(57)【要約】  本発明は、３−アミノクロマンおよび２−アミノテトラリン誘導体およびかかる化合物を含有する組成物に関する。また、３−アミノクロマンおよび２−アミノテトラリン化合物およびかかる化合物を含有する組成物の、セロトニン障害、例えば鬱病および不安症の治療における使用方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007500718.tif 000079
［式中：
Ｘは、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキルまたはオキセタンであり； 
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ａ−Ｒ５、Ｍ、
【化２】
2007500718.tif 000080
であり；
ここに、ａは２〜４の整数であり、Ｒ５はＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＫＬまたはＵであり；
ａは２であり、Ｒ５はＥ、ＧまたはＪであり；
ａは３または４であり、Ｒ５はＰであり；
Ａは：
【化３】
2007500718.tif 000081
であり；
Ｂは：
【化４】
2007500718.tif 000082
であり；
Ｃは：
【化５】
2007500718.tif 000083
であり；
Ｄは：
【化６】
2007500718.tif 000084
であり；
Ｅは：
【化７】
2007500718.tif 000085
であり；
Ｇは：
【化８】
2007500718.tif 000086
であり；
Ｊは：
【化９】
2007500718.tif 000087
であり；
Ｋは：
【化１０】
2007500718.tif 000088
であり；
Ｌは：
【化１１】
2007500718.tif 000089
であり；
Ｍは：
【化１２】
2007500718.tif 000090
であり；
Ｚは：
【化１３】
2007500718.tif 000091
であり；
Ｐは：
【化１４】
2007500718.tif 000092
であり；
Ｕは：
【化１５】
2007500718.tif 000093
であり；
Ｒ３は、−ＯＣＨ３、−ＣＯＲ１２、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４またはヘテロサイクルであり；
Ｒ４は、水素またはハロであり；
Ｒ６は、水素またはアルキルであり；
Ｒ７は、水素、フルオロ、クロロ、シアノまたはアルコキシであって、４、５、６または７位のいずれかにあり；
Ｒ８は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ９は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシまたはＣ１−Ｃ３アルキル；
Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１はメチルであるか；あるいはＲ１０およびＲ１１はメチルであり；
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アルコキシまたはＮＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、メチルシクロプロピル、フェニルまたはベンジルであり；
Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、シアノまたはＣ１−Ｃ６アルキルであって、５、６、７または８位のいずれかにあり；
Ｒ２１は、水素またはフルオロであって、４、５、６または７位のいずれかにあり；
Ｒ２２は、３〜７員環であり；
ｎは、１または２の整数であり；
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
ここに、ＹがＯである場合、
Ｒ１６は、水素であり；
Ｒ１７は、水素またはＯＣＨ３であり；
Ｒ１８は、水素であり；
ｄは、２または３の整数あり；
Ｙが、Ｓである場合、
Ｒ１６は、水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ１７は、水素であり；
Ｒ１８は、水素またはフルオロであり；
ｄは、２の整数であり；
ここに、ＹがＮＨである場合、
Ｒ１６は、ケトまたはメチルであり；
Ｒ１７は、水素であり；
Ｒ１８は、フルオロであり；
ｄは、２の整数である］
で示される化合物またはそのプロドラッグ、立体異性体もしくは医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ２が、−（ＣＨ）ａ−Ｒ５または
【化１６】
2007500718.tif 000094
である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５がＡまたはＫである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが：
【化１７】
2007500718.tif 000095
である、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１３が水素である、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１４が水素またはメチルである、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６が水素またはメチルである、請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７がフルオロ、シアノまたは水素である、請求項１〜７いずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ８が水素または−ＯＣＨ３である、請求項１〜８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ９が水素またはフルオロである、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが酸素またはメチレンである、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
ＹがＯまたはＳである場合、Ｒ１６が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
ＹがＮＨである場合、Ｒ１６がメチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
ＹがＯ、ＳまたはＮＨである場合、Ｒ１７が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
ＹがＯである場合、Ｒ１７がメトキシである、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１９がフルオロである、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２０がフルオロである、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２１がフルオロである、請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２２が４、５または６員環である、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３が−ＣＯＲ１２である、請求項１〜１９いずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１２が、−ＯＣＨ３、ＮＨ２またはＮＨＭｅである、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４が、フルオロまたはクロロである、請求項１〜２１いずれか１項記載の化合物。
【請求項２３】
化合物が：
【化１８】
2007500718.tif 000096
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロブチルメチルまたはシクロプロピルメチルである、請求項１〜２３いずれか１項記載の化合物。
【請求項２５】
式Ｉａ：
【化１９】
2007500718.tif 000097
［式中：
Ｒ１は、エチル、プロピル、シクロブチルまたはシクロプロピルメチルであり；
Ｒ４は、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ６は、水素またはメチルであり；
Ｒ７は、水素、フルオロまたはシアノであり；
ｂは、３または４の整数である］
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
式Ｉｂ：
【化２０】
2007500718.tif 000098
［式中：
Ｒ１は、エチル、プロピル、シクロブチルまたはシクロプロピルメチルであり；
Ｒ６は、水素またはメチルであり；
Ｒ７は、水素、フルオロまたはシアノであり；
Ｒ１０は、水素であり；
Ｒ１１は、メチルであり；
ｃは１または２の整数である］
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
式Ｉｃ：
【化２１】
2007500718.tif 000099
［式中：
Ｒ１は、エチル、プロピル、シクロブチルまたはシクロプロピルメチルであり；
Ｒ６は、水素またはメチルであり；
Ｒ７は、水素、フルオロまたはシアノであり；
Ｒ１０は、水素であり；
Ｒ１１は、メチルであり；
ｃは１または２の整数である］
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
式Ｉｄ：
【化２２】
2007500718.tif 000100
［式中：
Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチルまたはシクロブチルメチルであり；
Ｒ４は、水素またはフルオロであり；
Ｒ６は、水素またはメチルであり；
Ｒ７は、水素、フルオロまたはシアノであり；
ａは２〜４の整数である］
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
式Ｉｅ：
【化２３】
2007500718.tif 000101
［式中：
Ｒ１は、エチル、プロピル、シクロブチルまたはシクロプロピルメチルであり；
Ｒ６は、水素またはメチルであり；
Ｒ７は、水素またはフルオロであり；
Ｒ３は、−ＯＣＨ３または−ＣＯＲ１２であり；
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アルコキシまたはＮＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ４は、水素またはフルオロであり；
ａは、２〜４の整数である］
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
式Ｉｆ：
【化２４】
2007500718.tif 000102
［式中：
Ｒ１は、プロピル、シクロブチルまたはシクロプロピルメチルであり；
Ｒ６は、水素またはメチルであり；
ｂは、３または４の整数である］
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項３１】
式Ｉｇ：
【化２５】
2007500718.tif 000103
［式中：
Ｒ１は、水素、エチル、プロピル、シクロブチルまたはシクロプロピルメチルであり；
Ｒ３は、−ＯＣＨ３または−ＣＯＮＨ２であり；
Ｒ４は、水素またはフルオロであり；
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
ここに、ＹがＯである場合、
Ｒ１６は、水素であり；
Ｒ１７は、水素またはＯＣＨ３であり；
Ｒ１８は、水素であり；
ｄは、１、２または３の整数であり；
ＹがＳである場合、
Ｒ１６は、水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ１７は、水素であり；
Ｒ１８は、水素またはフルオロであり；
ｄは、２の整数であり；
ＹがＮＨである場合、
Ｒ１６は、ケトまたはメチルであり；
Ｒ１７は、水素であり；
Ｒ１８は、フルオロであり；
ｄは、２の整数である］
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項３２】
式Ｉｈ：
【化２６】
2007500718.tif 000104
［式中：
Ｒ１は、水素、プロピル、シクロプロピルメチルまたはシクロブチルであり；
Ｒ６は、水素またはメチルであり；
Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、５、６、７または８位にあり、水素、フルオロまたはシアノであり；
ｎは、１または２の整数である］
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項３３】
式Ｉｊ：
【化２７】
2007500718.tif 000105
［式中：
Ｒ１は、水素、プロピル、シクロプロピルメチルまたはシクロブチルであり；
Ｒ６は、水素またはメチルであり；
Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、５、６、７または８位にあり、水素、フルオロまたはシアノ；
ｎは、１または２の整数である］
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項３４】
式Ｉｋ：
【化２８】
2007500718.tif 000106
［式中：
Ｒ１は、水素、エチル、プロピル、シクロブチルまたはシクロプロピルメチルであり；
Ｒ２１は、４、５、６または７位にあり、水素またはフルオロであり；
ｂは、３または４の整数である］
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項３５】
式Ｉｍ：
【化２９】
2007500718.tif 000107
［式中：
Ｒ１は、水素、エチル、プロピル、シクロプロピルメチルまたはシクロブチルであり；
Ｒ３は、−ＯＣＨ３またはＣＯＮＨ２であり；
Ｒ４は、水素またはフルオロであり；
Ｒ７は、４、５、６または７位にあり、水素またはフルオロである］
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項３６】
化合物が：
８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド；
（＋）−８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド；
（−）−８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド；
８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（プロピル）アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド；
（−）−８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（プロピル）アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボキサミド；
（＋）−８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（プロピル）アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボキサミド；
（−）−３−｛エチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボキサミド；
（＋）−３−｛エチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（＋）−３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ）−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（−）３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ）−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−｛シクロプロピルメチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（−）−３−｛シクロプロピルメチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロマン−５−カルボキサミド；
（＋）−３−｛シクロプロピルメチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロマン−５−カルボキサミド；
３−｛（１−シクロプロピルエチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
８−クロロ−３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−オキソプロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（−）−３−｛シクロブチル［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（＋）−３−｛シクロブチル［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
メチル−８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキシレート；
メチル−３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキシレート；
８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］（プロピル）アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボキサミド；
（３Ｒ）−８−フルオロ−３−［［（１Ｓ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド；
（３Ｒ）−８−フルオロ−３−［［（１Ｒ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド；
（３Ｓ）−８−フルオロ−３−［［（１Ｒ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド；
（３Ｓ）−８−フルオロ−３−［［（１Ｓ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド；
３−｛［３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］（プロピル）アミノ｝−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−［［（１Ｒ）−３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］（プロピル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］（プロピル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−［［（１Ｓ）−３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］（プロピル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−［［（１Ｒ）−３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］（プロピル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
８−フルオロ−３−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルブチル］（プロピル）アミノ｝−クロマン−５−カルボキサミド；
（＋）−８−フルオロ−３−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルブチル］（プロピル）アミノ｝−クロマン−５−カルボキサミド；
（−）−８−フルオロ−３−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルブチル］（プロピル）アミノ｝−クロマン−５−カルボキサミド；
（−）−３−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（＋）−３−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（−）−３−｛エチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（＋）−３−｛エチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル）−３−ヒドロキシプロピル］（プロピル）アミノ｝−クロマン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（１−ベンゾチエン−３−イル）プロピル］−Ｎ−エチル−５−メトキシクロマン−３−アミン；
Ｎ−［３−（５−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル）プロピル］−５−メトキシ−Ｎ−プロピルクロマン−３−アミン；
３−｛［３−（１−ベンゾフラン−３−イル）プロピル］（プロピル）アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（１−ベンゾフラン−３−イル）プロピル］−Ｎ−エチル−５−メトキシクロマン−３−アミン；
Ｎ−［４−（１−ベンゾフラン−３−イル）ブチル］−Ｎ−エチル−Ｎ−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミン；
［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−（５−メトキシ−クロマン−３−イル）プロピルアミン；
［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（（３Ｒ）−５−メトキシクロマン−３−イル）プロピルアミン；
［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（（３Ｓ）−５−メトキシクロマン−３−イル）プロピルアミン；
［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−（８−フルオロ−５−メトキシクロマン−３−イル）プロピルアミン；
（３Ｓ）−８−フルオロ−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−５−メトキシ−Ｎ−プロピルクロマン−３−アミン；
（３Ｒ）−８−フルオロ−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−５−メトキシ−Ｎ−プロピルクロマン−３−アミン；
Ｎ−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−５−メトキシ−Ｎ−プロピルクロマン−３−アミン；
Ｎ−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］−５−メトキシ−Ｎ−プロピルクロマン−３−アミン；
Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−５−メトキシクロマン−３−アミン；
Ｎ−エチル−Ｎ−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］−５−メトキシクロマン−３−アミン；
Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−５−メトキシ−Ｎ−メチルクロマン−３−アミン；
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−５−メトキシクロマン−３−アミン；
（３Ｒ）−Ｎ−シクロブチル−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−アミン；
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］−Ｎ−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミン；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミン；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミン；
Ｎ−（シクロペンチル）−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３イル）プロピル］−Ｎ−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミン；
Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミン；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミン；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミン；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミン；
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミン；
３−｛３−［（シクロプロピルメチル）（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
３−｛３−［シクロブチル（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３イル）プロピル］−Ｎ−（８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン；
（−）−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３イル）プロピル］−８−メトキシ−Ｎ−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン；
（＋）−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３イル）プロピル］−８−メトキシ−Ｎ−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン；
Ｎ−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ−（８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン；
Ｎ−エチル−Ｎ−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ−（８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アミン；
Ｎ−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−８−メトキシ−Ｎ−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン；
Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−（５−フルオロ−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル−Ｎ−プロピルアミン；
（＋）−５−フルオロ−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−８−メトキシ−Ｎ−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンアミン；
（−）−５−フルオロ−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−８−メトキシ−Ｎ−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンアミン；
８−フルオロ−３−｛［３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド；
３−｛（シクロプロピルメチル）［３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
メチル８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキシレート；
メチル３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキシレート；
３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボン酸；
メチル８−フルオロ−３−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝クロマン−５−カルボキシレート；
メチル（３Ｓ）−８−フルオロ−３−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝クロマン−５−カルボキシレート；
メチル（３Ｒ）−８−フルオロ−３−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝クロマン−５−カルボキシレート；
メチル３−｛シクロブチル［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキシレート；
メチル（３Ｓ）−３−｛シクロブチル［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキシレート；
メチル（３Ｒ）−３−｛シクロブチル［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキシレート；
３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロ−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−Ｎ−エチル−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロ−Ｎ−プロピルクロマン−５−カルボキサミド；
Ｎ−ブチル−３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロ−Ｎ−イソプロピルクロマン−５−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−Ｎ−シクロプロピル−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
Ｎ−シクロブチル−３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−Ｎ−シクロペンチル−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−Ｎ−シクロヘキシル−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロ−Ｎ−フェニルクロマン−５−カルボキサミド；
８−フルオロ−３−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（ペンチル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド；
３−｛ブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルクロマン−５−カルボキサミド；
３−｛ベンジル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
８−フルオロ−３−｛［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド；
３−｛エチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
８−フルオロ−３−［［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド；
３−｛（シクロプロピルメチル）［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
８−フルオロ−３−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド；
３−｛エチル［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
８−フルオロ−３−［［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド；
３−｛（シクロプロピルメチル）［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−｛シクロブチル［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−｛シクロブチル［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
８−フルオロ−３−｛［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド；
３−｛エチル［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−８−フルオロ−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド；
３−｛（シクロプロピルメチル）［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−８−フルオロ−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−８−フルオロ−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド；
８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド；
３−｛エチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロ−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド；
８−フルオロ−３−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（プロピル）アミノ］−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド；
３−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロ−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド；
８−フルオロ−３−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド；
８−フルオロ−３−［［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］（プロピル）アミノ］−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド；
３−｛（シクロプロピルメチル）［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロ−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロ−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド；
３−｛［３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−［［３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（シクロブチル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−［［３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（シクロブチル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−［［３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（シクロブチル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−［［３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（シクロプロピルメチル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−［［３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（シクロプロピルメチル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−［［３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（シクロプロピルメチル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
８−フルオロ−３−｛［３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド；
８−フルオロ−３−［［３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド；
３−｛エチル［３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−｛（シクロプロピルメチル）［３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
８−フルオロ−３−｛［３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド；
３−｛エチル［３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
８−フルオロ−３−［［３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−｛［３−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド
３−［［３−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（エチル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−［［３−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（シクロブチル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−［［３−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（シクロプロピルメチル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−［［３−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（プロピル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−｛［３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−［［３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（エチル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−［［３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（プロピル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−［［３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（シクロブチル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−［［３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（シクロプロピルメチル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
５−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−８−カルボキサミド；
５−フルオロ−３−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（プロピル）アミノ］クロマン−８−カルボキサミド；
３−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−５−フルオロクロメン−８−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−５−フルオロクロメン−８−カルボキサミド；
５−フルオロ−３−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝クロマン−８−カルボキサミド；
５−フルオロ−３−［［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］（プロピル）アミノ］クロマン−８−カルボキサミド；
３−｛（シクロプロピルメチル）［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−５−フルオロクロメン−８−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−５−フルオロクロメン−８−カルボキサミド；
３−｛エチル［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−５−フルオロクロメン−８−カルボキサミド；
３−｛［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−５−フルオロクロメン−８−カルボキサミド；
３−［［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（プロピル）アミノ］−５−フルオロクロメン−８−カルボキサミド；
３−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−５−フルオロクロメン−８−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−５−フルオロクロメン−８−カルボキサミド；
３−［［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（エチル）アミノ］−５−フルオロクロメン−８−カルボキサミド；
３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド；
（−）−３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド；
（＋）−３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド；
メチル３−｛［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキシレート；
メチル３−｛シクロブチル［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキシレート；
３−｛シクロブチル［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボン酸；
３−｛シクロブチル［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−Ｎ−エチルクロマン−５−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−Ｎ−プロピルクロマン−５−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−Ｎ−イソプロピルクロマン−５−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−Ｎ−シクロプロピルクロマン−５−カルボキサミド；
Ｎ−シクロブチル−３−｛シクロブチル［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−Ｎ−（シクロプロピルメチル）クロマン−５−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−｛シクロブチル［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロ−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−｛シクロブチル［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロ−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−｛［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド；
３−｛エチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド；
３−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド；
３−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（イソブチル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド；
８−フルオロ−３−｛［（３Ｒ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−｛シクロブチル［（３Ｒ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−｛シクロブチル［（３Ｒ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
８−フルオロ−３−｛［（３Ｓ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−｛シクロブチル［（３Ｓ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−｛シクロブチル［（３Ｓ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−プロピルアミノ］−８−フルオロ−クロマン−５−カルボン酸アミド；
（３Ｒ）−３−｛（シクロプロピルメチル）［（１Ｒ）−３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−｛（シクロプロピルメチル）［（１Ｓ）−３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−｛（シクロプロピルメチル）［（１Ｓ）−３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−｛（シクロプロピルメチル）［（１Ｒ）−３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（３Ｒ）−８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルプロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−｛（シクロプロピルメチル）［（２Ｓ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルプロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−｛（シクロプロピルメチル）［（２Ｒ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルプロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルプロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
８−フルオロ−３−｛［２−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド；
３−｛エチル［２−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
８−フルオロ−３−［［２−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル］（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［２−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−｛（シクロプロピルメチル）［２−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
８−フルオロ−３−｛［３−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド；
３−｛エチル［３−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
８−フルオロ−３−［［３−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）プロピル］（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［３−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−｛（シクロプロピルメチル）［３−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−｛ブチル［３−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
８−フルオロ−３−｛［４−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）ブチル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド；
３−｛エチル［４−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
８−フルオロ−３−［［４−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）ブチル］（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド；
３−｛（シクロプロピルメチル）［４−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［４−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（３Ｒ）−８−フルオロ−３−［［４−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）ブチル］（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド；
８−フルオロ−３−｛［（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−（シクロブチル｛［（３Ｓ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝アミノ）−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−（シクロブチル｛［（３Ｒ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝アミノ）−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−（シクロブチル｛［（３Ｓ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝アミノ）−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−（シクロブチル｛［（３Ｒ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝アミノ）−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（−）−（３Ｒ）−８−フルオロ−３−（｛［６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝アミノ）クロマン−５−カルボキサミド；
（＋）−（３Ｒ）−８−フルオロ−３−（｛［６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝アミノ）クロマン−５−カルボキサミド；
（−）−（３Ｒ）−３−（エチル｛［６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝アミノ）−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（＋）−（３Ｒ）−３−（エチル｛［６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝アミノ）−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（−）−（３Ｒ）−８−フルオロ−３−［｛［６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド；
（＋）−（３Ｒ）−８−フルオロ−３−［｛［６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド；
（−）−（３Ｒ）−３−（（シクロプロピルメチル）｛［６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝アミノ）−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（＋）−（３Ｒ）−３−（（シクロプロピルメチル）｛［６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝アミノ）−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（＋）−（３Ｒ）−８−フルオロ−３−（｛［６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−イル］メチル｝アミノ）クロマン−５−カルボキサミド；
（−）−（３Ｒ）−８−フルオロ−３−（｛［６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−イル］メチル｝アミノ）クロマン−５−カルボキサミド；
３−［（１，４−ｃｉｓ）−４−（５−メトキシ−クロマン−３−イルアミノ）−シクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
３−［（１，４−ｔｒａｎｓ）−４−（５−メトキシ−クロマン−３−イルアミノ）−シクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
ｃｉｓ−Ｎ−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル］−５−メトキシクロマン−３−アミン；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル］−５−メトキシクロマン−３−アミン；
ｃｉｓ−Ｎ−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル］−５−メトキシ−Ｎ−プロピルクロマン−３−アミン；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル］−５−メトキシ−Ｎ−プロピルクロマン−３−アミン；
８−フルオロ−３−｛［３−（１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド；
８−フルオロ−３−［４−（インドール−１−イル）−ブチルアミノ］−クロマン−５−カルボン酸アミド；
８−フルオロ−３−［４−（５−フルオロ−インドール−１−イル）−ブチルアミノ］−クロマン−５−カルボン酸アミド；
８−フルオロ−３−［４−（６−フルオロ−インドール−１−イル）−ブチルアミノ］−クロマン−５−カルボン酸アミド；
８−フルオロ−３−｛［４−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド；
３−｛エチル［４−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
８−フルオロ−３−［［４−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル］（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド；
３−｛（シクロプロピルメチル）［４−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［４−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−｛エチル［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
８−フルオロ−３−［［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル］（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド；
３−｛（シクロプロピルメチル）［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−｛エチル［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
８−フルオロ−３−［［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル］（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド；
３−｛（シクロプロピルメチル）［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−｛エチル［４−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
８−フルオロ−３−［［４−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル］（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド；
３−｛（シクロプロピルメチル）［４−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；または
３−｛シクロブチル［４−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド、
である、請求項１記載の化合物。
【請求項３７】
式：
【化３０】
2007500718.tif 000108
で示される化合物。
【請求項３８】
式：
【化３１】
2007500718.tif 000109
で示される化合物。
【請求項３９】
式：
【化３２】
2007500718.tif 000110
で示される化合物。
【請求項４０】
式：
【化３３】
2007500718.tif 000111
で示される化合物。
【請求項４１】
式：
【化３４】
2007500718.tif 000112
で示される化合物。
【請求項４２】
式：
【化３５】
2007500718.tif 000113
で示される化合物。
【請求項４３】
式：
【化３６】
2007500718.tif 000114
で示される化合物。
【請求項４４】
式：
【化３７】
2007500718.tif 000115
で示される化合物。
【請求項４５】
式：
【化３８】
2007500718.tif 000116
で示される化合物。
【請求項４６】
式：
【化３９】
2007500718.tif 000117
で示される化合物。
【請求項４７】
式：
【化４０】
2007500718.tif 000118
で示される化合物。
【請求項４８】
請求項１〜３６いずれか１項記載の式Ｉで示される化合物またはそのプロドラッグ、立体異性体もしくは医薬上許容される塩および１種以上の医薬上許容される担体を含む組成物。
【請求項４９】
セロトニン障害を患っている可能性がある患者の治療方法であって、患者に治療的に有効な量の請求項１〜３６いずれか１項記載の式Ｉで示される化合物またはそのプロドラッグ、立体異性体もしくは医薬上許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項５０】
セロトニン障害が、鬱病、不安症、パニック障害、傷害後ストレス障害、月経前不快気分障害、注意力欠如障害、強迫性障害、社会不安障害、全般性不安障害、肥満症、拒食症、神経性大食症、血管運動性顔面紅潮、コカイン依存症、アルコール依存症、性機能不全または神経変性障害から生じる認知障害である、請求項４９記載の方法。
【請求項５１】
セロトニン障害が鬱病である、請求項４９記載の方法。
【請求項５２】
セロトニン障害が不安症である、請求項４９記載の方法。
【請求項５３】
５−ＨＴ１Ａ受容体をアゴナイズすることを必要とする患者の該アゴナイズ方法であって、患者に治療的に有効な量の請求項１〜３６いずれか１項記載の式Ｉで示される化合物またはそのプロドラッグ、立体異性体もしくは医薬上許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項５４】
５−ＨＴ１Ａ受容体をアンタゴナイズすることを必要とする患者の該アンタゴナイズ方法であって、患者に治療的に有効な量の請求項１〜３６いずれか１項記載の式Ｉで示される化合物またはそのプロドラッグ、立体異性体もしくは医薬上許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項５５】
セロトニンの再取込を阻害する必要のある患者の該阻害方法であって、患者に治療的に有効な量の請求項１〜３６いずれか１項記載の式Ｉで示される化合物またはそのプロドラッグ、立体異性体もしくは医薬上許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項５６】
請求項１記載の式Ｉで示される化合物の製造方法であって：
ａ）式Ａ：
【化４１】
2007500718.tif 000119
［式中、Ｘ、Ｒ３およびＲ４は、請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物を、式Ｂ：
【化４２】
2007500718.tif 000120
［式中、Ｒ２は、請求項１の記載と同意義であり、Ｌは、脱離基、例えばハロゲンまたは有機スルホニルオキシ基（例えば、トシルオキシ、メシルオキシ）である］
と反応させて、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が請求項１の記載と同意義である式Ｉで示される化合物を得ること；
または
ｂ）式（Ｃ）：
【化４３】
2007500718.tif 000121
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは、請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物を、アルカナル基中に２〜６個の炭素原子を有するアリール−またはシクロアルキル−置換されていてもよいアルカナル、または３〜６個の炭素原子を有するアルカノンまたは３〜６個の炭素原子を有する置換されていてもよいシクロアルカノンで還元アミノ化して、Ｒ１がアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキルまたはシクロアルキル基である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物を得ること；
または
ｃ）式：
【化４４】
2007500718.tif 000122
［式中、Ｒ３、Ｒ４およびＸは、請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物を、下記式：
ｉ）ＯＨＣ−（ＣＨ２）ａ−１−Ｒ５
または
ｉｉ）
【化４５】
2007500718.tif 000123
または
ｉｉｉ）
【化４６】
2007500718.tif 000124
［式中、Ｚは、式：
ＯＨＣ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）−  または  ＯＨＣ−（ＣＲ１０Ｒ１１）−ＣＨ２−
で示されるアルデヒドであるか、
あるいは、式：
Ｒ１１ＣＯＣＨ２−      または      Ｒ１１ＣＯ（ＣＨ２）２−
で示されるケトンである］
または
ｉｖ）
【化４７】
2007500718.tif 000125
または
ｖ）
【化４８】
2007500718.tif 000126
［式中、可変基は、請求項１の記載と同意義である］
の１つを有する化合物で還元アミノ化して、対応する式Ｉで示される化合物を得ること；
または
ｄ）式（Ｅ）
【化４９】
2007500718.tif 000127
［式中、Ｘ、Ｒ３およびＲ４は、請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物を、式：
Ｈ２ＮＲ２
（式中、Ｒ２は、請求項１の記載と同意義である）
で示される化合物で還元アミノ化して、Ｒ１が水素である対応する式Ｉで示される化合物を得ること；
または
ｅ）式Ｉで示される塩基性化合物をその医薬上許容される塩に変換することまたはその逆；
または
ｆ）式Ｉで示される化合物の異性体をその混合物から単離すること；
または
ｇ）１個以上の反応性置換基または部を有する式Ｉで示される化合物を別の式Ｉで示される化合物に変換すること、
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願請求項は、２００３年７月１日に出願された仮出願番号第６０／４９１，１３７号および２００３年８月１日に出願された仮出願番号第６０／４９１，７９４号の利益を受け、その開示は出典明示により本明細書に組み入れる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、３−アミノクロマンおよび２−アミノテトラリン誘導体および、特に、セロトニン再取込阻害剤および５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストまたはアンタゴニストの両方としてのその活性、および関連する使用、とりわけ、鬱病および他のセロトニン再取込および５−ＨＴ１Ａ受容体に関連するか、または影響を受ける症状の治療および／または予防のための使用に関する。
【０００３】
発明の背景
大鬱病障害は、世界中で推定３億４千万の人に影響を与えている。鬱病は、最も頻繁に診断される精神障害であり、世界保健機関によると、４番目に大きい健康問題である。治療しないままである場合、鬱病の影響は、人の日々の活動を行うエネルギーやモチベーションを破壊し、奪い、時には自殺を引き起こす。障害の兆候は、悲しみまたは空虚感、ほとんどすべての活動における興味または楽しみの欠如および怠惰感または不当な罪悪感を含む。鬱病の個人的な経費に加えて、また、障害は、早死に、生産性の喪失および欠勤のため、米国だけで４００億ドル以上の年間経費が生じると推定されている。
【０００４】
選択的セロトニン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩ）は、鬱病および関連する疾患の治療において成功を収めており、１９８０から最も処方された薬剤の１つである。最も広く知られているいくつかのＳＳＲＩは、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミンおよびシタロプラムを含む。トリサイクリック抗鬱剤（ＴＣＡ）と比較して、有利な副作用特定を有するが、セロトニン作動性部位の非選択的な刺激のために、それ自体特有の一連の副作用を有する。典型的には、これらは、ゆっくりと作用が発現して、時には数週間かけてこれらの完全な治療効果が生じる。さらに、一般的には、それらは、患者の３分の２未満でしか効果が見られない。
【０００５】
ＳＳＲＩは、セロトニンのニューロン再摂取を遮断し、シナプス領域のセロトニンの濃度を増加させ、かくして、シナプス後のセロトニン受容体の活性化を増大させることにより作用すると考えられている。ＳＳＲＩの単回投与は、ニューロンセロトニントランスポーターを阻害し、かくして、シナプスセロトニンが増大することが期待されるが、臨床的な改善は、一般的には、長期間の治療後にのみ観察されている。ＳＳＲＩの抗鬱作用の発現の遅延は、セロトニン作動性細胞体の近傍において、セロトニンレベルを増加させる結果となることが示唆されている。この過剰なセロトニンは、細胞体樹状突起自己受容体、すなわち、５−ＨＴ１Ａ受容体を活性化して、細胞燃焼活性を減少させ、ついで、前脳領域でのセロトニン放出を減少させると考えられている。このネガティブフィードバックは、抗鬱剤により強く誘発されうるシナプスセロトニンの増加を制限する。時間が経てば、細胞体樹状突起自己受容体は、脱感作され、前脳で発現されるべきＳＳＲＩの完全な効果が発揮される。この期間は、抗鬱活性の発現の待ち時間に相当することが解った［Perez, V., et al., The Lancet, 1997, 349: 1594-1597］。
【０００６】
ＳＳＲＩと対照的に、５−ＨＴ１Ａアゴニストまたは部分アゴニストは、シナプス後セロトニン受容体に直接作用して、ＳＳＲＩ効果の潜伏期に、セロトニン作動性神経伝達を増加させる。したがって、５−ＨＴ１Ａ部分アゴニストブスピロンおよびジェピロン［Feiger, A., Psychopharmacol. Bull., 1996, 32(4): 659-665; Wilcox, C., Psychopharmacol. Bull., 1996, 32(93): 335-342］および５−ＨＴ１Ａアゴニストフレシノキサン［Grof, P., International Clinical Psychopharmacology, 1993, 8(3): 167-172］は、鬱病の治療の臨床試験において有効性を示した。さらに、かかる薬剤は、細胞体樹状突起自己受容体を刺激して、かくして、それらの脱感作を加速させ、ＳＳＲＩ潜伏期を減少させると考えられる。抗鬱作用の二重機構を有する薬剤は、大きな効力を有し、かくして、治療に耐性のある患者の数を減少させることが期待される。実際に、標準ＳＳＲＩ治療に対するブスピロン増加は、最初に標準的な抗鬱治療に反応しない患者において著しい臨床的な改善が示された［Dimitriou, E., J. Clinical Psychopharmacol., 1998, 18(6): 465-469］。
【０００７】
抗鬱作用の二重機構、すなわち、セロトニン再取込を阻害または遮断するだけでなく（シナプスのセロトニンのレベルを増加させる）、５−ＨＴ１Ａ受容体に拮抗する（潜伏期を減少させる）機構を有する単一の薬剤の必要性は、未だに満たされていない。本発明は、これらならびに他の重要な結果を見出した。
【０００８】
発明の概要
本発明は、３−アミノクロマンおよび２−アミノテトラリン誘導体および、特に、セロトニン関連障害、例えば鬱病（限定するものではないが、大鬱障害、小児鬱病および気分変調を含む）、不安症、パニック障害、傷害後ストレス障害、月経前不快気分障害（月経前症候群としても知られている）、注意力欠如障害（多動性を含む、または含まない）、強迫性障害、社会不安障害、全般性不安障害、肥満症、摂食障害、例えば拒食症および神経性大食症、血管運動性顔面紅潮、コカインおよびアルコール依存症、性機能不全、神経変性障害様アルツハイマー病から生じる認知障害、および関連疾患の治療および／または予防におけるその使用方法に関する。好ましい化合物は、５−ＨＴ１Ａ受容体と結合し、５−ＨＴ１Ａ受容体でアゴニスト、部分アゴニストまたはアンタゴニストとして作用し、セロトニン再取込阻害剤として作用する能力を有する。
【０００９】
一の態様において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2007500718.tif 000002
［式中：
Ｘは、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキルまたはオキセタンであり；
【００１０】
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ａ−Ｒ５、Ｍ、
【化２】
2007500718.tif 000003
であり；
ここに、ａは２〜４の整数であり、Ｒ５はＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＫＬまたはＵであり；
ａは２であり、Ｒ５はＥ、ＧまたはＪであり；
ａは３または４であり、Ｒ５はＰであり；
【００１１】
Ａは：
【化３】
2007500718.tif 000004
であり；
Ｂは：
【化４】
2007500718.tif 000005
であり；
Ｃは：
【化５】
2007500718.tif 000006
であり；
Ｄは：
【化６】
2007500718.tif 000007
であり；
Ｅは：
【化７】
2007500718.tif 000008
であり；
Ｇは：
【化８】
2007500718.tif 000009
であり；
Ｊは：
【化９】
2007500718.tif 000010
であり；
Ｋは：
【化１０】
2007500718.tif 000011
であり；
Ｌは：
【化１１】
2007500718.tif 000012
であり；
【００１２】
Ｍは：
【化１２】
2007500718.tif 000013
であり；
Ｚは：
【化１３】
2007500718.tif 000014
であり；
Ｐは：
【化１４】
2007500718.tif 000015
であり；
Ｕは：
【化１５】
2007500718.tif 000016
であり；
【００１３】
Ｒ３は、−ＯＣＨ３、−ＣＯＲ１２、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４またはヘテロサイクルであり；
Ｒ４は、水素またはハロであり；
Ｒ６は、水素またはアルキルであり；
Ｒ７は、水素、フルオロ、クロロ、シアノまたはアルコキシであって、４、５、６または７位のいずれかにあり；
Ｒ８は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ９は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシまたはＣ１−Ｃ３アルキル；
Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１はメチルであるか；あるいはＲ１０およびＲ１１はメチルであり；
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アルコキシまたはＮＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロプロピルメチル、フェニルまたはベンジルであり；
Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、シアノまたはＣ１−Ｃ６アルキルであって、５、６、７または８位のいずれかにあり；
Ｒ２１は、水素またはフルオロであって、４、５、６または７位のいずれかにあり；
Ｒ２２は、３〜７員飽和カルボサイクリック環であり；
ｎは、１または２の整数であり；
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
ここに、ＹがＯである場合、
Ｒ１６は、水素であり；
Ｒ１７は、水素またはＯＣＨ３であり；
Ｒ１８は、水素であり；
ｄは、２または３の整数あり；
Ｙが、Ｓである場合、
Ｒ１６は、水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ１７は、水素であり；
Ｒ１８は、水素またはフルオロであり；
ｄは、２の整数であり；
ここに、ＹがＮＨである場合、
Ｒ１６は、ケトまたはメチルであり；
Ｒ１７は、水素であり；
Ｒ１８は、フルオロであり；
ｄは、２の整数である］
で示される３−アミノクロマンおよび２−アミノテトラリン誘導体またはそのプロドラッグ、立体異性体または医薬上許容される塩を提供する。
【００１４】
好ましい具体例において、本発明は、式Ｉａ：
【化１６】
2007500718.tif 000017
［式中：
Ｒ１は、エチル、プロピル、シクロブチルまたはシクロプロピルメチルであり；
Ｒ４は、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ６は、水素またはメチルであり；
Ｒ７は、水素、フルオロまたはシアノであり；
ｂは、３または４の整数である］
で示される化合物またはそのプロドラッグ、立体異性体もしくは医薬上許容される塩を提供する。
【００１５】
他の好ましい具体例において、本発明は、式ＩｂまたはＩｃ：
【化１７】
2007500718.tif 000018
［式中：
Ｒ１は、エチル、プロピル、シクロブチルまたはシクロプロピルメチルであり；
Ｒ６は、水素またはメチルであり；
Ｒ７は、水素、フルオロまたはシアノであり；
Ｒ１０は、水素であり；
Ｒ１１は、メチルであり；
ｃは、１または２の整数である］
で示される化合物またはそのプロドラッグ、立体異性体もしくは医薬上許容される塩に関する。
【００１６】
他の好ましい具体例において、本発明は、式Ｉｄ：
【化１８】
2007500718.tif 000019
［式中：
Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチルまたはメチルシクロブチルであり；
Ｒ４は、水素またはフルオロであり；
Ｒ６は、水素またはメチルであり；
Ｒ７は、水素、フルオロまたはシアノであり；
ａは、２〜４の整数である］
で示される化合物またはそのプロドラッグ、立体異性体もしくは医薬上許容される塩を提供する。
【００１７】
他の好ましい具体例において、本発明は、式Ｉｅ：
【化１９】
2007500718.tif 000020
［式中：
Ｒ１は、エチル、プロピル、シクロブチルまたはシクロプロピルメチルであり；
Ｒ６は、水素またはメチルであり；
Ｒ７は、水素またはフルオロであり；
Ｒ３は、−ＯＣＨ３または−ＣＯＲ１２であり；
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アルコキシまたはＮＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ４は、水素またはフルオロであり；
ａは、２〜４の整数である］
で示される化合物またはそのプロドラッグ、立体異性体もしくは医薬上許容される塩に関する。
【００１８】
他の好ましい具体例において、本発明は、式Ｉｆ：
【化２０】
2007500718.tif 000021
［式中：
Ｒ１は、プロピル、シクロブチルまたはシクロプロピルメチルであり；
Ｒ６は、水素またはメチルであり；
ｂは、３または４の整数である］
で示される化合物またはそのプロドラッグ、立体異性体もしくは医薬上許容される塩を提供する。
【００１９】
他の好ましい具体例において、本発明は、式Ｉｇ：
【化２１】
2007500718.tif 000022
［式中：
Ｒ１は、水素、エチル、プロピル、シクロブチルまたはシクロプロピルメチルであり；
Ｒ３は、−ＯＣＨ３または−ＣＯＮＨ２であり；
Ｒ４は、水素またはフルオロであり；
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
ＹがＯである場合、
Ｒ１６は、水素であり；
Ｒ１７は、水素またはＯＣＨ３であり；
Ｒ１８は、水素であり；
ｄは、１、２または３の整数であり；
ＹがＳである場合、
Ｒ１６は、水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ１７は、水素であり；
Ｒ１８は、水素またはフルオロであり；
ｄは、２であり；
ＹがＮＨであり、
Ｒ１６は、ケトまたはメチルであり；
Ｒ１７は、水素であり；
Ｒ１８は、フルオロであり；
ｄは、２の整数である］
で示される化合物またはそのプロドラッグ、立体異性体もしくは医薬上許容される塩を提供する。
【００２０】
他の好ましい具体例において、本発明は、式ＩｈまたはＩｊ：
【化２２】
2007500718.tif 000023
［式中：
Ｒ１は、水素、プロピル、シクロプロピルメチルおよびシクロブチルであり；
Ｒ６は、水素またはメチルであり；
Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、５、６、７または８位のいずれかで、水素、フルオロまたはシアノであり；
ｎは、１または２の整数である］
で示される化合物またはそのプロドラッグ、立体異性体もしくは医薬上許容される塩を提供する。
【００２１】
他の好ましい具体例において、本発明は、式Ｉｋ：
【化２３】
2007500718.tif 000024
［式中：
Ｒ１は、水素、エチル、プロピル、シクロブチルまたはシクロプロピルメチルであり；
Ｒ２１は、４、５、６または７位のいずれかで、水素またはフルオロであり；
ｂは、３または４の整数である］
で示される化合物またはそのプロドラッグ、立体異性体もしくは医薬上許容される塩を提供する。
【００２２】
他の好ましい具体例において、本発明は、式Ｉｍ：
【化２４】
2007500718.tif 000025
［式中：
Ｒ１は、水素、エチル、プロピル、シクロプロピルメチルまたはシクロブチルであり；
Ｒ３は、−ＯＣＨ３またはＣＯＮＨ２であり；
Ｒ４は、水素またはフルオロであり；
Ｒ７は、４、５、６または７位のいずれかで、水素またはフルオロである］
で示される化合物またはそのプロドラッグ、立体異性体もしくは医薬上許容される塩を提供する。
【００２３】
他の態様において、本発明は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｊ、ＩｋまたはＩｍで示される化合物および１種以上の医薬上許容される担体を含む組成物に関する。
【００２４】
また、本発明は、セロトニン関連障害を患っている可能性がある患者におけるセロトニン関連障害の治療および／または予防方法であって、患者に治療的に有効な量の式Ｉで示される化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００２５】
また、本発明は、５−ＨＴ１Ａ受容体をアゴナイズすることを必要とする患者における、該アゴナイズ方法であって、治療的に有効な量の式Ｉで示される化合物を投与することを含む方法に関する。
【００２６】
他の態様において、また、本発明は、５−ＨＴ１Ａ受容体をアンタゴナイズすることを必要する哺乳動物における、該アンタゴナイズ方法であって、治療的に有効な量の式Ｉで示される化合物を投与することを含む方法に関する。
【００２７】
さらに他の態様において、また、本発明は、セロトニン再取込の阻害を必要とする患者における、該阻害方法であって、患者に治療的に有効な量の式Ｉで示される化合物を投与することを含む方法に関する。
【００２８】
５−ＨＴ１Ａアゴニスト、部分アゴニストまたはアンタゴニストとして、本発明の新規化合物は、鬱病（限定するものではないが、大鬱障害、小児鬱病および気分変調を含む）、不安症、パニック障害、傷害後ストレス障害、月経前不快気分障害（月経前症候群としても知られている）、注意力欠如障害（多動性を含む、または含まない）、強迫性障害、社会不安障害、全般性不安障害、肥満症、摂食障害、例えば拒食症および神経性大食症、血管運動性顔面紅潮、コカインおよびアルコール依存症、性機能不全、神経変性障害様アルツハイマー病から生じる認知障害、および関連疾患を含む、種々の疾患および障害の治療および／または予防に有用である。
【００２９】
発明の詳細な記載
「アルキル」なる用語は、本明細書で用いられる場合、単独または他の基の一部として、例えば、シクロアルキルアルキル−、アラルキル−としても用いられても、置換または非置換脂肪族炭化水素鎖を意味し、限定するものではないが、特記しない限り、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖および分枝鎖を含む。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよび２−メチルプロピルが、「アルキル」なる用語により包含される。特に、置換されていてもよい脂肪族炭化水素鎖は、「アルキル」なる定義内に包含される。
【００３０】
本明細書の定義に用いられる炭素数は、炭素骨格および炭素分枝を意味するが、置換基、例えばアルコキシ置換基等の炭素原子は含まない。
「シクロアルキル」なる用語は、本明細書で用いられる場合、単独または他の基の一部として、例えばシクロアルキルアルキルとして用いられても、３〜６個の炭素原子を有する、置換または非置換脂環式炭化水素基を意味する。特に、置換されていてもよい脂肪族炭化水素鎖が「シクロアルキル」の定義内に含まれ、限定するものではないが、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチルおよびシクロブチルを包含する。
【００３１】
「アルコキシ」なる用語は、本明細書で用いられる場合、単独または他の基の一部として用いられても、Ｒａ−Ｏ−基（ここに、Ｒａは、特記しない限り、上記したような、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基である）を意味する。
「シクロアルキルアルキル」なる用語は、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル等を含む。
「アラルキル」なる用語は、アリール部がフェニルであり、アルキル部が１〜６個の炭素原子を有する基、例えばベンジルを含む。
「ヘテロサイクル」なる用語は、本明細書で用いられる場合、置換または非置換単環式芳香族ヘテロサイクリック環系（ここに、ヘテロアリール基は、イミダゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、１，２，４−オキサジアゾールまたは１，３，４−オキサジアゾールである）を意味する。
「ハロ」なる用語は、本明細書で用いられる場合、クロロ、フルオロまたはブロモを意味する。
【００３２】
「医薬上許容される塩」なる用語は、本明細書で用いられる場合、有機酸および無機酸、例えば、酢酸、乳酸、クエン酸、桂皮酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸および同様の公知の許容される酸由来の塩を意味する。
【００３３】
「患者」なる用語は、本明細書で用いられる場合、哺乳動物、好ましくはヒトを意味する。
【００３４】
「投与する」または「投与」なる用語は、本明細書で用いられる場合、患者に化合物または組成物を直接投与すること、あるいは、患者の体内で同量の活性化合物または成分を形成するだろう化合物のプロドラッグ誘導体またはアナログを患者に投与することを意味する。
【００３５】
「担体」なる用語は、本明細書で用いられる場合、担体、賦形剤および希釈剤を包含する。
「プロドラッグ」なる用語は、本明細書で用いられる場合、インビボで、代謝手段により（例えば、加水分解により）、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｊ、ＩｋまたはＩｍで示される化合物に変換可能である化合物を意味する。
【００３６】
本発明は、３−アミノ−クロマンまたは２−アミノ−テトラリン誘導体のＲおよびＳ立体異性体の両方ならびにＲおよびＳ立体異性体の混合物に関する。本発明の全体にわたって、本発明の生成物の名称は、３−アミノ−クロマンまたは２−アミノテトラリンの絶対配置が示されていない場合、個々のＲおよびＳエナンチオマーならびに２つの混合物を包含することを示す。
【００３７】
また、本発明は、塩基性窒素からアルファまたはベータの炭素でのＲおよびＳ立体異性体の両方に関する。本発明の全体にわたって、本発明の生成物の名称は、上記２の位置での絶対配置が示されていない場合、個々のＲおよびＳエナンチオマーを包含することを示す。
【００３８】
一の立体異性体が好ましい場合、いくつかの具体例において、これは、対応するエナンチオマーの実質的に含まずに提供されうる。かくして、「対応するエナンチオマーを実質的に含まないエナンチオマー」なる用語は、単離あるいは分割法により分割されたあるいは対応するエナンチオマーを含まずに製造した化合物を意味する。本明細書で用いられる場合、「実質的に含まない」なる用語は、化合物が、比率が有意に大きい、好ましくは約５０％未満、より好ましくは、約７５％未満およびさらにより好ましくは、約９０％未満の一の立体異性体により構成されていることを意味する。好ましい立体異性体は、キラルカラムを用いる高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によりラセミ混合物から単離した。
【００３９】
Ｒ１の例としては、水素、ベンジル、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルが挙げられる。上記した式Ｉ中のＲ１基においては、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチルおよびメチルシクロプロピルが好ましい。特に、水素、エチル、プロピル、シクロプロピルメチルおよびシクロブチルが好ましい。
【００４０】
上記した式Ｉ中のＲ２基においては、−（ＣＨ２）ａ−Ｒ５および
【化２５】
2007500718.tif 000026
が好ましい。
【００４１】
Ｒ３は、例えば、Ｘに対して５位に存在しうる。上記した式Ｉ中のＲ３基においては、−ＯＣＨ３および−ＣＯＲ１２が好ましい。特に、−ＣＯＲ１２が好ましい。
Ｒ４は、例えば、Ｘに対して５位に存在しうる。上記した式Ｉ中のＲ４基においては、水素、フルオロおよびクロロが好ましい。特に、フルオロおよびクロロが好ましい。
【００４２】
上記した式Ｉ中のＲ５基においては、Ａ、Ｂ、ＫおよびＰが好ましい。ＡおよびＫが特に好ましい。
上記した式Ｉ中のＲ６基においては、水素およびアルキルが好ましい。特に、水素およびメチルが好ましい。
上記した式Ｉ中のＲ７基においては、５、６または７位での、水素、フルオロおよびシアノが好ましい。特に、５位での水素、シアノ、フルオロが好ましい。
【００４３】
上記した式Ｉ中のＲ８基においては、水素およびＣ１−Ｃ３アルコキシが好ましい。特に、水素およびメトキシが好ましい。
上記した式Ｉ中のＲ９基においては、水素およびフルオロが好ましい。上記した式Ｉ中のＲ１２基においては、アルコキシおよびＮＲ１３Ｒ１４基が好ましい。特に、メトキシ、ＮＨ２およびＮＨＭｅが好ましい。
上記した式Ｉ中のＲ１３基においては、水素が好ましい。
上記した式Ｉ中のＲ１４基においては、水素およびメチルが好ましい。
【００４４】
上記した式Ｉ中のＺ基においては、
【化２６】
2007500718.tif 000027
が好ましい。
【００４５】
上記した式Ｉ中のＸ基においては、Ｏおよびメチレンが好ましい。
上記した式Ｉ中のＲ１６基においては、ＹがＯまたはＳである場合、水素が好ましく、ＹがＮＨである場合、メチルが好ましい。
上記した式Ｉ中のＲ１７基においては、ＹがＯ、ＳまたはＮＨである場合、水素が好ましく、ＹがＯである場合、メトキシが好ましい。
【００４６】
上記した式Ｉ中のＲ１９およびＲ２０基においては、フルオロが好ましい。
上記した式Ｉ中のＲ２１基においては、フルオロが好ましい。
上記した式Ｉ中のＲ２２基においては、４−、５−および６−員環が好ましい。
【００４７】
以下の化合物：
８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド；
（＋）−８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド；
（−）−８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド；
８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（プロピル）アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド；
（−）−８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（プロピル）アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボキサミド；
（＋）−８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（プロピル）アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボキサミド；
（−）−３−｛エチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボキサミド；
（＋）−３−｛エチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（＋）−３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ）−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（−）３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ）−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−｛シクロプロピルメチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（−）−３−｛シクロプロピルメチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロマン−５−カルボキサミド；
（＋）−３−｛シクロプロピルメチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロマン−５−カルボキサミド；
【００４８】
３−｛（１−シクロプロピルエチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
８−クロロ−３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−オキソプロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（−）−３−｛シクロブチル［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（＋）−３−｛シクロブチル［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
メチル−８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキシレート；
メチル−３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキシレート；
８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］（プロピル）アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボキサミド；
（３Ｒ）−８−フルオロ−３−［［（１Ｓ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド；
（３Ｒ）−８−フルオロ−３−［［（１Ｒ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド；
（３Ｓ）−８−フルオロ−３−［［（１Ｒ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド；
（３Ｓ）−８−フルオロ−３−［［（１Ｓ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド；
３−｛［３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］（プロピル）アミノ｝−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボキサミド；
【００４９】
（３Ｒ）−３−［［（１Ｒ）−３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］（プロピル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］（プロピル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−［［（１Ｓ）−３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］（プロピル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−［［（１Ｒ）−３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］（プロピル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
８−フルオロ−３−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルブチル］（プロピル）アミノ｝−クロマン−５−カルボキサミド；
（＋）−８−フルオロ−３−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルブチル］（プロピル）アミノ｝−クロマン−５−カルボキサミド；
（−）−８−フルオロ−３−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルブチル］（プロピル）アミノ｝−クロマン−５−カルボキサミド；
（−）−３−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（＋）−３−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（−）−３−｛エチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（＋）−３−｛エチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル）−３−ヒドロキシプロピル］（プロピル）アミノ｝−クロマン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（１−ベンゾチエン−３−イル）プロピル］−Ｎ−エチル−５−メトキシクロマン−３−アミン；
Ｎ−［３−（５−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル）プロピル］−５−メトキシ−Ｎ−プロピルクロマン−３−アミン；
３−｛［３−（１−ベンゾフラン−３−イル）プロピル］（プロピル）アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
【００５０】
Ｎ−（３−（１−ベンゾフラン−３−イル）プロピル］−Ｎ−エチル−５−メトキシクロマン−３−アミン；
Ｎ−［４−（１−ベンゾフラン−３−イル）ブチル］−Ｎ−エチル−Ｎ−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミン；
［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−（５−メトキシ−クロマン−３−イル）プロピルアミン；
［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（（３Ｒ）−５−メトキシクロマン−３−イル）プロピルアミン；
［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（（３Ｓ）−５−メトキシクロマン−３−イル）プロピルアミン；
［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−（８−フルオロ−５−メトキシクロマン−３−イル）プロピルアミン；
（３Ｓ）−８−フルオロ−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−５−メトキシ−Ｎ−プロピルクロマン−３−アミン；
（３Ｒ）−８−フルオロ−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−５−メトキシ−Ｎ−プロピルクロマン−３−アミン；
Ｎ−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−５−メトキシ−Ｎ−プロピルクロマン−３−アミン；
Ｎ−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］−５−メトキシ−Ｎ−プロピルクロマン−３−アミン；
Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−５−メトキシクロマン−３−アミン；
Ｎ−エチル−Ｎ−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］−５−メトキシクロマン−３−アミン；
Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−５−メトキシ−Ｎ−メチルクロマン−３−アミン；
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−５−メトキシクロマン−３−アミン；
（３Ｒ）−Ｎ−シクロブチル−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−アミン；
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］−Ｎ−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミン；
【００５１】
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミン；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミン；
Ｎ−（シクロペンチル）−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３イル）プロピル］−Ｎ−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミン；
Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミン；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミン；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミン；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミン；
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミン；
３−｛３−［（シクロプロピルメチル）（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
３−｛３−［シクロブチル（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３イル）プロピル］−Ｎ−（８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン；
（−）−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３イル）プロピル］−８−メトキシ−Ｎ−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン；
（＋）−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３イル）プロピル］−８−メトキシ−Ｎ−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン；
【００５２】
Ｎ−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ−（８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン；
Ｎ−エチル−Ｎ−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ−（８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アミン；
Ｎ−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−８−メトキシ−Ｎ−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン；
Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−（５−フルオロ−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル−Ｎ−プロピルアミン；
（＋）−５−フルオロ−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−８−メトキシ−Ｎ−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンアミン；
（−）−５−フルオロ−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−８−メトキシ−Ｎ−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンアミン；
８−フルオロ−３−｛［３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド；
３−｛（シクロプロピルメチル）［３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
メチル８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキシレート；
メチル３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキシレート；
３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボン酸；
メチル８−フルオロ−３−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝クロマン−５−カルボキシレート；
【００５３】
メチル（３Ｓ）−８−フルオロ−３−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝クロマン−５−カルボキシレート；
メチル（３Ｒ）−８−フルオロ−３−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝クロマン−５−カルボキシレート；
メチル３−｛シクロブチル［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキシレート；
メチル（３Ｓ）−３−｛シクロブチル［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキシレート；
メチル（３Ｒ）−３−｛シクロブチル［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキシレート；
３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロ−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−Ｎ−エチル−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロ−Ｎ−プロピルクロマン−５−カルボキサミド；
Ｎ−ブチル−３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロ−Ｎ−イソプロピルクロマン−５−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−Ｎ−シクロプロピル−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
Ｎ−シクロブチル−３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−Ｎ−シクロペンチル−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
【００５４】
３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−Ｎ−シクロヘキシル−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロ−Ｎ−フェニルクロマン−５−カルボキサミド；
８−フルオロ−３−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（ペンチル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド；
３−｛ブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルクロマン−５−カルボキサミド；
３−｛ベンジル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
８−フルオロ−３−｛［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド；
３−｛エチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
８−フルオロ−３−［［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド；
３−｛（シクロプロピルメチル）［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
８−フルオロ−３−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド；
３−｛エチル［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
【００５５】
８−フルオロ−３−［［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド；
３−｛（シクロプロピルメチル）［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−｛シクロブチル［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−｛シクロブチル［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
８−フルオロ−３−｛［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド；
３−｛エチル［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−８−フルオロ−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド；
３−｛（シクロプロピルメチル）［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−８−フルオロ−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−８−フルオロ−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド；
８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド；
３−｛エチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロ−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド；
８−フルオロ−３−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（プロピル）アミノ］−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド；
３−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロ−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド；
【００５６】
８−フルオロ−３−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド；
８−フルオロ−３−［［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］（プロピル）アミノ］−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド；
３−｛（シクロプロピルメチル）［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロ−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロ−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド；
３−｛［３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−［［３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（シクロブチル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−［［３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（シクロブチル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−［［３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（シクロブチル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−［［３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（シクロプロピルメチル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−［［３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（シクロプロピルメチル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−［［３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（シクロプロピルメチル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
８−フルオロ−３−｛［３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド；
８−フルオロ−３−［［３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド；
【００５７】
３−｛エチル［３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−｛（シクロプロピルメチル）［３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
８−フルオロ−３−｛［３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド；
３−｛エチル［３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
８−フルオロ−３−［［３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−｛［３−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−［［３−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（エチル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−［［３−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（シクロブチル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−［［３−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（シクロプロピルメチル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−［［３−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（プロピル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
【００５８】
３−｛［３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−［［３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（エチル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−［［３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（プロピル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−［［３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（シクロブチル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−［［３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（シクロプロピルメチル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
５−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−８−カルボキサミド；
５−フルオロ−３−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（プロピル）アミノ］クロマン−８−カルボキサミド；
３−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−５−フルオロクロメン−８−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−５−フルオロクロメン−８−カルボキサミド；
５−フルオロ−３−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝クロマン−８−カルボキサミド；
５−フルオロ−３−［［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］（プロピル）アミノ］クロマン−８−カルボキサミド；
３−｛（シクロプロピルメチル）［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−５−フルオロクロメン−８−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−５−フルオロクロメン−８−カルボキサミド；
３−｛エチル［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−５−フルオロクロメン−８−カルボキサミド；
３−｛［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−５−フルオロクロメン−８−カルボキサミド；
３−［［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（プロピル）アミノ］−５−フルオロクロメン−８−カルボキサミド；
【００５９】
３−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−５−フルオロクロメン−８−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−５−フルオロクロメン−８−カルボキサミド；
３−［［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（エチル）アミノ］−５−フルオロクロメン−８−カルボキサミド；
３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド；
（−）−３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド；
（＋）−３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド；
メチル３−｛［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキシレート；
メチル３−｛シクロブチル［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキシレート；
３−｛シクロブチル［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボン酸；
３−｛シクロブチル［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−Ｎ−エチルクロマン−５−カルボキサミド；
【００６０】
３−｛シクロブチル［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−Ｎ−プロピルクロマン−５−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−Ｎ−イソプロピルクロマン−５−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−Ｎ−シクロプロピルクロマン−５−カルボキサミド；
Ｎ−シクロブチル−３−｛シクロブチル［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−Ｎ−（シクロプロピルメチル）クロマン−５−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−｛シクロブチル［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロ−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−｛シクロブチル［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロ−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−｛［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド；
３−｛エチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド；
３−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド；
３−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（イソブチル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド；
【００６１】
８−フルオロ−３−｛［（３Ｒ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−｛シクロブチル［（３Ｒ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−｛シクロブチル［（３Ｒ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
８−フルオロ−３−｛［（３Ｓ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−｛シクロブチル［（３Ｓ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−｛シクロブチル［（３Ｓ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−プロピルアミノ］−８−フルオロ−クロマン−５−カルボン酸アミド；
（３Ｒ）−３−｛（シクロプロピルメチル）［（１Ｒ）−３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−｛（シクロプロピルメチル）［（１Ｓ）−３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−｛（シクロプロピルメチル）［（１Ｓ）−３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−｛（シクロプロピルメチル）［（１Ｒ）−３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
【００６２】
（３Ｒ）−８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルプロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−｛（シクロプロピルメチル）［（２Ｓ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルプロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−｛（シクロプロピルメチル）［（２Ｒ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルプロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
８−フルオロ−３−｛［２−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド；
３−｛エチル［２−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
８−フルオロ−３−［［２−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル］（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［２−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−｛（シクロプロピルメチル）［２−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
８−フルオロ−３−｛［３−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド；
３−｛エチル［３−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
８−フルオロ−３−［［３−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）プロピル］（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［３−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−｛（シクロプロピルメチル）［３−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
【００６３】
３−｛ブチル［３−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
８−フルオロ−３−｛［４−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）ブチル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド；
３−｛エチル［４−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
８−フルオロ−３−［［４−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）ブチル］（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド；
３−｛（シクロプロピルメチル）［４−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［４−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（３Ｒ）−８−フルオロ−３−［［４−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）ブチル］（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド；
８−フルオロ−３−｛［（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−（シクロブチル｛［（３Ｓ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝アミノ）−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−（シクロブチル｛［（３Ｒ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝アミノ）−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−（シクロブチル｛［（３Ｓ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝アミノ）−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−（シクロブチル｛［（３Ｒ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝アミノ）−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
【００６４】
（−）−（３Ｒ）−８−フルオロ−３−（｛［６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝アミノ）クロマン−５−カルボキサミド；
（＋）−（３Ｒ）−８−フルオロ−３−（｛［６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝アミノ）クロマン−５−カルボキサミド；
（−）−（３Ｒ）−３−（エチル｛［６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝アミノ）−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（＋）−（３Ｒ）−３−（エチル｛［６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝アミノ）−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（−）−（３Ｒ）−８−フルオロ−３−［｛［６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド；
（＋）−（３Ｒ）−８−フルオロ−３−［｛［６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド；
（−）−（３Ｒ）−３−（（シクロプロピルメチル）｛［６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝アミノ）−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（＋）−（３Ｒ）−３−（（シクロプロピルメチル）｛［６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝アミノ）−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
（＋）−（３Ｒ）−８−フルオロ−３−（｛［６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−イル］メチル｝アミノ）クロマン−５−カルボキサミド；
（−）−（３Ｒ）−８−フルオロ−３−（｛［６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−イル］メチル｝アミノ）クロマン−５−カルボキサミド；
３−［（１，４−ｃｉｓ）−４−（５−メトキシ−クロマン−３−イルアミノ）−シクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
３−［（１，４−ｔｒａｎｓ）−４−（５−メトキシ−クロマン−３−イルアミノ）−シクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
【００６５】
ｃｉｓ−Ｎ−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル］−５−メトキシクロマン−３−アミン；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル］−５−メトキシクロマン−３−アミン；
ｃｉｓ−Ｎ−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル］−５−メトキシ−Ｎ−プロピルクロマン−３−アミン；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル］−５−メトキシ−Ｎ−プロピルクロマン−３−アミン；
８−フルオロ−３−｛［３−（１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド；
８−フルオロ−３−［４−（インドール−１−イル）−ブチルアミノ］−クロマン−５−カルボン酸アミド；
８−フルオロ−３−［４−（５−フルオロ−インドール−１−イル）−ブチルアミノ］−クロマン−５−カルボン酸アミド；
８−フルオロ−３−［４−（６−フルオロ−インドール−１−イル）−ブチルアミノ］−クロマン−５−カルボン酸アミド；
８−フルオロ−３−｛［４−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド；
３−｛エチル［４−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
８−フルオロ−３−［［４−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル］（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド；
３−｛（シクロプロピルメチル）［４−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［４−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−｛エチル［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
８−フルオロ−３−［［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル］（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド；
３−｛（シクロプロピルメチル）［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−｛エチル［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
【００６６】
８−フルオロ−３−［［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル］（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド；
３−｛（シクロプロピルメチル）［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−｛エチル［４−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
８−フルオロ−３−［［４−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル］（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド；
３−｛（シクロプロピルメチル）［４−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド；
３−｛シクロブチル［４−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミドおよびその医薬塩、
が特に好ましい。
【００６７】
また、本発明は、本明細書で定義した式Ｉで示される化合物の製造方法であって、下記工程：
ａ）式Ａ：
【化２７】
2007500718.tif 000028
［式中、Ｘ、Ｒ３およびＲ４は、上記と同意義である］
で示される化合物を、式Ｂ：
【化２８】
2007500718.tif 000029
［式中、Ｒ２は、上記と同意義であり、Ｌは、脱離基、例えばハロゲンまたは有機スルホニルオキシ基（例えば、トシルオキシ、メシルオキシ）である］
と反応させて、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上記と同意義である式Ｉで示される化合物を得ること；
または
【００６８】
ｂ）式（Ｃ）：
【化２９】
2007500718.tif 000030
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは、上記と同意義である］
で示される化合物を、それぞれ、アルカナル基中に２〜６個の炭素原子を有する、置換されていてもよいアルカナル、シクロアルキルアルカナルまたはアラルカナルまたは３〜６個の炭素原子を有するアルカノンまたは３〜６個の炭素原子を有する置換されていてもよいシクロアルカノンで還元アミノ化して、Ｒ１がアルキル、アラルキル、シクロアルキルアルキルまたはシクロアルキル基である、上記と同意義の式Ｉで示される化合物を得ること；
または
【００６９】
ｃ）式：
【化３０】
2007500718.tif 000031
［式中、Ｒ３、Ｒ４およびＸは、上記と同意義である］
で示される化合物を、下記式：
【００７０】
ｉ）ＯＨＣ−（ＣＨ２）ａ−１−Ｒ５
または
ｉｉ）
【化３１】
2007500718.tif 000032
または
【００７１】
ｉｉｉ）
【化３２】
2007500718.tif 000033
［式中、Ｚは、式：
ＯＨＣ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）−またはＯＨＣ−（ＣＲ１０Ｒ１１）−ＣＨ２−
で示されるアルデヒド基であるか、
あるいは、式：
Ｒ１１ＣＯＣＨ２−またはＲ１１ＣＯ（ＣＨ２）２−
で示されるケトン基である］
または
【００７２】
ｉｖ）
【化３３】
2007500718.tif 000034
または
【００７３】
ｖ）
【化３４】
2007500718.tif 000035
［式中、可変基は、上記と同意義である］
の１つを有する化合物で還元アミノ化して、Ｒ１が水素である対応する式Ｉで示される化合物を得ること；
または
【００７４】
ｄ）式（Ｅ）
【化３５】
2007500718.tif 000036
［式中、Ｘ、Ｒ３およびＲ４は、上記と同意義である］
で示される化合物を、式：
Ｈ２ＮＲ２
（式中、Ｒ２は、上記と同意義である）
で示される化合物で還元アミノ化して、Ｒ１が水素である対応する式Ｉで示される化合物を得ること；
または
【００７５】
ｅ）式Ｉで示される塩基性化合物をその医薬上許容される塩に変換することまたはその逆；
または
ｆ）式Ｉで示される化合物の異性体をその混合物から単離すること；
または
ｇ）１個以上の反応性置換基または部を有する式Ｉで示される化合物を別の式Ｉで示される化合物に変換すること、
を含む方法を提供する。
【００７６】
一般式Ｉで示される化合物および構造式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｊ、ＩｋまたはＩｍで示される化合物は、有利には、慣用的な合成方法により調製することができる。下記合成法において、適当な非プロトン性極性溶媒は、限定するものではないが、ジエチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトンおよびエタノールを含む。適当な酸結合剤は、限定するものではないが、有機第三級塩基、例えば、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）；およびアルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムを含む。適当な還元剤は、限定するものではないが、ナトリウムシアノボロヒドリドおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを含む。
【００７７】
構造式Ｉａ、Ｉｄ、ＩｅおよびＩｆで示される化合物は、下記スキームＩに記載のように慣用的な方法により調製することができる。適当なブロモアルキルインドール３を、３−アミノクロマン誘導体１または２−アミノテトラリン２と、非プロトン性、極性溶媒中、酸結合剤の存在下で合し、６０〜１００℃の温度に７時間加熱して、所望の生成物Ｉａ、Ｉｄ、ＩｅおよびＩｆ（ここに、Ｒ１は水素である）を得た。ついで、望ましい場合、ナトリウムシアノボロヒドリドまたはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドおよび所望のアルキルアルデヒドまたはシクロアルキルケトンを用いて還元アミノ化に付して、適当なアルキル鎖Ｒ１を塩基性窒素上に導入する。
【００７８】
【化３６】
2007500718.tif 000037
【００７９】
別法として、アルデヒドアルキルインドール４を出発物質として用い、３−アミノクロマン誘導体１または２−アミノテトラリン２と、還元剤の存在下で合して、所望の生成物Ｉａ、Ｉｄ、ＩｅおよびＩｆ（ここに、Ｒ１は水素である）を得ることができる。ついで、望ましい場合、ナトリウムシアノボロヒドリドまたはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドおよび所望のアルキルアルデヒドまたはシクロアルキルケトンを用いて、第２の還元アミノ化に付して、適当なアルキル鎖Ｒ１を塩基性窒素上に導入する。本発明の化合物は、そのエナンチオマーに、慣用的な方法より分割することができる。別法として、化合物１および２は、キラル分割またはキラルＨＰＬＣによりその２種のエナンチオマーに分割して、純粋なエナンチオマーを得ることができる。
【００８０】
別法として、スキームＩＩに記載のように、３−アミノアルキルインドール５を出発物質として用いて、クロマン３−カルボニル誘導体６またはテトラリン２−カルボニル誘導体７と、還元剤の存在下で合して、所望の生成物Ｉａ、Ｉｄ、ＩｅおよびＩｆ（ここに、Ｒ１は水素である）を得ることができる。ついで、望ましい場合、ナトリウムシアノボロヒドリドまたはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドおよび所望のアルキルアルデヒドまたはシクロアルキルケトンを用いて、第２の還元アミノ化に付して、適当なアルキル鎖Ｒ１を塩基性窒素上に導入する。
【００８１】
【化３７】
2007500718.tif 000038
【００８２】
構造式Ｉｂで示される化合物は、スキームＩＩＩに記載のように慣用的な方法により調製することができる。適当なケトンアルキルインドール８を、３−アミノクロマン誘導体１ｃと、還元剤、例えばナトリウムシアノボロヒドリドまたはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下で合して、所望の生成物Ｉｂ（ここに、Ｒ１は水素である）を得ることができる。ついで、望ましい場合、ナトリウムシアノボロヒドリドまたはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドおよび所望のアルキルアルデヒドまたはシクロアルキルケトンを用いて、第２の還元アミノ化に付して、適当なアルキル鎖Ｒ１を塩基性窒素上に導入する。ついで、本発明の化合物を、そのエナンチオマーおよびジアステレオマーに、キラルＨＰＬＣにより分割することができる。
【００８３】
【化３８】
2007500718.tif 000039
【００８４】
構造式Ｉｃで示される化合物は、スキームＩＶに記載のように慣用的な方法により調製することができる。適当な分枝ブロモアルキルインドール９を、３−アミノクロマン誘導体１ｃと、非プロトン性極性溶媒中、トリエチルアミンの存在下で合して、６〜−１００℃に７時間加熱して、所望の生成物Ｉｃ（ここに、Ｒ１は水素である）を得た。ついで、望ましい場合、ナトリウムシアノボロヒドリドおよび所望のアルキルアルデヒドまたはシクロアルキルケトンを用いて還元アミノ化に付して、適当なアルキル鎖Ｒ１を塩基性窒素上に導入する。
【００８５】
【化３９】
2007500718.tif 000040
【００８６】
別法として、分枝アルデヒドアルキルインドール１０を出発物質として用いて、３−アミノクロマン誘導体１ｃと、還元剤、例えばナトリウムシアノボロヒドリドまたはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下で合して、所望の生成物Ｉｃ（ここに、Ｒ１は水素である）を得る。ついで、望ましい場合、ナトリウムシアノボロヒドリドまたはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドおよび所望のアルキルアルデヒドまたはシクロアルキルケトンを用いて、第２の還元アミノ化に付して、適当なアルキル鎖Ｒ１を塩基性窒素上に導入する。本発明の化合物を、そのエナンチオマーおよびジアステレオマーに、キラルＨＰＬＣにより分割することができる。
【００８７】
構造式Ｉｇで示される化合物（ここに、Ｙは酸素または硫黄である）は、スキームＶに記載のような慣用的な方法により調製することができる。ベンゾチオフェン中間体１１を、３−アミノクロマン誘導体１と、溶媒、例えばＴＨＦまたはＤＭＦ中、炭酸カリウムの存在下、室温にて７日間合して、所望の生成物Ｉｇ（ここに、Ｒ１は水素であり、Ｒ１６はケト基である）を得た。ついで、ケトンを、メタノール中ボロヒドリドナトリウムの存在下でヒドロキシルに還元する（Ｒ１６はヒドロキシルである）。ついで、望ましい場合、ナトリウムシアノボロヒドリドおよび所望のアルキルアルデヒドまたはシクロアルキルケトンを用いて還元アミノ化に付して、適当なアルキル鎖Ｒ１を塩基性窒素上に導入する。
【００８８】
ついで、ヒドロキシルを、トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸の存在下、溶媒、例えばジクロロメタン中でメチレンに還元する（Ｒ１６は水素である）。ベンゾフランである一連の化合物に関しては、３−ブロモアルキルベンゾフラン中間体１２を、３−アミノクロマン誘導体１と、溶媒、例えばジメチルスルホキシド中、トリエチルアミンの存在下で合して、６０〜１００℃に７時間撹拌して、生成物Ｉｇ（ここに、Ｒ１およびＲ１６は、各々水素である）を得る。ついで、望ましい場合、ナトリウムシアノボロヒドリドおよび所望のアルキルアルデヒドまたはシクロアルキルケトンを用いて還元アミノ化に付して、適当なアルキル鎖Ｒ１を塩基性窒素上に導入する。
【００８９】
【化４０】
2007500718.tif 000041
【００９０】
別法として、スキームＶＩに記載のように、適当な３−アミノアルキルベンゾチオフェン１３または３−アミノアルキルベンゾフラン１４を、クロマン３−カルボニル誘導体６と、還元剤、例えばナトリウムシアノボロヒドリドまたはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下で合して、所望の生成物Ｉｇ（ここに、Ｒ１およびＲ１６は、各々水素である）を得る。ついで、望ましい場合、ナトリウムシアノボロヒドリドまたはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドおよび所望のアルキルアルデヒドまたはシクロアルキルケトンを用いて、第２の還元アミノ化に付して、適当なアルキル鎖Ｒ１を塩基性窒素上に導入する。本発明の化合物は、そのエナンチオマーに、キラルＨＰＬＣにより分割することができる。
【００９１】
【化４１】
2007500718.tif 000042
【００９２】
構造式Ｉｇ（ここに、ＹはＮＨである）で示される化合物は、スキームＶＩＩに記載の慣用的な方法により調製することができる。Ｎ−ベンゼンスルホニル保護インドール中間体１５を、３−アミノクロマン誘導体１と、溶媒、例えばＤＭＦ中、炭酸カリウムの存在下、室温にて合して、Ｉｇ（ここに、Ｒ１は水素であり、Ｒ１６はケト基であり、ＹはＮ−ベンゼンスルホニルである）を得る。メタノール中の炭酸カリウムで、還流温度で処理し、ついで、ナトリウムシアノボロヒドリドおよび所望のアルデヒドまたはシクロアルキルケトンを用いて還元アミノ化に付して、適当なアルキル鎖Ｒ１を塩基性窒素上に導入して、所望の生成物Ｉｇ（ここに、Ｒ１６はケト基であり、ＹはＮＨである）を得る。本発明の化合物を、そのエナンチオマーおよびジアステレオマーに、キラルＨＰＬＣにより分割することができる。
【００９３】
【化４２】
2007500718.tif 000043
【００９４】
構造式Ｉｇ（ここに、ＹはＮＨであり、Ｒ１６はメチルである）で示される化合物を、スキームＶＩＩＩに記載のように慣用的な方法で調製することができる。適当な分枝アルデヒドアルキルインドール１６を、３−アミノクロマン誘導体１ｃと、還元剤、例えばナトリウムシアノボロヒドリドまたはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下で合して、所望の生成物Ｉｇ（ここに、Ｒ１は水素である）を得る。ついで、望ましい場合、ナトリウムシアノボロヒドリドまたはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドおよび所望のアルキルアルデヒドまたはシクロアルキルケトンを用いて、第２の還元アミノ化に付して、適当なアルキル鎖Ｒ１を塩基性窒素上に導入する。本発明の化合物は、キラルＨＰＬＣによりそのエナンチオマーおよびジアステレオマーに分割することができる。
【００９５】
【化４３】
2007500718.tif 000044
【００９６】
本発明の化合物の調製に必要である、ブロモアルキルインドール３およびアミノアルキルインドール５は、公知の化合物であり、米国特許第６，１２１，３０７号（出典明示により本明細書に組み入れる）に記載のように調製した。アルデヒドアルキルインドール４は公知の化合物であり、スキームＩＸに記載の方法により調製した。
【００９７】
フィッシャー−インドール合成から得られる、３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１−オール１７ａまたは３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１−オール１７ｂを、酸化条件下に付して、所望の３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパナール４ａまたは３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパナール４ｂを得た。
【００９８】
【化４４】
2007500718.tif 000045
【００９９】
３−アミノ−５−メトキシクロマン誘導体１ａおよび３−アミノ−８−フルオロ−５−メトキシクロマン誘導体１ｂは公知の化合物であり、米国特許第５，６１６，６１０号（出典明示により本明細書に組み入れる）の方法に従ってスキームＸに記載のように調製した。
【０１００】
市販されている２−ヒドロキシ−６−メトキシベンズアルデヒド１８を、最初に、５−メトキシ−３−ニトロ−２Ｈ−クロメン１９に、２−ニトロエタノールと、イソアミルアセテート中、ジ−ｎ−ブチル塩化アンモニウムの存在下、還流温度で反応させることにより変換する。誘導体１９中の二重結合を、ボロヒドリドナトリウムで還元して、５−メトキシ−３−ニトロクロマン２０を得、ついで、（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミン１ａに、相間移動水素化条件下、ヒドラジンハイドレートおよびラネー−ニッケルを用いて変換する。誘導体１ａを臭化ベンジルと反応させて、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−Ｎ−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミン２１を得、ついで、ＮＢＳを用いて臭素化し、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−Ｎ−（８−ブロモ−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミン２２を得る。ついで、ｎ−ブチルリチウムおよびＮ−フルオロベンゼンスルホンイミドを用いて、臭素をフッ素により置換して、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−Ｎ−（８−フルオロ−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミン２３を得、ついで、これを脱保護して、所望の（８−フルオロ−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミン１ｂを得た。
【０１０１】
【化４５】
2007500718.tif 000046
【０１０２】
３−アミノ−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド１ｃは公知の化合物であり、米国特許第６，１９７，９７８号（出典明示により本明細書に組み入れる）に記載の独自の合成反応条件の修飾を含む、スキームＸＩに記載の方法により調製した。同様に、３−アミノ−８−クロロクロマン−５−カルボキサミド１ｄを、出発物質として２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェノール、２４ｄを用いて調製し、３−アミノクロマン−５−カルボキサミド１ｅを、出発物質として３−ヒドロキシ安息香酸を用いて調製した。また、４−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸を出発物質として用いること以外は、同様の方法を３−アミノ−５−フルオロクロメン−８−カルボキサミド１ｆの調製に用い、その合成を下記スキームＸＸＶＩＩＩに記載する。
【０１０３】
市販の４−フルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸２４ｃを、最初に、メチルエステルに変換し、得られたメチル４−フルオロ−３−ヒドロキシベンゾエート２５ｃをプロパルギルブロマイドと反応させて、メチル４−フルオロ−３−（プロプ−２−イニルオキシ）ベンゾエート２６ｃを得る。ついで、化合物２６ｃを、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンの存在下１８０〜２２０℃で環化して、メチル８−フルオロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボキシレート２７ｃを得る。ついで、メチルエステルを、塩基性条件下で開裂させて、８−フルオロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボン酸２８ｃを得、得られた酸をカルボニルジイミダゾール誘導体を経てカルボキサミドに変換し、ついで、アンモニアで置換して、８−フルオロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボキサミド２９ｃを得た。二重結合のニトロ化を、相間移動触媒、１８−クラウン−６を用いて、硝酸カリウムおよびヨウ化カリウムの存在下で行った。この反応において、硝酸イオンの溶解度を増加させ、反応速度を速めるために超音波処理を用いた。ついで、８−フルオロ−３−ニトロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボキサミド３０ｃを単離し、二重結合を、ボロヒドリドナトリウムで還元して、８−フルオロ−３−ニトロクロマン−５−カルボキサミド３１ｃを得た。最終的に、ヒドラジンハイドレートおよびラネー−ニッケルを用いる、相間移動水素化に付して、所望の３−アミノ−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド１ｃを得た。
【０１０４】
【化４６】
2007500718.tif 000047
【０１０５】
また、化合物６は公知の化合物であり、スキームＸＩＩに記載のように、一般的に米国特許第５，３０６，８３０号（出典明示により本明細書に組み入れる）に記載の方法に従って調製した。市販の２−ヒドロキシ−６−メトキシベンズアルデヒド１８は、最初に、５−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル３２に、アクリロニトリル中Ｄａｂｃｏの存在下でのＯ−シアノエチル化およびアルドール環化により変換した。塩基性条件下での３２のシアノ基の加水分解により、５−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸３３を得、これをクルチウス転位に付し、ついで、得られたビニルイソシアネートを酸触媒加水分解に付して、所望の５−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３（４Ｈ）−オン６を得た。
【０１０６】
【化４７】
2007500718.tif 000048
【０１０７】
また、化合物７ａは公知の化合物であり、スキームＸＩＩＩに記載の方法により調製した。市販の１，７−ジヒドロキシナフタレン３４を、ヨウドメタンを用いて、炭酸カリウムの存在下でメチル化して、１，７−ジメトキシナフタレン３５を得た。誘導体３５を酸加水分解により還元して、所望の８−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン７ａを得た。
【０１０８】
【化４８】
2007500718.tif 000049
【０１０９】
また、化合物７ｂは公知の化合物であり、スキームＸＩＶに記載の方法により調製することができる。市販の４−フルオロフェノール３６を３−クロロプロピオニルクロライドでエステル化することにより、４−フルオロフェニル−３−クロロプロパノエート３７を得、これを三塩化アルミニウムの存在下でフルース転位に付して、４−フルオロ−７−ヒドロキシインダン−１−オン３８を得た。誘導体３８のメチル化により、４−フルオロ−７−メトキシインダン−１−オン３９を得、これをウィティッヒ反応により４−フルオロ−７−メトキシ−１−メチレンインダン４０に変換した。硝酸タリウム（ＩＩＩ）を用いて環を拡大し、ついで、得られたジエチルケタールを酸加水分解に付して、所望の５−フルオロ−８−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン７ｂを得た。
【０１１０】
【化４９】
2007500718.tif 000050
【０１１１】
化合物２ａは、米国特許第５，３７６，６８７号（出典明示により本明細書に組み入れる）に記載されている公知の化合物であり、スキームＸＶに記載の方法により調製した。化合物２ｂは新規であり、２ａから、スキームＸＶに記載の方法により調製した。誘導体７ｂを還元アミノ化条件に付して、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（５−フルオロ−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２イル）アミン４１を得、ついで、ベンジル保護基を開裂させて、所望の（５−フルオロ−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アミン２ａに変換した。ＢＢｒ３条件下でのメトキシ基の開裂により４２を得、ついで、トリフレート誘導体７−（ベンジルアミノ）−４−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート４３に変換した。酢酸パラジウムおよび１，３−ビス−（ジフェニルホスフィン）プロパンを用いて、トリフレートを一酸化炭素により置換して、メチル−７−（ベンジルアミノ）−４−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキシレート４４を得た。塩基性条件下でのメチルエステルの開裂により、７−（ベンジルアミノ）−４−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸４５を得た。酸を、カルボニルジイミダゾール誘導体を経てカルボキサミドに変換し、ついで、アンモニアにより置換して、７−（ベンジルアミノ）−４−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド４６を得た。最終的に、アミンを水素化条件下で脱保護して、所望の７−アミノ−４−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド２ｂを得た。
【０１１２】
【化５０】
2007500718.tif 000051
【０１１３】
化合物９および１０は新規であり、スキームＸＶＩに記載の方法により調製した。５−フルオログラミンを、ジエチルメチルマロネートと、トリブチルホスフィンの存在下で反応させて、ジエチル［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］（メチル）マロネート４７を得、ついで、ジ−酸に、塩基の存在下で変換して、化合物４８、［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］（メチル）マロン酸を得た。誘導体４８を、ブロモベンゼン中、還流温度で脱カルボキシル化し、ついで、水素化アルミニウムリチウムで還元して、３（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オール４９を得た。誘導体４９を、所望の化合物９、３−（３−ブロモ−２−メチルプロピル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドールに標準的なブロモ化条件下で変換するか、あるいは、所望のアルデヒド１０、３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルプロパナールに、本明細書に上記した修飾Ｓｗｅｒｎ条件を用いて変換することができる。
【０１１４】
【化５１】
2007500718.tif 000052
【０１１５】
３−クロロ−１−（５−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル）プロパン−１−オン１１は公知の化合物であり、スキームＸＶＩＩに記載の方法により調製した。市販の調製した４−フルオロベンゼンチオール５４を、１−［（２，２−ジエトキシエチル）チオ］−４−フルオロベンゼン５５に、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールと、炭酸カリウムの存在下で反応させることにより変換した。ポリリン酸（ＰＰＡ）により環化して、５−フルオロ−１−ベンゾチオフェン５６を得、ついで、これを３−クロロプロピオニルクロライドフリーデル−クラフトアシル化に付して、所望の３−クロロ−１−（５−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル）プロパン−１−オン１１を得た。
【０１１６】
【化５２】
2007500718.tif 000053
【０１１７】
［３−（１−ベンゾチエン−３−イル）プロピル］アミン１３を、スキームＸＶＩＩＩに記載の方法により調製した。市販の１−ベンゾチエン−３−イル酢酸５７を、水素化アルミニウムリチウムの存在下でアルコールに還元して、２−（１−ベンゾチエン−３−イル）エタノール５８を得た。ヒドロキシル基を、標準的な条件下でトシル化して、２−（１−ベンゾチエン−３−イル）エチル−４−メチルベンゼンスルホネート５９を得、ついで、これをシアノ誘導体、３−（１−ベンゾチエン−３−イル）プロパンニトリル６０に変換した。水素化条件下で最終還元に付して、所望の［３−（１−ベンゾチエン−３−イル）プロピル］アミン１３を得た。
【０１１８】
【化５３】
2007500718.tif 000054
【０１１９】
［３−（１−ベンゾフラン−３−イル）プロピル］アミン１４（Ｒ１７＝Ｈ）を、スキームＸＩＸに記載の方法により調製した。市販の１−ベンゾフラン−３−（２Ｈ）−オン６１を、メチル（トリフェニルホスホラニルイデン）アセテートを用いてウィティッヒ反応に付して、メチル−１−ベンゾフラン−３−イルアセテート６２を得た。塩基性条件下でのメチルエステルの開裂により、１−ベンゾフラン−３−イル酢酸６３を得た。水素化アルミニウムリチウム条件下で還元して、２−（１−ベンゾフラン−３−イル）エタノール６４ａを得、ついで、これを標準的な条件下で臭素化して、３−（２−ブロモエチル）−１−ベンゾフラン１２ａに変換した。３−（１−ベンゾフラン−３−イル）プロパンニトリル６５ａに変換し、水素化条件下で還元して、所望の［３−（１−ベンゾフラン−３−イル）プロピル］アミン１４（Ｒ１７は水素である）を得た。同じ条件を、［３−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）プロピル］アミン１４（Ｒ１７はメトキシである）の合成に用いた。
【０１２０】
３−（３−ブロモプロピル）−１−ベンゾフラン１２ｂ（Ｒ１７は水素である）を、誘導体６５ａから、塩基性条件下でニトリルをカルボン酸に加水分解することにより、３−（１−ベンゾフラン−３−イル）プロパン酸６３ａを得た。ついで、これを、アルコール６４ｂに還元し、下記する標準的な条件下で所望の臭化物誘導体に変換した。
【０１２１】
３−（４−ブロモブチル）−１−ベンゾフラン１２ｃ（Ｒ１７は水素である）を、スキームＸＩＸに記載の反応と同じものを用いて、化合物１２ｂに記載のように調製した。
【化５４】
2007500718.tif 000055
【０１２２】
３−クロロ−１−［５−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロパン−１−オン１５を、スキームＸＸに記載の方法により調製した。市販の５−フルオロ−１Ｈ−インドール６６を、ｎ−ブチルリチウムの存在下、ベンゼンスルホニルクロライドでＮ−保護して、５−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール６７を得た。３−クロロプロピオニルクロライドでフリーデル−クラフトアシル化に付して、所望の生成物１５を得た。化合物１５を、３−アミノ−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド１ｃとアルキル化条件に付して、所望の生成物５０を得た。ケト誘導体を、ボロヒドリドナトリウム化合物５１を用いて還元して単離し、ついで、還元アミノ化に付して所望の中間体５２を得た。
【０１２３】
【化５５】
2007500718.tif 000056
【０１２４】
３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタナール１６を、スキームＸＸＩに記載の方法により調製した。市販の５−フルオロ−１Ｈ−インドール６６を、メルドラム酸およびアセトアルデヒドと、アセトニトリル中で合して、縮合生成物５−［１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２，２−ジエチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン６８を得た。６８をエタノール−ピリジン中、Ｃｕ粉末の存在下で加熱して、脱カルボキシル化を伴う加エタノール分解に付して、エチル３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３イル）ブタノエート６９を得た。エステルを、水素化アルミニウムリチウムの存在下で還元して、３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン−１−オール７０を得、ついで、これを酸化して所望の生成物１６を得た。
【０１２５】
【化５６】
2007500718.tif 000057
【０１２６】
アルデヒドアルキルインドール７３は新規化合物であり、スキームＸＸＩＩに記載の方法により調製した。市販の２，４−ジフルオロフェニルヒドラジンＨＣｌ７１を、３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロパン−１−オール７２に、水中３，４−ジヒドロピランおよびジオキサンと還流温度で反応させることにより変換した。ついで、誘導体７２を、酸化条件に付して、所望の３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオンアルデヒド７３を得た。
【０１２７】
【化５７】
2007500718.tif 000058
【０１２８】
化合物８０ａおよび８０ｂは新規化合物であり、スキームＸＸＩＩＩに記載の方法に従って調製した。ＷＯ０１／０７４０９（出典明示により本明細書に組み入れる）に記載のように、市販の（４−フルオロ−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩７４および４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル７５ａまたは３−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル７５ｂを、エタノールの存在下、還流温度で合して、それぞれ、中間体７６ａ、６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸または７６ｂ２−エトキシメチル−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾールを得た。ついで、中間体７６ａまたは７６ｂをＴＨＦ中に窒素雰囲気下で溶解し、１ＭのＬＡＨを加えた。反応混合物を還流温度に加温して、中間体７７ａ、（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−メタノールまたは７７ｂ（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−イル）−メタノールを得た。ついで、中間体７７ａまたは７７ｂをＤＭＳＯ／ＴＦＡ／ピリジン／ベンゼン／ＤＣＣで処理して、それぞれ、６−フルオロ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルバルデヒド、中間体７８ａまたは６−フルオロ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルバルデヒド、７８ｂを得、ついで、これを化合物７９と反応させて生成物８０ａまたは８０ｂを得た。
【０１２９】
【化５８】
2007500718.tif 000059
【０１３０】
構造式Ｉｍで示される化合物は、スキームＸＸＩＶに記載のように慣用的な方法により調製した。適当なシクロアルキルインドール８１を、３−アミノクロマン誘導体１ａと、還元剤、例えばナトリウムシアノボロヒドリドまたはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下で合して所望の生成物Ｉｍ（ここに、Ｒ１は水素である）を得た。ついで、望ましい場合、ナトリウムシアノボロヒドリドおよび所望のアルキルアルデヒドを用いて第２の還元アミノ化に付して、適当なアルキル鎖Ｒ１を塩基性窒素上に導入した。本発明の化合物は、キラルＨＰＬＣによりそのエナンチオマーおよびジアステレオマーに分割することができる。
【０１３１】
【化５９】
2007500718.tif 000060
【０１３２】
式Ｉｋで示される化合物は、スキームＸＸＶおよびＸＸＶＩに記載の方法により調製することができる。適当なインドール１１５のＮ−アルキル化を、１，４−ジブロモ−ブタンまたはＴｓＯ−（ＣＨ２）３−ＯＴｓを、強塩基、例えばＮａＨおよび非プロトン性極性溶媒、例えばＤＭＦの存在下で行った。得られた中間体１１６または１１８を、３−アミノクロマン誘導体１ｃと、酸結合剤の存在下で合し、約８５℃に７時間加熱して、中間体１１７または１１９を得た。中間体１１７または１１９の還元アミノ化により、所望の生成物Ｉｋを得た。
【０１３３】
【化６０】
2007500718.tif 000061
【０１３４】
【化６１】
2007500718.tif 000062
【０１３５】
また、メチルケトンアルキルインドール８ａ（５−Ｆ）は公知の化合物であり、３炭素鎖アナログに関しては米国特許第３，６７１，５４４号に、炭素鎖アナログに関しては米国特許第４，２３５，９０３号および米国特許第４，３１９，０２９号に記載のように調製した（これらは出典明示により本明細書に組み入れる）。メチルケトンアルキルインドール８ｂ（５，７−ジＦ）は新規化合物であり、スキームＸＸＶＩＩに示すように調製する。
【０１３６】
【化６２】
2007500718.tif 000063
【０１３７】
市販の２−ブロモ−４，６−ジフルオロニトリルを、クロロギ酸エチルで保護して、エチル（２−ブロモ−４，６−ジフルオロフェニル）カルバメート９４を得た。臭素をエチニルトリメチルシランを用いて、パラジウム触媒、ヨウ化銅およびトリエチルアミンの存在下で置換して、エチル｛２，４−ジフルオロ−６−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝カルバメート９５を得、ついで、これをナトリウムエトキシドの存在下で環化して、５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール９６を得た。最終的に、メチルビニルケトンと、酢酸および無水酢酸の存在下で反応させて、所望の４−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン−２−オン８ｂを得た。スキームＸＩに記載のように，３−アミノ−５−フルオロクロメン−８−カルボキサミドＩｆを、４−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸を出発物質として用いること以外は、スキームＸＩに記載の方法により調製した。さらに、この合成をスキームＸＸＶＩＩＩに記載する。
【０１３８】
【化６３】
2007500718.tif 000064
【０１３９】
化合物１０６ａおよび１０６ｂは新規であり、スキームＸＸＩＸに記載のように純粋なキラリティーで調製した。３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１−オールを、標準的な臭素化条件に付して、３−（３−ブロモプロピル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール９７を得、ついで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、ナトリウムシアニドで処理して、５−フルオロ−３−（３−イソシアノプロピル）−１Ｈ−インドール９８を得た。シアノを、カルボン酸に、水−エタノール中の水酸化カリウムの存在下で変換して、４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン酸９９を得た。酸をメチルエステルに標準的な条件下で変換して、ついで、インドール窒素をＢｏｃ保護し、メチルエステルを水酸化リチウム条件下で加水分解して、４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタン酸１０２を得た。ついで、化合物１０２を、ピバモイルクロライドで混合酸無水物に変換し、所望のキラルオキサゾリジノン（Ｒ−またはＳ−）と反応させて、誘導体１０３ａまたは１０３ｂを得た。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドおよびヨウドメタンの存在下でメチル化して、化合物１０４ａまたは１０４ｂを得た。オキサゾリジノン基を還元し、ついで、Ｂｏｃ基を開裂させ、修飾Ｓｗｅｒｎ条件を用いてアルコールをアルデヒドに変換して、所望の中間体１０６ａまたは１０６ｂを得た。
【０１４０】
【化６４】
2007500718.tif 000065
【０１４１】
化合物１０７を、スキームＸＸＸに記載のように文献の方法に従って調製した。化合物１０７を前記した１ｃで、標準的な還元アミノ化条件下で処理して、化合物１０８を、２種のジアステレオマーの混合物として得た。ついで、化合物１０８を、トリフルオロ無水酢酸およびＤＭＡＰで、標準的な条件下で処理することによりトリフルオロアセトアミドとして保護して、化合物１０９を得た。１０９を水酸化パラジウムおよびシクロヘキサンで、エタノール中還流温度で水素化分解に付して、第一級アルコール１１０を得た。第一級アルコールを、ＣＢｒ４およびトリフェニルホスフィンで処理することにより臭化物に変換して、１１１を得た。５−フルオロインドールを、ＥｔＭｇＢｒで処理して脱保護し、ついで、臭化物１１１でアルキル化して、１１２を得た。ついで、メタノール中Ｋ２ＣＯ３を用いて、トリフルオロアセトアミド基を除去して、第二級アミン１１３を得た。ついで、化合物１１３を、酢酸およびナトリウムシアノボロヒドリドの存在下、シクロプロパンカルボキシアルデヒドで標準的な還元アミノ化条件に付して、最終生成物１１４をジアステレオマーの混合物として得た。１１４のジアステレオマーを、キラルＳＦＣを用いて分離して、純粋なキラリティーの化合物を得た。インドール環に異なる置換基を有し、塩基性窒素に他のアルキル基を有する同様の化合物は、同様の方法を用いて調製することができる。
【０１４２】
【化６５】
2007500718.tif 000066
【０１４３】
「有効量」、「治療的に有効名量」および「有効な投与量」なる用語は、本明細書で用いられる場合、患者に投与された場合に、患者が罹患している可能性のある症状を少なくとも部分的に緩和するのに有効な量である、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｊ、ＩｋまたはＩｍで示される化合物の量を意味する。かかる症状は、限定するものではないが、鬱病（限定するものではないが、大鬱障害、小児鬱病および気分変調を含む）、不安症、パニック障害、傷害後ストレス障害、月経前不快気分障害（月経前症候群としても知られている）、注意力欠如障害（多動性を含む、または含まない）、強迫性障害、社会不安障害、全般性不安障害、肥満症、摂食障害、例えば拒食症および神経性大食症、血管運動性顔面紅潮、コカインおよびアルコール依存症、性機能不全、神経変性障害様アルツハイマー病から生じる認知障害、および関連疾患を含む。
【０１４４】
式Ｉで示される化合物は、セロトニン再取込阻害剤として作用し、５−ＨＴ１Ａ再取込トランスポーターにアフィニティーを有することが見出された。したがって、これらは、限定するものではないが、鬱病（限定するものではないが、大鬱障害、小児鬱病および気分変調を含む）、不安症、パニック障害、傷害後ストレス障害、月経前不快気分障害（月経前症候群としても知られている）、注意力欠如障害（多動性を含む、または含まない）、強迫性障害、社会不安障害、全般性不安障害、肥満症、摂食障害、例えば拒食症および神経性大食症、血管運動性顔面紅潮、コカインおよびアルコール依存症、性機能不全、神経変性障害様アルツハイマー病から生じる認知障害、および関連疾患を含む、セロトニン関連神経学的システムの障害により影響をうける疾患の治療に有用である。かくして、本発明は、式Ｉで示される化合物および任意に、１種以上の医薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１４５】
かかる担体の例は、当業者によくしられており、許容される医薬的方法、例えば、Remingtons Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)（出典明示により本明細書に組み入れる）に記載の方法に従って調製される。医薬上許容される担体は、処方中で他の成分と適合し、生物学的に許容されるものである。
【０１４６】
本発明の化合物は、経口または非経口で、ニートまたは慣用的な医薬担体と組み合わせて投与することができる。適当な固体担体は、フレーバー剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、打錠補助剤、結合剤または錠剤崩壊剤またはカプセル化剤としても作用することができる、１またはそれ以上の物質を含みうる。これらは、慣用的な方法、例えば、公知の抗高血圧剤、利尿剤およびβ−遮断薬に関して用いる方法と類似の方法で処方する。本発明の活性化合物を含有する経口処方は、錠剤、カプセル、バッカル形態、トローチ、ロゼンジおよび経口液体、懸濁液または溶液を含む、いずれもの慣用的な経口形態を含みうる。粉末において、担体は、微細に砕かれた固体であり、微細に砕かれた活性成分と混合する。錠剤において、活性成分は、必要とする圧搾特性を有する担体と適当な割合で混合し、所望の形態および大きさに圧搾する。粉末および錠剤は、好ましくは、９９％までの活性成分を含有する。
【０１４７】
カプセルは、活性化合物と不活性充填剤および／または希釈剤、例えば医薬上許容されるスターチ（例えば、コーン、ポテトまたはタピオカスターチ）、糖、人工甘味剤、粉末セルロース、例えば結晶性および微結晶セルロース、小麦粉、ゼラチン、ガム等の混合物を含有しうる。
【０１４８】
有用な錠剤処方は、限定するものではないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、スターチ、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリジン、アルギン酸、アカシアガム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、シリカ複合体、炭酸カルシウム、グリシン、シュークロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム塩、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂を含む、医薬上許容される希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、表面修飾剤（界面活性剤を含む）、懸濁化剤または安定化剤を利用して、慣用的な打錠、湿式造粒または乾式造粒法により製造することができる。好ましい表面修飾剤は、非イオン性およびアニオン性表面修飾剤を含む。表面修飾剤の代表的な例としては、限定するものではないが、ポリオキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイド様シリカジオキシド、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウムおよびトリエタノールアミンが挙げられる。本明細書の経口処方は、活性化合物の吸収性を変更することができる、標準的な徐放性または持続放出性処方を利用することができる。また、経口処方は、適宜適当な可溶化剤または乳化剤を含有する、水またはフルーツジュース中の活性成分を投与することからなりうる。
【０１４９】
液体担体を、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップおよびエリキシルの調製に用いることができる。本発明の活性成分は、医薬上許容される液体担体、例えば水、有機溶媒、両方の混合物、医薬上許容される油または脂質中に溶解または懸濁することができる。液体担体は、他の適当な医薬添加物、例えば可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、フレーバー剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤または浸透圧調節剤を含有することができる。経口および非経口投与用の液体担体の適当な例としては、水（特に、上記添加剤、例えば、セルロース誘導体を含有し、好ましくは、ナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを含む）およびそれらの誘導体および油（例えば、ヤシ油およびラッカセイ油）が挙げられる。非経口投与に関して、また、担体は、油性エステル、例えばオレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルでありうる。滅菌液体担体を、非経口用の滅菌液体形態の組成物に用いることができる。加圧組成物用の液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬上許容される推進剤でありうる。
【０１５０】
滅菌溶液または懸濁液であり液体医薬組成物を、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注射により利用することができる。また、滅菌溶液は、静脈内投与することができる。経口投与用組成物は、液体または固体形態のいずれであってもよい。
【０１５１】
好ましくは、医薬組成物は、単位剤形であり、例えば、錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、エマルジョン、顆粒または坐剤である。かかる形態において、組成物は、適当な量の活性成分を含有する単位投与量に分割され；単位剤形は、パックされた組成物、例えば、パックされた粉末、液体を含有するバイアル、アンプル、予備充填シリンジまたはサシェでありうる。単位剤形は、例えば、カプセルまたはそれ自体錠剤でありえるか、あるいは、適当な数の包装した形態の組成物でありえる。かかる単位剤形は、０．１〜１００ｍｇの、好ましくは２〜５０ｍｇの本発明の化合物を含有していてもよい。さらにより好ましい単位剤形は、５〜２５ｍｇの本発明の化合物を含有する。本発明の化合物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの投与量範囲で、または好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲で経口投与することができる。かかる組成物は、１日に１〜６回、より通常には、１日に１〜４回投与することができる。
【０１５２】
特定の病状または障害を治療または阻害するために投与する場合、有効量は、利用する特定の化合物、投与経路、治療する症状およびその重症度、ならびに治療される個体に関する種々の身体的因子に応じて変化しうる。治療的適用において、本発明の化合物は、すでに疾患を患っている患者に、疾患の兆候およびその状態を、治療または少なくとも部分的に緩和する量で投与される。これに適した量が、「治療的に有効な量」として定義される。特定の場合の治療に用いられるべき投与量は、主治医の判断により決定される。関連する変数は、特定の症状および患者の大きさ、年齢および応答パターンを含む。本発明の化合物の効果的な投与は、約０．１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の経口投与でありうる。好ましくは、投与は約１０ｍｇ／日〜約６００ｍｇ／日であり、より好ましくは、出発投与量が約５ｍｇ／日で、徐々に毎日の投与量を約１５０ｍｇ／日まで増加して、ヒトに望ましい投与レベルを提供する。投与は、単回投与量または２回以上の投与量に分割して投与してもよい。計画した毎日の投与量は、投与の経路により変化することと考えられる。
【０１５３】
かかる投与量は、経口、埋め込み、非経口（静脈内、腹腔内、関節内および皮下注射を含む）、直腸、鼻腔内、局所、眼（点眼により）、経膣および経皮投与を含む、本発明の活性化合物を受容者の血流に誘導するいずれもの方法で投与することができる。
【０１５４】
いつくかの場合において、化合物をエアロゾールの形態で直接気道に投与することが望ましい。鼻腔または気道吸入による投与に関しては、本発明の化合物を、水溶液または部分的に水溶液に処方することができる。
【０１５５】
本発明の化合物は、非経口または腹腔内投与することができる。遊離塩基または医薬上許容される塩としてのこれらの活性化合物の溶液または懸濁液は、界面活性剤、例えばヒドロキシル−プロピルセルロースを適当に混合した水中において調製することができる。また、分散系は、グリセリン、液体ポリエチレングリコールその油中混合物中で調製することができる。通常の貯蔵および使用条件下で、これらの製剤は、微生物の成長を阻害するための保存剤を含有する。
【０１５６】
注射の使用に適した医薬形態は、滅菌水溶液または分散液、もしくは、滅菌注射溶液または分散液の即席処方用の滅菌粉末を含む。すべての場合において、この形態は、滅菌されていなければならず、容易に注射可能な程度に流動性でなければならない。製造および貯蔵条件下で安定でなければならず、微生物、例えば細菌および菌の腐食作用に対して保護されなければならない担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、その適当な混合物および植物油を含有する、溶媒または分散媒でありうる。
【０１５７】
本発明の化合物は、経皮パッチを用いることにより経皮投与することができる。この開示の目的に関しては、経皮投与は、体の表面ならびに上皮および粘膜組織を含む体内の内層を経由するすべての投与を含むことは理解される。かかる投与は、親化合物またはその医薬上許容される塩を用いて、ローション、クリーム、泡沫、パッチ、懸濁液、溶液および坐剤（直腸および膣）で行うことができる。
【０１５８】
慣用的な投与は、活性化合物および活性化合物に不活性かつ皮膚に非毒性で、皮膚を介し血流に全身吸収させるために薬剤をデリバリーする担体を含有する経皮パッチを用いることにより行うことができる。担体は、多くの形態、例えばクリームおよび軟膏、ペースト、ゲルおよび閉塞デバイスであってもよい。クリームおよび軟膏は、粘性液または水中油型または油中水型の半固体エマルジョンであってもよい。また、活性成分を含有する石油または親水性石油中に分散させた吸収性粉末からなるペーストも適当である。種々の閉塞デバイスは、活性成分を血流に放出するために用いられ、例えば担体を一緒にまたはなしで活性成分を含有するリザーバー、または活性成分を含有するマトリックスを覆う半透膜である。他の閉塞デバイスは文献で公知のものである。
【０１５９】
本発明の化合物は、慣用的な坐剤形態で、直腸または膣を介して投与することができる。坐剤処方は、ココアバターを含む慣用的な物質から、坐剤の融点を変更するためのワックスおよびグリセリンを用いるかまたは用いずに製造することができる。水溶性坐剤基剤、例えば種々の分子量のポリエチレングリコールも用いることができる。
【０１６０】
ある具体例において、本発明は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｊ、ＩｋまたはＩｍで示される化合物のプロドラッグに関する。種々の形態のプロドラッグが当該分野において公知のものであり、例えば、Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methodｓ in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al. (ed.), 「Design and Application of Prodrugs」, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991), Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver reviews, 8:1-38 (1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et s等量 (1988);およびHiguchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975)（各々出典明示により本明細書に組み入れる）に記載されている。
【０１６１】
本発明は、さらに、活性治療物質として使用される本発明の化合物を提供する。本発明の化合物は、特にセロトニンの障害により影響を受ける疾患の治療において用いる。
【０１６２】
さらに、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における、鬱病（限定するものではないが、大鬱障害、小児鬱病および気分変調を含む）、不安症、パニック障害、傷害後ストレス障害、月経前不快気分障害（月経前症候群としても知られている）、注意力欠如障害（多動性を含む、または含まない）、強迫性障害、社会不安障害、全般性不安障害、肥満症、摂食障害、例えば拒食症および神経性大食症、血管運動性顔面紅潮、コカインおよびアルコール依存症、性機能不全、神経変性障害様アルツハイマー病から生じる認知障害、および関連疾患の治療方法であって、罹患している哺乳動物に、有効量の本発明の化合物または医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０１６３】
実施例
中間体の調製
実施例１ａおよび１ｂ：中間体４ａ−−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパナールおよび中間体４ｂ−−３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパナール
無水ＤＭＳＯ（９０ｍｌ）およびクロロベンゼン（９０ｍｌ）中のトリフルオロ酢酸（３．２ｍｌ、４１ｍｍｏｌ）およびピリジン（６．７ｍｌ、８３ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１−オール（４．０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を、ついで、ジシクロヘキシルカルボジイミド（２５．６ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１６時間撹拌した後、反応混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、塩化メチレン（２Ｘ）で抽出した。合した有機抽出物をブラインで処理し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィー（（４：１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）に付して、２．１２ｇ（５４％）の中間体４ａ、３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパナールを白色固体として得た：ｍｐ７９−８０℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １９０．０（［Ｍ−Ｈ］−）．Ｃ１１Ｈ１０ＦＮＯとして計算値：Ｃ：６９．１０Ｈ：５．２７Ｎ：７．３３；実測値：Ｃ：６８．９１Ｈ：５．２０Ｎ：７．１１。
【０１６４】
３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１−オール（１ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．８ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．８ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）、ベンゼン（２９ｍＬ）、ＤＭＳＯ（２９ｍＬ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（６．４ｇ、３１ｍｍｏｌ）を用いて、中間体４ａ（実施例１ａ）に上記したように中間体４ｂを調製した。クロマトグラフィー（（２：１）Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ）により、３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパナールを黄−橙色固体として得た。生成物を１Ｈ ＮＭＲにより特徴付けた。
【０１６５】
実施例２：中間体９４−−エチル（２−ブロモ−４，６−ジフルオロフェニル）カルバメート
ピリジン（４５ｍＬ）中の２−ブロモ−４，６−ジフルオロ−フェニルアミン（１１．０ｇ、５３．ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。クロロギ酸エチル（７．７ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を、反応温度を５℃未満に維持する速度で加えた。得られた溶液を０℃で２時間撹拌し、ついで、室温に加温し、濾過し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を２：１  Ｅｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中に溶解し、連続して、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）、２．５ＮのＨＣｌ（３×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×５０ｍＬ）およびブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１：３  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、８．５６ｇ（５８％）の標題生成物を得た。
【０１６６】
実施例３：中間体９５−−エチル｛２，４−ジフルオロ−６−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝カルバメート
ＣＨ３ＣＮ（１２０ｍＬ）中の（２−ブロモ−４，６−ジフルオロ−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル（１０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２．５１ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１７０ｍｇ、０．８９３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（９．７６ｍＬ）およびエチニルトリメチルシラン（７．５７ｍＬ、５３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間還流した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解し、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）およびブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。
有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、９．９３ｇ（９４％）の標題化合物を得た。
【０１６７】
実施例４：中間体９６−−５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール
エタノール（３５ｍＬ）中のＮａＯＥｔ（１．８３ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノール（１０ｍＬ）中の（２，４−ジフルオロ−６−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル（２ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温にて１時間撹拌し（ＴＬＣにより出発物質消失するまで）、ついで、１時間還流した。室温に冷却した後、反応物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（３×２５ｍＬ）およびブライン（３×２５ｍＬ）で洗浄した。エーテル溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１：４  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、７７０ｍｇ（７５％）の標題化合物を得た。
【０１６８】
実施例５：中間体８ｂ−−４−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ブタン−２−オン
ＨＯＡｃ（３．４１ｍＬ）中の５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール（７７０ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルビニルケトン（１．０６ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（１．１４ｍＬ）を加えた。反応混合物を４時間還流した。室温に冷却し、反応物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で処理した。水性混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合した有機層を、Ｈ２Ｏ（３×５ｍＬ）およびブライン（３×５ｍＬ）で洗浄し、ついで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１：４  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、４８０ｍｇ（４３％）の標題化合物を得た。
【０１６９】
実施例６：  中間体２５ｃ−−メチル４−フルオロ−３−ヒドロキシベンゾエート
無水メタノール（１２０ｍｌ）中の４−フルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸（１５ｇ、０．０９６ｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、オルトギ酸トリメチル（１８．４ｍｌ、０．１６８ｍｍｏｌ）および濃硫酸（２．３ｍｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。半分の溶媒を減圧下で除去し、残った溶液を５００ｍｌの氷−Ｈ２Ｏに注いだ。ついで、生成物をＥｔ２Ｏ（３Ｘ）で抽出した。合したエーテル抽出物を、Ｈ２Ｏ（１Ｘ）、ついで、飽和炭酸水素ナトリウムの冷溶液で洗浄し、ブラインで処理し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。１６．０４ｇ（９８％）のメチル４−フルオロ−３−ヒドロキシベンゾエートを、灰白色固体として単離した：ｍｐ８９．５−９１．５℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １６９（［Ｍ−Ｈ］−）；Ｃ８Ｈ７ＦＯ３として計算値：Ｃ：５６．４８Ｈ：４．１５；実測値：Ｃ：５６．４０Ｈ：３．９４。
【０１７０】
実施例７：  中間体２６ｃ−−メチル４−フルオロ−３−（プロプ−２−イニルオキシ）ベンゾエート
無水アセトン（３５０ｍｌ）中のメチル４−フルオロ−３−ヒドロキシベンゾエート（１６ｇ、０．０９４ｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、プロパルギルブロマイド（２０ｍｌ、８０％ｗ／トルエン、０．１４１ｍｏｌ）および粉末炭酸カリウム（２６ｇ、０．１８８ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。ついで、反応混合物を濾過し、沈殿をアセトンで洗浄した。濾液を濃縮した。残渣をエーテル中に溶解し、Ｈ２Ｏ（４Ｘ）で洗浄した。有機層をブラインで処理し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、１９．５７ｇ（１００％）のメチル４−フルオロ−３−（プロプ−２−イニルオキシ）ベンゾエートを、桃色固体として得た：ｍｐ５９．５−６１．０℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２０８；Ｃ１１Ｈ９ＦＯ３として計算値：Ｃ：６３．４６Ｈ：４．３６；実測値：Ｃ：６３．２６Ｈ：４．３１。
【０１７１】
実施例８：中間体２７ｃ−−メチル８−フルオロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボキシレート
メチル４−フルオロ−３−（プロプ−２−イニルオキシ）ベンゾエート（１９．５７ｇ、０．０９４ｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（１２５ｍｌ）を加えた。反応混合物を２２０℃に加熱し、この温度で２時間維持した。ついで、反応混合物を室温に冷却し、エーテルで希釈した。２ＮのＨＣｌで注意深く洗浄した。ついで、水性抽出物をエーテル（２Ｘ）で再抽出した。合したＥｔ２Ｏ抽出物をＨ２Ｏ（１Ｘ）で洗浄し、ブラインで処理し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィー（（１４：１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を、１５．６６ｇ（８０％）のメチル８−フルオロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボキシレート黄色固体として得た：ｍｐ７２−７４℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２０８；Ｃ１１Ｈ９ＦＯ３として計算値：Ｃ：６３．４６Ｈ：４．３６；実測値：Ｃ：６３．３２Ｈ：４．４９。
【０１７２】
実施例９：  中間体２８ｃ−−８−フルオロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボン酸
無水エチルアルコール（４６０ｍｌ）中のメチル８−フルオロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボキシレート（１５．６６ｇ、０．０７５ｍｏｌ）に、２．５ＮのＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ溶液（４２ｍｌ、０．１０５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、還流温度にし、１時間還流温度下で保持した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。黄色固体をＨ２Ｏ中に溶解し、活性チャコールで処理し、セライトにより濾過した。明るい色の液体をＥｔ２Ｏで洗浄した。水溶液を、２ＮのＨＣｌで酸性化し、得られたスラリーを酢酸エチル（２Ｘ）で抽出した。合した有機抽出物をブラインで処理し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、１４．１６ｇ（９７％）の８−フルオロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボン酸を灰白色固体として得た：ｍｐ２２２−２２３．５℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １９３（［Ｍ−Ｈ］−）；Ｃ１０Ｈ７ＦＯ３として計算値：Ｃ：６１．８６Ｈ：３．６３；実測値：Ｃ：６１．６２Ｈ：３．４９。
【０１７３】
実施例１０：中間体２９ｃ−−８−フルオロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボキサミド
無水ＴＨＦ（３５０ｍｌ）中の８−フルオロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボン酸（１４．１６ｇ、０．０７２９ｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１７．６ｇ、０．１０９ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて３．２５時間撹拌した。ついで、アンモニアを、反応混合物に合成１．２５時間通気した。沈殿が形成し、これを濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。有機層をブラインで処理し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。酢酸エチルに溶解して、形成した沈殿を濾過し、同じ酢酸エチルで洗浄した。１２．２２ｇ（８７％）の８−フルオロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボキサミドを白色固体として単離した。ついで、濾液をクロマトグラフィー（（９：１）ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）に付して、さらに１．６８ｇ（１２％）の８−フルオロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボキサミドを白色固体として得た：ｍｐ１８９−１９０．５℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ １９３；Ｃ１０Ｈ８ＦＮＯ２として計算値：Ｃ：６２．１８Ｈ：４．１７Ｎ：７．２５；実測値：Ｃ：６１．８５Ｈ：４．１３Ｎ：７．１３。
【０１７４】
実施例１１：中間体３０ｃ−−８−フルオロ−３−ニトロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボキサミド
無水ＴＨＦ（４８ｍｌ）中の１８−クラウン−６（６ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、硝酸カリウム（２．６５ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間超音波処理に付した。ヨウ素（８．７ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）を加え、さらに３０分間超音波処理に付した。ついで、反応混合物に、無水ＴＨＦ（１９ｍｌ）−乾燥ピリジン（４．８ｍｌ）中に溶解した８−フルオロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボキサミド（２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。超音波処理を５時間続け、反応混合物を室温にて一晩撹拌した。ついで、トリエチルアミン（１０ｍｌ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。シリカゲルをフラスコに加え、反応混合物を濃縮した。クロマトグラフィー（（３：１）ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）に付して、１．４７ｇ（６０％）の８−フルオロ−３−ニトロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボキサミドを黄色固体として得た：ｍｐ２２５−２２７℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２３７（［Ｍ−Ｈ］−）；Ｃ１０Ｈ７ＦＮ２Ｏ４として計算値：Ｃ：５０．４３Ｈ：２．９６Ｎ：１１．７６；実測値：Ｃ：５０．４５Ｈ：３．０４Ｎ：１１．３８。
【０１７５】
実施例１２：中間体３１ｃ−−８−フルオロ−３−ニトロクロマン−５−カルボキサミド
クロロホルム（３４０ｍｌ）−イソプロパノール（１２５ｍｌ）中の８−フルオロ−３−ニトロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボキサミド（３．７３ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、シリカゲル（１１ｇ）を加えた。スラリーに、１５分にわたって、ゆっくりとボロヒドリドナトリウム（１．４８ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物を酢酸（２８ｍｌ）でクエンチし、さらに３０分間撹拌した。ついで、反応混合物を濾過し、シリカゲルを、塩化メチレンで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ中に溶解した。有機層を分離し、ブラインで処理し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。３．６５ｇ（９７％）の８−フルオロ−３−ニトロクロマン−５−カルボキサミドを、灰白色固体として単離した：ｍｐ１８４−１８５．５℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２３９（［Ｍ−Ｈ］−）；Ｃ１０Ｈ９ＦＮ２Ｏ４として計算値：Ｃ：５０．０１Ｈ：３．７８Ｎ：１１．６６；実測値：Ｃ：５０．３５Ｈ：３．７９Ｎ：１１．３６。
【０１７６】
実施例１３：中間体１ｃ−−３−アミノ−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド
無水エチルアルコール（９０ｍｌ）中の８−フルオロ−３−ニトロクロマン−５−カルボキサミド（２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（１５ｍｌ）を加えた。ついで、反応混合物を６０℃に加熱し、出発物質の溶解を促進させ、４５℃に冷却した。湿ったＲａ−Ｎｉを加え、ついで、３０分にわたって、無水エチルアルコール（１２ｍｌ）中のヒドラジン水和物（４．７ｍｌ）の溶液を加えた。反応混合物を４５℃で１時間保持した。加温し、反応混合物をセライトで濾過し、Ｒａ−Ｎｉを熱ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（（４：１）ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して、１．０６ｇ（６１％）の３−アミノ−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミドを灰白色固体として得た：ｍｐ２２９℃／分解；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２１１（［Ｍ＋Ｈ］＋）Ｃ１０Ｈ１１ＦＮ２Ｏ２・ＨＣｌとして計算値：Ｃ：４８．６９Ｈ：４．９０Ｎ：１１．３６；実測値：Ｃ：４８．６９Ｈ：５．０５Ｎ：１０．９７。
【０１７７】
実施例１４：中間体２５ｄ−メチル４−クロロ−３−ヒドロキシベンゾエート
市販の２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノール（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を、濃硫酸（３７ｇ、３７５ｍｍｏｌ）に、湿気の非存在下で加え、撹拌しながら１００℃に加熱した。反応混合物を、この温度で１時間撹拌し、ついで、常温に冷却し、無水メタノール（３００ｍｌ）中にゆっくりと注いだ。得られた溶液を３時間還流し、ついで、常温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、最終容量約１５９ｍｌとし、ついで、注意深く１０％の炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）中に注いだ。生成物をエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出し、合した有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥して、４．２ｇ（９０．５％）のメチル４−クロロ−３−ヒドロキシベンゾエートを灰白色固体として得た：ｍｐ１００−１℃；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ １８７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１７８】
実施例１５：中間体２６ｄ−メチル４−クロロ−３−（プロプ−２−イニルオキシ）ベンゾエート
無水アセトン（１００ｍｌ）中のメチル４−クロロ−３−ヒドロキシベンゾエート（４ｇ、２１ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、プロパルギルブロマイド（４．５５ｍｌ、８０％ｗ／トルエン、３２．１ｍｍｏｌ）および粉末炭酸カリウム（５．９ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、ついで、濾過し、沈殿をアセトンで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をエーテル中に溶解し、Ｈ２Ｏ（２ｘ）で洗浄した。有機層をブラインで処理し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、４．５ｇ（９５．７％）のメチル４−クロロ−３−（プロプ−２−イニルオキシ）ベンゾエートを灰白色固体として得た：ｍｐ８５−６℃；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２２５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１７９】
実施例１６：中間体２７ｄ−メチル８−クロロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボキシレート
メチル４−クロロ−３−（プロプ−２−イニルオキシ）ベンゾエート（４．４ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（２６ｍｌ）を加えた。反応混合物を２２０℃に加熱し、この温度で２時間保持し、ついで、常温に冷却し、エーテルで希釈した。これを注意深く２ＮのＨＣｌで洗浄した。ついで、水性抽出物をエーテル（２ｘ）で再抽出した。合したエーテル抽出物を水（１ｘ）で洗浄し、ブラインで処理し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。クロマトグラフィー［（９５：５）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ］に付して、３．３５ｇ（７６％）のメチル８−クロロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボキシレートを黄色の微結晶として得た：ｍｐ４９−５０℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２２４（［Ｍ＋］）。
【０１８０】
実施例１７：中間体２８ｄ−８−クロロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボン酸
無水エチルアルコール（１３０ｍｌ）中のメチル８−クロロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボキシレート（３．３ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）に、２．５ＮのＮａＯＨ水溶液（８．２２８ｍｌ、２０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流温度にし、１時間還流温度にし、常温に冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣を水に溶解し、エーテルで抽出した。水溶液を、２ＮのＨＣｌで酸性化し、得られたスラリーを酢酸エチル（２Ｘ）で抽出した。合した有機抽出物をブラインで処理し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、３ｇ（９７％）の所望の８−クロロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボン酸クリームを状黄色固体として得た：ｍｐ１９６−７℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２０９（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１８１】
実施例１８：中間体２９ｄ−８−クロロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボキサミド
無水ＴＨＦ（７０ｍｌ）中の８−クロロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボン酸（２．９９ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、１，１’−カルボニルジイミダゾール（３．４３８ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温にて３時間撹拌した。ついで、無水アンモニアガスを反応混合物に１．５時間通気した。沈殿が形成し、これを濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水（２×）で抽出した。有機層をブラインで処理し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。酢酸エチルに溶解させ、形成した沈殿を濾過し、数回酢酸エチルで洗浄した。乾燥して、２．８２ｇ（９５％）の８−クロロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボキサミドを黄色固体として単離した：ｍｐ２０１−３℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２０８（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１８２】
実施例１９：中間体３０ｄ−８−クロロ−３−ニトロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボキサミド
無水ＴＨＦ（５５ｍｌ）中の１８−クラウン−６（６．５１１ｇ、２４．６３ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、硝酸カリウム（２．８６ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間、超音波処理に付した。ヨウ素（９．３８ｇ、３６．９５ｍｍｏｌ）を加え、超音波処理を３０分間続けた。ついで、反応混合物に、無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）および乾燥ピリジン（５．２ｍｌ）中に溶解した８−クロロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボキサミド（２．３５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を加えた。超音波処理を４時間続け、ついで、反応混合物を室温にて一晩撹拌した。ついで、トリエチルアミン（１１．３ｍｌ）を加え、反応混合物をさらに２時間撹拌した。シリカゲル（１０ｇ）をフラスコに加え、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（２００ｇ）に付した。溶媒勾配（ヘキサン／酢酸エチル、４０％〜２０％）で溶出して、１．５５ｇ（６０％）の所望の８−クロロ−３−ニトロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボキサミドを黄色固体として得た：ｍｐ２２５−２２７℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５３／２５５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８３】
実施例２０：中間体３１ｄ−８−クロロ−３−ニトロクロマン−５−カルボキサミド
クロロホルム（１２８ｍｌ）およびイソプロパノール（４７ｍｌ）中の８−クロロ−３−ニトロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボキサミド（１．５ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、シリカゲル（４．２ｇ）を加えた。スラリーに、ゆっくりと、１５分にわたって、ボロヒドリドナトリウム（５５６ｍｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物を酢酸（１０．５ｍｌ）でクエンチし、さらに３０分間撹拌し、ついで、濾過し、シリカゲルを塩化メチレンで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣酢酸エチルおよび水間で分配した。有機層を分離し、ブラインで処理し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。１．２８ｇ（８５％）の８−クロロ−３−ニトロクロマン−５−カルボキサミドを、淡ベージュの固体として得た：ｍｐ１９３−４℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５５／２５７（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１８４】
実施例２１：中間体１ｄ−３−アミノ−８−クロロクロマン−５−カルボキサミド
無水エチルアルコール（５０ｍｌ）中の８−クロロ−３−ニトロクロマン−５−カルボキサミド（１．０６ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（９ｍｌ）を加えた。ついで、反応混合物を６０℃に加熱して、出発物質の溶解を促進し、４５℃に冷却した。湿Ｒａ−Ｎｉ（少量で３回）を３０分にわたって加え、無水エチルアルコール（７ｍｌ）中のヒドラジン水和物（２．７ｍｌ）の溶液を加えた。反応混合物を４５℃で１時間撹拌した。加温し、反応混合物をセライトで濾過し、Ｒａ−Ｎｉを熱ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を、メタノール／１％の水酸化アンモニウムを含有するクロロホルム（１：４）の溶媒混合物を用いる、フラッシュシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、０．７８ｇ（８３％）の３−アミノ−８−クロロクロマン−５−カルボキサミドを灰白色固体として得た：ｍｐ２３１−６℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２２５（［Ｍ−Ｈ］−）。これを、エーテル性ＨＣｌを添加したメタノール中に遊離塩基を溶解し、減圧下で溶液を蒸発させることにより、ＮのＨＣｌ塩に変換した。残渣を、メタノール／エーテルから結晶化して、３−アミノ−８−クロロクロマン−５−カルボキサミド塩酸塩を灰白色微結晶として得た：ｍｐ＞２５０℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２２５．０（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１８５】
実施例２２：中間体２６ｅ−−メチル３−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ベンゾエート
メチル３−ヒドロキシベンゾエート（１３１．４ｍｍｏｌ、２０ｇ）を、アセトン（３００ｍＬ）中に溶解し、撹拌しながら、プロパルギルブロマイド（８０％のトルエン溶液、１９７．１ｍｍｏｌ、２１．９５ｍＬ）で処理した。反応混合物を０℃に冷却し、炭酸カリウム（３９４．３ｍｍｏｌ、５４．５ｇ）を加え、混合物を常温で２０時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルのプラグで除去した。２５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、２３．５ｇ（９４％）の標題化合物を黄色油として得た：ＭＳ（ＡＰＰＩ）ｍ／ｚ １９０。
【０１８６】
実施例２３：中間体２７ｅ−−メチル２Ｈ−クロメン−５−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（５００ｍＬ）中のメチル３−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ベンゾエート（２２６．６ｍｍｏｌ、４３．１ｇ）の溶液を、２５０℃に３時間加熱した。混合物を常温に冷却した後、エーテルで希釈し、２Ｎの塩酸で繰り返し洗浄して（８×３００ｍＬ）、アニリンを除去した。分離した有機層を、水およびブラインで洗浄し；溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、フラッシュシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。２５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、１６．８ｇ（４０％）の標題化合物を得、これは、不安定であるため、すぐに２Ｈ−クロメン−５−カルボン酸に変化した。
【０１８７】
実施例２４：中間体２８ｅ−−２Ｈ−クロメン−５−カルボン酸
エタノール（５０ｍＬ）中のメチル２Ｈ−クロメン−５−カルボキシレート（３６．２８ｍｍｏｌ、６．９ｇ）の溶液を、水酸化ナトリウム水溶液（２．５Ｎ、３６ｍＬ）で一度に処理し、常温で１５時間撹拌した。ついで、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、エーテル（２×６０ｍＬ）で抽出した。分離した水層を、塩酸（６Ｍ）で約ｐＨ２に酸性化した。沈殿した物質を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、５．９ｇ（９２％）の所望の化合物を白色固体として得た；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １７５．１。
【０１８８】
実施例２５：中間体２９ｅ−−２Ｈ−クロメン−５−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（２９．８ｍｍｏｌ、４８３ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の２Ｈ−クロメン−５−カルボン酸の溶液に、常温で撹拌しながら加えた。溶液を３時間撹拌し、ついで、アンモニアガスを９０分間撹拌ながら誘導した。沈殿を濾過し、濾液を水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を水、ついで、ブラインで洗浄し、ついで、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、フラッシュシリカゲルのクロマトグラフィー（１００ｇ）に付した。３％のクロロホルム中メタノールで溶出して、３ｇ（８６％）の所望の標題化合物を白色固体として得た；ｍｐ１６８−７０℃．ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １７６。
【０１８９】
実施例２６：中間体３０ｅ−−３−ニトロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボキサミド
２Ｈ−クロメン−５−カルボキサミド（１５．４ｍｍｏｌ、２．７ｇ）の溶液を、撹拌しながら、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解させた。エチレングリコール（１．５ｍＬ）を加え、溶液を０℃に冷却し、ついで、硝酸ナトリウム（６１．６５ｍｍｏｌ、４．２５ｇ）を加え、撹拌を３０分間続けた。ヨウ素（６１．６５ｍｍｏｌ、１．５６ｇ）を加え、撹拌を０℃で３時間、ついで、常温で２６時間続けた。反応混合物を０℃に冷却し、ついで、重亜硫酸ナトリウム水溶液（１８％）で、反応混合物が透明な色になるまで処理した。沈殿した生成物を濾過し、連続して、炭酸水素ナトリウム水溶液（５％）および水で洗浄した。黄色物質を高減圧下で乾燥して、２．１３ｇ（６３％）の標題化合物を得た；ｍｐ２３１−２℃．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２２０。
【０１９０】
実施例２７：中間体３１ｅ−−３−ニトロクロマン−５−カルボキサミド
メタノール（６０ｍＬ）中の３−ニトロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボキサミド（９．５ｍｍｏｌ、２．１ｇ）の溶液を、撹拌しながら、乾燥窒素雰囲気下、常温で、ボロヒドリドナトリウム（３０ｍｍｏｌ、１．３５ｇ）で処理した。反応混合物を常温で一晩撹拌し、酢酸（２２ｍＬ）を加え、撹拌を３０分間続け、ついで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣水および酢酸エチル間で分配した。分離した有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて乾燥して、２ｇ（９５％）の所望の化合物は灰白色微結晶として得た；ｍｐ２００−２℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２２３．０。
【０１９１】
実施例２８：中間体１ｅ−−３−アミノクロマン−５−カルボキサミド
エタノール（１３０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の３−ニトロクロマン−５−カルボキサミド（９ｍｍｏｌ、２ｇ）の懸濁液を、６０℃（溶液）に加熱し、ついで、撹拌しながら約４５℃に冷却した。ラネーニッケル（へらで約６回）を加え、ついで、エタノール（１５．５ｍＬ）中のヒドラジン水和物の溶液（５．９ｍＬ）を、２０分にわたって、約４５℃で添加した。混合物を、４５℃で１時間撹拌し、セライトで濾過した。ケークをエタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液減圧下で蒸発させて、乾燥し、１．７５ｇ（約１００％）の標題化合物をワックス状の淡緑色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １９３．１。
【０１９２】
実施例２９：中間体８３ｃ−−８−フルオロ−Ｎ−メチル−２Ｈ−クロメン−５−カルボキサミド
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の８−フルオロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボン酸（３．５ｇ、０．０１８ｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、ＥＤＣ（６．９ｇ、０．０３６ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４．８６ｇ、０．０３６ｍｏｌ）および２ＭのＴＨＦ中のメチルアミン溶液（３６ｍＬ、０．０７２ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ中に溶解した。有機層を分離し、水層を、数回ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をプールし、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィー（（３：１）ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘ）に付して、３．６９ｇ（９９％）の所望の生成物を白色固体として得た：ｍｐ１５０−１５３℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２０６．１。
【０１９３】
実施例３０：中間体８４ｃ−−８−フルオロ−Ｎ−メチル−３−ニトロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボキサミド
ＴＨＦ（１０５ｍＬ）−エチレングリコール（１５ｍＬ）中の８−フルオロ−Ｎ−メチル−２Ｈ−クロメン−５−カルボキサミド（３．５８ｇ、０．０１７ｍｏｌ）に、ヨウ素（１２．９ｇ、０．０５１ｍｏｌ）および硝酸ナトリウム（３．５６ｇ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和塩化ナトリウム（１Ｘ）、５％重亜硫酸ナトリウム−飽和ＮａＣｌ（１Ｘ）、５％重亜硫酸ナトリウム（２Ｘ）、飽和ＮａＣｌ（１Ｘ）で抽出した。ついで、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２Ｘ）でトリチュレートし、１．８ｇ（４２％）の所望の生成物を黄色固体として単離した。濾液をクロマトグラフィー（（３：１）ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘ）に付して、１．２ｇｍの未反応の出発物質および所望の生成物の混合物を得た。この混合物を、上記と同じ条件に付して、０．７５ｇ（１８％）の所望の生成物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲにより確認して同定した。
【０１９４】
実施例３１：中間体８５ｃ−−８−フルオロ−Ｎ−メチル−３−ニトロクロマン−５−カルボキサミド
クロロホルム（１９０ｍＬ）−イソプロパノール（６０ｍＬ）中の８−フルオロ−Ｎ−メチル−３−ニトロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボキサミド（２．５５ｇ、０．０１ｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、シリカゲル（７ｇ）を加え、１０分にわたってゆっくりと、ボロヒドリドナトリウム（０．９６ｇ、０．０２５ｍｏｌ）を加えた。４０分後、反応混合物を酢酸（１８ｍＬ）で、クエンチし、さらに１５分間撹拌した。これを濾過し、シリカをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ中に溶解し、有機層を単離し、ブラインで処理し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、５４ｇ（９８％）の所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲにより確認して同定した。
【０１９５】
実施例３２：中間体８６ｃ−−３−アミノ−８−フルオロ−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド
無水エチルアルコール（１１０ｍＬ）中の８−フルオロ−Ｎ−メチル−３−ニトロクロマン−５−カルボキサミド（２．５４ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（１７ｍＬ）を加えた。ついで、反応混合物を、４５℃に加熱し、湿Ｒａ−Ｎｉを加え、ついで、３０分にわたって、無水エチルアルコール（１５ｍＬ）中のヒドラジン水和物（５．７ｍＬ）を加えた。反応混合物を４５分間４５℃に保持した。実施例１３に記載のように処理した。クロマトグラフィー（（９：１）ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して、ＨＣｌ塩に変換して、１．３５ｇ（６０％）の所望の生成物を、３−アミノ−８−フルオロ−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１３１℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２２５．１。
【０１９６】
実施例３３：中間体８７−−メチル４−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾエート
無水メタノール（２６ｍＬ）中の４−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸（５．３３ｇ、０．０３４ｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、硫酸（１．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を還流温度にし、還流温度に一晩保持した。さらに硫酸（２．５ｍＬ）を加え、反応混合物を還流温度に一晩保持した。溶媒の半分を減圧下で除去し、残った溶液を氷−Ｈ２Ｏに注いだ。ついで、生成物をＥｔ２Ｏ（２Ｘ）で抽出した。合したエーテル抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウムの冷溶液で洗浄し、ブラインで処理し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。５．４９ｇ（９５％）のメチル４−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾエートを、白色固体として単離した。１Ｈ ＮＭＲにより確認して同定した。
【０１９７】
実施例３４：中間体８８−−メチル４−フルオロ−２−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ベンゾエート
無水アセトン（１２０ｍＬ）中のメチル４−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾエート（５．４９ｇ、０．０３２ｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、プロパルギルブロマイド（７．２ｍＬ、８０％ｗ／トルエン、０．０４８ｍｏｌ）および粉末炭酸カリウム（８．８ｇ、０．０６４ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。実施例７に記載のように処理した。６．４５ｇ（９７％）のメチル４−フルオロ−２−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ベンゾエートを、淡橙色油として単離した。１Ｈ ＮＭＲにより確認して同定した。
【０１９８】
実施例３５：中間体８９−−メチル５−フルオロ−２Ｈ−クロメン−８−カルボキシレート
メチル４−フルオロ−２−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ベンゾエート（６．４５ｇ、０．０３１ｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（４０ｍＬ）を加えた。反応混合物を２２０℃に加熱し、この温度で２時間保持した。実施例８に記載したように処理した。クロマトグラフィー（（６：１）Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ）に付して、４．３６ｇ（６８％）のメチル５−フルオロ−２Ｈ−クロメン−８−カルボキシレートを黄色固体として得た：ｍｐ６５−６７℃；ＭＳ（ＡＰＰＩ）ｍ／ｚ ２０９。
【０１９９】
実施例３６：中間体９０−−５−フルオロ−２Ｈ−クロメン−８−カルボン酸
無水エチルアルコール（１３０ｍＬ）中のメチル５−フルオロ−２Ｈ−クロメン−８−カルボキシレート（４．３６ｇ、０．０２１ｍｏｌ）に、２．５ＮのＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ溶液（１２ｍＬ、０．０２９ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流温度にし、還流温度に１．２５時間保持した。実施例９に記載のように処理した。クロマトグラフィーに付さず、４ｇ（９９％）の５−フルオロ−２Ｈ−クロメン−８−カルボン酸を、黄色固体として得た：ｍｐ１８７−１８９℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １９３．０。
【０２００】
実施例３７：中間体９１−−５−フルオロ−２Ｈ−クロメン−８−カルボキサミド
無水ＴＨＦ（１０５ｍＬ）中の５−フルオロ−２Ｈ−クロメン−８−カルボン酸（４ｇ、０．０２ｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、１，１’−カルボニルジイミダゾール（５．１ｇ、０．０３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温にて２．５時間撹拌した。ついで、アンモニアを反応混合物に合わせて３０分間通気した。実施例１０に記載のように処理した。０．７１ｇ（１８％）の５−フルオロ−２Ｈ−クロメン−８−カルボキサミドを、濾過により黄色固体として単離した。ついで、濾液を、（２：１）ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘ、ついで、（３：１）ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘ、ついで、（４：１）ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘを用いる、クロマトグラフィーに付して、さらに２．７ｇ（６６％）の５−フルオロ−２Ｈ−クロメン−８−カルボキサミドを黄色固体として得た：ｍｐ１５２−１５４℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １９４．０。
【０２０１】
実施例３８：中間体９２−−５−フルオロ−３−ニトロ−２Ｈ−クロメン−８−カルボキサミド
無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）−エチレングリコール（１４ｍＬ）中の５−フルオロ−２Ｈ−クロメン−８−カルボキサミド（２．７ｇ、０．０１４ｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、０℃で、硝酸ナトリウム（３．８６ｇ、０．０５６ｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ヨウ素（１４．２ｇ、０．０５６ｍｏｌ）を、５分にわたって加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。氷浴を除去し、反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、溶液が黄色に変化するまで、硫酸水素ナトリウム溶液（２０ｇ／１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、ブラインで処理し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。反応混合物を、ＭｅＯＨでトリチュレートし、淡黄色沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄した。１．１ｇ（３１％）の５−フルオロ−３−ニトロ−２Ｈ−クロメン−８−カルボキサミドを、淡黄色固体として単離した。濾液を濃縮して、１．７３ｇの生成物および未反応の出発物質の混合物を得た。この混合物を、同じ反応条件に付し、クロマトグラフィー（（３：１）ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘ）に付して、０．６８ｇ（３０％）の５−フルオロ−３−ニトロ−２Ｈ−クロメン−８−カルボキサミドを黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲにより確認して同定した。
【０２０２】
実施例３９：中間体９３−−５−フルオロ−３−ニトロクロマン−８−カルボキサミド
クロロホルム（１５０ｍＬ）−イソプロパノール（６０ｍＬ）中の５−フルオロ−３−ニトロ−２Ｈ−クロメン−８−カルボキサミド（１．７８ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、シリカゲル（５．１ｇ）を加えた。スラリーに、ゆっくりと、１０分にわたって、ボロヒドリドナトリウム（０．７１ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物を酢酸（１５ｍＬ）でクエンチし、さらに１０分間撹拌した。実施例１２に記載のように処理した。クロマトグラフィー（（１：１）アセトン−Ｈｅｘ）に付して、１ｇ（５５％）の５−フルオロ−３−ニトロクロマン−８−カルボキサミドを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲにより確認して同定した。
【０２０３】
実施例４０：中間体１ｆ−−３−アミノ−５−フルオロクロメン−８−カルボキサミド
無水エチルアルコール（４５ｍＬ）中の５−フルオロ−３−ニトロクロマン−８−カルボキサミド（１ｇ、０．００４２ｍｏｌ）に、ＴＨＦ（７ｍＬ）を加えた。ついで、反応混合物を５５℃に加熱し、出発物質の溶解を促進し、４５℃に冷却した。湿Ｒａ−Ｎｉを、ついで、１０分にわたって、無水エチルアルコール（６ｍＬ）中のヒドラジン水和物（２．４ｍＬ）を加えた。反応混合物を、４５℃で２０分間保持した。実施例１３に記載のように処理した。クロマトグラフィー（（９：１）ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．４２ｇ（４８％）の３−アミノ−５−フルオロクロメン−８−カルボキサミドを得、これをＨＣｌ塩に変換して、白色固体として得た：ｍｐ１２８℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２１１．１；Ｃ１０Ｈ１１ＦＮ２Ｏ２・ＨＣｌとして計算値：Ｃ，４８．６９；Ｈ，４．９０；Ｎ，１１．３６；実測値：Ｃ，４８．６１；Ｈ，４．７８；Ｎ，１０．７０
【０２０４】
実施例４１：中間体３２−−５−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル
２−ヒドロキシ−６−メトキシベンズアルデヒド（９．１３ｇ、０．０６ｍｏｌ）、アクリロニトリル（１９．７ｍｌ、０．３ｍｏｌ）および１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（１．５５ｇ、０．０１３８ｍｏｌ）の混合物を、２１時間還流した。反応混合物を、室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、１ＮのＮａＯＨ、ついで、１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィー（（７：３）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）に付して、５．７８ｇ（５２％）の５−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリルを灰白色固体として得た：ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ １８７。
【０２０５】
実施例４２：中間体３３−−５−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
５−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル（５．５ｇ、０．０２９ｍｏｌ）および１０％ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ（８８ｍｌ）の混合物を、５時間還流した。反応混合物を氷浴で冷却し、氷上に置き、濃ＨＣｌで酸性化した。ついで、沈殿を圧下で濾過し、ヘキサンで洗浄した。沈殿を、ＭｅＯＨ−トルエン中に溶解し、減圧下で数回濃縮した。クロマトグラフィー（（９：１）ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ）に付して、５．８６ｇ（９８％）の５−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を、淡黄色固体として得た：ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２０６。
【０２０６】
実施例４３：中間体６−−５−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３（４Ｈ）−オン
塩化メチレン（２０ｍｌ）中の５−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（２ｇ、９．７ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（１．６ｍｌ）を加えた。この混合物に、１０分にわたって、トルエン（８ｍｌ）中のジフェニルホスホリルアジド（２．２ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物をゆっくりと加熱して、塩化メチレンで希釈した。反応混合物が６０℃に到達してから、さらに２０ｍｌのトルエンを８５℃で加え、反応混合物を１．５時間還流した。ついで、この混合物に、ゆっくりと、６ＮのＨＣｌ（１６ｍｌ）を加え、２時間還流した。反応混合物を、室温に冷却し、層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（２Ｘ）およびＨ２Ｏ（１Ｘ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィー（（４：１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）に付して、１．０２ｇ（５９％）の５−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３（４Ｈ）−オンを淡黄色油として得た：ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ １７８。
【０２０７】
実施例４４：中間体３５−−１，７−ジメトキシナフタレン−２（１Ｈ）−オン
２−ブタノン（１２５ｍｌ）中の１，７−ジヒドロキシナフタレン（１０ｇ、０．０６２ｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、炭酸カリウム（２６ｇ、０．１８７ｍｏｌ）およびヨウドメタン（１１．６ｍｌ、０．１８７ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、還流温度にし、一晩還流温度に保持した。ついで、反応混合物を、Ｈ２Ｏでクエンチし、塩化メチレン（１Ｘ）で抽出した。ついで、有機層を２ＮのＮａＯＨで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィー（（１９：１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）に付して、９．４５ｇ（８０％）の１，７−ジメトキシナフタレン−２（１Ｈ）−オンを黄色油として得た：ＭＳｍ／ｚ １８８。
【０２０８】
実施例４５：中間体７ａ−−８−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン
１，７−ジメトキシナフタレン−２（１Ｈ）−オン（８．０ｇ、０．０４ｍｏｌ）を、沸騰無水エタノール（２００ｍｌ）に、機械的に撹拌しながら加えた。ナトリウム（７．４ｇ、０．３ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を、すべてのナトリウムが消失するまで還流した。反応混合物を１０℃に冷却し、２ＮのＨＣｌを、ｐＨ６となるまで加え、反応混合物を１時間還流した。溶媒を減圧下で除去した。クロマトグラフィー（（３：１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）に付して、４．２ｇ（６０％）の８−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オンを橙色固体として得た：ｍｐ２９−３２℃；Ｃ１１Ｈ１２Ｏ２として計算値：Ｃ，７４．９８；Ｈ，６．８６；実測値：Ｃ，７４．９２；Ｈ，６．９２。
【０２０９】
実施例４６：中間体４７−−［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］（メチル）マロン酸ジエチル
アセトニトリル（４５０ｍＬ）中の５−フルオログラミン（１５．５ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、マロン酸ジエチルメチル（２０．８ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィンで、還流温度で１７時間処理した。冷却した反応物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（１．５Ｌ）中に溶解し、１ＮのＨＣｌ水溶液（５００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（５００ｍＬ）で処理し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、橙色油を得た。クロマトグラフィー（（３：１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）に付して、１６．５ｇ（６４％）の所望の生成物を油として得、これを静置して固体化させて、白色固体を得た：ｍｐ７６−７７℃。
【０２１０】
実施例４７：中間体４８−−［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］（メチル）マロン酸
エタノール（１６０ｍＬ）中の［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］（メチル）マロン酸ジエチル（１５．７ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）の溶液を、２．５ＮのＮａＯＨ水溶液（８０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）で処理し、１．５時間還流した。冷却した溶液を減圧下で濃縮して、エタノールを除去した。残渣を濃ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合した酢酸エチル相を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。この残渣を塩化メチレン／ヘキサンでトリチュレートし、減圧下で乾燥して、１２．１ｇ（９３％）の所望の生成物を、桃白色固体として得た：ｍｐ１３５−１３７℃／分解。
【０２１１】
実施例４８：中間体４９−−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
ブロモベンゼン（５０ｍＬ）中の［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］（メチル）マロン酸（１２．３ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１．５時間還流し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を塩化メチレン／ヘキサンでトリチュレートした。空気乾燥して、８．８６ｇ（８６％）の３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルプロパン酸を黄褐色固体として得た：ｍｐ１１２−１１３℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２２０．１。
【０２１２】
無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルプロパン酸（９．２４ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、１Ｎのテトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウム（５０ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）で室温にて３時間処理した。さらに１Ｎのテトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウム（３４ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに２時間撹拌した。反応物を氷水（１００ｍＬ）でクエンチし、ついで、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出した。合した有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させて、所望の生成物（７．７４ｇ（８９％））を粘性橙色油として得た。生成物を１Ｈ ＮＭＲにより特徴付けた。
【０２１３】
実施例４９：中間体１０−−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルプロパナール
無水トルエン（１００ｍＬ）中のピリジン（８．３ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、連続して、トリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）、（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（７．０６ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（２１．１ｇ、１０２ｍｍｏｌ）で処理した。室温にて、５時間撹拌した。反応混合物を氷−水（２００ｍＬ）でクエンチし、１時間撹拌した。白色沈殿を濾過して除去した。得られた溶液を、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合した有機相を、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（（８５：１５）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）に付して、５．４５ｇ（７８％）の所望の生成物を黄褐色固体として得た。生成物を１Ｈ ＮＭＲにより特徴付けた。
【０２１４】
実施例５０：中間体９７−−３−（３−ブロモプロピル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール
無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１−オール（７．１ｇ、０．０３７ｍｏｌ）に、窒素雰囲気下０℃で、四臭化炭素（１８．２ｇ、０．０５５ｍｏｌ）を加え、ついで、ゆっくりと１０分にわたって、トリフェニルホスフィン（１４．４ｇ、０．０５５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて３．５時間撹拌した。これを減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（（３：１）Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ）、ついで、（（１：１）Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ）に付して、４．７ｇ（５０％）の所望の生成物を得た。生成物を１Ｈ ＮＭＲにより特徴付けた。
【０２１５】
実施例５１：中間体９８−−５−フルオロ−３−（３−イソシアノプロピル）−１Ｈ−インドール
無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の３−（３−ブロモプロピル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール（４．６ｇ、０．０１８ｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、シアン化ナトリウム（１．７４ｇ、０．０３６ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温にて、一晩撹拌した。ついで、水でクエンチし、酢酸エチル（２Ｘ）で抽出した。有機抽出物をプールし、水（２Ｘ）で洗浄し、ブラインで処理し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィー（（２：１）Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ）に付して、３．１４ｇ（８７％）の所望の生成物を淡橙色油として得た。生成物を１Ｈ ＮＭＲにより特徴付けた。
【０２１６】
実施例５２：中間体９９−−４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン酸
エタノール（２５０ｍＬ）−水（２００ｍＬ）中の５−フルオロ−３−（３−イソシアノプロピル）−１Ｈ−インドール（１１．７ｇ、０．０６３５ｍｏｌ）に、水酸化カリウムペレット（８５％、１４０ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流温度にし、１６時間還流温度に保持した。反応混合物を室温に冷却し、氷−Ｈ２Ｏに注いだ。濃塩酸でゆっくりと中和し、白色固体を濾過し、水で洗浄した。これを減圧下で乾燥し、１１．１ｇ（８６％）の所望の生成物を白色固体として単離した。生成物を１Ｈ ＮＭＲにより特徴付けた。
【０２１７】
実施例５３：中間体１００−−メチル４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタのエート
メタノール（１００ｍＬ）中の４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン酸（５ｇ、０．０２３ｍｏｌ）に、オルトギ酸トリメチル（４．３ｍＬ、０．０４ｍｏｌ）および硫酸（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で４０分間撹拌した。半分の溶媒を減圧下で除去し、反応混合物を氷−水に注いだ。生成物をジエチルエーテル（２Ｘ）で抽出した。合したエーテル抽出物を水で洗浄し、ブラインで処理し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、５．２４ｇ（９８％）の所望の生成物を得た。生成物を１Ｈ ＮＭＲにより特徴付けた。
【０２１８】
実施例５４：中間体１０１−−ｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−３−（４−メトキシ−４−オキソブチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
無水ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中のメチル４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタのエート（５．１ｇ、０．０２２ｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、ジカルボン酸ｔ−ブチル（５．９５ｍＬ、０．０２６ｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（３．１６ｇ、０．０２６ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて２時間撹拌した。これをジクロロメタンで希釈し、水（２Ｘ）で洗浄した。有機層をブラインで処理し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィー（（４：１）Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ）に付して、６．７７ｇ（９４％）の所望の生成物を、淡黄色固体として得た生成物を１Ｈ ＮＭＲにより特徴付けた。
【０２１９】
実施例５５：中間体１０２−−４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタン酸
テトラヒドロフラン（１０５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−３−（４−メトキシ−４−オキソブチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（６．７７ｇ、０．０２ｍｏｌ）に、１ＮのＬｉＯＨ／Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ、０．０２５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。ついで、これを濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。５％クエン酸を加え、有機層を単離し、水で一回洗浄し、ブラインで処理し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、６．３６ｇ（９８％）の所望の生成物黄色固体として得た。生成物を１Ｈ ＮＭＲにより特徴付けた。
【０２２０】
実施例５６：中間体１０３ａ−−ｔｅｒｔ−ブチル３−｛４−［（４Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−４−オキソブチル｝−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
無水テトラヒドロフラン（１２．５ｍＬ）中の４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタン酸（０．７１ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、−７８℃で、トリエチルアミン（０．３２ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）および塩化ピバモイル（０．３ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、氷浴（０℃）に移し、１時間撹拌した。ついで、スラリーを−７８℃に冷却し、滴下漏斗により、以下の溶液に加えた：
無水テトラヒドロフラン（１１ｍＬ）中の（Ｒ）−（＋）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（０．３９ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、−７８℃で、２．５Ｍのヘキサン（０．８８ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ）中のｎ−ブチルリチウムの溶液を滴下した（シリンジにより）。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ついで、この透明な溶液に、上記混合物を加えた。反応混合物をゆっくりと室温に加温し、一晩撹拌した。スラリーを水でクエンチし、酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、水層を、酢酸エチルで１回以上抽出した。有機抽出物をプールし、水（１Ｘ）で洗浄し、ブラインで処理し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィー（（３：１）Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ）に付して、０．６７ｇ（６４％）の所望の生成物を、白色泡沫性固体として得た。生成物を１Ｈ ＮＭＲにより特徴付けた。［α］Ｄ２５＝−６８．２０（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）。
【０２２１】
実施例５７：中間体１０３ｂ−−ｔｅｒｔ−ブチル３−｛４−［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−４−オキソブチル｝−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
（Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンを用いて、上記実施例５６（中間体１０３ａ）に記載のようにこの化合物を調製した。クロマトグラフィー（（３：１）Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ）に付して、０．７７ｇ（６９％）の所望の生成物を白色泡沫性固体として得た。生成物を１Ｈ ＮＭＲにより特徴付けた。［α］Ｄ２５＝＋７７．８０（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）
【０２２２】
実施例５８：中間体１０４ａ−−ｔｅｒｔ−ブチル３−｛（３Ｒ）−４−［（４Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−３−メチル−４−オキソブチル｝−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中のテトラヒドロフラン（０．６９ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液に、窒素雰囲気下、−４０℃で、８分にわたって、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛４−［（４Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−４−オキソブチル｝−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（０．３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を滴下した（シリンジにより）。フラスコをＴＨＦ（０．７５ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応混合物に加えた。ついで、−４０℃で４５分間撹拌した。ヨウドメタン（０．０５ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、黄色の反応混合物を−４０℃で２時間保持した。ついで、反応混合物を−２０℃にし、飽和塩化アンモニウムでクエンチした。酢酸エチル−水で希釈し、有機層分離し、水層を、酢酸エチルで１回以上抽出した。有機抽出物をプールし、ブラインで処理し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィー（（４：１）Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ）に付して、０．１４ｇ（４５％）の所望の生成物を白色固体として得た。生成物を１Ｈ ＮＭＲにより特徴付けた。［α］Ｄ２５＝−７０．４０（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）
【０２２３】
実施例５９：中間体１０４ｂ−−ｔｅｒｔ−ブチル３−｛（３Ｓ）−４−［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−３−メチル−４−オキソブチル｝−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛４−［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−４−オキソブチル｝−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートを、出発物質として用いて、実施例５８（中間体１０４ａ）に上記したようにこの化合物を調製した。クロマトグラフィー（（４：１）Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ）に付して、０．１５ｇ（４９％）の所望の生成物を白色固体として得た。生成物を１Ｈ ＮＭＲにより特徴付けた。［α］Ｄ２５＝＋６８．８０（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）。
【０２２４】
実施例６０：中間体１０５ａ−−ｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−３−［（３Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛（３Ｒ）−４−［（４Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−３−メチル−４−オキソブチル｝−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（０．１８ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）に、０℃で、水（０．００７２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（０．２１ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）中のボロヒドリドリチウムの２Ｍ溶液を滴下した。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。ついで、反応混合物を０℃に冷却し、１ＮのＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ（１．２ｍＬ）でクエンチした。混合物を室温に加温し、酢酸エチル（２Ｘ）で抽出した。有機抽出物をプールし、ブラインで処理し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィー（（３：１）Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ）に付して、０．０９ｇ（７７％）の所望の生成物を無色のガムとして得た。生成物を１Ｈ ＮＭＲにより特徴付けた。［α］Ｄ２５＝＋１２．００（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）。
【０２２５】
実施例６１：中間体１０５ｂ−−ｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−３−［（３Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
出発物質として、ｔｅｒｔ−ブチル３−｛（３Ｓ）−４−［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−３−メチル−４−オキソブチル｝−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートを用いて、実施例６０（中間体１０５ａ）に上記したようにこの化合物を調製した。クロマトグラフィー（（３：１）Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ）に付して、０．０７ｇ（７９％）の所望の生成物をガムとして得た。生成物を１Ｈ ＮＭＲにより特徴付けた。［α］Ｄ２５＝−１２．００（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）。
【０２２６】
実施例６２：中間体５５−−１−［（２，２−ジエトキシエチル）チオ］−４−フルオロベンゼン
無水アセトン（１００ｍｌ）中の４−フルオロチオフェノール（１０ｇ、０．０７８ｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、炭酸カリウム（１０．７８ｇ、０．０７８ｍｏｌ）を加えた。反応混合物に、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（１０．８ｍｌ、０．０７２ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。炭酸カリウムを濾過し、アセトンで洗浄した。ついで、濾液を濃縮し、油性残渣をＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。Ｅｔ２Ｏ抽出物を、０．５ＭのＫＯＨ、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィー（（９．５：０．５）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）に付して、１７．８ｇ（９３％）の１−［（２，２−ジエトキシエチル）チオ］−４−フルオロベンゼンを透明な油として得た。生成物を１Ｈ ＮＭＲにより特徴付けた。
【０２２７】
実施例６３：中間体５６−−５−フルオロ−１−ベンゾチオフェン
三首クラス個（５００ｍｌ）に、ＰＰＡ（２４ｇ）および無水クロロベンゼン（１７５ｍｌ）を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、還流温度で機械的に撹拌した。ついで、１−［（２，２−ジエトキシエチル）チオ］−４−フルオロベンゼンを、５分間にわたって、２ｍｌのクロロベンゼンに加えた。３０分以内に、反応混合物が比較的暗く変化し、これを還流温度で３時間保持した。ついで、反応混合物を室温に冷却し、クロロベンゼン層をデカントした。黒色のタールをＨ２Ｏ（２００ｍｌ）中に懸濁させ、約３０分間撹拌した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２Ｘ）で抽出した。有機抽出物を、クロロベンゼン層でプールし、ブラインで処理し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィー（ヘキサン）に付して、２ｇ（４８％）の５−フルオロ−１−ベンゾチオフェンを透明な油として得た（非常に揮発性）。生成物を１Ｈ ＮＭＲにより特徴付けた。
【０２２８】
実施例６４：中間体１１−−３−クロロ−１−（５−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル）プロパン−１−オン
無水クロロホルム（４０ｍｌ）中のＡｌＣｌ３（１．８２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、０℃で、１．２５時間にわたって、無水クロロホルム（１００ｍｌ）中の５−フルオロ−１−ベンゾチオフェン（２．３２ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）および３−クロロプロピオニルクロライド（１．７４ｍｌ、１８．２ｍｍｏｌ）の予め混合した溶液を加えた。ついで、反応混合物を室温にし、一晩撹拌した。黒色反応混合物を、１．５ＮのＨＣｌ（３３０ｍｌ）でクエンチし、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィー（（７：１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）に付して、０．４４ｇ（再回収した出発物質に基づいて４６％）の３−クロロ−１−（５−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル）プロパン−１−オンを赤みがかった固体として得た。生成物を１Ｈ ＮＭＲにより特徴付けた。
【０２２９】
実施例６５：中間体５８−−２−（１−ベンゾチエン−３−イル）エタノール
無水テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中の１−ベンゾチエン−３−イル酢酸（１０ｇ、０．０５２ｍｏｌ）に、窒素雰囲気下０℃で、水素化アルミニウムリチウム（５７ｍｌ、０．０５７ｍｏｌ）の１Ｍ溶液を、滴下漏斗により加えた。反応混合物を室温にし、一晩撹拌した。ついで、反応混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）でゆっくりとクエンチした。これを１ＮのＨＣｌ（７０ｍｌ）でｐＨ４に酸性化して、濃縮して、ＴＨＦを除去した。水性混合物を酢酸エチル（３Ｘ）で抽出し、プールした有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで処理し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィー（（９９：１）ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ）に付して、８．３５ｇ（９０％）の２−（１−ベンゾチエン−３−イル）エタノールを橙色油として得た。生成物を１Ｈ ＮＭＲにより特徴付けた。
【０２３０】
実施例６６：中間体５９−−２−（１−ベンゾチエン−３−イル）エチル−４−メチルベンゼンスルホネート
無水塩化メチレン（１４０ｍｌ）中の２−（１−ベンゾチエン−３−イル）エタノール（８．３５ｇ、０．０４６８ｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、０℃で、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（９．８２ｇ、０．０５２ｍｏｌ）を加えた。ついで、トリエチルアミン（１３ｍｌ、０．０９４ｍｏｌ）を、ゆっくりと加え、反応混合物を室温にて週末にわたって撹拌した。反応混合物を１ＭのＫＨＳＯ４で洗浄し、水層を塩化メチレン（２Ｘ）で抽出した。有機抽出物を合し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィー（（９：１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）に付して、１４．７ｇ（９４％）の２−（１−ベンゾチエン−３−イル）エチル−４−メチルベンゼンスルホネートを得た。生成物を１Ｈ ＮＭＲにより特徴付けた。
【０２３１】
実施例６７：中間体６０−−３−（１−ベンゾチエン−３−イル）プロパンニトリル
無水ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の２−（１−ベンゾチエン−３−イル）エチル−４−メチルベンゼンスルホネート（１４．７ｇ、０．０４４ｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、シアン化ナトリウム（４．３３ｇ、０．０８８ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。ついで、反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（３Ｘ）で抽出した。有機抽出物を合し、ブラインで処理し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィー（（４：１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を、７．７２ｇ（９３％）の３−（１−ベンゾチエン−３−イル）プロパンニトリルを油として得た。生成物を１Ｈ ＮＭＲにより特徴付けた。
【０２３２】
実施例６８：中間体１３−−［３−（１−ベンゾチエン−３−イル）プロピル］アミン
３−（１−ベンゾチエン−３−イル）プロパンニトリル（０．４４ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（７０ｍｌ）−水酸化アンモニウム（４８ｍｌ）の溶液中に溶解し、Ｐａｒｒ浸透ボトルに移した。窒素で満たし、５％Ｒｈ／Ａｌ触媒（０．１７６ｇ、４０重量％）を加え、反応混合物を５０ｐｓｉで一晩水素化した。反応混合物をセライトにより濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。残った油を酢酸エチル中に溶解し、Ｈ２Ｏ（２Ｘ）で抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。水素化反応を２回以上繰り返し、反応混合物を上記のように処理した。クロマトグラフィー（（９：１）ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．１９２ｇ（４３％）の［３−（１−ベンゾチエン−３−イル）プロピル］アミンを油として得た。生成物を１Ｈ ＮＭＲにより特徴付けた。
【０２３３】
実施例６９：中間体６２−−メチル−１−ベンゾフラン−３−イルアセテート
無水トルエン（２２５ｍｌ）中の１−ベンゾフラン−３−（２Ｈ）−オン（または３−クマラノン）（７．２５ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）および（カルボメトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（２１．６７ｇ、６４．８６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で５日間還流した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。クロマトグラフィー（（９：１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）に付して、８．４５ｇ（８２％）のメチル−１−ベンゾフラン−３−イルアセテートを、赤色液体として得た。生成物を１Ｈ ＮＭＲにより特徴付けた。
【０２３４】
実施例７０：中間体６３−−１−ベンゾフラン−３−イル酢酸
無水エタノール（３５０ｍｌ）中のメチル−１−ベンゾフラン−３−イルアセテート（１０．８ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）に、２．５ＮのＮａＯＨ（３２ｍｌ、７９．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流温度にした。還流温度で３０分後、反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。赤色固体をＨ２Ｏ中に溶解させ、２ＮのＨＣｌで酸性化した。形成した沈殿を、酢酸エチル中に溶解した。水層を分離し、酢酸エチル（２Ｘ）で抽出した。有機抽出物を合し、ブラインで処理し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィー（（４：１）ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して、１−ベンゾフラン−３−イル酢酸アンモニウム塩を得た。ついで、この塩を、１ＮのＨＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出することにより酸に戻した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、９．３１ｇ（９３％）の１−ベンゾフラン−３−イル酢酸を桃色固体として得た。生成物を１Ｈ ＮＭＲにより特徴付けた。
【０２３５】
実施例７１：中間体６４ａ−−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）エタノール
１−ベンゾフラン−３−イル酢酸（９．３ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）および無水テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中の１Ｍの水素化アルミニウムリチウム溶液（５８ｍｌ、５８．１ｍｍｏｌ）を用いて、一般的に中間体５８（実施例６５）に記載の方法に従って、標題化合物を調製した。クロマトグラフィー（（２：１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）に付して、７．５６ｇ（８８％）の２−（１−ベンゾフラン−３−イル）エタノールを黄色油として得た。生成物を１Ｈ ＮＭＲにより特徴付けた。
【０２３６】
実施例７２：中間体１２ａ−−３−（２−ブロモエチル）−１−ベンゾフラン
無水塩化メチレン（７０ｍｌ）中の２−（１−ベンゾフラン−３−イル）エタノール（７．５６ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下０℃で、四臭化炭素（２３．１９ｇ、６９．９ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、反応混合物に、トリフェニルホスフィン（１８．３４ｇ、６９．９ｍｍｏｌ）を、４０分にわたって滴下し、すべての出発物質を消失させた。反応混合物を室温に加温し、濃縮した。クロマトグラフィー（ヘキサン）に付して、９．１３ｇ（８７％）の３−（２−ブロモエチル）−１−ベンゾフランを透明油として得た。生成物を１Ｈ ＮＭＲにより特徴付けた。
【０２３７】
実施例７３：中間体６５ａ−−３−（１−ベンゾフラン−３−イル）プロパンニトリル
無水ジメチルホルムアミド（６３ｍｌ）中の３−（２−ブロモエチル）−１−ベンゾフラン（９．１３ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（３．９８ｇ、８１．１ｍｍｏｌ）を用いて、中間体６０（実施例６７）に記載の方法に従って標題化合物を調製した。クロマトグラフィー（（５：１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）に付して、６．２９ｇ（９１％）の３−（１−ベンゾフラン−３−イル）プロパンニトリルを無色油として得た。生成物を１Ｈ ＮＭＲにより特徴付けた。
【０２３８】
実施例７４：中間体１４−−［３−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）プロピル］アミン
無水エタノール（５５ｍｌ）−水酸化アンモニウム（３８ｍｌ）中の３−（１−ベンゾフラン−３−イル）プロパンニトリル（０．３２ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、５％Ｒｈ／Ａｌ（０．１２７ｇ（４０重量％））を用いて、中間体１３（実施例６８）に記載の方法に一般的に従って標題化合物を調製した。クロマトグラフィー（（９：１）ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．２６ｇ（８０％）の［３−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）プロピル］アミンを油として得た。生成物を１Ｈ ＮＭＲにより特徴付けた。
【０２３９】
実施例７５：中間体６３ａ−−３−（１−ベンゾフラン−３−イル）プロパン酸
０℃に冷却し、ＫＯＨ、８５％ペレット（８７．２ｇ、１．３２ｍｏｌ）で処理した、エタノール（１００ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２００ｍｌ）の溶液に、３−（１−ベンゾフラン−３−イル）プロパンニトリル（５．６５ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、氷水に注いだ。ついで、濃ＨＣｌ（１６５ｍｌ）で中和し、酢酸エチル（３Ｘ）で抽出した。合した有機抽出物をブラインで処理し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の半固体を得た。この粗生成物を、Ｈ２Ｏでトリチュレートし、沈殿を濾過して、６．０３ｇ（９６％）の３−（１−ベンゾフラン−３−イル）プロパン酸を白色固体として得た。生成物を１Ｈ ＮＭＲにより特徴付けた。
【０２４０】
実施例７６：中間体６４ｂ−−３−（１−ベンゾフラン−３−イル）プロパン−１−オール
無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の３−（１−ベンゾフラン−３−イル）プロパン酸（６．０ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）および１Ｍ水素化アルミニウムリチウム溶液（３５ｍｌ、３５ｍｍｏｌ）を用いて、中間体５８（実施例６５）に記載の方法に一般的に従って標題化合物を調製した。クロマトグラフィー（（４９：１）ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ）に付して、５．０ｇ（９０％）の３−（１−ベンゾフラン−３−イル）プロパン−１−オールを透明油として得た。生成物を１Ｈ ＮＭＲにより特徴付けた。
【０２４１】
実施例７７：中間体１２ｂ−−３−（３−ブロモプロピル）−１−ベンゾフラン
無水ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の３−（１−ベンゾフラン−３−イル）プロパン−１−オール（５．０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（１１．３ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（８．９ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を用いる、中間体１２ａ（実施例７２）に記載の方法に一般的に従って標題化合物を調製した。クロマトグラフィー（（９７：３）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）に付して、６．４１ｇ（９４％）の３−（３−ブロモプロピル）−１−ベンゾフランを透明油として得た。生成物を１Ｈ ＮＭＲにより特徴付けた。
【０２４２】
実施例７８：中間体６５ｂ−−４−（１−ベンゾフラン−３−イル）ブタンニトリル
無水ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の３−（３−ブロモプロピル）−１−ベンゾフラン（３．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（３．０６ｇ、６２．５ｍｏｌ）を用いて、中間体６０（実施例６７）に記載の方法に一般的に従って標題化合物を調製した。抽出処理から、生成物を２．２９ｇ（９９％）の４−（１−ベンゾフラン−３−イル）ブタンニトリルを、琥珀色油として得た。生成物を１Ｈ ＮＭＲにより特徴付けた。
【０２４３】
実施例７９：中間体６３ｂ−−４−（１−ベンゾフラン−３イル）ブタン酸
エタノール（５０ｍｌ）−Ｈ２Ｏ（８０ｍｌ）中の４−（１−ベンゾフラン−３−イル）ブタンニトリル（２．２９ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ、８５％ペレット（３２．７ｇ、０．４９６ｍｏｌ）を用いて、中間体６３ａ（実施例７５）に記載の方法に一般的に従って標題化合物を調製した。２．４４ｇ（９６％）の４−（１−ベンゾフラン−３イル）ブタン酸を、淡琥珀色固体として単離した：ｍｐ８３−８４℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２０３．１（［Ｍ−Ｈ］−）；Ｃ１２Ｈ１２Ｏ３として計算値：Ｃ：７０．５８Ｈ：５．９２Ｎ：０．００；実測値：Ｃ：７０．４２Ｈ：５．９８Ｎ：０．００。
【０２４４】
実施例８０：中間体６４ｃ−−４−（１−ベンゾフラン−３−イル）ブタン−１−オール
無水テトラヒドロフラン（３５ｍｌ）中の４−（１−ベンゾフラン−３イル）ブタン酸（２．３６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、１Ｍ水素化アルミニウムリチウム溶液（１４ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）を用いて、中間体５８（実施例６５）に記載の方法に一般的に従って標題化合物を調製した。クロマトグラフィー（（４９：１）ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ）に付して、１．９１ｇ（８６％）の４−（１−ベンゾフラン−３−イル）ブタン−１−オールを琥珀色油として得た。生成物を１Ｈ ＮＭＲにより特徴付けた。
【０２４５】
実施例８１：中間体１２ｃ−−３−（４−ブロモブチル）−１−ベンゾフラン
無水テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の４−（１−ベンゾフラン−３−イル）ブタン−１−オール（１．９ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（３．９８ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．１５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を用いて、中間体１２ａ（実施例７２）に記載の方法に従って標題化合物を調製した。クロマトグラフィー（（９：１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）に付して、２．２１ｇ（８７％）の３−（４−ブロモブチル）−１−ベンゾフランを琥珀色油として得た。生成物を１Ｈ ＮＭＲにより特徴付けた。
【０２４６】
実施例８２：中間体６７−−５−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
無水テトラヒドロフラン（８．５ｍｌ）中の５−フルオロインドール（０．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、−７８℃で、２．５ＭのｎＢｕＬｉ／ヘキサン（１．６ｍｌ、４．１ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を４０分間−７８℃で撹拌した。氷浴に移し、さらに２０分間撹拌した。ベンゼンスルホニルクロライド（０．５ｍｌ、３．８８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物をゆっくりと室温にし、２．５時間撹拌した。２％のＮａＨＣＯ３に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を２％のＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（（９：１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）に付して、１．０５ｇ（１００％）の標題化合物を白色固体として得た。生成物を１Ｈ ＮＭＲにより特徴付けた。
【０２４７】
実施例８３：中間体１５−−３−クロロ−１−［５−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロパン−１−オン
無水ジクロロメタン（１９ｍｌ）中の塩化アルミニウム（２．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、０℃で、３−クロロプロピオニルクロライド（１．８ｍｌ、１９ｍｍｏｌ）に滴下し、反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。ジクロロメタン（１９ｍｌ）中の５−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（１．０５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間にわたって滴下した。１．５時間後、反応混合物を１ＮのＨＣｌ／Ｈ２Ｏでクエンチし、有機層分離し、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（（３：１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）に付して、１．１０ｇ（７９％）の標題化合物を灰白色固体として得た。生成物を１Ｈ ＮＭＲにより特徴付けた。
【０２４８】
実施例８４：中間体５０８−フルオロ−３−（｛３−［５−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）クロマン−５−カルボキサミド
無水ＤＭＦ（１８ｍＬ）中の３−アミノ−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（０．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解したＫ２ＣＯ３（０．２ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）および３−クロロ−１−［５−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロパン−１−オン（０．５３ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ中に溶解した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで１回以上抽出した。有機抽出物をプールし、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、０．８ｇ（１００％）の所望の生成物を非常に不溶性の淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲにより確認して同定した。
【０２４９】
実施例８５：中間体５１−−８−フルオロ−３−（｛３−［５−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−３−ヒドロキシプロピル｝アミノ）クロマン−５−カルボキサミド
ＣＨＣｌ３（８ｍＬ）−ｉＰｒＯＨ（２．２ｍＬ）中の８−フルオロ−３−（｛３−［５−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）クロマン−５−カルボキサミド（０．１８ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、シリカゲル（０．２２５ｇ）を加えた。ついで、スラリーにボロヒドリドナトリウム（０．０６４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物室温にて一晩撹拌した。これを酢酸でクエンチし、シリカゲルで濾過し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで洗浄した。ついで、濾液を濃縮した。クロマトグラフィー（（５：４：１）ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．１２ｇ（６８％）の所望の生成物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲにより確認して同定した。
【０２５０】
実施例８６：中間体５２−−３−（シクロブチル｛３−［５−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−３−ヒドロキシプロピル｝アミノ）−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド
無水メタノール（３ｍＬ）中の８−フルオロ−３−（｛３−［５−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−３−ヒドロキシプロピル｝アミノ）クロマン−５−カルボキサミド（０．１２ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、室温にて、シクロブタノン（０．４２ｍＬ、０．５５８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２６ｍＬ、０．５３５ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．２８ｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。さらにシクロブタノン（０．４２ｍＬ）、酢酸（０．０２６ｍＬ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０２８ｇ）を加えた。反応混合物を室温にて週末の間撹拌した。クロマトグラフィー（（６：３：１）Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．１ｇ（７７％）の所望の生成物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲにより確認して同定した。
【０２５１】
実施例８７：中間体６８−−５−［１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２，２−ジエチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
アセトニトリル（５５ｍｌ）中の５−フルオロインドール（３．７５ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、メルドラム酸（３．９９ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）およびアセトアルデヒド（３．１ｍｌ、５４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。ついで、反応混合物を減圧下で濃縮して乾燥した。クロマトグラフィー（（４：１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）に付して、６．３ｇ（７４％）の標題化合物を白色固体として得た：ｍｐ１２９−１３０℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０４（［Ｍ−Ｈ］−）；Ｃ１６Ｈ１６ＦＮＯ４として計算値：・０．３０Ｈ２Ｏ：Ｃ：６１．８５Ｈ：５．３９Ｎ：４．５１；実測値：Ｃ：６１．５１Ｈ：４．８５Ｎ：４．２３
【０２５２】
実施例８８：中間体６９−−エチル３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタのエート
無水エタノール（１０ｍｌ）−ピリジン（５０ｍｌ）中の５−［１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２，２−ジエチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（６．３ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）に、Ｃｕ０粉末（０．８ｇ）を加えた。反応混合物を１０５℃に加熱し、この温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解し、銅固体を濾過した。有機層を２ＮのＨＣｌ、水および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィー（ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃ）に付して、２．９１ｇ（４９％）の標題化合物を赤色半固体として得た。生成物を１Ｈ ＮＭＲにより特徴付けた。
【０２５３】
エチル３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタのエート（３．７ｇ）のエナンチオマーを、キラルＨＰＬＣにより分離し、１．６２ｇのエチル（３Ｓ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタのエートを琥珀色ガムとして、および１．６１ｇのエチル（３Ｒ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタのエートを琥珀色ガムとして単離した。生成物を１Ｈ ＮＭＲにより特徴付けた。
【０２５４】
実施例８９：中間体７０−−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン−１−オール
無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中のエチル（３Ｓ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタのエート（１．５９ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、０℃で、ＴＨＦ（１９．１ｍｌ、１９．１ｍｍｏｌ）中の水素化アルミニウムリチウムの１Ｍ溶液を滴下した。反応混合物を室温にて２時間撹拌した。ついで、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルを加えた。セライトにより濾過した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２Ｘ）で抽出した。合した有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。１．２４ｇ（９４％）の（３Ｓ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン−１−オールを透明ガムとして単離した。生成物を１Ｈ ＮＭＲにより特徴付けた。
（３Ｒ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン−１−オールに関して同じ方法を用いて、１．３０ｇ（９８％）の標題化合物を淡灰色ガムとして単離した。生成物を１Ｈ ＮＭＲにより特徴付けた。
【０２５５】
実施例９０：中間体１６−−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタナール
（３Ｓ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン−１−オール（１．２４ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．９３ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．９３ｍｌ、２３．９ｍｍｏｌ）、クロロベンゼン（２５ｍｌ）、ＤＭＳＯ（２５ｍｌ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（４．９３ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を用いて、中間体４ａ（実施例１ａ）に上記した方法に従ってこの化合物を調製した。クロマトグラフィー（（４：１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）に付して、１．１ｇ（９０％）の（３Ｓ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタナールを琥珀色半固体として得た。生成物を１Ｈ ＮＭＲにより特徴付けた。
【０２５６】
（３Ｒ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタナールの調製に関して、（３Ｒ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン−１−オール（１．３０ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．９７ｍｌ、１２．５ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．０３ｍｌ、２５．１ｍｍｏｌ）、クロロベンゼン（２５ｍｌ）、ＤＭＳＯ（２５ｍｌ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（５．１８ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を用いる同じ方法を用いた。クロマトグラフィー（（４：１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）に付して、１．０８ｇ（８４％）の（３Ｒ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタナールを琥珀色半固体として得た。生成物を１Ｈ ＮＭＲにより特徴付けた。
【０２５７】
実施例９１：中間体７２−−３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロパン−１−オール
水（５０ｍｌ）およびジオキサン（２００ｍｌ）中の市販の４−ジフルオロフェニルヒドラジンＨＣｌ（１０ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロピラン（４．６５２ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間還流した。常温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈した。水層を分離し、酢酸エチルで再抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、乾燥した。残渣を、フラッシュカラムシリカゲルのクロマトグラフィー（４００ｇ）に付した。酢酸エチル／ヘキサン（２：３）で溶出して、８．４ｇ（７２％）の所望の生成物を琥珀色油として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２１０．１（［Ｍ−Ｈ］−）
【０２５８】
実施例９２：中間体７３−−３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオンアルデヒド
ピリジン（６．３３ｇ、８ｍｍｏｌ）をベンゼン（９０ｍｌ）に加えた。常温で撹拌しながら、トリフルオロ酢酸（４．５６ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、ついで、ＤＭＳＯ（９０ｍｌ）、３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロパン−１−オール（４．２２ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（２４．７６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を常温で２４時間撹拌し、ついで、水（２００ｍｌ）を加え、撹拌を２時間続けた。粗生成物をクロロホルム（２×１５０ｍｌ）で抽出し、合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて乾燥した。残渣を、フラッシュシリカゲルのクロマトグラフィー（４００ｇ）に付した。２０〜２５％の酢酸エチル／ヘキサンの溶媒勾配で溶出して、約２．５ｇ（約６０％）の所望の化合物を琥珀色油として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２０８．１（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０２５９】
実施例９３：中間体７６ａ−−エチル６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾールｅ−３−カルボキシレート
４−シクロヘキサノンカルボン酸エチルエステル（２５ｇ、０．１４ｍｏｌ）および４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（２２．５ｇ、０．１３ｍｏｌ）を、エタノール（４５０ｍＬ）中に溶解し、１６時間加熱還流した。冷却した後、白色固体を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水および酢酸エチルで分配した後、有機部を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で蒸発させて、３５．５ｇ（９３％）の所望の生成物を得、これをヘプタンから再結晶した。ｍｐ：１１５−１１７℃。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｅ＝２６２［Lit. ref.: Block, M. H., et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 3509］
【０２６０】
実施例９４：中間体７７ａ−−（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メタノール
水素化アルミニウムリチウム（８００ｍｇ）を、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエチル６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシレート（５．７７ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。混合物を、窒素雰囲気下、常温で、１６時間撹拌した。ついで、ロッシェル塩水溶液を添加してクエンチした。反応混合物をエーテルで希釈し、相を分離した。水相をエーテルで一度抽出し、エーテル層を合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、残渣を得た。クロマトグラフィー（（２：１）Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ）に付して、３．９０ｇ（８０％）の所望の生成物を得た：ｍｐ：１０７−１０９℃。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝２１８．１。
【０２６１】
実施例９５：中間体７８ａ−−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾールｅ−３−カルバルデヒド
デス−マーティンペルヨウジナン（７．３７ｇ１７．４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中の（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メタノール（２．６４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液／懸濁液に滴下した。アルコールを完全に分解し、ついで、デス−マーティン試薬を加えた。反応混合物を常温で３０分間撹拌し、ついで、エタノールでクエンチした。反応混合物をエーテル（８６０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５５０ｍＬ）で２回、ついで、５％のチオ硫酸ナトリウム五水和物で処理した。ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を蒸発させた。クロマトグラフィー（（４：１）ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ）に付して、１．２ｇ（４７％）の所望の生成物を得た：ｍｐ：９６−９８℃ ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−ｍ／ｚ ＝２１６．１
【０２６２】
実施例９６：中間体１１６ａ−−１−（４−ブロモ−ブチル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール
２０ｍＬのジメチルホルムアミド中の適当なインドール（１ｇ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、８．１４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１〜２時間撹拌し、ついで、１，４ジブロモブタン（２．６６ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を４５分〜２時間撹拌し、２０ｍＬの水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合した抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、透明油を得た。ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｍｏｎｏｌｉｔｈ、０．４６ｘ１０ｃｍカラム、ジメチルスルホキシド中に試料を溶解する、アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸）勾配、２５４ｎｍ検出；Ｒｔ＝２．６８）により精製して、透明油を得た（７２％収率）。ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：２６９．１，２７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
実施例９７：中間体１１６ｂ−−１−（４−ブロモ−ブチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール
一般的に実施例９６の方法に従ってこの化合物を調製した。透明油として得た（６９％収率）。ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：２６９．１，２７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｍｏｎｏｌｉｔｈ、０．４６ｘ１０ｃｍカラム、試料はジメチルスルホキシド中に溶解した、アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸）勾配、２５４ｎｍ検出）；Ｒｔ＝２．６５
【０２６４】
実施例９８：中間体１１６ｃ−−１−（４−ブロモ−ブチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール
一般的に実施例９６の方法に従ってこの化合物を調製した。透明油として得た（６７．５％収率）。ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：２６９．０，２７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｍｏｎｏｌｉｔｈ、０．４６ｘ１０ｃｍカラム、試料はジメチルスルホキシド中に溶解した、アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸）勾配、２５４ｎｍ検出）；Ｒｔ＝２．６６
【０２６５】
実施例９９：中間体１１６ｄ−−１−（４−ブロモ−ブチル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール
一般的に実施例９６の方法に従ってこの化合物を調製した。分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ Ｓｉｌｉｃａ、５ｘ２５ｃｍカラム、流速９５ｍＬ／分、試料はヘキサン中に溶解した、移動相：ヘキサン中５％酢酸エチル）．ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：２７０．０，２７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｍｏｎｏｌｉｔｈ、０．４６ｘ１０ｃｍカラム、試料はジメチルスルホキシド中に溶解した、アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸）勾配、２５４ｎｍ検出）により透明油として得た（４４％収率）；Ｒｔ＝２．７１２。
【０２６６】
実施例１００：中間体１１７ａ−−８−フルオロ−３−［４−（４−フルオロ−インドール−１−イル）−ブチルアミノ］−クロマン−５−カルボン酸アミド
ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の実施例９６〜９９（４ｍｍｏｌ）の適当なＮ−（４−ブロモブチル）インドールの溶液に、３−アミノ−８−フルオロ−クロマン−５−カルボン酸アミド（１等量）、ついで、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基、１．２等量）を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、８５℃で５時間、ついで、一晩室温にて撹拌し、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水相を酢酸エチル（１ｘ）で抽出し、プールした有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて乾燥した。ＫＰＳｉｌ３２−６３ｍＭ、６０ÅカートリッジでのＢｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ １２／２５（Ｄｙａｘ Ｃｏｒｐ）を用いる、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、粗生成物を予め吸着させた。１００％ジクロロメタン〜４％ジクロロメタン中のメタノール性アンモニアの勾配で溶出して、標題生成物を得た。淡黄色泡沫体として得た（６３．５％収率）。ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４００．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。ＭＳ［（−）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：３９８．２［Ｍ−Ｈ］−．ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｍｏｎｏｌｉｔｈ、０．４６ｘ１０ｃｍカラム、試料をエタノール中に溶解した、アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸）勾配、２５４ｎｍ検出）：Ｒｔ＝１．７分。
【０２６７】
実施例１０１：中間体１１７ｂ−−８−フルオロ−３−［４−（５−フルオロ−インドール−１−イル）−ブチルアミノ］−クロマン−５−カルボン酸アミド
一般的に実施例１００の方法に従ってこの化合物を調製した。淡黄色泡沫体を得た（５８％収率）．ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＭＳ［（−）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：３９８．２［Ｍ−Ｈ］−．ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｍｏｎｏｌｉｔｈ、０．４６ｘ１０ｃｍカラム、試料はジメチルスルホキシド中に溶解した、アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸）勾配、２５４ｎｍ検出）：Ｒｔ１．７分
【０２６８】
実施例１０２：中間体１１７ｃ−−８−フルオロ−３−［４−（６−フルオロ−インドール−１−イル）−ブチルアミノ］−クロマン−５−カルボン酸アミド
一般的に実施例１００の方法に従ってこの化合物を調製した。白色固体として得た（６０％収率），ｍ．ｐ．１４６−１４８℃。ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＭＳ［（−）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：３９８．２［Ｍ−Ｈ］−．ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｍｏｎｏｌｉｔｈ、０．４６ｘ１０ｃｍカラム、試料はアセトニトリル中に溶解した、アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸）勾配、２５４ｎｍ検出）：１．６９分
【０２６９】
実施例１０３：中間体１１７ｄ−−８−フルオロ−３−｛［４−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド塩酸塩
一般的に実施例１００の方法に従ってこの化合物を調製した。遊離塩基を白色固体として得た。ｍ．ｐ．１６６−１６８℃。ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＭＳ［（−）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：３９８．２［Ｍ−Ｈ］−．ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｍｏｎｏｌｉｔｈ、０．４６ｘ１０ｃｍカラム、試料はエタノールに溶解した、アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸）勾配、２５４ｎｍ検出）：Ｒｔ＝１．６９分
ジエチルエーテル中の１等量の１Ｎの塩酸を遊離塩基の酢酸エチル／メタノール溶液に加えることにより、灰白色非晶質固体として塩酸塩を得た。ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＭＳ［（−）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：３９８．１［Ｍ−Ｈ］−．ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｍｏｎｏｌｉｔｈ、０．４６ｘ１０ｃｍカラム、試料はジメチルスルホキシド中に溶解した、アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸）勾配、２５４ｎｍ検出）：Ｒｔ＝１．７０分
【０２７０】
実施例１０４：中間体１０７−−３−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロブタノン
３−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロブタノンを、T. Rammeloo and C.V. Stevens, Chem. Comm., 2002, 250-251に記載の方法に従って調製した。
【０２７１】
実施例１０５：中間体１０８−（３Ｒ）−３−［｛（３−ベンジルオキシ）メチル］−シクロブチル｝アミノ）−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド
メタノールおよび３−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロブタノン（１．２５等量）中に溶解した（３Ｒ）−３−アミノ−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミドを、ついで、ナトリウムシアノボロヒドリド（２．１等量）および酢酸（２．４等量）を加えた。反応物を、処理および精製が完了するまで室温にて撹拌して、純粋な（３Ｒ）−３−［｛（３−ベンジルオキシ）メチル］−シクロブチル｝アミノ）−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミドをジアステレオマーの混合物として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ ）Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ２Ｏ３として計算値（Ｍ＋）３８４．１８５０、実測値３８５．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２７２】
実施例１０６：中間体１０９−（３Ｒ）−３−［｛３−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロブチル｝（トリフルオロアセチル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド
ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＡＰ（１．２等量）中の（３Ｒ）−３−［｛（３−ベンジルオキシ）メチル］−シクロブチル｝アミノ）−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミドの溶液に、トリフルオロ無水酢酸（１．２等量）を加えた。反応が完了した後、反応物をさらにＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、０．１ＮのＨＣｌ溶液および飽和ブラインで、順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲは一致した。
【０２７３】
実施例１０７：中間体１１０−−（３Ｒ）−８−フルオロ−３−［［３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］（トリフルオロアセチル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド
（３Ｒ）−３−［｛３−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロブチル｝（トリフルオロアセチル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミドを、Ｐｄ（ＯＨ）２およびシクロヘキサンで、還流エタノール中で処理することにより、標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
【０２７４】
実施例１０８：中間体１１１−−（３Ｒ）−３−［［３−（ブロモメチル）シクロブチル］
（トリフルオロアセチル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド
（３Ｒ）−８−フルオロ−３−［［３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］（トリフルオロアセチル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミドを、四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンで処理することにより、標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
【０２７５】
本発明の化合物の調製
実施例１０９：８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（「化合物１」）
無水ジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）中の３−アミノ−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（０．８１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、３−（３−ブロモプロピル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール（０．５５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６０ｍｌ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で９．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で数回抽出した。水層を酢酸エチルで１回逆抽出した。有機層をブラインで処理し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（（５：４：１）ＥｔＯＡｃ−ヘキサン−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．４８ｇ（６０％）の標題化合物を桃色固体として得た。
【０２７６】
酢酸エチル中に溶解し、１ＭのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ溶液（１．２等量）を添加してＨＣｌ塩に変換して、８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド塩酸塩を灰白色固体として得た：ｍｐ１２２℃／分解；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８４（［Ｍ−Ｈ］−）；Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ２・１．２０ＨＣｌとして計算値：Ｃ：５８．７７Ｈ：５．２１Ｎ：９．７９；実測値：Ｃ：５８．８２Ｈ：５．２３Ｎ：９．７３。
【０２７７】
実施例１０９ａおよび１０９ｂ：（＋）−８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（「化合物１ａ」）および（−）−８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（「化合物１ｂ」）
８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（実施例１０９）のエナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより分離し、ラセミ体に関して記載したように単離し、ＨＣｌ塩に変換して、下記生成物を得た：
（＋）−８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ８９℃／分解；［α］Ｄ２５＝＋１９．８°（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３８４．２（［Ｍ−Ｈ］−）；Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ２・ＨＣｌ・１．２０Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，５６．８７；Ｈ，５．５５；Ｎ，９．４７；実測値：Ｃ，５６．７９；Ｈ，５．６０；Ｎ，１０．０６
（−）−８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ８７℃／分解；［α］Ｄ２５＝−１６．０°（ｃ＝１％、ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３８６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ２・ＨＣｌ・１．８０Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，５５．５２；Ｈ，５．６８；Ｎ，９．２５；実測値：Ｃ，５４．８６；Ｈ，６．２３；Ｎ，１０．１３
【０２７８】
実施例１１０：８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（プロピル）アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（「化合物２」）
無水メタノール（５．２ｍｌ）中の８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（０．１２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、プロピオンアルデヒド（０．０２５ｍｌ、０．３４１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０４２ｍｌ、０．７４４ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０３９ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。ついで、反応混合物を１ＮのＮａＯＨ／Ｈ２Ｏでクエンチし、減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏに溶解し、塩化メチレン（３Ｘ）で抽出し、機層ブラインで処理し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（（５：４：１）ＥｔＯＡｃ−ヘキサン−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．１２ｇ（９０％）の標題化合物を粘着性のガムとして得た。
酢酸エチルに溶解し、１ＭのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ溶液（１．２等量）を添加することにより、ＨＣｌ塩に変換して、８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（プロピル）アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド塩酸塩を淡黄色固体として得た：ｍｐ１２５℃／分解；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２６（［Ｍ−Ｈ］−）；Ｃ２４Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ２・ＨＣｌ・０．２０Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ：６１．６５Ｈ：６．１２Ｎ：８．９９；実測値：Ｃ：６１．６１Ｈ：６．１０Ｎ：８．８７
【０２７９】
実施例１１０ａおよび１１０ｂ：（−）−８−フルオロ−３−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（プロピル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボキサミド（「化合物２ａ」）および（＋）−８−フルオロ−３−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（プロピル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボキサミド（「化合物２ｂ」）
８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（プロピル）アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（実施例１１０）のエナンチオマーを、キラルＨＰＬＣにより分離し、ラセミ体に関して上記したように、単離し、ＨＣｌ塩に変換して、下記化合物を得た：
（−）−８−フルオロ−３−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（プロピル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１２６℃／分解；［α］Ｄ２５＝−３１．４９°（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２８（［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｃ２４Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ２・１．２０ＨＣｌ・０．２５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ：６０．５９Ｈ：６．０８Ｎ：８．８３；実測値：Ｃ：６０．５０Ｈ：５．９６Ｎ：８．６４
（＋）−８−フルオロ−３−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（プロピル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１２６℃／分解；［α］Ｄ２５＝＋３０．６７°（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２６（［Ｍ−Ｈ］−）；Ｃ２４Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ２・１．２０ＨＣｌ・０．２０Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ：６０．７１Ｈ：６．０７Ｎ：８．８５；実測値：Ｃ：６０．６９Ｈ：５．８５Ｎ：８．６５
【０２８０】
実施例１１１：  ３−｛エチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボキサミド（「化合物３」）
無水メタノール（１０ｍｌ）中の、８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（０．２４ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（０．０３７ｍｌ、０．６６８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０８６ｍｌ、１．４６ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０７６ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を用いて、一般的に実施例１１０に記載の方法に従ってこの化合物を調製した。クロマトグラフィー（（５：４：１）ＥｔＯＡｃ−ヘキサン−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．２３ｇ（９１％）の標題化合物を泡沫性固体として得た。
【０２８１】
実施例１１１ａおよび１１１ｂ：（−）−３−｛エチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボキサミド（「化合物３ａ」）および（＋）−３−｛エチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボキサミド（「化合物３ｂ」）
３−｛エチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボキサミド（実施例１１１）のエナンチオマーを、キラルＨＰＬＣにより分離し、実施例１１０に記載したように、単離し、ＨＣｌ塩に変換して、下記生成物を得た：
（−）−３−｛エチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を灰白色固体として得た：ｍｐ分解／１１８．０℃；［α］Ｄ２５＝−２９．３０°（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１４（［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｃ２３Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ２・１．１０ＨＣｌ・０．８５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ：５８．９２Ｈ：５．９８Ｎ：８．９６；実測値：Ｃ：５８．９９Ｈ：６．０８Ｎ：８．８１
（＋）−３−｛エチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を灰白色固体として得た：ｍｐ分解／１０２．０℃；［α］Ｄ２５＝＋２６．４８°（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１４（［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｃ２３Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ２・１．１０ＨＣｌ・０．７０Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ：５９．２６Ｈ：５．９５Ｎ：９．０１；実測値：Ｃ：５９．２１Ｈ：６．０８Ｎ：８．８２。
【０２８２】
実施例１１２：３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物４」）
無水メタノール（６ｍｌ）中の８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（０．１４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、シクロブタノン（０．０７０ｍｌ、０．８７６ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０５０ｍｌ、０．８４ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０４４ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温にて一晩撹拌した。２４時間および４８時間後に、さらにシクロブタノン（０．０２６ｍｌ）、酢酸（０．２１ｍｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．２２ｇ）を加え、この時点で反応は完了した。ついで、反応混合物を１ＮのＮａＯＨ／Ｈ２Ｏでクエンチし、減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ中に溶解し、塩化メチレン（３Ｘ）で抽出し、有機層をブラインで処理し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（（５：４：１）ＥｔＯＡｃ−ヘキサン−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．１２ｇ（７８％）の標題化合物を粘性のガムとして得た。
酢酸エチルに溶解し、１ＭのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ溶液（１．２等量）を添加することによりＨＣｌ塩に変換して、３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を灰白色固体として得た：ｍｐ分解／１０９℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４３８．２（［Ｍ−Ｈ］−）；Ｃ２５Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ２・１．１０ＨＣｌ・０．５０Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ：６１．４５Ｈ：６．００Ｎ：８．６０；実測値：Ｃ：６１．４６Ｈ：５．９６Ｎ：８．３７。
【０２８３】
実施例１１２ａおよび１１２ｂ：（＋）−３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物４ａ」）および（−）−３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物４ｂ」）
３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（実施例１１２）のエナンチオマーを、キラルＨＰＬＣにより分離し、ラセミ体に関して記載したように、単離し、ＨＣｌ塩に変換して下記の生成物を得た：
（＋）−３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１２９℃／分解；［α］Ｄ２５＝＋２７．５６°（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４３８．２（［Ｍ−Ｈ］−）；Ｃ２５Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ２・ＨＣｌ・０．５０Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ：６１．９２Ｈ：６．０３Ｎ：８．６６；実測値：Ｃ：６１．９２Ｈ：６．０９Ｎ：８．３８
（−）−３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１２９℃／分解；［α］Ｄ２５＝−２６．７６°（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４４０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｃ２５Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ２・ＨＣｌ・０．４０Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ：６２．１５Ｈ：６．０１Ｎ：８．７０実測値：Ｃ：６２．０９Ｈ：５．９９Ｎ：８．４５
【０２８４】
実施例１１３：３−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物５」）
無水メタノール（５．８ｍｌ）中の、８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（０．１３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．０３５ｍｌ、０．４７２ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０４６ｍｌ、０．８０９ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０４２ｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）を用いて、一般的に実施例１１０に記載の方法に従ってこの化合物を調製した。クロマトグラフィー（（５：４：１）ＥｔＯＡｃ−ヘキサン−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．１３ｇ（８９％）の標題化合物をガムとして得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１２１℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４４０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｃ２５Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ２・ＨＣｌ・０．２５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ：６２．５０Ｈ：５．９８Ｎ：８．７５；実測値：Ｃ：６２．４９Ｈ：６．１１Ｎ：８．６３
【０２８５】
実施例１１３ａおよび１１３ｂ：（−）−３−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物５ａ」）および（＋）−３−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物５ｂ」）
８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（実施例１０９）のエナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより分離して、単離した。各々のエナンチオマーを、実施例１１３（ラセミ体）に記載の反応条件に付し、ＨＣｌ塩に変換して、下記生成物を得た：
（−）−３−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１２３℃／分解；［α］Ｄ２５＝−２９．４°（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４４０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｃ２５Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ２・１．１０ＨＣｌとして計算値：Ｃ：６２．６１Ｈ：５．９１Ｎ：８．７６；実測値：Ｃ：６２．４９Ｈ：５．７９Ｎ：８．７４
（＋）−３−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１２３℃／分解；［α］Ｄ２５＝＋３２．４°（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４４０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｃ２５Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ２．１．１０ＨＣｌ・０．１０Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ：６２．３７Ｈ：５．９３Ｎ：８．７３；実測値：Ｃ：６２．３３Ｈ：５．８９Ｎ：８．６１
【０２８６】
実施例１１４：３−｛（１−シクロプロピルエチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物６」）
無水メタノール（２ｍｌ）中の３−アミノ−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（０．０７５ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、シクロプロピルメチルケトン（０．１８ｍｌ、１．７８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０４８ｍｌ、０．８５７ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０４５ｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を１ＮのＮａＯＨ／Ｈ２Ｏでクエンチし、減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ中に溶解し、酢酸エチル（２Ｘ）で抽出し、有機層をブラインで処理し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィー（（５：４：１）ＥｔＯＡｃ−ヘキサン−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．０８９ｇ（９０％）の３−［（１−シクロプロピルエチル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミドを白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２７９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８７】
無水メタノール（５ｍｌ）において、３−［（１−シクロプロピルエチル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（０．０８９ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパナール（０．０６４ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０４ｍｌ、０．７６８ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０４ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物、一晩室温にて撹拌し、上記のように処理した。クロマトグラフィー（（５：４：１）ＥｔＯＡｃ−ヘキサン−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．０６ｇ（４２％）の標題化合物をガムとして得、実施例１０９に記載のようにこれをＮのＨＣｌ塩に変換して、３−｛（１−シクロプロピルエチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を灰白色固体として得た：ｍｐ１２４℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５２．４（［Ｍ−Ｈ］−）；Ｃ２６Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ２・ＨＣｌとして計算値：Ｃ，６３．７３；Ｈ，６．１７；Ｎ，８．５８；実測値：Ｃ，６３．４９；Ｈ，５．９６；Ｎ，８．２７
【０２８８】
実施例１１５：８−クロロ−３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（「化合物７」）
メタノール（３０ｍｌ）中の３−アミノ−８−クロロクロマン−５−カルボキサミドＨＣｌ（４５０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液を、常温で、乾燥窒素雰囲気下、３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオンアルデヒド（３４５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ついで、酢酸（０．１１ｍｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（２１７ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を常温で一晩撹拌し、１Ｎの水酸化ナトリウムでクエンチし、減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルおよび水間で分配した。有機層を１Ｎの塩酸で抽出し、分離した水相を、２Ｎの水酸化ナトリウムで塩基性化した。生成物を酢酸エチル（２Ｘ）で抽出した。合した有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液減圧下で蒸発させて乾燥した。残渣をフラッシュシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。５０％酢酸エチル／４０％ヘキサン／５〜１０％メタノールおよび１％水酸化アンモニウムの溶媒勾配で溶出して、３７０ｍｇ（５４％）の８−クロロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−アミノ｝−クロマン−５−カルボキサミドを密度の濃い白色泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４００（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０２８９】
無水メタノール（５ｍｌ）中の８−クロロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（０．１３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、シクロブタノン（５６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０５ｍｌ、０．８４ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（４１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。さらにシクロブタノン（５６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０５ｍｌ、０．８４ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（４１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、２４時間後および４８時間後に加え、この時点で反応は完了した。ついで、反応混合物を１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、減圧下で蒸発させた。残渣を水および酢酸エチル間で分配し、分離した有機層ブラインで処理し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。５％の酢酸エチル中メタノールで溶出して、０．１３ｇ（８９％）の標題化合物を密度の濃い無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２９０】
実施例１１６：３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−オキソプロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物８」）
無水ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の３−アミノ−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（０．０８７ｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中の、炭酸カリウム（０．０４４ｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）および３−クロロ−１−［５−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロパン−１−オン（０．１２ｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温にて一晩撹拌した。ついで、反応混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈した。有機層を分離し、水層酢酸エチル（２Ｘ）で抽出した。有機抽出物をプールし、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、０．１８ｇ（１００％）の３−［３−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−オキソ−プロピルアミノ］−８−フルオロ−クロマン−５−カルボン酸アミドを黄色固体として得た。生成物を１Ｈ ＮＭＲにより特徴付けて、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【０２９１】
メタノール（５．６ｍｌ）−水（１．４ｍｌ）中の３−［３−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−オキソ−プロピルアミノ］−８−フルオロ−クロマン−５−カルボン酸アミド（０．１８ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（０．１２ｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流温度にし、１時間還流温度に保持した。ついで、反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ中に溶解した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィー（（５：４：１）ＥｔＯＡｃ−ヘキサン−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．０７６ｇ（５６％）の８−フルオロ−３−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−オキソ−プロピルアミノ］−クロマン−５−カルボン酸アミドを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４００（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３９８（［Ｍ＋Ｈ］−）。
【０２９２】
無水メタノール（２．３ｍｌ）中の８−フルオロ−３−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−オキソ−プロピルアミノ］−クロマン−５−カルボン酸アミド（０．０７６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、シクロブタノン（０．０３５ｍｌ、０．４７５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０２２ｍｌ、０．４５６ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０２４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。２４時間後、さらにシクロブタノン（０．０３５ｍｌ）、酢酸（０．０２２ｍｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０２４ｇ）を加え、反応混合物を室温にてさらに２４時間撹拌した。実施例１１２に記載のように同じ処理を行った。クロマトグラフィー（（５：４：１）ＥｔＯＡｃ−ヘキサン−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．０３６ｇ（４２％）の標題化合物を白色固体として得、これを、実施例１１０に記載のようにＮのＨＣｌ塩に変換して、３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−オキソプロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１３９℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４７６．３（［Ｍ＋ＮＡ］＋）；Ｃ２５Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ３・１．２０ＨＣｌ・０．５０Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，５９．３１；Ｈ，５．４２；Ｎ，８．３０；実測値：Ｃ，５８．９６；Ｈ，５．４３；Ｎ，８．２０。
【０２９３】
実施例１１７ａおよび１１７ｂ：（−）−３−｛シクロブチル［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物９ａ」）および（＋）−３−｛シクロブチル［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物９ｂ」）
メタノール（３０ｍｌ）中の３−アミノ−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（３７０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液を、常温で乾燥窒素雰囲気下、３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオンアルデヒド（３８７ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、ついで、酢酸（０．１１ｍｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（２２０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、常温で一晩撹拌した。反応を、０．１Ｎの水酸化ナトリウムでクエンチし、減圧下で蒸発させ、残渣水および酢酸エチル間で分配した。分離した有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発して乾燥し、７０５ｍｇ（９９％）の所望のラセミ化合物を灰白色泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４０４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
−［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピルアミノ］−８−フルオロ−クロマン−５−カルボン酸アミドのエナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより分離し、単離して、下記生成物を得た：
（＋）−３−［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピルアミノ］−８−フルオロ−クロマン−５−カルボン酸アミドを白色泡沫体として得た；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４０４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；
（−）−３−［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピルアミノ］−８−フルオロ−クロマン−５−カルボン酸アミドを白色泡沫体として得た；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４０２．３（［Ｍ−Ｈ］−）。
メタノール（８ｍｌ）中のキラル３−［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピルアミノ］−８−フルオロ−クロマン−５−カルボン酸アミド（０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、１０時間間隔で、乾燥窒素雰囲気下常温で、シクロブタノン（１．２５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０８ｍｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（１．０１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１Ｎの水酸化ナトリウムで塩基性化し、メタノールを減圧下で除去し、残渣水および酢酸エチル間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、乾燥した。残渣をフラッシュシリカゲルのクロマトグラフィー（２０ｇ）に付した。１％のクロロホルム中メタノールで溶出して、標題化合物を７０％を超える収率で得た。両化合物に関してＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２９４】
実施例１１８：メチル８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキシレート（「化合物１０」）
無水メタノール（２０ｍｌ）中のメチル３−アミノ−８−フルオロクロメン−５−カルボキシレート（０．２８ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパナール（０．２５ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１６ｍｌ、３ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．１５７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。実施例１１０に記載のように処理した。クロマトグラフィー（（６：３：１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．４５７ｇ（９１％）の標題化合物を白色固体として得、実施例１１０に記載したようにＮのＨＣｌ塩に変換して、メチル８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキシレート塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ２１９℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４０１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｃ２２Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ３・ＨＣｌとして計算値：Ｃ，６０．４８；Ｈ，５．３１；Ｎ，６．４１；実測値：Ｃ，６０．２０；Ｈ，４．８５；Ｎ，６．１６。
【０２９５】
実施例１１９：メチル３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキシレート（「化合物１１」）
無水メタノール（１１ｍｌ）中の、メチル８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキシレート（０．３６ｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）、シクロブタノン（０．１７ｍｌ、２．２５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１１ｍｌ、２．１６ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．１１３ｇ、１．７９８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１２（化合物４）に記載の下記の方法に従ってこの化合物を調製した。２４時間後、さらにシクロブタノン（０．１７ｍｌ）、酢酸（０．１１ｍｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．１１３ｇ）を加え、反応混合物を室温にてさらに一晩撹拌した。クロマトグラフィー（（２：１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）に付して、０．３３ｇ（８１％）の標題化合物をガム状固体として得、実施例１１２に記載のように、これをＮのＨＣｌ塩に変換して、メチル３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキシレート塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１１０℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｃ２６Ｈ２８Ｆ２Ｎ２Ｏ３・ＨＣｌとして計算値：Ｃ，６３．６１；Ｈ，５．９５；Ｎ，５．７１；実測値：Ｃ，６３．４３；Ｈ，５．８２；Ｎ，５．６９。
【０２９６】
実施例１２０：８−フルオロ−３−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］アミノ］−クロマン−５−カルボキサミド（「化合物１２」）
無水１，２−ジクロロエタン（２５ｍｌ）中の、３−アミノ−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（０．５９ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ブタン−２−オン（０．５７ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２９ｍｌ、５．５８ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．８３ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を１ＮのＮａＯＨ／Ｈ２Ｏでクエンチし、塩化メチレン、ついで、酢酸エチルで抽出した。ついで、有機抽出物をブラインで処理し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（（１４：１）ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．８２ｇ（７４％）の８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミドを白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４００（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２９７】
実施例１２０ａ、１２０ｂ、１２０ｃおよび１２０ｄ：８−フルオロ−３−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］（プロピル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボキサミドの異性体１、２、３および４（「化合物１２ａ、１２ｂ、１２ｃおよび１２ｄ」）
８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（実施例１２０）のジアステレオマーおよびエナンチオマーを、ＨＰＬＣにより分離して、単離した。
化合物１２の異性体１を、無水メタノール（３．７ｍｌ）中の８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（０．０９ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、プロピオンアルデヒド（０．０９７ｍｌ、１．３５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０３１ｍｌ、０．５４ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．２８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１０に記載のように標題化合物に変換した。クロマトグラフィー（（６：３：１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．１１４ｇ（１００％）の無色ガムを得た。これをＨＣｌ塩に変換して、（−）−８−フルオロ−３−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］（プロピル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボキサミド塩酸塩（化合物１２ａ）を白色固体として得た：ｍｐ１３３℃／分解；［α］Ｄ２５＝−２２．１８°（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｃ２５Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ２・ＨＣｌ・０．６０Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ：６１．４３Ｈ：６．４３Ｎ：８．６０；実測値：Ｃ：６１．４２Ｈ：６．５２Ｎ：８．４４。
【０２９８】
化合物１２の異性体２を、無水メタノール（４．１ｍｌ）中の、８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、プロピオンアルデヒド（０．１０８ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０３５ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０３１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を用いて、異性体１に記載のように標題化合物に変換した。クロマトグラフィー（（６：３：１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．１１ｇ（９６％）の無色のガムを得、これをＨＣｌ塩に変換して、（＋）−８−フルオロ−３−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］（プロピル）アミノ］−３、４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボキサミド塩酸塩（化合物１２ｂ）を白色固体として得た：ｍｐ１３３℃／分解；［α］Ｄ２５＝＋２３．４４°（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｃ２５Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ２・ＨＣｌ・０．６０Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ：６１．４３Ｈ：６．４３Ｎ：８．６０；実測値：Ｃ：６１．３５Ｈ：６．４８Ｎ：８．４６
【０２９９】
化合物１２の異性体３を、無水メタノール（３．７ｍｌ）中の８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（０．０９ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、プロピオンアルデヒド（０．０９７ｍｌ、１．３５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０３１ｍｌ、０．５４ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０２８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を用いて、異性体１に記載のように標題化合物に変換した。クロマトグラフィー（（６：３：１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．０９３ｇ（９４％）の無色ガムを得、これをＨＣｌ塩に変換して、（−）−８−フルオロ−３−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］（プロピル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボキサミド塩酸塩（化合物１２ｃ）を白色固体として得た：ｍｐ１３３℃／分解；［α］Ｄ２５＝−６７．４８°（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｃ２５Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ２・ＨＣｌ・０．６０Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ：６１．４３Ｈ：６．４３Ｎ：８．６０；実測値：Ｃ：６１．４６Ｈ：６．４４Ｎ：８．５４
【０３００】
化合物１２の異性体４を、無水メタノール（３．７ｍｌ）中の８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（０．０９ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、プロピオンアルデヒド（０．０９７ｍｌ、１．３５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０３１ｍｌ、０．５４ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０２８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を用いて、異性体１に記載のように標題化合物に変換した。クロマトグラフィー（（６：３：１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．０９５ｇ（９５％）の無色のガムを得、これをＨＣｌ塩に変換して、（＋）−８−フルオロ−３−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］（プロピル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボキサミド塩酸塩（化合物１２ｄ）を白色固体として得た：ｍｐ１３３℃／分解；［α］Ｄ２５＝＋６１．３６°（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｃ２５Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ２・ＨＣｌ・０．６０Ｈ２Ｏ：Ｃ：６１．４３Ｈ：６．４３Ｎ：８．６０として計算値；実測値：Ｃ：６１．４２Ｈ：６．３１Ｎ：８．４４
【０３０１】
実施例１２１：３−｛［３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−８−フルオロクロマン−５−カルボキサミド（「化合物１３」）
無水１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中の、３−アミノ−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（０．５０ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、３−（３−オキソブチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（０．５１ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２５ｍｌ、４．７６ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．７１ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を用いて、３−｛［３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−８−フルオロクロマン−５−カルボキサミドを、実施例１２０に記載のように調製した。クロマトグラフィー（（１４：１）ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．７０ｇ（７２％）の３−｛［３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−８−フルオロクロマン−５−カルボキサミドを白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３０２】
実施例１２１ａ、１２１ｂ、１２１ｃおよび１２１ｄ：３−［［３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］（プロピル）アミノ］−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボキサミドの異性体１、２、３および４−−（「化合物１３ａ、１３ｂ、１３ｃおよび１３ｄ」）
３−｛［３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−８−フルオロクロマン−５−カルボキサミド（実施例１２１）のジアステレオマーおよびエナンチオマーを、ＨＰＬＣにより分離して、単離した。
化合物１３の異性体１を、無水メタノール（５ｍｌ）中の、３−｛［３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−８−フルオロクロマン−５−カルボキサミド（０．１２５ｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、プロピオンアルデヒド（０．１３３ｍｌ、１．８４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０４２ｍｌ、０．７３４ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０３８ｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１０に記載のように標題化合物に変換した。クロマトグラフィー（（６：３：１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．１０７ｇ（７８％）の白色固体を得、これをＨＣｌ塩に変換して、（−）−３−［［３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］（プロピル）アミノ］−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボキサミド塩酸塩（化合物１３ａ）を白色固体として得た：ｍｐ１４０℃／分解；［α］Ｄ２５＝−１０．２４°（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４４７．２（［Ｍ−Ｈ］−）；Ｃ２６Ｈ２９ＦＮ４Ｏ２・１．１０ＨＣｌ・０．５０Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ：６２．７５Ｈ：６．３０Ｎ：１１．２６；実測値：Ｃ：６２．９０Ｈ：６．４３Ｎ：１１．１０
【０３０３】
化合物１３の異性体２を、無水メタノール（３．８ｍｌ）中の、３−｛［３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−８−フルオロクロマン−５−カルボキサミド（０．０９５ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、プロピオンアルデヒド（０．１０１ｍｌ、１．４０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０３２ｍｌ、０．５６２ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０２９ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を用いて、異性体１に記載のように標題化合物に変換した。クロマトグラフィー（（６：３：１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．０８７ｇ（８２％）の白色固体を得、これをＨＣｌ塩に変換して、（＋）−３−［［３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］（プロピル）アミノ］−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボキサミド塩酸塩（化合物１３ｂ）を白色固体として得た：ｍｐ１４３℃／分解；［α］Ｄ２５＝＋１１．６２°（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４４７．２（［Ｍ−Ｈ］−）；Ｃ２６Ｈ２９ＦＮ４Ｏ２・１．１０ＨＣｌ・０．５０Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ：６２．７５Ｈ：６．３０Ｎ：１１．２６；実測値：Ｃ：６２．８２Ｈ：６．２９Ｎ：１１．１３
【０３０４】
化合物１３の異性体３を、無水メタノール（４．６ｍｌ）中の、３−｛［３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−８−フルオロクロマン−５−カルボキサミド（０．１１５ｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）、プロピオンアルデヒド（０．１２３ｍｌ、１．７０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０３９ｍｌ、０．６７９ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０３６ｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）を用いて、異性体１に記載のように標題化合物に変換した。クロマトグラフィー（（６：３：１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．１１２ｇ（８８％）の白色固体を得、これをＨＣｌ塩に変換して、（−）−３−［［３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］（プロピル）アミノ］−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボキサミド塩酸塩（化合物１３ｃ）を白色固体として得た：ｍｐ１４５℃／分解；［α］Ｄ２５＝−６０．５８°（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４４７．２（［Ｍ−Ｈ］−）；Ｃ２６Ｈ２９ＦＮ４Ｏ２・１．１０ＨＣｌ・０．３０Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ：６３．２１Ｈ：６．２６Ｎ：１１．３４；実測値：Ｃ：６３．１５Ｈ：６．１６Ｎ：１１．１８
【０３０５】
化合物１３の異性体４を、無水メタノール（４．６ｍｌ）中の、３−｛［３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−８−フルオロクロマン−５−カルボキサミド（０．１１６ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、プロピオンアルデヒド（０．１２３ｍｌ、１．７０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０３９ｍｌ、０．６７９ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０３６ｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）を用いて、異性体１に記載のように標題化合物に変換した。クロマトグラフィー（（６：３：１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．１０３ｇ（８０％）の白色固体得、これをＨＣｌ塩に変換して、（＋）−３−［［３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］（プロピル）アミノ］−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−５−カルボキサミド塩酸塩（化合物１３ｄ）を白色固体として得た：ｍｐ１４５℃／分解；［α］Ｄ２５＝＋５９．３８°（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４４７．２（［Ｍ−Ｈ］−）；Ｃ２６Ｈ２９ＦＮ４Ｏ２・１．２０ＨＣｌ・０．２５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ：６２．８６Ｈ：６．２３Ｎ：１１．２８；実測値：Ｃ：６２．７９Ｈ：６．１０Ｎ：１１．２０
【０３０６】
実施例１２２：８−フルオロ−３−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルブチル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（「化合物１４」）
無水１，２−ジクロロエタン（２５ｍｌ）中の、３−アミノ−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（０．５３ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ペンタン−２−オン（０．５５３ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、氷酢酸（０．３ｍｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．８０ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１２０に記載のように、８−フルオロ−３−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルブチル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミドを調製した。クロマトグラフィー（（１９：１）ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（５％ＮＨ４ＯＨ）に付して、０．７８７ｇ（７５％）の８−フルオロ−３−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルブチル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミドを白色固体として得た。この生成物を１Ｈ ＮＭＲにより特徴付けた。
【０３０７】
実施例１２２ａおよび１２２ｂ：（＋）−８−フルオロ−３−［［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルブチル］（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド（「化合物１４ａ」）および（−）−８−フルオロ−３−［［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルブチル］（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド（「化合物１４ｂ」）
８−フルオロ−３−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルブチル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（実施例１２２）のジアステレオマーおよびエナンチオマーを、ＨＰＬＣにより分離して、単離した。
異性体１を、無水メタノール（３．５ｍｌ）中の、８−フルオロ−３−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルブチル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（０．０９ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、プロピオンアルデヒド（０．０８ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）、氷酢酸（０．０５ｍｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０３５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１０に記載のように標題化合物に変換した。クロマトグラフィー（（１：１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）に付して、０．０６７ｇ（６８％）の透明なガムを得、これをＨＣｌ塩に変換して、（＋）−８−フルオロ−３−［［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルブチル］（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１４８−１５０℃；［α］Ｄ２５＝＋３５．４４°（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｃ２６Ｈ３１Ｆ２Ｎ３Ｏ２・ＨＣｌ・０．３０Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ：６２．７８Ｈ：６．６１Ｎ：８．４５；実測値：Ｃ：６２．７３Ｈ：６．６４Ｎ：８．３６
【０３０８】
異性体２を、無水メタノール（３．５ｍｌ）中の、８−フルオロ−３−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルブチル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（０．８９ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、プロピオンアルデヒド（０．０８ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）、氷酢酸（０．０５ｍｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０３５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１０に記載のように標題化合物に変換した。室温にて１６時間撹拌した後、さらに試薬：プロピオンアルデヒド（０．０８ｍｌ）、氷酢酸（０．０５ｍｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０３５ｇ）を加えた。撹拌んを室温でさらに６６時間続けた。クロマトグラフィー（（１：１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）に付して、０．０８７ｇ（８６％）の透明なガムを得、これをＨＣｌ塩に変換して、（−）−８−フルオロ−３−［［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルブチル］（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１４７−１５０℃；［α］Ｄ２５＝−４０．３２°（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｃ２６Ｈ３１Ｆ２Ｎ３Ｏ２・ＨＣｌ・０．３０Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ：６２．７８Ｈ：６．６１Ｎ：８．４５；実測値：Ｃ：６２．５１Ｈ：６．６６Ｎ：８．３７
【０３０９】
実施例１２３ａおよび１２３ｂ：（−）−３−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物１５ａ」）および（＋）−３−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物１５ｂ」）
化合物１２の異性体１を、無水メタノール（３．５ｍｌ）中の、８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（０．０７８ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．０８７ｍｌ、１．１７ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０２７ｍｌ、０．４６８ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０２５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１３に記載のように標題化合物に変換した。クロマトグラフィー（（５：４：１）ＥｔＯＡｃ−ヘキサン−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．０８ｇ（９０％）のガムを得、これをＨＣｌ塩に変換して、（−）−３−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩（化合物１５ａ）を白色固体として得た：ｍｐ１３５℃／分解；［α］Ｄ２５＝−１７．００°（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｃ２６Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ２・ＨＣｌとして計算値：Ｃ，６３．７３；Ｈ，６．１７；Ｎ，８．５８；実測値：Ｃ，６３．３９；Ｈ，６．２８；Ｎ，８．３９
【０３１０】
化合物１２の異性体２を、無水メタノール（３．３ｍｌ）中の、８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（０．０７３ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．０８２ｍｌ、１．１０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０２５ｍｌ、０．４３９ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０２３ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１３に記載のように標題化合物に変換した。クロマトグラフィー（（５：４：１）ＥｔＯＡｃ−ヘキサン−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．０７５ｇ（９０％）のガムを得、これをＨＣｌ塩に変換して、（＋）−３−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩（化合物１５ｂ）を白色固体として得た：ｍｐ１３５℃／分解；［α］Ｄ２５＝＋１５．４°（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５２．２（［Ｍ−Ｈ］−）；Ｃ２６Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ２・ＨＣｌ・０．６０Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６２．３６；Ｈ，６．２８；Ｎ，８．３９；実測値：Ｃ，６２．２５；Ｈ，６．３７；Ｎ，８．２７
【０３１１】
実施例１２４ａおよび１２４ｂ：（−）−３−｛エチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物１６ａ」）および（＋）−３−｛エチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物１６ｂ」）
化合物１２の異性体１を、無水メタノール（３．５ｍｌ）中の、８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（０．０７８ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（０．０６５ｍｌ、１．１７ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０２７ｍｌ、０．４６８ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０２５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１１に記載のように標題化合物に変換した。クロマトグラフィー（（５：４：１）ＥｔＯＡｃ−ヘキサン−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．０６５ｇ（７８％）のガムを得、これをＨＣｌ塩に変換して、（−）−３−｛エチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩（化合物１６ａ）を白色固体として得た：ｍｐ１３２℃／分解；［α］Ｄ２５＝−１８．００°（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４２６．１（［Ｍ−Ｈ］−）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４８６．２（［Ｍ＋ＣＨ３ＣＯＯ］−）；Ｃ２４Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ２・ＨＣｌ・０．５０Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６０．９５；Ｈ，６．１８；Ｎ，８．８８；実測値：Ｃ，６０．８２；Ｈ，６．２３；Ｎ，８．７０
【０３１２】
化合物１２の異性体２を、無水メタノール（３．３ｍｌ）中の、８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（０．０７３ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（０．０８２ｍｌ、１．４６ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０２５ｍｌ、０．４３９ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０２３ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１１に記載のように標題化合物に変換した。クロマトグラフィー（（５：４：１）ＥｔＯＡｃ−ヘキサン−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．０６８ｇ（８７％）のガムを得、これをＨＣｌ塩に変換して、（＋）−３−｛エチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩（化合物１６ｂ）を白色固体として得た：ｍｐ１３５℃／分解；［α］Ｄ２５＝＋１７．４°（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４２６．２（［Ｍ−Ｈ］−）；Ｃ２４Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ２・ＨＣｌ・０．２５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６１．５３；Ｈ，６．１３；Ｎ，８．９７；実測値：Ｃ，６１．５３；Ｈ，６．０５；Ｎ，８．８５
【０３１３】
実施例１２５：８−フルオロ−３−［［３−（５−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル）−３−ヒドロキシプロピル］（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド（「化合物１７」）
無水１，２−ジクロロエタン（１５ｍｌ）中の３−アミノ−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（０．２０ｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）のスラリーに、窒素雰囲気下、室温にて、プロピオンアルデヒド（０．０７６ｍｌ、１．０５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１ｍｌ，１．９０ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．２８ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて２．５時間撹拌した。反応混合物を、１ＮのＮａＯＨ／Ｈ２Ｏでクエンチし、塩化メチレンで抽出した。ついで、有機抽出物をブラインで処理し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィー（（６：３：１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．１１ｇ（４６％）の８−フルオロ−３−（プロピルアミノ）クロマン−５−カルボキサミドを白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１４】
無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中の８−フルオロ−３−（プロピルアミノ）クロマン−５−カルボキサミド（０．１１ｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、１．５ｍｌの無水ＴＨＦに溶解した、炭酸カリウム（０．０６ｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）および３−クロロ−１−（５−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル）プロパン−１−オン（０．１１ｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて２４時間、ついで、５０℃でさらに２４時間撹拌した。ついで、反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ中に溶解した。水層をＥｔＯＡｃ（２Ｘ）で抽出した。有機抽出物をブラインで処理し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィー（（６：３：１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．１２ｇ（６０％）の８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−ベンゾチエン−３−イル）−３−オキソ−プロピル］（プロピル）アミノ｝−クロマン−５−カルボキサミドをガム状固体として得た。生成物を１Ｈ ＮＭＲにより特徴付けた。
【０３１５】
無水メタノール（３ｍｌ）中の８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−ベンゾチエン−３−イル）−３−オキソ−プロピル］（プロピル）アミノ｝−クロマン−５−カルボキサミド（０．１１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に、ボロヒドリドナトリウム（０．０４６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。４５分後、反応混合物を水で注ぎ、一晩撹拌した。ついで、スラリーをＥｔＯＡｃ（２Ｘ）で抽出した。有機抽出物を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィー（（６：３：１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．０８ｇ（７２％）の標題化合物を白色固体として得、これをＨＣｌ塩に変換して、８−フルオロ−３−［［３−（５−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル）−３−ヒドロキシプロピル］（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１１７℃／分解；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６１（［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｃ２４Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏ３Ｓ・ＨＣｌとして計算値：Ｃ：５８．００Ｈ：５．４８Ｎ：５．６４；実測値：Ｃ：５７．７９Ｈ：５．４９Ｎ：５．２９。
【０３１６】
実施例１２６：Ｎ−［３−（１−ベンゾチエン−３−イル）プロピル］−Ｎ−エチル−５−メトキシクロマン−３−アミン（「化合物１８」）
無水１，２−ジクロロエタン（６ｍｌ）中の［３−（１−ベンゾチエン−３−イル）プロピル］アミン（０．１９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、５−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３（４Ｈ）−オン（０．２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１４ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応を１ＮのＮａＯＨ／Ｈ２Ｏでクエンチし、塩化メチレン（３Ｘ）で抽出した。有機層をブラインで処理し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィー（（２：１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１％ＮＨ４ＯＨで溶出））に付して、０．１６ｇ（４５％）のＮ−［３−（１−ベンゾチエン−３−イル）プロピル］−５−メトキシクロマン−３−アミンをガムとして得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５４（［Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１７】
無水メタノール（７ｍｌ）中の、Ｎ−［３−（１−ベンゾチエン−３−イル）プロピル］−５−メトキシクロマン−３−アミン（０．１１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（０．０１８ｍｌ、０．３３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０４２ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０３７ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を用いて、一般的に実施例１１０に記載の方法に従って標題化合物を調製した。クロマトグラフィー（（６：１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１％のＮＨ４ＯＨで溶出））に付して、０．０７７ｇ（６８％）の標題化合物をガムとして得、これをＨＣｌ塩に変換して、Ｎ−［３−（１−ベンゾチエン−３−イル）プロピル］−Ｎ−エチル−５−メトキシクロマン−３−アミン塩酸塩を灰白色固体として得た：ｍｐ分解／５９．０℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ２Ｓ・１．１０ＨＣｌ・０．３０Ｈ２Ｏ・０．２５Ｃ４Ｈ８Ｏ２として計算値：Ｃ：６４．１９Ｈ：６．８９Ｎ：３．１２；実測値：Ｃ：６４．１８Ｈ：６．９６Ｎ：３．１１
【０３１８】
実施例１２７：Ｎ−［３−（５−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル）プロピル］−５−メトキシ−Ｎ−プロピルクロマン−３−アミン（「化合物１９」）
無水１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中の、（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミン（０．２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、プロピオンアルデヒド（０．０８８ｍｌ、１．２３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１２ｍｌ、２．２３ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．３３ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を用いて、一般的に実施例１２５に記載の方法に従ってＮ−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−Ｎ−プロピルアミンを調製した。クロマトグラフィー（（７：３）ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）に付して、０．１６ｇ（６５％）のＮ−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−Ｎ−プロピルアミンをガムとして得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１９】
無水ＴＨＦ（４ｍｌ）中の、Ｎ−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−Ｎ−プロピルアミン（０．２０ｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）、２ｍｌの無水ＴＨＦに溶解した３−クロロ−１−（５−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル）プロパン−１−オン（０．２２ｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１２５ｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）を用いて、一般的に実施例１２５に記載の方法に従って１−（５−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル）−３−［（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）（プロピル）アミノ］プロパン−１−オンを調製した。クロマトグラフィー（（６：１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）に付して、０．１９ｇ（４９％）の１−（５−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル）−３−［（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）（プロピル）アミノ］プロパン−１−オンを、ガム状固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２０】
無水メタノール（５ｍｌ）中の１−（５−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル）−３−［（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）（プロピル）アミノ］プロパン−１−オン（０．１９ｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）、ボロヒドリドナトリウム（０．２５ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）を０℃で用いて、一般的に実施例１２５に記載の方法に従って１−（５−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル）−３−［（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）（プロピル）アミノ］プロパン−１−オールを調製した。クロマトグラフィー（（３：１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）に付して、０．１５ｇ（７９％）の１−（５−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル）−３−［（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）（プロピル）アミノ］プロパン−１−オールをガムとして得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２１】
無水塩化メチレン（２．８ｍｌ）中の１−（５−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル）−３−［（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）（プロピル）アミノ］プロパン−１−オール（０．３１ｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、トリエチルシラン（０．１３ｍｌ、０．８０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．５６ｍｌ、７．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２および飽和炭酸水素ナトリウム中に溶解した。有機層を分離し、ブラインで処理し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィー（（９：１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）に付して、０．０６８ｇ（２３％）の標題化合物をガムとして得、これをＨＣｌ塩に変換して、Ｎ−［３−（５−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル）プロピル］−５−メトキシ−Ｎ−プロピルクロマン−３−アミン塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ７８℃／分解；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１４（［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｃ２４Ｈ２８ＦＮＯ２Ｓ・１．３０ＨＣｌとして計算値：Ｃ：６２．５４Ｈ：６．４１Ｎ：３．０４；実測値：Ｃ：６２．６８Ｈ：６．４４Ｎ：２．９１。
【０３２２】
実施例１２８：３−［［３−（１−ベンゾフラン−３−イル）プロピル］（プロピル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物２０」）
９５℃で１６時間、無水ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の３−（２−ブロモプロピル）−１−ベンゾフラン（０．１６５ｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）、３−アミノ−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（０．１６５ｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２２ｍｌ、１．５４ｍｍｏｌ）を用いて、一般的に実施例１０９に記載の方法に従って３−｛［３−（１−ベンゾフラン−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミドを調製した。クロマトグラフィー（（４９：１）ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（５％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．１２１ｇ（４２％）の３−｛［３−（１−ベンゾフラン−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミドを淡褐色ガムとして得た。生成物を１Ｈ ＮＭＲにより特徴付けた。
【０３２３】
無水メタノール（４ｍｌ）中の、３−｛［３−（１−ベンゾフラン−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（０．１２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、プロピオンアルデヒド（０．１２ｍｌ、１．６５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０６ｍｌ、１．０５ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（５２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を用いて、一般的に実施例１１０に記載の方法に従って標題化合物を調製した。クロマトグラフィー（（９９：１）ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（５％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．１１６ｇ（８６％）の標題化合物を黄褐色ガムとして、これをＨＣｌ塩に変換して、３−［［３−（１−ベンゾフラン−３−イル）プロピル］（プロピル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を、淡琥珀色固体として得た：ｍｐ１１４−１１８℃（分解を伴う融解）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４１１．０４（［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ２Ｏ３・ＨＣｌ・０．６０Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ：６２．９７Ｈ：６．４３Ｎ：６．１２；実測値：Ｃ：６２．６１Ｈ：６．４０Ｎ：５．８８。
【０３２４】
実施例１２９：Ｎ−［３−（１−ベンゾフラン−３−イル）プロピル］−Ｎ−エチル−５−メトキシクロマン−３−アミン（「化合物２１」）
無水１，２−ジクロロエタン（９ｍｌ）中の［３−（１−ベンゾフラン−３−イル）プロピル］アミン（０．２６ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、５−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３（４Ｈ）−オン（０．２９ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２０ｍｌ、３．３７ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．４３５ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を用いて、一般的に実施例１２６に記載の方法に従ってＮ−［３−（１−ベンゾフラン−３−イル）プロピル］−５−メトキシクロマン−３−アミンを調製した。クロマトグラフィー（（２：１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１％のＮＨ４ＯＨで溶出））に付して、０．２８７ｇ（５８％）のＮ−［３−（１−ベンゾフラン−３−イル）プロピル］−５−メトキシクロマン−３−アミンをガムとして得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３８（［Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２５】
無水メタノール（８ｍｌ）中の、Ｎ−［３−（１−ベンゾフラン−３−イル）プロピル］−５−メトキシクロマン−３−アミン（０．１６６ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（０．０３０ｍｌ、０．５４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０６９ｍｌ、１．１８ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０６２ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）を用いて、一般的に実施例１１０に記載の方法に従って標題化合物を調製した。クロマトグラフィー（（３：１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１％のＮＨ４ＯＨで溶出））に付して、０．１５ｇ（８３％）の標題化合物を油として得、これをＨＣｌ塩に変換して、Ｎ−［３−（１−ベンゾフラン−３−イル）プロピル］−Ｎ−エチル−５−メトキシクロマン−３−アミン塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐｄｅｃ／７７．０℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３６６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ３・ＨＣｌ・０．５０Ｈ２Ｏ・０．２０Ｃ４Ｈ８Ｏ２として計算値：Ｃ：６６．７０Ｈ：７．２０Ｎ：３．２７；実測値：Ｃ：６６．８１Ｈ：７．２２Ｎ：３．２５。
【０３２６】
実施例１３０：Ｎ−［４−（１−ベンゾフラン−３−イル）ブチル］−Ｎ−エチル−Ｎ−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミン（「化合物２２」）
無水ＤＭＳＯ（２４ｍｌ）中の、３−（４−ブロモブチル）−１−ベンゾフラン（０．６４８ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、８−フルオロ−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロマン−３−イル）アミン（０．６２ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７１ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）を用いて、一般的に実施例１０９に記載の方法に従ってＮ−［４−（１−ベンゾフラン−３−イル）ブチル］−５−メトキシクロマン−３−アミンを調製した。クロマトグラフィー（（９９：１）ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（５％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．６２５ｇ（５１％）のＮ−［４−（１−ベンゾフラン−３−イル）ブチル］−５−メトキシクロマン−３−アミンを褐色ガムとして得た。生成物を１Ｈ ＮＭＲにより特徴付けた。
【０３２７】
無水メタノール（４ｍｌ）中の、Ｎ−［４−（１−ベンゾフラン−３−イル）ブチル］−５−メトキシクロマン−３−アミン（０．１２５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（０．０５ｍｌ、０．８９ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０７ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０５７ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を用いて、一般的に実施例１１０に記載の方法に従って標題化合物を調製した。クロマトグラフィー（（４：１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ））に付して、０．０９４ｇ（％）の標題化合物を透明なガムとして得、これをＨＣｌ塩に変換して、Ｎ−［４−（１−ベンゾフラン−３−イル）ブチル］−Ｎ−エチル−Ｎ−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミン塩酸塩を灰白色固体として得た：ｍｐ１５２−１５４℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３８０．０８（［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｃ２４Ｈ２９ＮＯ３・ＨＣｌ・０．４０Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ：６８．１２Ｈ：７．３４Ｎ：３．３１；実測値：Ｃ：５９．９７Ｈ：５．９６Ｎ：２．８１。
【０３２８】
実施例１３１：［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−（５−メトキシ−クロマン−３−イル）プロピルアミン（「化合物２３」）
８０℃で１０時間、無水ジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）中の、（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミン（０．６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、３−（３−ブロモプロピル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール（０．７２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５３ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）を用いて、一般的に実施例１０９に記載の方法に従って［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（５−メトキシ−クロマン−３−イル）−アミンを調製した。クロマトグラフィー（（１９．１）ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ）に付して、０．６４ｇ（１００％）の［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（５−メトキシ−クロマン−３−イル）−アミンを黄色油として得た。テトラヒドロフラン中でシュウ酸塩を調製して、［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（５−メトキシ−クロマン−３−イル）−アミンシュウ酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１３３−１３６℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５５（［Ｍ＋Ｈ］＋）；１．００Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ２Ｏ２＋１．００Ｃ２Ｈ２Ｏ４として計算値：Ｃ：６２．１１Ｈ：５．６７Ｎ：６．３０；実測値：Ｃ：６２．０３Ｈ：５．７９Ｎ：６．１２。
【０３２９】
無水メタノール（２０ｍｌ）中の、［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（５−メトキシ−クロマン−３−イル）−アミン（０．４ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、プロピオンアルデヒド（０．８４ｍｌ、１１．３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０６５ｍｌ、１．１３ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．１３４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を用いて、一般的に実施例１１０に記載の方法に従って標題化合物を調製した。クロマトグラフィー（（４９：１）ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ）に付して、０．４４ｇ（９８％）の標題化合物を黄色油として得、これをＨＣｌ塩に変換して、［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−（５−メトキシ−クロマン−３−イル）プロピルアミン塩酸塩を灰白色固体として得た：ｍｐ１１７−１２０℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９７（［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ２Ｏ２・ＨＣｌ・０．５０Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ：６５．２２Ｈ：７．０７Ｎ：６．３４；実測値：Ｃ：６５．５７Ｈ：７．１２Ｎ：５．８９。
【０３３０】
実施例１３２：［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（（３Ｒ）−５−メトキシクロマン−３−イル）プロピルアミン（「化合物２４」）
無水メタノール（２０ｍｌ）中の、（３Ｒ）−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−５−メトキシ−クロマン−３−アミン（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、プロピオンアルデヒド（０．２ｍｌ、２．８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１６ｍｌ、０．２８ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０３２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を用いて、一般的に実施例１１０に記載の方法に従って標題化合物を調製した。クロマトグラフィー（（４９：１）ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ）に付して、０．１ｇ（８１％）の標題化合物を黄色油として得、これをＨＣｌ塩に変換して、［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（（３Ｒ）−５−メトキシクロマン−３−イル）プロピルアミン塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ＞９０℃；［α］Ｄ２５＝−８．０６°（ｃ＝８．８０８、ＥｔＯＨ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３９７（［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ２Ｏ２・ＨＣｌ・０．５０Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ：６５．２２Ｈ：７．０７Ｎ：６．３４；実測値：Ｃ：６４．９４Ｈ：７．１５Ｎ：６．２０。
【０３３１】
実施例１３３：［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（（３Ｓ）−５−メトキシクロマン−３−イル）プロピルアミン（「化合物２５」）
無水メタノール（２０ｍｌ）中の、（３Ｓ）−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−５−メトキシ−クロマン−３−アミン（０．１５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、プロピオンアルデヒド（０．０．３１ｍｌ、４．２ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０２ｍｌ、０．４２ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を用いて、一般的に実施例１３２に記載の方法に従って標題化合物を調製した。クロマトグラフィー（（４９：１）ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ）に付して、０．１２ｇ（７２％）の標題化合物を淡褐色油として得、これをＨＣｌ塩に変換して、［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（（３Ｓ）−５−メトキシクロマン−３−イル）プロピルアミン塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ＞１００℃；［α］Ｄ２５＝＋８．４７°（ｃ＝８．０３２、ＥｔＯＨ）；Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ２Ｏ２＋１．００ＨＣｌ＋０．５０Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ：６５．２２Ｈ：７．０７Ｎ：６．３；４実測値：Ｃ：６４．９９Ｈ：７．２３Ｎ：６．２１。
【０３３２】
実施例１３４：［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（８−フルオロ−５−メトキシクロマン−３−イル）プロピルアミン（「化合物２６」）
９０℃で３時間、無水ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中の、（８−フルオロ−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミン（０．２ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、３−（３−ブロモプロピル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール（０．２５ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）を用いて、一般的に実施例１０９に記載の方法に従ってＮ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−（８−フルオロ−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミンを調製した。クロマトグラフィー（（３：１）ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）に付して、０．１８４ｇ（４０％）のＮ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−（８−フルオロ−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３３】
無水メタノール（１０ｍｌ）中の、Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−（８−フルオロ−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミン（０．１５５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、プロピオンアルデヒド（０．３２ｍｌ、４．２ｍｍｏｌ）、酢酸（２−３滴）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０６ｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）を用いて、一般的に実施例１１０に記載の方法に従って標題化合物を調製した。クロマトグラフィー（（４：１）ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）に付して、０．１６８ｇ（９６％）の標題化合物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（８−フルオロ−５−メトキシクロマン−３−イル）プロピルアミン塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐＢＲＯＡＤ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋４１５；Ｃ２４Ｈ２８Ｆ２Ｎ２Ｏ２・ＨＣｌ・０．７５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ：６２．０６Ｈ：６．６２Ｎ：６．０３；実測値：Ｃ：６２．２２Ｈ：６．３０Ｎ：５．９２。
【０３３４】
実施例１３５：（３Ｓ）−８−フルオロ−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−５−メトキシ−Ｎ−プロピルクロマン−３−アミン（「化合物２７」）
（８−フルオロ−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミンのエナンチオマーを、文献で広く記載されているキラル分割胞により分離した。
無水メタノール（１０ｍｌ）中の、（３Ｓ）−８−フルオロ−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−５−メトキシクロマン−３−アミン（０．１１５ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）、プロピオンアルデヒド（０．２ｍｌ、２．６２ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１ｍｌ、１．７７ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０７ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を用いて、一般的に実施例１１０に記載の方法に従って標題化合物を調製した。クロマトグラフィー（（４：１）ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）に付して、０．１２ｇ（９３％）の標題化合物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、（３Ｓ）−８−フルオロ−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−５−メトキシ−Ｎ−プロピルクロマン−３−アミン塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐブロード；［α］Ｄ２５＝−２０．４８°（ｃ＝８．３００、ＭｅＯＨ）；Ｃ２４Ｈ２８Ｆ２Ｎ２Ｏ２・ＨＣｌとして計算値：Ｃ：６３．９２Ｈ：６．４８Ｎ：６．２１；実測値：Ｃ：６３．５７Ｈ：６．４１Ｎ：６．１１。
【０３３５】
実施例１３６：（３Ｒ）−８−フルオロ−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−５−メトキシ−Ｎ−プロピルクロマン−３−アミン（「化合物２８」）
無水メタノール（１０ｍｌ）中の、（３Ｒ）−８−フルオロ−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−５−メトキシクロマン−３−アミン（０．１３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、プロピオンアルデヒド（０．３５ｍｌ、４．８５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１ｍｌ、１．７７ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０６ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を用いて、一般的に実施例１１０に記載の方法に従って標題化合物を調製した。クロマトグラフィー（（４：１）ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）に付して、０．１１ｇ（６９％）の標題化合物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、（３Ｒ）−８−フルオロ−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−５−メトキシ−Ｎ−プロピルクロマン−３−アミン塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐブロード；［α］Ｄ２５＝＋１８．８°（ｃ＝５．１３ＭＧ／．５１３ＭＬ、ＭｅＯＨ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４１５（［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｃ２４Ｈ２８Ｆ２Ｎ２Ｏ２・ＨＣｌとして計算値：Ｃ：６３．９２Ｈ：６．４８Ｎ：６．２１；実測値：Ｃ：６３．６３Ｈ：６．４４Ｎ：５．９１。
【０３３６】
実施例１３７：Ｎ−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−５−メトキシ−Ｎ−プロピルクロマン−３−アミン（「化合物２９」）
９０℃で９時間、無水ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中の、（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミン（０．４６６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、３−（２−ブロモエチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール（０．３５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４ｍｌ、２．８９ｍｍｏｌ）を用いて、一般的に実施例１０９に記載の方法に従ってＮ−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−（５−メトキシクロマン−３−イル）アミンを調製した。クロマトグラフィー（（３：１）ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１％のＮＨ４ＯＨで溶出））に付して、０．１１ｇ（２３％）のＮ−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−（５−メトキシクロマン−３−イル）アミンをガムとして得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３７】
無水メタノール（１０ｍｌ）中の、Ｎ−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−（５−メトキシクロマン−３−イル）アミン（０．１５８ｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）、プロピオンアルデヒド（０．０３ｍｌ、０．４６４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０７ｍｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．５８ｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）を用いて、一般的に実施例１１０に記載の方法に従って標題化合物を調製した。クロマトグラフィー（（３：１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１％のＮＨ４ＯＨで溶出））に付して、０．１２８ｇ（７２％）の標題化合物をガムとして得、これをＨＣｌ塩に変換して、Ｎ−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−５−メトキシ−Ｎ−プロピルクロマン−３−アミン塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ分解／７４．２℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８３（［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ２Ｏ２・１．１０ＨＣｌ・０．２０Ｃ４Ｈ８Ｏ２・０．１５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ：６４．５４Ｈ：６．８３Ｎ：６．３２；実測値：Ｃ：６４．５６Ｈ：７．０２Ｎ：６．３０。
【０３３８】
実施例１３８：Ｎ−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］−５−メトキシ−Ｎ−プロピルクロマン−３−アミン（「化合物３０」）
無水１，２，−ジクロロエタン（１４ｍｌ）中の、［４−（５フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミン（０．５５６ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、５−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３（４Ｈ）−オン（０．４８ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．３６ｍｌ、６．２１ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．９０１ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を用いて、一般的に実施例１２６に記載の方法に従ってＮ−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］−５−メトキシクロマン−３−アミンを調製した。クロマトグラフィー（（１：１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（２％のＮＨ４ＯＨで溶出））に付して、０．８２６ｇ（８３％）のＮ−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］−５−メトキシクロマン−３−アミンをガムとして得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３９】
無水メタノール（７ｍｌ）中の、Ｎ−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］−５−メトキシクロマン−３−アミン（０．２ｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）、プロピオンアルデヒド（０．０４ｍｌ、０．５４３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０８ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０６８ｇ、１．０８６ｍｍｏｌ）を用いて、一般的に実施例１１０に記載の方法に従って標題化合物を調製した。クロマトグラフィー（（３：１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１％のＮＨ４ＯＨで溶出））に付して、０．１５７ｇ（７０％）の標題化合物をガムとして得、これをＨＣｌ塩に変換して、Ｎ−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］−５−メトキシ−Ｎ−プロピルクロマン−３−アミン塩酸塩を灰白色固体として得た：ｍｐ分解／６８．５℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１１（［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｃ２５Ｈ３１ＦＮ２Ｏ２・１．１０ＨＣｌ・０．２５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ：６５．９７Ｈ：７．２２Ｎ：６．１５；実測値：Ｃ：６５．８９Ｈ：７．０９Ｎ：６．１０
【０３４０】
実施例１３９：Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−５−メトキシクロマン−３−アミン（「化合物３１」）
９０℃で９時間、無水ＤＭＳＯ（１９ｍｌ）中の、（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミン（０．７６４ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、３−（３−ブロモプロピル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール（０．５２ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５７ｍｌ、４．０６ｍｍｏｌ）を用いて、一般的に実施例１０９に記載の方法に従って［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（５−メトキシ−クロマン−３−イル）−アミンを調製した。クロマトグラフィー（（７：２：１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．４７６ｇ（６６％）の［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（５−メトキシ−クロマン−３−イル）−アミンを褐色固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４１】
無水メタノール（１０ｍｌ）中の、［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（５−メトキシ−クロマン−３−イル）−アミン（０．２３８ｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（０．０２４ｍｌ、０．６８１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０８４ｍｌ、１．４９ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０７８ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を用いて、一般的に実施例１１０に記載の方法に従って標題化合物を調製した。クロマトグラフィー（（８：１：１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ））に付して、０．１８ｇ（７０％）の標題化合物をガムとして得、これをＨＣｌ塩に変換して、Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−５−メトキシクロマン−３−アミン塩酸塩を灰白色固体として得た：ｍｐ９１．２℃／分解；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８１（［Ｍ−Ｈ］−）；Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ２Ｏ２・１．３０ＨＣｌ・０．３０Ｃ４Ｈ８Ｏ２として計算値：Ｃ：６３．７０Ｈ：６．７８Ｎ：６．１４；実測値：Ｃ：６３．５５Ｈ：６．９５Ｎ：６．０３。
【０３４２】
実施例１４０：Ｎ−エチル−Ｎ−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］−５−メトキシクロマン−３−アミン（「化合物３２」）
無水メタノール（７ｍｌ）中の、Ｎ−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］−５−メトキシクロマン−３−アミン（０．１６ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（０．０２７ｍｌ、０．４７７ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０６１ｍｌ、１．０４ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０５５ｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）を用いて、一般的に実施例１１０に記載の方法に従って標題化合物を調製した。クロマトグラフィー（（２：１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１％のＮＨ４ＯＨで溶出））に付して、０．１２７ｇ（７４％）の標題化合物をガムとして得、これをＨＣｌ塩に変換して、Ｎ−エチル−Ｎ−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］−５−メトキシクロマン−３−アミン塩酸塩を灰白色固体として得た：ｍｐ分解／５９．４℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９７（［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ２Ｏ２・１．１０ＨＣｌ・０．４０Ｈ２Ｏ・０．３０Ｃ４Ｈ８Ｏ２として計算値：Ｃ：６４．３７Ｈ：７．１４Ｎ：５．９６；実測値：Ｃ：６４．３０Ｈ：７．３５Ｎ：５．９８。
【０３４３】
実施例１４１：Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−５−メトキシ−Ｎ−メチルクロマン−３−アミン（「化合物３３」）
無水メタノール（１０ｍｌ）中の、［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（５−メトキシ−クロマン−３−イル）−アミン（０．３１１ｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）、水中３７％ホルムアルデヒド（０．７ｍｌ、８．７７ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１２ｍｌ、２．１０ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．１１ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を用いて、一般的に実施例１１０に記載の方法に従って標題化合物を調製した。クロマトグラフィー（（６．５：２．５：１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．０５ｇ（１６％）の標題化合物をガムとして得、これをＨＣｌ塩に変換して、Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−５−メトキシ−Ｎ−メチルクロマン−３−アミン塩酸塩を灰白色固体として得た：ｍｐ分解／６９．６℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６９（［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ２Ｏ２・１．１０ＨＣｌ・０．３０Ｃ４Ｈ８Ｏ２・０．３０Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ：６３．２７Ｈ：６．６６Ｎ：６．３６；実測値：Ｃ：６３．１８Ｈ：６．４３Ｎ：６．２７
【０３４４】
実施例１４２：Ｎ−シクロブチル−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−５−メトキシクロマン−３−アミン（「化合物３４」）
無水メタノール（１１ｍｌ）中の、［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（５−メトキシ−クロマン−３−イル）−アミン（０．２４ｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）、シクロブタノン（０．１２ｍｌ、１．５６ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０８５ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０７８ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を用いて、一般的に実施例１１２に記載の方法に従って標題化合物を調製した。２４時間後、さらにシクロブタノン（０．０９ｍｌ）、酢酸（０．０３５ｍｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０３９ｇ）を加えた。クロマトグラフィー（（９：１：１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．１７４ｇ（６５％）の標題化合物を油として得、これをＨＣｌ塩に変換して、Ｎ−シクロブチル−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−５−メトキシクロマン−３−アミン塩酸塩を灰白色固体として得た：ｍｐ７０．５℃／分解；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０７（［Ｍ−Ｈ］−）；Ｃ２５Ｈ２９ＦＮ２Ｏ２・１．２０ＨＣｌ・０．４０Ｃ４Ｈ８Ｏ２として計算値：Ｃ：６５．５４Ｈ：６．９１Ｎ：５．７５；実測値：Ｃ：６５．５５Ｈ：７．１４Ｎ：５．６９
【０３４５】
実施例１４３：（３Ｒ）−Ｎ−シクロブチル−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−アミン（「化合物３５」）
９０℃で１０時間、無水ＤＭＳＯ（７ｍｌ）中の、（３Ｒ）−［５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル］アミン（０．１９ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、３−（３−ブロモプロピル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール（０．２０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２２ｍｌ、１．５６ｍｍｏｌ）を用いて、一般的に実施例１１０に記載の方法に従って（３Ｒ）−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（５−メトキシ−クロマン−３−イル）−アミンを調製した。クロマトグラフィー（（６：３：１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．１９６ｇ（７１％）の（３Ｒ）−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（５−メトキシ−クロマン−３−イル）−アミンを橙色およびガム状固体として得た。生成物を１Ｈ ＮＭＲにより特徴付けた。
【０３４６】
無水ＭｅＯＨ（８ｍｌ）中の、（３Ｒ）−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（５−メトキシ−クロマン−３−イル）−アミン（０．１９５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、シクロブタノン（０．１０ｍｌ、１．３７５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０６８ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０６９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて、一般的に実施例１１２に記載の方法に従って標題化合物を調製した。一晩室温にて撹拌した後、さらにシクロブタノン（０．１ｍｌ）、酢酸（０．０６８ｍｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０６９ｇ）を加え、反応混合物を室温にて週末の間撹拌した。クロマトグラフィー（（１：１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）に付して、０．１５４ｇ（６９％）の標題化合物をガム状固体として得、これをＨＣｌ塩に変換して、（３Ｒ）−Ｎ−シクロブチル−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−アミン塩酸塩を灰白色固体として得た：ｍｐ１１５℃／分解；［α］Ｄ２５＝−３３．０２°（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４０９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｃ２５Ｈ２９ＦＮ２Ｏ２・ＨＣｌ・０．５０Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ：６６．１４Ｈ：６．８８Ｎ：６．１７；実測値：Ｃ：６６．０４Ｈ：６．８７Ｎ：５．９６
【０３４７】
実施例１４４：Ｎ−シクロブチル−Ｎ−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］−Ｎ−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミン（「化合物３６」）
無水メタノール（５．７ｍｌ）中の、Ｎ−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］−５−メトキシクロマン−３−アミン（０．１４５ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）、シクロブタノン（０．０７４ｍｌ、０．９８５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０４９ｍｌ、０．９４６ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０５ｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）を用いて、一般的に実施例１４３に記載の方法に従って標題化合物を調製した。２４時間後および４８時間後に、さらにシクロブタノン（０．０７４ｍｌ、各々の時間で）、酢酸（０．０４９ｍｌ、各々の時間で）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０５ｇ、各々の時間で）を加えた。クロマトグラフィー（（１：１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）に付して、０．１３７ｇ（８３％）の標題化合物を透明ガムとして得、これをＨＣｌ塩に変換して、Ｎ−シクロブチル−Ｎ−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］−Ｎ−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミン塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ８９℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４２３．１９（［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｃ２６Ｈ３１ＦＮ２Ｏ２・ＨＣｌ・０．５０Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ：６６．７３Ｈ：７．１１Ｎ：５．９９；実測値：Ｃ：６６．６６Ｈ：７．１４Ｎ：５．８０。
【０３４８】
実施例１４５：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミン（「化合物３７」）
無水メタノール（５．７ｍｌ）中の、Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（５−メトキシ−クロマン−３−イル）−アミン（０．１２ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．０２８ｍｌ、０．３７２ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０４６ｍｌ、０．８１１ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０４２ｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）を用いて、一般的に実施例１１０に記載の方法に従って標題化合物を調製した。クロマトグラフィー（（６：３．５：０．５）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．１０３ｇ（７５％）の標題化合物をガムとして得、これをＨＣｌ塩に変換して、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミン塩酸塩を灰白色固体として得た：ｍｐ１１４℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４０７．２（［Ｍ−Ｈ］−）；Ｃ２５Ｈ２９ＦＮ２Ｏ２・１．１０ＨＣｌ・０．２０Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ：６６．４０Ｈ：６．８０Ｎ：６．１９；実測値：Ｃ：６６．４７Ｈ：６．８４Ｎ：６．１４。
【０３４９】
実施例１４６：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミン（「化合物３８」）
無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．０１４ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中のＮ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミン（０．１２ｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて３０分間撹拌した。ヨウドメタン（０．０２２ｍｌ、０．３５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで処理し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィー（（１：１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）に付して、０．０９４ｇ（７６％）の標題化合物を無色のガムとして得、これをＨＣｌ塩に変換して、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミン塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ８６℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４２３．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｃ２６Ｈ３１ＦＮ２Ｏ２・１．２０ＨＣｌとして計算値：Ｃ：６６．９７Ｈ：６．９６Ｎ：６．０１；実測値：Ｃ：６７．０１Ｈ：６．８５Ｎ：５．８５。
【０３５０】
実施例１４７：Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミン（「化合物３９」）
無水ＭｅＯＨ（４ｍｌ）中の、Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（５−メトキシ−クロマン−３−イル）−アミン（０．０９５ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、シクロペンタノン（０．０５９ｍｌ、０．６７ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０３３ｍｌ、０．６４３ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０３４ｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）を用いて、一般的に実施例１１０に記載の方法に従って標題化合物を調製した。２４時間後、４８時間および７２時間後に、さらにシクロペンタノン（０．１ｍｌ、各々の時間で）、酢酸（０．０７ｍｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０７ｇ）を加えた。クロマトグラフィー（（１：１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）に付して、０．０４２ｇ（３７％）の標題化合物をガムとして得、これをＨＣｌ塩に変換して、Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミン塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１１２℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４２１．２（［Ｍ−Ｈ］−）；Ｃ２６Ｈ３１ＦＮ２Ｏ２・ＨＣｌ・０．５０Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ：６６．７３Ｈ：７．１１Ｎ：５．９９；実測値：Ｃ：６６．６２Ｈ：７．０９Ｎ：５．６３。
【０３５１】
実施例１４８：Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミン（「化合物４０」）
無水メタノール（６ｍｌ）中の、［５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル］アミン（０．３０ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、アセトン（１．２３ｍｌ、１６．７ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２３ｍｌ、４ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．２１ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を用いて、一般的に実施例１１０に記載の方法に従ってＮ−イソプロピル−５−メトキシクロマン−３−アミンを調製した。クロマトグラフィー（（７：３）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）に付して、０．３１８ｇ（８６％）のＮ−イソプロピル−５−メトキシクロマン−３−アミンを透明油として得た。生成物を１Ｈ ＮＭＲにより特徴付けた。
【０３５２】
無水メタノール（７．５ｍｌ）中の、Ｎ−イソプロピル−５−メトキシクロマン−３−アミン（０．１０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパナール（０．１７２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０６２ｍｌ、１．０８ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０５６ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を用いて、一般的に実施例１１０に記載の方法に従って標題化合物を調製した。クロマトグラフィー（（３：１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、ついで、（１：１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）に付して、０．０５７ｇ（３２％）の標題化合物をガムとして得、これをＨＣｌ塩に変換して、Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミン塩酸塩を淡黄色固体として得た：ｍｐ１０５℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３９５．１３（［Ｍ−Ｈ］−）；Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ２Ｏ２・１．１０ＨＣとして計算値ｌ：Ｃ：６６．０２Ｈ：６．９５Ｎ：６．４２；実測値：Ｃ：６５．９８Ｈ：６．９７Ｎ：６．３１
【０３５３】
実施例１４９：Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミン（「化合物４１」）
無水１，２−ジクロロエタン（３．５ｍｌ）中の５−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３（４Ｈ）−オン（０．１３ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、シクロプロピルアミン（０．０５１ｍｌ、０．７３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０８３ｍｌ、１．４６ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．２１６ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて２時間撹拌した。ついで、反応混合物を、１ＮのＮａＯＨ／Ｈ２Ｏによりクエンチし、ジクロロメタンで希釈した。有機層を分離し、ブラインで処理し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィー（（１：１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）に付して、０．０７６ｇ（４８％）のＮ−シクロプロピル−Ｎ−［５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミンをガムとして得た。
【０３５４】
無水メタノール（５．６ｍｌ）中のＮ−シクロプロピル−Ｎ−［５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミン（０．０７６ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパナール（０．０７９ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０４８ｍｌ、０．８３ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０４３ｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、実施例１１０に記載のように処理し、クロマトグラフィー（（３：１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）に付して、０．１１３ｇ（８２％）の標題化合物として得、これをＨＣｌ塩に変換して、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミン塩酸塩を灰白色固体として得た：ｍｐ１１５℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３９５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ２Ｏ２・１．１０ＨＣｌとして計算値：Ｃ，６６．３３；Ｈ，６．５２；Ｎ，６．４５；実測値：Ｃ，６６．１６；Ｈ，６．４１；Ｎ，６．２５
【０３５５】
実施例１５０：Ｎ−（シクロブチルメチル）−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミン（「化合物４２」）
無水ジメチルスルホキシド（６ｍｌ）中の（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミン（０．２０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、シクロブチルメチルブロマイド（０．０９６ｍｌ、０．８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２４ｍｌ、１．７２ｍｍｏｌ）を得た。反応混合物を９０℃にし、その温度で９時間保持した。ついで、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈した。有機層を分離し、ブラインで処理し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィー（（１：１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）に付して、０．０６６ｇ（２４％）のＮ−（シクロブチルメチル）−Ｎ−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミンをガムとして得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２４８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。生成物をまた１Ｈ ＮＭＲにより特徴付けた。
【０３５６】
無水メタノール（１０ｍｌ）中のＮ−（シクロブチルメチル）−Ｎ−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミン（０．１５２ｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパナール（０．１４ｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０８５ｍｌ、１．４７ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０７７ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、実施例１１０に記載のように処理した。クロマトグラフィー（（３：１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）に付して、０．１９８ｇ（７６％）の標題化合物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、Ｎ−（シクロブチルメチル）−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミン塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１１５℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４２３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｃ２６Ｈ３１ＦＮ２Ｏ２・１．１０ＨＣｌとして計算値：Ｃ，６７．５０；Ｈ，６．９９；Ｎ，６．０５；実測値：Ｃ，６７．３７；Ｈ，６．６３；Ｎ，５．９５
【０３５７】
実施例１５１：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミン（「化合物４３」）
無水メタノール（１３ｍｌ）中の、（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミン（０．２４４ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパナール（０．２６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２ｍｌ、３．４ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．１７ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を用いて、一般的に実施例１１０に記載の方法に従ってＮ−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−５−メトキシ−クロマン−３−イル）−アミンを調製した。クロマトグラフィー（２％ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ（５％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．２１ｇ（４５％）のＮ−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−５−メトキシ−クロマン−３−イル）−アミンを白色固体として得た。生成物を１Ｈ ＮＭＲにより特徴付けた。
【０３５８】
無水メタノール（４ｍｌ）中の、Ｎ−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−５−メトキシ−クロマン−３−イル）−アミン（０．１０３ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．１１ｍｌ、１．４７ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０５ｍｌ、０．９ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０４８ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を用いて、一般的に実施例１１０に記載の方法に従って標題化合物を調製した。クロマトグラフィー（１％のＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ（５％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．１１ｇ（９４％）の標題化合物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミン塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１０７−１１０℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３９０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｃ２５Ｈ３０Ｎ２Ｏ２・ＨＣｌ・０．８０Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６８．０３；Ｈ，７．４４；Ｎ，６．３５；実測値：Ｃ，６７．９０；Ｈ，６．７１；Ｎ，６．２７
【０３５９】
実施例１５２：Ｎ−シクロブチル−Ｎ−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミン（「化合物４４」）
無水メタノール（３．５ｍｌ）中の、Ｎ−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−５−メトキシ−クロマン−３−イル）−アミン（０．１０２ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）、シクロブタノン（０．０８１ｍｌ、１．０８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０５ｍｌ、０．８７ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０４８ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を用いて、一般的に実施例１１０に記載の方法に従って標題化合物を調製した。一晩室温にて撹拌した後、さらにシクロブタノン（０．０８１ｍｌ）、酢酸（０．０５ｍｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０４８ｇ）を加え、反応混合物を室温にてさらに一晩撹拌した。クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１％のＭｅＯＨ（５％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．０５６ｇ（４６％）の標題化合物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、Ｎ−シクロブチル−Ｎ−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミン塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１１３−１１７℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３９１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｃ２５Ｈ３０Ｎ２Ｏ２・ＨＣｌ・０．５０Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６８．８７；Ｈ，７．４０；Ｎ，６．４３；実測値：Ｃ，６８．７７；Ｈ，７．２６；Ｎ，６．４２
【０３６０】
実施例１５３：３−｛３−［（シクロプロピルメチル）（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（「化合物４５」）
９０℃で１６時間、無水ジメチルスルホキシド（１２ｍｌ）中の、（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミン（０．３５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、３−（３−ブロモプロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（０．５１３ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６８ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）を用いて、一般的に実施例１１０に記載の方法に従って３−｛３−［（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを調製した。クロマトグラフィー（２％のＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ（５％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．３４ｇ（４８％）の３−｛３−［（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを透明ガムとして得た。生成物を１Ｈ ＮＭＲにより特徴付けた。
【０３６１】
無水メタノール（３．５ｍｌ）中の、３−｛３−［（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（０．１０２ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．１０５ｍｌ、１．４０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０５ｍｌ、０．８７ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０４４ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を用いて、一般的に実施例１１０に記載の方法に従って標題化合物を調製した。クロマトグラフィー（１％のＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ（５％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．０７ｇ（６０％）の標題化合物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−｛３−［（シクロプロピルメチル）（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１２３−１２７℃（分解を伴う融解）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４１６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ２・ＨＣｌ・０．６０Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６７．４８；Ｈ，６．８０；Ｎ，９．０８；実測値：Ｃ，６７．４０；Ｈ，６．２９；Ｎ，８．７４。
【０３６２】
実施例１５４：３−｛３−［シクロブチル（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（「化合物４６」）
無水メタノール（４．５ｍｌ）中の、３−｛３−［（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（０．１４ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）、シクロブタノン（０．１０ｍｌ、１．５０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０６ｍｌ、１．０５ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０６１ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を用いて、一般的に実施例１１２に記載の方法に従って標題化合物を調製した。一晩室温にて撹拌した後、さらにシクロブタノン（０．１０ｍｌ）、酢酸（０．０６ｍｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０６１ｇ）を加え、反応混合物を室温にてさらに一晩撹拌した。クロマトグラフィー（１％のＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ（５％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．１３ｇ（８１％）の標題化合物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−｛３−［シクロブチル（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１３３−１３７℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４１４．２（［Ｍ−Ｈ］−）；Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ２・ＨＣｌ・０．６０Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６７．４８；Ｈ，６．８０；Ｎ，９．０８；実測値：Ｃ，６７．４１；Ｈ，６．７０；Ｎ，８．７７
【０３６３】
実施例１５５：Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−（８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン（「化合物４７」）
無水１，２−ジクロロエタン（４０ｍｌ）中の、８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン（１．０２ｇ、５．ｍｍｏｌ）、３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピルアミン（１．１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．６７ｍｌ、１．２ｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．８４ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を用いて、一般的に実施例１２６に記載の方法に従って［３−（５−（フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−アミンを調製した。クロマトグラフィー（（９：１）ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ）に付して、１．５２ｇの［３−（５−（フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−アミンを灰白色固体として得た：ｍｐ１５２−１５３℃。シュウ酸塩をエタノール中で調製して、白色固体として回収した：ｍｐ１０３℃分解；Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ２Ｏ・Ｃ２Ｈ２Ｏ４・０．２５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ：６４．４９Ｈ：６．２０Ｎ：６．２７；実測値：Ｃ：６４．１６Ｈ：６．１６Ｎ：６．１２
【０３６４】
無水メタノール（４０ｍｌ）中の、［３−（５−（フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−アミン（０．６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、プロピオンアルデヒド（１．２３ｍｌ、１７ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０２ｍｌ、０．４２ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を用いて、一般的に実施例１１０に記載の方法に従って標題化合物を調製した。クロマトグラフィー（（４９：１）ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ）に付して、０．１２ｇの標題化合物を淡褐色泡沫体として得、これをＨＣｌ塩に変換して、Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−（８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン塩酸塩を淡黄色固体として得た：ｍｐ：９７．６℃で分解；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３９５（［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｃ２５Ｈ３１ＦＮ２Ｏ・ＨＣｌ・０．７５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ：６７．５５Ｈ：７．６０Ｎ：６．３０；実測値：Ｃ：６７．７２Ｈ：７．５０Ｎ：６．０５
【０３６５】
実施例１５５ａおよび１５５ｂ：（−）−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−８−メトキシ−Ｎ−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン（「化合物４７ａ」）および（２Ｒ）−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−８−メトキシ−Ｎ−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン（「化合物４７ｂ」）
Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−（８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミンのエナンチオマーを、キラルＨＰＬＣにより分離し、ラセミ体に関して上記したように、単離し、ＨＣｌ塩に変換して、以下の生成物を得た：
（−）−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−８−メトキシ−Ｎ−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン塩酸塩を灰白色固体として得た：ｍｐ１０７℃分解；［α］Ｄ２５＝−６１．７°（ｃ＝５．３ＭＧ／．５３ＭＬ、ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９５（［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｃ２５Ｈ３１ＦＮ２Ｏ・ＨＣｌ・０．５０Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ：６８．２４Ｈ：７．５６Ｎ：６．３７；実測値：Ｃ：６７．９６Ｈ：７．６２Ｎ：６．２３
（２Ｒ）−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−８−メトキシ−Ｎ−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン塩酸塩を灰白色固体として得た：ｍｐ１１０℃で分解；［α］Ｄ２５＝＋５７．６°（ｃ＝５．６ＭＧ／．５６ＭＬ、ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９５（［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｃ２５Ｈ３１ＦＮ２Ｏ・ＨＣｌ・０．７５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ：６７．５５Ｈ：７．６０Ｎ：６．３０；実測値：Ｃ：６７．５２Ｈ：７．５７Ｎ：６．０８。
【０３６６】
実施例１５６：Ｎ−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ−（８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン（「化合物４８」）
無水１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）中の、８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン（０．５２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミン（０．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．４９ｍｌ、８．４ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．８９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を用いて、一般的に実施例１２６に記載の方法に従って［２−（５−（フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−（８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−アミンを調製した。クロマトグラフィー（（９：１）ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ）に付して、０．８３ｇ（８７％）の［２−（５−（フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−（８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミンを淡褐色溶液として得た。シュウ酸塩をテトラヒドロフラン中で調製し、灰白色固体として回収した：ｍｐ２２７−２２９℃；Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ２Ｏ・Ｃ２Ｈ２Ｏ４・０．２５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ：６３．８１Ｈ：５．９４Ｎ：６．４７；実測値：Ｃ：６３．９６Ｈ：５．８４Ｎ：６．４１。
【０３６７】
無水メタノール（４０ｍｌ）中の、［２−（５−（フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−（８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−アミン（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、プロピオンアルデヒド（０．４３ｍｌ、６ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０３ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．７４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を用いて、一般的に実施例１１０に記載の方法に従って標題化合物を調製した。クロマトグラフィー（（１９：１）ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ）に付して、０．２２ｇ（９６％）の標題化合物を淡褐色泡沫体を得、これをＨＣｌ塩に変換して、Ｎ−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ−（８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１０５℃で分解；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３８１（［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ２Ｏ・ＨＣｌ・０．５０Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ：６７．６７Ｈ：７．３４Ｎ：６．５８；実測値：Ｃ：６７．８７Ｈ：７．４２Ｎ：６．３６。
【０３６８】
実施例１５７：Ｎ−エチル−Ｎ−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ−（８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アミン（「化合物４９」）
無水メタノール（４０ｍｌ）中の、［３−（５−（フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−アミン（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（０．３ｍｌ、６ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０３ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて、一般的に実施例１１０に記載の方法に従って標題化合物を調製した。クロマトグラフィー（（９：１）ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ）に付して、０．１８ｇ（８２％）の標題化合物を透明な油として得、これをＨＣｌ塩に変換して、Ｎ−エチル−Ｎ−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ−（８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アミン塩酸塩を灰白色固体として得た：ｍｐ１１４℃で分解；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３６７（［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ２Ｏ・ＨＣｌ・０．５０Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ：６７．０６Ｈ：７．１０Ｎ：６．８０；実測値：Ｃ：６７．０２Ｈ：７．０３Ｎ：６．５８。
【０３６９】
実施例１５８：Ｎ−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−８−メトキシ−Ｎ−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン（「化合物５０」）
無水メタノール（４０ｍｌ）中の、［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−アミン（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、プロピオンアルデヒド（０．３２ｍｌ、４．５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０３ｍｌ、０．４５ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０６ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を用いて、一般的に実施例１１０に記載の方法に従って標題化合物を調製した。クロマトグラフィー（（９：１）ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．１５ｇ（８８％）の標題化合物を透明油として得、これをＨＣｌ塩に変換して、Ｎ−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−８−メトキシ−Ｎ−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン塩酸塩を淡黄色固体として得た：ｍｐ１０８℃で分解；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７７（［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ・ＨＣｌ・０．５０Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ：７１．１５Ｈ：８．１２Ｎ：６．６４；実測値：Ｃ：７１．１９Ｈ：８．１４Ｎ：６．２７。
【０３７０】
実施例１５９：Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−（５−フルオロ−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン（「化合物５１」）
無水１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）中の、５−フルオロ−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン（０．４４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピルアミン（０．４４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．３８ｍｌ、６．９ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．７２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を用いて、一般的に実施例１１０に記載の方法に従って［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（５−フルオロ−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−アミンを調製した。クロマトグラフィー（（１９：１）ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ）に付して、０．７９ｇ（９３％）の［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（５−フルオロ−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−アミンを灰白色泡沫体として得た。生成物を１Ｈ ＮＭＲにより特徴付けた。
【０３７１】
無水メタノール（４０ｍｌ）中の、［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（５−フルオロ−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−アミン（０．７９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、プロピオンアルデヒド（１．５４ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１２ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．２７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を用いて、一般的に実施例１１０に記載の方法に従って標題化合物を調製した。クロマトグラフィー（（９：１）ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ）に付して、０．８９ｇ（１００％）の標題化合物を透明な油として得、これをＨＣｌ塩に変換して、Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−（５−フルオロ−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン塩酸塩を白色固体として得た；ｍｐ１０７℃で分解；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１３（［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｃ２５Ｈ３０Ｆ２Ｎ２Ｏ・ＨＣｌ・０．５０Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ：６５．５６Ｈ：７．０４Ｎ：６．１２；実測値：Ｃ：６５．５６Ｈ：７．０１Ｎ：５．７４。
【０３７２】
実施例１５９ａおよび１５９ｂ：（＋）−５−フルオロ−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−８−メトキシ−Ｎ−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンアミン（「化合物５１ａ」）および（−）−５−フルオロ−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−８−メトキシ−Ｎ−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンアミン（「化合物５１ｂ」）
Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−（５−フルオロ−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミンのエナンチオマーを、キラルＨＰＬＣにより分離し、ラセミ体に関して上記したように（実施例１５９）単離し、ＨＣｌ塩に変換して以下の生成物を得た。
（＋）−５−フルオロ−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−８−メトキシ−Ｎ−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンアミン塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１１７℃で分解；［α］Ｄ２５＝＋６２．０°（ｃ＝５．７ＭＧ／０．５７０ＭＬ、ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１３（［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｃ２５Ｈ３０Ｆ２Ｎ２Ｏ・ＨＣｌ・０．７５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ：６４．９３Ｈ：７．０８Ｎ：６．０６；実測値：Ｃ：６５．１５Ｈ：６．８０Ｎ：６．００
（−）−５−フルオロ−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−８−メトキシ−Ｎ−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンアミン塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１１７℃で分解；［α］Ｄ２５＝−６３．０°（ｃ＝５．５ＭＧ／０．５５０ＭＬ、ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１３（［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｃ２５Ｈ３０Ｆ２Ｎ２Ｏ・ＨＣｌ・０．５０Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ：６５．５６Ｈ：７．０４Ｎ：６．１２；実測値：Ｃ：６５．４９Ｈ：６．８１Ｎ：６．０８。
【０３７３】
実施例１６０：８−フルオロ−３−｛［３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（「化合物５２」）および３−｛（シクロプロピルメチル）［３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物５２ａ」）
無水メタノール（１６ｍＬ）中の３−アミノ−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（０．２ｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパナール（０．１９ｇ、０．９９８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１２ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．１２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。クロマトグラフィー（（６：３：１）Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．２４ｇ（６７％）の８−フルオロ−３−｛［３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミドを得た。生成物を１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳ（予想通りＭＷ３８５）により特徴付けた。
【０３７４】
無水メタノール（５ｍＬ）中の、８−フルオロ−３−｛［３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．０３３ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０５５ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０５１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。クロマトグラフィー（（５：４：１）ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．０９４ｇ（８３％）の３−｛（シクロプロピルメチル）［３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミドを得、これをＮのＨＣｌ塩に変換して、３−｛（シクロプロピルメチル）［３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１２３℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４４０．２；Ｃ２５Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ２・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６０．７９；Ｈ，６．１２；Ｎ，８．５１；実測値：Ｃ，６０．９６；Ｈ，６．１５；Ｎ，８．５０。
【０３７５】
実施例１６１：３−｛シクロブチル［３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物５３」）
８−フルオロ−３−｛［３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（０．１４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、シクロブタノン（０．０６４ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０４６ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）、ナトリウムシアノボロヒドリド（０．０４３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびメタノール（６．６ｍＬ）を用いて、実施例１６０（化合物５２ａ）に記載のようにこの化合物を調製した。室温にて一晩撹拌した後、さらにシクロブタノン（０．０６４ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０４６ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０４３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに一晩撹拌した。クロマトグラフィー（（５：４：１）ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．１６ｇ（９９％）の３−｛シクロブチル［３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミドを得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−｛シクロブチル［３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１２６℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４４０．２；Ｃ２５Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ２・１．１０ＨＣｌ・Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６０．３４；Ｈ，６．１０；Ｎ，８．４４；実測値：Ｃ，６０．２６；Ｈ，５．９７；Ｎ，８．４３。
【０３７６】
実施例１６２：メチル８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキシレート（「化合物５４」）
無水メタノール（１００ｍＬ）中の、メチル３−アミノ−８−フルオロクロメン−５−カルボキシレート（１．４ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパナール（１．２５ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）、酢酸（０．８ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．７８ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。クロマトグラフィー（（６：３：１）Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して、２．２ｇ（８９％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、メチル８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキシレート塩酸塩を淡黄色固体として得た：ｍｐ２１９℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４０１．２；Ｃ２２Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ３・ＨＣｌとして計算値：Ｃ，６０．４８；Ｈ，５．３１；Ｎ，６．４１；実測値：Ｃ，６０．２０；Ｈ，４．８５；Ｎ，６．１６。
【０３７７】
実施例１６３：メチル３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキシレート（「化合物５５」）
無水メタノール（４０ｍＬ）中の、メチル８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキシレート（１．３７ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、シクロブタノン（０．６４ｍＬ、８．５５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．４２ｍＬ、８．２１ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．４３ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。さらにシクロブタノン（０．３ｍＬ）、酢酸（０．２ｍＬ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．２ｇ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。クロマトグラフィー（（２：１）Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ）に付して、２．２ｇ（８８％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、メチル３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキシレート塩酸塩を泡沫性ガム状固体として得た：ｍｐ１１０℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５５．２；Ｃ２６Ｈ２８Ｆ２Ｎ２Ｏ３・ＨＣｌとして計算値：Ｃ，６３．６１；Ｈ，５．９５；Ｎ，５．７１；実測値：Ｃ，６３．４３；Ｈ，５．８２；Ｎ，５．６９。
【０３７８】
実施例１６４：３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボン酸（「化合物５６」）
無水エタノール（３０ｍＬ）中のメチル３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキシレート（２．２ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）に、Ｈ２Ｏ中の２．５ＮのＮａＯＨ（２．７ｍＬ、６．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流温度にし、還流温度で１時間保持した。これを冷却し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ中に溶解し、有機層を分離した。水層を２ＮのＨＣｌ／Ｈ２Ｏで中和し、酢酸エチルで数回抽出した。有機抽出物をプールし、ブラインで処理し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、１．３５ｇ（６５％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボン酸塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１４０℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４４１．３；Ｃ２５Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏ３・２．００ＨＣｌ・１．５０Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，５５．５６；Ｈ，５．７８；Ｎ，５．１８；実測値：Ｃ，５５．７２；Ｈ，５．７８；Ｎ，５．０３。
【０３７９】
実施例１６５：メチル８−フルオロ−３−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝クロマン−５−カルボキシレート（「化合物５７」）
無水メタノール中の、メチル３−アミノ−８−フルオロクロメン−５−カルボキシレート（０．８ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタナール（０．７３ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．４４ｍＬ、８．５２ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．４５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。クロマトグラフィー（（６：３：１）Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．８２ｇ（５６％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、メチル８−フルオロ−３−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝クロマン−５−カルボキシレート塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ２２８℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４１５．１；Ｃ２３Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ３・ＨＣｌとして計算値：Ｃ，６１．２７；Ｈ，５．５９；Ｎ，６．２１；実測値：Ｃ，６１．１１；Ｈ，５．５２；Ｎ，６．０６
【０３８０】
実施例１６５ａおよび１６５ｂ：メチル（３Ｓ）−８−フルオロ−３−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝クロマン−５−カルボキシレート（「化合物５７ａ」）およびメチル（３Ｒ）−８−フルオロ−３−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝クロマン−５−カルボキシレート（「化合物５７ｂ」）
メチル８−フルオロ−３−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝クロマン−５−カルボキシレートのエナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより分離し、単離し、ＨＣｌ塩に変換して、下記生成物を得た：
メチル（３Ｓ）−８−フルオロ−３−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝クロマン−５−カルボキシレート塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ２４０℃／分解；［α］Ｄ２５＝−４３．６°（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４１５．２；Ｃ２３Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ３・ＨＣｌ・０．２５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６０．６６；Ｈ，５．６４；Ｎ，６．１５；実測値：Ｃ，６０．８５；Ｈ，６．０５；Ｎ，６．０２
メチル（３Ｒ）−８−フルオロ−３−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝クロマン−５−カルボキシレート塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ２４０℃／分解；［α］Ｄ２５＝＋４１．４４°（ｃ＝６．８ＭＧ／．７ＭＬ、ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４１５．２；Ｃ２３Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ３・ＨＣｌ・０．２５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６０．６６；Ｈ，５．６４；Ｎ，６．１５；実測値：Ｃ，６０．６５；Ｈ，５．８０；Ｎ，６．０３。
【０３８１】
実施例１６６：メチル３−｛シクロブチル［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキシレート（「化合物５８」）
実施例１６３（化合物５５）に記載のようにこの化合物を調製した。クロマトグラフィー（（２：１）Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ）に付して、０．０９３ｇ（６９％）の所望の生成物を、これをＨＣｌ塩に変換して、メチル３−｛シクロブチル［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキシレート塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１１５℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４６９．２；Ｃ２７Ｈ３０Ｆ２Ｎ２Ｏ３・１．２０ＨＣｌとして計算値：Ｃ，６３．３０；Ｈ，６．１４；Ｎ，５．４７；実測値：Ｃ，６３．４９；Ｈ，６．０９；Ｎ，５．２２。
【０３８２】
実施例１６６ａおよび１６６ｂ：メチル（３Ｓ）−３−｛シクロブチル［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキシレート（「化合物５８ａ」）およびメチル（３Ｒ）−３−｛シクロブチル［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキシレート（「化合物５８ｂ」）
無水メタノール（１６ｍＬ）中の、メチル（３Ｓ）−８−フルオロ−３−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝クロマン−５−カルボキシレート（０．４３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、シクロブタノン（０．１９ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１２ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．１３ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。さらにシクロブタノン（０．１９ｍＬ）を加え、反応混合物を室温にてさらに一晩撹拌した。クロマトグラフィー（（６：３：１）Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．４３ｇ（８９％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、メチル（３Ｓ）−３−｛シクロブチル［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキシレート塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ２０９℃／分解；［α］Ｄ２５＝＋３５．８２°（ｃ＝６．８ＭＧ／．７ＭＬ、ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４６９．２；Ｃ２７Ｈ３０Ｆ２Ｎ２Ｏ３・ＨＣｌとして計算値：Ｃ，６４．２２；Ｈ，６．１９；Ｎ，５．５５；実測値：Ｃ，６３．９５；Ｈ，６．１８；Ｎ，５．３６
【０３８３】
無水メタノール（１５ｍＬ）中のメチル（３Ｒ）−８−フルオロ−３−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝クロマン−５−カルボキシレート（０．３８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、シクロブタノン（０．１７ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１０ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．１２ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。さらにシクロブタノン（０．１７ｍＬ）を加え、反応混合物を室温にてさらに一晩撹拌した。クロマトグラフィー（（６：３：１）Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．４０ｇ（９３％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、メチル（３Ｒ）−３−｛シクロブチル［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキシレート塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ２０９℃／分解；［α］Ｄ２５＝−３３．２°（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４６９．２；Ｃ２７Ｈ３０Ｆ２Ｎ２Ｏ３・ＨＣｌ・０．２５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６３．６５；Ｈ，６．２３；Ｎ，５．５０；実測値：Ｃ，６３．６６；Ｈ，５．８６；Ｎ，５．３９。
【０３８４】
実施例１６７：３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロ−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド（「化合物５９」）
無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中の、３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボン酸（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、０．０８７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ、０．０６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（２Ｍ／ＴＨＦ、０．４５ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を、ロータリーエバポレータで減圧下で濃縮して残渣をジクロロメタン／Ｈ２Ｏ中に溶解し、有機層を単離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。シリカゲルカラムおよび（（６：３：１）Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））を用いるＢｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄのクロマトグラフィーに付し、溶媒で溶出して、０．１ｇ（９７％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロ−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１３２℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５４．２。
【０３８５】
実施例１６８：３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−Ｎ−エチル−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物６０」）
エチルアミン（２Ｍ／ＴＨＦ、０．４５ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１６７に記載のようにこの化合物を調製した。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄのクロマトグラフィーに付して、０．０９２ｇ（８６％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−Ｎ−エチル−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１３０℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４６８。
【０３８６】
実施例１６９：３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロ−Ｎ−プロピルクロマン−５−カルボキサミド（「化合物６１」）
プロピルアミン（０．０８ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１６７に記載のようにこの化合物を調製した。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ のクロマトグラフィーに付して、０．０８４ｇ（７７％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロ−Ｎ−プロピルクロマン−５−カルボキサミド塩酸塩を灰白色固体として得た：ｍｐ６７℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４８２．２。
【０３８７】
実施例１７０：Ｎ−ブチル−３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物６２」）
ブチルアミン（０．０９ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１６７に記載のようにこの化合物を調製した。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ のクロマトグラフィーに付して、０．０６７ｇ（５９％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、Ｎ−ブチル−３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を灰白色固体として得た：ｍｐ１０６℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４９６。
【０３８８】
実施例１７１：３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロ−Ｎ−イソプロピルクロマン−５−カルボキサミド（「化合物６３」）
イソプロピルアミン（０．０８ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１６７に記載のようにこの化合物を調製した。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ のクロマトグラフィーに付して、０．１ｇ（９３％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロ−Ｎ−イソプロピルクロマン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１２７℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４８２．２
【０３８９】
実施例１７２：３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−Ｎ−シクロプロピル−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物６４」）
シクロプロピルアミン（０．０７ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１６７に記載のようにこの化合物を調製した。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ のクロマトグラフィーに付して、０．０９２ｇ（８５％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−Ｎ−シクロプロピル−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１３４℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４８０．２。
【０３９０】
実施例１７３：Ｎ−シクロブチル−３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物６５」）
シクロブチルアミン（０．０８ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１６７に記載のようにこの化合物を調製した。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ のクロマトグラフィーに付して、０．０９２ｇ（８２％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、Ｎ−シクロブチル−３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１３５℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４９４．２。
【０３９１】
実施例１７４：３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−Ｎ−シクロペンチル−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物６６」）
シクロペンチルアミン（０．０９ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１６７に記載のようにこの化合物を調製した。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ のクロマトグラフィーに付して、０．０９１ｇ（７９％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−Ｎ−シクロペンチル−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１３３℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５０６。
【０３９２】
実施例１７５：３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−Ｎ−シクロヘキシル−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物６７」）
シクロヘキシルアミン（０．１１ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１６７に記載のようにこの化合物を調製した。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ のクロマトグラフィーに付して、０．０９ｇ（７６％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−Ｎ−シクロヘキシル−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１３４℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５２２．２。
【０３９３】
実施例１７６：３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物６８」）
メチルシクロプロピルアミン（０．０８ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１６７に記載のようにこの化合物を調製した。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ のクロマトグラフィーに付して、０．１ｇ（９２％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１１４℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４９４．２。
【０３９４】
実施例１７７：Ｎ−ベンジル−３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物６９」）
ベンジルアミン（０．１０ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１６７に記載のようにこの化合物を調製した。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ のクロマトグラフィーに付して、０．１１ｇ（９３％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、Ｎ−ベンジル−３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１２４℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５３０．２。
【０３９５】
実施例１７８：３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロ−Ｎ−フェニルクロマン−５−カルボキサミド（「化合物７０」）
アニリン（０．０８ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１６７に記載のようにこの化合物を調製した。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ のクロマトグラフィーに付して、純粋でない生成物を得、ついで、これを溶出溶媒として（３：１）Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより再び精製して、０．０８７ｇ（７４％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロ−Ｎ−フェニルクロマン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１３６℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５１６．２。
【０３９６】
実施例１７９：８−フルオロ−３−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（ペンチル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド（「化合物７１」）
無水メタノール（５ｍＬ）中の８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（０．０９６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、バレルアルデヒド（０．０３２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０３４ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）、ナトリウムシアノボロヒドリド（０．０３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１０（化合物２）に記載のようにこの化合物を調製した。一晩撹拌した後、さらにブチルアルデヒド（０．０２ｍＬ）、酢酸（０．０１８ｍＬ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０１８ｍｇ）を加え、反応混合物を室温にて一晩撹拌した。クロマトグラフィー（（５：４：１）ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．０８３ｇ（７３％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、８−フルオロ−３−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（ペンチル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１２８℃ＤＥＣ；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５４．２。
【０３９７】
実施例１８０：３−｛ブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物７２」）
無水メタノール（５ｍＬ）中の、８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（０．０９６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ブチルアルデヒド（０．０３７ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０３４ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）、ナトリウムシアノボロヒドリド（０．０３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１０（化合物２）に記載のようにこの化合物を調製した。一晩撹拌した後、さらにブチルアルデヒド（０．０２ｍＬ）、酢酸（０．０１８ｍＬ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０１８ｍｇ）を加え、反応混合物を室温にて一晩以上撹拌した。クロマトグラフィー（（５：４：１）ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．０９３ｇ（８４％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−｛ブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１２６℃ＤＥＣ；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４４０．２。
【０３９８】
実施例１８１：３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルクロマン−５−カルボキサミド（「化合物７３」）
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボン酸（０．１３ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、ＥＤＣ（０．１１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０７８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および２ＭのＴＨＦ中のジメチルアミン溶液（０．５８ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。上記のように処理し、クロマトグラフィー（（６：３：１）Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して、１２ｇ（８６％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルクロマン−５−カルボキサミド塩酸を塩灰白色固体として得た：ｍｐ１２６℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４６６．２；Ｃ２７Ｈ３１Ｆ２Ｎ３Ｏ２・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６２．１２；Ｈ，６．５６；Ｎ，８．０５；実測値：Ｃ，６２．０３；Ｈ，６．５０；Ｎ，７．９０。
【０３９９】
実施例１８２：３−｛ベンジル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物７４」）
無水メタノール（２ｍＬ）中の、８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（０．０８３ｇ）、０．２１５ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（０．０８ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０５ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）、ナトリウムシアノボロヒドリド（０．０３４ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１０（化合物２）に記載のようにこの化合物を調製した。一晩撹拌した後、さらにベンズアルデヒド（０．０８ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０５ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０３４ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にてさらに２４時間撹拌した。クロマトグラフィー（（９８：２）ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（５％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．０３９ｇ（３８％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−｛ベンジル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を淡琥珀色固体として得た：ｍｐ１４２−１５０℃（分解を伴う融解）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４７４．２；Ｃ２８Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ２・１．５０ＨＣｌ・１．３０Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６０．７４；Ｈ，５．６６；Ｎ，７．５９；実測値：Ｃ，６０．４５；Ｈ，４．８８；Ｎ，７．３７
【０４００】
実施例１８３：８−フルオロ−３−｛［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（「化合物７５」）
無水メタノール（２９ｍＬ）中の３−アミノ−８−フルオロクロメン−５カルボキサミド（０．３８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアルデヒド（０．３３ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２３ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．２３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。クロマトグラフィー（（５：４：１）ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．５３ｇ（７９％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、８−フルオロ−３−｛［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１３４℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３７０．２；Ｃ２０Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ２・ＨＣｌ・０．２５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，５８．２６；Ｈ，５．０１；Ｎ，１０．１９；実測値：Ｃ，５８．０１；Ｈ，４．９４；Ｎ，９．９１。
【０４０１】
実施例１８４：３−｛エチル［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物７６」）
無水メタノール（４．５ｍＬ）中の８−フルオロ−３−｛［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、アセトアルデヒド（０．０１８ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０３２ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０３４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。シリカゲルカラムおよび溶出液として（（６：３：１）Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））を用いるＢｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ のクロマトグラフィーに付して、０．０７７ｇ（７２％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−｛エチル［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１２７℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３９８．２。
【０４０２】
実施例１８５：８−フルオロ−３−［［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド（「化合物７７」）
プロピオンアルデヒド（０．０３３ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１８４に記載のようにこの化合物を調製した。シリカゲルカラムおよび溶出溶媒として（（６：３：１）Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））を用いる、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ のクロマトグラフィーに付して、０．０９５ｇ（８５％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、８−フルオロ−３−［［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１２５℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４１２．２。
【０４０３】
実施例１８６：３−｛（シクロプロピルメチル）［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物７８」）
シクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．０３４ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１８４に記載のようにこの化合物を調製した。シリカゲルカラムおよび溶出溶媒として（（６：３：１）Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））を用いる、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ のクロマトグラフィーに付して、０．０９５ｇ（８３％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−｛（シクロプロピルメチル）［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１３２℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４２４．２。
【０４０４】
実施例１８７：８−フルオロ−３−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（「化合物７９」）
４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタナールを用いて、実施例１８３に記載のようにこの化合物を調製した。クロマトグラフィー（（５：４：１）ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．５５ｇ（８６％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、８−フルオロ−３−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ５２℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３９８．２；Ｃ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ２・０．５０Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６４．６９；Ｈ，５．９２；Ｎ，１０．２９；実測値：Ｃ，６４．８９；Ｈ，５．８３；Ｎ，１０．０４
【０４０５】
実施例１８８：３−｛エチル［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物８０」）
無水メタノール（４．０ｍＬ）中の８−フルオロ−３−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、アセトアルデヒド（０．０１７ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０３２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。シリカゲルカラムおよび溶出溶媒として（（６：３：１）Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））を用いる、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ クロマトグラフィーに付して、０．０７３ｇ（６９％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−｛エチル［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１１０℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４２６．３。
【０４０６】
実施例１８９：８−フルオロ−３−［［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド（「化合物８１」）
プロピオンアルデヒド（０．０３３ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１８８に記載のようにこの化合物を調製した。シリカゲルカラムおよび溶出溶媒として（（６：３：１）Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））を用いるＢｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ のクロマトグラフィーに付して、０．０９３ｇ（８４％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、８−フルオロ−３−［［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１１５℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４４０．３。
【０４０７】
実施例１９０：３−｛（シクロプロピルメチル）［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物８２」）
シクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．０３２ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１８８に記載のようにこの化合物を調製した。シリカゲルカラムおよび溶出溶媒として（（６：３：１）Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））を用いる、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ のクロマトグラフィーに付して、０．０９６ｇ（８４％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−｛（シクロプロピルメチル）［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１１５℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５２．２。
【０４０８】
実施例１９１：３−｛シクロブチル［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物８３」）
シクロブタノン（０．０６２ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１８８に記載のようにこの化合物を調製した。シリカゲルカラムおよび溶出溶媒として（（６：３：１）Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））を用いる、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ のクロマトグラフィーに付して、０．１０ｇ（８８％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−｛シクロブチル［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１２２℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５２．２。
【０４０９】
実施例１９１ａおよび１９１ｂ：（３Ｒ）−３−｛シクロブチル［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物８３ａ」）および（３Ｓ）−３−｛シクロブチル［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物８３ｂ」）
３−｛シクロブチル［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミドを、大きい規模（０．９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の実施例１９１に記載の出発物質で合成し、エナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより分離し、単離し、ＨＣｌ塩に変換して、下記生成物を得た：
（３Ｒ）−３−｛シクロブチル［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１２８℃／分解；［α］Ｄ２５＝−２９．４°（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５４．２；Ｃ２６Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ２・ＨＣｌ・０．２５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６３．１５；Ｈ，６．２２；Ｎ，８．５０；実測値：Ｃ，６３．２１；Ｈ，５．８４；Ｎ，８．３９。
（３Ｓ）−３−｛シクロブチル［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１２８℃／分解；［α］Ｄ２５＝＋３１．００°（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５４．２；Ｃ２６Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ２・ＨＣｌ・０．２５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６３．１５；Ｈ，６．２２；Ｎ，８．５０；実測値：Ｃ，６３．２０；Ｈ，５．９２；Ｎ，８．３８。
【０４１０】
実施例１９２：８−フルオロ−３−｛［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド（「化合物８４」）
無水メタノール（２９ｍＬ）中の３−アミノ−８−フルオロ−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド（０．４１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアルデヒド（０．３４ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２３ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．２３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。クロマトグラフィー（（５：４：１）ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．５８ｇ（８２％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、８−フルオロ−３−｛［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１４８℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３８６．１；Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ２・ＨＣｌ・０．７５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，５７．９３；Ｈ，５．４４；Ｎ，９．６５；実測値：Ｃ，５７．８１；Ｈ，５．４７；Ｎ，９．３０。
【０４１１】
実施例１９３：３−｛エチル［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−８−フルオロ−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド（「化合物８５」）
無水メタノール（４．２ｍＬ）中の、８−フルオロ−３−｛［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、アセトアルデヒド（０．０１８ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０３３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。シリカゲルカラムおよび溶出溶媒としての（（６：３：１）Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））を用いる、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ のクロマトグラフィーに付して、０．０９３ｇ（８７％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−｛エチル［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−８−フルオロ−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１２５℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４１２．２。
【０４１２】
実施例１９４：３−｛（シクロプロピルメチル）［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−８−フルオロ−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド（「化合物８６」）
シクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．０３２ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１９３に記載のようにこの化合物を調製した。シリカゲルカラムおよび溶出溶媒として（（６：３：１）Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））を用いる、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ のクロマトグラフィーに付して、０．０５６ｇ（４９％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−｛（シクロプロピルメチル）［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−８−フルオロ−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１３８℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４３８．２。
【０４１３】
実施例１９５：３−｛シクロブチル［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−８−フルオロ−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド（「化合物８７」）
シクロブタノン（０．０６２ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１９３に記載のようにこの化合物を調製した。シリカゲルカラムおよび溶出溶媒として（（６：３：１）Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））を用いる、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ のクロマトグラフィーに付して、０．１０ｇ（９１％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−｛シクロブチル［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−８−フルオロ−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１３１℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４３８．２。
【０４１４】
実施例１９６：８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド（「化合物８８」）
３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパナールを用いて、実施例１９２に記載のようにこの化合物を調製した。クロマトグラフィー（（５：４：１）ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して０．５２ｇ（８７％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１４８℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４００．２；Ｃ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ２・ＨＣｌ・０．５０Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，５９．３９；Ｈ，５．６６；Ｎ，９．４４；実測値：Ｃ，５９．１０；Ｈ，５．６５；Ｎ，９．１１。
【０４１５】
実施例１９７：３−｛エチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロ−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド（「化合物８９」）
無水メタノール（４．０ｍＬ）中の８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、アセトアルデヒド（０．０１７ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０３２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。シリカゲルカラムおよび溶出溶媒として（（６：３：１）Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））を用いる、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ のクロマトグラフィーに付して、０．０８５ｇ（７９％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−｛エチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロ−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１１８℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４２６．３。
【０４１６】
実施例１９８：８−フルオロ−３−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（プロピル）アミノ］−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド（「化合物９０」）
プロピオンアルデヒド（０．０３３ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１９７に記載のようにこの化合物を調製した。シリカゲルカラムおよび溶出溶媒として（（６：３：１）Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））を用いる、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ のクロマトグラフィーに付して、０．０９９ｇ（８９％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、８−フルオロ−３−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（プロピル）アミノ］−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１２３℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４４０．２。
【０４１７】
実施例１９９：３−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロ−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド（「化合物９１」）
シクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．０３２ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１９７に記載のようにこの化合物を調製した。シリカゲルカラムおよび溶出溶媒として（（６：３：１）Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））を用いる、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ のクロマトグラフィーに付して、０．１０ｇ（８８％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロ−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１２０℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５２．２。
【０４１８】
実施例２００：８−フルオロ−３−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド（「化合物９２」）
４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタナールを用いて、実施例１９６に記載のようにこの化合物を調製した。クロマトグラフィー（（５：４：１）ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．５８ｇ（８７％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、８−フルオロ−３−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１３０℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４１２．２；Ｃ２３Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ２・ＨＣｌ・０．５０Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６０．１９；Ｈ，５．９３；Ｎ，９．１６；実測値：Ｃ，６０．１３；Ｈ，５．７１；Ｎ，８．９４。
【０４１９】
実施例２０１：８−フルオロ−３−［［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］（プロピル）アミノ］−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド（「化合物９３」）
無水メタノール（４．０ｍＬ）中の８−フルオロ−３−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、プロピオンアルデヒド（０．０３１ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０２９ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０３ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。シリカゲルカラムおよび溶出溶媒として（（６：３：１）Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））を用いる、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ のクロマトグラフィーに付して、０．０９６ｇ（８８％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、８−フルオロ−３−［［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］（プロピル）アミノ］−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１１０℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５４．２。
【０４２０】
実施例２０２：３−｛（シクロプロピルメチル）［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロ−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド（「化合物９４」）
シクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．０３２ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２０１に記載のようにこの化合物を調製した。シリカゲルカラムおよび溶出溶媒として（（６：３：１）Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））を用いる、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ のクロマトグラフィーに付して、０．０９５ｇ（８５％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−｛（シクロプロピルメチル）［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロ−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１１２℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４６６．２。
【０４２１】
実施例２０３：３−｛シクロブチル［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロ−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド（「化合物９５」）
シクロブタノン（０．０６２ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１９７に記載のようにこの化合物を調製した。シリカゲルカラムおよび溶出溶媒として（（６：３：１）Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））を用いる、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ のクロマトグラフィーに付して、０．１０ｇ（８９％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−｛シクロブチル［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロ−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１２３℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４６６．２。
【０４２２】
実施例２０４：３−｛［３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物９６」）
無水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の３−アミノ−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（０．７７５ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６０ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（３−ブロモプロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（１．１７ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃一晩撹拌した。常温に冷却した後、反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合した有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させてガムを得た。クロマトグラフィー（（９６：４）ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（５％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．６７７ｇ（４７％）の所望の生成物を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲにより確認して同定した。
【０４２３】
実施例２０５、２０５ａおよび２０５ｂ：３−［［３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（シクロブチル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物９７」）、（３Ｓ）−３−［［３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（シクロブチル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物９７ａ」）および（３Ｒ）−３−［［３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（シクロブチル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物９７ｂ」）
無水メタノール（１２ｍＬ）中の、３−｛［３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（０．４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、シクロブタノン（０．２８ｍＬ、３．７１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１６ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．１５７ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１２（化合物４）に記載のように化合物９７を調製した。一晩撹拌した後、さらにシクロブタノン（０．２８ｍＬ、３．７１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１６ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．１５７ｇ、２．５５ｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに一晩撹拌した。クロマトグラフィー（（９６：４）ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（５％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．３８１ｇ（８４％）ｏｆ３−［［３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（シクロブチル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミドを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲにより確認して同定した。
３−［［３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（シクロブチル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミドのエナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより分離し、単離し、ＨＣｌ塩に変換して、下記生成物を得た：
（３Ｓ）−３−［［３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（シクロブチル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１７０−１７７℃（分解を伴う融解）；［α］Ｄ２５＝＋１９．０°（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４４５．２；Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ４Ｏ２・ＨＣｌ・０．８０Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６２．７８；Ｈ，６．００；Ｎ，１１．２６；実測値：Ｃ，６２．６９；Ｈ，６．２３；Ｎ，１０．０７
（３Ｒ）−３−［［３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（シクロブチル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１６６−１７１℃（分解を伴う融解）；［α］Ｄ２５＝−３２．６°（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４４５．２；Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ４Ｏ２・ＨＣｌ・０．４０Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６３．７１；Ｈ，５．９２；Ｎ，１１．４３；実測値：Ｃ，６４．０３；Ｈ，６．２８；Ｎ，１０．６９。
【０４２４】
実施例２０６、２０６ａおよび２０６ｂ：３−［［３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（シクロプロピルメチル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物９８」）（３Ｓ）−３−［［３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（シクロプロピルメチル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物９８ａ」）および（３Ｒ）−３−［［３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（シクロプロピルメチル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物９８ｂ」）
無水メタノール（１０ｍＬ）中の、３−｛［３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（０．４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．２８ｍＬ、３．７１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１５ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．１４ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２０５に記載のように化合物９８を調製した。一晩撹拌した後、さらにシクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．２８ｍＬ、３．７１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１５ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．１４ｇ、２．２４ｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに一晩撹拌した。クロマトグラフィー（（９５：５）ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（５％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．４１ｇ（９０％）の３−［［３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（シクロプロピルメチル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミドを灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲにより確認して同定した。
３−［［３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（シクロプロピルメチル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミドのエナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより分離し、単離し、ＨＣｌ塩に変換して、下記生成物を得た：
（３Ｓ）−３−［［３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（シクロプロピルメチル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１６２−１６８℃（分解を伴う融解）；［α］Ｄ２５＝＋２０．００°（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４４５．２；Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ４Ｏ２・ＨＣｌ・０．５０Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６３．４７；Ｈ，５．９４；Ｎ，１１．３９；実測値：Ｃ，６３．６８；Ｈ，６．０８；Ｎ，１０．８０
（３Ｒ）−３−［［３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（シクロプロピルメチル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１６０−１６７℃（分解を伴う融解）；［α］Ｄ２５＝−３５．８°（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４４５．２；Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ４Ｏ２・ＨＣｌ・０．２０Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６４．１８；Ｈ，５．８８；Ｎ，１１．５１；実測値：Ｃ，６３．２６；Ｈ，６．２０；Ｎ，１０．７０。
【０４２５】
実施例２０７：８−フルオロ−３−｛［３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（「化合物９９」）
無水メタノール（１５ｍＬ）および酢酸（０．１４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）中の３−アミノ−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（０．２２ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）および３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパナール（０．２３ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を、ナトリウムシアノボロヒドリド（０．１３ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）で処理した。常温で１８時間撹拌した後、反応を１ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ）水溶液でクエンチし、酢酸エチル（４×２５ｍＬ）で抽出した。合した有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。クロマトグラフィー（（９５：５）ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（５％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．２８ｇ（６８％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、８−フルオロ−３−｛［３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１９６−１９８℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３９８．１；Ｃ２２Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３・ＨＣｌ・０．３０Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６０．１５；Ｈ，５．８７；Ｎ，９．５６；実測値：Ｃ，６０．１８；Ｈ，６．０８；Ｎ，８．９６。
【０４２６】
実施例２０８：８−フルオロ−３−［［３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド（「化合物１００」）
無水メタノール（１．３ｍＬ）中の、８−フルオロ−３−｛［３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（０．１２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、プロピオンアルデヒド（０．０８２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０５３ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０４９ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１０（化合物２）に記載のようにこの化合物を調製した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。シリカゲルカラムおよび溶出溶媒として（（９２：８）ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（５％ＮＨ４ＯＨ）を用いる、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ のクロマトグラフィーに付して、０．０９２ｇ（６８％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、８−フルオロ−３−［［３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１５８−１６４℃（分解を伴う融解）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４３９．２。
【０４２７】
実施例２０９：３−｛エチル［３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物１０１」）
アセトアルデヒド（０．０６４ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２０８に記載のようにこの化合物を調製して０．１３ｇ（１００％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−｛エチル［３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１４８−１５３℃（分解を伴う融解）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４２５．２。
【０４２８】
実施例２１０：３−｛シクロブチル［３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物１０２」）
シクロブタノン（０．０８５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２０８に記載のようにこの化合物を調製して０．１１ｇ（８１％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−｛シクロブチル［３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１５６−１６２℃（分解を伴う融解）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５２．２。
【０４２９】
実施例２１１：３−｛（シクロプロピルメチル）［３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物１０３」）
シクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．０８５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２０８に記載のようにこの化合物を調製して０．１１ｇ（８０％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−｛（シクロプロピルメチル）［３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１５２−１５８℃（分解を伴う融解）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５２．２。
【０４３０】
実施例２１２：８−フルオロ−３−｛［３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（「化合物１０４」）
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＳＯ（１３ｍＬ）中の３−アミノ−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（０．６４ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）および３−（３−ブロモプロピル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール（１．０５ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の溶液を、８５℃で２０時間撹拌した。冷却した溶液を１ＮのＮａＯＨ（７０ｍＬ）水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合した有機相を、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させて、暗油を得た。クロマトグラフィー（（９５：５）ＣＨ２Ｃｌ２−メタノール（５％ＮＨ４ＯＨ）に付して、０．７５ｇ（６２％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、８−フルオロ−３−｛［３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド塩酸塩を赤みがかった白色固体として得た：ｍｐ１７１−１７６℃（分解を伴う融解）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３９８．１；Ｃ２２Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３・ＨＣｌ・０．３０Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６０．１５；Ｈ，５．８７；Ｎ，９．５６；実測値：Ｃ，５９．９６；Ｈ，６．２４；Ｎ，８．５５
【０４３１】
実施例２１３：３−｛エチル［３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物１０５」）
無水メタノール（１．０ｍＬ）中の、８−フルオロ−３−｛［３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（０．０９ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（０．０５ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０４ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０３６ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１０（化合物２）に記載のようにこの化合物を調製した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。シリカゲルカラムおよび溶出溶媒として（（９２：８）ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（５％ＮＨ４ＯＨ）を用いる、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ のクロマトグラフィーに付して、０．０８２ｇ（８５％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−｛エチル［３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１５４−１６２℃（分解を伴う融解）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４２６．２。
【０４３２】
実施例２１４：８−フルオロ−３−［［３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド（「化合物１０６」）
８−フルオロ−３−｛［３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（０．１２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびプロピオンアルデヒド（０．０８２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２１３に記載のようにこの化合物を調製して０．１２ｇ（８６％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、８−フルオロ−３−［［３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１４５−１５２℃（分解を伴う融解）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４４０．２。
【０４３３】
実施例２１５：３−｛シクロブチル［３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物１０７」）
シクロブタノン（０．０８５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２１３に記載のようにこの化合物を調製して０．１３ｇ（９３％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−｛シクロブチル［３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１５１−１５８℃（分解を伴う融解）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５２．３。
【０４３４】
実施例２１６：３−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物１０８」）
シクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．０８５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２１３に記載のようにこの化合物を調製して０．１３ｇ（９６％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１４８−１５４℃（分解を伴う融解）；ＭＳｍ／ｚ ４５１．２。
【０４３５】
実施例２１７：３−｛［３−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物１０９」）
無水メタノール（３２ｍＬ）および酢酸（０．３２ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）中の３−アミノ−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（０．４８ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）および３−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパナール（０．５ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）溶液を、ナトリウムシアノボロヒドリド（０．２９ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）で処理した。常温で２０時間撹拌した後、反応を１ＮのＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。クロマトグラフィー（（９５：５）ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（５％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．７３ｇ（７９％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−｛［３−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ２２２−２２４℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４０２．１；Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＦＮ３Ｏ２．ＨＣｌとして計算値：Ｃ，５７．５４；Ｈ，５．０６；Ｎ，９．５９；実測値：Ｃ，５７．６１；Ｈ，４．８７；Ｎ，９．３６。
【０４３６】
実施例２１８：３−［［３−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（エチル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物１１０」）
３−｛［３−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（０．１２４ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびアセトアルデヒド（０．０６４ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２０８に記載のようにこの化合物を調製して０．１３０ｇ（９８％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−［［３−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（エチル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１４６−１５２℃（分解を伴う融解）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４３０．２。
【０４３７】
実施例２１９：３−［［３−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（シクロブチル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物１１１」）
シクロブタノン（０．０８５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２１８に記載のようにこの化合物を調製して０．１３３ｇ（９７％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−［［３−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（シクロブチル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１５４−１６３℃／分解；ＭＳｍ／ｚ ４５５．２。
【０４３８】
実施例２２０：３−［［３−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（シクロプロピルメチル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物１１２」）
シクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．０８５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２１８に記載のようにこの化合物を調製して０．１３６ｇ（９６％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−［［３−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（シクロプロピルメチル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１４７−１５５℃（分解を伴う融解）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５６．２。
【０４３９】
実施例２２１：３−［［３−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（プロピル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物１１３」）
プロピオンアルデヒド（０．０８２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２１８に記載のようにこの化合物を調製して０．１３３ｇ（９７％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−［［３−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（プロピル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１４５−１５４℃（分解を伴う融解）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４４３．２。
【０４４０】
実施例２２２：３−｛［３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物１１４」）
無水メタノール（３２ｍＬ）および酢酸（０．３２ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）中の３−アミノ−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（０．４８ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）および３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパナール（０．５ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、ナトリウムシアノボロヒドリド（０．２９ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）で処理した。常温で２０時間撹拌した後、反応を１ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）水溶液でクエンチし、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。クロマトグラフィー（（９５：５）ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（５％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．６０ｇ（６４％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−｛［３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ２１８−２２１℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４０２．１；Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＦＮ３Ｏ２・ＨＣｌとして計算値：Ｃ，５７．５４；Ｈ，５．０６；Ｎ，９．５９；実測値：Ｃ，５７．３４；Ｈ，５．０５；Ｎ，９．２４。
【０４４１】
実施例２２３：３−［［３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（エチル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物１１５」）
３−｛［３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（０．１２４ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびアセトアルデヒド（０．０６４ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２１８に記載のようにこの化合物を調製して０．１３２ｇ（９９％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−［［３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（エチル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１４９−１５６℃（分解を伴う融解）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４３０．２。
【０４４２】
実施例２２４：３−［［３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（プロピル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物１１６」）
プロピオンアルデヒド（０．０８２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２２３に記載のようにこの化合物を調製して０．１３４ｇ（９８％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−［［３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（プロピル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１４８−１５４℃（分解を伴う融解）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４４４．２。
【０４４３】
実施例２２５：３−［［３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（シクロブチル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物１１７」）
シクロブタノン（０．０８５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２２３に記載のようにこの化合物を調製して０．１３５ｇ（９６％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−［［３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（シクロブチル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１５２−１６０℃（分解を伴う融解）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５４．１。
【０４４４】
実施例２２６：３−［［３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（シクロプロピルメチル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物１１８」）
シクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．０８５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２２３に記載のようにこの化合物を調製して０．１３６（９６％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−［［３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（シクロプロピルメチル）アミノ］−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１５０−１５８℃（分解を伴う融解）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５４．１。
【０４４５】
実施例２２７：５−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−８−カルボキサミド（「化合物１１９」）
無水メタノール（２１ｍＬ）中の３−アミノ−５−フルオロクロメン−８−カルボキサミド（０．２７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパナール（０．２５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１６ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．１６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて２時間撹拌した。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、ついで、（５：４：１）ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．３ｇ（５９％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、５−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−８−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１２４℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３８６．２；Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ２・１．２０ＨＣｌとして計算値：Ｃ，５８．７７；Ｈ，５．２１；Ｎ，９．７９；実測値：Ｃ，５８．７１；Ｈ，４．７３；Ｎ，９．５５。
【０４４６】
実施例２２８：５−フルオロ−３−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（プロピル）アミノ］クロマン−８−カルボキサミド（「化合物１２０」）
無水メタノール（３．５ｍＬ）中の５−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−８−カルボキサミド（０．０８ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、プロピオンアルデヒド（０．０２３ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０２５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０２６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。シリカゲルカラムおよび溶出溶媒として（（６：３：１）Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））を用いる、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ のクロマトグラフィーに付して、０．０７６ｇ（８５％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、５−フルオロ−３−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（プロピル）アミノ］クロマン−８−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１２３℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４２８．２。
【０４４７】
実施例２２９：３−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−５−フルオロクロメン−８−カルボキサミド（「化合物１２１」）
シクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．０２４ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２２８に記載のようにこの化合物を調製した。シリカゲルカラムおよび溶出溶媒として（（６：３：１）Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））を用いる、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ のクロマトグラフィーに付して、０．０７９ｇ（８６％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−５−フルオロクロメン−８−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１２３℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４４０．２。
【０４４８】
実施例２３０：３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−５−フルオロクロメン−８−カルボキサミド（「化合物１２２」）
シクロブタノン（０．０７８ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）（０．０３９ｍＬの２回滴下）を用いて、実施例２２８に記載のようにこの化合物を調製した。シリカゲルカラムおよび溶出溶媒として（（６：３：１）Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））を用いる、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ のクロマトグラフィーに付して、０．０７５ｇ（８２％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−５−フルオロクロメン−８−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１３２℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４４０．２。
【０４４９】
実施例２３１：５−フルオロ−３−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝クロマン−８−カルボキサミド（「化合物１２３」）
４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタナールを用いて、実施例２２７に記載のようにこの化合物を調製した。クロマトグラフィー（（５：４：１）ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．４３ｇ（８３％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、５−フルオロ−３−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝クロマン−８−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１１９℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４００．２；Ｃ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ２・１．２０ＨＣｌとして計算値：Ｃ，５９．６２；Ｈ，５．５０；Ｎ，９．４８；実測値：Ｃ，５９．４７；Ｈ，５．３９；Ｎ，９．２９。
【０４５０】
実施例２３２：５−フルオロ−３−［［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］（プロピル）アミノ］クロマン−８−カルボキサミド（「化合物１２４」）
無水メタノール（３．８ｍＬ）中の５−フルオロ−３−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝クロマン−８−カルボキサミド（０．０９ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、室温にて、プロピオンアルデヒド（０．０２４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０２７ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０２８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。シリカゲルカラムおよび溶出溶媒として（（６：３：１）Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））を用いるＢｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ のクロマトグラフィーに付して、０．０８９ｇ（８９％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、５−フルオロ−３−［［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］（プロピル）アミノ］クロマン−８−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１１６℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４４２．３。
【０４５１】
実施例２３３：３−｛（シクロプロピルメチル）［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−５−フルオロクロメン−８−カルボキサミド（「化合物１２５」）
シクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．０２５ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２３２に記載のようにこの化合物を調製した。シリカゲルカラムおよび溶出溶媒として（（６：３：１）Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））を用いるＢｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ のクロマトグラフィーに付して、０．０８８ｇ（８６％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−｛（シクロプロピルメチル）［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−５−フルオロクロメン−８−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１１６℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５４．３。
【０４５２】
実施例２３４：３−｛シクロブチル［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−５−フルオロクロメン−８−カルボキサミド（「化合物１２６」）
シクロブタノン（０．０８４ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）（０．０４２ｍＬの２回滴下）を用いて、実施例２３２に記載のようにこの化合物を調製した。シリカゲルカラムおよび溶出溶媒として（（６：３：１）Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））を用いるＢｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ のクロマトグラフィーに付して、０．０８３ｇ（８２％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−｛シクロブチル［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−５−フルオロクロメン−８−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１３０℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５４．３。
【０４５３】
実施例２３５：３−｛エチル［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−５−フルオロクロメン−８−カルボキサミド（「化合物１２７」）
アセトアルデヒド（０．０１８ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２３２に記載のようにこの化合物を調製した。シリカゲルカラムおよび溶出溶媒として（（６：３：１）Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））を用いるＢｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ のクロマトグラフィーに付して、０．０８７ｇ（９０％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−｛エチル［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−５−フルオロクロメン−８−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１１２℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４２８．２。
【０４５４】
実施例２３６：３−｛［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−５−フルオロクロメン−８−カルボキサミド（「化合物１２８」）
３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパナールを用いて、実施例２２７に記載のようにこの化合物を調製した。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、ついで、（５：４：１）ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．４７ｇ（８９％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−｛［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−５−フルオロクロメン−８−カルボキサミド塩酸塩をベージュの固体として得た：ｍｐ１４９℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４０４．２；Ｃ２１Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ２・１．２０ＨＣｌとして計算値：Ｃ，５６．４１；Ｈ，４．７８；Ｎ，９．４０；実測値：Ｃ，５６．０５；Ｈ，４．７２；Ｎ，９．１１。
【０４５５】
実施例２３７：３−［［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（プロピル）アミノ］−５−フルオロクロメン−８−カルボキサミド（「化合物１２９」）
無水メタノール（４．０ｍＬ）中の３−｛［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−５−フルオロクロメン−８−カルボキサミド（０．０９５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、プロピオンアルデヒド（０．０２５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０２８ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０３ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。シリカゲルカラムおよび溶出溶媒として（（６：３：１）Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））を用いるＢｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ のクロマトグラフィーに付して、０．０７２ｇ（６９％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−［［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（プロピル）アミノ］−５−フルオロクロメン−８−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１３０℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４４６．２。
【０４５６】
実施例２３８：３−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−５−フルオロクロメン−８−カルボキサミド（「化合物１３０」）
シクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．０２６ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２３７に記載のようにこの化合物を調製した。シリカゲルカラムおよび溶出溶媒として（（６：３：１）Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））を用いるＢｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ のクロマトグラフィーに付して、０．０８３ｇ（７７％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−５−フルオロクロメン−８−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１２４℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５８．２。
【０４５７】
実施例２３９：３−｛シクロブチル［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−５−フルオロクロメン−８−カルボキサミド（「化合物１３１」）
シクロブタノン（０．０８８ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）（０．０４４ｍＬの２回滴下）を用いて、実施例２３７に記載のようにこの化合物を調製した。シリカゲルカラムおよび溶出溶媒として（（６：３：１）Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））を用いるＢｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ のクロマトグラフィーに付して、０．０７７ｇ（７２％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−｛シクロブチル［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−５−フルオロクロメン−８−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１３６℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５８．２。
【０４５８】
実施例２４０：３−［［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（エチル）アミノ］−５−フルオロクロメン−８−カルボキサミド（「化合物１３２」）
アセトアルデヒド（０．０２ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２３７に記載のようにこの化合物を調製した。シリカゲルカラムおよび溶出溶媒として（（６：３：１）Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））を用いるＢｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ のクロマトグラフィーに付して、０．０８７ｇ（８５％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−［［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（エチル）アミノ］−５−フルオロクロメン−８−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１２５℃／分解；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４３２．２。
【０４５９】
実施例２４１：３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（「化合物１３３」）
メタノール（１５５ｍＬ）中の３−アミノ−クロマン−５−カルボン酸アミド（９ｍｍｏｌ、１．７３０ｇ）の撹拌溶液を、乾燥窒素雰囲気下、３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオンアルデヒド（９．４６ｍｍｏｌ、１．８ｇ）、酢酸（０．５６ｍＬ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（１７．９ｍｍｏｌ、１．１２５ｇ）で、常温で撹拌しながら処理した。反応混合物を常温で一晩し、１Ｎ水酸化ナトリウムでクエンチしてｐＨ１０にし、減圧下で濃縮し、残渣水および酢酸エチル間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、約４．０ｇの粗生成物を得た。粗物質を、酢酸エチル、ヘキサンおよび２％アンモニア、メタノール中（５：４：１）の混合物を用いるシリカゲル（７０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して、０．８５ｇのビス付加体および１．３７ｇ（４２％）の所望の標題化合物を白色アモルファス粉末として得た：ｍｐ１５３−５℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３６８．２。
【０４６０】
実施例２４１ａおよび２４１ｂ：（３Ｓ）−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（「化合物１３３ａ」）および（３Ｒ）−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（「化合物１３３ｂ」）
ラセミ３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミドを、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌカラムでキラル分割に付した。移動相のヘキサン中７５％エタノールに付して、２８９ｎｍで検出して、両方のエナンチオマーを、白色の硬い泡沫体を９９．９％を超える純度で得た。
（３Ｓ）−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（より極性エナンチオマー）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３６８．２
（３Ｒ）−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（極性が劣るエナンチオマー）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３６８．２。
【０４６１】
実施例２４２：３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（「化合物１３４」）
メタノール（８ｍＬ）中の出発３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（０．４５ｍｍｏｌ、１６８ｍｇ）を、シクロブタノン（１．２３ｍｍｏｌ、８６ｍｇ）、酢酸（０．１ｍＬ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（１ｍｍｏｌ、６３ｍｇ）で、常温で撹拌しながら処理した。反応混合物を１４時間常温で撹拌し、ついで、シクロブタノン（１．２３ｍｍｏｌ、８６ｍｇ）、酢酸（０．１ｍＬ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（１ｍｍｏｌ、６３ｍｇ）で再び処理した。さらに２０時間撹拌した後、混合物を１Ｎの水酸化ナトリウムでｐＨ１０にしてクエンチし、減圧下で濃縮し、残渣水および酢酸エチル間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をエーテル中に溶解し、エーテル性塩酸でトリチュレートした。沈殿した生成物を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥して、１８０ｍｇ（９５％）の標題化合物を得た：ｍｐ１０２−５℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４２２．３。
【０４６２】
実施例２４２ａおよび２４２ｂ：（−）−３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（「化合物１３４ａ」）および（＋）−３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（「化合物１３４ｂ」）
メタノール（６ｍＬ）中の３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（０．３８ｍｍｏｌ、１４０ｍｇ）の一のエナンチオマーの溶液を、常温で撹拌しながら乾燥窒素下、シクロブタノン（１ｍｍｏｌ、７１ｍｇ）、ついで、酢酸（０．０７ｍＬ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．８ｍｍｏｌ、５１ｍｇ）で処理した。反応混合物を常温で１６時間撹拌し、ついで、再び、シクロブタノン（１ｍｍｏｌ、７１ｍｇ）、ついで、酢酸（０．０７ｍＬ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．８ｍｍｏｌ、５１ｍｇ）で処理した。さらに２４時間撹拌した後、三番目のシクロブタノン（１ｍｍｏｌ、７１ｍｇ）、ついで、酢酸（０．０７ｍＬ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．８ｍｍｏｌ、５１ｍｇ）の添加を行い、撹拌を２４時間続け、ついで、混合物を１Ｎの水酸化ナトリウムでｐＨ１０にしてクエンチし、減圧下で濃縮し、残渣水および酢酸エチル間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、フラッシュシリカゲルのクロマトグラフィー（５ｇ）に付した。酢酸エチル中の２％メタノールで溶出して、１２０ｍｇ（７５％）の（−）−３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミドを、密度の濃い無色のガムとして得た；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４２２．２；［α］Ｄ２５＝−３４．１°（ｃ＝１％溶液、ＭｅＯＨ）。
【０４６３】
メタノール（７ｍＬ）中の３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド他のエナンチオマー（０．４１ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）の溶液を、乾燥窒素下で処理し、常温で撹拌しながら、シクロブタノン（１．１ｍｍｏｌ、７７ｍｇ）、ついで、酢酸（０．０８ｍＬ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．８６ｍｍｏｌ、５４ｍｇ）で処理した。反応混合物を常温で１６時間撹拌し、ついで、再び、シクロブタノン（１．１ｍｍｏｌ、７７ｍｇ）、ついで、酢酸（０．０８ｍＬ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．８６ｍｍｏｌ、５４ｍｇ）で処理した。さらに２４時間撹拌した後、第３のシクロブタノン（１．１ｍｍｏｌ、７７ｍｇ）、ついで、酢酸（０．０８ｍＬ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．８６ｍｍｏｌ、５４ｍｇ）の添加を行って、撹拌を２４時間続け、ついで、混合物を１Ｎの水酸化ナトリウムでｐＨ１０にしてクエンチし、減圧下で濃縮し、残渣水および酢酸エチル間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、フラッシュシリカゲルのクロマトグラフィー（５ｇ）に付した。酢酸エチル中の２％メタノールで溶出して、１４０ｍｇ（８０％）の（＋）−３−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミドを密度の濃い無色の泡沫体として得たＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４２２．２；［α］Ｄ２５＝＋３３．２°（ｃ＝１％溶液、ＭｅＯＨ）。
【０４６４】
実施例２４３：メチル３−｛［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキシレート（「化合物１３５」）
出発メチル３−アミノクロマン−５−カルボキシレート（６．０３ｍｍｏｌ、１．２５ｇ）をメタノール（３０ｍＬ）中に溶解し、０℃で撹拌しながら、連続して、３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパナール（６．３９ｍｍｏｌ、１．３４ｇ）、酢酸（０．４５ｍＬ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（１２．０６ｍｍｏｌ、７６０ｍｇ）で処理した。反応混合物を常温で６時間撹拌し、圧下で蒸発させた。残渣を５％の炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチル間で分配した。水相を酢酸エチルで逆抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて乾燥した。残渣をフラッシュシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。少量のアンモニアを含有する、５％のクロロホルム中メタノールで溶出して、１．３ｇ（５４％）の標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４０１．１。
【０４６５】
実施例２４４：メチル３−｛シクロブチル［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキシレート（「化合物１３６」）
出発メチル３−｛［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキシレート（２．６５ｍｍｏｌ、１．０６ｇ）をメタノール（３０ｍＬ）中に溶解し、連続して、シクロブタノン（６．６ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）、酢酸（０．５ｍＬ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（５．２９ｍｍｏｌ、３３０ｍｇ）で処理した。反応混合物を８時間撹拌した。シクロブタノン（６．６ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）、酢酸（０．５ｍＬ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（５．２９ｍｍｏｌ、３３０ｍｇ）を再び加え、撹拌を１０時間続けた。第３のシクロブタノン（６．６ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）、酢酸（０．５ｍＬ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（５．２９ｍｍｏｌ、３３０ｍｇ）の添加を行い、撹拌を１０時間続けた。減圧下で蒸発した後、残渣をフラッシュシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。数滴のアンモニアを含有する、５％のクロロホルム中メタノールで溶出して、１．３ｇ（９３％）の標題化合物を黄色油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５３．１。
【０４６６】
実施例２４５：３−｛シクロブチル［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボン酸（「化合物１３７」）
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のメチル３−｛シクロブチル［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキシレート（２．２ｍｍｏｌ、１ｇ）の溶液を、２Ｎの水酸化ナトリウム（８ｍＬ）で撹拌しながら処理した。反応混合物を４６℃で１４０時間撹拌し、ついで、常温に冷却し、ついで、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。分離した有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、乾燥して９６０ｍｇ（９８％）の標題化合物を得た：ｍｐ１３０−１３１℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４４１．２。
【０４６７】
実施例２４６：３−｛シクロブチル［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド（「化合物１３８」）
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の３−｛シクロブチル［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボン酸（０．２２７ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）の溶液を、常温で、ＴＨＦ中（０．９０８ｍｍｏｌ、０．４５４ｍＬ）２Ｍのメチルアミン、ついで、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．４５４ｍｍｏｌ、６１．４ｍｇ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．４５４ｍｍｏｌ、８７．１ｍｇ）で処理した。反応混合物を常温で６時間撹拌し、ついで、さらにメチルアミン（２Ｍ中ＴＨＦ溶液、０．２２７ｍｍｏｌ、１１４ｍｇ）を加えた。撹拌を１４時間続け、ついで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄した。水相を酢酸エチルで逆洗浄し、合した有機層ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥した。残渣を、ＢｉｏｔａｇｅをＬＣ−ＭＳと組み合わせて用いて精製して、６４ｍｇ（６２％）の所望の標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５４．２。
【０４６８】
実施例２４７：３−｛シクロブチル［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−Ｎ−エチルクロマン−５−カルボキサミド（「化合物１３９」）
エチルアミンを用いて実施例２４６に記載のようにこの化合物を調製した。収率：８０ｍｇ（７６％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４６６．２
【０４６９】
実施例２４８：３−｛シクロブチル［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−Ｎ−プロピルクロマン−５−カルボキサミド（「化合物１４０」）
プロピルアミンを用いて実施例２４６に記載のようにこの化合物を調製した。収率：４５ｍｇ（４１％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４８２．３
【０４７０】
実施例２４９：３−｛シクロブチル［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−Ｎ−イソプロピルクロマン−５−カルボキサミド（「化合物１４１」）
イソプロピルアミンを用いて実施例２４６に記載のようにこの化合物を調製した。収率：４３ｍｇ（４０％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４８２．３
【０４７１】
実施例２５０：３−｛シクロブチル［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−Ｎ−シクロプロピルクロマン−５−カルボキサミド（「化合物１４２」）
シクロプロピルアミンを用いて実施例２４６に記載のようにこの化合物を調製した。収率：５８ｍｇ（５３％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４８０．３
【０４７２】
実施例２５１：Ｎ−シクロブチル−３−｛シクロブチル［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（「化合物１４３」）
シクロブチルアミンを用いて実施例２４６に記載のようにこの化合物を調製した。収率：６３ｍｇ（５６％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４９４．３
【０４７３】
実施例２５２：３−｛シクロブチル［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−Ｎ−（シクロプロピルメチル）クロマン−５−カルボキサミド（「化合物１４４」）
シクロプロパンメチルアミンを用いて実施例２４６に記載のようにこの化合物を調製した。収率：７８ｍｇ（７０％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４９４．３
【０４７４】
実施例２５３ａおよび２５３ｂ：（３Ｓ）−３−｛シクロブチル［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロ−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド（「化合物１４５ａ」）および（３Ｒ）−３−｛シクロブチル［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロ−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド（「化合物１４５ｂ」）
実施例１６４に記載のように、メチル（３Ｓ）−３−｛シクロブチル［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキシレートを、（３Ｓ）−３−｛シクロブチル［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボン酸に変換して、０．３２ｇ（８５％）の所望の生成物を得た。生成物を１Ｈ ＮＭＲにより特徴付けた。
【０４７５】
無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−｛シクロブチル［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボン酸（０．３２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、ＥＤＣ（０．２７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１．４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）中２Ｍのメチルアミンの溶液を加えた。曇った溶液を室温にて一晩撹拌した。クロマトグラフィー（（６：３：１）Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ）に付して、０．３ｇ（９３％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、（３Ｓ）−３−｛シクロブチル［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロ−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１２５℃／分解；［α］Ｄ２５＝＋２４．２°（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４６８．３；Ｃ２７Ｈ３１Ｆ２Ｎ３Ｏ２・ＨＣｌ・０．２５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６３．７７；Ｈ，６．４４；Ｎ，８．２６；実測値：Ｃ，６３．５１；Ｈ，６．４６；Ｎ，８．０９
実施例１６４に記載のように、メチル（３Ｒ）−３−｛シクロブチル［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキシレートを、（３Ｒ）−３−｛シクロブチル［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボン酸に変換して、０．２９ｇ（８０％）の所望の生成物を得た。生成物を１Ｈ ＮＭＲにより特徴付けた。
【０４７６】
（３Ｒ）−３−｛シクロブチル［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボン酸を出発物質として用いて、化合物１４５に記載のように標題化合物１４５ｂを調製した。クロマトグラフィー（（６：３：１）Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ）に付して、０．３１ｇ（１００％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、（３Ｒ）−３−｛シクロブチル［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロ−Ｎ−メチルクロマン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１２５℃／分解；［α］Ｄ２５＝−２２．２°（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４６８．３；Ｃ２７Ｈ３１Ｆ２Ｎ３Ｏ２・ＨＣｌ・０．２５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６３．７７；Ｈ，６．４４；Ｎ，８．２６；実測値：Ｃ，６３．５５；Ｈ，６．６１；Ｎ，８．２２。
【０４７７】
実施例２５４：（３Ｒ）−３−｛［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物１４６」）
メタノール（６０ｍＬ）中の出発物質（３Ｒ）−３−アミノ−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミドＬ−（＋）−タートレート（３．５ｍｍｏｌ、１．２６ｇ）の溶液を、乾燥窒素雰囲気下、常温で撹拌しながら３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパナール（３．６ｍｍｏｌ、７５４ｍｇ）、ついで、酢酸（０．４１ｍＬ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（７．１ｍｍｏｌ、４４７ｍｇ）で処理した。反応混合物を常温で１６時間撹拌し、ついで、１Ｎの水酸化ナトリウムでｐＨ１０にしてクエンチし、減圧下で濃縮し、残渣を水および酢酸エチル間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、１．４１ｇ（約１００％）の標題化合物を灰白色ガムとして得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４０２．３。
【０４７８】
実施例２５５：（３Ｒ）−３−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物１４７」）
メタノール（４０ｍＬ）中の出発物質（３Ｒ）−３−｛［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（１．５ｍｍｏｌ、６０５ｍｇ）を、乾燥窒素雰囲気下、常温で撹拌しながら、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（４．５ｍｍｏｌ、３３０ｍｇ）、ついで、酢酸（０．５ｍＬ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（３．８ｍｍｏｌ、２４０ｍｇ）で処理した。反応混合物を常温で１８時間撹拌し、ついで、１Ｎの水酸化ナトリウムでｐＨ１０にしてクエンチし、減圧下で濃縮し、残渣を水および酢酸エチル間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュシリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇ）に付した。酢酸エチル中の２％のメタノールで溶出して、６２０ｍｇ（９０％）の所望の標題化合物を得た。塩基を酢酸エチル中で、エーテル性塩酸を用いて塩酸塩に変換した。：ｍｐ１４７−５１℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５８．２。
【０４７９】
実施例２５６：３−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（「化合物１４８」）
メタノール（８ｍＬ）中の出発物質３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（０．４５ｍｍｏｌ、１６８ｍｇ）の溶液を、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（１．２３ｍｍｏｌ、８６ｍｇ）、酢酸（０．１ｍＬ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（１ｍｍｏｌ、６３ｍｇ）で、常温で撹拌しながら処理した。反応混合物を常温で１４時間撹拌し、ついで、再び、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（１．２３ｍｍｏｌ、８６ｍｇ）、酢酸（０．１ｍＬ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（１ｍｍｏｌ、６３ｍｇ）で処理した。さらに２０時間撹拌した後、混合物を１Ｎの水酸化ナトリウムでｐＨ１０にしてクエンチし、減圧下で濃縮し、残渣を水および酢酸エチル間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をエーテル中に溶解し、エーテル性塩酸でトリチュレートし、減圧下で蒸発させて、１３０ｍｇ（３１％）の標題化合物を白色泡沫体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４２２．３。
【０４８０】
実施例２５７：３−｛エチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（「化合物１４９」）
メタノール（８ｍＬ）中の出発物質３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（０．４５ｍｍｏｌ、１６８ｍｇ）の溶液を、アセトアルデヒド（１．２３ｍｍｏｌ、５４ｍｇ）、酢酸（０．１ｍＬ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（１ｍｍｏｌ、６３ｍｇ）で、常温で撹拌しながら処理した。反応混合物を常温で１４時間撹拌し、ついで、再びアセトアルデヒド（１．２３ｍｍｏｌ、５４ｍｇ）、酢酸（０．１ｍＬ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（１ｍｍｏｌ、６３ｍｇ）で処理した。さらに２０時間撹拌した後、混合物を１Ｎの水酸化ナトリウムでｐＨ１０にしてクエンチし、減圧下で濃縮し、残渣を水および酢酸エチル間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をエーテル中に溶解し、エーテル性塩酸でトリチュレートし、減圧下で蒸発させて、１４０ｍｇ（３５％）の標題化合物を白色泡沫体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３９６．２。
【０４８１】
実施例２５８：３−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド（「化合物１５０」）
メタノール（８ｍＬ）中の出発物質３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（０．４５ｍｍｏｌ、１６８ｍｇ）の溶液を、プロピオンアルデヒド（１．２３ｍｍｏｌ、７２ｍｇ）、酢酸（０．１ｍＬ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（１ｍｍｏｌ、６３ｍｇ）で、常温で撹拌しながら処理した。反応混合物を常温で１４時間撹拌し、ついで、再びプロピオンアルデヒド（１．２３ｍｍｏｌ、７２ｍｇ）、酢酸（０．１ｍＬ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（１ｍｍｏｌ、６３ｍｇ）で処理した。さらに２０時間撹拌した後、混合物を１Ｎの水酸化ナトリウムでｐＨ１０にしてクエンチし、減圧下で濃縮し、残渣を水および酢酸エチル間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をエーテル中に溶解し、エーテル性塩酸でトリチュレートし、減圧下で蒸発させて、２１０ｍｇ（５１％）の標題化合物を無色の油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４１０．２。
【０４８２】
実施例２５９：３−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（イソブチル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド（「化合物１５１」）
メタノール（８ｍＬ）中の出発物質３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（０．４５ｍｍｏｌ、１６８ｍｇ）の溶液を、２−メチル−プロピオンアルデヒド（１．２３ｍｍｏｌ、８９ｍｇ）、酢酸（０．１ｍＬ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（１ｍｍｏｌ、６３ｍｇ）で、常温で撹拌しながら処理した。反応混合物を常温で１４時間撹拌し、ついで、再び２−メチル−プロピオンアルデヒド（１．２３ｍｍｏｌ、８９ｍｇ）、酢酸（０．１ｍＬ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（１ｍｍｏｌ、６３ｍｇ）で処理した。さらに２０時間撹拌した後、混合物を１Ｎの水酸化ナトリウムでｐＨ１０にしてクエンチし、減圧下で濃縮し、残渣を水および酢酸エチル間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をエーテル中に溶解し、エーテル性塩酸でトリチュレートし、減圧下で蒸発させて、３２０ｍｇ（７６％）の標題化合物を無色の油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４２４．３。
【０４８３】
実施例２６０：８−フルオロ−３−｛［（３Ｒ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（「化合物１５２」）
無水メタノール（３８ｍＬ）および酢酸（０．３３ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）中の３−アミノ−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（０．５ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタナール（０．５１５ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、ナトリウムシアノボロヒドリド（３００ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）で処理した。常温で１７時間撹拌した後、反応を１ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）水溶液でクエンチし、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機相を、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。クロマトグラフィー（（９：１）ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（５％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．７２３ｇ（７６％）の所望の生成物を得た。ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離し、単離して、下記生成物を得た：
（３Ｒ）−８−フルオロ−３−｛［（３Ｒ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（Ｐ６９９５−１８０−１）を白色固体として得た
（３Ｓ）−８−フルオロ−３−｛［（３Ｒ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（Ｐ６９９５−１８０−２）を白色固体として得た。
【０４８４】
実施例２６０ａおよび２６０ｂ：（３Ｒ）−３−｛シクロブチル［（３Ｒ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物１５２ａ」）および（３Ｓ）−３−｛シクロブチル［（３Ｒ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物１５２ｂ」）
無水メタノール（３ｍＬ）中の（３Ｒ）−８−フルオロ−３−｛［（３Ｒ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（８５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、酢酸（０．０３４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）、シクロブタノン（０．０５７ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（３３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）で処理し、常温で１７時間撹拌した。反応を１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）水溶液でクエンチし、酢酸エチル（４×１０ｍＬ）で抽出した。合した有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。クロマトグラフィー（（９８：２）ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（５％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．０９３ｇ（９６％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、（３Ｒ）−３−｛シクロブチル［（３Ｒ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を灰白色固体として得た：ｍｐ１６８−１７４℃（分解を伴う融解）；［α］Ｄ２５＝−２４．８°（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５４．０；Ｃ２６Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ２・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６１．４７；Ｈ，６．３５；Ｎ，８．２７；実測値：Ｃ，６１．１１；Ｈ，６．０６；Ｎ，８．００。
【０４８５】
同様に、無水メタノール（３ｍＬ）中の（３Ｓ）−８−フルオロ−３−｛［（３Ｒ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、酢酸（０．０３６ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）、シクロブタノン（０．０６０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（３５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）で処理し、常温で７時間撹拌した。クロマトグラフィー（（９８：２）ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（５％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．０９５ｇ（９３％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、（３Ｓ）−３−｛シクロブチル［（３Ｒ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を灰白色固体として得た：ｍｐ１６４−１７２℃（分解を伴う融解）；［α］Ｄ２５＝＋２１．４°（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５２．０；Ｃ２６Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ２・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６１．４７；Ｈ，６．３５；Ｎ，８．２７；実測値：Ｃ，６１．２２；Ｈ，５．９２；Ｎ，８．１１。
【０４８６】
実施例２６１：８−フルオロ−３−｛［（３Ｓ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（「化合物１５３」）
無水メタノール（３８ｍＬ）および酢酸（０．３３ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）中の３−アミノ−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（０．５ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタナール（０．５１５ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、ナトリウムシアノボロヒドリド（３００ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）で処理した。クロマトグラフィー（（９２：８）ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（５％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．８４５ｇ（８９％）の所望の生成物を得た。ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離し、単離して、以下の化合物を得た：
（３Ｒ）−８−フルオロ−３−｛［（３Ｓ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（Ｐ６９９５−１８１−１）を白色固体として得た。
（３Ｓ）−８−フルオロ−３−｛［（３Ｓ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（Ｐ６９９５−１８１−２）を白色固体として得た。
【０４８７】
実施例２６１ａおよび２６１ｂ：（３Ｒ）−３−｛シクロブチル［（３Ｓ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物１５３ａ」）および（３Ｓ）−３−｛シクロブチル［（３Ｓ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物１５３ｂ」）
（３Ｒ）−８−フルオロ−３−｛［（３Ｓ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミドを出発物質として用いて、実施例２６０ａに記載のように化合物１５３ａを調製した。クロマトグラフィー（（９８：２）ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（５％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．０９５ｇ（９３％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、（３Ｒ）−３−｛シクロブチル［（３Ｓ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を灰白色固体として得た：ｍｐ１６０−１６８℃（分解を伴う融解；［α］Ｄ２５＝−２４．４°（ｃ＝１％、ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５４．３；Ｃ２６Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ２・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６１．４７；Ｈ，６．３５；Ｎ，８．２７；実測値：Ｃ，６１．０９；Ｈ，６．０７；Ｎ，８．１８
【０４８８】
同様に、（３Ｓ）−８−フルオロ−３−｛［（３Ｓ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド出発物質としてとして用いて、実施例２６０ｂに記載のように化合物１５３ｂを調製した。クロマトグラフィー（（９８：２）ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（５％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．０９４ｇ（８７％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、（３Ｓ）−３−｛シクロブチル［（３Ｓ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１６２−１６８℃；［α］Ｄ２５＝＋２６．６°（ｃ＝１％、ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５４．３；Ｃ２６Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ２・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６１．４７；Ｈ，６．３５；Ｎ，８．２７；実測値：Ｃ，６１．０５；Ｈ，６．３３；Ｎ，８．１３。
【０４８９】
実施例２６２：３−［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−プロピルアミノ］−８−フルオロ−クロマン−５−カルボン酸アミド（「化合物１５４」）
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の４−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ブタン−２−オン（４３０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、３−アミノ−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（４０５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６１２ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１１ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて１日撹拌し、ついで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合した有機層をＨ２Ｏ（３×１０ｍＬ）およびブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１８：１：１  ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ３Ｎ：ヘキサン）により精製して、立体異性体生成物の混合物を得た。分取ＨＰＬＣ（ＰｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅＣＮ、５×２５ｃｍ、ヘキサン中２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ３Ｃｌ／ジエチルアミン）に付して、３８８ｍｇのジアステレオマー１（ラセミ体として）および３２５ｍｇのジアステレオマー２（ラセミ体として）を得た。
【０４９０】
ジアステレオマー１のエナンチオマーを、ＣｈｉｒａｌｃｅｌＡＳのキラルＨＰＬＣ（２×２５ｃｍ、３５％のＥｔＯＨ／ヘキサン中ジエチルアミン／ジエチルアミン）に付して、１３０ｍｇのエナンチオマー１（Ｄ１Ｅ１として示す）および１７０ｍｇのエナンチオマー２（Ｄ１Ｅ２として示す）を得た。
ジアステレオマー２のエナンチオマーを、ＣｈｉｒａｌｃｅｌＡＳのキラルＨＰＬＣ（２×２５ｃｍ、２５％イソプロパノール／ヘキサン中ジエチルアミン／ジエチルアミン）に付して、１０７ｍｇのエナンチオマー１（Ｄ２Ｅ１）および９０ｍｇのエナンチオマー２（Ｄ２Ｅ２）を得た。
【０４９１】
実施例２６２ａ、２６２ｂ、２６２ｃおよび２６２ｄ：３−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミドの異性体１、２、３および４（「化合物１５４ａ、１５４ｂ、１５４ｃおよび１５４ｄ」）
化合物１５４の異性体１を以下のように調製した：ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−プロピルアミノ］−８−フルオロ−クロマン−５−カルボン酸アミド（異性体Ｄ１Ｅ１、１３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．１４ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１３２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０４３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて１日撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合した有機層をＨ２Ｏ（３×５ｍＬ）およびブライン（３×５ｍＬ）で洗浄し、ついで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（４８：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）に付して、１３０ｍｇ（８８％）の標題化合物の異性体１（化合物１５４ａ）を得、これをそのＨＣｌ塩に変換し、灰白色固体を得た：ｍｐ１６０−１６５℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；［α］Ｄ＝−９．８７ｏ（ｃ＝０．７９、ＤＭＳＯ）。
【０４９２】
化合物１５４の異性体２を、異性体Ｄ１Ｅ２（１７０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を用いて、異性体１に記載のように標題化合物に変換し、クロマトグラフィー後７８％の収率で単離した。塩酸塩を灰白色固体として単離した：ｍｐ１８０−１８５℃；ＭＳＥＳｍ／ｚ ４７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；［α］Ｄ＝＋８．３３°（ｃ＝０．９６、ＤＭＳＯ）。
化合物１５４の異性体３を、異性体Ｄ２Ｅ１（１０７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を用いて、異性体１に記載のように標題化合物に変換し、クロマトグラフィー後９１％の収率で単離した。塩酸塩を灰白色固体として単離した：ｍｐ１７５−１８０ｏＣ；ＭＳＥＳｍ／ｚ ４７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；［α］Ｄ＝−４９．８８°（ｃ＝０．８３、ＤＭＳＯ）。
化合物１５４の異性体４を、異性体Ｄ２Ｅ２（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を用いて、異性体１に記載のように標題化合物に変換し、クロマトグラフィー後６９％の収率で単離した。塩酸塩を灰白色固体として単離した：ｍｐ１７０−１７５ｏＣ；ＭＳＥＳｍ／ｚ ４７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；［α］Ｄ＝＋４４．２９°（ｃ＝０．９８、ＤＭＳＯ）。
【０４９３】
実施例２６３：（３Ｒ）−８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルプロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（「化合物１５５」）
無水メタノール（４０ｍＬ）および酢酸（０．２７ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）中の（３Ｒ）−３−アミノ−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミドＬ−（＋）−タートレート（１．２０ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルプロパナール（７２０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（４２０ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）で処理した。常温で１６時間撹拌し、反応を１ＮのＮａＯＨ水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、メタノールを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出した。合した酢酸エチルフラクションを、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（（９７：３）ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（５％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．０７ｇ（８０％）の所望の生成物を白色固体として得た。生成物を１Ｈ ＮＭＲにより特徴付けた。
【０４９４】
実施例２６３ａおよび２６３ｂ：（３Ｒ）−３−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルプロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミドの異性体１および２（「化合物１５５ａおよび１５５ｂ」）
無水メタノール（６．５ｍＬ）中の（３Ｒ）−８−フルオロ−３−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルプロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、氷酢酸（０．０９４ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．１４ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（６３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）で処理し、常温で１６時間撹拌した。クロマトグラフィー（（９７：３）ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（５％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．２１４ｇ（９４％）の所望の生成物を白色固体として得た。ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離し、単離し、ＨＣｌ塩に変換して、下記生成物を得た：
異性体１（化合物１５５ａ）を白色固体として得た：ｍｐ１５５−１５９℃（分解を伴う融解）；［α］Ｄ２５＝−２２．２°（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５４．２。
異性体２（化合物１５５ｂ）を白色固体として得た：ｍｐ１５５−１６０℃（分解を伴う融解）；［α］Ｄ２５＝−５９．６°（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５４．２。
【０４９５】
実施例２６４：８−フルオロ−３−｛［２−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（「化合物１５６」）
無水ＤＭＳＯ（１１．５ｍＬ）中の３−アミノ−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（０．５ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８３ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液を、３−（２−ブロモエチル）−７−メトキシ−１−ベンゾフラン（０．７６ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を８０℃に加熱し、１７時間この温度で撹拌した。常温に冷却した後、反応を１ＮのＮａＯＨ水溶液（約６０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させてガムを得た。クロマトグラフィー（（９７：３）ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（５％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．６０８ｇ（６６％）の所望の生成物を、琥珀色固体として得た：ｍｐ１７２−１７４℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３８３．２；Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ２Ｏ４として計算値：Ｃ，６５．６２；Ｈ，５．５１；Ｎ，７．２９；実測値：Ｃ，６５．４３；Ｈ，５．５０；Ｎ，７．１４。
【０４９６】
実施例２６５：３−｛エチル［２−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物１５７」）
無水メタノール（１．２ｍＬ）中の８−フルオロ−３−｛［２−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（１１０ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）の溶液を、酢酸（０．０５ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（０．０６ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（４５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）で処理し、常温で１６時間撹拌した。反応を、２５ｍＬの１ＮのＮａＯＨ水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合した酢酸エチル相を、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させて、約５ｍＬの溶液にした。この残渣を、５ｇＳＣＸ樹脂を含有するＶａｒｉａｎＢｏｎｄＥｌｕｔカートリッジにより濾過した。（（１：４９）トリエチルアミン−ＥｔＯＡｃ）で溶出して、１０３ｍｇ（８７％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−｛エチル［２−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１２４−１３２℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４１３．２。
【０４９７】
実施例２６６：８−フルオロ−３−［［２−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル］（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド（「化合物１５８」）
プロピオンアルデヒド（０．０８ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２６５に記載のようにこの化合物を調製して１０８ｍｇ（８８％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、８−フルオロ−３−［［２−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル］（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド塩酸塩を淡琥珀色固体として得た：ｍｐ１２５−１３２℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４２７．２。
【０４９８】
実施例２６７：３−｛シクロブチル［２−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物１５９」）
シクロブタノン（０．０８ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２６５に記載のようにこの化合物を調製して１１６ｍｇ（９３％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−｛シクロブチル［２−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を淡琥珀色固体として得た：ｍｐ１３５−１４５℃（分解を伴う融解）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４３７．２。
【０４９９】
実施例２６８：３−｛（シクロプロピルメチル）［２−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物１６０」）
シクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．０８０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２６５に記載のようにこの化合物を調製して０．１１４ｇ（９１％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−｛（シクロプロピルメチル）［２−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を淡琥珀色固体として得た：ｍｐ１３０−１３８℃（分解を伴う融解）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４３７．２。
【０５００】
実施例２６９：８−フルオロ−３−｛［３−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（「化合物１６１」）
３−（３−ブロモプロピル）−７−メトキシ−１−ベンゾフランを用いて、実施例２６４に記載のようにこの化合物を調製した。クロマトグラフィー（（９７：３）ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（５％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．９４５ｇ（６２％）の所望の生成物を黄褐色固体として得た：ｍｐ１６３−１６６℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３９７．２。
【０５０１】
実施例２７０：３−｛エチル［３−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物１６２」）
８−フルオロ−３−｛［３−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（１１４ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）およびアセトアルデヒド（０．０６０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２６５に記載のようにこの化合物を調製して０．０６４ｇ（５２％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−｛エチル［３−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を淡琥珀色固体として得た：ｍｐ１２５−１２８℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４２５．２。
【０５０２】
実施例２７１：８−フルオロ−３−［［３−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）プロピル］（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド（「化合物１６３」）
プロピオンアルデヒド（０．０８ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２６５に記載のようにこの化合物を調製して１１４ｍｇ（９１％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、８−フルオロ−３−［［３−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）プロピル］（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド塩酸塩を淡琥珀色固体として得た：ｍｐ１２３−１２９℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４４１．２。
【０５０３】
実施例２７２：３−｛シクロブチル［３−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物１６４」）
シクロブタノン（０．０８０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２６５に記載のようにこの化合物を調製して０．１２８ｇ（９９％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−｛シクロブチル［３−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を淡琥珀色固体として得た：ｍｐ１３１−１４０℃（分解を伴う融解）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５３．２。
【０５０４】
実施例２７３：３−｛（シクロプロピルメチル）［３−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物１６５」）
シクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．０８０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２６５に記載のようにこの化合物を調製して０．１１５ｇ（８９％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−｛（シクロプロピルメチル）［３−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を淡琥珀色固体として得た：ｍｐ１２５−１３２℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５３．２。
【０５０５】
実施例２７４：３−｛ブチル［３−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物１６６」）
ブチルアルデヒド（０．１０ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２６５に記載のようにこの化合物を調製した。残渣を処理して、５ｇのＳＣＸ樹脂を含有する、ＶａｒｉａｎＢｏｎｄＥｌｕｔカートリッジにより濾過した。（（１：４９）トリエチルアミン−ＥｔＯＡｃ）で溶出して、９５ｍｇ（９２％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−｛ブチル［３−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）プロピル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を淡琥珀色固体として得た：ｍｐ１１０−１１７℃（分解を伴う融解）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５３．２。
【０５０６】
実施例２７５：８−フルオロ−３−｛［４−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）ブチル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（「化合物１６７」）
３−（４−ブロモブチル）−７−メトキシ−１−ベンゾフランを用いて、この化合物を実施例２６４に記載のように調製した。クロマトグラフィー（（９７：３）ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（５％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．８２ｇ（５６％）の所望の生成物を白色固体として得た：ｍｐ１３８−１４１℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４１３．２。
【０５０７】
実施例２７６：３−｛エチル［４−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物１６８」）
８−フルオロ−３−｛［４−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）ブチル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（１１８ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）およびアセトアルデヒド（０．０６０ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２６５に記載のようにこの化合物を調製して０．０８７ｇ（６９％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−｛エチル［４−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を淡琥珀色固体として得た：ｍｐ１１２−１１８℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４４１．２。
【０５０８】
実施例２７７：８−フルオロ−３−［［４−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）ブチル］（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド（「化合物１６９」）
プロピオンアルデヒド（０．０８０ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２６５に記載のようにこの化合物を調製して０．１２０ｇ（９２％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、８−フルオロ−３−［［４−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）ブチル］（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド塩酸塩を淡琥珀色固体として得た：ｍｐ９９−１１０℃（分解を伴う融解）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５５．２。
【０５０９】
実施例２７８：３−｛（シクロプロピルメチル）［４−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物１７０」）
シクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．０８０ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２６５に記載のようにこの化合物を調製して０．１２４ｇ（９３％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−｛（シクロプロピルメチル）［４−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を淡琥珀色固体として得た：ｍｐ１１４−１２０℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４６５．２。
【０５１０】
実施例２７９：３−｛シクロブチル［４−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物１７１」）
シクロブタノン（０．０８０ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２６５に記載のようにこの化合物を調製して０．１２ｇ（９７％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、３−｛シクロブチル［４−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩を淡琥珀色固体として得た：ｍｐ１２２−１２７℃（分解を伴う融解）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４６５．２。
【０５１１】
実施例２８０：（３Ｒ）−８−フルオロ−３−［［４−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）ブチル］（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド（「化合物１７２」）
無水メタノール（１６ｍＬ）中の、（３Ｒ）−８−フルオロ−３−｛［４−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）ブチル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（６６５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を用いて、酢酸（０．２８ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）、プロピオンアルデヒド（０．２９ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．２５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）で、常温で２時間処理して、この化合物を調製した。クロマトグラフィー（（９８：２）ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（５％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．７６ｇ（１００％）の所望の生成物を得、これをＨＣｌ塩に変換して、（３Ｒ）−８−フルオロ−３−［［４−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）ブチル］（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１０３−１１１℃；［α］Ｄ２５＝−３１．２°（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５３。
【０５１２】
実施例２８１：８−フルオロ−３−｛［（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（「化合物１７３」）
氷酢酸（０．４５ｍＬ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．４５ｇ）を、乾燥メタノール（３０ｍＬ）中の３−アミノ−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（０．５０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この溶液に、乾燥メタノール（１０ｍＬ）中の６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾールｅ−３−カルバルデヒド（１．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ））を加えた。反応混合物を常温で窒素雰囲気下一晩撹拌した。反応を１ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水および酢酸エチル間で分配した。有機部を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、残渣を、ジクロロメタン中１−１０％メタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、７２５．５ｍｇ（７４％）の標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４１２．２。
【０５１３】
実施例２８２ａ、２８２ｂ、２８２ｃおよび２８２ｄ：３−｛シクロブチル［（６−フルオロ−２、３、４、９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミドの異性体１、２、３および４（「化合物１７４ａ、１７４ｂ、１７４ｃおよび１７４ｄ」）
８−フルオロ−３−｛［（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド（６７５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、乾燥メタノール（３０ｍＬ）中に溶解した。溶液に、シクロブタノン（６３０ｍｇ、０．７ｍＬ）、氷酢酸（５８６ｍｇ、０．５ｍＬ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（５６６ｍｇ、９ｍｍｏｌ）を加えた。透明な溶液を常温で４８時間撹拌した。さらにシクロブタノン（０．７ｍＬ）を加え、撹拌を、ＴＬＣにより出発物質の残りが確認されなくなるまで続けた。反応混合物を１ＮのＮａＯＨでクエンチした。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルおよび水間で分配した。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて残渣を得、これをキラルＨＰＬＣ［カラム：ＣｈｉｒａｌｃｅｌＡＤ、０．４６×２５ｃｍ；移動相：１：１ヘキサン：エタノール］により精製して、遊離塩基として４つのジアステレオ異性体を得、これをＮのＨＣｌ塩に変換して得た：
（−）−３−｛シクロブチル［（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩（異性体１、化合物１７４ａ、ＷＡＹ−２５５３１７−Ａ−１、Ｐ６８６４−２２１−１）：ｍｐ１９２℃；［α］Ｄ２５＝−２６．２°（ｃ＝１％溶液、ＭｅＯＨ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４６６．２
（＋）−３−｛シクロブチル［（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩（異性体２、化合物１７４ｂ、ＷＡＹ−２５５３１８−Ａ−１、Ｐ６８６４−２２１−２）：ｍｐ２１８℃；［α］Ｄ２５＝＋２７．４°（ｃ＝１％溶液、ＭｅＯＨ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４６４．２
（＋）−３−｛シクロブチル［（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩（異性体３、化合物１７４ｃ、ＷＡＹ−２５５３１９−Ａ−１、Ｐ６８６４−２２１−３）：ｍｐ２２７℃；［α］Ｄ２５＝＋５０．２°（ｃ＝１％溶液、ＭｅＯＨ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４６４．２
（−）−３−｛シクロブチル［（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩（異性体４、化合物１７４ｄ、ＷＡＹ−２５５３２０−Ａ−１、Ｐ６８６４−２２１−４）：ｍｐ２１０℃；［α］Ｄ２５＝−５０．２°（ｃ＝１％溶液、ＭｅＯＨ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４６４．２
【０５１４】
実施例２８３ａおよび２８３ｂ：（−）−（３Ｒ）−８−フルオロ−３−（｛［６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝アミノ）クロマン−５−カルボキサミド（「化合物１７５ａ」）および（＋）−（３Ｒ）−８−フルオロ−３−（｛［６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝アミノ）クロマン−５−カルボキサミド（「化合物１７５ｂ」）
無水メタノール（７．５ｍＬ）および酢酸（０．０４５ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）中の（３Ｒ）−３−アミノ−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミドＬ−（＋）−タートレート（０．２０３ｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）および６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルバルデヒド（１２８ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）を、ナトリウムシアノボロヒドリド（７１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）で処理した。常温で１８時間撹拌した後、反応を１ＮのＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（４×１５ｍＬ）で抽出した。合した有機相を、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。クロマトグラフィー（（９４：６）ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（５％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．１８ｇ（７８％）の所望の生成物を白色固体として得た。ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離し、遊離塩基として単離し、ＨＣｌ塩に変換して得た：
（−）−（３Ｒ）−８−フルオロ−３−（｛［６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝アミノ）クロマン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１９７−２０２℃；［α］Ｄ２５＝−５２．８°（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４１２．１。
（＋）−（３Ｒ）−８−フルオロ−３−（｛［６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝アミノ）クロマン−５−カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１９８−２０２℃；［α］Ｄ２５＝＋５９．８°（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４１２．１。
【０５１５】
実施例２８４ａおよび２８４ｂ：（−）−（３Ｒ）−３−（エチル｛［６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝アミノ）−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物１７６ａ」）および（＋）−（３Ｒ）−３−（エチル｛［６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝アミノ）−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物１７６ｂ」）
所望の出発物質（−）−（３Ｒ）−８−フルオロ−３−（｛［６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝アミノ）クロマン−５−カルボキサミド（化合物１７６ａ）または（＋）−（３Ｒ）−８−フルオロ−３−（｛［６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝アミノ）クロマン−５−カルボキサミド（化合物１７６ｂ）およびアセトアルデヒドを用いて、実施例２８２に記載のようにこの化合物を調製した。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ のクロマトグラフィー（（９３：７）ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（５％ＮＨ４ＯＨ））に付して以下の所望の生成物を得た：
０．０６６ｇ（７７％）の（−）−（３Ｒ）−３−（エチル｛［６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝アミノ）−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミドを得、これをＨＣｌ塩に変換して、白色固体を得た：ｍｐ１７５−１８０℃；［α］Ｄ２５＝−８０．６°（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４４０．２。
０．０８３ｇ（９７％）の（＋）−（３Ｒ）−３−（エチル｛［６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝アミノ）−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミドを得、これをＨＣｌ塩に変換して、白色固体を得た：ｍｐ１７４−１７８℃；［α］Ｄ２５＝＋１４．８°（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４４０．２。
【０５１６】
実施例２８５ａおよび２８５ｂ：（−）−（３Ｒ）−８−フルオロ−３−［｛［６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド（「化合物１７７ａ」）および（＋）−（３Ｒ）−８−フルオロ−３−［｛［６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド（「化合物１７７ｂ」）
プロピオンアルデヒドを用いて、実施例２８４に記載のようにこの化合物を調製した。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ のクロマトグラフィー（（９３：７）ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（５％ＮＨ４ＯＨ））に付して、以下の所望の生成物を得た：
０．０８５ｇ（９６％）の（−）−（３Ｒ）−８−フルオロ−３−［｛［６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミドを得、これをＨＣｌ塩に変換して、白色固体を得た：ｍｐ１７４−１８０℃；［α］Ｄ２５＝−９０．８°（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５４．２。
０．０７２ｇ（８２％）の（＋）−（３Ｒ）−８−フルオロ−３−［｛［６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミドを得、これをＨＣｌ塩に変換して、白色固体を得た：ｍｐ１７３−１７８℃；［α］Ｄ２５＝＋１２．４°（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５４．２。
【０５１７】
実施例２８６ａおよび２８６ｂ：（−）−（３Ｒ）−３−（（シクロプロピルメチル）｛［６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝アミノ）−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物１７８ａ」）および（＋）−（３Ｒ）−３−（（シクロプロピルメチル）｛［６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝アミノ）−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物１７８ｂ」）
シクロプロパンカルボキシアルデヒドを用いて、実施例２８４に記載のようにこの化合物を調製した。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ のクロマトグラフィー（（９３：７）ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（５％ＮＨ４ＯＨ））に付して、以下の所望の生成物を得た：
０．０７１ｇ（７９％）の（−）−（３Ｒ）−３−（（シクロプロピルメチル）｛［６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝アミノ）−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミドを得、これをＨＣｌ塩に変換して、白色固体を得た：ｍｐ１７５−１７９℃；［α］Ｄ２５＝−８９．０°（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４６６．２。
０．０８３ｇ（９２％）の（＋）−（３Ｒ）−３−（（シクロプロピルメチル）｛［６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝アミノ）−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミドを得、これをＨＣｌ塩に変換して、白色固体を得た：ｍｐ１７４−１７８℃；［α］Ｄ２５＝＋１０．００°（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４６６．２。
【０５１８】
実施例２８７ａおよび２８７ｂ：（＋）−（３Ｒ）−８−フルオロ−３−（｛［６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−イル］メチル｝アミノ）クロマン−５−カルボキサミド（「化合物１７９ａ」）および（−）−（３Ｒ）−８−フルオロ−３−（｛［６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−イル］メチル｝アミノ）クロマン−５−カルボキサミド（「化合物１７９ｂ」）
６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルバルデヒドを用いて、実施例２８３ａおよび２８３ｂに記載のようにこの化合物を調製した。クロマトグラフィー（（９５：５）ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（５％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．１６９ｇ（７３％）の所望の生成物を白色固体として得た。ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離し、遊離塩基として単離し、ＨＣｌ塩に変換して得た：
（＋）−（３Ｒ）−８−フルオロ−３−（｛［６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−イル］メチル｝アミノ）クロマン−５−カルボキサミド塩酸塩を淡黄褐色固体として得た：ｍｐ１８４−１８８℃（分解を伴う融解）；［α］Ｄ２５＝＋４９．０°（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４１０．１。
（−）−（３Ｒ）−８−フルオロ−３−（｛［６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−イル］メチル｝アミノ）クロマン−５−カルボキサミド塩酸塩を灰白色固体として得た：ｍｐ１８６−１９１℃（分解を伴う融解）；［α］Ｄ２５＝−２５．２°（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４１０．１。
【０５１９】
実施例２８８ａおよび２８８ｂ：３−［（１，４−ｃｉｓ）−４−（５−メトキシ−クロマン−３−イルアミノ）−シクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（「化合物１８０ａ」）および３−［（１，４−ｔｒａｎｓ）−４−（５−メトキシ−クロマン−３−イルアミノ）−シクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（「化合物１８０ｂ」）
無水１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の３−アミノ−５−メトキシクロマン（０．５ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、３−（４−オキソシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（０．６６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２４ｍＬ、４．７２ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．７５ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を１ＮのＮａＯＨ／Ｈ２Ｏでクエンチし、塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（（１９：１）ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ）に付して、０．１５６ｇ（１６％）の黄色油を得、これをシュウ酸塩に変換して、３−［（１，４−ｃｉｓ）−４−（５−メトキシ−クロマン−３−イルアミノ）−シクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルシュウ酸塩を黄色固体として得た：ｍｐ＞１４０℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０２；１．００Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ２＋１．００Ｃ２Ｈ２Ｏ４＋．２５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６５．９３；Ｈ，５．９４；Ｎ，８．５４；実測値：Ｃ，６５．１４；Ｈ，５．９８；Ｎ，８．２０。
また、クロマトグラフィーに付して、０．１２ｇ（１３％）の淡黄色油を得、これをシュウ酸塩に変換して、３−［（１，４−ｔｒａｎｓ）−４−（５−メトキシ−クロマン−３−イルアミノ）−シクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルシュウ酸塩を灰白色固体として得た：ｍｐ＞１４０℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０２；１．００Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ２＋１．００Ｃ２Ｈ２Ｏ４＋．７５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６５．９３；Ｈ，５．９４；Ｎ，８．５４；実測値：Ｃ，６４．２１；Ｈ，５．７３；Ｎ，８．２３。
【０５２０】
実施例２８９ａおよび２８９ｂ：ｃｉｓ−Ｎ−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル］−５−メトキシクロマン−３−アミン（「化合物１８１ａ」）および
ｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル］−５−メトキシクロマン−３−アミン（「化合物１８１ｂ」）
無水１，２−ジクロロエタン（２５ｍＬ）中の３−アミノ−５−メトキシクロマン（０．５ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキセノン（０．６５ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２９ｍＬ、５．５８ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．８３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を１ＮのＮａＯＨ／Ｈ２Ｏでクエンチし、塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（（６：３：１）Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．７１ｇ（６５％）の粘性ガムを得、これをＨＣｌ塩に変換して、ｃｉｓ−Ｎ−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル］−５−メトキシクロマン−３−アミン塩酸塩を灰白色固体として得た：ｍｐ１５６．５℃／分解；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９３；Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ２Ｏ２・１．１０ＨＣｌとして計算値：Ｃ，６６．３３；Ｈ，６．５２；Ｎ，６．４５；実測値：Ｃ，６６．４２；Ｈ，６．４８；Ｎ，６．３６。
また、クロマトグラフィーに付して、０．２８ｇ（２６％）の粘性固体として得、これをＨＣｌ塩に変換して、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル］−５−メトキシクロマン−３−アミン塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ２６５℃／分解；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９３；Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ２Ｏ２・ＨＣｌとして計算値：Ｃ，６６．８９；Ｈ，６．５５；Ｎ，６．５０；実測値：Ｃ，６６．６７；Ｈ，６．６５；Ｎ，６．３８。
【０５２１】
実施例２９０：ｃｉｓ−Ｎ−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル］−５−メトキシ−Ｎ−プロピルクロマン−３−アミン（「化合物１８２」）
無水メタノール（６．４ｍＬ）中のｃｉｓ−Ｎ−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル］−５−メトキシクロマン−３−アミン（０．１５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、プロピオンアルデヒド（０．０３ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０５ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０４８ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。さらにプロピオンアルデヒド（０．０５５ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４５℃に一晩保持した。クロマトグラフィー（（６：３：１）Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．１１ｇ（６７％）のｃｉｓ−Ｎ−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル］−５−メトキシ−Ｎ−プロピルクロマン−３−アミンを得、これをＨＣｌ塩に変換して、ｃｉｓ−Ｎ−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル］−５−メトキシ−Ｎ−プロピルクロマン−３−アミン塩酸塩を灰白色固体として得た：ｍｐ１４８℃／分解；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３７；Ｃ２７Ｈ３３ＦＮ２Ｏ２・ＨＣｌとして計算値：Ｃ，６８．５６；Ｈ，７．２４；Ｎ，５．９２；実測値：Ｃ，６８．５５；Ｈ，７．２１；Ｎ，５．８０。
【０５２２】
実施例２９１：ｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル］−５−メトキシ−Ｎ−プロピルクロマン−３−アミン（「化合物１８３」）
無水メタノール（６．４ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル］−５−メトキシクロマン−３−アミン（０．１５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温にて、プロピオンアルデヒド（０．０３ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０５ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０４８ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。さらにプロピオンアルデヒド（０．１４ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて一晩撹拌した。クロマトグラフィー（（６．５：２．５：１）Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して、０．１１ｇ（６７％）のｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル］−５−メトキシ−Ｎ−プロピルクロマン−３−アミンを得、これをＨＣｌ塩に変換して、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル］−５−メトキシ−Ｎ−プロピルクロマン−３−アミン塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ１５９℃／分解；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３７；Ｃ２７Ｈ３３ＦＮ２Ｏ２・ＨＣｌとして計算値：Ｃ，６８．５６；Ｈ，７．２４；Ｎ，５．９２；実測値：Ｃ，６８．８０；Ｈ，７．１６；Ｎ，５．８４。
【０５２３】
実施例２９２：８−フルオロ−３−｛［３−（１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド塩酸塩（「化合物１８４」）
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のインドール（１ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下で、水素化ナトリウム（６０％油中分散液、０．０４４ｇ）を加えた。室温にて３０分撹拌した後、溶液を氷浴で冷却し、１，３−プロパンジオールジトシレート（１．９３ｇ）を加えた。さらに室温にて２時間後、混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。ｐＨを、１．５Ｎの重硫酸カリウムですぐに中和した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、黄色の固体を得た。残渣を、１００％ヘキサン〜ヘキサン中１５％酢酸エチルの勾配で溶出する、シリカゲルＭｅｒｃｋ−６０のフラッシュクロマトグラフィーに付して、１−［３−（トルエン−４−スルホニル）−プロピル］−１Ｈ−インドール（０．２３３ｇ）を油として得、冷却しながら静置して固体化させた。これを次の工程に用いた。ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：３３０．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２４】
無水アセトニトリル（１０ｍＬ）中の１−［３−（トルエン−４−スルホニル）−プロピル］−１Ｈ−インドール（０．５８２ｍｍｏｌ）の溶液に、３−アミノ−８−フルオロ−クロマン−５−カルボン酸アミド（１等量）、ついで、固体重炭酸カリウム（０．０９７ｇ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下で撹拌し、５５℃で１．５時間、８０℃で一晩加熱した。さらに３−アミノ−８−フルオロ−クロマン−５−カルボン酸アミド（０．１等量）を加え、加熱を２．５時間行った。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、淡褐色固体を得た。残渣を、１００％のジクロロメタン〜ジクロロメタン中１０％酢酸エチル、ついで、ジクロロメタン中の１％〜４％のメタノール性アンモニアの勾配で溶出するシリカゲルＭｅｒｃｋ−６０のフラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物（０．０７９ｇ）を白色固体として得た；ｍ．ｐ．１５５−１５６℃．ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：３６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＭＳ［（−）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：３６６．２［Ｍ−Ｈ］−．ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｍｏｎｏｌｉｔｈ、０．４６ｘ１０ｃｍカラム、試料はジメチルスルホキシド中に溶解した、アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸）勾配、２５４ｎｍ検出）：Ｒｔ＝１．５３分。
【０５２５】
塩酸塩を、ジエチルエーテル中の１等量の１Ｎの塩酸を、酢酸エチル中の塩基の溶液に加えることにより調製した、ｍ．ｐ．１３２−１３３℃（分解）。ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：３６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＭＳ［（−）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：３６６．２［Ｍ−Ｈ］−．ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｍｏｎｏｌｉｔｈ、０．４６ｘ１０ｃｍカラム、試料はジメチルスルホキシド中に溶解した、アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸）勾配、２５４ｎｍ検出）：Ｒｔ＝１．５３分
【０５２６】
実施例２９３：８−フルオロ−３−［４−（インドール−１−イル）−ブチルアミノ］−クロマン−５−カルボン酸アミド（「化合物１８５」）
ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の９６−９９（４ｍｍｏｌ）の適当なＮ−（４−ブロモブチル）インドールの溶液に、３−アミノ−８−フルオロ−クロマン−５−カルボン酸アミド（１等量）、ついで、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基、１．２等量）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下８５℃で５時間、ついで、室温にて一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水相を酢酸エチル（１ｘ）で抽出し、プールした有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて乾燥した。ＫＰＳｉｌ３２−６３ｍＭ、６０Åカートリッジを含む、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ １２／２５（Ｄｙａｘ Ｃｏｒｐ）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を調製した。１００％ジクロロメタン〜ジクロロメタン中４％メタノール性の勾配で溶出して、標題生成物を淡黄色泡沫体として得た（６３．５％収率）。ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４００．１７［Ｍ＋Ｈ］＋．ＭＳ［（−）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：３９８．２［Ｍ−Ｈ］−．ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｍｏｎｏｌｉｔｈ、０．４６ｘ１０ｃｍカラム、試料はエタノールに溶解した、アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸）勾配、２５４ｎｍ検出）：Ｒｔ＝１．７分。
【０５２７】
実施例２９４：８−フルオロ−３−［４−（５−フルオロ−インドール−１−イル）−ブチルアミノ］−クロマン−５−カルボン酸アミド（「化合物１８６」）
一般的に実施例２９３の方法に従ってこの化合物を得た。淡黄色泡沫体を得た（５８％収率）。ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＭＳ［（−）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：３９８．２［Ｍ−Ｈ］−．ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｍｏｎｏｌｉｔｈ、０．４６ｘ１０ｃｍカラム、試料はジメチルスルホキシド中に溶解した、アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸）勾配、２５４ｎｍ検出）：Ｒｔ１．７分。
【０５２８】
実施例２９５：８−フルオロ−３−［４−（６−フルオロ−インドール−１−イル）−ブチルアミノ］−クロマン−５−カルボン酸アミド（「化合物１８７」）
一般的に実施例２９３の方法に従ってこの化合物を得た。白色固体として得た（６０％収率）、ｍ．ｐ．１４６−１４８℃．ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＭＳ［（−）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：３９８．２［Ｍ−Ｈ］−．ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｍｏｎｏｌｉｔｈ、０．４６ｘ１０ｃｍカラム、試料はアセトニトリル中に溶解した、アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸）勾配、２５４ｎｍ検出）：１．６９分。
【０５２９】
実施例２９６：８−フルオロ−３−｛［４−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル］アミノ｝クロマン−５−カルボキサミド塩酸塩（「化合物１８８」）
一般的に実施例２９３の方法に従ってこの化合物を得た。遊離塩基を白色固体として得た、ｍ．ｐ．１６６−１６８℃。ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＭＳ［（−）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：３９８．２［Ｍ−Ｈ］−．ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｍｏｎｏｌｉｔｈ、０．４６ｘ１０ｃｍカラム、試料はエタノールに溶解した、アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸）勾配、２５４ｎｍ検出）：Ｒｔ＝１．６９分。
【０５３０】
ジエチルエーテル中の１等量の１Ｎの塩酸を、遊離塩基の酢酸エチル／メタノール溶液に加えることにより、塩酸塩を灰白色非晶質固体として得た。ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＭＳ［（−）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：３９８．１［Ｍ−Ｈ］−．ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｍｏｎｏｌｉｔｈ、０．４６ｘ１０ｃｍカラム、試料はジメチルスルホキシド中に溶解した、アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸）勾配、２５４ｎｍ検出）：Ｒｔ＝１．７０分。
【０５３１】
実施例２９７：３−｛エチル［４−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩（「化合物１８９」）
メタノール（１８ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の実施例２９３−２９６の適当な置換クロマン−５−カルボキサミド（０．２５−０．４９７ｍｍｏｌ）の溶液に、連続して、１．２等量の適当なアルデヒド（ケトン）、２．４等量の氷酢酸および２等量のナトリウムシアノボロヒドリドを加えた。混合物を窒素雰囲気下常温で３．５時間撹拌し、ＴＬＣによりアッセイした。出発物質が存在する場合、さらにアルデヒド（ケトン）、氷酢酸およびナトリウムシアノボロヒドリドを加え、ＴＬＣが反応の完了を示すまで、撹拌を続けた。反応混合物を、１Ｎの水酸化ナトリウムでクエンチし、水（３−５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて乾燥した。実施例２９７−３００の化合物を、粗生成物を予め吸着させた、ＫＰＳｉｌ３２−６３ｍＭ、６０Åカートリッジを有するＢｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ １２／２５（Ｄｙａｘ Ｃｏｒｐ）を用いる、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン／酢酸エチル／メタノール性アンモニア（６５：３０：５）で溶出して、純粋な生成物を得た。別法として、実施例３０１−３１２の精製は、分取逆相ＨＰＬＣ（ＰｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅＣ１８、５ｘ２５ｃｍカラム、試料はアセトニトリル中に溶解した、移動相：水中３０％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸、流速１００ｍＬ／分）により行うことができる。合した純粋なフラクションを蒸発させて少量にし、１Ｎの水酸化ナトリウムで塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、乾燥し、残渣をジエチルエーテル／ヘキサンでトリチュレートした。遊離塩基を務初億のガラスとして得た（８９．６％収率）。ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＭＳ［（−）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４２６．２［Ｍ−Ｈ］−．ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｍｏｎｏｌｉｔｈ、０．４６ｘ１０ｃｍカラム、試料はジメチルスルホキシド中に溶解した、アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸）勾配、２５４ｎｍ検出）；Ｒｔ＝１．８分。塩酸塩を、アモルファス白色固体として、ジエチルエーテル中の１等量の１Ｎ塩酸を酢酸エチル中の遊離塩基の溶液に加えることにより得た。ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＭＳ［（−）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４２６．２［Ｍ−Ｈ］−．ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｍｏｎｏｌｉｔｈ、０．４６ｘ１０ｃｍカラム、試料はジメチルスルホキシド中に溶解した、アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸）勾配、２５４ｎｍ検出）；Ｒｔ＝１．７８分。
【０５３２】
実施例２９８：８−フルオロ−３−［［４−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル］（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド塩酸塩（「化合物１９０」）
一般的に実施例２９７の方法に従ってこの化合物を得た。遊離塩基を無色ガラスとして得た（定量的収率）。ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＭＳ［（−）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４４０．２［Ｍ−Ｈ］−．ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｍｏｎｏｌｉｔｈ、０．４６ｘ１０ｃｍカラム、試料はジメチルスルホキシド中に溶解した、アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸）勾配、２５４ｎｍ検出）：Ｒｔ＝１．８９分。
塩酸塩を、アモルファス白色固体として、ジエチルエーテル中の１等量の１Ｎ塩酸を酢酸エチル中の遊離塩基の溶液に加えることにより得た。ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＭＳ［（−）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４４０．２［Ｍ−Ｈ］−．ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｍｏｎｏｌｉｔｈ、０．４６ｘ１０ｃｍカラム、試料はジメチルスルホキシド中に溶解した、アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸）勾配、２５４ｎｍ検出）；Ｒｔ＝１．８８分。
【０５３３】
実施例２９９：３−｛（シクロプロピルメチル）［４−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩（「化合物１９１」）
一般的に実施例２９７の方法に従ってこの化合物を得た。遊離塩基を無色ガラスとして得た（９７％収率）。ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＭＳ［（−）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４５２．２［Ｍ−Ｈ］−．ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｍｏｎｏｌｉｔｈ、０．４６ｘ１０ｃｍカラム、試料はジメチルスルホキシド中に溶解した、アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸）勾配、２５４ｎｍ検出）：Ｒｔ＝１．８９分。
塩酸塩を、アモルファス白色固体として、ジエチルエーテル中の１等量の１Ｎ塩酸を酢酸エチル中の遊離塩基の溶液に加えることにより得た。ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＭＳ［（−）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４５２．２［Ｍ−Ｈ］−．ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｍｏｎｏｌｉｔｈ、０．４６ｘ１０ｃｍカラム、試料はジメチルスルホキシド中に溶解した、アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸）勾配、２５４ｎｍ検出）；Ｒｔ＝１．８８分。
【０５３４】
実施例３００：３−｛シクロブチル［４−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩（「化合物１９２」）
一般的に実施例２９７の方法に従ってこの化合物を得た。遊離塩基を無色ガラスとして得た（９３％収率）。ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＭＳ［（−）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４５２．２［Ｍ−Ｈ］−．ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｍｏｎｏｌｉｔｈ、０．４６ｘ１０ｃｍカラム、試料はジメチルスルホキシド中に溶解した、アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸）勾配、２５４ｎｍ検出）：Ｒｔ＝１．８７分。
塩酸塩を、アモルファス白色固体として、ジエチルエーテル中の１等量の１Ｎ塩酸を酢酸エチル中の遊離塩基の溶液に加えることにより得た。ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＭＳ［（−）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４５２．２［Ｍ−Ｈ］−．ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｍｏｎｏｌｉｔｈ、０．４６ｘ１０ｃｍカラム、試料はジメチルスルホキシド中に溶解した、アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸）勾配、２５４ｎｍ検出）；Ｒｔ＝１．８８分。
【０５３５】
実施例３０１：３−｛エチル［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩（「化合物１９３」）
一般的に実施例２９７の方法に従ってこの化合物を得た。遊離塩基をガラス性白色泡沫体として得た（７１％収率）．ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＭＳ［（−）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４２６．２［Ｍ−Ｈ］−．ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｍｏｎｏｌｉｔｈ、０．４６ｘ１０ｃｍカラム、試料はジメチルスルホキシド中に溶解した、メタノール／水（０．１％トリフルオロ酢酸）勾配、２５４ｎｍで検出）；Ｒｔ＝２．９分。
塩酸塩を、アモルファス灰白色固体として、ジエチルエーテル中の１等量の１Ｎ塩酸を酢酸エチル中の遊離塩基の溶液に加えることにより得た。ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＭＳ［（−）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４２６．２［Ｍ−Ｈ］−．ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｍｏｎｏｌｉｔｈ、０．４６ｘ１０ｃｍカラム、試料はジメチルスルホキシド中に溶解した、メタノール／水（０．１％トリフルオロ酢酸）勾配、２５４ｎｍ検出）；Ｒｔ＝２．９分。
【０５３６】
実施例３０２：８−フルオロ−３−［［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル］（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド塩酸塩（「化合物１９４」）
一般的に実施例２９７の方法に従ってこの化合物を得た。遊離塩基をガラス性泡沫体として得た（７３％収率）。ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＭＳ［（−）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４４０．２［Ｍ−Ｈ］−．ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｍｏｎｏｌｉｔｈ、０．４６ｘ１０ｃｍカラム、試料はジメチルスルホキシド中に溶解した、メタノール／水（０．１％トリフルオロ酢酸）勾配、２５４ｎｍで検出）：Ｒｔ＝３．０分。
塩酸塩を、アモルファス灰白色固体として、ジエチルエーテル中の１等量の１Ｎ塩酸を酢酸エチル中の遊離塩基の溶液に加えることにより得た。ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＭＳ［（−）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４４０．２［Ｍ−Ｈ］−．ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｍｏｎｏｌｉｔｈ、０．４６ｘ１０ｃｍカラム、試料はジメチルスルホキシド中に溶解した、メタノール／水（０．１％トリフルオロ酢酸）勾配、２５４ｎｍ検出）；Ｒｔ＝２．９分。
【０５３７】
実施例３０３：３−｛（シクロプロピルメチル）［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩（「化合物１９５」）
一般的に実施例２９７の方法に従ってこの化合物を得た。遊離塩基をガラス性泡沫体として得た（８１．６％収率）。ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＭＳ［（−）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４５２．２［Ｍ−Ｈ］−．ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｍｏｎｏｌｉｔｈ、０．４６ｘ１０ｃｍカラム、試料はジメチルスルホキシド中に溶解した、アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸）勾配、２５４ｎｍで検出）：Ｒｔ＝３．０分。
塩酸塩を、アモルファス灰白色固体として、ジエチルエーテル中の１等量の１Ｎ塩酸を酢酸エチル中の遊離塩基の溶液に加えることにより得た。ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＭＳ［（−）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４５２．２［Ｍ−Ｈ］−．ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｍｏｎｏｌｉｔｈ、０．４６ｘ１０ｃｍカラム、試料はジメチルスルホキシド中に溶解した、メタノール／水（０．１％トリフルオロ酢酸）勾配、２５４ｎｍ検出）；Ｒｔ＝２．９分。
【０５３８】
実施例３０４：３−｛シクロブチル［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩（「化合物１９６」）
一般的に実施例２９７の方法に従ってこの化合物を得た。遊離塩基をガラス性泡沫体として得た（７５％収率）。ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＭＳ［（−）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４５２．２［Ｍ−Ｈ］−．ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｍｏｎｏｌｉｔｈ、０．４６ｘ１０ｃｍカラム、試料はアセトニトリル中に溶解した、アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸）勾配、２５４ｎｍ検出）；Ｒｔ＝１．９分。
塩酸塩を、アモルファス灰白色固体として、ジエチルエーテル中の１等量の１Ｎ塩酸を酢酸エチル中の遊離塩基の溶液に加えることにより得た。ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＭＳ［（−）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４５２．２［Ｍ−Ｈ］−．ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｍｏｎｏｌｉｔｈ、０．４６ｘ１０ｃｍカラム、試料はジメチルスルホキシド中に溶解した、メタノール／水（０．１％トリフルオロ酢酸）勾配、２５４ｎｍ検出）；Ｒｔ＝２．９分。
【０５３９】
実施例３０５：３−｛エチル［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド（「化合物１９７」）
一般的に実施例２９７の方法に従ってこの化合物を得た。遊離塩基をガラス性泡沫体として得た（６３％収率）。ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＭＳ［（−）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４２６．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０５４０】
実施例３０６：８−フルオロ−３−［［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル］（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド塩酸塩（「化合物１９８」）
一般的に実施例２９７の方法に従ってこの化合物を得た。遊離塩基をガラス性泡沫体として得た（６３％収率）。ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＭＳ［（−）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４４０．２［Ｍ−Ｈ］−．ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｍｏｎｏｌｉｔｈ、０．４６ｘ１０ｃｍカラム、試料はジメチルスルホキシド中に溶解した、メタノール／水（０．１％トリフルオロ酢酸）勾配、２５４ｎｍで検出）：Ｒｔ＝３．０分。
塩酸塩を、アモルファス灰白色固体として、ジエチルエーテル中の１等量の１Ｎ塩酸を酢酸エチル中の遊離塩基の溶液に加えることにより得た。ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＭＳ［（−）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４４０．２［Ｍ−Ｈ］−．ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｍｏｎｏｌｉｔｈ、０．４６ｘ１０ｃｍカラム、試料はアセトニトリル中に溶解した、アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸）勾配、２５４ｎｍ検出）；Ｒｔ＝１．８３分。
【０５４１】
実施例３０７：３−｛（シクロプロピルメチル）［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩（「化合物１９９」）
一般的に実施例２９７の方法に従ってこの化合物を得た。遊離塩基をガラス性泡沫体として得た（７１％収率）。ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＭＳ［（−）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４５２．２［Ｍ−Ｈ］−．ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｍｏｎｏｌｉｔｈ、０．４６ｘ１０ｃｍカラム、試料はジメチルスルホキシド中に溶解した、メタノール／水（０．１％トリフルオロ酢酸）勾配、２５４ｎｍ検出）：Ｒｔ＝３．０分。
塩酸塩を、アモルファス灰白色固体として、ジエチルエーテル中の１等量の１Ｎ塩酸を酢酸エチル中の遊離塩基の溶液に加えることにより得た。ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＭＳ［（−）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４５２．２［Ｍ−Ｈ］−．ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｍｏｎｏｌｉｔｈ、０．４６ｘ１０ｃｍカラム、試料はアセトニトリル中に溶解した、メタノール／水（０．１％トリフルオロ酢酸）勾配、２５４ｎｍ検出）；Ｒｔ＝１．８７分。
【０５４２】
実施例３０８：３−｛シクロブチル［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩（「化合物２００」）
一般的に実施例２９７の方法に従ってこの化合物を得た。遊離塩基をガラス性泡沫体として得た（７１％収率）。ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＭＳ［（−）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４５２．２［Ｍ−Ｈ］−．ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｍｏｎｏｌｉｔｈ、０．４６ｘ１０ｃｍカラム、試料はジメチルスルホキシド中に溶解した、メタノール／水（０．１％トリフルオロ酢酸）勾配、２５４ｎｍ検出）：Ｒｔ＝３．０分。
塩酸塩を、アモルファス灰白色固体として、ジエチルエーテル中の１等量の１Ｎ塩酸を酢酸エチル中の遊離塩基の溶液に加えることにより得た。ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＭＳ［（−）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４５２．２［Ｍ−Ｈ］−．ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｍｏｎｏｌｉｔｈ、０．４６ｘ１０ｃｍカラム、試料はジメチルスルホキシド中に溶解した、メタノール／水（０．１％トリフルオロ酢酸）勾配、２５４ｎｍ検出）；Ｒｔ＝２．９４分。
【０５４３】
実施例３０９：３−｛エチル［４−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩（「化合物２０１」）
一般的に実施例２９７の方法に従ってこの化合物を得た。遊離塩基をガラス性泡沫体として得た（５３％収率）。塩酸塩を、アモルファス灰白色固体として、ジエチルエーテル中の１等量の１Ｎ塩酸を酢酸エチル中の遊離塩基の溶液に加えることにより得た。ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＭＳ［（−）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４２６．２［Ｍ−Ｈ］−．ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｍｏｎｏｌｉｔｈ、０．４６ｘ１０ｃｍカラム、試料はジメチルスルホキシド中に溶解した、メタノール／水（０．１％トリフルオロ酢酸）勾配、２５４ｎｍ検出）；Ｒｔ＝２．９分。
【０５４４】
実施例３１０：８−フルオロ−３−［［４−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル］（プロピル）アミノ］クロマン−５−カルボキサミド塩酸塩（「化合物２０２」）
一般的に実施例２９７の方法に従ってこの化合物を得た。遊離塩基をガラス性泡沫体として得た（６９％収率）。ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｍｏｎｏｌｉｔｈ，０．４６ｘ１０ｃｍカラム、試料はジメチルスルホキシド中に溶解した、メタノール／水（０．１％トリフルオロ酢酸）勾配、２５４ｎｍ検出）：Ｒｔ＝３．０分。
塩酸塩を、アモルファス灰白色固体として、ジエチルエーテル中の１等量の１Ｎ塩酸を酢酸エチル中の遊離塩基の溶液に加えることにより得た。ＭＳ［（＋）ＥＳＩ、ｍ／ｚ ］：４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＭＳ［（−）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４４０．３［Ｍ−Ｈ］−．ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｍｏｎｏｌｉｔｈ，０．４６ｘ１０ｃｍカラム、試料はアセトニトリル中に溶解した、メタノール／水（０．１％トリフルオロ酢酸）勾配、２５４ｎｍ検出）；Ｒｔ＝１．８５分。
【０５４５】
実施例３１１：３−｛（シクロプロピルメチル）［４−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩（「化合物２０３」）
一般的に実施例２９７の方法に従ってこの化合物を得た。遊離塩基をガラス性泡沫体として得た（７３％収率）。ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｍｏｎｏｌｉｔｈ、０．４６ｘ１０ｃｍカラム、試料はジメチルスルホキシド中に溶解した、メタノール／水（０．１％トリフルオロ酢酸）勾配、２５４ｎｍ検出）：Ｒｔ＝３．０分。
塩酸塩を、アモルファス灰白色固体として、ジエチルエーテル中の１等量の１Ｎ塩酸を酢酸エチル中の遊離塩基の溶液に加えることにより得た。ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．ＭＳ［（−）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４５２．３［Ｍ−Ｈ］−．ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｍｏｎｏｌｉｔｈ、０．４６ｘ１０ｃｍカラム、試料はジメチルスルホキシド中に溶解した、メタノール／水（０．１％トリフルオロ酢酸）勾配、２５４ｎｍ検出）；Ｒｔ＝３．０分。
【０５４６】
実施例３１２：３−｛シクロブチル［４−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル］アミノ｝−８−フルオロクロメン−５−カルボキサミド塩酸塩（「化合物２０４」）
一般的に実施例２９７の方法に従ってこの化合物を得た。遊離塩基をガラス性泡沫体として得た（６８％収率）。ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＭＳ［（−）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４５２．２［Ｍ−Ｈ］−．ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｍｏｎｏｌｉｔｈ、０．４６ｘ１０ｃｍカラム、試料はジメチルスルホキシド中、メタノール／水（０．１％トリフルオロ酢酸）勾配、２５４ｎｍ検出）：Ｒｔ＝３．０分。
塩酸塩を、アモルファス灰白色固体として、ジエチルエーテル中の１等量の１Ｎ塩酸を酢酸エチル中の遊離塩基の溶液に加えることにより得た。ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＭＳ［（−）ＥＳＩ，ｍ／ｚ ］：４５２．３［Ｍ−Ｈ］−．ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｍｏｎｏｌｉｔｈ、０．４６ｘ１０ｃｍカラム、試料はアセトニトリル中、アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸）勾配、２５４ｎｍ検出）；Ｒｔ＝１．８６分。
【０５４７】
実施例３１３：  ５−ＨＴトランスポーターに対する化合物のアフィニティーの試験
Cheetham et al.（Neuropharmacol., 1993, 32: 73７）により用いられた方法と類似の方法を用いて、本発明の化合物のセロトニントランスポーターに対するアフィニティーを測定した。雄のラットの皮質膜から３Ｈ−パロキセチンを動かす化合物の能力を、遊離３Ｈ−パロキセチンから結合を分離するためにｔｏｍｔｅｃｈ濾過デバイスを用い、結合放射活性を定量するためにWallac 1205 BetaPlate（登録商標）計数機を用いて測定した。このように標準的な臨床抗鬱剤に関して測定したＫｉは、フルオキセチンに関して１．９６ｎｍ、イミプラミンに関して１４．２ｎｍおよびジメリジンに関して６７．６ｎｍである。ラットの前頭皮質からの３Ｈ−パロキセチン結合と３Ｈ−セロトニン摂取阻害の間に強い相関関係があることを見出した。
【０５４８】
セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体に対する高アフィニティーを、ヒト５−ＨＴ１Ａ受容体により安定してトランスフェクトされるＣＨＯ細胞を利用する、Hall et al.（J. Neurochem., 1985, 44: 1685）の方法を修飾した方法に従って、５−ＨＴ１Ａセロトニン受容体から［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（ジプロピルアミノテトラリン）を移動させる化合物の能力を試験することにより評価した。本発明の化合物に関する５−ＨＴ１ＡアフィニティーをＫｉとして以下に報告する。
【０５４９】
５−ＨＴ１Ａ受容体でのアゴニストまたはアンタゴニスト活性を、２種の異なるアッセイを用いて規定した。Lazareno and Birdsall (Br. J. Pharmacol., 1993, 109: 1120) の方法と類似した、３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイを用いて、試験化合物の３５Ｓ−ＧＴＰγＳのクローン化ヒト５−ＨＴ１Ａ受容体含有膜への結合に影響を与える能力を測定した。アゴニストは結合を増加させるのに対して、アンタゴニストは結合を増加させず、むしろ、標準的なアゴニスト８−ＯＨ−ＤＰＡＴの効果と逆であった。試験化合物の最大限の刺激効果をＥｍａｘとして示し、その能力をＥＣ５０により定義した。標題化合物の最大の阻害効果をＩｍａｘ、として示し、その能力をＩＣ５０により定義した。第２のアッセイは、リガンドの５−ＨＴ１Ａ受容体への結合をに対するｃＡＭＰ蓄積を測定する。アンタゴニストは、ｃＡＭＰ蓄積を増加させる標準的なアゴニスト８−ＯＨ−ＤＰＡＴの効果を遮断し、アゴニストをその逆の効果を有する。試験化合物の最大限の刺激または阻害効果をＥｍａｘとして示し、その能力をアンタゴニストに対するＩＣ５０またはアゴニストに対するＥＣ５０のいずれかにより定義した。［３Ｈ］−８−ＯＨ−ＤＰＡＴを、両方の機能アッセイにおいて最大限のアゴニストまたはアンタゴニスト応答を測定するのに用いた。
【０５５０】
上記した３つの実施例に記載の３つの標準的な実験法の結果を、下記表１に記載する：
【表１−１】
2007500718.tif 000067
【０５５１】
【表１−２】
2007500718.tif 000068
【０５５２】
【表１−３】
2007500718.tif 000069
【０５５３】
【表１−４】
2007500718.tif 000070
【０５５４】
【表１−５】
2007500718.tif 000071
【０５５５】
【表１−６】
2007500718.tif 000072
【０５５６】
【表１−７】
2007500718.tif 000073
【０５５７】
【表１−８】
2007500718.tif 000074
【０５５８】
【表１−９】
2007500718.tif 000075
【０５５９】
【表１−１０】
2007500718.tif 000076
【０５６０】
【表１−１１】
2007500718.tif 000077
【０５６１】
【表１−１２】
2007500718.tif 000078
【０５６２】
フルオキセチン、パロキセチンおよびセルトラリンのように、本発明の化合物は、脳神経伝達物質セロトニンの再取込を遮断する能力を有する。かくして、これらは、一般にセロトニン選択的再取込阻害（ＳＳＲＩ）抗鬱剤を投与することにより治療される疾患、例えば、鬱病（限定するものではないが、大鬱障害、小児鬱病および気分変調）、不安症、パニック障害、傷害後ストレス障害、月経前不快気分障害（月経前症候群としても知られている）、注意力欠如障害（多動性含む、または含まない）、強迫性障害、社会不安障害、全般性不安障害、肥満症、摂食障害、例えば拒食症、神経性大食症、血管運動性顔面紅潮、コカインおよびアルコール依存症、性機能不全、神経変性障害様アルツハイマー病から生じる認知障害、および関連疾患の治療に有用である。さらに、本発明の多くの化合物は、脳５−ＨＴ１Ａセロトニン受容体に対して強力なアフィニティーを、および、そこで強力なアンタゴニスト活性を有する。薬剤混合物（例えば、フルオキセチンおよびピンドロール）を用いる最近の臨床試験は、ＳＳＲＩ活性および５−ＨＴ１Ａ拮抗作用を組み合わせた治療が、より迅速に抗鬱効果を発揮することが示されている（Blier and Bergeron, J. Clin. Psychopharmacol., 1995, 15(3): 217-22; F. Artigas et al., Trends Neurosci., 1996, 19(9): 378-83; Tome et al., J. Affect Disord., 1997, 44(2-3): 101-9)。かくして、本発明の化合物は、鬱病性疾患の治療に興味深く、有用である。
【０５６３】
範囲を物理的性質、例えば分子量または化学的性質、例えば化学構造式に関して本明細書で用いる場合、すべての組み合わせおよびサブ組み合わせまたは範囲および特定の具体例は、本明細書に含まれる。
【０５６４】
本明細書に引用、記載された特許、特許出願および刊行物の開示は、出典明示により本明細書に組み入れる。
当業者は、種々の変更および改変が本発明の好ましい具体例を形成できること、およびかかる変更および改変が発明の精神から逸脱することなく行うことができることは明らかだろう。したがって、請求の範囲は、すべてのかかる等価的な変化を範囲に含み、発明の真の精神および範囲に含まれる。
【国際調査報告】
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