(57)【要約】本発明は、ＰＫＣ−シータを阻害する化合物を提供する。本明細書中で定義した変数と共に式（Ｉ）を有する複素環式インヒビターは、ＰＫＣ−シータアイソフォームが役割を果たす炎症障害および他の生理学的障害を処置するのに有用である。本発明の他の実施態様では、本発明の化合物と薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤とを含有する薬学的組成物が提供される。これらの薬学的組成物は、例えば、炎症障害および疾患ならびにアレルギー障害および疾患を有する被験体を処置する治療で使用できる。2007517895.tif 000413
2007517895.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2007517895.tif 000391
またはそれらの薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ３〜５シクロアルキルであり；
Ｒ３は、ＨまたはＦであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、−ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡまたは−Ｎ（ＲＡ）２であるか；あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し；ここで、ＲＡの各出現は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ３〜５シクロアルキルであり；
環Ａは、必要に応じて、Ｒ５の１個または２個の独立の出現で置換されており、ここで、各Ｒ５は、独立に、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＮ、−ＯＲＢ、−ＳＲＣ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＢ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣＯ２ＲＣ、−ＣＯ２ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＣ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲＢＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＳＯ２ＲＣ、または必要に応じて以下：ハロ、−ＣＮ、−ＯＲＢ、−ＳＲＣ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＢ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣＯ２ＲＣ、−ＣＯ２ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＣ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲＢＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２もしくは−ＮＲＢＳＯ２ＲＣから選択されるＣ１〜４脂肪族、から選択され、ここで、ＲＢの各出現は、独立に、ＨまたはＣ１〜４脂肪族であり；あるいは同じ窒素原子上の２個のＲＢは、該窒素原子と一緒になって、５員〜８員の芳香環または非芳香環を形成し、該５員〜８員の芳香環または非芳香環は、該窒素原子に加えて、０個〜２個の環ヘテロ原子を有し、該環ヘテロ原子は、Ｎ、ＯまたはＳから選択され；そしてＲＣの各出現は、独立に、Ｃ１〜４脂肪族であり；
Ｃｙ１は、以下：
ａ）６員のアリール環またはヘテロアリール環であって、該環のメタ位またはパラ位にて、Ｗの１個の出現で置換されている、６員のアリール環またはヘテロアリール環は；あるいは
ｂ）５員ヘテロアリール環であって、Ｗの１個の出現で置換されている、５員ヘテロアリール環；
から選択され、ここで、Ｃｙ１は、必要に応じて、さらに、Ｒ６の１個〜３個の独立の出現で置換されており、ここで、Ｒ６の各出現は、独立に、−ハロ、Ｃ１〜８脂肪族、−ＣＮ、−ＯＲＢ、−ＳＲＤ、−Ｎ（ＲＥ）２、−ＮＲＥＣ（Ｏ）ＲＢ、−ＮＲＥＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＥ）２、−ＮＲＥＣＯ２ＲＤ、−ＣＯ２ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＥ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＥ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＥ）２、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、−ＮＲＥＳＯ２Ｎ（ＲＥ）２、−ＮＲＥＳＯ２ＲＤ、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲＥ）２、または必要に応じて以下：ハロ、−ＣＮ、−ＯＲＢ、−ＳＲＤ、−Ｎ（ＲＥ）２、−ＮＲＥＣ（Ｏ）ＲＢ、−ＮＲＥＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＥ）２、−ＮＲＥＣＯ２ＲＤ、−ＣＯ２ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＥ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＥ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＥ）２、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、−ＮＲＥＳＯ２Ｎ（ＲＥ）２、−ＮＲＥＳＯ２ＲＤもしくは−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲＥ）２で置換されたＣ１〜８脂肪族、から選択され、ここで、ＲＤの各出現は、Ｃ１〜６脂肪族であり、そしてＲＥの各出現は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢまたは−ＳＯ２ＲＢであり；あるいは同じ窒素原子上の２個のＲＥは、該窒素原子と一緒になって、５員〜８員の芳香環または非芳香環を形成し、該５員〜８員の芳香環または非芳香環は、該窒素原子に加えて、０個〜２個の環ヘテロ原子を有し、該環ヘテロ原子は、Ｎ、ＯまたはＳから選択され；
Ｗは、−Ｒ８、Ｖ−Ｒ８、Ｌ１−Ｒ７、Ｖ−Ｌ１−Ｒ７、Ｌ１−Ｖ−Ｒ８またはＬ１−Ｖ−Ｌ２−Ｒ７であり；ここで：
Ｌ１およびＬ２は、それぞれ独立に、必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり；
Ｖは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＮＲＥ−、−ＮＲＥＣ（Ｏ）−、−ＮＲＥＣＯ２、−ＮＲＥＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）−、−ＮＲＥＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−または−ＯＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−Ｎ（ＲＦ）２、−ＣＮ、−ＯＲＧ、−Ｃ（Ｏ）ＲＧ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＲＧ、−ＳＲＧ、−Ｓ（Ｏ）ＲＧ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＧ、−Ｎ（ＲＥ）Ｃ（Ｏ）ＲＧ、−Ｎ（ＲＥ）ＣＯ２ＲＧ、−Ｎ（ＲＥ）ＳＯ２ＲＧ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＦ）２、−ＳＯ２Ｎ（ＲＦ）２、−Ｎ（ＲＥ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＦ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＦまたは必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜１０脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、３員〜１４員ヘテロシクリルまたは５員〜１４員ヘテロアリールから選択され、ここで、ＲＦの各出現は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、３員〜１４員ヘテロシクリル、５員〜１４員ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢまたは−ＳＯ２ＲＢであり；あるいは同じ炭素原子上の２個のＲＦは、該窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換された５員〜８員の芳香環または非芳香環を形成し、該必要に応じて置換された５員〜８員の芳香環または非芳香環は、該窒素原子に加えて、０個〜２個の環ヘテロ原子を有し、該環ヘテロ原子は、Ｎ、ＯまたはＳから選択され；そしてＲＧの各出現は、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、３員〜１４員ヘテロシクリル、または５員〜１４員ヘテロアリールであり；
Ｒ８は、必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜１０脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、３員〜１４員ヘテロシクリルまたは５員〜１４員ヘテロアリールから選択され；
Ｑは、結合、ＣＨ２またはＣ（＝Ｏ）であり；
Ｃｙ２は、Ｃ６〜１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール環、または５員〜１０員ヘテロシクリル環であり、ここで、各環は、必要に応じて、Ｒ９の１個〜３個の独立の出現およびＲ１０の１個の出現で置換されており、
ここで、Ｒ９の各出現は、独立に、Ｃ１〜４脂肪族、−Ｎ（ＲＢ）２、ハロ、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ−、Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ２ＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、または必要に応じて以下：−Ｎ（ＲＢ）２、ハロ、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＣ、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ２ＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２もしくは−ＯＣ（Ｏ）ＲＡで置換されたＣ１〜４脂肪族、から選択され、そして
Ｒ１０は、フェニル、または５員〜６員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環から選択され
但し：
１）Ｃｙ１がメタ位においてＷで置換されたフェニルであるとき：
ａ）Ｗが−ＯＭｅであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、水素であり、そしてＱは結合であるとき、環ＡがさらにＲ５で置換されている場合、Ｒ５は、−ＣＦ３または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２以外の基であり；そして
ｂ）Ｗが−ＯＭｅであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ、水素であり、そしてＱが、−ＣＨ２−であるとき、Ｃｙ２は、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル以外であり；
２）Ｃｙ１がパラ位においてＷで置換されたフェニルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ、水素であるとき：
ａ）Ｑが結合であるとき、Ｗは、以下：
ｉ）−ＣＯＮＨ２；
ｉｉ）−ＣＯＮＨＲ８であって、Ｒ８が、フェニル、−アルキルフェニル、アルキルまたは−アルキル複素環から選択される基で必要に応じて置換されている、−ＣＯＮＨＲ８；
ｉｉｉ）−ＣＦ３；
ｉｖ）−ＳＯ２Ｍｅ；
ｖ）−ＮＨ２；
ｖｉ）−ｔＢｕ；
ｖｉｉ）Ｃｙ２がモルホリンであるとき、−ＣＯ２Ｈ；
ｖｉｉｉ）Ｃｙ２がインドールであるとき、−Ｏ（フェニル）；および
ｉｘ）−ＯＭｅ；
以外であり
ｂ）Ｑが−ＣＨ２−であるとき、Ｗは、以下：
ｉ）Ｃｙ２が、必要に応じて置換されたイミダゾールのまたはベンゾイミダゾールであるとき、−ＣＯＮＨ２；
ｉｉ）−ＣＯＮＨＲ８であって、Ｒ８が、フェニル、−アルキルフェニルまたは−アルキル複素環から選択される基で必要に応じて置換されている、−ＣＯＮＨＲ８；
ｉｉｉ）−ＣＦ３；
ｉｖ）−ＳＯ２Ｍｅ；
ｖ）Ｃｙ２は、５員〜１０員ヘテロシクリル環である場合、−ＯＨ；
ｖｉ）Ｃｙ２が５員〜１０員ヘテロシクリル環であるとき、ｔＢｕ；および
ｖｉｉ）−ＯＭｅ
以外であり；そして
３）Ｃｙ１が５員ヘテロアリール環であるとき：
ａ）Ｃｙ１がイソオキサゾールであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ、水素であり、Ｑが結合であり、そしてＷがｐ−フルオロ−フェニルであるとき、Ｃｙ２は、ピリジルまたはＮ−ピロリジニル以外の基であり；
ｂ）Ｃｙ１がトリアゾリルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ、水素であり、Ｑが結合であり、そしてＷが−（ＣＨ２）２Ｎ（シクロペンチル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２（ナフチル）であるとき、Ｃｙ２は、Ｎ−ピペリジニル以外の基であり；
ｃ）Ｃｙ１がイミダゾリルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ、水素であり、Ｑが結合であり、そしてＷがメタ−ＣＦ３−フェニルであるとき、Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３以外の基であり；そして
ｄ）Ｃｙ１がイミダゾール−５−イルであり、そしてＷがパラ−フルオロ−フェニルであるとき、Ｒ６は、シクロヘキシル以外の基である、
化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
Ｑが、結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ、水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物であって、化合物変数が、以下の１つ以上または全部から選択される：
ａ．Ｃｙ２は、Ｃ６〜１０アリールまたは５員〜１０員ヘテロアリール環であり、該５員〜１０員ヘテロアリール環は、必要に応じて、Ｒ９の１個〜３個の独立の出現およびＲ１０の１個の出現で置換されており、ここで、Ｒ９の各出現は、独立に、−ＯＲＢ、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族から選択され、該Ｃ１〜４脂肪族は、必要に応じて、ハロ、ＮＯ２、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２ＲＡまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＢ）２で置換され；
ｂ．環Ａは、必要に応じて、Ｒ５の１個または２個の独立の出現で置換されており、ここで、環Ａ上のＲ５は、存在するとき、ハロまたは必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族から選択され；
ｃ．Ｃｙ１は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、フラニルまたはオキサジアゾリルから選択され；
ｄ．Ｗは、以下：
ｉ）−Ｌ１−Ｖ−Ｌ２−Ｒ７であって、ここで、Ｌ１は、−ＣＨＲ１３−であり、ここで、Ｒ１３は、Ｃ１〜３アルキル、ＯＨまたはＯＭｅであり、Ｖは、ＮＲＥであり、Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここで、ｎは、１〜３であり、そしてＲ７は、−Ｎ（ＲＦ）２、ＮＲＥＣＯＯＲＧ、ＮＲＥＣＯＲＧ、ＮＲＥＳＯ２ＲＧ、必要に応じて置換された５員〜６員のアリール基もしくはヘテロアリール基、または必要に応じて置換された３員〜８員ヘテロシクリル基である、−Ｌ１−Ｖ−Ｌ２−Ｒ７；
ｉｉ）−Ｖ−Ｒ８であって、ここで、Ｖは、−ＮＨ−であり、そしてＲ８は、ピペリジニル、アゼチジニルもしくピロリジニルから選択される必要に応じて置換された基であるか；Ｖは、−Ｏ−もしく−ＣＯＯ−であり、そしてＲ８は、Ｃ１〜６アルキルであるか；あるいはＶは、−ＣＨ２−もしくはＳＯ２であり、そしてＲ８は、以下：
【化２】
2007517895.tif 000392
から選択される必要に応じて置換された基であって、
ここで、Ｒ８は、１個または２個の炭素原子上で、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯＮＨ（ヘテロアリール）、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、＝Ｏ、または以下：フェニル、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯＮＨ（ヘテロアリール）、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）もしくは−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２
の１個または２個の出現で置換されているＣ１〜４アルキル、の１個または２個の独立の出現で置換されている、−Ｖ−Ｒ８；あるいは
ｉｉｉ）−Ｌ１−Ｖ−Ｒ８であって、ここで、Ｌ１は、−ＣＨ２−であり、Ｖは、−ＮＲＥ−もしくは−ＮＲＥＣＯ−であり、そしてＲ８は、Ｃ１〜６アルキル、または５員〜６員ヘテロアリール基もしくは３員〜７員ヘテロシクリル基から選択される、必要に応じて置換された基であり、ここで、Ｒ８は、非置換であるか、あるいはＲ８は、１個または２個の炭素原子上で、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯＮＨ（ヘテロアリール）、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、＝Ｏ、または以下：フェニル、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯＮＨ（ヘテロアリール）、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）もしくは−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２の１個または２個の独立の出現で置換されたＣ１〜４アルキル、の１個または２個の出現で置換されており、そしてＲ８は、必要に応じて、１個の窒素原子上で、−Ｃ１〜４アルキル、または−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、ベンジル、またはＣＨ２（ヘテロアリール）で置換されている、−Ｌ１−Ｖ−Ｒ８、
のうちの１つから選択され；そして
ｅ）Ｃｙ１は、必要に応じて、さらに、Ｒ６の１個〜３個の独立の出現で置換されており、ここで、Ｒ６の各出現は、独立に、−ＯＲＢ、Ｃ１〜３脂肪族またはハロから選択される、
化合物。
【請求項５】
請求項３に記載の化合物であって、化合物変数が、以下の１つ以上または全部から選択される：
ａ．Ｃｙ２は、フェニル、ピリジル、ナフチル、チエニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［１，３］ジオキシニル、インドリル、テトラゾール、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであり、必要に応じて、Ｒ９の１個〜３個の独立の出現およびＲ１０の１個の出現で置換されており、ここで、Ｒ９の各出現は、独立に、−ＯＲＢ、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族から選択され、該Ｃ１〜４脂肪族は、必要に応じて、ハロ、ＮＯ２、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２ＲＡまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＢ）２で置換されている；
ｂ．環Ａは、必要に応じて、Ｒ５の１個または２個の独立の出現で置換されており、ここで、環Ａ上のＲ５は、存在するとき、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたはメチルから選択される；
ｃ．Ｃｙ１は、フェニル、ピリジル、ピリミジニルまたはチエニルから選択される；
ｄ．Ｗは、以下から選択される：
ｉ）
【化３】
2007517895.tif 000393
ここで、ｍは、１、２または３であり、ＲＦは、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり、そしてＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルまたはＳＯ２ＣＨ３であり、ここで、前述のピリジル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基およびピペラジニル基の各々は、必要に応じて、１つ以上の炭素原子において、Ｒ１１の１個、２個または３個の独立の出現で置換されており、そして１つ以上の置換可能窒素原子において、Ｒ１２で置換されている；
ｉｉ）−Ｖ−Ｒ８、ここで、Ｖは、−ＣＨ２−であり、そしてＲ８は、以下から選択される基である：
【化４】
2007517895.tif 000394
または、
ｉｉｉ）
【化５】
2007517895.tif 000395
ここで、該ピロリジニル基、ピペリジニル基およびピリジル基は、非置換であるか、または１個または２個の炭素原子上で、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯＮＨ（ヘテロアリール）、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、＝Ｏ、または以下：フェニル、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯＮＨ（ヘテロアリール）、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）もしくは−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２の１個または２個の独立の出現で置換されているＣ１〜４アルキル、の１個または２個の出現で置換されており、そして必要に応じて、１個の窒素原子上で、−Ｃ１〜４アルキル、または−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、ベンジル、またはＣＨ２（ヘテロアリール）で置換されており；そして
ｅ）Ｃｙ１は、必要に応じて、さらに、Ｒ６の１個〜３個の独立の出現で置換されており、ここで、Ｒ６の各出現は、−ＯＭｅ、メチル、エチル、ＦまたはＣｌである、
化合物。
【請求項６】
Ｃｙ１が、フェニルであり、そして化合物が、以下の構造：
【化６】
2007517895.tif 000396
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、全て、水素であり、そしてＱが、結合であり、そして化合物が、以下の構造：
【化７】
2007517895.tif 000397
を有する、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物であって、化合物変数が、以下の１つ以上または全部から選択される：
ａ．Ｃｙ２は、Ｃ６〜１０アリールまたは５員〜１０員ヘテロアリール環であり、該５員〜１０員ヘテロアリール環は、必要に応じて、Ｒ９の１個〜３個の独立の出現およびＲ１０の１個の出現で置換されており、ここで、Ｒ９の各出現は、独立に、−ＯＲＢ、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族から選択され、該Ｃ１〜４脂肪族は、必要に応じて、ハロ、ＮＯ２、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２ＲＡまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＢ）２で置換されている；
ｂ．環Ａは、必要に応じて、Ｒ５の１個または２個の独立の出現で置換されており、ここで、環Ａ上のＲ５は、存在するとき、ハロまたは必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族から選択される；
ｃ．Ｗは、以下の１個から選択される：
ｉ）−Ｌ１−Ｖ−Ｌ２−Ｒ７であって、ここで、Ｌ１は、−ＣＨＲ１３−であり、ここで、Ｒ１３は、Ｃ１〜３アルキル、ＯＨまたはＯＭｅであり、Ｖは、ＮＲＥであり、Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここで、ｎは、１〜３であり、そしてＲ７は、−Ｎ（ＲＦ）２、ＮＲＥＣＯＯＲＧ、ＮＲＥＣＯＲＧ、ＮＲＥＳＯ２ＲＧ、必要に応じて置換された５員〜６員のアリール基またはヘテロアリール基、または必要に応じて置換された３員〜８員ヘテロシクリル基である、−Ｌ１−Ｖ−Ｌ２−Ｒ７；
ｉｉ）−Ｖ−Ｒ８であって、ここで、Ｖは、−ＮＨ−であり、そしてＲ８は、ピペリジニル、アゼチジニルまたはピロリジニルから選択される必要に応じて置換された基であるか；Ｖは、−Ｏ−もしくは−ＣＯＯ−であり、そしてＲ８は、Ｃ１〜６アルキルであるか；あるいはＶは、−ＣＨ２−もしくはＳＯ２であり、そしてＲ８は、必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、以下から選択され：
【化８】
2007517895.tif 000398
【化９】
2007517895.tif 000399
ここで、Ｒ８は、１個または２個の炭素原子上で、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯＮＨ（ヘテロアリール）、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、＝Ｏ、または以下：フェニル、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯＮＨ（ヘテロアリール）、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）もしくは−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２の１個または２個の独立の出現で置換されているＣ１〜４アルキル、の１個または２個の出現で置換されている、−Ｖ−Ｒ８；あるいは
ｉｉｉ）−Ｌ１−Ｖ−Ｒ８であって、ここで、Ｌ１は、−ＣＨ２−であり、Ｖは、−ＮＲＥ−または−ＮＲＥＣＯ−であり、そしてＲ８は、必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６アルキル、または５員〜６員のヘテロアリール基または３員〜７員ヘテロシクリル基から選択され、ここで、Ｒ８は、非置換であるか、またはＲ８は、１個または２個の炭素原子上で、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯＮＨ（ヘテロアリール）、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、＝Ｏ、または以下：フェニル、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯＮＨ（ヘテロアリール）、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）もしくは−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２の１個または２個の独立の出現で置換されているＣ１〜４アルキル、の１個または２個の出現で置換されており、そしてＲ８は、必要に応じて、１個の窒素原子上で、−Ｃ１〜４アルキル、または−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、ベンジル、またはＣＨ２（ヘテロアリール）で置換されている、−Ｌ１−Ｖ−Ｒ８；そして
ｄ）Ｃｙ１は、必要に応じて、さらに、Ｒ６の１個〜３個の独立の出現で置換されており、ここで、Ｒ６の各出現は、独立に、−ＯＲＢ、Ｃ１〜３脂肪族またはハロから選択される、
化合物。
【請求項９】
請求項７に記載の化合物であって、化合物変数が、以下の１つ以上または全部から選択される：
ａ．Ｃｙ２は、フェニル、ピリジル、ナフチル、チエニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［１，３］ジオキシニル、インドリル、テトラゾール、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであり、必要に応じて、Ｒ９の１個〜３個の独立の出現およびＲ１０の１個の出現で置換されており、ここで、Ｒ９の各出現は、独立に、−ＯＲＢ、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、ハロ、必要に応じて、ハロ、ＮＯ２、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２ＲＡまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＢ）２で置換されているＣ１〜４脂肪族、から選択される；
ｂ．環Ａは、必要に応じて、Ｒ５の１個または２個の独立の出現で置換されており、ここで、環Ａ上のＲ５は、存在するとき、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたはメチルから選択される；
ｃ．Ｗは、以下から選択される：
ｉ）
【化１０】
2007517895.tif 000400
ここで、ｍは、１、２または３であり、ＲＦは、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり、そしてＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルまたはＳＯ２ＣＨ３であり、ここで、前述のピリジル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基およびピペラジニル基の各々は、必要に応じて、１つ以上の炭素原子にて、Ｒ１１の１個、２個または３個の独立の出現で置換されており、そして１つ以上の置換可能な窒素原子において、Ｒ１２で置換されている；
ｉｉ）−Ｖ−Ｒ８であって、ここで、Ｖは、−ＣＨ２−であり、そしてＲ８は、以下：
【化１１】
2007517895.tif 000401
からなる群から選択される、−Ｖ−Ｒ８；または、
ｉｉｉ）
【化１２】
2007517895.tif 000402
ここで、該ピロリジニル基、ピペリジニル基およびピリジル基は、非置換であるか、または１個または２個の炭素原子上で、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯＮＨ（ヘテロアリール）、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、＝Ｏ、または以下：フェニル、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯＮＨ（ヘテロアリール）、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）もしくは−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２の１個または２個の独立の出現で置換されているＣ１〜４アルキル、の１個または２個の出現で置換されており、そして必要に応じて、１個の窒素原子上で、−Ｃ１〜４アルキル、または−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、ベンジル、またはＣＨ２（ヘテロアリール）で置換されており；そして
ｄ）Ｃｙ１は、必要に応じて、さらに、Ｒ６の１個〜３個の独立の出現で置換されており、ここで、Ｒ６の各出現は、−ＯＭｅ、メチル、エチル、ＦまたはＣｌである、
化合物。
【請求項１０】
Ｃｙ１が、必要に応じて置換されたチエニルであり、そして化合物が、以下の構造：
【化１３】
2007517895.tif 000403
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、全て、水素であり、そしてＱが、結合であり、そして化合物が、以下の構造：
【化１４】
2007517895.tif 000404
を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物であって、化合物変数が、以下の１つ以上または全部から選択される：
ａ．Ｃｙ２は、Ｃ６〜１０アリールまたは５員〜１０員ヘテロアリール環であり、該５員〜１０員ヘテロアリール環は、必要に応じて、Ｒ９の１個〜３個の独立の出現およびＲ１０の１個の出現で置換されており、ここで、Ｒ９の各出現は、独立に、−ＯＲＢ、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、ハロ、必要に応じてハロ、ＮＯ２、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２ＲＡまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＢ）２で置換されているＣ１〜４脂肪族、から選択される；
ｂ．環Ａは、必要に応じて、Ｒ５の１個または２個の独立の出現で置換されており、ここで、環Ａ上のＲ５は、存在するとき、ハロまたは必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族から選択される；
ｃ．Ｗは、−Ｌ１−Ｖ−Ｒ８であり、ここで、Ｌ１は、−ＣＨ２−であり、Ｖは、−ＮＲＥ−または−ＮＲＥＣＯ−であり、そしてＲ８は、必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６アルキル、または５員〜６員ヘテロアリール基または３員〜７員ヘテロシクリル基から選択され、ここで、Ｒ８は、非置換であるか、またはＲ８は、１個または２個の炭素原子上で、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯＮＨ（ヘテロアリール）、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、＝Ｏ、または以下：フェニル、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯＮＨ（ヘテロアリール）、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）もしくは−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２の１個または２個の独立の出現で置換されているＣ１〜４アルキル、の１個または２個の出現で置換されており、そしてＲ８は、必要に応じて、１個の窒素原子上で、−Ｃ１〜４アルキル、または−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、ベンジル、またはＣＨ２（ヘテロアリール）で置換されている；そして
ｄ）Ｃｙ１は、必要に応じて、さらに、Ｒ６の１個〜３個の独立の出現で置換されており、ここで、Ｒ６の各出現は、独立に、−ＯＲＢ、Ｃ１〜３脂肪族またはハロから選択される、
化合物。
【請求項１３】
請求項１１に記載の化合物であって、化合物変数が、以下の１つ以上または全部から選択される：
ａ．Ｃｙ２は、フェニル、ピリジル、ナフチル、チエニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［１，３］ジオキシニル、インドリル、テトラゾール、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであり、必要に応じて、Ｒ９の１個〜３個の独立の出現およびＲ１０の１個の出現で置換されており、ここで、Ｒ９の各出現は、独立に、−ＯＲＢ、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族から選択され、該Ｃ１〜４脂肪族は、必要に応じて、ハロ、ＮＯ２、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２ＲＡまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＢ）２で置換されている；
ｂ．環Ａは、必要に応じて、Ｒ５の１個または２個の独立の出現で置換されており、ここで、環Ａ上のＲ５は、存在するとき、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたはメチルから選択される；
ｃ．Ｗは、以下である：
【化１５】
2007517895.tif 000405
ここで、該ピロリジニル基、ピペリジニル基およびピリジル基は、非置換であるか、または１個または２個の炭素原子上で、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯＮＨ（ヘテロアリール）、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、＝Ｏ、または以下：フェニル、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯＮＨ（ヘテロアリール）、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）もしくは−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２の１個または２個の独立の出現で置換されているＣ１〜４アルキル、の１個または２個の出現で置換されており、そして必要に応じて、１個の窒素原子上で、−Ｃ１〜４アルキル、または−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、ベンジル、またはＣＨ２（ヘテロアリール）で置換されている；そして
ｄ）Ｃｙ１は、必要に応じて、さらに、Ｒ６の１個〜３個の独立の出現で置換されており、ここで、Ｒ６の各出現は、−ＯＭｅ、メチル、エチル、ＦまたはＣｌである、
化合物。
【請求項１４】
式Ｉ−Ａ−ｉの化合物：
【化１６】
2007517895.tif 000406
ここで、
ａ．Ｃｙ２は、フェニルであり、該フェニルは、必要に応じて、Ｒ９の１個〜３個の独立の出現およびＲ１０の１個の出現で置換されており、ここで、Ｒ９の各出現は、独立に、−ＯＲＢ、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族から選択され、該Ｃ１〜４脂肪族は、必要に応じて、ハロ、ＮＯ２、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２ＲＡまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＢ）２で置換されており；
ｂ．環Ａは、必要に応じて、Ｒ５の１個または２個の独立の出現で置換されており、ここで、環Ａ上のＲ５は、存在するとき、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたはメチルから選択され；
ｃ．Ｗは、以下から選択され：
ｉ）
【化１７】
2007517895.tif 000407
【化１８】
2007517895.tif 000408
ここで、ｍは、１、２または３であり、ＲＦは、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり、そしてＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルまたはＳＯ２ＣＨ３であり、ここで、前述のピリジル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基およびピペラジニル基の各々は、必要に応じて、１つ以上の炭素原子において、Ｒ１１の１個、２個または３個の独立の出現で置換されており、そして１つ以上の置換可能な窒素原子において、Ｒ１２で置換されている；
ｉｉ）−Ｖ−Ｒ８であって、ここで、Ｖは、−ＣＨ２−であり、そしてＲ８は、以下：
【化１９】
2007517895.tif 000409
から選択される、−Ｖ−Ｒ８；または
ｉｉｉ）
【化２０】
2007517895.tif 000410
ここで、該ピロリジニル基、ピペリジニル基およびピリジル基は、非置換であるか、または１個または２個の炭素原子上で、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯＮＨ（ヘテロアリール）、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、＝Ｏ、または以下：フェニル、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯＮＨ（ヘテロアリール）、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）もしくは−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２の１個または２個の独立の出現で置換されているＣ１〜４アルキル、の１個または２個の出現で置換されており、そして必要に応じて、１個の窒素原子上で、−Ｃ１〜４アルキル、または−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、ベンジル、またはＣＨ２（ヘテロアリール）で置換され；そして
ｄ）Ｃｙ１は、必要に応じて、さらに、Ｒ６の１個〜３個の独立の出現で置換されており、ここで、Ｒ６の各出現は、−ＯＭｅ、メチル、エチル、ＦまたはＣｌである、
化合物。
【請求項１５】
Ｃｙ２が、必要に応じて、さらに、Ｒ９の１個または２個の出現で置換されており、そしてＲ９が、ハロである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
環Ａが、さらに、Ｒ５で置換されていない、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｃｙ１が、必要に応じて、さらに、Ｆまたはメチルの１個の出現で置換されている、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩と、薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアとを含有する、薬学的組成物。
【請求項１９】
以下：
ａ）請求項１に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩、
ｂ）メトトレキセートまたはそれらの薬学的に受容可能な塩、および
ｃ）薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリア
を含有する、薬学的組成物。
【請求項２０】
炎症性の障害、症状もしくは疾患、または免疫に関連した生理学的障害、症状もしくは疾患を処置する方法であって、このような処置を必要とする患者における方法であり、該方法は、該患者に、式Ｉの化合物：
【化２１】
2007517895.tif 000411
またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここで：
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ３〜５シクロアルキルであり；
Ｒ３は、ＨまたはＦであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、−ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡまたは−Ｎ（ＲＡ）２であるか；あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し；ここで、ＲＡの各出現は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ３〜５シクロアルキルであり；
環Ａは、必要に応じて、Ｒ５の１個または２個の独立の出現で置換されており、ここで、各Ｒ５は、独立に、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＮ、−ＯＲＢ、−ＳＲＣ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＢ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣＯ２ＲＣ、−ＣＯ２ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＣ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲＢＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＳＯ２ＲＣ、または必要に応じて以下：ハロ、−ＣＮ、−ＯＲＢ、−ＳＲＣ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＢ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣＯ２ＲＣ、−ＣＯ２ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＣ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲＢＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２もしくは−ＮＲＢＳＯ２ＲＣで置換されているＣ１〜４脂肪族、から選択され、ここで、ＲＢの各出現は、独立に、ＨまたはＣ１〜４脂肪族であり；あるいは同じ窒素原子上の２個のＲＢは、該窒素原子と一緒になって、５員〜８員の芳香環または非芳香環を形成し、該５員〜８員の芳香環または非芳香環は、該窒素原子に加えて、０個〜２個の環ヘテロ原子を有し、該環ヘテロ原子は、Ｎ、ＯまたはＳから選択され；そしてＲＣの各出現は、独立に、Ｃ１〜４脂肪族であり；
Ｃｙ１は、以下：
ａ）６員のアリール環またはヘテロアリール環であって、該環のメタ位またはパラ位にて、Ｗの１個の出現で置換されている、６員のアリール環またはヘテロアリール環；あるいは
ｂ）Ｗの１個の出現で置換されている、５員ヘテロアリール環；
から選択され、
ここで、Ｃｙ１は、必要に応じて、さらに、Ｒ６の１個〜３個の独立の出現で置換されており、ここで、Ｒ６の各出現は、独立に、−ハロ、Ｃ１〜８脂肪族、−ＣＮ、−ＯＲＢ、−ＳＲＤ、−Ｎ（ＲＥ）２、−ＮＲＥＣ（Ｏ）ＲＢ、−ＮＲＥＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＥ）２、−ＮＲＥＣＯ２ＲＤ、−ＣＯ２ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＥ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＥ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＥ）２、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、−ＮＲＥＳＯ２Ｎ（ＲＥ）２、−ＮＲＥＳＯ２ＲＤ、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲＥ）２、または必要に応じて以下：ハロ、−ＣＮ、−ＯＲＢ、−ＳＲＤ、−Ｎ（ＲＥ）２、−ＮＲＥＣ（Ｏ）ＲＢ、−ＮＲＥＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＥ）２、−ＮＲＥＣＯ２ＲＤ、−ＣＯ２ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＥ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＥ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＥ）２、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、−ＮＲＥＳＯ２Ｎ（ＲＥ）２、−ＮＲＥＳＯ２ＲＤもしくは−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲＥ）２で置換されているＣ１〜８脂肪族、から選択され、ここで、ＲＤの各出現は、Ｃ１〜６脂肪族であり、そしてＲＥの各出現は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢまたは−ＳＯ２ＲＢである；あるいは同じ窒素原子上の２個のＲＥは、該窒素原子と一緒になって、５員〜８員の芳香環または非芳香環を形成し、該５員〜８員の芳香環または非芳香環は、該窒素原子に加えて、０個〜２個の環ヘテロ原子を有し、該環ヘテロ原子は、Ｎ、ＯまたはＳから選択され；
Ｗは、−Ｒ８、Ｖ−Ｒ８、Ｌ１−Ｒ７、Ｖ−Ｌ１−Ｒ７、Ｌ１−Ｖ−Ｒ８またはＬ１−Ｖ−Ｌ２−Ｒ７であり；ここで：
Ｌ１およびＬ２は、それぞれ独立に、必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり；
Ｖは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＮＲＥ−、−ＮＲＥＣ（Ｏ）−、−ＮＲＥＣＯ２、−ＮＲＥＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）−、−ＮＲＥＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−または−ＯＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−Ｎ（ＲＦ）２、−ＣＮ、−ＯＲＧ、−Ｃ（Ｏ）ＲＧ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＲＧ、−ＳＲＧ、−Ｓ（Ｏ）ＲＧ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＧ、−Ｎ（ＲＥ）Ｃ（Ｏ）ＲＧ、−Ｎ（ＲＥ）ＣＯ２ＲＧ、−Ｎ（ＲＥ）ＳＯ２ＲＧ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＦ）２、−ＳＯ２Ｎ（ＲＦ）２、−Ｎ（ＲＥ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＦ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＦまたは必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜１０脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、３員〜１４員ヘテロシクリルまたは５員〜１４員ヘテロアリールから選択され、ここで、ＲＦの各出現は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、３員〜１４員ヘテロシクリル、５員〜１４員ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢまたは−ＳＯ２ＲＢであるか；あるいは同じ窒素原子上の２個のＲＦは、窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換された５員〜８員の芳香環または非芳香環を形成し、該必要に応じて置換された５員〜８員の芳香環または非芳香環は、該窒素原子に加えて、０個〜２個の環ヘテロ原子を有し、該環ヘテロ原子は、Ｎ、ＯまたはＳから選択され；そしてＲＧの各出現は、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、３員〜１４員ヘテロシクリル、または５員〜１４員ヘテロアリールであり；
Ｒ８は、必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜１０脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、３員〜１４員ヘテロシクリルまたは５員〜１４員ヘテロアリールから選択され；
Ｑは、結合、ＣＨ２またはＣ（＝Ｏ）であり；
Ｃｙ２は、Ｃ６〜１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール環、または５員〜１０員ヘテロシクリル環であり、ここで、各環は、必要に応じて、Ｒ９の１個〜３個の独立の出現およびＲ１０の１個の出現で置換されており、
ここで、Ｒ９の各出現は、独立に、Ｃ１〜４脂肪族、−Ｎ（ＲＢ）２、ハロ、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ−、Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ２ＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、または必要に応じて以下：−Ｎ（ＲＢ）２、ハロ、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＣ、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ２ＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２または−ＯＣ（Ｏ）ＲＡで置換されているＣ１〜４脂肪族、から選択され、そして
Ｒ１０は、フェニル、または５員〜６員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環から選択される、
方法。
【請求項２１】
前記炎症性疾患が、慢性関節リウマチ、喘息、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患または多発性硬化症である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記炎症性疾患が、慢性関節リウマチである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
生体試料または患者におけるＰＫＣ−シータ活性を阻害する方法であって、該方法は、式Ｉの化合物：
【化２２】
2007517895.tif 000412
またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的組成物を、該患者に投与するか該生体試料と接触させる工程を包含し、ここで：
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ３〜５シクロアルキルであり；
Ｒ３は、ＨまたはＦであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、−ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡまたは−Ｎ（ＲＡ）２であるか；あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し；ここで、ＲＡの各出現は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ３〜５シクロアルキルであり；
環Ａは、必要に応じて、Ｒ５の１個または２個の独立の出現で置換されており、ここで、各Ｒ５は、独立に、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＮ、−ＯＲＢ、−ＳＲＣ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＢ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣＯ２ＲＣ、−ＣＯ２ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＣ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲＢＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＳＯ２ＲＣ、または必要に応じて以下：ハロ、−ＣＮ、−ＯＲＢ、−ＳＲＣ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＢ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣＯ２ＲＣ、−ＣＯ２ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＣ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲＢＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２もしくは−ＮＲＢＳＯ２ＲＣで置換されているＣ１〜４脂肪族、から選択され、ここで、ＲＢの各出現は、独立に、ＨまたはＣ１〜４脂肪族であり；あるいは同じ窒素原子上の２個のＲＢは、該窒素原子と一緒になって、５員〜８員の芳香環または非芳香環を形成し、該５員〜８員の芳香環または非芳香環は、該窒素原子に加えて、０個〜２個の環ヘテロ原子を有し、該環ヘテロ原子は、Ｎ、ＯまたはＳから選択され；そしてＲＣの各出現は、独立に、Ｃ１〜４脂肪族であり；
Ｃｙ１は、以下：
ａ）６員のアリール環またはヘテロアリール環であって、該環のメタ位またはパラ位にて、Ｗの１個の出現で置換されている、６員のアリール環またはヘテロアリール環；あるいは
ｂ）Ｗの１個の出現で置換されている５員ヘテロアリール環；
から選択され、
ここで、Ｃｙ１は、必要に応じて、さらに、Ｒ６の１個〜３個の独立の出現で置換されており、ここで、Ｒ６の各出現は、独立に、−ハロ、Ｃ１〜８脂肪族、−ＣＮ、−ＯＲＢ、−ＳＲＤ、−Ｎ（ＲＥ）２、−ＮＲＥＣ（Ｏ）ＲＢ、−ＮＲＥＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＥ）２、−ＮＲＥＣＯ２ＲＤ、−ＣＯ２ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＥ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＥ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＥ）２、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、−ＮＲＥＳＯ２Ｎ（ＲＥ）２、−ＮＲＥＳＯ２ＲＤ、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲＥ）２、または必要に応じて以下：ハロ、−ＣＮ、−ＯＲＢ、−ＳＲＤ、−Ｎ（ＲＥ）２、−ＮＲＥＣ（Ｏ）ＲＢ、−ＮＲＥＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＥ）２、−ＮＲＥＣＯ２ＲＤ、−ＣＯ２ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＥ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＥ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＥ）２、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、−ＮＲＥＳＯ２Ｎ（ＲＥ）２、−ＮＲＥＳＯ２ＲＤもしくは−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲＥ）２で置換されているＣ１〜８脂肪族、から選択され、ここで、ＲＤの各出現は、Ｃ１〜６脂肪族であり、そしてＲＥの各出現は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢまたは−ＳＯ２ＲＢであるか；あるいは同じ窒素原子上の２個のＲＥは、該窒素原子と一緒になって、５員〜８員の香環または非芳香環を形成し、該５員〜８員の芳香環または非芳香環は、該窒素原子に加えて、０個〜２個の環ヘテロ原子を有し、該環ヘテロ原子は、Ｎ、ＯまたはＳから選択され；
Ｗは、−Ｒ８、Ｖ−Ｒ８、Ｌ１−Ｒ７、Ｖ−Ｌ１−Ｒ７、Ｌ１−Ｖ−Ｒ８またはＬ１−Ｖ−Ｌ２−Ｒ７であり；ここで：
Ｌ１およびＬ２は、それぞれ独立に、必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり；
Ｖは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＮＲＥ−、−ＮＲＥＣ（Ｏ）−、−ＮＲＥＣＯ２、−ＮＲＥＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）−、−ＮＲＥＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−または−ＯＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−Ｎ（ＲＦ）２、−ＣＮ、−ＯＲＧ、−Ｃ（Ｏ）ＲＧ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＲＧ、−ＳＲＧ、−Ｓ（Ｏ）ＲＧ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＧ、−Ｎ（ＲＥ）Ｃ（Ｏ）ＲＧ、−Ｎ（ＲＥ）ＣＯ２ＲＧ、−Ｎ（ＲＥ）ＳＯ２ＲＧ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＦ）２、−ＳＯ２Ｎ（ＲＦ）２、−Ｎ（ＲＥ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＦ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＦまたは必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜１０脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、３員〜１４員ヘテロシクリルまたは５員〜１４員ヘテロアリールから選択され、ここで、ＲＦの各出現は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、３員〜１４員ヘテロシクリル、５員〜１４員ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢまたは−ＳＯ２ＲＢであり；あるいは同じ炭素原子上の２個のＲＦは、該窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換された５員〜８員の芳香環または非芳香環を形成し、該必要に応じて置換された５員〜８員の芳香環または非芳香環は、該窒素原子に加えて、０個〜２個の環ヘテロ原子を有し、該環ヘテロ原子は、Ｎ、ＯまたはＳから選択され；そしてＲＧの各出現は、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、３員〜１４員ヘテロシクリル、または５員〜１４員ヘテロアリールであり；
Ｒ８は、必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜１０脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、３員〜１４員ヘテロシクリルまたは５員〜１４員ヘテロアリールから選択され；
Ｑは、結合、ＣＨ２またはＣ（＝Ｏ）であり；
Ｃｙ２は、Ｃ６〜１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール環、または５員〜１０員ヘテロシクリル環であり、ここで、各環は、必要に応じて、Ｒ９の１個〜３個の独立の出現およびＲ１０の１個の出現で置換されており、
ここで、Ｒ９の各出現は、独立に、Ｃ１〜４脂肪族、−Ｎ（ＲＢ）２、ハロ、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ−、Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ２ＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、または必要に応じて以下：−Ｎ（ＲＢ）２、ハロ、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＣ、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ２ＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２もしくは−ＯＣ（Ｏ）ＲＡで置換されているＣ１〜４脂肪族、から選択され、そして
Ｒ１０は、フェニル、または５員〜６員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環から選択される、
方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（優先権の情報）
本願は、米国仮特許出願第６０／５３４，８９８号（２００４年１月８日に出願された、発明の名称「炎症疾患を処置するのに有用な２−（アミノ置換）−４−アリールピリミジンおよび関連化合物」）から、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づいて、優先権を主張しており、その全内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
タンパク質キナーゼＣファミリーは、１２種の関連イソ酵素から構成されるセリン／スレオニンキナーゼの一群である。これらのキナーゼは、広範囲の組織および細胞型で発現される。タンパク質キナーゼＣのＰＫＣ−シータアイソフォームは、Ｔリンパ球において選択的に発現され、そして成熟Ｔ細胞のＴ細胞抗原レセプタ（ＴＣＲ）誘発活性化、およびその後のサイトカイン（例えば、ＩＬ−２）の放出およびＴ細胞増殖において、重要な役割を果たす（非特許文献１）。
【０００３】
免疫応答を調節する際にＴ細胞が重要な役割を果たすことは、十分に立証されている（非特許文献２）。Ｔ細胞の活性化は、しばしば、種々の免疫障害における開始事象である。ＴＣＲの活性化に続いて、Ｔ細胞活性化に必要なカルシウムの流入が存在すると考えられている。活性化すると、Ｔ細胞は、サイトカイン（ＩＬ−２を含めて）を産生し、これは、細胞の増殖、分化およびエフェクター機能を引き起こす。ＩＬ−２のインヒビターを使う臨床研究により、Ｔ細胞の活性化および増殖の妨害は、インビボでの免疫応答を効果的に抑制することが示されている（非特許文献３）。従って、Ｔリンパ球の活性化とその後のサイトカインの産生を阻害する薬剤は、治療上、免疫抑制が必要な患者における免疫応答を選択的に抑制するのに有用であり、従って、自己免疫疾患および炎症疾患のような免疫障害を処置する際に有用である。
【０００４】
さらに、ＰＫＣ−シータの活性化は、骨格筋におけるインシュリン耐性に役割を果たすことが示されており、従って、ＰＫＣ−シータのインヒビターはまた、ＩＩ型糖尿病を処置するのに有用であり得る（非特許文献４）。ＰＫＣ−シータの活性化はまた、白血病に関係しており、それゆえ、ＰＫＣ−シータのインヒビターは、白血病を処置するのに有用であり得る（非特許文献５）。
【非特許文献１】ＩｓａｋｏｖおよびＡｌｔｍａｎ、「Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」、２００２年、第２０巻、ｐ．７６１−９４
【非特許文献２】ＰｏｗｒｉｅおよびＣｏｆｆｍａｎ、「Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ」、１９９３年、第１４巻、ｐ．２７０
【非特許文献３】Ｗａｌｄｍａｎｎ、「Ｉｍｍｎｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ」、１９９３年、第１４巻、ｐ．２６４
【非特許文献４】Ｍ．Ｅ．Ｇｒｉｆｆｅｎら、「Ｄｉａｂｅｔｅｓ」、１９９９年、第４８巻、ｐ．１２７０
【非特許文献５】ＶｉｌｌａｌｂａおよびＡｌｔｍａｎ、「Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ」、２００２年、第２巻、ｐ．１２５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
依然として、ＰＫＣ−シータの活性化に関連した多数の疾患および障害に有効な治療剤を開発する必要がある。従って、ＰＫＣ−シータのインヒビターとして（それゆえ、ＰＫＣ−シータの活性化に関連した疾患および障害を処置する際に）有用な安全かつ有効な化合物を提供することは、有益となる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、ＰＫＣ−シータを阻害する化合物を提供する。ＰＫＣ−シータ関連障害（炎症疾患（例えば、慢性関節リウマチ）を含めて）を処置する方法もまた提供される。本発明の化合物は、式Ｉにより表わされるか、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である：
【０００７】
【化２３】
2007517895.tif 000003
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ、Ｃｙ１およびＣｙ２は、本明細書中にて、一般的に、またはサブセットで記述されている。
【０００８】
本発明の他の実施態様では、薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤と本明細書中で開示した化合物とを含有する薬学的組成物が提供される。これらの薬学的組成物は、例えば、以下を含めた（しかし、これらに限定されない）炎症障害および疾患ならびにアレルギー障害および疾患を有する被験体を処置する治療で、使用できる：喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、全身性過敏症または過敏性応答、薬物アレルギー（例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対するもの）、昆虫刺傷アレルギーおよび皮膚疾患（例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、蕁麻疹）、慢性関節リウマチ、変形性関節症、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病、回腸炎、セリアック病、非熱帯性スプルー、腸炎、血清反応陰性関節症関連腸疾患、微視的またはコラーゲン性大腸炎、好酸球性胃腸炎、直腸結腸切除および回腸盲腸吻合後に生じる嚢炎、皮膚の障害［例えば、乾癬、紅斑、掻痒症および座瘡］、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年型糖尿病、糸球体腎炎および他の腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病および移植片拒絶（同種移植片拒絶または対宿主移植片病を含めて）、卒中、心虚血、乳腺炎（乳腺）、膣炎、胆嚢炎、胆管炎または胆管周囲炎（肝臓の胆管および周辺組織）、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、間質性線維症を生じる肺の慢性炎症疾患（例えば、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、特発性肺線維症、慢性関節リウマチ関連ＩＬＤ、または他の自己免疫状態）、過敏性肺炎、コラーゲン疾患、サルコイドーシス、血管炎（例えば、壊死性血管炎、皮膚血管炎および過敏性血管炎）、脊椎関節症、強皮症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄および筋炎（多発性筋炎、皮膚筋炎を含めて）、膵炎およびインシュリン依存性真性糖尿病。
【０００９】
他の実施態様では、本発明は、（ａ）被験体または（ｂ）生体試料において、ＰＫＣシータ活性を阻害する方法を提供する；この方法は、本明細書中で記述した化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または組成物を、上記被験体に投与するか上記生体試料と接触させる工程を包含する。
【００１０】
本発明の方法の他の実施態様は、ＰＫＣ−シータ媒介性の状態または疾患を有する被験体（例えば、喘息を有する被験体）を処置する方法である。この方法は、この被験体に、本明細書中で開示したＰＫＣ−シータインヒビターの有効量を投与する工程を包含する。
【００１１】
本発明のさらに他の実施態様は、ＰＫＣ−シータ媒介性の状態または疾患を有する被験体を処置するための医薬を製造するための、開示されたＰＫＣ−シータインヒビターのうちの１種の使用である。この医薬は、このＰＫＣ−シータインヒビターの有効量を含有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
（発明の説明）
（１．本発明の化合物の一般的な記述）
本発明は、式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する：
【００１３】
【化２４】
2007517895.tif 000004
ここで：
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ３〜５シクロアルキルであり；
Ｒ３は、ＨまたはＦであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、−ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡまたは−Ｎ（ＲＡ）２であるか；あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し；ここで、ＲＡの各出現は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ３〜５シクロアルキルであり；
環Ａは、必要に応じて、Ｒ５の１個または２個の独立の出現で置換されており、ここで、各Ｒ５は、独立に、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＮ、−ＯＲＢ、−ＳＲＣ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＢ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣＯ２ＲＣ、−ＣＯ２ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＣ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲＢＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＳＯ２ＲＣ、または必要に応じて以下：ハロ、−ＣＮ、−ＯＲＢ、−ＳＲＣ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＢ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣＯ２ＲＣ、−ＣＯ２ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＣ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲＢＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２または−ＮＲＢＳＯ２ＲＣで置換されているＣ１〜４脂肪族、から選択され、ここで、ＲＢの各出現は、独立に、ＨまたはＣ１〜４脂肪族であるか；あるいは同じ窒素原子上の２個のＲＢは、この窒素原子と一緒になって、５員〜８員の芳香環または非芳香環を形成し、この５員〜８員の芳香環または非芳香環は、この窒素原子に加えて、０個〜２個の環ヘテロ原子を有し、この環ヘテロ原子は、Ｎ、ＯまたはＳから選択され；そしてＲＣの各出現は、独立に、Ｃ１〜４脂肪族であり；
Ｃｙ１は、以下：
ａ）６員のアリール環またはヘテロアリール環であって、環のメタ位またはパラ位にて、Ｗの１個の出現で置換されている、６員のアリール環またはヘテロアリール環；あるいは
ｂ）Ｗの１個の出現で置換されている、５員ヘテロアリール環；
から選択され、
ここで、Ｃｙ１は、必要に応じて、さらに、Ｒ６の１個〜３個の独立の出現で置換されており、ここで、Ｒ６の各出現は、独立に、−ハロ、Ｃ１〜８脂肪族、−ＣＮ、−ＯＲＢ、−ＳＲＤ、−Ｎ（ＲＥ）２、−ＮＲＥＣ（Ｏ）ＲＢ、−ＮＲＥＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＥ）２、−ＮＲＥＣＯ２ＲＤ、−ＣＯ２ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＥ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＥ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＥ）２、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、−ＮＲＥＳＯ２Ｎ（ＲＥ）２、−ＮＲＥＳＯ２ＲＤ、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲＥ）２または必要に応じて以下：ハロ、−ＣＮ、−ＯＲＢ、−ＳＲＤ、−Ｎ（ＲＥ）２、−ＮＲＥＣ（Ｏ）ＲＢ、−ＮＲＥＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＥ）２、−ＮＲＥＣＯ２ＲＤ、−ＣＯ２ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＥ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＥ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＥ）２、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、−ＮＲＥＳＯ２Ｎ（ＲＥ）２、−ＮＲＥＳＯ２ＲＤもしくは−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲＥ）２で置換されているＣ１〜８脂肪族、から選択され、ここで、ＲＤの各出現は、Ｃ１〜６脂肪族であり、そしてＲＥの各出現は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢまたは−ＳＯ２ＲＢであるか；あるいは同じ窒素原子上の２個のＲＥは、この窒素原子と一緒になって、５員〜８員の芳香環または非芳香環を形成し、この５員〜８員の芳香環または非芳香環は、この窒素原子に加えて、０個〜２個の環ヘテロ原子を有し、この環ヘテロ原子は、Ｎ、ＯまたはＳから選択され；
Ｗは、−Ｒ８、Ｖ−Ｒ８、Ｌ１−Ｒ７、Ｖ−Ｌ１−Ｒ７、Ｌ１−Ｖ−Ｒ８またはＬ１−Ｖ−Ｌ２−Ｒ７である；ここで：
Ｌ１およびＬ２は、それぞれ独立に、必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり；
Ｖは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＮＲＥ−、−ＮＲＥＣ（Ｏ）−、−ＮＲＥＣＯ２、−ＮＲＥＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）−、−ＮＲＥＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−または−ＯＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−Ｎ（ＲＦ）２、−ＣＮ、−ＯＲＧ、−Ｃ（Ｏ）ＲＧ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＲＧ、−ＳＲＧ、−Ｓ（Ｏ）ＲＧ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＧ、−Ｎ（ＲＥ）Ｃ（Ｏ）ＲＧ、−Ｎ（ＲＥ）ＣＯ２ＲＧ、−Ｎ（ＲＥ）ＳＯ２ＲＧ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＦ）２、−ＳＯ２Ｎ（ＲＦ）２、−Ｎ（ＲＥ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＦ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＦまたは必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜１０脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、３員〜１４員ヘテロシクリルまたは５員〜１４員ヘテロアリールから選択され、ここで、ＲＦの各出現は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、３員〜１４員ヘテロシクリル、５員〜１４員ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢまたは−ＳＯ２ＲＢであるか；あるいは同じ窒素原子上の２個のＲＦは、この窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換された５員〜８員の芳香環または非芳香環を形成し、この必要に応じて置換された５員〜８員の芳香環または非芳香環は、この窒素原子に加えて、０個〜２個の環ヘテロ原子を有し、この環ヘテロ原子は、Ｎ、ＯまたはＳから選択され；そしてＲＧの各出現は、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、３員〜１４員ヘテロシクリル、または５員〜１４員ヘテロアリールであり；
Ｒ８は、必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜１０脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、３員〜１４員ヘテロシクリルまたは５員〜１４員ヘテロアリールから選択され；
Ｑは、結合、ＣＨ２またはＣ（＝Ｏ）であり；
Ｃｙ２は、Ｃ６〜１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール環、または５員〜１０員ヘテロシクリル環であり、ここで、各環は、必要に応じて、Ｒ９の１個〜３個の独立の出現およびＲ１０の１個の出現で置換されており、
ここで、Ｒ９の各出現は、独立に、Ｃ１〜４脂肪族、−Ｎ（ＲＢ）２、ハロ、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ−、Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ２ＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、または必要に応じて以下：−Ｎ（ＲＢ）２、ハロ、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＣ、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ２ＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２もしくは−ＯＣ（Ｏ）ＲＡで置換されているＣ１〜４脂肪族から選択され、そして
Ｒ１０は、フェニル、または５員〜６員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環から選択される。
【００１４】
特定の実施態様では、式Ｉの化合物は、以下の制限の１つまたはそれ以上、または全部を受ける：
１）Ｃｙ１がメタ位においてＷで置換されたフェニルであるとき：
ａ）Ｗが−ＯＭｅであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、水素であり、そしてＱは、結合であるとき、環Ａが、さらに、Ｒ５で置換されているとき、Ｒ５は、−ＣＦ３または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２以外の基である；そして
ｂ）Ｗが−ＯＭｅであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ、水素であり、そしてＱが、−ＣＨ２−であるとき、Ｃｙ２は、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル以外である；
２）Ｃｙ１がパラ位においてＷで置換されたフェニルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ、水素であるとき：
ａ）Ｑが結合であるとき、Ｗは、以下のもの以外である：
ｉ）−ＣＯＮＨ２；
ｉｉ）−ＣＯＮＨＲ８であって、ここで、Ｒ８は、必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、フェニル、−アルキルフェニル、アルキルまたは−アルキル複素環から選択される、−ＣＯＮＨＲ８；
ｉｉｉ）−ＣＦ３；
ｉｖ）−ＳＯ２Ｍｅ；
ｖ）−ＮＨ２；
ｖｉ）−ｔＢｕ；
ｖｉｉ）Ｃｙ２がモルホリンであるとき、−ＣＯ２Ｈ；
ｖｉｉｉ）Ｃｙ２がインドールであるとき、−Ｏ（フェニル）；および
ｉｘ）−ＯＭｅ；
ｂ）Ｑが−ＣＨ２−であるとき、Ｗは、以下のもの以外である：
ｉ）Ｃｙ２が、必要に応じて置換されたイミダゾールのまたはベンゾイミダゾールであるとき、−ＣＯＮＨ２；
ｉｉ）−ＣＯＮＨＲ８であって、ここで、Ｒ８は、必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、フェニル、−アルキルフェニルまたは−アルキル複素環から選択される、−ＣＯＮＨＲ８；
ｉｉｉ）−ＣＦ３；
ｉｖ）−ＳＯ２Ｍｅ；
ｖ）Ｃｙ２は、５員〜１０員ヘテロシクリル環であるとき、−ＯＨ；
ｖｉ）Ｃｙ２が５員〜１０員ヘテロシクリル環であるとき、ｔＢｕ；および
ｖｉｉ）−ＯＭｅ；そして
３）Ｃｙ１が５員ヘテロアリール環であるとき：
ａ）Ｃｙ１がイソオキサゾールであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ、水素であり、Ｑが結合であり、そしてＷがｐ−フルオロ−フェニルであるとき、Ｃｙ２は、ピリジルまたはＮ−ピロリジニル以外の基である；
ｂ）Ｃｙ１がトリアゾリルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ、水素であり、Ｑが結合であり、そしてＷが−（ＣＨ２）２Ｎ（シクロペンチル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２（ナフチル）であるとき、Ｃｙ２は、Ｎ−ピペリジニル以外の基である；
ｃ）Ｃｙ１がイミダゾリル、であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ、水素であり、Ｑが結合であり、そしてＷがメタ−ＣＦ３−フェニルであるとき、Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３以外の基である；そして
ｄ）Ｃｙ１がイミダゾール−５−イルであり、そしてＷがパラ−フルオロ−フェニルであるとき、Ｒ６は、シクロヘキシル以外の基である。
【００１５】
（２．化合物および定義）
本発明の化合物には、上で一般的に記述したものが挙げられ、さらに、本明細書中で開示したクラス、下位分類および種により例示される。本明細書中で使用する場合、以下の定義は、特に明記しない限り、適用される。本発明の目的のために、化学元素は、ｔｈｅ  Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ．に従って、同定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１で記述されている。
【００１６】
本明細書中で使用する場合、「脂肪族」または「脂肪族基」との用語は、直鎖状（すなわち、分枝していない）または分枝状の置換または非置換炭化水素鎖（これは、完全に飽和しているか、または１つ以上の不飽和単位を含有する）または単環式炭化水素または二環式炭化水素（これは、完全に飽和しているか、または１つ以上の不飽和単位を含有する）であるが、芳香族ではなく（これはまた、本明細書中にて、「炭素環式」、「脂環式」、「シクロアルキル」または「シクロアルケニル」とも呼ばれる）。例えば、適当な脂肪族基には、置換または非置換の直鎖状、分枝状または環状のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基およびそれらの混成体（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられる。特に明記しない限り、種々の実施態様では、脂肪族基は、１個〜２０個、１個〜１５個、１個〜１２個、１個〜１０個、１個〜８個、１個〜６個、１個〜４個または１個〜３個の炭素原子を有する。
【００１７】
「脂環式」、「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」または「炭素環式」との用語は、単独で、またはそれより大きい部分の一部として、３員〜約１４員を有する飽和または部分不飽和の環状脂肪族環系をいい、ここで、この脂肪族環系は、必要に応じて、置換されている。脂環式基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニルおよびシクロオクタジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様では、このシクロアルキルは、３個〜６個の炭素を有する。「脂環式」、「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」または「炭素環式」との用語はまた、１つ以上の芳香環または非芳香環に縮合された脂肪族環（例えば、デカヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチル）が挙げられ、ここで、そのラジカルまたは結合点は、この脂肪族環上にある。
【００１８】
本明細書中で使用する場合、「アルコキシ」または「チオアルキル」との用語は、酸素（「アルコキシ」）またはイオウ（「チオアルキル」）原子を介して炭素主鎖に結合したアルキル基（これは、先に定義した）をいう。
【００１９】
「ハロ脂肪族」、「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」との用語は、場合によっては、１つ以上のハロゲン原子で置換され得る脂肪族、アルキル、アルケニルまたはアルコキシ基をいう。本明細書中で使用する場合、「ハロゲン」または「ハロ」との用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。特に明記しない限り、「アルキル」、「アルケニル」および「アルコキシ」との用語は、ハロアルキル基、ハロアルケニル基およびハロアルコキシ基を含み、これらには、特に、１個〜５個のフッ素原子を有するものが挙げられる。例として、「Ｃ１〜３脂肪族」および「Ｃ１〜３アルキル」との用語は、それらの範囲内にて、トリフルオロメチル基およびペンタフルオロエチル基を含む。
【００２０】
「ヘテロ原子」との用語は、１種またはそれ以上の酸素、イオウ、窒素、リンまたはケイ素（窒素、イオウ、リンまたはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態；複素環の置換可能窒素（例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中の場合）、ＮＨ（ピロリジニル中の場合）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニル中の場合）を含めて）を意味する。
【００２１】
「アリール」および「ａｒ−」との用語は、単独で、またはそれより大きい部分の一部として（例えば、「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」）使用されるが、１個〜３個の芳香環を含むＣ６〜Ｃ１４芳香族部分をいい、これらは、必要に応じて、置換されている。好ましくは、このアリール基は、Ｃ６〜１０アリール基である。アリール基には、フェニル、ナフチルおよびアントラセニルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で使用する場合、「アリール」との用語はまた、芳香環が１つ以上のヘテロアリール環、脂環式環またはヘテロシクリル環に縮合された基を含み、ここで、そのラジカルまたは結合点は、この芳香環上にある。このような縮合環系の非限定的な例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、フルオレニル、インダニル、フェナントリジニル、テトラヒドロナフチル、インドリニル、フェノキサジニル、ベンゾジオキサニルおよびベンゾジオキソリルが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、単環式、二環式、三環式または多環式、好ましくは、単環式、二環式または三環式、さらに好ましくは、単環式または二環式であり得る。「アリール」との用語は、「アリール基」、「アリール環」および「芳香環」との用語と交換可能に使用され得る。
【００２２】
「アラルキル」基または「アリールアルキル」基は、アルキル基に共有結合されたアリール基を含み、それらのいずれかは、独立に、必要に応じて、置換されている。好ましくは、このアラルキル基は、Ｃ６〜１０アリール（Ｃ１〜６）アルキルであり、これらは、ベンジル、フェネチルおよびナフチルメチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
「ヘテロアリール」および「ヘテロアル−」との用語は、単独で、またはそれより大きい部分の一部として（例えば、ヘテロアラルキルまたは「ヘテロアラルコキシ」）使用され、５個〜１４個の環原子、好ましくは、５個、６個、９個または１０個の環原子を有する基をいう；これは、環アレイにおいて共有された６個、１０個または１４個のπ電子を有する；これはまた、炭素原子に加えて、１個〜４個のヘテロ原子を有する。「ヘテロ原子」との用語は、窒素、酸素またはイオウをいい、これは、窒素またはイオウの任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。ヘテロアリール基には、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニルおよびプテリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で使用する場合、「ヘテロアリール」および「ヘテロアル−」との用語はまた、ヘテロ芳香環が１つ以上のアリール環、脂環式環またはヘテロシクリル環に縮合された基を含み、ここで、そのラジカルまたは結合点は、このヘテロ芳香環上にある。非限定的な例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式または多環式、好ましくは、単環式、二環式または三環式、さらに好ましくは、単環式または二環式であり得る。「ヘテロアリール」との用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、および「ヘテロ芳香族」との用語と交換可能に使用され得、これらの用語のいずれも、必要に応じて置換された環を含む。「ヘテロアラルキル」との用語は、ヘテロアリールで置換されたアルキル基を意味し、ここで、そのアルキルおよびヘテロアリール部分は、独立に、必要に応じて、置換されている。
【００２４】
本明細書中で使用する「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」および「複素環式環」との用語は、交換可能に使用され、そして５員〜７員の単環式または７員〜１０員の二環式複素環式部分をいい、これは、飽和または部分不飽和のいずれかであり、そして炭素原子に加えて、１つ以上、好ましくは、１個〜４個のヘテロ原子（これは、上記で定義した）を有する。複素環の環原子に関連して使用されるとき、「窒素」との用語は、置換された窒素を含む。例として、酸素、イオウまたは窒素から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和環では、その窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中の場合）、ＮＨ（ピロリジニル中の場合）または＋ＮＲ（Ｎ−置換ピロリジニル中の場合）であり得る。
【００２５】
複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子において、安定な構造を生じるそのペンダント基に結合でき、この環原子のいずれも、必要に応じて、置換できる。このような飽和または部分不飽和の複素環式ラジカルの例には、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニルおよびキヌクリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」および「複素環式ラジカル」との用語は、本明細書中では、交換可能に使用され、また、ヘテロシクリル環が１つ以上のアリール環、ヘテロアリール環または脂環式環（例えば、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロキノリニル）に縮合された基を含み、ここで、そのラジカルまたは結合点は、このヘテロシクリル環上にあり得る。ヘテロシクリル基は、単環式、二環式、三環式または多環式、好ましくは、単環式、二環式または三環式、さらに好ましくは、単環式または二環式であり得る。「ヘテロシクリルアルキル」との用語は、ヘテロシクリルで置換されたアルキル基をいい、ここで、そのアルキル部分およびヘテロシクリル部分は、独立に、必要に応じて、置換されている。
【００２６】
本明細書中で使用する場合、「部分不飽和」との用語は、環原子間に少なくとも１個の二重結合または三重結合を含む環部分をいう。「部分不飽和」との用語は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図されるが、アリールまたはヘテロアリール部分（これらは、本明細書中で定義した）を含むことを意図されない。
【００２７】
「アルキレン」との用語は、二価アルキル基を意味する。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここで、ｎは、正の整数、好ましくは、１〜６、１〜４、１〜３、１〜２、または２〜３である。置換アルキレン鎖は、１つ以上のメチレン水素原子を置換基で置き換えたポリメチレン基である。適当な置換基には、置換脂肪族基について下記されたものが挙げられる。
【００２８】
アルキレン鎖はまた、必要に応じて、官能基で置換できる。内部メチレン単位を官能基で置き換えるとき、アルキレン鎖は、官能基で「置換」される。適当な「置換する官能基」の例は、本明細書および特許請求の範囲にて、記述されている。
【００２９】
本明細書中で使用する場合、「置換された」との用語は、その置換が安定な化合物または化学的に実現可能な化合物を生じるという条件で、指定した部分の１つ以上の水素が置き換えられることを意味する。安定な化合物または化学的に実現可能な化合物とは、約−８０℃〜約＋４０℃の温度で、水分なしで、または化学的に反応性の条件で、少なくとも１週間保持したとき、化学構造が実質的に変化しないもの、または患者に治療的または予防的に投与するのに有用であるように十分に長くその完全性を維持する化合物である。本明細書中で使用する場合、「１つ以上の置換基」との語句は、安定性および化学的実現可能性の上記条件を満たすという条件で、１個から、利用可能な結合部位の数に基づいて可能な置換基の最大数までに等しい、置換基の数を意味する。
【００３０】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含めて）基またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含めて）基は、１つ以上の置換基を含有し得、それゆえ、「必要に応じて置換され」得る。上記および本明細書中で定義した置換基に加えて、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適当な置換基は、以下をまた含み、そして一般に以下から選択される：ハロゲン；−ＲＯ；−ＯＲＯ；−ＳＲＯ；必要に応じてＲＯで置換したフェニル（Ｐｈ）；必要に応じてＲＯで置換した−Ｏ（Ｐｈ）；必要に応じてＲＯで置換した−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；必要に応じてＲＯで置換した−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＣ（Ｓ）ＲＯ；−ＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣ（Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣＯ２ＲＯ；−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＮＲＯＣＯ２ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−ＣＯ２ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｓ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲＯ）ＲＯ；−Ｃ（ＮＯＲＯ）ＲＯ；−Ｓ（Ｏ）２ＲＯ；−Ｓ（Ｏ）３ＲＯ；−ＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２；−Ｓ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＳＯ２ＲＯ；−Ｎ（ＯＲＯ）ＲＯ；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲＯ）２；−Ｐ（Ｏ）２ＲＯ；−ＰＯ（ＲＯ）２；−ＯＰＯ（ＲＯ）２；−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）ＲＯ；必要に応じてＲＯで置換したフェニル（Ｐｈ）；必要に応じてＲＯで置換した−Ｏ（Ｐｈ）；必要に応じてＲＯで置換した−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；あるいは必要に応じてＲＯで置換した−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；ここで、ＲＯの各出現は、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、非置換５員〜６員のヘテロアリールまたは複素環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）または−ＣＨ２（Ｐｈ）、または上記定義にもかかわらず、ＲＯの２個の独立の出現は、同じ置換基または異なる置換基上にて、それらの介在原子と一緒になって、必要に応じて置換された３員〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式または二環式の環を形成し、この環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素またはイオウから選択される。
【００３１】
上でおよび本明細書中で定義した置換基に加えて、ＲＯの脂肪族基上の適当な置換基はまた、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族を含み、そしてそれらから一般に選択される。ここで、ＲＯの前述のＣ１〜４脂肪族基の各々は、非置換である。
【００３２】
脂肪族基またはヘテロ脂肪族基または非芳香族複素環式環は、１つ以上の置換基を含有し得、それゆえ、「必要に応じて置換され」得る。上でまたは本明細書中で定義していなければ、脂肪族基またはヘテロ脂肪族基または非芳香族複素環の飽和炭素上の適当な置換基は、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素について上で列挙したものから選択され、さらに、以下が挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）または＝ＮＲ＊であって、ここで、各Ｒ＊は、独立に、水素、または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から選択される。
【００３３】
上でおよび本明細書中で定義した置換基に加えて、非芳香族複素環の窒素上の任意の置換基は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋１）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋をまた含み、そして一般に、これらから選択される；ここで、Ｒ＋は、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；あるいは非置換５員〜６員のヘテロアリールまたは複素環（これは、１個〜４個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素またはイオウから選択される）、または上記定義にもかかわらず、Ｒ＋の２個の別個の出現は、同じ置換基または異なる置換基上にて、介在原子と一緒になって、必要に応じて置換された３員〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式または二環式の環を形成し、この環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素またはイオウから選択される。
【００３４】
上でおよび本明細書中で定義した置換基に加えて、Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環上の任意の置換基はまた、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）を含み、そしてそれらから一般に選択される。ここで、Ｒ＋の前述のＣ１〜４脂肪族基の各々は、非置換である。
【００３５】
上で詳述したように、いくつかの実施態様では、ＲＯ（またはＲ＋、または本明細書および特許請求の範囲で同様に定義した他の変数）は、その介在原子と一緒になって、必要に応じて置換された３員〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式または二環式の環を形成し、この環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素またはイオウから選択される。
【００３６】
ＲＯ（またはＲ＋、または本明細書および特許請求の範囲で同様に定義した他の変数）の２個の別個の出現が、その介在原子と一緒になるとき、形成される例示的な環には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ａ）同じ原子に結合するＲＯ（またはＲ＋、または本明細書および特許請求の範囲で同様に定義した他の変数）の２個の独立の出現は、その原子と一緒になって、環、例えば、Ｎ（ＲＯ）２を形成し、ここで、ＲＯの両方の出現は、窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基またはモルホリン−４−イル基を形成する；ｂ）異なる原子に結合するＲＯ（またはＲ＋、または本明細書および請求の範囲で同様に定義した他の変数）の２個の独立の出現例は、これらの原子の両方と一緒になって、環を形成し、例えば、ここで、フェニル基は、ＯＲＯの２個の出現で置換されており、
【００３７】
【化２５】
2007517895.tif 000005
ＲＯのこれらの２個の出現例は、それらが結合する酸素原子と一緒になって、以下の縮合６員酸素含有環を形成する：
【００３８】
【化２６】
2007517895.tif 000006
ＲＯ（またはＲ＋、または本明細書および特許請求の範囲で同様に定義した他の変数）の２個の独立の出現がその介在原子と一緒になるときに、種々の他の環（例えば、また、スピロ環および架橋環）が形成でき、上で詳述した例は、限定とするつもりはない。
【００３９】
特に明記しない限り、本明細書中で描写した構造はまた、その構造の全ての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体（すなわち、立体配座））形態；例えば、各不斉中心のＲおよびＳ立体配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、および（Ｚ）および（Ｅ）立体配座異性体を含むことを意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびに鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体（すなわち、立体配座）混合物は、本発明の範囲内である。特に明記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形状は、本発明の範囲内である。さらに、特に明記しない限り、本明細書中で描写した構造はまた、１つ以上の同位体的に富んだ原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素を重水素または三重水素で置き換えるか、または炭素を１３Ｃ−または１４Ｃ−に富んだ炭素で置き換えること以外は本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００４０】
（３．代表的な化合物の説明）
式Ｉの化合物について上で一般的に記述したように、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ３〜５シクロアルキルであり、Ｒ３は、ＨまたはＦであり、そしてＲ４は、Ｈ、Ｆ、−ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡまたは−Ｎ（ＲＡ）２である；あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成する；ここで、ＲＡの各出現は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ３〜５シクロアルキルである。特定の例示的な実施態様では、Ｒ１は、Ｈ、−ＣＨ３またはシクロプロピルである。他の実施態様では、Ｒ１は、Ｈである。さらに他の実施態様では、Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである。他の実施態様では、Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、プロピルまたはシクロプロピルである。さらに他の実施態様では、Ｒ３は、Ｈであり、そしてＲ４は、Ｈ、メチルまたはＯＨである。さらに他の実施態様では、Ｒ３およびＲ４の両方は、Ｈである。さらに他の実施態様では、Ｒ３およびＲ４は、その介在炭素と一緒になって、カルボニル基を形成する。さらに他の実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、全て、水素である。
【００４１】
上で一般的に記述したように、Ｑは、結合、ＣＨ２またはＣ（＝Ｏ）である。特定の実施態様では、Ｑは、結合である。
【００４２】
上で一般的に記述したように、Ｃｙ２は、Ｃ６〜１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール環、または５員〜１０員ヘテロシクリル環であり、ここで、各環は、必要に応じて、Ｒ９の１〜３個の独立の出現およびＲ１０の１個の出現で置換されている。いくつかの実施態様では、Ｃｙ２は、Ｃ６〜１０アリールまたは５員〜１０員ヘテロアリール環である。他の実施態様では、環Ｃｙ２は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、フラニル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［１，３］ジオキシニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、［１，８］ナフチリジニル、ナフチル、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン−１−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾリル、インドリル、ベンゾ［ｃ］イソキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾ［ｃ］イソチアゾリル、ベンゾオキサゾール−２−イル、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジニル、フロ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソキサゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、またはピペリジニルから選択される。さらに他の実施態様では、Ｃｙ２は、フェニル、ピリジル、ナフチル、チエニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［１，３］ジオキシニル、インドリル、テトラゾール、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルである。さらに他の実施態様では、Ｃｙ２は、フェニルまたはピリジルである。さらに他の実施態様では、Ｃｙ２は、フェニルである。
【００４３】
上で一般的に記述したように、Ｃｙ２は、必要に応じて、Ｒ９の１個〜３個の独立の出現およびＲ１０の１個の出現で置換されており、ここで、Ｒ９の各出現は、独立に、Ｃ１〜４脂肪族、−Ｎ（ＲＢ）２、ハロ、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ−、Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ２ＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、または必要に応じて以下：−Ｎ（ＲＢ）２、ハロ、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＣ、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ２ＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２もしくは−ＯＣ（Ｏ）ＲＡで置換されているＣ１〜４脂肪族、から選択されており、そしてＲ１０は、フェニル、５員〜６員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環から選択される。
【００４４】
特定の代表的な実施態様では、Ｃｙ２は、非置換であるか、またはＲ９の１個、２個または３個の出現で置換されており、ここで、Ｒ９の各出現は、独立に、−ＯＲＢ、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族から選択され、このＣ１〜４脂肪族は、必要に応じて、ハロ、ＮＯ２、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２ＲＡ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＢ）２で置換されている。さらに他の実施態様では、Ｃｙ２は、非置換であるか、またはＲ９の１個、２個または３個の出現で置換されており、ここで、Ｒ９の各出現は、独立に、−ＯＲＢ、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、ハロ、−Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＢ）２、またはＣ１〜４脂肪族から選択され、このＣ１〜４脂肪族は、必要に応じて、ハロで置換されている。さらに他の実施態様では、Ｃｙ２は、非置換であるか、またはＲ９の１個、２個または３個の出現で置換されており、ここで、Ｒ９の各出現は、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲＢ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＢ）２、またはＣ１〜４脂肪族から選択され、このＣ１〜４脂肪族は、必要に応じて、ハロで置換されている。さらに他の実施態様では、Ｃｙ２は、非置換であるか、またはＲ９の１個、２個または３個の出現で置換されており、ここで、Ｒ９の各出現は、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＯＭｅ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ＣＦ３、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２から選択される。さらに他の実施態様では、Ｃｙ２は、非置換であるか、またはＲ９の１個、２個または３個の出現で置換されており、ここで、Ｒ９の各出現は、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＯＭｅまたはメチルから選択される。さらに他の実施態様では、Ｒ９の各出現は、独立に、ハロまたは−ＯＨである。
【００４５】
一般に、環Ａは、必要に応じて、Ｒ５の１個または２個の独立の出現で置換されており、ここで、各Ｒ５は、独立に、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＮ、−ＯＲＢ、−ＳＲＣ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＢ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣＯ２ＲＣ、−ＣＯ２ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＣ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲＢＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＳＯ２ＲＣ、または必要に応じて以下：ハロ、−ＣＮ、−ＯＲＢ、−ＳＲＣ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＢ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣＯ２ＲＣ、−ＣＯ２ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＣ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲＢＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２もしくは−ＮＲＢＳＯ２ＲＣで置換されているＣ１〜４脂肪族、から選択され、ここで、ＲＢの各出現は、独立に、ＨまたはＣ１〜４脂肪族である；あるいは同じ窒素原子上の２個のＲＢは、この窒素原子と一緒になって、５員〜８員の芳香環または非芳香環を形成し、この５員〜８員の芳香環または非芳香環は、この窒素原子に加えて、０個〜２個の環ヘテロ原子を有し、この環ヘテロ原子は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される；そしてＲＣの各出現は、独立に、Ｃ１〜４脂肪族である。特定の実施態様では、環Ａ上のＲ５は、存在するとき、ハロまたは必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族から選択される。他の実施態様では、環Ａ上のＲ５は、存在するとき、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたはメチルから選択される。他の特定の実施態様では、環Ａは、Ｒ５で置換されていない。
【００４６】
上で一般的に記述したように、Ｃｙ１は、以下から選択される：６員のアリール環またはヘテロアリール環であって、この６員のアリール環またはヘテロアリール環は、この環のメタ位またはパラ位にて、Ｗの１個の出現で置換されている；あるいは５員ヘテロアリール環であって、この５員ヘテロアリール環は、Ｗの１個の出現で置換されている；ここで、Ｃｙ１は、必要に応じて、さらに、Ｒ６の１個〜３個の独立の出現で置換されている。
【００４７】
特定の実施態様では、Ｃｙ１は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、フラニルまたはオキサジアゾリルから選択される。他の特定の実施態様では、Ｃｙ１は、フェニル、ピリジル、ピリミジニルまたはチエニルである。さらに他の実施態様では、Ｃｙ１は、フェニル、ピリド−３−イルまたはチエン−２−イルである。さらに他の実施態様では、Ｃｙ１は、フェニルである。
【００４８】
上記のように、Ｃｙ１は、Ｗの１個の出現で置換されており、ここで、Ｗは、−Ｒ８、−Ｖ−Ｒ８、−Ｌ１−Ｒ７、−Ｖ−Ｌ１−Ｒ７、−Ｌ１−Ｖ−Ｒ８または−Ｌ１−Ｖ−Ｌ２−Ｒ７である；ここで：
Ｌ１およびＬ２は、それぞれ独立に、必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキレン鎖である；
Ｖは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＮＲＥ−、−ＮＲＥＣ（Ｏ）−、−ＮＲＥＣＯ２−、−ＮＲＥＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）−、−ＮＲＥＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−または−ＯＣ（Ｏ）−である；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−Ｎ（ＲＦ）２、−ＣＮ、−ＯＲＧ、−Ｃ（Ｏ）ＲＧ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＲＧ、−ＳＲＧ、−Ｓ（Ｏ）ＲＧ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＧ、−Ｎ（ＲＥ）Ｃ（Ｏ）ＲＧ、−Ｎ（ＲＥ）ＣＯ２ＲＧ、−Ｎ（ＲＥ）ＳＯ２ＲＧ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＦ）２、−ＳＯ２Ｎ（ＲＦ）２、−Ｎ（ＲＥ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＦ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＦまたは必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜１０脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、３員〜１４員ヘテロシクリルまたは５員〜１４員ヘテロアリールから選択され、ここで、ＲＦの各出現は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、３員〜１４員ヘテロシクリル、５員〜１４員ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢまたは−ＳＯ２ＲＢである；あるいは同じ炭素原子上の２個のＲＦは、この窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換された５員〜８員の芳香環または非芳香環を形成し、この必要に応じて置換された５員〜８員の芳香環または非芳香環は、この窒素原子に加えて、０個〜２個の環ヘテロ原子を有し、この環ヘテロ原子は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される；そしてＲＧの各出現は、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、３員〜１４員ヘテロシクリル、または５員〜１４員ヘテロアリールである；そして
Ｒ８は、必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜１０脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、３員〜１４員ヘテロシクリルまたは５員〜１４員ヘテロアリールから選択される。
【００４９】
特定の実施態様では、Ｌ１およびＬ２の各独立の出現は、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ４アルキレン鎖である。いくつかの実施態様では、Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｎは、１〜４であり、そして任意のメチレン単位上の１個の水素原子は、必要に応じて、置換されており、そしてＬ２は、−（ＣＨ２）ｍであり、ここで、ｍは、１〜４であり、ここで、任意のメチレン単位上の１個の水素原子は、必要に応じて、置換されている。他の実施態様では、Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｎは、１〜２であり、そして任意のメチレン単位上の１個の水素原子は、必要に応じて、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯ（Ｃ１〜３アルキル）で置換されており、そしてＬ２は、−（ＣＨ２）ｍであり、ここで、ｍは、１〜３であり、そして任意のメチレン単位上の１個の水素原子は、必要に応じて、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯ（Ｃ１〜３アルキル）で置換されている。他の実施態様では、Ｌ１は、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｎは、０〜３である。さらに他の実施態様では、Ｌ１は、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｎは、０〜３である。さらに他の実施態様では、Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｍＣＨＣＯＯＨ−であり、ここで、ｍは、１または２である。
【００５０】
特定の実施態様では、Ｖは、−Ｏ−、−ＮＲＥ−、−ＮＲＥＣ（Ｏ）−、−ＮＲＥＣＯ２−、−ＮＲＥＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−ＣＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）−であり、ここで、ＲＢは、独立に、ＨまたはＣ１〜４脂肪族であり、そしてＲＥは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢまたは−ＳＯ２ＲＢである；あるいは同じ窒素原子上の２個のＲＥは、その窒素原子と一緒になって、５員〜８員の芳香環または非芳香環を形成し、この５員〜８員の芳香環または非芳香環は、この窒素原子に加えて、０個〜２個の環ヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される。さらに他の実施態様では、Ｖは、−Ｏ−、−ＮＲＥ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−または−ＮＲＥＣ（Ｏ）−である。さらに他の実施態様では、Ｖは、−ＮＲＥ−である。
【００５１】
いくつかの実施態様では、Ｒ７は、−Ｎ（ＲＦ）２、−ＯＲＧ、−Ｎ（ＲＥ）Ｃ（Ｏ）ＲＧ、−Ｎ（ＲＥ）ＣＯ２ＲＧ、−Ｎ（ＲＥ）ＳＯ２ＲＧ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＦ）２、−ＳＯ２Ｎ（ＲＦ）２、必要に応じて置換された５員または６員アリールまたはヘテロアリール基、または必要に応じて置換された３員〜８員単環式または二環式ヘテロシクリル基である。他の実施態様では、Ｒ７は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜５アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜５アルキル）２、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯ（必要に応じて置換されたフェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、または必要に応じて置換された基から選択され、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ピリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはアゼチジニルから選択され、ここで、このＣ１〜５アルキル基は、必要に応じて、置換されており、そして直鎖状、環状または分枝状である。
【００５２】
いくつかの実施態様では、Ｒ８は、必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ピリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはアゼチジニルから選択される。
【００５３】
いくつかの実施態様では、Ｒ７およびＲ８は、必要に応じて、１つ以上の炭素原子において、Ｒ１１の１個、２個または３個の独立の出現で置換されており、そして１つ以上の置換可能な窒素原子にて、Ｒ１２で置換されており、ここで、Ｒ１１の各出現は、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、必要に応じて置換された６員〜１０員アリール、必要に応じて置換された５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｎ（ＲＢ）２、＝Ｏ、ハロ、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ−、Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ２ＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２または−ＯＣ（Ｏ）ＲＡから選択され、そしてＲ１２の各出現は、独立に、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、必要に応じて置換された６員〜１０員アリール、必要に応じて置換された５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢまたは−ＳＯ２ＲＢから選択されることが理解される。
【００５４】
他の特定の実施態様では、Ｗは、−Ｌ１−Ｖ−Ｌ２−Ｒ７であって、ここで、Ｌ１は、−ＣＨＲ１３−であり、ここで、Ｒ１３は、Ｃ１〜３アルキル、ＯＨまたはＯＭｅであり、Ｖは、ＮＲＥであり、Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここで、ｎは、１〜３であり、そしてＲ７は、−Ｎ（ＲＦ）２、ＮＲＥＣＯＯＲＧ、ＮＲＥＣＯＲＧ、ＮＲＥＳＯ２ＲＧ、必要に応じて置換された５員〜６員のアリール基またはヘテロアリール基、または必要に応じて置換された３員〜８員ヘテロシクリル基である。さらに他の実施態様では、Ｒ７は、−Ｎ（ＲＦ）２、ＮＲＥＣＯＯＲＧ、ＮＲＥＣＯＲＧ、ＮＲＥＳＯ２ＲＧ、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、フェニル、ピリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはアゼチジニルから選択される。さらに他の実施態様では、Ｒ７は、−Ｎ（ＲＦ）２、ＮＨＣＯＯＲＧ、ＮＨＣＯＲＧ、ＮＨＳＯ２ＲＧ、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、フェニル、ピリジル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはピロリジニルから選択される。すぐ上で記述した化合物についての他の特定の実施態様では、ＲＦは、ＨまたはＣ１〜３アルキルである。ＲＧは、Ｃ１〜６アルキル、または５員〜６員のアリール基またはヘテロアリール基であり、そしてＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルまたはＳＯ２ＣＨ３である。
【００５５】
さらに他の実施態様では、Ｗは、以下から選択される：
【００５６】
【化２７】
2007517895.tif 000007
ここで、ｍは、１、２または３であり、ＲＦは、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり、そしてＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルまたはＳＯ２ＣＨ３であり、ここで、前述のピリジル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基およびピペラジニル基の各々は、必要に応じて、１つ以上の炭素原子にて、Ｒ１１の１個、２個または３個の独立の出現で置換されており、そして１つ以上の置換可能な窒素原子にて、Ｒ１２で置換されている。特定の実施態様では、前述のピリジル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基およびピペラジニル基の各々は、非置換である。
【００５７】
さらに他の実施態様では、Ｗは、−Ｖ−Ｒ８である。他の実施態様では、Ｖは、−ＮＨ−であり、そしてＲ８は、必要に応じて置換されたピペリジニル、アゼチジニルまたはピロリジニルである。他の実施態様では、Ｖは、−Ｏ−または−ＣＯＯ−であり、そしてＲ８は、Ｃ１〜６アルキルである。さらに他の実施態様では、Ｖは、−ＣＨ２−またはＳＯ２であり、そしてＲ８は、必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、以下から選択される：
【００５８】
【化２８】
2007517895.tif 000008
【００５９】
【化２９】
2007517895.tif 000009
ここで、前述のＲ８基の各々は、必要に応じて、１つ以上の炭素原子にて、Ｒ１１の１個、２個または３個の独立の出現で置換されており、そして１つ以上の置換可能な窒素原子にて、Ｒ１２で置換されており、ここで、Ｒ１１の各出現は、独立に、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、必要に応じて置換された６員〜１０員アリール、必要に応じて置換された５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｎ（ＲＢ）２、＝Ｏ、ハロ、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ−、Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ２ＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、および−ＯＣ（Ｏ）ＲＡから選択され、そしてＲ１２の各出現は、独立に、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、必要に応じて置換された６員〜１０員アリール、必要に応じて置換された５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢまたは−ＳＯ２ＲＢから選択される。特定の実施態様では、Ｒ８は、非置換である。さらに他の実施態様では、Ｒ８は、１個または２個の炭素原子にて、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯＮＨ（ヘテロアリール）、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、＝Ｏ、または以下の１個または２個の独立の出現で置換されたＣ１〜４アルキルの１個または２個の出現で置換されている：フェニル、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯＮＨ（ヘテロアリール）、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２。さらに他の実施態様では、Ｒ８は、１個の窒素原子にて、−Ｃ１〜４アルキル、または−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）で置換されている。すぐ上で記述した化合物についての特定の実施態様では、Ｖが−ＳＯ２−であるとき、Ｒ８は、環ではない。他の実施態様では、すぐ上で記述した化合物について、Ｖは、−ＣＨ２−である。
【００６０】
さらに他の実施態様では、Ｖは、−ＣＨ２−であり、そしてＲ８は、以下から選択される：
【００６１】
【化３０】
2007517895.tif 000010
他の特定の実施態様では、Ｗは、−Ｌ１−Ｖ−Ｒ８であり、ここで、Ｌ１は、−ＣＨ２−であり、Ｖは、−ＮＲＥ−または−ＮＲＥＣＯ−であり、そしてＲ８は、必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６アルキル、または５員〜６員ヘテロアリールまたは３員〜７員ヘテロシクリル基から選択される。特定の実施態様では、Ｒ８は、必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６アルキル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピラジニル、ピリジルまたはピリミジニルから選択される。さらに他の実施態様では、Ｒ８は、必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、以下から選択される：
【００６２】
【化３１】
2007517895.tif 000011
または
【００６３】
【化３２】
2007517895.tif 000012
さらに他の実施態様では、Ｗは、必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、以下から選択される：
【００６４】
【化３３】
2007517895.tif 000013
Ｗが−Ｌ１−Ｖ−Ｒ８であるすぐ上で記述した化合物について、すぐ上で記述したＲ８基の各々は、必要に応じて、１つ以上の炭素原子にて、Ｒ１１の１個、２個または３個の独立の出現で置換されており、そして１つ以上の置換可能な窒素原子にて、Ｒ１２で置換されており、ここで、Ｒ１１の各出現は、独立に、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、必要に応じて置換された６員〜１０員アリール、必要に応じて置換された５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｎ（ＲＢ）２、＝Ｏ、ハロ、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ−、Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ２ＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、および−ＯＣ（Ｏ）ＲＡから選択され、そしてＲ１２の各出現は、独立に、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、必要に応じて置換された６員〜１０員アリール、必要に応じて置換された５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢまたは−ＳＯ２ＲＢから選択される。特定の実施態様では、Ｒ８は、非置換である。さらに他の実施態様では、Ｒ８は、１個または２個の炭素原子にて、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯＮＨ（ヘテロアリール）、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、＝Ｏ、または以下の１個または２個の独立の出現で置換されたＣ１〜４アルキルの１個または２個の出現で置換されている：フェニル、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯＮＨ（ヘテロアリール）、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２。さらに他の実施態様では、Ｒ８は、１個の窒素原子にて、−Ｃ１〜４アルキル、または−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、ベンジル、またはＣＨ２（ヘテロアリール）で置換されている。さらに他の実施態様では、Ｒ８は、−ＣＦ３、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、またはＣＯＯ（Ｃ１〜３アルキル）の１個または２個の出現で置換されており、そして１個の窒素原子にて、−Ｃ１〜４アルキル、たまは−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、ベンジル、またはＣＨ２（ヘテロアリール）で置換されている。
【００６５】
また、上記のように、Ｃｙ１は、必要に応じて、さらに、Ｒ６の１個〜３個の独立の出現で置換されており、ここで、Ｒ６の各出現は、独立に、−ハロ、Ｃ１〜８脂肪族、−ＣＮ、−ＯＲＢ、−ＳＲＤ、−Ｎ（ＲＥ）２、−ＮＲＥＣ（Ｏ）ＲＢ、−ＮＲＥＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＥ）２、−ＮＲＥＣＯ２ＲＤ、−ＣＯ２ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＥ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＥ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＥ）２、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、−ＮＲＥＳＯ２Ｎ（ＲＥ）２、−ＮＲＥＳＯ２ＲＤ、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲＥ）２、または必要に応じて以下：ハロ、−ＣＮ、−ＯＲＢ、−ＳＲＤ、−Ｎ（ＲＥ）２、−ＮＲＥＣ（Ｏ）ＲＢ、−ＮＲＥＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＥ）２、−ＮＲＥＣＯ２ＲＤ、−ＣＯ２ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＥ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＥ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＥ）２、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、−ＮＲＥＳＯ２Ｎ（ＲＥ）２、−ＮＲＥＳＯ２ＲＤもしくは−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲＥ）２で置換されているＣ１〜８脂肪族、から選択され、ここで、ＲＤの各出現は、Ｃ１〜６脂肪族であり、そしてＲＥの各出現は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢまたは−ＳＯ２ＲＢである；あるいは同じ窒素原子上の２個のＲＥは、この窒素原子と一緒になって、５員〜８員の芳香環または非芳香環を形成し、この５員〜８員の芳香環または非芳香環は、この窒素原子に加えて、０個〜２個の環ヘテロ原子を有し、この環ヘテロ原子は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される。特定の実施態様では、Ｃｙ１は、必要に応じて、さらに、Ｒ６の１個の出現で置換されており、ここで、Ｒ６は、−ＯＲＢ、Ｃ１〜３脂肪族またはハロから選択される。さらに他の実施態様では、Ｒ６は、−ＯＭｅ、メチル、エチル、ＦまたはＣｌから選択される。
【００６６】
他の特定の例示的な実施態様では、一般式Ｉの化合物について、Ｃｙ１は、必要に応じて置換されたフェニルであり、それゆえ、式Ｉ−Ａの化合物が提供される：
【００６７】
【化３４】
2007517895.tif 000014
ここで、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＱおよびＣｙ２は、一般に、そして上記サブセットで定義されている。
【００６８】
さらに他の実施態様では、式Ｉ−Ａの化合物について、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、全て、水素であり、そしてＱは、結合であり、式Ｉ−Ａ−ｉの化合物が提供される：
【００６９】
【化３５】
2007517895.tif 000015
ここで、ＷおよびＣｙ２は、一般に、そして上記サブセットで定義されている。
【００７０】
特定の実施態様では、すぐ上の化合物について、化合物変数は、以下の１つ以上または全部から選択される：
ａ．Ｃｙ２は、Ｃ６〜１０アリールまたは５員〜１０員ヘテロアリール環であり、この５員〜１０員ヘテロアリール環は、必要に応じて、Ｒ９の１個〜３個の独立の出現およびＲ１０の１個の出現で置換されており、ここで、Ｒ９の各出現は、独立に、−ＯＲＢ、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族から選択され、このＣ１〜４脂肪族は、必要に応じて、ハロ、ＮＯ２、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２ＲＡまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＢ）２で置換されている；
ｂ．環Ａは、必要に応じて、Ｒ５の１個または２個の独立の出現で置換されており、ここで、環Ａ上のＲ５は、存在するとき、ハロまたは必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族から選択される；
ｃ．Ｗは、以下の１個から選択される：
ｉ）−Ｌ１−Ｖ−Ｌ２−Ｒ７、ここで、Ｌ１は、−ＣＨＲ１３−であり、ここで、Ｒ１３は、Ｃ１〜３アルキル、ＯＨまたはＯＭｅであり、Ｖは、ＮＲＥであり、Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここで、ｎは、１〜３であり、そしてＲ７は、−Ｎ（ＲＦ）２、ＮＲＥＣＯＯＲＧ、ＮＲＥＣＯＲＧ、ＮＲＥＳＯ２ＲＧ、必要に応じて置換された５員〜６員のアリール基またはヘテロアリール基、または必要に応じて置換された３員〜８員ヘテロシクリル基である；
ｉｉ）−Ｖ−Ｒ８、ここで、Ｖは、−ＮＨ−であり、そしてＲ８は、必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、ピペリジニル、アゼチジニルまたはピロリジニルから選択されるか；Ｖは、−Ｏ−または−ＣＯＯ−であり、そしてＲ８は、Ｃ１〜６アルキルであるか；あるいはＶは、−ＣＨ２−またはＳＯ２であり、そしてＲ８は、必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、以下から選択される：
【００７１】
【化３６】
2007517895.tif 000016
ここで、Ｒ８は、１個または２個の炭素原子上で、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯＮＨ（ヘテロアリール）、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、＝ＯまたはＣ１〜４アルキルの１個または２個の出現で置換されており、このＣ１〜４アルキルは、フェニル、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯＮＨ（ヘテロアリール）、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２の１個または２個の独立の出現で置換されている；あるいは
ｉｉｉ）−Ｌ１−Ｖ−Ｒ８、ここで、Ｌ１は、−ＣＨ２−であり、Ｖは、−ＮＲＥ−または−ＮＲＥＣＯ−であり、そしてＲ８は、必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６アルキル、または５員〜６員ヘテロアリールまたは３員〜７員ヘテロシクリル基から選択され、ここで、Ｒ８は、非置換であるか、またはＲ８は、１個または２個の炭素原子上で、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯＮＨ（ヘテロアリール）、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、＝ＯまたはＣ１〜４アルキルの１個または２個の出現で置換されており、このＣ１〜４アルキルは、フェニル、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯＮＨ（ヘテロアリール）、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２の１個または２個の独立の出現で置換されており、そしてＲ８は、必要に応じて、１個の窒素原子上で、−Ｃ１〜４アルキル、または−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、ベンジル、またはＣＨ２（ヘテロアリール）で置換されている；そして
ｄ）Ｃｙ１は、必要に応じて、さらに、Ｒ６の１個〜３個の独立の出現で置換されており、ここで、Ｒ６の各出現は、独立に、−ＯＲＢ、Ｃ１〜３脂肪族またはハロから選択される。
【００７２】
他の特定の実施態様では、すぐ上の化合物について、化合物変数は、以下の１つ以上または全部から選択される：
ａ．Ｃｙ２は、フェニル、ピリジル、ナフチル、チエニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［１，３］ジオキシニル、インドリル、テトラゾール、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであり、必要に応じて、Ｒ９の１個〜３個の独立の出現およびＲ１０の１個の出現で置換されており、ここで、Ｒ９の各出現は、独立に、−ＯＲＢ、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族から選択され、このＣ１〜４脂肪族は、必要に応じて、ハロ、ＮＯ２、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２ＲＡまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＢ）２で置換されている；
ｂ．環Ａは、必要に応じて、Ｒ５の１個または２個の独立の出現で置換されており、ここで、環Ａ上のＲ５は、存在するとき、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたはメチルから選択される；
ｃ．Ｗは、以下から選択される：
ｉ）
【００７３】
【化３７】
2007517895.tif 000017
【００７４】
【化３８】
2007517895.tif 000018
ここで、ｍは、１、２または３であり、ＲＦは、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり、そしてＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルまたはＳＯ２ＣＨ３であり、ここで、前述のピリジル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基およびピペラジニル基の各々は、必要に応じて、１つ以上の炭素原子において、Ｒ１１の１個、２個または３個の独立の出現で置換されており、そして１つ以上の置換可能窒素原子において、Ｒ１２で置換されている；
ｉｉ）−Ｖ−Ｒ８、ここで、Ｖは、−ＣＨ２−であり、そしてＲ８は、以下からなる群から選択される：
【００７５】
【化３９】
2007517895.tif 000019
または
ｉｉｉ）
【００７６】
【化４０】
2007517895.tif 000020
ここで、このピロリジニル、ピペリジニルおよびピリジル基は、非置換であるか、または１個または２個の炭素原子上で、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯＮＨ（ヘテロアリール）、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、＝Ｏ、または以下：フェニル、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯＮＨ（ヘテロアリール）、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）もしくは−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２の１個または２個の独立の出現で置換されているＣ１〜４アルキル、の１個または２個の出現で置換されており、そして必要に応じて、１個の窒素原子上で、−Ｃ１〜４アルキル、または−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、ベンジル、またはＣＨ２（ヘテロアリール）で置換されている；そして
ｄ）Ｃｙ１は、必要に応じて、さらに、Ｒ６の１個〜３個の独立の出現で置換されており、ここで、Ｒ６の各出現は、−ＯＭｅ、メチル、エチル、ＦまたはＣｌである。
【００７７】
さらに他の代表的な実施態様では、式Ｉの化合物について、Ｃｙ１は、必要に応じて置換されたチエニルであり、それゆえ、式Ｉ−Ｂの化合物が提供される：
【００７８】
【化４１】
2007517895.tif 000021
ここで、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＱおよびＣｙ２は、一般に、そして上記サブセットで定義されている。
【００７９】
さらに他の実施態様では、式Ｉ−Ｂの化合物について、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、全て、水素であり、そしてＱは、結合であり、式Ｉ−Ｂ−ｉの化合物が提供される：
【００８０】
【化４２】
2007517895.tif 000022
ここで、ＷおよびＣｙ２は、一般に、そして上記サブセットで定義されている。
【００８１】
特定の実施態様では、すぐ上で記述した化合物について、化合物変数は、以下の１つ以上または全部から選択される：
ａ．Ｃｙ２は、Ｃ６〜１０アリールまたは５員〜１０員ヘテロアリール環であり、このＣ６〜１０アリールまたは５員〜１０員ヘテロアリール環は、必要に応じて、Ｒ９の１個〜３個の独立の出現およびＲ１０の１個の出現で置換されており、ここで、Ｒ９の各出現は、独立に、−ＯＲＢ、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族から選択され、このＣ１〜４脂肪族は、必要に応じて、ハロ、ＮＯ２、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２ＲＡまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＢ）２で置換されている；
ｂ．環Ａは、必要に応じて、Ｒ５の１個または２個の独立の出現で置換されており、ここで、環Ａ上のＲ５は、存在するとき、ハロまたは必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族から選択される；
ｃ．Ｗは、−Ｌ１−Ｖ−Ｒ８であり、ここで、Ｌ１は、−ＣＨ２−であり、Ｖは、−ＮＲＥ−または−ＮＲＥＣＯ−であり、そしてＲ８は、必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６アルキル、または５員〜６員ヘテロアリール基または３員〜７員ヘテロシクリル基から選択され、ここで、Ｒ８は、非置換であるか、またはＲ８は、１個または２個の炭素原子上で、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯＮＨ（ヘテロアリール）、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、＝Ｏ、または以下：フェニル、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯＮＨ（ヘテロアリール）、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）もしくは−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２の１個または２個の独立の出現で置換されているＣ１〜４アルキル、の１個または２個の出現で置換されており、そしてＲ８は、必要に応じて、１個の窒素原子上で、−Ｃ１〜４アルキル、または−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、ベンジル、またはＣＨ２（ヘテロアリール）で置換されている；そして
ｄ）Ｃｙ１は、必要に応じて、さらに、Ｒ６の１個〜３個の独立の出現で置換されており、ここで、Ｒ６の各出現は、独立に、−ＯＲＢ、Ｃ１〜３脂肪族またはハロから選択される。
【００８２】
他の特定の実施態様では、すぐ上で記述した化合物について、化合物変数は、以下の１つ以上または全部から選択される：
ａ．Ｃｙ２は、フェニル、ピリジル、ナフチル、チエニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［１，３］ジオキシニル、インドリル、テトラゾール、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであり、必要に応じて、Ｒ９の１個〜３個の独立の出現およびＲ１０の１個の出現で置換されており、ここで、Ｒ９の各出現は、独立に、−ＯＲＢ、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族から選択され、このＣ１〜４脂肪族は、必要に応じて、ハロ、ＮＯ２、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２ＲＡまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＢ）２で置換されている；
ｂ．環Ａは、必要に応じて、Ｒ５の１個または２個の独立の出現で置換されており、ここで、環Ａ上のＲ５は、存在するとき、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたはメチルから選択される；
ｃ．Ｗは、以下である：
【００８３】
【化４３】
2007517895.tif 000023
ここで、上記ピロリジニル、ピペリジニルおよびピリジル基は、非置換であるか、または１個または２個の炭素原子上で、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯＮＨ（ヘテロアリール）、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、＝Ｏ、または以下：フェニル、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯＮＨ（ヘテロアリール）、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）もしくは−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２の１個または２個の独立の出現で置換されているＣ１〜４アルキル、の１個または２個の出現で置換されており、そして必要に応じて、１個の窒素原子上で、−Ｃ１〜４アルキル、または−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、ベンジル、またはＣＨ２（ヘテロアリール）で置換されている；そして
ｄ）Ｃｙ１は、必要に応じて、さらに、Ｒ６の１個〜３個の独立の出現で置換されており、ここで、Ｒ６の各出現は、−ＯＭｅ、メチル、エチル、ＦまたはＣｌである。
【００８４】
さらに他の実施態様では、式Ｉ−Ａ−ｉの化合物が提供される：
【００８５】
【化４４】
2007517895.tif 000024
ここで、
ａ．Ｃｙ２は、フェニルであり、このフェニルは、必要に応じて、Ｒ９の１個〜３個の独立の出現およびＲ１０の１個の出現で置換されており、ここで、Ｒ９の各出現は、独立に、−ＯＲＢ、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族から選択され、このＣ１〜４脂肪族は、必要に応じて、ハロ、ＮＯ２、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２ＲＡまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＢ）２で置換されている；
ｂ．環Ａは、必要に応じて、Ｒ５の１個または２個の独立の出現で置換されており、ここで、環Ａ上のＲ５は、存在するとき、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたはメチルから選択される；
ｃ．Ｗは、以下から選択される：
ｉ）
【００８６】
【化４５】
2007517895.tif 000025
ここで、ｍは、１、２または３であり、ＲＦは、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり、そしてＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルまたはＳＯ２ＣＨ３であり、ここで、前述のピリジル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基およびピペラジニル基の各々は、必要に応じて、１つ以上の炭素原子において、Ｒ１１の１個、２個または３個の独立の出現で置換されており、そして１つ以上の置換可能窒素原子において、Ｒ１２で置換されている；
ｉｉ）−Ｖ−Ｒ８、ここで、Ｖは、−ＣＨ２−であり、そしてＲ８は、以下からなる群から選択される：
【００８７】
【化４６−１】
2007517895.tif 000026
または、
ｉｉｉ）
【００８８】
【化４６−２】
2007517895.tif 000027
ここで、このピロリジニル、ピペリジニルおよびピリジル基は、非置換であるか、または１個または２個の炭素原子上で、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯＮＨ（ヘテロアリール）、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、＝ＯまたはＣ１〜４アルキルの１個または２個の出現で置換されており、このＣ１〜４アルキルは、フェニル、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯＮＨ（ヘテロアリール）、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２の１個または２個の独立の出現で置換されており、そして必要に応じて、１個の窒素原子上で、−Ｃ１〜４アルキル、または−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、ベンジル、またはＣＨ２（ヘテロアリール）で置換されている；そして
ｄ）Ｃｙ１は、必要に応じて、さらに、Ｒ６の１個〜３個の独立の出現で置換されており、ここで、Ｒ６の各出現は、−ＯＭｅ、メチル、エチル、ＦまたはＣｌである。
【００８９】
他の特定の実施態様では、すぐ上で記述した化合物について、Ｃｙ２は、必要に応じて、さらに、Ｒ９の１個または２個の出現で置換されており、ここで、Ｒ９は、ハロである。さらに他の実施態様では、環Ａは、Ｒ５でさらに置換されていない。さらに他の実施態様では、Ｃｙ１は、必要に応じて、さらに、Ｆまたはメチルの１個の出現で置換されている。
【００９０】
以下の化学構造は、本発明の特定の化合物の例である：
【００９１】
【化４７】
2007517895.tif 000028
【００９２】
【化４８】
2007517895.tif 000029
【００９３】
【化４９】
2007517895.tif 000030
【００９４】
【化５０】
2007517895.tif 000031
【００９５】
【化５１】
2007517895.tif 000032
【００９６】
【化５２】
2007517895.tif 000033
【００９７】
【化５３】
2007517895.tif 000034
【００９８】
【化５４】
2007517895.tif 000035
【００９９】
【化５５】
2007517895.tif 000036
【０１００】
【化５６】
2007517895.tif 000037
【０１０１】
【化５７】
2007517895.tif 000038
【０１０２】
【化５８】
2007517895.tif 000039
【０１０３】
【化５９】
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【０１０４】
【化６０】
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【０１０５】
【化６１】
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【０１０６】
【化６２】
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【０１０７】
【化６３】
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【０１０８】
【化６４】
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【０１０９】
【化６５】
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【０１１０】
【化６６】
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【０１１１】
【化６７】
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【０１１２】
【化６８】
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【０１１３】
【化６９】
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【０１１４】
【化７０】
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【０１１５】
【化７１】
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【０１１６】
【化７２】
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【０１１７】
【化７３】
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【０１１８】
【化７４−１】
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【０１１９】
【化７４−２】
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【０１２０】
【化７５】
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【０１２１】
【化７６】
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【０１２２】
【化７７】
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（４．使用、処方物および投与）
（薬学的に受容可能な組成物）
上で議論されるように、本発明は、ＰＫＣ−シータのインヒビターとして有用な化合物を提供し、それゆえ、本発明の化合物は、種々の急性または慢性の炎症性の疾患、状態もしくは障害、または自己免疫性の疾患、状態もしくは障害（慢性関節リウマチ（ＲＡ）、変形性関節症、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬、臓器移植、対宿主移植片病、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）が挙げられるが、これらに限定されない）を処置するかその重篤度を軽減するのに有用である。
【０１２３】
従って、本発明の別の局面において、薬学的に受容可能な組成物が提供され、これらの組成物は、本明細書中に記載されるとおりの化合物のいずれかを含み、そして必要に応じて、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む。特定の実施態様において、これらの組成物は、１つ以上のさらなる治療剤を必要に応じてさらに含む。
【０１２４】
本発明の特定の化合物は、処置のために遊離形態で存在し得るか、あるいは適切な場合には、その薬学的に受容可能な誘導体として存在し得ることが理解される。本発明に従って、薬学的に受容可能な誘導体としては、薬学的に受容可能なプロドラッグ、塩、エステル、このようなエステルの塩、あるいは本明細書中で他に記載されるとおりの化合物、またはその代謝物、もしくは残渣を必要とする患者への投与の際に直接的かもしくは間接的に提供可能である任意の他の添加物または誘導体が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１２５】
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、信頼できる医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずに、ヒトおよび下等動物の組織との接触において使用するのに適切であり、そして妥当な利益／危険性の割合が見合っている塩をいう。「薬学的に受容可能な塩」は、本発明の化合物の任意の非毒性の塩またはエステルの塩であって、レシピエントへの投与の際に、本発明の化合物またはその阻害的に活性な代謝物もしくは残渣を、直接的かもしくは間接的のどちらかで提供可能である塩を意味する。本明細書中で使用される場合、「阻害的に活性な代謝物またはその残渣」は、やはりＰＫＣ−シータのインヒビターである、代謝物またはその残渣を意味する。
【０１２６】
薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において、薬学的に受容可能な塩を詳細に記載し、これは、本明細書中で参考として援用される。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機酸および有機酸から誘導される塩、ならびに適切な無機塩基および有機塩基から誘導される塩を含む。薬学的に受容可能な、非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸）、または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸）で形成されるアミノ基の塩であるか、あるいは当該分野で使用される他の方法（例えば、イオン交換）を使用することにより形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコネート、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプト酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩（ｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ）、乳酸塩、ラウリル酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート（ｐａｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基より誘導された塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書中に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定する。水溶性生成物もしくは油溶性生成物または水分散性生成物もしくは油分散性生成物が、このような四級化により得られ得る。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩としては、適切である場合、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、および対イオン（例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルホン酸低級アルキル、およびスルホン酸アリール）を使用して形成されるアミンカチオンが挙げられる。
【０１２７】
上記のように、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルをさらに含み、このキャリア、アジュバント、またはビヒクルは、本明細書中で使用される場合、所望される特定の投薬形態に適するような、任意および全ての溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散補助剤もしくは懸濁補助剤、表面活性剤、等張剤、濃化剤もしくは乳化剤、防腐剤、固体結合剤、潤滑剤などを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１６版，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ，１９８０）により、薬学的に受容可能な組成物を処方するのに使用される種々のキャリア、およびその調製についての公知の技術が開示される。あらゆる従来のキャリア媒体が、本発明の化合物と適合可能でない（例えば、任意の望ましくない生物学的効果を生じることによるか、あるいはそうでない場合は、上記薬学的に受容可能な組成物の任意の他の成分と有害な様式において相互作用することによる）の範囲を除いて、その使用は、本発明の範囲内にあると企図される。薬学的に受容可能なキャリアとして作用し得る物質のいくつかの例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸）、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロック重合体、羊毛脂、糖類（例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロース）；デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、およびジャガイモデンプン）；セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース）；粉末状トラガント；麦芽；ゼラチン；滑石；賦形剤（例えば、ココアバター、および坐剤蝋）；油状物（例えば、ピーナッツ油、綿実油）；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油；大豆油）；グリコール；（例えば、プロピレングリコール；ポリエチレングリコール）；エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリル酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム）；アルギン酸；パイロジェンを含まない水；等張性生理食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、ならびに他の非毒性の適合可能な潤滑剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）が挙げられるがこれらに限定されず、ならびに着色剤、遊離剤、被覆剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤、防腐剤、および酸化防止剤もまた、処方者の判断に従って、組成物中に存在し得る。
【０１２８】
（化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用）
さらに別の局面において、急性または慢性の炎症または自己免疫疾患または障害を治療するかその重篤度を軽減する方法が提供され、この方法は、有効量の化合物または化合物を含む薬学的に受容可能な組成物を、これらを必要とする被験体へ投与する工程を包含する。
【０１２９】
本発明の特定の実施態様では、化合物または薬学的に受容可能な組成物の「有効量」とは、急性または慢性の炎症性または自己免疫性の疾患または障害を処置するかその重篤度を軽減するのに有効な量である。他の実施態様では、本発明の化合物または組成物の「有効量」とは、ＰＫＣ−シータを拮抗または阻害する量を含む。ＰＫＣ−シータを拮抗または阻害する量は、例えば、ＰＫＣ−シータ活性を決定できる任意のアッセイ（例証的な試験方法として下記のものを含む）により、検出可能である。
【０１３０】
他の実施態様では、化合物の「有効量」は、所望の治療効果および／または予防効果を達成できる（例えば、ＰＫＣ−シータの不適当な活性化および引き続いてのＴ細胞の不適当な活性化により媒介される疾患の予防またはそれに関連する症状の減少を生じる量）。
【０１３１】
本発明の方法に従う化合物および組成物は、急性または慢性の炎症性または自己免疫性の疾患または障害を処置するかその重篤度を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与され得る。必要な正確な量は、被験体の種、年齢および全般的な健康状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与様式などに依存して、被験体ごとに変わる。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にし、投薬量を均一にするために、投薬単位形態で処方される。本明細書中で使用する場合、「投薬単位形態」との表現は、処置する患者に適当な物理的に別個の単位の薬剤をいう。しかしながら、本発明の化合物および組成物の全体の毎日の用法は、適切な医学的判断の範囲内で、担当医により決定されることが理解される。任意の特定の患者または生物体についての特定の有効用量レベルは、種々の要因に依存しており、これらには、処置する障害およびその障害の重症度；使用する特定の化合物の活性；使用する特定の組成物；患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別および食事；使用する特定の化合物の投与時間、投与経路および排出速度；処置の持続時間；使用する特定の化合物と併用または同時使用する薬剤；および医学分野で周知の類似の要因が挙げられる。本明細書中で使用する場合、「患者」との用語は、動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトをいう。
【０１３２】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、処置すべき感染の重症度に依存して、経口的に、直腸的に、非経口的に、槽内的に、膣内的に、腹腔内的に、局所的に（粉末、軟膏または小滴により）、舌下的に、経口または鼻内スプレーとしてなどで、投与できる。ある実施態様では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日１回またはそれ以上で、１日あたり、被験体の体重１ｋｇあたり、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投薬レベルで、経口的または非経口的に投与され得る。
【０１３３】
経口投与用の液状投薬形態には、薬学的に受容可能な乳濁液、微小乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。これらの活性化合物に加えて、これらの液状投薬形態は、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤（例えば、水および他の溶媒）、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油状物（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油））、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含有し得る。不活性希釈剤以外に、これらの経口組成物はまた、アジュバント（例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁液、甘味料、香料および芳香剤）も含有できる。
【０１３４】
注射可能調製物（例えば、無菌の注射可能な水性懸濁液または油性懸濁液）は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、公知技術に従って、処方され得る。この無菌注射可能調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の、無菌の注射可能な溶液、懸濁液または乳濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液である。それに加えて、無菌の不揮発性油は、慣習的に、溶媒または懸濁媒体として使用される。この目的のために、任意のブランドの不揮発性油が使用でき、これらには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが挙げられる。それに加えて、注射可能物の調製では、脂肪酸（例えば、オレイン酸）が使用される。
【０１３５】
これらの注射可能処方物は、例えば、細菌保持フィルターで濾過することにより、または使用前に滅菌水または他の無菌注射可能媒体に溶解または分散できる無菌固形組成物の形状で可溶化剤を取り込むことにより、滅菌できる。
【０１３６】
本発明の化合物の効果を延ばすために、しばしば、皮下注射または筋肉内注射からのその化合物の吸収を遅くすることが望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性物質または非晶質物質の液状懸濁液の使用によって達成され得る。次いで、この化合物の吸収速度は、その溶解度に依存し、これは、次いで、結晶の大きさおよび結晶形状に依存し得る。あるいは、非経口投与した化合物形態の遅延吸収は、その化合物をオイルビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。注射可能デポー形態は、その化合物のマイクロカプセル化マトリックスを生物分解性重合体（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド）に形成することにより、行われる。化合物と重合体との比および使用する重合体の性質に依存して、化合物放出速度が制御できる。他の生体分解性重合体の例には、（ポリ（オルトエステル））およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能処方物はまた、その化合物をリポソームまたは微小乳濁液（これらは、身体組織と適合性である）に取り込むことにより、調製される。
【０１３７】
直腸投与または膣内投与用の組成物には、好ましくは、坐剤があり、これらは、本発明の化合物を適当な非刺激性賦形剤またはキャリア（例えば、ココアバター。ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックス（これらは、常温で固形であるが、体温で液状となり、従って、直腸または膣腔で溶解して、活性化合物を放出する））と混合することにより、調製できる。
【０１３８】
経口投与用の固形投薬形態には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および顆粒が挙げられる。このような投薬形態では、その活性化合物は、少なくとも１種の不活性で薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリア（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム）、ならびに／あるいはａ）充填剤または増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア）、ｃ）湿潤剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）（例えば、グリセロール）、ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム）、ｅ）溶解遅延剤（例えば、バラフィン）、ｆ）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）、ｇ）浸潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート）、ｈ）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイト、粘土）、およびｉ）潤滑剤（例えば、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物）と混合される。カプセル、錠剤、および丸薬の場合、投薬形態はまた、緩衝剤を含み得る。
【０１３９】
類似の型の固形組成物もまた、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質および硬質の充填ゼラチンカプセルの充填剤として、使用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒の固形投薬形態は、被覆および殻（例えば、腸溶性被覆および医薬処方技術で周知の他の被覆）と共に調製できる。それらは、必要に応じて、不透明化剤を含有し得、腸管の一部にて、必要に応じて遅延様式で、その活性成分のみを、またはその活性成分を優先的に、放出する組成物であり得る。使用できる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが挙げられる。類似の型の固形組成物もまた、ラクトースまたは乳糖だけでなく高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として、使用され得る。
【０１４０】
これらの活性化合物はまた、上で述べたような１種またはそれ以上の賦形剤とのマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒の固形投薬形態は、被覆および殻（例えば、腸溶性被覆および医薬処方技術で周知の他の被覆）と共に調製できる。このような固形投薬形態では、その活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤（例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプン）と混合され得る。このような投薬形態はまた、通常の方法と同様に、不活性希釈剤以外の追加物質（例えば、錠剤化潤滑剤および他の錠剤化助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロース））を含有し得る。カプセル、錠剤および丸薬の場合、それらの投薬形態はまた、緩衝剤を含有し得る。それらは、必要に応じて、不透明化剤を含有し得、腸管の一部にて、必要に応じて遅延様式で、その活性成分のみを、またはその活性成分を優先的に放出する組成であり得る。使用できる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが挙げられる。
【０１４１】
本発明の化合物を局所投与または経皮投与する投薬形態には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、噴霧剤、吸入剤またはパッチが挙げられる。その活性成分は、必要とされ得る場合、無菌条件下にて、薬学的に受容可能なキャリアおよび任意の必要な防腐剤または緩衝剤と混合される。眼科処方、点耳液および点眼液もまた、本発明の範囲内であると見なされる。さらに、本発明は、経皮パッチの使用を考慮しており、これらは、ある化合物を体内に制御送達するという付加的利点がある。このような投薬形態は、その化合物を適当な媒体に溶解または分散することにより、製造できる。この化合物が皮膚を横切る流動を高めるために、吸収向上剤もまた使用できる。その速度は、速度制御膜を提供すること、またはその化合物を重合体マトリックスまたはゲルに分散させることのいずれかにより、制御できる。
【０１４２】
上で一般的に記述したように、本発明の化合物は、ＰＫＣ−シータのインヒビターとして有用であり、それゆえ、本発明は、さらに、ＰＫＣ−シータの活性化に関連した疾患または障害を（例えば、待機的、治療的、予防的に）処置する方法に関し、これらの疾患または障害には、炎症性疾患、自己免疫疾患、臓器および骨髄の移植片拒絶およびＴ細胞媒介免疫応答に関連した他の障害（これには、急性または慢性の炎症、アレルギー、接触性皮膚炎、乾癬、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、ギヤン−バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、対宿主移植片病（および臓器または骨髄の移植片拒絶の他の形態）および紅斑性狼瘡が挙げられる）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４３】
特定の疾患、状態または障害において、ＰＫＣ−シータの活性化が関係しているとき、この疾患、病気または障害はまた、「ＰＫＣ−シータ媒介疾患」または疾患症状と呼ばれ得る。従って、他の局面では、本発明は、疾患状態にＰＫＣ−シータの活性化が関係している場合の疾患、状態または障害を処置するかその重篤度を軽減する方法を提供する。
【０１４４】
一実施態様では、本発明は、慢性関節リウマチを処置する方法を提供し、この方法は、それを必要とする被験体に、一般式Ｉ（ならびに上記および本明細書中のサブセット）の化合物の有効量を投与する工程を包含する。
【０１４５】
他の実施態様では、本発明は、多発性硬化症を処置する方法を提供し、この方法は、それを必要とする被験体に、一般式Ｉ（ならびに上記および本明細書中のサブセット）の化合物の有効量を投与する工程を包含する。ＭＳの症状発現は、変化に富んでおり、ＭＳの臨床過程は、４つの範疇に分類できる：再発−軽減、一次進行、二次進行および進行−再発。本発明の方法は、一般に認められた臨床過程の各々を伴って存在するＭＳを処置するのに使用できる。従って、本発明の化合物は、進行過程のＭＳに罹った患者に投与でき、神経の機能障害の進行を遅らせるか防止する。本発明の化合物はまた、再発−緩解、二次進行または進行−再発状態のＭＳを有する被験体に投与でき、再発（例えば、急性の発作）を阻止する。例えば、本発明の化合物は、疾患の軽減期中の再発−軽減状態のＭＳを有する被験体に投与でき、再発を防止するか遅らせる。
【０１４６】
本発明の化合物および薬学的に受容可能な組成物はまた、併用療法において使用され得、すなわち、この化合物および薬学的に受容可能な組成物は、１つ以上の他の所望の治療方法または医学的手順と、同時、その前、あるいはその後に投与され得ることが理解される。組み合せレジメンにおいて使用するための治療（治療方法または手順）の特定の組み合せは、所望の治療法および／または手順ならびに達成される所望の治療効果の適合性を考慮に入れる。使用される治療法は、同じ障害についての所望の効果を達成し得る（例えば、本発明の化合物は、同じ障害を処置するために使用される別の薬剤と同時に投与され得る）か、または、これらは、異なる効果を達成し得る（例えば、任意の副作用の制御）ことも理解される。本明細書中で使用される場合、特定の疾患または状態を処置または予防するのに通常投与されるさらなる治療剤は、「処置されるべき疾患または状態について適当である」として、知られている。
【０１４７】
いくつかの実施態様では、本発明の化合物は、単独で、または他の治療薬（特に、ＰＫＣ−シータアイソフォームの他のインヒビター）と併用して、使用され得る。これらの組み合わせ薬剤の例には、抗増殖剤（例えば、メトトレキセート）、および米国特許出願公開第ＵＳ２００３／００２２８９８号、１４ページ、［０１７３−０１７４］段落（この内容は、その全体として、本明細書中で参考として援用されている）で開示された薬剤が挙げられる。例えば、慢性関節リウマチ用の併用療法は、メトトレキセートと共に１種以上の本発明の化合物に関与することがと予想される。他の組み合わせが、本発明の範囲内のままで企図され得ることが理解される。
【０１４８】
本発明の組成物中に存在するさらなる治療薬の量は、唯一の活性剤としてその治療薬を含有する組成物で通常投与される量以下である。好ましくは、現在開示された組成物中の追加治療薬の量は、唯一の活性剤としてその薬剤を含有する組成物中で存在する量の約５０％〜１００％の範囲である。
【０１４９】
本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な組成物はまた、移植可能医療デバイス（例えば、プロテーゼ、人工弁、血管移植片、ステントおよびカテーテル）をコーティングするための組成物へ組み込まれ得る。従って本発明は、別の局面において、移植可能デバイスをコーティングするための組成物を包含し、この組成物は、一般的に上記のような、ならびに本明細書中のクラスおよびサブクラスにある本発明の化合物、そして上記移植可能デバイスのコーティングに適切なキャリアを含む。なお別の局面において、本発明は、組成物でコーティングされた移植可能デバイスを包含し、この組成物は、一般的に上記のような、ならびに本明細書中のクラスおよびサブクラスにある本発明の化合物、そして上記移植可能デバイスのコーティングに適切なキャリアを含む。
【０１５０】
本発明の別の局面は、生体試料または患者においてＰＫＣ−シータの活性を阻害することに関し、この方法は、式Ｉの化合物もしくはこの化合物を含む組成物を、患者へ投与するか上記生体試料と接触させる工程を包含する。本明細書中で使用される場合、用語「生体試料」は、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検物質またはその抽出物；ならびに血液、唾液、尿、便、精液、涙、または他の体液またはこれらの抽出物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５１】
生体試料におけるＰＫＣ−シータの活性の阻害は、当業者に公知である種々の目的のために有用である。このような目的の例としては、輸血、臓器移植、生物標本の保存、および生体アッセイが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５２】
本発明のさらに他の局面は、単一パッケージで別々の容器を含むキットを提供することにあり、ここで、本発明の薬学的化合物、組成物および／またはそれらの塩は、ＰＫＣ−シータアイソフォームが役割を果たす状態、障害、症状および疾患を処置するために、薬学的に受容可能なキャリアと併用される。
【実施例】
【０１５３】
実施例においては、以下の略語を使用する：
【０１５４】
【化７８】
2007517895.tif 000060
（Ａ．一般的な実験手順）
（スキーム１．アミノピリジンの合成）
【０１５５】
【化７９】
2007517895.tif 000061
手順Ａ（２，４−ジクロロピリミジンとアリールボロン酸との鈴木カップリング）：
２，４−ジクロロピリミジン２．５７ｇ（１７．３ｍｍｏｌ）および３−置換フェニルボロン酸１．２当量をＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解する。Ｋ２ＣＯ３（２．４当量）および水３０ｍＬを加え、そしてフラスコを窒素でフラッシュする。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１ｇ）を加え、その混合物を、４時間、６５℃まで加熱する。回転蒸発（ｒｏｔａｒｙ  ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）によりＴＨＦを除去し、その残渣を酢酸エチルと水との間で分配する。有機層を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、そして溶媒を除去する。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、典型的には、溶離液として、ヘキサン中の３０％酢酸エチルを使用する）にかける。収率は、典型的には、３０〜７０％である。
【０１５６】
手順Ｂ（アリールアルデヒドの還元アミノ化）：
適当なアルデヒド１０ｍｍｏｌをＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解する。適当に置換したアミン１．１当量に続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．５当量）を加える。その混合物を、室温で、２時間撹拌し、そして反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配することにより、ワークアップする。有機層を、水に続いてＮａＣｌ飽和溶液で洗浄する。溶媒を除去して、生成物を得る。これは、典型的には、＞９０％純粋であり、そして精製することなく、使用する。
【０１５７】
手順Ｃ（アセトフェノンの還元アミノ化）：
適当なケトン１０ｍｍｏｌをトルエン１００ｍＬに溶解する。適当に置換したアミン１．３当量を加え、そしてディーン−スタークトラップを使用して、４時間、還流状態まで加熱して、この反応で形成された水を除去する。回転蒸発でトルエンを除去し、その残渣をＴＨＦに吸収させる。ＮａＢＨ４（１．４当量）を少しずつ加え、そして室温で、１時間撹拌する。回転蒸発によりＴＨＦを除去しその残渣を、酢酸エチル／水の間で分配する。有機層をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、そして溶媒を除去する。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル中の１５％メタノール）にかけて、生成物を得る。典型的な収率は、２０〜３０％である。
【０１５８】
手順Ｄ（アシル化）：
上記アミンを塩化メチレンに溶解する。トリエチルアミン１．２当量に続いて塩化スルホニルまたは酸塩化物１．２当量を加える。室温で、４時間撹拌する。その混合物を分液漏斗に注ぎ、そして１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および飽和ＮａＣｌで洗浄する。溶媒を除去し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として、酢酸エチル）にかける。典型的な収率は、＞９０％である。
【０１５９】
手順Ｄ２（代替的アシル化）：
上記アミンを塩化メチレンに溶解する。ジイソプロピルエチルアミン４当量に続いてカルボン酸１．１当量およびＥＤＣＩを加える。室温で、一晩撹拌する。その混合物を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーまたはＨＰＬＣ精製にかけて、生成物を得た。
【０１６０】
手順Ｅ（還元アミノ化）：
手順ＢまたはＣから得た生成物を塩化メチレンに溶解し、そして適当なアルデヒドまたはケトン１．４当量を加える。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．５当量）を加え、そして室温で、２時間撹拌する。その反応混合物を、酢酸エチルと水との間で分配する。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３に続いて飽和ＮａＣｌで洗浄する。溶媒を除去し、そして生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。典型的な収率は、７０〜９０％である。
【０１６１】
手順Ｆ（求核置換）：
適当な２−クロロピリミジンを、適当なアミン１．２当量と共に、ブタノールに溶解する。ジイソプロピルエチルアミン１．５当量を加え、その混合物を、一晩、１３０℃まで加熱する。溶媒を除去し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を得る。典型的な収率は、７０〜９０％である。
【０１６２】
手順Ｇ（ＢＯＣ脱保護）：
適当なＢＯＣ保護アミン（１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２０ｍＬに溶解する。トリフルオロ酢酸１０ｍＬを加え、そして室温で、２時間撹拌する。回転蒸発により、塩化メチレン／トリフルオロ酢酸を除去し、トルエン５ｍＬを加え、そして溶媒を再度除去して、残留トリフルオロ酢酸を除去する。その試料を、真空下にて、一晩乾燥する。
【０１６３】
手順Ｇ２（代替的ＢＯＣ脱保護）：
適当なＢＯＣ保護アミン（１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍＬに溶解する。４Ｎ  ＨＣｌ−ジオキサン溶液５ｍＬを加え、そして室温で、３時間撹拌する。回転蒸発により、溶媒を除去する。その試料を、真空下にて、一晩乾燥する。
【０１６４】
手順Ｇ３（Ｃｂｚ脱保護）：
適当なＣｂｚ保護アミン（０．５ｍｍｏｌ）をメタノール３ｍＬに溶解する。６Ｎ  ＨＣｌ（水）溶液３ｍＬを加え、そして室温で、３０分間撹拌する。回転蒸発により、溶媒を除去する。その試料を、真空下にて、一晩乾燥する。
【０１６５】
（スキーム２．アニリノ−アミノピリミジンの合成）
【０１６６】
【化８０】
2007517895.tif 000062
手順Ｈ（３−ニトロフェニルボロン酸の鈴木カップリング）：
２，４−ジクロロピリミジン５．１ｇ（３５ｍｍｏｌ）および３−ニトロフェニルボロン酸１．２当量をＴＨＦ（６００ｍＬ）に溶解する。Ｋ２ＣＯ３（２．４当量）および水６０ｍＬを加え、そしてフラスコを窒素でフラッシュする。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２ｇ）を加え、その混合物を、４時間、７０℃まで加熱する。回転蒸発によりＴＨＦを除去し、その残渣を酢酸エチルと水との間で分配する。有機層を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、そして溶媒を約１００ｍＬまで蒸発させる。この時点までに、生成物は、沈殿し、そして濾過により単離できる。その固形物をジエチルエーテル１００ｍＬで洗浄し、そして真空乾燥して、６ｇ（８３％）の所望生成物を得る。
【０１６７】
手順Ｉ（ニトロ基の還元）：
上で得た生成物を、１０％Ｐｔ／Ｃ（０．７ｇ）と共に、エタノール３００ｍＬに懸濁させる。フラスコを脱気して、導入された酸素および水素を除去する（Ｈ２雰囲気は、バルーンを使用して、維持する）。その混合物を一晩撹拌し、その時点までに、出発ニトロ化合物は、溶液に入り、そしてアニリンに還元される。この混合物をセライトで濾過し、そして溶媒を蒸発させて、定量収率の生成物を得る。
【０１６８】
手順Ｊ（ＮａＢＨ３ＣＮでの還元アミノ化）：
適当なアミンをメタノールに溶解し、そして適当なアルデヒドまたはケトン（１．２当量）に続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．２当量）を加える。そのｐＨを酢酸で６．０に調節し、その混合物を一晩撹拌する。このメタノールを回転蒸発で除去し、その残渣を酢酸エチルと水との間で分配する。有機層を水に続いて飽和ＮａＣｌで洗浄し、そして溶媒を除去する。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を得る。典型的な収率は、約６０％である。
【０１６９】
手順Ｋ（ＲＣＯＯＨ／ＥＤＣを使用するアシル化）：
上記アミンを、適当なカルボン酸１．２当量およびエチル−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＥＤＣ．）１．２当量と共に、ピリジン（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解する。その混合物を、室温で、一晩撹拌し、そして回転蒸発によりピリジンを除去する。その残渣を酢酸エチルと水との間で分配し、そして有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄する。溶媒を除去し、続いて、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１  酢酸エチル：ヘキサンの溶離液）にかけると、典型的には、６０〜９０％の収率で、生成物が生じる。
【０１７０】
手順Ｌ（光延反応を使用する環化）：
上記アミノアルコールをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解する。トリフェニルホスフィン（１．３当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２当量）を加え、続いて、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．３当量）を加えた。その混合物を、室温で、一晩撹拌する。溶媒を除去し、続いて、シリカゲルクロマトグラフィー（２：９８  メタノール：塩化メチレン  溶離液）にかけると、生成物が生じる。
【０１７１】
（スキーム３．フルオロ−アミノピリミジンの合成）
【０１７２】
【化８１】
2007517895.tif 000063
手順Ｍ（２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンおよびボロン酸の鈴木カップリング）：
２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン１０ｇ（６０ｍｍｏｌ）および３−ホルミルベンゼンボロン酸１．０当量をＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶解する。Ｋ２ＣＯ３（２．０当量）および水２５０ｍＬを加え、そしてフラスコをアルゴンでフラッシュする。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、１６時間、７５℃まで加熱する。この反応混合物を分液漏斗に注ぎ、そして水層を除去する。回転蒸発によりＴＨＦを除去し、その粗製物質に、酢酸エチル（約１００ｍＬ）を加える。得られた懸濁液を真空濾過により単離し、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄して、白色固形物を得る。収率は、典型的には、５０〜６０％である。
【０１７３】
手順Ｎ（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３での還元アミノ化）：
上記アリールアルデヒド１．８ｇ（７．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解する。４−アミノ−１−Ｎ−ｂｏｃ−ピペリジンまたはＮ−（３’−アミノプロピル）カルバミン酸第三級ブチルエステルのいずれか１．２当量と酢酸４当量とを加え、その反応混合物を、室温で、２．５時間撹拌する。０℃まで冷却し、そしてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３当量）を加える。この反応混合物を室温まで温め、そして２時間撹拌する。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配することにより、ワークアップする。有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液およびブラインで洗浄する。溶媒を除去し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけて、暗黄色油状物を得る。収率は、ピペリジン付加物について、５５〜７５％であり、そしてプロピルアミン化合物について、６６％である。
【０１７４】
手順Ｏ（メシル化）：
上記アミン０．６ｇ（１．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン６ｍＬに溶解する。ジイソプロピルエチルアミン２．０当量を加える。０℃まで冷却し、塩化メタンスルホニル１．２当量を滴下し（約１分間）、そして５分間撹拌する。室温まで温め、さらに１．５時間撹拌する。ＮａＨＣＯ３飽和溶液を加えることにより、そしてＥｔＯＡｃで抽出することにより、ワークアップする。有機層を、ＨＣｌ（１Ｎ）に続いてＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄する。溶媒を除去して、粗暗黄色油状物を得る。このピペリジン誘導体をブタノールから結晶化すると、黄色固形物（０．３４ｇ、収率５０％）として、所望の生成物が得られる。このプロピルアミン誘導体をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％  ＥｔＯＡｃ）で精製すると、暗黄色油状物（０．９７ｇ、６６％）として、所望の生成物が得られる。
【０１７５】
手順Ｐ（還元アミノ化）：
手順Ｂから得た生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解する。アセトアルデヒド１．２当量と酢酸４．０当量とを加え、その反応混合物を、室温で、２．５時間撹拌する。０℃まで冷却し、そしてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３当量）を加える。この反応混合物を室温まで温め、そして２時間撹拌する。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配することにより、ワークアップする。有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液およびブラインで洗浄する。溶媒を除去し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１〜５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけると、収率は、ピペリジン付加物について、４８％であり、そしてプロピルアミン化合物について、４０％である。
【０１７６】
手順Ｑ（求核置換）：
適当な２−クロロピリミジンを、適当なアミン３当量と共に、ブタノールに溶解する。ジイソプロピルエチルアミン６当量を加え、その混合物を、一晩にわたって、１３０℃まで加熱する。溶媒を除去し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を得る。典型的な収率は、４０〜８０％である。
【０１７７】
手順Ｒ（ＢＯＣ脱保護）：
適当なＢＯＣ保護アミン（０．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３ｍＬに溶解する。トリフルオロ酢酸１ｍＬを加え、そして室温で、２時間撹拌する。回転蒸発により、塩化メチレン／トリフルオロ酢酸を除去する。トルエン５ｍＬを加え、そして溶媒を再度除去して、残留トリフルオロ酢酸を除去する（さらに２回繰り返す）。その試料を、真空下にて、一晩乾燥する。
【０１７８】
（スキーム４．アルキルフェニル置換フルオロアミノピリミジンの合成）
【０１７９】
【化８２】
2007517895.tif 000064
手順Ｓ：ウィッティヒ塩の合成：
工程１：ヨウ素２８．３ｇ（１１２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン３０．５ｇ（１１６ｍｍｏｌ）をベンゼン４５０ｍＬに溶解し、そして室温で、５分間撹拌する。ピリジン１８．１ｍＬ（２２３ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−４−ピペリジンメタノール２０ｇ（９３ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、２時間還流する。室温まで冷却し、そして固形沈殿物を濾過により除く。回転蒸発により溶媒を除去し、そしてヘキサンを加えて、トリフェニルホスフィンオキシドを沈殿させる。このオキシドを濾過により除き、そして溶媒を除去して、淡黄色油状物（収率１００％）として、所望ヨウ化物を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用する。
【０１８０】
工程２：上記ヨウ化物（２２．５ｇ、６９．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２７５ｍＬ）に溶解し、そしてトリフェニルホスフィン２．１当量を加える。その混合物を１８〜２４時間還流する。室温まで冷却し、そして回転蒸発により溶媒を除去する。その残渣をエタノール／ヘキサンから再結晶する。収率は、典型的には、７０〜８０％である。
【０１８１】
手順Ｔ（ウィッティヒ反応）：
上記ウィッティヒ塩（１８．９ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２５ｍＬ）懸濁液（これは、０℃まで冷却した）に、カリウム第三級ブトキシド（２−メチル−２−プロパノール中で１Ｍ）３４．２ｍＬ（３４．２ｍｍｏｌ）を滴下し（約１分間）、得られた黄色溶液を１５分間撹拌する。注射器を介して、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のこのアリールアルデヒド（２．５３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた紫色反応混合物を室温まで温める。３０分間後、その反応を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。溶媒を除去し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、無色透明油状物を得る。収率は、典型的には、５５〜７５％である。
【０１８２】
手順Ｕ（オレフィンの還元）：
手順Ｇから得たオレフィン１．３ｇ（３．１ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、そして１０％Ｐｔ／Ｃ（５ｍｏｌ％、０．３１ｇ）を加える。その反応混合物をアルゴンでパージし、そして水素のバルーンを固着する。室温で、２時間撹拌する。この反応混合物をセライトで濾過し、そして塩化メチレンで洗浄する。溶媒を除去し、そして得られた黒色残渣をシリカゲルクロマトグラフ（１０〜２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、無色透明油状物を得る。収率は、典型的には、８５％〜９５％である。
【０１８３】
【化８３】
2007517895.tif 000065
手順Ｖ：（チオフェンボロン酸での鈴木カップリング）：
２，４−ジクロロピリミジン０．４３ｇ（２．９ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−２−チオフェンボロン酸１．１当量をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解する。Ｋ２ＣＯ３（２．０当量）および水１０ｍＬを加え、そしてフラスコを窒素でフラッシュする。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１７ｇ）を加え、その混合物を、１２時間、７５℃まで加熱する。水層を除去し、そして回転蒸発によりＴＨＦ層を濃縮する。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、典型的には、溶離液として、ヘキサン中の７５％酢酸エチルを使用する）に迅速にかける。収率：２３％。
【０１８４】
（Ｂ．代表的な中間体および化合物の合成）
中間体１：３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンズアルデヒド：手順Ａに従って、２，４−ジクロロピリミジンおよび３−ホルミルフェニルボロン酸をカップリングした。収率は、６０％であった。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が＞９５％純粋であり、そして予想された２１９のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０１８５】
【化８３−１】
2007517895.tif 000066
中間体２：｛３−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジルアミノ］−プロピル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル：上記反応から得た生成物およびＮ−（３−アミノプロピル）カルバミン酸第三級ブチルを、手順Ｂにより、カップリングした。収率は、８５％であった。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３７７のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０１８６】
中間体３：（３−｛［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−エチル−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル：上記反応から得た生成物およびアセトアルデヒドを、手順Ｂにより、カップリングした。収率は、８０％であった。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４０５のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０１８７】
化合物１：（４−｛２−［４−（３−｛［（３−アミノ−プロピル）−エチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−フェノール）：上で得た中間体３を、手順Ｆに従って、チラミンとカップリングした。生成物を、手順Ｇにより、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４０６のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０１８８】
【化８４】
2007517895.tif 000067
中間体４：（３−｛［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル：上で得た中間体２を、手順Ｄに従って、塩化メタンスルホニルで処理した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４５６のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０１８９】
化合物２：Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−（３−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−メタンスルホンアミド：上で得た中間体４を、手順Ｆに従って、チラミンとカップリングし、そして得られた生成物を、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４５６のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０１９０】
【化８５】
2007517895.tif 000068
化合物３：Ｎ−（４−｛２−［４−（３−｛［（３−アミノ−プロピル）−メタンスルホニル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−フェニル）−アセトアミド：上で得た中間体４を、手順Ｆにより、Ｎ−［４−（２−アミノ−エチル）−フェニル］−アセトアミドとカップリングし、そして得られた生成物を、手順Ｇにより、脱保護して、３を得た。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４９７のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０１９１】
【化８６】
2007517895.tif 000069
化合物４：Ｎ−（４−｛２−［４−（３−｛［（３−アミノ−プロピル）−メタンスルホニル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド：上で得た中間体４を、手順Ｆに従って、Ｎ−［４−（２−アミノ−エチル）−フェニル］−メタンスルホンアミドとカップリングし、そして得られた生成物を、手順Ｇに従って、脱保護して、４を得た。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５３３のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０１９２】
【化８７】
2007517895.tif 000070
化合物５：Ｎ−（３−（２−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−メタンスルホンアミド：上で得た中間体４を、手順Ｆに従って、４−（２−アミノ−エチル）−フェニルアミンとカップリングし、そして得られた生成物を、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４５５のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０１９３】
【化８８】
2007517895.tif 000071
化合物６：Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−（３−｛２−［２−（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−メタンスルホンアミド：上で得た中間体４を、手順Ｆに従って、４−（２−アミノ−エチル）−ベンゼン−１，２−ジオールとカップリングし、そして得られた生成物を、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４７２のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０１９４】
【化８９】
2007517895.tif 000072
化合物７：Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［３−（２−｛［２−（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−メタンスルホンアミド：上で得た中間体４を、手順Ｆに従って、４−（２−メチルアミノ−エチル）−ベンゼン−１，２−ジオールとカップリングし、そして得られた生成物を、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４８６のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０１９５】
【化９０】
2007517895.tif 000073
化合物８：Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−（３−｛２−［２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−メタンスルホンアミド：上で得た中間体４を、手順Ｆに従って、５−（２−アミノ−エチル）−２−メトキシ−フェノールとカップリングし、そして得られた生成物を、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４８６のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０１９６】
【化９１】
2007517895.tif 000074
化合物９：Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−｛３−［２−（４−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド：上で得た中間体４を、手順Ｆに従って、４−アミノメチル−フェノールとカップリングし、そして得られた生成物を、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４４２のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０１９７】
化合物１０：４−｛２−［４−（３−｛［（３−アミノ−プロピル）−メタンスルホニル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド：中間体４を、手順Ｆに従って、４−（２−アミノ−エチル）−ベンゼンスルホンアミドとカップリングし、そして得られた生成物を、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が５１９の予想されたＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０１９８】
【化９２】
2007517895.tif 000075
化合物１１：Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−（３−｛２−［２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−メタンスルホンアミド：中間体４を、手順Ｆに従って、３−（２−アミノ−ｌ−ヒドロキシ−エチル）−フェノールとカップリングし、そして得られた生成物を、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４７２のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０１９９】
【化９３】
2007517895.tif 000076
化合物１２：Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−｛３−［２−（２−ピリジン−４−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド：中間体４を、手順Ｆに従って、２−ピリジン−４−イル−エチルアミンとカップリングし、そして得られた生成物を、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４４１のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２００】
【化９４】
2007517895.tif 000077
化合物１３：Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−（３−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−メタンスルホンアミド：中間体４を、手順Ｆに従って、４−（２−アミノ−エチル）−２，６−ジメトキシ−フェノールとカップリングし、そして得られた生成物を、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５１６のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２０１】
【化９５】
2007517895.tif 000078
化合物１４：Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［３−（２−フェネチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−メタンスルホンアミド：中間体４を、手順Ｆに従って、フェネチルアミンにカップリングし、そして得られた生成物を、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が４４０の予想されたＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２０２】
【化９６】
2007517895.tif 000079
化合物１５：Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−（３−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−メタンスルホンアミド：中間体４を、手順Ｆに従って、２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミンとカップリングし、そして得られた生成物を、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４５８のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２０３】
【化９７】
2007517895.tif 000080
化合物１６：Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−｛３−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド：中間体４を、手順Ｆに従って、４−アミノメチル−２−メトキシ−フェノールとカップリングし、そして得られた生成物を、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４７２のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２０４】
【化９８】
2007517895.tif 000081
化合物１７：Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−（３−｛２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−メタンスルホンアミド：中間体４を、手順Ｆに従って、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミンとカップリングし、そして得られた生成物を、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４７９のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２０５】
【化９９】
2007517895.tif 000082
化合物１８：Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−（３−｛２−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−メタンスルホンアミド：中間体４を、手順Ｆに従って、２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミンとカップリングし、そして得られた生成物を、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４９７のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２０６】
【化１００】
2007517895.tif 000083
化合物１９：｛３−［（３−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル：中間体４を、手順Ｆに従って、４−（２−アミノ−エチル）−２−メトキシ−フェノールにカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５８６のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２０７】
【化１０１】
2007517895.tif 000084
化合物２０：Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−（３−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−メタンスルホンアミド：化合物１９を、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４８６のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２０８】
化合物２１：Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−｛３−［２−（２−ｐ−トリル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド：中間体４を、手順Ｆに従って、２−ｐ−トリル−エチルアミンにカップリングし、そして得られた生成物を、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４５４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２０９】
【化１０２】
2007517895.tif 000085
化合物２２：Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−（３−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−メタンスルホンアミド：中間体４を、手順Ｆに従って、４−（２−アミノ−エチル）−２−ニトロ−フェノールにカップリングし、そして得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５０１のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２１０】
【化１０３】
2007517895.tif 000086
化合物２３：｛３−［（３−｛２−［２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル：中間体４を、手順Ｆに従って、中間体７１にカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５９０のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２１１】
【化１０４】
2007517895.tif 000087
化合物２４：Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−（３−｛２−［２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−メタンスルホンアミド：化合物２３を、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４９０のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２１２】
【化１０５】
2007517895.tif 000088
化合物２５：｛３−［（３−｛２−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル：中間体４を、手順Ｆに従って、３−（２−アミノ−エチル）−フェノールとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５５６のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２１３】
【化１０６】
2007517895.tif 000089
化合物２６：Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−（３−｛２−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−メタンスルホンアミド：化合物２５を、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４５６のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２１４】
【化１０７】
2007517895.tif 000090
化合物２７：Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−（３−｛２−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−メタンスルホンアミド：中間体４を、手順Ｆに従って、２−（２−アミノ−エチル）−フェノールとカップリングし、そして得られた生成物を、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４５６のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２１５】
【化１０８】
2007517895.tif 000091
化合物２８：｛３−［メタンスルホニル−（３−｛２−［２−（３，４，５−トリヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル：中間体４を、手順Ｆに従って、５−（２−アミノ−エチル）−ベンゼン−１，２，３−トリオールとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５８８のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２１６】
【化１０９】
2007517895.tif 000092
化合物２９：Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−（３−｛２−［２−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−メタンスルホンアミド：中間体４を、手順Ｆに従って、４−（２−アミノ−エチル）−２，６−ジクロロ−フェノールにカップリングし、そして得られた生成物を、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５２４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２１７】
【化１１０】
2007517895.tif 000093
化合物３０：Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−（３−｛２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−メタンスルホンアミド：中間体４を、手順Ｆに従って、２−（３−クロロ−フェニル）−エチルアミンにカップリングし、そして得られた生成物を、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４７４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２１８】
【化１１１】
2007517895.tif 000094
化合物３１：Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−（３−｛２−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−メタンスルホンアミド：中間体４を、手順Ｆに従って、２−（２−クロロ−フェニル）−エチルアミンにカップリングし、そして得られた生成物を、手順Ｇにより、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４７４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２１９】
【化１１２】
2007517895.tif 000095
化合物３２：Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−（３−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−メタンスルホンアミド：中間体４を、手順Ｆに従って、２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンにカップリングし、そして得られた生成物を、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４７４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２２０】
【化１１３】
2007517895.tif 000096
化合物３３：Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−（３−｛２−［２−（３−ヒドロキシ−４−ニトロ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−メタンスルホンアミド：中間体４を、５−（２−アミノ−エチル）−２−ニトロ−フェノールとカップリングし、そして得られた生成物を、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５０１のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２２１】
【化１１４】
2007517895.tif 000097
化合物３４：Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−（３−｛２−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−メタンスルホンアミド：中間体４を、手順Ｆに従って、５−（２−アミノ−エチル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンにカップリングし、そして得られた生成物を、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４９７のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２２２】
【化１１５】
2007517895.tif 000098
化合物３５：｛３−［（３−｛２−［２−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル：中間体４を、手順Ｆに従って、４−（２−アミノ−エチル）−２−ブロモ−フェノールにカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された６３４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２２３】
【化１１６】
2007517895.tif 000099
化合物３６：Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−（３−｛２−［２−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−メタンスルホンアミド：化合物３５を、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５３４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２２４】
【化１１７】
2007517895.tif 000100
中間体５：２−クロロ−４−（３−ニトロ−フェニル）−ピリミジン：２，４−ジクロロピリミジンを、手順Ａに従って、３−ニトロフェニルボロン酸にカップリングした。そのワークアップおよび精製プロトコルは、以下のように変えた：その反応混合物から、回転蒸発によりＴＨＦを除去し、その残渣を酢酸エチルに吸収させた。その溶液を、水に続いて飽和ＮａＣｌで洗浄し、そして有機層を、生成物が沈殿し始めるまで、回転蒸発により濃縮し、その時点で、フラスコを、２時間にわたって、氷浴に入れた。生成物を、ブフナー漏斗にて、濾過により集めた。収率は、６０％であった。生成物は、ＬＣ−ＭＳにより、＞９５％純粋であり、予想された２３６のＭ＋Ｈ＋が明らかとなった。
【０２２５】
中間体６：３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−フェニルアミン：中間体５を、５ｍｏｌ％の５％Ｐｔ／Ｃと共に、エタノールに溶解した。その混合物を、Ｈ２雰囲気下にて、２４時間撹拌し、次いで、セライトのパッドで濾過して、触媒を除去した。溶媒を除去すると、収率９０％で、生成物が得られた。ＬＣ−ＭＳにより、＞９５％の純度および予想された２０６のＭ＋Ｈ＋が明らかとなった。
【０２２６】
中間体７：４−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−フェニルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：中間体６を、手順Ｊにより、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルとカップリングした。生成物をシリカ（１：１  酢酸エチル：ヘキサン）で精製した。収率：８０％。ＬＣ−ＭＳにより、＞９５％の純度および予想された３８９のＭ＋Ｈ＋が明らかとなった。
【０２２７】
化合物３７：４−（３−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：中間体７を、手順Ｆに従って、チラミンとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４９０のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２２８】
【化１１８】
2007517895.tif 000101
化合物３８：４−（２−｛４−［３−（ピペリジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−フェノール：化合物３７を、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３９０のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２２９】
【化１１９】
2007517895.tif 000102
化合物３９：４−（３−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：中間体７を、手順Ｆに従って、４−（２−アミノ−エチル）−２−メトキシ−フェノールとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５２０のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２３０】
【化１２０】
2007517895.tif 000103
化合物４０：２−メトキシ−４−（２−｛４−［３−（ピペリジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−フェノール：化合物３９を、手順Ｇにより、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４２０のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２３１】
【化１２１】
2007517895.tif 000104
化合物４１：｛４−［３−（ピペリジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ピリミジン−２−イル｝−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミン：中間体７を、手順Ｆにより、２−チオフェン−２−イル−エチルアミンとカップリングし、そして得られた生成物を、手順Ｇにより、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３８０のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２３２】
【化１２２】
2007517895.tif 000105
化合物４２：ナフタレン−１−イルメチル−｛４−［３−（ピペリジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン：中間体７を、手順Ｆに従って、ナフタレン−１−イル−メチルアミンとカップリングし、そして得られた生成物を、手順Ｇにより、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４１０のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２３３】
【化１２３】
2007517895.tif 000106
化合物４３：２−メトキシ−５−（２−｛４−［３−（ピペリジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−フェノール：中間体７を、手順Ｆに従って、５−（２−アミノ−エチル）−２−メトキシ−フェノールとカップリングし、そして得られた生成物を、手順Ｇにより、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４２０のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２３４】
【化１２４】
2007517895.tif 000107
化合物４４：４−（３−｛２−［２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：中間体７を、手順Ｆに従って、中間体７１とカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５２３のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２３５】
【化１２５】
2007517895.tif 000108
化合物４５：２−クロロ−４−（２−｛４−［３−（ピペリジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−フェノール：化合物４４を、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４２４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２３６】
【化１２６】
2007517895.tif 000109
化合物４６：（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−｛４−［３−（ピペリジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン：中間体を、手順Ｆに従って、２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチルアミンとカップリングし、そして得られた生成物を、手順Ｇにより、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４１８のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２３７】
【化１２７】
2007517895.tif 000110
化合物４７：［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−｛４−［３−（ピペリジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン：中間体７を、手順Ｆに従って、２−（３−フルオロ−フェニル）−エチルアミンとカップリングし、そして得られた生成物を、手順Ｇにより、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３９３のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２３８】
【化１２８】
2007517895.tif 000111
化合物４８：２，６−ジクロロ−４−（２−｛４−［３−（ピペリジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−フェノール：中間体７を、手順Ｆに従って、４−（２−アミノ−エチル）−２，６−ジクロロ−フェノールとカップリングし、そして得られた生成物を、手順Ｇにより、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４５８のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２３９】
【化１２９】
2007517895.tif 000112
化合物４９：３−（２−｛４−［３−（ピペリジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−フェノール：中間体７を、手順Ｆに従って、３−（２−アミノ−エチル）−フェノールとカップリングし、そして得られた生成物を、手順Ｇにより、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３９０のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２４０】
【化１３０】
2007517895.tif 000113
化合物５０：２−ブロモ−４−（２−｛４−［３−（ピペリジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−フェノール：中間体７を、手順Ｆに従って、４−（２−アミノ−エチル）−２−ブロモ−フェノールとカップリングし、そして得られた生成物を、手順Ｇにより、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４６８のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２４１】
【化１３１】
2007517895.tif 000114
化合物５１：（６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−イルメチル）−｛４−［３−（ピペリジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン：中間体７を、手順Ｆに従って、Ｃ−（６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−イル）−メチルアミンとカップリングし、そして得られた中間体を、手順Ｇにより、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４３６のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２４２】
【化１３２】
2007517895.tif 000115
化合物５２：４−｛２−［４−（３−ニトロ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−フェノール：中間体５を、手順Ｆに従って、チラミンとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３３７のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２４３】
【化１３３】
2007517895.tif 000116
中間体８：３−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−フェニルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：中間体６を、手順Ｊにより、３−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルとカップリングした。生成物をシリカ（１：１  酢酸エチル：ヘキサン）で精製した。収率：６５％。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３８９のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２４４】
化合物５３：４−（２−｛４−［３−（ピペリジン−３−イルアミノ）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−フェノール：中間体８を、手順Ｆに従って、チラミンとカップリングし、そして得られた生成物を、手順Ｇにより、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３９０のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２４５】
【化１３４】
2007517895.tif 000117
化合物５４：２−クロロ−４−（２−｛４−［３−（ピペリジン−３−イルアミノ）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−フェノール：中間体８を、手順Ｆに従って、中間体７１とカップリングし、そして得られた生成物を、手順Ｇにより、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４２４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２４６】
【化１３５】
2007517895.tif 000118
中間体８ｂ：３−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−フェニルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：中間体６を、手順Ｊに従って、３−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルとカップリングした。生成物をシリカゲル（これは、溶離液として、１：１  酢酸エチル：ヘキサンを使用する）で精製した。収率：７０％。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３７５のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２４７】
化合物５５：４−（２−｛４−［３−（ピロリジン−３−イルアミノ）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−フェノール：中間体８ｂを、手順Ｆに従って、チラミンとカップリングし、そして得られた生成物を、手順Ｇにより、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３７６のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２４８】
【化１３６】
2007517895.tif 000119
化合物５６：Ｎ−｛３−［（３−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−プロピル｝−ベンズアミド：化合物２を、手順Ｋにより、安息香酸とカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５６０のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２４９】
【化１３７】
2007517895.tif 000120
化合物５７：Ｎ−｛３−［（３−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−プロピル｝−２−メチル−ベンズアミド：化合物２を、手順Ｋにより、２−メチル安息香酸とカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５７４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２５０】
【化１３８】
2007517895.tif 000121
化合物５８：４−クロロ−Ｎ−｛３−［（３−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−プロピル｝−ベンズアミド：化合物２を、手順Ｋに従って、４−クロロ安息香酸とカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５９４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２５１】
【化１３９】
2007517895.tif 000122
化合物５９：Ｎ−｛３−［（３−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−プロピル｝−４−メチル−ベンズアミド：化合物２を、手順Ｋに従って、４−メチル安息香酸とカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５７４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２５２】
【化１４０】
2007517895.tif 000123
化合物６０：ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（３−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−プロピル｝−アミド：化合物２を、手順Ｋに従って、ピリジン−２−カルボン酸とカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５６１のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２５３】
【化１４１】
2007517895.tif 000124
化合物６１：３−クロロ−Ｎ−｛３−［（３−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−プロピル｝−ベンズアミド：化合物２を、手順Ｋに従って、３−クロロ安息香酸とカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５９４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２５４】
【化１４２】
2007517895.tif 000125
化合物６２：３−クロロ−Ｎ−｛３−［（３−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−プロピル｝−ベンズアミド：化合物２を、手順Ｋに従って、２−メチルニコチン酸とカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５７５のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２５５】
【化１４３】
2007517895.tif 000126
化合物６３：Ｎ−｛３−［（３−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−プロピル｝−２−メトキシ−ベンズアミド：化合物２を、手順Ｋに従って、２−メトキシ安息香酸とカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５９０のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２５６】
【化１４４】
2007517895.tif 000127
化合物６４：Ｎ−｛３−［（３−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−プロピル｝−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド：化合物２を、手順Ｄに従って、塩化フェニル−メタンスルホニルとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された６１０のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２５７】
【化１４５】
2007517895.tif 000128
化合物６５：Ｎ−｛３−［（３−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド：化合物２を、手順Ｄに従って、塩化ベンゼンスルホニルとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５９６のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２５８】
【化１４６】
2007517895.tif 000129
中間体８ｃ：３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−安息香酸エチルエステル：２，４−ジクロロピリミジンを、手順Ａに従って、３−カルボエトキシフェニルボロン酸にカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が＞９５％純粋であり、そして１９５の予想されたＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２５９】
化合物６６：３−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸エチルエステル：中間体８ｃを、手順Ｆに従って、チラミンとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３６４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２６０】
【化１４７】
2007517895.tif 000130
中間体９：３−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸：化合物６６（２．４ｇ）を、２０当量の水酸化ナトリウム（メタノール中）で処理した。その混合物を、５０℃で、２時間加熱し、そして回転蒸発により溶媒を除去した。その残渣を水に吸収させ、そして１Ｎ  ＨＣｌを加えることにより、ｐＨ７にした。回転蒸発により溶媒を再度除去した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３３６のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。ＮａＣｌを含有する粗生成物を、精製することなく、次の工程で使用した。
【０２６１】
化合物６７：３−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−ピロリジン−３−イルメチル−ベンズアミド：中間体９（２．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中にて、ＥＤＣ（３ｍｍｏｌ）を使用して、３−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（５ｍｍｏｌ）とカップリングした。回転蒸発によりＤＭＦを除去し、その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液として、酢酸エチル）で精製した。得られた生成物を、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４１８のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２６２】
【化１４８】
2007517895.tif 000131
化合物６８：Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−３−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアミド：中間体９（１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中にて、ＥＤＣ（２ｍｍｏｌ）を使用して、（３−アミノ−プロピル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（３ｍｍｏｌ）とカップリングした。回転蒸発によりＤＭＦを除去し、その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液として、酢酸エチル）で精製した。得られた生成物を、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３９２のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２６３】
【化１４９】
2007517895.tif 000132
化合物６９：３−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−ピペリジン−２−イルメチル−ベンズアミド：中間体９（１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中にて、ＥＤＣ（２ｍｍｏｌ）を使用して、２−アミノメチル−ピペリジン−ｌ−カルボン酸第三級ブチルエステル（３ｍｍｏｌ）とカップリングした。回転蒸発によりＤＭＦを除去し、その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液として、酢酸エチル）で精製した。得られた生成物を、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４３２のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２６４】
【化１５０】
2007517895.tif 000133
中間体１０：［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−ピリジン−２−イルメチル−アミン：中間体１を、手順Ｂに従って、ピリジン−２−イル−メチルアミンとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３１１のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２６５】
中間体１１：Ｎ−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−メタンスルホンアミド：中間体１０を、手順Ｄに従って、塩化メタンスルホニルとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３８９のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２６６】
化合物７０：Ｎ−（３−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−メタンスルホンアミド：中間体１１を、手順Ｆに従って、チラミンとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４９０のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２６７】
【化１５１】
2007517895.tif 000134
中間体１２：［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−ピリジン−３−イルメチル−アミン：中間体１を、手順Ｂに従って、ピリジン−３−イル−メチルアミンとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３１１のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２６８】
中間体１３：Ｎ−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−メタンスルホンアミド：中間体１２を、手順Ｄに従って、塩化メタンスルホニルとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３８９のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２６９】
化合物７１：Ｎ−（３−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−メタンスルホンアミド：中間体１３を、手順Ｆに従って、チラミンとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４９０のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２７０】
【化１５２−１】
2007517895.tif 000135
中間体１４：［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−ピリジン−４−イルメチル−アミン：中間体１を、手順Ｂに従って、ピリジン−４−イル−メチルアミンとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３１１のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２７１】
中間体１５：Ｎ−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−メタンスルホンアミド：中間体１４を、手順Ｄに従って、塩化メタンスルホニルとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３８９のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２７２】
化合物７２：Ｎ−（３−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−メタンスルホンアミド：中間体１５を、手順Ｆに従って、チラミンとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４９０のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２７３】
【化１５２−２】
2007517895.tif 000136
中間体１６：［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミン：中間体１を、手順Ｂに従って、２−イリジン−２−イル−エチルアミンとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３２５のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２７４】
中間体１７：Ｎ−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−メタンスルホンアミド：中間体１６を、手順Ｄに従って、塩化メタンスルホニルとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４０３のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２７５】
化合物７３：Ｎ−（３−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−メタンスルホンアミド：中間体１７を、手順Ｆに従って、チラミンとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５０４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２７６】
【化１５２−３】
2007517895.tif 000137
中間体１８：［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミン：中間体１を、手順Ｂに従って、２−イリジン−３−イル−エチルアミンとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３２５のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２７７】
中間体１９：Ｎ−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−Ｎ−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−メタンスルホンアミド：中間体１８を、手順Ｄに従って、塩化メタンスルホニルとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４０３のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２７８】
化合物７４：Ｎ−（３−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−Ｎ−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−メタンスルホンアミド：中間体１９を、手順Ｆに従って、チラミンとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５０４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２７９】
【化１５２−４】
2007517895.tif 000138
中間体２０：［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミン：中間体１を、手順Ｂに従って、２−ピリジン−４−イル−エチルアミンとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３２５のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２８０】
中間体２１：Ｎ−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−Ｎ−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−メタンスルホンアミド：中間体２０を、手順Ｄに従って、塩化メタンスルホニルとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４０３のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２８１】
化合物７５：Ｎ−（３−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−Ｎ−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−メタンスルホンアミド：中間体２１を、手順Ｆに従って、チラミンとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５０４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２８２】
【化１５３】
2007517895.tif 000139
中間体２２：［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−エチル−アミン：中間体１を、手順Ｂに従って、エチルアミンとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された２４８のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２８３】
中間体２３：［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−エチル−ピリジン−３−イルメチル−アミン：中間体２２を、手順Ｅに従って、ピリジン−３−カルボキシアルデヒドとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３３９のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２８４】
化合物７６：４−［２−（４−｛３−［（エチル−ピリジン−３−イルメチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−フェノール：中間体２３を、手順Ｆに従って、チラミンとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４４０のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２８５】
【化１５４】
2007517895.tif 000140
中間体２４：４−｛２−［４−（３−アミノ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−フェノール：化合物５２を、手順Ｉにより、還元した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３０７のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２８６】
【化１５５】
2007517895.tif 000141
化合物７７：３−アミノ−Ｎ−（３−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオンアミド：中間体２４を、手順Ｋにより、３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸にカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇにより、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３７７のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２８７】
【化１５６】
2007517895.tif 000142
化合物７８：Ｎ−（３−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−３−ピリジン−３−イル−プロピオンアミド：中間体２４を、手順Ｋに従って、３−ピリジン−３−イル−プロピオン酸にカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４４０のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２８８】
【化１５７】
2007517895.tif 000143
化合物７９：Ｎ−（３−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド：中間体２４を、手順Ｄに従って、塩化フェニル−メチルスルホニルとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４６１のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２８９】
【化１５８】
2007517895.tif 000144
中間体２５：４−［２−（４−｛３−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−フェノール：中間体２４を、手順Ｅに従って、ピリジン３−カルボキシアルデヒドとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３９８のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２９０】
【化１５９】
2007517895.tif 000145
化合物８０：４−（２−｛４−［３−（エチル−ピリジン−３−イルメチル−アミノ）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−フェノール：中間体２５を、手順Ｅに従って、アセトアルデヒドとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４２６のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２９１】
【化１６０】
2007517895.tif 000146
中間体２６：２−クロロ−４−（３−ジメトキシメチル−フェニル）−ピリミジン：中間体１（３．６９ｇ）を、オルトギ酸トリメチル（これは、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン１０ｍＬを含有する）中で、２時間還流した。回転蒸発により溶媒を除去して、生成物を得、これは、ＬＣ−ＭＳにより、予想された２６５のＭ＋Ｈ＋を示した。
【０２９２】
中間体２７：４−｛２−［４−（３−ジメトキシメチル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−フェノール：中間体２６を、手順Ｆに従って、チラミンとカップリングした。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、９９：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを使用する）で精製した。収率：３５％．ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３６６のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２９３】
中間体２８：３−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒド：中間体２７（２．２ｇ）を、ＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）中にて、室温で、一晩にわたって、３Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）で処理した。回転蒸発により溶媒を除去し、その残渣を、酢酸エチル／飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配した。収量：１．９ｇ、９９％。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３２０のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２９４】
化合物８１：４−（２−｛４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−フェノール：中間体２８を、手順Ｆに従って、Ｎ−メチルピペラジンとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４０４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２９５】
【化１６１】
2007517895.tif 000147
化合物８２：４−（３−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−３−（Ｓ）メチル−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：中間体２８を、手順Ｂに従って、３−（Ｓ）メチル−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５０４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２９６】
【化１６２】
2007517895.tif 000148
化合物８３：４−（３−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−３−（Ｒ）メチル−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：中間体２８を、手順Ｂに従って、３−（Ｒ）メチル−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５０４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２９７】
【化１６３】
2007517895.tif 000149
化合物８４：４−（２−｛４−［３−（２（Ｓ）−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−フェノール：化合物８３を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４０４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２９８】
【化１６４】
2007517895.tif 000150
化合物８５：４−（２−｛４−［３−（２（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−フェノール：化合物８３を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４０４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０２９９】
【化１６５】
2007517895.tif 000151
中間体２９：４−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：中間体１を、手順Ｂに従って、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４０３のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３００】
中間体３０：４−｛［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：中間体２９を、手順Ｄに従って、塩化メタンスルホニルとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４８１のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３０１】
【化１６６】
2007517895.tif 000152
化合物８６：Ｎ−（３−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−メタンスルホンアミド：中間体３０を、手順Ｆに従って、チラミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４８２のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３０２】
【化１６７】
2007517895.tif 000153
化合物８７：Ｎ−（３−｛２−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−メタンスルホンアミド：中間体３０を、手順Ｆに従って、２−（３−フルオロ−フェニル）−エチルアミンとカップリングし、そして得られた生成物を、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４８４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３０３】
【化１６８】
2007517895.tif 000154
化合物８８：Ｎ−［３−（２−フェネチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−メタンスルホンアミド：中間体３０を、手順Ｆに従って、フェネチルアミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４６６のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３０４】
【化１６９】
2007517895.tif 000155
化合物８９：Ｎ−（３−｛２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−メタンスルホンアミド：中間体３０を、手順Ｆに従って、２−（３−クロロ−フェニル）−エチルアミンとカップリングし、得られた生成物を、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５００のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３０５】
【化１７０】
2007517895.tif 000156
化合物９０：Ｎ−（３−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−メタンスルホンアミド：中間体３０を、手順Ｆに従って、４−（２−アミノ−エチル）−２−メトキシ−フェノールとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５１２のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３０６】
【化１７１】
2007517895.tif 000157
中間体３１：３−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：中間体１を、手順Ｂに従って、３−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４０３のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３０７】
中間体３２：３−｛［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：中間体３０を、手順Ｄに従って、塩化メタンスルホニルとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４８１のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３０８】
化合物９１：Ｎ−（３−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−Ｎ  ピペリジン−４−イル−メタンスルホンアミド：中間体３１を、手順Ｆに従って、チラミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４８２のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３０９】
【化１７２】
2007517895.tif 000158
化合物９２：Ｎ−（３−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−Ｎ−ピペリジン−３−イル−メタンスルホンアミド：中間体３１を、手順Ｆに従って、４−（２−アミノ−エチル）−２−メトキシ−フェノールとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５１２のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３１０】
【化１７３】
2007517895.tif 000159
中間体３３：４−｛［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：中間体１を、手順Ｂに従って、４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４１７のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３１１】
中間体３４：４−（｛［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−メタンスルホニル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：中間体３３を、手順Ｄに従って、塩化メタンスルホニルとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４９５のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３１２】
化合物９３：Ｎ−（３−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−メタンスルホンアミド：中間体３４を、手順Ｆに従って、チラミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４９６のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３１３】
【化１７４】
2007517895.tif 000160
中間体３５：３−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：中間体１を、手順Ｂに従って、３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３８９のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３１４】
中間体３６：３−｛［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：中間体３５を、手順Ｄに従って、塩化メタンスルホニルとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４６７のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３１５】
化合物９４：３−［（３−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：中間体３６を、手順Ｆに従って、チラミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４６８のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３１６】
【化１７５】
2007517895.tif 000161
中間体３７：［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−エチル−カルバミン酸第三級ブチルエステル：中間体２２（２．４６ｇ）を、塩化メチレン（１００ｍＬ）中にて、二炭酸ジ−第三級ブチル（２．６２ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．６ｍＬ）で処理した。その混合物を、室温で、１時間撹拌し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を除去して、２．１５ｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３４８のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３１７】
化合物９５：２−クロロ−４−｛２−［４−（３−エチルアミノメチル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−フェノール：中間体３７を、手順Ｆに従って、中間体７１とカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３８３のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３１８】
【化１７６】
2007517895.tif 000162
化合物９６：［４−（３−エチルアミノメチル−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミン：中間体３７を、手順Ｆに従って、２−（３−フルオロ−フェニル）−エチルアミンとカップリングし、そして得られた生成物を、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３５１のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３１９】
【化１７７】
2007517895.tif 000163
化合物９７：Ｎ−（３−｛２−［２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−Ｎ−エチル−メタンスルホンアミド：化合物９４を、手順Ｄに従って、塩化メタンスルホニルとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４６１のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３２０】
【化１７８】
2007517895.tif 000164
化合物９８：２−クロロ−４−［２−（４−｛３−［（エチル−イソプロピル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−フェノール：化合物９４を、手順Ｅに従って、アセトンとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４２５のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３２１】
【化１７９】
2007517895.tif 000165
化合物９９：２−クロロ−４−｛２−［４−（３−｛［エチル−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−フェノール：化合物９４を、手順Ｅに従って、３−メチル−ブチルアルデヒドとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４５３のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３２２】
【化１８０】
2007517895.tif 000166
化合物１００：２−クロロ−４−［２−（４−｛３−［（エチル−イソブチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−フェノール：化合物９４を、手順Ｅに従って、２−メチル−プロピオンアルデヒドとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４３９のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３２３】
【化１８１】
2007517895.tif 000167
化合物１０１：２−クロロ−４−｛２−［４−（３−ジエチルアミノメチル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−フェノール：化合物９４を、手順Ｅに従って、アセトアルデヒドとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４２５のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３２４】
【化１８２】
2007517895.tif 000168
中間体３８：１−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−エタノン：２，４−ジクロロピリミジンを、手順Ａに従って、３−アセチルフェニルボロン酸とカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された２３４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３２５】
中間体３９：１−（３−｛２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−エタノン：中間体３８を、手順Ｆに従って、２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミンとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３４８のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３２６】
中間体４０：Ｎ１−［１−（３−｛２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−エチル］−プロパン−１，３−ジアミン：中間体３９を、手順Ｃに従って、（３−アミノ−プロピル）−カルバミン酸第三級ブチルエステルとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５０６のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３２７】
化合物１０２：中間体４０を、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４０６のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３２８】
【化１８３】
2007517895.tif 000169
化合物１０３：中間体４０を、手順Ｄに従って、塩化メタンスルホニルとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４８４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３２９】
【化１８４】
2007517895.tif 000170
化合物１０４：化合物１０３（０．１ｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で、０℃で、１／２時間にわたって、ＢＢｒ３（０．１ｍＬ）で処理した。溶媒を蒸発させ、そして粗混合物をＨＰＬＣ精製にかけた。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４７０のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３３０】
【化１８５】
2007517895.tif 000171
中間体４１：（３−ベンゾイルアミノ−プロピル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル：（３−アミノ−プロピル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１．６ｇ）を、塩化メチレン（５０ｍＬ）中にて、塩化ベンゾイル（１．１当量）およびトリエチルアミン（１．５当量）で処理した。その反応混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および飽和ＮａＣｌで洗浄し、そして溶媒を除去して、生成物を得た。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された２７９のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３３１】
中間体４２：Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−ベンズアミド：中間体４１を、手順Ｇにより、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された１７９のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３３２】
中間体４３：Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジルアミノ］−プロピル｝−ベンズアミド：中間体４２を、手順Ｂに従って、中間体１とカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３８１のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３３３】
中間体４４：Ｎ−（３−｛［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−エチル−アミノ｝−プロピル）−ベンズアミド：中間体４３を、手順Ｅに従って、アセトアルデヒドとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４０９のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３３４】
化合物１０５：Ｎ−｛３−［エチル−（３−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−アミノ］−プロピル｝−ベンズアミド：中間体４４を、手順Ｆに従って、チラミンとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５１０のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３３５】
中間体４５：２−クロロ−４−（３−イソプロポキシ−フェニル）−ピリミジン：２，４−ジクロロピリミジンを、手順Ａに従って、３−イソプロポキシフェニルボロン酸とカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された２４９のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３３６】
化合物１０６：４−｛２−［４−（３−イソプロポキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−フェノール：中間体４５を、手順Ｆに従って、チラミンとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３５０のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３３７】
【化１８６】
2007517895.tif 000172
化合物１０７：４−｛２−［４−（３−イソプロポキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−２−メトキシ−フェノール：中間体４５を、手順Ｆに従って、４−（２−アミノ−エチル）−２−メトキシ−フェノールとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３８０のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３３８】
【化１８７】
2007517895.tif 000173
中間体４６：４−（３−ブトキシ−フェニル）−２−クロロ−ピリミジン：２，４−ジクロロピリミジンを、手順Ａに従って、３−ブトキシフェニルボロン酸とカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された２６３のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３３９】
化合物１０８：４−｛２−［４−（３−ブトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−フェノール：中間体４６を、手順Ｆに従って、チラミンとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３６４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３４０】
【化１８８】
2007517895.tif 000174
化合物１０９：４−｛２−［４−（３−ブトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−２−メトキシ−フェノール：中間体４６を、手順Ｆに従って、４−（２−アミノ−エチル）−２−メトキシ−フェノールとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３９４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３４１】
【化１８９】
2007517895.tif 000175
中間体４７：４−（４−エトキシ−フェニル）−２−クロロ−ピリミジン：２，４−ジクロロピリミジンを、手順Ａに従って、３−エトキシフェニルボロン酸とカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された２３５のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３４２】
化合物１１０：４−｛２−［４−（４−エトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−フェノール：中間体４７を、手順Ｆに従って、チラミンとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３３６のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３４３】
【化１９０】
2007517895.tif 000176
化合物１１１：４−｛２−［４−（４−エトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−２−メトキシ−フェノール：中間体４７を、手順Ｆに従って、４−（２−アミノ−エチル）−２−メトキシ−フェノールとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３６６のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３４４】
【化１９１】
2007517895.tif 000177
中間体４８：［４−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−カルバミン酸ベンジルエステル：２，４−ジクロロピリミジンを、手順Ａに従って、４−カルボベンジルオキシフェニルボロン酸とカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３４０のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３４５】
化合物１１２：（４−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル：中間体４８を、手順Ｆに従って、４−（２−アミノ−エチル）−２−メトキシ−フェノールとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４７１のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３４６】
【化１９２】
2007517895.tif 000178
中間体４９：２−クロロ−４−（４−イソブチル−フェニル）−ピリミジン：２，４−ジクロロピリミジンを、手順Ａに従って、４−イソブチルフェニルボロン酸とカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された２４７のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３４７】
化合物１１３：４−｛２−［４−（４−イソブチル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−２−メトキシ−フェノール：中間体４９を、手順Ｆに従って、４−（２−アミノ−エチル）−２−メトキシ−フェノールとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３７８のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３４８】
【化１９３】
2007517895.tif 000179
中間体５０：２−クロロ−４−（４−プロポキシ−フェニル）−ピリミジン：２，４−ジクロロピリミジンを、手順Ａに従って、４−プロポキシフェニルボロン酸とカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された２４９のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３４９】
化合物１１４：２−メトキシ−４−｛２−［４−（４−プロポキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−フェノール：中間体５０を、手順Ｆに従って、４−（２−アミノ−エチル）−２−メトキシ−フェノールとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３８０のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３５０】
【化１９４】
2007517895.tif 000180
中間体５１：３−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：中間体１を、手順Ｂに従って、３−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４０３のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３５１】
中間体５２：３−｛［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：中間体５１を、手順Ｄに従って、塩化メタンスルホニルとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４８１のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３５２】
化合物１１５：Ｎ−（３−｛２−［２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−Ｎ−ピペリジン−３−イル−メタンスルホンアミド：中間体５２を、手順Ｆに従って、中間体７１とカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５１６のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３５３】
【化１９５】
2007517895.tif 000181
中間体５３：３−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：中間体１を、手順Ｂに従って、３−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３８９のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３５４】
中間体５４：３−｛［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：中間体５３を、手順Ｄに従って、塩化メタンスルホニルとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４６７のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３５５】
化合物１１６：Ｎ−（３−｛２−［２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−メタンスルホンアミド：中間体５４を、手順Ｆに従って、中間体７１とカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５０２のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３５６】
【化１９６】
2007517895.tif 000182
中間体５５：４−｛［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：中間体１を、手順Ｂに従って、４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４１７のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３５７】
中間体５６：４−（｛［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−メタンスルホニル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：中間体５５を、手順Ｄに従って、塩化メタンスルホニルとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４９５のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３５８】
化合物１１７：Ｎ−（３−｛２−［２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−メタンスルホンアミド：中間体５６を、手順Ｆに従って、中間体７１とカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５３０のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３５９】
【化１９７】
2007517895.tif 000183
中間体５７：２−｛２−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジルアミノ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：中間体１を、手順Ｂに従って、２−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４３１のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３６０】
中間体５８：２−（２−｛［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−メタンスルホニル−アミノ｝−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：中間体５７を、手順Ｄに従って、塩化メタンスルホニルとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５０９のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３６１】
化合物１１８：Ｎ−（３−｛２−［２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−Ｎ−（２−ピペリジン−２−イル−エチル）−メタンスルホンアミド：中間体５８を、手順Ｆに従って、中間体７１とカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５４４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３６２】
【化１９８】
2007517895.tif 000184
化合物１１９：Ｎ１−エチル−Ｎ１−（３−｛２−［２−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−プロパン−１，３−ジアミン：中間体３を、手順Ｆに従って、２−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−エチルアミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４３４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３６３】
【化１９９】
2007517895.tif 000185
中間体５９：３−｛［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジルアミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：中間体１を、手順Ｂに従って、３−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４０３のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３６４】
中間体６０：３−（｛アセチル−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：中間体５９を、手順Ｄに従って、塩化アセチルとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４４５のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３６５】
化合物１２０：Ｎ−（３−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−Ｎ−ピロリジン−３−イルメチル−アセトアミド：中間体６０を、手順Ｆに従って、チラミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４４６のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３６６】
中間体６１：４−［２−（４−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−フェノール：２，４−ジクロロピリミジン（１．４９ｇ）を、ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ）およびチラミン（１．３７ｇ）と共に、ＤＭＦに溶解した。その混合物を、室温で、一晩撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、そして有機層を１Ｎ  ＨＣｌに続いて飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。溶媒を除去し、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液として、酢酸エチル）にかけた。４−［２−（４−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−フェノールを、まず、溶出し、そして少量の生成物（収率１５％）として、単離した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された２５０のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３６７】
中間体６２：１−（３−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−エタノン：中間体６１を、手順Ａに従って、３−アセチルフェニルボロン酸とカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３３４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３６８】
化合物１２１：４−（２−｛４−［３−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−フェノール：中間体６２（０．９６ｇ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、そして水素化ホウ素ナトリウム０．５ｇで処理した。溶媒を除去し、その残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。その残渣をＨＰＬＣで精製した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３３６のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３６９】
【化２００】
2007517895.tif 000186
化合物１２２：４−（２−｛４−［３−（ピラジン−２−イルアミノメチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−フェノール：中間体２８を、手順Ｂに従って、２−アミノピリジンとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３９９のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３７０】
【化２０１】
2007517895.tif 000187
中間体６３：［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−ピリジン−３−イル−アミン：中間体１を、手順Ｂに従って、３−アミノピリジンとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された２９７のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３７１】
化合物１２３：４−（２−｛４−［３−（ピリジン−３−イルアミノメチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−フェノール：中間体６３を、手順Ｆに従って、チラミンとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３９８のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３７２】
【化２０２】
2007517895.tif 000188
化合物１２４：（２−モルホリン−４−イル−エチル）−｛４−［３−（ピリジン−３−イルアミノメチル）−フェニル］−、ピリミジン−２−イル｝−アミン：中間体６３を、手順Ｆに従って、（２−モルホリン−４−イル−エチル）−｛４−［３−（ピリジン−３−イルアミノメチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イル｝−アミンとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３９８のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３７３】
【化２０３】
2007517895.tif 000189
中間体６４：Ｎ’−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロパン−１，３−ジアミン：中間体１を、手順Ｂに従って、Ｎ，Ｎ−ジエチルプロパンジアミンとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３３３のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３７４】
化合物１２５：４−［２−（４−｛３−［（３−ジエチルアミノ−プロピルアミノ）−メチル］−フェニル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−フェノール：中間体６４を、手順Ｆに従って、チラミンとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４３４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３７５】
【化２０４】
2007517895.tif 000190
化合物１２６：４−｛２−［４−（３−｛［（３−ジエチルアミノ−プロピル）−エチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−フェノール：化合物１２５を、手順Ｅに従って、アセトアルデヒドとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４６２のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３７６】
【化２０５】
2007517895.tif 000191
中間体６５：［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−イソプロピル−アミン：中間体２を、手順Ｂに従って、イソプロピルアミンとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された２６２のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３７７】
化合物１２７：４−（２−｛４−［３−（イソプロピルアミノ−メチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−フェノール：中間体６５を、手順Ｆに従って、チラミンとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３６３のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３７８】
【化２０６】
2007517895.tif 000192
中間体６６：３−（Ｒ）−［エチル−（３−｛２−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−カルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：化合物９６を、手順Ｋに従って、（Ｒ）−（−）−Ｎ−ｂｏｃ−ニペコ酸とカップリングし、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＭｅＯＨ：塩化メチレン（２：９８）を使用する）で精製した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５６２のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３７９】
【化２０７】
2007517895.tif 000193
化合物１２８：ピペリジン−３−（Ｒ）−カルボン酸エチル−（３−｛２−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−アミド：中間体６６を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４６２のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３８０】
【化２０８】
2007517895.tif 000194
中間体６７：３−（Ｓ）−［エチル−（３−｛２−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−カルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：化合物９６を、手順Ｋに従って、（Ｓ）−（＋）−Ｎ−ｂｏｃ−ニペコ酸とカップリングし、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＭｅＯＨ：塩化メチレン（２：９８）を使用する）で精製した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５６２のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３８１】
【化２０９】
2007517895.tif 000195
化合物１２９：ピペリジン−３−（Ｓ）−カルボン酸エチル−（３−｛２−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−アミド：中間体６７を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４６２のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３８２】
【化２１０】
2007517895.tif 000196
中間体６８：４−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：中間体１を、手順Ｂに従って、４−ｂｏｃ−２−（Ｓ）−メチル−ピペラジンとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４０３のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３８３】
【化２１１】
2007517895.tif 000197
中間体６９：４−（３−｛２−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：中間体６８を、手順Ｆに従って、３−フルオロフェネチルアミンとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５０６のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３８４】
【化２１２】
2007517895.tif 000198
化合物１３０：［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−｛４−［３−（２−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン：中間体６９を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４０６のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３８５】
【化２１３】
2007517895.tif 000199
化合物１３１：４−｛２−［４−（３−エチルアミノメチル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−フェノール；中間体２８を、手順Ｂに従って、エチルアミンとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３４９のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３８６】
【化２１４】
2007517895.tif 000200
中間体７０：［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−イソプロピル−カルバミン酸第三級ブチルエステル：中間体６３を、塩化メチレン中にて、５時間にわたって、二炭酸ジ−第三級ブチル１．３当量およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．５当量で処理した。その混合物を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１０：９０）で精製した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３６２のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３８７】
【化２１５】
2007517895.tif 000201
中間体７１：４−（２−アミノ−エチル）−２−クロロ−フェノール：２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミン０．１ｍｏｌを酢酸２００ｍＬに溶解し、続いて、０℃〜５℃で、塩化スルフリル１．５当量を加えた。その溶液を、室温で、１時間撹拌した。エーテル２５０ｍＬを加え、得られた固形物を濾過により集めた。この固形物を、４８％ＨＢｒ水溶液中にて、１３５℃で、４時間加熱し、０℃まで冷却し、結晶を濾過により集め、そして少量のメタノールに次いで酢酸エチルで洗浄した。ＬＣ−ＭＳにより、ＨＢｒ塩としての生成物が予想された１８６のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３８８】
【化２１６】
2007517895.tif 000202
中間体７２：（３−｛２−［２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−イソプロピル−カルバミン酸第三級ブチルエステル：中間体７０を、手順Ｆに従って、中間体７１とカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４９７のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３８９】
【化２１７】
2007517895.tif 000203
化合物１３２：２−クロロ−４−（２−｛４−［３−（イソプロピルアミノ−メチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−フェノール：中間体７２を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３９７のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３９０】
【化２１８】
2007517895.tif 000204
中間体７３：２−（Ｓ）−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジルアミノ］−プロパン−１−オール：中間体１を、手順Ｂに従って、２−（Ｓ）−アミノ−プロパン−１−オールとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された２７８のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３９１】
【化２１９】
2007517895.tif 000205
中間体７４：｛［［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−カルバモイル］−メチル｝−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステル：中間体７３を、手順Ｋに従って、（第三級ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−酢酸とカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４４９のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３９２】
【化２２０】
2007517895.tif 000206
中間体７５：Ｎ−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−２−メチルアミノ−アセトアミド：中間体７３を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３４９のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３９３】
【化２２１】
2007517895.tif 000207
中間体７６：１−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−４，６−ジメチル−ピペラジン−２−オン：中間体７５を、手順Ｌに従って、環化した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３３１のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３９４】
【化２２２】
2007517895.tif 000208
化合物１３３：１−（３−｛２−［２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−４，６−ジメチル−ピペラジン−２−オン：中間体７６を、手順Ｆに従って、中間体７１とカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４６６のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３９５】
【化２２３】
2007517895.tif 000209
中間体７７：４−｛［３−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：手順Ｏにより、製造した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４９９のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３９６】
化合物１３４：Ｎ−（３−｛５−フルオロ−２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−メタンスルホンアミド：中間体７７を、手順Ｑに従って、チラミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｒに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５００のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３９７】
【化２２４】
2007517895.tif 000210
化合物１３５：４−［（３−｛５−フルオロ−２−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：中間体７７を、手順Ｑに従って、中間体８３とカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された６１８のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３９８】
【化２２５】
2007517895.tif 000211
化合物１３６：Ｎ−（３−｛５−フルオロ−２−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−メタンスルホンアミド：化合物１３５を、手順Ｒに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５１８のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０３９９】
【化２２６】
2007517895.tif 000212
化合物１３７：Ｎ−（３−｛５−フルオロ−２−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−メタンスルホンアミド：中間体７７を、手順Ｑに従って、２−（３−フルオロ−フェニル）−エチルアミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｒに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５０２のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４００】
【化２２７】
2007517895.tif 000213
化合物１３８：Ｎ−（３−｛５−フルオロ−２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−メタンスルホンアミド：中間体７７を、手順Ｑに従って、４−（２−アミノ−エチル）−２−メトキシ−フェノールとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｒに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５３０のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４０１】
【化２２８】
2007517895.tif 000214
化合物１３９：Ｎ−（３−｛２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−メタンスルホンアミド：中間体７７を、手順Ｑに従って、２−（３−クロロ−フェニル）−エチルアミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｒに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５１８のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４０２】
【化２２９】
2007517895.tif 000215
化合物１４０：Ｎ−［３−（５−フルオロ−２−フェネチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−メタンスルホンアミド：中間体７７を、手順Ｑに従って、フェネチルアミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｒに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４８４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４０３】
【化２３０】
2007517895.tif 000216
化合物１４１：４−［（３−｛２−［２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：中間体７７を、手順Ｑに従って、中間体７１とカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された６３４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４０４】
【化２３１】
2007517895.tif 000217
化合物１４２：Ｎ−（３−｛２−［２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−メタンスルホンアミド：化合物１４１を、手順Ｒに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５３４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４０５】
【化２３２】
2007517895.tif 000218
中間体７８：（３−｛［３−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−エチル−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル：手順Ｐにより、製造した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４２３のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４０６】
化合物１４３：４−｛２−［４−（３−｛［（３−アミノ−プロピル）−エチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−５−フルオロ−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−２−フルオロ−フェノール：中間体７８を、手順Ｑに従って、中間体８３とカップリングした。得られた生成物を、手順Ｒに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４４２のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４０７】
【化２３３】
2007517895.tif 000219
化合物１４４：Ｎ１−エチル−Ｎ１−（３−｛５−フルオロ−２−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−プロパン−１，３−ジアミン：中間体７８を、手順Ｑに従って、２−（３−フルオロ−フェニル）−エチルアミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｒに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４４２のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４０８】
【化２３４】
2007517895.tif 000220
化合物１４５：Ｎ１−（３−｛２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−Ｎ１−エチル−プロパン−１，３−ジアミン：中間体７８を、手順Ｑに従って、２−（３−クロロ−フェニル）−エチルアミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｒに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４４２のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４０９】
【化２３５】
2007517895.tif 000221
化合物１４６：４−｛２−［４−（３−｛［（３−アミノ−プロピル）−エチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−５−フルオロ−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−フェノール：中間体７８を、手順Ｑに従って、チラミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｒに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４２４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４１０】
【化２３６】
2007517895.tif 000222
化合物１４７：４−｛２−［４−（３−｛［（３−アミノ−プロピル）−エチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−５−フルオロ−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−２−クロロ−フェノール：中間体７８を、手順Ｑに従って、４−（２−アミノ−エチル）−２−クロロ−フェノールとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｒに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４５８のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４１１】
【化２３７】
2007517895.tif 000223
中間体７９：４−［２−（３−｛５−フルオロ−２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：手順Ｕにより、製造した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５２１のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４１２】
化合物１４８：４−（２−｛５−フルオロ−４−［３−（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−フェノール：中間体７９を、手順Ｉに従って、チラミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｊに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４２１のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４１３】
【化２３８】
2007517895.tif 000224
化合物１４９：２−クロロ−４−（２−｛５−フルオロ−４−［３−（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−フェノール：中間体７９を、手順Ｉに従って、４−（２−アミノ−エチル）−２−クロロ−フェノールとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｊに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４５５のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４１４】
【化２３９】
2007517895.tif 000225
中間体８０：２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチルアミン：３，５−ジフルオロフェニルアセトニトリル（５ｇ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、そしてＢＨ３のＴＨＦ溶液（１Ｍ、２００ｍＬ）を滴下した。その混合物を一晩還流し、氷浴にて冷却し、そして反応をメタノール（２０ｍＬ）でクエンチした。回転蒸発により溶媒を除去し、その残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、そして溶媒を再度除去して、生成物を得、これを、精製することなく、次の工程で使用した。
【０４１５】
化合物１５０：［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−｛４−［３−（ピペリジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン：中間体７を、手順Ｆに従って、中間体８０とカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４０８のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４１６】
【化２４０】
2007517895.tif 000226
中間体８１：２−フルオロ−１−メトキシ−４−（２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン：３−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（１０ｇ）を、酢酸アンモニウム５ｇと共に、ニトロメタン１００ｍＬに溶解した。その混合物を２時間還流した。回転蒸発によりニトロメタンを除去し、その残渣をエタノールから再結晶して、７．６ｇの予想生成物を得た。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された１９８のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４１７】
中間体８２：２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチルアミン：水素化リチウムアルミニウム（ジエチルエーテル中で１Ｍ、２００ｍＬ）を、ジエチルエーテル３００ｍＬと共に、１Ｌ丸底フラスコに入れた。中間体８１を、このフラスコの上にあるソックスレー抽出機（ｓｏｘｈｌｅｔ  ｅｘｔｒａｃｔｏｒ）のシンブルに入れ、その混合物を２４時間還流した。この混合物を０℃まで冷却し、そして酢酸エチル５０ｍＬを滴下した。１時間撹拌した後、この混合物を１Ｎ  ＫＨＳＯ４（１００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去すると、生成物が得られた。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された１７０のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。それを、精製することなく、次の工程で使用した。
【０４１８】
中間体８３：４−（２−アミノ−エチル）−２−フルオロ−フェノール：中間体８２を、４８％ＨＢｒ水溶液２００ｍＬに溶解し、その混合物を、２時間にわたって、還流状態まで加熱した。回転蒸発により溶媒を除去した。その残渣をエタノール１００ｍＬに吸収し、そして溶媒を再度除去した。これを、もう２回繰り返して、残留水を除去した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が＞９０％純粋であり、そして予想された１５６のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４１９】
化合物１５１：２−フルオロ−４−（２−｛４−［３−（ピペリジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−フェノール：中間体７を、手順Ｆに従って、中間体８３とカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４０８のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４２０】
中間体８４：４−｛［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−エチル−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：中間体１を、手順Ｂに従って、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルとカップリングした。出発アルデヒドが消費されたとき、アセトアルデヒドおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを各２当量加え、その混合物をさらに２時間撹拌した。有機層を水に続いて飽和ＮａＣｌで洗浄した。溶媒を除去して、生成物を得た。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が＞９０％純粋であり、そして生成物が予想された４０３のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなり、それを、次の反応で、精製することなく使用した。
【０４２１】
化合物１５２：［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−（４−｛３−［（エチル−ピペリジン−４−イル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−ピリミジン−２−イル）−アミン：中間体８４を、手順Ｆに従って、中間体８０とカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４５２のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４２２】
【化２４１】
2007517895.tif 000227
化合物１５３：２−クロロ−４−（２−｛４−［３−（２−（Ｓ）メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−フェノール：中間体６８を、手順Ｆに従って、中間体７１とカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４３８のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４２３】
【化２４２】
2007517895.tif 000228
化合物１５４：［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−｛４−［３−（２−（Ｓ）メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン：中間体６８を、手順Ｆに従って、中間体８０とカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４２４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４２４】
【化２４３】
2007517895.tif 000229
化合物１５５：（４−｛３−［（エチル−ピペリジン−４−イル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−ピリミジン−２−イル）−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミン：中間体８４を、手順Ｆに従って、３−フルオロフェネチルアミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇに従って、脱保護した。この生成物を、ＨＰＬＣで精製した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４３４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４２５】
【化２４４】
2007517895.tif 000230
化合物１５６：（Ｎ−（３−｛２−［２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミド：化合物１６９を、手順Ｅに従って、アセトアルデヒドとカップリングした。この生成物を、ＨＰＬＣで精製した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５４４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４２６】
【化２４５】
2007517895.tif 000231
化合物１５７：（Ｎ−（３−｛２−［２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−Ｎ−（１−プロピル−ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミド：化合物１６９を、手順Ｅに従って、プロピオンアルデヒドとカップリングした。この生成物を、ＨＰＬＣで精製した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５５８のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４２７】
【化２４６】
2007517895.tif 000232
中間体８５：２−クロロ−４−［２−（４−｛３−［（エチル−ピペリジン−４−イル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−フェノール：中間体８４を、手順Ｆに従って、中間体７１とカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇにより、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４６６のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４２８】
化合物１５８：２−クロロ−４−｛２−［４−（３−｛［エチル−（−エチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−フェノール：中間体８５を、手順Ｅに従って、アセトアルデヒドとカップリングした。この生成物を、ＨＰＬＣで精製した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４９４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４２９】
【化２４７】
2007517895.tif 000233
化合物１５９：２−クロロ−４−｛２−［４−（３−｛［エチル−（１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−フェノール：中間体８５を、手順Ｅに従って、プロピオンアルデヒドとカップリングした。この生成物を、ＨＰＬＣで精製した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５０８のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４３０】
【化２４８】
2007517895.tif 000234
化合物１６０：２−クロロ−４−｛２−［４−（３−｛［エチル−（１−ピリジン−４−イルメチル−ピペリジン−４−イル｝−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−フェノール：中間体８５を、手順Ｅに従って、ピリジン４−カルボキシアルデヒドとカップリングした。この生成物を、ＨＰＬＣで精製した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５５７のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４３１】
【化２４９】
2007517895.tif 000235
中間体８６：５−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−２−メトキシ−ベンズアルデヒド：２，４−ジクロロピリミジンおよび３−ホルミル４−メトキシフェニルボロン酸を、手順Ａに従って、カップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が＞９５％純粋であり、そして予想された２４９のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４３２】
中間体８７：４−［５−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−２−メトキシ−ベンジルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：中間体８６を、手順Ｂに従って、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が＞９５％純粋であり、そして予想された４３３のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４３３】
中間体８８：４−［５−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−２−メトキシ−ベンジル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：中間体８８を、手順Ｄに従って、塩化メタンスルホニルとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が＞９５％純粋であり、そして予想された５１１のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４３４】
化合物１６１：Ｎ−（５−｛２−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−メタンスルホンアミド：中間体８８を、手順Ｆに従って、３−フルオロフェネチルアミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇに従って、脱保護した。この生成物を、ＨＰＬＣで精製した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５１４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４３５】
【化２５０】
2007517895.tif 000236
化合物１６２：（Ｎ−［２−メトキシ−５−（２−フェニルエチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−メタンスルホンアミド：中間体８８を、フェネチルアミンとカップリングした。この生成物を、ＨＰＬＣで精製した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４９６のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４３６】
【化２５１】
2007517895.tif 000237
化合物１６３：（Ｎ−（５−｛２−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−メタンスルホンアミド：中間体８８を、手順Ｆに従って、中間体８３とカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇに従って、脱保護した。この生成物を、ＨＰＬＣで精製した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５３０のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４３７】
【化２５２】
2007517895.tif 000238
中間体８９：５−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−２−フルオロ−ベンズアルデヒド：２，４−ジクロロピリミジンおよび３−ホルミル４−フルオロフェニルボロン酸を、手順Ａに従って、カップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が＞９５％純粋であり、そして予想された２３７のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４３８】
中間体９０：４−［５−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−２−フルオロ−ベンジルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：中間体８９を、手順Ｂに従って、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が＞９５％純粋であり、そして予想された４２１のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４３９】
中間体９１：４−｛［５−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−２−フルオロ−ベンジル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：中間体９０を、手順Ｄに従って、塩化メタンスルホニルとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が＞９５％純粋であり、そして予想された４９９のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４４０】
化合物１６４：Ｎ−（２−フルオロ−５−｛２−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−メタンスルホンアミド：中間体９１を、手順Ｆに従って、３−フルオロフェネチルアミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇに従って、脱保護した。この生成物を、ＨＰＬＣで精製した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５０２のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４４１】
【化２５３】
2007517895.tif 000239
化合物１６５：（Ｎ−（２−フルオロ−５−｛２−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−メタンスルホンアミド：中間体９１を、手順Ｆに従って、中間体８３とカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇに従って、脱保護した。この生成物を、ＨＰＬＣで精製した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５１８のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４４２】
【化２５４】
2007517895.tif 000240
中間体９２：４−［２−（４−｛３−［（エチル−ピペリジン−４−イル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−２−フルオロ−フェノール：中間体８４を、手順Ｆに従って、中間体８３とカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４５０のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４４３】
化合物１６６：４−｛２−［４−（３−｛［エチル−（１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−２−フルオロ−フェノール：中間体９２を、手順Ｅに従って、プロピオンアルデヒドとカップリングした。この生成物を、ＨＰＬＣで精製した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４９２のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４４４】
【化２５５】
2007517895.tif 000241
化合物１６７：４−｛２−［４−（３−｛［エチル−（１−ピリジン−４−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−２−フルオロ−フェノール：中間体９２を、手順Ｅに従って、ピリジン−４−カルボキシアルデヒドとカップリングした。この生成物を、ＨＰＬＣで精製した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５４１のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４４５】
【化２５６】
2007517895.tif 000242
化合物１６８：（Ｎ−（３−｛２−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−メタンスルホンアミド：中間体３０を、手順Ｆに従って、中間体８３とカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇに従って、脱保護した。この生成物を、ＨＰＬＣで精製した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５００のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４４６】
【化２５７】
2007517895.tif 000243
化合物１６９：（Ｎ−（３−｛２−［２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミド：中間体３０を、手順Ｆに従って、中間体７１とカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇに従って、脱保護した。この生成物を、ＨＰＬＣで精製した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５１６のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４４７】
【化２５８】
2007517895.tif 000244
中間体９３：４−｛［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−プロピル−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：中間体２９を、手順Ｅに従って、プロピオンアルデヒドとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４４５のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４４８】
化合物１７０：２−フルオロ−４−［２−（４−｛３−［（ピペリジン−４−イル−プロピル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−フェノール：中間体９３を、手順Ｆに従って、中間体８３とカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇに従って、脱保護した。この生成物を、ＨＰＬＣで精製した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４６４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４４９】
【化２５９】
2007517895.tif 000245
化合物１７１：２−クロロ−４−［２−［４−｛３−［（ピペリジン−４−イル）−プロピル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル］−フェノール：中間体９３を、手順Ｆに従って、中間体７１とカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇに従って、脱保護した。この生成物を、ＨＰＬＣで精製した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４８０のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４５０】
【化２６０】
2007517895.tif 000246
化合物１７２：［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル−（４−｛３−［（ピペリジン−４−イル−プロピル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−ピリミジン−２−イル）−アミン：中間体９３を、手順Ｆに従って、３−フルオロフェネチルアミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇに従って、脱保護した。この生成物を、ＨＰＬＣで精製した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４４８のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４５１】
【化２６１】
2007517895.tif 000247
中間体９４：４−｛２−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：手順Ｕにより、製造した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４０２のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４５２】
化合物１７３：２−クロロ−４−（２−｛４−［３−（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−フェノール：中間体９４を、手順Ｑに従って、４−（２−アミノ−エチル）−２−クロロ−フェノールとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４３７のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４５３】
【化２６２】
2007517895.tif 000248
化合物１７４：２−クロロ−４−［２−（４−｛３−［（エチル−ピペリジン−４−イル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−フェノール：中間体８４を、手順Ｆに従って、４−（２−アミノ−エチル）−２−クロロ−フェノールとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４６７のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４５４】
【化２６３】
2007517895.tif 000249
中間体９５：３−（｛［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−エチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：中間体１を、手順Ｂに従って、３−アミノ−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルとカップリングした。その粗生成物を、手順Ｅに従って、アセトアルデヒドとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４４４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４５５】
化合物１７５：４−［２−（４−｛３−［（エチル−ピペリジン−３（Ｓ）−イルメチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−フェノール：中間体９５を、手順Ｆに従って、チラミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４４７のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４５６】
【化２６４】
2007517895.tif 000250
中間体９６：５−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−チオフェン−２−カルボキシアルデヒド：手順Ｖにより、製造した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された２２５のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４５７】
中間体９７：手順Ｂにより、中間体９６から、４−｛［５−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルを製造した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４０９のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４５８】
中間体９８：手順Ｅにより、中間体９７から、４−｛［５−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−チオフェン−２−イルメチル］−プロピル−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルを製造した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４５１のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４５９】
化合物１７６：２−クロロ−４−［２−（４−｛５−［（ピペリジン−４−イル−プロピル−アミノ）−メチル］−チオフェン−２−イル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−フェノール：中間体９８を、手順Ｆに従って、４−（２−アミノ−エチル）−２−クロロ−フェノールとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４８７のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４６０】
【化２６５】
2007517895.tif 000251
中間体９９：手順Ｂにより、９７から、４−［５−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−チオフェン−２−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルを製造した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３９５のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４６１】
化合物１７７：（Ｓ）−２−クロロ−４−（２−｛４−［５−（２（Ｓ）−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−フェノール：中間体９９を、手順Ｆに従って、４−（２−アミノ−エチル）−２−クロロ−フェノールとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４４５のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４６２】
【化２６６】
2007517895.tif 000252
化合物１７８：４−［２−（４−｛３−［（エチル−ピペリジン−４−イル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−２−メチル−フェノール：中間体８４を、手順Ｆに従って、４−（２−アミノ−エチル）−２−メチル−フェノールとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４４６のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４６３】
【化２６７】
2007517895.tif 000253
中間体１００：手順Ｅにより、９７から、４−｛［５−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−チオフェン−２−イルメチル］−エチル−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルを製造した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４３７のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４６４】
化合物１７９：２−クロロ−４−［２−（４−｛５−［（エチル−ピペリジン−４−イル−アミノ）−メチル］−チオフェン−２−イル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−フェノール：中間体１００を、手順Ｆに従って、４−（２−アミノ−エチル）−２−クロロ−フェノールとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４７３のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４６５】
【化２６８】
2007517895.tif 000254
中間体１０１：手順Ｂにより、中間体１および３−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルから、４−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−３−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルを製造した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４３１のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４６６】
化合物１８０：２−クロロ−４−（２−｛４−［３−（２−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−フェノール：中間体１０１を、手順Ｆに従って、４−（２−アミノ−エチル）−２−クロロ−フェノールとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４６７のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４６７】
【化２６９】
2007517895.tif 000255
中間体１０２：手順Ａにより、３−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）−ベンズアルデヒドを製造した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された２３７のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４６８】
中間体１０３：塩化メタンスルホニルを使用して、手順Ｂに続いて手順Ｄにより、中間体１０２から、（３−｛［３−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸第三級ブチルエステルを製造した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４７３のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４６９】
化合物１８１：Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−（３−｛２−［２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−メタンスルホンアミド：中間体１０３を、手順Ｆに従って、４−（２−アミノ−エチル）−２−クロロ−フェノールとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５０９のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４７０】
【化２７０】
2007517895.tif 000256
化合物１８２：２−メチル−４−（２−｛４−［３−（２（Ｓ）−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−フェノール：中間体６８を、手順Ｆに従って、４−（２−アミノ−エチル）−２−メチル−フェノールとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４１８のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４７１】
【化２７１】
2007517895.tif 000257
中間体１０４：３−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：中間体１を、手順Ｂに従って、３−アミノ−アゼチジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３７５のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４７２】
中間体１０５：３−｛［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−エチル−アミノ｝−アゼチジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：中間体１０４を、手順Ｅに従って、アセトアルデヒドとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４０３のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４７３】
化合物１８３：４−［２−（４−｛３−［（アゼチジン−３−イル−エチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−フェノール：中間体１０５を、手順Ｆに従って、チラミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４０５のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４７４】
【化２７２】
2007517895.tif 000258
化合物１８４：４−（２−｛４−［３−（２−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−フェノール：中間体１０１を、手順Ｆに従って、チラミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４３２のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４７５】
【化２７３】
2007517895.tif 000259
化合物１８５：４−（２−｛４−［３−（２−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−フェノール：中間体８４を、手順Ｆに従って、４−（２−アミノ−エチル）−ナフタレン−１−オールとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４８３のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４７６】
【化２７４】
2007517895.tif 000260
中間体１０６：２−｛２−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジルアミノ］−エチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルを、手順Ｂに従って、中間体１とカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４１７のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４７７】
中間体１０７：２−（２−｛［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−エチル−アミノ｝−エチル）−ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：中間体１０６を、手順Ｅに従って、アセトアルデヒドとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４４５のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４７８】
化合物１８６：４−｛２−［４−（３−｛［エチル−（２（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−エチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−フェノール：中間体１０７を、手順Ｆに従って、チラミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４４７のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４７９】
【化２７５】
2007517895.tif 000261
中間体１０８：２−クロロ−４−［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピリミジン：２−メチルピペリジンを、手順Ｂに従って、中間体１とカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３０２のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４８０】
化合物１８７：２−クロロ−４−（２−｛４−［３−（２（Ｓ）−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−フェノール：中間体１０８を、手順Ｆに従って、４−（２−アミノ−エチル）−２−クロロ−フェノールとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４３８のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４８１】
【化２７６】
2007517895.tif 000262
中間体１０９：４−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：中間体１を、手順Ｂに従って、２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５１８のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４８２】
化合物１８８：４−［２−（４−｛３−［３（Ｓ）−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−フェノール：中間体１０９を、手順Ｆに従って、チラミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５２０のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４８３】
【化２７７】
2007517895.tif 000263
中間体１１０：２−ベンジル−４−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：中間体１を、手順Ｂに従って、２−ベンジル−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４７９のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４８４】
化合物１８９：４−（２−｛４−［３−（３（Ｒ）−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−フェノール：中間体１１０を、手順Ｆに従って、チラミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４８１のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４８５】
【化２７８】
2007517895.tif 000264
化合物１９０：３−｛２−［４−（３−｛［エチル−（２（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−エチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−フェノール：中間体１０７を、手順Ｆに従って、３−（２−アミノ−エチル）−フェノールとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４４７のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４８６】
【化２７９】
2007517895.tif 000265
中間体１１１：４−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：中間体１を、手順Ｂに従って、３−（Ｒ）メチル−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４０３のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４８７】
化合物１９１：［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−｛４−［３−（２（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン：中間体１１１を、手順Ｆに従って、２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチルアミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４２５のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４８８】
【化２８０】
2007517895.tif 000266
化合物１９２：Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−（３−｛５−フルオロ−２−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−メタンスルホンアミド：中間体１０３を、手順Ｆに従って、２−（３−フルオロ−フェニル）−エチルアミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４７７のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４８９】
【化２８１】
2007517895.tif 000267
中間体１１２：４−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−３−エチル−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：中間体１を、手順Ｂに従って、３−エチル−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４１７のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４９０】
化合物１９３：［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−｛４−［３−（２（Ｓ）−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン：中間体１１２を、手順Ｆに従って、２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチルアミンとカップリングした。この生成物の鏡像異性体を、第一ピークに由来の化合物１９５を溶出しつつ、キラルＨＰＬＣにより分離した。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４３９のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４９１】
【化２８２】
2007517895.tif 000268
化合物１９４：Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−（３−｛５−フルオロ−２−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−メタンスルホンアミド：中間体１１３を、手順Ｆに従って、フェネチルアミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４７７のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４９２】
【化２８３】
2007517895.tif 000269
化合物１９５：化合物１９３（上記）の合成において溶出する第二ピークを単離し、そして手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４３９のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４９３】
【化２８４】
2007517895.tif 000270
中間体１１３：４−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−２−イソブチル−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：中間体１を、手順Ｂに従って、２−イソブチル−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４４５のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４９４】
化合物１９６：４−（２−｛４−［３−（３（Ｓ）−イソブチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−フェノール：中間体１１３を、手順Ｆに従って、チラミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４４７のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４９５】
【化２８５】
2007517895.tif 000271
化合物１９７：［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−｛４−［３−（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン：中間体９２を、手順Ｆに従って、２−（３−フルオロ−フェニル）−エチルアミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４０６のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４９６】
【化２８６】
2007517895.tif 000272
中間体１１４：４−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：中間体１を、手順Ｂに従って、３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４１７のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４９７】
化合物１９８：［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−｛４−［３−（２（Ｓ）、６（Ｒ）−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン：中間体１１４を、手順Ｆに従って、２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチルアミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４３９のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４９８】
【化２８７】
2007517895.tif 000273
化合物１９９：Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−（３−｛２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−メタンスルホンアミド：中間体１１３を、手順Ｆに従って、２−（３−クロロ−フェニル）−エチルアミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４９３のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０４９９】
【化２８８】
2007517895.tif 000274
中間体１１５：２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２，２−ジジューテロ−エチルアミン：（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセトニトリル（１０ｇ）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）（これは、２０％Ｄ２ＯおよびＫ２ＣＯ３（１０ｇ）を含有する）中にて、３０分間還流した。溶媒を除去し、このプロセスを繰り返した。ＮＭＲにより、ベンジル位において、水素が重水素と完全に置き換わったことが明らかとなった。得られた重水素化ニトリルを、以下のようにして、フェネチルアミンに還元した：このニトリルを、ＴＨＦ（２００ｍＬ）および水素化ホウ素ナトリウム（５当量）およびトリフルオロ酢酸（１５当量）に溶解した。その混合物を、５時間にわたって、還流状態まで加熱した。冷却後、この反応をメタノールでクエンチした。回転蒸発により溶媒を除去し、その残渣を、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムとの間で分配した。溶媒を除去すると、予想生成物が得られた。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された１６０のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５００】
化合物２００：［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２，２−ジジューテロエチル］−｛４−［３−（２（Ｓ）−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン：中間体６６を、手順Ｆに従って、２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２，２−ジジューテロ−エチルアミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４２７のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５０１】
【化２８９】
2007517895.tif 000275
化合物２０１：（４−｛３−［（アゼチジン−３−イル−エチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−ピリミジン−２−イル）−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−アミン：中間体１１４を、手順Ｆに従って、２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチルアミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４２５のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５０２】
【化２９０】
2007517895.tif 000276
化合物２０２：［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−｛４−［３−（２−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン：中間体１０１を、手順Ｆに従って、２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチルアミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４５２のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５０３】
【化２９１】
2007517895.tif 000277
化合物２０３：４−（２−｛４−［３−（２（Ｓ）−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−フェノール：中間体１０８を、手順Ｆに従って、チラミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４０４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５０４】
【化２９２】
2007517895.tif 000278
化合物２０４：（４−｛３−［（エチル−ピペリジン−４−イル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−ピリミジン−２−イル）−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミン：中間体８４を、手順Ｆに従って、２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４８５のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５０５】
【化２９３】
2007517895.tif 000279
化合物２０５：（４−｛３−［（エチル−ピペリジン−３（Ｓ）−イルメチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−ピリミジン−２−イル）−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミン：中間体１０５を、手順Ｆに従って、２−チオフェン−２−イル−エチルアミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４３７のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５０６】
【化２９４】
2007517895.tif 000280
化合物２０６：［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−｛５−フルオロ−４−［３−（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン：中間体７９を、手順Ｆに従って、２−（３−クロロ−フェニル）−エチルアミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４４０のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５０７】
【化２９５】
2007517895.tif 000281
化合物２０７：［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−｛５−フルオロ−４−［３−（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン：中間体７９を、手順Ｆに従って、２−（３−フルオロ−フェニル）−エチルアミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４２４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５０８】
【化２９６】
2007517895.tif 000282
化合物２０８：［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−（４−｛３−［３（Ｓ）−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−ピリミジン−２−イル）−アミン：中間体１０９を、手順Ｆに従って、２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチルアミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５４０のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５０９】
【化２９７】
2007517895.tif 000283
化合物２０９：｛５−フルオロ−４−［３−（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イル｝−フェネチル−アミン：中間体７９を、手順Ｆに従って、フェネチルアミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４０６のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５１０】
【化２９８】
2007517895.tif 000284
化合物２１０：（４−｛３−［（アゼチジン−３−イル−エチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−ピリミジン−２−イル）−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミン：中間体１０４を、手順Ｆに従って、２−（３−フルオロ−フェニル）−エチルアミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４０７のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５１１】
【化２９９】
2007517895.tif 000285
化合物２１１：［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−｛４−［３−（２−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン：中間体１０１を、手順Ｆに従って、２−（３−フルオロ−フェニル）−エチルアミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４３５のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５１２】
【化３００】
2007517895.tif 000286
化合物２１２：（４−｛３−［（エチル−ピペリジン−３（Ｓ）−イルメチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−ピリミジン−２−イル）−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミン：中間体９５を、手順Ｆに従って、２−（３−フルオロ−フェニル）−エチルアミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４４９のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５１３】
【化３０１】
2007517895.tif 000287
化合物２１３：｛４−［３−（２−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イル｝−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミン：中間体１０１を、手順Ｆに従って、２−ピリジン−４−イル−エチルアミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４１７のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５１４】
【化３０２】
2007517895.tif 000288
化合物２１４：［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−｛４−［３−（２−エチル−４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン：化合物１９３を、手順Ｅに従って、ホルムアルデヒドとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４５２のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５１５】
【化３０３】
2007517895.tif 000289
中間体１１６：４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）ベンジル）−２−フェニルピペラジン−１−カルボン酸（２Ｒ）−第三級ブチル：中間体１を、手順Ｂに従って、２−フェニル−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４６５のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５１６】
化合物２１５：４−（２−｛４−［３−（３（Ｒ）−フェニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−フェノール：中間体１１６を、手順Ｆに従って、２−（３−フルオロ−フェニル）−エチルアミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４６７のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５１７】
【化３０４】
2007517895.tif 000290
化合物２１６：［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−｛４−［３−（４−エチル−２（Ｓ）−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン：化合物１５４を、手順Ｅに従って、ホルムアルデヒドとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４５３のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５１８】
【化３０５】
2007517895.tif 000291
中間体１１７：第三級ブチル−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−アミン：３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンズアルデヒド（中間体１）および第三級ブチルアミンを、手順Ｂにより、カップリングした。収率は、９７％であった。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された２７６のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５１９】
【化３０６】
2007517895.tif 000292
中間体１１８：（Ａｌｌｏｃ保護）  第三級ブチル−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−カルバミン酸アリルエステル：上記反応から得た第三級ブチル−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−アミン（１．３３ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を、室温で、３時間にわたって、ジイソプロピルエチルアミン（１．７ｍＬ）と共に、クロロギ酸アリル（０．７７ｍＬ）（塩化メチレン（１５ｍＬ）中）で処理した。その混合物を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を除去し、続いて、シリカゲルクロマトグラフィー（１：４の酢酸エチル：ヘキサン溶離液）にかけると、収率６１％で、生成物が得られた。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３６０のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５２０】
【化３０７】
2007517895.tif 000293
中間体１１９：第三級ブチル−（３−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝ベンジル）−カルバミン酸アリルエステル：上記反応から得た第三級ブチル−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−カルバミン酸アリルエステルを、手順Ｆに従って、チラミンとカップリングして、収率９１％で、表題生成物を得た。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４６１のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５２１】
【化３０８】
2007517895.tif 000294
中間体１２０：第三級ブチル−（３−｛２−［２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−カルバミン酸アリルエステル：第三級ブチル−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−カルバミン酸アリルエステルを、手順Ｆに従って、４−（２−アミノ−エチル）−２−クロロ−フェノール臭化水素酸塩（中間体７１）とカップリングして、収率７９％で、表題生成物を得た。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４９５のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５２２】
【化３０９】
2007517895.tif 000295
化合物２１７：４−（２−｛４−［３−（第三級ブチルアミノ−メチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−フェノール：第三級ブチル−（３−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝ベンジル）−カルバミン酸アリルエステル（中間体１１８、１７６ｍｇ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ）、１，３−ジメチルバルビツール酸（７８ｍｇ）に次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ）を加えた。その混合物を、室温で、一晩撹拌した。この混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（これは、塩化メチレン：メタノール（９５：５）を使う）にかけて、収率７８％で、１１２ｍｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３７７のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５２３】
【化３１０】
2007517895.tif 000296
化合物２１８：４−（２−｛４−［３−（第三級ブチルアミノ−メチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−２−クロロ−フェノール：第三級ブチル−（３−｛２−［２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−カルバミン酸アリルエステル（中間体１２０、１６８ｍｇ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ）、１，３−ジメチルバルビツール酸（７８ｍｇ）に次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ）を加えた。その混合物を、室温で、一晩撹拌した。この混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（これは、塩化メチル：メタノール（９５：５）を使う）にかけて、収率８６％で、１２０ｍｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４１１のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５２４】
【化３１１】
2007517895.tif 000297
中間体１２１：４−アミノメチル−２−クロロ−フェノール臭化水素酸塩：４−メトキシベンジルアミン（１３．７ｇ）の酢酸（１５０ｍＬ）溶液に、０℃で、塩化スルフリル（１８．９ｇ）を滴下した。その懸濁液を、１０℃〜２０℃で、４時間撹拌した、エーテル（３００ｍＬ）を加え、濾過により固形物を集め、そしてエーテルで洗浄して、一晩真空乾燥すると、１６．９ｇの白色固形物中間体が得られた。この中間体（１１．４３ｇ）を、１３３℃で、４８％ＨＢｒ水溶液（８０ｍＬ）中にて、４時間加熱し、次いで、氷浴で冷却した。得られた固形物を濾過により集め、メタノール（８ｍＬ）に次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄して、１２．１６ｇの表題生成物を得た。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された１５８のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５２５】
【化３１２】
2007517895.tif 000298
化合物２１９：２−クロロ−４−（｛４−［３−（イソプロピルアミノ−メチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−メチル）−フェノール：［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−イソプロピル−カルバミン酸第三級ブチルエステル（中間体７０）を、手順Ｆに従って、４−アミノメチル−２−クロロ−フェノール臭化水素酸塩（中間体１２１）とカップリングし、次いで、手順Ｇにより、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３８３のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５２６】
【化３１３】
2007517895.tif 000299
中間体１２２：２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルアミンＨＣｌ塩：３−アミノ−プロピオニトリル（１４．０ｇ）を、テトラヒドロフラン−水（１２０ｍＬ／２００ｍＬ）中にて、室温で、３日間にわたって、（Ｂｏｃ）２Ｏ（４５．７ｇ）およびＮａＨＣＯ３（４２．４ｇ）で処理した。有機層を分離し、そして水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下にて濃縮した。その残渣を５％酢酸エチル（ヘキサン中）で洗浄して、収率５５％で、１８．６５ｇの固形中間体を得た。この中間体（８．５ｇ）を、ＤＭＦ（１８０ｍＬ）中にて、９０℃で、４日間にわたって、アジ化ナトリウム（３．７４ｇ）およびＮＨ４Ｃｌ（３．１ｇ）で処理した。減圧下にて溶媒を除去し、その残渣を１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、エーテル（３×）で洗浄した。次いで、その水溶液を、１Ｎクエン酸で、ｐＨ３〜４まで酸性化し、酢酸エチル（３×）および塩化メチレン（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、収率３５％で、油状生成物［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（４．９６ｇ）を得た。この物質（２．７２ｇ）を、室温で、５時間にわたって、６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で脱保護し、続いて、濃縮し、そしてロータリーエバポレーターにて、メタノールと共沸させると、固形物（１．８０ｇ、ＤＭＦとの１：１の混合物）として、表題生成物が得られた。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された１１４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５２７】
【化３１４】
2007517895.tif 000300
化合物２２０：｛４−［３−（２−Ｓ−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］ピリミジン−２−イル｝−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−アミン：４−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（中間体６８）を、手順Ｆに従って、２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルアミンＨＣｌ塩（中間体１２２）とカップリングし、次いで、手順Ｇ２により、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３８０のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５２８】
【化３１５】
2007517895.tif 000301
化合物２２１：［２−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−エチル］−｛４−［３−（２−Ｓ−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン：手順Ｆに従って、４−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（中間体６８）を、２−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−エチルアミンＨＣｌ塩（これは、中間体１２１の調製で記述した手順で、調製した）とカップリングした。手順Ｇ２により脱保護すると、表題生成物が得られた。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４５２のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５２９】
【化３１６−１】
2007517895.tif 000302
中間体１２３：４−（２−アミノ−エチル）−２−クロロ−フェニルアミノ２ＨＣｌ塩：２−（４−アミノフェニル）エチルアミン（６．８１ｇ）の塩化メチレン（１６０ｍＬ）（ジイソプロピルエチルアミン（１０．４ｍＬ）と共に）溶液に、０℃で、１０分間にわたって、（Ｂｏｃ）２Ｏ（８．７２ｇ）を加えた。その混合物を、室温で、一晩撹拌した。この反応物を、水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄することにより、ワークアップし、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去すると、固形物（９．５４ｇ）が得られた。そのＢｏｃ保護アミン（２．３５ｇ）を、無水酢酸（１０ｍＬ）と共に、１００℃で、３０分間加熱し、０℃まで冷却した。酢酸（８ｍＬ）を加え、続いて、ＮａＯＣｌ溶液（４％Ｃｌ２、９ｍＬ）を滴下し、その混合物を、室温で、一晩撹拌した。減圧下にて溶媒を除去し、その残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９〜３：７）にかけて、固形物（０．８２ｇ）として、［２−（４−アセチルアミノ−３−クロロ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステルを得、これを、メタノール（１０ｍＬ）中にて、室温で、５時間にわたって、４Ｎ  ＨＣｌ−ジオキサン（１０ｍＬ）で脱保護して、溶媒を除去すると、固形表題生成物（０．６４ｇ）が得られた。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された１７１のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５３０】
【化３１６−２】
2007517895.tif 000303
化合物２２２：［２−（４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−エチル］−｛４−［３−（２−Ｓ−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン：４−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（中間体６８）を、手順Ｆに従って、４−（２−アミノ−エチル）−２−クロロ−フェニルアミン２ＨＣｌ塩（中間体１２３）とカップリングし、次いで、手順Ｇ２により、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４３７のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５３１】
【化３１７】
2007517895.tif 000304
化合物２２３：Ｎ−（３−｛２−［２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−Ｎ−イソプロピル−２−メチル−ニコチンアミド：２−クロロ−４−（２−｛４−［３−（イソプロピルアミノ−メチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−フェノール（化合物１３２）を、手順Ｄ２に従って、２−メチル−ニコチン酸とカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５１６のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５３２】
【化３１８】
2007517895.tif 000305
化合物２２４：Ｎ−（３−｛２−［２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−Ｎ−イソプロピル−４−メチル−ニコチンアミド：２−クロロ−４−（２−｛４−［３−（イソプロピルアミノ−メチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−フェノール（化合物１３２）を、手順Ｄ２に従って、４−メチル−ニコチン酸とカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５１６のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５３３】
【化３１９】
2007517895.tif 000306
化合物２２５：Ｎ−（３−｛２−［２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−Ｎ−イソプロピル−５−メチル−ニコチンアミド：２−クロロ−４−（２−｛４−［３−（イソプロピルアミノ−メチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−フェノール（化合物１３２）を、手順Ｄ２に従って、５−メチル−ニコチン酸とカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５１６のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５３４】
【化３２０】
2007517895.tif 000307
化合物２２６：Ｎ−（３−｛２−［２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−Ｎ−イソプロピル−６−メチル−ニコチンアミド：２−クロロ−４−（２−｛４−［３−（イソプロピルアミノ−メチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−フェノール（化合物１３２）を、手順Ｄ２に従って、６−メチル−ニコチン酸とカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５１６のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５３５】
【化３２１】
2007517895.tif 000308
化合物２２７：Ｎ−（３−｛２−［２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−Ｎ−イソプロピル−イソニコチンアミド：２−クロロ−４−（２−｛４−［３−（イソプロピルアミノ−メチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−フェノール（化合物１３２）を、手順Ｄ２に従って、イソニコチン酸とカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５０２のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５３６】
【化３２２】
2007517895.tif 000309
化合物２２８：Ｎ−（３−｛２−［２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−Ｎ−イソプロピル−６−トリフルオロメチル−ニコチンアミド：２−クロロ−４−（２−｛４−［３−（イソプロピルアミノ−メチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−フェノール（化合物１３２）を、手順Ｄ２に従って、６−トリフルオロメチル−ニコチン酸とカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５７０のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５３７】
【化３２３】
2007517895.tif 000310
化合物２２９：Ｎ−（３−｛２−［２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−Ｎ−イソプロピル−４−トリフルオロメチル−ニコチンアミド：２−クロロ−４−（２−｛４−［３−（イソプロピルアミノ−メチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−フェノール（化合物１３２）を、手順Ｄ２に従って、４−トリフルオロメチル−ニコチン酸とカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５７０のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５３８】
【化３２４】
2007517895.tif 000311
化合物２３０：５−ブロモ−Ｎ−（３−｛２−［２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド：２−クロロ−４−（２−｛４−［３−（イソプロピルアミノ−メチル）フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−フェノール（化合物１３２）を、手順Ｄ２に従って、５−ブロモ−ニコチン酸とカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５８１のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５３９】
【化３２５】
2007517895.tif 000312
化合物２３１：１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（３−｛２−［２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−イソプロピル−アミド：２−クロロ−４−（２−｛４−［３−（イソプロピルアミノ−メチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−フェノール（化合物１３２）を、手順Ｄ２に従って、１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸とカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された５２２のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５４０】
【化３２６】
2007517895.tif 000313
中間体１２４：２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−エチルアミン：５−ホルミルインドール（１４．５ｇ）を、ニトロメタン（１００ｍＬ）中にて、３時間にわたって、ＮＨ４ＯＡｃ（１０．０ｇ）と共に還流した。その混合物を冷却し、そして減圧下にて蒸発させた。その残渣をイソプロパノールから再結晶して、第一部分の中間体を得、母液をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４〜２：３）で精製して、第二部分の中間体５−（２−ニトロ−ビニル）−１Ｈ−インドール（合わせて２．０９ｇ、収率１１％）を得、これを、メタノール（１５０ｍＬ）中にて、室温で、３５分間にわたって、ＮａＢＨ４（１．８５ｇ）で処理し、次いで、酢酸（４ｍＬ）でクエンチし、濃縮し、続いて、クロマトグラフィー精製（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：９）にかけて、収率６５％で、５−（２−ニトロ−エチル）−１Ｈ−インドール（１．３７ｇ）を得た。このニトロ化合物を、水素雰囲気下にて、メタノール中で、一晩にわたって、Ｐｄ−Ｃ（１０％）で水素化して、収率９９％で、２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−エチルアミンを得た。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された１６１のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５４１】
化合物２３２：［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−エチル］−｛４−［３−（２−Ｓ−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン：４−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（中間体６８）を、手順Ｆに従って、２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−エチルアミン（中間体１２４）とカップリングし、次いで、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４２７のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５４２】
【化３２７】
2007517895.tif 000314
化合物２３３：（４−｛３−［（エチル−ピペリジン−４−イル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−ピリミジン−２−イル）−［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−エチル］−アミン：４−｛［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−エチル−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（中間体８４）を、手順Ｆに従って、２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−エチルアミン（中間体１２４）とカップリングし、次いで、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４５５のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５４３】
【化３２８】
2007517895.tif 000315
中間体１２５：メタンスルホン酸３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジルエステル：３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンズアルデヒド（中間体１、４．３６ｇ）およびＮａＢＨ４（０．３ｇ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）懸濁液に、室温で、メタノール（５ｍＬ）を滴下した。その混合物を２０分間撹拌し、そして水浴冷却と共に、濃ＨＣｌ（１ｍＬ）でクエンチした。回転蒸発により、溶媒を除去した。その残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去すると、収率９１％で、４．１５ｇの固形アルコール中間体が得られた。このアルコール中間体（３．２ｇ）を、塩化メチレン（５０ｍＬ）中にて、室温で、２時間にわたって、無水メタンスルホン酸（３．０５ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．８ｍＬ）およびＤＭＡＰ（０．１８ｇ）で処理した。その混合物を塩化メチレン（１５０ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてクロマトグラフ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４〜２：３）で精製して、収率８１％で、固形生成物（３．５ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された２９９のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５４４】
【化３２９】
2007517895.tif 000316
中間体１２６：２−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：（Ｓ）−（＋）−２−メチル−ピペラジン（２．０ｇ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に、０℃で、クロロギ酸ベンジル（３．０ｍＬ）を滴下した。その混合物を、０℃で、１時間、次いで、室温で、２時間撹拌し、０℃まで冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（４．５ｍＬ）に続いて、（Ｂｏｃ）２Ｏ（４．８ｇ）を加えた。その混合物を、室温で、一晩撹拌し、次いで、回転蒸発により溶媒を除去した。その残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：９）にかけて、収率６２％で、油状中間体（４．２ｇ）を得た。メタノール中にて、Ｐｄ−Ｃ（１０％）で水素化すると、収率８７％で、表題生成物（２．１７ｇ）が得られた。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された２０１のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５４５】
【化３３０】
2007517895.tif 000317
中間体１２７：２−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：（Ｒ）−（−）−２−メチル−ピペラジン（１．６８ｇ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に、０℃で、クロロギ酸ベンジル（２．５ｍＬ）を滴下した。その混合物を、０℃で、１時間、次いで、室温で、２時間撹拌し、０℃まで冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（３．８ｍＬ）に続いて、（Ｂｏｃ）２Ｏ（４．０ｇ）を加えた。その混合物を、室温で、一晩撹拌し、次いで、回転蒸発により溶媒を除去した。その残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：９）にかけて、油状中間体を得た。メタノール中にて、Ｐｄ−Ｃ（１０％）で水素化すると、２段階で、収率８５％で、表題生成物（３．０３ｇ）が得られた。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された２０１のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５４６】
【化３３１】
2007517895.tif 000318
中間体１２８：４−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−２−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：中間体１２５であるメタンスルホン酸３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジルエステル（０．７０ｇ）および中間体１２６である２−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（０．６１ｇ）を、ジイソプロピルエチルアミン（０．７０ｍＬ）と共に、エチレングリコールジメチルエーテル（２０ｍＬ）中にて、３時間還流し、室温まで冷却し、減圧下にて蒸発させ、その残渣をジクロロメタンに溶解し、水（３×）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９８：２）にかけて、収率６４％で、０．６０ｇの油状生成物を得た。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４０３のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５４７】
【化３３２】
2007517895.tif 000319
中間体１２９：４−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−２−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：中間体１２５であるメタンスルホン酸３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジルエステル（０．７０ｇ）および中間体１２７である２−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（０．６１ｇ）を、ジイソプロピルエチルアミン（０．７０ｍＬ）と共に、エチレングリコールジメチルエーテル（２０ｍＬ）中にて、３時間還流し、室温まで冷却し、減圧下にて蒸発させ、その残渣をジクロロメタンに溶解し、水（３×）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９８：２）にかけて、収率５３％で、０．５０ｇの油状生成物を得た。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４０３のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５４８】
【化３３３】
2007517895.tif 000320
化合物２３４：４−（２−｛４−［３−（３−Ｓ−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−フェノール：中間体１２８である４−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−２−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルを、手順Ｆに従って、チラミンとカップリングし、次いで、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４０４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５４９】
【化３３４】
2007517895.tif 000321
化合物２３５：４−（２−｛４−［３−（３−Ｒ−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−フェノール：中間体１２９である４−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−２−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルを、手順Ｆに従って、チラミンとカップリングし、次いで、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４０４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５５０】
【化３３５】
2007517895.tif 000322
化合物２３６：［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−｛４−［３−（３−Ｓ−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン：中間体１３０である４−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−２−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルを、手順Ｆに従って、２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタンアミンとカップリングし、次いで、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４２４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５５１】
【化３３６】
2007517895.tif 000323
化合物２３７：［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−｛４−［３−（３−Ｒ−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン：中間体１３１である４−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−２−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルを、手順Ｆに従って、２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタンアミンとカップリングし、次いで、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４２４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５５２】
【化３３７】
2007517895.tif 000324
中間体１３０：４−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−３−エチル−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：中間体１を、手順Ｂに従って、３−エチル−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４１７のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５５３】
化合物２３８：４−（２−｛４−［３−（２−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−フェノール：中間体１３０を、手順Ｆに従って、チラミンとカップリングした。生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４１８のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５５４】
【化３３８】
2007517895.tif 000325
中間体１３１：４−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−３−プロピル−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：中間体１を、手順Ｂに従って、３−プロピル−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４３１のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５５５】
化合物２３９：４−（２−｛４−［３−（２−プロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−フェノール：中間体１３１を、手順Ｆに従って、チラミンとカップリングした。生成物を、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４３２のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５５６】
【化３３９】
2007517895.tif 000326
化合物２４０：（４−｛３−［（エチル−ピペリジン−４−イル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−ピリミジン−２−イル）−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミン：中間体８４を、手順Ｆに従って、２−チオフェン−２−イル−エチルアミンとカップリングした。生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４２２のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５５７】
中間体１３２：４−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−ピペラジン−１，２−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル２−メチルエステル：中間体１を、手順Ｂに従って、ピペラジン−１，２−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル２−メチルエステルとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４４７のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５５８】
化合物２４１：４−（３−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル：中間体１３２を、手順Ｆに従って、チラミンとカップリングした。生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４４８のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５５９】
化合物２４２：［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−（４−｛３−［（エチル−ピペリジン−４−イル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−ピリミジン−２−イル）−アミン：中間体８４を、手順Ｆに従って、２−（３−クロロ−フェニル）−エチルアミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４５０のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５６０】
【化３４０】
2007517895.tif 000327
化合物２４３：中間体６８を、手順Ｆに従って、２−チオフェン−２−イル−エチルアミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３９４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５６１】
【化３４１】
2007517895.tif 000328
化合物２４４：中間体６８を、手順Ｆに従って、２，５−ジフルオロフェネチルアミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４２４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５６２】
【化３４２】
2007517895.tif 000329
中間体１３３：３−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−ベンズアルデヒド：２−フルオロ−４−ヨードピリジン（５ｇ）、３−ホルミルフェニルボロン酸（４ｇ）およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィンを、ＴＨＦ（５００ｍＬ）に懸濁した。水５０ｍＬと共に、炭酸カリウム（７．４２ｇ）を加えた。フラスコを窒素でパージし、その混合物を、４時間にわたって、６５℃まで加熱した。回転蒸発により溶媒を除去し、その残渣を、酢酸エチルと水との間で分配した。この酢酸エチルを除去すると、残渣が得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１の酢酸エチル：ヘキサン）にかけて、所望生成物を得た。収量：１．４２ｇ。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された２０２のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５６３】
中間体１３４：（１．４ｇ）を、３−（Ｓ）メチル−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル０．７８ｇと共に、塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．４ｇ）を加え、その混合物を、室温で、２時間撹拌した。この混合物を、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、そして溶媒を除去した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、１．１４ｇの所望生成物を得た。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３８６のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５６４】
化合物２４５：４−（２−｛４−［３−（２−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−エチル）−フェノール：１３４（０．３ｇ）を、チラミン３００ｍｇおよびジイソプロピルエチルアミン２５０μＬと共に、エタノール４ｍＬに溶解した。その混合物を封管に入れ、そしてマイクロ波照射下にて、１２時間にわたって、１７０℃まで加熱した。溶媒を除去し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として、１：１の酢酸エチル：ヘキサン）にかけた。得られた物質を逆相ＨＰＬＣでさらに精製して、２３ｍｇの生成物を得た。これを、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４０３のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５６５】
【化３４３】
2007517895.tif 000330
化合物２４６：｛４−［３−（２−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イル｝−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミン：中間体１３０を、手順Ｆに従って、３−フルオロフェネチルアミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４２０のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５６６】
【化３４４】
2007517895.tif 000331
化合物２４７：（４−｛３−［（エチル−ピペリジン−４−イル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−ピリミジン−２−イル）−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミン：中間体８４を、手順Ｆに従って、２−ピリジン−４−イル−エチルアミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇに従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４１７のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５６７】
【化３４５】
2007517895.tif 000332
中間体１３５：４−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：中間体１を、手順Ｂに従って、［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４０３のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５６８】
化合物２４８：［４−（３−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミン：中間体１３５を、手順Ｆに従って、２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３９４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５６９】
【化３４６】
2007517895.tif 000333
中間体１３６：４（Ｒ）−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジルアミノ］−３（Ｓ）−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル：中間体１を、手順Ｂに従って、４（Ｒ）−アミノ−３（Ｓ）−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（これは、文献手順（参考文献１）に従って、調製した）とカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４５１のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５７０】
化合物２４９：４−［２−（４−｛３−［（３（Ｓ）−メチル−ピペリジン−４（Ｒ）−イルアミノ）−メチル］−フェニル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−フェノール：中間体１３６を、手順Ｆに従って、チラミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ３に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４１８のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５７１】
【化３４７】
2007517895.tif 000334
化合物２５０：［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−（４−｛３−［（３（Ｓ）−メチル−ピペリジン−４（Ｒ）−イルアミノ）−メチル］−フェニル｝−ピリミジン−２−イル）−アミン：中間体１３６を、手順Ｆに従って、２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチルアミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ３に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４１８のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４３８のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５７２】
【化３４８】
2007517895.tif 000335
化合物２５１：［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−（４−｛３−［（３（Ｓ）−メチル−ピペリジン−４（Ｒ）−イルアミノ）−メチル］−フェニル｝−ピリミジン−２−イル）−アミン：中間体１３６を、手順Ｆに従って、２−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ３に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４８１のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５７３】
【化３４９】
2007517895.tif 000336
中間体１３７：１−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−ピペラジン−２−カルボン酸：中間体１を、手順Ｂに従って、４−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステルとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４３３のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５７４】
化合物２５２：１−（３−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−ピペラジン−２−カルボン酸：中間体１３７を、手順Ｆに従って、チラミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４３４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５７５】
【化３５０】
2007517895.tif 000337
化合物２５３：１−（３−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−ピペラジン−２−カルボン酸：中間体１３７を、手順Ｆに従って、２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチルアミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４５４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５７６】
【化３５１】
2007517895.tif 000338
中間体１５８：３−カルバモイル−４−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：中間体１３７を、文献手順（参考文献２）に従って、中間体１３８に変換した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４３２のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５７７】
化合物２５４：１−（３−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−ピペラジン−２−カルボン酸アミド：中間体１３８を、手順Ｆに従って、チラミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４３３のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５７８】
【化３５２】
2007517895.tif 000339
化合物２５５：１−（３−｛２−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−ピペラジン−２−カルボン酸アミド：中間体１３８を、手順Ｆに従って、２−（３−フルオロ−フェニル）−エチルアミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４３５のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５７９】
【化３５３】
2007517895.tif 000340
化合物２５６：１−（３−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−ピペラジン−２−カルボン酸アミド：中間体１３８を、手順Ｆに従って、２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチルアミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４５３のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５８０】
【化３５４】
2007517895.tif 000341
中間体１３９：４−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−３−シアノ−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：中間体１を、手順Ｂに従って、３−シアノ−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（これは、文献手順（参考文献３）に従って、生成した）とカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４１４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５８１】
化合物２５７：１−（３−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−ピペラジン−２−カルボニトリル：中間体１３９を、手順Ｆに従って、チラミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３８８のＭ＋Ｈ＋−ＣＮを有することが明らかとなった。
【０５８２】
【化３５５】
2007517895.tif 000342
中間体１４０：４−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−２−シアノ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル：中間体１を、手順Ｂに従って、２−シアノ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（これは、文献手順（参考文献４）に従って、生成した）とカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４４８のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５８３】
化合物２５８：４−（３−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−ピペラジン−２−カルボニトリル：中間体１４０を、手順Ｆに従って、２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチルアミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ３に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４５３のＭ＋Ｈ３Ｏ＋を有することが明らかとなった。
【０５８４】
【化３５６】
2007517895.tif 000343
中間体１４１：４−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：中間体１を、手順Ｂに従って、３，３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４１７のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５８５】
化合物２５９：｛４−［３−（２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イル｝−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミン：中間体１４１を、手順Ｆに従って、２−（３−フルオロ−フェニル）−エチルアミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４３８のＭ＋Ｈ３Ｏ＋を有することが明らかとなった。
【０５８６】
【化３５７】
2007517895.tif 000344
化合物２６０：［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−｛４−［３−（２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン：中間体１４１を、手順Ｆに従って、２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチルアミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４５６のＭ＋Ｈ３Ｏ＋を有することが明らかとなった。
【０５８７】
【化３５８】
2007517895.tif 000345
化合物２６１：４−（２−｛４−［３−（２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−フェノール：中間体１４１を、手順Ｆに従って、チラミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４３６のＭ＋Ｈ３Ｏ＋を有することが明らかとなった。
【０５８８】
【化３５９】
2007517895.tif 000346
中間体１４２：４−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−２，６−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル：中間体１を、手順Ｂに従って、２，６−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４１７のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５８９】
化合物２６２：４−（２−｛４−［３−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−フェノール：中間体１４２を、手順Ｆに従って、チラミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４１８のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５９０】
【化３６０】
2007517895.tif 000347
化合物２６３：２−クロロ−４−（２−｛４−［３−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−フェノール：中間体１４２を、手順Ｆに従って、４−（２−アミノ−エチル）−２−クロロ−フェノールとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４５２のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５９１】
【化３６１】
2007517895.tif 000348
化合物２６４：［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−｛４−［３−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン：中間体１４２を、手順Ｆに従って、２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチルアミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４３８のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５９２】
【化３６２】
2007517895.tif 000349
中間体１４３：５−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸第三級ブチルエステル：中間体１を、手順Ｂに従って、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸第三級ブチルエステルとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４０１のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５９３】
化合物２６５：２−クロロ−４−（２−｛４−［３−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−フェノール：中間体１４３を、手順Ｆに従って、４−（２−アミノ−エチル）−２−クロロ−フェノールとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４３６のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５９４】
【化３６３】
2007517895.tif 000350
化合物２６６：４−（２−｛４−［３−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−フェノール：中間体１４２を、手順Ｆに従って、チラミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４０２のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５９５】
【化３６４】
2007517895.tif 000351
化合物２６７：｛４−［３−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イル｝−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミン：中間体１４２を、手順Ｆに従って、２−（３−フルオロ−フェニル）−エチルアミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４０４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５９６】
【化３６５】
2007517895.tif 000352
化合物２６８：｛４−［３−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イル｝−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−アミン：中間体１４２を、手順Ｆに従って、２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチルアミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４２２のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５９７】
【化３６６】
2007517895.tif 000353
化合物２６９：｛４−［３−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イル｝−［２，２，２−（ジジューテロ−３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−アミン：中間体１４２を、手順Ｆに従って、１１５とカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４２４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０５９８】
【化３６７】
2007517895.tif 000354
中間体１４４：２−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパン−５−カルボン酸第三級ブチルエステル：中間体１（１０ｇ、４２ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）懸濁液（これは、０℃（氷浴）まで冷却した）に、水素化ホウ素ナトリウム（１．９ｇ、１．２当量）を加える。氷浴を取り除き、そして２〜３時間撹拌する。その反応混合物を炭酸水素ナトリウム（飽和溶液、５０ｍＬ）でクエンチし、そしてロートバプ（ｒｏｔｏｖａｐ）で濃縮して、メタノールの殆どを除去する。酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、そしてブラインで洗浄する。酢酸エチル層を（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濾過し、そしてロートバプで濃縮する。その粗製物質をシリカゲル（３０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、白色固形物として、このアルコールを得る。収率は、典型的には、６０〜８０％である。
【０５９９】
中間体１（１０ｇ、４２ｍｍｏｌ）の還元から調製したアルコールのＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）懸濁液に、ヒューニッヒ塩基（１１．２ｍＬ、１．５当量）および無水メタンスルホン酸（８．８ｇ、５０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加える。その溶液を２〜３時間撹拌し、そして水（１００ｍＬ）に注ぐ。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮する。その粗製物質をシリカゲル（３０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、白色固形物として、このメシレートを得る。収率は、典型的には、５０〜７０％である。
【０６００】
このメシレート１．２ｇ（３．４ｍｍｏｌ）および１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパン−５−カルボン酸第三級ブチルエステル（これは、文献手順４に従って、調製した）１．０ｇ（４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム０．２３ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、一晩撹拌する。水５０ｍＬでクエンチし、その反応混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そしてロートバプで濃縮する。その粗製物質をシリカゲル（７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、白色固形物（収率６２％）として、この中間体を得る。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４５３のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０６０１】
化合物２７０：４−（２−｛４−［３−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパン−２−イルメチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−フェノール：中間体１４４を、手順Ｆに従って、チラミンとカップリングした。得られた生成物を、手順Ｇ２に従って、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４５４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０６０２】
【化３６８−１】
2007517895.tif 000355
中間体１４５：３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−４−メトキシベンズアルデヒド：２，４−ジクロロピリミジンおよび５−ホルミル−２−メトキシフェニルボロン酸を、手順Ａに従って、カップリングした。収率は、７０％であった。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が＞９５％純粋であり、そして予想された２４９のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０６０３】
【化３６８−２】
2007517895.tif 000356
中間体１４６：４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−４−メトキシベンジル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（３Ｓ）−第三級ブチル：上記反応から得た生成物および３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−第三級ブチルを、手順Ｂにより、カップリングした。収率は、８４％であった。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４３３のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０６０４】
化合物２７１：４−（２−（４−（２−メトキシ−５（（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）フェノール：上で得た中間体１４６を、手順Ｆに従って、チラミンとカップリングした。生成物を、手順Ｇ２により、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４３４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０６０５】
【化３６９】
2007517895.tif 000357
化合物２７２：２−クロロ−４−（２−（４−（２−メトキシ−５（（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）フェノール：上で得た中間体１４６を、手順Ｆに従って、４−（２−アミノエチル）−２−クロロフェノールとカップリングした。生成物を、手順Ｇ２により、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４６８のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０６０６】
【化３７０】
2007517895.tif 000358
中間体１４７：５−（２−クロロピリミジン−４−イル）ニコチンアルデヒド：２，４−ジクロロピリミジンおよび５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチンアルデヒドを、手順Ａに従って、カップリングした。収率は、３４％であった。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が＞９５％純粋であり、そして予想された２２０のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０６０７】
中間体１４８：４−（（５−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（３Ｓ）−第三級ブチル：上記反応から得た中間体１４７および３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−第三級ブチルを、手順Ｂにより、カップリングした。収率は、６０％であった。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４０４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０６０８】
化合物２７３：２−クロロ−４−（２−（４−（５−（（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）フェノール：上で得た中間体１４８を、手順Ｆに従って、４−（２−アミノエチル）−２−クロロフェノールとカップリングした。生成物を、手順Ｇ２により、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４３９のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０６０９】
【化３７１】
2007517895.tif 000359
化合物２７４：４−（２−（４−（５−（（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチルフェノール：上で得た中間体１４８を、手順Ｆに従って、チラミンとカップリングした。生成物を、手順Ｇ２により、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４０５のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０６１０】
【化３７２】
2007517895.tif 000360
化合物２７５：Ｎ−（３−フルオロフェネチル）−４−（５−（（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン：上で得た中間体１４８を、手順Ｆに従って、２−（３−フルオロフェニル）エタンアミンとカップリングした。生成物を、手順Ｇ２により、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４０７のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０６１１】
【化３７３】
2007517895.tif 000361
中間体１４９：３−（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）ベンズアルデヒド：２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジンおよび３−ホルミルフェニルボロン酸を、手順Ａに従って、カップリングした。収率は、６９％であった。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が＞９５％純粋であり、そして予想された２３３のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０６１２】
【化３７４】
2007517895.tif 000362
中間体１５０：４−（３−（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）ベンジル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（３Ｓ）−第三級ブチル：上記反応から得た中間体１４９および３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−第三級ブチルを、手順Ｂにより、カップリングした。収率は、７７％であった。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４１７のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０６１３】
化合物２７６：２−クロロ−４−（２−（４−メチル−６−（３−（（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）フェノール：上で得た中間体１５０を、手順Ｆに従って、４−（２−アミノエチル）−２−クロロフェノールとカップリングした。生成物を、手順Ｇ２により、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４５２のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０６１４】
【化３７５】
2007517895.tif 000363
中間体１５１：４−（３−ブロモフェニルスルホニル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−第三級ブチル：塩化３−ブロモベンゼン−１−スルホニルおよび３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−第三級ブチルを、以下のようにして、カップリングした：このアミン１ｇ（５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１０ｍＬに溶解する。ジイソプロピルエチルアミン２．０当量を加える。０℃まで冷却し、塩化ブロモベンゼンスルホニル１．５当量を滴下し（約１分間）、そして５分間撹拌する。室温まで温め、さらに１６時間撹拌する。ＮａＨＣＯ３飽和溶液を加えることにより、そしてＥｔＯＡｃで抽出することにより、ワークアップする。有機層を、ＨＣｌ（１Ｎ）に続いてＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄する。溶媒を除去して、粗製物である黄色油状物を得る。そのスルホンアミド誘導体を、シリカゲルＢｉｏｔａｇｅ（９９％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると、黄色油状物として、所望生成物が得られる。収率は、５５％である。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が＞９５％純粋であり、そして予想された４２０のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０６１５】
【化３７６】
2007517895.tif 000364
中間体１５２：３−メチル−４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルスルホニル）ピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−第三級ブチル：４−（３−ブロモフェニルスルホニル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−第三級ブチルを、以下のようにして、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランと交差カップリングした：丸底フラスコに、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン１．１当量、３ｍｏｌ％ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、および酢酸カリウム３当量を充填する。アルゴンでパージし、そしてＤＭＳＯ（２ｍＬ）に続いてブロモベンゼンスルホンアミド１．０当量を加える。その混合物を、アルゴン下にて、一晩にわたって、８０℃まで加熱する。Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を加え、そして酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出する。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄する。溶媒を除去し、そして生成物をシリカゲルでのＩＳＣＯ（溶離液として、酢酸エチル）で精製する。収率は、９３％であった。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が＞９５％純粋であり、そして予想された４６７のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０６１６】
中間体１５３：４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニルスルホニル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（３Ｓ）−第三級ブチル：２，４−ジクロロピリミジンおよび３−メチル−４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルスルホニル）ピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−第三級ブチルを、手順Ａに従って、カップリングした。収率は、９０％であった。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が＞９５％純粋であり、そして予想された４５３のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０６１７】
化合物２７７：Ｎ−（３，５−ジフルオロフェネチル）−４−（３−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミン：上で得た中間体１５３を、手順Ｆに従って、２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタンアミンとカップリングした。生成物を、手順Ｇ２により、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４７４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０６１８】
【化３７７】
2007517895.tif 000365
化合物２７８：２−クロロ−４−（２−（４−（３−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチルフェノール：上で得た中間体１５３を、手順Ｆに従って、４−（２−アミノエチル）−２−クロロフェノールとカップリングした。生成物を、手順Ｇ２により、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４８９のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０６１９】
【化３７８】
2007517895.tif 000366
化合物２７９：Ｎ−（３−フルオロフェネチル）−４−（３−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミン：上で得た中間体１５３を、手順Ｆに従って、２−（３−フルオロフェニル）エタンアミンとカップリングした。生成物を、手順Ｇ２により、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４５６のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０６２０】
【化３７９】
2007517895.tif 000367
化合物２８０：４−（２−（４−（３−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）フェノール：上で得た中間体１５３を、手順Ｆに従って、チラミンとカップリングした。生成物を、手順Ｇ２により、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４５４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０６２１】
【化３８０】
2007517895.tif 000368
中間体１５４：（３−ブロモ−４−メチルフェニル）メタノール：３−ブロモ−４−メチル安息香酸エチルを、以下のようにして、還元した：ＴＨＦ中の水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）２当量を、０℃まで冷却した。撹拌しつつ、ＬＡＨの冷却溶液に、１０分間にわたって、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−メチル安息香酸エチルをゆっくりと加えた。その混合物を、室温で、１時間撹拌した。この反応物を０℃まで冷却し、そしてエーテル（１００ｍＬ）に注いだ。１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）を１０分間にわたって滴下することにより、その混合物を酸性化した。画分を分離し、そして水相をエーテル（５０ｍＬ）で洗浄する。これらの画分を合わせ、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去すると、透明油状物が残った。収率は、９０％であった。
【０６２２】
【化３８１】
2007517895.tif 000369
中間体１５５：３−ブロモ−４−メチルベンズアルデヒド：（３−ブロモ−４−メチルフェニル）メタノールを、以下のようにして、酸化した：塩化メチレン（３０ｍＬ）中の第一級アルコール（１５ｍｍｏｌ）に、活性化酸化マンガン（ＩＶ）１０当量を加えた。その混合物を、室温で、２４時間撹拌し、セライト床で濾過した。溶媒を除去すると、黄色固形物が残った。生成物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。収率は、８９％であった。
【０６２３】
【化３８２】
2007517895.tif 000370
中間体１５６：４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド：３−ブロモ−４−メチルベンズアルデヒドを、以下のようにして、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランと交差カップリングした：丸底フラスコに、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン１．１当量、３ｍｏｌ％ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、および酢酸カリウム３当量を充填する。アルゴンでパージし、そしてＤＭＳＯ（２ｍＬ）に続いてブロモベンゼンスルホンアミド１．０当量を加える。その混合物を、アルゴン下にて、一晩にわたって、８０℃まで加熱する。Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を加え、そして酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出する。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄する。溶媒を除去し、そして生成物をシリカゲルでのＩＳＣＯ（溶離液として、酢酸エチル）で精製する。収率は、６０％であった。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が＞９５％純粋であり、そして予想された２４６のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０６２４】
【化３８３】
2007517895.tif 000371
中間体１５７：３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−４−メチルベンズアルデヒド：２，４−ジクロロピリミジンおよび４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒドを、手順Ａに従って、カップリングした。収率は、８０％であった。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が＞９５％純粋であり、そして予想された２３３のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０６２５】
【化３８４】
2007517895.tif 000372
中間体１５８：４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−４−メチルベンジル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（３Ｓ）−第三級ブチル：上記反応から得た生成物および３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−第三級ブチルを、手順Ｂにより、カップリングした。収率は、６０％であった。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４１７のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０６２６】
化合物２８１：４−（２−（４−（２−メチル−５−（（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）フェノール：上で得た中間体１５８を、手順Ｆに従って、チラミンとカップリングした。生成物を、手順Ｇ２により、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４１８のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０６２７】
【化３８５】
2007517895.tif 000373
化合物２８３：Ｎ−（３，５−ジフルオロフェネチル）−４−（２−メチル−５−（（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−２−アミン：上で得た中間体１５８を、手順Ｆに従って、２’−（３，５−ジフルオロフェニル）エタンアミンとカップリングした。生成物を、手順Ｇ２により、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４３８のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０６２８】
【化３８６】
2007517895.tif 000374
中間体１５９：２−クロロ−４−（３−ニトロ−フェニル）−ピリミジン：２，４−ジクロロピリミジンを、手順Ａに従って、３−ニトロフェニルボロン酸にカップリングした。そのワークアップおよび精製プロトコルは、以下のように変えた：その反応混合物から、回転蒸発によりＴＨＦを除去し、その残渣を酢酸エチルに吸収させた。その溶液を、水に続いて飽和ＮａＣｌで洗浄し、そして有機層を、生成物が沈殿し始めるまで、回転蒸発により濃縮し、その時点で、フラスコを、２時間にわたって、氷浴に入れた。生成物を、ブフナー漏斗にて、濾過により集めた。収率は、６０％であった。生成物は、ＬＣ−ＭＳにより、＞９５％純粋であり、予想された２３６のＭ＋Ｈ＋が明らかとなった。
【０６２９】
中間体１６０：（３−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール：３−ブロモ−２−メチル安息香酸エチルを、以下のようにして、還元した：注射器を経由して、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の３−ブロモ−２−メチル安息香酸エチル１０ｍｍｏｌに、ボラン−テトラヒドロフラン錯体５当量を加える。その混合物を２時間還流し、次いで、氷浴にて冷却する。メタノール（１０ｍＬ）に続いて１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を滴下する。溶媒を除去し、その混合物を、酢酸エチルと水との間で分配する。収率は、９０％であった。
【０６３０】
【化３８７】
2007517895.tif 000375
中間体１６１：３−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒド：（３−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノールを、以下のようにして、酸化した：このアルコール（１５ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解した。活性化酸化マンガン（ＩＶ）１０当量を加え、その混合物を、室温で、２４時間撹拌した。この混合物を、セライト床で濾過し、真空中で溶媒を除去すると、黄色固形物が残った。生成物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。収率は、９３％であった。
【０６３１】
【化３８８】
2007517895.tif 000376
中間体１６２：２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド：３−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒドを、以下のようにして、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランと交差カップリングした：丸底フラスコに、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン１．１当量、３ｍｏｌ％ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、および酢酸カリウム３当量を充填した。このフラスコをアルゴンでパージし、そしてＤＭＳＯ（２ｍＬ）に続いてブロモベンゼンスルホンアミド１．０当量を加えた。その混合物を、アルゴン下にて、一晩にわたって、８０℃まで加熱した。Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を加え、この混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した。溶媒の除去に続いて生成物をシリカゲルでのＩＳＣＯ（溶離液として、酢酸エチル）で精製した。収率は、６５％であった。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が＞９５％純粋であり、そして予想された２４６のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０６３２】
中間体１６３：３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチルベンズアルデヒド：２，４−ジクロロピリミジンおよび２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒドを、手順Ａに従って、カップリングした。収率は、５０％であった。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が＞９５％純粋であり、そして予想された２３３のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０６３３】
【化３８９】
2007517895.tif 000377
中間体１６４：４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（３Ｓ）−第三級ブチル：上記反応から得た生成物および３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−第三級ブチルを、手順Ｂにより、カップリングした。収率は、６０％であった。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４１７のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０６３４】
化合物２８４：４−（２−（４−（２−メチル−３−（（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）フェノール：上で得た中間体１６４を、手順Ｆに従って、チラミンとカップリングした。生成物を、手順Ｇ２により、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４１８のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０６３５】
【化３９０】
2007517895.tif 000378
中間体１６５：５−（２−クロロピリミジン−４−イル）２−フルオロベンズアルデヒド：２，４−ジクロロピリミジンおよび４−フルオロ−３−ホルミルフェニルボロン酸を、手順Ａに従って、カップリングした。収率は、４０％であった。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が＞９５％純粋であり、そして予想された２３７のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０６３６】
中間体１６６：４−（５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−フルオロベンジル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（３Ｓ）−第三級ブチル：上記反応から得た生成物および３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−第三級ブチルを、手順Ｂにより、カップリングした。収率は、５０％であった。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４２１のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０６３７】
化合物２８５：Ｎ−（３，５−ジフルオロフェネチル）−４−（４−フルオロ−３−（（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−２−アミン：上で得た中間体１６６を、手順Ｆに従って、２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタンアミンとカップリングした。生成物を、手順Ｇ２により、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４４２のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０６３８】
【化３９１】
2007517895.tif 000379
化合物２８６：４−（２−（４−（４−フルオロ−３−（（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）フェノール：上で得た中間体１６６を、手順Ｆに従って、チラミンとカップリングした。生成物を、手順Ｇ２により、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４２２のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０６３９】
【化３９２】
2007517895.tif 000380
化合物２８７：Ｎ−（３−フルオロフェネチル）−４−（４−フルオロ−３−（（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−２−アミン：上で得た中間体１６６を、手順Ｆに従って、２−（３−フルオロフェニル）エタンアミンとカップリングした。生成物を、手順Ｇ２により、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４２４のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０６４０】
【化３９３】
2007517895.tif 000381
中間体１６７：５−（２−クロロピリミジン−４−イル−１Ｈ−インドール：２，４−ジクロロピリミジンおよび１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸を、手順Ａに従って、カップリングした。収率は、７８％であった。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が＞９５％純粋であり、そして予想された２３０のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０６４１】
【化３９４】
2007517895.tif 000382
化合物２８８：４−（２−（４−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−２−クロロフェノール：上で得た中間体１６７を、手順Ｆに従って、４−（２−アミノエチル）−２−クロロフェノールとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された３６５のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０６４２】
【化３９５】
2007517895.tif 000383
中間体１６８：３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンズアルデヒド：２，４−ジクロロピリミジンおよび３−ホルミルフェニルボロン酸を、手順Ａに従って、カップリングした。収率は、６０％であった。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が＞９５％純粋であり、そして予想された２１９のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０６４３】
【化３９６】
2007517895.tif 000384
中間体１６９：２−（２−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）ベンジルアミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチル：上記反応から得た生成物および２−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルを、手順Ｂにより、カップリングした。収率は、４０％であった。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４３１のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０６４４】
中間体１７０：２−（２−（（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）ベンジル）（エチル）アミノ）エチルピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチル：上記反応から得た生成物を、手順Ｃにより、アセトアルデヒドとカップリングした。収率は、９０％であった。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４６０のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０６４５】
化合物２８９：２−クロロ−４−（２−（４−（３−（（エチル（２−（ピペリジン−２−イル）エチル）アミノ）メチル）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）フェノール：上で得た中間体１７０を、手順Ｆに従って、４−（２−アミノエチル）−２−クロロフェノールとカップリングした。生成物を、手順Ｇ２により、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４９５のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０６４６】
【化３９７】
2007517895.tif 000385
化合物２９０：４−（３−（（エチル（２−（ピペリジン−２−イル）エチル）アミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）ピリミジン−２−アミン：上で得た中間体１７０を、手順Ｆに従って、２−（チオフェン−２−イル）エタンアミンとカップリングした。生成物を、手順Ｇ２により、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４５０のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０６４７】
【化３９８】
2007517895.tif 000386
化合物２９１：Ｎ−（３−フルオロフェネチル）−４−（３−（（エチル（２−（ピペリジン−２−イル）エチル）アミノ）メチル）フェニル）ピリミジン−２−アミン：上で得た中間体１７０を、手順Ｆに従って、２−（３−フルオロフェニル）エタンアミンとカップリングした。生成物を、手順Ｇ２により、脱保護した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４６２のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０６４８】
【化３９９】
2007517895.tif 000387
中間体１７１：Ｎ−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）ベンジル）−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミン：上で得た中間体２５および２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンを、手順Ａに従って、カップリングした。収率は、６０％であった。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が＞９５％純粋であり、そして予想された３２５のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０６４９】
化合物２９２：２−クロロ−４−（２−（４−（３−（（２−（ピリジニル−２−イル）エチルアミノ）メチル）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）フェノール：上で得た中間体１７１を、を、手順Ｆに従って、４−（２−アミノエチル）−２−クロロフェノールとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４６０のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０６５０】
【化４００】
2007517895.tif 000388
中間体１７２：Ｎ−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）ベンジル）−２−（ピリジン−３−イル）エタンアミン：上で得た中間体２５および２−（ピリジン−３−イル）エタンアミンを、手順Ａに従って、カップリングした。収率は、５５％であった。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が＞９５％純粋であり、そして予想された３２５のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０６５１】
化合物２９３：２−クロロ−４−（２−（４−（３−（（２−（ピリジン−３−イル）エチルアミノ）メチル）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）フェノール：上で得た中間体１７２を、手順Ｆに従って、４−（２−アミノエチル）２−クロロフェノールとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４６０のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０６５２】
【化４０１】
2007517895.tif 000389
中間体１７３：Ｎ−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）ベンジル）−２−（ピリジン−４−イル）エタンアミン：上で得た中間体２５および２−（ピリジン−３−イル）エタンアミンを、手順Ａに従って、カップリングした。収率は、６０％であった。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が＞９５％純粋であり、そして予想された３２５のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０６５３】
化合物２９４：２−クロロ−４−（２−（４−（３−（（２−（ピリジン−４−イル）エチルアミノ）メチル）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）フェノール：上で得た中間体１７３を、を、手順Ｆに従って、４−（２−アミノエチル）２−クロロフェノールとカップリングした。ＬＣ−ＭＳにより、生成物が予想された４６０のＭ＋Ｈ＋を有することが明らかとなった。
【０６５４】
【化４０２】
2007517895.tif 000390
以下の参考文献は、実験において引用されている：
１．ＷＯ２００４０５８７３６、ページ７３
２．Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２００１，１１，１８１１−１８１２
３．ＥＰ０７５４６８６、ページ９
４．ＷＯ  ２００２０３０９３１、ページ６２〜６３。
【０６５５】
候補薬物によるＰＫＣ−シータアイソフォームに対する阻害活性を検出し測定するインビトロアッセイは、ＰＫＣ−シータアイソフォームを調節する化合物を評価し選択するのに有用である。ＩＣ５０値は、このアッセイを実施した後で計算され得る。以下は、ＰＫＣ−シータアイソフォームを測定するアッセイプロトコルである。
【０６５６】
（試験アッセイ）
３８４ウェルプレートの１ウェルあたり、５μＬの２０％ＤＭＳＯ中の種々の濃度の化合物を、１５μＬの全長ＰＫＣΘ（Ｐａｎｖｅｒａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）と共に、２７ｐＭで、アッセイ緩衝液（２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、５ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ２−グリセロリン酸塩、１２．５μｇ／ｍＬ  １，２−ジオレオイル−ｒａｃ−グリセロール、１０μｇ／ｍＬ  Ｌ−α−ホスファチジル−Ｌ−セリン、０．１％ウシ血清アルブミン）中にて、約２５℃で、約３０分間プレインキュベートした。各ウェルに、３００ｎＭ＋３μＭのＡＴＰで、１０μＬのペプチド基質（ビオチン−（ＣＨ２）６−ＲＦＡＲＫＧＳＬＲＱＫＮＶ−ＣＯＮＨ２）を加え、そして約１時間インキュベートした後、１０μＬの２５０ｍＭ  ＥＤＴＡでクエンチした。各ウェルに、４０μＬの検出緩衝液（２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、１００ｍＭ  ＫＦ、０．１％ウシ血清アルブミン、０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０）（これは、２ｎＭ  抗−ホスホ抗体２Ｂ９（ＭＢＬ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を含有し、この抗体は、ユウロピウムクリプテート（ｅｕｒｏｐｉｕｍ  ｃｒｙｐｔａｔｅ）（Ｃｉｓ−Ｂｉｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）および０．００６４μｇ／ｍＬ  ストレプトアビジン−アロフィコシアニン（Ｐｒｏｚｙｍｅ）で標識された）を加え、そして２時間インキュベートした。次いで、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＨＴＲＦ（Ｐａｃｋａｒｄ）で、信号を読み取った。６１５ｎＭでのユウロピウムクリプテートに由来の発光と６６５ｎＭでのストレプトアビジン−アロフィコシアニンに由来の発光との比は、既に、酵素濃度および時間と線形であることが明らかとなっており、候補薬物の阻害活性を決定するのに使用した。
【０６５７】
化合物は、このアッセイに通すことができ、その対応するＩＣ５０阻害値は、そのアッセイデータから計算できる。式Ｉを有する化合物は、種々の程度のＰＫＣ−シータアイソフォームインヒビター活性を示し得る。式Ｉの化合物のＰＫＣ−シータアイソフォーム阻害の平均ＩＣ５０値は、一般に、＞０ｎＭ〜約１０００ｎＭ、好ましくは、約０．０１ｎＭ〜約５００ｎＭ、さらに好ましくは、約０．０１ｎＭ〜約１００ｎＭ、さらにより好ましくは、＞０ｎＭ〜約２５ｎＭ、なお好ましくは、＞０ｎＭ〜約１０ｎＭの範囲である。好ましい実施態様では、本発明の化合物は、ＰＫＣ−シータアイソフォームの強力かつ選択的な（例えば、５０％、２×、５×など、他のＰＫＣアイソフォームよりも選択的）阻害剤である。いくつかの実施態様では、以下の化合物は、１００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する：１、２、５、６、８、２２、２４、２６、２９、３６、３８、４０、４５、４８、４９、５０、５３、５４、５５、６０、６２、６４、６５、６７、６８、７０〜７５、７７、８０、８１、８４〜９５、９７〜１０１、１０４、１０７、１１５〜１１８、１２０、１２１、１２５、１２６、１３０、１３１、１３２、１３４、１３６〜１３８、１４２、１４３、１４６〜１４９、１５１〜１６１、１６３〜１９６、２００、２１８、２２３〜２３１、２３３〜２３５、２３８〜２４４、２４９、２５４、２５８〜２５９、２６１〜２６３、２６５、２６６、２６８〜２７４、２７８、２８０〜２８２、２８４、２８６、２８９、２９２、および２９５〜３７２。
【０６５８】
本発明者は、本発明の多数の実施態様を説明したものの、本発明者の基本的な例は、本発明の化合物および方法を利用する他の実施態様を得るように変えることができることが明らかである。従って、本発明の範囲は、例として提示される特定の実施態様ではなく、添付の請求の範囲により規定されるべきであることが理解できる。
【国際調査報告】
2007517895.tif 000414
2007517895.tif 000415
2007517895.tif 000416
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