(57)【要約】プロスタグランジンとアミンとに関連するアミドを含有する組成物を開示する。アミンは、エピネフリン、ドーパミン、セロトニンおよびそれらの類似体またはプロドラッグから成る群から選択する。また、ある種の化合物、医薬組成物、および緑内障の処置方法も開示する。式A：2007512252.tif 000020
2007512252.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
a．プロスタグランジン；および
b．エピネフリン、ドーパミン、ジアセチルドーパミンおよびセロトニンから成る群から選択するアミン
に関連するアミドを含有する組成物。
【請求項２】
プロスタグランジンが、プロスタグランジンE、プロスタグランジンE2、プロスタグランジンF、プロスタグランジンF2αおよびプロスタグランジンD2から成る群から選択する天然プロスタグランジン、またはその類似体である請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
プロスタグランジンが、プロスタグランジンF2αまたはその類似体である請求項1に記載の組成物。
【請求項４】
プロスタグランジンが、プロスタグランジンE2またはその類似体である請求項1に記載の組成物。
【請求項５】
プロスタグランジンが、2つの炭素原子を結合する共有二重結合を0〜2個有する請求項1に記載の組成物。
【請求項６】
プロスタグランジンが、2つの炭素原子を結合する共有二重結合を2個有する請求項1に記載の組成物。
【請求項７】
プロスタグランジンが、ヘテロ原子を1〜3個有し、このヘテロ原子はSまたはOを含み、プロスタグランジンE2、プロスタグランジンF2またはプロスタグランジンD2中に存在する炭素原子に置き替わっている請求項1に記載の組成物。
【請求項８】
プロスタグランジンが、天然プロスタグランジンのω鎖末端の炭素原子2〜5個に置き替わった部分を有し、該部分はフェニル、ナフチル、ベンゾチエニル、フラニルまたはチエニルを含む請求項1に記載の組成物。
【請求項９】
プロスタグランジンがプロスタグランジンF2αで、アミンがドーパミンである請求項1に記載の組成物。
【請求項１０】
プロスタグランジンがプロスタグランジンF2αで、アミンがジアセチルドーパミンである請求項1に記載の組成物。
【請求項１１】
プロスタグランジンがプロスタグランジンF2αで、アミンがセロトニンである請求項1に記載の組成物。
【請求項１２】
天然に産生されるものではない次式で示される化合物またはその塩、エステルもしくはプロドラッグ：
【化１】
2007512252.tif 000015
［式中、
ハッチングした楔形はα立体配置を表し、塗り潰した楔形はβ立体配置を表し；
点線は二重結合の存在または不存在を表し；
AおよびBはいずれもCHOHであるか、またはAはCHOHでBはC=Oであるか、またはBはCHOHでAはC=Oであり；
R1はフェニル、インドリル、またはフェニルもしくはインドリルのモノヒドロキシもしくはジヒドロキシ誘導体であり；
R2はOHまたはHであり；
R3はn-ブチル、n-ペンチルもしくはn-ヘキシル；シクロヘキシル、Ar、またはW-Arであり；
ここで、Arはフェニル、ナフチル、チエニル、フラニルもしくはベンゾチエニルであるか、または1〜3個の水素原子がハロゲン、メチルもしくはトリフルオロメチルで置き替えられたフェニル、ナフチル、チエニル、フラニルもしくはベンゾチエニルの置換誘導体であり；
WはN、S、OまたはCH2であり；
R4は水素、メチル、エチル、イソプロピルまたはn-プロピルである。］。
【請求項１３】
R3がn-ブチル、ArまたはW-Arであり、Arがフェニル、ナフチルまたはベンゾチエニルである請求項12に記載の化合物。
【請求項１４】
R3がn-ブチル、ArまたはW-Arであり、Arがフェニルである請求項12に記載の化合物。
【請求項１５】
R3がn-ブチルまたはW-Arであり、WがOまたはCH2であり、Arがフェニルである請求項12に記載の化合物。
【請求項１６】
R1が3,4-ジヒドロキシフェニルであり、R2がOHである請求項12に記載の化合物。
【請求項１７】
R1が3,4-ジヒドロキシフェニルであり、R2がOHであり、R4がメチルである請求項12に記載の化合物。
【請求項１８】
R1が3,4-ジヒドロキシフェニルであり、R2がHであり、R4が水素である請求項12に記載の化合物。
【請求項１９】
R1が5-ヒドロキシインドリルであり、R2がHであり、R4が水素である請求項12に記載の化合物。
【請求項２０】
式：
【化２】
2007512252.tif 000016
で示される請求項12に記載の化合物。
【請求項２１】
式：
【化３】
2007512252.tif 000017
で示される請求項12に記載の化合物。
【請求項２２】
式：
【化４】
2007512252.tif 000018
で示される請求項12に記載の化合物。
【請求項２３】
式：
【化５】
2007512252.tif 000019
で示される請求項12に記載の化合物。
【請求項２４】
処置活性剤またはそのプロドラッグを含有する眼用組成物であって、
処置活性剤はアミド官能基を有し、
処置活性剤のアミド官能基の選択的加水分解により、
プロスタグランジン受容体においてアゴニスト活性を有する化合物、および
セロトニンおよびその類似体、ドーパミンおよびその類似体、およびエピネフリンおよびその類似体から成る群から選択する化合物
が生成する組成物。
【請求項２５】
プロスタグランジン受容体を、FP受容体、EP1受容体、EP2受容体、EP4受容体、DP受容体およびそれらの組み合わせから成る群から選択する請求項24に記載の組成物。
【請求項２６】
プロスタグランジン受容体においてアゴニスト活性を有する化合物が、プロスタグランジンE、プロスタグランジンE2、プロスタグランジンF、プロスタグランジンF2αまたはプロスタグランジンD2である請求項24に記載の組成物。
【請求項２７】
プロスタグランジン受容体においてアゴニスト活性を有する化合物が、プロスタグランジンF2αである請求項24に記載の組成物。
【請求項２８】
アミド官能基の選択的加水分解により、エピネフリン、ドーパミンまたはセロトニンが生成する請求項24に記載の組成物。
【請求項２９】
処置活性剤またはそのプロドラッグを、
(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-2-((E)-(S)-3-ヒドロキシ-オクタ-1-エニル)-シクロペンチル]-ヘプタ-5-エン酸[2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミド；
酢酸2-アセトキシ-5-(2-{(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-2-((E)-(S)-3-ヒドロキシ-オクタ-1-エニル)-シクロペンチル]-ヘプタ-5-エノイルアミノ}-エチル)-フェニルエステル；および
(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-2-((E)-(S)-3-ヒドロキシ-オクタ-1-エニル)-シクロペンチル]-ヘプタ-5-エン酸[2-(3,4-ジヒドロキシ-フェニル)-エチル]-アミド
から成る群から選択する請求項24に記載の組成物。
【請求項３０】
緑内障の処置方法であって、緑内障の哺乳動物に、処置活性剤または医薬的に許容できるその塩もしくはプロドラッグを有効量で投与することを含んで成り、処置活性剤は、アミド結合によってカップリングされたプロスタグランジンと2-アリール-1-エチルアミンとから成る方法。
【請求項３１】
2-アリール-1-エチルアミンが1〜3個のヒドロキシまたはアセチルオキシ部分を有する請求項30に記載の方法。
【請求項３２】
プロスタグランジンがFP関連プロスタグランジンである請求項30に記載の方法。
【請求項３３】
プロスタグランジンがEP2関連プロスタグランジンである請求項30に記載の方法。
【請求項３４】
プロスタグランジンがEP4関連プロスタグランジンである請求項30に記載の方法。
【請求項３５】
プロスタグランジンがDP関連プロスタグランジンである請求項30に記載の方法。
【請求項３６】
プロスタグランジンがプロスタグランジンF2αである請求項30に記載の方法。
【請求項３７】
アミンが、エピネフリン、ドーパミンまたはセロトニンである請求項36に記載の方法。
【請求項３８】
プロスタグランジンがプロスタグランジンF2αで、アミンがエピネフリンである請求項1に記載の組成物。
【請求項３９】
プロスタグランジンがEP1関連プロスタグランジンである請求項30に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、緑内障および関連疾患の処置に特に好適な眼圧降下剤としてのプロスタグランジンに関連する新規アミドに関する。
【背景技術】
【０００２】
眼圧降下剤は、多様な高眼圧症状、例えば術後およびレーザートラベクレクトミー後の高眼圧や、緑内障の処置において、並びに術前の補助薬として有用である。
【０００３】
緑内障は、眼圧の上昇により特徴付けられる眼疾患である。緑内障は、その病因により、原発性または続発性として分類されている。例えば、成人の原発性緑内障(先天性緑内障)は、開放隅角緑内障であるか、または急性もしくは慢性の閉塞隅角緑内障であり得る。続発性緑内障は、ブドウ膜炎、眼内腫瘍または拡大した白内障のような既存の眼疾患から生じる。
【０００４】
原発性緑内障の原因は、未だ解明されていない。その眼圧上昇は、房水流出遮断による。慢性開放隅角緑内障においては、前房およびその解剖学的構造は正常に見えるが、房水の排出は妨げられる。急性または慢性の閉塞隅角緑内障においては、前房が浅く、透過角が狭く、虹彩がシュレンム管の入口の小柱網を閉塞し得る。瞳孔の拡張により、虹彩根部が隅角に対して前方に押され、および瞳孔ブロックを起こして、病状を急進し得る。前房隅角の狭い眼は、種々の重篤度の急性閉塞隅角緑内障に患る素因を有する。
【０００５】
続発性緑内障は、後房から前房、次いでシュレンム管への房水の流れのいかなる妨害によっても起こる。前房の炎症性疾患は、膨隆虹彩における完全な虹彩後癒着を起こすことにより房水排出を妨げ得、排液路を滲出物で閉塞し得る。他の通常の原因は、眼内腫瘍、拡大した白内障、網膜中心静脈閉塞、眼の外傷、手術操作および眼内出血である。
すべての種類を考慮すると、緑内障は、４０歳を超えるすべての人の約２％に起こり、視力が急速に損われるまで何年間も無症候性であり得る。
【０００６】
ある種のエイコサノイドおよびその誘導体は、眼圧降下活性を有することが報告されており、緑内障処置に使用することが推奨されている。エイコサノイドおよび誘導体は、プロスタグランジンおよびその誘導体のような、多くの生物学的に重要な化合物を包含する。プロスタグランジンは、下記式で示されるプロスタン酸の誘導体であるといえる：
【化１】
2007512252.tif 000003
【０００７】
プロスタン酸骨格の脂環上の構造および置換基によって、様々な種類のプロスタグランジンが知られている。更なる分類は、側鎖中の不飽和結合数に基づいてなされ、プロスタグランジンの種類の後に数字で示され［例えば、プロスタグランジンＥ1（ＰＧＥ1）、プロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2）］、また、脂環上の置換基の配置に基づいてもなされ、αまたはβで示される［例えば、プロスタグランジンＦ2α（ＰＧＦ2β）］。
【０００８】
プロスタグランジンはかつて、有効な眼圧上昇剤であると見なされていた; しかし、過去１０年間に蓄積された証拠によると、いくつかのプロスタグランジンは非常に有効な眼圧降下剤であり、緑内障の長期処置に好適であることがわかった（例えば、Ｂito，Ｌ．Ｚ．，Ｂiological  Ｐrotection  with  Ｐrostaglandins，Ｃohen，Ｍ．Ｍ．編，Ｂoca  Ｒaton，Ｆla，ＣＲＣ  Ｐress  Ｉnc．，１９８５，第２３１〜２５２頁；並びにＢito，Ｌ．Ｚ．，Ａpplied  Ｐharmacology  in  the  Ｍedical  Ｔreatment  of  Ｇlaucomas，Ｄrance，Ｓ．Ｍ．およびＮeufeld，Ａ．Ｈ．編，Ｎew  Ｙork，Ｇrune  ＆  Ｓtratton，１９８４，第４７７〜５０５頁参照）。そのようなプロスタグランジンは、ＰＧＦ2α、ＰＧＦ1α、ＰＧＥ2、およびそれらの脂溶性エステル(例えば、１−イソプロピルエステルのようなＣ1−Ｃ2アルキルエステル)を包含する。
【０００９】
プロスタグランジンによる眼圧降下の詳しいメカニズムは未だわかっていないが、実験結果により、ブドウ膜強膜流出の増加によるものであることが示された［Ｎilssonら，Ｉnvest．Ｏphthalmol．Ｖis．Ｓci．(suppl)，２８４(１９８７)］。
【００１０】
ＰＧＦ2αのイソプロピルエステルは、親化合物よりもはるかに大きい降圧活性を有することがわかっている。これは、角膜透過性がより高いことによると考えられる。１９８７年にこの化合物は、「かつて報告されたうちで最も強力な眼圧降下剤」であると文献に記載された［例えば、Ｂito，Ｌ．Ｚ．，Ａrch．Ｏphthalmol．，１０５、１０３６(１９８７)、およびＳieboldら，Ｐrodrug  ５、３(１９８９)参照]。
【００１１】
プロスタグランジンは顕著な眼内副作用を持たないと考えられるが、眼表面(結膜)充血および異物感は、ヒトの眼に対するそのような化合物(とりわけＰＧＦ2αおよびそのプロドラッグ、例えば１−イソプロピルエステル)の局所適用に伴って必ず起こる。高眼圧を伴う症状(例えば緑内障)の処置におけるプロスタグランジンの臨床的使用可能性は、上記のような副作用の故に非常に制限されている。
【００１２】
本願と同じくAllergan，Inc.に譲渡され、参照により本明細書に組み入れられる米国特許第5,688,819号には、プロスタミドと呼ばれる化合物が開示されている。プロスタミドは、カルボニル基に結合している酸素が窒素含有置換基で置き換えられている点で、プロスタグランジンとは区別される。当該生物学的分子に含まれる重要な構造特徴のいくつかの電子的性質および立体的性質を、この置換が有意に変化させることは、当業者には容易に理解されるだろう。意義深いことに、窒素孤立電子対とカルボニルπ結合の間の共鳴は、カルボン酸エステルまたはカルボン酸におけるカルボニル基と酸素孤立電子対の間の共鳴よりもかなり大きいと、当技術分野では一般に考えられている。この考えは、アミンがピラミッド形の幾何学的位置関係を持つのに対して、アミド中の窒素原子は平面であるという、十分に確立された実験的観察結果によって裏付けられる。すなわち、当技術分野で一般に受け入れられている考えは、アミンの窒素原子はsp3混成であるのに対して、アミドの窒素原子はsp2混成であり、結合電子がsp2混成軌道を占め、非結合電子対がp軌道を占めることにより、カルボニルπ系との共役が可能になるというものである。対照的に、水およびアルコール中の酸素原子が持つ電子の混成状態、結合および幾何学的位置関係はカルボン酸またはカルボン酸エステルのものとによく似ている。
【００１３】
アミドにおける窒素とカルボニル基の間の共鳴の増加は、いくつかのユニークな特性をこの分子に付与する。第1に、アミドの加水分解はエステルの加水分解よりも少なくとも2桁は遅いことが、当技術分野ではよく知られている（例えばFrancis A. Carey「Organic Chemistry」ニューヨーク：McGraw-Hill Book Company，1987，779頁参照）。したがって、インビボでのアミドの加水分解は、プロスタミドがプロスタグランジンのプロドラッグとは見なせなくなる程度にまで遅くなる。第2に、共鳴の増加は、窒素-カルボニルσ結合の周りの回転障壁を、エステルおよびカルボン酸に付随する類似の回転障壁と比較して、有意に増加させる。したがってプロスタミドでは、プロスタグランジンの酸素原子が、立体的に有意な、安定な、固定的な基によって、置き換えられている。幾何学的位置関係は多くの受容体部位にとって重要であるから、この有意な立体的相違は、いくつかの受容体部位への結合において、有意な影響を持つだろう。プロスタグランジンのカルボン酸基はイオン化可能な極性基であり、4つの潜在的な水素結合受容電子対を持つと共に、プロトン化した酸の場合は1つの潜在的水素結合供与体を持つので、この官能基がいくつかの受容体への当該分子の結合にとって重要になると考えることは、当業者としては理にかなっている。したがって、酸素との比較で窒素の場合、共鳴性、結合電子および非結合電子の混成状態、窒素原子の幾何学的位置関係、利用可能な水素結合部位の数、ならびに電気陰性度が変化されることで、プロスタグランジンと比較して有意に異なる生物学的性質がプロスタミドに付与されるということになる。
【００１４】
アミドがカルボン酸に対して異なる性質を持つことは、最近、当技術分野では、一般に受け入れられるようになってきている。例えば、アラキドン酸の一般的アミドであるアナンダミドは、アラキドン酸が持たない有意な生物学的活性を持つことが示されている。アミドがカルボン酸と比べて異なる活性を持つことを示す研究は他にも行なわれており、その結果、一部の当業者は脂肪酸アミドを「新しい生物学的活性脂質ファミリー」と分類するようになっている（Bezuglovら「Synethesis and Biological Evaluation of Novel Amides of Polyunsaturated Fatty Acids with Dopamine（ポリ不飽和脂肪酸のドーパミンとの新規アミドの合成および生物学的評価）」Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 11（2001），447-449）。
【００１５】
プロスタミドは平滑筋に対して顕著な作用を持ち、強力な眼圧降下剤であることが示されている。また、プロスタミドが引き起こす眼表面充血はプロスタグランジンよりも有意に少ない。これらの作用の好例となるプロスタミドの1つは、Allergan，Inc.がLumigan（登録商標）という商標で販売しているビマトプロストであり、これは以下の式Iに示す構造を持つ。
【化２】
2007512252.tif 000004
【発明の開示】
【００１６】
本発明が開示する実施形態は、プロスタグランジンとエピネフリン、ドーパミン、ジアセチルドーパミンおよびセロトニンから成る群から選択するアミンとに関連するアミドを含有する組成物に関する。
【００１７】
本発明の他の一側面は、天然に産生されるものではない次式で示される化合物またはその塩、エステルもしくはプロドラッグに関する：
【化３】
2007512252.tif 000005
【００１８】
［式中、
ハッチングした楔形はα立体配置を表し、塗り潰した楔形はβ立体配置を表し；
点線は二重結合の存在または不存在を表し；
AおよびBはいずれもCHOHであるか、またはAはCHOHでBはC=Oであるか、またはBはCHOHでAはC=Oであり；
R1はフェニル、インドリル、またはフェニルもしくはインドリルのモノヒドロキシもしくはジヒドロキシ誘導体であり；
R2はOHまたはHであり；
R3はn-ブチル、n-ペンチルもしくはn-ヘキシル；シクロヘキシル、Ar、またはW-Arであり；
ここで、Arはフェニル、ナフチル、チエニル、フラニルもしくはベンゾチエニルであるか、または1〜3個の水素原子がハロゲン、メチルもしくはトリフルオロメチルで置き替えられたフェニル、ナフチル、チエニル、フラニルもしくはベンゾチエニルの置換誘導体であり；
WはN、S、OまたはCH2であり；
R4は水素、メチル、エチル、イソプロピルまたはn-プロピルである。］。
【００１９】
本発明の他の側面は、処置活性剤またはそのプロドラッグを含有する眼用組成物に関する。本発明の組成物において、処置活性剤はアミド官能基を有し、処置活性剤のアミド官能基の選択的加水分解により、1）プロスタグランジン受容体においてアゴニスト活性を有する化合物、および2）セロトニンおよびその類似体、ドーパミンおよびその類似体、およびエピネフリンおよびその類似体から成る群から選択する化合物が生成する。
【００２０】
本発明の他の実施形態は、緑内障の処置方法に関する。本発明の方法は、緑内障の哺乳動物に、処置活性剤または医薬的に許容できるその塩もしくはプロドラッグを有効量で投与することを含んで成り、処置活性剤は、アミド結合によってカップリングされたプロスタグランジンと2-アリール-1-エチルアミンとから成る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明において用語「プロスタグランジン」とは、天然プロスタグランジン、プロスタグランジン類似体、プロスタグランジン受容体アゴニスト、または上記3タイプの化合物のいずれかのプロドラッグ、塩もしくはプロドラッグの塩と、広く解釈すべきである。天然プロスタグランジンは、生体において産生されるいくつかのプロスタグランジン化合物の1つとして定義する。本書中に使用する特許請求の範囲のある種の要素の理解を助けるために、分類の目的で、前記構造式に変更を加えた形のものを次に示す。
【化４】
2007512252.tif 000006
【００２２】
本発明に関連する化合物に関して、「α鎖」という用語は、上記の構造で1〜7と呼ばれる炭素原子によって形成される上側の鎖を指す。「ω鎖」という用語は、上記の構造で13〜20と呼ばれる炭素原子によって形成される下側の鎖を指す。8〜12と呼ばれる炭素原子によって形成される環を、ここでは便宜上、「シクロペンチル環」と呼ぶことがある。記号A、BおよびEは、天然プロスタグランジンにおいてある官能基を有する炭素を表す。AおよびBは天然プロスタグランジンの種類によってCHOHまたはC=Oであり得、EはCHOHであり、このOHはα立体配置（下向き）である。点線は、天然プロスタグランジンの種類によっては二重結合が存在することを意味する。
【００２３】
ここで特に興味深い3群の天然プロスタグランジンは、プロスタグランジンE、プロスタグランジンF、およびプロスタグランジンDである。プロスタグランジンEと総称される化合物はいずれも、AがC=Oで、BがCHOHであり、このOHがα立体配置であることを共通の特徴とする。本発明において興味深いプロスタグランジンEの1つは、炭素5と炭素6の間に共有単結合を持ち、炭素13と炭素14の間に共有二重結合を持つ、プロスタグランジンE1である。本発明において興味深いもう1つのプロスタグランジンEは、炭素5と炭素6の間に共有二重結合を持ち、炭素13と炭素14の間に共有二重結合を持つ、プロスタグランジンE2である。すなわち、下付き文字は、基本プロスタグランジン構造中に見いだされる炭素-炭素二重結合の数を示している。
【００２４】
プロスタグランジンFと総称される化合物は、AおよびBの両方がCHOHであるという共通の特徴によって特徴づけられる。プロスタグランジンEと同様に、BのOHがα立体配置をとっているが、AのOHの立体配置は下付き文字によって指定される。例えば、本発明において特に興味深いプロスタグランジンF2αは、BのOHがα立体配置であるプロスタグランジンFであり、プロスタグランジンE2と同様に、プロスタグランジンF2αは炭素5と炭素6の間および炭素13と炭素14の間に2つの炭素-炭素共有二重結合を持つ。
【００２５】
プロスタグランジンDと総称される化合物は、AがCHOHで、そのOHがα立体配置をとっており、かつBがC=Oであるという共通の特徴によって特徴づけられる。先の例と同様に、本発明において興味深いプロスタグランジンDの1つはプロスタグランジンD2と呼ばれ、これは、この化合物が炭素5と炭素6の間および炭素13と炭素14の間に2つの炭素-炭素共有二重結合を持つことを示している。
【００２６】
本発明においていう「プロスタグランジン類似体」は、天然のプロスタグランジンに対して特定の構造的類似性を持つ化合物を指す。類似体は、A、BおよびEに関する天然プロスタグランジンの特徴、例えば立体化学、および炭素5、炭素6、炭素13および炭素14における二重結合の有無、またはこれらの特徴の合理的等価物をすべて持っている。ある特徴の合理的等価物とは、同様の目的を持つがその化合物の性質を強化する可能性があると当業者が合理的に判断するであろう特徴である。決して本発明の範囲を限定するつもりはないが、一般論として、ある原子または官能基が、それによって置き換えられる原子または官能基と等原子価または等電子であるなら、その原子または官能基は合理的等価物であるだろう。したがって、例えばα-CHSH基はα-CHOH基の合理的等価物であり、C=S基はC=O基の合理的等価物である。もう1つのタイプの合理的等価物は、それによって置き換えられる基とは異なる電子的性質を持つが、立体的性質が似ているものである。例えばFはHの合理的等価物であり、OCH3はOHの合理的等価物である。
【００２７】
上記のA、BおよびE並びに二重結合に関する類似性の他に、プロスタグランジン類似体は、シクロペンチル環、シクロペンチル環上の隣接原子に結合したα鎖およびω鎖を持ちうる。プロスタグランジン類似体に関してシクロペンチル環ならびにα鎖およびω鎖が持つ意味は、天然プロスタグランジンのそれらが持つ意味よりも広い。プロスタグランジン類似体の場合、「シクロペンチル環」は3個以上の炭素原子からなる5員環であり、「α鎖」は4〜12個の炭素原子を持ち、「ω鎖」は4〜20個の炭素原子を持つ。どちらの鎖も、二重結合または三重結合、芳香環または脂環、ならびにS、O、N、およびハロゲンなどのヘテロ原子を含みうる。プロスタグランジン類似体の唯一の立体化学的要件は、それらが関係する天然プロスタグランジンのものと同じである。
【００２８】
従って、プロスタグランジンE類似体の場合、BおよびEは、OHがα立体配置であるCHOHであるべきであり、かつα鎖およびω鎖は、シクロペンチル環との結合に関して、それぞれα立体配置およびβ立体配置を持つべきである。以下の表に、数タイプの天然プロスタグランジンの類似体中に存在するであろう特徴を列挙する。もう1つの選択肢として、与えられたプロスタグランジン類似体には、各特徴の合理的等価物が存在してもよい。
【００２９】
2007512252.tif 000007
NAは要件がないことを意味する
【００３０】
「プロスタグランジン受容体アゴニスト」とは、後述する放射性リガンド結合およびFLIPR（商標）アッセイで、104nM未満の濃度でプロスタグランジン受容体の1つに結合し、それを活性化する化合物を指す。本発明において特に興味深いものは、FP受容体、EP1受容体、EP2受容体、EP4受容体、および/またはDP受容体でアゴニスト活性を持つ化合物である。
【００３１】
放射性リガンド結合
EP1、EP2、EP4およびFP受容体を安定に発現させる細胞
ヒトまたはネコFP受容体、またはEP1、EP2、もしくはEP4受容体を安定に発現させるHEK-293細胞をTME緩衝液で洗浄し、フラスコの底からこすり落とし、Brinkman PT 10/35ポリトロンを使って30秒間ホモジナイズした。TME緩衝液を加えて遠心管中で最終体積を40mlにした（TMEの組成は100mM TRIS塩基、20mM MgCl2、2M EDTAであり、10N HClを加えてpHを7.4にする）。
【００３２】
Beckman Ti-60ロータを使って、4℃、19000r.p.m.で、20分間細胞ホモジネートを遠心分離した。得られたペレットをTME緩衝液に再懸濁して、Bioradアッセイで決定される最終タンパク質濃度を1mg/mlにした。［3H］17-フェニルPGF2α（5nM）に対する放射性リガンド結合競合アッセイを、100μlの体積で60分間行なった。血漿膜画分を加えることによって結合反応を開始させた。4mlの氷冷TRIS-HCl緩衝液を添加し、Brandelセル・ハーベスタを使ってガラス繊維GF/Bフィルターを通して迅速濾過することにより、反応を停止した。フィルターを氷冷緩衝液で3回洗浄し、1時間オーブン乾燥した。
【００３３】
EP受容体には［3H］PGE2（比放射能180Ci/mmol）を放射性リガンドとして使用した。FP受容体結合試験には、［3H］17-フェニルPGF2αを使用した。EP1、EP2、EP4およびFP受容体を使った結合試験は、少なくとも3回の独立した実験で、それぞれ二重に行なった。200μlのアッセイ体積を使用した。インキュベーションは25℃で60分間とし、4mlの氷冷50mM TRIS-HClを添加した後、セル・ハーベスタ（Brandel）中でWhatman GF/Bフィルターを通して迅速濾過し、新たな4mlで3回洗浄することによって停止した。競合試験は、試験対象である受容体サブタイプに応じて、最終濃度5nMの［3H］-PGE2または5nMの［3H］17-フェニルPGF2αを使って行い、非特異的結合は、10-5Mの非標識PGE2または17-フェニルPGF2αを使って決定した。
【００３４】
EP3受容体を一過性発現させる細胞
リポフェクチンを用いて、EP3D受容体のcDNAを含むpcDNA3でCOS-7細胞を一過性トランスフェクトした。COS-7細胞をTME緩衝液で洗い、フラスコ底から掻き取り、Brinkman PT10/35ポリトロンを用いて30秒間ホモジナイズした。遠心管内でTME緩衝液を加えて最終体積を40mlとした。細胞ホモジネートを、Beckman Ti-60ローターを用いて4℃で20分間、19000rpmで遠心した。得られたペレットをTME緩衝液に再懸濁して、Bioradアッセイで決定される最終タンパク質濃度を1mg／mlとした。他のEP受容体に関して先に記載したように、２００μlの体積で放射性リガンド結合アッセイを行った。
【００３５】
TP受容体を一過性発現させる細胞
一過性EP3受容体トランスフェクタントに関して記載したような方法を用いて、TP受容体のcDNAを含むpcDNA3でCOS-7細胞を一過性トランスフェクトした。この一過性トランスフェクタントについての血漿膜調製および放射性リガンド結合方法は、EP3受容体についての方法と同じであった。TP受容体における［3H］-SQ29548（比放射能41.5Ci／mmol）の結合を、二重に、そして少なくとも3つの異なる実験として測定した。インキュベーションを25℃で60分間行い、氷冷50mM TRIS-HCl（4ml）を加えて停止し、次いでWhatman GF/Bフィルターで迅速濾過し、セル・ハーベスタ（Brandel）内で更に3回、4mlでの洗浄を行った。最終濃度5nMの［3H］-SQ29548を用いて競合試験を行い、10-5Mの非標識SQ29548を用いて非特異的結合を決定した。
【００３６】
FLIPR（商標）試験の方法
（a）細胞培養
組換えヒトプロスタグランジン受容体の1タイプまたは1サブタイプを安定に発現させるHEK-293（EBNA）細胞（発現されるプロスタグランジン受容体：hDP/Gqs5；hEP1；hEP2/Gqs5；hEP3A/Gqi5；hEP4/Gqs5；hFP；hIP；hTP）を、100mm培養皿中、10％ウシ胎仔血清、2mM l-グルタミン、選択マーカーとして250μg/mlのジェネティシン（G418）および200μg/mlのハイグロマイシンB、そして100単位/mlのペニシリンG、100μg/mlのストレプトマイシンおよび0.25μg/mlのアンホテリシンBを含有する高グルコースDMEM培地で培養した。
【００３７】
（b）FLIPR（商標）でのカルシウムシグナル試験
細胞を、Biocoat（登録商標）ポリ-D-リジン被覆黒壁透明底96穴プレート（Becton-Dickinson）の各ウェルに5×104細胞の密度で播種し、培養器中、37℃で一晩付着させた。次にDenley Cellwashプレート洗浄機（Labsystems）を使って、細胞を、HBSS-HEPES緩衝液（重炭酸塩およびフェノールレッドを含まないハンクス平衡塩類溶液、20mM HEPES、pH7.4）で2回洗浄した。最終濃度2μMのカルシウム感受性色素Fluo-4 AMを使って、暗所で45分間の色素負荷を行なった後、過剰な色素を除去するためにプレートをHBSS-HEPES緩衝液で4回洗浄し、各ウェルに100μlを残した。プレートを数分間、37℃に再平衡化した。
【００３８】
アルゴンレーザーを使って488nmで細胞を励起し、510〜570nmバンド幅発光フィルターを通して発光を測定した（FLIPR（商標），Molecular Devices，カリフォルニア州サニーベール）。薬物溶液を各ウェルに50μlの体積で加えて所望の最終濃度を得た。蛍光強度のピーク増加を各ウェルについて記録した。各プレート上でそれぞれ4つのウェルを陰性対照（HBSS-HEPES緩衝液）および陽性対照（標準アゴニスト：受容体に応じて、BW245C（hDP）；PGE2（hEP1；hEP2/Gqs5；hEP3A/Gqi5；hEP4/Gqs5）；PGF2α（hFP）；カルバサイクリン（hIP）；U-46619（hTP））とした。次に、各薬物含有ウェルにおけるピーク蛍光変化を、対照との比較で表した。
【００３９】
化合物はハイスループット（HTS）形式または濃度-応答（CoRe）形式で試験した。HTS 形式の場合、1プレートにつき44化合物を10-5Mの濃度で二重に調べた。濃度-応答曲線を作成するために、1プレートにつき4化合物を10-5〜10-11Mの濃度範囲で二重に試験した。それら二重の値を平均した。HTS形式でもCoRe形式でも、n≧3となるように、継代の異なる細胞を使って少なくとも3つの独立したプレートで、各化合物を試験した。
【００４０】
前記開示におけるプロスタグランジンの側面に加え、本発明ではプロスタグランジンに関連する特に興味深いある種の他の特徴をも意図する。本発明が開示するある種の有用な実施形態においては、プロスタグランジンは2つの炭素原子を結合する共有二重結合を0〜2個有する。他の実施形態においては、プロスタグランジンは、2つの炭素原子を結合する共有二重結合を2個有する。他の有用な実施形態においては、プロスタグランジンは、ヘテロ原子を1〜3個有し、このヘテロ原子はSまたはOを含み、プロスタグランジンE2、プロスタグランジンF2またはプロスタグランジンD2中に存在する炭素原子に置き替わっている。本発明において特に重要なのは、天然プロスタグランジンのω鎖末端の炭素原子2〜5個に置き替わった部分を有するプロスタグランジンに関連する化合物で、該部分はフェニル、ナフチル、ベンゾチエニル、フラニルまたはチエニルを含む。
【００４１】
用語「FP関連」、「EP1関連」、「EP2関連」、「EP4関連」および「DP関連」は、プロスタグランジン化合物の分類に用いる総称である。用語「FP関連」は、FP受容体アゴニスト、プロスタグランジンF、プロスタグランジンF類似体、またはそれら化合物のいずれかの塩またはプロドラッグである化合物をさす。同様に、用語「EP1関連」は、EP1受容体アゴニスト、プロスタグランジンE、プロスタグランジンE類似体、またはそれら化合物のいずれかの塩またはプロドラッグである化合物をさす。用語「EP2関連」は、EP2受容体アゴニスト、プロスタグランジンE、プロスタグランジンE類似体、またはそれら化合物のいずれかの塩またはプロドラッグである化合物をさす。用語「EP4関連」は、EP4受容体アゴニスト、プロスタグランジンE、プロスタグランジンE類似体、またはそれら化合物のいずれかの塩またはプロドラッグである化合物をさす。用語「DP関連」は、DP受容体アゴニスト、プロスタグランジンD、プロスタグランジンD類似体、またはそれら化合物のいずれかの塩またはプロドラッグである化合物をさす。
【００４２】
天然プロスタグランジン、プロスタグランジン類似体、またはプロスタグランジン受容体アゴニストに関連して使用する用語「プロドラッグ」は、当技術分野で通常理解されている意味を持つ。すなわち、プロドラッグは、インビボで容易に分解して天然プロスタグランジン、プロスタグランジン類似体、またはプロスタグランジン受容体アゴニストを形成する化合物である。決して本発明の範囲を限定するつもりはないが、よくあるタイプのプロドラッグの1つは、加水分解によってヒドロキシド官能基を持つ活性化合物を与えるエステルである。
【００４３】
「塩」という用語は、当業者に通常理解されている意味を持つ。「医薬的に許容できる塩」は、親化合物の活性を保っていて、その投与を受ける対象に対し、およびそれが投与される状況で、有害な作用または不都合な作用を与えない、任意の塩である。
【００４４】
酸性官能基の医薬的に許容できる塩は、有機塩基または無機塩基から誘導することができる。塩は一価イオンまたは多価イオンであることができる。特に興味深いのは、無機イオン、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムである。有機塩、アミン、特にアンモニウム塩、例えばモノ-、ジ-およびトリ-アルキルアミンまたはエタノールアミン類などを使って製造することができる。塩は、カフェイン、トロメタミンおよび類似の分子を使って形成させることもできる。塩酸または他の医薬的に許容できる酸は、アミンまたはピリジン環などの塩基性基を含む化合物と塩を形成することができる。
【００４５】
天然プロスタグランジン、プロスタグランジン類似体、プロスタグランジン受容体アゴニスト、プロドラッグおよび塩なる用語に本発明が与える定義は、特許請求の範囲のある種の要素の意味を明らかにすることを意図するものに過ぎず、全体として特許請求の範囲の限定を意図するものではない。
【００４６】
前記のように、いくつかの請求項は、プロスタグランジンとエピネフリン、ドーパミン、ジアセチルドーパミンおよびセロトニンから成る群から選択するアミンとに関連するアミドを含有する組成物に関する。本発明において使用する用語「アミド」は、アミド官能基を有する化合物として、有機化学分野で通常理解される意味を有する。当業者に理解されるように、アミド官能基はカルボニル（C=O）基を含み、カルボニル炭素は、アミンに関連する窒素原子に直接結合している。すなわち、アミドが形成されるとき、カルボニル基の炭素原子はアミンの水素原子の1つに置き替わり、アミンの窒素はカルボニル基に結合する部分の1つに置き替わる。
【００４７】
カルボニル炭素とアミンに関連する窒素原子との間の結合を、「アミド結合」と称する。アミド、アミド官能基およびアミド結合のこの説明は純粋に観念的なものであって、アミドを実際にどのようにして形成するかに関連付けることを必ずしも意図しない。すなわち、アミドは、アミド結合の形成による以外の多くの手段によって（例えばアミンの酸化によって）形成することができ、アミド結合は全く形成されたものでなくてもよく、単に化合物がアミドである故に存在するものであってよい。
【００４８】
プロスタグランジンおよびアミドに関して使用する用語「〜に関連する」は、上記観念の下に両者の間にアミド結合を形成するという事実、すなわち、カルボニルに結合する部分の1つ、およびアミン窒素に結合する水素原子の1つが、そのカルボニル炭素とのその窒素との間の直接結合で置き替えられるという事実をさす。上記のように、アミドは観念的な生成物であり、用語「〜に関連する」は、化合物がプロスタグランジンおよびアミンまたはその関連化合物から合成されなければならないという意味に解釈すべきではない。実際、当業者が理解するように、プロスタグランジンおよびアミン「に関連する」アミドは、どちらの分子をも形成することなく合成しうる。更に、用語「〜に関連する」は、アミドが、アミンとプロスタグランジンの間にアミド結合を形成した結果生成する分子のプロドラッグでありうるという事実をさす。用語「〜に関連する」はまた、プロスタグランジンがカルボン酸またはカルボン酸エステルもしくは何らかの他のカルボン酸誘導体（例えばニトリル）でありうることも認める。すなわち、「〜に関連する」は、アミドに関連するプロスタグランジンおよびアミンを説明し、酸素、窒素またはイオウ含有官能基に軽微で逆転容易な変化が加えられたかもしれないことを認め、プロスタグランジンにもアミンにも炭素−炭素結合における変化が加えられないことを認める。
【００４９】
本発明に関連するアミド官能基に関して、用語「アミド官能基の選択的加水分解」は、アミド官能基を、水分子またはヒドロキシドイオンで加水分解して、カルボン酸もしくはカルボン酸の塩とアミンとを形成するという観念をさす。この加水分解は厳密に観念的なものであるから、アミドはアミド官能基において選択的に加水分解可能である必要はない。
【００５０】
本発明において興味深いアミンは、セロトニンおよびその類似体、ドーパミンおよびその類似体、並びにエピネフリンおよびその類似体を包含する。これらのアミンの場合、類似体とは、親化合物と同じ基本構造、すなわちエチレン部分によって窒素原子に結合した芳香環を有するが、下記変更の1つまたは2つが加えられた化合物である：1）1個または2個の原子もしくはメチレン基を、窒素と芳香環とを結合するエチレンリンカーに加えるか、または該リンカーから除去する、2）1個またはそれ以上の酸素原子をイオウ原子で置き替える、3）1個またはそれ以上の水素原子をフッ素原子で置き替える、4）1〜3個の更なる置換基を芳香環に加える、5）1個またはそれ以上のヒドロキシル部分を除去する、6）C1-3アルキル部分を、窒素に付加するか、または窒素から除去する、7）1個または2個の炭素原子および付随する水素原子を付加するか、または除去することによって、窒素上のアルキル基に変更を加える。
【００５１】
本発明が開示する実施形態のいくつかに関連して使用する用語「2-アリール-1-エチルアミン」は、アミンの窒素がエチレン基によって芳香環に結合した第一級または第二級アミンをさす。これは、該2つの基が互いに反対側のエチレン基末端（異なる炭素原子）に結合していることを意味する。更に、エチレン基および芳香環は場合により、それに結合した1個またはそれ以上のヒドロキシルまたはアシルオキシ部分を有し得、この場合、水素原子がヒドロキシル（OH）部分で置き替えられている。いくつかの実施形態においては、2-アリール-1-エチルアミンは1〜3個のヒドロキシまたはアシルオキシ部分を有する。
【００５２】
本発明が開示するアミドは、当分野でよく知られた数多くの方法によって合成しうる。特許請求の範囲の制限を意図するものではないが、該化合物を合成するための1つの簡便な方法においては、カルボン酸部分を有するプロスタグランジンとアミンとを適当な触媒および適当な塩基の存在下に反応させて、アミドを形成する。本発明の範囲の制限を意図するものではないが、有用なアミド合成方法の例を本明細書に挙げる。多くの場合、アミド化反応を行うのに、アミンおよびプロスタグランジンのある種の官能基を保護する必要がある。この目的で保護基を用いることは、当分野でよく知られ、有機化学分野における当業者の技術の範囲内のものであり、保護方法の例を本明細書中の実施例の1つに開示する。本発明のアミンおよびプロスタグランジンは、当分野でよく知られた方法で合成するか、購入するか、または場合によっては天然物から分離することができる。例えば、下記米国特許（引用により本発明の一部とする）に、様々なプロスタグランジン化合物の製法が記載されている：米国特許第6586462号、米国特許第6538018号、米国特許第6531504号、米国特許第6410591号、米国特許第6376533号、および米国特許第5688819号。多くの例において本発明に関するアミドを合成するのに、アミド化反応を用いるのが簡便な方法であるが、それは、本発明に関する化合物の合成を当分野でよく知られた方法で行い得ることを説明するために本明細書に記載するものであり、特許請求の範囲の制限を意図したものではない。
【００５３】
本発明において特に興味深い他の実施形態においては、プロスタグランジンはプロスタグランジンF2αで、アミンはドーパミンである。本発明において特に興味深い他の態様においては、プロスタグランジンはプロスタグランジンF2αで、アミンはジアセチルドーパミンである。本発明において特に興味深い他の態様においては、プロスタグランジンはプロスタグランジンF2αで、アミンはセロトニンである。本発明において特に興味深い他の態様においては、プロスタグランジンはプロスタグランジンF2αで、アミンはエピネフリンである。
【００５４】
本明細書において先に開示した式：
【化５】
2007512252.tif 000008
で示される化合物に関して、特に興味深いのは、R3がn-ブチル、ArまたはW-Arであり、Arがフェニル、ナフチルまたはベンゾチエニルである化合物である。WがOまたはCH2である場合は特に、Arがフェニルである化合物が非常に興味深い。
【００５５】
前記化合物に関する他の実施形態においては、R1が3,4-ジヒドロキシフェニルであり、R2がOHである。
前記化合物に関する他の実施形態においては、R1が3,4-ジヒドロキシフェニルであり、R2がOHであり、R4がメチルである。
前記化合物に関する他の実施形態においては、R1が3,4-ジヒドロキシフェニルであり、R2がHであり、R4が水素である。
前記化合物に関する他の実施形態においては、R1が5-ヒドロキシインドリルであり、R2がHであり、R4が水素である。
【００５６】
下記式で示される化合物もまた重要である：
【化６】
2007512252.tif 000009
［式中、R1、R2およびR4は前記と同意義である。］。
【００５７】
下記化合物１〜３もまた、本発明の目的に有用である。
【化７】
2007512252.tif 000010
酢酸2-アセトキシ-5-(2-{(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-2-((E)-(S)-3-ヒドロキシ-オクタ-1-エニル)-シクロペンチル]-ヘプタ-5-エノイルアミノ}-エチル)-フェニルエステル
【００５８】
【化８】
2007512252.tif 000011
(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-2-((E)-(S)-3-ヒドロキシ-オクタ-1-エニル)-シクロペンチル]-ヘプタ-5-エン酸[2-(3,4-ジヒドロキシ-フェニル)-エチル]アミド
【００５９】
【化９】
2007512252.tif 000012
(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-2-((E)-(S)-3-ヒドロキシ-オクタ-1-エニル)-シクロペンチル]-ヘプタ-5-エン酸[2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミド
【００６０】
医薬組成物は、少なくとも１種の本発明化合物または医薬的に許容できるその酸付加塩の処置有効量を活性成分として、眼科的に許容し得る通常の薬剤賦形剤と組み合わせることによって、および眼への局所適用に適当な単位用量形態を形成することによって調製し得る。処置有効量は通例、液体製剤中約０.０００１〜５％(w／v)、好ましくは約０.００１〜１.０％(w／v)である。
【００６１】
眼科的な適用のためには、主な賦形剤として生理食塩液を用いて液剤を調製することが好ましい。多くの場合、そのような眼用液剤のpＨは、適当な緩衝系によって６.５〜７.２に保つことが好ましい。このような製剤は、医薬的に許容できる通常の保存剤、安定剤および界面活性剤をも含有し得る。
【００６２】
本発明の医薬組成物中に使用し得る保存剤は、purite、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀を包含するが、これらに限定されるものではない。好ましい界面活性剤は、例えば、Ｔween  ８０である。同様に、本発明の眼用製剤中に種々の賦形剤を使用し得る。このような賦形剤は、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００６３】
必要に応じて、または好都合に、浸透圧調整剤を添加し得る。浸透圧調整剤は、塩、とりわけ塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリンを包含するが、これらに限定されるものではなく、眼科的に許容できる他の適当な浸透圧調整剤も使用し得る。
【００６４】
眼科的に許容できる製剤が得られるのであれば、pＨ調整のためにどのような緩衝剤および手段を用いてもよい。緩衝剤は、酢酸、クエン酸、リン酸およびホウ酸の緩衝剤を包含する。製剤のpＨを調整するために、必要に応じて酸または塩基を使用し得る。
【００６５】
同様に、本発明において使用するための眼科的に許容できる抗酸化剤は、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンを包含するが、それらに限定されるものではない。
【００６６】
本発明の眼用製剤が含有し得る他の佐剤成分はキレート剤である。有用なキレート剤の１つはエデト酸二ナトリウムであるが、その代わりに、またはそれと組み合わせて他のキレート剤も使用し得る。
【００６７】
上記成分は通例、次のような量で使用する:
2007512252.tif 000013
【００６８】
本発明の活性化合物の実際の用量は、化合物によって、および処置する症状によって異なる。当業者はその知識の範囲内で、適当な用量を選択することができる。
本発明の眼用製剤は、眼への適用を容易にするよう、計量適用に適した形態(例えばドロッパー付き容器)に充填することが好都合である。滴下適用に適した容器は通例、不活性で無毒性の適当なプラスチック材料製であり、液剤を通例約０.５〜１５ml収容する。
【００６９】
以上の記載は、本発明の実施に使用し得る特定の方法および組成物を詳細に説明したもので、好ましい態様を示すものである。しかし、同様の方法で所望の薬理学的性質を有する他の化合物をも合成し得ること、および開示された化合物は、異なる出発物質から異なる化学反応によっても合成し得ることは、当業者には明らかである。同様に、異なる医薬組成物を調製し、使用して、実質的に同様の結果を得ることもできる。すなわち、以上の説明は詳細であり得るが、本発明の範囲を制限するものと解釈すべきではなく、本発明の範囲は、特許請求の範囲によってのみ制限される。
【実施例１】
【００７０】
プロスタグランジンF2αの保護
アセトン（42ml）中の、プロスタグランジンF2α（3.73g、10.5ミリモル）、ヨードメタン（2.6ml、42.0ミリモル）および1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ-7-エン（3.1ml、21.0ミリモル）の溶液を、23℃で24時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、HCl（1N）、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗った。次いで有機相をCH2Cl2（42ml）に、ピリジニウムp-トルエンスルホネート（264mg、1.05モル）および3,4-ジヒドロ-2H-ピラン（5.7ml、63.0ミリモル）と共に溶解し、室温で12時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、HCl（1N）、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗った。有機相を乾燥し（MgSO4）、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（4:1  ヘキサン：酢酸エチル）により、保護プロスタグランジンF2α（5.8g、89％）を得た。
【実施例２】
【００７１】
CH2Cl2（4.5ml）中の保護プロスタグランジンF2α（311mg、0.513ミリモル）の溶液を、0℃に冷却し攪拌しながら、トリエチルアミン（290μl、2.06ミリモル）で処理した。次いでエチルクロロホルメート（180μl、1.28ミリモル）を加え、15分後、反応混合物を室温に昇温させた。ドーパミン・ヒドロクロリド（487mg、2.57ミリモル）を加え、16時間攪拌した。次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、HCl（1N）、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗った。有機相を乾燥し（MgSO4）、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をCH2Cl2（7.5ml）で希釈し、0℃に冷却し、トリエチルアミン（0.34ml、3.08ミリモル）を加えた。4-ジメチルアミノピリジン（DMAP）（20mg）を加え、次いで無水酢酸（0.14ml、1.58ミリモル）を加えた。反応混合物を16時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、HCl（1N）、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗った。有機相を乾燥し（MgSO4）、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、1:1  ヘキサン：酢酸エチル）によりテトラヒドロピラン（THP）保護ジアセテートを得た。
【００７２】
このジアセテートをメタノール（4.5ml）で希釈し、PPTs（50mg）を加え、16時間撹拌した。次いで溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、HCl（1N）、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗った。有機相を乾燥し（MgSO4）、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、19:1 酢酸エチル：エタノール）により、酢酸2-アセトキシ-5-(2-{(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-2-((E)-(S)-3-ヒドロキシ-オクタ-1-エニル)-シクロペンチル]-ヘプタ-5-エノイルアミノ}-エチル)-フェニルエステル（化合物1）（87mg、30%）を得た。
【実施例３】
【００７３】
テトラヒドロフラン（THF）（1.6ml）中の、酢酸2-アセトキシ-5-(2-{(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-2-((E)-(S)-3-ヒドロキシ-オクタ-1-エニル)-シクロペンチル]-ヘプタ-5-エノイルアミノ}-エチル)-フェニルエステル（0.57mg、0.099ミリモル）および水性水酸化リチウム（0.5N、0.8ml、0.397ミリモル）の混合物を16時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1N-HClで酸性化した。有機相を分離し、ブラインで2回洗い、乾燥し（MgSO4）し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、19:1 酢酸エチル：エタノール）により、(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-2-((E)-(S)-3-ヒドロキシ-オクタ-1-エニル)-シクロペンチル]-ヘプタ-5-エン酸[2-(3,4-ジヒドロキシ-フェニル)-エチル]アミド（化合物2）（7.5mg、15%）を得た。
【実施例４】
【００７４】
CH2Cl2（4.5ml）中の保護プロスタグランジンF2α（500mg、0.825ミリモル）の溶液を、0℃に冷却し攪拌しながら、トリエチルアミン（290μl、2.06ミリモル）で処理した。次いでエチルクロロホルメート（87μl、0.907ミリモル）を加え、15分後、反応混合物を室温に昇温させた。セロトニン・ヒドロクロリド（211mg、0.99ミリモル）を加え、16時間攪拌した。次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、HCl（1N）、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗った。有機相を乾燥し（MgSO4）、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をメタノールで希釈し、ピリジニウムp-トルエンスルホネート（PPTs）（100mg）を加え、その溶液を24時間撹拌した。次いで溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、HCl（1N）、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗った。有機相を乾燥し（MgSO4）、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、19:1 酢酸エチル：エタノール）により、(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-2-((E)-(S)-3-ヒドロキシ-オクタ-1-エニル)-シクロペンチル]-ヘプタ-5-エン酸[2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミド（化合物3）（287mg、68%）を得た。
【実施例５】
【００７５】
雌雄のイヌ（ビーグル犬、10〜15kg）において、圧平眼圧測定法により、化合物1〜3の眼圧試験を行った。イヌは試験期間を通して意識があり、拘束は手で穏やかに行った。イヌの一方の眼には、体積25μlの液滴として、薬物（0.03％）、ポリソルベート80（0.1％）：10mM TRISを局所投与し、他方の眼にはポリソルベート80（0.1％）：10mM TRISを局所投与した。眼圧測定中の角膜麻酔のためにプロパラカイン（0.1％）を使用した。眼圧測定は、5日間の試験の各日において、薬物投与の直前並びに2時間後、4時間後および6時間後に行った。結果を次表に示す。表からわかるように、本発明が開示する化合物は眼圧降下に有用である。薬物投与は、初回のIOP測定の直後に行った。
【００７６】
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【国際調査報告】
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