(57)【要約】【化１】2007502313.tif 000120  本発明は、式（Ｉ）の４”位置換１４員環または１５員環マクロライドおよびその薬学的に許容される誘導体、その製造方法ならびに人体または動物体の全身または局所微生物感染の治療または予防におけるその使用に関する。
2007502313.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007502313.tif 000098
［式中
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（ＮＲ８Ｒ９）−および−Ｃ（＝ＮＲ１０）−から選択される二価の基であり；
Ｒ１は、−Ｏ（ＣＨ２）ｄＸＲ１１であり；
Ｒ２は、水素またはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキル、または９〜１０員縮合二環式ヘテロアリールにより置換されていてもよいＣ３−６アルケニルであり；
Ｒ４は、ヒドロキシ、９〜１０員縮合二環式ヘテロアリールにより置換されていてもよいＣ３−６アルケニルオキシ、またはＣ１−６アルコキシもしくは−Ｏ（ＣＨ２）ｅＮＲ７Ｒ１２により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシであり、
Ｒ５はヒドロキシであるか、あるいは
Ｒ４およびＲ５は、介在する原子と一緒になって下記構造：
【化２】
2007502313.tif 000099
（式中、Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＮ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）−および−ＣＨ（ＳＲ１３）−から選択される二価の基である）
を有する環状基を形成し；
Ｒ６は、水素またはフッ素であり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１４Ｒ１５または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４であるか、あるいは
Ｒ８およびＲ９は、一緒になって、＝ＣＨ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｆアリール、＝ＣＨ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｆヘテロシクリル、＝ＣＲ１４Ｒ１５または＝Ｃ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４を形成し、ここでアルキル、アリールおよびヘテロシクリル基は、独立してＲ１６からから選択される３つまでの基により置換されていてもよく；
Ｒ１０は、−ＯＲ１７、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｇアリール、−（ＣＨ２）ｇヘテロシクリルまたは−（ＣＨ２）ｈＯ（ＣＨ２）ｉＯＲ７であり、ここで各Ｒ１０基は、独立してＲ１６から選択される３つまでの基により置換されていてもよく；
Ｒ１１は、下記構造：
【化３】
2007502313.tif 000100
または
【化４】
2007502313.tif 000101
を有する複素環基であり；
Ｒ１２は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１３は、水素または、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５または６員ヘテロアリールおよび置換されていてもよい９〜１０員縮合二環式ヘテロアリールから選択される基により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１６は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２２Ｒ２３、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｋＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｍアリールまたは−（ＣＨ２）ｍヘテロアリールであり、ここでアルコキシ基は、独立して、−ＮＲ１４Ｒ１５、ハロゲンおよび−ＯＲ１４から選択される３つまでの基により置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリール基は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２４、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５Ｒ２６、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される５つまでの基により置換されていてもよく；
Ｒ１７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−６アルケニルまたは５もしくは６員複素環基であり、ここでアルキル、シクロアルキル、アルケニルおよび複素環基は、独立して、置換されていてもよい５または６員複素環基、置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール、−ＯＲ２７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２７、−ＮＲ２７Ｒ２８、−ＣＯＮＲ２７Ｒ２８、ハロゲンおよびシアノから選択される３つまでの置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１８は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２９、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＯ２または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＳＯ２Ｒ７であり；
Ｒ１９は、水素、ヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、または置換されていてもよいフェニルもしくはベンジルであり；
Ｒ２０は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４チオアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であり；
Ｒ２１は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｐアリールまたは−（ＣＨ２）ｐヘテロアリールであり；
Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立して、水素、−ＯＲ１４、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｑアリールまたは−（ＣＨ２）ｑヘテロシクリルであり；
Ｒ２４は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｒアリールまたは−（ＣＨ２）ｒヘテロアリールであり；
Ｒ２５およびＲ２６は、それぞれ独立して、水素、−ＯＲ１４、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｓアリールまたは−（ＣＨ２）ｓヘテロシクリルであり；
Ｒ２７およびＲ２８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２９は、
水素、
独立してハロゲン、シアノ、フェニルもしくはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｒ３３、およびニトロもしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルにより置換されていてもよいフェニルから選択される３つまでの基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
−（ＣＨ２）ｗＣ３−７シクロアルキル、
−（ＣＨ２）ｗヘテロシクリル、
−（ＣＨ２）ｗヘテロアリール、
−（ＣＨ２）ｗアリール、
Ｃ３−６アルケニル、または
Ｃ３−６アルキニルであり；
Ｒ３０は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいフェニルもしくはベンジル、アセチルまたはベンゾイルであり；
Ｒ３１は水素またはＲ２０であるか、あるいはＲ３１およびＲ１９は結合して二価の基である−Ｏ（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）ｔ−を形成し；
Ｒ３２およびＲ３３は、それぞれ独立して、水素またはフェニルもしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか、あるいは
Ｒ３２およびＲ３３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄から選択される１つのさらなるヘテロ原子を所望により含む５または６員複素環基を形成し；
Ｘは−Ｕ（ＣＨ２）ｖＢ−、−Ｕ（ＣＨ２）ｖ−または下記から選択される基であり：
【化５】
2007502313.tif 000102
【化６】
2007502313.tif 000103
および
【化７】
2007502313.tif 000104
ＵおよびＢは、独立して、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）−および−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒ３０］−から選択される二価の基であり；
Ｗは−Ｃ（Ｒ３１）−または窒素原子であり；
ｄは２〜６の整数であり；
ｅは２〜４の整数であり；
ｆ、ｇ、ｈ、ｍ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓおよびｗは、それぞれ独立して、０〜４の整数であり；
ｉは１〜６の整数であり；
ｊ、ｋ、ｎおよびｚは、それぞれ独立して、０〜２の整数であり；
ｔは２または３であり；
ｖは１〜８の整数である］
の化合物またはその薬学的に許容される誘導体。
【請求項２】
Ａが−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが−Ｕ（ＣＨ２）ｖＢ−または−Ｕ（ＣＨ２）ｖである、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
ｄが２または３である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１１が、下記式：
【化８】
2007502313.tif 000105
もしくは、
【化９】
2007502313.tif 000106
（式中、複素環基は、６位または７位で結合しており、ｊ、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は請求項１に記載のものである）
の複素環基；
下記式：
【化１０】
2007502313.tif 000107
（式中、複素環基は、（ｉｉ）位または（ｉｉｉ）位で結合しており、Ｗは−Ｃ（Ｒ３１）−であり、Ｒ３１およびＲ１９は結合して請求項１に記載の二価の基である−（ＣＨ２）ｔ−を形成し、そしてｊ、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は請求項１に記載のものである）
の複素環基；または、
下記式：
【化１１】
2007502313.tif 000108
（式中、複素環基は、７位または８位で結合しており、ｊ、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は請求項１に記載のものである）
の複素環基である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
実施例１〜４２のいずれか１つに記載の、請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容される誘導体。
【請求項７】
下記から選択される化合物：
４”−Ｏ−（２−｛［２−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）−エチル］−メチルアミノ｝−エチル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ１１，１２−炭酸エステル；
４”−Ｏ−（３−｛［２−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）エチル］−メチルアミノ｝−プロピル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ１１，１２−炭酸エステル；
４”−Ｏ−｛３−［２−（２−カルボキシ−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イルオキシ）−エチルアミノ］−プロピル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ１１，１２−炭酸エステル；
４”−Ｏ−（３−｛［３−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）プロピル］−メチルアミノ｝−プロピル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ１１，１２−炭酸エステル；
４”−Ｏ−（３−｛［２−（３−カルボキシ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−７−イルアミノ）エチル］−メチルアミノ｝−プロピル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ１１，１２−炭酸エステル；
４”−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−７−イルアミノ）エチル］−メチルアミノ｝−エチル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ；
４”−Ｏ−｛３−［［３−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロピル］−メチルアミノ］−プロピル｝−６−Ｏ−メチル−１１−デスオキシ−１１−（Ｒ）−アミノ−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルバメート；
４”−Ｏ−｛３−［［２−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルスルファニル）−エチル］−メチルアミノ］−プロピル｝−６−Ｏ−メチル−１１−デスオキシ−１１−（Ｒ）−アミノ−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルバメート；
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−エチルカルバモイル］−プロピル｝−アジスロマイシン；
４”−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−６−フルオロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）−エチルアミノ］−エチル｝−アジスロマイシン１１，１２−環状炭酸エステル；
４”−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−エチルアミノ］−エチル｝−アジスロマイシン；および
４”−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−６−フルオロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）−エチルアミノ］−エチル｝−アジスロマイシン；
またはその薬学的に許容される誘導体。
【請求項８】
請求項１記載の化合物の製造方法であって、
ａ）式（ＩＩ）：
【化１２】
2007502313.tif 000109
の化合物と、適切なアミン（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）：
【化１３】
2007502313.tif 000110
（式中、ＢａおよびＲ１１ａは、請求項１記載のＸおよびＲ１１であるか、あるいはＢおよびＲ１１に変換可能な基である）
とを反応させること；
ｂ）式（Ｖ）：
【化１４】
2007502313.tif 000111
の化合物と、式ＸａＲ１１ａ（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ１１ａは請求項１記載のＲ１１であるか、あるいはＲ１１に変換可能な基であり、Ｘａは−Ｕ（ＣＨ２）ｖ−もしくは−Ｕ（ＣＨ２）ｖＢ−であるかまたは−Ｕ（ＣＨ２）ｖ−もしくは−Ｕ（ＣＨ２）ｖＢ−に変換可能な基であり、ここでＵは−Ｎ（Ｒ３０）−および−Ｓ−から選択される基であり、Ｌは適切な脱離基である）とを反応させて、Ｕが−Ｎ（Ｒ３０）−および−Ｓ−から選択される基である式（Ｉ）の化合物を得ること；
ｃ）１つの式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換すること；
ｄ）Ｕが−Ｏ−である場合、式（ＶＩＩ）：
【化１５】
2007502313.tif 000112
の化合物と、式ＸａＲ１１ａの適切な化合物とを触媒の存在下で反応させること；或いは、
ｅ）Ｕが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）−である場合、式（ＶＩＩＩ）：
【化１６】
2007502313.tif 000113
の化合物と、適切なアミン化合物とを反応させること；
そしてしかる後、所望に応じて、得られた化合物を１以上の以下の操作：
ｉ）保護基Ｒ２の除去
ｉｉ）ＸａＲ１１ａのＸＲ１１への変換
ｉｉｉ）ＢａＲ１１ａのＲ１１への変換、
ｉｖ）Ｒ１１ａのＲ１１への変換、および
ｖ）得られた式（Ｉ）の化合物のその薬学的に許容される誘導体への変換
にかけることを含んでなる該方法。
【請求項９】
治療における使用のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
人体または動物体の全身または局所微生物感染の治療または予防における使用のための医薬の製造における、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
人体または動物体の全身または局所微生物感染の治療または予防における使用のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
微生物感染に対処するための、人体またはヒト以外の動物体の治療方法であって、このような治療を必用とする人体またはヒト以外の動物体に、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを含んでなる該方法。
【請求項１３】
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤および／または担体と組み合わせて、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の少なくとも１つを含んでなる医薬組成物。
【請求項１４】
式（ＩＡ）：
【化１７】
2007502313.tif 000114
［式中
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（ＮＲ８Ｒ９）−および−Ｃ（＝ＮＲ１０）−から選択される二価の基であり；
Ｒ１は、−Ｏ（ＣＨ２）ｄＸＲ１１であり；
Ｒ２は、水素またはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキル、または９〜１０員縮合二環式ヘテロアリールにより置換されていてもよいＣ３−６アルケニルであり；
Ｒ４は、ヒドロキシ、９〜１０員縮合二環式ヘテロアリールにより置換されていてもよいＣ３−６アルケニルオキシ、またはＣ１−６アルコキシもしくは−Ｏ（ＣＨ２）ｅＮＲ７Ｒ１２により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシであり、
Ｒ５はヒドロキシであるか、あるいは
Ｒ４およびＲ５は、介在する原子と一緒になって下記構造を有する環状基を形成し：
【化１８】
2007502313.tif 000115
（式中、Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＮ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）−および−ＣＨ（ＳＲ１３）−から選択される二価の基である）
Ｒ６は、水素またはフッ素であり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１４Ｒ１５または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４であるか、あるいは
Ｒ８およびＲ９は、一緒になって、＝ＣＨ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｆアリール、＝ＣＨ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｆヘテロシクリル、＝ＣＲ１４Ｒ１５または＝Ｃ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４を形成し、ここでアルキル、アリールおよびヘテロシクリル基は、独立してＲ１６からから選択される３つまでの基により置換されていてもよく；
Ｒ１０は、−ＯＲ１７、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｇアリール、−（ＣＨ２）ｇヘテロシクリルまたは−（ＣＨ２）ｈＯ（ＣＨ２）ｉＯＲ７であり、ここで各Ｒ１０基は、独立してＲ１６から選択される３つまでの基により置換されていてもよく；
Ｒ１１は、下記構造：
【化１９】
2007502313.tif 000116
または
【化２０】
2007502313.tif 000117
を有する複素環基であり；
Ｒ１２は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１３は、水素または、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５または６員ヘテロアリールおよび置換されていてもよい９〜１０員縮合二環式ヘテロアリールから選択される基により置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１６は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２２Ｒ２３、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｋＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｍアリールまたは−（ＣＨ２）ｍヘテロアリールであり、ここでアルコキシ基は、独立して、−ＮＲ１４Ｒ１５、ハロゲンおよび−ＯＲ１４から選択される３つまでの基により置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリール基は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２４、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５Ｒ２６、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される５つまでの基により置換されていてもよく；
Ｒ１７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−６アルケニルまたは５もしくは６員複素環基であり、ここでアルキル、シクロアルキル、アルケニルおよび複素環基は、独立して、置換されていてもよい５または６員複素環基、置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール、−ＯＲ２７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２７、−ＮＲ２７Ｒ２８、−ＣＯＮＲ２７Ｒ２８、ハロゲンおよびシアノから選択される３つまでの置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１８は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２９または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＯ２であり；
Ｒ１９は、水素、ヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、または置換されていてもよいフェニルもしくはベンジルであり；
Ｒ２０は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４チオアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であり；
Ｒ２１は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｐアリールまたは−（ＣＨ２）ｐヘテロアリールであり；
Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立して、水素、−ＯＲ１４、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｑアリールまたは−（ＣＨ２）ｑヘテロシクリルであり；
Ｒ２４は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｒアリールまたは−（ＣＨ２）ｒヘテロアリールであり；
Ｒ２５およびＲ２６は、それぞれ独立して、水素、−ＯＲ１４、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｓアリールまたは−（ＣＨ２）ｓヘテロシクリルであり；
Ｒ２７およびＲ２８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２９は、水素、または、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルおよび−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルから選択される３つまでの基により置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３０は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいフェニルもしくはベンジル、アセチルまたはベンゾイルであり；
Ｒ３１は水素またはＲ２０であるか、あるいはＲ３１およびＲ１９は結合して二価の基である−Ｏ（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）ｔ−を形成し；
Ｘは−Ｕ（ＣＨ２）ｖＢ−、−Ｕ（ＣＨ２）ｖ−または下記：
【化２１】
2007502313.tif 000118
および
【化２２】
2007502313.tif 000119
から選択される基であり；
ＵおよびＢは、独立して、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）−および−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒ３０］−から選択される二価の基であり；
Ｗは−Ｃ（Ｒ３１）−または窒素原子であり；
ｄは２〜６の整数であり；
ｅは２〜４の整数であり；
ｆ、ｇ、ｈ、ｍ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、それぞれ独立して、０〜４の整数であり；
ｉは１〜６の整数であり；
ｊ、ｋ、ｎおよびｚは、それぞれ独立して、０〜２の整数であり；
ｔは２または３であり；
ｖは２〜８の整数である］
の化合物またはその薬学的に許容される誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗微生物（antimicrobial）活性、特には抗菌（antibacterial）活性を有する新規な半合成マクロライドに関する。より詳細には、本発明は４”位が置換された１４−又は１５−員環マクロライド、その製造方法、それを含む組成物、及び医薬におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
マクロライド抗菌剤は細菌感染の治療又は予防において有用であることが知られている。しかしながら、マクロライド耐性菌の出現のために新規なマクロライド化合物を開発する必要がある。例えば、ＥＰ ０ ８９５ ９９９は抗菌活性を有するマクロライド環の４”位を修飾した誘導体を記載している。
【発明の開示】
【０００３】
本発明によれば、本発明者らは同様に抗菌活性を有する４”位が置換された新規な１４−又は１５−員環マクロライドを今回見出した。
【０００４】
即ち、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2007502313.tif 000003
【０００５】
［式中
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（ＮＲ８Ｒ９）−および−Ｃ（＝ＮＲ１０）−から選択される二価の基であり；
Ｒ１は、−Ｏ（ＣＨ２）ｄＸＲ１１であり；
Ｒ２は、水素またはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキル、または９〜１０員縮合二環式ヘテロアリールにより置換されていてもよいＣ３−６アルケニルであり；
Ｒ４は、ヒドロキシ、９〜１０員縮合二環式ヘテロアリールにより置換されていてもよいＣ３−６アルケニルオキシ、またはＣ１−６アルコキシもしくは−Ｏ（ＣＨ２）ｅＮＲ７Ｒ１２により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシであり、
Ｒ５はヒドロキシであるか、あるいは
Ｒ４およびＲ５は、介在する原子と一緒になって下記構造：
【化２】
2007502313.tif 000004
【０００６】
（式中、Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＮ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）−および−ＣＨ（ＳＲ１３）−から選択される二価の基である）
を有する環状基を形成し；
Ｒ６は、水素またはフッ素であり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１４Ｒ１５または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４であるか、あるいは
Ｒ８およびＲ９は、一緒になって、＝ＣＨ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｆアリール、＝ＣＨ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｆヘテロシクリル、＝ＣＲ１４Ｒ１５または＝Ｃ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４を形成し、ここでアルキル、アリールおよびヘテロシクリル基は、独立してＲ１６からから選択される３つまでの基により置換されていてもよく；
Ｒ１０は、−ＯＲ１７、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｇアリール、−（ＣＨ２）ｇヘテロシクリルまたは−（ＣＨ２）ｈＯ（ＣＨ２）ｉＯＲ７であり、ここで各Ｒ１０基は、独立してＲ１６から選択される３つまでの基により置換されていてもよく；
Ｒ１１は、下記構造：
【化３】
2007502313.tif 000005
【０００７】
または
【化４】
2007502313.tif 000006
【０００８】
を有する複素環基であり；
Ｒ１２は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１３は、水素または、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５または６員ヘテロアリールおよび置換されていてもよい９〜１０員縮合二環式ヘテロアリールから選択される基により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１６は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２２Ｒ２３、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｋＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｍアリールまたは−（ＣＨ２）ｍヘテロアリールであり、ここでアルコキシ基は、独立して、−ＮＲ１４Ｒ１５、ハロゲンおよび−ＯＲ１４から選択される３つまでの基により置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリール基は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２４、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５Ｒ２６、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される５つまでの基により置換されていてもよく；
Ｒ１７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−６アルケニルまたは５もしくは６員複素環基であり、ここでアルキル、シクロアルキル、アルケニルおよび複素環基は、独立して、置換されていてもよい５または６員複素環基、置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール、−ＯＲ２７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２７、−ＮＲ２７Ｒ２８、−ＣＯＮＲ２７Ｒ２８、ハロゲンおよびシアノから選択される３つまでの置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１８は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２９、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＯ２または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＳＯ２Ｒ７であり；
Ｒ１９は、水素、ヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、または置換されていてもよいフェニルもしくはベンジルであり；
Ｒ２０は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４チオアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であり；
Ｒ２１は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｐアリールまたは−（ＣＨ２）ｐヘテロアリールであり；
Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立して、水素、−ＯＲ１４、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｑアリールまたは−（ＣＨ２）ｑヘテロシクリルであり；
Ｒ２４は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｒアリールまたは−（ＣＨ２）ｒヘテロアリールであり；
Ｒ２５およびＲ２６は、それぞれ独立して、水素、−ＯＲ１４、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｓアリールまたは−（ＣＨ２）ｓヘテロシクリルであり；
Ｒ２７およびＲ２８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２９は、
水素、
独立してハロゲン、シアノ、フェニルもしくはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｒ３３、およびニトロもしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルにより置換されていてもよいフェニルから選択される３つまでの基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
−（ＣＨ２）ｗＣ３−７シクロアルキル、
−（ＣＨ２）ｗヘテロシクリル、
−（ＣＨ２）ｗヘテロアリール、
−（ＣＨ２）ｗアリール、
Ｃ３−６アルケニル、または
Ｃ３−６アルキニルであり；
Ｒ３０は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいフェニルもしくはベンジル、アセチルまたはベンゾイルであり；
Ｒ３１は水素またはＲ２０であるか、あるいはＲ３１およびＲ１９は結合して二価の基である−Ｏ（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）ｔ−を形成し；
Ｒ３２およびＲ３３は、それぞれ独立して、水素またはフェニルもしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか、あるいは
Ｒ３２およびＲ３３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄から選択される１つのさらなるヘテロ原子を所望により含む５または６員複素環基を形成し；
Ｘは−Ｕ（ＣＨ２）ｖＢ−、−Ｕ（ＣＨ２）ｖ−または下記から選択される基であり：
【化５】
2007502313.tif 000007
【化６】
2007502313.tif 000008
【０００９】
および
【化７】
2007502313.tif 000009
【００１０】
ＵおよびＢは、独立して、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）−および−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒ３０］−から選択される二価の基であり；
Ｗは−Ｃ（Ｒ３１）−または窒素原子であり；
ｄは２〜６の整数であり；
ｅは２〜４の整数であり；
ｆ、ｇ、ｈ、ｍ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓおよびｗは、それぞれ独立して、０〜４の整数であり；
ｉは１〜６の整数であり；
ｊ、ｋ、ｎおよびｚは、それぞれ独立して、０〜２の整数であり；
ｔは２または３であり；
ｖは１〜８の整数である］
の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を提供する。
【００１１】
別の態様によれば、本発明は、式（ＩＡ）：
【化８】
2007502313.tif 000010
【００１２】
［式中
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（ＮＲ８Ｒ９）−および−Ｃ（＝ＮＲ１０）−から選択される二価の基であり；
Ｒ１は、−Ｏ（ＣＨ２）ｄＸＲ１１であり；
Ｒ２は、水素またはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキル、または９〜１０員縮合二環式ヘテロアリールにより置換されていてもよいＣ３−６アルケニルであり；
Ｒ４は、ヒドロキシ、９〜１０員縮合二環式ヘテロアリールにより置換されていてもよいＣ３−６アルケニルオキシ、またはＣ１−６アルコキシもしくは−Ｏ（ＣＨ２）ｅＮＲ７Ｒ１２により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシであり、
Ｒ５はヒドロキシであるか、あるいは
Ｒ４およびＲ５は、介在する原子と一緒になって下記構造を有する環状基を形成し：
【化９】
2007502313.tif 000011
【００１３】
（式中、Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＮ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）−および−ＣＨ（ＳＲ１３）−から選択される二価の基である）
Ｒ６は、水素またはフッ素であり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１４Ｒ１５または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４であるか、あるいは
Ｒ８およびＲ９は、一緒になって、＝ＣＨ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｆアリール、＝ＣＨ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｆヘテロシクリル、＝ＣＲ１４Ｒ１５または＝Ｃ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４を形成し、ここでアルキル、アリールおよびヘテロシクリル基は、独立してＲ１６からから選択される３つまでの基により置換されていてもよく；
Ｒ１０は、−ＯＲ１７、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｇアリール、−（ＣＨ２）ｇヘテロシクリルまたは−（ＣＨ２）ｈＯ（ＣＨ２）ｉＯＲ７であり、ここで各Ｒ１０基は、独立してＲ１６から選択される３つまでの基により置換されていてもよく；
Ｒ１１は、下記構造：
【化１０】
2007502313.tif 000012
【００１４】
または
【化１１】
2007502313.tif 000013
【００１５】
を有する複素環基であり；
Ｒ１２は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１３は、水素または、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５または６員ヘテロアリールおよび置換されていてもよい９〜１０員縮合二環式ヘテロアリールから選択される基により置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１６は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２２Ｒ２３、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｋＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｍアリールまたは−（ＣＨ２）ｍヘテロアリールであり、ここでアルコキシ基は、独立して、−ＮＲ１４Ｒ１５、ハロゲンおよび−ＯＲ１４から選択される３つまでの基により置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリール基は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２４、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５Ｒ２６、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される５つまでの基により置換されていてもよく；
Ｒ１７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−６アルケニルまたは５もしくは６員複素環基であり、ここでアルキル、シクロアルキル、アルケニルおよび複素環基は、独立して、置換されていてもよい５または６員複素環基、置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール、−ＯＲ２７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２７、−ＮＲ２７Ｒ２８、−ＣＯＮＲ２７Ｒ２８、ハロゲンおよびシアノから選択される３つまでの置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１８は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２９または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＯ２であり；
Ｒ１９は、水素、ヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、または置換されていてもよいフェニルもしくはベンジルであり；
Ｒ２０は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４チオアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であり；
Ｒ２１は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｐアリールまたは−（ＣＨ２）ｐヘテロアリールであり；
Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立して、水素、−ＯＲ１４、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｑアリールまたは−（ＣＨ２）ｑヘテロシクリルであり；
Ｒ２４は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｒアリールまたは−（ＣＨ２）ｒヘテロアリールであり；
Ｒ２５およびＲ２６は、それぞれ独立して、水素、−ＯＲ１４、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｓアリールまたは−（ＣＨ２）ｓヘテロシクリルであり；
Ｒ２７およびＲ２８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２９は、水素、または、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルおよび−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルから選択される３つまでの基により置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３０は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいフェニルもしくはベンジル、アセチルまたはベンゾイルであり；
Ｒ３１は水素またはＲ２０であるか、あるいはＲ３１およびＲ１９は結合して二価の基である−Ｏ（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）ｔ−を形成し；
Ｘは−Ｕ（ＣＨ２）ｖＢ−、−Ｕ（ＣＨ２）ｖ−または下記：
【化１２】
2007502313.tif 000014
【００１６】
および
【化１３】
2007502313.tif 000015
【００１７】
から選択される基であり；
ＵおよびＢは、独立して、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）−および−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒ３０］−から選択される二価の基であり；
Ｗは−Ｃ（Ｒ３１）−または窒素原子であり；
ｄは２〜６の整数であり；
ｅは２〜４の整数であり；
ｆ、ｇ、ｈ、ｍ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、それぞれ独立して、０〜４の整数であり；
ｉは１〜６の整数であり；
ｊ、ｋ、ｎおよびｚは、それぞれ独立して、０〜２の整数であり；
ｔは２または３であり；
ｖは２〜８の整数である］
の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を提供する。
【００１８】
本明細書においては、”薬学的に許容される”という用語は、医薬用途に適する化合物を意味する。医薬における使用に適した本発明の化合物の塩及び溶媒和物は、対イオン又は会合溶媒が薬学的に許容されるものをいう。しかしながら、薬学的に許容されない対イオン又は会合溶媒を有する塩及び溶媒和物は本発明の範囲内であり、例えば、他の本発明の化合物ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物の製造における中間体として使用される。
【００１９】
本明細書においては、”薬学的に許容される誘導体”という用語は、薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ（例えば本発明の化合物のエステル）であって、受容者に投与することにより、本発明の化合物、又はその活性代謝物もしくは残基を（直接又は間接に）提供できるいずれの誘導体をも意味する。かかる誘導体は、不必要な実験をせずに当業者には認識できる。このような次第ではあるが、Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practice の手引きを引用しておく（かかる誘導体の教示の範囲で、本願に引用して援用する）。薬学的に許容される好ましい誘導体は、塩、溶媒和物、エステル、カルバミン酸エステル及びリン酸エステルである。薬学的に許容される特に好ましい誘導体は、塩、溶媒和物及びエステルである。薬学的に許容される最も好ましい誘導体は、塩及びエステルであり、特に塩である。
【００２０】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形であることができ、かつ／又は薬学的に許容される塩として投与できる。適切な塩に関する総説については、Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19 を参照のこと。
【００２１】
一般的に、薬学的に許容される塩は、必要に応じて、所望される酸又は塩を用いて容易に製造できる。塩は、溶液から沈殿させ、濾過することにより回収でき、あるいは溶媒を留去することにより回収できる。例えば、塩酸などの酸の水溶液を式（Ｉ）の化合物の水性懸濁液に加え、得られる混合物を溶媒がなくなるまで留去（凍結乾燥）して、酸付加塩を固体として得ることができる。あるいはまた、式（Ｉ）の化合物を適切な溶媒（例えば、イソプロパノールなどのアルコール）に溶解し、酸を同一溶媒又は他の適切な溶媒に溶解して加えることもできる。ついで、得られる酸付加塩を直接に、あるいはジイソプロピルエーテル又はヘキサンなどのより低い極性の溶媒を添加することにより沈殿させ、濾過することにより単離できる。
【００２２】
適切な付加塩は、無毒の塩を形成する無機酸又は有機酸から形成され、例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、水素リン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、オキサロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、アルキルもしくはアリールスルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩）及びイセチオン酸塩がある。代表例は、トリフルオロ酢酸塩及びギ酸塩（例えば、ビス又はトリストリフルオロ酢酸塩及び一また二ギ酸塩）を含む。
【００２３】
薬学的に許容される塩基塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩ならびにイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン及びＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの一級、二級及び三級アミン塩を含む有機塩基との塩を含む。
【００２４】
本発明の化合物は、塩基中心及び酸中心の両方を有することができ、したがって両性イオンの形であることができる。
【００２５】
有機化学の当業者は、多くの有機化合物が、反応溶媒又は沈殿もしくは結晶化溶媒と錯体を形成することができることを理解するであろう。これらの錯体は、”溶媒和物”として知られている。例えば、水との錯体は”水和物”として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内である。式（Ｉ）の化合物の塩は、溶媒和物（例えば水和物）を形成することができ、本発明もまた、すべてのかかる溶媒和物を含む。
【００２６】
本明細書においては、”プロドラッグ”という用語は、体内で（例えば血中での加水分解により）医療効果を有する活性体に変換される化合物を言う。薬学的に許容されるプロドラッグは、T. Higuchi and V. Stella, ”Prodrugs as Novel Delivery Systems”, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., ”Bioreversible Carriers in Drug Design", American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, and in D. Fleisher, S. Ramon and H. Barbra "Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs , Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130, に記載されており、それぞれを本願に引用して援用する。
【００２７】
プロドラッグは、患者に投与されるときインビボで式（Ｉ）の化合物を放出する、共役結合した担体のいずれをもいう。プロドラッグは、一般的に、通常の操作又はインビボのいずれかで修飾が分解されて親化合物を生成するように官能基を修飾することにより製造される。例えば、患者に投与されたとき、プロドラッグが分解してヒドロキシ、アミン又はスルフヒドリル基を生成する、ヒドロキシ、アミン又はスルフヒドリル基がいずれかの基に結合している本発明の化合物を含む。従って、プロドラッグの代表例は、限定するものではないが、構造（Ｉ）の化合物のアルコール、スルフヒドリル及びアミン官能基の酢酸エステル、ギ酸エステル及び安息香酸エステルを含む。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合、メチルエステル、エチルエステルなどのエステルを使用できる。エステルは、それ自身で活性であるか、あるいはまた人体内のインビボ条件で加水分解可能であることができる。薬学的に許容される、インビボで加水分解可能な適切なエステル基は、人体内で容易に分解して元の酸又はその塩を放出するものを含む。
【００２８】
以後、本発明に記載の化合物というときは、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される誘導体の両方を含む。
【００２９】
立体異性体に関しては、構造（Ｉ）の化合物は２以上の不斉炭素原子を有している。記載されている一般式（Ｉ）において、実線のくさび形の結合は、結合が紙の面より上であることを示す。破線の結合は、結合が紙の面より下であることを示す。
【００３０】
マクロライドの置換基もまた、１以上の不斉炭素原子を有することができることもまた理解されるであろう。従って、構造（Ｉ）の化合物は、それぞれのエナンチオマー又はジアステレオマーとして存在できる。すべてのかかる異性体は、その混合物を含めて、本発明の範囲に含まれる。
【００３１】
本発明の化合物がアルケニルを含む場合、シス（Ｚ）及びトランス（Ｅ）異性もまた存在できる。本発明は、本発明の化合物の各立体異性体を含み、適切な場合には、その混合物と共に、その各互変異性体を含む。
【００３２】
ジアステレオ異性体又はシス及びトランス異性体の分離は、例えば分別結晶、クロマトグラフィー又はＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃなどの慣用法により達成できる。薬剤の立体異性体混合物はまた、対応する光学的に純粋な中間体から製造されるか、あるいは必要に応じて適切な光学活性酸又は塩基と対応する混合物との反応により生成されるジアステレオ異性体塩の適切なキラル担体を用いる、対応する混合物のＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．又は分別結晶により製造できる。
【００３３】
構造（Ｉ）の化合物は、結晶形であってもよく、無定形であってもよい。さらに、構造（Ｉ）の化合物の一部の結晶形は、多型体として存在でき、本発明はこれを含む。
【００３４】
Ｒ２がヒドロキシル保護基を表す化合物は、一般に他の式（Ｉ）の化合物の製造のための中間体である。
【００３５】
基ＯＲ２が保護化ヒドロキシルの場合、該基は、好都合にはエーテルまたはアシルオキシ基である。特に適切なエーテル基の例は、Ｒ２がトリアルキルシリル（すなわちトリメチルシリル）であるものを含む。基ＯＲ２がアシルオキシ基を表す場合、適切な基Ｒ２の例は、アセチルまたはベンゾイルを含む。
【００３６】
Ｒ６は、水素またはフッ素である。しかしながら、Ａが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−である場合、Ｒ６は水素であることが理解されるであろう。
【００３７】
Ｒ１１が下記構造：
【化１４】
2007502313.tif 000016
【００３８】
を有する複素環基である場合、該複素環基は、前記のように５位、６位、７位または８位でＸ基に結合している。１つの実施形態において、複素環基は６位または７位で結合している。他の実施形態において、複素環基は５位または８位で結合している。存在する場合、Ｒ２０基（単数または複数）は、環のいずれの位置で結合していることもできる。１つの実施形態において、Ｒ２０基は６位または７位で結合している。
【００３９】
Ｒ１１が下記構造：
【化１５】
2007502313.tif 000017
【００４０】
（式中、Ｗは−Ｃ（Ｒ３１）−であり、ここでＲ３１はＲ２０であるか、あるいはＲ３１およびＲ１９は結合して二価の基である−Ｏ（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）ｔ−を形成する）を有する複素環基である場合、該複素環基は、前記のように（ｉ）位、（ｉｉ）位または（ｉｉｉ）位でＸ基に結合している。１つの実施形態において、複素環基は（ｉｉ）位または（ｉｉｉ）位で結合している。
【００４１】
Ｒ１１が下記構造：
【化１６】
2007502313.tif 000018
【００４２】
を有する複素環基である場合、該複素環基は、５位、６位または７位で上記で定義したＸ基に結合している。１つの実施形態において、複素環基は６位または７位で結合している。他の実施形態において。複素環基は５位で結合している。Ｒ２０基（単数または複数）は、環のいずれの位置で結合していることもできる。１つの実施形態において、Ｒ２０基は６位で結合している。
【００４３】
Ｒ１１が下記構造：
【化１７】
2007502313.tif 000019
【００４４】
を有する複素環基である場合、該複素環基は前記のように６位、７位、８位または９位でＸ基に結合している。１つの実施形態において、複素環基は７位または８位で結合している。他の実施形態において、複素環基は６位または９位で結合している。
【００４５】
Ｒ１１が下記構造：
【化１８】
2007502313.tif 000020
【００４６】
（式中、Ｗは−Ｃ（Ｒ３１）−であり、ここでＲ３１はＲ２０であるか、あるいはＲ３１およびＲ１９は結合して二価の基である−Ｏ（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）ｔ−を形成する）を有する複素環基である場合、該複素環基は、前記のように（ｉ）位、（ｉｉ）位または（ｉｉｉ）位でＸ基に結合している。１つの実施形態において、複素環基は（ｉｉ）位または（ｉｉｉ）位で結合している。
【００４７】
Ｒ１１が下記構造：
【化１９】
2007502313.tif 000021
【００４８】
を有する複素環基である場合、該複素環基は、前記のように２位、３位または４位でＸ基に結合している。１つの実施形態において、複素環基は、２位または３位で結合している。他の実施形態において、複素環基は４位で結合している。
【００４９】
本明細書においては、基または基の一部としての”アルキル”という用語は、指定された数の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１−１０アルキルは、少なくとも１かつ多くとも１０の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキルを意味する。本明細書においては、”アルキル”の例は、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルを含む。Ｃ１−４アルキル基が好ましく、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルが好ましい。
【００５０】
本明細書においては、”Ｃ３−７シクロアルキル”基という用語は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルなどの３〜７炭素原子の非芳香族単環式炭化水素環を指す。
【００５１】
本明細書においては、”アルコキシ”という用語は、指定された数の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルコキシ基を指す。例えば、Ｃ１−６アルコキシは、少なくとも１かつ多くとも６の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルコキシを意味する。本明細書においては、”アルコキシ”の例は、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシ、２−メチルプロプ−１−オキシ、２−メチルプロプ−２−オキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシを含む。Ｃ１−４アルコキシが好ましく、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシまたは２−メチルプロプ−２−オキシが好ましい。
【００５２】
本明細書においては、基または基の一部としての”アルケニル”という用語は、指定された数の炭素原子を含み、少なくとも１つの二重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素鎖を指す。例えば、”Ｃ２−６アルケニル”という用語は、少なくとも２かつ多くとも６の炭素原子を含み、少なくとも１つの二重結合を含む直鎖または分枝鎖アルケニルを意味する。同様に、”Ｃ３−６アルケニル”という用語は、少なくとも３かつ多くとも６の炭素原子を含み、少なくとも１つの二重結合を含む直鎖または分枝鎖アルケニルを意味する。本明細書においては、”アルケニル”の例は、限定するものではないが、エテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、３−ヘキセニルおよび１，１−ジメチルブト−２−エニルを含む。式−Ｏ−Ｃ２−６アルケニルの基においては、二重結合は、好ましくは、酸素に隣接しないことは理解されるであろう。
【００５３】
本明細書においては、基または基の一部としての”アルキニル”という用語は、指定された数の炭素原子を含み、少なくとも１つの三重結合を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖を指す。例えば、”Ｃ３−６アルケニル”という用語は、少なくとも３かつ多くとも６の炭素原子を含み、少なくとも１つの三重結合を含む直鎖または分枝鎖アルキニルを意味する。本明細書においては、”アルキニル”の例は、限定するものではないが、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニルおよび３−メチル−１−ブチニルを含む。
【００５４】
本明細書においては、”アリール”という用語は、フェニル、ビフェニルまたはナフチルなどの芳香族炭素環式部分を指す。
【００５５】
本明細書においては、”ヘテロアリール”という用語は、特記しない限り、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有し、少なくとも１の炭素原子を含む、５〜１０員芳香属複素環（単環系および二環系の両方を含む）を指す。ヘテロアリール環の例は、限定するものではないが、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、１，３−ベンゾジオキサゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、フリルピリジン、オキサゾロピリジルおよびベンゾチオフェニルを含む。
【００５６】
本明細書においては、基または基の一部としての”５または６員ヘテロアリール”という用語は、独立して、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む単環式５または６員芳香属複素環のことをいう。例は、限定するものではないが、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびトリアジニルを含む。
【００５７】
本明細書においては、基または基の一部としての”９〜１０員縮合二環式ヘテロアリール”という用語は、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、１，３−ベンゾジオキサゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、フリルピリジン、オキサゾロピリジルまたはベンゾチオフェニルを指す。
【００５８】
本明細書においては、”ヘテロシクリル”という用語は、特記しない限り、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、単環式または二環式の３〜１０員飽和または非芳香族不飽和炭化水素環を指す。好ましくは、ヘテロシクリル環は、５または６環原子を有する。ヘテロシクリル基の例は、限定するものではないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニルおよびチオモルホリノを含む。
【００５９】
本明細書においては、基または基の一部としての”５または６員複素環基”という用語は、独立して、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む単環式５または６員飽和炭化水素環を指す。かかるヘテロシクリル基の例は、限定するものではないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニルおよびチオモルホリノを含む。
【００６０】
”ハロゲン”という用語はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を指す。
【００６１】
本明細書においては、”置換されていてもよいフェニル”、”置換されていてもよいフェニルもしくはベンジル”、”置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール”、”置換されていてもよい９〜１０員縮合二環式ヘテロアリール”または”置換されていてもよい５または６員複素環基”という用語は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノもしくはジＣ１−４アルキルアミノ、フェニルおよび５もしくは６員ヘテロアリールから選択される１〜３の基により置換されている基を指す。
【００６２】
１つの実施形態において、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−または−ＣＨ（ＮＲ８Ｒ９）−である。他の実施形態において、Ａは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（ＮＲ８Ｒ９）−または−Ｃ（＝ＮＲ１０）−である。他の実施形態において、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２−ＮＲ７−または−ＣＨ（ＮＲ８Ｒ９）−である。Ａの代表例は、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−を含む。特にＡは−Ｃ（Ｏ）−である。
【００６３】
Ｒ２の代表例は水素である。
【００６４】
Ｒ３の代表例は、水素およびＣ１−４アルキルを含み、例えば水素およびメチルを含む。特に、Ｒ３はメチルである。
【００６５】
１つの実施形態において、Ｒ４およびＲ５はヒドロキシである。あるいはまた、Ｒ４およびＲ５は、介在する原子と一緒になって下記構造：
【化２０】
2007502313.tif 000022
【００６６】
（式中、Ｙは、−Ｏ−および−Ｎ（Ｒ１３）−から選択される二価の基である）を有する環状基を形成する。
【００６７】
Ｒ６の代表例は水素である。
【００６８】
Ｒ７の代表例はＣ１−６アルキルであり、例えばＣ１−４アルキルであり、特にメチルである。
【００６９】
１つの実施形態において、Ｒ１１は、下記構造を有する複素環基：
【化２１】
2007502313.tif 000023
【００７０】
および
【化２２】
2007502313.tif 000024
【００７１】
（式中、複素環基は前記のように６位または７位でＸ基に結合している）；
下記構造を有する複素環基：
【化２３】
2007502313.tif 000025
【００７２】
（式中、Ｗは−Ｃ（Ｒ３１）−であり、Ｒ３１およびＲ１９は結合して二価の基である−（ＣＨ２）ｔ−を形成し、複素環基は前記のように（ｉｉ）位または（ｉｉｉ）位でＸ基に結合している）ならびに下記構造を有する複素環基：
【化２４】
2007502313.tif 000026
【００７３】
（式中、複素環基は前記のように７位または８位でＸ基に結合している）を含む。
【００７４】
Ｒ１１の代表例は、下記構造を有する複素環基：
【化２５】
2007502313.tif 000027
【００７５】
および
【化２６】
2007502313.tif 000028
【００７６】
（式中、複素環基は前記のように６位または７位でＸ基に結合している）および下記構造を有する複素環基：
【化２７】
2007502313.tif 000029
【００７７】
（式中、Ｗは−Ｃ（Ｒ３１）−であり、Ｒ３１およびＲ１９は結合して二価の基である−（ＣＨ２）ｔ−を形成し、複素環基は前記のように（ｉｉ）位または（ｉｉｉ）位でＸ基に結合している）を含む。
【００７８】
Ｒ１１のさらなる代表例は、下記構造：
【化２８】
2007502313.tif 000030
【００７９】
（該複素環基は、前記のように７位または８位でＸ基に結合している）を有する複素環基である。
【００８０】
１つの実施形態において、Ｒ１３は、水素、または置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５または６員ヘテロアリールおよび置換されていてもよい９〜１０員縮合二環式ヘテロアリールから選択される基により置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。Ｒ１３の代表例は水素およびＣ１−４アルキルを含み、例えば水素およびメチルを含む。
【００８１】
１つの実施形態において、Ｒ１８は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２９または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＯ２である。他の実施形態において、Ｒ１８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２９または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＯ２である。Ｒ１８の代表例は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９であり、ここでＲ２９は水素である。
【００８２】
Ｒ１９の代表例は、Ｃ１−４アルキルを含み、特にエチルおよび、Ｃ３−７シクロアルキル（特にシクロプロピル）を含む。
【００８３】
１つの実施形態において、Ｒ２０はハロゲンまたはＣ１−４アルキルである。Ｒ２０の代表例はハロゲンであり、特に塩素またはフッ素である。Ｒ２０のさらなる代表例は、Ｃ１−４アルキルを含み、特にメチルを含む。
【００８４】
１つの実施形態において、Ｒ２９は、水素、または、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルおよび−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルから選択される３つまでの基により置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。Ｒ２９の代表例は、水素である。
【００８５】
Ｒ３０の代表例は水素およびＣ１−４アルキルを含み、特に水素およびメチルを含む。
【００８６】
Ｒ３１の代表例は水素であるか、あるいはＲ３１およびＲ１９は結合して、二価の基である−（ＣＨ２）ｔ−を形成する。
【００８７】
１つの実施形態において、Ｘは−Ｕ（ＣＨ２）ｖＢ−、−Ｕ（ＣＨ２）ｖ−または下記：
【化２９】
2007502313.tif 000031
【００８８】
および
【化３０】
2007502313.tif 000032
【００８９】
から選択される基である。
【００９０】
他の実施形態において、Ｘは−Ｕ（ＣＨ２）ｖＢ−、−Ｕ（ＣＨ２）ｖ−または下記：
【化３１】
2007502313.tif 000033
【００９１】
および
【化３２】
2007502313.tif 000034
【００９２】
から選択される基である。
【００９３】
Ｘのさらなる代表例は、
【化３３】
2007502313.tif 000035
【００９４】
および
【化３４】
2007502313.tif 000036
【００９５】
である。
【００９６】
１つの実施形態において、ＵおよびＢは、独立して、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）−から選択される二価の基である。ＵおよびＢの代表例は、二価の基である−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）ｚ−を含む。ＵおよびＢのさらなる代表例は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）−である。
【００９７】
１つの実施形態において、Ｘが−Ｕ（ＣＨ２）ｖＢ−である場合、Ｕは、二価の基である−Ｎ（Ｒ３０）−、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）−から選択され、Ｂは、二価の基である−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）ｚ−から選択される。特に、Ｕは−Ｎ（Ｒ３０）−であり、Ｂは、二価の基である−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）ｚ−から選択される。例えば、Ｕは−Ｎ（Ｒ３０）−であり、Ｂは、二価の基である−Ｎ（Ｒ３０）−および−Ｓ（Ｏ）ｚ−から選択される。
【００９８】
１つの実施形態において、Ｘが−Ｕ（ＣＨ２）ｖ−である場合、Ｕは、二価の基である−Ｎ（Ｒ３０）−および−Ｏ−から選択される。例えば、Ｕは−Ｎ（Ｒ３０）−である。
【００９９】
Ｙの代表例は、二価の基である−Ｏ−および−Ｎ（Ｒ１３）−を含む。
【０１００】
ｄの代表例は、２および３を含む
ｔの代表例は３である。
【０１０１】
１つの実施形態において、ｖは２〜８の整数である。ｖの代表例は２〜４であり、特に２または３である。
【０１０２】
ｚの代表例は０である。
【０１０３】
ｊの代表例は０および１を含む。
【０１０４】
上記の具体的かつ好ましい基のすべての組み合わせを本発明が含むことが理解されなければならない。Ｒ７、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３２、Ｒ３３、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓおよびｚなどの特定の基またはパラメーターが１回以上現れる式（Ｉ）の化合物を本発明が含むこともまた理解されなければならない。かかる化合物において、各基またはパラメーターは、独立して、記載されたものから選択されることが理解されるであろう。
【０１０５】
特に好ましい本発明の化合物は：
４”−Ｏ−（２−｛［２−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）−エチル］−メチルアミノ｝−エチル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ１１，１２−炭酸エステル；
４”−Ｏ−（３−｛［２−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）エチル］−メチルアミノ｝−プロピル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ１１，１２−炭酸エステル；
４”−Ｏ−｛３−［２−（２−カルボキシ−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イルオキシ）−エチルアミノ］−プロピル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ１１，１２−炭酸エステル；
４”−Ｏ−（３−｛［３−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）プロピル］−メチルアミノ｝−プロピル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ１１，１２−炭酸エステル；
４”−Ｏ−（３−｛［２−（３−カルボキシ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−７−イルアミノ）エチル］−メチルアミノ｝−プロピル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ１１，１２−炭酸エステル；
およびその薬学的に許容される誘導体である。
【０１０６】
さらに特に好ましい本発明の化合物は：
４”−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−７−イルアミノ）エチル］−メチルアミノ｝−エチル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ；
４”−Ｏ−｛３−［［３−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロピル］−メチルアミノ］−プロピル｝−６−Ｏ−メチル−１１−デスオキシ−１１−（Ｒ）−アミノ−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルバメート；
４”−Ｏ−｛３−［［２−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルスルファニル）−エチル］−メチルアミノ］−プロピル｝−６−Ｏ−メチル−１１−デスオキシ−１１−（Ｒ）−アミノ−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルバメート；
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−エチルカルバモイル］−プロピル｝−アジスロマイシン；
４”−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−６−フルオロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）−エチルアミノ］−エチル｝−アジスロマイシン１１，１２−環状炭酸エステル；
４”−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−エチルアミノ］−エチル｝−アジスロマイシン；
４”−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−６−フルオロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）−エチルアミノ］−エチル｝−アジスロマイシン；
およびその薬学的に許容される誘導体である。
【０１０７】
本発明に記載の化合物はまた、広範囲の臨床病原微生物に対して、広域スペクトルの抗微生物活性（特に抗菌活性）を示す。標準的なマイクロタイター培養液連続希釈試験を用いて、広範囲の病原微生物に対して本発明の化合物が有用レベルの活性を示すことが見出された。特に、本発明の化合物は、黄色ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、モラクセラ・カタラーリス、化膿連鎖球菌、インフルエンザ菌、エンテロコッカス・フェカリス、クラミジア・ニューモニエ、マイコプラズマ・ニューモニエ及びレジオネラ・ニューモフィラの菌種に対して活性であることができる。本発明の化合物は、耐性株（例えば、エリスロマイシン耐性株）に対しても活性であることができる。特に、本発明の化合物は、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌及び黄色ブドウ球菌のエリスロマイシン耐性株に対して活性であることができる。
【０１０８】
従って、本発明の化合物は、病原微生物（特に細菌）により引き起こされる、ヒト及び動物の種々の疾患の治療のために使用できる。治療というとき、既往症状の緩和と共に、急性期治療又は予防を含むことは理解されるであろう。
【０１０９】
従って、本発明の他の側面によれば、我々は、治療における使用のための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される誘導体を提供する。
【０１１０】
本発明のさらなる側面によれば、我々は、ヒト又は動物被験者の全身又は局所微生物感染の治療又は予防における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される誘導体を提供する。
【０１１１】
本発明のさらなる側面によれば、我々は、人体又は動物体の全身又は局所微生物感染の治療又は予防における使用のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される誘導体の使用を提供する。
【０１１２】
本発明のよりさらなる側面によれば、我々は、微生物感染を阻止するための、人体又はヒト以外の動物体の治療方法であって、このような治療を必用とする人体又はヒト以外の動物体に式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される誘導体の有効量を投与することを含んでなる該方法を提供する。
【０１１３】
治療における使用のために、本発明の化合物を未加工の化学物質として投与することは可能であるが、例えば、対象とする投与経路及び標準的製薬技法の観点から選択された適切な医薬賦形剤、希釈剤又は担体と薬剤とを組み合わせた医薬製剤として活性成分が提供されることが好ましい。
【０１１４】
従って、１つの側面において、本発明は、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤及び／又は担体と組み合わせた少なくとも１つの本発明の化合物又はその薬学的に許容される誘導体を含んでなる医薬組成物又は製剤を提供する。賦形剤、希釈剤及び／又は担体は、製剤の他の成分と適合し、受容者自身に有害でないという意味で”許容される”ものでなければならない。
【０１１５】
他の側面において、本発明は、治療における使用のための、そして特に、抗菌化合物により改善を受けやすい疾患を患うヒト又は動物被験者の治療における使用のための、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤及び／又は担体と組み合わせた少なくとも１つの本発明の化合物又はその薬学的に許容される誘導体を活性成分として含んでなる医薬組成物を提供する。
【０１１６】
他の側面において、本発明は、本発明の化合物の治療的有効量ならびに薬学的に許容される賦形剤、希釈剤及び／又は担体（それらの組み合わせを含む）を含んでなる医薬組成物を提供する。
【０１１７】
さらに、本発明により、医薬組成物の製造方法であって、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤及び／又は担体とともに少なくとも１つの本発明の化合物又はその薬学的に許容される誘導体を混合することを含む該方法が提供される。
【０１１８】
本発明の化合物は、医学又は獣医学における使用のための、いずれの便利な投与のためにも製剤化でき、従って本発明は、医学又は獣医学における使用のために適合させた本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を、その範囲内に含む。かかる組成物は、１以上の適切な賦形剤、希釈剤及び／又は担体を用いて、通常の使用のために提供できる。治療上の使用のための許容される賦形剤、希釈剤及び担体は医薬品業界に公知であり、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985) に記載されている。医薬賦形剤、希釈剤及び／又は担体は、対象とする投与経路及び標準的製薬技法を考慮して選択できる。医薬組成物は、賦形剤、希釈剤及び／又は担体として、あるいはこれらに加えて、いずれの適切な結合剤（単数又は複数）、滑沢剤（単数又は複数）、懸濁化剤（単数又は複数）、コーティング剤（単数又は複数）、可溶化剤（単数又は複数）を含むことができる。
【０１１９】
防腐剤、安定化剤及び色素、さらに風味剤であっても医薬組成物に使用することができる。防腐剤の例は、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸及びｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルを含む。酸化防止剤及び懸濁化剤もまた使用できる。
【０１２０】
本発明の薬剤はまた、一部の実施形態のために、シクロデキストリンと組み合わせて使用できる。シクロデキストリンは、薬物分子と包摂及び非包接錯体を形成することが知られている。薬剤−シクロデキストリン錯体の形成により、薬剤分子の溶解性、溶出速度、生物学的利用率及び／又は安定性を調節することができる。薬剤−シクロデキストリン錯体は、一般的に、大部分の製剤及び投与経路に有用である。薬剤との直接の錯体形成の代わりに、シクロデキストリンは、例えば担体、希釈剤又は可溶化剤などの補助添加剤として使用できる。α、β及びγシクロデキストリンが最もよく用いられ、適切な例は、ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８及びＷＯ９８／５５１４８に記載されている。
【０１２１】
湿式粉砕などの公知の粉砕工程を用いて本発明の化合物を粉砕し、錠剤又は他の製剤タイプに適した粒子径を得ることができる。微細に粉砕した（ナノ粒子）本発明の化合物の調整品は、当該技術分野に公知の方法で調整できる（例えば、国際特許出願番号ＷＯ０２／００１９６(SmithKline Beecham)を参照のこと)。
【０１２２】
投与経路（送達経路）は、限定するものではないが、以下：経口（例えば錠剤、カプセル、又は摂取用溶液として）、局所、経粘膜（例えば点鼻スプレー又は吸入用エアゾールとして）、経鼻、非経口（例えば注射剤で）、消化管内、髄腔内、腹腔内、筋肉内、静脈内、子宮内、眼内、皮内、頭蓋内、気管内、膣内、脳室内、脳内、皮下、眼内（水晶体内又は前房内を含む）、経皮、直腸、頬、硬膜外及び舌下の１以上を含む。
【０１２３】
それぞれのデリバリーシステムに応じて、異なる組成物／製剤の必要条件が存在する。例として、本発明の医薬組成物は、例えば、点鼻スプレーもしくは吸入用エアゾール又は摂取用溶液としてミニポンプ又は経粘膜経路を用いて、あるいは例えば静脈内、筋肉内又は皮下経路の送達のための注射剤として組成物が製剤化されている非経口で送達するために製剤化できる。あるいはまた、両方の経路で送達されるように製剤を設計することもできる。
【０１２４】
胃腸粘膜を介して経粘膜で薬剤が送達される場合、消化管を通過する間、薬剤が安定でなければならず；例えば薬剤は、タンパク質分解に抵抗性を示し、酸のｐＨで安定であり、胆汁の界面活性効果に抵抗力を有さなければならない。
【０１２５】
適切な場合には、吸入で、座剤又はペッサリ−の形で、ローション、溶液、クリーム、軟膏又は粉末の形の局所で、皮膚パッチの使用で、デンプンもしくはラクトースなどの賦形剤を含有する錠剤の形の経口で、単独あるいは賦形剤との混合物のいずれかのカプセルもしくは膣座剤の形で、又は風味剤もしくは着色剤を含有するエリキシル剤、溶液もしくは懸濁液の形で医薬組成物を投与でき、あるいは静脈内、筋肉内又は皮下などの非経口で医薬組成物を注射できる。非経口投与のためには、例えば、溶液を血液と等張にするために十分な塩又は単糖類などの他の物質を含むことができる滅菌水溶液の形で組成物を使用するのが最も良い。頬又は舌下投与のためには、通常の方法で製剤化できる錠剤又はロゼンジの形で組成物を投与することができる。
【０１２６】
必ずしもすべての物質が同一経路で投与される必要は無いことが理解されるべきである。同様に、組成物が２以上の活性成分を含む場合、これらの成分は異なる経路で投与できる。
【０１２７】
本発明の組成物は、非経口、経口、頬、経直腸、局所、インプラント、点眼、経鼻ま非尿生殖器の用途のために特別に製剤化したものを含む。一部の適用のために、本発明の薬剤は、全身的に送達され（経口、頬、舌下など）、さらに好ましくは経口で送達される。従って、好ましくは、本薬剤は経口送達のために適切な形である。
【０１２８】
本発明の化合物が非経口で投与される場合、かかる投与の例は、以下：静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内もしくは皮下への薬剤投与；及び／又は輸液技術を用いる薬剤投与の１以上を含む。
【０１２９】
非経口投与のためには、例えば、溶液を血液と等張にするために十分な塩又はグルコースなどの他の物質を含むことができる滅菌水溶液の形で本化合物を使用するのが最も良い。必要に応じて、水溶液を適切に緩衝化（好ましくはｐＨ３〜９に）しなければならない。滅菌条件下での適切な非経口製剤の製造は、当業者に公知の標準的製薬技法により容易に達成できる。
【０１３０】
本発明に記載の化合物は、注射（例えば静脈内ボーラス注射もしくは輸液又は筋肉内、皮下もしくは鞘内経路）の、医学又は獣医学における使用のために製剤化でき、必要に応じて防腐剤を加えて、単位服用量形、アンプルもしくは他の投薬単位容器、又は複数回投与容器に入れて提供できる。注射のための組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、又はエマルジョンの形であることができ、懸濁化剤、安定化剤、可溶化剤及び／又は分散剤などの製剤用薬剤を含むことができる。あるいはまた、活性成分は、例えば滅菌パイロジェンフリー水などの適切なビヒクルを用いて使用前に再構成するための滅菌粉末であることができる。
【０１３１】
本発明の化合物は、即時放出、遅延放出、放出調節、持続放出、パルス放出又は放出制御適用のために、風味剤又は着色剤を含むことができる、錠剤、カプセル、座剤、エリキシル剤、溶液又は懸濁液の形で投与(例えば、経口又は局所)できる。
【０１３２】
本発明の化合物はまた、例えば、所望により風味剤及び着色剤を加えた、溶液、ゲル、シロップ、口内洗浄剤もしくは懸濁液、又は使用前に水又は他の適切なビヒクルを用いて再構成するための乾燥粉末の形で、経口又はバッカル投与に適切な形で医学又は獣医学用途のために提供することもできる。錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、ピル、ボーラス、粉末、ペースト、顆粒剤、ブレット、又はプレミックス調整物などの固体組成物もまた使用できる。経口投与のための固体又は液体組成物は、当業界に公知の方法によって製造できる。かかる組成物はまた、固体又は液体形であることができる、１以上の薬学的に許容される担体及び賦形剤を含むこともできる。
【０１３３】
錠剤は、微結晶セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム及びグリシンなどの賦形剤、デンプン（好ましくはコーン、ポテト又はタピオカデンプン）、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム及び特定の複合ケイ酸塩、ならびにポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ショ糖、ゼラチン及びアカシアゴムなどの造粒用結合剤を含むことができる。
【０１３４】
さらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル及びタルクなどの滑沢剤を含むことができる。
【０１３５】
同様なタイプの固体組成物をゼラチンカプセルの充填剤として使用することもできる。この点で好ましい賦形剤は、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖又は高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁液及び／又はエリキシル剤のためには、種々の甘味剤もしくは風味剤、着色剤もしくは色素、乳化剤及び／又は懸濁化剤ならびに水、エタノール、プロピレングリコール及びグリセリン、ならびにそれらの組み合わせなどの希釈剤と薬剤を組み合わせることができる。
【０１３６】
本発明の化合物はまた、薬学的に許容される担体又は賦形剤とともに、活性成分の溶液、懸濁液又は分散剤などの水薬の形で獣医学において経口で投与することもできる。
【０１３７】
本発明の化合物はまた、例えば、医学又は獣医学における使用のための通常の座剤基剤を含む座剤、あるいは例えば通常のペッサリー基材を含むペッサリーとして製剤化することもできる。
【０１３８】
本発明に記載の化合物は、軟膏、クリーム剤、ゲル、ハイドロゲル、ローション、溶液、シャンプー、粉末剤（スプレーもしくは撒布剤を含む）、ペッサリー、タンポン、スプレー、侵液、エアゾール、滴剤（例えば目、耳又は鼻の滴剤）又はプアオンの形で、医学又は獣医学における使用のための局所投与のために製剤化できる。
【０１３９】
皮膚への局所適用のために、本発明の薬剤は、例えば以下：鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水の１以上との混合物に懸濁又は溶解した活性化合物を含む適切な軟膏として製剤化できる。
【０１４０】
あるいはまた、本発明の化合物は、例えば以下：鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水の１以上の混合物に懸濁又は溶解した適切なローション又はクリームとして製剤化できる。
【０１４１】
本化合物はまた、例えば、皮膚パッチの使用により、皮膚又は経皮投与することもできる。
【０１４２】
眼科用のために、本化合物は、所望により塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と組み合わせて、等張でｐＨ調節した滅菌生理食塩水中のマイクロ懸濁液として、又は好ましくは、等張でｐＨ調節した滅菌生理食塩水中の溶液として製剤化できる。あるいはまた、本化合物はペトロラタムなどの軟膏中に製剤化できる。
【０１４３】
前述のとおり、本発明の化合物は鼻内投与又は吸入投与でき、好都合には、乾燥粉末吸入器又は、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ＡＴ””）もしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７ＥＡ）などのヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素又は他の適切なガスなどの適切な噴射剤の使用を用いる加圧容器、ポンプ、スプレー又はネブライザーからのエアゾールスプレー噴射の形で送達される。加圧エアゾールの場合、投与単位は、所定量を送達するバルブを供与することにより測定できる。加圧容器、ポンプ、スプレー又はネブライザーは、例えばエタノール及び噴射剤の混合物を溶媒として用いる、活性化合物の溶液又は懸濁液（さらに例えばトリオレイン酸ソルビタンなどの滑沢剤を含むことができる）を含むことができる。
【０１４４】
吸入器又は吹き入れ器における使用のための、カプセル及びカートリッジ（例えば、ゼラチン製）は、本化合物及びラクトース又はデンプンなどの適切な粉末基剤の粉末混合物を含むように製剤化できる。
【０１４５】
吸入による局所投与のために、本発明に記載の化合物は、医学又は獣医学における使用のために、ネブライザーにより送達できる。
【０１４６】
本発明の化合物はまた、他の治療剤と組み合わせて使用できる。従ってさらなる側面において、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される誘導体とともに、さらなる治療剤を含んでなる組み合わせを提供する。
【０１４７】
本発明の化合物又はその薬学的に許容される誘導体が同一の病状に対して有効な第２の治療剤と組み合わせて使用される場合、各化合物の投与量は、該化合物が単独で用いられる場合と異なることができる。適切な投与量は、当業者により容易に認識されるであろう。治療における使用のための本発明の化合物の量は、治療される疾患の性質及び患者の年齢及び状態によって変わり、最終的には担当医師又は獣医の判断によって決まることは認識されるであろう。本発明の化合物は、必要に応じて、例えばコルチコステロイド又は抗真菌剤などの他の活性成分とともに局所投与に使用できる。
【０１４８】
上記の組み合わせは、医薬製剤の形での使用のために好都合に提供でき、従って上記で定義した組み合わせとともに薬学的に許容される担体又は賦形剤を含んでなる医薬製剤は、本発明のさらなる側面を構成する。かかる組み合わせの各成分は、任意の便利な経路を用いて、分離又は混合された医薬製剤で順次又は同時のいずれかで投与できる。
【０１４９】
順次投与される場合、本発明の化合物又は第二の治療剤のいずれかが最初に投与される。同時投与される場合、組み合わせは、同一又は異なる医薬組成物のいずれかで投与できる。
【０１５０】
同一製剤に組み合わせる場合、２つの化合物は安定でかつそれぞれの化合物に対して、及び製剤の他の成分に対して適合するものでなければならない。個別に製剤化される場合、２つの化合物はいずれの好都合な製剤で提供されることもでき、好都合には、かかる化合物に対して公知の製剤で提供されることができる。
【０１５１】
本組成物は、０．０１〜９９％の活性物質を含むことができる。例えば、局所投与のためには、本組成物は一般的に０．０１〜１０％の活性物質を含み、さらに好ましくは０．０１〜１％の活性物質を含む。
【０１５２】
一般的に、医師は、各被験者にもっとも適切と考えられる実際の投与量を決定する。特定の個人に対する特定の投与レベル及び投与頻度は多様であり、特定の使用化合物の活性、該化合物の代謝的安定性及び作用時間、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与法及び投与回数、排泄速度、薬剤の組み合わせ、特定の疾患の重篤度、ならびに治療受容者によって決まる。
【０１５３】
ヒトへの経口及び非経口投与のためには、本薬剤の１日量は、１回量又は分割量であることができる。
【０１５４】
全身投与のためには、成人のヒトの治療に用いる１日量は、２〜１００ｍｇ／体重（ｋｇ）であり、好ましくは５〜６０ｍｇ／体重（ｋｇ）であるが、例えば投与経路及び患者に疾患に応じて、１日に１〜４回で１日量を投与することができる。組成物が投与単位を含む場合、各ユニットは、好ましくは、２００ｍｇ〜１ｇの活性成分を含む。治療期間は、任意の日数よりもむしろ反応速度によりきまる。
【０１５５】
一般式（Ｉ）の化合物およびその塩は、下記で概説する一般法により製造でき、該方法は本発明のさらなる側面を構成する。以下の記述において、基Ｒ１〜Ｒ３３、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｕ、Ｗ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｖ、ｗおよびｚは、特記しない限り、式（Ｉ）の化合物に関して定義した意味を有する。
【０１５６】
基Ｒ１１ａ，ＢａＲ１１ａおよびＸａＲ１１ａは、式（Ｉ）に関して定義したＲ１１、ＢＲ１１およびＸＲ１１であるか、Ｒ１１、ＢＲ１１およびＸＲ１１に変換可能な基である。かかる基の変換は、一般的に、下記の反応中に保護基が必要とされる場合に行われる。かかる基の保護法および得られた保護化誘導体の切断法の総合的な説明は、例えば、T.W. Greene and P.G.M Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis 2nd ed., John Wiley & Son, Inc 1991 and by P.J. Kocienski in Protrective Groups, Georg Thieme Verlag 1994 になされている（これらを本願に引用して援用する）。適切なアミノ保護基の例は、アシル型保護基（例えばホルミル、トリフルオロアセチルおよびアセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えばベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換Ｃｂｚ、ならびに９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ））、脂肪族ウレタン保護基（例えばｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニルおよびシクロヘキシルオキシカルボニル）ならびにアルキル型保護基（例えばベンジル、トリチルおよびクロロトリチル）を含む。適切な酸素保護基の例は、例えば、トリメチルシリルもしくはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどのアルキルシリル基；テトラヒドロピラニルもしくはｔｅｒｔ−ブチルなどのアルキルエーテル；または酢酸エステルなどのエステルを含むことができる。ヒドロキシ基は、例えば非プロトン性溶媒中、無水酢酸、安息香酸無水物または塩化トリアルキルシリルと反応させることにより保護できる。非プロトン性溶媒の例には、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランなどがある。
【０１５７】
Ｕが−Ｎ（Ｒ３０）−である式（Ｉ）の化合物は、Ａが−Ｃ（Ｏ）−であり、ｄ’が１〜５の整数である場合、例えば９位および１２位間の環状保護により、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が適切に保護されていることができる式（ＩＩ）の４”アルデヒド化合物と、アミン（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の適切な保護誘導体とを反応させ、それに続いて、必要に応じて、ヒドロキシル保護基Ｒ２を除去し、ＢａＲ１１ａまたはＲ１１ａ基をＢＲ１１またはＲ１１に変換することにより製造できる。
【化３５】
2007502313.tif 000037
【化３６】
2007502313.tif 000038
【０１５８】
還元的アミノ化反応は、好ましくは、メタノールおよびＤＭＦなどの溶媒中で行われる。適切な還元剤は、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムである。
【０１５９】
ｄ’が１または２である式（ＩＩ）の化合物は、９−ＢＢＮまたは他の適切なボランを用いるヒドロホウ素化により式（ＩＶ）の化合物を適切に保護し、ついで過酸化物で処理し、次に酸化（ｄ’＝２）または四酸化オスミウム／過ヨウ素酸塩切断（ｄ’＝１）することにより製造できる。式（ＩＶ）の化合物は、適切に保護された４”ヒドロキシ化合物のパラジウム触媒を用いるアリル化により製造できる。
【化３７】
2007502313.tif 000039
【０１６０】
本発明の他の実施形態において、Ｕが−Ｎ（Ｒ３０）−および−Ｓ−から選択される基である式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物
【化３８】
2007502313.tif 000040
【０１６１】
（式中、ｄは２〜６の整数であり、Ｌは適切な脱離基である）とＸａＲ１１ａ（ＶＩ）（式中、Ｕは−Ｎ（Ｒ３０）−および−Ｓ−から選択される基である）とを反応させることにより製造できる。反応は、好ましくは、ハロハイドロカーボン（例えばジクロロメタン）、エーテル（例えばテトラヒドロフランもしくはジメトキシエタン）、アセトニトリルもしくは酢酸エチルなど、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１−メチル−ピロリドンなどの溶媒中、塩基の存在下で行われ、それに続いて、必要に応じて、ヒドロキシル保護基Ｒ２を除去し、ＸａＲ１１ａ基をＸＲ１１に変換することにより行う。使用できる塩基の例は、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）などの有機塩基および水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化テトラアルキルアンモニウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの無機塩基を含む。この反応のための適切な脱離基は、ハロゲン化物（例えば塩化物、臭化物もしくはヨウ化物）またはスルホニルオキシ基（例えばトシルオキシもしくはメタンスルホニルオキシ）を含む。
【０１６２】
式（Ｉ）の化合物は、他の式（Ｉ）の化合物に変換できる。従って、ＵまたはＢが−Ｓ（Ｏ）ｚ−であり、ｚが１または２である式（Ｉ）の化合物は、ｚが０である対応する式（Ｉ）の化合物の酸化により製造できる。酸化は、好ましくは、過酸（例えば過安息香酸）を用い、ついでトリフェニルホスフィンなどのホスフィンで処理することにより行われる。反応は、塩化メチレンなどの有機溶媒中で適切に行われる。ＵまたはＢが−Ｎ（Ｒ３０）−であり、Ｒ３０がＣ１−４アルキルである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３０が水素である化合物から還元的アルキル化により製造できる。
【０１６３】
本発明の他の実施形態において、Ｕが−Ｏ−である式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物
【化３９】
2007502313.tif 000041
【０１６４】
と式ＸａＲ１１ａの適切な化合物とを、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどの触媒の存在下で反応させることにより製造できる。
【０１６５】
本発明の他の実施形態において、Ｕが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）−である式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物
【化４０】
2007502313.tif 000042
【０１６６】
と適切なアミン化合物とを反応させることにより製造できる。
【０１６７】
Ａが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ４またはＲ５がヒドロキシであり、Ｒ３が水素であり、そしてＲ６が水素である式（ＩＩ）の化合物は、既知化合物であるか、あるいは当該技術分野で公知の方法と類似の方法で製造できる。例えば、これらの化合物は、ＥＰ５０７５９５およびＥＰ５０３９３２に記載の方法で製造できる。
【０１６８】
Ａが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ４またはＲ５がヒドロキシであり、Ｒ３がＣ１−４アルキルまたは９〜１０員縮合二環式ヘテロアリールにより置換されていてもよいＣ３−６アルケニルであり、そしてＲ６が水素である式（ＩＩ）の化合物は、既知化合物であるか、あるいは当該技術分野で公知の方法と類似の方法で製造できる。例えば、これらの化合物は、ＷＯ９９５１６１６およびＷＯ００６３２２３に記載の方法に従って製造できる。
【０１６９】
Ａが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ４およびＲ５が、介在する原子と一緒になって下記の構造：
【化４１】
2007502313.tif 000043
【０１７０】
を有する環状基を形成し、Ｒ３がＣ１−４アルキルまたは、９〜１０員縮合二環式ヘテロアリールにより置換されていてもよいＣ３−６アルケニルであり、そしてＲ６が水素である式（ＩＩ）の化合物は、既知化合物であるか、あるいは当該技術分野で公知の方法と類似の方法で製造できる。例えば、これらの化合物は、ＵＳ６２６２０３０に記載の方法に従って製造できる。
【０１７１】
Ａが−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−または−ＣＨ（ＮＲ８Ｒ９）−であり、Ｒ４またはＲ５がヒドロキシであるか、あるいはＲ４およびＲ５が、介在する原子と一緒になって下記の構造：
【化４２】
2007502313.tif 000044
【０１７２】
（式中、Ｙは−Ｏ−および−Ｎ（Ｒ１３）−から選択される二価の基である）を有する環状基を形成し、そしてＲ３がＣ１−４アルキル、または９〜１０員縮合二環式ヘテロアリールにより置換されていてもよいＣ３−６アルケニルである式（ＩＩ）の化合物は、既知化合物であるか、あるいは当該技術分野で公知の方法と類似の方法で製造できる。例えば、これらの化合物は、ＥＰ３０７１７７、ＥＰ２４８２７９、ＷＯ００７８７７３、ＷＯ９７４２２０４に記載の方法に従って製造できる。
【０１７３】
Ａが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−であり、Ｒ４またはＲ５がヒドロキシであるか、あるいはＲ４およびＲ５が、介在する原子と一緒になって下記の構造：
【化４３】
2007502313.tif 000045
【０１７４】
を有する環状基を形成し、そしてＲ６が水素である式（ＩＩ）の化合物は、既知化合物であるか、あるいは当該技術分野で公知の方法と類似の方法で製造できる。例えば、これらの化合物は、ＥＰ５０８６９９およびChem. Res.Synop (1988 pages 152-153)、ＵＳ６２６２０３０に記載の方法に従って製造できる。
【０１７５】
Ａが−Ｃ（＝ＮＲ１０）−であり、Ｒ４またはＲ５がヒドロキシであるか、あるいはＲ４およびＲ５が、介在する原子と一緒になって下記の構造：
【化４４】
2007502313.tif 000046
【０１７６】
を有する環状基を形成し、そしてＲ６が水素である式（ＩＩ）の化合物は、既知化合物であるか、あるいは当該技術分野で公知の方法と類似の方法で製造できる。例えば、これらの化合物は、ＥＰ２８４２０３に記載の方法に従って製造できる。
【０１７７】
Ａが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ４およびＲ５が、介在する原子と一緒になって下記の構造：
【化４５】
2007502313.tif 000047
【０１７８】
を有する環状基を形成し、Ｒ６が水素であり、そしてＲ３がＣ１−４アルキルである式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ３４がアミノ保護基である式（ＩＸ）の化合物を脱炭酸し、ついで必要に応じて、保護基Ｒ２またはＲ３４を除去することにより製造できる。
【化４６】
2007502313.tif 000048
【０１７９】
脱炭酸は、塩化リチウムなどのリチウム塩の存在下、好ましくは、ジメチルスルホキシドなどの有機溶媒中で行うことができる。
【０１８０】
Ａが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ４およびＲ５が、介在する原子と一緒になって下記の構造：
【化４７】
2007502313.tif 000049
【０１８１】
を有する環状基を形成し、そしてＲ３がＣ１−４アルキルである式（ＩＩ）の化合物は、ＷＯ０２／５００９１およびＷＯ０２／５００９２に記載の方法に従って製造できる。
【０１８２】
本発明がさらに十分に理解されるために、単に例として以下の実施例を提供する。
【０１８３】
以下の略語をテキスト中に用いる：アセチルの代わりにＡｃ、無水酢酸の代わりにＡｃ２Ｏ、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンの代わりに９−ＢＢＮ、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルの代わりにＢＩＮＡＰ、ｔ−ブトキシカルボニルの代わりにＢＯＣ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンの代わりにＤＢＵ、ジクロロメタンの代わりにＤＣＭ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの代わりにＤＩＰＥＡ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの代わりにＤＭＦ、ジメチルスルホキシドの代わりにＤＭＳＯ、ジエチルエーテルの代わりにＥｔ２Ｏ、酢酸エチルの代わりにＥｔＯＡｃ、エタノールの代わりにＥｔＯＨ、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートの代わりにＨＢＴＵ、酢酸の代わりにＨＯＡｃ、リチウムジイソプロピルアミドの代わりにＬＤＡ、アセトニトリルの代わりにＭｅＣＮ、メタノールの代わりにＭｅＯＨ、そしてテトラヒドロフランの代わりにＴＨＦ。
【実施例】
【０１８４】
（実施例）
２’−Ｏ−アセチル−アジスロマイシン−１１，１２−炭酸エステルは、S. Djokic et al. in J. Chem. Res. (S) 1988, 152 に記載の方法で製造できる。
【０１８５】
命名法
実施例中、Ｒ１１が三環性複素環基である式（Ｉ）の化合物は、下記の番号付けを用いて呼ぶことができる。
【化４８】
2007502313.tif 000050
【０１８６】
１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン
中間体１：
６−［（２−アミノエチル）アミノ］−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
７−クロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（５６．３ｇ）およびエチレンジアミン（３６ｇ）を１００℃でＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６５０ｍＬ）に溶解し、１１５℃で８．５時間撹拌した。水（７００ｍＬ）を反応混合物に加え、室温で冷却した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、０〜５℃で冷却し、１時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、冷水、冷ＥｔＯＨで洗浄し、減圧下、１１０℃で１時間乾燥した。粗生成物をＨＣｌ（６％水溶液）で処理し、活性炭の存在下で１時間加熱した。濾過後、溶液を３５−４０℃に冷却すると、最初の沈殿が生成した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、１１０℃で１時間乾燥した。表題化合物（６．４ｇ）を塩酸塩として得た。ついで、標準条件を用いて塩酸塩を遊離塩基に変換した。ESMS m/z 320 [M-H]-。
【０１８７】
中間体２：
６−（２−アミノ−エトキシ）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸塩酸塩
ａ）６−（２−ジベンジルアミノ−エトキシ）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸２−ジベンジルアミノ−エチルエステル
１−エチル−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（ＧＢ１４３３７７４）（１．４ｇ，６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶解した。これに炭酸カリウム（５ｇ，３６ｍｍｏｌ）およびジベンジル−（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（４．３７ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）を加えた。６５℃で７２時間、混合物を加熱し、ついで終夜放冷した。混合物を少量になるまで留去し、水で希釈し、酢酸エチル（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下で留去して、暗色粘性オイル（４．９ｇ）を得た。残渣を０．２〜３．８％メタノール／ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィー（１００ｇ）により精製し、表題化合物を褐色固体（２．４６ｇ，６０％）として得た。ESMS m/z 680 [M+H]+ (100％)。
【０１８８】
ｂ）６−（２−ジベンジルアミノ−エトキシ）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸ナトリウム塩
中間体２ａ（２．４４ｇ，３．５９ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）に溶解し、ついで水酸化ナトリウム水溶液（０．４Ｎ，８．７５ｍＬ，３．５ｍｍｏｌ）を加えた。４０時間撹拌し、ついで水酸化ナトリウムをさらに少量加えて、撹拌をさらに７２時間続けた。ついで過剰の固体二酸化炭素を加え、減圧下で混合物を蒸発乾固した。ジエチルエーテルにより粉末化して、表題化合物を淡褐色粉末（１．３８２ｇ，８４％）として得た。ESMS m/z 457 [M+H]+(遊離酸）(100％)。
【０１８９】
ｃ）６−（２−アミノ−エトキシ）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体２ｂ（１．３８ｇ，２．８９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）および塩酸（２Ｎ，２．９ｍＬ，５．８ｍｍｏｌ）に溶解した。この溶液を、５０ｐｓｉで１８時間、２０％水酸化パラジウム（ＩＩ）炭素（０．６ｇ）で水素化した。混合物をケイソウ土で濾過し、水でよく洗浄した。ついで、減圧下で濾液を蒸発乾固して、表題化合物を黄白色固体（１ｇ，９４％）（１当量の塩化ナトリウムを含む）として得た。ESMS m/z 277 [M+H]+（遊離酸）(100％)。
【０１９０】
中間体３：
６−（２−アミノエチルスルファニル）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
ａ）６−ブロモ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
炭酸カリウム（２．９５ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）および６−ブロモキノロン−３−カルボン酸（２．８４ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中、アルゴン雰囲気下、４０℃で１０分間加熱し、ヨードエタン（３．４ｍＬ，４２．４ｍｍｏｌ）を加えた。１４時間後、混合物を冷却し、ＤＭＦを留去した。残渣を水（４０ｍＬ）で処理し、５℃に冷却し、減圧濾過した。得られたクリーム色の固体を減圧下で乾燥して、表題化合物を得た。1H NMR δ [(CD3)2SO] 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.54 (3H, J = 7.2 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.34 (1H, d, J = 9 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 2.4 及び 9 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.49 (1H, s)。
【０１９１】
ｂ）６−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルスルファニル）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
Ｎ−Ｂｏｃ−システインアミン（０．３５ｇ，２ｍｍｏｌ）、中間体３ａ（０．３２ｇ，１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２８ｇ，２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中、９０℃で１６時間加熱した。メタノール／水酸化アンモニウムの含有濃度を漸増させたジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけた後、表題化合物を白色固体として得た。ESMS m/z 421 [M+H]+ (100％)。
【０１９２】
ｃ）６−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルスルファニル）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸ナトリウム塩
中間体３ｂ（０．１１ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム（０．１３ｍＬ，０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌後、混合物を二酸化炭素で飽和し、溶媒を留去した。残渣をメタノール（１０ｍＬ）で処理し、濾過し、溶媒を留去して、表題化合物を黄白色固体として得た。ESMS m/z 393 [M+H]+ (25％)。
【０１９３】
ｄ）６−（２−アミノエチルスルファニル）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
中間体３ｃ（０．０６８ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。１時間後、溶媒を留去して、緑色粘性物質を得た。1H NMR δ [(CD3)2SO] 1.54 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.20 (2H, q, J = 6.8 Hz), 3.38 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.56 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.98-7.90 (2H, m), 8.40 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.94 (1H, s)。
【０１９４】
中間体４：
６−（３−アミノプロピル）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
ａ）１−エチル−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
１，４−ジヒドロ−６−ヨード−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸(J. Ellis et al, Aust. J. Chem., 1973, 26, 907) (3.15 g, 10 mmol)、炭酸カリウム（６．９ｇ，５０ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（１５．６ｇ，１００ｍｍｏｌ）の混合物を、乾燥ＤＭＦ中、７０℃で激しく撹拌しながら加熱した。１６時間後、混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を水で洗浄し、有機層を分離し、乾燥し、留去して、表題化合物を黄白色固体として得た。1H NMR δ (CDCl3) 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.54 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 2.1 及び 8.9 Hz), 8.48 (1H, s), 8.86 (1H, d, J = 2.1 Hz)。
【０１９５】
ｂ）６−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロプ−１−イニル）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
中間体４ａ（０．３７１ｇ，１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．１６ｍＬ，４４ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（２２ｍＬ）中に懸濁した。アルゴンをバブリングしながら、淡緑色の懸濁液を５０℃に加熱した。２０分後、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０２６ｇ，０．０３７９ｍｍｏｌ）およびｔ−ブトキシカルボニルプロパルギルアミン（０．２６４ｇ，１．７ｍｍｏｌ）を加え、褐色懸濁液を加熱還流した。２時間後、反応混合物を冷却し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して褐色オイルを得、これを０〜２．５％（９：１ ＭｅＯＨ／２０Ｍアンモニア）／ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た。ESMS m/z 399 (M+H+)。
【０１９６】
ｃ）６−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
中間体４ｂ（０．３６６ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、１０％パラジウム／カーボン（５０ｍｇ）で１６時間水素化した。得られた混合物を濾過し、溶媒を留去して、表題化合物を黄色オイルとして得た。ESMS m/z 403 [M+H]+。
【０１９７】
ｄ）６−（３−アミノプロピル）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
中間体３ｄに記載の方法と同様の方法を用いて、中間体４ｃ（３５５ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）から、表題化合物を黄色オイルとして得た。ESMS m/z 303 [M+H]+。
【０１９８】
ｅ）６−（３−アミノプロピル）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸ナトリウム塩
中間体３ｃに記載の方法と同様の方法を用いて、中間体４ｄ（２５０ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）から表題化合物を黄色固体として得た。ESMS m/z 275 [M+H]+。
【０１９９】
ｆ）６−（３−アミノプロピル）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
中間体４ｅ（０．０６ｇ，０．２ｍｍｏｌ）を逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色固体として得た。1H NMR δ [(CD3)2SO] 1.54 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.0-2.1 (2H, m), 2.9-3.0 (4H, m), 4.58 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.85,(1H, dd, J = 2.2 及び 8.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.36 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.97 (1H, s)。
【０２００】
中間体５：
９−（２−アミノ−エトキシ）−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸塩酸塩
ａ）９−（２−ジベンジルアミノ−エトキシ）−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸２−ジベンジルアミノ−エチルエステル
９−ヒドロキシ−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸（ＧＢ１４１７１２９）（０．９０５ｇ，３．６９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中に懸濁した。これに炭酸カリウム（３．０６ｇ，２２ｍｍｏｌ）およびジベンジル−（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（２．３７ｇ，８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１６時間加熱し、ついで炭酸カリウム（０．５５ｇ）およびジベンジル−（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（１．１８ｇ，４ｍｍｏｌ）をさらに加えた。７５℃でさらに２５時間後、混合物を留去した。残渣を水で希釈し、酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下で留去した。粗生成物（４．０ｇ）を、０〜４％メタノール／ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィー（１００ｇ）により精製して表題化合物（２．２５ｇ，８９％）を得た。ESMS m/z 692 [M+H]+ (100％)。
【０２０１】
ｂ）９−（２−ジベンジルアミノ−エトキシ）−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸ナトリウム塩
中間体５ａ（２．２２ｇ，３．２１ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（０．４Ｎ，８．０３ｍＬ，３．２１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２０℃で８８時間撹拌した。ついで、固体二酸化炭素を加え、混合物を減圧下で蒸発乾固した。残渣をジエチルエーテルで粉末化して、表題化合物を白色粉末（１．６ｇ，１００％）として得た。ESMS m/z 469 [M+H]+（遊離酸）(100％)。
【０２０２】
ｃ）９−（２−アミノ−エトキシ）−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸塩酸塩
中間体５ｂ（０．８ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）、水（１５ｍＬ）および塩酸（２Ｎ，１．６ｍＬ，３．２ｍｍｏｌ）に溶解した。この溶液を、５０ｐｓｉ、４２時間、２０％水酸化パラジウム（ＩＩ）／カーボン（０．４ｇ）で水素化した。混合物を水で希釈し、ケイソウ土で濾過し、水でよく洗浄した。ついで濾液を減圧下で蒸発乾固して、表題化合物をオフホワイト固体（０．５４ｇ，８７％）（１当量の塩化ナトリウムを含む）として得た。ESMS m/z 289 [M+H]+ （遊離酸） (100％)。
【０２０３】
中間体６：
７−（２−アミノ−エチルアミノ）−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
ａ）７−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ）−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
７−クロロ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（２．２０ｇ，７．３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中、トリエチルアミン（３．０７ｍＬ，２２．０ｍｍｏｌ）で処理し、ついで（２−アミノ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４１ｇ，８．８０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を７０℃に加熱した。２６時間後、（２−アミノ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１５時間後、加熱を止め、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、これをクロマトグラフィー（シリカゲル，３０〜１００％酢酸エチル／石油エーテル（ｂ．ｐ．４０〜６０ｏＣ））により精製して、表題化合物（２．８９ｇ）を得た。ESMS m/z 423 [M+H]+。
【０２０４】
ｂ）７−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ）−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
中間体６ａ（２．８９ｇ，６．８４ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．４ｍＬ，６．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で撹拌した。２４時間後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をさらに２４時間続けた。ついで溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（１０ｍＬ）に溶解した。固体二酸化炭素を加え、得られた沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥して表題化合物（２．６５ｇ）を得た。ESMS m/z 395 [M+H]+。
【０２０５】
ｃ）７−（２−アミノ−エチルアミノ）−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
中間体６ｂ（２．６５ｇ，６．７２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に懸濁し、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を加え、溶液を３５分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、再度トルエンから濃縮し、そして再度ヘキサンから濃縮して、表題化合物を黄褐色粉末（２．９２ｇ）として得た。 ESMS m/z 295 [M+H]+。
【０２０６】
中間体７：
２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−１１−デスオキシ−１１−（Ｒ）−メチルアミノ−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルバメート
６−Ｏ−メチル−１１−デスオキシ−１１−（Ｒ）−メチルアミノ−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルバメート(W. R. Ｂaker et al., J. Org. Chem.,  1988, 53(10), 2340-5)（０．８７ｇ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびアセトン（３ｍＬ）に溶解した。固体のＮａＨＣＯ３（０．６ｇ）およびＡｃ２Ｏ（０．６ｍＬ）を加え、反応混合物を１時間撹拌し、ついでＤＣＭ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（０．８７５ｇ）を得た。ESMS m/z  829 [MH]+。
【０２０７】
中間体８：
６−（（Ｚ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシプロプ−１−エニル）−１，４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
ａ）１，４−ジヒドロ−１−エチル−６−ヨード−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
１，４−ジヒドロ−６−ヨード−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸(J. Ellis, E. Gellert, J. Robson, Aust. J. Chem., 1973, 26, 907)（３．１５ｇ，１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．９ｇ，５０ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（１５．６ｇ，１００ｍｍｏｌ）の混合物を、乾燥ＤＭＦ中、激しく撹拌しながら７０℃で加熱した。１６時間後、混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を水で洗浄し、有機層を分離し、乾燥し、留去して、表題化合物を黄白色固体として得た。1H NMR δ (CDCl3) 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.54 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 2.1 及び 8.9 Hz), 8.48 (1H, s), 8.86 (1H, d, J = 2.1 Hz)。
【０２０８】
ｂ）６−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
中間体８ａ（３．７１ｇ，１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２０９ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（１００ｍＬ）およびトリエチルアミン（４９ｍＬ）中に懸濁した。アルゴンをバブリングしながら、淡緑色の懸濁液を５０℃に加熱した。２０分後、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．２１ｇ，０．３ｍｍｏｌ）およびプロパルギルアルコール（０．９２ｍＬ，１７ｍｍｏｌ）を加え、褐色懸濁液を、アルゴン雰囲気下、５０℃で３．５時間加熱した。粗生成物を、ジクロロメタン／ヘキサンの勾配溶離、ついで、メタノール／ジクロロメタンの勾配溶離によるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む分画を蒸発乾固し、残渣をクロロホルムに溶解し、濾過した。濾液を蒸発乾固して、表題化合物をベージュ色の固体（１．６２ｇ，５４％）として得た。ESMS m/z 300 [M+H]+。
【０２０９】
ｃ）６−（（Ｚ）−３−ヒドロキシプロプ−１−エニル）−１，４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
中間体８ａ（０．３９ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中、２０℃、１気圧でリンドラー触媒（０．０５ｇ）により水素化した。５時間後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、水素化を１８時間続けた。触媒を濾過し、エタノール／ジクロロメタンでよく洗浄した。合わせた濾液を蒸発乾固し、残渣をエタノール（４ｍＬ）およびジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解し、２０℃、１気圧でリンドラー触媒（０．２ｇ）により再度３時間水素化した。触媒を濾過し、エタノール／ジクロロメタンでよく洗浄した。合わせた濾液を蒸発乾固して、表題化合物を白色固体（０．３９４ｇ）として得た。ESMS m/z 302 [M+H]+。
【０２１０】
ｄ）６−（（Ｚ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシプロプ−１−エニル）−１，４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
中間体８ａ（０．３９３ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．３２７ｇ，１．５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルイミダゾール（０．０１ｇ）で処理した。２０℃で４日後、粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶離を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．４０ｇ，７７％）を得た。1H NMR δ (CDCl3) 1.42 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.49 (9H, s), 1.51 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.1 Hz),  4.89 (2H, dd, J = 6.4, 2.0 Hz), 5.93 (1H, dt, J = 11.8, 6.4 Hz), 6.73 (1H, bd, J= 11.8 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.58 (1H, dd, J= 8.8, 2.2 Hz), 8.35 (1H, d, J=  2.2 Hz), 8.49 (1H, s)。
【０２１１】
中間体９：
６−（３−アミノプロピル）−１−エチル−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸トリフルオロ酢酸塩
ａ）｛［（４−ヨード−３−メチルフェニル）アミノ］メチリデン｝プロパン二酸ジエチル
４−ヨード−３−メチルアニリン（５．７５ｇ）をエトキシメチレンマロン酸ジエチル（５．５ｍＬ）に懸濁した。混合物を１３０℃で２．５時間加熱した。〜９０℃に冷却後、ヘキサンを加え、混合物を撹拌しながら室温に冷却した。生成物が晶出し、これを濾過し、ヘキサンでさらによく洗浄した。固体を減圧下で乾燥して、表題化合物を淡灰色粉末（７．９４７ｇ）として得た。1H NMR δ (CDCl3) 1.33 (3H, t), 1.38 (3H, t), 2.43 (3H, s), 4.25 (2H, q), 4.3 (2H, q), 6.69 (1H, dd), 7.01 (1H, d), 7.75 (1H, d), 8.46 (1H, d), and 10.95 (1H, br d)。
【０２１２】
ｂ）６−ヨード−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル
中間体９ａ（８．７３ｇ）をダウサム（３０ｍＬ）に懸濁し、ついで２５０℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、石油エーテルを加え、固体を濾過し、石油エーテルでさらによく洗浄した。固体を減圧下で乾燥して、表題化合物および７−メチル異性体を淡灰色粉末（７．８ｇ）として得た。
【０２１３】
ｃ）１−エチル−６−ヨード−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル
中間体９ｂ（３．５７ｇ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に懸濁し、炭酸カリウム（１．６６ｇ）およびヨードエタン（３．２ｍＬ）を加え、混合物を５５℃〜６０℃で８９時間加熱した。６４時間後および６９時間後に、ヨードエタン（２ｘ２ｍＬ）をさらに加えた。混合物を留去し、水で希釈し、酢酸エチル（ｘ７）で抽出した。合わせた有機抽出物をチオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥し、留去した。残渣を４０〜１００％酢酸エチル／石油エーテル、ついで５％メタノール／ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィー（１００ｇ）により精製して、表題化合物を淡褐色固体（０．４９２ｇ）として得た。ESMS m/z 386 [M+H]+。
【０２１４】
ｄ）６−［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−プロピン−１−イル］−１−エチル−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル
中間体４ｂに記載の方法と同様の方法を用いて、中間体９ｃ（０．４８５ｇ）およびｔ−ブトキシカルボニルプロパルギルアミン（０．３３２ｇ）から、表題化合物を黄色固体（０．６２ｇ）として得た。ESMS m/z 413 [M+H]+。
【０２１５】
ｅ）６−［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル］−１−エチル−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル
中間体９ｄ（０．５２ｇ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ）で処理した。混合物を濾過し、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ）で１時間水素化した。得られた混合物を濾過し、溶媒を留去して、表題化合物を黄色フォーム（０．５８ｇ）として得た。ESMS m/z 417 [M+H]+。
【０２１６】
ｆ）６−［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル］−１−エチル−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
中間体６ｂに記載の方法と同様の方法を用いて、中間体９ｅ（０．５２４ｇ）を反応させて、表題化合物をクリーム色粉末（０．４５７ｇ）として得た。ESMS m/z 389 [M+H]+。
【０２１７】
ｇ）６−（３−アミノプロピル）−１−エチル−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸トリフルオロ酢酸塩
中間体６ｃに記載の方法と同様の方法を用いて、中間体９ｆ（０．４５３ｇ）を反応させて、表題化合物を淡褐色粉末（０．５０５ｇ）として得た。ESMS m/z 289 [M+H]+。
【０２１８】
中間体１０：
７−（２−アミノ−エチルアミノ）−１−エチル−４−オキソ−４−Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸
ａ）４−クロロ−２−プロピルピリジン
ＬＤＡ（０．１３モル）のＴＨＦ／ヘキサン（４０ｍＬ／４０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、−６０℃で、４−クロロ−２−ピコリン（１５ｇ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液を２０分間加えた。−６０℃でさらに３０分後、ヨードエタン（１０．４ｍＬ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を２０分間加え、反応物を−６０℃で１．５時間撹拌し、ついで−３０℃まで暖めた。混合物を飽和食塩水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ジクロロメタン／石油エーテル（７０〜１００％）、ついでメタノール（０〜５％）含有ジクロロメタンを溶離液とするクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を褐色オイル（１２．３５ｇ）として得た。1H NMR δ  (CDCl3)  0.97 (3H, t), 1.75 (2H, m), 2.75 (2H, t), 7.12 (1H, m), 7.16 (1H, d), 8.42 (1H, d)。
【０２１９】
ｂ）［２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１−エトキシ−ブチル］−マロン酸ジエチルエステル
ＬＤＡ（８７．５ミリモル）のＴＨＦ／ヘキサン（４０ｍＬ／４０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、−６０℃で、実施例１０ａ（１２．３１ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を２０分間加えた。−６０℃でさらに３０分後、エトキシメチレンマロン酸ジエチル（１８．８１ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ））溶液を２０分間加え、反応物を−６０℃で１．５時間撹拌し、ついで−３０℃まで暖めた。混合物を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ジクロロメタン／石油エーテル（７０〜１００％）、ついでメタノール（０〜５％）含有ジクロロメタンを溶離液とするクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオイル（２７．３８ｇ）として得た。ESMS m/z 372 [M+H]。
【０２２０】
ｃ）７−クロロ−１−エチル−４−オキソ−４−Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステル
中間体１０ｂ（２７．３８ｇ）およびＤＢＵ（１０滴）のキシレン溶液を還流条件下で加熱した。１６時間後、混合物を冷却し、メタノール（０〜１０％）含有ジクロロメタンを溶離液とするクロマトグラフィーにより精製した。得られた黄色／褐色固体をジエチルエーテルで粉末化し、濾過して、表題化合物を黄色固体として得た。ESMS m/z 280 (M+H)。
【０２２１】
ｄ）７−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルアミノ）−１−エチル−４−オキソ−４−Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステル
中間体１０ｃ（０．６３ｇ）、モノＢｏｃエチレンジアミン（０．４５ｇ）およびトリエチルアミン（０．９ｍＬ）のピリジン（１５ｍＬ）溶液を、６０℃で１６時間加熱した。留去後、粗生成物をメタノール（０〜５％）含有ジクロロメタンを溶離液とするクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体（０．３７ｇとして得た。ESMS m/z 404 (M+H)。
【０２２２】
ｅ）７−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルアミノ）−１−エチル−４−オキソ−４−Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸
中間体６ｂの製造に関して記載した方法と同様の方法を用いて、中間体１０ｄ（０．３３４ｇ）から表題化合物を黄色固体として得た。ESMS m/z 376(M+H)。
【０２２３】
ｆ）７−（２−アミノエチルアミノ）−１−エチル−４−オキソ−４−Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸
中間体６ｃの製造に関して記載した方法と同様の方法を用いて、中間体１０ｅ（０．１７２ｇ）から、表題化合物を黄色固体として得た。ESMS m/z 276 (M+H)。
【０２２４】
中間体１１：
６−（３−アミノプロピル）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
ａ）２−［（２−クロロ−５−ヨード−３−ピリジニル）カルボニル］−３−（エチルアミノ）−２−プロペン酸エチル
５−ヨード−２−ヒドロキシピリジン−３−カルボン酸(T. R. Elworthy et al., J.Med.Chem., 40, 17, 1997, 2674-2687)（７．９５ｇ）を塩化チオニル（４０ｍＬ）に懸濁した。ＤＭＦ（４滴）を加え、混合物を４時間還流した。得られた溶液を蒸発乾固した。ついでこの酸塩化物を１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）に溶解し、０℃で３−（エチルアミノ）−２−プロペン酸エチル（５．１５ｇ）およびトリエチルアミン（１０．５ｍＬ）の１，４−ジオキサン溶液に滴下した。１時間後、冷却浴を取り除き、反応物を室温で１６時間撹拌した。ついで混合物を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、留去して暗色オイルを得た。これを３３〜４５％ジエチルエーテル／石油エーテルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５．３５ｇ）を得た。ESMS m/z 409 [M+H]+。
【０２２５】
ｂ）１−エチル−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
中間体１１ａ（４．９２ｇ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．６６２ｇ）を加え、混合物を５０℃で１６時間、そして６０℃で２時間加熱した。留去後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、留去してオイルを得た。これを０〜２０％ジエチルエーテル／ＤＣＭを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄白色固体（４．３３ｇ）として得た。ESMS m/z 373 [M+H]+。
【０２２６】
ｃ）６−［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−プロピン−１−イル］−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
中間体１１ｂ（２．１７６ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１５ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２７．９ｍＬ，２００ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥アセトニトリル（４０ｍＬ）に懸濁した。アルゴンをバブリングしながら、淡緑色懸濁液を４３℃に加熱した。３０分後、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１２７ｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブトキシカルボニルプロパルギルアミン（１．５４２ｇ）を加え、混合物を４３℃で２５分間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した。有機層を乾燥し濃縮して暗色固体を得、これを０〜２５％（メタノール／ジエチルエーテル［１：２４］）／ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄白色固体（１．８ｇ）として得た。ESMS m/z 400 [M+H]+。
【０２２７】
ｄ）６−［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−プロピル］−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
中間体１１ｃ（０．９１ｇ））のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を１０％パラジウム／カーボン（６０ｍｇ）で処理し、室温、大気圧で７５分間水素化した。反応混合物を濾過し、濃縮し、残渣を０〜４％メタノール／ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト固体（０．８３ｇ）として得た。ESMS m/z 404 [M+H]+。
【０２２８】
ｅ）６−［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−プロピル］−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
中間体１１ｄ（０．８２５ｇ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、０．２Ｎ水酸化ナトリウム（１５ｍＬ）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。混合物を少量になるまで留去し、ついで固体二酸化炭素を加えた。生成した沈殿物を濾過し、水でよく洗浄し、減圧下五酸化リンで乾燥して、表題化合物をオフホワイト粉末（０．７０９ｇ）として得た。ESMS m/z 376 [M+H]+。
【０２２９】
ｆ）６−（３−アミノプロピル）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
中間体１１ｅ（０．７２ｇ）をＤＣＭ（１２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加え、反応物をアルゴン雰囲気下、室温で０．７５時間撹拌した。溶液を蒸発乾固し、残渣をジエチルエーテルで粉末化し、乾燥して表題化合物をオフホワイト粉末（０．８５９ｇ）として得た。ＮＭＲデータ: 1H NMR  (DMSO-d6) 1.43 (3H, t), 1.95 (2H, m), 2.84 (2H, m), 2.92 (2H, t), 4.68 (2H, q), 7.78 (3H, br s), 8.63 (1H, d), 8.95 (1H, d), 9.24 (1H, s) and 14.8 (1H, br s)。
【０２３０】
中間体１２：
９−（３−アミノ−プロピル）−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
ａ）２−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）メチレン）マロン酸ジエチル
テトラヒドロキノリン（１３．３２ｇ，１００ｍｍｏｌ）およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル（２１．６２ｇ，１００ｍｍｏｌ）の混合物をディーンスターク装置を用いて１３０℃に加熱した。１時間後、反応混合物を濃縮して、表題化合物を褐色オイルとして得た。ESMS m/z 304 (MH+)。
【０２３１】
ｂ）１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸エチル
２−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）メチレン）マロン酸ジエチル（２．５ｇ，８．２４ｍｍｏｌ）をポリリン酸に溶解し、粘性混合物を１１０℃で４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、氷を加えた。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、ついでデシケーター中、五酸化リンの存在下で乾燥して、表題化合物をベージュ色の固体として得た。ESMS m/z 258 (MH+).  1H NMR (DMSO-d6) δ 8.55(s, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 4.27 (q, 2H), 4.22 (q, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.10 (tt, 2H), 1.28 (t, 3H)。
【０２３２】
ｃ）９−ブロモ−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸エチル
１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸エチル（２９０ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を酢酸（３ｍＬ）に溶解し、臭素（１９７ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応をＬＣ／ＭＳで追跡調査し、臭素（２Ｘ１９７ｍｇ）をさらに加えた。２４時間後、水を加え、沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、ついでデシケーター中、五酸化リンの存在下で乾燥して、オレンジ色固体を得、これを０〜１．５％（９：１ ＭｅＯＨ／２０Ｍ ＮＨ３）／ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た。ESMS m/z 336/338 (MH+).  1H NMR (CDCl3) δ 8.34(d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 4.37 (q, 2H), 4.17 (t, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.23 (tt, 2H), 1.40 (t, 3H)。
【０２３３】
ｄ）９−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロプ−１−イニル）−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸エチル
酢酸パラジウム（７３ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１９１ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）黄色懸濁液をアルゴン雰囲気下で０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン，２８４ｕＬ）溶液を滴下し、１５分後、暗緑色懸濁液を１５分間室温に加熱した。ついでこの懸濁液を、９−ブロモ−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸エチル（３３７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（８４ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびｔ−ブトキシカルボニルプロパルギルアミン（１９８ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）のジエチルアミン（６ｍＬ）白色懸濁液に、アルゴン雰囲気下でカニューレで挿入した。褐色懸濁液を４５℃で２時間加熱し、ついで濾過し、シリカゲルにあらかじめ吸着させた。０〜５％（９：１ ＭｅＯＨ／２０Ｍ ＮＨ３）／ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を褐色オイルとして得た。ESMS m/z 411 (MH+).  1H NMR (CDCl3) δ 8.23(s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 5.1 (m, 1H), 4.35 (q, 2H), 4.15 (m, 2x2H), 2.97 (t, 2H), 2.19 (tt, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.38 (t, 3H)。
【０２３４】
ｅ）９−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸エチル
９−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロプ−１−イニル）−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸エチル（３１８ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム／カーボン（２００ｍｇ）で処理し、室温、大気圧で終夜水素化した。反応混合物を濾過し、濃縮して、褐色オイルを得、これを０〜１％（９：１ ＭｅＯＨ／２０Ｍ ＮＨ３）／ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色オイルとして得た。ESMS m/z 415 (MH+).  1H NMR (CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 8.11 (bs, 1H), 7.25 (bs, 1H), 4.60 (m, 1H),  4.37 (q, 2H), 4.17 (t, 2H), 3.13 (q, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.71 (t,2H), 2.20 (tt, 2H), 1.85 (tt, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.40 (t, 3H)。
【０２３５】
ｆ）９−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸ナトリウム塩
９−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸エチル（２４０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．３２ｍＬ）で処理した。溶液を終夜５０℃に加熱し、ついで過剰の固体二酸化炭素で処理した。溶媒を留去して、表題化合物をベージュ色の固体で得た。ESMS m/z 387 (MH+)。 NMR (DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.11 (bs, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.89 (bt, 1H), 4.41 (bt, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.94 (q, 2H), 2.71 (t,2H), 2.13 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。
【０２３６】
ｇ）９−（３−アミノ−プロピル）−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
９−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸ナトリウム塩（２２４ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に溶解した。室温で０．５時間後、反応混合物を濃縮して、表題化合物をベージュ色の固体で得た。ESMS m/z 287 (MH+).  NMR (MeOD-d4) δ 8.83 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 4.43 (t, 2H), 3.14 (t, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.89 (t,2H), 2.66 (tt, 2H), 2.05 (tt, 2H)。
【０２３７】
中間体１３：
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルスルファニル）−エチルアミノ］−プロピル｝−６−Ｏ−メチル−１１−デスオキシ−１１−（Ｒ）−アミノ−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルバメートギ酸塩
下記の方法により、中間体３から表題化合物を製造した（実施例２６に続く表を参照のこと）。
【０２３８】
中間体１４：
４”−Ｏ−アリル−２’−Ｏ−アセチルアジスロマイシン−１１，１２−環状炭酸エステル
２’−Ｏ−アセチルアジスロマイシン−１１，１２−炭酸エステル（０．４０８ｇ，０．５ｍｍｏＬ）の乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０５７ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）およびアリルｔ−ブチル炭酸エステル（０．３０ｇ，１．９ｍｍｏＬ）を加えた。得られた混合物を還流下で撹拌した。１８時間還流した後、ＴＬＣにより、所望の生成物が５０％変換したことが示された。溶媒を留去し、粗生成物を４ｍＬのメタノールに溶解した。混合物を室温で終夜撹拌し、ついで減圧下で濃縮した。粗生成物を、９０：９：０．５；ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ａｑ．ＮＨ３を溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．２４ｇ（５６％）の黄白色結晶を得た。MS (m/z) 815 (MH+)。
【０２３９】
中間体１５：
４”−（２−オキソ−エトキシ）−アジスロマイシン１１，１２−環状炭酸エステル
中間体１４（０．２０ｇ，０．２３ｍｍｏＬ）のＴＨＦ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）の溶液に、四酸化オスミウム（２．０ｍＬの２．５％ＴＨＦ溶液）を加えた。５分間撹拌した後、過ヨウ素酸ナトリウム（０．２１３ｇ，１ｍｍｏＬ）を一度に加えた。混合物を２５℃で１２時間激しく撹拌し、ついで飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌し、ついでＥｔＯＡｃ（２２ｍＬ）および水（５．０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｋ２ＣＯ３）し、溶媒を減圧下で留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：０．５；ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ａｑ．ＮＨ３）により、対応するアルデヒドを鮮黄色固体（約１６０ｍｇ；収率８１％）として得た。MS (m/z) 817 (MH+)。
【０２４０】
中間体１６：
４”−（３−カルボキシ−プロポキシ）−アジスロマイシン
ａ）４”−（３−メトキシカルボニル−アリルオキシ）−アジスロマイシン１１，１２−環状炭酸エステル
中間体１５（５８７．６ｍｇ，０．７１９ｍｍｏＬ）およびメトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホラン（３６０ｍｇ，１．０８ｍｍｏＬ，１．５ｍｏｌ当量）の混合物を、ベンゼン（７．２ｍＬ）中、還流条件下で１８時間加熱した。２５℃に冷却後、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：０．５ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ａｑ．ＮＨ３）を用い、ＬＣ／ＭＳ分析によりＺおよびＥ異性体比が１：１の混合物として不飽和メチルエステル ３１３．８ｍｇ，５０％）を得た。MS (m/z) 873 (MH+)。
【０２４１】
ｂ）４”−（３−メトキシカルボニル−プロポキシ）−アジスロマイシン１１，１２−環状炭酸エステル
上記からの中間体１６ａ（２００ｍｇ，０．２３ｍｍｏＬ）の混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ，１０重量％Ｐｄ）で処理し、パール装置で５時間、触媒水素化した。セライトパッドを通して濾過した後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（９０：９：０．５；ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ａｑ．ＮＨ３を溶離液とする）により精製して、１２５ｍｇ（６２％）の純粋なエステルを無色の結晶性固体として得た。MS (m/z) 875 (MH+)。
【０２４２】
ｃ）４”−（３−カルボキシ−プロポキシ）−アジスロマイシン
中間体１６ｂ（８７５ｍｇ，１．０ｍｍｏＬ）の１：１ ＴＨＦ−水（１０．０ｍＬ）溶液に、室温でＬｉＯＨ（１９２ｍｇ，４．５７ｍｍｏＬ）を加え、得られた反応混合物を同じ温度で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、固体をベンゼン（５ｍＬｘ５）で共沸留去し、最終的に減圧下で乾燥した。酸塩を水に溶解し、得られた溶液を、２Ｍ塩酸水溶液を滴下して酸性化した。沈殿物を濾過して、７８７ｍｇ（９０％）の純粋な表題化合物を得た。MS (m/z) 835 (MH+)。
【０２４３】
中間体１７：
１−エチル−４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
ａ）６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
オーブン乾燥したパイレックスフラスコに、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３４．５ｍｇ，１．４ｍｍｏＬ）、Ｐｄ２（ｄbａ）３（２．３〜９．２ｍｇ，０．００２５〜０．０１ｍｍｏＬ）およびＢＩＮＡＰ（４．７〜１８．７ｍｇ，０．００７５〜０．０３ｍｍｏＬ）を入れた。パイレックス管にセプタムを取り付け、空気雰囲気をアルゴンで置換し、乾燥ＴＨＦ（２−９ｍＬ）、６−ヨード−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（３７１．２ｍｇ，１．０ｍｍｏＬ）、およびＮ−Ｂｏｃ−ピペラジン（２２３．５ｍｇ，１．２ｍｍｏＬ）をシリンジで加えた。ＬＣ−ＭＳ分析により判断して出発物質がなくなるまで、反応物を撹拌しながら８０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、エーテル（１５ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮した。ついで粗反応混合物をさらにシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３５６．５ｍｇ（８３％）の表題化合物を淡黄色の固体として得た。MS (m/z) 430 (MH+)。
【０２４４】
ｂ）１−エチル−４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
中間体１７ａ（４２９．５ｍｇ，１．０ｍｍｏＬ）のＣＨ２Ｃｌ２およびトリフルオロ酢酸（１：１）の溶液（１０ｍＬ）を０℃で５時間撹拌した。揮発物を減圧下で留去し、残渣をジエチルエーテルで粉末化し、濾過した。得られた生成物（３５４．７ｍｇ，８０％）を、さらに精製せずに次のステップに用いた。MS (m/z) 330 (MH+)。
【０２４５】
ｃ）１−エチル−４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体１７ｂを、ＴＨＦ、水および５当量のＮａＯＨの混合物に溶解し、ＴＬＣにより表題化合物への完全な変換が示されるまで、８０℃で撹拌した。MS (m/z) 302 (MH+)。
【０２４６】
実施例１：
４”−Ｏ−（２−｛［２−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）−エチル］−メチルアミノ｝−エチル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ１１，１２−炭酸エステルビストリフルオロ酢酸塩
【化４９】
2007502313.tif 000051
【０２４７】
ａ）２’−Ｏ，３’−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−３’−Ｎ−デスメチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
氷浴で冷却した６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（２０ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（３０ｇ）の混合物に、撹拌しながらクロロギ酸ベンジル（６０ｍＬ）を少量づつ加えた。１０分後、氷浴を取り外し、混合物を１５分間撹拌した。ついで反応物を６０〜７０ｏＣで１時間撹拌した。冷却後、反応混合物をシリカゲルカラム（１５０ｇ）に添着し、１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで勾配溶離した。生成物を含む分画を留去して、表題化合物を白色固体フォーム（２０．２２ｇ）として得た。ESMS m/z 1024 [M+Na]+, 1060 [M+NH4+アセトニトリル]+。
【０２４８】
ｂ）４”−Ｏ−アリルオキシカルボニル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−３’−Ｎ−デスメチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ１１，１２−炭酸エステル
実施例１ａ（１３ｇ，１２．９７ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中、０℃、アルゴン雰囲気下で、ピリジン（１１．５ｍＬ）およびホスゲンのトルエン（２０％，３０ｍＬ）溶液を加えた。３０分後、混合物を放置して２０℃に加温した。２．５時間後、反応物を０℃に再度冷却し、アリルアルコール（５ｍＬ）を滴下した。０℃で１５分間、そして２０℃で３０分間撹拌後、混合物を氷上に注いだ。ジエチルエーテルで抽出し、水、５％クエン酸水溶液、および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄して、粗生成物溶液を得、これを乾燥し、留去し、クロマトグラフィー（シリカゲル，２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、表題化合物を白色固体フォーム（１２．５ｇ）として得た。ESMS m/z 1129 [M+NH4]+, 1134 [M+Na]+, 1170 [M+NH4+アセトニトリル]+。
【０２４９】
ｃ）４”−Ｏ−アリル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−３’−Ｎ−デスメチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ１１，１２−炭酸エステル
実施例１ｂ（７．９ｇ，７．１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１６ｇ）で処理した。反応物を３０分間還流し、ついでアリル炭酸メチル（１．７ｍＬ）を加えた。さらに１．７５時間撹拌後、反応物を冷却し、蒸発乾固した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル，０〜３０％酢酸エチル／ジクロロメタン）により精製して、表題化合物を白色固体フォーム（３．９３ｇ）として得た。ESMS m/z 1085 [M+NH4]+, 1090 [M+Na]+, 1126 [M+NH4+アセトニトリル]+。
【０２５０】
ｄ）２’−Ｏ，３’−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−４”−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）−エチルアミノ］−エチル｝−６−Ｏ−メチル−３’−Ｎ−デスメチル−エリスロマイシンＡ１１，１２−炭酸エステル
実施例１ｃ（０．２５６ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、アルゴン雰囲気下で四酸化オスミウム（４％水溶液，０．０１５ｍＬ）を加えた。５分後、過ヨウ素酸ナトリウム（０．２１３ｇ，１ｍｍｏｌ）を加えた。２．５時間後、混合物をジエチルエーテルおよび水で希釈した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固して、粗アルデヒドを白色固体フォーム（０．２５５ｇ）として得た。この物質（０．０９４ｇ）を、メタノール（１．５ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中、酢酸（０．１５ｍＬ）、７−（２−アミノエチルアミノ）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸(Yoshida et al, J. Pharm. Soc. Japan, 1990, 110, 258) (0.031 g, 0.1 mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１３ｇ，０．２ｍｍｏｌ）で処理した。３時間後、反応物を蒸発乾固し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル，０〜１０％２Ｍメタノール性アンモニア／ジクロロメタン）により精製して、表題化合物を白色固体フォーム（０．０６６ｇ）として得た。ESMS m/z 1359 [M+H]+。
【０２５１】
ｅ）４”−Ｏ−（２−｛［２−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）−エチル］−メチルアミノ｝−エチル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ１１，１２−炭酸エステルビストリフルオロ酢酸塩
実施例１ｄ（０．０６６ｇ）を、エタノール（２０ｍＬ）およびジオキサン（１０ｍＬ）中、水酸化パラジウム（２０％／カーボン，０．０８０ｇ）により５０ｐｓｉで７２時間水素化した。触媒を濾過により除去し、ジオキサンおよびエタノールでよく洗浄し、合わせた濾液を蒸発乾固した。残渣をエタノール（２０ｍＬ）およびジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、２８％ホルムアルデヒド（２ｍＬ）水溶液、０．７ＭｐＨ４．５酢酸緩衝液（２ｍＬ）および水酸化パラジウム（２０％／カーボン，０．０８０ｇ）を加えた。混合物を５０ｐｓｉでさらに５日水素化し、ついで触媒を濾過により除去し、ジオキサンおよびエタノールでよく洗浄し、合わせた濾液を蒸発乾固した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル，５〜１０％メタノール／ジクロロメタンついで１０〜２０％２Ｍメタノール性アンモニア／ジクロロメタン）により精製した。後部の分画は、不純な表題化合物を含んでいた。前部の分画は、３’−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４”−Ｏ−（２−｛［２−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）−エチル］−メチルアミノ｝−エチル）−６−Ｏ−メチル−３’−Ｎ−デスメチル−エリスロマイシンＡ１１，１２−炭酸エステル（０．０１ｇ）を含んでおり、これをエタノール（１０ｍＬ）およびジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、パラジウム（１０％／カーボン，０．１ｇ）により５０ｐｓｉで水素化した。３時間後、２８％ホルムアルデヒド（１．５ｍＬ）水溶液、０．７ＭｐＨ４．５酢酸緩衝液（２．５ｍＬ）を加え、水素化を２４時間続けた。濾過し、留去した後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル，２〜１５％２Ｍメタノール性アンモニア／ジクロロメタン）により精製して、不純な生成物を得た。不純な表題化合物の両方のバッチを分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％トリフルオロ酢酸溶離液）により精製して、表題化合物を粘性物質（０．００４ｇ）として得た。ESMS m/z 1119 [M+H]+。
【０２５２】
実施例２：
４”−Ｏ−（３−｛［２−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）エチル］−メチルアミノ｝−プロピル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ１１，１２−炭酸エステル
【化５０】
2007502313.tif 000052
【０２５３】
ａ）２’−Ｏ，３’−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−４”−Ｏ−（３−ヒドロキシプロピル）−３’−Ｎ−デスメチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ１１，１２−炭酸エステル
実施例１ｃ（０．９７ｇ，０．９０８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中、９−ＢＢＮ（０．５Ｍ／テトラヒドロフラン，３．６ｍＬ）で処理した。１．５時間後、反応物を０℃に冷却し、水酸化ナトリウム（２Ｍ，１．５ｍＬ）および過酸化水素（２７％水溶液，２．１ｍＬ）を加えた。５分後、冷却浴を取り除き、反応物を１５分間撹拌し、ついでジエチルエーテルおよび水で希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発乾固した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル，０〜５０％酢酸エチル／ジクロロメタン）により精製して、表題化合物を白色固体フォーム（０．８０ｇ，７６％）として得た。ESMS m/z 1103 [M+NH4]+, 1108 [M+Na]+。
【０２５４】
ｂ）２’−Ｏ，３’−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）−エチルアミノ］−プロピル｝］−６−Ｏ−メチル−３’−Ｎ−デスメチル−エリスロマイシンＡ１１，１２−炭酸エステルトリフルオロ酢酸塩
実施例２ａ（０．４１１ｇ，０．３７８ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（６ｍＬ）中、０℃、アルゴン雰囲気下でデス・マーチン・ペルヨージナン（０．１７６ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、冷却浴を取り除き、反応物をさらに３０分間撹拌し、ついでジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発乾固して、表題化合物を白色固体フォーム（０．４２ｇ）として得た。この物質（０．１６９ｇ）を、メタノール（２ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中、酢酸（０．２ｍＬ）、７−（２−アミノエチルアミノ）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（０．０４８ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０２ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）で処理した。１．５時間後、反応物を蒸発乾固し、残渣を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％トリフルオロ酢酸溶離液）により精製して表題化合物（０．１０ｇ）を得た。ESMS m/z 1373 [M+H]+。
【０２５５】
ｃ）４”−Ｏ−（３−｛［２−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）−エチル］−メチルアミノ｝−プロピル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ１１，１２−炭酸エステル
実施例２ｂ（０．１ｇ）を、エタノール（２０ｍＬ）およびジオキサン（１０ｍＬ）中、パラジウム（１０％／カーボン，０．０５０ｇ）により５０ｐｓｉで７時間水素化し、２８％ホルムアルデヒド（２．５ｍＬ）水溶液、０．７ＭｐＨ４．５酢酸緩衝液（５ｍＬ）を加え、水素化を２４時間続けた。濾過し、留去した後、残渣にジクロロメタン（１０ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）を加え、不溶性物質を濾過により除去した。可溶性物質を２〜１５％２Ｍメタノール性アンモニア／ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルカラムに通過させた。表題物質を含む分画をエタノール（１０ｍＬ）、２８％ホルムアルデヒド水溶液（１ｍＬ）および０．７ＭｐＨ４．５酢酸緩衝液（２ｍＬ）に溶解し、混合物をパラジウム（１０％／カーボン，０．１ｇ）により、５０ｐｓｉで３０分間水素化した。触媒を濾過により除去し、残渣を蒸発乾固した。残渣にジクロロメタン（１０ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）を加え、不溶性物質を濾過により除去した。可溶性物質を２〜１５％２Ｍメタノール性アンモニア／ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルカラムを通過させて、表題化合物を粘性物質（０．０１２ｇ）として得た。1H NMR (CD3OD) (特に) 1.8 (2H, m), 2.4 (3H, s), 2.6 (2H, m), 2.8 (2H, m), 3.5 (2H, m), 3.7 (2H, m), 4.55 (1H, d), 4.65 (1H, s), 4.85 (1H, d), 5.0 (1H, dd), 7.2 (1H, d), 7.8 (1H, d), 8.7 (1H,s); ESMS m/z 1133 [M+H]+。
【０２５６】
実施例３：４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）−エチルアミノ］−プロピル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ１１，１２−炭酸エステルビストリフルオロ酢酸塩
【化５１】
2007502313.tif 000053
【０２５７】
ａ）４”−Ｏ−（３−ヒドロキシプロピル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ１１，１２−炭酸エステル
実施例２ａ（２．５７ｇ，２．３７ｍｍｏｌ）を、エタノール（２５ｍＬ）およびジオキサン（２５ｍＬ）中、パラジウム（１０％／カーボン，０．２ｇ）により５０ｐｓｉで２６時間水素化した。触媒を濾過により除去し、可溶性物質をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、ｐＨ４．５緩衝液（４ｍＬ）および３７％ホルムアルデヒド水溶液（４ｍＬ）を加え、混合物をパラジウム（１０％／カーボン，０．５ｇ）により、５０ｐｓｉで水素化した。１８時間後、反応混合物を濾過し、触媒をエタノールおよびジオキサンでよく洗浄した。合わせた濾液を０〜１０％２Ｍメタノール性アンモニア／ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色フォーム（１．２１ｇ）として得た。ESMS m/z 832 [M+H]+。
【０２５８】
ｂ）４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）−エチルアミノ］−プロピル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ１１，１２−炭酸エステルビストリフルオロ酢酸塩
実施例３ａ（０．０９９ｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（２ｍＬ）中、０℃、アルゴン雰囲気下でデス・マーチン・ペルヨージナン（０．１７６ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、反応物を放置して２０℃に加温した。合計１００分間の反応時間の後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固して、粗アルデヒドを白色固体フォームとして得た。この物質を、ＤＭＦ（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中、酢酸（０．１ｍＬ）、中間体２（０．０３８ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（０．０１ｇ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１５ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）で処理した。１４時間後、反応物を蒸発乾固し、残渣を５〜２０％２Ｍメタノール性アンモニア／ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより部分精製し、ついで分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％トリフルオロ酢酸溶離液）により表題化合物（０．０１３ｇ）を得た。ESMS m/z 1090 [M+H]+。
【０２５９】
実施例４：
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルスルファニル）−エチルアミノ］−プロピル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ１１，１２−炭酸エステル二ギ酸塩
【化５２】
2007502313.tif 000054
【０２６０】
実施例３ａ（０．１２５ｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中、アルゴン雰囲気下でデス・マーチン・ペルヨージナン（０．０９５ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。３．５時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固して、粗アルデヒドを白色固体フォームとして得た。この物質を、ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）およびメタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、酢酸（０．３ｍＬ）、中間体３（０．０８１ｇ，０．２ｍｍｏｌ）酢酸ナトリウム（０．０２４ｇ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１５ｇ）で処理した。３時間後、反応物を蒸発乾固し、残渣を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％ギ酸溶離液）により精製して、表題化合物（０．０２４ｇ）を得た。1H NMR δ (CDCl3) (特に) 1.6 (3H, t), 2.0 (2H, m), 3.05 (2H, m), 3.65 (1H, m), 3.85 (1H, m), 4.4 (2H, q), 4.55(1H, d), 4.6 (1H, s), 4.85 (1H, d), 5.0 (1H, dd), 7.65 (1H, d), 7.85 (1H, d), 8.35 (2H, s), 8.4 (1H, s); ESMS m/z 1106 [M+H]+。
【０２６１】
実施例５：
４”−Ｏ−｛３−［３−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロピルアミノ］−プロピル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ二ギ酸塩
【化５３】
2007502313.tif 000055
【０２６２】
ａ）４”−Ｏ−（１−イミダゾール−１−イル−カルボニル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（３０ｇ，４０．１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中、氷浴で冷却しながら、カルボニルジイミダゾール（１６ｇ，９７ｍｍｏｌ）で少量ずつ処理した。１時間後、冷却浴を取り外した。さらに４８時間後、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を加えると表題化合物がゆっくり沈殿し、これを濾過により回収し、乾燥して表題化合物（２４．７ｇ）を得た。母液をジエチルエーテルで抽出し、さらに物質（８．５ｇ）を得、これをテトラヒドロフラン溶液から水を加えて沈殿させ、表題化合物（３．９２ｇ，合計で２８．６４ｇ）をさらに得た。ESMS m/z 842 [M+H]+。
【０２６３】
ｂ）４”−Ｏ−（アリルオキシカルボニル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
実施例５ａ（２８．６４ｇ，３４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中、０℃に冷却し、アリルアルコール（１３．６ｍＬ）およびＤＢＵ（５．２３ｍＬ）で処理した。反応物を０℃で２．５時間、そして２０℃で１．７５時間撹拌した。反応混合物を３％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、２層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水で洗浄した。乾燥し、蒸留乾固した後、残渣を石油エーテル（ｂｐ４０〜６０ｏＣ）で粉末化して、表題化合物を固体（２５．０８ｇ）として得た。ESMS m/z 832 [M+H]+。
【０２６４】
ｃ）４”−Ｏ−（アリルオキシカルボニル）−９−ジヒドロ−９−メトキシ−２’，１１−ビス−Ｏ−トリメチルシリル−６−Ｏ−メチル−９，１２−アンヒドロ−エリスロマイシンＡ
【化５４】
2007502313.tif 000056
【０２６５】
実施例５ｂ（２２．２９ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１００ｍＬ）中、クロロトリメチルシラン（２６ｍＬ）で処理した。反応物を２０℃で６時間撹拌し、４℃で１６時間放置した。反応混合物を減圧下で蒸発乾固し、残渣をメタノール（１００ｍＬ）に溶解した。２０℃で８０分後、溶媒を減圧下で留去し、残渣を酢酸エチルおよび水に溶解した。２層を分離し、有機層を乾燥し、減圧下で蒸発乾固した。トルエン（２ｘ５００ｍＬ）を加え、減圧下で留去して、粗製表題化合物を白色フォーム（２６．２７ｇ）として得た。この物質（５．８ｇ）を０〜３％２Ｍメタノール性アンモニア／ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色フォーム（３．０ｇ）として得た。ESMS m/z 990 [M+H]+。
【０２６６】
ｄ）４”−Ｏ−アリル−９−ジヒドロ−９−メトキシ−２’，１１−ビス−Ｏ−トリメチルシリル−６−Ｏ−メチル−９，１２−アンヒドロ−エリスロマイシンＡ
実施例５ｃ（３．０ｇ，３．０３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中、アルゴン雰囲気下、還流条件下でテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．１ｇ）で処理した。３５分後、アリル炭酸ｔ−ブチル(F. Houlihan et al, Can. J. Chem. 1985, 63, 153; 1.2 mL)およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１ｇ）を加え、還流をさらに１時間続けた。反応物を減圧下で蒸発乾固し、残渣を０〜５％２Ｍメタノール性アンモニア／ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．０７ｇ）を白色フォームとして得た。ESMS m/z 946 [M+H]+。
【０２６７】
ｅ）９−ジヒドロ−４”−Ｏ−（３−ヒドロキシプロピル）−９−メトキシ−２’，１１−ビス−Ｏ−トリメチルシリル−６−Ｏ−メチル−９，１２−アンヒドロ−エリスロマイシンＡ
実施例５ｄ（０．２５５ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中で、９−ＢＢＮ（０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液，１．６ｍＬ）で処理した。３０分後、反応物を０℃に冷却し、予冷した水酸化ナトリウム（２Ｍ，０．５ｍＬ）および過酸化水素（２７％水溶液，０．６８ｍＬ）の混合物を加えた。これを０℃で１０分間撹拌し、ついで冷却したジエチルエーテルおよび水を加えた。２層を分離し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。乾燥し、減圧下で留去し、残渣を０〜１０％２Ｍメタノール性アンモニア／ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色フォーム（０．１６ｇ）として得た。ESMS m/z 964 [M+H]+。
【０２６８】
ｆ）４”−Ｏ−｛３−［３−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロピルアミノ］−プロピル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ二ギ酸塩
実施例５ｅ（０．１６ｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中、アルゴン雰囲気下でデス・マーチン・ペルヨージナン（０．０８５ｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固して、粗アルデヒドを粘性物質として得た。この物質をメタノール（２．５ｍＬ）およびジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶解し、酢酸（０．２５ｍＬ）、酢酸ナトリウム（０．０２８ｇ）、３Ａモレキュラーシーブ（０．３ｇ）、中間体４（０．０６２５ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３０ｇ）で処理した。２時間後、反応物を蒸発乾固し、トルエン（５ｍＬ）を加え、留去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％ギ酸溶離液）により精製し、分画を２０℃で１時間放置すると、保護が外れた。さらに分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％ギ酸溶離液）により精製して、表題化合物（０．０３４ｇ）を得た。ESMS m/z 1062 [M+H]+。
【０２６９】
実施例６：
４”−Ｏ−｛３−［２−（２−カルボキシ−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イルオキシ）−エチルアミノ］−プロピル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ１１，１２−炭酸エステル二ギ酸塩
【化５５】
2007502313.tif 000057
【０２７０】
実施例３ａ（０．２５ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中、アルゴン雰囲気下でデス・マーチン・ペルヨージナン（０．１４ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、デス・マーチン・ペルヨージナン（０．１４ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）をさらに加え、反応物をさらに１．５時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固して、粗アルデヒドを白色固体フォームとして得た。この物質（０．０４２ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）に、メタノール／ＤＣＭ（１：１，２ｍＬ）中、酢酸ナトリウム（０．００８ｇ，０．１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１ｍＬ）、中間体５（０．０２ｇ，純度８０％，０．０５ｍｍｏｌ）、および３Ａモレキュラーシーブ（０．１ｇ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、ついでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．００６３ｇ，０．１ｍｍｏｌ）のメタノール（０．２ｍＬ）溶液を加え、撹拌を３時間続けた。ついで反応物を濾過し、メタノールでよく洗浄し、濾液を留去した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＨＣＯ２Ｈ溶離液）により精製して、表題化合物を黄白色固体（０．０３１ｇ）として得た。ESMS m/z 1102 [M+H]+。
【０２７１】
実施例７：
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロピルアミノ］−プロピル｝−６−Ｏ−メチル−１１−デスオキシ−１１−（Ｒ）−メチルアミノ−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルバメートギ酸塩
【化５６】
2007502313.tif 000058
【０２７２】
ａ）２’−Ｏ−アセチル−４”−Ｏ−アリル−６−Ｏ−メチル−１１−デスオキシ−１１−（Ｒ）−メチルアミノ−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルバメート
中間体７（０．３１５ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、アリル炭酸ｔ−ブチル（０．０７９ｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０３５ｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）で４時間還流した。アリル炭酸ｔ−ブチル（０．０７９ｇ，０．５ｍｍｏｌ）をさらに加え、還流をさらに２時間続けた。アリル炭酸ｔ−ブチル（０．０４ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をさらに加え、還流をさらに１．５時間続けた。ついで混合物を蒸発乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ）により精製した。０〜４．５％２Ｍメタノール性アンモニア／ジクロロメタンで溶離して、表題化合物（０．２９４ｇ）を得た。ESMS m/z 869 [M+H]+。
【０２７３】
ｂ）４”−Ｏ−アリル−６−Ｏ−メチル−１１−デスオキシ−１１−（Ｒ）−メチルアミノ−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルバメート
実施例７ａ（０．２７ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中、６０℃で８．５時間、４５℃で１５時間、そして６０℃で３時間加熱した。ついで混合物を蒸発乾固して、表題化合物を白色固体（０．２４４ｇ）として得た。ESMS m/z 827 [M+H]+。
【０２７４】
ｃ）２’−Ｏ，３’−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−３’−Ｎ−デスメチル−４”−Ｏ−アリル−６−Ｏ−メチル−１１−デスオキシ−１１−（Ｒ）−メチルアミノ−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルバメート
実施例７ｂ（０．２４ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（０．４ｇ）を、クロロギ酸ベンジル（２ｍＬ）中、６０℃で３時間加熱した。冷却後、混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（５０ｇ）により精製した。０〜５０％酢酸エチル／石油エーテルで溶離して、表題化合物を白色固体（０．２７２ｇ）を得た。ESMS m/z 1098 [M+NH4]+。
【０２７５】
ｄ）２’−Ｏ，３’−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−３’−Ｎ−デスメチル−４”−Ｏ−（３−ヒドロキシプロピル）−６−Ｏ−メチル−１１−デスオキシ−１１−（Ｒ）−メチルアミノ−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルバメート
実施例７ｃ（０．２７ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８ｍＬ）中、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液，１．５ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）で処理した。４時間後、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（０．５ＭＴＨＦ溶液，０．５ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ）をさらに加えた。さらに１時間後、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液，１ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）をさらに加えた。さらに１時間後、溶液を氷浴中で冷却し、ついで過酸化水素（３０％水溶液，１．７ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）に水酸化ナトリウム（２Ｎ，２．５ｍＬ，５ｍｍｏｌ）を前もって加えたものを加えた。冷却浴を取り外し、混合物を０．５時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、留去して、粗生成物を得た。これを、３０〜８０％酢酸エチル／石油エーテルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ）により精製して、表題化合物を白色固体（０．１３９ｇ）として得た。ESMS m/z 1116 [M+NH4]+。
【０２７６】
ｅ）４”−Ｏ−（３−ヒドロキシプロピル）−６−Ｏ−メチル−１１−デスオキシ−１１−（Ｒ）−メチルアミノ−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルバメート
実施例７ｄ（０．１３７ｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）および１，４−ジオキサン（６ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム／カーボン（５０％水性ペースト，０．０６ｇ）で６．５時間水素化した。ついでホルムアルデヒド（３７％水溶液，０．３ｍＬ）、ｐＨ４．５酢酸緩衝液（０．３ｍＬ）および追加の触媒（０．０５ｇ）を加え、混合物を１６時間水素化した。ついで混合物を濾過し、エタノールおよび１，４−ジオキサンでよく洗浄した。濾液を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５ｇ）により精製した。０〜６％２Ｍメタノール性アンモニア／ジクロロメタンで溶出して、表題化合物を白色フォーム（０．０８３ｇ）として得た。ESMS m/z 845 [M+H]+。
【０２７７】
ｆ）４”−Ｏ−（３−オキソプロピル）−６−Ｏ−メチル−１１−デスオキシ−１１−（Ｒ）−メチルアミノ−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルバメート
実施例７ｅ（０．０８２ｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（３ｍＬ）中、デス・マーチン・ペルヨージナン（０．０４７ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１．７５時間撹拌し、ついで酸化剤（０．０１８ｇ）をさらに加えた。さらに１．５時間後、反応物をＤＣＭで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、留去して、粗製表題化合物を白色フォーム（０．０８６ｇ）として得、これを精製せずに用いた。ESMS m/z 843 [M+H]+。
【０２７８】
ｇ）４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロピルアミノ］−プロピル｝−６−Ｏ−メチル−１１−デスオキシ−１１−（Ｒ）−メチルアミノ−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルバメートギ酸塩
酢酸ナトリウム（０．０１６４ｇ，０．２ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２ｍＬ）、中間体４（０．０２７４ｇ，０．１ｍｍｏｌ）、および３Ａモレキュラーシーブ（０．２ｇ）に、メタノール／ＤＣＭ（１：１，４ｍＬ）中の実施例７ｆ（０．０８２ｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０分間撹拌し、ついでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１２６ｇ，０．２ｍｍｏｌ）のメタノール（０．３ｍＬ）溶液を加え、撹拌を１６時間続けた。ついで反応物を濾過し、メタノールおよびＤＣＭでよく洗浄し、濾液を留去した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＨＣＯ２Ｈ溶離液）により精製して、表題化合物をオフホワイト粉末（０．０３８ｇ，３５％）として得た。ESMS m/z 1101 [M+H]+。
【０２７９】
実施例８：
４”−Ｏ−｛３−［３−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロピルアミノ］−プロピル｝−６−Ｏ−メチル−１１−デスオキシ−１１−（Ｒ）−アミノ−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルバメートギ酸塩
【化５７】
2007502313.tif 000059
【０２８０】
ａ）２’−Ｏ，３’−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−３’−Ｎ−デスメチル−４”−Ｏ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−オキシ）プロピル］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ１１，１２−炭酸エステル
実施例２ａ（１．８５ｇ，１．７１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、イミダゾール（０．１２８ｇ，１．８８ｍｍｏｌ）および塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（０．２８３ｇ，１．８８ｍｍｏｌ）で順次処理した。混合物を２０時間撹拌し、ついで留去した。水を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、留去した。残渣を、１２〜４２％酢酸エチル／石油エーテルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィー（１００ｇ）により精製して、表題化合物を白色フォーム（１．９２３ｇ）として得た。ESMS m/z 1217 [M+NH4]+。
【０２８１】
ｂ）２’−Ｏ，３’−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−３’−Ｎ−デスメチル−４”−Ｏ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−オキシ）プロピル］−６−Ｏ−メチル−１１−デスオキシ−１１−（Ｒ）−アミノ−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルバメート
実施例８ａ（１．９ｇ，１．５８ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（１．２８ｇ，７．２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．０１ｇ）およびＤＢＵ（０．０８ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、４０℃に加熱し、１７時間撹拌した。カルボニルジイミダゾールおよびＤＢＵをさらに少しずつ加え、反応物を６０℃で６時間、ついで５０℃で１６時間加熱した。ついで混合物を氷浴で冷却し、アンモニアガスを８時間バブリングした。ついで反応物を冷蔵庫中で１４時間保存した。ついで混合物にアルゴンをバブリングし、つぎにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍ ＴＨＦ溶液，１．７４ｍＬ，１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５時間後、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍ ＴＨＦ溶液，１ｍＬ，１ｍｍｏｌ）をさらに加えた。さらに２時間後、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍ ＴＨＦ溶液，０．５ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）をさらに加えた。ついで混合物を６４時間撹拌した。ついで炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、留去した。残渣を２０〜５２％酢酸エチル／石油エーテルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィー（１００ｇ）により精製して、表題化合物を白色フォーム（１．３ｇ）として得た。ESMS m/z 1216 [M+NH4]+。
【０２８２】
ｃ）４”−Ｏ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−オキシ）プロピル］−６−Ｏ−メチル−１１−デスオキシ−１１−（Ｒ）−アミノ−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルバメート
実施例８ｂ（１．４ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム／カーボン（５０％水性ペースト，０．４ｇ）で６時間水素化した。ついで、ホルムアルデヒド（３７％水溶液，４ｍＬ）、ｐＨ４．５酢酸緩衝液（４ｍＬ）および追加の触媒（０．２ｇ）を加え、混合物を２４時間水素化した。ついで混合物を濾過し、メタノールおよび１，４−ジオキサンでよく洗浄した。濾液を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００ｇ）により精製した。０〜７％２Ｍメタノール性アンモニア／ジクロロメタンで溶出し、表題化合物を白色フォーム（０．９６９ｇ）として得た。ESMS m/z 945 [M+H]+。
【０２８３】
ｄ）４”−Ｏ−（３−ヒドロキシプロピル）−６−Ｏ−メチル−１１−デスオキシ−１１−（Ｒ）−アミノエリスロマイシンＡ１１，１２−カルバメート
実施例８ｃ（０．１７ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）および酢酸（０．０２３ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）中、フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ ＴＨＦ溶液，０．４ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を３５℃で７２時間撹拌し、ついで蒸発乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ）により精製した。０〜１１％２Ｍメタノール性アンモニア／ジクロロメタンで溶出して、表題化合物を白色フォーム（０．１５ｇ）として得た。ESMS m/z 831 [M+H]+。
【０２８４】
ｅ）４”−Ｏ−（３−オキソプロピル）−６−Ｏ−メチル−１１−デスオキシ−１１−（Ｒ）−アミノエリスロマイシンＡ１１，１２−カルバメート
実施例８ｄ（０．０８５ｇ，０．１ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中、デス・マーチン・ペルヨージナン（０．０５１ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を加えた。１．３時間撹拌し、ついでＤＣＭで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、留去して、粗製表題化合物を白色フォーム（０．０９７ｇ）として得、これを精製せずに用いた。 ESMS m/z 829 [M+H]+。
【０２８５】
ｆ）４”−Ｏ−｛３−［３−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロピルアミノ］−プロピル｝−６−Ｏ−メチル−１１−デスオキシ−１１−（Ｒ）−アミノ−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルバメートギ酸塩
酢酸ナトリウム（０．０２５ｇ，０．３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２ｍＬ）、中間体４（０．０４３ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、および３Ａモレキュラーシーブ（０．２ｇ）に、メタノール／ＤＣＭ（１：１，４ｍＬ）中の実施例８ｅ（０．０８２ｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、ついでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１２６ｇ，０．２ｍｍｏｌ）のメタノール（０．３ｍＬ）溶液を加え、撹拌を２．５時間続けた。ついで反応物を濾過し、メタノールおよびＤＣＭでよく洗浄し、濾液を留去した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＨＣＯ２Ｈ溶離液）により精製し、表題化合物を黄白色固体（０．０５４ｇ，４６％）として得た。ESMS m/z 1087 [M+H]+。
【０２８６】
実施例９：
４”−Ｏ−｛３−［３−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）プロピルアミノ］−プロピル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ１１，１２−炭酸エステルギ酸塩
【化５８】
2007502313.tif 000060
【０２８７】
実施例１０：
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）エチルアミノ］−プロピル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ１１，１２−炭酸エステルギ酸塩
【化５９】
2007502313.tif 000061
【０２８８】
実施例１１：
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）エチルアミノ］−プロピル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ１１，１２−炭酸エステルギ酸塩
【化６０】
2007502313.tif 000062
【０２８９】
実施例１２：
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−７−イルアミノ）エチルアミノ］−プロピル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ１１，１２−炭酸エステルギ酸塩
【化６１】
2007502313.tif 000063
【０２９０】
４”−Ｏ−（３−ヒドロキシプロピル）−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−炭酸エステル（０．８８３ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、アルゴン雰囲気下で、デス・マーチン・ペルヨージナン（０．４９５ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、デス・マーチン・ペルヨージナン（０．１ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をさらに加え、そして１．５時間後、デス・マーチン・ペルヨージナン（０．１１ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をさらに加えた。混合物をさらに３５分間撹拌し、ついでジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗アルデヒドを白色固体フォームとして得た。この物質を、メタノール（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、ついで等しい量で４分割し、これを一般的還元的アミノ化法に用いた。
【０２９１】
一般的還元的アミノ化法
アルデヒドのメタノール（５ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、酢酸ナトリウム（０．０４４ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．５ｍＬ）、３Ａモレキュラーシーブ（０．５ｇ）、およびアミン（０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、ついでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３３ｇ，０．５ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）溶液を加え、撹拌を２０時間続けた。ついで反応物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これを分取逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＨＣＯ２Ｈ溶離液）により精製し、ついでクロマトグラフィー（シリカゲル，０〜２０％２Ｍメタノール性アンモニア／ジクロロメタン）によりさらに精製して、表題化合物を得た。
【表１】
2007502313.tif 000064
【０２９２】
実施例１３：
４”−Ｏ−（３−｛［３−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）プロピル］−メチルアミノ｝−プロピル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ１１，１２−炭酸エステルギ酸塩
【化６２】
2007502313.tif 000065
【０２９３】
実施例１４：
４”−Ｏ−（３−｛［２−（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）エチル］−メチルアミノ｝−プロピル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ１１，１２−炭酸エステル
【化６３】
2007502313.tif 000066
【０２９４】
実施例１５：
４”−Ｏ−（３−｛［２−（３−カルボキシ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−７−イルアミノ）エチル］−メチルアミノ｝−プロピル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ１１，１２−炭酸エステル
【化６４】
2007502313.tif 000067
【０２９５】
一般的Ｎ−メチル化法
下記の表に記載のアミン出発物質（０．０７２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液に、ギ酸（０．００５ｍＬ，０．１４４ｍｍｏｌ）、およびホルムアルデヒド（３７重量％水溶液）（０．０１１ｍＬ，０．１４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で３時間加熱し、ついで減圧下で濃縮して残渣を得、クロマトグラフィー（シリカゲル，０〜２０％２Ｍメタノール性アンモニア／ジクロロメタン）または分取逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＨＣＯ２Ｈ溶離液）により精製して、表題化合物を得た。
【表２】
2007502313.tif 000068
【０２９６】
実施例１６：
４”−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）プロピルアミノ］エチル｝アジスロマイシン１１，１２−炭酸エステル
【化６５】
2007502313.tif 000069
【０２９７】
ａ）２’−Ｏ−アセチル−アジスロマイシン１１，１２−炭酸エステル
アジスロマイシン１１，１２−炭酸エステル(B. A. Jones et al., Tet. Lett., 1993, 34, 4913; 100 g, 0.13 mol)および炭酸水素ナトリウム（４４ｇ，０．５２ｍｏｌ）のジクロロメタン（４００ｍＬ）懸濁液に、無水酢酸（２０．４ｍＬ，０．２ｍｏｌ）を滴下した。終夜撹拌後、混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、乾燥し、留去して、表題化合物を白色固体として得た。ESMS m/z 818 (MH+)。
【０２９８】
ｂ）２’−Ｏ−アセチル−４”−Ｏ−アリル−アジスロマイシン１１，１２−炭酸エステル
実施例１６ａ（０．４０８ｇ，０．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）に、ｔ−ブチル炭酸アリル（０．３００ｇ，１．８９ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴン雰囲気下、還流条件下で８時間加熱後、混合物を冷却し、溶媒を留去した。メタノール（０〜１％）の含有濃度を漸増させたジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルによる残渣のクロマトグラフィーにより、表題化合物を黄白色粘性物質として得た。ESMS m/z 857 (MH+)。
【０２９９】
ｃ）２’−Ｏ−アセチル−４”−Ｏ−（２−オキソエトキシ）アジスロマイシン１１，１２−炭酸エステル
実施例１６ｂ（０．２０ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）の冷却溶液に、四酸化オスミウム（１５μＬの４％水溶液）を加えた。５分後、固体の過ヨウ素酸ナトリウム（０．２１ｇ，１ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム（０．１９ｇ，１ｍｍｏｌ）を加え、有機物を酢酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分画を乾燥し、留去して、表題化合物を褐色樹脂として得た。ESMS m/z 877 (MNH4+)。
【０３００】
ｄ）４”−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）プロピルアミノ］エチル｝アジスロマイシン１１，１２−炭酸エステル
実施例１６ｃ（０．０５４ｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）、中間体４（０．０５ｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．０１１ｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）の１％酢酸／メタノール（２ｍＬ）溶液を、室温で０．５時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、混合物を濃縮し、逆相液体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た。ESMS m/z 1076 (MH+)。
【０３０１】
実施例１７：
４”−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルスルファニル）エチルアミノ］エチル｝アジスロマイシントリストリフルオロ酢酸塩
【化６６】
2007502313.tif 000070
【０３０２】
ａ）２’−Ｏ−アセチル−４”−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルスルファニル）エチルアミノ］エチル｝アジスロマイシン１１，１２−炭酸エステル
実施例１６ｄに記載の方法と同様の方法を用いて、実施例１６ｃ（０．０５５ｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）および中間体３（０．０３０ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）から表題化合物を白色固体として得た。ESMS m/z 1136 (MH+)。
【０３０３】
ｂ）４”−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルスルファニル）エチルアミノ］エチル｝アジスロマイシントリストリフルオロ酢酸塩
炭酸水素ナトリウム（０．０１０ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を含む実施例１７ａのメタノール（２ｍＬ）溶液を５０℃で撹拌した。４時間後、混合物を冷却し、濾過し、溶媒を留去して粗生成物を得た。逆相液体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色樹脂として得た。ESMS m/z 1094 (MH+)。
【０３０４】
実施例１８：
４”−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−７−イルアミノ）エチル］−アミノ｝−エチル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ一ギ酸塩
【化６７】
2007502313.tif 000071
【０３０５】
ａ）９−ジヒドロ−９−メトキシ−４”−Ｏ−２−オキシエチル−２’，１１−ビス−Ｏ−トリメチルシリル−６−Ｏ−メチル−９，１２−アンヒドロ−エリスロマイシンＡ
実施例５ｄ（０．６ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中、アルゴン雰囲気下で四酸化オスミウム（４％水溶液，０．０４ｍＬ）を加えた。５分後、過ヨウ素酸ナトリウム（０．５３５ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加えた。４．５時間撹拌後、反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）および飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶液を留去して表題物質を白色フォーム（０．６２ｇ）として得た。ESMS m/z 966 [M+H2O+H]+。
【０３０６】
ｂ）４”−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−７−イルアミノ）エチル］−アミノ｝−エチル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ一ギ酸塩
酢酸ナトリウム（０．０２５ｇ，０．３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１５ｍＬ）、中間体６（０．０４１ｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、および３Ａモレキュラーシーブ（０．２ｇ）に、メタノール／ＤＣＭ（１：１，３ｍＬ）中、実施例１８ａ（０．１ｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４５分間撹拌し、ついでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１２８ｇ，０．２ｍｍｏｌ）のメタノール（０．８ｍＬ）溶液を加え、撹拌を３時間続けた。ついで反応物を濾過し、メタノールでよく洗浄し、合わせた濾液を留去した。残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）および１％ギ酸水溶液（１５ｍＬ）に２０℃で１０分間溶解し、ついで蒸留乾固した。粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＨＣＯ２Ｈ溶離液）により精製して、表題化合物を黄色フォーム（０．０３７ｇ）として得た。ESMS m/z 1068 [M+H]+。
【０３０７】
実施例１９：
４”−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−７−イルアミノ）エチル］−メチルアミノ｝−エチル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化６８】
2007502313.tif 000072
【０３０８】
実施例１８（０．０３３ｇ）のクロロホルム（１ｍＬ）溶液に、ギ酸（０．００５ｍＬ，０．１４４ｍｍｏｌ）、およびホルムアルデヒド（３７重量％水溶液）（０．００５ｍＬ，０．１４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で３時間加熱し、ついでさらに試薬を０．００５ｍＬずつ加えた。さらに１．５時間加熱した後、反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これを分取逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＨＣＯ２Ｈ溶離液）により精製して、表題化合物（０．０１６ｇ）を得た。ESMS m/z 1082 [M+H]+。
【０３０９】
実施例２０：
４”−Ｏ−｛３−［３−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロポキシ］−プロピル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ一ギ酸塩
【化６９】
2007502313.tif 000073
【０３１０】
ａ）４”−Ｏ−｛３−［３−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロポキシ］−プロプ−１−エニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡエチルエステル
実施例５ｅ（０．１２ｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）および中間体８（０．１ｇ）に、アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（２ｍＬ）中でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．００７ｇ）を加えた。反応物を１５分間加熱還流し、ついで中間体８（０．１ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．００７ｇ）をさらに加えた。さらに４０分間還流後、中間体８（０．０７５ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．００７ｇ）をさらに加えた。反応物をさらに３５分間還流し、冷却し、蒸発乾固した。残渣をアセトニトリル／０．２Ｍギ酸水溶液（５０ｍＬ，５０：５０）に溶解し、２０℃で２０時間放置した。蒸発乾固後、残渣を０〜１０％２Ｍメタノール性アンモニア／ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を粘性物質（０．１７５ｇ）として得た。ESMS m/z 1089 [M+H]+。
【０３１１】
ｂ）４”−Ｏ−｛３−［３−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロポキシ］−プロピル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡエチルエステル
実施例２０ａ（０．１７５ｇ）を、エタノール中、２０℃１気圧で、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ）により３時間水素化した。反応物を濾過し、濾液を留去して、表題化合物（０．１７５ｇ）を粘性物質として得た。ESMS m/z 1091 [M+H]+。
【０３１２】
ｃ）４”−Ｏ−｛３−［３−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロポキシ］−プロピル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
実施例２０ｂ（０．１７５ｇ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中、アルゴン雰囲気下で、水酸化リチウム（０．０１２ｇ）を含む水（１ｍＬ）で処理した。７５分間撹拌後、反応混合物を少量まで留去し、残渣を水に溶解し、固体ＣＯ２を加えた。蒸発乾固後、残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＨＣＯ２Ｈ溶離液）により精製して、表題化合物（０．０３６ｇ）を得た。ESMS m/z 1063 [M+H]+。
【０３１３】
実施例２１：
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−７−イルアミノ）−エチルアミノ］−プロピル｝−６−Ｏ−メチル−１１−デスオキシ−１１−（Ｒ）−アミノ−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルバメートギ酸塩
【化７０】
2007502313.tif 000074
【０３１４】
実施例２２：
４”−Ｏ−｛３−［２−（２−カルボキシ−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イルオキシ）−エチルアミノ］−プロピル｝−６−Ｏ−メチル−１１−デスオキシ−１１−（Ｒ）−アミノ−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルバメートギ酸塩
【化７１】
2007502313.tif 000075
【０３１５】
実施例２３：
４”−Ｏ−｛３−［３−（３−カルボキシ−１−エチル−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロピルアミノ］−プロピル｝−６−Ｏ−メチル−１１−デスオキシ−１１−（Ｒ）−アミノ−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルバメートギ酸塩
【化７２】
2007502313.tif 000076
【０３１６】
実施例２４：
４”−Ｏ−｛３−［３−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−［１，８］ナフチリジニル）−プロピルアミノ］−プロピル｝−６−Ｏ−メチル−１１−デスオキシ−１１−（Ｒ）−アミノ−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルバメートギ酸塩
【化７３】
2007502313.tif 000077
【０３１７】
実施例２５：
４”−Ｏ−｛３−［３−（２−カルボキシ−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）−プロピルアミノ］−プロピル｝−６−Ｏ−メチル−１１−デスオキシ−１１−（Ｒ）−アミノ−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルバメートギ酸塩
【化７４】
2007502313.tif 000078
【０３１８】
実施例２６：
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−４−Ｈ−キノリジン−７−イルアミノ）−エチルアミノ］−プロピル｝−６−Ｏ−メチル−１１−デスオキシ−１１−（Ｒ）−アミノ−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルバメートギ酸塩
【化７５】
2007502313.tif 000079
【０３１９】
実施例８ｆの方法を用い、下記の表に記載のアミノ酸を表題化合物に変換した。クロマトグラフィー（シリカゲル，０〜２０％２Ｍメタノール性アンモニア／ジクロロメタン）により、および／または必要に応じて分取逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＨＣＯ２Ｈ溶離液）により精製した。
【表３】
2007502313.tif 000080
【０３２０】
実施例２７：
４”−Ｏ−｛３−［［２−（３−カルボキシ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−７−イルアミノ）−エチル］−メチルアミノ］−プロピル｝−６−Ｏ−メチル−１１−デスオキシ−１１−（Ｒ）−アミノ−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルバメートギ酸塩
【化７６】
2007502313.tif 000081
【０３２１】
実施例２８：
４”−Ｏ−｛３−［［２−（２−カルボキシ−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イルオキシ）−エチル］−メチルアミノ］−プロピル｝−６−Ｏ−メチル−１１−デスオキシ−１１−（Ｒ）−アミノ−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルバメートギ酸塩
【化７７】
2007502313.tif 000082
【０３２２】
実施例２９：
４”−Ｏ−｛３−［［３−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロピル］−メチルアミノ］−プロピル｝−６−Ｏ−メチル−１１−デスオキシ−１１−（Ｒ）−アミノ−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルバメートギ酸塩
【化７８】
2007502313.tif 000083
【０３２３】
実施例３０：
４”−Ｏ−｛３−［［３−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−［１，８］ナフチリジニル）−プロピル］−メチルアミノ］−プロピル｝−６−Ｏ−メチル−１１−デスオキシ−１１−（Ｒ）−アミノ−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルバメート
【化７９】
2007502313.tif 000084
【０３２４】
実施例３１：
４”−Ｏ−｛３−［［３−（２−カルボキシ−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）−プロピル］−メチルアミノ］−プロピル｝−６−Ｏ−メチル−１１−デスオキシ−１１−（Ｒ）−アミノ−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルバメート
【化８０】
2007502313.tif 000085
【０３２５】
実施例３２：
４”−Ｏ−｛３−［［２−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルスルファニル）−エチル］−メチルアミノ］−プロピル｝−６−Ｏ−メチル−１１−デスオキシ−１１−（Ｒ）−アミノ−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルバメート
【化８１】
2007502313.tif 000086
【０３２６】
下記の表に記載の出発物質のクロロホルム（３０ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液に、ギ酸（４当量）、およびホルムアルデヒド（３７重量％水溶液）（２当量）を加えた。混合物を６０℃で３時間加熱し、ついで減圧下で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー（シリカゲル，０〜２０％２Ｍメタノール性アンモニア／ジクロロメタン）および／または分取逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＨＣＯ２Ｈ溶離液）により精製して表題化合物を得た。
【表４】
2007502313.tif 000087
【０３２７】
実施例３３：
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−６−フルオロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）−エチルカルバモイル］−プロピル｝−アジスロマイシン
【化８２】
2007502313.tif 000088
【０３２８】
中間体１６ｃ（１８１．７ｍｇ，０．２２ｍｍｏＬ）およびＨＢＴＵ（８１．７ｍｇ，０．２２ｍｍｏＬ）の乾燥ＤＭＦ（２．６ｍＬ）溶液に、０℃でシリンジを介してＤＩＰＥＡ（２０１．４μＬ，１．４ｍｏｌ当量）を滴下した。混合物を１５分間撹拌し、ついで７−（２−アミノ−エチルアミノ）−６−フルオロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（４８．７ｍｇ，０．１６ｍｍｏＬ）を３０分にわたって加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、ついで水（３０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で２度抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）および飽和食塩水（３０ｍＬ）で順次洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、留去して、１２７．５ｍｇ（７１％）の表題化合物を無色固体として得た。MS (m/z) 1122 (MH+)。
【０３２９】
実施例３４：
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−エチルカルバモイル］−プロピル｝−アジスロマイシン
【化８３】
2007502313.tif 000089
【０３３０】
実施例３３に記載の方法と同様の方法を用いて、中間体１６ｃ（８３４ｍｇ，１．０ｍｍｏＬ）および中間体１（２３４．９ｍｇ，０．７３ｍｍｏＬ）から出発して表題化合物（６２０．５ｍｇ）を得た。MS (m/z) 1138 (MH+)。 
実施例３５：
４”−Ｏ−｛４−［４−（３−カルボキシ−６−フルオロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−アジスロマイシン
【化８４】
2007502313.tif 000090
【０３３１】
実施例３３に記載の方法と同様な方法を用いて、中間体１６ｃ（６６７．２ｍｇ，０．８ｍｍｏＬ）および１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−ピペラジン−１−イル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（１９２．７ｍｇ，０．５８ｍｍｏＬ）から出発して、表題化合物（４６０．３ｍｇ）を得た。MS (m/z) 1148 (MH+)。 
実施例３６：
４”−Ｏ−｛２−［４−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−アジスロマイシン１１，１２−環状炭酸エステル
【化８５】
2007502313.tif 000091
【０３３２】
中間体１５（１１４．４ｍｇ，０．１４ｍｍｏＬ）を０．９ｍＬのメタノールに溶解した。１Ｍメタノール溶液（０．４２ｍＬ）として３当量の中間体１７ｃ（１２６．６ｍｇ，０．４２ｍｍｏＬ）を加え、０．４３ｍＬの１Ｍ酢酸メタノール溶液を加えた。ｐＨを調べ、必要に応じて酢酸により約６に調節した。用事調製した０．３Ｍメタノール溶液（０．１９ｍＬ）としてＮａＣＮＢＨ３を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を数滴の水によりクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１〜５％ＭｅＯＨ／０．５〜１％トリエチルアミン／ジクロロメタン）により精製して、１００．３ｍｇ（７５％）の表題化合物を黄色固体として得た。 MS (m/z) 1102 (MH+)。
【０３３３】
実施例３７：
４”−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−エチルアミノ］−エチル｝−アジスロマイシン１１，１２−環状炭酸エステル
【化８６】
2007502313.tif 000092
【０３３４】
Debono et al. (J. Antibiot. 1989, 42, 1253-1267)の研究を、この方法に合わせて用いた。中間体１５（９５５．９ｍｇ，１．１７ｍｍｏＬ）、中間体１（５６３．１ｍｇ，１．７５ｍｍｏＬ）、および２２．５ｍＬのＥｔＯＡｃの溶液を、撹拌しながら７０℃に加熱した。溶液にギ酸（５８．９ｍｇ，１．２８ｍｍｏＬ）を滴下し、温度を６５℃に下げた。撹拌および加熱を５時間続けた。室温に冷却後、反応溶液を、２５ｍＬずつの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２度洗浄し、ついで２０ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で１度洗浄した。合わせた抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で留去して、粗生成物を黄色フォームとして得た。この物質を１００ｍＬの熱Ｅｔ２Ｏに溶解し、不溶物を濾過し、取っておいた。濾液を３０ｍＬの熱ヘキサンで処理し、再度、得られた不溶性物質を濾過し取っておいた。濾液から余分な溶媒を留去して約７．５ｍＬに濃縮した。得られた溶液を室温まで放冷し、ついで数時間で５℃に冷却した。無色の沈殿物が生成した（６３０．６ｍｇ）。取っておいた不溶物と濾液をあわせ、ついで混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。１％ＮＨ４ＯＨを含有する９：１ ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨで溶出して、追加量の表題化合物（４２０．３ｍｇ，全収率８０％）を得た。MS (m/z) 1122 (MH+)。
【０３３５】
実施例３８：
４”−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−６−フルオロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）−エチルアミノ］−エチル｝−アジスロマイシン１１，１２−環状炭酸エステル
【化８７】
2007502313.tif 000093
【０３３６】
中間体１５（２．１７ｇ，２．６５ｍｍｏＬ）のメタノール（８ｍＬ）溶液に、磁気撹拌しながら７−（２−アミノ−エチルアミノ）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（１．６２ｇ，５．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌後、溶液を０．１５ｍＬ（２．６５ｍｍｏＬ）のＨＯＡｃで処理し、０℃に冷却した。ついで、２ｍＬのＭｅＯＨ中の５６３．４ｍｇ（２．６６ｍｍｏＬ）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を、１０分間にわたって加えた。撹拌と冷却を１０分間続けた。反応混合物を後処理し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、１．９９ｇ（６８％）の表題化合物を得た。MS (m/z) 1108 (MH+)。
【０３３７】
実施例３９：
４”−Ｏ−｛２−［４−（３−カルボキシ−６−フルオロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−アジスロマイシン１１，１２−環状炭酸エステル
【化８８】
2007502313.tif 000094
【０３３８】
実施例３６に記載の方法と同様の方法を用い、中間体１４（８１７ｍｇ，１．０ｍｍｏＬ）および１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−ピペラジン−１−イル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（９９４．１ｍｇ，３．０ｍｍｏＬ）から出発して、表題化合物（７０２．１ｍｇ）を得た。MS (m/z) 1132 (MH+)。 
実施例４０：
４”−Ｏ−｛２−［４−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−アジスロマイシン
【化８９】
2007502313.tif 000095
【０３３９】
実施例３６（１．１０１ｇ，１．０ｍｍｏＬ）のＴＨＦ−水混合物（１：１，１０．０ｍＬ）溶液に、室温でＬｉＯＨ（１９２ｍｇ，４．６ｍｍｏＬ）を加え、得られた反応混合物を同じ温度で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、固体をトルエン（５Ｘ５ｍＬ）で共沸留去し、最後に減圧下で乾燥した。酸塩を水に溶解し、得られた溶液を塩酸水溶液（２Ｍ）を滴下して酸性化した。沈殿を濾過して、６８８．９ｍｇ（６４％）の表題化合物を無色固体として得た。MS (m/z) 1076 (MH+)。
【０３４０】
実施例４１：
４”−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−エチルアミノ］−エチル｝−アジスロマイシン
【化９０】
2007502313.tif 000096
【０３４１】
実施例４０の方法に従って、実施例３７（５０４．９ｍｇ，０．４５ｍｍｏＬ）から出発して、表題化合物（３９９．８ｍｇ）を得た。MS (m/z) 1096 (MH+)。
【０３４２】
実施例４２：
４”−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−６−フルオロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）−エチルアミノ］−エチル｝−アジスロマイシン
【化９１】
2007502313.tif 000097
【０３４３】
実施例４０の方法に従って、実施例３８（６８６．３ｍｇ，０．６２ｍｍｏＬ）から出発して、表題化合物（６７１．１ｍｇ）を得た。MS (m/z) 1082 (MH+)。
【０３４４】
生物学的データ
標準的なマイクロタイター培養液連続希釈試験を用いて、化合物の抗菌活性を試験した。上記の実施例中の化合物は、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae)および化膿連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)のエリスロマイシン感受性株およびエリスロマイシン耐性株に対して１μｇ／ｍｌ以下の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を示した。
【０３４５】
さらに、種々の細菌（黄色ブドウ球菌(S. aureus Smith ATCC 13709株）、肺炎連鎖球菌（S. pneumoniae SP030株）、化膿連鎖球菌（S. pyogenes 3565株）、E．フェカリス（E. faecalis ATCC 29212株)、インフルエンザ菌（H. influenzae ATCC 49247株）、モラクセラ・カタラーリス( M. catarrhalis ATCC 23246株）を含む)に対して試験化合物のＭＩＣ（μｇ／ｍＬ）を測定した。
【０３４６】
実施例１、２、５〜７、１３、１５、１８〜２３、２５および２７〜３２は、S. aureus Smith ATCC 13709株、S. pneumoniae SP030株、S. pyogenes 3565 株およびE．faecalis ATCC 29212株に対して１μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣを有する。
【０３４７】
実施例１、２、４、６、１３〜１６、１８〜２１、２３および２７〜３２は、H. influenzae ATCC 49247株およびM. catarrhalis ATCC 23246株に対して４μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣを有する。
【０３４８】
実施例１〜４、６、７、９〜１５および１８〜３２は、肺炎連鎖球菌および化膿連鎖球菌のエリスロマイシン耐性株に対して１μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣを有する。
【０３４９】
本明細書および特許請求の範囲が一部を形成する本出願は、いずれの後願に関しても優先権の基礎として使用しうるものである。かかる後願の特許請求の範囲は、本明細書に記載のいずれかの特徴または特徴の組み合わせに関するものであることができる。かかる特許請求の範囲は、生成物、組成物、プロセス、または用途の特許請求の範囲の形であることができ、例として、限定するものではないが、本特許請求の範囲を含む。
【国際調査報告】
2007502313.tif 000121
2007502313.tif 000122