(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の一つは、（ａ）であり、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1〜Ｒ15およびｎは、説明中に定義されたとおりである］で示される化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩および／またはエステルに関連する。本発明は、更に、そのような化合物を含有する医薬組成物、その製造方法、ならびにＰＰＡＲδおよび／またはＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療および／または予防のためのその使用に関する。
2007534715.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007534715.tif 000030
［式中、
Ｘ1は、Ｏ、ＳおよびＣＨ2からなる群から選択され；
Ｒ1は、水素またはＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒ2は、水素またはＣ1〜Ｃ7アルキルであるか；またはＸ1がＣＨ2ならば、
Ｒ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキルおよびＣ1〜Ｃ7アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ3は、水素またはＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒ4およびＲ8は、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシＣ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、フルオロＣ1〜Ｃ7アルキル、フルオロＣ1〜Ｃ7アルコキシ、シアノＣ1〜Ｃ7アルキルおよびシアノからなる群から選択され；
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシＣ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、フルオロＣ1〜Ｃ7アルキル、フルオロＣ1〜Ｃ7アルコキシ、シアノＣ1〜Ｃ7アルキルおよびシアノからなる群から選択され；
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の一つは、
【化２】
2007534715.tif 000031
（式中、Ｘ2は、Ｓ、ＯおよびＮＲ9であり、
Ｒ9は、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、フルオロＣ1〜Ｃ7アルキル、ヒドロキシＣ2〜Ｃ7アルキルおよびＣ1〜Ｃ7アルコキシＣ2〜Ｃ7アルキルからなる群から選択され；
Ｒ10は、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルおよびフルオロＣ1〜Ｃ7アルキルからなる群から選択され；
Ｒ11は、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキルおよびＣ1〜Ｃ7アルコキシＣ1〜Ｃ7アルキルからなる群から選択され；
Ｒ12またはＲ13の一方は、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルコキシＣ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニルおよびフルオロＣ1〜Ｃ7アルキルからなる群から選択され；他方は、孤立電子対であり；
Ｒ14は、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシＣ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニルまたはフルオロＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒ15は、４−トリフルオロメトキシフェニルであり；
ｎは、１、２または３である）である］
で示される化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩および／またはエステル。
【請求項２】
式（Ｉ−Ａ）：
【化３】
2007534715.tif 000032
［式中、
Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ8、Ｒ10〜Ｒ15およびｎは、請求項１に定義されたとおりであり；
Ｒ5およびＲ7は、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシＣ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、フルオロＣ1〜Ｃ7アルキル、フルオロＣ1〜Ｃ7アルコキシ、シアノＣ1〜Ｃ7アルキルおよびシアノからなる群から選択される］
を有する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩および／またはエステル。
【請求項３】
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7およびＲ8の少なくとも一つがＣ1〜Ｃ7アルキルまたはＣ1〜Ｃ7アルコキシである、請求項２記載の式（Ｉ−Ａ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ4がＣ1〜Ｃ7アルキルまたはＣ1〜Ｃ7アルコキシである、請求項３記載の式（Ｉ−Ａ）の化合物。
【請求項５】
式（Ｉ−Ｂ）：
【化４】
2007534715.tif 000033
［式中、
Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ8、Ｒ10〜Ｒ15およびｎは、請求項１に定義されたとおりであり；
Ｒ5およびＲ6は、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシＣ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、フルオロＣ1〜Ｃ7アルキル、フルオロＣ1〜Ｃ7アルコキシ、シアノＣ1〜Ｃ7アルキルおよびシアノからなる群から選択される］
を有する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩および／またはエステル。
【請求項６】
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ8の少なくとも一つがＣ1〜Ｃ7アルキルまたはＣ1〜Ｃ7アルコキシである、請求項５記載の式（Ｉ−Ｂ）の化合物。
【請求項７】
式（Ｉ−Ｃ）：
【化５】
2007534715.tif 000034
［式中、
Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ8、Ｒ10〜Ｒ15およびｎは、請求項１に定義されたとおりであり；
Ｒ6およびＲ7は、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシＣ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、フルオロＣ1〜Ｃ7アルキル、フルオロＣ1〜Ｃ7アルコキシ、シアノＣ1〜Ｃ7アルキルおよびシアノからなる群から選択される］
を有する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩および／またはエステル。
【請求項８】
Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8の少なくとも一つがＣ1〜Ｃ7アルキルまたはＣ1〜Ｃ7アルコキシである、請求項６記載の式（Ｉ−Ｃ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ1が水素である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｘ1がＯである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ｒ2およびＲ3がＣ1〜Ｃ7アルキルである、請求項１０記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ｘ1がＣＨ2である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
Ｘ2がＯである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
ｎが１または２である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
ｎが２である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
ｎが３である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の一つが
【化６】
2007534715.tif 000035
であり、Ｒ10〜Ｒ12、Ｒ14、Ｒ15およびｎは請求項１に定義されたとおりである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
Ｒ12がＣ1〜Ｃ7アルキルまたはフルオロＣ1〜Ｃ7アルキルである、請求項１５記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛２−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
２−メチル−２−（３−｛２−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
３−｛２−メトキシ−４−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
２−｛２，３−ジメチル−４−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［１−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
２−｛２，５−ジクロロ−４−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−｛４−［１−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロポキシ］−フェノキシ）−プロピオン酸、
２−（２，５−ジクロロ−４−｛２−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
２−｛５−メトキシ−２−メチル−４−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、２−（５−メトキシ−２−メチル−４−｛３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−｛４−［２−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
からなる群から選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩および／またはエステル。
【請求項２０】
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛２−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
２−（５−メトキシ−２−メチル−４−｛３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
からなる群から選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩および／またはエステル。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物の製造方法であって、
式（II）：
【化７】
2007534715.tif 000036
［式中、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ7アルキルであり；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ8は、請求項１に定義されたとおりであり；Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7の一つが−ＯＨ、−ＳＨまたは−ＮＨＲ9（Ｒ9は、請求項１に定義されたとおりである）であるという条件で、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシＣ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、フルオロＣ1〜Ｃ7アルキル、フルオロＣ1〜Ｃ7アルコキシ、シアノＣ1〜Ｃ7アルキルおよびシアノからなる群から選択される］
で示される化合物を、式（III）：
【化８】
2007534715.tif 000037
［式中、Ｒ10〜Ｒ15およびｎは、請求項１に定義されたとおりであり、Ｒ16は、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは別の離脱基である］
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）：
【化９】
2007534715.tif 000038
［式中、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ7アルキルであり、Ｘ1、Ｒ2〜Ｒ8は、請求項１に定義されたとおりである］
で示される化合物を得ること、そして場合により、エステル基を加水分解して、Ｒ1が水素である、式（Ｉ）の化合物を得ることを含む方法。
【請求項２２】
請求項２１に記載の方法により製造される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１〜２０ののいずれか一項に記載の化合物、ならびに薬学的に許容され得る担体および／または佐剤を含む医薬組成物。
【請求項２４】
ＰＰＡＲδおよび／またはＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療および／または予防のための、請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
治療活性物質として用いるための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
ＰＰＡＲδおよび／またはＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療および／または予防のための治療活性物質として用いるための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
ＰＰＡＲδおよび／またはＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患を治療および／または予防するための方法であって、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物をヒトまたは動物に投与することを含む方法。
【請求項２８】
ＰＰＡＲδおよび／またはＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療および／または予防用の医薬の製造のための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２９】
糖尿病、インスリン非依存型糖尿病、脂質およびコレステロールレベルの上昇、特に、低ＨＤＬコレステロールレベル、高ＬＤＬコレステロールレベルもしくは高トリグリセリドレベル、アテローム性動脈硬化疾患、代謝症候群、Ｘ症候群、肥満症、高血圧、内皮機能不全、凝血促進状態、異常脂質血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患、ならびに増殖性疾患の治療および／または予防のための、請求項２８記載の使用。
【請求項３０】
低ＨＤＬコレステロールレベル、高ＬＤＬコレステロールレベル、高トリグリセリドレベル、代謝症候群およびＸ症候群の治療および／または予防のための、請求項２９記載の使用。
【請求項３１】
実質的に本明細書に記載されている、新規化合物、工程および方法、ならびにそのような化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１０】
2007534715.tif 000003
【０００３】
［式中、
Ｘ1は、Ｏ、ＳおよびＣＨ2からなる群から選択され；
Ｒ1は、水素またはＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒ2は、水素またはＣ1〜Ｃ7アルキルであるか；またはＸ1がＣＨ2ならば、
Ｒ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキルおよびＣ1〜Ｃ7アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ3は、水素またはＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒ4およびＲ8は、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシＣ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、フルオロＣ1〜Ｃ7アルキル、フルオロＣ1〜Ｃ7アルコキシ、シアノＣ1〜Ｃ7アルキルおよびシアノからなる群から選択され；
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシＣ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、フルオロＣ1〜Ｃ7アルキル、フルオロＣ1〜Ｃ7アルコキシ、シアノＣ1〜Ｃ7アルキルおよびシアノからなる群から選択され；
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の一つは、
【０００４】
【化１１】
2007534715.tif 000004
【０００５】
（式中、Ｘ2は、Ｓ、ＯおよびＮＲ9からなる群から選択され、
Ｒ9は、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、フルオロＣ1〜Ｃ7アルキル、ヒドロキシＣ2〜Ｃ7アルキルおよびＣ1〜Ｃ7アルコキシＣ2〜Ｃ7アルキルからなる群から選択され；
Ｒ10は、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルおよびフルオロＣ1〜Ｃ7アルキルからなる群から選択され；
Ｒ11は、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキルおよびＣ1〜Ｃ7アルコキシＣ1〜Ｃ7アルキルからなる群から選択され；
Ｒ12またはＲ13の一方は、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルコキシＣ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニルおよびフルオロＣ1〜Ｃ7アルキルからなる群から選択され；他方は、孤立電子対であり；
Ｒ14は、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシＣ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニルおよびフルオロＣ1〜Ｃ7アルキルからなる群から選択され；
Ｒ15は、４−トリフルオロメトキシフェニルであり；
ｎは、１、２または３である）である］
で示される、新規なフェニル誘導体、ならびに薬学的に許容され得るその塩および／またはエステルに関する。
【０００６】
式（Ｉ）の化合物は、脂質モジュレーターおよびインスリンセンシタイザーとして有効なことが見出されている。特に、式（Ｉ）の化合物は、ＰＰＡＲ活性化剤である。
【背景技術】
【０００７】
ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターは、核ホルモンレセプタースーパーファミリーの一員である。ＰＰＡＲは、リガンド活性化転写因子であって、遺伝子発現を調節し、多くの代謝経路を制御する。３種類のサブタイプ（ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδ（ＰＰＡＲβとしても知られる）およびＰＰＡＲγ）が説明されてきた。ＰＰＡＲδは、遍在的に発現される。ＰＰＡＲαは、主に肝臓、腎臓および心臓で発現される。ＰＰＡＲγには少なくとも二つの主要なアイソフォームが存在する。ＰＰＡＲγ１は、大部分の組織で発現され、より長いアイソフォームであるＰＰＡＲγ２は、ほぼ脂肪組織に限り発現される。ＰＰＡＲは、グルコース−および脂質−ホメオスタシスおよび代謝の調節、エネルギーバランス、細胞分化、炎症、ならびに心血管系の事象を含む、様々な生理学的反応を調節する。
【０００８】
冠状動脈疾患の全患者の約半数は、血漿ＨＤＬコレステロールの濃度が低い。ほぼ２５年前に、ＨＤＬのアテローム防護機能が初めて注目され、ＨＤＬレベルに影響する遺伝的および環境的要因の探求を活発にした。ＨＤＬの防護機能は、コレステロール逆輸送と呼ばれる過程におけるその役割に由来する。ＨＤＬは、動脈壁のアテローム性硬化症の病巣の細胞を含む、末梢組織における細胞からのコレステロールの除去に介在する。そうして、ＨＤＬは、そのコレステロールを肝臓およびステロール代謝性臓器に輸送して、胆汁へと転換し、除去する。フラミンガム研究のデータは、ＨＤＬ−Ｃレベルが、ＬＤＬ−Ｃレベルには依存せず、冠状動脈疾患の危険率を予測することを示した。３５mg/dl未満のＨＤＬ−Ｃを有する２０歳以上の米国人の間で推計される、年齢調整後の有病率は、１６％（男子）および５．７％（女子）である。ＨＤＬ−Ｃの実質的増加は、現在では、様々な処方でのニコチン酸による治療により達成される。しかし、実質的な副作用が、治療上のこの取組みの潜在的可能性を制限している。
【０００９】
米国における２型糖尿病と診断された１，４００万の患者の９０％もの多数が、超過体重または肥満症であり、高率の２型糖尿病患者で、リポタンパク質の濃度が異常である。全コレステロールが＞２４０mg/dlでの有病率は、糖尿病の男子で３７％、女子で４４％である。ＬＤＬ−Ｃが＞１６０mg/dlについての率は、それぞれ、３１％および４４％であり、ＨＤＬ−Ｃが＜３５mg/dlについては、それぞれ、２８％および１１％である。糖尿病は、患者の血中のグルコースレベルを制御する能力が、インスリンの作用に対する応答に部分的欠陥があるために低下する疾患である。２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）は、インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）とも呼ばれ、先進国における全糖尿病患者の８０〜９０％が罹患している。Ｔ２Ｄでは、膵臓のランゲルハンス島がインスリンを産生し続ける。しかし、インスリン作用の標的器官、主として、筋肉、肝臓および脂肪組織は、インスリンの刺激に対して強い抵抗性を示す。身体は、生理的でないに高いレベルのインスリンを産生することにより補償し続けるが、このレベルは、究極的には、膵臓のインスリン産生能の枯渇および疲弊のために、疾患の後期に低下する。そのため、Ｔ２Ｄは、インスリン抵抗性、異常脂質血症、高血圧、内皮機能不全および炎症性アテローム性動脈硬化症を含む、多発性併存疾患と関連する心血管系代謝症候群である。
【００１０】
異常脂質血症および糖尿病に対する第一線の処置は、一般的には、低脂肪および低糖食、ならびに運動および体重減少が挙げられる。しかし、コンプライアンスは中位であり、疾患が進行するにつれて、例えば異常脂質血症に対するスタチンおよびフィブラートのような脂質調節薬、ならびに血糖降下薬、例えば、スルホニル尿素またはインスリン抵抗性に対するメトホルミンによる、様々な代謝欠損症の処置が必要となる。最近では、有望な新たな一群の薬物が導入されており、それらは、患者に、患者自身のインスリンに対する感受性を再び持たせ（インスリン感作物質）、それにより血中グルコースおよびトリグリセリドのレベルを正常に戻し、多くの場合、外来インスリンの必要性をなくすか、または減少させる。ピオグリタゾン（アクトス（商標））およびロシグリタゾン（Avandia（商標））は、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）類のＰＰＡＲγアゴニストに属し、その類中では、いくつかの国でＮＩＤＤＭ用に認可されようとする最初のものであった。しかし、これらの化合物は、稀ではあるが重篤な肝臓毒性（トログリタゾンで見られる）を含む副作用という欠点がある。それらはまた、患者の体重を増加させる。したがって、より大きい安全性、およびより少ない副作用を有する、新規であり、より効果のある薬剤が、至急必要とされている。最近の研究では、ＰＰＡＲδのアゴニズムにより、向上した治療上の潜在的可能性を有する化合物がもたらされ、そのような化合物が、最新の処置に比して優れたＨＤＬ−Ｃ上昇の効果、およびインスリンレベルの正常化の更なる正の効果とともに、脂質プロフィールを改善することが証明されている［Oliver et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001; 98: 5306-11］。最近の観察では、トリグリセリドを減少させる際のその周知の役割に加えて、インスリン感受性に対する、ＰＰＡＲαが介在する独立した作用が存在することも示唆されている［Guerre-Millo et al., J. Biol. Chem. 2000; 275: 16638-16642］。したがって、選択性ＰＰＡＲδアゴニスト、またはＰＰＡＲα活性を付加的に有するＰＰＡＲδアゴニストは、ＰＰＡＲγアゴニストに見られる体重増加のような副作用なしに、優れた治療上の薬効を示し得る。
【００１１】
本発明の新規化合物は、ＰＰＡＲδに結合し、かつ選択的に活性化するか、またはＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲαを非常に効率的に同時活性化し、しかもそれらを非常に向上した薬物動力学的特性で行うが故に、当該技術で公知の化合物を凌駕する。したがって、これらの化合物は、ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲα活性化の抗異常脂質血症ならびに抗血糖効果を、ＰＰＡＲγに影響を及ぼさずに兼ね備える。その結果、ＨＤＬコレステロールは増加し、トリグリセリドは低下し（＝脂質プロフィールの改善）、血漿グルコースおよびインスリンは減少する（インスリン感作）。加えて、そのような化合物は、ＬＤＬコレステロールを低減させ、血圧を降下させ、炎症性アテローム性動脈硬化症に拮抗作用を及ぼすこともできる。更に、そのような化合物は、関節リウマチ、骨関節炎および乾癬のような炎症性疾患を処置するにも役立ち得る。複合異常脂質血症およびＴ２Ｄ疾患症候群の多様な局面が、ＰＰＡＲδ選択性アゴニスト、ならびにＰＰＡＲδおよびαコアゴニストにより対処されることから、これらは、当該技術で既に知られている化合物に比べて向上した治療上の可能性を有することが期待される。
【００１２】
更に、本発明の化合物は、公知化合物に比べて向上した薬理学的特性を示す。
【００１３】
別途示されない限り、以下の定義は、本明細書の発明を記載するのに用いられる、種々の用語の意味および範囲を説明し、定義するために記載される。
【００１４】
用語「アルキル」は、単独、または他の基との組合せで、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子を有する、１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。
【００１５】
用語「低級アルキル」または「Ｃ1〜Ｃ7アルキル」は、単独、または他の基との組合せで、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、１価の直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、および本明細書に具体的に例示される基などの基により更に例示される。
【００１６】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００１７】
用語「フルオロ低級アルキル」または「フルオロＣ1〜Ｃ7アルキル」は、フッ素で一置換または多置換されている低級アルキル基を意味する。フルオロ低級アルキル基の例は、例えば、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ（ＣＦ3）2、および本明細書に具体的に例示される基である。
【００１８】
用語「アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−を意味し、ここでＲ’はアルキルである。用語「低級アルコキシ」または「Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−を意味し、ここでＲ’は低級アルキルである。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシおよびヘキシルオキシである。好ましいのは、本明細書に具体的に例示される低級アルコキシ基である。
【００１９】
用語「フルオロ低級アルコキシ」または「フルオロＣ1〜Ｃ7アルコキシ」は、フッ素で一置換または多置換された、上記に定義された低級アルコキシ基を意味する。フルオロ低級アルコキシ基の例は、例えば−ＯＣＦ3および−ＯＣＨ2ＣＦ3である。
【００２０】
用語「低級アルケニル」または「Ｃ2〜Ｃ7アルケニル」は、単独、または組合せで、オレフィン性結合および、７個まで、好ましくは６個まで、特に好ましくは４個までの炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖の炭化水素残基を意味する。アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニルおよびイソブテニルである。好ましい例は、２−プロペニルである。
【００２１】
用語「低級アルキニル」または「Ｃ2〜Ｃ7アルキニル」は、単独、または組合せで、三重結合および、７個まで、好ましくは６個まで、特に好ましくは４個までの炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖の炭化水素残基を意味する。アルキニル基の例は、エチニル、１−プロピニルまたは２−プロピニルである。
【００２２】
用語「シクロアルキル」または「Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を含有する飽和炭素環式基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味する。
【００２３】
用語「アリール」は、フェニルまたはナフチル基、好ましくはフェニル基に関連し、これらの基は場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）2、カルボキシ、アミノカルボニル、低級アルキル、フルオロ低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルコキシ、アリールおよび／またはアリールオキシで一置換または多置換され、特に、一置換または二置換されることができる。好ましい置換基は、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、低級アルキルおよび／または低級アルコキシである。好ましいのは、具体的に例示されるアリール基である。
【００２４】
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および／または硫黄から選択される１、２もしくは３個の原子を含むことができる、芳香族の５員または６員環、例えば、フリル、ピリジル、１，２−、１，３−および１，４−ジアジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルまたはピロリルを意味する。用語「ヘテロアリール」は、更に、５員または６員環を２個含む二環式芳香族基（一方または双方の環が、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１、２もしくは３個の原子を含有することができる）、例えばインドールもしくはキノリン、または部分的に水素化された二環式芳香族基、例えばインドリニルを意味する。ヘテロアリール基は、用語「アリール」に関連して前記したような置換形態を有してもよい。好ましいヘテロアリール基は、例えばチエニルおよびフリルであって、場合により、上記のように、好ましくは、ハロゲン、−ＣＦ3のようなフルオロ低級アルキル、−ＯＣＦ3のようなフルオロ低級アルコキシ、低級アルキルおよび／または低級アルコキシで置換されることができる。
【００２５】
「孤立電子対」は、結合に用いられていない原子（特に窒素原子）の最外殻中の一対の電子である。
【００２６】
用語「保護基」は、例えば、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シリル、あるいはイミン誘導体のような、官能基の反応性を一時的にブロックするのに用いられる基を意味する。周知の保護基は、例えば、アミノ基の保護に用いることができるtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニルメチルオキシカルボニルもしくはジフェニルメチレン、またはカルボキシ基の保護に用いることができる低級アルキル−、β−トリメチルシリルエチル−およびβ−トリクロロエチル−エステルである。
【００２７】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、原子の結合の性質もしくは配列、または原子の空間配列が異なる化合物である。原子の空間配列が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、重ね合わせられない鏡像である立体異性体は、「鏡像異性体」、またはときには光学異性体と呼ばれる。４個の異なる置換基に結合する炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。
【００２８】
用語「薬学的に許容され得る塩」は、式（Ｉ）の化合物と、アルカリ塩、例えばＮａ塩およびＫ塩、アルカリ土類塩、例えばＣａ塩およびＭｇ塩、アンモニウムまたは置換アンモニウム塩、例えばトリエチルアンモニウム塩のようのような薬学的に許容され得る塩基との塩を包含する。用語「薬学的に許容され得る塩」は、そのような塩にも関する。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物は、溶媒和、例えば水和することもできる。溶媒和は、製造工程の途中で実施することができるか、または例えば、当初は無水である式（Ｉ）の化合物の吸湿性の結果として生じ得る（水和）。用語「薬学的に許容され得る塩」は、薬学的に許容され得る溶媒和物も包含する。
【００３０】
用語「薬学的に許容され得るエステル」は、カルボキシル基がエステルに転換されている、式（Ｉ）の化合物の誘導体を包含する。低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ低級アルキル、モルホリノ低級アルキル、ピロリジノ低級アルキル、ピペリジノ低級アルキル、ピペラジノ低級アルキル、低級アルキルピペラジノ低級アルキル、およびアラルキルエステルは、適切なエステルの例である。メチル、エチル、プロピル、ブチルおよびベンジルエステルが好ましいエステルである。メチルおよびエチルエステルが特に好ましい。用語「薬学的に許容され得るエステル」は、更に、無機または有機酸、例えば、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などによって、対応するエステルへとヒドロキシ基が転換されている式（Ｉ）の化合物も包含し、これらは生物に対して非毒性である。
【発明の開示】
【００３１】
詳しくは、本発明は、式（Ｉ）：
【００３２】
【化１２】
2007534715.tif 000005
【００３３】
［式中、
Ｘ1は、Ｏ、ＳおよびＣＨ2からなる群から選択され；
Ｒ1は、水素またはＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒ2は、水素またはＣ1〜Ｃ7アルキルであるか；またはＸ1がＣＨ2ならば、
Ｒ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキルおよびＣ1〜Ｃ7アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ3は、水素またはＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒ4およびＲ8は、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシＣ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、フルオロＣ1〜Ｃ7アルキル、フルオロＣ1〜Ｃ7アルコキシ、シアノＣ1〜Ｃ7アルキルおよびシアノからなる群から選択され；
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシＣ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、フルオロＣ1〜Ｃ7アルキル、フルオロＣ1〜Ｃ7アルコキシ、シアノＣ1〜Ｃ7アルキルおよびシアノからなる群から選択され；
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の一つは、
【００３４】
【化１３】
2007534715.tif 000006
【００３５】
（式中、Ｘ2は、Ｓ、ＯおよびＮＲ9からなる群から選択され；
Ｒ9は、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、フルオロＣ1〜Ｃ7アルキル、ヒドロキシＣ2〜Ｃ7アルキルおよびＣ1〜Ｃ7アルコキシＣ2〜Ｃ7アルキルからなる群から選択され；
Ｒ10は、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルおよびフルオロＣ1〜Ｃ7アルキルからなる群から選択され；
Ｒ11は、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキルおよびＣ1〜Ｃ7アルコキシＣ1〜Ｃ7アルキルからなる群から選択され；
Ｒ12またはＲ13の一方は、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルコキシＣ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニルおよびフルオロＣ1〜Ｃ7アルキルからなる群から選択され；他方は、孤立電子対であり；
Ｒ14は、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシＣ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニルおよびフルオロＣ1〜Ｃ7アルキルからなる群から選択され；
Ｒ15は、４−トリフルオロメトキシフェニルであり；
ｎは、１、２または３である）である］
で示される化合物およびすべての異性体、ならびに薬学的に許容され得るその塩および／またはエステルに関する。
【００３６】
本発明の式（Ｉ）の好ましい化合物は、式（Ｉ−Ａ）：
【００３７】
【化１４】
2007534715.tif 000007
【００３８】
［式中、
Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ8、Ｒ10〜Ｒ15およびｎは、上記に定義されたとおりであり；
Ｒ5およびＲ7は、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシＣ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、フルオロＣ1〜Ｃ7アルキル、フルオロＣ1〜Ｃ7アルコキシ、シアノＣ1〜Ｃ7アルキルおよびシアノからなる群から選択される］
で示される化合物およびすべての異性体、ならびに薬学的に許容され得るその塩および／またはエステルである。
【００３９】
より好ましいのは、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7およびＲ8の少なくとも一つがＣ1〜Ｃ7アルキルまたはＣ1〜Ｃ7アルコキシである、本発明による式（Ｉ−Ａ）の化合物であり、Ｒ4がＣ1〜Ｃ7アルキルまたはＣ1〜Ｃ7アルコキシである式（Ｉ−Ａ）の化合物が特に好ましい。一層好ましいのは、Ｒ4およびＲ8の一方がメチルであり、他方が水素である式（Ｉ−Ａ）の化合物である。
【００４０】
同様に好ましいのは、式（Ｉ−Ｂ）：
【００４１】
【化１５】
2007534715.tif 000008
【００４２】
［式中、
Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ8、Ｒ10〜Ｒ15およびｎは、上記に定義されたとおりであり；
Ｒ5およびＲ6は、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシＣ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、フルオロＣ1〜Ｃ7アルキル、フルオロＣ1〜Ｃ7アルコキシ、シアノＣ1〜Ｃ7アルキルおよびシアノからなる群から選択される］
を有する式（Ｉ）の化合物およびすべての異性体、ならびに薬学的に許容され得るその塩および／またはエステルである。
【００４３】
より好ましいのは、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ8の少なくとも一つがＣ1〜Ｃ7アルキルまたはＣ1〜Ｃ7アルコキシである、本発明による式（Ｉ−Ｂ）の化合物であり、Ｒ4がＣ1〜Ｃ7アルキルまたはＣ1〜Ｃ7アルコキシである式（Ｉ−Ｂ）の化合物が特に好ましい。一層好ましいのは、Ｒ4およびＲ8の一方がメチルであり、他方が水素である式（Ｉ−Ｂ）の化合物である。
【００４４】
式（Ｉ）の更に好ましい化合物は、式（Ｉ−Ｃ）：
【００４５】
【化１６】
2007534715.tif 000009
【００４６】
［式中、
Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ8、Ｒ10〜Ｒ15およびｎは、上記に定義されたとおりであり；
Ｒ6およびＲ7は、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシＣ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、フルオロＣ1〜Ｃ7アルキル、フルオロＣ1〜Ｃ7アルコキシ、シアノＣ1〜Ｃ7アルキルおよびシアノからなる群から選択される］
を有し、そのすべての異性体、ならびに薬学的に許容され得るその塩および／またはエステルを包含する。
【００４７】
より好ましいのは、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8の少なくとも一つがＣ1〜Ｃ7アルキルまたはＣ1〜Ｃ7アルコキシである、本発明による式（Ｉ−Ｃ）の化合物であって、Ｒ4がＣ1〜Ｃ7アルキルまたはＣ1〜Ｃ7アルコキシである式（Ｉ−Ｃ）の化合物が特に好ましい。一層好ましいのは、Ｒ4およびＲ8の一方がメチルであり、他方が水素である式（Ｉ−Ｃ）の化合物である。
【００４８】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ1が水素であるものである。
【００４９】
Ｘ1は、Ｏ、ＳおよびＣＨ2からなる群から選択される。Ｘ1がＯである、式（Ｉ）の化合物が好ましい。より好ましいのは、Ｘ1がＯであり、Ｒ2およびＲ3の少なくとも一方がＣ1〜Ｃ7アルキルである式（Ｉ）の化合物であり、Ｘ1がＯであり、Ｒ2およびＲ3がＣ1〜Ｃ7アルキルである式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００５０】
同様に好ましいのは、Ｘ1がＣＨ2である、式（Ｉ）の化合物である。
【００５１】
Ｘ2は、Ｓ、ＯおよびＮＲ9からなる群から選択される。好ましいのは、Ｘ2がＯである、式（Ｉ）の化合物である。
【００５２】
Ｒ10は、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルまたはフルオロＣ1〜Ｃ7アルキルから選択され、Ｒ11は、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキルまたはＣ1〜Ｃ7アルコキシＣ1〜Ｃ7アルキルから選択される。好ましいのは、Ｒ10およびＲ11が水素である、式（Ｉ）の化合物である。
【００５３】
整数ｎは、１、２または３である。好ましいのは、ｎが１である、式（Ｉ）の化合物である。更に好ましいのは、ｎが２である、式（Ｉ）の化合物である。
【００５４】
更に、ｎが３である、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００５５】
更に好ましい化合物は、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の一つが
【００５６】
【化１７】
2007534715.tif 000010
【００５７】
［式中、Ｘ2、Ｒ10〜Ｒ12、Ｒ14、Ｒ15およびｎは、本明細書の上記に定義されたとおりである］
である式（Ｉ）の化合物である。
【００５８】
特に好ましいのは、Ｒ12がＣ1〜Ｃ7アルキルまたはフルオロＣ1〜Ｃ7アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００５９】
また特に好ましいのは、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の一つが
【００６０】
【化１８】
2007534715.tif 000011
【００６１】
［式中、Ｒ10〜Ｒ12、Ｒ14、Ｒ15およびｎは、本明細書の上記に定義されたとおりである］である式（Ｉ）の化合物である。
【００６２】
同様に好ましいのは、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の一つが
【００６３】
【化１９】
2007534715.tif 000012
【００６４】
であり、Ｘ2、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13〜Ｒ15およびｎが、本明細書の上記に定義されたとおりである、式（Ｉ）の化合物である。
【００６５】
式（Ｉ）の好ましい化合物の例は、以下のものである：
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛２−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
２−メチル−２−（３−｛２−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
３−｛２−メトキシ−４−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
２−｛２，３−ジメチル−４−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［１−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
２−｛２，５−ジクロロ−４−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−｛４−［１−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
２−（２，５−ジクロロ−４−｛２−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛２−［２−｛２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
２−｛５−メトキシ−２−メチル−４−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−（５−メトキシ−２−メチル−４−｛３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、および
２−｛４−［２−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
【００６６】
本発明の式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、以下のものである：
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛２−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
２−メチル−２−（３−｛２−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
２−｛２，３−ジメチル−４−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
２−（２，５−ジクロロ−４−｛２−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
２−（５−メトキシ−２−メチル−４−｛３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、および
２−｛４−［２−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
【００６７】
特に好ましいのは、また、本発明の式（Ｉ）の下記の化合物である：
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛２−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、および
２−（５−メトキシ−２−メチル−４−｛３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【００６８】
更に、式（１）の化合物の薬学的に許容され得る塩、および式（１）の化合物の薬学的に許容され得るエステルは、個別に、本発明の好ましい実施態様を構成する。
【００６９】
式（１）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、例えばラセミ体など、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ体、またはジアステレオ異性体ラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割、不斉合成または不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤または溶離剤によるクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明は、これらの形態のすべてを包含する。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物は、Ｃ1〜Ｃ7アルケニル基も含有することができる。cis−およびtrans−異性体のすべての形態を、本発明は包含する。
【００７１】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、官能基において誘導体化され、インビボで親化合物へと転換して戻すことが可能な誘導体をもたらすことができることが理解されよう。インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を産生できる、生理的に許容され、代謝的には不安定である誘導体も、本発明の範囲内にある。
【００７２】
本発明の更なる態様は、上記に定義された式（Ｉ）の化合物の製造方法であり、該方法は、式（II）：
【００７３】
【化２０】
2007534715.tif 000013
【００７４】
［式中、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ7アルキルであり；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ8は、上記に定義されたとおりであり；Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7の一つが、−ＯＨ、−ＳＨまたは−ＮＨＲ9（Ｒ9は、上記に定義されたとおりである）であるという条件で、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、フルオロＣ1〜Ｃ7アルキル、フルオロＣ1〜Ｃ7アルコキシ、シアノＣ1〜Ｃ7アルキルおよびシアノからなる群から選択される］
で示される化合物を、式（III）：
【００７５】
【化２１】
2007534715.tif 000014
【００７６】
［式中、Ｒ10〜Ｒ15およびｎは、上記に定義されたとおりであり、Ｒ16は、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは別の離脱基である］
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）：
【００７７】
【化２２】
2007534715.tif 000015
【００７８】
［式中、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ7アルキルであり、Ｘ1、Ｒ2〜Ｒ8は、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得ること、そして場合によりエステル基を加水分解して、Ｒ1が水素である、式（Ｉ）の化合物を得ることを含む。
【００７９】
上記のとおり、本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＰＰＡＲδおよび／またはＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療および／または予防のための医薬として用いることができる。そのような疾患の例は、糖尿病、特にインスリン非依存型糖尿病、脂質およびコレステロールレベルの上昇、特に、低ＨＤＬコレステロールレベル、高ＬＤＬコレステロールレベルまたは高トリグリセリドレベル、アテローム性動脈硬化疾患、代謝症候群、Ｘ症候群、高血圧、内皮機能不全、凝血促進状態、異常脂質血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患（例えば、クローン病、炎症性腸疾患、大腸炎、膵炎、肝臓の胆汁分泌停止／線維症、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬その他の皮膚疾患、および例えばアルツハイマー病もしくは損傷した／改善可能な認知機能などの炎症性成分を有する疾患）、ならびに増殖性疾患（例えば、脂肪肉腫、結腸癌、前立腺癌、膵臓癌および乳癌などの癌）である。低ＨＤＬコレステロールレベル、高ＨＤＬコレステロールレベル、高トリグリセリドレベル、代謝症候群およびＸ症候群の治療のための医薬としての使用が好ましい。
【００８０】
したがって、本発明は、また、上記に定義された化合物と薬学的に許容され得る担体および／または佐剤を含む医薬組成物にも関する。
【００８１】
更に、本発明は、治療上活性な物質として、特にＰＰＡＲδおよび／またはＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療および／または予防のための治療上活性な物質として用いるための、上記に定義された化合物に関する。そのような疾患の例は、糖尿病、特にインスリン非依存型糖尿病、脂質およびコレステロールレベルの上昇、特に、低ＨＤＬコレステロールレベル、高ＬＤＬコレステロールレベルまたは高トリグリセリドレベル、アテローム性動脈硬化疾患、代謝症候群、Ｘ症候群、高血圧、内皮機能不全、凝血促進状態、異常脂質血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患（関節リウマチ、骨関節炎および乾癬その他の皮膚障害など）、ならびに増殖性疾患である。
【００８２】
別の実施態様では、本発明は、ＰＰＡＲδおよび／またはＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療および／または予防のための方法であって、式（Ｉ）の化合物をヒトまたは動物に投与することを含む方法に関する。そのような疾患の好ましい例は、糖尿病、特にインスリン非依存型糖尿病、脂質およびコレステロールレベルの上昇、特に、低ＨＤＬコレステロールレベル、高ＬＤＬコレステロールレベルまたは高トリグリセリドレベル、アテローム性動脈硬化疾患、代謝症候群、Ｘ症候群、高血圧、内皮機能不全、凝血促進状態、異常脂質血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患（関節リウマチ、骨関節炎および乾癬その他の皮膚障害など）、ならびに増殖性疾患である。
【００８３】
本発明は、更に、ＰＰＡＲδおよび／またはＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療および／または予防のための、上記に定義された化合物の使用に関する。そのような疾患の好ましい例は、糖尿病、特にインスリン非依存型糖尿病、脂質およびコレステロールレベルの上昇、特に、低ＨＤＬコレステロールレベル、高ＬＤＬコレステロールレベルまたは高トリグリセリドレベル、アテローム性動脈硬化疾患、代謝症候群、Ｘ症候群、高血圧、内皮機能不全、凝血促進状態、異常脂質血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患（関節リウマチ、骨関節炎および乾癬その他の皮膚障害など）、ならびに増殖性疾患である。
【００８４】
加えて、本発明は、ＰＰＡＲδおよび／またはＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療および／または予防のための医薬を調製するための、上記に定義された化合物の使用に関する。そのような疾患の好ましい例は、糖尿病、特にインスリン非依存型糖尿病、脂質およびコレステロールレベルの上昇、特に、低ＨＤＬコレステロールレベル、高ＬＤＬコレステロールレベルまたは高トリグリセリドレベル、アテローム性動脈硬化疾患、代謝症候群、Ｘ症候群、高血圧、内皮機能不全、凝血促進状態、異常脂質血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患（関節リウマチ、骨関節炎および乾癬その他の皮膚障害など）、ならびに増殖性疾患である。そのような医薬は、上記に定義された化合物を含む。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物は、以下に示される方法、実施例で示される方法、または同様の方法により製造することができる。個々の反応工程に適切な反応条件は、当業者には公知である。出発材料は、市販されているか、あるいは以下に示される方法と同様の方法、本文中に引用されている参考文献もしくは実施例に記載されている方法、または当該技術で公知の方法により調製することができる。
【００８６】
【化２３】
2007534715.tif 000016
【００８７】
ヒドロキシアルデヒドまたはヒドロキシアリールアルキルケトン１は、公知であるか、または当該技術で公知の方法により調製することができる。フェノール１と式２のα−ハロエステルとの反応は、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムのような塩基の存在下、室温〜１４０℃の温度範囲で、対応するエーテル化合物３を生ずる（工程ａ）。例えばジクロロメタンのような溶媒中でのｍ−クロロ過安息香酸による、バイエル−フィリガー（Bayer-Villiger）酸化は、化合物４を生ずる（工程ｂ）。ピラゾール５（スキーム６〜９に概略を示したとおりに調製した）を、周知の手順に従って、フェノール４と縮合させる（工程ｃ）：すなわち、Ｒ16がヒドロキシ基を表す場合、例えば、試薬としてトリフェニルホスフィン、およびジ−tert−ブチル−、ジイソプロピル−またはジエチル−アゾジカルボキシラートを用い、光延（Mitsunobu）反応を経由する；そしてこの変換は、好ましくは、トルエン、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランのような溶媒中、周囲温度で実施する。あるいは、Ｒ16がハロゲン化物、メシラート、トシラートまたはトリフラート部分を表す場合、ピラゾール５を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトンまたはメチルエチルケトンのような溶媒中、炭酸セシウムまたは炭酸カリウムのような弱塩基の存在下、室温〜１４０℃、好ましくは約５０℃の温度範囲でフェノール４と反応させて、エーテル化合物Ｉａを得ることができる（工程ｃ）。これらは、場合により、標準的な手順に従って、例えばテトラヒドロフラン／エタノール／水のような極性溶媒混合物中でのＬｉＯＨまたはＮａＯＨのような水酸化アルカリによる処理により加水分解して、カルボン酸Ｉａへと導くことができる。
【００８８】
同じ反応順序での同様の反応スキームが、異性体化合物系列に当てはまり、一般式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉｂ）の化合物へと導く：
【００８９】
【化２４】
2007534715.tif 000017
【００９０】
一般構造式（Ｉ）を有する化合物、特に、Ｘ1がＯに等しく、Ｘ2が窒素に等しい式（Ｉｃ）による化合物の合成は、スキーム２および３に従って達成することができる。
【００９１】
【化２５】
2007534715.tif 000018
【００９２】
スキーム２のニトロフェノール２は、市販されているか、公知であるか、またはアニソール３から、酢酸中、室温〜１２０℃で、６２％ＨＢｒ水溶液による脱メチル化により合成することができる（工程ｂ）。あるいは、フェノール１を、充分に確立した方法に従って、例えば、ＥｔＯ2のような溶媒中、水／濃塩酸中のＮａＮＯ3溶液でパラ位をニトロ化した後、室温で無水酢酸を添加して［P. Keller, Bull. Soc. Fr., 1994, 131, 27-29の手順に従う］、フェノール２へと導くことができる（工程ａ）。次いで、ニトロフェノール２を、水素により、ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨのようなアルコール中、Ｐｄ／Ｃ、および場合によりＨＣｌまたはＡｃＯＨのような酸の存在下、室温で還元して、アニリン４を得る（工程ｃ）。次いで、中間体４を、求電子試薬５、例えばブロモアセタート５で、アセトニトリルまたはアセトンのような溶媒中、Ｋ2ＣＯ3またはＣｓＣＯ3の存在下、１０℃〜室温でＯ−アルキル化して、中間体６を得る（工程ｄ）。求電子試薬５は、市販されているか、または当該技術で公知の方法により合成することができる。トリフラート５は、対応するアルコールから調製することができる。あるいは、アニリン６は、化合物５およびニトロフェノール２から、２工程の手順、すなわち、初めに上記のようなＯ−アルキル化により、次いでＭｅＯＨまたはＥｔＯＨのようなアルコール中で、場合によりＡｃＯＨまたはＨＣｌの存在下、Ｐｄ／Ｃでの水素化により、合成することができる（工程ｅ）。テトラヒドロフラン中、室温〜還流でのジ−tert−ブチル−ジカルボナートによるＢＯＣ保護は、化合物７を生じる（工程ｆ）。化合物７は、求電子試薬５およびＢＯＣ保護されたアニリン８から、化合物６の合成について記載したようにＫ2ＣＯ3またはＣｓＣＯ3を用いて直接合成することもできる（工程ｇ）。
【００９３】
【化２６】
2007534715.tif 000019
【００９４】
スキーム３の中間体７を、場合により、水素化ナトリウム、および反応性ハロゲン化アルキル／メシラートまたはトリフラートを用いて窒素下でアルキル化して、化合物９を得ることができる（工程ｈ）。０℃〜室温での標準的なＢＯＣ脱保護（ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2、またはジオキサン中のＨＣｌ）は、アニリン１０をもたらす（工程ｉ）。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミドまたはテトラヒドロフラン中で水素化ナトリウム、または炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムを用いる、０℃〜室温での、活性化されたピラゾール１１（Ｒ16は、ハロゲン化物またはメタンスルホナートである）との反応は、化合物Ｉｃを生ずる（工程ｋ）。あるいは、Ｒ16＝ＯＨであるピラゾール１１は、無水トリフル酸／２，６−ジ−tert−ブチルピリジンによる、ＣＨ2Ｃｌ2中、０℃での処理により、そのままの位置で対応するトリフラートに変換することができる。次いで、これらのトリフラートを、アニリン１０と、ニトロメタン中、塩基としての２，６−ジ−tert−ブチルピリジンの存在下、室温〜６０℃で反応させて、化合物Ｉｃを得る［Belostotskii, Anatoly M., Hassner, A., Tetrahedron Lett., 1994, 35(28), 5075-6の手順に従う］（工程ｋ）。第二級アニリン化合物Ｉｃ（Ｒ9＝Ｈ）を、ＮａＨ2ＰＯ3およびホルムアルデヒドの水溶液を用い、室温〜６５℃で還元的にメチル化して［Loibner, H., Pruckner, A., Stuetz, A., Tetrahedron Lett., 1984, 25, 2535-2536］、Ｒ9＝Ｍｅである化合物Ｉｃを得ることができる。テトラヒドロフラン／ＥｔＯＨまたは他の適切な溶媒中での水性のＬｉＯＨ、ＮａＯＨもしくはＫＯＨによるその後の加水分解は、スキーム３の化合物Ｉｃを遊離酸の形態で生ずる。
【００９５】
同じ反応順序での同様の反応スキームが、異性体化合物系列に対して当てはまり、一般式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉｄ）の化合物へと導く：
【００９６】
【化２７】
2007534715.tif 000020
【００９７】
スキーム２に記載された順序に対する代替法として、窒素含有の中間体を、フェノール性ヒドロキシル部分を有する適切な中間体から調製することができる。そのような中間体（場合により一つ以上の保護官能基を有する）では、フェノール性ＯＨ基を、当該技術で公知の方法により、対応する芳香族性ＮＨ2官能基で置き換えることができる。例えば、Tetrahedron Letters, 43(42), 7617-7619 (2002)に記載されている三つの逐次工程による：すなわち（ｉ）フェノール部分のトリフルオロメタンスルホナートへの変換（無水トリフル酸、２，６−ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジクロロメタン、０℃〜室温）；（ii）トリフラートの、（ベンゾフェノンイミン、ジ−パラジウム−トリス（ジベンジリデンアセトン）錯体、Ｓ−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、炭酸セシウム、トルエンでの処理（シュレンク管内、約１２０℃の温度で）；（iii）芳香族性ＮＨ2部分を遊離させるための、好ましくは室温での湿テトラヒドロフラン中での触媒量の塩酸による処理。
【００９８】
一般構造式（Ｉ）を有する化合物、特にＸ1がＣＨ2に等しく、Ｘ2が酸素に等しい、式（Ｉｅ）の化合物の合成は、スキーム４に従って達成することができる。
【００９９】
【化２８】
2007534715.tif 000021
【０１００】
アルデヒド１は、公知であるか、市販されているか、または当該技術で公知の方法により調製することができる。アルデヒド１を、（１，２−ジエトキシ−２−オキソエチル）トリフェニルホスホニウムクロリドまたは（１，２−ジメトキシ−２−オキソエチル）トリフェニルホスホニウムブロミドのようなウィッティッヒ塩２と、イソプロパノール、ジクロロメタンもしくはテトラヒドロフラン、またはその混合物のような溶媒中、炭酸カリウム、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，１，３，３−テトラメチルグアニジンまたはナトリウムtert−ブトキシドのような塩基の存在下、好ましくは０℃〜溶媒還流温度で反応させて、アクリル酸エステル３をＥおよび／またはＺ異性体として得ることができる（工程ａ）。あるいは、化合物１の不飽和エステル３への変換には、例えば、ジメチル（メトキシカルボニル）メチルホスホナート（場合によりメチレン基が置換されている）、および水素化ナトリウムのような塩基をテトラヒドロフランのような溶媒中で用いて、ホルナー−ワズワース（Wadsworth）−エモンス反応を用いることができる。メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸、ジクロロメタンおよびその混合物のような溶媒中で、触媒としてパラジウム担持炭を用いる、好ましくは室温および１気圧の水素圧での、アクリル酸エステル３の水素化は、保護基を還元的に切断することができるならば、エステル７を与える（工程ｅ）。
【０１０１】
あるいは、アルデヒド１を、酢酸エステルのエノラート４（好ましくは、テトラヒドロフランのような溶媒中、−７８℃で、リチウムジイソプロピルアミドのような強い非求核性塩基による４の処理により調製された、リチウムエノラート）と、テトラヒドロフランのような溶媒中、好ましくは約−７８℃の温度で反応させて、アルドール生成物５をジアステレオマーの混合物として得る（工程ｂ）。化合物５のベンジル性ヒドロキシ基の除去は、例えばトリエチルシランのような還元剤を用いて、三フッ化ホウ素のようなルイス酸、またはトリフルオロ酢酸のようなプロトン酸の存在下、トリフルオロ酢酸それ自体またはジクロロメタンのような適切な溶媒中、０〜６０℃で実施し、保護されたフェノール化合物６を得ることができる（工程ｄ）。標準的技術、例えば、水素、およびパラジウムのような触媒を用いる接触水素化によるか、またはジクロロメタンのような溶媒中、室温〜溶媒還流温度で、硫化ジメチルおよび三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートを用いることによる、その後の、保護基、例えばベンジル基の除去は、フェノール化合物７を与える（工程ｇ）。不飽和エステル３を化合物６に変換するために、接触水素化を用いることができる（工程ｆ）。化合物３の保護基がベンジル基である場合は、一段水素化により、直接フェノール化合物７が得られる。ベンジル性ヒドロキシ官能基およびベンジル保護基の同時除去にも、接触水素化を用いることができ、好ましくは、アルコールのような溶媒中シュウ酸のような酸の存在下、室温前後の温度および１００バールまでの水素圧で触媒としてパラジウム担持炭を用い、化合物５の化合物７への変換を一工程で実施する（工程ｄおよびｇ）。代替法としては、化合物５を、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸のような酸により、ベンゼンまたはトルエンのような溶媒中、好ましくは形成された水の除去を可能とする条件下で（例えば、ディーン−スタークトラップによるか、または分子ふるいの存在下で）、室温〜溶媒還流温度の温度で処理して、アクリル酸エステル３を得ることができる（工程ｃ）。フェノール７とピラゾール８との縮合により、化合物Ｉｅを生成させることは、スキーム１に概略説明したようにして実施することができる。
【０１０２】
同じ反応順序での同様の反応スキームが、異性体化合物系列に対して当てはまり、一般式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉｆ）の化合物へと導く：
【０１０３】
【化２９】
2007534715.tif 000022
【０１０４】
一般構造式（Ｉ）を有する化合物、特にＸ1がＣＨ2に等しく、Ｘ2が窒素に等しい、式（Ｉｇ）の化合物の合成は、スキーム５に従って達成することができる。
【０１０５】
【化３０】
2007534715.tif 000023
【０１０６】
ニトロフェニル化合物３および５は、ニトロアルデヒド１から調製され、これらは、公知であるか、市販されているか、または当該技術で公知の方法により、例えば、スキーム４で化合物３および５の合成について記載されている反応と同様の、ウィッティッヒ／ホルナー−ワズワース−エモンスまたはアルドール反応により調製することができる（工程ａおよびｂ）。ニトロ基の還元とベンジル性ヒドロキシ官能基の同時除去（化合物５）、またはニトロ基の還元と二重結合の還元（化合物３）に、接触水素化を用いることができ、好ましくは、アルコールのような溶媒中、場合によりシュウ酸のような酸の存在下、室温前後の温度および１００バールまでの水素圧で触媒としてパラジウム担持炭を用いる（工程ｃ）。水素とは異なるＲ9置換基を有する化合物７は、スキーム２および３に記載されているように、初めにＢＯＣ基を導入し、アルキル化し、そしてＢＯＣ保護官能基を除去することにより得られる。アニリン７とピラゾール８との縮合により、化合物Ｉｇを生成させることは、スキーム３に概略説明したようにして実施することができる。
【０１０７】
同じ反応順序での同様の反応スキームが、異性体化合物系列に対して当てはまり、一般式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉｈ）の化合物へと導く：
【０１０８】
【化３１】
2007534715.tif 000024
【０１０９】
スキーム５に記載された順序に対する代替法として、窒素含有の中間体を、フェノール性ヒドロキシ官能基を有する適切な中間体から調製することができる。そのような中間体（場合により一つ以上の保護官能基を有する）では、フェノール性ＯＨ基を、当該技術で公知の方法により、対応する芳香族性ＮＨ2官能基で置き換えることができる。例えば、Tetrahedron Letters, 43(42), 7617-7619 (2002)に記載され、スキーム２および３に関連して考察された三つの逐次工程による。
【０１１０】
一般構造式（Ｉ）を有する化合物、特にＸ1および／またはＸ2がＳに等しい化合物の合成は、Ｘ1および／またはＸ2が酸素に等しい対応する類似体の合成とほぼ同様にして達成することができる。硫黄含有の適切な中間体は、公知であるか、当該技術で公知の方法により調製することができるか、またはW, Zhi-LianおよびA.P. Kozikowski［J. Org. Chem., 2003, 68, 9116-9118］により記述されているようにフェノール性中間体から調製される：フェノール中間体をチオシアン酸ナトリウム、臭化ナトリウムおよび臭素で、メタノールのような溶媒中、好ましくは０℃〜室温で処理し、対応する４−チオシアナトフェノールを得て；その後、テトラヒドロフランのような溶媒中、約０℃の温度で、水素化アルミニウムリチウムで還元し、次いで、対応する４−メルカプトフェノールを遊離させる。あるいは、芳香族性ＳＨ部分を有する中間体は、フェノール性ヒドロキシ官能基を有する適切な中間体から調製することができる。そのような中間体（場合により一つ以上の保護官能基を有する）では、フェノール性ＯＨ基は、当該技術で公知の方法により、対応する芳香族性ＳＨ官能基で置き換えることができる。例えば、J. Labelled Compounds & Radiopharmaceuticals, 43(7), 683-691 (2000)に記載されている三つの逐次工程による：（ｉ）フェノール部分のトリフルオロメタンスルホナートへの変換（無水トリフル酸、トリエチルアミン、ジクロロメタン、低い温度、好ましくは約−３０℃）；（ii）トルエンとテトラヒドロフランとのような溶媒混合物中、６０〜１５０℃の温度範囲での、トリイソプロピルシランチオラート、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）によるトリフラートの処理；（iii）フェノール性ＳＨ部分を遊離させるための、メタノール中、好ましくは約０℃での塩化水素による硫化シリルの処理。
【０１１１】
一般式（Ｉ）の化合物は、ラセミ体の形態で得てもよい。ラセミ体は、当該技術で公知の方法、例えば、例としては（Ｒ）もしくは（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン、（Ｒ）もしくは（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イルエチルアミン、ブルシン、キニンまたはキニジンのような光学的に純粋なアミンとの結晶化によるジアステレオマー塩を経由する対掌体の分離、あるいはキラル吸着剤またはキラル溶離剤のいずれかを用いる特異的なクロマトグラフィー法による対掌体の分離により、その対掌体へと分離することができる。
【０１１２】
ピラゾール５（スキーム１）は、１１（スキーム３）、８（スキーム４）および８（スキーム５）と同一であり、市販されているか、公知であるか、または当該技術で公知の方法により合成することができる。この重要な中間体の可能な合成法の代表的な例を、スキーム６〜９に示す。
【０１１３】
【化３２】
2007534715.tif 000025
【０１１４】
置換アセトフェノンおよびヘテロアリールケトン１は、市販されているか、公知であるか、または当該技術で公知の方法により調製することができる。オキサラート誘導体による化合物１のアシル化は、標準的な条件下、例えば、シュウ酸ジエチルを用いてエタノールのような溶媒中、ナトリウムエトキシドのような塩基の存在下、−７８〜５０℃の温度で、またはエーテルのような溶媒中でリチウムヘキサメチルジシラジドを用いて−７８℃〜周囲温度で実施し、次いで酸性化した後に、遊離ピルビン酸エチル２を形成することができる（工程ａ）。あるいは、ピルバート２は、（ｉ）ケトン１を、例えば、トリメチルシリルクロリドでアセトニトリルのような溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下、０〜４０℃の温度で処理することにより、対応するシリルエノールエーテル３へと変換し（工程ｂ）；（ii）例えば塩化亜鉛を用いて金属エノールエーテルをそのままの位置に形成し、次いで、エチルオキサリルクロリドのようなアシル化試薬を用いてトルエンまたはジクロロメタンのような溶媒中、０〜５０℃の温度でアシル化する（工程ｃ）ことを経て合成することができる。ピルバート２は、一置換されたヒドラジンＨ2ＮＮＨＲ12/13との縮合により位置異性体のピラゾール４および５へと転換することができ、該ヒドラジンは、市販されているか、公知であるか、または当該技術で公知の方法により、例えば、エタノールのような溶媒中、周囲温度〜溶媒還流温度の温度で調製することができる（工程ｄ）。あるいは、ピラゾール４および５は、（ｉ）ピルバート２を、エタノール中、好ましくは還流温度で、ヒドラジンと反応させる（工程ｅ）こと；（ii）得られたピラゾール６を、標準的な条件下、例えば、エタノールのような溶媒中、水酸化カリウムのような塩基の存在下、−２０℃〜溶媒還流温度の温度で、ハロゲン化アルキルによるアルキル化（工程ｆ）により位置異性体のピラゾール４および５へと転換することを経て合成することができる。位置異性体のピラゾール４および５は、標準的な手法、例えばシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより容易に分離することができる。エステル４および５の還元は、当該技術で周知の方法により、例えばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのような溶媒中、０℃〜溶媒還流温度の温度で、水素化アルミニウムリチウムを用いて実施することができる（工程ｇ）。
【０１１５】
アルコール化合物７および８は、一般式５（スキーム１）の化合物（１１（スキーム３）、８（スキーム４）および８（スキーム５）と同一である）に相当するか、あるいは例えば、メタンスルホニルクロリドにより、ジクロロメタン中、トリエチルアミンのような塩基の存在下、好ましくは−２０℃〜室温の温度範囲で処理するか、または例えば、四塩化炭素もしくは四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンと、テトラヒドロフランのような溶媒中、好ましくは室温〜溶媒還流温度の温度範囲で反応させることにより、一般式５（スキーム１）の化合物（１１（スキーム３）、８（スキーム４）および８（スキーム５）と同一である）に転換することができる。
【０１１６】
【化３３】
2007534715.tif 000026
【０１１７】
好ましくは、水素化アルミニウムリチウムをエーテルまたはテトラヒドロフランのような溶媒中、好ましくは０℃〜室温で用いて、ピラゾールエステル１（スキーム６中の化合物４、５および６）を還元することにより、第一級アルコール２が生成し（工程ａ）、これを、それ自体で用いるか、あるいは対応するハロゲン化物３に、例えば、メタンスルホニルクロリドにより、ジクロロメタン中、２，６−ルチジンの存在下、好ましくは−２０℃〜ジクロロメタンの還流温度で処理するか、または塩化チオニルにより、ジクロロメタンもしくはクロロホルムのような溶媒中、好ましくは−２０〜＋５０℃の温度で処理するか、あるいはテトラブロモメタンおよびトリフェニルホスフィンにより、テトラヒドロフランのような溶媒中、０℃〜テトラヒドロフランの還流温度の温度で処理することで転換することができる（工程ｂ）。更に、エステル１は、アルキル有機金属試薬との反応、好ましくは、アルキルグリニャール化合物をテトラヒドロフランまたはエーテルのような溶媒中、好ましくは−１５℃〜溶媒の還流温度で用いることにより、Ｒ10＝Ｒ11である第三級アルコール４へと転換することができる（工程ｃ）。Ｒ10がＲ11に等しくないアルコール４は、逐次的手順：すなわち（ｉ）酸への鹸化；（ii）アルキルケトン−ＣＯＲ10を生じさせるためのＲ10Ｌｉによる、エーテルまたはテトラヒドロフラン中（場合によりＣｕ（Ｉ）塩の存在下）での処理；（iii）その後の、エーテルまたはテトラヒドロフラン中でのＲ11Ｌｉもしくは水素化アルミニウムリチウムとの反応により調製することができる（工程ｃ）。第一級アルコール２は、当該技術で公知の方法により、例えば、ジクロロメタン中、好ましくは室温〜ジクロロメタンの還流温度の温度でのクロロクロム酸ピリジニウムによる処理、またはジクロロメタンのような溶媒中、好ましくは室温での二酸化マンガンによる処理によって、アルデヒド５へと酸化することができる（工程ｄ）。このアルデヒド５は、アルキル有機金属化合物との反応により、好ましくはエステル１から第三級アルコール４への変換のための所定の条件下で、対応する第二級アルコール６へと転換することができる（工程ｅ）。ケトン７は、当該技術で公知の方法により、例えば、ジョーンズ試薬［Jones et al., J. Chem. Soc., 1953, 2548］のようなＣｒ（VI）試薬による処理により、第二級アルコール６から得ることができる（工程ｆ）。このケトン７は、（Ｒ）−または（Ｓ）−アルコール６へと導くエナンチオ選択的な方式で、例えば、Coreyら［E.J. Corey, R.K. Bakshi, S. Shibata, J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 5551-5553］に従って、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、およびキラル触媒としての（Ｓ）−もしくは（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンにより、テトラヒドロフラン中、好ましくは−７８℃〜周囲温度で処理するか、またはBrownら［P.V. Ramachandran, B. Gong, A.V. Teodorovic, H.C. Brown, Tetrahedron: Asymmetry, 1994, 5, 1061-1074］に従って、（＋）−もしくは（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン（ＤＩＰ−Ｃｌ）により処理することにより、対応する第二級アルコール６に還元して戻すことができる（工程ｇ）。加えて、ケトン７は、アルキル有機金属化合物との反応により、好ましくは工程ｃにおけ���エステル１から第三級アルコール４への変換のための所定の条件下で、対応する第三級アルコール４へと転換することができる（工程ｈ）。アルコール化合物２、４または６が一つ以上のキラル中心を含有し、光学的に純粋でない場合は、それらは、場合により、当該技術で周知の方法により、例えば、キラルなＨＰＬＣカラムでのクロマトグラフィーによるか、または光学的に純粋な酸で誘導体化して、エステルを形成させ、次いで、これを慣用のＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分離し、元のアルコールに戻すことにより、光学的に純粋な対掌体に分離することができる。
【０１１８】
アルコール化合物２、４および６、ならびにハロゲン化物化合物３は、一般式５（スキーム１）の化合物（１１（スキーム３）、８（スキーム４）および８（スキーム５）と同一である）に相当するか、あるいは例えば、メタンスルホニルクロリドにより、ジクロロメタン中、トリエチルアミンのような塩基の存在下、好ましくは−２０℃〜室温の温度範囲で処理するか、または例えば、四塩化炭素もしくは四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンと、テトラヒドロフランのような溶媒中、好ましくは室温〜溶媒還流温度の温度範囲で反応させることにより、一般式５（スキーム１）の化合物（１１（スキーム３）、８（スキーム４）および８（スキーム５）と同一である）に転換することができる。
【０１１９】
【化３４】
2007534715.tif 000027
【０１２０】
ｎ個の炭素原子の鎖長を有するピラゾールアルカノール１を、当該技術で周知の方法により、例えば、第一級アルコール官能基を適切な離脱基、例えばハロゲン化物へ転換し（工程ａ）、シアン化物イオンと反応させ（工程ｂ）、鹸化し（工程ｃ）、次いで形成された酸（化合物４）を、例えば、ジボランを用いてテトラヒドロフラン中で第一級アルコール５に還元する（工程ｄ）ことにより、ｎ＋１個の炭素原子の鎖長を有する類似体へと転換することができる。水素とは異なる置換基Ｒ10および／またはＲ11を導入するため、この延長工程のシアノ中間体３を、アルキルグリニャール試薬Ｒ10ＭｇＸと、エーテルまたはテトラヒドロフランのような溶媒中、０℃〜溶媒還流温度で反応させて、対応するＲ10ＣＯ−アルキルケトンを形成し、これをアルキルリチウム試薬Ｒ11Ｌｉもしくは水素化アルミニウムリチウムにより、エーテルまたはテトラヒドロフランのような溶媒中で処理して、アルコール５を得ることができる。Ｒ10ＣＯ−アルキルケトンも、例えば、ホウ水素化ナトリウムによる、アルコール中、好ましくは−１５〜４０℃の温度での処理により、還元することができる。この反応は、（Ｒ）−または（Ｓ）−アルコール５へと導くエナンチオ選択的な方式で、例えば、Coreyら［E.J. Corey, R.K. Bakshi, S. Shibata, J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 5551-5553］に従って、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、およびキラル触媒としての（Ｓ）−もしくは（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサアザボロリジンにより、テトラヒドロフラン中、好ましくは−７８℃〜周囲温度で処理するか、またはBrownら［P.V. Ramachandran, B. Gong, A.V. Teodorovic, H.C. Brown, Tetrahedron: Asymmetry, 1994, 5, 1061-1074］に従って、（＋）−もしくは（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン（ＤＩＰ−Ｃｌ）により処理することにより実施することもできる。あるいは、一つ以上のキラル中心を有するアルコール化合物５は、場合により、当該技術で周知の方法により、例えば、キラルなＨＰＬＣカラムでのクロマトグラフィーによるか、または光学的に純粋な酸で誘導体化して、エステルを形成させ、次いで、これを慣用のＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分離し、元のアルコールに戻すことにより、光学的に純粋な対掌体に分離することができる。アルコール化合物５は、一般式５（スキーム１）の化合物（１１（スキーム３）、８（スキーム４）および８（スキーム５）と同一である）に相当するか、あるいは例えば、メタンスルホニルクロリドにより、ジクロロメタン中、トリエチルアミンのような塩基の存在下、好ましくは−２０℃〜室温の温度範囲で処理するか、または例えば、四塩化炭素もしくは四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンと、テトラヒドロフランのような溶媒中、好ましくは室温〜溶媒還流温度の温度範囲で反応させることにより、一般式５（スキーム１）の化合物（１１（スキーム３）、８（スキーム４）および８（スキーム５）と同一である）に変換することができる。
【０１２１】
【化３５】
2007534715.tif 000028
【０１２２】
アルコール１（スキーム１でＲ14＝ＨかつＲ16＝ＯＨである化合物５、スキーム３でＲ14＝ＨかつＲ16＝ＯＨである化合物１１、スキーム４および５でＲ14＝ＨかつＲ16＝ＯＨである化合物８、スキーム６でＲ14＝Ｈである化合物７および８、スキーム７でＲ14＝Ｈである化合物２、４および６、スキーム８でＲ14＝Ｈである化合物１および５）は、文献中で公知の方法、例えば、tert−ブチルジメチルシリルクロリドによる、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、イミダゾールの存在下、好ましくは室温での処理により保護して、対応するtert−ブチルジメチルシリルエーテル２を得ることができる（工程ａ）。保護されたピラゾール２のハロゲン化は、例えば、ジクロロメタンのような溶媒中、好ましくは０℃〜周囲温度での、臭素との反応により、４−ハロピラゾール３を生ずる（工程ｂ）。化合物３を（好ましくは、テトラヒドロフランのような溶媒中、−７８℃でのtert−ブチルリチウムによるハロゲン金属交換の後に）、アルキル化試薬４（Ｘは、例えば塩素、臭素またはヨウ素原子である）、好ましくはヨウ化アルキルと、テトラヒドロフランのような溶媒中、−７８℃〜周囲温度の温度で反応させて、４位に置換基を有するピラゾール５を生成させることができる（工程ｃ）。あるいは、遷移金属で触媒される反応を用いて、例えば、ジオキサンのような溶媒中、［Ｐｄ2（ｄｂａ）3］のようなＰｄ（０）触媒およびトリフェニルアルシンの存在下０℃〜溶媒還流温度でのスタンナン（Ｘがトリアルキルスタンニルである）による処理により、４−ハロピラゾール３を化合物５に変換することができる。更に、残基Ｒ14を、（ｉ）当該技術で周知の方法、例えば、オキシ塩化リンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドによる、好ましくは０〜１００℃の温度での、ピラゾール２のホルミル化；（ii）その後の、例えば、ホウ水素化シアノナトリウムによるジエチルエーテルのような溶媒中、ヨウ化亜鉛の存在下、−７８℃〜溶媒還流温度の温度での還元を経由して、中間体ホルミルピラゾールの４−置換ピラゾール５への変換により導入することができる（工程ｄ）。構造単位６へと導く化合物５のＯ−脱保護は、文献に記載されている方法により、例えば、保護基がシリルエーテルの場合、テトラブチルアンモニウムフルオリドによる、テトラヒドロフランのような溶媒中、−１５℃〜周囲温度での処理により、実施することができる（工程ｅ）。アルコール化合物６は、一般式５（スキーム１）の化合物（１１（スキーム３）、８（スキーム４）および８（スキーム５）と同一である）に相当するか、あるいは例えば、メタンスルホニルクロリドにより、ジクロロメタン中、トリエチルアミンのような塩基の存在下、好ましくは−２０℃〜室温の温度範囲で処理するか、または例えば、四塩化炭素もしくは四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンと、テトラヒドロフランのような溶媒中、好ましくは室温〜溶媒還流温度の温度範囲で反応させることにより、一般式５（スキーム１）の化合物（１１（スキーム３）、８（スキーム４）および８（スキーム５）と同一である）に変換することができる。
【０１２３】
式（Ｉ）の化合物の活性を決定するために、以下の試験を実施した。
【０１２４】
実施されたアッセイに関する背景情報は、Nichols, J.S. et al., "Development of scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain", (1998) Anal. Biochem. 257: 112-119に見出すことができる。
【０１２５】
ヒトＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲαならびにマウスＰＰＡＲγの全長ｃＤＮＡクローンを、それぞれ、ヒト脂肪組織およびマウス肝臓のｃＲＮＡからＲＴ−ＰＣＲにより得て、プラスミドベクター内にクローンし、ＤＮＡ配列決定法により検証した。細菌および哺乳動物の発現ベクターを作製して、グルタチオントランスフェラーゼ（ＧＳＴ）と、ＰＰＡＲδ（第１３９〜第４４２アミノ酸）、ＰＰＡＲγ（第１７４〜第４７６アミノ酸）およびＰＰＡＲα（第１６７〜第４６９アミノ酸）のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）に融合させたＧａｌ４ＤＮＡ結合ドメインタンパク質とを産生させた。これを達成するため、ＬＢＤをコードするクローン配列の部分を、ＰＣＲにより全長クローンから増幅し、次いで、プラスミドベクター中にサブクローン化した。最終クローンは、ＤＮＡ配列分析により確認した。
【０１２６】
ＧＳＴ−ＬＢＤ融合タンパク質の誘導、発現および精製は、標準的な方法［Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, ed. Ausubel et al.を参照されたい］により、大腸菌ＢＬ２１株（ｐＬｙｓＳ）細胞で実施した。
【０１２７】
放射性リガンド結合アッセイ
ＰＰＡＲδレセプター結合は、ＨＮＭ１０（５０mMＨＥＰＥＳ、pH７．４、１０mMＮａＣｌ、５mMＭｇＣｌ2、０．１５mg/ml脂肪酸無含有ＢＳＡおよび１５mMＤＴＴ）中でアッセイした。各９６ウェルの反応のため、ＧＳＴ−ＰＰＡＲδ−ＬＢＤ融合タンパク質５００ng当量および放射性リガンド、例えば２０，０００dpmの｛２−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−５−イルジトリチオメチルスルファニル］フェノキシ｝酢酸を、振盪により、ＳＰＡビーズ（PharmaciaAmersham）１０μgに最終容量５０μlで結合させた。得られたスラリーを、室温で１時間インキュベートし、１，３００gで２分間遠心分離した。非結合タンパク質を含有する上澄みを除去し、レセプター被覆ビーズを含む半乾燥ペレットを、ＨＮＭ５０μlに再懸濁させた。放射性リガンドを加え、反応を室温で１時間インキュベートし、試験化合物の存在下で実施したシンチレーション近接カウントを測定した。全ての結合アッセイを、９６ウェルプレートで実施し、結合リガンドの量は、OptiPlatesを用いたPackard TopCount（Packard）で測定した。用量反応曲線は、１０-10〜１０-4Mの濃度範囲内で３回繰り返し測定で作成した。
【０１２８】
ＰＰＡＲαレセプター結合は、ＴＫＥ５０（５０mMトリス−ＨＣｌ、pH８、５０mMＫＣｌ、２mMＥＤＴＡ、０．１mg/ml脂肪酸無含有ＢＳＡおよび１０mMＤＴＴ）中でアッセイした。各９６ウェルの反応のため、ＧＳＴ−ＰＰＡＲα−ＬＢＤ融合タンパク質１４０ng当量を、振盪により、ＳＰＡビーズ（PharmaciaAmersham）１０μgに最終容量５０μlで結合させた。得られたスラリーを、室温で１時間インキュベートし、１，３００gで２分間遠心分離した。非結合タンパク質を含有する上澄みを除去し、レセプター被覆ビーズを含む半乾燥ペレットを、ＴＫＥ５０μlに溶解した。放射性リガンド結合のため、例えば、５０μl中で１０，０００dpmの２（Ｓ）−（２−ベンゾイルフェニルアミノ）−３−｛４−［１，１−ジトリチオ−２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸または２，３−ジトリチオ−２（Ｓ）−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝プロピオン酸を加え、反応を室温で１時間インキュベートし、シンチレーション近接カウントを実施した。全ての結合アッセイを、９６ウェルプレートで実施し、結合リガンドの量は、OptiPlatesを用いたPackard TopCount（Packard）で測定した。非特異的結合は、１０-4Mの未標識化合物の存在下で測定した。用量反応曲線は、１０-10〜１０-4Mの濃度範囲内で３回繰り返し測定で作成した。
【０１２９】
ＰＰＡＲγレセプター結合は、ＴＫＥ５０（５０mMトリス−ＨＣｌ、pH８、５０mMＫＣｌ、２mMＥＤＴＡ、０．１mg/ml脂肪酸無含有ＢＳＡおよび１０mMＤＴＴ）中でアッセイした。各９６ウェルの反応のため、ＧＳＴ−ＰＰＡＲγ−ＬＢＤ融合タンパク質１４０ng当量を、振盪により、ＳＰＡビーズ（PharmaciaAmersham）１０μgに最終容量５０μlで結合させた。得られたスラリーを、室温で１時間インキュベートし、１，３００gで２分間遠心分離した。非結合タンパク質を含有する上澄みを除去し、レセプター被覆ビーズを含む半乾燥ペレットを、ＴＫＥ５０μlに溶解した。放射性リガンド結合のために、例えば、５０μl中で１０，０００dpmの２（Ｓ）−（２−ベンゾイルフェニルアミノ）−３−｛４−［１，１−ジトリチオ−２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸を加え、反応を室温で１時間インキュベートし、シンチレーション近接カウントを測定した。全ての結合アッセイを、９６ウェルプレートで実施し、結合リガンドの量は、OptiPlatesを用いたPackard TopCount（Packard）で測定した。非特異的結合は、１０-4Mの未標識化合物の存在下で測定した。用量反応曲線は、１０-10〜１０-4Mの濃度範囲内で３回繰り返し測定で作成した。
【０１３０】
ルシフェラーゼ転写レポーター遺伝子アッセイ（トランス活性化アッセイ）
新生ハムスター腎細胞（ＢＨＫ２１：ＡＴＣＣ  ＣＣＬ１０）を、１０％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ培地で、９５％Ｏ2：５％ＣＯ2の雰囲気下、３７℃で増殖させた。細胞は、６ウェルプレートに１０5細胞／ウエルの密度で播種し、次いで、（トランスフェクション効率を追跡するために）レポータープラスミドを加えた、ｐＦＡ−ＰＰＡＲδ−ＬＢＤ、ｐＦＡ−ＰＰＡＲγ−ＬＢＤまたはｐＦＡ−ＰＰＡＲα−ＬＢＤ発現ベクターのいずれかでバッチ−トランスフェクションした。トランスフェクションは、Fugene 6試薬（Roche Molecular Biochemicals）により、提唱されたプロトコルに従って達成された。トランスフェクションの６時間後、細胞を、トリプシン処理により採集し、９６ウェルプレートに１０4細胞／ウェルの密度で播種した。２４時間後、培地を除去し、対応する試験化合物または対照リガンドを含有するフェノールレッド無含有培地（最終ＤＭＳＯ濃度：０．１％）１００μlと置き換えた。細胞を化合物とともに２４時間インキュベートした後、上澄み５０μlを棄て、次いで、Luciferaze Constan-Light Reagent（Roche Molecular Biochemicals）５０μlを加えて、細胞を溶解し、ルシフェラーゼ反応を開始した。ルシフェラーゼの発光を、Packard TopCountで測定した。試験物質の存在下での転写活性化を、該物質の不在下でインキュベートした細胞に対する活性化の倍数（fold-activation）として表した。シグナルは、プレート特異的な対照（ＤＭＳＯのみ）に対して正規化し、特異的かつ選択的なＰＰＡＲα（２（Ｓ）−（２−ベンゾイルフェニルアミノ）−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸）、ＰＰＡＲγ（ロシグリタゾン）およびＰＰＡＲδ（｛２−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−５−イルメチルスルファニル］フェノキシ｝酢酸）参照化合物で観察されたルシフェラーゼ活性の刺激の倍数（fold-stimulation）を、１００％に設定した。ＥＣ50値は、ＸＬｆｉｔプログラム（ID Business Solutions Ltd、英国）を用いて計算した。
【０１３１】
本発明の化合物の遊離酸（Ｒ1が水素である）は、ＰＰＡＲδについて０．１nM〜１０μM、好ましくは１〜５００nMのＩＣ50値、および／またはＰＰＡＲαについて１nM〜１０μM、好ましくは１０〜５００nMのＩＣ50値を示した。更に、本発明の化合物の遊離酸（Ｒ1が水素である）は、ＰＰＡＲδについて１nM〜１０μM、好ましくは１０nM〜１μMのＥＣ50値、および／またはＰＰＡＲαについて１nM〜１０μM、好ましくは１０nM〜１μMのＥＣ50値を示した。Ｒ1が水素ではない化合物は、Ｒ1が水素である化合物にインビボで転換される。下記の表は、いくつかの選択された本発明の化合物について測定された値を示す。
【０１３２】
【表１】
2007534715.tif 000029
【０１３３】
式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩およびエステルは、医薬として、例えば、経腸、非経口または局所投与の医薬製剤の形態で、用いることができる。それらは、例えば、経口的には、例としては錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤もしくは懸濁剤の剤形で、経直腸的には、例としては坐剤の剤形で、非経口的には、例としては注射剤もしくは輸注液の剤形で、または局所的には、例としては軟膏、クリーム剤もしくは油剤の剤形で投与することができる。
【０１３４】
医薬製剤の製造は、当業者に熟知されていると思われる方式で、記載された式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容され得るものを、適切で、非毒性で、不活性で、治療上適合性のある固体または液体の担体材料、および所望ならば、通常の医薬佐剤と一緒に、ガレヌス製剤の投与形態にする、当業者に周知である方法により実施することができる。
【０１３５】
適切な担体材料は、無機担体材料ばかりでなく、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプンまたはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤のための担体材料として用いることができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、ならびに半固形状および液状のポリオールである（しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体を必要としない）。液剤およびシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリンおよび植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然または硬化した油、ロウ、脂肪および半液状または液状のポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成および合成のグリセリド、硬化油、液体のロウ、流動パラフィン、液体の脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコールならびにセルロース誘導体である。
【０１３６】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤および乳化剤、粘度改質剤、風味改質剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤およびマスキング剤ならびに抗酸化剤が、医薬佐剤として考慮される。
【０１３７】
式（Ｉ）の化合物の用量は、コントロールされるべき疾患、患者の年齢および個別の状態、ならびに投与方式に応じて広範囲に変更することができ、当然、特定の事例のそれぞれにおける個別の要件に適合させることになる。成人の患者では、約１〜約１，０００mg、特に約１〜約１００mgの日次用量が、考慮される。投与量に応じて、日次用量をいくつかの投与量単位として投与するのが好都合である。
【０１３８】
医薬製剤は、好都合には、式（Ｉ）の化合物を約０．１〜５００mg、好ましくは０．５〜１００mg含有する。
【０１３９】
以下の実施例は、本発明を更に詳細に説明するのに役立つ。しかし、それらは、本発明の範囲をどのようにも限定しようとするものではない。
【０１４０】
実施例
略語：
ＡｃＯＥｔ＝酢酸エチル、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＰＵ＝１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、ＭｅＯＨ＝メタノール。
【０１４１】
実施例１
ａ］  （Ｚ）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ブタ−２−エン酸エチルエステル
エタノール（５ml）中の１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エタノン（５ｇ、２４mmol）およびシュウ酸ジエチル（３．２５ml、２４mmol）の溶液を、エタノール（１５ml）中の金属ナトリウム（５５２mg、２４mmol）の氷冷溶液にアルゴン雰囲気下、２０分以内で加えた。冷却浴を取り外し、反応物を周囲温度に達した後で３０分撹拌した。１４時間放置した後、沈殿した黄色の固体を濾過した。固体を１M  ＨＣｌ／氷水  １／１とtert−ブチルメチルエーテルに分配した。水層をtert−ブチルメチルエーテルで２回抽出し、合わせた抽出物をブライン／氷水  １／１で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、標記化合物７．２ｇ（２３．８mmol、９９％）を橙色の結晶として得た。
ＭＳ：３０５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４２】
ｂ］  ５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
ヒドラジン一水和物（０．７８ml、２４mmol）を、エタノール（３７ml）中の（Ｚ）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ブタ−２−エン酸エチルエステル（７．２ｇ、２４mmol）の溶液にアルゴン雰囲気下、周囲温度で加えた。懸濁液を還流温度で４時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、残渣を１M  ＨＣｌ／氷水と酢酸エチルに分配した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し（３回）、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去すると黄色の結晶が残り、それをジクロロメタン／ヘプタンから再結晶化して、標記化合物４．３ｇ（１４．５mmol、６１％）を黄色の結晶として得た。
ＭＳ：３０１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４３】
ｃ］  ２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルおよび１−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（３ｇ、１０mmol）を、無水エタノール（９１ml）中のＫＯＨ（７０１mg、１２mmol）の溶液に加えた。溶液を周囲温度で１５分間撹拌した。ヨウ化メチル（１．２５ml、２０mmol）を加え、反応溶液を３時間還流下に加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をブライン／氷水  １／１および酢酸エチルに溶解した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル２．２ｇ（７mmol、７０％）を白色の結晶として、また１−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル１７０mg（０．５４mmol、５％）を黄色の油状物として得た。
２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル：ＭＳ：３１５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４４】
ｄ］  ［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール
ジエチルエーテル（６８ml）中の２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２．２ｇ、７mmol）の溶液を、ジエチルエーテル（６８ml）中の水素化アルミニウムリチウム（５８４mg、１５mmol）の懸濁液にアルゴン雰囲気下、周囲温度で５分以内で加えた。混合物を１２時間加熱還流し、０℃に冷却し、水（２０ml）および１０％ＮａＯＨ水溶液（１０ml）で注意深く処理した。反応混合物をセライト上で濾過し、氷水／tert−ブチルメチルエーテル  １／１を加え、層を分離した。水層をtert−ブチルメチルエーテルでもう１回抽出し、合わせた有機層を氷水／ブライン  １／１で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物１．８４ｇ（６．８mmol、９７％）を白色の結晶として得た。
ＭＳ：２７３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４５】
ｅ］  ２−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸エチルエステル
テトラヒドロフラン（５ml）中の２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（５０mg、２１０μmol；PCT Int. Appl．(2002), WO 2002092590 A1）、［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール（５７mg、２１０μmol）およびトリブチルホスフィン（７０μl、２５０μmol）の氷冷溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボキサミド（４３mg、２５０μmol）を加えた。冷却浴を取り外し、撹拌を１４時間続けた。混合物をセライト上で濾過し、溶媒を減圧下で除去し、黄色の油状物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物７７mg（１６０μmol、７５％）を無色の油状物として得た。
ＭＳ：４９３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４６】
ｆ］  ２−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸
ＴＨＦ／メタノール  ２／１（１．５ml）中の２−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸エチルエステル（１０mg、２０μmol）の溶液に、１N  ＬｉＯＨ水溶液（１２０μl）を加えた。反応混合物を周囲温度で１４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を１N  ＨＣｌ／氷水  １／１と酢酸エチルに溶解し、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を氷水／ブライン  １／１で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させて、標記化合物（９mg、２０μmol、９５％）をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：４６３．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１４７】
実施例２
ａ］  ５−クロロメチル−１−メチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
クロロホルム（１００ml）中の［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール（１ｇ、３．７mmol；実施例１ｄ］）の溶液に、塩化チオニル（０．５３ml、７．３mmol）をアルゴン雰囲気下、０℃で加えた。溶液を周囲温度で４時間撹拌した。追加の塩化チオニル（１．６ml、２２mmol）を０℃で加え、溶液を周囲温度で１２時間撹拌した。混合物を氷水／ＮａＨＣＯ3水溶液  １／１に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、標記化合物２．１５ｇ（定量的）を無色の油状物として得て、それを更に精製しないで次の工程に使用した。
ＭＳ：２９１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４８】
ｂ］  ［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトニトリル
シアン化テトラブチルアンモニウム（１．２７ｇ、４．７mmol）を、アセトニトリル（２４ml）中の５−クロロメチル−１−メチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１．０６ｇ、３．７mmol）の溶液に加えた。溶液を周囲温度で１６時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液／氷水  １／１および酢酸エチルを加え、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を氷水／ブライン  １／１で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させ、赤色の油状物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物６２７mg（２．２mmol、６１％）を黄色の結晶として得た。
ＭＳ：３００．４（Ｍ＋ＮＨ4）＋。
【０１４９】
ｃ］  ［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−酢酸
［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトニトリル（６２０mg、２．２mmol）、水酸化ナトリウム（８８２mg、２２mmol）、水（９ml）およびエタノール（９ml）の混合物を、８５℃で７時間激しく撹拌した。反応混合物を砕氷およびＨＣｌ水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、標記化合物６８０mg（２．２６mmol、定量的）をオフホワイトの結晶として得た。
ＭＳ：３０１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５０】
ｄ］  ２−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エタノール
テトラヒドロフラン（９．５ml）中の［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−酢酸（６８０mg、２．７mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン（５．７ml、５．７mmol）中のＢＨ3*ＴＨＦの１M溶液で０℃にて処理した。冷却浴を取り外し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。ＭｅＯＨおよび氷水で注意深くクエンチし、ＡｃＯＥｔで二重抽出し、氷水／ブライン  １／１で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発すると、粗生成物が残り、それをＭｅＯＨ中で３０分間還流して、遊離アルコールを定量的に遊離した。溶媒を真空下で蒸発させて、無色の油状物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物３４６mg（１．２mmol、５３％）を無色の結晶として得た。
ＭＳ：２８７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５１】
ｅ］  ２−メチル−２−（２−メチル−４−｛２−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル
実施例１ｅ］で記載した手順と同様に、２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（PCT Int. Appl.(2002), WO 2002092590 A1）を、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラートおよびトリフェニルホスフィンの存在下、２−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エタノールと反応させ、２−メチル−２−（２−メチル−４−｛２−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルを無色の油状物として得た。
ＭＳ：５０７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５２】
ｆ］  ２−メチル−２−（２−メチル−４−｛２−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸
実施例１ｆ］で記載した手順と同様に、２−メチル−２−（２−メチル−４−｛２−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルを、ＬｉＯＨで処理して、２−メチル−２−（２−メチル−４−｛２−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸を黄色の結晶として得た。
ＭＳ：４７９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５３】
実施例３
ａ］  ２−メチル−２−（３−｛２−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル
実施例１ｅ］で記載した手順と同様に、２−（３−ヒドロキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（PCT Int. Appl.（2001）, WO 20010161120 A1）を、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラートおよびトリフェニルホスフィンの存在下、２−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エタノール（実施例２ｄ］）と反応させ、２−メチル−２−（３−｛２−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルを無色の油状物として得た。
ＭＳ：４９３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５４】
ｂ］  ２−メチル−２−（３−｛２−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸
実施例１ｆ］で記載した手順と同様に、２−メチル−２−（３−｛２−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルを、ＬｉＯＨで処理して、２−メチル−２−（３−｛２−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸を無色の泡状物として得た。
ＭＳ：４６５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５５】
実施例４
ａ］  ３−｛２−メトキシ−４−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル
実施例１ｅ］で記載した手順と同様に、３−（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（PCT Int. Appl.(2003), WO 2004000315 A1）を、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボキサミドおよびトリブチルホスフィンの存在下、［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール（実施例１ｄ］）と反応させ、３−｛２−メトキシ−４−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：４７９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
ｂ］  ３−｛２−メトキシ−４−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
実施例１ｆ］で記載した手順と同様に、３−｛２−メトキシ−４−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルを、ＬｉＯＨで処理して、３−｛２−メトキシ−４−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸を無色の泡状物として得た。
ＭＳ：４５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５７】
実施例５
ａ］  ２−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
ＤＭＦ  １００ml中の２，３−ジメチルヒドロキノン８．０ｇ（５７．９mmol）および炭酸セシウム３９．６ｇ（１２１．６mmol）の懸濁液を、２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチル９．４５ml（６３．７mmol）で処理し、室温で２日間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液および氷の混合物に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した（３×）。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。粗生成物をヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ９：１を用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物５．４ｇを暗褐色の油状物として得た。
ＭＳ：２５２．１（Ｍ＋）。
【０１５８】
ｂ］  ２−｛２，３−ジメチル−４−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
実施例１ｅ］で記載した手順と同様に、２−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボキサミドおよびトリブチルホスフィンの存在下、［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール（実施例１ｄ］）と反応させ、２−｛２，３−ジメチル−４−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：５０７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５９】
ｃ］  ２−｛２，３−ジメチル−４−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
実施例１ｆ］で記載した手順と同様に、２−｛２，３−ジメチル−４−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを、ＬｉＯＨで処理して、２−｛２，３−ジメチル−４−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸を無色の泡状物として得た。
ＭＳ：４７９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】
実施例６
ａ］  ２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
水素化ナトリウム（鉱油中５５％分散物、９６mg、２mmol）をアルゴン雰囲気下、ＤＭＦ（３０ml）中の５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（５００mg、２mmol；実施例１ｂ］）の氷冷溶液に加えた。溶液を０℃で１０分間、周囲温度で４０分間撹拌した。トリフルオロエチルトリフラート（５０６mg、２mmol）を加え、混合物を周囲温度で３時間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、１N  ＨＣｌ／氷水  １／２およびジクロロメタンを加えた。層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた抽出物をブライン／氷水  １／１で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、黄色の油状物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物５５３mg（１．５mmol、８７％）を無色の結晶として得た。
ＭＳ：３８２．１（Ｍ）＋。
【０１６１】
ｂ］  ［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール
実施例１ｄ］で記載した手順と同様に、２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを、水素化アルミニウムリチウムで還元し、［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールを無色の結晶として得た。
ＭＳ：３４１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６２】
ｃ］２−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸エチルエステル
実施例１ｅ］で記載した手順と同様に、２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（PCT Int. Appl.(2002), WO 2002092590 A1）を、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボキサミドおよびトリブチルホスフィンの存在下、［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールと反応させ、２−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸エチルエステルを黄色の液体として得た。
ＭＳ：５６１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６３】
ｄ］  ２−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸
実施例１ｆ］で記載した手順と同様に、２−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸エチルエステルを、ＬｉＯＨで処理して、２−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸を黄色の固体として得た。
ＭＳ：５３３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
実施例７
ａ］  ［１−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール
実施例１ｄ］で記載した手順と同様に、１−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（実施例１ｃ］）を、水素化アルミニウムリチウムで還元して、［１−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールを褐色の固体として得た。
ＭＳ：２７３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６５】
ｂ］  ２−メチル−２−｛２−メチル−４−［１−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸エチルエステル
実施例１ｅ］で記載した手順と同様に、２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（PCT Int. Appl.(2002), WO 2002092590 A1）を、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボキサミドおよびトリブチルホスフィンの存在下、［１−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールと反応させ、２−メチル−２−｛２−メチル−４−［１−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸エチルエステルを無色の油状物として得た。
ＭＳ：４９３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
ｃ］  ２−メチル−２−｛２−メチル−４−［１−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸
実施例１ｆ］で記載した手順と同様に、２−メチル−２−｛２−メチル−４−［１−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸エチルエステルを、ＬｉＯＨで処理して、２−メチル−２−｛２−メチル−４−［１−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：４６５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６７】
実施例８
ａ］  安息香酸２，５−ジクロロ−４−（１−エトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−フェニルエステル
アセトニトリル（８０ml）中の安息香酸２，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニルエステル（１．４ｇ、５mmol；D． Koike, Gunma Daigaku Kyoyobu Kiyo 1968, 2, 13-28）、炭酸セシウム（２．６ｇ、７．９mmol）および微量のヨウ化カリウムの懸濁液にアルゴン雰囲気下、ブロモ−酢酸エチルエステル（１．１ml、７．４mmol）を加えた。混合物を周囲温度で１４時間撹拌し、１N  ＨＣｌ／氷水  １／１に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブライン／水  １／１で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物０．５ｇ（１．３mmol、２５％）を無色の油状物として得た。
ＭＳ：３９６．１（Ｍ）＋。
【０１６８】
ｂ］  ２−（２，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
メタノール（１１．５ml）中の安息香酸２，５−ジクロロ−４−（１−エトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−フェニルエステル（５００mg、１．３mmol）の氷冷溶液に、メタノール（１１．５ml）中のナトリウム（１４５mg、６．３mmol）の溶液をアルゴン雰囲気下、５分以内で加えた。溶液を周囲温度で４時間撹拌し、０℃に冷却し、１N  ＨＣｌで注意深く中和した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルおよびブライン／氷水  １／１に溶解した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブライン／氷水  １／１で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物２１９mg（０．８mmol、６２％）を無色の油状物として得た。
ＭＳ：２７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６９】
ｃ］  ２−｛２，５−ジクロロ−４−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
実施例１ｅ］で記載した手順と同様に、２−（２，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルを、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミドおよびトリブチルホスフィンの存在下、［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール（実施例１ｄ］）と反応させ、２−｛２，５−ジクロロ−４−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルを無色の油状物として得た。
ＭＳ：５３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】
ｄ］  ２−｛２，５−ジクロロ−４−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
実施例１ｆ］で記載した手順と同様に、２−｛２，５−ジクロロ−４−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルを、ＬｉＯＨで処理して、２−｛２，５−ジクロロ−４−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸を無色の固体として得た。
ＭＳ：５１７．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１７１】
実施例９
ａ］  ２−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルおよび１−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
クロロジフルオロメタン（２８．６ｇ、３３１mmol）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ml）中の５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２ｇ、７mmol；実施例１ｂ］）および無水炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０mmol）の懸濁液に導入した。反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。冷却後、混合物を氷水（４００ml）に注ぎ、ジクロロメタンで４回抽出した。合わせた抽出物を氷水／ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、黄色の固体を得て、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、２−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル２８１mg（０．８mmol、１２％）を白色の固体として、また１−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル１．２９ｇ（３．７mmol、５５％）を白色の固体として得た。
２−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル：ＭＳ：３５１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル：ＭＳ：３５１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
ｂ］  ［１−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール
実施例１ｄ］で記載した手順と同様に、１−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを、水素化アルミニウムリチウムで還元し、［１−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールを黄色の油状物として得た。
【０１７３】
ｃ］  ２−｛４−［１−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
実施例１ｅ］で記載した手順と同様に、２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（PCT Int. Appl.(2002), WO 2002092590 A1）を、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボキサミドおよびトリブチルホスフィンの存在下、［１−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールと反応させ、２−｛４−［１−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを無色の油状物として得た。
ＭＳ：５２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７４】
ｄ］２−｛４−［１−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
実施例１ｆ］で記載した手順と同様に、２−｛４−［１−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを、ＬｉＯＨで処理して、２−｛４−［１−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸を橙色の油状物として得た。
ＭＳ：５０１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７５】
実施例１０
ａ］  ５−ヨードメチル−１−メチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
アセトン（５６ml）中の５−クロロメチル−１−メチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（３．２ｇ、１１mmol；実施例２ａ］）およびヨウ化ナトリウム（８．２５ｇ、５５mmol）の懸濁液を、３０分間還流条件下に加熱した。tert−ブチルメチルエーテルを加え、固体を濾取し、濾液を減圧下で乾燥させた。残渣をtert−ブチルメチルエーテルに溶解し、氷水／ブライン  １／１で洗浄し、水層をtert−ブチルメチルエーテルで２回抽出した。合わせた抽出物をチオ硫酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物を黄色の油状物として得て、それを更に精製しないで次の工程に使用した。
【０１７６】
ｂ］３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸エチルエステル
テトラヒドロフラン（２５ml）中のリチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン／ヘプタン／エチルベンゾール中２M溶液１６．５ml、３３mmol）の溶液を、−７８℃に冷却した。３０分以内で、テトラヒドロフラン（１０ml）中の酢酸エチル（３．７７ml、３８mmol）の溶液を加えた。溶液を−７８℃で４５分間撹拌し、ＤＭＰＵ（６．６３ml、５５mmol）を２０分以内で加え、混合物を−７８℃で更に３０分間保持した。２０分以内で、テトラヒドロフラン（２５ml）中の５−ヨードメチル−１−メチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（４．２ｇ、１１mmol）の溶液を加えた。溶液を−７８℃で４０分間撹拌し、冷却浴を取り外し、撹拌を１時間続けた。反応混合物をＮＨ4Ｃｌ水溶液／氷水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を氷水／ブラインで３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、橙色の油状物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物１．５ｇ（４．４mmol、４０％）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：３４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７７】
ｃ］  ３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロパン−１−オール
実施例１ｄ］で記載した手順と同様に、３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸エチルエステルを、ジエチルエーテル中の水素化アルミニウムリチウムで還元して、３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロパン−１−オールを黄色の油状物として得た。
ＭＳ：３００．２（Ｍ）＋。
【０１７８】
ｄ］  ２−メチル−２−（２−メチル−４−｛３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル
実施例１ｅ］で記載した手順と同様に、２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（PCT Int. Appl.(2002), WO 2002092590 A1）を、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボキサミドおよびトリブチルホスフィンの存在下、３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロパン−１−オールと反応させ、２−メチル−２−（２−メチル−４−｛３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルを無色の油状物として得た。
ＭＳ：５２１．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
ｅ］  ２−メチル−２−（２−メチル−４−｛３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸
実施例１ｆ］で記載した手順と同様に、２−メチル−２−（２−メチル−４−｛３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルを、ＬｉＯＨで処理して、２−メチル−２−（２−メチル−４−｛３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸を無色の固体として得た。
ＭＳ：４９３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
実施例１１
ａ］  ２−（２，５−ジクロロ−４−｛２−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
実施例１ｅ］で記載した手順と同様に、２−（２，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（実施例８ｂ］）を、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラートおよびトリフェニルホスフィンの存在下、２−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エタノールと反応させ、２−（２，５−ジクロロ−４−｛２−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルを無色の油状物として得た。
ＭＳ：５４７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
ｂ］  ２−（２，５−ジクロロ−４−｛２−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例１ｆ］で記載した手順と同様に、２−（２，５−ジクロロ−４−｛２−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルを、ＬｉＯＨで処理して、２−（２，５−ジクロロ−４−｛２−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸を無色の固体として得た。
ＭＳ：５３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
実施例１２
ａ］  ５−クロロメチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
実施例２ａ］で記載した手順と同様に、［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール（実施例６ｂ］）を、クロロホルム中の塩化チオニルと反応させ、５−クロロメチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾールを無色の油状物として得た。
ＭＳ：３５９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
ｂ］  ［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトニトリル
実施例２ｂ］で記載した手順と同様に、５−クロロメチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾールを、アセトニトリル中のシアン化テトラブチルアンモニウムと反応させ、［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトニトリルを黄色の油状物として得た。
ＭＳ：３５０．３（Ｍ＋ＮＨ4）＋。
【０１８４】
ｃ］  ［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−酢酸
実施例２ｃ］で記載した手順と同様に、［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトニトリルを、水／エタノール  １／１中の水酸化ナトリウムで８５℃にて処理し、［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−酢酸を褐色の結晶として得た。
ＭＳ：３６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
ｄ］  ２−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エタノール
実施例２ｄ］で記載した手順と同様に、［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−酢酸を、テトラヒドロフラン中のＢＨ3*ＴＨＦの１M溶液で還元し、２−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エタノールを無色の油状物として得た。
ＭＳ：３５５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８６】
ｅ］  ２−メチル−２−（２−メチル−４−｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル
実施例１ｅ］で記載した手順と同様に、２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（PCT Int. Appl.(2002), WO 2002092590 A1）を、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラートおよびトリフェニルホスフィンの存在下、２−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エタノールと反応させ、２−メチル−２−（２−メチル−４−｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルを無色の油状物として得た。
ＭＳ：５７５．５（Ｍ＋ＮＨ4）＋。
【０１８７】
ｆ］  ２−メチル−２−（２−メチル−４−｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸
実施例１ｆ］で記載した手順と同様に、２−メチル−２−（２−メチル−４−｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルを、ＬｉＯＨで処理して、２−メチル−２−（２−メチル−４−｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸を無色の油状物として得た。
ＭＳ：５４７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
実施例１３
ａ］  １−（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−エタノン
塩化アセチル（１．１６ml、１６mmol）を、１，２−ジクロロエタン（５ml）中のＡｌＣｌ3（２．４ｇ、１６．４mmol）の氷冷懸濁液にアルゴン雰囲気下、５分以内で加えた。１，２−ジクロロエタン（２．４ml）中の５−メトキシ−２−メチル−フェノール（１．１３ｇ、８．２mmol；PCT Int. Appl.(2003), WO 2003084916 A2）の溶液を、５分以内で加えた。混合物を周囲温度に自然に温め、４時間後氷水に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた抽出物を氷水／０．５M  ＮａＯＨ溶液  １／１およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、黄色の油状物を得て、それをメタノール３．５ml、ＴＨＦ  ７mlおよび１M  ＬｉＯＨ溶液７mlの混合物に溶解した。溶液を周囲温度で３０分間撹拌し、溶媒を減圧下で部分的に除去した。氷水／１M  ＨＣｌ溶液  １／１を加え、溶液を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発すると黄色の固体が残り、それをジクロロメタン／メタノール／ヘプタンから結晶化して、標記化合物４４１mg（２．４５mmol、３０％）を無色の結晶として得た。
ＭＳ：１７９．４（Ｍ−Ｈ）−。
【０１８９】
ｂ］  ２−（４−アセチル−５−メトキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
アセトニトリル（２５ml）中の１−（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−エタノン（４１６mg、２．３mmol）、２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（０．６９ml、４．６mmol）、炭酸セシウム（１．５８ｇ、４．９mmol）および微量のヨウ化カリウムの懸濁液を、１４時間還流条件下に加熱した。混合物を１M  ＨＣｌ溶液／氷水  １／１に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物をブライン／氷水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、黄色の油状物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物４５０mg（１．５mmol、６６％）を無色の油状物として得た。
ＭＳ：２９５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
ｃ］  ２−（４−アセトキシ−５−メトキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
ジクロロメタン（２４ml）中の２−（４−アセチル−５−メトキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（５３１mg、１．８mmol）、３−クロロ過安息香酸（５４５mg、３．２mmol）および４−トルエンスルホン酸（３４mg、０．２mmol）の溶液を、７２時間還流条件下に加熱した。混合物を室温に冷却し、氷水／ヨウ化ナトリウム溶液で２回、氷水／ＮａＨＳＯ3水溶液で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、得られた褐色の固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物２３５mg（０．８mmol、４２％）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：３１１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
ｄ］  ２−（４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
メタノール（５．４ml）中のナトリウム（９１mg、４mmol）の新たに調製した溶液を、メタノール（５．４ml）中の２−（４−アセトキシ−５−メトキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（２３５mg、０．８mmol）の氷冷溶液に５分以内で加えた。溶液を周囲温度に自然に温め、５時間後、溶媒を減圧下で除去した。氷水／１M  ＨＣｌ  １／１を加え、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、標記化合物１５３mg（０．６mmol、７６％）を褐色の油状物として得て、それを更に精製しないで次の工程に使用した。
ＭＳ：２５４．２（Ｍ）＋。
【０１９２】
ｅ］  ２−｛５−メトキシ−２−メチル−４−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
実施例１ｅ］で記載した手順と同様に、２−（４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルを、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボキサミドおよびトリブチルホスフィンの存在下、［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール（実施例１ｄ］）と反応させ、２−｛５−メトキシ−２−メチル−４−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルを無色の油状物として得た。
ＭＳ：５０９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
ｅ］  ２−｛５−メトキシ−２−メチル−４−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
実施例１ｆ］で記載した手順と同様に、２−｛５−メトキシ−２−メチル−４−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルを、ＬｉＯＨで処理して、２−｛５−メトキシ−２−メチル−４−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸を無色の油状物として得た。
ＭＳ：４９５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
実施例１４
ａ］  ２−（５−メトキシ−２−メチル−４−｛３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
実施例１ｅ］で記載した手順と同様に、２−（４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（実施例１３ｄ］）を、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボキサミドおよびトリブチルホスフィンの存在下、３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロパン−１−オール（実施例１０ｃ］）と反応させ、２−（５−メトキシ−２−メチル−４−｛３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルを無色の油状物として得た。
ＭＳ：５３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
ｂ］  ２−（５−メトキシ−２−メチル−４−｛３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例１ｆ］で記載した手順と同様に、２−（５−メトキシ−２−メチル−４−｛３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルを、ＬｉＯＨで処理して、２−（５−メトキシ−２−メチル−４−｛３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸を無色の油状物として得た。
ＭＳ：５２３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
実施例１５
ａ］  ［２−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール
実施例１ｄ］で記載した手順と同様に、２−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（実施例９ａ］）を、水素化アルミニウムリチウムで還元して、［２−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールを白色の固体として得た。
ＭＳ：３０９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
ｂ］  ２−｛４−［２−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
実施例１ｅ］で記載した手順と同様に、２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（PCT Int. Appl.(2002), WO 2002092590 A1）を、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボキサミドおよびトリブチルホスフィンの存在下、［２−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールと反応させ、２−｛４−［２−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを黄色の油状物として得た。
ＭＳ：５２９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
ｃ］  ２−｛４−［２−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
実施例１ｆ］で記載した手順と同様に、２−｛４−［２−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを、ＬｉＯＨで処理して、２−｛４−［２−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸を無色の油状物として得た。
ＭＳ：５０１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は常法により製造することができた：
成分                                    １錠当たり
核：
式（I）の化合物                          １０．０mg  ２００．０mg
微晶質セルロース                          ２３．５mg    ４３．５mg
含水乳糖                                  ６０．０mg    ７０．０mg
ポビドン  Ｋ３０                          １２．５mg    １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム            １２．５mg    １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム                    １．５mg      ４．５mg
（核重量）                              １２０．０mg  ３５０．０mg
フィルムコーティング：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース          ３．５mg      ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００              ０．８mg      １．６mg
タルク                                      １．３mg      ２．６mg
酸化鉄（黄色）                              ０．８mg      １．６mg
二酸化チタン                                ０．８mg      １．６mg
【０２００】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合して、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で顆粒化した。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮してそれぞれ１２０または３５０mgの核を得た。核を上記フィルムコーティング剤の水溶液／懸濁液でコーティングした。
【０２０１】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できた：
成分                                    １カプセル当たり
式（I）の化合物                          ２５．０mg
乳糖                                    １５０．０mg
トウモロコシデンプン                      ２０．０mg
タルク                                      ５．０mg
【０２０２】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセル剤に充填した。
【０２０３】
実施例Ｃ
注射剤は、下記の組成を有していた：
式（I）の化合物                            ３．０mg
ゼラチン                                １５０．０mg
フェノール                                  ４．７mg
炭酸ナトリウム                              最終ｐＨが７になる量
注射剤用水                                  １．０mlになる量
【０２０４】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できた：
カプセル剤内容物
式（I）の化合物                          ５．０mg
黄ロウ                                    ８．０mg
硬化大豆油                                ８．０mg
部分硬化植物油                          ３４．０mg
大豆油                                １１０．０mg
カプセル剤内容物の重量                １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン                                ７５．０mg
グリセリン８５％                        ３２．０mg
Ｋａｒｉｏｎ８３                          ８．０mg（乾燥物）
二酸化チタン                              ０．４mg
黄色酸化鉄                                １．１mg
【０２０５】
活性成分を、他の成分の温溶融物に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填した。充填した軟ゼラチンカプセル剤を通常の手順に従って処理した。
【０２０６】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェ剤は常法により製造できた：
式（I）の化合物                          ５０．０mg
乳糖、微粉末                          １０１５．０mg
微晶質セルロース(AVICEL PH 102)       １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム      １４．０mg
ポリビニルピロリドン  Ｋ３０              １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                  １０．０mg
風味添加剤                                  １．０mg
【０２０７】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で顆粒化した。顆粒をステアリン酸マグネシウムおよび風味添加剤と混合し、サッシェ剤に充填した。
【手続補正書】
【提出日】平成18年12月26日(2006.12.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007534715.tif 000039
［式中、
Ｘ1は、Ｏ、ＳおよびＣＨ2からなる群から選択され；
Ｒ1は、水素またはＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒ2は、水素またはＣ1〜Ｃ7アルキルであるか；またはＸ1がＣＨ2ならば、
Ｒ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキルおよびＣ1〜Ｃ7アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ3は、水素またはＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒ4およびＲ8は、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシＣ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、フルオロＣ1〜Ｃ7アルキル、フルオロＣ1〜Ｃ7アルコキシ、シアノＣ1〜Ｃ7アルキルおよびシアノからなる群から選択され；
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシＣ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、フルオロＣ1〜Ｃ7アルキル、フルオロＣ1〜Ｃ7アルコキシ、シアノＣ1〜Ｃ7アルキルおよびシアノからなる群から選択され；
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の一つは、
【化２】
2007534715.tif 000040
（式中、Ｘ2は、Ｓ、ＯおよびＮＲ9であり、
Ｒ9は、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、フルオロＣ1〜Ｃ7アルキル、ヒドロキシＣ2〜Ｃ7アルキルおよびＣ1〜Ｃ7アルコキシＣ2〜Ｃ7アルキルからなる群から選択され；
Ｒ10は、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルおよびフルオロＣ1〜Ｃ7アルキルからなる群から選択され；
Ｒ11は、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキルおよびＣ1〜Ｃ7アルコキシＣ1〜Ｃ7アルキルからなる群から選択され；
Ｒ12またはＲ13の一方は、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルコキシＣ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニルおよびフルオロＣ1〜Ｃ7アルキルからなる群から選択され；他方は、孤立電子対であり；
Ｒ14は、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシＣ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニルまたはフルオロＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒ15は、４−トリフルオロメトキシフェニルであり；
ｎは、１、２または３である）である］
で示される化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩および／またはエステル。
【請求項２】
式（Ｉ−Ａ）：
【化３】
2007534715.tif 000041
［式中、
Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ8、Ｒ10〜Ｒ15およびｎは、請求項１に定義されたとおりであり；
Ｒ5およびＲ7は、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシＣ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、フルオロＣ1〜Ｃ7アルキル、フルオロＣ1〜Ｃ7アルコキシ、シアノＣ1〜Ｃ7アルキルおよびシアノからなる群から選択される］
を有する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩および／またはエステル。
【請求項３】
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7およびＲ8の少なくとも一つがＣ1〜Ｃ7アルキルまたはＣ1〜Ｃ7アルコキシである、請求項２記載の式（Ｉ−Ａ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ4がＣ1〜Ｃ7アルキルまたはＣ1〜Ｃ7アルコキシである、請求項３記載の式（Ｉ−Ａ）の化合物。
【請求項５】
式（Ｉ−Ｂ）：
【化４】
2007534715.tif 000042
［式中、
Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ8、Ｒ10〜Ｒ15およびｎは、請求項１に定義されたとおりであり；
Ｒ5およびＲ6は、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシＣ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、フルオロＣ1〜Ｃ7アルキル、フルオロＣ1〜Ｃ7アルコキシ、シアノＣ1〜Ｃ7アルキルおよびシアノからなる群から選択される］
を有する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩および／またはエステル。
【請求項６】
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ8の少なくとも一つがＣ1〜Ｃ7アルキルまたはＣ1〜Ｃ7アルコキシである、請求項５記載の式（Ｉ−Ｂ）の化合物。
【請求項７】
式（Ｉ−Ｃ）：
【化５】
2007534715.tif 000043
［式中、
Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ8、Ｒ10〜Ｒ15およびｎは、請求項１に定義されたとおりであり；
Ｒ6およびＲ7は、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシＣ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、フルオロＣ1〜Ｃ7アルキル、フルオロＣ1〜Ｃ7アルコキシ、シアノＣ1〜Ｃ7アルキルおよびシアノからなる群から選択される］
を有する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩および／またはエステル。
【請求項８】
Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8の少なくとも一つがＣ1〜Ｃ7アルキルまたはＣ1〜Ｃ7アルコキシである、請求項６記載の式（Ｉ−Ｃ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ1が水素である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｘ1がＯである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ｒ2およびＲ3がＣ1〜Ｃ7アルキルである、請求項１０記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ｘ1がＣＨ2である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
Ｘ2がＯである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
ｎが１または２である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
ｎが２である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
ｎが３である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の一つが
【化６】
2007534715.tif 000044
であり、Ｒ10〜Ｒ12、Ｒ14、Ｒ15およびｎは請求項１に定義されたとおりである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
Ｒ12がＣ1〜Ｃ7アルキルまたはフルオロＣ1〜Ｃ7アルキルである、請求項１５記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛２−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
２−メチル−２−（３−｛２−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
３−｛２−メトキシ−４−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
２−｛２，３−ジメチル−４−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［１−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
２−｛２，５−ジクロロ−４−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−｛４−［１−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロポキシ］−フェノキシ）−プロピオン酸、
２−（２，５−ジクロロ−４−｛２−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
２−｛５−メトキシ−２−メチル−４−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、２−（５−メトキシ−２−メチル−４−｛３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−｛４−［２−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
からなる群から選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩および／またはエステル。
【請求項２０】
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛２−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
２−（５−メトキシ−２−メチル−４−｛３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
からなる群から選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩および／またはエステル。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物の製造方法であって、
式（II）：
【化７】
2007534715.tif 000045
［式中、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ7アルキルであり；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ8は、請求項１に定義されたとおりであり；Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7の一つが−ＯＨ、−ＳＨまたは−ＮＨＲ9（Ｒ9は、請求項１に定義されたとおりである）であるという条件で、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシＣ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、フルオロＣ1〜Ｃ7アルキル、フルオロＣ1〜Ｃ7アルコキシ、シアノＣ1〜Ｃ7アルキルおよびシアノからなる群から選択される］
で示される化合物を、式（III）：
【化８】
2007534715.tif 000046
［式中、Ｒ10〜Ｒ15およびｎは、請求項１に定義されたとおりであり、Ｒ16は、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは別の離脱基である］
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）：
【化９】
2007534715.tif 000047
［式中、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ7アルキルであり、Ｘ1、Ｒ2〜Ｒ8は、請求項１に定義されたとおりである］
で示される化合物を得ること、そして場合により、エステル基を加水分解して、Ｒ1が水素である、式（Ｉ）の化合物を得ることを含む方法。
【請求項２２】
請求項２１に記載の方法により製造される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１〜２０ののいずれか一項に記載の化合物、ならびに薬学的に許容され得る担体および／または佐剤を含む医薬組成物。
【請求項２４】
ＰＰＡＲδおよび／またはＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療および／または予防のための、請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
治療活性物質として用いるための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
ＰＰＡＲδおよび／またはＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療および／または予防のための治療活性物質として用いるための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
ＰＰＡＲδおよび／またはＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療および／または予防用の医薬の製造のための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２８】
糖尿病、インスリン非依存型糖尿病、脂質およびコレステロールレベルの上昇、特に、低ＨＤＬコレステロールレベル、高ＬＤＬコレステロールレベルもしくは高トリグリセリドレベル、アテローム性動脈硬化疾患、代謝症候群、Ｘ症候群、肥満症、高血圧、内皮機能不全、凝血促進状態、異常脂質血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患、ならびに増殖性疾患の治療および／または予防のための、請求項２７記載の使用。
【請求項２９】
低ＨＤＬコレステロールレベル、高ＬＤＬコレステロールレベル、高トリグリセリドレベル、代謝症候群およびＸ症候群の治療および／または予防のための、請求項２８記載の使用。
【国際調査報告】
2007534715.tif 000048
2007534715.tif 000049
2007534715.tif 000050
2007534715.tif 000051