(57)【要約】【課題】【解決手段】  新規の３，６−二置換ピラン類であって、選択的に４位にもう一つの置換基を有するピラン類は、抗鬱剤の活性プロフィールを有するモノアミン再吸収阻害剤である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式：
2007532672.tif 000010
式中、
Ａ、Ａ’、及びＢは、選択的に置換されるＣ４−Ｃ１４アリール及びヘテロアリールであって、ヘテロアリールＡ及び／又はＡ’のへテロ原子は０、Ｎ、及びＳから成る群から選択されるＣ４−Ｃ１４アリール及びヘテロアリールから成る群から個別に選択され；
Ｚは、化学結合と、−Ｙ−（ＣＨ２）ｏ−であって、式中ＹはＮＨ又は０であり、ｏは０、１、２、３、又は４である−Ｙ−（ＣＨ２）ｏ−とから成る群から選択され；
Ｒは、Ｈ、又はＣ１−８アルキルであり；
Ｗは、水素及び−ＯＨから成る群から選択され；
ｎ及びｍは、個別に０、１、２、３、又は４であり、且つ、上式中−（ＣＨ２）ｎの任意の炭素は、Ｒ４がＣ１−８アルキル、Ｃ２−１８アルキレンであるＯＲ４、又は、Ｒ５がＣ１−１８アルキル又はＣ２−１８アルキレンである−ＣＯＯＲ５によって置換されてもよい、を有することを特徴とする、３，６−置換ピラン基含有化合物、又は、製薬学的に受容可能なそれらの誘導体又は塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物において、Ａ及びＡ’の少なくとも一つは：
2007532672.tif 000011
から成る群より選択され、式中、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６選択的ハロゲン化アルキニル、Ｃ２−６ヒドロキシアルケニル、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲであって、ＲはＣ１−１８アルキル、Ｃ５−１０シクロアルキル、Ｃ２−１８アルケニル、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２である−ＣＯＯＲ、−ＯＲ２であって、Ｒ２は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、又はＣ２−８アルケニルである−ＯＲ２から成る群から選択されることを特徴とする、化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物において、Ｂは：
2007532672.tif 000012
から成る群より選択され、
式中、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６選択的ハロゲン化アルキニル、Ｃ２−６ヒドロキシアルケニル、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲであって、ＲはＣ１−１８アルキル、Ｃ５−１０シクロアルキル、Ｃ２−１８アルケニル、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２である−ＣＯＯＲ、−ＯＲ２であって、Ｒ２は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、又はＣ２−８アルケニルである−ＯＲ２、から成る群から選択され；且つ、
Ｒ２は、Ｒ１の意味を持ち、また、Ｎ、０、及びＳから成る群から選択される一種又はそれ以上のヘテロ原子を含む５又は６員環であり、且つ、ＸはＮ、０、又はＳである、
ことを特徴とする、化合物。
【請求項４】
請求項２に記載の化合物において、Ｂは：
2007532672.tif 000013
から成る群より選択され、
式中、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６選択的ハロゲン化アルキニル、Ｃ２−６ヒドロキシアルケニル、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲであって、ＲはＣ１−１８アルキル、Ｃ５−１０シクロアルキル、Ｃ２−１８アルケニル、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２である−ＣＯＯＲ、−ＯＲ２であって、Ｒ２は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、又はＣ２−８アルケニルである−ＯＲ２、から成る群から選択され、且つ、
Ｒ２は、Ｒ１の意味を持ち、また、Ｎ、０、及びＳから成る群から選択される１種又はそれ以上のヘテロ原子を含む５又は６員環であり、且つ、ＸはＮ、０、又はＳである、
ことを特徴とする、化合物。
【請求項５】
請求項３に記載の化合物において、Ａ及びＡ’が共に未置換フェニルであることを特徴とする、化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物において、式：
2007532672.tif 000014
を有することを特徴とする、化合物。
【請求項７】
請求項２に記載の化合物において、式：
2007532672.tif 000015
を有することを特徴とする、化合物。
【請求項８】
請求項３に記載の化合物において、式：
2007532672.tif 000016
を有することを特徴とする、化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物において、式：
2007532672.tif 000017
を有することを特徴とする、化合物。
【請求項１０】
請求項２に記載の化合物において、式：
2007532672.tif 000018
を有することを特徴とする、化合物。
【請求項１１】
請求項３に記載の化合物において、式：
2007532672.tif 000019
を有することを特徴とする、化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物において：
2007532672.tif 000020
から成る群より選択される式を有することを特徴とする、化合物。
【請求項１３】
請求項２に記載の化合物において：
2007532672.tif 000021
から成る群より選択される式を有することを特徴とする、化合物。
【請求項１４】
請求項３に記載の化合物において：
2007532672.tif 000022
から成る群より選択される式を有することを特徴とする、化合物。
【請求項１５】
請求項５に記載の化合物において：
2007532672.tif 000023
から成る群より選択される式を有することを特徴とする、化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物において、
シス−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−アミン；
シス−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−（１Ｈ−イオド−５−イルメチル）−アミン；
シス−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−（４−アミノ−ベンジル）−アミン；
シス−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−アミン；
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ベンズヒドリル−５−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロピラン−４−オール；
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ベンズヒドリル−５−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロ−ピラン−４−オール；
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ベンズヒドリル−５−ベンジルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−オール；
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ベンズヒドリル−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロピラン−４−オール；
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ベンズヒドリル−５−（３，５−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロピラン−４−オール；
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ベンズヒドリル−５−（４−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロピラン−４−オール；
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ベンズヒドリル−５−［（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロピラン−４−オール；
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−ベンズヒドリル−５−（４−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロ−ピラン−４−オール；
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−ベンズヒドリル−５−［（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロピラン−４−オール；
シス−（３Ｓ，６Ｓ）−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−アミン；及び、
シス−（３Ｒ，６Ｒ）−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−アミン；
から成る群より選択されることを特徴とする、化合物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物において、
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ベンズヒドリル−５−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロピラン−４−オール；
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ベンズヒドリル−５−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロ−ピラン−４−オール；
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ベンズヒドリル−５−ベンジルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−オール；
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ベンズヒドリル−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロピラン−４−オール；
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ベンズヒドリル−５−（３，５−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロピラン−４−オール；
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ベンズヒドリル−５−（４−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロピラン−４−オール；
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ベンズヒドリル−５−［（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロピラン−４−オール；
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−ベンズヒドリル−５−（４−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロ−ピラン−４−オール；
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−ベンズヒドリル−５−［（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロピラン−４−オール；
シス−（３Ｓ，６Ｓ）−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−アミン；及び、
シス−（３Ｒ，６Ｒ）−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−アミン；
から成る群より選択されることを特徴とする、化合物。
【請求項１８】
哺乳動物種におけるモノアミン再吸収を低減する方法が、請求項１の化合物を含むモノアミン受容体結合剤の結合量の投与を含むことを特徴とする、方法。
【請求項１９】
哺乳動物種におけるモノアミン再吸収を低減する方法が、請求項２の化合物を含むモノアミン受容体結合剤の結合量の投与を含むことを特徴とする、方法。
【請求項２０】
哺乳動物種におけるモノアミン再吸収を低減する方法が、請求項１２の化合物を含むモノアミン受容体結合剤の結合量の投与を含むことを特徴とする、方法。
【請求項２１】
鬱の治療法が、請求項１の化合物を、ＳＥＲＴにおけるセロトニン、及びＮＥＴにおけるノルエピネフィリンの再吸収を抑制するのに有効な量として、鬱の症状を示す患者に対する投与を含むことを特徴とする、治療法。
【請求項２２】
請求項２１に記載の方法において、化合物は、ドーパミンの再吸収よりも、セロトニン及びノルエピネフィリンの再吸収に対してより大きな抑制を示すことを特徴とする、方法。
【請求項２３】
鬱の治療法において、請求項１の化合物を、ＮＥＴにおけるノルエピネフィリンの再吸収を抑制するのに有効な量として、鬱の症状を示す患者に対する投与を含むことを特徴とする、治療法。
【請求項２４】
請求項２３に記載の方法において、前記化合物は、セロトニン再吸収抑制、及びドーパミン再吸収抑制よりも高いノルエピネフィリン再吸収抑制を示すことを特徴とする、方法。
【請求項２５】
構造式：
2007532672.tif 000024
を有する３，６−置換ピラン基含有化合物であって、
式中、
Ａ、Ａ’、及びＢは、選択的に置換されるＣ４−Ｃ１４アリール及びヘテロアリールであって、ヘテロアリールＡ及び／又はＡ’のヘテロ原子はＯ、Ｎ、及びＳから成る群より選択されるＣ４−Ｃ１４アリール及びヘテロアリールから成る群より個別に選択され；
Ｚは、化学結合、及び−Ｙ−（ＣＨ２）ｏ−であって、式中、ＹはＮＨ又はＯであり、ｏは０、１、２、３、又は４である−Ｙ−（ＣＨ２）ｏ−とから成る群より選択され；
Ｒは、Ｈ、又はＣ１−８アルキルであり；
ｎ及びｍは、個別に０、１、２、３、又は４であり、且つ、上式中−（ＣＨ2)nの任意の炭素は、Ｒ４がＣ１−８アルキル、Ｃ２−１８アルキレンであるＯＲ４、又は、Ｒ５がＣ１−１８アルキル又はＣ２−１８アルキレンである−ＣＯＯＲ５によって置換されてもよいことを特徴とする、化合物、又は製薬学的に受容可能なそれらの誘導体又は塩。
【請求項２６】
請求項２５に記載の化合物において：
2007532672.tif 000025
から成る群より選択される式を有することを特徴とする、化合物。
【請求項２７】
請求項２５に記載の化合物において：
2007532672.tif 000026
から成る群より選択される式を有する化合物であって、
式中、Ａは：
2007532672.tif 000027
から成る群より選択され、上式中、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６の選択的ハロゲン化アルキニル、Ｃ２−６ヒドロキシアルケニル、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲであって、ＲはＣ１−１８アルキル、Ｃ５−１０シクロアルキル、Ｃ２−１８アルケニル、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２である−ＣＯＯＲ、−ＯＲ２であって、Ｒ２は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、又はＣ２−８アルケニルである−ＯＲ２、から成る群より選択されることを特徴とする、請求項２５の化合物。
【請求項２８】
請求項２５に記載の化合物において：
2007532672.tif 000028
から成る群より選択される式を有する化合物であって、
式中、Ｂは：
2007532672.tif 000029
から成る群より選択され、上式中、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６の選択的ハロゲン化アルキニル、Ｃ２−６ヒドロキシアルケニル、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲであって、ＲはＣ１−１８アルキル、Ｃ５−１０シクロアルキル、Ｃ２−１８アルケニル、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２である−ＣＯＯＲ、−ＯＲ２であって、Ｒ２は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、又はＣ２−８アルケニルである−ＯＲ２、から成る群より選択され；且つ、
Ｒ２は、Ｒ１の意味を持ち、また、Ｎ、Ｏ、及びＳから成る群より選択される１種又はそれ以上のヘテロ原子を含む５又は６員環であり、且つ、ＸはＮ、Ｏ、又はＳである
ことを特徴とする、化合物。
【請求項２９】
請求項２７に記載の化合物において：
2007532672.tif 000030
から成る群より選択される式を有する化合物であって、
式中、Ｂは：
2007532672.tif 000031
から成る群より選択され、上式中、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６の選択的ハロゲン化アルキニル、Ｃ２−６ヒドロキシアルケニル、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲであってＲはＣ１−１８アルキル、Ｃ５−１０シクロアルキル、Ｃ２−１８アルケニル、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２である−ＣＯＯＲ、−ＯＲ２であって、Ｒ２は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、又はＣ２−８アルケニルである−ＯＲ２、から成る群より選択され、且つ、
Ｒ２は、Ｒ１の意味を持ち、また、Ｎ、Ｏ、及びＳから成る群より選択される１種又はそれ以上のヘテロ原子を含む５又は６員環であり、且つ、ＸはＮ、Ｏ、又はＳである
ことを特徴とする、化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本出願は、２００４年４月１６日に出願された、米国特許仮出願番号第６０／５６３，１８９号、及び、係属中の米国特許出願番号第１０／３１１，７９６号の利益を主張する。これらの出願を参照することにより本明細書に含める。
【０００２】
本発明は、薬理学的活性を持つ３，６−二置換ピラン化合物、及び、ピラン環に追加の置換を持つ類似化合物に関する。これらの化合物は、モノアミン輸送体に対して高い活性を示し、そのために、モノアミン輸送システムの変更を示す哺乳動物種における多くの疾患の治療において、モノアミンの再吸収を変更するのに使用することが可能である。
【背景技術】
【０００３】
モノアミン輸送体は、中枢神経系(CNS)において生体起源のアミン類、例えば、ドーパミン(DA)、ノルエピネフィリン(NE)、及びセロトニン(5-HT)のような放出アミン類の活動を停止させるが、それぞれ、ドーパミン輸送体(DAT)、ノルエピネフィリン輸送体(NET)、及びセロトニン輸送体(SERT)として知られる。1  これらの輸送体は、生体起源のアミン神経伝達物質の細胞外濃度の維持において極めて重要な役割を果たしている。2DATに結合する薬剤は、通常刺激剤と見なされる。コカイン及びアンフェタミン関連化合物は、DAT及びSERTの両方に、コカインは阻害剤として、アンフェタミンは置換体として結合することによってその活動を発揮することが知られている。3-7  一方、SERT及びNETに結合する薬剤は、外にも種々の作用がある中で、特に強力な抗鬱活性を実現することが知られる。8-10
【０００４】
大鬱病性障害は健康上の大問題であり、鬱は、心臓循環器疾患に次いで、世界で第２のもっとも衰弱性の高い疾患と考えられている。単極性欝は、他の全ての身体的及び精神的疾患に先立って第１位にランクされる。２０％を超える人々が生涯に少なくとも１度は鬱発作に悩まされると考えられている。鬱は致命的となる可能性もある。なぜなら、鬱を患う多くの人が、自殺や、その他生命を脅かす行為を考えるからである。
【０００５】
選択的モノアミン取り込み阻害剤は、鬱の治療に関与している。11  このクラスの薬剤において特に、鬱の治療にセロトニン及びノルエピネフィリン輸送遮断剤が用いられている。12,13  抗鬱剤は、シナプスにおけるセロトニン及びノルエピネフィリンのシナプス濃度を増すことによってその治療作用を発揮すると考えられている。14  早期に開発された３環抗鬱剤は、セロトニンとノルエピネフィリン両方の伝達を強化することによって作用した。15  しかしながら、これらは、他のCNS受容体と非特異的相互作用を持つために有毒な副作用を呈するので、その臨床使用は制限された。16,17  選択的セロトニン再吸収阻害剤(SSRI)の開発は、従来の３環型抗鬱剤の呈する多くの副作用を緩和し、より有効であることを立証した。18-20  しかしながら、SSRIの作用開始の遅れは、時に、躁鬱病で緊急の助けを必要とする患者の場合致命的な結果をもたらすことが判明した。SSRIはまた、不眠、性的不能、及び悪心等を含む、他の副作用の関与を指摘されている。比較的最近、SSRIは、この薬剤を服用した思春期集団において自殺危険に関与することが指摘され、SSRIの安全性についてはいくつかの重大な疑問が上がっている。最近、セロトニン及びノルエピネフィリンの二重取り込み阻害剤が、この点でより効力の高いことが判明した。セロトニン・ノルエピネフィリン再吸収阻害剤(SNRI)に関連する急速な活動開始は、より好ましいことが判明した。なぜなら、有害な副作用が緩和されるので、作用のより早い抗鬱剤に対しては緊急の需要があるからである。
【発明の開示】
【０００６】
以下に定義される３，６−二置換ピラン、特に、ピラン環にさらにもう一つの置換基を含む３，６−二置換ピランは、モノアミン輸送系に対して強力な活性を示すこと、従って、モノアミン輸送系に対する結合作用、及び、CNSに作用する各種疾病に対する対応関係を調べるのに有用であり、或いは、モノアミン輸送系が関与する各種CNS関連障害の治療薬としても有用であるという驚くべき発見がなされた。驚くべきことに、また、思いがけず、本発明の、この新規の、３，６−二置換、及び２，５−４−三置換ピラン分子は、モノアミン輸送体の強力な遮断剤として作用することが見出された。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
３，６−二置換ピラン誘導体は、モノアミン輸送系を標的とする強力な薬剤であることが見出された。これらのピラン類縁体は、下記に示す例示化合物1bについて、立体選択的にDATに対して強力で選択的な親和性を示す、より早期の、構造的に制限されるシス−３，６−二置換ピペリジン誘導体の、生物学的等価性バージョンである。21,22  もっとも活性の高いのはピペリジン1a及びピラン1bのシス形という類似の立体選択性が、両方の場合とも最適DAT活性について維持されているけれども、ピラン分子とモノアミン輸送体との相互作用方式は、ピペリジン分子の対応相互作用とは異なることを示す結果が、ピランシリーズの化合物から得られた。23,24
【０００８】
2007532672.tif 000002
【０００９】
一般に、DATに対するこれらピラン誘導体の親和度は、ピペリジンの対応親和度と比べると僅かな低下がある（表１参照）。21  この親和度の低下は、ピペリジン誘導体の塩基性N原子が、より塩基度の低いO原子によって置換されることによって、相互作用方式が変化することに起因する。この点で、上の構造1bに示すシス−３，６−二置換ピラン誘導体が、実際にはDAT相互作用のための薬剤担体構造を表す。なぜなら、1c、1d及び1e、及び図２に示すシス又はトランス−２，４−二置換、及びトランス−３，６−二置換化合物はいずれもDATに対してはるかに弱いからである（表１参照）。24  興味深いことに、芳香環に、H結合性のヒドロキシル又はアミノ官能性を持つピラン誘導体に観察される著明な特質の一つは、NETに対する著明な活性の増大であって、これは、対応するピペリジン誘導体には観察されなかった。22,24  この、NETに対する親和性は、ピラン分子とNETのベンジル成分における官能基同士の間にH結合が形成されるためである。これに対する裏付けは、フェニル成分に接続する元のH結合を担うと考えられるヒドロキシル官能基を、生物学的同等の等価インドール置換基に変更する分子設計によってもたらされた。該置換基ではインドールアミノ成分がヒドロキシル基を効果的に置換した。得られたインドール誘導体もNETに対して強力な活性を持ち、H結合相互作用の関与の可能性を確かなものとした。
【００１０】
2007532672.tif 000003
【００１１】
本発明者は、本発明の３，６−二置換ピラン鋳型に第３の置換基としてヒドロキシル基を導入したならば、モノアミン輸送体との相互作用をさらに付け加えることになるから、興味深い活性と選択性を有する化合物をもたらす可能性があると考えた。ピラン環にそのようなヒドロキシル基を導入する一方、ピラン化合物と、モノアミン輸送体との相互作用における立体特異性及び領域選択性の影響を探索することも望ましく思われた。このために、異性体の環開放による新規非対称合成法を用いて、立体及び領域特異的やり方で、３種全ての置換基を導入し、その後、３種全てのモノアミン輸送体においてそれら置換体の生物学的評価を行った。
【００１２】
前述の試行の結果は、３，６−二置換ピラン誘導体に基づく、新規三置換ピラン鋳型の生成であった。これらの三置換誘導体は、モノアミン遮断剤として、ピラニル・バックボーン構造を備えた独特の分子鋳型を表す。これらの類縁体の設計及び非対称的合成を成功裏に実行した。結果は、エナンチオマー同士の間に明瞭な分離のあることを示し、NET及びSERTとの相互作用においてもっとも活性の高いエナンチオマーに(2S, 4R, 5R)絶対的構成の存在を実証した。さらに驚くべきことに、これらの化合物の活性プロフィールには、N-ベンジル成分のフェニル環における置換の性質によって興味深い違いのあることが見出された。
【００１３】
本明細書に定義される化合物は、一般に化学者に既知の方法によって合成される。しかしながら、三置換ピラン体の立体異性体をもたらす合成工程の内のいくつかは新規であり、その用法の特許も本明細書において主張される。いくつかの一般的反応スキームは、ある程度議論する価値がある。合成の詳細及び反応スキームのさらに完全な説明は下記に述べる。
【００１４】
本明細書に記載される化合物は全てモノアミン輸送の強力な阻害剤であり、各種モノアミン輸送体に対して、可逆的ではあるが、強力な結合親和性を示す。しかしながら、これらの化合物の内のいくつかは、NET及び／又はSERTに対して好ましい結合を示した。この結合行動によって、これらの化合物は、３，６−置換ピラン環システムを含むない類縁体、例えば、その他の点では類似の構造を持つピペリジン化合物とは別カテゴリーに置かれる。
【００１５】
例えば、従来から多くの研究においてインビボ活性と相関することが明らかにされているインビトロデータでは、本発明の(-)異性体は、セロトニン(SERT)及びノルエピネフィリン(NET)輸送体に対する強力な遮断剤であることが示される。化合物(-)29a、(-)-29e-、(-)29f、(-)32b、及び(-)37aは、SERT及びNETの両方に結合するので二重輸送遮断剤である。このクラスの化合物は、SNRI（セロトニン及びノルエピネフィリン再摂取阻害剤）として当業者には既知であり、強力な抗鬱剤と考えられている。化合物(-)29b、(-)29d、(-)32a、(+)32a、及び(+)37aは、NETに対してより選択的であり、NRIと呼ばれ、同様に強力な抗鬱剤と考えられている。NRIであるレボキセチンは最近抗鬱剤として認可された。SNRIは現在、SSRI（セロトニン遮断のみ）と比べて好適な薬剤速度特性を持つと考えられる。これらの化合物の使用が報告されているその他の障害としては、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、社交恐怖、及び強迫性障害が挙げられる。
【００１６】
本発明のCNS-活性化合物は、式：
【００１７】
2007532672.tif 000004
に対応する。
【００１８】
これらの化合物は、３及び６位において置換され、好ましい実施態様では、さらに４位においてヒドロキシル基（又はその誘導体）によって置換されるピラン環を含む。前述の構造では、ピラン環とW基及び(CH)2基との間の波状線結合は、これらの基が軸位置又は赤道位置にあることを示す。AA’CHZ基も同様に結合する。
【００１９】
上式において、A、A’、及びBは、選択的に置換されるC4-C14アリール及びヘテロアリールであって、ヘテロアリールA及び／又はA’のヘテロ原子はO、N、及びSから成る群から選択されるC4-C14アリール及びヘテロアリールから成る群から個別に選択され；Zは、化学結合と、及び-Y-(CH2)o-であって、式中YはNH又はOであり、oは０、１、２、３、又は４である-Y-(CH2)o-とから成る群から選択され；Rは、H、又はC1-8アルキルであり；Wは、水素及び-OHから成る群から選択され；及び、n及びmは、個別に０、１、２、３、又は４であり、且つ、上式中-(CH2)nの任意の炭素は、R4がC1-8アルキル、C2-18アルキレンであるOR4、又は、R5がC1-18アルキル又はC2-18アルキレンである-COOR5、又は、製薬学的に受容可能なそれらの誘導体又は塩によって置換されてもよい。A及びA’は、好ましくはアリール基（ヘテロアリール基を含む）であって、C1-4アルキル、C2-6アルケニル、C2-6の選択的ハロゲン化アルキニル、C2-6ヒドロキシアルケニル、ハロ、-CN、-COORであって、RはC1-18アルキル、C5-10シクロアルキル、C2-18アルケニル、-OH、-NO2、-NH2である-COOR、-OR2であって、R2は、C1-8アルキル、C5-6シクロアルキル、又はC2-8アルケニルである-OR2によって選択的に置換されることが好ましく、好ましくは任意に置換されるフェニル、ナフチル、アントリル、フラニル、チエニル、又はプリジニル基であり、Bは、同じ基及び、成分
【００２０】
2007532672.tif 000005
【００２１】
式中、XはN、O、又はSである成分の中から選択されてもよい。もっとも好ましくは、Aは未置換のフェニルであり、A’は未置換のフェニル、又は、置換基が、好ましくは、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又はハロである一又は二置換フェニルである。Bは、好ましくはフェニル、もっとも好ましくは、ハロ、シアノ、C1-4アルコキシ、又はニトロによって置換されるフェニル、もっとも好ましくは、ハロ、シアノ、又はニトロによって置換される一置換フェニル、或いは、ハロ、好ましくはクロロ及び／又はフルオロによって置換される二置換フェニルである、から選択されてよい。
【００２２】
好ましい化合物はまた、-(CH2)n-基が、ピラン環の３位置において赤道方向に、又は軸方向に結合している化合物である。もっとも好ましくは、式１の化合物は、３，６−二置換ピランであって、さらに、４位置にヒドロキシル置換基（又はその誘導体）を含む３，６−二置換ピランの(-)-異性体である。これらの化合物において、A、A’、B等の意味は、前述の一般式におけるものと同じである。もっとも好ましい異性体は、図７−１１に描かれるものである。
【００２３】
本発明の主題化合物は、そのものとして用いてもよいし、或いは、その製薬学的に受容可能な誘導体及び／又は塩として用いてもよい。「誘導体」という用語によって意味するものは、投与後に、基礎化合物又はその代謝産物の活性形を放出するが、基礎化合物の塩は含まない「基礎化合物」の化学的修飾形である。しかし、誘導体も、適当な場合、塩の形で用いてもよい。誘導体の特定のタイプは、多くの場合、基礎化合物又はその塩に存在する官能基（単数又は複数）の性質に依存するので、好適な誘導体の選択は、従来技術の熟練度の範囲に属する。例えば、ヒドロキシル基が存在する場合、エーテル又はエステル、特に後者は一般的な誘導体であり、同様に、カルバミン酸塩も同様である。
【００２４】
一般に、誘導体は、インビボにおいて基礎化合物に加水分解することが可能であり、或いは、１回以上の工程を経て、酵素的に基礎化合物（又はその塩）に変換することが可能である。一次又は二次アミノ基の場合、一般的誘導体として、アミド、イミド、尿素等が挙げられる。これら全ての誘導体の調製は、有機化学の標準法によって実行することが可能である。単純なエステル類は、カルボン酸、スルフォン酸等、無水カルボン酸、カルボン酸塩化物等によるエステル化によってヒドロキシル基から生成することが可能である。カルボン酸塩は、有機イソシアン酸塩との反応によって調製してもよい。
【００２５】
さらに他の誘導体としては、封入化合物及び包接化合物、例えば、宿主分子、例えば、従来技術で既知のα、β、及びγ-シクロデキストリン、又は、化学的に修飾されたシクロデキストリンとの接触によって形成される包接複合体が挙げられる。尿素包接化合物も誘導体である。これらの誘導体では、内包分子（基礎化合物）は化学的に結合せず、分子間引力、水素結合、表面エネルギー効果等によって存在する。一般に、このような複合体は化学量論的であるが、非化学量論的複合体も使用される。このような複合体は、当業者には簡単に調製することが可能である。例えば、シクロデキストリン複合体は、シクロデキストリンと基礎化合物を水の中で混錬し、その後遊離水を除去することによって調製される。
【００２６】
塩は、本発明の主題化合物のもっとも有用な形であり、基礎化合物中の塩基性窒素原子を、有機又は無機酸によって中和することによって形成される。特に有用な有機酸は、カルボン酸及びスルフォン酸である。有用な、モノ-、ジ-、及びポリカルボン酸としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ブチル酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、スルフォコハク酸、タンニン酸等が挙げられる。スルフォン酸の一例はトルエンスルフォン酸である。無機酸の例としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ポリリン酸、モリブデン酸、亜硝酸、亜硫酸等が挙げられる。塩は、基礎化合物を全て、又は一部を、一般的には水溶液として単純に中和することによって調製される。そのような場合、水和の水は、生成された塩の一部であってもよい。
【００２７】
化合物は、適当な任意の技術、例えば、静脈内投与によって投与してもよいが、好ましくは、固形物として、例えば、錠剤又はカプセルとして、選択的に通例の製薬添加剤、例えば、錠剤補助剤、潤滑剤、充填剤、pH調整物質、pH制御物質（バッファー）、乳化剤、分散補助剤、抗酸化剤、UV安定化剤等と共に投与される。このような成分はよく知られる。組成物はまた、他の剤形、例えば、シロップ、分散剤等として投与してもよい。
【００２８】
哺乳動物種に投与される用量は、数多くの要因、例えば、特定の動物種、その重量、障害のタイプ、所望の治療程度、及び、その個体そのものに依存する。用量は、当業者には、通例の試験、例えば、時間／血清レベル測定、用量／反応曲線等によって簡単に決めることが可能である。特に、用量範囲を決めることは簡単である。なぜなら、数多くのモノアミン輸送体作用剤が市販されており、文献において広範なインビトロ及びインビボ結果が提示され、或いは、臨床治験に付されているからである。これは、ヒトの被験者にも、非ヒト被験体にも当てはまる。なぜなら、抗不安薬は、例えば、家で飼われるイヌ及びネコに一般的に使用されるからである。
【００２９】
有用な用量範囲はまた、個別の化合物の活性、例えば、本明細書の表１から５に記載される、インビトロ又はインビボで測定される活性を始め、化合物が、急速又は緩徐放出処方として投与されたかどうか、その可溶性、血漿又は細胞外空間への移行速度等と関連して変動する。好ましい血清濃度は、前述の制限を念頭に置きつつ、２００ng/mlから８０ng/ml、より好ましくは１８０ng/mlから８５ng/mlの範囲を持つ。非徐放処方では、平均的哺乳動物に対する用量は、体重Kg当たり０．０５mg/Kgから約１０mg/Kg、より好ましくは０．１mg/Kgから５mg/kgの範囲を持つ。徐放処方は、比較的大きい量の活性成分を含む。
【００３０】
化学
標的化合物7a,b及び16a-pは、図１−５に描かれるスキーム１からスキーム５に示す下記の合成過程によって合成される。
【００３１】
スキーム１に示す標的化合物7a及び7bの合成は、下記の効率的合成ルートによって高い収率をもって実現される。化合物２の、塩基性ピラノース環構造は、BF3・Et2Oの存在下にDanishefskyのジエンとアルデヒド１を、［４＋２］ヘテロ-ディールス-アルダー環付加反応を経過させることによって実現され、これは２を80%の収率で生産した。THF(b)に溶解したBF3-Et2Oの存在下に、２をNaCNBH3で還元することによって、3a及び3bのシス-及びトランス-のラセミ混合体（２．５：１）が96%の収率で得られた。この二つの異性体を、注意深くフラッシュクロマトグラフィーによって分離し、それぞれの構造の帰属をNMR及びNOEによって明らかにした。化合物6a及び6bは、それぞれ、3a及び3bから、３段工程（c、d、e）によって高い収率で合成された。この工程は、乾燥ジクロロメタンに溶解した塩化メタンスルフォニルによる最初のメシル化によって4a及び4bを生産し、次にDMFに溶解したアジ化ナトリウムで処理して構成を逆転させ、アジ化物5a及び5bを生産する。このアジド変位反応は、トランス-4aからシス異性体5aを、シス-4bからトランス異性体5bをもたらす。最後に、アジ化物5a及び5bをPd/Cによって触媒的水素添加すると、アミン前駆物質6a及び6bが高い収率で生産された。6a及び6bの還元的アミン添加(f)によって7a及び7bが、それぞれ、72.6%及び54%の収率で得られた。
【００３２】
スキーム２は、トランス立体化学を持つ最重要ピラン３，６−二置換中間体11の調製を工程表示する。手短に言うと、アルデヒド１を、乾燥エーテルに溶解した４−ブロモ−１−ブテン及びマグネシウムから調製したグリニャール試薬とそのまま反応させることによって91%の収率で８に変換した(a)。室温でHg(OCOCF3)2の存在下にエチルビニールエーテルによって８をO-ビニール化する(b)ことによって９が66%の収率で生産された。環流ベンゼンにおいてGrubbs触媒の存在下に９の閉環メタセーシスを実行することによってオレフィン１０が92.6%の収率で得られた。THFに溶解した９−BBNで１０をヒドロホウ素化し、次に酸化する(d)ことによってもっぱらトランス-異性体１１が93.5%の収率で得られた。次に、スキーム３及びスキーム４に示すように、外環N原子において様々な置換基を有する各種誘導体の合成における開始前駆体として、化合物１１を用いた。
【００３３】
先ず、スキーム３に示すように、化合物１１をスワーン酸化反応(a)させた。これによってケトン１２が91%の収率で得られた。１２を４−フルオロベンジラミンによって還元的アミノ化する(b)ことによって、16aが主生成物として45%の収率で得られた。スキーム１の化合物6a-bの合成で述べたように、化合物１１は次にスキーム４に示すように、先ず、乾燥ジクロロメタンに溶解した塩化メタンスルフォニルによるメシル化(a)、次に、DMFに溶解したアジ化ナトリウムによる置換(b)、最後に、メタノールに溶解したPd-Cによる触媒的水素添加(c)から成る３工程を経てシス-アミン中間体１５に変換された。各種アルデヒドによって１５を還元的アミノ化する(d)ことによって、標的化合物16b-nが良好な収率で得られた（スキーム４）。
【００３４】
化合物16o及び16pの合成はスキーム５に記載される。16oは、エタノール及び酢酸エチルに溶解した塩化スズ(II)二水和物によって16dを還元する(a)ことによって60%の収率で合成された。アミド中間体１７は、アミノ化合物１５を４−フルオロ−フェニルアセチルクロリドと反応させる(b)ことによって得られた。
【００３５】
２，４−二置換シス及びトランス化合物7a及び7bの合成後、それらの化合物の特性を、３種のモノアミン輸送体に対する結合アッセイにおいて解明した（表２）。表２は数多くの化合物のデータを含んでおり、その点において表１よりも広範囲であることに注意せられたい。表１の化合物1c、1d、1e、及び1bは、それぞれ、表２の7a、7b、16a、及び16kである。結果から、３，６−二置換から２，４−二置換へ位置変更すると、これら二つの分子の結合活性に悪影響を及ぼすことが示された。２，４−分子種の活性は低いけれども、シス型ではDATに対する積極的親和性が依然として示されることは興味深いことである。これらの結果は思いがけず、シス−３，６−二置換ピラン鋳型が、DAT相互作用のための基本的薬剤担体要件であることを確かめた。
【００３６】
３，６−二置換において、“B”のアリール成分中のフルオロ置換基を、電子吸引置換基によって置換することによって、シアノ置換分子16c及びニトロ置換分子16dによって示されるように、DATに対する活性のより強力な化合物が得られた。これらの合成類縁体の中で、ニトロ置換が、DATに対してもっとも活性の高い化合物（IC50=38.3nM）を生み出した。しかしながら、驚くべきことに、16eにおける電子供与メトキシ置換基は、DATに対し比較的強力な活性をもたらした（IC50=84nM）。16jにおいて３，４−ジフルオロ置換基を導入すると、４−フルオロ16bに比べ、３種全ての輸送体に対する活性強度が低下した。ジクロロ置換化合物16iでは、未置換の16kに比べて、活性に改善は観察されなかった。これは、化合物のトロパン及びメチルフェニデート型に比べた場合、それと何の相関も持たないこと、及び、それとは異なる結合相互作用方式を持つことを示す。他のハロゲン誘導体に関しては、ブロモ化合物16lが、未置換16kと比べてDATに対してやや高い活性を示したが、イオド化合物16mは、ほぼ類似の活性強度を示した。
【００３７】
メトキシ置換化合物16eと比べると、ヒドロキシ置換化合物16hは、DATに対する活性を維持した（16hではIC50=78.4nM、16eではIC50=84nM）が、その選択性は、NETに対するはるかに高い活性（NETに対しIC50=22.6nMで、NET/DAT=0.29）（表３）に示されるように、NETの側に変位した。アミノ置換化合物16oもNETに対して高い活性を示した。上記二つの置換基は、その能力は異なるが、両方とも水素結合供与又は受容部位として働くことが可能である。これら二つの極性置換基によってもたらされる、NETに向けての活性及び選択性の大きな変位は、NETとの相互作用における水素結合の決定的関与を示すと考えられる。構造的に制限されるピペリジン類縁体では同様の結果は観察されなかった。これは、これら二つの鋳型の間には異なる相互作用方式が存在することを反映するものであり、またしても、これらそれぞれのクラスの化合物の間における非予測性を確かなものとする。DATとNETの構造配列の間には高度の相同性が証明されているのであるから、ピラン構造の僅かな変化が、NETに有利な方向に差別的相互作用をもたらす可能性があるということは極めて驚くべきものがある。
【００３８】
芳香成分の疎水性相互作用の性質を、ベンジル基におけるフェニル芳香成分を生物学的等価なインドール成分によって置換することによって調べた。化合物16g及び16fに示されるように、２−及び３−インドール成分による置換は、DATに対する活性の緩和から減少をもたらした。興味深いことに、２−インドール置換誘導体16gは、３−置換体16fに比べ、DATに対して３．５倍高い活性を持っており（２２７対７９４nM）、さらに、未置換16kよりも活性が高かった。NETに対する親和性の同様な増加が、３−置換化合物に比べて２−置換インドールに観察された（４０１対１８６０nM）。疎水性相互作用と共にインドールのN-原子の位置の重要性を定量するために、５−置換インドール誘導体16nを設計・合成した。これと関連して、５−置換体は、16hのp-ヒドロキシフェニル成分の生物学的等価形態を取るので選択された。16nにおける結合結果は、16hと同様、NETに対し高い親和性を示した。これは、インドールアミノ成分のH-結合の関与を示す。この結果はさらに、NETにおけるH-結合供与又は受容部位の存在を示す。この部位は、リガンドのH-結合形成官能基に対し適正に方向づけられると、強力な相互作用を実現することが可能である。
【００３９】
化合物16pでは、フルオロベンジル成分が、４−フルオロフェニルエチル成分によって置換されたが、これは、驚くべきことに、16bに比べてDATに対する活性の低下をもたらさなかった。これは、拘束的ピペリジンの対応化合物において観察された結果と対照的である。すなわち、ピペリジンでは、そのような修飾によってDAT活性の低下がもたらされた。この結果から、ピラン鋳型において最適活性を生ずるためには、異なる薬剤担体方向性が、恐らく距離幾何学的接近を通じて必要とされることが示唆される。我々が予期したように、ピラン誘導体が、モノアミン輸送系に対して活性を有するには芳香成分による外環Nの置換が必要である。なぜなら、化合物15は、DATに対して、ほとんど、又は全く活性を示さない。
【００４０】
DATに対して比較的高い活性を持つ選択化合物を、そのDA取り込みアッセイにおいて試験した。大部分において差別的取り込み及び結合活性は観察されなかった。ただし化合物16dは例外で、取り込みよりは、結合の抑制において３倍も高い活性を示した。
【００４１】
３，６−二置換ピラン誘導体と２，４−二置換ピラン誘導体との間に、最低エネルギー配座異性体の空間分布に違いのあることを明らかにするために、予備的分子モデル実験を行った。この実験のために２，４−二置換化合物7a及び３，６−二置換化合物16bを選んだ。これらの化合物を先ず、SYBYL分子モデルプログラム（バージョン６．９、２００２年、Tripos Associates, Inc.、セントルイス、ミズーリ州）をSilicon Graphics Octane IRIX 6.5ワークステーション上で用いて最小化した。次に、この操作によって得られた最小化分子を、最低エネルギー配座異性体を探索するためにグリッド探索プロトコールで調べた。
【００４２】
先ず、各構造体を、標準Tripos力場を用い、距離依存性誘電関数によって十分に最小化し、0.05 Kcal/mol Aのエネルギー勾配集束基準を用い、且つ、６員のピラン環は集合体として取り扱った。最小化の際パウエル法を用い、電荷は、Sybyl6.9内部のGasteiger-Huckel法を用いて計算した。繰り返しの数は１０００であった。最小化の後、２，４−二置換分子7aのエネルギーは5.85 Kcal/molであり、３，６−二置換分子16bのエネルギーは5.63 Kcal/molであった。
【００４３】
次の工程で、グリッド探索プロトコールを用い、各最小化分子について、原子α-β-γ-δ（図３参照）によって形成される化合物7a及び16bの捩れ角を10o増しで0oから360oまで回転させることによって、立体配置探索を実行した。この方法を、各特定の捩れ角が等距離数値を持つグリッド上を変動するようにして、単純な系統的探索を実行するために用いた。最低エネルギー配座異性体を探索する一方、最低エネルギー配座異性体に対して8 Kcal/molのカットオフ値を指定し、電荷をGasteiger-Hueckel法を用いて計算した。さらに、６員のピラン環は集合体として取り扱った。化合物7aでは、捩れ角77.8°を持つ配座異性体が最低エネルギー3.16 Kcal/molを持ち、一方、化合物16bは、捩れ角300°において最低エネルギー5.61 Kcal/molを生じた。次に、これら二つの最低エネルギー配座異性体を重ね合わせのために用いた。
【００４４】
最終工程において、これら二つの最小化構造体を重ね合わせた。重ね合わせの際、Sybyl6.9内部の軸揃えプログラムを用いた。使用方法は共通構造法であった。化合物16bを鋳型分子として用い、６員のピラン環を、重ね合わせのための共通の下部構造として用いた。
【００４５】
モノアミン輸送系に対するシス−３，６−二置換テトラヒドロピラン鋳型の薬剤担体活性は、この鋳型に、外環N-原子において各種置換基を持たせ、DATとNETの両方に強力な活性を生ぜしめSAR探索によって確認した。電子求引性ニトロ置換基を有する化合物16dは、DATに対してもっとも活性が高いことが判明した。興味深いことに、パラ-ヒドロキシ、及びパラ-アミノ置換基を持つ化合物16h及び16oは、NETに対して高い活性示した。これは、H結合の形成を示唆する。このことはさらに、生物学的等価体16nによって確認された。すなわち、16nは、NETに対して強力な選択的活性を示した。このピラン分子に対するSAR結果は、その他の点では類似するピペリジン誘導体における結果と一致しない。これは、モノアミン輸送体に対する相互作用方式が異なることを示す。
【実施例】
【００４６】
実験結果
試薬及び溶媒は、市場の供給業者から入手し、別で指示しない限り受け取ったままに用いた。乾燥溶媒は、Vogelの記載する標準過程に従って調製した。反応は全て、別で注記しない限り、不活性雰囲気(N2)下に行った。分析用シリカゲル被覆TLCプレート(Si 250F)をBaker, Inc.から購入し、UV光、又は燐モリブデン酸(PMA)処理によって視像化した。Bakerのシリカゲル40 mMにフラッシュクロマトグラフィーを実施した。GE300 MHz 400 MHz及びFT NMRを用い1H NMRスペクトラムを通例として入手した。用いたNMR溶媒は、表示の通りCDCl3であった。TMSは内部標準として用いられた。 元素分析は、Atlantic Microlab, Inc.によって実行され、理論値の±0.4%以内にあったが、本明細書には簡単のために記載しなかった。
【００４７】
[3H]WIN 35,428 (86.0 Ci/mmol)、[3H]ニソキセチン(80.0 Ci/mmol)、及び[3H]ドーパミン(48.2 Ci/mmol)を、Dupont-New England Nuclear（ボストン、マサチューセッツ州、米国）より入手した。[3H]シタロプラム(85.0 Ci/mmol)は、Amersham Pharmacia Biotech Inc. (Piscataway、ニュージャージー州、米国)より入手した。塩酸コカインは、Mallinckrodt Chemical Corp.（セントルイス、ミズーリ州、米国）より購入した。WIN 35,428ナフタレンスルフォネートは、Research Biochemicals, Inc. (Natick、マサチューセッツ州、米国)より購入した。(-)-コカインHClは、国立薬物乱用研究所から入手した。GBR 12909ジヒドロクロリド（１−［２−［ビス（４−フルオロフェニル）−メトキシ］エチル］−４−［３−フェニルプロピル］ピペラジンは、SIGMA-ALDRICH (#D-052、セントルイス、ミズーリ州)から購入した。
【００４８】
２−ベンズヒドリル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（２）の合成
乾燥エーテル(50 ml)に溶解した三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(7.8 g, 55 mmol)を、Ｅ−１−メトキシ−３−トリメチルシリルオキシブタ−１，３−ジエン(8.3 g, 48 mmol)、ジフェニルアセトアルデヒド１（11.4 g, 58 mmol）、及び乾燥エーテル(300 ml)の攪拌混合物に加え-78℃に冷却した。１時間後、この混合物を３時間かけて0℃にした。この深紅の反応混合液を、NaHCO3の飽和水溶液で反応停止させ、混合液を室温にさせた。有機相を分離し、水相をエーテルで抽出した(3x70 ml)。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧留去し、未精製生成物をクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル８：２）で精製したところ２−ジフェニルメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン２(10.2 g, 80.2%の収率)が黄色固体として得られた。
【００４９】
1H NMR(400Mhz, CDCl3) 2.38(dd, J=3.2Hz, 16.8Hz, IH, H-3) 2.51(m, IH, H-3) 4.23(d, J=9.2Hz, IH, (Ph)2CH) 5.15(dt, J=3.2Hz, 8.8Hz, IH, H-2) 5.44(d, J=6.4Hz, IH, H-5), 7.16-7.38(m, 11H, H-6, 芳香-CH)
【００５０】
シス及びトランス−２−ベンズヒドリル−テトラヒドロフラン−４−オール3a及び3b
NaCNBH3(0.75 g, 12 mmol)を、乾燥THF（50 ml）に溶解した、２−ジフェニルメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン２(1.05 g, 4 mmol)及び三フッ化ホウ素エーテル錯体(1.99 g, 14 mmol)の混合物に部分に分けて加え-78℃に冷却した。混合液を室温にさせ、NaHCO3の飽和水溶液(30 ml)で反応停止させた。有機相を分離し、水相をエチルエーテルで抽出した(3x20 ml)。有機相を合わせ、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧留去し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル７：３）で精製したところトランス−２−ベンズヒドリル−テトラヒドロフラン−４−オール3a(0.73 g, 68%収率)が得られた。
【００５１】
1H NMR(400MHz, CDCl3) 1.22(q, J = 12Hz, IH, H-3ax) 1.46(dq, J=4.8Hz, 12 Hz, IH, H-5ax) 1.74-1.86(m, 2H, H-3eq, H-5eq) 3.40(dt, J=2Hz, 12Hz, IH, H-6ax) 3.707(m, IH, H-4) 3.941-4.039(m, 2H, H-6eq, (Ph)2CH) 7.15- 7.4(m, 1OH, 芳香-CH).
【００５２】
次に溶出されたのは、シス−２−ベンズヒドリル−テトラヒドロフラン−４−オール3b(0.3 g, 28.1%収率)であった。
【００５３】
1H NMR(400MHz, CDCl3) 1.5-1.58(m, 4H, H-3, H-5eq, OH) 1.84(m, IH, H-5ax) 3.79(m, IH, H-6eq) 3.876(d, J=8.8Hz, (Ph)2CH) 3.908(dt, J=3.2Hz, 111.2Hz, IH, H-6ax) 4.184(m, IH, H-4eq) 4.524(dt, J=4Hz, 8.8Hz, IH, H-2) 7.16-7.38(m, 1OH, 芳香-CH).
【００５４】
手順Ａ．  メタンスルフォン酸トランス−２−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−４−イルエステル4aの合成
乾燥メチレンクロリド（10 ml）に溶解したメタンスルフォニルクロリド(0.62 g, 5.41 mmol)を、メチレンクロリド(10 ml)に溶解したトランス−２−ジフェニルメチル−４−ヒドロキシピラン3a(0.73 g, 2.70 mmol)、トリエチルアミン(0.41 g, 4.06 mmol)の混合物に滴下し、0℃に冷却した。１時間後、反応物を、４時間かけてゆっくりと室温に定着させた。この反応混合液に追加のメチレンクロリド(20 ml)を加え、次いで、この混合液を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、塩水、及び水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去し、フラッシュクロマトグラフィーで精製したところ化合物4aが油状物として得られた(0.93 g, 99.9%収率)。
【００５５】
1H NMR (30OmHz, CDCl3): 1.54 (m, IH, H-3ax) 1.82 (m, IH, H- 5ax) 1.95(m, IH, H-3eq) 2.1(m,lH, H-5eq) 2.95(s, 3H, CH3SO2) 3.46(dt, IH, H- 6ax) 3.96(d, IH, (Ph)2CH) 4.1(m, 2H, H-2, H-6eq) 4.83(m, IH, H-4) 7.15- 7.38(m, 1OH, 芳香-CH).
【００５６】
メタンスルフォン酸シス−２−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−４−イルエステル4bの合成
シス−２−ジフェニルメチル−４−ヒドロキシ−ピラン3b(0.3 g, 1.12 mmol)をメタンスルフォニルクロリド(0.26 g, 2.24 mmol)と反応させ（手順Ａ）、化合物4b(0.38 g, 98%)を油状物として得た。
【００５７】
1H NMR (300MHz, CDCl3): 1.609(m, IH, H-3ax) 1.8-1.96(m, 4H, -OH, H-3eq, H-5) 2.96(s, 3H, CH3SO2) 3.8-3.94(m, 3H, H-6, (Ph)2CH) 4.46(dt, J=2Hz, 10Hz, IH, H-2) 5.1(m, IH, H-4) 7.16-7.38(m, 1OH, 芳香-CH).
【００５８】
手順Ｂ．  シス−４−アジド−２−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン(5a)
乾燥DMF(40 ml)に溶解したトランス−２−ジフェニルメチルピラン−４−イル・メタンスルフォネート4a(0.33 g, 0.95 mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(0.18 g, 2.85 mmol)を加えた。この混合物を100℃に加熱し、４時間攪拌した。混合物をエチルエーテルで希釈し、2MのNaHCO3水溶液と塩水で洗浄し、次に無水Na2SO4の上で乾燥した。溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル９：１）で精製したところ化合物5a(0.23 g, 82.7%収率)が液体として得られた。
【００５９】
1H NMR (400MHz, CDCl3) 1.5-1.68 (m, 3H, H-3, H-5eq) 1.855(m, IH, H-5ax) 3.74-3.86(m, 2H, H-6) 3.87(d, J=9.2Hz, IH, (Ph)2CH) 4.02(m, IH, H-4) 4.393(dt, J=3.2Hz, 13Hz, IH, H-2) 7.16-7.38(m, 1OH, 芳香-CH).
【００６０】
トランス−４−アジド−２−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン 5b
シス−２−ジフェニルメチルピラン−４−イル・メタンスルフォネート4b(0.38 g, 1.10 mmol)を、乾燥DMFにおいてアジ化ナトリウム(0.29 g, 4.4 mmol)と反応させたところ、化合物5b(0.26 g, 80%)が液体として得られた。
【００６１】
1H NMR(500MHz, CDCl3) 1.32(q, J= 11Hz, 1H, H-3ax) 1.61(dq, J=5.5Hz, 13Hz, 1H, H-5ax) 1.82(m, 1H, H-3eq) 1.90(m, 1H, H-5eq) 3.44-3.50(m, 2H, H-4, H-6ax) 3.96(d, J=8.5Hz, IH, (Ph)2CH) 4.03(dt, J=2Hz, 9Hz, IH, H-2) 4.08(ddd, J=2Hz, 5.5Hz, 12.5Hz, IH, H-6eq) 7.16-7.38(m,10H, 芳香-CH).
【００６２】
手順Ｃ．  シス−（２−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン(6a)
シス−４−アジド−２−ジフェニルメチルテトラヒドロピラン5a(0.23 g, 0.78 mmol)を、10% Pd-C(0.02 g, 10重量%)の存在下に４時間置いて水素添加(60 psi)した。この反応混合液を、短いセライトベッドでろ過して溶媒を除去したところ、0.21 g（定量収量）の生成物が得られた。この生成物は、次の反応工程に続けるのに十分なほど純粋であった。
【００６３】
1H NMR(3OOMHZ, CDCl3) 1.21-1.4(m, 4H, H-3, NH2) 1.59(m, IH, H-5ax) 1.87(m, IH, H-5eq) 3.37(m, IH, H-4) 3.77(m, IH, H-6eq) 3.91(dt, J=2.4Hz, 11.7Hz, IH, H-6ax) 3.94(d, J=9.3Hz, IH, (Ph)2CH) 4.56(dt, J=2.4Hz, 10.2Hz, IH, H-2) 7.16-7.38(m, 1OH, 芳香-CH).
【００６４】
トランス−（２−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン(6b)の合成
トランス−４−アジド−２−ジフェニルメチルテトラヒドロピラン5b(0.26 g, 0.89 mmol)に水素添加（手順Ｃ）したところ、化合物6b(0.24 g, 定量)が得られた。
【００６５】
1H NMR(400MHz, CDCl3) 1.15-1.25(m, IH, H-3) 1.4-1.52(m, IH, H-3) 1.7-1.88(m, 2H, H-5) 2.99(m, IH, H-4) 3.41(dt, J=2Hz, 12.4Hz, IH, H-6ax) 3.9-4.06(m, 3H, H-2, H-6ax, (Ph)2CH) 4.7(bs, 2H, NH2) 7.16-7.38(m, 10H, 芳香-CH).
【００６６】
手順Ｄ．  シス−（２−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−４−イル）−（４−フルオロベンジル）−アミン(7a)の合成
１，２−ジクロロエタン(20 ml)に溶解したシス−４−アミノ−２−ジフェニルメチルピラン6a(0.2 g, 0.75 mmol)、４−フルオロベンズアルデヒド(0.83 g, 0.67 mmol)、及び氷酢酸(0.45 g, 0.75 mmol)の溶液に、メタノール(5 ml)に溶解したNaCNBH3(0.57 g, 0.9 mmol)を部分に分けて加えた。４時間後、水を加えて反応を停止させ、混合液を0℃で３０分攪拌した。次に、この混合液を、NaHCO3の飽和水溶液で塩基性とし、メチレンクロリドで３回抽出した(3 x 30 ml)。合わせた有機相を塩水、水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。減圧下に溶媒を除去し、未精製残渣を収集し、これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン３：２：０．２）で精製したところ、シス−（２−ジフェニルメチル−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−テトラヒドロピラン7a(0.20 g, 72.6%)が液体として得られた。
【００６７】
1H NMR (400MHz, CDCl3) 1.24(bs, IH, -NH) 1.28(m, IH, H-3) 1.45-1.58(m, 2H, H-3, H-5eq) 1.83(tt, J=4Hz, 13Hz, IH, H-5ax) 3.07(m, IH, H- 4) 3.65(s, 2H, (F)Ph-CH2) 3.75(m, IH, H-6eq) 3.91(d, J=9.6Hz, IH, (Ph)2CH) 3.94(dt, J=2.4Hz, 12Hz, IH, H-6ax) 4.59(dt, J=3.2Hz, 9.6Hz, IH, H-2) 6.9- 7.4(m, 14H, 芳香-CH).
【００６８】
この遊離塩基7aをそのシュウ酸塩に変換した。融点177-181℃。C, H, N分析：[C25H26NOF-(COOH)2]
【００６９】
トランス−（２−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−４−イル）−（４−フルオロ−ベンジル）−アミン7bの合成
トランス−４−アミノ−２−ジフェニルメチルピラン6b(0.24 g, 0.90 mmol)を、酢酸(0.05 g, 0.9 mmol)の存在下に４−フルオロベンズアルデヒド(0.11 g, 0.90 mmol)と反応させ、次にNaCNBH3(0.07 g, 1.08 mmol)によって還元したところ化合物7b(0.18 g, 54%)が得られた（手順Ｄ）。
【００７０】
1H NMR(500MHz, CDCl3) 1.13(q, J = 10.5Hz, IH, H-3ax) 1.32(平坦, NH) 1.38(dq, J=5Hz, 12.5Hz, IH, H-5ax) 1.74(m, IH, H-3eq) 1.87(m, IH, H-5eq) 2.722(tt, J=4Hz, 11.5Hz, IH, H-4) 3.444(dt, J=2Hz, 12Hz, IH, H-6ax) 3.683(d, J= 13.5Hz, IH, (F)Ph-CH) 3.754(d, J= 13Hz, IH, (F)Ph-CH) 3.936(d, J=9Hz, IH, (Ph)2CH) 4.0-4.08(m, 2H, H-2, H-6eq) 6.9-7.38(m, 14H,芳香-CH).
【００７１】
この遊離塩基をそのシュウ酸塩に変換した。融点185-187℃。C, H, N分析：[C25H26NOF-(COOH)2]
【００７２】
１，１−ジフェニル−ヘキサ−５−エン−２−オール(8)の合成
乾燥した、３本枝付きの、丸底フラスコで、環流凝縮器、空気バランス落下漏斗、及び窒素流入口を備えたフラスコにMg(0.11 g, 4.44 mmol)及びI2の結晶を充填した。フラスコを温め（加熱ガン）、I2を真空下に揮発させ、次に冷却した。次に、乾燥エチルエーテル(10 ml)を加え、次いで、触媒性の、生の４−ブロモ−１−ブテン(0.02 g)を導入した。反応を、短時間温めて誘発し、次に、乾燥エチルエーテル(5 ml)に溶解した臭化物の全量の残り(0.4 g, 2.96 mmol)を５分間に渡って滴下した。混合物を３０分環流し、次に0℃とした。この攪拌グリニャール試薬液に、乾燥エチルエーテル(5 ml)に溶解したジフェニルアセトアルデヒド１(0.64 g, 3.26 mmol)の溶液を滴下し、反応混合液を室温でさらに３．５時間攪拌した。この反応混合液に0℃でNaHCO3飽和水溶液を加え、有機相を分離し、水相をエチルエーテルで抽出した(3x20 ml)。合わせた有機相を塩水と水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。減圧下に溶媒を除去し、未精製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン／酢酸エチル９：１）で精製したところ、１，１−ジフェニル−ヘキサ−５−エン−２−オール8(0.68 g, 91%)が液体として得られた。
【００７３】
1H NMR(400MHz, CDCl3) 1.45-1.70(m, 2H, H-3) 1.69(bd, -OH) 2.1-2.4(m, 2H, H-4) 3.91(d, J=8.4 Hz, IH, H-I) 4.39(m, IH, H-2) 4.95-5. l(m, 2H, H-6) 5.81(m, IH, H-5) 7.16-7.38(m, 10H, 芳香-CH).
【００７４】
１，１−ジフェニル−２−（１−エテノキシ）−ヘキサ−５−エン(9)の合成
エチルビニールエーテル(250 ml)に溶解した１，１−ジフェニル−ヘキサ−５−エン−２−オール(7g, 27.78 mmol)に、Hg(OCOCF3)2 (2.37 g, 5.56 mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。この反応混合物を、NaHCO3飽和水溶液を加えて中和した。有機相を分離し、水相をエチルエーテルで抽出し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル２０：１）で精製したところ、１，１−ジフェニル−２−（１−エテノキシ）−ヘキサ−５−エン9が液体として得られた(5.1 g, 66%)。
【００７５】
1H NMR(400MHz, CDCl3) 1.58-1.78(m, 2H, H-3) 2.08-2.30(m, 2H, H-4) 3.86(dd, J= I.6Hz, 8.4Hz, IH, H-2') 4.15(d, J=8Hz, IH, Ph2CH) 4.25(dd, J= 1.6Hz, 14Hz, IH, H-2') 4.50(m, IH, H-2) 5.00(m, 2H, H-6) 5.77(m, IH, H-5) 6.15(dd, J=6.8Hz, 14.8Hz, IH, H-I') 7.16-7.38(m, 10H, 芳香-CH).
【００７６】
２−ベンズヒドリル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン(10)の合成
ベンゼン(200 ml)に溶解した１，１−ジフェニル−２−（１−エテノキシ）−ヘキサ−５−エン9(5.1 g, 18.3 mmol)、及びグラブの触媒(1.5 g, 1.83 mmol)を、環流下に２０時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけたところ、２−ジフェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン10(4.25 g, 92.6%)が液体として得られた。
【００７７】
1H NMR(400MHz, CDCl3) 1.52-1.66(m, IH, H-3) 1.76-1.84(m, IH, H-3) 1.92-2.14(m, 2H, H-4) 4.08(d, J=9.2Hz, IH, Ph2CH) 4.59(dt, J=2.4Hz, 8.8Hz, IH, H-2) 4.72(m, IH, H-5) 6.38(d, J=6.4Hz, IH, H-6) 7.16-7.50(m, 10H, 芳香-CH).
【００７８】
トランス−６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−オール(11)の合成
乾燥THF(20 ml)に溶解した、0.5 M 9-BBN-THF錯体(24 ml, 12 mmol)に、乾燥THF(10 ml)に溶解した２−ジフェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン10(1 g, 4 mmol)を滴下した。この混合物を室温で攪拌し続けた。最初の添加反応の終了後、中間反応混合物を、5.3 mlの3N水酸化ナトリウムと3 mlの30%過酸化水素で酸化した。反応を、55℃で１時間続け、酸化の完全を確保した。混合物をNaHCO3の飽和水溶液で希釈した後、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した(3 x 40 ml)。合わせた抽出物を無水Na2SO4にて乾燥した。溶媒を減圧除去し、未精製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル７：３）にて精製したところ、トランス−６−ジフェニルテトラヒドロピラン−３−オール11(1 g, 93.5%)が液体として得られた。
【００７９】
1H NMR(300MHZ, CDCl3) 1.32-1.44(m, 2H, H-5) 1.54-1.64(m, IH, H-4) 1.75(bs, IH, OH) 2.02-2.14(m, IH, H-4) 3.14(t, J= 10.2Hz, IH, H-2ax) 3.67(m, IH, H-3) 3.90(d, J=9.3Hz, IH, Ph2CH) 3.95-4.04(m, 2H, H-2eq, H-6). 7.16-7.38(m, 10H, 芳香-CH).
【００８０】
６−ベンズヒドリル−ジヒドロピラン−３−オン(12)の合成
-78℃においてメチレンクロリド(5 ml)に溶解したDMSO(0.13 g, 1.64 mmol)の溶液に、メチレンクロリド(1 ml)に溶解したオキサリルクロリド(0.11 g, 0.82 mmol)の溶液を滴下した。次に、メチレンクロリド(2 ml)に溶解したトランス−２−ジフェニルメチル−テトラヒドロピラン−５−オール11(0.2 g, 0.75 mmol)の溶液を加えた。反応を１５分続け、次にトリエチルアミン(0.38 g, 3.73 mmol)を部分に分けて加え、反応混合物を、３０分の時間をかけて室温に達せしめた。さらにメチレンクロリド(10 ml)を加え、NaHCO3飽和水溶液、塩水で洗浄し、次に無水Na2SO4にて乾燥した。溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン／酢酸エチル８．５：１．５）にて精製したところ、２−ジフェニルメチル−ジヒドロ−ピラン−５−オン12(0.18 g, 91%)が液体として得られた。
【００８１】
1H NMR(300MHz, CDCl3) 1.9-1.98(m, 2H, H-5) 2.38-2.62(m, 2H, H-4) 4.0(d, J= 17. IHz, IH, H-2) 4.05(d, J=9Hz, IH, Ph2CH) 4.17(dd, J= 1.8Hz, 16.2Hz, IH, H-2) 4.44(dt, J=5.2Hz, 8.4Hz, IH, H-6) 7.16-7.38 (m, 1OH, 芳香-CH).
【００８２】
13C NMR(75MHz, CDCl3) (ppm) 21.50, 32.00, 55.72, 65.62, 76.05, 126.89, 127.09, 128.60, 128.68, 128.90, 128.97, 141.36, 141.62, 146.77.
【００８３】
トランス−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−（３４−フルオロベンジル）−アミン(16a)（ｔｒａｎｓ−（６−ｂｅｎｚｈｙｄｒｙｌ−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎ−３−ｙｌ）−（３４−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙ）−ａｍｉｎｅ（１６ａ））の合成
２−ジフェニルメチル−ジヒドロピラン−５−オン12(0.18 g, 0.68 mmol)を、１，２−ジクロロエタン(10 ml)に溶解した氷酢酸(0.041 g, 0.68 mmol)の存在下に、４−フルオロベンジルアミン(0.08 g, 0.68 mmol)と室温で反応させ、次に、NaCNBH3(0.051 g, 0.81 mmol)で還元（手順Ｄ）したところ、16a及び16bの混合物が得られた。シス−２−ジフェニルメチル−５−（４−フルオロベンジルアミノ）−テトラヒドロピラン16bが最初に溶出した(0.04 g, 15%)。
【００８４】
1H NMR(300MHz, CDCl3) 1.33(m, IH, H-5) 1.46-1.72(m, 2H, H-5, H-4) 1.935(m, IH, H-4) 2.03 l(bm, IH, NH) 2.641(m, IH, H-3) 3.571(dd, J= I.8Hz, 11.4Hz, IH, H-2ax) 3.75(m, 2H, (F)Ph-CH2) 3.95-4.14(m, 3H, H-6, H- 2eq, Ph2CH) 6.9-7.38(m, 14H, 芳香-CH).
【００８５】
遊離塩基をシュウ酸塩に変換した。融点229-230℃。C, H, N分析：[C25H26NOF-(COOH)2]
【００８６】
次に溶出されたのは、トランス−２−ジフェニルメチル−５−（４−フルオロベンジルアミノ）−テトラヒドロピラン16a (0.11 g, 45%)であった。
【００８７】
1H NMR(300MHz, CDCl3) 1.24-1.44(m, 2H, H-5) 1.55(m, IH, H-4) 1.748(bm, NH) 2.02(m, IH, H-4) 2.68(m, IH, H-3) 3.11(t, J= 10.8Hz, IH, H-2ax) 3.76(s, 2H, (F)-Ph-CH2) 3.89(d, J=9Hz, IH, Ph2CH) 3.99(dt, J=3Hz, 8.7Hz, IH, H-6) 4.08(m, IH, H-2eq) 6.9-7.38(m, 14H, 芳香-CH).
【００８８】
遊離塩基16aをシュウ酸塩に変換した。融点141-143℃。C, H, N分析：[C25H26NOF-(COOH)2 0.65H2O]
【００８９】
メタンスルフォン酸トランス−６−ベンズヒドリル−テトラ−ヒドロピラン−３−イルエステル(13)の合成
メタンスルフォニルクロリド(0.33 g, 2.87 mmol)を、メチレンクロリド(10 ml)に溶解したトリエチルアミン(0.22 g, 2.15 mmol)の存在下にトランス−２−ジフェニルメチル−テトラヒドロピラン−５−オール11(0.38 g, 1.43 mmol)と反応させたところトランス−２−ジフェニルメチル−テトラヒドロピラン−５−イル・メタンスルフォネート13(0.39 g, 77.8%)が油状物として得られた（手順Ａ）。
【００９０】
1H NMR(400MHz, CDCl3) 1.47(m, IH, H-5) 1.62-1.78(m, 2H, H-5, H-4) 2.25(m, IH, H-4) 2.96(s, 3H, CH3SO2) 3.36(t, J= 10.4Hz, IH, H-2ax) 3.89(d, J=8.8Hz, IH, Ph2CH) 4.00(dt, J=2Hz, 9.6Hz, IH, H-6) 4.14(m, IH, H-2eq) 4.61(m, IH, H-3) 7.16-7.38(m, 10H, 芳香-CH).
【００９１】
シス−３−アジド−６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン(14)の合成
乾燥DMF(50 ml)に溶解したトランス−２−ジフェニルメチル−テトラヒドロピラン−５−イル・メタンスルフォネート13(0.39 g, 1.12 mmol)をアジ化ナトリウム(0.22 g, 3.35 mmol)と反応させたところ、シス−５−アジド−２−ジフェニルメチル−テトラヒドロピラン14(0.3 g, 92%)が油状物として得られた（手順Ｂ）。
【００９２】
1H NMR (300MHz, CDCl3) 1.36 (m, IH, H-5) 1.54-1.85 (m, 2H, H-5, H-4) 1.98 (m, IH, H-4), 3.55 (m, IH, H-3), 3.64 (dd, J= I.8Hz, 12.6Hz, IH, H-2) 3.95-4.15(m, 3H, H-2, H-6, Ph2CH) 7.16-7.38(m, 10H, 芳香-CH).
【００９３】
シス−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−アミン(15)の合成
メタノール(25 ml)に溶解したシス−５−アジド−２−ジフェニルメチル−テトラヒドロピラン14 (0.3 g, 1.02 mmol)に、10% Pd-C (0.03 g, 10重量%)触媒の存在下に４時間水素添加（手順Ｃ）したところ、シス−５−アミノ−２−ジフェニルメチル−テトラヒドロピラン15 (0.21 g, 78%)が油状物として得られた。
【００９４】
1H NMR(400MHz, CD3OD) 1.31(m, IH, H-5eq) 1.54(m, IH, H- 5ax) 1.70-1.86(m, 2H, H-4) 2.90(bs, bs, IH, H-3) 3.68(m, 2H, H-2) 3.96(d, J=9.2Hz, IH, Ph2CH) 4.13(dt, J=2Hz, 9.6Hz, IH, H-6) 7.10-7.40(m, 10H, 芳香-CH)。遊離塩基１５はHCl塩に変換した。融点260-261℃。C, H, N分析：[C18H21NO.HCl 0.2H2O]。
【００９５】
シス−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−（４−フルオロ−ベンジル）−アミン(16b)の合成
トランス−５−アミノ−２−ジフェニルメチル−テトラヒドロピラン15(0.21 g, 0.79 mmol)を、１，２−ジクロロエタン(20 ml)に溶解した氷酢酸(0.047 g, 0.79 mmol)の存在下に、４−フルオロベンズアルデヒド(0.098 g, 0.79 mmol)と反応させ、次に、メタノール(5 ml)に溶解したNaCNBH3(0.059 g, 0.95 mmol)で還元（手順Ｄ）したところ、化合物16b(0.24 g, 82%)が得られた。
【００９６】
1H NMR(300MHz, CDCl3) 1.33(m, IH, H-5) 1.46-1.72(m, 2H, H-5, H-4) 1.935(m, IH, H-4) 2.031(bm, IH, NH) 2.641(m, IH, H-3) 3.571(dd, J= 1.8Hz, 11.4Hz, IH, H-2ax) 3.75(m, 2H, (F)Ph-CH2) 3.95-4.14(m, 3H, H-6, H- 2eq, Ph2CH) 6.9-7.38(m, 14H, 芳香-CH).
【００９７】
遊離塩基16bをシュウ酸塩に変換した。融点229-230℃。C, H, N分析：[C25H26NOF-(COOH)2]。
【００９８】
シス−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−（４−シアノ−ベンジル）−アミン(16c)の合成
トランス−５−アミノ−２−ジフェニルメチル−テトラヒドロピラン15(0.15 g, 0.56 mmol)を、１，２−ジクロロエタン(20 ml)に溶解した氷酢酸(0.033 g, 0.56 mmol)の存在下に、４−シアノベンズアルデヒド(0.07 g, 0.56 mmol)と反応させ、次に、メタノール(5 ml)に溶解したNaCNBH3(0.042 g, 0.67 mmol)で還元（手順Ｄ）したところ、化合物16c(0.17 g, 80%)が油状物として得られた。
【００９９】
1H NMR (300MHz, CDCl3) 1.36(m, IH, H-5) 1.46-1.58(m, IH, H- 5) 1.58-1.74(m, IH, H-4) 1.931(m, IH, H-4) 2.615(bm, IH, H-3) 3.59(dd, J= I.8Hz, 11.7Hz, H-2ax) 3.83(m, 2H, (CN)Ph-CH2) 3.95-4.16(m, 3H, H-6, H- 2eq, Ph2CH) 7.16-7.62(m, 14H, 芳香-CH). 遊離塩基16cをシュウ酸塩に変換した。融点241-242℃。C, H, N分析：[C26H26N2O-(COOH)2]。
【０１００】
シス−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−（４−ニトロ−ベンジル）−アミン(16d)の合成
トランス−５−アミノ−２−ジフェニルメチル−テトラヒドロピラン15(0.1 g, 0.38 mmol)を、１，２−ジクロロエタン(20 ml)に溶解した氷酢酸(0.023 g, 0.38 mmol)の存在下に、４−ニトロベンズアルデヒド(0.057 g, 0.38 mmol)と反応させ、次に、メタノール(5 ml)に溶解したNaCNBH3(0.03 g, 0.45 mmol)で還元（手順Ｄ）したところ、化合物16d(0.12 g, 80%)が油状物として得られた。
【０１０１】
1H NMR (300MHz, CDCl3) 1.35(m, IH, H-5) 1.53(m, IH, H-5) 1.67(tt, J=3.6Hz, 13.5Hz, IH, H-4) 1.91(m, 2H, H-4, NH) 2.62(m, IH, H-3) 3.58(dd, J= 1.8Hz, 9.6Hz, IH, H-2ax) 3.87(m, 2H, (NO2)Ph-CH2) 3.92-4.14(m, 3H, H-6, H-2eq, Ph2CH) 7.14-7.54, 8.12-8.2(m, 14H, 芳香-CH). 遊離塩基16dをシュウ酸塩に変換した。融点236-238℃。C, H, N分析：[C25H26N2O3-(COOH)2]。
【０１０２】
シス−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン(16e)の合成
トランス−５−アミノ−２−ジフェニルメチル−テトラヒドロピラン15(0.15 g, 0.56 mmol)を、１，２−ジクロロエタン(20 ml)に溶解した氷酢酸(0.033 g, 0.56 mmol)の存在下に、４−メトキシベンズアルデヒド(0.033 g, 0.56 mmol)と反応させ、次に、メタノール(5 ml)に溶解したNaCNBH3(0.042 g, 0.67 mmol)で還元（手順Ｄ）したところ、化合物16e(0.17 g, 78%)が油状物として得られた。
【０１０３】
1H NMR (300MHz, CDCl3) 1.35(m, IH, H-5) 1.48-1.76(m, 2H, H- 5, H-4) 1.88-2.02(m, IH, H-4) 2.68(bs, IH, H-3) 3.59(dd, J= 12.3Hz, 2.4Hz, IH, H-2ax) 3.76(d, J=7.2Hz, 2H, (CH3O)Ph-CH2) 3.825(s, 3H, CH3O-3.98-4.16(m, 3H, H-6, H-2eq, Ph2CH) 6.88-6.94, 7.18-7.44(m, 14H, 芳香-CH). 遊離塩基16eをシュウ酸塩に変換した。融点215-217℃。C, H, N分析：[C26H29NO2-(COOH)2]。
【０１０４】
シス−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−（４−インドール−メチル）−アミン(16f)の合成
トランス−５−アミノ−２−ジフェニルメチル−テトラヒドロピラン15(0.12 g, 0.45 mmol)を、１，２−ジクロロエタン(20 ml)に溶解した氷酢酸(0.027 g, 0.45 mmol)の存在下に、３−インドールカルボキシアルデヒド(0.065 g, 0.45 mmol)、及び、１，２−ジクロロエタン(20 ml)に溶解したNaCNBH3(0.034 g, 0.54 mmol)と反応（手順D）させたところ、化合物16f(0.15 g, 82%)が油状物として得られた。
【０１０５】
1H NMR (400MHz, CDCl3) 1.34(m, IH, H-5) 1.53(m, IH, H-5) 1.67(tt, J= 14Hz, 4Hz, IH, H-4) 1.93(m, IH, H-4) 2.37(bm, IH, NH) 2.65(bs, IH, H-3) 3.57(dd, J= 10.7Hz, 1.6Hz, IH, H-2ax) 3.96(s, 2H, 2-インドール-CH2) 3.92- 4.14(m, 3H, H-6, H-2eq, Ph2CH) 6.35(s, IH, インドール-3-H) 7.05-7.6(m, 14H, 芳香-CH) 9. l(s, IH,インドール-NH). 遊離塩基16fをシュウ酸塩に変換した。融点177-179℃。 C, H, N分析：[C27H28N2O-0.5H2O]。
【０１０６】
シス−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−（２−インドール−メチル）−アミン(16g)の合成
トランス−５−アミノ−２−ジフェニルメチル−テトラヒドロピラン15(0.067 g, 0.25 mmol)を、１，２−ジクロロエタン(20 ml)に溶解した氷酢酸(0.015 g, 0.25 mmol)の存在下に、２−インドール−カルボキシアルデヒド(0.036 g, 0.25 mmol)と反応させ、次に、メタノール(5 ml)に溶解したNaCNBH3(0.019 g, 0.3 mmol)で還元（手順Ｄ）したところ、化合物16g(0.081 g, 82%)が油状物として得られた。
【０１０７】
1H NMR (300MHz, CDCl3) 1.33(m, IH, H-5) 1.48-1.76(m, 2H, H- 5, H-4) 1.99(m, IH, H-4) 2.27(bs, IH, NH) 2.79(m, IH, H-3) 3.6(dd, J= I.8Hz, 12.3Hz, IH, H-2ax) 3.998(s, 2H, インドール-3-CH2) 4.02-4.2(m, 3H, H-6, H-2eq, Ph2CH) 7.0-7.8(m, 14H, 芳香-CH) 8.42(s, IH, インドール-NH). 遊離塩基16gをシュウ酸塩に変換した。融点215-216℃。 C, H, N分析：[C27H28N2O-(COOH)2-0.5H2O]。
【０１０８】
シス−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−アミン(16h)の合成
トランス−５−アミノ−２−ジフェニルメチル−テトラヒドロピラン15(0.15 g, 0.56 mmol)を、１，２−ジクロロエタン(20 ml)に溶解した氷酢酸(0.034 g, 0.56 mmol)の存在下に、４−ヒドロキシベンズアルデヒド(0.067 g, 0.56 mmol)と反応させ、次に、メタノール(5 ml)に溶解したNaCNBH3(0.042 g, 0.67 mmol)で還元（手順D）したところ、化合物16h(0.17 g, 80%)が油状物として得られた。
【０１０９】
1H NMR (400MHz, CDCl3) 1.34(m, IH, H-5) 1.50(m, IH, H-5) 1.67(tt, J=4Hz, 13.6Hz, IH, H-4) 2.02(m, IH, H-4) 2.71(m, IH, H-3) 3.56(dd, J= 1.6Hz, 11.6Hz, IH, H-2ax) 3.64(m, 2H, (HO)Ph-CH2) 3.95(d, J=8.0Hz, IH, Ph2CH) 4.02-4.14(m, 2H, H-6, H-2eq) 6.52(m, 2H, 芳香-CH) 6.9-7.38(m, 12H, 芳香-CH). 遊離塩基16hをシュウ酸塩に変換した。融点136-138℃。 C, H, N分析：[C25H27NO2-(COOH)2]。
【０１１０】
シス−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−アミン(16i)の合成
トランス−５−アミノ−２−ジフェニルメチル−テトラヒドロピラン15(0.1 g, 0.38 mmol)を、１，２−ジクロロエタン(20 ml)に溶解した氷酢酸(0.023 g, 0.38 mmol)の存在下に、３，４−ジクロロベンズアルデヒド(0.066 g, 0.38 mmol)と反応させ、次に、メタノール(5 ml)に溶解したNaCNBH3(0.03 g, 0.45 mmol)で還元（手順Ｄ）したところ、化合物16i(0.12 g, 75%)が油状物として得られた。
【０１１１】
1H NMR (500MHz, CDCl3) 1.34(m, IH, H-5) 1.52(m, IH, H-5) 1.66(m, IH, H-4) 1.79(bs, IH, NH) 1.91(m, IH, H-4) 2.61(m, IH, H-3) 3.57(dd, J= 1.5Hz, 11.5Hz, IH, H-2ax) 3.72(m, 2H, (Cl, Cl)Ph-CH2) 3.94-4.05(m, 2H, H- 2eq, Ph2CH) 4.08(dt, J=2Hz, 8.5Hz, IH, H-6) 7.1-7.5(m, 14H, 芳香-CH). 遊離塩基16iをシュウ酸塩に変換した。融点251-252℃。 C, H, N分析：[C25H25NOCl2-(COOH)2]。
【０１１２】
シス−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−アミン(16j)の合成
トランス−５−アミノ−２−ジフェニルメチル−テトラヒドロピラン15(0.1 g, 0.38 mmol)を、１，２−ジクロロエタン(20 ml)に溶解した氷酢酸(0.023 g, 0.38 mmol)の存在下に、３，４−ジフルオロベンズアルデヒド(0.055 g, 0.38 mmol)と反応させ、次に、メタノール(5 ml)に溶解したNaCNBH3(0.03 g, 0.45 mmol)で還元（手順Ｄ）したところ、化合物16j(0.12 g, 80%)が油状物として得られた。
【０１１３】
1H NMR (300MHz, CDCl3) 1.34(m, IH, H-5) 1.52(m, IH, H-5) 1.66(tt, J=3.6Hz, 13.5Hz, IH, H-4) 1.76(bs, IH, NH) 1.92(m, IH, H-4) 2.61(m, IH, H-3) 3.57(dd, J= 1.8Hz, 11.4Hz, IH, H-2ax) 3.72(m, 2H, (F, F)Ph-CH2) 3.94- 4.14(m, 3H, H-6, H-2eq, Ph2CH) 6.9-7.38(m, 14H, 芳香-CH). 遊離塩基16jをシュウ酸塩に変換した。融点234-235℃。 C, H, N分析：[C25H25NOF2-(COOH)2]。
【０１１４】
シス−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−ベンジル−アミン(16k)の合成
トランス−５−アミノ−２−ジフェニルメチル−テトラヒドロピラン15(0.03 g, 0.11 mmol)を、１，２−ジクロロエタン(20 ml)に溶解した氷酢酸(0.007 g, 0.11 mmol)の存在下に、ベンズアルデヒド(0.012 g, 0.11 mmol)と反応させ、次に、メタノール(5 ml)に溶解したNaCNBH3(0.009 g, 0.14 mmol)で還元（手順Ｄ）したところ、化合物16k(0.034 g, 85%)が得られた。
【０１１５】
1H NMR (300MHz, CDCl3) 1.30(m, IH, H-5) 1.44-1.70(m, 2H, H- 5, H-4) 1.80(bs, IH, NH) 1.92(m, IH, H-4) 2.64(m, IH, H-3) 3.55(dd, J= I.8Hz, 11.7Hz, IH, H-2ax) 3.77(m, 2H, Ph-CH2) 3.92-4. l(m, 3H, Ph2CH, H-6, H-2eq) 7.0-7.38(m, 15H, 芳香-CH). 遊離塩基16kをシュウ酸塩に変換した。融点208-210℃。 C, H, N分析：[C25H27NO-(COOH)2]。
【０１１６】
シス−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−（４−ブロモ−ベンジル）−アミン(16l)の合成
トランス−５−アミノ−２−ジフェニルメチル−テトラヒドロピラン15(0.04 g, 0.15 mmol)を、１，２−ジクロロエタン(20 ml)に溶解した氷酢酸(0.009 g, 0.15 mmol)の存在下に、４−ブロモベンズアルデヒド(0.028 g, 0.15 mmol)と反応させ、次に、メタノール(5 ml)に溶解したNaCNBH3(0.012 g, 0.18 mmol)で還元（手順Ｄ）したところ、化合物16l(0.052 g, 80%)が油状物として得られた。
【０１１７】
1H NMR (400MHz, CDCl3) 1.31(m, IH, H-5) 1.50(m, IH, H-5) 1.64(m, IH, H-4) 1.80(bs, IH, NH) 1.90(m, IH, H-4) 2.61(m, IH, H-3) 3.56(dd, J= 1.6Hz, 11.6Hz, IH, H-2ax) 3.72(m, 2H, (Br)-Ph-CH2) 3.94-4.30(m, 2H, Ph2CH, H-2eq) 4.07(dt, J= 1.6Hz, J=9.6Hz, IH, H-6) 7.0-7.42(m, 14H, 芳香- CH). 遊離塩基16lをシュウ酸塩に変換した。融点250-252℃。 C, H, N分析：[C25H26BrNO-(COOH)2]。
【０１１８】
シス−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−（４−イオド−ベンジル）−アミン(16m)の合成
トランス−５−アミノ−２−ジフェニルメチル−テトラヒドロピラン15(0.04 g, 0.15 mmol)を、１，２−ジクロロエタン(20 ml)に溶解した氷酢酸(0.009 g, 0.15 mmol)の存在下に、４−イオドベンズアルデヒド(0.045 g, 0.15 mmol)と反応させ、次に、メタノール(5 ml)に溶解したNaCNBH3(0.012 g, 0.18 mmol)で還元（手順Ｄ）したところ、化合物16m(0.059 g, 81%)が油状物として得られた。
【０１１９】
1H NMR (400MHz, CDCl3) 1.28(m, IH, H-5) 1.50(m, IH, H-5) 1.64(m, IH, H-4) 1.72(bs, IH, NH) 1.90(m, IH, H-4) 2.60(m, IH, H-3) 3.56(dd, J= 1.6Hz, 12.4Hz, IH, H-2ax) 3.71(m, 2H, (I)-Ph-CH2) 3.92-4.02(m, 2H, Ph2CH, H-2eq) 4.06(dt, J = 1.6Hz, J=9.2Hz, IH, H-6) 7.0-7.70(m, 14H, 芳香-CH). 遊離塩基16mをシュウ酸塩に変換した。融点243-244℃。 C, H, N分析：[C25H26INO-(COOH)2]。
【０１２０】
シス−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−（１H−イオド−５−イルメチル）−アミン(16n)の合成
トランス−５−アミノ−２−ジフェニルメチル−テトラヒドロピラン15(0.05 g, 0.19 mmol)を、１，２−ジクロロエタン(20 ml)に溶解した氷酢酸(0.011 g, 0.19 mmol)の存在下に、５−インドールカルボキシアルデヒド(0.027 g, 0.19 mmol)と反応させ、次に、メタノール(5 ml)に溶解したNaCNBH3(0.024 g, 0.37 mmol)で還元（手順Ｄ）したところ、化合物16n(0.061 g, 82%)が油状物として得られた。
【０１２１】
1H NMR (400MHz, CDCl3) 1.32(m, IH, H-5) 1.50-1.70(m, 2H, H- 5, H-4) 1.95(m, 2H, H-4, NH) 2.71(bs, IH, H-3) 3.57(dd, J=2Hz, 12Hz, IH, H- 2ax) 3.88(m, 2H, インドール-CH2) 3.96-4.12(m, 3H, Ph2CH, H-2eq, H-6) 6.51, 7.1- 7.4, 7.57 (m, 15H, 芳香-CH) 8.36(bs, IH, NH). 遊離塩基16nをシュウ酸塩に変換した。融点128-130℃。 C, H, N分析：[C27H28N2O-(COOH)2-0.5H2O]。
【０１２２】
シス−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−（４−アミノ−ベンジル）−アミン(16o)の合成
EtOH/EtOAc(20 ml, 7:3)に溶解したシス−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−（４−ニトロ−ベンジル）−アミン(16f)(0.16 g, 0.39 mmol)及びSnCl2/2H2O (0.35 g, 1.55 mmol)を加熱し１．５時間環流した（TLCヘキサン／EtOAc/Et3N ５：５：０．４で監視）。溶媒の除去後、残渣を10% NaHCO3及びEtOAcで希釈し、３０分活発に攪拌した。ろ過後、有機相を分離し、水相をEtOAc(20 ml x 2)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥した。溶媒の除去後、フラッシュクロマトグラフィーにて精製したところ、16o、シス−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−（４−アミノ−ベンジル）−アミン(0.087 g, 60%)が得られた。
【０１２３】
1H NMR (400MHz, CDCl3) 1.3(m, IH, H-5) 1.47(m, IH, H-5) 1.64(tt, J=4Hz, 12.8Hz, IH, H-4) 1.90(m, IH, H-4) 2.53-2.70(m, 3H, H-3, (NH2)-PhCH2) 3.54(dd, J = 1.6 Hz, 11.2Hz, IH, H-2ax) 3.92-4.0(m, 2H, Ph2CH, H-2eq) 4.06(dt, J=2.4Hz, 9.6Hz, IH, H-6) 7.06-7.38(m, 14H,芳香-CH). 遊離塩基16oをシュウ酸塩に変換した。融点151-153℃。 C, H, N分析：[C25H28N2O-2(COOH)2-0.3H2O]。
【０１２４】
シス−Ｎ−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−アセタミド(17)の合成
ジクロロメタン(25 ml)に溶解した４−フルオロ酢酸 (0.23 g, 1.46 mmol)の溶液に、ジクロロメタン(5 ml)に溶解したオキサリルクロリド(0.22 g, 1.76 mmol)の溶液を0℃において加え、次に、DMFを一滴加えた。反応混合物を、２時間をかけて室温に達せしめた。溶媒を減圧留去して、残渣をジクロロメタン(5 ml)に溶解し、ジクロロメタン(25 ml)に溶解したシス−Ｎ−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−アミン(0.26 g, 0.96 mmol)及びトリエチルアミン(0.31 g, 1.46 mmol)の溶液に0℃で加えた。２０分後、反応混合物を室温に達せしめた。３時間後、さらにジクロロメタンを加え、混合物を、1N NaHCO3、H2O、及び塩水で順に洗浄し、次に無水Na2SO4にて乾燥した。溶媒を減圧除去し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル７：３）にて精製したところ、シス−Ｎ−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−アセタミド17 (0.31 g, 80%)が油状物として得られた。
【０１２５】
1H NMR (300MHz, CDCl3) l.l-1.4(m, 2H, H-5) 1.6-1.93(m, 2H, H-4) 3.49(s, 2H, Ph-CH2CO) 3.63(dd, J= 1.8Hz, 11.7Hz, IH, H-2ax) 3.7-3.85(m, 2H, Ph2CH, H-3) 3.9-4.08(m, 2H, H-6, H-2eq) 6.9-7.4(m, 14H, 芳香-CH).
【０１２６】
シス−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３イル）［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミン(16p)の合成
乾燥THF(20 ml)に懸濁したNaBH4 (0.21 g, 3.33 mmol)の懸濁液に、BF3.Et2Oを0℃において滴下した。混合物を室温で１．５時間攪拌し、0℃に冷却した。乾燥THF (10 ml)に溶解したシス−Ｎ−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−アセタミド17 (0.17 g, 0.42 mmol)をこの溶液に滴下した。混合液を一晩環流し、室温に冷却した。メタノールを加えて反応を停止させ、次いで溶媒を減圧除去した。残渣に20 mlの10% HCl/MeOHを加え、混合液を１時間環流した。反応混合液を室温に冷却し、固体NaHCO3を0℃においてpH9となるまで加えた。水相をジクロロメタン(3 x 20 ml)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4にて乾燥し、溶媒を減圧除去した。フラッシュクロマトグラフィーにて精製したところ、16p、シス−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３イル）［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−アミン(0.13 g, 81%収率)が得られた。
【０１２７】
1H NMR (300MHz, CDCl3) 1.2-1.42(m, 2H, H-5, NH) 1.61(m, IH, H-5) 1.88(m, 2H, H-4) 2.64(m, IH, H-3) 2.72-2.82(m, 4H, Ph-CH2CH2) 3.55(dd, J= 1.8Hz, 11.7Hz, IH, H-2ax) 3.86-3.98(m, 2H, Ph2CH, H-2eq) 4.03(dt, J=3Hz, 10Hz, IH, H-6) 6.9-7.4(m, 14H, 芳香-CH).
【０１２８】
生物学。  ラットのDAT、SERT、及びNETへの結合における試験化合物の親和度は、既に我々の記載したものと正確に同じやり方で、それぞれ、[3H] WIN35,428、3.5 nM [3H]シタロプラム、1.1 nM [3H]ニソキセチンの結合に対する抑制を測定することによって評価した。手短に言うと、ラットの線条体がDATの供給源であり、大脳がSERT及びNETの供給源である。最終的[Na+]は、DAT及びSERTアッセイでは30 mM、NETアッセイでは152 nMであった。結合アッセイは全て0-4?で、[3H] WIN35,428及び[3H]シタロプラム結合では２時間、[3H]ニソキセチン結合の場合は３時間であった。[3H] WIN35,428及び[3H]シタロプラム結合の非特異的結合は、100 uMコカインで定義し、[3H]シタロプラム結合の非特異的結合は1 uMデシプラミンで定義した。放射性リガンドKd値は、それぞれ、2.1, 3.2、及び2.2 nMであった。試験化合物は、ジメチルスルフォキシド(DMSO)に溶解し、さらに10% (v/v) DMSOで希釈した。後者の保存液追加によって、DMSOの最終濃度は0.5%となった。この濃度はそれ自体放射性リガンドの結合に干渉しなかった。各試験化合物について、IC50値の周囲に均等に隔てられる、少なくとも５種の濃度（３重標本）を調べた。DAT取り込みアッセイでは、ラット線条体シナプトソームにおける50 nM [3H]DAの取り込みを、既に我々の記載したものと正確に同じやり方で測定した。手短に言うと、ラット線条体のP2膜分画を、試験化合物と８分インキュベートし、その後、さらに[3H]DAの存在下に25？において４分間インキュベートした。非特異的取り込みは、100 uMコカインで定義した。抑制曲線の構築及び試験化合物の溶解は前述した通りである。
【０１２９】
2007532672.tif 000006
【０１３０】
a.  結合のために、DATは、[3H] WIN35,428によって、SERTは、[3H]シタロプラムによって、NETは、[3H]ニソキセチンによってそれぞれ標識した。DATによる取り込みについては、[3H]DAの蓄積を測定した。結果は、３重サンプルで定量した３回から５回の独立実験の平均±SEMである。b.  文献番号２２を参照されたい。
【０１３１】
2007532672.tif 000007
【０１３２】
３，３−ジフェニルプロペン(22)の合成
<ALOKE、温度> ℃において、メチルトリフェニルフォスフォニウム・ブロミド(4 g, 11.12 mmol)を、ブチルリチウム（THFに溶解した1.6M溶液7.3 ml, 11.76 mmol）及び乾燥THF(50 ml)の混合液に、１５分の時間をかけて、攪拌しながら、窒素雰囲気下に加えた。この反応混合液を室温で２時間攪拌し、次に混合液を-78℃に再度冷却した。上記混合液に、乾燥THF(10 ml)に溶解したジフェニルアセトアルデヒド(2.2 g, 11.12 mmol)を１５分間に渡って加えた。この反応混合液を室温で２４時間攪拌し、次にエチルエーテル(200 ml)を加え、次いで反応混合液をろ過した。このエーテル抽出物を水(3 x 50 ml)、塩水(100 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。未精製物質を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルエーテル＝９：１）にて精製したところ、純粋な３，３−ジフェニルプロペン460 mg(46%)が得られた。
【０１３３】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 4.82(d, J=6.4Hz, IH, H-3) 5.08(d, 15 J= 17.2Hz, IH, H-I) 5.31(d, J= 12Hz, IH, H-I) 6.39(m, IH, H-2) 7.2-7.4 (m, 1OH, 芳香-H) 13CNMR (CDCl3, 100MHz) 55.30, 116.69, 126.67, 128.73, 128.92, 140.94, 143.59.
【０１３４】
２−ベンズヒドリル−オキシラン(23)の合成
フラスコに、100 mM CH2Cl2に溶解した３，３−ジフェニルプロペン(5.1 g, 26.3 mmol)を充填した。次に、0℃において、mCPBA (9.1 g, 純度70%, 52.6 mmol)を部分に分けて加えた。この混合物を室温で２４時間攪拌し、次に、反応を30 ml 1M Na2SO3によって停止させた。この水相を、CH2Cl2 (2 x 100 ml)によって抽出した。合わせた有機相を、飽和NaHCO3、塩水と水で順に洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／エーテル＝９：１）で精製したところ、純粋なベンズヒドリル−オキシラン4.7 g (85%)が得られた。
【０１３５】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 2.54(m, IH, H-I) 2.87(m, IH, H-I) 3.54(m, IH, H-2) 3.86(d, J=7.6Hz, IH, Ph2CH), 7.2-7.4(m, 10H, 芳香-H) 13CNMR (CDCl3, 100MHz) 46.80, 53.58, 55.17, 127.06, 127.14, 128.70, 128.81, 141.28.
【０１３６】
HKR反応による２−ベンズヒドリル−オキシラン(23)ラセミ体の解離
（Ｒ，Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサン・ジアミノコバルト(II) (0.22 g, 0.37 mmol, 0.8%)、トルエン(5 ml)、及び酢酸(0.044 g, 0.74 mmol)の混合物を、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を乾燥した。２−ベンズヒドリル−オキシラン(9.6 g, 45.7 mmol)を一度に加えて攪拌し、次に、混合物を氷浴にて冷却した。H2O(0.58 g, 32 mmol)を３０分間に渡ってゆっくり加えた。水添加の後、氷浴を取り去り、反応混合液を室温で７２時間攪拌した。化合物を、シリカゲルカラムにおいてフラッシュクロマトグラフィーによって分離したところ、(2R)-2-ベンズヒドリル-オキシラン(23a) 4.5 g ([α]D = (+)9.58, c=1, MeOH)、及び、(2S)-3,3-ジフェニル-プロパン-1,2-ジオール24 3.53 g ([α]D = (+)48, c=1, MeOH, ee=97%)が得られた。(2R)-2-ベンズヒドリル-オキシランのプロトン及び炭素NMRは、ラセミ化合物2-ベンズヒドリル-オキシランと同一であった。
【０１３７】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 2.54(m, IH, H-I) 2.87(m, IH, H-I) 3.54(m, IH, H-2) 3.86(d, J=7.6Hz, IH, Ph2CH), 7.2-7.4(m, 10H, 芳香-H). 13CNMR (CDCl3, 100MHz) 46.80, 53.58, 55.17, 127.06, 127.14, 128.70, 128.81, 141.28.
【０１３８】
(2S)-3,3-ジフェニル-プロパン-1,2-ジオールについて：
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 2.39(bs, 2H, OH) 3.44(m, IH, H-I) 3.60(m, IH, H-I), 4.02(D, J= IOHz, IH, Ph2CH), 4.44(m, IH, H-2), 7.16- 7.22(m, 10H, 芳香-H). 13CNMR (CDCl3, 100MHz) 55.08, 64.94, 74.26, 127.08, 127.23, 128.35, 128.84, 129.03, 129.17, 141.23, 141.62
【０１３９】
（２Ｓ）−２−ベンズヒドリル−オキシラン(23b)の合成
ベンゼン(50 ml)に溶解した(2S)-3,3-ジフェニル-プロパン-1,2-ジオール(3.5 g, 15.35 mmol)、Ph3P(8.05 g, 30.7 mmol)、及びDEAD(5.4 g, 30.7 mmol)を２４時間環流した。溶媒を除去し、残渣をエチルエーテル(200 ml)で希釈してPh2POを沈殿させた。ろ液を濃縮し、シリカゲル（ヘキサン／エーテル＝９：１）においてクロマトグラフィーによって分離したところ、(2S)-2-ベンズヒドリル-オキシラン(23b) 2.5 g ([α]D = (-)9.6, c=1, MeOH)が得られた。1H NMR及び13C NMRは、(R)異性体と同一であった。
【０１４０】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 2.54(m, IH, H-I) 2.87(m, IH, H-I) 3.54(m, IH, H-2) 3.86(d, J=7.6Hz, IH, Ph2CH), 7.2-7.4(m, 10H, 芳香-H). 13CNMR (CDCl3, 100MHz) 46.80, 53.58, 55.17, 127.06, 127.14, 128.70, 128.81, 141.28.
【０１４１】
手順Ａ．（２Ｓ）−１，１−ジフェニル−ペンタ−４−エン−２−オール(25a)の合成
(2R)-2-ベンズヒドリル-オキシラン(0.5 g, 2.38 mmol)23aを、CuI(0.045 g, 0.24 mmol)及びビニールマグネシウム・ブロミド（THFに溶解した1.0M溶液5.95 ml, 5.95 mol）を含む乾燥TFH溶液に-78℃で加えた。この反応混合液を攪拌し、２時間かけて室温に達せしめ、次にNH4Cl飽和溶液にて停止させた。水相を、酢酸エチル(3 x 30 ml)によって抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルにおいてフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／エチルエーテル＝４：１）によって精製したところ、0.4gの（２Ｓ）−１，１−ジフェニル−ペンタ−４−エン−２−オール([α]D = (-)25, c=1, MeOH)が得られた。
【０１４２】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 2.14(m, IH, H-3), 2.33(m, IH, H-3), 3.93(d, J=8.8Hz, IH, H-I) 4.44(m, IH, H-2) 5.1(m, 2H, H-5), 5.9(m, IH, H-4), 7.16-7.24 (m, 10H,芳香-H). 13CNMR (CDCl3, l00MHz) 39.75, 58.21, 73.06, 118.23, 126.86, 127.08, 128.51, 128.64, 128.92, 129.00, 135.01.
【０１４３】
（２Ｒ）−１，１−ジフェニル−ペンタ−４−エン−２−オール(25b)の合成
(2S)-2-ベンズヒドリル-オキシラン(0.61 g, 2.91 mmol)を、CuI(0.055 g, 0.29 mmol)の存在下にビニールマグネシウム・ブロミド（THFに溶解した1.0M溶液7.26 ml, 7.26 mol）と反応させたところ（手順Ａ）、（２Ｒ）−１，１−ジフェニル−ペンタ−４−エン−２−オール 0.48 g (70%, [α]D = (+)26, c=1, MeOH)が得られた。1H NMR及び13C NMRは、（２Ｓ）−１，１−ジフェニル−ペンタ−４−エン−２−オールと同一であった。
【０１４４】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 2.14(m, IH, H-3), 2.33(m, IH, H-3), 3.93(d, J=8.8Hz, IH, H-I) 4.44(m, IH, H-2) 5.1(m, 2H, H-5), 5.9(m, IH, H-4), 7.16-7.24 (m, 1OH, 芳香-H).
【０１４５】
13CNMR (CDCl3, 100MHz) 39.75, 58.21, 73.06, 118.23, 126.86, 127.08, 128.51, 128.64, 128.92, 129.00, 135.01.
【０１４６】
手順Ｂ．（２Ｓ）−１，１−ジフェニル−２−アリルオキシ−ペンタ−４−エン(26a)の合成
（２Ｓ）−１，１−ジフェニル−ペンタ−４−エン−２−オール25a (0.37 g, 1.57 mmol)を、乾燥DMF(2 ml)に溶解し、乾燥DMF(20 ml)に懸濁したNaH（鉱油に60%, 0.13 g, 3.14 mmol）の懸濁液に0℃で加えた。この反応混合液を１時間かけて室温に達せしめた。この反応混合液を、氷浴を用いて再び0℃に冷却し、生のアリルブロミド(0.57 g, 4.71 mmol)を注射筒によって加えた。反応混合液を氷浴から取り出し、室温で一晩攪拌した。反応液を再び0℃に冷却し、ゆっくりとH2O(20 ml)を加えて反応停止させた。得られた混合液をEt2O (3 x 50 ml)によって抽出し、合わせた有機相を、H2O、塩水で順に洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。ろ過後に濃縮することによって、未精製生成物が淡黄色油状体として得られた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／エチルエーテル＝１０：１）によって精製したところ、0.37gの（２Ｓ）−１，１−ジフェニル−２−アリルオキシ−ペンタ−４−エン(85%、[α]D = (+)19.7, c=1, MeOH)が得られた。
【０１４７】
1HNMR (CDCl3, 500MHz) 2.26(m, IH, H-3), 2.38(m, IH, H-3), 3.74(m, IH, H-3'), 3.96(m, IH, H-3'), 4.1(m, 2H, H-I, H-2), 5.0-5.16(m, 4H, H- 5, H-I'), 5.71(m, IH, H-2'), 5.93(m,lH, H-4), 7.2-7.46(m, 1OH, 芳香-H). 
【０１４８】
13CNMR (CDCl3, 125MHz) 37.27 56.24 71.74 81.80 116.71 117.63 126.49 126.62 128.38 128.70 128.83 129.36 135.21 142.26 142.87.
【０１４９】
（２Ｒ）−１，１−ジフェニル−２−アリルオキシ−ペンタ−４−エン(26b)の合成
（２Ｒ）−１，１−ジフェニル−ペンタ−４−エン−２−オール 25b (0.42 g, 1.75 mmol)を、アリルブロミド(0.63 g, 5.25 mmol)と反応させたところ（手順Ｂ）、（２Ｒ）−１，１−ジフェニル−２−アリルオキシ−ペンタ−４−エン 26b, 0.43 g (87%, [α]D = (0)20, c=1, MeOH)が得られた。1H NMR及び13C NMRは、上に示した（２Ｓ）−１，１−ジフェニル−２−アリルオキシ−ペンタ−４−エンと同一であった。
【０１５０】
1HNMR (CDCl3, 500MHz) 2.26(m, IH, H-3), 2.38(m, IH, H-3), 3.74(m, IH, H-3'), 3.96(m, IH, H-3'), 4.1(m, 2H, H-I, H-2), 5.0-5.16(m, 4H, H- 5, H-I'), 5.71(m, IH, H-2'), 5.93(m,lH, H-4), 7.2-7.46(m, 10H, 芳香-H).
【０１５１】
13CNMR (CDCl3, 125MHz) 37.27 56.24 71.74 81.80 116.71 117.63 126.49 126.62 128.38 128.70 128.83 129.36 135.21 142.26 142.87.
【０１５２】
手順Ｃ．（２Ｓ）−２−ベンズヒドリル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン(27a)の合成
乾燥ベンゼンに溶解した（２Ｓ）−１，１−ジフェニル−２−アリルオキシ−ペンタ−４−エン 26a (0.19 g, 0.68 mmol)の溶液にグラブ触媒(0.028 g, 0.034 mmol, 5%)を加え、この溶液をN2下に２０時間環流した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／エーテル＝９：１）によって精製したところ、0.15 gの（２Ｓ）−２−ベンズヒドリル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン 27a (88%, [α]D = (-)79.3, c=1, MeOH)が得られた。
【０１５３】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 1.82(m, IH, H-3) 2.09(m, IH, H-3) 4.0(d, J=8.8Hz, IH, Ph2CH) 4.23(m, 2H, H-6) 4.32(dt, J=2.4Hz, 9.6Hz, H-2) 5.77(m, 2H, H-4, H-5) 7.16-7.26(m, 1OH, 芳香-H).
【０１５４】
13CNMR (CDCl3, 100MHz) 31.10 51.82 55.52 56.66 67.86 68.03 74.20 126.63 126.86 127.38 128.35 128.81 128.57 128.65 128.74 128.96 142.18 142.37
【０１５５】
（２Ｒ）−２−ベンズヒドリル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン(27b)の合成
（２Ｒ）−１，１−ジフェニル−２−アリルオキシ−ペンタ−４−エン 26b (0.25 g, 0.90 mmol)を、グラブの触媒(0.037 g, 0.045 mmol)の存在下に環状化し（手順Ｃ）、（２Ｒ）−２−ベンズヒドリル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン 27b、 0.2 g (89%, [α]D = (+)80.8, c=1, MeOH)を得た。
【０１５６】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 1.82(m, IH, H-3) 2.09(m, IH, H-3) 4.0(d, J=8.8Hz, IH, Ph2CH) 4.23(m, 2H, H-6) 4.32(dt, J=2.4Hz, 9.6Hz, H-2) 5.77(m, 2H, H-4, H-5) 7.16-7.26(m, 10H, 芳香-H). 
【０１５７】
13CNMR (CDCl3, 100MHz) 31.10 51.82 55.52 56.66 67.86 68.03 74.20 126.63 126.86 127.38 128.35 128.81 128.57 128.65 128.74 128.96 142.18 142.37.
【０１５８】
手順Ｄ．（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン(28a)及び（１Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン(28b)の合成
CH2Cl2(20 ml)に溶解した（２Ｓ）−２−ベンズヒドリル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン 27a (0.15 g, 0.6 mmol)の溶液に、mCPBA(0.3 g, 70%, 1.2 mmol)を0℃において部分に分けて加えた。混合液を室温に導き、反応混合液をN2下に２０時間攪拌した。この反応混合液に0℃でNa2SO3(20 ml, 1.0M溶液)を加え反応を停止させた。水相をCH2Cl2(20 ml x 2)で抽出した。合わせた有機相を、飽和NaHCO3、塩水で順に洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させたところ淡褐色の固体残渣が得られた。この未精製の生成物をシリカゲルにおいてフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／エチルエーテル＝９：１）によって精製したところ、0.08 gの（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン 28a (50.3%, [α]D = (-)60, c=1, MeOH)、及び、0.065 gの（１Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン 28b (41%, [α]D = (-)76, c=1, MeOH)が得られた。
【０１５９】
（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン 28a：
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 1.71(m, IH, H-5) 1.89(m, IH, H-5) 3.27(m, IH, H-I) 3.34(m,lH, H-7) 3.82(d, J=9.6Hz, IH, Ph2CH) 3.95(d, J= 14Hz, IH, H-2) 4.14(dt, J=2.4Hz, 10.2Hz, H-4) 4.22(dd, J=4Hz, 12.8Hz, IH, H-2) 7.16-7.36(m, 10H, 芳香-CH).
【０１６０】
13CNMR (CDCl3, 100MHz) 31.1 51.82 55.52 56.67 67.86 68.03 74.20 126.63 126.86 127.38 128.35 128.51 128.57 128.65 128.74 128.96 142.18 142.37.
【０１６１】
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン 28b：
【０１６２】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 1.66-1.86(m, 2H, H-5) 3.06(m, IH, H-I) 3.28(m,lH, H-7) 3.78-3.98(m, 3H, Ph2CH, H-2, H-4) 4.19(d, J= 13.6Hz, IH, H-2) 7.16- 7.36(m, 10H, 芳香-CH). 
【０１６３】
13CNMR (CDCl3, 100MHz) 31.1 51.82 55.5256.67 67.86 68.03 74.20 126.63 126.86 127.38 128.35 128.51 128.57 128.65 128.74 128.96 142.18 142.37.
【０１６４】
（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン(28c)及び（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン(28d)の合成
（２Ｒ）−２−ベンズヒドリル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン 27b (0.2 g, 0.79 mmol)をｍCPBA(0.27 g, 70%, 1.58 mmol)と反応させて対応する（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン 28c 0.11 g (52%, [α]D = (+)60.4, c=1, MeOH)、及び、（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン 28d 0.086 g (41%, [α]D = (+)78, c=1, MeOH)が得られた。1H NMR及び13C NMRは、共に（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン、及び（１Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタンと同一であった。
【０１６５】
（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン28c：
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 1.71(m, IH, H-5) 1.89(m, IH, H-5) 3.27(m, IH, H-I) 3.34(m,lH, H-7) 3.82(d, J=9.6Hz, IH, Ph2CH) 3.95(d, J= 14Hz, IH, H-2) 4.14(dt, J=2.4Hz, 10.2Hz, H-4) 4.22(dd, J=4Hz, 12.8Hz, IH, H-2) 7.16-7.36(m, 10H, 芳香-CH).
【０１６６】
13CNMR (CDCl3, 100MHz) 31.1 51.82 55.52 56.67 67.86 68.03 74.20 126.63 126.86 127.38 128.35 128.51 128.57 128.65 128.74 128.96 142.18 142.37.
【０１６７】
（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン 28d：
【０１６８】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 1.66-1.86(m, 2H, H-5) 3.06(m, IH, H-I) 3.28(m,lH, H-7) 3.78-3.98(m, 3H, Ph2CH, H-2, H-4) 4.19(d, J= 13.6Hz, IH, H-2) 7.16- 7.36(m, 10H, 芳香-CH). 
【０１６９】
13CNMR (CDCl3, 100MHz) 31.1 51.82 55.52 56.67 67.86 68.03 74.20 126.63 126.86 127.38 128.35 128.51 128.57 128.65 128.74 128.96 142.18 142.37.
【０１７０】
手順Ｅ．（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ベンズヒドリル−５−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロピラン−４−オール(-)29aの合成
エタノール(1 ml)に溶解した（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン 28a (0.027 g, 0.10 mmol)、及びp-メトキシベンジルアミノ(0.28 2.03 mmol)の混合液をN2下一晩環流した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルにおいてフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／Et3N＝６：４：０．２）によって精製したところ、（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ベンズヒドリル−５−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロピラン−４−オール、(-)-29a, 0.03 g (73.2%, [α]D = (-)71.9, c=1, MeOH)が得られた。
【０１７１】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 1.42(m,lH, H-3) 1.72(m, 3H, H-3, NH, OH) 2.44(m, IH, H-5) 3.66(d, J= 12.8Hz, H-6) 3.74-3.84(m, 5H, -OCH3, Ph- CH2) 3.87-3.98(m, 3H, H-4, H-6, Ph2CH) 4.50(dt, J=2.4Hz, 9.6Hz, IH, H-2) 6.80-7.40(m, 14H, 芳香-CH). 
【０１７２】
13CNMR (CDCl3, 100MHz) 33.69 51.04 55.51 56.71 56.79 65.08 67.82 73.81 114.03 126.55 126.75 128.61 128.87 129.47 142.18 142.37.
【０１７３】
遊離塩基をシュウ酸塩に変換した。融点230-232℃。 C, H, N分析：[C26H29NO3-(COOH)2]。
【０１７４】
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−ベンズヒドリル−５−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロピラン−４−オール(+)29aの合成
（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン 28c (0.02 g, 0.075 mmol)を、エタノールに溶解したp-メトキシベンジルアミン(0.21 g, 1.50 mmol)と反応させた（手順Ｅ）ところ、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−ベンズヒドリル−５−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロピラン−４−オール(+)-29a, 0.024 g (80%, [α]D = (+)72.8, c=1, MeOH)が得られた。1H NMR及び13C NMRは、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ベンズヒドリル−５−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロピラン−４−オールと同一であった。
【０１７５】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 1.42(m,lH, H-3) 1.72(m, 3H, H-3, NH, OH) 2.44(m, IH, H-5) 3.66(d, J= 12.8Hz, H-6) 3.74-3.84(m, 5H, -OCH3, Ph- CH2) 3.87-3.98(m, 3H, H-4, H-6, Ph2CH) 4.50(dt, J=2.4Hz, 9.6Hz, IH, H-2) 6.80-7.40(m, 14H, 芳香-CH). 
【０１７６】
13CNMR (CDCl3, 100MHz) 33.69 51.04 55.51 56.71 56.79 65.08 67.82 73.81 114.03 126.55 126.75 128.61 128.87 129.47 142.18 142.37.
【０１７７】
遊離塩基(+)-29aをシュウ酸塩に変換した。融点230-232℃。 C, H, N分析：[C26H29NO3-(COOH)2-0.5H2O]。
【０１７８】
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−ベンズヒドリル−５−ベンジルアミノ）−テトラヒドロ−ピラン−４−オール(+)29dの合成
（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン 28c (0.022 g, 0.082 mmol)を、エタノールに溶解したベンジルアミン(0.18 g, 1.64 mmol)と反応（手順Ｅ）させたところ、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−ベンズヒドリル−５−ベンジルアミノ）−テトラヒドロ−ピラン−４−オール(+)29d 0.025 g (81%, [α]D = (+)53.7, c=1, MeOH)が得られた。
【０１７９】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 1.43(m,lH, H-3) 1.62-1.80(m, 3H, H-3, NH, OH) 2.54(m, IH, H-5) 3.73(d, J= 13.6Hz, IH, Ph-CH2) 3.79(m, IH, H-6) 3.86-4.02(m, 4H, H-4, H-6, Ph2CH, Ph-CH2) 4.50(dt, J=2.4Hz, 9.6Hz, IH, H-2) 7.00-7.40(m, 15H, 芳香-CH).
【０１８０】
13CNMR (CDCl3, 100MHz) 33.67 51.64 56.78 56.83 65.10 67.83 73.80 126.57 126.77 127.24 128.30 128.63 128.89 142.25 142.34.
【０１８１】
遊離塩基(+)-29dをシュウ酸塩に変換した。融点249-251℃。 C, H, N分析：[C25H27NO2-(COOH)2-0.3H2O]。
【０１８２】
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ベンズヒドリル−５−ベンジルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−オール(-)29dの合成
（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン 28a (0.03 g, 0.09 mmol)を、エタノールに溶解したベンジルアミン(0.20 g, 1.88 mmol)と反応（手順Ｅ）させたところ、(-)-29d, 0.03 g （収率, 86%）[α]D = (-)54.0, c=1, MeOH)が得られた。
【０１８３】
1HNMR (CDCl3, 400 MHz): 1.43 (m,lH, H-3eq), 1.69 (s, 2H, NH, OH), 1.74 (dt, J = 2.8 Hz, 10.8 Hz, IH, H-3ax), 2.45 (m, IH, H-5), 3.73 (d, J = 13.2 Hz, IH, Ph-CH2), 3.79 (dd, J = 2.0 Hz, 12.0 Hz, IH, H-6), 3.86-4.02 (m, 4H, H-4, H-6, Ph2CH, Ph-CH2), 4.50 (dt, J = 2.4 Hz, 10.0 Hz, IH, H-2), 7.00-7.40 (m, 15H, 芳香-CH).
【０１８４】
遊離塩基をシュウ酸塩に変換した。融点250-252℃。分析：[C25H27NO2-(COOH)2-0.5H2O] C, H, N。
【０１８５】
（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−ベンズヒドリル−４−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロ−ピラン−３−オール(-)29gの合成
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン 28b (0.021 g, 0.079 mmol)を、p-メトキシベンジルアミン(0.22 g, 1.58 mmol)と反応（手順Ｅ）させたところ、（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−ベンズヒドリル−４−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロ−ピラン−３−オール(-)29g 0.02 g (63%, [α]D = (-)63.75, c=1, MeOH)が得られた。
【０１８６】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 1.37 (m, IH, H-5) 1.81 (m, IH, H-5) 2.95 (m, IH, H-4) 3.46 (m, IH, H-3) 3.56-3.72 (m, 3H, H-2, PhCH2) 3.81 (s, 3H, -OCH3) 3.96 (d, J=9.6Hz, IH, Ph2CH) 4.04 (dd, J= 1.6Hz, 12Hz, IH, H-2) 4.53 (dt, J=2.4Hz, 9.6Hz, IH, H-6) 6.8-7.4 (m, 14H, 芳香-CH). 
【０１８７】
13CNMR (CDCl3, 100MHz) 31.14 51.23 55.45 55.53 56.64 67.84 68.05 74.20 126.63 126.86 127.38 128.35 128.51 128.57 128.65 128.74 128.96 142.18 142.37.
【０１８８】
遊離塩基(-)-29gをシュウ酸塩に変換した。融点234-235℃。 C, H, N分析：[C26H29NO3-(COOH)2-0.2H2O]。
【０１８９】
（３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−ベンズヒドリル−４−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロ−ピラン−３−オール(+)29gの合成
（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン 28d (0.02 g, 0.075 mmol)を、p-メトキシ-ベンジルアミン(0.21 g, 1.50 mmol)と反応（手順Ｅ）させたところ、（３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−ベンズヒドリル−４−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロ−ピラン−３−オール(+)29g 0.029 g (94%, [α]D = (+)65, c=1, MeOH)が得られた。1H NMR及び13C NMRは、（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−ベンズヒドリル−４−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロ−ピラン−３−オールと同一であった。
【０１９０】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 1.37 (m, IH, H-5) 1.81 (m, IH, H-5) 2.95 (m, IH, H-4) 3.46 (m, IH, H-3) 3.56-3.72 (m, 3H, H-2, PhCH2) 3.81 (s, 3H, -OCH3) 3.96 (d, J=9.6Hz, IH, Ph2CH) 4.04 (dd, J= 1.6Hz, 12Hz, IH, H-2) 4.53 (dt, J=2.4Hz, 9.6Hz, IH, H-6) 6.8-7.4 (m, 14H, 芳香-CH). 
【０１９１】
13CNMR (CDCl3, 100MHz) 31.14 51.23 55.45 55.53 56.64 67.84 68.05 74.20 126.63 126.86 127.38 128.35 128.51 128.57 128.65 128.74 128.96 142.18 142.37.
【０１９２】
遊離塩基(+)-29gをシュウ酸塩に変換した。融点235-237℃。 C, H, N分析：[C26H29NO3-(COOH)2-0.2H2O]。
【０１９３】
（３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−ベンズヒドリル−４−ベンジルアミノ）−テトラヒドロピラン−３−オール(+)29hの合成
（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン 28d (0.019 g, 0.071 mmol)を、ベンジルアミン(0.15 g, 1.43 mmol)と反応（手順Ｅ）させたところ、（３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−ベンズヒドリル−４−ベンジルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−３−オール(+)29h 0.023 (85%, [α]D = (+)70.1, c=1, MeOH)が得られた。
【０１９４】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 1.38 (m, IH, H-5) 1.81 (m, IH, H-5) 2.96 (m, IH, H-4) 3.48 (m, IH, H-3) 3.62-3.78 (m, 3H, H-2, PhCH2) 3.96 (d, J=9.6Hz, IH, Ph2CH) 4.05 (m, IH, H-2) 4.54 (dt, J=2.4Hz, 9.6Hz, IH, H-6) 7.0- 7.4 (m, 15H, 芳香-CH). 
【０１９５】
13CNMR (CDCl3, 100MHz) 31.10 51.82 55.52 56.66 67.86 68.03 74.20 126.63 126.86 127.38 128.35 128.51 128.57 128.65 128.74 128.96 142.18 142.37.
【０１９６】
遊離塩基(+)-29hをシュウ酸塩に変換した。融点259-260℃。 C, H, N分析：[C25H27NO2-(COOH)2-0.25H2O]。
【０１９７】
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ベンズヒドリル−５−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロピラン−４−オール(-)29ｂの合成
（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン 28a (0.025 g, 0.094 mmol)を、エタノールに溶解したパラ-フルオロ-ベンジルアミン(0.24 g, 1.88 mmol)と反応（手順Ｅ）させたところ、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ベンズヒドリル−５−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロピラン−４−オール(-)-29b, 0.032 g (86%, [α]D = (+)77.2, c=1, MeOH)が得られた。
【０１９８】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 1.40(m, IH, H-3) 1.71(m, IH, H-3) 1.78(bs, 2H, NH, OH) 2.41(m, IH, H-5) 3.66(d, J= 13.2Hz, IH, H-6) 3.72- 3.96(m, 5H, H-4, H-6, Ph2CH, PhCH2) 4.49(dt, J=2.4Hz, 10.4Hz, IH, H-2) 6.8- 7.4(m, 14H, 芳香-CH). 
【０１９９】
13CNMR (CDCl3, 100MHz) 33.69 50.85 56.70 56.85 65.05 67.70 73.80 115.29 115.50 126.57 126.77 128.61 128.64 128.86 129.74 129.83 142.19 142.31.
【０２００】
遊離塩基(-)-29bをシュウ酸塩に変換した。融点222-223℃。 C, H, N分析：[C25H26NFO2-(COOH)2]。
【０２０１】
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−ベンズヒドリル−５−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロピラン−４−オール(+)29ｂの合成
（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン 28c (0.02 g, 0.075 mmol)を、エタノールに溶解したパラ-フルオロ-ベンジルアミン(0.19 g, 1.50 mmol)と反応（手順Ｅ）させたところ、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−ベンズヒドリル−５−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロピラン−４−オール(+)29ｂ, 0.028 g (94%, [α]D = (+)77.6, c=1, MeOH)が得られた。
【０２０２】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 1.43(m, IH, H-3) 1.68-1.78(m, 3H, H-3, NH, OH) 2.43(m, IH, H-5) 3.68(d, J= 13.2Hz, IH, H-6) 3.74-4.00(m, 5H, H-4, H-6, Ph2CH, PhCH2) 4.50(dt, J=2.4Hz, 10.4Hz, IH, H-2) 6.8-7.4(m, 14H, 芳香-CH). 
【０２０３】
13CNMR (CDCl3, 100MHz) 33.71 50.87 56.72 56.85 65.06 67.75 73.81 115.30 115.51 126.57 126.78 128.61 128.65 128.87 129.75 129.83 142.20 142.31.
【０２０４】
遊離塩基(+)-29bをシュウ酸塩に変換した。融点223-225℃。 C, H, N分析：[C25H26HFO2-(COOH)2-0.2H2O]。
【０２０５】
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ベンズヒドリル−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−テトラヒドロピラン−４−オール(-)29cの合成
（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン 28a (0.025 g, 0.094 mmol)を、エタノールに溶解した2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミン(0.26 g, 1.88 mmol)と反応（手順Ｅ）させたところ、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ベンズヒドリル−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−テトラヒドロピラン−４−オール(-)29c 0.04 g (98%, [α]D = (-)62.9, c=1, MeOH)が得られた。
【０２０６】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 1.40(m, IH, H-3) 1.63(m, IH, H-3) 1.84(s, 2H, NH, OH) 2.43(m, IH, H-5) 2.73, 2.92(m, 4H, (F)PhCH2CH2) 3.70(dd, J=2Hz, 11.6Hz, IH, H-6) 3.86-3.98(m, 3H, H-4, H-6, Ph2CH) 4.49(dt, J=2.4Hz, 10Hz, IH, H-2) 6.8-7.4(m, 14H, 芳香-CH). 
【０２０７】
13CNMR (CDCl3, 100MHz) 33.70 36.19 49.28 56.74 57.66 65.21 67.35 73.81 115.34 115.55 126.58 126.79 128.61 128.88 130.20 130.30 142.18 142.30.
【０２０８】
遊離塩基(-)-29cをシュウ酸塩に変換した。融点205-207℃。 C, H, N分析：[C26H28NFO2-(COOH)2-0.1H2O]。
【０２０９】
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−ベンズヒドリル−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−テトラヒドロピラン−４−オール(+)29cの合成
（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン 28c (0.02 g, 0.075 mmol)を、エタノールに溶解した2-(4-フルオロフェニル)-エチルアミン(0.21 g, 1.50 mmol)と反応（手順Ｅ）させたところ、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−ベンズヒドリル−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−テトラヒドロピラン−４−オール(+)-29c 0.030 g (98%, [α]D = (+)63.4, c=1, MeOH)が得られた。
【０２１０】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 1.40(m, IH, H-3) 1.63(m, IH, H-3) 1.84(s, 2H, NH, OH) 2.43(m, IH, H-5) 2.73, 2.92(m, 4H, (F)PhCH2CH2) 3.70(dd, J=2Hz, 11.6Hz, IH, H-6) 3.86-3.98(m, 3H, H-4, H-6, Ph2CH) 4.49(dt, J=2.4Hz, 10Hz, IH, H-2) 6.8-7.4(m, 14H, 芳香-CH). 
【０２１１】
13CNMR (CDCl3, 100MHz) 33.72 36.26 49.33 56.74 57.67 65.28 67.47 73.80 115.33 115.53 126.57 126.78 128.61 128.88 130.22 130.30 142.19 142.30.
【０２１２】
遊離塩基(+)-29cをシュウ酸塩に変換した。融点203-205℃。 C, H, N分析：[C26H28NFO2-(COOH)2-0.5H2O]。
【０２１３】
（３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−ベンズヒドリル−４−ベンジルアミノ−テトラヒドロピラン−３−オール(-)29hの合成
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン 28b (0.03 g, 0.09 mmol)をベンジルアミン(0.20 g, 1.88 mmol)と反応（手順Ｅ）させたところ（３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−ベンズヒドリル−４−ベンジルアミノ−テトラヒドロピラン−３−オール(-)-29h, 0.03 g（収率、86%）[α]D = (-)70.6, c=1, MeOH)が得られた。
【０２１４】
1HNMR (CDCl3, 400MHz): 1.30 (td, J=3.2Hz, 14Hz, IH, H-5eq), 1.68-1.80 (m, 3H, H-5ax, NH, OH), 2.88 (m, IH, H-4), 3.40 (m, IH, H-3), 3.54- 3.70 (m, 3H, H-2, PhCH2), 3.88 (d, J=9.60Hz, IH, Ph2CH), 3.96 (dd, J= 1.60Hz, 12.00Hz, IH, H-2), 4.46 (dt, J=2.40Hz, 10.00Hz, IH, H-6) 7.00-7.40 (m, 15H, 芳香-CH).
【０２１５】
遊離塩基(+)-29hをシュウ酸塩に変換した。融点259-260℃。 C, H, N分析：[C25H27NO2-(COOH)2-0.25H2O]。
【０２１６】
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ベンズヒドリル−５−（３，５−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロピラン−４−オール(-)-29fの合成
（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン28a (0.020 g, 0.075 mmol)を3,5-ジメトキシベンジルアミン(0.25 g, 1.50 mmol)と反応（手順Ｅ）させたところ、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ベンズヒドリル−５−（３，５−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロピラン−４−オール(-)-29f, 0.03 g （収率、95%, [α]D = (-)58.60, c=1, CHCl3)が得られた。
【０２１７】
1HNMR (CDCl3, 400MHz): 1.40 (m, IH, H-3), 1.72 (m, IH, H-3), 2.42 (m, IH, H-5), 3.62-4.00 (m, 12H, H-4, H-6, PhCH2, -OCH3, Ph2CH), 4.49 (dt, J=2.00Hz, 10.00Hz, IH, H-2), 6.34, 6.48, 7.10-7.40 (m, 13H, 芳香-CH).
【０２１８】
遊離塩基(-)-29fをシュウ酸塩に変換した。融点245-247℃。 C, H, N分析：[C27H31NO4-(COOH)2-0.2H2O]。
【０２１９】
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ベンズヒドリル−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロピラン−４−オール(-)-29eの合成
（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン28a (0.020 g, 0.075 mmol)を2,4-ジメトキシベンジルアミン(0.25 g, 1.50 mmol)と反応（手順Ｅ）させたところ、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ベンズヒドリル−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロピラン−４−オール(-)-29e, 0.025 g （収率、70%, [α]D = (-)3.70, c=1, CHCl3)が得られた。
【０２２０】
1HNMR (CDCl3, 400MHz): 1.42 (m, IH, H-3), 1.77 (m, IH, H-3), 2.10(bs, 2H, OH, NH), 2.47 (m, IH, H-5), 3.66-4.06 (m, 12H, H-4, H-6, PhCH2, -OCH3, Ph2CH), 4.50 (dt, J=2.80Hz, 9.60Hz, IH, H-2), 6.40, 7.10-7.40 (m, 13H, 芳香-CH).
【０２２１】
遊離塩基(-)-29eをシュウ酸塩に変換した。融点208-210℃。 C, H, N分析：[C27H31NO4-(COOH)2]。
【０２２２】
手順Ｆ．（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−アジド−２−ベンズヒドリル−テトラヒドロ−ピラン−４−オール(30a)の合成
8:1 MeOH/H2O (2 ml)混合液に溶解した（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン28a (0.05 g, 0.19 mmol)の溶液を、NaN3(0.061 g, 0.94 mmol)及びNH4Cl(0.022 g, 0.41 mmol)で処理し、得られた反応混合液を80℃で一晩攪拌した。反応混合液をエーテルで希釈し、有機相を分離した。洗浄された（NaHCO3の飽和水溶液、水）エーテル抽出物から未精製固体生成物が得られた。この生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）によって精製したところ、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−アジド−２−ベンズヒドリル−テトラヒドロ−ピラン−４−オール 30a 0.05 g (95%, [α]D = (-)109.3, c=1, MeOH)が得られた。
【０２２３】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 1.44(m, IH, H-3) 1.79(m, IH, H-3) 1.91(s, IH, OH) 3.258(m, IH, H-5) 3.82-4.04(m, 4H, H-4, H-6, Ph2CH) 4.49(dt, J=2.4Hz, 10Hz, IH, H-2) 7.0-7.4(m, 1OH, 芳香-CH). 
【０２２４】
13CNMR (CDCl3, 100MHz) 33.56 56.96 59.63 64.81 66.32 73.56 126.64 126.88 128.62 128.64 128.67 128.92 142.04.
【０２２５】
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アジド−２−ベンズヒドリル−テトラヒドロ−ピラン−４−オール(30b)の合成
（１Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン 8c (0.04 g, 0.15 mmol)をNaN3(0.05 g, 0.75 mmol)及びNH4Cl(0.018 g, 0.33 mmol)で処理（手順Ｆ）したところ、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アジド−２−ベンズヒドリル−テトラヒドロ−ピラン−４−オール 30b, 0.04 g (95%, [α]D = (+)108, c=1, MeOH)が得られた。
【０２２６】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 1.45(m, IH, H-3) 1.80(m, IH, H-3) 1.91(s, IH, OH) 3.27(m, IH, H-5) 3.84-4.05(m, 4H, H-4, H-6, Ph2CH) 4.50(dt, J=2.4Hz, 10Hz, IH, H-2) 7.0-7.4(m, 1OH, 芳香-CH). 
【０２２７】
13CNMR (CDCl3, 100MHz) 33.59 56.96 59.64 64.81 66.35 73.56 126.64 126.87 128.62 128.64 128.67 128.92 142.06
【０２２８】
手順Ｇ．（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−２−ベンズヒドリル−テトラヒドロ−ピラン−４−オール(31a)の合成
メタノール(20 ml)に溶解した（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−アジド−２−ベンズヒドリル−テトラヒドロ−ピラン−４−オール(0.05 g, 0.18 mmol)に、10% Pd/C (0.006g)の存在下に水素添加した。混合液を短いセライトベッドでろ過し、溶媒を蒸発させたところ（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−２−ベンズヒドリル−テトラヒドロ−ピラン−４−オール 0.05 g (97%, [α]D = (-)66, c=1, MeOH)が得られた。これは次の反応を行うに十分なほど純粋であった。
【０２２９】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 1.40(m, IH, H-3) 1.70(m, IH, H-3) 2.73(s, IH, H-5) 3.20(m, 3H, NH, OH) 3.60(m, IH, H-6) 3.8-4.0(m, 3H, H-4, H-6, Ph2CH) 4.46(t, J= IOHz, IH, H-2) 7.0-7.4(m, 1OH, 芳香-CH). 
【０２３０】
13CNMR (CDCl3, 100MHz) 32.87 51.26 56.68 67.25 67.85 74.15 126.60 126.82 128.61 128.65 128.89 142.15 142.18.
【０２３１】
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−ベンズヒドリル−テトラヒドロ−ピラン−４−オール(31b)の合成
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アジド−２−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−４−オール(0.05 g, 0.14 mmol)に水素添加（手順Ｇ）したところ、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−ベンズヒドリル−テトラヒドロ−ピラン−４−オール 0.04 g (97%, [α]D = (+)66.2, c=1, MeOH)が得られた。
【０２３２】
1HNMR (CD3OD, 400MHz) 1.43(m, IH, H-3) 1.72(m, IH, H-3) 2.65(m, IH, H-5) 3.57(m, IH, H-6) 3.82(m, IH, H-4) 3.92-4.0(m, 2H, H-6, Ph2CH) 4.52(dt, J=2Hz, 10.4Hz, IH, H-2) 7.0-7.4(m, 1OH, 芳香-CH). 
【０２３３】
13CNMR (CD3OD, 100MHz) 32.40 50.67 56.92 66.65 67.47 74.04 125.96 126.35 128.01 128.38 128.42 142.44 142.77.
【０２３４】
手順Ｈ．（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ベンズヒドリル−５−（４−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロピラン−４−オール(-)32aの合成
1,2-ジクロロメタン(5 ml)に溶解した（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−２−ベンズヒドリル−テトラヒドロ−ピラン−４−オール 31a (0.02 g, 0.09 mmol), 4-ヒドロキシベンズアルデヒド(0.01 g, 0.09 mmol)、及び氷酢酸(0.005 g, 0.09 mmol)の溶液に、メタノール(1 ml)に溶解したNaCNBH3(0.007 g, 0.11 mmol)を部分に分けて加えた。反応を４時間続けた。水を加えて反応を停止し、混合液を0℃で３０分攪拌した。この反応混合液を、NaHCO3の飽和水溶液と共に攪拌し、生成物をメチレンクロリドで抽出した(3 x 10 ml)。合わせた有機相を、塩水、水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン＝３：２：０．２）によって精製したところ、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ベンズヒドリル−５−（４−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロピラン−４−オール(-)-32a, 0.03 g (80%, [α]D = (-)72.6, c=1, MeOH)が得られた。
【０２３５】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 1.40(m, IH, H-3) 1.66(m, IH, H-3) 2.45(s, IH, H-5) 3.23(bs, NH, OH) 3.58(d, J= 12.4Hz, IH, (OH)PhCH2) 3.7- 3.8(m, 2H, H-6, (OH)PhCH2) 3.84-4.0(m, 3H, H-4, H-6, Ph2CH) 4.49(dt, J=2Hz, 10Hz, IH, H-2) 6.57, 7.03, 7.1-7.36(m, 14H, 芳香-CH). 
【０２３６】
13CNMR (CDCl3, 100MHz) 33.56 50.86 56.49 56.60 64.55 67.19 73.95 115.82 126.61 126.79 128.59 128.64 128.68 128.87 129.91 130.87 142.09 142.22 155.61
【０２３７】
遊離塩基(-)-32aをシュウ酸塩に変換した。C, H, N分析：[C25H27NO3-(COOH)2-0.4H2O]。
【０２３８】
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ベンズヒドリル−５−［（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロピラン−４−オール(-)32bの合成
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−２−ベンズヒドリル−テトラヒドロ−ピラン−４−オール 31a (0.03 g, 0.11 mmol)を1H-インドール-5-カルバルデヒド(0.02 g, 0.11 mmol)、氷酢酸(0.01 g, 0.11 mmol)、及びNaCNBH3(0.01 g, 0.21 mmol)と反応（手順Ｃ）させたところ、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ベンズヒドリル−５−［（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロピラン−４−オール(-)32b 0.04 g (92%, [α]D = (-)69.90, c=1, アセトン)が得られた。
【０２３９】
1HNMR (DMSO, 400MHz): 1.24 (m, IH, H-3eq), 1.63 (dt, J=2.80Hz, 12.00Hz, IH, H-3ax), 2.35 (m, IH, H-5), 3.35 (bs, NH, OH), 3.61 (d, J= 10.40Hz, IH, H-6), 3.68-3.90 (m, 4H, H-4, H-6, インドール-CH2), 3.97(d, J= 10.00Hz, IH, Ph2CH), 4.45 (dt, J=2.00Hz, 10.00Hz, IH, H-2), 6.40, 7.00- 7.60 (m, 15H, 芳香-CH). 
【０２４０】
13CNMR (DMSO, 100MHz): 33.81, 51.72, 56.67, 56.87, 65.03, 65.93, 73.78, 101.52, 111.73, 120.01, 122.45, 126.00, 126.46, 126.88, 128.21, 128.78, 128.95, 128.99, 129.13, 135.69, 143.35, 143.93.
【０２４１】
遊離塩基(-)-32bをシュウ酸塩に変換した。C, H, N分析：[C27H28N2O2-(COOH)2-0.5H2O]。
【０２４２】
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−ベンズヒドリル−５−（４−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロピラン−４−オール(+)32aの合成
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−４−オール 31b (0.02 g, 0.07 mmol)を4-ヒドロキシベンズアルデヒド(0.009 g, 0.071 mmol)、氷酢酸(0.004 g, 0.071 mmol)、及びNaCNBH3(0.005 g, 0.085 mmol)と反応（手順Ｈ）させたところ、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−ベンズヒドリル−５−（４−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロピラン−４−オール(+)-32a, 0.023 g (85%, [α]D = (+)72.4, c=1, MeOH)が得られた。
【０２４３】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 1.42(m, IH, H-3) 1.68(m, IH, H-3) 2.46(m, IH, H-5) 3.52(bs, NH, OH) 3.60(d, J= 13.6Hz, IH, (OH)PhCH2) 3.72- 3.82(m, 2H, H-6, (OH)PhCH2) 3.86-4.0(m, 3H, H-4, H-6, Ph2CH) 4.50(dt, J=2.4Hz, 10.4Hz, IH, H-2) 6.58, 7.05, 7.1-7.36(m, 14H, 芳香-CH). 
【０２４４】
13CNMR (CDCl3, 100MHz) 33.62 50.94 56.59 64.64 67.36 73.93 115.78 126.62 126.79 128.59 128.64 128.69 128.88 129.87 142.08 142.23 155.51.
【０２４５】
遊離塩基(+)-32aをシュウ酸塩に変換した。C, H, N分析：[C25H27NO3-(COOH)2-0.4H2O]。
【０２４６】
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−ベンズヒドリル−５−［（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロピラン−４−オール(+)32bの合成
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−ベンズヒドリル−テトラヒドロ−ピラン−４−オール 31b (0.05 g, 0.18 mmol)を1H-インドール-5-カルバルデヒド(0.03 g, 0.18 mmol)、氷酢酸(0.01 g, 0.18 mmol)、及びNaCNBH3(0.02 g, 0.35 mmol)と反応（手順Ｃ）させたところ、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−ベンズヒドリル−５−［（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロピラン−４−オール(+)32b, 0.05 g (69%, [α]D = (+)70.9, c=1, アセトン)が得られた。
【０２４７】
1HNMR (Acetone, 400MHz): 1.27 (td, J=2.80Hz, 14.00Hz, IH, H- 3eq), 1.61 (dt, J=2.80Hz, 14.00Hz, IH, H-3ax), 2.34 (m, IH, H-5), 3.58 (d, J= 12.00Hz, IH, H-6), 3.68-3.90 (m, 5H, H-4, H-6,インドール-CH2, Ph2CH), 4.41 (dt, J=2.40Hz, 10.00Hz, IH, H-2), 6.28, 6.94-7.44 (m, 15H, 芳香-CH). 
【０２４８】
13CNMR (アセトン, 100MHz): 33.59, 51.76, 56.74, 57.07, 64.94, 66.47, 73.74, 101.59, 111.20, 119.95, 122.39, 125.07, 126.01, 126.39, 128.20, 128.57, 128.74, 128.89, 143.22, 143.50.
【０２４９】
遊離塩基(+)-32bをシュウ酸塩に変換した。C, H, N分析：[C27H28N2O2-(COOH)2]。
【０２５０】
手順Ｉ．（３Ｒ，６Ｓ）−６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−オール(33a)の合成
乾燥ペンタン(10 ml)に溶解した（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン 28a (0.3 g, 1.13 mmol)を、乾燥ペンタン(20 ml)に溶解したLiAlH4(0.21 g, 5.64 mmol)の懸濁液に加えた。得られた反応混合物をN2下室温で２０時間攪拌し、次に10% NaOHで反応停止させ、酢酸エチル(30 ml)で希釈し、沈殿をろ過除去した。有機相を塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。溶媒を除去し、未精製生成物をフラッシュクロトグラフィーで精製すると、純粋な（３Ｒ，６Ｓ）−６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−オール 33a, 0.23 g (75%, [α]D = (-)-61.6, c=1, MeOH)が得られた。
【０２５１】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 1.40(m, 2H, H-5) 1.58(m, IH, H-4) 2.07(m, IH, H-4) 3.14(t, J= 10.4Hz, IH, H-2) 3.69(m, IH, H-3) 3.82-4.04(m, 3H, H-2, H-6, Ph2CH) 7.1-7.4(m, 1OH, 芳香-CH). 
【０２５２】
13CNMR (CDCl3, 100MHz) 29.47 33.18 57.40 66.55 73.12 78.95 126.51 126.74 128.54 128.60 128.79 142.41 142.77.
【０２５３】
（３Ｓ，６Ｒ）−６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−オール(33b)の合成
（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン (0.05 g, 0.19 mmol)を、乾燥ペンタンに溶解したLiAlH4(0.036 g, 0.94 mmol)で処理（手順Ｉ）したところ、（３Ｓ，６Ｒ）−６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−オール 33b, 0.035 g (70%, [α]D = (+)61.7, c=1, MeOH)が得られた。
【０２５４】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 1.40 (m, 2H, H-5), 1.58 (m, IH, H-4), 2.07 (m, IH, H-4), 3.14 (t, J= 10.4Hz, IH, H-2), 3.69 (m, IH, H-3), 3.82-4.04 (m, 3H, H-2, H-6, Ph2CH), 7.1-7.4 (m, 1OH, 芳香-CH). 
【０２５５】
13CNMR (CDCl3, 100MHz) 29.47 33.18 57.40 66.55 73.12 78.95 126.51 126.74 128.54 128.60 128.79 142.41 142.77.
【０２５６】
（３Ｓ，６Ｒ）−６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−オール(33b)合成の別手順
（３Ｒ，６Ｒ）−６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−オール(38)の合成
（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン 28d (0.06 g, 0.23 mmol)を、12-クラウン-4-エーテル(0.31 g, 1.74 mmol)と共に、ペンタンに溶解したLiAlH4(0.06 g, 1.58 mmol)によって室温で１５時間処理すると、（３Ｒ，６Ｒ）−６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−オール 38 0.046 g (77%, [α]D = (+)61.7, c=1, MeOH)が得られた。
【０２５７】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 1.28(m, IH, H-5) 1.58-1.74(m, 2H, H-4, H-5) 1.88(m, IH, H-5) 2.20(bs,lH, OH) 3.63(m, IH, H-2) 3.75(bs, IH, H-3) 3.88- 4.10(m, 3H, H-2, H-6, Ph2CH) 7.1-7.4(m, 10H, 芳香-CH). 
【０２５８】
13CNMR (CDCl3, 100MHz) 24.95 30.15 57.78 64.77 73.02 79.64 126.56 126.77 128.58 128.69 128.71 128.81 142.30 142.42.
【０２５９】
手順Ｊ．メタンスルフォン酸シス−（３Ｒ，６Ｒ）−６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イルエステル(39)の合成
メタンスルフォニルクロリド(0.067 g, 0.58 mmol)を、（３Ｒ，６Ｒ）−６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−オール38 (0.078 g, 0.29 mmol)と、乾燥メチレンクロリド(10 ml)に溶解したトリエチルアミン(0.044 g, 0.44 mmol)の存在下に反応させたところ、シス−（３Ｒ，６Ｒ）−６−ジフェニルメチル・テトラヒドロピラン−３−イルメタンスルフォネート 39, 0.1 g (定量, [α]D = (+)65.7, c=1, MeOH)が得られた。
【０２６０】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 1.46(m, IH, H-5) 1.62-1.78(m, 2H, H-4, H-5) 2.24(m, IH, H-5) 2.96(s, 3H, CH3SO2) 3.36(t, J= 10.4 Hz, IH, H-2) 3.88(d, J=8.8 Hz, IH, Ph2CH) 4.0(dt, J=2 Hz, 8.8 Hz, IH, H-2) 4.14(m, IH, H-2) 4.61(m, IH, H-3) 7.1-7.4(m, 1OH, 芳香-CH). 
【０２６１】
13CNMR (CDCl3, 100MHz) 29.49 30.58 38.71 57.10 69.87 75.23 79.07 126.69 126.93 128.57 128.60 128.67 128.89 141.94 142.33.
【０２６２】
（３Ｓ，６Ｒ）−６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−オール(13b)の合成
シス−（３Ｒ，６Ｒ）−６−ジフェニルメチル・テトラヒドロピラン−３−イルメタンスルフォネート 39 (0.1 g, 0.29 mmol)、及び18-クラウン-6(0.76 g, 2.9 mmol)を、DMSO及びDMF(15 ml)の１：１混合液に溶解した。KO2(0.062 g, 0.87 mmol)を加え、溶液をN2下に攪拌した。５時間後、反応は終わった。H2O(1 ml)及び、数滴の、HClの1M液を加え、この溶液をEt2O(3 x 10 ml)で抽出した。エーテル相を水、及び飽和塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、蒸発乾固させた。未精製生成物を、ヘキサン／酢酸エチル１：１を用いシリカゲル上でクロマトグライー精製すると、純粋なトランス−（３Ｓ，６Ｒ）−６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−オール 33b 0.062 (80%, [α]D = (+)62.8, c=1, MeOH)が得られた。
【０２６３】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 1.40(m, 2H, H-5) 1.58(m, IH, H-4) 2.07(m, IH, H-4) 3.14(t, J= 10.4Hz, IH, H-2) 3.69(m, IH, H-3) 3.82-4.04(m, 3H, H-2, H-6, Ph2CH) 7.1-7.4(m, 1OH, 芳香-CH). 
【０２６４】
13CNMR (CDCl3, 100MHz) 29.47 33.18 57.40 66.55 73.12 78.95 126.51 126.74 128.54 128.60 128.79 142.41 142.77.
【０２６５】
メタンスルフォン酸トランス−（３Ｒ，６Ｓ）−６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル・エステル(34a)の合成
メタンスルフォニルクロリド(0.20 g, 1.7 mmol)をトランス−（３Ｒ，６Ｓ）−６−ジフェニルメチル−テトラヒドロピラン−３−オール 33a (0.23 g, 0.85 mmol)と反応（手順Ｊ）させたところ、トランス−（３Ｒ，６Ｓ）−６−ジフェニルメチル−テトラヒドロピラン−３−イル・メタンスルフォネート 34a, 0.23 g (80%, [α]D = (-)54, c=1, MeOH)が得られた。
【０２６６】
1H NMR(400MHz, CDCl3) 1.47(m, IH, H-5) 1.62-1.80(m, 2H, H-5, H-4) 2.25(m, IH, H-4) 2.98(s, 3H, CH3SO2) 3.37(t, J= 10.4Hz, IH, H-2ax) 3.89(d, J=8.8Hz, IH, Ph2CH) 4.01(dt, J=2Hz, 9.6Hz, IH, H-6) 4.15(m, IH, H-2eq) 4.62(m, IH, H-3) 7.16-7.38(m, 10H, 芳香-CH). 
【０２６７】
13C NMR(100MHz, CDCl3) δ(ppm) 29.46, 30.57, 38.71, 57.07, 69.85, 75.19, 79.04, 126.67, 126.90, 128.54, 128.57, 128.63, 128.86, 141.87, 142.28.
【０２６８】
メタンスルフォン酸トランス−（３Ｓ，６Ｒ）−６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル・エステル(34b)の合成
トランス−（３Ｓ，６Ｒ）−６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−オール(0.025 g, 0.093 mmol)を、メタンスルフォニルクロリド(0.021 g, 0.19 mmol)と反応（手順Ｊ）させたところ、トランス−（３Ｓ，６Ｒ）−６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル・エステル 34b, 0.028 g (88%, [α]D = (+)54.8, c=1, MeOH)が得られた。
【０２６９】
1H NMR(400MHz, CDCl3) 1.47(m, IH, H-5) 1.62-1.80(m, 2H, H-5, H-4) 2.25(m, IH, H-4) 2.98(s, 3H, CH3SO2) 3.37(t, J= 10.4Hz, IH, H-2ax) 3.89(d, J=8.8Hz, IH, Ph2CH) 4.01(dt, J=2Hz, 9.6Hz, IH, H-6) 4.15(m, IH, H-2eq) 4.62(m, IH, H-3) 7.16-7.38(m, 1OH, 芳香-CH). 
【０２７０】
13C NMR(100MHz, CDCl3) δ(ppm) 29.46, 30.57, 38.71, 57.07, 69.85, 75.19, 79.04, 126.67, 126.90, 128.54, 128.57, 128.63, 128.86, 141.87, 142.28.
【０２７１】
手順Ｋ．シス−（３Ｓ，６Ｓ）−３−アジド−６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン35aの合成
乾燥DMF(10 ml)に溶解したトランス−（３Ｒ，６Ｓ）−６−ジフェニルメチル−テトラヒドロピラン−３−イル・メタンスルフォネート34a (0.23 g, 0.68 mmol)をアジ化ナトリウム(0.13 g, 2.03 mmol)と反応させたところ、シス−（３Ｓ，６Ｓ）−３−アジド−６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン35a, 0.17 g (86%, [α]D = (-)78.2, c=1, MeOH)が得られた。
【０２７２】
1H NMR (400MHz, CDCl3) 1.38 (m, IH, H-5) 1.60-1.84 (m, 2H, H-5, H-4) 1.98 (m, IH, H-4), 3.55 (m, IH, H-3), 3.63 (dd, J=2Hz, 12.4Hz, IH, H-2) 3.98-4.12(m, 3H, H-2, H-6, Ph2CH) 7.16-7.40(m, 10H, 芳香-CH). 
【０２７３】
13C NMR(100MHz, CDCl3) 25.47, 27.70, 55.60, 57.58, 69.79, 79.48, 126.58, 126.84, 128.59, 128.69, 128.76, 128.86 142.28 142.29.
【０２７４】
手順Ｌ．シス−（３Ｓ，６Ｓ）−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−アミン（36a）の合成
メタノール(25 ml)に溶解したシス−（３Ｓ，６Ｓ）−３−アジド−６−ジフェニルメチル−テトラヒドロピラン35a(0.17 g, 0.58 mmol)に、10% Pd-C(0.017 g, 10重量%)を触媒として用い４時間水素添加したところ、シス−（３Ｓ，６Ｓ）−（６−ジフェニルメチル−テトラヒドロピラン−３−イル）−アミン36a, 0.12 g (78%, [α]D = (-)74.3, c=1, MeOH)が得られた。
【０２７５】
1H NMR(400MHz, CD3OD) 1.27(m, IH, H-5) 1.52(m, IH, H-5) 1.62-1.80(m, 2H, H-4) 2.78(bs, IH, H-3) 3.63(m, 2H, H-2) 3.95(d, J=8.8Hz, IH, Ph2CH) 4.10(dt, J=2Hz, 9.6Hz, IH, H-6) 7.0-7.40(m, 1OH, 芳香-CH). 
【０２７６】
13C NMR(100MHz, CDCl3) 24.47, 29.29, 45.15, 57.32, 72.08, 79.28, 125.97, 126.34, 128.02, 128.39, 128.42 128.54 142.72 142.82.
【０２７７】
シス−（３Ｒ，６Ｒ）−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−アミン（34b）の合成
シス−（３Ｒ，６Ｒ）−３−アジド−６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピランの合成
トランス−（３Ｒ，６Ｒ）−６−ジフェニルメチル−テトラヒドロピラン−３−イル・メタンスルフォネート(0.028 g, 0.082 mmol)をNaN3(0.016 g, 0.25 mmol)と反応（手順Ｌ）させたところ、シス−（３Ｒ，６Ｒ）−３−アジド−６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン 0.024 g（定量、[α]D = (+)77.6, c=1, MeOH)が得られた。
【０２７８】
1H NMR (400MHz, CDCl3) 1.38 (m, IH, H-5) 1.60-1.84 (m, 2H, H-5, H-4) 1.98 (m, IH, H-4), 3.55 (m, IH, H-3), 3.63 (dd, J=2Hz, 12.4Hz, IH, H-2) 3.98-4.12(m, 3H, H-2, H-6, Ph2CH) 7.16-7.40(m, 10H, 芳香-CH). 
【０２７９】
13C NMR(100MHz, CDCl3) 25.47, 27.70, 55.60, 57.58, 69.79, 79.48, 126.58, 126.84, 128.59, 128.69, 128.76, 128.86 142.28 142.29.
【０２８０】
シス−（３Ｒ，６Ｒ）−３−アジド−６−ジフェニルメチル−テトラヒドロピラン(0.024 g, 0.082 mmol)に水素添加（手順Ｍ）をしたところ、シス−（３Ｒ，６Ｒ）−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−アミン34b, 0.02 g (92%, [α]D = (+)74.0, c=1, MeOH)が得られた。
【０２８１】
1H NMR(400MHz, CD3OD) 1.27(m, IH, H-5) 1.52(m, IH, H-5) 1.62-1.80(m, 2H, H-4) 2.78(bs, bs, IH, H-3) 3.63(m, 2H, H-2) 3.95(d, J=8.8Hz, IH, Ph2CH) 4.10(dt, J=2Hz, 9.6Hz, IH, H-6) 7.0-7.40(m, 10H, 芳香-CH). 
【０２８２】
13C NMR(100MHz, CDCl3) 24.47, 29.29, 45.15, 57.32, 72.08, 79.28, 125.97, 126.34, 128.02, 128.39, 128.42 128.54 142.72 142.82.
【０２８３】
シス−（３Ｓ，６Ｓ）−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−アミン（-）37aの合成
シス−（３Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−６−ジフェニルメチル・ピラン36a (0.02 g, 0.075 mmol)を、1,2-ジクロロエタン(10 ml)に溶解した氷酢酸(0.005 g, 0.075 mmol)の存在下に4-ヒドロキシベンズアルデヒド(0.009 g, 0.075 mmol)と反応させ、次にNaCNBH3(0.0057 g, 0.09 mmol)によって還元（手順Ｈ）したところ、シス−（３Ｓ，６Ｓ）−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−（４−フルオロベンジル）−アミン（-）37a, 0.02 g (72%, [α]D = (-)38.3, c=1, MeOH)が得られた。
【０２８４】
1H NMR (400MHz, CDCl3) 1.36(m, IH, H-5) 1.51(m, IH, H-5) 1.68(m, IH, H-4) 2.0(m, IH, H-4) 2.71(s, IH, H-3) 3.56(dd, J = 1.6Hz, 11.6Hz, IH, H-2) 3.64(m, 2H, (HO)Ph-CH2) 3.96(d, J=8.4Hz, IH, Ph2CH) 4.02-4.16(m, 2H, H-6, H-2) 6.52(m, 2H, 芳香-CH) 6.98-7.38(m, 12H, 芳香-CH). 
【０２８５】
13C NMR (100MHz, CDCl3) 25.28 27.31 50.39 50.68 57.21 69.88 79.45 116.04 126.56 126.67 128.54 128.70 128.73 128.93 129.86 130.47 142.16 142.58 155.93.
【０２８６】
遊離塩基(-)-37aをシュウ酸塩に変換した。融点136-138℃。 C, H, N分析：[C25H27NO2-(COOH)2-0.6H2O]。
【０２８７】
シス−（３Ｒ，６Ｒ）−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−アミン（+）37aの合成
シス−（３Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−６−ジフェニルメチル・ピラン34b (0.024 g, 0.09 mmol)を、1,2-ジクロロエタン(10 ml)に溶解した氷酢酸(0.0054 g, 0.09 mmol)の存在下に4-ヒドロキシベンズアルデヒド(0.011 g, 0.09 mmol)と反応させ、次にNaCNBH3(0.012 g, 0.18 mmol)によって還元（手順Ｈ）したところ、シス−（３Ｒ，６Ｒ）−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−（４−フルオロベンジル）−アミン 0.024 g （+）-37a (71%, [α]D = (+)40.1, c=1, MeOH)が得られた。
【０２８８】
1H NMR (400MHz, CDCl3) 1.34(m, IH, H-5) 1.51(m, IH, H-5) 1.65(m, IH, H-4) 1.96(m, IH, H-4) 2.67(m, IH, H-3) 3.56(dd, J= 1.6Hz, 11.6Hz, IH, H-2) 3.66(m, 2H, (HO)Ph-CH2) 3.96(d, J=8.8Hz, IH, Ph2CH) 3.98-4.12(m, 2H, H-6, H-2) 6.65(m, 2H, 芳香-CH) 7.06-7.38(m, 12H, 芳香-CH). 
【０２８９】
13C NMR (100MHz, CDCl3) 25.28 27.31 50.39 50.68 57.21 69.88 79.45 116.04 126.56 126.67 128.54 128.70 128.73 128.93 129.86 130.47 142.16 142.58 155.93.
【０２９０】
遊離塩基(+)-37aをシュウ酸塩に変換した。融点136-138℃。 C, H, N分析：[C25H27NO2-(COOH)2-1.8H2O]。
【０２９１】
2007532672.tif 000008
【０２９２】
2007532672.tif 000009
【０２９３】
ｂ．吸収阻害値
【０２９４】
鬱病の原因に関するもっとも広く受け容れられている基盤は、モノアミン類に集中する。神経伝達系におけるドーパミン(DA)、セロトニン(5-HT)、及びノルエピネフィリン(NE)のレベルの不均衡が、このような神経変性の原因である。臨床研究を始め、神経生物学における基礎研究においても、情動的障害の病因及び治療には二つのモノアミン系、すなわち、セロトニン及びノルエピネフィリンが関与していることが明らかにされている。薬理療法の共通基盤は、セロトニン及びノルエピネフィリン輸送体の再吸収機構を阻止することによる、セロトニン及びノルエピネフィリンの細胞内濃度の増加に基づく。表４から、化合物(-)-29a, (-)-29e, (-)-32b, 及び(-)-37aは、SERTとNETの両方に対して強力な遮断剤であることが明白である。SNRIと呼ばれるこのような性質を持つ化合物は強力な抗鬱剤である。このSNRIカテゴリーに属し、臨床でも用いられる既知の抗鬱剤としては、ベンラファキシン、ミルナシプラン、クロリミプラミン、及びドゥロキセチンが挙げられる。SNRIは、SSRIに比べて作用の開始がより早く、鬱の治療にはより有効であると考えられる。一方、(-)-29b, (-)-29d, (-)-32a, (+)-32a及び(+)-37aは、NETに対する選択的遮断剤である。このような生物学的性質を持つ化合物はNRIと呼ばれ、これも強力な抗鬱剤と考えられている。抗鬱治療について最近認可された既知の強力なNRIはレボキセチンである。
【０２９５】
現存のSNRI、SSRI、及びRNIはまた、他の関連神経障害、例えば、心的外傷後ストレス障害、社交恐怖、強迫性障害、不安症、及びストレス尿失禁を含む障害にも使われる。以上の理由から、本出願に含まれる化合物はまた、神経障害、例えば、心的外傷後ストレス障害、社交恐怖、強迫性障害、不安症、及びストレス尿失禁のような障害においても有用である。
【０２９６】
上に本発明の実施例が図示され、説明されたが、これらの実施例は、本発明の可能な全ての形態を図示し、説明することを意図するものではない。そうではなくむしろ、本明細書に使用される言葉は、限定の言葉ではなく、説明の言葉である。したがって、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく様々な変化を実施可能であることを理解しなければならない。
【０２９７】
参照
(1) Amara, S. G., Kuhan, M. J. Neurotransmitter transporters: recent progress. ANNU. REV. NEUROSCI, 1993, 16, 73-93. 
(2) Rudnick, G. Mechanisms of biogenic amine neurotransmitter transporters. In neurotransmitter transporters: Structure and function; Reith, M. E. A., Eds.; Human Press: Totowa, N J, second edition, 381-432, 2002. 
(3) Rudnick, G., Wall, S. C. The molecular mechanism of ectasy [3,4- methylenedioxymethamphetamine (MDMA)]-serotonin transporters are targets for MDMA induced serotonin release. PROC. NATL. ACAD. SCI. USA, 1992, 89, 1817-1821. 
(4) Steele, T. , Nichols, D., Yim, G. Stereochemical effects of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) and related amphetamine derivatives on inhibition of uptake of [3H]monoamine into synaptosomes from different regions of rat brain. BIOCHEM. PHARMACOL. 1987, 36, 2297-2303. 
(5) Ritz, M.C.; Lamb, RJ.; Goldberg, R.; Kuhar, M.J. Cocaine receptors on dopamine transporters are related to self- adminstration of cocaine. SCIENCE. 1987, 237, 1219-1223. 
(6) Ritz, M. C, Cone, E.J. Kuhar, MJ. Cocaine Inhibition of Ligand Binding at Dopamine, norpinephrine and serotonin transporters: A structure-activity study. LIFE .SCI. 1990, 46, 635-645. (7) Kuhar, MJ. , Ritz, M. C, Boja, J.W. The dopamine hypothesis of the reinforcing properties of cocaine. TRENDS. NEUROSCI. 1991, 14, 299-302. 
(8) Tatsumi, M., Groshan, K., Blakely, R. Pharmacological profile of antidepressants and related compounds at human monoamine transporters. EUR. J. PHARMACOL. 1997, 340, 249-258. 
(9) Richelson, E. Interactions of antidepressants with neurotransmitter transporters and receptors and their clinical relevance. J. CLIN. PSYCHIATRY. 2003, 64, 5-12. 
(10) Koch, S., Hemrick-Luecke, S., Thompson, L., Evans, D. , Threlkeld, P., Nelson, D. , Perry, K. , Bymaster, F. Comparison of effects of dual transporter inhibitors on monoamine transporters and extracellular levels in rats. NEUROPHARMACOLOGY. 2003, 45, 935-944. 
(11) Nemeroff, C B. Psychopharmacology of affective disorders in the 21 = century. BiOL. PSYCHIATRY. 44, 517-525, 1998. 
(12) Iverson, L. Neurotransmitter transporters: fruitful targets for CNS drug discovery. MθL. PSYCHIATRY. 5, 357-362, 2000. 
(13) Schloss, P., Williams, D. C. The serotonin transporter: a primary target for antidepressant drugs . J . PSYCHOPHARMACOL. 12, 115-121, 1998. 
(14) Richelson, E. Interaction of antidepressants with neurotransmitter transporters and receptors and their clinical relevance. J. CLIN. PSYCHIATRY. 64, 5-12, 2000. 
(15) Beasley, C. M., Holman, S. L., Potvin, J. H. Fluoxetine compared with imipramine in the treatment of inpatient depression. A multicenter trial. ANN. CLIN. PSYCHIATRY. 5, 199-207, 1993. 
(16) Cookson, J. Side effects of antidepressants. BR. J. PSYCHIATRY. 20, 20-24, 1993. 
(17) Feighner, J. P. Mechanism of action of antidepressant medications. J. CLIN. PSYCHIATRY. 60, 4-11, 1999. 
(18) Pinder, R. M., Wieringa, J. H. Third-generation antidepressants. MED. RES. REV. 13, 259-325, 1993. 
(19) Goldstein, B. J., Goodnick, P. J. Selective serotonin reuptake inhibitors in the treatment of affective disorders~III. Tolerability, safety and pharmacoeconomics. J. PSYCHOPHARMACOL. 12(3 Suppl B): $55-87, 1998. 
(20) Barbey, J. T. , Roose, S. P. SSRI safety in overdose. J. CLIN. PSYCHIATRY. 59 Suppl 15:42-8, 1998. 
(21) Dutta, A.K. , Davis, M.C. , Reith, M. E. A. Rational Design and synthesis of novel conformationally constrained 2,5- disubstituted cis- and tras-piperidine derivatives exhibiting differential activity for the dopamine transporter. BiOORG. MED. LETT. 2001, 11, 2337-2340. (22) Kolhatkar R.B., Ghorai S.K., George C, Reith M. E. A, Dutta A K. Interaction of cis-(6- benzhydryl-piperidin-3-yl)- benzyl-amine analogs with monoamine transporters: Structure Activity Relationship study of structurally constrained 3,6- disubstituted piperidine analogs of (2,2-diphenylethyl)-[l-(4- fluorobenzyl)piperidine-4-ylmethyl] amine. J. MED. CHEM. 2003, 46, 2205-2215. 
(23) Zhang S, Reith M E A, Dutta A K. Design, synthesis, and activity of novel cis- and trans-3,6-disubstituted pyran biomimetics of 3,6-disubstituted piperidine as potential ligands for the dopamine transporter. BiOORG. MED. CHEM. LETT. 13, 1591-1595, 2003. 
(24) Zhang, S., Zhen, J. , Reith, M. E. A., Dutta, A. K. Structural requirements for 2,4- and 3,6- disubstituted pyran biomimetics of cis-(6-benzhydryl-piperidin-3-yl)-berizylarnine compounds to interact with monoamine transporters. BiooRGANic MEDICINAL CHEMISTRY. 2004, 12, 6301-6315. 
【図面の簡単な説明】
【０２９８】
【図１】図１は、スキーム１からスキーム５に示される手順によって合成される目的化合物７ａ、ｂ及び１６ａ−ｐを示す。
【図２】図２は、スキーム１からスキーム５に示される手順によって合成される目的化合物７ａ、ｂ及び１６ａ−ｐを示す。
【図３】図３は、スキーム１からスキーム５に示される手順によって合成される目的化合物７ａ、ｂ及び１６ａ−ｐを示す。
【図４】図４は、スキーム１からスキーム５に示される手順によって合成される目的化合物７ａ、ｂ及び１６ａ−ｐを示す。
【図５】図５は、スキーム１からスキーム５に示される手順によって合成される目的化合物７ａ、ｂ及び１６ａ−ｐを示す。
【図６】図６は、スキーム１を示す。
【図７】図７は、スキーム２を示す。
【図８】図８は、スキーム３を示す。
【図９】図９は、スキーム４を示す。
【図１０】図１０は、スキーム５を示す。
【図１１】図１１は、スキーム６を示す。
【図１２】図１２は、スキーム７を示す。
【図１３】図１３は、スキーム８を示す。
【図１４】図１４は、スキーム９を示す。
【図１】
2007532672.tif 000032
【図２】
2007532672.tif 000033
【図３】
2007532672.tif 000034
【図４】
2007532672.tif 000035
【図５】
2007532672.tif 000036
【図６】
2007532672.tif 000037
【図７】
2007532672.tif 000038
【図８】
2007532672.tif 000039
【図９】
2007532672.tif 000040
【図１０】
2007532672.tif 000041
【図１１】
2007532672.tif 000042
【図１２】
2007532672.tif 000043
【図１３】
2007532672.tif 000044
【図１４】
2007532672.tif 000045
【国際調査報告】
2007532672.tif 000046