
ｐ３８関連状態と関係する破壊性骨障害は、骨粗鬆症、骨関節症および多発性骨髄腫関連骨障害を含むが、これらに限定されない。
【０１６０】
ｐ３８関連状態と関係する増殖性疾患は、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、および多発性骨髄腫を含むが、これらに限定されない。
【０１６１】
ｐ３８関連状態と関係する感染症は、敗血症、敗血症性ショック、および細菌性赤痢を含むが、これらに限定されない。
【０１６２】
ｐ３８関連状態と関係するウイルス疾患は、急性肝炎感染(Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む)、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎を含むが、これらに限定されない。
【０１６３】
ｐ３８関連状態と関係する変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血、および他の神経変性疾患を含むが、これらに限定されない。
【０１６４】
“ｐ３８関連状態”はまた卒中における虚血／再灌流、心臓発作、心筋虚血、臓器低酸素症、血管過形成、心臓肥大、およびトロンビン誘発血小板凝集を含む。
【０１６５】
加えて、本明細書で提供されるｐ３８阻害剤は、プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２(ＰＧＨＳ−２)(シクロオキシゲナーゼ−２(ＣＯＸ−２)とも呼ぶ)のような誘発性炎症促進性タンパク質の阻害もできる。故に、他の“ｐ３８介在状態”は、浮腫、無痛、発熱ならびに神経筋疼痛、頭痛、癌疼痛、歯痛および関節炎疼痛のような疼痛である。
【０１６６】
本明細書で提供されるｐ３８阻害剤により処置または予防し得る疾患は、疾患の原因であると考えられるサイトカイン(ＩＬ−１、ＴＮＦ、ＩＬ−６、ＩＬ−８)により便利に分類し得る。
【０１６７】
故に、ＩＬ−１介在疾患または状態は、リウマチ性関節炎、骨関節症、卒中、内毒素血症および／または毒素性ショック症候群、内毒素により誘発される炎症反応、炎症性腸疾患、結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉退化、カヘキシー、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、糖尿病、膵臓ベータ細胞疾患およびアルツハイマー病を含む。
【０１６８】
ＴＮＦ介在疾患または状態は、リウマチ性関節炎、リウマチ様脊椎炎、骨関節症、痛風性関節炎および他の関節炎状態、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒素性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再灌流傷害、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶反応、感染による発熱および筋肉痛、感染に二次的なカヘキシー、ＡＩＤＳ、ＡＲＣまたは悪性腫瘍、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎または発熱(pyresis)を含む。ＴＮＦ介在疾患はまたＨＩＶ、ＣＭＶ、インフルエンザおよびヘルペスのようなウイルス感染；およびウマ伝染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルスまたはマエディウイルスを含むが、これらに限定されないレンチウイルス感染のような獣医学的ウイルス感染；またはネコ免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルス、またはイヌ免疫不全ウイルスを含むレトロウイルス感染を含む。
【０１６９】
ＩＬ−８介在疾患または状態は、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓および腎臓再灌流傷害、成人呼吸窮迫症候群、血栓症および糸球体腎炎のような大量の好中球浸潤により特徴付けられる疾患を含む。
【０１７０】
加えて、本明細書で提供される化合物は、ＩＬ−１またはＴＮＦが原因のまたはそれらにより悪化する状態の処置または予防に局所的に使用し得る。このような状態は、関節炎症、湿疹、乾癬、日焼けのような炎症性皮膚、結膜炎のような炎症性眼状態、発熱(pyresis)、疼痛および炎症と関連する他の状態を含む。
【０１７１】
一つの態様において、本明細書で提供される化合物で処置し得る具体的状態または疾患は、膵炎(急性または慢性)、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、内毒素により誘発される炎症反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉退化、カヘキシー、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞疾患；大量の好中球浸潤により特徴付けられる疾患；リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および他の関節炎状態、脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、同種移植片拒絶反応、感染による発熱および筋肉痛、感染に二次的なカヘキシー、ケロイド形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、発熱(pyresis)、インフルエンザ、骨粗鬆症、骨関節症および多発性骨髄腫関連骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショック、および細菌性赤痢；アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血または外傷性障害が原因の神経変性疾患；固形腫瘍、眼血管新生、および小児血管腫を含む血管形成性障害；急性肝炎感染(Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む)、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ、ＳＡＲＳ、ＡＲＣまたは悪性腫瘍、およびヘルペスを含むウイルス性疾患；卒中、心筋虚血、卒中による虚血、心臓発作、臓器低酸素症、血管過形成、心臓および腎臓再灌流傷害、血栓症、心臓肥大、トロンビン誘発血小板凝集、内毒素血症および／または毒素性ショック症候群、およびプロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ−２に関連する状態を含むが、これらに限定されない。
【０１７２】
加えて、本明細書で提供されるｐ３８阻害剤は、プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２(ＰＧＨＳ−２)(シクロオキシゲナーゼ−２(ＣＯＸ−２)とも呼ぶ)のような誘発性炎症促進性タンパク質の発現を阻害する。従って、さらなるｐ３８関連状態は、浮腫、無痛、発熱ならびに神経筋疼痛、頭痛、癌が原因の疼痛、歯痛および関節炎疼痛のような疼痛を含む。本明細書で提供される化合物はまた、ウマ伝染性貧血ウイルスを含むがこれに限定されないレンチウイルス感染；またはネコ免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルス、およびイヌ免疫不全ウイルスを含むレトロウイルス感染のような獣医学的ウイルス感染の処置に使用し得る。
【０１７３】
Ｇ. 組み合わせ治療
また本明細書で提供されるのは、処置を必要とする対象に、有効量の式(Ｉ)の化合物を単独で、または互いにおよび／またはこのような状態の処置に有用な他の適当な治療剤と組み合わせて投与することによる、ｐ３８キナーゼ関連状態の処置法である。このような他の治療剤の例は、コルチコステロイド、ロリプラム、カルホスチン、ＣＳＡＩＤ、米国特許４,２００,７５０およびS. Ceccarelli et al, “Imidazo(l, 2-a)quinoxalin-4-amines: A Novel Class of Nonxanthine AI Adenosine Receptor Antagonists,” European Journal of Medicinal Chemistry Vol. 33, (1998), at pp. 943-955に記載の４−置換イミダゾ(１,２Ａ)キノキサリン；インターロイキン−１０、グルココルチコイド、サリチル酸塩、酸化窒素、および他の免疫抑制剤；デオキシスペルグアリン(ＤＳＧ)のような核転座阻害剤；イブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブのような非ステロイド抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)；プレドニゾンまたはデキサメタゾンのようなステロイド；アバカビルのような抗ウイルス剤；メトトレキサート、レフルノミド、ＦＫ５０６(タクロリムス、Prograf)のような抗増殖剤；アザチオプリンおよびシクロホスファミドのような細胞毒性剤；テニダプ、抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体、およびラパマイシン(シロリムスまたはRapamune)またはそれらの誘導体のようなＴＮＦ−α阻害剤を含む。
【０１７４】
上記の他の治療剤は、本明細書で提供される化合物と組み合わせて用いるとき、例えば、Physicians' Desk Reference(ＰＤＲ)で指示される用量で、または、当業者により他の方法で決定された通りに使用し得る。本明細書で提供される方法において、このような他の治療剤(複数もある)は、本明細書で提供される化合物の投与の前に、同時に、または後に投与し得る。
【０１７５】
下記実施例は説明の目的のためだけに抵抗し、本発明の範囲を限定する意図はない。実施例において用いる略語はここに定義する。実施例の化合物は、実施例とそれらを製造する工程(例えば、“１Ａ”は、実施例１の工程Ａの表題化合物を示す)により、または化合物が実施例の表題化合物であるときは実施例のみ(例えば、“２”は実施例２の表題化合物を示す)により同定する。
【０１７６】
一般法。マススペクトルデータは、Thermo Finnigan LCQ Duo Ion Trapマススペクトロメータで得た。ＨＰＬＣデータはC18 Betasolカラム(２.１×５０mm)で４分(流速０.５０mL／分)にわたる勾配溶出１０−９０％(溶媒Ａ、アセトニトリル＋０.０２５％ｖ  ＴＦＡ；溶媒Ｂ、水＋０.０２５％ｖ  ＴＦＡ)を使用して得た。粗生成物は、Thermo Hypersi-Keystone Betasil C18カラム２５０×２１.２mm、粒子サイズ５μm、移動相：Ａ、水＋０.０２５％ＴＦＡ；Ｂ、アセトニトリル＋０.０２５％ＴＦＡ；４０から７０％Ｂ；流速１５mL／分の分取ＨＰＬＣで精製した。
【０１７７】
実施例１
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４−フェニル−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル)−ベンズアミドの製造
【化２４】
2007517052.tif 000025
Ａ. ３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
３−アミノ−４−メチル−安息香酸(１０.２ｇ、６７.５mmol)およびシクロプロピルアミン(９.３３mL、１３５.０mmol、２当量)の混合物のＤＭＦ(１５０mL)溶液に、ＥＤＣＩ(１５.５ｇ、８１mmol、１.２当量)、続いてＤＭＡＰ(触媒)をＲＴで添加した。反応物を一晩ＲＴで撹拌し、次いで濃縮した。残渣を水に再溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水性ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し(勾配溶出：１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで１００％ＥｔＯＡｃ)、１Ａを固体として得た(９.５ｇ、７２％)。
【０１７８】
Ｂ. Ｎ−シクロプロピル−３−ヒドラジノ−４−メチル−ベンズアミド
撹拌している３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド(５２mg、０.２７mmol)の水(３ml)溶液に、０℃で濃ＨＣｌ(３mL)を添加し、続いて亜硝酸ナトリウム(２０mg、０.３０mmol)を添加した。反応混合物を０℃で４０分撹拌し、次いで塩化スズ(II)(１１４mg、０.６１mmol)の濃ＨＣｌ(１mL)溶液を添加し、混合物を１時間撹拌し、次いで−２０℃で２０時間静止して、その後それをＲＴに温めた。それをＮａ２ＣＯ３溶液で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で６回抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、得られた固体をさらに精製することなく使用した。ＨＰＬＣ  ｔＲ  １.０６分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０５.９  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１７９】
Ｃ. ３−(５−アミノ−４−ベンゾイル−ピラゾル１−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
撹拌しているヒドラジン１ＢのＥｔＯＨ(１０ml)に２−ベンゾイル−３−フェニルアミノアクリロニトリル(６７６mg、０.２７mmol、製造：Grothaus, J. Am. Chem. Soc. 58, 1334(1936))を添加し、混合物を１６時間加熱した(浴Ｔ＝６５−７０℃)。混合物をＲＴに冷却し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して不純物を除き、次いで８：２  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、表題化合物をオフホワイト色固体として得た(１８mg、０.０５mmol、１９％)。ＨＰＬＣ  ｔＲ  ２.１１分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６１.１  [Ｍ＋Ｈ]＋；1H NMR(CD3OD, 300 MHz)δ7.92(d, J=7.6, 1 H), 7.81(m, 4 H), 7.54(m, 4 H), 2.85(m, 1 H), 2.22(s, 3 H), 0.80(d, J =5.7, 2 H), 0.63(s, 2 H)ppm;13C NMR(CD3OD, 75MHz)δ191.2, 170.1, 153.8, 143.3, 142.0, 141.1, 136.9, 134.8, 132.9, 132.7, 130.1, 129.7, 129.2, 128.1, 104.8, 24.1, 17.7, 6.6 ppm。
【０１８０】
Ｄ. Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４−フェニル−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル)−ベンズアミド
３−(５−アミノ−４−ベンゾイル−ピラゾル１−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド(７２mg、０.２０mmol)、ホルムアミド(１.０mL、過剰)、および酢酸(０.２mL)の混合物をマイクロ波で１６０℃で２０分加熱した。冷却後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２層を分離した、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(４６mg、６２％)を白色固体として得た。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２.３分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７０.３  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１８１】
下記化合物を、類似の方法で適当に置換された出発物質から製造した：
【表１】
2007517052.tif 000026
【表２】
2007517052.tif 000027
【０１８２】
実施例２
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(６−フェニル−プリン−９−イル)−ベンズアミドの製造
【化２５】
2007517052.tif 000028
Ａ. ３−(５−アミノ−４−シアノ−イミダゾル１−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド(３８０mg、２.０mmol、実施例１Ａ参照)の２.０mLのトリエチルオルトホルメート中の混合物を、１２０℃でマイクロ波中、２０分撹拌した。溶媒を減圧下除去した。残渣を５mLの酢酸に再溶解し、次いでアミノマロノニトリルｐ−トルエンスルホネート(５０６mg、２.０mmol)およびナトリウムアセテート(１６４mg、２.０mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を２０mLの水で希釈し、ｐＨを水性ＮａＯＨで８.０に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機層を水(１０mL)および塩水(１０mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(１０／１、塩化メチレン／メタノール)で精製し、２Ａを無色固体を得たとして得た(１７０mg、３０％)。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１.３９分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８２  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１８３】
Ｂ. ３−(５−アミノ−４−ベンゾイル−イミダゾル１−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
３−(５−アミノ−４−シアノ−イミダゾル１−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド(５６.４mg、０.２mmol)の乾燥ＴＨＦ(１０ml)溶液に、窒素下ＴＨＦ中のフェニルマグネシウムブロマイドの１Ｍ溶液(１mL、過剰)を室温で添加した。１時間後、ＨＣｌ(１０ml)の３Ｎ溶液を添加し、混合物を一晩撹拌した。溶液を希水性ＮａＯＨで中和した。混合物を酢酸エチルで抽出し(２×１００mL)、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、および濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣで精製して、３Ｂを白色固体として得た(５６mg、７８％)。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２.０７分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６１.１７  [Ｍ  ＋Ｈ]＋。
【０１８４】
Ｃ. Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(６−フェニル−プリン−９−イル)−ベンズアミド
３−(５−アミノ−４−ベンゾイル−イミダゾル１−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド(３３mg、０.０９mmol)、ホルムアミド(０.５mL、過剰)、および酢酸(０.１mL)の混合物をマイクロ波中、２００℃で２０分加熱した。冷却後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(２０mg、５９％)を白色固体として得た：ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２.２０分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７０.３  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１８５】
下記化合物を、類似の方法で適当に置換された出発物質から製造した：
【表３】
2007517052.tif 000029
【０１８６】
実施例３
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−(４−メルカプトフェニル)−プリン−９−イル]−ベンズアミドの製造
【化２６】
2007517052.tif 000030
Ａ. ３−(５−アミノ−４−シアノ−イミダゾル１−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド(３８０mg、２.０mmol)の２.０mLのトリエチルオルトホルメート中の混合物を、１２０℃でマイクロ波中、２０分撹拌した。溶媒を減圧下除去した。残渣を５mLの酢酸に溶解し、次いでアミノマロノニトリルｐ−トルエンスルホネート(５０６mg、２.０mmol)およびナトリウムアセテート(１６４mg、２.０mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を２０mLの水で希釈し、得られた沈殿を濾過して３−(５−アミノ−４−シアノ−イミダゾル１−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド３Ａを無色固体を得たとして得た(１７０mg、３０％)。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１.３９分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８２  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１８７】
Ｂ. ３−(５−アミノ−４−ベンゾイル−イミダゾル１−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
３−(５−アミノ−４−シアノ−イミダゾル１−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド(１００mg、０.３６mmol)の乾燥ＴＨＦ(１５ml)溶液に、窒素下ＴＨＦ中の４−メルカプトフェニルマグネシウムブロマイドの０.５Ｍ溶液(５mL、過剰)を室温で添加した。１時間後、ＨＣｌの３Ｎ溶液(１０ml)を添加し、混合物を一晩撹拌した。溶液を希水性ＮａＯＨで中和した。混合物を酢酸エチル(２×１００mL)で抽出し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣで精製して、３Ｂを白色固体として得た。
【０１８８】
Ｃ. Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−(４−メルカプトフェニル)−プリン−９−イル]−ベンズアミド
３−[５−アミノ−４−(４−メルカプト−ベンゾイル)−イミダゾル１−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド(３３mg、０.０９mmol)、ホルムアミド(０.５mL、過剰)、およびｐ−トルエンスルホン酸(１０mg)の混合物を、マイクロ波中、１８０℃で３０分加熱した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃ層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(２０mg、５９％)を白色固体として得た：ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２.４７分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６.２７  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１８９】
下記化合物を、類似の方法で適当に置換された出発物質から製造した：
【表４】
2007517052.tif 000031
【表５】
2007517052.tif 000032
【０１９０】
実施例４
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−(３−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−プリン−９−イル]−４−メチル−ベンズアミドの製造
【化２７】
2007517052.tif 000033
Ａ. ３−(５−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
４,６−ジクロロ−ピリミジン−５−イルアミン(３２８mg、２.０mmol)および３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド(７６０mg、４.０mmol)の混合物のＮＭＰ(１.５ml)溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(３４８μl、２.０mmol)を添加した。反応混合物をマイクロ波で、２２０℃で３０分加熱した。次いでそれをＲＴに冷却し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、３：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、化合物４Ａをオフホワイト色固体として得た(２６７mg、０.８４mmol、４２％)。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１.５９分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１８  [Ｍ＋Ｈ]＋；1H NMR(300 MHz, CD3OD)δ0.64-0.68(m, 2H), 0.80-0.84(m, 2H), 2.23(s, 3H), 2.83-2.87(m, 1H), 7.40(d, J=7.9, 1H), 7.66(d, J=7.9, 1H), 7.80(m, 2H)ppm。
【０１９１】
Ｂ. ３−(６−クロロ−プリン−９−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
３−(５−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド(４２０mg、１.３２mmol)のトリエチルオルトホルメート(１ml)および酢酸(３滴)中の混合物を、マイクロ波で、１２０℃で１５分加熱した。それを室温に冷却し、カラムクロマトグラフィーで精製し、１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して化合物４Ｂを白色固体として得た(３５０mg、１.０７mmol、８１％)。HPLC tR=2.07分;MS m/z 328 [M+H]+;1H NMR(300 MHz, CD3OD)δ0.58-0.59(m, 2H), 0.72-0.77(m, 2H), 2.13(s, 3H), 2.77-2.82(m, 1H), 7.55(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 7.91(d, J=7.9 Hz, 1H), 8.65(s, 1H), 8.69(s, 1H)ppm。
【０１９２】
Ｃ. Ｎ−シクロプロピル−３−[６−(３−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−プリン−９−イル]−４−メチル−ベンズアミド
４Ｂ(１６mg、０.０４６mmol)、３−メタンスルホニルアミノ−ボロン酸およびＰｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(５.５mg、０.００４８mmol)の混合物に、１,４−ジオキサン(０.２ml)および飽和Ｋ２ＣＯ３(０.１ml)を添加した。得られた懸濁液を、次いでマイクロ波で、１２０℃で１０分加熱した。次いでそれをＲＴに冷却し、ＨＰＬＣで精製して、表題化合物白色固体として得た(７.６mg、０.０１６mmol、３３％)。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１.９６分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６３  [Ｍ＋Ｈ]＋；1H NMR(300 MHz, CD3OD)δ0.64(m, 2H), 0.79-0.82(m, 2H), 2.21(s, 3H), 2.84-2.88(m, 1H), 3.08(s, 3H), 7.47-7.62(m, 3H), 7.89-7.98(m, 2H), 8.57-8.68(m, 3H), 8.95(s, 1H)ppm。
【０１９３】
下記化合物を、類似の方法で適当に置換されたボロン酸から製造した：
【表６】
2007517052.tif 000034
【表７】
2007517052.tif 000035
【表８】
2007517052.tif 000036
【表９】
2007517052.tif 000037
【表１０】
2007517052.tif 000038
【０１９４】
実施例５
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(６−ピリジン−２−イル−プリン−９−イル)−ベンズアミドの製造
【化２８】
2007517052.tif 000039
３−(６−クロロ−プリン−９−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド(１６mg、０.０４９mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(５.７mg、０.００４９mmol)および２−トリブチルスタンニル−ピリジン(３６mg、０.０９８mmol)の混合物をＤＭＦ(０.２５ml)に懸濁した。混合物をマイクロ波で、１６０℃で１０分加熱した。混合物をＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を白色固体として得た(１６mg、０.０４３mmol、８８％)。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１.５９分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１９５】
下記化合物を、類似の方法で適当に置換された有機スタンナンから製造した：
実施例５−２、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(６−ピリミジン−２−イル−プリン−９−イル)−ベンズアミド、ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１.４０分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１.４  [Ｍ＋Ｈ]＋。
実施例５−３、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(６−ピリミジン−２−イル−プリン−９−イル)−ベンズアミド、ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１.４０分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７２  [Ｍ＋Ｈ]＋。
実施例５−４、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(６−チアゾル−２−イル−プリン−９−イル)−ベンズアミド、ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１.８５分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７７  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１９６】
実施例６
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−ヒドロキシ−６−フェニル−プリン−９−イル)−４−メチル−ベンズアミドの製造
【化２９】
2007517052.tif 000040
撹拌している−(５−アミノ−４−ベンゾイル−イミダゾル１−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド(９.２mg、０.０２６mmol)の０.３mL  酢酸溶液にウレア(２０mg)を添加し、混合物を１８０℃で２０分、マイクロ波中で加熱した。粗生成物をＨＰＬＣで精製して、無色固体を得た(２.４mg、２４％)。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１.６３分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８６  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１９７】
実施例７
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(６−フェニルアミノ−プリン−９−イル)−ベンズアミドの製造
【化３０】
2007517052.tif 000041
３−(６−クロロ−プリン−９−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド(１０mg、０.０２９mmol)およびアニリン(１４mg、０.１５mmol)の混合物の０.２mLのジオキサン溶液を、マイクロ波で、１４０℃で２０分加熱した。次いでそれをＲＴに冷却し、ＨＰＬＣで精製して、表題化合物をオフホワイト色固体として得た(５.２mg、４６％)。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２.０９分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８５  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１９８】
下記化合物を、類似の方法で適当に置換されたアミンから製造した：
【表１１】
2007517052.tif 000042
【表１２】
2007517052.tif 000043
【表１３】
2007517052.tif 000044
【表１４】
2007517052.tif 000045
【表１５】
2007517052.tif 000046
【表１６】
2007517052.tif 000047
【表１７】
2007517052.tif 000048
【表１８】
2007517052.tif 000049
【０１９９】
実施例８
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(６−フェニル−プリン−９−イルメチル)−ベンズアミドの製造
【化３１】
2007517052.tif 000050
Ａ. ３−[(５−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−メチル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
ベンジルアミン(４１mg、０.２mmol)および４,６−ジクロロ−ピリミジン−５−イルアミン(９９mg、０.６mmol)の混合物の０.５mLの１−ブタノール溶液に、トリエチルアミン(２８□l、０.２mmol)を添加した。反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。次いでそれをＲＴに冷却した。溶媒を減圧下除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、３：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、クロライドをオフホワイト色固体として得た(３２mg、４８％)。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１.９７分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３２  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２００】
Ｂ. Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(６−フェニル−プリン−９−イルメチル)−ベンズアミド
表題化合物を実施例４Ｃに記載の方法を使用して製造した。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１.８６分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４２  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２０１】
実施例９
３−(６−シクロペンチル−プリン−９−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドの製造
【化３２】
2007517052.tif 000051
撹拌している３−(５−アミノ−４−シアノ−イミダゾル１−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド(１４０mg)のＴＨＦ(２５mL、乾燥)溶液に、窒素下室温で、シクロペンチルマグネシウムブロマイド(２.５mL、ジエチルエーテル中２Ｍ)を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、その後溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、および濃縮した。残渣をＭｅＯＨ(２.０mL)に溶解し、ＨＣ(ＯＭｅ)３(２.０mL)およびＴｓＯＨ(触媒量)を添加した。混合物を１２０℃で、マイクロ波を使用して２０分照射した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃで溶出して精製し、続いてさらに分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物白色固体として得た(４１.２mg、２３％)。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２.０７分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６２.３１  [Ｍ  ＋Ｈ]＋。
【０２０２】
下記化合物を、類似の方法で適当に置換されたグリニャール試薬から製造した：
実施例９−２、Ｎ−シクロプロピル−３−(６−シクロプロピル−プリン−９−イル)−４−メチル−ベンズアミド、ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１.７８分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３４.２８  [Ｍ＋Ｈ]＋。
実施例９−３、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−プリン−９−イル]−ベンズアミド、ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１.７８分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８.２３  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２０３】
実施例１０
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(６−フェノキシ−プリン−９−イル)−ベンズアミドの製造
【化３３】
2007517052.tif 000052
３−(６−クロロ−プリン−９−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド(実施例４Ｂ)(２１mg、０.０６４mmol)のＤＭＦ(０.２ml)溶液に、シクロペンタノール(５９□l、０.６４mmol)を添加した。混合物をマイクロ波で１５０℃で３０分加熱した。それをＲＴに冷却し、次いでＰＴＬＣまたはＨＰＬＣで精製して、所望の白色固体として得た(１０mg、０.０２７mmol、４１％)。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２.０９分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８６  [Ｍ  ＋Ｈ]＋。
【０２０４】
実施例１１
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−プリン−９−イル]−ベンズアミドの製造
【化３４】
2007517052.tif 000053
Ａ. ３−[６−(４−ブロモメチル−フェニル)−プリン−９−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドの製造
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−(４−ヒドロキシメチル−フェニル)−プリン−９−イル]−４−メチル−ベンズアミド(５８mg、０.１４５mmol、実施例４Ｃ−３１参照)のジクロロメタン(０.５ml)中の混合物に、四臭化炭素(５８mg、０.１７５mmol)、次いでトリフェニルホスフィン(４７mg、０.１７９mmol)を添加した。混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ(１：１)で溶出して所望の生成物を粗生物として得た(８８mg、０.１９mmol、６３％)。
【０２０５】
Ｂ. Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−プリン−９−イル]−ベンズアミドの製造
化合物１１Ａ(１０mg、０.０２２mmol)のジクロロメタン(０.２ml)中の混合物にモルホリン(１９□l、０.２１mmol)を添加した。混合物をＲＴで１０分撹拌し、次いで分取ＴＬＣで１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用して精製し、所望の化合物白色固体として得た(４.８mg、０.０１mmol、４７％)。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１.６５分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６９  [Ｍ  ＋Ｈ]＋。
【０２０６】
下記化合物を、類似の方法で適当に置換されたアミンから製造した：
実施例１１Ｂ−２、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−プリン−９−イル]−ベンズアミド、ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１.６５分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６９  [Ｍ＋Ｈ]＋。
実施例１１Ｂ−３、Ｎ−シクロプロピル−３−[６−(４−ジメチルアミノメチル−フェニル)−プリン−９−イル]−４−メチル−ベンズアミド、ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１.６６分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２７  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２０７】
実施例１２
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−(４−メチルカルバモイル−フェニル)−プリン−９−イル]−ベンズアミドの製造
【化３５】
2007517052.tif 000054
Ａ. ４−[９−(５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−安息香酸
４−[９−(５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−安息香酸メチルエステル(６５mg、０.８７mmol)の２mLのテトラヒドロフラン、２mLのメタノールおよび１mLの水中の溶液に、水酸化ナトリウム(２Ｍ、０.１５mL、０.３mmol)を２０℃で添加した。反応混合物をその温度で５時間撹拌し、次いで透明溶液を２Ｎ  水性塩酸を滴下して中和し、固体を得た。生成物を濾過により回収し、無色固体を得た(５０mg、８０％)。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２.０１分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２０８】
Ｂ. Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−(４−メチルカルバモイル−フェニル)−プリン−９−イル]−ベンズアミド
４−[９−(５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−安息香酸(１０mg、０.０２４mmol)およびメチルアミン(３.０mg、０.０９７mmol)の０.５mLの乾燥ＤＭＦ溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(７.４mg、０.０４８mmol)および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(９.２mg、０.０４８mmol)を２０℃で添加した。反応混合物を２０℃で４時間撹拌した。次いで、２mLの水を添加した。生成物を濾過により回収して、無色固体を得た(８.２mg、８０％)。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１.９９分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２７  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２０９】
下記化合物を、類似の方法で適当に置換されたオルトホルメートから製造した：
実施例１２Ｂ−２、Ｎ−シクロプロピル−３−[６−(４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル)−プリン−９−イル]−４−メチル−ベンズアミド、ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２.１２分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５３  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２１０】
実施例１３
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−(４−[１,３,４]オキサジアゾｌ−２−イル−フェニル)−プリン−９−イル]−ベンズアミドの製造
【化３６】
2007517052.tif 000055
Ａ. Ｎ−シクロプロピル−３−[６−(４−ヒドラジノカルボニル−フェニル)−プリン−９−イル]−４−メチル−ベンズアミド
４−[９−(５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−安息香酸メチルエステル(６５mg、０.１５mmol)の１mLのメタノール溶液に、１mLのヒドラジン一水和物を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。メタノールを除去し、次いで２mLの水を添加した。生成物を濾過により回収して、無色固体を得た(４７mg、７２％)。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１.６２分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２８  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２１１】
Ｂ. Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−(４−[１,３,４]オキサジアゾｌ−２−イル−フェニル)−プリン−９−イル]−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−(４−ヒドラジノカルボニル−フェニル)−プリン−９−イル]−４−メチル−ベンズアミド(８.０mg、０.０１９mmol)の０.５mLのトリメチルオルトホルメート溶液に、３滴の酢酸を添加した。反応混合物を１２０℃で、マイクロ波中、１０分撹拌した。次いで、０.５mLの塩化メチレンおよび３mLのヘキサンを添加した。生成物を濾過により回収して、無色固体を得た(６.０mg、７３％)。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２.１２分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３８  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２１２】
下記化合物を、類似の方法で適当に置換されたオルトホルメートから製造した：
実施例１３Ｂ−２、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−｛６−[４−(５−メチル−[１,３,４]オキサジアゾｌ−２−イル)−フェニル]−プリン−９−イル｝−ベンズアミド、ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２.１４分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５２  [Ｍ＋Ｈ]＋。
実施例１３Ｂ−３、Ｎ−シクロプロピル−３−｛６−[４−(５−エチル−[１,３,４]オキサジアゾｌ−２−イル)−フェニル]−プリン−９−イル｝−４−メチル−ベンズアミド、ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２.２４分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２１３】
下記化合物を、類似の方法で１２Ａおよび適当に置換されたオルトホルメートから製造した：
実施例１３Ｂ−４、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−(３−[１,３,４]オキサジアゾｌ−２−イル−フェニル)−プリン−９−イル]−ベンズアミド、ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２.１２分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３８  [Ｍ＋Ｈ]＋。
実施例１３Ｂ−５、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−｛６−[３−(５−メチル−[１,３,４]オキサジアゾｌ−２−イル)−フェニル]−プリン−９−イル｝−ベンズアミド、ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２.１４分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５２  [Ｍ＋Ｈ]＋。
実施例１３Ｂ−６  Ｎ−シクロプロピル−３−｛６−[３−(５−エチル−[１,３,４]オキサジアゾｌ−２−イル)−フェニル]−プリン−９−イル｝−４−メチル−ベンズアミド、ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２.２６分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２１４】
実施例１４
３−(６−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−プリン−９−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドの製造
【化３７】
2007517052.tif 000056
３−(５−アミノ−４−シアノ−イミダゾル１−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド(２８mg、０.１mmol、実施例２Ａ参照)の乾燥ＴＨＦ(５ml)溶液に、窒素下ＴＨＦ中のシクロヘキシルマグネシウムブロマイドの１Ｍ溶液(２Ｍ、０.２５mL、０.５mmol)を室温で添加した。混合物の反応物をその温度で４時間撹拌後、５mLの水を添加した。混合物を酢酸エチル(３×２０mL)で抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を２mLの塩化メチレンに溶解した。次いで１,１−カルボニルジイミダゾール(３２mg、０.２mmol)を添加した。室温で１時間撹拌後、混合物を５０mLの酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチル層を分離し、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、固体を得た(２２mg、５７％)。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１.９４分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２１５】
実施例１５
本明細書で提供される化合物がサイトカインの合成または活性を阻害する能力は、下記インビトロアッセイを使用して種名できる。
【０２１６】
ｐ３８キナーゼの産生
ヒトｐ３８αおよびβのｃＤＮＡをＰＣＲでクローン化した。αおよびβｃＤＮＡをＤＥＳＴ２プラスミド(Gateway, InVitrogen)にサブクローン化した。Ｈｉｓ６−ｐ３８融合タンパク質を大腸菌で発現させ、細菌融解物からＮｉ＋２−ＮＴＡ−アガロースを使用した親和性クロマトグラフィーにより精製した。Ｈｉｓ６−ｐ３８タンパク質を、構造的に活性なＭＫＫ６とインキュベートすることにより活性化した。活性ｐ３８を親和性クロマトグラフィーによりＭＫＫ６から分離した。構造的に活性なＭＫＫ６を、Raingeaud et al. (Mol. Cell. Biol., 1247-1255(1996))と類似の方法で産生した。
【０２１７】
ＬＰＳ刺激ＰＢＭＣによるＴＮＦ−α産生
ヘパリン処理ヒト全血を、健常ボランティアから得た。末梢血単核細胞(ＰＢＭＣ)をヒト全血からAccu-paque密度勾配遠心により分離し、アッセイ培地(１０％胎児ウシ血清含有ＲＰＭＩ培地)中、５×１０６／mlの濃度で再懸濁した。１７５uLの細胞懸濁液を１０uLの試験化合物(４％ＤＭＳＯ溶液)と９６ウェル組織培養プレート中、３０分、ＲＴでインキュベートした。１５uLのＬＰＳ(１３.３３ug／ml貯蔵溶液)を次いで細胞懸濁液に添加し、プレートを１８時間、３７℃で５％ＣＯ２含有加湿雰囲気中でインキュベートした。インキュベーション後、培養培地を回収し、−２０℃で貯蔵した。
【０２１８】
ＴＨＰ−１細胞(ＴＩＢ−２０２、ＡＴＣＣ)を洗浄し、アッセイ培地(３％胎児ウシ血清含有ＲＰＭＩ培地)中１×１０５／mlの濃度で再懸濁した。１７５uLの細胞懸濁液を１０uLの試験化合物(４％ＤＭＳＯ溶液)と９６ウェル組織培養プレート中、３０分、ＲＴでインキュベートした。１５uLのＬＰＳ(１３.３３ug／ml貯蔵溶液)を次いで細胞懸濁液に添加し、プレートを１８時間、３７℃で５％ＣＯ２含有加湿雰囲気中でインキュベートした。インキュベーション後、培養培地を回収し、−２０℃で貯蔵した。
【０２１９】
培地中のＴＮＦ−α濃度を、標準的ＥＬＩＳＡキット(BioSource International, Camarillo, CA)を使用して低量した。ＴＮＦ−αの濃度および試験化合物のＩＣ５０値(ＬＰＳ刺激ＴＮＦ−α産生を５０％阻害する化合物の濃度)を、４パラメータロジスティック曲線から計算した(SigmaPlot, SPSS, Inc.)。
【０２２０】
ｐ３８αアッセイ
用いるｐ３８αアッセイは、ピルビン酸キナーゼおよび乳酸脱水素酵素反応とカップリングすることにより得たＮＡＤＨ酸化を介した目的の反応物中に放出されたＡＤＰの測定に基づく。該アッセイは３８４ウェルＵＶプレートで行った。１０％ＤＭＳＯに溶解した２.５uL  化合物、１７.５uLのアッセイ緩衝液および５uLのＡＴＰから調製して最終容量は２５uLであった。アッセイ緩衝液は、下記試薬を含み、アッセイ中最終濃度を得る：２５mM  ＨＥＰＥＳ、２０mM  ２−グリセロホスフェート、ｐＨ７.６、１０mM  ＭｇＣｌ２、０.１mM  ナトリウムオルトバナデート、０.５mM  ホスホエノールピルベート、０.１２mM  ＮＡＤＨ、３.１mg／ml  ＬＤＨ、６.６７mg／ml  ピルビン酸キナーゼ、０.２５mM  ペプチド基質、２mM  ＤＴＴ、０.００５％TWEEN 80およびUpstateからの２０nM  ｐ３８αキナーゼ。試験化合物をｐ３８αキナーゼと６０分プレインキュベートし、反応を０.１５mM最終濃度までＡＴＰを添加することにより開始する。反応速度を、SpectraMaxプレート読み取り分光光度計を使用して３４０nmを１０分、３７℃でした。阻害データをSigmaPlotを使用して、非直線最小二乗回帰により分析した。
【０２２１】
ＬＰＳ刺激マウスによるＴＮＦ−α産生
マウス(Balb/c雌、６−８週齢、Taconic Labs；ｎ＝８／処置群)に滅菌食塩水に懸濁させたリポポリサッカライド(ＬＰＳ)(５０ug／kgの大腸菌株０１１１：Ｂ４、Sigma)を腹腔内注射した。９０分後、マウスをＣＯ２：Ｏ２吸入で鎮静させ、血液サンプルを得た。血清を分離し、ＴＮＦ−α濃度に関して市販のＥＬＩＳＡアッセイにより製造者(BioSource International)の指示に従って分析した。試験化合物を、ＬＰＳ注射前の様々な時間に経口投与した。該化合物は様々な媒体または可溶化剤中の懸濁液としてまたは溶液として投与した。
【０２２２】
当業者には修飾が明らかであるため、本発明は添付の特許請求の範囲の範囲によってのみ限定されると解釈すべきである。
【国際調査報告】
2007517052.tif 000083
2007517052.tif 000084
2007517052.tif 000085
2007517052.tif 000086