(57)【要約】本発明は、カルシトニン遺伝子関連ペプチドレセプター（「ＣＧＲＰレセプター」）のアンタゴニスト、それを含有する医薬組成物、それを同定するための方法、それを用いた治療方法、ならびに神経性血管拡張、神経性炎症、片頭痛および他の頭痛、熱傷、循環性ショック、更年期障害に関連する顔面紅潮、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの気道炎症疾患、および治療がＣＧＲＰレセプターのアンタゴニズムにより影響され得る他の病態の治療のための療法におけるその使用としての式（Ｉ）：2007530701.tif 000134で示される化合物に関する。
2007530701.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007530701.tif 000133
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物：
［式中、
Ｖは−Ｎ（Ｒ1）（Ｒ2）またはＯＲ4であり；
Ｒ4はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4ハロアルキルまたは（Ｃ1-4アルキレン）0-1Ｒ4'であり、
Ｒ4'はＣ3-7シクロアルキル、フェニル、アダマンチル、キヌクリジル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、ジオキソラニル、チエニル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノまたはジオキソラニルであり；
Ｒ4'は、適宜ハロ、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-3アルキルアミノ、Ｃ1-3ジアルキルアミノ、（Ｃ1-3アルキル）0-2ウレイド、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される１または２の同一または異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｒ4'は、適宜１または２のカルボニル（ここに、カルボニルの炭素原子はＲ4'の環構造のメンバーである）を含み；
Ｒ1およびＲ2はそれぞれ、独立してＬ1であり、ここに、Ｌ1はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ1-6アルキレン−アミノ（Ｃ1-3アルキル）2、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、アゼチジニル、アダマンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、ジオキソラニル、チエニル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノおよびジオキソラニルからなる群から選択され；
Ｒ1およびＲ2はそれぞれ適宜、独立してハロ、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-3アルキルアミノ、Ｃ1-3ジアルキルアミノ、（Ｃ1-3アルキル）0-2ウレイド、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される１または２の同一または異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｒ1およびＲ2は適宜、独立して１または２のカルボニル（ここに、カルボニルの炭素原子はＲ1およびＲ2からなるヘテロ環のメンバーである）を含み；
ここに、Ｌ1は適宜、独立してＬ2により付加している窒素により割り込まれていてもよく、ここに、Ｌ2は、独立してＣ1-3アルキレンまたはＣ1-3アルキリデンであり；または
Ｒ1およびＲ2は、それらが付加している窒素と一緒になってＸを形成し；
ここに、Ｘはアゼチジニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノまたはチオモルホリノであり；
Ｘは、適宜Ｙで置換されていてもよく、ここに、Ｙはジオキソラニル、Ｃ1-9アルキル、Ｃ2-9アルケニル、Ｃ2-9アルキニル、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ジアルキルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、アゼチジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジノニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、ピリジル、ピリミジニル、ジヒドロベンズイミダゾロニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリルまたはチオモルホリノであり；
ＸおよびＹは、適宜Ｚにより割り込まれていてもよく、ここに、Ｚは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＮＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨ−、−Ｃ1-3アルキレン−、−Ｃ1-3アルキレン−、−Ｃ1-3アルケニレン−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-3アルキレン−であり；適宜、独立してハロ、Ｃ1-4アルキル、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、−Ｃ1-6アルキレン−アミノ（Ｃ1-3アルキル）2、（Ｃ1-3アルキル）0-2ウレイド、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される１または２の同一または異なる置換基で置換されていてもよく；
ＸおよびＹは、適宜、独立して１または２のカルボニル（ここに、カルボニルの炭素原子はＸおよびＹからなるヘテロ環のメンバーである）を含み；
但しＸがＹで置換されており、ＸおよびＹがＺにより割り込まれていないとき、ＸおよびＹは適宜、一つの炭素原子を共有し、一緒になってスピロ環部分を形成し；
ＱはＱ’またはＱ”であり；
ここに、Ｑ’は（Ｓy）sＲ3であり；
Ｑ”はＮＨ（Ｓy）sＲ3、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｓy）sＲ3、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｓy）sＲ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｓy）sＲ3、Ｏ（Ｓy）sＲ3、（Ｓy）sＮＨＲ3、（Ｓy）sＮＨＣ（Ｏ）Ｒ3、（Ｓy）sＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ3、（Ｓy）sＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ3または（Ｓy）sＯＲ3であり、ここに、ＳyはＣ1-3アルキレンまたはＣ1-3アルキリデンであり、ｓは０または１であり；
Ｒ3はＲ3aまたはＲ3bであり；
ここに、Ｒ3aは
（ｖｉ）環のそれぞれにおける５〜７のメンバーとの二つの縮合環を有するヘテロ環であり、該ヘテロ環はＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜５の同一または異なるヘテロ原子を含み、１または２のカルボニル（ここに、カルボニルの炭素原子は該縮合環のメンバーである）を適宜含んでいてもよく；
（ｖｉｉ）Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３の同一または異なるヘテロ原子を含み、適宜１〜２のカルボニル（ここに、カルボニルの炭素原子は４〜６員ヘテロ環のメンバーである）を含んでいてもよい４〜６員ヘテロ環であり；
（ｖｉｉｉ）Ｃ3-7シクロアルキルであり；
（ｉｘ）カルバゾリル、フルオレニル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキレン−フェニルまたはナフチルであり；または
（ｘ）Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-7アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3'、ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ3'、ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ3'、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ3'またはＣ2-7アルキニルであり；
Ｒ3aは、適宜ベンジル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキレンフェニル、−Ｃ1-3アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−フェニル、シアノ、アミノ、ニトロ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-3モノ−ビ−トリ−ハロアルキル、Ｃ1-3モノ−ビ−トリ−ハロアルキルオキシ、（Ｃ1-3アルキル）1-2アミン、−ＯＲ3'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3'、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ3'、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ3'、−Ｎ（Ｒ3'）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3'）2、−Ｎ（Ｒ3'）Ｃ（Ｏ）（Ｒ3'）2、−Ｎ（Ｒ3'）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3'）2、−Ｎ（Ｒ3'）Ｃ（Ｏ）ＯＲ3'、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3'）2、−Ｎ（Ｒ3'）ＳＯ2Ｒ3'、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ3'）2および−ＳＯ2Ｒ3'からなる群から選択される１〜３の同一または異なる置換基で置換されていてもよく；Ｒ3'はＨまたは−Ｃ1-6アルキルであり；
但し、Ｒ3aが−Ｃ（Ｏ）Ｒ3'、ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ3'、ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ3'または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ3'であるとき、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3'、ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ3'、ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ3'または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ3'は非置換であり；
Ｒ3bはＲ3aであるが、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル、１Ｈ−インドール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、１−ホルミル−１Ｈ−インドール−３−イル、１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル、４−イミダゾリル、１−メチル−４−イミダゾリル、２−チエニル、３−チエニル、チアゾリル、１Ｈ−インダゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル、ベンゾ［ｂ］フラ−３−イル、ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル、ピリジニル、キノリニルまたはイソキノリニルでなく；適宜、フッ素、塩素もしくは臭素原子により、あるいは分枝もしくは非分枝アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、フェニルアルキル基、アルケニル、アルコキシ、フェニル、フェニルアルコキシ、トリフルオロメチル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイル、ベンゾイルアミノ、ベンゾイルメチルアミノ、メチルスルホニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルカノイル、シアノ、テトラゾリル、フェニル、ピリジニル、チアゾリル、フリル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル−またはトリフルオロメチルスルホニル基により、モノ−、ジ−またはトリ−置換されている炭素骨格に置き換えられていてもよく；該置換基は同一または異なることができ、上記ベンゾイル、ベンゾイルアミノ−およびベンゾイルメチルアミノ基は順に、フッ素、塩素もしくは臭素原子により、またはアルキル、トリフルオロメチル、アミノもしくはアセチルアミノ基により、フェニル部分にてさらに置換されていてよく；
ＤはＯ、ＮＣＮまたはＮＳＯ2Ｃ1-3アルキルであり；
ＡはＣ、Ｎ、ＣＨまたはＣＯＨであり；
ｍおよびｎは独立して０、１または２であり；
但し、ｍおよびｎが０であるとき、ＡはＮでなく；
ｍが２であるとき、ｎは２でなく；または
ｎが２であるとき、ｍは２でなく；
ＥはＮ、ＣＨまたはＣであり；
ｐは０または１であり；
ｐが１であるとき、Ｇ、ＪおよびＥは一緒になってＡxまたはＡyを形成し；
Ａxは環のそれぞれにおける５〜７のメンバーとの二つの縮合環を有する縮合ヘテロ環であり、該ヘテロ環はＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜４の同一または異なるヘテロ原子を含み；適宜１または２のカルボニル（ここに、カルボニルの炭素原子は該縮合ヘテロ環のメンバーである）を含んでいてもよく；
ＡyはＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３のヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロ環であり；適宜１〜２のカルボニル（ここに、カルボニルの炭素原子は４〜６員ヘテロ環のメンバーである）を含んでいてもよく；
ここに、ＡxおよびＡyは、適宜Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルキル、シアノ、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、ハロ、フラニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリノで置換されていてもよく；または
ｐが、ＧおよびＪがそれぞれＡに付加するように０であるとき、ＡはＣであり、Ｇ、ＪおよびＡは一緒になって、系の環がＡを含むスピロ環系を形成し、Ｇ、ＪおよびＡは一緒になって、ＧＪＡ’またはＧＪＡ”であり；
ここに、ＧＪＡ’はＡxまたはＡyであり；ＧＪＡ”はＡxまたはＡyであり；
但し、Ａxは１，３−ジアザ−縮合ヘテロ環でなく、Ａyは１，３−ジアザ−ヘテロ環でなく、さらに、ＱがＱ”であるとき、Ｒ3はＲ3aであり；ＱがＱ’であるとき、Ｒ3はＲ3bであるか；またはＲ3はＲ3aであり、ｐは０であり、Ｇ、ＪおよびＡは一緒になってＧＪＡ”を形成する］。
【請求項２】
ＱがＱ’であり、Ｒ3がＲ3bである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＱがＱ’であり、Ｒ3がＲ3aであり、ｐが、Ｇ、ＪおよびＡが一緒になってＧＪＡ”を形成するように０である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ＱがＱ’であり、Ｑ’が（Ｓy）sＲ3であり、ｓが０である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
ＱがＱ’であり、Ｑ’が（Ｓy）sＲ3であり、ＳyがＣ1-3アルキレンであり、ｓが１である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
ＱがＱ’であり、Ｑ’が（Ｓy）sＲ3であり、Ｓyがメチレンであり、ｓが１である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｖが−Ｎ（Ｒ1）（Ｒ2）であり、Ｒ1およびＲ2がそれらが付加している窒素と一緒になってＸを形成し、Ｘがピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリノであり；ＸがＹで置換されており、Ｙがジオキソラニル、フェニル、ピリジル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはＣ1-4アルキルであり；ＸおよびＹが適宜一つの炭素原子を共有していてもよく、一緒になってスピロ環部分を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｖが−Ｎ（Ｒ1）（Ｒ2）であり、Ｒ1およびＲ2がそれらが付加している窒素と一緒になってＸを形成し、Ｘがピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリノであり；ＸがＹで置換されており、Ｙがジオキソラニル、フェニル、ピリジル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはＣ1-4アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
ＸおよびＹがＺにより割り込まれない、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ3がＲ3aであり、Ｒ3aがフェニル、ヒドロキシフェニル、アゼチジニル、ナフチル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ジヒドロキノリノニル、ヒドロキノリノニル、キノリニル、ジヒドロイソキノリノニル、ヒドロイソキノリノニル、イソキノリニル、ジヒドロキナゾリノニル、ヒドロキナゾリノニル、キナゾリニル、ジヒドロキノキサリノニル、ヒドロキノキサリノニル、キノキサリニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾロニル、ヒドロベンズイミダゾロニル、ベンズイミダゾリニル、ジヒドロベンズチアゾロニル、ヒドロベンズチアゾロニル、ベンズチアゾリル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ジヒドロベンゾチオフェノニル、ヒドロベンゾチオフェノニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラノニル、ヒドロベンゾフラノニル、ベンゾフラニル、ベンズジオキソラニル、ジヒドロインドロニル、ヒドロインドロニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、プリニル、カルバゾリル、ピリミジニル、ピペリジニル、トリアゾロピリミジニル、テトラヒドロピラゾロピリジニル、ピペラジニルまたはモルホリノであり、第一態様の第一の具体的態様に記載のように、適宜置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ3がＲ3bであり、Ｒ3bがジヒドロベンズイミダゾロニル、ヒドロベンズイミダゾロニル、ベンズイミダゾリニル、ジヒドロベンズチアゾロニル、ヒドロベンズチアゾロニル、ベンズチアゾリル、ジヒドロベンゾチオフェノニル、ヒドロベンゾチオフェノニル、ジヒドロベンゾフラノニル、ヒドロベンゾフラノニル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、ベンズジオキソラニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ジヒドロインドロニル、ヒドロインドロニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、フラニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、プリニル、カルバゾリル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリノであり、第一態様の第一の具体的態様に記載のように、適宜置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
ｍおよびｎがそれぞれ１である、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
ＤがＯである、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
ｐが、ＧおよびＪがそれぞれＡに付加するように０であるとき、Ｇ、ＪおよびＡが一緒になって系の環にＡを含むスピロ環系を形成し、Ｇ、ＪおよびＡが一緒になってイミダゾリノニル、イミダゾリジノニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロキナゾリノニル、ジヒドロキノキサリノニル、ジヒドロベンゾキサジニル、ヒドロベンゾキサジニル、ジヒドロベンゾキサジノニル、ジヒドロベンズイミダゾロニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズチアゾロニル、ジヒドロベンズチアゾリル、ジヒドロベンゾチオフェノニル、ジヒドロベンゾフラノニル、ジヒドロインドロニル、インドリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリノからなる群から選択されるヘテロ環を形成し；該ヘテロ環が、適宜Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルキル、シアノ、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、フラニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリノで置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル ４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；  （Ｒ）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル ４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；  （Ｒ）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル ４−（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；  （Ｒ）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル ４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；  （Ｒ）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル ４−（２−オキソ−４−フェニル−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；  （Ｒ）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル ４−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；  （Ｒ）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル ４−（７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；  （Ｒ）−１−（４−（５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソプロパン−２−イル ４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；  （Ｒ）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（９−メチル−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）プロパン−２−イル ４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；  （Ｒ）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル ４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；  （Ｒ）−１−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソプロパン−２−イル ４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；  （Ｒ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソプロパン−２−イル ４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；  （Ｒ）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル ４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；  （±）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル ４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；または（Ｒ）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル ４−（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートまたはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
請求項１記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項１７】
抗片頭痛有効量の請求項１６記載の医薬組成物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする、片頭痛を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、カルシトニン遺伝子関連ペプチドレセプター（「ＣＧＲＰレセプター」）の新規小分子アンタゴニスト、それを含有する医薬組成物、それを同定する方法、それを用いた治療方法、および神経性血管拡張、神経性炎症、片頭痛、群発頭痛および他の頭痛、熱傷、循環性ショック、更年期障害と関連する顔面紅潮、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの気道炎症疾患の治療、およびＣＧＲＰレセプターの拮抗作用により影響を受けうる他の病態の治療のための療法におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）は、１９８２年に最初に同定された天然の３７−アミノ酸ペプチド（文献（Amara, S. G. et al, Science 1982, 298, 240-244））である。ラットおよびヒトのそれぞれにおいて一つおよび三つのアミノ酸が異なる二つの形態のペプチドが発現する（αＣＧＲＰおよびβＣＧＲＰ）。ペプチドは、末梢（ＰＮＳ）および中枢神経系（ＣＮＳ）の両方に広く分布し、感覚求心神経（sensory afferent）および中枢ニューロンに主に局在し、血管拡張などの多くの生物学的効果を示す。
【０００３】
細胞から放出されるとき、ＣＧＲＰは特異的細胞表面Ｇタンパク質結合レセプターに結合し、主として細胞内アデニル酸シクラーゼの活性化によりその生物学的作用を及ぼす（文献（Poyner, D. R. et al, Br J Pharmacol 1992, 105, 441-7; Van Valen, F. et al, Neurosci Lett 1990, 119, 195-8））。ＣＧＲＰレセプターの二つのクラス、ＣＧＲＰ1およびＣＧＲＰ2は、ペプチドフラグメントＣＧＲＰ（８−３７）のアンタゴニスト特性およびＣＧＲＰ2レセプターを活性化するＣＧＲＰの線形類似体の能力に基づき提示されている（文献（Juaneda, C. et al. TiPS 2000, 21, 432-438））。しかし、ＣＧＲＰ2レセプターについて分子的証明が欠けている（文献（Brain, S. D. et al, TiPS 2002, 23, 51-53））。ＣＧＲＰ1レセプターは三つの成分を有する：（ｉ）７膜貫通型カルシトニンレセプター様レセプター（ＣＲＬＲ）；  （ｉｉ）タンパク質タイプ１を改変する単一膜貫通型レセプター活性（ＲＡＭＰ１）；および（ｉｉｉ）細胞内レセプター成分タンパク質（ＲＣＰ）（文献（Evans B. N. et al., J Biol Chem. 2000, 275, 31438-43））。ＲＡＭＰ１は細胞膜へのＣＲＬＲの運搬およびＣＧＲＰレセプターに結合するリガンドに必要である（文献（McLatchie, L. M. et al, Nature 1998, 393, 333-339））。ＲＣＰはシグナル変換に必要である（文献（Evans B. N. et al., J Biol Chem. 2000, 275, 31438-43））。ヒトレセプターの拮抗作用について見られる、他の種よりも典型的に大きな親和性を有するＣＧＲＰレセプターへの小分子アンタゴニストの結合における既知の種特異的差異がある（文献（Brain, S. D. et al, TiPS 2002, 23, 51-53））。ＲＡＭＰ１のアミノ酸配列は、種選択性を決定し、特にアミノ酸残基Ｔｒｐ７４はヒトレセプターの表現型に関与する（文献（Mallee et al. J Biol Chem 2002, 277, 14294-8））。
【０００４】
ＣＧＲＰへのレセプターレベルにおける阻害剤は、過度のＣＧＲＰレセプター活性化が起こる病態生理学的状態に有用であることを前提とする。これらの中には、神経性血管拡張、神経性炎症、片頭痛、群発頭痛および他の頭痛、熱傷、循環性ショック、更年期顔面紅潮、および喘息が挙げられる。ＣＧＲＰレセプター活性化は、片頭痛の発症に関わっている（文献（Edvinsson L. CNS Drugs 2001;15(10):745-53; Williamson, D. J. Microsc. Res. Tech. 2001, 53, 167-178; Grant, A. D. Brit. J. Pharmacol. 2002, 135, 356-362））。ＣＧＲＰの血清レベルは、片頭痛の間上昇し（文献（Goadsby PJ, et al. Ann Neurol 1990;28:183-7））、抗片頭痛薬による治療は、ＣＧＲＰレベルを、頭痛の緩和と同時に起こるよう正常に戻す（文献（Gallai V. et al. Cephalalgia 1995;15: 384-90））。片頭痛患者は対照と比較して、上昇した基礎ＣＧＲＰレベルを示す（文献（Ashina M, et al., Pain. 2000;86(1-2):133-8.2000））。静脈内ＣＧＲＰ注入は、片頭痛患者における持続性頭痛を生じる（文献（Lassen LH, et al. Cephalalgia. 2002 Feb;22(1):54-61））。イヌおよびラットにおける臨床前研究は、ペプチドアンタゴニストＣＧＲＰ（８−３７）を伴う全身性ＣＧＲＰ遮断が安静時全身性血流力学だけでなく、局所血流も変わらないことを報告する（文献（Shen, Y-T. et al, J Pharmacol Exp Ther 2001, 298, 551-8））。従ってＣＧＲＰレセプターアンタゴニストは非選択的５−ＨＴ1B/1Dアゴニスト「トリプタン」（例えばスマトリプタン）と関連する活性血管収縮の心臓血管の易罹病性を回避する片頭痛のための新規治療を提示することができる。
【０００５】
文献（De Vries, P. et al, Eur J Pharmacol 1999, 375, 61-74を参照のこと）に知られている種々のインビボ片頭痛モデルがある。いくつかは三叉神経節を電気的に刺激し、それらが刺激する頭蓋内血管の拡張を測定する（例えば文献（Williamson et al. Cephalalgia 1997 17:518-24））。顔面動脈はまた、三叉神経によっても刺激されるため、他のモデル研究は電気的三叉神経活性化により誘発される顔面血流が変化する（例えば文献（Escott et al. Brain Res 1995 669:93））。あるいは、他の末梢神経（例えば伏在静脈）および血管床（例えば腹部血流）もまた研究される（例えば文献（Escott et al. Br J Pharmacol 1993 110, 772-6））。すべてのモデルは、最初の７残基が存在しないペプチドフラグメントのペプチドアンタゴニストＣＧＲＰ（８−３７）による前処置により、または小分子ＣＧＲＰレセプターアンタゴニストにより遮断されると示される。ある場合には、外因性ＣＧＲＰは興奮剤として用いられている。しかし、これらのモデルはすべて、侵襲的末端手技（invasive terminal procedure）であり、ＣＧＲＰレセプターアンタゴニストの後処置を用いた動脈拡張または増大した血流における従来の増大を反転させる臨床的に重要な不全効果を示したものはない。文献（Williamson et al. Cephalalgia 1997 17:518-24およびWilliamson et al. Cephalalgia. 1997 17:525-31）：  とりわけ、頭蓋骨にドリルで穴を開けて薄くし、硬膜動脈を視覚化するための閉じられた頭蓋窓を作成することを含む末端「生体内」手技を用いるペントバルビタール・ナトリウム（sodium pentobarb）麻酔ラットにて頭蓋内硬膜動脈直径を増大させるための興奮剤としての静脈内（ｉ．ｖ．）ＣＧＲＰの使用。静脈内ＣＧＲＰ（８−３７）による前処置により効果を遮断した。文献（Escott et al. Brain Res 1995 669:93）；  とりわけ、ラットの頭蓋骨にドリルで穴を開け、脳電極を用いて電気的に三叉神経節を刺激し、神経筋遮断薬、気管挿管および人工換気を含むペントバルビタール・ナトリウム麻酔ラットにおける末端手技にてレーザードップラー顔面血流を測定すること。ＣＧＲＰ（８−３７）による前処置により効果を遮断した。Escott et al. Br J Pharmacol 1993 110, 772-6；  とりわけ、麻酔薬および薬物の送達のためにカニューレを挿入された頸静脈を有するペントバルビタール・ナトリウム麻酔動物のラット腹部皮膚における血流を増大するための刺激として皮内（ｉ．ｄ．）ＣＧＲＰを用いる。静脈内ＣＧＲＰ（８−３７）による前処置により効果を遮断した。Chu et al. Neurosci Lett 2001 310, 169-72、とりわけラットにおける刺激として皮内ＣＧＲＰを用い、ペントバルビタール・ナトリウムで麻酔し、気管カニューレを挿入した動物を用いた末端方法における背後部の肌における血流におけるレーザードップラー変化を測定する；  皮下（ｓ．ｃ．）埋め込み式浸透圧ポンプからのＣＧＲＰ（８−３７）の連続的放出により遮断される前処置を示した。Hall et al Br J Pharmacol 1995 114, 592-7およびHall et al Br J Pharmacol 1999 126, 280-4、とりわけ、ハムスター頬袋細動脈直径を増大するための局所ＣＧＲＰ、および麻酔薬および薬物の送達のためにカニューレを挿入された頸静脈を有するペントバルビタール・ナトリウム麻酔動物のラット背面皮膚における血流を増大するための皮内ＣＧＲＰを用いる。静脈内ＣＧＲＰ（８−３７）による前処置により効��を遮断した。Doods et al. Br J Pharmacol. 2000 Feb;129(3):420-3、とりわけ、マーモセット（新世界サル）の頭蓋骨にドリルで穴を開け、脳電極を用いて三叉神経節の電気的刺激を生じさせ、ペントバルビタール・ナトリウム麻酔霊長類の神経筋遮断薬および人工換気を含む侵襲的末端手技にて顔面血流を測定する。小分子ＣＧＲＰアンタゴニストの前処置により血流における増大を遮断した。さらに国際公開公報（WO 03/272252 Isolated DNA Molecules Encoding Humanized Calcitonin Gene-Related Peptide Receptor, Related Non-Human Transgenic Animals and Assay Methods）も参照のこと。従って、とりわけ、該手順から回復した自発的に呼吸するイソフルラン麻酔マーモセットにおいて、顔面血流における外因性ＣＧＲＰ誘発変化を測定し、ペプチドおよび小分子ＣＧＲＰアンタゴニストの前処置および後処置の効果を示す霊長類における非侵襲的生存モデルである、本発明手順の方法は、有意な利点を提供する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
多くの非ペプチド性小分子ＣＧＲＰレセプターアンタゴニストが、近年報告されている。国際公開番号WO 97/09046およびその相当物は、とりわけＣＧＲＰレセプターのリガンド、特にアンタゴニストであるキニーネおよびキニジン関連化合物を開示する。国際公開番号WO 98/09630およびWO 98/56779およびその相当物は、とりわけ種々に置換されたニトロベンズアミド化合物をＣＧＲＰレセプターアンタゴニストとして開示する。国際公開番号WO 01/32649、WO 01/49676およびWO 01/32648およびその相当物は、とりわけ一連の４−オキソブタンアミドおよび関連シクロプロパン誘導体をＣＧＲＰレセプターアンタゴニストとして開示する。国際公開番号WO 00/18764、WO 98/11128およびWO 00/55154およびその相当物は、とりわけベンズイミダゾリニルピペリジンをＣＧＲＰレセプターに対するアンタゴニストとして開示する。ＣＧＲＰと関係なく、一連のソマトスタチンアンタゴニストは、国際公開番号WO 99/52875およびWO 01/25228およびその相当物に開示されている。米国特許番号U.S. 6,344,449、U.S. 6,313,097、U.S. 6,521,609、U.S. 6,552,043、US 20030181462、US20030191068および国際公開番号WO 03/076432および関連出願もまた参照のこと。従って、神経性炎症、片頭痛および他の障害の治療に有効な新規ＣＧＲＰレセプターアンタゴニストは、非常に有利であろう。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の概要
本発明の第一態様の第一の具体的態様により、式（Ｉ）：
【化１】
2007530701.tif 000003
で示される化合物およびその医薬的に許容される塩および溶媒和物が提供される：
［式中、
Ｖは−Ｎ（Ｒ1）（Ｒ2）またはＯＲ4であり；
Ｒ4はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4ハロアルキルまたは（Ｃ1-4アルキレン）0-1Ｒ4'であり、
Ｒ4'はＣ3-7シクロアルキル、フェニル、アダマンチル、キヌクリジル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、ジオキソラニル、チエニル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノまたはジオキソラニルであり；
Ｒ4'は、適宜ハロ、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-3アルキルアミノ、Ｃ1-3ジアルキルアミノ、（Ｃ1-3アルキル）0-2ウレイド、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される１または２の同一または異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｒ4'は、適宜１または２のカルボニル（ここに、カルボニルの炭素原子はＲ4'の環構造のメンバーである）を含み；
Ｒ1およびＲ2はそれぞれ、独立してＬ1であり、ここに、Ｌ1はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ1-6アルキレン−アミノ（Ｃ1-3アルキル）2、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、アゼチジニル、アダマンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、ジオキソラニル、チエニル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノおよびジオキソラニルからなる群から選択され；
Ｒ1およびＲ2はそれぞれ適宜、独立してハロ、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-3アルキルアミノ、Ｃ1-3ジアルキルアミノ、（Ｃ1-3アルキル）0-2ウレイド、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される１または２の同一または異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｒ1およびＲ2は適宜、独立して１または２のカルボニル（ここに、カルボニルの炭素原子はＲ1およびＲ2からなるヘテロ環のメンバーである）を含み；
ここに、Ｌ1は適宜、独立してＬ2により付加している窒素により割り込まれていてもよく、ここに、Ｌ2は、独立してＣ1-3アルキレンまたはＣ1-3アルキリデンであり；または
Ｒ1およびＲ2は、それらが付加している窒素と一緒になってＸを形成し；
ここに、Ｘはアゼチジニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノまたはチオモルホリノであり；
Ｘは、適宜Ｙで置換されていてもよく、ここに、Ｙはジオキソラニル、Ｃ1-9アルキル、Ｃ2-9アルケニル、Ｃ2-9アルキニル、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ジアルキルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、アゼチジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジノニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、ピリジル、ピリミジニル、ジヒドロベンズイミダゾロニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリルまたはチオモルホリノであり；
ＸおよびＹは、適宜Ｚにより割り込まれていてもよく、ここに、Ｚは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＮＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨ−、−Ｃ1-3アルキレン−、−Ｃ1-3アルキレン−、−Ｃ1-3アルケニレン−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-3アルキレン−であり；適宜、独立してハロ、Ｃ1-4アルキル、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、−Ｃ1-6アルキレン−アミノ（Ｃ1-3アルキル）2、（Ｃ1-3アルキル）0-2ウレイド、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される１または２の同一または異なる置換基で置換されていてもよく；
ＸおよびＹは、適宜、独立して１または２のカルボニル（ここに、カルボニルの炭素原子はＸおよびＹからなるヘテロ環のメンバーである）を含み；
但しＸがＹで置換されており、ＸおよびＹがＺにより割り込まれていないとき、ＸおよびＹは適宜、一つの炭素原子を共有し、一緒になってスピロ環部分を形成し；
【０００８】
ＱはＱ’またはＱ”であり；
ここに、Ｑ’は（Ｓy）sＲ3であり；
Ｑ”はＮＨ（Ｓy）sＲ3、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｓy）sＲ3、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｓy）sＲ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｓy）sＲ3、Ｏ（Ｓy）sＲ3、（Ｓy）sＮＨＲ3、（Ｓy）sＮＨＣ（Ｏ）Ｒ3、（Ｓy）sＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ3、（Ｓy）sＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ3または（Ｓy）sＯＲ3であり、ここに、ＳyはＣ1-3アルキレンまたはＣ1-3アルキリデンであり、ｓは０または１であり；
Ｒ3はＲ3aまたはＲ3bであり；
ここに、Ｒ3aは
（ｉ）環のそれぞれにおける５〜７のメンバーとの二つの縮合環を有するヘテロ環であり、該ヘテロ環はＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜５の同一または異なるヘテロ原子を含み、１または２のカルボニル（ここに、カルボニルの炭素原子は該縮合環のメンバーである）を適宜含んでいてもよく；
（ｉｉ）Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３の同一または異なるヘテロ原子を含み、適宜１〜２のカルボニル（ここに、カルボニルの炭素原子は４〜６員ヘテロ環のメンバーである）を含んでいてもよい４〜６員ヘテロ環であり；
（ｉｉｉ）Ｃ3-7シクロアルキルであり；
（ｉｖ）カルバゾリル、フルオレニル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキレン−フェニルまたはナフチルであり；または
（ｖ）Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-7アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3'、ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ3'、ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ3'、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ3'またはＣ2-7アルキニルであり；
Ｒ3aは、適宜ベンジル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキレンフェニル、−Ｃ1-3アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−フェニル、シアノ、アミノ、ニトロ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-3モノ−ビ−トリ−ハロアルキル、Ｃ1-3モノ−ビ−トリ−ハロアルキルオキシ、（Ｃ1-3アルキル）1-2アミン、−ＯＲ3'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3'、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ3'、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ3'、−Ｎ（Ｒ3'）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3'）2、−Ｎ（Ｒ3'）Ｃ（Ｏ）（Ｒ3'）2、−Ｎ（Ｒ3'）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3'）2、−Ｎ（Ｒ3'）Ｃ（Ｏ）ＯＲ3'、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3'）2、−Ｎ（Ｒ3'）ＳＯ2Ｒ3'、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ3'）2および−ＳＯ2Ｒ3'からなる群から選択される１〜３の同一または異なる置換基で置換されていてもよく；Ｒ3'はＨまたは−Ｃ1-6アルキルであり；
但し、Ｒ3aが−Ｃ（Ｏ）Ｒ3'、ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ3'、ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ3'または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ3'であるとき、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3'、ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ3'、ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ3'または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ3'は非置換であり；
Ｒ3bはＲ3aであるが、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル、１Ｈ−インドール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、１−ホルミル−１Ｈ−インドール−３−イル、１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル、４−イミダゾリル、１−メチル−４−イミダゾリル、２−チエニル、３−チエニル、チアゾリル、１Ｈ−インダゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル、ベンゾ［ｂ］フラ−３−イル、ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル、ピリジニル、キノリニルまたはイソキノリニルでなく；適宜、フッ素、塩素もしくは臭素原子により、あるいは分枝もしくは非分枝アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、フェニルアルキル基、アルケニル、アルコキシ、フェニル、フェニルアルコキシ、トリフルオロメチル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイル、ベンゾイルアミノ、ベンゾイルメチルアミノ、メチルスルホニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルカノイル、シアノ、テトラゾリル、フェニル、ピリジニル、チアゾリル、フリル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル−またはトリフルオロメチルスルホニル基により、モノ−、ジ−またはトリ−置換されている炭素骨格に置き換えられていてもよく；該置換基は同一または異なることができ、上記ベンゾイル、ベンゾイルアミノ−およびベンゾイルメチルアミノ基は順に、フッ素、塩素もしくは臭素原子により、またはアルキル、トリフルオロメチル、アミノもしくはアセチルアミノ基により、フェニル部分にてさらに置換されていてよく；
【０００９】
ＤはＯ、ＮＣＮまたはＮＳＯ2Ｃ1-3アルキルであり；
ＡはＣ、Ｎ、ＣＨまたはＣＯＨであり；
ｍおよびｎは独立して０、１または２であり；
但し、ｍおよびｎが０であるとき、ＡはＮでなく；
ｍが２であるとき、ｎは２でなく；または
ｎが２であるとき、ｍは２でなく；
ＥはＮ、ＣＨまたはＣであり；
ｐは０または１であり；
ｐが１であるとき、Ｇ、ＪおよびＥは一緒になってＡxまたはＡyを形成し；
Ａxは環のそれぞれにおける５〜７のメンバーとの二つの縮合環を有する縮合ヘテロ環であり、該ヘテロ環はＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜４の同一または異なるヘテロ原子を含み；適宜１または２のカルボニル（ここに、カルボニルの炭素原子は該縮合ヘテロ環のメンバーである）を含んでいてもよく；
ＡyはＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３のヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロ環であり；適宜１〜２のカルボニル（ここに、カルボニルの炭素原子は４〜６員ヘテロ環のメンバーである）を含んでいてもよく；
ここに、ＡxおよびＡyは、適宜Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルキル、シアノ、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、ハロ、フラニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリノで置換されていてもよく；または
ｐが、ＧおよびＪがそれぞれＡに付加するように０であるとき、ＡはＣであり、Ｇ、ＪおよびＡは一緒になって、系の環がＡを含むスピロ環系を形成し、Ｇ、ＪおよびＡは一緒になって、ＧＪＡ’またはＧＪＡ”であり；
ここに、ＧＪＡ’はＡxまたはＡyであり；ＧＪＡ”はＡxまたはＡyであり；
但し、Ａxは１，３−ジアザ−縮合ヘテロ環でなく、Ａyは１，３−ジアザ−ヘテロ環でなく、さらに、ＱがＱ”であるとき、Ｒ3はＲ3aであり；ＱがＱ’であるとき、Ｒ3はＲ3bであるか；またはＲ3はＲ3aであり、ｐは０であり、Ｇ、ＪおよびＡは一緒になってＧＪＡ”を形成する］。
【００１０】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、ＱがＱ’であり、Ｒ3がＲ3bである、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００１１】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、ＱがＱ’であり、Ｒ3がＲ3aであり、ｐが、Ｇ、ＪおよびＡが一緒になってＧＪＡ”を形成するように０である、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００１２】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、ＱがＱ’であり、Ｑ’が（Ｓy）sＲ3であり、ｓが０である、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００１３】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、ＱがＱ’であり、Ｑ’が（Ｓy）sＲ3であり、ＳyがＣ1-3アルキレンであり、ｓが１である、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００１４】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、ＱがＱ’であり、Ｑ’が（Ｓy）sＲ3であり、Ｓyがメチレンであり、ｓが１である、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００１５】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、ＱがＱ’であり、Ｑ’が（Ｓy）sＲ3であり、ＳyがＣ1-3アルキリデンであり、ｓが１である、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００１６】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、ＱがＱ’である、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００１７】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、ＱがＱ’であり、Ｑ’が（Ｓy）sＲ3であり、ｓが０である、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００１８】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、ＱがＱ’であり、Ｑ’が（Ｓy）sＲ3であり、ＳyがＣ1-3アルキレンであり、ｓが１である、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００１９】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、ＱがＱ’であり、Ｑ’が（Ｓy）sＲ3であり、ＳyがＣ1-3アルキリデンであり、ｓが１である、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００２０】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、ＱがＱ”である、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００２１】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、ＱがＱ”であり、Ｑ”がＮＨ（Ｓy）sＲ3である、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００２２】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、ＱがＱ”であり、Ｑ”がＮＨ（Ｓy）sＲ3であり、ｓが０である、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００２３】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、ＱがＱ”であり、Ｑ”がＮＨ（Ｓy）sＲ3であり、ＳyがＣ1-3アルキレンであり、ｓが１である、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００２４】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、ＱがＱ”であり、Ｑ”がＮＨ（Ｓy）sＲ3であり、ＳyがＣ1-3アルキリデンであり、ｓが１である、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００２５】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、ＱがＱ”であり、Ｑ”がＮＨＣ（Ｏ）（Ｓy）sＲ3である、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００２６】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、ＱがＱ”であり、Ｑ”がＮＨＣ（Ｏ）（Ｓy）sＲ3であり、ｓが０である、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００２７】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、ＱがＱ”であり、Ｑ”がＮＨＣ（Ｏ）（Ｓy）sＲ3であり、ＳyがＣ1-3アルキレンであり、ｓが１である、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００２８】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、ＱがＱ”であり、Ｑ”がＮＨＣ（Ｏ）（Ｓy）sＲ3であり、ＳyがＣ1-3アルキリデンであり、ｓが１である、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００２９】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、ＱがＱ”であり、Ｑ”がＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｓy）sＲ3である、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００３０】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、ＱがＱ”であり、Ｑ”がＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｓy）sＲ3であり、ｓが０である、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００３１】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、ＱがＱ”であり、Ｑ”がＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｓy）sＲ3であり、ＳyがＣ1-3アルキレンであり、ｓが１である、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００３２】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、ＱがＱ”であり、Ｑ”がＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｓy）sＲ3であり、ＳyがＣ1-3アルキリデンであり、ｓが１である、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００３３】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、ＱがＱ”であり、Ｑ”がＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｓy）sＲ3である、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００３４】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、ＱがＱ”であり、Ｑ”がＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｓy）sＲ3であり、ｓが０である、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００３５】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、ＱがＱ”であり、Ｑ”がＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｓy）sＲ3であり、ＳyがＣ1-3アルキレンであり、ｓが１である、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００３６】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、ＱがＱ”であり、Ｑ”がＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｓy）sＲ3であり、ＳyがＣ1-3アルキリデンであり、ｓが１である、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００３７】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、ＶがＯＲ4である、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００３８】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、ＶがＯＲ4であり、Ｒ4がＣ1-6アルキルである、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００３９】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、Ｖが−Ｎ（Ｒ1）（Ｒ2）である、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００４０】
本発明の第一態様の第一の具体的態様により、
Ｖが−Ｎ（Ｒ1）（Ｒ2）またはＯＲ4であり；
Ｒ4がＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4ハロアルキルまたは（Ｃ1-4アルキレン）0-1Ｒ4'であり、
Ｒ4'がＣ3-7シクロアルキル、フェニル、アダマンチル、キヌクリジル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、ジオキソラニル、チエニル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノまたはジオキソラニルであり；
Ｒ4'が、適宜ハロ、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-3アルキルアミノ、Ｃ1-3ジアルキルアミノ、（Ｃ1-3アルキル）0-2ウレイド、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される１または２の同一または異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｒ4'が、適宜１または２のカルボニル（ここに、カルボニルの炭素原子はＲ4'の環構造のメンバーである）を含み；
Ｒ1およびＲ2がそれぞれ、独立してＬ1であり、ここに、Ｌ1はＨ、Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキレン−アミノ（Ｃ1-3アルキル）2、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、アダマンチル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、ジオキソラニル、チエニル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノおよびジオキソラニルからなる群から選択され；
Ｒ1およびＲ2がそれぞれ適宜、独立してハロ、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-3アルキルアミノ、Ｃ1-3ジアルキルアミノ、（Ｃ1-3アルキル）0-2ウレイド、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される１または２の同一または異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｒ1およびＲ2が適宜、独立して１または２のカルボニル（ここに、カルボニルの炭素原子はＲ1およびＲ2からなるヘテロ環のメンバーである）を含み；
ここに、Ｌ1は適宜、Ｌ2により付加している窒素により割り込まれていてもよく、ここに、Ｌ2は、Ｃ1-3アルキレンであり；または
Ｒ1およびＲ2が、それらが付加している窒素と一緒になってＸを形成し；
ここに、Ｘはアゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノまたはチオモルホリノであり；
Ｘが、適宜Ｙで置換されていてもよく、ここに、Ｙはジオキソラニル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ジアルキルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、アゼチジニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジノニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、ピリジル、ピリミジニル、ジヒドロベンズイミダゾロニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリルまたはチオモルホリノであり；
ＸおよびＹが、適宜Ｚにより割り込まれていてもよく、ここに、Ｚは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＮＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨ−、−Ｃ1-3アルキレン−、−Ｃ1-3アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-3アルキレン−であり；適宜、独立してハロ、Ｃ1-4アルキル、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、−Ｃ1-6アルキレン−アミノ（Ｃ1-3アルキル）2、（Ｃ1-3アルキル）0-2ウレイド、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される１または２の同一または異なる置換基で置換されていてもよく；
ＸおよびＹが、適宜、独立して１または２のカルボニル（ここに、カルボニルの炭素原子はＸおよびＹからなるヘテロ環のメンバーである）を含み；
但しＸがＹで置換されており、ＸおよびＹがＺにより割り込まれていないとき、ＸおよびＹが適宜、一つの炭素原子を共有し、一緒になってスピロ環部分を形成する、
本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００４１】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、Ｒ4がＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4ハロアルキルまたは（Ｃ1-4アルキレン）0-1Ｒ4'であり；Ｒ4'がＣ3-7シクロアルキル、フェニル、アダマンチル、キヌクリジル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、ジオキソラニル、チエニル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノまたはジオキソラニルであり；Ｒ4'が適宜、ハロ、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-3アルキルアミノ、Ｃ1-3ジアルキルアミノ、（Ｃ1-3アルキル）0-2ウレイド、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される１または２の同一または異なる置換基で置換されていてもよい、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００４２】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、Ｒ4がＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4ハロアルキルまたは（Ｃ1-4アルキレン）0-1Ｒ4'であり；Ｒ4'がＣ3-7シクロアルキル、フェニル、アダマンチル、キヌクリジル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、ジオキソラニル、チエニル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノまたはジオキソラニルである、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００４３】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、Ｒ4がＨ、Ｃ1-6アルキルまたは（Ｃ1-4アルキレン）0-1Ｒ4'であり；Ｒ4'がＣ3-7シクロアルキルである、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００４４】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、Ｖが−Ｎ（Ｒ1）（Ｒ2）であり、Ｒ1およびＲ2がそれぞれ、独立してＬ1であり、ここに、Ｌ1はＨ、Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキレン−アミノ（Ｃ1-3アルキル）2、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、アゼチジニル、アダマンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、ジオキソラニル、チエニル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノおよびジオキソラニルからなる群から選択され；またはＲ1およびＲ2が、それらが付加している窒素と一緒になってＸを形成し、ここに、Ｘはアゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノまたはチオモルホリノであり；ＸがＹで置換されており、ここに、Ｙはジオキソラニル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、アゼチジニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジノニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、ピリジル、ピリミジニル、ジヒドロベンズイミダゾロニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリルまたはチオモルホリノであり；ＸおよびＹが適宜、一つの炭素原子を共有し、一緒になってスピロ環部分を形成していてもよい、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００４５】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、Ｖが−Ｎ（Ｒ1）（Ｒ2）であり、Ｒ1およびＲ2がそれぞれ、独立してＬ1であり、ここに、Ｌ1はＨ、Ｃ1-6アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ1およびＲ2が、それらが付加している窒素と一緒になってＸを形成し、ここに、Ｘはピペリジニルまたはモルホリノであり；ＸがＹで置換され、ここに、Ｙはジオキソラニル、Ｃ1-4アルキルまたはピペリジニルであり；ＸおよびＹが適宜、一つの炭素原子を共有し、一緒になってスピロ環部分を形成していてもよい、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００４６】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、Ｖが−Ｎ（Ｒ1）（Ｒ2）であり、Ｒ1およびＲ2がそれぞれ、独立してＬ1であり、ここに、Ｌ1はＨ、Ｃ1-6アルキルからなる群から選択される、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００４７】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、Ｖが−Ｎ（Ｒ1）（Ｒ2）であり、Ｒ1およびＲ2が、それらが付加している窒素と一緒になってＸを形成し、ここに、Ｘはピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリノであり；ＸがＹで置換されており、ここに、Ｙはジオキソラニル、フェニル、ピリジル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはＣ1-4アルキルであり；ＸおよびＹが適宜、一つの炭素原子を共有し、一緒になってスピロ環部分を形成していてもよい、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００４８】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、Ｖが−Ｎ（Ｒ1）（Ｒ2）であり、Ｒ1およびＲ2が、それらが付加している窒素と一緒になってＸを形成し、ここに、Ｘはピペリジニルであり；ＸがＹで置換されており、ここに、Ｙはピペリジニルである、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００４９】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、Ｖが−Ｎ（Ｒ1）（Ｒ2）であり、Ｒ1およびＲ2が、それらが付加している窒素と一緒になってＸを形成し、ここに、Ｘはモルホリノであり；ＸがＹで置換されており、ここに、ＹはＣ1-4アルキルである、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００５０】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、Ｖが−Ｎ（Ｒ1）（Ｒ2）であり、Ｒ1およびＲ2が、それらが付加している窒素と一緒になってＸを形成し、ここに、Ｘはピペリジニルであり；ＸがＹで置換されており、ここに、ＹはＣ1-4アルキルである、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００５１】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、Ｖが−Ｎ（Ｒ1）（Ｒ2）であり、Ｒ1およびＲ2が、それらが付加している窒素と一緒になってＸを形成し、ここに、Ｘはピペリジニルであり；ＸがＹで置換されており、ここに、Ｙはジオキソラニルであり；ＸおよびＹが一つの炭素原子を共有し、一緒になってスピロ環部分を形成する、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００５２】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、ＸおよびＹがＺにより割り込まれない、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００５３】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、ＸおよびＹがＺにより割り込まれず；ＸおよびＹが一つの炭素原子を共有し、一緒になってスピロ環部分を形成する、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００５４】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、Ｒ3がＲ3aである、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００５５】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、Ｒ3がＲ3bである、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００５６】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、Ｒ3aが環のそれぞれにおける５〜７のメンバーとの二つの縮合環を有するヘテロ環であり、該ヘテロ環がＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜５の同一または異なるヘテロ原子を含む、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００５７】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、Ｒ3aが環のそれぞれにおける５〜７のメンバーとの二つの縮合環を有するヘテロ環であり、該ヘテロ環がＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜５の同一または異なるヘテロ原子を含み、該ヘテロ環が適宜、１または２のカルボニル（ここに、カルボニルの炭素原子は該縮合環のメンバーである）を含んでいてもよい、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００５８】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、Ｒ3aが環のそれぞれにおける５〜７のメンバーとの二つの縮合環を有するヘテロ環であり、該ヘテロ環がＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜５の同一または異なるヘテロ原子を含み、該ヘテロ環が適宜、１または２のカルボニル（ここに、カルボニルの炭素原子は該縮合環のメンバーである）を含んでいてもよく；Ｒ3aが適宜、ベンジル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキルフェニル、−Ｃ1-3アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−フェニル、シアノ、アミノ、ニトロ、ハロ、Ｃ1-3モノ−ビ−トリ−ハロアルキル、Ｃ1-3モノ−ビ−トリ−ハロアルキルオキシ、Ｃ1-6アルコキシ、（Ｃ1-3アルキル）1-2アミン、−ＯＲ3'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3'、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ3'、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ3'、−Ｎ（Ｒ3'）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3'）2、−Ｎ（Ｒ3'）Ｃ（Ｏ）（Ｒ3'）2、−Ｎ（Ｒ3'）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3'）2、−Ｎ（Ｒ3'）Ｃ（Ｏ）ＯＲ3'、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3'）2、−Ｎ（Ｒ3'）ＳＯ2Ｒ3'、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ3'）2および−ＳＯ2Ｒ3'からなる群から選択される１〜３の同一または異なる置換基で置換されていてもよく；Ｒ3'がＨまたは−Ｃ1-6アルキルである、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００５９】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、Ｒ3aがＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３の同一または異なるヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロ環である、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００６０】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、Ｒ3aがＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３の同一または異なるヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロ環であり、該ヘテロ環が適宜、１〜２のカルボニル（ここに、カルボニルの炭素原子は４〜６員ヘテロ環のメンバーである）を含んでいてもよい、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００６１】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、Ｒ3aがＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３の同一または異なるヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロ環であり、該ヘテロ環が適宜、１〜２のカルボニル（ここに、カルボニルの炭素原子は４〜６員ヘテロ環のメンバーである）を含んでいてもよく、Ｒ3aが適宜、ベンジル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキルフェニル、−Ｃ1-3アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−フェニル、シアノ、アミノ、ニトロ、ハロ、Ｃ1-3モノ−ビ−トリ−ハロアルキル、Ｃ1-3モノ−ビ−トリ−ハロアルキルオキシ、Ｃ1-6アルコキシ、（Ｃ1-3アルキル）1-2アミン、−ＯＲ3'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3'、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ3'、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ3'、−Ｎ（Ｒ3'）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3'）2、−Ｎ（Ｒ3'）Ｃ（Ｏ）（Ｒ3'）2、−Ｎ（Ｒ3'）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3'）2、−Ｎ（Ｒ3'）Ｃ（Ｏ）ＯＲ3'、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3'）2、−Ｎ（Ｒ3'）ＳＯ2Ｒ3'、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ3'）2および−ＳＯ2Ｒ3'からなる群から選択される１〜３の同一または異なる置換基で置換されていてもよく；Ｒ3'がＨまたは−Ｃ1-6アルキルである、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００６２】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、Ｒ3aがＣ3-7シクロアルキルである、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００６３】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、Ｒ3aがＣ3-7シクロアルキルであり；Ｒ3aが適宜、ベンジル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキルフェニル、−Ｃ1-3アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−フェニル、シアノ、アミノ、ニトロ、ハロ、Ｃ1-3モノ−ビ−トリ−ハロアルキル、Ｃ1-3モノ−ビ−トリ−ハロアルキルオキシ、Ｃ1-6アルコキシ、（Ｃ1-3アルキル）1-2アミン、−ＯＲ3'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3'、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ3'、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ3'、−Ｎ（Ｒ3'）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3'）2、−Ｎ（Ｒ3'）Ｃ（Ｏ）（Ｒ3'）2、−Ｎ（Ｒ3'）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3'）2、−Ｎ（Ｒ3'）Ｃ（Ｏ）ＯＲ3'、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3'）2、−Ｎ（Ｒ3'）ＳＯ2Ｒ3'、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ3'）2および−ＳＯ2Ｒ3'からなる群から選択される１〜３の同一または異なる置換基で置換されていてもよく；Ｒ3'がＨまたは−Ｃ1-6アルキルである、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００６４】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、Ｒ3aがカルバゾリル、フルオレニル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキレン−フェニルまたはナフチルである、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００６５】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、Ｒ3aがカルバゾリル、フルオレニル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキレン−フェニルまたはナフチルであり；Ｒ3aが適宜、ベンジル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキルフェニル、−Ｃ1-3アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−フェニル、シアノ、アミノ、ニトロ、ハロ、Ｃ1-3モノ−ビ−トリ−ハロアルキル、Ｃ1-3モノ−ビ−トリ−ハロアルキルオキシ、Ｃ1-6アルコキシ、（Ｃ1-3アルキル）1-2アミン、−ＯＲ3'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3'、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ3'、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ3'、−Ｎ（Ｒ3'）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3'）2、−Ｎ（Ｒ3'）Ｃ（Ｏ）（Ｒ3'）2、−Ｎ（Ｒ3'）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3'）2、−Ｎ（Ｒ3'）Ｃ（Ｏ）ＯＲ3'、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3'）2、−Ｎ（Ｒ3'）ＳＯ2Ｒ3'、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ3'）2および−ＳＯ2Ｒ3'からなる群から選択される１〜３の同一または異なる置換基で置換されていてもよく；Ｒ3'がＨまたは−Ｃ1-6アルキルである、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００６６】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、Ｒ3aがＣ1-8アルキル、Ｃ2-7アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3'、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ3'またはＣ2-7アルキニルである、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００６７】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、Ｒ3aがＣ1-8アルキル、Ｃ2-7アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3'、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ3'またはＣ2-7アルキニルであり；Ｒ3aが適宜、ベンジル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキルフェニル、−Ｃ1-3アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−フェニル、シアノ、アミノ、ニトロ、ハロ、Ｃ1-3モノ−ビ−トリ−ハロアルキル、Ｃ1-3モノ−ビ−トリ−ハロアルキルオキシ、Ｃ1-6アルコキシ、（Ｃ1-3アルキル）1-2アミン、−ＯＲ3'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3'、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ3'、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ3'、−Ｎ（Ｒ3'）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3'）2、−Ｎ（Ｒ3'）Ｃ（Ｏ）（Ｒ3'）2、−Ｎ（Ｒ3'）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3'）2、−Ｎ（Ｒ3'）Ｃ（Ｏ）ＯＲ3'、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3'）2、−Ｎ（Ｒ3'）ＳＯ2Ｒ3'、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ3'）2および−ＳＯ2Ｒ3'からなる群から選択される１〜３の同一または異なる置換基で置換されていてもよく；Ｒ3'がＨまたは−Ｃ1-6アルキルであるが；但し、Ｒ3aが−Ｃ（Ｏ）Ｒ3'、ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ3'、ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ3'または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ3'であるとき、該−Ｃ（Ｏ）Ｒ3'、ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ3'、ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ3'または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ3'が非置換である、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００６８】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、Ｒ3がＲ3aであり、Ｒ3aがフェニル、ヒドロキシフェニル、アゼチジニル、ナフチル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ジヒドロキノリノニル、ヒドロキノリノニル、キノリニル、ジヒドロイソキノリノニル、ヒドロイソキノリノニル、イソキノリニル、ジヒドロキナゾリノニル、ヒドロキナゾリノニル、キナゾリニル、ジヒドロキノキサリノニル、ヒドロキノキサリノニル、キノキサリニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾロニル、ヒドロベンズイミダゾロニル、ベンズイミダゾリニル、ジヒドロベンズチアゾロニル、ヒドロベンズチアゾロニル、ベンズチアゾリル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ジヒドロベンゾチオフェノニル、ヒドロベンゾチオフェノニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラノニル、ヒドロベンゾフラノニル、ベンゾフラニル、ベンズジオキソラニル、ジヒドロインドロニル、ヒドロインドロニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、プリニル、カルバゾリル、ピリミジニル、ピペリジニル、トリアゾロピリミジニル、テトラヒドロピラゾロピリジニル、ピペラジニルまたはモルホリノであり、適宜、第一態様の第一の具体的態様に記載のように置換されていてもよい、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００６９】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、Ｒ3がＲ3aであり、Ｒ3aがフェニル、ナフチル、インダゾリル、ベンズイミダゾリニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズジオキソラニル、ジヒドロインドロニル、インドリル、フラニル、チエニル、ピリジル、プリニル、カルバゾリル、ピペリジニル、トリアゾロピリミジニル、テトラヒドロピラゾロピリジニルであり；適宜、第一態様の第一の具体的態様に記載のように置換されていてもよい、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００７０】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、Ｒ3がＲ3aであり、Ｒ3aがジヒドロベンズチアゾロニル、ヒドロベンズチアゾロニル、ベンズチアゾリル、ジヒドロベンゾチオフェノニル、ヒドロベンゾチオフェノニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラノニル、ヒドロベンゾフラノニル、ベンゾフラニル、ジヒドロインドロニル、ヒドロインドロニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニルまたはインダゾリルであり；適宜、第一態様の第一の具体的態様に記載のように置換されていてもよい、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００７１】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、Ｒ3がＲ3aであり、Ｒ3aがジヒドロベンズオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、ハロニトロフェニル、ハロピリミジン、ハロプリニル、Ｃ1-3アルキル−ニトロアミノピリミジン、トリアゾロピリミジニル、ピリジル、インダゾリル、フェニルまたはベンズジオキソラニルであり；適宜、第一態様の第一の具体的態様に記載のように置換されていてもよい、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００７２】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、Ｒ3がＲ3aであり、Ｒ3aがナフチル、フェニル−Ｏ−フェニルまたはチエニルであり；適宜、第一態様の第一の具体的態様に記載のように置換されていてもよい、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００７３】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、Ｒ3がＲ3bである、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００７４】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、Ｒ3がＲ3bであり、Ｒ3bが１Ｈ−インドール−５−イル
【化２】
2007530701.tif 000004
；１Ｈ−インダゾール−５−イル
【化３】
2007530701.tif 000005
；１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル
【化４】
2007530701.tif 000006
；１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン−５−イル
【化５】
2007530701.tif 000007
；３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル
【化６】
2007530701.tif 000008
；１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン−５−イル
【化７】
2007530701.tif 000009
；１−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン−６−イル
【化８】
2007530701.tif 000010
；３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−６−イル
【化９】
2007530701.tif 000011
；１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン−６−イル
【化１０】
2007530701.tif 000012
；３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン−６−イル
【化１１】
2007530701.tif 000013
；３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン−６−イル
【化１２】
2007530701.tif 000014
；または４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−７−イル
【化１３】
2007530701.tif 000015
［式中、ＴyはＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたはニトリルである］である、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００７５】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、Ｒ3がＲ3bであり、Ｒ3bがアゼチジニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ジヒドロキノリノニル、ヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ヒドロイソキノリノニル、ジヒドロキナゾリノニル、ヒドロキナゾリノニル、キナゾリニル、ジヒドロキノキサリノニル、ヒドロキノキサリノニル、キノキサリニル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、ジヒドロベンズイミダゾロニル、ヒドロベンズイミダゾロニル、ベンズイミダゾリニル、ジヒドロベンズチアゾロニル、ヒドロベンズチアゾロニル、ベンズチアゾリル、ジヒドロベンゾチオフェノニル、ヒドロベンゾチオフェノニル、ジヒドロベンゾフラノニル、ヒドロベンゾフラノニル、ベンズジオキソラニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ジヒドロインドロニル、ヒドロインドロニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、フラニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、プリニル、カルバゾリル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリノであり；適宜、第一態様の第一の具体的態様に記載のように置換されていてもよい、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００７６】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、Ｒ3がＲ3bであり、Ｒ3bがジヒドロベンズイミダゾロニル、ヒドロベンズイミダゾロニル、ベンズイミダゾリニル、ジヒドロベンズチアゾロニル、ヒドロベンズチアゾロニル、ベンズチアゾリル、ジヒドロベンゾチオフェノニル、ヒドロベンゾチオフェノニル、ジヒドロベンゾフラノニル、ヒドロベンゾフラノニル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、ベンズジオキソラニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ジヒドロインドロニル、ヒドロインドロニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、フラニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、プリニル、カルバゾリル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリノであり；適宜、第一態様の第一の具体的態様に記載のように置換されていてもよい、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００７７】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、Ｒ3がＲ3bであり、Ｒ3bがアゼチジニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ジヒドロキノリノニル、ヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ヒドロイソキノリノニル、ジヒドロキナゾリノニル、ヒドロキナゾリノニル、キナゾリニル、ジヒドロキノキサリノニル、ヒドロキノキサリノニル、キノキサリニル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、ジヒドロベンズイミダゾロニル、ヒドロベンズイミダゾロニル、ベンズイミダゾリニル、ジヒドロベンズチアゾロニル、ヒドロベンズチアゾロニル、ベンズチアゾリル、ジヒドロベンゾチオフェノニル、ヒドロベンゾチオフェノニル、ジヒドロベンゾフラノニル、ヒドロベンゾフラノニル、ベンズジオキソラニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリノであり；適宜、第一態様の第一の具体的態様に記載のように置換されていてもよい、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００７８】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、Ｒ3がＲ3bであり、Ｒ3bがアゼチジニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ジヒドロキノリノニル、ヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ヒドロイソキノリノニル、ジヒドロキナゾリノニル、ヒドロキナゾリノニル、キナゾリニル、ジヒドロキノキサリノニル、ヒドロキノキサリノニル、キノキサリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズジオキソラニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ジヒドロインドロニル、ヒドロインドロニル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、フラニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、プリニル、カルバゾリル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリノであり；適宜、第一態様の第一の具体的態様に記載のように置換されていてもよい、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００７９】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、Ｒ3がＲ3bであり、Ｒ3bがベンズジオキソラニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、カルバゾリルであり；適宜、第一態様の第一の具体的態様に記載のように置換されていてもよい、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００８０】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、Ｒ3がＲ3bであり、Ｒ3bがジヒドロベンズオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、ハロニトロフェニル、ハロピリミジニル、ハロプリニル、Ｃ1-3アルキル−ニトロアミノピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、ピリジル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、フェニルまたはベンズジオキソラニルである、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００８１】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、ＱがＱ’であり、化合物がＲの絶対配置を有する、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００８２】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、ＱがＱ’であり、化合物がＳの絶対配置を有する、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００８３】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、ＱがＱ”であり、化合物がＲの絶対配置を有する、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００８４】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、ＱがＱ”であり、化合物がＳの絶対配置を有する、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００８５】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、ｍおよびｎがそれぞれ１である、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００８６】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、ＤがＯである、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００８７】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、ＡがＣである、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００８８】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、ＡがＣＨである、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００８９】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、ＡがＮである、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００９０】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、ＥがＮである、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００９１】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、ＥがＣＨである、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００９２】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、ＥがＣである、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００９３】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、化合物が本明細書に記載のように、１０ｎＭ未満のＣＧＲＰ結合ＩＣ50を示す、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００９４】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、化合物が本明細書に記載のように、１００ｎＭ未満のＣＧＲＰ結合ＩＣ50を示す、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００９５】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、化合物が本明細書に記載のように、１０００ｎＭ未満のＣＧＲＰ結合ＩＣ50を示す、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００９６】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、ｐが１であり；Ｇ、ＪおよびＥが一緒になって、ＡxまたはＡyを形成する、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００９７】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、ｐが１であり；Ｇ、ＪおよびＥが一緒になって、Ａxを形成する、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００９８】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、ｐが１であり；Ｇ、ＪおよびＥが一緒になって、Ａyを形成する、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【００９９】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、Ａxが環のそれぞれにおける５〜７のメンバーとの二つの縮合環を有する縮合ヘテロ環であり、該ヘテロ環がＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜４の同一または異なるヘテロ原子を含み；適宜１または２のカルボニル（ここに、カルボニルの炭素原子は該縮合ヘテロ環のメンバーである）を含んでいてもよい、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【０１００】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、Ａxが環のそれぞれにおける５〜７のメンバーとの二つの縮合環を有する縮合ヘテロ環であり、該ヘテロ環がＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜４の同一または異なるヘテロ原子を含む、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【０１０１】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、Ａxが環のそれぞれにおける５〜７のメンバーとの二つの縮合環を有する縮合ヘテロ環であり、該ヘテロ環がＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜４の同一または異なるヘテロ原子を含み、Ａxがフェニルで置換されている、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【０１０２】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、Ａxが本明細書に記載の縮合ヘテロ環である、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【０１０３】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、ＡyがＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３のヘテロ原子を含み；適宜１〜２のカルボニル（ここに、カルボニルの炭素原子は４〜６員ヘテロ環のメンバーである）を含んでいてもよい、４〜６員ヘテロ環である、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【０１０４】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、ＡyがＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３のヘテロ原子を含む、４〜６員ヘテロ環である、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【０１０５】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、ＡyがＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３のヘテロ原子を含み；適宜１〜２のカルボニル（ここに、カルボニルの炭素原子は４〜６員ヘテロ環のメンバーである）を含んでいてもよく；Ａyがフェニルで置換されている、４〜６員ヘテロ環である、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【０１０６】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、Ａyが本明細書に記載の４〜６員ヘテロ環である、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【０１０７】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、ｐが、ＧおよびＪがそれぞれＡに付加するように０であるとき、Ｇ、ＪおよびＡが一緒になって、系の環がＡを含むスピロ環系を形成し、ＧＪＡ’またはＧＪＡ”である、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【０１０８】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、ｐが、ＧおよびＪがそれぞれＡに付加するように０であるとき、Ｇ、ＪおよびＡが一緒になって、系の環がＡを含むスピロ環系を形成し、ＧＪＡ’である、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【０１０９】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、ｐが、ＧおよびＪがそれぞれＡに付加するように０であるとき、Ｇ、ＪおよびＡが一緒になって、系の環がＡを含むスピロ環系を形成し、ＧＪＡ”である、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【０１１０】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、ｐが、ＧおよびＪがそれぞれＡに付加するように０であるとき、Ｇ、ＪおよびＡが一緒になって、系の環がＡを含むスピロ環系を形成し、ＧＪＡ’であり、ＧＪＡ’がＡxである、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【０１１１】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、ｐが、ＧおよびＪがそれぞれＡに付加するように０であるとき、Ｇ、ＪおよびＡが一緒になって、系の環がＡを含むスピロ環系を形成し、ＧＪＡ’であり、ＧＪＡ’がＡyである、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【０１１２】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、ｐが、ＧおよびＪがそれぞれＡに付加するように０であるとき、Ｇ、ＪおよびＡが一緒になって、系の環がＡを含むスピロ環系を形成し、ＧＪＡ”であり、ＧＪＡ”がＡxである、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【０１１３】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、ｐが、ＧおよびＪがそれぞれＡに付加するように０であるとき、Ｇ、ＪおよびＡが一緒になって、系の環がＡを含むスピロ環系を形成し、ＧＪＡ”であり、ＧＪＡ”がＡyである、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【０１１４】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、ｐが、ＧおよびＪがそれぞれＡに付加するように０であるとき、Ｇ、ＪおよびＡが一緒になって、系の環がＡを含むスピロ環系を形成し、イミダゾリノニル、イミダゾリジノニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロキナゾリノニル、ジヒドロキノキサリノニル、ジヒドロベンゾキサジニル、ヒドロベンゾキサジニル、ジヒドロベンゾキサジノニル、ジヒドロベンズイミダゾロニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズチアゾロニル、ジヒドロベンズチアゾリル、ジヒドロベンゾチオフェノニル、ジヒドロベンゾフラノニル、ジヒドロインドロニル、インドリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリノからなる群から選択されるヘテロ環を形成し；該ヘテロ環が、適宜Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルキル、シアノ、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、フラニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリノで置換されていてもよい、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【０１１５】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、ｐが、ＧおよびＪがそれぞれＡに付加するように０であるとき、Ｇ、ＪおよびＡが一緒になって、系の環がＡを含むスピロ環系を形成し、イミダゾリノニル、イミダゾリジノニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロキナゾリノニル、ジヒドロキノキサリノニル、ジヒドロベンゾキサジニル、ヒドロベンゾキサジニル、ジヒドロベンゾキサジノニル、ジヒドロベンズイミダゾロニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズチアゾロニル、ジヒドロベンズチアゾリル、ジヒドロベンゾチオフェノニル、ジヒドロベンゾフラノニル、ジヒドロインドロニル、インドリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリノからなる群から選択されるヘテロ環を形成し；該ヘテロ環が、適宜Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルキル、シアノ、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、フラニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリノで置換されていてもよい、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【０１１６】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、ｐが、ＧおよびＪがそれぞれＡに付加するように０であるとき、Ｇ、ＪおよびＡが一緒になって、系の環がＡを含むスピロ環系を形成し、イミダゾリノニル、イミダゾリジノニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロキナゾリノニル、ジヒドロベンゾフラノニル、ジヒドロインドロニル、インドリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリノからなる群から選択されるヘテロ環を形成し；該ヘテロ環が、適宜Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルキル、シアノ、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、ピペラジニルまたはモルホリノで置換されていてもよい、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【０１１７】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、ｐが、ＧおよびＪがそれぞれＡに付加するように０であるとき、Ｇ、ＪおよびＡが一緒になって、系の環がＡを含むスピロ環系を形成し、イミダゾリノニル、イミダゾリジノニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロキナゾリノニル、ジヒドロキノキサリノニル、ジヒドロベンゾキサジニル、ヒドロベンゾキサジニル、ジヒドロベンゾキサジノニル、ジヒドロベンズイミダゾロニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズチアゾロニル、ジヒドロベンズチアゾリル、ジヒドロベンゾチオフェノニル、ジヒドロベンゾフラノニル、ジヒドロインドロニル、インドリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリノからなる群から選択されるヘテロ環を形成する、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【０１１８】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、ｐが、ＧおよびＪがそれぞれＡに付加するように０であるとき、Ｇ、ＪおよびＡが一緒になって、系の環がＡを含むスピロ環系を形成し、イミダゾリノニル、イミダゾリジノニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロキナゾリノニル、ジヒドロキノキサリノニル、ジヒドロベンゾキサジニル、ヒドロベンゾキサジニルおよびジヒドロベンゾキサジノニルからなる群から選択されるヘテロ環を形成する、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【０１１９】
本発明の第一態様の別の具体的態様により、ｐが、ＧおよびＪがそれぞれＡに付加するように０であるとき、Ｇ、ＪおよびＡが一緒になって、系の環がＡを含むスピロ環系を形成し、イミダゾリノニル、イミダゾリジノニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロキナゾリノニル、ジヒドロキノキサリノニルおよびジヒドロベンゾキサジニルからなる群から選択されるヘテロ環を形成する、本発明の第一態様の第一の具体的態様に記載の化合物が提供される。
【０１２０】
本発明の第二態様の種々の具体的態様により、本明細書に定義の式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物が提供される。
【０１２１】
本発明の第三態様の種々の具体的態様により、炎症（特に神経性炎症）、頭痛（特に片頭痛）、疼痛、熱傷、循環性ショック、糖尿病、レイノー症候群（Reynaud's syndrome）、末梢動脈欠乏、くも膜下／頭蓋出血、腫瘍増殖、更年期障害と関連する顔面紅潮の治療方法、および本明細書に定義の式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物の投与によるＣＧＲＰレセプターの拮抗作用により影響しうる他の病態の治療方法が提供される。
【０１２２】
本発明の第四態様の種々の具体的態様は、（ａ）腸粘膜における免疫調節、（ｂ）心臓性アナフィラキシー性傷害に対する保護作用、（ｃ）骨吸収のインターロイキン−１ｂ（ＩＬ−１ｂ）−刺激の刺激または予防、（ｄ）脊髄ニューロンにおけるＮＫ１レセプターの発現の調節、および（ｅ）喘息などの気道炎症疾患および慢性閉塞性肺疾患からなる群から選択される本発明化合物の使用である。（ａ）「カルシトニンレセプター様レセプターは胃腸免疫細胞において発現する」Hagner, Stefanie; Knauer, Jens; Haberberger, Rainer; Goeke, Burkhard; Voigt, Karlheinz; McGregor, Gerard Patrick.  Institute of Physiology, Philipps University, Marburg, Germany.  Digestion (2002), 66(4), 197-203を参照のこと；（ｂ）モルモット心臓性アナフィラキシーにおけるカルシトニン遺伝子関連ペプチド媒介エボジアミンの保護作用。Rang, Wei-Qing; Du, Yan-Hua; Hu, Chang-Ping; Ye, Feng; Tan, Gui-Shan; Deng, Han-Wu; Li, Yuan-Jian.  School of Pharmaceutical Sciences, Department of Pharmacology, Central South University, Xiang-Ya Road 88, Changsha, Hunan, Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology (2003), 367(3), 306-311；（ｃ）インターロイキン−１により媒介される骨吸収におけるカルシトニン遺伝子関連ペプチドの作用についての実験検討。Lian, Kai; Du, Jingyuan; Rao, Zhenyu; Luo, Huaican.  Department of Orthopedics, Xiehe Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan, Peop. Rep. China.  Journal of Tongji Medical University (2001), 21(4), 304-307；（ｄ）カルシトニン遺伝子関連ペプチドはラット脊髄ニューロンによりニューロキニン１レセプターの発現を調節する。Seybold VS, McCarson KE, Mermelstein PG, Groth RD, Abrahams LG.  J. Neurosci.  2003 23 (5): 1816-1824.  epartment of Neuroscience, University of Minnesota, Minneapolis, Minnesota 55455, and Department of Pharmacology, Toxicology, and Therapeutics, University of Kansas Medical Center, Kansas City, Kansas 66160；（ｅ）ＣＧＲＰ欠損マウスにおける抗原誘発性気道過敏性の減衰。Aoki-Nagase, Tomoko; Nagase, Takahide; Oh-Hashi, Yoshio; Shindo, Takayuki; Kurihara, Yukiko; Yamaguchi, Yasuhiro; Yamamoto, Hiroshi; Tomita, Tetsuji; Ohga, Eijiro; Nagai, Ryozo; Kurihara, Hiroki; Ouchi, Yasuyoshi.  Department of Geriatric Medicine, Graduate School of Medicine, University of Tokyo, Tokyo, Japan.  American Journal of Physiology (2002), 283(5,Pt. 1), L963-L970；（ｆ）炎症性メディエーターとしてのカルシトニン遺伝子関連ペプチド。Springer, Jochen; Geppetti, Pierangelo; Fischer, Axel; Groneberg, David A.  Charite Campus-Virchow, Department of Pediatric Pneumology and Immunology, Division of Allergy Research, Humboldt-University Berlin, Berlin, Germany.  Pulmonary Pharmacology＆Therapeutics (2003), 16(3), 121-130；および（ｇ）神経性炎症の阻害のための薬理学的標的。Helyes, Zsuzsanna; Pinter, Erika; Nemeth, Jozsef; Szolcsanyi, Janos.  Department of Pharmacology and Pharmacotherapy, Faculty of Medicine, University of Pecs, Pecs, Hung. Current Medicinal Chemistry: Anti-Inflammatory＆Anti-Allergy Agents (2003), 2(2), 191-218、これらはすべて本明細書に引用される。
【０１２３】
本発明の第五態様の種々の具体的態様により、本発明化合物と、片頭痛の治療のための、ＣＯＸ−２阻害剤、ＮＳＡＩＤＳ、アスピリン、アセトアミノフェン、トリプタン、エルゴタミンおよびカフェインからなる群から選択される１以上の薬剤との組合せが提供される。
【０１２４】
本発明の他の具体的態様は、本明細書に開示の二つ以上の具体的態様および／または態様の適切な組合せを含有することができる。
【０１２５】
さらに本発明の他の具体的態様は、本明細書に開示の具体的態様および／または態様またはその組合せの適切なサブセットを含むことができる。
【０１２６】
さらに本発明の他の具体的態様および態様は、以下に提供される記載により明らかとなるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１２７】
発明の詳述
本発明の記載は、化学結合の法則および原理と一致して解釈されるべきである。例えばいずれかの位置における置換基を適合させるために、水素原子を除去することは必要であることがある。
【０１２８】
本明細書において、「ヘテロ環式」または「ヘテロ環」としては、一つ以上のヘテロ原子（例えばＯ、ＮまたはＳ）を含む環部分が挙げられ、特に明記されなければ、該ヘテロ環としては、芳香族であり、すなわち「脂環式」でないものが挙げられる。
【０１２９】
本明細書において、１〜４の窒素原子を含む例えば５．６−縮合二環式系を記載するとき、用語「縮合二環式系」としては、芳香族および脂環式系、例えばインドリジン、インドール、イソインドール、３Ｈ−インドール、インドリン、インダゾールまたはベンズイミダゾールが挙げられる。
【０１３０】
置換基が総称される場合、その属のいずれかの、およびすべての種は本発明のその態様を含む。例えば「ピロロニル」として総称される置換基（カルボニルを有するピロール、「ピロロン」のラジカル）としては、ピロール−２−オニル（ここに、カルボニルは窒素に隣接している）およびピロール−３−オニル（ここに、カルボニルおよび窒素は介在メチレンを有する）が挙げられる。
【０１３１】
同様に本発明は、特に明記されなければ、置換基のいずれかの、およびすべての適切な付加点にて置換基を付加することができることを含む。
【０１３２】
しかし、本発明により包含される化合物は、化学的に安定な化合物であり、すなわち本発明のヘテロ脂環式置換基が、該ヘテロ脂環式置換基におけるヘテロ原子が付加点に対してアルファ位である（ここに、付加点もまたヘテロ原子である）ように付加すべきでない化合物であることもまた理解される。
【０１３３】
別の具体的態様または態様に従属する具体的態様または態様は、従属する具体的態様または態様とは異なる値または条件を有する変数のみを記載するであろう。例えば従属する具体的態様がＲ2のみを扱う場合、Ｒ2に関連しない変数および条件は従属する具体的態様のものを反映すべきである。
【０１３４】
変数が零の値で数値化する場合、その変数に付加する結合はもはや示されるべきではない。
【０１３５】
本明細書において、「アルキレン」は、二価アルカン、すなわちアルカンから二つの水素原子を取り除いたアルカン（アルカンが炭素原子を一つより多く含む場合に二つの異なる炭素原子から水素を取り除く）を意味し、例えば−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−である。
【０１３６】
本明細書において、「アルキリデン」は、アルカン中の一つの炭素原子から二つの水素原子を取り除いたアルカンを意味し、例えば式：
【化１４】
2007530701.tif 000016
で示される基である。
【０１３７】
式（Ｉ）で示される５，６員縮合構造の６員環における交互の二重結合表示が、相対的なものであり、環の非局在化π軌道電子を示すことは理解されるべきである。
【０１３８】
本明細書において、「アリール」または「ａｒ−」としては、フェニルまたはナフチルが挙げられる。
本明細書において、「ヘテロ環式」または「ヘテロ環」としては、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式の両方が挙げられる。
【０１３９】
本明細書において、「ハロ」または「ハロゲン」としては、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが挙げられ、さらに一つ以上の同一または異なるハロゲンはそれぞれの部分において置換することができることをさらに意味する。
【０１４０】
特に明記されなければ、アルキル、アルコキシ、アルケニルおよびアルキニルなどの非環式炭化水素は、分枝鎖または直鎖であることができる。
【０１４１】
本発明としては、特に明記されなければ、いずれかの、およびすべての可能な立体異性体、幾何異性体、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、アノマーおよび光学異性体を挙げることができることは理解すべきである。
【０１４２】
本明細書において、「Ｔｒｐ７４」はＲＡＭＰ１における７４番目の残基がトリプトファンであることを意味する（本明細書に引用される文献（Mallee et al. J Biol Chem 2002, 277, 14294-8））。
【０１４３】
本明細書において、「抗片頭痛化合物」としては、ＣＧＲＰレセプター媒介血管拡張を後進するか、または減衰することができるいずれかの化合物、ペプチドまたはペプチドフラグメント（改変または非改変）（例えばＣＧＲＰレセプターアンタゴニスト）が挙げられる。
【０１４４】
本明細書において、「試験化合物」としては、ＣＧＲＰレセプター媒介血管拡張を後進するか、または減衰することができるかを決定するために試験されるいずれかの化合物、ペプチドまたはペプチドフラグメント（改変または非改変）（例えば推定ＣＧＲＰレセプターアンタゴニスト）が挙げられる。
【０１４５】
本明細書において、「ＣＧＲＰレセプターアゴニスト」としては、特に、例えばαＣＧＲＰまたはβＣＧＲＰ；カルシトニン・ファミリーの他のメンバー、例えばアドレノメデュリン；Ｎ末端ＣＧＲＰフラグメント、例えばＣＧＲＰ（１−１２）、ＣＧＲＰ（１−１５）およびＣＧＲＰ（１−２２）；ＣＧＲＰのＣ末端アミド（ＮＨ２）バージョン、例えばＣＧＲＰ（１−８＋ＮＨ２）、ＣＧＲＰ（１−１３＋ＮＨ２）またはＣＧＲＰ（１−１４＋ＮＨ２）；および非天然ＣＧＲＰ類似体、例えばＡｌａ1とＣｙｓ2との間の疑似ペプチド結合を含む［Ａｌａ1Ψ（ＣＨ２ＮＨ）Ｃｙｓ2］ｈＣＧＲＰによるＣＧＲＰレセプター媒介血管拡張を誘発することができる、いずれかの化合物、ペプチドまたはペプチドフラグメント（改変または非改変）が挙げられる。本明細書に引用される文献（Maggi CA, Rovero P, Giuliani S, Evangelista S, Regoli D, Meli A. カルシトニン遺伝子関連ペプチドのＮ末端フラグメントの生物学的活性。Eur J Pharmacol. 1990 Apr 10;179(1-2):217-9、Qing X, Wimalawansa SJ, Keith IM. 特異的Ｎ末端ＣＧＲＰフラグメントはラットにおいて慢性低酸素性肺高血圧を緩和する。Regul Pept. 2003 Jan 31;110(2):93-9、およびDennis T, Fournier A, St Pierre S, Quirion R. 末梢および脳組織におけるカルシトニン遺伝子関連ペプチドの構造活性プロファイル。レセプター多様性のための証拠。J Pharmacol Exp Ther. 1989 Nov;251(2):718-25）を参照のこと。
【０１４６】
本発明化合物は、医薬的に許容される塩の形態にて存在することができる。そのような塩としては、無機酸、例えば塩酸および硫酸、および有機酸、例えば酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酒石酸およびマレイン酸との付加塩を挙げることができる。さらに本発明化合物が酸性基を含む場合、その酸性基はアルカリ金属塩、例えばカリウム塩およびナトリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウム塩およびカルシウム塩；および有機塩基との塩、例えばトリエチルアンモニウム塩およびアルギニン酸塩の形態にて存在することができる。舌下剤の場合、サッカリン塩またはマレイン酸塩は特に有効であることができる。本発明化合物は水和物または非水和物であることができる。
【０１４７】
本発明化合物は、錠剤、カプセル（それぞれ持続放出性または徐放性製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤および乳剤などの経口投与形態にて投与することができる。本発明化合物はまた、静脈内、腹腔内、皮下または筋肉内投与することもでき、これらはすべて、医学の分野における当業者によく知られた投与形態を用いる。化合物は、それのみで投与することができるが、一般に、選択された投与経路および標準的医学実践に基づいて選択される医薬担体とともに投与するであろう。本発明化合物はまた、適切な鼻腔内ビヒクルの局所的使用による鼻腔内形態にて、または経皮性皮膚パッチ剤を用いた経皮経路により、投与することができる。本発明化合物を経皮的に投与する場合、投与は投与計画の間中、連続的であろう。
【０１４８】
０．０１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの用量が、本発明化合物について予想されるが、本発明化合物の投与量および投与計画およびスケジューリングは、それぞれの場合において、適切な専門的判断を活用し、受容者の年齢、体重および病態、投与経路、および疾患病態の性質および程度を考慮して、注意深く調節しなければならない。良い臨床実践と一致して、いずれの有害または悪い副作用も伴わずに有効で有益な効果を生じるであろう濃度レベルにて本化合物を投与することが好ましい。
【０１４９】
合成
本発明化合物は、以下に提供される一般反応式により合成することができる。以下の反応式中に提供される変数は、特に明記されなければ、上記式の化合物の記載と一致して定義される。本発明化合物は反応式１または反応式２により製造することができる。その反応式の変形を用いて、本発明化合物、当業者に知られるその変形を製造することもまた可能であることができる。
反応式１．式Ｉ化合物の合成
【化１５】
2007530701.tif 000017
【０１５０】
反応式１に記載の合成は、式ＩＩの化合物で開始され、これは適当にヒドロキシル保護末端を有するα−ヒドロキシカルボン酸である。一般的なヒドロキシ保護基（ＰＧ）としては、置換ベンジル基およびトリアルキルシリル基が挙げられ、その付加および除去は当分野にてよく知られている。式ＩＩ化合物のカルボン酸部分は、標準的ペプチドカップリング試薬を用いて式ＨＮＲ1Ｒ2のアミンとカップリングさせ、式ＩＩＩのアミドを形成させる。ヒドロキシ保護基を除去し、式ＩＶ化合物を得る。次いでこの化合物をカーバメート形成反応にて式ＶＩＩＩのアミン（以下を参照のこと）とカップリングさせ、式Ｉ化合物を生成する。カーバメート形成は、ホスゲン、炭酸ジスクシンイミジル、カルボニルジイミダゾールまたは他の等価体を用いて便宜的に実行する。
反応式２．式Ｉ化合物の合成
【化１６】
2007530701.tif 000018
【０１５１】
反応式２に記載の合成は、式Ｖの化合物で開始され、これは保護されたカルボキシレート末端を有するα−ヒドロキシカルボン酸である。保護は一般に、メチルエステルであるが、他の保護基、例えばエチル、ｔ−ブチルおよびベンジルエステルもまた用いることができる。式Ｖ化合物は、上記のようなカーバメート形成反応において式ＶＩＩＩのアミン（以下参照）とカップリングさせ、式ＶＩ化合物を生成する。式ＶＩ化合物は、次いで式ＨＮＲ1Ｒ2のアミンとカップリングする式ＶＩＩの遊離酸化合物に変換され、式Ｉ化合物を生成する。
反応式３．式Ｉ化合物の合成
【化１７】
2007530701.tif 000019
【０１５２】
反応式３に記載の合成は、反応式２からの式ＶＩＩの化合物で開始する。式ＶＩＩ化合物はアルコールＲ4−ＯＨとカップリングさせる。そのようなエステル形成反応は、当分野によく知られており、例えばＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミドカップリング剤により実行することができる。さらに、特に第二級および第三級アルコールのエステルについて、４−ジメチルアミノピリジンなどのアシル化を加速する添加剤を含むことは有利であることが多い。
【０１５３】
ＨＮＲ1Ｒ2および式ＶＩＩＩアミンの製造
式ＶＩＩＩおよびＨＮＲ1Ｒ2アミンは市販されており、文献の方法または本明細書に記載のように製造される。
【化１８】
2007530701.tif 000020
【０１５４】
式ＩＩおよび式Ｖα−ヒドロキシカルボン酸の製造
【化１９】
2007530701.tif 000021
式ＩＩα−ヒドロキシカルボン酸および式Ｖα−ヒドロキシカルボン酸エステルは、当業者に知られる方法により製造するか、または反応式４記載のように製造することができる。
反応式４．式ＩＩおよび式Ｖ化合物の合成
【化２０】
2007530701.tif 000022
【０１５５】
式ＩＩおよび式Ｖの化合物の合成は、反応式４に記載する。式Ｘの化合物は、ジアザビシクロウンデセンもしくはテトラメチルグアニジンなどの塩基または当業者によく知られた他の有機塩基もしくは無機塩基で脱プロトン化する。式ＩＸのアルデヒドは、ウォズワース−エモンズカップリング反応にて式Ｘのグリシン・ホスホネートと反応させ、式ＸＩのオレフィンを得る。式ＸＩの化合物は、アミノ保護基（ＰＧ）の除去、それに次ぐ、それ自体による、または塩酸、トリフルオロ酢酸などの酸または他の有機もしくは無機酸と併せることによる、水を用いた加水分解により、式ＸＩＩのａ−ケトエステルに変換される。式ＸＩＩのａ−ケトエステルは、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、パラジウム・カーボンなどの適当な触媒の存在下における水素などの適当な還元剤、または当業者によく知られた他の還元剤により還元し、式Ｖの化合物を得ることができる。式Ｖの化合物のヒドロキシルを保護し、式ＸＩＩＩの適当なヒドロキシル保護末端を得ることができる。一般的ヒドロキシル保護基（ＰＧ）としては、メトキシメチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、置換ベンジル基およびトリアルキルシリル基が挙げられ、それらの付加および除去は当分野にてよく知られている。式ＸＩＩＩの化合物は、当業者によく知られている手法を用いて水または他の適切な溶媒を用い、塩化リチウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または他の有機もしくは無機塩基で処理することにより式ＩＩの化合物に変換することができる。
【０１５６】
式ＩＩおよび式Ｖの化合物はまた、以下の反応式５に記載のように製造することができる。
反応式５．式ＩＩおよび式Ｖ化合物の合成
【化２１】
2007530701.tif 000023
【０１５７】
式ＸＩＶの化合物は、ジアザビシクロウンデセンもしくはテトラメチルグアニジンなどの塩基または当業者によく知られている他の有機もしくは無機塩基で脱プロトン化する。式ＩＸのアルデヒドは、ウォズワース−エモンズカップリング反応にて式Ｘの乳酸ホスホネートと反応させ、式ＸＶのオレフィンを得る。式ＸＶの化合物を二重結合の水素化により、式Ｖの乳酸エステルに還元する。還元は、例えばパラジウム処理活性炭上での水素化を用いてラセミ化合物を生じるか、または（−）−１，２−ビス−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレートなどのキラル触媒を用いてキラル化合物を生じることができる。式Ｖの化合物のヒドロキシルを保護し、式ＸＩＩＩの適当なヒドロキシル保護末端を得ることができる。一般的ヒドロキシル保護基（ＰＧ）としては、メトキシメチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、置換ベンジル基およびトリアルキルシリル基が挙げられ、それらの付加および除去は当業者によく知られている。式ＸＩＩＩの化合物は、当業者によく知られた手法を用いて水または他の適切な溶媒を用い、塩化リチウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または他の有機もしくは無機塩基による処理により、式ＩＩの化合物に変換することができる。
【０１５８】
Ｒ3が芳香環である、式ＸＩの化合物はまた、反応式６に示されるように製造することができる。
反応式６．式ＸＶＩＩ化合物の合成
【化２２】
2007530701.tif 000024
【０１５９】
反応式６は、加熱して、または加熱しないで、非反応性溶媒における酢酸パラジウム（ＩＩ）などの遷移金属触媒の存在下、ヨウ素または臭素などの脱離基（Ｘ）が付加している芳香環を含有する式ＸＶＩＩの化合物にカップリングすることができる式ＸＶＩのＮ保護アミノアクリレートで開始される。
【０１６０】
式ＩＩのα−ヒドロキシカルボン酸およびα−ヒドロキシカルボン酸エステルの合成は、文献によく先例があり、それらの合成は当業者の誰もが知っているべきである。
【実施例】
【０１６１】
中間体および実施例
総則。1Ｈ−ＮＭＲおよび13Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、Bruker５００または３００ＭＨｚ装置により測定し、ケミカルシフトはテトラメチルシラン（δ＝0.0）を基準にしてｐｐｍ（δ）にて記録した。すべての濃縮操作は減圧下にて行った。特に明記されなければ、YMC C18カラム（3×50 mm）を用いて、溶媒Ａ中０％〜１００％の溶媒Ｂの２分間直線勾配における３分間の測定により、Shimadzu装置にてＬＣ／ＭＳ分析を行った。ＬＣ／ＭＳおよびShimadzu分取用ＨＰＬＣ系について、２２０ｎｍにおけるＵＶ検出器を用い、溶媒Ａは１０％メタノール／９０％水／０．１％トリフルオロ酢酸であり、溶媒Ｂは９０％メタノール／１０％水／０．１％トリフルオロ酢酸であった。
【０１６２】
１−ベンジル−２’，３’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ−［ピペリジン−４，４’（１’Ｈ）−キナゾリン
【化２３】
2007530701.tif 000025
ポリリン酸１１３ｇを１００〜１１０℃まで加熱し、１−ベンジル−ピペリジン−４−オン９．２７ｍｌ（５０ｍｍｏｌ）を加えながら撹拌した。その直後、フェニル尿素９．５５ｇ（７０．ｍｍｏｌ）を過剰に発泡しないように少量ずつ加えた。混合物を１５０〜１６０℃にて終夜加熱した。次いで１００〜１１０℃まで（混合物が粘性すぎて撹拌できなくなる低温）冷却させた混合物に、水２００ｍＬをゆっくりと加えた。得られた溶液を１０Ｎ水酸化ナトリウムでおよそｐＨ８まで中和した後、クロロホルムで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮して粗生成物を得、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（６：４酢酸エチル／ヘキサン）により精製して所望の生成物９．０ｇ（５８％）を得た。
質量スペクトル: 308.25 (MH)+.
【０１６３】
２’，３’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ−［ピペリジン−４，４’（１’Ｈ）キナゾリン
【化２４】
2007530701.tif 000026
１−ベンジル−２’，３’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ−［ピペリジン−４，４’（１’Ｈ）キナゾリン１．００ｇの脱気メタノール５０ｍｌおよび６Ｎ塩酸２．０ｍｌ中の溶液に、１０％パラジウム処理活性炭１５０ｍｇを加えた。Ｐａｒｒ装置にて水素雰囲気下６０ｐｓｉにて混合物を終夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより不完全な反応を示された。さらに１０％パラジウム処理活性炭２００ｍｇを加え、混合物をさらに２日間振盪した。その時点にてすべての出発物質が消費された。混合物をろ過し、ろ液を濃縮して所望の化合物５３１ｍｇ（６４％）を得た。
質量スペクトル: 218.12 (MH)+.
【０１６４】
４−アミノ−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２５】
2007530701.tif 000027
４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル９．０ｇ（４５．３ｍｍｏｌ）のメタノール中のよく撹拌した溶液に、塩化アンモニウム２．６６ｇ（４９．８ｍｍｏｌ）を室温にて加え、１時間撹拌した。シアン化ナトリウム２．４４ｇ（４９．８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をさらに１６時間続けた。反応混合物を５％水性炭酸水素ナトリウム５０ｍＬで反応停止処理し、水で希釈し、メタノールをロータリーエバポレータにより留去した。シアノアミンを塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して所望の化合物を油状物として９１％収率にて得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ3.95-3.90 (m, 1H), 3.80-3.71 (m, 1H), 3.42-3.06 (m, 2H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.71-1.50 (m, 3H).  
質量スペクトル: 226 (MH)+.
【０１６５】
２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン塩酸塩
【化２６】
2007530701.tif 000028
４−アミノ−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．０ｇ（４．４４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン３０ｍＬ溶液に、トリエチルアミン１．２４ｍＬ（８．８８ｍｏｌ）、次いで塩化ベンゾイル９３６ｍｇ（６．６６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、４−（ジメチルアミノ）ピリジン４０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をさらに１２時間続けた。次いで反応混合物を１Ｍ水酸化ナトリウム１０ｍＬで反応停止処理し、酢酸エチル１００ｍＬで希釈し、分離した。有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム４０ｍＬ、水性炭酸水素ナトリウム５０ｍＬおよび食塩水５０ｍＬで続けて洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒としてヘキサン中３０％酢酸エチルを用いて結晶化し、所望の生成物４−ベンゾイルアミノ−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを９０％収率にて得た。
【０１６６】
４−ベンゾイルアミノ−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．３ｇ（４ｍｍｏｌ）のエタノール１０ｍＬ溶液に、６Ｍ水酸化ナトリウム１．５ｍＬ、次いで３０％過酸化水素を加えた。次いで反応混合物を３時間還流した。次いで反応混合物を水３０ｍＬで希釈し、エタノールを留去した。残渣を酢酸エチル１００ｍＬで希釈した。有機相を食塩水３０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ヘキサン中３０％酢酸エチルで結晶化し、所望の生成物４−オキソ−２−フェニル-１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを８０％収率にて得た。次いでｔｅｒｔ−ブチルエステルを塩化メチレン５ｍＬに溶解させ、ジオキサン中の塩酸の飽和溶液２５ｍＬを加えた。２時間後、溶媒を留去し、２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン塩酸塩を白色粉末として９５％収率にて得た。
1H-NMR (500 MHz, CD3OD): δ8.23 - 8.21 (m, 2 H), 7.96 - 7.92 (m, 1 H), 7.79 - 7.76 (m, 2 H), 3.68 - 3.64 (m, 3 H), 3.31 - 3.30 (m, 1 H), 2.47 - 2.44 (m, 4 H).  
質量スペクトル: 230 (MH)+.
【０１６７】
５−ホルミル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２７】
2007530701.tif 000029
ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３８８ｍｇ（１．７８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２ｍＬ溶液を室温にて１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド２７３ｍｇ（１．８７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン１１４ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．２６ｍＬ（１．８７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１０ｍＬ溶液に滴加した。得られた明黄色溶液を室温にて１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、シリカゲル２５ｇおよび溶離液として１％トリエチルアミンを含む酢酸エチル／ヘキサン（１：１）により残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、標記化合物を茶色がかった黄色液状物４１４ｍｇ（９０％）として得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ10.08 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.71 (s, 9H).  13CNMR (CDCl3, 125 MHz) δ191.8, 149.0, 142.5, 140.6, 133.0, 128.3, 126.4, 125.8, 115.3, 85.7, 27.8.
【０１６８】
５−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メトキシカルボニル−ビニル）インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２８】
2007530701.tif 000030
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−α−ホスホノグリシントリメチルエステル５．５０ｇ（１６．６ｍｍｏｌ）およびテトラメチルグアニジン１．９９ｍＬ（１５．９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン５０ｍＬ溶液を−７８℃にて２０分間撹拌した。これに５−ホルミル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．７２ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２５ｍＬ溶液をシリンジで１０分にわたってゆっくりと加えた。反応混合物を−７８℃にて４時間撹拌した後、室温まで終夜昇温させた。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１：２酢酸エチル／ヘキサン）にかけて、標記化合物を白色泡状物５．７７ｇ（８５％）として得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ8.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.30 (br s, 5H), 6.43 (br s, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.72 (s, 9H).  
質量スペクトル: 452 (MH)+.
【０１６９】
２−トリメチルシラニル−エタンスルホニルクロリド
【化２９】
2007530701.tif 000031
フレームドライした三ツ口丸底フラスコ中０℃にて、トリフェニルホスフィン１２９ｇ（４９０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２００ｍＬ透明溶液に塩化スルフリル４３ｍｌ（５３９ｍｍｏｌ）を３分間にて加えた。０℃にて５分間加えた後、氷水浴を除去し、２−トリメチルシリルエタンスルホン酸ナトリウム５０ｇ（２４５ｍｍｏｌ）を１０分にわたって少量ずつ加えた。得られた白色懸濁液を室温にて１６時間撹拌した後、セライトパッドに通してろ過した。ろ液をおよそ５０ｍＬまで濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン（１：３）１０００ｍＬおよびセライト４０ｇを加えた。混合物を室温にて１５分間撹拌し、セライトパッドに通してろ過した。溶媒を減圧留去し、溶離液として１：３酢酸エチル／ヘキサンを用いた予め湿らせたシリカゲルカラム（３００ｍＬ）に残渣を充填した。溶媒を留去し、標記化合物を明黄褐色液状物４１．９ｇ（８５％）として得た。すぐに使用しない場合は、最終生成物を窒素雰囲気下、冷蔵庫または冷凍庫中にて貯蔵し、分解を最小限にすべきである。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ3.61-3.57 (m, 2H), 1.32-1.27 (m, 2H), 0.10 (s, 9H).
【０１７０】
１−（２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル
【化３０】
2007530701.tif 000032
１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル１０．３１ｇ（５８．８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド５０ｍＬ溶液をジメチルホルムアミド１５０ｍＬ中の水素化ナトリウム１．８３ｇ（７６．４ｍｍｏｌ）の混合物に０℃にて滴加した。得られた混合物を０℃にて３０分間撹拌した後、２−トリメチルシラニル−エタンスルホニルクロリド１７．７ｇ（８８．２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド１００ｍＬ溶液を０℃にて上記混合物にゆっくり加えた。２時間後、飽和水性塩化アンモニウム２００ｍＬを加え、混合物を酢酸エチル３００ｍＬで抽出した。分離後、水層を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を食塩水（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、溶離液として１：１．５塩化メチレン／ヘキサンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに残渣をかけ、標記化合物を白色固体１５．８ｇ（７９％）として得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ8.36 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.21 - 3.18 (m, 2H), 0.84 - 0.80 (m, 2H), -0.06 (s, 9H).  13C-NMR (CDCl3, 125 MHz) δ167.3, 137.7, 130.3, 128.3, 125.9, 125.5, 124.0, 112.8, 108.3, 52.2, 51.2, 10.1, -2.1.  質量スペクトル 354.12 (MH)+.
【０１７１】
同様に次の化合物を製造した：
１−（２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【化３１】
2007530701.tif 000033
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ8.51 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.9, 1.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.42 - 3.39 (m, 2H), 0.86 - 0.82 (m, 2H), -0.02 (s, 9H).  13C-NMR (CDCl3, 125 MHz) δ166.4, 143.1, 141.2, 130.1, 126.5, 125.0, 124.2, 112.9, 52.5, 51.3, 9.8, -2.1.  質量スペクトル 355.13 (MH)+.
【０１７２】
［１−（２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メタノール
【化３２】
2007530701.tif 000034
水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液８２．９ｍＬ（トルエン中１Ｍ、８２．９ｍｍｏｌ）を０℃にて１−（２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル８．８１ｇ（２５．９ｍｍｏｌ）のトルエン２００ｍＬ溶液にゆっくり加えた。０℃にて４５分間撹拌した後、メタノール２６ｍＬ、粉末硫酸ナトリウム十水和物１９４ｇおよびセライト２６ｍＬを加えることにより反応停止処理した。混合物を室温まで１時間で昇温させ、セライトパッドに通してろ過した。溶媒を減圧留去し、標記化合物を非常に粘性な液状物として得、これを冷却して固体化させた。白色固体８．０８ｇ（１００％収率）。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.44 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.18 - 3.14 (m, 2H), 1.73 (s, 1H), 0.85 - 0.82 (m, 2H), -0.06 (s, 9H).  質量スペクトル 312.14 (MH)+.
【０１７３】
［１−（２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］メタノール
【化３３】
2007530701.tif 000035
１−（２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸エチルエステル（トルエンで共沸乾燥（２×））５．７７ｇ（１６．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン５０ｍＬ溶液を０℃にて水素化ホウ素リチウム３．６８ｇ（１６９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１００ｍＬ中の混合物に加えた。混合物を室温まで昇温させ１４時間撹拌した。これを０℃まで冷却し、水素化ホウ素リチウム３．５ｇを加えた。混合物を室温まで昇温させ、１４時間撹拌した。これを０℃まで再冷却し、飽和水性塩化アンモニウム２５ｍＬをゆっくり加えた。得られた白色懸濁液をセライトパッドに通してろ過し、溶媒を留去し、１％トリエチルアミンを含む酢酸エチル／ヘキサン（１：１．５）を用いて残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、標記化合物を白色固体３．８ｇ（７２％）として得た。
1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ8.41 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.49 - 3.46 (m, 2H), 0.76 - 0.72 (m, 2H), -0.03 (s, 9H); 13C-NMR (CD3OD, 125 MHz) δ141.2, 140.9, 138.3, 129.2, 125.8, 119.6, 112.7, 63.8, 50.8, 9.9, -3.2.  質量スペクトル 313.12 (MH)+.
【０１７４】
１−（２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド
【化３４】
2007530701.tif 000036
５００ｍＬ丸底フラスコ中０℃にて［１−（２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メタノール２．１ｇ（６．７４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン３０ｍＬ溶液を活性化二酸化マンガン２２ｇ（トルエンで共沸乾燥（２×））および塩化メチレン７０ｍＬの混合物に加えた。反応混合物を０℃にて３０分間撹拌し、セライトパッドに通してろ過した。溶媒を減圧留去し、標記化合物を白色固体１．８ｇ（８０％）として得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ10.06 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.24 - 3.20 (m, 2H), 0.86 - 0.82 (m, 2H), -0.06 (s, 9H).  13C-NMR (CDCl3, 125 MHz) δ191.9, 138.5, 132.3, 130.7, 128.8, 125.3, 125.1, 1134.6, 108.4, 51.4, 10.2, -2.1.  質量スペクトル 310.12 (MH)+.
【０１７５】
同様に次の化合物を製造した：
１−（２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド
【化３５】
2007530701.tif 000037
質量スペクトル 311.10 (MH)+.
【０１７６】
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［１−（２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アクリル酸メチルエステル
【化３６】
2007530701.tif 000038
１，１，３，３−テトラメチルグアニジン０．６８ｍＬ（５．４３ｍｍｏｌ）をＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−α−ホスホノグリシントリメチルエステル１．８８ｇ（５．６９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン４０ｍＬ溶液に室温にて加えた。混合物を室温にて１５分間撹拌し、−７８℃まで冷却し、１−（２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド１．６ｇ（５．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１５ｍＬ溶液をゆっくり加えた。得られた反応混合物を−７８℃にて２時間撹拌した後、室温まで３時間で昇温させた。溶媒を減圧留去し、溶離液として１％トリエチルアミンを含む塩化メチレン／ヘキサン（１：１．５）を用いて残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、標記化合物を９２：８Ｚ／Ｅ混合物（３．７９ｐｐｍにおけるＺ異性体および３．６５ｐｐｍにおけるＥ異性体について、ＣＯ2ＣＨ3の積分により測定）として得た。
Ｚ異性体について：1H-NMR (CD3CN, 500 MHz) δ7.96 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 5H), 7.67 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.42 - 3.38 (m, 2H), 0.87 - 0.83 (m, 2H), -0.04 (s, 9H).  質量スペクトル 515.20 (MH)+.
【０１７７】
同様に次の化合物を製造した：
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［１−（２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アクリル酸メチルエステル
【化３７】
2007530701.tif 000039
溶離液として１％トリエチルアミンを含む塩化メチレンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物を９５：５Ｚ／Ｅ混合物（−ＣＨ＝Ｃ（ＣＯ2Ｍｅ）（ＮＨＣＢｚ）の積分により測定、３．７２ｇ、９２％）で得た。
Ｚ異性体について：1H-NMR (CD3CN, 500 MHz) δ8.39 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.51 - 3.47 (m, 2H), 0.83 - 0.79 (m, 2H), -0.02 (s, 9H).  質量スペクトル 516.18 (MH)+.
【０１７８】
７−メチル−２−（２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル）−２Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド
【化３８】
2007530701.tif 000040
７−メチルインダゾール５−アルデヒド３．０ｇ（１８．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１５０ｍＬ懸濁液に、トリエチルアミン７．８３ｍＬ（５６．２ｍＬ、３当量）を加えた後、２−トリメチルシラニル−エタンスルホニルクロリド５．６０ｇ（２８．１ｍｍｏｌ、１．５当量）をそのまま滴加した。混合物を段階的に均一にし、室温にて１６時間撹拌した。溶液を最小限の量の塩化メチレンまで濃縮した後、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１：４酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、生成物４．７ｇ（７７％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ9.98 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 3.64-3.58 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 0.88-0.82 (m, 2H), 0.01 (s, 9H). 
【０１７９】
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［７−メチル−２−（２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］アクリル酸メチルエステル
【化３９】
2007530701.tif 000041
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−α−ホスホノグリシントリメチルエステル４．９３ｇ（１４．９ｍｍｏｌ、１．１当量）の無水テトラヒドロフラン７５ｍＬ溶液に、テトラメチルグアニジン１．７８ｍＬ（１．０５当量）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温にて５分間撹拌した後、−７８℃まで冷却した。−７８℃にて１５分間撹拌した後、７−メチル−２−（２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル）−２Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒドのテトラヒドロフラン２５ｍＬ溶液を加えた。反応混合物を室温まで終夜ゆっくり昇温させた。反応が不完全であったが、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、１Ｍ硫酸で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１：４酢酸エチル／ヘキサン）により、白色ガラス泡状物として生成物２．６６ｇ（３７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ8.48 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.38-7.25 (m, 7H), 6.48 (bs, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.58-3.52 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 0.89-0.83 (m, 2H), 0.02 (s, 9H).  質量スペクトル: 530 (MH)+.
【０１８０】
４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニルジアゾ−ｔ−ブチルスルフィド
【化４０】
2007530701.tif 000042
４−ブロモ−２，６−ジメチルアニリン２０．００ｇ（１００ｍｍｏｌ）をすり鉢とすりこぎにより粉末にした後、２４％塩酸４１ｍＬに懸濁化した。撹拌した混合物を−２０℃まで冷却し、温度を−５℃以下に維持しながら水１６ｍＬ中の亜硝酸ナトリウム７．２４ｇ（１．０５当量）で４０分間にわたり滴下処理した。−５℃〜−２０℃にてさらに３０分後、混合物をおよそｐＨ５まで固体酢酸ナトリウムで中和した。この混合物（およそ−１０℃にて維持）をｔ−ブチルチオール１１．３ｍＬ（１当量）のエタノール１００ｍＬ撹拌溶液に少量ずつ０℃にておよび１０分にわたって加えた。添加後、混合物を０℃にて３０分間撹拌し、次いで砕いた氷（およそ１５０ｍＬ）を加えた。混合物を冷蔵庫内に終夜貯蔵した。得られた明茶色固体をろ過により集め、水で洗浄し、数時間高真空乾燥した（２６．９０ｇ、８９％）。化合物は固体として安定であると思われたが、エタノールで再結晶したとき、有意な分解が見られた。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ1.58 (9H, s), 1.99 (6H, s), 7.21 (2H, s).  質量スペクトル: 303.05 (MH)+.
【０１８１】
５−ブロモ−７−メチルインダゾール
【化４１】
2007530701.tif 000043
フレームドライした丸底フラスコ中に、４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニルジアゾ−ｔ−ブチルスルフィド１２．５０ｇ（４１．５ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド４６．５６ｇ（１０当量）を集めた。撹拌棒を加え、混合物を窒素雰囲気下に置いた。これに乾燥ＤＭＳＯ１２０ｍＬを加えた。混合物を終夜室温にて激しく撹拌した。次いで反応混合物を砕いた氷４００ｍＬおよび１０％塩酸２００ｍＬの混合物に注意深く注いだ。得られた懸濁液を終夜４℃にて放置し、固体をろ過により集め、水で洗浄した。粗製の固体を５：１塩化メチレン／メタノールに溶解させ、溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、生成物を灰白色固体７．６０ｇ（８７％）として得た。
1H-NMR (CDCl3/CD3OD, 500 MHz) δ2.51 (3H, s), 7.22 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.94 (1H, s).  質量スペクトル: 211.03 (MH)+.
【０１８２】
７−メチルインダゾール−５−カルボキシアルデヒド
【化４２】
2007530701.tif 000044
磁気撹拌棒を備えたフレームドライした丸底フラスコに５−ブロモ−７−メチルインダゾール６．１０ｇ（２８．９ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（鉱油中６０％）１．２７ｇ（１．１当量）を秤量した。窒素雰囲気下、室温にて乾燥テトラヒドロフラン３０ｍＬを加えた。混合物を室温にて１５時間撹拌し、この間均一とした。撹拌した混合物を−７０℃まで冷却し、ｓｅｃ−ブチルリチウムのシクロヘキサン溶液（１．４Ｍ）４５ｍＬ（２．２当量）を数分にわたり加えた。−７０℃にて１時間後、ジメチルホルムアミド１０ｍＬを数分にわたり加えた。混合物を室温まで昇温させ、終夜撹拌した。次いで０℃まで冷却し、注意深く１Ｎ塩酸６０ｍＬで処理した。数分後、固体炭酸水素ナトリウムを加え、混合物をｐＨ９〜１０まで塩基性化した。層を分離し、水相を酢酸エチルで２回洗浄した。集めた有機相を０．８Ｍ硫酸水素ナトリウム（３×１２５ｍＬ）で抽出した。集めた水相を酢酸エチル１００ｍＬで洗浄した後、ｐＨを固体水酸化ナトリウムでおよそ１０まで調節した。得られた懸濁液を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、生成物を明黄褐色固体３．０１ｇ（６５65％）として得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ2.63 (3H, s), 7.73 (1H, s), 8.12 (1H, s), 8.25 (1H, s), 10.03 (1H, s).  質量スペクトル: 161.06 (MH)+.
【０１８３】
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アクリル酸メチルエステル
【化４３】
2007530701.tif 000045
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−ホスホノグリシントリメチルエステル５．５１ｇ（１．２当量）のテトラヒドロフラン３０ｍＬ撹拌溶液を室温にてテトラメチルグアニジン１．９１ｍＬ（１．１当量）で処理した。１０分後、テトラヒドロフラン２０ｍＬ中の７−メチルインダゾール−５−カルボキシアルデヒド２．２２ｇ（１３．８６ｍｍｏｌ）を加えた。出発物質の消失をＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによりモニターした。室温にて５日後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。溶液を２％リン酸および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を１）１：１および２）２：１酢酸エチル／ヘキサンで溶出したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物を無色泡状物４．９３ｇ（９７％）として得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ2.43 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.66 (1H, s), 7.28 (5H, brs), 7.33 (1H, s), 7.47 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.96 (1H, s).  質量スペクトル: 366.16 (MH)+.
【０１８４】
（Ｚ）−１−（メトキシカルボニル）−２−（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４４】
2007530701.tif 000046
２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド４．４６ｇ（１５．４ｍｍｏｌ）およびＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチル−２−（ジメチルホスホノ）グリシネート４．８０ｇ（１．０当量）のテトラヒドロフラン４０ｍＬ溶液に、室温にてＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルグアニジン３．２９ｍＬ（１．７当量）を加えた。反応を室温にて３日間撹拌させた。反応物を酢酸エチルおよび水で希釈した。ジエチルエーテルに注ぎ、水（２×）、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン−＞４０％酢酸エチル／ヘキサン）により、泡状物として５．９０ｇ（８３％）を得た。
質量スペクトル: 462.40 (MH)+.
【０１８５】
３−（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−ヒドロキシプロピオン酸メチル
【化４５】
2007530701.tif 000047
（Ｚ）−１−（メトキシカルボニル）−２−（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル２００ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２ｍＬ溶液に０℃にてトリフルオロ酢酸１ｍＬを加えた。氷浴を除去した。３０分後反応物を酢酸エチルおよび水を含む分液漏斗に注ぎ、固体炭酸水素ナトリウムで中和し、層を分離した。有機物を飽和炭酸水素ナトリウム、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。黄色残渣をシアノ水素化ホウ素ナトリウム２００ｍｇ（７．４当量）およびテトラヒドロフラン２ｍＬで処理した。反応物を終夜室温にて撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水（２×）、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）により、明黄色油状物として２０．４ｍｇ（１３％）を得た。
質量スペクトル: 365.40 (MH)+.
【０１８６】
１−（メトキシカルボニル）−２−（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）エチル ４−ニトロフェニルカーボネート
【化４６】
2007530701.tif 000048
３−（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−ヒドロキシプロピオン酸メチル２０ｍｇ（５５μモル）のピリジン１ｍＬ溶液に、４−ニトロフェニルクロロホルメート５５ｍｇ（５当量）を加えた。反応物を室温にて終夜撹拌した。反応物をさらに４−ニトロフェニルクロロホルメート３０ｍｇ（２．７当量）で処理し、室温にて８時間撹拌した。反応物をジエチルエーテルに注ぎ、１Ｍ硫酸水素カリウムで十分酸性になるまで洗浄し、次いで飽和炭酸水素塩、次いで１Ｍ水酸化ナトリウムでニトロフェノールの大半が除去されるまで洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して淡黄色固体５０ｍｇ（定量的）を得、これを次の反応にすぐに用いた。
質量スペクトル: 530.30 (MH)+.
【０１８７】
１−（メトキシカルボニル）−２−（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）エチル ４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４７】
2007530701.tif 000049
フラスコを１−（メトキシカルボニル）−２−（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）エチル ４−ニトロフェニルカーボネート２７ｍｇ（５１μモル）および３，４−ジヒドロ−３−（ピペリジン−４−イル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン３４ｍｇ（２．８当量）で充填した。固体をジメチルホルムアミド１ｍＬに溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン０．１ｍＬ（１１当量）で処理した。反応物を室温にて２日間撹拌した。反応物を濃縮し、酢酸エチルに溶解させ、２０％水酸化カリウム（３×）、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）によりベースラインの物質を除去し、５０ｍｇ（定量的）を得た。
質量スペクトル: 622.50 (MH)+.
【０１８８】
１−（メトキシカルボニル）−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エチル ４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４８】
2007530701.tif 000050
１−（メトキシカルボニル）−２−（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）エチル ４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート５０ｍｇ（４０μモル）をトリフルオロ酢酸（ジクロロメタン中５０％）５ｍＬに溶解させた。室温にて２時間後、反応物を濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン−＞１００％酢酸エチル）により１４．５ｍｇ（３７％）を得た。
質量スペクトル: 492.15 (MH)+.
【０１８９】
実施例１
３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル ４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４９】
2007530701.tif 000051
１−（メトキシカルボニル）−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エチル ４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート１４．５ｍｇ（３０μモル）のメタノール１ｍＬ溶液に水酸化リチウム一水和物６．２ｍｇ（５当量）の水溶液１ｍＬを加えた。反応物を室温にて終夜撹拌した。反応物を濃縮し、水に溶解させ、１Ｍ塩酸０．１ｍＬで処理した。析出物が形成され、反応物を濃縮し、粗製のカルボン酸を得、これを精製せずに次の工程に用いた。
質量スペクトル: 478.17 (MH)+.
【０１９０】
粗製の酸、４−ピペリジノピペリジン９．９ｍｇ（２当量）およびジイソプロピルエチルアミン１０μＬ（２当量）のジメチルホルムアミド１ｍＬおよびジクロロメタン１ｍＬ溶液に、０℃にてＰｙＢＯＰ（登録商標）１６ｍｇ（１．０５当量）を加えた。氷浴を除去し、１時間撹拌を続けた。反応物を濃縮し、分取用ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物１６ｍｇ（７３％）をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ0.10 (m, 0.5), 1.11 (m, 0.5H), 1.50-2.35 (m, 13H), 2.45-3.30 (m, 10H), 3.38 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 4.15-4.70 (m, 6H), 4.85 (m, 1H), 5.76 (m, 1H), 6.98 (d, J=7.6, 1H), 7.14 (dd, J=7.6, 7.3, 1H), 7.20-7.55 (m, 3H), 7.71 (m, 1H), 8.25 (m, 1H).  質量スペクトル: 628.29 (MH)+.
【０１９１】
７−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２−Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド
【化５０】
2007530701.tif 000052
７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド５．０ｇ（３１．２５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−ジシクロヘキシルアミン１３．５ｍＬ（６２．３５ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン１２０ｍＬ溶液に０℃にて２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド６．６５ｍＬ（３９．５ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を除去し、撹拌を５時間続けた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（２×）、食塩水（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより８．５ｇ（９３％）を得た。
1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ-0.04 (s, 9H), 0.83-1.01 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 3.22-3.34 (m, 2H), 3.60-3.76 (m, 2H), 5.58 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.91 (s, 1H).   質量スペクトル: 291.33 (MH)+.
【０１９２】
２−アセトキシ−２−（ジエトキシホスホリル）酢酸
【化５１】
2007530701.tif 000053
グリオキシル酸一水和物４．０ｇ（４３．４５ｍｍｏｌ）を亜リン酸ジエチル５．５９ｍＬ（１．０当量）に懸濁させ、６０℃まで昇温させ、５時間維持した。反応物を冷却し、ジクロロメタン４０ｍＬで希釈し、ピリジン３．５１ｍＬ（１．０当量）および塩化アセチル３．０９ｍＬ（１．０当量）で処理した。有意な発熱が見られた。反応物を室温にて２時間撹拌した。反応物を１Ｍ塩酸（２×２０ｍＬ）、次いで飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、油状物として＜２ｇを得た。水性洗浄物を集め、ジクロロメタン（４×）で抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して油状物として５．８５ｇ（５３％）を得、これを放置して固体化させた。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ1.36 (t, J=7.0, 6H), 2.21 (s, 3H), 4.28 (m, 4H), 5.54 (d, J=17.7, 1H), 8.90 (bs, 1H).  質量スペクトル: 255.10 (MH)+.
【０１９３】
２−アセトキシ−２−（ジエチルホスホリル）酢酸メチル
【化５２】
2007530701.tif 000054
ファイアーポリッシュ（fire-polished）エルレンマイヤーフラスコ中の５Ｍ水酸化ナトリウム５０ｍＬおよびジエチルエーテル１００ｍＬの不均一な混合物に０℃にてＮ−メチル−Ｎ’−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン６．３７ｇ（４３．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ撹拌させながら（撹拌棒なしで）加えた。添加完了後、混合物を０℃にて１５分間時折撹拌しながら放置させた。２−アセトキシ−２−（ジエトキシホスホリル）酢酸５．５０ｇ（２１．６ｍｍｏｌ）のエーテル（およそ５０ｍＬ）懸濁液に、固体がすべて溶解し、黄色になるまでエーテルを少量ずつ移した。未反応のジアゾメタンを除去するために溶液に窒素をバブリングするまで、反応物を０℃にて１５分間放置した。反応物を濃縮し、かすかに黄色油状物として５．９０ｇ（定量的）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ1.36 (td, J=7.0, 2.4, 6H), 2.21 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.23 (m, 4H), 5.43 (d, J=16.8, 1H).  質量スペクトル: 269.17 (MH)+.
【０１９４】
２−アセトキシ−３−（７−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）アクリル酸メチル
【化５３】
2007530701.tif 000055
２−アセトキシ−２−（ジエチルホスホリル）酢酸メチル９２３ｍｇ（３．４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン７ｍＬ溶液に、塩化リチウム１４６ｍｇ（３．４４ｍｍｏｌ）を加えた。溶解が完了するまで反応物を撹拌した。反応物を−７８℃まで冷却し、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルグアニジン０．４３ｍＬ（３．４４ｍｍｏｌ）で処理し、白色懸濁液を得、これを１０分間撹拌した。これに７−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２−Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド１．００ｇ（３．４４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を−７８℃にて１時間撹拌した後、室温までデュワー瓶中にてゆっくり昇温させた。室温にて終夜撹拌した。反応物を水／エーテルに注いだ。混合物をジエチルエーテル（２×）で抽出し、水、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１２％〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）により、無色油状物としてのＺ−およびＥ−異性体の混合物として８２５ｍｇ（５９％）を得た。
主成分（Ｚ異性体）：1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ-0.02 (s, 9H), 0.95 (t, J=8.5, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.66 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 5.75 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.11 (s, 1H).  質量スペクトル: 405.17 (MH)+.  
副成分（Ｅ異性体）：1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ-0.02 (s, 9H), 0.95 (t, J=8.5, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.66 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 5.74 (s, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.14 (s, 1H).  質量スペクトル: 405.17 (MH)+.
【０１９５】
（Ｒ）−メチル ２−アセトキシ−３−（７−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）プロパノエート
【化５４】
2007530701.tif 000056
２−アセトキシ−３−（７−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）アクリル酸メチル８２５ｍｇ（２．０４ｍｍｏｌ）の脱気（窒素によりバブリング）ジクロロメタン２０．００ｍＬ溶液に、窒素雰囲気下、固体（−）−１，２−ビス−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン−（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート１００．００ｍｇを一度に加えた。反応物を水素雰囲気下（５５ｐｓｉ）に放置し、６時間振盪した。反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、無色油状物として７００ｍｇ（８４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ-0.03 (s, 9H), 0.94 (t, J=8.2, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.11 (dd, J=14.3, 8.9, 1H), 3.20 (dd, J=14.3, 4.6, 1H), 3.64 (t, J=8.5, 2H), 3.72 (s, 3H), 5.26 (dd, J=8.5, 4.6, 1H), 5.72 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 8.02 (s, 1H).
【０１９６】
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（７−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）プロピオン酸
【化５５】
2007530701.tif 000057
（Ｒ）メチル ２−アセトキシ−３−（７−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）プロパノエート７００ｍｇ（１．７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン６ｍＬおよびメタノール６ｍＬ溶液に、０℃にて水酸化リチウム一水和物２８９ｍｇ（６．８９ｍｍｏｌ）の水６ｍＬ溶液を加えた。反応物を０℃にて１時間撹拌した。反応物を濃縮し、水５ｍＬに溶解させ、０℃まで冷却し、弱酸性となるまで１Ｍ塩酸で処理した。非固体析出物が形成された。懸濁液を酢酸エチル（２×）で抽出し、これを食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、６２０ｍｇ（定量的）を得、これをＬＣ／ＭＳにより純粋とし、精製せずに使用した。
質量スペクトル: 351.13 (MH)+.
【０１９７】
２−（メトキシメチル）−７−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド
【化５６】
2007530701.tif 000058
７−メチルインダゾール−５−カルボキシアルデヒド８．８０ｇ（５４．９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−ジシクロヘキシルアミン２３．６ｍＬ（１１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２００ｍＬ溶液に、０℃にてクロロメチルメチルエーテル７．５０ｍＬ（１．８当量）を加えた。反応物を段階的に室温まで終夜昇温させた。反応物を濃縮し、ジエチルエーテルに溶解させ、水、次いで１Ｍ塩酸、水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、油状物を得た。油状物を酢酸エチルに溶解させ、濁るまでヘキサンで処理した。透明溶液が得られるまで懸濁液を加熱し、フラスコを冷蔵庫内に置いた。得られた結晶固体をスパチュラで砕き、再加熱して固体をいくらか溶解させ、冷蔵庫内に置いた。固体をろ過し、十分に冷やしたジエチルエーテル（−７８℃）で洗浄し、空気乾燥して５．４３ｇを得た。母液を濃縮し、ジエチルエーテル（およそ２０ｍＬ）に再溶解させ、−７８℃まで冷却し、生成物の種結晶で処理した。１時間後、得られた固体をろ過し、冷ジエチルエーテル（−７８℃）で洗浄し、空気乾燥し、さらに１．０５ｇ（全収率＝５８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ2.66 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 5.73 (s, 2H), 7.59 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.97 (s, 1H).  質量スペクトル: 205.19 (MH)+.
【０１９８】
２−アセトキシ−３−（２−（メトキシメチル）−７−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）アクリル酸メチル
【化５７】
2007530701.tif 000059
２−アセトキシ−２−（ジエチルホスホリル）酢酸メチル４．８９ｇ（１８．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２５ｍＬ溶液に、塩化リチウム０．７４ｇ（１７．５ｍｍｏｌ）を得た。溶解が完了するまで反応物を撹拌した。反応物を−７８℃まで冷却し、テトラメチルグアニジン２．２０ｍＬ（１７．５ｍｍｏｌ）で処理し、白色懸濁液を得、これを１０分間撹拌した。これに２−（メトキシメチル）−７−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド３．１０ｇ（１５．２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１０分後、氷浴を濃縮し、反応物を終夜撹拌した。反応物を水／ジエチルエーテルに注ぎ、層を分離した。エーテルを水、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、回収した２−（メトキシメチル）−７−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド０．５７ｇ（１８％）および標記化合物２．８６ｇ（５９％）を無色油状物としてＺ−およびＥ−異性体の混合物として得た。
主成分（Ｚ異性体）：1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ2.25 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 5.69 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.10 (s, 1H).  質量スペクトル: 319.18 (MH)+.  
副成分（Ｅ異性体）：1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ2.35 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 5.69 (s, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.14 (s, 1H).  質量スペクトル: 319.18 (MH)+.
【０１９９】
（Ｒ）−メチル ２−アセトキシ−３−（２−（メトキシメチル）−７−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）プロパノエート
【化５８】
2007530701.tif 000060
溶液に窒素流を通すことにより２−アセトキシ−３−（２−（メトキシメチル）−７−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）アクリル酸メチル２．８０ｇ（８．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２０ｍＬ溶液を脱気した。この溶液に（−）−１，２−ビス（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン(シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメチルスルホネート１００ｍｇ（０．０１６当量）を固体として素早く加えた。反応物を水素雰囲気下（５５ｐｓｉ）に置き、終夜振盪した。反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、無色油状物として２．７４ｇ（９７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ2.08 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.11 (dd, J=14.3, 8.9, 1H), 3.20 (dd, J=14.3, 4.6, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 5.26 (dd, J=8.9, 4.6, 1H), 5.68 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 8.02 (s, 1H).
【０２００】
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−（メトキシメチル）−７−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）プロピオン酸
【化５９】
2007530701.tif 000061
（Ｒ）−メチル ２−アセトキシ−３−（２−（メトキシメチル）−７−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）プロパノエート２．７０ｇ（８．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２０ｍＬおよびメタノール２０ｍＬ溶液に、０℃にて水酸化リチウム一水和物１．４１ｇ（４．０当量）の水２０ｍＬ溶液を加えた。反応物を０℃にて１時間撹拌した。反応物を濃縮し、水５ｍＬに溶解させ、０℃まで冷却し、弱酸性となるまで１Ｍ塩酸で処理した。溶液を酢酸エチル、次いでジクロロメタンで十分に抽出した。有機物を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して油状物として１．４０ｇを得、これを放置して結晶固体に固体化した。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ2.40 (s, 3H), 2.78 (dd, J=14.0, 7.9, 1H), 3.00 (dd, J=14.0, 4.0, 1H), 3.18 (s, 3H), 4.24 (dd, J=7.9, 4.3, 1H), 5.47 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.90 (s, 1H).  質量スペクトル: 265.08 (MH)+.
【０２０１】
（Ｒ）−メチル ２−ヒドロキシ−３−（２−（メトキシメチル）−７−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）プロパノエート
【化６０】
2007530701.tif 000062
ファイアーポリッシュエルレンマイヤーフラスコ中の５Ｍ水酸化ナトリウム２０ｍＬおよびジエチルエーテル６０ｍＬの不均一混合物に、０℃にてＮ−メチル−Ｎ’−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン１．１７ｇ（７．９５ｍｍｏｌ）をかき混ぜながら（撹拌棒なしで）少量ずつ加えた。添加完了後、混合物を０℃にて１５分間ときどきかき混ぜながら放置した。（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−（メトキシメチル）−７−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）プロピオン酸１．４０ｇ（５．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２０ｍＬ懸濁液に固体がすべて溶解し、黄色を示すまでエーテルを少量ずつ移した。未反応のジアゾメタンを除去するために溶液に窒素をバブリングする前に、反応物を室温にておよそ５分間放置した。反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５０％〜７５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、無色油状物として１．４７ｇ（１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ1.60 (bs, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.95 (dd, J=13.9, 7.0, 1H), 3.14 (dd, J=13.9, 4.0, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.46 (bm, 1H), 5.65 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.99 (s, 1H).  質量スペクトル: 279.11 (MH)+.
【０２０２】
２−（ベンゾイルオキシ）−２−（ジエトキシホスホリル）酢酸
【化６１】
2007530701.tif 000063
グリオキシル酸一水和物２０．１０ｇ（２１８ｍｍｏｌ）を亜リン酸ジエチル２８．１ｍＬ（１．０当量）に懸濁化させ、６０℃まで昇温させ、５時間維持した。反応物を０℃まで冷却し、ジクロロメタン２００ｍＬで希釈し、ピリジン１７．７ｍＬ（１．０当量）および塩化ベンゾイル２５．３ｍＬ（１．０当量）で処理した。氷浴を除去し、撹拌を終夜続けた。反応物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水、次いで１Ｍ硫酸水素カリウム、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して油状物を得た。油状物をエーテルでトリチュレーションし、白色粉末を得、これをろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥して２９．０ｇ（４２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ1.35 (m, 6H), 4.31 (m, 4H), 5.82 (d, J=17.7, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.94 (bs, 1H), 8.12 (m, 2H). 
【０２０３】
１−（ジエトキシホスホリル）−２−メトキシ−２−オキソエチルベンゾエート
【化６２】
2007530701.tif 000064
Ｎ−メチル−Ｎ’−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン１７．１ｇ（１１６．ｍｍｏｌ）、５Ｍ水酸化ナトリウム２００ｍＬおよびジエチルエーテル４５０ｍＬのそれぞれ１／３ずつを用いて三つのファイアーポリッシュエルレンマイヤーフラスコ中０℃にて、グアニジンを少量ずつかき混ぜながら他の二つに加えることによりジアゾメタンを生成した。添加完了後、混合物を０℃にて１０分間ときどきかき混ぜながら放置した。２−（ベンゾイルオキシ）−２−（ジエトキシホスホリル）酢酸２１．０ｇ（６６．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（およそ２０ｍＬ）懸濁液に、固体がすべて溶解し、黄色が持続するまでエーテルを少しずつ移した。反応物を０℃にて１５分間放置した後、未反応のジアゾメタンの大半を除去するために溶液に窒素をバブリングさせた（反応物がほとんど無色となった）。反応物を濃縮し、かすかに黄色の油状物として２２．０ｇ（定量的）を得、これを精製せずに用いた。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ1.37 (m, 6H), 3.85 (s, 3H), 4.28 (m, 4H), 5.71 (d, J=16.8, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 8.11 (m, 2H).
【０２０４】
１−メトキシ−３−（７−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソプロパ−２−エン−２−イルベンゾエート
【化６３】
2007530701.tif 000065
１−（ジエトキシホスホリル）−２−メトキシ−２−オキソエチルベンゾエート１３．７ｇ（４１．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン７０ｍＬ溶液に、塩化リチウム１．７５ｇ（４１．３ｍｍｏｌ）を加えた。溶解が完了するまで反応物を撹拌した。反応物を−７８℃まで冷却し、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルグアニジン５．２０ｍＬ（４１．３ｍｍｏｌ）で処理し、白色懸濁液を得、これを１０分間撹拌した。これに７−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２−Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド１０．０ｇ（３４．４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を−７８℃にて１０分間撹拌し、０℃バス中に置き、ゆっくりと室温まで終夜昇温させた。反応物を酢酸エチルで希釈し、水、次いで１Ｍ硫酸水素カリウム、次いで飽和炭酸水素ナトリウム、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）によりＺおよびＥ異性体の混合物として粘性無色油状物として１５．１０ｇ（９４％）を得た。
主成分（Ｚ異性体）：1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ0.02 (s, 9H), 0.95 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 3.66 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 5.74 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.17 (m, 2H).  質量スペクトル: 467.18 (MH)+.  
副成分（Ｅ異性体）：1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ0.04 (s, 9H), 0.92 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 5.69 (s, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.67 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.25 (m, 2H).  質量スペクトル: 467.18 (MH)+.
【０２０５】
（Ｒ）−１−メトキシ−３−（７−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソプロパン−２−イルベンゾエート
【化６４】
2007530701.tif 000066
Ｐａｒｒシェーカーを窒素でパージした。１−メトキシ−３−（７−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソプロパ−２−エン−２−イルベンゾエート１５．７ｇ（３３．７ｍｍｏｌ）を含むフラスコを窒素でパージした。基質をジクロロメタン１００ｍＬに溶解させた。溶液をＰａｒｒシェーカーにキャヌラーで移し、溶液に３０分間窒素流を通すことにより脱気した。（−）−１，２−ビス−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート３００ｍｇを素早くフラスコに注ぎ、これに再び封をし、さらに５分間パージした。Ｐａｒｒシェーカーに水素６０ｐｓｉまで圧力をかけ、終夜振盪した。反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、無色油状物として１５．５ｇ（９８％）を得た。
質量スペクトル: 469.24 (MH)+.
【０２０６】
（Ｒ）−メチル ２−ヒドロキシ−３−（７−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）プロパノエート
【化６５】
2007530701.tif 000067
（Ｒ）−１−メトキシ−３−（７−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソプロパン−２−イルベンゾエート１４．２ｇ（３０．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン８０ｍＬおよびメタノール８０ｍＬ溶液に０℃にて水酸化リチウム一水和物５．０９ｇ（１２１ｍｍｏｌ）の水８０ｍＬ溶液を加えた。反応物を０℃にて１時間撹拌した。氷浴を除去し、室温にて２時間撹拌を続けた。反応物を濃縮し、水５ｍＬに溶解させ、０℃まで冷却し、弱酸性となるまで１Ｍ塩酸で処理した。非固体析出物が形成された。懸濁液を酢酸エチル（３×）で抽出し、これを食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮してその中に形成された白色固体（おそらく残留安息香酸）を有する粗ヒドロキシ酸を油状物として得、これを精製せずに用いた。
質量スペクトル: 349.34 (M-H)-.
【０２０７】
ファイアーポリッシュエルレンマイヤーフラスコ中の５Ｍ水酸化ナトリウム１５０ｍＬおよびジエチルエーテル４５０ｍＬの不均一溶液に０℃にて、Ｎ−メチル−Ｎ’−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン１３．４ｇ（９０．９ｍｍｏｌ）をかき混ぜながら（撹拌棒なし）少量ずつ加えた。添加完了後、混合物を０℃にて１５分間ときどきかき混ぜながら放置した。上記のように製造した粗ヒドロキシ酸の最小限のジエチルエーテル溶液に、黄色を持続するまでエーテルを少しずつ移した。反応物を室温にて５分間放置した後、未反応のジアゾメタンの大半を除去するために溶液に窒素をバブリングした（反応物はほとんど無色となった）。反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（２５〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物１０．５ｇ（９５％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ-0.03 (s, 9H), 0.94 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.69 (d, J=6.1, 1H), 2.98 (dd, J=14.0, 7.0, 1H), 3.16 (dd, J=13.7, 4.3, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.49 (m, 1H), 5.71 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 8.01 (s, 1H).  質量スペクトル: 365.02 (MH)+.
【０２０８】
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（７−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン
【化６６】
2007530701.tif 000068
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（７−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）プロピオン酸６１０ｍｇ（１．７４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン０．６１ｍＬ（３．４８ｍｍｏｌ）および４−ピペリジノピペリジン５８５．７６ｍｇ（２．０当量）のジメチルホルムアミド２０ｍＬおよびジクロロメタン２０ｍＬ溶液に０℃にてＰｙＢＯＰ（登録商標）９５１ｍｇ（１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃にて２時間撹拌した。反応物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（４：９６：１メタノール／ジクロロメタン／トリエチルアミン）により精製し、７９５ｍｇ（９１％）を得た。
質量スペクトル: 501.40 (MH)+.
【０２０９】
（Ｒ）−３−（７−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル ４−ニトロフェニルカーボネート
【化６７】
2007530701.tif 000069
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（７−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン７９５ｍｇ（１．５９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン０．５５ｍＬ（３．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１０ｍＬ溶液に０℃にて４−ニトロフェニル−クロロホルメート３５２ｍｇ（１．１０当量）、次いでジメチルアミノピリジン１０ｍｇを加えた。氷浴を除去し、撹拌を７時間続けた。反応物をさらにジイソプロピルエチルアミン０．２５ｍＬ（１．４５ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェニル−クロロホルメート３５２ｍｇ（１．１０当量）およびジメチルアミノピリジン１０ｍｇで処理し、室温にて終夜撹拌した。反応物を濃縮し、酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム（３×）、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、１．０６ｇ（定量的）を明茶色油状物として得、これを精製せずに用いた。
質量スペクトル: 666.31 (MH)+.
【０２１０】
（Ｒ）−３−（７−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル ４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化６８】
2007530701.tif 000070
（Ｒ）−３−（７−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル ４−ニトロフェニルカーボネート１５０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）および３−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン７８．２ｍｇ（１．５０当量）のジメチルホルムアミド１ｍＬ溶液に、ジイソプロピルエチルアミン７９μＬを加えた。反応物を室温にて終夜撹拌した。反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、９０ｍｇ（５３％）を無色フィルム状物として得た。
質量スペクトル: 758.56 (MH)+.
【０２１１】
実施例２
（Ｒ）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル ４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化６９】
2007530701.tif 000071
（Ｒ）−３−（７−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル ４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート９０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（ジクロロメタン中５０％）６ｍＬに溶解させ、室温にて２時間撹拌した。反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５：９５：１メタノール／ジクロロメタン／トリエチルアミン）により精製した。次いで化合物を１０％メタノール／ジクロロメタンに溶解させ、塩基性アルミナのプラグに通して２３ｍｇ（３１％）を白色固体として得た。
1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ-0.21 (m, 0.7H), 0.74 (m, 1H), 1.10-2.05 (m, 17H), 2.15-2.60 (m, 7H), 2.83 (m, 3H), 3.07 (m, 1.5 H), 3.16 (dd, J=12.8, 5.8, 0.7H), 3.70-4.55 (m, 7H), 5.42 (m, 0.3H), 5.50 (dd, J=9.5, 6.1, 0.7 H), 6.70 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.90-7.15 (m, 3H), 7.40 (bs, 1H), 7.93 (bs, 1H).  質量スペクトル: 628.34 (MH)+.
【０２１２】
（Ｒ）−３−（７−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル ４−（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化７０】
2007530701.tif 000072
（Ｒ）−３−（７−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル ４−ニトロフェニルカーボネート１５０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）および８−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン８４．２ｍｇ（１．５０当量）のジメチルホルムアミド１ｍＬ溶液に、ジイソプロピルエチルアミン７９μＬ（０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて終夜撹拌した。反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、無色フィルム状物として７８ｍｇ（４５％）を得た。
質量スペクトル: 776.58 (MH)+.
【０２１３】
実施例３
（Ｒ）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル ４−（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化７１】
2007530701.tif 000073
（Ｒ）−３−（７−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル ４−（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート７８ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（ジクロロメタン中５０％）６ｍＬに溶解させ、室温にて２時間撹拌した。反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５：９５：１メタノール／ジクロロメタン／トリエチルアミン）により精製した。残渣を１０％メタノール／ジクロロメタンに溶解させ、塩基性アルミナプラグに通して白色固体として４０．１ｍｇ（６２％）を得た。
1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ-0.20-0.30 (m, 0.6H), 0.80-1.20 (m, 0.7H), 1.40-2.35 (m, 16H), 2.45-2.83 (m, 6H), 2.90-3.48 (m, 5H), 4.00-4.83 (m, 7H), 5.71 (m, 0.3 H), 5.79 (dd, J=9.5, 6.1, 0.7H), 7.00-7.25 (m, 3H), 7.25-7.41 (m, 1H), 7.69 (bs, 1H), 8.22 (bs, 1H).  質量スペクトル: 646.50 (MH)+.
【０２１４】
（Ｒ）−３−（７−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル ４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化７２】
2007530701.tif 000074
（Ｒ）−３−（７−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル ４−ニトロフェニルカーボネート１５０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）および３−（ピペリジン−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩８９．５ｍｇ（１．５０当量）のジメチルホルムアミド１ｍＬ溶液にジイソプロピルエチルアミン０．１６ｍＬ（０．９０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、無色フィルム状物として１０２ｍｇ（６０％）を得た。
質量スペクトル: 755.53 (MH)+.
【０２１５】
実施例４
（Ｒ）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル ４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化７３】
2007530701.tif 000075
（Ｒ）−３−（７−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル ４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート１０２ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（ジクロロメタン中５０％）６ｍＬに溶解させ、室温にて２時間撹拌した。反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５：９５：１メタノール／ジクロロメタン／トリエチルアミン）により精製した。残渣を１０％メタノール／ジクロロメタンに溶解させ、塩基性アルミナプラグに通して５６．４ｍｇ（６７％）を白色固体として得た。
1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ-0.50 - -0.01 (m, 0.7H), 0.50-0.85 (m, 0.8H), 1.00-2.05 (m, 16H), 2.05-2.55 (m, 7H), 2.55-3.00 (m, 4H), 3.00-3.15 (m, 2H), 3.70-4.50 (m, 4H), 5.41 (m, 0.3H), 5.48 (dd, J=9.5, 6.1, 0.6H), 7.01 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.44-7.65 (m, 2H), 7.90 (m, 1H).  質量スペクトル: 625.33 (MH)+.
【０２１６】
（Ｒ）−３−（７−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル ４−（２−オキソ−４−フェニル−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化７４】
2007530701.tif 000076
（Ｒ）−３−（７−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル ４−ニトロフェニルカーボネート１５０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）および４−フェニル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（PCT国際出願1998, WO 9811128 A1）８２．２ｍｇ（１．５０当量）のジメチルホルムアミド１ｍＬ溶液に、ジイソプロピルエチルアミン７９μＬ（０．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、無色フィルム状物として７４ｍｇ（４３％）を得た。
質量スペクトル: 770.57 (MH)+.
【０２１７】
実施例５
（Ｒ）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル ４−（２−オキソ−４−フェニル−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化７５】
2007530701.tif 000077
（Ｒ）−３−（７−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル ４−（２−オキソ−４−フェニル−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート７４ｍｇ（９６．１μｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（ジクロロメタン中５０％）６ｍＬに溶解させ、室温にて２時間撹拌した。反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５：９５：１メタノール／ジクロロメタン／トリエチルアミン）により精製した。残渣を１０％メタノール／ジクロロメタンに溶解させ、塩基性アルミナプラグに通して白色固体として３１．７（５２％）を得た。
1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ-0.50 - -0.10 (m, 0.7H), 0.50-0.90 (m, 1H), 1.05-1.55 (m, 12H), 1.55-2.60 (m, 16H), 2.73 (m, 0.8H), 2.85-3.19 (m, 2.6H), 3.30-3.60 (m, 1H), 3.65-4.18 (m, 3.4H), 4.26 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 5.25-5.57 (m, 1H), 6.90-7.10 (m, 1H), 7.10-7.60 (m, 7H), 7.84-7.97 (bs, 1H).  質量スペクトル: 638.46 (M-H)-.
【０２１８】
ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化７６】
2007530701.tif 000078
フラスコに３−ブロモキノリン−２（１Ｈ）−オン（米国特許出願公開公報2002, US 2002099208 A1；文献（Payack, J.F. et al. J. Org. Chem. 2005, 70, 1, 175））１．０ｇ（４．４６ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム１１８ｍｇ（４．９１ｍｍｏｌ）を充填した。固体をテトラヒドロフラン３０ｍＬに溶解させ、１５分間撹拌し、−７８℃まで冷却した。溶液をｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ）５．２５ｍＬ（８．９３ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌した。これにＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン８８９ｍｇ（１．０当量）を加えた。氷浴を除去し、１時間撹拌を続けた。飽和塩化アンモニウムの添加により反応停止処理した。反応物をジエチルエーテルで希釈し、水（２×）、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた油状物をジエチルエーテルでトリチュレーションし、白色固体を得、これをろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥して白色粉末として４３０ｍｇ（２８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ1.48 (s, 9H), 1.57 (bs, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.69 (s, 1H).  質量スペクトル: 367.35 (MNa)+.
【０２１９】
３−（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
【化７７】
2007530701.tif 000079
ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート３００ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（ジクロロメタン中５０％）６ｍＬに溶解させた。反応物を３０分間撹拌し、濃縮した。残渣を水に溶解させ、ジクロロメタン（２×）で抽出し、これを廃棄した。水性物を固体炭酸カリウムで塩基性にした。得られた固体をろ過し、白色粉末として１４５ｍｇ（６８％）を得た。
質量スペクトル: 245.35 (MH)+.
【０２２０】
（Ｒ）−３−（７−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル ４−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化７８】
2007530701.tif 000080
（Ｒ）−３−（７−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル ４−ニトロフェニルカーボネート１５０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）および３−（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン５５ｍｇ（１．０当量）のジメチルホルムアミド１ｍＬ溶液にジイソプロピルエチルアミン７９μＬ（０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて終夜撹拌した。反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（３：９７：１メタノール／ジクロロメタン／トリエチルアミン）により精製し、泡状固体として９０ｍｇ（５２％）を得た。
質量スペクトル: 771.48 (MH)+.
【０２２１】
実施例６
（Ｒ）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル ４−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化７９】
2007530701.tif 000081
（Ｒ）−３−（７−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル ４−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート９０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（ジクロロメタン中５０％）６ｍＬに溶解させ、室温にて２時間撹拌した。反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５：９５：１〜１０：９０：１メタノール／ジクロロメタン／トリエチルアミン）により精製した。残渣を１０％メタノール／ジクロロメタンに溶解させ、塩基性アルミナプラグに通して白色固体として４１ｍｇ（５５％）を得た。
1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ-0.40-0.00 (m, 0.6H), 0.50-0.95 (m, 0.7H), 1.10-2.75 (m, 21H), 2.83 (m, 0.7H), 3.02-3.65 (m, 6H), 3.68-4.35 (m, 3H), 4.37-4.57 (m, 1H), 5.40-5.65 (m, 1H), 7.00-7.15 (m, 1H), 7.15-7.25 (m, 1H), 7.25-7.35 (m, 1H), 7.40-7.52 (m, 2H), 7.57-7.70 (m, 1H), 7.87-8.03 (m, 1H).  質量スペクトル: 641.61 (MH)+.
【０２２２】
（Ｒ）−３−（７−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル ４−（７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化８０】
2007530701.tif 000082
（Ｒ）−３−（７−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル ４−ニトロフェニルカーボネート１５０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）および７−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン５６．２ｍｇ（１．０当量）のジメチルホルムアミド１ｍＬ溶液に、ジイソプロピルエチルアミン７９μＬ（０．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて終夜撹拌した。反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（３：９７：１メタノール／ジクロロメタン／トリエチルアミン）により精製し、黄褐色泡状物として９３ｍｇ（５３％）を得た。
質量スペクトル: 776.48 (MH)+.
【０２２３】
実施例７
（Ｒ）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル ４−（７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化８１】
2007530701.tif 000083
（Ｒ）−３−（７−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル ４−（７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート９３ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（ジクロロメタン中５０％）６ｍＬに溶解させ、室温にて２時間撹拌した。反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５：９５：１〜１０：９０：１メタノール／ジクロロメタン／トリエチルアミン）により精製した。残渣を１０％メタノール／ジクロロメタンに溶解させ、塩基性アルミナプラグに通して白色粉末として４１ｍｇ（５３％）を得た。
1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ-0.38-0.15 (m, 0.7H), 0.60-0.95 (m, 1H), 1.18-2.18 (m, 17H), 2.29 (m, 0.7H), 2.35-2.50 (m, 3H), 2.58-3.01 (m, 3.4H), 3.01-3.25 (m, 2.4H), 3.65-4.60 (m, 7H), 5.47 (m, 0.4H), 5.55 (dd, J=9.5, 6.1, 0.7 H), 6.51 (m, 0.8H), 6.62 (m, 0.8H), 6.90-7.20 (m, 2.2H), 7.45 (bs, 1.1H), 7.98 (bs, 1H).  質量スペクトル: 648.64 (MH)+.
【０２２４】
（Ｒ）−メチル ３−（２−（メトキシメチル）−７−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（（４−ニトロフェノキシ）カルボニルオキシ）プロパノエート
【化８２】
2007530701.tif 000084
（Ｒ）−メチル ２−ヒドロキシ−３−（２−（メトキシメチル）−７−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）プロパノエート１．４５ｇ（５．２１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン２．７３ｍＬ（３．０当量）のジクロロメタン２７ｍＬ溶液に０℃にて４−ニトロフェニル-クロロホルメート１．５８ｇ（１．５当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン１０ｍｇを加えた。氷浴を除去し、撹拌を７時間続けた。反応物をジイソプロピルエチルアミン１．５ｍＬ（１．６５当量）、４−ニトロフェニル-クロロホルメート１．６ｇ（１．５当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン１０ｍｇでさらに処理し、終夜撹拌した。反応物を濃縮し、酢酸エチルに溶解させ、水、次いで１Ｍ硫酸水素カリウム、次いで飽和炭酸水素ナトリウム（５×）、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、明茶色油状物として６．０ｇ（定量的）を得、これを精製せずにすぐに用いた。
質量スペクトル: 444.10 (MH)+.
【０２２５】
（Ｒ）−１−メトキシ−３−（２−（メトキシメチル）−７−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソプロパン−２−イル ４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化８３】
2007530701.tif 000085
フラスコに（Ｒ）−メチル ３−（２−（メトキシメチル）−７−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（（４−ニトロフェノキシ）カルボニルオキシ）プロパノエート２．３１ｇ（５．２０ｍｍｏｌ）、３−（ピペリジン−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン１．７８ｇ（１．５当量）、ジイソプロピルエチルアミン１．８２ｍＬ（２．０当量）およびジメチルホルムアミド２０ｍＬを充填した。反応物を室温にて８時間撹拌し、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、懸濁液を得、これを酢酸エチル、次いでジクロロメタンで完全に抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン〜１０％メタノール／酢酸エチル）により明黄色泡状固体として２．４０ｇ（８６％）を得た。
質量スペクトル: 533.30 (MH)+.
【０２２６】
（Ｒ）−１−メトキシ−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソプロパン−２−イル ４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化８４】
2007530701.tif 000086
（Ｒ）−１−メトキシ−３−（２−（メトキシメチル）−７−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソプロパン−２−イル ４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート１．２０ｇ（２．２５ｍｍｏｌ）のメタノール２０ｍＬ溶液に塩化アセチル０．４０ｍＬ（５．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を昇温させて還流し、還流温度にて１時間維持した。反応物をロータリーエバポレーションにより高真空下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）により精製し、白色泡状固体として１．０９ｇ（９９％）を得た。
質量スペクトル: 489.29 (MH)+.
【０２２７】
（Ｒ）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニルオキシ）プロピオン酸
【化８５】
2007530701.tif 000087
（Ｒ）−１−メトキシ−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソプロパン−２−イル ４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート１．２０ｇ（２．４６ｍｍｏｌ）のメタノール１０ｍＬおよびテトラヒドロフラン１０ｍＬ溶液に０℃にて予め冷却した水酸化リチウム一水和物３０９ｍｇ（３．０当量）の水１０ｍＬ溶液を加えた。２時間後、反応物を高真空下濃縮（＜２５℃）した。得られた残渣を水２０ｍＬに溶解させ、０℃まで冷却し、１Ｎ塩酸でおよそｐＨ２まで酸性化した。懸濁液を０℃にて１時間維持し、ろ過し、固体を冷水で洗浄した。得られた白色固体を空気乾燥した後、高真空乾燥して白色固体として１．０４ｇ（８９％）を得た。
質量スペクトル: 475.30 (MH)+.
【０２２８】
実施例４
（Ｒ）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル ４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化８６】
2007530701.tif 000088
（Ｒ）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニルオキシ）プロピオン酸５００ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン０．３７ｍＬ（２．１１ｍｍｏｌ）および４−ピペリジノピペリジン３５５ｍｇ（２．０当量）のジメチルホルムアミド４ｍＬおよびジクロロメタン４ｍＬ溶液に、０℃にてＰｙＢＯＰ（登録商標）５７６ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃にて４時間撹拌し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（９５：５：１〜９３：７：１ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン）により精製した。得られた残渣を５％メタノール／ジクロロメタンに溶解させ、塩基性アルミナカラムに通して白色粉末として６００ｍｇ（８８％）を得た。
質量スペクトル: 625.56 (MH)+.
【０２２９】
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（5,6-ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化８７】
2007530701.tif 000089
４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７９７ｍｇ（４ｍｍｏｌ）、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン３４９ｍｇ（４．２ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム１２６ｍｇ（２ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛４１０ｍｇ（３．２ｍｍｏｌ）および無水メタノール２０ｍＬを一緒に混合し、混合物を室温にて終夜撹拌した。溶媒を混合物から留去し、残渣を１Ｎ水酸化ナトリウムおよびジクロロメタンで分液した。相を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／酢酸エチル〜酢酸エチル〜１：３メタノール／酢酸エチル）により精製し、無色油状物として８００ｍｇ（７５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ5.75-5.70 (m, 1H), 5.68-5.64 (m, 1H), 4.13-4.07 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.71-2.60 (m, 4H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.49-1.38 (m, 11H).
【０２３０】
１−（ピペリジン−４−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
【化８８】
2007530701.tif 000090
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート８００ｍｇ（３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５４ｍｌに溶解させた。これにトリフルオロ酢酸７．９ｍｌおよびトリエチルシラン１．２ｍｌを加えた。混合物を室温にて３時間撹拌した。溶媒を混合物から減圧留去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム５０ｍｌに溶解させ、３０分間撹拌した。水酸化ナトリウム（水中５０％）５０ｍｌを溶液に加え、次いでこれをジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して無色油状物として３７０ｍｇ（７４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ5.74-5.70 (m, 1H), 5.68-5.64 (m, 1H), 3.14-3.07 (m, 4H), 2.64-2.53 (m, 4H), 2.43-2.37 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.73 (s, 1H), 1.47-1.38 (m, 2H).
【０２３１】
実施例８
（Ｒ）−１−（４−（５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソプロパン−２−イル ４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化８９】
2007530701.tif 000091
（Ｒ）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニルオキシ）プロピオン酸５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン３７μＬ（０．２１ｍｍｏｌ）および１−（ピペリジン−４−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン７５．７ｍｇ（２．０当量）のジメチルホルムアミド０．５０ｍＬおよびジクロロメタン０．５０ｍＬ溶液に、０℃にてＰｙＢＯＰ（登録商標）５７．６ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃にて４時間撹拌した。反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（９５：５：１〜９０：１０：１ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン）により精製した。得られた残渣を５％メタノール／ジクロロメタンに溶解させ、塩基性アルミナカラムに通して白色粉末として３５．９ｍｇ（５３％）を得た。
1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ-0.35-0.15 (m, 0.7H), 0.60-0.93 (m, 1H), 1.15-2.20 (m, 11H), 2.30-3.25 (m, 11H), 3.75-4.58 (m, 4H), 5.35-5.75 (m, 3H), 7.01-7.14 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.36-7.50 (m, 2H), 7.53-7.73 (m, 2H), 7.90-8.01 (m, 1H).  質量スペクトル: 623.33 (MH)+.
【０２３２】
３−メチル−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン二塩酸塩
【化９０】
2007530701.tif 000092
３−ベンジル−9-メチル−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン（文献（Rice, L.M. et al. J. Heterocyclic Chem. 1964, 1, 3, 125）１．２ｇ（４．６５ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｍＬに溶解させた。この溶液に塩酸（ジオキサン中４Ｎ）３ｍＬおよびパラジウム（活性炭上１０％）５００ｍｇを加えた。反応物をＰａｒｒシェーカー上にて水素６０ｐｓｉ下終夜振盪した。反応混合物をセライトパッドに通してろ過し、濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびヘキサンの混合物で処理し、白色粉末として６７０ｍｇ（６０％）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ1.68-1.72 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 3.16-3.22 (m, 6H), 3.38 (m, 2H).  質量スペクトル: 169.12 (MH)+.
【０２３３】
実施例９
（Ｒ）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（９−メチル−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）プロパン−２−イル ４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化９１】
2007530701.tif 000093
（Ｒ）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニルオキシ）プロピオン酸５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン３７μＬ（０．２１ｍｍｏｌ）および３−メチル−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン二塩酸塩６５．２ｍｇ（２．０当量）のジメチルホルムアミド０．５０ｍＬおよびジクロロメタン０．５０ｍＬ溶液に０℃にてＰｙＢＯＰ（登録商標）５７．６ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃にて４時間撹拌した。反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（９５：５：１〜９０：１０：１ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン）により精製した。得られた残渣を５％メタノール／ジクロロメタンに溶解させ、塩基性アルミナカラムに通して白色粉末として５２ｍｇ（７７％）を得た。
1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ0.12-0.55 (m, 1H), 0.85-1.70 (m, 11H), 1.85 (m, 2H), 2.05-2.42 (m, 8H), 2.50 (s, 3H), 2.73-3.30 (m, 8H), 3.65 (bs, 1H), 4.00-4.43 (m, 2H), 5.46 (dd, J=7.6, 7.6, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.38-7.46 (m, 2H), 7.50 (bs, 0.5H), 7.58 (m, 1H), 7.65 (bs, 0.5H), 7.96 (s, 1H).  質量スペクトル: 625.33 (MH)+.
【０２３４】
実施例１０
（Ｒ）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル ４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化９２】
2007530701.tif 000094
（Ｒ）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニルオキシ）プロピオン酸５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン３７μＬ（０．２１ｍｍｏｌ）およびピペリジン２１μＬ（２．０当量）のジメチルホルムアミド０．５ｍＬおよびジクロロメタン０．５ｍＬ溶液に０℃にてＰｙＢＯＰ（登録商標）５７．６ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃にて４時間撹拌した。反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（９５：５：１〜９０：１０：１ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン）により精製した。得られた残渣を５％メタノール／ジクロロメタンに溶解させ、塩基性アルミナカラムに通して白色粉末として５５ｍｇ（９３％）を得た。
1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ0.75-1.70 (m, 9H), 1.70-1.95 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.72-3.04 (m, 3H), 3.11 (m, 4H), 3.19-3.58 (m, 4H), 3.98-4.49 (m, 2H), 5.47 (dd, J=7.3, 7.3, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.43 (m, 2.5H), 7.58 (d, J=7.3, 1H), 7.65 (bs, 0.5H), 7.96 (s, 1H).  質量スペクトル: 542.29 (MH)+.
【０２３５】
実施例１１
（Ｒ）−１−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソプロパン−２−イル ４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化９３】
2007530701.tif 000095
（Ｒ）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニルオキシ）プロピオン酸５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン３７μＬ（０．２１ｍｍｏｌ）および１−シクロヘキシルピペラジン３５．５ｍｇ（２．０当量）のジメチルホルムアミド０．５０ｍＬおよびジクロロメタン０．５０ｍＬ溶液に０℃にてＰｙＢＯＰ（登録商標）５７．６ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃にて４時間撹拌した。反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（９５：５：１〜９０：１０：１ジクロロメタン／メタノール／ トリエチルアミン）により精製した。得られた残渣を５％メタノール／ジクロロメタンに溶解させ、塩基性アルミナカラムに通して白色粉末として６２．３ｍｇ（９２％）を得た。
1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ0.75-2.10 (m, 20H), 2.29 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.77-3.41 (m, 9H), 3.73 (m, 1H), 4.04-4.49 (m, 2H), 5.52 (dd, J=8.2, 7.3, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.22 (dd, J=7.0, 7.0, 1H), 7.33 (d, J=7.9, 1H), 7.42-7.53 (m, 2H), 7.53-7.76 (m, 2H), 8.01 (s, 1H).  質量スペクトル: 625.33 (MH)+.
【０２３６】
実施例１２
（Ｒ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソプロパン−２−イル ４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化９４】
2007530701.tif 000096
（Ｒ）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニルオキシ）プロピオン酸５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン３７μＬ（０．２１ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−フルオロフェニル）ピペラジン３８．０ｍｇ（２．０当量）のジメチルホルムアミド０．５０ｍＬおよびジクロロメタン０．５０ｍＬ溶液に０℃にてＰｙＢＯＰ（登録商標）５７．６ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃にて４時間撹拌した。反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（９５：５：１〜９０：１０：１ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン）により精製した。得られた残渣を５％メタノール／ジクロロメタンに溶解させ、塩基性アルミナカラムに通して白色粉末として７１．２ｍｇ（定量的）を得た。
1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ1.25-1.75 (m, 2H), 1.75-2.25 (m, 9H), 2.51 (s, 3H), 2.75 (m, 1H), 2.75-3.30 (m, 13H), 3.48 (m, 3H), 3.80 (m, 1H), 4.05-4.50 (m, 2H), 5.55 (dd, J=7.6, 7.3, 1H), 6.68 (m, 2H), 6.91 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.21 (dd, J=7.9, 7.3, 1H), 7.32 (d, J=8.2, 1H), 7.47 (dd, J=7.9, 7.3, 1H), 7.51 (m, 1.5H), 7.61 (d, J=7.6, 1H), 7.67 (bs, 0.5H), 8.00 (s, 1H).  質量スペクトル: 637.28 (MH)+.
【０２３７】
実施例１３
（Ｒ）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル ４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化９５】
2007530701.tif 000097
（Ｒ）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニルオキシ）プロピオン酸５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン３７μＬ（０．２１ｍｍｏｌ）および１−（４−ピリジル）ピペラジン３４．４ｍｇ（２．０当量）のジメチルホルムアミド０．５０ｍＬおよびジクロロメタン０．５０ｍＬ溶液に０℃にてＰｙＢＯＰ（登録商標）５７．６ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃にて４時間撹拌し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（９５：５：１〜９０：１０：１ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン）により精製した。得られた残渣を５％メタノール／ジクロロメタンに溶解させ、塩基性アルミナカラムに通して白色粉末として５３．８ｍｇ（８０％）を得た。
1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ1.25-2.00 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.67 (bs, 1H), 2.80-3.31 (m, 7H), 3.35-3.83 (m, 5H), 4.05-4.49 (m, 2H), 5.52 (dd, J=7.6, 7.3, 1H), 6.64 (bs, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.22 (dd, J=7.0, 7.0, 1H), 7.32 (d, J=8.2, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.52 (m, 1.5H), 7.62 (d, J=7.0, 1H), 7.69 (bs, 0.5H), 7.99 (s, 1H), 8.10 (m, 2H).  質量スペクトル: 620.28 (MH)+.
【０２３８】
（±）−２−ヒドロキシ−３−（７−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）プロピオン酸
【化９６】
2007530701.tif 000098
Ｐａｒｒボトルに１−メトキシ−３−（７−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソプロパ−２−エン−２−イルベンゾエート１．０ｇ（２．１４ｍｍｏｌ）、メタノール１５ｍＬおよびパラジウム（活性炭上１０％）１００ｍｇを充填した。Ｐａｒｒシェーカーを水素６０ｐｓｉまで圧力をかけ、６時間振盪した。反応物をセライトろ過し、濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン８ｍＬおよびメタノール８ｍＬに溶解させ、０℃まで冷却した。これに水酸化リチウム一水和物３５８ｍｇ（８．５４ｍｍｏｌ）の水８ｍＬ溶液を加えた。反応物を０℃にて１時間、次いで室温にて２時間撹拌した。反応物を濃縮し、水に溶解させ、０℃まで冷却し、１Ｍ塩酸で酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（２×）で抽出した。有機物を最小限の食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５％〜１０％メタノール／ジクロロメタン）により、無色油状物として３４０ｍｇ（４５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ-0.04 (s, 9H), 0.93 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.92 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.61 (m, 2H), 4.46 (bs, 1H), 5.68 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.31 (bs, 1H), 7.94 (bs, 1H).  質量スペクトル: 351.36 (MH)+.
【０２３９】
（±）−２−ヒドロキシ−３−（７−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン
【化９７】
2007530701.tif 000099
（±）−２−ヒドロキシ−３−（７−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）プロピオン酸１００ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）、４−ピペリジノピペリジン９６．０ｍｇ（２．０当量）およびジイソプロピルエチルアミン０．１０ｍＬ（０．５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３．６ｍＬ溶液に０℃にてＰｙＢＯＰ（登録商標）１５６ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）を２回に分けて加えた。反応物を０℃にて１５分間および室温にて終夜撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水（２×）、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（４％〜１０％メタノール／ジクロロメタン）により油状物として１３０ｍｇ（９１％）を得た。
質量スペクトル: 501.36 (MH)+.
【０２４０】
（±）−３−（７−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル ４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化９８】
2007530701.tif 000100
（±）−２−ヒドロキシ−３−（７−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン１３０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン９１μＬ（０．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１ｍＬ溶液に０℃にて４−ニトロフェニル-クロロホルメート５７．６ｍｇ（１．１０当量）を加えた。氷浴を除去し、撹拌を４時間続けた。反応物を３−（ピペリジン−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン８８．９ｍｇ（１．５０当量）およびジイソプロピルエチルアミン９１μＬ（０．５２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド１ｍＬ溶液で処理した。反応物を室温にて終夜撹拌した。反応物を室温にて終夜撹拌した。反応物を水／ジクロロメタンに注いだ。混合物をジクロロメタン（２×）で抽出し、これを飽和炭酸水素ナトリウム、次いで水（２×）、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５％〜２０％メタノール／ジクロロメタン）により油状物として１１２ｍｇ（５７％）を得た。
【０２４１】
実施例１４
（±）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル ４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化９９】
2007530701.tif 000101
（±）−３−（７−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル ４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート１１２ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（ジクロロメタン中５０％）６ｍＬに溶解させ、室温にて２時間撹拌した。反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン〜７：９３：１メタノール／ジクロロメタン／エタノール中３３％トリメチルアミン）により精製し、白色固体として８９．６ｍｇ（９７％）を得た。
質量スペクトル: 755.37 (MH)+.
【０２４２】
（Ｒ）−１−メトキシ−３−（７−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソプロパン−２−イル ４−（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１００】
2007530701.tif 000102
（Ｒ）−メチル ３−（４−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール-6−イル）−２−（（４−ニトロフェノキシ）カルボニルオキシ）プロパノエート７５ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ｍＬに溶解させた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．５ｍＬ（８．６ｍｍｏｌ）、次いで８−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩７５ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応物を室温にて３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル２０ｍＬで希釈し、水（２×）、１Ｎ塩酸および食塩水で続けて洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、減圧濃縮した。標記化合物を白色固体として８２％収率で得、これをさらに精製せずに用いた。
質量スペクトル: 637.2 (MH)+.
【０２４３】
（Ｒ）−２−（４−（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニルオキシ）−３−（７−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）プロピオン酸
【化１０１】
2007530701.tif 000103
（Ｒ）−１−メトキシ−３−（４−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール-6−イル）−１−オキソプロパン−２−イル ４−（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート１２０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３ｍＬに溶解させた。水２ｍＬ、次いで水酸化リチウム一水和物２５ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応物を室温にて３時間撹拌し、１Ｎ塩酸の添加により反応停止処理した。混合物を酢酸エチル（２×）で抽出した。集めた有機物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、減圧濃縮した。標記化合物をさらに精製せずに白色固体として９５％収率で得た。
質量スペクトル: 621.1 (M-H)-.
【０２４４】
（Ｒ）−３−（７−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル ４−（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１０２】
2007530701.tif 000104
（Ｒ）−２−（４−（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニルオキシ）−３−（７−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）プロピオン酸１０５ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍＬに溶解させた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１００μＬ（０．５７ｍｍｏｌ）、次いでｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート６５ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応物を室温にて５分間撹拌した。４−ピペリジノピペリジン４１ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応物を室温にて２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル２５ｍＬで希釈し、水（３×）および食塩水で続けて洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、減圧濃縮した。標記化合物をさらに精製せずに白色固体として９６％収率にて得た。
質量スペクトル: 773.3 (MH)+.
【０２４５】
実施例１５
（Ｒ）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル ４−（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１０３】
2007530701.tif 000105
（Ｒ）−３−（７−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル ４−（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート１２２ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル２ｍＬに溶解させた。塩酸（ジオキサン中４Ｎ）３．０ｍＬを混合物に加えた。反応物を室温にて１８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、分取用ＨＰＬＣにより精製した。有機溶媒を生成物フラクションから除去した。残った水溶液を水性炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチル（２×）で抽出した。集めた有機抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、減圧濃縮した。標記化合物を灰白色固体として５９％収率で得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ13.03 (s, 1H), 11.78 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.46 (m, 3H), 7.34 (dd, J=10.81, 8.09, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.43 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.06 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.83 (m, 3H), 2.50 (m, 3H), 2.36 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.82 (d, J= 12.51, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.39 (m, 10H), 0.78-0.26 (m, 1H).  質量スペクトル: 643.3425 (MH)+.
【０２４６】
ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロフェニルカーバメート
【化１０４】
2007530701.tif 000106
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート９０．４ｇ（４１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン４１４ｍＬ溶液に、２−フルオロベンゼンアミン４０．０ｍＬ（４１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を終夜加熱還流した。反応物を冷却し、濃縮し、ペンタンに溶解させ、洗浄し、順に１Ｎ硫酸水素カリウム（２×）、２０％水酸化カリウムおよび食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、明茶色油状物を得、これを高真空乾燥し、８３．７ｇ（９６％）を明茶色油状物として得、これをさらに精製せずに用いた。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ1.52 (s, 9H), 6.68 (bs, 1H), 6.85-7.20 (m, 3H), 8.07 (dd, J=8.1, 8.1 Hz, 1H).  質量スペクトル: 234.18 (MNa)+.
【０２４７】
ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−６−ホルミルフェニルカーバメート
【化１０５】
2007530701.tif 000107
ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロフェニルカーバメート４２．７ｇ（２０２ｍｍｏｌ）をトルエンで減圧濃縮（３×）し、微量の水を除去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン６００ｍＬに溶解させ、−７８℃まで冷却した。これにｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ）２８５ｍＬ（４８５ｍｍｏｌ）を滴加した。添加完了後、反応物を−７８℃にて３０分間撹拌した。溶液を段階的に−２０℃まで昇温させた後、−７８℃まで再冷却した。これにジメチルホルムアミド４６．９ｍＬ（６０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を段階的に室温まで終夜昇温させた。反応物をジエチルエーテルおよび水を含む分液漏斗に注いだ。有機物を水（３×）で洗浄し、濃縮した。集めた水性洗浄物を１Ｍ硫酸水素カリウムで中和し、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を他の有機物と混合し、水、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して４８．１ｇ（１００％）を黄色油状物として得、これをさらに精製せずに用いた。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ1.50 (s, 9H), 7.27 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.56 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.85 (bs, 1H), 9.99 (d, J=1.2 Hz, 1H).  質量スペクトル: 262.16 (MNa)+.
【０２４８】
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）メチル）−６−フルオロフェニルカーバメート
【化１０６】
2007530701.tif 000108
ｔｅｒｔ−ブチル ２−フルオロ−６−ホルミルフェニルカーバメート４８．０ｇ（２０１ｍｍｏｌ）のエタノール１００ｍＬ溶液に４−アミノ−１−ベンジルピペリジン４１．０ｍＬ（２０１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を減圧濃縮した後、残渣をトルエンに溶解させて減圧濃縮を２回行うことにより水を除去した。得られた油状物をテトラヒドロフラン２５０ｍＬに溶解させ、０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム３．８０ｇ（１００ｍｍｏｌ）で処理した。氷浴を除去し、撹拌を終夜続けた。反応物をエタノール２５０ｍＬ、さらに水素化ホウ素ナトリウム２．００ｇ（５３ｍｍｏｌ）および４−アミノ−１−ベンジルピペリジン２．０ｍＬ（９．８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を室温にて４時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウムを添加することにより反応停止処理し、ろ過して固体を除去し、濃縮してテトラヒドロフランの大半（すべてではない）を留去した。反応物をジエチルエーテル（２×）で抽出した。エーテル層を水（３×）、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して８３Ｇ（１００％）を粘性黄色油状物として得、これは次の工程に用いるのに十分純粋であった。
質量スペクトル: 414.51 (MH)+.
【０２４９】
３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン
【化１０７】
2007530701.tif 000109
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）メチル）−６−フルオロフェニルカーバメート８３．０ｇ（２０１ｍｍｏｌ）をピリジン６００ｍＬに溶解させ、１２時間加熱還流した。反応物を濃縮し、熱ジエチルエーテルでトリチュレーションし、冷蔵庫内に終夜放置した。得られた固体をろ過し、６８．１ｇ（６４％）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ1.68 (m, 2H), 1.86 (dddd, J=11.9, 11.9, 11.9, 3.4 Hz, 2H), 2.14 (dd, J=11.6, 10.1 Hz, 2H), 2.98 (d, J=11.6 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 4.34-4.44 (m, 3H), 6.71 (bs, 1H), 6.79-6.89 (m, 2H), 6.94 (dd, J=9.2, 9.2 Hz, 1H), 7.21-7.34 (m, 5H).  質量スペクトル: 340.30 (MH)+.
【０２５０】
８−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン
【化１０８】
2007530701.tif 000110
３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン２．５０ｇ（７．３７ｍｍｏｌ）の酢酸５０ｍＬ溶液に、窒素雰囲気下パラジウム（活性炭上１０％）３００ｍｇを加えた。Ｐａｒｒシェーカーを５０ｐｓｉまで圧力をかけ、２日間振盪した。フラスコを窒素で流し、ろ過し、濃縮した。残渣をメタノールに溶解させ、再濃縮し、明茶色油状物を得、これを放置して固体化した。残渣を１Ｎ塩酸に溶解させ、温度を４０℃に維持したまま減圧濃縮した。得られた油状物をメタノールに溶解させ、濃縮し、高真空乾燥し、塩酸塩２．１９ｇ（定量的）を灰白色固体として得た。
遊離塩基の生成：塩酸塩１５．１ｇ（５２．８ｍｍｏｌ）を２Ｎ水酸化ナトリウム４０ｍＬに懸濁させ、室温にて２．５時間撹拌した。残存した固体をろ過し、水（０℃、２×５０ｍＬ）、次いで無水ジエチルエーテル１００ｍＬで洗浄した。得られた固体を終夜高真空乾燥し、１２．５ｇ（９５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ1.71 (m, 4H), 2.75 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.46 (m, 1H), 6.77 (bs, 1H), 6.81-6.89 (m, 2H), 6.95 (m, 1H).  質量スペクトル: 250.22 (MH)+.  
【０２５１】
２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）酢酸メチル
【化１０９】
2007530701.tif 000111
水素化ナトリウム（鉱油中６０％）１０．５５ｇ（２６４ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ｍＬ中にて懸濁させた。混合物を０℃まで冷却した。トリメチルホスホノアセテート３８．０ｍＬ（２４９ｍｍｏｌ）を混合物に滴加した。反応物を０℃にて３０分間撹拌した。１−ベンジル−４−ピペリドン４０．０ｍＬ（２２０ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴加した。反応物を常温まで昇温させ、撹拌しながら１時間維持した。反応混合物をジエチルエーテル５００ｍＬで希釈し、水（２×）、次いで食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をメタノール２２０ｍＬに溶解させた。酸化白金（ＩＶ）６００ｍｇ（２．６４ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応容器をＰａｒｒ装置に置き、水素ガス４０ｐｓｉを充填し、室温にて５時間振盪した。反応混合物を装置から取り出し、セライトろ過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルで溶出した短いシリカゲルカラムに通した。フラクションを減圧濃縮した。標記化合物をコハク色油状物として９０％収率で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.31-7.16 (m, 5H), 3.62 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 2.83 (d, J=11.71, 2H), 2.20 (d, J=6.95, 2H), 2.00-1.88 (m, 1H), 1.82-1.69 (m, 1H), 1.69-1.59 (m, 2H), 1.38-1.25 (m, 2H).  質量スペクトル: 249.3 (MH)+.
【０２５２】
２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−３−（２−ニトロフェニル）プロピオン酸メチル
【化１１０】
2007530701.tif 000112
ジイソプロピルアミン３．５０ｍＬ（２４．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍＬに溶解させた。混合物を−７８℃まで冷却した。ブチルリチウム（ペンタン中２．５Ｍ）９．８ｍＬ（２４．５ｍｍｏｌ）を混合物に滴加し、反応物を−７８℃にて１５分間撹拌した。次いで２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）酢酸メチル５．５０ｇ（２２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ８ｍＬ溶液を混合物に２０分かけて滴加した。反応物を−７８℃にて４５分間撹拌した。次いで２−ニトロベンズアルデヒド３．７０ｇ（２４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５ｍＬ溶液を混合物に１５分かけて滴加した。反応物を−７８℃にて３０分間撹拌し、飽和水性塩化アンモニウムを添加することにより反応停止処理した。得られた混合物を室温まで昇温させ、酢酸エチル（２×）で抽出した。集めた有機物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより所望の生成物を明黄色泡状物として８９％にて得た。
質量スペクトル: 399.3 (MH)+.
【０２５３】
３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１１１】
2007530701.tif 000113
２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−３−（２−ニトロフェニル）プロピオン酸メチル９５０ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）を酢酸２０ｍＬに溶解させた。鉄（０）１．０ｇ（１７．７ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応物を８５℃にて加熱し、撹拌しながら１．５時間維持した。混合物を室温まで冷却し、水３０ｍＬで希釈した。液体を固体からデカンテーションした。水溶液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル５０ｍＬで処理した。混合物を水性水酸化ナトリウムで塩基性にした。セライトを得られた懸濁液に加え、スラリーを形成させ、次いでろ過した。ろ液層を分離した。水層を酢酸エチルで希釈した。集めた有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、減圧濃縮した。標記化合物をさらに精製せずに黄色油状物として６９％収率で得た。
質量スペクトル: 335.3 (MH)+.
【０２５４】
３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１１２】
2007530701.tif 000114
３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン５５０ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）をベンゼン１０ｍＬに懸濁させた。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物３７０ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応物を加熱還流し、還流温度にて１時間維持した。反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣を１０％エタノール／ジクロロメタン５０ｍＬに溶解させ、水性炭酸水素ナトリウム（２×）で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレーションし、固体を得、これをろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥した。標記化合物を灰白色固体として６３％収率で得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ11.72 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (d, J=6.95, 1H), 7.47-7.38 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 4H), 7.29-7.20 (m, 2H), 7.14 (t, J=7.50, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.92 (d, J= 11.34, 2H), 2.83-2.69 (m, 1H), 2.04 (t, J= 10.61, 2H), 1.78 (d, J= 12.08, 2H), 1.71-1.47 (m, 2H).  質量スペクトル: 319.3 (MH)+.
【０２５５】
３−（ピペリジン−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１１３】
2007530701.tif 000115
３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン１．７２ｇ（５．４０ｍｍｏｌ）をメタノール７０ｍＬに懸濁させた。触媒量の水酸化パラジウム（炭素上２０％）を混合物に加えた。反応容器をＰａｒｒ装置に置き、水素５５ｐｓｉで充填した。反応物を室温にて５時間振盪した。混合物を装置から除去し、ろ過した。ろ液を濃縮し、標記化合物を白色固体として９０％収率で得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ7.65 (s, 1H), 7.64 (d, J= 10.61, 1H), 7.41 (t, J= 7.50, 1H), 7.26 (d, J= 8.05, 1H), 7.13 (t, J= 7.32, 1H), 3.02 (d, J= 11.71, 2H), 2.82 (t, J= 11.89, 2H), 2.58 (t, J= 11.71, 2H), 1.73 (t, J= 11.71, 2H), 1.42 (m, 2H).  質量スペクトル: 229.4 (MH)+.
【０２５６】
Ｎ−（２−ブロモ−６−フルオロフェニル）ピバルアミド
【化１１４】
2007530701.tif 000116
２−ブロモ−６−フルオロアニリン８．２ｇ（４３．２ｍｍｏｌ）をピリジン１０ｍＬに溶解させ、塩化ピバロイル７．０ｍＬ（５７．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温にて３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチル５０ｍＬで処理した。混合物を１Ｎ塩酸（２×）、次いで食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をヘキサンでトリチュレーションし、固体を得、これをろ過し、ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥した。標記化合物を白色固体として７６％収率で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.39-7.31 (m, 1H), 7.14-7.03 (m, 2H), 6.98 (bs, 1H), 1.34 (s, 9H).  質量スペクトル: 274.1 (MH)+, 276.1 (MNa)+.
【０２５７】
Ｎ−（２−フルオロ−６−ホルミルフェニル）ピバルアミド
【化１１５】
2007530701.tif 000117
Ｎ−（２−ブロモ−６−フルオロフェニル）ピバルアミド７．０ｇ（２５．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２００ｍＬに溶解させた。混合物を−７８℃まで冷却し、ブチルリチウム（シクロヘキサン中２Ｍ）３１．０ｍＬ（６２．０ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応混合物を−７８℃にて３０分間維持した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０．０ｍＬ（１２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン３０ｍＬ溶液を反応混合物に滴加した。反応物を−７８℃にて３０分間維持し、水性塩化アンモニウムを添加することにより反応停止処理した。混合物を室温まで昇温させ、酢酸エチル（２×）で抽出した。集めた有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより所望の生成物を白色固体として８０％収率で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ9.93 (d, J=1.83, 1H), 9.14 (bs, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.42-7.25 (m, 2H), 1.34 (s, 9H).  質量スペクトル: 224.2 (MH)+.
【０２５８】
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１１６】
2007530701.tif 000118
水素化ナトリウム（鉱油中６０％）４．８ｇ（１２０ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍＬに懸濁させた。混合物を０℃まで冷却し、トリメチルホスホノアセテート１７．０ｍＬ（１１１ｍｍｏｌ）を混合物に滴加した。反応物を０℃にて４５分間維持した。Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン１８．５ｇ（９２．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｍＬ溶液を反応混合物に滴加した。混合物を０℃にて１時間維持した後、室温まで昇温させ、１時間維持した。１Ｎ塩酸で反応停止処理した。混合物をジエチルエーテル（２×）で抽出した。集めた有機層を水（２×）、次いで食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を１：１酢酸エチル／メタノール６０ｍＬに溶解させた。触媒量のパラジウム（活性炭上１０％）を混合物に加えた。水素５５ｐｓｉを充填したＰａｒｒ装置に反応容器を置き、室温にて１８時間振盪した。反応混合物をＰａｒｒ装置から取り出し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、標記化合物を明色油状物として９４％収率で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ4.04 (d, J= 10.25, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.68 (t, J= 14.44, 2H), 2.21 (d, J=6.95, 2H), 1.99-1.80 (m, 1H), 1.64 (d, J= 13.54, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.25-1.03 (m, 2H).
【０２５９】
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（１−（３−フルオロ−２−ピバルアミドフェニル）−１−ヒドロキシ−３−メトキシ−３−オキソプロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１１７】
2007530701.tif 000119
ジイソプロピルアミン３．４０ｍＬ（２４．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン７０ｍＬに溶解させた。混合物を−７８℃まで冷却した。ブチルリチウム（シクロヘキサン中２Ｍ）１２．２ｍＬ（２４．４ｍｍｏｌ）を反応物に滴加した。混合物を撹拌しながら−７８℃にて２０分間維持した。ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート５．２０ｇ（２０．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１５ｍＬ溶液を混合物に滴加した。混合物を撹拌しながら−７８℃にて４５分間維持した。別のフラスコ中にて、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）９７０ｍｇ（２４．３ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄した後、テトラヒドロフラン５０ｍＬで懸濁させた。混合物を０℃まで冷却した。Ｎ−（２−フルオロ−６−ホルミルフェニル）ピバルアミド４．５０ｇ（２０．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２０ｍＬ溶液を混合物に滴加した。混合物を０℃にて撹拌しながら１時間維持した。上記製造されたアルデヒド混合物をエステル混合物に１．２５時間にわたり滴加した。混合物を撹拌しながら−７８℃にて１時間維持した。反応物を水性塩化アンモニウムで反応停止処理し、室温まで昇温させ、水で希釈した。混合物を酢酸エチル（２×）で抽出し、水相を廃棄した。物質を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、濃縮して乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィーにより標記化合物を白色泡状物として８１％収率で得た。
質量スペクトル: 381.2 (M-C4H8O2+H)+.
【０２６０】
８−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化１１８】
2007530701.tif 000120
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（１−（３−フルオロ−２−ピバルアミドフェニル）−１−ヒドロキシ−３−メトキシ−３−オキソプロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート７．８６ｇ（１６．４ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍＬに溶解させた。水４５ｍＬ、次いで濃塩酸１５ｍＬ（１８３ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応物を加熱還流し、２．５時間維持した。反応混合物を減圧濃縮し、エタノール５０ｍＬに再溶解させ、減圧濃縮した。残渣をエタノールで結晶化した。得られた固体をろ過し、冷エタノールで洗浄し、減圧乾燥した。標記化合物を白色固体として８３％収率で得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ11.85 (s, 1H), 8.98 (m, 1H), 8.85 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.54 (d, J= 7.63, 1H), 7.36 (dd, J=10.22, 8.09, 1H), 7.21-7.11 (m, 1H), 3.41-3.29 (m, 2H), 3.14-2.94 (m, 3H), 2.02 (d, J= 13.43, 2H), 1.88-1.71 (m, 2H).  質量スペクトル: 247.2 (MH)+.
【０２６１】
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フルオロ−２−ニトロベンズアミド
【化１１９】
2007530701.tif 000121
オーブン乾燥フラスコに４−フルオロ−２−ニトロ安息香酸７．８７ｇ（４２．５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール６．３２ｇ（４６．８ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド８．９６ｇ（４６．７ｍｍｏｌ）および酢酸エチル１５０ｍＬを充填した後、トリエチルアミン１１．８ｍＬ（８４．７ｍｍｏｌ）を室温にて素早く滴加した。得られた白色懸濁液を３時間撹拌した。反応物を１：１水／酢酸エチル（４００ｍＬ）に注いだ。分離後、水層を酢酸エチル２００ｍＬで抽出した。集めた有機層を食塩水５０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、終夜放置して固体を得た。トリチュレーションおよび酢酸エチル（２×６ｍＬ）での洗浄により、標記化合物を明黄色固体９．８７ｇ（７１％収率）として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.74 (dd, J=6.4, 2.0, 1H), 7.50 (dd, J=6.8, 4.0, 1H), 7.43-7.22 (m, 6H), 5.71 (d, J=6.4, 1H), 4.05-3.93 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.85-2.79 (m, 2H), 2.20-2.14 (m, 2H), 2.05-2.02 (m, 2H), 1.58-1.49 (m, 2H).  質量スペクトル: 358.49 (MH+).
【０２６２】
Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロベンジル）−１−ベンジルピペリジン−４−アミン
【化１２０】
2007530701.tif 000122
水素化アルミニウムリチウム４．０１ｇ（１０５．７ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン４０ｍＬ溶液に還流温度にて無水１，４−ジオキサン１２５ｍＬ中のＮ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フルオロ−２−ニトロベンズアミド９．８７ｇ（３０．２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下３０分かけて滴加した。得られた混合物を窒素雰囲気下３時間加熱還流した。室温まで冷却した後、反応物を氷水１０ｍＬ、水酸化ナトリウム（水中５０％）５０ｍＬで注意深く反応停止処理し、ジエチルエーテル（２×５００ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を食塩水１００ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、標記化合物８．６４ｇ（１００％収率）を黄色油状物として得、これは次の工程に用いるのに十分純粋であった。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ7.52-7.40 (m, 5H), 7.28-7.18 (m, 1H), 6.53 (dd, J=11.2, 2.4, 1H), 6.48-6.38 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.68-3.46 (m, 3H), 3.25-3.10 (m, 2H), 2.50-2.42 (m, 2H), 2.16-1.93 (m, 2H).  質量スペクトル: 314.21 (MH+).
【０２６３】
３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン
【化１２１】
2007530701.tif 000123
１，１’−カルボニルジイミダゾール６．９２ｇ（４２．７ｍｍｏｌ）をＮ−（２−アミノ−４−フルオロベンジル）−１−ベンジルピペリジン−４−アミン８．６４ｇ（３０．２ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン１５０ｍＬ溶液に０℃にて一度に加えた。５分後、混合物を室温まで昇温させ、３時間撹拌した。反応物を水／ジエチルエーテル（２００ｍＬ／２００ｍＬ）で分液した。分液後、水溶液をジエチルエーテル２００ｍＬで抽出した。集めた有機溶液を食塩水１００ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して明黄色固体を得、これをジエチルエーテルでトリチュレーション（３×１０ｍＬ）し、標記化合物を白色固体３．４１ｇ（３６％収率）として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.40-7.18 (m, 5H), 6.92-6.82 (m, 1H), 6.75 (dd, J=8.2, 2.6, 1H), 6.66 (dd, J=8.8, 4.8, 1H), 4.48-4.34 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.98 (d, J=11.2, 2H), 2.37-2.12 (m, 2H), 1.99-1.82 (m, 2H), 1.67 (d, J=11.2, 2H); 質量スペクトル: 340.03 (MH+).
【０２６４】
７−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン
【化１２２】
2007530701.tif 000124
３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン１．３２ｇ（３．８９ｍｍｏｌ）を室温にてエタノール１００ｍＬに溶解させた。これにパラジウム（活性炭上１０％）１３０ｍｇを加えた。得られた混合物を水素風船下４日間撹拌した。反応物をエタノール５０ｍＬで溶出し、セライトパッドに通してろ過し、減圧濃縮して黄色残渣を得た。ジエチルエーテル２０ｍＬを添加することにより、溶液から固体が析出した。ジエチルエーテル（２×５ｍＬ）でトリチュレーションおよびろ過し、標記化合物を黄色固体０．８４２ｇ（８７％収率）として得た。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ6.94-6.88 (m, 2H), 6.78 (dd, J=6.2, 4.0, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.41-4.35 (m, 1H), 3.53-3.47 (m, 2H), 3.21-3.13 (m, 2H), 2.25-2.14 (m, 2H), 1.98-1.92 (m, 2H).  質量スペクトル: 250.10 (MH+).
【０２６５】
さらに次の化合物もまた、本発明化合物として予想される（構造により示す）：
【化１２３】
2007530701.tif 000125
【０２６６】
【化１２４】
2007530701.tif 000126
【０２６７】
【化１２５】
2007530701.tif 000127
【０２６８】
【化１２６】
2007530701.tif 000128
【０２６９】
【化１２７】
2007530701.tif 000129
【０２７０】
【化１２８】
2007530701.tif 000130
【０２７１】
【化１２９】
2007530701.tif 000131
【０２７２】
【化１３０】
2007530701.tif 000132
【０２７３】
ＣＧＲＰ結合アッセイ
組織培養。ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞は、１０％ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ）とともにアール塩（Earle's salt）およびＬ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ）を含むＭＥＭからなる培地中、単層として５％ＣＯ2中３７℃にて増殖させた。
細胞ペレット。リン酸緩衝生理食塩水（１５５ｍＭ塩化ナトリウム、３．３ｍＭリン酸水素ナトリウム、１．１ｍＭリン酸二水素カリウム、ｐＨ７．４）で細胞を２回すすぎ、１０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）および５ｍＭ ＥＤＴＡからなる低張溶解緩衝液中４℃にて５〜１０分間インキュベーションした。細胞をプレートからポリプロピレンチューブ（１６×１００ｍｍ）に移し、ポリトロンを用いて均質化した。ホモジネートを３２，０００×ｇにて３０分間遠心分離した。ペレットを０．１％哺乳動物プロテアーゼ阻害剤カクテル（シグマ）を含む冷低張溶解緩衝液中にて再懸濁させ、タンパク質濃度についてアッセイした。次いでＳＫ−Ｎ−ＭＣホモジネートをアリコートに分割し、必要とするまで−８０℃にて保存した。
【０２７４】
放射性リガンド結合アッセイ。本発明化合物を可溶化し、１００％ＤＭＳＯを用いて連続希釈物とした。化合物連続希釈物からのアリコートをアッセイ緩衝液にさらに２５倍に希釈（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ ｐＨ７．５、５ｍＭ塩化マグネシウム、０．００５％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００）し、９６ウェルアッセイプレートに移した（容積５０μｌ）。［125Ｉ］−ＣＧＲＰ（Amersham Biosciences）をアッセイ緩衝液中６０ｐＭに希釈し、５０μｌの容積を各ウェルに加えた。ＳＫ−Ｎ−ＭＣペレットを解凍し、新鮮な０．１％哺乳動物プロテアーゼ阻害剤カクテル（シグマ）でアッセイ緩衝液中にて希釈し、再び均質化した。ＳＫ−Ｎ−ＭＣホモジネート（５μｇ／ウェル）を１００μｌの容積に加えた。次いでアッセイプレートを室温にて２時間インキュベーションした。アッセイは、過剰の冷洗浄緩衝液（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ ｐＨ７．５、０．１％ＢＳＡ）を付加し、そのすぐ後に、先に０．５％ＰＥＩに浸したグラスファイバーフィルター（Whatman GF/B）でろ過することにより停止した。非特異的結合を１μＭベータ−ＣＧＲＰで定義した。タンパク質結合放射能をガンマまたはシンチレーションカウンターを用いて測定した。ＩＣ50を放射性リガンド結合の５０％を置き換えるのに必要な本発明化合物の濃度として定義した。
【０２７５】
実施例１〜１５についてのヒトＣＧＲＰレセプター結合親和性はそれぞれ１ｎＭ未満であった。
【国際調査報告】
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