(57)【要約】  本発明は、いくつかのそのような新規な組成物と同様にカンナビノイドのいくつかのキノン派生物の医学的使用に関する。特に、５種類のカンナビノイドキノンＨＵ−３３１、ＨＵ−３３６、ＨＵ−３４５、ＨＵ−３９５、ＨＵ−３９６が活性剤として述べてある。前記組成物及びその組成は、炎症性、伝染性自己免疫条件のうちの１つの治療のためのものであり、特に、過剰増殖性疾患の治療に用いるものである。したがって本発明の組成物は、抗腫瘍剤あるいは抗癌剤として使用できる。なお本発明は３つの新規なカンナビノイドキノンＨＵ−３４５、ＨＵ−３９５、ＨＵ−３９６についても特許を請求している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性剤としてカンナビノイドキノンあるいはそのエナチオマを含む薬剤であって、前記カンナビノイドキノンは一般に化学式（Ｉ）
【化１】
2007517861.tif 000025
で表され、
環Ａは５−、６−あるいは７−員環からなる脂環式化合物あるいは芳香環であって、１〜３つの置換基を、任意に独立して任意に分岐したアルキル基、任意に分岐したＣ１−Ｃ５のアルケニル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨード）、硫黄酸化物、アミノまたはシアンと置き換えたものであり、
Ｘは酸素、窒素あるいは硫黄原子であり；
Ｘが酸素または硫黄である場合、ｐは０であり、Ｘが窒素である場合、ｐは１であり；
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基であり、
Ｒ２は水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基から任意に選択した置換基を示し、またあるいはＲ２は任意に分岐したアルキレン基を指し、原子Ｘからなる６員環ヘテロ環状化合物リングを形作るリングＡに接続され、原子ＸおよびリングＡの炭素原子３及び４が付されるキノン環の２つの炭素原子を含み、
Ｒ３は任意に分岐したＣ１−Ｃ１０アルキルまたは任意に分岐したＣ１−Ｃ１０アルケニル基であり、
前記アルキル基またはアルケニル基は、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨード）、硫黄酸化物、アミノまたはシアンと任意に置換し得るものであり、
そしてさらに、少なくとも１つの薬学的に受容可能な添加物、希釈剤および／または担体を含む薬剤。
【請求項２】
請求項１の薬剤において、前記カンナビノイドキノンが化学式（ＩＩ）で示される組成物であり、
【化２】
2007517861.tif 000026
環Ａはシクロヘキサン、シクロヘキセンあるいはベンゼン環であり、
Ｘは酸素、窒素あるいは硫黄原子であり、
Ｘが酸素または硫黄である場合、ｐは０であり、Ｘが窒素である場合、ｐは１であり、
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基であり、
Ｒ２は水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基から任意に選択した置換基を示し、またあるいはＲ２は任意に分岐したＣ１−Ｃ５アルキレン基を指し、原子Ｘからなる６員環ヘテロ環状化合物リングを形作るリングＡに接続され、原子ＸおよびリングＡの炭素原子３及び４が付されるキノン環の２つの炭素原子を含み、
Ｒ３は任意に分岐したＣ１−Ｃ１０アルキルまたは任意に分岐したＣ１−Ｃ１０アルケニル基であり、
前記アルキル基またはアルケニル基は、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨード）、硫黄酸化物、アミノまたはシアンと任意に置換し得るものであり、
Ｒ４は任意に分岐したＣ１−Ｃ５アルキル基、あるいは任意に分岐したＣ１−Ｃ５アルキニル基を指し、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨード）、硫黄酸化物、アミノまたはシアンと任意に置換し得るものであり、そして、
Ｒ５は任意に分岐したＣ１−Ｃ５アルキル基、あるいは任意に分岐したＣ１−Ｃ５アルキニル基である薬剤。
【請求項３】
請求項１または２の薬剤において、カンナビノイドキノンは化学式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の一つの混合物であり、
化学式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の混合物の構造は下記の通りであり、
【化３】
2007517861.tif 000027
【化４】
2007517861.tif 000028
Ｘは酸素、窒素あるいは硫黄原子であり、
Ｘが酸素または硫黄である場合、ｐは０であり、Ｘが窒素である場合、ｐは１であり、
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基である、
Ｒ２は水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基から任意に選択した置換基を示し、
Ｒ３は任意に分岐したＣ１−Ｃ１０アルキルまたは任意に分岐したＣ１−Ｃ１０アルケニル基であり、
前記アルキル基またはアルケニル基は、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨード）、硫黄酸化物、アミノまたはシアンと任意に置換し得るものであり、
Ｒ４は任意に分岐したＣ１−Ｃ５アルキル基、あるいは任意に分岐したＣ１−Ｃ５アルキニル基を指し、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨード）、硫黄酸化物、アミノまたはシアンと任意に置換し得るものであり、そして、
Ｒ５は任意に分岐したＣ１−Ｃ５アルキル基、あるいは任意に分岐したＣ１−Ｃ５アルキニル基である薬剤。
【請求項４】
請求項１または２の薬剤において、前記カンナビノイドキノンが化学式（Ｖ）の組成物であり、
【化５】
2007517861.tif 000029
Ｘは酸素、窒素あるいは硫黄原子であり、
Ｘが酸素または硫黄である場合、ｐは０であり、Ｘが窒素である場合、ｐは１であり、
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基であり、
Ｒ２は任意に２つアルキル群と置換できるメチレン群を示し、ここで、Ｒ２は水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基から任意に選択した置換基を示し、
Ｒ３は任意に分岐したＣ１−Ｃ１０アルキル基または任意に分岐したＣ１−Ｃ１０アルニル基であり、
ここで、前記アルキル基またはアルケニル基は、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨード）、硫黄酸化物、アミノまたはシアンと任意に置換し得るものであり、そして、
Ｒ４は任意に分岐したＣ１−Ｃ５アルキル基、あるいは任意に分岐したＣ１−Ｃ５アルキニル基を指し、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨード）、硫黄酸化物、アミノまたはシアンと任意に置換し得るものである薬剤。
【請求項５】
請求項１から３のいずれかの薬剤において、Ｘは酸素、Ｒ２は水素、そしてＲ５は２−プロピルまたは２−プロペニルである薬剤。
【請求項６】
請求項１、２、４のいずれかの薬剤において、Ｘはキノン環で２つの炭素原子を構成するピレン環を形成する酸素原子であり、それに対して、前記酸素原子が付着し、そして炭素原子３，４の環Ａは、ピレン環は好ましくは２，２ジメチルに置換することが好ましいものである薬剤。
【請求項７】
請求項１から４のいずれかの薬剤において、Ｒ４はメチルである薬剤。
【請求項８】
請求項１または２の薬剤において、前記カンナビノイドキノンは、３Ｓ，４Ｒ−ｐ−ベンゾキノン−３−ヒドロキシ−２−ｐ−メンタ（１，８）−ジエン−３−ｙｌ−５−ペンチル（３Ｓ，４Ｒ−ｐ−ｂｅｎｚｏｑｕｉｎｏｎｅ−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｐ−ｍｅｎｔｈａ−（１，８）−ｄｉｅｎ−３−ｙｌ−５−ｐｅｎｔｙｌ：ＨＵ−３３１と称する。）なる組成物である薬剤。
【請求項９】
請求項１または２の薬剤において、前記カンナビノイドキノンは、６ａＲ，１０ａＲ−１−Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−１，４−（６Ｈ）−ジオン−６ａβ，７，１０，１０ａα−テトラヒドロ−６，６，９−トリメチル−３−ペンチル（６ａＲ，１０ａＲ−１−Ｈ−ｄｉｂｅｎｚｏ［ｂ，ｄ］ｐｙｒａｎ−１，４−（６Ｈ）−ｄｉｏｎｅ−６ａβ，７，１０５１０ａα−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−６，６，９−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｅｎｔｙｌ：ＨＵ−３３６と称する。）なる組成物である薬剤。
【請求項１０】
請求項１、２または４の薬剤において、前記カンナビノイドキノンは、１−Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−１，４（６Ｈ）−ジオン−６，６，９−トリメチル−３−ペンチル（１−Ｈ−ｄｉｂｅｎｚｏ［ｂ，ｄ］ｐｙｒａｎ−１，４（６Ｈ）−ｄｉｏｎｅ−６，６，９−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｅｎｔｙｌ：ＨＵ−３４５と称する。）なる組成物である薬剤。
【請求項１１】
請求項１から３のいずれかの薬剤において、前記カンナビノイドキノンは、３Ｓ，４Ｒ−ｐ−ベンゾキノン−３−ヒドロキシ−２−［ｐ−メンタ−１−エン−３−イル］−５−ペンチル（３Ｓ，４Ｒ−ｐ−ｂｅｎｚｏｑｕｉｎｏｎｅ−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−［ｐ−ｍｅｎｔｈａ−１−ｅｎ−３−ｙｌ］−５−ｐｅｎｔｙｌ：ＨＵ−３９５と称する。）なる組成物である薬剤。
【請求項１２】
請求項１から３のいずれかの薬剤において、前記カンナビノイドキノンは、３Ｓ，４Ｒ−ｐ−ベンゾキノン−３−ヒドロキシ−２−［ｐ−メンタン−３−イル］−５−ペンチル（３Ｓ，４Ｒ−ｐ−ｂｅｎｚｏｑｕｉｎｏｎｅ−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−［ｐ−ｍｅｎｔｈａｎ−３−ｙｌ］−５−ｐｅｎｔｙｌ：ＨＵ−３９６と称する）なる組成物である薬剤。
【請求項１３】
過剰増殖性の病気の治療に用いる前記請求項の任意の１つの構成を有する薬剤。
【請求項１４】
請求項１３の薬剤において、前記過剰増殖性障害は悪性あるいは非悪性の障害である薬剤。
【請求項１５】
請求項１３の薬剤において、前記過剰増殖性障害が癌、リンパ腫、黒色腫、膠芽腫および肉腫のうちの１つである薬剤。
【請求項１６】
請求項１４の薬剤において、前記非悪性の過剰増殖性障害が乾癬である薬剤。
【請求項１７】
前記請求項のいずれかの薬剤において、腹腔内（ｉ．ｐ．）、皮下（ｓ．ｃ．）あるいは腫瘍内管理を行う薬剤。
【請求項１８】
請求項１から１２のいずれかの薬剤において、バクテリア、原虫類あるいは菌類によって引き起こされた炎症と伝染病から選ばれた疾病か状態の治療に用いる薬剤。
【請求項１９】
請求項１から１２のいずれかの薬剤において、自己免疫疾患の治療に用いる薬剤。
【請求項２０】
前記請求項のいずれかの薬剤において、薬学的に受容可能な添加物、希釈剤および担体をさらに含む薬剤。
【請求項２１】
請求項２０の薬剤において、前記担体がエタノールＥｍｕｌｐｈｏｒ（商標）と１：１：１８ｖ／ｖ比率のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）の混合物である薬剤。
【請求項２２】
前記請求項のいずれかの薬剤において、前記活性剤は光学的に活性な異性体あるいはカンナビノイドキノンのラセミ混合物を含んでいる薬剤。
【請求項２３】
化学式（Ｉ）で示すカンナビノイドキノンを使用する方法であって、
【化１０】
2007517861.tif 000030
環Ａは５−、６−あるいは７−員環から成る脂環式化合物あるいは芳香環であって、１〜３つの置換基を、任意に独立して任意に分岐したアルキル基、任意に分岐したＣ１−Ｃ５のアルケニル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨード）、硫黄酸化物、アミノまたはシアンと置き換えたものであり、
Ｘは酸素、窒素あるいは硫黄原子であり、
Ｘが酸素または硫黄である場合、ｐは０であり、Ｘが窒素である場合、ｐは１であり、
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基であり、
Ｒ２は水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基から任意に選択した置換基を示し、またあるいはＲ２は任意に分岐したアルキレン基を指し、原子Ｘからなる６員環ヘテロ環状化合物リングを形作るリングＡに接続され、原子ＸおよびリングＡの炭素原子３及び４が付されるキノン環の２つの炭素原子を含み、
Ｒ３は任意に分岐したＣ１−Ｃ１０アルキルまたは任意に分岐したＣ１−Ｃ１０アルケニル基であり、前記アルキル基またはアルケニル基は、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨード）、硫黄酸化物、アミノまたはシアンと任意に置換し得るもの、あるいは任意の光学的に活性な異性体あるいはカンナビノイドキノンのラセミ混合物である使用方法。
【請求項２４】
請求項２３の使用方法において、前記カンナビノイドキノンが化学式（Ｉ）で示されるものであり、
【化１１】
2007517861.tif 000031
環Ａはシクロヘキサン、シクロヘキセンあるいはベンゼン環であり、
Ｘは酸素、窒素あるいは硫黄原子であり、
Ｘが酸素または硫黄である場合、ｐは０であり、Ｘが窒素である場合、ｐは１であり、
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基であり、
Ｒ２は水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基から任意に選択した置換基を示し、またあるいはＲ２は任意に分岐したＣ１−Ｃ５アルキレン基を指し、原子Ｘからなる６員環ヘテロ環状化合物リングを形作るリングＡに接続され、原子ＸおよびリングＡの炭素原子３及び４が付されるキノン環の２つの炭素原子を含み、
Ｒ３は任意に分岐したＣ１−Ｃ１０アルキルまたは任意に分岐したＣ１−Ｃ１０アルケニル基であり、前記アルキル基またはアルケニル基は、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨード）、硫黄酸化物、アミノまたはシアンと任意に置換し得るものであり、
Ｒ４は任意に分岐したＣ１−Ｃ５アルキル基、あるいは任意に分岐したＣ１−Ｃ５アルキニル基を指し、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨード）、硫黄酸化物、アミノまたはシアンと任意に置換し得るものであり、そして、
Ｒ５は任意に分岐したＣ１−Ｃ５アルキル基、あるいは任意に分岐したＣ１−Ｃ５アルキニル基、あるいはＲ２がアルキレン基である場合には水素である使用方法。
【請求項２５】
請求項２３または２４の使用方法において、前記薬剤が抗癌剤である使用方法。
【請求項２６】
請求項２３または２４の使用方法において、前記薬剤が、炎症性、伝染性自己免疫条件のうちの１つの治療のためのものである使用方法。
【請求項２７】
請求項２４から２６のいずれかの使用方法において、前記カンナビノイドキノンがＨＵ−３３１、ＨＵ−３３６、ＨＵ−３４５、ＨＵ−３９５、ＨＵ−３９６のうちの任意の１つである使用方法。
【請求項２８】
請求項２７の使用方法において、前記カンナビノイドキノンがＨＵ−３３１である使用方法。
【請求項２９】
カンナビノイドキノンを過剰増殖性疾患の治療に用いる使用方法。
【請求項３０】
請求項２９の使用方法において、前記カンナビノイドキノンがＨＵ−３３１、ＨＵ−３３６、ＨＵ−３４５、ＨＵ−３９５、ＨＵ−３９６のうちの任意の１つである使用方法。
【請求項３１】
請求項３０の使用方法において、前記カンナビノイドキノンがＨＵ−３３１である使用方法。
【請求項３２】
請求項２９から３１のいずれかの使用方法において、前記過剰増殖性疾患が癌、リンパ腫、黒色腫、膠芽腫あるいは肉腫である使用方法。
【請求項３３】
請求項３２の使用方法において、前記過剰増殖性疾患が結腸癌、リンパ腫である使用方法。
【請求項３４】
化学式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）で示される組成物であって、
【化１２】
2007517861.tif 000032
【化１３】
2007517861.tif 000033
Ｘは酸素、窒素あるいは硫黄原子であり、
Ｘが酸素または硫黄である場合、ｐは０であり、Ｘが窒素である場合、ｐは１であり、
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基である、
Ｒ２は水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基から任意に選択した置換基を示し、
Ｒ３は任意に分岐したＣ１−Ｃ１０アルキルまたは任意に分岐したＣ１−Ｃ１０アルケニル基であり、
前記アルキル基またはアルケニル基は、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨード）、硫黄酸化物、アミノまたはシアンと任意に置換し得るものであり、
Ｒ４は任意に分岐したＣ１−Ｃ５アルキル基、あるいは任意に分岐したＣ１−Ｃ５アルキニル基を指し、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨード）、硫黄酸化物、アミノまたはシアンと任意に置換し得るものであり、
Ｒ５は任意に分岐したＣ１−Ｃ５アルキル基、あるいは任意に分岐したＣ１−Ｃ５アルキニル基である組成物。
【請求項３５】
請求項３４の組成物であって、
ＨＵ−３９５
【化１４】
2007517861.tif 000034
ＨＵ−３９６またはＨＵ−３９６
【化１５】
2007517861.tif 000035
という構造を有する組成物。
【請求項３６】
化学式（Ｖ）の組成物であって、
【化１６】
2007517861.tif 000036
Ｘは酸素、窒素あるいは硫黄原子であり、
Ｘが酸素または硫黄である場合、ｐは０であり、Ｘが窒素である場合、ｐは１であり、
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基であり、
Ｒ２は任意に２つアルキル群と置換できるメチレン群を示し、Ｒ２は最大５個までの炭素原子からなる置換基を伴い、
Ｒ３は任意に分岐したＣ１−Ｃ１０アルキル基または任意に分岐したＣ１−Ｃ１０アルニル基であり、
前記アルキル基またはアルケニル基は、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨード）、硫黄酸化物、アミノまたはシアンと任意に置換し得るものであり、
Ｒ４は任意に分岐したＣ１−Ｃ５アルキル基、あるいは任意に分岐したＣ１−Ｃ５アルキニル基を指し、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨード）、硫黄酸化物、アミノまたはシアンと任意に置換し得るものである組成物。
【請求項３７】
請求項３６の組成物において、前記組成物がＨＵ−３４５
【化１７】
2007517861.tif 000037
である組成物。
【請求項３８】
請求項３４から３７のいずれかの組成物が、任意の光学的に活性な異性体あるいはラセミ混合物である組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はカンナビノイドの分野に関し、より明確には、本発明は、いくつかのそのような新規な組成物と同様にカンナビノイドのいくつかのキノン派生物の医学的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本出願の全体にわたって言及した刊行物は、すべて、その刊行物に引用された参照をすべて含んで、参考文献として本明細書を構成する。
【０００３】
動植物中に存在するキノンの様々な化学的系統群物質は、生物学的モジュレータとして役に立つ（非特許文献１〜５参照）。
【非特許文献１】Ｒｏｕｔｌｅｄｇｅ等によるＮａｔｕｒａｌｌｙ  Ｏｃｃｕｒｒｉｎｇ  Ｑｕｉｎｏｎｅｓ、（１９９６年）
【非特許文献２】Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｓｔｉｔｅｓ等、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ、１３２巻，７１９−７２７ページ（２００２年）
【非特許文献３】Ｌｅｅ，  Ｋ．  Ｈ．によるＭｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９巻、５６９−５９６ページ（１９９９年）
【非特許文献４】Ｔｈｏｍｓｏｎ，  Ｒ．  Ｈ．によるＮａｔｕｒａｌｌｙ  Ｏｃｃｕｒｒｉｎｇ  Ｑｕｉｎｏｎｅｓ（１９８７年）
【非特許文献５】Ｒｏｕｔｌｅｄｇｅ，  Ｃｈａｐｍａｎ  ＆  Ｈａｌｌ，  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ社、Ｂｏｌｔｏｎ等によるＣｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｉｎ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ、１３巻，１３５−１６０ページ、（２０００年）また、自然の及び合成のキノンは、薬剤として広く使用されている。アントラサイクリンは、異なる系によって生産された抗生物質および抗新生物性効果を働かせて作られるキノンの組成物の大きな群であり、癌のいくつかの症状を治療するために使用される（非特許文献６、７参照）。
【非特許文献６】Ｂｅｇｌｅｉｔｅｒ，  Ａ．、（２０００年）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、５巻，Ｅ１５３−Ｅ１７１ページ
【非特許文献７】Ａｕｂｅｌ−Ｓａｄｒｏｎ，  Ｇ．  ａｎｄ  Ｌａｎｄｏｓ−Ｇａｇｌｉａｒｄｉ，  Ｄ．、（１９８４年）、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ、６６巻、３３３−３５２ページこの系統の物質として最もよく知られているものはダウノルビシンおよびアドリアマイシンで、最初に認識されたのはアントラサイクリン（ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｓ）である（非特許文献８参照）。
【非特許文献８】Ｄｉ  Ｍａｒｃｏ等（１９８１）、Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ  Ｒｅｐ、６５巻、３−８ページ他のキノンも抗癌剤として使用される。マイトマイシンＣおよびエピルビシンおよびノバントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎ）を合成して生産したストレプトニグリンは有名な例である。これらおよび他のキノン組成物は様々なタイプの癌の治療に有効であるが、それらの最大に厳しい副作用は、それらの使用により累積的に心臓の毒性限界を超えることである。したがって、抗腫瘍性活動を示すがそれほど有毒でないキノン組成物の開発が、抗癌治療の主な目的とされている（非特許文献９、１０参照）。
【非特許文献９】Ｚｕｃｃｈｉ、Ｒ．、Ｄａｎｅｓｉ、Ｒ．（２００３年）、Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ａｇｅｎｔｓ、３巻，１５１−１７１ページ
【非特許文献１０】Ｔｈｏｍａｓ、Ｘ．等（２００２年）、Ａｎｎ  Ｈｅｍａｔｈｏｌ、８１巻、５０４−５０７ページ
【０００４】
多くのカンナビノイドが、様々な疾病の生体外、生体内のモデルにおいて合成され、テストされた（非特許文献１１〜１３参照）。
【非特許文献１１】Ｒ．  Ｋ．  （１９８６年）、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、３８巻、７５−１４９ページ；
【非特許文献１２】Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ等（１９９８年）、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、３５巻、１９９−２４３ページ（１９９８年）、
【非特許文献１３】Ｂａｒｔｈ，  Ｆ．，  Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ，  Ｍ（１９９９年）、Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．、６巻，７４５−７５５ページ現在の研究では、５つのカンナビノイドキノン（ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｃ  ｑｕｉｎｏｎｅ）が知られているが、本願発明者によってそれらのうちの２つはビーム・テスト（カンナビノイドに対するカラーテスト）の化学的基礎を調査する準備がなされた（非特許文献１４参照）。
【非特許文献１４】Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ等（１９６８年）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２４巻、５６１５−５６２４ページまた、ここに示される３つの新規なカンナビノイド系のキノンが薬効のある因子として評価された。特に、本願発明者は、これらの組成物で通常見られる大問題である副作用の最小化と共に、生物学的治療活性を示すカンナビノイド系のキノンを発見しようとした。
【０００５】
現在報告できる内容には、これらのキノン・カンナビノイド派生物の薬効成分を含み、特に測定可能な副作用がなく、生体外、生体内の双方におけるそれらの効果的な抗腫瘍性機能に関する内容を含む。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、活性剤としてカンナビノイドキノンを含む医薬組成物を提供することが本発明の目的である。それは、抗新生物性あるいは抗癌剤として前述の組成物を提供することが本発明の他の目的である。他の使用方法及び目的は、以下の説明により明らかになるであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
第一の実施形態では、本発明は活性剤としてカンナビノイドキノンを含む医薬組成物に関し、前記カンナビノイド系のキノンは、一般的な化学式（Ｉ）によって定義される。
【化１】
2007517861.tif 000002
環Ａは５−、６−あるいは７−員環から成る脂環式化合物あるいは芳香環であって、１〜３つの置換基を、任意に独立して任意に分岐したアルキル基、任意に分岐したＣ１−Ｃ５のアルケニル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨード）、硫黄酸化物、アミノまたはシアンと置き換えたものであり、
Ｘは酸素、窒素あるいは硫黄原子であり、
Ｘが酸素または硫黄である場合、ｐは０であり、Ｘが窒素である場合、ｐは１であり、
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基であり、
Ｒ２は水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基から任意に選択した置換基を示し、またあるいはＲ２は任意に分岐したアルキレン基を指し、原子Ｘからなる６員環ヘテロ環状化合物リングを形作るリングＡに接続され、原子ＸおよびリングＡの炭素原子３及び４が付されるキノン環の２つの炭素原子を含み、
Ｒ３は任意に分岐したＣ１−Ｃ１０アルキルまたは任意に分岐したＣ１−Ｃ１０アルケニル基であり、前記アルキル基またはアルケニル基は、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨード）、硫黄酸化物、アミノまたはシアンと任意に置換し得るものであり、そしてさらに、少なくとも１つの薬学的に受容可能な添加物、希釈剤および／または担体を含む。
【０００８】
ある好ましい具体例では、前記カンナビノイドキノンが化学式（ＩＩ）の組成物である。
【化２】
2007517861.tif 000003
環Ａはシクロヘキサン、シクロヘキセンあるいはベンゼン環であり、
Ｘは酸素、窒素あるいは硫黄原子であり、
Ｘが酸素または硫黄である場合、ｐは０であり、Ｘが窒素である場合、ｐは１であり、
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基であり、
Ｒ２は水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基から任意に選択した置換基を示し、またあるいはＲ２は任意に分岐したＣ１−Ｃ５アルキレン基を指し、原子Ｘからなる６員環ヘテロ環状化合物リングを形作るリングＡに接続され、原子ＸおよびリングＡの炭素原子３及び４が付されるキノン環の２つの炭素原子を含み、
Ｒ３は任意に分岐したＣ３−Ｃ９アルキルまたは任意に分岐したＣ３−Ｃ９アルケニル基であり、前記アルキル基またはアルケニル基は、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨード）、硫黄酸化物、アミノまたはシアンと任意に置換し得るものであり、
Ｒ４は任意に分岐したＣ１−Ｃ５アルキル基、あるいは任意に分岐したＣ１−Ｃ５アルキニル基を指し、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨード）、硫黄酸化物、アミノまたはシアンと任意に置換し得るものであり、そして、
Ｒ５は任意に分岐したＣ１−Ｃ５アルキル基、あるいは任意に分岐したＣ１−Ｃ５アルキニル基であり、またあるいはＲ５はＲ２がアルキレン基の場合は水素である。
【０００９】
一つの好ましい実施例では、カンナビノイドキノンは化学式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ）または（Ｖ）の一つの混合物であり、化学式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の混合物の構造は下記の通りである。
【化３】
2007517861.tif 000004
【化４】
2007517861.tif 000005
Ｘは酸素、窒素あるいは硫黄原子であり、
Ｘが酸素または硫黄である場合、ｐは０であり、Ｘが窒素である場合、ｐは１であり、
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基であり、
Ｒ２は水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基から任意に選択した置換基を示し、
Ｒ３は任意に分岐したＣ１−Ｃ１０アルキルまたは任意に分岐したＣ１−Ｃ１０アルケニル基であり、前記アルキル基またはアルケニル基は、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨード）、硫黄酸化物、アミノまたはシアンと任意に置換し得るものであり、
Ｒ４は任意に分岐したＣ１−Ｃ５アルキル基、あるいは任意に分岐したＣ１−Ｃ５アルキニル基を指し、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨード）、硫黄酸化物、アミノまたはシアンと任意に置換し得るものであり、そして、
Ｒ５は任意に分岐したＣ１−Ｃ５アルキル基、あるいは任意に分岐したＣ１−Ｃ５アルキニル基であり、
【化５】
2007517861.tif 000006
Ｘは酸素、窒素あるいは硫黄原子であり、
Ｘが酸素または硫黄である場合、ｐは０であり、Ｘが窒素である場合、ｐは１であり、
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基であり、
Ｒ２は任意に２つアルキル群と置換できるメチレン群を示し、Ｒ２は水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基から任意に選択した置換基を示し、
Ｒ３は任意に分岐したＣ１−Ｃ１０アルキル基または任意に分岐したＣ１−Ｃ１０アルニル基であり、前記アルキル基またはアルケニル基は、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨード）、硫黄酸化物、アミノまたはシアンと任意に置換し得るものであり、そして、
Ｒ４は任意に分岐したＣ１−Ｃ５アルキル基、あるいは任意に分岐したＣ１−Ｃ５アルキニル基を指し、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨード）、硫黄酸化物、アミノまたはシアンと任意に置換し得るものである。
【００１０】
本発明のカンノビノイド系キノンのもっとも好ましい具体例では、Ｘは酸素、Ｒ２は水素、そしてＲ５は２−プロピルまたは２−プロペニルである。また、Ｘはキノン環で２つの炭素原子を構成するピレン環を形成する酸素原子であり、それに対して、前記酸素原子が付着し、そして炭素原子３，４の環Ａは、ピレン環は好ましくは２，２ジメチルに置換することが好ましい。さらにまた、もっとも好ましい実施例では、Ｒ４はメチルである。本発明のカンナビノイドキノンは方式の各混合物の光学的に活性な異性体および化学式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）で示されるラセミ混合物を含んでいる。
【００１１】
本発明は５つのカンナビノイドから得られるキニーネについて記述する。特に、本願発明者により合成され、本明細書で３Ｓ，４Ｒ−ｐ−ベンゾキノン−３−ヒドロキシ−２−ｐ−メンタ−（１，８）−ジエン−３−イル−５−ペンチル（３Ｓ，４Ｒ−ｐ−ｂｅｎｚｏｑｕｉｎｏｎｅ−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｐ−ｍｅｎｔｈａ−（１，８）−ｄｉｅｎ−３−ｙｌ−５−ｐｅｎｔｙｌ）と称するもの（またはＨＵ−３３１とも言う）、６ａＲ，１０ａＲ−１−Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−１，４−（６Ｈ）−ジオン−６ａβ，７，１０，１０ａα−テトラヒドロ−６，６，９−トリメチル−３−ペンチル（６ａＲ，１０ａＲ−１−Ｈ−ｄｉｂｅｎｚｏ［ｂ，ｄ］ｐｙｒａｎ−１，４−（６Ｈ）−ｄｉｏｎｅ−６ａβ，７，１０，１０ａα−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−６，６，９−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｅｎｔｙｌ）と称するもの（またはＨＵ−３３６とも言う）、１−Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−１，４（６Ｈ）−ジオン−６，６，９−トリメチル−３−ペンチル（１−Ｈ−ｄｉｂｅｎｚｏ［ｂ，ｄ］ｐｙｒａｎ−１，４（６Ｈ）−ｄｉｏｎｅ−６，６，９−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｅｎｔｙｌ）と称するもの（またはＨＵ−３４５とも言う）、３Ｓ，４Ｒ−ｐ−ベンゾキノン−３−ヒドロキシ−２−［ｐ−メンタ−１−エン−３−イル］−５−ペンチル（３Ｓ，４Ｒ−ｐ−ｂｅｎｚｏｑｕｉｎｏｎｅ−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−［ｐ−ｍｅｎｔｈａ−１−ｅｎ−３−ｙｌ］−５−ｐｅｎｔｙｌ）と称するもの（またはＨＵ−３９５とも言う）、そして、３Ｓ，４Ｒ−ｐ−ベンゾキノン−３−ヒドロキシ−２−［ｐ−メンタン−３−イル］−５−ペンチル（３Ｓ，４Ｒ−ｐ−ｂｅｎｚｏｑｕｉｎｏｎｅ−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−［ｐ−ｍｅｎｔｈａｎ−３−ｙｌ］−５−ｐｅｎｔｙｌ）と称するもの（またはＨＵ−３９６とも言う）について記述する。
【００１２】
本発明は、前記化学式（Ｉ）〜（Ｖ）の組成物の使用に言及し、特に薬剤の準備における組成物ＨＵ−３３１、ＨＵ−３３６、ＨＵ−３４５（ＨＵ）−３９５、ＨＵ−３９６について述べる。
【００１３】
したがって、本発明の医薬組成物、あるいは前述の医薬は、癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）、リンパ腫、黒色腫、膠芽腫および肉腫のような過剰増殖性病気の治療に向くかもしれない。あるいは本発明の医薬組成物は、悪性でない過剰増殖性の病気（例えば乾癬）の治療に向くかもしれない。
【００１４】
本発明の医薬組成物は自由にさらに担体、添加物および希釈剤を含ませることができる。
好ましい実施例では、本発明の医薬組成物は薬学的に受理可能な媒体あるいは担体（特にエタノールの混合物）Ｅｍｕｌｐｈｏｒ（商標：１：１：１８ｖ／ｖ比率のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含む。
【００１５】
活性因子としてカンナビノイドキノンを含む本発明の医薬組成物は、炎症、自己免疫疾患（例えば多発性硬化症）および伝染病のような条件、特にバクテリア（グラム陽性およびグラム陰性、ミコバクテリウムなど）のような病原菌によって引き起こされた伝染病、原虫類および菌類の治療に使用してもよい。
【００１６】
別の形態では、本発明は、悪性のあるいは悪性でない過剰増殖性の病気の治療方法に関係し、カンナビノイドキノンの治療に有効な処理量、あるいは必要な治療の問題への医薬組成物の投与に関する。
【００１７】
したがって本発明は、過剰増殖性の病気、特に結腸癌、リンパ腫および乳癌の治療で使用するためにカンナビノイドキノン、できればＨＵ−３３１あるいは同じ構成の医薬組成物を提供する。
【００１８】
さらに他の面では、本発明は、炎症、自己免疫疾患（特別の多発性硬化症中のもの）および伝染病、特にバクテリア（グラム陽性およびグラム陰性菌、ミコバクテリウムなどを含んでいる）、原虫類と菌類のような病原菌によって引き起こされた感染症からなるグループから選ばれた条件の治療のための方法を提供する。前記方法は、カンナビノイドキノンの治療に有効な処理量、あるいは必要な治療の問題への医薬組成物の投与を含む。
【００１９】
後述の形態では、本発明は、さらに医薬組成物の製剤のためのカンナビノイドキノンの使用を示す。そこでは、前記カンナビノイドキノンは、ＨＵ−３３１、ＨＵ−３３６、ＨＵ−３４５、ＨＵ−３９５およびＨＵ−３９６のうちの任意の１つである。好ましい、カンナビノイドキノンはＨＵ−３３１である。
【００２０】
最後に本発明は、化学式（ＩＩＩ）〜（Ｖ）の組成物を提供する。化学式は下記の通りである。
【化６】
2007517861.tif 000007
【化７】
2007517861.tif 000008
Ｘは酸素、窒素あるいは硫黄原子であり、
Ｘが酸素または硫黄である場合、ｐは０であり、Ｘが窒素である場合、ｐは１であり、
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基であり、
Ｒ２は水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基から任意に選択した置換基を示し、
Ｒ３は任意に分岐したＣ１−Ｃ１０アルキルまたは任意に分岐したＣ１−Ｃ１０アルケニル基であり、前記アルキル基またはアルケニル基は、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨード）、硫黄酸化物、アミノまたはシアンと任意に置換し得るものであり、
Ｒ４は任意に分岐したＣ１−Ｃ５アルキル基、あるいは任意に分岐したＣ１−Ｃ５アルキニル基を指し、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨード）、硫黄酸化物、アミノまたはシアンと任意に置換し得るものであり、そして、
Ｒ５は任意に分岐したＣ１−Ｃ５アルキル基アルキニル基である。
化学式（Ｖ）は、
【化８】
2007517861.tif 000009
Ｘは酸素、窒素あるいは硫黄原子であり、
Ｘが酸素または硫黄である場合、ｐは０であり、Ｘが窒素である場合、ｐは１であり、
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基であり、
Ｒ２は任意に２つアルキル群と置換できるメチレン群を示し、Ｒ２は水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基から任意に選択した置換基を示し、
Ｒ３は任意に分岐したＣ１−Ｃ１０アルキル基または任意に分岐したＣ１−Ｃ１０アルニル基であり、前記アルキル基またはアルケニル基は、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨード）、硫黄酸化物、アミノまたはシアンと任意に置換し得るものであり、
Ｒ４は任意に分岐したＣ１−Ｃ５アルキル基、あるいは任意に分岐したＣ１−Ｃ５アルキニル基を指し、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨード）、硫黄酸化物、アミノまたはシアンと任意に置換し得るものである。
【００２１】
化学式（ＩＶ）および（ＩＩＩ）の好ましい組成物は、それぞれ、３Ｓ，４Ｒ−ｐ−ベンゾキノン−３−ヒドロキシ−２−［ｐ−メンタン−１−エン−３−イル］−５−ペンチル（３Ｓ，４Ｒ−ｐ−ｂｅｎｚｏｑｕｉｎｏｎｅ−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−［ｐ−ｍｅｎｔｈａ−１−ｅｎ−３−ｙｌ］−５−ｐｅｎｔｙｌ）、３Ｓ，４Ｒ−ｐ−ベンゾキノン−３−ヒドロキシ−２−［ｐ−メンタン−３−イル］−５−ペンチル（３Ｓ，４Ｒ−ｐ−ｂｅｎｚｏｑｕｉｎｏｎｅ−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−［ｐ−ｍｅｎｔｈａ−３−ｙｌ］−５−ｐｅｎｔｙｌ）であり、その化学式は、
【化９】
2007517861.tif 000010
【化１０】
2007517861.tif 000011
であり、それぞれＨＵ−３９５、ＨＵ−３９６と称する。
【００２２】
化学式（Ｖ）の好ましい組成物は、１−Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−１，４（６Ｈ）−ジオン−６，６，９−トリメチル−３−ペンチル（１−Ｈ−ｄｉｂｅｎｚｏ［ｂ，ｄ］ｐｙｒａｎ−１，４（６Ｈ）−ｄｉｏｎｅ−６，６，９−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｅｎｔｙｌ）であり、その化学式は、
【化１１】
2007517861.tif 000012
である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
動植物中に存在するキノンの様々な化学的系統群物質は、生物学的モジュレータとして役に立つ（最近の研究例としては、Ｚａｊｉｃｅｋ、Ｊ．（２００２年）、Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ、１巻、１４７ページ、Ｄｉ  Ｃａｒｌｏ，  Ｇ．とＩｚｚｏ、Ａ．Ａ．（２００３年）、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ、１２巻、３９−４９ページ、Ｃｒｏｘｆｏｒｄ（Ｊ．Ｌ）、（２００３年）、ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ、１７巻、１７９−２０２ページ参照）。そして、自然の及び合成のキノンは、薬として広く使用されており、カンナビノイドを派生したキノンの薬学の可能性についてはまだ調査されていない。
【００２４】
この観点で、本願発明者はカンナビノイドを派生したキノンの薬理活性を検査しようとしたものである。本発明は、カンナビノイド系のキノンの一般的な化学式を与える。
【化１２】
2007517861.tif 000013
環Ａは５−、６−あるいは７−員環から成る脂環式化合物あるいは１〜３つの置換分と任意に独立して置き換えた芳香環であって、任意に分岐したＣ１−Ｃ５アルキル基、任意に分岐したＣ１−Ｃ５アルケニル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨード）、硫黄酸化物、アミノまたはシアンであり、
Ｘは酸素、窒素あるいは硫黄原子であり、
Ｘが酸素または硫黄である場合、ｐは０であり、Ｘが窒素である場合、ｐは１であり、
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基であり、
Ｒ２は水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基から任意に選択した置換基を示し、またあるいはＲ２は任意に分岐したアルキレン基を指し、原子Ｘからなる６員環ヘテロ環状化合物リングを形作るリングＡに接続され、原子ＸおよびリングＡの炭素原子３及び４が付されるキノン環の２つの炭素原子を含み、そして
Ｒ３は任意に分岐したＣ１−Ｃ１０アルキルまたは任意に分岐したＣ１−Ｃ１０アルケニル基であり、前記アルキル基またはアルケニル基は、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨード）、硫黄酸化物、アミノまたはシアンと任意に置換し得るものであり、
そしてさらに、少なくとも１つの薬学的に受容可能な添加物、希釈剤および／または担体を含む。
【００２５】
したがって、第一の実施形態では、本発明は活性物質としてカンナビノイドキノンを含む医薬組成物に関し、前記カンナビノイド系のキノンは、一般的な化学式（Ｉ）によって定義される。
【化１３】
2007517861.tif 000014
環Ａは５−、６−あるいは７−員環から成る脂環式化合物あるいは１〜３つの置換分と任意に独立して置き換えた芳香環であって、任意に分岐したＣ１−Ｃ５アルキル基、任意に分岐したＣ１−Ｃ５のアルケニル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨード）、硫黄酸化物、アミノまたはシアンであり、
Ｘは酸素、窒素あるいは硫黄原子であり、
Ｘが酸素または硫黄である場合、ｐは０であり、Ｘが窒素である場合、ｐは１であり、
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基であり、
Ｒ２は水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基から任意に選択した置換基を示し、またあるいはＲ２は任意に分岐したアルキレン基を指し、原子Ｘからなる６員環ヘテロ環状化合物リングを形作るリングＡに接続され、原子ＸおよびリングＡの炭素原子３及び４が付されるキノン環の２つの炭素原子を含み、
Ｒ３は任意に分岐したＣ１−Ｃ１０アルキルまたは任意に分岐したＣ１−Ｃ１０アルケニル基であり、前記アルキル基またはアルケニル基は、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨード）、硫黄酸化物、アミノまたはシアンと任意に置換し得るものであり、そしてさらに、少なくとも１つの薬学的に受容可能な添加物、希釈剤および／または担体を含む。
【００２６】
上記化学式のキノンは、ラセミ化合物、光学的に純粋なエナチオマおよびエナチオマの非ラセミ混合物を含む。
【００２７】
本明細書で用いる用語「アルキル」は炭素と水素のみを含んでいる周期的な、分枝あるいは直鎖アルキル基を指す。また特に言及しなければ、１〜１２の炭素原子を含む。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル基、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ピバリル、ヘプチル、アダマンチルおよびシクロペンチルである。アルキル基は１つ以上の置換基と置換し得るかもしれないし、代用し得るかもしれない。例えば、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨード）、硫黄酸化物、アミノまたはシアンを挙げることができる。
【００２８】
本明細書では、用語「低級アルキル基」は、１〜５個の炭素原子が周期的に分岐しあるいは直鎖状の１価のアルキル基を指す。
【００２９】
一つの好ましい実施例では、カンナビノイドキノンが下記化学式（ＩＩ）で表される組成物である。
【化１４】
2007517861.tif 000015
輪Ａはシクロヘキサン、シクロヘキセンあるいはベンゼン環であり、
Ｘは酸素、窒素あるいは硫黄原子であり
Ｘが酸素または硫黄である場合、ｐは０であり、Ｘが窒素である場合、ｐは１であり
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基であり、
Ｒ２は水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基から任意に選択した置換基を示し、またあるいはＲ２は任意に分岐したアルキレン基を指し、原子Ｘからなる６員環ヘテロ環状化合物リングを形作るリングＡに接続され、原子ＸおよびリングＡの炭素原子３及び４が付されるキノン環の２つの炭素原子を含み、
Ｒ３は任意に分岐したＣ３−Ｃ９アルキルまたは任意に分岐したＣ３−Ｃ９アルケニル基であり、前記アルキル基またはアルケニル基は、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨード）、硫黄酸化物、アミノまたはシアンと任意に置換し得るものであり、
Ｒ４は任意に分岐したＣ１−Ｃ５アルキル基、あるいは任意に分岐したＣ１−Ｃ５アルキニル基を指し、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨード）、硫黄酸化物、アミノまたはシアンと任意に置換し得るものであり、
Ｒ５は任意に分岐したＣ１−Ｃ５アルキル基、あるいは任意に分岐したＣ１−Ｃ５アルキニル基、あるいはＲ２がアルキレン基である場合はＲ５は水素である。
【００３０】
本発明のキノンが少なくとも１つの不斉中心を含むかもしれないことは当業者によって理解されよう。したがって、本発明の医薬組成物および本発明方法で使用されるキノンは、光学的に活性かあるいはラセミ化合物の形で分離され及び／または合成された形態で存在し得る。ある種のキノンは同質異像であるかもしれない。本発明はどのようなラセミ化合物、光学的活性物、同質異像物質、立体異性体、あるいはそれらの混合体であっても、その形態がここに定義されるように、薬効成分を有するものを包含することが理解されるであろう。
【００３１】
したがって、本発明の一実施例では、本発明のキノンは純粋（Ｒ）−異性核である。他の実施例では、本発明のキノンは純粋（Ｓ）−異性核である。さらに本発明のキノンは、等しい量の（Ｒ）および（Ｓ）異性核を含むラセミ混合物であり得る。この技術分野において光学的能動形態を準備する方法は周知であり、例えば、再結晶技術によりラセミ化合物の形態の分解によって、光学的に活性の出発原料からの合成によって、キラルの合成によって、あるいはキラルの静止期を使用するクロマトグラフィーの分離によって行える。
【００３２】
本発明の一実施例では、カンナビノイドキノンは化学式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）あるいは化学式（Ｖ）のうちの１つの組成物であり、化学式（Ｖ）は化学式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の組成物の構造を有する。
【化１５】
2007517861.tif 000016
【化１６】
2007517861.tif 000017
Ｘは酸素、窒素あるいは硫黄原子であり、
Ｘが酸素または硫黄である場合、ｐは０であり、Ｘが窒素である場合、ｐは１であり、
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基であり、
Ｒ２は水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基から任意に選択した置換基を示し、
Ｒ３は任意に分岐したＣ１−Ｃ１０アルキルまたは任意に分岐したＣ１−Ｃ１０アルケニル基であり、
前記アルキル基またはアルケニル基は、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨード）、硫黄酸化物、アミノまたはシアンと任意に置換し得るものであり、
Ｒ４は任意に分岐したＣ１−Ｃ５アルキル基、あるいは任意に分岐したＣ１−Ｃ５アルキニル基を指し、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨード）、硫黄酸化物、アミノまたはシアンと任意に置換し得るものであり、
Ｒ５は任意に分岐したＣ１−Ｃ５アルキル基、あるいは任意に分岐したＣ１−Ｃ５アルキニル基であり、化学式（Ｖ）の混合物の構造は下記の通りである。
【化１７】
2007517861.tif 000018
Ｘは酸素、窒素あるいは硫黄原子であり、
Ｘが酸素または硫黄である場合、ｐは０であり、Ｘが窒素である場合、ｐは１であり、
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基であり、
Ｒ２は任意に２つアルキル群と置換できるメチレン群を示し、
Ｒ２は最大５個までの炭素原子からなる置換基を伴い、
Ｒ３は任意に分岐したＣ１−Ｃ１０アルキル基または任意に分岐したＣ１−Ｃ１０アルニル基であり、前記アルキル基またはアルケニル基は、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨード）、硫黄酸化物、アミノまたはシアンと任意に置換し得るものであり、
Ｒ４は任意に分岐したＣ１−Ｃ５アルキル基、あるいは任意に分岐したＣ１−Ｃ５アルキニル基を指し、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨード）、硫黄酸化物、アミノまたはシアンと任意に置換し得るものである。
【００３３】
本発明のカンナビノイドキノンのもっとも好ましい実施例では、Ｘが酸素、Ｒ２が水素、そしてＲ５は２−プロピル基か、あるいは２−プロペニル基である。
【００３４】
またＸはキノン環で２つの炭素原子を構成するピレン環を形成する酸素原子であり、それに対して、前記酸素原子が付着し、そして炭素原子３、４の環Ａは、ピレン環は好ましくは２，２ジメチルに置換することが好ましい。
【００３５】
さらにまた他の好ましい実施例では、Ｒ４はメチル基である。
【００３６】
本発明は５つのカンナビノイドから得られるキニーネについて記述する。特に、本願発明者により合成され、本明細書で３Ｓ，４Ｒ−ｐ−ベンゾキノン−３−ヒドロキシ−２−ｐ−メンタ−（１，８）−ジエン−３−イル−５−ペンチル（３Ｓ，４Ｒ−ｐ−ｂｅｎｚｏｑｕｉｎｏｎｅ−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｐ−ｍｅｎｔｈａ−（１，８）−ｄｉｅｎ−３−ｙｌ−５−ｐｅｎｔｙｌ）と称するもの（ＨＵ−３３１とも言う）、６ａＲ，１０ａＲ−１−Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−１，４−（６Ｈ）−ジオン−６ａβ，７，１０，１０ａα−テトラヒドロ−６，６，９−トリメチル−３−ペンチル（６ａＲ，１０ａＲ−１−Ｈ−ｄｉｂｅｎｚｏ［ｂ，ｄ］ｐｙｒａｎ−１，４−（６Ｈ）−ｄｉｏｎｅ−６ａβ，７，１０，１０ａα−ｔｅｔｒａｈｙｄｏｒｏ−６，６，９−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｅｎｔｙｌ）と称するもの（ＨＵ−３３６とも言う）、１−Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−１，４（６Ｈ）−ジオン−６，６，９−トリメチル−３−ペンチル（１−Ｈ−ｄｉｂｅｎｚｏ［ｂ，ｄ］ｐｙｒａｎ−１，４（６Ｈ）−ｄｉｏｎｅ−６，６，９−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｅｎｔｙｌ）と称するもの（ＨＵ−３４５とも言う）、３Ｓ，４Ｒ−ｐ−ベンゾキノン−３−ヒドロキシ−２−［ｐ−メンタ−１−エン−３−イル］−５−ペンチル（３Ｓ，４Ｒ−ｐ−ｂｅｎｚｏｑｕｉｎｏｎｅ−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−［ｐ−ｍｅｎｔｈａ−１−ｅｎ−３−ｙｌ］−５−ｐｅｎｔｙｌ）と称するもの（ＨＵ−３９５とも言う）、そして、３Ｓ，４Ｒ−ｐ−ベンゾキノン−３−ヒドロキシ−２−［ｐ−メンタン−３−イル］−５−ペンチル（３Ｓ，４Ｒ−ｐ−ｂｅｎｚｏｑｕｉｎｏｎｅ−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−［ｐ−ｍｅｎｔｈａｎ−３−ｙｌ］−５−ｐｅｎｔｙｌ）と称するもの（ＨＵ−３９６とも言う）について記述する。最初の二つの組成物ＨＵ−３３１とＨＵ−３３６は本願発明者によって既に開示されている［Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ等（１９６８年）の前述の箇所］。しかし、他の３つの組成物、ＨＵ−３４５、ＨＵ−３９５およびＨＵ−３９６は、新規なカンナビノイドキノン派生物である。
【００３７】
ＨＵ−３９５が前記化学式（ＩＩＩ）の、ＨＵ−３９６は前記化学式（ＩＶ）の、また、ＨＵ−３４５は前記化学式（Ｖ）派生物であることが認識できるであろう。
【００３８】
これらの組成物の構造は図１中に詳しく示されており、ＨＵ−３３１、ＨＵ−３３６およびＨＵ−３４５もそれぞれ図２、４および６に示されている。
【００３９】
したがって、ほとんどの好ましい実施例では、本発明の医薬組成物は、活性物質としてＨＵ−３３１、ＨＵ−３３６、ＨＵ−３４５、ＨＵ−３９５、ＨＵ−３９６およびそれらの任意の組み合わせのうちの１つを含む。実施例に関して記述するように、本願発明者によって合成されたカンナビノイド（あるいはカンナビノイドキノン）の５つのキノン派生物は、ヒト癌細胞系におけるそれらの抗増殖活動に関する試験に用いられた。これらの５つの組成物は、リンパ腫、乳腺（胸）、前立腺、肺、膠芽腫および結腸から、採取された様々なタイプの癌細胞系について抗増殖性をより明確に有していた。
【００４０】
したがって、本発明の医薬組成物は、副腎皮質細胞癌、リンパ腫、黒色腫、膠芽腫および肉腫のような過剰増殖性の病気の治療に向くかもしれない。また本発明の医薬組成物は、悪性でない過剰増殖性の病気（例えば乾癬）の治療にも向くかもしれない。
【００４１】
本発明の医薬組成物は、さらに担体、添加物および希釈剤を含む用にすることも可能である。
【００４２】
医薬組成物の製剤は当該技術において周知で、多くの記事および教科書に記述されている。例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（Ｇｅｎｎａｒｏ  Ａ．  Ｒ．著、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，発行（ペンシルベニア州イーストン）、１９９０年、特にその１５２１−１７１２ページ参照）。
【００４３】
癌（治療）活動での医薬組成物は可溶性にするのが多くの場合難しい。ＨＵ−３３１は、エタノールＥｍｕｌｐｈｏｒ（商標）：ＰＢＳ（１：１：１８）中に溶かした際、皮下（ｓ．ｃ。）、あるいは腹膜内（ｉ．ｐ．）投与に続いて、著しい抗腫瘍効果を生体内で示した。これは、この溶剤が癌サイトでそのバイオ有効性を可能にしたことを示唆する。
【００４４】
したがって好ましい実施例では、本発明の医薬組成物は薬学的に受容可能な賦形剤あるいは担体、特にエタノールＥｍｕｌｐｈｏｒ（商標）の混合物を含む。Ｅｍｕｌｐｈｏｒ（商標）は、体積比１：１：１８のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）である。
【００４５】
またＥｍｕｌｐｈｏｒ（商標）は、ポリオキシエチル化された植物油（陰イオンの乳化剤である高分子量のエーテル硫酸塩）である。好ましい緩衝液はＰＢＳであるが、生理学的に互換性をもつ他の緩衝剤例えば、Ｈｅｐｅｓ（トリス緩衝食塩水）を使用してもよい。様々なタイプのポリ（エチレングリコール）およびシクロデキストリン、例えばアルキル化されたベータシクロデキストリンのようなものは、さらに適切な担体である。
【００４６】
活性物質としてカンナビノイドキノンを含む本発明の医薬組成物は、以下の条件下の治療中で使用してもよい。例えば炎症、自己免疫疾患（例えば多発性硬化症）、また伝染病、特にバクテリア（グラム陽性またはグラム陰性のミコバクテリウムなど）のような病原菌や原虫類、菌類によって引き起こされた伝染病で使用しても良い。
【００４７】
本発明の組成物は様々な方法で投与することができる。非限定的な例としては、組成物を静脈内へ入れ、あるいは充実性腫瘍の位置に隣接している体腔、例えば腹腔内へ入れ、またあるいは充実性腫瘍に隣接している箇所へ直接注入してもよい。静脈内投与は、例えば、リンパ系の白血病、リンパ腫および類似の多発性内臓悪性腫瘍の治療において有効である。
【００４８】
好ましいルートとして、本発明の組成物は、腫瘍内か腹腔内の注入によって、腫物に近接した箇所での皮下あるいは皮内注射によって投与され得る。
【００４９】
本発明の組成物はゼラチン・カプセルの形で供給し得る。活性物質は、前記カプセルに適する、より低い分子量のポリ（エチレングリコール）に溶解させることになろう。
【００５０】
ここに記述されたキノンは、生体内で強力な抗腫瘍剤であることが分かった。実施例において示されるように、腫瘍細胞系の注入後に腫瘍が生じたヌードマウスは、ＨＵ−３３１の投与後に著しく腫瘍サイズが減少した。
【００５１】
従って、別の実施形態としては、本発明は、悪性のあるいは非悪性の過剰増殖性の病気の治療方法に関し、カンナビノイドキノンの有効治療量、あるいはその薬剤組成での必要量の投与に関する。好ましいカンナビノイドキノンは化学式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）のうちの１つによって表わされるものである。以下に詳述するように、最も好ましいカンナビノイドキノンは、ＨＵ−３３１、ＨＵ−３３６、ＨＵ−３４５、ＨＵ−３９５およびＨＵ−３９６であり、特にＨＵ−３３１である。
【００５２】
前記有効治療量、すなわち投薬量は、取り扱う疾病状態の重症度および反応性に依存し、数日から数か月まで続く処置経過における、あるいは治療が達成されるか、疾病状態の厳粛が認められるまでを考慮する。治療の有効量は様々な方法によって決定され得る。方法としては、量的構造活動関係（ＱＳＡＲ）方法あるいは分子モデリングの使用により、同属の動植物の性能および効能を予想する経験的な用量作用曲線の生成、また、薬学で使用されている他の方法がある。最適の服薬スケジュールも、患者の身体中の薬物蓄積を測定することから計算され得る。当業者は容易に、最適の投薬、投薬方法および繰り返し率を決定することができる。一般に、投薬は体重１ｋｇ当たり０．０１μｇから１００ｇまでであり、毎日、毎週あるいは毎月一度投与し得る。当業者は、患者の活性物質に対する反応に基づいて、容易に投薬の繰り返し率を見積もることができる。
【００５３】
本発明の処置方法で使用されるカンナビノイドキノンは、好ましくは本願発明者によって合成された組成物のうちの１つであり、すなわち、ＨＵ−３３１、ＨＵ−３３６、ＨＵ−３４５、ＨＵ−３９５およびＨＵ−３９６である。
【００５４】
本発明の方法によって治療され得る悪性の過剰増殖性あるいは増殖性の疾患は、例えば癌、リンパ腫、黒色腫、膠芽腫あるいは肉腫である。
【００５５】
本明細書で使用した用語、「腫瘍」、「癌」および「悪性の過剰増殖性あるいは増殖性の疾患」はすべて、組織か器官の過形成に等しく関係がある。細胞組織がリンパ系あるいは免疫系の一部である場合、悪性細胞が、循環細胞の非充実性腫瘍を含んでいるかもしれない。他の組織あるいは器官の悪性腫瘍は充実性腫瘍を作るかもしれない。一般に、本発明の方法と同様に本発明の組成物も、非充実及び充実性腫瘍の治療で使用し得る。
【００５６】
５つの組成物はすべて、ヒト癌細胞系の生体外での成長を抑制したが、性能は異なった。本発明のカンナビノイドキノンは、以前は実証されていなかった抗癌性を示した。
【００５７】
実施例で示すように、最も有力な抗癌活性はＨＵ−３３１（ＩＩ）およびＨＵ−３９５が示した。Ｒａｊｉリンパ腫とＪｕｒｋａｔリンパ腫の成長の５０％抑制は、０．２μｇ／ｍｌという低濃度のＨＵ−３３１で得らた。一方、ＨＴ−２９結腸癌、およびＭＣＦ−７の乳房状の癌細胞の成長を５０％抑制するには、３．１２５μｇ／ｍｌの濃度を要した（図５Ｂ）。ＨＵ−３９５は、０．２μｇ／ｍｌの濃度でＪｕｒｋａｔ細胞増殖のほとんど６０％を抑制を示した（図５Ｄ参照）。
【００５８】
したがって、本発明は、過剰増殖性の病気、特に結腸癌、リンパ腫および乳癌の治療で使用され得るカンナビノイドキノン、好ましくはＨＵ−３３１あるいはこれを含む組成物を提供する。
【００５９】
ＨＵ−３３１は、ヌードマウスがＨＴ−２９結腸癌細胞の皮下接種を受けた実験中で、生体外だけでなく生体内でも特徴的な抗癌活性を示した（実験例３参照）。腫瘍を移植した範囲に腹腔内（ｉ．ｐ．）注入あるいは皮下（ｓ．ｃ．）注入した時、ホストに対する顕著な副作用を持たない濃度のＨＵ−３３１の投与が、腫瘍細胞の成長を顕著に抑制した。
【００６０】
したがって、ここに記述したカンナビノイドキノン（ＨＵ−３３１、ＨＵ−３３６、ＨＵ−３４５、ＨＵ−３９５およびＨＵ−３９６）の主な利点は、医薬としての活性を示す濃度で、特に抗増殖性を示す濃度で、これらの組成物は、減量、あるいはいかなる有毒性の心臓効果のような測定可能な副作用を持たない。したがって、ＨＵ−３３１、ＨＵ−３３６、ＨＵ−３４５、ＨＵ−３９５およびＨＵ−３９６は、抗腫瘍剤あるいは抗癌剤として使用され得る。
【００６１】
従って、本発明は、前述の治療を必要とする患者のための明瞭な利点を含み、本発明に記述されたカンナビノイドキノンの使用を通じて、これまでの癌治療に代案を提供できる。
【００６２】
他の実施例では、本発明は、炎症、自己免疫疾患（特に多発性硬化症）、伝染病、特に伝染性でバクテリア（グラム陽性およびグラム陰性菌を含むもの、ミコバクテリウムなど）のような病原菌、原虫類と菌類によって引き起こされる症状の治療のための方法を提供する。前記方法は、カンナビノイドキノンの治療に有効な量あるいは必要量のカンナビノイドキノン薬剤の処方を含む。好ましいカンナビノイドキノンは化学式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）のうちの１つによって表わされる。もっとも好ましいカンナビノイドキノンは、ＨＵ−３３１、ＨＵ−３３６、ＨＵ−３４５、ＨＵ−３９５およびＨＵ−３９６である。
【００６３】
もっとも重要なことは、ここに記述されたカンナビノイドは測定可能な向精神性を示さないことである。カンナビノイドキノンは、カンナビノイド受容器ＣＢ１およびＣＢ２（１５μＭ）に拘束することができなかった。比較のために、テトラヒドロカンナビオル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｏｌ）の結合定数は５０ｎＭである。
【００６４】
ある種の実施例では、特に治療される増殖の病気が結腸癌である場合、ＨＵ−３３１は、本発明の治療方法使用されるカンナビノイドキノンである。またこの組成物は、リンパ腫および／または乳癌の治療のために好適である。
【００６５】
実験例３に示すように、ＨＵ−３３６、ＨＵ−３４５およびＨＵ−３９６は、それらの抗増殖活動を示すために高濃度が要求された。
【００６６】
ＨＵ−３３６（ＩＶ）は、１２．５μｇ／ｍｌの濃度あるいはより高い濃度で、５０％以上あるいはそれ以上のすべてのテスト細胞の成長を抑制した。ＳＮＢ−１９細胞の成長は、１００μｇ／ｍｌの濃度でのみＨＵ−３３６によって抑制された。
【００６７】
ＨＵ−３４５（６）はＨＵ−３３６より有力な抗癌治療試薬であった。Ｒａｊｉリンパ腫細胞成長は６．２５のμｇ／ｍｌの濃度で５０％以上阻止されたが、その一方で、Ｊｕｒｋａｔリンパ腫細胞およびＤＵ−１４５前立腺癌細胞は、１２．５μｇ／ｍｌの濃度で抑制された。ＨＵ−３４５は２５．０μｇ／ｍｌの濃度では、テスト細胞系はすべて抑制された。
【００６８】
興味深いことに、ＳＮＢ−１９およびＤＵ−１４５細胞系の成長は、ＨＵ−３３６およびＨＵ−３３１よりもＨＵ−３４５によってより有効に抑制された。
【００６９】
したがって他の実施例では、特に治療すべき過剰増殖性の病気が前立腺癌または膠芽腫である場合は、ＨＵ−３３６および／またはＨＵ−３４５が本発明の方法で使用される。
【００７０】
他の形態では、本発明は、さらに薬剤組成の製剤用のカンナビノイドキノン、すなわち薬剤であって、カンナビノイドキノンが化学式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）のうちの任意の１つによって表わされるものの使用を提示する。好ましくは前記カンナビノイドキノンは、ＨＵ−３３１、ＨＵ−３３６、ＨＵ−３４５、ＨＵ−３９５およびＨＵ−３９６のうちの１つである。もっとも好ましい前記カンナビノイドキノンはＨＵ−３３１である。
【００７１】
薬剤の組成は、炎症性で、伝染性あるいは自己免疫疾患のような疾患や、過剰増殖性疾患の治療に向くかもしれない。
【００７２】
結局、本発明は、化学式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）の組成物を提供する。
【化１８】
2007517861.tif 000019
【化１９】
2007517861.tif 000020
化学式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）の組成物は次のとおりである。
Ｘは酸素、窒素あるいは硫黄原子であり、
Ｘが酸素または硫黄である場合、ｐは０であり、Ｘが窒素である場合、ｐは１であり、
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基であり、
Ｒ２は水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基から任意に選択した置換基を示し、
Ｒ３は任意に分岐したＣ１−Ｃ１０アルキルまたは任意に分岐したＣ１−Ｃ１０アルケニル基であり、前記アルキル基またはアルケニル基は、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨード）、硫黄酸化物、アミノまたはシアンと任意に置換し得るものであり、
Ｒ４は任意に分岐したＣ１−Ｃ５アルキル基、あるいは任意に分岐したＣ１−Ｃ５アルキニル基を指し、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨード）、硫黄酸化物、アミノまたはシアンと任意に置換し得るものであり、
Ｒ５は任意に分岐したＣ１−Ｃ５アルキル基、あるいは任意に分岐したＣ１−Ｃ５アルキニル基である。
【００７３】
化学式（Ｖ）の組成物は、
【化２０】
2007517861.tif 000021
と表され、
Ｘは酸素、窒素あるいは硫黄原子であり、
Ｘが酸素または硫黄である場合、ｐは０であり、Ｘが窒素である場合、ｐは１であり、
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基であり、
Ｒ２は任意に２つアルキル群と置換できるメチレン群を示し、Ｒ２は最大５個までの炭素原子からなる置換基を伴い、
Ｒ３は任意に分岐したＣ１−Ｃ１０アルキル基または任意に分岐したＣ１−Ｃ１０アルニル基であり、前記アルキル基またはアルケニル基は、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨード）、硫黄酸化物、アミノまたはシアンと任意に置換し得るものであり、
Ｒ４は任意に分岐したＣ１−Ｃ５アルキル基、あるいは任意に分岐したＣ１−Ｃ５アルキニル基を指し、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨード）、硫黄酸化物、アミノまたはシアンと任意に置換し得るものである。
【００７４】
化学式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の好ましい組成物は、３Ｓ，４Ｒ−ｐ−ベンゾキノン−３−ヒドロキシ−２−［ｐ−メンタン−１−エン−３−イル］−５−ペンティル（３Ｓ，４Ｒ−ｐ−ｂｅｎｚｏｑｕｉｎｏｎｅ−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−［ｐ−ｍｅｎｔｈａ−１−ｅｎ−３−ｙｌ］−５−ｐｅｎｔｙｌ）、そして３Ｓ，４Ｒ−ｐ−ベンゾキノン−３−ヒドロキシ−２−ｔｐ−メンタン−３−イル］−５−ペンティル（３Ｓ，４Ｒ−ｐ−ｂｅｎｚｏｑｕｉｎｏｎｅ−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｔｐ−ｍｅｎｔｈａｎ−３−ｙｌ］−５−ｐｅｎｔｙｌ）であり、その化学式は、
【化２１】
2007517861.tif 000022
【化２２】
2007517861.tif 000023
であり、それぞれＨＵ−３９５、ＨＵ−３９６と称される。
【００７５】
化学式（Ｖ）の好ましい組成物は、１−Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−１，４（６Ｈ）−ジオン−６｝６５９−トリメチル−３−ペンティル（１−Ｈ−ｄｉｂｅｎｚｏ［ｂ，ｄ］ｐｙｒａｎ−１，４（６Ｈ）−ｄｉｏｎｅ−６｝６５９−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｅｎｔｙｌ）であり、その化学式は、
【化２３】
2007517861.tif 000024
であり、ＨＵ−３４５と称される。
【００７６】
カンナビノイドキノンの抗癌活性のメカニズムはまだ不明瞭である。しかしながら、キノンは細胞傷害に働くかもしれないということから多くのメカニズムが示唆された［Ｏｌｌｉｎｇｅｒ、Ｋ．  ａｎｄ  ＫａｇｅｄａＬ，  Ｋ．、（２００２年）、Ｓｕｂｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．、３６巻、１５１−１７０ページ］。これらは、トポイソメラーゼ、タンパク質損傷の抑制および脂質過酸化反応のレドックス・サイクリング、ＤＮＡ損傷を含む。同様のメカニズムはアドリアマイシンとダウノルビシンの抗腫瘍効果を解決することで示された。それは３０年以上充実性腫瘍の治療のための臨床の使用中であった［Ｇｅｗｉｒｔｚ、Ｄ．Ａ．（１９９９年）、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５７巻、７２７−７４１］。本研究は、カンナビノイドキノンが抗癌剤として高い開発の可能性を有することを明白に示すもので、それは、リンパ腫細胞だけでなく充実性腫瘍に対しても有効であり、望まれない結果はないかもしれない。
【００７７】
要するに、本発明は、薬剤の組成中の活性物質として、カンナビノイドキノン、特にＨＵ−３３１、ＨＵ−３３６、ＨＵ−３４５、ＨＵ−３９５およびＨＵ−３９６の医学の使用に関する。したがって、本発明の組成物は、抗腫瘍剤として、あるいは抗癌剤として、それらの治療に使用され得る。さらに、本発明は３つの新規なカンナビノイドキノン、ＨＵ−３４５、ＨＵ−３９５およびＨＵ−３９６について記述しており、それについても特許を請求している。
【００７８】
本発明は請求の範囲によって定義され、明細の開示内容が含まれているように、それらの内容が読まれるべきである。
【００７９】
この明細書に開示し、また記述した、特定の例、工程、およびここに示した材料に本発明が制限されていないことは理解されるであろう。工程と材料は多少変わり得る。また本明細書に使用する用語は、特別の具体例について記述する目的で使用され、本発明の範囲が、添付した請求の範囲および均等範囲によってのみ制限されことは意図していないことが理解されるであろう。
【００８０】
本明細書および添付した請求の範囲中で使用されるように、単数形で示されるものには「１つの」（“ａ”、“ａｎ”及び“ｔｈｅ”）が使用され、内容が明白に他の方法で書かれていなければ、複数形で示されるべきものを含む。
【００８１】
本明細書、および請求の範囲を通して、もし文脈が他の方法を示していなければ、本願全体にわたって、「含む」という単語と、その変化形の用語は、一定の数あるいはステップ、あるいは他の一定の数かステップ群を意味するが、いかなる他の整数やステップ、あるいは整数あるいはステップ群を意味し得るものと了解されたい。
【００８２】
以下に説明する実例は、本発明の形態を実施するのに本願発明者によって採用された技術を代表的に示すものである。これらの技術は、本発明の実施のための好ましい具体例に典型的なものである一方で、本開示に照らして、請求の範囲から外れずに、当業者が認識するであろう多数の修正をなすことができることが理解できよう。
【実施例】
【００８３】
＜実験手続き＞
１．化学合成
化学的試薬はすべてシグマ・オールドリッチから購入した。有機溶媒はバイオ研究所から購入した。カンナビノイドは以前に記述したような大麻から抽出した［Ｇａｏｎｉ、Ｙ．及びＭｅｃｈｏｕｌａｍ，  Ｒ．、（１９７１年）、Ｊ．  Ａｍｅｒ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、９３巻、２１７−２２４ページ］。
【００８４】
１．１．  ３Ｓ，４Ｒ−ｐ−ベンゾキノン−３−ヒドロキシ−２−ｐ−メンタン−（１，８）−ジエン−３−ｖｌ−５−ペンチル（３Ｓ，４Ｒ−ｐ−Ｂｅｎｚｏｑｕｉｎｏｎｅ−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｐ−ｍｅｎｔｈａ−（１，８）−ｄｉｅｎ−３−ｖｌ−５−ｐｅｎｔｙｌ：以下ではＨＵ−３３１と言う）へのＫＯＨ水溶液を伴うカンナビジオール（ＣＢＤ）の酸化
ＣＢＤ（１ｇ、３．１８ミリモル））を、９０ｍｌの石油エーテル（４０〜６０°ｂｐ）に溶かし、またエタノール（１０ｍｌ、８．７７ミリモル）中に５％のＫＯＨ水溶液を含むものを加えた。反応混合物は３時間にわたって開いたビーカー中の０°Ｃにおいて撹拌し、その後に２５ｍｌの５％のＨＣｌを注いだ。有機質層は重炭酸ナトリウムと水で洗い、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。減縮した圧力下の溶剤の除去はガラス質の油（１．０８ｇ）を産み出す。ＨＵ−３３１は、石油エーテル：エーテル（比９５：５）のカラム・クロマトグラフィ上で溶出させた。ヘプタンからの結晶後に、２１１ｍｇの大きな褐色の水晶（０．６４ミリモル、２０．２％収率）が得られた。
融点：５０−５１℃
ＭＳ（多量分光分析）：３２８、３１３、３１１、２３７、２０４
１ＨＮＭＲ：  ２Ｈ（５．０８ｐｐｍ），３Ｈ（３．６０ｐｐｍ），４Ｈ（２．７５ｐｐｍ），５Ｈ（１．９５ｐｐｍ，２．０７ｐｐｍ），６Ｈ（１．６７ｐｐｍ，１．７１ｐｐｍ），７Ｈ（１．６７ｐｐｍ），９Ｈ（４．５０１ｐｐｍ，４．４４２ｐｐｍ），１０Ｈ（１．５４６ｐｐｍ），４’Ｈ（６．４１５ｐｐｍ），１”Ｈ（２．３０６ｐｐｍ），２”Ｈ（１．４２５ｐｐｍ），３”Ｈ（１．２６３ｐｐｍ），４”Ｈ（１．２６３ｐｐｍ），５”Ｈ（０／８４９ｐｐｍ），ＯＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ，１０．３９６ｐｐｍ）
［α］Ｄ：−１１０°（エタノール，０．１％ｗ／ｖ）
【００８５】
１．２．  Δ８ＴＨＣの６ａＲ，１０ａＲ−１−Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−１，４−（６Ｈ）−ジオン−６ａβ，７，１０，１０ａα−テトラヒドロ−６，６，９−トリメチル−３−ペンチル（６ａＲ，１０ａＲ−１−Ｈ−Ｄｉｂｅｎｚｏ［ｂ，ｄ］ｐｙｒａｎ−１，４−（６Ｈ）−ｄｉｏｎｅ−６ａβ，７，１０，１０ａα−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−６，６，９−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｅｎｔｙｌ、以下ＨＵ−３３６と言う）へのＣｕＣｌ存在下での酸化
０．９ｍｌのアセトニトリル（ＡＣＮ）中にΔ８−ＴＨＣ（１０４ｍｇ、０．３３ミリモル）を含む溶液に、ＣｕＣｌ（５．５ｍｇ、０．０５６ミリモル）を加えた。５０ｍｌのエーテルを加えた後、空気の薄い流れを１．５時間にわたって混合物に通して泡立たせた。反応混合物をＨ２Ｏで洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。得られた黄色っぽい色の油は、石油エーテル：エーテル（９５：５）溶液を使用して、カラム・クロマトグラフィによって浄化した。ＨＵ−３３６（３３ｍｇ、０．１ミリモル、３０．５％の収率）は黄色の油として得られ、非常に薄い黄色の針を得るためにヘプタンから晶出させた。
融点：５３〜５４°Ｃ
ＭＳ：３２８，３１３，２８５，２７２，２２９，２０４．
１ＨＮＭＲ：２Ｈ（６．３ｐｐｍ）、６ａＨ（１．６１ｐｐｍ）、７Ｈ（１．７６ｐｐｍ、２．０６ｐｐｍ）、８Ｈ（５．３３ｐｐｍ）、１０Ｈ（２．９２ｐｐｍ、１．６７ｐｐｍ）、１０ａＨ（２．４４ｐｐｍ）、１１Ｈ（１．６２ｐｐｍ）、１２Ｈ（１．４２ｐｐｍ）、１３Ｈ（１．０８ｐｐｍ）、１’Ｈ（２．３１ｐｐｍ）、２’Ｈ（１．４３８ｐｐｍ）、３’Ｈ（１．２７ｐｐｍ）（４’Ｈ）（１．２７ｐｐｍ）、５’Ｈ（０．８４ｐｐｍ）
［α］Ｄ：−２３１°（エタノール，０．２２％ｗ／ｖ）
【００８６】
１．３．  Δ８ＴＨＣのＨＵ−３３６への２−［（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（ＢＴＩＢ：ｂｉｓ−［（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｏｘｙ）ｉｏｄｏ］ｂｅｎｚｅｎｅ）存在下での酸化
ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（６：１、０．７ｍｌ）中のΔ８ＴＨＣ（５０．１ｍｇ、０．１６ミリモル）溶液に、０．７ｍｌのＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（６：１）の中のＢＴＩＢ（２１５ｍｇ、０．５ミリモル）の溶液を、滴下して加えた。反応混合物は室温で１５分にわたり撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和し、ジエチルエーテルで抽出した。有機質層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。カラム・クロマトグラフィによる浄化と晶出後、ＨＵ−３３６（１６．７５ｍｇ、０．０５１ミリモル、３１．９％の収率）が得られた。
【００８７】
１．４．  ＣＢＮの１−Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−１．４（６Ｈ）−ジオン−６，６，９−トリメチル−３−ペンチル（１−Ｈ−Ｄｉｂｅｎｚｏ［ｂ，ｄ］ｐｙｒａｎ−１．４（６Ｈ）−ｄｉｏｎｅ−６，６，９−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｅｎｔｙｌ：以下、ＨＵ−３４５と言う）の酸化
０．９ｍｌのＡＣＮ中のＣＢＮ（９５ｍｇ、０．３１ミリモル）溶液に、ＣｕＣｌ（１０．８ｍｇ、０．１１ミリモル）を加えた。５０ｍｌのエーテルを加えた後、空気の薄い流れを６時間にわたって混合物に通して泡立たせた。反応混合物をＨ２Ｏで洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮させた。得られた赤い色の油は、石油エーテル：エーテル（９３：７）溶液を使用して、カラム・クロマトグラフィによって浄化した。ＨＵ−３４５（１５ｍｇ、０．０４６ミリモル、１５％の収率）は赤い油として得られ、大きな赤い結晶を得るためにヘプタンから晶出させた。
融点：８１〜８２℃
ＭＳ：３２４，３０９，２８１，２２５，１２８
１Ｈ  ＮＭＲ：２Ｈ（６．４８ｐｐｍ）、７Ｈ（７．０８ｐｐｍ）、８Ｈ（７．１７ｐｐｍ）、１０Ｈ（８．１９ｐｐｍ）、１１Ｈ（２．１８ｐｐｍ）、１２Ｈ（１．７ｐｐｍ）、１３Ｈ（１．７ｐｐｍ）、１’Ｈ（２．４４ｐｐｍ）、２’Ｈ（１．６４ｐｐｍ）、３’Ｈ（１．３５ｐｐｍ）、４’Ｈ（１．３５ｐｐｍ）、５’Ｈ（０．９１ｐｐｍ）
【００８８】
１．５．  ＢＴＩＢを有するＨＵ−３４５へのＣＢＮの酸化
ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（６：１、０．７ｍｌ）中のＣＢＮ（５０ｍｇ、０．１６ミリモル）の溶液に、０．７ｍｌのＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（６：１）中のＢＴＩＢ（２１５ｍｇ、０．５ミリモル）の溶液を、滴下して加えた。反応混合物は室温で１５分にわたり撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和し、ジエチルエーテルで抽出し、有機質層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。カラム・クロマトグラフィによる浄化と晶出後、ＨＵ−３４５（２９．１ｍｇ、０．０９ミリモル、５６．１％の収率）が得らた。
融点：８１〜８２℃
ＭＳ：３２４，３０９，２８１，２２５，１２８
１Ｈ  ＮＭＲ：２Ｈ（６．４８ｐｐｍ）、７Ｈ（７．０８ｐｐｍ）、８Ｈ（７．１７ｐｐｍ）、１０Ｈ（８．１９ｐｐｍ）、１１Ｈ（２．１８ｐｐｍ）、１２Ｈ（１．７ｐｐｍ）、１３Ｈ（１．７ｐｐｍ）、１’Ｈ（２．４４ｐｐｍ）、２’Ｈ（１．５４ｐｐｍ）、３’Ｈ（１．３５ｐｐｍ）、４’Ｈ（１．３５ｐｐｍ）、５’Ｈ（０．９１ｐｐｍ）
【００８９】
１．６．  ＨＵ−３３６のジアセタートへの還元性アセチル化
ＨＵ−３３６（１６．９ｍｇ、０．０５２ミリモル）を、Ａｃ２Ｏ（無水酢酸）（０．７ｍｌ）およびＡｃＯＨ（酢酸）（０．７ｍｌ）の溶液に溶解させた。Ｚｎ（０．０５４ｇ、０．８３ミリモル）を加え、また混合は３０分間還流状態下で沸騰させて行った。残留物をろ過し、ピリジン（２．２ｍｌ）を硝酸塩に加え、そして溶液は、室温かつＮ２雰囲気の下で夜通し放置した。その後、溶液を氷で冷やした５％のＨＣｌへ注ぎ、有機質層をＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた油（２０ｍｇ）は、カラム・クロマトグラフィによって浄化した。ジアセタート（１０ｍｇ、０．０２４ミリモル、４６．５％の収率）は石油エーテル：エーテル（９０：１０）で溶出させた。
ＭＳ：４１４、３７２、３３０、２８７、２６２、２４７、２０９
１Ｈ  ＮＭＲ：２Ｈ（６．４４ｐｐｍ）、６ａＨ（１．７５ｐｐｍ）、７Ｈ（１．７７ｐｐｍ、２．１ｐｐｍ）、８Ｈ（５．３３ｐｐｍ）、１０Ｈ（１．３６ｐｐｍ、２．７ｐｐｍ）、１０ａＨ（２．６５ｐｐｍ）、１１Ｈ（１．６８ｐｐｍ）、１２Ｈ（１．３６ｐｐｍ）、１３Ｈ（１．０８ｐｐｍ）（アセテートＨ（２．２７ｐｐｍ、２．２９ｐｐｍ））
【００９０】
１．７．  ＢＴＩＢを伴う８，９ジヒドロカンナビジオールの３Ｓ，４Ｒ−ｐ−ベンゾキノン−３−ヒドロキシ−２−［ｐ−メンタ−１−エン−３−ｙｌ］（３Ｓ，４Ｒ−ｐ−Ｂｅｎｚｏｑｕｉｎｏｎｅ−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−［ｐ−ｍｅｎｔｈａ−１−ｅｎ−３−ｙｌ］：以下、ＨＵ−３９５と言う）への酸化
アセトニトリル／Ｈ２０（６：１、０．７ｍｌ）中の８，９ジヒドロカンナビジオール（既述のような植物性カンナビジオールから準備した［Ｇａｏｎｉ、Ｙ．およびＭｅｃｈｏｕｌａｍ，  Ｒ．（１９６９年）、Ｉｓｒａｅｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、６巻；６７９−６９０ページ］：５０．１ｍｇ、０．１６ミリモル）。そして０．７ｍｌのアセトニトリル／Ｈ２Ｏ（６：１）中のＢＴＩＢ（２１５ｍｇ、０．５ミリモル）の溶液を滴下して加えた。反応混合物はＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和し、１５分間室温で撹拌し、ジエチルエーテルで抽出した。有機質層はＨ２Ｏで洗い、乾燥させ、濃縮した（ＭｇＳＯ４）。カラム・クロマトグラフィによる浄化後に、８，９ジヒドロカンナビジオール−ヒドロキシキノン（８，９−ｄｉｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｄｉｏｌ−ｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎｏｎｅ：ＨＵ−３９５）を１２．３ｍｇ得た。
ＭＳ：３３０，３１５，２８７，２７３，２４７，２３１
１ＨＮＭＲ：２Ｈ（５．２１ｐｐｍ），３Ｈ（３．８２ｐｐｍ），４Ｈ（２．２１ｐｐｍ），５Ｈ（１．９５ｐｐｍ，２．１Ｑｐｐｍ），６Ｈ（１．６９ｐｐｍ，１．８２ｐｐｍ），７Ｈ（１．６９ｐｐｍ），４’Ｈ（６．２５ｐｐｍ），１”Ｈ（２．３１ｐｐｍ），２”Ｈ（１．４３ｐｐｍ），３”Ｈ（１．２７ｐｐｍ），４”Ｈ（１．２７ｐｐｍ）、５”Ｈ（０．９２ｐｐｍ）
【００９１】
１．８．  ２−［（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（ｂｉｓ−［（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｏｘｖ）ｉｏｄｏ］ｂｅｎｚｅｎｅ：ＢＴＩＢ）による３Ｓ，４Ｒ−ｐ−ベンゾキノン−３−ヒドロキシ−２−［ｐ−メタン−３−イル］−５−ペンチル（３Ｓ，４Ｒ−ｐ−ｂｅｎｚｏｑｕｉｎｏｎｅ−３−ｈｙｄｏｒｘｙ−２−［ｐ−ｍｅｔｈａｎｅ−３−ｙｌ］−５−ｐｅｎｔｙｌ：以下ではＨＵ−３９６と言う）への１、２、８、９テタルハイドロカンナビジオール（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｏｌ）の酸化
アセトニトリル／Ｈ２０（６：１、０．７ｍｌ）中の１，２，８，９テタルハイドロカンナビジオール（植物性カンナビジオールから調合した：５０．０ｍｇ、０．１５ミリモル）に０．７ｍｌのアセトニトリル／Ｈ２Ｏ（６：１）中のＢＴＩＢ（２１５ｍｇ、０．５ミリモル）の溶液を滴下して加えた。反応混合物はＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和し、１５分間室温で撹拌し、ジエチルエーテルで抽出した。有機質層はＨ２Ｏで洗い、乾燥させ、濃縮した（ＭｇＳＯ４）。カラム・クロマトグラフィによる浄化後に、１，２，８，９テタルハイドロカンナビジオール−ヒドロキシキノン（１，２，８，９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｄｉｏｌ−ｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎｏｎｅ：ＨＵ−３９６）が１２．３ｍｇ得られた。
ＭＳ：３３２，３１７，２８９，２７６，２６２，２３３，１９３
１Ｈ  ＮＭＲ：３Ｈ（３．８２ｐｐｍ），４Ｈ（２．２１ｐｐｍ），５Ｈ（１．９５ｐｐｍ，２．１０ｐｐｍ），６Ｈ（１．６９ｐｐｍ，１．８２ｐｐｍ），７Ｈ（１．６９ｐｐｍ），４’Ｈ（６．２５ｐｐｍ），１”Ｈ（２．３１ｐｐｍ），２”Ｈ（１．４３ｐｐｍ），３”Ｈ（１．２７ｐｐｍ），４”Ｈ（１．２７ｐｐｍ），５”Ｈ（０．９２ｐｐｍ）
【００９２】
２．生物学的評価
ＲａｊｉとＪｕｒｋａｔの細胞は、５％のＣＯ２を含む湿気中において、ＲＰＭＩ  １６４０溶媒中で懸濁し、２０％の加熱不活性化したウシ胎仔血清（Ｈ−Ｉ  ＦＣＳ）、２ｍＭのＬ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、および０．０１ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシンを３７℃で補った。他の細胞系は、５％のＣＯ２を含む湿気中において、ＲＰＭＩ  １６４０溶媒中で懸濁し、１０％のＨ−Ｉ  ＦＣＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬのペニシリンおよび０．０１ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシンを３７℃で補った。
【００９３】
２．１．細胞増殖テスト
癌細胞の懸濁体の部分標本（２００μＬ）は０．０２ｘ１０６細胞／ウエルの密度で、９６−ウェルの組織培養プレートのウェルへ分注した。様々な含有濃度のカンナビノイドキノンをウェルへ導入した。そして、それらの効果は、３−（４，５−ジメチルチアゾル−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）を分析に使用して培養の開始から３日後までテストした。この分析の原理は、分析後に様々な合成物へ暴露して残存する細胞はＭＴＴを減らして濃色のホルマザンにでき、死んだ細胞はそうすることができない、ということである。この分析は既述のように行なわれた［Ｃａｒｍｉｃｈａｅｌ、Ｊ等、（１９８７年）、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、４７巻、９３６−９４２ページ；Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎ，  Ｌ．Ｖ．等（１９９０年）、ＪＮａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｉｓｔ．、８２巻、１１１３−１１１８ページ；Ｒｕｂｎｏｖ，  Ｓ．等（２００１年）Ｊ  Ｎａｔ  Ｐｒｏｄ．、６４巻、９９３−９９６ページ参照］。細胞毒性物質のすべての濃度をテストした各ＭＴＴ分析は、５マイクロプレートウェル中に５つ反復試験片を入れて行った。すべての細胞系を備えた分析は、２〜３つの実験の中で繰り返し実行した。様々な合成物の抑制効果は、媒介物（エタノール０．５％）を加えた未処置のウェル中で得られた値と比較した抑制割合として計算した。
【００９４】
２．２．生体内での実験
腫瘍はヌードマウスへ移植したが、０．２ｘ１０６ＨＴ−２９細胞のＦＣＳのないＲＰＭＩ  １６４０溶媒中で、脇腹への皮下注射により行った。動物は、様々なグループに任意に割り当てられ、腹腔内（ｉ．ｐ．）へ注入した。注入は腹腔内へあるいは皮下へ行った。注入は、細胞注入後の２日あるいは１４日後に、媒介物（１：１：１８ｖ／ｖエタノール：Ｅｍｕｌｐｈｏｒ（商標）：ＰＢＳ）あるいは５ｍｇ／ｋｇのＨＵ−３３１とした。腫瘍は外径をカリパスで測定した。また面積は長さに腫物の幅を掛けることにより計算さした。
【００９５】
３．ＮＭＲ分光学
ＮＭＲデータは、標準パルスシーケンスを使用し、ＶＮＭＲソフトウェアで処理して、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ（商標）５００ＭＨｚ及び６００ＭＨｚ分光計に集めた。
＜例１＞
化学
本願発明者は、アルコール溶液中のカンナビジオール（ＣＢＤ）（Ｉ）の、２４時間にわたり５％の水酸化カリウムが存在する状態でのアルコール溶液中での空気による酸化が、約５−１０％の収率でのヒドロキシキノン２の生成に結びつくことを報告した［Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ、Ｒ．等（１９６８年）、前出］。さて、本願発明者は反応状態に小さな変化を見いだした。それは、温度を０°Ｃへ低下させると２０％まで収率が上がり、そして、３時間まで反応時間を減らした。反応時間が３時間になるとは、３時間後には出発原料が存在しなくなることである（図１）。ヒドロキシキノンはヘプタンから晶出させた。本願発明者は、キノン２が酸性条件下ではパラキノン４に環化されると以前に報告した［Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ，  Ｒ．等（１９６８）、前出］。しかしながら、４がオルトキノンであることを示唆した異なる報告［Ｈｏｄｊａｔ−Ｋａｓｈａｎｉ等（１９８６年）、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、２４巻、１９７３−１９７６ページ］がある。それは核オーバーハウザー効果（ＮＯＥ）ＮＭＲデータを使用した構造配置に基づく（以下を参照）。確かに、３がオルトキノンならば、２もまたオルトキノンであろうう。それにもかかわらず、本願発明者はＸ線結晶学的技法により、２の構造はもともと提案されていたのものであることを確認した（データは不図示）。キノン２はコードネームＨＵ−３３１（ＨＵはヘブライ大学を意味する）である。
【００９６】
メタ・クロロ過安息香酸を伴うΔ８テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）（ＩＩＩ）の酸化も、低い収率で所望のキノンを得られることが、同様にもともと報告されていた［Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ、Ｒ．等（１９６８年）、前出］。収率を改善するために、本願発明者は酸化剤ＢＴＩＢで３を酸化させた。これは、前出のオリジナルな反応が行なわれた時には利用可能ではなかった。
【００９７】
ＢＴＩＢは、キニーネへのフェノールの酸化に最初に使用された［Ｔａｍｕｒａ，  Ｙ．等（１９８９年）、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１２６−１２７ページ］、そしてその後、キニーネへのフェノールの酸化用に広く用いられる試薬になった［Ａｋａｉ，  Ｓ．、Ｋｉｔａ，  Ｙ．（１９９８年）、Ｏｒｇ  Ｐｒｅｐ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  Ｉｎｌ、３０巻、６０３−６２９ページ；Ｂａｒｒｅｔ，  Ｒ．、Ｄａｕｄｏｎ，  Ｍ、（１９９０年）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、３１巻、４８７１−４８７２ページ；Ｋａｔｏ，  Ｎ．等（１９９７年）、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、６２５−６２７ページ；Ｂａｒｒｅｔ，  Ｒ．、Ｄａｕｄｏｎ，  Ｍ、（１９９０年）、Ｓｙｎｔｈ  ｃｏｍｍｕｎ、２０巻、２９０７−２９１２ページ参照］。Δ８−ＴＨＣ（ＩＩＩ）のＢＴＩＢ酸化は所望のキノン４を３０−３５％の収率とすることに結びついた（図１）。この合成物はＨＵ−３３６というコード名とされた。
【００９８】
３の酸化の面白い特徴は、アセトニトリル中で塩化銅を使用すること（一般にはｏ−キノン［Ｃａｐｄｅｖｉｅｌｌｅ、Ｐ．及びＭａｕｍｙ，  Ｍ．（１９８２年）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２３巻、１５７７−１５８０ページ］の生成に結びつく）により、ＢＴＩＢが存在することで同じパラ−キノン４がほぼ同じ収率で得られることである。
【００９９】
上述のように、本願発明者はもともとは４のためにパラ−キノン構造を提案した［Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ、Ｒ．等（１９６８年）、前出］。一方、Ｈｏｄｊａｔ−Ｋａｓｈａｎｉ等はオルトキノンの構造を提案した［Ｈｏｄｊａｔ−Ｋａｓｈａｎｉ，  Ｈ．等（１９８６年）、前出］。正確な構造を確立するために、詳細なＮＭＲ分析を行ない（下記参照）、もともと示唆されていたように、合成物４が確かにパラ−キノンであることを確認した。
【０１００】
カンナビノール（ＣＢＮ）（６）のキノンは、Δ８−ＴＨＣ（ＩＶ）のキノンのように、６０％までの収率で、ＢＴＩＢとともに酸化によって合成した。構造はＸ線結晶学的に決定した（データは不図示）。合成物はＨＵ−３４５というコード名とされた。
【０１０１】
＜例２＞
ＨＵ−３３６（ＩＶ）のＮＭＲ分析
１．プロトンスペクトルの割り当て
原子ラベル体系及びプロトンに加えたＨＵ−３３６（ＩＶ）および炭素化学シフトの構造を、図２に示す。５’メチル基は、その結合（３Ｈ）、化学シフト（０．８４ｐｐｍ）および多様性（三連鎖）に基づいて割り当てた。メチレン基を含むグループ１’−４’は、ＣＯＳＹ、ＧＨＳＱＣ、ＴＯＣＳＹのスペクトルの分析から割り当てた。Ｈ２は、１’および２’まで強いＮＯＥＳＹクロス・ピーク、その化学シフト（６．３０ｐｐｍ）及びその多様性（１’までロング・レンジ・カップリングを示す１．３６Ｈｚの結合定数を備えた三連鎖）に基づいて割り当てた。Ｈ２共鳴の割り当ては２つのカルボニル化合物が互いにオルトかパラかどうかを判断することでは可能ではない（下記参照）。５．３３ｐｐｍの広いピークはその化学シフトに基づいてＨ８に割り当てた。スピン系（Ｈ７、Ｈ６ａ、Ｈ１０ａおよびＨ１０）の残りの共鳴点は、ＣＯＳＹ、ＧＨＳＱＣ、ＴＯＣＳＹのスペクトルの分析から割り当てた［再考のために、Ｒｅｙｎｏｌｄｓ，  Ｗ．  Ｆ．およびＥｎｒｉｑｕｅｚ，  Ｒ．  Ｇ．、（２００２年）、Ｊ．  Ｎａｔ．  Ｐｒｏｄ．、６５巻、２２１−２４４ページ参照］。メチル基１１は、ＣＯＳＹクロス・ピークに基づいてＨ８に、またＮＯＥＳＹクロス・ピークに基づいてＨ８とＨ１０に割り当てた。メチル基１２および１３（１．０８および１．４２ｐｐｍで共鳴）を識別する試みは実施しなかった。
【０１０２】
２．炭素スペクトルの割り当て
プロトン化炭素は、直截にＨＳＱＧスペクトルの分析によって割り当てた。Ｈ１０（２．９２および１．６７ｐｐｍ）の２つの非等価なプロトンの割り当ては、同じ炭素共鳴（３５．８０ｐｐｍ）へのそれらのクロス・ピークによって確認した。同様に、Ｈ７（２．０６および１．７６ｐｐｍ）の２つの非等価なプロトンは、同じ炭素共鳴（２７．３５ｐｐｍ）へのクロス・ピークによって確認した。Ｃ３は、ＨＭＢＣスペクトルの中でクロス・ピークに基づいてＨ７、Ｈ１’そしてＨ２’に割り当てた。Ｃ５は、その低電界化学シフト（１５２．６３ｐｐｍ）とＨ１Ｏａ（２．４４ｐｐｍ）に対するＨＭＢＣクロス・ピークに基づいて１．４２ｐｐｍでメチル基に割り当てた。Ｃ９、Ｃ６およびＣ５ａはＨＭＢＣスペクトルの分析に基づいて割り当てた。２つのカルボニル化合物は１８２．６２および１８７．６３ｐｐｍに共鳴点を持っている。
【０１０３】
３．正確な構造の決定
前述の文献における矛盾する報告［Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ，  Ｒ．等（１９６８年）、前出；Ｈｏｄｊａｔ−Ｋａｓｈａｎｉ，  Ｈ．等（１９８６年）、前出］にかんがみ、ＨＵ−３３６の正確な構造を決定するために、詳細なＮＭＲ研究を行なった。その終了ごろ、２方面からのアプローチを採用した：
ａ）ＨＵ−３３６に関する詳細な高電界ＮＭＲ研究を行ない、２つのカルボニル基の正確なポジショニングを分類し、そして、
ｂ）ＨＵ−３３６の２つのカルボニル基を化学的に還元し、次に、対応するアセテート（図４参照）を形成し、２つの追加的なメチル基を提供する
というものである。後者は、その後にＮＯＥ研究によって構造を決定することを支援するであろう。
【０１０４】
ロングレンジでのＣ−Ｈ相関性（２−４の契約）を実証するＨＭＢＣ実験の結果は、６．３０ｐｐｍのプロトンがＣ１’、Ｃ５ａ、および１８２．６２のカルボニル化合物との強い相関性を持ち、Ｃ３とＣ５とより弱い相関性持つことを示した。強度およびＨＭＢＣクロスピークについての観測値さえが、単に２つの相互作用能する核を分離する結合の数の関数であるだけでなく、他の構造の要因（ねじれの角度および結合次数）に依存するので、該データは、本願発明者が構造を明白に決定することはできなかった。したがって、さらなる実験を炭素−炭素結合を決定するために行なった。１，１−適合パルスシーケンス［Ｋｏｃｋ，  Ｍ．等（１９９６年）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、３７巻、３６３−３６６ページ；Ｒｅｉｆ，  Ｂ．等（１９９６年）、ＪＭＲ  Ａ、１１８巻、２８２−２８５ページ］は、間接領域のＣ１３の単一量子コヒーレンスを検出した。結果として生じるスペクトルは、２結合１３Ｃ−１Ｈ相関性だけが得られる以外はＨ  ＭＢＣのそれに似ている。図３中に示した６．３０ｐｐｍの共鳴のクロスピークは、１３３．４２ｐｐｍのプロトン化炭素がＣ３（１４６．５８ｐｐｍ）、および１８７．６３ｐｐｍ．のカルボニル化合物に隣接していることを明白に実証している。この結果はパラ配置と単に一致しており、プロトン化炭素Ｃ２は、ｓｐ２炭素とカルボニル化合物炭素の間にある。さらにこの実験は、Ｃ１としての１８７．６３ｐｐｍでの１３Ｃ共鳴の割り当てを確認した。構造が確かにオルトだった場合、プロトン化炭素（Ｃ４）は、Ｃ３（１４６．５８ｐｐｍ）およびＣ５（１５２．６３ｐｐｍ）に対して相関性を持つであろう。また、カルボニル化合物炭素との相関性はないであろう。適切な実験の結果は、カルボニル基のポジショニングが確かにパラであることを疑問無く証明する。したがって、適切なスペクトルは本願発明者の先の１Ｈおよび１３Ｃ割り当てをすべて確認した。
【０１０５】
ＨＵ−３３６（ＩＶ）がパラキノンであることを最終的に確実にするために、亜鉛と無水酢酸を伴った還元的アセチル化を行った。さらなる確認は、図４中に示したアセチル化されたアナログ７のＮＯＥＳＹスペクトルの分析から行える。２つのアセチル・メチル基は２．２７および２．２９ｐｐｍで共鳴する。２．２７ｐｐｍのメチル基はＣ１０（１．６７ｐｐｍ）に対してＮＯＥＳＹクロス・ピークを持ち、Ｈ２（６．３０ｐｐｍ）に対して強いクロスピークを持ち、したがって、ＣＨ３（１）として割り当てた。２．２９ｐｐｍのメチル基は１．０８でメチル基に対してＮＯＥＳＹクロス・ピークを持ち、それはＣＨ３（４）グループであることを示唆する。オルトジオメトリでの構造のエネルギー最小化は、位置１および２のアセチルプロトンの位置１２および１３のメチルプロトンに対する最短距離が４．０８オングストロームであることを明らかにした。これはＮＯＥＳＹスペクトルの中で弱いクロス・ピークを示し、一方、パラポジション中では、より強いＮＯＥクロス・ピークに帰着することを予期して、距離は２．５〜３．２オングストロームである。
【０１０６】
Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ（商標）６００ＭＨｚの分光計上で測定された本データは、１２メチル基および２’メチレン基を含むグループ用のプロトン共鳴がオーバーラップすることを示唆している。恐らく、化学シフト（それぞれ１．４２０および１．４３８ｐｐｍ）の隣接は３００ＭＨｚの分光計（５．４Ｈｚの差）では適切に分光できず、Ｈ４とメチル基１２の間のＮＯＥのためのＨ７とＨ２’の間のＮＯＥの観測ミスの原因になったかもしれない［Ｈｏｄｊａｔ−Ｋａｓｈａｎｉ，  Ｈ．等（１９８６年）、前出］。
【０１０７】
＜例３＞
カンナビノイドキノンの生物学的活動
１．生体外の活動
カンナビノイドキノンが生体外の癌成長を抑制する能力は、以下のヒト癌細胞系で確認した。それらは、Ｒａｊｉ（バーキットリンパ腫）、Ｊｕｒｋａｔ（人間のＴ細胞リンパ腫）、ＳＮＢ−１９（膠芽腫）、ＭＣＦ−７（乳癌）、ＤＵ−１４５（前立腺癌）、ＮＣ１Ｈ−２２６（肺癌）およびＨＴ−２９（結腸癌）である（図５Ａ〜５Ｅ参照）。
【０１０８】
ＨＵ−３３１（２）は、テストされた７つのヒト癌細胞系すべての生体外の成長について抑制作用を示した（図５Ｂ）。ＨＵ−３３１による最も著しい抑制が、ＲａｊｉおよびＪｕｒｋａｔリンパ腫細胞についてのテストで見つかった。両方のリンパ腫の成長の約５０％の抑制が、０．２μｇ／ｍｌもの低いＨＵ−３３１の濃度で得らた。１．５６μｇ／ｍｌの濃度では、８０％以上リンパ腫の成長を抑制した。最も敏感な上皮癌細胞はＨＴ−２９（結腸癌）およびＭＣＦ−７（乳房状の癌）であった。３．１２５μｇ／ｍｌの濃度では、ＨＵ−３３１は、これらの癌細胞系の成長を約５０％抑制した。
【０１０９】
ＨＵ−３４５（６）は、Ｒａｊｉ細胞の成長を、テストされた他の細胞系より有効に抑制した（図５Ｃ）。１２．５〜２５．０のμｇ／ｍｌの濃度では、ＨＵ−３４５（６）は、Ｊｕｒｋａｔ細胞及びテストした他のすべての細胞系の成長抑制に必要であった。
【０１１０】
ＨＵ−３３６（４）は、ヒト癌細胞系の成長を生体外で抑制するには最も能力が弱かったが（図５Ａ）、１２．５μｇ／ｍｌの濃度では、すべての細胞タイプに同様の抑制作用を及ぼした。
【０１１１】
ＨＵ−３９５はＨＵ−３３１と少なくとも同じ程度まであるいは少し有効にＪｕｒｋａｔ細胞増殖を抑制できた（図５Ｄ）。０．２μｇ／ｍｌの濃度では、ＨＵ−３９５は、顕著に癌細胞の５０％以上を殺す。
【０１１２】
ＨＵ−３９６は、Ｊｕｒｋａｔ細胞増殖をＨＵ−３９５およびＨＵ−３３１ほど有効に抑制することができなかった。０．７８μｇ／ｍｌの濃度では、ＨＵ−３９６は癌細胞の約６０％を殺すが、０．３９μｇ／ｍｌの濃度では殺せる細胞は約４０％であった。
【０１１３】
面白いことに、ＨＴ−２９およびＭＣＦ−７細胞系はＨＵ−３３１（２）による抑制に最も弱かった。またＳＮＢ−１９およびＤＵ−１４５細胞系は、ＨＵ−３３６（４）およびＨＵ−３４５（６）による抑制に最も弱かった。これがこれらの合成物の医薬としての影響力についての最初の報告であることに注目することが重要である。
【０１１４】
２．生体内の活動
一連の実験を、人間の腫瘍細胞の成長を生体内で抑制するＨＵ−３３１の能力を決定するために実行した。ヌードマウスに、ＨＴ−２９の人間の結腸癌細胞の皮下注入（ｓ．ｃ．）を行った。腫瘍細胞の管理後の様々な時間間隔で、マウスに腹腔内注入（ｉ．ｐ．）あるいは皮下注入（ｓ．ｃ．）を行った。１週当たり服量５ｍｇ／ｋｇで３回のＨＵ−３３１（２）の注入であった。この濃度は、生体外実験で使用される５μｇ／ｍｌの濃度に匹敵し、ＨＴ−２９癌細胞の約５０％を殺した。服量５ｍｇ／ｋｇのＨＵ−３３１によるマウスの治療は、治療されたマウスの減量他いかなる顕著な悪影響をも引き起こさなかった。
【０１１５】
さらに、１０匹のヌードマウスに皮下注入（ｓ．ｃ．）を行い、ＨＴ−２９を注入し、２つのグループに分けた。腫瘍注入後に２日目から、１つのグループのマウスにはＨＵ−３３１を腹腔内注入（ｉ．ｐ．）した。ＨＵ−３３１を注入したマウスの腫瘍のサイズは、担体処置対照マウスよりも、癌細胞注入（ｐ＜０．０５、図６ｂ参照）後の２５日目で、著しく小さかった。癌細胞注入後の３５日目では、扱われたグループ中の腫瘍は、対照体の腫瘍の半分であった。腫瘍のサイズの違いが非常に顕著だった（ｐ＜０．００２９）（図６Ａ〜６Ｂおよび図７Ａ〜７Ｂ参照）。
【０１１６】
別の生体内の実験では、２グループのヌードマウスは、背中にＨＴ−２９癌細胞の皮下注入を受けた。ＨＵ−３３１（２）は、５μｇ／ｍｌの濃度で皮下注入した（図６）。一つのグループ（グループ１）では、腫瘍細胞の注入の後の１４日目からＵ−３３１を腫瘍内で管理した。別のグループ（グループ２）では、腫瘍細胞の注入の２日後に、ＨＵ−３３１を癌細胞を始めて注入した区域に皮下注入した。グループ２では、腫瘍注入の２日後にＨＵ−３３１を受け入れたが、１７〜２５日後には、腫瘍サイズは、担体処置対照マウスよりも著しく小さく、腫瘍注入移植（ｐ＜０．０５）後の５９日目までにはより著しく小さく残るだけになった。腫瘍注入の１４日後に腫瘍内にＨＵ−３３１注入を受けたマウス（グループ１）では、ＨＵ−３３１の抗腫瘍効果が明らかになるまで長時間掛かった。治療対象のマウス中の腫瘍サイズは管理開始後の３１日目から小さくなっていったが、この違いは癌細胞注入の後に４５日目まで顕著ではなかった。細胞注入の４５日後にからスタートしても、腫瘍のサイズは対照マウスよりも著しく小さかった（ｐ＜０．０５）。
【図面の簡単な説明】
【０１１７】
【図１Ａ】カンナビノイドキノンの合成を示し、ＨＵ−３３１の合成を示す図である。
【図１Ｂ】ＨＵ−３３６の合成を示す図である。
【図１Ｃ】ＨＵ−３４５の合成を示す図である。
【図１Ｄ】ＨＵ−３９５の合成を示す図である。
【図１Ｅ】ＨＵ−３９６の合成を示す図である。
【図２Ａ】ＨＵ−３３６の１Ｈ  ＮＭＲの構造を示す図である。
【図２Ｂ】ＨＵ−３３６の構造を示す図である。
【図３】適切なＨＵ−３３６（２Ｃ）を示す図である。
【図４】ＨＵ−３３６の還元的アセチル化を示す図である。
【図５Ａ】ＭＴＴテスト（カンナビノイドキノンによるヒト癌細胞系の抑制）を示し、生体外のヒト癌細胞系のＨＵ−３３６抑制の度合いを示す図である。
【図５Ｂ】生体外のヒト癌細胞系のＨＵ−３３１抑制抑制の度合いを示す図である。
【図５Ｃ】生体外のヒト癌細胞系のＨＵ−３４５抑制抑制の度合いを示す図である。
【図５Ｄ】生体外のＪｕｒｋａｔ細胞増殖のＨＵ−３９５による抑制の度合いを示す図である。
【図５Ｅ】生体外のＪｕｒｋａｔ細胞増殖のＨＵ−３９６による抑制の度合いを示す図である。
【図６Ａ】ＨＴ−２９癌成長上のＨＵ−３３１の生体内の活動の結果を示し、ヌードマウス中のＨＴ−２９結腸癌の成長に伴って腹腔内（ｉ．ｐ．）を経由したＨＵ−３３１の影響を示す（６Ｂ）図である。
【図６Ｂ】皮下（ｓ．ｃ．）あるいは腫瘍内投与上のヌードマウス中のＨＴ−２９結腸癌の成長に対するＨＵ−３３１の影響を示す図である。
【図７Ａ】生体内の５ｍｇ／ｋｇのＨＵ−３３１（ｉ．ｐ。）の影響を示し、イン・シトゥー腫物をより大きく拡大した写真を示す図である。
【図７Ｂ】同じく腫瘍をより大きく拡大した写真を示す図である。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図１Ｅ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図５Ｅ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【国際調査報告】
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