(57)【要約】本発明の固形薬学的投薬形態は、酸に感受性である少なくとも１種の薬学的に活性な成分および／または賦形剤を含有するコア粒子、このコアを覆って配置される、化学的に反応性である成分を含むサブコーティング、ならびにこのサブコーティングの上をコーティングする腸溶コーティングを含む。本発明は、酸性官能基を有するコーティングと化学的に相互作用する傾向を有する成分を含有する、薬学的投薬形態に関し、そしてより詳細には、腸溶コーティング材料と相互作用する成分を含有する投薬形態に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
固形投薬形態であって、以下：
（ａ）酸に感受性である薬学的に活性な成分、酸に感受性である賦形剤、またはその両方を含有する、コア；
（ｂ）該コア上のサブコーティングであって、酸性官能基と反応する物質を含有する、サブコーティング；および
（ｃ）該サブコーティングを覆う、酸性官能基含有腸溶コーティング、
を含む、固形投薬形態。
【請求項２】
前記薬学的に活性な成分が、アミノ基を有する、請求項１に記載の固形投薬形態。
【請求項３】
前記酸性官能基と反応する物質が、アミノ酸を含む、請求項１に記載の固形投薬形態。
【請求項４】
前記酸性官能基と反応する物質が、α−アミノ酸を含む、請求項１に記載の固形投薬形態。
【請求項５】
前記酸性官能基と反応する物質が、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニン、リジン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、およびプロリンから選択される、請求項１に記載の固形投薬形態。
【請求項６】
前記酸性官能基と反応する物質が、前記投薬形態の重量の約０．１％〜約１２％を占める、請求項１に記載の固形投薬形態。
【請求項７】
前記酸性官能基と反応する物質が、前記投薬形態の重量の約０．５％〜約９％を占める、請求項１に記載の固形投薬形態。
【請求項８】
前記酸性官能基と反応する物質が、前記投薬形態の重量の約０．７％〜約７％を占める、請求項１に記載の固形投薬形態。
【請求項９】
前記酸に感受性である薬学的に活性な成分が、抗ヒスタミン薬、抗感染薬、アドレナリン作用性アンタゴニスト、またはキサンチンを含む、請求項２に記載の固形投薬形態。
【請求項１０】
前記酸に感受性である薬学的に活性な成分が、抗うつ薬を含む、請求項２に記載の固形投薬形態。
【請求項１１】
前記酸に感受性である薬学的に活性な成分が、ベンゾイミダゾールプロトンポンプインヒビターを含む、請求項２に記載の固形投薬形態。
【請求項１２】
固形投薬形態であって、以下：
（ａ）酸に感受性である薬学的に活性な成分を含有するコアであって、該成分は、アミノ基を有する、コア；
（ｂ）該コア上のサブコーティングであって、α−アミノ酸を含有する、サブコーティング；および
（ｃ）該サブコーティングを覆う腸溶コーティング内の、酸性官能基含有成分、
を含む、固形投薬形態。
【請求項１３】
前記酸性官能基と反応する物質が、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニン、リジン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、およびプロリンからなる群より選択される、請求項１２に記載の固形投薬形態。
【請求項１４】
前記α−アミノ酸と前記酸性官能基含有成分との反応生成物が、水溶性である、請求項１２に記載の固形投薬形態。
【請求項１５】
前記アミノ酸が、前記投薬形態の重量の約０．１％〜約１２％を占める、請求項１２に記載の固形投薬形態。
【請求項１６】
前記アミノ酸が、前記投薬形態の重量の約０．５％〜約９％を占める、請求項１２に記載の固形投薬形態。
【請求項１７】
前記アミノ酸が、前記投薬形態の重量の約０．７％〜約７％を占める、請求項１２に記載の固形投薬形態。
【請求項１８】
固形投薬形態であって、以下：
（ａ）酸に感受性である薬学的に活性な成分を含有するコアであって、該成分は、アミノ基を有する、コア；
（ｂ）該コア上のサブコーティングであって、グリシンを含有する、サブコーティング；および
（ｃ）該サブコーティングを覆う腸溶コーティングであって、酸性官能基含有成分を含有する、腸溶コーティング、
を含む、固形投薬形態。
【請求項１９】
前記酸に感受性である薬学的に活性な成分が、抗うつ薬を含む、請求項１８に記載の固形投薬形態。
【請求項２０】
前記酸に感受性である薬学的に活性な成分が、ベンゾイミダゾールプロトンポンプインヒビターを含む、請求項１８に記載の固形投薬形態。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の導入）
本発明は、酸性官能基を有するコーティングと化学的に相互作用する傾向を有する成分を含有する、薬学的投薬形態に関し、そしてより詳細には、腸溶コーティング材料と相互作用する成分を含有する投薬形態に関する。
【背景技術】
【０００２】
遊離カルボキシル基を有する酸性ポリマーは、薬学的組成物において、特に、腸溶コーティングのために、広く使用されている。通常、腸溶コーティングの目的は、活性成分の、胃内の酸性条件下での分解を防止することである。腸溶コーティングを使用する別の理由は、その投薬形態が消化管を通過する際に、活性成分の放出を遅延および／または調節することであり得る。
【０００３】
腸溶コーティングの選択は、組成物中の活性成分または賦形剤が、腸溶コーティング材料と化学的に相互作用する傾向を有する場合に、より重要になる。時々、この相互作用の結果として、ゆっくりと溶解するコーティング、または不溶性でさえあるコーティングが形成され、このコーティングは、その投薬形態からの活性成分の完全な放出を損なわせる。例えば、広く使用されるいくつかの抗うつ薬（例えば、フルオキセチン、デュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）、ノルトリプチリン、デシプラミン、セルトラリン、およびパロキセチン）は、腸溶コーティング材料と化学的に相互作用することが報告されている。
【０００４】
非特許文献１は、エリスロマイシンを含有する種々の酸性ポリマーのフィルムを調製し、そしてこの酸ポリマーのカルボキシル基と、エリスロマイシンの窒素原子との間のアミン塩相互作用を、核磁気共鳴技術を使用して決定した。全てのポリマーフィルム中のエリスロマイシンの固溶体は、物理的に安定であることが見出された。
【０００５】
非特許文献２は、塩酸プロプラノロールとアニオン性ポリマーとの間の相互作用を利用して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースマトリックスからの塩酸プロプラノロールの放出を制御した。塩酸プロプラノロールとアニオン性ポリマーとの間の相互作用が、紫外差スペクトル法によって確認された。
【０００６】
非特許文献３は、メタクリル酸／メタクリル酸メチルエステルコポリマーのポリアニオン形態が、塩酸プロプラノロールと容易に反応して、飽和平衡においてわずかに可溶性である複合体を与えることを観察した。このプロプラノロール／メタクリル酸コポリマー複合体は、示差熱分析、ならびに赤外分光法および紫外分光法によって、特徴付けられた。プロプラノロールの含有量は、この複合体中で、６８％であることが見出された。ヒル係数の値（１．５）は、プロプラノロールとポリマーとの間に、高度なポジティブな配位相互作用が存在することを示した。
【０００７】
過去において、この問題に取り組むために、数種のアプローチが開発された。これらのアプローチは、例えば、腸溶コーティング材料と酸に感受性であるコアとの間に、強い固着層もしくはサブコートを構築し、これによって、相互作用する成分が物理的に分離されること、またはアルカリ性物質もしくは緩衝物質を、薬物含有コアの成分と混合することによる。腸溶コートとコア内の反応性成分との間の相互作用を防止するプロセスにおいて、水溶性サブコーティング材料が、腸内のｐＨ条件下での薬物の放出の遅延を防止するために、利用された。研究者らは、このような活性成分または賦形剤の、腸溶コーティングされた薬学的組成物を開発することができたが、このような相互作用に関与する化学的相互作用および化学の問題は、十分には理解されていない。
【０００８】
特許文献１は、化学的相互作用を防止するための手段を開示し、ここで、腸溶コーティング材料（コハク酸酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、すなわち「ＨＰＭＣＡＳ」）（これは、４％以上２８％以下のスクシニル基を含む）が、使用前に、アンモニアで中和される。特許文献１は、腸溶ポリマーのカルボキシル基の、最適なレベルまでのみの中和を教示し、これによって、活性成分と腸溶コーティングとの相互作用が防止され、そしてこの腸溶コーティングの酸抵抗性は、影響を受けなかった。しかし、このポリマー前駆体に対するあらゆる化学修飾は、最終ポリマーの物理的特性に影響を与えるようであり、そしておそらく、その投薬形態の構造的一体性を低下させる。
【０００９】
特許文献２は、酸に感受性である薬物であるオメプラゾールの安定な処方物を調製する方法を記載し、ここで、水溶性の中間コートの層が、薬物含有コアの表面上に形成される。次いで、腸溶コーティングの層が、この水溶性の中間層を覆って形成される。
【００１０】
特許文献３は、酸不安定性のベンゾイミダゾール誘導体の処方物を開示し、この処方物は、わずかに水溶性であるフィルム形成材料のサブコーティング、およびわずかに水溶性である物質の微粒子を有し、これらの微粒子は、このコーティング材料中に懸濁している。
【００１１】
特許文献３において、Ｓａｅｋｉは、ベンゾイミダゾール誘導体を含有するコアを、わずかに水溶性であるフィルム形成材料（この材料は、エチルセルロースおよびポリ酢酸ビニルを含有する）を使用してコーティングすること、次いで、腸溶コートを適用することによる、薬学的組成物の開発を教示する。
【００１２】
これらのアプローチは、コーティングの酸抵抗性を保存し、かつより高いｐＨの条件下で薬物放出特徴を変化させることなく、酸に感受性である成分と腸溶コーティングとの間の化学的相互作用を防止するために、完全には適切でないことが見出された。
【特許文献１】米国特許第５，９１０，３１９号明細書
【特許文献２】米国特許第４，７８６，５０５号明細書
【特許文献３】米国特許第５，０３５，８９９号明細書
【非特許文献１】Ｎ．Ｓａｒｉｓｕｔａら、「Ｐｈｙｓｉｃｏ−ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  Ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ  ａｎｄ  Ｖａｒｉｏｕｓ  Ｆｉｌｍ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ」、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，１９９９年、第１８６巻、ｐ．１０９−１１８
【非特許文献２】Ｓ．Ｔａｋｋａら、「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ａｎｉｏｎｉｃ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  Ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｆｒｏｍ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｔａｂｌｅｔｓ」、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２００１年、第５２巻、ｐ．７５−８２
【非特許文献３】Ｈ．Ｋ．Ｌｅｅら、「Ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ：Ｍｅｔｈａｃｒｙｌｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９１年、第８０巻、ｐ．１７８−１８０
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（発明の要旨）
本発明は、１つの局面において、腸溶コーティングされた薬学的組成物を提供し、この組成物は、腸溶コーティング材料と化学的に相互作用する傾向を有する、薬物および／または賦形剤を含有する。この薬学的組成物は、以下を含む：
（１）１種以上の薬物および１種以上の薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、コア；
（２）少なくとも１種の化学的に反応性である物質を含有する、サブコートまたは中間層；
（３）腸溶コーティング材料を含有する腸溶層；ならびに
（４）必要に応じて、仕上げコート。
【００１４】
別の局面において、本発明は、以下を含む固形投薬形態を提供する：
（１）酸に感受性である薬学的に活性な成分、酸に感受性である賦形剤、またはその両方を含有する、コア；
（２）このコア上のサブコーティングであって、酸性官能基と反応する物質を含有する、サブコーティング；および
（３）このサブコーティングを覆う、酸性官能基を含有する腸溶コーティング。
【００１５】
なお別の局面において、本発明は、以下を含む固形投薬形態を提供する：
（１）アミノ基を有する、酸に感受性である薬学的に活性な成分を含有するコア；
（２）このコア上の、α−アミノ酸を含有するサブコーティング；および
（３）このサブコーティングを覆う腸溶コーティング中の、酸性官能基含有成分。
【００１６】
さらなる局面において、本発明は、以下を含む固形薬物形態を提供する：
（１）アミノ基を有する、酸に感受性である薬学的に活性な成分を含有する、コア；
（２）このコア上の、グリシンを含有するサブコーティング：および
（３）このサブコーティングを覆う腸溶コーティング中の、酸性官能基含有成分。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
（詳細な説明）
本発明の目的で、「腸溶コーティング」とは、薬学的投薬形態の内部成分を好ましくは完全に囲む、疎水性層であり、この内部成分は、活性薬物成分全体の少なくとも一部を含有する。この腸溶コーティングは、胃液による分解に抵抗し、これによって、内部成分が、以内に存在する酸性物質と相互作用することから保護する。頻繁に、腸溶コーティングは、それ自体が酸性物質であり、そしてより酸性の低い環境への曝露の際に、分解するかまたは除去される。市販の種々の腸溶コーティング材料は、特定のｐＨ状況に曝露されると分解または除去を受けるように、設計される。このｐＨ状況は、ヒトの消化管内の特定の領域に関連する：十二指腸内の、約３．５と６との間のｐＨ；空腸内の、約６〜７のｐＨ；回腸内の、約７〜７．５のｐＨ；および結腸内の、約７〜８のｐＨ。ほとんどの例において、腸溶コーティングの完全な除去は、望ましい薬物放出を得るために、必ずしも必要とされない。なぜなら、このコーティングのあらゆる実質的な裂け目が、内部成分との相互作用のために中に入ることを可能にするからである。
【００１８】
上で議論されたように、通常使用される腸溶コーティング材料は、酸性官能基を有するポリマーであり、従って、より塩基性の特徴を有する物質と反応し得る。これらの反応は、時々、固相で起こり、従って、腸溶コーティングと接触する内部（コア）成分として塩基性の薬物物質または賦形剤を含有する薬学的投薬形態の安定性に、直接影響を与える。例えば、投薬形態の安定性は、薬物物質の一部を不活性にする反応によって、または腸溶コーティングの一体性に影響を与えてこの腸溶コーティングが胃酸に不十分に抵抗するようになることによって、貯蔵の間に低下し得る。
【００１９】
本発明の目的で、用語「化学的に反応性である物質」、「反応性物質」または「化学的に反応性である成分」は、腸溶コーティングのカルボキシル基との競合的な化学反応を起こして、投薬形態の内部成分と腸溶コーティングポリマーとの間の相互作用を防止する、薬学的投薬形態の成分を表す。化学的に反応性である物質は、コア上のサブコーティング内に存在するか、またはコアとサブコーティングとの両方に存在し、このサブコーティングは、腸溶コーティングと接触する。
【００２０】
本発明の薬学的投薬形態は、少なくとも、以下を含有する：（１）１種以上の薬物物質を含有するコア；（２）このコアを覆うサブコーティングに含まれる、化学的に反応性である物質；および（３）このサブコーティング上で層を形成する、腸溶コーティング。時々、この投薬形態は、さらなる層を有する（例えば、酸に感受性ではない薬物物質が、腸溶コーティングを覆って適用されるフィルム内または他のコーティング内に存在する投薬形態、あるいは薬物物質が、生理学的に不活性なノンパレイユ（ｎｏｎｐａｒｉｅｌ）または他の粒子上に層として適用され、この薬物物質がこのコアを構成するとみなされる投薬形態）。このコアの成分は、時々、本明細書中で、「内部成分」と称される。
【００２１】
（コア）
コアは、薬物含有層を不活性粒子に適用することによって調製されるか、またはこのコアは、薬物を含有する粒子および少なくとも１種の薬学的に受容可能な賦形剤を含有し得る。このコアは、腸溶コーティングおよび／または化学的に反応性である賦形剤物質と化学的に反応する、薬物物質を含有する。
【００２２】
本発明の目的のために有用な薬物物質としては、腸溶コーティングに存在する官能基と反応する傾向がある、１つ以上の官能基を有する物質が挙げられる。代表的には、排他的ではないが、薬物物質の反応性である官能基は、第一級アミノ基、第二級アミノ基、または第三級アミノ基である；このような薬物物質の代表的な例は、本発明を限定しないが、以下である：ベンゾイミダゾールプロトンポンプインヒビター（例えば、エソメプラゾール（ｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、ランソプラゾール、パントプラゾール、オメプラゾールおよびラベプラゾール）；抗ヒスタミン薬（例えば、クロルフェニラミン）；抗感染薬（例えば、エリスロマイシン）；アドレナリン作用性アンタゴニスト（例えば、プロプラノロールおよびアテノロール）；ならびにキサンチン（例えば、テオフィリン）；特定の薬物物質に対して適用可能であり得るような、これらの塩、エステル、水和物、および他の薬学的に有用な形態を含む。
【００２３】
本発明は、抗うつ薬（アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｙｐｔｙｌｉｎｅ）、アモキサピン、ブプロピオン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、マプロチリン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミン、およびベンラファキシン、またはその任意の薬学的に受容可能な塩が挙げられる）を含有する投薬形態を調製するために、特に有用である。
【００２４】
いくつかの例において、薬物物質は、反応性官能基を有さず、コアに組み込まれることが望ましい賦形剤が、反応性官能基を含む。この状況において、固形投薬形態に処方され得るあらゆる薬物物質が、本発明のために有用である。このような賦形剤の例としては、以下が挙げられる：アルブミン、アスパルテーム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、キトサン、クロルヘキシジン、安息香酸デナトニウム、ジエタノールアミン、エデト酸およびその塩、エタノールアミン、ゼラチン、ヘキセチジン、イミドウレア（ｉｍｉｄｕｒｅａ）、レシチン、メグルミン、グルタミン酸一ナトリウム、サッカリンなど。
【００２５】
本発明はまた、コア内の薬物物質と１種以上の賦形剤との両方が、腸溶コーティング材料と望ましくない反応を起こし得る場合に、有用である。
【００２６】
このコアは、多数の物理的形態（例えば、ペレット、顆粒、ビーズ、ミニ錠剤および錠剤）のいずれかであり得、これらは例えば、薬学的物質の経口投与のために、従来使用されている。ペレットは、押出成型および球状体化のような技術を使用してか、ノンパレイユシードをコーティングすることによってか、融解ペレット化によってか、または別の従来のペレット化プロセスによって、調製され得る。有用なノンパレイユシードは、澱粉およびスクロースから、当該分野において周知である技術を使用して調製され得る。錠剤およびミニ錠剤は、事前の顆粒化工程（例えば、湿式造粒法、乾式造粒法、または融解造粒法）を包含してかまたは包含せずに、慣用的な圧縮技術によって調製され得る。本発明に従って調製される、ミニ錠剤、顆粒、ペレット、ビーズなどは、カプセルに充填されて、投与を容易にするための、最終投薬形態を生成し得る。
【００２７】
処方物のコアは、通常、活性成分を、望ましい組み合わせの賦形剤成分（例えば、充填剤、界面活性剤、崩壊剤、結合剤、滑沢財、および必要に応じて、化学的に反応性である薬剤）と混合することによって、調製される。化学的に反応性である薬剤が、このコアに存在する場合、その濃度は、代表的に、このコアの総重量の約０．５％〜約２０％、または約１％〜約１５％、または約２％〜約８％である。
【００２８】
一般に、このコアは、全投薬形態の重量の約１０％〜約８０％、または約３０％〜約７０％、または約４５％〜約６５％を占める。
【００２９】
（サブコーティング）
サブコーティングの目的は、反応性の内部成分(すなわち、コア成分）と、腸溶ポリマーとの間の化学的相互作用を阻害すること、および腸溶コーティングの沈着のための平滑なベースを提供することである。本発明のサブコーティングは、化学的に反応性である成分を含有し、この成分は、腸溶コーティングの表面の官能基と容易に反応し得、好ましくは、水溶性の反応生成物を形成する。
【００３０】
適切な化学的に反応性である成分としては、アミノ酸が挙げられ、具体的には、限定されないが、消化のために安全であると認識されている、天然に存在するα−アミノ酸である。これらのアミノ酸の例は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニン、リジン、ヒスチジン（ｈｉｓｔａｄｉｎｅ）、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、およびプロリンである。一般に、低い分子量を有するアミノ酸が好ましい。例えば、グリシンは、本発明において特に有用であることが見出された。
【００３１】
化学的に反応性である成分は、好都合には、セルロースポリマーまたはその誘導体を含有する、水ベースのサブコーティングに含まれ得る。このコーティングは、水溶性フィルムまたは水分散性フィルムを形成するために、薬学産業において従来使用されている。いくつかの好ましいポリマーは、限定されないが、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびこれらの組み合わせである。アクリル(たとえば、メタクリレートおよびメチルメタクリレートコポリマー）ならびにビニル(例えば、ポリビニルアルコール）が、このサブコーティングのために使用され得る。他のポリマー（例えば、ポリ−Ｎ−ビニル−２−ピロリドン（「ポビドン」）およびその誘導体（例えば、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー（「コポリビドナム（ｃｏｐｏｌｙｖｉｄｏｎｕｍ）」）））もまた、有用である。
【００３２】
頻繁に、他の材料（例えば、可塑剤）が、コーティングの特性を改善するために、含まれる；代表的な可塑剤は、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、アセチル化モノグリセリド、クエン酸エステル、フタル酸エステル、およびジブチル塩基性酢酸塩である。
【００３３】
代表的に、サブコーティングは、最終的なコーティングされた投薬形態の、約１％〜約２０％、または約５％〜約１５％、または約７％〜約１２％を占める。このサブコーティングに組み込まれる、化学的に反応性である成分の量は、代表的に、サブコーティング全体の約１０重量％〜約６０重量％、または約１５重量％〜約３０重量％である；従って、最終投薬形態の百分率で表される、化学的に反応性である成分は、代表的に、この投薬形態の約０．１重量％〜約１２重量％、または約０．５重量％〜約９重量％、または約０．７重量％〜約７重量％を占める。サブコーティングの量は、コア粒子の性質にある程度依存し、ペレットおよび顆粒のような小さい形態は、通常、大きい総表面積を有し、そして被覆を得るために、錠剤よりも多量のコーティング材料を必要とする。この理由により、上記百分率は、単なる一般的な指針である。
【００３４】
このサブコーティングは、通常使用される他の機能的成分（例えば、充填剤、グライダント、または抗接着剤（例えば、タルクもしくはヒュームドシリカ）など）を、さらに含有し得る。
【００３５】
粒子へのサブコーティングの適用は、受容される実施に従って進行し、例えば、回転するパン内に存在する粒子へのスプレーによってか、流動床コーティング装置を使用してなどである。このサブコーティングは、コア上で、少なくとも実質的に連続的であるべきであり、好ましくは、裂け目（この裂け目は、コアと腸溶コーティングとの間の直接的な物理的接触を可能にし得る）を有さない。
【００３６】
別の有用なサブコーティング材料は、ゼインであり、これは、水とアルコールとの両方に不溶性であるが、水とアルコールとの混合物には可溶である、プロラミンである。化学的に反応性である成分は、ゼイン溶液に溶解され、そして通常の様式で、コア粒子に適用される。ゼイン（トウモロコシ由来であり、そして薬学的用途のために受容可能な等級の物）は、Ｆｒｅｅｍａｎ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  ＬＬＣ，Ｔｕｃｋａｈｏｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｕ．Ｓ．Ａ．から、Ｚｅｉｎ  Ｆ４０００およびＺｅｉｎ  Ｆ６０００として市販されている。ゼインは、単独で使用されてもよく、ポリマーもしくはポリマー混合物と組み合わせて使用されてもよい。
【００３７】
（腸溶コーティング）
腸溶コーティングは、本発明の薬学的投薬形態の１つの要素である。本発明の１つの利点は、組成物中の酸性基の濃度が制限されていなければならない米国特許第５，９１０，３１９号の教示に比べて、このコーティングのために事実上任意のポリマーを使用し得ることである。本発明では、はるかに多い量の酸性基を含有するコーティングが使用され得る。
【００３８】
有用な腸溶コーティング材料の例は、ＥＵＤＲＡＧＩＴの登録商標を使用してＲｏｅｈｍ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．ＫＧ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙから販売されるポリメタクリレートである。ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ  １００−５５およびＬ  ３０  Ｄ−５５製品は、約５．５より上のｐＨ値で溶解するメタクリル酸とアクリル酸エチルとの１：１コポリマーである。ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ  １００は、約６より上のｐＨで溶解するメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの１：１コポリマーである。ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ  １００とＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｓ  １００（メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの１：２コポリマーである）との混合物は、約６〜６．５より上のｐＨで溶解する。ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｓ  １００単独では、約６．５〜７．５より上のｐＨで溶解する。化学的に関連する腸溶コーティングポリマーはまた、Ｋｉｎｇｓｐｏｒｔ、Ｔｅｎｎｅｓｓｅｅ  ＵＳＡのＥａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍａｐｎｙより、ＥＡＳＴＡＣＲＹＬの登録商標で、そしてＬｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ、ＧｅｒｍａｎｙのＢＡＳＦにより、ＫＯＬＬＩＣＯＡＴの登録商標で販売されている。
【００３９】
「ＨＰＭＣＰ」（ヒドロキシプロプルメチルセルロースフタレート、またはハイプロメロースフタレート（ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  ｐｈｔｈａｌａｔｅ））は、別の有用な腸溶コーティングポリマーである。この材料は、腸溶コーティング物質として、規制官庁によりほとんどすべてで認可されている。フタレート含量を変更することによって、コーティングの溶解のためのｐＨが、一般に約５および約５．５との間の値に制御され得る。有用なＨＰＭＣＰの例は、Ｔｏｋｙｏ、ＪａｐａｎのＳｈｉｎ−Ｅｔｓｕ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．によりＨＰ−５５として販売されている；この製品は約３１％のフタリル含量を有し、ｐＨ５．５以上のＭｃｌｌｖａｉｎｅの緩衝溶液に可溶である。この供給元から、約２４％のフタリル含量を有し、ｐＨ  ５．０以上で溶解性を有するＨＰ−５０製品もまた、入手可能である。
【００４０】
他のタイプの腸溶コーティングポリマーは公知であり、それらは本発明の目的のために使用され得る。これらのポリマーとしては、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースアセテートスクシネート、およびセルロースアセテートフタレートが挙げられる。これらのポリマーは、いくつかの供給元から市販されている。
【００４１】
市販の製品の多くは、ポリマー、可塑剤、および他の所望の機能性成分（例えば、グリダント（ｇｌｉｄａｎｔ）および／または顔料）の、すぐに使用できる混合物として販売されている。これらの製品は、適切な溶媒中に単純に溶解されるかまたは分散され得（流体の形態で供給されない場合）、そして上記薬物物質を含有する粒子に適用され得る。
【００４２】
この腸溶コーティングは、粉末として適用され得るか、または水溶液もしくは有機溶液または分散液から適用され得る。サブコーティングされたコアペレット、顆粒、錠などを、この腸溶ポリマーを含有する溶液でコーティングすることが、一般に好ましい。なぜなら、このことが、均一なコーティングを容易にするからである。この腸溶コーティング層は、以前に言及されたポリマーなどのいずれかの溶液を使用する、パンコーティングまたは流動床コーティングのような従来のコーティング技術を使用して、サブコーティングされたコアへ適用される。最終の投薬形態では、腸溶コーティングの分量は、代表的には、全重量の約５〜約３０％、または約１０〜約２５％である。クエン酸トリエチルのような一般に使用される可塑剤、およびタルクのような固体改質成分はまた、当該分野で周知のように、腸溶コーティング溶液に組み込まれ得る。
【００４３】
この腸溶コーティング溶液は、代表的にはアセトン、ジクロロメタン、およびイソプロピルアルコールならびにこれらの組合わせのような有機溶媒中の腸溶ポリマーの溶液として適用される。本発明の別の実施形態では、腸溶コーティングポリマーの懸濁液が、サブコーティングの上に適用され得るが、ただしその懸濁液が均一性を保っているならばである。サブコーティングされた製品へのこの腸溶層の適用は、流動床タイプの設備を使用して、または従来の回転コーティングパン中で、同時に腸溶ポリマー溶液または懸濁液を噴霧し、そして温風乾燥をしながら、実施され得る。乾燥空気の温度およびおペレットの循環物質の温度は、使用されている特定の腸溶ポリマーの製造業者に助言された範囲内に維持されるべきである。
【００４４】
この腸溶層上の仕上げ層は、あらゆる場合に必要というわけではないが、それは一般にその製品の上質さおよびその取扱い性、保存および流動特性を改善し、そのうえさらなる利益を提供する。もっとも簡単な仕上げ層は、単に、単純にそのペレットの表面上に振りかけられた少量の（例えば、約１重量％）の帯電防止成分（例えば、タルクまたは二酸化ケイ素）である。
【００４５】
当該分野で公知のように、錠剤のような投与形態のためのこの仕上げコーティングは、その表面特性を改善し識別情報を印字することを容易にするフィルムコーティングであり得る。製造の便宜という視点からはあまり好ましいことではないが、通常の様式で適用される糖類コーティングが、同じ目的のために使用され得る。
【００４６】
以下は、腸溶ポリマーに感受性の活性成分を組み込む薬学的組成物の実施例である。これらの実施例は、本発明を例示することのみが意図されており、添付の特許請求の範囲により規定されるような本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。これらの実施例において、その手順において使用されるがその最終投薬形態中に存在しない溶媒は、成分一覧表に含まれない。
【実施例】
【００４７】
（実施例１）
以下の成分および手順を使用して、本発明に従って、コーティングされたペレットを含む徐放フルオキセチンカプセルを調製した。
【００４８】
【表１−１】
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【００４９】
【表１−２】
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（Ａ．コアペレットの調製）
ｉ）コポビドン（ｃｏｐｏｖｉｄｏｎｅ）を除いて、コア成分をポリエチレンバッグ中に秤量し、５分間混合した。
【００５０】
ｉｉ）このブレンドを、４０番メッシュの目のふるいを通した。
【００５１】
ｉｉｉ）このふるいにかけたブレンドを、二重コーンブレンダー中に置き、そして１５分間混合した。
【００５２】
ｉｖ）コポビドンを水に溶解し、そしてこのブレンドを顆粒にするための顆粒化流体として使用した。
【００５３】
ｖ）湿った顆粒化した塊を、押出し−球状化プロセスに供し、ペレットを生成させた。
【００５４】
ｖｉ）ペレットを、トレイ乾燥機中で、６５℃で３時間、乾燥した。
【００５５】
ｖｉｉ）１４番の目を有するふるいを通るが、２０番の目を有するふるい上では保持されるペレットを、サブコーティング手順で使用するために選択した。
【００５６】
（Ｂ．サブコーティング）
ｉ）サブコーティング処方成分を水と混合し、可溶成分を溶解させた。
【００５７】
ｉｉ）上記手順からのペレットをＮｅｏｃｏｔａコーティング装置の中にロードし、このサブコーティング組成物でコーティングし、９〜１０％重量増加を達成した。
【００５８】
ｉｉｉ）残存する水を、高温で乾燥することにより、除去した。
【００５９】
（Ｃ．腸溶コーティングおよびカプセルへの充填）
ｉ）この腸溶コーティング成分を、溶媒としてイソプロプルアルコールおよびジクロロメタン（重量で１：１）を使用して溶解させた。
【００６０】
ｉｉ）上記手順からのサブコーティングされたペレットを、Ｎｅｏｃｏｔａコーティング装置の中にロードし、この腸溶コーティング溶液でコーティングし、２３〜２５％重量増加を達成した。
【００６１】
ｉｉｉ）高温で乾燥することにより、溶媒を除去した後、この腸溶コーティングされたペレットを、１重量％のタルクと混合し、そしてサイズ０の細長い硬質ゼラチンカプセルの中に充填した。
【００６２】
この腸溶コーティングペレットは、３７℃での胃の条件に対して耐酸性を示した。溶解試験装置およびＵｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ２４に記載される条件を使用して、２時間後、酸性の胃の媒体中で放出された活性成分の分量は、１０％未満であることを見出したが、他方、３７℃の温度に維持されたｐＨ  ６．８の緩衝溶液中の同じ組成物は、１０〜３０分後に、活性成分の８０％以上を放出した。
【００６３】
（実施例２）
エソメプラゾール含有錠剤を、以下の成分および手順を使用して調製する。
【００６４】
【表２−１】
2007517038.tif 000004
【００６５】
【表２−２】
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エソメプラゾールマグネシウム三水和物、酸化マグネシウム、コポビドン、クロスコポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）、マンニトール、および二酸化ケイ素をブレンドし、次いでナトリウムステアリルフマレートをさらにブレンドしながら添加する。この混合物を、直接コア錠剤に圧縮する。アラニンを水に溶解し、等しい体積のエタノールを添加し、次いでゼインを添加し、攪拌しながら水に溶解する；この錠剤を、アラニンおよびゼインの水性アルコール溶液を用いて回転パン中でサブコーティングする。最後に、腸溶コーティング成分を水に分散し、このサブコーティングした錠剤の上にコーティングされ、続いて最終乾燥する。
【００６６】
（実施例３）
ラベプラゾールナトリウム錠剤を、以下の成分および手順を使用して調製する。
【００６７】
【表３】
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酸化マグネシウムを、６０メッシュのふるいを通してふるいにかける。ラベプラゾールナトリウム、Ｌ−ＨＰＣ、マンニトールおよびふるいにかけた酸化マグネシウムを４０メッシュのふるいを通してふるいにかける。次いで、この材料を、ミキサー造粒機中で３０分間混合した。ＳＬＳを、水に溶解し、ＨＰＭＣを温水に溶解する。このラベプラゾールナトリウム混合物をこのＳＬＳおよびＨＰＭＣ造粒溶液と合わせる。湿った塊を流動床乾燥機中で乾燥し、そしてこの乾燥した顆粒を、２０メッシュのふるいを通してふるいにかける。ふるいにかけた顆粒を、二重コーンブレンダー中で、５分間、Ｌ−ＨＰＣとブレンドする。ステアリン酸マグネシウム（６０メッシュのふるいを通してふるいにかける）をこのブレンドに添加し、５分間混合する。この潤滑化ブレンドを、次いで、コア錠剤に圧縮する。
【００６８】
グリシンを、水に溶解し、等しい体積のエタノールを添加し、そしてゼインをこの溶液に溶解する。このコア錠剤を、水−アルコールコーティング溶液でサブコーティングし、乾燥する。このサブコーティングした錠剤を、さらに水性腸溶コーティング分散液でコーティングし、乾燥する。この腸溶コーティングした錠剤を、さらにＯＰＡＤＲＹ溶液でフィルムコーティングし、乾燥する。最後に、このコーティングした錠剤をＯＰＡＣＯＤＥブラックインクを使用して印字する。
【００６９】
このＯＰＡＤＲＹ製品は、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  Ｕ．Ｓ．Ａ．により販売される乾燥粉末であり、ポリマー、可塑剤、および顔料を含み、それを水と混合して錠剤または他の固形投薬形態の上に噴霧する。このフィルムコーティング手順および他の多くの代替のフィルムコーティング製品は、当該分野で周知である。このＯＰＡＣＯＤＥインクは、この同じ供給元により販売されている。
【国際調査報告】
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