(57)【要約】  本発明は、増殖性過程の予防及び治療用の医薬品を製造するための、抗コリン作用薬の使用に関する。
2007530611.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
増殖性過程の予防及び治療用、とりわけ治療用の医薬組成物を製造するための、抗コリン作用薬１の使用。
【請求項２】
前記増殖性過程が、繊維芽細胞、筋繊維芽細胞、上皮細胞、内皮細胞、粘膜下腺の漿液細胞及び粘膜細胞、クラーラ細胞、Ｉ型肺胞上皮細胞、II型肺胞上皮細胞ならびに杯状細胞からなる群から選択される細胞タイプにおける過程であることを特徴とする、請求項１記載の使用。
【請求項３】
前記増殖性過程が、肺を含む上下気道器官の疾病において発生することを特徴とする、請求項１又は２記載の使用。
【請求項４】
前記肺を含む上下気道器官の疾病が、肺の炎症、肺高血圧症、肺気腫、肺繊維症、肺水腫、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、ザルコイドーシス、繊維化性肺胞炎、肺動脈塞栓症、塵肺症（例えば、石綿症、珪肺症）、肺癌及び結核症を含む群から選択される疾病であることを特徴とする、請求項３記載の使用。
【請求項５】
前記肺を含む上下気道器官の疾病が、肺の炎症、肺高血圧症、肺気腫、肺水腫、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、ザルコイドーシス、肺繊維症、肺動脈塞栓症、塵肺症（例えば、石綿症、珪肺症）、肺癌及び結核症を含む群から選択される疾病であることを特徴とする、請求項４記載の使用。
【請求項６】
前記抗コリン作用薬として使用する化合物が、チオトロピウム塩（1.1）、オキシトロピウム塩（1.2）、フルトロピウム塩（1.3）、イプラトロピウム塩（1.4）、グリコピロニウム塩（1.5）及びトロスピウム塩（1.6）からなる群から選択される化合物であり、これらのラセミ体、鏡像異性体又は水和物の形であってもよい化合物であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項記載の使用。
【請求項７】
前記抗コリン作用薬として使用する化合物が、式1.7で表される化合物：
【化１】
2007530611.tif 000073
（式中、Ｘ-は１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートからなる群から選択されるアニオンを示す）からなる群から選択される化合物であり、ラセミ体、鏡像異性体又は水和物の形であってもよい化合物であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項記載の使用。
【請求項８】
前記抗コリン作用薬として使用する化合物が、式1.8で表される化合物：
【化２】
2007530611.tif 000074
（式中、Ｒはメチル（1.8.1）又はエチル（1.8.2）のいずれかを示し、
Ｘ-は１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートからなる群から選択されるアニオンを示す）からなる群から選択される化合物であり、ラセミ体、鏡像異性体又は水和物の形であってもよい化合物であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項記載の使用。
【請求項９】
前記抗コリン作用薬として使用する化合物が、式1.9で表される化合物：
【化３】
2007530611.tif 000075
（式中、
Ａは、下記から選択される二重結合基を示し、
【化４】
2007530611.tif 000076
Ｘ-は、１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくはフッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートからなる群から選択されるアニオンを示し、
Ｒ1及びＲ2は同一でも異なっていてもよく、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルから選択される基を示し、ヒドロキシ又はフッ素で置換されていてもよいが、好ましくは未置換のメチルを示し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＣＦ3又はＮＯ2を示し、
Ｒ7は、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、−ＣＨ2−Ｆ、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｆ、−Ｏ−ＣＨ2−Ｆ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｆ、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ、ＣＦ3、−ＣＨ2−ＯＭｅ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＭｅ、−ＣＨ2−ＯＥｔ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＥｔ、−Ｏ−ＣＯＭｅ、−Ｏ−ＣＯＥｔ、−Ｏ−ＣＯＣＦ3、−Ｏ−ＣＯＣＦ3、フッ素、塩素又は臭素を示す）からなる群から選択される化合物であり、ラセミ体、鏡像異性体又は水和物の形であってもよい化合物であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項記載の使用。
【請求項１０】
前記抗コリン作用薬として使用する化合物が、式1.10で表される化合物：
【化５】
2007530611.tif 000077
（式中、
Ａは、下記から選択される二重結合基を示し、
【化６】
2007530611.tif 000078
Ｘ-は、１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくはフッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートからなる群から選択されるアニオンを示し、
Ｒ1及びＲ2は同一でも異なっていてもよく、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルから選択される基を示し、ヒドロキシ又はフッ素で置換されていてもよいが、好ましくは未置換のメチルを示し、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＣＦ3又はＮＯ2を示すが、但し、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12のうちの少なくとも１つの基は水素ではない）からなる群から選択される化合物であり、ラセミ体、鏡像異性体又は水和物の形であってもよい化合物であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項記載の使用。
【請求項１１】
前記抗コリン作用薬として使用する化合物が、式1.11で表される化合物：
【化７】
2007530611.tif 000079
（式中、
Ａは、下記から選択される二重結合基を示し、
【化８】
2007530611.tif 000080
Ｘ-は、１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくはフッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートからなる群から選択されるアニオンを示し、
Ｒ15は、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、−ＣＦ3、ＣＨＦ2又はフッ素を示し、
Ｒ1'及びＲ2'は同一でも異なっていてもよく、（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、あるいは、
Ｒ1'及びＲ2'は一緒になって−（Ｃ3−Ｃ5）アルキレンブリッジを示し、
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ13'及びＲ14'は同一でも異なっていてもよく、水素、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2又はハロゲンを示す）からなる群から選択される化合物であり、ラセミ体、鏡像異性体又は水和物の形であってもよい化合物であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項記載の使用。
【請求項１２】
前記抗コリン作用薬として使用する化合物が、式1.12で表される化合物：
【化９】
2007530611.tif 000081
（式中、
Ｘ-は、１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくはフッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートからなる群から選択されるアニオンを示し、
Ｄ及びＢは同一でも異なっていてもよいが、好ましくは同一であるとよく、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨ又は−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−を示し、
Ｒ16は、水素、ヒドロキシ、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ＯＨ、−ＣＦ3、ＣＨＦ2、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、−Ｏ−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−Ｏ−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、−Ｏ−ＣＯＣＦ3又はハロゲンを示し、
Ｒ1”及びＲ2”は同一でも異なっていてもよく、−（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、あるいは、
Ｒ1”及びＲ2”は一緒になって−（Ｃ3−Ｃ5）アルキレンブリッジを示し、
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ17'及びＲ18'は同一でも異なっていてもよく、水素、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2又はハロゲンを示し、
Ｒx及びＲx'は同一でも異なっていてもよく、水素、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2又はハロゲンを示すか、あるいは、
Ｒx及びＲx'は一緒になって単結合又は二重結合基Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2、Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、ＣＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）及び−Ｃ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2のいずれか１つを示す）からなる群から選択される化合物であり、ラセミ体、鏡像異性体又は水和物の形であってもよい化合物であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項記載の使用。
【請求項１３】
前記抗コリン作用薬として使用する化合物が、式1.13で表される化合物：
【化１０】
2007530611.tif 000082
（式中、
Ｘ-は、１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくはフッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートからなる群から選択されるアニオンを示し、
Ａ’は、下記から選択される二重結合基を示し、
【化１１】
2007530611.tif 000083
Ｒ19は、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、−ＣＦ3、ＣＨＦ2又はフッ素を示し、
Ｒ1'”及びＲ2'”は同一でも異なっていてもよく、（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、あるいは
Ｒ1'”及びＲ2'”は一緒になって−（Ｃ3−Ｃ5）アルキレンブリッジを示し、
Ｒ20、Ｒ21、Ｒ20'及びＲ21'は同一でも異なっていてもよく、水素、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2又はハロゲンを示す）からなる群から選択される化合物であり、ラセミ体、鏡像異性体又は水和物の形であってもよい化合物であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、増殖性過程の予防及び治療用の医薬組成物を製造するための抗コリン作用薬の使用に関する。
（発明の背景技術）
様々な組織における増殖性過程は、気道疾患をはじめとするあらゆる種類の疾病の異常生理学的状態の原因となっている。この過程により肺組織が作りかえられることになる。このため、疾病が進んだ段階で、例えば気管支や細気管支の繊維芽細胞の増殖が著しく見られる。肺の脈管系に変化が起こり、それが今度は心臓機能に重篤な障害（肺性心）を引き起こす可能性がある。
本発明の目的は、前記記載の増殖性過程を抑制する医薬組成物を調製することである。
（発明の説明）
驚くべきことに、抗ムスカリン様に有効な抗コリン作用薬１は、抗増殖性効果を有する特徴があることがわかった。
したがって、本発明は、増殖性過程の予防及び治療用、とりわけ治療用の医薬組成物を製造するための抗コリン作用薬１の使用に関する。
さらに本発明は、増殖性過程が関与する疾病の予防及び治療用、とりわけ治療用の医薬組成物を製造するための抗コリン作用薬１の使用に関する。
【０００２】
本発明の範囲において使用できる、長時間作用する抗コリン作用薬１は、チオトロピウム塩（1.1）、オキシトロピウム塩（1.2）、フルトロピウム塩（1.3）、イプラトロピウム塩（1.4）、グリコピロニウム塩（1.5）、トロスピウム塩（1.6）及び式1.7〜1.13で表される化合物からなる群から好ましくは選択される。
前記の塩1.1〜1.6においては、カチオンであるチオトロピウム、オキシトロピウム、フルトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロニウム及びトロスピウムが、薬理学的に有効な構成成分を示す。前記カチオンを指す場合は、1.1'〜1.6'を使って明確に記載する。前記の塩1.1〜1.6に言及する際は、当然のことながら、対応のカチオンであるチオトロピウム（1.1'）、オキシトロピウム（1.2'）、フルトロピウム（1.3'）、イプラトロピウム（1.4'）、グリコピロニウム（1.5'）及びトロスピウム（1.6'）を含むものである。
塩1.1〜1.6は、本発明によると、カチオンであるチオトロピウム（1.1'）、オキシトロピウム（1.2'）、フルトロピウム（1.3'）、イプラトロピウム（1.4'）、グリコピロニウム（1.5'）及びトロスピウム（1.6'）に加えて、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート又はｐ−トルエンスルホネートを対イオン（アニオン）として含む化合物を意味するが、対イオンとしては塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、メタンスルホネート又はｐ−トルエンスルホネートが好ましい。すべての塩のなかでは、塩化物、臭化物、ヨウ化物及びメタンスルホネートがとりわけ好ましい。
【０００３】
トロスピウム塩（1.6）の場合、塩化物が特に好ましい。他の塩1.1〜1.5の場合は、メタンスルホネート及び臭化物が特に重要である。
チオトロピウム塩（1.1）、オキシトロピウム塩（1.2）又はイプラトロピウム塩（1.4）を含む医薬組成物が特に重要であり、これらの臭化物が本発明ではとりわけ重要である。臭化チオトロピウム（1.1）が特に重要である。上記記載の塩は、本発明の医薬組成物において溶媒和物又は水和物の状態で存在してもよく、好ましくは水和物の状態である。臭化チオトロピウムの場合、本発明の医薬組成物中、結晶性臭化チオトロピウム一水和物の状態で含まれていることが好ましく、これについてはＷＯ02/30928から公知である。臭化チオトロピウムを本発明の医薬組成物中で無水物の状態で使用する場合、無水結晶性臭化チオトロピウムの使用が好ましく、これについてはＷＯ03/000265から公知である。
前記抗コリン作用薬１は、不斉炭素中心を有していてもよい。この場合、本発明の医薬組成物は該抗コリン作用薬をその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物又はラセミ体の状態で含むことができ、鏡像異性的に純度の高い抗コリン作用薬の使用が好ましく、例えば、塩1.4及び1.5の場合等である。
本発明の別の好ましい実施形態では、式1.7の化合物：
【０００４】
【化１】
2007530611.tif 000003
【０００５】
（式中、Ｘ-は１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートからなる群から選択されるアニオンを示す）が抗コリン作用薬１として使用され、任意でラセミ化合物、鏡像異性体又は水和物の形であってもよい。
式1.7の塩において、式中、
Ｘ-が１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、フッ化物、塩化物、臭化物、メタンスルホネート及びｐ−トルエンスルホネートからなる群から選択されるアニオン、とりわけ臭化物を示す塩であり、任意でラセミ化合物、鏡像異性体又は水和物の形であってもよいものが好ましい。
また、式1.7の塩において、式中、
Ｘ-が１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、塩化物、臭化物及びメタンスルホネートからなる群から選択されるアニオン、とりわけ臭化物を示す塩であり、任意でラセミ化合物、鏡像異性体又は水和物の形であってもよいものも好ましい。
臭化物の状態の式1.7で表される化合物がとりわけ好ましい。
なかでも重要なのは、式1.7-enの鏡像異性体を含む式1.7の化合物である。
【０００６】
【化２】
2007530611.tif 000004
【０００７】
（式中、Ｘ-は前記の定義を有する。）
本発明の別の好ましい実施形態では、式1.8の化合物：
【０００８】
【化３】
2007530611.tif 000005
【０００９】
（式中、Ｒはメチル（1.8.1）又はエチル（1.8.2）を示し、Ｘ-は前記の定義を有する）が抗コリン作用薬１として使用される。他の実施形態は、式1.8の化合物が遊離塩基1.8-baseの状態で存在する。
【００１０】
【化４】
2007530611.tif 000006
【００１１】
本発明の別の好ましい実施形態では、式1.9の化合物:
【００１２】
【化５】
2007530611.tif 000007
【００１３】
（式中、
Ａは、下記から選択される二重結合基を示し、
【００１４】
【化６】
2007530611.tif 000008
【００１５】
Ｘ-は、１個の負電荷を有する前記アニオンを示し、好ましくは、塩化物、臭化物又はメタンスルホネートを示し、
Ｒ1及びＲ2は同一でも異なっていてもよく、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルから選択される基を示し、ヒドロキシ又はフッ素で置換されていてもよいが、好ましくは未置換のメチルを示し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＣＦ3又はＮＯ2を示し、
Ｒ7は、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、−ＣＨ2−Ｆ、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｆ、−Ｏ−ＣＨ2−Ｆ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｆ、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ、ＣＦ3、−ＣＨ2−ＯＭｅ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＭｅ、−ＣＨ2−ＯＥｔ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＥｔ、−Ｏ−ＣＯＭｅ、−Ｏ−ＣＯＥｔ、−Ｏ−ＣＯＣＦ3、−Ｏ−ＣＯＣＦ3、フッ素、塩素又は臭素を示す）が抗コリン作用薬１として使用される。
式1.9の化合物は当該分野において公知である（ＷＯ02/32899）。
本発明の範囲において、好ましい式1.9の化合物は、式中、
Ｘ-が臭化物を示し、
Ｒ1及びＲ2は同一でも異なっていてもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルを示し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、メチルオキシ、塩素又はフッ素を示し、
Ｒ7は、水素、メチル又はフッ素を示す化合物である。
式1.9の化合物のなかで、式中、
Ａが、下記から選択される二重結合基：
【００１６】
【化７】
2007530611.tif 000009
【００１７】
を示す化合物がとりわけ重要である。
下記の式1.9の化合物：
−  トロペノール2,2-ジフェニルプロピオン酸エステルメトブロマイド（1.9.1）、
−  スコピン2,2-ジフェニルプロピオン酸エステルメトブロマイド（1.9.2）、
−  スコピン2-フルオロ-2,2-ジフェニル酢酸エステルメトブロマイド（1.9.3）及び
−  トロペノール2-フルオロ-2,2-ジフェニル酢酸エステルメトブロマイド（1.9.4）が特に重要である。
式1.9の化合物は、それぞれの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物又はラセミ体の形で存在していてもよいし、また、水和物及び／又は溶媒和物として含有されていてもよい。
本発明の同じように好ましい実施形態では、式1.10で表される化合物：
【００１８】
【化８】
2007530611.tif 000010
【００１９】
（式中、Ａ、Ｘ、Ｒ1及びＲ2は、前記記載の定義を有し、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＣＦ3又はＮＯ2を示すが、但し、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12のうちの少なくとも１つの基は水素ではない）が抗コリン作用薬１として使用される。
式1.10の化合物は当該分野において公知である（ＷＯ02/32898）。
本発明の範囲において、好ましい式1.10の化合物は、式中、
Ａが、下記から選択される二重結合基を示し、
【００２０】
【化９】
2007530611.tif 000011
【００２１】
Ｘ-が臭化物を示し、
Ｒ1及びＲ2は同一でも異なっていてもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルを示し、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は同一でも異なっていてもよく、水素、フッ素、塩素又は臭素、好ましくはフッ素を示すが、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12基のうち少なくとも１つは水素ではない、化合物である。
下記からなる群から選択される式1.10で表される化合物が特に重要である。
−  トロペノール3,3',4,4'-テトラフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド（1.10.1）、
−  スコピン3,3',4,4'-テトラフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド（1.10.2）、
−  トロペノール4,4'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド（1.10.3）、
−  スコピン4,4'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド（1.10.4）、
−  トロペノール3,3'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド（1.10.5）及び
−  スコピン3,3'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド（1.10.6）。
式1.10の化合物は、それぞれの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物又はラセミ体の形で存在していてもよいし、また、水和物及び／又は溶媒和物として含有されていてもよい。
本発明の別の好ましい実施形態では、式1.11で表される化合物：
【００２２】
【化１０】
2007530611.tif 000012
【００２３】
（式中、
Ａ及びＸ-は、前記記載のとおりの定義を有し、
Ｒ15は、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、−ＣＦ3、ＣＨＦ2又はフッ素を示し、
Ｒ1'及びＲ2'は同一でも異なっていてもよく、（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、あるいは、
Ｒ1'及びＲ2'は一緒になって−（Ｃ3−Ｃ5）アルキレンブリッジを示し、
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ13'及びＲ14'は同一でも異なっていてもよく、水素、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2又はハロゲンを示す）が抗コリン作用薬１として使用される。
式1.11の化合物は、当該分野では公知である（ＷＯ03/064419）。
式1.11で表される好ましい化合物は、式中、
Ａが、下記から選択される二重結合基を示し
【００２４】
【化１１】
2007530611.tif 000013
【００２５】
Ｘ-が塩化物、臭化物及びメタンスルホネートから選択されるアニオン、好ましくは臭化物を示し、
Ｒ15がヒドロキシ、メチル又はフッ素、好ましくはメチル又はヒドロキシを示し、
Ｒ1'及びＲ2'は同一でも異なっていてもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルを示し、
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ13'及びＲ14'は同一でも異なっていてもよく、水素、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2又はフッ素を示し、好ましくは水素又はフッ素を示す化合物である。
式1.11で表される特に好ましい化合物は、式中、
Ａが、下記から選択される二重結合基を示し
【００２６】
【化１２】
2007530611.tif 000014
【００２７】
Ｘ-が臭化物を示し、
Ｒ15がヒドロキシ又はメチルを示し、好ましくはメチルを示し、
Ｒ1'及びＲ2'は同一でも異なっていてもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルを示し、
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ13'及びＲ14'は同一でも異なっていてもよく、水素又はフッ素を示す化合物である。
下記を含む群から選択される式1.11で表される化合物が特に重要である。
−  トロペノール９-ヒドロキシ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（1.11.1）、
−  トロペノール９-フルオロ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（1.11.2）、
−  スコピン９-ヒドロキシ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（1.11.3）、
−  スコピン９-フルオロ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（1.11.4）、
−  トロペノール９-メチル-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（1.11.5）及び
−  スコピン９-メチル-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（1.11.6）。
式1.11の化合物は、それぞれの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物又はラセミ体の形で存在していてもよいし、また、水和物及び／又は溶媒和物として含有されていてもよい。
本発明の別の好ましい実施形態では、式1.12で表される化合物：
【００２８】
【化１３】
2007530611.tif 000015
【００２９】
（式中、Ｘ-は前記記載のとおりの定義を有し、
Ｄ及びＢは同一でも異なっていてもよいが、好ましくは同一であるとよく、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨ又は−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−を示し、
Ｒ16は、水素、ヒドロキシ、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ＯＨ、−ＣＦ3、ＣＨＦ2、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、−Ｏ−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−Ｏ−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、−Ｏ−ＣＯＣＦ3又はハロゲンを示し、
Ｒ1”及びＲ2”は同一でも異なっていてもよく、−（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、あるいは、
Ｒ1”及びＲ2”は一緒になって−（Ｃ3−Ｃ5）アルキレンブリッジを示し、
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ17'及びＲ18'は同一でも異なっていてもよく、水素、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2又はハロゲンを示し、
Ｒx及びＲx'は同一でも異なっていてもよく、水素、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2又はハロゲンを示すか、あるいは、
Ｒx及びＲx'は一緒になって単結合又は二重結合基Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2、Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、ＣＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）及び−Ｃ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2のいずれか１つを示す）が、抵コリン作用薬１として使用される。
式1.12の化合物は、当該分野では公知である（ＷＯ03/064418）。
【００３０】
式1.12で表される好ましい化合物は、式中、
Ｘ-が塩化物、臭化物又はメタンスルホネートを示し、好ましくは臭化物を示し、
Ｄ及びＢは同一でも異なっていてもよいが、好ましくは同一であるとよく、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＣＨ＝ＣＨを示し、
Ｒ16が、水素、ヒドロキシ、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、フッ素、塩素又は臭素を示し、
Ｒ1”及びＲ2”は同一でも異なっていてもよく、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを示し、ヒドロキシ、フッ素、塩素又は臭素で置換されていてもよく、あるいは、
Ｒ1”及びＲ2”は一緒になって−（Ｃ3−Ｃ4）アルキレンブリッジを示し、
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ17'及びＲ18'は同一でも異なっていてもよく、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2、フッ素、塩素又は臭素を示し、
Ｒx及びＲx'は同一でも異なっていてもよく、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2、フッ素、塩素又は臭素を示し、あるいは
Ｒx及びＲx'は一緒になって単結合、又は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ−及びＣＨ2から選択される二重結合基を示す化合物である。
【００３１】
特に好ましい式1.12の化合物は、式中、
Ｘ-が塩化物、臭化物又はメタンスルホネート、好ましくは臭化物を示し、
Ｄ及びＢは同一でも異なっていてもよいが、好ましくは同一であるとよく、Ｓ又はＣＨ＝ＣＨを示し、
Ｒ16が、水素、ヒドロキシ又はメチルを示し、
Ｒ1”及びＲ2”は同一でも異なっていてもよく、メチル又はエチルを示し、
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ17'及びＲ18'は同一でも異なっていてもよく、水素、−ＣＦ3又はフッ素を示し、好ましくは水素を示し、
Ｒx及びＲx'は同一でも異なっていてもよく、水素、−ＣＦ3又はフッ素、好ましくは水素を示すか、あるいは
Ｒx及びＲx'は一緒になって単結合又は−Ｏを示す化合物である。
【００３２】
とりわけ好ましい式1.12の化合物は、式中、
Ｘ-が臭化物を示し、
Ｄ及びＢが−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、
Ｒ16が、水素、ヒドロキシ又はメチルを示し、
Ｒ1”及びＲ2”がメチルを示し、
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ17'及びＲ18'は同一でも異なっていてもよく、水素又はフッ素、好ましくは水素を示し、
Ｒx及びＲx'は同一でも異なっていてもよく、水素又はフッ素、好ましくは水素を示すか、あるいは
Ｒx及びＲx'は一緒になって単結合又は基−Ｏを示す化合物である。
下記を含む群から選択される式1.12で表される化合物が特に重要である。
−  シクロプロピルトロピンベンジル酸エステルメトブロマイド（1.12.1）、
−  シクロプロピルトロピン2,2-ジフェニルプロピオン酸エステルメトブロマイド（1.12.2）、
−  シクロプロピルトロピン９-ヒドロキシ-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（1.12.3）、
−  シクロプロピルトロピン９-メチル-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（1.12.4）、
【００３３】
−  シクロプロピルトロピン９-メチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（1.12.5）、
−  シクロプロピルトロピン９-ヒドロキシ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（1.12.6）及び
−  シクロプロピルトロピンメチル4,4'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド（1.12.7）。
式1.12の化合物は、それぞれの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物又はラセミ体の形で存在していてもよいし、また、水和物及び／又は溶媒和物として含有されていてもよい。
本発明の別の好ましい実施形態では、式1.13で表される化合物：
【００３４】
【化１４】
2007530611.tif 000016
【００３５】
（式中、Ｘ-は前記記載のとおりの定義を有し、
Ａ’は、下記から選択される二重結合基を示し、
【００３６】
【化１５】
2007530611.tif 000017
【００３７】
Ｒ19は、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、−ＣＦ3、ＣＨＦ2又はフッ素を示し、
Ｒ1'”及びＲ2'”は同一でも異なっていてもよく、（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、あるいは
Ｒ1'”及びＲ2'”は一緒になって−（Ｃ3−Ｃ5）アルキレンブリッジを示し、
Ｒ20、Ｒ21、Ｒ20'及びＲ21'は同一でも異なっていてもよく、水素、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2又はハロゲンを示す）が抗コリン作用薬１として使用される。
式1.13の化合物は、当該分野では公知である（ＷＯ03/064417）。
式1.13で表される好ましい化合物は、式中、
Ａ’が下記から選択される二重結合基を示し、
【００３８】
【化１６】
2007530611.tif 000018
【００３９】
Ｘ-が塩化物、臭化物又はメタンスルホネートを示し、好ましくは臭化物を示し、
Ｒ19がヒドロキシ又はメチルを示し、
Ｒ1'”及びＲ2'”は同一でも異なっていてもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルを示し、
Ｒ20、Ｒ21、Ｒ20'及びＲ21'は同一でも異なっていてもよく、水素、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2又はフッ素、好ましくは水素又はフッ素を示す化合物である。
とりわけ好ましい式1.13の化合物は、式中、
Ａ’が下記から選択される二重結合基を示し、
【００４０】
【化１７】
2007530611.tif 000019
【００４１】
Ｘ-が臭化物を示し、
Ｒ19がヒドロキシ又はメチルを示し、好ましくはメチルを示し、
Ｒ1'”及びＲ2'”は同一でも異なっていてもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルを示し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ3'及びＲ4'は同一でも異なっていてもよく、水素又はフッ素を示す化合物である。
下記を含む群から選択される式1.13で表される化合物が特に重要である。
−  トロペノール９-ヒドロキシ-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（1.13.1）、
−  スコピン９-ヒドロキシ-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（1.13.2）、
−  トロペノール９-メチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（1.13.3）、
−  スコピン９-メチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（1.13.4）、
−  トロペノール９-エチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（1.13.5）、
−  トロペノール９-ジフルオロメチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（1.13.6）及び
−  スコピン９-ヒドロキシメチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（1.13.7）。
式1.13の化合物は、それぞれの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物又はラセミ体の形で存在していてもよいし、また、水和物及び／又は溶媒和物として含有されていてもよい。
【００４２】
特に記載のない限り、アルキル基は炭素原子１〜４個を有する分岐又は分岐していないアルキル基である。メチル、エチル、プロピル又はブチルが例示される。メチル、エチル、プロピル又はブチル基を表すのに、Me、Et、Prop又はBuと略して記載することもできる。特に記載のない限り、プロピル及びブチルの定義には当該基の存在可能な異性体の形をすべて含む。即ち、例えばプロピルの場合は、n-プロピル及びイソプロピル、ブチルの場合はイソブチル、セカンダリーブチル、ターシャリーブチル等が含まれる。
特に記載のない限り、シクロアルキル基は炭素原子３〜６個を有する脂環式基である。シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基が挙げられる。本発明では、シクロプロピルが本発明の範囲において特に重要である。
特に記載のない限り、使用するアルキレン基は炭素原子１〜４個を有する分岐及び分岐していない二重結合アルキルブリッジである。例として、メチレン、エチレン、プロピレン又はブチレンが挙げられる。
特に記載のない限り、アルキレン−ハロゲン基とは、炭素原子１〜４個を有する分岐及び分岐していない二重結合アルキルブリッジが、ハロゲンでモノ置換、ジ置換又はトリ置換（好ましくはジ置換）されているものである。したがって、特に記載のない限り、アルキレン−ＯＨ基という用語は、炭素原子１〜４個を有する分岐及び分岐していない二重結合アルキルブリッジが、ヒドロキシでモノ置換、ジ置換又はトリ置換（好ましくはモノ置換）されているものを指す。
【００４３】
特に記載のない限り、使用するアルキルオキシ基は、炭素原子１〜４個を有する分岐及び分岐していないアルキル基が酸素原子を介して結合したものである。例としては、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシが挙げられる。メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシ基を表すのに、MeO、EtO、PropO又はBuOと略して記載することもできる。特に記載のない限り、プロピルオキシ及びブチルオキシの定義には当該基の存在可能な異性体の形をすべて含む。即ち、例えばプロピルオキシの場合は、n-プロピルオキシ及びイソプロピルオキシ、ブチルオキシの場合はイソブチルオキシ、セカンダリーブチルオキシ、ターシャリーブチルオキシ等が含まれる。本発明の範囲において、アルキルオキシという用語の代わりにアルコキシという用語を使用する場合もある。メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はブトキシと呼ぶこともできる。
特に記載のない限り、アルキレン−アルキルオキシ基とは、炭素原子１〜４個を有する分岐及び分岐していない二重結合アルキルブリッジが、アルキルオキシ基でモノ置換、ジ置換又はトリ置換（好ましくはモノ置換）されているものである。
特に記載のない限り、-O-CO-アルキル基とは、炭素原子１〜４個を有する分岐及び分岐していないアルキル基がエステル基を介して結合したものである。アルキル基はエステル基のカルボニル炭素に直接結合している。-O-CO-アルキル-ハロゲン基という用語についても、同様に解釈すべきである。-O-CO-CF3基は、トリフルオロアセテートを表す。
本発明の範囲において、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。特に記載のない限り、フッ素及び臭素が好ましいハロゲンである。CO基とはカルボニル基を示す。
本発明の範囲において、抗コリン作用薬１’に言及する場合はそれぞれの塩に含まれる薬理学的に有効なカチオンを指すものと解釈される。これらのカチオンは、チオトロピウム（1.1'）、オキシトロピウム（1.2'）、フルトロピウム（1.3'）、イプラトロピウム（1.4'）、グリコピロニウム（1.5'）、トロスピウム（1.6'）、ならびに下記のカチオンである。
【００４４】
【化１８】
2007530611.tif 000020
【００４５】
好ましくは、本発明は、繊維芽細胞、筋繊維芽細胞、上皮細胞、内皮細胞、粘膜下腺の漿液細胞及び粘膜細胞、クラーラ細胞、Ｉ型肺胞上皮細胞、II型肺胞上皮細胞ならびに杯状細胞から選択される細胞における増殖過程の予防用又は治療用、好ましくは治療用の医薬組成物を製造するための、前記抗コリン作用薬１の使用に関する。
好ましくは、本発明は、肺をはじめとする上下気道器官の疾病において起こる増殖性過程の予防及び治療用、好ましくは治療用の医薬組成物を製造するための、前記抗コリン作用薬１の使用に関する。
好ましくは、本発明は、肺の炎症、肺高血圧症、肺気腫、肺繊維症、肺水腫、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、ザルコイドーシス、繊維化性肺胞炎、肺動脈塞栓症、塵肺症（例えば、石綿症、珪肺症）、肺癌及び結核症からなる群から選択される疾病において起こる増殖性過程の予防又は治療用、好ましくは治療用の医薬組成物を製造するための、前記抗コリン作用薬１の使用に関する。
好ましくは、本発明は、肺の炎症、肺高血圧症、肺気腫、肺水腫、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、ザルコイドーシス、肺繊維症、肺動脈塞栓症、塵肺症（例えば、石綿症、珪肺症）、肺癌及び結核症からなる群から選択される疾病において起こる増殖性過程の治療用医薬組成物を製造するための、前記抗コリン作用薬１の前記使用に関する。
【００４６】
好ましくは、本発明は、肺の炎症において起こる増殖性過程の予防又は治療用、好ましくは治療用の医薬組成物を製造するための、前記抗コリン作用薬１の前記使用に関する。さらに、本発明は、肺の炎症の予防又は治療用、好ましくは治療用の医薬組成物を製造するための、前記抗コリン作用薬１の使用に関する。
好ましくは、本発明は、肺高血圧症において起こる増殖性過程の予防又は治療用、好ましくは治療用の医薬組成物を製造するための、前記抗コリン作用薬１の前記使用に関する。さらに、本発明は、肺高血圧症の予防又は治療用、好ましくは治療用の医薬組成物を製造するための、前記抗コリン作用薬１の使用に関する。
好ましくは、本発明は、肺気腫において起こる増殖性過程の予防又は治療用、好ましくは治療用の医薬組成物を製造するための、前記抗コリン作用薬１の前記使用に関する。さらに、本発明は、肺気腫の予防又は治療用、好ましくは治療用の医薬組成物を製造するための、前記抗コリン作用薬１の使用に関する。
好ましくは、本発明は、肺水腫において起こる増殖性過程の予防又は治療用、好ましくは治療用の医薬組成物を製造するための、前記抗コリン作用薬１の前記使用に関する。さらに、本発明は、肺水腫の予防又は治療用、好ましくは治療用の医薬組成物を製造するための、前記抗コリン作用薬１の使用に関する。
好ましくは、本発明は、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）において起こる増殖性過程の予防又は治療用、好ましくは治療用の医薬組成物を製造するための、前記抗コリン作用薬１の前記使用に関する。さらに、本発明は、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の予防又は治療用、好ましくは治療用の医薬組成物を製造するための、前記抗コリン作用薬１の使用に関する。
好ましくは、本発明は、ザルコイドーシスにおいて起こる増殖性過程の予防又は治療用、好ましくは治療用の医薬組成物を製造するための、前記抗コリン作用薬１の前記使用に関する。さらに、本発明は、ザルコイドーシスの予防又は治療用、好ましくは治療用の医薬組成物を製造するための、前記抗コリン作用薬１の使用に関する。
【００４７】
好ましくは、本発明は、肺繊維症において起こる増殖性過程の予防又は治療用、好ましくは治療用の医薬組成物を製造するための、前記抗コリン作用薬１の前記使用に関する。さらに、本発明は、肺繊維症の予防又は治療用、好ましくは治療用の医薬組成物を製造するための、前記抗コリン作用薬１の使用に関する。
好ましくは、本発明は、肺動脈塞栓症において起こる増殖性過程の予防又は治療用、好ましくは治療用の医薬組成物を製造するための、前記抗コリン作用薬１の前記使用に関する。さらに、本発明は、肺動脈塞栓症の予防又は治療用、好ましくは治療用の医薬組成物を製造するための、前記抗コリン作用薬１の使用に関する。
好ましくは、本発明は、塵肺症（例えば、石綿症、珪肺症）において起こる増殖性過程の予防又は治療用、好ましくは治療用の医薬組成物を製造するための、前記抗コリン作用薬１の前記使用に関する。さらに、本発明は、塵肺症（例えば、石綿症、珪肺症）の予防又は治療用、好ましくは治療用の医薬組成物を製造するための、前記抗コリン作用薬１の使用に関する。
好ましくは、本発明は、肺癌において起こる増殖性過程の予防又は治療用、好ましくは治療用の医薬組成物を製造するための、前記抗コリン作用薬１の前記使用に関する。さらに、本発明は、肺癌の予防又は治療用、好ましくは治療用の医薬組成物を製造するための、前記抗コリン作用薬１の使用に関する。
【００４８】
好ましくは、本発明は、結核症において起こる増殖性過程の予防又は治療用、好ましくは治療用の医薬組成物を製造するための、前記抗コリン作用薬１の前記使用に関する。さらに、本発明は、結核症の予防又は治療用、好ましくは治療用の医薬組成物を製造するための、前記抗コリン作用薬１の使用に関する。
本発明の別の態様としては、前記の疾病を治療するための抗コリン作用薬１を含む医薬調剤に関する。さらに、本発明は、前記の疾病の予防又は治療用、好ましくは治療用の医薬組成物を製造するための抗コリン作用薬１を含有する調剤の使用に関する。
本発明の範囲を限定するものではないが、チオトロピウム1.1'の場合、この抗コリン作用薬（1.1'）が各投与ごとに0.1〜80μg、好ましくは0.5〜60μg、特に好ましくは約１〜50μg含まれるように医薬調剤に含有されているとよい。例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、2.5μg、５μg、10μg、18μg、20μg、36μg又は40μgの1.1'が各投与ごとに投与されるとよい。これに対応する塩1.1の量又は任意で使用できる水和物もしくは溶媒和物の対応の量については、当業者であればアニオンの選択に応じて容易に算出することができる。本発明による好ましいチオトロピウム塩1.1として、例えば臭化チオトロピウムを使用する場合、各投与ごとに投与する有効成分1.1'の量は、各投与回における以下の1.1の量、即ち、３μg、６μg、12μg、21.7μg、24.1μg、43.3μg及び48.1μgの1.1に対応する。チオトロピウム1.1'の場合は、上記の投与量を１日１回又は２回投与することが好ましく、とりわけ、１日１回の投与が本発明では好ましい。
本発明の範囲を限定するものではないが、カチオン1.2'の場合、この抗コリン作用薬（1.2'）の量が各投与ごとに１〜500μg、好ましくは５〜300μg、特に好ましくは約15〜200μg含まれるように医薬調剤に含有されるとよい。例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの1.2'が各投与ごとに投与されるとよい。これに対応する塩1.2の量又は任意で使用できる水和物もしくは溶媒和物の対応の量については、当業者であればアニオンの選択に応じて容易に算出することができる。オキシトロピウム1.2'の場合、上記記載の投与量を１日１回から４回投与することが好ましく、とりわけ、本発明では１日２回〜３回の投与が好ましい。
【００４９】
本発明の範囲を限定するものではないが、カチオン1.3'の場合、この抗コリン作用薬（1.3'）の量が各投与ごとに１〜500μg、好ましくは５〜300μg、特に好ましくは15〜200μg含まれるように医薬調剤に含有されるとよい。例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの1.3'が各投与ごとに投与されるとよい。これに対応する塩1.3の量又は任意で使用できる水和物もしくは溶媒和物の対応の量については、当業者であればアニオンの選択に応じて容易に算出することができる。フルトロピウム1.3'の場合、上記記載の投与量を１日１回から４回投与することが好ましく、とりわけ、本発明では１日２回〜３回の投与が好ましい。
本発明の範囲を限定するものではないが、カチオン1.4'の場合、この抗コリン作用薬（1.4'）の量が各投与ごとに１〜500μg、好ましくは５〜300μg、特に好ましくは20〜200μg含まれるように医薬調剤に含有されるとよい。例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの1.4'が各投与ごとに投与されるとよい。これに対応する塩1.4の量又は任意で使用できる水和物もしくは溶媒和物の対応の量については、当業者であればアニオンの選択に応じて容易に算出することができる。イプラトロピウム1.4'の場合、上記記載の投与量を１日１回から４回投与することが好ましく、さらに、本発明では１日２回〜３回の投与が好ましく、1日３回投与が特に好ましい。
【００５０】
本発明の範囲を限定するものではないが、カチオン1.5'の場合、この抗コリン作用薬（1.5'）の量が各投与ごとに１〜500μg、好ましくは５〜300μg、特に好ましくは15〜200μg含まれるように医薬調剤に含有されるとよい。例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの1.5'が各投与ごとに投与されるとよい。これに対応する塩1.5の量又は任意で使用できる水和物もしくは溶媒和物の対応の量については、当業者であればアニオンの選択に応じて容易に算出することができる。グリコピロニウム1.5'の場合、上記記載の投与量を１日１回から４回投与することが好ましく、とりわけ、本発明では１日２回〜３回の投与が好ましい。
本発明の範囲を限定するものではないが、カチオン1.6'の場合、この抗コリン作用薬（1.6'）の量が各投与ごとに1000〜6500μg、好ましくは2000〜6000μg、特に好ましくは3000〜5500μg、とりわけ4000〜5000μg含まれるように医薬調剤に含有されるとよい。例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、3500μg、3750μg、4000μg、4250μg、4500μg、4750μg又は5000μgの1.6'が各投与ごとに投与されるとよい。これに対応する塩1.6の量又は任意で使用できる水和物もしくは溶媒和物の対応の量については、当業者であればアニオンの選択に応じて容易に算出することができる。トロスピウム1.6'の場合、上記記載の投与量を１日１回から４回投与することが好ましく、とりわけ、本発明では１日２回〜３回の投与が好ましい。
【００５１】
本発明の範囲を限定するものではないが、カチオン1.7'の場合、この抗コリン作用薬（1.7'）の量が各投与ごとに50〜1000μg、好ましくは100〜800μg、特に好ましくは200〜700μg、とりわけ300〜600μg含まれるように医薬調剤に含有されるとよい。例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、300μg、350μg、400μg、450μg、500μg、550μg又は600μgの1.7'が各投与ごとに投与されるとよい。これに対応する塩1.7の量又は任意で使用できる水和物もしくは溶媒和物の対応の量については、当業者であればアニオンの選択に応じて容易に算出することができる。カチオン1.7'の場合、上記記載の投与量を１日１回から３回投与することが好ましく、本発明では１日１回又は２回の投与が好ましく、特に１日１回が好ましい。
本発明の範囲を限定するものではないが、カチオン1.9'及び1.10'の場合、この抗コリン作用薬（1.9'又は1.10'）の量が各投与ごとに１〜500μg、好ましくは５〜300μg、特に好ましくは15〜200μg含まれるように医薬調剤に含有されるとよい。例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの1.9'又は1.10'が各投与ごとに投与されるとよい。これに対応する塩1.9'又は1.10'の量又は任意で使用できる水和物もしくは溶媒和物の対応の量については、当業者であればアニオンの選択に応じて容易に算出することができる。カチオン1.9'又は1.10'の場合、上記記載の投与量を１日１回から３回投与することが好ましく、本発明では１日１回又は２回の投与が好ましく、特に１日１回が好ましい。
【００５２】
本発明の範囲を限定するものではないが、カチオン1.11'〜1.13'の場合、この抗コリン作用薬（1.11'、1.12'又は1.13'）の量が各投与ごとに１〜500μg、好ましくは５〜300μg、特に好ましくは10〜200μg含まれるように医薬調剤に含有されるとよい。例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、10μg、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの1.11'、1.12'又は1.13'が各投与ごとに投与されるとよい。これに対応する塩1.11、1.12又は1.13の量又は任意で使用できる水和物もしくは溶媒和物の対応の量については、当業者であればアニオンの選択に応じて容易に算出することができる。カチオン1.11、1.12又は1.13の場合、上記記載の投与量を１日１回から３回投与することが好ましく、本発明では１日１回又は２回の投与が好ましく、特に１日１回が好ましい。
抗コリン作用薬１は、本発明による使用の範囲において、吸入による投与が好ましい。そのためには、抗コリン作用薬１は吸入可能な調剤に処方しなければならない。吸入可能な調剤としては吸入可能粉末、噴射剤含有定量エアロゾル又は噴射剤を含有しない吸入可能な溶液が挙げられる。
本発明の吸入粉末は、抗コリン作用薬１を生理的に許容される賦形剤と混合して含んでいてもよい。また、本発明の範囲において、噴射剤を含有しない吸入可能溶液とは、濃縮物又は直ぐに使用できる無菌吸入液が挙げられる。本発明の範囲において使用できるこれらの調剤については、本明細書の次のパートでより詳細に説明する。
【００５３】
Ａ）吸入粉末：
本発明で使用できる吸入粉末は、１のみを含むか、又は１を生理的に許容される適当な賦形剤と混合させて含むかのいずれでもよい。
抗コリン作用薬１が生理的に許容される賦形剤との混合物として存在する場合、以下の生理的に許容される賦形剤を使用して本発明による吸入粉末を調製することができる。単糖類（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖類（例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース）、オリゴ糖類及び多糖類（例えば、デキストラン）、多価アルコール類（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩類（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）あるいは、これら賦形剤の混合物。好ましくは、単糖類又は二糖類が使用され、ラクトース又はグルコースの使用が好ましく、限定はされないが、その水和物の形が特に好ましい。本発明の目的にとって、ラクトースが特に好ましい賦形剤であり、ラクトース一水和物が最も好ましい。
本発明による吸入粉末の範囲において、賦形剤の最大平均粒径は250μmまで、好ましくは10〜150μm、最も好ましくは15〜80μmの範囲である。上記の賦形剤に平均粒径１〜９μmのより微細な賦形剤画分を添加することが適切と考えられる場合もあろう。より微細な賦形剤も、本願明細書中で前記に列挙した使用可能な賦形剤の群から選択される。最終的には、本発明の吸入粉末を調製するために、好ましくは平均粒径0.5〜10μm、さらに好ましくは１〜６μmの微粉砕した有効成分１を、賦形剤混合物に添加する。粉砕及び微粉化を行い、最後に構成成分を混合することによる本発明の吸入粉末の製造方法は、従来技術より公知である。
【００５４】
１に加えて生理的に許容される賦形剤を含む本発明の吸入粉末は、例えば、ＵＳ4570630Ａに記載されているような計量チャンバーを用いた供給源から一回分の投与量を放出する吸入器によって、あるいは、ＤＥ3625685Ａに記載されているような他の手段によって投与することができる。１に加えて生理的に許容される賦形剤を任意で含む本発明の吸入粉末は、「タービュヘーラー（Turbuhaler: 登録商標）」という名前で知られる吸入器又は例えばＥＰ237507Ａに記載されているような吸入器を使って投与することができる。好ましくは、１に加えて生理的に許容される賦形剤を含む本発明の吸入粉末をカプセルに充填（所謂インハレット(inhalettes)形成)し、例えばＷＯ94/28958に記載されているような吸入器で使用する。
図１に、本発明の医薬組成物をインハレットにして使用するための特に好ましい吸入器を示す。
粉末状の医薬組成物をカプセルから吸入するためのこの吸入器（「ハンディヘラー」）は、２個の窓２を含むハウジング１と、空気導入口を有し、スクリーンハウジング４によって固定されたスクリーン５を備えたデッキ３と、デッキ３に連結し、２本の尖ったピン７を備えバネ８に対して可動型の押しボタン９を有する吸入チャンバー６と、スピンドル１０を介してハウジング１、デッキ３及びカバー１１と連結し、跳ね上げ式で開閉可能なマウスピース１２と、流動抵抗を調整するためのエアーホール１３とによって特徴づけられる。
前記の好ましい使用のために、本発明による吸入粉末をカプセルに充填（インハレット）する場合、各カプセルの吸入粉末の充填量は、１〜30mg、好ましくは３〜20mg、より好ましくは５〜10mgが推奨される。本発明によれば、前述のカチオン１の１回の投与量がカプセル内に収容される。
【００５５】
Ｂ）噴射剤ガス駆動型吸入エアロゾル：
本発明で使用できる噴射剤ガス含有吸入エアロゾルは、１を噴射剤ガス中に溶解又は分散状態で含むことができる。吸入エアロゾルの調製に使用できる噴射剤ガスについては、従来技術から既知である。ｎ−プロパン、ｎ−ブタン又はイソブタン等の炭化水素化合物、及び、メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンの好ましくはフッ素化誘導体等のハロ炭化水素化合物から、適当な噴射剤ガスが選択される。上記噴射剤ガスは単独で、又はその混合物として使用できる。特に好ましい噴射剤ガスは、ＴＧ１３４ａ（1,1,1,2-テトラフルオロエタン）、ＴＧ２２７（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン）及びそれらの混合物から選択されるフッ素化アルカン誘導体である。
また、本発明で使用できる噴射剤駆動型吸入エアロゾルには、補助溶剤、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、滑剤及びｐＨ調節剤等の他の成分も含ませることができる。これらの成分はすべて、当分野において公知である。
本発明による噴射剤ガス含有吸入エアロゾルには、有効成分１を５質量％まで含有させるとよい。本発明による使用の範囲において使用可能な噴射剤含有エアロゾルは、有効成分１を例えば0.002〜５質量％、0.01〜３質量％、0.015〜２質量％含む。
有効成分１が分散状態で存在する場合は、該有効成分粒子の平均粒子径は10μmまでが好ましく、さらに好ましくは0.1〜５μm、より好ましくは１〜５μmである。
【００５６】
本発明で使用できる噴射剤駆動型吸入エアロゾルは、当該分野において公知の吸入器(定量噴霧吸入器（ＭＤＩ））を用いて投与することができる。従って、本発明の別の態様としては、本願明細書記載の噴射剤駆動型エアロゾルを投与するのに適した１種以上の吸入器と組み合わせた、噴射剤駆動型エアロゾル状態の医薬組成物を製造するための、１の新規な使用に関する。
更に、本発明は、適切なバルブが設けられ、適当な吸入器で使用可能であり、かつ、本発明による上記噴射剤ガス含有吸入エアロゾルの１種を収容する、カートリッジを製造するための１の新規な使用に関する。好適なカートリッジ、さらには本発明による噴射剤ガス含有吸入エアロゾルをカートリッジに充填する方法については、従来技術から公知である。
Ｃ）噴射剤を含有しない吸入溶液：
噴射剤を含まない吸入性溶液及び吸入性懸濁液の調製に、本発明ではチオトロピウム塩１が好ましく用いられる。使用する溶媒は水性又はアルコール性がよく、好ましくはエタノール性溶液である。溶媒としては、水を単独で用いるか又は水とエタノールとの混合物がよい。水に対するエタノールの相対的割合は限定されないが、その最大値は70容量％まで、より好ましくは60容量％まで、最も好ましくは30容量％までである。残りの容量は水で構成される。１を含有する溶液又は懸濁液を、適当な酸でｐＨ２〜７、好ましくは２〜５に調整する。ｐＨ値は無機酸又は有機酸から選択される酸を用いて調整すればよい。好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸等が挙げられる。推奨される無機酸は塩酸及び硫酸である。また、有効成分の１つとともに酸付加塩をすでに形成している酸を使用することも可能である。有機酸の中では、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望であれば、上記の酸の混合物を用いることもでき、特に、酸性化特性に加えて、例えば香料、酸化防止剤又は錯化剤としての特性を有する酸、例えばクエン酸又はアスコルビン酸等の場合は、混合して用いるとよい。本発明によると、塩酸を用いてｐＨ値を調整することが特に好ましい。
【００５７】
本発明では、エデト酸（ＥＤＴＡ）又はその公知の塩の１つであるエデト酸ナトリウムを安定剤又は錯化剤として添加することを省くことができる。実施形態によっては、この化合物を１種以上含んでもよい。
推奨実施形態は、エデト酸ナトリウムを基準とした含有量が、100mg/100ml未満、好ましくは50mg/100ml未満、さらに好ましくは20mg/100ml未満である。一般に、エデト酸ナトリウムの含有量が０〜10mg/100mlの範囲となる吸入液が好ましい。
本発明の噴射剤を含有しない吸入液には、補助溶剤及び／又は他の賦形剤を添加することができる。好ましい補助溶剤は、ヒドロキシル基又は他の極性基を含むもので、例えばアルコール類、特にイソプロピルアルコール、グリコール類、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール類とポリオキシエチレン脂肪酸エステル類である。本明細書における賦形剤及び添加剤という用語は、それ自体は活性物質ではないが、活性物質を含む調剤の定性的特性を改善するために薬理学的に好適な溶媒中で１種またはそれより多くの活性物質と共に処方できる、薬理的に許容される任意の物質を意味する。これらの物質は薬理的作用を持たないことが好ましいが、所望の療法との関連において容易に認識できるような薬理作用は持たないか、少なくとも望ましくない薬理作用を有していないことが好ましい。賦形剤及び添加剤としては、例えば、大豆レシチン、オレイン酸、ポリソルベートなどのソルビタンエステル類、ポリビニルピロリドンなどの界面活性剤、他の安定剤、錯化剤、最終的な医薬調剤の品質保持期間を保証又は延長する酸化防止剤及び／又は防腐剤、香味付与剤、ビタミン類及び／又は当分野で公知の他の添加剤が挙げられる。また、添加剤には、例えば塩化ナトリウムなどの薬理学的に許容される塩も等張剤として含まれる。
【００５８】
好ましい賦形剤としては、例えば、ｐＨの調整に使用されていないことを前提としたアスコルビン酸、さらにはビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール及び人体内で産生する同様なビタミン類及びプロビタミン類等の酸化防止剤が挙げられる。
防腐剤を使用して病原体による汚染から調剤を保護することができる。適当な防腐剤は当該分野において公知のものであり、特に当該分野において既知の濃度の、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸もしくは安息香酸ナトリウムなどの安息香酸塩である。上記防腐剤は、好ましくは50mg/100mlまで、より好ましくは５〜20mg/100mlの濃度で存在していることが好ましい。
本発明による使用の範囲において好適に用いることができる、噴射剤を含有しない吸入溶液は、溶剤としての水及びチオトロピウム塩１に加えて、塩化ベンザルコニウム及びエデト酸ナトリウムのみを含むものである。エデト酸ナトリウムを含有させない推奨実施形態もある。
本発明で用いることができる、噴射剤を含有しない吸入溶液は、治療投与量である少量の液体調剤を数秒間以内で霧状にして治療用吸入に適したエアロゾルを生成することができるタイプの吸入器を用いて特に投与される。本発明の範囲内において、100μL未満、好ましくは50μL未満、より好ましくは10〜30μLの量の有効成分溶液を、好ましくは１回のスプレー操作で霧状にすることができ、その結果、平均粒径が20μm未満、好ましくは10μm未満のエアロゾルを生成させ、エアロゾルの吸入されうる部分が治療上の有効量に相当するように生成させることのできるネブライザーが好ましいネブライザーである。
【００５９】
吸入用液状医薬組成物の定量を噴射剤を用いず放出するタイプの装置については、例えば国際特許出願ＷＯ91/14468及びＷＯ97/12687（特に図６ａ及び図６ｂ参照）に記載されている。また、これらに記載されているネブライザー（装置）は、「Respimat（登録商標）」という名称でも知られている。
このネブライザー（「Respimat（登録商標）」）を効果的に利用して、チオトロピウム塩１を含む本発明の吸入エアロゾルを生成することができる。この装置の形状は円筒形で、長さ９〜15cm及び幅２〜４cmそこそこの取扱い易いサイズであるために、患者は常に携行することができる。このネブライザーは、小さなノズルから高圧で所定量の医薬調剤を噴霧して、吸入エアロゾルを生成するものである。
好ましい噴霧器は、上部ハウジング部と、ポンプハウジングと、ノズルと、ロック機構と、バネハウジングと、バネと、貯蔵容器から実質的になり、
−  上部ハウジング部内に固定され、その一端にはノズル又はノズル装置を備えたノズル本体を含むポンプハウジング、
−  バルブ本体を備えた中空プランジャー、
−  中空プランジャーが中に固定され、上部ハウジング部に配置された動力取り出しフランジ、
−  上部ハウジング部に位置するロック機構、
−  内部にバネを収容し、回転軸受けによって上部ハウジング部に回動可能に取り付けられているバネハウジング、
−  バネハウジング上に軸方向に取り付けられている下部ハウジング部、によって特徴づけられる。
【００６０】
バルブ本体を備えた中空プランジャーは、ＷＯ97/12687に開示の装置に対応する。中空プランジャーは、ポンプハウジングのシリンダ内に一部が突き出ており、シリンダ内で軸方向に移動可能である。特に図１乃至図４、とりわけ図３、及びそれに関連する説明部分に記載されている。バネが作動した瞬間に、バルブ本体を備えた中空プランジャーは、その高圧末端において、流体、即ち計量した有効成分溶液に対して５〜60Mpa（約50〜600bar）、好ましくは10〜60Mpa（約100〜600bar）の圧力を及ぼす。１回のスプレーによる量は、好ましくは10〜50μL、特に好ましくは10〜20μLで、最も好ましくは15μLである。
バルブ本体は、好ましくは、ノズル本体に面した中空プランジャーの端部に取り付けられる。
ノズル本体内のノズルは微細構造を有することが好ましく、即ち、マイクロテクノロジーによって作製されたものであることが好ましい。微細構造を有するバルブ本体については、例えばＷＯ94/07607に開示されており、この明細書の内容、特に図１及びその関連説明の内容を本願明細書に引用する。
ノズル本体は、例えば、強固に結合した２枚のガラス及び／又はシリコンシートからなり、２枚のうちの少なくとも１枚には、１本以上の微細構造により作製された溝があり、この溝によってノズル入口端部とノズル出口端部はつながっている。ノズル出口端部には、深さ２〜10μmで幅５〜15μm、好ましくは深さが4.5〜6.5μmで、長さが７〜９μmの少なくとも１個の円形又は非円形開口部がある。
ノズル開口部が複数個、好ましくは２個ある場合、ノズル本体内におけるノズルのスプレー方向は互いに平行に延びてもよいし、あるいはノズル開口方向に互いに対して傾斜させることも可能である。出口端部に少なくとも２つのノズル開口部を有するノズル本体において、スプレー方向は、互いに対して20〜160度、好ましくは60〜150度、最も好ましくは80〜100度の角度がよい。ノズル開口部同士は、好ましくは10〜200μm、より好ましくは10〜100μm、最も好ましくは30〜70μmの間隔をおいて配置される。50μmの間隔が最も好ましい。したがって、スプレー方向はノズル開口部近傍でぶつかることになる。
【００６１】
液状医薬調剤は、600barまでの導入圧力、好ましくは200〜300barの導入圧力でノズル本体に突き当たり、ノズル開口部を通って霧化され吸入エアロゾル状態になる。エアロゾルの好ましい粒径または液滴の径は20μmまで、好ましくは３〜10μmである。
ロック機構は、力学的エネルギーを保存するためのバネ、好ましくは円筒状の圧縮コイルバネを有する。このバネは作動部材としての動力取出しフランジに作用するが、フランジの移動はロック部材の位置によって決まる。この動力取出しフランジの移動は、上部および下部の止め（stop）によって正確に定められている。上部ハウジング部が下部ハウジング部内のバネハウジングと反対に回転する際に発生する外部トルクによって、動力増速機、例えば螺旋状スラストギアを介してバネを偏向することが好ましい。この場合、上部ハウジング部及び動力取出しフランジは、単一又は多数のＶ字型ギアを有する。
噛合するロック面を有するロック部材は、動力取出しフランジの回りにリング状に配置されている。ロック部材は、例えば、本質的に径方向に弾性変形するプラスチックまたは金属製リングからなる。このリングは、噴霧器の軸に対して直角をなす面に配置される。バネの偏向により、ロック部材のロック表面は動力取出しフランジの通路内に移動し、バネが緩まないようにする。ロック部材はボタンによって作動する。この作動ボタンはロック部材に接続又は連結している。ロック機構を作動させるには、作動ボタンをリング状平面に水平に動かし、好ましくは噴霧器内に移動させる。これによって変形性リングはリング状平面方向に変形する。ロック機構の構成に関する詳細は、ＷＯ97/20590に記載されている。
【００６２】
下部ハウジング部はバネハウジングの上から軸方向にはめこまれ、マウント（mounting）、スピンドルの駆動装置及び流体用貯蔵容器を収容する。
噴霧器を作動させると、上部ハウジング部は下部ハウジング部に対して相対的に回転し、下部ハウジング部はバネハウジングを一緒に回転させる。結果として、バネは螺旋状スラストギアによって圧縮、偏向され、ロック機構が自動的に嵌合する。回転角は360度分の整数度、例えば180度が好ましい。バネが偏向されると同時に、上部ハウジング部における動力取出し部が所定の距離だけ移動し、中空プランジャーがポンプハウジング内のシリンダ内部に引き戻され、その結果として、流体の一部が貯蔵容器から吸い出され、ノズル前方の高圧チャンバーに送りこまれる。
所望であれば、噴霧用の流体を収容する多数の交換可能な貯蔵容器を順番に噴霧器に押し込み、連続的に使用することもできる。貯蔵容器には、本発明による水性エアロゾル調剤が収容される。
噴霧工程は、作動ボタンを軽く押すことにより開始される。この結果、ロック機構により動力取出し部材用の通路が開かれる。偏向したバネによって、ポンプハウジングのシリンダ内にプランジャーが押し込まれる。流体が霧状になって噴霧器のノズルから放出される。
構造についての更なる詳細については、ＰＣＴ出願ＷＯ97/12683及びＷＯ97/20590に開示されており、これらを本願明細書に引用する。
【００６３】
上記ネブライザーは、本発明のエアロゾル調剤を噴霧するのに好適で、吸入に適したエアロゾルが生成される。
本発明の調剤を上記記載の技術（「Respimat（登録商標）」）を用いて噴霧する場合、吸入器の全操作（スプレー作動）の少なくとも97％、好ましくは少なくとも98％の達成状態で、放出される量が、25％以下、好ましくは20％以下の許容差を含んだ規定量に相当するとよい。好ましくは１回ごとのスプレー動作で、５〜30mg、最も好ましくは５〜20mgの調剤が規定量として放出されることが好ましい。
しかしながら、本発明による使用の範囲内で用いることができる、噴射剤を含有しない吸入溶液は、上記以外の吸入器、例えば、ジェット流吸入器又はそれ以外の固定型ネブライザー等によっても噴霧することができる。
従って、更なる本発明の態様は、上記のような噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液状態の医薬調剤の投与に適した装置、好ましくは「Respimat（登録商標）」と組み合わせた、噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液状態の医薬調剤を製造するための抗コリン作用薬１の使用に関する。好ましくは、「Respimat（登録商標）」という名称で公知の装置と組み合わせた、１を含有することを特徴とする噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液を製造するための、本発明の範囲における１の使用に関する。さらに、本発明は、本願明細書で前述したような本発明の噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液を収容することを特徴とする、前記吸入用装置、好ましくは「Respimat（登録商標）」の本発明による使用に関する。
【００６４】
本発明による１の使用の範囲において用いることができる、噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液は、濃縮物又は直ぐに使用できる無菌吸入溶液もしくは懸濁液、ならびに「Respimat（登録商標）」用に設計された上記溶液及び懸濁液の状態とすることができる。濃縮物の場合、例えば等張性の生理食塩水を添加することによって直ぐに使用可能な調剤を作製できる。直ぐに使用できる無菌調剤は、ベンチュリの原理又は他の原理によって超音波又は圧縮空気を用いて吸入性エアロゾルを生成するエネルギー駆動型の固定式又は持運び可能なネブライザーを使用して投与することができる。
従って、本発明の別の態様は、濃縮物又は直ぐに使用可能な無菌調剤の形態をとる、前述のような噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液状態の、本発明による１の使用に関するもので、これらの溶液の投与に適した装置、即ち、ベンチュリの原理または他の方法によって超音波又は圧縮空気を用いて吸入性エアロゾルを生成する、エネルギー駆動式の自立型又は持運び可能なネブライザーであることを特徴とする装置と組み合わせた吸入溶液又は懸濁液状態の１の使用に関する。
以下の実施例は本発明をより詳細に説明することを意図するもので、本発明の範囲を以下の一例としての実施形態に限定するものではない。
【００６５】
処方例
Ａ）吸入粉末
１）
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【００６６】
２）
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【００６７】
３）
2007530611.tif 000023
【００６８】
４）
2007530611.tif 000024
【００６９】
５）
2007530611.tif 000025
【００７０】
６）
2007530611.tif 000026
【００７１】
７）
2007530611.tif 000027
【００７２】
８）
2007530611.tif 000028
【００７３】
９）
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【００７４】
１０）
2007530611.tif 000030
【００７５】
１１）
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【００７６】
１２）
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【００７７】
１３）
2007530611.tif 000033
【００７８】
１４）
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【００７９】
１５）
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【００８０】
１６）
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【００８１】
１７）
2007530611.tif 000037
【００８２】
１８）
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【００８３】
１９）
2007530611.tif 000039
【００８４】
２０）
2007530611.tif 000040
【００８５】
２１）
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【００８６】
２２）
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【００８７】
２３）
2007530611.tif 000043
【００８８】
２４）
2007530611.tif 000044
【００８９】
２５）
2007530611.tif 000045
【００９０】
２６）
2007530611.tif 000046
【００９１】
２７）
2007530611.tif 000047
【００９２】
２８）
2007530611.tif 000048
【００９３】
Ｂ）噴射剤含有吸入性エアロゾル
１）
2007530611.tif 000049
【００９４】
２）
2007530611.tif 000050
【００９５】
３）
2007530611.tif 000051
【００９６】
４）
2007530611.tif 000052
【００９７】
５）
2007530611.tif 000053
【００９８】
６）
2007530611.tif 000054
【００９９】
７）
2007530611.tif 000055
【０１００】
８）
2007530611.tif 000056
【０１０１】
９）
2007530611.tif 000057
【０１０２】
１０）
2007530611.tif 000058
【０１０３】
１１）
2007530611.tif 000059
【０１０４】
１２）
2007530611.tif 000060
【０１０５】
１３）
2007530611.tif 000061
【０１０６】
１４）
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【０１０７】
Ｃ）噴射剤を含有しない吸入溶液
１）「Respimat（登録商標）」用の溶液
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【０１０８】
２）「Respimat（登録商標）」用の溶液
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【０１０９】
３）「Respimat（登録商標）」用の溶液
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【０１１０】
４）「Respimat（登録商標）」用の溶液
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【０１１１】
５）「Respimat（登録商標）」用の溶液
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【０１１２】
６）「Respimat（登録商標）」用の溶液
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【０１１３】
７）「Respimat（登録商標）」用の溶液
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【０１１４】
８）濃縮液
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【０１１５】
９）「Respimat（登録商標）」用の溶液
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【０１１６】
１０）「Respimat（登録商標）」用の溶液
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【図面の簡単な説明】
【０１１７】
【図１】本発明の医薬組成物をインハレットにして使用するための特に好ましい吸入器を示す。
【図１】
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【国際調査報告】
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