(57)【要約】  本発明は、Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立に水素原子などを表し、Ｒ３が、６〜１０個の環原子を有するアリール基などを表し、Ｘが酸素原子などを表し、Ｙが酸素原子などを表し、ｎが整数０、１、または２を表す、式（Ｉ）の化合物、またはこの化合物の薬学的に許容できるエステル、またはその薬学的に許容できる塩を提供する。これらの化合物は、ＯＲＬ１受容体拮抗活性を有し、したがって、痛みや様々なＣＮＳ疾患などの疾患または状態の治療に有用である。    【化１】2007530653.tif 000071
2007530653.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｉ）
【化１】
2007530653.tif 000070
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、または１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
Ｒ３は、６〜１０個の環原子を有するアリール基、または酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選択された１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員へテロ芳香族基であるヘテロアリール基を表し、
前記アリール基およびヘテロアリール基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、酸素原子が介在した１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、１〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、アミノ基、１〜３個の炭素原子を有するモノまたはジアルキルアミノ基、アミノカルボニル基、各アルキル基中に１〜３個の炭素原子を有するモノまたはジアルキルアミノカルボニル基、１〜３個の炭素原子を有するアルカノイルアミノ基、および１〜３個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基から選択された１〜３個の基で置換されていてもよく、
−Ｘ−Ｙ−は、式−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｏ−、または−Ｏ−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−の基を表し、
Ｒ４は、水素原子、または１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
Ｒ５は、水素原子、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、または１〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基を表し、
ｎは、整数０、１、または２を表す］の化合物またはこの化合物の薬学的に許容できるエステル、または薬学的に許容できるその塩および溶媒和化合物。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立に水素原子またはフッ素原子を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、フェニル基またはヘテロアリール基を表し、前記ヘテロアリール基は、１〜２個の窒素へテロ原子を含むか、１または２個の窒素へテロ原子と１個の酸素もしくは硫黄原子とを含む５〜６員へテロ芳香族基であり、
前記フェニル基およびヘテロアリール基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、酸素原子が介在した１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、１〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、アミノ基、および１〜３個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基から選択された１〜３個の基で置換されていてもよい、請求項１から２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、フェニル基またはピリジル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、およびオキサゾリル基から選択されるヘテロアリール基を表し、
前記フェニル基は、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシ基、メチル基、メトキシメチル基、ヒドロキシメチル基、アミノ基、およびメタンスルホニルアミノ基から選択された１〜３個の基で置換されていてもよい、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
−Ｘ−Ｙ−が、式−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−の基を表す、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
−Ｘ−Ｙ−が、式−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ−、または−ＣＨ２ＣＨ２−の基を表す、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ｎが整数０を表す、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
２−ベンジル−３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロアセテート；
２−（２−クロロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロアセテート；
２−（５−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロアセテート；
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸；
２−（２−クロロベンジル）−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸；
２−（２−クロロベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸；
２−（２−フルオロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸；
２−（２−クロロベンジル）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸；
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸；
２−（５−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロアセテート；
２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロアセテート；
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸；
２−（２−フルオロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸；
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸；
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸；
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−［３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸；２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸；
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（５−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸；
３−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパン酸；
３−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロアセテート；
３−（３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロアセテート；
３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロアセテート；
３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロアセテート；
３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸；
３−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸；および
３−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロアセテート；
から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるそのエステル、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか一項で規定した式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるそのエステルもしくは塩と、薬学的に許容できる医薬添加剤とを含む医薬組成物。
【請求項１０】
それぞれ請求項１から８および請求項９のいずれか一項で規定した式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、もしくは組成物の、ＯＲＬ１拮抗薬の適応症である疾患を治療するための医薬の製造のための使用。
【請求項１１】
疾患が、痛み；睡眠障害；食欲不振および過食症を含む摂食障害；不安およびストレス状態；免疫系疾患；歩行障害；老人性痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、または他の神経変性病態を含む記憶喪失、認知障害、および痴呆；てんかんまたは痙攣とそれに随伴する症状；グルタミン酸放出作用、抗てんかん作用、空間記憶の途絶、セロトニン放出、抗不安作用、中脳辺縁ドーパミン作動性伝達、乱用薬物の報酬特性、線条体のモジュレーション、および歩行活動に対するグルタミン酸の影響に関連する中枢神経系障害；低血圧、徐脈、および発作を含む心臓血管障害；水分排泄、ナトリウムイオン排泄、および抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）を含む腎臓障害；胃腸障害；成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む気道障害；排尿反射の抑制を含む自律神経障害；肥満を含む代謝障害；腹水を伴う硬変；性機能不全；閉塞性肺疾患を含む肺機能の変化；ならびに麻酔鎮痛薬への耐性または依存性から選択される、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
疾患が、痛み；睡眠障害、食欲不振および過食症を含む摂食障害、ストレス状態、記憶喪失、認知障害、胃腸障害、性機能不全、麻酔鎮痛薬への耐性または依存性である、請求項１０または請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
ＯＲＬ１拮抗薬の適応症である疾患を治療するための、ヒトを含む哺乳動物の治療方法であって、それぞれ請求項１から７および請求項８のいずれか一項で規定した、有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和化合物、もしくは組成物によって前記哺乳動物を治療することを含む方法。
【請求項１４】
疾患が、痛み；睡眠障害；食欲不振および過食症を含む摂食障害；不安およびストレス状態；免疫系疾患；歩行障害；老人性痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、または他の神経変性病態を含む記憶喪失、認知障害、および痴呆；てんかんまたは痙攣とそれに随伴する症状；グルタミン酸放出作用、抗てんかん作用、空間記憶の途絶、セロトニン放出、抗不安作用、中脳辺縁ドーパミン作動性伝達、乱用薬物の報酬特性、線条体のモジュレーション、および歩行活動に対するグルタミン酸の影響に関連する中枢神経系障害；低血圧、徐脈、および発作を含む心臓血管障害；水分排泄、ナトリウムイオン排泄、および抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）を含む腎臓障害；胃腸障害；成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む気道障害；排尿反射の抑制を含む自律神経障害；肥満を含む代謝障害；腹水を伴う硬変；性機能不全；閉塞性肺疾患を含む肺機能の変化；ならびに麻酔鎮痛薬への耐性または依存性から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
疾患が、痛み、睡眠障害、食欲不振および過食症を含む摂食障害、ストレス状態、記憶喪失、認知障害、胃腸障害、性機能不全、麻酔鎮痛薬への耐性または依存性である、請求項１３または請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、αアリールまたはヘテロアリールメチルβピペリジノプロパン酸化合物、その薬学的に許容できるエステル、または薬学的に許容できる塩および溶媒和化合物、ならびにその医学的な使用に関する。本発明はまた、前記化合物またはその薬学的に許容できるエステルもしくは薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物に関する。本発明の化合物は、ＯＲＬ−１受容体に対する結合親和性を有する。特に、本発明の化合物は、前記受容体に対する拮抗活性を有する。本発明の化合物は、痛み、ＣＮＳ障害などから選択される、前記受容体の過剰活性化が関与する障害または医学的状態の治療または予防に有用である。
【背景技術】
【０００２】
３種類のオピオイド受容体μ（ミュー）、δ（デルタ）、およびκ（カッパ）が確認されている。これらの受容体は、国際薬理学連合（ＩＵＰＨＡＲ）によって提唱されているように、ＯＰ（オピオイドペプチドの略語）と数字で表した下付き記号を組み合わせて示すことができる。すなわち、ＯＰ１、ＯＰ２、およびＯＰ３は、それぞれδ、κ、およびμ受容体に相当する。これらは、Ｇタンパク質結合受容体に属し、哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢、および臓器に分布していることがわかっている。受容体のリガンドとしては、内在性および合成のオピオイドが知られている。内在性オピオイドペプチドは、主用なクラスのオピオイド受容体との相互作用を通してその作用を生じると考えられている。たとえば、エンドルフィンは、内在性オピオイドペプチドとして精製されており、δ受容体およびμ受容体に結合する。モルヒネは、よく知られている非ペプチドオピオイド鎮痛薬であり、主としてμ受容体に対する結合親和性を有する。アヘン剤は医薬として広く使用されているが、モルヒネやヘロインなどの薬物は、薬物嗜癖や多幸症などのある種の副作用を引き起こす。
【０００３】
Ｍｅｕｎｉｅｒらは、ラットの脳からオーファンオピオイド受容体の内在性リガンドとして１７アミノ酸長のペプチドを単離したことを報告しており（Ｎａｔｕｒｅ、第３３７巻、５３２〜５３５ページ、１９９５年、１０月１２日）、前記受容体は、現在では「オピオイド受容体様１（ＯＲＬ−１受容体と略される）」と呼ばれている。同じ報告の中で、この内発性オピオイドリガンドは、ＯＲＬ−１受容体の作動薬として紹介され、「ノシセプチン（ＮＣと略される）」と名付けられている。また、同じリガンドが、Ｒｅｉｎｓｃｈｅｉｄらによって「オルファニンＦＱ（ＯＦＱまたはｏＦＱと略される）」とも名付けられている（Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２７０巻、７９２〜７９４ページ、１９９５年）。この受容体は、１９９８年のＩＵＰＨＡＲの推奨に沿ってＯＰ４と示される場合もある（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、第１２９巻、１２６１〜１２８３ページ、２０００年）。
【０００４】
国際特許出願第（ＷＯ）９４２９３０９号は、痛みの治療で有用なニューロキニン拮抗薬である様々なスピロ置換アザシクル化合物を開示している。
【０００５】
また、国際特許出願第（ＷＯ）９８２５６０５号は、ケモカイン受容体活性モジュレーター拮抗薬である様々なスピロ置換アザシクル化合物を開示している。
【０００６】
さらに、国際特許出願第（ＷＯ）０２２６７１４号は、ノシセプチン受容体に対して結合親和性を示す様々なスピロピペリジノ化合物を開示している。
【０００７】
さらにまた、国際特許出願第（ＷＯ）０３０６４４２５号は、ＯＲＬ１拮抗薬である様々なスピロピペリジノ化合物、たとえば、以下の化合物（ｉ）
【０００８】
【化１】
2007530653.tif 000003
を開示している。化合物（ｉ）は、ドフェチリド結合アッセイで強力な活性を示す。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
好適な薬物候補である新規なＯＲＬ１拮抗薬の提供が求められている。詳細には、好ましい化合物は、他の受容体に対する親和性はほとんど示さずに、ＯＲＬ１受容体に強力に結合し、拮抗薬としての機能活性を示すべきである。好ましい化合物は、消化管からよく吸収され、代謝安定性があり、好都合な薬物動態特性を有し、薬物−薬物相互作用が少ないべきである。好ましい化合物は、非毒性であり、副作用をほとんど示すべきでない。その上、理想的な薬物候補は、安定で、非吸湿性であり、製剤しやすい物理形態で存在することになる。
【００１０】
特に、ＨＥＲＧカリウムチャネルでの阻害活性が低減されているＯＲＬ１拮抗薬を提供することが望ましいはずである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
今回、驚くべきことに、本発明のαアリールまたはヘテロアリールメチルβピペリジノプロパンアミド化合物が、特に全身投与によって与えられるとき、鎮痛活性を有するＯＲＬ１拮抗薬となることがわかった。ＨＥＲＧチャネルでの阻害活性が低減されていることも、選択された化合物で観察されている。ＨＥＲＧチャネルでの阻害活性は、ＨＥＲＧチャネルでの阻害活性を予測することのできる、［３Ｈ］ドフェチリド結合を測定することによるＨＥＲＧ型カリウムチャネルに対する親和性から推測した（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第４３０巻、１４７〜１４８ページ、２００１年）。ＨＥＲＧチャネルでの活性を確認するために、［３Ｈ］ドフェチリド結合活性の低い選択された化合物を、ＩＨＥＲＧアッセイで評価した。選択された本発明の化合物は、短縮されたＱＴ延長を示す。
【００１２】
本発明は、次式
【００１３】
【化２】
2007530653.tif 000004
の化合物、その化合物の薬学的に許容できるエステル、または薬学的に許容できるその塩
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、または１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
Ｒ３は、フェニル基またはヘテロアリール基を表し、前記ヘテロアリール基は、１〜４個の環窒素へテロ原子を有するか、１または２個の環窒素ヘテロ原子と１個の酸素もしくは硫黄環へテロ原子とを有する５員または６員へテロ芳香族基であり、
前記フェニル基およびヘテロアリール基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、合計で２〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、１〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、アミノ基、各アルキル基が１〜３個の炭素原子を有するモノまたはジアルキルアミノ基、アミノカルボニル基、各アルキル基中に１〜３個の炭素原子を有するモノまたはジアルキルアミノカルボニル基、２〜３個の炭素原子を有するアルカノイルアミノ基、および１〜３個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基から選択された１〜３個の基で置換されていてもよく、
−Ｘ−Ｙ−は、式−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｏ−、または−Ｏ−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−の基を表し、
Ｒ４は、水素原子、または１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表し、Ｒ５は、水素原子、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、または１〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基を表し、
ｎは、整数０、１、または２を表す。］を提供する。
【００１４】
本発明の化合物は、ＯＲＬ１受容体の拮抗薬であり、特に、痛み；睡眠障害；食欲不振および過食症を含む摂食障害；不安およびストレス状態；免疫系疾患；歩行障害；老人性痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、または他の神経変性病態を含む記憶喪失、認知障害、および痴呆；てんかんまたは痙攣とそれに随伴する症状；グルタミン酸放出作用、抗てんかん作用、空間記憶の途絶、セロトニン放出、抗不安作用、中脳辺縁ドーパミン作動性伝達、乱用薬物の報酬特性、線条体のモジュレーション、および歩行活動に対するグルタミン酸の影響に関連する中枢神経系障害；低血圧、徐脈、および発作を含む心臓血管障害；水分排泄、ナトリウムイオン排泄、および抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）を含む腎臓障害；胃腸障害；成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む気道障害；排尿反射の抑制を含む自律神経障害；肥満を含む代謝障害；腹水を伴う硬変；性機能不全；閉塞性肺疾患を含む肺機能の変化；麻酔鎮痛薬への耐性または依存性などの治療においていくつかの治療用途を有する。
【００１５】
本発明の化合物は、一般の痛みの治療に有用である。生理的な痛みは、外部の環境からの有害な可能性のある刺激による危険を警告するように設計された重要な防御機構である。このシステムは、特定のセットの一次感覚ニューロンで作動し、有害な刺激によってのみ、末梢伝達機構を解して活性化される（総説についてはＭｉｌｌａｎ、１９９９年、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏ．第５７巻：１〜１６４ページ）。これらの感覚線維は、侵害受容器として知られており、伝導速度の遅い直径の小さい軸索を特徴とする。侵害受容器は、有害な刺激の強度、持続時間、および質、さらには組織分布的に系統立てられた脊髄への投射によって刺激の位置をコード化する。侵害受容器は、Ａδ線維（有髄）およびＣ線維（無髄）をその２大線維型としている侵害受容神経線維上に見られる。侵害受容器の入力によって生じた活性は、後角での複雑な処理の後、直接または脳幹の中継を介して、核から視床基底腹側、次いで皮質へと伝達され、皮質で痛みの感覚が発生する。
【００１６】
激しい急性痛と慢性痛は、病態生理学的な過程によって統御される同じ経路が関与するものであり、それ自体は防御機構にならなくなり、その代わりとして広範な疾患状態に随伴する衰弱させる症状の一因となる。多くの外傷および疾患状態の特徴である。疾患または外傷によって体組織に相当な損傷が生じると、侵害受容器活性化の特性は変更される。感作は、末梢、すなわち局所の傷害部周辺、および侵害受容器が終結する中枢で起こる。このために、損傷部位および近くの正常組織では過敏性となる。急性痛では、これらの機構が有用となって修復過程を可能にする場合があり、傷害が治癒してしまえば過敏性は正常に戻る。しかし、多くの慢性痛状態では、過敏性は、治癒の過程よりはるかに長く残り、通常は神経系の傷害が原因であるとされる。この傷害はしばしば、求心性線維の適応不良をもたらす（Ｗｏｏｌｆ＆Ｓａｌｔｅｒ、２０００年、Ｓｃｉｅｎｃｅ第２８８巻：１７６５〜１７６８ページ）。患者の症状の中で不快かつ異常な感覚が目立つとき、臨床上の痛みが存在する。患者は、実に同質でない傾向があり、様々な痛み症状を訴えることもある。いくつかの典型的な痛み亜類型がある。すなわち、１）鈍く、焼けるよう、または刺すようであるといわれる自発痛、２）有害な刺激に対する痛み応答が激化するもの（痛覚過敏）、３）痛みが通常は無害な刺激によって生じるもの（異痛症）である（Ｍｅｙｅｒら、１９９４年、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、１３〜４４ページ）。背痛、関節炎痛、ＣＮＳ外傷、またはニューロパシー痛の患者が同様の症状を有することがあるとしても、根底にある機序は異なり、そのため異なる治療戦略が必要となる場合もある。したがって、痛みは、病態生理が異なることから、いくつかの異なる領域に分けることができ、これらには、侵害受容性疼痛、炎症痛、ニューロパシー痛などが含まれる。ある種の痛みは、複数の病因をもち、したがって１つに止まらない領域に分類することができ、たとえば、背痛、癌疼痛は、侵害受容性およびニューロパシー性の両方の構成要素を有することを留意されたい。
【００１７】
侵害受容性疼痛は、組織傷害、または傷害を引き起こす可能性のある激しい刺激によって誘発される。痛みの求心性は、傷害部位にある侵害受容器による刺激の伝達によって活性化され、それが終結した高さのところで脊髄を感作する。次いで、それが脊髄路を上って脳に中継され、そこで痛みが知覚される（Ｍｅｙｅｒら、１９９４年、「Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ」、１３〜４４ページ）。侵害受容器の活性化は、２種類の求心性神経線維を活性化する。有髄Ａδ線維は、急速な伝達を行い、鋭く指すような痛みの感覚を司るのに対し、無髄のＣ線維は、より遅い速度で伝達を行い、鈍いまたはうずく痛みを伝える。中程度から重度の急性侵害受容疼痛は、その限りでないが、挫傷／捻挫の痛み、術後痛（任意の種類の外科処置の後の痛み）、外傷後の痛み、火傷、心筋梗塞、急性膵炎、および腎石疝痛の顕著な特徴である。また、一般に、化学療法毒性、免疫療法、ホルモン療法、放射線療法などの治療上の相互作用による、癌に関連した急性痛症候群。中程度から重度の急性侵害受容性疼痛は、その限りでないが、腫瘍に関連した痛み（たとえば、骨痛、頭痛顔面痛、内臓痛）でも癌治療に随伴するもの（たとえば、化学療法後症候群、慢性術後痛症候群、照射後症候群）でもよい癌性疼痛、ならびに椎間板ヘルニアもしくは椎間板破裂、または腰椎椎間関節、仙腸関節、傍脊柱筋、もしくは後縦靭帯の異常によるものでよい背痛の顕著な特徴である。
【００１８】
ニューロパシー痛は、神経系の一次病変または機能不全によって始まり、または引き起こされる痛みであると定義されている（ＩＡＳＰの定義）。神経の損傷は外傷および疾患によって引き起こされるものでもよく、したがって用語「ニューロパシー痛」は、病因の多様な多くの障害を含む。それらの障害には、その限りでないが、糖尿病性ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、背痛、癌性ニューロパシー、ＨＩＶニューロパシー、幻肢痛、手根管症候群、慢性アルコール中毒、甲状腺機能低下症、三叉神経痛、尿毒症、またはビタミン欠乏症が含まれる。ニューロパシー痛は、防御の役割をもたないので病気である。この痛みしばしば、もとの原因が消失してしまった後に健在であり、一般に何年間も残り、患者の生活の質をかなり低下させる（ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ、１９９９年、Ｌａｎｃｅｔ第３５３巻：１９５９〜１９６４ページ）。ニューロパシー痛の症状は、しばしば同じ疾患の患者の間でさえ同質でないので治療が難しい（Ｗｏｏｌｆ＆Ｄｅｃｏｓｔｅｒｄ、１９９９年、Ｐａｉｎ  Ｓｕｐｐ．第６巻：Ｓ１４１〜Ｓ１４７ページ；ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ、１９９９年、Ｌａｎｃｅｔ第３５３巻：１９５９〜１９６４ページ）。その症状には、継続的になることもある自発痛、または痛覚過敏（有害な刺激に対する感度の増大）や異痛症（普通の無害な刺激に対する敏感性）などの発作性および異常な誘発痛が含まれる。
【００１９】
炎症の過程は、組織の傷害または外来物質の存在に応答して活性化される複雑な一連の生化学的細胞事象であり、腫脹および痛みをもたらす（ＬｅｖｉｎｅおよびＴａｉｗｏ、１９９４年、「Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ」、４５〜５６ページ）。関節痛は、炎症痛個体数の大半を占める。リウマチ疾患は、先進諸国で最もよくある慢性炎症状態の１つであり、リウマチ様関節炎は、能力障害のありがちな原因である。ＲＡの正確な病因は明らかではないが、最新の仮説は、遺伝的要素および微生物学的要素が重要なのではないかと示唆している（Ｇｒｅｎｎａｎ＆Ｊａｙｓｏｎ、１９９４年、「Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ」、３９７〜４０７ページ）。１６００万近くの米国人が症候性骨関節炎（ＯＡ）または変性関節疾患に罹患し、そのうちのほとんどが６０才を超えていると推測されており、人口の年齢が上がるにつれてこれが４０００万に増えることが予想され、このことは並外れて重大な公衆衛生の問題になっている（Ｈｏｕｇｅ＆Ｍｅｒｓｆｅｌｄｅｒ、２００２年、Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．第３６巻：６７９〜６８６ページ；ＭｃＣａｒｔｈｙら、１９９４年、「Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ」、３８７〜３９５ページ）。大抵のＯＡ患者は、痛みのために医学的な対応処置を求める。関節炎は、心理社会的機能および身体機能に相当な影響を及ぼし、後の人生で能力障害の主な原因になることが知られている。他の種類の炎症痛には、その限りでないが、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が含まれる。
【００２０】
他の種類の痛みには、その限りでないが以下のものが含まれる。
−筋肉痛、線維筋痛症、脊椎炎、血清陰性（非リウマチ様）関節症、非関節性リウマチ、ジストロフィン異常症（ｄｙｓｔｒｏｐｈｉｎｏｐａｔｈｙ）、糖原病、多発性筋炎、化膿性筋炎を含むがこの限りでない筋骨格障害。
−中枢性卒中後痛、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、およびてんかんを含むがこの限りでない、神経系の病変または機能不全によって引き起こされる痛みを特徴とする中枢痛または「視床痛」。
−狭心症（ａｎｇｉｎａ）、心筋梗塞、僧帽弁狭窄、心膜炎、レイノー現象、水腫性硬化症、水腫性硬化症、骨格筋虚血を含むがこの限りでない心臓および血管の痛み。
−内臓痛および胃腸疾患。内臓とは、腹腔の臓器を含む。これら臓器には、性器、脾臓、および消化器系の部分が含まれる。内臓に関連する痛みは、消化器内蔵痛および非消化器内臓痛に分けることができる。よく遭遇する胃腸（ＧＩ）障害としては、機能性腸障害（ＦＢＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が挙げられる。これらのＧＩ障害には、ＦＢＤでは胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、および機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）、ＩＢＤではクローン病、回腸炎、および潰瘍性大腸炎を含む、現在のところ中程度にしかコントロールされない広範な疾患状態が含まれ、すべてが内臓痛を規則的に発する。他の種類の内臓痛には、月経困難症、骨盤痛、膀胱炎、および膵炎に随伴する痛みが含まれる。
−片頭痛、前兆のある片頭痛、前兆のない偏頭痛、群発頭痛、緊張性頭痛を含むがこの限りでない頭痛。
−歯痛、側頭下顎筋筋膜痛を含むがこの限りでない口顔痛。
【００２１】
したがって、本発明のさらに別の態様として、痛みの治療に向けた医薬の製造における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるそのエステルもしくは塩の使用を提供する。
【００２２】
もう１つの態様として、痛みの治療方法であって、前記治療を必要とする哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるそのエステルもしくは塩物を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
本明細書では、用語「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード、好ましくはフルオロまたはクロロを意味する。
【００２４】
本明細書では、用語「アルキル」とは、直鎖状または分枝鎖状の飽和の基を意味し、その限りでないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルがこれに含まれる。
【００２５】
本明細書では、用語「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−を意味し、その限りでないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシがこれに含まれる。
【００２６】
本明細書では、用語「アルカノイル」とは、Ｒ’−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、フェニル、またはＣ３〜６シクロアルキルである）などのカルボニルを有する基を意味し、その限りでないが、ホルミル、アセチル、エチル−Ｃ（Ｏ）−、ｎ−プロピル−Ｃ（Ｏ）−、イソプロピル−Ｃ（Ｏ）−、ｎ−ブチル−Ｃ（Ｏ）−、イソブチル−Ｃ（Ｏ）−、ｓ−ブチル−Ｃ（Ｏ）−、ｔ−ブチル−Ｃ（Ｏ）−、シクロプロピル−Ｃ（Ｏ）−、シクロブチル−Ｃ（Ｏ）−、シクロペンチル−Ｃ（Ｏ）−、シクロヘキシル−Ｃ（Ｏ）−などがこれに含まれる。
【００２７】
本明細書では、用語「アリール」とは、６〜１０個の炭素原子からなる単環式または二環式の芳香族炭素環を意味し、その限りでないが、フェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルがこれに含まれる。
【００２８】
本明細書では、用語「シクロアルキル」とは、３〜６個の炭素原子を有する飽和炭素環基の環を意味し、その限りでないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどがこれに含まれる。
【００２９】
本明細書では、用語「ヘテロアリール」とは、１〜４個の環窒素ヘテロ原子を有するか、１または２個の環窒素ヘテロ原子と１個の酸素もしくは硫黄環へテロ原子とを有するＣ結合型のヘテロ芳香族基を意味し、その限りでないが、ピラゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チオフェニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、フラザニル、キノリル、イソキノリル、イミダゾピリジル、ベンズイミダゾリル、インドリルなどが含まれる。
【００３０】
本明細書では、用語「ハロアルキル」とは、本明細書では、先に規定したようなハロゲン原子で置換されているアルキル基を意味し、その限りでないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、３−フルオロプロピル、４−フルオロブチル、クロロメチル、トリクロロメチル、ヨードメチル、およびブロモメチルなどの各基が含まれる。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物がヒドロキシ基を含む場合では、この化合物はエステルになることができる。そのようなエステルの例には、ヒドロキシ基とのエステルおよびカルボキシ基とのエステルが含まれる。エステル残基は、通常の保護基でも、または加水分解などの生物学的方法によってｉｎ  ｖｉｖｏで切断され得る保護基でもよい。
【００３２】
用語「保護基」とは、水素化分解、加水分解、電気分解、または光分解などの化学的方法によって切断することのできる基を意味する。
【００３３】
用語「治療する」とは、本明細書では、その用語が適用される障害もしくは状態またはその障害もしくは状態の１種または複数の症状を逆行させ、緩和し、その進行を阻止し、または予防することを指す。用語「治療」とは、本明細書では、治療する行為を指し、「治療する」は、直前で規定したとおりである。
【００３４】
好ましい態様（Ａ）では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立に水素原子またはフッ素原子を表す、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるそのエステルもしくは塩を提供する。より好ましくは、Ｒ１およびＲ２は水素原子を表し、あるいはＲ１は水素原子を表し、Ｒ２はフッ素原子を表し、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、およびｎは、先に規定したとおりである。
【００３５】
さらに好ましい態様（Ｂ）では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が、その最も広い態様において、または（Ａ）に従う好ましい態様、より好ましい態様、もしくは最も好ましい態様において先に規定したとおりであり、Ｒ３が、フェニル基またはヘテロアリール基を表し、前記ヘテロアリール基は、１〜２個の窒素へテロ原子を含むか、１または２個の窒素へテロ原子と１個の酸素もしくは硫黄原子とを含む５〜６員ヘテロ芳香族基であり、前記フェニル基およびヘテロアリール基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、酸素原子が介在した１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、１〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、１〜３個の炭素原子を有するアミノ基およびアルキルスルホニルアミノ基から選択された１〜３個の基によって置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるそのエステルもしくは塩を提供する。より好ましくは、Ｒ３は、フェニル基、またはピリジル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、およびオキサゾリル基から選択されるヘテロアリール基を表し、前記フェニル基は、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシ基、メチル基、メトキシメチル基、ヒドロキシメチル基、アミノ基、およびメタンスルホニルアミノから選択された１〜３個の基によって置換されていてもよい。最も好ましくは、Ｒ３は、ピリジル基、チアゾリル基、およびピラゾリル基を表し、Ｘ、Ｙ、およびｎは、先に規定したとおりである。
【００３６】
さらに好ましい態様（Ｃ）では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が、その最も広い態様において、または（Ａ）もしくは（Ｂ）に従う好ましい態様、より好ましい態様、もしくは最も好ましい態様において先に規定したとおりであり、Ｒ３が、最も広い態様、または（Ｂ）に従う好ましい態様もしくはより好ましい態様において先に規定したとおりであり、−Ｘ−Ｙ−が、式−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｏ−、または−Ｏ−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−の基を表す、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるそのエステルもしくは塩を提供する。より好ましくは、−Ｘ−Ｙ−は、式−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ−、または−ＣＨ２ＣＨ２−の基を表し、ｎは、先に規定したとおりである。
【００３７】
さらに好ましい態様（Ｄ）では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が、その最も広い態様において、または（Ａ）、（Ｂ）、もしくは（Ｃ）に従う好ましい態様、より好ましい態様、もしくは最も好ましい態様において先に規定したとおりであり、Ｒ３が、その最も広い態様において、または（Ｂ）もしくは（Ｃ）に従う好ましい態様もしくはより好ましい態様において先に規定したとおりであり、−Ｘ−Ｙ−が、その最も広い態様において、または（Ｃ）に従う好ましい態様もしくはより好ましい態様において先に規定したとおりであり、ｎが整数０を表す、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるそのエステルもしくは塩を提供する。
【００３８】
個々の好ましいＲ１からＲ３基、ならびにＸ、Ｙ、およびｎ基は、以下の実施例の項でＲ１からＲ３基、ならびにＸ、Ｙ、およびｎ基によって規定されるものである。
【００３９】
特に好ましい本発明の化合物としては、式（Ｉ）の各可変基が、各可変基の好ましい基から選択される化合物が挙げられる。本発明のより一層好ましい化合物としては、式（Ｉ）の各可変基が、各可変基のより好ましいまたは最も好ましい基から選択される化合物が挙げられる。
【００４０】
本発明による具体的な化合物は、
２−ベンジル−３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロアセテート；
２−（２−クロロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロアセテート；
２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロアセテート；
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸；
２−（２−クロロベンジル）−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸；
２−（２−クロロベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸；
２−（２−フルオロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸；
２−（２−クロロベンジル）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸；
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸；
２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロアセテート；
２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロアセテート；
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸；
２−（２−フルオロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸；
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸；
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸；
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−［３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸；２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸；
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（５−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸；
３−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパン酸；
３−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロアセテート；
３−（３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロアセテート；
３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロアセテート；
３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロアセテート；
３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸；
３−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸；および
３−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロアセテート；
または薬学的に許容できるそのエステル、または薬学的に許容できるその塩からなるリストから選択される。
【００４１】
一般合成
本発明の式Ｉの化合物は、既知の調製法、または一般手順すなわち以下の反応スキームで例示する調製法に従って調製することができる。別段の指摘がない限り、反応スキームおよびそれに続く論述の中で、Ｒ１からＲ６、ならびにＸ、Ｙ、およびｎは、上述のとおりに規定される。用語「保護基」とは、以下で用いるとき、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら編の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９年）に記載されている典型的なヒドロキシまたはアミノ保護基から選択されるヒドロキシまたはアミノ保護基を意味する。
【００４２】
以下の反応スキームは、式（Ｉ）の化合物の調製を図示するものである。
【００４３】
スキーム１
式（Ｉ）の化合物の調製を図示する。
【００４４】
【化３】
2007530653.tif 000005
【００４５】
上記式中、Ｇは、水素原子またはヒドロキシ基を表す。Ｒａは、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す。Ｌ１は脱離基を表す。適切な脱離基の例には、塩素、臭素、およびヨウ素などのハロゲン原子；ＴｆＯ（トリフラート）、ＭｓＯ（メシラート）、ＴｓＯ（トシラート）などのスルホン酸エステルが含まれる。
【００４６】
ステップ１Ａ
このステップでは、Ｇが水素原子を表す式１−１の化合物を、ハロゲン化条件下、不活性反応溶媒中でハロゲン化試薬を用いてハロゲン化して、Ｌ１がハロゲン原子を表す式１−２の化合物を調製することができる。
【００４７】
適切な溶媒の例には、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル；メタノールやエタノールなどのアルコール；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、または四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素、および酢酸が含まれる。適切なハロゲン化試薬には、たとえば、臭素、塩素、ヨウ素、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、ビス（ジメチルアセトアミド）水素三臭化物、三臭化テトラブチルアンモニウム、臭化ブロモジメチルスルホニウム、臭化水素−過酸化水素、ニトロジブロモアセトニトリル、または臭化銅（ＩＩ）が含まれる。反応は、０℃〜２００℃、より好ましくは２０℃〜１２０℃の温度で実施することができる。反応時間は、一般に５分間〜４８時間であり、より好ましくは３０分間〜２４時間で通常は十分である。
【００４８】
Ｇがヒドロキシ基である式１−１の化合物を、当業者に知られている条件下でハロゲン化またはスルホン化して、Ｌ１がハロゲン原子またはスルホン酸エステルを表す式１−２の化合物を調製することもできる。
【００４９】
たとえば、不活性反応溶媒の存在下または不在下でハロゲン化剤を使用して、式１−１の化合物のヒドロキシ基をハロゲン原子に変換することができる。好ましいハロゲン化剤には、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化メタンスルホニル、塩化水素、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リンなどの塩素化剤、または四塩化炭素、塩素、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）などのハロゲン供給源存在下でのトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、または亜リン酸トリフェニルなどのリン試薬；臭化水素、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、三臭化リン、臭化トリメチルシリルなどの臭素化剤、または四臭化炭素、臭素、またはＮＢＳなどのハロゲン供給源存在下でのトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、または亜リン酸トリフェニルなどのリン試薬；ならびにヨウ化水素酸、三ヨウ化リンなどのヨウ素化剤、またはヨウ素などのハロゲン供給源存在下でのトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、または亜リン酸トリフェニルなどのリン試薬が含まれる。適切な溶媒の例には、ヘキサン、ヘプタン、および石油エーテルなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ピリジン、およびキシレンなどの芳香族炭化水素；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、および１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、および１，４−ジオキサンなどのエーテルが含まれる。この反応は、−１００℃〜２５０℃、より好ましくは０℃〜還流温度の範囲の温度で１分間〜１日、より好ましくは２０分間〜５時間実施することができる。
【００５０】
あるいは、塩基の存在下または不在下でスルホン化剤を使用して、式１−１の化合物のヒドロキシ基をスルホン酸基に変換してもよい。そのようなスルホン化剤の例には、不活性反応溶媒の存在下または不在下で、塩化ｐ−トルエンスルホニル、無水ｐ−トルエンスルホン酸、塩化メタンスルホニル、無水メタンスルホン酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸などが含まれる。そのような塩基の例には、不活性反応溶媒の存在下または不在下で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化カリウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムなどの、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物、アルコキシド、炭酸塩、ハロゲン化物、または水素化物、あるいはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、またはジメチルアミノピリジンなどのアミンが含まれる。適切な溶媒の例には、ヘキサン、ヘプタン、および石油エーテルなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ピリジン、およびキシレンなどの芳香族炭化水素；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、および１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、および１，４−ジオキサンなどのエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびジメチルスルホキシドが含まれる。この反応は、−５０℃〜１００℃、より好ましくは−１０℃〜５０℃の範囲の温度で１分間〜１日、より好ましくは２０分間〜５時間実施することができる。
【００５１】
ステップ１Ｂ
このステップでは、塩基存在下の不活性反応溶媒中で、式１−３の化合物をアルキル化剤１−２でアルキル化して、式１−４の化合物を調製することができる。適切な溶媒の例には、一般にテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、トルエン、エチレングリコールジメチルエーテル、または１，４−ジオキサンが含まれる。適切な塩基の例には、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、またはｔ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム；フェニルリチウムやリチウムナフチリドなどのアリールリチウム；ナトリウムアミドやリチウムジイソプロピルアミドなどの金属アミド；および水素化カリウムや水素化ナトリウムなどのアルカリ金属が含まれる。この反応は、−５０℃〜２００℃、通常は−１０℃〜１００℃の範囲の温度で５分間〜７２時間、通常は３０分間〜３６時間実施することができる。
【００５２】
ステップ１Ｃ
このステップでは、塩基存在下の不活性反応溶媒中でアルデヒド化合物１−５を用いる式１−３の化合物のアルドール縮合によって、式１−６の化合物を調製することができる。適切な溶媒の例には、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エーテル、トルエン、エチレングリコールジメチルエーテル、または１，４−ジオキサンが含まれる。適切な塩基の例には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸タリウム（Ｉ）、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、酢酸カリウム、フッ化セシウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、ピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、およびＮ−メチルピペリジンが含まれる。この反応は、−５０℃〜２５０℃、通常は−１０℃〜１５０℃の範囲の温度で５分間〜７２時間、通常は３０分間〜２４時間実施することができる。
【００５３】
ステップ１Ｄ
このステップでは、不活性溶媒中で還元剤を用い式１−６のオレフィン化合物を還元して、式１−４の化合物を調製することができる。適切な溶媒の例には、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、またはこれらの混合物が含まれる。還元は、既知の水素化条件のもと金属触媒存在下で、たとえば、水素雰囲気中、またはヒドラジンやギ酸などの水素供給源存在下、ラネーニッケルなどのニッケル触媒、Ｐｄ−Ｃなどのパラジウム触媒、ＰｔＯ２などの白金触媒、またはＲｕＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）３などのルテニウム触媒存在下で実施することができる。所望であれば、酸性条件下、たとえば、塩酸または酢酸の存在下で反応を実施する。この反応は、−５０℃〜２００℃、通常は−１０℃〜１００℃の範囲の温度で５分間〜７２時間、通常は３０分間〜３６時間実施することができる。
【００５４】
ステップ１Ｅ
このステップでは、塩基存在下の不活性反応溶媒中でホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドを用いる式１−４の化合物のＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応によって、式１−７の化合物を調製することができる。適切な溶媒の例には、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、トルエン、エチレングリコールジメチルエーテル、水、または１，４−ジオキサンが含まれる。適切な塩基の例には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸タリウム（Ｉ）、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水素化カリウム、または水素化ナトリウムが含まれる。この反応は、０℃〜２００℃、通常は５０℃〜１５０℃の範囲の温度で５分間〜７２時間、通常は３０分間〜５０時間実施することができる。
【００５５】
ステップ１Ｆ
このステップでは、塩基存在下の不活性反応溶媒中で式１−９のエノン化合物を用いる式１−８の化合物のマイケル反応によって、式１−１０の化合物を調製することができる。適切な溶媒の例には、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エーテル、トルエン、エチレングリコールジメチルエーテル、水、または１，４−ジオキサンが含まれる。適切な塩基の例には、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルモルホリン、およびＮ−メチルピペリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウムが含まれる。この反応は、０℃〜２００℃、通常は２５℃〜１００℃の範囲の温度で５分間〜６０時間、通常は３０分間〜３０時間実施することができる。
【００５６】
ステップ１Ｇ
このステップでは、塩基存在下の不活性反応溶媒中で式１−１０の化合物をアルキル化剤１−２でアルキル化して、式１−１１の化合物を調製することができる。適切な溶媒の例には、一般にテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、エチレングリコールジメチルエーテル、または１，４−ジオキサンが含まれる。適切な塩基の例には、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド；ナトリウムアミドやリチウムジイソプロピルアミドなどの金属アミド；および水素化カリウムや水素化ナトリウムなどのアルカリ金属が含まれる。所望であれば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、ヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）などの添加剤の存在下または不在下でこの反応を実施してもよい。この反応は、−１００℃〜２００℃、通常は−８０℃〜１００℃の範囲の温度で５分間〜７２時間、通常は３０分間〜３６時間実施することができる。
【００５７】
ステップ１Ｈ
このステップでは、塩基の存在下または不在下の不活性反応溶媒中で式１−７のエノン化合物を用いる式１−８の化合物のマイケル反応によって、式１−１１の化合物を調製することができる。適切な溶媒の例には、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、トルエン、エチレングリコールジメチルエーテル、水、または１，４−ジオキサンが含まれる。適切な塩基の例には、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルモルホリン、およびＮ−メチルピペリジンが含まれる。この反応は、０℃〜２００℃、通常は２５℃〜１００℃の範囲の温度で１時間〜２週間、通常は５時間〜１０日間実施することができる。
【００５８】
ステップ１Ｉ
このステップでは、溶媒中で式１−１１のエステル化合物を加水分解して、式１−１２の酸化合物を調製することができる。
【００５９】
加水分解は、従来の手順によって実施することができる。典型的な手順では、塩基性条件下、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化リチウムの存在下で加水分解を実施する。適切な溶媒には、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノール、およびエチレングリコールなどのアルコール；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、および１，４−ジオキサンなどのエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）やヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド；およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシドが含まれる。この反応は、−２０℃〜１００℃、通常は２０℃〜７５℃の範囲の温度で３０分間〜４８時間、通常は６０分間〜３０時間実施することができる。
【００６０】
加水分解は、酸性条件下、たとえば、塩化水素や臭化水素などのハロゲン化水素、ｐ−トルエンスルホン酸やベンゼンスルホン酸などのスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジウム、および酢酸やトリフルオロ酢酸などのカルボン酸の存在下で実施してもよい。適切な溶媒には、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノール、およびエチレングリコールなどのアルコール；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、および１，４−ジオキサンなどのエーテル；ジクロロメタンや１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）やヘキサメチルリン酸アミドなどのアミド；およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシドが含まれる。この反応は、−２０℃〜１００℃、通常は０℃〜６５℃の範囲の温度で３０分間〜２４時間、通常は６０分間〜１０時間実施することができる。
【００６１】
【化４】
2007530653.tif 000006
【００６２】
上記式中、ＲａおよびＬ１は、先に規定したとおりである。
【００６３】
ステップ２Ａ
このステップでは、式２−１のエノン化合物を用いる式１−８の化合物のマイケル反応によって、式２−２の化合物を調製することができる。この反応は、スキーム１のステップ１Ｈと本質的に同じであり、同じ試薬および反応条件を使用して、同じようにして実施することができる。
【００６４】
ステップ２Ｂ
このステップでは、当業者に知られている条件下、式２−３の化合物を式２−２の脱離基Ｌ１を有する化合物に変換することができる。この反応は、スキーム１のステップ１Ａと本質的に同じであり、同じ試薬および反応条件を使用して同じようにして実施することができる。
【００６５】
ステップ２Ｃ
このステップでは、塩基存在下の不活性反応溶媒中で、式２−３の化合物の脱離基を式Ｒ３Ｈの化合物で置換して、式２−４の化合物を調製することができる。適切な溶媒の例には、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エーテル、トルエン、エチレングリコールジメチルエーテル、または１，４−ジオキサンが含まれる。適切な塩基の例には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸タリウム（Ｉ）、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、酢酸カリウム、フッ化セシウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、ピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、およびＮ−メチルピペリジンが含まれる。この反応は、０℃〜２５０℃、通常は−１０℃〜１５０℃の範囲の温度で５分間〜７２時間、通常は３０分間〜３６時間実施することができる。
【００６６】
ステップ２Ｄ
このステップでは、式２−４の化合物を加水分解して、式（Ｉ）の化合物を調製することができる。この反応は、スキーム１のステップ１Ｉと本質的に同じであり、同じ試薬および反応条件を使用して同じようにして実施することができる。
【００６７】
上記スキーム１〜３で、適切な溶媒の例には、各ステップで述べた溶媒のいずれか２種以上の混合物が含まれる。
【００６８】
前述の一般合成の出発材料は、市販されており、または当業者に知られている従来の方法によって得てもよい。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物、および上述の調製法の中間体は、再結晶やクロマトグラフィー精製などの従来の手順によって単離精製することができる。
【００７０】
上述の種々の一般法は、必要な化合物の段階的な生成のどの段階で所望の基を導入するのにも有用であるといえ、そのような多段階処理の中で、これら一般法を異なるやり方で合体させてよいことは理解されよう。多段階処理の中の反応の順序は当然、使用する反応条件が、最終生成物中で所望される分子中の基に影響を及ぼさないように選択すべきである。
【００７１】
生物活性の評価法：
式（Ｉ）の化合物は、ＯＲＬ１受容体に対する親和性およびＯＲＬ−１受容体拮抗活性を有することがわかっている。すなわち、これら化合物は、そのような薬剤を必要とする哺乳動物対象、特にヒトにおいて、鎮痛薬、抗炎症剤、利尿剤、麻酔薬、神経保護薬、抗高血圧薬、および抗不安薬などとして有用である。親和性、拮抗活性、および鎮痛活性は、それぞれ以下の試験によって実証することができる。
【００７２】
ＯＲＬ１受容体に対する親和性：
ＯＲＬ１受容体結合アッセイ：
ヒトＯＲＬ１受容体を形質移入したＨＥＫ−２９３の細胞膜（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を、０．４ｎＭの［３Ｈ］ノニセプチン、１．０ｍｇのコムギ麦芽凝集素（ＷＧＡ）をコートしたＳＰＡビーズ、および様々な濃度の試験化合物の入った、１０ｍＭのＭｇＣｌ２および１ｍＭのＥＤＴＡを含有する最終体積２００μＬの５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液ｐＨ７．４と共に室温で４５分間インキュベートした。非特異的結合（ＮＳＢ）は、１μＭの未標識ノニセプチンを加えて測定した。反応させた後、アッセイプレートを１０００ｒｐｍで１分間の遠心分離にかけ、次いでＷＡＬＬＡＣ１４５０  ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘによって放射能を測定した。
【００７３】
μ受容体結合アッセイ：
ヒトμ受容体を形質移入したＣＨＯ−Ｋ１の細胞膜（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を、１．０ｎＭの［３Ｈ］ＤＡＭＧＯ、１．０ｍｇのＷＧＡでコートしたＳＰＡビーズ、および様々な濃度の試験化合物の入った、５ｍＭのＭｇＣｌ２を含有する最終体積２００μｌの５０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ緩衝液ｐＨ７．４と共に室温で４５分間インキュベートした。ＮＳＢは、１μＭの未標識ＤＡＭＧＯを加えて測定した。反応させた後、アッセイプレートを１０００ｒｐｍで１分間の遠心分離にかけ、次いでＷＡＬＬＡＣ１４５０  ＭｉｃｒｏＢａｔａ  Ｔｒｉｌｕｘによって放射能を測定した。
【００７４】
こうして得た各ＮＳＢパーセント量を、化合物濃度に対する関数としてグラフで示した。Ｓ字曲線を使用して、５０％結合（すなわち、ＩＣ５０値）を決定した。
【００７５】
この試験では、以下で示す実施例で調製した好ましい化合物は、μ受容体よりもＯＲＬ１受容体に対して強い結合親和性を示した。
【００７６】
ＩＣ５０（ＯＲＬ１受容体）ｎＭ／ＩＣ５０（μ受容体）ｎＭ＜１．０
【００７７】
ＯＲＬ１受容体機能アッセイ：
ヒトＯＲＬ１受容体を形質移入したＨＥＫ−２９３の細胞膜を、４００ｐＭの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ、１０ｎＭのノシセプチン、および様々な濃度の試験化合物の入った、ＷＧＡでコートしたＳＰＡビーズ１．５ｍｇを含むアッセイ緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ、５μＭのＧＤＰ、１ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ７．４）と共に室温で９０分間インキュベートし、最終体積を２００μＬとした。ノシセプチンなしで基底の結合を評価し、１０μＭの未標識ＧＴＰγＳを加えてＮＳＢを明らかにした。Ｗａｌｌａｃ１４５０  ＭｉｃｒｏＢｅｔａ液体シンチレーションカウンターによって、膜に結合した放射能を検出した。
【００７８】
鎮痛試験：
マウスのテイルフリック試験：
放射熱刺激から尾を引っ込めるまでの待ち時間を、化合物の投与前および投与後に記録する。カットオフ時間は８秒に設定する。
【００７９】
マウスの酢酸もがき運動試験：
マウスに０．７％（ｖ／ｖ）の酢酸生理食塩水溶液を腹腔内注射する（０．１６ｍＬ／体重１０ｇ）。試験化合物は、酢酸注射の前に投与する。酢酸を注射してすぐに、動物を１Ｌ容ビーカーに入れ、１５分間もがき運動を記録する。
【００８０】
マウスのホルマリン舐め動作試験：
マウスの後足に２％ホルマリン溶液を２０μＬ皮下注射して、ホルマリンによって誘発される後足舐め動作を始めさせる。試験化合物は、ホルマリン注射より前に投与する。ホルマリン注射後の合計舐め時間を４５分間記録する。
【００８１】
ラットにおけるカラゲナン機械的痛覚過敏試験：
機械的侵害受容刺激に対する応答を、痛覚計（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ、イタリア）を使用して測定する。ラットが後足を引っ込めるまで後足に圧力をかける。後足に１％（ｗ／ｖ）のλカラゲナン生理食塩水溶液を皮下注射し、注射前および注射後の引っ込め応答を測定する。試験化合物は、適切な時点で投与する。
【００８２】
ラットにおけるカラゲナン熱痛覚過敏試験：
熱侵害受容刺激に対する応答を、足底試験装置（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ、イタリア）を使用して測定する。ラットが後足を引っ込めるまで後足に放射熱刺激を適用する。後足に２％（ｗ／ｖ）のλカラゲナン生理食塩水溶液を皮下注射し、注射前および注射後の引っ込め応答を測定する。この試験法は、Ｋ．Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓら、Ｐａｉｎ第３２巻：７７〜８８ページ、１９８８年に記載されている。
【００８３】
慢性絞傷モデル（ＣＣＩモデル）：
Ｂｅｎｎｅｔｔの方法（ＢｅｎｎｅｔｔおよびＸｉｅ、Ｐａｉｎ第３３巻：８７〜１０７ページ、１９８８年）に従って慢性絞傷を作る。試験化合物の投与前および投与後の触覚異痛症を、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ毛（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ、米イリノイ州ＩＬ）を使用して評価する。
【００８４】
坐骨神経部分結紮モデル（ＰＳＬ）：
この試験は、Ｚ．Ｓｅｌｔｚｅｒら（Ｐａｉｎ、第４３巻：２０５〜２１８ページ、１９９０年）（標題：「Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ｂｙ  ｐａｒｔｉａｌ  ｓｃｉａｔｉｃ  ｎｅｒｖｅ  ｉｎｊｕｒｙ」）記載のものと同様の手順に従って実施することができる。
【００８５】
ドフェチリド結合アッセイ：
ＨＥＲＧ産物を発現させるＨＥＫ−２９３細胞の細胞ペーストは、２ＭのＨＣｌを用い２５℃でｐＨ７．５に調整した、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＫＣｌを含有する１０倍体積の５０ｍＭトリス緩衝液に懸濁させることができる。細胞を、Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザー（最大出力で２０秒間）を使用してホモジナイズし、４℃で２０分間、４８０００ｇでの遠心分離にかけた。ペレットを再懸濁し、もう一度同じようにしてホモジナイズし、遠心分離にかけた。得られる上清を捨て、最終ペレットを再懸濁し（１０倍体積の５０ｍＭトリス緩衝液）、最大出力で２０秒間ホモジナイズした。膜ホモジネートを等分し、使用するまで−８０℃で保存した。分割された量を使用して、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｒａｐｉｄ  ＫｉｔおよびＡＲＶＯ  ＳＸプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ）を用いるタンパク質濃度測定を行った。すべての操作、保存溶液、および装置は、常に氷上で続けた。飽和アッセイでは、合計体積を２００μＬにして実験を実施した。それぞれ全結合または非特異的結合について最終濃度（２０μＬ）で１０μＭのドフェチリドの不在下または存在下、２０μＬの［３Ｈ］−ドフェチリドおよび１６０μｌの膜ホモジネート（ウェルあたり２０〜３０μｇのタンパク質）を室温で６０分間インキュベートして、飽和状態を測定した。インキュベートはすべて、Ｓｋａｔｒｏｎ細胞収集器を使用して、ＰＥＩを含浸させたガラスファイバー濾紙での急速真空濾過にかけた後、５０ｍＭトリス緩衝液（２５℃でｐＨ７．５）で２回洗浄して終わらせた。Ｐａｃｋａｒｄ  ＬＳカウンターを使用する液体シンチレーション計数によって、受容体によって結合された放射能を定量化した。
【００８６】
競合アッセイでは、化合物を片対数形式の４段階希釈としてポリプロピレン製９６ウェルプレート中に希釈した。希釈はすべて、まずＤＭＳＯ中で行い、次いで、最終ＤＭＳＯ濃度が１％に等しくなるよう、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＫＣｌを含有する５０ｍＭトリス緩衝液（２５℃でｐＨ７．５）中に移した。化合物をアッセイプレート（４μＬ）に３通りに分注した。全結合および非特異的結合のウェルを、それぞれ最終濃度で１０μＭのビヒクルおよびドフェチリドとして６ウェルで用意した。放射リガンドを最終濃度の５．６倍で調製し、この溶液を各ウェル（３６μＬ）に加えた。ＹＳｉポリ−Ｌ−リシンＳＰＡビーズ（５０μＬ、１ｍｇ／ウェル）および膜（１１０μＬ、２０μｇ／ウェル）を加えて反応を開始した。インキュベートを室温で６０分間続けた。ビーズを安定させるためにプレートを室温でさらに３時間インキュベートした。受容体によって結合された放射性を、Ｗａｌｌａｃ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａプレートカウンターで計数して定量化した。
【００８７】
ＩＨＥＲＧアッセイ
ＨＥＲＧカリウムチャネルを安定して発現させるＨＥＫ２９３細胞を使用して、電気生理学試験を行った。ＨＥＫ細胞にこのチャネルを安定に形質移入する方法は、ほかの場所で見ることができる（Ｚ．Ｚｈｏｕら、１９９８年、Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  ｊｏｕｒｎａｌ、第７４巻、２３０〜２４１ページ）。実験日の前に、培養フラスコから細胞を収集し、カバーガラス上の１０％のＦＣＳを含む標準ＭＥＭ培地に播いた。播かれた細胞を、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２の雰囲気に保たれた３７℃のインキュベーターで貯蔵した。収集後１５〜２８時間の間に細胞を調べた。
【００８８】
ホールセルモードの標準のパッチクランプ法を使用して、ＨＥＲＧ電流を調べた。実験の際、細胞に、次の組成（ｍＭ）、すなわちＮａＣｌ（１３０）、ＫＣｌ（４）、ＣａＣｌ２（２）、ＭｇＣｌ２（１）、グルコース（１０）、ＨＥＰＥＳ（５）をＮａＯＨでｐＨ７．４にしたものからなる標準の外部溶液を灌流させた。パッチクランプアンプ、および次の組成（ｍＭ）、すなわちＫＣｌ（１３０）、ＭｇＡＴＰ（５）、ＭｇＣｌ２（１．０）、ＨＥＰＥＳ（１０）、ＥＧＴＡ（５）をＫＯＨでｐＨ７．２にしたものからなる標準の内部溶液で満たされるときに１〜３Ｍオームの抵抗を有するパッチピペットを使用して、ホールセル記録を行った。この先の実験では、接触抵抗が１５ＭΩを下回り、シール抵抗が＞１ＧΩである細胞のみを受け入れた。最大で８０％までの直列抵抗補償を適用した。漏れは差し引かなかった。しかし、許容される接触抵抗は、記録された電流の大きさおよび安全に使用できる直列抵抗補償のレベルに応じて決まるものであった。ホールセル配置、およびピペット溶液による細胞透析に十分な数値を実現した後（＞５分間）、細胞に標準の電圧プロトコルを適用して、膜電流を誘発した。電圧プロトコルは次のとおりである。膜を、−８０ｍＶ〜＋２０ｍＶの保持電位から１０００ｍｓの間脱分極させた。この後、電圧傾斜が保持電位に戻って弱くなった（速度０．５ｍＶｍｓｅｃ−１）。電圧プロトコルは、実験を通して４秒毎に細胞に適用した（０．２５Ｈｚ）。傾斜の間に−４０ｍＶ付近で誘発されたピーク電流の振幅を測定した。外部溶液中で安定な誘発電流応答が得られたなら、ビヒクル（標準外部溶液中０．５％のＤＭＳＯ）をぜん動ポンプによって１０〜２０分間適用した。ビヒクル対照条件下での誘発電流応答の振幅の変化が最小限に抑えられるという前提で、０．３、１、３、または１０μＭの試験化合物を１０分間適用した。この１０分間は、ポンプによって供給溶液が溶液溜めから記録チャンバーへと管を通過する時間を含むものであった。細胞を化合物溶液にさらす時間は、チャンバー中の薬物濃度が企図する濃度に十分に到達した後、５分間を超えるものとした。可逆性があった。最後に、細胞を特異的ＩＫｒ遮断薬である高用量のドフェチリド（５μＭ）にさらして、反応しない内発性の電流を評価した。
【００８９】
実験はすべて室温（２３±１℃）で実施した。誘発膜電流は、コンピューターによってオンラインで記録し、５００〜１ＫＨｚでフィルター処理し（Ｂｅｓｓｅｌ−３ｄＢ）、さらにパッチクランプアンプおよび特殊なデータ解析ソフトウェアを使用して１〜２ＫＨｚでサンプリングした。−４０ｍＶ付近で生じたピーク電流振幅は、コンピューターによってオフラインで測定した。
【００９０】
対照条件下および薬物存在下での１０件の振幅値の相加平均を算出した。各実験での減少度（％）ＩＮは、正規化電流値から、式ＩＮ＝（１−ＩＤ／ＩＣ）×１００（式中、ＩＤは薬物存在下での平均電流値であり、ＩＣは対照条件下での平均電流値である）を使用して得た。各薬物濃度または年齢一致対照について別々の実験を実施し、各実験の相加平均を試験の結果とした。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基の塩が含まれる。
【００９２】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸からできるものである。例として、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、エジシラート、エシラート、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
【００９３】
適切な塩基の塩は、非毒性の塩を形成する塩基からできるものである。例として、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オールアミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩が挙げられる。
【００９４】
適切な塩に関する総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈの「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、独Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、２００２年）を参照されたい。
【００９５】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、適宜、式（Ｉ）の化合物の溶液と所望の酸もしくは塩基の溶液とを混ぜ合わせることによって容易に調製することができる。塩は、溶液から沈殿させ、濾過によって収集してもよいし、または溶媒を蒸発させて回収してもよい。塩のイオン化の度合いは、完全にイオン化するものからほとんどイオン化しないものまで様々でよい。
【００９６】
本発明の化合物は、溶媒和していない形および溶媒和した形のどちらで存在してもよい。用語「溶媒和化合物」は、本明細書では、本発明の化合物と、１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、たとえばエタノールとを含む分子複合体を述べるのに使用する。用語「水和物」は、前記溶媒が水であるときに用いる。
【００９７】
本発明の範囲内には、クラスレート化合物、すなわち、前述の溶媒和化合物とは対照的に、薬物およびホストが化学量論量または非化学量論量で存在する薬物−ホスト包接複合体などが含まれる。化学量論量でも非化学量論量でもよい２種以上の有機および／または無機の成分を含む薬物の複合体も含まれる。得られる複合体は、イオン化するものでも、部分的にイオン化するものでも、またはイオン化しないものでもよい。そのような複合体の総説については、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  ＨａｌｅｂｌｉａｎのＳｃｉ、第６４巻（８）、１２６９〜１２８８ページ（１９７５年８月）を参照されたい。
【００９８】
以下では、式（Ｉ）の化合物への言及はすべて、その塩、溶媒和化合物、および複合体、ならびにその塩の溶媒和化合物および複合体への言及を含む。
【００９９】
本発明の化合物には、先に規定した式（Ｉ）の化合物、以下で規定するその多形体、プロドラッグ、および異性体（光学異性体、幾何異性体、および互変異性体を含む）、ならびに同位体標識された式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【０１００】
述べたとおり、本発明は先に規定した式（Ｉ）の化合物のすべての多形体を含む。
【０１０１】
本発明の範囲内には、式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も含まれる。それ自体は薬理活性をほとんどまたはまったくもたなくてもよい式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体は、身体に投与されると、たとえば加水分解による切断によって変換されて、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物になることができる。このような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。プロドラッグの使用に関するこれ以上の情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ第１４巻（Ｔ  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ  Ｓｔｅｌｌａ）、および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年（Ｅ  Ｂ  Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ編）で見ることができる。
【０１０２】
たとえば、本発明によるプロドラッグは、たとえば、Ｈ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄの「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）に記載されているように、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、当業者に「前駆部分」として知られている特定の部分で置換して生成することができる。
【０１０３】
本発明によるプロドラッグの一部の例には、次のものが含まれる。すなわち、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がカルボン酸基（−ＣＯＯＨ）を含む場合ではそのエステル、たとえば、水素を（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルで置換、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含む場合ではそのエーテル、たとえば、水素を（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルで置換、
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ、Ｒ≠Ｈである）を含む場合ではそのアミド、たとえば、一方または両方の水素を（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルで置換。
【０１０４】
前述の例に従うこれ以上の置換基の例、および他のプロドラッグ型の例は、前述の参照文献で見ることができる。
【０１０５】
最後に、ある種の式（Ｉ）の化合物は、それ自体が他の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして働き得る。
【０１０６】
用語「エステル」または「アミド」とは、ｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解などの生物学的な方法によって切断され、遊離の酸もしくは遊離の塩基、またはそれらの塩となり得る保護基を意味する。化合物がそのような誘導体であるか否かは、ラットやマウスなどの実験動物に静脈内注射によってこれを投与し、次いで、その化合物または薬学的に許容できるその塩が検出できるか否かを判定すべく動物の体液を調べることで決定できる。
【０１０７】
ヒドロキシ基を相手にエステルを形成する基、およびアミノ基を相手にアミドを形成する基の好ましい例としては、（１）脂肪族アルカノイル基、たとえば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、３−メチルノナノイル、８−メチルノナノイル、３−エチルオクタノイル、３，７−ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、１−メチルペンタデカノイル、１４−メチルペンタデカノイル、１３，１３−ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイル、１５−メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、１−メチルヘプタデカノイル、ノナデカノイル、イコサノイル、およびヘンイコサノイル基などのアルカノイル基；クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、およびトリフルオロアセチル基などのハロゲン化アルキルカルボニル基；メトキシアセチル基などのアルコキシアルカノイル基；およびアクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、および（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイル基などの不飽和アルカノイル基；（２）芳香族アルカノイル基、たとえば、ベンゾイル、α−ナフトイル、およびβ−ナフトイル基などのアリールカルボニル基；２−ブロモベンゾイル基や４−クロロベンゾイル基などのハロゲン化アリールカルボニル基；２，４，６−トリメチルベンゾイル基や４−トルオイル基などのアルキル化アリールカルボニル基；４−アニソイル基などのアルコキシル化アリールカルボニル基；４−ニトロベンゾイル基や２−ニトロベンゾイル基などのニトロ化アリールカルボニル基；２−（メトキシカルボニル）ベンゾイル基などのアルコキシカルボニル化アリールカルボニル基；および４−フェニルベンゾイル基などのアリール化アリールカルボニル基；（３）アルコキシカルボニル基、たとえば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、およびイソブトキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基；２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基や２−トリメチルシリルエトキシカルボニル基などの、ハロゲン置換またはトリ（アルキル）シリル置換されたアルコキシカルボニル基；テトラヒドロピラン−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、および４−メトキシテトラヒドロチオピラン−４−イル基などのテトラヒドロピラニル基またはテトラヒドロチオピラニル基；テトラヒドロフラン−２−イル基やテトラヒドロチオフラン−２−イル基などのテトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロチオフラニル基；（５）シリル基、たとえば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、およびトリイソプロピルシリル基などのトリ（アルキル）シリル基；ならびにジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリ��、ジフェニルイソプロピルシリル、およびフェニルジイソプロピルシリル基などの、１個または複数のアリール基およびアルキル基で置換されているシリル基；（６）アルコキシメチル基、たとえば、メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、およびｔ−ブトキシメチル基などのアルコキシメチル基；２−メトキシエトキシメチル基などのアルコキシル化アルコキシメチル基；および２，２，２−トリクロロエトキシメチル基やビス（２−クロロエトキシ）メチル基などのハロ（アルコキシ）メチル基；（７）置換エチル基、たとえば、１−エトキシエチル基や１−（イソプロポキシ）エチル基などのアルコキシル化エチル基；および２，２，２−トリクロロエチル基などのハロゲン化エチル基；（８）アラルキル基、たとえば、ベンジル、α−バフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、および９−アントリルメチル基などの、１〜３個のアリール基で置換されているアルキル基；４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、および４−シアノベンジル基などの、アリール基の１個または複数が、１個または複数のアルキル、アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、またはシアノ置換基で置換されている１〜３個の置換アリール基によって置換されているアルキル基；ビニルオキシカルボニルなどのアルケニルオキシカルボニル基；フェノキシカルボニルなどのアリールオキシカルボニル基；ならびにベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンゾイルオキシカルボニル、および４−ニトロベンジルオキシカルボニル基などの、アリール環が１または２個のアルコキシ基またはニトロ基で置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基が挙げられる。
【０１０８】
１個または複数の不斉炭素原子を含む式（Ｉ）の化合物は、２種以上の立体異性体として存在し得る。式（Ｉ）の化合物がアルケニル基またはアルケニレン基を含む場合では、シス／トランス（またはＺ／Ｅ）の幾何異性体が考えられる。化合物が、たとえば、ケト基、オキシム基、または芳香族部分を含む場合では、互変異性が起こり得る。これによって、単一の化合物が、１種類に止まらない異性を示し得るようになる。
【０１０９】
本発明の範囲には、１種類に止まらない異性を示す化合物を含めて、式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体、ならびにその１種または複数の混合物が含まれる。酸付加塩または塩基の塩で、対イオンが光学活性を有するもの、たとえばＤ−乳酸塩やＬ−リシン、またはラセミ体であるもの、たとえばＤＬ−酒石酸塩やＤＬ−アルギニンも含まれる。
【０１１０】
シス／トランス異性体は、当業者によく知られている従来の技術、たとえば、クロマトグラフィーや分別結晶化によって分離することができる。
【０１１１】
個々の鏡像異性体を調製／単離するための従来の技術としては、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成、またはたとえば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。
【０１１２】
あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、光学活性のある適切な化合物、たとえばアルコールと反応させてもよいし、または式（Ｉ）の化合物が酸性または塩基性の部分を含む場合では、酒石酸や１−フェニルエチルアミンなどの酸または塩基と反応させてもよい。得られるジアステレオ異性体混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によって分離し、当業者によく知られている手段によって、ジアステレオ異性体の一方または両方を対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。
【０１１３】
本発明のキラル化合物（およびそのキラルな前駆体）は、０〜５０％、通常は２〜２０％のイソプロパノールおよび０〜５％のアルキルアミン、通常は０．１％のジエチルアミンを含む、炭化水素、通常はヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いる不斉樹脂でのクロマトグラフィー、通常はＨＰＬＣを使用して、鏡像異性体を豊富に含む形で得ることができる。溶出液を濃縮すると、濃縮された混合物が得られる。
【０１１４】
立体異性体の集成物は、当業者に知られている従来の技術によって分離することができるが、たとえば、Ｅ  Ｌ  Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、米ニューヨーク、１９９４年）を参照されたい。
【０１１５】
本発明は、１個または複数の原子が、原子番号が同じであるが、原子質量または質量数が自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なっている原子で置換されている、薬学的に許容できるすべての同位体標識された式（Ｉ）の化合物も含む。
【０１１６】
本発明の化合物に含めるのに適する同位体の例としては、２Ｈや３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉや１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎや１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏ、および１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、および３５Ｓなどの硫黄といった同位体が挙げられる。
【０１１７】
ある種の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、たとえば、放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬物および／または基質の組織分布試験において有用である。放射性同位体三重水素、すなわち３Ｈ、および炭素１４、すなわち１４Ｃは、取り込まれやすく、検出手段がすぐに用立てられることから、この目的のために特に有用である。
【０１１８】
重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より高度な代謝安定性の結果として得られる特定の治療利益、たとえば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長や投与必要量の縮小をもたらす場合があり、したがってある状況において好ましいことがある。
【０１１９】
１１Ｃ、１６Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎなどの陽電子を発する同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射形断層撮影（ＰＥＴ）試験で有用となり得る。
【０１２０】
同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般に、当業者に知られている従来の技術によって、または以前から用いられている標識していない試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用しながら、後続の実施例および調製例に記載のものと類似した方法によって調製することができる。
【０１２１】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和化合物には、結晶化の溶媒が同位体で置換されていてよいもの、たとえばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであるものが含まれる。
【０１２２】
医薬としての使用を目的とする本発明の化合物は、結晶性または非晶質の生成物として投与することができる。化合物は、沈殿、結晶化、凍結乾燥、または噴霧乾燥、もしくは蒸発乾燥などの方法によって、たとえば、固体充填物、粉末、またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波乾燥または高周波乾燥もこの目的に使用できる。
【０１２３】
化合物は、単独で、または１種または複数の他の本発明の化合物と併せて、または１種または複数の他の薬物と併せて（またはこれらの任意の組合せとして）投与することができる。一般に、化合物は、１種または複数の薬学的に許容できる医薬添加剤が加えられた製剤として投与される。用語「医薬添加剤」とは、本明細書では、本発明の化合物以外の任意の成分を述べるのに使用する。医薬添加剤の選択は、大部分は、特定の投与方式、その医薬添加剤が溶解性および安定性に及ぼす影響、剤形の種類などの要素に応じて決まる。
【０１２４】
本発明の化合物は、１種または複数の他の薬理活性のある薬剤と組み合わせて、別々、同時、または逐次に投与することができる。特に痛み治療のための適切な薬剤としては、
（ｉ）オピオイド鎮痛薬、たとえば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルヒネ、オキシモルヒネ、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、およびペンタゾシン、
（ｉｉ）非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、たとえば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナール（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール（ｆｌｕｆｅｎｉｓａｌ）、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク（ｚｏｍｅｐｉｒａｃ）、およびこれらの薬学的に許容できる塩、
（ｉｉｉ）バルビツール酸系鎮静薬、たとえば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール（ｂｕｔａｂｉｔａｌ）、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルチタール（ｐｈｅｎｏｂａｒｔｉｔａｌ）、セコバルビタール、タルブタール、テアミラール（ｔｈｅａｍｙｌａｌ）、チオペンタール、およびこれらの薬学的に許容できる塩、
（ｉｖ）鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、たとえば、クロロジアゼポキシド、クロラゼプ酸、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、およびこれらの薬学的に許容できる塩、
（ｖ）鎮静作用を有するＨ１拮抗薬、たとえば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン、クロルシクリジン、およびこれらの薬学的に許容できる塩、
（ｖｉ）グルテチミド、メプロバマート（ｍｅｐｒｏｂａｍａｔｅ）、メタクアロン、ジクロラルフェナゾン、およびこれらの薬学的に許容できる塩などの多岐にわたる鎮静薬、
（ｖｉｉ）骨格筋弛緩薬、たとえば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、オルフレナジン（ｏｒｐｈｒｅｎａｄｉｎｅ）、およびこれらの薬学的に許容できる塩、
（ｖｉｉｉ）α−２−δリガンド、たとえば、ギャバペンチンおよびプレガバリン、
（ｉｘ）αアドレナリン作動性活性化合物、たとえば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、および４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン、
（ｘ）三環系抗うつ薬、たとえば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン、およびノルトリプチリン、
（ｘｉ）抗痙攣薬、たとえば、カルバマゼピンやバルプロ酸塩、
（ｘｉｉ）セロトニン再取込み阻害剤、たとえば、フルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム、およびセルトラリン、
（ｘｉｉｉ）セロトニン−ノルアドレナリン再取込み混合型阻害剤、たとえば、ミルナシプラン、ベンラフェキシン、およびデュロキセチン、
（ｘｉｖ）ノルアドレナリン再取込み阻害剤、たとえば、レボキセチン、
（ｘｖ）タキキニン（ＮＫ）拮抗薬、特にＮＫ−３、ＮＫ−２、およびＮＫ−１拮抗薬、たとえば、（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、ラネピタント（ｌａｎｅｐｉｔａｎｔ）、ダピタント（ｄａｐｉｔａｎｔ）、および３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチルアミノ］−２−フェニル−ピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）、
（ｘｖｉ）ムスカリン拮抗薬、たとえば、オキシブチン（ｏｘｙｂｕｔｉｎ）、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロスピウム、およびダリフェナシン、
（ｘｖｉｉ）ＣＯＸ−２阻害剤、たとえば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、およびバルデコキシブ、
（ｘｖｉｉｉ）非選択的ＣＯＸ阻害剤（好ましくは消化管保護と合わせて）、たとえば、ニトロフルルビプロフェン（ｎｉｔｒｏｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）（ＨＣＴ−１０２６）、
（ｘｉｘ）コールタール鎮痛薬、特にパラセタモール、
（ｘｘ）ドロペリドールなどの神経弛緩薬、
（ｘｘｉ）バニロイド受容体作動薬、たとえば、レシンフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｆｅｒａｔｏｘｉｎ）、
（ｘｘｉｉ）プロプラノロールなどのβアドレナリン作動性化合物、
（ｘｘｉｉｉ）メキシレチンなどの局所麻酔剤、
（ｘｘｉｖ）デキサメタゾンなどのコルチコステロイド、
（ｘｘｖ）セロトニン受容体作動薬および拮抗薬、
（ｘｘｖｉ）コリン作動性（ニコチン性）鎮痛薬、
（ｘｘｖｉｉ）Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）などの多岐にわたる鎮痛薬、
（ｘｘｖｉｉｉ）ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、たとえば、デキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）およびその代謝産物デキストロファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキノン、およびシス−４−（ホスフィノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、およびこれらの薬学的に許容できる塩、
（ｘｘｉｘ）プロスタグランジンＥＰ４受容体作動薬および拮抗薬、
（ｘｘｘ）シルデナフィル、バルデナフィル、またはタラダフィル（ｔａｌａｄａｆｉｌ）などのＰＤＥＶ阻害剤
が挙げられる。
【０１２５】
したがって、本発明はさらに、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和化合物、もしくはプロドラッグと、上記（ｉ）〜（ｘｘｘ）の群から選択される化合物または化合物クラスとを含む組合せを提供する。そのような組合せと共に、薬学的に許容できる医薬添加剤、希釈剤、または担体を含む、特にＯＲＬ１拮抗薬が掛かり合いにされる疾患の治療のための医薬組成物も提供する。
【０１２６】
本発明の化合物の送達に適する医薬組成物およびその調製法は、当業者に容易に明らかとなろう。そのような組成物およびその調製法は、たとえば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５年）の中で見ることができる。
【０１２７】
経口投与
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に侵入するように飲み込まれるものでもよいし、あるいは化合物が口から直接血流に入る頬側投与または舌下投与を使用するものでもよい。
【０１２８】
経口投与に適する製剤には、錠剤、粒子、液体、もしくは粉末を含有するカプセル剤、トローチ剤（液体充填型を含む）、咀嚼錠、多粒子、ナノ粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム（粘膜付着製剤を含む）、膣坐剤、スプレーなどの固体製剤、ならびに液体製剤が含まれる。
【０１２９】
液体製剤には、懸濁液、溶液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。このような製剤は、軟または硬カプセルの充填剤として使用することができ、通常は、担体、たとえば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、もしくは適切な油と、１種または複数の乳化剤および／もしくは懸濁化剤とを含む。液体製剤は、たとえば小袋から出した固体を再形成して調製する場合もある。
【０１３０】
本発明の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎのＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、第１１巻（６）、９８１〜９８６ページ（２００１年）に記載のものなどの、急速溶解急速崩壊剤形にして使用することもできる。
【０１３１】
錠剤剤形では、用量に応じて、薬物が剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的には剤形の５重量％〜６０重量％を占めて差し支えない。錠剤は、薬物に加え、一般に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、ナトリウムデンプングリコラート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル置換されたヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、ゼラチン化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を占める。
【０１３２】
結合剤は、一般に、錠剤製剤に粘着性の性質を付与するために使用する。適切な結合剤には、微結晶セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成のゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプン、および第二リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有してもよい。
【０１３３】
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムやポリソルベート８０などの界面活性剤、および二酸化ケイ素やタルクなどの滑剤（ｇｌｉｄａｎｔ）を場合により含んでもよい。存在するとき、界面活性剤は錠剤の０．２重量％〜５重量％を占めて差し支えなく、滑剤は錠剤の０．２重量％〜１重量％を占めて差し支えない。
【０１３４】
錠剤は、一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸ナトリウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物などの滑沢剤も含有する。滑沢剤は、一般に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％を占める。
【０１３５】
考えられる他の成分としては、抗酸化剤、着色剤、着香剤、保存剤、および味感遮断剤（ｔａｓｔｅ−ｍａｓｋｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）が挙げられる。
【０１３６】
好例となる錠剤は、約８０％までの薬物、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５重量％〜約１０重量％の滑沢剤を含有する。
【０１３７】
錠剤ブレンドは、直接に、またはローラーによって圧縮して錠剤にすることができる。あるいは、錠剤ブレンドまたは等分されたブレンドを、打錠前に、湿式、乾式、もしくは溶融造粒、溶融凝固、または押出の処理にかけてもよい。最終製剤は、一重または複数の層を備えていてもよく、コーティングされていてもされていなくてもよい上に、カプセル封入することもできる。
【０１３８】
錠剤の製剤については、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎの「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．Ｉ」、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、米ニューヨーク、１９８０年（ＩＳＢＮ０−８２４７−６９１８−Ｘ）に論述されている。
【０１３９】
経口投与用の固体製剤は、即時型および／または変更型の制御放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０１４０】
本発明の目的に適する変更型放出製剤は、米国特許第６１０６８６４号に記載されている。高エネルギー分散系や浸透性コーティング粒子などの他の適する放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、第２５巻（２）、１〜１４ページ（２００１年）で見られるはずである。制御放出を実現するためのチューイングガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【０１４１】
非経口投与
本発明の化合物は、血流、筋肉、または内部臓器中に直接に投与してもよい。非経口投与に適する手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下が含まれる。非経口投与に適する装置としては、（微細針を含む）針注射器、無針注射器、および注入技術が挙げられる。
【０１４２】
非経口製剤は、通常、塩、炭水化物、緩衝剤（好ましくはｐＨが３〜９になるまで）などの医薬添加剤を含有して差し支えない水溶液であるが、一部の適用例では、無菌の非水性溶液として、または発熱性物質を含まない無菌水などの適切なビヒクルと共に使用するための粉末乾燥形態として、より好適に製剤する場合もある。
【０１４３】
たとえば凍結乾燥による、無菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準の製薬技術を使用して容易に実現できる。
【０１４４】
非経口溶液の調製で使用する式（Ｉ）の化合物の溶解性は、溶解性増強剤を混ぜるなどの適切な製剤技術の使用によって増大し得る。無針注射投与で使用するための製剤は、発熱物質を含まない無菌水などの適切なビヒクルと共に、粉末形態の本発明の化合物を含む。
【０１４５】
非経口投与用の製剤は、即時型および／または変更型の制御放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が含まれる。たとえば、本発明の化合物は、活性化合物の変更型放出をもたらす植込デポー剤として投与するために、固体、半固体、またはチキソトロープ液体として製剤することができる。そのような製剤の例としては、薬物をコーティングしたステントやＰＧＬＡマイクロスフェアが挙げられる。
【０１４６】
局所投与
本発明の化合物は、皮膚もしくは粘膜に局所的に、すなわち皮膚上に（ｄｅｒｍａｌｌｙ）投与しても、または経皮的に投与してもよい。この目的のための典型的な製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、オブラート、植込錠、スポンジ、繊維質、帯具、およびマイクロエマルジョンが含まれる。リポソームを使用してもよい。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。浸透強化剤を混ぜてもよく、たとえば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎのＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、第８８巻（１０）、９５５〜９５８ページ（１９９９年１０月）を参照されたい。
【０１４７】
局所投与の他の手段としては、電気穿孔法、イオン導入法、音波泳動法、超音波導入法、ならびに微細針もしくは無針（たとえば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が挙げられる。
【０１４８】
局所投与用の製剤は、即時型および／または変更型の制御放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０１４９】
吸入／鼻腔内投与
本発明の化合物は、通常は、（単独で、たとえばラクトースとの乾燥配合物にした混合物として、またはたとえばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合型成分粒子としてのいずれかの）乾燥粉末の形で乾燥粉末吸入器から、あるいはエアロゾルスプレーとして加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気水力学を利用して細かい霧を出すアトマイザー）、またはネブライザーから、１，１，１，２−テトラフルオロエタンや１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用し、または使用せずに、鼻腔内投与または吸入による投与もできる。鼻腔内の使用では、粉末は、生体接着剤、たとえば、キトサンやシクロデキストリンを含んでも差し支えない。
【０１５０】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、たとえば、エタノール、エタノール水溶液、または活性物を分散させ、可溶化し、もしくはその放出を拡張するのに適する代わりとなる薬品、すなわち溶媒としての噴射剤、ならびにトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、またはオリゴ乳酸などのオプションの界面活性剤を含む、本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【０１５１】
乾燥粉末または懸濁液製剤中に使用する前に、薬物製品を、吸入による送達に適する大きさ（通常、５ミクロン未満）に超微粉砕する。これは、スパイラルジェット微粉砕、流動床ジェット微粉砕、ナノ粒子を生成するための超臨界流体処理、高圧ホモジナイズ、または噴霧乾燥などの任意の適切な微粉砕法によって実現することができる。
【０１５２】
吸入器または注入器に入れて使用する（たとえば、ゼラチンまたはＨＰＭＣから作られた）カプセル、ブリスター、およびカートリッジは、本発明の化合物の粉末混合物、ラクトースやデンプンなどの適切な粉末基剤、およびｌ−ロイシン、マンニトール、ステアリン酸マグネシウムなどの性能改質剤を含むように製剤することができる。ラクトースは、無水でも一水和物の形でもよいが、後者が好ましい。他の適切な医薬添加剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが含まれる。
【０１５３】
電気水力学を利用して細かい霧を出すアトマイザーに使用するのに適する溶液製剤は、１噴霧あたり１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物を含有して差し支えなく、噴霧体積は１μｌ〜１００μｌと様々でよい。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、無菌水、エタノール、および塩化ナトリウムを含むものでよい。プロピレングリコールの代わりに使用することのできる代替溶媒としては、グリセロールおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１５４】
メントールやｌ−メントールなどの適切な着香剤、またはサッカリンやサッカリンナトリウムなどの甘味剤を、吸入／鼻腔内投与を目的とするこれら本発明の製剤に加えてもよい。
【０１５５】
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、たとえばＤＬ−乳酸／グリコール酸共重合体（ＰＧＬＡ）を使用して、即時型および／または変更型の制御放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０１５６】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合では、投与量単位は、計量された量を送達する弁によって決定される。本発明による単位は、通常、式（Ｉ）の化合物を１μｇから１０ｍｇ含有する計量された適切な用量または「ひと吹き」を投与するように整えられる。一日総投与量は一般的に１μｇから１０ｍｇの範囲であり、これは一回分として投与してもよいし、またはより日常的にはその日中に数回に分けて投与してもよい。
【０１５７】
直腸／膣内投与
本発明の化合物は、たとえば坐剤、膣坐剤、または浣腸の形で直腸投与または経膣投与することができる。カカオ脂が伝統的な坐剤基剤であるが、様々な代替材料を適宜使用してよい。
【０１５８】
直腸／経膣投与用の製剤は、即時型および／または変更型の制御放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０１５９】
眼／耳への投与
本発明の化合物は、通常は、ｐＨを調整した等張性無菌生理食塩水中の微粉化懸濁液または溶液の滴剤の形で、眼または耳に直接に投与してもよい。眼および耳への投与に適する他の製剤としては、軟膏、生分解性（たとえば、吸収されるゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（たとえばシリコーン）の植込錠、オブラート、レンズ、ならびにニオソームやリポソームなどの粒子系もしくは小胞系が含まれる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸などの重合体、セルロースポリマー、たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、またはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、たとえばゲランガムを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と共に混ぜることができる。このような製剤は、イオン導入法によって送達してもよい。
【０１６０】
眼／耳への投与のための製剤は、即時型および／または変更型の制御放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、またはプログラム放出が含まれる。
【０１６１】
他の技術
本発明の化合物は、前述の投与方式のいずれかでの使用に向けてその溶解性、溶解速度、味感遮断性、生物学的利用能、および／または安定性を向上させるために、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体やポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性の高分子実在物と合体させることができる。
【０１６２】
たとえば、薬物−シクロデキストリン複合体は、大抵の剤形および投与経路に対して一般に有用であることがわかっている。包接複合体および非包接複合体のどちらを使用してもよい。薬物との直接の複合体形成に代わる方法として、シクロデキストリンを補助添加剤、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として使用することもできる。こうした目的で最も一般的に使用されるのは、α、β、およびγシクロデキストリンであり、その例は、国際特許出願ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８、およびＷＯ９８／５５１４８で見ることができる。
【０１６３】
成分キット
たとえば、特定の疾患または状態を治療する目的で活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合もあるので、その少なくとも１種が本発明による化合物を含有する２種以上の医薬組成物を、これら組成物の共投与に適するキットの形で好都合に合体させてもよいことは、本発明の範囲内である。
【０１６４】
したがって、本発明のキットは、その少なくとも１種が本発明による式（Ｉ）の化合物を含有する２種以上の別々の医薬組成物と、容器、分割されたボトル、分割されたホイル製小包装などの前記組成物を別々に保持する手段とを含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に使用されるなじみのブリスターパックである。
【０１６５】
本発明のキットは、異なる剤形、たとえば経口剤形と非経口剤形の投与、別個の組成物の異なる投与間隔での投与、または別個の組成物の互いの滴定に特に適する。服薬遵守を援助するために、キットは、通常は投与についての説明書を含み、いわゆる記憶補助具を添えて提供することができる。
【０１６６】
投与量
ヒト患者への投与については、本発明の化合物の合計１日用量は通常、当然のことながら投与方式に応じて、０．１ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲である。たとえば、経口投与には、０．１ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇの合計１日用量が必要であるといえるが、静脈内の用量は、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜３００ｍｇだけで済むといえる。合計１日用量は、１回で、または数回分に分けて投与することができる。
【０１６７】
これらの投与量は、体重が約６５ｋｇ〜７０ｋｇの平均的なヒト対象に基づくものである。医師ならば、体重がこの範囲外である幼児や高齢者などの対象に向けた用量を容易に決定できよう。
【０１６８】
疑義を避けるために、本明細書での「治療」への言及は、治癒的、姑息的、および予防的な治療への言及を含む。
【実施例】
【０１６９】
本発明を以下の非限定的な実施例の中で説明する。実施例では、別段の記述がない限り、すべての操作は、室温または周囲温度、すなわち１８〜２５℃の範囲で実施した。溶媒の蒸発は、減圧下、ロータリーエバポレーターを最高で６０℃の浴温度で使用しながら実施した。反応は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニターした。示した融点（ｍ．ｐ．）は補正していない（多形が異なる融点を与えるかもしれない）。単離されたすべての化合物の構造および純度は、次の技術、すなわち、ＴＬＣ（Ｍｅｒｃｋ製シリカゲル６０Ｆ２５４プレコーティッドＴＬＣプレートまたはＭｅｒｃｋ製ＮＨ２ゲル（アミンコートされたシリカゲル）Ｆ２５４ｓプレコーティッドＴＬＣプレート）、質量分析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、または赤外吸収スペクトル（ＩＲ）のうちの少なくとも１つによって確実なものにした。収率は例示の目的で示すにすぎない。陽イオン交換カラムでの後処理は、メタノールで予め調整しておいたＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ＢｏｎｄＥｌｕｔｅ）を使用して実施した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ製シリカゲル６０（６３〜２００μｍ）、和光純薬工業製シリカゲル３００ＨＧ（４０〜６０μｍ）、富士シリシア製ＮＨゲル（アミンコートされたシリカゲル）（３０〜５０μｍ）、Ｂｉｏｔａｇｅ製ＫＰ−ＳＩＬ（３２〜６３μｍ）、またはＢｉｏｔａｇｅ製ＡＭＩＮＯＳＩＬＩＣＡ（アミンコートされたシリカゲル）（４０〜７５μｍ）を使用して実施した。分取ＴＬＣは、Ｍｅｒｃｋ製シリカゲル６０Ｆ２５４プレコーティッドＴＬＣプレート（厚さ０．５または１．０ｍｍ）を使用して実施した。低分解能質量スペクトルデータ（ＥＩ）は、Ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）質量分析計で得た。低分解能質量スペクトルデータ（ＥＳＩ）は、ＺＭＤ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）質量分析計で得た。ＮＭＲデータは、別段の指摘がない限り重水素化したクロロホルム（９９．８％Ｄ）またはジメチルスルホキシド（９９．９％Ｄ）を溶媒として使用し、百万分率（ｐｐｍ）で内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を基準として、２７０ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＬＡ２７０分光計）、３００ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＬＡ３００分光計）または６００ＭＨｚ（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ６００分光計）で測定した。通常使用される省略形は、ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｑｕｉｎｔ＝五重項、ｍ＝多重項、ｂｒ．＝ブロードなどである。ＩＲスペクトルは、島津製作所製赤外分光計（ＩＲ−４７０）によって測定した。化学記号は、その通常の意味を有する。Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ．（当量）、ｑｕａｎｔ．（定量的収率）。
【０１７０】
（実施例１）
２−ベンジル−３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
【０１７１】
【化５】
2007530653.tif 000007
ステップ１．３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル
２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］（３．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）、アクリル酸ｔ−ブチル（３．１ｇ、２４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４．５ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液を、７０℃の窒素雰囲気中で１日攪拌した。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）での抽出にかけた。有機層を合わせてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン／アセトン（４／１）を溶離液とするシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化合物２．８ｇ（６６％）を黄色の油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１９〜７．１２（４Ｈ，ｍ）、２．９２〜２．８５（４Ｈ，ｍ）、２．７４〜２．６９（２Ｈ，ｍ）、２．５０〜２．４５（２Ｈ，ｍ）、２．２６〜２．１７（２Ｈ，ｍ）、２．０２〜１．８７（４Ｈ，ｍ）、１．７６〜１．６７（１Ｈ，ｍ）、１．５６〜１．５２（１Ｈ，ｍ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）。
【０１７２】
ステップ２．２−ベンジル−３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル
３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル（ステップ１、２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を攪拌したものに、−７８℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．７６ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を同じ温度で３０分間攪拌した。この混合物に、−７８℃で１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（９２μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間攪拌した。得られる混合物に、臭化ベンジル（１３０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を同じ温度で１時間、次いで０℃で１時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液を加えて反応混合物を失活させた。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）での抽出にかけ、次いで有機層を合わせてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル（８／１）を溶離液とするシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化合物８８ｍｇ（３４％）を無色の油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３０〜７．１１（９Ｈ，ｍ）、２．９３〜２．６６（８Ｈ，ｍ）、２．４８〜２．４１（１Ｈ，ｍ）、２．２８〜２．１０（２Ｈ，ｍ）、２．０４〜１．８２（４Ｈ，ｍ）、１．５３〜１．３９（２Ｈ，ｍ）、１．３６（９Ｈ，ｓ）。
【０１７３】
ステップ３．２−ベンジル−３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
２−ベンジル−３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル（ステップ２、８８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を攪拌したものに、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾燥させて、標題化合物１８１ｍｇ（ｑｕａｎｔ．）を黄色の油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．４３〜７．０４（９Ｈ，ｍ）、３．７５〜３．２５（５Ｈ，ｍ）、３．１１〜２．７４（６Ｈ，ｍ）、２．３２〜２．１３（２Ｈ，ｍ）、２．０２〜１．９７（２Ｈ，ｍ）、１．７６〜１．７１（２Ｈ，ｍ）。
【０１７４】
（実施例２）
２−ベンジル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
【０１７５】
【化６】
2007530653.tif 000008
ステップ１．２−ベンジル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル
標題化合物は、３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチルと臭化ベンジルから、実施例１のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３２〜７．０８（９Ｈ，ｍ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、２．９６〜２．６９（６Ｈ，ｍ）、２．５５〜２．３１（３Ｈ，ｍ）、２．００〜１．８４（２Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．６８（２Ｈ，ｍ）、１．３５（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
ステップ２．２−ベンジル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
標題化合物は、２−ベンジル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル（ステップ１）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３５〜７．１０（９Ｈ，ｍ）、５．０４（２Ｈ，ｓ）、３．７０〜２．６９（９Ｈ，ｍ）、２．５０〜２．３０（２Ｈ，ｍ）、１．９０〜１．８０（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３５２（Ｍ＋Ｈ）＋、３５０（Ｍ−Ｈ）−。
【０１７７】
（実施例３）
２−（３−メトキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
【０１７８】
【化７】
2007530653.tif 000009
ステップ１．２−（３−メトキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル
標題化合物は、３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル（ＷＯ２００３０６４４２５）と１−（ブロモメチル）−３−メトキシベンゼンとから、実施例１のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３０〜７．０８（５Ｈ，ｍ）、６．８４〜６．７０（３Ｈ，ｍ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、２．９０〜２．６８（６Ｈ，ｍ）、２．５４〜２．３２（３Ｈ，ｍ）、１．９８〜１．８４（２Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．６８（２Ｈ，ｍ）、１．３８（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
ステップ２．２−（３−メトキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
標題化合物は、２−（３−メトキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル（ステップ１）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３５〜７．０５（５Ｈ，ｍ）、６．８４〜６．７０（３Ｈ，ｍ）、５．０４（２Ｈ，ｓ）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、３．６６〜３．５０（３Ｈ，ｍ）、３．４９〜３．２０（３Ｈ，ｍ）、３．０８〜３．２４（２Ｈ，ｍ）、２．７６〜２．６４（１Ｈ，ｍ）、２．４８〜２．２５（２Ｈ，ｍ）、１．９４〜１．７８（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３８２（Ｍ＋Ｈ）＋、３８０（Ｍ−Ｈ）−。
【０１８０】
（実施例４）
２−ベンジル−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸
【０１８１】
【化８】
2007530653.tif 000010
ステップ１．５−フルオロ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジル
標題化合物は、塩酸（４−フルオロフェニル）ヒドラジンから、文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９７、第５３巻、１０９８３〜１０９９２ページ）に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３９〜７．３２（５Ｈ，ｍ）、６．７８〜６．７２（２Ｈ，ｍ）、６．６７〜６．６３（１Ｈ，ｍ）、５．１６（２Ｈ，ｓ）、４．１６（２Ｈ，ｂｒ．ｍ）、３．６４（１Ｈ，ｂｒ．ｍ）、３．４９（２Ｈ，ｓ）、２．９７（２Ｈ，ｂｒ．ｍ）、１．７４（４Ｈ，ｂｒ．ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
ステップ２．５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジル
５−フルオロ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジル（ステップ１、１．２７ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、３７％ホルムアルデヒド水溶液（１．４ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（７０１ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液を攪拌したものに、室温で酢酸（１．０６ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間攪拌した後、希水酸化ナトリウム水溶液を加えて混合物を失活させ、次いで濃縮して褐色のシロップを得た。粗製材料を酢酸エチルと希水酸化ナトリウム水溶液とに分配し、次いで有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発にかけて、標題化合物１．３８ｇを黄色のシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３９〜７．３２（５Ｈ，ｍ）、６．９３〜６．６９（２Ｈ，ｍ）、６．４０〜６．３６（１Ｈ，ｍ）、５．１６（２Ｈ，ｓ）、４．１３（２Ｈ，ｂｒ．ｍ）、３．２３（２Ｈ，ｓ）、３．００（２Ｈ，ｂｒ．ｍ）、２．７３（３Ｈ，ｓ）、１．７３（４Ｈ，ｂｒ．ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
ステップ３．５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］
５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジル（ステップ２、１．３８ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）溶液を４．５時間還流させた。反応混合物を蒸発にかけて、茶褐色のシロップを得た。この粗製材料をジクロロメタンと希水酸化ナトリウム水溶液とに分配し、次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。ジクロロメタン、次いでジクロロメタン／メタノール（５０／１）を溶離液とする、アミンでコートされたシリカゲル（７０ｇ）のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化合物８１４ｍｇ（９５％）を褐色がかった固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）２２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
ステップ４．２−ベンジル−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル
５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］（ステップ３、３９９ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）および２−ベンジルアクリル酸エチル（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９７年、第１９巻、３７５３〜３７５６ページ、３７６ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のメタノール（１９ｍＬ）溶液を室温で８日間攪拌した。反応混合物を蒸発にかけて、黄色がかったシロップを得た。ヘキサン／酢酸エチル（１／１）を溶離液とするシリカゲル（３５ｇ）のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化合物４２１ｍｇ（５７％）を無色のシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３８〜７．１７（５Ｈ，ｍ）、６．８０〜６．７２（２Ｈ，ｍ）、６．３７〜６．３２（１Ｈ，ｍ）、４．１６〜４．０４（２Ｈ，ｍ）、３．１５（２Ｈ，ｓ）、２．９７〜２．７３（６Ｈ，ｍ）、２．７１（３Ｈ，ｓ）、２．４７〜２．４１（１Ｈ，ｍ）、２．２０〜２．０３（２Ｈ，ｍ）、１．８６〜１．７５（２Ｈ，ｍ）、１．６８〜１．６４（２Ｈ，ｍ）、１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
ステップ５．２−ベンジル−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸
２−ベンジル−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル（ステップ４、４２１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（１３１ｍｇ、１６．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／メタノール／水（６ｍＬ／２ｍＬ／２ｍＬ）に混ぜた混合物を、室温で２２時間攪拌した。混合物を四ホウ酸塩緩衝液（ｐＨ＝９．１８、４０ｍＬ）中に注ぎ、１−ブタノール／トルエン（３／１、４０ｍＬ）での抽出にかけた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。ジクロロメタン／メタノール（５０／１）を溶離液とするシリカゲル（３５ｇ）のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化合物２８２ｍｇ（７２％）を無色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３３〜７．２０（５Ｈ，ｍ）、６．８３〜６．７６（１Ｈ，ｍ）、６．７１〜６．６７（１Ｈ，ｍ）、６．３８〜６．３４（１Ｈ，ｍ）、３．３８〜３．３１（２Ｈ，ｍ）、３．１３（２Ｈ，ｓ）、３．０１〜２．８４（５Ｈ，ｍ）、２．６９（３Ｈ，ｓ）、２．７１〜２．４５（５Ｈ，ｍ）、２．０９〜１．９８（２Ｈ，ｍ）、１．８２〜１．７５（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３８３（Ｍ＋Ｈ）＋、３８１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１８６】
（実施例５）
２−（２−クロロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
【０１８７】
【化９】
2007530653.tif 000011
ステップ１．２−（２−クロロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル
標題化合物は、３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル（ＷＯ２００３０６４４２５）と１−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼンとから、実施例１のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３６〜７．１０（８Ｈ，ｍ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、３．１０〜２．３６（９Ｈ，ｍ）、１．９５〜１．７０（４Ｈ，ｍ）、１．３５（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
ステップ２．２−（２−クロロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
標題化合物は、２−（２−クロロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル（ステップ１）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４１〜７．１１（８Ｈ，ｍ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、３．７５〜２．９３（９Ｈ，ｍ）、２．５８〜２．２３（２Ｈ，ｍ）、１．９７〜１．７９（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
（実施例６）
２−ベンジル−３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸
ステップ１．５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔ−ブチル
５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１．８０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を攪拌したものに、−７８℃でナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（３５．７ｍＬ、３５．７ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下し、混合物を同じ温度で１．５時間攪拌した。この混合物に、−７８℃でビス（２−クロロエチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（２．８８ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下し、次いで、得られる混合物をゆっくりと室温に温め、同じ温度で１９時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えて反応混合物を失活させ、濃縮して褐色の残渣を得た。粗製材料を酢酸エチルと水とに分配し、次いで有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン／アセトン（３／１）を溶離液とするシリカゲル（１００ｇ）のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化合物３５６ｍｇ（１５％）を褐色がかったシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．０３〜６．８３（３Ｈ，ｍ）、３．８９〜３．６９（４Ｈ，ｍ）、１．９２〜１．７２（４Ｈ，ｍ）、１．５０（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３１９（Ｍ−Ｈ）−。
【０１９０】
ステップ２．５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔ−ブチル
５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔ−ブチル（ステップ１、１６６ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液を攪拌したものに、０℃で７０％の鉱油中水素化ナトリウム（２７ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を同じ温度で１０分間攪拌した。この混合物に０℃でヨウ化メチル（１４７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、得られるその混合物をゆっくりと室温に温め、同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物をトルエン／酢酸エチル（１／３）で希釈し、次いで水で２回洗浄し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発にかけて、標題化合物１３０ｍｇ（７５％）を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０５〜６．９６（２Ｈ，ｍ）、６．７９〜６．７５（１Ｈ，ｍ）、３．９０〜３．７３（４Ｈ，ｍ）、３．１９（３Ｈ，ｓ）、１．８７〜１．６８（４Ｈ，ｍ）、１．５０（９Ｈ，ｓ）。
【０１９１】
ステップ３．５−フルオロ−１−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔ−ブチル（ステップ２、１３０ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）を１０％の塩酸メタノール溶液（５ｍＬ）に溶かした溶液を、４日間攪拌した。反応混合物を蒸発にかけて黄色のシロップを得た。この粗製材料をジエチルエーテルと０．４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液とに分配し、次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発にかけて、標題化合物７０ｍｇ（７７％）を無色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）２３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
ステップ４．２−ベンジル−３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル
標題化合物は、５−フルオロ−１−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（ステップ３）と２−ベンジルアクリル酸エチル（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９７年、第１９巻、３７５３〜３７５６ページ）とから、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３１〜７．１１（６Ｈ，ｍ）、７．００〜６．９３（１Ｈ，ｍ）、６．７６〜６．７１（１Ｈ，ｍ）、４．１６〜４．０６（２Ｈ，ｍ）、３．１７（３Ｈ，ｓ）、３．０１〜２．８０（６Ｈ，ｍ）、２．７４〜２．６５（１Ｈ，ｍ）、２．６１〜２．５５（２Ｈ，ｍ）、１．９８〜１．８８（２Ｈ，ｍ）、１．７６〜１．６６（２Ｈ，ｍ）、１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
ステップ５．２−ベンジル−３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸
標題化合物は、２−ベンジル−３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル（ステップ４）から、実施例４のステップ５に記載の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）３９７（Ｍ＋Ｈ）＋、３９５（Ｍ−Ｈ）−。
【０１９４】
（実施例７）
２−（２−フルオロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
【０１９５】
【化１０】
2007530653.tif 000012
ステップ１．２−（２−フルオロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル
標題化合物は、３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル（ＷＯ２００３０６４４２５）と１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼンとから、実施例１のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３０〜６．９７（８Ｈ，ｍ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、３．０２〜２．６９（６Ｈ，ｍ）、２．５３〜２．３３（３Ｈ，ｍ）、１．９７〜１．８４（２Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．６６（２Ｈ，ｍ）、１．３５（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
ステップ２．２−（２−フルオロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
標題化合物は、２−（２−フルオロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル（ステップ１）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８８〜７．０２（８Ｈ，ｍ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、３．８６〜２．８９（９Ｈ，ｍ）、２．５４〜２．３６（２Ｈ，ｍ）、１．９６〜１．８１（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３７０（Ｍ＋Ｈ）＋、３６８（Ｍ−Ｈ）−。
【０１９７】
（実施例８）
２−（２−メチルベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
ステップ１．２−（２−メチルベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル
標題化合物は、３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル（ＷＯ２００３０６４４２５）と１−（ブロモメチル）−２−メチルベンゼンとから、実施例１のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２９〜７．０８（８Ｈ，ｍ）、５．０５（２Ｈ，ｓ）、３．９２〜２．３７（９Ｈ，ｍ）、２．３３（３Ｈ，ｓ）、１．９７〜１．８４（２Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．６８（２Ｈ，ｍ）、１．３５（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
ステップ２．２−（２−メチルベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
標題化合物は、２−（２−メチルベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル（ステップ１）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３８〜６．９２（８Ｈ，ｍ）、５．０７（２Ｈ，ｓ）、３．８４〜２．１６（１１Ｈ，ｍ）、２．３８（３Ｈ，ｓ）、１．９３〜１．８５（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３６６（Ｍ＋Ｈ）＋、３６４（Ｍ−Ｈ）−。
【０１９９】
（実施例９）
２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
【０２００】
【化１１】
2007530653.tif 000013
ステップ１．ｔ−ブチル（４−フルオロ−３−メチルフェノキシ）ジメチルシラン
４−フルオロ−３−メチルフェノール（１５ｇ、０．１２ｍｏｌ）およびイミダゾール（１８ｇ、０．２６ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液を攪拌したものに、０℃でｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（２０ｇ、０．１３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０時間攪拌し、水を加えて失活させた。水層をジエチルエーテル（４００ｍＬ）での抽出にかけた。有機層を合わせて水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発にかけて、標題化合物３０ｇ（ｑｕａｎｔ．）を黄色の油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．６６〜６．５４（２Ｈ，ｍ）、２．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、０．９７（９Ｈ，ｓ）、０．１７（６Ｈ，ｓ）。
【０２０１】
ステップ２．［３−（ブロモメチル）−４−フルオロフェノキシ］（ｔ−ブチル）ジメチルシラン
ｔ−ブチル（４−フルオロ−３−メチルフェノキシ）ジメチルシラン（ステップ１、３０ｇ、０．１２ｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２４ｇ、０．１３ｍｏｌ）、およびベンゾイルペルオキシド（１．５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（７５ｍＬ）に混ぜた混合物を、窒素雰囲気中で４時間還流させた。反応混合物を０℃に冷却し、白色の沈殿を濾別した。濾液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。ヘキサンを溶離液とするシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化合物２５ｇ（６５％）を無色の油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．９Ｈｚ）、６．７７〜６．６８（１Ｈ，ｍ）、４．４４（２Ｈ，ｓ）、０．９７（９Ｈ，ｓ）、０．１８（６Ｈ，ｓ）。
【０２０２】
ステップ３．２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル
標題化合物は、３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル（ＷＯ２００３０６４４２５）と［３−（ブロモメチル）−４−フルオロフェノキシ］（ｔ−ブチル）ジメチルシラン（ステップ２）とから、実施例１のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２８〜７．０８（４Ｈ，ｍ）、６．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、６．６９〜６．５８（２Ｈ，ｍ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、２．９２〜２．６６（６Ｈ，ｍ）、２．５３〜２．３３（３Ｈ，ｍ）、１．９８〜１．８４（２Ｈ，ｍ）、１．７７〜１．６８（２Ｈ，ｍ）、１．３８（９Ｈ，ｓ）、０．９７（９Ｈ，ｓ）、０．１７（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）５５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
ステップ４．２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
標題化合物は、２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル（ステップ３）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３４〜６．６６（７Ｈ，ｍ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、３．７８〜２．３２（１１Ｈ，ｍ）、１．９１〜１．３１（２Ｈ，ｍ）、０．９７（９Ｈ，ｓ）、０．１７（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）５００（Ｍ＋Ｈ）＋、４９８（Ｍ−Ｈ）−。
【０２０４】
（実施例１０）
２−ベンジル−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸
【０２０５】
【化１２】
2007530653.tif 000014
ステップ１．２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔ−ブチル
標題化合物は、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンから、実施例６のステップ１に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．２９〜７．２１（２Ｈ，ｍ）、７．０７〜７．０２（１Ｈ，ｍ）、６．９２〜６．８９（１Ｈ，ｍ）、３．９０〜３．７５（４Ｈ，ｍ）、１．９２〜１．７１（４Ｈ，ｍ）、１．５０（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３０１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２０６】
ステップ２．１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔ−ブチル
標題化合物は、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔ−ブチル（ステップ１）から、実施例６のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３２〜７．２６（２Ｈ，ｍ）、７．０９〜７．０４（１Ｈ，ｍ）、６．８７〜６．８５（１Ｈ，ｍ）、３．９１〜３．７４（４Ｈ，ｍ）、３．２１（３Ｈ，ｓ）、１．８７〜１．７１（４Ｈ，ｍ）、１．５０（９Ｈ，ｓ）。
【０２０７】
ステップ３．１−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
標題化合物は、１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔ−ブチル（ステップ２）から、実施例６のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４５〜７．４２（１Ｈ，ｍ）、７．３２〜７．２５（１Ｈ，ｍ）、７．１０〜７．０５（１Ｈ，ｍ）、６．８７〜６．８４（１Ｈ，ｍ）、３．４３〜３．３４（２Ｈ，ｍ）、３．１２〜３．０３（２Ｈ，ｍ）、１．９０〜１．８１（２Ｈ，ｍ）、１．７６〜１．６８（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）２１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
ステップ４．２−ベンジル−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル
標題化合物は、１−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（ステップ３）と２−ベンジルアクリル酸エチル（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９７年、第１９巻、３７５３〜３７５６ページ）とから、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３９（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．３０〜７．１８（６Ｈ，ｍ）、７．０７〜７．０１（１Ｈ，ｍ）、６．８４（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、４．１４〜４．０６（２Ｈ，ｍ）、３．１９（３Ｈ，ｓ）、３．０２〜２．８１（６Ｈ，ｍ）、２．７７〜２．６９（１Ｈ，ｍ）、２．６６〜２．５６（２Ｈ，ｍ）、１．９８〜１．９０（２Ｈ，ｍ）、１．７７〜１．７０（２Ｈ，ｍ）、１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
ステップ５．２−ベンジル−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸
標題化合物は、２−ベンジル−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル（ステップ４）から、実施例４のステップ５に記載の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）３７９（Ｍ＋Ｈ）＋、３７７（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１０】
（実施例１１）
２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
【０２１１】
【化１３】
2007530653.tif 000015
ステップ１．２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル
標題化合物は、３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル（ＷＯ２００３０６４４２５）と［３−（ブロモメチル）−４−クロロフェノキシ］（ｔ−ブチル）ジメチルシラン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６年、第６１巻、６９７４ページ）とから、実施例１のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２８〜７．０９（５Ｈ，ｍ）、６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．０Ｈｚ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、３．４９〜２．６９（６Ｈ，ｍ）、２．５２〜２．３８（３Ｈ，ｍ）、１．９３〜１．７０（４Ｈ，ｍ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）、０．９６（９Ｈ，ｓ）、０．１８（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）５７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
ステップ２．２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
標題化合物は、２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル（ステップ１）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８５〜７．０１（５Ｈ，ｍ）、６．７８〜６．６５（２Ｈ，ｍ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、３．７９〜２．７１（９Ｈ，ｍ）、２．６１〜２．２８（２Ｈ，ｍ）、１．９２〜１．７２（２Ｈ，ｍ）、０．９６（９Ｈ，ｓ）、０．１８（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）５１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
（実施例１２）
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
【０２１４】
【化１４】
2007530653.tif 000016
ステップ１．２−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル
標題化合物は、３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル（ＷＯ２００３０６４４２５）と２−（ブロモメチル）−１，３−ジフルオロベンゼンとから、実施例１のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３０〜７．０５（５Ｈ，ｍ）、６．９０〜６．８０（２Ｈ，ｍ）、５．０５（２Ｈ，ｓ）、２．９６〜２．７０（６Ｈ，ｍ）、２．５６〜２．３４（３Ｈ，ｍ）、１．９６〜１．６８（４Ｈ，ｍ）、１．３７（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
ステップ２．２−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
標題化合物は、２−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル（ステップ１）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４５〜６．８６（７Ｈ，ｍ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、３．７６〜２．９０（９Ｈ，ｍ）、２．４９〜２．３１（２Ｈ，ｍ）、１．９８〜１．８１（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３８８（Ｍ＋Ｈ）＋、３８６（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１６】
（実施例１３）
２−（４−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
【０２１７】
【化１５】
2007530653.tif 000017
ステップ１．（４−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロフェニル）メタノール
４−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンズアルデヒド（ＷＯ２００３０５１７９７、１．５８ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を攪拌したものに、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（２６４ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、塩化アンモニウム水溶液を加えて失活させた。この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）での抽出にかけ、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル（２０／１〜１０／１）を溶離液とするシリカゲル（１００ｇ）のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化合物１．５１ｇ（９５％）を無色の油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ）、４．７０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、０．９８（９Ｈ，ｓ）、０．２０（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
ステップ２．ｔ−ブチル［３−クロロ−４−（クロロメチル）フェノキシ］ジメチルシラン
ｔ−ブチル［３−クロロ−４−（クロロメチル）フェノキシ］ジメチルシラン（ステップ１、５００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を攪拌したものに、室温でトリエチルアミン（０．１３９ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（２３１ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を同じ温度で２時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、その混合物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル（１０／１）を溶離液としながら残渣をシリカゲル（４０ｇ）で精製して、標題化合物５８０ｍｇ（ｑｕａｎｔ．）を無色の油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８７〜７．２６（１Ｈ，ｍ）、６．９３〜６．７１（２Ｈ，ｍ）、４．６６（２Ｈ，ｓ）、０．９７（９Ｈ，ｓ）、０．２１（６Ｈ，ｓ）。
【０２１９】
ステップ３．２−（４−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル
標題化合物は、３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル（ＷＯ２００３０６４４２５）とｔ−ブチル［３−クロロ−４−（クロロメチル）フェノキシ］ジメチルシラン（ステップ２）とから、実施例１のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３８〜６．６１（７Ｈ，ｍ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、３．００〜２．３３（９Ｈ，ｍ）、２．０４〜１．６５（４Ｈ，ｍ）、１．８６（９Ｈ，ｓ）、０．９７（９Ｈ，ｓ）、０．１８（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）５７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２０】
ステップ４．２−（４−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
標題化合物は、２−（４−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル（ステップ３）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８３〜６．６９（７Ｈ，ｍ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、３．７８〜２．７８（９Ｈ，ｍ）、２．５４〜２．３１（２Ｈ，ｍ）、２．００〜１．８０（２Ｈ，ｍ）、０．９７（９Ｈ，ｓ）、０．２０（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）５１６（Ｍ＋Ｈ）＋、５１４（Ｍ−Ｈ）−。
【０２２１】
（実施例１４）
２−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
【０２２２】
【化１６】
2007530653.tif 000018
ステップ１．２，４−ジフルオロ−３−（ヒドロキシメチル）フェノール
ｔ−ブチル（２，４−ジフルオロフェノキシ）ジメチルシラン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３年、第３６巻、３９４７ページ、１．５０ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を攪拌したものに、−７８℃でｎ−ブチルリチウムの１．５７Ｍヘキサン溶液（４．６９ｍＬ、７．３７ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加え、混合物を−７８℃で２時間攪拌した。混合物に−７８℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．９５０ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−７８℃で１時間攪拌し、室温に温め、室温で１６時間そのままにした。混合物をメタノール（２０ｍＬ）で希釈し、その混合物に０℃で水素化ホウ素ナトリウム（６９６ｍｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１．５時間攪拌した。０℃で塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を失活させて、ｐＨ＝７にした。混合物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）での抽出にかけ、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル（２／１）を溶離液とするシリカゲル（１００ｇ）のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化合物４１０ｍｇ（４２％）を無色の油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．２，５．３Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．２，１．８Ｈｚ）、４．８０（２Ｈ，ｓ）、０．９８（９Ｈ，ｓ）、０．２０（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＩ）１６０（Ｍ）＋。
【０２２３】
ステップ２．３−（ブロモメチル）−２，４−ジフルオロフェノール
２，４−ジフルオロ−３−（ヒドロキシメチル）フェノール（ステップ１、４１０ｍｇ、２５６ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（４ｍＬ）およびジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かした溶液を攪拌したものに、０℃で三臭化リン（０．２５７ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間攪拌し、次いで混合物を炭酸水素ナトリウム氷水溶液中に注いだ。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）での抽出にかけ、有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発にかけて、標題化合物２６６ｍｇ（４７％）を無色の油として得、これを精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．０，５．４Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．０，１．８Ｈｚ）、４．５２（２Ｈ，ｓ）。
【０２２４】
ステップ３．２−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル
標題化合物は、３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチルと３−（ブロモメチル）−２，４−ジフルオロフェノール（ステップ２）とから、実施例１のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３０〜７．１８（３Ｈ，ｍ）、７．１２〜７．０６（１Ｈ，ｍ）、６．８２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．１，５．３Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．１，１．５Ｈｚ）、５．０５（２Ｈ，ｍ）、２．９６〜２．３８（９Ｈ，ｍ）、１．９７〜１．６９（４Ｈ，ｍ）、１．８７（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４６０（Ｍ＋Ｈ）＋、４５８（Ｍ−Ｈ）−。
【０２２５】
ステップ４．２−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
標題化合物は、２−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル（ステップ３）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８４〜７．１０（４Ｈ，ｍ）、６．９３〜６．８４（１Ｈ，ｍ）、６．７８〜６．７０（１Ｈ，ｍ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、３．７１〜３．５８（３Ｈ，ｍ）、３．３９〜２．８９（６Ｈ，ｍ）、２．４７〜２．２９（２Ｈ，ｍ）、１．９４〜１．８３（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
（実施例１５）
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸
【０２２７】
【化１７】
2007530653.tif 000019
ステップ１．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル
２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル（実施例１１のステップ１、２．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、４．３ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。この混合物に水（５０ｍＬ）を加え、その混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）での抽出にかけた。有機層を合わせてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル（３／１）を溶離液とするシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化合物１．８ｇ（９４％）を白色の粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３２〜７．０４（５Ｈ，ｍ）、６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，）、６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．０Ｈｚ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、３．０８〜２．７１（６Ｈ，ｍ）、２．６０〜２．３７（３Ｈ，ｍ）、２．０２〜１．８４（２Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．６７（２Ｈ，ｍ）、１．３８（９Ｈ，ｓ）。
【０２２８】
ステップ２．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル（ステップ１、１．８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、トリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。揮発性材料を除去して残渣を得、これをジクロロメタンに溶解させた。溶液にアミンコートされたシリカゲル（３０〜５０μｍ、２０ｇ）を加え、得られる懸濁液を濾過した。アミンコートされたシリカゲルをジクロロメタン／メタノール（１０／１）で洗浄した。有機層を合わせて濃縮して、白色の粉末を得た。粉末をイソプロピルアルコールで洗浄して、標題化合物０．９２ｇ（５７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．２３〜６．９８（５Ｈ，ｍ）、６．６６〜６．４８（２Ｈ，ｍ）、４．８４（２Ｈ，ｓ）、２．８６〜２．５３（６Ｈ，ｍ）、２．４６〜２．１２（３Ｈ，ｍ）、１．８４〜１．６３（２Ｈ，ｍ）、１．５９〜１．４３（２Ｈ，ｍ）。
【０２２９】
（実施例１６）
２−［２−（メトキシメチル）ベンジル］−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
【０２３０】
【化１８】
2007530653.tif 000020
【０２３１】
ステップ１．２−［２−（メトキシメチル）ベンジル］−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル
標題化合物は、３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル（ＷＯ２００３０６４４２５）と１−（ブロモメチル）−２−（メトキシメチル）ベンゼン（ＷＯ２００３１０６４４３）とから、実施例１のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３５〜７．０７（８Ｈ，ｍ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）、２．９６〜２．７１（６Ｈ，ｍ）、２．５４〜２．３３（３Ｈ，ｍ）、１．９８〜１．６８（４Ｈ，ｍ）、１．３５（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
ステップ２．２−［２−（メトキシメチル）ベンジル］−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
標題化合物は、２−［２−（メトキシメチル）ベンジル］−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル（ステップ１）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３９〜７．０６（８Ｈ，ｍ）、５．０４（２Ｈ，ｓ）、４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、３．７１〜２．７５（９Ｈ，ｍ）、３．４５（３Ｈ，ｓ）、２．４７〜２．２７（２Ｈ，ｍ）、１．９２〜１．７７（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３９６（Ｍ＋Ｈ）＋、３９４（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３３】
（実施例１７）
２−（２−クロロベンジル）−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸
【０２３４】
【化１９】
2007530653.tif 000021
ステップ１．３−（２−クロロフェニル）−２−（ジエトキシホスホリル）プロパン酸エチル
（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（１０．０ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液を攪拌したものに、０℃で６０％の鉱油中水素化ナトリウム（１．９６ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を同じ温度で１時間攪拌した。この混合物に０℃で１−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼン（６．３５ｍＬ、４９．１ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を室温で１８時間攪拌した。水を加えて反応混合物を失活させ、次いでジエチルエーテル（２００ｍＬ×２）での抽出にかけ、有機層を合わせて水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル（１／１）を溶離液とするシリカゲル（５００ｇ）のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化合物１４．６ｇ（９３％）を無色の油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３６〜７．０９（４Ｈ，ｍ）、４．２６〜４．０６（６Ｈ，ｍ）、３．５２〜３．２７（３Ｈ，ｍ）、１．３９〜１．３３（６Ｈ，ｍ）、１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０２３５】
ステップ２．２−（２−クロロベンジル）アクリル酸エチル
３−（２−クロロフェニル）−２−（ジエトキシホスホリル）プロパン酸エチル（ステップ１、１４．６ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）と３７％のホルムアルデヒドを水（２０ｍＬ）に混ぜた混合物を攪拌したものに、室温で炭酸カリウム（１７．４ｇ）の水（８０ｍＬ）溶液を加え、混合物を９０℃で６時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物をジエチルエーテル（３００ｍＬ）での抽出にかけ、次いで有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル（３０／１）を溶離液とするシリカゲル（３００ｇ）のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化合物６．５７ｇ（７０％）を無色の油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３９〜７．３６（１Ｈ，ｍ）、７．２５〜７．１６（３Ｈ，ｍ）、６．２７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）、５．３３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）、１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
【０２３６】
ステップ３．２−（２−クロロベンジル）−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル
標題化合物は、１−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（実施例１０のステップ３）と２−（２−クロロベンジル）アクリル酸エチル（ステップ２）とから、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４１〜７．０２（７Ｈ，ｍ）、６．８５〜６．８０（１Ｈ，ｍ）、４．１４〜４．０２（２Ｈ，ｍ）、３．１９〜２．５９（１２Ｈ，ｍ）、１．９８〜１．６８（４Ｈ，ｍ）、１．１８〜１．１２（３Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
ステップ４．２−（２−クロロベンジル）−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸
標題化合物は、２−（２−クロロベンジル）−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル（ステップ３）から、実施例４のステップ５に記載の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）４１３（Ｍ＋Ｈ）＋、４１１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３８】
（実施例１８）
２−（２−クロロベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸
【０２３９】
【化２０】
2007530653.tif 000022
ステップ１．２−（２−クロロベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル
標題化合物は、２−（２−クロロベンジル）アクリル酸エチル（実施例１７のステップ２）から、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３６〜７．３３（１Ｈ，ｍ）、７．２３〜７．１４（３Ｈ，ｍ）、６．８０〜６．８２（２Ｈ，ｍ）、６．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．９Ｈｚ）、４．１４〜４．０３（２Ｈ，ｍ）、３．１６（２Ｈ，ｓ）、３．１３〜３．０５（２Ｈ，ｍ）、２．９５〜２．７２（４Ｈ，ｍ）、２．７１（３Ｈ，ｓ）、２．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，５．９Ｈｚ）、２．１２〜２．０６（２Ｈ，ｍ）、１．８０（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．６，４．２Ｈｚ）、１．６６（２Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ）、１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
ステップ２．２−（２−クロロベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸
標題化合物は、２−（２−クロロベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル（ステップ１）から、実施例４のステップ５に記載の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）４１７（Ｍ＋Ｈ）＋、４１５（Ｍ−Ｈ）−。
【０２４１】
（実施例１９）
２−（２−フルオロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸
【０２４２】
【化２１】
2007530653.tif 000023
ステップ１．３−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−２−（ジエトキシホスホリル）プロパン酸エチル
標題化合物は、［３−（ブロモエチル）−４−フルオロフェノキシ］（ｔ−ブチル）ジメチルシラン（実施例９のステップ２）から、実施例１７のステップ１に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、６．６８〜６．８１（２Ｈ，ｍ）、４．２４〜４．０６（６Ｈ，ｍ）、３．３７〜３．１２（３Ｈ，ｍ）、１．３８〜１．３３（６Ｈ，ｍ）、１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．９６（９Ｈ，ｓ）、０．１５（６Ｈ，ｓ）。
【０２４３】
ステップ２．２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロベンジル）アクリル酸エチル
標題化合物は、３−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−２−（ジエトキシホスホリル）プロパン酸エチル（ステップ１）から、実施例１７のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９１〜６．８５（１Ｈ，ｍ）、６．６７〜６．６２（２Ｈ，ｍ）、６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）、５．４４〜５．４２（１Ｈ，ｍ）、４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．５９（２Ｈ，ｓ）、１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．９６（９Ｈ，ｓ）、０．１６（６Ｈ，ｓ）。
【０２４４】
ステップ３．２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロベンジル）−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル
標題化合物は、１−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（実施例１０のステップ３）と２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロベンジル）アクリル酸エチル（ステップ２）とから、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．３１〜７．２５（１Ｈ，ｍ）、７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．８９〜６．８２（２Ｈ，ｍ）、６．６８〜６．６１（２Ｈ，ｍ）、４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．１９（３Ｈ，ｓ）、３．０３〜２．５７（９Ｈ，ｍ）、１．９８〜１．６９（４Ｈ，ｍ）、１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．９７（９Ｈ，ｓ）、０．１７（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）５５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４５】
ステップ４．２−（２−フルオロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸
標題化合物は、２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロベンジル）−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル（ステップ３）から、実施例４のステップ５に記載の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）４１３（Ｍ＋Ｈ）＋、４１１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２４６】
（実施例２０）
２−（６−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
【０２４７】
【化２２】
2007530653.tif 000024
ステップ１．ｔ−ブチル（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ジメチルシラン
標題化合物は、４−クロロ−２−フルオロフェノールから、実施例９のステップ１に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．４Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４，１．５Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、０．９９（９Ｈ，ｓ）、０．１８（６Ｈ，ｓ）。
【０２４８】
ステップ２．ｔ−ブチル（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ジメチルシラン
標題化合物は、ｔ−ブチル（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ジメチルシラン（ステップ１）から、実施例１４のステップ１に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．８３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．３Ｈｚ）、１．００（９Ｈ，ｓ）、０．１９（３Ｈ，ｓ）、０．１９（３Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＩ）２３３（Ｍ−ｔＢｕ）＋。
【０２４９】
ステップ３．［３−（ブロモメチル）−４−クロロ−２−フルオロフェノキシ］（ｔ−ブチル）ジメチルシラン
標題化合物は、ｔ−ブチル（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ジメチルシラン（ステップ２）から、実施例１４のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．６Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、１．００（９Ｈ，ｓ）、０．１９（６Ｈ，ｓ）。
【０２５０】
ステップ４．２−（６−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル
標題化合物は、３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル（ＷＯ２００３０６４４２５）と［３−（ブロモメチル）−４−クロロ−２−フルオロフェノキシ］（ｔ−ブチル）ジメチルシラン（ステップ３）とから、実施例１のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２９〜７．１７（３Ｈ，ｍ）、７．１１〜７．０６（１Ｈ，ｍ）、７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ）、６．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．０５（２Ｈ，ｓ）、３．０７〜２．７３（６Ｈ，ｍ）、２．５６〜２．３７（３Ｈ，ｍ）、１．９５〜１．６５（４Ｈ，ｍ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４７６（Ｍ＋Ｈ）＋、４７４（Ｍ−Ｈ）−。
【０２５１】
ステップ５．２−（６−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
標題化合物は、２−（６−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル（ステップ４）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．６３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．４５〜６．８４（６Ｈ，ｍ）、５．０７（２Ｈ，ｓ）、３．７９〜２．９０（９Ｈ，ｍ）、２．５８〜１．７８（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４２０（Ｍ＋Ｈ）＋、４１８（Ｍ−Ｈ）−。
【０２５２】
（実施例２１）
３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
【０２５３】
【化２３】
2007530653.tif 000025
ステップ１．３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパン酸ｔ−ブチル
標題化合物は、３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル（ＷＯ２００３０６４４２５）と２−（ブロモメチル）ピリジンとから、実施例１のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５８〜８．５１（１Ｈ，ｍ）、７．６４〜７．５２（１Ｈ，ｍ）、７．２９〜７．０６（６Ｈ，ｍ）、３．２０〜１．３２（１７Ｈ，ｍ）、１．３８（９Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５４】
ステップ２．３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
標題化合物は、３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパン酸ｔ−ブチル（ステップ１）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７４〜７．８３（４Ｈ，ｍ）、７．２９〜７．１１（４Ｈ，ｍ）、３．９２〜２．０３（１５Ｈ，ｍ）、１．８９〜１．７４（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３５１（Ｍ＋Ｈ）＋、３４９（Ｍ−Ｈ）−。
【０２５５】
（実施例２２）
２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチルベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
【０２５６】
【化２４】
2007530653.tif 000026
ステップ１．５−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸メチル
５−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸（ＷＯ９６１９４３７、１．１１ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）およびメタノール（６ｍＬ）に溶かした溶液を攪拌したものに、０℃で（トリメチルシリル）ジアゾメタンの２．０Ｍジエチルエーテル溶液（７．３１ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３日間攪拌し、この混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈した。溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル（１０／１）を溶離液とするシリカゲル（４０ｇ）のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化合物５４５ｍｇ（４９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、２．５１（３Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＩ）１６６（Ｍ）＋。
【０２５７】
ステップ２．５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチル安息香酸メチル
標題化合物は、５−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例９のステップ１に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）、２．５１（３Ｈ，ｓ）、０．９８（９Ｈ，ｓ）、０．１９（６Ｈ，ｓ）。
【０２５８】
ステップ３．（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチルフェニル）メタノール
５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチル安息香酸メチル（ステップ２、８１０ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液を攪拌したものに、−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウムの０．９５Ｍヘキサン溶液（６．６９ｍＬ、６．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で２時間攪拌した。−７８℃の水（６．７ｍＬ）を加えて反応を失活させた。混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）およびヘキサン（５０ｍＬ）で希釈し、その混合物を室温で１６時間攪拌した。この混合物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、標題化合物７２４ｍｇ（９９％）を無色の油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．６Ｈｚ）、４．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、２．２６（３Ｈ，ｓ）、１．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、０．９８（９Ｈ，ｓ）、０．１９（６Ｈ，ｓ）。
【０２５９】
ステップ４．［３−（ブロモメチル）−４−メチルフェノキシ］（ｔ−ブチル）ジメチルシラン
標題化合物は、（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチルフェニル）メタノール（ステップ３）から、実施例１４のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ）、４．４４（２Ｈ，ｓ）、２．３２（３Ｈ，ｓ）、０．９８（９Ｈ，ｓ）、０．１８（６Ｈ，ｓ）。
【０２６０】
ステップ５．２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチルベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル
標題化合物は、３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル（ＷＯ２００３０６４４２５）と［３−（ブロモメチル）−４−メチルフェノキシ］（ｔ−ブチル）ジメチルシラン（ステップ４）とから、実施例１のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３０〜７．０７（４Ｈ，ｍ）、６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、６．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６Ｈｚ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、２．９２〜２．７０（６Ｈ，ｍ）、２．５２〜２．３２（３Ｈ，ｍ）、２．２４（３Ｈ，ｓ）、１．９９〜１．８３（２Ｈ，ｍ）、１．７８〜１．６８（２Ｈ，ｍ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）、０．９７（９Ｈ，ｓ）、０．１７（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）５５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６１】
ステップ６．２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチルベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
標題化合物は、２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチルベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル（ステップ５）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３８〜６．７９（５Ｈ，ｍ）、６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ）、６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、５．０４（２Ｈ，ｓ）、３．６９〜２．１４（１１Ｈ，ｍ）、２．２６（３Ｈ，ｓ）、１．９１〜１．７６（２Ｈ，ｍ）、０．９８（９Ｈ，ｓ）、０．１８（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
（実施例２３）
２−（２−クロロベンジル）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸
【０２６３】
【化２５】
2007530653.tif 000027
ステップ１．２−（２−クロロベンジル）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル
標題化合物は、６−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５年、第３８巻、２００９ページ）と２−（２−クロロベンジル）アクリル酸エチル（実施例１７のステップ２）とから、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３６〜７．３２（１Ｈ，ｍ）、７．２４〜７．１０（４Ｈ，ｍ）、６．９５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ）、６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ）、５．００（２Ｈ，ｓ）、４．１６〜４．０４（２Ｈ，ｍ）、３．１５〜３．０５（２Ｈ，ｍ）、２．９５〜２．７６（４Ｈ，ｍ）、２．５６〜２．３３（３Ｈ，ｍ）、１．８６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．５，４．８Ｈｚ）、１．７５〜１．６９（２Ｈ，ｍ）、１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】
ステップ２．２−（２−クロロベンジル）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸
標題化合物は、２−（２−クロロベンジル）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル（ステップ１）から、実施例４のステップ５に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４２〜７．３５（２Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．０４（５Ｈ，ｍ）、４．９１（２Ｈ，ｓ）、３．６５〜３．２７（１Ｈ，ｍ）、２．５８〜２．５０（５Ｈ，ｍ）、２．３９〜２．１４（３Ｈ，ｍ）、１．９３〜１．７４（２Ｈ，ｍ）、１．６１〜１．５３（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４０４（Ｍ＋Ｈ）＋、４０２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２６５】
（実施例２４）
２−（２−フルオロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸
【０２６６】
【化２６】
2007530653.tif 000028
ステップ１．２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロベンジル）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル
標題化合物は、６−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５年、第３８巻、２００９ページ）と２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロベンジル）アクリル酸エチル（実施例１９のステップ２）とから、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．８Ｈｚ）、６．９８〜６．７７（３Ｈ，ｍ）、６．６７〜６．６０（２Ｈ，ｍ）、５．００（２Ｈ，ｓ）、４．２４〜４．０５（２Ｈ，ｍ）、２．９８〜２．７２（６Ｈ，ｍ）、２．５２〜２．３２（３Ｈ，ｍ）、１．９１〜１．８２（２Ｈ，ｍ）、１．７６〜１．６８（２Ｈ，ｍ）、１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．９７（９Ｈ，ｓ）、０．１７（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）５４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６７】
ステップ２．２−（２−フルオロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸
標題化合物は、２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロベンジル）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル（ステップ１）から、実施例４のステップ５に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２８（１Ｈ，ｓ）、７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．０Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．１Ｈｚ）、７．１２〜７．０６（１Ｈ，ｍ）、６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，８．９Ｈｚ）、６．６６〜６．５６（２Ｈ，ｍ）、４．９３（２Ｈ，ｓ）、３．７４〜３．２８（１Ｈ，ｍ）、２．９３〜２．６４（６Ｈ，ｍ）、２．５２〜２．２５（３Ｈ，ｍ）、１．９６〜１．８２（２Ｈ，ｍ）、１．６７〜１．５７（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４０４（Ｍ＋Ｈ）＋、４０２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２６８】
（実施例２５）
２−ベンジル−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
【０２６９】
【化２７】
2007530653.tif 000029
ステップ１．２−ベンジル−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル
標題化合物は、６−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５年、第３８巻、２００９ページ）と２−ベンジルアクリル酸ｔ−ブチル（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９０年、第３１巻、４４１３ページ）から、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３０〜７．１１（６Ｈ，ｍ）、６．９８〜６．９２（１Ｈ，ｍ）、６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ）、５．０１（２Ｈ，ｓ）、２．８９〜２．６９（６Ｈ，ｍ）、２．５０〜２．３２（３Ｈ，ｍ）、１．９２〜１．７１（４Ｈ，ｍ）、１．３６（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７０】
ステップ２．２−ベンジル−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
標題化合物は、２−ベンジル−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル（ステップ１）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３８〜７．２９（３Ｈ，ｍ）、７．２１〜７．１４（３Ｈ，ｍ）、７．０５〜６．９９（１Ｈ，ｍ）、６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ）、５．０１（２Ｈ，ｓ）、３．７０〜３．５３（３Ｈ，ｍ）、３．４２〜３．２４（３Ｈ，ｍ）、３．０３〜２．７０（３Ｈ，ｍ）、２．４２〜２．２８（２Ｈ，ｍ）、１．９４〜１．８４（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３７０（Ｍ＋Ｈ）＋、３６８（Ｍ−Ｈ）−。
【０２７１】
（実施例２６）
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸
【０２７２】
【化２８】
2007530653.tif 000030
ステップ１．２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル
標題化合物は、１−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（実施例１０のステップ３）と２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）アクリル酸エチル（実施例３０のステップ２）とから、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．３１〜７．２５（１Ｈ，ｍ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．７３〜６．７０（１Ｈ，ｍ）、６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．０Ｈｚ）、４．２６〜４．０４（２Ｈ，ｍ）、３．１９（３Ｈ，ｓ）、３．１２〜２．５８（９Ｈ，ｍ）、１．９８〜１．８７（２Ｈ，ｍ）、１．７９〜１．６９（２Ｈ，ｍ）、０．９７（９Ｈ，ｓ）、０．１８（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）５７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７３】
ステップ２．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸
標題化合物は、２−（２−クロロベンジル）−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル（ステップ１）から、実施例３０のステップ４に記載の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）４２９（Ｍ＋Ｈ）＋、４２７（Ｍ−Ｈ）−。
【０２７４】
（実施例２７）
２−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
【０２７５】
【化２９】
2007530653.tif 000031
ステップ１．２−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル
標題化合物は、３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチルと２−（ブロモメチル）−１−クロロ−４−フルオロベンゼン（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９９７年、第３４巻、２７ページ）とから、実施例１のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３６〜７．０９（５Ｈ，ｍ）、７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．０Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．３，３．０Ｈｚ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、３．０８〜２．７０（６Ｈ，ｍ）、２．５５〜２．３７（３Ｈ，ｍ）、１．９７〜１．６７（４Ｈ，ｍ）、１．３８（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
ステップ２．２−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
標題化合物は、２−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル（ステップ１）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３７〜７．１０（５Ｈ，ｍ）、７．０５〜６．９１（２Ｈ，ｍ）、５．０７（２Ｈ，ｓ）、３．７６〜３．５７（３Ｈ，ｍ）、３．４８〜３．０９（４Ｈ，ｍ）、３．００〜２．８７（２Ｈ，ｍ）、２．５４〜２．２７（２Ｈ，ｍ）、１．９８〜１．８０（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７７】
（実施例２８）
２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
【０２７８】
【化３０】
2007530653.tif 000032
ステップ１．３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル
標題化合物は、５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］（実施例４のステップ３）から、実施例１のステップ１に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８１〜６．７４（２Ｈ，ｍ）、６．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．２Ｈｚ）、３．１８（２Ｈ，ｓ）、２．８９〜２．８２（２Ｈ，ｍ）、２．７２（３Ｈ，ｓ）、２．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、２．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．１４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．８，２．７Ｈｚ）、１．８６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．７，３．８Ｈｚ）、１．７１（２Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
ステップ２．２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル
標題化合物は、３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル（ステップ１）と［３−（ブロモメチル）−４−フルオロフェノキシ］（ｔ−ブチル）ジメチルシラン（実施例９のステップ２）とから、実施例１のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９１〜６．５９（５Ｈ，ｍ）、６．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．１Ｈｚ）、３．１６（２Ｈ，ｓ）、２．９３〜２．６４（９Ｈ，ｍ）、２．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，５．７Ｈｚ）、２．２０〜２．０４（２Ｈ，ｍ）、１．８６〜１．７６（２Ｈ，ｍ）、１．６９〜１．６３（２Ｈ，ｍ）、１．３８（９Ｈ，ｓ）、０．９７（９Ｈ，ｓ）、０．１７（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）５８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
ステップ３．２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
標題化合物は、２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル（ステップ２）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）５３１（Ｍ＋Ｈ）＋、５２９（Ｍ−Ｈ）−。
【０２８１】
（実施例２９）
２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
【０２８２】
【化３１】
2007530653.tif 000033
ステップ１．２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル
標題化合物は、３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル（実施例２８のステップ１）と［３−（ブロモメチル）−４−クロロフェノキシ］（ｔ−ブチル）ジメチルシラン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６年、第６１巻、６９７４ページ）とから、実施例１のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．８０〜６．７１（３Ｈ，ｍ）、６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ）、６．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．１Ｈｚ）、３．１６（２Ｈ，ｓ）、２．９５〜２．６６（９Ｈ，ｍ）、２．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，５．６Ｈｚ）、２．２１〜２．０８（２Ｈ，ｍ）、１．８６〜１．７５（２Ｈ，ｍ）、１．７０〜１．６３（２Ｈ，ｍ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）、０．９７（９Ｈ，ｓ）、０．１８（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）６０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８３】
ステップ２．２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
標題化合物は、２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル（ステップ１）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）５４７（Ｍ＋Ｈ）＋、５４５（Ｍ−Ｈ）−。
【０２８４】
（実施例３０）
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸
【０２８５】
【化３２】
2007530653.tif 000034
ステップ１．３−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロフェニル）−２−（ジエトキシホスホリル）プロパン酸エチル
標題化合物は、［３−（ブロモメチル）−４−クロロフェノキシ］（ｔ−ブチル）ジメチルシラン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６年、第６１巻、６９７４ページ）から、実施例１７のステップ１に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．８Ｈｚ）、４．３０〜４．０２（６Ｈ，ｍ）、３．５０〜３．１０（３Ｈ，ｍ）、１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、０．９６（９Ｈ，ｓ）、０．１７（６Ｈ，ｓ）。
【０２８６】
ステップ２．２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）アクリル酸エチル
標題化合物は、３−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロフェニル）−２−（ジエトキシホスホリル）プロパン酸エチル（ステップ１）から、実施例１７のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．８Ｈｚ）、６．２８〜６．２５（１Ｈ，ｍ）、５．３６〜５．３２（１Ｈ，ｍ）、４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．６８（２Ｈ，ｓ）、１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、０．９６（９Ｈ，ｓ）、０．１７（６Ｈ，ｓ）。
【０２８７】
ステップ３．２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル
標題化合物は、５−フルオロ−１−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（実施例６のステップ３）と２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）アクリル酸エチル（ステップ２）とから、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ）、７．０２〜６．９３（１Ｈ，ｍ）、６．７７〜６．７０（２Ｈ，ｍ）、６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ）、４．２０〜４．００（２Ｈ，ｍ）、３．１８（３Ｈ，ｓ）、３．１５〜２．８０（６Ｈ，ｍ）、２．７５〜２．５０（３Ｈ，ｍ）、２．００〜１．８５（２Ｈ，ｍ）、１．７５〜１．６０（２Ｈ，ｍ）、１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．９７（９Ｈ，ｓ）、０．１８（６Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）５８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８８】
ステップ４．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸
２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル（ステップ３、０．７９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を攪拌したものに、室温で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２０時間攪拌し、蒸発にかけてメタノールを除去し、リン酸水素ナトリウム水溶液で酸性化にした（ｐＨ＝４〜５）。水層を酢酸エチルでの抽出にかけた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発にかけて、標題化合物０．６５ｇ（ｑｕａｎｔ．）を白色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６２（１Ｈ，ｓ）、７．５３〜７．４３（１Ｈ，ｍ）、７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．１７〜７．０８（１Ｈ，ｍ）、７．０７〜６．９８（１Ｈ，ｍ）、６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．５Ｈｚ）、３．１１（３Ｈ，ｓ）、３．１０〜２．６０（９Ｈ，ｍ）、１．９８〜１．６０（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４４７（Ｍ＋Ｈ）＋、４４５（Ｍ−Ｈ）−。
【０２８９】
（実施例３１）
２−（２−フルオロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸
【０２９０】
【化３３】
2007530653.tif 000035
ステップ１．２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル
標題化合物は、５−フルオロ−１−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（実施例６のステップ３）と２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロベンジル）アクリル酸エチル（実施例１９のステップ２）とから、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ）、７．０２〜６．９３（１Ｈ，ｍ）、６．９０〜６．８２（１Ｈ，ｍ）、６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．１Ｈｚ）、６．６８〜６．５９（２Ｈ，ｍ）、４．１８〜４．０４（２Ｈ，ｍ）、３．１８（３Ｈ，ｓ）、３．０７〜２．５３（９Ｈ，ｍ）、２．００〜１．８５（２Ｈ，ｍ）、１．７７〜１．６３（２Ｈ，ｍ）、１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．９７（９Ｈ，ｓ）、０．１７（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）５７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
ステップ２．２−（２−フルオロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸
標題化合物は、２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル（ステップ１）から、実施例４のステップ５に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２７（１Ｈ，ｓ）、７．５２〜７．４３（１Ｈ，ｍ）、７．１９〜７．０８（１Ｈ，ｍ）、７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．２Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、６．６９〜６．５５（２Ｈ，ｍ）、３．１１（３Ｈ，ｓ）、３．０５〜２．４５（９Ｈ，ｍ）、１．８８〜１．５８（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４３１（Ｍ＋Ｈ）＋、４２９（Ｍ−Ｈ）−。
【０２９２】
（実施例３２）
３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
【０２９３】
【化３４】
2007530653.tif 000036
ステップ１．３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸ｔ−ブチル
４−メチル−１，３−チアゾール（５０５ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９５２ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）、および２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（８３．５ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（２０ｍＬ）に混ぜた混合物を、窒素雰囲気中で２時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、得られる白色の沈殿を濾別した。濾液をトルエンで希釈し、一部を蒸発させて、粗製の４−（ブロモメチル）−１，３−チアゾールをトルエン溶液として得、これを精製せずに次のステップで使用した。
【０２９４】
３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル（ＷＯ２００３０６４４２５、４５０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を攪拌したものに、−７８℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（１．８４ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を同じ温度で３０分間攪拌した。この混合物に、−７８℃で１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（０．２２３ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間攪拌した。得られる混合物に、粗製４−（ブロモメチル）−１，３−チアゾールのテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）を加え、反応混合物を同じ温度で３０分間、次いで−３０℃で２時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液を加えて反応混合物を失活させた。混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）での抽出にかけ、次いで有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル（２／１）を溶離液とするシリカゲル（４０ｇ）のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化合物１８１ｍｇ（３１％）を黄色の油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．３３〜７．０７（４Ｈ，ｍ）、７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、５．０６（２Ｈ，ｍ）、３．１６〜２．６８（６Ｈ，ｍ）、２．５７〜２．３２（３Ｈ，ｍ）、１．９９〜１．８６（２Ｈ，ｍ）、１．８２〜１．６７（２Ｈ，ｍ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
ステップ２．３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
標題化合物は、３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸ｔ−ブチル（ステップ１）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．２０（１Ｈ，ｓ）、７．５４（１Ｈ，ｓ）、７．４７〜７．１１（４Ｈ，ｍ）、５．０９（２Ｈ，ｓ）、３．８９〜３．１９（９Ｈ，ｍ）、２．４８〜２．２７（２Ｈ，ｍ）、２．０３〜１．８４（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３５９（Ｍ＋Ｈ）＋、３５７（Ｍ−Ｈ）−。
【０２９６】
（実施例３３）
３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパン酸
【０２９７】
【化３５】
2007530653.tif 000037
ステップ１．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパン酸エチル
標題化合物は、６−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５年、第３８巻、２００９ページ）と２−（ピリジン−２−イルメチル）アクリル酸エチル（Ｐｏｌｙｍ．Ｊ．２０００年、第３２巻、１７３ページ）とから、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５６〜８．５０（１Ｈ，ｍ）、７．６３〜７．５３（１Ｈ，ｍ）、７．１９〜７．０８（３Ｈ，ｍ）、６．９９〜６．９０（１Ｈ，ｍ）、６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ）、５．００（２Ｈ，ｓ）、４．１８〜４．０４（２Ｈ，ｍ）、３．３３〜３．２０（１Ｈ，ｍ）、３．１５〜２．７０（５Ｈ，ｍ）、２．５７〜２．２８（３Ｈ，ｍ）、１．９２〜１．６０（４Ｈ，ｍ）、１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
ステップ２．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパン酸
３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパン酸エチル（ステップ１、２．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびエタノール（１５ｍＬ）に溶かした溶液を攪拌したものに、室温で２Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、蒸発にかけてエタノールを除去し、２Ｎ塩酸水溶液（１０ｍＬ）を加えて中和した。水性の混合物を蒸発にかけて水を除去し、次いでトルエン（１０ｍＬ）で希釈し、濃縮乾燥した。酢酸エチル（１００ｍＬ）で残渣を溶解させ、濾過した。濾液を蒸発にかけて、標題化合物１．９ｇ（ｑｕａｎｔ．）を無色の非晶質固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５２〜８．４６（１Ｈ，ｍ）、７．６２〜７．５４（１Ｈ，ｍ）、７．２８〜７．２２（１Ｈ，ｍ）、７．１７〜７．０６（２Ｈ，ｍ）、７．００〜６．９１（１Ｈ，ｍ）、６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ）、４．９９（２Ｈ，ｓ）、３．４７〜３．３６（１Ｈ，ｍ）、３．３０〜３．１４（２Ｈ，ｍ）、３．０２〜２．４０（６Ｈ，ｍ）、２．１３〜１．９０（２Ｈ，ｍ）、１．８４〜１．７０（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９９】
（実施例３４）
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（３，３−ジメチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸
【０３００】
【化３６】
2007530653.tif 000038
ステップ１．２−（２−ブロモフェニル）プロパン−２−オール
２−ブロモ安息香酸エチル（１０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液を攪拌したものに、室温で塩化メチルマグネシウムの３．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（３９ｍＬ、０．１１６ｍｏｌ）を滴下し、混合物を同じ温度で１９時間攪拌した。２Ｎ塩酸水溶液を加えて反応混合物を失活させ、濃縮して無色の残渣を得た。粗製材料をジエチルエーテルと水とに分配し、次いで有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル（１５／１）を溶離液とするシリカゲル（１５０ｇ）のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化合物６．９１ｇ（６９％）を無色の油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６８〜７．５７（２Ｈ，ｍ）、７．３３〜７．２５（１Ｈ，ｍ）、７．１３〜７．０７（１Ｈ，ｍ）、１．７５（６Ｈ，ｓ）。
【０３０１】
ステップ２．４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−１−メチルピペリジン−４−オール
２−（２−ブロモフェニル）プロパン−２−オール（ステップ１、６．９１ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３２ｍＬ）溶液を攪拌したものに、−７８℃でブチルリチウムの１．５９Ｍテトラヒドロフラン溶液（４６．５ｍＬ、７３．９ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下し、混合物を同じ温度で１時間攪拌した。この混合物に、−７８℃で１−メチルピペリジン−４−オン（５．０９ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）溶液を１０分間かけて滴下した。その得られる混合物をゆっくりと室温に温め、同じ温度で１８時間攪拌した。水を加えて反応混合物を失活させ、濃縮して橙色の残渣を得た。粗製材料をジエチルエーテルと水とに分配し、次いで有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル（５／１）、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）、次いでジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン（１０／１／１）を溶離液とするシリカゲル（１５０ｇ）のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化合物４．６２ｇ（５８％）を黄色がかったシロップとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）２５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０２】
ステップ３．１’，３，３−トリメチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−１−メチルピペリジン−４−オール（ステップ２、４．６２ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）のベンゼン（２００ｍＬ）溶液を攪拌したものに、室温で三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１１．０ｍＬ、８６．８ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を同じ温度で４０時間攪拌した。水（２００ｍＬ）および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加えて反応混合物を失活させ、ベンゼン層を分離した。水層をジエチルエーテルでの抽出にかけ、次いで有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。ジクロロメタンを溶離液とする、アミンコートされたシリカゲル（１００ｇ）のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化合物２．３９ｇ（５６％）を無色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３０〜７．２４（２Ｈ，ｍ）、７．１２〜７．０７（２Ｈ，ｍ）、２．８１〜２．７２（２Ｈ，ｍ）、２．５１〜２．４２（２Ｈ，ｍ）、２．３７（３Ｈ，ｓ）、２．０７〜１．９７（２Ｈ，ｍ）、１．７３〜１．６７（２Ｈ，ｍ）、１．５０（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）２３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
ステップ４．３，３−ジメチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
１’，３，３−トリメチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（ステップ３、２．３９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）溶液を攪拌したものに、０℃でクロロギ酸１−クロロエチル（２．６８ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を同じ温度で１５分間攪拌した。その得られる混合物を２１時間還流させた。室温に冷却した後、混合物を濃縮して、黄色がかった固体を得た。
【０３０４】
この粗製材料をメタノール（３０ｍＬ）に溶解させ、１９．５時間還流させた。室温に冷却した後、混合物を濃縮して、黄色がかった固体を得た。その粗製材料をジエチルエーテルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液とに分配し、次いで有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。ジクロロメタンを溶離液とする、アミンコートされたシリカゲル（５０ｇ）のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化合物１．０２ｇ（４５％）を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３１〜７．２４（２Ｈ，ｍ）、７．１３〜７．０９（２Ｈ，ｍ）、３．１７〜３．０８（２Ｈ，ｍ）、３．０３〜２．９７（２Ｈ，ｍ）、１．９３〜１．８３（２Ｈ，ｍ）、１．７０〜１．６５（２Ｈ，ｍ）、１．５１（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）２１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
ステップ５．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（３，３−ジメチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチルおよび２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（３，３−ジメチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル
標題化合物は、３，３−ジメチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（ステップ４）と２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）アクリル酸エチル（実施例３０のステップ２）とから、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した。
【０３０６】
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（３，３−ジメチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２９〜７．２１（２Ｈ，ｍ）、７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０９〜７．０３（２Ｈ，ｍ）、６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．９Ｈｚ）、４．１１〜４．０２（２Ｈ，ｍ）、３．１９〜３．０９（１Ｈ，ｍ）、３．０２〜２．７８（５Ｈ，ｍ）、２．６２〜２．４６（３Ｈ，ｍ）、２．０２〜１．９２（２Ｈ，ｍ）、１．６７〜１．６２（２Ｈ，ｍ）、１．４８（６Ｈ，ｓ）、１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０７】
２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（３，３−ジメチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２８〜７．２５（２Ｈ，ｍ）、７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１０〜７．０７（２Ｈ，ｍ）、６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．９Ｈｚ）、４．１７〜４．０４（２Ｈ，ｍ）、３．１２〜２．９９（２Ｈ，ｍ）、２．８９〜２．７５（４Ｈ，ｍ）、２．５８〜２．４２（３Ｈ，ｍ）、１．９８〜１．８８（２Ｈ，ｍ）、１．６７〜１．６３（２Ｈ，ｍ）、１．４９（６Ｈ，ｓ）、１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．９７（９Ｈ，ｓ）、０．１８（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）５７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
ステップ６．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（３，３−ジメチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸
標題化合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（３，３−ジメチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル（ステップ５）と２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（３，３−ジメチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル（ステップ５）とから、実施例４のステップ５に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３２〜７．２９（２Ｈ，ｍ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．１３〜７．０８（２Ｈ，ｍ）、６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ）、３．４８〜３．４２（１Ｈ，ｍ）、３．２５〜３．１９（１Ｈ，ｍ）、３．０４〜２．９２（３Ｈ，ｍ）、２．８６〜２．６５（４Ｈ，ｍ）、２．１９〜２．０１（２Ｈ，ｍ）、１．７８〜１．７３（２Ｈ，ｍ）、１．４６（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
（実施例３５）
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸
【０３１０】
【化３７】
2007530653.tif 000039
ステップ１．２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル
標題化合物は、２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−オール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ１９９９、第１０巻、１７８７ページ）と２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）アクリル酸エチル（実施例３０のステップ２）とから、実施例４のステップ４に記載の手順に従って、ジアステレオ混合物として調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２３〜７．１６（５Ｈ，ｍ）、６．７２〜６．６２（２Ｈ，ｍ）、４．４６〜４．４４（１Ｈ，ｍ）、４．１８〜４．１３（２Ｈ，ｍ）、３．３３〜３．２５（１Ｈ，ｍ）、３．１２〜２．９８（２Ｈ，ｍ）、２．９１〜２．７１（５Ｈ，ｍ）、２．５４〜２．３０（２Ｈ，ｍ）、２．０２〜１．９３（１Ｈ，ｍ）、１．７１〜１．４４（４Ｈ，ｍ）、１．２２〜１．１５（３Ｈ，ｍ）、０．９７（９Ｈ，ｓ）、０．１８（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）５５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
ステップ２．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸
標題化合物は、２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル（ステップ１）から、実施例３０のステップ４に記載の手順に従って、ジアステレオ混合物として調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）４１６（Ｍ＋Ｈ）＋、４１４（Ｍ−Ｈ）−。
【０３１２】
（実施例３６）
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸
【０３１３】
【化３８】
2007530653.tif 000040
ステップ１．１−（２−ブロモフェニル）エタノール
１−（２−ブロモフェニル）エタノン（５ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液を攪拌したものに、室温で水素化ホウ素ナトリウム（１．４３ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を同じ温度で２４時間攪拌した。水を加えて反応混合物を失活させ、濃縮して、無色の残渣を得た。粗製材料をジエチルエーテルと水とに分配し、次いで有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル（５／１）を溶離液とするシリカゲル（１００ｇ）のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化合物５．４ｇ（ｑｕａｎｔ．）を無色の油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６２〜７．５０（２Ｈ，ｍ）、７．３７〜７．３２（１Ｈ，ｍ）、７．１６〜７．１０（１Ｈ，ｍ）、５．２８〜５．２１（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．５，６．４Ｈｚ）、１．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０３１４】
ステップ２．４−ヒドロキシ−４−［２−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸エチル
１−（２−ブロモフェニル）エタノール（ステップ１、５．４ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液を攪拌したものに、−７８℃でブチルリチウムの１．５９Ｍテトラヒドロフラン溶液（３３ｍＬ、５１．５ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下し、混合物を同じ温度で２時間攪拌した。この混合物に、−７８℃で４−オキソピペリジン−１−カルボン酸エチル（４．７３ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を１５分間かけて滴下した。その得られる混合物をゆっくりと室温に温め、同じ温度で１９時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液を加えて反応混合物を失活させ、次いで有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル（２／１）、次いでヘキサン／酢酸エチル（１／１）を溶離液とするシリカゲル（１５０ｇ）のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化合物１．３７ｇ（１９％）を黄色がかったシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６０〜７．５７（１Ｈ，ｍ）、７．３３〜７．２３（３Ｈ，ｍ）、５．８０〜５．７５（１Ｈ，ｍ）、４．１７〜４．０５（４Ｈ，ｍ）、３．３２（２Ｈ，ｂｒ．ｍ）、３．０８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、２．３７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、１．９９〜１．８７（２Ｈ，ｍ）、１．５８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．２９〜１．２３（４Ｈ，ｍ）。
【０３１５】
ステップ３．３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸エチル
４−ヒドロキシ−４−［２−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸エチル（ステップ２、１．３７ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）、トリエチルアミン（１ｍＬ）、およびピリジン（３ｍＬ）に溶かした溶液を攪拌したものに、０℃で塩化メタンスルホニル（０．５４ｍＬ、７．０１ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下した。その得られる混合物をゆっくりと室温に温め、同じ温度で４５分間攪拌し、次いで３時間還流させた。反応混合物を水、２Ｎ塩酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル（５／１）を溶離液とするシリカゲル（７０ｇ）のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、粗製標題化合物を黄色がかったシロップとして得た。この材料をジエチルエーテル（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解させ、次いで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発にかけて、標題化合物１．３２ｇ（７９％）を黄色がかったシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３２〜７．２６（２Ｈ，ｍ）、７．１６〜７．０３（１Ｈ，ｍ）、７．０８〜７．０５（１Ｈ，ｍ）、５．３０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．２０〜４．０４（４Ｈ，ｍ）、３．３１〜３．１９（２Ｈ，ｍ）、２．０１〜１．９１（２Ｈ，ｍ）、１．７５〜１．５８（３Ｈ，ｍ）、１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０３１６】
ステップ４．３−メチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸エチル（ステップ３、１．０２ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）に溶かした溶液を２日間還流させた。反応混合物を濃縮して、無色の残渣を得た。粗製材料をジエチルエーテルと水とに分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発にかけて、標題化合物７３２ｍｇ（９７％）を黄色がかったシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２９〜７．２６（２Ｈ，ｍ）、７．１６〜７．１２（２Ｈ，ｍ）、５．２９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．１６〜２．９６（４Ｈ，ｍ）、２．０２〜１．９２（１Ｈ，ｍ）、１．７８〜１．６３（３Ｈ，ｍ）、１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）２０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１７】
ステップ５．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチルおよび２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル
標題化合物は、３−メチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（ステップ４）と２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）アクリル酸エチル（実施例３０のステップ２）とから、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した。
【０３１８】
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル
ＭＳ（ＥＳＩ）４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１９】
２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２８〜７．２５（２Ｈ，ｍ）、７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．１３〜７．０９（２Ｈ，ｍ）、６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ）、５．２７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．０７〜２．９９（２Ｈ，ｍ）、２．８８〜２．７５（４Ｈ，ｍ）、２．５５〜２．３６（３Ｈ，ｍ）、２．０８〜１．９８（１Ｈ，ｍ）、１．８６〜１．７６（１Ｈ，ｍ）、１．７１〜１．６５（２Ｈ，ｍ）、１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．９７（９Ｈ，ｓ）、０．１８（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）５５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２０】
ステップ６．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸
標題化合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチルと２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル（ステップ５）とから、実施例４のステップ５に記載の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）４１６（Ｍ＋Ｈ）＋、４１４（Ｍ−Ｈ）−。
【０３２１】
（実施例３７）
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（５，７−ジフルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸
【０３２２】
【化３９】
2007530653.tif 000041
ステップ１．５，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジル
標題化合物は、（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩から、実施例４のステップ１に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３９〜７．３２（５Ｈ，ｍ）、６．６５〜６．５１（２Ｈ，ｍ）、５．１６（２Ｈ，ｓ）、４．１６（２Ｈ，ｂｒ．ｍ）、３．２５（２Ｈ，ｓ）、２．９７（２Ｈ，ｂｒ．ｍ）、１．７２（４Ｈ，ｂｒ．ｍ）。
【０３２３】
ステップ２．５，７−ジフルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジル
標題化合物は、５，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジンｅ］−１’−カルボン酸ベンジル（ステップ１）から、実施例４のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３９〜７．３１（５Ｈ，ｍ）、６．６５〜６．５１（２Ｈ，ｍ）、５．１６（２Ｈ，ｓ）、４．１６（２Ｈ，ｂｒ．ｍ）、３．２４（２Ｈ，ｓ）、２．９５（２Ｈ，ｂｒ．ｍ）、２．９２（３Ｈ，ｓ）、１．７２（４Ｈ，ｂｒ．ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２４】
ステップ３．５，７−ジフルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］
標題化合物は、５，７−ジフルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジル（ステップ２）から、実施例４のステップ３に記載の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）２３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２５】
ステップ４．２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（５，７−ジフルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル
標題化合物は、５，７−ジフルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］（ステップ３）と２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）アクリル酸エチル（実施例３０のステップ２）とから、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．７０〜６．５８（３Ｈ，ｍ）、６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．１５〜４．０３（２Ｈ，ｍ）、３．１６（２Ｈ，ｓ）、３．０６〜２．６９（６Ｈ，ｍ）、２．８９（３Ｈ，ｓ）、２．４８〜２．４３（１Ｈ，ｍ）、２．１８〜２．０１（２Ｈ，ｍ）、１．８２〜１．６３（４Ｈ，ｍ）、１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．９６（９Ｈ，ｓ）、０．１７（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）５９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２６】
ステップ５．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（５，７−ジフルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸
標題化合物は、２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（５，７−ジフルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル（ステップ４）から、実施例３０のステップ４に記載の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）４５１（Ｍ＋Ｈ）＋、４４９（Ｍ−Ｈ）−。
【０３２７】
（実施例３８）
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１−メチル−２，２−ジオキシド−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［２，１−ベンゾイソチアゾール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸
【０３２８】
【化４０】
2007530653.tif 000042
ステップ１．１−メチル−１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾイソチアゾール２，２−ジオキシド
１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾイソチアゾール２，２−ジオキシド（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９８６年、第２３巻、１６４５ページ、４０１ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（０．６ｍＬ、９．４８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３２８ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に混ぜた混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物をトルエン／酢酸エチル（１／３）で希釈し、次いで水で２回洗浄し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル（２／１）を展開剤とするシリカゲルの分取薄層クロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化合物２７２ｍｇ（６３％）を褐色がかったシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３３〜７．１７（２Ｈ，ｍ）、７．０３〜６．９５（１Ｈ，ｍ）、６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．８０（２Ｈ，ｓ）、３．０９（３Ｈ，ｓ）。
【０３２９】
ステップ２．１−メチル−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［２，１−ベンゾイソチアゾール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジル２，２−ジオキシド
１−メチル−１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾイソチアゾール２，２−ジオキシド（ステップ１、２７２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびビス（２−ブロモエチル）カルバミン酸ベンジル（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．１９９７年、第７巻、１３１１ページ、５９５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を攪拌したものに、０℃で７０％の鉱油中水素化ナトリウム（１１２ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を同じ温度で１時間攪拌し、次いでゆっくりと室温に温め、同じ温度で１．５時間攪拌した。反応混合物をトルエン／酢酸エチル（１／３）で希釈し、次いで水で３回洗浄し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル（２／１）を展開剤とするシリカゲルの分取薄層クロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化合物２８８ｍｇ（５０％）を褐色のシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３９〜７．２９（７Ｈ，ｍ）、７．１２〜７．０１（２Ｈ，ｍ）、６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、５．１８（２Ｈ，ｓ）、４．２３（２Ｈ，ｂｒ．ｍ）、３．４８（２Ｈ，ｂｒ．ｍ）、３．１３（３Ｈ，ｓ）、２．４０〜２．３５（２Ｈ，ｍ）、２．０１（２Ｈ，ｂｒ．ｍ）。
【０３３０】
ステップ３．１−メチル−１Ｈ−スピロ［２，１−ベンゾイソチアゾール−３，４’−ピペリジン］２，２−ジオキシド
１−メチル−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［２，１−ベンゾイソチアゾール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジル２，２−ジオキシド（ステップ２、２８８ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム担持炭素（５０ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に混ぜた混合物を、室温の水素雰囲気中で８時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液を濃縮して、標題化合物２０１ｍｇ（ｑｕａｎｔ．）を黄色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３３〜７．２３（２Ｈ，ｍ）、７．０６〜７．０２（１Ｈ，ｍ）、６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、３．３６〜３．２０（４Ｈ，ｍ）、３．１３（３Ｈ，ｓ）、２．４２〜２．３７（２Ｈ，ｍ）、２．２４〜２．１７（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）２５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３１】
ステップ４．２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（１−メチル−２，２−ジオキシド−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［２，１−ベンゾイソチアゾール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル
標題化合物は、１−メチル−１Ｈ−スピロ［２，１−ベンゾイソチアゾール−３，４’−ピペリジン］２，２−ジオキシド（ステップ３）と２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）アクリル酸エチル（実施例３０のステップ２）とから、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３２〜７．２７（１Ｈ，ｍ）、７．２０〜７．１６（２Ｈ，ｍ）、７．０４〜６．９９（１Ｈ，ｍ）、６．７１〜６．６２（３Ｈ，ｍ）、４．１７〜４．０５（２Ｈ，ｍ）、３．１２（３Ｈ，ｓ）、３．０８〜２．５２（９Ｈ，ｍ）、２．８９〜２．８３（２Ｈ，ｍ）、２．１１〜２．００（２Ｈ，ｍ）、１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．９７（９Ｈ，ｓ）、０．１８（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）６０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
ステップ５．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１−メチル−２，２−ジオキシド−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［２，１−ベンゾイソチアゾール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸
標題化合物は、２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（１−メチル−２，２−ジオキシド−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［２，１−ベンゾイソチアゾール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル（ステップ４）から、実施例３０のステップ４に記載の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）４６５（Ｍ＋Ｈ）＋、４６３（Ｍ−Ｈ）−。
【０３３３】
（実施例３９）
３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−［３−（ヒドロキシメチル）ベンジル］プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
【０３３４】
【化４１】
2007530653.tif 000043
ステップ１．｛［３−（ブロモメチル）ベンジル］オキシ｝（ｔ−ブチル）ジメチルシラン
［３−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］メタノール（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６年、第２５巻、４８７１ページ、４．３９ｇ、１７ｍｍｏｌ）および四塩化炭素（８．９５ｇ、２７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に混ぜた混合物に、０℃でトリフェニルホスフィン（６．８２ｇ、２６ｍｍｏｌ）を２回で加え、混合物を同じ温度で３時間攪拌した。この混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンでの抽出にかけた。有機層を濃縮した。残渣をヘキサンに溶かし、得られる混合物を濾過し、濃縮した。ヘキサン／ジクロロメタン（１０／１）を溶離液とするシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化合物７６０ｍｇ（１４％）を無色の油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４０〜７．２０（４Ｈ，ｍ）、４．７２（２Ｈ，ｓ）、４．４９（２Ｈ，ｓ）、０．９３（９Ｈ，ｓ）、０．０９（６Ｈ，ｓ）。
【０３３５】
ステップ２．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル
標題化合物は、６−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５年、第３８巻、２００９ページ）から、実施例１のステップ１に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．０Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ）、６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ）、５．０２（２Ｈ，ｓ）、２．９０〜２．７０（４Ｈ，ｍ）、２．５５〜２．３５（４Ｈ，ｍ）、２．００〜１．７０（４Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）。
【０３３６】
ステップ３．２−［３−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ベンジル］−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル
標題化合物は、｛［３−（ブロモメチル）ベンジル］オキシ｝（ｔ−ブチル）ジメチルシラン（ステップ１）と３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル（ステップ２）とから、実施例１のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３０〜７．０２（５Ｈ，ｍ）、６．９８〜６．８８（１Ｈ，ｍ）、６．８０〜６．７２（１Ｈ，ｍ）、４．９９（２Ｈ，ｓ）、４．６９（２Ｈ，ｓ）、２．９５〜２．６０（６Ｈ，ｍ）、２．５５〜２．２５（３Ｈ，ｍ）、１．９５〜１．６５（４Ｈ，ｍ）、１．３４（９Ｈ，ｓ）、０．９２（９Ｈ，ｓ）、０．０８（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）５７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３７】
ステップ４．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−［３−（ヒドロキシメチル）ベンジル］プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
標題化合物は、２−［３−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］ｏｘｙ｝メチル）ベンジル］−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル（ステップ３）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）４００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３８】
（実施例４０）
２−（２−クロロ−４−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸
【０３３９】
【化４２】
2007530653.tif 000044
ステップ１．２−（２−クロロ−４−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル
標題化合物は、２−（４−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル（実施例１３のステップ３）から、実施例１５のステップ１に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３２〜７．１６（３Ｈ，ｍ）、７．１２〜６．９８（２Ｈ，ｍ）、６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、３．１０〜２．７５（６Ｈ，ｍ）、２．６３〜２．４２（３Ｈ，ｍ）、２．１０〜１．８２（２Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．６７（２Ｈ，ｍ）、１．４３（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４５８、４６０（Ｍ＋Ｈ）＋、４５６、４５８（Ｍ−Ｈ）−。
【０３４０】
ステップ２．２−（２−クロロ−４−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸
標題化合物は、２−（２−クロロ−４−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル（ステップ１）から、実施例１５のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．３３〜７．１８（４Ｈ，ｍ）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．８３〜６．７６（１Ｈ，ｍ）、６．７０〜６．６２（１Ｈ，ｍ）、４．９５（２Ｈ，ｓ）、２．９３〜２．６２（６Ｈ，ｍ）、２．５５〜２．２０（３Ｈ，ｍ）、１．９０〜１．７３（２Ｈ，ｍ）、１．６７〜１．５２（２Ｈ，ｍ）。
【０３４１】
（実施例４１）
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−［３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸および２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸
【０３４２】
【化４３】
2007530653.tif 000045
ステップ１．３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸エチル
スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オン塩酸塩（ＷＯ９９３７６４２、５９２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）懸濁液を攪拌したものに、０℃でトリエチルアミン（１．０４ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（０．２９ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で６時間攪拌した。１０％のクエン酸水溶液（５０ｍＬ）を加えて反応を失活させた。水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）での抽出にかけ、有機層を合わせて炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発にかけて、標題化合物６７２ｍｇ（９９％）を無色の油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７７〜７．７４（１Ｈ，ｍ）、７．６８〜７．６３（１Ｈ，ｍ）、７．５１〜７．４８（１Ｈ，ｍ）、７．４５〜７．４０（１Ｈ，ｍ）、４．３４〜４．２３（２Ｈ，ｍ）、４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．９１（２Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、２．６５（２Ｈ，ｓ）、２．００（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．８，４．２Ｈｚ）、１．５３（２Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４３】
ステップ２．２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イルメタノールおよび２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−オール
塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（２．１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド（６８９ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）に混ぜた混合物を攪拌したものに、室温で３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸エチル（６７０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）溶液を加え、混合物を同じ温度で３６時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加えて混合物を失活させた。減圧下で１，４−ジオキサンを除去した。水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）での抽出にかけ、有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル（１０／１〜２／１）を溶離液とするシリカゲル（２００ｇ）のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、無色の油（６８０ｍｇ）を得た。
【０３４４】
この油をアセトン（２５ｍＬ）に溶解させた。その溶液に、濃塩酸（０．５ｍＬ）を加え、混合物を３時間還流させた。室温に冷却した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加えて混合物を塩基性にした。この混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）での抽出にかけた。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発にかけて、黄色の油（６８２ｍｇ）を得た。
【０３４５】
この油をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させた。その溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１０３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を加えて反応を失活させた。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）での抽出にかけ、有機層を１０％のクエン酸水溶液（２０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル（１／１）を溶離液とするシリカゲル（４０ｇ）のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、無色の油（２５７ｍｇ）を得た。
【０３４６】
この油をエタノールに溶解させた。その溶液に、室温で５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．８ｍＬ）を加え、反応混合物を２０時間還流させた。室温に冷却した後、減圧下でエタノールを除去した。水層をジクロロメタン（１００ｍＬ×２）での抽出にかけた。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発にかけて、標題化合物の混合物２０５ｍｇを無色の油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）２１８および２０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４７】
ステップ３．２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−［３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸エチルおよび２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル
標題化合物の混合物を、２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イルメタノールおよび２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−オール（ステップ２）と、２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）アクリル酸エチル（実施例３０のステップ２）とから、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）５７２および５５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４８】
ステップ４．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−［３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸および２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸
標題化合物の混合物を、２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−［３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸エチルと２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル（ステップ３）とから、実施例３０のステップ４に記載の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）４３０および４１６（Ｍ＋Ｈ）＋、４２８および４１４（Ｍ−Ｈ）−。
【０３４９】
（実施例４２）
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（５−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸
【０３５０】
【化４４】
2007530653.tif 000046
ステップ１．２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（５−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル
標題化合物は、５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（ＷＯ２００２０８８０８９）と２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）アクリル酸エチル（実施例３０のステップ２）とから、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．０８〜６．８３（３Ｈ，ｍ）、６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．８Ｈｚ）、５．０１（２Ｈ，ｓ）、４．１８〜４．００（２Ｈ，ｍ）、３．１５〜２．９７（２Ｈ，ｍ）、２．９３〜２．７０（４Ｈ，ｍ）、２．５８〜２．３０（３Ｈ，ｍ）、１．９５〜１．７８（２Ｈ，ｍ）、１．７７〜１．６３（２Ｈ，ｍ）、１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、０．９７（９Ｈ，ｓ）、０．１８（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）５６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５１】
ステップ２．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（５−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸
標題化合物は、２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（５−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル（ステップ１）から、実施例３０のステップ４に記載の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）４２０（Ｍ＋Ｈ）＋、４１８（Ｍ−Ｈ）−。
【０３５２】
（実施例４３）
２−［２−（エトキシカルボニル）ベンジル］−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸
【０３５３】
【化４５】
2007530653.tif 000047
ステップ１．２−［３−ｔ−ブトキシ−３−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）プロピル］安息香酸エチル
標題化合物は、３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル（ＷＯ２００３０６４４２５）と２−（ブロモメチル）安息香酸エチル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５年、第５０巻、２１２８ページ）とから、実施例１のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９３〜７．８９（１Ｈ，ｍ）、７．４１〜７．３６（１Ｈ，ｍ）、７．２９〜７．１８（５Ｈ，ｍ）、７．１１〜７．０８（１Ｈ，ｍ）、５．０５（２Ｈ，ｓ）、４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．３６〜３．３２（１Ｈ，ｍ）、３．０３〜２．８７（３Ｈ，ｍ）、２．７９〜２．７２（２Ｈ，ｍ）、２．５４〜２．４５（２Ｈ，ｍ）、２．４０〜２．３１（１Ｈ，ｍ）、１．９５〜１．８２（２Ｈ，ｍ）、１．７５〜１．６８（２Ｈ，ｍ）、１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．３４（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５４】
ステップ２．２−［２−（エトキシカルボニル）ベンジル］−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
標題化合物は、２−［３−ｔ−ブトキシ−３−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）プロピル］安息香酸エチル（ステップ１）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．４１〜７．２１（５Ｈ，ｍ）、７．１１〜７．０９（１Ｈ，ｍ）、５．０８（２Ｈ，ｓ）、４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．７９〜３．６５（３Ｈ，ｍ）、３．５３〜３．１６（５Ｈ，ｍ）、２．４３〜２．２５（２Ｈ，ｍ）、１．９６〜１．８８（２Ｈ，ｍ）、１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４２４（Ｍ＋Ｈ）＋、４２２（Ｍ−Ｈ）−。
【０３５５】
（実施例４４）
３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
【０３５６】
【化４６】
2007530653.tif 000048
ステップ１．２−（ジエトキシホスホリル）−３−（１，３−チアゾール−４−イル）プロパン酸ｔ−ブチル
４−メチルチアゾール（５．８５ｇ、５９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１１ｇ、６２ｍｍｏｌ）、および２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（９６８ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（２００ｍＬ）に混ぜた混合物を５時間還流させた。冷却した後、混合物を濾過した。濾液にトルエン（１００ｍＬ）を加え、混合物を濃縮して、４−（ブロモメチル）−１，３−チアゾール（２７ｇ）のトルエン溶液を得た。
【０３５７】
窒素雰囲気中で、ジエチルホスホノ酢酸ｔ−ブチル（１５．６ｇ、６２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散液、２．４８ｇ、６２ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、混合物に、４−（ブロモメチル）−１，３−チアゾールのトルエン溶液（２７ｇ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。この混合物を水で失活させ、トルエン／酢酸エチル（１／３）での抽出にかけた。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル（１／２〜１００％酢酸エチル）を溶離液とするシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化合物７．１７ｇ（３５％）を無色の油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、４．２４〜４．０８（４Ｈ，ｍ）、３．５５〜３．２４（３Ｈ，ｍ）、１．４５〜１．３０（１５Ｈ，ｍ）。
【０３５８】
ステップ２．２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）アクリル酸ｔ−ブチル
２−（ジエトキシホルホリル）−３−（１，３−チアゾール−４−イル）プロパン酸ｔ−ブチル（ステップ１、７．１７ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を攪拌したものに、０℃の窒素中で水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散液、８２０ｍｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、混合物にパラホルムアルデヒド（１．８５ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で４５分間攪拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で失活させ、酢酸エチルでの抽出にかけた。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル（３／１）を溶離液とするシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化合物４．２５ｇ（９２％）を無色の油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．２３〜６．２０（１Ｈ，ｍ）、５．５２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）、３．８３（２Ｈ，ｓ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）２２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５９】
ステップ３．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸ｔ−ブチル
標題化合物は、６−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５年、第３８巻、２００９ページ）と２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）アクリル酸ｔ−ブチル（ステップ２）とから、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．８Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ）、６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ）、５．０１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．１４〜２．９９（３Ｈ，ｍ）、２．９０〜２．８４（１Ｈ，ｍ）、２．８４〜２．６５（２Ｈ，ｍ）、２．５６〜２．２８（３Ｈ，ｍ）、１．９５〜１．６６（４Ｈ，ｍ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６０】
ステップ４．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
標題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸ｔ−ブチル（ステップ３）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０９（１Ｈ，ｓ）、７．４８（１Ｈ，ｓ）、７．３８〜７．３０（１Ｈ，ｍ）、７．２２〜７．１０（１Ｈ，ｍ）、７．０５〜６．９５（１Ｈ，ｍ）、４．９９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．９５〜３．１０（９Ｈ，ｍ）、２．２８〜２．１０（２Ｈ，ｍ）、１．９３〜１．７８（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３７７（Ｍ＋Ｈ）＋、３７５（Ｍ−Ｈ）−。
【０３６１】
（実施例４５）
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−［３−（ヒドロキシメチル）−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸
【０３６２】
【化４７】
2007530653.tif 000049
ステップ１．１−（２−ブロモフェニル）エタン−１，２−ジオール
１−ブロモ−２−ビニルベンゼン（４．１４ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリンＮ−オキシドをアセトニトリル（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に溶かした溶液を攪拌したものに、四酸化オスミウムを２−メチル−２−プロパノール（２ｍＬ）に溶かした２．５％溶液を室温で加え、混合物を同じ温度で２４時間攪拌した。亜硫酸水素ナトリウムを加えて反応混合物を失活させ、水で希釈し、次いで酢酸エチルでの抽出にかけた。有機層を希塩酸水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発にかけて、標題化合物５．０１ｇ（ｑｕａｎｔ．）を褐色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２６〜７．２１（１Ｈ，ｍ）、７．０６〜７．００（１Ｈ，ｍ）、５．０２（１Ｈ，ｍ）、３．７６〜３．７２（１Ｈ，ｍ）、３．４０〜３．３３（１Ｈ，ｍ）。
【０３６３】
ステップ２．１−（２−ブロモフェニル）−２−｛［ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エタノール
１−（２−ブロモフェニル）エタン−１，２−ジオール（ステップ１、５．０１ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液およびイミダゾール（２．３１ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を攪拌したものに、０℃で塩化ｔ−ブチルジフェニルシリル（６．５３ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を同じ温度で１９時間攪拌した。反応混合物をトルエン／酢酸エチル（１／３）で希釈し、次いで水およびブラインで３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル（１０／１）を溶離液とするシリカゲル（１００ｇ）のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化合物７．０５ｇ（６８％）を無色のシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７０〜７．６７（２Ｈ，ｍ）、７．６１〜７．５７（３Ｈ，ｍ）、７．４７〜７．２８（８Ｈ，ｍ）、７．１４〜７．０８（１Ｈ，ｍ）、５．２１〜５．２６（１Ｈ，ｍ）、３．９８〜３．９４（１Ｈ，ｍ）、３．５７〜３．５１（１Ｈ，ｍ）、３．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、１．０３（９Ｈ，ｓ）。
【０３６４】
ステップ３．４−［２−（２−｛［ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−ヒドロキシエチル）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸エチル
１−（２−ブロモフェニル）−２−｛［ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エタノール（ステップ２、５．６３ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３６ｍＬ）溶液を攪拌したものに、−７８℃でブチルリチウムの１．５９Ｍテトラヒドロフラン溶液（１５．９ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下し、混合物を同じ温度で５時間攪拌した。この混合物に、−７８℃で４−オキソピペリジン−１−カルボン酸エチル（２．３３ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を同じ温度で２時間攪拌した。その得られる混合物をゆっくりと室温に温め、同じ温度で１６時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液を加えて反応混合物を失活させ、濃縮して黄色の残渣を得た。粗製材料を酢酸エチルと水とに分配し、次いで有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル（２／１）を溶離液とするシリカゲル（１５０ｇ）のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化合物１．７６ｇ（２６％）を無色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５７〜７．２５（１４Ｈ，ｍ）、５．７２（１Ｈ，ｍ）、４．１９〜４．０８（２Ｈ，ｍ）、３．９６〜３．７５（２Ｈ，ｍ）、３．３４〜３．１４（１Ｈ，ｍ）、１．８９〜１．７２（２Ｈ，ｍ）、１．５３〜１．４３（３Ｈ，ｍ）、１．３４〜１．２３（２Ｈ，ｍ）、１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．０３（９Ｈ，ｓ）。
【０３６５】
ステップ４．３−（｛［ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸エチル
４−［２−（２−｛［ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−ヒドロキシエチル）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸エチル（ステップ３、１．７６ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３４ｍＬ、９．６４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶かした溶液を攪拌したものに、０℃で塩化メタンスルホニル（５５２ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。その得られる混合物をゆっくりと室温に温め、同じ温度で１８時間、次いで５０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル（５／１）を溶離液とするシリカゲル（１００ｇ）のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化合物１．３９ｇ（７９％）を無色のシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６５〜７．６１（４Ｈ，ｍ）、７．４５〜７．２３（９Ｈ，ｍ）、７．１０〜７．０５（１Ｈ，ｍ）、５．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、４．２０〜４．０４（４Ｈ，ｍ）、３．９４〜３．８４（２Ｈ，ｍ）、３．２３（２Ｈ，ｂｒ．ｍ）、２．０４〜１．６６（４Ｈ，ｍ）、１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、０．９９（９Ｈ，ｓ）。
【０３６６】
ステップ５．３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−イルメタノール
３−（｛［ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸エチル（ステップ４、１．３９ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、４０時間還流させた。反応混合物を濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製材料をジエチルエーテルと水とに分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発にかけて、標題化合物１００ｍｇ（１７％）を無色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）２２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６７】
ステップ６．２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−［３−（ヒドロキシメチル）−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸エチル
標題化合物は、３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−イルメタノール（ステップ５）と２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）アクリル酸エチル（実施例３０のステップ２）とから、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３１〜７．１０（５Ｈ，ｍ）、６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．８Ｈｚ）、５．２７（１Ｈ，ｍ）、４．１９〜４．００（２Ｈ，ｍ）、３．９５〜３．９０（１Ｈ，ｍ）、３．７６〜３．６３（１Ｈ，ｍ）、３．１２〜２．９９（２Ｈ，ｍ）、２．８８〜２．７６（４Ｈ，ｍ）、２．５５〜２．３９（３Ｈ，ｍ）、２．０９〜１．８０（２Ｈ，ｍ）、１．７１〜１．６６（２Ｈ，ｍ）、１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．９６（９Ｈ，ｓ）、０．１７（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）５７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６８】
ステップ７．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−［３−（ヒドロキシメチル）−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸
標題化合物は、２−（５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−［３−（ヒドロキシメチル）−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸エチル（ステップ６）から、実施例３０のステップ４に記載の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）４３２（Ｍ＋Ｈ）＋、４３０（Ｍ−Ｈ）−。
【０３６９】
（実施例４６）
３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパン酸
【０３７０】
【化４８】
2007530653.tif 000050
ステップ１．３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパン酸エチル
標題化合物は、５−フルオロ−１−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（実施例６のステップ３）と２−（ピリジン−２−イルメチル）アクリル酸エチル（Ｐｏｌｙｍ．Ｊ．２０００年、第３２巻、１７３ページ）とから、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５７〜８．５１（１Ｈ，ｍ）、７．６４〜７．５４（１Ｈ，ｍ）、７．２２〜７．０８（３Ｈ，ｍ）、７．０２〜６．９２（１Ｈ，ｍ）、６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．３Ｈｚ）、４．１８〜４．０６（２Ｈ，ｍ）、３．３８〜３．２３（１Ｈ，ｍ）、３．１７（３Ｈ，ｓ）、３．１３〜２．８２（５Ｈ，ｍ）、２．７７〜２．５４（３Ｈ，ｍ）、１．９８〜１．８５（２Ｈ，ｍ）、１．７５〜１．６０（２Ｈ，ｍ）、１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７１】
ステップ２．３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパン酸
標題化合物は、３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパン酸エチル（ステップ１）から、実施例３０のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５７〜８．４９（１Ｈ，ｍ）、７．６５〜７．５６（１Ｈ，ｍ）、７．３４〜７．２６（１Ｈ，ｍ）、７．１９〜７．１０（１Ｈ，ｍ）、７．０４〜６．９２（２Ｈ，ｍ）、６．８０〜６．７２（１Ｈ，ｍ）、３．６２〜３．１３（７Ｈ，ｍ）、３．１７（３Ｈ，ｓ）、２．９８〜２．８２（２Ｈ，ｍ）、２．４５〜２．２５（２Ｈ，ｍ）、１．９５〜１．７５（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７２】
（実施例４７）
３−（３，３−ジメチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパン酸
【０３７３】
【化４９】
2007530653.tif 000051
ステップ１．３−（３，３−ジメチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパン酸エチル
標題化合物は、３，３−ジメチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（実施例３４のステップ４）と２−（ピリジン−２−イルメチル）アクリル酸エチル（Ｐｏｌｙｍ．Ｊ．２０００年、第３２巻、１７３ページ）とから、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５７〜８．５０（１Ｈ，ｍ）、７．６３〜７．５３（１Ｈ，ｍ）、７．３３〜７．０２（６Ｈ，ｍ）、４．１９〜４．０４（２Ｈ，ｍ）、３．３３〜３．２０（１Ｈ，ｍ）、３．１６〜２．９７（２Ｈ，ｍ）、２．９４〜２．６８（３Ｈ，ｍ）、２．６２〜２．３６（３Ｈ，ｍ）、１．９８〜１．８２（２Ｈ，ｍ）、１．７８〜１．５７（２Ｈ，ｍ）、１．４８（６Ｈ，ｓ）、１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７４】
ステップ２．３−（３，３−ジメチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパン酸
標題化合物は、３−（３，３−ジメチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパン酸エチル（ステップ１）から、実施例３３のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５６〜８．４８（１Ｈ，ｍ）、７．７０〜７．５９（１Ｈ，ｍ）、７．４０〜７．２３（３Ｈ，ｍ）、７．２１〜７．０２（３Ｈ，ｍ）、３．５８〜３．４４（２Ｈ，ｍ）、３．４３〜２．８３（７Ｈ，ｍ）、２．４８〜２．２８（２Ｈ，ｍ）、１．８３〜１．６８（２Ｈ，ｍ）、１．１７（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７５】
（実施例４８）
３−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパン酸
【０３７６】
【化５０】
2007530653.tif 000052
ステップ１．３−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパン酸エチル
標題化合物は、３−メチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（実施例３６のステップ４）と２−（ピリジン−２−イルメチル）アクリル酸エチル（Ｐｏｌｙｍ．Ｊ．２０００年、第３２巻、１７３ページ）とから、実施例４のステップ４に記載の手順に従って、ジアステレオ混合物として調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５７〜８．５０（１Ｈ，ｍ）、７．６３〜７．５３（１Ｈ，ｍ）、７．３３〜７．０３（６Ｈ，ｍ）、５．２７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．２１〜４．０１（２Ｈ，ｍ）、３．３５〜３．２０（１Ｈ，ｍ）、３．１６〜２．９７（２Ｈ，ｍ）、２．９５〜２．６８（３Ｈ，ｍ）、２．６２〜２．３２（３Ｈ，ｍ）、２．０８〜１．９３（１Ｈ，ｍ）、１．８８〜１．６０（３Ｈ，ｍ）、１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．２７〜１．０７（３Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７７】
ステップ２．３−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパン酸
標題化合物は、３−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパン酸エチル（ステップ１）から、実施例３３のステップ２に記載の手順に従って、ジアステレオ混合物として調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７８】
（実施例４９）
３−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
【０３７９】
【化５１】
2007530653.tif 000053
ステップ１．３−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸ｔ−ブチル
標題化合物は、３−メチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（実施例３６のステップ４）と２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）アクリル酸ｔ−ブチル（実施例４４のステップ２）とから、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．３１〜７．０５（４Ｈ，ｍ）、７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．２８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．１６〜２．６５（６Ｈ，ｍ）、２．６２〜２．３０（３Ｈ，ｍ）、２．１２〜１．６２（４Ｈ，ｍ）、１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８０】
ステップ２．３−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
標題化合物は、３−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸ｔ−ブチル（ステップ１）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８１】
（実施例５０）
３−（３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
【０３８２】
【化５２】
2007530653.tif 000054
ステップ１．３−（３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸ｔ−ブチル
標題化合物は、３，４−ジヒドロスピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］（ＷＯ９５２８３８９）と２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）アクリル酸ｔ−ブチル（実施例４４のステップ２）とから、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．２５〜７．０５（４Ｈ，ｍ）、７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．１７〜３．０３（３Ｈ，ｍ）、２．９０〜２．６２（３Ｈ，ｍ）、２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．５７〜２．３０（３Ｈ，ｍ）、２．０５〜１．７５（４Ｈ，ｍ）、１．４０（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８３】
ステップ２．３−（３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
標題化合物は、３−（３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸ｔ−ブチル（ステップ１）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した。
【０３８４】
（実施例５１）
３−（５−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
【０３８５】
【化５３】
2007530653.tif 000055
ステップ１．３−（５−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸ｔ−ブチル
標題化合物は、５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］と２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）アクリル酸ｔ−ブチル（実施例４４のステップ２）とから、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．０７〜６．８５（４Ｈ，ｍ）、５．０２（２Ｈ，ｓ）、３．１７〜３．０２（３Ｈ，ｍ）、２．９７〜２．８５（１Ｈ，ｍ）、２．８３〜２．６７（２Ｈ，ｍ）、２．５６〜２．３０（３Ｈ，ｍ）、１．９５〜１．８０（２Ｈ，ｍ）、１．７８〜１．６５（２Ｈ，ｍ）、１．３８（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８６】
ステップ２．３−（５−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
標題化合物は、３−（５−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸ｔ−ブチル（ステップ１）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８７】
（実施例５２）
３−（７−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
【０３８８】
【化５４】
2007530653.tif 000056
ステップ１．３−（７−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸ｔ−ブチル
標題化合物は、７−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５年、第３８巻、２００９ページ）と２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）アクリル酸ｔ−ブチル（実施例４４のステップ２）とから、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．２６〜７．１７（１Ｈ，ｍ）、７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．９９〜６．８５（２Ｈ，ｍ）、５．０７（２Ｈ，ｓ）、３．１７〜２．９０（４Ｈ，ｍ）、２．８２〜２．６６（２Ｈ，ｍ）、２．５５〜２．１５（５Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．６６（２Ｈ，ｍ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８９】
ステップ２．３−（７−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
標題化合物は、３−（７−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸ｔ−ブチル（ステップ１）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９０】
（実施例５３）
３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
【０３９１】
【化５５】
2007530653.tif 000057
ステップ１．３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸ｔ−ブチル
標題化合物は、５−フルオロ−１−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（実施例６のステップ３）と２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）アクリル酸ｔ−ブチル（実施例４４のステップ２）とから、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．０２〜６．９３（１Ｈ，ｍ）、６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．４Ｈｚ）、３．２５〜２．５０（１２Ｈ，ｍ）、２．００〜１．８５（２Ｈ，ｍ）、１．８４〜１．６４（２Ｈ，ｍ）、１．４０（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９２】
ステップ２．３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
標題化合物は、３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸ｔ−ブチル（ステップ１）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９３】
（実施例５４）
３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
【０３９４】
【化５６】
2007530653.tif 000058
ステップ１．３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸ｔ−ブチル
標題化合物は、２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］と２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）アクリル酸ｔ−ブチル（実施例４４のステップ２）とから、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．１６〜７．１１（２Ｈ，ｍ）、７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．８８〜６．８２（２Ｈ，ｍ）、３．１３〜２．９５（５Ｈ，ｍ）、２．７５〜２．３１（４Ｈ，ｍ）、２．１９〜２．０１（２Ｈ，ｍ）、１．７１〜１．６０（６Ｈ，ｍ）、１．３８（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９５】
ステップ２．３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
標題化合物は、３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸ｔ−ブチル（ステップ１）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．２６〜７．２０（３Ｈ，ｍ）、７．１１〜７．０８（１Ｈ，ｍ）、３．８５〜３．０５（９Ｈ，ｍ）、２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．３３〜２．１６（２Ｈ，ｍ）、２．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．８０（２Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９６】
（実施例５５）
３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸
【０３９７】
【化５７】
2007530653.tif 000059
ステップ１．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ヒドロキシメチル）プロパン酸エチル
標題化合物は、６−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５年、第３８巻、２００９ページ）と２−（ヒドロキシメチル）アクリル酸エチルとから、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．０Ｈｚ）、７．０３〜６．９３（１Ｈ，ｍ）、６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ）、５．０１（２Ｈ，ｓ）、４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．０５〜３．８８（２Ｈ，ｍ）、３．１２〜２．８０（５Ｈ，ｍ）、２．７０〜２．５５（１Ｈ，ｍ）、２．４７〜２．３１（１Ｈ，ｍ）、２．００〜１．７０（４Ｈ，ｍ）、１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９８】
ステップ２．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸エチル
３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ヒドロキシメチル）プロパン酸エチル（ステップ１）およびトリエチルアミンのジクロロメタン溶液に、０℃で塩化メタンスルホニルを加えた。反応混合物を同じ温度で１時間攪拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて失活させた。混合物をジクロロメタンでの抽出にかけた。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をアセトニトリルで溶解させ、溶液に炭酸カリウムおよびピラゾールを加えた。混合物を８０℃で１６時間攪拌し、水を加えて失活させ、酢酸エチルでの抽出にかけた。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。酢酸エチル／メタノール（１０／１）を溶離液とするシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化合物を無色の油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５４〜７．４９（１Ｈ，ｍ）、７．４５〜７．４０（１Ｈ，ｍ）、７．１７〜７．１０（１Ｈ，ｍ）、７．００〜６．９０（１Ｈ，ｍ）、６．８３〜６．７５（１Ｈ，ｍ）、６．２５〜６．２０（１Ｈ，ｍ）、５．０１（２Ｈ，ｓ）、４．４８〜４．３５（２Ｈ，ｍ）、４．２０〜４．０６（２Ｈ，ｍ）、３．３７〜３．２３（１Ｈ，ｍ）、２．９０〜２．３０（６Ｈ，ｍ）、１．９８〜１．６５（４Ｈ，ｍ）、１．２７〜１．１５（３Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９９】
ステップ３．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸
標題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸エチル（ステップ１）から、実施例３３のステップ２に記載の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）３６０（Ｍ＋Ｈ）＋、３５８（Ｍ−Ｈ）−。
【０４００】
（実施例５６）
３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
【０４０１】
【化５８】
2007530653.tif 000060
ステップ１．３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸ｔ−ブチル
標題化合物は、３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］と２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）アクリル酸ｔ−ブチル（実施例４４のステップ２）とから、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７９〜８．７２（１Ｈ，ｍ）、７．３２〜７．１５（３Ｈ，ｍ）、７．１４〜７．０６（１Ｈ，ｍ）、７．０５〜６．９９（１Ｈ，ｍ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、３．１５〜３．００（３Ｈ，ｍ）、２．９９〜２．８７（１Ｈ，ｍ）、２．８４〜２．６７（２Ｈ，ｍ）、２．５８〜２．３０（３Ｈ，ｍ）、１．９９〜１．８３（２Ｈ，ｍ）、１．８１〜１．６７（２Ｈ，ｍ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０２】
ステップ２．３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
標題化合物は、３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸ｔ−ブチル（ステップ１）とトリフルオロ酢酸とから、実施例４４のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１１．９９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、９．６３〜９．５４（１Ｈ，ｍ）、８，８６〜８．５５（１Ｈ，ｂｒ．ｍ）、７．９０〜７．８０（１Ｈ，ｍ）、７．４０〜７．２１（３Ｈ，ｍ）、７．１７〜７．０７（１Ｈ，ｍ）、５．１１（２Ｈ，ｓ）、３．９０〜３．１８（９Ｈ，ｍ）、２．５０〜２．２０（２Ｈ，ｍ）、２．０７〜１．９０（２Ｈ，ｍ）。
【０４０３】
（実施例５７）
３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸
【０４０４】
【化５９】
2007530653.tif 000061
ステップ１．２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）アクリル酸エチル
２−（ヒドロキシメチル）アクリル酸エチル（４．１ｇ、３２ｍｍｏｌ）、ピラゾール（２．６ｇ、３８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１１ｇ、７９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に混ぜた混合物を２０時間還流させ、水（１００ｍＬ）を加えて失活させ、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）での抽出にかけた。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル（７／１）を溶離液とするシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化合物１．０ｇ（１８％）を無色の油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５７〜７．５３（１Ｈ，ｍ）、７．４８〜７．４５（１Ｈ，ｍ）、６．３６〜６．３２（１Ｈ，ｍ）、６．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．４８〜５．４４（１Ｈ，ｍ）、５．０１（２Ｈ，ｓ）、４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０４０５】
ステップ２．３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸エチル
標題化合物は、２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］と２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）アクリル酸エチル（ステップ１）とから実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５５〜７．４８（１Ｈ，ｍ）、７．４４〜７．３８（１Ｈ，ｍ）、７．２５〜７．１０（４Ｈ，ｍ）、６．２５〜６．１８（１Ｈ，ｍ）、４．４８〜４．３８（２Ｈ，ｍ）、４．２３〜４．０５（２Ｈ，ｍ）、３．３８〜３．２２（１Ｈ，ｍ）、２．９５〜２．７７（２Ｈ，ｍ）、２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．７３〜２．６１（１Ｈ，ｍ）、２．５８〜２．４６（１Ｈ，ｍ）、２．３０〜２．１５（２Ｈ，ｍ）、１．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．９６〜１．８０（２Ｈ，ｍ）、１．５８〜１．４５（２Ｈ，ｍ）、１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０６】
ステップ３．３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸
標題化合物は、３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸エチル（ステップ２）から、実施例３０のステップ４に記載の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）３４０（Ｍ＋Ｈ）＋、３３８（Ｍ−Ｈ）−。
【０４０７】
（実施例５８）
３−（３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸
【０４０８】
【化６０】
2007530653.tif 000062
ステップ１．３−（３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸エチル
標題化合物は、３，４−ジヒドロスピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］と２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）アクリル酸エチル（実施例５７のステップ１）とから、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．２５〜７．０５（４Ｈ，ｍ）、６．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、４．４８〜４．３６（２Ｈ，ｍ）、４．２４〜４．０５（２Ｈ，ｍ）、３．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．３６〜３．２３（１Ｈ，ｍ）、２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．７８〜２．６２（３Ｈ，ｍ）、２．５８〜２．３８（３Ｈ，ｍ）、２．０５〜１．８５（４Ｈ，ｍ）、１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０９】
ステップ２．３−（３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸
標題化合物は、３−（３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸エチル（ステップ１）から、実施例３０のステップ４に記載の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）３５６（Ｍ＋Ｈ）＋、３５４（Ｍ−Ｈ）−。
【０４１０】
（実施例５９）
３−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
【０４１１】
【化６１】
2007530653.tif 000063
ステップ１．２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）エタノール
（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）酢酸（１．５ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、０℃でボラン−テトラヒドロフラン錯体の１Ｍテトラヒドロフラン溶液（９．６６ｍＬ、９．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に温め、３時間攪拌した。２Ｎ塩酸（５０ｍＬ）を加えて反応混合物を失活させ、酢酸エチル（２００ｍＬ）での抽出にかけた。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル（５／１）を溶離液とするシリカゲル（１００ｇ）のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化合物１．３０ｇ（９２％）を無色の油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３３〜７．２３（２Ｈ，ｍ）、６．９９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ）、３．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
【０４１２】
ステップ２．４−［５−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸エチル
標題化合物は、２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）から、実施例３６のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．２Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．６Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．７Ｈｚ）、４．１８〜４．０２（４Ｈ，ｍ）、３．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．４０〜３．２８（４Ｈ，ｍ）、２．０１〜１．８３（４Ｈ，ｍ）、１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３１０（Ｍ−Ｈ）−。
【０４１３】
ステップ３．７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸エチル
標題化合物は、７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸エチル（ステップ２）から、実施例３６のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．９Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ）、６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．６Ｈｚ）、４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．０７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．２５〜３．１４（２Ｈ，ｍ）、２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、１．９２〜１．７７（４Ｈ，ｍ）、１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１４】
ステップ４．７−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］
標題化合物は、７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸エチル（ステップ３）から、実施例３６のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．９Ｈｚ）、６．９１〜６．８２（２Ｈ，ｍ）、３．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．１２〜３．０３（２Ｈ，ｍ）、２．９５〜２．８９（２Ｈ，ｍ）、２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、１．９１〜１．８３（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）２２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１５】
ステップ５．３−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸ｔ−ブチル
標題化合物は、７−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］（ステップ４）と２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）アクリル酸ｔ−ブチル（実施例４４のステップ２）とから、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．０６〜７．０１（２Ｈ，ｍ）、６．８８〜６．７８（２Ｈ，ｍ）、３．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．１１〜３．０３（３Ｈ，ｍ）、２．８５〜２．６４（５Ｈ，ｍ）、２．５２〜２．３３（３Ｈ，ｍ）、１．９５〜１．８２（４Ｈ，ｍ）、１．４０（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１６】
ステップ６．３−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
標題化合物は、３−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸ｔ−ブチル（ステップ５）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１７】
（実施例６０）
３−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸
【０４１８】
【化６２】
2007530653.tif 000064
ステップ１．３−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸エチル
標題化合物は、７−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］（実施例６０のステップ４）と２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）アクリル酸エチル（実施例５８のステップ１）とから、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．０７〜７．０２（１Ｈ，ｍ）、６．８８〜６．８２（２Ｈ，ｍ）、６．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、４．４３〜４．４１（２Ｈ，ｍ）、４．１８〜４．０９（２Ｈ，ｍ）、３．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．３４〜３．２５（１Ｈ，ｍ）、２．７８〜２．６５（５Ｈ，ｍ）、２．５５〜２．３８（３Ｈ，ｍ）、１．９７〜１．８１（４Ｈ，ｍ）、１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１９】
ステップ２．３−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸
標題化合物は、３−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸エチル（ステップ１）から、実施例３０のステップ４に記載の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）３７４（Ｍ＋Ｈ）＋、３７２（Ｍ−Ｈ）−。
【０４２０】
（実施例６１）
３−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸
【０４２１】
【化６３】
2007530653.tif 000065
ステップ１．２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）エタノール
（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）酢酸（１．２９ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、０℃で水素化リチウムアルミニウム（２１０ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に温め、３時間攪拌した。０℃に冷却した後、２Ｎ塩酸（３０ｍＬ）を加えて反応混合物を失活させ、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）での抽出にかけた。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル（５／１）を溶離液とするシリカゲル（４０ｇ）のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化合物２４７ｍｇ（２０％）を無色の油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．４Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．１Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．４，３．１Ｈｚ）、３．９３〜３．８７（２Ｈ，ｍ）、３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）。
【０４２２】
ステップ２．４−［４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸エチル
標題化合物は、２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）エタノール（ステップ１）から、実施例３６のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３０〜７．２５（１Ｈ，ｍ）、６．９５〜６．８６（２Ｈ，ｍ）、４．１８〜３．９６（６Ｈ，ｍ）、３．８３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．４０〜３．３０（２Ｈ，ｍ）、２．０１〜１．８２（４Ｈ，ｍ）、１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３１０（Ｍ−Ｈ）−。
【０４２３】
ステップ３．６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸エチル
標題化合物は、４−［４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸エチル（ステップ２）から、実施例３６のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０６〜７．０１（１Ｈ，ｍ）、６．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ）、６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ）、４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．０５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．１９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、１．８７〜１．８２（４Ｈ，ｍ）、１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２４】
ステップ４．６−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］
標題化合物は、６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸エチル（ステップ３）から、実施例３６のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．６Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ）、６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．８Ｈｚ）、３．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．１２〜３．０２（２Ｈ，ｍ）、２．９３〜２．８７（２Ｈ，ｍ）、２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、１．８７〜１．８３（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）２２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２５】
ステップ５．３−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸エチル
標題化合物は、６−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］（ステップ４）と２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）アクリル酸エチル（実施例５７のステップ１）とから、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．６Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．５，２．８Ｈｚ）、６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．６Ｈｚ）、６．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、４．４４〜４．４０（２Ｈ，ｍ）、４．１９〜４．０９（２Ｈ，ｍ）、３．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．３４〜３．２４（１Ｈ，ｍ）、２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．７２〜２．６５（３Ｈ，ｍ）、２．５５〜２．３８（３Ｈ，ｍ）、２．００〜１．８１（４Ｈ，ｍ）、１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２６】
ステップ６．３−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸
標題化合物は、３−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸エチル（ステップ５）から、実施例３０のステップ４に記載の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）３７４（Ｍ＋Ｈ）＋、３７２（Ｍ−Ｈ）−。
【０４２７】
（実施例６２）
３−（４，５−ジヒドロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾオキセピン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
【０４２８】
【化６４】
2007530653.tif 000066
ステップ１．４−ヒドロキシ−４−［２−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸エチル
標題化合物は、３−（２−ブロモフェニル）プロパン−１−オール（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３年、第１２５巻、３５０９ページ）と４−オキソピペリジン−１−カルボン酸エチルとから、実施例３６のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３４〜７．１０（４Ｈ，ｍ）、４．２０〜３．９０（２Ｈ，ｍ）、４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．４５〜３．２５（２Ｈ，ｍ）、３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．１０〜１．８５（６Ｈ，ｍ）、１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０４２９】
ステップ２．４，５−ジヒドロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾオキセピン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸エチル
標題化合物は、４−ヒドロキシ−４−［２−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸エチル（ステップ１）から、実施例３６のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３７〜７．１４（４Ｈ，ｍ）、４．２２〜３．９５（２Ｈ，ｍ）、４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．４５〜３．２５（２Ｈ，ｍ）、３．２０〜３．０８（２Ｈ，ｍ）、２．１８〜１．９０（６Ｈ，ｍ）、１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０４３０】
ステップ３．４，５−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾオキセピン−１，４’−ピペリジン］
標題化合物は、４，５−ジヒドロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾオキセピン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸エチル（ステップ２）から、実施例３６のステップ４に記載の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）２１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３１】
ステップ４．３−（４，５−ジヒドロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾオキセピン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸ｔ−ブチル
標題化合物は、４，５−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾオキセピン−１，４’−ピペリジン］（ステップ３）と２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）アクリル酸ｔ−ブチル（実施例４４のステップ２）とから、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．２５〜７．０３（４Ｈ，ｍ）、７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．１６〜２．９０（５Ｈ，ｍ）、２．８８〜２．６３（３Ｈ，ｍ）、２．５８〜２．３５（３Ｈ，ｍ）、２．０５〜１．８０（６Ｈ，ｍ）、１．３８（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３２】
ステップ５．３−（４，５−ジヒドロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾオキセピン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
標題化合物は、３−（４，５−ジヒドロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾオキセピン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸ｔ−ブチル（ステップ４）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３３】
（実施例６３）
３−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
【０４３４】
【化６５】
2007530653.tif 000067
ステップ１．３−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸ｔ−ブチル
標題化合物は、６−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］（実施例６１のステップ４）と２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）アクリル酸ｔ−ブチル（実施例４４のステップ２）とから、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．６Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ）、６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ）、３．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．１１〜３．０２（３Ｈ，ｍ）、２．８４〜２．６５（５Ｈ，ｍ）、２．５２〜２．３３（３Ｈ，ｍ）、１．９７〜１．８０（４Ｈ，ｍ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３５】
ステップ２．３−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
標題化合物は、３−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸ｔ−ブチル（ステップ１）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）３７４（Ｍ＋Ｈ）＋、３７２（Ｍ−Ｈ）−。
【０４３６】
（実施例６４）
３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
【０４３７】
【化６６】
2007530653.tif 000068
ステップ１．３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸ｔ−ブチル
標題化合物は、ｔ−ブチル３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸（実施例２８のステップ１）から、実施例３２のステップ１に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．８１〜６．７０（２Ｈ，ｍ）、６．３７〜６．３３（１Ｈ，ｍ）、３．１８〜２．６７（７Ｈ，ｍ）、２．４９〜２．４３（２Ｈ，ｍ）、２．２２〜２．０１（２Ｈ，ｍ）、１．８７〜１．６１（４Ｈ，ｍ）、１．４９〜１．２２（１２Ｈ，ｍ）。
【０４３８】
ステップ２．３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
標題化合物は、３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸ｔ−ブチル（ステップ１）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）３９０（Ｍ＋Ｈ）＋、３８８（Ｍ−Ｈ）−。
【０４３９】
（実施例６５）
２−（２−クロロベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸
【０４４０】
【化６７】
2007530653.tif 000069
ステップ１．２−（２−クロロベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル
標題化合物は、２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］と２−（２−クロロベンジル）アクリル酸エチル（実施例１７のステップ２）とから、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３６〜７．３０（１Ｈ，ｍ）、７．２４〜７．１０（７Ｈ，ｍ）、４．１５〜３．９８（２Ｈ，ｍ）、３．１５〜３．０５（２Ｈ，ｍ）、２．９５〜２．７４（６Ｈ，ｍ）、２．５５〜２．４８（１Ｈ，ｍ）、２．２７〜２．１２（２Ｈ，ｍ）、２．０３〜１．８１（４Ｈ，ｍ）、１．５１〜１．４５（２Ｈ，ｍ）、１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４１】
ステップ２．２−（２−クロロベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸
標題化合物は、２−（２−クロロベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル（ステップ１）から、実施例３０のステップ４に記載の手順に従って調製した。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν３４００、１７０９ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３８〜７．３３（２Ｈ，ｍ）、７．２３〜７．１４（６Ｈ，ｍ）、３．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，５．１Ｈｚ）、３．２２（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、３．０６〜２．５３（８Ｈ，ｍ）、２．３５〜２．２３（１Ｈ，ｍ）、２．０９〜１．９１（４Ｈ，ｍ）、１．６８〜１．６１（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３８４（Ｍ＋Ｈ）＋、３８２（Ｍ−Ｈ）−；
元素分析：Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＮＯ２の計算値：Ｃ，７１．９６；Ｈ，６．８３；Ｎ，３．６５。実測値：Ｃ，７１．５６；Ｈ，６．８６；Ｎ，３．４５；
【国際調査報告】
2007530653.tif 000072
2007530653.tif 000073
2007530653.tif 000074