(57)【要約】  本発明は、ダウン症候群、記憶障害および認知障害、認知症、アミロイドニューロパシー、脳炎、神経および脳損傷、血管アミロイド症、またはアミロイド症を伴う脳出血などのような神経変性疾患のようなβアミロイド産生および／または凝集と関係がある神経障害および血管障害の処置および／または予防のための、タンパク質キナーゼ類ＰＫＣα、ＰＫＣβ、ＰＫＣγ、ＰＫＣε、ＰＫＣθ、ＣＤＫ−１、ＫＤＲ、ＰＫＡ、Ｆｌｔ−１、Ｆｌｔ−２、Ｆｌｔ−３もしくはＦｌｔ−４、または上記酵素の組合せに対して活性を有する、式Ｉ【化１】2007509185.tif 000031で示される阻害剤、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
2007509185.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
βアミロイド産生および／または凝集と関係がある神経障害および血管障害の処置および／または予防のための、１種またはそれ以上のタンパク質キナーゼ類ＰＫＣα、ＰＫＣβ、ＰＫＣγ、ＰＫＣε、ＰＫＣθ、ＣＤＫ−１、ＫＤＲ、ＰＫＡ、Ｆｌｔ−１、Ｆｌｔ−２、Ｆｌｔ−３およびＦｌｔ−４の阻害剤の使用。
【請求項２】
阻害剤が、式Ｉ
【化１】
2007509185.tif 000016
［式中、
Ｒａは、Ｈ；Ｃ１−４アルキル；またはＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキルもしくはＮ（ジ−Ｃ１−４アルキル）２により置換されたＣ１−４アルキルであり；
Ｒｂは、Ｈ；またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒは、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）
【化２】
2007509185.tif 000017
〔式中、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１４はそれぞれ、ＯＨ；ＳＨ；ヘテロ環式残基；ＮＲ１６Ｒ１７（式中、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立して、ＨもしくはＣ１−４アルキルであるか、またはＲ１６およびＲ１７は、それらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環式残基を形成する）；または式α
−Ｘ−Ｒｃ−Ｙ      （α）
｛式中、Ｘは、直接結合、Ｏ、ＳまたはＮＲ１８（ここで、Ｒ１８は、ＨまたはＣ１−４アルキルである）であり、
Ｒｃは、Ｃ１−４アルキレンまたはＣ１−４アルキレン〈ここで、１個のＣＨ２は、ＣＲｘＲｙ（ＲｘおよびＲｙのうち一方はＨであり他方はＣＨ３であるか、ＲｘおよびＲｙのそれぞれがＣＨ３であるか、またはＲｘおよびＲｙは、一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成する）により置換される〉であり、そして
Ｙは、末端炭素原子と結合し、かつＯＨ、ヘテロ環式残基および−ＮＲ１９Ｒ２０（ここで、Ｒ１９およびＲ２０はそれぞれ独立してＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、アリール−Ｃ１−４アルキルまたはＯＨにより末端炭素原子を置換されていてよいＣ１−４アルキルであるか、またはＲ１９およびＲ２０は、それらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環式残基を形成する）から選択される｝
で示されるラジカルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５およびＲ’１５はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（ジ−Ｃ１−４アルキル）２またはＣＮであり；
Ｅは−Ｎ＝であり、かつＧは−ＣＨ＝であるか、またはＥは−ＣＨ＝であり、かつＧは−Ｎ＝のどちらかである〕
で示されるラジカルであり；そして
環Ａは、所望により置換されていてよい］
で示される化合物またはその塩である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
阻害剤が、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１４もしくはＹで示されるかまたはそれぞれＮＲ１６Ｒ１７もしくはＮＲ１９Ｒ２０により形成されるヘテロ環式残基が、１個または２個のヘテロ原子を含む３から８員の飽和、不飽和または芳香族性ヘテロ環であり、そして１個またはそれ以上の環炭素原子および／または存在するとき環窒素原子を置換されていてよい請求項２に記載の化合物である、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
阻害剤が、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１４もしくはＹで示されるかまたはそれぞれＮＲ１６Ｒ１７もしくはＮＲ１９Ｒ２０により形成されるヘテロ環式残基が、式（γ）
【化３】
2007509185.tif 000018
［式中、
環Ｄは、５、６または７員の飽和、不飽和または芳香環であり；
Ｘｂは、−Ｎ−、−Ｃ＝または−ＣＨ−であり；
Ｘｃは、−Ｎ＝、−ＮＲｆ−、−ＣＲｆ’＝または−ＣＨＲｆ’−｛ここで、Ｒｆは、環窒素原子の置換基であり、Ｃ１−６アルキル；アシル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル；フェニル；フェニル−Ｃ１−４アルキル；ヘテロ環式残基；および、式β
−Ｒ２１−Ｙ’      （β）
（ここで、Ｒ２１は、Ｏで中断されているＣ１−４アルキレンまたはＣ２−４アルキレンであり、そしてＹ’は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）またはＮ（Ｃ１−４アルキル）２である）
で示される残基から選択され；そして、Ｒｆ’は、環炭素原子の置換基であり、かつＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルによりさらに置換されていて良いＣ３−６シクロアルキル；
【化４】
2007509185.tif 000019
〈式中、ｐは、１、２または３である〉；ＣＦ３；ハロゲン；ＯＨ；ＮＨ２；−ＣＨ２−ＮＨ２；−ＣＨ２−ＯＨ；ピペリジン−１−イル；およびピロリジニルから選択される｝であり、
Ｃ１およびＣ２間の結合は、飽和または不飽和のどちらかであり；
Ｃ１およびＣ２はそれぞれ独立して、所望により環炭素原子について上記の中から選択される１個または２個の置換基により置換されていて良い炭素原子であり；そして、
Ｃ３およびＸｂ間の線、ならびにＣ１およびＸｂ間の線はそれぞれ、５、６または７員の環Ｄを得るために必要な炭素原子の数を示す］
で示される残基である請求項２に記載の化合物である、請求項１または２に記載の使用。
【請求項５】
阻害剤が、Ｄが請求項４に記載の通り所望によりＣ−および／またはＮ−置換されていてよいピペラジニル環である請求項２に記載の化合物である、請求項１から４に記載の使用。
【請求項６】
阻害剤が、
Ｒａが、Ｈ；ＣＨ３；ＣＨ２−ＣＨ３；またはイソプロピルであり、
Ｒｂが、Ｈ；ハロゲン；Ｃ１−６アルコキシ；またはＣ１−６アルキルであり、そしてＲが、
Ｉ．式（ａ）
【化５】
2007509185.tif 000020
［式中、
Ｒ１が、所望により３または４位にてＣＨ３により置換されていて良いピペリジン−１−イルであるか；または、４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクト−７−イルであり；
Ｒ２が、Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＦ３；またはＣＨ３であり；そして、
Ｒ３が、Ｈ；ＣＨ３；またはＣＦ３であり；Ｒ３が、ＲａがＨまたはＣＨ３であり、ＲｂがＨであり、かつＲ１が４−メチル−１−ピペラジニルであるとき、Ｈ以外である］
で示されるラジカルであるか；または、
ＩＩ．式（ｂ）
【化６】
2007509185.tif 000021
［式中、
Ｒ４が、３および／または４位にてＣＨ３により置換されたスピペラジン−１−イルであるか；または４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクト−７−イルであり；Ｒ４が４−メチル−１−ピペラジニルであるとき、ＲａはＨまたはＣＨ３以外である］
で示されるラジカルであるか；または、
ＩＩＩ．式（ｃ）
【化７】
2007509185.tif 000022
［式中、
Ｒ１４が、所望により３位および／または４位にてＣＨ３によるか、または３位にてエチル、フェニル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルまたはハロゲノ−Ｃ１−４アルキルにより置換されていて良いピペラジン−１−イルであるか；または４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクト−７−イルであり；
Ｒ１５が、ハロゲン；ＣＦ３；またはＣＨ３であり；ＲａがＨまたはＣＨ３であり、ＲｂがＨであり、かつＲ１４が４−メチル−１−ピペラジニルであるとき、Ｒ１５はＣＨ３以外であり；そして
Ｒ１６が、Ｈ；ＣＨ３；またはＣＦ３であり；Ｒ１５がＣｌであり、ＲａがＨまたはＣＨ３であり、ＲｂがＨであり、そしてＲ１４が４−メチル−１−ピペラジニルであるとき、Ｒ１６はＨ以外である］
で示されるラジカルであるか；または、
ＩＶ．式（ｄ）
【化８】
2007509185.tif 000023
［式中、Ｒ８が、ピペラジン−１−イル、３−メチル−ピペラジン−１−イルまたは４−ベンジル−ピペラジン−１−イルである］
で示されるラジカルであるか；または
Ｖ．式（ｅ）
【化９】
2007509185.tif 000024
［式中、Ｒ９が、４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクト−７−イルであるか；または３位にてメチルもしくはエチルにより、および所望により４位にてメチルにより置換されていてよいピペラジン−１−イルである］
で示されるラジカル；
のいずれかである請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１または２に記載の使用。
【請求項７】
阻害剤が、
Ｒが、
Ｒ１が、−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）、１−ピペラジニル、３−メチル−ピペラジン−１−イルまたは−（４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクト−７−イル）であり、
Ｒ２が、２−Ｃｌまたは２−ＣＨ３であり、
Ｒ３が、３−ＣＨ３、３−ＣＦ３またはＨである式（ａ）のラジカルであるとき、
Ｒａが、ＨまたはＣＨ３であり、
そして、
Ｒが、
Ｒ４が、−（４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクト−７−イル）、３−メチル−ピペラジン−１−イルまたは４−メチル−３−メチル−ピペラジン−１−イルである式（ｂ）のラジカルであるとき、
Ｒａが、ＨまたはＣＨ３であり、
そして、
Ｒが、
Ｒ１４が、−４−メチル−ピペラジン−１−イル、３−メチル−ピペラジン−１−イル、−４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクト−７−イル、１−ピペラジニル、４−メチル−３−メチル−ピペラジン−イル、３−メトキシエチル−ピペラジン−１−イル、３−エチル−ピペラジン−１−イル、３−ベンジル−ピペラジン−１−イルまたは３−ＣＨ２Ｆ−ピペラジン−１−イルであり、
Ｒ１５が、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｆであり、
Ｒ１６が、ＣＨ３、Ｈ、ＣＨ２−ＣＨ３である式（ｃ）のラジカルであるとき、
Ｒａが、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒｂが、Ｈ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、Ｆ、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＣＨ３またはＣＨ２−ＣＨ３であり、
そして、
Ｒが、
Ｒ８が、３−メチル−ピペラジン−１−イル、４−ベンジル−１−ピペラジニルまたは１−ピペラジニルである式（ｄ）のラジカルであるとき、
Ｒａが、ＣＨ３またはＨであり、
そして、
Ｒが、
Ｒ９が、−４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクト−７−イル、３−エチル−ピペラジン−１−イル、３−メチル−ピペラジン−１−イル、４−メチル−３−メチル−ピペラジン−１−イルまたは３−エチル−ピペラジン−１−イルである式（ｅ）のラジカルであるとき、
Ｒａが、Ｈ、ＣＨ２−ＣＨ３またはＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒｂが、ＣＨ３、Ｆ、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＣＨ２−ＣＨ３またはＣｌである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１または２に記載の使用。
【請求項８】
前記阻害剤が、３−［２−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンまたは３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオンであるか、もしくはその薬学的に許容される塩である、請求項１または２に記載の使用。
【請求項９】
化合物の１０〜８００ｍｇの日用量を成人に投与する、請求項１から８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
処置すべき疾患が、ダウン症候群、記憶障害および認知障害、認知症、アミロイドニューロパシー、脳炎、神経および脳損傷、血管アミロイド症、またはアミロイド症を伴う脳出血から選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
βアミロイド産生および／または凝集と関係がある神経障害および血管障害を有する哺乳動物を処置する方法であって、
（ａ）βアミロイド産生および／または凝集と関係がある神経障害および血管障害に対する有効な一定量の、請求項１から８のいずれか一項に記載の式Ｉの阻害剤またはその薬学的に許容される塩、および
（ｂ）βアミロイド産生および／または凝集と関係がある神経障害および血管障害を処置するために用いられる薬剤から選択される治療的有効量の第二の薬剤
を含む医薬組成物を、かかる処置を必要とする該哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１２】
βアミロイド産生および／または凝集と関係がある神経障害および血管障害の処置および／または予防のための医薬の製造を目的とした、請求項１から８のいずれか一項に記載の阻害剤またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１３】
請求項１から８のいずれか一項に記載の式Ｉの阻害剤を含む、βアミロイド産生および／または凝集と関係がある神経障害および血管障害の処置に用いるための医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１から８のいずれか一項に記載の治療的有効量の阻害剤を投与することを含む、βアミロイド産生および／または凝集と関係がある神経障害および血管障害を有する温血動物を処置する方法。
【請求項１５】
請求項１から８のいずれか一項に記載の阻害剤、ならびにβアミロイド産生および／または凝集と関係がある神経障害および血管障害の処置に用いられる薬剤から選択される治療的有効量の第二の薬剤を含む組合せ剤。
【請求項１６】
βアミロイド産生および／または凝集と関係がある神経障害および血管障害の処置における、式Ｉ
【化１０】
2007509185.tif 000025
［式中、
Ｒａは、Ｈ；ＣＨ３；ＣＨ２−ＣＨ３；またはイソプロピルであり、
Ｒｂは、Ｈ；ハロゲン；Ｃ１−６アルコキシ；またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒは、
Ｉ．
【化１１】
2007509185.tif 000026
〔式中、
Ｒ１は、所望により３位または４位でＣＨ３により置換されていて良いピペラジン−１−イル；または、４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクト−７−イルであり、
Ｒ２は、Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＦ３；またはＣＨ３であり、および
Ｒ３は、Ｈ；ＣＨ３；またはＣＦ３であり；ＲａがＨまたはＣＨ３であり、ＲｂがＨであり、かつＲ１が４−メチル−１−ピペラジニルであるとき、Ｒ３がＨ以外である〕
で示される式（ａ）のラジカルであるか；または
ＩＩ．
【化１２】
2007509185.tif 000027
〔式中、
Ｒ４は、３位および／または４位でＣＨ３により置換されたピペラジン−１−イルであるか；または、４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクト−７−イルであり；Ｒ４が４−メチル−１−ピペラジニルであるとき、ＲａがＨまたはＣＨ３以外である〕
で示される式（ｂ）のラジカルであるか；または
ＩＩＩ．
【化１３】
2007509185.tif 000028
〔式中、
Ｒ１４は、所望により３位および／または４位でＣＨ３により、または３位でエチル、フェニル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルまたはハロゲノ−Ｃ１−４アルキルにより置換されていて良いピペラジン−１−イルであるか；または、４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクト−７−イルであり；
Ｒ１５は、ハロゲン；ＣＦ３；またはＣＨ３であり；ＲａがＨまたはＣＨ３であり、ＲｂがＨであり、かつＲ１４が４−メチル−１−ピペラジニルであるとき、Ｒ１５がＣＨ３以外であり；そして、
Ｒ１６は、Ｈ；ＣＨ３；またはＣＦ３であり；Ｒ１５がＣｌであり、ＲａがＨまたはＣＨ３であり、ＲｂがＨであり、かつＲ１４が４−メチル−１−ピペラジニルであるとき、Ｒ１６がＨ以外である〕
で示される式（ｃ）のラジカルであるか；または
ＩＶ．
【化１４】
2007509185.tif 000029
〔式中、Ｒ８は、ピペラジン−１−イル、３−メチル−ピペラジン−１−イルまたは４−ベンジル−ピペラジン−１−イルである〕
で示される式（ｄ）のラジカルであるか；または
Ｖ．
【化１５】
2007509185.tif 000030
〔式中、Ｒ９は、４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクト−７−イル；または３位でメチルまたはエチルにより、および所望により４位でメチルにより置換されたピペラジン−１−イルである〕
で示される式（ｅ）のラジカル
のいずれかである］
で示される阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を、増殖性疾患の処置におけるその同時、別個または連続使用のための説明書と共に含む市販パッケージ。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ダウン症候群、記憶障害および認知障害、認知症、アミロイドニューロパシー、脳炎、神経および脳損傷、血管アミロイド症、またはアミロイド症を伴う脳出血などのような神経変性疾患のようなβアミロイド産生および／または凝集と関係がある神経障害および血管障害の処置および／または予防のための、タンパク質キナーゼ類ＰＫＣα、ＰＫＣβ、ＰＫＣγ、ＰＫＣε、ＰＫＣθ、ＣＤＫ−１、ＫＤＲ、ＰＫＡ、Ｆｌｔ−１、Ｆｌｔ−２、Ｆｌｔ−３もしくはＦｌｔ−４、または上記酵素の組合せに対して活性を有する化合物（以下：“化合物”）またはそのＮ−オキシドもしくは薬学的に許容される塩の使用に関係する。
【０００２】
式Ｉ
【化１】
2007509185.tif 000003
［式中、
Ｒａは、Ｈ；Ｃ１−４アルキル；またはＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキルもしくはＮ（ジ−Ｃ１−４アルキル）２により置換されたＣ１−４アルキルであり；
Ｒｂは、Ｈ；またはＣ１−４アルキルであり；
【０００３】
Ｒは、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）
【化２】
2007509185.tif 000004
〔式中、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１４はそれぞれ、ＯＨ；ＳＨ；ヘテロ環式残基；ＮＲ１６Ｒ１７（式中、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立して、ＨもしくはＣ１−４アルキルであるか、またはＲ１６およびＲ１７は、それらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環式残基を形成する）；または式α
−Ｘ−Ｒｃ−Ｙ      （α）
｛式中、Ｘは、直接結合、Ｏ、ＳまたはＮＲ１８（ここで、Ｒ１８は、ＨまたはＣ１−４アルキルである）であり、
Ｒｃは、Ｃ１−４アルキレンまたはＣ１−４アルキレン〈ここで、ＣＨ２のうち１個は、ＣＲｘＲｙ（ＲｘおよびＲｙのうち一方はＨであり、他方はＣＨ３であるか、ＲｘおよびＲｙのそれぞれがＣＨ３であるか、またはＲｘおよびＲｙは、−ＣＨ２−ＣＨ２−と共に形成する）により置換される〉であり、および
Ｙは、末端炭素原子と結合し、かつＯＨ、ヘテロ環式残基および−ＮＲ１９Ｒ２０（ここで、Ｒ１９およびＲ２０はそれぞれ独立してＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、アリール−Ｃ１−４アルキルまたはＯＨにより末端炭素原子を置換されていてよいＣ１−４アルキルであるか、またはＲ１９およびＲ２０は、それらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環式残基を形成する）から選択される｝
で示されるラジカルであり；
【０００４】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５およびＲ’１５はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（ジ−Ｃ１−４アルキル）２またはＣＮであり；
Ｅは−Ｎ＝であり、かつＧは−ＣＨ＝であるか、またはＥは−ＣＨ＝であり、かつＧは−Ｎ＝のどちらかである〕
で示されるラジカルであり；そして
環Ａは、所望により置換されていてよい］
で示される化合物またはその塩。
【０００５】
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１４またはＹで示されるかまたはそれぞれＮＲ１６Ｒ１７もしくはＮＲ１９Ｒ２０により形成されるヘテロ環式残基が、１個または２個のヘテロ原子を含む３から８員の飽和、不飽和または芳香族性ヘテロ環であり、そして１個またはそれ以上の環炭素原子および／または存在するとき環窒素原子を置換されていてよい、式Ｉの化合物が好ましい。
【０００６】
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１４もしくはＹで示されるかまたはそれぞれＮＲ１６Ｒ１７もしくはＮＲ１９Ｒ２０により形成されるヘテロ環式残基が、式（γ）
【化３】
2007509185.tif 000005
［式中、
環Ｄは、５、６または７員の飽和、不飽和または芳香環であり；
Ｘｂは、−Ｎ−、−Ｃ＝または−ＣＨ−であり；
Ｘｃは、−Ｎ＝、−ＮＲｆ−、−ＣＲｆ’＝または−ＣＨＲｆ’−｛ここで、Ｒｆは、環窒素原子の置換基であり、Ｃ１−６アルキル；アシル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル；フェニル；フェニル−Ｃ１−４アルキル；ヘテロ環式残基；および、
【０００７】
式β
−Ｒ２１−Ｙ’      （β）
（ここで、Ｒ２１は、Ｏで中断されているＣ１−４アルキレンまたはＣ２−４アルキレンであり、そしてＹ’は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）またはＮ（Ｃ１−４アルキル）２である）
で示される残基から選択され；および、Ｒｆ’は、環炭素原子の置換基であり、そしてＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルによりさらに置換されていて良いＣ３−６シクロアルキル；
【化４】
2007509185.tif 000006
〈式中、ｐは、１、２または３である〉；ＣＦ３；ハロゲン；ＯＨ；ＮＨ２；−ＣＨ２−ＮＨ２；−ＣＨ２−ＯＨ；ピペリジン−１−イル；およびピロリジニルから選択される｝であり、
Ｃ１およびＣ２間の結合は、飽和または不飽和のどちらかであり；
Ｃ１およびＣ２はそれぞれ独立して、所望により環炭素原子について上記の中から選択される１個または２個の置換基により置換されていて良い炭素原子であり；そして、
Ｃ３およびＸｂ間の線、ならびにＣ１およびＸｂ間の線はそれぞれ、５、６または７員の環Ｄを得るために必要な炭素原子の数を示す］
で示される、式Ｉの化合物がより好ましい。
【０００８】
Ｄが、上記の通り所望によりＣ−および／またはＮ−置換されていてよいピペラジニル環である、式Ｉの化合物がさらにより好ましい。
【０００９】
Ｒａが、Ｈ；ＣＨ３；ＣＨ２−ＣＨ３；またはイソプロピルであり、
Ｒｂが、Ｈ；ハロゲン；Ｃ１−６アルコキシ；またはＣ１−６アルキルであり、そしてＲが、
Ｉ．式（ａ）
【化５】
2007509185.tif 000007
［式中、
Ｒ１が、所望により３または４位でＣＨ３により置換されていて良いピペリジン−１−イル；または、４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクト−７−イルであり；
Ｒ２が、Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＦ３；またはＣＨ３であり；そして、
Ｒ３が、Ｈ；ＣＨ３；またはＣＦ３であり；Ｒ３は、ＲａがＨまたはＣＨ３であり、ＲｂがＨであり、かつＲ１が４−メチル−１−ピペラジニルであるとき、Ｈ以外である］
で示されるラジカルである］
で示されるラジカルであるか；または、
【００１０】
ＩＩ．式（ｂ）
【化６】
2007509185.tif 000008
［式中、
Ｒ４が、３および／または４位にてＣＨ３により置換されたスピペラジン−１−イルであるか；または４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクト−７−イルであり；Ｒ４が４−メチル−１−ピペラジニルであるとき、ＲａはＨまたはＣＨ３以外である］
で示されるラジカルであるか；または、
ＩＩＩ．式（ｃ）
【化７】
2007509185.tif 000009
［式中、
Ｒ１４が、所望により３位および／または４位にてＣＨ３によるか、または３位にてエチル、フェニル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルまたはハロゲノ−Ｃ１−４アルキルにより置換されていて良いピペラジン−１−イルであるか；または４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクト−７−イルであり；
Ｒ１５が、ハロゲン；ＣＦ３；またはＣＨ３であり；ＲａがＨまたはＣＨ３であり、ＲｂがＨであり、かつＲ１４が４−メチル−１−ピペラジニルであるとき、Ｒ１５はＣＨ３以外であり；そして
Ｒ１６が、Ｈ；ＣＨ３；またはＣＦ３であり；Ｒ１５がＣｌであり、ＲａがＨまたはＣＨ３であり、ＲｂがＨであり、そしてＲ１４が４−メチル−１−ピペラジニルであるとき、Ｒ１６はＨ以外である］
で示されるラジカルであるか；または、
【００１１】
ＩＶ．式（ｄ）
【化８】
2007509185.tif 000010
［式中、Ｒ８が、ピペラジン−１−イル、３−メチル−ピペラジン−１−イルまたは４−ベンジル−ピペラジン−１−イルである］
で示されるラジカルであるか；または
Ｖ．式（ｅ）
【化９】
2007509185.tif 000011
［式中、Ｒ９が、４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクト−７−イルであるか；または３位にてメチルまたはエチルにより、および所望により４位にてメチルにより置換されていてよいピペラジン−１−イルである］
で示されるラジカル；
のいずれかである、式Ｉの化合物が“化合物”としてさらになおより好ましい。
【００１２】
式Ｉの化合物は、遊離型で存在するか、または塩形態、例えば有機酸または無機酸、例えば塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸との付加塩で存在し得る。
式Ｉの化合物は、光学異性体、ラセミ体またはジアステレオマーの形態で存在し得ることが十分に理解されるだろう。例えば、ピペラジニル残基の３位に置換基を有する環炭素原子は、不斉であり、Ｄ−またはＬ−配置を有し得る。本発明は、全てのエナンチオマーおよびそれらの混合物を包含することが理解されるべきである。同様の見解を、上記の不斉炭素原子を示す出発物質に関して適用する。
【００１３】
とりわけ好ましい“化合物”は、
Ｒが、
Ｒ１が、−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）、１−ピペラジニル、３−メチル−ピペラジン−１−イルまたは−（４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクト−７−イル）であり、
Ｒ２が、２−Ｃｌまたは２−ＣＨ３であり、
Ｒ３が、３−ＣＨ３、３−ＣＦ３またはＨである式（ａ）のラジカルであるとき、
Ｒａが、ＨまたはＣＨ３であり、
そして、
Ｒが、
Ｒ４が、−（４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクト−７−イル）、３−メチル−ピペラジン−１−イルまたは４−メチル−３−メチル−ピペラジン−１−イルである式（ｂ）のラジカルであるとき、
Ｒａが、ＨまたはＣＨ３であり、
【００１４】
そして、
Ｒが、
Ｒ１４が、−４−メチル−ピペラジン−１−イル、３−メチル−ピペラジン−１−イル、−４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクト−７−イル、１−ピペラジニル、４−メチル−３−メチル−ピペラジン−イル、３−メトキシエチル−ピペラジン−１−イル、３−エチル−ピペラジン−１−イル、３−ベンジル−ピペラジン−１−イルまたは３−ＣＨ２Ｆ−ピペラジン−１−イルであり、
Ｒ１５が、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｆであり、
Ｒ１６が、ＣＨ３、Ｈ、ＣＨ２−ＣＨ３である式（ｃ）のラジカルであるとき、
Ｒａが、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒｂが、Ｈ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、Ｆ、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＣＨ３またはＣＨ２−ＣＨ３であり、
そして、
Ｒが、
Ｒ８が、３−メチル−ピペラジン−１−イル、４−ベンジル−１−ピペラジニルまたは１−ピペラジニルである式（ｄ）のラジカルであるとき、
Ｒａが、ＣＨ３またはＨであり、
そして、
【００１５】
Ｒ９が、−４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクト−７−イル、３−エチル−ピペラジン−１−イル、３−メチル−ピペラジン−１−イル、４−メチル−３−メチル−ピペラジン−１−イルまたは３−エチル−ピペラジン−１−イルである式（ｅ）のラジカルであるとき、
Ｒａが、Ｈ、ＣＨ２−ＣＨ３またはＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒｂが、ＣＨ３、Ｆ、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＣＨ２−ＣＨ３またはＣｌである、
本明細書中に上記の式Ｉの化合物である。
【００１６】
最も好ましい“化合物”は、式
【化１０】
2007509185.tif 000012
で示される３−［２−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン、または式
【化１１】
2007509185.tif 000013
で示される３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオンである。
【００１７】
さらにより好ましくは、化合物とは、ＰＫＣα、ＰＫＣβ、ＰＫＣγ、ＰＫＣε、ＰＫＣθ、またはこれらの酵素の組合せに対して活性を有する化合物である“化合物”の何らかの他の定義を意味する。
【００１８】
式Ｉの化合物および該化合物の製造方法は、特に特許および特許出願ＷＯ２００３０８２８５９の、特に化合物の請求項および実施例の最終産物に一般的かつ具体的に開示され、その最終産物、医薬品および特許請求の範囲の対象は、この刊行物を参照することにより本出願に含まれる。
【００１９】
上記および下記に用いた一般的用語は、好ましくは特記されない限り、本開示内容において以下の意味を有する：
アルキルまたはアルコキシは、直鎖または分岐鎖であり得る。フェニル−Ｃ１−４アルキルは、好ましくはベンジルまたはフェネチルである。Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルにて、アルコキシ基は、好ましくはメトキシまたはエトキシであり、アルキル基は、好ましくはメチルまたはエチルであり；好適な例は、例えば２−メトキシエチルである。ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒであり得る。ハロゲノ−Ｃ１−４アルキルは、１個またはそれ以上のＨがハロゲン、例えばＣｌまたはＦにより置換されるアルキル、例えばＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＦまたはＣＦ３である。
【００２０】
Ｒは、好ましくは式（ａ）、（ｃ）または（ｅ）のラジカルである。
式（ａ）または（ｃ）のラジカルにおいて、Ｒ２またはＲ１５は、好ましくはそれぞれＲ１またはＲ１４とパラ位にある。Ｒ３は、好ましくはＲ１とメタ位にある。式（ｅ）のラジカルにて、Ｒ９は、好ましくは４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクト−７−イルである。
ＰＫＣは、タンパク質キナーゼＣである。
ＣＤＫは、サイクリン依存性キナーゼである。
ＰＫＡは、タンパク質キナーゼＡである。
【００２１】
塩は、とりわけ式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩である。
かかる塩は、例えば、塩基性窒素原子を有する式Ｉの化合物から、好ましくは有機酸または無機酸と一緒に形成される酸付加塩のような、とりわけ薬学的に許容される塩である。好適な無機酸は、例えば塩酸、硫酸またはリン酸などのハロゲン酸である。好適な有機酸は、例えば、カルボン酸、リン酸、硫酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸などのアミノ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、桂皮酸、メタンまたはエタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレン−ジスルホン酸、２−、３−または４−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−またはＮ−プロピル−スルファミン酸、またはアスコルビン酸などの他の有機プロトン酸である。
【００２２】
カルボキシまたはスルホなどの負電荷ラジカルの存在下では、塩は塩基とも形成され得、例えば金属塩またはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩など、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、またはアンモニアもしくは好適な有機アミン、例えば三級モノアミンなど、例えばトリエチルアミンまたはトリ（２−ヒドロキシエチル）アミンとのアンモニウム塩であるか、またはヘテロ環塩基、例えばＮ−エチル−ピペリジンまたはＮ，Ｎ’−ジメチルピペラジンと一緒に形成され得る。
【００２３】
本発明はさらに、ダウン症候群、記憶障害および認知障害、認知症、アミロイドニューロパシー、脳炎、神経および脳損傷、血管アミロイド症、またはアミロイド症を伴う脳出血のような神経変性疾患などのβアミロイド産生および／または凝集と関係がある神経障害および血管障害の処置および／または予防のための、プロテインキナーゼＰＫＣα、ＰＫＣβ、ＰＫＣγ、ＰＫＣε、ＰＫＣθ、ＣＤＫ−１、ＫＤＲ、ＰＫＡ、Ｆｌｔ−１、Ｆｌｔ−２、Ｆｌｔ−３もしくはＦｌｔ−４、または上記酵素の組合せに対して活性を有する医薬の製造を目的とした、“化合物”またはそのＮ−オキシドもしくは薬学的に許容される塩の使用に関係する。
【００２４】
種、年齢、個体の状態、投与の方法、および問題となる臨床症状に依存して、例えば日用量が約１０−１０００ｍｇ、好ましくは１０−５０ｍｇまたは５０−２００ｍｇまたは２００−４００ｍｇ、とりわけ５０−１００ｍｇまたは３００−４００ｍｇで変化する有効な一定量を、体重約７０ｋｇの温血動物に投与する。βアミロイド産生および／または凝集と関係がある神経障害および血管障害、とりわけダウン症候群、記憶障害および認知障害、認知症、アミロイドニューロパシー、脳炎、神経および脳損傷、血管アミロイド症、またはアミロイド症を伴う脳出血のような神経変性疾患を有する成人患者に対して投与する。
【００２５】
同様に本発明は、βアミロイド産生および／または凝集と関係がある神経障害および血管障害、とりわけダウン症候群、記憶障害および認知障害、認知症、アミロイドニューロパシー、脳炎、神経および脳損傷、血管アミロイド症、またはアミロイド症を伴う脳出血のような神経変性疾患を処置するための過程または方法に関する。“化合物”は、かかる処置の必要な温血動物、例えばヒトに、予防的または治療的に、好ましくは、該疾患に対して有効量で、それ自体投与され得るかまたはとりわけ医薬組成物の形態で投与され得る。体重約７０ｋｇの個体の場合、投与される日用量は、本発明の組成物を約０．０１ｇから約５ｇ、好ましくは約０．２５ｇから約１．５ｇ、より好ましくは０．０１ｇから０．０５ｇ、なおより好ましくは０．０２５ｇから０．１ｇ、最も好ましくは０．０５ｇから１ｇである。
【００２６】
式Ｉの化合物は、何らかの常套経路、特に経腸的に、例えば錠剤またはカプセルの形態で経口的に、または例えば注射溶液または懸濁液の形態で非経腸的に、例えばローション、ジェル、軟膏またはクリームの形態で局所的に、または経鼻的もしくは坐剤の形態で投与され得る。少なくとも１個の薬学的に許容される担体または希釈剤と一緒に遊離型または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物を含む医薬組成物を、薬学的に許容される担体または希釈剤と混合することにより常套方法で製造することができる。経口投与のための単位投与量は、例えば活性物質の約０．１ｍｇから約５００ｍｇを含む。
【００２７】
局所投与を、例えば皮膚に行う。局所投与のさらなる形態は、目に対するものである。式Ｉの化合物は、例えば上記のような遊離型または薬学的に許容される塩形態で投与され得る。かかる塩は、常套方法で製造され得、遊離化合物と同程度の活性を示す。
【００２８】
本発明はまた、βアミロイド産生および／または凝集と関係がある神経障害および血管障害、とりわけダウン症候群、記憶障害および認知障害、認知症、アミロイドニューロパシー、脳炎、神経および脳損傷、血管アミロイド症、またはアミロイド症を伴う脳出血のような神経変性疾患に罹患しているヒト対象に、“化合物”またはその薬学的に許容される塩を投与するための方法に関し、その方法は、そのヒト対象に薬学的に有効量の“化合物”またはその薬学的に許容される塩を、好ましくは３ヶ月以上の期間１日１回の投与することを含む。本発明は、とりわけ、“化合物”を２００〜８００ｍｇ、または１０ｍｇ〜２００ｍｇ、とりわけ４００〜６００ｍｇまたは１０〜１００ｍｇ、好ましくは４００ｍｇまたは１０〜５０ｍｇの日用量で投与する、かかる方法に関する。
【００２９】
本発明はまた、（ａ）“化合物”またはその薬学的に許容される塩、および（ｂ）βアミロイド産生および／または凝集と関係がある神経障害および血管障害の処置のための治療薬を含む組合せ、最も好ましくは組合せパートナーが相乗的有効量で存在する組合せに関する。
【００３０】
組合せに用いられる各組合せパートナーの有効量は、医薬品パートナーの特定の組合せ、投与経路、疾患の重症度、患者の腎臓および肝臓機能を含む様々な因子に依存して変化し得る。その組合せパートナーのモル比（ａ）／（ｂ）は、約０．１から１０、最も好ましくは０．３から３であり、単位用量形態には、２０〜２００ｍｇ、最も好ましくは５０〜１５０ｍｇの式Ｉの３−［２−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンが含まれる。
【００３１】
実施例１：
細胞培養
ＨＥＫ／ＡＰＰｓｗｅ細胞を、１０μｇ／ｍｌポリ−Ｄ−リシンで前もってコートしたマイクロタイタープレートに、１０％ＦＣＳ、０．２５ｍｇ／ｍｌ  Ｇ４１８硫酸塩、１％ペニシリンストレプトマイシンを付加した１００μｌ／ウェルのＤＭＥＭ培地中、１２０００細胞／ウェルで蒔く。次の日、上清を９０μｌ／ウェルの新鮮な培地で置換し、１０μｌ／ウェルの培養培地で希釈した化合物を加える。２つのタイプの対照ウェルを用いる：細胞なしの細胞培養培地＋１０μｌ／ウェルのすべての化合物希釈物（バックグラウンドシグナル）、および非処理細胞（陽性対照）からの細胞培養培地。化合物付加の２４時間後、ならし培地を集め、Ａβレベルを特異的サンドイッチＥＬＩＳＡにより測定する。
【００３２】
サンドイッチＥＬＩＳＡによるＡβ４０およびＡβ４２の検出
サンドイッチＥＬＩＳＡに関して、ｍａｘｉｓｏｒｐマイクロタイタープレートを、１００μｌ／ウェルの、Ａβ４０検出のためのＰＢ中１：１０００に希釈したモノクローナル抗体２５Ｈ１０、またはＡβ４２の検出のための１：２７５０に希釈したモノクローナル抗体Ｂ１０Ｅ７で４℃にて一晩コートする。その後、ウェルを空にし、３５０μｌのＰＢＳで３回洗浄し、２００μｌ／ウェルのＰＢＳ中２％ＢＳＡ、０．０５％トゥイーン２０をで室温にて２時間ブロッキングを行う。上記のようにウェルを洗浄後、試験すべき１０μｌのならし培地試料を、９０μｌの培地および０．１８μｇ／ｍｌのビオチン化モノクローナルβ１抗体を含むウェルに加え、４℃で一晩インキュベートする。ウェルを上記のように洗浄し、培地で１：５０００希釈したストレプトアビジンと結合したアルカリホスファターゼを１００μｌ／ウェル加える。室温で１時間インキュベート後、ウェルを上記のように洗浄し、アルカリホスファターゼ活性を、化学発光基質ＣＳＰＤ（２５ｍＭ  保存溶液を１：４１６に希釈したもの）および増強剤Ｅｍｅｒａｌｄ ＩＩ（１：１０に希釈したもの）を含むジエタノールアミン緩衝液、ｐＨ９．８（１００ｍＭ  ジエタノールアミン、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ９．８に合わせた）を１００μｌ／ウェル加えることにより測定する。暗所で室温にて１５分インキュベート後、プレートを照度計で測定する（Analyst AD；LJL Biosystems,USA Ａβ４０）。値を、Ａβの減少率（％）として示す。１００％の減少値を、培地および抽出物しか含まない一連のウェルから計算し、０％の減少値をならし培地のみから計算する。試料を３連で測定する。参照化合物は、分析能についての対照としてすべてのプレートに含まれる。
【００３３】
ＭＴＳ分析
細胞毒性の測定のため、細胞を本質的に業者の説明書に従いＭＴＳ比色分析キットで行うことにより試験する（Ｐｒｏｍｅｇａ、＃Ｇ５４３０Ｘ）。サンドイッチＥＬＩＳＡのためにならし培地を集めた後、ならし培地の残りを完全に除き、キットの推奨に従い調製されたＭＴＳ溶液の５分の１を含む培養培地１００μｌ／ウェルで置き換える。３７℃で３時間インキュベート後、吸光度を４９０ｎｍのＯＤで、６３０ｎｍに設定した参照波長と共に読む。値を、％代謝率として示す（ｎ＝６）。０％値を、細胞のないウェルから測定し、１００％値を非処理細胞層のあるウェルから測定する。
【００３４】
実施例２：
３−［２−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン
【化１２】
2007509185.tif 000014
【００３５】
本化合物は、細胞無しの酵素分析で以下の活性を有する：
【表１】
2007509185.tif 000015
【００３６】
実施例２の化合物は、１マイクロＭ以下の濃度で、細胞生存性に対して何ら影響することなくＨＥＫ／ＡＰＰｓｗｅ細胞の培養培地中におけるＡβ分泌を明らかに減少することが証明される。
【国際調査報告】
2007509185.tif 000032
2007509185.tif 000033
2007509185.tif 000034