(57)【要約】  式(I)【化１】2007513167.tif 000050（式中、Ar1、Ｘ、R3、R4、R5及びR6は本明細書に定義される）の化合物が開示される。本発明の化合物はサイトカインの生成を抑制し、こうしてサイトカイン媒介疾患を治療するのに有益である。また、これらの化合物の調製方法及びこれらの化合物を含む医薬組成物が開示される。
2007513167.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化１】
2007513167.tif 000043
の化合物又はその医薬上許される塩、酸、エステルもしくは異性体。
〔式中、
Ar1は下記の環(i)、(ii)又は(iii)から選ばれ、
【化２】
2007513167.tif 000044
式中、Ａ又はＢの一方は窒素であり、かつ他方は炭素であり、R1はＡ又はＢに共有結合され、窒素がN-R1である場合には、ＡとＢの間の二重結合が存在せず、
R1は水素、NO2、-N(Rc)2、J-C(O)-N(Rc)-もしくはJ-S(O)m-N(Rc)-であり、又は
R1はC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-5アルコキシルもしくはC3-7シクロアルコキシル、C1-5アルキルチオールもしくはC3-7シクロアルキルチオール、C1-5アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アシルオキシ、C1-5アシルアミノ、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、複素環、ヘテロアリール、もしくはニトリルから選ばれ、上記の夫々が可能な場合に必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は必要により更にアルキルスルホニルアミノ、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、及びニトリルで置換されていてもよく、
R2は水素、ハロゲン、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルC1-5アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-5アルキル、オキソ、C1-5アルキルS(O)m-、又はアミノ（必要によりC1-5アルキル、アリール又はアリールC1-5アルキルにより一置換又は二置換されていてもよい）から選ばれる；
【化３】
2007513167.tif 000045
式中、
R1'はＨ、C1-5アルキルS(O)m-、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-5アルコキシルもしくはC3-7シクロアルコキシル、C1-5アルキルチオール、C3-7シクロアルキルチオール、C1-5アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アシルオキシ、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、複素環、複素環C1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-6アルキル、又はニトリルから選ばれ、上記の夫々が可能な場合に必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は必要により更にアルキルスルホニルアミノ、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、及びニトリルで置換されていてもよく、
R2'はニトリル、C1-5アルキルS(O)m-、J-O-C(O)-O-、NH2-C(O)-(CH2)n-、水素、ハロゲン、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルC1-5アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-5アルキル又はアミノ（必要によりC1-5アルキル、アリール又はアリールC1-5アルキルにより一置換又は二置換されていてもよい）から選ばれる；
【化４】
2007513167.tif 000046
式中、ｃは環ｄ（これは5-7員複素環である）に縮合されたベンゾ環である）；
夫々のRxはC1-6アルキル又はC3-7シクロアルキル（夫々が必要によりC1-3アルキルにより置換されていてもよく、また必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、C1-4アシル、アロイル、C1-4アルコキシ（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、C1-6アルコキシカルボニル、炭素環スルホニル及び-SO2-CF3から選ばれ、
ｍ及びｎは０、１又は２であり、
Rcは水素又はC1-5アルキルから選ばれ、
ＪはC1-10アルキル及び炭素環から選ばれ、夫々が必要によりRbにより置換されていてもよく、
R3、R4、R6、R7及びR8は夫々独立に水素、ハロゲン、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルC1-5アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-5アルキル又はアミノ（必要によりC1-5アルキル、アリール又はアリールC1-5アルキルにより一置換又は二置換されていてもよい）から選ばれ、
R5は結合、-O-、-S-、-N<、-NH-、C(O)、線状鎖（-NH(CR7R8)r-、-(CR7R8)r-、-O(CR7R8)r-、-C(O)-O(CR7R8)r-、-S(CR7R8)r-、C(O)(CR7R8)r-及び-C(O)NH(CR7R8)r-から選ばれ、式中、ｒは1-5である)であり、前記R5の夫々が更にRaにより置換されており、又は
R5はアリール、ヘテロアリール又は複素環から選ばれた環系であり、夫々が必要によりRaにより置換されていてもよく、
Ra及びRbは夫々独立に水素、C1-5アルキル、ヒドロキシC1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、炭素環、複素環、ヘテロアリール、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルチオ、アミノ、C1-5アルキルアミノ、C1-5ジアルキルアミノ、C1-5アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アシルオキシ、C1-5アシルアミノから選ばれ、前記の夫々が必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又はRa及びRbはC1-5アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、ニトロ及びニトリルから選ばれ、かつ
ＸはＯ又はＳである〕
【請求項２】
Ar1が(i)である場合、
R1が水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-5アルコキシル又はニトリルから選ばれ、前記の夫々が可能な場合に必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は必要により更にアルキルスルホニルアミノ、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、及びニトリルで置換されていてもよく、
R2が水素、ハロゲン、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルC1-5アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-5アルキル、オキソ、C1-5アルキルS(O)m-、又はアミノ（必要によりC1-5アルキル、フェニル又はフェニルC1-5アルキルにより一置換又は二置換されていてもよい）から選ばれ、
Ar1が(ii)である場合、
R1'がＨ、C1-6アルキル、C1-5アルキルS(O)m-、C1-5アルコキシルC1-5アルキルチオール、NH2-C(O)-(CH2)n-、複素環、複素環C1-6アルキル、ヘテロアリール、又はニトリルから選ばれ、前記の夫々が可能な場合に必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は必要により更にアルキルスルホニルアミノ、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、及びニトリルで置換されていてもよく、
R2'がC1-5アルキルS(O)m-、J-O-C(O)-O-、C1-5アルキル、C1-5アルコキシから選ばれ、又は
Ar1が(iii)である場合、
環ｄが5-6員複素環である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ar1が(i)である場合、
R1が水素、C1-6アルキル又はニトリルから選ばれ、
R2が水素、ハロゲン、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、オキソ又はC1-5アルキルS(O)m-から選ばれ、
Ar1が(ii)である場合、
R1'がＨ、C1-6アルキル、C1-5アルキルS(O)m-、C1-5アルコキシルC1-5アルキルチオール、NH2-C(O)-(CH2)n-、モルホリノC1-6アルキル、ヘテロアリール（ピラゾール、トリアゾール、イミダゾール及びテトラゾールから選ばれる）、及びニトリルから選ばれ、
R2'がC1-5アルキルS(O)m-、J-O-C(O)-O-、C1-5アルキル、C1-5アルコキシから選ばれ、又は
Ar1が(iii)である場合、
環ｄが5-6員複素環であり、その結果、環ｃ及びｄが縮合して下記の環：
【化５】
2007513167.tif 000047
（式中、ＲはＨ又はC1-3アルキルである）
を形成する、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
ＪがC1-10アルキル、アリール又はC3-7シクロアルキルから選ばれ、夫々が必要によりRbにより置換されていてもよく、
Rxが独立にC1-6アルキル（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、アセチル、アロイル、C1-4アルコキシ（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、メトキシカルボニル、フェニルスルホニル及び-SO2-CF3から選ばれ、
ｒが1-4であり、
Ra及びRbが夫々独立に水素、C1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-8シクロアルキルC0-2アルキル、アリール、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルチオ、アミノ、C1-5アルキルアミノ、C1-5ジアルキルアミノ、C1-5アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アシルオキシ、C1-5アシルアミノ、C1-5スルホニルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ニトリルから選ばれ、又は
Ra及びRbが複素環（ピロリジニル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、ジオキサラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラノン、1,3-ジオキサノン、1,4-ジオキサニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリミドニル、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチルスルホンから選ばれる）及び
ヘテロアリール（アジリジニル、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、インダゾリル、トリアゾリル、ピラゾロ〔3,4-b〕ピリミジニル、プリニル、ピロロ〔2,3-b〕ピリジニル、ピラゾロ〔3,4-b〕ピリジニル、ツベルシジニル、オキサゾ〔4,5-b〕ピリジニル及びイミダゾ〔4,5-b〕ピリジニルから選ばれる）から選ばれ、
R7が水素であり、かつ
ＸがＯである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
R5が-O-、-S-、-NH-、C(O)、線状鎖（-NH(CR7R8)r-、-(CR7R8)r-、-O(CR7R8)r-、-C(O)-O(CR7R8)r-、-S(CR7R8)r-、C(O)(CR7R8)r-及び-C(O)NH(CR7R8)r-から選ばれ、式中、ｒは1-3である）であり、前記R5の夫々が更にRaにより置換されている、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
ＪがC1-10アルキルであり、
Rxが独立にC1-6アルキル（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）及びC1-3アルコキシ（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）から選ばれ、
R3及びR4が夫々独立に水素、C1-3アルキル及びクロロから選ばれ、
R6が水素及びアミノから選ばれ、
R5が-NH-、C(O)、線状鎖（-NH(CR7R8)r-、-(CR7R8)r-、-O(CR7R8)r-、-C(O)-O(CR7R8)r-、C(O)(CR7R8)r-及び-C(O)NH(CR7R8)r-から選ばれ、式中、ｒは1-2である）であり、前記R5の夫々が更にRaにより置換されており、
Ra及びRbが夫々独立に水素、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキルC0-2アルキル、アリール、C1-5アルコキシ、アミノ、C1-5アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-3アシルオキシ、C1-3アシルアミノ、C1-3スルホニルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ニトリルから選ばれ、又は
Raがピロリジニル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリミドニル、アジリジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選ばれる、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
ＪがC1-5アルキルであり、
Rxが独立にC1-5アルキル（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）及びC1-2アルコキシ（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）から選ばれ、
R3が水素であり、
R4が水素及びメチルから選ばれ、
R8が水素、メチル、エチル、CH2OH及びCH2OCH3である、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
R3が水素であり、
R4がメチルであり、
Raが水素、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルC0-2アルキル、フェニル、C1-5アルコキシ、アミノ、C1-5アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-3アシルオキシ、C1-3アシルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲンから選ばれ、又は
Raがモルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選ばれる、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Raが水素、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、C1-5アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、C1-3アシルオキシ、C1-3アシルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲンから選ばれ、又は
Raがモルホリニル、ピペリジニル及びピリジニルから選ばれる、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
R5が-NH(CR7R8)r-Ra（式中、Raがフェニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピリジニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、C1-5アルキル及びC1-3アルコキシから選ばれる）である、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ar1が
【化６】
2007513167.tif 000048
であり、又は
Ar1が
【化７】
2007513167.tif 000049
であり、式中、ＲがＨ又はC1-3アルキルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
1-〔5-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-メチルスルファモイル-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-〔5-(5-tert-ブチル-3-1,3-ジオキソラン-2-イル-2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-〔5-(5-tert-ブチル-3-ジメチルアミノメチル-2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-{5-〔5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルカルバモイル〕-2-メチル-フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-{5-〔5-tert-ブチル-3-((S)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イルメチル)-2-メトキシ-フェニルカルバモイル〕-2-メチル-フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-〔5-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-モルホリン-4-イルメチル-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-{5-〔5-tert-ブチル-3-(2-ジメチルアミノ-エチルカルバモイル)-2-メトキシ-フェニルカルバモイル〕-2-メチル-フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-〔5-(5-tert-ブチル-3-{〔(2-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-アミノ〕-メチル}-2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-〔5-(5-tert-ブチル-3-{〔(2-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-アミノ〕-メチル}-2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸((R)-1-フェニル-エチル)-アミド、
1-〔5-(2-tert-ブチル-5-メトキシ-ピリジン-4-イルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド及び
1-〔5-(5-tert-ブチル-2-メタンスルフィニル-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド
から選ばれた化合物又はその医薬上許される塩、酸、エステルもしくは異性体。
【請求項１３】
1-〔5-(5-tert-ブチル-3-シアノ-2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-〔5-(5-tert-ブチル-3-シアノ-2-メタンスルフィニル-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-〔1H-1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-〔5-(6-tert-ブチル-2-シアノ-3-メトキシ-ピリジン-4-イルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-〔5-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-トリフルオロメタンスルホニル-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-〔5-(5-tert-ブチル-3-メタンスルフィニル-2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-〔5-(5-tert-ブチル-2-メチル-ピリジン-3-イルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-〔5-(2-tert-ブチル-5-メタンスルフィニル-ピリジン-4-イルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-〔5-(6-tert-ブチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-〔5-(5-tert-ブチル-2-メチル-ベンゾオキサゾール-7-イルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-〔5-(6-tert-ブチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-〔5-(5-tert-ブチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-7-イルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-〔5-(5-tert-ブチル-2,2-ジメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-〔5-(5-tert-ブチル-2-メチルスルファニル-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-〔5-(5-tert-ブチル-2-メタンスルホニル-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-〔5-(5-tert-ブチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-〔5-(5-tert-ブチル-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-{5-〔5-tert-ブチル-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イルカルバモイル〕-2-メチル-フェニル}-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-〔5-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-ピリジン-3-イルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-〔5-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-〔5-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-ピラゾール-1-イル-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-〔5-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-〔1,2,4〕トリアゾール-1-イル-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-〔5-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-〔1,2,4〕トリアゾール-4-イル-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-〔5-(5-tert-ブチル-3-イミダゾール-1-イル-2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-〔5-(5-tert-ブチル-2,3-ジメトキシ-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
炭酸5-tert-ブチル-3-{3-〔4-(2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンゾイルアミノ}-2-メトキシ-フェニルエステルエチルエステル、
メチル-カルバミン酸5-tert-ブチル-3-{3-〔4-(2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンゾイルアミノ}-2-メトキシ-フェニルエステル、
1-〔5-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-メチル-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-〔5-(1-アセチル-6-メトキシ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-{5-〔5-tert-ブチル-3-(2-カルバモイル-エチル)-2-メトキシ-フェニルカルバモイル〕-2-メチル-フェニル}-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-{5-〔5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-フェニルカルバモイル〕-2-メチル-フェニル}-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド及び
1-〔5-(5-tert-ブチル-3-カルバモイル-2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド
から選ばれた化合物又はその医薬上許される塩、酸、エステルもしくは異性体。
【請求項１４】
医薬有効量の請求項１記載の化合物及び一種以上の医薬上許される担体及び／又はアジュバントを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１５】
患者に医薬有効量の請求項１記載の化合物を投与することを特徴とする癌疾患の治療方法。
【請求項１６】
骨関節炎、アテローム硬化症、接触皮膚炎、骨吸収疾患、再潅流障害、喘息、多発性硬化症、ギラン-バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、移植片対宿主病、全身エリテマトーデス、インスリン依存性真性糖尿病、慢性関節リウマチ、トキシックショック症候群、アルツハイマー病、糖尿病、炎症性腸疾患、急性及び慢性の痛み、卒中、心筋梗塞（単独又は血栓溶解治療後の）、熱損傷、成人呼吸困難症候群(ARDS)、トラウマに二次的な多発性臓器障害、急性腎炎、急性炎症成分による皮膚炎、急性化膿性脳膜炎、血液透析と関連する症候群、ロイコフェリシス、顆粒球輸注関連症候群、壊死性全腸炎、経皮経腔冠血管形成後の再狭窄、外傷性関節炎、敗血症、慢性閉塞性肺疾患並びに鬱血性心不全から選ばれた疾患又は症状の治療方法であって、前記方法が患者に医薬有効量の請求項１記載の化合物を投与することを特徴とする治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
出願データ
この出願は2003年３月12日に出願された米国仮特許出願第60/526,569号の利益を主張する。
本発明は式(I)の化合物に関する。
【０００２】
【化１】
2007513167.tif 000003
【０００３】
本発明の化合物は炎症プロセスに関係するサイトカインの生成を抑制し、こうして慢性炎症性疾患の如き炎症を伴う疾患及び症状を治療するのに有益である。また、本発明はこれらの化合物の調製方法及びこれらの化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００４】
腫瘍壊死因子(TNF)及びインターロイキン-1(IL-1)はサイトカイン媒介疾患に役割を果たす前炎症性(proinflammatory)サイトカインと集約して称される重要な生物学的実体である。これらは、幾つかのその他の関連分子とともに、感染性物質の免疫学的認識と関連する炎症応答を媒介する。炎症応答は病原感染を制限し、防除するのに重要な役割を果たす。
前炎症性サイトカインの上昇レベルはまた幾つかの自己免疫の疾患、例えば、トキシックショック症候群、慢性関節リウマチ、骨関節炎、糖尿病及び炎症性腸疾患と関連する（Dinarello, C.A.ら, 1984, Rev. Infect. Disease 6:51）。これらの疾患では、炎症の慢性上昇が観察される病態生理学の多くを悪化し、又は生じる。例えば、リウマチ様滑膜組織が軟骨及び骨の分解をもたらす炎症性細胞で侵食されるようになる（Koch, A.E.ら, 1995, J. Invest. Med. 43:28-38）。研究はサイトカインにより媒介された炎症変化が経皮経腔冠血管形成(PTCA)後の再狭窄を含む内皮細胞病因に関係し得ると示唆している（Tashiro, H.ら, 2001 Mar, Coron Artery Dis 12(2):107-13）。これらの疾患における潜在的薬物介入に重要かつ認められた治療アプローチは前炎症性サイトカイン、例えばTNF（その分泌された細胞を含まない形態でTNFαとも称される）及びIL-1βの減少である。幾つかの抗サイトカイン療法が現在臨床試験中である。効力が幾つかの自己免疫疾患でTNFαに対し誘導されるモノクローナル抗体で実証されていた（Heath, P.,“CDP571：操作されたヒトIgG4抗TNFα抗体”サイトカインアンタゴニストに関するIBC会議、フィラデルフィア、PA、1997年４月24-5日）。これらは慢性関節リウマチ、クローン病及び潰瘍性大腸炎の治療を含む（Rankin, E.C.C.ら, 1997, British J. Rheum. 35:334-342及びStack, W.A.ら, 1997, Lancet 349:521-524）。そのモノクローナル抗体は可溶性TNFα及び膜結合TNFの両方に結合することにより機能すると考えられる。
【０００５】
TNFαと相互作用する可溶性TNFα受容体が操作されていた。そのアプローチはTNFαに対し誘導されたモノクローナル抗体について上記されたアプローチと同様である。両方の物質が可溶性TNFαに結合し、こうしてその濃度を低下する。エンブレル（イムネックス、シアトル、WA）と称される、この構築物の一つのバージョンが最近慢性関節リウマチの治療についてのフェーズIII臨床試験で効力を示した（Browerら, 1997, Nature Biotechnology 15:1240）。TNFα受容体の別のバージョン、Ro 45-2081（ホフマン-ラロシェ社、ナットレイ、NJ）はアレルギー性肺炎症及び急性肺障害の種々の動物モデルで効力を示した。Ro 45-2081はＨ鎖IgG1遺伝子のヒンジ領域に融合された可溶性55 kDaヒトTNF受容体から構築された組換えキメラ分子であり、真核生物細胞中で発現される（Renzettiら, 1997, Inflamm. Res. 46:S143）。
IL-1は多数の疾患プロセスで免疫学的エフェクター分子としてかかわっていた。IL-1受容体アンタゴニスト(IL-1ra)がヒト臨床試験で試験されていた。効力が慢性関節リウマチの治療について示された（アントリル、アムゲン）。フェーズIIIヒト臨床試験では、IL-1raは敗血症性ショック症候群の患者で死亡率を低下した（Dinarello, 1995, Nutrution 11, 492）。骨関節炎は関節軟骨の分解を特徴とする遅い進行性の疾患である。IL-1が滑液及び骨関節の軟骨マトリックス中で検出される。IL-1のアンタゴニストが関節炎の種々の実験モデルで軟骨マトリックス成分の分解を減少すると示されていた（Chevalier, 1997, Biomed Pharmacother. 51, 58）。亜酸化窒素(NO)が心血管ホメオスタシス、神経伝達及び免疫機能の媒介物質である。最近、それが改骨成の変調に重要な効果を有すると示されていた。サイトカイン、例えば、IL-1及びTNFがNO生成の強力な刺激物質である。NOは造骨細胞系列及び破骨細胞系列の細胞に効果を有する骨中の重要な調節分子である（Evansら, 1996, J Bone Miner Res. 11, 300）。インスリン依存性真性糖尿病をもたらすβ-細胞分解の促進がIL-1への依存性を示す。この損傷の一部がプロスタグランジン及びトロンボキサンの如きその他のエフェクターにより媒介され得る。IL-1はシクロオキシゲナーゼII及び誘導亜酸化窒素シンセターゼ発現の両方のレベルを調節することによりこのプロセスに影響し得る（McDanielら, 1996, Proc Soc Exp Biol Med. 211, 24）。
【０００６】
サイトカイン生成のインヒビターは誘導シクロオキシゲナーゼ(COX-2)発現をブロックすると予想される。COX-2発現はサイトカインにより増大されると示されており、それは炎症の原因のシクロオキシゲナーゼのイソ型であると考えられる（M.K. O'Banionら, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 1992, 89, 4888）。それ故、IL-1の如きサイトカインのインヒビターは良く知られているNSAIDの如きCOXインヒビターで現在治療される障害に対し効力を示すと予想されるであろう。これらの障害として、急性及び慢性の痛みだけでなく、炎症の症候及び心血管疾患が挙げられる。
幾つかのサイトカインの上昇が活性炎症性腸疾患(IBD)中に実証されていた。腸のIL-1及びIL-1raの粘膜インバランスがIBDの患者に存在する。内因性IL-1raの不十分な生成がIBDの病因に寄与し得る（Cominelliら, 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10, 49）。アルツハイマー病はβ-アミロイドタンパク質付着、神経繊維タングル及び海馬領域中のコリン作用不全の存在を特徴とする。アルツハイマー病に見られる構造及び代謝の損傷はおそらくIL-1の持続上昇のためである（Holdenら, 1995, Med Hypotheses, 45, 559）。ヒト免疫不全ウイルス(HIV)の病因におけるIL-1の役割が同定されていた。IL-1raは急性炎症イベントだけでなく、HIV感染症の病態生理学における異なる疾患段階に明らかな関係を示した（Kreuzerら, 1997, Clin Exp Immunol. 109, 54）。IL-1及びTNFの両方が歯周病に関係している。歯周病と関連する分解プロセスはIL-1及びTNFの両方のディスレギュレーション(disregulation)のためであるかもしれない（Howells, 1995, Oral Dis. 1, 266）。
【０００７】
TNFα及びIL-1βの如き前炎症性サイトカインはまた敗血症性ショック並びに関連心肺機能不全、急性呼吸困難症候群(ARDS)及び多発性臓器不全の重要な媒介物質である。病院で敗血症を示す患者の研究では、相関関係がTNFαとIL-6のレベルと敗血症の合併症の間に見られた（Terreginoら, 2000, Ann. Emerg. Med., 35, 26）。TNFαはまたHIV感染症と関連する、悪液質及び筋肉分解と関係していた（Lahdivertaら, 1988, Amer. J. Med., 85, 289）。肥満は感染症、糖尿病及び心血管疾患の発生率増大と関連している。TNFα発現の異常が上記症状の夫々について観察されていた（Loffredaら, 1998, FASEB J. 12, 57）。TNFαの上昇レベルはその他の食事関連障害、例えば、食欲減退及び神経性異常空腹(bulimia nervosa)に関係することが提案されていた。病態生理学的類似が神経性食欲減退と癌悪液質の間に導かれる（Holdenら, 1996, Med Hypotheses 47, 423）。TNFα生成のインヒビター、HU-211が実験モデルで密閉脳障害の結果を改善すると示された（Shohamiら, 1997, J Neuroimmunol. 72, 169）。アテローム硬化症は炎症成分を有すると知られており、IL-1及びTNFの如きサイトカインがその疾患を促進すると示唆されていた。動物モデルでは、IL-1受容体アンタゴニストが脂肪縞形成を抑制すると示された（Elhageら, 1998, Circulation, 97, 242）。
【０００８】
TNFαレベルは慢性閉塞性肺疾患の患者の気道中で上昇され、それがこの疾患の病原に寄与し得る（M.A. Highamら, 2000, Eur. Respiratory J., 15, 281）。循環TNFαはまたこの疾患と関連する体重低下に寄与し得る（N. Takabatakeら, 2000, Amer. J. Resp.＆Crit. Care Med., 161 (4 Pt 1), 1179）。上昇したTNFαレベルはまた鬱血性心不全と関連することがわかり、そのレベルがその疾患の重度と相関関係付けられた（A.M. Feldmanら, 2000, J. Amer. College of Cardiology, 35, 537）。加えて、TNFαは肺（Borjessonら, 2000, Amer. J. Physiol., 278, L3-12）、腎臓（Lemayら, 2000, Transplantation, 69, 959）、及び神経系（Mitsuiら, 1999, Brain Res., 844, 192）の再潅流損傷に関係していた。
TNFαはまた強力な破骨細胞形成物質であり、骨吸収及び骨吸収を伴う疾患に関係する（Abu-Amerら, 2000, J. Biol. Chem., 275, 27307）。それはまた外傷性関節炎の患者の軟骨細胞中で高度に発現されることがわかった（Melchiorriら, 2000, Arthritis and Rheumatism, 41, 2165）。TNFαはまた腎炎の発生に重要な役割を果たすことが示されていた（Le Hirら, 1998, Laboratory Investigation, 78, 1625）。
誘導亜酸化窒素シンセターゼ(iNOS)の異常な発現は自然高血圧ラットの高血圧と関連していた（Chouら, 1998, Hypertension, 31, 643）。IL-1はiNOSの発現に役割を有し、それ故また、高血圧の病因に役割を有するかもしれない（Singhら, 1996, Amer. J. Hypertension, 9, 867）。
IL-1はまたIL-1ブロッカーで抑制し得るブドウ膜炎をラットで誘発することが示されていた（Xuanら, 1998, J. Ocular Pharmacol. and Ther., 14, 31）。IL-1、TNF及びGM-CSFを含むサイトカインは急性骨髄性白血病芽細胞の増殖を刺激することが示されていた（Bruserud, 1996, Leukemia Res. 20, 65）。IL-1は刺激物質接触皮膚炎及びアレルギー性接触皮膚炎の両方の発生に必須であることが示された。表皮感作はアレルゲンの表皮適用の前に抗IL-1モノクローナル抗体の投与により予防し得る（Mullerら, 1996, Am J Contact Dermat. 7, 177）。IL-1ノックアウトマウスから得られたデータはこのサイトカインについて重要な発熱の関与を示す（Klugerら, 1998, Clin Exp Pharmacol Physiol. 25, 141）。TNF、IL-1、IL-6及びIL-8を含む種々のサイトカインは発熱、倦怠、筋肉痛、頭痛、細胞性代謝異常及び多発性内分泌並びに酵素応答に定型化される急性期反応を開始する（Beisel, 1995, Am J Clin Nutr. 62, 813）。これらの炎症性サイトカインの生成は外傷又は病原性生物侵入の直後に生じる。
【０００９】
その他の前炎症性サイトカインが種々の症状と相関関係付けられていた。IL-8は炎症又は損傷の部位への好中球のインフラックスと相関関係がある。IL-8に対するブロッキング抗体は急性炎症における好中球関連組織損傷におけるIL-8の役割を示していた（Haradaら, 1996, Molecular Medicine Today 2, 482）。それ故、IL-8生成のインヒビターは主として好中球により媒介される疾患、例えば、単独又は血栓溶解療法後の、卒中及び心筋梗塞、熱損傷、成人呼吸困難症候群(ARDS)、トラウマに二次的な多発性臓器損傷、急性腎炎、急性炎症性成分による皮膚病、急性化膿性脳膜炎又はその他の中枢神経系障害、血液透析、ロイコフェリシス(leukopherisis)、顆粒細胞移入関連症候群、及び壊死性全腸炎の治療に有益であり得る。
ライノウイルスは種々の前炎症性サイトカイン、主としてIL-8の生成を誘発し、これが急性鼻炎の如き症候性疾患をもたらす（Wintherら, 1998, Am J Rhinol. 12, 17）。
IL-8により影響されるその他の疾患として、心筋虚血及び再潅流、炎症性腸疾患並びに多くのその他の疾患が挙げられる。
前炎症性サイトカインIL-6は急性期応答と関係していた。IL-6は多発性ミエローマ及び関連プラズマ細胞悪液質を含む幾つかの腫瘍疾患で成長因子である（Treonら, 1998, Current Opinion in Hematology 5:42）。それはまた中枢神経系内の炎症の重要な媒介物質であることが示されていた。IL-6の上昇レベルがAIDS複合痴呆、アルツハイマー病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、CNSトラウマ並びにウイルス性及び細菌性の脳膜炎を含む幾つかの神経障害に見られる（Gruolら, 1997, Molecular Neurobiology 15:307）。IL-6はまた骨多孔症に重要な役割を果たす。マウスモデルでは、それが骨吸収に影響し、破骨細胞活性を誘発することが示されていた（Ershlerら, 1997, Development and Comparative Immunol. 21:487）。顕著なサイトカイン相違、例えば、IL-6レベルが正常な骨とパジェット病の患者からの骨の破骨細胞の間でin vivoで存在する（Millsら, 1997, Calcif Tissue Int. 61, 16）。幾つかのサイトカインが癌悪液質と関係することが示されていた。悪液質の主要パラメーターの重度が抗IL-6抗体又はIL-6受容体アンタゴニストによる処理により軽減し得る（Strassmannら, 1995, Cytokins Mol Ther. 1, 107）。幾つかの感染症、例えば、インフルエンザが症候形成及び宿主防御の両方における主要因子としてIL-6及びIFNαを示す（Haydenら, 1998, J Clin Invest. 101, 643）。IL-6の過剰発現が多発性ミエローマ、慢性関節リウマチ、キャスルマン病、乾癬及び閉経期後の骨多孔症を含む幾つかの疾患の病因に関係していた（Simpsonら, 1997, Protein Sci. 6, 929）。IL-6、及びTNFを含むサイトカインの生成を妨げる化合物がマウスで受動皮膚アナフィラキシーをブロックするのに有効であった（Scholzら, 1998, J. Med. Chem., 41, 1050）。
【００１０】
GM-CSFは幾つかの治療的疾患に関連する別の前炎症性サイトカインである。それは幹細胞の増殖及び分化に影響するだけでなく、急性及び慢性の炎症に関係する幾つかのその他の細胞を調節する。GM-CSFによる治療が焼けど傷治癒、皮膚移植消炎だけでなく、細胞静止薬及び放射線療法誘発粘膜炎を含む幾つかの症状に試みられていた（Masucci, 1996, Medical Oncology 13:149）。GM-CSFはまたAIDS療法に関連するマクロファージ系列の細胞中のヒト免疫不全ウイルス(HIV)の複製に役割を果たすことが明らかである（Croweら, 1997, Journal of Leukocyte Biology 62, 41）。気管支喘息は肺中の炎症プロセスを特徴とする。関係するサイトカインとして、中でもGM-CSFが挙げられる（Lee, 1998, J R Coll Physicians Lond 32, 56）。
【００１１】
インターフェロンγ(IFNγ)は幾つかの疾患に関係していた。それは移植片対宿主疾患の重要な組織病理学的特徴である増大されたコラーゲン付着と関連していた（Parkman, 1998, Curr Opin Hematol. 5, 22）。腎臓移植後に、患者が急性骨髄性白血病と診断された。末梢血サイトカインの回想的分析はGM-CSF及びIFNγの上昇レベルを明らかにした。これらの上昇レベルは末梢血白血球カウントの上昇と合致した（Burkeら, 1995, Leuk Lymphoma. 19, 173）。インスリン依存性糖尿病（型１）の発生はＴ細胞産生IFNγの膵島細胞中の蓄積と相関関係があり得る（Ablumunitsら, 1998, J Autoimmun. 11, 73）。IFNγはTNF、IL-2及びIL-6とともに多発性硬化症(MS)及びAIDS複合痴呆の如き疾患について中枢神経系中の病変の発生の前に殆どの末梢Ｔ細胞の活性化をもたらす（Martinoら, 1998, Ann Neurol. 43, 340）。アテローム硬化症病変は心筋梗塞及び脳梗塞をもたらし得る動脈の疾患をもたらす。多くの活性化された免疫細胞、主としてＴ細胞及びマクロファージがこれらの病変中に存在する。これらの細胞が多量の前炎症性サイトカイン、例えば、TNF、IL-1及びIFNγを生じる。これらのサイトカインはアポトーシス又はアテローム硬化症病変をもたらす周囲の血管平滑筋細胞のプログラムされた細胞死滅を促進することに関係すると考えられる（Geng, 1997, Heart Vessels Suppl 12, 76）。アレルギー性被験者はベスプラ・ベノム（Vespula venom）による抗原投与後にIFNγに特異性のmRNAを生じる（Bonayら, 1997, Clin Exp Immunol. 109, 342）。IFNγを含む、幾つかのサイトカインの発現は遅延型過敏症反応後に増加することが示され、こうしてアトピー性皮膚炎におけるIFNγの役割を示した（Szepietowskiら, 1997, Br J Dermatol. 137, 195）。組織病理学的研究及び免疫組織学的研究が致死性脳マラリアの症例で行なわれた。その他のサイトカインの中で上昇IFNγの証拠が観察され、この疾患における役割を示した（Udomsangpetchら, 1997, Am J Trop Med Hyg. 57, 501）。種々の感染性疾患の病原における遊離基種の重要性が証明されていた。亜酸化窒素合成経路がIFNγの如き前炎症性サイトカインの誘導により或る種のウイルスによる感染に応答して活性化される（Akaikeら, 1998, Proc Soc Exp Biol Med. 217, 64）。Ｂ型肝炎ウイルス(HBV)で慢性感染された、患者は肝硬変及び肝細胞性癌腫を発生し得る。ウイルス遺伝子発現及びHBVトランスジェニックマウス中の複製がIFNγ、TNF及びIL-2により媒介される転写後のメカニズムにより抑制し得る（Chisariら, 1995, Springer Semin Immunopathol. 17, 261）。IFNγはサイトカイン誘導骨吸収を選択的に抑制し得る。それは改骨成における重要な調節分子である亜酸化窒素(NO)の仲介によりこれを行なうことが明らかである。NOは慢性関節リウマチ、腫瘍関連骨溶解及び閉経期後の骨多孔症の如き疾患について骨疾患の媒介物質として関係し得る（Evansら, 1996, J Bone Miner Res. 11, 300）。遺伝子欠損マウスによる研究はIFNγのIL-12依存性生成が早期の寄生虫成長の調節に重要であることを実証していた。このプロセスは亜酸化窒素とは独立であるが、慢性感染症の防除はNO依存性であることが明らかである（Alexanderら, 1997, Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 352, 1355）。NOは重要な血管拡張薬であり、確かな証拠が心血管ショックにおけるその役割について存在する（Kilbournら, 1997, Dis Mon. 43, 277）。IFNγはおそらくTH1表現型のCD4+リンパ球の仲介によりクローン���及び炎症性腸疾患(IBD)の如き疾患における慢性腸炎症の進行に必要とされる（Sartor 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10 Suppl 2, 43）。血清IgEの上昇レベルは種々のアトピー性疾患、例えば、気管支喘息及びアトピー性皮膚炎と関連する。IFNγのレベルは血清IgEと負の相関関係があり、アトピー患者におけるIFNγの役割を示唆した（Teramotoら, 1998, Clin Exp Allergy 28, 74）。
【００１２】
WO 01/01986はTNF-αを抑制する能力を有すると主張されている特別な化合物を開示している。WO 01/01986に開示された或る化合物は下記の疾患を治療するのに有効であると示されている：HIV感染症と関連する痴呆、緑内障、視神経障害、視神経炎、網膜虚血、レーザー誘発視覚損傷、手術又はトラウマ誘発増殖性硝子体網膜症、脳虚血、低酸素虚血、低血糖症、ドモン酸被毒、酸素欠乏症、一酸化炭素もしくはマンガン又はシアン化物被毒、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳膜炎、多発性硬化症及びその他の脱髄疾患、筋萎縮性側索硬化症、頭部及び脊髄のトラウマ、発作、痙攣、オリーブ橋小脳萎縮、神経痛症候群、糖尿病性ニューロパシー、HIV関連ニューロパシー、MERRF症候群及びMELAS症候群、レーバー病、ウェルニッケ脳障害、レット症候群、ホモシスチン尿症、高プロリン血症、高ホモシステイン血症、非ケトン性高血糖、ヒドロキシブチルアミノ酸尿症、亜硫酸塩オキシダーゼ欠乏症、複合系疾患、鉛脳障害、トゥレット症候群、肝性脳障害、薬物常習、薬物トレランス、薬物依存症、鬱病、不安及び精神分裂。WO 02/32862はTNFαを含む前炎症性サイトカインのインヒビターが煙、例えば、シガレットの煙の吸入により生じた肺の急性及び慢性の炎症を治療するのに申し立てによると有益であることを開示している。TNFαアンタゴニストはまた子宮内膜症の治療に明らかに有益である（EP 1022027 A1を参照のこと）。インフリキシマブがまた、RAについての臨床試験で、ベーチェット病、ブドウ膜炎及び強直性脊椎炎を含む種々の炎症性疾患を治療するのに有益であると示されていた。膵臓炎がまた炎症媒介物質生成により調節し得る（J Surg Res 2000年５月15日90(2) 95-101; Shock 1998年９月10(3):160-75を参照のこと）。p38MAPキナーゼ経路がB.ブルグドルフェリ(burgdorferi)誘発炎症に役割を果たし、ライム(Lyme)疾患物質により誘導される炎症を治療するのに有益であり得る（Anguita, J.ら, The Journal of Immunology, 2002, 168:6352-6357）。また、坑腫瘍薬作用におけるMAPKシグナリングについて支持する役割について増大された証拠があり、MAPKモジュレーターが化学治療薬それ自体又は化学感作剤としての潜在性を有し得る（Fan MY.ら, Drug Resistance Updates 2001年８月, 4(4):253-267）。
【００１３】
一種以上の上記炎症性サイトカインの放出を変調する化合物がこれらのサイトカインの放出と関連する疾患を治療するのに有益であり得る。例えば、WO 98/52558はサイトカイン媒介疾患を治療するのに有益であると示されているヘテロアリール尿素化合物を開示している。WO 99/23091は抗炎症薬として有益である尿素化合物の別のクラスを開示している。WO 99/32463はアリール尿素並びにサイトカイン疾患及びタンパク質分解酵素媒介疾患を治療する際のそれらの使用に関する。WO 00/41698はp38MAPキナーゼ疾患を治療するのに有益であると言われているアリール尿素を開示している。
米国特許第5,162,360号明細書は高コレステロール血症及びアテローム硬化症を治療するのに有益であると記載されているN-置換アリール-N'-複素環置換尿素化合物を開示している。二置換アリール化合物及びヘテロアリール化合物がまた米国特許第6,080,763号、同第6,319,921号、同第6,297,381号及び同第6,358,945号に開示されている。これらの特許の化合物は坑サイトカイン活性を有すると主張され、それ故、炎症と関連する疾患を治療するのに有益である。
上記研究はサイトカイン生成の抑制がサイトカイン媒介疾患の治療に有益であるという原理を支持する。それ故、最適化された効力、薬物速度論及び安全性プロフィールでこれらの疾患を治療するための小分子インヒビターに対する要望が存する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
上記研究は小分子化合物によるサイトカイン生成の抑制が種々の症状の治療に有益であるという原理を支持する。
それ故、本発明の目的は式(I)の化合物を提供することである。
【００１５】
【化２】
2007513167.tif 000004
【００１６】
本発明の更なる目的は本発明の新規化合物を使用して、慢性炎症性疾患の如き炎症を伴うサイトカイン媒介疾患及び症状を治療するための方法を提供することである。
本発明の更なる目的は医薬組成物及び上記新規化合物の調製方法を提供することである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
最も広い一般実施態様において、式(I)の化合物又はこれらの医薬上許される塩、酸、エステルもしくは異性体が提供される。
【００１８】
【化３】
2007513167.tif 000005
【００１９】
式中、
Ar1は下記の環(i)、(ii)又は(iii)から選ばれ、
【００２０】
【化４】
2007513167.tif 000006
【００２１】
式中、Ａ又はＢの一方は窒素であり、かつ他方は炭素であり、R1はＡ又はＢに共有結合され、窒素がN-R1である場合には、ＡとＢの間の二重結合が存在せず、
R1は水素、NO2、-N(Rc)2、J-C(O)-N(Rc)-もしくはJ-S(O)m-N(Rc)-であり、又は
R1はC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-5アルコキシルもしくはC3-7シクロアルコキシル、C1-5アルキルチオールもしくはC3-7シクロアルキルチオール、C1-5アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アシルオキシ、C1-5アシルアミノ、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、複素環、ヘテロアリール、もしくはニトリルから選ばれ、上記の夫々が可能な場合に必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は必要により更にアルキルスルホニルアミノ、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、及びニトリルで置換されていてもよく、
R2は水素、ハロゲン、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルC1-5アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-5アルキル、オキソ、C1-5アルキルS(O)m-、又はアミノ（必要によりC1-5アルキル、アリール又はアリールC1-5アルキルにより一置換又は二置換されていてもよい）から選ばれる；
【００２２】
【化５】
2007513167.tif 000007
【００２３】
式中、
R1'はＨ、C1-5アルキルS(O)m-、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-5アルコキシルもしくはC3-7シクロアルコキシル、C1-5アルキルチオール、C3-7シクロアルキルチオール、C1-5アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アシルオキシ、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、複素環、複素環C1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-6アルキル、又はニトリルから選ばれ、上記の夫々が可能な場合に必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は必要により更にアルキルスルホニルアミノ、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、及びニトリルで置換されていてもよく、
R2'はニトリル、C1-5アルキルS(O)m-、J-O-C(O)-O-、NH2-C(O)-(CH2)n-、水素、ハロゲン、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルC1-5アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-5アルキル又はアミノ（必要によりC1-5アルキル、アリール又はアリールC1-5アルキルにより一置換又は二置換されていてもよい）から選ばれる；
【００２４】
【化６】
2007513167.tif 000008
【００２５】
式中、ｃは環ｄ（これは5-7員複素環である）に縮合されたベンゾ環である）；
夫々のRxはC1-6アルキル又はC3-7シクロアルキル（夫々が必要によりC1-3アルキルにより置換されていてもよく、また必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、C1-4アシル、アロイル、C1-4アルコキシ（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、C1-6アルコキシカルボニル、炭素環スルホニル及び-SO2-CF3から選ばれ、
ｍ及びｎは０、１又は２であり、
Rcは水素又はC1-5アルキルから選ばれ、
ＪはC1-10アルキル及び炭素環から選ばれ、夫々が必要によりRbにより置換されていてもよく、
R3、R4、R6、R7及びR8は夫々独立に水素、ハロゲン、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルC1-5アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-5アルキル又はアミノ（必要によりC1-5アルキル、アリール又はアリールC1-5アルキルにより一置換又は二置換されていてもよい）から選ばれ、
R5は結合、-O-、-S-、-N<、-NH-、C(O)、線状鎖（-NH(CR7R8)r-、-(CR7R8)r-、-O(CR7R8)r-、-C(O)-O(CR7R8)r-、-S(CR7R8)r-、C(O)(CR7R8)r-及び-C(O)NH(CR7R8)r-から選ばれ、式中、ｒは1-5である)であり、前記R5の夫々が更にRaにより置換されており、又は
R5はアリール、ヘテロアリール又は複素環から選ばれた環系であり、夫々が必要によりRaにより置換されていてもよく、
Ra及びRbは夫々独立に水素、C1-5アルキル、ヒドロキシC1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、炭素環、複素環、ヘテロアリール、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルチオ、アミノ、C1-5アルキルアミノ、C1-5ジアルキルアミノ、C1-5アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アシルオキシ、C1-5アシルアミノから選ばれ、前記の夫々が必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又はRa及びRbはC1-5アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、ニトロ及びニトリルから選ばれ、かつ
ＸはＯ又はＳである。
別の実施態様において、
Ar1が(i)である場合、
R1が水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-5アルコキシル又はニトリルから選ばれ、前記の夫々が可能な場合に必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は必要により更にアルキルスルホニルアミノ、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、及びニトリルで置換されていてもよく、
R2が水素、ハロゲン、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルC1-5アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-5アルキル、オキソ、C1-5アルキルS(O)m-、又はアミノ（必要によりC1-5アルキル、フェニル又はフェニルC1-5アルキルにより一置換又は二置換されていてもよい）から選ばれ、
Ar1が(ii)である場合、
R1'がＨ、C1-6アルキル、C1-5アルキルS(O)m-、C1-5アルコキシルC1-5アルキルチオール、NH2-C(O)-(CH2)n-、複素環、複素環C1-6アルキル、ヘテロアリール、又はニトリルから選ばれ、前記の夫々が可能な場合に必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は必要により更にアルキルスルホニルアミノ、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、及びニトリルで置換されていてもよく、
R2'がC1-5アルキルS(O)m-、J-O-C(O)-O-、C1-5アルキル、C1-5アルコキシから選ばれ、又は
Ar1が(iii)である場合、
環ｄが5-6員複素環である、上記式(I)の化合物が提供される。
【００２６】
別の実施態様において、
Ar1が(i)である場合、
R1が水素、C1-6アルキル又はニトリルから選ばれ、
R2が水素、ハロゲン、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、オキソ又はC1-5アルキルS(O)m-から選ばれ、
Ar1が(ii)である場合、
R1'がＨ、C1-6アルキル、C1-5アルキルS(O)m-、C1-5アルコキシルC1-5アルキルチオール、NH2-C(O)-(CH2)n-、モルホリノC1-6アルキル、ヘテロアリール（ピラゾール、トリアゾール、イミダゾール及びテトラゾールから選ばれる）、及びニトリルから選ばれ、
R2'がC1-5アルキルS(O)m-、J-O-C(O)-O-、C1-5アルキル、C1-5アルコキシから選ばれ、又は
Ar1が(iii)である場合、
環ｄが5-6員複素環であり、その結果、環ｃ及びｄが縮合して下記の環：
【００２７】
【化７】
2007513167.tif 000009
【００２８】
（式中、ＲはＨ又はC1-3アルキルである）
を形成する、上記式(I)の化合物が提供される。
更に別の実施態様において、
ＪがC1-10アルキル、アリール又はC3-7シクロアルキルから選ばれ、夫々が必要によりRbにより置換されていてもよく、
Rxが独立にC1-6アルキル（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、アセチル、アロイル、C1-4アルコキシ（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、メトキシカルボニル、フェニルスルホニル及び-SO2-CF3から選ばれ、
ｒが1-4であり、
Ra及びRbが夫々独立に水素、C1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-8シクロアルキルC0-2アルキル、アリール、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルチオ、アミノ、C1-5アルキルアミノ、C1-5ジアルキルアミノ、C1-5アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アシルオキシ、C1-5アシルアミノ、C1-5スルホニルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ニトリルから選ばれ、又は
Ra及びRbが複素環（ピロリジニル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、ジオキサラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラノン、1,3-ジオキサノン、1,4-ジオキサニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリミドニル、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチルスルホンから選ばれる）及び
ヘテロアリール（アジリジニル、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、インダゾリル、トリアゾリル、ピラゾロ〔3,4-b〕ピリミジニル、プリニル、ピロロ〔2,3-b〕ピリジニル、ピラゾロ〔3,4-b〕ピリジニル、ツベルシジニル、オキサゾ〔4,5-b〕ピリジニル及びイミダゾ〔4,5-b〕ピリジニルから選ばれる）から選ばれ、
R7が水素であり、かつ
ＸがＯである、先に示された実施態様のいずれかに記載の式(I)の化合物が提供される。
【００２９】
更に別の実施態様において、
R5が-O-、-S-、-NH-、C(O)、線状鎖（-NH(CR7R8)r-、-(CR7R8)r-、-O(CR7R8)r-、-C(O)-O(CR7R8)r-、-S(CR7R8)r-、C(O)(CR7R8)r-及び-C(O)NH(CR7R8)r-から選ばれ、式中、ｒは1-3である）であり、前記R5の夫々が更にRaにより置換されている、直ぐ上に記載された式(I)の化合物が提供される。
更に別の実施態様において、
ＪがC1-10アルキルであり、
Rxが独立にC1-6アルキル（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）及びC1-3アルコキシ（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）から選ばれ、
R3及びR4が夫々独立に水素、C1-3アルキル及びクロロから選ばれ、
R6が水素及びアミノから選ばれ、
R5が-NH-、C(O)、線状鎖（-NH(CR7R8)r-、-(CR7R8)r-、-O(CR7R8)r-、-C(O)-O(CR7R8)r-、C(O)(CR7R8)r-及び-C(O)NH(CR7R8)r-から選ばれ、式中、ｒは1-2である）であり、前記R5の夫々が更にRaにより置換されており、
Ra及びRbが夫々独立に水素、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキルC0-2アルキル、アリール、C1-5アルコキシ、アミノ、C1-5アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-3アシルオキシ、C1-3アシルアミノ、C1-3スルホニルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ニトリルから選ばれ、又は
Raがピロリジニル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリミドニル、アジリジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選ばれる、直ぐ上に記載された式(I)の化合物が提供される。
【００３０】
更に別の実施態様において、
ＪがC1-5アルキルであり、
Rxが独立にC1-5アルキル（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）及びC1-2アルコキシ（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）から選ばれ、
R3が水素であり、
R4が水素及びメチルから選ばれ、
R8が水素、メチル、エチル、CH2OH及びCH2OCH3である、直ぐ上に記載された式(I)の化合物が提供される。
【００３１】
更に別の実施態様において、
R3が水素であり、
R4がメチルであり、
Raが水素、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルC0-2アルキル、フェニル、C1-5アルコキシ、アミノ、C1-5アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-3アシルオキシ、C1-3アシルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲンから選ばれ、又は
Raがモルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選ばれる、直ぐ上に記載された式(I)の化合物が提供される。
更に別の実施態様において、
Raが水素、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、C1-5アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、C1-3アシルオキシ、C1-3アシルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲンから選ばれ、又は
Raがモルホリニル、ピペリジニル及びピリジニルから選ばれる、直ぐ上に記載された式(I)の化合物が提供される。
更に別の実施態様において、
R5が-NH(CR7R8)r-Ra（式中、Raがフェニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピリジニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、C1-5アルキル及びC1-3アルコキシから選ばれる）である、直ぐ上に記載された式(I)の化合物が提供される。
Ar1が(i)である好ましい実施態様として、下記のものが挙げられる。
【００３２】
【化８】
2007513167.tif 000010
【００３３】
Ar1が(ii)である好ましい実施態様として、下記のものが挙げられる。
【００３４】
【化９】
2007513167.tif 000011
【００３５】
下記の化合物が一般スキーム及び下記の実施例に従ってつくられる本発明の代表的な化合物である。
【００３６】
【表１】
2007513167.tif 000012
【００３７】
【表２】
2007513167.tif 000013
【００３８】
又はこれらの医薬上許される塩、酸、エステルもしくは異性体。
上記化合物に加えて、下記の式(I)の化合物が明細書に記載された一般方法によりつくられてもよい。
【００３９】
【表３】
2007513167.tif 000014
【００４０】
【表４】
2007513167.tif 000015
【００４１】
【表５】
2007513167.tif 000016
【００４２】
【表６】
2007513167.tif 000017
【００４３】
又はこれらの医薬上許される塩、酸、エステルもしくは異性体。
この出願に先に開示された全ての化合物において、命名法が構造と一致しない場合には、化合物が構造により特定されることが理解されるべきである。
坑サイトカイン活性を有する医薬組成物としての使用のための式(I)の化合物が本発明によれば特に重要である。
また、本発明はサイトカイン媒介疾患又は症状の治療及び／又は予防のための医薬組成物を調製するための式(I)の化合物の使用に関する。
また、本発明は必要により通常の賦形剤及び／又は担体と合わされてもよい、式(I)の一種以上の化合物又はこれらの医薬上許される誘導体を活性物質として含む、医薬製剤に関する。
“異性体”は１個以上の不斉炭素原子を含む上記化合物のいずれをも含むと理解されるべきであり、ラセミ体及びラセミ混合物、単一鏡像体、ジアステレオマー混合物並びに個々のジアステレオマーとして生じ得る。これらの化合物の全てのこのような異性体形態が本発明に明らかに含まれる。夫々の立体中心(stereogenic)炭素はＲ配置もしくはＳ配置、又はこれらの配置の組み合わせであってもよい。
式(I)の化合物の幾つかは一種より多い互変異性体形態で存在し得る。本発明は全てのこのような互変異性体を使用する方法を含む。
本発明は一種以上の同位元素標識形態を含む上記のあらゆる化合物の使用を含む。本発明の組み合わせの活性薬剤の同位元素標識形態は前記活性薬剤の１個以上の原子が通常自然に見られる前記原子の原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する１個以上の原子により置換されたという事実以外は前記活性薬剤と同じである。容易に商業上入手でき、かつ良く確立された操作に従って本発明の組み合わせの活性薬剤にとり込まれる同位元素の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位元素、例えば、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、及び36Clが夫々挙げられる。上記同位元素及び／又はその他の原子のその他の同位元素の一つ以上を含む本発明の組み合わせの活性薬剤、そのプロドラッグ、又はこれらの医薬上許される塩が本発明の範囲内であることが意図されている。
この明細書に使用される全ての用語は、特にことわらない限り、当業界で知られているそれらの通常の意味で理解されるべきである。例えば、“C1-4アルコキシ”は末端酸素を含むC1-4アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシである。全てのアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は構造上可能な場合に、特に明記されない限り、分岐又は非分岐であると理解されるべきである。
【００４４】
本明細書に使用される“アロイル”という用語は“ベンゾイル”又は“ナフトイル”を意味すると理解されるべきである。
炭素環は３個から12個までの炭素原子を含む炭化水素環を含む。これらの炭素環は芳香族環系又は非芳香族環系であってもよい。非芳香族環系はモノ不飽和又はポリ不飽和であってもよい。好ましい炭素環として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロブタニル及びシクロブチルの如きシクロアルキルに関する或る種の用語は互換可能に使用されるべきである。
“複素環”という用語は安定な非芳香族4-8員（好ましくは、５員又は６員）単環式又は非芳香族8-11員二環式複素環基（これらは飽和又は不飽和であってもよい）を表す。夫々の複素環は炭素原子と窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１個以上、好ましくは１個から４個までのヘテロ原子からなる。複素環は環のいずれの原子により結合されてもよく、これが安定な構造の形成をもたらす。特にことわらない限り、複素環として、例えば、ピロリジニル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、ジオキサラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラノン、1,3-ジオキサノン、1,4-ジオキサニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリミドニル、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチルスルホンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
“ヘテロアリール”という用語は1-4個のヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ及びＳを含む芳香族5-8員単環式又は8-11員二環式環を意味すると理解されるべきである。特にことわらない限り、このようなヘテロアリールとして、アジリジニル、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、インダゾリル、トリアゾリル、ピラゾロ〔3,4-b〕ピリミジニル、プリニル、ピロロ〔2,3-b〕ピリジニル、ピラゾロ〔3,4-b〕ピリジニル、ツベルシジニル、オキサゾ〔4,5-b〕ピリジニル及びイミダゾ〔4,5-b〕ピリジニルが挙げられる。
本明細書に使用される“ヘテロ原子”という用語は炭素以外の原子、例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ及びＰを意味すると理解されるべきである。
全てのアルキル基又は炭素鎖中で、１個以上の炭素原子が必要によりヘテロ原子：Ｏ、Ｓ又はＮにより置換し得る。Ｎが置換されない場合、それはNHであることが理解されるべきであり、またヘテロ原子が分岐又は非分岐炭素鎖内の末端炭素原子又は内部炭素原子を置換してもよいことが理解されるべきである。このような基は本明細書に上記されたようにオキソの如き基により置換されてアルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソ（これらに限定されない）の如き定義をもたらし得る。
本明細書に使用される“アリール”という用語は本明細書に特定された芳香族炭素環又はヘテロアリールを意味すると理解されるべきである。アリール又はヘテロアリールの夫々は、特に明記されない限り、その部分又は完全水素化誘導体を含む。例えば、キノリニルはデカヒドロキノリニル及びテトラヒドロキノリニルを含んでもよく、ナフチルはその水素化誘導体、例えば、テトラヒドロナフチルを含んでもよい。本明細書に記載されたアリール化合物及びヘテロアリール化合物のその他の部分又は完全水素化誘導体は当業者に明らかであろう。
【００４６】
本明細書に使用される“窒素”及び“硫黄”は窒素及び硫黄のあらゆる酸化された形態並びにあらゆる塩基性窒素の四級化形態を含む。例えば、-S-C1-6アルキル基について、特に明記されない限り、これは-S(O)-C1-6アルキル及び-S(O)2-C1-6アルキルを含むと理解されるべきである。
本明細書に使用される“ハロゲン”という用語は臭素、塩素、フッ素又はヨウ素、好ましくはフッ素を意味すると理解されるべきである。定義“部分又は完全ハロゲン化された”、“部分又は完全フッ素化された”、“１個以上のハロゲン原子により置換された”は、例えば、１個以上の炭素原子についてのモノ、ジ又はトリハロ誘導体を含む。アルキルについて、非限定例は-CH2CHF2、-CF3等であろう。
本発明の化合物は当業者により認められるように“化学的に安定”であると意図されている化合物のみである。例えば、“ダングリング原子価”、又は“カルバニオン”を有する化合物は本明細書に開示された本発明の方法により意図されている化合物ではない。
本発明は式(I)の化合物の医薬上許される誘導体を含む。“医薬上許される誘導体”はあらゆる医薬上許される塩もしくはエステル、又は、患者への投与後に、本発明に有益な化合物を（直接又は間接に）与えることができるあらゆるその他の化合物、或いはその薬理学上活性な代謝産物もしくは薬理学上活性な残渣を表す。薬理学上活性な代謝産物は酵素により又は化学的に代謝し得る本発明のあらゆる化合物を意味すると理解されるべきである。これは、例えば、式(I)のヒドロキシル化誘導体化合物又は酸化された誘導体化合物を含む。
医薬上許される塩として、医薬上許される無機及び有機の酸及び塩基から誘導されたものが挙げられる。好適な酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-硫酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸の如きその他の酸は、それら自体では医薬上許されないが、化合物及びそれらの医薬上許される酸付加塩を得る際に中間体として有益な塩の調製に使用し得る。適当な塩基から誘導された塩として、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩及びN-(C1-C4アルキル)4+塩が挙げられる。
加えて、式(I)の化合物のプロドラッグの使用が本発明の範囲内である。プロドラッグとして、簡単な化学変換後に、本発明の化合物を生じるように変性されるこれらの化合物が挙げられる。簡単な化学変換として、加水分解、酸化及び還元が挙げられる。詳しくは、プロドラッグが患者に投与される場合、プロドラッグが先に開示された化合物に変換され、それにより所望の薬理学的効果を与え得る。
【００４７】
一般合成方法
更に、本発明は式(I)の化合物の製造方法を提供する。本発明の化合物は以下に示される一般方法及び実施例、並びに当業者に知られている方法により調製し得る。以下のスキームにおいて、特に明記されない限り、以下に示される式中のAr1、R1-R6及びＸは上記本発明の式(I)の定義中のこれらの基について定義された意味を有するべきである。以下の合成に使用される中間体は市販されており、又は当業者に知られている方法により容易に調製される。これに関して、米国特許第6,358,945号、同第6,492,393号、同第6,608,052号、同第6,765,009号及び同第6,743,788号、米国特許公開番号US2003-0008868A1が更に参考になるかもしれない。上記特許の夫々が参考としてそのまま含まれる。
反応進行が薄層クロマトグラフィー(TLC)の如き通常の方法により監視されてもよい。中間体及び生成物はカラムクロマトグラフィー、HPLC又は再結晶を含む、当業界で知られている方法により精製されてもよい。
R5=-ORaを有する式(I)の化合物はスキームＩに記載されるように調製されてもよい。
スキームＩ
【００４８】
【化１０】
2007513167.tif 000018
【００４９】
スキームＩに示されるように、必要により置換されていてもよい3-アミノ安息香酸(II)を2N HCl又はトリフルオロ酢酸の如き酸性溶液中で、約０℃で、NaNO2と反応させる。生成するジアゾニウム塩をin situで約０℃でNaN3の冷水溶液と反応させてアジドIIIを得る。アジドをシールされた管中でジメチルアセトアミド(DMA)もしくはトルエンの如き好適な溶媒中で約80℃〜100℃で加熱することにより、又はアセトニトリル中でCuIの如き銅塩もしくはエタノール及び水中でアスコルビン酸ナトリウムとともにCu2SO4で処理することによりアルキンエステルIVaと反応させてトリアゾールＶ及びその位置異性体を得る。次いで中間体Ｖを当業界で知られている方法により所望のアニリンAr1NH2とカップリングしてR5=ORaを有する式(I)の所望の化合物を生成する。カップリング方法は、例えば、ジクロロメタン又はTHFの如き好適な溶媒中の塩化オキサリル及びDMFによる処理、続いてジクロロメタンの如き好適な溶媒中の、2,6-ルチジン又は三級アミンの如き好適な塩基の存在下の所望のアニリン化合物Ar1NH2との反応により、酸塩化物への安息香酸Ｖの変換を含んでもよい。また、安息香酸Ｖを当業界で知られている通常のペプチドカップリング条件下でAr1NH2と反応させてもよく、例えば、ＶをDMFの如き好適な溶媒中で1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(EDC)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)で処理し、続いてAr1NH2を添加してもよい。初期に生成された(I)は当業界で知られている方法により更に変性されて本発明の付加的な化合物を得てもよい。これらの方法の幾つかが下記の合成実施例の節に示される。
R5がアリール基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基又は複素環基である式(I)の化合物はスキームIIに示されるようにIIIから調製されてもよい。
スキームII
【００５０】
【化１１】
2007513167.tif 000019
【００５１】
IIIをアルキンエステル(IVa)について上記された所望のR5で置換されたアルキン(IVb)と反応させて所望のケトンVbを得る。上記のようにAr1NH2とカップリングさせて式(I)の所望の化合物を得る。
スキームＩの操作の改良がスキームIIIに示され、以下に記載される。
スキームIII
【００５２】
【化１２】
2007513167.tif 000020
【００５３】
この改良では、3-ニトロ安息香酸VIを先のカップリング工程について記載されたように所望のAr1NH2とカップリングしてアミドVIIを生成する。次いでニトロ基を当業界で知られている方法により、例えば、パラジウム／カーボンの如き好適な触媒の存在下で、１％のHOAcを含むMeOHの如き好適な溶媒中で水素雰囲気下で撹拌することにより還元してアニリンVIIIを得る。上記のようにアジドを生成し、続いて所望のアルキン中間体と反応させて式(I)の所望の化合物を得る。
R5=-NHRaを有する式(I)の化合物は当業界で知られており、スキームIVに示される方法によりR5=-ORaを有する式(I)の化合物から調製されてもよい。
スキームIV
【００５４】
【化１３】
2007513167.tif 000021
【００５５】
Ｉ（R=ORa）を、例えば、MeOHの如き好適な溶媒中で水性塩基による処理により加水分解してカルボン酸Ｉ（R5=-OH）を得る。次いでカルボン酸を当業界で知られており、先に記載され、また下記の合成実施例の節に記載される方法により所望のアミンRaNH2とカップリングして所望の化合物を得る。
アニリン化合物Ar1NH2は当業界で知られている方法により市販の中間体から容易に調製される。これに関して、この節の最初のパラグラフに引用された文献が参考になるかもしれない。
【実施例】
【００５６】
合成実施例
中間体１；中間体２
【００５７】
【化１４】
2007513167.tif 000022
【００５８】
3-アジド-4-メチル安息香酸1.11g（6.27ミリモル）及びアルキルプロピオレート（HCC-CO2R）12.5ミリモルの混合物をシールした管中で一夜にわたってDMA4.2mL中で110℃で撹拌した。得られる褐色の溶液を水に注ぎ、得られる沈殿を濾過し、次いでEtOH/水で再結晶してアルキル1-(2-メチル-5-カルボキシフェニル)-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボキシレートを得た。EtOHから再結晶して異性体上純粋なトリアゾールを得た。
【００５９】
【表７】
2007513167.tif 000023
中間体３；中間体４
【００６０】
【化１５】
2007513167.tif 000024
【００６１】
3-アジド-4-メチル-安息香酸メチルエステル（878mg、4.60ミリモル）及びトリメチルシリルプロピオレート（777mg、5.05ミリモル）をシールした管中で一夜にわたって80℃に加熱した。管を冷却し、内容物をMeOH20mLと混合した。２時間後、混合物を迅速に撹拌している冷水に注ぎ、得られる沈殿を濾過し、空気の下で乾燥させて1-(5-メトキシカルボニル-2-メチル-フェニル)-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸823mgを得た。
上記トリアゾールカルボン酸（780mg、2.99ミリモル）をDMF6mLに溶解し、室温で撹拌し、その間にHATU1.8g（4.73ミリモル）を添加した。HATUが一旦溶解すると、iPr2NEt1.69mLを徐々に添加し、反応容器を０℃の浴に入れた。次いでアミン（4.73ミリモル）を徐々に添加し、容器を室温に徐々に温めた。30分後、混合物を氷冷水に注いだ。沈殿が生成した時、それを濾過し、水洗した。そうではない場合、混合物をその後にEtOAcで２回抽出し、抽出液を水及び食塩水で洗浄した。合わせた有機抽出液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。必要な場合、得られる赤色の残渣をクロマトグラフィーにかけて純粋なアミドを得た。アミドをMeOH12mLに溶解し、4M NaOH 2.23mLを徐々に添加した。２時間撹拌した後、溶媒の半分を除去し、水100mLを添加した。pHを濃HClの添加により<2に調節した。得られる沈殿を濾過し、最初に空気の流れの下、２回目に真空で乾燥させて中間体３又は４を得た。
【００６２】
【表８】
2007513167.tif 000025
中間体５
【００６３】
【化１６】
2007513167.tif 000026
【００６４】
3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メトキシ-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド
HOAc5mL中の5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-ニトロ-フェニルアミン（900mg、4.01ミリモル）の溶液に、濃HCl 5mLを慎重に添加した。その溶液を氷／塩浴で冷却した。水2mL中のNaNO2 500mgの溶液を０℃で滴下して添加した。得られる黒色のスラリーを０℃で30分間撹拌した。ビーカーにHOAc20mL及びCuCl 400mgを仕込んだ。固体の殆どが溶解するまで、ガス状SO2を20分間にわたってその混合物中に慎重に吹き込み、色が黄緑色から青緑色に変化する。この溶液を０℃に冷却し、ジアゾニウム塩懸濁液をSO2溶液に滴下して添加した。窒素ガスが激しく発生された。次いで氷（200g）を添加し、得られる混合物を分離ロートに移した。その混合物をEt2O 100mLで抽出し、全ての酸が中和されるまで抽出液を飽和水溶液で洗浄した（約7x30mL）。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をMeOH中2M CH3NH2 25mLに溶解し、30分間撹拌し、濃縮した。得られる残渣をEt2O（60mL）に溶解し、1M HCl(3x20mL)、水（20mL）、及び食塩水（20mL）で洗浄した。抽出液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン/EtOAcで再結晶して淡褐色の粉末380mgを得た。M+実測値303（M+H）。
中間体６
【００６５】
【化１７】
2007513167.tif 000027
【００６６】
5-tert-ブチル-3-〔1,3〕ジオキソラン-2-イル-2-メトキシ-フェニルアミン
-30℃のMeCN中の5-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド15.0g（84.2ミリモル）の溶液に、テトラフルオロホウ酸ニトロニウム14.5g（109.4ミリモル）を添加した。その温度を１時間にわたって-12℃に徐々に上昇させた。その混合物を飽和NaHCO3とEtOAcに分配した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させた。濾過及び蒸発後に、5-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-3-ニトロ-ベンズアルデヒドを黄色の固体として得た。DMF40mL中のこの物質（6.27g、28.1ミリモル）の部分に、２バッチでK2CO3 19.4gを添加した。このスラリーにMeI 6.12mL（98.3ミリモル）を添加した。その混合物を一夜撹拌し、濾過し、EtOAcで希釈した。この混合物を水洗し、次いで洗浄液をEtOAc（3x150mL）で抽出した。抽出液を水及び食塩水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ヘキサン中５％のEtOAc）にかけて5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-ニトロ-ベンズアルデヒド5.38gをオフホワイトの固体として得た。
ベンゼン50mL中の5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-ニトロ-ベンズアルデヒド1.0g（4.2ミリモル）、エチレングリコール1.18mL、及びpTSA水和物0.4gの溶液をディーン-スターク条件下で24時間還流した。ベンゼンを蒸発させ、得られる油をEtOAcに再度溶解した。有機層を水、飽和NaHCO3溶液、及び食塩水で洗浄した。抽出液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ヘキサン中10％のEtOAc）にかけて2-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-〔1,3〕ジオキソラン1.0gを明黄色の油として得た。
THF30mL中の2-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-〔1,3〕ジオキソラン841mg（2.99ミリモル）の溶液に、Pd/C 252mgを添加した。反応チャンバーを真空下で排気し、バルーンからの水素を仕込んだ。その溶液を室温で一夜撹拌した。その溶液をEtOAcでセライトのプラグで濾過し、溶媒を蒸発させて無色の固体を得た。クロマトグラフィー（35％のEtOAc/ヘキサン）にかけて中間体６を無色の固体として得た。
中間体７
【００６７】
【化１８】
2007513167.tif 000028
【００６８】
2-tert-ブチル-5-メトキシ-ピリジン-4-イルアミン
MeCN/MeOH（9:1、20mL）中の2-tert-ブチル-5-ヒドロキシ-イソニコチノニトリル（(a) J. Med. Chem. 1981, 24, 115 (b)米国特許第4,123,537号）10.0g（73.5ミリモル）の溶液に、iPr2NEt（1.48mL、8.52ミリモル）、続いて（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中2.0M、4.30mL、8.52ミリモル）を添加した。その赤色の溶液を18時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をCH2Cl2に溶解し、飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して2-tert-ブチル-5-メトキシ-イソニコチノニトリル（1.10g、99％）を淡黄色の油として得、これを更に精製しないで使用した。
上記ニトリル（1.10g、5.68ミリモル）をH2SO4（9.0M、6.0mL）に溶解し、８時間にわたって120℃に加熱した。その溶液を室温に冷却し、NaOH（約2.0g）を徐々に添加してその溶液を中和した。次いでその混合物を等しい容積の飽和KH2PO4で希釈し、クロロホルム中25％の2-プロパノールで数回抽出した。抽出液を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して2-tert-ブチル-5-メトキシ-イソニコチン酸（1.09g、92％）を淡褐色の固体として得、これを更に精製しないで使用した。
エチルクロロホルメート（101μL、1.05ミリモル）を０℃のアセトン（1.0mL）中の2-tert-ブチル-5-メトキシ-イソニコチン酸（200mg、0.96ミリモル）及びiPr2NEt（183μL、1.05ミリモル）の冷却溶液に滴下して添加した。その混合物を０℃で0.5時間撹拌し、次いで室温に温め、更に0.5時間撹拌した。NaN3の溶液（水中5.0M、400μL、2.00ミリモル）を添加し、得られるスラリーを室温で１時間撹拌した。水をその反応混合物に添加し、水相をCH2Cl2で抽出した。トルエン（2mL）を合わせた抽出液に添加し、続いてそれをNa2SO4で乾燥させ、濾過し、1mLの容積に濃縮した。次いで得られるアシルアジドのトルエン溶液をトルエン（1mL）中のベンジルアルコール（120μL、1.15ミリモル）の還流溶液に滴下して添加し、その混合物を更に1.5時間にわたって加熱、還流した。濃縮し、ジエチルエーテルを用いて残渣をシリカゲルのプラグで濾過して残渣を得、それを直ちにパール水素化容器中でエタノール／水（10:1、3.0mL）に溶解し、Pd(OH)2（カーボン担持20％、20mg）を添加した。その反応液を水素雰囲気（3.5kg/cm2（50psi））の下に置き、室温で0.25時間振とうした。次いでその溶液をセライトで濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（EtOAc）により精製して中間体７（95mg、56％）を白色の固体として得た。
中間体８
【００６９】
【化１９】
2007513167.tif 000029
【００７０】
5-tert-ブチル-2-メタンスルフィニル-フェニルアミン
無水トリフル酸(triflic anhydride)（4.14mL、24.6ミリモル）を０℃のCH2Cl2（50mL）中の2-ニトロ-4-tert-ブチルフェノール（4.00g、20.5ミリモル）及びピリジン（2.16mL、26.7ミリモル）の溶液に滴下して添加した。その黄色の溶液を０℃で0.25時間撹拌し、飽和NaHCO3に注ぎ、CH2Cl2で抽出した。合わせた抽出液を飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのプラグによる濾過により精製し（塩化メチレン）、トリフルオロ-メタンスルホン酸4-tert-ブチル-2-ニトロ-フェニルエステル（5.82g、87％）を淡黄色の油として得た。
ナトリウムチオメトキシド（1.86g、26.6ミリモル）を０℃のDMF（35mL）中の上記トリフレート（5.80g、17.7ミリモル）の冷却溶液に添加した。その赤色の溶液を0.75時間にわたって室温に温め、飽和NaHCO3に注ぎ、水層をヘキサンで抽出した。合わせた抽出液を飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してチオエーテル生成物と2-ニトロ-4-tert-ブチルフェノールの混合物（1:1）を得た。残渣をヘキサンから再結晶して黄色の沈殿を得、それを濾過し、ヘキサンで洗浄した。残っている濾液を濃縮し、クロマトグラフィー（ヘキサン中３％のジエチルエーテル）にかけた。精製生成物を合わせて4-tert-ブチル-1-メチルスルファニル-2-ニトロ-ベンゼン（2.19g、55％）を明黄色の固体として得た。
水（2.0mL）中の過ヨウ素酸ナトリウム（1.23g、5.76ミリモル）をMeOH/THF（2:1、15mL）中の上記チオエーテル（1.08g、4.80ミリモル）の溶液に添加した。その混合物を50℃で24時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をEt2Oで希釈し、水及び飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（CH2Cl2中0-50％のEtOAc）により精製して4-tert-ブチル-1-メタンスルフィニル-2-ニトロ-ベンゼン（1.05g、91％）を白色の固体として得た。
塩化スズ(II)二水和物（2.84g、12.6ミリモル）をEtOAc（20mL）中の上記スルホキシド（1.01g、4.19ミリモル）の溶液に添加した。その混合物を0.25時間にわたって加熱、還流し、その後に溶液が赤色になった。その溶液を室温に冷却し、2.0M NaOHに注いだ。水相をEt2Oで抽出し、合わせた有機層を飽和NaHCO3で洗浄した。合わせた有機抽出液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をEt2Oに溶解し、1.0M HClで抽出した（３回）。合わせた水層のpHをNaHCO3でpH=10に調節し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して中間体８（693mg、78％）を白色の固体として得た。
中間体９
【００７１】
【化２０】
2007513167.tif 000030
【００７２】
N-(3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メトキシ-ベンジル)-N,N',N'-トリメチル-エタン-1,2-ジアミン
5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-ニトロ-ベンズアルデヒド（1.01g、4.257ミリモル）を温かいMeOH20mLに部分溶解し、HOAc0.2mLを添加した。N,N,N'-トリメチル-エタン-1,2-ジアミン（0.61mL、4.7ミリモル）を添加し、その混合物を20分間撹拌した。次いで反応容器を０℃の浴に入れ、NaBH3CN535mg（8.51ミリモル）を添加した。その混合物を一夜撹拌し、次いでNaHCO3水溶液を添加し、その混合物を約半分の容積に濃縮した。次いで得られる混合物をEtOAcと飽和NaHCO3に分配した。抽出液を食塩水で洗浄した。洗浄液をEtOAcで１回抽出し、合わせた抽出液をNa2SO4で乾燥させ、その後に濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ジクロロメタン中1-7.5％のMeOH（0.5％のNH4OH））にかけてN-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-ニトロ-ベンジル)-N,N',N'-トリメチル-エタン-1,2-ジアミン704mgを赤色の油として得た。
１％のHOAc10mL中の上記ニトロアニルソール700mg（2.16ミリモル）に、Pd/C70mgを添加し、その混合物をH2雰囲気下で一夜撹拌した。その混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄し、小容積に濃縮し、EtOAcに吸収させ、NaHCO3で洗浄した。洗浄液をEtOAcでもう２回抽出し、合わせた抽出液をNa2SO4で乾燥させ、その後に濾過し、濃縮して中間体９ 521mgを得た。
中間体10
【００７３】
【化２１】
2007513167.tif 000031
【００７４】
5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-ニトロ-安息香酸
氷浴中で冷却した濃H2SO4 6mL中の2-メトキシ-5-tert-ブチル安息香酸2.10g（10.1ミリモル）の懸濁液に、H2SO4 2mL中のHNO3 1mL（11.1ミリモル）の溶液を滴下して添加した。その混合物を撹拌し、３時間にわたって０℃から室温に温めた。次いで混合物を砕いた氷に注ぎ、得られる沈殿を濾過し、乾燥させた。1:1の水/EtOH（8mL/g）から再結晶して生成物中間体10 1.4gを得た。
中間体11
【００７５】
【化２２】
2007513167.tif 000032
【００７６】
3-アミノ-5-tert-ブチル-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-2-メトキシ-ベンズアミド
CH2Cl2 20ml中の中間体10 2.15g（8.49ミリモル）及びSOCl2 1.90g（16.0ミリモル）の混合物を４時間にわたって加熱、還流した。その混合物を濃縮し、得られる残渣をCH2Cl2 20mlに溶解し、氷浴中で冷却し、Et3N2.23ml（16.0ミリモル）及びN,N-ジメチルエチレンジアミン1.09mL（9.35ミリモル）を添加した。その混合物を一夜撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、濃縮して2-メトキシ-3-ニトロ-5-tert-ブチル安息香酸2.0gを黄色の油として得た。EtOAc100ml中のこの物質（2.90g、8.97ミリモル）及びPd/C500mgをH2雰囲気下で一夜撹拌した。Pd/C更に100mgを添加し、その混合物をH2雰囲気下で更に48時間撹拌した。その混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して中間体11 2.6gを得た。
中間体12
【００７７】
【化２３】
2007513167.tif 000033
【００７８】
3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メトキシ-ベンズアミド
CH2Cl2 20ml中の中間体10 2.00g（7.90ミリモル）及びSOCl2 1.90g（16.0ミリモル）の混合物を４時間にわたって加熱、還流した。その混合物を濃縮し、得られる残渣をCH2Cl2 20mlに溶解し、氷浴中で冷却し、Et3N2.23ml（16.0ミリモル）及び濃NH4OH 2mLを添加した。その混合物を２時間撹拌し、混合物をEtOAcで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、濃縮して2-メトキシ-3-ニトロ-5-tert-ブチル安息香酸2.0gを黄色の油として得た。EtOAc100ml中のこの物質（2.00g、7.93ミリモル）及びPd/C400mgをH2雰囲気下で一夜撹拌した。その混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して中間体12 1.75gを得た。
中間体13
【００７９】
【化２４】
2007513167.tif 000034
【００８０】
1-〔5-(5-tert-ブチル-3-カルバモイル-2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸エチルエステル
中間体１（339mg、1.23ミリモル）をCH2Cl2 20mL及びTHF10mLの混合物に溶解し、次いで塩化オキサリル（162μL）、続いてDMF15μLを滴下して添加し、それが激しい泡立ちを生じた。その淡黄色の溶液を室温で30分間撹拌し、次いで溶媒を真空で除去した。次いで淡いベージュ色の固体をCH2Cl2 30mL中で懸濁させ、次いで中間体12 260mg（1.17ミリモル）を添加し、その直後に2,6-ルチジン（430μL）を添加し、黄色の懸濁液を室温で一夜撹拌した。その混合物を濃縮し、残渣をEtOAc（150mL）と水（50mL）に分配した。層を分離し、水層中に懸濁された沈殿を濾過し、水洗し、乾燥させて中間体13 225mgを得た。
実施例１
【００８１】
【化２５】
2007513167.tif 000035
【００８２】
1-〔5-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-メチルスルファモイル-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド
中間体１（138mg、0.500ミリモル）を窒素雰囲気下でCH2Cl2 2mL中で懸濁させた。塩化オキサリル（CH2Cl2中2.0M 0.7mL、1.4ミリモル）、続いて触媒DMFを添加した。混合物を室温で１時間撹拌した際にガスが発生された。溶媒を除去し、得られる残渣を真空で乾燥させた。乾燥残渣をCH2Cl2 3mLに溶解し、CH2Cl2 3mL中の中間体５ 122mg（0.448ミリモル）及びトリエチルアミン0.5mLの溶液を添加した。この溶液を室温で一夜撹拌した。EtOAc（150mL）を添加し、その混合物を2N HCl（50mL）、飽和NaHCO3（50mL）、及び食塩水（100mL）で洗浄した。抽出液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して1-〔5-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-メチルスルファモイルフェニルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸エチルエステル235mgを明褐色のフォームとして得た。
上記エステル（230mg、0.434ミリモル）をMeOH7mLに溶解した。水2mL中のLiOH250mg（5.99ミリモル）の溶液を室温で添加した。得られる混合物を一夜撹拌し、次いで4N HClで酸性にし、EtOAc（4x30mL）で抽出した。抽出液を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して1-〔5-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-メチルスルファモイル-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸223mgを褐色のフォーム（LCMSにより>90％）として得た。
DMF3mL中の上記酸220mg（0.439ミリモル）及びHOBt水和物100mgに、EDC塩酸塩100mgを添加した。５分間撹拌した後、ネオペンチルアミン102μL（0.872ミリモル）を添加した。その混合物を12時間撹拌し、EtOAc80mL中で希釈し、飽和NaHCO3（15mL）及び食塩水（3x50mL）で洗浄した。抽出液をMgSO4で乾燥させた。クロマトグラフィー（ヘキサン中０％→50％のEtOAc）にかけて約85％の純度の白色のフォーム122mgを得た。Et2O/ヘキサンから再結晶して実施例１ 68mgを得た。ESI MS m/z 594〔C28H38N6O5S〕+。
実施例２
【００８３】
【化２６】
2007513167.tif 000036
【００８４】
1-〔5-(5-tert-ブチル-3-1,3-ジオキソラン-2-イル-2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド
中間体３（210mg、0.664ミリモル）及び中間体６（167mg、0.664ミリモル）を、HATU379mg、HOAt45mg、及びEt3N0.35mLと一緒に、DMF2.5mL中で室温で一夜撹拌した。その反応液を分離ロート中でEtOAcと水に分配した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた油をクロマトグラフィー（CH2Cl2中0-5％のMeOH）にかけて275mgの２を黄色のフォームとして得た。M+：実測値550（M+H）。
実施例３
【００８５】
【化２７】
2007513167.tif 000037
【００８６】
1-〔5-(5-tert-ブチル-3-ホルミル-2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド
MeOH14mL中の275mg（0.500ミリモル）の実施例２の溶液に、2N HCl水溶液7mLを添加した。その混合物を一夜撹拌し、EtOAcに分配した。有機層を飽和NaHCO3、水、及び食塩水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してオフホワイトのフォーム215mgを得た。
実施例３の還元アミン化に関する一般操作
氷浴中で冷却したDCE2.5mL及びAcOH54μL中の40mg（0.079ミリモル）の実施例３の溶液に、アミン1.98ミリモルを添加した。その溶液を30分間にわたって室温にした。この時点で、(AcO)3NaBH42mg（0.40ミリモル）を添加した。その混合物を一夜撹拌し、次いでEtOAcと３％のNH4OH水溶液に分配した。抽出液を水及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ジクロロメタン中0-5％のMeOH（0.05％のNH4OH））にかけて純粋な生成物を得た。
【００８７】
【表９】
2007513167.tif 000038
実施例９
【００８８】
【化２８】
2007513167.tif 000039
【００８９】
1-〔5-(5-tert-ブチル-3-{〔(2-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-アミノ〕-メチル}-2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸(1-フェニル-エチル)-アミド
中間体４（83mg、0.237ミリモル）及びHATUをDMF1mLに溶解し、次いで０℃に冷却した。次いで中間体９（63mg、0.215ミリモル）を添加し、その混合物を２時間撹拌した。その混合物をEtOAcと飽和NaHCO3に分配し、抽出液を食塩水で洗浄した。洗浄液をEtOAcでもう１回抽出し、合わせた抽出液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（CH2Cl2中0-6.5％のMeOH（0.1％のNH4OH））にかけて実施例９を白色の固体として得た。
実施例10
【００９０】
【化２９】
2007513167.tif 000040
【００９１】
1-{5-〔5-tert-ブチル-3-(2-ジメチルアミノ-エチルカルバモイル)-2-メトキシ-フェニルカルバモイル〕-2-メチル-フェニル}-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド
中間体11（90mg、0.284ミリモル）及びHATU162mg（0.426ミリモル）をDMF1mLに溶解し、次いで０℃に冷却した。次いで中間体CA（83mg、0.284ミリモル）及びiPr2NEt80mLを添加し、その混合物を２時間撹拌した。その混合物をEtOAcと飽和NaHCO3に分配し、抽出液を食塩水で洗浄した。洗浄液をEtOAcでもう１回抽出し、合わせた抽出液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（CH2Cl2中0-6.5％のMeOH（0.1％のNH4OH））にかけて実施例10を白色の固体として得た。
実施例12
【００９２】
【化３０】
2007513167.tif 000041
【００９３】
1-(5-クロロカルボニル-2-メチル-フェニル)-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸メチルエステル（90mg、0.322ミリモル）を室温のCH2Cl2（1.0mL）中の中間体７（58mg、0.322ミリモル）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（112μL、0.644ミリモル）の溶液に添加した。その溶液を室温で２時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液に注いだ。水相をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（CH2Cl2中50％の酢酸エチル）にかけて1-〔5-(2-tert-ブチル-5-メトキシ-ピリジン-4-イルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸メチルエステル（105mg、78％）を白色の固体として得た。
LiOH（水中1.0M、546μL、0.546ミリモル）をTHF（600μL）中の上記メチルエステル（105mg、0.248ミリモル）の溶液に徐々に添加した。メタノール（約50μL）をその反応混合物が均一になるまでそれに徐々に添加した。その溶液を室温で0.5時間撹拌し、次いでHCl（ジエチルエーテル中2.0M、273μL、0.546ミリモル）を添加し、その溶液を濃縮、乾燥させた。白色の粗固体1-〔5-(2-tert-ブチル-5-メトキシ-ピリジン-4-イルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸を更に精製しないで使用した。
上記酸（0.248ミリモル）及びHATU（141mg、0.372ミリモル）をDMF（500μL）中で合わせ、室温で５分間撹拌した。ネオペンチルアミン（39μL、0.372ミリモル）をその反応混合物に添加し、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン（173μL、0.992ミリモル）を添加した。その溶液を室温で18時間撹拌し、次いで氷冷水に注いだ。白色の沈殿を濾過し、数回水洗し、真空オーブン中で50℃で乾燥させて実施例12（120mg、99％）を白色の固体として得た。融点181-182℃（分解）；ESI MS m/z 479〔C26H34N6O3＋H〕+。
実施例13
【００９４】
【化３１】
2007513167.tif 000042
【００９５】
1-(5-クロロカルボニル-2-メチル-フェニル)-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸メチルエステル（137mg、0.492ミリモル）を０℃のCH2Cl2（1.0mL）中の中間体８（104mg、0.492ミリモル）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（171μL、0.984ミリモル）の溶液に添加した。その溶液を室温で18時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3に注いだ。水相をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機層を飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して1-〔5-(5-tert-ブチル-2-メタンスルフィニル-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸メチルエステル（155mg、70％）を白色の固体として得、これを更に精製しないで使用した。
LiOH（水中1.0M、784μL、0.784ミリモル）をTHF（1.0mL）中の上記エステル（155mg、0.341ミリモル）の溶液に徐々に添加した。メタノール（100μL）を反応混合物が均一になるまでそれに添加した。その溶液を室温で１時間撹拌し、濃縮し、残渣を飽和KH2PO4に溶解した。水層をクロロホルムで抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。白色の粗固体1-〔5-(5-tert-ブチル-2-メタンスルフィニル-1-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸（136mg、91％）を更に精製しないで直ぐに使用した。
上記酸（136mg、0.309ミリモル）及びHATU（176mg、0.464ミリモル）をDMF（620μL）中で合わせ、室温で５分間撹拌した。ネオペンチルアミン（55μL、0.464ミリモル）をその反応混合物に添加し、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン（161μL、0.927ミリモル）を添加した。その溶液を室温で18時間撹拌し、次いで氷冷水に注いだ。白色の沈殿を濾過し、数回水洗した。シリカゲルクロマトグラフィー（CH2Cl2中50％の酢酸エチル）により精製して実施例13（91mg、58％）を白色の固体として得た。融点74-78℃（分解）；ESI MS m/z 510〔C27H35N5O3S＋H〕+。
【００９６】
使用の方法
本発明によれば、式(I)の化合物の新規使用方法が提供される。本明細書に開示された化合物は細胞からの炎症性サイトカイン生成を有効にブロックする。サイトカイン生成の抑制は過剰のサイトカイン生成と関連する種々のサイトカイン媒介疾患又は症状、例えば、炎症を伴う疾患及び病的状態を予防し、治療するのに魅力的な手段である。こうして、化合物は下記の症状及び疾患を含む、背景技術の節に記載された疾患及び症状の治療に有益である：
骨関節炎、アテローム硬化症、接触皮膚炎、骨吸収疾患、再潅流障害、喘息、多発性硬化症、ギラン-バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、移植片対宿主病、全身エリテマトーデス及びインスリン依存性真性糖尿病、慢性関節リウマチ、トキシックショック症候群、アルツハイマー病、糖尿病、炎症性腸疾患、急性及び慢性の痛みだけでなく、炎症の症候及び心血管疾患、卒中、心筋梗塞（単独又は血栓溶解治療後の）、熱損傷、成人呼吸困難症候群(ARDS)、トラウマに二次的な多発性臓器障害、急性腎炎、急性炎症成分による皮膚炎、急性化膿性脳膜炎又はその他の中枢神経系障害、血液透析と関連する症候群、ロイコフェリシス(leukopherisis)、顆粒球輸注関連症候群、及び壊死性全腸炎、経皮経腔冠血管形成後の再狭窄を含む合併症、外傷性関節炎、敗血症、慢性閉塞性肺疾患並びに鬱血性心不全。本発明の化合物はまた米国特許公開US 2004-0033222 A1に記載されたような血液凝固阻止薬又は血栓溶解治療薬（そしてこのような治療に関連する疾患又は症状）に有益であり得る。
【００９７】
本発明の化合物はまたp38 Mapキナーゼインヒビターであり、それ故、癌疾患並びに当業界で知られているようなp38 Mapキナーゼに関連するその他のサイトカイン媒介疾患及び症状を治療するのに有益であろう。p38 Mapキナーゼ活性のアッセイ方法は既知の方法により行ない得る。例えば、Branger J.ら, The Journal of Immunology, (2002),168: 4070-4077、及びその中に引用された46の文献（夫々が参考として本明細書にそのまま含まれる）を参照のこと。癌疾患として、充実性腫瘍、例えば、乳癌、呼吸道の癌、脳の癌、生殖器の癌、消化道の癌、尿道の癌、眼の癌、肝臓癌、皮膚癌、頭部及び首部の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌及びそれらの遠位転移が挙げられるが、これらに限定されない。これらの障害としてまた、リンパ種、肉腫、及び白血病が挙げられる。
乳癌の例として、侵食腺管癌、侵食小葉癌、in situ腺管癌、及びin situ小葉癌が挙げられるが、これらに限定されない。
呼吸道の癌の例として、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌だけでなく、気管支腺腫及び胸膜肺芽腫並びに中皮腫が挙げられるが、これらに限定されない。
脳の癌の例として、脳幹、眼及び眼下のグリオーム、小脳及び大脳の星状細胞腫、髄芽細胞腫、上衣細胞腫だけでなく、下垂体、神経外胚葉及び松果体の腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。
末梢神経系腫瘍の例として、神経芽細胞腫、神経節神経芽細胞腫、及び末梢神経鞘腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。
内分泌系及び外分泌系の腫瘍の例として、甲状腺癌、副腎皮質癌、褐色細胞腫、及び類癌腫が挙げられるが、これらに限定されない。
男性生殖器の腫瘍として、前立腺癌及び精巣癌が挙げられるが、これらに限定されない。
女性の生殖器の腫瘍として、子宮内膜、子宮頸部、卵巣、膣、及び外陰部の癌だけでなく、子宮の肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。
消化道の腫瘍として、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸、及び唾液腺の癌が挙げられるが、これらに限定されない。
尿道の腫瘍として、膀胱、陰茎、腎臓、腎盤、尿管、及び尿道の癌が挙げられるが、これらに限定されない。
眼の癌として、眼内メラノーマ及び網膜芽細胞腫が挙げられるが、これらに限定されない。
肝臓癌の例として、肝細胞癌（繊維層変異体を含み、又は含まない肝臓細胞癌）、肝芽細胞腫、胆管癌（肝臓内胆管癌）、及び混合肝細胞胆管癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９８】
皮膚癌として、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性メラノーマ、メルケル細胞皮膚癌、及び非メラノーマ皮膚癌が挙げられるが、これらに限定されない。
頭部及び首部の癌として、喉頭／下咽頭／鼻咽頭／口咽頭の癌、及び唇の癌並びに口腔癌が挙げられるが、これらに限定されない。
リンパ腫として、AIDS関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、及び中枢神経系のリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。
肉腫として、軟組織の肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性繊維性組織球腫、リンパ肉腫、血管肉腫、及び黄紋筋肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。白血病として、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、及びヘアリー・セル白血病が挙げられるが、これらに限定されない。
プラズマ細胞悪液質として、多発性ミエローマ、及びワルデンストレームマクログロブリン血症が挙げられるが、これらに限定されない。
これらの障害は男性で良く特性決定されていたが、またその他の哺乳類で同様の病因で存在し、本発明の医薬組成物により治療し得る。
【００９９】
治療上の使用について、化合物はあらゆる通常の様式であらゆる通常の投薬形態で投与されてもよい。投与の経路として、静脈内、筋肉内、皮下、滑液包内、注入、舌下、経皮、経口、局所又は吸入が挙げられるが、これらに限定されない。投与の好ましい様式は経口及び静脈内である。
化合物は単独で投与されてもよく、又はインヒビターの安定性を高め、或る実施態様においてそれらを含む医薬組成物の投与を促進し、増大された溶解又は分散を与え、抑制活性を増大し、補助治療を与える等のアジュバント（その他の活性成分を含む）と組み合わせて投与されてもよい。有利には、このような組み合わせ治療薬は低用量の通常の治療薬を利用し、こうしてこれらの薬剤が単一治療薬として使用される場合に誘発される可能な毒性及び不利な副作用を避ける。上記化合物は単一医薬組成物へと通常の治療薬又はその他のアジュバントと物理的に合わされてもよい。これに関して、Cappolaらの米国特許第6,565,880号（参考として本明細書にそのまま含まれる）が参考にし得る。有利には、化合物はその後に単一投薬形態で一緒に投与されてもよい。或る実施態様において、化合物のこのような組み合わせを含む医薬組成物は少なくとも約５％（w/w）、更に好ましくは少なくとも約20％の式(I)の化合物又はその組み合わせを含む。本発明の化合物の最適％（w/w）は変化してもよく、当業者の範囲内である。また、化合物は別々に（逐次又は平行に）投与されてもよい。別々の投薬は投薬養生法の一層大きい融通性を可能にする。
上記のように、本明細書に記載された化合物の投薬形態は医薬上許される担体及び当業者に知られているアジュバントを含む。これらの担体及びアジュバントとして、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝剤物質、水、塩又は電解質及びセルロースをベースとする物質が挙げられる。好ましい投薬形態として、錠剤、カプセル、カプレット、液体、溶液、懸濁液、エマルション、ロゼンジ、シロップ、再生可能な粉末、顆粒、座薬及び経皮パッチが挙げられる。このような投薬形態の調製方法が知られている（例えば、H.C. Ansel及びN.G. Popovish,“医薬投薬形態及び薬物送出系”, 第５編, Lea and Febiger (1990)を参照のこと）。投薬レベル及び要件は当業界で良く認められており、特別な患者に適した利用可能な方法及び技術から当業者により選ばれてもよい。或る実施態様において、投薬レベルは70kgの患者について約1-1000mg/投薬の範囲である。毎日１回の投薬が充分であるかもしれないが、毎日５回までの投薬が施されてもよい。経口投薬について、2000mg/日までが必要とされるかもしれない。これに関して、米国特許公開US 2003-0118575 A1がまた参考にし得る。当業者が認めるように、一層低いか、又は高い用量が特別な因子に応じて必要とされるかもしれない。例えば、特別な用量及び治療養生法は患者の全般の健康プロフィール、患者の障害の重度及び経過又はその気質、及び治療医師の判断の如き因子に依存するであろう。
【０１００】
生物学的アッセイ
THP細胞中のTNF生成の抑制
サイトカイン生成の抑制はリポ多糖刺激THP細胞中のTNFαの抑制を測定することにより観察し得る（例えば、W. Prichettら, 1995, J. Inflammation, 45, 97を参照のこと）。全ての細胞及び試薬を、追加のL-グルタミン（合計：4mM）、ペニシリン及びストレプトマイシン（夫々50単位/ml）及びウシ胎児血清（FBS、３％）（ギブコ、全て最終濃度）を補給した、フェノールレッド及びL-グルタミンを含むRPMI 1640中で希釈した。アッセイを無菌条件下で行なった；試験化合物製剤のみが非無菌であった。初期の原液をDMSO中でつくり、続いてRPMI1640中で所望の最終アッセイ濃度より２倍高くまで希釈した。集密THP.1細胞（2x106細胞/ml、最終濃度；アメリカン・タイプ・カルチャー社、ロックビル、MD）を、125μlの試験化合物（２倍濃縮）又はDMSOビヒクル（対照、ブランク）を含む96ウェルのポリプロピレン丸底培養プレート（コスター3790、無菌）に添加した。DMSO濃度は最終0.2％を越えなかった。リポ多糖（LPS；最終１μg/ml；シガL-2630（E.coli血清型0111.B4から）；-80℃でエンドトキシンスクリーニングした蒸留水中の1mg/mlの原液として貯蔵した）による刺激の前に、細胞混合物を30分間にわたって37℃で５％のCO2でプレインキュベートした。ブランク（未刺激）はH2Oビヒクルを受けた；最終インキュベーション容積は250μlであった。一夜のインキュベーション（18-24時間）は上記のように進行した。プレートを５分間にわたって室温で1600rpm(400xg)で遠心分離することによりアッセイを終了した。上澄みをきれいな96ウェルプレートに移し、-80℃で貯蔵し、その後に市販のELISAキット（バイオソース#KHC3015、カマリロ、CA）によりヒトTNFαについて分析した。データを非線形回帰（ヒル式）により分析してSASソフトウェア・システム（SASインスティチュート社、キャリー、NC）を使用して用量応答曲線を作成した。計算IC50値は最高のTNFα生成の50％減少を生じた試験化合物の濃度である。
好ましい化合物はこのアッセイで１μM未満のIC50を有する。
【０１０１】
その他のサイトカインの抑制
末梢血単球、適当な刺激物質、及び特別なサイトカイン用の市販のELISAキットを使用する同様の方法（又はラジオイムノアッセイの如きその他の検出方法）により、IL-1β、GM-CSF、IL-6及びIL-8の抑制を好ましい化合物について実証し得る（例えば、J.C. Leeら, 1988, Int. J. Immunopharmacol., 10, 835を参照のこと）。
雑誌刊行物及び特許刊行物を含むこの出願に引用された全ての文献、並びに夫々の書類内のそれらの夫々の引用が、参考として本明細書にそのまま含まれる。
【国際調査報告】
2007513167.tif 000051
2007513167.tif 000052
2007513167.tif 000053
2007513167.tif 000054
2007513167.tif 000055