(57)【要約】アテローム性動脈硬化症、及びその続発症の治療に有用な式Ｉ（式中、ｎ、ｍ、ｐ、ｑ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、本願に定義した通りである）の化合物、並びにその医薬組成物及び使用方法を開示する。2007508301.tif 000225
2007508301.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、又はその製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマー若しくはジアステレオマー混合物。
式Ｉ
【化１】
2007508301.tif 000223
（式中、
ｎは、０、１、２、又は３であり、
ｍは、０、１、２、又は３であり、
ｐは、１又は２であり、
ｑは、０、１、２、又は３であり、
Ｙは、結合、Ｃ＝Ｏ、又はＳ（Ｏ）ｔであり、ここでｔは、０、１、又は２であり、
Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル複素環、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ６アルキルアルコール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、−ＯＣ２−Ｃ６アルケニル、−ＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル複素環、−ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、−ＮＲ７Ｒ８並びに−ＯＣ１−Ｃ６アルキルアリール、−Ｏ−複素環、及び−ＯＣ１−Ｃ６アルキル複素環からなる群から選択されるが、但し、ＹがＳ（Ｏ）ｔ、ＣＯであるか、又はｎ及びｙが双方とも０である場合、Ｒ１はヒドロキシではないものとし、ここで各シクロアルキル、アリール及び複素環基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケン、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアルコール、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１２、Ｃ０−Ｃ３アルキルＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキルＣＯＲ１１、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＯＲ１１、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、フェニル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルアリール、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル複素環、及びＣ１−Ｃ６アルキルアリールから独立して選択された１〜３個の基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ２は、炭素原子のみに結合し、かつ水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケン、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１２、Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＲ１１、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＯＲ１１、シアノ、ニトロ、Ｃ０−Ｃ６アルキルシクロアルキル、フェニル、及びＣ０−Ｃ６アルキルアリールヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルから独立して選択され、
Ｒ３は水素であり、
Ｒ４は、式−ＮＲ９Ｒ１０で示される基であり、
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル複素環、アリール、複素環、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルＣ１−Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、−ＯＣ２−Ｃ６アルケニル、−ＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ７Ｒ８、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＲ７、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ７、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、Ｎ＝ＣＲ７Ｒ８、℃ＯＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｔＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルキルアルコール、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル複素環、及び−ＯＣ１−Ｃ６アルキルアリールからなる群から選択され、ここで各アルキル、シクロアルキル、アリール及び複素環基は、オキソ、アルキルオキシ、アリールオキシで任意に置換されていてもよく、またＲ５基の任意の２つは一緒になって、それらが結合するＡ環に縮合した任意に置換された５〜７員環の飽和、又は不飽和の炭素環又は複素環を形成してもよく、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ヒドロキシ、ＣＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、−ＯＣ２−Ｃ６アルケニル、−ＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、複素環、アリール、及びＣ１−Ｃ６アルキルシクロアルキルからなる群から独立して選択され、
各Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−アリール、−ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ−複素環、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル複素環、Ｃ１−Ｃ６アルキル複素環、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、複素環、アリール及びＣ１−Ｃ６アルキルアリールからなる群から独立して選択され、ここで各アルキル、シクロアルキル、複素環又はアリール基は、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキルＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択された１〜３個の基で任意に置換されるか、又はＲ１１及びＲ１２が一緒になって、酸素、窒素及び硫黄から選択された０、１又は２個の更なるヘテロ原子を有する窒素含有複素環を形成し、ここで窒素含有複素環はオキソ、又はＣ１−Ｃ６アルキルで任意に置換されていてもよく、
各Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−アリール、−ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ−複素環、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル複素環、Ｃ１−Ｃ６アルキル複素環、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、複素環、アリール、及びＣ１−Ｃ６アルキルアリールからなる群から独立して選択され、ここで各アルキル、シクロアルキル、複素環又はアリール基は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択された１〜３個の基で任意に置換されるか、又はＲ１１及びＲ１２が一緒になって、酸素、窒素及び硫黄から選択された０、１、又は２個の更なるヘテロ原子を有する窒素含有複素環を形成し、ここで窒素含有複素環はオキソ、又はＣ１−Ｃ６アルキルで任意に置換されていてもよく、
Ｒ９はＣＯＲ７又はＳ（Ｏ）ｔＲ７であり、ここでＲ７は上記に定義した通りであり、
Ｒ１０は、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、Ｃ２−Ｃ６アルケニルアリール、Ｃ２−Ｃ６アルキニルアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル複素環、Ｃ２−Ｃ６アルケニル複素環、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールからなる群から選択され、ここで各シクロアルキル、アリール、又は複素環基は、ヒドロキシ、オキソ、−ＳＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシアルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルアリール、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルアルコール、及びＣ１−Ｃ６アルキルアルコールからなる群から独立して選択された１〜３個の基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、複素環、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールからなる群から独立して選択され、ここで各アリール、シクロアルキル及び複素環基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル複素環、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルから独立して選択された１〜３個の基で任意に置換されるか、又はＲ１１及びＲ１２が一緒になって、酸素、窒素又は硫黄から選択された０、１又は２個の更なるヘテロ原子を有してもよくかつオキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＲ７、及びＳＯ２Ｒ７で任意に置換されてもよい窒素含有複素環を形成する。）
【請求項２】
前記Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル複素環、アリールオキシ、−ＯＣ２−Ｃ６アルケニル、−ＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルアリール、℃３−Ｃ８複素環、及び−ＯＣ１−Ｃ６アルキル複素環からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル複素環、アリールオキシ、−ＯＣ２−Ｃ６アルケニル、−ＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルアリール、℃３−Ｃ８複素環、及び−ＯＣ１−Ｃ６アルキル複素環からなる群から選択され、前記Ｒ４がＮＲ９Ｒ１０基であり、ここで前記Ｒ９は、任意に置換された複素環、又はアルキル複素環から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル複素環、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、アリールオキシ、−ＯＣ２−Ｃ６アルケニル、−ＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル、℃１−Ｃ６複素環、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルアリール、及び−ＯＣ１−Ｃ６アルキル複素環からなる群から選択され、Ｒ４がＮＲ９Ｒ１０であり、ここでＲ９はＣＯＲ７．である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記ｎが０であり、前記ｙが結合であり、前記Ｒ１がアルキルアリール、アルキル複素環、アルキルシクロアルキルであり、ここでアルキル、アリール、シクロアルキル及び複素環基は、各々、ヒドロキシ、オキソ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、アリールオキシ、−ＯＣ２−Ｃ６アルケニル、−ＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル、及び−ＯＣ１−Ｃ６アルキルアリールから独立して選択された１、２又は３個の基で任意に置換されてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記ｐが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記ｐが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記ｐが１又は２であり、前記ｎが０又は１であり、前記ｍが０であり、前記ｑが１〜３である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記ｎ及び前記ｍが独立して０又は１であり、ｑが２又は３である請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
前記ｑが２であり、前記Ｒ５基が一緒になって、前記Ａ環に縮合した任意に置換された５又は６員環を形成し、該縮合した環は、酸素又はＮ若しくはＮＨから独立して選択された１、２、又は３個のヘテロ原子リンカーを有していてもよい、請求項１又は３に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【化２】
2007508301.tif 000224
【請求項１２】
以下からなる群から選択される化合物、又はその製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー若しくはその混合物。
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
５−［（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
５−［（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸エチルエステル
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸エチルエステル
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
５−［（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
５−［（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−ブロモ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
５−［（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−ブロモ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸エチルエステル
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７−ブロモ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸エチルエステル
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７−メトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸エチルエステル
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−８−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−８−フルオロ−７−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−７−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−４、４−ジメチル７−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
６−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−８−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゾシン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
６−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−９−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゾシン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−９−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゾシン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
４−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
５−［（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【請求項１３】
ＣＥＴＰ活性の拮抗方法であって、該ＣＥＴＰ活性の拮抗を必要とする患者に式Ｉの化合物、又はその製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマー若しくはジアステレオマー混合物を投与することを含む方法。
【請求項１４】
脂質代謝異常の治療又は予防方法であって、該治療又は予防を必要とする患者に式Ｉの化合物、又はその製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマー、若しくはジアステレオマー混合物を投与することを含む方法。
【請求項１５】
心血管疾患の治療方法であって、該治療を必要とする患者に薬剤的有効量の式Ｉの化合物、又はその製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマー、若しくはジアステレオマー混合物を投与することを含む方法。
【請求項１６】
アテローム性動脈硬化症の治療又は予防方法であって、式Ｉの化合物、その製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマー、又はジアステレオマー混合物を患者に投与することを含む方法。
【請求項１７】
ＣＥＴＰ活性を下方調節することによりＬＤＬ−コレステロールが減少する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１８】
哺乳動物の血漿ＬＤＬ−コレステロールを減少させる方法であって、該血漿コレステロールの減少を必要とする患者に治療的有効用量の式Ｉの化合物、その製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマー、又はジアステレオマー混合物を投与することを含む方法。
【請求項１９】
哺乳動物の高濃度の血漿ＬＤＬ−コレステロールを原因とする病理学的続発症を治療及び／又は予防する方法であって、該治療及び／又は予防を必要とする患者に、有効用量の式Ｉの化合物、その製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマー、又はジアステレオマー混合物を投与することを含む方法。
【請求項２０】
哺乳動物の低濃度の血漿ＨＤＬ−コレステロールを原因とする病理学的続発症を治療及び／又は予防する方法であって、該治療及び／又は予防を必要とする患者に、薬剤的有効量の式Ｉの化合物、又はその製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマー、若しくはジアステレオマー混合物を投与することを含む方法。
【請求項２１】
肥満症の治療及び／又は予防方法であって、該治療及び／又は予防を必要とする患者に、有効用量の式Ｉの化合物、その製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマー、又はジアステレオマー混合物を投与することを含む方法。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物、並びに担体、希釈剤及び／又は賦形剤を含有する薬物製剤。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物、並びに担体、希釈剤及び／又は賦形剤を含有する薬物製剤。
【請求項２４】
哺乳動物のアテローム性動脈硬化症を治療及び／又は予防する医薬の製造における式Ｉの化合物の使用であって、該治療及び／又は予防を必要とする患者に有効用量の式Ｉの化合物、その製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマー、又はジアステレオマー混合物を投与することを含む、使用。
【請求項２５】
哺乳動物のアテローム性動脈硬化症を治療及び／又は予防する医薬の製造における請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、該治療及び／又は予防を必要とする患者に有効用量の式Ｉの化合物、その製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマー、又はジアステレオマー混合物を投与することを含む、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品有機化学、薬理学、及び薬物の分野に関する。更に本発明は、脂質代謝異常を原因とする病的状態の治療に有用な化合物群に関する。
【背景技術】
【０００２】
冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）は、世界中で罹患率及び死亡率の主な要因となっている。肥満、喫煙、運動不足等の危険因子を改善する試みや、食習慣の改良、又は薬物療法による脂質代謝異常の治療等が実行されてはいるが、依然としてＣＨＤは米国で最も一般的な死亡原因となっている。ＣＨＤを死亡原因とする全死亡数の５０％超は、潜在的なアテローム硬化型冠動脈性心疾患を原因とするものである。
【０００３】
脂質代謝異常は、ＣＨＤの主要な危険因子である。血漿中の高比重リポタンパク（ＨＤＬ）コレステロールの濃度が低く、または低比重リポタンパク（ＬＤＬ）コレステロールの濃度が通常であるか又は高い場合、ヒトにてアテローム性動脈硬化症及び関連する冠動脈性疾患を発症させる重大な危険因子となる。実際、ＣＨＤ患者のリポタンパクプロファイルに関する研究のいくつかは、ＣＨＤ患者の約５０％が通常範囲（＜２００ｍｇ／ｄｌ）と想定されるコレステロール濃度を有することを報告している。更に、これらの研究は、正常コレステロールのＣＨＤ患者の約４０％が、米国全国健康栄養調査（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ  Ｓｕｒｖｅｙ）に報告されている一般集団と比較してＨＤＬコレステロールが低いことを報告している。低濃度のＨＤＬコレステロールはアテローム性動脈硬化症の危険性を高めるため、血漿中のＨＤＬコレステロールを増加させる方法は、アテローム性動脈硬化症、ＣＨＤ、卒中及び末梢血管疾患を含むがこれらに限定されない心血管疾患の治療に有益であると想定される。
【０００４】
コレステロールエステル転送タンパク（ＣＥＴＰ）は、ＨＤＬ内のコレステロールエステルの、トリグリセリド豊富なリポタンパク内のトリグリセリドとの交換を促進する７４ＫＤ糖タンパクである（Ａ．Ｒ．Ｔａｌｌ等、（１９９９）  １９９９  Ｇｅｏｒｇｅ  Ｌｙｍａｎ  Ｄｕｓｓ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｌｅｃｔｕｒｅ、Ｌｉｐｉｄ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ、ＨＤＬ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  ａｔｈｅｒｏｇｅｎｅｓｉｓ  Ａｒｔｅｒｉｏ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ  ２０、１１８５−１１８８）。ＣＥＴＰ活性の最終結果は、ＨＤＬコレステロールを減少させ、かつＬＤＬコレステロールを増加させる。そのリポタンパクプロファイルに対する影響は、特に脂質プロファイルによってＣＨＤの危険性が増大している対象者においてアテロームの生成を誘起すると想定される。ナイアシンはＨＤＬを相当増加させ得るが、コンプライアンスを低下させる重大な許容性の問題を有している。現在市販されているフィブレート及びＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤は、ＨＤＬコレステロールを僅かにのみ増加させる（〜１０〜１２％）。従って、高い許容性を有し、血漿ＨＤＬ濃度を上昇させてアテローム性動脈硬化症の進行を逆行、又は遅延し得る薬剤に対する未だ応じられていない医療上の重大な必要性が存在している。
【０００５】
ＣＥＴＰは複数の組織内で発現し、血漿中に分泌されてＨＤＬと結び付く（Ｘ．Ｃ．Ｊｉａｎｇ等、（１９９１）Ｍａｍｍａｌｉａｎ  ａｄｉｐｏｓｅ  ｔｉｓｓｕｅ  ａｎｄ  ｍｕｓｃｌｅ  ａｒｅ  ｍａｊｏｒ  ｓｏｕｒｃｅｓ  ｏｆ  ｌｉｐｉｄ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｍＲＮＡ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６：４６３１−４６３９）。ＣＥＴＰを発現するヒト及びサルは比較的低ＨＤＬコレステロールである一方、マウス及びラットはＣＥＴＰを発現せず、ほぼ全てのコレステロールをＨＤＬ内にて保有する。更に、マウスにてＣＥＴＰをトランスジェニック発現させると、コントロールマウスと比較してＨＤＬコレステロールの濃度が低下し、重症のアテローム性動脈硬化症が発現した（Ｋ．Ｒ．Ｍａｒｏｔｔｉ等、（１９９３）Ｓｅｖｅｒｅ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｓｉｍｉａｎ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ．Ｎａｔｕｒｅ：３６４、７３−７５）。Ｄａｈｌ食塩感受性高血圧ラットにヒトＣＥＴＰを発現させると、自発的な複合型高脂血症、冠動脈性心疾患の発症、生存率の低下が見られた（Ｖ．Ｌ．Ｍ．Ｈｅｒｒｅｒａ等、（１９９９）Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａ、ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｈｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ、ａｎｄ  ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｉｎ  Ｄａｈｌ  ｓａｌｔ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ  ｒａｔｓ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ：５、１３８３−１３８９）。
【０００６】
ハムスター及び兔において血漿中に直接注入されるか、又はワクチン注入によって生成した抗体は、ＣＥＴＰ活性を効果的に阻害し、ＨＤＬコレステロールを増加させ得る（Ｃ．Ｗ．Ｒｉｔｔｅｒｓｈａｕｓ、（１９９９））。ワクチン誘導された抗体はインビボにてＣＥＴＰ活性を阻害し、アテローム性動脈硬化症モデルの兔の大動脈病変を縮小させる。更に、兔におけるＣＥＴＰの抗体中和は、アテローム産生抑制性を示すことが明らかになっている（Ａｒｔｅｒｉｏ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ、Ｂｉｏｌ．２０、２１０６−２１１２、Ｇ．Ｆ．Ｅｖａｎｓ等、（１９９４）Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  ｎｏｒｍ℃ｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ  ａｎｄ  ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ  ｈａｍｓｔｅｒｓ、ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ＨＤＬ  ｓｕｂｓｐｅｃｉｅｓ、ｑｕａｎｔｉｔｙ、ａｎｄ  ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ．Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３５、１６３４−１６４５）。しかしながら、抗体及び／又はワクチン療法は、脂質代謝異常及びその結果生じる又はそれに関連する疾病状態の治療を要する患者の大多数にとって、現在のところ、現実的な選択ではない。
【０００７】
ベンズアゼピンは、特定の治療目的にて有用性を有することが報告されている。例えば、Ｋｏｎｄｏ等は、強力で経口的に活性な非ペプチド性アルギニンバソプレッシンＶ２受容体拮抗薬として、特定のベンズアゼピン誘導体を使用することを教授している。Ｋｏｎｄｏ等、７−ｃｈｌｏｒｏ−５−ｈｙｄｒｏｘｙ−１−［２−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ］ｂｅｎｚｏｙｌ］−２,３,４,５−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−１Ｈ−１−ｂｅｎｚａｚｅｐｉｎｅ（ＯＰＣ−４１０６１）Ａ  ｐｏｔｅｎｔ、Ｏｒａｌｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ  Ｎｏｎ−ｐｅｐｔｉｄｅ  Ａｒｇｉｎｉｎｅ  Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ  Ｖ２  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ７（１９９９）１７４３−１７５４を参照されたい。
【０００８】
小分子ＣＥＴＰ阻害剤に関するいくつかの報告も存在する。Ｂａｒｒｒｅｔ等（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ℃．、１８８、７８６３、（１９９６））及びＫｕｏ等（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ℃．、１１７、１０６２９、（１９９５））は、シクロプロパン含有ＣＥＴＰ阻害剤について説明している。Ｐｉｅｔｚｏｎｋａ等（Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．６、１９５１（１９９６））は、ＣＥＴＰ阻害剤としてのフォスフォネート含有類似体について説明している。Ｃｏｖａｌ等（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．５、６０５、（１９９５））は、ＣＥＴＰ阻害剤としてのＷｉｅｄｅｎｄｉｏｌ−Ａ及び−Ｂに関連したセスキテルピンについて説明している。特許文献１には、ＣＥＴＰ阻害特性を有する多水酸基の天然化合物である多環式のアミン非含有ポリヒドロキシ化合物が開示されている。Ｌｅｅ等（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、４９、６９３−９６（１９９６））は、昆虫菌から由来したＣＥＴＰ阻害剤について説明している。Ｂｕｓｃｈ等（Ｌｉｐｉｄｓ、２５、２１６−２２０（１９９０））は、ＣＥＴＰ阻害剤としてのコレステロールアセチルブロミドについて説明している。Ｍｏｒｔｏｎ及びＺｉｌｌｖｅｒｓｍｉｔ（Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．、３５、８３６−４７（１９８２））は、ｐ−クロロ水銀フェニルスルフォネート、ｐ−ヒドロキシ水銀ベンゾエート及びエチル水銀チオサリチレートが、ＣＥＴＰを阻害することを説明している。Ｃｏｎｎｏｌｌｙ等（Ｂｉ℃ｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２２３、４２−４７（１９９６））は、ＣＥＴＰ阻害剤としての他のシステイン修飾試薬について説明している。Ｘｉａ等は、ＣＥＴＰ阻害剤としての１、３,５−トリアジンについて説明している（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、６、９１９−２２（１９９６））。Ｂｉｓｇａｉｅｒ等（Ｌｉｐｉｄｓ、２９、８１１−８（１９９４）は、ＣＥＴＰ阻害剤としての４−フェニル−５−トリデシル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−チオールについて説明している。オオムラ等は、特許文献１に、ＣＥＴＰ阻害剤としての非ペプチド性四環式、及び六環式フェノールを開示している。
【０００９】
特許文献２には、式Ｉの４−カルボキシアミノ−２−置換−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、及びそのプロドラッグ、並びに該化合物及びプロドラッグの製薬的に許容される塩が開示されている。同様に、特許文献２から派生した、又はその分割出願である特許文献３、特許文献４、特許文献５、及び特許文献６には、特許文献２の化合物に関連した様々なテトラヒドロキノリン化合物、その製剤、調製方法、及び使用方法が開示されている。
【化１】
2007508301.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は該明細書中に定義されている通りである）
【００１０】
特許文献７には、一般式１で示される選択的かつ強力なＣＥＴＰ活性阻害ベンジルアミン化合物、該化合物のプロドラッグ、又はその両者の製薬的に許容し得る塩が開示されている。
【化２】
2007508301.tif 000004
（式中、Ｒ１及びＲ２は、各々、任意にハロゲン化されたＣ1-6アルキル等であり、またＲ３、Ｒ４及びＲ５は、各々、水素、ハロゲノ等であるが、但し、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する炭素原子と共に、任意に置換された単素環、又は複素環を形成していてもよく、Ａは−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）等であり、Ｂ環は、アリール又は複素環残基であり、Ｒ６は水素、ハロゲノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル等であり、またｎは１〜３の整数である）
【００１１】
Ｓｃｈｍｉｄｔ等による欧州特許出願第８１８４４８号には、コレステロールエステル転送タンパク阻害剤としてのテトラヒドロキノリン誘導体が開示されている。欧州特許出願第８１８１９７号、Ｓｃｈｍｅｋ等には、コレステロールエステル転送タンパク阻害剤としての縮合複素環を伴うピリジンが開示されている。Ｂｒａｎｄｅｓ等による独国特許出願第１９６２７４３０号には、コレステロールエステル転送タンパク阻害剤としての二環縮合ピリジン誘導体が開示されている。米国特許第６２０７６７１号、Ｓｃｈｍｉｄｔ等には、ＣＥＴＰ阻害剤としての置換ピリジン化合物が開示されている。Ｍｕｌｌｅｒ−ｇｌｉｅｍａｎｎ等による国際特許出願公開ＷＯ０９８３９２９９及びＥｒｆｉｎｄｅｒ／Ａｎｍｅｌｄｅｒによる国際特許出願公開ＷＯ０３０２８７２７には、コレステロールエステル転送タンパク阻害剤としてのキノリン誘導体が開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
上記の開示にも関わらず、脂質代謝異常を原因とする、それに関連する、又はそれによって悪化する病状の治療及び／又は予防に有用な、有効な化合物が尚極めて必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、式Ｉの化合物、又はその製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマー若しくはジアステレオマー混合物を提供する。
【化３】
2007508301.tif 000005
（式中、
ｎは、０、１、２、又は３であり、
ｍは、０、１、２、又は３であり、
ｐは、１又は２であり、
ｑは、０、１、２、又は３であり、
Ｙは、結合、Ｃ＝Ｏ、又はＳ（Ｏ）ｔであり、ここでｔは、０、１、又は２であり、
Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル複素環、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ６アルキルアルコール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、−ＯＣ２−Ｃ６アルケニル、−ＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル複素環、−ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、−ＮＲ７Ｒ８並びに−ＯＣ１−Ｃ６アルキルアリール、−Ｏ−複素環、及び−ＯＣ１−Ｃ６アルキル複素環からなる群から選択されるが、但し、ＹがＳ（Ｏ）ｔ、ＣＯであるか、又はｎ及びｙが双方とも０である場合、Ｒ１はヒドロキシではないものとし、ここで各シクロアルキルアリール及び複素環基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケン、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアルコール、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１２、Ｃ０−Ｃ３アルキルＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキルＣＯＲ１１、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＯＲ１１、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、フェニル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルアリール、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル複素環、及びＣ１−Ｃ６アルキルアリールから独立して選択された１〜３個の基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ２は、炭素原子のみに結合し、かつ水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケン、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１２、Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＲ１１、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＯＲ１１、シアノ、ニトロ、Ｃ０−Ｃ６アルキルシクロアルキル、フェニル、及びＣ０−Ｃ６アルキルアリールヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルから独立して選択され、
Ｒ３は水素であり、
Ｒ４は、式−ＮＲ９Ｒ１０で示される基であり、
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル複素環、アリール、複素環、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルＣ１−Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、−ＯＣ２−Ｃ６アルケニル、−ＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ７Ｒ８、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＲ７、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ７、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、Ｎ＝ＣＲ７Ｒ８、℃ＯＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｔＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルキルアルコール、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル複素環、及び−ＯＣ１−Ｃ６アルキルアリールからなる群から選択され、ここで各アルキル、シクロアルキルアリール及び複素環基は、オキソ、アルキルオキシ、アリールオキシで任意に置換されていてもよく、またＲ５基の任意の２つは一緒になって、それらが結合するＡ環に縮合した、任意に置換された５〜７員環の飽和、又は不飽和の炭素環又は複素環を形成してもよく、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ヒドロキシ、ＣＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、−ＯＣ２−Ｃ６アルケニル、−ＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、複素環、アリール、及びＣ１−Ｃ６アルキルシクロアルキルからなる群から独立して選択され、
各Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−アリール、−ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ−複素環、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル複素環、Ｃ１−Ｃ６アルキル複素環、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、複素環、アリール、及びＣ１−Ｃ６アルキルアリールからなる群から独立して選択され、ここで各アルキル、シクロアルキル、複素環又はアリール基は、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキルＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択された１〜３個の基で任意に置換されるか、又はＲ１１及びＲ１２が一緒になって、酸素、窒素及び硫黄から選択された０、１又は２個の更なるヘテロ原子を有する窒素含有複素環を形成し、ここで窒素含有複素環は、オキソ、又はＣ１−Ｃ６アルキルで任意に置換されていてもよく、
各Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−アリール、−ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ−複素環、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル複素環、Ｃ１−Ｃ６アルキル複素環、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、複素環、アリール、及びＣ１−Ｃ６アルキルアリールからなる群から独立して選択され、ここで各アルキル、シクロアルキル、複素環又はアリール基は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択された１〜３個の基で任意に置換されるか、又はＲ１１及びＲ１２が一緒になって、酸素、窒素及び硫黄から選択された０、１、又は２個の更なるヘテロ原子を有する窒素含有複素環を形成し、ここで窒素含有複素環は、オキソ、又はＣ１−Ｃ６アルキルで任意に置換されていてもよく、
Ｒ９はＣＯＲ７又はＳ（Ｏ）ｔＲ７であり、ここでＲ７は上記に定義した通りであり、
Ｒ１０は、アリールＣ１−Ｃ６アルキルアリール、Ｃ２−Ｃ６アルケニルアリールＣ２−Ｃ６アルキニルアリールＣ１−Ｃ６アルキル複素環、Ｃ２−Ｃ６アルケニル複素環、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールからなる群から選択され、ここで各シクロアルキル、アリール、又は複素環基は、ヒドロキシ、オキソ、−ＳＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシアルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルアリール、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルアルコール、及びＣ１−Ｃ６アルキルアルコールからなる群から独立して選択された１〜３個の基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、複素環、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールからなる群から独立して選択され、ここで各アリール、シクロアルキル及び複素環基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル複素環、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルから独立して選択された１〜３個の基で任意に置換されるか、又はＲ１１及びＲ１２が一緒になって、酸素、窒素又は硫黄から選択された０、１又は２個の更なるヘテロ原子を有してもよくかつオキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＲ７、及びＳＯ２Ｒ７で任意に置換されてもよい窒素含有複素環を形成する。）
【００１４】
本発明はまた、ＣＥＴＰに仲介される疾病を治療、予防又は緩和するための、式Ｉの化合物、又はその製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマー若しくはジアステレオマー混合物を使用することからなるＣＥＴＰ活性の調節方法を提供する。
【００１５】
本発明は、脂質代謝異常の治療又は予防方法であって、該治療又は予防を必要とする患者に、式Ｉの化合物、その製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、又はプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【００１６】
本発明は、ＣＨＤ及びその続発症を含む心疾患の治療又は予防方法であって、該治療又は予防を必要とする患者に、式Ｉの化合物、その製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、又はプロドラッグを投与することを含む、ＣＨＤ及びその続発症を含む心疾患の治療又は予防方法を提供する。
【００１７】
本発明は、アテローム性動脈硬化症の治療及び／又は予防方法であって、該治療又は予防を必要とする患者に、式Ｉの化合物、その製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ化合物ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、又はプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【００１８】
本発明は、異常なＣＥＴＰ活性に関連した疾病の治療及び／又は予防方法であって、該治療又は予防を必要とする患者に、式Ｉの化合物、その製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ化合物ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、又はプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【００１９】
本発明は、哺乳動物にて血漿ＬＤＬ−コレステロールに対する血漿ＨＤＬ−コレステロールの割合を増大させる方法であって、治療的有効用量の式Ｉの化合物、その製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、又はプロドラッグを、前記血漿ＬＤＬ−コレステロールに対する血漿ＨＤＬ−コレステロールの割合を増大させることを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００２０】
本発明は、哺乳動物の血漿ＨＤＬ−コレステロール濃度を上昇させる方法であって、治療的有効用量の式Ｉの化合物、その製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、又はプロドラッグを、前記血漿ＨＤＬ−コレステロール濃度を上昇させることを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００２１】
本発明は、哺乳動物のＬＤＬ−コレステロール濃度を低下させる方法であって、治療的有効用量の式Ｉの化合物、その製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、又はプロドラッグを、前記ＬＤＬ−コレステロール濃度を低下させることを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００２２】
本発明はまた、式Ｉの化合物、又はその製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマー、若しくはジアステレオマー混合物、及び担体を含有する医薬組成物を提供する。
【００２３】
本発明はまた、低濃度の血漿ＨＤＬ−コレステロール及び／又は高濃度のＬＤＬ−コレステロールを原因とする病理学的続発症の治療及び／又は予防方法であって、該治療及び／又は予防を必要とする患者に、有効用量の式Ｉの化合物、その製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマー、若しくはジアステレオマー混合物を投与することを含む方法を提供する。
【００２４】
本発明はまた、哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症の治療、及び／又は予防のための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用であって、式Ｉの化合物、その製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、若しくはプロドラッグを、該治療及び／又は予防必要とする患者に投与することを含む、使用に関する。
【００２５】
本発明はまた、式Ｉの化合物と、例えばスタチン、レプチン及び／又はＬＸＲ、ＣＥＴＰ、ＡＢＣＡ１のような他の心臓保護剤、もしくはアテローム性動脈硬化症の治療及び／又は予防に有用な脂質調節剤の一種又はそれ以上との組合せ治療を提供する
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
発明の詳細な説明
本発明は、ＣＥＴＰ活性の調節に有用な、式Ｉで示される新規な化合物に関する。
【００２７】
用語「調節」は、ＨＤＬの上昇、又はＬＤＬの低下、及びその介入の結果としての生物学的続発症を達成するＣＥＴＰ受容体の適切な上方調節、下方調節、阻害、活性化作用、拮抗作用を含むが、これらに限定されるものではない。
【００２８】
「疾患」、又は「ＣＥＴＰ調節に関連する疾患」又は「ＣＥＴＰ活性に仲介される疾患」という表現は、脂質代謝異常及び／又は他の危険因子によりアテローム性動脈硬化症及び心疾患を発症し易く、従ってＣＥＴＰ活性の下方調節が有利に影響する病理学的状態を意味する。本願で使用されているように、用語「疾患」には、ＣＥＴＰ活性を原因とする、ＣＥＴＰ活性により悪化する、又はＣＥＴＰ活性に別様に関連する疾患も含まれる。これらの疾病には、例えばアテローム性動脈硬化症、ＣＨＤ、血圧上昇、ＣＨＦ、卒中、高血圧症、高トリグリセリド血症、糖尿病、肥満症のような高脂血症及びその続発症、皮膚炎、関節炎及び疼痛を含むがそれらに限定されない炎症性疾患、並びにアルツハイマー症のような痴呆症、認知疾患を含むがそれらに限定されない中枢神経系疾病が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２９】
本願で使用されているように、用語「心疾患」及びその続発症には、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常、高リポタンパク血症（α及びβを含む）、高コレステロール血症、循環器疾患、アンギナ、虚血、心臓虚血、卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成再狭窄、高血圧症、糖尿病、肥満症又は内毒血症を含む血管合併症が含まれる。上記に列挙した心疾患の治療にＣＥＴＰを使用することは、米国特許第６、１４０、３４３号を含む開示により支持されている。
【００３０】
用語「治療」は、その通常の意味を有し、それには又は特に血漿中のＨＤＬ−コレステロール濃度の上昇若しくはＬＤＬ−コレステロール濃度の低下、又はＨＤＬ／ＬＤＬ比の上昇に関連した、又はアテローム性動脈硬化症、高脂血症及び／又は高コレステロール血症のコントロールに関連したＣＥＴＰ活性の調節に関連するか又は該調節から生じる病的徴候の予防、阻害、緩和、停止、抑制、進行の遅延若しくは逆転、又は重症度の軽減が含まれる。
【００３１】
一般に、当業者は、全ての安定分子にて結合価が（完全に）保存されなければならないことに留意している。従って、別に明白に指摘されない限り、式Ｉを含む全ての構造式にて結合価を完全なものとするために水素原子が必要かつ利用し得ることは、当業者の通常の知識に帰する。
【００３２】
本願で化合物の説明に使用される一般的な化学用語は、通常の意味を有する。例えば、用語“Ｃ1-6アルキル”、又は“（Ｃ１−Ｃ６）アルキル”若しくは“Ｃ１−Ｃ６アルキル”は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ペンチル及びヘキシルを含むが、これらに限定されない１〜６個の炭素原子からなる直鎖又は分岐鎖の脂肪鎖を意味する。別に言及されない限り、用語“アルキル”は、Ｃ１−Ｃ６アルキルを意味する。同様に、用語“Ｃ０−Ｃ６アルキル”は該用語に示すアルキル基を意味し、ここで用語Ｃ０が適用される場合、アルキル基は存在せず、残留する基が基体に直接結合していることが示唆される。本発明はまた、用語Ｃ１−Ｃ６アルキル若しくはＣ２−Ｃ６アルケニル、又は類似する用語が、キラル、位置異性体、又は立体異性体であり得る特定のアルキル若しくはアルケニル、又は類似基を包含することも想定している。これらのキラル、位置異性体又は立体異性体基もまた本発明の対象である。
【００３３】
用語アルキルアリールは、アリール基で置換されたアルキル基を意味する。例えばＣ１−Ｃ６アルキルアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基がアリール基に結合され、その結果得られたＣ１−Ｃ６アルキルアリールが、アルキル基を介して中心部分に結合されているものを意味する。最も好ましいアルキルアリール基は、ベンジルである。
【００３４】
“置換フェニル”又は“任意に置換されたフェニル”という表現は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＯＯＲ１、Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１１Ｒ１２、ニトロ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシアルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル複素環からなる群から選択された一つ又はそれ以上の置換基を有するフェニル基を意味する。
【００３５】
本願で使用されているように、用語「任意に置換された」とは、別に特定しない限り、対象とする基がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯＲ７、−ＣＯＯＲ７、Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ７Ｒ８、ニトロ、オキソ、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシアルキル、複素環、及びＣ０−Ｃ６アルキル複素環から選択された一つまたはそれ以上の部分又は基で置換され得ることを意味する。
【００３６】
用語「アリール」は、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル、４−ベンゾフリル、５−ベンゾフリル、６−ベンゾフリル、７−ベンゾフリル、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル、４−ベンゾチエニル、５−ベンゾチエニル、６−ベンゾチエニル、７−ベンゾチエニル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル及び７−インドリルからなる群から選択された置換又は非置換の芳香族、又はヘテロ芳香族の炭素環基又は複素環基を意味する。本願で使用されているように、用語「アリール」はまた、ベンジル基も包含する。
【００３７】
用語“Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル”又はそれと類似する用語は、３〜８個の炭素原子を有する飽和炭素環を意味する。
【００３８】
本願で使用されているように、用語「炭素環」は、炭素原子と適切な数の水素原子のみを有する環式基を意味する。この用語は、シクロアルキル、シクロアルケン、シクロアルキレン、ナフチル、フェニル及び同様物を包含する。
【００３９】
用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、又は「複素環式」は、Ｎ、Ｓ又はＯから選択された１〜５個のヘテロ原子を含む５、６又は７員環の飽和、一部不飽和、又は芳香族の単環、又はベンゼン環が縮合している二環を意味する。ここで複素環は、別に明記しない限り、その炭素原子又は窒素原子上にて任意に置換されてもよい。最も好ましい複素環基には、ピロリジニル、ピペリジニル、ヘキサメチレンイミノ、モルフォリノ、ベンズチオフェン、インドリル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、及びピリジニルが含まれる。結果として、用語「アルキル複素環式」又は「アルキル複素環」は、アルキル基が複素環に結合しており、分子の基幹又は中心部分に結合している箇所はアルキル基であることを意味する。
【００４０】
本願で使用されているように、用語「ハロアルコキシアルキル」は、例えばトリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ（℃Ｈ２ＣＦ３）及び同様物を含む。同様に、用語「ハロアルキルアルコール」は、例えばＣＦ２ＣＨ２ＯＨ及び同様物のような化合物を意味する。
【００４１】
用語「プロドラッグ」は、化学的又は代謝的に切断できる基を有し、インビボにて、加溶媒分解によって、又は生理学的条件下で、薬剤的な活性を有する本発明の化合物に変化する、本発明の化合物の誘導体を意味する。本発明の化合物の誘導体はその酸及び塩基の両方の形態で活性を有するが、酸誘導体形態は多くの場合、哺乳動物中において溶解性、組織適合性、又は遅延放出性といった利点を供する（Ｂｕｎｄｇａｒｄ、Ｈ．、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、ｐｐ．７−９、２１−２４、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５参照）。プロドラッグには、親である酸化合物を適切なアルコールと反応させて製造されたエステル、又は親である酸化合物を適切なアミンと反応させて製造されたアミド等の酸誘導体がある。本発明の化合物から垂下した酸性基から誘導された単純脂肪族エステル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）又は芳香族エステルが、好ましいプロドラッグである。他の好ましいエステルには、モルフォリノエチルオキシ、ジエチルグリコールアミド及びジエチルアミノカルボニルメトキシがある。場合によっては、二重エステルタイプのプロドラッグ、例えば（アシルオキシシ）アルキルエステル又は（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステル等を製造することが望ましい。
【００４２】
本願で使用されているように、用語「保護基」は、別の一つの基の反応性を高めるか、又は別の所望の位置の反応を可能にした後に保護基を除去し得る目的で、分子内の反応性の位置を防護するに有用な基を意味する。保護基は、通常、−ＯＨ、−ＮＨ、及びＣＯＯＨを含むが、これらに限定されない基を保護又は防護するために使用される。適切な保護基は当業者に周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．、Ｗｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｅｄｓ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９に記載されている。
【００４３】
本願で使用されているように、用語「溶媒和物」は、式Ｉの化合物の化学量論的量又は非化学量論的量と、溶媒の化学量論的量又は非化学量論的量とから、本発明の化合物の結晶が形成されている本発明の化合物の形態を示す。典型的な溶媒和溶媒には、例えば、水、メタノール、エタノール、アセトン及びジメチルホルムアミドがある。
【００４４】
本発明の化合物が酸性又は塩基性官能基を有する場合、親化合物と比較して水溶性が高く、及び／又は生理学的により適した様々な塩が形成され得る。製薬的に許容し得る代表的な塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム及び同様物のようなアルカリ又はアルカリ土類塩があるが、これらに限定されるものではない。塩は都合よくは、溶液中の酸を塩基で処理するか、又は酸を陰イオン交換樹脂に晒すことによって、遊離酸から製造される。
【００４５】
製薬的に許容し得る塩の定義には、比較的毒性の低い、本発明の化合物の無機及び有機の塩基又は酸の付加塩が含まれる。塩基付加塩には、本発明の化合物と共に塩を形成するに十分な塩基性を有する窒素含有塩基から誘導された、例えばアンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンカチオンが含まれる（例えばＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ等、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ、”Ｊ．Ｐｈａｒ．Ｓｃｉ．、６６：１−１９（１９７７）参照）。更に、本発明の化合物の塩基性基は、適切な有機又は無機酸と反応して、例えば酢酸塩、ベンゼンスルフォン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ素酸塩、臭化水素酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、塩化物、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシル酸塩、フッ化物、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、塩酸塩、ヒドロキシナフト酸塩、ヨウ化水素酸塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、ポリガラクトン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロメタンスルフォン酸塩、及び吉草酸塩のような塩を形成し得る。本発明の好ましい塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、重硫酸塩、メタンスルフォン酸塩、ｐ−トルエンスルフォン酸塩、重酒石酸塩、酢酸塩及びクエン酸塩のような塩を含む。
【００４６】
式Ｉに示される本発明の化合物は、その位置異性体（ｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ  ｉｓｏｍｅｒ）、立体異性体、又は位置異性体（ｒｅｇｉｏ−ｉｓｏｍｅｒ）のいずれとしても存在することができ、それら全ては本発明の目的に含まれる。本発明の特定の化合物は、一つ又はそれ以上のキラル中心を有してもよく、従って光学的に活性な形態にて存在し得る。同様に、化合物がアルケニル基又はアルケニレン基を有する場合には、その化合物のシス及びトランス異性体が存在する可能性がある。本発明により、ラセミ混合物、及びエナンチオマー又はシス及びトランス異性体の混合物を含む、Ｒ及びＳ異性体及びそれらの混合物が想定される。アルキル基等の置換基には、更なる不斉炭素原子が存在する可能性がある。これら全ての異性体、及びそれらの混合物は本発明に包含されるものとする。特定の立体異性体が所望される場合、当該技術分野で公知の方法を用いて、不斉中心を含み、かつ既に分割されている出発物質を用いた立体特異性反応により製造することができる。これに代わって、所望される立体異性体は、該立体異性体の混合物が形成される方法によって異性体を製造した後、公知の方法により、例えばラセミ混合物を、他の化合物の一方のエナンチオマー、即ちキラル分割剤と反応させることにより製造され得る。これによって、ラセミ体は、立体異性体及びジアステレオマーの混合物に変化する。これらは融点、沸点、及び溶解度が異なるために、例えば結晶化法等の従来の方法により分離され得る。
【００４７】
本発明の好ましい実施態様
好ましいｎ、ｍ、ｐ、ｔ及びｑ
好ましくは、ｎは０又は１である。より好ましくは、ｎは０である。
好ましくは、ｍは０又は１である。
好ましくは、ｐは１又は２である。
好ましくは、ｔは０、１又は２である。より好ましくは、ｔは１又は２である。
好ましくは、ｑは０、１又は２である。より好ましくは、ｑは１又は２である。最も好ましくは、ｑは１である。
【００４８】
好ましいＲ１
好ましいＲ１基は、アリールオキシ、−ＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキルＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルシクロアルキルＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルアリール、及び−ＯＣ１−Ｃ６アルキル複素環からなる群から選択される。より好ましいＲ１基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルアリール、及び−ＯＣ０−Ｃ６アルキルシクロアルキルＮＲ７Ｒ８から選択される。最も好ましいＲ１基は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ若しくはＣ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルで表される。
【００４９】
好ましいＲ２
好ましいＲ２基は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルハライド、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ５アルキルシクロアルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルアリール、及び−ＯＣ１−Ｃ６アルキル複素環からなる群から選択される。より好ましいＲ２基は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルハライド及びＣ１−Ｃ６アルコキシアルキルから選択される。最も好ましいＲ２基は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルで示される。
【００５０】
好ましいＲ３
好ましいＲ３は、水素である。
好ましいＲ４
好ましいＲ４は、−ＮＲ９Ｒ１０基である。−ＮＲ９Ｒ１０基は、好ましくは、以下からなる群から選択された基で表される。
【化４】
2007508301.tif 000006
【００５１】
好ましいＲ５
Ｒ５は、好ましくは水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ハロ、複素環、アリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、−ＯＣ２−Ｃ６アルケニル、−ＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ベンジル、及びＮＯ２、からなる群から選択される。
【００５２】
好ましいＲ６
Ｒ６は、各々独立して、好ましくは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル複素環、並びにアリールオキシからなる群から選択される。
【００５３】
好ましいＲ７
好ましいＲ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、複素環、及びＣ１−Ｃ６アルキル複素環、℃１−Ｃ６アルキル、℃２−Ｃ６アルケニル、℃１−Ｃ６アルキルアリール、Ｏアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｏ複素環、並びに℃１−Ｃ６アルキル複素環からなる群から選択された基であり、ここで各アリール又は複素環基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルから独立して選択された１〜３個の基で任意に置換されてもよい。より好ましくは、Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、及びフェニルからなる群から選択される。
【００５４】
好ましいＲ８
好ましいＲ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、フェニル、複素環、及びＣ１−Ｃ６アルキル複素環からなる群から選択された基であり、ここで各アリール又は複素環基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルから独立して選択された１〜３個の基で任意に置換されてもよい。より好ましくは、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、及びフェニルからなる群から選択される。
【００５５】
好ましいＲ９
好ましいＲ９はＣＯＲ７であり、ここでＲ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、複素環、及びＣ１−Ｃ６アルキル複素環、℃１−Ｃ６アルキル、℃２−Ｃ６アルケニル、℃１−Ｃ６アルキルアリール、Ｏアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｏ複素環、並びに℃１−Ｃ６アルキル複素環からなる群から選択され、ここで各アリール又は複素環基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルから独立して選択された１〜３個の基で任意に置換されてもよい。
【００５６】
好ましいＲ１０
Ｒ１０は、好ましくは、任意に置換されたアリール、アルキルアリール、複素環又はアルキル複素環基である。より好ましくは、任意に置換されたアリール又はアルキルアリールである。
【００５７】
好ましいＲ１１及びＲ１２
好ましいＲ１１及びＲ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、及びＣ１−Ｃ６アルキル複素環からなる群から独立して選択され、ここで各アリール基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルから独立して選択された１〜３個の基で任意に置換されてもよい。
【００５８】
本発明の好ましい化合物は、
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
５−［（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
５−［（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸エチルエステル、
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸エチルエステル、
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
５−［（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
５−［（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−ブロモ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
５−［（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−ブロモ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸エチルエステル、
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７−ブロモ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸エチルエステル、
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７−メトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸エチルエステル、
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−８−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−８−フルオロ−７−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−７−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−４、４−ジメチル７−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
６−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−８−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゾシン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
６−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−９−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゾシン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−９−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゾシン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
４−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
５−［（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
からなる群から選択された化合物、又はその製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物のうちから選択される
【００５９】
式Ｉの化合物の不斉炭素原子に関連した幾何異性体も、ＣＥＴＰ調節に関連した疾患の治療に有用であるが故に、本発明の範囲内に包含される。
【００６０】
本発明の化合物の合成
本発明の中間体及び化合物は、以下のスキームで説明するように合成され得る。式Ｉのアントラニレート中間体は、例えば以下のスキームに示す合成経路により化学的に製造され得る。しかしながら、以下の説明は本発明の範囲をいかようにも限定するものではない。試薬及び出発物質は商業的に容易に入手可能であり、又は当業者により他の入手可能な出発物質から誘導することができる。他の必要な試薬及び出発物質は、有機化学及び複素環化学における標準的方法から選択された、構造的に類似した公知の中間体の合成方法と同様の方法である手順、及び新規な手法のいずれかを含む以下の調製法及び実施例に記載されている手順を用いて形成することができる。これらの手順には、カルボン酸のエステル化反応、ニトリルのカルボン酸への加水分解、及び続くエステル化反応が含まれているが、これらに限定されるものではない。更に、当業者は、必要な試薬又は出発物質の多数が、供給業者から容易に獲得し得ることを理解するであろう。本発明の化合物の様々な合成方法を説明するために本セクション内で使用されているＲ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６等は、式Ｉの化合物の一般的構造に使用されている類似基とは、その範囲又は意味において必ずしも同義ではない。しかしながら、スキームの最終化合物（本発明の化合物）において同様の位置に存在する基は、式Ｉの化合物の一般的構造に定義されている、同様の位置に存在する基と同等の範囲及び意味を有する。
【００６１】
本発明の化合物の製造に有用な式１又は式４の中間体化合物は、スキーム１に示すように製造され得る。
【化５】
2007508301.tif 000007
【００６２】
スキーム１によれば、当該技術分野で公知の求核芳香族置換が行われる（Ｗｅｌｌｓ、Ｋ．Ｍ．等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９６、３７（３６）、６４３９−６４４２）。適切に置換されたアミンを、例えば炭酸セシウムのような塩基と共に、ＤＭＦ又はＤＭＳＯ等の適切な溶媒中に溶解すると、フルオロベンゾエート又はベンゾニトリル（Ｒ６＝ＣＮ又はＣＯ２Ｒ３）に適切に置換される。この反応は、出発物質の安定性に応じて、０℃〜高温で１０分間〜数日間行われる。その後、構造式４（Ｒ６＝ＣＮ）又は１（Ｒ６＝ＣＯ２Ｒ３）の生成物は、標準的な水性処理と、その後の当該技術分野にて通常行われる順相クロマトグラフ法又は再結晶化法により単離され得る。
【００６３】
本発明の化合物の製造に有用な式１又は式４の中間体化合物は、スキーム２に示すように製造することもできる。
【化６】
2007508301.tif 000008
【００６４】
スキーム２では、公知の方法によりＮ−アリールカップリングを行う（Ｈａｒｔｗｉｇ、Ｊ．Ｆ．等、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．、Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９８、３７、２０４６−２０６７）。適切に置換されたアミンを、例えば炭酸セシウム又はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基、適切に置換されたハロゲン化ベンゾエート又はベンゾニトリル（Ｒ６＝ＣＮ又はＣＯ２Ｒ３）、及び酢酸パラジウム及びジフェニルフォスフィノフェロセンのような適切な触媒錯体と共に、例えばＤＭＦのような適切な溶媒に溶解する。反応は、出発物質の安定性に応じて、０℃〜高温で１０分間〜数日間行われる。次いで構造式４（Ｒ６＝ＣＮ）又は構造式１（Ｒ６＝ＣＯ２Ｒ３）の生成物は、標準的な水性処理と、その後の当該技術分野にて通常行われる順相クロマトグラフ法又は再結晶化法により単離され得る。
【００６５】
本発明の化合物の製造に有用な式１又は式４の中間体化合物は、スキーム３に示すように製造することもできる。
【化７】
2007508301.tif 000009
【００６６】
スキーム３では、公知の方法（Ｈｅｃｋ、Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８５、ｐ．３４８−３５８）によりカルボニル化を行う。適切に置換された臭化アリールを、例えば炭酸セシウム又はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基、例えば酢酸パラジウム及び／又はジフェニルフォスフィノフェロセンのような適切な触媒錯体、及び適切なアルコール（Ｒ３−ＯＨ）と共にＤＭＦのような適切な溶媒に溶解して、一酸化炭素で飽和させる。反応は、出発物質の安定性に応じて、０℃〜高温で１０分間〜数日間行われる。次いで構造式１の生成物は、標準的な水性処理と、その後の任意で当該技術分野にて通常行われる順相クロマトグラフ法又は再結晶化法により単離され得る。
【００６７】
本発明の化合物の製造に有用な式１又は式４の中間体化合物は、スキーム４に示すように製造されてもよい。
【化８】
2007508301.tif 000010
【００６８】
スキーム４では、公知の方法（Ｂｏｇｅｒ、Ｄ．Ｌ．等、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９４、５９（１７）、４９４３−４９４９、Ｖｏｌｐｉｎ等、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、１９７５、５、３１３−３８６）により芳香族のカルボキシル化を行う。適切に置換された臭化アリールを、ｎ−ブチルリチウム若しくはｔｅｒｔ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム、又はこれらのマグネシウム形態と共に、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン等の適切な溶媒に溶解する。得られたアニオンを、ドライアイス又は炭酸ジメチル等の適切な二酸化炭素源でクエンチする。反応は、出発物質の安定性に応じて、−７８℃〜室温で５分間〜数時間行われる。次いで構造式１の生成物は、標準的な水性処理と、その後の当該技術分野にて通常行われる順相クロマトグラフ法、又は再結晶化法により単離され得る。
【００６９】
合成スキーム５に、式１に示した本発明の化合物のベンズアゼピン中間体の製造を示す。
【化９】
2007508301.tif 000011
【００７０】
例えば、市販の、又は文献若しくはスキーム１〜４に記したように製造された置換アントラニル酸エステル１をＮ−スルフォン化して８を形成し、これを次に、適切に置換された又は置換されていない３−ブロモプロパン酸エステルでアルキル化して１０を得る。中間体１０のＤｉｅｃｋｍａｎｎ縮合／環化により、Ｎ−トシルベンズアゼピン１１が得られ、これを次に酸加水分解及び脱カルボキシル化することによって、ベンゾジアゼピン−５−オン誘導体１２を与える。酸（例、ＰＰＡ（ポリリン酸））又はＴＭＳＩ（ヨウ化トリメチルシリル）のいずれかでトシル基を除去して、中間体ベンズアゼピン５−オン１３を形成する。
【００７１】
一般構造式１３のベンズアゼピン５−オンは、スキーム６に概略したステップによって式Ｉの化合物に転換される。
【化１０】
2007508301.tif 000012
【００７２】
Ｎ−アシル化による１４のカルバメートの獲得は、ピリジン等の有機塩基の存在下、適切に置換されたアリール又はアルキルクロロギ酸エステルで処理して行われる。これに代わって、適切に置換されたアリール又はアルキルカルボン酸のin situでの反応により生成したもので処理してもよい。１３からの尿素誘導体の生成は、ピリジン及びＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）の存在下、カルバモイルクロリド、又はＤＭＦ中のＮａＨ等の代替塩基で処理することにより行われる。これに代わって、ホスゲン、又はカルボジイミドシクロヘキシルカルボジイミド又はその類似体のようなカルボジイミド（ＣＤＩ）試薬で処理した後、適切に二置換されたアミンを加えることによって、構造式１４の尿素を得てもよい。１３からのスルフォンアミン誘導体の形成は、塩基の存在下、適切に置換されたスルフォニルクロリドで処理して行われ得る。ケトン１４の１７への転換は、適切に置換されたアルキル又はアリールアミンを用いた直接還元的アミノ化によって直接１６を獲得するか、又は代替的に中間体のオキシムを還元してアミン誘導体１５を形成した後、適切に置換されたハロゲン化ベンジル、メシラート又はトシラートでアルキル化するか、又は例えばＮａＣＮＢＨ3のような還元試薬の存在下、適切なアルデヒド又はケトンにより還元的アルキル化して行われる。１６は、適切に置換された対称無水物、又は酸ハロゲン化物でアシル化してアミドを形成するか、又はクロロギ酸エステルでカルバメートを形成するか、又はイソシアネート、カルバモイルクロリド等で尿素を形成するか、又は適切に置換されたスルフォニルクロリドでスルフォンアミドを形成することにより、１７（本発明の化合物）に転換される。
【００７３】
スキーム７は、例えば、式Ｉの１−ベンゾアザシンの製造に使用される中間体の合成を示す。
【化１１】
2007508301.tif 000013
【００７４】
例えば、１をトシル化して８を与え、次いで８を３０でアルキル化して３１を形成する。３１をＤｅｉｃｋｍａｎｎ環化して（Ｌｅｏｎａｒｄ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９６９、３４、１０６６）、１−ベンゾアザシン−６−オン３２を形成し、これは更に脱カルボキシル化及びトシラート除去されて３４が合成される。
【００７５】
一般構造式３４の１−ベンゾアザシン−６−オン化合物は、スキーム８に概略されるステップにより式Ｉ（３８）の化合物に転換される。
【化１２】
2007508301.tif 000014
【００７６】
３４のＮ−アシル化による構造式３５のカルバメートの獲得は、例えばピリジン等の有機塩基存在下、適切に置換されたアリール又はアルキルクロロギ酸エステルで処理して行われる。これに代わって、酸塩化物、又は例えば適切に置換されたアリール又はアルキルカルボン酸の反応によりin situで生成された適切な活性化エステルで処理してもよい。３４からの尿素誘導体の生成は、例えばピリジン及びＤＭＡＰのような塩基、又はＤＭＦ中のＮａＨ等の代替塩基の存在下、カルバモイルクロリドで処理して行われる。これに代わって、ホスゲン若しくはＣＤＩ、又はその類似体で処理した後、適切に二置換されたアミンを加えても、構造式３５の尿素を得ることができる。３４からのスルフォンアミド誘導体の形成は、塩基の存在下、適切に置換されたスルフォニルクロリドと反応させて行われ得る。ケトン３５の３８への転換は、適切に置換されたアルキル又はアリールアミンで直接還元的アミノ化することにより直接３７を得るか、又は代替的に、中間体オキシムを還元してアミン誘導体３６を形成した後、適切に置換されたハロゲン化ベンジル、メシラート又はトシラートでアルキル化するか、又はＮａＣＮＢＨ3のような還元試薬の存在下、適切なアルデヒド又はケトンにより還元的アルキル化して行われ得る。３７は、適切に置換された対称無水物、又は酸ハロゲン化物でアシル化してアミドを形成するか、又はクロロギ酸エステルでカルバメートを形成するか、又はイソシアネート、カルバモイルクロリド等で尿素を形成するか、又は適切に置換されたスルフォニルクロリドでスルフォンアミドを形成することにより、３８（本発明の化合物）に転換される。
【００７７】
２個のＲ５基が一緒になって、シクロペンタン又は他のシクロアルキル環を形成している式Ｉの化合物は、以下のスキーム９、又はその公知のバリエーションに従って製造され得る。
【化１３】
2007508301.tif 000015
【００７８】
スキーム９において、６−アミノインダン−５−カルボン酸メチルエステル（４２）イソプロピルクロロギ酸エステルと反応させてＮ−保護して化合物４２を得る。化合物４２をベンジル炭素原子上にて酸化して、４３Ａ及び４３Ｂのインダノン混合物を得る。この混合物を、クロマトグラフィー又は他の公知の技術により分離し得る。化合物４３Ａを、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手可能なＤｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社の登録商標）、（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ、ＵＳＡ、２００４−２００５精製化学製品カタログ、４９番、４１１−９）と反応させる。例えばジクロロメタン等の適切な溶媒の存在下でフッ素化反応を行って、二フッ化化合物４４を得る。化合物４４を例えば炭酸セシウムのような弱塩基の存在下、ブロモブチルメチルエステルでＮ−アルキル化してジエステル４５を与える。ジエステルは、例えばカリウムｔ−ブトキシド等の強プロトン塩基の存在下でカルボキシル化することによって環化される。水性抽出条件を用いて反応物を処理した後、中間体のケトアゼピンを塩、好ましくは塩酸塩として単離する。中間体ケトアゼピンは、ジクロロメタン等の適切な溶媒中、例えばピリジン等の塩基の存在下でイソプロピルクロロギ酸エステルと反応させることによって、イソプロピルカルバメート４６として保護される。その後カルバメート４６を所望の置換基、例えば任意に置換されたベンジルアミン（例、図示した３,５−ビストリフルオロメチルベンジルアミン）、又は他の所望の置換基で還元的アミノ化する。アミン４７を例えば無水酢酸等の適切な試薬で処理し、図示するようにアシル化又はスルフォン化して４８を形成し得る。
【００７９】
スキーム１０は、インデンの他方の異性体の、式Ｉの化合物（例えば、化合物５４）への転換を示す。
【化１４】
2007508301.tif 000016
スキーム１０によれば、他方のジフルオロ異性体４３Ｂは、スキーム９の手順と類似した工程によって式Ｉの化合物に転換され得る。
【００８０】
式５５及び式４９の化合物のＮ−アシル類似体は、化合物５５を製造するスキーム１１に示すように製造され得る。
【化１５】
2007508301.tif 000017
【００８１】
アッセイ
本発明の化合物及び／又は方法の有用性及び効果を示す以下のアッセイプロトコル及びその結果は、説明を目的とし、本発明をいかようにも限定するものではない。
【００８２】
インビトロＣＥＴＰ抑制剤アッセイ、ＳＰＡアッセイ
インビトロシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いて本発明の化合物の、放射性同位元素で標識したコレステロールエステルのＨＤＬとＬＤＬ間の転送の阻害能を試験した。本アッセイでは、ＣＥＴＰ源による［３Ｈ］コレステロールエステルのＨＤＬ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）からビオチニル化ＬＤＬ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）への転送の阻害を測定した。ヒトＣＥＴＰを発現するように形成されたＡＶ−１２細胞によって生成されたＣＥＴＰを使用して転送を仲介した。３７℃で３０分インキュベートして、放射線同位元素で標識したコレステロールエステルがＨＥＰＥＳ−ＮａＣｌベースのバッファ中にて転送された後、反応を停止し、ビオチニル化ＬＤＬはストレプトアビジン／シンチラント被覆ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）に結合した。ついで窓設定を全開にしたＰａｃｋａｒｄ９６−ウエルシンチレーショントップカウンター内で放射線シグナルを測定した。本発明の化合物を適切な溶媒中の反応混合物に加えて、放射線シグナルの減少で表されるＣＥＴＰによる放射線同位元素識別コレステロールエステル転送の阻害能を評価することができる。コントロール溶媒を含む反応混合物中で転送された活性を１００％として評価した。活性が１００％と活性の最小記録との中程にある化合物濃度をＩＣ５０値として表示した。３−パラメータ固定トップ理論曲線−フィッティングアルゴリズムを使用してＩＣ５０値を生成した。
【００８３】
表１に、この方法にて測定された実施例のＩＣ５０値をまとめた。
【表１】
2007508301.tif 000018
【００８４】
代替的に、本アッセイでは更なるＣＥＴＰ源を用いて放射線同位元素識別コレステロールエステルを仲介してもよい。本アッセイでは、ヒト血漿からの内因性ＣＥＴＰ、ヒトＣＥＴＰを発現するよう作製されたマウスからのＣＥＴＰ、ハムスターからの内因性ＣＥＴＰ、及び更なる哺乳動物種からのＣＥＴＰをＣＥＴＰ源として用いることができる
【００８５】
代替的に、バッファとして他の源を使用してもよい。本アッセイで使用されているＨＥＰＥＳ−ＮａＣｌベースのバッファに加えて、放射線同位元素標識コレステロールエステルのＨＤＬからＬＤＬへの転送が生じ得るヒト血漿、マウス血漿、又はアルブミンを多く含有するトリス−バッファをバッファとして使用してもよい。
【００８６】
代替的に、本アッセイでは他の放射線源及びアクセプターを使用してＣＥＴＰ活性を追跡してもよい。
代替的に、本アッセイでは、放射線同位元素識別ＬＤＬを使用してもよい。当業者は本願に開示された異なるアッセイ法を、最小限の実験で実施することができる。
【００８７】
インビボＣＥＴＰ活性アッセイ
ヒトＣＥＴＰ及びヒトアポリポタンパクＡ−１（Ｔａｃｏｎｉｃ、Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ、ＮＹ）の両方を発現しているトランスジェニックマウスの系統を使用して、本発明の化合物を試験した。試験化合物は、選択された水性又は油性ベースのビヒクルにて一回、経口又は静脈内投与された。投与後、４〜２４時間の様々な時間において血液を採取した。該血液を凝固させ、遠心分離により血清を得た。ＣＥＴＰ源として処置動物由来の血漿を使用した以外は、インビトロＣＥＴＰ活性アッセイにて説明したものと同様の方法によりＣＥＴＰ活性を測定した。
【００８８】
本発明の化合物のインビボでの有効性は、内因性ＣＥＴＰを発現するＳｙｒｉａｎ  Ｇｏｌｄｅｎ  Ｈａｍｓｔｅｒｓを使用して測定することもできる。試験化合物は、選択された水性又は油性ベースのビヒクルにて一週間迄経口投与された。投与後、４〜２４時間の様々な時間において血液を採取した。該血液を凝固させ、遠心分離により血清を得た。ＣＥＴＰ源として処置動物由来の血漿を使用した以外は、インビトロＣＥＴＰ活性アッセイにて説明したものと同様の方法によりＣＥＴＰ活性を測定した。
【００８９】
代替的に、ヒトＣＥＴＰ（Ｔａｃｏｎｉｃ、Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ、ＮＹ）を発現しているトランスジェニックマウスの系統を使用して、本発明の試験化合物を試験した。試験化合物は、選択された水性又は油性ベースのビヒクルにて一回経口又は静脈内投与された。投与後、４〜２４時間の様々な時間において血液を採取した。該血液を凝固させ、遠心分離により血清を得た。ＣＥＴＰ源として処置動物由来の血漿を使用した以外は、インビトロＣＥＴＰ活性アッセイにて説明したものと同様の方法によりＣＥＴＰ活性を測定した。
【００９０】
インビボ血漿脂質アッセイ
本発明の化合物のインビボ活性は、ＣＥＴＰを有する動物種での、コントロールに対する所定量の化合物によるＨＤＬコレステロールの増加レベルによって測定することができる。ヒトＣＥＴＰ及びヒトアポリポタンパクＡ−１（Ｔａｃｏｎｉｃ、Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ、ＮＹ）の両方を発現しているトランスジェニックマウスの系統を使用して、本発明の化合物を試験した。試験化合物は、選択された水性又は油性ベースのビヒクルにて一回経口投与された。投与後、４〜２４時間の様々な時間において血液を採取した。該血液を凝固させ、遠心分離により血清を得た。ＨＤＬ−Ｃプラス試薬（Ｒ℃ｈｅ／Ｈｉｔａｃｈｉ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）を臨床化学分析装置（Ｒ℃ｈｅ／Ｈｉｔａｃｈｉ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）と共に使用して、血漿中のＨＤＬコレステロール濃度を測定した。更なる血清脂質は、酵素法により分析し得る。沈殿又はサイズ排除クロマトグラフィーにかけた後、ＶＬＤＬ、ＬＤＬ及びＨＤＬ分画中の脂質を酵素法により分析した。８時間でのＨＤＬコレステロール濃度の上昇を表２にまとめた。
【００９１】
【表２】
2007508301.tif 000019
【００９２】
本発明の化合物のインビボ効果は、Ｓｙｒｉａｎ  Ｇｏｌｄｅｎ  Ｈａｍｓｔｅｒｓを使用して測定することもできる。化合物は、高脂肪高コレステロール餌を最短２週間与えることによって高コレステロール血症にされたハムスター、又は通常の餌を２週間与えた高コレステロール血症にされていないハムスターで試験することができる。試験化合物は、選択された水性又は油性ベースのビヒクルにて一週間経口投与された。血清を採取して、酵素法により脂質を分析し得る。沈殿又はサイズ排除クロマトグラフィーにかけた後、ＶＬＤＬ、ＬＤＬ及びＨＤＬ分画中の脂質を酵素法により分析した。
【００９３】
代替的に、ヒトＣＥＴＰを発現しているトランスジェニックマウスの系統（Ｔａｃｏｎｉｃ、Ｇｅｒｍａｎ  ｏｗｎ、ＮＹ）を使用して、本発明の化合物の有効性を試験してもよい。ニシムラ等（Ｊ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ、３１、８５９−８６９（１９９０））に記載されているように、研究開始前の少なくとも２週間、ＴＤ８８０５１のような高脂肪餌を与えることによってｈＣＥＴＰマウスを高コレステロール血症にし得る。試験化合物は、選択された水性又は油性ベースのビヒクルにて一週間経口投与された。血清を採取して、酵素法により脂質を分析し得る。沈殿又はサイズ排除クロマトグラフィーにかけた後、ＶＬＤＬ、ＬＤＬ及びＨＤＬ分画中の脂質を酵素法により分析した。
【００９４】
治療方法
本願で使用されているように、用語「有効量」は、本願に記載されている様々な病理学的状態の徴候を緩和し得る本発明の化合物、即ち式Ｉの化合物の量を意味する。本発明に従って投与される化合物の特定の用量は、勿論、例えば投与化合物、投与経路、患者の状態、及び治療される病理学的状態等、患者を取り巻く特定の状況により決定される。典型的な一日用量は、本発明の化合物を、無毒性用量レベルにおいて約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／日含有すると想定される。好ましい一日用量は、一般に約１ｍｇ〜約２５０ｍｇ／日であろう。
【００９５】
本発明の化合物は、経口、直腸経由、経皮、皮下、静脈内、筋内、及び鼻腔経由等の様々な経路により投与することができる。化合物は、投与前に調製されることが好ましく、また投与経路は医者にかかることにより選択されるであろう。従って、本発明の別の一局面は、有効量の式Ｉの化合物、又はその製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー若しくはそのプロドラッグと、製薬的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤とを含有する医薬組成物に関する。
【００９６】
これら製剤中に含まれる全活性成分は、製剤の０．１〜９９．９重量％を占める。「製薬的に許容し得る」とは、担体、希釈剤、賦形剤及び塩が、製剤の他の成分と適合性を有し、また受容者にとって無害であることを意味する。
【００９７】
本発明の薬物製剤は、当業者周知の手順により、また容易に入手可能な成分を用いて製造することができる。例えば、式Ｉの化合物は、通常の賦形剤、希釈剤、又は担体を用いて調製され、錠剤、カプセル、懸濁液、散剤及び同様物に形成され得る。これら製剤に適した賦形剤、希釈剤、及び担体は、以下のものを含む。例えば澱粉、糖類、マンニトール、及びシリカ誘導体のような充填剤及び増量剤、カルボキシメチルセルロース及び他のセルロース誘導体のような結合剤、アルギナート、ゼラチン、及びポリビニルピロリドン、グリセロールのような湿潤剤、炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリウムのような崩壊剤、パラフィンのような溶解遅延剤、第四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、セチルアルコール、グリセロールモノステアラートのような界面活性剤、カオリン及びベントナイトのような吸着担体、並びにタルク、ステアリン酸カルシウム及びマグネシウム、及び固形ポリエチルグリコールのような滑沢剤。
【００９８】
化合物はまた、経口投与に都合のよいエリキシル若しくは溶液、又は例えば筋内、皮下又は静脈内経路による非経口投与に適した溶液として調製することもできる。更に、化合物は、徐放剤形及び同様物として調製されてもよい。製剤は、ある期間に亘って、特定の生理学的位置のみに、又は好ましくは特定の生理学的位置に、活性成分を放出することができるように構成され得る。被膜、エンベロープ、及び保護マトリクスは、例えば、高分子物質又はワックスから形成されていてもよい。
【００９９】
式Ｉの化合物は、一般に、医者にかかることにより決定される適切な製剤にて投与されるであろう。以下の製剤例は、例証のみを目的とし、本発明の限定を意図するものではない。
【０１００】
製剤
以下の製剤において、「活性成分」は、脂質代謝異常又はアテローム性動脈硬化症の治療又は予防のための式Ｉの化合物、該化合物の塩、溶媒和物、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー若しくはジアステレオマー混合物、又はプロドラッグ、又は式Ｉの化合物と他の有効薬物との組合せを意味する。
【０１０１】
製剤１  ゼラチンカプセル
以下を用いて硬質ゼラチンカプセルを調製した。
【表３】
2007508301.tif 000020
上記の製剤は与えられた穏当な変動に応じて、変更することもできる。
【０１０２】
以下の成分を用いて錠剤製剤を調製した。
製剤２  錠剤
【表４】
2007508301.tif 000021
成分を混合し、圧縮して錠剤を形成した。
【０１０３】
代替的に、活性成分２．５〜１０００ｍｇを含有する錠剤を以下のように製造した。
製剤３  錠剤
【表５】
2007508301.tif 000022
【０１０４】
活性成分、澱粉、及びセルロースをＵ．Ｓ．篩４５メッシュに通して完全に混合した。得られた粉末をポリビニルピロリドン溶液と混合した後、Ｕ．Ｓ．篩１４メッシュに通した。かよう形成された顆粒を５０℃６０℃で乾燥し、Ｕ．Ｓ．篩１８メッシュに通した。次に、この顆粒に、Ｕ．Ｓ．篩６０メッシュに前もって通した澱粉カルボキシメチルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、及びタルクを加え、混合した後、打錠装置上で圧縮して錠剤を得た。
【０１０５】
各用量５ｍｌにつき０．１〜１０００ｍｇの薬物を含有する懸濁液を、以下のように製造した。
製剤４  懸濁液
【表６】
2007508301.tif 000023
【０１０６】
薬物をＵ．Ｓ．篩４５メッシュに通し、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びシロップと混合して滑らかなペーストを形成した。安息香酸溶液、着香料及び着色料を若干量の水で希釈し、攪拌しながら添加した。次いで、必要な容積にするために十分量の水を添加した。
【０１０７】
以下の成分を含有するエアゾル溶液を製造した。
製剤５  エアゾル
【表７】
2007508301.tif 000024
【０１０８】
活性成分をエタノールと混合し、混合物を噴射剤２２の一部に加えて３０℃に冷却して、充填装置に移動した。次いで所望量をステンレス鋼容器に供給し、残留している噴射剤で希釈した。次いで容器にバルブユニットを装着した。
【０１０９】
製剤６  静脈内溶液
【表８】
2007508301.tif 000025
上記の成分を含有する溶液は、医薬組成物１ｍＬ／分の速度で患者に静脈内投与される
【実施例】
【０１１０】
以下の実施例は、実際の、及び予測的な実施例を含む。本願中の実施例は全包括的なものではなく、本発明の範囲を限定することを意図せずに、本発明の範囲内に含まれる化合物の広がり及び範囲を提供するものである。一般に、市販の試薬が使用される。市販されていない試薬を製造する工程及び／又は手順を説明するあらゆる試みを行った。試薬を製造する手順が教授されていない場合、当業者はその試薬を、当業者周知の最小限の実験に関する入手可能な文献、及び標準的な参照テキスト及び／又は手法に教示される類似した試薬を製造する手法に従って製造することができる。
【０１１１】
実施例１
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【０１１２】
ステップ１  ２−（トルエン−４−スルフォニルアミノ）−安息香酸メチルエステルの製造成
リジン（６Ｌ）中の２−アミノ−安息香酸メチルエステル（９００ｇ、６ｍｏｌ）混合物に、ｐ−トルエンスルフォニルクロリド（１５００ｇ、７．５ｍｏｌ）を加えた。混合物を一夜、室温で攪拌した。この混合物を氷水に注ぎ、生成した沈殿を濾過により収集した。ろ液をＣＨ２Ｃｌ２に溶解して、溶液を希釈ＨＣｌ、Ｈ２Ｏで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。このようにして得られた残留物をエタノールから結晶化させて２−（トルエン−４−スルフォニルアミノ）−安息香酸メチルエステル（１４５４ｇ、８０％）を得た。
【０１１３】
ステップ２  ２−［（３−エトキシカルボニル−プロピル）−（トルエン−４−スルフォニル）−アミノ］−安息香酸メチルエステルの製造
２−ブタノン（５．６Ｌ）中の２−（トルエン−４−スルフォニルアミノ）−安息香酸メチルエステル（１０００ｇ、３．２７ｍｏｌ）、４−ブロモ酪酸エチル（６３９ｇ、３．４５ｍｏｌ）混合物を、還流下で２４時間加熱した。反応の完了後、混合物を氷水に注ぎ、生成した沈殿を濾過によって収集した。ろ液を酢酸エチルで洗浄して２−［（３−エトキシカルボニル−プロピル）−（トルエン−４−スルフォニル）−アミノ］−安息香酸メチルエステル（８９０ｇ、６５％）を得た。
【０１１４】
ステップ３  ５−オキソ−１−（トルエン−４−スルフォニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボン酸エチルエステルの製造
７０℃に加熱したトルエン（４ｌ）中のカリウムｔ−ブトキシド（３７１ｇ、３．５８ｍｏｌ）混合物に、２−［（３−エトキシカルボニル−プロピル）−（トルエン−４−スルフォニル）−アミノ］−安息香酸メチルエステル（７５０ｇ、１．７９ｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後、混合物を室温に冷却し、次いで氷水に注いだ。続いてＣＨ２Ｃｌ２により抽出し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗化合物５−オキソ−１−（トルエン−４−スルフォニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボン酸エチルエステル（４５０ｇ）をＭｅ及びＥｔエステルの混合物として得た。
【０１１５】
ステップ４  １−（トルエン−４−スルフォニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−オンの製造
このようにして得られた５−オキソ−１−（トルエン−４−スルフォニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボン酸エチルエステル混合に、ＡｃＯＨ（２．４ｌ）、濃ＨＣｌ（８００ｍｌ）及びＨ２Ｏ（２４０ｍｌ）を加えた。混合物を還流下で５時間加熱し、氷水に注いだ。希釈ＮａＯＨ水溶液を加えてｐＨを約７〜８に調整した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離して．ＭｇＳＯ４、上で乾燥し、濃縮して、残留物を（４：１ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ）混合物から結晶化させて１−（トルエン−４−スルフォニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−オン（２７８ｇ、６０％）を白色粉末として得た。
【０１１６】
ステップ５  １，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−オンの製造
予め加熱した７０〜８０℃のポリリン酸（ＰＰＡ、２２０ｇ）に、１−（トルエン−４−スルフォニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−オン（５０．０ｇ、０．１６ｍｏｌ）を加えた。混合物を同一温度で３時間攪拌した後、氷水に注いだ。ＮａＯＨ水溶液を加えてｐＨを約８〜９に調整した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離してＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液、３：１ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）で精製して１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−オン（２２ｇ）を得た。
【０１１７】
ステップ６  ５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの製造
１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−オン（１．５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）及びピリジン（２．２６ｍｌ、２７．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）中の冷却溶液（０℃）に、１Ｍイソプロピルクロロギ酸エステル（トルエン溶液）を１０分間で滴加した。添加の完了後、混合物を冷浴から除去し、室温で１８時間攪拌した。混合物を０℃に冷却した後、１ＮＮａＯＨ水溶液で処理して３０分間攪拌した。層分離後、水層をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機相を１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄した後、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して油状物にした。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液、３：１ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）で精製して５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（１．９１ｇ）を得た。
【０１１８】
ステップ７  ５−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの製造
５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（２８３ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、３,５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（３０４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．４３ｍｌ、１．４３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で６時間攪拌した。この混合物をメタノール（５ｍｌ）で希釈して、水素化ホウ素ナトリウム（６５ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）で処理した後、室温で１８時間攪拌した。混合物を０．１ＮＮａＯＨ（２５ｍｌ）で処理し、１０分間攪拌した後、セライトを介して濾過した。濾過残留物をジエチルエーテル及びジクロロメタンで連続的に洗浄した。ろ液を分液漏斗に移動して有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗５−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを得た。これを精製することなく合成に用いた。
【０１１９】
ステップ８  ５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの製造
粗５−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．８５ｍｌ、１０．５ｍｍｏｌ）の室温のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、無水酢酸（０．７９ｍｌ、８．４ｍｍｏｌ）を４分間滴加することにより処理した。この混合物を室温で２０時間攪拌した。混合物を冷却して（０℃）１ＮＮａＯＨで処理し、３０分間攪拌した。水層をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機相を１ＮＨＣｌで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して油状物にした。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液、２：１ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）で精製して５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（１４４ｍｇ）を得た。
【０１２０】
更なる化合物は、無水酢酸を代替的な試薬に置き換えることによりＲ１が様々に変動される、上記と同一の方法体系を使用し、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを合成する実施例１、ステップ８の手順に従って製造した。
【化１６】
2007508301.tif 000026
【表９】
2007508301.tif 000027
【０１２１】
実施例３
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化１７】
2007508301.tif 000028
表題の化合物は、実施例１に記載した手順に従って、実施例１、ステップ１の２−アミノ−安息香酸メチルエステルを２−アミノ−４−クロロ−安息香酸メチルエステルに置き換えて製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５５１（Ｍ＋Ｈ）
【０１２２】
実施例４
５−［（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化１８】
2007508301.tif 000029
表題の化合物は、実施例１に説明した手順に従って、実施例１、ステップ１の２−アミノ−安息香酸メチルエステルを２−アミノ−４−クロロ−安息香酸メチルエステルに置き換え、また実施例１、ステップ８の無水酢酸をメチルクロロギ酸エステルに置き換えて製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５６７（Ｍ＋Ｈ）
【０１２３】
以下の実施例は、実施例１に説明したものと同一の方法体系を用いて、２−アミノ−安息香酸メチルエステルを代替的な試薬に置き換えることにより置換基Ｒ1を導入して、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを合成する実施例１、ステップ１〜８の手順に従って製造した。
【化１９】
2007508301.tif 000030
【表１０】
2007508301.tif 000031
【０１２４】
実施例５
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−７−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化２０】
2007508301.tif 000032
イソプロピル−５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−７−ブロモ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸エステル（０．４００ｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（０．０８４ｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．２７９ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の混合物に窒素をパージした後、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．０７７ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加え、還流下で１時間攪拌した。この混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈して、水及びブライン（各１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸エチル（２０：１〜３：１）で溶出して表題の化合物を白色固体（０．１５６ｇ、４４％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ５３１（Ｍ＋Ｈ）
【０１２５】
以下の実施例は、実施例５に説明したものと同一の方法体系を用いて、トリメチルボロキシンを代替的な試薬に置き換えることにより置換基Ｒ1を導入し、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−７−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを合成する実施例５の手順に従って製造した。
【化２１】
2007508301.tif 000033
【表１１】
2007508301.tif 000034
【０１２６】
実施例６
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−７−モルフォリノ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化２２】
2007508301.tif 000035
トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．０３１ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、ラセミ体−２，２’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０６４ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔ−ブトキシド（０．０４５ｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）中にて混合し、この懸濁液を室温にて窒素で５分間パージした。モルフォリン（０．０３３ｍＬ、０．３６９ｍｍｏｌ）を加えた後、イソプロピル−５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−７−ブロモ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸エステル（０．２００ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下にて８０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して、ジクロロメタンで希釈し、セライトを介してろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸エチル（２０：１〜１：２）で溶出して表題の化合物を灰白色固体（０．１３０ｇ、６４％）として得た。ＡＰＣＩＭＳ６０３（Ｍ＋Ｈ）
【０１２７】
以下の実施例は、実施例６に説明したものと同一の方法体系を用いて、モルフォリンを代替的な試薬に置き換えることによりＲ１変動させ、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−７−モルフォリノ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを合成する実施例６の手順に従って製造した。
【化２３】
2007508301.tif 000036
【表１２】
2007508301.tif 000037
【０１２８】
実施例１０
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−７−アミノ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステ
【化２４】
2007508301.tif 000038
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−７−（ベンズヒドリリデンアミノ）−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例６ｂ）（０．９２０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、室温にて２Ｎ塩酸（２ｍＬ）を加え、１５分間攪拌した。この混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及びブライン（各１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出して表題の化合物を灰白色固体（０．５２６ｇ、７５％）として得た。ＡＰＣＩＭＳ５３１（Ｍ＋Ｈ）
【０１２９】
実施例１１
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−７−ジメチルアミノ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化２５】
2007508301.tif 000039
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−７−アミノ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（０．１００ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）及び３７％水性アルデヒド（０．０２０ｍＬ、０．６２１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３５ｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）の一部を室温にて加えた。得られた透明溶液に酢酸を４０分かけて加え、２時間攪拌した。反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈して、２Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）、及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸エチル（２０：１〜３：１）で溶出して、表題の化合物を無色のゴム状物（０．０５９ｇ、５６％）として得た。ＡＰＣＩＭＳ５６０（Ｍ＋Ｈ）
【０１３０】
実施例１２
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−７−メタンスルフォニルアミノ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化２６】
2007508301.tif 000040
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−７−アミノ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（０．０５０ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）及びピリジン（８ｌ、０．１０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の懸濁液に、メタンスルフォニルクロリド（８ｌ、０．１０３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃で滴加した。この懸濁液を３０分間攪拌した後、冷却槽から除去して、一夜攪拌すると同時に室温まで暖めた。混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ塩酸、水、及びブライン（各１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサン（１０：１〜１：２）で溶出して、表題の化合物を白色固体（０．０３７ｇ、６５％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ６１０（Ｍ＋Ｈ）
【０１３１】
以下の実施例は、実施例１２に説明したものと同一の方法体系を用いて、メタンスルフォニルクロリドを代替的な試薬に置き換えることにより置換基Ｒ1を導入し、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−７−ジメチルアミノ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを合成する実施例１９の手順に従って製造した。
【化２７】
2007508301.tif 000041
【表１３】
2007508301.tif 000042
【０１３２】
以下の実施例は、実施例５に説明したものと同一の方法体系を用いて、トリメチルボロキシンを代替的な試薬に置き換えることにより置換基Ｒ1を導入し、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−７−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを合成する実施例５の手順に従って製造した。
【化２８】
2007508301.tif 000043
【表１４】
2007508301.tif 000044
【０１３３】
実施例１８
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−７−メチルカルボン酸エステル−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化２９】
2007508301.tif 000045
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−７−ブロモ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（０．４００ｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．０８０ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）中の懸濁液に、高圧容器内にて室温で５分間、一酸化炭素ガスをパージした。容器を一酸化炭素ガスで約１３８ｋＰａ（２０ｐｓｉ）に加圧して、混合物を６０℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈して水（３×１０ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸エチル（２０：１〜３：１）で溶出して、表題の化合物を白色固体（０．３２０ｇ、８３％）として得た。ＡＰＣＩＭＳ５７５（Ｍ＋Ｈ）
【０１３４】
実施例１９
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−７−ホルミル−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化３０】
2007508301.tif 000046
この化合物は、実施例１８に説明したものと同一の方法体系を用いて、メタノールをトリエチルシランに置き換えて、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−７−メチルカルボン酸エステル−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを合成する実施例１８の手順に従って製造した。ＥＳＩ  ＭＳｍ／ｚ５４５［Ｃ２６Ｈ２６Ｆ６Ｎ２Ｏ４＋Ｈ］＋
【０１３５】
実施例２０
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−７−カルボキシ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化３１】
2007508301.tif 000047
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−７−ブロモ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（０．１００ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２ｍＬ）を０℃にて加え、攪拌を３０分間継続した。２Ｎ塩酸溶液でｐＨ４に酸性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で水性混合物を抽出した。有機層を水及びブライン（各１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、減圧下で溶媒を除去した。残留物を水で粉砕して精製し、表題の化合物を白色固体（０．０９１ｇ、９６％）として得た。ＡＰＣＩＭＳ５６１（Ｍ＋Ｈ）
【０１３６】
以下の実施例は、実施例１に説明したものと同一の方法体系を用いて、２−アミノ−安息香酸メチルエステルを代替的な試薬に置き換ることにより置換基Ｒ1を導入し、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを合成する実施例１、ステップ１〜８の手順に従って製造した。
【化３２】
2007508301.tif 000048
【表１５】
2007508301.tif 000049
【０１３７】
実施例２２
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−８−ブロモ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化３３】
2007508301.tif 000050
【０１３８】
ステップ１  ４−ブロモ−２−ニトロ安息香酸メチルの製造
販されている４−ブロモ−２−ニトロ安息香酸（２５．０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液に濃硫酸（７ｍＬ）を加え、還流下で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却して、水（５００ｍＬ）中に注ぎ、固体炭酸ナトリウムを用いて懸濁液のｐＨを９に調整した。溶液を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した後、有機抽出物を一緒にして、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、減圧下で溶媒を除去して、表題の化合物を薄琥珀色の油状物として得た。この油状物を放置した所、結晶化した。（２０．５ｇ、７８％）
【０１３９】
ステップ２  ２−アミノ−４−ブロモ安息香酸メチルの製造
濃塩酸（１２０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ニトロ安息香酸メチル（１５．２ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化スズ（ＩＩ）（６５．９ｇ、２９２ｍｍｏｌ）を室温にて加え、２４時間攪拌した。混合物を水（７００ｍＬ）中にゆっくり注ぎ、水酸化カリウムを用いてｐＨを９に調整した。白色懸濁液をセライトでろ過した後、フィルターケーキを酢酸エチルと共に攪拌して、該懸濁液をろ過した。ろ液を分離して、水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にして、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、減圧下で溶媒を除去して、表題の化合物を灰白色固体（１１．３ｇ、８４％）として得た。
【０１４０】
ステップ３  ４−ブロモ−２−イソプロポキシカルボニルアミノ安息香酸メチルの製造
２−アミノ−４−ブロモメチル（１４．５ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）及びピリジン（１０．３ｍＬ、１２６．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２１０ｍＬ）溶液に、イソプロピルクロロギ酸エステル（１０４ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ、１．０Ｍトルエン中）を窒素下で室温にて滴加して、５．５時間攪拌した。反応物を水（５００ｍＬ）中に注ぎ、層を分離した。水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を一緒にして、２ＮＨＣ、飽和重炭酸ナトリウム及びブライン（各１００ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、減圧下で溶媒を除去して表題の化合物を薄橙色固体（１９．２ｇ、９６％）として得た。
【０１４１】
ステップ４  ４−ブロモ−２−［イソプロポキシカルボニル−（３−メトキシカルボニルプロピル）アミノ］安息香酸メチルの製造
４−ブロモ−２−イソプロポキシカルボニルアミノ安息香酸メチル（１９．２ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）、４−ヨード酪酸メチル（１６．４ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３９．６ｇ、１２１ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４０ｍＬ）中の懸濁液を、窒素下にて８０℃で２４時間加熱した。混合物を室温に冷却して、飽和塩化アンモニウム溶液（５００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を一緒にして、水（２×４００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、その後溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をヘキサン／酢酸エチル（６０：４０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、表題の化合物を橙色油状物ｌ（１５．９ｇ、６３％）として得た。ＡＰＣＩＭＳ４１６（Ｍ＋Ｈ）
【０１４２】
ステップ５  ８−ブロモ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの製造
４−ブロモ−２−［イソプロポキシカルボニル−（３−メトキシカルボニルプロピル）アミノ］安息香酸メチル（１５．９ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）のトルエン（５００ｍＬ）溶液を、カリウムｔ−ブトキシド（８．５７ｇ、７６．４ｍｍｏｌ）のトルエン（１８００ｍＬ）中の懸濁液に窒素下にて７０℃で０．５時間かけて加えた。７時間後、混合物を室温に冷却して、この懸濁液を氷水（２０００ｍＬ）中に注ぎ、２Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）を用いて溶液のｐＨを３に調整し、層を分離した。水層を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した後、有機層を一緒にして、溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、減圧下で溶媒を除去して１−イソプロピル−４−メチル−８−ブロモ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１,４−ジカルボン酸エステルを橙色の半固形物（１１．８ｇ、８０％）として得た。１−イソプロピル−４−メチル−８−ブロモ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１,４−ジカルボン酸エステル（１１．８ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（７２ｍＬ）に溶解し、水（６．５ｍＬ）を加えた後、濃塩酸（２２．６ｍＬ）を加えて、得られた溶液を還流下で４５分加熱した。混合物を室温に冷却して、この溶液を氷水（５００ｍＬ）に注ぎ、水（２００ｍＬ）中の水酸化カリウム（８５ｇ）を用いてｐＨを８に調整した。この混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を一緒にして、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、減圧下で溶媒を除去した。粗物質をヘキサン／酢酸エチル（６０：４０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物を黄色固体（５．２４ｇ、５２％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ３２６（Ｍ＋Ｈ）
【０１４３】
ステップ６  ５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−８−ブロモ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの製造
８−ブロモ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（５．２４ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、３,５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（５．４７ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）と、次いでチタンイソプロポキシド（５．９８ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）とを窒素下にて室温で加え、該溶液を４時間攪拌した。この反応物をメタノール（４０ｍＬ）で希釈して水素化ホウ素ナトリウム（０．９１２ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を１５分間でゆっくりと加え、室温で３．５時間攪拌した。２ＮＮａＯＨ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、０．５時間攪拌した。混合物をろ過し、固体を酢酸エチル／エタノール（４：１、３×１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を分離して、有機層を２ＮＮａＯＨ、２ＮＨＣｌ、及びブライン（各５０ｍＬ）で洗浄した後、溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、減圧下で溶媒を除去して５−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジルアミノ）−８−ブロモ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを白色固体として得た。５−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジルアミノ）−８−ブロモ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（８．８９ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）及びピリジン（１９．６ｍＬｇ、２４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６４ｍＬ）中の懸濁液に窒素下で無水酢酸（２２．６ｍＬ、２４１ｍｍｏｌ）を滴加して、０℃に冷却した。添加が完了した後、冷却槽を除去し、反応物を室温に暖め、１２時間攪拌した。混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈して、２Ｎ塩酸（２×５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）水溶液、及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、減圧下で溶媒を除去した。ヘキサン／酢酸エチル（６０：４０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて残留物を精製し、表題の化合物を白色固体（７．６０ｇ、７９％、２ステップ）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ５９５（Ｍ＋Ｈ）
【０１４４】
実施例２３
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−８−フルオロ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化３４】
2007508301.tif 000051
この化合物は、実施例２２に説明したものと同一の方法体系を用いて、２−アミノ−４−ブロモ安息香酸メチルを２−アミノ−４−フルオロ安息香酸エステルで置き換えて、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−８−ブロモ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを合成する実施例２２、ステップ１〜６の手順に従って製造した。ＥＩＭＳ５３５（Ｍ＋Ｈ）
【０１４５】
実施例２４
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−８−フェニル−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化３５】
2007508301.tif 000052
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−８−ブロモ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（０．０８０ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を、フェニルボロン酸（０．０２４ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．００１５ｇ、０．００６７ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルフォスフィノ）ビフェニル（０．００４７ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（０．０２３ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）に加え、窒素でパージして、室温で２時間、次いで５０℃で１２時間攪拌した。この最初の期間の後、更なるフェニルボロン酸（０．０２４ｇ、０．２０２ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．００１５ｇ、０．００６７ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルフォスフィノ）ビフェニル（０．００４７ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（０．０２３ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈して、２Ｎ水酸化ナトリウム及びブライン（各１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、減圧下で溶媒を除去した。ヘキサン／酢酸エチル（６０：４０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて残留物を精製し、表題の化合物を白色固体（０．０５８ｇ、７２％）として得た。：ＥＳＩ  ＭＳ５９３（Ｍ＋Ｈ）
【０１４６】
実施例２５
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−８−シアノ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化３６】
2007508301.tif 000053
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−８−ブロモ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（０．０７４ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（０．０１４ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を、１０ｍＬのマイクロ波用バイアル内にて窒素でパージした。テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．００４３ｇ、０．００３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１７５℃で０．５時間照射した（６０〜８０ワット）。シアン化亜鉛（０．０１４ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．００４３ｇ、０．００３７ｍｍｏｌ）の一部を再び加えて、照射を８分間継続した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（３５ｍＬ）で希釈して、水（３×２５ｍＬ）及びブライン（各２５ｍＬ）で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、減圧下で溶媒を除去した。ヘキサン／酢酸エチル（６０：４０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて残留物を精製し、表題の化合物を破砕可能な白色発泡体（０．０３４ｇ、５１％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ５４２（Ｍ＋Ｈ）
【０１４７】
実施例２６
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−８−アミノ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化３７】
2007508301.tif 000054
【０１４８】
ステップ１  ５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−８−（ベンズヒドリリデンアミノ）−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの製造
トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．０７７ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、２,２’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．１５７ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔ−ブトキシド（０．１１３ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）中で混合）し、この懸濁液を窒素で室温にて５分間パージした。ベンゾフェノンイミン（０．１５５ｍＬ、０．９２４ｍｍｏｌ）と、次いで−５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−８−ブロモ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（０．５００ｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）とを加え、この混合物を窒素下にて８０℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈して、セライトを介してろ過した。減圧下でろ液溶媒を除去し、ヘキサン／酢酸エチル（６０：４０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて残留物を精製し、表題の化合物を橙色油状物（０．５２０ｇ、８９％）として得た。ＡＰＣＩＭＳ６９６（Ｍ＋Ｈ）
【０１４９】
ステップ２  ５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−８−アミノ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの製造
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−８−（ベンズヒドリリデンアミノ）−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（０．５２０ｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に２Ｎ塩酸（０．１９ｍＬ）を室温で加え、３時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブライン（各１０ｍＬ）で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、減圧下で溶媒を除去した。ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて残留物を精製し、表題の化合物を灰白色固体（０．２９７ｇ、７５％）として得た。５３０（Ｍ−Ｈ）
【０１５０】
実施例２７
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−８−メタンスルフォニルアミノ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化３８】
2007508301.tif 000055
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−８−アミノ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（０．０８２ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）及びピリジン（１３ｌ、０．１８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の懸濁液に、メタンスルフォニルクロリド（１５ｌ、０．１７０ｍｍｏｌ）を窒素下にて０℃で滴加した。橙色懸濁液を０．５時間攪拌した後、冷却槽を除去して混合物を室温に暖め、一夜攪拌した。混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、２ＮＨＣｌ、水及びブライン（各１０ｍＬ）で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチル／ヘキサン（７０：３０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて残留物を精製し、表題の化合物を白色固体（０．０５５ｇ、５８％）として得た。：ＥＳＩ  ＭＳ６１０（Ｍ＋Ｈ）
【０１５１】
以下の実施例は、実施例２７に説明したものと同一の方法体系を用いて、メタンスルフォニルクロリドを代替的な試薬に置き換えることにより置換基Ｒ１を導入し、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−８−メタンスルフォニルアミノ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを合成する実施例２７の手順に従って製造した。
【化３９】
2007508301.tif 000056
【表１６】
2007508301.tif 000057
【０１５２】
実施例３１
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−８−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化４０】
2007508301.tif 000058
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−８−ブロモ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（０．１５３ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（３６ｌ、０．２５７ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．１０６ｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の懸濁液を、１０ｍＬのマイクロ波用容器内にて窒素でパージした。テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．０３０ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５０℃で２０分間照射した（５０Ｗ）。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈して、水及びブライン（各１０ｍＬ）で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン／酢酸エチル（６０：４０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを最初に用いて残留物を精製し、表題の化合物を白色固体（０．０５６ｇ、４１％）として得た。５３１（Ｍ＋Ｈ）
【０１５３】
以下の実施例は、実施例３１に説明したものと同一の方法体系を用いて、トリメチルボロキシンを代替的な試薬に置き換えることにより置換基Ｒ1を導入し、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−８−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを合成する実施例３１の手順に従って製造した。
【化４１】
2007508301.tif 000059
【表１７】
2007508301.tif 000060
【０１５４】
実施例３４
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−８−ジメチルアミノ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化４２】
2007508301.tif 000061
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１１ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の一部を、イソプロピル−５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−８−アミノ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸エステル（０．０３１ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）及び３７％水性アルデヒド（０．０１４ｍＬ、０．１９２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３．２ｍＬ）中の溶液に室温で加えた。得られた透明溶液に酢酸を４０分かけて加え、２時間攪拌した。反応物を塩化メチレン（３０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン／酢酸エチル（６０：４０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて残留物を精製し、表題の化合物を白色固体（０．０２１ｇ、６４％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ５６０（Ｍ＋Ｈ）
【０１５５】
実施例３５
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−８−ジエチルアミノ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化４３】
2007508301.tif 000062
この化合物は、実施例３４に説明したものと同一の方法体系を用いて、ホルムアルデヒドをアセトアルデヒドに置き換えて、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−８−ジメチルアミノ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを合成する実施例３４の手順に従って製造した。
【０１５６】
実施例３６
（＋／−）−５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−８−ヒドロキシメチル−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化４４】
2007508301.tif 000063
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−８−ブロモ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（０．１００ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、ブチルリチウム（０．１５７ｍＬ、０．２５２ｍｍｏｌ、１．６Ｍヘキサン中）を窒素下で−７８℃にて滴加し、１時間攪拌した。冷溶液にＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０５２ｍＬ、０．６７２ｍｍｏｌ）を滴加して、−７８℃で４０分間攪拌した後、室温に暖めた。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離して、有機層を水（２×３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除去して粗アルデヒド．を得た。粗アルデヒド（０．０９１ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（０．０１９ｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）の一部を室温で加えた。３時間攪拌した後、反応物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除去した。アセトニトリルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで粗物質を精製し、表題の化合物を灰白色固体（０．００８ｇ、８％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ５４７（Ｍ＋Ｈ）
【０１５７】
実施例３７
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−８−モルフォリン−４−イル−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化４５】
2007508301.tif 000064
トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．０１５ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、２,２’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０３１ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔ−ブトキシド（０．０２３ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）中で１０ｍＬのマイクロ波用容器内にて混合し、この懸濁液を室温で５分間、窒素でパージした。モルフォリン（０．０１６ｍＬ、０．１８５ｍｍｏｌ）と、次いで５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−８−ブロモ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（０．１００ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）とを加え、混合物を１１０℃で１５分間照射した。冷却した混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトを介してろ過した。ろ液の溶媒を減圧下で除去し、ヘキサン／酢酸エチル（６０：４０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて残留物を精製し、表題の化合物を黄色固体（０．０４１ｇ、４０％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ６０２（Ｍ＋Ｈ）
以下の実施例は、実施例３７に説明したものと同一の方法体系を用いて、モルフォリンを代替的な試薬に置き換えることにより置換基Ｒ1を導入し、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−８−モルフォリン−４−イル−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを合成する実施例３７の手順に従って製造した。
【化４６】
2007508301.tif 000065
【表１８】
2007508301.tif 000066
【０１５８】
実施例４１
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−８−メトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化４７】
2007508301.tif 000067
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−８−ブロモ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（０．１００ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．００１ｇ、０．００３３ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフォスフィノ−２’,４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．００２ｇ、０．００４１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．０８２ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、及びメタノール（０．０３ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）中で１０ｍＬのマイクロ波用容器内にて混合し、混合物を１１０℃で３０分間照射した（４５Ｗ）。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）を介してろ過して、溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン／酢酸エチル（６０：４０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて残留物を精製し、表題の化合物を白色固体（０．０２８ｇ、３０％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ５４７（Ｍ＋Ｈ）
【０１５９】
実施例４２
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−８−チオメチル２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化４８】
2007508301.tif 000068
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−８−ブロモ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（０．１００ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）及びナトリウムチオメトキシド（０．０１８ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３４ｍＬ）中で１０ｍＬのマイクロ波用容器内にて混合し、１００℃で４０分間照射した（５０Ｗ）。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン／酢酸エチル（６０：４０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて粗物質を精製し、表題の化合物を白色固体（０．０３３ｇ、３５％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ５６３（Ｍ＋Ｈ）
【０１６０】
実施例４３
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−８−メタンスルフォニル２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化４９】
2007508301.tif 000069
オキソン（０．１１１ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液をイソプロピル５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−８−チオメチル２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸エステル（０．０３４ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に０℃で滴加した。白色懸濁液を室温に暖めて１時間攪拌した。反応物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチル／ヘキサン（７０：３０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて残留物を精製し、表題の化合物を白色固体（０．０１６ｇ、４４％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ５９５（Ｍ＋Ｈ）
【０１６１】
実施例４４
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−８−ベンジルオキシ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化５０】
2007508301.tif 000070
密閉チューブ内にて５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−８−ブロモ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（０．１００ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．００３１ｇ、０．００３３ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフォスフィノ−２’,４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．００４３ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．０８２ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）及びベンジルアルコール（０．０３５ｍＬ、０．３３６ｍｍｏｌ）をトルエン（０．６７ｍＬ）中で混合し、１１０℃で２０時間加熱した。冷却した混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、セライトを介してろ過した。ろ液溶媒を減圧下で除去し、ヘキサン／酢酸エチル（６０：４０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで最初に精製し、表題の化合物を白色固体（０．０５４ｇ、５２％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ６２３（Ｍ＋Ｈ）
【０１６２】
実施例４５
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−８−ヒドロキシ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化５１】
2007508301.tif 000071
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−８−ベンジルオキシ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（０．０５０ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）及び１０％炭素上パラジウム（５０％ｗｅｔ、１０ｍｇ）をエタノール（３ｍＬ）中で混合し、水素雰囲気下（約１０１．３ｋＰａ（１ａｔｍ））にて室温で１９時間攪拌した。反応物をセライトでろ過し、フィルターケーキを酢酸エチルで濯ぎ、ろ液溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン／酢酸エチル（６０：４０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて粗物質を精製し、表題の化合物を白色固体（０．０５４ｇ、５２％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ５３３（Ｍ＋Ｈ）
【０１６３】
実施例４６
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−８−ブロモ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−エステル
【化５２】
2007508301.tif 000072
【０１６４】
ステップ１  ８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−５−オンの製造
１−イソプロピル−４−メチル−８−ブロモ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１,４−ジカルボン酸エステル（４．４７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を氷酢酸（３２ｍＬ）に溶解した。水（２．９ｍＬ）と、次いで濃ＨＣｌ（９．９ｍＬ）とを加え、還流下で橙色溶液を２４時間加熱した。混合物を室温に冷却して、溶媒を減圧下で除去した。残留物に２ＮＮａＯＨを加え、この混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した後、有機抽出物を一緒にして、溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン／酢酸エチル（６０：４０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて粗物質を精製し、８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−５−オンを橙色固体（１．３９ｇ、５０％）として得た。
【０１６５】
ステップ２  ８−ブロモ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボナート（０．１８９ｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）を、８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−５−オン（０．１０４ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８６６ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０１０ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に０℃で加え、ゆっくりと室温に暖めた。６時間後、更なるジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボナート（０．１８９ｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、ヘキサン／酢酸エチル（６０：４０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて粗物質を精製し、８−ブロモ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを灰白色固体（０．０９７ｇ、６６％）として得た。
【０１６６】
ステップ３  ５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−８−ブロモ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
３,５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（１．４９ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）と、次いでチタンイソプロポキシド（１．６０ｍＬ、５．４７ｍｍｏｌ）を、８−ブロモ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４９ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１７．５ｍＬ）溶液に窒素下にて室温で加え、溶液を１４時間攪拌した。反応物をメタノール（３５ｍＬ）で希釈し、該反応物に水素化ホウ素ナトリウム（０．２４８ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温で３時間攪拌した。反応物に２ＮＮａＯＨ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を加え、０．５時間攪拌した。混合物をろ過し、固体を酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を分離して、有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄した後、溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除去して５−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジルアミノ）−８−ブロモ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得た。５−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジルアミノ）−８−ブロモ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４２ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）及びピリジン（５．２ｍＬ、６４．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１７ｍＬ）中の懸濁液に、無水酢酸（６．０ｍＬ、６４．０ｍｍｏｌ）を窒素下で滴加して、０℃に冷却した。添加が完了した後、冷却槽を除去して反応物を室温に暖め、１２時間攪拌した。混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、２Ｍ硫酸水素カリウム、飽和重炭酸ナトリウム（各々２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン／酢酸エチル（６０：４０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて残留物を精製し、表題の化合物を白色固体として得た。
【０１６７】
実施例４７
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−８−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５３】
2007508301.tif 000073
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−８−ブロモ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−エステル（０．４３８ｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（０．０８６ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン中の錯体（１：１）（０．０５９ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（０．３２８ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２．５ｍＬ）中で１０ｍＬマイクロ波用容器内にて混合し、混合物を１１０℃で８０分間照射した。冷却した混合物をジクロロメタンで希釈し、セライト（登録商標）でろ過した。ろ液溶媒を減圧下で除去し、ヘキサン／酢酸エチル（６０：４０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて残留物を精製し、表題の化合物を白色固体（０．１１６ｇ、３０％）として得た。
【０１６８】
実施例４８
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−８−クロロ−７−シアノ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化５４】
2007508301.tif 000074
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−７−ブロモ−８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（０．１００ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（０．０２３ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の懸濁液に、１０ｍＬマイクロ波用容器内にて室温で窒素をパージした。テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．００６ｇ、０．００４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１７５℃で５分間照射した（５０〜７５Ｗ）。混合物を室温に冷却して、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（３×１０ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン／酢酸エチル（６０：４０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて残留物を精製し、表題の化合物を白色固体（０．０５１ｇ、５６％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ５７６（Ｍ＋Ｈ）
【０１６９】
実施例４９
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−７,８−ジクロロ２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化５５】
2007508301.tif 000075
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−７−ブロモ−８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（０．１００ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）及び塩化銅（Ｉ）（０．０１７ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の懸濁液を、１０ｍＬマイクロ波用容器内にて１６０℃で６０分間照射した（１７０Ｗ）。混合物を室温に冷却して酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン／酢酸エチル（６０：４０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて混合物を精製した。ＥＳＩ  ＭＳ５８５（Ｍ＋Ｈ）
【０１７０】
実施例５０
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−８−クロロ−７−ジメチルアミノ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化５６】
2007508301.tif 000076
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−７−ブロモ−８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（０．０７５ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．００３ｇ、０．００２９ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルフォスフィノ−２’,４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．００６ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０２９ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（０．０７１ｍＬ、０．１４３ｍｍｏｌ、２．０ＭＴＨＦ中）をトルエン（０．５ｍＬ）中で１０ｍＬマイクロ波用容器内にて混合し、１１０℃で２０分間照射した（５０Ｗ）。極過剰量のジメチルアミン（２ｍＬ、４ｍｍｏｌ、２．０ＭＴＨＦ中）を加え、１１０℃で２０分間照射した。冷却した混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、セライトを介してろ過した。ろ液溶媒を減圧下で除去し、ヘキサン／酢酸エチル（６０：４０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて残留物を精製し、表題の化合物を灰白色固体（０．０３７ｇ、５２％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ５９４（Ｍ＋Ｈ）
【０１７１】
実施例５１
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−８−クロロ−７−メトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化５７】
2007508301.tif 000077
イソプロピル−５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−７−ブロモ−８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸エステル（０．０５０ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．００１４ｇ、０．００１５ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフォスフィノ−２’,４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．００２ｇ、０．００４７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．０３９ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）及びメタノール（０．０１６ｍＬ、０．３９７ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）中で密閉チューブ内にて混合し、１１０℃で２４時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、セライトを介してろ過した。ろ液溶媒を減圧下で除去し、ヘキサン／酢酸エチル（６０：４０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて残留物を最初に精製し、表題の化合物を白色固体（０．０１７ｇ、３７％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ５８１（Ｍ＋Ｈ）
【０１７２】
実施例５２
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−７−ブロモ−８−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化５８】
2007508301.tif 000078
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−８−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（０．１５３ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２．８ｍＬ）溶液に臭素（０．０１６ｍＬ、０．３０３ｍｍｏｌ）を滴加して、窒素下にて５０℃で１８時間加熱した。混合物を室温に冷却して、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２×５０ｍＬ）及び１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除去して表題の化合物を白色固体（０．１７６ｇ＞９９％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ６０９（Ｍ＋Ｈ）
【０１７３】
実施例５３
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−７−クロロ−８−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化５９】
2007508301.tif 000079
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−７−ブロモ−８−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（０．０５３ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）及び塩化銅（Ｉ）（０．０１３ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３５ｍＬ）中の懸濁液を、１０ｍＬマイクロ波用容器内にて１６０℃で２０分間照射した（１１０Ｗ）。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈して、水（２×４０ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除去した。粗物質をヘキサン／酢酸エチル（６０：４０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで最初に精製して、表題の化合物を白色固体（０．０１４ｇ、２９％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ５６５（Ｍ＋Ｈ）
【０１７４】
実施例５４
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７−アミノ−８−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化６０】
2007508301.tif 000080
この化合物は、実施例２６に説明したものと同一の方法体系を用いて、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−８−ブロモ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−７−ブロモ−８−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルと置き換えて、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−８−アミノ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを合成する実施例２６、ステップ１〜２の手順に従って製造した。ＣＩＭＳ５４６（Ｍ＋Ｈ）
【０１７５】
実施例５５
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−７−ジメチルアミノ−８−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化６１】
2007508301.tif 000081
この化合物は、実施例５０で説明したものと同一の方法体系を用いて、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−７−ブロモ−８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−７−ブロモ−８−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルと置き換えて、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−８−クロロ−７−ジメチルアミノ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを合成する実施例５０の手順に従って製造した。ＥＳＩ  ＭＳｍ／ｚ５７４（Ｍ＋Ｈ）
【０１７６】
実施例５６
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−７,８−ジメチル２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化６２】
2007508301.tif 000082
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−７−ブロモ−８−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（０．０５８ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（０．０１１ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０００９ｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルフォスフィノ−２’、６’−ジメトキシビフェニル（０．００３６ｇ、０．００８７ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム一水和物（０．０４４ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）中で混合し、密閉チューブ内にて１００℃で２４時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、セライトでろ過した。ろ液溶媒を減圧下で除去し、ヘキサン／酢酸エチル（６０：４０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて残留物を精製し、表題の化合物を白色固体（０．０２０ｇ、３８％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ５４５（Ｍ＋Ｈ）
【０１７７】
実施例５７
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−７−ブロモ−８−フルオロ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化６３】
2007508301.tif 000083
この化合物は、実施例５６に説明したものと同一の方法体系を用いて、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−８−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−８−フルオロ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルに置き換えて、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−７−ブロモ−８−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを合成する実施例５６の手順に従って製造した。ＥＳＩ  ＭＳ６１３（Ｍ＋Ｈ）
【０１７８】
実施例５８
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−８−フルオロ−７−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化６４】
2007508301.tif 000084
この化合物は、実施例５６に説明したものと同一の方法体系を用いて、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−７−ブロモ−８−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−７−ブロモ−８−フルオロ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルに置き換えて、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−７,８−ジメチル２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを合成する実施例５６の手順に従って製造した。ＥＳＩ  ＭＳ５４９（Ｍ＋Ｈ）
【０１７９】
実施例５９
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−７,８−ジメトキシ２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化６５】
2007508301.tif 000085
この化合物は、実施例１に説明したものと同一の方法体系を用いて、２−アミノ−安息香酸メチルエステルを２−アミノ−４,５−ジメトキシ安息香酸メチルエステルに置き換えて、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを合成する実施例１、ステップ１〜８の手順に従って製造した。ＣＩＭＳ５７７（Ｍ＋Ｈ）
【０１８０】
実施例６０
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２,３,４,５−テトラヒドロ−ナフト［２,３−ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化６６】
2007508301.tif 000086
この化合物は、実施例１に説明したものと同一の方法体系を用いて、２−アミノ−安息香酸メチルエステルを３−アミノ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステルに置き換えて、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを合成する実施例１のステップ１〜８の手順に従って製造した。ＣＩＭＳ５６７（Ｍ＋Ｈ）
【０１８１】
実施例６１
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−９−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化６７】
2007508301.tif 000087
この化合物は、実施例１に説明したものと同一の方法体系を用いて、２−アミノ−安息香酸メチルエステルを２−アミノ−３−メチル安息香酸メチルエステルに置き換えて、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを合成する実施例１のステップ１〜８の手順に従って製造した。ＣＩＭＳ５３１（Ｍ＋Ｈ）
【０１８２】
実施例６２
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−９−メトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化６８】
2007508301.tif 000088
この化合物は、実施例１に説明したものと同一の方法体系を用いて、２−アミノ−安息香酸メチルエステルを２−アミノ−３−メトキシ安息香酸メチルエステルに置き換えて、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを合成する実施例１、ステップ１〜８の手順に従って製造した。ＣＩＭＳ５４７（Ｍ＋Ｈ）
【０１８３】
実施例６３
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−９−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化６９】
2007508301.tif 000089
この化合物は、実施例１に説明したものと同一の方法体系を用いて、２−アミノ−安息香酸メチルエステルを２−アミノ−３−クロロ安息香酸メチルエステルに置き換えて、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを合成する実施例１、ステップ１〜８の手順に従って製造した。ＣＩＭＳ５５１（Ｍ＋Ｈ）
【０１８４】
実施例６４
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−９−ブロモ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化７０】
2007508301.tif 000090
この化合物は、実施例１に説明したものと同一の方法体系を用いて、２−アミノ−安息香酸メチルエステルを２−アミノ−３−ブロモ安息香酸メチルエステルに置き換えて、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを合成する実施例１、ステップ１〜８の手順に従って製造した。ＣＩＭＳ５９５（Ｍ＋Ｈ）
【０１８５】
実施例６５
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−９−トリフルオロメトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化７１】
2007508301.tif 000091
この化合物は、実施例１に説明したものと同一の方法体系を用いて、２−アミノ−安息香酸メチルエステルを２−アミノ−３−トリフルオロメトキシ安息香酸メチルエステルに置き換えて、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを合成する実施例１、ステップ１〜８の手順に従って製造した。ＣＩＭＳ６０１（Ｍ＋Ｈ）
【０１８６】
実施例６６
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−９−アミノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化７２】
2007508301.tif 000092
この化合物は、実施例２６に説明したものと同一の方法体系を用いて、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−８−ブロモ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−９−ブロモ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルに置き換えて、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−８−アミノ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを合成する実施例２６、ステップ１、２の手順に従って製造した。ＣＩＭＳ５３２（Ｍ＋Ｈ）
【０１８７】
実施例６７
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−９−ジメチルアミノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化７３】
2007508301.tif 000093
この化合物は、実施例５０に説明したものと同一の方法体系を用いて、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−７−ブロモ−８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−９−ブロモ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルに置き換えて、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−８−クロロ−７−ジメチルアミノ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを合成する実施例５０の手順に従って製造した。ＣＩＭＳ５６０（Ｍ＋Ｈ）
【０１８８】
実施例６８
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−９−ブロモ−７−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化７４】
2007508301.tif 000094
この化合物は、実施例１に説明したものと同一の方法体系を用いて、２−アミノ−安息香酸メチルエステルを２−アミノ−３−ブロモ−５−メチル安息香酸メチルに置き換えて、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを合成する実施例１、ステップ１〜８の手順に従って製造した。ＥＳＩ  ＭＳ６０９（Ｍ＋Ｈ）
【０１８９】
実施例６９
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−９−アミノ−７−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化７５】
2007508301.tif 000095
この化合物は、実施例２６に説明したものと同一の方法体系を用いて、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−８−ブロモ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−９−ブロモ−７−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルに置き換えて、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−８−アミノ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを合成する実施例２６、ステップ１〜２の手順に従って製造した。ＣＩＭＳ５４６（Ｍ＋Ｈ）
【０１９０】
実施例７０
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−９−ジメチルアミノ−７−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化７６】
2007508301.tif 000096
この化合物は、実施例５１に説明したものと同一の方法体系を用いて、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−７−ブロモ−８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−９−ブロモ−７−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルに置き換えて、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−８−クロロ−７−ジメチルアミノ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを合成する実施例５１の手順に従って製造した。ＣＩＭＳ５７４（Ｍ＋Ｈ）
【０１９１】
実施例７１
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７,９−ジメチル２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化７７】
2007508301.tif 000097
この化合物は、実施例５６に説明したものと同一の方法体系を用いて、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−７−ブロモ−８−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−９−ブロモ−７−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルに置き換えて、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−７,８−ジメチル２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを合成する実施例５６の手順に従って製造した。ＥＳＩ  ＭＳ５４５（Ｍ＋Ｈ）
【０１９２】
実施例７２
（Ｓ）−５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化７８】
2007508301.tif 000098
表題の化合物は、ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ（０．４６×１５０ｍｍ）を用いた実施例３のキラル分割により得られた。流速１．０ｍｌ／分、溶媒：４０％ヘプタン中プロパン−２−オール、Ｒｆ＝２．７２分、波長：２２５ｎｍ、ＥＥ＝１００％、ＭＳ（ＥＳ＋）：５５１（Ｍ＋Ｈ）
【０１９３】
実施例７３
（Ｒ）−５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化７９】
2007508301.tif 000099
表題の化合物は、ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ（０．４６×１５０ｍｍ）を用いた実施例３のキラル分割により得られた。流速：１．０ｍｌ／分、溶媒：４０％ヘプタン中プロパン−２−オール、Ｒｆ＝３．７４分、波長：２２５ｎｍ、ＥＥ＝１００％、ＭＳ（ＥＳ＋）：５５１（Ｍ＋Ｈ）
【０１９４】
実施例７４
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−８−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化８０】
2007508301.tif 000100
表題の化合物は、実施例１、ステップ１の２−アミノ−安息香酸メチルエステルを、２−アミノ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルに置き換えて、実施例１に説明した手順に従って製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５８５（Ｍ＋Ｈ）
２−アミノ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルの製造。
２−アミノ−４−トリフルオロメチル−安息香酸（９．１５ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３００ｍｌ／７５．０ｍｌ）溶液をトリメチルシリルジアゾニウムメタン（２．００Ｍヘキサン中、２３．０ｍｌ）で処理して、室温で１時間攪拌した。反応を酢酸（３．００ｍｌ）でクエンチした。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を０〜１０％ヘキサン中酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物の白色結晶８．５５ｇ（８８％）を得た。構造を１Ｈ−ＮＭＲで確認した。
【０１９５】
実施例７５
５−［（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−８−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化８１】
2007508301.tif 000101
表題の化合物は、実施例１、ステップ１の２−アミノ−安息香酸メチルエステルを２−アミノ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルに、実施例１、ステップ８の無水酢酸をメチルクロロギ酸エステルに置き換えて、実施例１に説明した手順に従って製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６０１（Ｍ＋Ｈ）
【０１９６】
実施例７６
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−８−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸エチルエステル
【化８２】
2007508301.tif 000102
表題の化合物は、実施例１、ステップ１の２−アミノ−安息香酸メチルエステルを２−アミノ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルに、実施例１、ステップ６．のイソプロピルクロロギ酸エステルをエチルクロロギ酸エステルに置き換えて、実施例１に説明した手順に従って製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５７１（Ｍ＋Ｈ）
【０１９７】
実施例７７
５−［（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−８−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸エチルエステル
【化８３】
2007508301.tif 000103
表題の化合物は、実施例１、ステップ１の２−アミノ−安息香酸メチルエステルを２−アミノ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルに、実施例１、ステップ６のイソプロピルクロロギ酸エステルをエチルクロロギ酸エステルに、及び実施例１、ステップ８．の無水酢酸をメチルクロロギ酸エステルに置き換えて、実施例１に説明した手順に従って製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５８７（Ｍ＋Ｈ）
【０１９８】
以下の実施例７８〜８２は、実施例１に説明したものと同一の方法体系を用いて、無水酢酸を代替的な試薬に置き換えて置換基Ｒ1を導入し、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを合成する実施例１、ステップ８の手順に従って製造した。
【化８４】
2007508301.tif 000104
【表１９】
2007508301.tif 000105
【０１９９】
実施例８３
５−［アセチル−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化８５】
2007508301.tif 000106
【０２００】
ステップ１  ８−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの製造
表題の化合物は、実施例１、ステップ１の２−アミノ−安息香酸メチルエステルを２−アミノ−４−クロロ−安息香酸メチルエステルに置き換えて、実施例１、ステップ１〜６に説明した手順に従って製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：２８２（Ｍ＋Ｈ）
【０２０１】
ステップ２  ８−クロロ−５−ヒドロキシイミノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの製造
８−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（３．４０ｇ、１２．１ｍｍｏｌｅ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（９６．０ｍｌ／２４．０ｍｌ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８．３９ｇ、１２１ｍｍｏｌｅ）を加え、次いで酢酸ナトリウム（９．９３ｇ、１２１ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応物を６０℃で３時間加熱した。混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）と１．００ＮＨＣｌ（１００ｍｌ）間に分割した。二層を分離した後、水層をより多量の酢酸エステル（２×１００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａＨＣＯ３（水溶液）で、次いでブライン（２×２００ｍｌ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、濃縮して粗生成物（３．４５ｇ、９６％）を得た。これを精製することなく直ちに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）：２９７（Ｍ＋Ｈ）
【０２０２】
ステップ３  ５−アミノ−８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの製造
８−クロロ−５−ヒドロキシイミノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（３．３３ｇ、１１．２ｍｍｏｌｅ）及びＭｏＯ３（２．４５ｇ、１７．０ｍｍｏｌｅ）のＭｅＯＨ（５０．０ｍｌ）中の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（２．１３ｇ、５６．２ｍｍｏｌｅ）のＤＭＦ（５０．０ｍｌ）溶液を加えた。反応物を室温で一夜攪拌した。反応混合物に２．０ＮＮａＯＨ（水溶液）（１００ｍｌ）を加えた。沈殿をろ過して除去し、ろ液を酢酸エチル（５×１００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機物をブライン（３×５００ｍｌ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、１００ｍｌに濃縮し、これを次にジオキサン中４．０ＮＨＣｌ（３．５０ｍｌ）で処理した。溶媒を真空下で除去し、得られた白色固体をエチルエーテルで洗浄して、真空下で乾燥し、表題の化合物を塩酸塩（２．８７ｇ、８０％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２８３（Ｍ＋Ｈ）
【０２０３】
ステップ４  ８−クロロ−５−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの製造
５−アミノ−８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル塩酸塩（０．１００ｇ、０．３１３ｍｍｏｌｅ）のＤＭＦ／ＨＯＡｃ（３．００ｍｌ／０．３００ｍｌ）溶液に、４−フルオロ−ベンズアルデヒド（０．０３８８ｇ、０．３１３ｍｍｏｌｅ）を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌した。これにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２６５ｇ、１．２５ｍｍｏｌｅ）の一部を加え、反応を室温で一夜継続した。混合物を酢酸エチル（１０．０ｍｌ）と飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）（１０ｍｌ）間に分割した。有機層を分離して、ブライン（３×１０．０ｍｌ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、濃縮して粗生成物（０．１４７ｇ、１００％）を得た。これを更に精製することなく、直ちに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３９１（Ｍ＋Ｈ）
【０２０４】
ステップ５  ５−［アセチル−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの製造
表題の化合物は、実施例１ステップ８に説明した手順に従って製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４３３（Ｍ＋Ｈ）
【０２０５】
以下の実施例８３〜１００は、実施例６１に説明したものと同一の方法体系を用いて、４−フルオロ−ベンズアルデヒドを代替的な試薬に置き換えて置換基Ｒ2を導入し、５−［アセチル−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを合成する実施例６１、ステップ４の手順に従って製造した。
【化８６】
2007508301.tif 000107
【表２０−１】
2007508301.tif 000108
【表２０−２】
2007508301.tif 000109
【表２０−３】
2007508301.tif 000110
【０２０６】
実施例１０１
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【化８７】
2007508301.tif 000111
表題の化合物は、実施例１の２−アミノ−安息香酸メチルエステルを２−アミノ−４−クロロ−安息香酸メチルエステルに、実施例１、ステップ６のイソプロピルクロロギ酸エステルをベンジルクロロギ酸エステルに置き換えて、実施例１に説明した手順に従って製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５９９（Ｍ＋Ｈ）
【０２０７】
実施例１０２
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７−ブロモ−８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化８８】
2007508301.tif 000112
【０２０８】
ステップ１  ２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロ−安息香酸メチルエステルの製造
２−アミノ−４−クロロ−安息香酸メチルエステル（１．８５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（２０．０ｍｌ）溶液に臭素（０．５１２ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ注入した。反応物を室温で１時間攪拌した。混合物をエチルエーテル（２００ｍｌ）で希釈した後、溶媒を別の容器に移した。残留物を酢酸エチル（２００ｍｌ）と０．１００ＮＮａＯＨ（水溶液）（２００ｍｌ）間に分割した。二層を分離した後、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、濃縮して粗生成物（２．０８ｇ、７８％）を得た。これを更に精製することなく、直ちに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）：２６４、２６６（Ｍ＋Ｈ）
【０２０９】
ステップ２  ５−ブロモ−４−クロロ−２−イソプロポキシカルボニルアミノ−安息香酸メチルエステルの製造
２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロ−安息香酸メチルエステル（２．０８ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．９１ｍｌ、２３．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７５．０ｍｌ）溶液に、トルエン中の１．００Ｎイソプロピルクロロギ酸エステルを滴加した。混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を０．５００ＮＨＣｌ（水溶液）（１００ｍｌ）及びブライン（３×１００ｍｌ）で洗浄した後、（Ｎａ２ＳＯ４）上で乾燥し、濃縮して油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により（勾配溶出、０〜１０％ヘキサン中酢酸エチル）５−ブロモ−４−クロロ−２−イソプロポキシカルボニルアミノ−安息香酸メチルエステル（２．５３ｇ、９２％）を白色結晶物質として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３５０、３５２（Ｍ＋Ｈ）
【０２１０】
ステップ３  ５−ブロモ−４−クロロ−２−［イソプロポキシカルボニル−（３−メトキシカルボニル−プロピル）−アミノ］−安息香酸メチルエステルの製造
５−ブロモ−４−クロロ−２−イソプロポキシカルボニルアミノ−安息香酸メチルエステル（２．５２ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４．６８ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍｌ）中の混合物に、窒素下で４−ブロモ酪酸メチル（２．６０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を６０℃で４時間加熱した後、室温に冷却した。混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した後、０．１ＮＨＣｌ（水溶液）（１００ｍｌ）及びブライン（３×１００ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出、０〜２０％ヘキサン中酢酸エチル）による精製により５−ブロモ−４−クロロ−２−［イソプロポキシカルボニル−（３−メトキシカルボニル−プロピル）−アミノ］−安息香酸メチルエステル（２．７８ｇ、８６％）を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４５０、４５２（Ｍ＋Ｈ）
【０２１１】
ステップ４  ７−ブロモ−８−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１,４−ジカルボン酸１−イソプロピルエステル４−メチルエステルの製造
トルエン（５０ｍｌ）中のカリウムｔ−ブトキシド（１．２７ｇ、１１．３ｍｍｏｌの７０℃に加熱した）混合物に、５−ブロモ−４−クロロ−２−［イソプロポキシカルボニル−（３−メトキシカルボニル−プロピル）−アミノ］−安息香酸メチルエステル（２．５５ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）のトルエン（５０．０ｍｌ）溶液を３０分かけて加えた。添加が完了した後、混合物を室温に冷却して、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した後、１．００ＮＨＣｌ（水溶液）（１２０ｍｌ）及びブライン（３×１２０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出、０〜１５％ヘキサン中酢酸エチル）による精製により７−ブロモ−８−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１,４−ジカルボン酸１−イソプロピルエステル４−メチルエステル（１．４６ｇ、６２％）を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４１８、４２０（Ｍ＋Ｈ）
【０２１２】
ステップ５  ７−ブロモ−８−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの製造
ＨＯＡｃ（３０．０ｍｌ）中の７−ブロモ−８−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１,４−ジカルボン酸１−イソプロピルエステル４−メチルエステル（１．４３ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（９．００ｍｌ）及び水（３．００ｍｌ）の混合物を１００℃で４時間加熱した後、一夜で室温に冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１００ｍｌ）間に分割した。水層をより多量の酢酸エチル（２０．０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機物をブライン（３×１２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、濃縮した。得られた物質をステップ２で説明した条件下におき、７−ブロモ−８−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（０．９９０ｇ、８０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３６０、３６２（Ｍ＋Ｈ）
【０２１３】
ステップ６  ５−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−７−ブロモ−８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの製造
７−ブロモ−８−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（０．９８ｇ、２．７２ｍｍｏｌｅ）、３,５−ビストリフルオロメチルベンジルアミン（０．６８２ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１．００ｍｌ、３．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一夜攪拌した。そこへＭｅＯＨ（２０．０ｍｌ）中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．６８４ｇ、１０．９ｍｍｏｌｅ）を加え、反応を室温で６時間継続した。混合物を酢酸エチル（５０．０ｍｌ）と水（５０．０ｍｌ）との間に分割した。沈殿をろ過により除去した。水層をより多量の酢酸エチル（２×５０．０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機物をブライン（３×１５０ｍｌ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、濃縮して粗生成物（１．４７ｇ、８８％）を得た。これを更に精製することなく、直ちに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５８７、５８９（Ｍ＋Ｈ）
【０２１４】
ステップ７  ５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７−ブロモ−８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの製造
粗５−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−７−ブロモ−８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（１．４０ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）及びピリジン（５．００ｍｌ）の混合物を、無水酢酸（５．００ｍｌ）を滴加して処理した。混合物を室温で一夜攪拌した後、酢酸エチル（５０．０ｍｌ）で希釈して、１．００ＮＨＣｌ（２×５０．０ｍｌ）及びブライン（３×１５０ｍｌ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出、０〜４０％ヘキサン中酢酸エチル）による精製により、表題の化合物（１．２８ｇ、８５％）を発砲体状の白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：６２９、６３１（Ｍ＋Ｈ）
【０２１５】
実施例１０３
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−８−クロロ−７−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化８９】
2007508301.tif 000113
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７−ブロモ−８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（０．１１８ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（０．０３４０ｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（０．０９９０ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．００ｍｌ）中の混合物を１０分間窒素でパージした。ここへＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０２４０ｇ）の一部を加えた。混合物を１００℃で一夜加熱した。固体をろ過により除去し、酢酸エチル（３０．０ｍｌ）で洗浄し、ろ液を真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出、０〜３５％ヘキサン中酢酸エチル）による精製により、表題の化合物（０．０８２０ｇ、７７％）を発泡体状の白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５６５（Ｍ＋Ｈ）
【０２１６】
実施例１０４
（Ｒ）−５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−８−クロロ−７−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化９０】
2007508301.tif 000114
表題の化合物は、ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈ（０．４６×２５０ｍｍ）を用いた実施例１０３のキラル分割により得られた。流速：１．０ｍｌ／分、溶媒：５％３Ａヘプタン中アルコール、Ｒｆ＝６．５４分、波長：２２０ｎｍ、ＥＥ＝９８．０％、ＭＳ（ＥＳ＋）：５６４（Ｍ＋Ｈ）
【０２１７】
実施例１０５
（Ｓ）−５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−８−クロロ−７−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化９１】
2007508301.tif 000115
表題の化合物は、ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈ（０．４６×２５０ｍｍ）を用いた実施例１０３のキラル分割により得られた。流速：１．０ｍｌ／分、溶媒：５％３Ａヘプタン中アルコール、Ｒｆ＝７．５５分、波長：２２０ｎｍ、ＥＥ＝９９．５％、ＭＳ（ＥＳ＋）：５５１（Ｍ＋Ｈ）
【０２１８】
実施例１０６
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−８−クロロ−７−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化９２】
2007508301.tif 000116
８０℃に加熱した５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７−ブロモ−８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例４８）（０．３３５ｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（０．１０１ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．００ｍｌ）／ＨＭＰＡ（１．００ｍｌ）中の混合物に、フルオロスルフォニルジフルオロ酢酸メチル（０．４１０ｍｌ、３．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応を８０℃で１時間継続した。混合物を酢酸エチル（５０．０ｍｌ）とブライン（５０．０ｍｌ）間に分割した。有機層をブライン（２×１５０ｍｌ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出、０〜３５％ヘキサン中酢酸エチル）による精製により、表題の化合物（０．００５２０ｇ、１．６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：６１９（Ｍ＋Ｈ）
【０２１９】
実施例１０７
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７−ブロモ−８−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化９３】
2007508301.tif 000117
表題の化合物は、実施例１０２に説明した手順に従って、２−アミノ−４−クロロ−安息香酸メチルエステルを２−アミノ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルに置き換えて製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６６３、６６５（Ｍ＋Ｈ）
【０２２０】
実施例１０８
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７−クロロ−８−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化９４】
2007508301.tif 000118
表題の化合物は、実施例１０２で説明した手順に従って、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７−ブロモ−８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７−ブロモ−８−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルに置き換えて製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６１９（Ｍ＋Ｈ）
【０２２１】
実施例１０９
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化９５】
2007508301.tif 000119
表題の化合物は、実施例１０３に説明した手順に従って、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７−ブロモ−８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例１０３）を、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７−ブロモ−８−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルに置き換えて製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５９９（Ｍ＋Ｈ）
【０２２２】
実施例１１０
（Ｒ）−５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化９６】
2007508301.tif 000120
表題の化合物は、ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ（０．４６×１５０ｍｍ）を用いた実施例１０９のキラル分割により得られた。流速：１．０ｍｌ／分、溶媒：１０％ヘプタン中プロパン−２−オール、Ｒｆ＝２．８８分、波長：２２５ｎｍ、ＥＥ＝１００％、ＭＳ（ＥＳ＋）：５９９（Ｍ＋Ｈ）
【０２２３】
実施例１１１
（Ｓ）−５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化９７】
2007508301.tif 000121
表題の化合物は、ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ（０．４６×１５０ｍｍ）を用いた実施例１０９のキラル分割により得られた。流速：１．０ｍｌ／分、溶媒：１０％ヘプタン中プロパン−２−オール、Ｒｆ＝４．３７分、波長：２２５ｎｍ、ＥＥ＝１００％、ＭＳ（ＥＳ＋）：５９９（Ｍ＋Ｈ）
【０２２４】
実施例１１２
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７−アミノ−８−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化９８】
2007508301.tif 000122
表題の化合物は、実施例２６に説明した手順に従って、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−８−ブロモ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７−ブロモ−８−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルに置き換えて製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６００（Ｍ＋Ｈ）
【０２２５】
実施例１１３
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７−ジメチルアミノ−８−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化９９】
2007508301.tif 000123
表題の化合物は、実施例３４に説明した手順に従って、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−８−アミノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７−アミノ−８−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルに置き換えて製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６２８（Ｍ＋Ｈ）
【０２２６】
実施例１１４
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−８−トリフルオロメチル−７−ビニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化１００】
2007508301.tif 000124
表題の化合物は、実施例３２に説明した手順に従って、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−８−ブロモ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７−ブロモ−８−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例１０７）に置き換えて製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６１１（Ｍ＋Ｈ）
【０２２７】
実施例１１５
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７−エチル−８−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化１０１】
2007508301.tif 000125
表題の化合物は、実施例３３に説明した手順に従って、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−８−ビニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−８−トリフルオロメチル−７−ビニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルに置き換えて製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６１３（Ｍ＋Ｈ）
【０２２８】
実施例１１６
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７−ブロモ−８−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０２】
2007508301.tif 000126
表題の化合物は、実施例１に説明した手順に従って、ステップ１の２−アミノ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルを２−アミノ−５−ブロモ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルに置き換えて製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６７７、６７９（Ｍ＋Ｈ）
【０２２９】
実施例１１７
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０３】
2007508301.tif 000127
表題の化合物は、実施例１０９に説明した手順に従って、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７−ブロモ−８−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７−ブロモ−８−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置き換えて製造した。ＭＳ（ＥＳ−）：６１１（Ｍ−Ｈ）
【０２３０】
実施例１１８
（Ｒ）−５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０４】
2007508301.tif 000128
表題の化合物は、ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ（０．４６×１５０ｍｍ）を用いた実施例１１７のキラル分割により得られた。流速：１．０ｍｌ／分、溶媒：１０％ヘプタン中プロパン−２−オール、Ｒｆ＝２．５４分、波長：２２５ｎｍ、ＥＥ＝１００％、ＭＳ（ＥＳ−）：６１１（Ｍ−Ｈ）
【０２３１】
実施例１１９
（Ｓ）−５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０５】
2007508301.tif 000129
表題の化合物は、ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ（０．４６×１５０ｍｍ）を用いた実施例１１７のキラル分割により得られた。流速：１．０ｍｌ／分、溶媒：１０％ヘプタン中プロパン−２−オール、Ｒｆ＝３．２４分、波長：２２５ｎｍ、ＥＥ＝１００％、ＭＳ（ＥＳ−）：６１１（Ｍ−Ｈ）
【０２３２】
実施例１２０
（Ｓ）−５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステル
【化１０６】
2007508301.tif 000130
【０２３３】
ステップ１  Ｎ−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−（７−メチル−８−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アセトアミドの製造
【化１０７】
2007508301.tif 000131
（Ｓ）−５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９２０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）（実施例１１０）の１：１ＴＦＡ／ＤＣＭ（１０．０ｍｌ）溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーションにより蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出、０〜３０％ヘキサン中酢酸エチル）による精製により、表題の化合物（０．７３６ｇ、９６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５１３（Ｍ＋Ｈ）
【０２３４】
ステップ２  （Ｓ）−５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステルの製造
テトラヒドロ−ピラン−４−オール（０．０８３０ｍｌ、０．８７６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１５３ｍｌ、０．８７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．００ｍｌ）中の０℃の混合物に、ホスゲンのトルエン（０．３８４ｍｌ、０．７３０）溶液を加えた。反応混合物を２時間攪拌した。ここへＮ−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−（７−メチル−８−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アセトアミド（ステップ１）を加え、次いでピリジン（０．０５９ｍｌ、０．７３０ｍｍｏｌ）を加えた後、一夜室温に暖めた。反応混合物を水（３×２．００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６４１（Ｍ＋Ｈ）
【０２３５】
以下の実施例は、実施例１２０に説明したものと同一の方法体系を用いて、Ｒ３０を変動させ、テトラヒドロ−ピラン−４−オール（実施例１２０、ステップ２）を対応するアルコールに置き換えて製造した。
【化１０８】
2007508301.tif 000132
【表２１】
2007508301.tif 000133
【０２３６】
実施例１２３
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−９−メチル−７−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化１０９】
2007508301.tif 000134
【０２３７】
ステップ１  Ｎ−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−（７−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アセトアミドの製造
【化１１０】
2007508301.tif 000135
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１１８ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を室温で１：１ＴＦＡ／ＤＣＭ（２．００ｍｌ）で処理した。溶媒を蒸発させて表題の化合物を得た。これを更に精製することなく、直ちに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４９９（Ｍ＋Ｈ）
【０２３８】
ステップ２  Ｎ−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−（９−ブロモ−７−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アセトアミドの製造
【化１１１】
2007508301.tif 000136
粗Ｎ−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−（７−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アセトアミド（０．０９８０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（２．００ｍｌ）溶液に臭素（０．０１０６ｍｌ、０．２０７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液、０〜４０％ヘキサン中酢酸エチル）による精製により表題の化合物（０．０８５０ｍｇ、７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５７７、５７９（Ｍ＋Ｈ）
【０２３９】
ステップ３  Ｎ−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−（９−メチル−７−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アセトアミドの製造
【化１１２】
2007508301.tif 000137
Ｎ−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−（９−ブロモ−７−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アセトアミド（０．０８３０ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（０．０２６０ｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（０．０７７０ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．００ｍｌ）中の混合物を、窒素で１０分間パージした。ここへＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０１７０ｇ）の一部を加えた。混合物を８０℃で一夜加熱した。固体をろ過により除去し、酢酸エチル（３０．０ｍｌ）で洗浄して、ろ液を真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出、０〜４０％ヘキサン中酢酸エチル）による精製により、表題の化合物（０．０４６０ｇ、６３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５１３（Ｍ＋Ｈ）
【０２４０】
ステップ４  ５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−９−メチル−７−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの製造
Ｎ−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−（９−メチル−７−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アセトアミド（０．０２１０ｇ、０．０４１０ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０１００ｍｌ、０．１２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．００ｍｌ）溶液に、１Ｍイソプロピルクロロギ酸エステル（トルエン溶液）（０．１２０ｍｌ）、０．１２３ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒をロータベーパー（ロータリーエバポレーター）で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出、０〜３０％ヘキサン中酢酸エチル）による精製により、表題の化合物（０．０１８０ｇ、７２％）を白色結晶として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５９９（Ｍ＋Ｈ）
【０２４１】
実施例１２４
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７,９−ジメチル８−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化１１３】
2007508301.tif 000138
表題の化合物は、実施例１２３に説明した方法を用いて、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１１７、ステップ１）に置き換えて製造した。
【０２４２】
実施例１２５
＋／−）−５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−６−フルオロ−７−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化１１４】
2007508301.tif 000139
【０２４３】
ステップ１  Ｎ−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−２−ヒドロキシイミノ−アセトアミドの製造
【化１１５】
2007508301.tif 000140
抱水クロラール（２．９７ｇ、１７．９８ｍｍｏｌ）及び無水硫酸ナトリウム（１５．２０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）溶液に、硫酸ヒドロキシルアミン（１３．６７ｇ、８３．２３ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−メチル−フェニルアミン（２ｇ、１５．９８ｍｍｏｌ）、濃塩酸（１．６７ｍＬ）の水（１７ｍＬ）中の混合物を加えた。混合物を４５℃で２時間、及び７５℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、固体をろ過した。固体を水及びエチルエーテルで洗浄した。固体を真空下で乾燥して表題の化合物（２．９６ｇ、９４％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ２．０８（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、３Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝２．１、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝１．６、１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１０．１８（ｓ、１Ｈ）、１２．１１（ｓ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ−）：１９５（Ｍ−Ｈ）
【０２４４】
ステップ２  ６−アミノ−２−フルオロ−３−メチル−安息香酸メチルエステルの製造
【化１１６】
2007508301.tif 000141
６５℃のＮ−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−２−ヒドロキシイミノ−アセトアミド（２．９６ｇ、１５．１０ｍｍｏｌ）の少量を濃硫酸（１５ｍＬ）に加えて、混合物を８０℃で１０分間加熱した。室温に冷却して、氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、沈殿をろ過して、水で洗浄した。固体を乾燥して、４−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−２,３−ジオン及び６−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−２,３−ジオンを得た。
【０２４５】
３０％過酸化水素水溶液（４ｍＬ）を、イサチン混合物（２．７０ｇ、１５．１０ｍｍｏｌ）の２Ｎ水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）溶液に５分間かけて加え、混合物を室温で１時間攪拌した。１Ｎ塩酸を加えてｐＨ＝５とし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。ブラインで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除去した。残留物をヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、６−アミノ−２−フルオロ−３−メチル−安息香酸及び２−アミノ−４−フルオロ−５−メチル−安息香酸（１．９１ｇ、７５％）を得た。
酢酸エチル（１ｍＬ）及びエタノール（１ｍＬ）中に、６−アミノ−２−フルオロ−３−メチル−安息香酸及び２−アミノ−４−フルオロ−５−メチル−安息香酸（２４０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を溶解し、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（０．７ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ、２Ｍヘキサン中）を室温で加えて、溶液を１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で溶出して表題の化合物（５０ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ２．１３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、３Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、６．３９（ｄｄ、Ｊ＝０．８、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：１８４（Ｍ＋Ｈ）
【０２４６】
ステップ３  ６−フルオロ−５−メチル−２−イソプロポキシカルボニルアミノ安息香酸メチルの製造
【化１１７】
2007508301.tif 000142
イソプロピルクロロギ酸エステル（０．２７ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０Ｍトルエン中）を、２−アミノ−６−フルオロ−５−メチル安息香酸メチル（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０５５ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下にて０℃で滴加し、室温で２４時間攪拌した。１ＮＨＣｌを加え、層を分離した。水層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン／酢酸エチル（８：１）で溶出するシリカカートリッジに通して、表題の化合物（６５ｍｇ、９０％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、２．２１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、３Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、４．９９（ｓｅｐｔｅｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．５６（ｂｒｓ、１Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）：２７０（Ｍ＋Ｈ）
【０２４７】
ステップ４  ６−フルオロ−５−メチル−２−［イソプロポキシカルボニル−（３−メトキシカルボニルプロピル）アミノ］安息香酸メチルの製造
【化１１８】
2007508301.tif 000143
６−フルオロ−５−メチル−２−イソプロポキシカルボニルアミノ安息香酸メチル（６５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、４−ブロモ酪酸メチル（１７４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３１３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２ｍＬ）中の懸濁液を窒素下にて８０℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）に注いだ。酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカカートリッジ上でクロマトグラフにかけ、ヘキサン／酢酸エチル（６：１）で溶出して表題の化合物（６６ｍｇ、７５％）：を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．１１−１．２８（ｍ、６Ｈ）、１．８５−２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．２９−２．４６（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、４．８７（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｂｒｄ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：３７０（Ｍ＋Ｈ）
【０２４８】
ステップ５  イソプロピル６−フルオロ−７−メチル−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸エステルの製造
【化１１９】
2007508301.tif 000144
６−フルオロ−５−メチル−２−［イソプロポキシカルボニル−（３−メトキシカルボニルプロピル）アミノ］安息香酸メチル（６６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ、１ＭＴＨＦ中）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下にて室温で加えた。１５分後、塩化アンモニウムの飽和溶液を加え、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除去して１−イソプロピル−４−メチル−６−フルオロ−７−メチル−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１,４−ジカルボン酸エステル（６１ｍｇ、１００％粗）を得た。ジカルボン酸エステル（６１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に溶解し、水（１滴）と、次いで塩化リチウム（１９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）とを加えて、得られた溶液を１６０℃で４５分間加熱した。混合物を室温に冷却し、ブラインに注いだ。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。残留物をシリカカートリッジ上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸エチル（８：１）で溶出して表題の化合物（２４ｍｇ、４８％二ステップで）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２８０（Ｍ＋Ｈ）
【０２４９】
ステップ６  （＋／−）−５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−６−フルオロ−７−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの製造
【化１２０】
2007508301.tif 000145
３,５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（２３ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）と、次いでチタンイソプロポキシド（０．０３５ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）とをイソプロピル６−フルオロ−７−メチル−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸エステル（２４ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）に窒素雰囲気下にて室温で加え、溶液を２日間攪拌した。残留物をシリカカートリッジ上でろ過し、ヘキサン／酢酸エチル（８：１）で溶出して５−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−６−フルオロ−７−メチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボキシル（３４ｍｇ、７９％）を得た。メタノール（１ｍＬ）及び酸化白金（２ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて約１０１．３ｋＰａ（１気圧）で７時間水素化した。セライトを介してろ過し、溶媒を減圧下で除去して５−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−６−フルオロ−７−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（３６ｍｇ、定量的）を得た。アミン（３６ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．１ｍＬｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の懸濁液に窒素下で．無水酢酸（０．１ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を滴加し、０℃に冷却した。添加が完了した後、冷却槽を除去し、反応物を室温に暖め、１２時間攪拌した。１Ｎ塩酸を加えてジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカカートリッジ上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸エチル（６：１）で溶出して表題の化合物（１８ｍｇ、４６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５４９（Ｍ＋Ｈ）
【０２５０】
実施例１２６
（＋／−）−９−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２,３,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化１２１】
2007508301.tif 000146
【０２５１】
ステップ１  ２−ヒドロキシイミノ−Ｎ−インダン−５−イル−アセトアミドの製造
【化１２２】
2007508301.tif 000147
抱水クロラール（５．５６ｇ、３３．６３ｍｍｏｌ）及び無水硫酸ナトリウム（２８．５８ｇ、２０１．２０ｍｍｏｌ）の水（９０ｍＬ）溶液に、硫酸ヒドロキシルアミン（２５．６３ｇ、１５６．１６ｍｍｏｌ）、５−アミノインダン（４ｇ、３０．０３ｍｍｏｌ）、濃塩酸（３．１４ｍＬ）の水（３０ｍＬ）中の混合物を加えた。混合物を４５℃で１時間、７５℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却して、固体をろ過した。固体を水及びエチルエーテルで洗浄した。この固体を真空下で乾燥して表題の化合物（４．９８ｇ、８１％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ１．９０（五重項、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、４Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｂｓ、１Ｈ）、９．９４（ｓ、１Ｈ）、１２．０２（ｓ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ−）：２０３（Ｍ−Ｈ）
【０２５２】
ステップ２  １,５,６,７−テトラヒドロ−１−アザ−ｓ−インダセン−２,３−ジオンの製造
【化１２３】
2007508301.tif 000148
２−ヒドロキシイミノ−Ｎ−インダン−５−イル−アセトアミド（４．６６ｇ、２２．８４ｍｍｏｌ）の少量を６５℃で濃硫酸（２２ｍＬ）に加え、混合物を８０℃で１５分間加熱した。室温に冷却して、氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、沈殿をろ過した。この固体を暖めたエタノールに溶解し、一夜冷却させた。沈殿をろ過し、エチルエーテルで洗浄した。固体を乾燥して表題の化合物（３．３ｇ、７７％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ１．９８（五重項、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ−）：１８６（Ｍ−Ｈ）
【０２５３】
ステップ３  ６−アミノ−インダン−５−カルボン酸メチルエステルの製造
【化１２４】
2007508301.tif 000149
３０％の過酸化水素水溶液（３ｍＬ）を１,５,６,７−テトラヒドロ−１−アザ−ｓ−インダセン−２,３−ジオン（２．１８ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ）の２Ｎ水酸化ナトリウム（２３ｍＬ）溶液に５分間かけて加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。１Ｎ塩酸を加えてｐＨ＝５とし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。ブラインで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除去して６−アミノ−インダン−５−カルボン酸（１．７ｇ、８６％）を得た。これを酢酸エチル（２ｍＬ）及びエタノール（２ｍＬ）中に溶解し、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（９．６ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ、２Ｍヘキサン中）を室温にて加えて溶液を１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出して表題の化合物（１．１９ｇ、６６％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ２．０５（五重項、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｑ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、４Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：１９２（Ｍ＋Ｈ）
【０２５４】
ステップ４  ９−オキソ−２,３,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸イソプロピルエステルの製造
【化１２５】
2007508301.tif 000150
表題の化合物は、イソプロピル６−フルオロ−７−メチル−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸エステル（実施例１３２、ステップ３〜５）の製造にて説明した手順に従って、２−アミノ−６−フルオロ−５−メチル安息香酸メチルを６−アミノ−インダン−５−カルボン酸メチルエステル（実施例１３２、ステップ３）に置き換えて製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：２８８（Ｍ＋Ｈ）
【０２５５】
ステップ５  （＋／−）−９−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２,３,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸イソプロピルエステルの製造
【化１２６】
2007508301.tif 000151
３,５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（１８７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、次いでチタンイソプロポキシド（８３５ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を９−オキソ−２,３,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸イソプロピルエステル（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）に窒素雰囲気下にて室温で加え、溶液を３日間攪拌した。メタノール（３ｍＬ）及び水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え混合物を窒素下にて室温で１６時間攪拌した。ここに重炭酸ナトリウム飽和溶液を加えた。セライトを介してろ過して、残留物をＡｃＯＥｔで洗浄した。有機層を分離して、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過して、溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン／酢酸エチル９：１で溶出するシリカカートリッジで残留物を精製し、（＋／−）−９−−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２,３,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸イソプロピルエステル（２２０ｍｇ）を得た。無水酢酸（０．２２ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）をアミン（８０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．１８ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に滴加した。窒素下にて室温で１４時間攪拌した。１Ｍ塩酸を加えて、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン／酢酸エチル４：１で溶出するシリカカートリッジで残留物を精製し、表題の化合物（６４ｍｇ、７４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５７９（Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ）
【０２５６】
実施例１２７
（＋／−）−５−［（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−ホルミル−アミノ］−８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化１２７】
2007508301.tif 000152
無水酢酸（０．２２ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）及びギ酸ナトリウム（２６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、５−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例３参照）（４０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のギ酸（０．５ｍＬ）溶液に加え、室温で１６時間攪拌した。残留物をシリカカートリッジ上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸エチル（５：１）で溶出して表題の化合物（２７ｍｇ、６４％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ、１００℃）δ１．１４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．６３−２．０５（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、４．５６−４．６１（ｍ、１Ｈ）、４．７０−４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．７７−４．８９（ｍ、２Ｈ）７．０９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．８０−７．８６（ｍ、３Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：５３７（Ｍ＋Ｈ）
【０２５７】
実施例１２８
（＋／−）−５−［（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−エチル−アミノ］−８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化１２８】
2007508301.tif 000153
酢酸（０．０５ｍＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）及びアセトアルデヒド（３４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、５−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例３参照）（４０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に加えた。室温で２時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。重炭酸ナトリウムの飽和溶液を加え、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカカートリッジ上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で溶出して表題の化合物（１１ｍｇ、２６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５３７（Ｍ＋Ｈ）
【０２５８】
実施例１２９
（＋／−）−６−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２,３,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１０−アザ−シクロヘプタ［ｅ］インデン−１０−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化１２９】
2007508301.tif 000154
【０２５９】
ステップ１  ２−ヒドロキシイミノ−Ｎ−インダン−４−イル−アセトアミドの製造
【化１３０】
2007508301.tif 000155
抱水クロラール（５．４６ｇ、３３ｍｍｏｌ）及び無水硫酸ナトリウム（２５．６ｇ、１８０ｍｍｏｌ）の水（９２ｍＬ）溶液に、硫酸ヒドロキシルアミン（２５．６ｇ、１５６ｍｍｏｌ）、４−アミノインダン（４ｇ、３０ｍｍｏｌ）、濃塩酸（３．１ｍＬ）の水（３０．８ｍＬ）中の混合物を加えた。混合物を９０分間で４５℃まで、４５分かけて５２℃に、及び６０分間で７５℃に加熱した。混合物を室温に冷却して、固体をろ過した。固体を水及びヘキサンで洗浄した。この固体を真空下で乾燥して表題の化合物（５．５４ｇ、９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ−）：２０３（Ｍ−Ｈ）
【０２６０】
ステップ２  １,６,７,８−テトラヒドロ−１−アザ−ａｓ−インダセン−２,３−ジオンの製造
【化１３１】
2007508301.tif 000156
２−ヒドロキシイミノ−Ｎ−インダン−４−イル−アセトアミド（５．５４ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）の少量を８０℃にてメタンスルフォン酸（２１ｍＬ）に加えた。混合物をこの温度で２５分間攪拌した。室温に冷却して、氷水に注ぎ、沈殿をろ過した。固体を暖めた１ＮＮａＯＨに溶解して酢酸で中和した。得られた固体をろ過し、ろ液を濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿をろ過して水で洗浄した。この固体を乾燥して表題の化合物（３．８０ｇ、７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ−）：１８６（Ｍ−Ｈ）
【０２６１】
ステップ３  ４−アミノ−インダン−５−カルボン酸メチルエステルの製造
【化１３２】
2007508301.tif 000157
水（４４ｍＬ）中の３０％過酸化水素水溶液（５ｍＬ）を、１,６,７,８−テトラヒドロ−１−アザ−ａｓ−インダセン−２,３−ジオン（３．８０ｍｇ、２０．３ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（５．０３ｇ、１２６ｍｍｏｌ）の水（９７ｍＬ）溶液に３０分かけて加え、混合物を室温で１時間攪拌した。１Ｎ塩酸で酸性にして、固体をろ過し、水で洗浄して乾燥し、４−アミノ−インダン−５−カルボン酸（３．１３ｇ、８７％）を得た。４−アミノ−インダン−５−カルボン酸（３．０７ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（８７ｍＬ）及びエタノール（８７ｍＬ）中に溶解し、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（１７．３ｍＬ、３４．６ｍｍｏｌ、２Ｍ、ヘキサン中）を室温にて加え、溶液を１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をヘキサン／酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題の化合物（２．５０ｇ、７６％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ、３００ＭＨｚ）δ２．１２（五重項、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：１９２（Ｍ＋Ｈ）
【０２６２】
ステップ４  ４−イソプロポキシカルボニルアミノ−インダン−５−カルボン酸メチルエステルの製造
【化１３３】
2007508301.tif 000158
イソプロピルクロロギ酸エステル（２．２２ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ、１．０Ｍトルエン中）を４−アミノ−インダン−５−カルボン酸メチルエステル（４２５ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．４４ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．４ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下にて０℃で滴加し、室温で２４時間攪拌した。１ＭＨＣｌを加え、層を分離した。水層をジクロロメタン．で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除去して表題の化合物（５７６ｍｇ、９３％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．３７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、２．１６（五重項、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、４．９７（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：２７８（Ｍ＋Ｈ）
【０２６３】
ステップ５  ４−［（３−エトキシカルボニル−プロピル）−イソプロポキシカルボニル−アミノ］−インダン−５−カルボン酸メチルエステルの製造
【化１３４】
2007508301.tif 000159
４−イソプロポキシカルボニルアミノ−インダン−５−カルボン酸メチルエステル（５７０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８．２ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム６０％鉱油分散物（８２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８．２ｍＬ）中の懸濁液に、窒素雰囲気下にて０℃で加え、１時間かけて室温に至らせた。４−ブロモ酪酸エチル（０．４４ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した後、６５℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却して酢酸エチルで希釈し、１ＭＨＣｌ、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除去した。残留物をヘキサン／酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（６５１ｍｇ、８１％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ、３００ＭＨｚ）δ１．０３−１．３４（ｍ、９Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．８２−３．０１（ｍ、４Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．９１（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：３９２（Ｍ＋Ｈ）
【０２６４】
ステップ６  ６−オキソ−２,３,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１０−アザ−シクロヘプタ［ｅ］インデン−１０−カルボン酸イソプロピルエステルの製造
【化１３５】
2007508301.tif 000160
４−［（３−エトキシカルボニル−プロピル）−イソプロポキシカルボニル−アミノ］−インダン−５−カルボン酸メチルエステル（５１０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０．４ｍＬ）溶液を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．６０ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ、１ＭＴＨＦ中）のＴＨＦ（１８ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下にて室温で加えた。３０分後、混合物を氷／水に注いだ。水相を１ＭＨＣｌで処理してｐＨを中性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除去した。この粗生成物をＤＭＳＯ（１１ｍＬ）に溶解し、水（２滴）、次いで塩化リチウム（１３４ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を１６０℃で３０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、ブライン．に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン／酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで残留物を精製して表題の化合物（３０２ｍｇ、８１％二ステップで）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２８８（Ｍ＋Ｈ）
【０２６５】
ステップ７  （＋／−）−６−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２,３,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１０−アザ−シクロヘプタ［ｅ］インデン−１０−カルボン酸イソプロピルエステルの製造
【化１３６】
2007508301.tif 000161
３,５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（３４９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）と、次いでチタンイソプロポキシド（４１４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）とを６−オキソ−２,３,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１０−アザ−シクロヘプタ［ｅ］インデン−１０−カルボン酸イソプロピルエステル（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下にて室温で加え、溶液を１４時間攪拌した。メタノール（４．３ｍＬ）及び水素化ホウ素ナトリウム（５９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下にて室温で４５分間攪拌した。０．１ＭＮａＯＨを加え、３０分間攪拌した。セライトを介してろ過し、残留物をＡｃＯＥｔで洗浄した。有機層を分離して水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過して、溶媒減圧下で除去した。残留物をヘキサン／酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（＋／−）−６−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２,３,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１０−アザ−シクロヘプタ［ｅ］インデン−１０−カルボン酸イソプロピルエステル（４４３ｍｇ、８３％）を得た。無水酢酸（０．２４ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）をアミン（１８４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．２５ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．１ｍＬ）．溶液に滴加した。窒素下にて室温で１４時間攪拌した。１Ｍ塩酸を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ヘキサン／酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物（１４９ｍｇ、７４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５５７（Ｍ＋Ｈ）
【０２６６】
実施例１３０
（＋／−）−イソプロピル５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−６−メチル−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸エステルの合成
【化１３７】
2007508301.tif 000162
【０２６７】
ステップ１  ２−アミノ−６−メチル−安息香酸メチルエステルの製造
【化１３８】
2007508301.tif 000163
２−アミノ−６−メチル−安息香酸（３．００ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１００ｍＬ）及びエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（１９．８ｍＬ、３９．７ｍｍｏｌ、２Ｍヘキサン中）を室温で加え、溶液を１時間３０分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して表題の化合物（３．３０ｇ、定量的）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ２．４３（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、５．１１（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．５２（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：１６６（Ｍ＋Ｈ）
【０２６８】
ステップ２  ２−イソプロポキシカルボニルアミノ−６−メチル−安息香酸メチルエステルの製造
【化１３９】
2007508301.tif 000164
イソプロピルクロロギ酸エステル（１９．８ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ、１．０Ｍトルエン中）を２−アミノ−６−メチル−安息香酸メチルエステル（３．２７ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）及びピリジン（４．０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３９ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下にて０℃で滴加し、室温で１４時間攪拌した。１ＭＨＣｌを加え、層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除去した。残留物をヘキサン／酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題の化合物（３．８０ｇ、７６％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２９（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、５．００（七重項、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：２５２（Ｍ＋Ｈ）
【０２６９】
ステップ３  ２−［（３−エトキシカルボニル−プロピル）−イソプロポキシカルボニル−アミノ］−６−メチル−安息香酸メチルエステルの製造
【化１４０】
2007508301.tif 000165
２−イソプロポキシカルボニルアミノ−６−メチル−安息香酸メチルエステル（３．７７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム６０％鉱油分散物（６００ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中の懸濁液に窒素雰囲気下にて０℃で加え、１時間かけて室温に至らせた。４−ブロモ酪酸エチル（３．２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１４時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、１ＭＨＣｌ、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除去した。残留物をヘキサン／酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題の化合物（４．６０ｍｇ、８４％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．０５−１．３０（ｍ、９Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、４．１１（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．８８（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：３６６（Ｍ＋Ｈ）
【０２７０】
ステップ４  ６−メチル−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの製造
【化１４１】
2007508301.tif 000166
２−［（３−エトキシカルボニル−プロピル）−イソプロポキシカルボニル−アミノ］−６−メチル−安息香酸メチルエステル（４．６０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１９７ｍＬ）溶液を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２５．２ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ、１ＭＴＨＦ中）のＴＨＦ（１７５ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下にて室温で加えた。３０分後、混合物を氷／水に注いだ。水相のｐＨを１ＭＨＣｌで処理して中性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除去した。この粗生成物をＤＭＳＯ（１０１ｍＬ）に溶解して、水（８滴）を加えた後、塩化リチウム（１．３２ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を１６０℃で４５分間加熱した。混合物を室温に冷却して、ブライン中に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除去した。残留物をヘキサン／酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物（９０３ｍｇ、２７％二ステップで）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２６２（Ｍ＋Ｈ）
【０２７１】
ステップ５  （＋／−）−イソプロピル５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−６−メチル−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸エステルの製造
【化１４２】
2007508301.tif 000167
６−メチル−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（４２３ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下にて室温で３,５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（４２３ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加え、次いでチタンイソプロポキシド（６４５ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を加えて、溶液を１４時間攪拌した。メタノール（６．７ｍＬ）及び水素化ホウ素ナトリウム（９２ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下にて室温で４５分間攪拌した。０．１ＭＮａＯＨを加え、３０分間攪拌した。セライトを介してろ過し、残留物をＡｃＯＥｔで洗浄した。有機層を分離して、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、溶媒を減圧下で除去した。残留物をヘキサン／酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（＋／−）−５−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−６−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（２７ｍｇ、３％）を得た。アミン（２７ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０３８ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液に、無水酢酸（０．０３７ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を滴加した。窒素下にて室温で１４時間攪拌した。１Ｍ塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除去した。残留物をヘキサン／酢酸エチルで抽出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物（２８ｍｇ、９６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５３１（Ｍ＋Ｈ）
【０２７２】
実施例１３１
（＋／−）−イソプロピル５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−８−ブロモ−９−メチル−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸エステルの合成
【化１４３】
2007508301.tif 000168
【０２７３】
ステップ１  ２−アミノ−４−ブロモ−３−メチル−安息香酸メチルエステルの製造
表題の化合物は、４−アミノ−インダン−５−カルボン酸メチルエステル（実施例１２９、ステップ３参照）の製造にて説明した手順と類似した方法で、実施例１２９ステップ１の４−ブロモインダンを３−ブロモ−２−メチル−フェニルアミンに、実施例１２９、ステップ２のメタンスルフォン酸を濃硫酸に置き換えて製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：２４５（Ｍ＋Ｈ）
【０２７４】
ステップ２  ２−イソプロポキシカルボニルアミノ−４−ブロモ−３−メチル−安息香酸メチルエステルの製造
イソプロピルクロロギ酸エステル（１４．５ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ、１．０Ｍトルエン中）を、２−アミノ−８−ブロモ−９−メチル−安息香酸メチルエステル（３．５４ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）及びピリジン（２．９ｍＬ、３６．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２９ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下にて０℃で滴加し、室温で１４時間攪拌した。１ＭＨＣｌを加え、層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除去した。残留物をヘキサン／酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物（３．３６ｇ、７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３３１（Ｍ＋Ｈ）
【０２７５】
ステップ３  ２−［（３−エトキシカルボニル−プロピル）−イソプロポキシカルボニル−アミノ］−４−ブロモ−３−メチル−安息香酸メチルエステルの製造
２−イソプロポキシカルボニルアミノ−４−ブロモ−３−メチル−安息香酸メチルエステル（３．３６ｇ、１０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３７ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム６０％鉱油分散物（４０７ｍｇ、１０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３７ｍＬ）中の懸濁液に、窒素雰囲気下にて０℃で加え、１時間かけて室温に至らせた。４−ブロモ酪酸エチル（２．２ｍＬ、１５．２７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１４時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、１ＭＨＣｌ、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除去した。残留物をヘキサン／酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物（３．４７ｇ、７７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４４５（Ｍ＋Ｈ）
【０２７６】
ステップ４  ８−ブロモ−９−メチル−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの製造
２−［（３−エトキシカルボニル−プロピル）−イソプロポキシカルボニル−アミノ］−４−ブロモ−３−メチル−安息香酸メチルエステル（３．４７ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５．６ｍＬ、１５．６２ｍｍｏｌ、１ＭＴＨＦ中）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下にて室温で加えた。２時間後、混合物を氷／水に注いだ。１ＭＨＣｌで水相を処理してｐＨを中性とし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除去した。この粗生成物をＤＭＳＯ（６６ｍＬ）に溶解し、水（４滴）を加え、更に塩化リチウム（０．８８２ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を加えて、得られた溶液を１６０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ブライン中に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除去した。残留物をヘキサン／酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物（２．０ｇ、７２％二ステップで）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３４１（Ｍ＋Ｈ）
【０２７７】
ステップ５  （＋／−）−５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−８−ブロモ−９−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの製造
８−ブロモ−９−メチル−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（８８２ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）及び３,５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（８６６ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の混合物に、チタンイソプロポキシド（１．１ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で注入し、溶液を１４時間攪拌した。メタノール（１１．３ｍＬ）及び水素化ホウ素ナトリウム（２４５ｍｇ、６．４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下にて室温で２時間攪拌した。０．１ＭＮａＯＨ（６１ｍＬ）を加え、３０分間攪拌した。セライトを介してろ過し、残留物をＡｃＯＥｔで洗浄した。有機層を分離して、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。ろ過して、溶媒を減圧下で除去した。ジクロロメタン（９．８ｍＬ）中の粗生成物に無水酢酸（０．９８０ｍＬ、１０．３６ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．９８０ｍＬ、１０．３６ｍｍｏｌ）を滴加し、窒素下にて室温で１４時間攪拌した。１Ｍ塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除去した。残留物をヘキサン／酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物（１６２ｍｇ、１０％二ステップで）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：６１０（Ｍ＋Ｈ）
【０２７８】
実施例１３２
（＋／−）−イソプロピル５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−８−クロロ−９−メチル−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸エステルの合成
【化１４４】
2007508301.tif 000169
【０２７９】
ステップ１  ８−クロロ−９−メチル−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの製造
１０ｍＬのガラスチューブ内に、８−ブロモ−９−メチル−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（１６２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）、ＮｉＣｌ２（２４７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びマグネットスターラーバーを配置した。容器を隔壁（ｓｅｐｔｕｍ）で密封し、マイクロ波キャビティ内に配置した。１００Ｗのマイクロ波照射により温度をＲＴから１７０℃へ一定の割合で上昇させた。一旦１７０℃に到達したら、混合物をその温度で保持した。混合物が室温に冷却した後、反応容器を開放して内容物を分離漏斗内に注ぎ、チューブを水、次いでエーテルで洗浄した。有機相を分離して、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除去した。残留物をヘキサン／酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物（９４ｍｇ、６８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２９６（Ｍ＋Ｈ）
【０２８０】
ステップ２  （＋／−）−５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−８−クロロ−９−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの製造
チタンイソプロポキシド（０．１７６ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を、８−クロロ−９−メチル−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（９０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び３,５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（１３７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下にて室温で注入し、溶液を１４時間攪拌した。メタノール（１．３ｍＬ）及び水素化ホウ素ナトリウム（２８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下にて室温で２時間攪拌した。０．１ＭＮａＯＨを加えて３０分間攪拌した。セライトを介してろ過し、残留物をＡｃＯＥｔで洗浄した。有機層を分離して、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過して、溶媒を減圧下で除去した。残留物をヘキサン／酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、（＋／−）−５−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−８−クロロ−９−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（９０ｍｇ、５７％）を得た。塩化アセチル（０．０２５ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を、アミン（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０２５ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．２ｍＬ）溶液に０℃で滴加した。窒素下にて室温で１時間３０分攪拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除去した。残留物をヘキサン／酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物（４０ｍｇ、４２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５６５（Ｍ＋Ｈ）
【０２８１】
実施例１３３
（＋／−）−イソプロピル５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−８、９−ジメチルテトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸エステルの合成
【化１４５】
2007508301.tif 000170
マグネットスターラーバーを入れた１０ｍＬガラスチューブ内で、（＋／−）−５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−８−ブロモ−９−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（４６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（０．０１１ｍＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ３（３１ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．６ｍＬ）を混合した。懸濁液を窒素でパージした。テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（９ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）を加えた。容器をマイクロ波キャビティ内に配置した。ＲＴ〜１５０℃の温度勾配にて５０Ｗで照射を行った。温度を１５０℃にて２０分間保持した。混合物を室温に冷却し、反応容器を開放して内容物を分離漏斗内に注ぎ、チューブを水、次いで酢酸エチルで洗浄した。層を分離して、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除去した。残留物をヘキサン／酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物（７ｍｇ、１７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５４５（Ｍ＋Ｈ）
【０２８２】
実施例１３４
（＋／−）−５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−６−フルオロ−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化１４６】
2007508301.tif 000171
【０２８３】
ステップ１  ２−アミノ−６−フルオロ−安息香酸メチルエステルの製造
２−アミノ−６−フルオロ−安息香酸（３．００ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（５９ｍＬ）及びエタノール（５９ｍＬ）中に溶解し、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（１９．３ｍＬ、３８．６８ｍｍｏｌ、２Ｍヘキサン中）を室温で加え、この溶液を１時間３０分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して表題の化合物（３．２６ｇ、定量的）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：１７０（Ｍ＋Ｈ）
【０２８４】
ステップ２  ２−イソプロポキシカルボニルアミノ−６−フルオロ−安息香酸メチルエステルの製造
イソプロピルクロロギ酸エステル（２０．７ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ、１．０Ｍトルエン中）を、２−アミノ−６−フルオロ−安息香酸メチルエステル（３．５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）及びピリジン（４．２ｍＬ、５１．７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４１ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下にて０℃で滴加して、室温で１４時間攪拌した。１ＭＨＣｌを加え、層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除去した。残留物をヘキサン／酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物（３．００ｇ、６３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２５６（Ｍ＋Ｈ）
【０２８５】
ステップ３  ２−［（３−エトキシカルボニル−プロピル）−イソプロポキシカルボニル−アミノ］−６−フルオロ−安息香酸メチルエステルの製造
２−イソプロポキシカルボニルアミノ−６−フルオロ−安息香酸メチルエステル（３．０ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４３ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム６０％鉱油分散物（４７１ｍｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４３ｍＬ）中の懸濁液に窒素雰囲気下にて０℃で加え、１時間かけて室温に到達させた。４−ブロモ酪酸エチル（２．５ｍＬ、１７．６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間混合した。酢酸エチルで希釈し、１ＭＨＣｌ、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除去した。残留物をヘキサン／酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物（２．９６、６８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３７０（Ｍ＋Ｈ）
【０２８６】
ステップ４  ６−フルオロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの製造
２−［（３−エトキシカルボニル−プロピル）−イソプロポキシカルボニル−アミノ］−６−フルオロ−安息香酸メチルエステル（２．９６ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２３ｍＬ）溶液を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１６ｍＬ、１６ｍｍｏｌ、１ＭＴＨＦ中）のＴＨＦ（１２３ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下にて室温で加えた。２時間後、混合物を氷／水に注いだ。１ＭＨＣｌで水相を処理してｐＨを中性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除去した。この粗生成物をＤＭＳＯ（５８ｍＬ）に溶解して水（４滴）、次いで塩化リチウム（７７３ｍｇ、１８．２３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を１６０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ブライン中に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥して混合物をろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をヘキサン／酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物（１．０ｇ、４７％二ステップで）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２６６（Ｍ＋Ｈ）
【０２８７】
ステップ５  （＋／−）−５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−６−フルオロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの製造
６−フルオロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（５７２ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）及び３,５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（９７２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物に、チタンイソプロポキシド（１．３ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で注入し、溶液を１４時間攪拌した。残留物をヘキサン／酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、５−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−６−フルオロ−２,３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボキシルイソプロピルエステル（８２０ｍｇ、７７％）を得た。メタノール（９．３ｍＬ）及び酸化白金（３７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を５−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−６−フルオロ−２,３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボキシルイソプロピルエステル（７４２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）に加え、混合物を約１０１．３ｋＰａ（１気圧）にて室温で２時間水素化した。セライトでろ過し、溶媒を減圧下で除去して、５−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−６−フルオロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（７３０ｍｇ、定量的）を得た。無水酢酸（０．５ｍＬ、５．７８ｍｍｏｌ）をアミン（１９０ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．５ｍＬ、５．７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の懸濁液に滴加し、窒素下にて室温で１４時間攪拌した。１Ｍ塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除去した。残留物をヘキサン／酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物（１４１ｍｇ、６８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５３５（Ｍ＋Ｈ）
【０２８８】
実施例１３５
（＋／−）−イソプロピル５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−９−メチル−８−トリフルオロメチル−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸エステルの合成
【化１４７】
2007508301.tif 000172
【０２８９】
ステップ１  ７−メチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２,３−ジオンの製造
【化１４８】
2007508301.tif 000173
抱水クロラール（６．０８ｇ、３６．７４ｍｍｏｌ）及び無水硫酸ナトリウム（２８．５ｇ、２００．４ｍｍｏｌ）の水（１０２ｍＬ）溶液に、硫酸ヒドロキシルアミン（２８．５ｇ、１７３．６８ｍｍｏｌ）、２−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン（５．８５ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）、濃塩酸（３．５ｍＬ）の水（３４ｍＬ）中の混合物を加えた。混合物を３５℃で１時間加熱した後、５２℃で９０分間、７５℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、固体をろ過した。固体を水及びヘキサンで洗浄した。固体を真空下で乾燥して２−ヒドロキシイミノ−Ｎ−（２−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミドを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２４５（Ｍ−Ｈ）。この粗生成物の少量を６０℃で濃硫酸（４４ｍＬ）に加え、混合物を８０℃で１時間加熱した。室温に冷却し、氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、沈殿をろ過した。固体を冷水で２回洗浄した。固体を乾燥して表題の化合物（３．５４ｇ、４６％二ステップで）を得た。ＭＳ（ＥＳ−）：２２８（Ｍ−Ｈ）
【０２９０】
ステップ２  ２−アミノ−３−メチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸の製造
【化１４９】
2007508301.tif 000174
水（３３ｍＬ）中３０％過酸化水素水溶液（３．８ｍＬ）を、７−メチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２,３−ジオン（３．５４ｇ、１５．４６ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（３．８３ｇ、９５．８４ｍｍｏｌ）の水（７４ｍＬ）溶液にゆっくりと加えた。その後、混合物を室温で１時間攪拌した。１Ｎ塩酸を加えて、混合物を酸性化した。得られた固体をろ過して、水で洗浄した。固体を乾燥して表題の化合物（１．７ｇ、５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２１８（Ｍ−Ｈ）
【０２９１】
ステップ３  （＋／−）−イソプロピル５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−９−メチル−８−トリフルオロメチル−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸エステルの製造
【化１５０】
2007508301.tif 000175
表題の化合物は、（＋／−）−イソプロピル５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−６−メチル−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸エステル（実施例１３０、ステップ１〜ステップ５）の製造にて説明した手順に従って、実施例１３０、ステップ１の２−アミノ−６−メチル−安息香酸を２−アミノ−３−メチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸に置き換えて製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５９９（Ｍ＋Ｈ）
【０２９２】
実施例１３６
（＋／−）−６−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−４−ブロモ−２,３,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１０−アザ−シクロヘプタ［ｅ］インデン−１０−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化１５１】
2007508301.tif 000176
【０２９３】
ステップ１  ４−アミノ−７−ブロモ−インダン−５−カルボン酸メチルエステルの製造
【化１５２】
2007508301.tif 000177
Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．９９ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を４−アミノ−インダン−５−カルボン酸メチルエステル（２．１５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の酢酸（１３ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で４８時間攪拌した。混合物を氷水に注いで、酢酸エチルを加えた。層を分離して、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して表題の化合物（３．１０、定量的）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２７１（Ｍ＋Ｈ）
【０２９４】
ステップ２  （＋／−）−６−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−４−ブロモ−２,３,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１０−アザ−シクロヘプタ［ｅ］インデン−１０−カルボン酸イソプロピルエステル
【化１５３】
2007508301.tif 000178
表題の化合物は、（＋／−）−イソプロピル５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミノ］−６−フルオロ−７−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸エステル（実施例１３２、ステップ３〜６）の製造にて説明した手順に従って、実施例１３２、ステップ３の２−アミノ−６−フルオロ−５−メチル安息香酸メチルエステルを４−アミノ−７−ブロモ−インダン−５−カルボン酸メチルエステルに置き換えて製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６３５．６４（Ｍ＋Ｈ）
【０２９５】
実施例１３７
（＋／−）−６−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−４−メチル−２,３,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１０−アザ−シクロヘプタ［ｅ］インデン−１０−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化１５４】
2007508301.tif 000179
表題の化合物は、Ｎ−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−（９−メチル−７−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アセトアミド（実施例１２３、ステップ３）を製造する手順に類似した方法を用いて、Ｎ−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−（９−ブロモ−７−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）アセトアミドを、（＋／−）−６−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−４−ブロモ−２,３,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１０−アザ−シクロヘプタ［ｅ］インデン−１０−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例１４４、ステップ２）に置き換えて製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５７０（Ｍ＋Ｈ）
【０２９６】
実施例１３８
（＋／−）−９−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−４−メチル−２,３,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化１５５】
2007508301.tif 000180
表題の化合物は、（＋／−）−６−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−４−メチル−２,３,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１０−アザ−シクロヘプタ［ｅ］インデン−１０−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例１３７）の製造にて説明した手順に従って、実施例１３６、ステップ１の４−アミノ−インダン−５−カルボン酸メチルエステルを６−アミノ−インダン−５−カルボン酸メチルエステルと置き換えて製造した。
【０２９７】
実施例１３９
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化１５６】
2007508301.tif 000181
【０２９８】
ステップ１  ３−トリフルオロメチル−２−アミノ安息香酸メチルの製造
酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．８９ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、１,１−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン（６．８３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（３２ｍＬ、４４．０ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−４−トリフルオロメチルアニリン（ａｎａｌｉｎｅ）（１０．０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）のジメチルスルフォキシド（２８３ｍＬ）及びメタノール（１８７ｍＬ）の溶液中に加えた。約６９０ｋＰａ（１００ｐｓｉ）の一酸化炭素下で、混合物を８０℃に加熱した。１４〜１６時間加熱した後、反応物を室温に冷却し、ろ過した。有機層を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水（３×２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン（１０％）で溶出するクロマトグラフィーにかけた。これにより、表題の化合物（８．０ｇ、８８％）を灰白色固体として得た。ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ３．９３（ｓ、３Ｈ）、６．１１（ｂｓ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）
【０２９９】
ステップ２  ３−トリフルオロメチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ安息香酸メチルの製造
ジ−ｔ−ブチルジカルボナート（２．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を３−トリフルオロメチル−２−アミノ安息香酸メチル（２．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に加えた。この混合物にトリエチルアミン（９．１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下にて室温で７２時間攪拌した。反応物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈して、水（１００ｍＬ×２）で洗浄した。分離した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を真空下で除去した。生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（勾配、２〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。これにより、表題の化合物を無色固体（１．４３ｇ、４９％）として得た。ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ１．５４（ｓ、９Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝２．０、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、１０．４８（ｓ、１Ｈ）
【０３００】
ステップ３  ２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（３−メトキシカルボニル−プロピル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルの製造
５０ｍＬのＤＭＦを、３−トリフルオロメチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ安息香酸メチル（３．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ酪酸メチル（２．６ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下にて加えた。これに炭酸セシウム（９．２ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を６０℃で６時間加熱した後、室温に冷却した。反応物を水（２００ｍＬ）及び酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離して水（１００ｍＬ）、次いでブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を真空下で除去した。反応物を酢酸エチル／ヘキサン（０〜１０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。これにより、表題の化合物を油状物（３．８ｇ、９７％）として得た。ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ１．３３（ｓ、６Ｈ）、１．５４（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｂｍ、２Ｈ）、２．４１（ｂｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６３．８５（ｍ、５Ｈ）、３．９４（ｂｓ、３Ｈ）、７．４０（ｂｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｂｓ、１Ｈ）
【０３０１】
ステップ４  ７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−オンの製造
メチル２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（３−メトキシカルボニル−プロピル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のトルエン（７５ｍＬ）中の懸濁液に、窒素雰囲気下にて７０℃で３０分かけて加えた。２時間後、反応物を室温に冷却し、反応を酢酸（２．６ｍｍｏｌ）でクエンチした。反応物を水（１００ｍＬ）及びジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離して、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。溶媒を真空下で除去した後、粗中間体を酢酸（２０ｍＬ）に溶解した。濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈して、混合物を１００℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を氷浴内で冷却しながら５ＮＮａＯＨで中和した。有機層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出して、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。溶媒を真空下で除去し、生成物を酢酸エチル／ヘキサン（５〜２０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。これにより、表題の化合物を灰白色固体（０．１３ｇ、４５％）として得た。ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ２．２２２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．３５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．９６（ｂｓ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）
【０３０２】
ステップ５  ５−オキソ−７−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
ジ−ｔ−ブチルジカルボナート（０．６８ｍｍｏｌ）を７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−オン（０．１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に加えた。この溶液にジメチルアミノピリジン（０．２２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を真空下で除去し、生成物を酢酸エチル／ヘキサン（５〜２０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。これにより、表題の化合物を油状物（０．１３ｇ、９０％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３３０（Ｍ＋Ｈ）
【０３０３】
ステップ６  ５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
３,５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（０．１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、続いてチタンイソプロポキシド（１．０ｍＬ）を、５−オキソ−７−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１３ｇ、０．４ｍｍｏｌ）に加えて、室温で一夜攪拌した。混合物をメタノール５ｍＬで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム（０．８ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で３０分間攪拌した後、水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。得られたエマルジョンをセライトでろ過して、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離して硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。溶媒を真空下で除去して、粗（＋／−）−ｔ−ブチル−５−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジルアミノ）−７−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸エステル（０．２ｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：５５７（Ｍ＋Ｈ））を得た。更に精製することなく、（＋／−）−ｔ−ブチル−５−（３,５−ビストリフルオロメチルベンジルアミノ）−７−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸エステルのジクロロメタン溶液に、塩化アセチル（０．８ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．８ｍｍｏｌ）を加えた。２時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去し、酢酸エチル／ヘキサン（５〜４０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。これにより、表題の化合物を、真空下で発泡する油状物（０．２ｇ、８３％）として得た。ＭＳ（ＥＳ−）：５９７（Ｍ−Ｈ）
【０３０４】
実施例１４０
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化１５７】
2007508301.tif 000182
【０３０５】
ステップ１  ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−クロロ−安息香酸メチルエステルの製造
４−クロロ−２−アミノ安息香酸メチル（１２４．８ｇ、０．６７２ｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１６１．４ｇ、０．７４０ｍｏｌ）の混合物を７０℃で加熱した。４８時間後、更なるジ−ｔ−ブチルジカルボナート（２１．５ｇ、０．０９８５ｍｏｌ）を加え、加熱を５日間継続した。内容物を真空下で濃縮した。表題の化合物をメタノールから再結晶化させて無色固体（８６．２ｇ、４５％）を得た。ろ液から溶媒を真空下で除去し、酢酸エチル／ヘキサン（０〜１０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。これにより、更に１３．５ｇ（７％）の表題の化合物を得た。ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．５３（ｓ、９Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）
【０３０６】
ステップ２  ２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（３−メトキシカルボニル−プロピル）−アミノ］−４−クロロ−安息香酸メチルエステルの製造
メチル４−ブロモ酪酸メチル（５４．４ｍＬ、０．４３７ｍｏｌ）を、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−クロロ−安息香酸メチルエステル（９６．１５ｇ、０．３３７ｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ３（２７４．１０ｇ、０．８４１ｍｏｌ）のＤＭＦ（１．３Ｌ）中の混合物に加えた。懸濁液を５５℃で一夜加熱した。ＤＭＦを真空下で除去した。有機層を酢酸エチル（１．５Ｌ）及び水（１．５Ｌ）で希釈した。有機層を分離して、水層を酢酸エチル（２×０．５Ｌ）で抽出した。有機層を一緒にして、半飽和重炭酸カリウム（１Ｌ）、水（２×０．５Ｌ）及びブライン（０．５Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を真空下で除去した。これにより、表題の化合物の粗生成物を黄色油状物（１４１．８ｇ）として得た。ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．２８（ｓ、６Ｈ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）、１．８７−１．９８（ｍ、２ｈ）、２．３３−２．４３（ｍ、２Ｈ）、３．４１−３．８０（ｍ、５Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、７．２２−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）
【０３０７】
ステップ３  ８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−オンの製造
粗２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（３−メトキシカルボニル−プロピル）−アミノ］−４−クロロ−安息香酸メチルエステル（１４１．５ｇ、〜０．３３７ｍｏｌ）のトルエン中の混合物を、無水トルエン（４．５Ｌ）中のカリウムｔ−ブトキシド（９５％、１００ｇ、０．８４７ｍｏｌ）に６０℃で１時間かけて加えた。２４時間加熱した後、混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１．５Ｌ）と飽和ＫＨ２ＰＯ４（１．５Ｌ）間に分割した。水層を分離し、酢酸エチル（２×０．５Ｌ）で抽出した。有機層を一緒にして水（２×０．５Ｌ）で洗浄した。溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸（２５０ｍＬ）に溶解して、５ＮＨＣｌ（１Ｌ）で希釈した。８５℃で４時間加熱した後、混合物を室温に冷却した。氷浴内で冷却しながら、５Ｎ水酸化ナトリウム（約１．８Ｌ）で塩基性化（ｐＨ＝１０）した。有機層を酢酸エチル（３×０．５Ｌ）で抽出し、ブライン（０．７５Ｌ）で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、真空下で濃縮した。ベージュ色の粗生成物をシリカパッド（８ｃｍＤ×３ｃｍＨ）に通し、ＤＣＭ／ヘキサン（２／１、約３．５Ｌ）で溶出した。粗生成物を真空下で濃縮して、黄色固体を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／４）から再結晶化させて表題の化合物（４２．８５ｇ、６５％）を灰白色固体として得た。ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．８５（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．２９（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．７１（ｂｓ、１Ｈ）、８．７９−８．８２（ｍ、２Ｈ）、９．６８（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）
【０３０８】
ステップ４  ８−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−オン（３．０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）及び−ジ−ｔ−ブチルジカルボナート（３８．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）を加えた。この混合物にジメチルアミノピリジン（７．７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３８．５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下にて室温で２４時間攪拌した。反応物を真空下で濃縮し、生成物を酢酸エチル／ヘキサン（０〜２０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。これにより、表題の化合物（３．６ｇ、７９％）を油状物として得た。この油状物を放置した所、結晶化した。ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ１．５３（ｓ、９Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｂｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｂｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：２９６（Ｍ＋Ｈ）
【０３０９】
ステップ５  ５−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
８−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）に３,５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（３．２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を加え、次いでチタンイソプロポキシド（５．０ｍＬ）を加えて、室温で一夜攪拌した。混合物を２０ｍＬのメタノールで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム（２３．８ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で１時間攪拌した後、水（２００ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。得られたエマルジョンをセライトでろ過し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離して、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、生成物を酢酸エチル／ヘキサン（５〜３０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。これにより、表題の化合物（５．７ｇ、９３％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５２３（Ｍ＋Ｈ）
【０３１０】
ステップ６  ５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
５−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に塩化アセチル（０．３ｍｍｏｌ）を加え、次いでピリジン（０．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去した。生成物を酢酸エチル／ヘキサン（１０〜４０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。これにより、表題の化合物（０．０４ｇ、７１％）を、真空下で発泡する油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５６３（Ｍ−Ｈ）
【化１５８】
2007508301.tif 000183
【０３１１】
更なる化合物（実施例１４１〜１４７）は、上記のステップ６（５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）にて説明した方法体系を用いて製造した。塩化アセチルを適切な試薬と置き換えてＲ基を変更させた。
【表２２】
2007508301.tif 000184
【０３１２】
実施例１４８
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸シクロペンチルエステルの合成
【化１５９】
2007508301.tif 000185
【０３１３】
ステップ１  Ｎ−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−（８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アセトアミドの製造
【化１６０】
2007508301.tif 000186
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．９ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を加えた。室温で１時間攪拌し、反応物を濃重炭酸ナトリウムで中和した。有機相を分離して水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、溶媒を真空下で除去した。化合物をジクロロメタン／ヘキサンから結晶化させた。これにより、表題の化合物（５．３ｇ、８１％）を無色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４６５（Ｍ＋Ｈ）
【０３１４】
ステップ２  ５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸シクロペンチルエステルの製造
【化１６１】
2007508301.tif 000187
シクロペンタノール（０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下にて０℃でホスゲン（０．５ｍｍｏｌ）を加えた。この冷却した溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｍｏｌ）滴加した。冷却しながら１時間攪拌した後、混合物を室温に暖めて、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中のＮ−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−（８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アセトアミド（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びビリジン（０．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１４〜１６時間攪拌した後、反応物をジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈して、５％ＨＣｌ（２ｍＬ）、次いで水（２ｍＬ）及びブライン（２ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を真空下で除去した。粗混合物を酢酸エチル／ヘキサン（１０〜３０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。これにより、表題の化合物（０．０６ｇ、９５％）を油状物として得た。この油状物は放置すると結晶化した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５７７（Ｍ＋Ｈ）
【化１６２】
2007508301.tif 000188
【０３１５】
更なる化合物（実施例１４９〜１６４）は、上記のステップ２（５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸シクロペンチルエステルの製造）にて説明した方法体系を用いて製造した。シクロペンタノールを適切な試薬に置き換えることにより、置換基Ｒ1を導入した。
【表２３】
2007508301.tif 000189
【０３１６】
実施例１６５
Ｎ−（１−アセチル−８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アセトアミドの合成
【化１６３】
2007508301.tif 000190
Ｎ−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−（８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アセトアミド（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に塩化アセチル（０．３ｍｍｏｌ）を加え、次いでジメチルアミノピリジン（触媒量）及びピリジン（０．３ｍｍｏｌ）を加えた。１４〜１６時間攪拌した後、ジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈して、５％ＨＣｌ（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）及びブライン（２ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン（１０〜３０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。これにより、表題の化合物（０．０４ｇ、８９％）を無色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５０７（Ｍ＋Ｈ）
【化１６４】
2007508301.tif 000191
【０３１７】
更なる化合物（実施例１６６〜１７７）は、Ｎ−（１−アセチル−８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アセトアミドの合成にて説明したものと同一の方法体系を用いて製造した。塩化アセチルを適切な試薬に置き換えることにより、置換基Ｒ2を導入した。
【表２４】
2007508301.tif 000192
【０３１８】
実施例１７８
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルアミドの合成
【化１６５】
2007508301.tif 000193
【０３１９】
ステップ１  ５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニルクロリドの製造
Ｎ−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−（８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アセトアミド（０．５０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に、窒素下でホスゲン（１．１ｍｍｏｌ、トルエン中１．９３Ｍ溶液）を、次いでジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１間攪拌した後、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン（１０〜３０％）で溶出するクロマトグラフィーにかけた。これにより、表題の化合物（０．５５ｇ、９６％）を油状物として得た。油状物は放置すると固化した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５２７（Ｍ＋Ｈ）
【０３２０】
ステップ２  ５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルアミドの製造
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニルクロリド（０．０５０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、イソプロピルアミン（０．３ｍｍｏｌ）を窒素下にて室温で加えた。１時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去し、粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン（３０〜４０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。これにより、表題の化合物（０．０５２ｇ、８７％）を無色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５５０（Ｍ＋Ｈ）
【化１６６】
2007508301.tif 000194
【０３２１】
更なる化合物（実施例１７９〜１８１）は、上記の実施例１７８（５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルアミドの製造）にて説明したものと同一の方法体系を用いて製造した。イソプロピルアミンを適切な試薬に置き換えることにより、Ｒ3及びＲ4に置換基を導入した。
【表２５】
2007508301.tif 000195
【０３２２】
実施例１８２
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸シクロペンチルエステルの合成
【化１６７】
2007508301.tif 000196
【０３２３】
ステップ１  ４−ヨード−３−トリフルオロメトキシアニリン（ａｎａｌｉｎｅ）の製造
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の一塩化ヨウ素（５．５ｇ、３３ｍｍｏｌ）を、３−トリフルオロメトキシアニリン（ａｎａｌｉｎｅ）（５．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に窒素下にて室温で加えた。ここにメタノール（１０ｍＬ）を加え、次いで重炭酸ナトリウム（３３ｍｍｏｌ）を加えて２時間攪拌した。反応を濃メタ亜硫酸ナトリウム（１００ｍＬ）．でクエンチした。有機層を分離して、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン（２〜２５％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。これにより、表題の化合物（５．８ｇ、６８％）を黄褐色油状物として得た。ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ３．８５（ｂｓ、２Ｈ）、６．３８（ｄｄ、Ｊ＝２．８、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）
【０３２４】
ステップ２  ４−メチル−３−トリフルオロメトキシアニリン（ａｎａｌｉｎｅ）の製造
１,１−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド（０．８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（１．８ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（５．２ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）を、４−ヨード−３−トリフルオロメトキシアニリン（ａｎａｌｉｎｅ）（３．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液に窒素下で加えた。８０℃で３時間加熱した後、室温に冷却して、酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離してブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。溶媒を真空下で除去した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン（５〜２０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。これにより、表題の化合物（１．５ｇ、７９％）を黄褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：１９２（Ｍ＋Ｈ）
【０３２５】
ステップ３  ２−ヨード−４−メチル−５−トリフルオロメトキシアニリン（ａｎａｌｉｎｅ）の製造
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の一塩化ヨウ素（１．３ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を、４−メチル−３−トリフルオロメトキシアニリン（ａｎａｌｉｎｅ）（１．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、窒素下にて室温で加えた。ここにメタノール（１０ｍＬ）、次いで重炭酸ナトリウム（８．０ｍｍｏｌ）を加えて、２時間攪拌した。反応を濃メタ亜硫酸ナトリウム（１００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離してブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。溶媒を真空下で除去し、粗物質（２．５ｇ）は放置され結晶化した。表題の化合物を更に精製することなく使用した。ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ２．１５（ｓ、３Ｈ）、４．１０（ｂｓ、２Ｈ）、６．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）
【０３２６】
ステップ４  ２−アミノ−５−メチル−４−トリフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステルの製造
１,１−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド（０．９２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３．４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を、２−ヨード−４−メチル−５−トリフルオロメトキシアニリン（ａｎａｌｉｎｅ）（２．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のジメチルスルフォキシド（３０ｍＬ）及びメタノール（１８ｍＬ）中の溶液に加えた。一酸化炭素のバルーンを使用して、反応混合物を数回真空パージした。一酸化炭素下にて７０℃で１．５時間加熱した後、反応物を室温に冷却した。反応物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、溶媒を真空下で除去した。これにより、表題の化合物（１．３４ｇ、６９％）を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２５０（Ｍ＋Ｈ）
【０３２７】
ステップ５  ２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（３−メトキシカルボニル−プロピル）−アミノ］−５−メチル−４−トリフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステルの製造
メチルジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−アミノ−５−メチル−４−トリフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステル（１．３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２１ｍｍｏｌ）、ピリジン（１０．４ｍｍｏｌ）、及びジメチルアミノピリジン（触媒的）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に加えた。室温で２時間攪拌した後、混合物を真空下で濃縮した。粗中間体、２−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−メチル−４−トリフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステル（ビス−Ｂ℃）を、酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の１％ＴＦＡをビス−Ｂ℃中間体に加えた。室温で０．５時間攪拌した後、反応物を重炭酸ナトリウムでクエンチした。有機層を分離して、水（５０ｍＬ）、次いでブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を真空下で除去した。これにより、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチル−４−トリフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステル（１．４ｇ）を無色固体として得た。
【０３２８】
４−ブロモ酪酸メチル（１．１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．９ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチル−４−トリフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステル（１．４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に窒素下で加えた。６０℃で５時間攪拌した後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２×１５０ｍＬ）、次いでブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン（５〜３０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。これにより、表題の化合物（１．１ｇ、６１％）を油状物として得た。ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ１．２８（ｓ、６Ｈ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）、１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、５Ｈ）、３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｂｓ、３Ｈ）、７．０６（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：３５０（Ｍ＋Ｈ−１００）
【０３２９】
ステップ６  ７−メチル−８−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−オンの製造
２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（３−メトキシカルボニル−プロピル）−アミノ］−５−メチル−４−トリフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステル（１．１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液を、カリウムｔ−ブトキシド（０．５１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のトルエン（７５ｍＬ）溶液に、１００℃で３０分かけて加えた。１時間加熱した後、反応物を室温に冷却し、反応を酢酸（５．０ｍｍｏｌ）でクエンチした。反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×２００ｍＬ）、次いでブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥して、溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸（２５ｍＬ）に溶解し、濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を１００℃で２時間加熱した後、室温に冷却した。氷浴内で冷却する間、反応物を５ＮＮａＯＨで中和した。有機物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出してブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン（５〜２０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。これにより、表題の化合物（０．２８ｇ、４４％）を油状物として得た。これは放置すると結晶化した。ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ２．１１−２．１８（ｍ、５Ｈ）、２．８１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：２６０（Ｍ＋Ｈ）
【０３３０】
ステップ７  ５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸シクロペンチルエステルの製造
ホスゲン（１．５ｍｍｏｌ、トルエン中の１．９３Ｍ溶液）をシクロペンタノール（０．１７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、窒素下にて０℃で加えた。この冷却溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を滴加した。冷却しながら１時間攪拌した後、混合物を室温に暖め、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の７−メチル−８−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−オン（０．１０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈して、５％ＨＣｌ（５ｍＬ）、次いで水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を真空下で除去した。残留物にチタンイソプロポキシド（１ｍＬ）及び３,５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（０．１８ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一夜した後、メタノール（３ｍＬ）で希釈して、水素化ホウ素ナトリウム（３．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応物を水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。得られたエマルジョンをセライトパッドでろ過して、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で濯いだ。有機層を分離し、水（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、真空下で濃縮した。このジクロロメタン（５ｍＬ）中の残留物に塩化アセチル（２．３ｍｍｏｌ）を加え、次いでピリジン（２．３ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間攪拌した後、ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、５％ＨＣｌ（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン（１０〜３０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。これにより、表題の化合物（０．１４ｇ、６０％）を、放置すると凝固する油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：６４１（Ｍ＋Ｈ）
【０３３１】
実施例１８５
（Ｓ）−９−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２，２−ジフルオロ６,７,８,９−テトラヒドロ−１,３−ジオキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化１６８】
2007508301.tif 000197
ステップ１  ２,２−ジフルオロ９−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−１,３−ジオキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
表題の化合物は、実施例１８２（５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸シクロペンチルエステルの合成、ステップ３〜７）に類似した手順を用いて、２,２−ジフルオロベンゾ［１、３］ジオキソール−５−イルアミンを出発物質として（ステップ３）、ホスゲン／シクロプロパノールをジ−ｔ−ブチルジカルボナート（ステップ７）に置き換えて製造した。
【０３３２】
ステップ２  （Ｒ）−２，２−ジフルオロ９−ヒドロキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−１,３−ジオキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
２,２−ジフルオロ９−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−１,３−ジオキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、ボラン−メチルスルフィド（２．６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（３．３ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に加えた。１時間で０℃にゆっくりと暖めた後、反応をメタノール（２ｍＬ）でクエンチした。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチル／ヘキサン（２〜−３５％）で溶出するクロマトグラフィーにかけた。これにより、表題の化合物を無色固体として得た。
【０３３３】
ステップ３  （Ｓ）−９−アミノ−２，２−ジフルオロ６,７,８,９−テトラヒドロ−１,３−ジオキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
（Ｒ）−２，２−ジフルオロ９−ヒドロキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−１,３−ジオキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液に、ＤＰＰＡ（２．５ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃で１４時間加熱した後、溶媒を真空下で除去して、中間体を酢酸エチル／ヘキサン（５〜２０％）で溶出するクロマトグラフィーにかけた。これにより、（Ｓ）−９−アジド−２，２−ジフルオロ６,７,８,９−テトラヒドロ−１,３−ジオキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色油状物として得た。（Ｓ）−９−アジド−２，２−ジフルオロ６,７,８,９−テトラヒドロ−１,３−ジオキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、該溶液を窒素でパージした後に触媒量のＰｄ／Ｃを加えた。反応物上に水素バルーンを配置して、溶液を数回パージした。１時間攪拌した後、溶液を窒素でパージし、次いでセライトを介してろ過した。ろ液を収集して、溶媒を真空下で除去し、表題の化合物を無色油状物として得た
【０３３４】
ステップ４  （Ｓ）−９−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２，２−ジフルオロ６,７,８,９−テトラヒドロ−１,３−ジオキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
（Ｓ）−９−アミノ−２，２−ジフルオロ６,７,８,９−テトラヒドロ−１,３−ジオキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２０ｍＬ）溶液に、３,５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアルデヒド（２．８ｍｍｏｌ）、酢酸（触媒量）、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．７ｍｍｏｌ）を加えた。１４時間攪拌した後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、濃炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離して、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。酢酸エチル／ヘキサン（５〜２５％）で溶出するクロマトグラフィーにかけた。これにより、（Ｓ）−９−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２，２−ジフルオロ６,７,８,９−テトラヒドロ−１,３−ジオキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５６９（Ｍ＋Ｈ）．（Ｓ）−９−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２，２−ジフルオロ６,７,８,９−テトラヒドロ−１,３−ジオキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ピリジン（１．０６ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去した。酢酸エチル／ヘキサン（５〜２５％）で溶出するクロマトグラフィーにかけた。これにより、表題の化合物を発泡体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：６０９（Ｍ−Ｈ）
【０３３５】
実施例１８６
（Ｒ）−６−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２,３,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１０−アザ−シクロヘプタ［ｅ］インデン−１０−カルボン酸イソプロピルエステル
【化１６９】
2007508301.tif 000198
表題の化合物は、ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ（４．６×２５０ｍｍ）を用いた実施例１２９のキラル分割により得られた。流速１ｍｌ／分、溶媒：５％ヘキサン中プロパン−２−オール０．０５％ＴＦＡ、Ｒｆ＝１２．１分、波長：２１５．１６、ＥＥ＞９５％、ＭＳ（ＥＳ＋）：５５７（Ｍ＋Ｈ）
【０３３６】
実施例１８７
（Ｓ）−６−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２,３,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１０−アザ−シクロヘプタ［ｅ］インデン−１０−カルボン酸イソプロピルエステル
【化１７０】
2007508301.tif 000199
表題の化合物は、ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ（４．６×２５０ｍｍ）を用いた実施例１２９のキラル分割により得られた。流速１ｍｌ／分、溶媒：５％ヘキサン中プロパン−２−オール０．０５％ＴＦＡ、Ｒｆ＝１３．８分、波長：２１５．１６、ＥＥ＞９０％、ＭＳ（ＥＳ＋）：５５７（Ｍ＋Ｈ）
【０３３７】
実施例１８８
（＋／−）５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化１７１】
2007508301.tif 000200
【０３３８】
ステップ１  Ｎ−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−ベンゼンスルフォンアミドの製造
４−アミノ−３−ブロモベンゾトリフルオライド（２０．０ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）のピリジン溶液に、室温にてｐ−トルエンスルフォニルクロリド（１９．８ｇ、１０４．１ｍｍｏｌ）を一部ずつ３分かけて加え、得られた混合物を５２時間攪拌した。懸濁液を氷水混合物（３００ｍｌ）中に注ぎ、ろ過して、ろ過された固体を水（２５０ｍｌ）で洗浄した。固体をジクロロメタン（２００ｍｌ）中に溶解し、得られた溶液を１ＮＨＣｌ（２×１５０ｍｌ）、水（２×２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して固体とした。この固体をエタノール（７００ｍｌ）中に懸濁させ、還流下で１０分間加熱し、熱いうちにろ過して不溶物を除去し、ろ過された固体をエタノール（２５０ｍｌ）で洗浄した。ろ液を濃縮した後、得られた固体をメタノール（５００ｍｌ）中に懸濁させ、Ｋ2ＣＯ３（２．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）で処理して、混合物を室温で４６時間攪拌した。懸濁液をろ過した後、ろ過された固体をメタノール（１５０ｍｌ）で洗浄し、ろ液を濃縮して表題の化合物を発泡体として得た。マススペクトル（ＥＳ＋）3９４（Ｍ＋）
【０３３９】
ステップ２  ２−（トルエン−４−スルフォニルアミノ）−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルの製造
Ｎ−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−ベンゼンスルフォンアミド（１．０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＯＨ（１１ｍｌ）及びＤＭＳＯ（１７ｍｌ）中の溶液に、トリエチルアミン（２．０ｍｌ、１４．３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１５．ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン（４１６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一酸化炭素雰囲気下、約６９０ｋＰａ（１００ｐｓｉ）にて８０℃で２４時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を一部ずつ真空下で濃縮してＣＨ3ＯＨを除去した。残留混合物を０℃に冷却し、水（１２０ｍｌ）及び１ＮＨＣｌ（３００ｍｌ）で希釈した後、酢酸エチル（３×７０ｍｌ）で抽出した。一緒にした酢酸エチル抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、油状物を濃縮した。油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液、１５％ヘキサン中酢酸エチル）で精製して、表題の化合物を白色固体として得た。マススペクトル（ＥＳ−）：３７２（Ｍ−Ｈ）
【０３４０】
続いて表題の化合物を、実施例１、ステップ２〜８に説明した手順に従って、ここでは２−（トルエン−４−スルフォニルアミノ）−安息香酸メチルエステルを２−（トルエン−４−スルフォニルアミノ）−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルに置き換えて製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５８５（Ｍ＋Ｈ）
【０３４１】
実施例１８９
＋／−）６−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−８−ブロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゾシン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化１７２】
2007508301.tif 000201
表題の化合物は、（＋／−）−５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−６−フルオロ−７−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例１２５ステップ１〜４）の合成にて説明した手順に従って、３−フルオロ−４−メチルフェニルアミンを４−メチルアニリンに、４−ブロモ酪酸メチルを５−ブロモ吉草酸メチルに置き換えて製造した。反応物を、類似した方法又は当業者周知の方法で処理して表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：６０９（Ｍ＋）
【０３４２】
実施例１９０
（＋／−）５−［（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−メタンスルフォニルアミノ］−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化１７３】
2007508301.tif 000202
表題の化合物は、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（ステップ８）の合成について実施例１に説明した手順に従って、無水酢酸をメタンスルフォニルクロリドに置き換えて製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５５３（Ｍ＋）
【０３４３】
実施例１９１
（＋／−）Ｎ−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−［１−（トルエン−４−スルフォニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル］−アセトアミドの合成
【化１７４】
2007508301.tif 000203
【０３４４】
ステップ１  （＋／−）１−（トルエン−４−スルフォニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−オンの合成
１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−オン（５００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍｌ）溶液に、ｐ−トルエンスルフォニルクロリド（６５０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１時間加熱した。反応混合物を１ＮＨＣｌ（１００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、固体に濃縮した。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液、３０％ヘキサン中酢酸エチル）で精製して表題の化合物を固体として得た。マススペクトル（ＥＳ＋）：３１６（Ｍ＋Ｈ）
【０３４５】
ステップ２  （＋／−）（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−［１−（トルエン−４−スルフォニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル］−アミンの製造
（＋／−）１−（トルエン−４−スルフォニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−オン（５００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、３,５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（４２３ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．５９ｍｌ、１．９７ｍｍｏｌ）のジグライム（２ｍｌ）中の混合物を室温で２２時間攪拌した。混合物をメタノール（７ｍｌ）で希釈して、水素化ホウ素ナトリウム（９０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）で処理した後、室温で６時間攪拌した。混合物を０．１ＮＮａＯＨ（１５ｍｌ）水溶液で処理して、１０分間攪拌した後、ろ過した。フィルターケーキを１：１エタノール：ジエチルエーテルで洗浄した。ろ液を水（７０ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、油状物に濃縮した。この油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液、１５％ヘキサン中酢酸エチル）で精製して、表題の化合物を固体として得た。マススペクトル（ＥＳ＋）：５４３（Ｍ＋Ｈ）
【０３４６】
ステップ３  （＋／−）Ｎ−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−［１−（トルエン−４−スルフォニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル］−アセトアミドの製造
（＋／−）（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−［１−（トルエン−４−スルフォニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル］−アミン（１４９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．３３ｍｌ、４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍｌ）溶液に、室温で無水酢酸（０．３８ｍｌ、４．１ｍｍｏｌ）を２分かけて滴加した。混合物を室温で２０時間攪拌した。混合物を１ＮＮａＯＨ（４ｍｌ）水溶液で処理して、１０分間攪拌した後、１ＮＨＣｌ（１５ｍｌ）、ジクロロメタン（１５ｍｌ）で希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、固体に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液、３５％ヘキサン中酢酸エチル）で精製して表題の化合物を固体として得た。マススペクトル（ＥＳ＋）：５８５（Ｍ＋Ｈ）
【０３４７】
実施例１９２
（＋／−）（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−［１−（トルエン−４−スルフォニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル］−カルバミン酸メチルエステルの合成
【化１７５】
2007508301.tif 000204
表題の化合物は、（＋／−）Ｎ−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−［１−（トルエン−４−スルフォニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル］−アセトアミド（実施例１９１、ステップ３）の製造にて説明した手順に従って、無水酢酸をメチルクロロギ酸エステルに置き換えて製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６０１（Ｍ＋Ｈ）
【０３４８】
実施例１９３
Ｎ−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−［８−クロロ−１−（５−エトキシ−［１,３,４］オキサジアゾｌ−２−イル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル］−アセトアミド
【化１７６】
2007508301.tif 000205
【０３４９】
ステップ１  Ｎ−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−（８−クロロ−１−ヒドラジノカルボニル２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アセトアミドの製造
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニルクロリド（１．０ｍｍｏｌ、０．５２ｇ）及びヒドラジン水和物（５０．０ｍｍｏｌ、１．５６ｍＬ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の混合物を、７０℃で１２時間、激しく攪拌しながら還流した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をＥｔＯＡｃを用いて結晶化させて精製した。生成物を白色固体として得た。Ｒｆ０．２（ＥｔＯＡｃ）、ＭＳ（ＥＳ＋）：５２３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３５０】
ステップ２  Ｎ−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−（８−クロロ−１−（５−エトキシ−［１,３,４］オキサジアゾｌ−２−イル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アセトアミドの製造
攪拌中のＮ−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−（８−クロロ−１−ヒドラジノカルボニル２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アセトアミド（０．１３ｍｍｏｌ、７３ｍｇ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、エチルクロロギ酸エステル（０．４１ｍｍｏｌ、４５．０μL）を加え、反応混合物を１２時間攪拌した。完了後（ＴＬＣによる）、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈して、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮して粗生成物を粘着性油状物として得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、表題の化合物を無色発泡体として得た。Ｒｆ０．４０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１、ｖ／ｖ）、ＭＳ（ＥＳ＋）：５９９（Ｍ＋Ｎａ＋）
【０３５１】
実施例１９４
Ｎ−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−［８−クロロ−１−（５−フェニル−［１,３,４］オキサジアゾｌ−２−イル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル］−アセトアミド
【化１７７】
2007508301.tif 000206
Ｎ−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−（８−クロロ−１−ヒドラジノカルボニル２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アセトアミド（０．２３ｍｍｏｌ、０．１２ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．５ｍＬ）及び触媒量のＤＭＡＰ（２ｍｇ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、塩化ベンゾイル（０．３４ｍｍｏｌ、４０．０μL）で処理した。得られた溶液を室温に暖めて、該温度で１２時間保持した。完了後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、真空下で濃縮した。粗生成物を濃Ｈ２ＳＯ４と共に室温で１２時間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄した。溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、純粋な化合物を白色固体として得た。Ｒｆ０．２１（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：３、ｖ／ｖ）、ＭＳ（ＥＳ＋）：６１０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３５２】
実施例１９５
Ｎ−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−［８−クロロ−１−（４−イソプロピル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル］−アセトアミド
【化１７８】
2007508301.tif 000207
表題の化合物は、実施例１９４のＮ−３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−［８−クロロ−１−（５−フェニル−［１,３,４］オキサジアゾｌ−２−イル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル］−アセトアミドの合成にて説明したように、ここではＮ−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−（８−クロロ−１−ヒドラジノカルボニル２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アセトアミド、ジメチルアセトアミドジメチルアセタール、及びイソプロピルアミンを用いて製造することができる。
【０３５３】
実施例１９６
Ｎ−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−［８−クロロ−１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル］−アセトアミド
【化１７９】
2007508301.tif 000208
【０３５４】
ステップ１  Ｎ−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−［８−クロロ−１−（３−オキソ−ブチリル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル］−アセトアミドの製造
Ｎ−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−（８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アセトアミド（１．０ｍｍｏｌ、４６５ｍｇ）及びＤＭＡＰ（０．１ｍｍｏｌ、１２ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ジケテン（１．１ｍｍｏｌ、８６．０μL）を０℃にて加えた。反応混合物を該温度にて１時間激しく攪拌した。完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相を分離して、Ｎａ２ＳＯ４．上で乾燥した。溶媒を除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋な化合物を無色発泡体として得た。Ｒｆ０．２０（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１、ｖ／ｖ）、ＭＳ（ＥＳ＋）：５４９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３５５】
ステップ２  Ｎ−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−［８−クロロ−１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル］−アセトアミド
Ｎ−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−［８−クロロ−１−（３−オキソ−ブチリル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル］−アセトアミド（０．１３ｍｍｏｌ、７２ｍｇ）、ヒドラジン水和物（１．３ｍｍｏｌ、４０．０μL）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の混合物に、Ｐ４Ｏ１０（０．５ｇ）を室温で加えた。得られた懸濁液を７０℃で１２時間、激しく攪拌した。完了後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン１：１使用）により表題の化合物を粘着性発泡体として得た。Ｒｆ０．２８（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１、ｖ／ｖ）、ＭＳ（ＥＳ＋）：５４５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３５６】
実施例１９７
Ｎ−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−［８−クロロ−１−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル］−アセトアミド
【化１８０】
2007508301.tif 000209
Ｎ−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−［８−クロロ−１−（３−オキソ−ブチリル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル］−アセトアミド（０．１３ｍｍｏｌ、７２ｍｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．３ｍｍｏｌ、９０ｍｇ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の混合物に、ＮａＯＡｃ（２０ｍｇ）を室温で加えた。得られた懸濁液を、７０℃で１２時間激しく攪拌した。完了後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン１：１使用）により表題の化合物を粘着性発泡体として得た。Ｒｆ０．３５（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１、ｖ／ｖ）、ＭＳ（ＥＳ＋）：５６４（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）
【０３５７】
実施例１９８
Ｎ−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル−Ｎ−［８−クロロ−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル］−アセトアミド
【化１８１】
2007508301.tif 000210
【０３５８】
ステップ１  Ｎ−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−（８−クロロ−１−シアノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アセトアミドの製造
Ｎ−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−（８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アセトアミド（１．０ｍｍｏｌ、４６５ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．０ｍｍｏｌ、０．６２ｍＬ、１．６ＭＴＨＦ中）を−７８℃で加え、２０分間攪拌した。この暗褐色溶液を臭化シアノゲン（２．０ｍｍｏｌ、０．２１ｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液で処理した。反応混合物を該温度で１時間激しく攪拌し、１２時間でゆっくりと室温に暖めた。完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相を分離して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して表題の化合物を無色発泡体として得た。Ｒｆ０．２０（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、４：１、ｖ／ｖ）、ＭＳ（ＥＳ＋）：４９０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３５９】
ステップ２  Ｎ−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル−Ｎ−［８−クロロ−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル］−アセトアミドの製造
Ｎ−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−（８−クロロ−１−シアノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アセトアミド（０．９２ｍｍｏｌ、０．４５ｇ）のトルエン（５ｍＬ）溶液を、室温にてトリブチルスズアジド（１．８ｍｍｏｌ、０．４９ｍＬ）で処理した。反応混合物を還流温度で１２時間保持した。完了後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡＣ（３×２５ｍＬ）で抽出して、一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）真空下で濃縮した。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して表題の化合物を無色発泡体として得た。Ｒｆ０．４０（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１、ｖ／ｖ）、ＭＳ（ＥＳ＋）：５３３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３６０】
ステップ３  Ｎ−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル−Ｎ−［８−クロロ−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル］−アセトアミドの製造
Ｎ−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル−Ｎ−［８−クロロ−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル］−アセトアミド（０．５５ｍｍｏｌ、０．２９ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、トリフェニルフォスフィン（０．５５ｍｍｏｌ、０．１４ｇ）及びジエチルアゾジカルボン酸エステル（０．５５ｍｍｏｌ、９０．０μL）を０℃で加えた。この混合物にＭｅＯＨ（２．７５ｍｍｏｌ、０．１１ｍＬ）を加え、４８時間で室温まで暖めた。完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡＣ（３×２５ｍＬ）で抽出して、一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）真空下で濃縮した。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して表題の化合物を無色発泡体として得た。Ｒｆ０．６０（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１、ｖ／ｖ）、ＭＳ（ＥＳ＋）：５４７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３６１】
実施例１９９
Ｎ−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル−Ｎ−［８−クロロ−１−（３−メチル−［１,２,４］オキサジアゾｌ−５−イル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル］−アセトアミド
【化１８２】
2007508301.tif 000211
【０３６２】
ステップ１  ５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸アミドの製造
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニルクロリド（０．１ｍｍｏｌ、５０．０ｍｇ）及びアンモニア（１．０ｍｍｏｌ、１．０ｍＬ、１ＭＭｅＯＨ中）の混合物を、激しく攪拌しながら７０℃で６時間還流した。溶媒を真空下で除去し、ＥｔＯＡｃを用いた結晶化により粗生成物を精製した。生成物を白色固体として得た。Ｒｆ０．１（ＥｔＯＡｃ）、ＭＳ（ＥＳ＋）：５０８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３６３】
ステップ２  Ｎ−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル−Ｎ−［８−クロロ−１−（３−メチル−［１,２,４］オキサジアゾｌ−５−イル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル］−アセトアミドの製造
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸アミド（０．１ｍｍｏｌ、５１ｍｇ）及び８５％ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（１．５ｍｍｏｌ、０．２２ｍＬ）の混合物を還流下で１時間加熱した後、真空下で蒸発させた。ジオキサン（１ｍＬ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２ｍｍｏｌ、１４ｍｇ）、酢酸（０．４ｍＬ）、及び２ＮＮａＯＨ（０．２ｍｌ）溶液を加えて、混合物を室温で２時間攪拌した。次いで反応混合物を１時間還流し、室温に冷却して、氷水（１０ｍＬ）中に注いだ。１ＮＮａＯＨを用いて溶液のｐＨを７〜８に調整した後、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。純粋な化合物がフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン１：１）により得られ、表題の化合物を無色油状物として得た。Ｒｆ０．６（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１、ｖ／ｖ）、ＭＳ（ＥＳ＋）：５４７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３６４】
実施例２００
Ｎ−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル−Ｎ−［８−クロロ−１−メタンスルフォニルアミノカルボニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル］−アセトアミド
【化１８３】
2007508301.tif 000212
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸アミド（０．１ｍｍｏｌ、５１．０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、室温でピリジン（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、メタンスルフォニルクロリド（０．３ｍｍｏｌ、２５．０μL）で処理した。室温で１２時間、攪拌を継続した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、水及びブラインで洗浄した。純粋な化合物がフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン１：１）により得られ、表題の化合物を白色固体として得た。Ｒｆ０．４８（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１、ｖ／ｖ）、ＭＳ（ＥＳ＋）：５８６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３６５】
実施例２０１
Ｎ−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル−Ｎ−［８−クロロ−１−（トルエン−４−スルフォニルアミノカルボニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル］−アセトアミド
【化１８４】
2007508301.tif 000213
表題の化合物は、実施例２００（０．１ｍｍｏｌスケールの５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸アミド）に説明したものと同様の手順で製造した。表題の化合物を白色固体として得た。Ｒｆ０．５８（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１、ｖ／ｖ）、ＭＳ（ＥＳ＋）：６６２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３６６】
実施例２０２
（Ｓ）−Ｎ−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−（１−シクロペンチル−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル］−アセトアミド
【化１８５】
2007508301.tif 000214
【０３６７】
方法Ａ：（Ｓ）−Ｎ−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−（７−メチル−８−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アセトアミド（０．１５ｍｍｏｌ、８０．０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、シクロペンタンカルボキシアルデヒド（０．２３ｍｍｏｌ、２２μL）を加えた後、ＴｉＣｌ４（０．２３ｍｍｏｌ、０．２３ｍＬ、１ＭＣＨ２Ｃｌ２中）を滴加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。完了後、溶媒を真空下で除去した。得られた粗イミンをＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、０℃にてＮａＢＨ4（１．５ｍｍｏｌ、６０ｍｇ）で処理した。その後、０℃で１時間攪拌し、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を除去し、更にフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して表題の化合物を粘着性油状物として得た。Ｒｆ０．５８（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１、ｖ／ｖ）、ＭＳ（ＥＳ＋）：５９４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３６８】
方法Ｂ：（Ｓ）−Ｎ−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−（７−メチル−８−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アセトアミド（０．１５ｍｍｏｌ、８０．０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、シクロペンタンカルボキシアルデヒド（０．２３ｍｍｏｌ、２２μL）、ＡｃＯＨ（１０μL）、及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（０．４５ｍｍｏｌ、９５．０ｍｇ）を加えた。一夜室温で攪拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を乾燥し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）にかけて表題の化合物を粘着性油状物として得た。Ｒｆ０．５８（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１、ｖ／ｖ）、ＭＳ（ＥＳ＋）：５９４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３６９】
実施例２０３
（Ｓ）−２−｛５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−シクロプロパンカルボン酸
【化１８６】
2007508301.tif 000215
表題の化合物は、（Ｓ）−Ｎ−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−（１−シクロペンチル−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル］−アセトアミドについて実施例２０２に説明したものと同様の手順（方法Ｂ）により、（Ｓ）−Ｎ−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−（７−メチル−８−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アセトアミド及び２−ホルミル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを用いて製造した。Ｒｆ０．４６（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１、ｖ／ｖ）、ＭＳ（ＥＳ＋）：６３９．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３７０】
実施例２０４
（Ｓ）−５−｛５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−３、３−ジメチルペンタン酸
【化１８７】
2007508301.tif 000216
表題の化合物は、（Ｓ）−Ｎ−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−（１−シクロペンチル−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル］−アセトアミドについて実施例２０２に説明した手順（方法Ｂ）と同様の方法により、Ｎ−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−（７−メチル−８−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アセトアミド及び３、３−ジメチル５−オキソ−ペンタン酸メチルエステルを用いて製造した。Ｒｆ０．４１（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１、ｖ／ｖ）、ＭＳ（ＥＳ＋）：６５５．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３７１】
実施例２０５
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２,３,４,５,７,８,９,１０−オクタヒドロ−ナフト［２,３−ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化１８８】
2007508301.tif 000217
表題の化合物は、５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１４０）の合成と同様の手順により、５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミン及びイソプロピルクロロギ酸エステルを出発物質として製造され得る。
【０３７２】
実施例２０６
Ｓ）−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−（５−シクロペンチルメチル−２，２−ジフルオロ６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−１,３−ジオキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−アミンの合成
【化１８９】
2007508301.tif 000218
（Ｓ）−９−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２，２−ジフルオロ６,７,８,９−テトラヒドロ−１,３−ジオキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。１時間攪拌した後、反応を重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）でクエンチして、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。有機物を分離して、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を除去し、生成物を酢酸エチル／ヘキサン（５〜２０％）で溶出するクロマトグラフィーにかけた。これにより、Ｎ−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−（２,２−ジフルオロ６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−１,３−ジオキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−アセトアミドを油状物として得た。このＤＣＥ（ジクロロエタン）（５ｍＬ）中の粗中間体に、シクロペンチルカルボアルデヒド（１．３ｍｍｏｌ）、酢酸（触媒量）、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．６ｍｍｏｌ）を加えた。１４時間攪拌した後、反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、濃炭酸ナトリウム（５ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離して、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。生成物を酢酸エチル／ヘキサン（５〜２０％）で溶出するクロマトグラフィーにかけた。これにより、表題の化合物を発泡体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５９３（Ｍ＋Ｈ）
【０３７３】
実施例２０７
Ｎ−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−（５−シクロペンチルメチル−３,５,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−アセトアミドの合成
【化１９０】
2007508301.tif 000219
【０３７４】
ステップ１  １,３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルアミンの製造
【化１９１】
2007508301.tif 000220
氷浴内で冷却した１,３−ジヒドロ−イソベンゾフラン（８３．２ｍｍｏｌ）の硫酸（７５ｍＬ）溶液に、硝酸カリウム（８３．２ｍｍｏｌ）の硫酸（２５ｍＬ）溶液を滴加した。３０分間攪拌した後、反応混合物を氷上に注ぎ、得られた沈殿をガラスフリット上に収集した。沈殿を水（２００ｍＬ）で洗浄して、真空下で乾燥した。沈殿をエタノール（２５０ｍＬ）に溶解し、塩化スズ二水和物（２７３．６ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で２時間加熱した後、水（２００ｍＬ）で希釈して、室温に冷却し、反応物を５Ｎ水酸化ナトリウムで中和した。混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出して、有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を除去して表題の化合物を黄褐色固体として得た。ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ３．５０（ｂｓ、２Ｈ）、５．０２（ｓ、４Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）
【０３７５】
ステップ２  ９−オキソ−１,３,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１９２】
2007508301.tif 000221
表題の化合物は、実施例１８２（５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸シクロペンチルエステル、ステップ３〜７）と同様の手順を用いて、ここでは１,３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルアミン（ステップ３）を出発物質として、ホスゲン／シクロプロパノールをジ−ｔ−ブチルジカルボナート（ステップ７）に置き換えて製造した。
【０３７６】
ステップ３  Ｎ−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−（５−シクロペンチルメチル−３,５,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−アセトアミドの製造
【化１９３】
2007508301.tif 000222
表題の化合物は、実施例１８５（９−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２，２−ジフルオロ６,７,８,９−テトラヒドロ−１,３−ジオキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成）、及び実施例２０７（（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−（５−シクロペンチルメチル−２，２−ジフルオロ６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−１,３−ジオキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−アミンの合成）に説明した手順を用いて、９−オキソ−１,３,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として製造することができる。
【国際調査報告】
2007508301.tif 000226
2007508301.tif 000227
2007508301.tif 000228