(57)【要約】【課題】本願発明は、新規の界面活性化合物、及び、準安定超分子システムまたはナノ粒子を調製するためのそれの使用に関する。前記ナノ粒子は、有効成分、特に治療的な有効成分のためのベクターとして使用され得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）：
【化１】
2007509112.tif 000037
（ここで、Ｒ３は：
【化２】
2007509112.tif 000038
から選択される基を表し、
−  Ｙは、硫黄原子または−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ基を表し、Ｘは硫黄原子Ｓまたは−ＣＨ２−基を表し；ｎは０から１０の範囲の整数であり；
−  Ｒは、Ｃ４−Ｃ２４炭化水素ベース基；Ｃ４−Ｃ２４フッ素化炭化水素ベース基；Ｃ４−Ｃ２４チオアルキル基から選択される基を表し；
−  ｍは、０から９の範囲の整数であり、そして、Ｘ＝ＣＨ２のとき、０＜ｍ＋ｎ＜６；
−  ｘは、０または１から３０の範囲の整数を表し；
−  ｙは、０または１から１０の範囲の整数を表し；
−  Ｒ１は、親水性基を表し；
−  Ｒ２は、生物学的な標的に親和性を有する認識基を表し；
−  Ｚは、スペーサーアームであり；Ｚは、官能基(functions) −Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−、−ＣＨ＝Ｎ−または−Ｓ−から選択され得る結合により、または、ニッケル原子の錯形成により、Ｒ２に結合され；Ｚは、ペプチド鎖、Ω−アミノ酸、エタノールアミン、３−プロパノールアミン及び式−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐＮＨ−のジアミン（ここで、ｐは２から６の範囲の整数を表す）から選択され、または、−Ｚ−Ｒ２は以下の式：
【化３】
2007509112.tif 000039
の基ＮＴＡを表す）
の化合物。
【請求項２】
基Ｒが以下の基：
−  チオオクチル基、
−  ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−ヘプタデシル、ｎ−オクタデシルまたはフィチル基（ＣＨ３［ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３］３ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２）、
−  式−（ＣＨ２）ｔ−（ＣＦ２）ｒＦ（ここで、ｒ及びｔは：１４≧ｒ＋ｔ≧４である２つの整数を表す）に対応するフッ素化炭化水素ベース基、
から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉ）：
【化４】
2007509112.tif 000040
（ここで、
・Ｙは硫黄原子または基
【化５】
2007509112.tif 000041
（ＸはＳ及びＣＨ２基から選択され、ｎは０から１０の範囲の整数である）を表し；
・ｍは０から９の範囲の整数であり；そして、Ｘ＝ＣＨ２のとき、０＜ｍ＋ｎ＜６；
・Ｗは、−ＮＨ−基または−ＣＨ２−基を表し；
・ｐは、１から５０の範囲の整数を表し；
・Ｒ１は、以下の基：
【化６】
2007509112.tif 000042
（ここで、Ｒ’は、Ｈまたは親水性基を表す）
から選択される基を表し；
・Ｒは、Ｃ４−Ｃ２４炭化水素ベース基；Ｃ４−Ｃ２４フッ素化炭化水素ベース基；Ｃ４−Ｃ２４チオアルキル基から選択される基を表す）
に対応する、請求項１及び２のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項４】
式（ＩＡ）：
【化７】
2007509112.tif 000043
（ここで：
−  Ｘは硫黄原子Ｓまたは−ＣＨ２−基を表し；
−  ｎは０から１０の範囲の整数であり；
−  ｍは、０から９の範囲の整数であり；
−  Ｘ＝ＣＨ２のとき、０＜ｍ＋ｎ＜６；
−  Ｒは、Ｃ４−Ｃ２４炭化水素ベース基；Ｃ４−Ｃ２４フッ素化炭化水素ベース基；Ｃ４−Ｃ２４チオアルキル基から選択される基を表す）
に対応することを特徴とする、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
（ＩＡ）が３７℃を超える相転移温度を有するようにＲが選択されることを特徴とする、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式Ａ：
【化８】
2007509112.tif 000044
に対応することを特徴とする、請求項４または請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式Ａ１：
【化９】
2007509112.tif 000045
に対応することを特徴とする、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式（ＩＢ）：
【化１０】
2007509112.tif 000046
（ここで：
Ｙは、硫黄原子または−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−基を表し；
Ｗは、−ＮＨ−基または−ＣＨ２−基を表し；
ｐは、１から５０の範囲の整数を表し；
Ｒ１は、以下の基：
【化１１】
2007509112.tif 000047
（ここで、Ｒ’は、Ｈまたは、Ｃ４−Ｃ２４ポリヒドロキシル化炭化水素ベース化合物を表し；
Ｒは：Ｃ４−Ｃ２４炭化水素ベース基；Ｃ４−Ｃ２４フッ素化炭化水素ベース基；Ｃ４−Ｃ２４チオアルキル基から選択される基を表す）
から選択される基を表す）
に対応することを特徴とする、請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
（ＩＢ）が１０−５Ｍ未満の臨界ミセル濃度を有するようにＲが選択されることを特徴とする、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
以下：
−  ｐは１から５の範囲の整数を表し；
−  ＹはＳを表す、
の１以上の条件を満たすことを特徴とする、請求項８または請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式Ｃ（ここで、ｐは５から１５の範囲の整数を表す）：
【化１２】
2007509112.tif 000048
に対応することを特徴とする、請求項８から１０のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１２】
式Ｃ１：
【化１３】
2007509112.tif 000049
に対応することを特徴とする、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
式（ＩＩ）：
【化１４】
2007509112.tif 000050
（ここで：
−  Ｙは硫黄原子または−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ基（ここで、Ｘは硫黄原子Ｓまたは−ＣＨ２−基を表し、ｎは０から１０の範囲の整数である）を表し；
−  Ｗは、−ＮＨ−基または−ＣＨ２−基を表し；
−  ｘは、０または１から３０の範囲の整数を表し；
−  ｙは、０または１から１０の範囲の整数を表し；
−  Ｒ１は、親水性基を表し；
−  Ｒ２は、生物学的な標的に親和性を有する認識基を表し；
−  Ｚは、スペーサーアームであり；Ｚは、官能基−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−、−ＣＨ＝Ｎ−または−Ｓ−から選択され得る結合により、または、ニッケル原子の錯形成により、Ｒ２に結合され；Ｚは、ペプチド鎖、Ω−アミノ酸、エタノールアミン、３−プロパノールアミン及び式−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐＮＨ−のジアミン（ここで、ｐは２から６の範囲の整数を表す）から選択され、または、−Ｚ−Ｒ２は以下の式：
【化１５】
2007509112.tif 000051
の基ＮＴＡを表す）
に対応することを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１４】
式（ＩＩＡ）：
【化１６】
2007509112.tif 000052
に対応することを特徴とする、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
以下の条件：
−  Ｘ＝Ｓ、
−  ｎ＝２、
−  Ｒ１は、以下の基：
【化１７】
2007509112.tif 000053
（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ４−Ｃ２４ポリヒドロキシル化炭化水素ベース化合物を表す）から選択され：
−  Ｒは以下の基：
−  チオオクチル基、
−  ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、またはフィチル基（ＣＨ３［ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３］３ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２）、
−  式−（ＣＨ２）ｔ−（ＣＦ２）ｒＦ（ここで、ｒ及びｔは：１４≧ｒ＋ｔ≧４である２つの整数を表す）に対応するフッ素化炭化水素ベース基、
から選択され、
−  Ｒ２は、抗体、抗体断片、細胞表面レセプターとの相互作用を可能にする小さいエフェクター分子、抗原、糖及びペプチドから選択される、
の１以上を満たすことを特徴とする、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
式Ｆ：
【化１８】
2007509112.tif 000054
に対応することを特徴とする、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
式（ＩＩＢ）：
【化１９】
2007509112.tif 000055
（ここで：
−Ｙは硫黄原子または−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−基を表す）
に対応することを特徴とする請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
その壁の構成成分として、請求項３から１２のいずれか一つに記載した１以上の式（Ｉ）の化合物を含むことを特徴とする、ナノ粒子。
【請求項１９】
また、請求項１３から１７のいずれか一つに記載の１以上の式（ＩＩ）の化合物を１〜５％含むことを特徴とする、請求項１８に記載のナノ粒子。
【請求項２０】
また、その内部水性キャビティに含まれるアクリリックタイプのモノマーのテロマーまたはポリマーを含むことを特徴とする、請求項１８及び１９のいずれか一つに記載のナノ粒子。
【請求項２１】
治療的有効成分、化粧用物質、診断剤及びワクチン：から選択される化合物と、請求項１８から２０のいずれか一つに記載のナノ粒子との組合せ。
【請求項２２】
請求項１８から２０のいずれか一つに記載の、リポソームと組合せた少なくとも一つの有効成分を含む治療的な、診断の、ワクチンの、または、化粧用の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、テロマー型の新規な界面活性剤、及び、準安定超分子システムを調製するためのそれの使用に関する。これらの準安定超分子システムまたはナノ粒子は、リポソームまたはミセル系であり得る。該発明はまた、これらの界面活性剤から得る異型性リポソーム（atypical liposomes）及びナノ粒子、ならびに、有効成分のための、特に治療的な有効成分のためのベクターとしてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
いくつかの両親媒性分子、天然リン脂質は、内部水性コンパートメントを含むリポソームと呼ばれる球形準安定超分子構成体を形成することにより、水中で会合する特性を有する。これらのリポソームは、この内部コンパートメント内に治療的な活性剤を含むことができ、そして、これらの活性剤を標的細胞または組織に輸送するために使用され得る。これらの粒子ベクターの研究は、それの使用の問題及びまた可能性について広く扱われている多くの文献の主題である（Barenholz, Curr. Opin. In Coll. and Int. Sci. 6 (2001) 66−77）。
【０００３】
しかし、治療的な有効成分を輸送するためのリポソームの使用は、幾つかの重大な欠点を有する：
これらのナノ構造物は、それらが分散されるメディウムにある間、一般的に、比較的低い安定性を有するため、それらは融合して、引き続いて急速に沈殿するより大きな物体を形成する。この挙動は、それらの保存及び貯蔵能を大きく制限する。
【０００４】
これらのベクターの生物学的安定性、すなわち、血流中のそれらの保持時間は、それらのサイズに密接に関係し、これは、それらが潜在的な標的に到達することを可能にするために、２００ｎｍ未満でなければならない（Nagayasu et al, Adv. Drug Del. Rev. 40 (1999) 75−87）。しかし、この観点：小さいサイズの単層リポソーム、から最も有効な候補は、大きいサイズの単層リポソームより低い被包性医薬品／脂質の割合を有するという欠点を有する（Vernuri et al., Pharm. Acta Helv. 70 (1995) 95−111）。これらのナノ構造を形成する脂質は、一般的に、高い生産コストを有する。ゆえに、これらのリポソームのいくつかの有効成分の被包性の低い収容力は、経済的な問題となる。
【０００５】
結局、その内容物を徐々にかつ継続的に放出できるベクターを提供できることが不可欠である。このような特性は、複雑及び高価な脂質製剤からなる非常に組織化された、及び、不浸透性の膜の使用を要求する。
【０００６】
これらの困難性にもかかわらず、特定数のリポソーム−ベース医薬製剤は、現在、市場において、または、臨床段階において利用可能である。これらの製剤の最も明確な利点は、遊離の有効成分の使用に関するこれらの優れた耐性である。しかし、等用量におけるこれらの有効性は、わずかに高いだけである。これは、リポソーム被包性アンホテリシンＢ（Ambisome（登録商標））の場合である。脂質製剤におけるそれらの被包は、その治療的指数を非常に高める（Andres et al., Rev. Med. Interne, 22 (2001) 141-150）。
【０００７】
細網内皮系によるこれらの急速な排除を減らすために、リポソームの保護システムが用意されている。最も効果的なものは、リン脂質の全混合物の５から１０％の割合で、１０００と５０００の間の分子量を有するポリエチレングリコールで置換されたリン脂質を使用することからなる。このように形成された、ステルスリポソームと呼ばれる、「目に見えない（invisible）」リポソーム（商標Stealth liposomes（登録商標）で販売されている）は、通常のリポソームより長い血中保持時間（数分から数時間に対して４５時間）を有する。これらのリポソームの血中循環時間の増大は、特に循環された(irrigated)癌組織におけるそれらの蓄積を促進し、そして、抗癌化合物を輸送するためのそれらの使用に特に適する（Gabizon et al., Cancer Res. 54 (1994) 987-992）。ドキソルビシン（Dauxorubicin）を基本とするステルスリポソーム（登録商標）製剤（Doxil（登録商標）, Alza Corp.）は、現在、カポジ症候群（Kaposi’s syndrome）と戦うために市販されている。しかし、非常に小さい（５０ｎｍ）リポソームからなる特定の製剤もまた、長期循環製剤であると考えられ得る。これは、NeXstar（DaunoXome（登録商標））により市販されているダウノルビシン抗癌製剤の場合である。
【０００８】
それらの保存中であろうと、ｉｎ  ｖｉｖｏでのそれらの使用中であろうと、リポソームの機械的安定性を確実にするために、ポリマーの使用を伴う幾つかの戦略：
その形成の後にリポソームの膜を構成する界面活性剤の重合（Bader et al., Adv. Polym. Sci. 64 (1985) 1−62）及びHotz et al., Adv. Mater. 10 (1998) 1387-1390）、
リポソームの外膜の表面での両親媒性または非両親媒性イオン性ポリマーの相互作用（Hayashi et al., Biochim. Biophys. Acta, 1280 (1996) 120−126, Ishihara et al., Coll. and Surf., B: Biointerfaces 25 (2002) 325-333）、
が構想され得る。
【０００９】
結局、リポソームの内部の水性キャビティ（cavity）内の親水性モノマーの重合は、ほとんど研究されず、Torchilin et al.（Makromol. Chem., Rapid communication, 8 (1987) 457-460）により簡単に記載されている方法である。それは、米国特許の重合分子フットプリントの生産ツールとして使用されている（Perrot et al., US patent no. 6217901, 17 April 2001）。
【００１０】
リポソームを安定化するためのポリマーの使用に関する必須の限定は、リソソームにおけるそれらの蓄積によって、または、非ポリマー化親水性モノマー自身の毒性（アクリルアミドの場合）によって、誘発される潜在的な毒性である。この現象を制限するために、より容易に生物分解可能な低分子量ポリマーを使用することが必須である。
【００１１】
水に比較的不溶性の治療的活性剤の輸送のために親水性及び疎水性ブロックと結合するポリマー化両親媒性化合物を使用して安定化されたミセルの使用は、多くの調査研究の課題である（G.S. Kwon et al., Adv. Drug. Deliver. Rev., 16 (1995) 295−309, M. Jones et al., Eur. J. Pharm. Biopharm., 48 (1999) 101−111, V.P. Torchilin, J. Control. Release, 73 (2001) 137−172）。これらのベクター化システムは、特に、一定数の抗癌活性剤、特に多環式誘導体を輸送及び安定化することを可能にする。通常、後者は、経口的に投与された場合、非常に低い生物学的利用能を示し、そして、それらの静脈注射は、凝集が原因で血管内での血栓形成に、及び、固形堆積物が原因で局所的な毒性に導く（インターネット、Science Directで利用可能なA.N. Lukyanov et al, Adv. Drug. Deliver. Rev., (2004)）。リポソーム、マイクロエマルジョン、またはシクロデキストリンの使用は有望な解決策であるが、まだ、非常に多くの制限、特に、これらの比較的不溶性の活性剤の溶解における非常に大きな変動（大部分はそれらの構造に依存する）を示す。ゆえに、小さい重合されたミセル系の開発は、我々が興味のあった、これらの科学技術に代わる有利なものを示す。
【００１２】
特に低いＣＭＣのために、これらのミセルを構成するポリマー界面活性剤は、それらに、特に高い熱力学的安定性及び非常に高い被包性活性剤の保持能を付与する。非常に小さいサイズのこれらのナノ粒子（１００ｎｍ未満）は、それらに、ｉｎ  ｖｉｖｏで優れた安定性、そしてまた、特によく供給された（well-irrigated）腫瘍部位への受動的ターゲティング（passive targeting）を与える。
【００１３】
これらのベクターの能動的ターゲティング（active targeting）は、それらの表面を抗体、ペプチド、レクチン、糖、ホルモンまたは特有の合成化合物のような標的分子で被覆することにより行われ得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
文献は、事実上両親媒性である多数のポリマーについて言及している。一般的に、これらは様々な親水性及び疎水性モノマーからなるジブロック型ポリマーである（M. Jones et al, Eur. J. Pharm. Biopharm., 48 (1999) 101−111, V.P. Torchilin, J. Control. Release, 73 (2001) 137−172）。リン脂質、ならびに、ポリエチレングリコールとポリビニルピロリドンのポリマー由来のほかの両親媒性のものまた研究されている（インターネット、Science Directで利用可能なA.N. Lukyanov et al, Adv. Drug Deliver. Rev., (2004)）。
【００１５】
本発明の最初の目的は、非常に低い生産コストを有し、及び、それらの内部水性キャビティ内に、非常に多種の親水性活性剤を輸送する能力を有するナノ粒子ベクターの開発である。本発明のナノ粒子ベクターは、計量（metered）され得る物質の被包、保持及び放出を可能にする。目的とする応用は、有効成分の、特に、治療的な有効成分の輸送、化粧用物質の表皮デリバリー、及び、医学診断；特に抗癌活性剤の、ワクチンベースの使用のための活性剤の、遺伝物質の、酵素の、ホルモンの、ビタミンの、糖の、タンパク質及びペプチドの、脂質の、または、有機及び無機分子の輸送、を含む。
【００１６】
この目的は、先行技術のリポソームと比較して有利な特性を有するナノ粒子ベクターまたはリポソームを調製することを可能にする新規の界面活性剤の設計及び合成により達成される。
【００１７】
本発明の第２の目的は、非常に低い生産コストを有し、そして、それらの疎水性キャビティまたはそれらの脂質ラメラ内部で、非常に多種の疎水性活性剤を輸送する能力を有するナノ粒子ベクターの開発である。本発明のナノ粒子ベクターは、計量（metered）され得る物質の被包、保持及び放出を可能にする。目的とする応用は、有効成分、特に、治療的な有効成分の輸送、化粧用物質の表皮デリバリー、及び、医学診断；特に抗癌活性剤の、ワクチンベースの使用のための活性剤の、遺伝物質の、酵素の、ホルモンの、ビタミンの、糖の、タンパク質及びペプチドの、脂質の、または、有機及び無機分子の輸送、を含む。
【００１８】
この目的は、先行技術のポリマーミセルと比較して有利な特性を有するミセル及び楕円ナノ粒子またはリポソームを調製することを可能にする新規のテロマー型界面活性剤の設計及び合成により達成される。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明の主題は、式（Ｉ）に対応する化合物である：
【００２０】
【化１】
2007509112.tif 000002
【００２１】
（ここで、
・Ｙは硫黄原子または基
【００２２】
【化２】
2007509112.tif 000003
【００２３】
（ＸはＳ及びＣＨ２基から選択され、ｎは、例えば０、１、２、３、４、５または６のような、０から１０の範囲の整数である）を表し；
・ｍは、例えば０、１、２、３、４、５または６のような、０から９の範囲の整数であり；
そして、Ｘ＝ＣＨ２のとき、０＜ｍ＋ｎ＜６；
・Ｗは、−ＮＨ−基または−ＣＨ２−基を表し；
・ｐは、１から５０の範囲の整数を表し；
・Ｒ１は、以下の基：
【００２４】
【化３】
2007509112.tif 000004
【００２５】
（ここで、Ｒ’は、Ｈまたは、例えばＣ４−Ｃ２４ポリヒドロキシル化炭化水素ベース化合物のような親水性基を表し；特にＲ’は、例えば、そのアノマー炭素を介して結合される、ガラクトース、グルコース、マンノースまたはシアル酸のような糖から選択され得る）から選択される基を表し、
・Ｒは、Ｃ４−Ｃ２４炭化水素ベース基；Ｃ４−Ｃ２４フッ素化炭化水素ベース基；Ｃ４−Ｃ２４チオアルキル基から選択される基を表す）。
【００２６】
基Ｒは、特に以下の基から選択され得る：
−  チオオクチル基、
−  ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−ヘプタデシル、ｎ−オクタデシルまたはフィチル基（ＣＨ３［ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３］３ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２）のようなＣ４−Ｃ２４炭化水素ベース基、
−  式−（ＣＨ２）ｔ−（ＣＦ２）ｒＦに対応するもののようなＣ４−Ｃ２４フッ素化炭化水素ベース基（ここで、ｒ及びｔは：２４≧ｒ＋ｔ≧４、例えば：
−（ＣＦ２）４Ｆ；  −（ＣＦ２）５Ｆ；  −（ＣＦ２）６Ｆ；  −（ＣＦ２）７Ｆ；  −（ＣＦ２）８Ｆ；  −（ＣＦ２）９Ｆ；  −（ＣＦ２）１０Ｆ；  −（ＣＦ２）１１Ｆ；  −（ＣＦ２）１２Ｆ；  −（ＣＦ２）１３Ｆ；  −（ＣＦ２）１４Ｆ；  −ＣＨ２−（ＣＦ２）３Ｆ；  −ＣＨ２−（ＣＦ２）４Ｆ；  −ＣＨ２−（ＣＦ２）５Ｆ；  −ＣＨ２−（ＣＦ２）６Ｆ；  −ＣＨ２−（ＣＦ２）７Ｆ；  −ＣＨ２−（ＣＦ２）８Ｆ；  −ＣＨ２−（ＣＦ２）９Ｆ；  −ＣＨ２−（ＣＦ２）１０Ｆ；  −ＣＨ２−（ＣＦ２）１１Ｆ；  −ＣＨ２−（ＣＦ２）１２Ｆ；  −ＣＨ２−（ＣＦ２）１３Ｆ；  −（ＣＨ２）２−（ＣＦ２）２Ｆ；  −（ＣＨ２）２−（ＣＦ２）３Ｆ；  −（ＣＨ２）２−（ＣＦ２）４Ｆ；  −（ＣＨ２）２−（ＣＦ２）５Ｆ；  −（ＣＨ２）２−（ＣＦ２）６Ｆ；  −（ＣＨ２）２−（ＣＦ２）７Ｆ；  −（ＣＨ２）２−（ＣＦ２）８Ｆ；  −（ＣＨ２）２−（ＣＦ２）９Ｆ；  −（ＣＨ２）２−（ＣＦ２）１０Ｆ；  −（ＣＨ２）２−（ＣＦ２）１１Ｆ；  −（ＣＨ２）２−（ＣＦ２）１２Ｆ；  −（ＣＨ２）３−（ＣＦ２）１Ｆ；  −（ＣＨ２）１３−（ＣＦ２）Ｆ；  −（ＣＨ２）４（ＣＦ２）６Ｆ；  −（ＣＨ２）４（ＣＦ２）８Ｆ；  −（ＣＨ２）４（ＣＦ２）１０Ｆ；  −（ＣＨ２）１０（ＣＦ２）６Ｆ；  −（ＣＨ２）１０（ＣＦ２）８Ｆ；  −（ＣＨ２）１０（ＣＦ２）１０Ｆ、など、
のような２つの整数を表す）。
【００２７】
第１の好ましい変形に従うと、本発明の主題は式（ＩＡ）に対応する化合物である：
【００２８】
【化４】
2007509112.tif 000005
【００２９】
（ここで、
Ｘは硫黄原子Ｓまたは−ＣＨ２−基を表し；
ｎは、例えば０、１、２、３、４、５または６のような、０から１０の範囲の整数であり；
ｍは、例えば０、１、２、３、４、５または６のような、０から９の範囲の整数であり；
Ｘ＝ＣＨ２のとき、０＜ｍ＋ｎ＜６；
Ｒは：Ｃ４−Ｃ２４炭化水素ベース基；Ｃ４−Ｃ２４フッ素化炭化水素ベース基；Ｃ４−Ｃ２４チオアルキル基から選択される基を表す）。
【００３０】
好ましいＲ鎖は、式（Ｉ）の界面活性剤に、３７℃より高い相転移温度を与えることに寄与するものである。実際、このような界面活性剤が、リポソームの製造のために使用されるとき、生理学的温度で結晶構造を有するこれらの界面活性剤は、リポソーム膜に、より高い硬さ、及び、内部水性コンパートメントに被包された溶質のより高い保持程度を与える。好ましくは、ＲはＣ１２−Ｃ２４炭化水素ベース鎖またはＣ８−Ｃ２４フッ素化炭化水素ベース鎖を表す。
【００３１】
好ましくは、以下の条件：Ｘ＝Ｓ；ｎ＝２，ｍ＝１の一つ以上に一致する。
【００３２】
式（ＩＡ）の好ましい化合物は、式Ａ：
【００３３】
【化５】
2007509112.tif 000006
【００３４】
（ここで、Ｒは上と同じ定義、ｎ＝２、Ｘ＝Ｓ、ｍ＝１を有する）に対応するものである。
【００３５】
これらの化合物のなかで、特に好ましい化合物は、以下に表されるＡ１：
【００３６】
【化６】
2007509112.tif 000007
【００３７】
である。
【００３８】
式（Ｉ）の分子の合成は、従来の有機合成法を使用して簡単に行われ得る。幾つかの合成の例は、実験部分で説明する。
【００３９】
本発明のほかの主題は、リポソームを製造するための式（Ｉ）の分子、有利には式（ＩＡ）の分子の使用からなる。先行技術のリポソームの壁は、一般的にリン脂質からなる。
【００４０】
リポソームは式（Ｉ）、好ましくは式（ＩＡ）の界面活性剤から、フィルム法により非常に簡単に製造される（Liposomes, a practical approach, R.R.C. New, Ed., Oxford University Press, New York, 1990）。このプロセスは、以下のように要約され得る。：
メタノールまたはクロロホルムに溶解した界面活性剤（Ｉ）または（ＩＡ）の溶液を、丸底フラスコ内でゆっくり蒸発させ、該丸底フラスコの壁に薄いフィルムを形成させる。６５℃の蒸留水を添加し、２．５ｍｇ／ｍｌの濃度で、該フィルムを再水和する。続いて、得られた溶液を、分散させた界面活性剤の相転移温度より高い温度で、青みを帯びた半透明の溶液を得るまで、超音波処理浴で３０分間超音波処理する。後者の工程において、該超音波処理を、連続的に取り付けられた、２００ｎｍの多孔度を有する２枚のポリカーボネートフィルターを通して溶液を繰り返し押し出すことに置き換えることもまた可能である。超音波処理と押し出しの２重の処理もまた想定され得る。
【００４１】
リポソームを調製するほかの従来の方法は、本発明のリポソームの調製のために使用され得る。この効果について、S. Vernuri and C.T. Rhodes, Pharmaceutica Acta Helvetiae 70, (1995), 95-111が参照され得る。
【００４２】
驚くべきことに、細長い形を有するベシクルの形成が観察され、このベシクルは、数十ナノメーターオーダーであるそれらのサイズ、及び、その両端で閉じられたチューブのそれに似ているそれらの形のために、管状ベシクルを示す。
【００４３】
溶液中で得られた該粒子の経時的な機械的安定性およびサイズを、力学的光回析（High Performance Particle Sizer, Malvern）による濾過後に測定した。得られた粒子の性質は、試料のネガティブ染色の後に、または、凍結割断の後に、透過型電子顕微鏡で調べた（図４）。
【００４４】
電子顕微鏡写真を眺めることにより確立される形とサイズの測定は、それらの両端で閉じられた、管状ベシクルと呼ばれる、細長い形、２０と８０ｎｍの間の平均横断部分、及び、２００と５００ｎｍの間の平均長を有するリポソームの形成を実証することを可能にする（図３）。凍結割断分析は、これらの管状ベシクルの形成、及び、それらの形態学的特徴、すなわち、外部のメディウムから分離された内部の水性キャビティの存在、を確認する（図５）。
【００４５】
式（ＩＡ）の与えられた界面活性剤において、該粒子のサイズは実質的に均一である：それは、長さ及び直径の代表値の前後、±１０％、好ましくは±５％の値の範囲内で変化する。
【００４６】
これらの管状ベシクルは、保存１年後に粒子サイズの変化が観察されないため、比較的高い安定性を有するが、卵黄（egg yolk）フォスファチジルコリンから形成されたリポソームは保存たった５日後に変化が見られる。
【００４７】
内部水性キャビティの実証は、被包物（encapsulation）の分光蛍光測定、及び、親水性蛍光プローブ、カルボキシフルオレセインの放出速度（release kinetics）により、間接的に明らかにされた。該測定値は、卵黄フォスファチジルコリンの混合物中の従来の被包物と比較して、明らかに、よりゆっくりした蛍光プローブの放出速度論を示す（図１）
我々は、管状ベシクルを構成する界面活性剤の間の分子内水素結合が、それらの形態とそれら特有の安定性の原因であるということもまた実証できる。実際、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタンのアルコール基、そしてまた、カルバメート基は、膜を構成する界面活性剤の間の水素結合のネットワークを生成することを可能にする特性を有し、そして、管状ベシクルを安定化する。液相フーリエ変換赤外分光法（in CCl4）により、これを実証することが可能である。水素原子に結合したカルボニル基に特有の、１６９１ｃｍ−１でのバンド強度の増加は、実際、溶液中の界面活性剤の濃度が、その非結合のホモログに対して上昇するとき、そのスペクトルにおいて気付く（図２）。
【００４８】
構造Ｂで説明するように、式（ＩＡ）の界面活性剤における、脂肪鎖とグリセルロールユニットの間のエステル結合によるカルバメート結合の置換は、水中における、従来の構造、たった数時間の機械的安定性を有するリポソームの形成を導き、ゆえに、管状ベシクルは、特有の水素結合の確立のために、安定化及び組織化されることを提唱する仮説を確認することに気付くべきである（図６）。
【００４９】
【化７】
2007509112.tif 000008
【００５０】
本発明の主題はまた、それらの壁の構成成分として、１以上の式（Ｉ）の、有利には式（ＩＡ）の化合物を含むことを特徴とするリポソーム、または、ベシクルの水性分散物である。
【００５１】
これらのリポソームは、それらに予測できない特性、特に先行技術のリポソームと比較して改良された安定性を付与する独特の構造特性を示す。本発明のリポソームはまた、先行技術のリポソームと比較して、より長期間にわたる有効成分の放出能も示す。
【００５２】
第２の好ましい変化に従うと、本発明の主題は式（ＩＢ）に対応する化合物である：
【００５３】
【化８】
2007509112.tif 000009
【００５４】
（ここで、
Ｙは、硫黄原子または−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−基を表し；
Ｗは、−ＮＨ−基または−ＣＨ２−基を表し；
ｐは、１から５０の範囲の整数を表し；
Ｒ１は、以下の基：
【００５５】
【化９】
2007509112.tif 000010
【００５６】
（ここで、Ｒ’は、Ｈまたは、例えば、Ｃ４−Ｃ２４ポリヒドロキシル化炭化水素ベース化合物のような親水性基を表す。特に、Ｒ’は、例えば、そのアロマー炭素を介して結合されるガラクトース、グルコース、マンノースまたはシアル酸のような糖から選択され得る）
から選択される基を表す）。
【００５７】
Ｒは：Ｃ４−Ｃ２４炭化水素ベース基；Ｃ４−Ｃ２４フッ素化炭化水素ベース基；Ｃ４−Ｃ２４チオアルキル基から選択される基を表す。
【００５８】
好ましいＲ鎖は、式（ＩＢ）の界面活性剤に、１０−５Ｍ未満の臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）を与えることに寄与するものである。
【００５９】
実際、低ＣＭＣは、ナノ粒子に、より高い熱力学的安定性、そしてまた、内部の疎水性コンパートメントに被包された溶質のより高い保持能を与える。好ましくは、ＲはＣ１２−Ｃ２４炭化水素ベース鎖またはＣ８−Ｃ２４フッ素化炭化水素ベース鎖を表す。
【００６０】
式（ＩＢ）の分子の合成は、従来の有機合成法を使用して簡単に行われ得る。幾つかの合成の例は、実験部分で説明する。
【００６１】
要約すると、式（ＩＢ）の分子がチオアルキル型のＲ基で合成されている場合、前記分子は、親水性の重合可能な反応物（トリス（ヒドロキシメチル）アクリルアミドメタンまたはその誘導体、ならびに、ビニルピロリドンのタイプ）、及び、沸点にもたらしたメタノール、ＴＨＦまたはアセトニトリルの溶液中のα、α’−アゾビスブチロニトリル（ＡＩＢＮ）のようなフリーラジカル開始剤の存在下で、テロマー化反応における移動剤（transfer agent）として使用される。重合可能なモノマー及び移動剤の最初の割合は、テロマーの重合度、ゆえに生成物の溶解性を制御することを可能にする。後者は、エーテルからの沈殿により得る。
【００６２】
好ましい式（ＩＢ）の化合物は、ＹがＳを表すものである。
【００６３】
ほかの好ましい変形は、ｐが５から１５の範囲の整数を表すものである。
【００６４】
たとえ、さらに有利であっても、好適なものは以下の式Ｃに対応する化合物（Ｒは上記と同じ定義を有し、ｐは５から１５の範囲の整数を表し、そしてＷ＝ＣＨ２）：
【００６５】
【化１０】
2007509112.tif 000011
【００６６】
に与えられる。
【００６７】
これらの化合物の中で、特に好ましい化合物は以下に表されるＣ１：
【００６８】
【化１１】
2007509112.tif 000012
【００６９】
である。
【００７０】
本発明のほかの主題は、疎水性キャビティを有するナノ粒子の調製のための、式（Ｉ）の化合物、有利には式（ＩＢ）の化合物の使用、及び、このようにして得たナノ粒子からなる。該粒子は、式（Ｉ）または（ＩＢ）の界面活性剤から、当業者に周知の、及び、文献Liposomes, a practical approach, R.R.C. New, Ed., Oxford University Press, New York, 1990に記載されるフィルム法により非常に容易に生産される。該プロセスは式（ＩＡ）の化合物について上で開示したように行われる。
【００７１】
驚くべきことに、一般式（ＩＢ）の化合物（ここで、ｐの値は１５未満である）を使用し、そして、Ｒが少なくとも１２炭素原子を含む炭化水素ベース鎖を表すとき、それらの米粒形のために楕円形を示す（図７ａ）細長い形を有するナノ粒子の形成が観察される。
【００７２】
構造（ＩＢ）の化合物を使用することによって得られた楕円形粒子の研究
実際、一般式（ＩＢ）の誘導体を使用すると、ｐが５と１５の間である場合、独特の粒子の形成、米粒を喚起する形、及び、ｐが増加すると減少するサイズが観察される（図８）。Ｐが１５より大きいとき、得られる目的物のサイズは１０ｎｍ未満であり、そして、形成された凝集物の性質は必然的にミセル状である。
【００７３】
溶液中で得た粒子の経時的なサイズ及び機械的安定性は、力学的光回析濾過（High Performance Particle Sizer, Malvern）後に測定した。得られた粒子の性質は、試料のネガティブ染色後または凍結割断後に、透過型電子顕微鏡により調べた。これらの界面活性剤の臨界凝集濃度は、張力測定法により、または、蛍光標識法を使用する分光蛍光法により測定した。さらに、ヴィルヘルミー張力測定技術（the Wilhelmy tensiometry technique）は、最大表面張力、及び、水−空気界面での極性頭部の面積を測定することを可能にする（図８）。これらの化合物は、１０−５Ｍオーダーの比較的低いＣＭＣｓを示す。これらの界面活性剤のＣＭＣは、実質的に、ｐの関数として変化しない（図８）。この値を減少または増加するためには、それぞれ、炭化水素ベース鎖の長さを長くまたは短くする必要がある。これらの界面活性剤の相転移温度は、偏向分光光度法により、及び、光分散計により測定した（図９）。相転移温度は、実質的に、ｐが増加する場合、一定の鎖長であれば、変化しない（４１℃＜Ｔｍ＜４４℃）。
【００７４】
超分子構成物の流体力学的直径（ＤＨ）は、テロマーの平均重合度：より多くの極性コンポーネントの相対量、より高い膜の曲率、の変化に反比例する法則に従う（図８）。この結果は、電子顕微鏡により確認された。ｐ＝２０を越えると、全ての顕微鏡写真は、ミセル溶液を示す（図７ｂ）。一方、この値以下では、これらは、ネガティブ染色後のＴＥＭにおいて、内部水性キャビティを示さない米粒形にある長円の目的物に似た超分子構成物を示す。
【００７５】
粒子サイジングを使用すると、ｐ＝５及びＲ＝Ｃ１７Ｈ３５である構造（Ｃ）の化合物においては、得られた粒子の流体力学的直径は１４８ｎｍであると思われる。これらの目的物は、経時的に非常に高い安定性を示し、これはｐの値に比例して増加する（ｐ＝５では２週間からｐ＝２５では数ヶ月）。
【００７６】
これらの楕円形粒子は、独特の構造の特徴を示し、そして、それらの平均流体力学的直径は、ｐ、すなわち、親水性ポリマー部分を構成するモノマーユニットの数を変えることにより、容易に調節され得る。本発明の粒子はまた、疎水性活性剤を被包する能力を示す。この取り込みは、当業者に周知の技術を使用することにより行われ得る。例えば、被包化は、楕円形体またはミセルが予め形成された溶液における活性剤の溶解により、水中油形手順により、あるいは、透析により行われ得る。被包され得る治療的化合物は、これらのミセルまたは楕円形構成物に安定して取り込まれ得る全ての化合物、好ましくは疎水性化合物である。抗癌剤、抗生物質、免疫調節剤、ステロイド、抗炎症剤またはヌクレオチドを含む、様々な種類の弱親水性及び疎水性有効成分が、これらの目的物により被包または溶解され得る。ナノ粒子の極性部分と複合化できる親水性の化合物もまた、被包またはベクター化され得る。これらのナノ粒子に被包される効果的な活性剤の用量は、ＨＰＬＣにより、ＵＶまたは蛍光分光法により、そしてまた１Ｈ  ＮＭＲにより、非被包活性剤の濾過後に測定される。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物に加えて、本発明のミセル状の、楕円の、または、リポソームのナノ粒子もまた、好ましくは、以下の式（ＩＩ）に対応する少なくとも一つの化合物：
【００７８】
【化１２】
2007509112.tif 000013
【００７９】
（ここで、：
−  Ｙは、硫黄原子または−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−基（ここで、Xは硫黄原子Ｓまたは−ＣＨ２−基を表し、ｎは、０から１０の範囲の整数である）を表し；
−  Ｗは、−ＮＨ−または−ＣＨ２−基を表し；
−  ｘは、０または１から３０の範囲の整数を表し；
−  ｙは、０または１から１０の範囲の整数を表し；
−  Ｒ１は、以下の基：
【００８０】
【化１３】
2007509112.tif 000014
【００８１】
（ここで、Ｒ’は、Ｈまたは、例えばＣ４−Ｃ２４ポリヒドロキシル化炭化水素ベース化合物のような親水性基を表し；特にＲ’は、例えば、そのアノマー炭素を介して結合されるガラクトース、グルコース、マンノースまたはシアル酸のような糖から選択され得る）から選択される親水性基を表し；
−  Ｒ２は、細胞ターゲットに応じて選択される認識基を表し；それは好ましくは、ナノ粒子内に輸送される有効成分の生物学的なターゲットに著しい親和性を有する基から選択される）
を含み得る。
【００８２】
Ｒ２は、現存のサッカライド（特定の組織に見出され、そして、ガラクトース−肝臓、骨、特的の癌腫瘍の場合−またはマンノース−マクロファージ、心臓の場合−またはシアル酸−赤血球の場合−などのいずれかを選択的に認識する特定の膜レクチンのターゲティング）、現存のホルモン性のもの（ステロイドのような）、ある特定の蛋白質に結合するキナーゼ、特定の抗体、ビオチンを標的とするGleevekのような現存の合成物、及び、さらに一般的には、先行の研究で認識特異性を実証している任意の基質であり得る。本発明において使用され得るペプチドのなかで、例えば、αＶβ３インテグリンに対するその親和性が知られているＲＧＤ配列が言及され得る。
【００８３】
式（ＩＩ）の同じ分子は、１以上の同一の認識基Ｒ２、または、さらに異なる認識基Ｒ２を含むことが想定され得、これは、粒子を幾つかの別個の生物学的な標的に向けることを可能にする。
【００８４】
−  Ｒ基は、式（Ｉ）の化合物の構造において上記で定義されたそれと同じ規則に従う。
【００８５】
−Ｚは、認識基Ｒ２をポリマー鎖に連結するスペーサーアームである。Ｚは、官能基−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−、−ＣＨ＝Ｎ−または−Ｓ−から選択され得る結合により、または、ニッケル原子の錯形成により、Ｒ２に結合される（WoodleChikh et Lasical., Biochim. Biophys. Acta, 1113 (1992) 171−1999）。後者は、最初に、ターゲティング剤に結合されるポリヒスチジンタグに、そして、第２に、ポリマー鎖に結合されるＮＴＡ型のポリ酸に結合し得る。
【００８６】
スペーサーアームＺはペプチド鎖からなり得る。後者は、末端に位置するアミノ酸の側鎖または主鎖により、オリゴマー鎖に結合され得る。このスペーサーアームは１から５のアミノ酸、好ましくは１〜３のアミノ酸を含む。
【００８７】
スペーサーアームＺを構成するアミノ酸は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンまたはバリンのような天然アミノ酸、あるいは、ヒドロキシプロリン、ノルロイシン、オルニチン、シトルリンまたはシクロヘキシルアラニンのような非天然アミノ酸から選択される。このスペーサーアームＺは、１２５Ｉまたは１３１Ｉで標識された後にｉｎ  ｖｉｖｏでベクターに続くことを可能にするチロシン残基からなり得る。
【００８８】
３−アミノプロピオン酸、及び、４−アミノ酪酸のようなΩ−アミノ酸だけでなく、エタノールアミン、３−プロパノールアミンまたは式−ＮＨ−（ＣＨ２）ｒＮＨ−のジアミン（ここで、ｒは２から６の範囲の整数を表す）の使用もまた基Ｚとして想定され得る。
【００８９】
ニッケル原子の錯形成による結合がある場合、−Ｚ−Ｒ２基は式：
【００９０】
【化１４】
2007509112.tif 000015
【００９１】
の基ＮＴＡからなる。
【００９２】
式（ＩＡ）の分子から形成されるリポソームに関する本発明の第１の変形に従うと、式（ＩＩ）の好ましい化合物は以下の式（ＩＩＡ）のもの：
【００９３】
【化１５】
2007509112.tif 000016
【００９４】
（ここで、Ｘ、ｎ、ｘ、ｙ、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は、上記式（ＩＩ）と同じ定義を有し；
−  好ましくは、ｘ及びｙは同時に０でなく；
−  好ましくは、ＸはＳを表し；
−  好ましくはｎ＝２）
である。
【００９５】
式（ＩＢ）の分子から形成されるリポソームに関する本発明の第２の変形に従うと、式（ＩＩ）の好ましい化合物は以下の式（ＩＩＢ）のもの：
【００９６】
【化１６】
2007509112.tif 000017
【００９７】
（ここで：
−  Ｙは、硫黄原子または−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−基を表し；
−  W、ｘ、ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は、上記式（ＩＩ）と同じ定義を有する）
である。
【００９８】
好ましくは、本発明のナノ粒子（リポソーム、管状ベシクル、ミセルまたは楕円形粒子）は、１以上の式（ＩＩ）の化合物を１から５％含み、これは、これらのナノ粒子を、それらの組織化を損なうことなく、それらの生物学的な標的への標的化を促進することを可能にする。
【００９９】
式（ＩＩ）のこれらの脂質テロマーは、それらのオリゴマーの親水性部分によって、グラフトされた認識剤を管状ベシクルの表面から遠ざけることを可能にする利点を有し、これにより、標的細胞または組織による、それらの認識を助長する。これらの標的脂質（ＩＩ）の使用に関するほかの利点は、テロマー化技術による、一つの化合物における認識ユニットの複数化の可能性である。因子ｘ及びｙは、実際に、制御することが容易であり、また、反応に使用されるモノマーとテロゲン剤（telogenic agent）の割合に、非常に密接に左右される。
【０１００】
認識剤の結合は、反応条件に適合性がある場合、親水性頭部のテロマー化の前に行われ得る。該認識剤もまた、管状ベシクルの形成後、オリゴマーの極性頭部に結合され得る。そして、テロマー化された親水性部分は、これらの認識剤とのカップリングを提供することができる基で官能化される。使用され得る様々なカップリング技術は当業者に周知であり、また、これらは特に：Allen et al., Biochim. Biophys. Acta, 1237 (1995) 99−108; Sapra, Prog. Lipids Res., 42 (2003) 439-462, Hansen et al., Biochim. Biophys. Acta, 1239 (1995) 133-144に記載されている。
【０１０１】
式（ＩＩ）の化合物は本発明の他の主題を構成する。
【０１０２】
上述の式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物は、同じ式（ＩＩＩ）：
【０１０３】
【化１７】
2007509112.tif 000018
【０１０４】
（ここで、Ｒ、Ｗ、ｍ及びＹは、上記式（Ｉ）及び（ＩＩ）と同じ定義を有し、そして、Ｒ３は：
【０１０５】
【化１８】
2007509112.tif 000019
【０１０６】
（Ｒ１は式（Ｉ）及び（ＩＩ）と同じ定義を有し、ｐは式（Ｉ）と同じ定義を有し、ならびに、ｘ、ｙ、Ｚ及びＲ２は式（ＩＩ）と同じ定義を有する）
から選択される基を表す）
の元に共にまとめられ得る。
【０１０７】
特に、式（ＩＡ）及び式（ＩＩＡ）の化合物は共通の式（ＩＩＩＡ）：
【０１０８】
【化１９】
2007509112.tif 000020
【０１０９】
（ここで、Ｘ、ｎ及びＲは式（１Ａ）及び（ＩＩＡ）と同じ定義を有し、ならびに、Ｒ３は：
【０１１０】
【化２０】
2007509112.tif 000021
【０１１１】
（ｍは式（ＩＡ）と同じ意味を有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、ｘ及びｙは式（ＩＩＡ）と同じ意味を有する）
から選択される基を表す）
の元に共にまとめられ得る。
【０１１２】
上で定義される式（ＩＢ）及び式（ＩＩＢ）の化合物は、共通の式（ＩＩＩＢ）：
【０１１３】
【化２１】
2007509112.tif 000022
【０１１４】
（ここで、Ｒ、Ｗ及びＹは、式（ＩＢ）及び（ＩＩＢ）と同じ定義を有し、そして、Ｒ３は：
【０１１５】
【化２２】
2007509112.tif 000023
【０１１６】
（Ｒ１は式（ＩＢ）及び（ＩＩＢ）と同じ定義を有し、ｐは式（ＩＢ）と同じ定義を有し、ならびに、ｘ、ｙ、Ｚ及びＲ２は式（ＩＩＢ）と同じ定義を有する）
から選択される基を表す）
の元に共にまとめられ得る。
【０１１７】
本発明の好ましい変形に従うと、式（ＩＡ）及び必要に応じて式（ＩＩA）の化合物から形成された本発明のリポソームまたは管状ベシクルは、これらの内部水性キャビティに含まれるアクリリックタイプのモノマーのテロマー化またはポリマー化により安定化される。
【０１１８】
これらの管状ベシクルに被包される溶質の放出を制限する、及び、これらの機械的安定性を高めるために、オリゴマーの、または、ポリマーのマトリックスを、管状ベシクルの内部水性コンパートメントに導入することが可能である。オリゴマーのマトリックスは、管状ベシクル中への構成性モノマーの被包、及び、サイズ排除ゲル分離技術による非被包モノマーの除去後に、製造される。連鎖移動剤存在下でポリマーを形成することからなるテロマー化は、制御されたサイズの小さいポリマーを得ることを可能にする。低分子量のこのポリマーは、腎臓によるその除去を促進する。リソソームにおけるポリマーの蓄積を回避することによって、毒性の問題もまた回避される。
【０１１９】
式（ＩＡ）の界面活性剤に加えて、以下に記載の少なくとも一つのオリゴマーまたはテロマーを含む、ナノ粒子、リポソームまたは管状ベシクルは、本発明のもう１つの主題を構成する。
【０１２０】
該オリゴマーまたはテロマーは、アクリル酸、メタクリル酸、及び、メタクリルアミド誘導体から、ならびに、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド及びメタクリルアミド誘導体からも選択されるイオン性または非イオン性の親水性モノマー構築ブロック、Ｃ１−Ｃ６アルコール、Ｃ２−Ｃ１２ポリオール、糖、ならびに、アミノ酸からなる。
【０１２１】
これらの糖は：
−  グルコース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、アロース、アルトロース、マンノース、ガラクトース、フルクトースまたはタロース：のような単糖類；
−  マルトース、スクロースまたはラクトースのような二糖類；
であり得る。
【０１２２】
アミノ酸は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンまたはバリンのような天然アミノ酸、あるいは、ヒドロキシプロリン、ノルロイシン、オルニチン、シトルリンまたはシクロヘキシルアラニンのような非天然アミノ酸から選択され得る。
【０１２３】
本発明のプロセスに使用され得る市販の利用可能なモノマーにおいて、例えば：
トリス（ヒドロキシ）メチルアクリルアミドメタン、ナトリウムアクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、グルコースモノアクリレート、グルコース−１−（Ｎ−メチル）アクリルアミド、グルコース−２−アクリルアミド、マルトース−１−アクリルアミド及びソルビトールモノアクリレート、
が言及され得る。
【０１２４】
テロマーの保持能及び安定化能を改良するために、テロマーの製造において、グルコース−１、２−ジアクリルアミド、ソルビトールジアクリレート、スクロースジアクリレート、スクロースジ（エチレンジアミンアクリルアミド）、カナマイシンテトラアクリルアミド、カナマイシンジアクリルアミド、あるいは、アクリレートまたはアクリルアミドでジまたはポリ官能化された他の糖：のような水溶性架橋剤を使用することが可能である。原則として、少なくとも２つのアクリレートまたはアクリルアミド基を受け入れることができる全ての親水性化合物が使用され得る。これは、例えば、トリス（ヒドロキシメチル）アクリルアミドメタンアクリレート誘導体（化合物Ｅ）：
【０１２５】
【化２３】
2007509112.tif 000024
【０１２６】
の場合である。
【０１２７】
これらの架橋剤は、モノマーの重量に対して１から５重量％の範囲の割合で使用される。
【０１２８】
テロマーのサイズは、ナノ粒子の、特に管状ベシクルの膜または内部水性キャビティに挿入される１以上の親水性のまたは疎水性の移動剤（transfer agents）を使用することにより制御される。連鎖移動剤は、チオールまたはフォスファイトタイプの親水性または疎水性であり得る。使用される連鎖移動剤は、チオ酢酸、メルカプトプロピオン酸、チオエチレングリコール、シスタミンまたはシステインのような親水性チオール、あるいは、Ｃ２からＣ３０アルカンチオール（例えば、リン脂質膜内に組み込まれるその能力について知られている化合物Ｄ（コレテステロール誘導体））のような疎水性チオールから選択される。化合物Ｄの合成は、特に、M. Wathier et al., Chem. Phys. Lipids (2002), 115, 17−37に記載される。
【０１２９】
【化２４】
2007509112.tif 000025
【０１３０】
連鎖移動剤もまた、これまでに記載される二つの鎖の（double-chained）チオールから選択される。フォスファイトは、これらの部分において、ジエチルフォスファイトのような親水性、あるいは、ジオクチルフォスファイト、ジドデシルフォスファイトまたはジヘキサデシルフォスファイトのような疎水性であり得る。
【０１３１】
管状ベシクルの膜の秩序を乱すことを回避するために、これらの疎水性チオールの疎水性構造が、それを構成している界面活性剤のそれと類似することが好ましい。これらのテロゲン剤（telogenic agents）の共通単位は、有利に、式（ＶＩ）：
【０１３２】
【化２５】
2007509112.tif 000026
【０１３３】
（ここで、Ｒは、上記式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）と同じ意味を有する）
に従うカルバメート結合を介して脂肪鎖にグラフトされたアミノグリセロール単位からなる。
【０１３４】
重合の程度を調節するために、被包されるモノマーの量に対して膜に取り込まれる連鎖移動剤の割合を変えることが可能である。連鎖移動剤／脂質界面活性剤（Ｉ）比は、好ましくは、１から１０重量／重量％の範囲である。連鎖移動剤／モノマー比は、０．１から１０重量／重量％の範囲である。
【０１３５】
重合は、紫外線照射による、あるいは、光開始剤、レドックス開始剤カップル、ヒートまたはサーマルフリーラジカル開始剤を使用する公知の方法で、及び、さらに一般的には文献に記載される全ての従来技術により（G. Odian, Principles of polymerization, 3.sup.rd Ed, Wiley, New York, 1991）開始され得る。
【０１３６】
重合の最後において、管状ベシクルの内部水性キャビティは、内膜ラメラに組み込まれるテロゲン性疎水性部分を必要に応じて有する親水性テロマーを含む。これらの安定化管状ベシクルの物理化学的説明は実験部分に与えられ、そして、それらのより高い被包された溶質の保持能及びそれらの増加した機械的安定性が実証される。
【０１３７】
目的とする応用は、有効成分、特に治療的な有効成分の輸送、化粧用物質の表皮デリバリー、ならびに、医学診断のための薬剤；特に抗癌活性剤、ワクチン、遺伝物質、酵素、ホルモン、ビタミン、糖、蛋白質及びペプチド、脂質、あるいは、有機および無機分子の輸送を含む。
【０１３８】
ワクチンに関する使用について、エピトープ及びペプチドは、内部水性マトリクス内に組み込まれ、または、エピトープに対する免疫応答の改良のための共有結合システムにより管状ベシクルの表面に発現され得る。
【０１３９】
ゆえに、本発明の主題はまた、上述のようなナノ粒子、リポソーム、管状ベシクル、楕円形物またはミセルと組合せた少なくとも一つの有効成分を含む、任意の組成物、特に任意の治療の、診断の、ワクチンまたは化粧用の組成物、及び、特に、本発明に従うリポソームまたは管状ベシクル、楕円状物またはミセルに被包された少なくとも一つの有効成分を含む任意の組成物でもある。
【実施例】
【０１４０】
実験部分
実施例１：誘導体Ａ１の合成
誘導体Ａ１の合成は、スキーム１に要約される。
【０１４１】
・トリチルメルカプトプロピオン酸（１）：市販の分子。
【０１４２】
・ｒａｃ−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−（トリチルメルカプト）プロピオンアミド（２）
２ｇの３−（トリチルメルカプト）プロピオン酸（５．７６ｍｍｏｌ）、０．５２３ｇのアミノプロパンジオール（１ｅｑ）及び１．７ｇのＮ−（エトキシカルボニル）−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）（６．９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を、５０ｍｌのジクロロメタンに溶解する。反応メディウムを１６時間還流する。続いて、反応粗生成物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させる前に、塩化ナトリウムで飽和した標準塩酸溶液で洗浄する。焼結ガラスで濾過後、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、純粋な酢酸エチルから酢酸エチル／メタノール９：１（ｖ：ｖ）への勾配で溶離を行う。純粋な生成物は白色粉末の形態で得られる（２．１２ｇ、収率：８７％）。
【０１４３】
生成物はまた、８日間、８：２（ｖ：ｖ）酢酸エチル／メタノール混合液からの、周囲温度での、反応粗生成物の結晶化により、同一の収率で純粋に得られ得る。
【０１４４】
1H NMR(/CDCl3): d(ppm) 7.40-7.25 (15H, m, trityl aromatics); 5.86 (1H, t, NH); 3.7 (1H, m, CHOH); 3.51 (2H, m, CH2OH); 3.31 (2H, m, CH2NH); 3.09 (2H, m, OH); 2.50 (2H, t, CH2S); 2.04 (2H, m, SCH2CH2CO)。
【０１４５】
13C NMR (/CHCl3): d (ppm) 172.9 (CH2CONH); 144.6 (SCC phenyl); 129.6 (Cpara phenyl); 128.0 (Corthophenyl); 126.8 (Cmeta phenyl); 70.9 (CHOH); 66.9 (SCPh3); 63.6 (CH2OH); 42.1 (NHCH2CH); 35.3 (SCH2CH2CO); 27.6 (CH2S)。
【０１４６】
・Ｒａｃ−２，３−ジ［Ｎ−（ヘプタデシル）カルバモイルオキシプロピル］−３−（トリチルメルカプト）プロピオンアミド（３）
２ｇのｒａｃ−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−（トリチル-メルカプト）プロピオンアミド（４．７５ｍｍｏｌ）及び２．８ｇの１−イソシアナート−ヘプタデカン（９．９７ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ）を、周囲温度及びアルゴンスパージング下で、５０ｍｌの新鮮な蒸留トルエンに溶解する。反応メディウムを還流し、次いで、１スパーテルチップの１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）（ｃａｔ．）を該混合液に添加する。６時間後、反応粗生成物を蒸発させて乾燥し、そして、最小量のエーテルに取り、周囲温度で該生成物を結晶化する。濾過後、生成物は白色粉末の形態で純粋に得られる（４．０４ｇ、収率：８６％）。
【０１４７】
1H NMR(CDCl3): d (ppm) 7.47-7.23 (15H, m, trityl aromatics); 6.02 (1H, t, NH); 4.95-4.74 (3H, m, CHO, CH2O); 4.18 (2H, m, NH); 3.44 (2H, t, CH2NH); 3.12 (4H, q, CH2NH); 2.51 (2H, t, CH2S); 2.06 (2H, t, SCH2CH2CO); 1.49 (4H, m, NHCH2CH2); 1.28 (54H, m, CH2chains); 0.91 (6H, t, CH3)。
【０１４８】
13C NMR(CDCl3): d (ppm) 171.2 (CH2CONH); 156.1-155.9 (OCONH); 144.7 (SCC phenyl); 129.6 (Cparaphenyl); 127.9 (Cortho phenyl); 126.7 (Cmeta phenyl); 71.2 (CHO); 66.8 (SCPh3); 63.4 (CH2O); 41.2 (NCH2CH2); 40.0 (NHCH2CH); 35.5 (SCH2CH2CO); 31.9 (NCH2CH2); 29.9-29.3 (chains); 27.6 (CH2S); 22.7 (CH2CH3); 14.1 (CH3)。
【０１４９】
・Ｒａｃ−２，３−ジ［Ｎ−（ヘプタデシル）カルバモイルオキシプロピル］−３−メルカプトプロピオンアミド（４）
２ｇの化合物３（２．０３ｍｍｏｌ）及び０．２３６ｇのトリエチルシラン（２．０３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を最少量のジクロロメタンに溶解し、次いで、氷浴で０℃に冷却する。ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸の１０％溶液を冷却条件下で、滴下漏斗により、滴下する。添加終了後できるだけ早く、メディウムを周囲温度に戻し、次いで、３時間攪拌する。蒸発させて乾燥した後、ジクロロメタンに取り、次いで、塩化ナトリウム飽和蒸留水で、さらに、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した後、反応粗生成物を蒸発させて乾燥し、次いで、酢酸エチルに取り、冷却条件でそれを結晶化する。純粋な生成物は白色粉末の形態で回収される（１．３ｇ、収率：８６％）。
【０１５０】
1H NMR(CDCl3): d (ppm) 6.46 (1H, t, NH); 4.97-4.95 (3H, m, CHO, CH2O); 4.21 (2H, m, NH); 3.50 (2H, t, CH2NH); 3.16 (4H, q, CH2NH); 2.81 (2H, q, CH2S); 2.51 (2H, t, SCH2CH2CO); 1.64 (1H, t, SH); 1.50 (4H, m, NHCH2CH2); 1.27 (54H, m, CH2 chains); 0.89 (6H, t, CH3)。
【０１５１】
13C NMR(CDCl3): d (ppm) 170.9 (CH2CONH); 156.1-156.0 (OCONH); 71.3 (CHO); 63.5 (CH2O); 41.2 (NCH2CH2); 40.4 (NHCH2CH); 35.5 (SCH2CH2CO); 31.9 (NCH2CH2); 29.9-29.4 (chains); 22.7 (CH2CH3); 20.4 (CH2S); 14.1 (CH3)。
【０１５２】
アセチル化化合物Ａ１
０．５ｇの化合物４（０．６７ｍｍｏｌ）及び１．０１ｇのトリアセチル化ＴＨＡＭ（３．３７ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を３０ｍｌの新鮮な蒸留トリエチルアミンに溶解する。混合物をアルゴンスパージング下で２時間、５０℃にして、次いで、周囲温度に戻し、そして、蒸発させて乾燥させる。反応粗生成物を酢酸エチルに取り、塩酸の標準水溶液で、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。続いて、生成物を純粋な酢酸エチルで溶離するカラム上のシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。蒸発及び乾燥後、生成物は白色粉末の形態で純粋に得られる（０．３３ｇ、収率：４６％）。
【０１５３】
1H NMR(/CDCl3): d (ppm) 6.48 (1H, t, CONHCH2); 6.37 (1H, s, CONHC); 5.05-4.96 (3H, m, CHO, CH2O); 4.45 (6H, s, CH2O); 4.22 (2H, m, NH); 3.48 (2H, t, CH2NH); 3.17 (4H, q, CH2NH); 2.81 (2H, q, CH2S); 2.49 (4H, t, SCH2CH2CO); 2.10 (9H, s, CH3); 1.44 (4H, m, NHCH2CH2); 1.27 (54H, m, CH2 chains); 0.90 (6H, t, CH3)。
【０１５４】
13C NMR(/CDCl3): d (ppm) 171.7-171.5 (CH2CONH); 170.6 (OCO); 156.2-156.0 (OCONH); 71.2 (CHO); 63.6 (CH2O); 62.5 (CH2O); 41.2 (NCH2CH2); 40.2 (NHCH2CH); 37.1-36.6 (SCH2CH2CO); 31.9 (NCH2CH2); 29.8-29.3 (chains); 26.8 (CH3); 22.6 (CH2CH3); 20.8 (CH2S); 14.1 (CH3)。
【０１５５】
【化２６】
2007509112.tif 000027
【０１５６】
・化合物Ａ１
０．３ｇのアセチル化誘導体（０．２８ｍｍｏｌ）を最少量のメタノールに溶解し、次いで、１スパーテルチップのナトリウムメトキシド（ｃａｔ．）を添加する。混合液を、必要ならナトリウムメトキシドを添加することによりｐＨ８と９の間を維持しながら、周囲温度で３０分間攪拌する。続いて、反応メディウムを、塩酸の標準水溶液の数滴の滴下により中和する。蒸発させて乾燥した後、反応粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、９５：５（ｖ：ｖ）酢酸エチル／メタノール混合液で溶離する。生成物は白色粉末の形態で純粋に得られる（０．２３３ｇ、収率：８８％）。Ｍｐ：１２９℃。
【０１５７】
1H NMR(CDCl3): d (ppm) 7.00 (1H, s, CONHC); 6.72 (1H, t, CONHCH2); 5.00 (3H, m, CHO, CH2O); 4.47 (3H, m, OH x3); 4.44 (6H, s, CH2O x3); 4.19 (2H, m, NH x2); 3.48 (2H, t, CH2NH); 3.16 (4H, q, CH2NH x2); 2.85 (2H, q, CH2S); 2.65-2.50 (4H, t, SCH2CH2CO x2); 1.44 (4H, m, NHCH2CH2 x2); 1.28 (54H, m, CH2 chains); 0.91 (6H, t, CH3x2)。
【０１５８】
13C NMR(CDCl3): d (ppm) 171.1 (CH2CONH); 156.2-156.0 (OCONH); 71.2 (CHO); 63.6 (CH2O); 61.0 (CH2OH); 41.2 (NCH2CH2); 40.2 (NHCH2CH); 37.1-36.6 (SCH2CH2CO); 31.9 (NCH2CH2); 29.9-29.3 (chains); 22.6 (CH2CH3); 20.41  (CH2S); 14.1 (CH3)。
【０１５９】
実施例２：架橋剤Ｅの合成：アクリル酸の２−アクリロイルアミノ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピルエステル
【０１６０】
【化２７】
2007509112.tif 000028
【０１６１】
・アクリル酸の５−アクリロイルアミノ−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−５−イルメチルエステル
１ｇ（４．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＡＭイソプロピリデンを最小量のジクロロメタンに溶解する。ｐＨを調整し、そして、トリエチルアミンの数滴の添加により９に維持し、次いで、４ｍｌのジクロロメタン中に０．３７８ｍｌの塩化アクリロイル（４．６５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を含む溶液を滴下する。反応を、ＴＨＡＭイソプロピルイデン（Ｒｆ：０．３）の消失によって、ＴＬＣ（７：３酢酸エチル／シクロヘキサン）によりモニターする。続いて、メディウムはギ酸の添加により中和し、蒸発させて乾燥し、次いで、７：３から５：５の酢酸エチル／シクロヘキサン溶離勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。純粋な生成物は黄色オイルの形態で得られる（１．１ｇ、収率：８７％）。
【０１６２】
1H NMR(CDCl3): d (ppm) 6.50 (m, 1H, CHCONH), 6.43 (d, 1H, CHC2b acrylic ester), 6.30 (s, 1H, NH); 6.22 (d, 1H, CH2b acrylamide), 6.14 (d, 1H, CHCOO), 5.93 (d, 1H, CH2a acrylic ester), 5.65 (d, 1H, CH2a acrylamide), 4.62 (s, 2H, CH2OCO), 4.42 (d, 2H, CH2O), 3.80 (d, 2H, CH2O), 1.49 (d, 6H, CH3x2)。
【０１６３】
・アクリル酸の２−アクリロイルアミノ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピルエステル
１．１ｇ（４．０８ｍｍｏｌ）のアクリル酸の５−アクリロイルアミノ−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−５−イルメチルエステル及び５．４５ｇのモンモリロナイトＫ１０（Montmorillonite K10）をジクロロメタンと混合し、周囲温度で４日間攪拌する。続いて、該混合液をセライト（登録商標）で濾過し、そしてメタノールで洗浄する。再び濾過する前に、勢い良く攪拌しながらセライトケーキをメタノールに数回溶解する。蒸発させて乾燥させた後、生成物を黄色オイルの形態で純粋に得る（０．７６６ｇ、収率：８２％）。
【０１６４】
1H NMR(CDCl3): d (ppm) 6.73 (s, 1H, NH), 6.42 (d, 1H, CH2b acrylic ester), 6.21 (d, 1H, CH2bacrylamide), 6.14 (d, 1H, CHCOO), 5.88 (d, 1H, CH2aacrylic ester), 5.69 (d, 1H, CH2a acrylamide), 4.70 (m, 2H, OHx2), 4.39 (d, 2H, CH2O), 3.70 (dd, 4H, CH2OH)。
【０１６５】
実施例３：ターゲティング脂質テロマーＧの合成
この合成はスキーム２により説明される。
【０１６６】
【化２８】
2007509112.tif 000029
【０１６７】
・５−アクリロイルアミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノペンタン酸のメチルエステル（５）
４．００ｇのＬ−（Ｂｏｃ）ＬｙｓＯＭｅ（１２．５０ｍｍｏｌ−  １ｅｑ．）の酢酸塩を３０ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解する。溶液のｐＨを、ＤＩＥＡの添加により９にし、そして、０℃に冷却する。溶液のｐＨをＤＩＥＡの添加により塩基性に維持しながら、１．８７ｍｌのアクリロイルクロライド（２３ｍｍｏｌ−  １．８５ｅｑ．）を反応混合液に滴下する。２４時間攪拌後、メディウムを水で洗浄し、次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：８：２  酢酸エチル／シクロヘキサン）、半透明の無色オイルの形態で化合物５を得ることが可能になる（３．６７ｇ、収率：７６％）。［α］Ｄ＝＋７．５（ｃ、１、ＣＨＣｌ３）。
【０１６８】
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): d 8.08 (1H, t, J = 5.6 Hz, NH-CO-O), 7.22 (1H, d, J = 7.7 Hz, NH-CO), 6.20 (1H, dd, Jcis = 9.7 Hz and Jtrans = 17.1 Hz, Hc), 6.05 (1H, dd, Jgem = 2.7 Hz and Jtrans = 17.1 Hz, Hb), 5.56 (1H, dd, Jgem = 2.7 Hz and Jcis = 9.7 Hz, Ha), 3.92 (1H, m, CH), 3.62 (3H, s, CH3-O), 3.10 (2H, q, J = 6.3 Hz, CH2-NH), 1.60 (6H, m, CH2of lysine), 1.38 (9H, s, CH3 of Boc)。
【０１６９】
13C NMR (62.86 MHz, CDCl3): d 169.3, 161.3 (CO), 136.8 (CIVarom), 130.7 (CH arom.), 128.6 (CIV arom), 128.6 (CH arom.)m, 125.5 (CH=N(O)), 72.2 (CIV), 28.4 (CH2-CO), 25.7 (CH3of tert-butyl)。
【０１７０】
【化２９】
2007509112.tif 000030
【０１７１】
・テロマー化脂質Ｇの合成
０．７６７ｇのトリス（アセトキシメチル）アクリルアミドメタンモノマー６（２．５５ｍｍｏｌ、１２ｅｑ）及び０．２ｇのモノマー５（０．６３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を、冷却器を搭載した１００ｍｌの２頚丸底フラスコ中で、２０ｍｌの新鮮な蒸留アセトニトリルに溶解する。トリス（アセトキシメチル）アクリルアミドメタン６を、文献A. Polidori et al., New J. Chem. 1994, 18, 839-848の教示に従い調製した。反応メディウムをアルゴン下で脱気し、そして、還流する。５ｍｌの新鮮に蒸留及び脱気したアセトニトリルに溶解した７ｍｇのＡＩＢＮ（４．２９×１０−２ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）及び０．１５７ｇのチオール４（０．２１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加する。反応は、モノマーが完全に使い切られるまで４時間還流する（ＴＬＣにより検出する）。反応メディウムを減圧下で濃縮し、そして、反応粗生成物をセファデックス（登録商標）カラムで濾過する（１：１  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。続いて、生成物を、触媒量のナトリウムメトキシド存在下で１００ｍｌのメタノールに溶解する。５時間攪拌後、反応メディウムを、ＩＲＣ５０酸性樹脂を添加して中和する。該樹脂は濾過により除去し、次いで、溶媒を減圧下で除去する。続いて、生成物を冷却条件下、ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（２０％）の酸性混合液中で３時間反応させる。
【０１７２】
反応メディウムを減圧下で濃縮する。得られたオイルを、白色粉末の形態のテロマー沈殿物となるまで、エーテルに数回溶解する。生成物を水に溶解し、そして、化合物Ｇが白色粉末の形態で得られるまで凍結乾燥する。
【０１７３】
平均重合度（ＤＰｎ）及び、マクロ分子中の各モノマーの濃度（ｘ及びｙ）比を、１．１ｐｐｍでの２つのアルキル鎖のメチル由来のシグナルの積分と、４．３ｐｐｍでのトリス（ＣＨ２ＯＨ）由来のシグナル、及び、３．３７ｐｐｍでのリシン（ＣＨ２ＮＨ）由来のシグナルのそれとを比較する１Ｈ  ＮＭＲにより測定した。我々は、ｘ及びｙに関して以下の値：
ｘ：３０及びｙ：１０、
を決定することができた。
実施例４：ターゲティング脂質Ｆの合成
【０１７４】
【化３０】
2007509112.tif 000031
【０１７５】
・５−アクリロイルアミノ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタン酸７
２ｇのＢｏｃリシン（８．１３ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの１：１アセトニトリル−２Ｎ水酸化ナトリウム混合液に溶解する。反応メディウムを１０℃に冷却する。１０ｍｌのアセトニトリルに溶解したアクリロイルクロライド（１．１ｇ、１２．１９ｍｍｏｌ）を滴下する。２Ｎ水酸化ナトリウムの滴下により、ｐＨを８に維持する。添加の最後に、反応メディウムを周囲温度で２時間攪拌し、次いで、２Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化し、そして、酢酸エチルで抽出する（３×２０ｍｌ）。有機相を乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮する。最終生成物は、エタノールからの再結晶化により白色粉末の形態で純粋に得られる（１．９ｇ、７８％）。
【０１７６】
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): d 8.02 (1H, t, NH-CO-O), 7.18 (1H, d, J = 7.4 Hz, NH-CO), 6.25 (1H, dd, Jcis = 9.4 Hz and Jtrans = 17.1 Hz, Hc), 6.05 (1H, dd, Jgem = 2.7 Hz and Jtrans = 17.1 Hz, Hb), 5.6 (1H, dd, Jgem = 2.7 Hz and Jcis = 9.4 Hz, Ha), 3.92 (1H, m, CH), 3.10 (2H, q, J = 6.3 Hz, CH2-NH), 1.60 (6H, m, CH2 of lysine), 1.38 (9H, s, CH3 of Boc)。
【０１７７】
13C NMR (62.86 MHz, DMSO-d6): d 169.3, 161.3 (CO), 155.8 (CO urethane), 130.7 (CH2=), 128.6 (-CH=), 80.5 (C tBu), 53.7 (CH Lys), 40.3 (CeLys), 33.2 (CbLys), 29.8 (CdLys), 28.4 (CH2-CO), 25.7 (CH3 of tert-butyl)。
【０１７８】
・６−アクリロイルアミノ−２−［ビス（２−カルボキシエチル）アミノ］ヘキサン酸８
１．９ｇの化合物７（６．３３ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌの丸底フラスコ中で、２０ｍｌの１：１  トリフルオロ酢酸−ジクロロメタン混合液に溶解する。２時間攪拌後、溶媒を減圧下で蒸発させ、次いで、得られたオイルをクロロホルムに数回溶解し、そして、粉末が得られるまで蒸発させた。１．９４ｇのブロモ酢酸（１２．６６ｍｍｏｌ）を、２５ｍｌの丸底フラスコ中で、７ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウムに溶解する。溶液を氷浴で０℃に冷却し、そして、１１ｍｌの水性２Ｎ水酸化ナトリウム溶液に溶解した、脱保護後に得た粉末を滴下する。周囲温度で２時間反応後、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液を酸性ｐＨが得られるまで添加する。生成物が沈殿する。該沈殿物を濾過し、次いで、濾過乾燥し、そして、減圧下で乾燥させた、生成物８は、エタノールからの再結晶後に白色粉末の形態で純粋に得られる（１．６ｇ、５７％）。
【０１７９】
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): d 8.02 (1H, t, NH-CO-O), 7.18 (1H, d, J = 7.4 Hz, NH-CO), 6.25 (1H, dd, Jcis = 9.4 Hz and Jtrans = 17.1 Hz, Hc), 6.05 (1H, dd, Jgem= 2.7 Hz and Jtrans = 17.1 Hz, Hb), 5.6 (1H, dd, Jgem = 2.7 Hz and Jcis = 9.4 Hz, Ha), 3.5(4H, s, N-CH2-COOH), 3.3 (1H, t, J = 7.1 Hz, CH2-CH-N), 2.9 (2H, m, CH2NH), 1-1.5 (6H, m, CH2CH2CH2)。
【０１８０】
13C NMR (62.86 MHz, DMSO-d6): d 174.8, 173.6 (COOH), 168.4 (CONH), 130.4 (CH2=), 128.2 (-CH=), 64.8 (CH Lys), 53.8 (N-CH2-COOH), 40.3 (CeLys), 30.5 (CbLys), 29.8 (CdLys)。
【０１８１】
・脂質Ｆの合成
２．５６ｇの化合物４（３．６ｍｍｏｌ）及び１．６ｇの化合物８（３．６ｍｍｏｌ）を、３０ｍｌの新鮮な蒸留トリエチルアミンに溶解する。該混合液をアルゴンスパージング下で２時間５０℃にし、次いで、周囲温度に戻し、そして、減圧下で蒸発させて乾燥させる。生成物は酢酸エチルから連続的な再結晶化後に、白色粉末の形態で純粋に得られる（２．２９ｇ、収率：５５％）。
【０１８２】
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): d (ppm) 7.12 (1H, t, NH-CO-O), 6.48 (1H, t, CONHCH2); 6.37 (1H, s, CONHC); 5.05-4.96 (3H, m, CHO, CH2O); 4.45 (6H, s, CH2O); 4.22 (2H, m, NH); 3.48 (6H, s+t, N-CH2-COOH, CH2NH); 3.25 (1H, t, J=7.1 Hz, CH2-CH-N), 3.17 (2H, m, CH2NH); 2.81 (4H, t, CH2S); 1.44 (4H, m, NHCH2CH2); 1.27 (60H, m, CH2Lys, CH2 chains); 0.90 (6H, t, CH3)。
【０１８３】
13C NMR (250 MHz, DMSO-d6): d (ppm) 171.7-171.5 (COOH, CH2CONH); 156.2-156.0 (OCONH); 71.2 (CHO); 64.5 (CH Lys), 63.6 (CH2O); 62.5 (CH2O); 53.2 (N-CH2-COOH), 41.2 (NCH2CH2); 40.2, 40.1 (CeLys, NHCH2CH); 37.1-36.6 (SCH2CH2CO); 31.9 (CbLys); 29.8-29.3 (chains and CβLys), 26.8 (CH3); 22.6 (CH2CH3); 20.8 (CH2S); 14.1 (CH3)。
【０１８４】
【化３１】
2007509112.tif 000032
【０１８５】
実施例５：誘導体Ａ１からの管状ベシクルの調製
使用する物質
・管状ベシクルのサイズの測定
粒子のサイズ分布は、３ｍＷ  Ｈｅ／Ｎｅレーザーを備えたマルバーン（Malvern）ＨＰＰＳ／ＮＩＢＳデバイス、及び、フォトダイオードのアバランシェを備えた２８８−チャンネル相関器を使用して、水に希釈した試料の光の光子相関分光法により測定した。自己相関曲線の数学的処理はContin法を使用する。
【０１８６】
・脂質分散液
脂質Ａを、それらの相転移温度より高い温度で３０分間、サーモスタッドブランソニック超音波処理浴２５１０Ｅ型（１００Ｗ、４２Ｈｚ）でフィルム法に従い水中に分散させる。
【０１８７】
・管状ベシクル分散物の形成
第１に、クロロホルムに脂質Ａ１を溶解することにより、管状ベシクルを調製する。溶液を、ロータリーエバポレーターを使用して、２０ｍｌの心臓形の丸底フラスコ中、減圧下でゆっくりと濃縮する。続いて、吸引ポンプを使用して、減圧下で、得られたフィルムを乾燥させる。脂質フィルムは、２．５ｍｇ．ｍｌ−１の濃度、６５℃（脂質の相転移温度より１０℃高い）において、蒸留水で再水和する。混合液を、ボルテックスで５分間ホモジナイズし、次いで、７０℃で３０分間超音波処理を行う。得られた半透明の青みを帯びた溶液を０．４５μｍのフィルターを通して濾過し、次いで、光子相関分光器により、及び、透過型電子顕微鏡により分析する（図３、４及び５）。
【０１８８】
Ｒ＝Ｃ１７Ｈ３５（誘導体Ａ１）について。相転移温度は、蛍光プローブ、ＤＰＨの分極の検出を通して、分光蛍光法により測定した：Ｔｍ＝54℃。
【０１８９】
我々は管状ベシクルを得、光回析により測定した、平均流体力学的直径は１３２ｎｍ（ＩＰ：０．３５）である。
【０１９０】
【化３２】
2007509112.tif 000033
【０１９１】
電子顕微鏡写真の観察により確立される形及びサイズの測定（図４及び５）は、平均横断部分は３８ｎｍ及び平均長２４７ｎｍである、それらの端が閉じられた管状ベシクルの形成を実証することを可能にする。凍結割断分析は、これらの管状ベシクルの形成、及び、それらの形態学的特徴、すなわち、外側のメディウムから分離された内部水性キャビティの存在を確かめる。
【０１９２】
卵黄ホスファチジルコリンから形成したリポソームはたった５日で変化することに対して、これらの管状ベシクルは、同じ条件で、保存一年後に粒子サイズの変化が観察されないため、高い安定性を有する。
【０１９３】
水性内部キャビティの実証は、被包物の分光蛍光測定値、及び、親水性蛍光プローブ、カルボキシフルオレセインの放出動力学により間接的に明らかにされた（図１）。該測定値は、明らかに、卵黄ホスファチジルコリンの混合物中での従来の被包と比較して、蛍光プローブのより遅い放出動力学を示す。
【０１９４】
実施例６：誘導体Ａ１から製造した管状ベシクル中へのカルボキシフルオレセインの被包
様々な化合物の被包性能を、蛍光プローブ：５（６）−カルボキシフルオレセインを使用して分光蛍光法により測定する。標準法に従い調製したベシクルからのこの蛍光標識の放出を測定する。
【０１９５】
この研究は、トリス緩衝液（１５ｍＭ、及び、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ）、ｐＨ７．４の、そしてまた、１２０ｍＭカルボキシフルオレセイン溶液、ｐＨ７．４の調製を必要とする。
【０１９６】
研究した化合物は、重量を測定し（２．５ｍｇ／ｍｌ）、そして、最少量のメタノールに溶解する。溶媒はロータリーエバポレーターで減圧下で蒸発させ、次いで、得られたフィルムを窒素を流しながら乾燥させる。
【０１９７】
トリス緩衝液中のカルボキシフルオレセインの１２０ｍＭ溶液を添加して、２．５ｍｇ／ｍｌに等しい濃度を有する脂質の分散物を得る。得られた分散液を１分間ボルテックスし、そして、超音波浴で１時間７０℃で超音波処理を行う。
【０１９８】
非被包蛍光プローブを、トリス緩衝液であらかじめ平衡にしたセファデックスＧ２５カラムに通すことにより除去する。採取したベシクル分画を、分光蛍光法によりただちに調べた。
【０１９９】
蛍光測定は、１５０Ｗキセノンランプを備えたジョバンイボン（Ｊｏｂｉｎ−Ｙｖｏｎ）分光蛍光計（spectrofluoromax 2）を使用して行った。全ての測定は、サーモスタットで２５℃に調温した石英キュベットで行った。試料は４８０ｎｍの励起波長、及び、５３０ｎｍの放射波長で４時間分析した。
【０２００】
励起と放射の両者とも、帯域幅は０．５ｎｍで固定した。
【０２０１】
各測定において、最初の蛍光強度（Ｆ０）は、カラム濾過後３０秒で測定する。放出は４時間にわたり調べ、そして、蛍光強度（Ｆｔ）は規則正しい間隔で測定する。１００％放出に対応する最大蛍光強度（Ｆｍａｘ）は、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ１００（１０％  ｖ／ｖ）の添加により管状ベシクル分解物が得られた後に得られる。
【０２０２】
放出パーセントは、以下の等式（図１）：
％Ｒ＝（Ｆｔ−Ｆ０）／Ｆｍａｘ
により得られる。
実施例７:脂質Ａ１から得た管状ベシクル内に被包されたモノマーの重合
使用した溶液の組成を表１に要約する。
【０２０３】
【表１】
2007509112.tif 000034
【０２０４】
・フィルムの調製
２０ｍｇの脂質Ａ１を、ハート型丸底フラスコ中で、新しく蒸留し及びアルゴンをスパージングすることにより脱気したジクロロメタン中のクメンヒドロペルオキシドの溶液２ｍｌに溶解する。
【０２０５】
溶液をロータリーエバポレーターで蒸発させて乾燥させ（浴温度は４０℃を越えない）、次いで、フィルムをベーンポンプで乾燥させ（１時間）、そして、使用するまで不活化雰囲気下に置く。亜ジチオン酸ナトリウムで反応を開始する場合、フィルムは、新しく蒸留され及びアルゴンをスパージングすることにより脱気したジクロロメタン中で調製する。
【０２０６】
・分散
アルゴンをスパージングすることによりあらかじめ脱酸素化した、蒸留水中のモノマー溶液（０．１Ｍ）２ｍｌを添加する。混合液を１分間攪拌し、そして、超音波浴で６０分間７０℃に置く。
【０２０７】
・分離−重合
調製物は、アルゴンをスパージングすることにより３０分間脱酸素化した０．１Ｍ  ＮａＣｌ緩衝液であらかじめ平衡にしたセファデックスＧ５０カラム（ゲルの高さ１０ｃｍに対して直径２ｃｍ）にロードする。
【０２０８】
２５から２７ｍｌの溶離剤に対応する２ｍｌの青みを帯びた分画を、丸底フラスコに回収する。次いで、ＮａＣｌ緩衝液中のメタ重亜硫酸ナトリウムの溶液（２．５×１０−４Ｍ）２ｍｌを添加して、重合（これは、不活化雰囲気下、３７℃及び１（アクリルアミド）及び３（ＴＨＡＭ）時間行う）を開始する。
【０２０９】
亜ジチオン酸ナトリウムで反応を開始する場合、０．１Ｍ  ＮａＣｌ緩衝液中の反応開始剤の溶液（２×１０−３Ｍ）２ｍｌを、セファデックス（登録商標）カラムで分離した後に添加する。
【０２１０】
実施例８：脂質Ａ１から得た管状ベシクル中に被包されたモノマーのテロマー化
使用した溶液の組成を表２に要約する。
【０２１１】
【表２】
2007509112.tif 000035
【０２１２】
・フィルムの調製
１８ｍｇの脂質Ａ１及び２ｍｇのテロゲン化合物Ｄを、ハート型丸底フラスコ中で、新しく蒸留し及びアルゴンをスパージングすることにより脱気したジクロロメタン中のクメンヒドロペルオキシドの溶液（２．５×１０−４Ｍ）２ｍｌに溶解する。
【０２１３】
溶液をロータリーエバポレーターで蒸発させて乾燥させ（浴温度は４０℃を越えない）、次いで、フィルムをベーンポンプで乾燥させ（１時間）、そして、使用するまで不活化雰囲気下に置く。亜ジチオン酸ナトリウムで反応を開始する場合、新しく蒸留し及びアルゴンをスパージングすることにより脱気したジクロロメタン中でフィルムを調製する。
【０２１４】
・分散
アルゴンでスパージングすることによりあらかじめ脱酸素化した、蒸留水中のモノマー溶液（０．１Ｍ）２ｍｌを添加する。混合液を１分間攪拌し、そして、超音波浴で６０分間７０℃に置く。
【０２１５】
・分離−重合
調製物は、アルゴンをスパージングすることにより３０分間脱酸素化した０．１Ｍ  ＮａＣｌ緩衝液であらかじめ平衡にしたセファデックスＧ５０カラム（ゲルの高さ１０ｃｍに対して直径２ｃｍ）にかける。
【０２１６】
２５から２７ｍｌの溶離剤に対応する２ｍｌの青みを帯びた分画を、丸底フラスコに回収する。次いで、ＮａＣｌ緩衝液中のメタ重亜硫酸ナトリウムの溶液（２．５×１０−４Ｍ）２ｍｌを添加して、テロマー化（これは、不活化雰囲気下、３７℃及び１６から２０時間行う）を開始する。亜ジチオン酸ナトリウムで反応を開始する場合、０．１Ｍ  ＮａＣｌ緩衝液中の反応開始剤の溶液（２×１０−３Ｍ）２ｍｌを、セファデックス（登録商標）カラムで分離した後に添加する。
【０２１７】
実施例９：一般式（１Ｂ）の界面活性剤の合成
【０２１８】
【化３３】
2007509112.tif 000036
【０２１９】
・ｒａｃ  ３−（トリチルメルカプト）プロパン−１、２−ジオール（化合物１０）
１０ｇ（９２．６ｍｍｏｌ）の３−メルカプト−１，２−プロパンジオール及び１３．５４ｍｌ（９７．２３ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）のトリエチルアミン（ＴＥＡ）を、１００ｍｌのＴＨＦ中に溶解した。１０ｍｌのＴＨＦに溶解した。２７．０７ｇ（９７．２３ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）のトリフェニルメチルクロライドを３０℃以下の温度で混合物に滴下する。添加の最後において、反応混合物を、ＴＥＡの添加によりｐＨを８−９に維持しながら、攪拌しながら、冷却下におく。減圧下でＴＨＦを蒸発させる前に、過剰のトリフェニルメチルクロライドを飽和ＮａＨＣＯ３の添加により除去する。ＨＣｌの、さらに、ＮａＨＣＯ３の標準溶液での洗浄、及び、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる前に、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２に取る。勾配（７：３から１：１  シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を利用して溶離するシリカゲルカラムにおけるクロマトグラフィーにより、生成物を最終的に精製する。２８．８ｇの純粋な生成物はｍ白色粉末の形態で得られる。Ｒｆｐｒｏｄｕｃｔ：０．４（ＴＬＣ−  ７：３  ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）。収率：８９％。Ｍｐ：９７−９８℃。
【０２２０】
1H NMR(/CDCl3): d (ppm) 7.42-7.27 (m, 15H, aromatics from trityl); 3.50 (m, 3H, CHOH, CH2OH); 2.80 (m, 1H, OH); 2.50 (t, 3H, OH, CH2S)
13C NMR (CDCl3): d (ppm) 144.6 (SCCphenyl x3); 129.6 (Cpara phenyl x3); 128.0 (Cortho phenyl x6); 126.8 (Cmeta phenyl x6); 70.6 (CHOH); 67.0 (SCPh3); 65.5 (CH2OH); 35.4 (CH2S)。
【０２２１】
・ｒａｃ−３−（トリチルメルカプト）プロパン−１，２−ジイル  ジヘプタデカノエート（化合物１１）
０．５ｇ（１．４３ｍｍｏｌ）の化合物１０及び０．５２３ｇ（４．２８ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）のジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次いで、氷浴を使用して冷却する。次いで、５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中で溶解した０．９５２ｇ（３．１４ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ．）のステアロイルクロライドを、滴下漏斗を使用して滴下する。添加終了後、反応メディウムは、攪拌しながら２時間おく。形成されたＤＭＡＰ塩を濾過により除去し、次いで、反応粗生成物は蒸発させて乾燥させ、最終的に、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏの混合液に取り、生成物を結晶化する。１．０７ｇの純粋な生成物は白色粉末の形態で得られる。Ｒｆｐｒｏｄｕｃｔ：０．３（ＴＬＣ−  ７：３  ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）。収率：８５％。Ｍｐ：５２−５３℃。
【０２２２】
1H NMR(CDCl3): d (ppm) 7.30-7.15 (m, 15H, aromatics from trityl); 5.16 (quint., 1/3H, CHO); 4.78 (quint., 2/3H, CHO); 4.1 (dddd, 2H, CH2O); 3.10 (t, 2/3H, CH2S); 2.48 (t, 4/3H, CH2S); 2.21 (m, 4H, CH2CO x2); 1.30 (m, 60H, (CH2)15); 0.88 (t, 6H, CH3)
13C NMR (/CDCl3): d (ppm) 172.2 (OCOCH2x2); 144.4 (SCC phenyl x3); 129.7 (Cpara phenyl x3); 128.2 (Corthophenyl x6); 127.1 (Cmeta phenyl x6); 70.2 (CHO); 67.4 (SCPh3); 64.1 (CH2O); 34.2 (CH2COO x2); 32.6 (CH2S); 29.5 ((CH2)n x2); 24.9 (CH2CH2COO x2); 22.7 (CH2CH3 x2); 14.1 (CH3x2)。
【０２２３】
・ｒａｃ−３−メルカプトプロパン−１，２−ジイル  ジヘプタデカノエート（化合物１２）
０．５ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）の化合物１１及び０．０６６ｇ（０．５６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のトリエチルシランを使用して、ＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡの５％溶液の添加及び通常の洗浄後、反応粗生成物を蒸発させて乾燥させ、そして、Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨの混合液からの結晶化により精製する。０．３２６ｇの純粋な生成物は白色粉末の形態で回収される。Ｒｆｐｒｏｄｕｃｔ：０．５（ＴＬＣ−  ７：３  酢酸エチル／シクロヘキサン）。収率：９０％。Ｍｐ：４９−５１℃。  
【０２２４】
1H NMR(/CDCl3): d (ppm) 5.1 (m, 1H, CHO); 4.31 (ddd, 2H, CH2O); 3.10 (t, 2/3H, CH2S); 2.73 (t, 4/3H, CH2S); 2.30 (m, 4H, CH2CO x2); 1.47 (SH); 1.25 (m, 60H, (CH2)15 x2); 0.88 (t, 6H, CH3 x2)
13C NMR (/CDCl3): d (ppm) 172.5 (CH2OCO, CHOCO); 71.8 (CHO); 62.4 (CH2O); 34.2 (CH2COO x2); 32.4 (CH2SH); 29.5 ((CH2)nx2); 24.9 (CH2CH2COO x2); 22.7 (CH2CH3x2); 14.1 (CH3 x2)。
【０２２５】
化合物ＴＥ  １７−２０
１．０９ｇ（６．２５ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）のトリス（ヒドロキシメチル）アクリルアミドメタンを１５ｍｌの新鮮な蒸留ＭｅＯＨに溶解する。混合液を攪拌し、次いで、アルゴンをスパージングし、そして、加熱する。沸点に達したらすぐに、０．０４ｇ（０．２５ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）のＡＩＢＮ、及び、アルゴン流であらかじめ脱気した最少量の新鮮な蒸留ＴＨＦ（約１ｍｌ）中の化合物１２の０．８ｇ（１．２５ｍｍｏｌ）を含む溶液を注入する。反応は、チオールの消失により、薄層クロマトグラフィーを使用してモニターする（７：３  ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）。周囲温度に戻した後、反応粗生成物を、激しく攪拌しながら、冷却したＥｔ２Ｏに浸し、テロマーが沈殿する。１．２ｇの生成物は白色粉末の形態で得られる。収率：７０％。
【０２２６】
1H NMR (/DMSO): d (ppm) 7.23 (m, 19.8H, NH xDPN); 4.78 (m, 60H, OH x3xDPn); 0.86 (m, 6H, CH3 x2)
DPn:20。
【図面の簡単な説明】
【０２２７】
【図１】図１は、分光蛍光法により測定した、フォスファチジルコリンリポソーム（＋）及び化合物Ａ１からなる管状ベシクル（●）内に被包されたカルボキシフルオレセインの放出動力学を説明する。
【図２】図２は、様々な濃度のＣＣｌ４（１×１０−２から２．５×１０−４Ｍ）における化合物Ａ１の溶液の液相赤外スペクトルを表す。
【図３】図３は、電子顕微鏡法により測定した管状ベシクルの体積ベースサイズ分布曲線を表す。
【図４】図４は、水中での化合物Ａ１（２．５ｍｇ．ｍｌ−１）の分散物により形成された管状ベシクルを、２％酢酸ウラニルでネガティブ染色した後の相透過型電子顕微鏡法（phase transmission electron microscopy）により得られた写真である。
【図５】図５は、水中での化合物Ａ１（２．５ｍｇ．ｍｌ−１）の分散物により形成された管状ベシクルの試料を凍結割断した後の相透過型電子顕微鏡法により得られた写真である。
【図６】図６は、水中での構造Ｂの化合物（２．５ｍｇ．ｍｌ−１）の分散物により形成された管状ベシクルの試料を、２％酢酸ウラニルでネガティブ染色した後の相透過型電子顕微鏡法により得られた写真である。
【図７】図７は、Ｒ＝Ｃ１７Ｈ３５及びｐ＝５（ａ）、ならびに、Ｒ＝Ｃ１７Ｈ３５及びｐ＝２０（ｂ）である式Ｃの化合物の水性分散物の（２0％酢酸ウラニルでネガティブ染色した）相透過型電子顕微鏡写真、ならびに、Ｒ＝Ｃ１７Ｈ３５及びｐ＝８（ｃ）である式Ｃの化合物の凍結割断後の電子顕微鏡写真を表す。
【図８】図８は、Ｒ＝Ｃ１７Ｈ３５及びｐが可変である構造Ｃの化合物の水性分散物の物理化学的及び粒子サイズ研究の結果を共にまとめた表である。
【図９】図９は、光散乱により測定した相転移温度及び分光蛍光法により測定した値の反復を表す。
【図１】
2007509112.tif 000056
【図２】
2007509112.tif 000057
【図３】
2007509112.tif 000058
【図４】
2007509112.tif 000059
【図５】
2007509112.tif 000060
【図６】
2007509112.tif 000061
【図７】
2007509112.tif 000062
【図８】
2007509112.tif 000063
【図９】
2007509112.tif 000064
【手続補正書】
【提出日】平成17年5月31日(2005.5.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）：
【化１】
2007509112.tif 000065
（ここで、Ｒ３は：
【化２】
2007509112.tif 000066
から選択される基を表し、
−  Ｙは、硫黄原子または−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ基を表し、Ｘは硫黄原子Ｓまたは−ＣＨ２−基を表し；ｎは０から１０の範囲の整数であり；
−  Ｒは、Ｃ４−Ｃ２４炭化水素ベース基；Ｃ４−Ｃ２４フッ素化炭化水素ベース基；Ｃ４−Ｃ２４チオアルキル基から選択される基を表し；
−  Ｗは、−ＮＨ−基または−ＣＨ２−基を表し；
−  ｐは、１から５０の範囲の整数を表し；
−  ｍは、０から９の範囲の整数であり、そして、Ｘ＝ＣＨ２のとき、０＜ｍ＋ｎ＜６；
−  ｘは、１から３０の範囲の整数を表し；
−  ｙは、０または１から１０の範囲の整数を表し；
−  Ｒ１は、親水性基を表し；
−  Ｒ２は、生物学的な標的に親和性を有する認識基を表し；
−  Ｚは、スペーサーアームであり；Ｚは、官能基(functions) −Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−、−ＣＨ＝Ｎ−または−Ｓ−から選択され得る結合により、または、ニッケル原子の錯形成により、Ｒ２に結合され；Ｚは、ペプチド鎖、Ω−アミノ酸、エタノールアミン、３−プロパノールアミン及び式−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ’ＮＨ−のジアミン（ここで、ｐ’は２から６の範囲の整数を表す）から選択され、または、−Ｚ−Ｒ２は以下の式：
【化３】
2007509112.tif 000067
の基ＮＴＡを表す）
の化合物。
【請求項２】
基Ｒが以下の基：
−  チオオクチル基、
−  ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−ヘプタデシル、ｎ−オクタデシルまたはフィチル基（ＣＨ３［ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３］３ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２）、
−  式−（ＣＨ２）ｔ−（ＣＦ２）ｒＦ（ここで、ｒ及びｔは：１４≧ｒ＋ｔ≧４である２つの整数を表す）に対応するフッ素化炭化水素ベース基、
から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉ）：
【化４】
2007509112.tif 000068
（ここで、
・Ｙは硫黄原子または基
【化５】
2007509112.tif 000069
（ＸはＳ及びＣＨ２基から選択され、ｎは０から１０の範囲の整数である）を表し；
・ｍは０から９の範囲の整数であり；そして、Ｘ＝ＣＨ２のとき、０＜ｍ＋ｎ＜６；
・Ｗは、−ＮＨ−基または−ＣＨ２−基を表し；
・ｐは、１から５０の範囲の整数を表し；
・Ｒ１は、以下の基：
【化６】
2007509112.tif 000070
（ここで、Ｒ’は、Ｈまたは親水性基を表す）
から選択される基を表し；
・Ｒは、Ｃ４−Ｃ２４炭化水素ベース基；Ｃ４−Ｃ２４フッ素化炭化水素ベース基；Ｃ４−Ｃ２４チオアルキル基から選択される基を表す）
に対応する、請求項１及び２のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項４】
式（ＩＡ）：
【化７】
2007509112.tif 000071
（ここで：
−  Ｘは硫黄原子Ｓまたは−ＣＨ２−基を表し；
−  ｎは０から１０の範囲の整数であり；
−  ｍは、０から９の範囲の整数であり；
−  Ｘ＝ＣＨ２のとき、０＜ｍ＋ｎ＜６；
−  Ｒは、Ｃ４−Ｃ２４炭化水素ベース基；Ｃ４−Ｃ２４フッ素化炭化水素ベース基；Ｃ４−Ｃ２４チオアルキル基から選択される基を表す）
に対応することを特徴とする、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
（ＩＡ）が３７℃を超える相転移温度を有するようにＲが選択されることを特徴とする、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式Ａ：
【化８】
2007509112.tif 000072
に対応することを特徴とする、請求項４または請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式Ａ１：
【化９】
2007509112.tif 000073
に対応することを特徴とする、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式（ＩＢ）：
【化１０】
2007509112.tif 000074
（ここで：
Ｙは、硫黄原子または−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−基を表し；
Ｗは、−ＮＨ−基または−ＣＨ２−基を表し；
ｐは、１から５０の範囲の整数を表し；
Ｒ１は、以下の基：
【化１１】
2007509112.tif 000075
（ここで、Ｒ’は、Ｈまたは、Ｃ４−Ｃ２４ポリヒドロキシル化炭化水素ベース化合物を表し；
Ｒは：Ｃ４−Ｃ２４炭化水素ベース基；Ｃ４−Ｃ２４フッ素化炭化水素ベース基；Ｃ４−Ｃ２４チオアルキル基から選択される基を表す）
から選択される基を表す）
に対応することを特徴とする、請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
（ＩＢ）が１０−５Ｍ未満の臨界ミセル濃度を有するようにＲが選択されることを特徴とする、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
以下：
−  ｐは１から５の範囲の整数を表し；
−  ＹはＳを表す、
の１以上の条件を満たすことを特徴とする、請求項８または請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式Ｃ（ここで、ｐは５から１５の範囲の整数を表す）：
【化１２】
2007509112.tif 000076
に対応することを特徴とする、請求項８から１０のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１２】
式Ｃ１：
【化１３】
2007509112.tif 000077
に対応することを特徴とする、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
式（ＩＩ）：
【化１４】
2007509112.tif 000078
（ここで：
−  Ｙは硫黄原子または−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ基（ここで、Ｘは硫黄原子Ｓまたは−ＣＨ２−基を表し、ｎは０から１０の範囲の整数である）を表し；
−  Ｗは、−ＮＨ−基または−ＣＨ２−基を表し；
−  ｘは、１から３０の範囲の整数を表し；
−  ｙは、０または１から１０の範囲の整数を表し；
−  Ｒ１は、親水性基を表し；
−  Ｒ２は、生物学的な標的に親和性を有する認識基を表し；
−  Ｚは、スペーサーアームであり；Ｚは、官能基−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−、−ＣＨ＝Ｎ−または−Ｓ−から選択され得る結合により、または、ニッケル原子の錯形成により、Ｒ２に結合され；Ｚは、ペプチド鎖、Ω−アミノ酸、エタノールアミン、３−プロパノールアミン及び式−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ’ＮＨ−のジアミン（ここで、ｐ’は２から６の範囲の整数を表す）から選択され、または、−Ｚ−Ｒ２は以下の式：
【化１５】
2007509112.tif 000079
の基ＮＴＡを表す）
に対応することを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１４】
式（ＩＩＡ）：
【化１６】
2007509112.tif 000080
に対応することを特徴とする、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
以下の条件：
−  Ｘ＝Ｓ、
−  ｎ＝２、
−  Ｒ１は、以下の基：
【化１７】
2007509112.tif 000081
（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ４−Ｃ２４ポリヒドロキシル化炭化水素ベース化合物を表す）から選択され：
−  Ｒは以下の基：
−  チオオクチル基、
−  ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、またはフィチル基（ＣＨ３［ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３］３ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２）、
−  式−（ＣＨ２）ｔ−（ＣＦ２）ｒＦ（ここで、ｒ及びｔは：１４≧ｒ＋ｔ≧４である２つの整数を表す）に対応するフッ素化炭化水素ベース基、
から選択され、
−  Ｒ２は、抗体、抗体断片、細胞表面レセプターとの相互作用を可能にする小さいエフェクター分子、抗原、糖及びペプチドから選択される、
の１以上を満たすことを特徴とする、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
式Ｆ：
【化１８】
2007509112.tif 000082
に対応することを特徴とする、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
式（ＩＩＢ）：
【化１９】
2007509112.tif 000083
（ここで：
−Ｙは硫黄原子または−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−基を表す）
に対応することを特徴とする請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
その壁の構成成分として、請求項３から１２のいずれか一つに記載した１以上の式（Ｉ）の化合物を含むことを特徴とする、ナノ粒子。
【請求項１９】
また、請求項１３から１７のいずれか一つに記載の１以上の式（ＩＩ）の化合物を１〜５％含むことを特徴とする、請求項１８に記載のナノ粒子。
【請求項２０】
また、その内部水性キャビティに含まれるアクリリックタイプのモノマーのテロマーまたはポリマーを含むことを特徴とする、請求項１８及び１９のいずれか一つに記載のナノ粒子。
【請求項２１】
治療的有効成分、化粧用物質、診断剤及びワクチン：から選択される化合物と、請求項１８から２０のいずれか一つに記載のナノ粒子との組合せ。
【請求項２２】
請求項１８から２０のいずれか一つに記載の、リポソームと組合せた少なくとも一つの有効成分を含む治療的な、診断の、ワクチンの、または、化粧用の組成物。
【国際調査報告】
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2007509112.tif 000086
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