(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：2007532657.tif 000033［式中、  変数Ａ、Ｂ、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ４およびＷは、本明細書中に定義する通りである］で示される化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を提供する。式（Ｉ）の化合物は、凝固カスケードおよび／または接触活性化系のセリンプロテアーゼ酵素（例えば、トロンビン、第Ｘａ因子、第ＸＩａ因子、第ＩＸａ因子、第ＶＩＩａ因子、および／または血漿カリクレイン）の選択的なインヒビターとして有用である。本発明は、選択的な第ＸＩａ因子インヒビターである化合物をも提供する。本発明はまた、これらの化合物を含有する医薬組成物、並びに該組成物を用いる血栓塞栓性疾患および／または炎症性疾患の処置方法をも提供する。
2007532657.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007532657.tif 000026
で示される化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
［式中、
ａは、単結合または二重結合であり；
Ｌ１は、−(ＣＲ６Ｒ６ａ)１〜２−、−ＮＲ７−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)ｐ−、−(ＣＲ６Ｒ６ａ)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)(ＣＲ６Ｒ６ａ)−、−(ＣＲ６Ｒ６ａ)Ｏ−、−Ｏ(ＣＲ６Ｒ６ａ)−、−(ＣＲ６Ｒ６ａ)ＮＲ７−、−ＮＲ７(ＣＲ６Ｒ６ａ)−、−(ＣＲ６Ｒ６ａ)Ｓ(Ｏ)ｐ−、−Ｓ(Ｏ)ｐ(ＣＲ６Ｒ６ａ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８−、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ８−、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８−、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)−、または−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２−であり；
Ｌ２は、結合、−(ＣＲ６Ｒ６ａ)１〜２−、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)ｐ−、−(ＣＲ６Ｒ６ａ)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)(ＣＲ６Ｒ６ａ)−、−(ＣＲ６Ｒ６ａ)Ｏ−、−Ｏ(ＣＲ６Ｒ６ａ)−、−(ＣＲ６Ｒ６ａ)ＮＲ７−、−ＮＲ７(ＣＲ６Ｒ６ａ)−、−(ＣＲ６Ｒ６ａ)Ｓ(Ｏ)ｐ−、−Ｓ(Ｏ)ｐ(ＣＲ６Ｒ６ａ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ１０−、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)−、または−ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２−であり；
Ａは、０〜３個のＲ１１および０〜１個のＲ１２で置換されたフェニレン、または炭素原子およびＮ、Ｏ、またはＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲ１１および０〜１個のＲ１２で置換されたチアゾリル以外の５〜６員ヘテロアリールであり；但し、基Ｌ１およびＬ２は、１,２−または１,３−配向で該フェニレンまたはヘテロアリールと結合し；
Ｂは、０〜３個のＲ１１および０〜１個のＲ１２で置換されたＣ３〜１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、またはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲ１１および０〜１個のＲ１２で置換された５〜１２員ヘテロ環であり；
Ｗは、ＣまたはＣＲ５であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は独立して、ＣＲ１、ＣＲ２、ＣＲ３、またはＮであり；
Ｘ５は、ＣＲ５、ＣＨＲ５、またはＮであり；
Ｒ１は、Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１〜３アルキル)、−Ｎ(Ｃ１〜３アルキル)２、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、−Ｃ(＝ＮＯＨ)ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ(Ｃ１〜３アルキル)、−ＣＨ２Ｎ(Ｃ１〜３アルキル)２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ(Ｃ１〜３アルキル)、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(Ｃ１〜３アルキル)２、−Ｃ(＝ＮＲ８ａ)ＮＲ７Ｒ９、−Ｃ(＝ＮＲ８ａ)ＮＲ８ａＲ９、−ＮＨＣ(＝ＮＲ８ａ)ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ８ＣＨ(＝ＮＲ８ａ)、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７ａＲ８、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、または１個のＲ１ａで置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１ａは、Ｈ、−Ｃ(＝ＮＲ８ａ)ＮＲ７Ｒ９、−ＮＨＣ(＝ＮＲ８ａ)ＮＲ７Ｒ９、−ＯＮＨＣ(＝ＮＲ８ａ)ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ８ＣＨ(＝ＮＲ８ａ)、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７ａＲ８，Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、またはＣＮであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、０〜２個のＲ２ａで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲ２ａで置換されたＣ２〜６アルケニル、０〜２個のＲ２ａで置換されたＣ２〜６アルキニル、０〜３個のＲ２ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、もしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲ２ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロ環であり；
Ｒ２ａは各々独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、または−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃであり；
各Ｒ２ｂは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルオキシ−、Ｃ１〜４アルキルオキシ−、Ｃ１〜４アルキルチオ−、Ｃ１〜４アルキルＣＯ−、またはＣ１〜４アルキルＣＯＮＨ−であるか、あるいは、
Ｒ１およびＲ２が隣接環内原子上で置換される場合には、それらはそれらが結合する該環内原子と一緒になって、０〜２個のＲ２ｂで置換された５〜７員炭素環またはヘテロ環を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、０〜２個のＲ３ａで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲ３ａで置換されたＣ２〜６アルケニル、０〜２個のＲ３ａで置換されたＣ２〜６アルキニル、０〜３個のＲ３ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロ環であり；
各Ｒ３ａは独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、または−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃであり；
各Ｒ３ｂは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシ−、Ｃ１〜４アルキルチオ−、Ｃ１〜４アルキル−ＣＯ−、またはＣ１〜４アルキル−ＣＯＮＨ−であり；
Ｒ４は、Ｈ、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ２〜６アルケニル、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ２〜６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−ＣＯＲ７ａ、−(ＣＨ２)ｒ−ＣＯＮＲ７ａＲ８、ベンジル−Ｓ(Ｏ)２−、(Ｃ１〜６アルキル)−Ｓ(Ｏ)２−、フェニル−Ｓ(Ｏ)２−、０〜３個のＲ４ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲ４ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロアリールであり；
各Ｒ４ａは独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＲａ、Ｆ、＝Ｏ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ８、−ＮＲ１０ＣＯＲａ、−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒｃ、または−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃであり；
Ｒ４ｂは各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯＮＲ７ａＲ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニル、−(ＣＦ２)ｒＣＦ３、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２〜６アルケニル、または０〜２個のＲｅで置換されたＣ２〜６アルキニルであり；
Ｒ５はＨ、Ｆ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、０〜２個のＲ５ａで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲ５ａで置換されたＣ２〜６アルケニル、０〜２個のＲ５ａで置換されたＣ２〜６アルキニル、０〜３個のＲ５ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲ５ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロ環であり；
各Ｒ５ａは独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、または−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃであり；
各Ｒ５ｂは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルオキシ−、Ｃ１〜４アルキルオキシ−、Ｃ１〜４アルキルチオ−、Ｃ１〜４アルキル−ＣＯ−、またはＣ１〜４アルキル−ＣＯＮＨ−であり；
各Ｒ６は独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、−(ＣＨ２)ｒ−ＣＯ２Ｒａ、−(ＣＨ２)ｒ−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ７ａＲ８、または−(ＣＨ２)ｒ−ＯＲａであり；
各Ｒ６ａは独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒ７は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−フェニル、(Ｃ１〜６アルキル)−ＣＯ−、(Ｃ３〜６シクロアルキル)−Ｃ０〜４アルキル−ＣＯ−、(Ｃ６〜１０アリール)−(Ｃ０〜４アルキル)−ＣＯ−、(５〜１０員ヘテロアリール)−Ｃ０〜４アルキル−ＣＯ−、(Ｃ１〜４アルキル)ＯＣ(Ｏ)−、(Ｃ６〜１０アリール)−(Ｃ１〜４アルキル)−ＯＣ(Ｏ)−、(５〜１０員ヘテロアリール)−ＣＨ２−ＯＣ(Ｏ)−、(Ｃ１〜４アルキル)−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ１〜４アルキル)−ＯＣ(Ｏ)−、(Ｃ６〜１０アリール)−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ１〜４アルキル)−ＯＣ(Ｏ)−、(Ｃ１〜６アルキル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、(Ｃ１〜６アルキル)２−ＮＨＣ(Ｏ)−、(Ｃ６〜１０アリール)−Ｃ０〜４アルキル−ＮＨＣ(Ｏ)−、(５〜１０員ヘテロアリール)−Ｃ０〜４アルキル−ＮＨＣ(Ｏ)−、(Ｃ１〜６アルキル)−Ｓ(Ｏ)２−、(Ｃ６〜１０アリール)−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ(Ｏ)２−、または(５〜１０員ヘテロアリール)−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ(Ｏ)２であり；ここで、該フェニル、アリール、およびヘテロアリールは、０〜２個のＲｆで置換され；
各Ｒ７ａは独立して、Ｈ、０〜２個のＲ７ｂおよび／または０〜２個のＲ７ｃで置換されたＣ１〜４アルキル、０〜３個のＲｆで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲｆで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５〜１２員ヘテロ環であり；
各Ｒ７ｂは独立して、＝Ｏ、ＯＲｇ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒｇ、−ＣＯ２Ｒｇ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｇ、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニル、または−(ＣＦ２)ｒＣＦ３であり；
各Ｒ７ｃは独立して、０〜３個のＲｆで置換されたＣ３〜１０炭素環、Ｎ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲｆで置換された５〜１２員へテロ環であり；
各Ｒ８は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または−(ＣＨ２)ｎ−フェニルであり；
各Ｒ８ａは独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、(Ｃ６〜１０アリール)−Ｃ１〜４アルコキシ、−(ＣＨ２)ｎ−フェニル、(Ｃ１〜６アルキル)−ＣＯ−、(Ｃ６〜１０アリール)−Ｃ０〜４アルキル−ＣＯ−、(Ｃ３〜６シクロアルキル)−Ｃ０〜４アルキル−ＣＯ−、(５〜１０員ヘテロアリール)−Ｃ０〜４アルキル−ＣＯ−、(Ｃ１〜６アルキル)ＯＣ(Ｏ)−、(Ｃ６〜１０アリール)−Ｃ１〜４アルキル−ＯＣ(Ｏ)−、(Ｃ１〜４アルキル)−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ１〜４アルキル)−ＯＣ(Ｏ)−、(Ｃ６〜１０アリール)−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ１〜４アルキル)−ＯＣ(Ｏ)−、(Ｃ１〜６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、(Ｃ６〜１０アリール)−(Ｃ０〜４アルキル)−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、または(５〜１０員ヘテロアリール)−Ｃ０〜４アルキル−ＯＣ(Ｏ)−であり；ここで、該フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、０〜２個のＲｆで置換されるか；
あるいは、Ｒ７およびＲ８、またはＲ７aおよびＲ８は同じ窒素と結合する場合には組み合わせて、炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる０〜２個の更なるヘテロ原子を含有しそして場合により０〜２個のＲｄで置換された５〜１０員へテロ環を形成し；
各Ｒ９は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または−(ＣＨ２)ｎ−フェニルであり；
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、０〜２個のＲ１０ａで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲ１０ａで置換されたＣ２〜６アルケニル、０〜２個のＲ１０ａで置換されたＣ２〜６アルキニル、０〜３個のＲ１０ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲ１０ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロ環であり；
各Ｒ１０ａは独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＲａ、Ｆ、＝Ｏ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲ７ａＲ８、または−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃであり；
各Ｒ１０ｂは独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯＮＲ７ａＲ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニル、−(ＣＦ２)ｒＣＦ３、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２〜６アルケニル、または０〜２個のＲｅで置換されたＣ２〜６アルキニルであり；
各Ｒ１１は独立して、Ｈ、＝Ｏ、−(ＣＨ２)ｒ−ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒ−ＮＲ７Ｒ８、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ(＝ＮＲ８)ＮＲ７Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−(ＣＨ２)ｒ−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲ８ＣＯ(ＣＨ２)ｒＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ１０、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ１０、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニル、−(ＣＦ２)ｒＣＦ３、０〜２個のＲ１１ａで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲ１１ａで置換されたＣ２〜６アルケニル、０〜２個のＲ１１ａで置換されたＣ２〜６アルキニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲ１１ｂで置換されたＣ２〜６アルケニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換されたＣ２〜６アルキニル、０〜３個のＲｃおよび／または０〜３個のＲｄで置換されたフェニル、または炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲｃおよび／または０〜３個のＲｄで置換された５〜７員へテロ環であり；
各Ｒ１１ａは独立して、＝Ｏ、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−ＣＯＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ１０、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ１０、−ＮＲ１０ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ１０ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ１０ＳＯ２−フェニル、−Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニル、または−(ＣＦ２)ｒＣＦ３であり；
各Ｒ１１ｂは独立して、０〜３個のＲｄで置換されたＣ３〜１０炭素環、または炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲｄで置換された５〜１２員へテロ環であり；
各Ｒ１２は独立して、ＯＲ１２ａ、−ＣＨ２ＯＲ１２ａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７ａＲ８、−(ＣＨ２)ｒＣＯ２Ｒ１２ａ、−(ＣＨ２)ｒＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−(ＣＨ２)ｒＰＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２ＣＦ３、−Ｃ(ＣＦ３)２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＲ１２ａ、−ＣＯＮＨＳＯ２ＮＨＲ１２ａ、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２ｂ、−ＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｒ１２ｂ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１２ｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１２ｂ、−ＣＯＮＨＯＲ１２ａ、
【化２】
2007532657.tif 000027
であり；
各Ｒ１２ａは独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロ環であり；
各Ｒ１２ｂは独立して、０〜２個のＲ１２ｃで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲ１２ｃで置換されたＣ２〜６アルケニル、０〜２個のＲ１２ｃで置換されたＣ２〜６アルキニル、０〜３個のＲ１２ｃで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲ１２ｃで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロ環であり；
各Ｒ１２ｃは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｒｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、またはＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員へテロ環であり；
各Ｒａは独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜７シクロアルキル、または−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ６〜１０員ヘテロアリールであり、ここで、該アリール基またはヘテロアリール基は場合により０〜２個のＲｆで置換され；
各Ｒｂは独立して、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキル、０〜２個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜２個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員へテロ環であり；
各Ｒｃは独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、(Ｃ６〜１０アリール)−Ｃ１〜４アルキル、または(５〜１０員ヘテロアリール)−Ｃ１〜４アルキルであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは０〜２個のＲｄで置換され；
各Ｒｄは独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯＮＲ７ａＲ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ１０、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ１０、−ＮＲ１０ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ１０ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ１０ＳＯ２−フェニル、−Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニル、−(ＣＦ２)ｒＣＦ３、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２〜６アルケニル、または０〜２個のＲｅで置換されたＣ２〜６アルキニルであり；
各Ｒｅは独立して、＝Ｏ、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯＮＲ７ａＲ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニル、または−(ＣＦ２)ｒＣＦ３であり；
各Ｒｆは独立して、Ｈ、＝Ｏ、−(ＣＨ２)ｒＯＲｇ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒｇ、−ＣＯ２Ｒｇ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｇ、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニル、−(ＣＦ２)ｒＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニルであり；
各Ｒｇは独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または−(ＣＨ２)ｎ−フェニルであり；
各ｎは、０、１、２、３または４から選ばれ；
各ｐは、０、１または２から選ばれ；そして、
各ｒは、０、１、２、３または４から選ばれる］
【請求項２】
式（Ｉａ）：
【化３】
2007532657.tif 000028
で示される化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
［式中、
Ｌ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＲ７−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)ｐ−、−(ＣＨ２)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)−、−(ＣＨ２)Ｏ−、−Ｏ(ＣＨ２)−、−(ＣＨ２)ＮＲ７、−ＮＲ７(ＣＨ２)−、−(ＣＨ２)Ｓ(Ｏ)ｐ−、−Ｓ(Ｏ)ｐ(ＣＨ２)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８−、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ８−、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８−、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)−、または−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２−であり；
Ｌ２は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)ｐ−、−(ＣＨ２)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)−、−(ＣＨ２)Ｏ−、−Ｏ(ＣＨ２)−、−(ＣＨ２)ＮＲ７−、−ＮＲ７(ＣＨ２)−、−(ＣＨ２)Ｓ(Ｏ)ｐ−、−Ｓ(Ｏ)ｐ(ＣＨ２)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ１０−、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)−、または−ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２−であり；
Ａは、０〜１個のＲ１１および０〜１個のＲ１２で置換されたフェニレン、または炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜２個のＲ１１および０〜１個のＲ１２で置換されたチアゾリル以外の５〜６員ヘテロアリールであり、但し、Ｌ１基およびＬ２基は１,２−または１,３−配向で該フェニレンまたはヘテロアリールと結合し；
Ｂは、０〜２個のＲ１１および０〜１個のＲ１２で置換されたフェニル、または炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜２個のＲ１１および０〜１個のＲ１２で置換された５〜１２員へテロ環であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は独立して、ＣＲ１、ＣＲ２またはＮであり；
Ｘ５は、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１〜３アルキル)、−Ｎ(Ｃ１〜３アルキル)２、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、−Ｃ(＝ＮＯＨ)ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ(Ｃ１〜３アルキル)、−ＣＨ２Ｎ(Ｃ１〜３アルキル)２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ(Ｃ１〜３アルキル)、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(Ｃ１〜３アルキル)２、−Ｃ(＝ＮＲ８ａ)ＮＲ７Ｒ９、−Ｃ(＝ＮＲ８ａ)ＮＲ８ａＲ９、−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＲ８ａ)ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ８ＣＨ(＝ＮＲ８ａ)、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７ａＲ８、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、または１個のＲ１ａで置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１ａは、Ｈ、−Ｃ(＝ＮＲ８ａ)ＮＲ７Ｒ９、−ＮＨＣ(＝ＮＲ８ａ)ＮＲ７Ｒ９、−ＯＮＨＣ(＝ＮＲ８ａ)ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ８ＣＨ(＝ＮＲ８ａ)、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７ａＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、またはＣＮであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲａ、ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、０〜２個のＲ２ａで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲ２ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜Ｃ７、または炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜２個のＲ２ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
各Ｒ２ａは独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、または−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃであり；
各Ｒ２ｂは独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルオキシ−、Ｃ１〜４アルキルオキシ−、Ｃ１〜４アルキルチオ−、Ｃ１〜４アルキル−ＣＯ−、またはＣ１〜４アルキル−ＣＯＮＨ−であるか、あるいは、
Ｒ１およびＲ２が隣接炭素環内原子上で置換される場合には、それらはそれらが結合する炭素環内原子と一緒になって、０〜２個のＲ２ｂで置換された５〜７員炭素環またはへテロ環を形成し；
Ｒ４は、Ｈ、０〜１個のＲ４ａで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜１個のＲ４ａで置換されたＣ２〜６アルケニル、０〜１個のＲ４ａで置換されたＣ２〜６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−ＣＯＮＲ７ａＲ８、(Ｃ１〜６アルキル)−ＣＯ−、(Ｃ３〜６シクロアルキル)Ｃ１〜３アルキル−ＣＯ−、(Ｃ３〜６シクロアルキル)−ＣＯ−、フェニル−ＣＯ−、ベンジル−ＣＯ−、ベンジル−Ｓ(Ｏ)２−、０〜３個のＲ４ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜７炭素環、または炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲ４ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５〜６員ヘテロアリールであり；
各Ｒ４ａは独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＲａ、Ｆ、＝Ｏ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲ１０Ｒ８、−ＮＲ１０ＣＯＲａ、−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒｃ、または−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃであり；
各Ｒ４ｂは独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯＮＲ７ａＲ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニル、−(ＣＦ２)ｒＣＦ３、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２〜６アルケニル、または０〜２個のＲｅで置換されたＣ２〜６アルキニルであり；
各Ｒ７は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−フェニル、(Ｃ１〜６アルキル)−ＣＯ−、(Ｃ６〜１０アリール)−(Ｃ０〜４アルキル)−ＣＯ−、(５〜１０員ヘテロアリール)−Ｃ０〜４アルキル−ＣＯ−、(Ｃ１〜４アルキル)ＯＣ(Ｏ)−、(Ｃ６〜１０アリール)−ＣＨ２−ＯＣ(Ｏ)−、(Ｃ１〜４アルキル)−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ１〜４アルキル)−ＯＣ(Ｏ)−、(Ｃ６〜１０アリール)−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ１〜４アルキル)−ＯＣ(Ｏ)−、(５〜１０員ヘテロアリール)−ＣＨ２−ＯＣ(Ｏ)−、(Ｃ１〜６アルキル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、(Ｃ６〜１０アリール)−ＮＨＣ(Ｏ)−、(５〜１０員ヘテロアリール)−ＮＨＣ(Ｏ)−、(Ｃ１〜６アルキル)−Ｓ(Ｏ)２−、(Ｃ６〜１０アリール)−(Ｃ０〜４アルキル)−Ｓ(Ｏ)２−、または(５〜１０員ヘテロアリール)−Ｓ(Ｏ)２−であり、ここで、該フェニル、アリール、およびヘテロアリールは、０〜２個のＲｆで置換され；
各Ｒ７ａは独立して、Ｈ、０〜２個のＲ７ｂおよび０〜２個のＲ７ｃで置換されたＣ１〜４アルキル、０〜３個のＲｆで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲｆで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５〜１２員ヘテロ環であり；
各Ｒ７ｂは独立して、＝Ｏ、ＯＲｇ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒｇ、−ＣＯ２Ｒｇ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｇ、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニル、または−(ＣＦ２)ｒＣＦ３であり；
各Ｒ７ｃは独立して、０〜３個のＲｆで置換されたＣ３〜１０炭素環、または炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲｆで置換された５〜１２員へテロ環であり；
各Ｒ８は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または−(ＣＨ２)ｎ−フェニルであり；
各Ｒ８ａは独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、(Ｃ６〜１０アリール)−Ｃ１〜４アルコキシ、−(ＣＨ２)ｎ−フェニル、(Ｃ１〜６アルキル)−ＣＯ−、(Ｃ６〜１０アリール)−Ｃ１〜４アルキル−ＣＯ−、(Ｃ３〜６シクロアルキル)−Ｃ０〜４アルキル−ＣＯ−、(５〜１０員ヘテロアリール)−Ｃ０〜４アルキル−ＣＯ−、(Ｃ１〜６アルキル)ＯＣ(Ｏ)−、(Ｃ６〜１０アリール)−Ｃ１〜４アルキル−ＯＣ(Ｏ)−、(Ｃ１〜４アルキル)−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ１〜４アルキル)−ＯＣ(Ｏ)−、(Ｃ１〜６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、または(Ｃ６〜１０アリール)−(Ｃ０〜４アルキル)−Ｃ(Ｏ)Ｏ−であり；ここで、該フェニル、アリール、およびヘテロアリールは０〜２個のＲｆで置換されるか；あるいは、
Ｒ７およびＲ８、またはＲ７ａおよびＲ８は同じ窒素と結合する場合には組み合わさって、炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる更なる０〜２個のヘテロ原子を含有しそして場合により０〜２個のＲｄで置換された５〜１０員へテロ環を形成し；
各Ｒ９は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または−(ＣＨ２)ｎ−フェニルであり；
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、０〜２個のＲ１０ａで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲ１０ａで置換されたＣ２〜６アルケニル、０〜２個のＲ１０ａで置換されたＣ２〜６アルキニル、０〜３個のＲ１０ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲ１０ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員へテロ環であり；
各Ｒ１０ａは独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＲａ、Ｆ、＝Ｏ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲ７ａＲ８、または−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃであり；
各Ｒ１０ｂは独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯＮＲ７ａＲ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニル、−(ＣＦ２)ｒＣＦ３、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１〜４アルキル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２〜４アルケニル、または０〜２個のＲｅで置換されたＣ２〜４アルキニルであり；
各Ｒ１１は独立して、Ｈ、＝Ｏ、−(ＣＨ２)ｒ−ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒ−ＮＲ７Ｒ８、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ(＝ＮＲ８)ＮＲ７Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−(ＣＨ２)ｒ−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＣＯＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ１０、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ１０、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニル、−(ＣＦ２)ｒＣＦ３、０〜２個のＲ１１ａで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲ１１ａで置換されたＣ２〜６アルケニル、０〜２個のＲ１１ａで置換されたＣ２〜６アルキニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲ１１ｂで置換されたＣ２〜６アルケニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換されたＣ２〜６アルキニル、０〜３個のＲｃおよび／または０〜３個のＲｄで置換されたフェニル、または炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲｃおよび／または０〜３個のＲｄで置換された５〜７員へテロ環であり；
各Ｒ１１ａは独立して、＝Ｏ、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−ＣＯＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ１０、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ１０、−ＮＲ１０ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ１０ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ１０ＳＯ２−フェニル、−Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニル、または−(ＣＦ２)ｒＣＦ３であり；
各Ｒ１１ｂは独立して、０〜３個のＲｄで置換されたＣ３〜１０炭素環、または炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲｄで置換された５〜１２員へテロ環であり；
各Ｒ１２は独立して、ＯＲ１２ａ、−ＣＨ２ＯＲ１２ａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７ａＲ８、−(ＣＨ２)ｒＣＯ２Ｒ１２ａ、−(ＣＨ２)ｒＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−(ＣＨ２)ｒＰＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２ＣＦ３、−Ｃ(ＣＦ３)２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＲ１２ａ、−ＣＯＮＨＳＯ２ＮＨＲ１２ａ、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２ａ、−ＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｒ１２ａ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１２ｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１２ｂ、−ＣＯＮＨＯＲ１２ｂ、
【化４】
2007532657.tif 000029
であり；
各Ｒ１２ａは独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロ環であり；
各Ｒ１２ｂは独立して、０〜２個のＲ１２ｃで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、０〜２個のＲ１２ｃで置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、０〜２個のＲ１２ｃで置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、０〜３個のＲ１２ｃで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜Ｃ１０炭素環、または炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲ１２ｃで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロ環であり；
各Ｒ１２ｃは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｒｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロ環であり；
各Ｒａは独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ６〜１０アリール、または−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで、該アリール基またはヘテロアリール基は場合により０〜２個のＲｆで置換され：
各Ｒｂは独立して、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、０〜２個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜２個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロ環であり；
各Ｒｃは独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、(Ｃ６〜１０アリール)−Ｃ１〜４アルキル、または(５〜１０員ヘテロアリール)−Ｃ１〜４アルキルであり、ここで、該アリール基およびヘテロアリール基は０〜２個のＲｄで置換され；
各Ｒｄは独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯＮＲ７ａＲ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ１０、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ１０、−ＮＲ１０ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ１０ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ１０ＳＯ２−フェニル、−Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニル、−(ＣＦ２)ｒＣＦ３、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２〜６アルケニル、または０〜２個のＲｅで置換されたＣ２〜６アルキニルであり；
各Ｒｅは独立して、＝Ｏ、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯＮＲ７ａＲ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニル、または−(ＣＦ２)ｒＣＦ３であり；
各Ｒｆは独立して、Ｈ、＝Ｏ、−(ＣＨ)ｒＯＲｇ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒｇ、−ＣＯ２Ｒｇ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｇ、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニル、−(ＣＦ２)ｒＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、または
Ｃ２〜６アルキニルであり；
各Ｒｇは独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または−(ＣＨ２)ｎ−フェニルであり；
各ｎは、０、１、２、３または４から選ばれ；
各ｐは、０、１または２から選ばれ；そして、
各ｒは、０、１、２、３または４から選ばれる］
【請求項３】
化合物は、式（Ｉｂ）：
【化５】
2007532657.tif 000030
で示される化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉｃ）：
【化６】
2007532657.tif 000031
で示される化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
［式中、
Ｌ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨ−、−(ＣＨ２)Ｏ−、−Ｏ(ＣＨ２)−、−(ＣＨ２)ＮＨ−、−ＮＨ(ＣＨ２)−、−ＣＯＮＨ−、または−ＮＨＣＯ−であり；
Ｌ２は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−(ＣＨ２)Ｏ−、−Ｏ(ＣＨ２)−、−(ＣＨ２)ＮＨ−、−ＮＨ(ＣＨ２)−、−ＣＯＮＨ−、または−ＮＨＣＯ−であり；
Ａは、０〜２個のＲ１１で置換されたフェニレン、または０〜２個のＲ１１で置換されたピリジレンであり、但し、該Ｌ１基およびＬ２基は、オルト−またはメタ−配向で該フェニレンまたはヘテロアリールと結合し；
Ｂは、０〜２個のＲ１１および０〜２個のＲ１２で置換されたフェニル、０〜２個のＲ１１および０〜２個のＲ１２で置換された５〜６員へテロ環（これは、ピロリジニル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、またはチアジニルから選ばれる）であり；
Ｘ５は、ＣＮまたはＮであり；
Ｒ１は、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、−Ｃ(＝ＮＯＨ)ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７ａＲ８であり；
Ｒ４は、Ｈ、−(ＣＨ２)ｒ−ＣＯＮＲ７ａＲ８、Ｃ１〜４アルキル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｒ−フェニル、または−(ＣＨ２)ｒ−５〜６員ヘテロアリール（これは、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルから選ばれる）であり；
各Ｒ７は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはベンジルであり；
各Ｒ７ａは独立して、Ｈ、０〜１個のＲ７ｂもしくは０〜１個のＲ７ｃで置換されたＣ１〜４アルキル、０〜２個のＲｆで置換されたＣ３〜７シクロアルキル、０〜３個のＲｆで置換されたフェニル、または炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲｆで置換された５〜６員へテロ環であり；
Ｒ７ｂは、＝Ｏ、ＯＲｇ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒｇ、−ＣＯ２Ｒｇ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｇ、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニル、または−(ＣＦ２)ｒＣＦ３であり；
Ｒ７ｃは、０〜３個のＲｆで置換されたＣ３〜１０炭素環、または炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲｆで置換された５〜１２員へテロ環であり；
各Ｒ８は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはベンジルであり；
各Ｒ９は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはベンジルであり；
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、０〜２個のＲ１０ａで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲ１０ａで置換されたＣ２〜６アルケニル、０〜２個のＲ１０ａで置換されたＣ２〜６アルキニル、０〜３個のＲ１０ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲ１０ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員へテロ環であり；
各Ｒ１０ａは独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＲａ、Ｆ、＝Ｏ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲ７ａＲ８、または−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃであり；
各Ｒ１０ｂは独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯＮＲ７ａＲ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニル、−(ＣＦ２)ｒＣＦ３、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１〜４アルキル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２〜４アルケニル、または０〜２個のＲｅで置換されたＣ２〜４アルキニルであり；
各Ｒ１１は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、−(ＣＨ２)ｒ−ＯＲａ、ＣＮ、−(ＣＨ２)ｒ−ＮＲ７Ｒ８、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ(＝ＮＲ８)ＮＲ７Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−(ＣＨ２)ｒ−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＣＯＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ１０、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ１０、または−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒ１２は、−ＣＯＮＲ７ａＲ８、−(ＣＨ２)ｒＣＯ２Ｒ１２ａ、−ＣＨ２ＯＲ１２ａ、−ＳＯ２ＮＨＲ１２ａ、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２ａ、ＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｒ１２ａ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１２ｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１２ｂ、または−(ＣＨ２)ｒ−５−テトラゾリルであり；
各Ｒ１２ａは独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ１２ｂは独立して、０〜１個のＲ１２ｃで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、０〜１個のＲ１２ｃで置換されたＣ２〜Ｃ４アルケニル、０〜１個のＲ１２ｃで置換されたＣ２〜Ｃ４アルキニル、０〜２個のＲ１２ｃで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜Ｃ７炭素環、または炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜２個のＲ１２ｃで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５〜６員ヘテロ環であり；
各Ｒ１２ｃは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｒｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロ環であり；
各Ｒａは独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ６〜１０アリール、または−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで、該アリール基またはヘテロアリール基は場合により０〜２個のＲｆで置換され；
各Ｒｃは独立して、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、またはベンジルであり；
各Ｒｄは独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯＮＲ７ａＲ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ１０、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ１０、−ＮＲ１０ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ１０ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ１０ＳＯ２−フェニル、−Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニル、−(ＣＦ２)ｒＣＦ３、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２〜６アルケニル、または０〜２個のＲｅで置換されたＣ２〜６アルキニルであり；
各Ｒｅは独立して、＝Ｏ、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯＮＲ７ａＲ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニル、または−(ＣＦ２)ｒＣＦ３であり；
各Ｒｆは独立して、Ｈ、＝Ｏ、−(ＣＨ２)ｒ−ＯＲｇ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒｇ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲｇ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｇ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり；
各Ｒｇは独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
各ｐは、０、１、または２から選ばれ；そして、
各ｒは、０、１、２、３、または４から選ばれる］
【請求項５】
Ｌ１は、−ＣＨ２−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、または−ＣＨ２ＮＨ−であり；
Ｌ２は、結合、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、または−ＮＨＣＯ−であり；
Ｂは、０〜２個のＲ１１ａおよび０〜１個のＲ１２で置換されたフェニル、０〜２個のＲ１１ａおよび０〜１個のＲ１２で置換されたピリジル、０〜２個のＲ１１ａおよび０〜１個のＲ１２で置換されたピロリジニル、０〜２個のＲ１１ａおよび０〜１個のＲ１２で置換されたピラゾリル、または０〜２個のＲ１１ａおよび０〜１個のＲ１２で置換されたピペリジルであり；
Ｒ１は、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、−Ｃ(＝ＮＯＨ)ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＯＭｅであり；
各Ｒ１１は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯＰｒ、−ＮＨＣＯ（ｉ−Ｐｒ)、−ＮＨＣＯ(ｉ−Ｂｕ)、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＣＯＮＨＰｒ−、−ＣＯＮＨ(ｉ−Ｂｕ)、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＥｔ、−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−シクロプロピル)、−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−シクロヘキシル)、−ＣＯＮＨＢｎ、−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−２−オキサゾリル)、−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−１,２,４−トリアゾリル)、−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−２−ピリジル)、−ＣＯＮＨ(−(ＣＨ２)２−２−ピリジル)、−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−３−ピリジル)、−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−４−ピリジル)、−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−２−ピリミジニル)、−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−３,４,５,６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル)、−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−(５−Ｍｅ−２−ピラジニル))、−ＳＯ２ＮＨ２、または−ＣＯＮＨＳＯ２Ｍｅであり；そして、
Ｒ１２は、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２(ＣＯ２Ｈ)、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２ＮＨ２、または−ＣＯＮＨ２である、
請求項４記載の化合物。
【請求項６】
式（Ｉｄ）：
【化７】
2007532657.tif 000032
で示される化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
［式中、
Ｌ１は、−ＣＨ２−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、または−ＣＨ２ＮＨ−であり；
Ｌ２は、結合、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、または−ＣＯＮＨ−であり；
Ａは、１,２−フェニレン、５−ＣＯ２Ｈ−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨＭｅ−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨＥｔ−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨＰｒ−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨＢｎ−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＭｅ−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＥｔ−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−シクロプロピル)−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ−(−ＣＨ２−シクロヘキシル)−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ−(−ＣＨ２−(４−ＣＯＭｅ−Ｐｈ))−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−２−オキサゾリル)−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−１,２,４−トリアゾリル)−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−２−ピリジル)−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−３−ピリジル)−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−４−ピリジル)−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−２−ピリミジニル)−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−３,４,５,６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル)−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−(５−Ｍｅ−２−ピラジニル)−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−２−チアゾリル)−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−４−チアゾリル)−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−５−チアゾリル)−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−２−イミダゾリル)−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−４−イミダゾリル)−１,２−フェニレン、５−ＮＨＣＯＭｅ−１,２−フェニレン、５−ＮＨＣＯ(ｉ−Ｂｕ)−１,２−フェニレン、１,３−フェニレン、５−ＮＨＣＯＭｅ−１,３−フェニレン、５−ＮＨＣＯＥｔ−１,３−フェニレン、または５−ＮＨＣＯＰｒ−１,３−フェニレンであり、ここで、Ｌ２との結合は、該フェニレン基の１位の炭素上であり；
Ｂは、２−ＣＯ２Ｈ−フェニル、２−ＣＯ２Ｅｔ−フェニル、２−ＣＯＮＨ２−フェニル、２−ＣＯＮＨＳＯ２Ｍｅ−フェニル、２−ＳＯ２ＮＨ２−フェニル、２−ＣＨ２ＯＨ−４−ＯＭｅ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−３−Ｍｅ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−Ｍｅ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−５−Ｍｅ−フェニル、２−ＣＯ２Ｅｔ−４−Ｍｅ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−Ｃｌ−フェニル、２−ＣＯ２Ｅｔ−４−Ｃｌ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＯＭｅ−フェニル、２−ＣＯ２Ｅｔ−４−ＯＭｅ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＣＯＮＨ２−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４,５−メチレンジオキシフェニル、３−ＣＯ２Ｈ−６−Ｍｅ−２−ピリジル、３−ＣＯ２Ｈ−５−Ｃｌ−２−ピリジル、２−ＣＯ２Ｈ−１−ピロリジニル、２−ＣＯ２Ｅｔ−１−ピロリジニル、１−Ｍｅ−３−ＣＯ２Ｈ−４−ピラゾリル、１−Ｍｅ−５−ＣＯ２Ｈ−４−ピラゾリル、または２−ＣＯ２Ｈ−１−ピペリジルであり；
Ｒ１は、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２または−Ｃ(＝ＮＯＨ)ＮＨ２であり；そして、
Ｒ４は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉ−Ｂｕ、Ｂｎ、−ＣＯＮＨ２、−(ＣＨ２)２ＣＯＮＨ２、−(ＣＨ２)３ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２−シクロプロピル、または−ＣＨ２−３−ピリジルである］
【請求項７】
Ｌ１は−ＣＨ２−であり；そして、Ｌ２は結合または−Ｏ−である、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ａは、１,２−フェニレン、５−ＣＯ２Ｈ−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨＭｅ−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨＥｔ−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨＰｒ−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨＢｎ−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＭｅ−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＥｔ−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−シクロプロピル)−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ−(−ＣＨ２−シクロヘキシル)−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ−(−ＣＨ２−(４−ＣＯＭｅ−Ｐｈ))−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−２−オキサゾリル)−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−１,２,４−トリアゾリル)−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−２−ピリジル)−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−３−ピリジル)−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−４−ピリジル)−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−２−ピリミジニル)−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−３,４,５,６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル)−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−(５−Ｍｅ−２−ピラジニル))−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−２−チアゾリル)−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−４−チアゾリル)−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−５−チアゾリル)−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−２−イミダゾリル)−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−４−イミダゾリル)−１,２−フェニレン、または１,３−フェニレンであり、ここで、Ｌ２との結合は該フェニレン基の１位の炭素上であり；
Ｂは、２−ＣＯ２Ｈ-フェニル、２−ＣＯ２Ｅｔ−フェニル、２−ＣＯＮＨ２−フェニル、２−ＣＯＮＨＳＯ２Ｍｅ−フェニル、２−ＳＯ２ＮＨ２−フェニル、２−ＣＨ２ＯＨ−４−ＯＭｅ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−３−Ｍｅ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−Ｍｅ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−５−Ｍｅ−フェニル、２−ＣＯ２Ｅｔ−４−Ｍｅ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−Ｃｌ−フェニル、２−ＣＯ２Ｅｔ−４−Ｃｌ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＯＭｅ−フェニル、２−ＣＯ２Ｅｔ−４−ＯＭｅ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＣＯＮＨ２−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４,５−メチレンジオキシフェニル、３−ＣＯ２Ｈ−６−Ｍｅ−２−ピリジル、３−ＣＯ２Ｈ−５−Ｃｌ−２−ピリジル、２−ＣＯ２Ｈ−１−ピロリジニル、２−ＣＯ２Ｅｔ−１−ピロリジニル、１−Ｍｅ−３−ＣＯ２Ｈ−４−ピラゾリル、１−Ｍｅ−５−ＣＯ２Ｈ−４−ピラゾリル、または２−ＣＯ２Ｈ−１−ピペリジルであり；
Ｘ５は、ＣＨであり；そして、
Ｒ４は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉ−Ｂｕ、Ｂｎ、−ＣＯＮＨ２、−(ＣＨ２)２ＣＯＮＨ２、−(ＣＨ２)３ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２−シクロプロピル、または−ＣＨ２−３−ピリジルである、
請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｂは、２−ＣＯ２Ｈ−フェニル、２−ＣＯ２Ｅｔ−フェニル、２−ＣＨ２ＯＨ−４−ＯＭｅ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−３−Ｍｅ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−Ｍｅ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−５−Ｍｅ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−Ｃｌ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＯＭｅ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＣＯＮＨ２−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−３,４−メチレンジオキシフェニル、３−ＣＯ２Ｈ−６−Ｍｅ−２−ピリジル、３−ＣＯ２Ｈ−５−Ｃｌ−２−ピリジル、２−ＣＯ２Ｈ−１−ピロリジニル、１−Ｍｅ−３−ＣＯ２Ｈ−４−ピラゾリル、または１−Ｍｅ−５−ＣＯ２Ｈ−４−ピラゾリルである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｌ１は、−ＣＨ２−であり；
Ｌ２は、結合であり；
Ａは、１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−３−ピリジル)−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−(５−Ｍｅ−２−ピラジニル))−１,２−フェニレン、または５−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−２−ピリミジニル)−１,２−フェニレンであり；
Ｂは、２−ＣＯ２Ｈ−４−Ｍｅ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−Ｃｌ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＯＭｅ−フェニル、または２−ＣＯ２Ｅｔ−４−ＯＭｅ−フェニルであり；
Ｘ５は、Ｎであり；そして、
Ｒ４は、Ｅｔである、
請求項８記載の化合物。
【請求項１１】
化合物は、
２’−(６−カルバミイミドイル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−(１−ベンジル−６−カルバミイミドイル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−(６−カルバミイミドイル−１−イソブチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−(６−カルバミイミドイル−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−(６−カルバミイミドイル−１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
３’−(１−ベンジル−６−カルバミイミドイル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−カルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸；
３’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−カルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸；
３’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−(６−カルバミイミドイル−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メトキシ−５’−メチルカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−メトキシ−５’−メチルカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メトキシ−５’−[(ピリジン−２−イルメチル)−カルバモイル]−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−(６−カルバミイミドイル−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−(６−カルバミイミドイル−１−プロピル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メトキシ−５’−[(ピリジン−３−イルメチル)−カルバモイル]−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メトキシ−５’−[(ピリジン−４−イルメチル)−カルバモイル]−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メチル−５’−メチルカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メチル−５’−[(ピリジン−２−イルメチル)−カルバモイル]−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−５’−エチルカルバモイル−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メトキシ−５’−プロピルカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−[６−カルバミイミドイル−１−(２−カルバモイル−エチル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−[６−カルバミイミドイル−１−(２−カルバモイル−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
６−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−２’−ヒドロキシメチル−４’−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸(ピリジン−２−イルメチル)−アミド；
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−クロロ−ビフェニル−２−カルボン酸；
５’−ベンジルカルバモイル−２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−５’−(エチルカルバモイルメチル−カルバモイル)−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メトキシ−５’−[(オキサゾール−２−イルメチル)−カルバモイル]−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メトキシ−５’−[(５−メチル−ピラジン−２−イルメチル)−カルバモイル]−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メトキシ−５’−[(ピリミジン−２−イルメチル)−カルバモイル]−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メトキシ−５’−[(１,４,５,６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルメチル)−カルバモイル]−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メトキシ−５’−[(１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルメチル)−カルバモイル]−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メチル−５’−[(１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルメチル)−カルバモイル]−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ビフェニル−２−カルボン酸エチルエステル；
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−５’−(エチルカルバモイルメチル−カルバモイル)−４−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メチル−５’−[(ピリジン−３−イルメチル)−カルバモイル]−ビフェニル−２−カルボン酸；
５’−ベンジルカルバモイル−２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４-メチル−５’−[(ピリジン−４−イルメチル)−カルバモイル]−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メチル−５’−[(５−メチルピラジン−２−イルメチル)−カルバモイル]−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メチル−５’−プロピルカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−５’−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−４−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−５’−(メチルカルバモイルメチル−カルバモイル)−４−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−５’−(カルバモイルメチル−カルバモイル)−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−５’−(シクロヘキシルメチル−カルバモイル)−４−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−クロロ−５’−[(５−メチル−ピラジン−２−イルメチル)−カルバモイル]−ビフェニル−２−カルボン酸；
４−[２−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−フェニル]−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸；
４−[２−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−フェニル]−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸；
１−[２−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−フェニル]−ピロリジン−２−カルボン酸；
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メチル−５’−[(ピリミジン−２−イルメチル)−カルバモイル]−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メチル−５’−[(１,４,５,６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルメチル)−カルバモイル]−ビフェニル−２−カルボン酸；
６’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メチル−ビフェニル−２,３’−ジカルボン酸；
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メトキシ−５’−[(チアゾール−２−イルメチル)−カルバモイル]−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メトキシ−５’−[(チアゾール−４−イルメチル)−カルバモイル]−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メトキシ−５’−[(チアゾール−５−イルメチル)−カルバモイル]−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−５’−[(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−カルバモイル]−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−５’−[(１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル)−カルバモイル]−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−(６−カルバミイミドイル−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
２−[２−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−フェニル]−５−クロロ−ニコチン酸；
６−[２−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−フェニル]−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−カルボン酸；
２−[２−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−フェニル]−６−メチル−ニコチン酸；
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−３−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸；
５’−(４−アセチル−ベンジルカルバモイル)−２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−５−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸；
２−[２−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−５−[(ピリジン−２−イルメチル)−カルバモイル]−フェノキシ]−５−メチル−安息香酸；
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル)−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル)−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸エチルエステル；
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル)−４−メトキシ−５’−[(ピリジン−３−イルメチル)−カルバモイル]−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル)−４−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル)−４−クロロ−５’−[(ピリジン−３−イルメチル)−カルバモイル]−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル)−４−メチル−５’−[(ピリジン−３−イルメチル)−カルバモイル]−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル)−４−メトキシ−５’−[(５−メチル−ピラジン−２−イルメチル)−カルバモイル]−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル)−４−メチル−５’−[(５−メチル−ピラジン−２−イルメチル)−カルバモイル]−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル)−４−メチル−５’−[(ピリミジン−２−イルメチル)−カルバモイル]−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル)−４−メトキシ−５’−[(ピリミジン−２−イルメチル)−カルバモイル]−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−[１−エチル−６−(Ｎ−ヒドロキシカルバミイミドイル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−４−メトキシ−５’−[(ピリジン−２−イルメチル)−カルバモイル]−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−[１−エチル−６−(Ｎ−ヒドロキシカルバミイミドイル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−４−メチル−５’−[(５−メチルピラジン−２−イルメチル)−カルバモイル]−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−[１−エチル−６−(Ｎ−ヒドロキシカルバミイミドイル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−４−メトキシ−５’−[(３−トリアゾリルメチル)−カルバモイル]−ビフェニル−２−カルボン酸；もしくは、
２’−[１−エチル−６−アミノメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−４−メトキシ−５’−[(ピリジン−２−イルメチル)−カルバモイル]−ビフェニル−２−カルボン酸；
または、その立体異性体、医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物から選ばれる、請求項２記載の化合物。
【請求項１２】
医薬的に許容し得る担体、および治療学的に有効な量の請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項１３】
処置が必要な患者に、治療学的に有効な量の請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物を投与することを含む、血栓塞栓性疾患の処置方法。
【請求項１４】
血栓塞栓性疾患は、心臓の心房における動脈性循環器系血栓塞栓性疾患、静脈性循環器系血栓塞栓性疾患、および血栓塞栓性疾患からなる群から選ばれる、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
血栓塞栓性疾患は、安定狭心症、急性冠状動脈症候群、一次心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性虚血発作、卒中、アテローム硬化症、末梢性閉塞性動脈性疾患、静脈性血栓症、深部静脈血栓症、血栓静脈炎、動脈性塞栓症、冠状動脈動脈性血栓症、大脳動脈性血栓症、大脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺性塞栓症、および（ａ）人口弁もしくは他のインプラント、（ｂ）カテーテル留置、（ｃ）ステント、（ｄ）心臓肺性バイパス、（ｅ）血液透析、または（ｆ）血栓症を促進する人口表面に血液が曝露される他の方法から生じる血栓症から選ばれる、請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
治療法における使用のための、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１７】
血栓塞栓疾患の処置のための医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は通常、セリンプロテアーゼを阻害する化合物に関する。特に、式（Ｉ）：
【化１】
2007532657.tif 000003
で示される新規な二環式へテロ環誘導体、またはその立体異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに関し、これらは、凝固カスケードおよび／または接触活性化系のセリンプロテアーゼ酵素（例えば、トロンビン、第ＸＩａ因子、第Ｘａ因子、第ＩＸａ因子、および／または第ＶＩＩａ因子、および／または血漿中カリクレイン）の選択的なインヒビターとして有用である。特に、選択的な第ＸＩａ因子インヒビターである化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含有する医薬組成物、および該化合物の使用方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
第ＸＩａ因子は、血液凝固の調節に関与する血漿セリンプロテアーゼである。血液の凝固は生物のホメオスタシスの調節の必要な且つ重要な部分であるが、異常な血液の凝固もまた有害な影響を有し得る。例えば、血栓症は、血管または心臓の腔の内側における血液凝固の形成または存在である。該血液凝固は血管中に留まり、これにより、循環を遮断しそして心発作または卒中を誘発し得る。血栓塞栓性疾患は、産業化した世界における死亡率および身体障害の最大の原因である。
【０００３】
血液凝固は、組織因子（ＴＦ）と第ＶＩＩ因子（ＦＶＩＩ）との結合によってインビボで開始され、第ＶＩＩａ因子（ＦＶＩＩａ）を与える。得られるＴＦ：ＦＶＩＩａ複合体は、第ＩＸ因子（ＦＩＸ）および第Ｘ因子（ＦＸ）を活性化し、これにより、第Ｘａ因子（ＦＸａ）の産生を生じる。該ＦＸａ（これは通常、この経路前に、プロトロンビンの少量のトロンビンへの変換を触媒する）は、組織因子経路インヒビター（ＴＦＰＩ）によってシャットダウンされる。次いで、該凝固のプロセスは更に、触媒量のトロンビンによる、第Ｖ因子、第ＶＩＩＩ因子、および第ＸＩ因子のフィードバック活性化を介して伝播される（Walsh, P. N.による, Thromb. Haemostasis. 1999, 82, 234-242）。第ＸＩａ因子はこの増幅ループを伝播するのに重要な役割を果たし、従って、抗トロンビン療法における魅力的な標的である。
【０００４】
血液が人工表面（例えば、血液透析、「オン−ポンプ(on-pump)」循環系手術、血管移植片、細菌性肺血症の間）に曝露されるときに、別の様式の凝固の開始が作用する。このプロセスはまた、接触活性化系(contact activation system)とも呼ばれる。第ＸＩＩ因子の表面吸収により、該ＸＩＩ因子分子の立体配座の変化を生じ、その結果、タンパク質分解性活性因子ＸＩＩ分子（第ＸＩＩａ因子および第ＸＩＩｆ因子）への活性化を促進する。第ＸＩＩａ因子（または、第ＸＩＩｆ因子）は、多数の標的タンパク質（例えば、血漿プレカリクレインおよび第ＸＩ因子を含む）を有する。活性な血漿カリクレインは更に第ＸＩＩ因子を活性化し、これにより、接触活性化の増幅を誘発する。接触活性化は、血栓症および炎症の制御にいくぶん関与する表面媒介性プロセスであり、そして線維素溶解−、補体−、キニノーゲン／キニン−、並びに他の体液性および細胞の経路によって少なくともいくぶん媒介される（総説としては、R. Contact Activation Pathway, pages 103-122 in Hemostasis and Thrombosis, Lippincott Williams & Wilkins 2001; Schmaier A. H. Contact Activation, pages 105-128 in Thrombosis and Hemorrhage, 1998）。
【０００５】
第ＸＩ因子は、トリプシン−様セリンプロテアーゼのチモーゲンであり、そして比較的に低い濃度で血漿中に存在する。内部Ｒ３６９−Ｉ３７０結合でのタンパク質分解性の活性化により、重鎖（３６０アミノ酸）および軽鎖（２３８アミノ酸）を与える。後者は、典型的なトリプシン−様触媒的三連構造（Ｈ４１３、Ｄ４６４、およびＳ５５７）を含む。トロンビンによる第ＸＩ因子の活性化は、負に荷電した表面上、まずおそらく活性化血小板の表面上で生じると考えられる。血小板は、活性化第ＸＩ因子についての高いアフィニティー（０．８ｎＭ）特異的部位（１３０〜５００／血小板）を含む。活性化後に、第ＸＩａ因子は表面結合を保持し、そして通常のマクロ分子基質として第ＩＸ因子を認識する（Galiani, D.による, Trends Cardiovasc. Med. 2000, 10, 198-204）。
【０００６】
上記のフィードバック活性化機構に加えて、トロンビンは、トロンビン活性化繊維素溶解インヒビター（ＴＡＦＩ）、血漿カルボキシペプチダーゼ（フィブリン上のＣ−末端リシンおよびアルギニン残基を切断する）を活性化し、フィブリンの組織−タイププラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）依存性プラスミノーゲン活性化を増大する能力を低下する。ＦＸＩａに対する抗体の存在下で、血塊の溶解は、血漿ＴＡＦＩ濃度とは関係なくより速く起こり得る（Bouma, B. N.らによる, Thromb. Res. 2001, 101, 329-354）。従って、第ＸＩａ因子のインヒビターは、抗凝固性および線維素溶解促進性であると予想される。
【０００７】
遺伝的な証拠は、第ＸＩ因子が正常なホメオスタシスに必要ではないことを示唆し、このことは、競合性の抗血栓性機構と比較して、第ＸＩ因子機構の優れた安全性プロファイルを意味する。血友病Ａ（第ＶＩＩＩ因子欠損症）または血友病Ｂ（第ＩＸ因子欠損症）と比較して、第ＸＩ因子欠損症（血友病Ｃ）を引き起こす第ＸＩ因子遺伝子の突然変異により、ほんの弱から中程度の出血素因（手術後または外傷後（めったに同時でない）の出血を主に特徴とする）を与える。手術後の出血は、高濃度の内在性線維素溶解性活性を有する組織（例えば、口腔および泌尿生殖器系）中でほとんど起こる。大部分の症例は、いずれの出血前病歴なしに、ＡＰＴＴ（内因系）の手術後の時間延長によって偶然に同定される。
【０００８】
抗凝固治療としてのＸＩａ阻害の安全性の増大は更に、第ＸＩ因子ノックアウトマウス（これは、検出可能な第ＸＩ因子タンパク質を有しない）が正常な成長を受け、そして正常な寿命を有するという事実によって支持される。同時出血の証拠は全く示されていない。該ＡＰＴＴ（内因性系）は、遺伝子用量依存性様式で延長される。驚くべきことに、凝固系（尾交流(tail transaction)）の激しい刺激後でさえ、出血時間は、野生型およびヘテロ接合体の同腹仔マウスと比較して、有意に延長されない。Gailani, D.による, Frontiers in Bioscience 2001, 201-207; Gailani, D.らによる, Blood Coagualation and Fibrinolysis, 1997, 8, 13-144）。これらの観察とあわせると、高レベルの第ＸＩａ因子の阻害は十分に耐性であるべきであると示唆される。このことは、他の凝固因子を有するジーンターゲティング実験と対照的である。
【０００９】
第ＸＩ因子のインビボ活性化は、Ｃ１インヒビターまたはアルファ１アンチトリプシンのいずれかとの複合体形成によって測定し得る。急性心筋梗塞（ＡＭＩ）を有する５０患者の研究において、該患者の約２５％は、該複合体ＥＬＩＳＡの上方の通常の範囲を超える値を有する。この研究は、すくなくとも１つのＡＭＩを有する患者の亜集団において、第ＸＩ因子活性化はトロンビン形成に寄与するという証拠とみなすことができる（Minnema, M. C.らによる, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2000, 20, 2489-2493）。第２研究は、アルファ１アンチトリプシンとの複合体中での冠状動脈硬化症の大きさおよび第ＸＩａ因子の間の正の相関を確立する（Muralami, T.らによる, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1995, 15, 1107-1113）。別の研究において、患者における９０％を超える第ＸＩ因子レベルは、静脈性血栓症の場合の２．２倍増大したリスクと関連した（Meijers, J. C. M.らによる, N. Engl. J. Med. 2000. 342, 696-701）。
【００１０】
血漿カリクレインは、チロシン様セリンプロテアーゼのチモーゲンであり、そして３５〜５０μｇ／ｍＬで血漿中に存在する。該遺伝子構造は第ＸＩ因子の構造と同じであり、結局、血漿カリクレインのアミノ酸配列は第ＸＩ因子と５８％相同性を有する。内部Ｉ３８９−Ｒ３９０結合での第ＸＩＩａ因子によるタンパク質分解性活性は、重鎖（３７１アミノ酸）および軽鎖（２４８アミノ酸）を与える。カリクレインの活性部位は軽鎖中に含まれる、血漿カリクレインの軽鎖は、プロテアーゼインヒビター（例えば、アルファ２マクログロブリンおよびＣ１−インヒビターを含有する）と反応する。驚くべきことに、ヘパリンは、高分子量のキニノーゲン（ＨＭＷＫ）の存在下で抗トロンビンＩＩＩによる血漿カリクレインの阻害を促進する。血液中、大部分の血漿カリクレインは、ＨＭＷＫとの複合体で循環する。カリクレインはＨＭＷＫを切断して、ブラジキンを遊離する。ブラジキンの放出により、血管浸透性および血管拡張の増大を生じる（総説としては、Coleman, R.による, Contact Activation Pathway, pages 103-122 in Hemostasis and Thrombosis, Lippincott Williams & Wilkins 2001; Schmaier A. H. Contact Activation, pages 105-128 in Thrombosis and Hemorrhage, 1998）。
【００１１】
第ＸＩａ因子を阻害すると報告されているタンパク質およびペプチドは、WO 01/27029中に開示されている。しかしながら、小さい有機化合物を使用する場合、および医薬品を製造する場合に利点が存在する。例えば小さい化合物は通常、大きなタンパク質またはペプチドと比較して薬物の運搬の際に助けとなる製剤を製造する際に、より良い経口バイオアベイラビリティおよび適合性を有する。第ＸＩａ因子の小分子インヒビターは、WO 2004/080971およびWO 2004/094372中に開示されている。
【００１２】
本発明は、凝固因子ＸＩａおよび／または血症カリクレインの選択的な非ペプチドインヒビターである新規な二環式ヘテロ環誘導体を開示し、そしてそのものは、血栓塞栓性疾患および／または炎症性疾患の処置において有用である。
【００１３】
加えて、そのものは公知のセリンプロテアーゼインヒビターと比較して改善された薬理学的な性質を有する新規な化合物を発見することも所望されている。例えば、第ＸＩａ因子阻害活性および他のセリンプロテアーゼに対する第ＸＩａ因子の選択性が改善された新規な化合物を発見することが好ましい。また、血漿カリクレイン阻害活性および他のセリンプロテアーゼに対する血漿カリクレインの選択性が改善された化合物を発見することが所望されそして好ましい。以下の範疇（これらに限定されない）の１つ以上における有利で且つ改善された性質を有する化合物を発見することもまた所望されそして好ましい：（ａ）医薬的な性質；（ｂ）用量所要量(dosage requirements)；（ｃ）血液濃度をピークから最小(peak-to-trough)性質まで低下する因子；（ｄ）受容体上での活性薬物の濃度を増大する因子；（ｅ）臨床的な薬物−薬物相互作用の傾向を低下する因子；（ｆ）有害な副作用についての潜在力を低下する因子；および、（ｇ）製造費用または実行可能性を改善する因子。
【発明の開示】
【００１４】
（発明の概要）
従って、本発明は、セリンプロテアーゼ酵素（特に、第ＸＩａ因子および血漿カリクレイン）の選択的なインヒビターとして有用である新規な二環式へテロ環誘導体およびそのアナログ、またはその立体異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【００１５】
本発明はまた、本発明の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを製造するための製法および中間体をも提供する。
【００１６】
本発明はまた、医薬的に許容し得る担体、および本発明の化合物、またはそのその立体異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの少なくとも１つの治療学的に有効な量を含有する医薬組成物をも提供する。
【００１７】
本発明はまた、処置が必要な宿主に、本発明の化合物、またはそのその立体異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの少なくとも１つの治療学的に有効な量を投与することを含む、凝固カスケードおよび／またはその接触活性化系の調節のための方法をも提供する。
【００１８】
本発明はまた、処置が必要な宿主に、本発明の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの少なくとも１つの治療学的に有効な量を投与することを含む、血栓塞栓性疾患を処置するための方法をも提供する。
【００１９】
本発明はまた、処置が必要な宿主に、本発明の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの少なくとも１つの治療学的に有効な量を投与することを含む、炎症性疾患を処置するための方法をも提供する。
【００２０】
本発明はまた、治療における使用のための、新規な二環式へテロ環誘導体およびそのアナログをも提供する。
【００２１】
本発明はまた、血栓塞栓性疾患の処置のための医薬の製造における、二環式へテロ環誘導体およびそのアナログの使用をも提供する。
【００２２】
本発明はまた、炎症性疾患の処置のための医薬の製造における、二環式へテロ環誘導体およびそのアナログの使用をも提供する。
【００２３】
これらおよび他の実施態様（これらは、以下の詳細な記載中で明らかである）は、本発者の発見によって、本特許請求する本発明の新規な化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが、有効な第ＸＩａ因子インヒビターおよび／または血漿カリクレインインヒビターであると達成された。
【００２４】
（発明の詳細な記載）
第１態様において、本発明はとりわけ、式（Ｉ）：
【化２】
2007532657.tif 000004
で示される化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。上記式中、
ａは、単結合または二重結合であり；
Ｌ１は、−(ＣＲ６Ｒ６ａ)１〜２−、−ＮＲ７−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)ｐ−、−(ＣＲ６Ｒ６ａ)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)(ＣＲ６Ｒ６ａ)−、−(ＣＲ６Ｒ６ａ)Ｏ−、−Ｏ(ＣＲ６Ｒ６ａ)−、−(ＣＲ６Ｒ６ａ)ＮＲ７−、−ＮＲ７(ＣＲ６Ｒ６ａ)−、−(ＣＲ６Ｒ６ａ)Ｓ(Ｏ)ｐ−、−Ｓ(Ｏ)ｐ(ＣＲ６Ｒ６ａ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８−、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ８−、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８−、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)−、または−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２−であり；
Ｌ２は、結合、−(ＣＲ６Ｒ６ａ)１〜２−、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)ｐ−、−(ＣＲ６Ｒ６ａ)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)(ＣＲ６Ｒ６ａ)−、−(ＣＲ６Ｒ６ａ)Ｏ−、−Ｏ(ＣＲ６Ｒ６ａ)−、−(ＣＲ６Ｒ６ａ)ＮＲ７−、−ＮＲ７(ＣＲ６Ｒ６ａ)−、−(ＣＲ６Ｒ６ａ)Ｓ(Ｏ)ｐ−、−Ｓ(Ｏ)ｐ(ＣＲ６Ｒ６ａ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ１０−、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)−、または−ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２−であり；
Ａは、０〜３個のＲ１１および０〜１個のＲ１２で置換されたフェニレン、または炭素原子およびＮ、Ｏ、またはＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲ１１および０〜１個のＲ１２で置換されたチアゾリル以外の５〜６員ヘテロアリールであり；但し、基Ｌ１およびＬ２は、１,２−または１,３−配向で該フェニレンまたはヘテロアリールと結合し；
Ｂは、０〜３個のＲ１１および０〜１個のＲ１２で置換されたＣ３〜１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、またはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲ１１および０〜１個のＲ１２で置換された５〜１２員ヘテロ環であり；
Ｗは、ＣまたはＣＲ５であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は独立して、ＣＲ１、ＣＲ２、ＣＲ３、またはＮであり；
Ｘ５は、ＣＲ５、ＣＨＲ５、またはＮであり；
Ｒ１は、Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１〜３アルキル)、−Ｎ(Ｃ１〜３アルキル)２、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、−Ｃ(＝ＮＯＨ)ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ(Ｃ１〜３アルキル)、−ＣＨ２Ｎ(Ｃ１〜３アルキル)２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ(Ｃ１〜３アルキル)、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(Ｃ１〜３アルキル)２、−Ｃ(＝ＮＲ８ａ)ＮＲ７Ｒ９、−Ｃ(＝ＮＲ８ａ)ＮＲ８ａＲ９、−ＮＨＣ(＝ＮＲ８ａ)ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ８ＣＨ(＝ＮＲ８ａ)、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７ａＲ８、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、または１個のＲ１ａで置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１ａは、Ｈ、−Ｃ(＝ＮＲ８ａ)ＮＲ７Ｒ９、−ＮＨＣ(＝ＮＲ８ａ)ＮＲ７Ｒ９、−ＯＮＨＣ(＝ＮＲ８ａ)ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ８ＣＨ(＝ＮＲ８ａ)、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７ａＲ８，Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、またはＣＮであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、０〜２個のＲ２ａで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲ２ａで置換されたＣ２〜６アルケニル、０〜２個のＲ２ａで置換されたＣ２〜６アルキニル、０〜３個のＲ２ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、もしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲ２ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロ環であり；
Ｒ２ａは各々独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、または−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃであり；
各Ｒ２ｂは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルオキシ−、Ｃ１〜４アルキルオキシ−、Ｃ１〜４アルキルチオ−、Ｃ１〜４アルキルＣＯ−、またはＣ１〜４アルキルＣＯＮＨ−であるか、あるいは、
Ｒ１およびＲ２が隣接環内原子上で置換される場合には、それらはそれらが結合する該環内原子と一緒になって、０〜２個のＲ２ｂで置換された５〜７員炭素環またはヘテロ環を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、０〜２個のＲ３ａで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲ３ａで置換されたＣ２〜６アルケニル、０〜２個のＲ３ａで置換されたＣ２〜６アルキニル、０〜３個のＲ３ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロ環であり；
各Ｒ３ａは独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、または−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃであり；
各Ｒ３ｂは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシ−、Ｃ１〜４アルキルチオ−、Ｃ１〜４アルキル−ＣＯ−、またはＣ１〜４アルキル−ＣＯＮＨ−であり；
Ｒ４は、Ｈ、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ２〜６アルケニル、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ２〜６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−ＣＯＲ７ａ、−(ＣＨ２)ｒ−ＣＯＮＲ７ａＲ８、ベンジル−Ｓ(Ｏ)２−、(Ｃ１〜６アルキル)−Ｓ(Ｏ)２−、フェニル−Ｓ(Ｏ)２−、０〜３個のＲ４ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲ４ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロアリールであり；
各Ｒ４ａは独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＲａ、Ｆ、＝Ｏ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ８、−ＮＲ１０ＣＯＲａ、−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒｃ、または−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃであり；
Ｒ４ｂは各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯＮＲ７ａＲ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニル、−(ＣＦ２)ｒＣＦ３、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２〜６アルケニル、または０〜２個のＲｅで置換されたＣ２〜６アルキニルであり；
Ｒ５はＨ、Ｆ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、０〜２個のＲ５ａで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲ５ａで置換されたＣ２〜６アルケニル、０〜２個のＲ５ａで置換されたＣ２〜６アルキニル、０〜３個のＲ５ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲ５ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロ環であり；
各Ｒ５ａは独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、または−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃであり；
各Ｒ５ｂは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルオキシ−、Ｃ１〜４アルキルオキシ−、Ｃ１〜４アルキルチオ−、Ｃ１〜４アルキル−ＣＯ−、またはＣ１〜４アルキル−ＣＯＮＨ−であり；
各Ｒ６は独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、−(ＣＨ２)ｒ−ＣＯ２Ｒａ、−(ＣＨ２)ｒ−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ７ａＲ８、または−(ＣＨ２)ｒ−ＯＲａであり；
各Ｒ６ａは独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒ７は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−フェニル、(Ｃ１〜６アルキル)−ＣＯ−、(Ｃ３〜６シクロアルキル)−Ｃ０〜４アルキル−ＣＯ−、(Ｃ６〜１０アリール)−(Ｃ０〜４アルキル)−ＣＯ−、(５〜１０員ヘテロアリール)−Ｃ０〜４アルキル−ＣＯ−、(Ｃ１〜４アルキル)ＯＣ(Ｏ)−、(Ｃ６〜１０アリール)−(Ｃ１〜４アルキル)−ＯＣ(Ｏ)−、(５〜１０員ヘテロアリール)−ＣＨ２−ＯＣ(Ｏ)−、(Ｃ１〜４アルキル)−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ１〜４アルキル)−ＯＣ(Ｏ)−、(Ｃ６〜１０アリール)−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ１〜４アルキル)−ＯＣ(Ｏ)−、(Ｃ１〜６アルキル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、(Ｃ１〜６アルキル)２−ＮＨＣ(Ｏ)−、(Ｃ６〜１０アリール)−Ｃ０〜４アルキル−ＮＨＣ(Ｏ)−、(５〜１０員ヘテロアリール)−Ｃ０〜４アルキル−ＮＨＣ(Ｏ)−、(Ｃ１〜６アルキル)−Ｓ(Ｏ)２−、(Ｃ６〜１０アリール)−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ(Ｏ)２−、または(５〜１０員ヘテロアリール)−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ(Ｏ)２であり；ここで、該フェニル、アリール、およびヘテロアリールは、０〜２個のＲｆで置換され；
各Ｒ７ａは独立して、Ｈ、０〜２個のＲ７ｂおよび／または０〜２個のＲ７ｃで置換されたＣ１〜４アルキル、０〜３個のＲｆで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲｆで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５〜１２員ヘテロ環であり；
各Ｒ７ｂは独立して、＝Ｏ、ＯＲｇ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒｇ、−ＣＯ２Ｒｇ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｇ、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニル、または−(ＣＦ２)ｒＣＦ３であり；
各Ｒ７ｃは独立して、０〜３個のＲｆで置換されたＣ３〜１０炭素環、Ｎ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲｆで置換された５〜１２員へテロ環であり；
各Ｒ８は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または−(ＣＨ２)ｎ−フェニルであり；
各Ｒ８ａは独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、(Ｃ６〜１０アリール)−Ｃ１〜４アルコキシ、−(ＣＨ２)ｎ−フェニル、(Ｃ１〜６アルキル)−ＣＯ−、(Ｃ６〜１０アリール)−Ｃ０〜４アルキル−ＣＯ−、(Ｃ３〜６シクロアルキル)−Ｃ０〜４アルキル−ＣＯ−、(５〜１０員ヘテロアリール)−Ｃ０〜４アルキル−ＣＯ−、(Ｃ１〜６アルキル)ＯＣ(Ｏ)−、(Ｃ６〜１０アリール)−Ｃ１〜４アルキル−ＯＣ(Ｏ)−、(Ｃ１〜４アルキル)−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ１〜４アルキル)−ＯＣ(Ｏ)−、(Ｃ６〜１０アリール)−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ１〜４アルキル)−ＯＣ(Ｏ)−、(Ｃ１〜６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、(Ｃ６〜１０アリール)−(Ｃ０〜４アルキル)−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、または(５〜１０員ヘテロアリール)−Ｃ０〜４アルキル−ＯＣ(Ｏ)−であり；ここで、該フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、０〜２個のＲｆで置換されるか；
あるいは、Ｒ７およびＲ８、またはＲ７aおよびＲ８は同じ窒素と結合する場合には組み合わせて、炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる０〜２個の更なるヘテロ原子を含有しそして場合により０〜２個のＲｄで置換された５〜１０員へテロ環を形成し；
各Ｒ９は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または−(ＣＨ２)ｎ−フェニルであり；
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、０〜２個のＲ１０ａで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲ１０ａで置換されたＣ２〜６アルケニル、０〜２個のＲ１０ａで置換されたＣ２〜６アルキニル、０〜３個のＲ１０ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲ１０ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロ環であり；
各Ｒ１０ａは独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＲａ、Ｆ、＝Ｏ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲ７ａＲ８、または−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃであり；
各Ｒ１０ｂは独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯＮＲ７ａＲ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニル、−(ＣＦ２)ｒＣＦ３、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２〜６アルケニル、または０〜２個のＲｅで置換されたＣ２〜６アルキニルであり；
各Ｒ１１は独立して、Ｈ、＝Ｏ、−(ＣＨ２)ｒ−ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒ−ＮＲ７Ｒ８、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ(＝ＮＲ８)ＮＲ７Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−(ＣＨ２)ｒ−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲ８ＣＯ(ＣＨ２)ｒＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ１０、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ１０、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニル、−(ＣＦ２)ｒＣＦ３、０〜２個のＲ１１ａで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲ１１ａで置換されたＣ２〜６アルケニル、０〜２個のＲ１１ａで置換されたＣ２〜６アルキニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲ１１ｂで置換されたＣ２〜６アルケニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換されたＣ２〜６アルキニル、０〜３個のＲｃおよび／または０〜３個のＲｄで置換されたフェニル、または炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲｃおよび／または０〜３個のＲｄで置換された５〜７員へテロ環であり；
各Ｒ１１ａは独立して、＝Ｏ、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−ＣＯＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ１０、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ１０、−ＮＲ１０ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ１０ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ１０ＳＯ２−フェニル、−Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニル、または−(ＣＦ２)ｒＣＦ３であり；
各Ｒ１１ｂは独立して、０〜３個のＲｄで置換されたＣ３〜１０炭素環、または炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲｄで置換された５〜１２員へテロ環であり；
各Ｒ１２は独立して、ＯＲ１２ａ、−ＣＨ２ＯＲ１２ａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７ａＲ８、−(ＣＨ２)ｒＣＯ２Ｒ１２ａ、−(ＣＨ２)ｒＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−(ＣＨ２)ｒＰＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２ＣＦ３、−Ｃ(ＣＦ３)２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＲ１２ａ、−ＣＯＮＨＳＯ２ＮＨＲ１２ａ、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２ｂ、−ＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｒ１２ｂ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１２ｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１２ｂ、−ＣＯＮＨＯＲ１２ａ、
【化３】
2007532657.tif 000005
であり；
各Ｒ１２ａは独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロ環であり；
各Ｒ１２ｂは独立して、０〜２個のＲ１２ｃで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲ１２ｃで置換されたＣ２〜６アルケニル、０〜２個のＲ１２ｃで置換されたＣ２〜６アルキニル、０〜３個のＲ１２ｃで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲ１２ｃで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロ環であり；
各Ｒ１２ｃは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｒｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、またはＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員へテロ環であり；
各Ｒａは独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜７シクロアルキル、または−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ６〜１０員ヘテロアリールであり、ここで、該アリール基またはヘテロアリール基は場合により０〜２個のＲｆで置換され；
各Ｒｂは独立して、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキル、０〜２個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜２個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員へテロ環であり；
各Ｒｃは独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、(Ｃ６〜１０アリール)−Ｃ１〜４アルキル、または(５〜１０員ヘテロアリール)−Ｃ１〜４アルキルであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは０〜２個のＲｄで置換され；
各Ｒｄは独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯＮＲ７ａＲ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ１０、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ１０、−ＮＲ１０ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ１０ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ１０ＳＯ２−フェニル、−Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニル、−(ＣＦ２)ｒＣＦ３、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２〜６アルケニル、または０〜２個のＲｅで置換されたＣ２〜６アルキニルであり；
各Ｒｅは独立して、＝Ｏ、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯＮＲ７ａＲ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニル、または−(ＣＦ２)ｒＣＦ３であり；
各Ｒｆは独立して、Ｈ、＝Ｏ、−(ＣＨ２)ｒＯＲｇ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒｇ、−ＣＯ２Ｒｇ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｇ、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニル、−(ＣＦ２)ｒＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニルであり；
各Ｒｇは独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または−(ＣＨ２)ｎ−フェニルであり；
各ｎは、０、１、２、３または４から選ばれ；
各ｐは、０、１または２から選ばれ；そして、
各ｒは、０、１、２、３または４から選ばれる。
【００２５】
第２態様において、本発明は、式（Ｉａ）：
【化４】
2007532657.tif 000006
で示される化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む。上記式中、
Ｌ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＲ７−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)ｐ−、−(ＣＨ２)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)−、−(ＣＨ２)Ｏ−、−Ｏ(ＣＨ２)−、−(ＣＨ２)ＮＲ７、−ＮＲ７(ＣＨ２)−、−(ＣＨ２)Ｓ(Ｏ)ｐ−、−Ｓ(Ｏ)ｐ(ＣＨ２)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８−、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ８−、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８−、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)−、または−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２−であり；
Ｌ２は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)ｐ−、−(ＣＨ２)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)−、−(ＣＨ２)Ｏ−、−Ｏ(ＣＨ２)−、−(ＣＨ２)ＮＲ７−、−ＮＲ７(ＣＨ２)−、−(ＣＨ２)Ｓ(Ｏ)ｐ−、−Ｓ(Ｏ)ｐ(ＣＨ２)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ１０−、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)−、または−ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２−であり；
Ａは、０〜１個のＲ１１および０〜１個のＲ１２で置換されたフェニレン、または炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜２個のＲ１１および０〜１個のＲ１２で置換されたチアゾリル以外の５〜６員ヘテロアリールであり、但し、Ｌ１基およびＬ２基は１,２−または１,３−配向で該フェニレンまたはヘテロアリールと結合し；
Ｂは、０〜２個のＲ１１および０〜１個のＲ１２で置換されたフェニル、または炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜２個のＲ１１および０〜１個のＲ１２で置換された５〜１２員へテロ環であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は独立して、ＣＲ１、ＣＲ２またはＮであり；
Ｘ５は、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１〜３アルキル)、−Ｎ(Ｃ１〜３アルキル)２、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、−Ｃ(＝ＮＯＨ)ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ(Ｃ１〜３アルキル)、−ＣＨ２Ｎ(Ｃ１〜３アルキル)２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ(Ｃ１〜３アルキル)、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(Ｃ１〜３アルキル)２、−Ｃ(＝ＮＲ８ａ)ＮＲ７Ｒ９、−Ｃ(＝ＮＲ８ａ)ＮＲ８ａＲ９、−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＲ８ａ)ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ８ＣＨ(＝ＮＲ８ａ)、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７ａＲ８、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、または１個のＲ１ａで置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１ａは、Ｈ、−Ｃ(＝ＮＲ８ａ)ＮＲ７Ｒ９、−ＮＨＣ(＝ＮＲ８ａ)ＮＲ７Ｒ９、−ＯＮＨＣ(＝ＮＲ８ａ)ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ８ＣＨ(＝ＮＲ８ａ)、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７ａＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、またはＣＮであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲａ、ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、０〜２個のＲ２ａで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲ２ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜Ｃ７、または炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜２個のＲ２ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
各Ｒ２ａは独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、または−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃであり；
各Ｒ２ｂは独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルオキシ−、Ｃ１〜４アルキルオキシ−、Ｃ１〜４アルキルチオ−、Ｃ１〜４アルキル−ＣＯ−、またはＣ１〜４アルキル−ＣＯＮＨ−であるか、あるいは、
Ｒ１およびＲ２が隣接炭素環内原子上で置換される場合には、それらはそれらが結合する炭素環内原子と一緒になって、０〜２個のＲ２ｂで置換された５〜７員炭素環またはへテロ環を形成し；
Ｒ４は、Ｈ、０〜１個のＲ４ａで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜１個のＲ４ａで置換されたＣ２〜６アルケニル、０〜１個のＲ４ａで置換されたＣ２〜６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−ＣＯＮＲ７ａＲ８、(Ｃ１〜６アルキル)−ＣＯ−、(Ｃ３〜６シクロアルキル)Ｃ１〜３アルキル−ＣＯ−、(Ｃ３〜６シクロアルキル)−ＣＯ−、フェニル−ＣＯ−、ベンジル−ＣＯ−、ベンジル−Ｓ(Ｏ)２−、０〜３個のＲ４ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜７炭素環、または炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲ４ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５〜６員ヘテロアリールであり；
各Ｒ４ａは独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＲａ、Ｆ、＝Ｏ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲ１０Ｒ８、−ＮＲ１０ＣＯＲａ、−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒｃ、または−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃであり；
各Ｒ４ｂは独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯＮＲ７ａＲ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニル、−(ＣＦ２)ｒＣＦ３、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２〜６アルケニル、または０〜２個のＲｅで置換されたＣ２〜６アルキニルであり；
各Ｒ７は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−フェニル、(Ｃ１〜６アルキル)−ＣＯ−、(Ｃ６〜１０アリール)−(Ｃ０〜４アルキル)−ＣＯ−、(５〜１０員ヘテロアリール)−Ｃ０〜４アルキル−ＣＯ−、(Ｃ１〜４アルキル)ＯＣ(Ｏ)−、(Ｃ６〜１０アリール)−ＣＨ２−ＯＣ(Ｏ)−、(Ｃ１〜４アルキル)−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ１〜４アルキル)−ＯＣ(Ｏ)−、(Ｃ６〜１０アリール)−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ１〜４アルキル)−ＯＣ(Ｏ)−、(５〜１０員ヘテロアリール)−ＣＨ２−ＯＣ(Ｏ)−、(Ｃ１〜６アルキル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、(Ｃ６〜１０アリール)−ＮＨＣ(Ｏ)−、(５〜１０員ヘテロアリール)−ＮＨＣ(Ｏ)−、(Ｃ１〜６アルキル)−Ｓ(Ｏ)２−、(Ｃ６〜１０アリール)−(Ｃ０〜４アルキル)−Ｓ(Ｏ)２−、または(５〜１０員ヘテロアリール)−Ｓ(Ｏ)２−であり、ここで、該フェニル、アリール、およびヘテロアリールは、０〜２個のＲｆで置換され；
各Ｒ７ａは独立して、Ｈ、０〜２個のＲ７ｂおよび０〜２個のＲ７ｃで置換されたＣ１〜４アルキル、０〜３個のＲｆで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲｆで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５〜１２員ヘテロ環であり；
各Ｒ７ｂは独立して、＝Ｏ、ＯＲｇ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒｇ、−ＣＯ２Ｒｇ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｇ、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニル、または−(ＣＦ２)ｒＣＦ３であり；
各Ｒ７ｃは独立して、０〜３個のＲｆで置換されたＣ３〜１０炭素環、または炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲｆで置換された５〜１２員へテロ環であり；
各Ｒ８は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または−(ＣＨ２)ｎ−フェニルであり；
各Ｒ８ａは独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、(Ｃ６〜１０アリール)−Ｃ１〜４アルコキシ、−(ＣＨ２)ｎ−フェニル、(Ｃ１〜６アルキル)−ＣＯ−、(Ｃ６〜１０アリール)−Ｃ１〜４アルキル−ＣＯ−、(Ｃ３〜６シクロアルキル)−Ｃ０〜４アルキル−ＣＯ−、(５〜１０員ヘテロアリール)−Ｃ０〜４アルキル−ＣＯ−、(Ｃ１〜６アルキル)ＯＣ(Ｏ)−、(Ｃ６〜１０アリール)−Ｃ１〜４アルキル−ＯＣ(Ｏ)−、(Ｃ１〜４アルキル)−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ１〜４アルキル)−ＯＣ(Ｏ)−、(Ｃ１〜６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、または(Ｃ６〜１０アリール)−(Ｃ０〜４アルキル)−Ｃ(Ｏ)Ｏ−であり；ここで、該フェニル、アリール、およびヘテロアリールは０〜２個のＲｆで置換されるか；あるいは、
Ｒ７およびＲ８、またはＲ７ａおよびＲ８は同じ窒素と結合する場合には組み合わさって、炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる更なる０〜２個のヘテロ原子を含有しそして場合により０〜２個のＲｄで置換された５〜１０員へテロ環を形成し；
各Ｒ９は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または−(ＣＨ２)ｎ−フェニルであり；
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、０〜２個のＲ１０ａで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲ１０ａで置換されたＣ２〜６アルケニル、０〜２個のＲ１０ａで置換されたＣ２〜６アルキニル、０〜３個のＲ１０ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲ１０ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員へテロ環であり；
各Ｒ１０ａは独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＲａ、Ｆ、＝Ｏ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲ７ａＲ８、または−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃであり；
各Ｒ１０ｂは独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯＮＲ７ａＲ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニル、−(ＣＦ２)ｒＣＦ３、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１〜４アルキル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２〜４アルケニル、または０〜２個のＲｅで置換されたＣ２〜４アルキニルであり；
各Ｒ１１は独立して、Ｈ、＝Ｏ、−(ＣＨ２)ｒ−ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒ−ＮＲ７Ｒ８、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ(＝ＮＲ８)ＮＲ７Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−(ＣＨ２)ｒ−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＣＯＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ１０、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ１０、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニル、−(ＣＦ２)ｒＣＦ３、０〜２個のＲ１１ａで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲ１１ａで置換されたＣ２〜６アルケニル、０〜２個のＲ１１ａで置換されたＣ２〜６アルキニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲ１１ｂで置換されたＣ２〜６アルケニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換されたＣ２〜６アルキニル、０〜３個のＲｃおよび／または０〜３個のＲｄで置換されたフェニル、または炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲｃおよび／または０〜３個のＲｄで置換された５〜７員へテロ環であり；
各Ｒ１１ａは独立して、＝Ｏ、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−ＣＯＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ１０、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ１０、−ＮＲ１０ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ１０ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ１０ＳＯ２−フェニル、−Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニル、または−(ＣＦ２)ｒＣＦ３であり；
各Ｒ１１ｂは独立して、０〜３個のＲｄで置換されたＣ３〜１０炭素環、または炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲｄで置換された５〜１２員へテロ環であり；
各Ｒ１２は独立して、ＯＲ１２ａ、−ＣＨ２ＯＲ１２ａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７ａＲ８、−(ＣＨ２)ｒＣＯ２Ｒ１２ａ、−(ＣＨ２)ｒＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−(ＣＨ２)ｒＰＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２ＣＦ３、−Ｃ(ＣＦ３)２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＲ１２ａ、−ＣＯＮＨＳＯ２ＮＨＲ１２ａ、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２ａ、−ＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｒ１２ａ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１２ｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１２ｂ、−ＣＯＮＨＯＲ１２ｂ、
【化５】
2007532657.tif 000007
であり；
各Ｒ１２ａは独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロ環であり；
各Ｒ１２ｂは独立して、０〜２個のＲ１２ｃで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、０〜２個のＲ１２ｃで置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、０〜２個のＲ１２ｃで置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、０〜３個のＲ１２ｃで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜Ｃ１０炭素環、または炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲ１２ｃで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロ環であり；
各Ｒ１２ｃは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｒｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロ環であり；
各Ｒａは独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ６〜１０アリール、または−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで、該アリール基またはヘテロアリール基は場合により０〜２個のＲｆで置換され：
各Ｒｂは独立して、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、０〜２個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜２個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロ環であり；
各Ｒｃは独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、(Ｃ６〜１０アリール)−Ｃ１〜４アルキル、または(５〜１０員ヘテロアリール)−Ｃ１〜４アルキルであり、ここで、該アリール基およびヘテロアリール基は０〜２個のＲｄで置換され；
各Ｒｄは独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯＮＲ７ａＲ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ１０、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ１０、−ＮＲ１０ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ１０ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ１０ＳＯ２−フェニル、−Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニル、−(ＣＦ２)ｒＣＦ３、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２〜６アルケニル、または０〜２個のＲｅで置換されたＣ２〜６アルキニルであり；
各Ｒｅは独立して、＝Ｏ、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯＮＲ７ａＲ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニル、または−(ＣＦ２)ｒＣＦ３であり；
各Ｒｆは独立して、Ｈ、＝Ｏ、−(ＣＨ)ｒＯＲｇ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒｇ、−ＣＯ２Ｒｇ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｇ、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニル、−(ＣＦ２)ｒＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、または
Ｃ２〜６アルキニルであり；
各Ｒｇは独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または−(ＣＨ２)ｎ−フェニルであり；
各ｎは、０、１、２、３または４から選ばれ；
各ｐは、０、１または２から選ばれ；そして、
各ｒは、０、１、２、３または４から選ばれる。
【００２６】
第３の態様において、本発明は、式（Ｉｂ）：
【化６】
2007532657.tif 000008
（式中、Ａ、Ｂ、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ５、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、第２の態様において定義する通りである）
で示される化合物、または立体異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む。
【００２７】
第４の態様において、本発明は、式（Ｉｃ）：
【化７】
2007532657.tif 000009
で示される化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。上記式中、
Ｌ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨ−、−(ＣＨ２)Ｏ−、−Ｏ(ＣＨ２)−、−(ＣＨ２)ＮＨ−、−ＮＨ(ＣＨ２)−、−ＣＯＮＨ−、または−ＮＨＣＯ−であり；
Ｌ２は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−(ＣＨ２)Ｏ−、−Ｏ(ＣＨ２)−、−(ＣＨ２)ＮＨ−、−ＮＨ(ＣＨ２)−、−ＣＯＮＨ−、または−ＮＨＣＯ−であり；
Ａは、０〜２個のＲ１１で置換されたフェニレン、または０〜２個のＲ１１で置換されたピリジレンであり、但し、該Ｌ１基およびＬ２基は、オルト−またはメタ−配向で該フェニレンまたはヘテロアリールと結合し；
Ｂは、０〜２個のＲ１１および０〜２個のＲ１２で置換されたフェニル、０〜２個のＲ１１および０〜２個のＲ１２で置換された５〜６員へテロ環（これは、ピロリジニル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、またはチアジニルから選ばれる）であり；
Ｘ５は、ＣＮまたはＮであり；
Ｒ１は、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、−Ｃ(＝ＮＯＨ)ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７ａＲ８であり；
Ｒ４は、Ｈ、−(ＣＨ２)ｒ−ＣＯＮＲ７ａＲ８、Ｃ１〜４アルキル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｒ−フェニル、または−(ＣＨ２)ｒ−５〜６員ヘテロアリール（これは、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルから選ばれる）であり；
各Ｒ７は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはベンジルであり；
各Ｒ７ａは独立して、Ｈ、０〜１個のＲ７ｂもしくは０〜１個のＲ７ｃで置換されたＣ１〜４アルキル、０〜２個のＲｆで置換されたＣ３〜７シクロアルキル、０〜３個のＲｆで置換されたフェニル、または炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲｆで置換された５〜６員へテロ環であり；
Ｒ７ｂは、＝Ｏ、ＯＲｇ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒｇ、−ＣＯ２Ｒｇ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｇ、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニル、または−(ＣＦ２)ｒＣＦ３であり；
Ｒ７ｃは、０〜３個のＲｆで置換されたＣ３〜１０炭素環、または炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲｆで置換された５〜１２員へテロ環であり；
各Ｒ８は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはベンジルであり；
各Ｒ９は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはベンジルであり；
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、０〜２個のＲ１０ａで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲ１０ａで置換されたＣ２〜６アルケニル、０〜２個のＲ１０ａで置換されたＣ２〜６アルキニル、０〜３個のＲ１０ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲ１０ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員へテロ環であり；
各Ｒ１０ａは独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＲａ、Ｆ、＝Ｏ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲ７ａＲ８、または−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃであり；
各Ｒ１０ｂは独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯＮＲ７ａＲ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニル、−(ＣＦ２)ｒＣＦ３、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１〜４アルキル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２〜４アルケニル、または０〜２個のＲｅで置換されたＣ２〜４アルキニルであり；
各Ｒ１１は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、−(ＣＨ２)ｒ−ＯＲａ、ＣＮ、−(ＣＨ２)ｒ−ＮＲ７Ｒ８、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ(＝ＮＲ８)ＮＲ７Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−(ＣＨ２)ｒ−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＣＯＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ１０、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ１０、または−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒ１２は、−ＣＯＮＲ７ａＲ８、−(ＣＨ２)ｒＣＯ２Ｒ１２ａ、−ＣＨ２ＯＲ１２ａ、−ＳＯ２ＮＨＲ１２ａ、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２ａ、ＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｒ１２ａ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１２ｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１２ｂ、または−(ＣＨ２)ｒ−５−テトラゾリルであり；
各Ｒ１２ａは独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ１２ｂは独立して、０〜１個のＲ１２ｃで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、０〜１個のＲ１２ｃで置換されたＣ２〜Ｃ４アルケニル、０〜１個のＲ１２ｃで置換されたＣ２〜Ｃ４アルキニル、０〜２個のＲ１２ｃで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜Ｃ７炭素環、または炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜２個のＲ１２ｃで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５〜６員ヘテロ環であり；
各Ｒ１２ｃは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｒｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロ環であり；
各Ｒａは独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ６〜１０アリール、または−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで、該アリール基またはヘテロアリール基は場合により０〜２個のＲｆで置換され；
各Ｒｃは独立して、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、またはベンジルであり；
各Ｒｄは独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯＮＲ７ａＲ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ１０、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ１０、−ＮＲ１０ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ１０ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ１０ＳＯ２−フェニル、−Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニル、−(ＣＦ２)ｒＣＦ３、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２〜６アルケニル、または０〜２個のＲｅで置換されたＣ２〜６アルキニルであり；
各Ｒｅは独立して、＝Ｏ、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯＮＲ７ａＲ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニル、または−(ＣＦ２)ｒＣＦ３であり；
各Ｒｆは独立して、Ｈ、＝Ｏ、−(ＣＨ２)ｒ−ＯＲｇ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒｇ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲｇ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｇ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり；
各Ｒｇは独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
各ｐは、０、１、または２から選ばれ；そして、
各ｒは、０、１、２、３、または４から選ばれる。
【００２８】
第５の態様において、本発明は、第４の態様の範囲内にある式（Ｉｃ）で示される化合物を含む。上記式中、
Ｌ１は、−ＣＨ２−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、または−ＣＨ２ＮＨ−であり；
Ｌ２は、結合、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、または−ＮＨＣＯ−であり；
Ｂは、０〜２個のＲ１１ａおよび０〜１個のＲ１２で置換されたフェニル、０〜２個のＲ１１ａおよび０〜１個のＲ１２で置換されたピリジル、０〜２個のＲ１１ａおよび０〜１個のＲ１２で置換されたピロリジニル、０〜２個のＲ１１ａおよび０〜１個のＲ１２で置換されたピラゾリル、または０〜２個のＲ１１ａおよび０〜１個のＲ１２で置換されたピペリジルであり；
Ｒ１は、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、−Ｃ(＝ＮＯＨ)ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＯＭｅであり；
各Ｒ１１は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯＰｒ、−ＮＨＣＯ（ｉ−Ｐｒ)、−ＮＨＣＯ(ｉ−Ｂｕ)、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＣＯＮＨＰｒ−、−ＣＯＮＨ(ｉ−Ｂｕ)、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＥｔ、−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−シクロプロピル)、−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−シクロヘキシル)、−ＣＯＮＨＢｎ、−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−２−オキサゾリル)、−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−１,２,４−トリアゾリル)、−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−２−ピリジル)、−ＣＯＮＨ(−(ＣＨ２)２−２−ピリジル)、−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−３−ピリジル)、−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−４−ピリジル)、−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−２−ピリミジニル)、−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−３,４,５,６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル)、−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−(５−Ｍｅ−２−ピラジニル))、−ＳＯ２ＮＨ２、または−ＣＯＮＨＳＯ２Ｍｅであり；そして、
Ｒ１２は、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２(ＣＯ２Ｈ)、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２ＮＨ２、または−ＣＯＮＨ２である。
【００２９】
第６の態様において、本発明は、式（Ｉｄ）：
【化８】
2007532657.tif 000010
で示される化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む。上記式中、
Ｌ１は、−ＣＨ２−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、または−ＣＨ２ＮＨ−であり；
Ｌ２は、結合、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、または−ＣＯＮＨ−であり；
Ａは、１,２−フェニレン、５−ＣＯ２Ｈ−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨＭｅ−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨＥｔ−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨＰｒ−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨＢｎ−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＭｅ−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＥｔ−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−シクロプロピル)−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ−(−ＣＨ２−シクロヘキシル)−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ−(−ＣＨ２−(４−ＣＯＭｅ−Ｐｈ))−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−２−オキサゾリル)−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−１,２,４−トリアゾリル)−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−２−ピリジル)−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−３−ピリジル)−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−４−ピリジル)−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−２−ピリミジニル)−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−３,４,５,６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル)−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−(５−Ｍｅ−２−ピラジニル)−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−２−チアゾリル)−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−４−チアゾリル)−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−５−チアゾリル)−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−２−イミダゾリル)−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−４−イミダゾリル)−１,２−フェニレン、５−ＮＨＣＯＭｅ−１,２−フェニレン、５−ＮＨＣＯ(ｉ−Ｂｕ)−１,２−フェニレン、１,３−フェニレン、５−ＮＨＣＯＭｅ−１,３−フェニレン、５−ＮＨＣＯＥｔ−１,３−フェニレン、または５−ＮＨＣＯＰｒ−１,３−フェニレンであり、ここで、Ｌ２との結合は、該フェニレン基の１位の炭素上であり；
Ｂは、２−ＣＯ２Ｈ−フェニル、２−ＣＯ２Ｅｔ−フェニル、２−ＣＯＮＨ２−フェニル、２−ＣＯＮＨＳＯ２Ｍｅ−フェニル、２−ＳＯ２ＮＨ２−フェニル、２−ＣＨ２ＯＨ−４−ＯＭｅ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−３−Ｍｅ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−Ｍｅ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−５−Ｍｅ−フェニル、２−ＣＯ２Ｅｔ−４−Ｍｅ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−Ｃｌ−フェニル、２−ＣＯ２Ｅｔ−４−Ｃｌ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＯＭｅ−フェニル、２−ＣＯ２Ｅｔ−４−ＯＭｅ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＣＯＮＨ２−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４,５−メチレンジオキシフェニル、３−ＣＯ２Ｈ−６−Ｍｅ−２−ピリジル、３−ＣＯ２Ｈ−５−Ｃｌ−２−ピリジル、２−ＣＯ２Ｈ−１−ピロリジニル、２−ＣＯ２Ｅｔ−１−ピロリジニル、１−Ｍｅ−３−ＣＯ２Ｈ−４−ピラゾリル、１−Ｍｅ−５−ＣＯ２Ｈ−４−ピラゾリル、または２−ＣＯ２Ｈ−１−ピペリジルであり；
Ｒ１は、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２または−Ｃ(＝ＮＯＨ)ＮＨ２であり；そして、
Ｒ４は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉ−Ｂｕ、Ｂｎ、−ＣＯＮＨ２、−(ＣＨ２)２ＣＯＮＨ２、−(ＣＨ２)３ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２−シクロプロピル、または−ＣＨ２−３−ピリジルである。
【００３０】
第７の態様において、本発明は、第６の態様の範囲内にある式（Ｉｄ）で示される化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む。上記式中、
Ｌ１は−ＣＨ２−であり；そして、
Ｌ２は結合または−Ｏ−である。
【００３１】
第８の態様において、本発明は、第７の態様の範囲内にある式（Ｉｄ）で示される化合物を含む。上記式中、
Ａは、１,２−フェニレン、５−ＣＯ２Ｈ−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨＭｅ−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨＥｔ−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨＰｒ−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨＢｎ−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＭｅ−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＥｔ−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−シクロプロピル)−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ−(−ＣＨ２−シクロヘキシル)−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ−(−ＣＨ２−(４−ＣＯＭｅ−Ｐｈ))−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−２−オキサゾリル)−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−１,２,４−トリアゾリル)−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−２−ピリジル)−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−３−ピリジル)−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−４−ピリジル)−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−２−ピリミジニル)−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−３,４,５,６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル)−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−(５−Ｍｅ−２−ピラジニル))−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−２−チアゾリル)−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−４−チアゾリル)−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−５−チアゾリル)−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−２−イミダゾリル)−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−４−イミダゾリル)−１,２−フェニレン、または１,３−フェニレンであり、ここで、Ｌ２との結合は該フェニレン基の１位の炭素上であり；
Ｂは、２−ＣＯ２Ｈ-フェニル、２−ＣＯ２Ｅｔ−フェニル、２−ＣＯＮＨ２−フェニル、２−ＣＯＮＨＳＯ２Ｍｅ−フェニル、２−ＳＯ２ＮＨ２−フェニル、２−ＣＨ２ＯＨ−４−ＯＭｅ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−３−Ｍｅ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−Ｍｅ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−５−Ｍｅ−フェニル、２−ＣＯ２Ｅｔ−４−Ｍｅ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−Ｃｌ−フェニル、２−ＣＯ２Ｅｔ−４−Ｃｌ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＯＭｅ−フェニル、２−ＣＯ２Ｅｔ−４−ＯＭｅ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＣＯＮＨ２−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４,５−メチレンジオキシフェニル、３−ＣＯ２Ｈ−６−Ｍｅ−２−ピリジル、３−ＣＯ２Ｈ−５−Ｃｌ−２−ピリジル、２−ＣＯ２Ｈ−１−ピロリジニル、２−ＣＯ２Ｅｔ−１−ピロリジニル、１−Ｍｅ−３−ＣＯ２Ｈ−４−ピラゾリル、１−Ｍｅ−５−ＣＯ２Ｈ−４−ピラゾリル、または２−ＣＯ２Ｈ−１−ピペリジルであり；
Ｘ５は、ＣＨであり；そして、
Ｒ４は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉ−Ｂｕ、Ｂｎ、−ＣＯＮＨ２、−(ＣＨ２)２ＣＯＮＨ２、−(ＣＨ２)３ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２−シクロプロピル、または−ＣＨ２−３−ピリジルである。
【００３２】
第９の態様において、本発明は、第８の態様の範囲内にある式（Ｉｄ）で示される化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む。上記式中、
Ｂは、２−ＣＯ２Ｈ−フェニル、２−ＣＯ２Ｅｔ−フェニル、２−ＣＨ２ＯＨ−４−ＯＭｅ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−３−Ｍｅ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−Ｍｅ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−５−Ｍｅ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−Ｃｌ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＯＭｅ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＣＯＮＨ２−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−３,４−メチレンジオキシフェニル、３−ＣＯ２Ｈ−６−Ｍｅ−２−ピリジル、３−ＣＯ２Ｈ−５−Ｃｌ−２−ピリジル、２−ＣＯ２Ｈ−１−ピロリジニル、１−Ｍｅ−３−ＣＯ２Ｈ−４−ピラゾリル、または１−Ｍｅ−５−ＣＯ２Ｈ−４−ピラゾリルである。
【００３３】
第１０の態様において、本発明は、第８の態様の範囲内にある式（Ｉｄ）で示される化合物を含む。上記式中、
Ｌ１は、−ＣＨ２−であり；
Ｌ２は、結合であり；
Ａは、１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−３−ピリジル)−１,２−フェニレン、５−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−(５−Ｍｅ−２−ピラジニル))−１,２−フェニレン、または５−ＣＯＮＨ(−ＣＨ２−２−ピリミジニル)−１,２−フェニレンであり；
Ｂは、２−ＣＯ２Ｈ−４−Ｍｅ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−Ｃｌ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＯＭｅ−フェニル、または２−ＣＯ２Ｅｔ−４−ＯＭｅ−フェニルであり；
Ｘ５は、Ｎであり；そして、
Ｒ４は、Ｅｔである。
【００３４】
第１１の態様において、本発明は、本発明の典型的な例、またはその立体異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグから選ばれる化合物を提供する。
【００３５】
別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容し得る担体、および治療学的に有効な量の本発明の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含有する新規な医薬組成物を提供する。
【００３６】
別の実施態様において、本発明は、以下のものから選ばれる別の治療薬を含有する医薬組成物を提供する。該治療薬は、カリウムチャンネルオープナー、カルシウムチャンネルブロッカー、ナトリウム水素交換インヒビター、抗不整脈薬、抗アテローム硬化症薬、抗凝固薬、抗血栓性薬、プロ血栓溶解性(prothrombolytic)薬、フィブリノーゲン拮抗薬、利尿薬、降圧薬、ＡＴＰ分解酵素インヒビター、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、ホスホジエステラーゼインヒビター、抗糖尿病薬、抗炎症薬、抗酸化薬、血管新生モジュレーター、抗骨粗しょう症薬、ホルモン補充療法薬、ホルモン受容体モジュレーター、経口避妊薬、抗肥満症薬、抗うつ病薬、抗不安症薬、抗精神病薬、抗増殖性薬、抗腫瘍薬、抗潰瘍および胃食道逆流症薬、成長ホルモン薬および／または成長ホルモン分泌促進物質、甲状腺擬態薬、抗感染性薬、抗ウイルス薬、抗菌薬、抗真菌薬、コレステロール／脂質低下薬および脂質プロファイル療法薬、並びに虚血プレコンディショニングおよび／または心筋収不全を模倣する薬物、またはそれらの組み合わせから選ばれる。
【００３７】
別の実施態様において、本発明は更に、抗不整脈薬、降圧薬、抗凝固薬、抗血小板薬、トロンビン阻害薬、血栓溶解薬、抗線維素溶解薬、カルシウムチャンネルブロッカー、コレステロール／脂質低下薬、またはそれらの組み合わせから選ばれる更なる治療薬を含有する医薬組成物を提供する。
【００３８】
別の実施態様において、本発明は以下のものから選ばれる別の治療薬を含有する医薬組成物を提供する。該治療薬は、ワルファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成五糖、ヒルジン、アルガトロバン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート(mefenamate)、ジピリダモール、ドロキシカム(droxicam)、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン(melagatran)、キシメラガトラン、ジスルファトヒルジン(disulfatohirudin)、組織プラスミノーゲン活性化因子、修飾組織プラスミノーゲン活性化因子、アニストレプラーゼ(anistreplase)、ウロキナーゼ、およびストレプトキナーゼ、またはそれらの組み合わせから選ばれる。
【００３９】
好ましい実施態様において、本発明は、更なる治療薬は、ＡＣＥインヒビター、ＡＴ−１受容体拮抗薬、ＥＴ受容体拮抗薬、二重ＥＴ／ＡＩＩ受容体拮抗薬、およびバソペプチダーゼ(vasopepsidase)インヒビター、抗不整脈薬（ＩＫｕｒインヒビターから選ばれる）、または抗血栓薬（トロンビンインヒビター、他の第ＸＩａ因子インヒビター、他のカリクレインインヒビター、第ＶＩＩａ因子インヒビター、および他の第Ｘａ因子インヒビターから選ばれる抗凝固薬から選ばれる）、抗血小板薬（ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａブロッカー、Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２拮抗薬、トロンボキサン受容体拮抗薬、およびアスピリン、またはそれらの組み合わせから選ばれる）である、医薬組成物を提供する。
【００４０】
好ましい実施態様において、本発明は、別の治療薬が抗血小板薬またはその組み合わせである医薬組成物を提供する。
【００４１】
好ましい実施態様において、本発明は、別の治療薬が抗血小板薬のクロピドグレルである、医薬組成物を提供する。
【００４２】
別の実施態様において、本発明は、凝固カスケードおよび／または接触活性化系の調節方法を提供し、ここで、該方法は、該処置が必要な患者に、本発明の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの形態の少なくとも１つの治療学的に有効な量を投与することを含む。
【００４３】
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性疾患の新規な処置方法を提供し、ここで、該方法は、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの形態の少なくとも１つの治療学的に有効な量を処置が必要な患者に投与することを含む。
【００４４】
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性疾患が動脈性循環器系血栓塞栓性疾患、静脈性循環器系血栓塞栓性疾患、動脈性脳血管血栓塞栓性疾患、および静脈性脳血管血栓塞栓性疾患からなる群から選ばれる、新規な方法を提供する。
【００４５】
別の実施態様において、本発明は新規な方法を提供し、ここで、血栓塞栓性疾患は、不安定狭心症、一次心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、卒中、アテローム硬化症、静脈性血栓症、深部静脈血栓症、血栓静脈炎、動脈性塞栓症、冠状動脈動脈性血栓症、大脳動脈性血栓症、大脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺性塞栓症、および（ａ）人工弁もしくは他のインプラント、（ｂ）カテーテル留置、（ｃ）ステント、（ｄ）心肺性バイパス、（ｅ）血液透析、および（ｆ）血栓症を促進する人工表面に血液が曝露される他の方法から生じる血栓症から選ばれる。
【００４６】
別の実施態様において、本発明は、炎症性疾患の処置方法を提供し、ここで、該方法は、該処置が必要な患者に、本発明の化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグの形態の少なくとも１つの治療学的に有効な量を投与することを含む。
【００４７】
別の実施態様において、本発明は、炎症性疾患が肺血症、急性呼吸系窮迫症候群、および全身性炎症性応答症候群からなる群から選ばれる、方法を提供する。
【００４８】
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性疾患の処置が必要な患者の新規な処置方法を提供し、ここで、該方法は、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの形態を、血栓塞栓性疾患を処置するのに有効な量で投与することを含む。
【００４９】
別の実施態様において、本発明は、炎症性疾患の処置が必要な患者の新規な処置方法を提供し、ここで、該方法は、本発明の化合物またはその医薬的に許容し得る塩形態を、炎症性疾患を処置するのに有効な量で投与することを含む。
【００５０】
別の実施態様において、本発明は、
（ａ）第１容器；
（ｂ）該第１容器中に存在する医薬組成物（ここで、該組成物は、第１治療薬（本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、またはプロドラッグを含有する）を含む）；
（ｃ）添付書類（ここで、医薬組成物は、血栓塞栓性疾患および／または炎症性疾患の処置のために使用し得ると記載する）
を含有する、新規な製品を提供する。
【００５１】
別の好ましい実施態様において、本発明は、更に、
（ｄ）第２容器
（ここで、成分（ａ）および（ｂ）は該第２容器中に存在し、そして成分（ｃ）は該２容器の内部もしくは外部に存在する）
を含有する、新規な製品を提供する。
【００５２】
別の実施態様において、本発明は、
（ａ）第１容器；
（ｂ）該第１容器中に存在する医薬組成物（ここで、該組成物は、該第１治療薬（これは、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの形態を含有する）を含む）；および、
（ｃ）添付書類（医薬組成物は、血栓塞栓性疾患および／または炎症性疾患を処置するために、第２治療薬と組み合わせて使用し得ると記載する）
を含有する、新規な製品を提供する。
【００５３】
別の好ましい実施態様において、本発明は更に、
（ｄ）第２容器
（ここで、成分（ａ）および（ｂ）は該第２容器内に存在し、そして成分（ｃ）は該第２容器の内部または外部に存在する）
を含有する新規な製品を提供する。
【００５４】
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性疾患および／または炎症性疾患を処置するのに有効な量で、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ形態を投与することを含む、新規な方法を提供する。
【００５５】
別の実施態様において、本発明は、療法における使用のための、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ形態を提供する。
【００５６】
別の実施態様において、本発明はまた、血栓塞栓性疾患および／または炎症性疾患の処置のための医薬の製造における、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用をも提供する。
【００５７】
本発明は、精神またはその本質的な起因から逸脱することなく、他の具体的な形態で具現化され得る。本発明は、本明細書中に記載する本発明の好ましい態様の全ての組み合わせを包含する。本発明のいずれかおよび全ての実施態様は、更なるより好ましい実施態様を記載するために、いずれかの他の実施態様と組み合わせ得ると理解する。該好ましい実施態様の各独立した要素はそれ自身の独立した好ましい実施態様であるとも理解すべきである。その上、実施態様のいずれかの要素は、更なる実施態様を記載するために、いずれかの実施態様からのいずれかおよび全ての他の要素と組み合わせるべきであると意味する。
【００５８】
（定義）
本発明の化合物は、１個以上の不斉中心を有し得る。特に断らない限り、本発明の化合物の全てのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ形態を本発明に包む。多数のオレフィンの異性体、Ｃ＝Ｎ二重結合などがまた該化合物中に存在し、そして全ての該安定な異性体を本発明に包含する。従って、本発明の化合物は光学的に活性な形態またはキラルな形態で単離することができる。光学的に活性な形態を製造する方法（例えば、ラセミ形態の分割、または光学的に活性な出発物質からの合成による）は当該分野においてよく知られる。具体的な立体異性または異性体形態を具体的に示さない限り、構造の全てのキラル形態（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ形態、および全ての幾何異性体形態を意図する。示しまたは記載する化合物の全ての互変異性体もまた、本発明の一部であると考える。
【００５９】
本発明の化合物の分子量は、分子当たり約５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、または８００グラム以下であることが好ましい。該分子量は、分子当たり約８００グラム以下であることが好ましい。該分子量は、分子当たり約７５０グラム以下であることがより好ましい。該分子量は、分子当たり約７００グラム以下であることが一層より好ましい。
【００６０】
本明細書中に使用する用語「アルキル」または「アルキレン」とは、具体的な数の炭素原子を有する分枝および直鎖の両方の飽和の脂肪族炭化水素基を含むと意図する。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」（または、アルキレン）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキル基を含むと意図する。加えて、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は置換または無置換であり得て、その結果、その水素の１個以上を別の化学基によって置き代える。典型的なアルキル基は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）などを含むが、これらに限定されない。
【００６１】
「アルケニル」または「アルケニレン」とは、直鎖または分枝のいずれかの立体配置であり、そして該鎖に沿ったいずれかの安定な位置であり得る１個以上の二重炭素−炭素結合を有する炭化水素を含むことを意図する。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」（または、アルケニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を含むことを意図する。アルケニルの例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、４−メチル−３−ペンテニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００６２】
「アルキニル」または「アルキニレン」は、直鎖または分枝のいずれかの立体配置でありそして該鎖に沿ったいずれかの安定な位置であり得る１個以上の三重炭素−炭素結合を有する炭化水素を含むことを意図する。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」（または、アルキニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなど）を含むことを意図する。
【００６３】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。「ハロアルキル」とは、１個以上のハロゲン置換基を有する、分枝および直鎖を意味する。典型的なハロアルキル基は、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、Ｃ２Ｃ５などを含むが、これらに限定されない。
【００６４】
用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」とは、−Ｏ−アルキル基を意味する。「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」（または、アルキルオキシ）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルコキシ基を含むと意図する。典型的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、およびｔ−ブトキシなどを含むが、これらに限定されない。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄橋で結合した、示す数の炭素原子を有する上で定義するアルキル基（例えば、メチル−Ｓ−、エチル−Ｓ−など）を意味する。
【００６５】
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」とは、酸素橋で結合した、示す数の炭素原子を有する上で定義するハロアルキル基を意味する。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ」とは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ハロアルコキシ基を含むと意図する。ハロアルコキシの例は、トリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシなどを含むが、これらに限定されない。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄橋で結合した、示す数の炭素原子を有する上で定義するハロアルキル基（例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、ペンタフルオロエチル−Ｓ−など）を意味する。
【００６６】
用語「シクロアルキル」は、環状アルキル基（例えば、単環−、二環−、または多環の環式を含む）を意味する。Ｃ３〜７シクロアルキルは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、およびＣ７シクロアルキル基を含むと意図する。典型的なシクロアルキル基は例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００６７】
本明細書中で使用する「炭素環」または「炭素環残基」は、いずれかの安定な３、４、５、６、もしくは７−員の単環式もしくは二環式、または７、８、９、１０、１１、１２、もしくは１３−員の二環式もしくは三環式（これらのいずれかは、飽和、部分的に不飽和、不飽和、または芳香族性であり得る）を意味することを意図する。該炭素環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロへプテニル、シクロヘプチル、シクロへプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[３.３.０]ビシクロオクタン、[４.３.０]ビシクロノナン、[４.４.０]ビシクロデカン、[２.２.２]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、およびテトラヒドロナフチル（テトラリン）を含むが、これらに限定されない。上で示す通り、架橋環はまた、炭素環の定義の定義にも含まれる（例えば、[２.２.２]ビシクロオクタン）。特に断らない限り、好ましい炭素環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、およびインダニルを挙げられる。用語「炭素環」を使用する場合には、「アリール」を含むことを意図する。
【００６８】
１個以上の炭素原子が２個の非隣接炭素原子と結合する場合には、架橋環を生じる。好ましい架橋は１個または２個の炭素原子である。架橋は常に、単環式環を三環式環に変換すると言及する。環が架橋される場合には、該環に引用する置換基はまた該架橋上に存在し得る。
【００６９】
「アリール基」とは、単環式または多環式の芳香族性炭化水素（例えば、フェニル、ナフチル、フェナントラニルなど含む）を意味する。アリール分子はよく知られており、そして例えばHawley's Condensed Chemical Dictionary (13版), R. J. Lewisによる編, J. Wiley & Sons, Inc., New York (1997)中に記載されている。アリール基は、置換または無置換であり得る。
【００７０】
本明細書中に使用する用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環基」は、安定な５、６、もしくは７−員の単環式もしくは二環式、または７、８、９、１０、１１、１２、１３、もしくは１４−員の二環式のへテロ環（これらは、飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和であり、そして炭素原子、およびＮ、ＯまたはＳから選ばれる１、２、３または４個のヘテロ原子から構成され；そして、上に定義するヘテロ環のいずれかがベンゼン環と縮合するいずれかの二環式基を含む）を意味すると意図する。該窒素または硫黄のヘテロ原子は、場合により酸化され得る（すなわち、Ｎ→Ｏ、およびＳ(Ｏ)ｐ）。該窒素原子は、置換または無置換であり得る（すなわち、ＮまたはＮＲ（ここで、Ｒは、Ｈ、または定義する場合には別の置換基である）。該へテロ環は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子でのそのペンダント基と結合して、安定な構造を与え得る。本明細書中に記載するヘテロ環は、得られる化合物が安定である場合には、炭素または窒素原子上で置換され得る。該へテロ環中の窒素は、場合により第４級化され得る。該へテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１個を超える場合には、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが好ましい。該へテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１個超えないことが好ましい。用語「ヘテロ環」を使用する場合には、そのものはヘテロアリールを含むことを意図する。
【００７１】
ヘテロ環は例えば、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ[２,３−ｂ]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサインドリル、ピリミジニル、フェアントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、およびキサントレニルを含むが、これらに限定されない。例えば上記のへテロ環を含有する縮合環およびスピロ環をも含む。
【００７２】
好ましい５〜１０員のへテロ環は例えば、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキサインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、およびピラゾロピリジニルを含むが、これらに限定されない。
【００７３】
好ましい５〜６員のへテロ環は例えば、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルを含むが、これらに限定されない。例えば上記のへテロ環を含有する縮合環およびスピロ化合物をも含む。
【００７４】
本明細書中に使用する用語「芳香族性へテロ環基」または「ヘテロアリール」は、少なくとも１つのヘテロ原子環要素（例えば、硫黄、酸素、または窒素）を含む、安定な単環式および多環性の芳香族性炭化水素を意味すると意図する。ヘテロアリール基は例えば、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサンなどを含むが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換または無置換であり得る。該窒素原子は、置換または無置換（すなわち、ＮまたはＮＲ（ここで、Ｒは、Ｈ、または定義する場合に別の置換基である））であり得る。該窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化され得る（すなわち、Ｎ→Ｏ、およびＳ(Ｏ)ｐ）。該芳香族性へテロ環中のＳおよびＯの総数が１を超えないと注意すべきである。架橋環はまた、ヘテロ環の定義にも含む。１個以上の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２個の非隣接の炭素原子または窒素原子と結合する場合に、架橋環が生じる。好ましい架橋は、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、および炭素−窒素基を含むが、これらに限定されない。架橋は常に、単環式環を三環式環に変換すると言及する。環が架橋されている場合には、該環について引用する置換基もまた該架橋上に存在し得る。
【００７５】
用語「対イオン」とは、小さい負に荷電した種（例えば、クロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテート、およびスルフェート）を意味するのに使用する。
【００７６】
本明細書中で使用する用語「置換（された）」とは、通常の原子価が維持されそして置換により安定な化合物を与えるという条件で、１個以上の水素原子が非水素基で置換されることを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合には、該原子上の２個の置換基が置き代えられる。ケト置換基は、芳香族性分子上には存在しない。環式（例えば、炭素環またはヘテロ環）がカルボニル基または二重結合で置換されると言う場合には、該カルボニル基または二重結合は該環の一部（すなわち、その内部）であることを意図する。
【００７７】
いずれかの変数（例えば、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂなど）が化合物のいずれかの構成または式中に１回以上存在する場合には、各事象の定義は、あらゆる他の事象における定義とは独立する。従って、例えば、基が０〜３個のＲ２ｂで置換されると示す場合には、該基は場合により３個までのＲ２ｂ基で置換され得て、そして各事象におけるＲ２ｂはＲ２ｂの定義から独立して選ばれる。また、置換基および／または変数の組み合わせは、該組み合わせにより、安定な化合物を与える場合にのみ、許容され得る。
【００７８】
置換基との結合が環中の２個の原子を連結する結合を交差すると示す場合には、該置換基は該環上のいずれかの原子と結合し得る。置換基が示す式の化合物の残りと結合する際に介する原子を示さずに、置換基をリストする場合には、該置換基は該置換基中のいずれかの原子を介して結合し得る。置換基および／または変数の組み合わせは、該組み合わせが安定な化合物を与える場合にのみ許容し得る。
【００７９】
用語「医薬的に許容し得る」は、健康な医学的な判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしでヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適当であり、合理的な利点／危険の比率が釣り合った、化合物、物質、組成物、および／または剤形を意味するのに本明細書中で使用する。
【００８０】
用語「医薬的に許容し得る塩」は、本明細書中に記載する化合物の酸または塩基の塩を意味する。医薬的に許容し得る塩の例は、塩基性残基（例えば、アミン）の無機または有機の酸の塩：酸性残基（例えば、カルボン酸）のアルカリまたは有機の塩などを含むが、これらに限定されない。本発明の化合物の医薬的に許容し得る塩は、水もしくは有機溶媒または該２個の混合物（通常、非水性媒質（例えば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリル）が好ましい）中で、これらの化合物の遊離酸または塩基の形態を、定量の適当な塩基または酸と反応させることによって製造し得る。適当な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p.1418（この開示は、本明細書の一部を構成する）中に記載されている。医薬的に許容し得る塩の例は、塩基残基（例えば、アミン）の無機または有機の酸塩；該酸性残基（例えば、カルボン酸）のアルカリまたは有機の塩などを含むが、これらに限定されない。医薬的に許容し得る塩は、例えば非毒性の無機または有機の酸から得られる親化合物の通常の非毒性塩または第４級アンモニウム塩を含む。該通常の非毒性の塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸など）から誘導される塩；有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸など）から誘導される塩を含む。
【００８１】
「プロドラッグ」とは、哺乳動物被験者による吸収後に、本発明の活性化合物に変換され得る不活性化合物を意味する。本発明の化合物のプロドラッグは、修飾がインビボで切断されて親化合物を産生する様式で、本発明の化合物中に存在する官能基を修飾することによって製造し得る。プロドラッグの例は、本発明の化合物中のアルコールおよびアミンの官能基のアセテート、ホルメート、およびベンゾエートの誘導体を含むが、これらに限定されない。プロドラッグの製造は当該分野においてよく知られ、そして例えばMedicinal Chemistry: Principles and Practice, ed. F. D. King, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK, 1994（これは、本明細書の一部を構成する）中に記載する。
【００８２】
本発明の放射標識の化合物（すなわち、記載する原子の１個以上が該原子の放射性同位体によって置き代えられ（例えば、Ｃは、１３Ｃまたは１４Ｃによって置き代えられる）；そして、水素の同位体はトリチウムおよび重水素を含む）もまた、本明細書中に提供する。該化合物は、様々な潜在的な使用（例えば、潜在的な医薬物が標的のタンパク質もしくは受容体と結合する能力を測定する際、またはインビボもしくはインビトロで生物学的な受容体と結合する本発明の化合物を画像処理するための基準物質および試薬として）を有する。
【００８３】
本発明の化合物は、それらの製造後に、本発明の化合物の９９重量％以上（「実質的に純粋である」）を含有する組成物を得るために単離および精製し、次いでこのものを本明細書中に記載する通り使用しまたは製剤化する、ことが好ましい。該「実質的に純粋な」化合物はまた、本発明の一部として本明細書中に企図する。
【００８４】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な程度の純度までの単離、および有効な治療薬への製剤化、に耐えるのに十分に強い化合物を示すことを意図する。本発明の化合物は、Ｎ−ハロ、−Ｓ(Ｏ)２Ｈ、Ｓ(Ｏ)Ｈ基を含まないことが好ましい。
【００８５】
本発明の化合物の溶媒和物（例えば、水和物）はまた本発明の範囲内であると、更に理解されるべきである。溶媒和の方法は通常、当該分野において知られる。
【００８６】
本明細書中に使用する「処置するため」または「処置」は、哺乳動物（特に、ヒト）における疾患状態の処置を包含し、そしてこれは、以下を含む：（ａ）哺乳動物において生じる疾患状態を予防すること（特に、該哺乳動物が該疾患状態に罹り易いが、未だそれを有すると診断されていない場合）；（ｂ）該疾患状態を抑制すること（すなわち、その発生を抑止すること）；および／または（ｃ）該疾患状態を軽減すること（すなわち、該疾患状態の後退を生じること）。
【００８７】
「治療学的に有効な量」は、第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインを阻害するのために、単独でまたは組み合わせて投与する場合に有効である、本特許請求する化合物の組み合わせ量を含むとも意図する。「治療学的に有効な量」とはまた、第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインを阻害するのに有効である、本特許請求する化合物の組み合わせの量を含むとも意図する。化合物の組み合わせは、相乗的な組み合わせであることが好ましい。組み合わせて投与する場合に、化合物の効果（この場合に、第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレイン）が、単一剤として単独で投与する場合の該化合物の相加効果よりも大きい場合に、相乗作用（これは、ChouおよびTalalayによる, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22: 27-55によって記載されている）が生じる。通常、相乗効果は、該化合物の最適以下の濃度でほとんど明らかに実証される。相乗作用は、細胞毒性の低下、抗トロンビン効果および／または抗炎症効果の増大、または個々の成分と比較した該組み合わせの他の有利な効果の観点であり得る。
【００８８】
本発明は更に、１個以上の本発明の化合物、および医薬的に許容し得る担体を含有する組成物を含む。
【００８９】
「医薬的に許容し得る担体」とは、生物学的に活性な薬物の動物（特に、哺乳動物）への運搬について、当該分野において通常許容される媒質を意味する。医薬的に許容し得る担体は、十分に当該分野における通常の知識の範囲内である多数の因子に従って製剤化する。これらは、製剤化する活性薬物の種類および性質；薬物含有組成物を投与されるべき被験者；該組成物の投与の意図する経路；および、標的とする治療学的な徴候を含むが、これらに限定されない。医薬的に許容し得る担体は、水性および非水性の両方の液体媒質、並びに様々な固体および半固体の剤形を含む。該担体は、該活性薬物、該更なる成分（これは、様々な理由（例えば、該活性薬物の安定化）のために製剤中に含まれる）、当該分野における当業者にとってよく知られる結合剤などに加えて、多数の異なる成分および添加物を含み得る。適当な医薬的に許容し得る担体およびそれらの選択に関与する因子についての記載は、様々な容易に入手可能な出典（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 198（これは、本明細書中の一部を構成する））中で知ることができる。
【００９０】
（合成）
本発明の化合物は、有機合成の分野における当業者にとって知られる多数の様式で製造し得る。本発明の化合物は、合成有機化学の分野において知られる合成方法または当該分野における当業者によって認識される改変法と一緒に、以下に記載する方法を用いて製造し得る。好ましい方法は、以下に記載する方法を含むが、これらに限定されない。該反応は、使用する試薬および物質に適当でありそして有効とする変換に適当である溶媒中で行なう。該分子上に存在する官能性は希望する変換と一致するべきであると、有機合成の当業者は理解する。これは、本発明の所望する化合物を得るために、合成工程の順序を変えたり、または別のものから１つの特定の反応式を選択する判断を必要とすることがある。また、以下に記載する合成方法の記載において、全ての予想される反応条件（例えば、溶媒の選択、反応温度、該実験およびワークアップ操作の期間を含む）は、当該分野における当業者によって容易に認識されるべきである該反応にとっての標準である条件となるように選択されると、理解されるべきである。該分子の様々な部分上に存在する官能性は提示される試薬および反応と一致するべきであると、当該分野の当業者にとって理解される。該反応条件と適合し得る置換基に対するそれらの制限は、当該分野の当業者にとって容易に明白であり、代替方法を使用しなければいけない。
【００９１】
本分野におけるいずれかの合成経路の計画における別の主な考慮すべきことは、本発明に記載する化合物中に存在する反応性官能基の保護のために使用される保護基の賢明な選択であることも認められる。当業者にとっての多数の代替を記載する権威ある説明は、GreeneおよびWutsによるProtective Groups In Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 3版, 1999である。
【００９２】
本明細書中に引用する全ての刊行物は、引用によって本明細書の一部を構成する。
【００９３】
本発明の代表的なインドール化合物は、反応式１に示す通りに製造し得る。適当に官能化したインドール（例えば、６−シアノインドール１ａ）は、溶媒（例えば、メタノール）中、塩基（例えば、水酸化ナトリウム）の存在下で適当に置換されたベンズアルデヒド１ｂと縮合される。塩化メチレンおよびトリフルオロ酢酸の混合物中のトリエチルシランを用いる続く還元により、該ベンジルインドール中間体１ｃを提供する。溶媒（例えば、トルエン、ジオキサン、またはトルエンおよびエタノールの混合物）中の塩基（例えば、炭酸ナトリウムまたは無水リン酸カリウム）の存在下での、触媒（例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム）を用いる、１ｃおよび適当に置換されたフェニルボロン酸またはエステルとの間のスズキカップリングにより、ビアリール化合物１ｄを得る。ＤＭＦ中で１ｄを塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはｔ−ブトキシカリウム）を用いて処理し、続いて適当なブロミドまたはクロリド（例えば、臭化ベンジルまたは臭化エチル）の添加により、対応するＮ−アルキル化化合物を得る。インドール環およびペンダント基の両方上の官能基の更なる操作、および必要に応じて有機合成の分野における当業者にとって知られる方法を用いる脱保護は、本発明の化合物を与える。Ｒ１がアミジノ基である本発明の化合物について、ニトリルの対応するアミジンへの変換は、文献中に知られる多数の方法（例えば、ピナー(Pinner)反応）、続くアンモノリシスまたは別方として中間体アミドオキシムへの変換によって実施し得て、無水酢酸を用いる処理後に、適当な触媒（例えば、５％パラジウム／炭素、ラネーニッケル末）の存在下での接触水素化、または亜鉛末のいずれかによって還元して、アミジン１ｅを得る。Ｒ１がカルバモイルまたはアミノメチルである化合物は同様に、アミドの場合に塩基性過酸化水素を用いる処理によるかまたはニトリルの接触水素化による対応するアミンへの接触水素化によって、ニトリル中間体から製造することができる。
【化９】
2007532657.tif 000011
【００９４】
別法として、反応式１に示すＮ−置換インドール１ｅは、第２の芳香族環の導入前に、中間体１ｃのアルキル化によって製造し得る。
【００９５】
Ｌ１が２個の原子リンカー（すなわち、−ＣＨ２ＮＨ-、−ＣＨ２Ｏ−、または−ＣＯＮＨ−）である本発明の化合物は、通常の中間体（例えば、反応式２に概説するアルデヒド２ｂ）から製造し得る。出発アルデヒド２ｂは、ビルスマイヤー反応によって容易に入手可能であって、適当に置換されたインドール化合物２ａ上にホルミル基を導入し、続いて上記の通り該インドール窒素のアルキル化を行なう。還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、またはシアノ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下で適当に官能化したアニリンを用いて２ｂを還元的アミノ化することにより、式２ｈの化合物を得る。別法として、アルデヒド２ｂを対応するアルコール２ｃに還元して、このものをミツノブ条件下で適当に官能化したフェノールと反応させて、式２ｆの化合物を得ることができる。ミツノブ反応の代替として、化合物２ｆは、塩基（例えば、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）の存在下でアルコール２ｃから誘導されるブロミドを用いて、適当に官能化したアルコールのアルキル化によって製造し得る。アルコール２ｃの対応するブロミドへの変換は、当該分野において知られるいずれかの多数の方法を用いて（例えば、該アルコールを、三臭化リン、または四臭化炭素およびトリフェニルホスフィの混合物のいずれかを用いて処理することによる）、容易に達成し得る。Ｌ１がアミド結合である化合物はまた、該アルデヒドの対応する酸への酸化によって、通常の中間体からも製造し得る。この酸化により、当該分野において知られる多数の他の方法によって、塩化ナトリウムを用いて容易に達成し得る。得られる酸２ｄを適当に置換されたアニリンとカップリングさせることにより、アミド２ｇを得る。
【化１０】
2007532657.tif 000012
【００９６】
本発明のインドール化合物の製造のための出発物質として有用な非常に多くの置換されたインドールの製造方法は、当該分野においてよく知られ、そして広く総括されている（インドール出発物質の製造に有用な方法の例については、Hegedus, L. S.による, Angew. Chem. 1988, 100-147；Pindur, U.およびReinhard, A.による, J. Heterocyclic Chem. 1988, 25, 1；Clard, R. D.およびRepke, D. B.による, Heterocysles, 1984, 22, 195；Ambekar, S. Y.による, Curr. Sci. 1983, 52, 578；Zhu, X.およびGanesan, A.による, J. Org. Chem., 2002, 67, 2705を参照）。様々な置換されたアザインドールの製造方法（これは、上記の反応式１および２においてインドール１ａおよび２ａについて置換され得て、本発明の更なる化合物（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４はＮである）の製造を可能とする）はまた当該分野において知られ、そして以下のものを含むが、これらに限定されない。Rodriquez, A. L.らによる, Angew. Chemie Intl. Ed. 2000, 39, 2488；Siu, J.らによる, Organic & Biomolecular Chem. 2004. 2. 160；L'Heureux, A.らによる, Tet. Lett. 2004. 45. 2317。
【００９７】
インダゾール中間体（これは、上記の反応式１および２においてインドール１ａおよび２ａについて置換して、本発明の更なる化合物（式中、Ｘ５はＮである）の製造を可能とする）の製造に利用可能な方法は、Stadlbauerによる（Science of Synthesis, 2002, 12, 227)、Patersonらによる（Tet. Lett. 1977, 45, 3973）、DennlerおよびFrascaによる（Tetrahedron 1966, 22, 3131）、およびRodgersらによる（Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 715）によって記載されている。本発明の化合物の製造に有用な具体的なインダゾール中間体はまた、以下の反応式２ａ中に示す通りに製造し得る。ここで、適当に置換された臭化べンジルを亜鉛末と反応させ、続いて得られた臭化ベンジル亜鉛種と適当に置換された塩化ベンゾイルとのＰｄ−触媒のカップリングによる。得られるケトンをマイクロ波加熱下でアルキルヒドラジンを用いて処理することにより、インダゾールを得る。ｔ−ブチルエステルの脱保護およびアミド形成により、中間体を得て、反応式１および更に以下に示す実施例中に例示する通り更に製造して、本発明のインダゾール化合物に誘導する。
【化１１】
2007532657.tif 000013
【００９８】
反応式１における化合物の製造に有用な適当なアルデヒドは、当該分野における当業者にとって知られる様々な直接的な化学的な変換から入手可能である。反応式３に概説するとおり、本発明の化合物の製造に使用するのに適当なアルデヒド３ｃは、対応するアルコールまたはハライド３ａの酸化によって得ることができる（「Advanced Organic Chemistry」（Jerry March, Wiley Interscience pg 1057-60およびpg 1081、並びにその中の引用文献）中に教示）。別法として、適当なアルデヒドを、パラジウム複合体およびピバル酸無水物の存在下で、対応するカルボン酸３ｂ（反応式５、Ｒ＝Ｈ）の水素添加（Nagayamaらによる, Chemistry Letters 1998, 27, 1143-1144）、またはＤＩＢＡＬ−Ｈを用いるエステル（Ｒ＝アルキル）の還元（Chandrasekharらによる, Tetrahedron Letters 1998, 39, 909-910）によって製造し得る。更なるアリールアルデヒドは、メチル基の酸化または臭素化によって、対応するトルエン誘導体３ｄから直接的に得ることができる。
【化１２】
2007532657.tif 000014
【００９９】
本発明の化合物の製造に適当な一般式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の更なるアルデヒドは、以下に示す実施例について記載する方法の１つ以上に従って、製造し得る。
【化１３】
2007532657.tif 000015
【０１００】
一般式（ＩＩＩ）の置換されたビアリールアルデヒド中間体は、反応式４に概説するとおり、製造し得る。当該分野の当業者は、式（ＩＩＩ）の更なる置換されたビフェニルアルデヒドを製造するのに、以下に記載する方法を容易に使用し得る。この方法において、適当に置換されたヨウ化アリール、臭化アリール、またはアリールトリフレートは、Fuら（J. Amer. Chem. Soc. 2000, 122, 4020-4028）によって記載するタイプの金属−媒介性クロスカップリング反応による、ビアリールアルデヒドの製造のための共通の中間体として機能し得る。例えば、２−ホルミルフェニルボロン酸は、適当な溶媒（例えば、トルエン、トルエン／ＥｔＯＨ混合物、ジオキサン、またはＤＭＦ）中、パラジウム触媒（例えば、テトラキス(トリフェニル)ホスフィンパラジウム）、適当な塩基（例えば、炭酸ナトリウム水溶液または無水リン酸カリウム）の存在下で、反応温度が８５〜１１０℃、および反応時間が２〜２４時間で、２−ヨード安息香酸メチルとカップリングし得る。
【化１４】
2007532657.tif 000016
【０１０１】
適当に置換されたボロン酸が商業的に入手可能でない場合には、この方法への改変法を適用することができ、ここで、臭化アリール中間体（例えば、３−ブロモ−４−メチル安息香酸ｔ−ブチル）を、Ishiyamaらによる（J. Org. Chem. 1995, 60, 7508）方法を使用して、ジボロン種（例えば、ビス(ピナコレート)ジボロン）とパラジウム媒介性カップリングを行なって、対応する４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン中間体を得る。別法として、この同じ中間体を、Murataらによる（J. Org. Chem. 1997, 62, 6458）によって記載される通り、該中間体ブロミドを対応するジアルコキシハイドロボランと反応させることによって製造し得る。該ボロンピナコレート中間体を、反応式４におけるアリールハライドまたはトリフレートとのカップリングのために、ボロン酸の代わりに使用し得る。
【０１０２】
一般式（ＩＶ）の中間体アルデヒドは、適当に置換されたフェノールとの臭化アリールのウルマン(Ullmann)タイプの銅媒介性の置換（総説としては、S. V. LeyおよびA. W. Thomasによる, Angew. Chemie Int. Ed. 2003, 42, 5400を参照）、またはChanおよび共同研究者による（Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2933を参照）によって開発された方法論を用いる、フェノールとアリールボロン酸との銅媒介性のクロスカップリング反応、によって製造し得る。
【０１０３】
従って、ビアリールアルデヒド中間体の製造に使用する場合に本明細書中に記載する方法は、アリールハライドまたはフェノールのいずれかから誘導される広範囲の中間体、アリールトリフレートへの前駆体の製造を促進し得る。
【０１０４】
上記の前駆体アリールハライドまたはトリフレートはまた、スチレ−タイプのクロスカップリング方法論における前駆体でもあるという理由で、中間体の製造の範囲は更にスズキ方法論の使用外まで広げることができるとも十分に理解される。スチレカップリングを使用する式ＩＩＩの置換されたアルデヒドの製造についての適当な方法論は、Kohrtら（Tetrahedron Lett. 2000, 41, 6041-44）によって報告されている。
【０１０５】
ビアリールアルデヒドの製造について上記する様々なカップリング方法は、上記反応式２に記載する本発明の化合物の製造に有用なビスアリールアミンおよびフェノール中間体の製造に同様に使用し得る。
【０１０６】
本発明の他の特徴は、典型的な実施態様の以下の記載（これは、本発明の例示のために示し、そして限定することを意図するものではない）において、明らかとなろう。
【実施例】
【０１０７】
特に断らなければ、溶液の比率は容量の関係を表す。ＮＭＲ化学シフト値（δ）は、ｐｐｍで報告する。フラッシュクロマトグラフィー精製は、スチル(Still)の方法（Still, W. C.らによる, J. Org. Chem. 1978, 43, 2923）に従って、シリカゲル上で行なった。
【０１０８】
本明細書中に使用する通り、化学試薬についての以下の略号を使用する。
ＨＯＡｃまたはＡｃＯＨ＝酢酸；
Ｂｎ＝ベンジル；
ＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；
Ｂｕ＝ブチル；
ｔ−Ｂｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；
ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン；
ＤＣＥ＝１,２−ジクロロエタン；
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；
Ｅｔ＝エチル；
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル；
ＥｔＯＨ＝エタノール；
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；
ＨＣｌ＝塩酸；
Ｍｅ＝メチル；
ＭｅＯＨ＝メタノール；
ＮａＯＡｃ＝酢酸ナトリウム；
Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム；
ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン；
ＯＡｃ＝アセテート；
Ｐｈ＝フェニル；
Ｐｒ＝プロピル；
ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル；
ｉ−ＰｒＯＨ＝イソプロパノール；
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；
℃＝摂氏度；
ａｎｈ．＝無水；
ａｔｍ．＝気圧；
ｃｏｎｃ．＝濃；
ｅｑ．＝当量；
ｈまたはｈｒ＝時間；
ｇ＝グラム；
ｍｇ＝ミリグラム；
Ｌ＝リットル；
ｍＬ＝ミリリットル；
μＬ＝マイクロリットル；
ｍｍｏｌ＝モリモル；
Ｍ＝モル；
ｍｅｑ．＝ミリ当量；
Ｍｉｎ．＝分；
ＭＷ＝分子量；
ｍｐ＝融点；
ｒｔまたはＲＴ＝室温；
ｓａｔまたはｓａｔ’ｄ＝飽和；
ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化質量分析；
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；
ＭＳ＝マススペクトル；
ＬＣ／ＭＳ＝液体クロマトグラフィーマススペクトル；
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光学；
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー。
【０１０９】
「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、および「Ｚ」は、当該分野における当業者にとって知られる立体化学的な表示である。式Ｉの化合物の１個の立体異性体は、他のものと比較して優れた活性を示し得る。従って、式Ｉの化合物の各異性体は、本発明の一部であると考える。必要な場合には、該ラセミ物質の分離は、キラルカラムを用いるＨＰＬＣによるか、あるいは例えばWilen, S. H.による, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 1972, 308中に記載する分割剤を使用するかまたはエナンチオマー的に純粋な酸もしくは塩基を使用する分割によって、達成し得る。式Ｉのキラル化合物はまた、キラル触媒もしくはキラルなリガンド（例えば、Jacobsen, E.による, Acc. Chem. Res. 2000, 33, 421-431）を用いるか、または不斉合成の分野の当業者にとって知られる他のエナンチオ−およびジアステレオー選択的な反応および試薬を用いても直接に製造し得る。
【０１１０】
以下の実施例は、本明細書中に開示する方法を用いて製造し、単離し、そしてキャラクタリゼーションした。以下の実施例は、本発明の一部の範囲を実証し、本発明の範囲を限定するとは意味しない。
【０１１１】
実施例１
２’−(６−カルバミイミドイル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸
Ａ部．３−(２−ブロモベンジル)−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル：
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の６−シアノインドール（０．５ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、２−ブロモベンズアルデヒド（０．９７ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）、および水酸化ナトリウム（０．１５ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の混合物をｒｔで終夜撹拌した。溶媒を蒸発によって除去し、そして残渣をＥｔＯＡｃおよび水の間で分配した。相分離し、そして有機層をブラインを用いて洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして蒸発して結晶性生成物（１．５ｇ）を得て、このものをＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中に溶解し、そしてトリエチルシラン（０．８２ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を用いて処理した。得られる混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、次いでＴＦＡ（０．４ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を滴下した。該混合物を２時間撹拌し、ｒｔまで徐々に昇温させた。反応をストリップして乾固させ、そして該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製（０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いて溶出する）を行なって、３−ベンジルインドールアナログ（０．６４ｇ、５８％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.21 (s, 2H); 7.09 (m, 1H); 7.15 (m, 2H); 7.20 (m, 1H); 7.34 (m, 1H); 7.61 (m, 2H); 7.71 (sm 2H); 8.28 (bs, 1H)。LC/MS m/z 309.1/311.2 (M+H)+。
【０１１２】
Ｂ部．３−(２’−ホルミル−４’−メトキシ−ビフェニル−２−イルメチル)−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル：
ジオキサン（１０ｍＬ）中のＡ部の化合物（０．２４ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および２−ホルミル−４−メトキシフェニルボロン酸（０．１７ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｋ３ＰＯ４（０．４１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該得られる混合物を脱気し、続いてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（３６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、該反応液を１００℃の油浴中で終夜加熱した。ワークアップし、そしてフラッシュクロマトグラフィー精製により、目的生成物（０．２ｇ、７１％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.87 (s, 3H); 3.86-3.91 (m, 2H); 6.75 (s, 1H); 7.10 (m, 1H); 7.20 (m, 4H); 7.31 (m, 2H); 7.39 (m, 2H); 7.63, (s, 1H); 8.14 (bs, 1H); 9.44 (s, 1H)。LC/MS m/z 365.3/367.2 (M+H)+。
【０１１３】
Ｃ部：２’−(６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸：
Ｂ部の化合物（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、ｔＢｕＯＨ（６ｍＬ）、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合物中に溶解した。この溶液に、２−メチル−２−ブテン（０．１７ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）を加え、続いてリン酸二水素ナトリウム（４９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および亜塩素酸ナトリウム（０．１１ｇ、１．２ｍｍｍｏｌ）を加えた。該反応液をｒｔで１時間撹拌し、次いでこのものを水を用いて希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×）を用いて抽出した。該抽出物を合わせてブラインを用いて洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー精製により、酸（７２ｍｇ、７２％）を得た。LC/MS m/z 381.2/383.1 (M+H)+。
【０１１４】
Ｄ部．実施例１：
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のＣ部の化合物（７２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン塩酸塩（７９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃油浴中で６時間加熱還流した。次いで、反応液をｒｔまで冷却し、そして乾固するまで蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、該アミドオキシム（収率７４％）を得た（LC/MS m/z 414.2/416.1 (M+H)+）。該生成物（０．１４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に再溶解し、そしてＨＯＡｃ（０．０１６ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を用いて処理し、続いてシクロヘキセン（０．１１ｍＬ）および水酸化パラジウム（２０ｍｇ）を加えた。該反応混合物を９５℃油浴中、５時間加熱還流し、ｒｔまで冷却し、そして触媒をろ過によって除去した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、およびＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／ＴＦＡ移動相を使用する）、続いて凍結乾燥により、ＴＦＡ塩の実施例１（４５．６ｍｇ、６４％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.82 (s, 3H); 3.83 (m, 2H); 7.03 (m, 2H); 7.12 (m, 4H); 7.30 (m, 2H); 7.39 (m, 2H); 7.82 (m, 1H) 8.68 (s, 2H); 9.10 (s, 2H)。HRMS（Ｃ２１Ｈ２２Ｎ３Ｏ３として計算）計算値：400.1661；実測値：400.1646。
【０１１５】
実施例２
２’−(１−ベンジル−６−カルバミイミドイル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸：
Ａ部．１−ベンジル−３−(２’−ホルミル−４’−メトキシ−ビフェニル−２−イルメチル)−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル；
実施例１、Ｂ部の化合物（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、そして氷浴中で０℃まで冷却した。該冷溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％、１２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を１０〜１５分間撹拌し、続いて臭化ベンジル（０．０３６ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、該反応液をｒｔで終夜撹拌した。ワークアップおよびクロマトグラフィー精製により、白色固体のＮ−ベンジルインドール（０．１ｇ、８３％）を得た。LRMS m/z 457.1 (M+H)+。
【０１１６】
Ｂ部．２’−(１−ベンジル−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸：
Ａ部の化合物を、実施例１のＣ部の方法を用いて亜塩素酸ナトリウムを用いて酸化して、結晶性固体の対応する酸を得た。LRMS m/z 473.0 (M+H)+。
【０１１７】
実施例２のＣ部：
該Ｂ部の化合物を、実施例１のＤ部に記載する方法を用いて、対応するアミドオキシムに変換した。該粗アミドオキシムを氷酢酸（２ｍＬ）中に溶解し、そして無水酢酸（０．０６６ｍＬ、３当量）を用いて処理した。該溶液を１０分間撹拌し、続いて亜鉛末（０．１５ｇ、１０当量）を加えた。撹拌をｒｔで２時間続けた。反応混合物をろ過し、そしてろ液を濃縮した。該残渣について上記の通り逆相ＨＰＬＣおよび凍結乾燥により、ＴＦＡ塩の実施例２（５１％収率）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.80 (s, 3H); 3.82 (m, 2H); 5,39 (m, 2H); 7.06 (m, 4H); 7.17 (m, 4H); 7.26 (m, 2H); 7.32 (m, 4H); 7.42 (m, 1H); 8.04 (s, 1H); 8.71 (s, 2H); 9.09 (s, 2H)。HRMS（Ｃ３１Ｈ２８Ｎ３Ｏ３として計算）計算値：490.2131；実測値：490.2110。
【０１１８】
実施例３
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸：
実施例３は、臭化ベンジルの代わりに臭化エチルを用いて、実施例２について記載する通り、実施例１のＢ部の化合物からＴＦＡ塩として製造した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 (t, J=7.42 Hz, 3 H) 3.76 (s, 5 H) 4.12 (q, J=7.15 Hz, 2 H) 6.99 (m, 2 H) 7.03 (s, 2 H) 7.10 (m, 2 H) 7.14 (s, 1 H) 7.28 (dd, J=30.79, 8.80 Hz, 3 H) 7.92 (s, 1 H) 8.67 (s, 2 H) 9.05 (s, 2 H) 12.66 (s, 1 H)。HRMS（Ｃ２６Ｈ２６Ｎ３Ｏ３として計算）計算値：428.1974；実測値：428.1968。
【０１１９】
実施例４
２’−(６−カルバミイミドイル−１−イソブチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸：
実施例４は、臭化ベンジルの代わりに臭化イソブチルを用いて、実施例２について記載する通り、実施例１のＢ部の化合物からＴＦＡ塩として製造した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82 (m, 6 H) 2.15 (m, 1 H) 3.82 (s, 5 H) 3.95 (dd, J=7.42, 2.47 Hz, 2 H) 7.00 (m, 1 H) 7.05 (m, 1 H) 7.08 (m, 1 H) 7.15 (m, 3 H) 7.21 (s, 1 H) 7.35 (m, 3 H) 7.98 (s, 1 H) 8.73 (s, 2 H) 9.10 (s, 2 H) 12.73 (s, 1 H)。HRMS（Ｃ２８Ｈ３０Ｎ３Ｏ３として計算）計算値：456.2287；実測値：456.2279。
【０１２０】
実施例５
２’−(６−カルバミイミドイル−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸：
実施例５は、臭化ベンジルの代わりに臭化シクロプロピルメチルを用いて、実施例２について記載する通りに、実施例１のＢ部の化合物からＴＦＡ塩として製造した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.36 (q, J=4.58 Hz, 2 H) 0.49 (m, 2H) 1.27 (m, 1H) 3.81 (m, 5H) 3.99 (m, 2H) 7.09 (m, 6H) 7.26 (s, 1H) 7.36 (m, 3H) 8.03 (s, 1 H) 8.72 (s, 2H) 9.09 (s, 2H) 12.71 (s, 1H)。HRMS（Ｃ２８Ｈ２８Ｎ３Ｏ３として計算）計算値：454.2131；実測値：454.2132。
【０１２１】
実施例６
２’−(６−カルバミイミドイル−１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸：
実施例６は、臭化ベンジルの代わりに３−ピコリルクロリドを用いて、実施例２について記載する通り、実施例１のＢ部の化合物からＴＦＡ塩として製造した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 2H); 8.72 (s, 2H); 8.51 (m,2H); 8.07 (m, 1H); 7.62 (m, 1H); 7.41 (m, 2H); 7.34 (m, 3H); 7.17 (m, 2H); 7.05 (m, 4H); 5.45 (s, 2H); 3.83 (m, 2H); 3.79。HRMS（Ｃ３０Ｈ２７Ｎ４Ｏ３として計算）計算値：491.2083；実測値：491.0613。
【０１２２】
実施例７
３’−(１−ベンジル−６−カルバミイミドイル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−カルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸：
Ａ部．３−(３−ブロモベンジル)−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル：
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の６−シアノインドール（１．４ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）および３−ブロモベンズアルデヒド（３．６４ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化ナトリウム（０．４ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そして得られる黄色溶液をｒｔで４８時間撹拌した。次いで、該溶媒のほとんどをロータリーエバポレーターを用いて除去し、そして該残渣をＣＨ２Ｃｌ２を用いて希釈し、水およびブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー精製により、中間体ヒドロキシル化合物（１．７３ｇ、５４％）を得て、このものをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に再溶解し、そしてトリエチルシラン（０．７３ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該溶液を氷浴中で冷却し、そしてトリフルオロ酢酸（１．５１ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を滴下した。撹拌をｒｔで１時間続け、次いで該反応混合物を１０％ Ｎａ２ＣＯ３溶液を用いて希釈し、そして相分離した。水溶液をＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出し（２回）、次いで該有機抽出物を合わせて水およびブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー精製により、白色固体の生成物（１．２５ｇ、７６％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 4.07 (s, 2 H) 7.15 (m, J=7.15 Hz, 3 H) 7.32 (m, 2 H) 7.37 (s, 1 H) 7.51 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 8.29 (s, 1 H)。
【０１２３】
Ｂ部．１−ベンジル−３−(３−ブロモべンジル)−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル：
該Ａ部の化合物（０．２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で撹拌しながらＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、そして氷浴中で冷却した。次いで、水素化ナトリウム（油中６０％、０．０３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を冷溶液に加え、そして該混合物を１０〜１５分間撹拌し、続いて臭化ベンジル（０．０９ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を０℃で１時間、次いでｒｔで終夜続けた。反応混合物を水中にそそぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×）を用いて抽出した。該抽出物を合わせて水およびブラインを用いて洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＣＯ３を用いて乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー精製により、生成物（０．１２４ｇ、４８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.07 (s, 2 H) 5.30 (s, 2 H) 7.08 (d, J=6.15 Hz, 3 H) 7.15 (d, J=5.71 Hz, 2 H) 7.33 (m, 6 H) 7.51 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.57 (s, 1 H)。
【０１２４】
Ｃ部．３’−(１−ベンジル−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル−４−カルバモイル−１−ビフェニル−２−カルボン酸ベンジルエステル：
２−ブロモ−５−ヨード安息香酸（６．５４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７０ｍＬ）中に溶解した。炭酸水素カリウム（２．２ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を加え、続いて臭化ベンジル（２．８ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物をＮ２下、ｒｔで１２時間撹拌した。該反応混合物を水中にそそぎ、そしてＥｔＯＡｃを用いて抽出した。該有機溶液を合わせてブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濃縮し、そして乾燥して該ベンジルエステル（９．０５ｇ）を得た。該エステル（２．３ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）、Ｚｎ(ＣＮ)２（１．３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ[ＰＰｈ３]４を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中に一緒に溶解した。該混合物を脱気し、そして９０℃で４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、該ベンゾニトリル（１．８ｇ）を得た。MS: 316.0, 317.9 (M+1)+。該ベンゾニトリル（１．４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解した。該反応混合物を０℃で冷却した。炭酸カリウム（０．２０ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、続いて３０％過酸化水素溶液（１．２ｍＬ）を滴下した。該冷浴を除去し、そして該混合物をｒｔで１２時間撹拌した。該反応液をＮａＨＣＯ３水溶液および水を用いてクエンチした。得られる沈降物をろ過し、そして乾燥して目的のアミド（１．１ｇ）を得た。MS: 334.2, 336.3 (M+1)+。１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中の得られたアミド（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ビス(ピナコレート)ジボロン（０．２２８ｇ、０．９ｍｍｏｌ）および無水ＫＯＡｃ（０．１８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物にアルゴンをパージし、次いで(１,１’)−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(ＩＩ)クロリド（２０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をマイクロ波反応機内の封菅中、１００℃で２時間加熱し、次いでこのものをｒｔで終夜放置した。該反応液を水を用いて希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×）を用いて抽出した。該抽出物を合わせてブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー精製（ヘキサン／酢酸エチル １：１）により、ボロネート（０．１３ｇ、５７％）を得た。ジオキサン（５ｍＬ）中のこの化合物、Ｂ部の化合物（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（０．１１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を用いて処理した。得られた混合物を９５〜１００℃の油浴中、Ｎ２下で２時間加熱し、次いでｒｔで終夜撹拌した。該反応混合物をブラインを用いて希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×）を用いて抽出した。該抽出物を合わせてブラインを用いて洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＣＯ３を用いて乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー精製（ヘキサン／酢酸エチル １：１）により、明黄色発泡体の生成物（０．１２ｇ、８３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.07 (s, 2 H) 4.90 (s, 2 H) 5.23 (s, 2 H) 6.91 (d, J=6.15 Hz, 2 H) 7.05 (m, 3 H) 7.20 (m, 6 H) 7.29 (m, 5 H) 7.42 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=10.99 Hz, 2 H) 7.98 (dd, J=8.13, 1.98 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=2.20 Hz, 1 H)。LC/MS m/z 576.16 (M+H)+。
【０１２５】
実施例７のＤ部：
該Ｃ部の化合物を実施例７に変換し、このものを実施例１のＤ部中に記載する方法を用いてＴＦＡ塩として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.14 (s, 2 H) 5.45 (s, 2 H) 7.15 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=6.60 Hz, 2 H) 7.26 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 7.30 (m, 4 H) 7.39 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=9.90 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 7.70 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=9.90 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.75 (s, 2 H) 9.11 (s, 2 H) 12.95 (s, 1 H)。HRMS（Ｃ３１Ｈ２７Ｎ４Ｏ３として計算）計算値：503.2083；実測値：503.2101。
【０１２６】
実施例８
３’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−カルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸：
実施例８は、実施例７に記載する方法によって、臭化ベンジルを臭化エチルで置き代えることによって、ＴＦＡ塩として製造した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 4.12 (s, 2 H) 4.24 (q, J=7.15 Hz, 2 H) 7.16 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.30 (m, 2 H) 7.41 (m, J=7.15, 7.15 Hz, 2 H) 7.50 (s, 1 H) 7.57 (s, 1 H) 7.68 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 8.01 (m, J=6.05 Hz, 2 H) 8.14 (s, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.75 (s, 2 H) 9.13 (s, 2 H) 12.97 (s, 1 H)。HRMS（Ｃ２６Ｈ２５Ｎ４Ｏ３として計算）計算値：441.1927；実測値：441.1915。
【０１２７】
実施例９
３’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸：
Ａ部．１−エチル−３−(２’−ホルミル−４’−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル)−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル：
１−エチル−３−(３−ブロモベンジル)−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（０．１４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２ｍＬ）の混合物中に溶解した。該溶液に、２−ホルミル−４−メトキシフェニルボロン酸（０．１２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および２Ｍ 炭酸ナトリウム溶液（０．４３ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を脱気し、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（２５ｍｇ）を加えた。該反応液をＮ２下、９５℃油浴中で終夜加熱還流した。反応液をｒｔまで冷却し、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、そしてブラインを用いて洗浄した。該有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー精製（ヘキサン／酢酸エチル ４：１）により、生成物（０．１５ｇ、９０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.46 (t, J=7.25 Hz, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 4.15 (q, J=7.25 Hz, 2 H) 7.08 (s, 1 H) 7.18 (m, 3 H) 7.33 (m, 4 H) 7.47 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 9.89 (s, 1 H)。
【０１２８】
Ｂ部．
実施例９は、実施例１のＣおよびＤ部について記載する通り、該Ａ部の化合物からＴＦＡ塩として製造した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 3.80 (m, 3 H) 4.10 (s, 2 H) 4.24 (q, J=7.15 Hz, 2 H) 7.09 (m, 2 H) 7.18 (m, 2 H) 7.25 (m, 3 H) 7.40 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.56 (s, 1 H) 7.67 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 8.75 (s, 2 H) 9.13 (s, 2 H) 12.81 (s, 1 H)。HRMS（Ｃ２６Ｈ２６Ｎ３Ｏ３として計算）計算値：428.1974；実測値：428.1963。
【０１２９】
実施例１０
２’−(６−カルバミイミドイル−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メトキシ−５’−メチルカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸：
Ａ部．３−ブロモ−４−ホルミル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
トルエン（４０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−メチル安息香酸（５ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の溶液を油浴中で８０℃まで加熱し、そしてＤＭＦ−ジ−ｔ−ブチルアセタール（２２．４ｍＬ、０．０９３ｍｏｌ）を２０分間かけて滴下した。得られる混合物を更に１時間加熱し、次いでこのものをｒｔまで冷却し、そして乾固するまで蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー精製（ヘキサン／酢酸エチル １：１）により、ｔ−ブチルエステル（５．１ｇ、８１％）を得て、このものをＣＣｌ４（５０ｍＬ）中に溶解し、そしてＮ−ブロモスクシンイミド（６．７ｇ、０．０３７ｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．３２ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を用いて処理した。次いで、該混合物を８０℃油浴中で終夜加熱した。溶媒を蒸発によって除去し、そして残渣をＥｔＯＡｃ中に溶かし、水、飽和Ｎａ２ＣＯ３およびブライン中に溶かし、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製（ヘキサン／酢酸エチル １：１）により、ジブロミド（７．５ｇ、９４％）を得て、このものに、モルホリン（３０ｍＬ）を加え、そして該混合物を６０℃で終夜加熱した。ｒｔまで冷却後に、該混合物をＥｔＯＡｃを用いて希釈し、そして該水層がｐＨ ４に保たれるまで、５％クエン酸水溶液を用いて洗浄し、次いで飽和炭酸水素溶液およびブラインを用いて洗浄した。有機層を乾燥しそして濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー精製後に、アルデヒド（７４％収率）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H); 8.24 (s, 1H); 7.95 (m, 1H); 7.93 (m, 1H); 1.61 (s, 9H)。
【０１３０】
Ｂ部．３−ブロモ−４−(６−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−Ｎ−メチル−ベンズアミド：
３−ブロモ−４−(６−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（これは、ヨウ化エチルをヨウ化メチルで置き代えることによって、実施例１２のＡ部に記載するＡ部の化合物から製造する）は、２：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡの混合物中で１時間撹拌した。反応液を蒸発させて乾固し、そして粗酸を真空下で乾燥した。ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の該酸（７４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸（２７．２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．１６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ試薬（０．１４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、ｒｔで３日間撹拌した。反応混合物を水中にそそぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×）を用いて抽出した。該抽出物を合わせて水およびブラインを用いて洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＣＯ３を用いて乾燥し、ろ過し、そして蒸発させてＮ−メチルアミドを得て、このものを精製することなく使用した。LRMS m/z 381.9/383.9 (M+H)+。
【０１３１】
実施例１０のＣ部．
該Ｂ部の化合物は、実施例９のＡ部、実施例１のＣ部、および実施例２のＣ部の方法を用いて実施例１０に変換した。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 2H); 8.72 (s, 2H); 8.35 (m, 1H); 7.98 (s, 1H); 7.64 (m, 1H); 7.56 (m, 1H); 7.43 (m, 1H); 7.33 (m, 2H); 7.20 (2, 1H); 7.14 (s, 2H); 7.10 (m, 1H); 3.83 (m, 5H); 3.78 (2, 3H); 2.73 (m, 3H)。HRMS（Ｃ２７Ｈ２７Ｎ４Ｏ４として計算）計算値：471.2032；実測値：471.2018。
【０１３２】
実施例１１
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メトキシ−５’−メチルカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸：
実施例１１は、実施例１２のＢ部の２−アミノメチルピリジンをメチルアミン塩酸で置き代えることによって、実施例１２について記載するのと同様な方法で製造した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (2, 2H); 8.72 (s, 2H); 8.35 (m, 1H); 7.99 (s, 1H); 7.63 (m, 1H); 7.55 (m, 1H); 7.43 (s, 1H); 7.34 (m, 1H); 7.32 (m, 1H); 7.21 (s, 1H); 7.13 (m, 3H);41.8 (q, 2H); 3.85 (m, 2H); 3.83 (s, 3H); 2.73 (m, 3H); 1.36 (t, 3H)。HRMS（Ｃ２８Ｈ２９Ｎ４Ｏ４として計算）計算値：485.2189；実測値：485.2195。
【０１３３】
実施例１２
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メトキシ−５’−[(ピリジン−２−イルメチル)−カルバモイル]−ビフェニル−２−カルボン酸：
Ａ部．３−ブロモ−４−(６−シアノ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルエチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
ｔ−ブタノール（６０ｍＬ）およびＴＨＦ（〜５ｍＬ）の混合物中の実施例１０のＡ部の化合物（５ｇ、０．１７５ｍｏｌ）および６−シアノインドール（１．７ｇ、０．０１２ｍｏｌ）の混合物を、ｔ−ブトキシカリウム（０．０１２ｍｏｌ）を用いて処理し、そして該混合物をＮ２下、ｒｔで撹拌した。１８時間後に、該反応混合物をＥｔＯＡｃを用いて希釈し、水およびブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして溶媒を蒸発させた。該残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイト色発泡体の３−ブロモ−４−[(６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル)−ヒドロキシ−メチル]−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．０５ｇ、７９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.58 (s, 9 H); 2.43 (d, J=4.39 Hz, 1 H); 6.47 (d, J=4.39 Hz, 1 H); 7.11, (d, J=2.20 Hz, 1 H); 7.36 (d, J=8.35 Hz, 1 H); 7.70 (s, 1 H); 7.78 (dd, J=15.60, 8.13 Hz, 2 H); 7.98 (m, 1 H); 8.14 (s, 1 H); 8.39 (s, 1 H)。この物質を塩化メチレン（５５ｍＬ）中に溶解し、そしてＮ２下、氷／塩水浴中で冷却した。該冷撹拌溶液に、トリエチルシラン（３．０３ｍＬ、２当量）を加え、続いてトリフルオロ酢酸溶液（０．７２ｍＬ、１当量）を２０〜２５分かけてゆっくりと加えた。得られた溶液を氷浴を用いて１時間撹拌して、融解しそして徐々に反応液を室温とした。別の塩化メチレンを加え、そして該溶液をブラインを用いて洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。
【０１３４】
シリカゲルクロマトグラフィー精製により、白色固体の３−ブロモ−４−(６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．７２ｇ、７０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.57 (s, 9 H); 4.24 (s, 2 H); 7.16 (m, 2 H); 7.32 (d, J=8.35 Hz, 1 H); 7.55 (d, J=8.35 Hz, 1 H) ;7.71 (s, 1 H); 7.79 (dd, J=7.91, 1.76 Hz, 1 H); 8.18 (d, J=1.76 Hz, 1 H); 8.33 (s, 1 H)。ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のこの中間体（６．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下、撹拌しながら、氷浴中で冷却した。該冷溶液に、水素化ナトリウム（０．３ｇ、油中６０％、７．５ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を１５分間撹拌し、続いてヨウ化エチル（０．６６ｍＬ、８．２５ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を終夜続け、これにより、該反応液を徐々に室温とした。得られる混合物を水を用いて希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×）を用いて抽出した。抽出物を合わせて水およびブラインを用いて洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして溶媒を蒸発させた。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製して、オフホワイト色発泡体のアルキル化生成物（２．１６ｇ、７５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.45 (t, J=7.25 Hz, 3 H); 1.57 (s, 9 H); 4.15 (q, J=7.47 Hz, 2 H); 4.22 (s, 2 H); 7.04 (s, 1 H); 7.18 (d, J=7.91 Hz, 1 H); 7.29 (d, J=7.91 Hz, 1 H); 7.53 (d, J=7.91 Hz, 1 H); 7.66 (s, 1 H); 7.80 (m, 1 H) 8.18 (s, 1 H)。
【０１３５】
Ｂ部．３−ブロモ−４−(６−シアノ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−ベンズアミド：
Ａ部の化合物を塩化メチレン（５ｍＬ）中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（１．２５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、Ｎ２下、ｒｔで終夜撹拌した。次いで、反応混合物を更なる塩化メチレンを用いて希釈し、そして水洗し（３×）、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして溶媒を蒸発させて桃色固体が残り、このものを真空下で乾燥し、そしてアミドへの変換のために、精製して使用した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の該酸（０．２６ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、２−アミノメチルピリジン（８５μＬ、１．２当量）、ＮＭＭ（０．３５ｍＬ、５当量）およびＢＯＰ（０．４５ｇ、１．５当量）の混合物を、Ｎ２下、室温で２日間撹拌した。反応混合物を水を用いて希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×）を用いて抽出した。抽出物を合わせて水、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインを用いて洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製により、ピリジルメチルアミド（０．２３ｇ、７１％）を得た。
【０１３６】
実施例１２のＣ部：
Ｂ部の化合物を、実施例９のＡ部に概説する方法を用いて、２−ホルミル−４−メトキシフェニルボロン酸とカップリングさせた。得られたアルデヒドを、実施例１のＣ部の方法によって対応する酸に酸化させた。最後に、該ニトリル基を、実施例１のＤ部に記載する方法によって、対応するアミジンに変換して、実施例１２を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (t, J=7.39 Hz, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 3.87 (d, J=6.05 Hz, 2 H) 4.18 (q, J=7.39 Hz, 2 H) 4.55 (d, J=6.05 Hz, 2 H) 7.13 (s, 2 H) 7.17 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 7.21 (s, 1 H) 7.34 (m, 4 H) 7.66 (s, 1 H) 7.73 (m, J=10.08 Hz, 2 H) 7.84 (m, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 8.53 (d, J=5.38 Hz, 1 H) 8.74 (s, 2 H) 9.09 (t, J=5.71 Hz, 1 H) 9.11 (s, 2 H)。HRMS（Ｃ３３Ｈ３２Ｎ５Ｏ４として計算）計算値：562.2454；実測値：562.2445。
【０１３７】
実施例１５
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メトキシ−５’−[(ピリジン−３−イルメチル)−カルバモイル]−ビフェニル−２−カルボン酸、ビストリフルオロ酢酸塩：
Ａ部．３−ブロモ−４−[(６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル)−ヒドロキシ−メチル]−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
実施例１０のＡ部（３．４ｇ、０．０１２ｍｏｌ）および６−シアノインドール（１．１ｇ、０．００７７ｍｏｌ）の混合物をｔ−ＢｕＯＨ（４０ｍＬ）中に溶解し、そしてｔ−ブトキシカリウム（０．８７ｇ、０．００７７ｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をＮ２下、ｒｔで終夜撹拌した。得られる混合物をＥｔＯＡｃを用いて希釈し、そして水およびブラインを用いて洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー精製（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ４：１、次いで１：１）により、目的生成物（３．２ｇ、９６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.58 (s, 9 H) 2.43 (d, J=4.39 Hz, 1 H) 6.47 (d, J=4.39 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.78 (dd, J=15.60, 8.13 Hz, 2 H) 7.98 (m, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.39 (s, 1 H)。
【０１３８】
Ｂ部．３−ブロモ−４−(６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
Ａ部の化合物（１．００当量、８ｍｍｏｌ、３．４３ｇ）をジクロロメタン（３５ｍＬ）中に溶解し、そして氷浴中で冷却しながら、Ｎ２下で撹拌した。該冷溶液に、トリエチルシラン（１６ｍｍｏｌ、２．５７ｍＬ）を加え、続いてトリフルオロ酢酸（８ｍｍｏｌ、０．６１ｍＬ）を１５分間かけてゆっくりと滴下した。得られた黄色溶液を１時間撹拌し、これにより、氷を融解しそして反応液をｒｔとした。反応液を、１０％ Ｎａ２ＣＯ３を加えることによってクエンチさせ、そして相分離した。有機層をブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＣＯ３を用いて乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ ８５：１５、続いてヘキサン−ＥｔＯＡｃ ８０：２０を用いて溶出する）を行なって、生成物（２．２２ｇ、６７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.57 (s, 9 H) 4.24 (s, 2 H) 7.16 (m, 2 H) 7.32 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.79 (dd, J=7.91, 1.76 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H)。
【０１３９】
Ｃ部．３−ブロモ−４−(６−シアノ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
Ｂ部の化合物（１．００当量、５．３５ｍｍｏｌ、２．２０ｇ）を、ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に溶解し、そしてこのものをＮ２下で撹拌しながら、氷浴中で冷却した。該冷溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％、５．８８ｍｍｏｌ、２３５ｍｇ）を加え、そして該混合物を１０〜１５分間撹拌して透明溶液を得た。次いで、臭化エチル（６．４２ｍｍｏｌ、０．４８ｍＬ）を１回で加え、そして該混合物を氷浴中、〜１時間、次いでｒｔで終夜撹拌した。反応液を水を用いて希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×）を用いて抽出した。抽出物を合わせて水（２×）、次いでブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー精製（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８５：１５で溶出する）により、アルキル化生成物（１．９０ｇ、８０．８％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.45 (t, J=7.25 Hz, 3 H) 1.57 (s, 9 H) 4.15 (q, J=7.47 Hz, 2 H) 4.22 (s, 2 H) 7.04 (s, 1 H) 7.18 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.80 (m, 1 H) 8.18 (s, 1 H)。
【０１４０】
Ｄ部．６−(６−シアノ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−２’−ホルミル−４’−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
該Ｃ部の化合物を、実施例９のＡ部について記載する方法を用いて、２−ホルミル−４−メトキシフェニルボロン酸とカップリングして目的生成物を得て、このものを以下の工程Ｅで精製することなく使用した。
【０１４１】
Ｅ部．６’−(６−シアノ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メトキシ−ビフェニル−２,３’−ジカルボン酸２−ベンジルエステル３’−ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
Ｄ部のアルデヒドを、実施例１のＣ部の方法を用いて、対応するカルボン酸に酸化し、そして得られた粗酸（１．２４ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、そしてＫＨＣＯ３（０．３ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．３５ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）を用いて処理し、続いてｒｔで終夜撹拌した。該反応液を水を用いて希釈し、そしてＥｔＯＡｃを用いて抽出した。該抽出物をブラインを用いて洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー精製（０〜４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用）により、ベンジルエステル（１．１７ｇ、８０％）を得た。1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.40 (t, J=7.1 Hz, 3H); 1.57 (s, 9H); 3.78 (m, 2H); 3.87 (s, 3H); 4.04 (q, J=7.1 Hz, 2H); 4.98 (m, 2H); 6.66 (s, 1H); 6.99 (s, 2H); 7.02 (m, 2H); 7.17 (m, 2H); 7.22 (m, 4H); 7.56 (m, 2H); 7.69 (s, 1H); 7.81 (m, 1H)。
【０１４２】
Ｆ部．６’−(６−シアノ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メトキシ−ビフェニル−２,３’−ジカルボン酸２−ベンジルエステル：
Ｅ部の化合物は、０℃の塩化メチレンおよびＴＦＡの４：１の混合物中に溶解し、そしてこのものをｒｔで終夜撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターを用いて乾固までストリップし、そして生成物を以下の工程Ｇ中で精製することなく使用した。
【０１４３】
Ｇ部．２’−(６−シアノ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メトキシ−５’−[(ピリジン−３−イルメチル)−カルバモイル]−ビフェニル−２−カルボン酸ベンジルエステル：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＦ部の酸（０．１９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、３−アミノメチルピリジン（２８μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１６ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ試薬（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、ｒｔで終夜撹拌した。該反応液を水を用いて希釈し、そしてＥｔＯＡｃを用いて抽出した。該抽出物をブラインを用いて洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー精製により、アミド（０．１ｇ、８６％）を得た。LC/MS m/z 635.4 (M+H)+。
【０１４４】
実施例１５のＨ部．
Ｇ部の化合物を、実施例１のＤ部中に記載する通り、実施例１５に変換した（７７％収率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 2H); 9.05 (s, 1H); 8.71 (s, 2H); 8.61 (s, H); 8.54 (m, 1H); 7.98 (s, 1H); 7.92 (bs, 1H); 7.71 (m, 1H); 7.61 (m, 1H); 7.53 (m, 1H); 7.44 (m, 1H); 7.33 (m, 2H); 7.17 (m, 2H); 7.11 (m, 2H); 4.49 (m,2H); 4.17 (m, 2H); 3.86 (m, 2H); 3.82 (s, 3H); 1.35 (t, J=7.2Hz, 3H)。HRMS（Ｃ３３Ｈ３２Ｎ５Ｏ４として計算）計算値：562.2454；実測値：562.2450。
【０１４５】
実施例１６
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メトキシ−５’−[(ピリジン−４−イルメチル)−カルバモイル]−ビフェニル−２−カルボン酸、ビストリフルオロ酢酸塩：
実施例１６は、３−アミノメチルピリジンの代わりに４−アミノメチルピリジンを用いて、実施例１５について記載する通りに製造した。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (m, 1H); 9.10 (s, 2H); 8.74 (s, 2H); 8.62 (m, 2H); 7.99 (s, 1H); 7.73 (m, 1H); 7.65 (m, 1H); 7.54 (m, 2H); 7.4 (s, 1H); 7.35 (m, 2H); 7.20 (m, 2H); 7.12 (m, 2H); 4.55 (m, 2H0; 4.18 (m, 2H0; 3.88 (m, 2H); 3.83 (s, 3H); 1.36 (t, J=7.2, 3H)。HRMS（Ｃ３３Ｈ３２Ｎ５Ｏ４として計算）計算値：562.2454；実測値：562.2445。
【０１４６】
実施例１９
２’−(６−アルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ビフェニル−２−カルボン酸：
Ａ部．１−エチル−３−[２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−ベンジル]−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル：
冷却機を備えた丸底フラスコに、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２複合体（０．１２２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．４７２ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ビス(ピナコレート)ジボロン（６．９８３ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−(２−ブロモベンジル)−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（これは、実施例２のＡ部に記載する方法に従って、実施例１のＡ部から製造する）（１．６９６ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（３０ｍＬ）を加えた。該混合物を、アルゴンを１０分間バブルすることによって脱気し、次いで８０℃で４時間撹拌した。該反応混合物をｒｔまで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いて希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製により、オフホワイト色固体の生成物（１．１４ｇ、５９％）を得た。該不純な画分を上記の通り再精製して、オフホワイト色固体の生成物（０．６８ｇ、３５％）を得た。両方のロットを合わせて、１．８２ｇ（９４％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.18 (s, 12 H), 1.40 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 4.09 (q, J = 7.4 Hz, 2 H), 4.37 (s, 2 H), 6.84 (s, 1 H), 7.21-7.36 (m, 4 H), 7.61 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 1 H)。HRMS（Ｃ２４Ｈ２８ＢＮ２Ｏ２として計算）計算値：387.2244；実測値：387.2260。
【０１４７】
Ｂ部．２’−(６−シアノ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ビフェニル−２−カルボン酸エチルエステル：
丸底フラスコに、Ａ部の化合物（０．３４８ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ安息香酸エチル（０．２２７ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．４７７ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、および１,４−ジオキサン（１５ｍＬ）を加えた。該混合物を、アルゴンを１０分間バブルすることによって脱気した。次に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（０．０４２ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液を９５℃で２４時間撹拌した。該反応液をｒｔまで冷却後に、そのものをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いて希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製により、白色固体の生成物（０．２ｇ、５５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 3.81-4.01 (m, 4 H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.99 (s, 1 H), 7.08-7.46 (m, 9 H), 7.57 (s, 1 H), 7.94-7.96 (m, 1 H)。HRMS（Ｃ２７Ｈ２５Ｎ２Ｏ２として計算）(M+H)+ 計算値：409.1916；実測値：409.1931。
【０１４８】
実施例１９のＣ部
ＮａＯＨ（５ｍＬ）中のＢ部の化合物（０．２０３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１．０Ｎ ＮａＯＨ（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を８０℃で３時間撹拌して、透明溶液を得た。該反応混合物をｒｔまで冷却し、そして乾固するまで濃縮した。該残渣を、１．０Ｎ ＨＣｌ（２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）の間で分配した。相分離し、そして該有機相をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして濃縮してオフホワイト色固体のカルボン酸（０．１９ｇ）を得た。該酸（０．０７５ｇ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、そして該溶液を０℃まで冷却した。この溶液中に、ＨＣｌガスを１０分間バブルした。該容器をラバーセプタムを用いて封し、そして該反応液をｒｔで１６時間撹拌した。該反応混合物を乾固するまで濃縮し、次いで該残渣をＥｔＯＨ（３ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、ＮＨ４ＯＡｃ（０．２２８ｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、そして得られる溶液をｒｔで２４時間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、そして該残渣をＣ１８プレパＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩の実施例１９（０．０５２ｇ、５１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 3.82 (s, 2 H), 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.86-6.97 (m, 3 H), 7.11-7.29 (m, 6 H), 7.76 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 1.3 Hz, 1 H)。HRMS（Ｃ２５Ｈ２３ＣｌＮ３Ｏ２として計算）計算値：432.1479；実測値：432.1483。
【０１４９】
実施例２５
６−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−２’−ヒドロキシメチル−４’−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸(ピリジン−２−イルメチル)−アミド：
Ａ部．３−ブロモ−４−(６−シアノ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−安息香酸：
実施例１５のＣ部の化合物を、塩化メチレンおよびトリフルオロ酢酸の１：１の混合物中に溶解し、次いでこのものをｒｔで１時間撹拌した。乾固するまで蒸発し、エーテルを用いてトリチュレートし、そして真空下で乾燥することにより酸を得て、このものを。更に精製することなくＢ部で使用した。
【０１５０】
Ｂ部．３−ブロモ−４−(６−シアノ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−Ｎ−ピリジン−２−イルメチルベンズアミド：
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のＡ部の化合物（０．１８ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、２−アミノメチルピリジン（０．０５８ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．４ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬（０．２６ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、ｒｔで終夜撹拌した。反応混合物を水を用いて希釈し、そしてＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層をブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー精製により、アミド生成物（０．２ｇ、９１％）を得た。LC/MS m/z 473.2, 475.2 (M+H)+。
【０１５１】
Ｃ部．６−(６−シアノ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−２’−ホルミル−４’−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル)−アミド：
Ｂ部の化合物（０．２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および２−ホルミル−４−メトキシフェニルボロン酸（０．１１ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の混合物をジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解し、そしてリン酸カリウム（０．２２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を脱気し、続いてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（２０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、Ｎ２下、９５℃油浴中で終夜加熱した。反応液をｒｔまで冷却し、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、そして水およびブラインを用いて洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製により、生成物（０．１８ｇ、８２％）を得た。LC/MS m/z 529.2 (M+H)+。
【０１５２】
Ｄ部．６−(６−シアノ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−２’−ヒドロキシメチル−４’−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸(ピリジン−２−イルメチル)−アミド：
Ｃ部の化合物（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解し、そして水素化ホウ素ナトリウム（５．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を１回で加えた。１時間撹拌後に、更なる０．５当量の水素化ホウ素ナトリウムを加え、そして該混合物を更に３０分間撹拌した。反応液を水を用いてクエンチし、メタノールをロータリーエバポレーターを用いて除去し、そして水相をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。該有機相をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製により、アルコール（５７ｍｇ、７１％）を得た。LC/MS m/z 531.4 (M+H)+。
【０１５３】
Ｅ部．６−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−２’−ヒドロキシメチル−４’−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸(ピリジン−２−イルメチル)−アミド：
Ｄ部の化合物を、実施例１のＤ部に記載する方法を用いて、標題化合物に〜６０％で変換した。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.3 (m, 3H), 3.78 (m, 4H), 3.87 (m, 2H); 4.13 (m, 3H); 4.53 (m, 2H); 6.84 (m, 1H); 7.02 (m, 1H; .08 (m, 1H); 7.14 (m, 1H), 7.32 (m, 5H); 7.65 (m, 1H); 7.76 (m, 1H); 7.81 (m, 1H); 7.98 (m, 1H); 8.52 (m, 1H); 8.70 (s, 2H); 9.08 (m, 3H)。LC/MS m/z 548.4 (M+H)+。HRMS（Ｃ３３Ｈ３４Ｎ５Ｏ３として計算）計算値：548.2662；実測値：548.2643。
【０１５４】
実施例２６
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−クロロ−ビフェニル−２−カルボン酸：
実施例１９のＡ部由来の化合物と２−ブロモ−５−クロロ−安息香酸メチルエステルを実施例１９のＢ部由来の方法を用いてカップリングすることにより、ビフェニル誘導体を得て、このものを実施例４７のＣ部由来の方法を用いて、ＴＦＡ塩の実施例２６に変換した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 3.82 (s, 2 H), 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.86-6.97 (m, 3 H), 7.11-7.29 (m, 6 H), 7.76 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.78 (d J = 1.3 Hz, 1 H)。HRMS（Ｃ２５Ｈ２３ＣｌＮ３Ｏ２として計算）計算値：432.1479；実測値：432.1483。
【０１５５】
実施例２８
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−５’−(エチルカルバモイルエチル−カルバモイル)−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸、および
実施例２９
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メトキシ−５’−[(オキサゾール−２−イルメチル)−カルバモイル]−ビフェニル−２−カルボン酸
Ａ部．２’−(６−シアノ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メトキシ−５’−[(オキサゾール−２−イルメチル)−カルバモイル]−ビフェニル−２−カルボン酸：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の実施例１５のＦ部の化合物（７５ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、オキサゾール−２−イルメチルアミン塩酸塩（２８ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．１２ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（７６ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の混合物を、ｒｔで３日間撹拌した。反応液をワークアップし、そして生成物を実施例１５のＧ部について記載する通り単離して、アミド（７８．３ｍｇ、９１％）を得た。LC/MS m/z 625.3 (M+H)+。
【０１５６】
Ｂ部．実施例２８および実施例２９：
Ａ部の化合物は、実施例１のＤ部について記載する方法を用いて、アミジンに変換した。該還元により、２個の生成物を得て、このものをＣ１８ＨＰＬＣによって分離してオキサゾリル化合物（実施例２９、２２ｍｇ、２６％）を開環Ｎ−エチルカルボニルアナログ（実施例２８、２４．５ｍｇ、２９％）と一緒に得た。実施例２８：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 2H); 9.06 (m, 1H); 8.71 (s, 2H); 8.01 (s, 1H); 7.98 (s, 1H); 7.70 (m, 1H); 7.63 (m, 1H); 7.44 (m, 1H); 7.32 (m, 2H); 7.21 (s, 1H); 7.16 (m, 1H); 7.12 (m, 3H); 4.53 (m, 2H); 4.18 (m, 2H); 3.86 (m, 2H); 3.83 (s, 3H), 1.36 (t, J=7.2 Hz, 3H)。LC/MS m/z 552.3 (M+H)+。HRMS（Ｃ３１Ｈ２０Ｎ５Ｏ５として計算）計算値：552.2247；実測値：552.2264。実施例２９：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 2H); 8.71 (s, 2H); 8.60 (m, 1H); 7.98 (s, 1H); 7.88 (m, 1H); 7.70 (m, 1H); 7.61 (m, 1H); 7.45 (m, 1H); 7.33 (m, 2H); 7.21 (s, 1H); 7.12 (m, 3H); 4.18 (m, 2H); 3.86 (m, 2H); 3.83 (s, 3H); 3.78 (m, 2H); 3.06 (m, 2H); 1.35 (t, J=7.4Hz, 3H) 0.99 (t, J=7.1 Hz, 3H)。LC/MS m/z 556.4 (M+H)+。HRMS（Ｃ３１Ｈ３４Ｎ５Ｏ５として計算）計算値：556.2560；実測値：556.2549。
【０１５７】
実施例３３
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メトキシ−５’−[(１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルメチル)−カルバモイル]−ビフェニル−２−カルボン酸：
Ａ部．３−アミノメチルトリアゾールアセテート：
１：１のＥｔＯＡｃ／ＨＯＡｃ（１３ｍＬ）中の３−シアノトリアゾール（０．５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ（７５ｍｇ）を加え、そして該混合物をＨ２（１気圧）下で終夜撹拌した。該触媒をろ過によって除去し、そしてろ液を蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏを用いてトリチュレートし、そして真空下で乾燥した。該粗アミン塩を精製することなく使用した。
【０１５８】
Ｂ部．２’−(６−シアノ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メトキシ−５’−[(１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルメチル)−カルバモイル]−ビフェニル−２−カルボン酸：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の実施例１５のＦ部の化合物（０．１５ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、および３−アミノメチルトリアゾールアセテート（６５ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＭ（０．２４ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（０．１８ｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物をｒｔで終夜撹拌した。更なる１当量のアミン、ＮＭＭ、およびＢＯＰ試薬を加え、そして撹拌を３日間続けた。反応液を、実施例１５のＧ部について記載する通りワークアップした。フラッシュクロマトグラフィー精製により、生成物（５４．８ｍｇ、３２％）を得た。LC/MS m/z 625.2 (M+H)+。
【０１５９】
実施例３３のＣ部：
該Ｂ部の化合物を、実施例１のＤ部に概説する方法に従って、標題化合物に〜５０％収率で変換した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 2H), 8.84 (bs, 1H); 8.71 (s, 2H); 7.99 (s, 1H); 7.70 (m, 1H); 7.64 (2, 1H); 7.45 (m, 1H); 7.34 (m, 2H); 7.21 (m, 1H); 7.12 (m, 3H); 4.50 (m, 2H); 4.19 (m, 2H); 3.86 (m, 2H); 3.83 (s, 3H); 1.37 (t, J=7.4 Hz, 3H)。LC/MS m/z 552.3 (M+H)+。HRMS（Ｃ３０Ｈ３０Ｎ７Ｏ４として計算）計算値：552.2359；実測値：552.2341。
【０１６０】
実施例３６
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−５’−(エチルカルバモイルメチル−カルバモイル)−４−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸：
Ａ部．５’−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−カルバモイル)−２’−(６−シアノ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸ベンジルエステル：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の実施例３７のＤ部の化合物（０．２５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルグリシン（７０ｍｇ、０．５３ｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．１５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ試薬（０．３２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、ｒｔで４８時間撹拌した。次いで、該反応液を水を用いて希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×）を用いて抽出した。該抽出物を合わせて、５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインを用いて洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）による精製により、生成物（０．２５ｇ、７９．５％）を得た。
【０１６１】
Ｂ部．５’−(カルボキシメチル−カルバモイル)−２’−(６−シアノ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸ベンジルエステル：
Ａ部の化合物を塩化メチレン（〜３ｍＬ）中に溶解し、そしてＴＦＡ（２ｍＬ）を用いて処理した。得られた溶液をＮ２下、ｒｔで終夜撹拌した。反応液を乾固するまで蒸発させ、そして残渣をジエチルエーテルを用いてトリチュレートした。油状残渣を塩化メチレン中に再溶解し、そして蒸発させて、発泡体の生成物を得て、このものを以下のＣ部において精製することなく使用した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 3.78 (s, 2 H) 4.03 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 4.22 (m, J=12.37, 5.22 Hz, 2 H) 4.94 (m, 2 H) 6.55 (s, 1 H) 6.67 (s, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.04 (d, J=5.50 Hz, 2 H) 7.17 (m, 2 H) 7.25 (m, 5 H) 7.48 (s, 1 H) 7.56 (s, 1 H) 7.64 (d, J=6.05 Hz, 1 H) 7.82 (s, 1 H)。
【０１６２】
Ｃ部．２’−(６−シアノ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−５’−(エチルカルバモイルメチル−カルバモイル)−４−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸ベンジルエステル：
Ｂ部の化合物をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解し、そしてエチルアミン塩酸塩（３１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．１ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ試薬（０．１１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２下、ｒｔで４８時間撹拌した。ワークアップを実施例１５のＧ部に記載する通り行ない、そしてこれにより、発泡体のエチルアミド生成物（２７ｍｇ、３５．５％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.15 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 1.37 (t, J=7.42 Hz, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 3.31 (dd, J=13.75, 6.60 Hz, 2 H) 3.77 (s, 2 H) 4.02 (m, 4 H) 4.96 (m, 2 H) 6.66 (s, 1 H) 6.71 (t, J=5.22 Hz, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.05 (m, 2 H) 7.17 (dd, J=12.92, 7.97 Hz, 2 H) 7.24 (m, 6 H) 7.51 (s, 1 H) 7.56 (s, 1 H) 7.64 (d, J=6.05 Hz, 1 H) 7.83 (s, 1 H)。
【０１６３】
実施例３６のＤ部：
Ｃ部の化合物を、実施例１のＤ部に記載する方法を用いて、実施例３６に〜６５％収率で変換した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93 (t, J=7.25 Hz, 3 H) 1.29 (t, J=7.25 Hz, 3 H) 2.34 (s, 3 H) 3.00 (m, 2 H) 3.71 (d, J=6.15 Hz, 2 H) 3.80 (m, 2 H) 4.12 (q, J=7.32 Hz, 2 H) 7.01 (d, J=7.47 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 7.28 (m, 3 H) 7.55 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.64 (dd, J=8.13, 1.98 Hz, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.81 (t, J=5.27 Hz, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 8.55 (t, J=6.15 Hz, 1 H) 8.69 (s, 2 H) 9.05 (s, 2 H) 12.63 (s, 1 H)。LC/MS m/z 540.3 (M+H)+。HRMS（Ｃ３１Ｈ３４Ｎ５Ｏ４として計算）計算値：540.2611；実測値：540.2602。
【０１６４】
実施例３７
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メチル−５’−[(ピリジン−３−イルメチル)−カルバモイル]−ビフェニル−２−カルボン酸：
Ａ部．２−ヨード−５−メチル−安息香酸ベンジルエステル：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−ヨード−５−メチル安息香酸（２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＫＨＣＯ３（０．９２ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、次いで臭化ベンジル（１．１ｍＬ、９．２ｍｍｏＬ）を用いて処理した。得られた混合物をＮ２下、ｒｔで終夜撹拌した。反応液を水中にそそぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×）を用いて抽出した。抽出物を合わせて飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー精製により、無色液体の純粋なベンジルエステル（２．６２ｇ、９８％）を得た。
【０１６５】
Ｂ部．５−メチル−２−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−安息香酸ベンジルエステル：
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のＡ部の化合物（２．６ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）、ビス(ピナコレート)ボロン（２．０２ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．１７ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（４９．７ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、次いでＮ２下、８５℃油浴中で２時間撹拌しながら加熱した。反応液をｒｔまで冷却し、次いで１０容量の水中にそそぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×）を用いて抽出した。抽出物を合わせてセライトのパッドを通してろ過し、水（３×）およびブラインを用いて洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー精製（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１）により、白色結晶性固体のボロネート（１．５ｇ、５８％）を得た。
【０１６６】
Ｃ部．６’−(６−シアノ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メチル−ビフェニル−２,３’−ジカルボン酸２−ベンジルエステル３’−ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
トルエン（２０ｍＬ）およびエタノール（８．５ｍＬ）の混合物中のＢ部の化合物（０．８６ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、および実施例１５のＣ部の化合物（０．９ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液（２当量）（２．０５ｍＬ）に加え、そして該混合物を繰り返しの排除によって脱気し、そしてＮ２を用いてフラッシュし、次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０．１２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（３０ｍｇ、０．１ｍｏｌ）を加えた。脱気を繰り返し、そして該混合物をＮ２下、９５℃油浴中で終夜加熱した。反応液を、水およびＥｔＯＡｃの間で分配した。有機相をブラインを用いて洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー精製（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、生成物（１．２ｇ、９３％）を得た。
【０１６７】
Ｄ部．６’−(６−シアノ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メチル−ビフェニル−２,３’−ジカルボン酸２−ベンジルエステル：
Ｃ部の化合物（１．００当量、１．９０ｍｍｏｌ、１．１１ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に溶解し、そしてＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。該混合物をＮ２下、ｒｔで２時間撹拌した。該反応液を真空下で蒸発させ、エーテルを加え、そして溶液を再蒸発させて明黄褐色固体を得て、このものをエーテル中に再懸濁し、数回デカントし、そして真空下で乾燥してオフホワイト色固体の酸（０．９４ｇ、９６％）を得た。
【０１６８】
Ｅ部．２’−(６−シアノ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メチル−５’−[(ピリジン−３−イルメチル)−カルバモイル]−ビフェニル−２−カルボン酸ベンジルエステル：
Ｄ部の化合物を、実施例１５のＧ部について記載する方法を用いて、３−アミノメチルピリジンとカップリングして、アミドを８８％収率で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.38 (t, J=7.42 Hz, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 3.79 (s, 2 H) 4.04 (q, J=7.15 Hz, 2 H) 4.60 (m, 2 H) 4.94 (m, 2 H) 6.29 (t, J=5.50 Hz, 1 H) 6.67 (s, 1 H) 6.97 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.03 (m, 2 H) 7.16 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.24 (m, 7 H) 7.44 (s, 1 H) 7.56 (s, 1 H) 7.67 (t, J=8.52 Hz, 2 H) 7.82 (s, 1 H) 8.53 (s, 1 H) 8.57 (s, 1 H)。LC/MS m/z 619.4 (M+H)+。
【０１６９】
実施例３７のＦ部：
Ｅ部の化合物は、実施例１のＤ部に記載する方法を用いて、標題化合物に〜４０％収率で変換した。1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.34 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 2.39 (s, 3 H) 3.85 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 4.17 (q, J=7.15 Hz, 2 H) 4.49 (d, J=6.60 Hz, 2 H) 7.08 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=7.70 Hz, 2 H) 7.19 (s, 1 H) 7.34 (m, 3 H) 7.56 (m, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 7.94 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.56 (d, J=4.95 Hz, 1 H) 8.62 (s, 1 H) 8.74 (s, 2 H) 9.08 (t, J=6.05 Hz, 1 H) 9.11 (s, 2 H) 12.72 (s, 1 H)。LC/MS m/z 546.45 (M+H)+。HRMS（Ｃ３３Ｈ３２Ｎ５Ｏ３として計算）計算値：546.2505；実測値：546.2515。
【０１７０】
実施例４０
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−インドール−３−イルメチル)−４−メチル−５’−[(５−メチルピリジン−２−イルメチル)−カルバモイル]−ビフェニル−２−カルボン酸
Ａ部：２’−(６−シアノ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メチル−５’−[(５−メチルピラジン−２−イルメチル)−カルバモイル]−ビフェニル−２−カルボン酸ベンジルエステル：
実施例３７のＤ部の化合物を、実施例１５のＧ部について記載する方法を用いて、２−アミノメチル−５−メチルピラジンとカップリングさせて、アミドを８４％収率で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 (t, J=7.42 Hz, 4 H) 2.41 (s, 3 H) 2.55 (s, 3 H) 3.78 (s, 2 H) 4.03 (q, J=7.51 Hz, 2 H) 4.71 (dd, J=11.00, 4.95 Hz, 2 H) 4.95 (m, 2 H) 6.66 (s, 1 H) 7.01 (m, 4 H) 7.17 (dd, J=14.30, 8.25 Hz, 2 H) 7.24 (m, 4 H) 7.51 (s, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.67 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.52 (s, 1 H)。
【０１７１】
実施例４０のＢ部：
Ａ部の化合物を、実施例１のＤ部に記載する方法を用いて、実施例４０に〜４０％収率で変換した。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.34 (t, J=7.25 Hz, 3 H) 2.39 (s, 3 H) 2.44 (s, 3 H) 3.84 (m, 2 H) 4.17 (q, J=7.47 Hz, 2 H) 4.51 (d, J=5.71 Hz, 2 H) 7.09 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.34 (m, 3 H) 7.63 (s, 1 H) 7.71 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.44 (s, 2 H) 8.69 (s, 2 H) 9.05 (t, J=5.71 Hz, 1 H) 9.10 (s, 2 H) 12.67 (s, 1 H)。LC/MS m/z 561.3 (M+H)+。HRMS（Ｃ３３Ｈ３３Ｎ６Ｏ３として計算）計算値：561.2614；実測値：561.2609。
【０１７２】
実施例４３
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−５’−(メチルカルバモイルメチル−カルバモイル)−４−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸：
Ａ部．２’−(６−シアノ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メチル−５’−(メチルカルバモイルメチル−カルバモイル)−ビフェニル−２−カルボン酸：
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の実施例３７のＤ部の化合物（０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルグリシンアミド（０．０４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．１ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ試薬（０．１３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、スクリューキャップ試験管中、ｒｔで３日間撹拌した。反応液を水を用いて希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×）を用いて抽出した。抽出物を合わせて水およびブラインを用いて洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー精製により、アミド生成物（９９ｍｇ、８５％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.83 (d, J=4.40 Hz, 3 H) 3.77 (s, 2 H) 4.03 (m, 4 H) 6.06 (s, 1 H) 6.66 (s, 1 H) 6.75 (t, J=5.22 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.05 (m, 2 H) 7.17 (dd, J=15.95, 8.25 Hz, 2 H) 7.24 (m, 5 H) 7.50 (s, 1 H) 7.56 (s, 1 H) 7.64 (d, J=6.05 Hz, 1 H) 7.83 (s, 1 H)。LC/MS m/z 599.4 (M+H)+。
【０１７３】
実施例４３のＢ部：
実施例１のＤ部について記載する方法を用いて、上記Ａ部の化合物を実施例４３に変換した（５０ｍｇ、６５％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.35 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 2.39 (s, 3 H) 2.56 (d, J=4.40 Hz, 3 H) 3.76 (d, J=7.15 Hz, 2 H) 3.85 (m, 2 H) 4.17 (q, J=7.51 Hz, 2 H) 7.07 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.34 (m, 3 H) 7.61 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.70 (m, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 7.81 (m, J=4.40, 4.40, 4.40 Hz, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.66 (t, J=6.05 Hz, 1 H) 8.79 (s, 2 H) 9.11 (s, 2 H) 12.71 (s, 1 H)。LC/MS m/z 526.4 (M+H)+。HRMS（Ｃ２９Ｈ３０Ｎ５Ｏ４として計算）計算値：512.2298；実測値：512.2282。
【０１７４】
実施例４６
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−クロロ−５’−[(５−メチル−ピラジン−２−イルメチル)−カルバモイル]−ビフェニル−２−カルボン酸：
Ａ部．５−クロロ−２−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキソボロラン−２−イル)−安息香酸メチルエステル：
１,４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−クロロ安息香酸メチル（１．９ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）、ビス(ピナコレート)ジボロン（２．１ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．３ｇ、２２．９４ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)（０．２５ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、次いでＮ２下、８０℃油浴中で終夜加熱した。該反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、次いでＥｔＯＡｃを用いて希釈し、そして水およびブラインを用いて洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製により、ボロネート（０．９６ｇ、４２％）を得た。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 7.92 (m, 1H); 7.48 (m, 2H); 3.91 (s, 3H); 1.41 (s, 12H)。LC/MS m/z 297.2 (M+H)+; 319.1 (M+Na)+。
【０１７５】
Ｂ部．４−クロロ−６’−(６−シアノ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ビフェニル−２,３’−ジカルボン酸３’−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル：
トルエン（１０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（４ｍＬ）の混合物中の３−ブロモ−４−(６−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１０のＢ部に記載する通り製造）（０．２ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）およびＡ部の化合物（０．１８ｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）の溶液を、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液（０．６ｍＬ）を用いて処理した。該混合物を脱気し、続いて(テトラキス)トリフェニルホスフィンパラジウム（２２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、および臭化テトラブチルアンモニウム（０．７５ｍｇ、０．００２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、９５℃油浴中で終夜、撹拌しそして加熱した。該反応液をｒｔまで冷却し、ろ過し、ろ液をＥｔＯＡｃを用いて希釈し、次いで水およびブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製により、生成物（０．２２ｇ、８８％）を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.97 (m, 1H); 7.92 (m, 1H); 7.68 (m, 1H); 7.59 (s, 1H); 7,38 (m, 1H); 7.30 (m, 2H); 7.20 (m, 1H); 7.01 (m, 1H); 6,73 (s, 1H); 4.08 (m, 2H); 3.88 (m, 2H); 3.58 (s, 3H); 157 (s, 9H); 1.41 (t, 3H, J=7.1Hz)。LC/MS m/z 473.3 (M+H-tBu)+。
【０１７６】
Ｃ部．４−クロロ−６’−(６−シアノ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ビフェニル−２,３’−ジカルボン酸２−メチルエステル：
Ｂ部の化合物（０．２２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍＬ）中に溶解し、そしてＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。得られた溶液をｒｔで１時間撹拌した。溶媒を除去し、そして残渣をエーテルを用いてトリチュレートし、次いで真空で乾燥して黄色固体の粗酸（０．２２ｇ、定量）を得て、このものを次の工程に精製することなく使用した。
【０１７７】
Ｄ部．４−クロロ−２’−(６−シアノ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−５’−[(５−メチル−ピラジン−２−イルメチル)−カルバモイル]−ビフェニル２−カルボン酸メチルエステル：
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のＣ部の酸、２−アミノメチル−５−メチルピラジン（７７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．３７ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ試薬（２３０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物をｒｔで終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃを用いて希釈し、水およびブラインを用いて洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製により、生成物（０．２４ｇ、８９％）を得た。LC/MS m/z 578.2 (M+H)+。
【０１７８】
Ｅ部．２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−クロロ−５’−[(５−メチル−ピラジン−２−イルメチル)−カルバモイル]−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル：
ＨＣｌ（ｇ）を、１：１ ＭｅＯＨ／ＤＣＤｌ３（２０ｍＬ）中のＤ部の化合物（０．１６５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で３０分間バブルした。次いで、該フラスコを封し、そしてこのものを冷蔵庫中に終夜保存した。溶媒を除去し、そして該残渣を真空下で乾燥した。得られた物質をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に再溶解し、そして炭酸アンモニウム（１．４ｇ、５０当量）を加えた。該フラスコを再度封し、そして内容物をｒｔで終夜撹拌した。メタノールをエバポレーターを用いて除去し、そして該残渣をＣ１８ＨＰＬＣによって精製して、トリフルオロ酢酸塩のアミジン（０．２ｇ、４３％）を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (m, 3H); 8.73 (s, 2H); 8.44 (m, 2H); 7.98 (m, 1H); 7.91 (s, 1H); 7.80 (m, 1H); 7.66 (m, 1H); 7.60 (m, 1H); 7.32 (m, 3H); 7.25 (m, 1H); 7.11 (s, 1H); 4.52 (m, 2H); 4.16 (m, 2H); 3.86 (m, 2H); 3.49 (s, 3H); 2.44 (s, 3H); 1.33 (m, 3H)。LC/MS m/z 595.2 (M+H)+。
【０１７９】
Ｆ部．実施例４６：
該Ｅ部の化合物（０．１ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、そして１Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物をｒｔで終夜撹拌した。反応混合物を蒸発させて乾固し、そして該残渣をＣ１８ ＨＰＬＣによって精製して、実施例４６（８９．３ｍｇ、９２％）を得た。1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 2H); 9.08 (m, 1H); 8.72 (s, 2H); 8.44 (s, 2H); 7.98 (s, 1H); 7.91 (s, 1H); 7.75 (m, 1H); 7.63 (m, 1H); 7.58 (m, 1H); 7.33 (m, 2H); 7.21 (m, 1H); 7.17 (m, 2H); 4.52 (m, 2H); 4.17 (m, 2H); 3.87 (m, 2H); 2.45 (s, 3H); 1.34 (t, J=7.2 Hz, 3H)。LC/MS m/z 581.2 (M+H)+。HRMS（Ｃ３２Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ３として計算）計算値：581.2068；実測値：581.2058。
【０１８０】
実施例４７
４−[２−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−フェニル]−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸：
Ａ部．４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル：
メタノール（２ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．２０５ｇ、１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化チオニル（０．２９ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加えた。該懸濁液を９０℃で１８時間加熱して、透明な溶液を得た。該溶液をｒｔまで冷却し、次いで濃縮した。該残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、白色固体のメチルエステル（０．１３７ｇ、６３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.95 (s, 3 H), 4.17 (s, 3 H), 7.53 (s, 1 H)。HRMS（Ｃ６Ｈ８ＢｒＮ２Ｏ２として計算）計算値：218.9769；実測値：218.9770。
【０１８１】
Ｂ部．４−[２−(６−シアノ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−フェニル]−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル：
Ａ部の化合物を、実施例１９のＢ部の方法を用いて、実施例１９のＡ部の化合物とカップリグした。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により、白色固体の目的生成物（０．０２２ｇ、３７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 3.48 (s, 3 H), 3.93 (s, 2 H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.15 (s, 3 H), 6.76 (s, 1 H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.19-7.33 (m, 6 H), 7.60 (s, 1 H)。HRMS（Ｃ２４Ｈ２３Ｎ４Ｏ２として計算）計算値：399.1821；実測値：399.1823。
【０１８２】
実施例４７のＣ部：
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のＢ部の化合物（０．０２２ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１．０Ｎ ＮａＯＨ（０．２３ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物をｒｔで３時間、次いで８０℃で１時間撹拌して透明溶液を得た。該溶液をｒｔまで冷却し、１．０Ｎ ＨＣｌ（０．２３ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を用いて中和し、次いで濃縮して乾固させた。該残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中に溶解し、次いでブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。該残渣をＥｔＯＨ（１ｍＬ）中に溶解し、続けてヒドロキシアミン塩酸（０．０２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、該反応液を８０℃で１８時間撹拌した。該反応混合物をｒｔまで冷却し、濃縮し、そして該残渣をＡｃＯＨ（１ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、無水酢酸（０．０１６ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液をｒｔで２時間撹拌した。更なる酢酸（２ｍＬ）および無水酢酸（０．０３２ｍＬ）を加え、そして該反応液をｒｔで１時間、次いで５０℃で２０分間撹拌した。ｒｔまで冷却後に、亜鉛末（０．０３８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた懸濁液をｒｔで１８時間撹拌した。過剰量の亜鉛をろ過によって除去し、そして該ろ液を濃縮した。Ｃ１８プレパＨＰＬＣによる精製により、赤色固体の実施例４７のＴＦＡ塩（０．０１０ｇ、３３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 3.92 (s, 2 H), 4.10 (s, 3 H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.12-7.40 (m, 9 H), 8.00 (s, 1 H), 8.76 (s, 2 H), 9.13 (s, 2 H)。HRMS（Ｃ２３Ｈ２４Ｎ５Ｏ２として計算）計算値：402.1930；実測値：402.1934。
【０１８３】
実施例４９
１−[２−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−フェニル]−ピロリジン−２−カルボン酸：
Ａ部．１−[２−(６−シアノ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−フェニル]−ピロリジン−２−カルボン酸：
実施例１のＡ部の化合物（０．１５３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１２４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＤＬ−プロリン（０．２５９ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（０．００８６ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンでフラッシュし、そしてＤＭＡ（３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を封菅中、２１０℃で１５時間、マイクロ波を照射した。該反応混合物をｒｔまで冷却し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）、水（５ｍＬ）、および１．０Ｎ ＨＣｌ（２．５ｍＬ）を用いて希釈した。相分離し、そして該有機相をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により、オフホワイト色固体の生成物（０．０４５ｇ、２７％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.85-2.05 (m, 2 H), 2.12-2.20 (m, 1 H), 2.38-2.45 (m, 1 H), 2.92-2.95 (m, 1 H), 3.52-3.57 (m, 1 H), 4.11-4.15 (m, 3 H), 4.28-4.32 (m, 2 H), 6.95 (s, 1 H), 7.09-7.13 (m, 2 H), 7.22-7.29 (m, 3 H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H)。HRMS（Ｃ２３Ｈ２４Ｎ３Ｏ２として計算）計算値：374.1869；実測値：374.1854。
【０１８４】
実施例４９のＢ部：
該Ａ部の化合物（０．０４５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、そして０℃まで冷却した。この溶液中に、ＨＣｌガスを１０分間バブルし、該フラスコをゴムセプタムを用いて封し、そして該混合物をｒｔで１６時間撹拌した。該反応混合物を濃縮して乾固させ、そして該残渣をＥｔＯＨ（３ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、ＮＨ４ＯＡｃ（０．１４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた溶液をｒｔで２４時間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、そして該残渣をプレパＣ１８ＨＰＬＣによって精製して、暗色油状物（０．０１３ｇ）を得た。ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中のこの油状物の一部（０．００６５ｇ）に、１．０Ｎ ＮａＯＨ（０．０２ｍＬ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。ｒｔで４８時間後に、該反応液を１．０Ｎ ＨＣｌ（０．０２ｍＬ）を用いて中和した。Ｃ１８プレパＨＰＬＣによる精製により、オフホワイト色固体の実施例４９のＴＦＡ塩（０．００３ｇ、６０％）を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 1.46 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.98-2.14 (m, 3 H), 2.39-2.46 (m, 1 H), 3.02-3.07 (m, 1 H), 3.59-3.64 (m, 1 H), 4.19-4.40 (m, 5 H), 6.95 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.17-7.23 (m, 2 H), 7.35 (s, 1 H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H)。LC/MS 391.3 (M+H)+。
【０１８５】
実施例５０
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メチル−５’−[(ピリミジン−２−イルメチル)−カルバモイル]−ビフェニル−２−カルボン酸、および
実施例５１
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メチル−５’−[(１,４,５,６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルメチル)−カルバモイル]−ビフェニル−２−カルボン酸：
Ａ部．２’−(６−シアノ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メチル−５’−[(ピリミジン−２−イルメチル)−カルバモイル]−ビフェニル−２−カルボン酸：
該アミドを、３−アミノメチルピリジンの代わりに２−アミノメチルピリミジンシュウ酸塩を用いて、実施例３７のＥ部の方法に従って、実施例３７のＤ部の酸から５５％収率で製造した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.38 (t, J=7.42 Hz, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 3.79 (s, 2 H) 4.03 (q, J=7.15 Hz, 2 H) 4.86 (m, 2 H) 4.96 (m, 2 H) 6.67 (s, 1 H) 7.03 (m, 3 H) 7.17 (dd, J=15.40, 8.25 Hz, 2 H) 7.24 (m, 5 H) 7.41 (t, J=4.12 Hz, 1 H) 7.56 (s, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 7.74 (d, J=9.90 Hz, 1 H) 7.84 (s, 1 H) 8.71 (d, J=4.40 Hz, 2 H)。LC/MS m/z 620.4 (M+H)+。
【０１８６】
実施例５０および実施例５１のＢ部：
該Ａ部の化合物を、実施例１のＤ部について記載する方法を用いて、該アミジンに変換した。該還元により２個の生成物が生成し、このものをＣ１８ＨＰＬＣによって分離して、ピリミジン化合物（実施例５０、３１ｍｇ、５２％）およびテトラヒドロピリミジンアナログ（実施例５１、５ｍｇ、７％）を得た。実施例５０：1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.29 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 1.76 (m, 2 H) 2.34 (s, 3 H) 3.24 (s, 4 H) 3.80 (m, 2 H) 4.07 (m, 2 H) 4.11 (q, J=7.15 Hz, 2 H) 6.99 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.13 (m, 2 H) 7.26 (m, 2 H) 7.33 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=9.90 Hz, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 8.77 (s, 2 H) 8.88 (t, J=5.77 Hz, 1 H) 9.06 (s, 2 H) 9.43 (s, 2 H) 12.67 (s, 1 H)。LC/MS m/z 547.3 (M+H)+。HRMS（Ｃ３２Ｈ３１Ｎ６Ｏ３として計算）計算値：547.2458；実測値：547.2447。実施例５１：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34 (t, J=7.25 Hz, 3 H) 2.39 (s, 3 H) 2.44 (s, 3 H) 3.84 (m, 2 H) 4.17 (q, J=7.47 Hz, 2 H) 4.51 (d, J=5.71 Hz, 2 H) 7.09 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.34 (m, 3 H) 7.63 (s, 1 H) 7.71 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.44 (s, 2 H) 8.69 (s, 2 H) 9.05 (t, J=5.71 Hz, 1 H) 9.10 (s, 2 H) 12.67 (s, 1 H)。LC/MS m/z 551.3 (M+H)+。HRMS（Ｃ３２Ｈ３５Ｎ６Ｏ３として計算）計算値：551.2771；実測値：551.2754。
【０１８７】
実施例５２
６’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−４−メチル−ビフェニル−２,３’−ジカルボン酸：
実施例５２は、実施例１のＤ部の方法を用いて、実施例３７のＤ部の化合物から〜２０％収率で得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.35 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 2.39 (s, 3 H) 3.86 (m, 2 H) 4.18 (q, J=7.15 Hz, 2 H) 7.10 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.24 (s, 1 H) 7.31 (d, J=9.90 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.58 (s, 1 H) 7.74 (d, J=7.70 Hz, 2 H) 7.98 (s, 1 H) 8.82 (s, 2 H) 9.10 (s, 2 H) 12.79 (bs, 2 H)。LC/MS m/z 456.2 (M+H)+。HRMS（Ｃ２７Ｈ２６Ｎ３Ｏ４として計算）計算値：456.1923；実測値：456.1914。
【０１８８】
実施例６６
２−{２−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−５−[(ピリジン−２−イルメチル)−カルバモイル]−フェノキシ}−５−メチル−安息香酸：
Ａ部．３−フルオロ−４−メチル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
ｔ−ＢｕＯＨ（３６ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）の混合物中の３−フルオロ−４−メチル安息香酸（１．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＢＯＣ無水物（４．３６ｇ、２０ｍｍｏｌ）よびＤＭＡＰ（０．４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該反応混合物をｒｔで終夜撹拌した。ｔ−ＢｕＯＨを真空下で除去し、そして該残渣をＥｔＯＡｃを用いて希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインを用いて洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして蒸発して明褐色油状物の粗ｔ−ブチルエステル（１．６ｇ、７６％）を得た。
【０１８９】
Ｂ部．３−フルオロ−４−ホルミル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
Ａ部由来のエステル（７．５ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（４０ｍＬ）中に溶解し、そしてＮ−ブロモスクシンイミド（３．３４ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．３６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を終夜加熱還流した。０℃まで冷却後に、該溶媒を真空下で除去した。該残渣をＥｔＯＡｃを用いて希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインを用いて洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。該粗生成物の混合物をヘキサン中に溶解し、そして不溶物をろ過して除いた。ろ液を蒸発して、明黄色油状物の粗ジブロミド（２．５ｇ）を得た。この物質をモルホリン（３０ｍＬ）中に溶かし、そして６０℃で終夜撹拌した。過剰量のモルホリンを減圧下でいくぶん除去し、次いで該残渣をＥｔＯＡｃを用いて希釈し、該水相がｐＨ＝４に留まるまで５％クエン酸を用いて繰り返して洗浄した。次いで、該有機相をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製により、白色固体のアルデヒドを得た。
【０１９０】
Ｃ部．６’−ホルミル−４−メチル−ビフェニル−２,３’−ジカルボン酸３’−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル：
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＢ部の化合物（０．１５７ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、５−メチルサリチル酸メチル（０．１１６ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシン（１４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．３２７ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で終夜撹拌した。反応混合物をｒｔまで冷却し、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、水およびブラインを用いて洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、明黄色油状物のジアリールエーテル（９７ｍｇ、３７％）を得た。
【０１９１】
実施例６６のＤ部：
該Ｃ部のアルデヒドを、実施例１２のＡ部およびＢ部に記載する方法、続いて実施例１のＤ部の方法を用いるアミジン生成、および該メチルエステルのけん化を用いて、標題化合物に変換した。1H NMR (400 MHz, MeOH-D4) δ ppm 1.38 - 1.47 (m, 3 H) 2.34 (s, 3 H) 4.18 - 4.30 (m, 4 H) 4.77 (s, 2 H) 6.64 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.21 - 7.30 (m, 2 H) 7.37 - 7.46 (m, 3 H) 7.56 (dd, J=7.91, 1.76 Hz, 1 H) 7.70 - 7.79 (m, 2 H) 7.80 - 7.91 (m, 2 H) 7.94 (s, 1 H) 8.41 (t, J=7.91 Hz, 1 H) 8.68 (d, J=4.83 Hz, 1 H)。MS m/z 562.3 (M+H)+。
【０１９２】
実施例１０７
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル)−４−メトキシ−５’−[(５−メチル−ピラジン−２−イルメチル)−カルバモイル]−ビフェニル−２−カルボン酸
Ａ部．３−ブロモ−４−ブロモメチル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
四塩化炭素（２６５ｍＬ）中の３−ブロモ−４−メチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１０のＡ部に上記する通り製造）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１０．４０ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）、および過酸化ベンゾイル（０．６４１ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の懸濁液を加熱還流した。４時間後に、該反応液をｒｔまで冷却し、ろ過して該スクシンイミドを除去し、そして該ろ液を濃縮して透明の粘性油状物を得て、このものを冷蔵庫中で固化して黄色固体（秤量２０．４７ｇ）を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により、白色固体のブロミド（９．６２ｇ、５０％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ:  8.16 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 1.58 (s, 9H)。
【０１９３】
Ｂ部．３−ブロモ−４−[２−(４−シアノ−２−フルオロ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
フレーム乾燥フラスコに、亜鉛（１００メッシュ）を加えた。該フラスコにアルゴンを数分間パージし、次いで脱気したＴＨＦ（２．２ｍＬ）を加えた。激しく撹拌した懸濁液を−５℃まで冷却し、脱気したＴＨＦ（１４．４ｍＬ）中のＡ部由来の化合物（５．０ｇ、１４．３６ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ溶液を、１時間４５分間かけて滴下した（５〜１０秒毎に１滴）。該温度を、添加の間、０℃以下に保った。添加が完結後に、該反応液を更に３０分間撹拌し、次いで撹拌を停止させて該亜鉛末を沈めた(settle)。１．５時間後に、わずかに濁った淡黄色上清が残った。別個のフレーム乾燥フラスコ中に、４−シアノ−２−フルオロベンゾイルクロリド（２．６４ｇ、１４．４０ｍｍｏｌ）を加えた。該フラスコを０℃まで冷却し、そして脱気ＴＨＦ（１４．４ｍＬ）を加えた。該透明な淡黄色溶液に、臭化ベンジル亜鉛（上記で製造）、続いてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）（０．４１５ｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）を加えた。該得られた透明な橙色溶液を０℃で１．５時間撹拌し、１．０Ｎ ＨＣｌを用いてクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２×）を用いて抽出した。該有機相を合わせて飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして濃縮して橙色固体（秤量５．９６ｇ）を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により、白色固体の生成物（４．２８ｇ、７１％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.8, 1.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.8, 1.1, 1H), 7.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 1.58 (s, 9H)。19F NMR (470 MHz, CDCl3) δ -106.5。LCMS m/z 440.11（M＋Na）+および442.11 (M+2+Na)+。
【０１９４】
Ｃ部．３−ブロモ−４−(６−シアノ−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
エタノール（２４ｍＬ）中のＢ部の化合物（２．５０ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）、エチルヒドラジンシュウ酸塩（１．８０ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）、およびピリジン（２．９０ｍＬ、３５．８８ｍｍｏｌ）の白色懸濁液を、１５０℃で３０分間マイクロ波を照射した。得られた透明なわずかに黄色溶液を濃縮し、そしてＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。相分離し、そして該水相をＥｔＯＡｃ（２×）を用いて抽出した。該有機相を合わせてブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして濃縮して乳黄色残渣を得た。ジクロロメタンを懸濁液に加え、このものをろ過して、白色固体および黄色ろ液を得た。該ろ液を濃縮して、粘性油状物（秤量３．６ｇ）を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により、濃厚な粘性の淡黄色油状物のインダゾール（１．７９ｇ、６８％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.18 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.51 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。HRMS（Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｂｒとして計算）計算値：440.0974；実測値：440.0984。
【０１９５】
Ｄ部．３−ブロモ−４−(６−シアノ−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル)−Ｎ−(５−メチル−ピラジン−２−イルメチル)−ベンズアミド：
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のＣ部の化合物（０．１３２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。該反応液をｒｔで１時間撹拌し、次いで濃縮した。該残渣をＤＭＦ（４ｍＬ）中に溶解し、次いでトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）、(５−メチルピラジン−２−イル)メタンアミン（０．０３７ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０６１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（０．０８６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をｒｔで１８時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を用いて希釈した。該混合物を水（１５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）、ブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。該残渣を最少量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、次いでヘキサンを加えて懸濁液を得た。該固体をろ過によって集め、そしてヘキサンを用いて洗浄して、白色固体の生成物（０．１３ｇ、８９％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.53 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 2.57 (s, 3 H), 4.44 (q, J = 7.4 Hz, 2 H), 4.51 (s, 2 H), 4.74 (d, J = 4.9 Hz, 2 H), 7.18-7.27 (m, 3 H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J = 1.7 Hz, 7.7 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 8.09 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H)。HRMS（Ｃ２４Ｈ２２ＢｒＮ６Ｏとして計算）計算値：489.1038；実測値：489.1024。
【０１９６】
Ｅ部．６−(６−シアノ−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル)−２’−ホルミル−４’−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル)−アミド：
Ｄ部由来の化合物および２−ホルミル−４−メトキシフェニルボロン酸を、実施例１９のＢ部に記載する方法に従ってカップリングした。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により、黄色油状物の生成物（０．１４ｇ、９５％）を得た。HRMS（Ｃ３２Ｈ２９Ｎ６Ｏ３として計算）計算値：545.2301；実測値：545.2312。
【０１９７】
実施例１０７のＦ部：
ｔ−ＢｕＯＨ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（９ｍＬ／１．５ｍＬ／３ｍＬ）中のＤ部由来の化合物（０．１４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチル−２−ブテン（０．１６ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）、ＮａＨ２ＰＯ４（０．０４６ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、およびＮａＣｌＯ２（０．１０５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をｒｔで２時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）を用いて希釈した。該混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を合わせてブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして濃縮して白色固体を得た。この白色固体をＥｔＯＨ／ＣＨＣｌ３（１．２ｍＬ／４．８ｍＬ）中に溶解し、そして０℃まで冷却した。この溶液中に、ＨＣｌガスを１０分間バブルし、該フラスコをゴムセプタムを用いて封し、そして該混合物をｒｔで１６時間撹拌した。該反応混合物を濃縮して乾固し、そして該残渣をＥｔＯＨ（６ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、ＮＨ４ＯＡｃ（０．３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加え、そして該得られた溶液をｒｔで２４時間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、そして該残渣をＣ１８プレパＨＰＬＣによって精製して、白色固体の実施例１０７のＴＦＡ塩（０．０６２ｇ、３０％）を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.52 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 4.21 (s, 2 H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.64 (s, 2 H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J = 2.5 Hz, 8.5 Hz, 1 H), 7.28-7.30 (m, 2 H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J = 1.9 Hz, 7.9 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 8.45-8.46 (2s, 2 H)。HRMS（Ｃ３２Ｈ３２Ｎ７Ｏ４として計算）計算値：578.2516；実測値：578.2531。
【０１９８】
実施例１０８
２’−(６−カルバミイミドイル−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル)−４−メチル−５’−[(５−メチル−ピラジン−２−イルメチル)−カルバモイル]−ビフェニル−２−カルボン酸
Ａ部．６’−(６−シアノ−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル)−４−メチル−ビフェニル２,３’−ジカルボン酸２−ベンジルエステル３’−ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
実施例１０７のＣ部由来の化合物（０．０６６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、および５−メチル−２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)安息香酸ベンジル（０．０７９ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を、実施例１９のＢ部に記載する方法に従ってカップリングした。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により、緑色がかった濃厚な油状物の生成物（０．０８８ｇ、１００％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.45 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.55 (s, 9 H), 2.41 (s, 3 H), 4.03-4.09 (m, 2 H), 4.33 (q., J = 7.3 Hz, 2 H), 4.96 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 5.05 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.03-7.28 (m, 9 H), 7.65 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J = 2.0Hz, 8.1 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 1.3 Hz, 1 H)。HRMS（Ｃ３７Ｈ３６Ｎ３Ｏ４として計算）計算値：586.2706；実測値：586.2698。
【０１９９】
Ｂ部．２’−(６−シアノ−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル)−４−メチル−５’−[(５−メチル−ピラジン−２−イルメチル)−カルバモイル]−ビフェニル−２−カルボン酸ベンジルエステル：
Ａ部由来の化合物（０．０８８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、実施例１０７のＤ部の方法に従って、アミドに変換した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により、無色油状物の生成物（０．０７３ｇ、７７％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.45 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 4.06-4.11 (m, 2 H), 4.44 (q, J = 7.4 Hz, 2 H), 4.66-4.75 (m, 2 H), 4.94 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 5.02 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.04-7.27 (m, 10 H), 7.55 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.66-7.69 (m, 2 H), 7.84 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H)。HRMS m/z （Ｃ３９Ｈ３５Ｎ６Ｏ３として計算）[M+H]＋：計算値：635.2771；実測値：635.2776。
【０２００】
実施例１０８のＣ部：
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＢ部由来の化合物（０．０７３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１．０Ｍ ＮａＯＨ（０．４６ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を５０℃で５時間、次いで８０℃で０．５時間撹拌して透明溶液を得た。該溶液をｒｔまで冷却し、１．０Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を用いて中和し、そして濃縮して乾固した。プレパＣ１８ＨＰＬＣによる精製により、白色固体のカルボン酸（０．０４４ｇ）を得た。この固体をＥｔＯＨ／ＣＨＣｌ３（０．６ｍＬ／２．４ｍＬ）中に溶解し、次いで０℃まで冷却した。この溶液中に、ＨＣｌガスを１０分間バブルし、該フラスコをゴムセプタムを用いて封し、そして該混合物をｒｔで１６時間撹拌した。該反応混合物を濃縮して乾固し、そして該残渣をＥｔＯＨ（３ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、ＮＨ４ＯＡｃ（０．１３３ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた溶液をｒｔで２４時間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、そして該残渣をプレパＣ１８ＨＰＬＣによって精製して、白色固体の実施例１０８のＴＦＡ塩（０．０２７ｇ、２８％）を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 2.51 (s, 3 H), 4.20 (s, 2 H), 4.41-4.43 (m, 2 H), 4.65 (s, 2 H), 6.93 (dd, J = 2.8 Hz, 7.7 Hz, 1 H), 7.25-7.31 (m, 3 H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.75-7.76 (m, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H)。HRMS（Ｃ３２Ｈ３２Ｎ７Ｏ３として計算）計算値：562.2567；実測値：562.2571。
【０２０１】
実施例２０１
２’−[１−エチル−６−(Ｎ−ヒドロキシカルバミイミドイル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−４−メトキシ−５’−[(ピリジン−２−イルメチル)−カルバモイル]−ビフェニル−２−カルボン酸：
Ａ部．２’−[(６−シアノ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)]−４−メトキシ−５’−[(ピリジン−２−イルメチル)−カルバモイル]−ビフェニル−２−カルボン酸：
実施例１２のＢ部の化合物（０．２３ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、実施例９のＡ部に概説する方法を用いて、２−ホルミル−４−メトキシフェニルボロン酸とカップリングさせた。次いで、得られたアルデヒド（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を、実施例１のＣ部の方法によって、対応する酸に酸化した。
【０２０２】
実施例２０１のＢ部：
該Ａ部の粗酸をエタノール（５ｍＬ）中に溶解し、そしてヒドロキシルアミン塩酸塩（３５ｍｇ、５当量）およびトリエチルアミン（７０μＬ、〜５当量）を加えた。該混合物を８０℃油浴中、Ｎ２下で終夜加熱還流し、次いでｒｔまで冷却し、そして蒸発して乾固した。プレオアＣ１８ＨＰＬＣにより、明黄色固体の実施例２０１（１６ｍｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.34 (m, 3 H) 3.85 (m, 5 H) 4.17 (q, J=7.15 Hz, 2 H) 4.54 (d, J=6.05 Hz, 2 H) 7.16 (m, 5 H) 7.34 (m, 3 H) 7.45 (s, 1 H) 7.66 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.73 (m, 1 H) 7.82 (t, J=7.15 Hz, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 8.52 (d, J=4.95 Hz, 1 H) 8.90 (s, 1 H) 9.08 (t, J=5.77 Hz, 1 H) 9.23 (s, 1 H) 11.01 (s, 1 H) 12.53 (s, 1 H) 12.83 (s, 1 H)。
【０２０３】
実施例２０２
２’−[１−エチル−６−(Ｎ−ヒドロキシカルバミイミドイル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−４−メチル−５’−[(５-メチルピラジン−２−イルメチル)−カルバモイル]−ビフェニル−２−カルボン酸：
Ａ部：実施例４０のＡ部の化合物（０．３４ｇ、０５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）中に溶解し、そして１Ｍ ＬｉＯＨ溶液（２．５ｍＬ）を少量のＭｅＯＨと一緒に加えた。得られた混合物をｒｔで終夜撹拌した。反応混合物を水を用いて希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×）を用いて抽出し、そして抽出物をかたわらに置いた。次いで、水相を１Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ＜３に調節し、そしてＥｔＡＯｃ（３×）を用いて再抽出した。後者の抽出物を合わせ、そしてブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて酸（４９ｍｇ、１７％）を得た。LC/MS m/z 544.3 (M+H)+。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.34 (t, J=7.42 Hz, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 2.52 (s, 3 H) 3.85 (m, 2 H) 4.01 (q, J=7.51 Hz, 2 H) 4.63 (m, 2 H) 6.77 (s, 1 H) 6.95 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.03 (m, 1 H) 7.08 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 7.39 (m, 1 H) 7.52 (m, 2 H) 7.63 (s, 1 H) 7.80 (s, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.60 (s, 1 H)。
【０２０４】
実施例２０２のＢ部：
Ａ部の化合物（４８ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）中に溶解し、そしてヒドロキシルアミン塩酸塩（３５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃油浴中、Ｎ２下、終夜還流下で撹拌した。次いで、反応混合物をｒｔまで冷却し、そして蒸発させて乾固した。溶媒の除去および凍結乾燥後に、Ｃ１８ＨＰＬＣにより、ＴＦＡ塩の実施例２０２（３０ｍｇ、５０％）を得た。LC/MS m/z 577.3 (M+H)+。HRMS（Ｃ３３Ｈ３３Ｎ６Ｏ４として計算）計算値：577.2563；実測値：577.2570。1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.33 (q, J=7.51 Hz, 3 H) 2.39 (s, 3 H) 2.44 (s, 3 H) 3.84 (m, 2 H) 4.16 (q, J=7.15 Hz, 2 H) 4.51 (d, J=6.05 Hz, 2 H) 7.12 (dd, J=16.77, 7.97 Hz, 2 H) 7.18 (m, 2 H) 7.35 (dd, J=15.12, 7.97 Hz, 2 H) 7.62 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.71 (m, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 8.44 (s, 2 H) 9.07 (t, J=5.77 Hz, 1 H) 10.95 (s, 1 H) 12.53 (s, 1 H) 12.70 (s, 1 H)。
【０２０５】
実施例２０３
２’−[１−エチル−６−(Ｎ−ヒドロキシカルバミイミドイル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−４−メトキシ−５’−[(３−トリアゾリルメチル)−カルバモイル]−ビフェニル−２−カルボン酸：
実施例２０３は、上記の実施例２０２に記載する方法に従って、実施例３３のＢ部から製造した。1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.34 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 3.85 (m, 5 H) 4.17 (q, J=7.15 Hz, 2 H) 4.49 (d, J=5.50 Hz, 2 H) 7.12 (m, 4 H) 7.18 (m, 2 H) 7.35 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.70 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 8.95 (m, 2 H) 9.24 (s, 1 H) 10.99 (s, 1 H) 12.52 (s, 1 H) 12.81 (s, 1 H)。LC/MS m/z 568.3 (M+H)+。HRMS（Ｃ３０Ｈ３０Ｎ７Ｏ５として計算）計算値：568.2308；実測値：568.2316。
【０２０６】
実施例２０４
２’−[１−エチル−６−アミノメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−４−メトキシ−５’−[(ピリジン−２−イルメチル)−カルバモイル]−ビフェニル−２−カルボン酸：
エタノール（５ｍＬ）中の２’−[１−エチル−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−４−メトキシ−５’−[(ピリジン−２−イルメチル)−カルバモイル]−ビフェニル−２−カルボン酸（実施例１２のＣ部に記載する通り製造）の溶液に、ＴＦＡ（１当量）およびラネーニッケル触媒を加えた。該混合物を、終夜撹拌しながらＨ２（１気圧）下に保った。触媒をろ過によって除去し、そしてろ液を蒸発させた。実施例２０４を、プレパラティブＨＰＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ８０：２０：１）によって単離した。1H NMR (500 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.38 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 3.88 (m, 5 H) 4.15 (m, 4 H) 4.79 (m, 2 H) 6.82 (s, 1 H) 6.96 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.06 (m, 2 H) 7.27 (m, J=7.97, 4.12 Hz, 2 H) 7.42 (s, 1 H) 7.55 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 7.73 (m, 2 H) 7.81 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 8.30 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 8.65 (d, J=5.50 Hz, 1 H)。LC/MS m/z 532.4 (M+H)+。
【０２０７】
他の実施例はまた、上記の方法によって製造した。以下の表１〜２は、本発明における製造した化合物の例をまとめる。
【化１５】
2007532657.tif 000017
【表１】
2007532657.tif 000018
【表２】
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【表３】
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【表４】
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【化１６】
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【表５】
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【化１７】
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【表６】
2007532657.tif 000025
【０２０８】
有用性
本発明の化合物は第ＸＩａ因子のインヒビターであり、そしてこのものは哺乳動物における血栓塞栓性疾患（すなわち、第ＸＩａ因子関連疾患）の治療または予防のための抗凝固薬として有用である。通常、血栓塞栓性疾患は、血塊が原因の循環性疾患（すなわち、繊維素形成、血小板活性化、および／または血小板凝集に関与する疾患）である。本明細書中で使用する用語「血栓塞栓性疾患」とは、心臓の心房における動脈性循環器系血栓塞栓性疾患、静脈性循環器系血栓塞栓性疾患、もしくは脳血管性(cerebovascular)血栓塞栓性疾患、および血栓塞栓性疾患を含む。本明細書中で使用する用語「血栓塞栓性疾患」とはまた、安定狭心症、他の急性冠状動脈症候群、一次もしくは再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性虚血発作、卒中、アテローム硬化症、末梢性閉塞性動脈性疾患、静脈性血栓症、深部静脈血栓症、血栓静脈炎、動脈性塞栓症、冠状動脈動脈性血栓症、大脳動脈性血栓症、大脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺性塞栓症、および（ａ）人口弁もしくは他のインプラント、（ｂ）カテーテル留置、（ｃ）ステント、（ｄ）心臓肺性バイパス、（ｅ）血液透析、または（ｆ）血栓症を促進する人口表面に血液が曝露される他の方法から生じる血栓症から選ばれる、具体的な疾患を含むが、これらに限定されない。血栓症とは、閉塞（例えば、バイパス後）および再閉塞（例えば、経皮的経腔的な冠状動脈の血管形成術の間または後）を含むと言及する。該血栓塞栓性疾患は、例えばアテローム硬化症、外科手術もしくは外科手術の合併症、固定化の延長、動脈性細動、先天的な血栓形成傾向、癌、糖尿病、薬物療法もしくはホルモンの影響、および妊娠の合併症を含むが、これに限定されない疾患から生じ得る。本発明の化合物の抗凝固性効果は、凝固カスケードおよび／または接触活性化系に関与するセリンプロテアーゼの阻害、より具体的には、凝固因子第ＸＩａ因子、第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子、第Ｘａ因子、血漿カリクレインもしくはトロンビンの阻害、に起因すると考えられる。
【０２０９】
本発明の化合物は、血漿カリクレインのインヒビターでもあり、そして接触活性化系の活性化に関係する疾患（すなわち、血漿カリクレイン関連疾患）の治療もしくは予防のための抗炎症薬として有用である。通常、接触活性化系疾患とは、人工表面上の血液の活性化（例えば、人口弁もしくは他のインプラント、カテーテル留置、ステント、心臓肺性バイパス、血液透析、微生物（例えば、細菌、ウイルス）または接触活性化を促進する人工表面に血液が曝露される他の方法）が原因の疾患、血塊（すなわち、線維素形成、血小板活性化、および／または血小板凝集を伴う疾患）である。全身性炎症応答症候群、敗血症、急性呼吸系窮迫症候群、遺伝性血管性浮腫、または接触接触化成分の他の遺伝性もしくは後天性の欠損症、またはそれらのインヒビター（血漿カリクレイン、第ＸＩＩａ因子、高分子量キニノーゲン、Ｃ１−エステラーゼインヒビター）をも含む。そのものはまた、関節、血管、または他の哺乳動物の臓器の急性および慢性の炎症をも含む。
【０２１０】
凝固因子の第ＸＩａ因子、第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子、第Ｘａ因子、血漿カリクレインまたはトロンビンのインヒビターとしての本発明の化合物の有効性は、それぞれ関連する精製セリンプロテアーゼおよび適当な合成基質を用いて測定することができる。関連セリンプロテアーゼによる、色素生産性または蛍光発生的な基質の加水分解速度の速度は、本発明の化合物のあるなしの両方で測定した。該基質の加水分解により、ｐＮＡ（パラニトロアニリン）の放出を生じ、これは、４０５ｎｍでの吸光度の増大、またはＡＭＣ（アミノメチルクマリン）の放出（これは、４６０ｎｍでの発光および３８０ｎｍでの励起の増大を分光光度的に追跡する）を測定することによって分光光度的に追跡した。インヒビターの存在下での光吸収または蛍光の変化の割合の低下は、酵素阻害の指標である。該方法は、当該分野の当業者にとって知られる。このアッセイの結果を、阻害定数Ｋｉとして表す。
【０２１１】
第ＸＩａ因子の測定は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ ７．４；１４５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、および０．１％ ＰＥＧ８０００（ポリエチレングリコール；JT bakerまたはFisher Scientific）を含有する）中で行なった。測定は、最終濃度が７５〜２００ｐＭの精製ヒト第ＸＩａ因子（Haematologic Technologies製）、および濃度が０．０００２〜０．０００２５Ｍである合成基質Ｓ−２３６６（ピロGlu-Pro-Arg-pNA；Chromogenix製）を用いて行なった。通常、本発明の好ましい化合物（例えば、上記の実施例に開示する特定の化合物）は、第ＸＩａ因子アッセイにおいて１５μＭ以下のＫｉを示すものと同定され、その結果、このことは、凝固因子第ＸＩａの特に有効なインヒビターとしてのこれら本発明の好ましい化合物の有用性を実証する。より好ましい化合物は、５μＭ以下（１μＭ以下が好ましく、０．５μＭ以下がより好ましい）のＫｉを有する。
【０２１２】
第ＶＩＩａ因子の測定は、０．００５Ｍ 塩化カルシウム、０．１５Ｍ 塩化ナトリウム、０．０５Ｍ ＨＥＰＥＳ緩衝液（０．５％ ＰＥＧ８０００を含有する；ｐＨ ７．４）中で行なった。測定は、ヒト第ＶＩＩａ因子（Haematologic Technologies製）または組み換えヒト第ＶＩＩａ因子（Novo Nordisk製）（最終的なアッセイ濃度が２〜５ｎＭ）、組み換え可溶性組織因子（濃度が１８〜３５ｎＭ）、および合成基質H-D-Ile-Pro-Arg-pNA（Ｓ−２２８８；Chromogenix製またはBMPM-2; AnaSpec製)）（濃度が０．００１Ｍ）を使用することによって行なった。通常、第ＶＩＩａ因子アッセイにおいて試験される化合物は、Ｋｉが１５μＭ以下を示す場合には、活性であると見なす。
【０２１３】
第ＩＸａ因子の測定は、０．００５Ｍ 塩化カルシウム、０．１Ｍ 塩化ナトリウム、０．０５Ｍ ＴＲＩＳ塩基、および０．５％ ＰＥＧ８０００（ｐＨ ７．４）中で行なった。測定は、精製ヒト第ＩＸａ因子（Haematologic Technologies製）（最終的なアッセイ濃度が２０〜１００ｎＭ）、および合成基質ＰＣＸＡ２１００−Ｂ（CenterChem製）、またはPefafluor IXa 3688（H-D-Leu-Ph'Gly-Arg-AMC; CenterChem製）（濃度が０．０００４〜０．０００５Ｍ）を用いて行なった。通常、第ＩＸａ因子アッセイにおいて試験される化合物は、Ｋｉが１５μＭ以下を示す場合には、活性であると見なす。
【０２１４】
第Ｘａ因子の測定は、０．１Ｍ リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ ７．４；０．２Ｍ 塩化ナトリウムおよび０．５％ ＰＥＧ８０００を含有する）中で行なった。測定は、精製ヒト第Ｘａ因子（aematologic Technologies製）（最終的なアッセイ濃度が１５０〜１０００ｐＭ）、および合成基質Ｓ−２２２２（Bz-Ile-Glu（ガンマ-OMe, 50%)-Gly-Arg-pNA; Chromogenix製）（濃度が０．０００２〜０．０００３Ｍ）を用いて行なった。通常、第Ｘａ因子において試験する化合物は、Ｋｉが１５μＭ以下を示す場合には、活性であると見ます。
【０２１５】
血漿カリクレインの測定は、０．１Ｍ リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ ７．４；０．２Ｍ 塩化ナトリウム、および０．５％ ＰＥＧ−８０００を含有する）中で行なった。測定は、精製ヒトカリクレイン（Enzyme Research Laboratories製）（最終的なアッセイ濃度が２００ｐＭ）、および合成基質Ｓ−２３０２（H-(D)-Pro-Phe-Arg-pNA; Chromogenix製）（濃度が０．００００８〜０．００４Ｍ）を用いて行なった。Ｋｉの計算のために使用するＫｍ値は、０．００００５〜０．００００７Ｍであった。通常、血漿カリクレインアッセイにおいて試験される化合物は、Ｋｉが１５μＭ以下を示す場合には、活性であると見なす。
【０２１６】
トロンビン測定は、０．１Ｍ リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ ７．４；０．２Ｍ 塩化ナトリウム、および０．５％ ＰＥＧ８０００を含有する）中で行なった。測定は、精製ヒトアルファトロンビン（Haematologic Technologies製またはEnzyme Research Laboratories製）（最終的なアッセイ濃度が２００〜２５０ｐＭ）、および合成基質Ｓ−２３６６（pyroGlu-Pro-Arg-pNA; Chromogenix製）（濃度が０．０００２Ｍ）を用いて行なった。通常、トロンビンアッセイにおいて試験される化合物は、Ｋｉが１５μＭ以下を示す場合には、活性であると見なす。
【０２１７】
通常、本発明の好ましい化合物は上記のアッセイの少なくとも１つにおいて、Ｋｉが１５μＭ以下を有し、その結果、本発明の化合物の凝固カスケードおよび／または接触活性化システムの有効なインヒビターとしての有用性を確認することを実証し、そして哺乳動物における血栓塞栓性疾患の予防もしくは治療のための抗凝固剤として、および／または哺乳動物における炎症性疾患の予防もしくは治療のための抗炎症性剤として有用である。
【０２１８】
各プロテアーゼによる基質加水分解におけるミカエリス定数Ｋｍを、ラインウィーバーおよびバークの方法を用いて、２５℃で測定した。Ｋｉの値は、該インヒビターの存在下で該プロテアーゼが基質と反応することを可能とすることによって測定した。反応は、２０〜１８０分の期間（プロテアーゼに依存する）に進行し、そして速度（時間に対する吸光度または蛍光の変化の割合）を測定した。以下の関係を用いて、Ｋｉ値を算出した。
１個の結合部位についての競合的インヒビターについての、
(ｖｏ−ｖｓ)／ｖｓ＝Ｉ/(Ｋｉ(１＋Ｓ／Ｋｍ))；または、
ｖｓ／ｖｏ＝Ａ＋((Ｂ−Ａ)／１＋((ＩＣ５０／(Ｉ)ｎ)))；そして、
競合的インヒビターについての、
Ｋｉ＝ＩＣ５０／(１＋Ｓ／Ｋｍ)
ここで、
ｖｏは、インヒビターの不在下でのコントロールの速度であり；
ｖｓは、インヒビターの存在下での速度であり；
Ｉは、インヒビターの濃度であり；
Ａは、残留最小活性（通常、０で固定する）であり；
Ｂは、残留最大活性（通常、１．０と固定する）であり；
ｎは、ヒル(Hill)係数、潜在的なインヒビター結合部位の数および協同作用の測定値であり；
ＩＣ５０は、アッセイ条件下で５０％阻害を生じるインヒビターの濃度であり；
Ｋｉは、酵素：インヒビター複合体の解離定数であり；
Ｓは、基質の濃度であり；そして、
Ｋｍは、基質のミカエリス定数である。
【０２１９】
凝固因子第ＸＩａ因子、第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子、第Ｘａ因子、またはトロンビンのインヒビターとしての本発明の化合物の有効性は、インビボ血栓症モデル（インビボ電気学誘発性の頚動脈血栓症モデル、およびインビボウサギ動脈性−静脈性シャント血栓症モデルを用いて測定し得る。
【０２２０】
インビボ電気学誘発性の頚動脈血栓症モデル：
本発明の化合物の抗血栓性効果は、ウサギにおける電気学誘発性の頚動脈血栓症（ＥＣＡＴ）モデルにおいて実証し得る。このモデルにおいて、ウサギをケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｍ．）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｍ．）の混合物を用いて麻酔をかけた。大腿静脈および大腿動脈を単離し、そしてカテーテル処置した。該頚動脈をまた単離し、その結果、その血流を流量計と連結したキャリブレーションフロープローブを用いて測定し得る。ステンレススチール双極性フック電極を頚動脈上に置き、そして電気学的な刺激を適用するという手法としてフロープローブと関連して尾側に位置付けた。周囲の組織を保護するために、１片のパラフィルム(parafilm)を電極下に置く。
【０２２１】
被験化合物は、電気学的な刺激による血栓症の誘発後に、頚動脈における血流を維持するそれらの能力を基準にして、抗凝固剤として有効であると見なす。被験化合物またはビヒクルは、大腿静脈を介する連続的な静脈内注入として与え、電気学的刺激の１時間前に開始し、そして試験の終りまで続ける。血栓症は、定常電流ユニット(current unit)およびｄ.ｃ.刺激装置を用いて、４ｍＡの直流(direct electrical current)を３分間、外側の動脈表面に適用することによって誘発する。該頚動脈血流を追跡し、そして閉塞までの時間（血栓症の誘発後の０までの血流の減少）（単位は分）を記載する。観察される血流の変化を、血栓症の誘発前の血流のパーセントとして計算し、そして化合物を投与しない場合と比較した、被験化合物の効果の測定値を供する。この情報を用いて、ＥＤ５０値、コントロールの５０％まで血流を増大する用量（血栓症の誘発前の血流）を見積もり、そして非線形最小二乗回帰によって達成する。
【０２２２】
インビボウサギ動脈性−静脈性シャント血栓症モデル：
本発明の化合物の抗血栓性効果は、ウサギ動脈性−静脈性（ＡＶ）シャント血栓症モデルにおいて実証し得る。このモデルにおいて、キシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｍ．）およびケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｍ．）の混合物を用いて麻酔をかけた体重が２〜３ｋｇであるウサギを使用する。生理食塩水を充填するＡＶシャントデバイスを、大腿動脈および大腿静脈のカニューレの間に連結する。該ＡＶシャントデバイスは、１片の絹糸を含む１片の６ｃｍタイゴンチューブから構成される。血液はＡＶ−シャントを介して大腿動脈から大腿静脈に流入する。流入血液の絹糸への曝露は、有意な血栓の形成を誘発する。４０分後に、該シャントの連結を断ち、そして血栓を覆った絹糸を秤量する。ＡＶシャントの開口前に、被験薬またはビヒクルを与える（静脈内、腹腔内、皮下、または経口）。血栓形成の阻害パーセントは、各処置群について測定する。該ＩＤ５０値（血栓形成の５０％阻害を与える用量）を、直線回帰によって見積もる。
【０２２３】
これらの化合物の抗炎症性効果は、Ｃ１−エステラーゼインヒビター欠損マウスを用いるエバンスブルー色素血管外遊出アッセイにおいて実証し得る。このモデルにおいて、マウスに本発明の化合物を投与し、エバンスブルーを尾静脈を介して注射し、そして該ブルー色素の血管外遊出を組織エキスからの分光光度的に測定する。
【０２２４】
全身性炎症応答症候群を低下しまたは防止するための本発明の化合物の能力（例えば、オン−ポンプ循環器系方法の間に観察する）は、インビトロ灌流システムにおいて、またはより大きな哺乳動物（例えば、イヌおよびヒヒを含む）におけるオン−ポンプ外科手術方法によって試験し得る。本発明の化合物の利点を評価するためのリード−アウト(Read-outs)は、例えば血小板損失の低下、血小板／白血球複合体の低下、血漿中好中球エラスターゼレベルの低下、補体因子の活性化の減少、接触活性化タンパク質の活性化および／または消費の低下（血漿カリクレイン、第ＸＩＩ因子、第ＸＩ因子、高分子量キニノーゲン、Ｃ１−エラスターゼインヒビター）を含む。
【０２２５】
肺血症の羅患率および／または死亡率を減少しまたは防止する本発明の化合物の有用性は、哺乳動物宿主に、細菌もしくはウイルスまたはそれらのエキス、および本発明の化合物を注射することによって評価し得る。該力価の典型的なリード−アウトは、ＬＤ５０および血圧の保存の変化を含む。
【０２２６】
本発明の化合物はまた、更なるセリンプロテアーゼ（特に、ヒトトロンビン、ヒト血漿カリクレイン、およびヒトプラスミン）のインヒビターとして有用でもあり得る。それらの阻害作用のために、これらの化合物は、生理学的な反応（例えば、血液凝固、線維素溶解、血圧制御、炎症）の予防または治療、および上記のクラスの酵素によって触媒される創傷治癒、における使用を意図する。具体的には、該化合物は、上記のセリンプロテアーゼのトロンビン活性の増大から生じる疾患（例えば、心筋梗塞）の処置のための薬物、および診断目的および他の商業的な目的のために血液の血漿へのプロセシングにおける抗凝固剤として使用される試薬、としての有用性を有する。
【０２２７】
本発明の化合物は、単独でまたは１つ以上の更なる治療薬と組み合わせて投与し得る。これらは、他の抗凝固剤または凝固阻害剤、抗血小板剤または血小板阻害剤、抗炎症剤、トロンビンインヒビター、または血栓溶解剤もしくは線維素溶解剤を含む。
【０２２８】
該化合物は、治療学的に有効な量で哺乳動物に投与する。「治療学的に有効な量」とは、単独でまたは更なる治療薬と組み合わせて哺乳動物に投与する場合に、血栓塞栓性および／または炎症性の疾患を処置し（すなわち、予防し、抑制し、または寛解する）または宿主における該疾患の後退を処置するのに有効である、本発明の化合物の量を意味する。
【０２２９】
本発明の化合物は、治療学的に有効な量で哺乳動物に単独で投与することが好ましい。しかしながら、本発明の化合物はまた、治療学的に有効な量で、哺乳動物に、以下に定義する更なる治療薬と組み合わせても投与し得る。組み合わせて投与する場合に、該化合物の組み合わせは、必ずではないが、相乗的な組み合わせであることが好ましい。相乗作用（例えば、ChouおよびTalalayによる, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22, 27-55によって記載）は、組み合わせて投与する場合に該化合物の効果（この場合には、目的の標的の阻害）は、単一剤として単独で投与する場合の該化合物の相加性効果よりも大きい。通常、相乗効果は、該化合物の最適以下の濃度でほとんど明白に実証される。相乗作用は、細胞毒性の低下、抗凝固性効果の増大、または個々の成分と比較した該組み合わせの他の有利な効果の観点であり得る。
【０２３０】
「組み合わせて投与する」または「組み合わせ(もしくは、併用)療法」とは、本発明の化合物および１個以上の更なる治療薬を処置する哺乳動物に同時に投与することを意味する。組み合わせて投与する場合に、各成分は異なる時点でのいずれかの順序で同時にまたは連続的に投与し得る。従って、各成分は、目的の治療効果を得るために、別個であるがしかし十分に近い時間で投与し得る。
【０２３１】
本発明の化合物と組み合わせて投与し得る化合物は例えば、抗凝固薬、抗トロンビン薬、抗血小板薬、線維素溶解薬、線維素溶解薬、抗高脂血症薬、降圧薬、および抗虚血薬を含むが、これらに限定されない。
【０２３２】
本発明の化合物と組み合わせて使用し得る他の抗凝固薬（または、凝固インヒビター）としては、ワルファリン、ヘパリン（未分画ヘパリン、またはいずれかの商業的に入手可能な低分子量ヘパリン、例えばLOVANOX（登録商標））、アプロチニン、合成五糖、直接作用性のトロンビンインヒビター（例えば、ヒルジンおよびアルガトロバンを含む）、第ＶＩＩａ因子、第ＶＩＩＩａ因子、第ＩＸａ因子、第Ｘａ因子、第ＸＩａ因子、トロンビン、ＴＡＦＩ、および当該分野において知られるフィブリノーゲンインヒビターを含む。
【０２３３】
本明細書中で使用する用語「抗血小板薬（または、血小板阻害薬）」とは、例えば血小板の凝固、接着、または顆粒分泌を抑制することによって、血小板の機能を抑制する薬物を意味する。該薬物は例えば、様々な公知の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロフェン、スリンダック(slindac)、インドメタシン、メフェナメート(mefenamate)、ドロキシカム(droxicam)、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、およびピロキシカム（それらの医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグを含有する）を含むが、それらに限定されない。ＮＳＡＩＤＳのうち、アスピリン（アセチルサリチル酸またはＡＳＡ）およびピロキシカムが好ましい。他の適当な血板阻害薬は例えば、ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬（例えば、チロフィバン、エプチフィバチド、およびアブシキシマブ）、トロンボキサン−Ａ２−受容体拮抗薬（例えば、イフェトロバン(ifetroban)）、トロンボキサン−Ａ２−合成酵素インヒビター、ホスホジエステラーゼ−ＩＩＩ（ＰＤＥ−ＩＩＩ）インヒビター（例えば、ジピリダモール、シロスタゾール）、およびＰＤＥ Ｖインヒビター（例えば、シルデナフィル）、並びにそれらの医薬的に許容し得る塩またはプロドラッグを含む。
【０２３４】
本明細書中で使用する用語「抗血小板薬（または、血小板阻害薬）」はまた、ＡＤＰ（アデノシンジリン酸）受容体拮抗薬（プリン受容体Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２の拮抗薬が好ましく、Ｐ２Ｙ１２がより好ましい）を含むことをも意図する。好ましいＰ２Ｙ１２受容体拮抗薬は、チクロピジンおよびクロピドグレル（それらの医薬的に許容し得る塩またはプロドラッグを含む）を含む。クロピドグレルは、一層より好ましい薬物である。チクロピジンおよびクロピドグレルはまた、それらが使用時に胃腸管中で優しいことが知られているので、好ましい化合物である。本発明の化合物はまた、アプロチニンと組み合わせて投与し得る。
【０２３５】
本明細書中で使用する用語「トロンビンインヒビター（もしくは、阻害剤）（または、抗トロンビン薬）」とは、セリンプロテアーゼトロンビンのインヒビターを意味する。トロンビンを阻害することによって、様々なトロンビン媒介性プロセス（例えば、トロンビン媒介性の血小板活性化（すなわち、例えば、血小板の凝固、および／またはプラスミノーゲン活性化因子インヒビターおよび／またはセロトニンの顆粒分泌である）、内皮細胞活性化、炎症性応答、および／または繊維素形成を崩壊させる。多数のトロンビンインヒビターが当該分野の当業者にとって知られ、そしてこれらのインヒビターは本発明の化合物と組み合わせて使用することを企図する。該インヒビターとしては例えば、ボロアルギニン(boroarginine)誘導体、ボロペプチド(boropeptide)、ヘパリン、ヒルジン、およびアルガトロバン（それらの医薬的に許容し得る塩およびプロドラッグを含む）を含むが、これらに限定されない。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドとしては、ボロン酸のＮ−アセチルおよびペプチド誘導体（例えば、リシン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニンのＣ−末端アルファ−アミノボロン酸誘導体、およびそれらの対応するイソチオウロニウムアナログ）を含む。本明細書中で使用する用語「ヒルジン」は、ヒルジンの適当な誘導体またはアナログ（これは、本明細書中でヒルログ(hirulog)と呼ばれる）（例えば、ジスルファトヒルジン(disulfatohirudin)）を含む。
【０２３６】
本明細書中で使用する用語「血栓溶解（または、線維素溶解）薬」（または、血栓溶解薬または線維素溶解薬）は、血塊（血栓）を溶解する薬物を意味する。該薬物は、組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ、天然または組み換え）およびその修飾形態、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ(tenecteplase)（ＴＮＫ）、ラノテプラーゼ(lanoteplase)（ｎＰＡ）、第ＶＩＩａ因子インヒビター、ＰＡＩ−Ｉインヒビター（すなわち、組織プラスミノーゲン活性化因子インヒビターの失活因子）、アルファ−２−抗プラスミンインヒビター、およびアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体）（それらの医薬的に許容し得る塩またはプロドラッグを含有する）を含む。本明細書中で使用する用語「アニストレプラーゼ(anistreplase)」とは、アニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化複合体（例えば、欧州特許出願番号第028,489号（これは、本明細書中の一部を構成する）に記載する）を意味する。本明細書中で使用する用語「ウロキナーゼ」とは、二本鎖および単鎖ウロキナーゼの両方（後者は、本明細書中、プロウロキナーゼ(prourokinase)とも呼ばれる）を意味すると意図する。
【０２３７】
本発明の化合物と組み合わせた使用に適当な抗不整脈薬は例えば、クラスＩ薬（例えば、プロパフェノン）；クラスＩＩ薬（例えば、カルバジオール(carvadiol)およびプロプラノロール）；クラスＩＩＩ薬（例えば、ソタロール、ドフェチリド、アミオダロン、アジミリド(azimilide)、およびイブチリド(ibutilide)）；クラスＩＶ薬（例えば、ジチアゼム(ditiazem)およびペラパミル）；Ｋ＋チャンネルオープナー（例えば、ＩＡｃｈインヒビター）およびＩＫｕｒインヒビター（例えば、WO 01/40231に開示する化合物）を含む。
【０２３８】
本明細書中で使用する用語「降圧薬」は例えば、アルファアドレナリン作動性ブロッカー；ベータアドレナリン作動性ブロッカー；カルシウムチャンネルブロッカー（例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピン、およびミベフラジル(mybefradil)）；利尿薬（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド(flumethiazide)、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン(tricrynafen)、クロルサリドン、フロセミド、ムソリミメ(musolimine)、ブメタニド、トリアムトレナン(triamtrenene)、アミロライド、スピロノラクトン）；レニンインヒビター；アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター（例えば、カプトプリル、リシノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル(ceranopril)、シラゾプリル(cilazopril)、デラプリル、ペントプリル(pentopril)、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）；アンジオテンシン−ＩＩ受容体拮抗薬（例えば、イルベスタチン(irbestatin)、ロサルタン、バルサルタン）；ＥＴ受容体拮抗薬（例えば、シタキセンタン(sitaxsentan)、アトルセタン(atrsentan)、および米国特許第5,612,359号および第6,043,265号中に開示する化合物）；二重ＥＴ／ＡＩＩ拮抗薬（例えば、WO 00/01389中に開示する化合物）；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）インヒビター；バソペプチダーゼインヒビター（二重ＡＣＥ／ＮＥＰインヒビター、例えば、オマパトリラット(omapatrilat)、ゲモパトリラット(gemopatrilat、ニトレート）；および、β−ブロッカー（例えば、プロプラノロール(propanolol)、ナドロール(nadolo)、またはカルベジロール）を含む。
【０２３９】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な強心配糖体は例えば、ジギタリスおよびウアバインを含む。
【０２４０】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な鉱質コルチコイド受容体拮抗薬は例えば、スピノロラクトンおよびエプリリノン(eplirinone)を含む。
【０２４１】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当なコレステロール／脂質低下薬および脂質プロファイル療法は例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビター（例えば、パラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、ＮＫ−１０４（例えば、イタバスタチン、ニスバスタチン(nisvastatin)、またはニスバスタチン(nisbastatin)）およびＺＤ−４５２２（例えば、ロスバスタチン(rosuvastatin)、タバスタチン(tavastatin)、またはビサスタチン(visastatin)）；スクアレン合成酵素インヒビター；フィブレート；胆汁酸捕捉剤（例えば、クエストラン(questran)）；ＡＣＡＴインヒビター；ＭＴＰインヒビター；リポオキシゲナーゼインヒビター；コレステロール吸収インヒビター；および、コレステロールエステル移動タンパク質インヒビター（例えば、ＣＰ−５２９４１４）を含む。
【０２４２】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な抗糖尿病薬として例えば、ビグアナイド（例えば、メトホルミン）；グルコシダーゼインヒビター（例えば、アカルボース）；インスリン（例えば、インスリン分泌促進物質またはインスリン感作物質を含む）；メグリチニド（例えば、レパグリニド）；スルホニルウレア（例えば、グリメピリド(glimepiride)、グリブリド、およびグリピジド）；ビグアナイド／グリプリドの組み合わせ（例えば、グルコバンス(glucovance)）、チオゾリジンジオン(thiozolidinedion)（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ−アルファ作動薬、ＰＰＡＲ−ガンマ作動薬、ＰＰＡＲアルファ／ガンマ二重作動薬、ＳＧＬＴ２インヒビター、脂肪酸結合タンパク質（ａＰ２）のインヒビター（例えば、WO00/59506に開示するもの）、グルカゴン−様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、およびジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）インヒビターを含む。
【０２４３】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な抗うつ病薬は例えば、ネファゾドンおよびセルトラリンを含む。
【０２４４】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な抗炎症薬は例えば、プレドニゾン；デキサメサゾン；エンブレル(enbrel)；タンパク質チロシンキナーゼ(ＰＴＫ)インヒビター；シクロオキシゲナーゼインヒビター（例えば、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ１および／またはＣＯＸ２インヒビターを含む）；アスピリン；インドメタシン；イブプロフェン；プリオキシカム(prioxicam)；ナプロキセン；および／またはロフェコキシブを含む。
【０２４５】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な抗骨粗鬆症薬としては例えば、アレンドロネートおよびラロキシフェンを含む。
【０２４６】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当なホルモン補充療法薬としては例えば、エストロゲン（例えば、共役(congugated)エストロゲン）およびエストラジオール）を含む。
【０２４７】
本発明の化合物と組み合わせて使用する抗肥満症薬としては例えば、オーリスタットおよびａＰ２インヒビター（例えば、WO00/59506に開示するもの）を含む。
【０２４８】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な抗不安症薬としては例えば、ジアゼパム、ロラゼパム、ブスピロン、およびヒドロキシジンパモ酸を含む。
【０２４９】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な抗不安症薬としては例えば、ジアゼパム、ロラゼパム、ブスピロン、およびヒドロキシジンパモ酸を含む。
【０２５０】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な抗増殖薬としては例えば、シクロスポリンＡ、パクリタキセル、アドリアマイシン、エピチロン、シスプラチン、およびカルボプラチンを含む。
【０２５１】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な抗潰瘍および胃食道逆流症の薬としては例えば、ファモチジン、ラニチジン、およびオメブラゾールを含む。
【０２５２】
少なくとも１つの更なる治療薬（すなわち、第２治療薬）と組み合わせた本発明の化合物（すなわち、第１治療薬）の投与は、好ましくは各々のより低い用量の使用を可能とするにもかかわらず、該化合物および該薬物の単独の場合を超える力価の利点を与えることが好ましい。より低い用量は副作用の潜在力を最小とし、その結果、安全性の限度の増大を供する。少なくとも１つの該治療薬は治療量以下で投与することが好ましい。該治療薬の全ては治療量以下で投与することがより好ましい。治療量以下とは、それだけで処置する病気または疾患にとって所望する治療学的効果を与えない治療薬の量を意味すると意図する。相乗的な組み合わせとは、組み合わせの観察される効果が単独で投与する個々の薬物の合計よりも大きいことを意味すると意図する。
【０２５３】
本発明の化合物はまた、標準または基準の化合物としても、例えば、トロンビン、第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子、第Ｘａ因子、第ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインの阻害を含む試験またはアッセイにおける、品質標準品またはコントロールとしても有用である。該化合物は、例えばトロンビン、第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子、第Ｘａ因子、第ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインを含む医薬的な研究における使用のための商業的なキットを供し得る。例えば、本発明の化合物は、その公知の活性を未知の活性を有する化合物と比較するために、アッセイにおける基準物質として使用し得る。このことは、当業者にとっては、該アッセイが適当に実施され、そして特に該被験化合物が基準化合物の誘導体である場合には、比較のための基準を供すると確信するであろう。新規なアッセイまたはプロトコールを開発する場合は、本発明の化合物はそれらの有効性を試験するために使用し得る。
【０２５４】
本発明の化合物はまた、トロンビン、第ＶＩＩａ、第ＩＸａ因子、第Ｘａ因子、第ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインを含む診断学アッセイにおいて使用し得る。例えば、未知の試料中のトロンビン、第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子、第Ｘａ因子、第ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインの存在は、関連する色素生産性基質（例えば、第ＸＩａ因子の代わりにＳ２３６６）を、被験試料および場合により本発明の化合物の１つを含有する溶液群に加えることによって測定し得る。ｐＮＡの産生が、被験試料を含有するが本発明の化合物が存在しない溶液中で観察される場合には、第ＸＩａ因子は存在すると結論づける。
【０２５５】
標的プロテアーゼに対するＫｉ値が０．００１μＭ以下でありそして他のプロテアーゼに対して０．１μＭ以上を有する本発明の強力で且つ選択的な化合物の例は、血清試料中のトロンビン、第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子、第Ｘａ因子、第ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインの定量を含む診断学アッセイにおいても使用し得る。例えば、血清試料中の第ＸＩａ因子の量は、本発明の強力で且つ選択的な第ＸＩａ因子インヒビターを用いて、関連する色素生産性基質、Ｓ２３６６の存在下でのプロテアーゼ活性の注意深い滴定によって測定し得る。
【０２５６】
本発明はまた、製造品をも包含する。本明細書中で使用する製造品は、キットおよびパッケージを含むが、これらに限定されないと意図する。本発明の製造品は、（ａ）第１容器；（ｂ）第１容器内に存在する医薬組成物（ここで、該組成物は第１治療薬（本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩を含有する）を含む）；および、（ｃ）添付文書（該医薬組成物は、血栓塞栓性疾患および／炎症性疾患（上記）の処置のために使用し得ると記載する）を含む。別の実施態様において、該添付文書は、該医薬組成物は血栓塞栓性疾患および／または炎症性疾患を処置するのに、第２治療薬と組み合わせて（上記）使用し得る、と記載する。製造品は更に、（ｄ）第２容器（ここで、成分（ａ）および（ｂ）は第２容器中に存在し、そして成分（ｃ）は該第２容器の内部または外部に存在する）を含み得る。第１および第２容器の内部に存在するとは、個々の容器がその境界内にその品物を保持することを意味する。
【０２５７】
第１容器は、医薬組成物を保持するために使用されるレセプタクル(receptacle)である。この容器は、製造、保存、船積み、および／または一単位／バルクの販売のためであり得る。第１容器は、瓶、広口瓶、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム製剤の場合）、または医薬品を製造し、保ち、保存し、もしくは分配するいずれかの他の容器を包含することを意図する。
【０２５８】
第２容器は、第１容器および場合により該添付文書を保つのに使用されるものである。該第２容器としては例えば、箱（例えば、厚紙またはプラスチック）、かご、ボール箱、バッグ（例えば、紙またはプラスチックのバッグ）、ポーチ、およびサックを含むが、これらに限定されない。該添付文書は、テープ、接着剤、止め金(staple)もしくは他の結合方法によって第１容器の外側と物理学的に結合し、あるいは、そのものは、第１容器とのいずれかの物理学的な結合手段なしに第２容器の内側に残り得る。別法として、該添付文書は、第２容器の外側に位置する。該２容器の外側に位置する場合には、該添付文書は、テープ、接着剤、止め金、または別の結合方法によって、物理学的に結合される。別法として、そのものは、物理学的に結合されることなく、該２容器の外側に隣接し、あるいは触れさせることができる。
【０２５９】
該添付文書は、第１容器内に存在する医薬組成物に関する情報を記載する、ラベル、タグ、マーカーなどである。該記載する情報は通常、該製造品を販売する領域を管理する監督機関（例えば、米国食品医薬品局）によって決定される。好ましくは、該添付文書は特に、該医薬組成物が改善されたことについての指示を具体的に記載する。該添付文書は、人が物質の中または物質の上に含まれる情報を読むことができるいずれかの物質から構成され得る。該添付文書は、その上に所望する情報が形成されている（例えば、プリントされまたは添付されている）、プリント可能な（例えば、紙、プラスチック、カードボード、箔(foil)、接着バック性(adhesive-backed)の紙もしくはプラスチック）であることが好ましい。
【０２６０】
用量および製剤
本発明の化合物は、経口剤形（例えば、錠剤、カプセル剤（各々は、徐放性または時間放出性の製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤、および乳剤）で投与し得る。それらはまた、静脈内（ボーラスまたは注入）、腹腔内皮下、または筋肉内の形態で投与し得る（これらは全て、製薬分野における当業者にとってよく知られる剤形を使用する）。それらは単独で投与し得るが、しかし、通常、投与および標準的な薬務の選択経路に基づいて選択した医薬的な担体で投与する。
【０２６１】
本発明の化合物にとっての用量レジメは当然に、公知の因子に応じて変わる。該因子としては例えば、薬物の薬力学的な性質並びに投与の様式および経路；レシピエントの種類、年齢、性別、健康、医学的な状況、および体重；症状の性質および程度；併用処置の種類；処置の回数；投与の経路、患者の腎臓および肝臓の機能、並びに所望する効果が挙げられる。医師または獣医師は、血栓塞栓性疾患の進行を予防し、逆にし、または抑止するのに必要とされる薬物の効果的な量を決定しそして処方することができる。
【０２６２】
通常のガイダンスによって、意図する効果のために使用する場合には、各活性成分の１日経口用量は、約０．００１〜１０００ｍｇ／体重ｋｇの間の範囲であり、１日当たり約０．０１〜１００ｍｇ／体重ｋｇの間が好ましく、約１．０〜２０ｍｇ／ｋｇ／日の間が最も好ましい。静脈内の場合には、最も好ましい用量は、一定の速度の注入の間、約１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。本発明の化合物は、１回１日用量で投与することができ、あるいは総１日用量を１日に２、３、または４回に分けた投与で投与することができる。
【０２６３】
本発明の化合物は、適当な鼻腔内ビヒクルの局所的な使用によるか、または経皮皮膚パッチを使用する経皮経路によって、鼻腔内形態で投与することができる。経皮運搬系の形態で投与する場合には、用量投与は当然に、用量レジメの間、間欠的であるよりも連続的である。
【０２６４】
該化合物は典型的に、投与の意図する形態（すなわち、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤など）に関して適当に選択されそして通常の薬務と一致する、適当な医薬的な希釈物、賦形剤、または担体（これらは、本明細書中、医薬的な担体と総称する）との混合物で投与する。
【０２６５】
例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合には、該活性薬物成分は、経口で非毒性の医薬的に許容し得る不活性担体（例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸ジカルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなど）と組み合わせることができ；液体形態での経口投与の場合には、経口薬物成分は、いずれかの経口で非毒性の医薬的に許容し得る不活性担体（例えば、エタノール、グリセロール、水など）と組み合わせることができる。その上、所望しまたは必要とする場合には、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤はまた、該混合物中に含有し得る。適当な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然の糖類（例えば、グルコースまたはベータ−ラクトース）、コーン甘味料、天然および合成のゴム（例えば、アカシアガム、トラガカントガム、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなど）を含む。これらの剤形において使用する滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤としては例えば、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどを含むが、これらに限定されない。
【０２６６】
本発明の化合物はまた、リポソーム運搬系の形態（例えば、小さい単層ビヒクル、大きい単層ビヒクル、および多層ビヒクル）で投与し得る。リポソームは、様々なリン脂質（例えば、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリン）から生成し得る。
【０２６７】
本発明の化合物はまた、標的可能な薬物担体としての可溶性高分子とも結合し得る。該高分子としては例えば、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンを含み得る。更に、本発明の化合物は、薬物の制御された放出を達成するのに有用な生分解性高分子の１クラス（例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸の共重合体、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびハイドロゲルの架橋もしくは両親媒性のブロック共重合体）と結合し得る。
【０２６８】
投与に適当な剤形（医薬組成物）は、用量単位当たり活性成分の約１ミリグラム〜約１００ミリグラムを含み得る。これらの医薬組成物において、該活性成分は、該組成物の総重量基準で約０．５〜９５重量％の量で存在する。
【０２６９】
ゼラチンカプセル剤は、活性成分および粉末担体（例えば、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸など）を含み得る。同様な希釈剤は、圧縮錠剤を製造するのに使用し得る。錠剤およびカプセル剤の両方を、何時間にもわたって薬物の連続的な放出を供するために、徐放性製品として製造し得る。圧縮錠剤は、いずれかの不快な味をマスクしそして該錠剤を空気から防止するために、糖衣またはフィルムコーティングし、あるいは胃腸管中での選択的な崩壊のために腸溶コーティングし得る。
【０２７０】
経口投与のための液体剤形は、患者の受け入れを増大するために、着色剤および芳香剤を含み得る。
【０２７１】
通常、水、適当な油、生理食塩水、デキストロース（グルコース）水溶液、関連する糖の溶液、およびグリコール（例えば、プロピレングリコール、またはポリエチレングリコール）は、非経口液剤のための適当な担体である。非経口投与のための液剤は、活性成分の水溶性の塩、適当な安定化剤、必要な場合には緩衝性物質を含むことが好ましい。抗酸化剤（例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸）の単独または組み合わせは、適当な安定化剤である。クエン酸およびその塩、並びにＥＤＴＡナトリウムをも使用する。加えて、非経口液剤は、保存剤（例えば、塩化ベンズアルコニウム、メチル−もしくはプロピル−パラベン、およびクロロブタノール）を含み得る。
【０２７２】
適当な医薬担体は、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company（この分野における標準的な教科書）に記載されている。
【０２７３】
本発明の化合物を他の抗凝固剤と組み合わせる場合には、例えば１日用量は、患者の体重のキログラム当たり、本発明の化合物の約０．１〜１００ミクログラム、および第２抗凝固剤の約１〜７．５ミリグラムであり得る。錠剤剤形の場合には、本発明の化合物は通常、用量単位当たり約５〜１０ミリグラムの量で、および第２抗凝固剤は用量単位当たり約１〜５ミリグラムの量で供し得る。
【０２７４】
本発明の化合物を通常のガイダンスによって抗血小板剤と組み合わせて投与する場合には、典型的に１日用量は、患者の体重のキログラム当たり、本発明の化合物の約０．０１〜２５ミリグラム、および抗血小板薬の約５０〜約１５０ミリグラム（本発明の化合物の約０．１〜１ミリグラム、および抗血小板薬の約１〜３ミリグラムが好ましい）であり得る。
【０２７５】
本発明の化合物を血栓溶解薬と組み合わせて投与する場合には、典型的には１日用量は、患者の体重のキログラム当たり、本発明の化合物の約０．１〜１ミリグラムであり得て、血栓溶解薬の場合には、単独で投与する場合の該血栓溶解薬の通常の用量は、本発明の化合物と一緒に投与する場合、約７０〜８０％だけ減少され得る。
【０２７６】
上記の第２治療薬の２個以上を本発明の化合物と一緒に投与する場合には、通常、典型的な１日用量および典型的な剤形における各成分の量は、組み合わせて投与する場合の該治療薬の相加的または相乗的な効果の観点では、単独で投与する場合の該薬物の通常の用量と比べて減少し得る。
【０２７７】
特に１回用量単位として供する場合に、潜在力は、組み合わせた活性成分の間の化学的な相互作用について存在する。この理由のため、式Ｉの化合物および第２治療薬を１回用量単位で組み合わせる場合には、それらは、活性成分を１回用量単位で組み合わせるが、該活性成分の間の物理学的な接触を最小とする（すなわち、減少する）ように製剤化する。例えば、１活性成分は腸溶コーティングであり得る。活性成分の１つを腸溶コーティングすることによって、該組み合わせた活性成分の間の接触を最小とすることができるだけでなく、胃腸管中のこれらの成分の１つの放出を制御することができて、その結果、これらの成分の１つは胃内で放出されず、むしろ、腸内で放出される。該活性成分の１つはまた、胃腸管全般にわたって徐放性に影響を及ぼし、そしてまた該組み合わせる活性成分の間の物理学的な接触を最小とするようにも機能し得る。その上、該徐放性成分は更に腸溶とすることができ、その結果、この成分の放出は腸内でのみ起こる。更なる別の研究は、該活性成分を更に分離するために、１成分を徐放性および／または腸溶放出性高分子でコーティングし、そして他の成分をまた、高分子（例えば、低粘性グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））または当該分野において知られる他の適当な物質でコーティングする、組み合わせ製品の製剤に関する。該高分子コーティングは、他の成分との相互作用に対する別の障壁を形成するように機能する。
【０２７８】
これらの様式、並びに本発明の組み合わせ製品の成分間の接触を最小とする他の様式（１回剤形で投与するか、あるいは別々の形態であるが同じ様式によって同時に投与する）は、一旦本発明が開示されると、当該分野の当業者にとって容易に明らかであろう。
【国際調査報告】
2007532657.tif 000034
2007532657.tif 000035
2007532657.tif 000036