(57)【要約】式(I)の神経ステロイドを用いて患者を処置することによって、オピオイド耐性が低下する。式中、R1はHまたはメチルであり；R2はOHであり；R3はHであるか、またはR2およびR3は一緒になってOであり；R4はHまたはメチルでありかつR5およびR6はそれぞれHであるか、またはR5およびR5は一緒になってOであり；R7はHまたはメチルであり；ならびにR8は、H、OH、-OC(=O)CH3、SH、-SC(=O)CH3、Cl、Br、またはFである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
オピオイドによる処置を受けており、その処置の結果としてオピオイド耐性になっている患者におけるオピオイド耐性を低下させる方法であって、
下記式(I)の神経ステロイドを使用して該患者を処置する工程を含み、
該神経ステロイドが、(i)患者がオピオイドによる処置を受けている間にも投与されるか、または(ii)オピオイドによる処置を止めた後であり、かつオピオイドによる処置を再開する前に投与される方法:
2007509049.tif 000006
式中、R1はHまたはメチルであり；R2はOHでありかつR3はHであるか、またはR2およびR3は一緒になってOであり；R4はHまたはメチルであり；R5およびR6はそれぞれHであるか、またはR5およびR5は一緒になってOであり；R7はHまたはメチルであり；ならびにR8は、H、OH、-OC(=O)CH3、SH、-SC(=O)CH3、Cl、Br、またはFである。
【請求項２】
神経ステロイドが、その溶媒和化合物、塩、プロドラッグ、または鎮痛活性のある代謝産物の形態で使用される、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
神経ステロイドにおいてR1がHである、請求項1または2に記載の方法。
【請求項４】
神経ステロイドにおいてR2およびR4がα立体配座である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
神経ステロイドが、21-アセトキシ-3α-ヒドロキシ-5α-プレグナン-11,20-ジオンである、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
21-アセトキシ-3α-ヒドロキシ-5α-プレグナン-11,20-ジオンが、アセテートまたはグルクロニドとして投与される、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
オピオイドがモルヒネである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
オピオイドが、胃内薬学的製剤、皮下薬学的製剤、筋肉内薬学的製剤、静脈内薬学的製剤、または経皮薬学的製剤で投与される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
神経ステロイドが、経口投与可能な薬学的製剤で投与される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
オピオイド耐性患者におけるオピオイド耐性を低下させる薬物の製造における、請求項1〜6のいずれか一項に記載の式(I)の神経ステロイドの使用。
【請求項１１】
オピオイド耐性患者におけるオピオイド耐性を低下させるための請求項10に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オピオイド鎮痛薬による処置を受けている患者(例えば、重篤な疼痛のためにモルヒネによる処置を受けている癌患者)におけるオピオイド耐性の低下に関する。
【背景技術】
【０００２】
オピオイド鎮痛薬(主に、モルヒネおよびその誘導体)は、重篤な慢性疼痛に罹患している患者を処置するためのえり抜きの薬物である。残念なことに、反復投与を行うと耐性が生じ、従って、有効性が低下する。そして次に、投与されているオピオイドの用量が増加し、その結果として望ましくない副作用が生じる。従って、オピオイド耐性を低下させ、患者の鎮痛緩和の程度を元に戻すことができることが望ましいと考えられる。
【０００３】
米国特許第6048848号は、鎮静作用のない鎮痛薬としてプレグナン-ジオン神経ステロイドクラスのメンバーを使用することを開示し、アルファドロン(Alphadolone)(21-アセトキシ-3α-ヒドロキシ-5α-プレグナン-11,20-ジオン)(例えば、アセテートとして)がそのクラスの例示されたメンバーである。この刊行物によれば、この化合物は、「他の鎮痛薬の鎮痛効果を増強または増大させるために、これらの薬物と同時に使用することができ」、モルヒネが同時投与用の鎮痛薬の一例として引用されている。
【０００４】
現在、オピオイド耐性を低下させ、それによってオピオイド耐性患者におけるオピオイドの鎮痛効果を回復させるために、米国特許第6048848号に記載の神経ステロイドクラスをオピオイド耐性患者に投与できることが見出されている。この効果は、米国特許第6048848号の開示からは予測不可能である。さらに、前記の神経ステロイドを使用すると、オピオイド(多くの場合、このような患者のえり抜きの薬物である)による処置を継続し、安全で低い用量でのオピオイドの効果を回復させることができるので、これは有用な効果である。
【発明の開示】
【０００５】
従って、1つの局面において、本発明は、オピオイドによる処置を受けており、その処置の結果としてオピオイド耐性になっている患者におけるオピオイド耐性を低下させる方法であって、下記式(I)の神経ステロイドを使用して該患者を処置する工程を含み、該神経ステロイドが、(i)患者がオピオイドによる処置を受けている間にも投与されるか、または(ii)オピオイドによる処置を止めた後であり、かつオピオイドによる処置を再開する前に投与される方法を提供する：
2007509049.tif 000002
式中、R1はHまたはメチルであり；R2はOHでありかつR3はHであるか、またはR2およびR3は一緒になってOであり；R4はHまたはメチルであり；R5およびR6はそれぞれHであるか、またはR5およびR5は一緒になってOであり；R7はHまたはメチルであり；ならびにR8は、H、OH、-OC(=O)CH3、SH、-SC(=O)CH3、Cl、Br、またはFである。
【０００６】
化合物(I)は、任煮の便利なその溶媒和化合物、塩、互変異性型、鎮痛活性のある代謝産物、またはプロドラッグの形態で使用することができる。塩の形態には、アセテート、スルファート、およびメタンスルホネートが含まれる。化合物(I)の鎮痛活性のある代謝産物の形態には、グルクロニドが含まれる。
【０００７】
神経ステロイド(I)のクラスにおいて、R1は好ましくはHである。R2およびR4は好ましくはα立体配座である。
【０００８】
本発明の方法における使用のために特に好ましい化合物(I)は、例えば、アセテートの形態をした、アルファドロン(21-アセトキシ-3α-ヒドロキシ-5α-プレグナン-11,20-ジオン)である。他の好ましい化合物(I)は、3α-ヒドロキシ-5α-プレグナン-20-オンおよび3α-ヒドロキシ-5β-プレグナン-20-オンである。
【０００９】
本発明の方法において、神経ステロイドは、オピオイド耐性患者がオピオイドによる処置を受けている間にも、オピオイド耐性患者に投与することができる。この場合、ある用量の神経ステロイドがある用量のオピオイドと共に投与されてもよく、ある用量の神経ステロイドおよびオピオイドが交互に投与されてもよい。または、オピオイドによる患者の処置を止めて、神経ステロイドによる投与期間を初めてもよく、この間にオピオイド感受性が回復する。神経ステロイドにはそれ自体に鎮痛活性があるので、オピオイド処置を止めても、患者の進行中の疼痛症状の結果としての過度な不快感は患者に生じないはずである。オピオイド感受性が回復した後、神経ステロイドによる処置を同時に行いながらオピオイド投与を再開してもよく、神経ステロイドによる処置を同時に行わないでオピオイド投与を再開してもよい。しかしながら、後者の場合では、オピオイド耐性が戻り、次いで、耐性を低下させるために本発明を再度適用することが予想される。
【００１０】
神経ステロイドの投与は、適切な製剤を用いた任意の便利な経路によるものでよい。従って、胃内(特に、経口)投与、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、または経皮投与用に製剤化することができる。本発明の利点は、静脈内投与以外の経路によって、耐性を低下させ鎮痛をもたらす量の神経ステロイド(I)(例えば、アルファドロン)を投与しても、明らかな鎮静が生じない点にある。従って、非静脈内経路による投与、特に、経口投与(例えば、錠剤もしくはカプセルの形態での投与、または溶液、懸濁液もしくはシロップとして液体の形態での投与)が通常、好ましい。
【００１１】
別の局面において、本発明は、オピオイド耐性患者におけるオピオイド耐性を低下させるための薬物(特に、モルヒネ耐性患者におけるモルヒネ耐性を低下させるための薬物)の製造における、前記で定義および議論された式(I)の神経ステロイドの使用を提供する。
【００１２】
以下の実施例では、本発明に関係する神経ステロイドクラス化合物の代表的なメンバーとして酢酸アルファドロンを使用した。本発明に関係する神経ステロイド(I)クラスのメンバーではなく、鎮静をもたらすことが知られているステロイドであるアルファキサロン(alphaxalone)を、比較化合物として使用した。長期処置中に耐性が増すことが知られているオピオイドとしてモルヒネを使用した。
【００１３】
実施例:
本研究は、Monash University Standing Committee on Ethics in Animal Experimentation(SCEAE Project No. MMCB 2001/15)の許可を受けて実施した。全ての実験において、意識のある動物における実験疼痛研究の倫理ガイドライン(Zimmerman 1983)に注意を払った。ラットは、自由に餌と水を取れるようにして12時間明/暗周期で一匹ずつ飼育した。
【００１４】
徐放性エマルジョンの調製および耐性の誘導
モルヒネを徐放性エマルジョンに製剤化する方法は既に述べられている(Salem and Hope 1998)。硫酸モルヒネ(David Bull Laboratories, Mulgrave, Australia)の水溶液を、流動パラフィンおよびマンニドモノオレエート(mannide mono-oleate)と混合し、攪拌してエマルジョンを形成した。この方法を用いると、モルヒネは24時間にわたって皮下デポーから徐放され、24時間後には皮下注射部位に何も残らない。モルヒネ耐性を誘導するために、以下に示したように、9匹のラットにモルヒネエマルジョン1.0mlを皮下注射した。
・1日目午前-62.5mg/kgモルヒネ(エマルジョンとして)
・1日目午後-62.5mg/kgモルヒネエマルジョン
・2日目午前-125mg/kgモルヒネエマルジョン
【００１５】
酢酸アルファドロン(Jurox, Newcastle, Australia)、アルファキサロン(Jurox, Newcastle, Australia)、または食塩水(プラセボ対照)を含有するエマルジョンも調製した。アルファキサロンは、構造がアルファドロンと非常に似ているが、麻酔薬として3倍強力であり、抗侵害受容性のない神経ステロイド麻酔薬であるという理由で、活性のある比較化合物として使用した。このエマルジョンは、神経ステロイドがモルヒネエマルジョンで見られたものと同じ時間プロファイルで放出されるように調製した。これを、下記のように抗侵害受容効果を測定することによってアルファドロンについて試験した。酢酸アルファドロン400mgを20％クレモフォールEL(Cremophor EL) 13.6mlに分散させた。食塩水溶液(3ml)をアルファドロン/クレモフォール混合物11mlに添加し、次いで、流動パラフィン8mlを添加した。次いで、乳化剤(マンニドモノオレエート;1ml)を混合物に添加し、攪拌して均一なエマルジョンを得た。ビヒクルのみ(20％クレモフォールEL)およびアルファキサロン(133mg)を含む、同様のエマルジョンを作製した。
【００１６】
アルファドロンエマルジョンの徐放プロファイルの特徴付け
10匹のラット(体重150〜180g)を拘束装置(restrainer)に入れ、以前に述べられたように(Edwards, Serrao et al. 1990; Serrao, Stubbs et al. 1989)、電流閾値試験(electrical current threshold test：ECT)を用いて尾部の侵害受容閾値を測定した。2つ一組の電気刺激電極を尾部の皮膚表面に配置した。電流を電極に通して(50Hz, 1ms pulse, 0.5s train)、アップダウン(up-down)法によって定義されるように、ラットを鳴かせるのに必要な、または強い回避運動を生じさせるのに必要な最小電流を求めた。安定したベースラインに達した後に5分間隔で行った3回連続測定の平均を、ECT値とした。次いで、ラットを放し、アルファドロンエマルジョン(250mg/kg酢酸アルファドロン)を皮下注射した。アルファドロン注射の1時間後、3時間後、6時間後、21時間後、24時間後、27時間後、および44時間後にECTをさらに測定するために、ラットを拘束装置に戻した。
【００１７】
アルファドロン徐放性エマルジョンおよびアルファキサロン徐放性エマルジョンの鎮静効果の比較
16匹の雄ウィスター(Wistar)ラット(体重180〜200g)を同数の2つの群に分けた。各ラットを、鎮静を評価するロータロッド疾走試験にかけた。これらのラットは薬物を投与されたことがなく、ロータロッド試験に以前にかけられたことがなかった。30〜60分間の間隔をあけた1〜2分2回の訓練のために、ラットを、最低速度に設定したロータロッドアクセラレータトレッドミル(7650アクセラレータロータロッド, Ugo Basile, Italy)に入れた。この調整期間の後に、神経ステロイド注射前と、その後、8時間1時間間隔で、ロータロッド疾走時間を試験した。観察者に試験の内容を知らせずに、各ラットに、徐放性エマルジョンにしたアルファドロン(250mg/kg)またはアルファキサロン(80mg/kg)1.0mlを皮下注射した。各試験時に、ラットを一匹ずつ、毎分4回転の一定速度に設定したロータロッドに入れた。動物はドラムをしっかりとつかんだ時に、トレッドミルのアクセラレータモードを選択した。すなわち、ドラムの回転速度を、その後1分ごとに、毎分20回転の速度で直線的に速めた。加速期間の開始から、ラットがドラムから落ちるまでの時間を測定した。鎮静状態にない正常なラットは全て2分間走ったので(2分で試験が終わる)、試験のカットオフまたは最大疾走時間は2分であった。各薬物および試験時間について疾走時間値を合算して、平均±SEMを計算した。神経ステロイドとモルヒネエマルジョンを組み合わせて投与するプロトコールを再現して、耐性に対する神経ステロイドの効果を試験するために、下記のように、翌日、このプロセスを繰りかえした。
【００１８】
モルヒネ耐性の発生に対する徐放性アルファドロンの効果
前記のようにモルヒネ耐性を引き起こすために、雄ウィスターラット(体重180〜200g)をモルヒネ徐放性エマルジョンで処置した。ラットを無作為に2つの群に分けた。モルヒネエマルジョンによる処置に加えて、群1(n=27)に、薬物を添加していないエマルジョンビヒクル1.0mlを皮下注射し、群2(n=13)に、アルファドロンエマルジョン(250mg/kg酢酸アルファドロン)を皮下注射し、群3(n=15)に、アルファキサロンエマルジョン(80mg/kgアルファキサロン)を皮下注射した。これらの追加の皮下注射は、モルヒネ注射と同じ時間で、1日目および2日目の朝に行った。これらの注射は、抗侵害受容効果の測定を行う観察者に、各ラットに与える処置の内容を知らせずに行った。各ラットと割り当てられた処置の詳細が入っている一組のラベル表示のない封筒をシャッフルすることで、処置を無作為化した。
【００１９】
皮下注射前の1日目の初めと、前記のようなモルヒネおよびアルファドロンによる処置後の3日目の朝に、各ラットを拘束装置に入れた。以前に述べられたように(Edwards, Serrao, Gent, and Goodchild 1990; Serrao, Stubbs,Goodchild, and Gent 1989)、侵害受容閾値を、テールフリック潜時(tail flick latency)(TFL)を用いて5分毎に尾部において測定した。薬物注射の前に安定した対照測定が3回得られた後、硫酸モルヒネの速放性水溶液(6.4mg/kg; David Bull Laboratories, Mulgrave, Victoria, Australia)を腹腔内注射し、侵害受容閾値の測定を、25分間、5分毎に続けた。以前に述べられたように、抗侵害受容効果を、テールフリックの％最大可能効果(maximum possible effect)(％MPE)として計算した。このように、1日目の腹腔内モルヒネに対する(処置前)応答とモルヒネエマルジョン処置後の3日目の同用量に対する(処置後)応答を比較することによって、3つの群においてモルヒネ耐性が存在するかまたは存在しないかを示すことができた。
【００２０】
確立したモルヒネプレグネノロン耐性に対するアルファドロンの効果
2つのラット群(体重150〜299g;一群あたりn=9)を、無作為化プラセボ対照形式で以下のように処置した。
・1日目に、6.4mg/kg速放性モルヒネ水溶液の腹腔内注射に対するTFL応答を各ラットにおいて測定した。
・次いで、前記のようにモルヒネエマルジョンを2日間、皮下注射することによって、全てのラットをモルヒネ耐性にした。
・3日目に、さらなる硫酸モルヒネ水溶液(6.4mg/kg)と、食塩水1.0mlまたは10mg/kgアルファドロンを含有する食塩水懸濁液1.0mlとを組み合わせた腹腔内注射に対するTFL応答を測定した。この処置、食塩水、またはアルファドロンの内容を知らない観察者がTFL測定を行った。
【００２１】
薬物処置について1日目および3日目のTFL応答を合算し、平均±SEMと表した。耐性が生じたかどうか、アルファドロンの同時投与が耐性作用の逆転を引き起こしたかどうかを示すために、これらの値を比較した。
【００２２】
統計
薬物および測定時間についての反復値(replicate value)を合算して、平均±SEMとして図示した。処置間の比較は、一元配置ANOVAとチューキーポストホック(Tukey post hoc)検定を用いて行った。p<0.05の値を統計学的および生物学的に有意とみなした。
【００２３】
結果
アルファドロンエマルジョンの徐放プロファイルの特徴付け
アルファドロン注射によって、どのラットも意識を失わず、鎮静状態にあるようにも全く見えなかった。図1は、250mg/kgアルファドロンを徐放性エマルジョンにして投与した後44時間の、ECT試験を用いて評価した侵害受容閾値を示している。点は平均を示し、バーは±SEMを示している(n=10)。侵害受容閾値は、1時間の測定によって著しく増加し、24時間高いままであった。従って、エマルジョンはアルファドロンをゆっくりと放出して、連続して24時間、活性を延長した。従って、このエマルジョンの状態で投与されたアルファドロンは、モルヒネエマルジョンについて公表されたもの(Salem and Hope 1998)と同様の時間プロファイルで、ラットに存在すると予想することができた。
【００２４】
アルファドロン徐放性エマルジョンの鎮静効果とアルファキサロン徐放性エマルジョンの鎮静効果の比較
図2は、2日連続して0時にアルファドロン (250mg/kg;n=9)およびアルファキサロン(80mg/kg;n=9)のエマルジョンを皮下注射したラットにおけるロータロッド試験の結果を示す。アルファドロンは、注射1時間後に、わずかであるか有意な量の鎮静を引き起こしたが(p<0.05)、その後は鎮静を引き起こさなかった。対照的に、アルファキサロンは有意な鎮静作用を4時間引き起こし、この鎮静は、1時間目においてアルファドロンが引き起こす鎮静より有意に大きかった(p<0.01)。
【００２５】
モルヒネ耐性の発生に対する徐放性アルファドロンの効果
図3は、モルヒネエマルジョンと、アルファドロンまたはアルファキサロンを含有する徐放性エマルジョンを皮下注射したラットにおける、1日目および3日目での6.4mg/kg腹腔内モルヒネに応答したテールフリック潜時試験の結果を示す(クレモフォール/食塩水ビヒクルと比較した)。6.4mg腹腔内速放性モルヒネに対する処置前TFL応答は3つ全ての群について同じであった(p>0.05)。有意なモルヒネ耐性がビヒクル処置群において生じた(p<0.001,一元配置ANOVA)。アルファドロン処置群に耐性があったが、食塩水処置動物の処置後TFL値とアルファドロン処置動物の処置後TFL値の間には統計的に有意な差があった(p=0.0101,スチューデントt検定)。対照的に、アルファキサロン処置ラットにおいて有意な耐性が生じ、この群の処置後の値はビヒクル処置対照のものと差がなかった(p>0.05,スチューデントt検定)。さらに、アルファキサロン処置ラットは、この実験の期間全体を通して鎮静状態がひどかったのに対して、アルファドロン処置ラットは明らかな鎮静兆候を示さなかった。
【００２６】
確立したモルヒネ耐性に対するアルファドロンの効果
図4は、モルヒネ耐性を引き起こすために全てのラットに皮下モルヒネエマルジョンを投与した一連の実験の結果を示す。1日目に、両群に速放性モルヒネ(6.4mg/kg)を腹腔内注射することによって、ほぼ同じテールフリック潜時応答(約80％MPE)が生じた。3日目に食塩水処置群において見られるように、2日間のモルヒネエマルジョン処置の後に有意な耐性が生じた。3日目に6.4mg/kg速放性モルヒネと食塩水を腹腔内に投与すると、TFLの％MPEは29±8しか増加しなかった(耐性前のレベルと比較してp<0.01;一元配置ANOVAとチューキーポストホック検定を使用した)。対照的に、10mg/kgアルファドロンと同時投与した時の、3日目の同用量モルヒネに対する応答は78.6±9.8％MPE(平均±SEM)であった。これは、1日目に、耐性を引き起こすためにモルヒネエマルジョンで処置する前に得られた応答と等しい(p>0.05,一元配置ANOVA)。
【００２７】
結論
本研究から引き出される結論は、アルファドロンがモルヒネと同時に投与された時にモルヒネ耐性の発生を阻止することに加えて、確立した耐性の作用も逆転できることである。このような結論に対する可能性のある論拠の1つは、アルファドロンが既知の鎮痛薬であり(Nadeson and Goodchild 2000; Nadeson and Goodchild 2001)、オピオイド耐性およびモルヒネ耐性が残存し、これらの結果がアルファドロン単独の鎮痛作用にすぎないということである。しかしながら、その論拠は、使用した侵害受容試験がTFLであったので成り立たない。アルファドロンはTFL試験において抗侵害受容効果を有さない(Nadeson and Goodchild 2000)。しかしながら、有効レベルのアルファドロンが存在した。アルファドロンを含有する徐放製剤を使用すると、24時間のECT試験で明らかになったように、抗侵害受容効果を引き起こすのに有効なアルファドロンの連続放出が生じた。徐放性モルヒネ製剤は文献に記載のように作用し、このエマルジョンで処置した対照群のラットは耐性になった。モルヒネに対するTFL応答が大幅に低下した。対照的に、アルファドロンエマルジョンと徐放性モルヒネで処置したラットは依然として腹腔内モルヒネ注射に応答し、有意なテールフリック上昇があった。
【００２８】
本研究の結果から問われるべき次の問題は、効果の選択性に関するものである。アルファキサロンは、活性のある比較化合物として使用した。アルファキサロンおよびアルファドロンは、分子構造および物理化学的特性の見地から非常に似た化合物である(1972; Stock 1973)。しかしながら、腹腔内または胃内に投与したアルファドロンは抗侵害受容効果を引き起こすが、鎮静は引き起こさないのに対して、アルファキサロンは鎮静を引き起こし、抗侵害受容を引き起こさないことが以前の研究によって示されている(Nadeson and Goodchild 2000)。アルファキサロンは、アルファドロンと比較して麻酔薬として3倍強力であることが報告されている。このために、アルファキサロンは80mg/kgの用量で投与したのに対して、アルファドロンは250mg/kgで投与した。そうであっても、アルファキサロンは、アルファドロンと比較してかなりの鎮静を引き起こした。従って、これらの2種類の神経ステロイドは分子構造が似ているのにもかかわらず、以前の研究により示唆されるように薬力学的に異なる。本論文で報告した実験から、アルファドロンを用いて耐性作用を逆転できることも示されている。耐性が発生している間に神経ステロイドを投与せずに、かつモルヒネのTFL作用を強化することが以前に示されている用量のアルファドロンを用いて、この効果が生じた(Winter, Nadeson et al. 2003)。
【００２９】
マウスにおいてモルヒネ耐性を阻止する神経ステロイドが以前に報告されている(Reddy and Kulkarni 1997)。この研究によって、プロゲステロン、アロプレグナノロン、硫酸プレグネノロン、および硫酸デヒドロエピアンドロステロンのモルヒネ耐性を阻止する肯定的な結果が報告された。これらの結果と、本明細書で報告した実験からの結果との間にはいくつかの重大な違いがある。第一に、これらの化合物はどれも確立したモルヒネ耐性を逆転することが見出されなかった。第二に、これらの化合物はどれもプレグナンジオンでなく、さらに、アルファドロンとは異なり、鎮痛薬でないか、または鎮静を引き起こし、ホルモン特性を有する。アルファドロンは、ホルモン作用が無い非鎮静性鎮痛薬である。
【００３０】
結論として、本論文で報告した実験から、鎮痛性プレグナンジオンであるアルファドロンは、モルヒネ耐性を阻止および逆転できることが分かった。アルファドロンは、オピオイドの抗侵害受容効果を強化する能力によって、その抗侵害受容効果を高めるのに用いられる鎮痛薬として臨床上有用な可能性がある。従って、この結果には、長期処置での鎮痛効果の維持において臨床上重要な意味がある可能性がある。
【００３１】
参考文献一覧
2007509049.tif 000003
2007509049.tif 000004
2007509049.tif 000005
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】250mg/kgアルファドロンを徐放性エマルジョンにして投与した後44時間の、ECT試験を用いて評価した侵害受容閾値を示す。点は平均を示し、バーは±SEMを示している(n=10)。侵害受容閾値は1時間の測定によって著しく増加し、24時間高いままであった。
【図２】2日連続して0時にアルファドロン(250mg/kg;n=9)およびアルファキサロン(80mg/kg;n=9)のエマルジョンを皮下注射したラットにおけるロータロッド試験の結果を示す。アルファドロンは、注射1時間後に、わずかであるか有意な量の鎮静(正常値120秒より少ない疾走時間)を引き起こしたが(＊p<0.05)、その後は鎮静を引き起こさなかった。対照的に、アルファキサロンは有意な鎮静作用を4時間引き起こし、この鎮静は、1時間目において、アルファドロンが引き起こした鎮静より有意に大きかった(＊p<0.01)。
【図３】皮下モルヒネエマルジョン注射と、アルファドロン(250mg/kg/日)またはアルファキサロン(80mg/kg/日)を含有する皮下徐放性エマルジョンを用いて2日間処置する前および処置した後の、ラットにおける6.4mg/kg腹腔内モルヒネに応答したテールフリック潜時試験の結果を示す(クレモフォール/食塩水ビヒクルと比較した)。ヒストグラムは平均を示し、バーは±SEMを示す。ビヒクル処置群およびアルファキサロン処置群では同じ程度まで有意な耐性が生じたのに対して(＊p=0.0804)、アルファドロン処置ラットにおいて生じた耐性は食塩水処置対照における耐性より小さかった(p=0.0101,スチューデントt検定)。
【図４】皮下モルヒネ徐放性エマルジョンを用いて2日間処置する前(耐性前)および処置した後(耐性後)の、ラットにおける腹腔内モルヒネ(6.25mg/kgの速放性水溶液製剤)に対するTFL応答を示す。1日目に、両群に速放性モルヒネ(6.4mg/kg)を腹腔内注射することによって、ほぼ同じテールフリック潜時応答(約80％MPE)が生じた。3日目に食塩水処置群において見られるように、2日間のモルヒネエマルジョン処置の後に有意な耐性が生じた(影付きヒストグラム,p<0.01;一元配置ANOVAとチューキーポストホック検定を使用した)。対照的に、10mg/kgアルファドロンと同時投与した時の、3日目の同用量モルヒネに対する応答は、1日目に、耐性を引き起こすためのモルヒネエマルジョン処置の前に得られた応答と同じであった(p>0.05,一元配置ANOVA)。ヒストグラムは平均を示し、バーは±SEMを示す(n=9)。
【図１】
2007509049.tif 000007
【図２】
2007509049.tif 000008
【図３】
2007509049.tif 000009
【国際調査報告】
2007509049.tif 000010
2007509049.tif 000011