(57)【要約】本発明は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を有する、新規の脱ペプチド化化合物、ならびにこのような化合物を含有する組成物、およびこれらを用いてＨＣＶプロテアーゼに関連する障害を処置する方法を開示する。多くの実施形態では、本発明は、ＨＣＶプロテアーゼの新規のクラスのインヒビター、一種以上の化合物を含有する薬学的組成物、このような化合物を１種以上含有する薬学的処方物を調製する方法、および１種以上のこのような化合物もしくは１種以上のこのような処方物を用いるＨＣＶの処置もしくは予防の方法またはＣ型肝炎の１種以上の症状の改善の方法を提供する。また提供されるのは、ＨＣＶポリペプチドとＨＣＶプロテアーゼとの相互作用を調節する方法である。本明細書中で提供される化合物の中で、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼ活性を阻害する化合物が好まれる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
2007532479.tif 000097
に示される一般的な構造を有する化合物、またはこれらの薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物、もしくはエステルであって、ここで、Ｍは、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、またはＣＨ２であり；
ｎは、０〜４であり；
Ｒ１は、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、または
【化２】
2007532479.tif 000098
であり；
ここで、Ｒ６およびＲ７は、同一であっても異なっていてもよく、各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、へテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノおよびアルキルアミノからなる群より選択され；
Ｒ４およびＲ５は、同一であっても異なっていてもよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、およびシクロアルキルからなる群より選択されるか；あるいは、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、環式の５員〜７員の環の一部を形成し、その結果、部分
【化３】
2007532479.tif 000099
が、
【化４】
2007532479.tif 000100
により表され、ここで、ｋは、０〜２であり；
Ｘは、
【化５】
2007532479.tif 000101
からなる群より選択され；
ここで、ｐは、１〜２であり、ｑは、１〜３であり、そしてＰ２は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、またはシクロアルキルアミノであり；
そして
Ｒ３は、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、
【化６】
2007532479.tif 000102
からなる群より選択され：
ここで、Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、そしてＺは、ＣＨまたはＮであり、そしてＲ８部分は、同一であっても異なっていてもよく、各Ｒ８は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、アルキルチオ、アリールチオ、およびアルキルオキシからなる群より選択される、化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｍが、ＮＨまたはＯである、化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、ｎが、０または１である、化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１が、ＯＲ６またはＮＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ６およびＲ７は、同一であっても異なっていてもよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルアミノおよびシクロアルキルアルキルからなる群より選択される、化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ４およびＲ５が、同一であっても異なっていてもよく、各々は、独立して、
【化７】
2007532479.tif 000103
からなる群より選択され：ここで、ｑは、１〜３であるか、またはＲ４およびＲ５は、５員環もしくは６員環の一部を形成し、その結果、前記部分
【化８】
2007532479.tif 000104
が、
【化９】
2007532479.tif 000105
により表され、ここで、ｋが０〜１である、化合物。
【請求項６】
請求項２に記載の化合物であって、ここで、Ｍが、ＮＨである、化合物。
【請求項７】
請求項３に記載の化合物であって、ここで、ｎが０である、化合物。
【請求項８】
請求項４に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１が、ＯＨ、ＮＨ２、またはＮ（Ｈ）（アルキル）である、化合物。
【請求項９】
請求項５に記載の化合物であって、ここで、Ｒ４およびＲ５が、同一であっても異なっていてもよく、各々が、独立して、Ｈ、ｔ−ブチル、シクロブチルまたはフェニルからなる群より選択されるか、または、Ｒ４およびＲ５が、一緒になって、６員環を形成し、その結果、前記部分
【化１０】
2007532479.tif 000106
が、
【化１１】
2007532479.tif 000107
により表され、ここで、ｋが１である、化合物。
【請求項１０】
【化１２】
2007532479.tif 000108
【化１３】
2007532479.tif 000109
【化１４】
2007532479.tif 000110
【化１５】
2007532479.tif 000111
【化１６】
2007532479.tif 000112
【化１７】
2007532479.tif 000113
【化１８】
2007532479.tif 000114
【化１９】
2007532479.tif 000115
【化２０】
2007532479.tif 000116
【化２１】
2007532479.tif 000117
【化２２】
2007532479.tif 000118
【化２３】
2007532479.tif 000119
【化２４】
2007532479.tif 000120
【化２５】
2007532479.tif 000121
からなる群より選択される化合物、またはこれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステル。
【請求項１１】
式２：
【化２６】
2007532479.tif 000122
に示される一般的な構造を有する化合物、またはこれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルであって、ここで、Ｍが、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、またはＣＨ２であり；
Ｒ１は、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７または
【化２７】
2007532479.tif 000123
であり；
ここで、Ｒ６およびＲ７は、同一であっても異なっていてもよく、各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノおよびアルキルアミノからなる群より選択され；
Ｐ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルハロアルキルからなる群より選択され；
Ｐ３は、アルキル、シクロアルキル、アリール、およびアリールと縮合されたシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ４およびＲ５は、同一であっても異なっていてもよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より選択されるか；あるいは、
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、環式の５員環〜７員環の一部を形成し、その結果、前記部分
【化２８】
2007532479.tif 000124
は、
【化２９】
2007532479.tif 000125
により表され、ここで、ｋは、０〜２であり；
Ｘは、
【化３０】
2007532479.tif 000126
からなる群より選択され：
ここで、ｐは、１〜２であり、ｑは、１〜３であり、そしてＰ２は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、またはシクロアルキルアミノであり；
そして
Ｒ３は、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、
【化３１】
2007532479.tif 000127
からなる群より選択され：ここで、Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、そしてＺは、ＣＨまたはＮであり、そして前記Ｒ８部分は、同一であっても異なっていてもよく、各Ｒ８は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、アルキルチオ、アリールチオおよびアルキルオキシからなる群より選択される、化合物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物であって、ここで、Ｍが、ＮＨまたはＯである、化合物。
【請求項１３】
請求項１１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１が、ＯＲ６またはＮＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ６およびＲ７が、同一であっても異なっていてもよく、各々が、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルアミノ、およびシクロアルキルアルキルからなる群より選択される、化合物。
【請求項１４】
請求項１１に記載の化合物であって、ここで、Ｐ１が、
【化３２】
2007532479.tif 000128
からなる群より選択される、化合物。
【請求項１５】
請求項１１に記載の化合物であって、ここで、Ｐ３が、
【化３３】
2007532479.tif 000129
からなる群より選択され、ここで、ｍが、０〜３であり、そしてｑが、１〜３である、化合物。
【請求項１６】
請求項１１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ４およびＲ５が、同一であっても異なっていてもよく、各々が、独立して、
【化３４】
2007532479.tif 000130
からなる群より選択され、ここで、ｑが、１〜３であるか、または、Ｒ４およびＲ５が、５員環または６員環の一部を形成し、その結果、前記部分
【化３５】
2007532479.tif 000131
が、
【化３６】
2007532479.tif 000132
により表され、ここで、ｋが、０〜１である、化合物。
【請求項１７】
請求項１２に記載の化合物であって、ここで、Ｍが、ＮＨである、化合物。
【請求項１８】
請求項１３に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１が、ＯＨ、ＮＨ２、またはＮ（Ｈ）（アルキル）である、化合物。
【請求項１９】
請求項１４に記載の化合物であって、ここで、Ｐ１が、シクロプロピルアルキル、シクロブチルアルキル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、１，１−ジフルオロエチル、１，１−ジフルオロプロピルまたは１，１，１−トリフルオロプロピルである、化合物。
【請求項２０】
請求項１５に記載の化合物であって、ここで、Ｐ３が、ｔ−ブチル、シクロへキシルまたはインダニルである、化合物。
【請求項２１】
請求項１６に記載の化合物であって、ここで、Ｒ４およびＲ５は、同一であっても異なっていてもよく、各々は、独立して、Ｈ、ｔ−ブチル、シクロブチル、もしくはフェニルからなる群より選択されるか、または、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、６員環を形成し、その結果、前記部分
【化３７】
2007532479.tif 000133
が、
【化３８】
2007532479.tif 000134
により表され、ここで、ｋが１である、化合物。
【請求項２２】
【化３９】
2007532479.tif 000135
【化４０】
2007532479.tif 000136
【化４１】
2007532479.tif 000137
【化４２】
2007532479.tif 000138
からなる群より選択される化合物、またはこれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステル。
【請求項２３】
式３：
【化４３】
2007532479.tif 000139
に示される一般構造を有する化合物、またはこれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルであって、ここで、Ｍは、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、またはＣＨ２であり；
ｎは、０〜４であり；
Ｒ１は、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７または
【化４４】
2007532479.tif 000140
であり、
ここで、Ｒ６およびＲ７は、同一であっても異なっていてもよく、各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、へテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノおよびアルキルアミノからなる群より選択され；
Ｒ４およびＲ５は、同一であっても異なっていてもよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、およびシクロアルキルからなる群より選択されるか；あるいは、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、環式の５員環〜７員環の一部を形成し、その結果、前記部分
【化４５】
2007532479.tif 000141
が、
【化４６】
2007532479.tif 000142
により表され、ここで、ｋは、０〜２であり；
Ｘは、
【化４７】
2007532479.tif 000143
からなる群より選択され、ここで、ｐは、１〜２であり、ｑは、１〜３であり、そしてＰ２は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、もしくはシクロアルキルアミノであり；
そして
Ｒ３は、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、
【化４８】
2007532479.tif 000144
からなる群より選択され、
ここで、Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、そしてＺは、ＣＨまたはＮであり、そして前記Ｒ８部分は、同一であっても異なっていてもよく、各Ｒ８は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、アルキルチオ、アリールチオ、およびアルキルオキシからなる群より選択される、化合物。
【請求項２４】
請求項２３に記載の化合物であって、ここで、Ｍが、ＮＨまたはＯである、化合物。
【請求項２５】
請求項２３に記載の化合物であって、ここで、ｎが、０または１である、化合物。
【請求項２６】
請求項２３に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１が、ＯＲ６またはＮＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ６およびＲ７は、同一であっても異なっていてもよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルアミノおよびシクロアルキルアルキルからなる群より選択される、化合物。
【請求項２７】
請求項２３に記載の化合物であって、ここで、Ｒ４およびＲ５が、同一であっても異なっていてもよく、各々は、独立して、
【化４９】
2007532479.tif 000145
からなる群より選択され、ここで、ｑは、１〜３であるか、またはＲ４およびＲ５は、５員環もしくは６員環の一部を形成し、その結果、前記部分
【化５０】
2007532479.tif 000146
が、
【化５１】
2007532479.tif 000147
により表され、ここで、ｋが０〜１である、化合物。
【請求項２８】
請求項２４に記載の化合物であって、ここで、Ｍが、ＮＨである、化合物。
【請求項２９】
請求項２５に記載の化合物であって、ここで、ｎが０または１である、化合物。
【請求項３０】
請求項２６に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１が、ＯＨ、ＮＨ２、またはＮ（Ｈ）（アルキル）である、化合物。
【請求項３１】
請求項２７に記載の化合物であって、ここで、Ｒ４およびＲ５が、同一であっても異なっていてもよく、各々が、独立して、Ｈ、ｔ−ブチル、シクロブチルまたはフェニルからなる群より選択されるか、または、Ｒ４およびＲ５が、一緒になって、６員環を形成し、その結果、前記部分
【化５２】
2007532479.tif 000148
が、
【化５３】
2007532479.tif 000149
により表され、ここで、ｋが１である、化合物。
【請求項３２】
【化５４】
2007532479.tif 000150
【化５５】
2007532479.tif 000151
【化５６】
2007532479.tif 000152
【化５７】
2007532479.tif 000153
【化５８】
2007532479.tif 000154
【化５９】
2007532479.tif 000155
【化６０】
2007532479.tif 000156
【化６１】
2007532479.tif 000157
からなる群より選択される化合物、またはこれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステル。
【請求項３３】
請求項１に記載の少なくとも１種の化合物を活性成分として含有し、そして少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物。
【請求項３４】
ＨＣＶに関連する障害を処置する際に使用するための、請求項３３に記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
抗ウイルス剤をさらに含有する、請求項３３に記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
請求項３５に記載の薬学的組成物であって、インターフェロンまたはペグ化インターフェロンをなおさらに含有する、薬学的組成物。
【請求項３７】
請求項３６に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記抗ウイルス剤が、リバビリンであり、前記インターフェロンが、α−インターフェロンまたはペグ化インターフェロンである、薬学的組成物。
【請求項３８】
ＨＣＶプロテアーゼに関連する障害を処置する方法であって、該方法は、このような処置を必要とする患者に、薬学的組成物を投与する工程を包含し、該薬学的組成物は、治療上有効な量の請求項１に記載の少なくとも１種の化合物を含有する、方法。
【請求項３９】
請求項３８に記載の方法であって、ここで、該投与が、皮下投与である、方法。
【請求項４０】
前記ＨＣＶプロテアーゼに関連する障害を処置するための薬学的組成物であって、該組成物は、治療上有効な量の請求項１０に記載の１種以上の化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
【請求項４１】
請求項４０に記載の薬学的組成物であって、抗ウイルス剤をさらに含有する、薬学的組成物。
【請求項４２】
請求項４１に記載の薬学的組成物であって、インターフェロンまたはペグ化インターフェロンをさらに含有する、薬学的組成物。
【請求項４３】
活性成分としての請求項１１に記載の少なくとも１種の化合物および少なくとも一種の薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
【請求項４４】
請求項４３に記載の薬学的組成物であって、ＨＣＶに関連する障害を処置する際に使用するための、薬学的組成物。
【請求項４５】
抗ウイルス剤をさらに含有する、請求項４３に記載の薬学的組成物。
【請求項４６】
請求項４５に記載の薬学的組成物であって、インターフェロンまたはペグ化インターフェロンをなおさらに含有する、薬学的組成物。
【請求項４７】
請求項４６に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記抗ウイルス剤が、リバビリンであり、前記インターフェロンが、α−インターフェロンまたはペグ化インターフェロンである、薬学的組成物。
【請求項４８】
ＨＣＶプロテアーゼに関連する障害を処置する方法であって、該方法は、このような処置を必要とする患者に、薬学的組成物を投与する工程を包含し、該薬学的組成物は、治療上有効な量の請求項１１に記載の少なくとも１種の化合物を含有する、方法。
【請求項４９】
請求項４８に記載の方法であって、ここで、該投与が、皮下投与である、方法。
【請求項５０】
前記ＨＣＶプロテアーゼに関連する障害を処置するための薬学的組成物であって、該組成物は、治療上有効な量の請求項２２に記載の１種以上の化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
【請求項５１】
請求項５０に記載の薬学的組成物であって、抗ウイルス剤をさらに含有する、薬学的組成物。
【請求項５２】
請求項５１に記載の薬学的組成物であって、インターフェロンまたはペグ化インターフェロンをなおさらに含有する、薬学的組成物。
【請求項５３】
活性成分としての請求項２３に記載の少なくとも１種の化合物および少なくとも一種の薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
【請求項５４】
請求項５３に記載の薬学的組成物であって、ＨＣＶに関連する障害を処置する際に使用するための、薬学的組成物。
【請求項５５】
抗ウイルス剤をさらに含有する、請求項５３に記載の薬学的組成物。
【請求項５６】
請求項５５に記載の薬学的組成物であって、インターフェロンまたはペグ化インターフェロンをなおさらに含有する、薬学的組成物。
【請求項５７】
請求項５６に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記抗ウイルス剤が、リバビリンであり、前記インターフェロンが、α−インターフェロンまたはペグ化インターフェロンである、薬学的組成物。
【請求項５８】
ＨＣＶプロテアーゼに関連する障害を処置する方法であって、該方法は、このような処置を必要とする患者に、薬学的組成物を投与する工程を包含し、該薬学的組成物は、治療上有効な量の請求項２５に記載の少なくとも１種の化合物を含有する、方法。
【請求項５９】
請求項５８に記載の方法であって、ここで、該投与が、皮下投与である、方法。
【請求項６０】
前記ＨＣＶプロテアーゼに関連する障害を処置するための薬学的組成物であって、該組成物は、治療上有効な量の請求項３２に記載の１種以上の化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
【請求項６１】
請求項６０に記載の薬学的組成物であって、抗ウイルス剤をさらに含有する、薬学的組成物。
【請求項６２】
請求項６１に記載の薬学的組成物であって、インターフェロンまたはペグ化インターフェロンをさらに含有する、薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、新規のＣ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）のプロテアーゼインヒビター、このようなインヒビターを１種以上含有する薬学的組成物、このようなインヒビターを調製する方法ならびにこのようなインヒビターを用いてＣ型肝炎および関連する障害を処置する方法に関する。本発明は、さらに、ＨＣＶ  ＮＳ３／Ｎｓ４ａセリンプロテアーゼのインヒビターとしての新規の大環状化合物を開示する。本願は、２００３年１１月２０日に出願された米国仮特許出願番号６０／５２３，７１５から優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、非Ａ型非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢＨ）、特に、血液関連ＮＡＮＢＨ（ＢＢ−ＮＡＮＢＨ）における主要な原因となる因子として関係している（＋）センス一本鎖ＲＮＡウイルスである（特許文献１および特許文献２を参照のこと）。ＮＡＮＢＨは、他の類型のウイルス誘導型肝疾患（例えば、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｄ型肝炎ウイルス（デルタ肝炎ウイルス、ＨＤＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）およびＥｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒウイルス（ＥＢＶ）、ならびに他の形態の肝臓疾患（例えば、アルコール中毒および原発性胆汁性肝硬変）とは区別される。
【０００３】
最近、ポリペプチドのプロセシングおよびウイルス複製に必要なＨＣＶプロテアーゼが同定され、クローン化され、そして発現された；（例えば、特許文献３を参照のこと）。このほぼ３０００アミノ酸のポリタンパク質は、アミノ末端からカルボキシ末端まで、ヌクレオカプシドタンパク質（Ｃ）、エンベロープタンパク質（Ｅ１およびＥ２）ならびにいくつかの非構造タンパク質（ＮＳ１、２、３、４ａ、５ａおよび５ｂ）を含む。ＮＳ３は、ほぼ６８ｋＤａのタンパク質であり、ＨＣＶゲノムのおよそ１８９３ヌクレオチドによりコードされ、そして２種の別個のドメインを有する：（ａ）セリンプロテアーゼドメイン（これは、約２００のＮ末端アミノ酸からなる）；および（ｂ）このタンパク質のＣ末端のＲＮＡ依存性ＡＴＰａｓｅドメイン。このＮＳ３プロテアーゼは、タンパク質配列、全体三次元構造および触媒作用のメカニズムが類似しているため、キモトリプシンファミリーのメンバーであると考えられる。他のキモトリプシン様酵素は、エラスターゼ、第Ｘａ因子、トロンビン、トリプシン、プラスミン、ウロキナーゼ、ｔＰＡおよびＰＳＡである。ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼは、ポリペプチド（ポリプロテイン）の、ＮＳ３／ＮＳ４ａ接合部、ＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ接合部、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａ接合部、およびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂ接合部でのタンパク質分解を担っており、従って、ウイルスの複製の間の４種のウイルスタンパク質の生成を担っている。このために、ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼが、抗ウイルス性化学療法にとって魅力的な標的となる。本発明の化合物は、このようなプロテアーゼを阻害し得る。これらの化合物はまた、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリペプチドのプロセシングを調節し得る。
【０００４】
ＮＳ４ａタンパク質（ほぼ６ｋＤａのポリペプチド）は、ＮＳ３のセリンプロテアーゼ活性の補因子（ｃｏ−ｆａｃｔｏｒ）であることが決定されている。ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼによるＮＳ３／ＮＳ４ａ接合部の自己切断は、分子内（すなわち、ｃｉｓ）で生じ、その一方で、他の切断部位は、分子間（すなわち、ｔｒａｎｓ）でプロセシングされる。
【０００５】
ＨＣＶプロテアーゼの天然の切断部位の分析により、Ｐ１にシステインが、そしてＰ１’にセリンが存在することが明らかになり、そしてこれらの残基は、ＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ接合部、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａ接合部およびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂ接合部において厳密に保存されていることが明らかとなった。このＮＳ３／ＮＳ４ａ接合部は、Ｐ１にてスレオニンを、Ｐ１’にてセリンを含む。ＮＳ３／ＮＳ４ａでのＣｙｓ→Ｔｈｒ置換は、この接合部で、ｔｒａｎｓのプロセシングではなくてｃｉｓのプロセシングの要件であることを説明するために仮定される。例えば、非特許文献１、非特許文献２を参照のこと。このＮＳ３／ＮＳ４ａ切断部位はまた、他の部位よりも変異に寛容である。例えば、非特許文献３を参照のこと。切断部位の上流領域における酸性の残基が、効率的な切断にとって必要とされていることもまた見出されている。例えば、非特許文献４を参照のこと。
【０００６】
報告されたＨＣＶプロテアーゼのインヒビターとしては、抗酸化剤（例えば、特許文献４）、特定のペプチドおよびペプチドアナログ（例えば、特許文献５、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７を参照のこと）、７０アミノ酸ポリペプチドエグリンｃに基づくインヒビター（非特許文献８、ヒト膵臓分泌性トリプシンインヒビター（ｈＰＳＴＩ−Ｃ３）およびミニボディーレパートリー（ＭＢｉｐ）より選択されたインヒビターの親和性（非特許文献９）、ｃＶＨＥ２（「カメラ化」可変ドメイン抗体フラグメント）（非特許文献１０）、およびα１−アンチキモトリプシン（ＡＣＴ）（非特許文献１１）が挙げられる。選択的にＣ型肝炎ウイルスＲＮＡを破壊するように設計されたリボザイムが最近開示されている（非特許文献１２を参照のこと）。
【０００７】
また、１９９８年４月３０日に公開された特許文献６（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）；１９９８年５月２８日に公開された特許文献７（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  ＡＧ）；および１９９９年２月１８日に公開された特許文献８（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｃａｎａｄａ  Ｌｔｄ．）も参照される。
【０００８】
ＨＣＶは、肝臓の肝硬変、および肝細胞癌の誘発に関与している。ＨＣＶ感染に罹患している患者の予後は、現在のところ悪い。ＨＣＶ感染は、ＨＣＶ感染に関連した免疫または寛解の欠如のために、他の形態の肝炎よりも処置し難い。現在のデータは、肝硬変の診断の４年後、５０％未満の生存率を示す。肝細胞癌が切除可能に局在化していると診断された患者は、５年後生存率が１０％〜３０％であり、その一方で、肝細胞癌が切除不能に局在化していると診断された患者は、５年後生存率が１％未満である。
【０００９】
特許文献９（特許文献１０、譲受人：Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ（Ｃａｎａｄａ）Ｌｔｄ．；２０００年１０月１２日公開）が参照され、これは、式：
【００１０】
【化６２】
2007532479.tif 000002
のペプチド誘導体を開示する。
【００１１】
非特許文献１３が参照され、これは、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼのインヒビターの二環式アナログの合成を記載する。本明細書中に開示される化合物は、式：
【００１２】
【化６３】
2007532479.tif 000003
を有する。
【００１３】
非特許文献１４もまた参照され、これは、アリルおよびエチルの官能性を含む特定のα−ケトアミド、α−ケトエステル、およびα−ジケトンの調製を記載する。
【００１４】
特許文献１１（譲受人：Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｍ  Ｌｉｍｉｔｅｄ；２０００年２月２４日公開）、これは、式：
【００１５】
【化６４】
2007532479.tif 000004
のペプチド誘導体を開示し、ここで、種々の要素は、その中で定義される。このシリーズの例示的な化合物は：
【００１６】
【化６５】
2007532479.tif 000005
である。
【００１７】
特許文献１２（譲受人：Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｌｉｍｉｔｅｄ；２０００年２月２４日公開）もまた参照され、これは、式：
【００１８】
【化６６】
2007532479.tif 000006
のペプチド誘導体を開示し、ここで、種々の要素がその中で定義される。このシリーズの例示的な化合物は、
【００１９】
【化６７】
2007532479.tif 000007
である。
【００２０】
特許文献１３（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｃａｎａｄａ）もまた参照され、これは、型
【００２１】
【化６８】
2007532479.tif 000008
のＮＳ３プロテアーゼインヒビターを開示し、ここで、様々な部分がその中で定義される。
【００２２】
Ｃ型肝炎の現在の治療法としては、インターフェロン−α（ＩＮＦα）ならびにリバビリンおよびインターフェロンを用いた混合治療が挙げられる。例えば、非特許文献１５を参照のこと。これらの治療法は、低レベルに維持された応答速度および高頻度の副作用に苦しむ。例えば、非特許文献１６を参照のこと。現在、ＨＣＶ感染に利用可能なワクチンは存在しない。
【００２３】
さらに、特許文献１４（譲受人：Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ）（２００１年１０月１１日公開）が参照され、これは、以下の一般式（Ｒは、その中で定義される）
【００２４】
【化６９】
2007532479.tif 000009
の特定の化合物を、Ｃ型肝炎ウイルスのＮＳ３セリンプロテアーゼインヒビターとして開示する。
【００２５】
前述の特許文献１５に開示される特定の化合物は、以下の式：
【００２６】
【化７０】
2007532479.tif 000010
を有する。
【００２７】
ＰＣＴの特許文献１６；特許文献１７；特許文献１８；特許文献１９；特許文献２０；特許文献２１；特許文献２２；特許文献２３；および係属中の米国特許仮出願第１０／０５２，３８６号明細書（２００２年１月１８日出願）は、Ｃ型肝炎ウイルスのＮＳ−３セリンプロテアーゼインヒビターとしての種々の類型のペプチドおよび／または他の化合物を開示する。これらの出願の開示は、本明細書中で参考としてこれらに援用される。
【特許文献１】国際公開第８９／０４６６９号パンフレット
【特許文献２】欧州特許出願公開第３８１，２１６号明細書
【特許文献３】米国特許第５，７１２，１４５号明細書
【特許文献４】国際公開第９８／１４１８１号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９８／１７６７９号パンフレット
【特許文献６】国際公開第９８／１７６７９号パンフレット
【特許文献７】国際公開第９８／２２４９６号パンフレット
【特許文献８】国際公開第９９／０７７３４号パンフレット
【特許文献９】国際公開第００／５９９２９号パンフレット
【特許文献１０】米国特許第６，６０８，０２７号明細書
【特許文献１１】国際公開第００／０９５５８号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第００／０９５４３号パンフレット
【特許文献１３】米国特許第６，６０８，０２７号明細書
【特許文献１４】国際公開第０１／７４７６８号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第０１／７４７６８号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第０１／７７１１３号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第０１／０８１３２５号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第０２／０８１９８号パンフレット
【特許文献１９】国際公開第０２／０８２５６号パンフレット
【特許文献２０】国際公開第０２／０８１８７号パンフレット
【特許文献２１】国際公開第０２／０８２４４号パンフレット
【特許文献２２】国際公開第０２／４８１７２号パンフレット
【特許文献２３】国際公開第０２／０８２５１号パンフレット
【非特許文献１】Ｐｉｚｚｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ（ＵＳＡ）（１９９４）９１：８８８−８９２
【非特許文献２】ＦａｉｌｌａらＦｏｌｄｉｎｇ  ＆  Ｄｅｓｉｇｎ（１９９６）  １：３５−４２
【非特許文献３】Ｋｏｌｌｙｋｈａｌｏｖら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９４）６８；７５２５−７５３３
【非特許文献４】Ｋｏｍｏｄａら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９４）６８：７３５１−７３５７
【非特許文献５】Ｌａｎｄｒｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９９７）３６：９３４０−９３４８
【非特許文献６】Ｉｎｇａｌｌｉｎｅｌｌａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９９８）３７：８９０６−８９１４
【非特許文献７】Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９８）８：１７１３−１７１８
【非特許文献８】Ｍａｒｔｉｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９９８）３７：１１４５９−１１４６８
【非特許文献９】Ｄｉｍａｓｉら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９７）７１：７４６１−７４６９
【非特許文献１０】Ｍａｒｔｉｎら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．（１９９７）１０：６０７−６１４
【非特許文献１１】Ｅｌｚｏｕｋｉら、Ｊ．Ｈｅｐａｔ．（１９９７）２７：４２−２８
【非特許文献１２】ＢｉｏＷｏｒｌｄ  Ｔｏｄａｙ９（２１７）：４（１９９８年１１月１０日）
【非特許文献１３】Ａ．Ｍａｒｃｈｅｔｔｉら、Ｓｙｎｌｅｔｔ，（１９９９）Ｓ１，１０００−１００２
【非特許文献１４】Ｗ．Ｈａｎら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ，（２０００）１０，７１１−７１３
【非特許文献１５】Ｂｅｒｅｍｇｕｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ａｓｓｏｃ．Ａｍ．Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  （１９９８）１１０（２）：９８−１１２
【非特許文献１６】Ｈｏｏｆｎａｇｌｅら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．（１９９７）３３６：３４７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２８】
ＨＣＶ感染の新規の処置および治療法が必要である。Ｃ型肝炎の処置、予防またはＣ型肝炎の一種以上の症状の改善において有用な化合物が必要である。
【００２９】
Ｃ型肝炎の処置または予防またはＣ型肝炎の１種以上の症状の改善の方法が必要である。
【００３０】
セリンプロテアーゼ、特にＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの活性を、本明細書中に提供される化合物を用いて調節するための方法が必要である。
【００３１】
ＨＣＶポリペプチドのプロセシングを、本明細書中に提供される化合物を用いて調節する方法が必要である。
【課題を解決するための手段】
【００３２】
（発明の要旨）
多くの実施形態では、本発明は、ＨＣＶプロテアーゼの新規のクラスのインヒビター、一種以上の化合物を含有する薬学的組成物、このような化合物を１種以上含有する薬学的処方物を調製する方法、および１種以上のこのような化合物もしくは１種以上のこのような処方物を用いるＨＣＶの処置もしくは予防の方法またはＣ型肝炎の１種以上の症状の改善の方法を提供する。また提供されるのは、ＨＣＶポリペプチドとＨＣＶプロテアーゼとの相互作用を調節する方法である。本明細書中で提供される化合物の中で、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼ活性を阻害する化合物が好まれる。本発明は、構造式１、構造式２または構造式３のいずれかに示される一般的な構造：
【００３３】
【化７１】
2007532479.tif 000011
【００３４】
【化７２】
2007532479.tif 000012
【００３５】
【化７３】
2007532479.tif 000013
を有する化合物、またはこれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを開示し、ここで、
Ｍは、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、またはＣＨ２であり；
ｎは、０〜４であり；
Ｒ１は、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７または
【００３６】
【化７４】
2007532479.tif 000014
であり；
ここで、Ｒ６およびＲ７は、同一であっても異なっていてもよく、各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、へテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノおよびアルキルアミノからなる群より選択され；
Ｐ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルハロアルキルからなる群より選択され；
Ｐ３は、アルキル、シクロアルキル、アリール、およびアリールと縮合されたシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ４およびＲ５は、同一であっても異なっていてもよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より選択されるか；あるいは、
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、環式の５員環〜７員環の一部を形成し、その結果、前記部分
【００３７】
【化７５】
2007532479.tif 000015
は、
【００３８】
【化７６】
2007532479.tif 000016
により表され、ここで、ｋは、０〜２であり；
Ｘは、
【００３９】
【化７７】
2007532479.tif 000017
からなる群より選択され、ここで、ｐは、１〜２であり、ｑは、１〜３であり、そしてＰ２は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、またはシクロアルキルアミノであり；
そして
Ｒ３は、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、
【００４０】
【化７８】
2007532479.tif 000018
からなる群より選択され、ここで、Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、そしてＺは、ＣＨまたはＮであり、そして前記Ｒ８部分は、同一であっても異なっていてもよく、各Ｒ８は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、アルキルチオ、アリールチオおよびアルキルオキシからなる群より選択される。
【００４１】
式１、式２および式３により表される化合物の各々は、単独でかまたは式１、式２および式３の化合物から選択される１種以上の化合物と組み合わせて、そして／または本明細書中に開示される他の適切な薬剤と組み合わせて、疾患（例えば、ＨＣＶ、ＨＩＶ、（ＡＩＤＳ、後天性免疫不全症候群）、およびその関連する障害）を処置するのに、ならびにＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼの活性を調節するのに、ＨＣＶを予防するのに、または１種以上のＣ型肝炎の症状を改善するのに有用であり得る。このような調節、処置、予防または改善は、本発明の化合物、ならびにこのような化合物を含有する、薬学的組成物または薬学的処方物を用いて、なされ得る。理論に限定されずに、このＨＣＶプロテアーゼが、ＮＳ３プロテアーゼまたはＮＳ４ａプロテアーゼであり得ると考えられる。本発明の化合物は、このようなプロテアーゼを阻害し得る。これらはまた、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリペプチドのプロセシングを調節し得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４２】
（発明の詳細な説明）
一実施形態では、本発明は、構造式１、構造式２または構造式３により表される、脱ペプチド化化合物、またはこれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルであり、ここで、種々の部分は、上に定義される通りである。
【００４３】
別の実施形態では、Ｍは、ＮＨまたはＯである。
【００４４】
別の実施形態では、ｎは、０〜３である。
【００４５】
別の実施形態では、Ｒ１は、ＯＲ６またはＮＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ６およびＲ７は、同一であっても異なっていてもよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルアミノおよびシクロアルキルアルキルからなる群より選択され得る。
【００４６】
別の実施形態では、Ｐ１は、
【００４７】
【化７９】
2007532479.tif 000019
からなる群より選択される。
【００４８】
別の実施形態では、Ｐ３は、
【００４９】
【化８０】
2007532479.tif 000020
からなる群より選択され、ここで、ｍは、０〜３であり、そしてｑは、１〜３である。
【００５０】
別の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、同一であっても異なっていてもよく、各存在は、独立して、
【００５１】
【化８１】
2007532479.tif 000021
からなる群より選択され、ここで、ｑは、１〜３であるか、または、Ｒ４およびＲ５は、上に述べられたような５員環もしくは６員環の一部を形成する。
【００５２】
さらなる実施形態では、Ｍは、ＮＨである。
【００５３】
さらなる実施形態では、ｎは、０または１である。
【００５４】
さらなる実施形態では、Ｒ１は、ＯＨ、ＮＨ２、またはＮ（Ｈ）（アルキル）である。
【００５５】
さらなる実施形態では、Ｐ１は、シクロプロピルアルキル、シクロブチルアルキル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、１，１−ジフルオロエチル、１，１−ジフルオロプロピル、または１，１，１−トリフルオロプロピルである。
【００５６】
さらなる実施形態では、Ｐ３は、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロへキシル、またはインダニルである。
【００５７】
さらなる実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、同一であっても異なっていてもよく、各存在は、独立して、ｔ−ブチル、シクロブチル、もしくはフェニルからなる群より選択されるか、または、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、上に述べられたような６員環を形成する。
【００５８】
本発明のなお別の実施形態は、表１：
【００５９】
【化８２】
2007532479.tif 000022
【００６０】
【化８３】
2007532479.tif 000023
【００６１】
【化８４】
2007532479.tif 000024
【００６２】
【化８５】
2007532479.tif 000025
【００６３】
【化８６】
2007532479.tif 000026
【００６４】
【化８７】
2007532479.tif 000027
【００６５】
【化８８】
2007532479.tif 000028
【００６６】
【化８９】
2007532479.tif 000029
【００６７】
【化９０】
2007532479.tif 000030
【００６８】
【化９１】
2007532479.tif 000031
【００６９】
【化９２】
2007532479.tif 000032
【００７０】
【化９３】
2007532479.tif 000033
【００７１】
【化９４】
2007532479.tif 000034
【００７２】
【化９５】
2007532479.tif 000035
【００７３】
【化９６】
2007532479.tif 000036
【００７４】
【化９７】
2007532479.tif 000037
【００７５】
【化９８】
2007532479.tif 000038
【００７６】
【化９９】
2007532479.tif 000039
【００７７】
【化１００】
2007532479.tif 000040
【００７８】
【化１０１】
2007532479.tif 000041
【００７９】
【化１０２】
2007532479.tif 000042
【００８０】
【化１０３】
2007532479.tif 000043
【００８１】
【化１０４】
2007532479.tif 000044
【００８２】
【化１０５】
2007532479.tif 000045
【００８３】
【化１０６】
2007532479.tif 000046
【００８４】
【化１０７】
2007532479.tif 000047
に記載の化合物を、式１に属するものとして開示する。
【００８５】
本発明のなお別の実施形態は、表２：
【００８６】
【化１０８】
2007532479.tif 000048
【００８７】
【化１０９】
2007532479.tif 000049
【００８８】
【化１１０】
2007532479.tif 000050
【００８９】
【化１１１】
2007532479.tif 000051
の化合物を、式２に属するものとして開示する。
【００９０】
本発明のなお別の実施形態は、表３：
【００９１】
【化１１２】
2007532479.tif 000052
【００９２】
【化１１３】
2007532479.tif 000053
【００９３】
【化１１４】
2007532479.tif 000054
【００９４】
【化１１５】
2007532479.tif 000055
【００９５】
【化１１６】
2007532479.tif 000056
【００９６】
【化１１７】
2007532479.tif 000057
【００９７】
【化１１８】
2007532479.tif 000058
【００９８】
【化１１９】
2007532479.tif 000059
の化合物を、式３に属するものとして開示する。
【００９９】
上で使用される場合、この開示を通して、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有すると理解されるべきである：
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を包含する。
【０１００】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【０１０１】
「アルキル」は、直鎖であっても分枝していてもよい脂肪族炭化水素基を意味し、そしてこの鎖において約１個〜約２０個の炭素原子を含む。好ましいアルキル基は、約１個〜約１２個の炭素原子を、この鎖中に含む。より好ましいアルキル基は、約１個〜約６個の炭素原子を、この鎖中に含む。分枝したは、１以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルもしくはプロピル）が、直鎖アルキル鎖に結合されることを意味する。「低級アルキル」は、鎖（直鎖状でも分枝鎖上でもよい）中に、約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。用語「置換されたアルキル」は、アルキル基が、１以上の置換基（これは、同一であっても異なっていてもよく、各置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より選択される）で置換され得ることを意味する。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【０１０２】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基（これは、約２個〜約１５個の炭素原子を鎖中に含む）を意味する。好ましいアルキニル基は、約２個〜約１２個の炭素原子を鎖中に有し；そしてより好ましくは、約２個〜約４個の炭素原子を鎖中に有する。分枝したは、１個以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、もしくはプロピル）が、直鎖上のアルキニル鎖に結合されていることを意味する。「低級アルキニル」は、上記鎖中の、約２個〜約６個の炭素原子を意味し、この鎖は、直鎖状であっても、分枝状であってもよい。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、および３−メチルブチニルが挙げられる。用語「置換されたアルキニル」は、アルキニル基が１個以上の置換基（これは、同一であっても異なっていてもよく、各置換基は、独立して、アルキル、アリール、およびシクロアルキルからなる群より選択される）で置換され得ることを意味する。
【０１０３】
「アリール」は、芳香族の単環式もしくは多環式の環系（ｒｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ）を意味し、これらの環系は、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含む。上記アリール基は、必要に応じて、１以上の「環系置換基」（これは、同一であっても異なっていてもよい）で置換され得、そして本明細書中で定義される。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【０１０４】
「ヘテロアリール」は、芳香族の、単環式または多環式の、環系を意味し、この環系は、約５個〜約１４個の環原子、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子を含み、上記環系においては、環原子の１個以上が、単独または組み合わせで、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素もしくは硫黄）である。好ましいヘテロアリ−ルへテロアリ−ルは、約５〜約６の環原子を含む。上記ヘテロアリールは、必要に応じて、１個以上の「環系置換基」により置換され得、これは、同一であっても異なっていてもよく、そして本明細書中に規定される通りである。接頭語のアザ、オキサ、またはチア（これらは、語幹名（ｒｏｏｔ  ｎａｍｅ）ヘテロアリールの前にある）は、それぞれ少なくとも窒素原子、酸素原子、または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドへと酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。用語「ヘテロアリール」はまた、部分的に飽和されたヘテロアリール部分（例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）をいう。
【０１０５】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリール−アルキル−基を意味し、このアリール−アルキル−基においては、上記アリールおよびアルキルは、前述の通りである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分に対する結合は、アルキルを介する。
【０１０６】
「アルキルアリール」は、アルキル−アリール−基を意味し、このアルキル−アリール−基においては、上記アルキルおよびアリールは、前述の通りである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分に対する結合は、アリールを介する。
【０１０７】
「シクロアルキル」は、非芳香族の、単環式もしくは多環式の環系を意味し、この環系は、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含む。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、必要に応じて、１個以上の「環系置換基」で置換され得、この環系置換基は、同一であっても異なっていてもよく、そして前述の通りである。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの例としては、１−デカリニル、ノルボルニル（ｎｏｒｂｏｒｎｙｌ）、アダマンチルなど、ならびに部分的に飽和した種（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）が挙げられる。
【０１０８】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好ましいのは、フッ素、塩素および臭素である。
【０１０９】
「環系置換基」は、芳香族または非芳香族の環系に結合された置換基を意味し、この置換基は、例えば、利用可能な水素をこの環系上で置き換える。環系置換基は、同一であっても異なっていてもよく、各々は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルへテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、へテロアリールチオ、アラルキルチオ、へテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−、および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群より選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同一であっても異なっていてもよく、そして独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群より選択される。「環系置換基」はまた、環系上の２個の隣接炭素原子上の２個の利用可能な水素（各炭素上の一つのＨ）を、同時に置き換える単一の部分を意味し得る。このような部分の例は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などであり、これらは、部分（例えば：
【０１１０】
【化１２０】
2007532479.tif 000060
を形成する。
【０１１１】
「ヘテロシクリル」は、芳香族でない、飽和の、単環式環系または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含み、この環系のなかで、１個以上の原子が、単独または組み合わせで、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素もしくは硫黄）である。この環系において、隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５個〜約６個の環原子を含む。接頭語のアザ、オキサ、またはチア（これらは、語幹名（ｒｏｏｔ  ｎａｍｅ）ヘテロシクリルの前にある）は、それぞれ少なくとも窒素原子、酸素原子、または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環における任意の−ＮＨは、保護された状態で、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして存在し得；このような保護はまた、本発明の一部としてみなされる。このヘテロシクリルは、必要に応じて、１個以上の「環系置換基」により置換され得、これは、同一であっても異なっていてもよく、そして、本明細書中に定義される通りである。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、またはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化され得る。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。
【０１１２】
ヘテロ原子を含む本発明の環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接する炭素原子上のヒドロキシル基が存在せず、そして別のヘテロ原子に隣接する炭素上には、Ｎ基もＳ基も存在しないがことに注意されるべきである。従って、例えば、環：
【０１１３】
【化１２１】
2007532479.tif 000061
において、２および５でマークされた炭素に直接的に結合された−ＯＨが存在しない。
【０１１４】
互変異性形態（例えば、部分：
【０１１５】
【化１２２】
2007532479.tif 000062
は、本発明の特定の実施形態において、均等物とみなされることにもまた注意されるべきである。
【０１１６】
「アルキニルアルキル」は、アルキニル−アルキル−基を意味し、このアルキニル−アルキル−基においては、アルキニルおよびアルキルは、前述の通りである。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニルおよび低級アルキル基を含む。親部分に対する結合は、アルキルを介する。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。
【０１１７】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル−基を意味し、このヘテロアリール−アルキル−基においては、ヘテロアリールおよびアルキルは、前述の通りである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチル、およびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。この親部分に対する結合は、アルキルを介する。
【０１１８】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル−基を意味し、このＨＯ−アルキル−基においては、アルキルは、前に規定された通りである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【０１１９】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、基を意味し、これらにおいては、上記種々の基は、前述の通りである。親部分に対する結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の限定的な例としては、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。
【０１２０】
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、このアリール−Ｃ（Ｏ）−基においては、アリール基は、前述の通りである。親部分に対する結合は、カルボニルを介する。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【０１２１】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、このアルキル−Ｏ−基においては、アルキル基は、前述の通りである。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介する。
【０１２２】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、このアリール−Ｏ−基において、アリール基は、前述の通りである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介する。
【０１２３】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル−Ｏ−基を意味し、このアラルキル−Ｏ−基においては、アラルキル基は、前述の通りである。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−もしくは２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介する。
【０１２４】
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、このアルキル−Ｓ−基において、アルキル基は、前述の通りである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。親部分に対する結合は、硫黄を介する。
【０１２５】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、このアリール−Ｓ−基において、アリール基は、前述の通りである。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分に対する結合は、硫黄を介する。
【０１２６】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、このアラルキル−Ｓ−基において、アラルキル基は、前述の通りである。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、ベンジルチオが挙げられる。親部分に対する結合は、硫黄を介する。
【０１２７】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分に対する結合は、カルボニルを介する。
【０１２８】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分に対する結合は、カルボニルを介する。
【０１２９】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、ベンジルオキシカルボニルが挙げられる。親部分に対する結合は、カルボニルを介する。
【０１３０】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。親部分に対する結合は、スルホニルを介する。
【０１３１】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分に対する結合は、スルホニルを介する。
【０１３２】
用語「置換された」は、示された原子上の１個以上の水素が、示された基からの選択物で置き換えられること（ただし、表記された原子の正常な価数が、現存する環境下で超過しない）、およびこの置換により、安定な化合物が生じることを意味する。置換基および／または可変基の組み合わせは、このような組み合わせにより安定な化合物が生じる場合にのみ許容可能である。「安定な化合物」または「安定な構造」によって、反応混合物からの純度が有用な程度にまで、そして有効な治療上の薬剤への処方物に有用な程度までの単離を生き残るのに十分に強固な化合物を意味する。
【０１３３】
用語「必要に応じて置換された」は、特定の基、ラジカルまたは部分での必要に応じた置換物を意味する。
【０１３４】
化合物に関して、用語「単離された」または「単離された形態で」とは、合成プロセスから単離された後の上記化合物、もしくは天然の供給源またはこれらの組み合わせの物理的状態をいう。化合物に関して、用語「精製された」または「精製された形態で」とは、精製プロセスもしくは本明細書中に記載のプロセスもしくは当業者に周知のプロセスから、本明細書中に記載の標準的分析技術または当業者に周知の技術により特徴付けられる十分な純度で得られた後の上記化合物の物理的状態をいう。
【０１３５】
本明細書中の、本文、スキーム、実施例および表における、価数が満たされていない任意のヘテロ原子が、この価数を満たすために水素原子を有すると考えられることにもまた注目されるべきである。
【０１３６】
化合物中の官能基が、「保護された」と呼ばれる場合、これは、この化合物が反応に供される場合に、この基が保護された部位での望ましくない副反応を排除するために修飾された形態である。適切な保護基は、標準的な教科書（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）、Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）を参照することにより、当業者により認識される。
【０１３７】
任意の可変基（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が１回より多く、任意の構成要素または式１、式２もしくは式３において生じる場合、各出現例における定義は、他のすべての出現例とは定義が無関係である。
【０１３８】
本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含有する生成物、ならびに、特定の量の特定の成分の組み合わせに直接的にであれ間接的にであれ由来する、任意の生成物を包含することが意図される。
【０１３９】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物はまた、本明細書中に企図される。用語「プロドラッグ」は、本明細書中で用いられた場合、薬物前駆体である化合物を意味し、この薬物前駆体は、被験体に対する投与の際に、代謝プロセスまたは化学プロセスによる化学的転換を経、式１、式２もしくは式３の化合物またはこれらの塩および／もしくは溶媒和物を得る。プロドラッグの考察が、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｉｒｉｅｓ、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（編）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに記載され、これらの両方が、本明細書中に参考として援用される。
【０１４０】
「溶媒和物」は、１以上の溶媒分子を備える、本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合は、イオン性結合および共有結合（水素結合を含む）の程度の変化を伴う。特定の例では、この溶媒和物は、単離し得る（例えば、１以上の溶媒分子が結晶固形物の結晶格子において組み込まれる場合）。「溶媒和物」は、溶液−相および分離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１４１】
「有効量」または「治療上有効な量」は、ＣＤＫを阻害し、そして所望の治療上の効果、所望の改善効果、または所望の阻害効果もしくは予防効果を生み出すのに有効な本発明の化合物または組成物の量を描写すると意味される。
【０１４２】
式１、式２または式３の化合物は、塩を形成し得、この塩はまた、本発明の範囲内である。他に示唆されない限り、式１、式２、または式３の化合物を参照することは、これらの塩を参照することを包含するものと理解される。用語「塩」は、本明細書中で用いられる場合、無機酸および／有機酸を用いて形成された酸性塩、ならびに無機塩基および／有機塩基を用いて形成された塩基性塩を示す。さらに、式１、式２または式３の化合物が、塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾールがあるが、これらに限定されない）および酸性部分（例えば、カルボン酸、これに限定されない）の両方を含む場合、両性イオン（内部塩）が形成され得、そして本明細書中で使用される場合の用語「塩」内に包含される。薬学的に受容可能な（すなわち、無毒性、生理学的に受容可能な）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。式１、式２、または式３の化合物の塩は、例えば、式１、式２または式３の化合物を、ある量（例えば、当量）の酸または塩基と、媒体（例えば、この媒体中で、この塩が沈殿する媒体）または水性の媒体の中で反応させ、これに続いて凍結乾燥をすることにより形成され得る。
【０１４３】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、樟脳スルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしてもまた公知）などが挙げられる。さらに、塩基性の薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成に一般的に適しているとみなされる酸が、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．、ウェブサイト上）により、考察される。これらの開示は、本明細書中に参考として援用される。
【０１４４】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）を有する塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）、アミノ酸（アルギニン、リジンなど）を有する塩が挙げられる。窒素を含む塩基性基は、薬剤（例えば、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、およびブチルの、塩化物、臭化物およびヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジブチル）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、およびステアリルの、塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、アラルキルハライド（例えば、ベンジルおよびフェネチルブロマイド）など）で四級化され得る。
【０１４５】
このような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることが企図され、そしてすべての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的に関して、対応する化合物の遊離形態と均等であるとみなされる。
【０１４６】
本発明の化合物の薬学的に受容可能なエステルは、以下の基が挙げられる：
（１）カルボン酸エステル（ヒドロキシ基のエステル化により得られ、エステル基（ｅｓｔｅｒ  ｇｒｏｕｐｉｎｇ）のカルボン酸部分の非カルボニル部分が、直鎖もしくは分枝鎖のアルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、必要に応じて、例えば、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、もしくはＣ１−４アルコキシ、またはアミノで置換されたフェニル）より選択される）；（２）スルホン酸エステル（例えば、アルキル−またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステルおよび（５）モノリン酸エステル、ジリン酸エステル、またはトリリン酸エステル。このリン酸エステルは、例えば、Ｃ１−２０アルコールもしくはこれの反応性誘導体により、または２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールにより、さらにエステル化され得る。
【０１４７】
式１、式２、または式３の化合物、ならびにこれらの塩、溶媒和物、およびプロドラッグは、互変形態で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在し得る。このような互変形態はすべて、本明細書中で本発明の一部として企図される。
【０１４８】
本発明の化合物（これらの化合物の塩、溶媒和物、およびプロドラッグならびに、これらのプロドラッグの塩および溶媒和物）のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（例えば、種々の置換基上の不斉炭素のために存在し得るもの（エナンチオマー形態（これは、不斉炭素原子の非存在下においても存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態が挙げられる）は、本発明の範囲内であることが企図され、例えば、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）である。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体が存在しないか、または例えばラセミ体としてかもしくは他の全てもしくは他の選択された立体異性体と混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより規定されるように、Ｓ配置またはＲ配置を有し得る。用語「塩」「溶媒和物」「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物の、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの、塩、溶媒和物、およびプロドラッグに均等に当てはまることが意図される。
【０１４９】
本明細書中で議論される治療上の適用について、式１、式２または式３の化合物の有用性が、各化合物それ自体、または式１、式２もしくは式３の化合物の１種以上と、式１内より、式２内より、もしくは式３内より選択された１種以上の化合物との組み合わせに適用可能であることが理解され、これは、直後の段落において例示されている。同一の理解がまた、このような化合物を含有する薬学的組成物、およびこのような化合物を伴う処置の方法にも当てはまる。
【０１５０】
本発明に従う化合物は、薬理学的特性を有し得る；特に、式１、式２または式３の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼのインヒビターであり得、各化合物単独または式１、式２もしくは式３の化合物の１個以上は、式１内からの、式２内からのまたは式３内からの１個以上の化合物と組み合わせられ得る。上記化合物は、疾患（例えば、ＨＣＶ、ＨＩＶ、（ＡＩＤＳ、後天性免疫不全症候群）および関連する障害）を処置するのに有用であり得、そしてＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼの活性を調節し、ＨＣＶを予防し、またはＣ型肝炎の症状の１種以上を改善するのに有用であり得る。
【０１５１】
式１、式２または式３の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼに関連する障害を処置するための医薬の製造のために使用され得、例えば、この方法は、式１、式２もしくは式３の化合物を薬学的に受容可能なキャリアと密接に接触させる工程を含有する。
【０１５２】
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を活性成分として含有する薬学的組成物を提供する。薬学的組成物は、一般に、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアの希釈剤、賦形剤またはキャリア（キャリア物質として本明細書中で集合的に参照されるもの）をさらに含有する。ＨＣＶ阻害活性のために、このような薬学的組成物は、Ｃ型肝炎ウイルスおよび関連する障害を処置する際に有用性を保有する。
【０１５３】
なお別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を活性成分として含有する薬学的組成物を調製するための方法を開示する。本発明の薬学的組成物および方法では、活性成分は、代表的には、意図された形態の投与に関して（すなわち、経口錠剤、カプセル剤（固形物充填、半固形物充填もしくは液体充填のいずれか）、（構造のための）散剤、経口ゲル、エリキシル剤、分散可能な顆粒剤、シロップ剤、懸濁液など）に関して適切に選択された適切なキャリア物質と混合して、従来の薬学的実施と一致して投与される。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与に関し、活性な薬物成分は、薬学的に受容可能な任意の無毒性の経口不活性キャリア（例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸ジカルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液体形状）など）と組み合わせられ得る。さらに、所望されるかまたは必要とされる場合には、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤もまたこの混合物中に組み込まれ得る。散剤および錠剤は、本発明の組成物の約５％〜約９５％を構成し得る。
【０１５４】
適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然の糖類、トウモロコシ甘味料、天然ゴムおよび合成ゴム（例えば、アカシア）、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールならびに蝋が挙げられる。滑沢剤のなかに、これらの投薬形態、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどにおける使用が言及され得る。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、グアールガムなどが挙げられる。
【０１５５】
甘味剤および矯味矯臭剤および保存剤はまた、適切な場合に含有され得る。上に記述された用語（すなわち、崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、結合剤など）のいくつかは、以下により詳細に考察される。
【０１５６】
さらに、本発明の組成物は、徐放形態に処方され得、この成分または活性成分の任意の１種以上の速度制御放出を提供し、治療上の効果（すなわち、ＨＣＶ阻害活性など）を最適化する。徐放のための適切な投薬形態としては、多層の錠剤（ｌａｙｅｒｅｄ  ｔａｂｌｅｔ）が挙げられ、この錠剤は、活性成分とともに混ぜられ、そして錠剤形態もしくはカプセル剤の形態（これらは、このような混ぜられるかもしくは封入された多孔性ポリマーマトリックスを含有する）に成形される、崩壊速度が変動する層または重合体マトリックスが制御放出される層を含む。
【０１５７】
液体形態調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。例として言及され得るのは、経口の溶液、懸濁液およびエマルジョンとしての、非経口注射または甘味料およびパシフィアー（ｐａｃｉｆｉｅｒ）の添加のための水、または水−プロピレングリコール溶液であり得る。液体形態の調製物はまた、鼻内投与のための溶液を含有し得る。
【０１５８】
吸入に適したエアロゾル調製物は、溶液および粉末形態の固形物を含有し得、これは、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性な圧縮気体（例えば、窒素））との組み合わせであり得る。
【０１５９】
坐剤を調製するために、低融点の蝋（例えば、脂肪酸グリセリドの混合物（例えば、ココアバター）が最初に溶け、そして活性成分が、攪拌または同様の混合により、均質にこの中で分散される。溶けた均質な混合物は、次いで、簡便な大きさの鋳型へと注がれ、冷却され、そしてこれにより凝固する。
【０１６０】
経口投与または非経口投与のいずれかのために、使用の直前に液体形態調製物へと転換されることが意図される固形形態調製物もまた包含される。このような液体形態としては、水剤、懸濁剤、およびエマルジョンが挙げられる。
【０１６１】
本発明の化合物はまた、経皮送達可能であり得る。経皮組成物は、クリーム、ローション剤、エアロゾル、および／またはエマルジョンの形態をとり得、そしてこの目的のために当該分野において慣用的である、マトリックスもしくはレザバ型の経皮パッチに含有され得る。
【０１６２】
本発明の化合物はまた、経口投与、静脈内投与、鼻内投与または皮下投与され得る。
【０１６３】
本発明の化合物はまた、単位投薬形態である調製物を含有し得る。このような形態では、調製物は、適切に大きさ決めされた単位用量へと分割され、このような単位用量は、所望の目的を達成するのに適切な量の活性成分（例えば、有効量）を含有する。
【０１６４】
調製物の単位用量における本発明の活性組成物の量は、一般的に、変動し得るか、または約１．０ミリグラム〜約１，０００ミリグラム、好ましくは、約１．０〜約９５０ミリグラム、より好ましくは、約１．０ミリグラム〜約５００ミリグラム、そして代表的には、約１〜約２５０ミリグラムに調整され得、これらは、特定の適用に従う。実際の使用された投薬量は、患者の年齢、性別、体重および処置されるべき状態の重篤度に依存して変動され得る。このような技術は、当業者に周知である。
【０１６５】
一般的に、活性成分を含有する、ヒトの経口投薬量形態は、一日あたり１回〜２回、投与され得る。投与量および投与頻度は、主治医の判断に従って調節される。経口投与に対して一般的に推奨される一日投薬量レジメンは、単回用量であれ分割用量であれ、一日あたり約１．０ミリグラム〜約１，０００ミリグラムの範囲であり得る。
【０１６６】
いくつかの有用な用語が、以下に記載される；
カプセルとは、活性成分を含有する組成物を保持または含有するための、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、または変性したゼラチンもしくはデンプンでできた特定の容器または同封物（ｅｎｃｌｏｓｕｒｅ）をいう。硬質殻のカプセル剤は、代表的には、比較的にゲル強度の高い骨と、ポークスキンゼラチン（ｐｏｒｋ  ｓｋｉｎ  ｇｅｌａｔｉｎ）とのブレンドからできている。このカプセルそれ自体は、少量の染料、不透明化剤、可塑剤および保存剤を含有し得る。
【０１６７】
錠剤とは、活性成分と適切な希釈剤とを含有する、圧縮された固形投薬形態または鋳型された固形投薬形態をいう。錠剤は、混合物の圧搾、または湿式造粒、乾式造粒、もしくは圧縮（ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ）により得られる顆粒により調製され得る。
【０１６８】
経口ゲルとは、親水性の半固形マトリックス中で分散もしくは可溶化される活性成分をいう。
【０１６９】
構造のための粉末（ｐｏｗｄｅｒ  ｆｏｒ  ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）とは、活性成分および適切な希釈剤を含有する粉末のブレンドをいい、これは、水または液（ｊｕｉｃｅ）中に懸濁され得る。
【０１７０】
希釈剤とは、通常は組成物または投薬形態の主要な一部を構成する物質をいう。適切な希釈剤としては、糖類（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびソルビトール）；小麦、トウモロコシ、米およびジャガイモに由来するデンプン；ならびにセルロース（例えば、微晶質セルロース）が挙げられる。組成物中の希釈剤の量は、組成物全体の約１０重量％〜約９０重量％、好ましくは、約２５％〜約７５％、より好ましくは、約３０重量％〜約６０重量％の範囲であり得、さらに好ましくは、約１２％〜約６０％の範囲であり得る。
【０１７１】
崩壊剤とは、この組成物に添加される物質であって、組成物がばらばらになる（崩壊する）のを補助し、そして医薬を放出させる物質をいう。適切な崩壊剤としては、デンプン；「冷水に可溶性の」修飾されたデンプン（例えば、カルボキシメチルデンプンナトリウム）；天然ゴムおよび合成ゴム（例えば、イナゴマメ、カラヤ、グアール、トラガカンタおよび寒天）；セルロース誘導体（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）；微晶質セルロースおよび架橋された微晶質セルロース（例えば、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリウム；アルギネート（例えば、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウム）；粘土（例えば、ベントナイト）；ならびに沸騰性の混合物が挙げられる。組成物中の崩壊剤の量は、組成物の約２重量％〜約１５重量％、より好ましくは、約４重量％〜約１０重量％の範囲であり得る。
【０１７２】
結合剤とは、粉末をともに結合させるか、または「接着」し、そして顆粒を形成することでこれらを粘着性にし、それゆえこの処方物中で「接着剤（ａｄｈｅｓｉｖｅ）」として役立つ物質をいう。結合剤は、希釈剤または充填剤において、すでに利用可能な粘着性強度を付与（ａｄｄ）する。適切な結合剤としては、糖類（例えば、スクロース）；小麦、トウモロコシ、米およびジャガイモに由来するデンプン；天然ゴム（例えば、アカシア）、ゼラチンおよびトラガカンタ；海草の誘導体（例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、およびアルギン酸カルシウムアンモニウム）；セルロース物質（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース）；ポリビニルピロリドン；ならびに無機物（例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム）が挙げられる。組成物中の結合剤の量は、組成物の約２重量％〜約２０重量％、より好ましくは、約３重量％〜約１０重量％、よりいっそう好ましくは、約３重量％〜約６重量％の範囲であり得る。
【０１７３】
滑沢剤とは、投薬形態に添加され、錠剤、顆粒剤などが、圧搾された後に、鋳型またはダイから摩擦もしくは磨耗を減少させることによって放出されることを可能にする物質をいう。適切な滑沢剤としては、ステアリン酸金属（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、もしくはステアリン酸カリウム）；ステアリン酸；高融点の蝋；ならびに水溶性の滑沢剤（例えば、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、およびｄ’ｌ−ロイシン）が挙げられる。滑沢剤は、通常は、最後の工程で添加され、その後、圧搾される。なぜなら、滑沢剤は、顆粒剤の表面に、そして顆粒剤と錠剤プレスとの間に存在しなければならないからである。組成物中の滑沢剤の量は、組成物の約０．２重量％〜約５重量％、好ましくは、約０．５重量％〜約２重量％、より好ましくは、約０．３重量％〜約１．５重量％の範囲であり得る。
【０１７４】
潤沢剤（ｇｌｉｄｅｎｔ）−固化（ｃａｋｉｎｇ）を防止し、そして顆粒の流れの特徴を改善し、その結果、流れをスムーズで一様にする物質。適切な潤沢剤としては、二酸化ケイ素およびタルクが挙げられる。組成物中の潤沢剤の量は、組成物全体の約０．１重量％〜約５重量％、好ましくは、約０．５重量％〜約２重量％の範囲であり得る。
【０１７５】
着色剤−この組成物または投薬形態に色を与える賦形剤。このような賦形剤は、食物等級染料および適切な吸収剤（例えば、粘土もしくは酸化アルミニウム）に吸収される食物等級染料が挙げられ得る。着色剤の量は、組成物の約０．１重量％〜約５重量％、好ましくは、約０．１重量％〜約１重量％の範囲であり得る。
【０１７６】
バイオアベイラビリティーとは、スダンダードまたはコントロールと比較した場合に、活性薬物の成分または治療上の部分が、投与された投薬形態からの全身循環に吸収される速度および程度をいう。
【０１７７】
錠剤を調製するための慣用的な方法が公知である。このような方法としては、乾燥方法（例えば、直接的圧搾、および圧縮により生み出される圧搾）、または湿式方法もしくは他の特別な手順が挙げられる。投与のための他の形態を作製するための慣用的な方法（例えば、カプセル剤、坐剤など）もまた周知である。
【０１７８】
本発明の別の実施形態は、疾患（例えば、Ｃ型肝炎など）の治療のための、上に開示された本発明の化合物または薬学的組成物の使用を開示する。この方法は、治療上有効な量の本発明の化合物または薬学的組成物を、このような疾患を有する患者およびこのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。
【０１７９】
なお別の実施形態では、本発明の化合物は、単剤治療様式または組み合わせ治療（例えば、二重の組み合わせ、三重の組み合わせなど）の様式でのヒトのＨＣＶの治療に対して、例えば、抗ウイルス剤および／または免疫調節剤と組み合わせて使用され得る。このような抗ウイルス剤および／または免疫調節剤の例としては、Ｒｉｂａｖｉｒｉｎ（これは、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから）およびＬｅｖｏｖｉｒｉｎＴＭ（これは、ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａから）、ＶＰ  ５０４０６ＴＭ（これは、Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，Ｅｘｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａから）、ＩＳＩＳ  １４８０３ＴＭ（これは、ＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａから）、ＨｅｐｔａｚｙｍｅＴＭ（これは、Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｂｏｕｌｄｅｒ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ）、ＶＸ  ４９７ＴＭ（これは、Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓから）、ＴｈｙｍｏｓｉｎＴＭ（これは、ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＳａｎＭａｔｅｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａから）、ＭａｘａｍｉｎｅＴＭ（Ｍａｘｉｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａから）、ミコフェノール酸モフェチル（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ  ｍｏｆｅｔｉｌ）（これは、Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ
Ｒｏｃｈｅ、Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）、インターフェロン（例えば、インターフェロン−α、ＰＥＧ−インターフェロンーα接合体）などが挙げられる。「ＰＥＧ−インターフェロンーα接合体」は、ＰＥＧ分子に共有結合されたインターフェロンα分子である。例示的なＰＥＧ−インターフェロンα接合体としては、ぺグ化されたインターフェロンα―２ａの形態でのインターフェロンα−２ａ（ＲｏｆｅｒｏｎＴＭ、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ−Ｒｏｃｈｅ、Ｎｕｔｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）（例えば、ＰｅｇａｓｙｓＴＭの商品名で市販されている）、ぺグ化されたインターフェロンα―２ｂの形態でのインターフェロンα−２ｂ（ＩｎｔｒｏｎＴＭ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ―Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから）（例えば、Ｐｅｇａｓｙｓ―ＩｎｔｒｏｎＴＭの商品名で市販されている）、インターフェロンα−２ｃ（Ｂｅｒｏｆｏｒ  ＡｌｐｈａＴＭ、これは、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙから）またはコンセンサスインターフェロンが挙げられ、これらは、天然に存在するインターフェロンα（Ｂｅｒｏｆｏｒ  ＡｌｐｈａＴＭ、これは、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）のコンセンサス配列の決定により定義される通りである。
【０１８０】
組み合わせ治療を、このような投与を必要とする患者に投与する場合、組み合わせにおける治療剤または、治療用の薬剤を含有する薬学的組成物は、任意の順序（例えば、連続的に、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、一緒に、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）など）で投与され得る。このような組み合わせ治療における種々の活性の量は、様々な量（様々な投薬量）であっても、同一の量（同一の投薬量）であってもよい。従って、例示の目的で、式Ｉの化合物およびさらなる治療用薬剤は、単回投薬量単位（例えば、カプセル、錠剤など）における固定量（投薬量）で存在し得る。２種の異なる活性化合物の固定量を含有するこのような単回投薬量単位の商業的（ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ）な例は、ＶＹＴＯＲＩＮ（登録商標）（これは、Ｍｅｒｃｋ  Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ,Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ,Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから）である。
【０１８１】
前述のように、本発明は、本発明の化合物の互変異性、回転異性体、エナンチオマーおよび他の立体異性体を包含する。従って、当業者が認識するように、本発明の化合物のいくつかは、適切な異性体形態で存在し得る。このようなバリエーションは、本発明の範囲内であることが企図される。
【０１８２】
本発明の別の実施形態は、本明細書中に開示される化合物を作製する方法を開示する。これらの化合物は、当該分野で公知のいくつかの技術により調製され得る。例示的な手順は以下の反応スキームにおいて概説されている。例示は、添付の特許請求の範囲において定義される本発明の範囲を、限定するものと解釈されてはならない。
代替的な機構的経路および類似の構造は、当業者に明らかである。
【０１８３】
以下の例示的なスキームが、２，３の代表的な本発明の化合物の調製を記載する一方で、天然および非天然のアミノ酸の両方のいずれかの適切な置換により、このような置換に基づいて所望の化合物が形成されることが理解されるべきである。このようなバリエーションは、本発明の範囲内であることが企図される。
【０１８４】
以下に記載される手順に関して、以下の略語が使用される；
ＡｃＯＨ：酢酸
ＡＤＤＰ：１，１’−（アゾジカルボビル）ジピペリジン
Ｂｏｃは、ｔ−ブチルオキシまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを意味する。
【０１８５】
ｔＢｕ、ＴＢｕ、またはＢｕｔ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
Ｂｏｐ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ヘキサフルオロホスフェート
ＢｎまたはＢｚｌ：ベンジル
Ｂｚ：ベンゾイル
Ｃｈｇ：シクロへキシルグリシン
Ｃｐ：シクロペンチルジエニル
ＤＣＭは、ジクロロメタンを意味する。
【０１８６】
ＤＣＣ：１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＭＡＰ：４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。
【０１８７】
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを意味する。
【０１８８】
ＥＤＣｌ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを意味する。
【０１８９】
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムを意味する；
ＨＯＯＢｔ：３−ヒドロキシー１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン；
ＨＯＢｔ：Ｎ−ヒドロキシベンゼントリアゾール
ｉＢｏｃ：イソブチルカルボニル；
ｉＰｒ：イソプロピル；
ＫＨＭＤＳは、カリウムヘキサメチルジシリルアミドを意味する;
ＬｉＨＭＤＳは、ヘキサメチルジシラジドを意味する;
ＭＳは、質量スペクトルを意味する；
ｎＢｕＬｉは、ｎ−ブチルリチウムを意味する；
ＮＭＭは、Ｎ−メチルモルホリンを意味する；
ＮＭＲは、核磁気共鳴を意味する；
Ｐｈｇ：フェニルグリシン；
Ｐｈ：フェニル；
Ｐｄ／Ｃは、パラジウム炭素触媒を意味する；
ＰｙＢｒＯＰ：ブロモーｔｒｉｓ−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＴＢｕＮＣＯは、ｔ−ブチルイソシアネートを意味する；
ＴＥＭＰＯ：２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味する;
ＴＨＰは、テトラヒドロフランを意味する；
ＴＭＳＩは、ヨウ化トリメチルシリルを意味する;
Ｔ３Ｎは、トリエチルアミンを意味する；
Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル。
【０１９０】
以下の合成手順において使用される中間体および／または調製実施例のいくつかは、ＷＯ  ０１／７７１７３；ＷＯ  ０１／０８１３２５；ＷＯ  ０２／０８１９８；ＷＯ  ０２／０８２５６；ＷＯ  ０２／０８１８７；ＷＯ  ０２／０８２４４；ＷＯ  ０２／４８１７２；ＷＯ  ０２／０８２５１および２００２年１月１８日に出願された係属中の米国特許出願１０／０５２，３８６号において記載されている。これらの出願の開示は、参考文献として本明細書中に援用される。
【０１９１】
（調製実施例のための一般的な調製スキームおよび手順）
（調製実施例１）
【０１９２】
【化１２３】
2007532479.tif 000063
（工程Ａ）
【０１９３】
【化１２４】
2007532479.tif 000064
ＨＣｌ（ジオキサン５０ｍＬ中に４Ｍの溶液）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のＢｏｃ保護化合物１ａ（Ｔｓａｎｔｒｉｚｏｓら、米国特許第６，６０８，０２７  Ｂ１号（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｃａｎａｄａ）、２．２ｇ、３．１６６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間攪拌し、そして真空中で濃縮する。出発物質の消失は、ＴＬＣ（アセトン／へキサン  １：１）により追跡する。ゼラチン状反応混合物を、真空中で濃縮し、そして乾燥して、１ｂを得、これを、次の反応においてさらに精製せずに使用する。
【０１９４】
（工程Ｂ）
【０１９５】
【化１２５】
2007532479.tif 000065
トルエン（２００ｍＬ）中のアミド１ｂ（１８ｇ、６４．６７ｍｍｏｌ）の溶液をＢＨ３．ＤＭＳ（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液、６５ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）で処理し、そして８０℃に３時間加熱する。この反応混合物を、室温にまで冷却し、そして注意深く水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）で処理し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）中で抽出する。この合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アンモニア性メタノ−ル（７Ｍ）／ＣＨ２Ｃｌ２  １：２０）により精製し、１ｃ（３．５ｇ）を無色の油状物として得た。
【０１９６】
（工程Ｃ）
【０１９７】
【化１２６】
2007532479.tif 000066
ＣＨ２Ｃｌ２中のアミン１ｃ（９００ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の溶液（０℃）を、ＮＭＭ（５１１ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（５８５ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）で処理し、そして０℃で１２時間攪拌する。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で希釈し、そして過剰量のＨＣｌ水溶液（１Ｍ、５００ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濾過濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １：９→１：１）により精製し、メチルスルホンアミド１ｄ（１．００ｇ）を得る。
【０１９８】
（工程Ｄ）
【０１９９】
【化１２７】
2007532479.tif 000067
メタノ−ル（３０ｍＬ）中のメタンスルホンアミド１ｄ（１．０ｇ，２．９ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム（２００ｍｇ、１０％  ｗｔ／Ｃ）で処理し、そして６０ｐｓｉで３時間水素化する。この反応混合物を、セライトのプラグを通して濾過し、そしてこの濾過物を、真空で濃縮する。この残渣を、さらなる反応において、さらに精製することなく直接的に使用する。
【０２００】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）中の脱保護したアミンの溶液（０℃）を、ホスゲン（５ｍＬ、１５％溶液、トルエン中）で処理し、そして０℃で２時間攪拌する。この反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、そしてこの有機層を冷ＮａＨＣＯ３で洗浄する。この有機層を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そしてさらに１０ｍＬのトルエンで希釈し、メチレンクロライド層を濃縮し、そしてトルエン中の１ｅの溶液として使用する。
【０２０１】
（工程Ｅ）
【０２０２】
【化１２８】
2007532479.tif 000068
メチレンクロライド中のアミン１ｂの溶液を、ＮＭＭで処理し、そして０℃に冷却する。トルエン中のイソシアネ−ト１ｅの溶液を添加し、そしてこの反応混合物を、室温で攪拌する。この反応混合物を、メチレンクロライド（１００ｍＬ）で希釈し、そして水で洗浄する。この有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィーにより精製し、１ｆを得た。
【０２０３】
（工程Ｆ）
【０２０４】
【化１２９】
2007532479.tif 000069
ＣＨ３ＯＨ、ＴＨＦおよび水中のエステル１ｆの溶液をＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、１当量）で処理し、そして室温で１．５時間攪拌する。この反応混合物を、ＴＬＣにより追跡し、そして基線までの出発物質の消失は、反応の完了の指標である。この反応混合物を真空中で濃縮し、そしてナトリウム塩１ｇを得る。
【０２０５】
（工程Ｇ）
【０２０６】
【化１３０】
2007532479.tif 000070
乾燥ＴＨＦ中のナトリウム塩１ｇの溶液を、０℃に冷却し、そしてＥｔ３Ｎおよびイソブチルクロロ蟻酸で処理する。この反応を、０℃で１．２５時間攪拌し、そしてジアゾメタンで処理し、そして０℃で１時間、そして室温で攪拌する。この反応混合物を、酢酸でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃでとる。この有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、および乾燥（ＭｇＳＯ４）する。これを濾過し、そして真空中で濃縮し、ジアゾケトンを得る（このジアゾケトンを、さらに精製することなく、次の反応に直接的に使用する）。
【０２０７】
ＴＨＦ中のジアゾ化合物の溶液を、０℃に冷却し、そしてＨＢｒ水溶液（４８％）で処理し、そして１時間攪拌する。この反応を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ中に抽出する。この有機層をＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで大規模に洗浄し、そして乾燥する（ＭｇＳＯ４）。この酢酸エチル溶液を、濾過し、そして真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィーにより精製し、１ｈを得る。
【０２０８】
（工程Ｈ）
【０２０９】
【化１３１】
2007532479.tif 000071
２−プロパノ−ルにおけるブロモケトン１ｈの溶液を、イソプロピルチオ尿素で処理し、そして７５℃に加熱する。この反応混合物を、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィーにより精製し、１ｉを得る。
【０２１０】
（工程Ｉ）
【０２１１】
【化１３２】
2007532479.tif 000072
ＴＨＦ、Ｈ２Ｏおよびメタノ−ル中のメチルエステル１ｉの溶液を、ＬｉＯＨ水和物で処理し、そして室温で攪拌する。この反応混合物を、真空で濃縮し、そしてＨＰＬＣにより精製し（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ  １０／９０→１００／０）、純粋な酸１を単離する。
【０２１２】
（調製実施例２）
【０２１３】
【化１３３】
2007532479.tif 000073
（工程Ａ）
【０２１４】
【化１３４】
2007532479.tif 000074
ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ溶液）およびＣＨ２Ｃｌ２中のＢｏｃ保護された化合物２ａ（ＷＯ  ００／０９５５８（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｃａｎａｄａ））の溶液を、室温で攪拌し、そして真空中で濃縮する。出発物質の消失を、ＴＬＣ（アセトン／へキサン  １：１）により追跡する。ゼラチン状反応混合物を、真空中で濃縮し、そして乾燥し、２ｂ（これは、次の反応で、さらに精製することなく使用する）を得る。
【０２１５】
（工程Ｂ）
【０２１６】
【化１３５】
2007532479.tif 000075
トルエン（２００ｍＬ）中のアミド２ｃ（１８ｇ，６４．６７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＢＨ３．ＤＭＳ（２Ｍ溶液、ＴＨＦ中、６５ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）で処理し、そして８０℃で３時間加熱する。この反応混合物を、室温に冷却し、そしてＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）で注意深く処理し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）へと抽出する。この合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（３×３００ｍＬ）水溶液、ブライン（３００ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アンモニア性メタノ−ル（７Ｍ）／ＣＨ２Ｃｌ２  １：２０）により精製し、２ｄ（３．５ｇ）を無色の油状物として得る。
【０２１７】
（工程Ｃ）
【０２１８】
【化１３６】
2007532479.tif 000076
ＣＨ２Ｃｌ２中の２ｄの溶液（９００ｍｇ，３．４０ｍｍｏｌ，０℃）を、ＮＭＭ（５１１ｍｇ，５．１０ｍｍｏｌ）で処理し、そしてチオフェネスルホニルクロライド（９２８ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）で処理し、そして０℃で１２時間攪拌した。この反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で希釈し、そして過剰のＨＣｌ水溶液（１Ｍ，５００ｍＬ）で洗浄した。この有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィ−（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １：９→１：１）により精製し、２ｅを得た。
【０２１９】
（工程Ｄ）
【０２２０】
【化１３７】
2007532479.tif 000077
Ｃｂｚ保護化合物２ｅ（１．００ｇ、２．１１８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（３０ｍＬ）およびジメチルスルフィド（７．７８ｍＬ）で０℃で処理し、そして室温で３時間攪拌した。この反応混合物を、真空中で濃縮し、そしてＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。このアミンを、メチレンクロライド（２×１００ｍＬ）で抽出し、そしてこの合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、脱保護されたアミンを得、これを、次の反応に直接的に使用した。
【０２２１】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）水溶液（０℃）の脱保護されたアミンの溶液を、ホスゲン（５ｍＬ、１５％溶液、トルエン中）で処理し、そして０℃で２時間攪拌する。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、そして有機層を冷ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。この有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そしてさらに１０ｍＬのトルエンで希釈し、メチレンクロライド層を濃縮し、２ｆの溶液として使用した。
【０２２２】
（工程Ｅ）
【０２２３】
【化１３８】
2007532479.tif 000078
ＣＨ２Ｃｌ２中のアミン２ｂの溶液を、ＮＭＭで処理し、そして０℃に冷却する。トルエン中のイソシアネ−ト２ｆの溶液を添加し、そして反応混合物を、室温で攪拌する。この反応混合物を、メチレンクロライド（１００ｍＬ）で希釈し、そして水で洗浄する。有機層を（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィーにより精製し、２ｇを得る。
【０２２４】
（工程Ｆ）
【０２２５】
【化１３９】
2007532479.tif 000079
ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、およびメタノ−ル中の、メチルエステル２ｇの溶液を、ＬｉＯＨ一水和物で処理し、そして室温で攪拌する。反応混合物を、真空中で濃縮し、そしてＨＰＬＣ（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ  １０／９０→１００／０）により精製し、純粋な酸２を単離する。
【０２２６】
（調製実施例３）
【０２２７】
【化１４０】
2007532479.tif 000080
（工程Ａ）
【０２２８】
【化１４１】
2007532479.tif 000081
ビス（トリメチルシリルアミド）カリウム（ＫＨＭＤＳ）（トルエン中の０．５Ｍ溶液２００ｍｌ）を、−７８℃で窒素雰囲気下での無水テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中のメチルシクロヘキサンカルボキシレート３ａ（１１．１ｇ；７８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下した。添加が完了した場合、この反応を、さらに０．５時間、この温度で維持し、その後、ベンジルクロロメチルエーテル（１８．６ｍｌ；１３４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応を、室温に一晩温め、そして水（１００ｍＬ）を加えた。水性ワークアップは、ＥｔＯＡｃ−へキサン（１：１０）を溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した残渣を提供し、次の反応に用いるベンジルエーテルを与えた（１４．９８ｇ）。
【０２２９】
メタノール（８０ｍｌ）中の１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）と前述の粗製エーテル（４．１ｇ）の黒い懸濁液を、室温で一晩水素雰囲気（バルーン）に供した。この反応を、セライトのパッドを通して濾過し、そしてこの固形物を、メタノールで徹底的に洗浄した。合わせた濾過物を、減圧下で濃縮し、そして粗製生成物を、ＥｔＯＡｃ；へキサン（１：５）を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、第一級アルコール３ｂを得た。
【０２３０】
（工程Ｂ）
【０２３１】
【化１４２】
2007532479.tif 000082
トリエチルアミン（０．７５ｍｌ）、メタンスルホニルクロライド（０．３１ｍｌ）を、第一級アルコール（３ｂ；０．６２ｇ）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下で０℃で添加した。生じた混合物を、この温度で０．５時間攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し；１Ｍ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。残渣（メシラート３ｃ；０．７４ｇ）を、黄色油状物として得、この黄色油状物を、後の工程で精製せずに使用した。
【０２３２】
（工程Ｃ）
【０２３３】
【化１４３】
2007532479.tif 000083
ｔｅｒｔ−ブチルチオレートナトリウム（２当量）を、メシラートのＤＭＦ溶液に添加し、そしてこの混合物を、１時間、１００℃に加熱した。粗製反応生成物の水性ワークアップおよびＥｔＯＡｃ；へキサン（１：２０）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、スルフィド３ｄが生じた。
【０２３４】
（工程Ｄ）
【０２３５】
【化１４４】
2007532479.tif 000084
水メタノール（１：１）におけるスルフィド３ｄの溶液を、オキソン（登録商標）で処理し、そして室温で攪拌した。この酸化を、ＴＬＣおよび酸化の完了によりで追跡し、反応混合物を、注意深く、チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２へと抽出する。この有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製し、３ｅを得た。
【０２３６】
（工程Ｅ）
【０２３７】
【化１４５】
2007532479.tif 000085
水酸化カリウム（０．２５ｇ）を、水（１ｍｌ）およびエタノール（５ｍＬ）の混合物中に溶解し、そしてメチルエステル（３ｅ）を加え、生じた混合物を、窒素雰囲気下で加熱還流した。冷却後、この反応をＥｔＯＡｃと希釈ＨＣｌ水溶液との間に仕切った。この有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、粗製中間体カルボン酸３ｆを得、精製せずに使用した。
【０２３８】
トルエン（３０ｍＬ）中の酸３ｆ（１．５ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＰＰＡ（１．５７ｇ，５．７１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５７７ｍｇ，５．７１ｍｍｏｌ）で処理し、そして１．５時間、還流して攪拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮し、そしてトルエン中のイソシアネート３ｇの０．２Ｍの溶液として使用した。
【０２３９】
保護されたアミノ酸３ｈおよび３ｉの合成は、Ｍｙｅｒｓｉら、（（１）Ａ．Ｇ．Ｍｙｅｒｓら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，（１９９６）、６１、８１３．（２）Ａ．Ｇ．Ｍｙｅｒｓら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，（１９９９），６４，３３２２．（３）Ａ．Ｇ．Ｍｙｅｒｓら、Ｏｒｇ，Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ（１９９８），７６，５７．（４）Ａ．Ｇ．Ｍｙｅｒｓら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，（１９９５），１１７，８４８８）の手順を用いて、達成され得る。
【０２４０】
【化１４６】
2007532479.tif 000086
（工程Ｆ）
【０２４１】
【化１４７】
2007532479.tif 000087
ＴＨＦ中のアミン３ｊの溶液を、無水ＬｉＣｌで、０．５時間にわたって処理し、反応混合物が均質になるまで攪拌する。この反応混合物を、０℃に冷却し、そして２０分間にわたって、ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液で処理する。この反応混合物を、０℃で０．５時間攪拌し、そして４−ブロモブテンで処理し、そして室温で２４時間攪拌する。この反応混合物を、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液に溶解し、そして真空中で濃縮し、ＴＨＦを除去する。大部分の水層を、３ＭのＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）でさらに希釈し、そしてエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出する。この水層を、ＮａＯＨ水溶液（５０％）を用いて、ｐＨ１４にまで塩基性化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出する（３×３００ｍＬ）。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、粗製３ｋを得、これを、次の工程で、さらに精製せずに使用する。
【０２４２】
（工程Ｇ）
【０２４３】
【化１４８】
2007532479.tif 000088
水酸化ナトリウム（１Ｍ、１当量）水溶液中の３ｋの溶液を、３時間加熱還流する。反応混合物を室温にまで冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出する。この水層を、ジオキサンで処理し、続いて、ＮａＨＣＯ３およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートで処理し、そして室温で５時間攪拌する。反応混合物を、エーテルで抽出し、そして水層を、ｐＨが約２になるまで、ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、そして酸３ｌを得る。
【０２４４】
（工程Ｈ）
【０２４５】
【化１４９】
2007532479.tif 000089
エタノール中の３ｌの溶液を、無水ＨＣｌで０℃で飽和させ、そして１２時間静置する。この反応混合物を、真空中で濃縮し、そして次の工程において使用する。
注意：同様の合成がアミノ酸３ｈの合成に関して採用され得る。
【０２４６】
（工程Ｉ）
【０２４７】
【化１５０】
2007532479.tif 000090
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）、ＤＭＦ（３０ｍＬ）（０℃）中の、酸３ｈとアミン３ｍとの溶液を、ＨＡＴＵおよびＮＭＭで処理し、そして０℃で一晩攪拌する。反応混合物を、真空中で濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で希釈する。有機層を、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）、ＮａＨＣＯ３（１Ｍ）水溶液で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製し、３ｎを得た。
【０２４８】
（工程Ｊ）
【０２４９】
【化１５１】
2007532479.tif 000091
ＴＨＦ、Ｈ２ＯおよびＭｅＯＨ中の、エステル３ｎの溶液を、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏで処理し、そして室温で４時間攪拌する。反応混合物を、真空中で濃縮し、ＴＨＦおよびＭｅＯＨを除去する。非常に水性の層を、ＨＣｌ水溶液で酸性化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２中で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、そしてそのまま使用する。
【０２５０】
ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２（０℃）中の、３ｎ、アミン断片３ｉの加水分解から得られる酸の溶液を、ＨＡＴＵおよびＮＭＭで処理し、そして０℃で２４時間攪拌する。この反応混合物を、真空中で濃縮し、そしてＨＣｌ水溶液で希釈する。この水層を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３ｏを得た。
【０２５１】
（工程Ｋ）
【０２５２】
【化１５２】
2007532479.tif 000092
乾燥トルエン中のジエン３ｏの溶液（濃度０．０５Ｍ）を、Ｇｒｕｂｂｓ触媒［（Ｃｙ）３ＲｕＣｌ２＝ＣＨＣ６Ｈ５、１５ｍｏｌ％）で処理し、そして６０℃に加熱する。反応混合物を、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製し、３ｐをＥ／Ｚ異性体の混合物として得た。
【０２５３】
（工程Ｌ）
【０２５４】
【化１５３】
2007532479.tif 000093
ＣＨ２Ｃｌ２中の化合物３ｐの溶液を、トリフェニルホスフィンおよびキノリンの誘導体（ＷＯ  ００／０９５５８（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｃａｎａｄａ）で処理し、そして０℃に冷却する。この反応混合物を、ＤＩＡＤで処理し、そして室温で１２時間攪拌した。反応混合物を、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィーにより３ｑを得る。これを、さらなる反応において使用した。
【０２５５】
（工程Ｍ）
【０２５６】
【化１５４】
2007532479.tif 000094
ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ溶液）およびＣＨ２Ｃｌ２中のＢｏｃ保護された化合物３ｑの溶液を、室温で１時間攪拌し、そして真空中で濃縮する。出発物質の消失を、ＴＬＣに追跡する。反応混合物を真空中で濃縮する。反応混合物を、真空中で濃縮し、そして乾燥し、３ｒを得、これを、次の反応で、さらに精製せずに使用する。
【０２５７】
（工程Ｎ）
【０２５８】
【化１５５】
2007532479.tif 000095
メチレンクロライド中のアミン３ｒの溶液を、ＮＭＭで処理し、そして０℃に冷却する。トルエン中のイソシアネート３ｇの溶液を添加し、そして反応混合物を、室温で攪拌する。反応混合物を、メチレンクロライド（１００ｍＬ）で希釈し、そして水で洗浄する。有機層を、（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィーにより精製し、３ｓを得た。
【０２５９】
（工程Ｏ）
【０２６０】
【化１５６】
2007532479.tif 000096
３ｓの３への転換は、調製実施例１において概説される工程Ｆ、工程Ｇ、工程Ｈおよび工程Ｉに従って達成され得る。
【０２６１】
本発明は、新規のＨＣＶプロテアーゼインヒビターに関する。この有用性は、ＨＣＶ  ＮＳ２／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼを阻害する能力において明示され得る。このような実証に関する一般的な手順を、以下のインビトロのアッセイにおいて例示する。
【０２６２】
（ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性に関するアッセイ）
（分光光度アッセイ）
ＨＣＶセリンプロテアーゼに関する分光高度アッセイは、Ｒ．Ｚｈａｎｇら、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｓｔｒｙ，２７０（１９９９）２６８−２７５（この開示は、本明細書中に参考として援用される）に記載される手順に従って、本発明の化合物に関して実行され得る。発光体エステル基質のタンパク質分解に基づくアッセイは、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ活性の連続的なモニタリングに適している。この基質は、ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ接合部の配列（ＡｃＤＴＥＤＶＶＸ（Ｎｖａ）、ここで、Ｘ＝ＡまたはＰ）のＰサイド（ｓｉｄｅ）に由来し、このＣ末端カルボキシル基は、４種の異なる発光体アルコール（３−もしくは４−ニトロフェノール、７−ヒドロキシ−４−メチル−クマリン、または４−フェニルアゾフェノール）でエステル化される。以下に例示されるのは、これらの新規の分光光度エステル基質の合成、特徴付け、および高処理能力スクリーニングの適用ならびにＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼインヒビターの詳細な動力学評価である。
【０２６３】
(材料および方法)
材料：アッセイ関連の緩衝液についての化学試薬は、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃ
ｏｍｐａｎｙ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）から得た。ペプチド合成の為の試
薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（Ｓａｎ  Ｄｉｅ
ｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｍｉａ）、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ  
Ｃｉｔｙ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）およびＰｅｒｓｐｅｐｔｉｖｅ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ
ｓ（Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）から得た。ペプチドは、手動に従って、または自動化ＡＢＩモデル４３１Ａ合成機（これは、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂ
ｉｏｓｙｓｔｅｍｓから）で、合成する。ＵＶ／ＶＩＳ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔ
ｅｒモデルＬＡＭＢＤＡ１２は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ（Ｎｏｒｗａｌｋ，Ｃｏｎｎ
ｅｃｔｉｃｕｔ）からであり、そして９６ウェルＵＶプレートは、Ｃｏｒｉｎｉｎｇ（Ｃ  
ｏｒｎｉｎｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）から取得した。あらかじめ温めたブロックは、ＵＳＡ  
Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｏｃａｌａ，Ｆｌｏｒｉｄａ）からであり得、そして９６ウェル
プレートボルテックス機は、Ｌａｂｌｉｎｅ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｍｅｌｒｏｓｅ  
Ｐａｒｋ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）からである。Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｐｌｕｓマイクロタ
イタープレートリーダー（モノクロメーター付）は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉ
ｃｅｓ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から得る。
【０２６４】
(酵素の調製)
組み換えへテロ二量体ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４Ａプロテアーゼ（株１ａ）は、以前に公
開された手順（Ｄ．Ｌ．Ｓａｌｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７（１９９８）３３
９２−３４０１）を用いることにより調製される。以前にアミノ酸分析により定量した組
み換えＨＣＶプロテアーゼ標準を用いて、タンパク質濃度を、Ｂｉｏｒａｄダイ方法によ
り決定する。アッセイの開始に先立ち、この酵素貯蔵緩衝液（５０ｍＭリン酸ナトリウム、
ｐＨ８．０、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％  グリセロール、  ０．０５％  ラウリルマル
トシドおよび１０ｍＭ  ＤＴＴ）が、Ｂｉｏｒａｄ  Ｂｉｏ−Ｓｐｉｎ  Ｐ−６  プレパ
ックカラムを使用して、アッセイ緩衝液（２５  ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ６．５、３００ｍ
Ｍ  ＮａＣｌ、１０％  グリセロール、０．０５％  ラウリルマルトシド、５μＭ  ＥＤＴ
Ａおよび５μＭ  ＤＴＴ）と交換される。
【０２６５】
(基質の合成および精製)
基質の合成は、Ｒ．Ｚｈａｎｇら（ｉｂｉｄ．）により報告されるように行われ、そして
標準的なプロトコール（Ｋ．Ｂａｒｌｏｓら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．ＰｒｏｔｅｉｎＲ
ｅｓ．，３７（１９９１）、５１３−５２０）を用いて、Ｆｍｏｃ−Ｎｖａ−ＯＨを２−ク
ロロトリチルクロライド樹脂につなぎとめることにより、開始する。このペプチドは、Ｆｍ
ｏｃの化学的性質を用いて、手動に従ってかまたは自動化ＡＢＩモデル４３１ペプ
チド合成機のいずれかを用いて、後に組み立てられる。Ｎ−アセチル化されたペプチドまた
は十分に保護されたペプチドのフラグメントは、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中で１０％酢酸
（ＨＯＡｃ）および１０％トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）により３０分間、またはＤＣ
Ｍ中で２％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）により１０分間のいずれかで、樹脂から切断され
る。切断に使用した酸を除去するために、濾液とＤＣＭ洗浄液とのあわせたものを共沸的にエバポレートするか、（または、Ｎ
ａ２ＣＯ３水溶液により反復的に抽出する）。このＤＣＭ相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてエ
バポレートする。
【０２６６】
エステル基質を、標準的な酸−アルコールカップリング手順（Ｋ．Ｈｏｌｍｂｅｒら、
Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．，Ｂ３３（１９７９）４１０−４１２）を用いて組み
立てる。ペプチドフラグメントを、無水ピリジン（３０ｍｇ／ｍｌ〜６０ｍｇ／ｍｌ）中
に溶解し、そしてこれに、１０モル当量のクロモフォアおよび触媒量（０．１当量）のパラ−トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）を添加した。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、３当量）を添加し、そしてカップリング反応を開始する。生成物の形成を、ＨＰＬによりモニタリングし、そして室温で、１２時間〜７２時間の反応を完了することが見出され得る。ピリジン溶媒は、真空下でエバポレートされ、そしてトルエンでの共沸エバポレーションにより、さらに除去される。このペプチドエステルは、ＤＣＭ中の９５％のＴＦＡで二時間脱保護され、そして無水エチルエステルで３回抽出し、過剰のクロモフォアを除去する。脱保護された基質は、逆相ＨＰＬＣにより精製され、Ｃ３またはＣ８のカラム上で、３０％〜６０％のアセト二トリル勾配で（６カラム容積を用いて）精製する。ＨＰＬＣ後の全収量は、ほぼ２０％〜３０％であり得る。分子量は、電気スプレーイオン化質量分光学により確証され得る。この基質は、乾燥粉末形態で、乾燥条件下で貯蔵される。
【０２６７】
(基質および生成物のスペクトル)
基質および対応するクロモフォア生成物のスペクトルは、ｐＨ６．５のアッセイ緩衝液中で得られる。消失係数は、複数の希釈液を用いて、１ｃｍキュベットにおける最適のオフピーク波長（３−ＮｐおよびＨＭＣに関しては、３４０ｎｍ、ＰＡＰに関しては、３７０ｎｍ、そして４−Ｎｐに関しては、４００ｎｍ）にて決定される。最適のオフピーク波長は、基質と生成物との間の吸光度の差分（（生成物ＯＤ−基質ＯＤ）／基質ＯＤ）の最大値を生み出す波長として定義される。
【０２６８】
（プロテアーゼ活性）
ＨＣＶプロテアーゼ活性を、３０℃で、２００μｌの反応混合物を用いて、９６ウェルマイクロタイタープレート中で実行する。アッセイ緩衝液条件（２５ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ６．５、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％  グリセロール、０．０５％  ラウリルマルトシド、５μＭ  ＥＤＴＡおよび５μＭ  ＤＴＴ）を、ＮＳ３／ＮＳ４Ａヘテロダイマーに関して、最適化する（Ｄ．Ｌ．Ｓａｌｉら、ｉｂｉｄ．）。代表的には、緩衝液、基質およびインヒビターの混合物１５０μｌを、ウェル中に配置し（最終ＤＭＳＯ濃度≦４％  ｖ／ｖ）、そして３０℃でおよそ３分間、前インキュベートする。アッセイ緩衝液中の、５０μｌの予め温めたプロテアーゼ（１２ｎＭ、３０℃）を、次いで、反応を開始するために使用する（最終容積２００μｌ）。このプレートを、モノクロメーターを備えたＳｐｅｆｃｔｒｏｍａｘ  Ｐｌｕｓマイクロタイタープレートリーダーを用いて、適切な波長（３−ＮｐおよびＨＭＣに関しては、３４０ｎｍ、ＰＡＰに関しては、３７０ｎｍ、ならびに４−Ｎｐに関しては、４００ｎｍ）における吸光度の変化に関してアッセイの間ずっと(６０分間)モニタリングする（満足できる結果は、カットオフフィルターを用いるプレートリーダーを用いて得られ得る）。Ｎｖａとクロモフォアの間のエステル結合のタンパク質分解切断は、適切な波長で、酵素なしのブランクに対して、非酵素的加水分解のコントロールとしてモニタリングされる。基質の速度論パラメーターの評価は、３０倍の基質濃度範囲（約６〜２００μＭ）を超えて実行される。初期速度は、線形の回帰を用いて決定され、そして速度論定数は、このデータを、非線形の回帰分析を用いて、ミカエリスメンテンの式に当てはめることにより得られる（Ｍａｃ  Ｃｕｒｖｅ  Ｆｉｔ１．１、Ｋ．Ｒａｎｅｒ）。ターンオーバー数（ｋｃａｔ）は、この酵素が十分に活性であると推定され、計算される。
【０２６９】
（インヒビターおよび不活性化剤の評価）
競合的インヒビターである、Ａｃ−Ｄ−（Ｄ−Ｇｌａ）−Ｌ−Ｉ−（Ｃｈａ）−Ｃ−ＯＨ（２７）、Ａｃ−ＤＴＥＤＶＶＡ（Ｎｖａ）−ＯＨおよびＡｃ−ＤＴＥＤＶＶＰ（Ｎｖａ）−ＯＨの阻害定数（Ｋｉ）は、酵素の固定濃度で、そして再度アレンジされたミカエリスメンテン式：競合的阻害速度論：ｖｏ／ｖｉ＝１＋［Ｉ］ｏ／（Ｋｉ（１＋［Ｓ］ｏ／Ｋｍ）（ここで、ｖｏは、未阻害の初期速度であり、ｖｉは、任意の所定のインヒビター濃度（［Ｉ］ｏの存在下での初期速度であり、そして［Ｓ］ｏは、使用される基質濃度である）に従って、ｖｏ／ｖｉ対インヒビター濃度（［Ｉ］ｏ）をプロットすることにより、経験的に決定される。得られたデータは、線形の回帰および生じた傾き、１／（Ｋｉ（１＋［Ｓ］ｏ／Ｋｍ）は、Ｋｉ値を算出するために使用される。
【０２７０】
本発明が上に記載の特定の実施形態と組み合わせて記載されるが、多くの代替、修飾、およびこれらの他のバリエーションが、当業者には明らかである。このような代替、修飾およびバリエーションはまた、本発明の精神および範囲内に収まることが意図される。
【国際調査報告】
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2007532479.tif 000159
2007532479.tif 000160
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