(57)【要約】本発明は、ウィルス阻止のためのピリミジンＩおよびピリミジノンＩＩホスホネート化合物および方法を開示する。該化合物は、任意の部位に共有結合されている少なくとも１つのホスホネート基を含む。本発明は、ＨＩＶなどのウィルス類を阻止する組成物および方法を提供する。本発明の組成物および方法は、ＨＩＶインテグラーゼを阻害する。本発明はまた、薬物化合物の細胞蓄積および保持を増加させる方法を含むので、治療的かつ診断的価値を改善する。
2007517900.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩおよびＩＩ：
【化１】
2007517900.tif 000110
から選択される化合物、または製薬的に許容できるその塩ならびにそれらの全てのエノール、互変異性体および共鳴異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびラセミ混合物を含めた化合物であって；
式中：
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ、アミノ（−ＮＨ２）、アンモニウム（−ＮＨ３＋）、アルキルアミノ（−ＮＨＲ）、ジアルキルアミノ（−ＮＲ２）、トリアルキルアンモニウム（−ＮＲ３＋）、カルボキシル（−ＣＯ２Ｈ）、スルフェート、スルファメート、スルホネート、５〜７員環スルタム、４−ジアルキルアミノピリジニウム、アルキルスルホン（−ＳＯ２Ｒ）、アリールスルホン（−ＳＯ２Ａｒ）、アリールスルホキシド（−ＳＯＡｒ）、アリールチオ（−ＳＡｒ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＲ２）、アルキルスルホキシド（−ＳＯＲ）、ホルミル（−ＣＨＯ）、エステル（−ＣＯ２Ｒ）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２）、５〜７員環ラクタム、５〜７員環ラクトン、ニトリル（−ＣＮ）、アジド（−Ｎ３）、ニトロ（−ＮＯ２）、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ１〜Ｃ１８置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロ環、およびＣ２〜Ｃ２０置換ヘテロ環、ホスホネート、ホスフェート、ポリエチレンオキシ、保護基、Ｌ−Ａ３、およびプロドラッグ部分から選択され；
Ｒ２ａおよびＲ５は、Ｈ、カルボキシル（−ＣＯ２Ｈ）、スルフェート、スルファメート、スルホネート、５〜７員環スルタム、４−ジアルキルアミノピリジニウム、アルキルスルホン（−ＳＯ２Ｒ）、アリールスルホン（−ＳＯ２Ａｒ）、アリールスルホキシド（−ＳＯＡｒ）、アリールチオ（−ＳＡｒ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＲ２）、アルキルスルホキシド（−ＳＯＲ）、ホルミル（−ＣＨＯ）、エステル（−ＣＯ２Ｒ）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２）、５〜７員環ラクタム、５〜７員環ラクトン、ニトリル（−ＣＮ）、アジド（−Ｎ３）、ニトロ（−ＮＯ２）、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ１〜Ｃ１８置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロ環、およびＣ２〜Ｃ２０置換ヘテロ環、ホスホネート、ホスフェート、ポリエチレンオキシ、保護基、Ｌ−Ａ３、およびプロドラッグ部分から各々独立して選択され；
Ｒ２ｂ、Ｒ３、およびＲ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、アミノ（−ＮＨ２）、アンモニウム（−ＮＨ３＋）、アルキルアミノ（−ＮＨＲ）、ジアルキルアミノ（−ＮＲ２）、トリアルキルアンモニウム（−ＮＲ３＋）、カルボキシル（−ＣＯ２Ｈ）、スルフェート、スルファメート、スルホネート、５〜７員環スルタム、４−ジアルキルアミノピリジニウム、アルキルスルホン（−ＳＯ２Ｒ）、アリールスルホン（−ＳＯ２Ａｒ）、アリールスルホキシド（−ＳＯＡｒ）、アリールチオ（−ＳＡｒ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＲ２）、アルキルスルホキシド（−ＳＯＲ）、ホルミル（−ＣＨＯ）、エステル（−ＣＯ２Ｒ）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２）、５〜７員環ラクタム、５〜７員環ラクトン、ニトリル（−ＣＮ）、アジド（−Ｎ３）、ニトロ（−ＮＯ２）、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ１〜Ｃ１８置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロ環、およびＣ２〜Ｃ２０置換ヘテロ環、ホスホネート、ホスフェート、ポリエチレンオキシ、保護基、Ｌ−Ａ３、およびプロドラッグ部分から各々独立して選択され；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ１〜Ｃ１８置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロ環、Ｃ２〜Ｃ２０置換ヘテロ環、ホスホネート、ホスフェート、ポリエチレンオキシ、保護基、およびプロドラッグ部分から独立して選択され；
Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、Ｎ−ＯＲ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｃ１〜Ｃ１２置換アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ１２置換アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニレン、Ｃ２〜Ｃ１２置換アルキニレン、Ｃ６〜Ｃ２０アリーレン、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリーレン、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ｎが１、２、３、４、５、または６であり得るＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ、および（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎから選択され；
Ａ３は、構造：
【化２】
2007517900.tif 000111
を有し、
式中：
Ｙ１は、独立してＯ、Ｓ、ＮＲｘ、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）２）であり；
Ｙ２は、独立して結合、Ｏ、ＮＲｘ、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）２）、−Ｓ（Ｏ）−（スルホキシド）、−Ｓ（Ｏ）２−（スルホン）、−Ｓ−（スルフィド）、または−Ｓ−Ｓ−（ジスルフィド）であり；
Ｍ２は、０、１または２であり；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり；
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり；
Ｒｙは、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ１〜Ｃ１８置換アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、または保護基であるか、あるいは２つの隣接Ｒｙ基がある炭素原子で一緒になって、炭素環またはヘテロ環を形成し；
Ｒｘは、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ１〜Ｃ１８置換アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、または保護基、あるいは式：
【化３】
2007517900.tif 000112
であり、
式中Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは、独立して０または１であり、Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つは、ホスホネート基を含んでなる、化合物。
【請求項２】
構造：
【化４】
2007517900.tif 000113
を有する請求項１に記載の化合物、または製薬的に許容できるその塩、ならびにエノールおよび互変共鳴異性体を含めた化合物。
【請求項３】
構造：
【化５】
2007517900.tif 000114
を有する請求項１に記載の化合物、または製薬的に許容できるその塩、ならびにエノールおよび互変共鳴異性体を含めた化合物。
【請求項４】
構造：
【化６】
2007517900.tif 000115
を有する請求項１に記載の化合物、または製薬的に許容できるその塩、ならびにエノールおよび互変共鳴異性体を含めた化合物。
【請求項５】
構造：
【化７】
2007517900.tif 000116
を有する請求項１に記載の化合物、または製薬的に許容できるその塩、ならびにエノールおよび互変共鳴異性体を含めた化合物。
【請求項６】
構造：
【化８】
2007517900.tif 000117
を有する請求項１に記載の化合物、または製薬的に許容できるその塩、ならびに全てのエノール、互変異性体および共鳴異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらのラセミ混合物を含めた化合物。
【請求項７】
構造：
【化９】
2007517900.tif 000118
を有する請求項１に記載の化合物、または製薬的に許容できるその塩、およびエノールならびに互変共鳴異性体を含めた化合物。
【請求項８】
構造：
【化１０】
2007517900.tif 000119
を有する請求項１に記載の化合物、または製薬的に許容できるその塩、およびエノールならびに互変共鳴異性体を含めた化合物。
【請求項９】
構造：
【化１１】
2007517900.tif 000120
を有する請求項１に記載の化合物、または製薬的に許容できるその塩、およびエノールならびに互変共鳴異性体を含めた化合物。
【請求項１０】
置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アリール、および置換へテロ環が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、アミノ（−ＮＨ２）、アンモニウム（−ＮＨ３＋）、アルキルアミノ（−ＮＨＲ）、ジアルキルアミノ（−ＮＲ２）、トリアルキルアンモニウム（−ＮＲ３＋）、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルハライド、カルボキシレート、チオール（−ＳＨ）、スルフェート（−ＯＳＯ３Ｒ）、スルファメート、スルホネート（−ＳＯ３Ｒ）、５〜７員環スルタム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホネート、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、４−ジアルキルアミノピリジニウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオール、アルキルスルホン（−ＳＯ２Ｒ）、アリールスルホン（−ＳＯ２Ａｒ）、アリールスルホキシド（−ＳＯＡｒ）、アリールチオ（−ＳＡｒ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＲ２）、アルキルスルホキシド（−ＳＯＲ）、エステル（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２）、５〜７員環ラクタム、５〜７員環ラクトン、ニトリル（−ＣＮ）、アジド（−Ｎ３）、ニトロ（−ＮＯ２）、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ（−ＯＲ）、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロ環、およびＣ２〜Ｃ２０置換ヘテロ環、ホスホネート、ホスフェート、ポリエチレンオキシ、およびプロドラッグ部分から選択される１つ以上の置換基により独立して置換される請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２（スルファメート）およびプロドラッグ部分から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３またはＲ４が、４−フルオロベンジルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つが、構造：
【化１２】
2007517900.tif 000121
から選択されるプロドラッグ部分を含んでなり、
式中Ｒ８が、エステル、アミド、またはカルバメートから構成される請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
ホスホネート基が、構造：
【化１３】
2007517900.tif 000122
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
ホスホネート基が、構造：
【化１４】
2007517900.tif 000123
を有し、式中、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ホスホネート基が、構造：
【化１５】
2007517900.tif 000124
を有し、式中Ｗ５は、炭素環であり、Ｙ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｗ５が、構造：
【化１６】
2007517900.tif 000125
から選択される請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
ホスホネート基が、構造：
【化１７】
2007517900.tif 000126
を有する請求項１４に記載の化合物。
【請求項１９】
ホスホネート基が、構造：
【化１８】
2007517900.tif 000127
を有し、
式中、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）であり；Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８であり；Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；フェニル炭素環は、Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは置換アルキルである０から３つのＲ２基で置換されている請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
ホスホネート基が、構造：
【化１９】
2007517900.tif 000128
を有する請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒｘが、構造：
【化２０】
2007517900.tif 000129
から選択される請求項１４に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が、構造：
【化２１】
2007517900.tif 000130
から選択される請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が、構造：
【化２２】
2007517900.tif 000131
から選択される請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が、ホスホネートプロドラッグ部分を含んでなる請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３またはＲ４が、構造：
【化２３】
2007517900.tif 000132
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｌが、アリーレンである請求項６に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｌが、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレンである請求項６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｌが、
【化２４】
2007517900.tif 000133
である請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｌが、Ｃ２アルキレンである請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
Ａ３が、構造：
【化２５】
2007517900.tif 000134
を有する請求項６に記載の化合物。
【請求項３１】
Ａ３が、構造：
【化２６】
2007517900.tif 000135
を有する請求項６に記載の化合物。
【請求項３２】
Ａ３が、構造：
【化２７】
2007517900.tif 000136
を有する請求項６に記載の化合物。
【請求項３３】
Ａ３が、構造：
【化２８】
2007517900.tif 000137
を有する請求項６に記載の化合物。
【請求項３４】
Ａ３が、構造：
【化２９】
2007517900.tif 000138
を有する請求項６に記載の化合物。
【請求項３５】
Ａ３が、構造：
【化３０】
2007517900.tif 000139
を有する請求項３０に記載の化合物。
【請求項３６】
Ａ３が、構造：
【化３１】
2007517900.tif 000140
を有する請求項３０に記載の化合物。
【請求項３７】
構造：
【化３２】
2007517900.tif 000141
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
構造：
【化３３】
2007517900.tif 000142
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
構造：
【化３４】
2007517900.tif 000143
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
構造：
【化３５】
2007517900.tif 000144
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
治療的有効量の請求項１に記載の化合物および製薬的に許容できる担体を含んでなる製薬組成物。
【請求項４２】
（１）ＡＩＤＳ抗ウイルス剤、
（２）坑感染剤、および
（３）免疫調節剤、
から選択される治療的有効量のＡＩＤＳ治療剤と組み合わせた治療的有効量の請求項１に記載の化合物を含んでなる製薬組成物。
【請求項４３】
前記抗ウイルス剤が、ＨＩＶプロテアーゼインヒビターである請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
請求項１に記載の化合物および製薬的に許容できる担体を組み合わせて含んでなる製薬組成物を作製する製法。
【請求項４５】
ＨＩＶインテグラーゼを阻害する方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に、請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含んでなる方法。
【請求項４６】
ＨＩＶによる感染の治療、ＡＩＤＳまたはＡＲＣを治療する方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に、請求項１に記載の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、一般に抗ウイルス活性、より具体的にはＨＩＶ−インテグラーゼ阻害特性を有する化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）感染および関連疾患は、世界中の主要な公衆衛生の問題である。ウィルスによりコードされたインテグラーゼ蛋白質は、宿主ゲノム内へのウィルスＤＮＡの特異的取り込みおよび組込みを媒介する。組込み化は、ウィルス複製に必須である。したがって、ＨＩＶ−インテグラーゼの阻害は、関連疾患のＨＩＶ感染の治療にとって重要な治療的研究となる。
【０００３】
ヒト免疫不全ウィルス１型（ＨＩＶ−１）は、ウィルス複製に必要である３種の酵素：逆転写酵素、プロテアーゼ、およびインテグラーゼをコードする。逆転写酵素およびプロテアーゼを標的とする薬物は広く用いられており、特に組み合わせて使用される場合、有効性を示しているが、毒性および耐性株の発生により、それらの有用性が限定されている（Ｐａｌｅｌｌａら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．（１９９８）３３８：８５３−８６０頁（非特許文献１）；Ｒｉｃｈｍａｎ，Ｄ．Ｄ．Ｎａｔｕｒｅ（２００１）４１０：９９５〜１００１頁（非特許文献２））。ウィルスのライフサイクルにおける代わりの部位に対して方向付けられた新規な薬剤が必要とされている。インテグラーゼは、安定な感染にとって必要であり、相同性の酵素がヒト宿主において欠如していることから、インテグラーゼが、魅力的標的として現れた（ＬａＦｅｍｉｎａら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９２）６６：７４１４−７４１９頁（非特許文献３））。インテグラーゼの機能は、ＨＩＶ−１長末端反復（ＬＴＲ）領域の末端に特定のＤＮＡ配列を有する細胞質組込み前複合体（３’−処理または「３’−Ｐ」と呼ばれる）内のプロウィルスＤＮＡのヌクレオチド鎖切断処理の段階的様式に次いで３’−処理プロウィルスＤＮＡの宿主ＤＮＡへの組込みが、「鎖転移」（ＳＴ）反応で生じる、該複合体の核コンパートメントへの転座による宿主ゲノム内へのウィルスＲＮＡの逆転写が生じるプロウィルスＤＮＡの組込みを触媒することである（Ｈａｚｕｄａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）２８７：６４６−６５０頁（非特許文献４）；Ｋａｔｚｕｍａｎら、Ａｄｖ．Ｖｉｒｕｓ  Ｒｅｓ．（１９９９）５２：３７１−３９５頁（非特許文献５）；Ａｓａｎｔｅ−Ａｐｐｌａｈら、Ａｄｖ．Ｖｉｒｕｓ  Ｒｅｓ．（１９９９）５２：３５１−３６９頁（非特許文献６））。多数の薬剤は、組換えインテグラーゼおよびウィルス長末端反復オリゴヌクレオチド配列を使用する細胞外アッセイにおいて、３’−ＰおよびＳＴを強力に阻害するが、このようなインヒビターは、完全に組み立てられた組込み前複合体を用いてアッセイされた場合の阻害効力を欠くか、またはＨＩＶ−感染細胞に対して抗ウイルス効果を示さないことが多い（Ｐｏｍｍｉｅｒら、Ａｄｖ．Ｖｉｒｕｓ  Ｒｅｓ．（１９９９）５２：４２７−４５８頁（非特許文献７）；Ｆａｒｎｅｔら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．（１９９６）９３：９７４２−９７４７頁（非特許文献８）；Ｐｏｍｍｉｅｒら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．（２０００）４７：１３９−１４８頁（非特許文献９））。
【０００４】
細胞外アッセイにおいて組込みをブロックし、ＨＩＶ感染細胞に対し良好な抗ウイルス効果を示す、ある一定のＨＩＶインテグラーゼインヒビターが開示されている（Ａｎｔｈｏｎｙら、国際公開第０２／３０４２６号（特許文献１）；Ａｎｔｈｏｎｙら、国際公開第０２／３０９３０号（特許文献２）；Ａｎｔｈｏｎｙら、国際公開第０２／３０９３１号（特許文献３）；国際公開第０２／０５５０７９号（特許文献４）；Ｚｈｕａｎｇら、国際公開第０２／３６７３４号（特許文献５）；米国特許第６３９５７４３号（特許文献６）；米国特許第６２４５８０６号（特許文献７）；米国特許第６２７１４０２号（特許文献８）；Ｆｕｊｉｓｈｉｔａら、国際公開第００／０３９０８６号（特許文献９）；Ｕｅｎａｋａら、国際公開第００／０７５１２２号（特許文献１０）；Ｓｅｌｎｉｃｋら、国際公開第９９／６２５１３号（特許文献１１）；Ｙｏｕｎｇら、国際公開第９９／６２５２０号（特許文献１２）；Ｐａｙｎｅら、国際公開第０１／００５７８号（特許文献１３）；Ｊｉｎｇら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００２）４１：５３９７−５４０３頁（非特許文献１０）；Ｐａｉｓら、Ｊｏｕｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００２）４５：３１８４−９４頁（非特許文献１１）；Ｇｏｌｄｇｕｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．（１９９９）９６：１３０４０−１３０４３頁（非特許文献１２）；Ｅｓｐｅｓｅｔｈら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．（２０００）９７：１１２４４−１１２４９頁（非特許文献１３））。
【０００５】
ＨＩＶ耐性の発現に対する活性増強、経口での生物学的利用能の改善、インビボでのより大きな効力ならびに有効半減期の延長など、抗ウイルス特性および薬物動態特性が改善されたＨＩＶインテグラーゼ阻害化合物が望ましい（Ｎａｉｒ，Ｖ．「ＨＩＶ  ｉｎｔｅｇｒａｓｅ  ａｓ  ａ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ」Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（２００２）１２（３）：１７９−１９３頁（非特許文献１４）；Ｙｏｕｎｇ（２００１）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、４巻、４号、４０２−４１０頁（非特許文献１５）；Ｎｅａｍａｔｉ（２００２）Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ１２巻、５号、７０９−７２４号（非特許文献１６））。立体配置的に拘束されたシンナモイルタイプのインテグラーゼインヒビター（Ａｒｔｉｃｏら、Ｊｏｕｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９８）４１：３９４８−３９６０頁（非特許文献１７））の三次元定量的構造−活性相関試験およびドッキングシミュレーション（Ｂｕｏｌａｍｗｉｎｉら、Ｊｏｕｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００２）４５：８４１−８５２頁（非特許文献１８））により、化合物間の阻害活性の差異に対する水素結合相互作用の寄与が大きいことが示された。ヒドロキシルなどの立体配置的に拘束された官能性が、阻害活性に関連していた。組織化前の立体配置における結合官能性を有する化合物は、ＨＩＶインテグラーゼに対して最適の阻害特性を有することができる。先行技術では、組織化前の立体配置もしくは分子構造におけるインテグラーゼ結合官能性を有する化合物は示されておらず、また示唆されてもいない。治療的使用に加えて、ＨＩＶの診断アッセイ、ポリマー類調製における使用、界面活性剤としての使用、および他の産業実用性における化合物の価値は、当業者にとって容易に明白となろう。
【０００６】
ジヒドロキシピリミジンカルボキサミド化合物（国際公開第０３／０３５０７６号（特許文献１４））およびＮ−置換ヒドロキシピリミジノンカルボキサミド（国際公開第０３／０３５０７７号（特許文献１５））化合物は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害特性を有することが報告されている。
【０００７】
標的細胞および組織への薬物および他の薬剤の送達改善は、長年の間重要な研究の焦点であった。インビボおよびインビトロ双方で、生物学的に活性な分子を細胞に移入する有効な方法を開発するために多くの試みが成されたが、完全に満足のいくものは、証明されなかった。例えば、隣接細胞に対する薬物の細胞間再分布を最少にしつつ、阻害薬とその細胞内標的との結合を最適化することは、困難であるか、または非効率的であることが多い。
【０００８】
患者に非経口的に投与される現行の薬剤の大部分は、標的化されていないので、不必要で多くの場合に望ましくない体内の細胞および組織に対する薬剤の全身送達となる。このことにより、薬物の有害な副作用をもたらされ、また多くの場合、投与できる薬物（例えば、細胞毒性薬および他の坑癌薬または抗ウイルス薬）の用量が限定される。比較すると、薬物の経口投与は、便利で経済的な投与法として一般に認識されているが、経口投与は、（ａ）望ましくない全身的再分布となる細胞および組織関門、例えば、血液／脳、上皮、細胞膜を通しての薬物の取り込み、または（ｂ）消化管内の薬物の一時的滞留、のいずれかをもたらし得る。したがって、主要目標は、細胞および組織に対する特異的ターゲッティング薬剤に関する方法を開発することであった。このような治療の利点としては、非感染細胞などの他の細胞および組織へのこのような薬剤の不適切な送達の全身的な生理学的作用が回避されることが挙げられる。細胞内ターゲッティングは、生物学的に活性な薬剤の細胞内蓄積または保持を可能にする方法および組成物によって達成し得る。
【特許文献１】国際公開第０２／３０４２６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２／３０９３０号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０２／３０９３１号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０２／０５５０７９号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０２／３６７３４号パンフレット
【特許文献６】米国特許第６３９５７４３号明細書
【特許文献７】米国特許第６２４５８０６号明細書
【特許文献８】米国特許第６２７１４０２号明細書
【特許文献９】国際公開第００／０３９０８６号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第００／０７５１２２号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第９９／６２５１３号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第９９／６２５２０号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第０１／００５７８号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第０３／０３５０７６号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第０３／０３５０７７号パンフレット
【非特許文献１】Ｐａｌｅｌｌａら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．（１９９８）３３８：８５３−８６０頁
【非特許文献２】Ｒｉｃｈｍａｎ，Ｄ．Ｄ．Ｎａｔｕｒｅ（２００１）４１０：９９５〜１００１頁
【非特許文献３】ＬａＦｅｍｉｎａら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９２）６６：７４１４−７４１９頁
【非特許文献４】Ｈａｚｕｄａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）２８７：６４６−６５０頁
【非特許文献５】Ｋａｔｚｕｍａｎら、Ａｄｖ．Ｖｉｒｕｓ  Ｒｅｓ．（１９９９）５２：３７１−３９５頁
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【非特許文献１８】Ｂｕｏｌａｍｗｉｎｉら、Ｊｏｕｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００２）４５：８４１−８５２頁
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の概要
本発明は、ＨＩＶなどのウィルス類を阻止する組成物および方法を提供する。本発明の組成物および方法は、ＨＩＶインテグラーゼを阻害する。
【００１０】
一態様において、本発明は、式Ｉ：
【００１１】
【化３６】
2007517900.tif 000003
を有する４，５−ジヒドロキシピリミジン、６−カルボキサミドホスホネート化合物を含む。
【００１２】
他の態様において、本発明は、式ＩＩ：
【００１３】
【化３７】
2007517900.tif 000004
を有する３−Ｎ−置換、５−ヒドロキシピリミジノン、６−カルボキサミドホスホネート化合物を含む。
【００１４】
本発明は、式Ｉおよび式ＩＩの製薬的に許容できる塩類、およびそれらのエノールならびに互変共鳴異性体を含む。
【００１５】
式Ｉおよび式ＩＩの化合物は、１つ以上の共有結合したホスホネート基によって置換されている。本発明の化合物は、任意の部位、すなわちＲ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５に共有結合した少なくとも１つのホスホネート基を含む。
【００１６】
本発明はまた、製薬的に許容できる希釈剤または担体と組み合わせて式Ｉまたは式ＩＩから選択される化合物、または製薬的に許容できるその塩の有効量を含んでなる製薬組成物を含む。
【００１７】
本発明はまた、薬物化合物の細胞蓄積および保持を増加させる方法を含むので、治療的かつ診断的価値を改善する。
【００１８】
本発明はまた、ＨＩＶ（ＨＩＶ陽性）感染哺乳動物に、前記ＨＩＶ感染細胞の増殖を阻止するのに有効な量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を投与することを含んでなるＨＩＶを阻止する方法を含む。
【００１９】
本発明はまた、医薬療法に使用のために（好ましくは、癌、例えば固形腫瘍の治療に使用のために）式Ｉまたは式ＩＩから選択される化合物、ならびに癌、例えば、固形腫瘍の治療に有用な医薬品の製造のために式Ｉまたは式ＩＩの化合物の使用を含む。
【００２０】
本発明はまた、本発明の化合物を調製するのに有用である、本明細書に開示された方法と新規な中間体を含む。式Ｉまたは式ＩＩの化合物の幾つかは、式Ｉまたは式ＩＩの他の化合物を調製するのに有用である。
【００２１】
本発明の別の態様において、ＨＩＶインテグラーゼの活性は、ＨＩＶウィルスを含有している疑いのあるサンプルを、本発明の化合物または組成物により処置するステップを含んでなる方法により阻害される。
【００２２】
本発明の別の態様は、ＨＩＶウィルスを含有している疑いのあるサンプルと、本発明の実施形態の組成物とを接触させるステップを含んでなるＨＩＶインテグラーゼの活性を阻害する方法を提供する。
【００２３】
他の態様において、本発明の化合物の合成、分析、分離、単離、結晶化、精製、特性化、および試験のための新規な方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
（代表的な実施形態の詳細な説明）
ここで参考文献は、本発明のある一定の実施形態に対して詳細に成され、それらの例は、添付の明細書、構造および式に例証されるであろう。本発明は、列挙された実施形態と関連して記載されるが、本発明がこれらの実施形態に限定する意図はないことが解されるであろう。それどころか、本発明は、全ての選択肢、修飾、および等価物を包含するように意図され、それらは、請求項により定義される本発明の範囲内に含まれ得る。
【００２５】
定義
他に明言されない限り、本明細書に用いられる以下の用語と語句は、以下の意味を有するように意図される：
用語の「ホスホネート」および「ホスホネート基」とは、少なくとも１つのリン−炭素結合、および少なくともリン−酸素二重結合を含んでなる分子内の官能基または部分を意味する。さらにリン原子は、酸素置換基、硫黄置換基、および窒素置換基により置換される。これらの置換基は、プロドラッグ部分の一部であり得る。本明細書に定義される「ホスホネート」および「ホスホネート基」としては、ホスホン酸官能基、ホスホン酸モノエステル官能基、ホスホン酸ジエステル官能基、ジホスホホスホネート官能基、ホスホンアミデート官能基、ホスホンジアミデート官能基、およびホスホンチオエート官能基；Ａ３基が挙げられる。
【００２６】
本明細書に用いられる用語の「プロドラッグ」とは、生体系に投与される場合、自発的化学反応（１つまたは複数）、酵素触媒的化学反応（１つまたは複数）、光分解、および／または代謝的化学反応（１つまたは複数）の結果、薬物、すなわち、有効成分を生じる任意の化合物を言う。したがって、プロドラッグは、治療的に活性な化合物の共有修飾類縁体または潜在的形体である。
【００２７】
「製薬的に許容できる」とは、宿主内で代謝される、例えば、有効成分を形成するために、酵素作用、または一般酸あるいは塩基加溶媒分解のいずれかによって加水分解または酸化される化合物を言う。本発明の化合物のプロドラッグの典型的な例は、該化合物の官能基上に生物学的に不安定な保護基を有する。プロドラッグとしては、酸化、還元、アミン化、脱アミン化、エステル化、脱エステル化、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、脱リン酸化、光分解、加水分解でき、または他の官能基の変化もしくは変換によりプロドラッグの化学結合の形成または分解に関与できる化合物が挙げられる。
【００２８】
「プロドラッグ部分」とは、加水分解、酵素分解、または幾つかの他の方法（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（１９９１）におけるＢｕｎｄｇａａｄ，Ｈａｎｓ著「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｐ．Ｋｒｏｇｓｇａａｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｄ編集者、Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１１３−１９１頁）によって全身的、細胞内の代謝時に活性阻害化合物から分離する不安定官能基を意味する。本発明のホスホネートプロドラッグ化合物と酵素活性化できる機構のある酵素としては、限定はしないが、アミラーゼ類、エステラーゼ類、微生物酵素類、ホスホリパーゼ類、コリンエステラーゼ類、およびホスファーゼ類が挙げられる。プロドラッグ部分は、溶解性、吸収性および脂溶性を増して薬物送達、生物学的利用能および有効性を最適化するために役立ち得る。したがって、「プロドラッグ」は、治療的に活性な化合物の共有修飾類縁体である。プロドラッグ部分は、活性代謝物または薬物自体を含み得る。
【００２９】
代表的なプロドラッグ部分としては、Ｒ９が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールまたはＣ６〜Ｃ２０置換アリールである、加水分解に鋭敏か、または不安定なアシルオキシメチルエステル類−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９およびアシルオキシメチルカーボネート類−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９が挙げられる。アシルオキシアルキルエステルは、カルボン酸類のプロドラッグ方式として最初に使用され、次いでＦａｒｑｕｈａｒら（１９８３）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７２：３２４頁；また米国特許第４８１６５７０号、米国特許第４９６８７８８号、米国特許第５６６３１５９号および米国特許第５７９２７５６号によりホスフェート類およびホスホネート類に適用された。本発明のある一定の化合物において、プロドラッグ部分は、ホスホネート基の一部である。続いて、アシルオキシアルキルエステルは、細胞膜を通してホスホン酸類を送達させるために、また経口での生物学的利用能を増強させるために用いられた。該アシルオキシアルキルエステルの類似した変形である、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル（カーボネート）は、本発明の組み合わせ化合物におけるプロドラッグ部分として経口での生物学的利用能を増強することができる。代表的なアシルオキシメチルエステルは、ピバロイルオキシメトキシ、（ＰＯＭ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。代表的なアシルオキシメチルカーボネートプロドラッグ部分は、ピバロイルオキシメチルカーボネート、（ＰＯＣ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３および（ＰＯＭ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。
【００３０】
ホスホネート基は、ホスホネートプロドラッグ部分であり得る。このプロドラッグ部分は、限定はしないが、ピバロイルオキシメチルカーボネート（ＰＯＣ）基またはＰＯＭ基などの加水分解に鋭敏であり得る。あるいは、このプロドラッグ部分は、ラクテートエステルまたはホスホンアミデート−エステル基などの酵素増強開裂に鋭敏であり得る。
【００３１】
リン基のアリールエステル類、特にフェニルエステル類は、経口での生物学的利用能を増強することが報告されている（ＤｅＬａｍｂｅｒｔら（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：４９８頁）。ホスフェートに対してオルト位にカルボン酸エステルを含有するフェニルエステル類もまた記載されている（ＫｈａｍｎｅｉおよびＴｏｒｒｅｎｃｅ、（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４１０９−４１１５頁）。ベンジルエステル類は、親のホスホン酸を生成することが報告されている。幾つかの場合において、オルト位またはパラ位の置換基は加水分解を促進し得る。アシル化フェノールまたはアルキル化フェノールを有するベンジル類縁体は、酵素、例えば、エステラーゼ類、オキシダーゼ類などの作用によりフェノール性化合物を生成でき、次いでベンジルＣ−Ｏ結合における開裂を受けてリン酸とキノンメチド中間体を生成する。このクラスのプロドラッグの例は、Ｍｉｔｃｈｅｌら（１９９２）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ２３４５頁；Ｂｒｏｏｋら国際公開第９１／１９７２１号により記載されている。さらに他のベンジルプロドラッグは、ベンジルメチレンに結合したカルボン酸エステル含有基を含有することが記載されている（Ｇｌａｚｉｅｒら国際公開第９１／１９７２１号）。チオ含有プロドラッグ類は、ホスホネート薬物の細胞内送達に有用であることが報告されている。これらのプロエステル類は、チオール基がアシル基によりエステル化されるか、あるいはジスルフィドを形成するために別のチオール基と組み合わされるかのいずれかであるエチルチオ基を含有する。ジエステルの脱エステル化または還元は、遊離チオ中間体を生成し、続いてリン酸とエピスルフィドとに開裂する（Ｐｕｅｃｈら（１９９３）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．、２２：１５５−１７４頁；Ｂｅｎｚａｒｉａら（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４９５８頁）。環式ホスホネートエステル類はまた、リン含有化合物のプロドラッグとして記載されている（Ｅｒｉｏｎら、米国特許第６３１２６６２号）。
【００３２】
「保護基」は、全体として官能基の性質または化合物の性質を遮蔽または変える化合物の部分を言う。保護基の化学構造は、広く変化する。保護基の１つの機能としては、経口用薬物の合成における中間体として役立つことである。化学保護基および保護／脱保護の方式は、当業界に周知である。Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社、ニューヨーク、１９９１年）を参照されたい。保護基は、所望の化学反応、例えば、順序化され、計画された様式で化学結合作製および開裂の効率性を補助し、ある一定の官能基の反応性を遮蔽するために利用されることが多い。化合物の官能基の保護は、極性、脂溶性（疎水性）、および通常の分析手段により測定できる他の性質など、保護された官能基の反応性のほかに他の物理的性質を変える。
【００３３】
保護化合物は、細胞膜の通過および酵素分解または隔離に抵抗性など、インビトロおよびインビボで変更された、また幾つかの場合においては最適化された性質を示すこともできる。この役割において、意図された治療効果を有する保護化合物は、プロドラッグと称し得る。保護基の別の機能は、親薬物をプロドラッグに変換することであり、それによって親薬物は、プロドラッグのインビボ変換の際に放出される。活性なプロドラッグは、非経口薬物よりも有効に吸収できることから、プロドラッグは、非経口薬物よりも大きなインビボ効力を有し得る。保護基は、化学中間体の場合においてインビトロで、またはプロドラッグの場合、インビボで除去される。化学的中間体に関して、一般に生成物が薬理的に無害である場合、より望ましいが、脱保護後に生じた生成物、例えばアルコール類は、生理的に許容できることは特に重要ではない。
【００３４】
本発明の任意の化合物に関連するものはいずれも、生理的に許容できるその塩を考慮している。本発明の化合物の生理的に許容できる塩類の例としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＸ４＋（ＸがＣ１〜Ｃ４アルキルである）などの適切な塩基から誘導される塩類が挙げられる。水素原子またはアミノ基の生理的に許容できる塩類としては、酢酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン（ｌａｃｔｏｂｉｏｎｉｃ）酸、およびコハク酸などの有機カルボン酸類；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸類；および塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸などの無機酸類、の塩類が挙げられる。ヒドロキシ基の化合物の生理的に許容できる許容できる塩類としては、Ｎａ＋およびＮＸ４＋（Ｘが、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される）などの好適なカチオンと組み合わせた前記化合物のアニオンが挙げられる。
【００３５】
治療使用のために、本発明の化合物の有効成分の塩類は、生理的に許容でき、すなわち、塩類は、生理的に許容できる酸または塩基から誘導される塩類である。しかしながら、例えば、生理的に許容できる化合物の調製または精製において、生理的に許容できない酸類または塩基類の塩類もまた使用され得る。生理的に許容できる酸または塩基から誘導されても、または誘導されなくても全ての塩類は、本発明の範囲内に入る。
【００３６】
「アルキル」は、直鎖状、第二級、第三級または環式炭素原子を含有するＣ１〜Ｃ１８アルキルである。例は、メチル（Ｍｅ、ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｏｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３である。
【００３７】
「アルケニル」は、不飽和、すなわち炭素−炭素、ｓｐ２二重結合の少なくとも１つの部位に直鎖状、第二級、第三級または環式炭素原子を含有するＣ２〜Ｃ１８炭化水素である。例としては、限定はしないが、ビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）、および５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が挙げられる。
【００３８】
「アルキニル」は、不飽和、すなわち炭素−炭素、ｓｐ三重結合の少なくとも１つの部位に直鎖状、第二級、第三級または環式炭素原子を含有するＣ２〜Ｃ１８炭化水素である。例としては、限定はしないが、アセチレン（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられる。
【００３９】
用語の「アルキレン」および「アルキルジイル」の各々は、親アルカンの同じかまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子の除去により誘導された２つの一価の基中心を有するＣ１〜Ｃ１８炭素原子の飽和の分枝鎖または直鎖または環式炭化水素基を称す。典型的なアルキレン基としては、限定はしないが、メチレン（−ＣＨ２−）１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが挙げられる。
【００４０】
「アルケニレン」とは、親アルケン、すなわち二重炭素−炭素結合部分の同じかまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子の除去により誘導された２つの一価の基中心を有する２〜１８個の炭素原子の飽和の分枝鎖または直鎖または環式炭化水素基を称す。典型的なアルケニレン基としては、限定はしないが、１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）が挙げられる。
【００４１】
「アルキニレン」とは、親アルキン、すなわち三重炭素−炭素結合部分の同じかまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子の除去により誘導された２つの一価の基中心を有する２〜１８個の炭素原子の飽和の分枝鎖または直鎖または環式炭化水素基を称す。典型的なアルキニレン基としては、限定はしないが、アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）および４−ペンチニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ−）が挙げられる。
【００４２】
「アリール」とは、親芳香環系の１個の炭素原子から１個の水素原子の除去により誘導された６〜２０個の炭素原子の芳香族炭化水素基を意味する。典型的なアリール基としては、限定はしないが、ベンゼン、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどが挙げられる。
【００４３】
「アリーレン」とは、親芳香環系のの炭素または非炭素原子から２個の水素原子の除去により誘導された６〜２０個の炭素原子の二価の芳香族炭化水素基、すなわちアリールジイルを意味する。典型的なアリーレン基としては、限定はしないが、１，２−フェニルジイル、１，３−フェニルジイル、および１，４−フェニルジイル；ならびに（「＊」）が、結合点を示す
【００４４】
【化３８】
2007517900.tif 000005
を提供するトルエンなどのアルキル置換ベンゼンなどのベンゼンから誘導された基が挙げられる。
【００４５】
「ヘテロ環」とは、親芳香族環系の単一原子から１個の水素原子の除去により誘導される、１個以上の炭素原子およびＮ、Ｏ、Ｓ、またはＰから選択される１個以上の原子の一価の芳香族基を意味する。ヘテロ環式基は、３員環から７員環（２個から６個の炭素原子およびＮ、Ｏ、Ｐ、またはＳから選択される１個から３個のヘテロ原子）を有する単環または７員環から１０員環（４個から９個の炭素原子およびＮ、Ｏ、Ｐ、またはＳから選択される１個から３個のヘテロ原子）を有する二環であり得る。ヘテロ環式二環は、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］系として配置される７環原子から１０環原子（６個から９個の炭素原子およびＮ、Ｏ、Ｐ、またはＳから選択される１個から２個のヘテロ原子）；またはビシクロ［５，６］または［６，６］系として配置される９環原子から１０環原子（８個から９個の炭素原子およびＮ、Ｏ、Ｐ、またはＳから選択される１個から２個のヘテロ原子）、を有する。ヘテロ環式基は、安定な共有結合により炭素、窒素、硫黄、リンまたは他の原子を介して薬物骨格に結合され得る。
【００４６】
ヘテロ環式基としては、例えば、ピリジル、ジヒドロピリジル異性体、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ｓ−トリアジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフラニル、チエニル、およびピロリルが挙げられる。
【００４７】
「アリールアルキル」とは、炭素原子に結合している水素原子の１個、典型的に末端またはｓｐ３炭素原子が、アリール原子により置換される非環式アルキル基を称す。典型的なアリールアルキル基としては、限定はしないが、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが挙げられる。該アリールアルキル基は、６個から２０個の炭素原子を含んでなり、例えば、アルカニル基、アルケニル基またはアルキニル基など、アリールアルキル基のアルキル部分は、１個から６個の炭素原子であり、アリール部分は、５個から１４個までの炭素原子である。
【００４８】
「置換アルキル」、「置換アリール」、「置換ヘテロ環」および「置換アリールアルキル」などの置換された置換基は、それぞれアルキル、アリール、およびアリールアルキルを意味し、１つ以上の水素原子は、置換基により各々独立して置換される。典型的な置換基としては、限定的には、−Ｘ、−Ｒ、−Ｏ−、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ−、−ＮＲ２、−ＮＲ３、＝ＮＲ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（＝Ｏ）Ｏ２ＲＲ、−Ｐ（＝Ｏ）Ｏ２ＲＲ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ、−Ｃ（ＮＲ）ＮＲＲが挙げられ、式中Ｘの各々は、独立してハロゲン：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり；およびＲの各々は、独立して−Ｈ、アルキル、ヘテロ環、保護基またはプロドラッグ部分である。アルキレン基、アルケニレン基、およびアルキニレン基もまた、同様に置換され得る。
【００４９】
「ヘテロ環」とは、少なくとも１つのＮ、Ｏ、Ｓ、またはＳを含む飽和、不飽和または芳香族環系を意味する。このようにヘテロ環は、ヘテロアリール基を含む。本明細書に用いられるヘテロ環は、例によって、また限定することなく、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ  Ａ．「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ、ニューヨーク、１９６８年）、特に１章、３章、４章、６章、７章、および９章；「Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、１９５０年から現在まで）、特に１３巻、１４巻、１６巻、および２８巻；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａｌａｎ  Ｒ．、Ｒｅｅｓ，Ｃ．Ｗ．およびＳｃｒｉｖｅｎ，Ｅ．「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９９６年）；およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６頁、に記載されているものが挙げられる。
【００５０】
ヘテロ環の例としては、例によって、また限定することなく、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、ビス−テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ビス−テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリ、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフトリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾキサゾリニル、およびイサチノイルが挙げられる。
【００５１】
ビス−テトラヒドロフラニル基の一実施形態は：
【００５２】
【化３９】
2007517900.tif 000006
である。
【００５３】
例によって、また限定することなく、炭素結合されたヘテロ環は、ピリジンの２位、３位、４位、５位、または６位に、ピリダジンの３位、４位、５位、または６位に、ピリミジンの２位、４位、５位、または６位に、ピラジンの２位、３位、５位、または６位に、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２位、３位、４位、または５位に、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２位、４位、または５位に、イソキサゾール、ピラゾール、またはイソチアゾールの３位、４位、または５位に、アジリジンの２位または３位に、アゼチジンの２位、３位、または４位に、キノリンの２位、３位、４位、５位、６位、７位、または８位に、イソキノリンの１位、３位、４位、５位、６位、７位、または８位に結合する。さらにより典型的に、炭素結合へテロ環としては、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、または５−チアゾリルが挙げられる。
【００５４】
例によって、また限定することなく、窒素結合へテロ環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位に、イソインドール、またはイソインドリンの２位に、モルホリンの４位に、カルバゾール、またはβ−カルボリンの９位に結合する。さらにより典型的に、窒素結合へテロ環としては、１−アジリジル、１−アゼテジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、および１−ピペリジニルが挙げられる。
【００５５】
「炭素環」とは、単環として３個から７個の炭素原子、二環として７個から１２個の炭素原子を有する飽和、不飽和または芳香環系を意味する。単環式炭素環は、３個から６個の環原子、さらにより典型的には５個または６個の環原子を有する。二環式炭素環は、７個から１２個の環原子、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］系として配置される７環原子から１０環原子、またはビシクロ［５，６］または［６，６］系として配置される９環原子から１０環原子を有する。単環式炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンテ−１−エニル、１−シクロペンテ−２−エニル、１−シクロペンテ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセ−１−エニル、１−シクロヘキセ−２−エニル、１−シクロヘキセ−３−エニル、フェニル、スピリルおよびナフチルが挙げられる。したがって炭素環は、幾つかのアリール基を含む。
【００５６】
「リンカー」または「リンク」とは、ホスホネート基を薬物に、あるいは式Ｉの骨格と置換基との間で共有結合する共有結合または原子鎖を含んでなる化学部分を意味する。リンカー類としては、Ａｒと式Ｉの化合物の窒素との間に挿入されたＬを含む。リンカー類はまた、Ａ３基を含有するリンと式ＩのＲ１位、Ｒ２位、Ｒ３位、Ｒ４位、Ｒ５位、Ｒ６位またはＲ７位との間に挿入できる。リンカー類としては、限定はしないが、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、Ｎ−ＯＰ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｃ１〜Ｃ１２置換アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ１２置換アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニレン、Ｃ２〜Ｃ１２置換アルキニレン、Ｃ６〜Ｃ２０アリーレン、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリーレン、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ｎが１、２、３、４、５、または６であり得るＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ、および（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎなどの部分が挙げられる。リンカー類はまた、アルキルオキシ（例えば、ポリエチレンオキシ、ＰＥＧ、ポリメチレンオキシオキシ）およびアルキルアミノ（例えば、ポリエチレンアミノ、Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ（商標））の反復単位；およびスクシネート、スクシンアミド、ジグリコレート、マロネート、およびカプロアミドなどの二酸エステルおよびアミド類を含む。
【００５７】
用語の「キラル」とは、鏡像パートナーの非重ね合せ性を有する分子を称するが、一方、「アキラル」とは、鏡像パートナーに対して重ね合せできる分子を称す。
【００５８】
用語の「立体異性体」とは、同一の化学組成を有するが、空間原子または基の配置に関して異なる化合物を称す。
【００５９】
「ジアステレオマー」とは、２つ以上のキラリティー中心をもつ立体異性体を称し、その分子は、互いに鏡像異性体ではない。ジアステレオマーは、物理的性質、例えば、融点、沸点、分光特性、および反応性が異なる。
【００６０】
「鏡像異性体」とは、互いに重ね合せることのできない２つの立体異性体の化合物を称す。
【００６１】
本明細書に用いられる立体化学の定義と取決めは、一般にＳ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ編集、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ社、ニューヨーク；およびＥｌｌｉｅｌ，ＥおよびＷｉｌｅｎ，Ｓ．、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社、ニューヨーク、に従っている。多くの有機化合物は、光学活性形体で存在する。すなわち、それらは、平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を記載する上で、接頭語のＤとＬまたはＲとＳは、そのキラル中心（１つまたは複数）について分子の絶対配置を示すために用いられる。接頭語ｄとｌまたは（＋）と（−）は、化合物による平面偏光面の回転の符号を示すために使用され、（−）またはｌは、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄで接頭された化合物は、右旋性である。所与の化学構造に関して、これらの立体異性体は、互いに鏡像異性体であること以外同一である。具体的な立体異性体はまた、鏡像異性体と称することができ、このような異性体の混合物は、鏡像異性混合物と呼ばれることが多い。鏡像異性体の５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と称され、化学反応または工程において立体選択性または立体特異性のない場合に生じ得る。用語の「ラセミ混合物」および「ラセミ体」は、光学活性のない２種の鏡像異性種の等モル混合物を称す。
【００６２】
ピリミジンおよびピリミジノンホスホネート化合物
ＨＩＶインテグラーゼに対して阻害活性をもつ新規なホスホネート化合物は、式Ｉのピリミジン類および式ＩＩのピリミジノン類に具体化されて記載され、任意の製薬的に許容できるそれらの塩類を含む。式Ｉのピリミジン類および式ＩＩのピリミジノン類の各々は、少なくとも１つのホスホネート基を有する。
【００６３】
【化４０】
2007517900.tif 000007
式Ｉおよび式ＩＩの化合物は、製薬的に許容できるそれらの塩類を含む。式Ｉおよび式ＩＩの化合物はまた、全てのエノール、互変異性体および共鳴異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらのラセミ混合物を含む。式Ｉおよび式ＩＩの化合物は、位置異性体として関連し、共有結合性置換基；Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５により特定の異性体に限定される。
【００６４】
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ、アミノ（−ＮＨ２）、アンモニウム（−ＮＨ３＋）、アルキルアミノ（−ＮＨＲ）、ジアルキルアミノ（−ＮＲ２）、トリアルキルアンモニウム（−ＮＲ３＋）、カルボキシル（−ＣＯ２Ｈ）、スルフェート、スルファメート、スルホネート、５〜７員環スルタム、４−ジアルキルアミノピリジニウム、アルキルスルホン（−ＳＯ２Ｒ）、アリールスルホン（−ＳＯ２Ａｒ）、アリールスルホキシド（−ＳＯＡｒ）、アリールチオ（−ＳＡｒ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＲ２）、アルキルスルホキシド（−ＳＯＲ）、ホルミル（−ＣＨＯ）、エステル（−ＣＯ２Ｒ）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２）、５〜７員環ラクタム、５〜７員環ラクトン、ニトリル（−ＣＮ）、アジド（−Ｎ３）、ニトロ（−ＮＯ２）、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ１〜Ｃ１８置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロ環、およびＣ２〜Ｃ２０置換ヘテロ環、ホスホネート、ホスフェート、ポリエチレンオキシ、保護基、Ｌ−Ａ３、およびプロドラッグ部分から選択される。
【００６５】
Ｒ２ａおよびＲ５は、Ｈ、カルボキシル（−ＣＯ２Ｈ）、スルフェート、スルファメート、スルホネート、５〜７員環スルタム、４−ジアルキルアミノピリジニウム、アルキルスルホン（−ＳＯ２Ｒ）、アリールスルホン（−ＳＯ２Ａｒ）、アリールスルホキシド（−ＳＯＡｒ）、アリールチオ（−ＳＡｒ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＲ２）、アルキルスルホキシド（−ＳＯＲ）、ホルミル（−ＣＨＯ）、エステル（−ＣＯ２Ｒ）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２）、５〜７員環ラクタム、５〜７員環ラクトン、ニトリル（−ＣＮ）、アジド（−Ｎ３）、ニトロ（−ＮＯ２）、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ１〜Ｃ１８置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロ環、およびＣ２〜Ｃ２０置換ヘテロ環、ホスホネート、ホスフェート、ポリエチレンオキシ、保護基、Ｌ−Ａ３、およびプロドラッグ部分から各々独立して選択される。
【００６６】
Ｒ２ｂ、Ｒ３、およびＲ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、アミノ（−ＮＨ２）、アンモニウム（−ＮＨ３＋）、アルキルアミノ（−ＮＨＲ）、ジアルキルアミノ（−ＮＲ２）、トリアルキルアンモニウム（−ＮＲ３＋）、カルボキシル（−ＣＯ２Ｈ）、スルフェート、スルファメート、スルホネート、５〜７員環スルタム、４−ジアルキルアミノピリジニウム、アルキルスルホン（−ＳＯ２Ｒ）、アリールスルホン（−ＳＯ２Ａｒ）、アリールスルホキシド（−ＳＯＡｒ）、アリールチオ（−ＳＡｒ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＲ２）、アルキルスルホキシド（−ＳＯＲ）、ホルミル（−ＣＨＯ）、エステル（−ＣＯ２Ｒ）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２）、５〜７員環ラクタム、５〜７員環ラクトン、ニトリル（−ＣＮ）、アジド（−Ｎ３）、ニトロ（−ＮＯ２）、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ１〜Ｃ１８置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロ環、およびＣ２〜Ｃ２０置換ヘテロ環、ホスホネート、ホスフェート、ポリエチレンオキシ、保護基、Ｌ−Ａ３、およびプロドラッグ部分から各々独立して選択される。
【００６７】
Ｒは、Ｈ，Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ１〜Ｃ１８置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロ環、およびＣ２〜Ｃ２０置換ヘテロ環、ホスホネート、ホスフェート、ポリエチレンオキシ、保護基、およびプロドラッグ部分から独立して選択される。
【００６８】
置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アリール、および置換へテロ環は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ、アミノ（−ＮＨ２）、アンモニウム（−ＮＨ３＋）、アルキルアミノ（−ＮＨＲ）、ジアルキルアミノ（−ＮＲ２）、トリアルキルアンモニウム（−ＮＲ３＋）、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルハライド、カルボキシレート、チオール（−ＳＨ）、スルフェート（−ＯＳＯ３Ｒ）、スルファメート、スルホネート（−ＳＯ３Ｒ）、５〜７員環スルタム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホネート、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、４−ジアルキルアミノピリジニウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオール、アルキルスルホン（−ＳＯ２Ｒ）、アリールスルホン（−ＳＯ２Ａｒ）、アリールスルホキシド（−ＳＯＡｒ）、アリールチオ（−ＳＡｒ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＲ２）、アルキルスルホキシド（−ＳＯＲ）、エステル（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２）、５〜７員環ラクタム、５〜７員環ラクトン、ニトリル（−ＣＮ）、アジド（−Ｎ３）、ニトロ（−ＮＯ２）、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ（−ＯＲ）、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロ環、およびＣ２〜Ｃ２０置換ヘテロ環、ホスホネート、ホスフェート、ポリエチレンオキシ、およびプロドラッグ部分から選択される１つ以上の置換基により独立して置換されている。
【００６９】
Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の実施形態としては、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＮＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＮＲＣ（＝Ｓ）ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ２）２、−Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、−Ｐ（＝Ｓ）（ＮＲ２）２が挙げられ、それらのプロドラッグ置換形態を含む。
【００７０】
Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の実施形態はまた、個々に、または環、例えば、４〜７員環ラクタム、カーボネート、またはスルタム、またはピペラジニルスルファメート：
【００７１】
【化４１】
2007517900.tif 000008
の組み合わせ形態であり得る。
【００７２】
Ｒ１の実施形態はまた、−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＮＲ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲ２）２、−ＯＰ（＝Ｓ）（ＯＲ）２、−ＯＰ（＝Ｓ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、−ＯＰ（＝Ｓ）（ＮＲ２）２が挙げられ、それらのプロドラッグ置換形態を含む。
【００７３】
リンカーは、幾つかの構造において「Ｌ−Ａ３」として例示される、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５と置換基Ａ３との間に挿入できる。リンカーＬは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、Ｎ−ＯＲ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｃ１〜Ｃ１２置換アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ１２置換アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニレン、Ｃ２〜Ｃ１２置換アルキニレン、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ｎが１、２、３、４、５、または６であり得るＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ、および（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎであり得る。リンカー類はまた、アルキルオキシ（例えば、ポリエチレンオキシ、ＰＥＧ、ポリメチレンオキシオキシ）およびアルキルアミノ（例えば、ポリエチレンアミノ、Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ（商標））の反復単位；およびスクシネート、スクシンアミド、ジグリコレート、マロネート、およびカプロアミドなどの二酸エステルおよびアミド類であり得る。
【００７４】
Ａ３は、
【００７５】
【化４２】
2007517900.tif 000009
を有し、
式中：
Ｙ１は、独立してＯ、Ｓ、ＮＲｘ、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）２）であり；
Ｙ２は、独立して結合、Ｏ、ＮＲｘ、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）２）、−Ｓ（Ｏ）−（スルホキシド）、−Ｓ（Ｏ）２−（スルホン）、−Ｓ−（スルフィド）、または−Ｓ−Ｓ−（ジスルフィド）であり；
Ｍ２は、０、１または２であり；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり；
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり；
Ｒｙは、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ１〜Ｃ１８置換アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、または保護基であるか、あるいは炭素原子と一緒になる場合、２つの隣接Ｒｙ基は、炭素環またはヘテロ環を形成している。該環は、全てが炭素原子であり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり得、あるいは、該環は、１個以上のヘテロ環、例えば、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、またはテトラヒドロフリルを含有し得る。
【００７６】
Ｒｘは、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ１〜Ｃ１８置換アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、または保護基、あるいは式：
【００７７】
【化４３】
2007517900.tif 000010
であり、
式中Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは、独立して０または１であり、Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つは、ホスホネート基を含んでなる。
【００７８】
Ｃ６〜Ｃ２０置換アリールの代表的な実施形態としては、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、および３，５−ジフルオロフェニルなどのハロ置換フェニルが挙げられる。
【００７９】
Ａｒ基としては、
【００８０】
【化４４】
2007517900.tif 000011
が挙げられ、
式中、任意の配向の波線
【００８１】
【化４５】
2007517900.tif 000012
は、化合物の他の構造部分の共有結合を示す。
【００８２】
置換フェニル基の例としては：
【００８３】
【化４６】
2007517900.tif 000013
が挙げられる。
【００８４】
本発明の化合物は、１つ以上のホスホネート基またはホスホネートプロドラッグ部分を示す。Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つは、ホスホネート基を含んでなる。該ホスホネート基は、プロドラッグ部分であり得る。式Ｉまたは式ＩＩの炭素原子、窒素原子または酸素原子に直接結合できる。あるいは、例によってＲ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、構造Ａ３を含んでなり得る。
【００８５】
Ａ３の実施形態は、Ｍ２が０であり、
【００８６】
【化４７】
2007517900.tif 000014
などを含み、Ｍ１２ｂが１であり、Ｙ１が酸素であり、Ｙ２ｂが、独立して
【００８７】
【化４８】
2007517900.tif 000015
などの酸素（Ｏ）または窒素（Ｎ（Ｒｘ））である。
【００８８】
Ａ３の実施形態は、Ｙ１がＯであり、生じた構造：
【００８９】
【化４９】
2007517900.tif 000016
を含む。
【００９０】
Ａ３の実施形態は、Ｙ２がＯであり、Ｍ２が０であり、生じた構造：
【００９１】
【化５０】
2007517900.tif 000017
を含む。
【００９２】
Ａ３の実施形態は、ＲｙがＨであり、Ｍ１２ａが２であり、生じた構造：
【００９３】
【化５１】
2007517900.tif 000018
を含む。
【００９４】
Ａ３の実施形態は、Ｙ２が−Ｎ（ＣＨ３）−であり、Ｍ１２ｂが１であり、生じた構造：
【００９５】
【化５２】
2007517900.tif 000019
を含む。
【００９６】
Ａ３の実施形態は、以下の構造：
【００９７】
【化５３】
2007517900.tif 000020
を含む。
【００９８】
Ａ３の実施形態は、以下の構造：
【００９９】
【化５４】
2007517900.tif 000021
を含む。
【０１００】
Ａ３の実施形態は：
【０１０１】
【化５５】
2007517900.tif 000022
を含み、
式中、Ｗ５は、フェニルまたは置換フェニルなどの炭素環であり、Ｙ２ｃは、独立してＯ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。例えば、Ｒ１は、Ｈであり得、ｎは１であり得る。
【０１０２】
Ｗ５としてはまた、限定はしないが、
【０１０３】
【化５６】
2007517900.tif 000023
などのアリール基およびヘテロ環基が挙げられる。
【０１０４】
Ａ３の別の実施形態は：
【０１０５】
【化５７】
2007517900.tif 000024
を含む。
【０１０６】
このような実施形態は：
【０１０７】
【化５８】
2007517900.tif 000025
を含み、
式中、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）であり；Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８であり；Ｒａは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；およびフェニル炭素環は、ＲｂがＣ１〜Ｃ６アルキルまたは置換アルキルである０個から３個のＲｂ基で置換されている。
フェニルまたは置換フェニルなどの炭素環であり、Ｙ２ｃは、独立してＯ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。例えば、Ｒ１は、Ｈであり得、ｎは１であり得る。Ａ３のこのような実施形態はとしては、フェニルホスホンアミデートアミノ酸、例えば、アラネートエステル類およびフェニルホスホネート−ラクテートエステル類：
【０１０８】
【化５９】
2007517900.tif 000026
が挙げられる。
【０１０９】
Ｒｘの実施形態としては、エステル類、カルバメート類、カーボネート類、チオエステル類、アミド類、チオアミド類、および尿素基：
【０１１０】
【化６０】
2007517900.tif 000027
が挙げられる。
【０１１１】
式Ｉ内の代表的な構造としては、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ：
【０１１２】
【化６１】
2007517900.tif 000028
が挙げられる。
【０１１３】
式ＩＩ内の代表的な構造としては、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ：
【０１１４】
【化６２】
2007517900.tif 000029
が挙げられる。
【０１１５】
本発明の化合物は、式Ｉまたは式ＩＩの任意の位置、例えば、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５に共有結合置換基として配置される１つ以上のプロドラッグ部分が挙げられる。プロドラッグ部分として修飾され得る１つの置換基は、ホスホネート、ホスフェート、ホスフィネートまたは他のリン官能基（ＯｌｉｙａｉらＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓ．（１９９９）１６：１６８７−１６９３頁；Ｋｒｉｓｅ，Ｊ．およびＳｔｅｌｌａ，Ｖ．Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌ．Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９６）１９：２８７−３１０頁；Ｂｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇｅｒら、米国特許第５，７９８，３４０号）である。リン官能基のプロドラッグ部分は、アニオン性電荷を遮蔽し、極性を減少させるのに役立つ。ホスホネートプロドラッグ部分は、エステル（Ｐｌｉｙａｉら、Ｉｎｔｌ．Ｊｏｕｒ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ（１９９９）１７９：２５７−２６５頁）、例えば、ＰＯＣおよびＰＯＭ（ピバロイルオキシメチル、Ｙｕａｎら、ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓ．（２０００）１７：１０９８−１１０３頁）、またはインビボでインテグラーゼ阻害化合物から、またはインビトロで生物学的条件、例えば細胞、組織単離体に曝露することにより分離するアミデートであり得る。この分離は、加水分解条件、酸化、酵素的作用または組み合わされたステップによって媒介し得る。
【０１１６】
１つ以上のプロドラッグ部分を有する本発明の化合物は、治療薬として該化合物の生物学的利用能を増加または最適化できる。例えば、経口投与後の生物学的利用能が好ましく、また消化管または循環器系における代謝分解に対する抵抗性、および細胞内の最終的取り込みに依存し得る。脂溶性のプロドラッグ部分もまた、細胞膜を通って本発明の化合物の活性な輸送または受動的輸送を増加させ得る（Ｄａｒｂｙ，Ｇ．Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍ．＆  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（１９９５）Ｓｕｐｐ．１、６：５４−６３頁）。
【０１１７】
一態様において、本発明の化合物としては、逆転写ＨＩＶ  ＤＮＡの核集積化阻害のための活性体が挙げられる。
【０１１８】
本発明の代表的な実施形態としては、ホスホンアミデートおよびホスホルアミデート（集合的に「アミデート」）のプロドラッグ化合物が挙げられる。ホスホンアミデートおよびホスホルアミデートのプロドラッグ部分に関する一般式としては：
【０１１９】
【化６３】
2007517900.tif 000030
が挙げられる。
【０１２０】
ホスホンアミデート基のリン原子は、炭素原子に結合している。窒素置換基Ｒ８を、エステル官能基、アミド官能基、またはカルバメート官能基を挙げることができる。例えば、Ｒ８は、Ｒ’がＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０置換へテロ環、またはＣ２〜Ｃ２０へテロ環である−ＣＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’であり得る。窒素原子は、Ｒ’がアミノ酸側鎖、例えば、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２などである一般式：
【０１２１】
【化６４】
2007517900.tif 000031
などのグリシンエステル、アラニンエステル、またはバリンエステル（例えば、バラシクロビル、Ｂｅａｕｃｈａｍｐら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（１９９２）３：１５７−１６４頁を参照）など、プロドラッグ部分内のアミノ酸残基を含み得る。
【０１２２】
ホスホンアミデートのプロドラッグ部分の代表的な実施形態は、
【０１２３】
【化６５】
2007517900.tif 000032
である。
【０１２４】
当業者はまた、本発明の化合物が、他のものの中でそれらの環境のｐＨに依って、多くの異なるプロトン化状態で存在し得ることを認識するであろう。本明細書に提供された構造式は、幾つかの可能なプロトン化状態のうちの１つだけで化合物を描写する場合、これらの構造は、説明だけのものであり、また本発明は、任意の特定のプロトン化状態に限定されず、化合物の任意の全てのプロトン化形態は、本発明の範囲内に入るように意図されていることが理解されよう。
【０１２５】
本発明の化合物は、例えば、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋およびＭｇ＋を含有する本明細書の化合物の塩類、特に製薬的に許容できる非毒性塩類を任意に含んでなる。このような塩類としては、アルカリ金属イオンおよびアルカリ土類金属イオンまたは酸アニオン部分、典型的にはカルボン酸とのアンモニウムイオンおよび第四級アミノイオンなどの適切なカチオン類の組み合わせにより誘導されるものが挙げられる。本発明の化合物は、複数の正電荷または負電荷を有することができる。本発明の化合物のネット電荷は、正または負のいずれかであり得る。任意の会合対イオンは、典型的には合成法および／または単離法によって規定され、それによって化合物が得られる。典型的な対イオン類としては、限定はしないが、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、リチウム、ハライド類、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩など、およびそれらの混合物が挙げられる。任意の会合対イオンの同一性は、本発明の重要な形体ではなく、本発明は、任意のタイプの対イオンと組み合わせた化合物を包含することが理解されよう。さらに、化合物は、種々の異なる形態で存在できるので、本発明は、対イオン類と組み合わせた化合物（例えば、乾燥塩類）のみならず、対イオン類と組み合わせていない形態（例えば、水溶液または有機溶液）も包含するように意図されている。
【０１２６】
金属塩類は、典型的に金属水酸化物と本発明の化合物とを反応させることによって調製される。この方法で調製される金属塩の例は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、およびＫ＋である。溶解性の小さい金属塩は、好適な金属化合物の添加によってより溶解性の塩溶液から沈殿させることができる。さらに、塩類は、ある一定の有機酸および無機酸、例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４または有機スルホン酸の塩基性中心、典型的にはアミン類、または酸性基への酸添加から形成できる。最後に、本明細書の組成物は、非イオン性形態、ならびに両性イオン形態、水和体として理論量の水との組み合わせにおける本発明の化合物を含んでなることが理解されよう。
【０１２７】
１種以上のアミノ酸、特に蛋白組成物として見られる天然アミノ酸との非経口化合物の塩類もまた本発明の範囲内に含まれる。アミノ酸は、典型的に塩基性基または酸性基、例えば、リジン、アルギニンまたはグルタミン酸、グリシン、セリン、トレオニン、アラニン、イソロイシン、またはロイシンなどの中性基をもつ側鎖を有するものである。
【０１２８】
本発明の化合物はまた、ある一定の場合において互変異性体、共鳴異性体として存在できる。典型的には、本明細書に示された構造は、化合物の１つだけの互変異性体、共鳴体を例示している。例えば、ヒドラジン基、オキシム基、ヒドラゾン基は、シンまたはアンチのいずれかの立体配置で示すことができる。なおその上、対応する代わりの立体配置も考慮されている。全て可能な互変異性体および共鳴体は、本発明の範囲内に入る。
【０１２９】
本発明の化合物の１つの鏡像異性体は、光学活性分割剤を用いるジアステレオマーの形成などの方法（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、ＭｃＧｒａｗ  ＨｉｌｌによるＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、（１９６２）；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．、（１９７５）Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．、１１３：（３）２８３−３０２頁）により、実質的に遊離のその反対の鏡像異性体を分離することができる。ラセミ混合物から形成されたジアステレオマーの分離は：（１）キラル化合物とのイオン塩、ジアステレオマー塩の形成、および分別結晶化または他の方法による分離、（２）ジアステレオマー化合物とキラル誘導化剤との形成、ジアステレオマーの分離、および純粋な鏡像異性体への変換など、任意の好適な方法により達成できる。あるいは、鏡像異性体は、キラル条件下で直接分離できる、方法（３）。
【０１３０】
方法（１）の下で、ジアステレオマー塩類は、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−βーフェニルエチルアミン（アンフェタミン）などと、カルボン酸およびスルホン酸などの酸性官能基をもつ不斉化合物との反応により形成できる。ジアステレオマー塩類は、分別再結晶またはイオンクロマトグラフィにより分離するために誘導できる。アミノ化合物の光学異性体の分離のため、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸、または乳酸などのキラルカルボン酸またはスルホン酸の添加は、ジアステレオマー塩類の形成を生じることができる。
【０１３１】
あるいは、方法（２）によって、分割される基質は、キラル化合物の１つの鏡像異性体と反応させて、ジアステレオマー対を形成できる（Ｅｌｉｅｌ，ＥおよびＷｉｌｅｎ，Ｓ．（１９９４）Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社、３２２頁）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物と、メンチル化合物など、鏡像異性的に純粋なキラル誘導化剤とを反応させることにより形成でき、次いでジアステレオマーの分離および加水分解を行って遊離の鏡像異性的に富んだキサンテンを生成する。光学純度を決定する方法は、ラセミ混合物のメンチルエステルまたはＭｏｓｈｅｒエステル、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセテート（Ｊａｃｏｂ  ＩＩＩ．（１９８２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：４１６５頁）などのキラルエステル類を作製すること、および２種のアトロプ異性ジアステレオマーの存在に関するＮＭＲスペクトルを分析することを含む。安定なジアステレオマーを、アトロプ異性ナフチルイソキノリン類の分離方法（Ｈｏｙｅ，Ｔ．国際公開第９６／１５１１１号）に従って、順相および逆相クロマトグラフィにより分離および単離できる。
【０１３２】
方法（３）により、２種の不斉鏡像異性体のラセミ混合物は、キラル固定相を用いてクロマトグラフィにより分離できる（Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（１９８９）Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ編集、Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ、ニューヨーク；Ｏｋａｍｏｔｏ、（１９９０）「Ｏｐｔｉｃａｌ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ  ｂｙ  Ｈｉｇｈ−ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ｕｓｉｎｇ  ｐｈｅｎｙｌｃａｒｂａｍａｔｅｓ  ｏｆ  ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ａｓ  ａ  ｃｈｉｒａｌ  ｓｔａｔｉｏｎａｒｙ  ｐｈａｓｅ」、Ｊ．ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．５１３：３７５−３７８頁）。
【０１３３】
鏡像異性体を、旋光性および円二色性などの不斉炭素原子をもつ他のキラル分子を区別するために用いられた方法により区別することができる。
【０１３４】
ピリミジンおよびピリミジノンホスホネート化合物の合成
本発明の化合物は、種々の合成ルートと当業者に公知の方法によって調製できる。本発明はまた、本発明の化合物を作製する方法に関する。該化合物は、有機合成の適用可能な任意の技法により調製される。多くのこのような技法は、当業界に周知である。しかしながら、多くの公知の技法は、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、１巻、Ｉａｎ  Ｔ．ＨａｒｒｉｓｏｎおよびＳｈｕｙｅｎ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ、１９７１年；２巻、Ｉａｎ  Ｔ．ＨａｒｒｉｓｏｎおよびＳｈｕｙｅｎ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ、１９７４年；３巻、Ｌｏｕｉｓ  Ｓ．ＨｅｇｅｄｕｓおよびＬｅｒｏｙ  Ｗａｄｅ、１９７７年；４巻、Ｌｅｏｒｙ  Ｇ．Ｗａｄｅ，ｊｒ．、１９８０年；５巻、Ｌｅｏｒｙ  Ｇ．Ｗａｄｅ，Ｊｒ．、１９８４年；および６巻、Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ．Ｓｍｉｔｈ；ならびにＭａｒｃｈ，Ｊ．、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、１９８５年；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，Ｓｔｒａｔｅｇｙ  ＆  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｉｎ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（９巻セット）Ｂａｒｒｙ  Ｍ．Ｔｒｏｓｔ、チーフ編集者、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク、１９９３年、に立案されている。
【０１３５】
本発明の化合物の多数の代表的な調製方法が、本明細書に提供される。これらの方法は、このような調製の本質を説明するように意図されており、適用可能な方法の範囲を限定する意図はない。
【０１３６】
反応性官能基を遮蔽し、反応を位置選択的に方向付けるために、保護基の計画的な使用を成すことができる（Ｇｒｅｅｎら（１９９１）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）。例えば、８−ヒドロキシル基および他のヒドロキシル置換基の有用な保護基としては、メチル、ＭＯＭ（メトキシメチル）、トリアルキルシリル、ベンジル、ベンゾイル、トリチル、およびテトラヒドロピラニルが挙げられる。ある一定のアリール位を、フッ素として２位などの置換によりブロックできる。
【０１３７】
ジヒドロキシピリミジンカルボキサミド（国際公開第０３／０３５０７６号）およびＮ−置換ヒドロキシピリミジノンカルボキサミド（国際公開第０３／０３５０７７号）化合物が調製されている。
【０１３８】
式Ｉａ〜ｄおよび式ＩＩａ〜ｄホスホネートエステル類の調製。
【０１３９】
代表的なピリミジンの式Ｉのホスホネートエステル類Ｉａ〜ｄの構造を、チャート１に示す。代表的なピリミジンの式ＩＩのホスホネートエステル類ＩＩａ〜ｄの構造を、チャート２に示す。環置換基Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５は、先に定義されている。ホスホネートエステル置換基Ｒｘは、先に定義されている。式Ｉａ〜ｄおよび式ＩＩａ〜ｄの化合物は、各々活性な製薬成分であるか、またはその後の化学修飾による本発明の他の化合物を調製するための中間体であり得る。
【０１４０】
式Ｉａ〜ｄおよび式ＩＩａ〜ｄの化合物は、結合構造において「Ｌ」と明示される二価の可変結合基により、それぞれピリミジンおよびピリミジノン骨格に結合したホスホネート基（Ｒ１Ｏ）２Ｐ（Ｏ）を組み込む。チャート３および４は、構造Ｉａ〜ｄおよびＩＩａ〜ｄに存在するホスホネート結合基（Ｌ−Ａ３）の例を図示している。
【０１４１】
ホスホネート置換基の導入のために記載された方法は、当業者により作製された修飾によりホスホネートエステルＩａ〜ｄおよびＩＩａ〜ｄ内に振り替え可能である。例えば、ホスホネートＩａを生じる反応順序は、適切な修飾によりホスホネートエステルＩｂ〜ｄおよびＩＩａ〜ｄの調製に適用可能である。ＯＨ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２Ｂｒ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯなどの反応性置換基によりホスホネート基の結合に関して下記の方法は、骨格Ｉａ〜ｄおよびＩＩａ〜ｄの各々に適用可能である。
【０１４２】
【化６６】
2007517900.tif 000033
【０１４３】
【化６７】
2007517900.tif 000034
【０１４４】
【化６８】
2007517900.tif 000035
【０１４５】
【化６９】
2007517900.tif 000036
スキーム１〜３１は、本発明のホスホネート化合物、式ＩおよびＩＩの合成、それらの合成に必要な中間体化合物の合成を図示している。
【０１４６】
スキーム３２は、ホスホネートジエステル類、モノエステル類および酸類の相互変換を図示し、スキーム３３は、カルバメート類の調製方法を図示している。スキーム３４〜３７は、ホスホネートエステル類とホスホン酸類のカルボアルコキシ置換ホスホンジアミデート類、ホスホンアミデート類、ホスホネートモノエステル類、ホスホネートジエステル類への変換を図示している。スキーム３８は、式ＩおよびＩＩの化合物調製のためにゲム−ジアルキルアミノホスホネート試薬のさらなる合成を図示している。
【０１４７】
反応性置換基の保護
当業者の知識に従って、使用される反応条件に依り、記載された順序前に保護により望ましくない反応からある反応性置換基を保護すること、またその後の置換基を脱保護することが必要となり得る。官能基の保護と脱保護は、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ、第２版１９９０年のＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載されている。保護され得る反応性置換基は、例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］などとして添付のスキームに示される。保護基は、「ＰＧ」としても例示される。ホスホネート基導入のための合成順序における好適な段階の選択は、所与の反応順序において基質の反応性および安定性に依って、当業者により成される。
【０１４８】
ホスホネートエステル類の保護
スキーム３ａは、ホスホネート基がＡｒ基に直接結合するホスホネートエステルＩｄおよびＩＩｄの調製を示している。この方法において、Ａｒが芳香族基またはヘテロ芳香族基であるブロモ置換３．１は、パラジウム触媒存在下、ジアルキルホスファイト３．２と反応させてアリールホスホネート３．３を生成する。アリールブロミド類とジアルキルホスファイト類との間のカップリング反応によるアリールホスホネート類の調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３５、１３７１頁、１９９２年に記載されている。この反応は、トルエンなどの不活性溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒存在下で実施される。
【０１４９】
アミン試薬３．３は、エステル３．４との反応でアミド３．５が得られ、またエステル３．６との反応でアミド３．７が得られる。エステル類のアミド類への変換は、Ｒ．Ｃ．ＬａｒｏｃｋによるＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ、１９８９年、９８７頁に記載されている。この反応物は、トルエンまたはキシレン中、共沸条件下でナトリウムメトキシドなどの塩基存在下、またはアミンのジアルキルアルミニウム誘導体またはトリアルキルスズ誘導体存在下で組み合わされる。エステル類のアミド類への変換においてトリメチルアルミニウムの使用は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．、３４、１９９９頁、１９９５年、およびＳｙｎ．Ｃｏｍｍ．、２５、１４０１頁、１９９５年に記載されている。この反応は、ジクロロメタンまたはトルエンなどの不活性溶媒中で実施される。３．４および３．６などのエステル類、または対応するカルボン酸類のアミド類への変換は、国際公開第０３０３５０７７号に記載されている。任意に、エステル３．４および３．６の５−ヒドロキシル基は、アミン成分３．３との反応前に、例えば、ｐ−トルエンスルホニル誘導体として保護される。
【０１５０】
【化７０】
2007517900.tif 000037
例えば、３−ブロモ−４−フルオロベンジルアミン３．８（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）を、トルエン溶液中、約１００℃で１モル当量のジアルキルホスファイト３．９、トリエチルアミンおよび３モル％のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と反応させて、スキーム３ｂ中のホスホネート生成物３．１０を得る。次いで化合物３．１０を、トルエン溶液中、還流温度で３．１１と反応させて、ピリミジンアミド３．１２を生成する。あるいは、３．１０を、トルエン溶液中、還流温度で３．１３と反応させて、ピリミジノンアミド３．１４を生成する。
【０１５１】
上記の方法を用いるが、アミン３．８の代わりに異なるアミン類３．１および／または異なるエステル類３．４を用いて、対応するアミド類３．５を得る。
【０１５２】
【化７１】
2007517900.tif 000038
スキーム４は、ホスホネートエステル類１の調製を示しており、該ホスホネート基は、飽和または不飽和アルキレン鎖によって結合する。本法において、Ａｒがアリール基またはヘテロ環基であるブロモ置換アミン４．１は、パラジウム触媒存在下、Ｒ５ａが、直接結合、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基またはシクロアルキレン基などの二価の基であって、任意にヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮ、エチレンオキシ、ポリエチレンオキシ、またはアミド、エステル、オキシム、スルホキシドあるいはスルホンなどの官能基、または任意に置換されたアリール基、ヘテロ環基またはアラルキル基である、ジアルキルアルケニルホスホネート４．２とのＨｅｃｋカップリング反応に供され、アミン４．３を得る。Ｈｅｃｋ反応によってアリールハライド類とオレフィン類とのカップリングは、例えば、Ｆ．Ａ．ＣａｒｅｙおよびＲ．Ｊ．ＳｕｎｄｂｅｒｇによるＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｌｅｎｕｍ、２００１年、５０３ｆｆ頁およびＡｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１２、１４６頁、１９７９年に記載されている。アリールブロミドとオレフィン類とを、ジメチルホルムアミドまたはジオキサンなどの極性溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒または酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム（ＩＩ）触媒の存在下、また任意にトリエチルアミンまたは炭酸カリウムなどの塩基存在下で結合させる。任意に、アミン置換基は、カップリング反応前に保護し、その後に脱保護する。次にホスホネートアミン４．３は、上記のとおり、エステル４．４と、または対応するカルボン酸と結合させて、アミド４．５を生成する。任意に、二重結合を還元して飽和類縁体４．６を得る。オレフィン結合の還元は、Ｒ．Ｃ．ＬａｒｏｃｋによるＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ、１９８９年、６ｆｆ頁に記載されている。この変換は、例えば、パラジウム−炭素触媒および水素あるいは水素ドナーを用いて、またはジイミドまたはジボランの使用によって触媒的水素化により達成される。
【０１５３】
例えば、３−ブロモ−４−メトキシベンジルアミン４．７（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）を、ジオキサン溶液中、１モル当量のジアルキルビニルホスホネート４．８（Ａｌｄｒｉｃｈ）および炭酸カリウムと反応させて、オレフィン性ホスホネート４．９を生成する。次いでこの生成物を、上記のとおり、スキーム１Ａに記載されたとおり調製した６−メチルエステル４．１０と反応させて、アミド４．１１を得る。後者の化合物を、Ａｎｇ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．、４．２７１頁、（１９６５）に記載されたジエチルアゾジカルボキシレートの塩基性加水分解により調製されたジイミドと反応させて、飽和生成物４．１２を生成する。
【０１５４】
上記の方法を用いるが、アミン４．７の代わりに異なるアミン類４．１、および／または異なるホスホネート類４．２、および／または異なる二環式エステル類４．４を用いて、対応するアミド類４．５および４．６を得る。
【０１５５】
【化７２】
2007517900.tif 000039
スキーム５は、ホスホネートエステル類Ｉｄの調製を示しており、該ホスホネート基は、アミド結合によって結合する。本法において、カルボキシ置換アミン５．１のアミン基を保護して誘導体５．２を得る。アミン基の保護は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｍ．ＷｕｔｓによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ、第２版１９９０年３０９ｆｆ頁に記載されている。アミノ基は、例えば、モノまたはジベンジル化などのアルキル化、あるいはアシル化により保護される。アセトニトリルまたは水性エタノールなどの極性溶媒中、トリエチルアミンまたは炭酸ナトリウムなどの塩基存在下、例えば、臭化ベンジルによる処理によって、アミン類のモノまたはジベンジルアミンへの変換は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｍ．ＷｕｔｓによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ、第２版１９９０年、３６４頁に記載されている。次にＮ−保護カルボン酸５．２を、Ｒ５ａ基が、スキーム５に定義されるとおりである、アミノ置換ジアルキルホスホネート５．３と結合させて、アミド５．４を生成する。カルボン酸類と誘導体からのアミド類の調製は、例えば、Ｓ．Ｒ．ＳａｎｄｌｅｒおよびＷ．ＫａｒｏによるＯｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９６８年、２７４頁およびＲ．Ｃ．ＬａｒｏｃｋによるＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ、１９８９年、９７２ｆｆ頁に記載されている。カルボン酸は、例えば、ピリジン、ＤＭＦまたはジクロロメタンなどの非プロトン溶媒中、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミドなどの活性化剤の存在下、任意に例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドまたはＮ−ヒドロキシピリドンの存在下でアミンと反応させてアミドを得る。
【０１５６】
あるいは、カルボン酸は、最初に酸クロリド、無水物、混合無水物、イミダゾリドなどの活性化誘導体に変換してから、例えば、ピリジンなどの有機塩基存在下でアミンと反応させてアミドを得る。
【０１５７】
カルボン酸の対応する酸クロリドへの変換は、ジクロロメタンなどの不活性有機溶媒中、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下、例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどの試薬によりカルボン酸を処理することにより達成される。
【０１５８】
次いでアミノ保護基は、生成物５．４から除去され、遊離アミン５．５を得る。アミン類の脱保護は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｍ．ＷｕｔｓによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ、第２版１９９０年、３０９ｆｆ頁に記載されている。次にアミンを、上記のとおりカルボン酸５．６と結合させてアミド５．７を生成する。
【０１５９】
例えば、４−カルボキシシクロヘキシルメチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、フタルイミド誘導体５．９（ｐｈｔ＝フタルイミド）に変換する。アミン類のフタルイミド誘導体への変換は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｍ．ＷｕｔｓによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ、第２版１９９０年、３５８頁に記載されている。この変換は、アミンを、当モル量の塩化２−カルボメトキシベンゾイル、Ｎ−カルボエトキシフタルイミド、または好ましくは、フタル酸無水物と反応させることによって達成される。該反応は、トルエン、ジクロロメタンまたはアセトニトリルなどの不活性溶媒中で実施され、フタルイミド誘導体５．９を調製する。次いでこの物質を、ジメチルホルムアミド中、１モル当量のジアルキルアミノエチルホスホネート５．１０（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、（２０００）、６５、６７６頁）およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応させてアミド５．１１を得る。次にフタルイミド保護基を、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４３、２３２０頁（１９７８）に記載されているとおり、周囲温度でエタノール性ヒドラジンとの反応により除去してアミン５．１２を得る。この化合物を、ジメチルホルムアミド溶液中、６−カルボン酸５．１３と結合させてアミド５．１４を得る。
【０１６０】
上記の方法を用いるが、アミン５．８の代わりに異なるアミン類５．１、および／または異なるホスホネート類５．３、および／または異なるカルボン酸類５．６を用いて、対応する生成物５．７を得る。
【０１６１】
【化７３】
2007517900.tif 000040
【０１６２】
【化７４】
2007517900.tif 000041
スキーム６は、ホスホネート類ＩＩｄの調製を示しており、該ホスホネートは、エーテル結合によって結合されている。本法において、ヒドロキシ置換アミン６．１のアミノ基は、上記のとおり保護され（ＰＧ＝保護基）、誘導体６．２を得ることができる。次にこのカルビノールを、塩基触媒と共に、Ｒ５基が、スキーム４に定義されるとおりである、ジアルキルブロモメチルホスホネート６．３により処理する。この反応は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの極性非プロトン溶媒中、Ａｒが芳香族基である場合に炭酸カリウムなどの塩基存在下、Ａｒが脂肪族基である場合に水素化ナトリウムなどの強塩基存在下で実施される。生じたエーテル６．４のアミノ基は、次に先に記載されたとおり脱保護するとアミン６．５を得る。次いでアミンを、スキーム３に記載されたようにエステル６．６と反応させてアミド６．７を得る。
【０１６３】
例えば、Ｎ−メチル３−ヒドロキシフェネチルアミン６．８を、ピリジン含有ジクロロメタン中、１モル当量の塩化アセチルと反応させて、Ｎ−アセチル生成物６．９を得る。次にこの生成物を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液中、１モル当量のジアルキル３−ブロモプロペニルホスホネート６．１０（Ａｕｒｏｒａ）および炭酸セシウムと約６０℃で反応させてエーテル６．１１を生成する。次いで、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４４、５３７５頁、（１９８８）に記載されているように、Ｎ−アセチル基をブタ腎臓アシラーゼとの処理により除去し、アミン６．１２を得る。次にこの生成物を、還流トルエン中、６．１３と反応させてアミド６．１４を生成する。
【０１６４】
上記の方法を用いるが、アミン６．８の代わりに異なるアミン類６．１、および／または異なるホスホネート類６．３、および／または異なる二環式エステル類６．６を用いて、対応する生成物６．７を得る。
【０１６５】
スキーム７は、ホスホネート類ＩＩｄの調製を示しており、該ホスホネートは、エーテル結合またはチオエーテル結合によって結合されている。本法において、Ａｒが芳香族部分であるＮ−保護ヒドロキシアミン６．２は、Ｒ５ａ基が、スキーム４に定義されるとおりである、ヒドロキシまたはメルカプト置換ジアルキルホスホネート７．１と共にＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応に供され、エーテルまたはチオエーテル生成物７．２を調製する。Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応による芳香族エーテル類またはチオエーテル類の調製は、例えば、Ｒ．Ｃ．ＬａｒｏｃｋによるＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ、１９８９年、４４８頁、ならびにＦ．Ａ．ＣａｒｅｙおよびＲ．Ｊ．ＳｕｎｄｂｅｒｇによるＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、パートＢ、Ｐｌｅｎｕｍ、２００１年、１５３−４頁およびＯｒｇ．Ｒｅａｃｔ．、１９９２年、４２、３３５頁に記載されている。フェノールおよびアルコールまたはチオール成分は、例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどの非プロトン溶媒中、アゾジカルボン酸ジアルキルおよびトリアリールホスフィンの存在下、一緒に反応させ、エーテルまたはチオエーテル生成物を得る。次いでＮ−保護基を除去し、スキーム６に記載されているとおり、生じたアミンをアミド７．３に変換する。
【０１６６】
例えば、Ｎ−アセチル３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンジルアミン７．４を、テトラヒドロフラン溶液中、１モル当量のジアルキルメルカプトエチルホスホネート７．５と、（Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ．Ｋｈｉｍ．、１９７３年、４３、２３６４頁）アゾジカルボン酸ジエチルとトリ−ｏ−トリルホスフィンとで反応させてチオエーテル生成物７．６を得る。スキーム６に記載されているとおり、Ｎ−アセチル基を除去してから、アミン７．７をメチルエステル７．８（ＴＢＤＭＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル）と反応させてアミド７．９を得る。
【０１６７】
上記の方法を用いるが、アミン７．４の代わりに異なるアミン類６．２、および／または異なるホスホネート類７．２を用いて、対応する生成物７．３を得る。
【０１６８】
【化７５】
2007517900.tif 000042
【０１６９】
【化７６】
2007517900.tif 000043
スキーム８は、ホスホネート類Ｉｄの調製を示しており、該ホスホネートは、アミド結合を組み入れているアルキレン鎖によって結合されている。本法において、アミン８．１を、Ｒ５ａ基が、スキーム４に定義されるとおりである、ブロモアルキルエステル８．２と反応させてアルキル化アミン８．３を生成する。アミン類とアルキルハライド類との反応による置換アミン類の調製は、例えば、Ｒ．Ｃ．ＬａｒｏｃｋによるＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ、１９８９年、３９７頁に記載される。等モル量の反応物を、アルカノールまたはジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中、炭酸セシウム、ジアザビシクロノネンまたはジメチルアミノピリジンなどの塩基存在下、結合させて置換アミンを生成する。次にエステル基を加水分解してカルボン酸８．４を得てから、スキーム５に記載されているとおり、この化合物を、ジアルキルアミノアルキルホスホネート８．５と結合させてアミノアミド８．６を生成する。任意に、アミン８．４のアミノ基を、カップリング反応前に保護し、その後に脱保護する。次いで生成物を、二環式ヒドロキシエステル８．７と反応させてアミド８．８を得る。
【０１７０】
例えば、４−トリフルオロメチルベンジルアミン８．９を、ジメチルホルムアミド中、１モル当量のメチルブロモアセテート８．１０と炭酸カリウムとで反応させるとエステル８．１１を得る。水性ジメトキエタン中、１モル当量の水酸化リチウムを使用する加水分解により、カルボン酸８．１２を得、この化合物を、テトラヒドロフラン中、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下、ジアルキルアミノメチルホスホネート８．１３（Ａｕｒｏｒａ）と結合させてアミノアミド８．１４を得る。次いでこの生成物を、上記の方法により調製された４−スルホナミド、６−メチルエステル８．１５と反応させてアミド８．１６を得る。
【０１７１】
上記の方法を用いるが、アミン８．９の代わりに異なるアミン類８．１、および／または異なるブロモエステル類８．２、および／または異なるホスホネート類８．５、および／または異なるヒドロキシエステル類８．７を用いて、対応する生成物８．８を得る。
【０１７２】
【化７７】
2007517900.tif 000044
スキーム９は、ホスホネート類ＩＩｄの調製を示しており、該ホスホネートは、可変性炭素鎖によって結合されている。本法において、第一級アミン９．１は、Ｒ５基が、スキーム４に定義されるとおりである、ジアルキルホルミル置換ホスホネート９．２と共に還元的アミノ化反応に供され、アルキル化アミン９．３を得る。還元的アミノ化法によってアミン類の調製は、例えば、Ｒ．Ｃ．ＬａｒｏｃｋによるＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ、４２１頁、ならびにＦ．Ａ．ＣａｒｅｙおよびＲ．Ｊ．ＳｕｎｄｂｅｒｇによるＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、パートＢ、Ｐｌｅｎｕｍ、２００１年、２６９頁に記載されている。本法において、アミン成分およびアルデヒドまたはケトン成分は、極性溶媒中、例えば、ボラン、水素化ホウ素シアノナトリウム、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムの存在下、任意にＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５５、２５５２頁、１９９０年に記載されているチタニウムテトライソプロポキシドなどのルイス酸存在下、一緒に反応させる。生成物９．３を、先に記載されたとおり、二環式エステル９．４と反応させてアミド９．５を得る。
【０１７３】
例えば、３，４−ジクロロベンジルアミンを、メタノール中、１モル当量のジアルキル３−ホルミルフェニルホスホネート９．７、（Ｅｐｓｉｌｏｎ）および水素化ホウ素シアノナトリウムと反応させてアルキル化生成物９．８を生成する。次にこの化合物を、対応するブロモ化合物とＮ−メチルメタンスルホンアミドから、上記の方法を用いて調製された２−ジメチルカルバモイル−５，６−ジヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル９．９と反応させてアミド９．１０を得る。
【０１７４】
上記の方法を用いるが、アミン９．６の代わりに異なるアミン類９．１、および／または異なるホスホネート類９．２、および／または異なる二環式エステル類９．４を用いて、対応する生成物９．５を得る。
【０１７５】
【化７８】
2007517900.tif 000045
スキーム１０は、ホスホネート類ＩＩｄの調製に関する代替法を示しており、該ホスホネートは、可変性炭素鎖によって結合されている。本法において、上記および国際公開第０２  ３０９３０号に記載されているとおりに調製された二環式アミド１０．１のフェノール基を保護して生成物１０．２を得る。フェノール性ヒドロキシル基の保護は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｍ．ＷｕｔｓによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ、第２版１９９０年、１０ｆｆ頁に記載されている。例えば、ヒドロキシル置換基は、トリアルキルシリロキシエーテル類として保護される。トリアルキルシリル基は、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｍ．ＷｕｔｓによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ、第２版１９９０年、６８−８６頁に記載されているように、フェノールと、クロロトリアルキルシランとイミダゾールなどの塩基との反応により導入される。あるいは、フェノール性ヒドロキシル基は、ベンジルまたは置換ベンジルエーテル類として、もしくはメトキシメチルまたはテトラヒドロピラニルなどのアセタールエーテル類として保護される。次にＯ−保護アミド１０．２１を、Ｒ５ａ基が、スキーム４に定義されるとおりである、ホスホネート−置換トリフルオロメタンスルホネート１０．３と反応させて、アルキル化アミド１０．４を生成する。アルキル化反応は、ジメチルホルムアミドまたはジオキサンなどの非プロトン有機溶媒中、リチウムヘキサメチルジシリルアジドまたは水素化ナトリウムなどの強塩基存在下、周囲温度から約９０℃で、等モル量の反応物間で実施する。次いでヒドロキシル基を脱保護してフェノール１０．５を得る。フェノール性ヒドロキシル基の脱保護は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｍ．ＷｕｔｓによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ、第２版１９９０年、１０ｆｆ頁に記載されている。例えば、シリル保護基は、テトラブチルアンモニウムフルオリドとの反応により除去され、ベンジル基は、接触水素化により除去され、アセタールエーテル類は、酸処理により除去される。
【０１７６】
アミド１０．７は、ジクロロメタン中、１モル当量のｔ−ブチルクロロジメチルシランとイミダゾールとで反応させて５−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸（ナフタレン−２−イルメチル）−アミド１０．８を得る。次にこの化合物１０．８を、ジオキサン溶液中、１モル当量の水素化ナトリウム、次いでジアルキルトリフルオロメタンスルホニルオキシメチルホスホネート１０．９（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ、１９８６年、２７、１４７７頁）の添加して周囲温度で反応させてアルキル化生成物１０．１０を得る。次にテトラヒドロフラン中、テトラブチルアンモニウムフルオリドとの反応による脱保護により、生成物１０．１１を生成する。
【０１７７】
上記の方法を用いるが、アミド１０．７の代わりに異なるアミド類１０．１、および／または異なるホスホネート類１０．３を用いて、対応する生成物１０．５を得る。
【０１７８】
【化７９】
2007517900.tif 000046
スキーム１１〜１５は、２−ホスホネートエステル類ＩａおよびＩＩａの調製法を例示している。
【０１７９】
スキーム１１は、２−置換ピリミジルホスホネート類ＩＩａの調製を示しており、該ホスホネートは、ヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮ、および可変性炭素鎖により結合している。本法において、先に記載のとおり調製されたアミド１１．１は、ジクロロメタン、ヘキサクロロエタンまたは酢酸エチルなどの非プロトン溶媒中、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−ブロモアセトアミドなどのフリーラジカルブロム化剤と反応させて５−ブロム生成物１１．２を生成する。次にこの化合物を、Ｒ５がスキーム４に定義されるとおりである、ジアルキルヒドロキシ、メルカプトまたはアミノ置換ホスホネート１１．３と反応させてエーテル、チオエーテルまたはアミン生成物１１．４を得る。置換反応は、例えば、国際公開第０２３０９３０号、実施例５７〜６９に記載されているように、ジメチルホルムアミドまたはＤＭＰＵなどの極性非プロトン有機溶媒中、トリエチルアミンまたは炭酸セシウムなどの塩基存在下、１００℃から約１５０℃で実施する。
【０１８０】
シクロヘキシルメチル−アミド１１．６を、ジクロロメタン中、１モル当量のＮ−ブロモスクシンイミドと反応させて５−ブロモ生成物１１．７を生成する。次にこの物質を、加圧容器中約１００℃で、ジアルキルメルカプトエチルホスホネート１１．８（Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ．Ｋｈｉｍ．、１９７３年、４３、２３６４頁）とトリエチルアミンとで反応させて、チオエーテル１１．９を生成する。
【０１８１】
ケタール保護された１１．１１を、酢酸エチル中、Ｎ−ブロモスクシンイミドと還流温度でブロム化してブロモ化合物１１．１２を生成し、これを、国際公開第０２３０９３０号、実施例６３に記載された手法を用いて、ジメチルホルムアミド中、ジアルキル３−アミノフェニルホスホネート１１．１３（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８４年、２７、６５４頁）と約１３０℃で反応させてホスホネート１１．１４を得る。次にこの生成物を、ジメチルホルムアミド中、Ｎ，Ｎ−ジメチルオキサミド１１．１５、（特開昭５４−０４６７１８号）とジシクロヘキシルカルボジイミドとで反応させてアミド生成物１１．１６を生成する。
【０１８２】
上記の方法を用いるが、アミド類１１．６または１１．１１の代わりに異なるアミド類１１．１、および／または異なるホスホネート類１１．３を用いて、対応する生成物１１．４を得る。
【０１８３】
【化８０】
2007517900.tif 000047
【０１８４】
【化８１】
2007517900.tif 000048
スキーム１２は、ホスホネート類ＩＩａの調製を示しており、該ホスホネートは、カルバメート結合により結合している。本法において、保護されたブロモフェノール１２．１は、スキームＩＩに記載されているとおり、アミン１２．１と反応させて置換生成物１２．３を得る。次にこの化合物を、ホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾールまたはそれらの官能基的同等物、およびＲ５ａ基が、スキーム４に定義されるとおりである、ジアルキルヒドロキシアルキルホスホネート１２．４と反応させて、フェノールの脱保護後、カルバメート１２．５を生成する。カルバメート類の種々の調製法を、スキーム３３に記載されている。
【０１８５】
例えば、ヒドロキシエステル１２．６は、先に記載されているように、アミド１２．７に変換される。次にこの物質を、ジメチルホルムアミド溶液中、１００℃でエチルアミンと炭酸セシウムとで反応させて、５−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−エチルアミノ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド１２．９を得る。該アミンは、ジクロロメタン中、等モル量のジアルキルヒドロキシプロピルホスホネート１２．１０（Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ．Ｋｈｉｍ．、１９７４年、４４、１８３４頁）とカルボニルジイミダゾールとで反応させて脱シリル化後、カルバメートホスホネート１２．１１を調製する。
【０１８６】
上記の方法を用いるが、アミド類１２．７の代わりに異なるアミド類１２．３、および／または異なるホスホネート類１２．４を用いて、対応する生成物１２．５を得る。
【０１８７】
【化８２】
2007517900.tif 000049
スキーム１３は、ホスフェネート類ＩＩａの調製を示しており、該ホスホネートは、アリールビニル結合またはアリールエチル結合により結合している。本法において、ブロモフェノール１３．１を保護して生成物１３．２を得る。次にこの化合物を、トリブチルビニルスズと結合して５−ビニル生成物１３．３を得る。カップリング反応は、例えば、国際公開第０２３０９３０号、実施例１７６に記載されるように、ジメチルホルムアミド溶液中、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒、トリ（２−フリル）ホスフィンおよびヨウ化銅（Ｉ）の存在下、約８０℃で達成する。ビニル置換生成物は、スキーム４に記載されているように、ジブロモ芳香族化合物またはヘテロ芳香族化合物１３．４と共にパラジウム触媒のＨｅｃｋカップリング反応に供されてブロモアリール生成物１３．５を得る。次に後者の化合物は、スキーム３に記載されているように、パラジウム触媒存在下、ジアルキルホスファイト１３．６と結合させてアリールホスホネート１３．７を得る。次いで脱保護により、フェノール１３．８を得る。任意に二重結合を、例えば、スキーム４に記載されたように還元すると飽和類縁体１３．９を得る。
【０１８８】
例えば、５−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸３，５−ジクロロ−ベンジルアミド１３．１０（国際公開第９９４４９９２号）を、上記の方法を用いて２−ブロモ−５−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸３，５−ジクロロ−ベンジルアミド１３．１１に変換する。この生成物を、上記のとおり、トリ（ｎ−ブチル）ビニルスズと結合して２−エチレン−５−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸３，５−ジクロロ−ベンジルアミド１３．１２を生成する。次にこの物質を、ジメチルホルムアミド溶液中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびトリエチルアミン存在下、１モル当量の２，５−ジブロモチオフェン１３．１３と８０℃で結合させて、２−［２−（２−ブロモチオフェン）エチレン，３−イソプロピル，５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ，６−［３，５−ジクロロ−ベンジルアミド］ピリミジノン１３．１４を得る。生成物１３．１４を、パラジウム（０）触媒およびトリエチルアミン存在下、ジアルキルホスファイト１３．１５と結合させてホスホネート１３．１６を得る。次いでテトラヒドロフラン中、例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリドとの反応による脱保護により、フェノール１３．１７を生成し、触媒として５％パラジウム−炭素を用いてメタノール中、後者の化合物の水素化により、飽和類縁体１３．１８を生成する。
【０１８９】
上記の方法を用いるが、アミド類１１３．１１の代わりに異なるアミド類１３．１、および／または異なるジブロミド類１３．４を用いて、対応する生成物１３．８および１３．９を得る。
【０１９０】
【化８３】
2007517900.tif 000050
【０１９１】
【化８４】
2007517900.tif 000051
スキーム１４は、ホスフェネート類Ｉａの調製を示しており、該ホスホネートは、アセチレン結合により結合している。本法において、フェノール１４．１を、国際公開第０２３０９３０号、１６６頁および実施例１１２に記載されるように、ジクロロメタン−ジメチルホルムアミド溶液中、Ｎ−ヨードスクシンイミドと反応させて５−ヨード生成物を得てから、フェノール性ヒドロキシル基の保護により化合物１４．２を得る。この物質を、国際公開第０２３０９３０号、実施例７９に記載されるように、ジメチルホルムアミド溶液中、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ヨウ化銅およびトリエチルアミンの存在下、Ｒ５ａがスキーム４に定義されているとおりである、ジアルキルエチニルホスホネート１４．３と結合させて、フェノールの脱保護後、アセチレンホスホネート１４．４を得る。
【０１９２】
ジベンゾイルアミド１４．６を、上記のとおり、２−ヨード化合物１４．７に変換し、ジアルキルプロピニルホスホネート１４．８（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、（１９９９）、２０２７頁）と結合させてアセチレンホスホネート１４．９を生成する。ベンゾイル基の脱保護後、５，６−ジヒドロキシ−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸（シクロペンタ−３−エニルメチル）−アミドホスホネート化合物１４．１０を得る。
【０１９３】
上記の方法を用いるが、ヨードアミド１４．７の代わりに異なるヨードアミド類１４．２、および／または異なるアセチレンホスホネート類１４．３を用いて、対応する生成物１４．４を得る。
【０１９４】
【化８５】
2007517900.tif 000052
スキーム１５は、ホスフェネート類ＩＩａの調製を示しており、該ホスホネートは、２位のピリミジノンに直接結合している。本法において、保護された２−ブロモピリミジル１５．１を、スキーム３に記載されているとおり、パラジウム触媒存在下、ジアルキルホスファイト１５．２と結合させて、脱保護後、アリールホスホネート１５．３を得る。
【０１９５】
例えば、４−オキソ−５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−３−トリイソプロピルシラニル−３，４−ジヒドロ−ピリミジン−６−カルボン酸［１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−アミド１５．４を、上記の方法を用いてブロム化により変換して２−ブロモ−４−オキソ−５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−３−トリイソプロピルシラニル−３，４−ジヒドロ−ピリミジン−６−カルボン酸［１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−アミド１５．５を得る。次にこの生成物を、スキーム３に記載されているとおり、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびトリエチルアミン存在下、ジアルキルホスファイト１５．６（例えば、Ｒ１＝エチル）と結合させて、フェノールの脱シリル化後、酸性条件下１５．８に脱保護できるピリミジノン２−ホスホネート１５．７を得る。
【０１９６】
上記の方法を用いるが、ブロモアミド１５．５の代わりに異なるブロモアミド類１５．１を用いて、対応する生成物１５．３を得る。
【０１９７】
【化８６】
2007517900.tif 000053
スキーム１６〜１８は、２−アミノ結合ホスホネートエステル類ＩａおよびＩＩａの調製のための方法を例示している。
【０１９８】
スキーム１６は、２−ホスホネート化合物のＮ−３スルホン化を示している。本法において、スキーム１１に記載のとおり調製され、５−ヒドロキシ基が保護されている１６．１を、Ｒ４ａが、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ１〜Ｃ１８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１８置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ１８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロ環、またはＣ２〜Ｃ２０置換ヘテロ環であり得る、塩化スルホニル１６．２およびスルホン酸１６．３と反応させてスルホンアミド１６．４を得る。スルホンアミドを生成するためにアミンと塩化スルホニルとの間の反応を、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、トリエチルアミンなどの三級塩基の存在下、周囲温度で実施する。スルホンアミドを得るためにスルホン酸とアミンとの間の反応は、例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、（１９７６）、３３９頁に記載されたとおり、ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミドの存在下で実施される。
【０１９９】
例えば、上記の方法により調製された５−保護ホスホネートジイソブチルエステル１６．５を、ジクロロメタン中、１モル当量の塩化エチルスルホニル１６．６とトリエチルアミンとで反応させて１６．７を生成する。１６．７の脱シリル化により、｛２−［（４−ジメチルカルバモイル−１−エタンスルホニル−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−エチル｝−ホスホン酸ジ−ｓ−ブチルエステル１６．８を得る。
【０２００】
上記の方法を用いるが、アミンホスホネート１６．５の代わりに異なるホスホネート類１６．１、および／または異なる塩化スルホニル類１６．２またはスルホン酸類１６．３を用いて、対応する生成物１６．４を得る。
【０２０１】
【化８７】
2007517900.tif 000054
スキーム１７は、ホスフェネートエステル類ＩＩａの調製の代替法を示しており、該ホスホネートは、２−スルホンアミド基から可変性炭素鎖により結合している。本法において、Ｒ５ａがスキーム４に定義されているとおりである、ジアルキルアミノ置換ホスホネート１７．１を、スキーム１６に記載されている塩化スルホニル１７．２またはスルホン酸１７．３と反応させてスルホンアミド１７．４を生成する。次にこの生成物を、ブロモアミド１７．５と反応させて、置換生成物１７．６を調製する。該置換反応を、国際公開第０２３０９３０号、実施例１５４に記載されるように、ピリジンまたはキノリンなどの塩基溶媒中、任意に酸化銅などの促進剤の存在下、約８０℃から還流温度で実施する。
【０２０２】
例えば、ジアルキル４−アミノフェニルホスホネート１７．７（Ｅｐｓｉｌｏｎ）を、ジクロロメタン溶液中、１モル当量の塩化メタンスルホニル１７．８とトリエチルアミンとで反応させてスルホンアミド１７．９を生成する。次にこの生成物を、ピリジン溶液中還流温度で、上記の方法により調製された２−ブロモ−６−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−３−メチル−６−ベンゾイルオキシ−３，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−イルエステル１７．１０と酸化銅とで反応させてスルホンアミド１７．１１を生成する。
【０２０３】
上記の方法を用いるが、アミンホスホネート１７．７の代わりに異なるホスホネート類１７．１、および／または異なる塩化スルホニル類１７．２またはスルホン酸類１７．３を用いて、対応する生成物１７．６を得る。
【０２０４】
【化８８】
2007517900.tif 000055
スキーム１８は、ホスフェネートエステル類Ｉａの調製の代替法を示しており、該ホスホネートは、可変性炭素鎖により結合している。本法において、フェノール保護５−ブロモ置換アミド１８．１を、スキーム１７に記載されているとおり、スルホンアミド１８．２と反応させて置換生成物１８．３を得る。次にこの生成物を、ジアルキルブロモアルキルホスホネート１８．４と反応させて、フェノールの脱保護後、アルキル化化合物１８．５を得る。アルキル化反応は、ジメチルホルムアミドまたはＤＭＰＵなどの極性非プロトン溶媒中、水素化ナトリウムまたはリチウムヘキサメチルジシリルアジドなどの塩基存在下、周囲温度から約１００℃で実施する。
【０２０５】
例えば、上記の方法により調製された安息香酸２−ブロモ−４−ヒドロキシ−６−［１−（３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−エチルカルバモイル］−ピリミジン−５−イルエステル１８．６を、ピリジン溶液中、１モル当量のプロパンスルホンアミド１８．７と酸化銅とで反応させてスルホンアミド１８．８を得る。次にこの生成物を、ジメチルホルムアミド溶液中、１モル当量のジアルキルブロモエチルホスホネート（Ａｌｄｒｉｃｈ）とリチウムヘキサメチルジシリルアジドとで反応させて、脱ベンゾイル化後、スルホンアミドホスホネート１８．１０を得る。ベンゾイル保護基を、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２６、８０３頁、１９７０年に記載されたとおり、周囲温度で１％メタノール性水酸化ナトリウムとの反応により除去する。
【０２０６】
上記の方法を用いるが、ブロモ化合物１８．６の代わりに異なるブロモ化合物１８．１、および／または異なるスルホンアミド類１８．２、および／または異なるホスホネート類１８．４を用いて、対応する生成物１８．５を得る。
【０２０７】
【化８９】
2007517900.tif 000056
スキーム１９〜２１は、２−アミノ結合ホスホネートエステル類ＩａおよびＩＩａの調製法を例示している。
【０２０８】
スキーム１９は、ホスホネートＩＩａの調製を例示しており、該ホスホネート基は、可変性炭素鎖により結合している。本法において、ブロモ置換スルホン酸１９．１は、トリアルキルホスファイト１９．２と共にＡｒｂｕｚｏｖ反応に供される。Ａｒｂｕｚｏｖ反応は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｈｅｍ．、１９９２年、１１５−７２頁に記載されているとおり、ブロモ化合物と過剰のトリアルキルホスファイトとを１００℃から１５０℃に加熱することにより実施される。次に生じたホスホネートを、カルボジイミドの存在下で直接か、またはスキーム１６に記載されたように、塩化スルホニルに最初に変換することにより、アミン１９．４と反応させて、フェノール性ヒドロキシル基の脱保護後、スルホンアミド１９．５を得る。
【０２０９】
例えば、３−ブロモプロパンスルホン酸１９．６（Ｓｉｇｍａ）を、トリアルキルホスファイト１９．７と１３０℃で加熱してホスホネート１９．８を得る。次にこの生成物を、ＤＭＰＵ溶液中、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下、上記の方法により調製された１９．９と反応させて、テトラヒドロフラン中、テトラブチルアンモニウムフルオリドとの反応による脱シリル化後、スルホンアミド１９．１０を得る。
【０２１０】
上記の方法を用いるが、ブロモスルホン酸１９．６の代わりに異なるブロモスルホン酸１９．１、および／または異なるアミン類１９．４を用いて、対応する生成物１９．５を得る。
【０２１１】
【化９０】
2007517900.tif 000057
【０２１２】
【化９１】
2007517900.tif 000058
スキーム２０は、ホスホネートＩＩａの調製を例示しており、該ホスホネート基は、飽和または不飽和炭素鎖芳香族またはヘテロ芳香族基により結合している。本法において、ビニル置換スルホン酸２０．１を、スキーム４に記載されているように、パラジウム触媒Ｈｅｃｋ反応においてジブロモ芳香族またはヘテロ芳香族化合物２０．２と結合させてスルホン酸２０．３を生成する。次にこの生成物を、スキーム４に記載されているように、パラジウム触媒存在下、ジアルキルホスファイトＨＰ（Ｏ）（ＯＲ１）２と結合させてホスホネート２０．４を得る。次いで後者の化合物を、上記のとおり、カルボジイミドの存在下で直接か、またはスキーム１６に記載されたように、塩化スルホニルに最初に変換することにより、アミン２０．５と反応させて、フェノール性ヒドロキシル基の脱保護後、スルホンアミド２０．６を得る。任意に二重結合を、スキーム４に記載されているように、触媒的にか、または化学的に還元して飽和類縁体２０．７を得る。
【０２１３】
例えば、ビニルスルホン酸２０．８（Ｓｉｇｍａ）を、ジオキサン溶液中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸カリウムの存在下、２，５−ジブロモチオフェン２０．９と結合させて結合生成物２０．１０を形成する。次にこの生成物を、トルエン溶液中、ジアルキルホスファイト２０．１１と、トリエチルアミンと触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）とで１００℃で反応させてホスホネート２０．１２を生成する。次いでこの物質を、上記のとおり、ジメチルホルムアミド溶液中、ジシクロヘキシルカルボジイミド存在下、上記の方法により調製された４−フルオロ−ベンジルアミン２０．１３と周囲温度で反応させて、テトラブチルアンモニウムフルオリドを用いる脱シリル化後、スルホンアミド２０．１４を得る。次に触媒として、例えば５％パラジウム−炭素を用いて二重結合の水素化により、飽和類縁体２０．１５を生成する。
【０２１４】
上記の方法を用いるが、スルホン酸２０．８の代わりに異なるスルホン酸２０．１、および／または異なるジブロモ芳香族化合物２０．２、および／または異なるアミン類２０．５を用いて、対応する生成物２０．６および２０．７を得る。
【０２１５】
【化９２】
2007517900.tif 000059
【０２１６】
【化９３】
2007517900.tif 000060
スキーム２１は、ホスホネートＩａの調製を例示しており、該ホスホネート基は、可変性炭素鎖により結合している。本法において、脂肪族ブロモ置換スルホン酸２０．１は、スキーム１９に記載されているとおり、トリアルキルホスファイトと共にＡｒｂｕｚｏｖ反応に供される。あるいは、アリールブロモスルホン酸２１．１を、スキーム３に記載されているとおり、ジアルキルホスファイトと結合させてホスホネート２１．２を得る。次にこの生成物を、アミン２１．３と反応させてスルホンアミド２１．４を得る。後者の化合物を次に、スキーム１７に記載されているとおり、ブロモアミド２１．５と反応させて置換生成物２１．６を得る。
【０２１７】
例えば、４−ブロモベンゼンスルホン酸２１．７を、スキーム２０に記載されているとおり、ジアルキルホスファイトと反応させてホスホネート２１．８を形成する。次にこの生成物を、塩化ホスホリルと反応させて対応する塩化スルホニルを得、後者の化合物を、ジクロロメタン溶液中、トリエチルアミン存在下、２−メトキシエチルアミン２１．９と反応させてスルホンアミド２１．１０を生成する。次にこの物質を、還流温度のピリジン溶液中、上記の方法により調製された２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−ピリミジン−６−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド２１．１１と酸化銅とを反応させて２−スルホンアミドホスホネート２１．１２を得る。
【０２１８】
上記の方法を用いるが、スルホン酸２１．７の代わりに異なるスルホン酸類２１．１、および／または異なるアミン類２１．３、および／または異なるブロモ化合物２１．５を用いて、対応する生成物２１．６を得る。
【０２１９】
【化９４】
2007517900.tif 000061
ホスホネートエステル類ＩａおよびＩＩａの調製
スキーム２２は、ホスホネートエステル類Ｉａの調製を示しており、該ホスホネートは、２−アミノ位に環式スルホンアミド基により結合している。本法において、ｍおよびｎが、独立して１、２、３、４、５、または６であり、二級アミンを組み入れている環式スルホンアミド基２２．１を、スキーム５に記載されているとおり、ジアルキルカルボキシ置換ホスホネート２２．２と結合させてアミド２２．３を生成する。次にこの生成物を、ブロモアミド２２．４と反応させて置換生成物２２．５を得る。
【０２２０】
あるいは、環式スルホンアミド基２２．１は、保護すると類縁体２２．６を得る。スルホンアミド類を、例えば、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９５年、５、９３７頁に記載されているように、ジメチルアミノピリジン存在下、対応する塩化アシルオキシメチルとの反応によるピバリルオキシメチル誘導体またはベンゾイルオキシメチル誘導体などのＮ−アシルオキシメチル誘導体への変換により、またはＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９９４年、３５、３７９頁に記載されているように、トリエチルアミンなどの塩基存在下、アルキル、アリールまたはアラルキルクロロホルメートとの反応による、カルバメート誘導体、例えばｔ．ブチルカルバメートへの変換により保護される。保護されたスルホンアミドを、ジアルキルブロモアルキルホスホネート２２．７と反応させてアルキル化生成物２２．８を形成する。このアルキル化反応は、スキーム８に記載されているとおり達成される。次にこの生成物を脱保護するとスルホンアミド２２．９を生成する。Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｍ．ＷｕｔｓによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ、第２版１９９０年、３９８頁に記載されているとおり、ピバロイルオキシメチルアミド類の脱保護は、トリフルオロ酢酸との処理により達成され；ベンジルオキシメチルアミド類の脱保護は、接触水素化により達成される。スルホンアミドカルバメート誘導体、例えばｔ．ブチルカルバメートは、トリフルオロ酢酸との処理によって脱保護される。次にスルホンアミド２２．９を、ブロモアミド２２．１０と反応させて置換生成物２２．１１を得る。
【０２２１】
例えば、［１，２，５］チアジアゼパン１，１−ジオキシド２２．１１Ａ（国際公開第０２３０９３０号、３２１頁）を、ジオキサン溶液中、等モル量のジアルキル３−カルボキシプロピルホスホネート２３．１２（Ｅｐｓｉｌｏｎ）とジシクロヘキシルカルボジイミドとで反応させてアミド２２．１３を生成する。この物質を、還流温度のピリジン溶液中、上記の方法により調製された２−ブロモ−３−メチル−４−オキソ−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−３，４−ジヒドロ−ピリミジン−６−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド２２．１４と酸化銅とで反応させて置換生成物２２．１５を得る。
【０２２２】
さらなる例として、スルホンアミド２２．１１Ａを、ジクロロメタン中、１モル当量のｔ−Ｂｏｃ無水物と、トリエチアミンとジメチルアミノピリジンとで反応させて１，１−ジオキソ−［１，２，５］チアジアゼパン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル２２．１６を得る。次にこの生成物を、ジメチルホルムアミド溶液中、ジアルキル４−ブロモメチルベンジルホスホネート２２．１７（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９８年、５４、９３４１頁）と炭酸カルシウムとで、周囲温度で反応させてアルキル化生成物２２．１８を生成する。ＢＯＣ基を、トリフルオロ酢酸との処理によって除去するとスルホンアミド２２．１９が得られ、上記のとおり、この物質を、上記の方法により調製された２−ブロモ−３，４−ジヒドロキシ−ピリミジン−６−カルボン酸３−フルオロ−ベンジルアミド２２．２０と反応させると置換生成物２２．２１を得る。
【０２２３】
上記の方法を用いるが、スルホンアミド２２．１１Ａの代わりに異なるスルホンアミド類２２．１、および／または異なるカルボン酸類２２．２またはアルキルブロミド類２２．７、および／または異なるブロミド類２２．４を用いて、対応する生成物２２．５および２２．１１を得る。
【０２２４】
【化９５】
2007517900.tif 000062
【０２２５】
【化９６】
2007517900.tif 000063
【０２２６】
【化９７】
2007517900.tif 000064
スキーム２３は、ホスホネート類ＩＩａの調製を示し、該ホスホネート基は、アリール基またはヘテロ環基により結合している。本法において、対応するブロモアリールまたはブロモへテロ環酢酸およびビニルスルホン酸エステルから、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、（１９９１）、５６、３５４９頁に記載されたとおり調製されたブロモアリール置換環式スルホンアミドを、スキーム３に記載されているとおり、ジアルキルホスファイトと結合させて、ホスホネート２３．２を得る。次にこの生成物を、上記のとおり、ブロモアミド２３．３と反応させて置換生成物２３．４を生成する。
【０２２７】
例えば、４−（４−ブロモ−フェニル）−［１，２］チアジナン１，１−ジオキシド２３．５（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９１年、５６：３５４９頁）を、ジメチルホルムアミド溶液中、ジアルキルホスファイト２３．６とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）とで反応させてホスホネート２３．７を得る。次に該生成物を、上記の方法により調製された２−ブロモ−３−（２−メトキシ−エチル））−４−オキソ−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−３，４−ジヒドロ−ピリミジン−６−カルボン酸（５−フルオロ−インダン−１−イル）−アミド２３．８と反応させてホスホネート２３．９を得る。
【０２２８】
上記の方法を用いるが、スルホンアミド２３．５の代わりに異なるスルホンアミド類２３．１、および／または異なるカルボン酸類２２．２またはアルキルブロミド類２２．７、および／または異なるブロモ化合物２３．３を用いて、対応する生成物２３．４を得る。
【０２２９】
【化９８】
2007517900.tif 000065
スキーム２４は、ホスホネートＩａの調製を示しており、該ホスホネートはアミド結合により結合している。本法において、カルボキシ置換環式スルホンアミド２４．１を、スキーム５に記載されているとおり、アミノ置換ジアルキルホスホネート２４．２と結合させてアミド２４．３を得る。次に該生成物を、ブロモアミド２４．４と反応させて置換生成物２４．５を得る。
【０２３０】
例えば、１，１−ジオキソ−［１，２］チアジナン−３−カルボン酸２４．６（Ｉｚｖｅｓｔ．Ａｋａｄ．Ｎａｕｋ．ＳＳＳＲ  Ｓｅｒ．Ｋｈｉｍ．、１９６４年、９、１６１５頁）を、ジメチルホルムアミド溶液中、等モル量のアミノ置換ブチルホスホネート２４．７（Ａｃｒｏｓ）とジシクロヘキシルカルボジイミドとで反応させてアミド２４．８を得る。次いで後者の化合物を、上記の方法により調製された２−ブロモ−５、６、７、８、８ａ、１０ａ−ヘキサヒドロ−９．１０−ジオキサ−１，３−ジアザ−アントラセン−６−カルボン酸［１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド２４．９と縮合させると生成物２４．１０を得る。
【０２３１】
上記の方法を用いるが、スルホンアミド２４．６の代わりに異なるスルホンアミド類２４．１、および／または異なるブロモ化合物２４．４を用いて、対応する生成物２４．５を得る。
【０２３２】
【化９９】
2007517900.tif 000066
スキーム２５〜２７は、ホスホネートエステル類ＩａおよびＩＩａの調製法を示しており、該ホスホネートは炭素結合またはヘテロ原子を組み入れている可変性炭素鎖により結合している。これらの方法において、例えば、トリル置換ピリミジン２５．１は、Ｎ−ブロモスクシンイミドなどのフリーラジカルブロム化剤と反応させてブロモメチル誘導体２５．３を調製する。ベンジル位のブロム化反応は、ヘキサクロロエタンまたは酢酸エチルなどの不活性有機溶媒中、任意にジベンゾイルペルオキシドなどの開始剤の存在下、還流温度で実施する。次にブロモメチル化合物２５．３を、スキーム１９に記載されたとおり、Ａｒｂｕｚｏｖ反応におけるトリアルキルホスファイトと反応させて、フェノール性ヒドロキシル基の脱保護後、ホスホネート２５．４を得る。
【０２３３】
あるいは、ベンジル位ブロミド２５．３を、ジアルキルヒドロキシ、メルカプトまたはアミノ置換ホスホネート２５．５と反応させて、フェノール性ヒドロキシル基の脱保護後、置換生成物２５．６を得る。該置換反応は、ジメチルホルムアミドまたはＤＭＰＵなどの極性有機溶媒中、ＹがＯである場合、水素化ナトリウムまたはリチウムヘキサメチルジシラジド、あるいはＹがＳまたはＮである場合、炭酸セシウムまたはトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、周囲温度から約１００℃で達成される。
【０２３４】
例えば、６−ｐ−トリル−２，３，３ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４，９−ジオキサ−５，７−ジアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−８−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド２５．８を、還流の酢酸エチル中、１モル当量のＮ−ブロモスクシンイミドと反応させてブロモメチル類縁体２５．９を得る。この生成物を、ジメチルホルムアミド中、ジアルキルヒドロキシエチルホスホネート２５．１１（Ｅｐｓｉｌｏｎ）および水素化ナトリクムにより８０℃で反応させて脱シリル化後、ホスホネート２５．１２を生成する。あるいは、ブロモメチル化合物２５．９を、トリアルキルホスファイトと１２０℃で反応させてホスホネート２５．１０を得る。
【０２３５】
上記の方法を用いるが、無水物２５．７の代わりに異なる無水物類２５．１、および／または異なるホスホネート類２５．５を用いて、対応する生成物２５．４および２５．６を得る。
【０２３６】
【化１００】
2007517900.tif 000067
【０２３７】
【化１０１】
2007517900.tif 000068
フラスコに含む２５．１３（６０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、１当量）およびベンゾイルペルオキシド（４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、０．１当量）を、ＣＣｌ４（３．５ｍｌ）で溶解してから、Ｎ−ブロモスクシンイミドを加えた。反応液を４時間還流し、冷却し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィを、ヘキサン類／酢酸エチル７／３を用いて実施して４７ｍｇのピリミジノン２５．１４（６５％、０．０１０９ｍｍｏｌ）を得た。
【０２３８】
【化１０１−１】
2007517900.tif 000069
Ｒｆ：０．２ヘキサン類／酢酸エチル（７／３）。
ＭＳ：４３７．１６（Ｍ＋１）、４３９．１６（Ｍ＋３）。
【０２３９】
【化１０２】
2007517900.tif 000070
２８０ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ、１当量）のブロミド２５．１４を、ＴＨＦ（６ｍｌ６ｍｌ、０．１Ｍ）に溶解し、これにアミンホスフェート２５．１５［ジエチル２−（メチルアミノ）エチルホスホネート］を加え、５０℃に１２時間加熱した。混合物を減圧濃縮し、酢酸エチル／メタノール４／１を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより精製して１９０ｍｇのホスホネート２５．１６（５４％、０．３４ｍｍｏｌ）を得た。
【０２４０】
【化１０２−２】
2007517900.tif 000071
Ｒｆ：０．２ヘキサン類／酢酸エチル（７／３）。
ＭＳ：５５２．２７（Ｍ＋１）。
【０２４１】
【化１０３】
2007517900.tif 000072
１００ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ、１当量）のアミン２５．１６を、マイクロ波バイアル中、無水アセトニトリル（５ｍｌ、０．６８Ｍ）に溶解し、ｐ−フルオロベンジルアミン（１０４μｌ、０．９１ｍｍｏｌ、５当量）を入れてキャップをした。次にこれを、マイクロ波にかけて、８０℃で１時間加熱した。次に反応液を減圧濃縮し、反応混合物をＨＰＬＣにて精製するとピリミジノン２５．１７（７０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、６８％）を得た。
【０２４２】
【化１０３−２】
2007517900.tif 000073
ＭＳ：６５１．３１（Ｍ＋１）。
【０２４３】
【化１０４】
2007517900.tif 000074
３５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ、１当量）のアミン２５．１７を、マイクロ波バイアル中、無水メチレンクロリド（３ｍｌ）に溶解し、２，６−ルチジン（２９０μｌ、２．４９ｍｍｏｌ、４０当量）およびＴＭＳＢｒ（１６０μｌ、１．２４ｍｍｏｌ、２０当量）を入れてキャップをした。次にこれを、マイクロ波にかけて、１００℃で２時間加熱した。次に反応液を減圧濃縮し、反応混合物をＨＰＬＣにて精製するとピリミジノン２５．１８（２７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、８６％）を得た。
【０２４４】
【化１０４−２】
2007517900.tif 000075
ＭＳ：５０５．２９（Ｍ＋１）。
【０２４５】
スキーム２６は、ホスホネートエステル類ＩＩａの調製を例示しており、該ホスホネートは、２位を介してアミノメチル結合により結合する。本法において、スキーム２５に記載のように調製されたブロモメチル置換二環式アミド２６．１ａを対応するアルデヒド２６．１に酸化する。ハロメチル化合物のアルデヒド類への酸化は、例えば、Ｒ．Ｃ．ＬａｒｏｃｋによるＣｏｍｐｒｅｆｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ、１９８９年、５９９ｆｆ頁に記載されている。この変換は、任意に銀塩の存在下、ジメチルスルホキシドおよび塩基との処理により、またはトリエチルアミンＮ−オキシドまたはヘキサメチレンテトラミンとの反応により達成される。次にアルデヒド２６．１を、スキーム９に記載されているとおり、還元アミノ化反応（Ｈ−＝還元剤）においてジアルキルアミノ置換ホスホネート２６．２と反応させて、フェノール性ヒドロキシル基の脱保護後、アミノメチル生成物２６．３を生成する。
【０２４６】
例えば、スキーム２５に記載された方法を用いて、無水物２５．７から調製された５−ベンジルオキシメトキシ−２−（４−ブロモメチル−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリミジン−６−カルボン酸３，５−ジヒドロ−ベンジルアミド２６．４を、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５１、１２６４頁、１９８６年に記載されているとおり、ジメチルスルホキシドおとび２，４，６−コリジンと９０℃で反応させて、アルデヒド２６．５を得る。次にこの生成物を、１モル当量のジアルキルアミノエチルホスホネート２６．６（Ｅｐｓｉｌｏｎ）と水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムとで反応させて、脱シリル化後、ホスホネート２６．７を生成する。
【０２４７】
上記の方法を用いるが、ブロモメチル化合物２６．４の代わりに異なるブロモメチル化合物２５．３、および／または異なるホスホネート類２６．２を用いて、対応する生成物２６．３を得る。
【０２４８】
【化１０５】
2007517900.tif 000076
還元的アミノ化法はまた、アミノリンカーを介してホスホネートエステルを結合させるために使用できる。国際公開第０３／０３５７７号，９６頁の方法により調製された１−メチル−６−オキソ−２−（２−オキソ−エチル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド２６．８を、アミノホスホネート試薬２６．９、２６．１０、および２６．１１により還元的にアミノ化して、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）による脱シリル化（スキーム２６ａ）後、それぞれ２６．１２、２６．１３、および２６．１４を得ることができる。本明細書の先の例として、Ｒ１は、他のリン置換基、例えば、ＸおよびＹにさらに変換できる。ホスホネート置換基Ｘの実施形態としては、ＯＰｈ、ＯＡｒ、ＯＣＨ２ＣＦ３、およびＮＨＲが挙げられ、式中Ｒは、アミノ酸残基である。ホスホネート置換基Ｙの実施形態としては、乳酸エステルまたはホスホンアミデートが挙げられる。
【０２４９】
【化１０６】
2007517900.tif 000077
【０２５０】
【化１０７】
2007517900.tif 000078
６２ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ、１当量）のアミン２６．２０を、マイクロ波バイアル中、無水ＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解し、それにＨＣＬ（水性）（０．５ｍｌ、１０％）を入れてキャップをした。次にこれを、マイクロ波にかけて、５５℃で２時間加熱した。次に反応液を完全に減圧濃縮し、２６．２１の混合物として次の反応に用いた。
ＭＳ：３５２．０２（Ｍ＋ＭｅＯＨ）。
【０２５１】
【化１０８】
2007517900.tif 000079
アルデヒド２６．２１に、メタノール（５ｍｌ）に次いでアミン２５．１５［ジエチル２−（メチルアミノ）エチルホスホネート］（１２３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１４当量）を加えた。これに、酢酸（３００μｌ）およびＮａＣＮＢＨ３（３０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、３当量）を加え、この反応液を１６時間攪拌した。次に反応混合物を、減圧濃縮し、ろ過し、ＨＰＬＣ精製してホスホネート２６．２２（７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を得る。
【０２５２】
【化１０８−１】
2007517900.tif 000080
【０２５３】
【化１０８−２】
2007517900.tif 000081
ＭＳ：４９９．１５（Ｍ＋１）
国際公開第０３／０３５７７号，１１０頁の方法により調製された１−アリル−５−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル２６．１６（ｐｉｖ＝ピバレート、（ＣＨ３）３ＣＣ（Ｏ）−）から調製された６−オキソ−１−（２−オキソ−エチル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド２６．１５を、アミノホスホネート試薬２６．９、２６．１０、および２６．１１により還元的にアミノ化して、ＴＢＡＦによる脱シリル化（スキーム２６ｂ）後、それぞれ２６．１７、２６．１８、および２６．１９を得ることができる。
【０２５４】
【化１０９】
2007517900.tif 000082
【０２５５】
【化１１０】
2007517900.tif 000083
スキーム２７は、ホスホネートエステル類Ｉａの調製を例示しており、該ホスホネートは、カルボン酸とアミノホスホネート試薬とをカップリングすることにより結合させてアミド結合を形成する。本法において、スキーム２６のアルデヒド２７．１、または２６．１を、対応するカルボン酸２７．２に酸化する。アルデヒド類の対応するカルボン酸への変換は、Ｒ．Ｃ．ＬａｒｏｃｋによるＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ、１９８９年、８３８頁に記載されている。本反応は、例えば、過マンガン酸カリウム、四酸化ルテニウム、酸化銀または亜塩素酸ナトリウムなどの種々の酸化剤の使用により達成される。次に生じたカルボン酸２７．２を、スキーム５に記載されたとおり、ジアルキルアミノ置換ホスホネート２７．３と結合させてアミド２７．４を生成する。
【０２５６】
例えば、２−（４−ホルミル−フェニル）−４−メトキシ−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピリミジン−６−カルボン酸（シクロヘキサ−３−エニルメチル）−アミド２７．５を、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．４巻、９１９頁、１９６３年に記載されているように、水性水酸化ナトリウム中、酸化銀と反応させてカルボン酸２７．６を得る。次に後者の化合物を、ジオキサン溶液中、等モル量のジアルキルアミノメチルホスホネート２７．７（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ）と周囲温度で反応させて、脱シリル化後、アミドホスホネート２７．８を得る。
【０２５７】
上記方法を用いるが、アルデヒド２７．５の代わりに、異なるアルデヒド類２６．１、および／または異なるホスホネート類２７．３を使用して対応するアミド類２７．４を得る。例えば、国際公開第０３／０３５０７７号、８５頁の方法により調製された５，６−ジヒドロキシ−ピリミジン−２，４−ジカルボン酸４−メチルエステル２７．９を、４−フルオロベンジルアミン（スキーム２７ａ）および２６．９、２６．１０、および２６．１１を含む過剰のアミン類と結合させたカルボン酸基により４−フルオロベンジルアミド２７．１０に変換して、それぞれ２７．１１、２７．１２、および２７．１３を得る（スキーム２７ｂ）。
【０２５８】
【化１１１】
2007517900.tif 000084
【０２５９】
【化１１２】
2007517900.tif 000085
スキーム２８は、ホスホネートエステル類Ｉｂの調製を例示しており、該ホスホネートは、ヘテロ原子ＯまたはＳおよび４位の可変性炭素結合により結合している。本法において、５−ヒドロキシ保護メチルエステル２８．１は、スキーム７に記載されるとおり、ジアルキルヒドロキシまたはメルカプト置換ホスホネート２８．８と共にＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応に供され、エーテルまたはチオエーテルホスホネート２８．９を生成する。次にこの化合物を、スキーム３に記載されるとおり、アミンＡｒＬＮＲ３Ｈと反応させてアミド２８．１０を得る。あるいは、２８．１を、スキーム６に記載されているとおり、ジアルキルブロモアルキル置換ホスホネート２８．５と反応させてエーテル２８．６を生成する。次に後者の化合物を、上記のとおり、アミド２８．７に変換する。
【０２６０】
他の実施形態において、スキーム２８ａは、５−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−２−ｐ−トリル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルアミド２８．１１を、ジアルキル２−メルカプトエチルホスホネート２８．１８（Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ．Ｋｈｉｍ．、（１９７３）、４３、２３６４頁）と、ジエチルアゾジカルボキシレートとトリフェニルホスフィンとで反応させてチオエーテル２８．１２を得ることを示している。３−エチル−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ｐ−トリル−３，４−ジヒドロ−ピリミジン−６−カルボン酸［１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド２８．１３を、ジアルキルブロモメチルｈオスホネート２８．１５（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）と炭酸カリウムとで反応させてホスホネート２８．１６を生成する。５−ヒドロキシ−４−オキソ−３−プロピル−２−ｐ−トリル−３，４−ジヒドロ−ピリミジン−６−カルボン酸（５−スルファモイル−ナフタレン−２−イルメチル）−アミド２８．１７を、２−クロロエチルジアルキルホスホネート試薬２８．１９によりアルキル化してホスホネートピリミジノン２８．２０を得る。
【０２６１】
【化１１１】
2007517900.tif 000086
【０２６２】
【化１１２】
2007517900.tif 000087
スキーム２９は、ホスホネートエステル類Ｉｂの調製を例示しており、該ホスホネートは、直接か、または２位に飽和または不飽和炭素鎖により結合している。本法において、ブロモ置換無水物２９．１を、上記のとおり、フェノール保護アミド２９．２に変換する。次に該生成物を、スキーム４に記載されているとおり、パラジウム（０）触媒の存在下、ジアルキルアルケニルホスホネート２９．３と共にＨｅｃｋカップリング反応に供されてホスホネート２９．４を得る。任意にオレフィン結合を、スキーム４に記載されているとおり還元して飽和類縁体２９．５を生成する。
【０２６３】
あるいは、ブロモ置換アミド２９．１を、スキーム３に記載されているとおり、パラジウム（０）触媒の存在下、ジアルキルホスファイトと結合させて、フェノール性ヒドロキシル基の脱保護後、アミドホスホネート２９．６を生成する。
【０２６４】
例えば、２−ブロモ−４，５−ジヒドロキシ−ピリミジン−６−カルボン酸−４−トリフルオロメチル−ベンジルアミド２９．８。次にこの化合物を、８０℃でジメチルホルムアミド溶液中、１モル当量のジアルキルビニルホスホネート２９．９（Ａｌｄｒｉｃｈ）と、トリエチルアミンと触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）とで反応させて、脱シリル化後、不飽和ホスホネート２９．１０を生成する。次に該生成物を、Ａｎｇ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．、４、２７１頁、１９６５年に記載されているとおり、ジエチルアゾジカルボキシレートの塩基性加水分解により調製されたジイミドと反応させて飽和生成物２９．１１を生成する。
【０２６５】
あるいは、２９．８を、約１００℃のトルエン溶液中、１モル当量のジアルキルホスファイト２９．２と、トリエチルアミンと３モル％のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）とで反応させて、脱シリル化後、ホスホネート生成物２９．１２を得る。
【０２６６】
上記の方法を用いるが、無水物２９．７の代わりに異なる無水物２９．１、および／または異なるホスホネート類２９．３を用いて、対応する生成物２９．４、２９．５および２９．６を得る。
【０２６７】
【化１１５】
2007517900.tif 000088
【０２６８】
【化１１６】
2007517900.tif 000089
スキーム３０は、ホスホネートエステル類ＩＩａの調製を例示しており、該ホスホネートは、２位に飽和または不飽和炭素結合により結合している。本法において、アミド３０．２を、塩基性条件下、ジアルキルホルミル置換ホスホネート３０．３と縮合して飽和ホスホネート３０．４を得る。該反応は、ジメチルホルムアミドまたはジオキサンなどの極性非プロトン溶媒中、水素化ナトリウム、カリウムｔ．ブトキシドまたはリチウムヘキサメチルジシラジドなどの塩基存在下、周囲温度から約１００℃で実施する。任意に、生成物３０．４を、スキーム４に記載されているとおり、還元して飽和類縁体３０．５を得る。
【０２６９】
例えば、３−（４−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−４−オキソ−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−３，４−ジヒドロ−ピリミジン−６−カルボン酸（３，５−ジクロロ−ベンジル）−エチル−アミド３０．７を、６０℃のジメチルホルムアミド中、１モル当量のジアルキルホルミルメチルホスホネート３０．８（Ａｕｒｏｒａ）と水素化ナトリウムとで反応させて脱シリル化後、不飽和ホスホネート３０．９を得る。次に該生成物を、Ａｎｇ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．、４、２７１頁、１９６５年に記載されているとおり、ジエチルアゾジカルボキシレートの塩基性加水分解により調製されたジイミドと反応させて飽和ホスホネート３０．１０を生成する。
【０２７０】
上記の方法を用いるが、無水物３０．６の代わりに異なる無水物３０．１、および／または異なるホスホネート類３０．３を用いて、対応する生成物３０．４、および３０．５を得る。
【０２７１】
【化１１７】
2007517900.tif 000090
スキーム３１は、ホスホネートエステル類Ｉａの調製を例示しており、該ホスホネートは、２位にオキシム結合により結合している。本法において、２−メチル、６−アミド３１．２をブロム化して２−ブロモメチル化合物３１．３を得る。スキーム２６に記載されているとおり、３１．３の酸化により、対応するアルデヒド３１．４を得る。次いでアルデヒド３１．４を、ヒドロキシルアミンとの反応により、オキシム３１．５に変換する。次に後者の化合物を、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中、水酸化ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基存在下、ジアルキルブロモメチル置換ホスホネート３１．６と反応させてフェノール性ヒドロキシル基の脱保護後、オキシム誘導体３１．７を調製する。
【０２７２】
例えば、２−ホルミル−４，５−ジメトキシ−ピリミジン−６−カルボン酸−４−フルオロ−ベンジルアミド３１．９を、テトラヒドロフラン溶液中、３モル当量の塩酸ヒドロキシルアミンと反応させて、２−（ヒドロキシイミノ−メチル）−４，５−ジメトキシ−ピリミジン−６−カルボン酸−４−フルオロ−ベンジルアミド３１．１０を生成し、次にこれを、ジオキサン溶液中、１モル当量のジアルキルブロモプロピルホスホネート３１．１１（Ｓｙｎｔｈｅｌｅｃ）と炭酸カリウムとで周囲温度で反応させて、フェノール性ヒドロキシル基の脱シリル化後、オキシムエーテル３１．１２を生成する。
【０２７３】
また例えば、２−ホスホネート式Ｉａの化合物を、モルホリノ結合により調製できる。３−［４−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル］−モルホリン−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル３１．１３の５−ヒドロキシルを、２−ヨードベンゾエートとしてエステル化して３１．１４を得ることができる。Ｂｏｃ基を、３１．１４から酸性条件下で除去でき、２−ヨード−安息香酸４−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２−モルホリン−３−イル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イルエステル３１．１５のアミノ基を、アルデヒド３１．１６と縮合して、水素化ホウ素シアノナトリウムによる還元的アミノ化により３１．１７得ることができる。２−ヨードベンゾエート基は、Ｒ．Ｍｏｓｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２８、５００５頁（１９８９）の方法に従って、緩和な酸化的条件下で除去してモルホリノホスホネート３１．１８を得ることができる。
【０２７４】
上記の方法を用いるが、無水物３１．８の代わりに異なる無水物３１．１、および／または異なるホスホネート類３１．６を用いて、対応する生成物３１．７を得る。
【０２７５】
【化１１８】
2007517900.tif 000091
【０２７６】
【化１１９】
2007517900.tif 000092
ホスホネートＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２、Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＨ）およびＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２の相互変換
スキーム１〜３１は、Ｒ１基が、同じであっても、または異なっていてもよい一般式Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２のホスホネートエステル類の調製を記載した。ホスホネートエステルＩａ〜ｄおよびＩＩａ〜ｄ、またはそれらの前駆体に結合したＲ１基は、確立された化学変換を用いて変化させ得る。ホスホネート類の相互変換反応は、スキーム３２に例示されている。スキーム３２におけるＲ基は、置換基結合−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２を、化合物Ｉａ〜ｄおよびＩＩａ〜ｄ、またはそれらの前駆体のいずれかに結合しているサブ構造を表している。Ｒ１基は、前駆体化合物、またはエステル類Ｉａ〜ｄおよびＩＩａ〜ｄのいずれかにおいて、下記の条件下を用いて変化させ得る。所与のホスホネート変換に使用される方法は、置換基Ｒ１、およびホスホネート基が結合している基質の性質に依る。ホスホネートエステル類の調製および加水分解は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ、Ｌ．Ｍａｅｉｒ編集、Ｗｉｌｅｙ、１９７６年、９ｆｆ頁に記載されている。
【０２７７】
ホスホネートジエステル３２．１の対応するホスホネートモノエステル３２．２への変換は（スキーム３２、反応１）は、多くの方法により達成される。例えば、Ｒ１がベンジルなどのアラルキル基であるエステル３２．１は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５年、６０、２９４６頁に記載されているように、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）またはキヌクリジンなどの三級有機塩基との反応によりモノエステル化合物３２．２に変換される。この反応を、トルエンまたはキシレンなどの不活性炭化水素溶媒中、約１１０℃で実施する。Ｒ１がフェニルなどのアリール基、またはアリルなどのアルケニル基であるジエステル３２．１のモノエステル３２．２への変換は、エステル３２．１と、アセトニトリル中で水性水酸化ナトリウムまたは水性テトラヒドロフラン中で水酸化リチウムなどの塩基との処理により達成される。Ｒ１基の１つがベンジルなどのアラルキルであり、他がアルキルであるホスホネートエステル類３２．１は、例えば、パラジウム−炭素触媒を用いて水素化により、Ｒ１がアルキルであるモノエステル類３２．２に変換される。Ｒ１基の双方が、アリルなどのアルケニルであるホスホネートジエステル類は、アリルカルボキシレート類の開裂に関して、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、３８、３２２４頁、１９７３年に記載されている方法を用いることにより、任意にジアザビシクロオクタンの存在下、還流水性エタノール中、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）との処理によりＲ１がアルケニルであるモノエステル３２．２に変換される。
【０２７８】
ホスホネートジエステル３２．１またはホスホネートモノエステル３２．２の対応するホスホン酸３２．３への変換（スキーム３２、反応２および３）は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．、７３９頁、１９７９年に記載されているように、該ジエステルまたは該モノエステルとトリメチルシリルブロミドとの反応により達成できる。この反応は、例えば、ジクロロメタン、などの不活性溶媒中、任意にビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミドなどのシリル化剤の存在下、周囲温度で実施する。Ｒ１がベンジルなどのアラルキル基であるホスホネートモノエステル３２．２は、パラジウム触媒上の水素化、またはジオキサンなどのエーテル系溶媒中、塩化水素との処理により対応するホスホン酸３２．３に変換される。例えば、Ｒ１基が、アリルなどのアルケニルであるホスホネートモノエステル３２．２は、例えば、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．、６８、６１８頁、１９８５年に記載された方法を用いて、例えば、１５％水性アセトニトリルまたは水性エタノールの水性有機溶媒中、Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒との反応によりホスホン酸３２．３に変換される。Ｒ１がベンジルであるホスホネートエステル類３２．１のパラジウム触媒の水素化は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２４、４３４頁、１９５９年に記載されている。Ｒ１がフェニルであるホスホネートエステル類３２．１の白金触媒の水素化は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、７８、２３３６頁、１９５６年に記載されている。
【０２７９】
ホスホネートモノエステル３２．２の、新たに導入されたＲ１基が、クロロエチル、またはアラルキルなどのアルキル、アラルキル、ハロアルキルであるホスホネートジエステル３２．１への変換は、基質３２．２を、カップリング剤の存在下、ヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと反応させる多くの反応によって達成される。好適なカップリング剤は、カルボキシレートエステル類の調製に使用されるものであり、好ましくは、反応を、ピリジンなどの塩基性有機溶媒中で実施する場合のジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミド、または反応を、ジイソプロピルエチルアミンなどの三級有機塩基存在下、ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中で実施する場合の（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ、Ｓｉｇｍａ）、または反応を、トリフェニルホスフィンなどの三級ホスフィンの存在下、ピリジンなどの塩基性溶媒中で実施する場合のアルドリチオール−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）、が挙げられる。あるいは、ホスホネートモノエステル３２．２のジエステル３２．２への変換は、上記のＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応（シキーム７）の使用により達成される。この基質を、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンなどのトリアリールホスフィンの存在下、ヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと反応させる。あるいは、ホスホネートモノエステル３２．２は、該モノエステルと、Ｒ１がアルケニルまたはアラルキルであるハライドＲ１Ｂｒとの反応により、導入されたＲ１基がアルケニルまたはアラルキルであるホスホネートジエステル３２．１に変換される。アルキル化反応を、炭酸セシウムなどの塩基存在下、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの極性有機溶媒中実施する。あるいは、該ホスホネートモノエステルは、２ステップ法において該ホスホネートジエステルに変換される。第１のステップにおいて、ホスホネートモノエステル３２．２は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ、Ｌ．Ｍａｅｉｒ編集、Ｗｉｌｅｙ、１９７６年、１７頁に記載されている、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどとの反応によりクロロ類縁体ＲＰ（Ｏ）（ＯＲ１）Ｃｌに変換され、このように得られた生成物ＲＰ（Ｏ）（ＯＲ１）Ｃｌを、次にトリエチルアミンなどの塩基存在下、ヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと反応させてホスホネートジエステル３２．１を得る。
【０２８０】
ホスホン酸Ｒ−結合−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２を、１モル比のみの成分Ｒ１ＯＨまたはＲ１Ｂｒが使用されること以外、上記のホスホネートジエステルＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２３２．１の調製法によってホスホネートモノエステルＲＰ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＨ）に変換する（スキーム３２、反応５）。
【０２８１】
ホスホン酸Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２を、アルドリチオール−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）およびトリフェニルホスフィンなどのカップリング剤の存在下、ヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨとのカップリング反応によりホスホネートジエステルＲ−結合−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２３２．１に変換する（スキーム３２、反応６）。該反応を、ピリジンなどの塩基性溶媒中で実施する。あるいは、ホスホン酸類３２．３は、例えば、約７０℃でピリジン中のジシクロヘキシルカルボジイミドを使用するカップリング反応によって、Ｒ１がアリールであるホスホン酸エステル類に変換される。あるいは、ホスホン酸類３２．３は、アルキル化反応によってＲ１がアルケニルであるホスホン酸エステル類３２．１に変換される。ホスホン酸を、還流温度のアセトニトリル溶液などの極性有機溶媒中、炭酸セシウムなどの塩基存在下、アルケニルブロミドＲ１Ｂｒと反応させるとホスホン酸エステル３２．１を得る。
【０２８２】
【化１２０】
2007517900.tif 000093
カルバメート類の調製
ホスホネートエステル類１〜９は、カルバメート結合を含有し得る。カルバメート類の調製は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｓｋｙ編集、Ｐｅｒｇａｍｏｎ、１９９５年、６巻、４１６ｆｆ頁、およびＳ．Ｒ．ＳａｎｄｌｅｒおよびＷ．ＫａｒｏによるＯｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９８６年、２６０ｆｆ頁に記載されている。
【０２８３】
スキーム３３は、カルバメート結合が合成される種々のほうほうを例示している。スキーム３３に示されるように、カルバメート類を生成する一般反応において、カルビノール３３．１は、本明細書に記載されるように、Ｌｖが、ハロ、イミダゾリル、ベンズトリアゾリルなどの脱離基である活性化誘導体３３．２に変換される。次に活性化誘導体３３．２を、アミン３３．３と反応させてカルバメート生成物３３．４を得る。スキーム３３における例１〜７は、一般反応が達成される方法を示している。例８〜１０は、カルバメート類の調製のための代替法を示している。
【０２８４】
スキーム３３の例１は、カルビノール３３．５のクロロホルミル誘導体を使用するカルバメート類の調製を例示する。本法において、カルビノール３３．５は、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．３巻、１６７頁、１９６５年に記載されているとおり、水性水酸化ナトリウムの存在下、テトラヒドロフランなどの水易溶性溶媒中、アミン３３．３と反応させてカルバメート３３．７を生成する。あるいは、該反応を、ジクロロメタン中、ジイソプロピルエチルアミンまたはジメチルアミノピリジンなどの有機塩基の存在下実施する。
【０２８５】
スキーム３３の例２は、クロロホルメート化合物３３．６とイミダゾールとの反応を示しており、イミダゾリド３３．８を生成する。次にイミダゾリド生成物を、アミン３３．３と反応させてカルバメート３３．７を生成する。イミダゾリドの調製は、ジクロロメタンなどの非プロトン溶媒中、０℃で実施し、カルバメートの調製を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８９年、３２、３５７頁に記載されているとおり、同様の溶媒中、任意にジメチルアミノピリジンなどの塩基存在下、周囲温度で実施する。
【０２８６】
スキーム３３の例３は、クロロホルメート３３．６と活性化ヒドロキシル化合物Ｒ’’ＯＨとの反応を示しており、混合カーボネートエステル３３．１０を生成する。該反応を、エーテルまたはジクロロエタンなどの不活性有機溶媒中、ジシクロヘキシルアミンまたはトリエチルアミンなどの塩基存在下実施する。例えば、成分Ｒ’’ＯＨが、ヒドロキシベンズトリアゾール３３．１９、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド３３．２０、またはペンタクロロフェノール３３．２１である場合、混合カーボネート３３．１０は、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９８２年、６０、９７６頁に記載されているように、該クロロホルメートとジシクロヘキシルアミンの存在下、エーテル系溶媒中、ヒドロキシル化合物との反応により得られる。成分Ｒ’’ＯＨが、ペンタフルオロフェノール３３．２２または２−ヒドロキシピリジン３３．２３である同様の反応を、Ｓｙｎ．１９８６年、３０３頁およびＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．１１８、４６８頁、１９８５年に記載されているように、トリエチルアミンの存在下、エーテル系溶媒中で実施する。
【０２８７】
スキーム３３の例４は、アルコキシカルボニルイミダゾール３３．８が使用されるカルバメート類の調製を例示している。本法において、カルビノール３３．５を、等モル量のカルボニルジイミダゾール３３．１１と反応させて中間体３３．８を調製する。該反応を、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの非プロトン有機溶媒中で実施する。次にアシルオキシイミダゾール３３．８を、等モル量のアミンＲ’ＮＨ２と反応させてカルバメート３３．７を得る。Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．、４２、２００１年、５２２７頁に記載されているように、該反応を、ジクロロメタンなどの非プロトン有機溶媒中実施する。
【０２８８】
スキーム３３の例５は、中間体アルコキシカルボニルイミダゾール３３．１３によるカルバメート類の調製を例示している。本法において、カルビノールＲＯＨを、等モル量のベンズトリアゾールカルボニルクロリド３３．１２と周囲温度で反応させてアルコキシカルボニル生成物３３．１３を得る。Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９７７年、７０４頁に記載されているように、トリエチルアミンなどの三級有機アミンの存在下、ベンゼンまたはトルエンなどの有機溶媒中、該反応を実施する。次に該生成物を、アミンＲ’ＮＨ２と反応させてカルバメート３３．７を得る。Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９７７年、７０４頁に記載されているように、該反応を、トルエンまたはエタノール中、周囲温度から約８０℃で実施する。
【０２８９】
スキーム３３の例６は、カルバメート類の調製を例示しており、カーボネート（Ｒ’’Ｏ）２ＣＯ、３３．１４は、カルビノール３３．５と反応させてカルビノール３３．５と反応させて、中間体アルコキシカルボニル中間体３３．１５を得る。次に後者の試薬を、アミンＲ’ＮＨ２と反応させてカルバメート３３．７を得る。試薬３３．１５が、ヒドロキシベンズトリアゾール３３．１９から誘導される方法は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９３年、９０８頁に記載されており；試薬３３．１５が、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド３３．２０から誘導される方法は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９９２年、２７８１頁に記載されており；試薬３３．１５が、２−ヒドロキシピリジン３３．２３から誘導される方法は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９９１年、４２５１頁に記載されており；試薬３３．１５が、４−ニトロフェノール３３．２４から誘導される方法は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９３年、１０３頁に記載されている。等モル量のカルビノールＲＯＨとカーボネート３３．１４との間の反応を、不活性有機溶媒中、周囲温度で実施する。
【０２９０】
スキーム３３の例７は、アルコキシカルボニルアジド類３３．１６からカルバメート類の調製を例示している。本法において、アルキルクロロホルメート３３．６を、アジド、例えばアジ化ナトリウムと反応させて、アルコキシカルボニルアジド３３．１６を得る。次に等モル量のアミンＲ’ＮＨ２と反応させてカルバメート３３．７を得る。該反応を、例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８２年、４０４頁に記載されたとおり、ジメチルスルホキシドなどの極性非プロトン溶媒中、周囲温度で実施する。
【０２９１】
スキーム３３の例８は、カルビノールＲＯＨとアミン３３．１７のクロロホルミル誘導体との間の反応によりカルバメート類の調製を例示している。Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ、Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ、Ｗｉｌｅｙ、１９５３年、６４７頁に記載されている本法において、反応物は、アセトニトリルなどの非プロトン溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基存在下、周囲温度で結合させて、カルバメート３３．７を得る。
【０２９２】
スキーム３３の例９は、カルビノールＲＯＨとイソシアネート３３．１８との間の反応によりカルバメート類の調製を例示している。Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ、Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ、Ｗｉｌｅｙ、１９５３年、６４５頁に記載されている本法において、反応物は、エーテルまたはジクロロメタンなどの非プロトン溶媒中、周囲温度で結合させて、カルバメート３３．７を得る。
【０２９３】
スキーム３３の例１０は、カルビノールＲＯＨとアミンＲ’ＮＨ２との間の反応によりカルバメート類の調製を例示している。Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９７２年、３７３頁に記載されている本法において、反応物を、トリエチルアミンなどの三級塩基およびセレンの存在下、テトラヒドロフランなどの非プロトン有機溶媒中、周囲温度で結合する。一酸化炭素をこの溶液に通過させて、反応を進行させてカルバメート３３．７を得る。
【０２９４】
【化１２１】
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【０２９５】
【化１２２】
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カルボアルコキシ置換ホスホネートジアミデート類、モノアミデート類、ジエステル類およびモノエステル類の調製
ホスホン酸類のアミデート類およびエステル類への変換のために多くの方法を利用できる。アミンまたはヒドロキシ化合物との反応ために、これら方法における１つの基であるホスホン酸を、塩化ホスホリルなどの単離される活性中間体へ変換するか、またはホスホン酸を、インサイチュで活性化する。
【０２９６】
ホスホン酸類の塩化ホスホリル類への変換は、例えば、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ、１９８３年、５３、４８０、Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ  Ｋｈｉｍ．、１９５８年、２８、１０６３頁、またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４年、５９、６１４４頁に記載されている塩化チニルとの反応により、あるいは、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９９４年、１１６、３２５１頁、またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４年、５９、６１４４頁に記載されている塩化オキサリルとの反応により、もしくは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１年、６６、３２９頁またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９５年、３８、１３７２頁に記載されている五塩化リンとの反応より達成される。次に生じた塩化ホスホリルを、塩基存在下、アミンまたはヒドロキシ化合物と反応させてアミデートまたはエステル生成物を得る。
【０２９７】
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．、１９９１年、３１２頁、またはＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ２０００年、１９、１８８５頁に記載されているように、ホスホン酸類を、カルボニルジイミダゾールとの反応により活性化イミダゾリル誘導体に変換する。活性化スルホニルオキシ誘導体は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９５年、３８、４９５８頁に記載されているホスホン酸類と塩化トリクロロメチルスルホニルとの反応により、あるいはＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９９６年、７８５７頁、またはＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１９９８年、８、６６３頁に記載されている塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニルとの反応により得られる。次に活性化スルホニルオキシ誘導体を、アミンまたはヒドロキシ化合物と反応させてアミデート類またはエステル類を得る。
【０２９８】
あるいは、ホスホン酸およびアミンまたはヒドロキシ反応物を、ジイミドカップリング剤の存在下で結合する。ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下、カップリング反応によるホスホン酸アミデートおよびエステル類の調製は、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．、１９９１年、３１２頁、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８０年、２３．１２９９頁またはＣｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．、１９８７年、５２、２７９２頁に記載されている。ホスホン酸の活性化とカップリング用にエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミドの使用は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．、２００１年、４２、８８４１頁、またはＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ２０００年、１９、１８８５頁に記載されている。
【０２９９】
多くのさらなるカップリング剤は、ホスホン酸からのアミデート類およびエステル類の調製のために記載されている。該試薬としては、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９５年、６０、５２１４頁、およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９７年、４０、３８４２頁に記載されているアルドリチオール−２、ならびにＰＹＢＯＰおよびＢＯＰ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９６年、３９、４９５８頁に記載されているメシチレン−２−スルホニル−３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（ＭＳＮＴ）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８４年、４９、１１５８頁に記載されているジフェニルホスホリルアジド、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１９９８年、８、１０１３頁に記載されている１−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル−３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（ＴＰＳＮＴ）、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．、１９９６年、３７、３９９７頁に記載されているブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢｒｏＰ）、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ１９９５年、１４、８７１頁に記載されている２−クロロ−５，５−ジメチル−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスフィナン、およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８８年、３１、１３０５頁に記載されているジフェニルクロロホスフェートが挙げられる。
【０３００】
ホスホン酸は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応によりアミデート類およびエステル類に変換され、ホスホン酸およびアミンまたはヒドロキシ反応物を、トリアリールホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下で結合する。この方法は、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００１年、３、６４３頁、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９７年、４０、３８４２頁に記載されている。
【０３０１】
ホスホン酸エステル類はまた、好適な塩基存在下、ホスホン酸類とハロ化合物との間の反応により得られる。この方法は、例えば、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．、１９８７年、５９、１０５６頁、またはＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．、Ｉ、１９９３年、１９、２３０３頁、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９５年、３８、１３７２頁、またはＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．、２００２年、４３、１１６１頁に記載されている。
【０３０２】
スキーム３４〜３７は、ホスホネートエステル類およびホスホン酸類のカルボアルコキシ置換ホスホンジアミデート類（スキーム３４）、ホスホンアミデート類（スキーム３５）、ホスホネートモノエステル類（スキーム３６）およびホスホネートジエステル類（スキーム３７）への変換を例示している。
【０３０３】
スキーム３４は、ホスホネートジエステル類３４．１のホスホンジアミデート類３４．５に変換のための種々の方法を例示している。先に記載されたとおり調製されたジエステル３４．１は、モノエステル３４．２またはホスホン酸３４．６のいずれかに加水分解される。これらの変換に使用される方法は、上部に記載されている。モノエステル３４．２は、Ｒ２基がＨまたはアルキルであり、Ｒ４ｂ基が、例えば、ＣＨＣＨ３、ＣＨＰｒＩ、ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）などのアルキレン部分、あるいは天然または修飾アミノ酸類に存在する基であり、Ｒ５ｂ基がアルキルであるアミノエステル３４．９との反応によりモノアミデート３４．３に変換される。この反応物は、カルボジイミド、例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｖｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５７年、７９、３５７５頁に記載されているジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカップリング剤の存在下、任意にヒドロキシベンズトリアゾールなどの活性化剤の存在下で結合させてアミデート生成物３４．３を生成する。アミデート形成反応はまた、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５年、６０、５２１４頁に記載されているＢＯＰ、アルドリチオール、ＰＹＢＯＰなどのカップリング剤、およびアミド類ならびにエステル類の調製用に用いられる同様のカップリング剤の存在下で達成される。あるいは、反応物３４．２および３４．９を、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応によりモノアミデート３４．３に変換する。Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応によるアミデート類の調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９５年、３８、２７４２頁に記載されている。等モル量の反応物を、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、トリアリールホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下で結合する。次にこのように得られたモノアミデートエステル３４．３を、アミデートホスホン酸３４．４に変換する。加水分解反応に用いられる条件は、先に記載されたＲ１基の性質に依る。次いでこのホスホン酸アミデート３４．４を、上記のとおりアミノエステル３４．９と反応させて、アミノ置換基が同じであるか、または異なっているビスアミデート生成物３４．５を生成する。
【０３０４】
この方法の例を、スキーム３４の例１に示している。本法において、ジベンジルホスホネート３４．１４を、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５年、６０、２９４６頁に記載されている還流トルエン中、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）と反応させてモノベンジルホスホネート３４．１５を得る。次に生成物を、ピリジン中、等モル量のエチルアラニネート３４．１６とジシクロヘキシルカルボジイミドとで反応させてアミデート生成物３４．１７を生成する。次にベンジル基を、例えば、パラジウム触媒上の水素化分解により除去して一酸生成物３４．１８を得る。次いでＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応においてＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５年、３８、２７４２頁に記載されているとおり、この化合物を、エチルロイシネート３４．１９、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートにより反応させて、ビスアミデート生成物３４．２０を生成する。
【０３０５】
上記の方法を用いるが、エチルロイシネート３４．１９またはエチルアラニネート３４．１６の代わりに異なるアミノエステル類３４．９を使用して、対応する生成物３４．５を得る。
【０３０６】
あるいは、ホスホン酸３４．６を、上記のカップリング反応の使用によりビスアミデート３４．５に変換する。該反応を、生成物３４．５に存在する窒素関連置換基が同じである場合に１ステップで実施し、窒素関連置換基が、異なり得る場合に２ステップで実施する。
【０３０７】
この方法の例は、スキーム３４の例２に示されている。本法において、ホスホン酸３４．６を、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．、１９９１年、１０６３頁に記載されているとおり、ピリジン溶液中、過剰のフェニルアラニネート３４．２１とジシクロヘキシルカルボジイミドとで反応させてビスアミデート生成物３４．２２を得る。
【０３０８】
上記の方法を用いるが、エチルフェニルアラニネート３４．１６の代わりに異なるアミノエステル類３４．９を使用して、対応する生成物３４．５を得る。
【０３０９】
さらなる代替法として、ホスホン酸３４．６を、Ｌｖが、クロロ、イミダゾリル、トリイソプロピルベンゼンスルホニルオキシなどの脱離基である、モノまたはビス活性化誘導体３４．７に変換する。ホスホン酸類のクロリド類３４．７（Ｌｖ＝Ｃｌ）への変換は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ、Ｌ．Ｍａｅｉｒ編集、Ｗｉｌｅｙ、１９７６年、１７頁に記載されているとおり、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどとの反応により達成される。ホスホン酸類のモノイミダゾリド類３４．７（Ｌｖ＝イミダゾリル）への変換は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．、１９９１年、３１２頁に記載されている。あるいは、ホスホン酸を、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ、２０００年、１０、１８８５頁に記載されている塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニルとの反応により活性化される。次に活性化生成物を、塩基存在下、アミノエステル３４．９と反応させてビスアミデート３４．５を得る。該反応は、生成物３４．５に存在する窒素関連置換基が同じである場合に１ステップで実施し、窒素関連置換基が、異なり得る場合に中間体３４．１１を経て２ステップで実施する。
【０３１０】
これらの方法の例を、スキーム３４の例３および５に示している。スキーム３４の例３に示された方法において、ホスホン酸３４．６を、Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ  Ｋｈｉｍ．、１９５８年、２８、１０６３頁に記載されているとおり、１０モル当量の塩化チオニルと反応させてジクロロ化合物３４．２３を得る。次にこの生成物を、アセトニトリルなどの極性非プロトン溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基存在下、ブチルセリネート３４．２４と還流温度で反応させてビスアミデート生成物３４．２５を得る。
【０３１１】
上記の方法を用いるが、ブチルセリネート３４．２４の代わりに異なるアミノエステル類３４．９を使用して、対応する生成物３４．５を得る。
【０３１２】
スキーム３４の例５に例示された方法において、ホスホン酸３４．６を、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．、１９９１年、３１２頁に記載されているとおり、カルボニルジイミダゾールと反応させてイミダゾリド３４．３２を得る。次にこの生成物を、アセトニトリル中、１モル当量のエチルアラニネート３４．３３と周囲温度で反応させてモノ置換生成物３４．３４を生成する。次いで後者の化合物を、カルボニルジイミダゾールと反応させて活性化中間体３４．３５を生成してから、この生成物を、同じ条件下でエチルＮ−メチルアラニネート３４．３３ａと反応させてビスアミデート生成物３４．３６を得る。
【０３１３】
上記の方法を用いるが、エチルアラニネート３４．３３またはエチルＮ−メチルアラニネート３４．３３ａの代わりに異なるアミノエステル類３４．９を使用して、対応する生成物３４．５を得る。
【０３１４】
中間体モノアミデート３４．３はまた、上記の方法を用いて、モノエステルを、Ｌｖがハロ、イミダゾリルなどの脱離基である活性化誘導体３４．８へ最初に変換することによりモノエステル３４．２から調製される。次に生成物３４．８を、ピリジンなどの塩基存在下、アミノエステル３４．９と反応させて中間体モノアミデート生成物３４．３を得る。次いで後者の化合物を、上記のとおり、Ｒ１基の除去および該生成物とアミノエステル３４．９とのカップリングにより、ビスアミデート３４．５に変換する。
【０３１５】
ホスホン酸がクロロ誘導体３４．２６への変換により活性化される本法の例は、スキーム３４の例４に示されている。本法において、ホスホン酸モノベンジルエステル３４．１５を、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ．、１９９４年、３５、４０９７頁に記載されているとおり、ジクロロメタン中、塩化チオニルと反応させて塩化ホスホリル３４．２６を得る。次に該生成物を、アセトニトリル溶液中、１モル当量のエチル３−アミノ−２−メチルプロピオネート３４．２７と周囲温度で反応させてモノアミデート生成物３４．２８を生成する。後者の化合物を、酢酸エチル中、５％パラジウム−炭素上で水素化して一酸生成物３４．２９を生成する。この生成物を、テトラヒドロフラン中、等モル量のブチルアラニネート３４．３０、トリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリエチルアミンと共にＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応に供してビスアミデート３４．３１を得る。
【０３１６】
上記の方法を用いるが、エチル３−アミノ−２−メチルプロピオネート３４．２７またはブチルアラニネート３４．３０の代わりに異なるアミノエステル類３４．９を使用して、対応する生成物３４．５を得る。
【０３１７】
活性化ホスホン酸誘導体３４．７はまた、ジアミノ化合物３４．１０を介してビスアミデート３４．５に変換される。アンモニアとの反応による、塩化ホスホリルなどの活性化ホスホン酸誘導体の対応するアミノ類縁体３４．１０への変換は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ、Ｌ．Ｍａｅｉｒ編集、Ｗｉｌｅｙ、１９７６年に記載されている。次いでジアミノ化合物を、ジメチルホルムアミドなどの極性有機溶媒中、４，４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）または炭酸カリウムなどの塩基存在下、ハロエステル３４．１２（Ｈａｌ＝ハロゲン、すなわちＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）と高温で反応させるとビスアミデート３４．５を生成する。
【０３１８】
本法の例は、スキーム３４の例６に示されている。本法において、ジクロロホスホネート３４．２３を、アンモニアと反応させるとジアミド３４．３７を得る。この反応は、水溶液、水性アルコール溶液またはアルコール溶液中、還流温度で実施される。次に生じたジアミノ化合物を、Ｎ−メチルピロリジノンなどの極性有機溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基存在下、任意に触媒量のヨウ化カリウムの存在下、２モル当量のエチル２−ブロモ−３−メチルブチレート３４．３８と約１５０℃で反応させるとビスアミデート３４．３９を得る。
【０３１９】
上記の方法を用いるが、エチル２−ブロモ−３−メチルブチレート３４．３８の代わりに異なるハロエステル類３４．１２を使用して、対応する生成物３４．５を得る。
【０３２０】
スキーム３４に示された方法は、アミノエステル部分が、種々の官能基を組み込んでいるビスアミデート類の調製にも適用できる。スキーム３４の例７は、チロシンから誘導されるビスアミデート類の調製を例示している。本法において、モノイミダゾリド３４．３２を、例５に記載されているプロピルチロシネート３４．４０と反応させてモノアミデート３４．４１を生成する。この生成物をカルボニルジイミダゾールと反応させるとイミダゾリド３４．４２が得られ、この物質を、さらなるモル当量のプロピルチロシネートと反応させてビスアミデート生成物３４．４３を生成する。
【０３２１】
上記の方法を用いるが、プロピルチロシネート３４．４０の代わりに異なるアミノエステル類３４．９を使用して、対応する生成物３４．５を得る。同じか異なるアミノ置換基をもつビスアミデート類が調製されるように、上記の方法の２段階で使用されるアミノエステル類は、同じかまたは異なっていてもよい。
【０３２２】
スキーム３５は、ホスホネートモノアミデート類の調製法を例示している。
【０３２３】
一方法において、ホスホネートモノエステル３４．１を、スキーム３４に記載されているように、活性化誘導体３４．８に変換する。次にこの化合物を、上記のとおり、塩基存在下、アミノエステル３４．９と反応させるとモノアミデート生成物３５．１を得る。
【０３２４】
この方法は、スキーム３５の例１に例示している。本法において、モノフェニルホスホネートを、例えば、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ、１９８３年、３２、３６７頁に記載されている塩化チオニルと反応させるとクロロ生成物３５．８を得る。次いでこの生成物を、スキーム３４に記載されているエチルアラニネート３５．９と反応させてアミデート３５．１０を生成する。
【０３２５】
上記の方法を用いるが、エチルアラニネート３５．９の代わりに異なるアミノエステル類３４．９を使用して、対応する生成物３５．１を得る。
【０３２６】
あるいは、ホスホネートモノエステル３４．１を、スキーム３４に記載されているように、アミノエステル３４．９と結合させるとアミデート３５．１を生成する。必要ならば、Ｒ１置換基を最初の開裂により変化させてホスホン酸３５．２を得る。この変換の方法は、Ｒ１基の性質に依り、上部に記載されている。次いで、アミン類とホスホン酸類とのカップリングのために、スキーム３４に記載された同じカップリング法（カルボジイミド、アルドリチオール−２、ＰＹＢＯＰ、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応など）を用いて、Ｒ３基がアリール、ヘテロ環、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルなどであるヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨとの反応により、ホスホン酸をエステルアミデート生成物３５．３に変換する。
【０３２７】
【化１２３】
2007517900.tif 000096
【０３２８】
【化１２４】
2007517900.tif 000097
【０３２９】
【化１２５】
2007517900.tif 000098
【０３３０】
【化１２６】
2007517900.tif 000099
この方法の例は、スキーム３５の例２および例３に示されている。例２に示された配列において、モノベンジルホスホネート３５．１１を、上記の方法の１つを用いて、エチルアラニネートとの反応によりモノアミデート３５．１２に変換する。次にベンジル基を、酢酸エチル溶液中、５％パラジウム−炭素触媒上、接触水素化により除去してホスホン酸アミデート３５．１３を得る。次に生成物を、ジクロロメタン溶液中、例えば、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．、２００１年、４２、８８４１頁に記載されたとおり、等モル量の１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドとトリフルオロエタノール３５．１４と周囲温度で反応させるとアミデートエステル３５．１５を生成する。
【０３３１】
スキーム３５に示された順序において、モノアミデート３５．１３を、テトラヒドロフラン溶液中、等モル量のジシクロヘキシルカルボジイミドと４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジン３５．１６とを周囲温度で結合させるとアミデートエステル生成物３５．１７を生成する。
【０３３２】
上記の方法を用いるが、エチルアラニネート生成物３５．１２の代わりに異なる一酸類３４．９を使用して、またトリフルオロエタノール３５．１４または４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジン３５．１６の代わりに異なるヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨを使用して、対応する生成物３５．３を得る。
【０３３３】
あるいは、活性化ホスホネートエステル３４．８を、アンモニアと反応させるとアミデート３５．４を生成する。次にこの生成物を、スキーム３４に記載されているとおり、塩基存在下、ハロエステル３５．５と反応させてアミデート生成物３５．６を生成する。適切ならば、上記の方法を用いてＲ１基を変化させて生成物３５．３を得る。この方法は、スキーム３５の例４に例示している。この順序において、モノフェニル塩化ホスホリル３５．１８を、スキーム３４に記載されているとおり、アンモニアと反応させてアミノ生成物３５．１９を生成する。次にこの物質を、Ｎ−メチルピロリジノン溶液中、ブチル２−ブロモ−３−フェニルプロピオネート３５．２０と炭酸カリウムとを１７０℃で反応させてアミデート生成物３５．２１を得る。
【０３３４】
これらの方法を用いるが、ブチル２−ブロモ−３−フェニルプロピオネート３５．２０の代わりに異なるハロエステル類３５．５を使用して、対応する生成物３５．６を得る。
【０３３５】
モノアミデート生成物３５．３は、二重に活性化されたホスホネート誘導体３４．７からも調製される。Ｓｙｎｌｅｔｔ．、１９９８年、１、７３頁に記載される例の本法において、中間体３４．７を、限定量のアミノエステル３４．９と反応させてモノ置換生成物３４．１１を得る。次に後者の化合物を、ジメチルホルムアミドなどの極性有機溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基存在下、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨと反応させてモノアミデートエステル３５．３を生成する。
【０３３６】
この方法を、スキーム３５の例５に例示している。本法において、二塩化ホスホリル３５．２２を、ジクロロメタン溶液中、１モル当量のエチルＮ−メチルチロシネート３５．２３とジメチルアミノピリジンとを反応させて、モノアミデート３５．２４を生成する。次に生成物を、炭酸カリウムを含有するジメチルホルムアミド中、フェノール３５．２５と反応させてエステルアミデート生成物３５．２６を生成する。
【０３３７】
これらの方法を用いるが、エチルＮ−メチルチロシネート３５．２３またはフェノール３５．２５の代わりに、アミノエステル類３４．９および／またはヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨを使用して、対応する生成物３５．３を得る。
【０３３８】
【化１２７】
2007517900.tif 000100
【０３３９】
【化１２８】
2007517900.tif 000101
【０３４０】
【化１２９】
2007517900.tif 000102
スキーム３６は、エステル基の１つが、カルボアルコキシ置換基を組み込まれているカルボアルコキシ置換ホスホネートジエステル類の調製法を例示している。
【０３４１】
一方法において、上記のとおり調製されたホスホネートモノエステル３４．１を、上記の方法の１つを用いて、Ｒ４ｂ基およびＲ５ｂ基がスキーム３４に記載されているとおりであるヒドロキシエステル３６．１と結合させる。例えば、等モル量の反応物を、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９６３年、６０９頁に記載されているジシクロヘキシルカルボジイミドなどのジイミド存在下、任意にＴｅｔ．、１９９９年５５、１２９９７頁に記載されているジメチルアミノピリジン存在下で結合させる。この反応を、不活性溶媒中、周囲温度で実施する。
【０３４２】
この方法を、スキーム３６の例１に例示している。本法において、モノフェニルホスホネート３６．９を、ジクロロメタン溶液中、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下、エチル３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオネート３６．１０と結合させてホスホネート混合ジエステル３６．１１を生成する。
【０３４３】
この方法を用いるが、エチル３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオネート３６．１０の代わりに、異なるヒドロキシエステル類３３．１を使用して、対応する生成物３３．２を得る。
【０３４４】
ホスホネートモノエステル３４．１の混合ジエステル３６．２への変換を、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００１年、６４３頁に記載されているとおり、ヒドロキシエステル３６．１とのＭｉｔｓｕｎｏｂｕカップリング反応によっても達成される。本法において、反応物３４．１および３６．１を、テトラヒドロフランなどの極性溶媒中、トリアリールホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下、結合させると混合ジエステル３６．２を得る。Ｒ１置換基を、先に記載された方法を用いて開裂により変えて一酸生成物３６．３を得る。次に生成物を、例えば、上記の方法を用いてヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨと結合させてジエステル生成物３６．４を得る。
【０３４５】
この方法は、スキーム３６の例２に例示されている。本法において、テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下、モノアリルホスホネート３６．１２を乳酸エチル３６．１３と結合させると混合ジエステル３６．１４を得る。この生成物を、先に記載されているとおり、アセトニトリル中、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムクロリド（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）と反応させて、アリル基を除去して一酸生成物３６．１５を生成する。次に後者の化合物を、ピリジン溶液中、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下、１モル当量の３−ヒドロキシピリジン３６．１６と結合させて混合ジエステル３６．１７を生成する。
【０３４６】
上記方法を用いるが、乳酸エチル３６．１３または３−ヒドロキシピリジンの代わりに、異なるヒドロキシエステル３６．１、および／または異なるヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨを使用して、対応する生成物３６．４を得る。
【０３４７】
混合ジエステル類３６．２は、活性化モノエステル類３６．５の中間体を介してモノエステル類３４．１から得られる。本法において、モノエステル３４．１を、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１年、６６、３２９頁に記載されている五塩化リンと、または塩化チオニルあるいは塩化オキサリル（Ｌｖ＝Ｃｌ）と、またはＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ、２０００年、１９、１８８５頁に記載されているピリジン中塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニルと、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００２年、４５、１２８４頁に記載されているカルボニルジイミダゾールとの反応により活性化化合物３６．５に変換する。次に生じた活性化モノエステルを、上記のとおり、ヒドロキシエステル３６．１と反応させると、混合ジエステル３６．２を生成する。
【０３４８】
この方法は、スキーム３６の例３に例示されている。本法において、モノフェニルホスホネート３６．９を、アセトニトリル溶液中、１０当量の塩化チオニルと７０℃で反応させると塩化ホスホリル３６．１９を生成する。次にこの生成物を、トリエチルアミンを含有するジクロロメタン中、エチル４−カルバモイル−２−ヒドロキシブチレート３６．２０と反応させて混合ジエステル３６．２１を得る。
【０３４９】
上記方法を用いるが、エチル４−カルバモイル−２−ヒドロキシブチレート３６．２０の代わりに、異なるヒドロキシエステル３６．１を使用して、対応する生成物３６．２を得る。
【０３５０】
混合ホスホネートジエステル類は、Ｒ３Ｏ基の、ヒドロキシエステル部分が既に組み込まれている中間体３６．３への組み込みに関して代替経路によっても得られる。本法において、一酸中間体３６．３を、Ｌｖが、先に記載されているとおり、クロロ、イミダゾールなどの脱離基である活性化誘導体３６．６に変換する。次に活性化中間体を、塩基存在下、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨと反応させて混合ジエステル生成物３６．４を生成する。
【０３５１】
この方法は、スキーム３６の例４に例示されている。この順序において、ホスホネート一酸３６．２２を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９５年、３８、４６４８頁に記載されているとおり、コリジンを含有するテトラヒドロフラン中、塩化トリクロロメタンスルホニルと反応させて、トリクロロメタンスルホニルオキシ生成物３６．２３を生じる。この化合物を、トリエチルアミンを含有するジクロロメタン中、３−（モルホリノメチル）フェノール３６．２４と反応させて混合ジエステル生成物３６．２５を生じる。
【０３５２】
上記方法を用いるが、３−（モルホリノメチル）フェノール３６．２４の代わりに、異なるカルビノール類Ｒ３ＯＨを使用して、対応する生成物３６．４を得る。
【０３５３】
ホスホネートエステル類３６．４は、モノエステル類３４．１上で実施されたアルキル化反応によっても得られる。一酸３４．１とハロエステル３６．７との間の反応は、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．１９８７年、５９、１０５６頁に記載されている極性溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９５年、３８、１３７２頁に記載されているトリエチルアミンの存在下、またはＳｙｎ．Ｃｏｍｍ．、１９９５年、２５、３５６５頁に記載されているベンゼンなどの非極性溶媒中、１８−クラウン−６の存在下で実施される。
【０３５４】
この方法は、スキーム３６の例５に例示されている。本法において、一酸３６．２６を、ジメチルホルムアミド中、エチル２−ブロモ−３−フェニルホスホネート３６．２７とジイソプロピルエチルアミンとを８０℃で反応させると、混合ジエステル生成物３６．２８を得る。
【０３５５】
上記方法を用いるが、エチル２−ブロモ−３−フェニルホスホネート３６．２７の代わりに、異なるハロエステル類３６．７を使用して、対応する生成物３６．４を得る。
【０３５６】
【化１３０】
2007517900.tif 000103
【０３５７】
【化１３１】
2007517900.tif 000104
【０３５８】
【化１３２】
2007517900.tif 000105
【０３５９】
【化１３３】
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スキーム３７は、双方のエステル置換基が、カルボアルコキシ基を組み込んでいるホスホネートジエステル類の調製法を例示している。
【０３６０】
この化合物は、ホスホン酸類３４．６から直接的または間接的に調製される。一代替法において、ホスホン酸を、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは同様の試薬を用いるカップリング反応などのスキーム３４〜３６の先に記載された条件を用いて、またはＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応の条件下でヒドロキシエステル３７．２と結合させて、エステル置換基が同一であるジエステル生成物３７．３を得る。
【０３６１】
この方法は、スキーム３７の例１に例示している。本法において、ホスホン酸３４．６を、ピリジン中、アルドリチオール−２およびトリフェニルホスフィンの存在下、３モル当量の乳酸ブチル３７．５と約７０℃で反応させてジエステル３７．６を得る。
【０３６２】
上記方法を用いるが、乳酸ブチル３７．５の代わりに、異なるヒドロキシエステル類３７．２を使用して、対応する生成物３７．３を得る。
【０３６３】
あるいは、ジエステル類は、ハロエステル３７．１によるホスホン酸３４．６のアルキル化によって得られる。このアルキル化反応を、エステル類３６．４の調製のためにスキーム３６に記載されたとおり実施する。
【０３６４】
この方法は、スキーム３７の例２に例示している。本法において、ホスホン酸３４．６を、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．１９８７年、５９、１０５６頁に記載されているとおり、ジメチルホルムアミド中、過剰のエチル３−ブロモ−２−メチルプロピオネート３７．７とジイソプロピルエチルアミンとで約８０℃で反応させてジエステル３７．８を生成する。
【０３６５】
上記方法を用いるが、エチル３−ブロモ−２−メチルプロピオネート３７．７の代わりに、異なるハロエステル類３７．１を使用して、対応する生成物３７．３を得る。
【０３６６】
ジエステル類３７．３は、ホスホン酸とヒドロキシエステル類３７．２との活性化誘導体３４．７の置換反応によっても得られる。この置換反応は、スキーム３６に記載されているとおり、極性溶媒中、好適な塩基存在下で実施される。この置換反応を、過剰のヒドロキシエステルの存在下で実施してエステル置換基が同一であるジエステル生成物３７．３を得るか、または順次限定量の異なるヒドロキシエステル類と実施して、エステル置換基が異なるジエステル類３７．３を調製する。
【０３６７】
この方法は、スキーム３７の例３と例４に例示されている。例３に示されているように、二塩化ホスホリル３５．２２を、炭酸カリウムを含有するテトラヒドロフラン中、３モル当量のエチル３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピオネート３７．９と反応させてジエステル生成物３７．１０を得る。
【０３６８】
上記方法を用いるが、エチル３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピオネート３７．９の代わりに、異なるヒドロキシエステル類３７．２を使用して、対応する生成物３７．３を得る。
【０３６９】
スキーム３７の例４は、等モル量の二塩化ホスホリル３５．２２とエチル２−メチル−３−ヒドロキシプロピオネート３７．１１との間の置換反応を示しており、モノエステル生成物３７．１２を生成する。この反応を、アセトニトリル中、ジイソプロピルエチルアミンの存在下、７０°で実施する。次に生成物３７．１２を、同じ条件下で１モル当量の乳酸エチル３７．１３と反応させてジエステル生成物３７．１４を得る。
【０３７０】
上記方法を用いるが、エチル２−メチル−３−ヒドロキシプロピオネート３７．１１および乳酸エチル３７．１３の代わりに、異なるヒドロキシエステル類３７．２を使用して、対応する生成物３７．３を得る。
【０３７１】
【化１３４】
2007517900.tif 000107
【０３７２】
【化１３５】
2007517900.tif 000108
２，２−ジメチル−２−アミノエチルホスホン酸中間体を、スキーム５における経路によって調製できる。２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドとアセトンとの縮合により、スルフィニルイミン３８．１１（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９年、６４、１２頁）を得る。３８．１１に対するジメチルメチルホスホネートリチウムの添加は、３８．１２を得る。３８．１２の酸性メタノール分解によりアミン３８．１３を得る。Ｃｂｚ基によるアミンの保護およびメチル基の除去によりホスホン酸３８．１４を生成し、これを、早期に報告された方法を用いて所望の３８．１５（スキーム５ａ）に変換することができる。また化合物３８．１４の代わりの合成法は、スキーム５ｂに示されている。市販の２−アミノ２−メチル−１−プロパノールを、文献の方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２年、５７、５８１３頁；Ｓｙｎ．Ｌｅｔｔ．１９９７年、８、８９３頁）に従ってアジリジン類３８．１６に変換する。ホスファイトによるアジリジンの開環により３８．１７を得る（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８０年、２１、１６２３頁）。３８．１７  の再保護により３８．１４を得る。
【０３７３】
【化１３６】
2007517900.tif 000109
ＨＩＶインテグラーゼインヒビター化合物の生物学的活性
ＨＩＶインテグラーゼ鎖転移触媒作用の阻害、および細胞毒性を測定する抗ＨＩＶアッセイを含む方法によって、本発明の代表的化合物を、生物学的活性に関して試験した。Ｗｏｌｆｅら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９６）７０：１４２４‐１４３２頁；Ｈａｚｕｄａら、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．（１９９４）２２：１１２１‐１１２２頁；Ｈａｚｕｄａら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９７）７１：７００５−７０１１頁；Ｈａｚｕｄａら、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（１９９７）１５：１７‐２４頁；およびＨａｚｕｄａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）２８７：６４６−６５０頁を参照されたい。本発明の化合物の抗ウィルス活性は、当業界に周知の薬理学的モデルを用いて判定することができる。本発明の多数の化合物が、ＨＩＶ逆転写ＤＮＡの形成の疎外を示すが、ＨＩＶの複製または増殖に影響する他の機構が存在し得る。本発明の化合物は、ＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ、またはＡＲＣに関連するＨＩＶインテグラーゼまたは他の酵素の阻害によって活性であり得る。さらに、本発明の化合物は、他のウィルス疾患に対して有意な活性を有し得る。したがって、実施例ｘ〜ｙに具体化された特定のアッセイは、本発明を特定の作用機構に限定することを意味しない。
【０３７４】
製薬製剤および投与経路
本発明の化合物は、通常の慣用にしたがって選択される慣例的な担体および賦形剤と共に製剤化できる。錠剤は、賦形剤、潤滑剤、充填剤、結合剤などを含有する。液体製剤は、滅菌形態で調製され、経口投与以外による送達が意図される場合は、一般に等張である。製剤は任意に、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  （１９８６）に記載されたものなどの賦形剤を含有し、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、ＥＤＴＡなどのキレート化剤、デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロースなどの炭水化物、ステアリン酸などを含む。
【０３７５】
本発明の化合物およびそれらの生理学的に許容できる塩（以後、集合的に活性成分と称する）を、治療される病態に適切な任意の経路によって投与でき、好適な経路としては、経口、経直腸、経鼻、局所（眼、頬側、舌下など）、経膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、脊髄内および硬膜外など）が挙げられる。好ましい投与経路は、例えば、レシピエントの病態によって変わり得る。
【０３７６】
該活性成分は、単独で投与することが可能だが、それらを製薬製剤として提供することが好ましい。本発明の家畜およびヒト双方に使用される製剤は、少なくとも１種の上記活性成分を、それにとって製薬的に許容できる１種以上の担体および任意に他の治療的成分と共に含んでなる。該担体（１つまたは複数）は、該製剤の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに有害ではないという意味で、「許容できる」ものでなければならない。
【０３７７】
該製剤には、経口、経直腸、経鼻、局所（頬側、舌下など）、経膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、脊髄内および硬膜外など）投与に好適なものが含まれる。該製剤は、単位剤形において便利に提供でき、製薬業界に周知の任意の方法によって調製できる。このような方法は、１種以上の補助成分を構成する担体と活性成分とを結合させるステップを含む。一般に、該製剤は、該活性成分を、液体担体または微細に分割された固体担体、または双方と、均一に密接に結合させ、次いで、必要ならば製品を形状化することによって調製される。
【０３７８】
経口投与に好適な本発明の製剤は、各々が活性成分の予め決められた量を含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤などの個別の単位として；散剤または顆粒剤として；水性液体または非水性液体における液剤または懸濁剤として；水中油液体乳剤または油中水液体乳剤として提供できる。該活性成分は、ボーラス、舐剤またはパスタ剤としても提供できる。
【０３７９】
錠剤は、任意に１種以上の補助成分と共に、圧縮または成形によって作製できる。圧縮錠剤は、好適な機械内で、活性成分を、任意に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、界面活性剤または分散剤と混合させて、散剤または顆粒剤などの自由流動形態において圧縮することによって調製できる。成形錠剤は、好適な機械内で、不活性液体希釈剤によって湿らせた粉末化化合物の混合物を成形することによって作製できる。錠剤は、任意にコーティングされるかまたは刻み目をつけることができ、その中の活性成分の緩徐な、または制御された放出を提供するために製剤化できる。
【０３８０】
眼または他の外部組織、例えば、口腔および皮膚の感染に対して、該製剤は、該活性成分（１種または複数）を、例えば、０．０７５重量％から２０重量％（０．６重量％、０．７重量％など、０．１重量％ずつ増量させた、０．１％と２０％との間の範囲の活性成分を含む）の量で含有する局所用軟膏またはクリームとして適用されることが好ましい。軟膏に製剤化される場合、該活性成分は、パラフイン系基材または水混和性基材のいずれかと共に使用できる。或いは、該活性成分は、水中油クリーム基材と共にクリームに製剤化できる。
【０３８１】
所望の場合、クリーム基材の水相は、例えば、少なくとも３０重量％の多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００など）、ならびにそれらの混合物など、２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含み得る。局所製剤は、望ましくは、皮膚または他の患部を通して活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を含み得る。このような皮膚浸透増強剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連類縁体が挙げられる。
【０３８２】
本発明の乳剤の油相は、公知の方法で、公知の成分から構成できる。該油相は、単に乳化剤（別に、エマルジェントとして知られている）を含んでなり得るが、少なくとも１種の乳化剤と、脂肪もしくは油、または脂肪と油の双方との混合物を含んでなることが望ましい。安定化剤として作用する親油性乳化剤と共に、水和性乳化剤を含めることが好ましい。また、油および脂肪の双方を含めることが好ましい。安定化剤（１つまたは複数）を有する、または有さない乳化剤（１つまたは複数）により、いわゆる乳化ワックスが作製され、該ワックスと、油および脂肪とを一緒にして、いわゆるクリーム製剤の油分散相を形成する乳化軟膏基材が作製される。
【０３８３】
本発明の製剤における使用に好適なエマルジェントおよび乳剤安定化剤としては、Ｔｗｅｅｎ（商標）６０、Ｓｐａｎ（商標）８０、セトステアリルアルコーｒ、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリンおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０３８４】
製薬乳液製剤によく使用されるたいていの油における活性化合物の溶解度は、極めて低いため、該製剤にとって好適な油類または脂肪類の選択は、所望の化粧特性の達成に基づく。したがって、該クリームは、チューブまたは他の容器からの漏れを避けるための好適な粘稠性を有した、脂肪の多くない、着色のない、洗浄可能な製品であることが好ましい。ジ−イソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸類のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルなどの直鎖または分枝鎖のモノまたはジ塩基アルキルエステル類、またはクロダモールＣＡＰとして知られている分枝鎖エステル類の混合物が使用でき、最後の３つが好ましいエステルである。これらは、単独で、または必要とされる性質に依って、組み合わせて使用できる。あるいは、白色軟パラフィンおよび／または液体パラフィンなどの高融点脂質、または他の鉱油を使用できる。
【０３８５】
また、眼に対する局所投与に好適な製剤としては、活性成分が、好適な担体、特に、活性成分のための水性溶媒中に溶解または懸濁した点眼剤が挙げられる。このような製剤中、該活性成分は、好ましくは０．５重量％から２０重量％、有利には、０．５重量％から１０重量％、特に、約１．５重量％の濃度で存在する。
【０３８６】
口腔における局所投与に好適な製剤としては、着香基材、通常は、スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントゴム中に活性成分を含んでなる舐剤；ゼラチンとグリセリン、またはスクロースとアラビアゴムなどの不活性基材中に活性成分を含んでなるパステル剤；および好適な液体担体中に活性成分を含んでなる口腔洗浄剤が挙げられる。
【０３８７】
経直腸投与用の製剤は、例えば、カカオバターまたはサリチル酸エステルを含んでなる好適な塩基を有する座剤として提供できる。
【０３８８】
担体が固体である経鼻投与に好適な製剤としては、例えば、２０ミクロンから５００ミクロンの範囲の粒径２０ミクロンから５００ミクロンの範囲の粒径（３０ミクロン、３５ミクロンなど、５ミクロンずつ増量される２０ミクロンと５００ミクロンとの間の範囲の粒径を含む）を有する粗粉末が挙げられ、これは、鼻に密着して保持された粉末容器から鼻呼吸の方法で、すなわち、鼻通路を通る急速な吸入によって投与される。例えば、経鼻スプレーとして、または点鼻液として投与される、担体が液体である好適な製剤としては、活性成分の水性または油性液剤が挙げられる。エアロゾル投与に好適な製剤は、慣例的な方法によって調製でき、ニュウモシスティス肺炎治療用のペンタミジンなどの他の治療薬と共に送達できる。
【０３８９】
経膣投与に好適な製剤は、活性成分に加えて、当業界で適切であるとして知られている担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤、フォーム剤またはスプレー製剤として提供できる。
【０３９０】
非経口投与に好適な製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、制菌剤および該製剤を、意図されたレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性滅菌注射用液剤；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁剤が挙げられる。該製剤は、単位用量、または複数用量の容器、例えば、密封したアンプルおよびバイアルにおいて提供でき、使用直前に、滅菌した液体担体、例えば、注射用水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存できる。即時注射用液剤および懸濁剤は、先に記載した種類の滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製できる。好ましい単位用量製剤は、本明細書の上記に上げた活性成分の１日用量もしくは単位１日サブ用量、またはそれらの適切な分割量を含有するものである。
【０３９１】
特に上記に挙げた成分に加えて、本発明の製剤は、問題の製剤タイプに関して当業界で慣例的な他の薬剤を含んでもよく、例えば、経口投与に好適なものは、着香料を含んでもよい。
【０３９２】
本発明はさらに、上記に定義した少なくとも１種の活性成分を、そのための獣医学的担体と共に含んでなる獣医学的組成物を提供する。獣医学的担体は、該組成物を投与する目的にとって有用な物質であって、他では不活性であるか、または獣医学界において許容でき、該活性成分に適合性である固体、液体または気体の物質であり得る。これらの獣医学的組成物は、経口、非経口または他の任意の所望の経路によって投与できる。
【０３９３】
活性成分として本発明の１種以上の化合物を含有し、所与の発明化合物の投与回数をより少なくすることを可能にするために、または薬物動態もしくは毒性プロフィルを改善するために、該活性成分の放出を制御または調節できる放出制御製薬製剤を提供するために、本発明の化合物を用いることができる。個別単位が本発明の１種以上の化合物を含んでなる、経口投与に適合させた放出制御製剤を慣例的方法によって調製できる。種々の微生物感染症、特に、プラスモディウム肺炎、ヘルペスウィルス（ＣＭＶ、ＨＳＶ１，ＨＳＶ２、ＶＺＶ、など）、レトロウィルス、アデノウィルスなどの微生物種によって引き起こされるヒト細菌感染症、ヒト寄生原生動物感染症またはヒトウィルス感染症の治療または予防のために、放出制御製剤を使用できる。ＨＩＶ感染症および結核、マラリア、ニューモシスティス肺炎、ＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ、ＡＩＤＳ関連合併症（ＡＲＣ）および進行性全身性リンパ節腫脹（ＰＧＬ）、および多発性硬化症などのＡＩＤＳ関連神経病態、ならびに熱帯痙攣不全対麻痺症などの関連病態の治療に、該放出制御製剤を使用できる。本発明による放出制御製剤によて治療できる他のヒトレトロウィルス感染症としては、ヒトＴリンパ球向性ウィルス（ＨＴＬＶ）−ＩおよびＩＶならびにＨＩＶ−２感染症が挙げられる。したがって本発明は、上記のヒトならびに家畜の病態および微生物感染症の治療または予防に使用するための製薬製剤を提供する。
【０３９４】
併用療法
上記に示した感染症または病態の治療または予防のために、本発明の化合物は、他の治療薬と併用できる。このようなさらなる治療薬の例としては、ウィルス感染症、寄生感染症もしくは細菌感染症または関連病態の治療または予防のため、または腫瘍もしくは関連病態の治療または予防のために有効な薬剤が挙げられ、以下のものが挙げられる：３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ジドブジン、ＡＺＴ）、２’−デオキシ−３’−チアシチジン（３ＴＣ）、２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロアデノシン（Ｄ４Ａ）、２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロチミジン（Ｄ４Ｔ）、カルボビル（炭素環式２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドログアノシン）、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシウリジン、５−フルオロチミジン、（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン（ＢＶＤＵ）、２−クロロデオキシアデノシン、２−デオキシコフォルマイシン、５−フルオロウラシル、４−フルオロウリジン、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン、５−トリフルオロメチル−２’−デオキシウリジン、６−アザウリジン、５−フルオロオロチン酸、メトトレキサート、トリアセチルウリジン、１−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−１−β−アラビノシル）−５−ヨードシチジン（ＦＩＡＣ）、テトラヒドロ−イミダゾ（４，５，１−ｊｋ）−（１，４）−ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−チオン（ＴＩＢＯ）、２’−ノル−環式ＧＭＰ、６−メトキシプリンアラビノシド（ａｒａ−Ｍ）、６−メトキシプリンアラビノシド２’−Ｏ−バレレート、シトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ）、２’，３’−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）、２’，３’−ジデオキシアデノシン（ｄｄＡ）および２’，３’−ジデオキシイノシン（ｄｄＩ）などの２’，３’−ジデオキシヌクレオシド類、アシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、ＨＰＭＰＣ、ＰＭＥＡ、ＰＭＥＧ、ＰＭＰＡ、ＰＭＰＤＡＰ、ＦＰＭＰＡ、ＨＰＭＰＡ、ＨＰＭＰＤＡＰ、（２Ｒ，５Ｒ）−９−テトラヒドロ−５−（ホスホノメトキシ）−２−フラニルアデニン、（２Ｒ，５Ｒ）−１−テトラヒドロ−５−（ホスホノメトキシ）−２−フラニルチミンなどの非環式ヌクレオシド類、リバビリン（アデニンアラビノシド）、２−チオ−６−アザウリジン、ツベルシジン、アウリントリカルボン酸、３−デアザネオプラノシン、ネオプラノシン、リマンチジン、アダマンチン、およびフォスカルネット（ホスホノギ酸三ナトリウム）などの他の抗ウイルス剤、殺菌性フルオロキノロン類（シプロフロキサシン、ペフロキサシンなど）、アミノグリコシド殺菌性抗生物質（ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、アミカシンなど）β−ラクタマーゼインヒビター（セファロスポリン類、ペニシリン類など）などの抗菌剤、テトラサイクリン、イソニアジド、リファンピン、セフォペラゾン、クライスロマイシンおよびアジスロマイシンなどの他の抗生物質、ペンタミジン（１，５−ビス（４’−アミノフェノキシ）ペンタン）、９−デアザ−イノシン、スルファメトキサゾール、スルファジアジン、キナピラミン、キニーネ、フルコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、アン��ォテリシンＢ、５−フルオロシトシン、クロトリマゾール、ヘキサデシルホスホコリンおよびニスタチンなどの坑寄生虫剤または坑真菌剤、プロベニシドなどの腎排泄インヒビター、ジピリダモール、ジラゼップおよびニトロベンジルチオイノシンなどのヌクレオシド輸送インヒビター、ＦＫ５０６、シクロスポリンＡ、チモシンα−１などの免疫調節剤、ＴＮＦおよびＴＧＦ−βなどのサイトカイン類、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、およびＩＦＮ−γなどのインターフェロン類、種々のインターロイキンなどのインターロイキン類、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦなどのマクロファージ／顆粒球コロニー刺激因子、坑ＴＮＦ抗体類、坑インターロイキン抗体類、可溶性インターロイキン受容体、蛋白キナーゼＣインヒビターなどのサイトカインアンタゴニスト類。
【０３９５】
本発明には、
（１）ＡＩＤＳ抗ウィルス剤
（２）抗感染剤、および
（３）免疫調節剤
から選択されるＡＩＤＳ治療薬の治療的有効量と組み合わせて、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の治療的有効量を含んでなる製薬組成物が含まれる。
【０３９６】
また、同時投与のために、単位用量形態における本発明の任意の化合物を、第２、または第３の活性製薬成分と組み合わせることも可能である。２部分または３部分の組み合わせを、２回または３回の投与において連続して投与することもできる。第２および第３の活性成分は、抗ＨＩＶ活性を有してもよく、これらとしては、プロテアーゼインヒビター（Ｐｒｔ）、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（ＮＮＲＴＩ）、およびインテグラーゼインヒビターが挙げられる。本発明の化合物、すなわち、式Ｉおよび式ＩＩの化合物と組み合わせて投与される典型的な第２および第３の活性抗ＨＩＶ成分は：
５，６ジヒドロ−５−アザシチジン
５−アザ２’デオキシシチジン
５−アザシチジン
５−イル−炭素環式２’−デオキシグアノシン（ＢＭＳ２００，４７５）
９（アラビノフラノシル）グアニン；９−（２’デオキシリボフラノシル）グアニン
９−（２’−デオキシ２’フルオロリボフラノシル）−２，６−ジアミノプリン
９−（２’−デオキシ２’フルオロリボフラノシル）グアニン
９−（２’−デオキシリボフラノシル）−２，６−ジアミノプリン
９−（アラビノフラノシル）−２，６−ジアミノプリン
アバカビル、Ｚｉａｇｅｎ（登録商標）
アシクロビル、ＡＣＶ；９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）グアニン
アデフォビル、ジピボキシル、Ｈｅｐｓｅｒａ（登録商標）
アムドキシビル、ＤＡＰＤ
アンプレナビル、Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標）
ａｒａＡ；９−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルアデニン（Ｖｉｄａｒａｂｉｎｅ）
ＡＺＴ；３’−アジド−２’，３’−ジデオキシチムジン、ジドブジン、（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））
ＢＨＣＧ；（．＋−．）−（１ａ，２ｂ，３ａ）−９−［２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］グアニン
ＢＭＳ２００，４７５；５−イル−炭素環式２’−デオキシグアノシン
ブシクロビル；（Ｒ）９−（３，４−ジヒドロキシブチル）グアニン
ブバラＵ；１−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシル−Ｅ−５−（２−ブロモビニル）ウラシル（Ｓｏｒｉｖｕｄｉｎｅ）
カラノリドＡ
カプラビリン
ＣＤＧ；炭素環式２’−デオキシグアノシン
シドフォビル、ＨＰＭＰＣ；（Ｓ）−９−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニルメトキシプロピル）シトシン
クレブジン、Ｌ−ＦＭＡＵ；２’−フルオロ−５−メチル−β−Ｌ−アラビノ−フラノシルウラシル
シスタレン；［１−（４’−ヒドロキシ−１’，２’−ブタジエニル）シトシン］
ｄ４Ｃ；３’−デオキシ−２’，３’−ジデヒドロシチジン
ＤＡＰＤ；（−）−β−Ｄ−２，６−ジアミノプリンジオキソラン
ｄｄＡ；２’，３’−ジデオキシアデノシン
ｄｄＡＰＲ；２，６−ジアミノプリン−２’，３’−ジデオキシリボシド
ｄｄＣ；２’，３’−ジデオキシシチジン（Ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ）
ｄｄＩ；２’，３’−ジデオキシイノシン、ジダノシン（Ｖｉｄｅｘ（登録商標））
デラビルジン、Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標）
ジダノシン、ｄｄＩ、Ｖｉｄｅｘ（登録商標）；２’，３’−ジデオキシイノシン
ＤＸＧ；ジオキソラングアノシン
Ｅ−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン
エファビレンズ、Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標）
エンフビルチド、Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標）
Ｆ−ａｒａ−Ａ；フルオロアラビノシルアデノシン（Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）
ＦＤＯＣ；（−）−β−Ｄ−５−フルオロ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジオキソラン］シトシン
ＦＥＡＵ；２’−デオキシ−２’−フルオロ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−５−エチルウラシル
ＦＩＡＣ；１−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−ヨードシトシン
ＦＩＡＵ；１−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−ヨードウリジン
ＦＬＧ；２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオログアノシン
ＦＬＴ；３’−デオキシ−３’−フルオロチミジン
フルダラビン；Ｆ−ａｒａ−Ａ；フルオロアラビノシルアデノシン
ＦＭＡＵ；２’−フルオロ−５−メチル−ｂ−Ｌ−アラビノ−フラノシルウラシル
ＦＭｄＣ
ホスカルネット；  ＦＰＭＰＡ；ホスホノギ酸、ＰＦＡ
ＦＰＭＰＡ；９−（３−フルオロ−２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニン
ガンシクロビル、ＧＣＶ；９−（１，３−ジデオキシ−２−プロポキシメチル）グアニン
ＧＳ−７３４０；９−［Ｒ−２−［［（Ｓ）−［［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ］−フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニン
ＨＰＭＰＡ；（Ｓ）−９−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニン
ＨＰＭＰＣ；（Ｓ）−９−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニルメトキシプロピル）（シドフォビル）
ヒドロキシウレア、Ｄｒｏｘｉａ（登録商標）
インジナビル、Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標）
ラミブジン、３ＴＣ、Ｅｐｉｖｉｒ（商標）；（２Ｒ，５Ｓ，シス）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オン
Ｌ−ｄ４Ｃ；Ｌ−３’−デオキシ−２’，３’−ジデヒドロシチジン
Ｌ−ｄｄＣ；Ｌ−２’，３’−ジデオキシシチジン
Ｌ−Ｆｄ４Ｃ；Ｌ−３’−デオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−５−フルオロシチジン
Ｌ−ＦｄｄＣ；Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシチジン
ロピナビル
ネルフィナビル、Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標）
ネビラピン、Ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標）
オキセタノシンＡ；９−（２−デオキシ−２−ヒドロキシメチル−ベータ−Ｄ−エリトロ−オキセタノシル）アデニン
オキセタノシンＧ；９−（２−デオキシ−２−ヒドロキシメチル−β−Ｄ−エリトロ−オキセタノシル）グアニン
ペンシクロビル
ＰＭＥＤＡＰ；９−（２−ホスホニルメトキシエチル）−２，６−ジアミノプリン
ＰＭＰＡ、テノフォビル；（Ｒ）−９−（２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニン
ＰＰＡ；ホスホノ酢酸
リバビリン；１−β−Ｄ−リボフラノシル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
リトナビル、Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標）
サキナビル、Ｉｎｖｉｒａｓｅ（登録商標）、Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（登録商標）
ソリブジン、ＢｖａｒａＵ；１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−Ｅ−５−（２−ブロモビニル）ウラシル
スタブジン、ｄ４Ｔ、Ｚｅｒｉｔ（登録商標）；２’，３’−ジデオキシ−３’−デオキシチミジン
トリフルオロチミジン、ＴＦＴ；トリフルオロチミジン
ビダラビン、ａｒａＡ；９−β−Ｄ−アラビノフラノシルアデニン
ザルシタビン、Ｈｉｖｉｄ（登録商標）、ｄｄＣ；２’，３’−ジデオキシシチジン
ジドブジン、ＡＺＴ、Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標）；３’−アジド−２’，３’−ジデオキシチムジン
ゾナビル；５−プロピニル−１−アラビノシルウラシル、である。
【実施例】
【０３９７】
アッセイプロトコルの実施例
ＨＩＶインテグラーゼアッセイ（ＩＣ５０の決定）
ＩＣ５０（ＣＣ５０、ＣＤ５０、ＴＣ５０、ＴＤ５０または細胞毒性とも称される）は、非感染細胞の細胞増殖率または生存率を５０％減少させる阻害濃度である。
ＨＩＶインテグラーゼアッセイは、１００μｌの反応液中、Ｒｅａｃｔｉ−Ｂｉｎｄ  Ｈｉｇｈ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｃａｐａｃｉｔｙ  Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎでコーティングしたプレート（Ｐｉｅｒｃｅ＃１５５０２）において実施される。該プレートのウェルを、ＰＢＳによって１回すすぐ。次いで、各ウェルを室温で１時間、１００μｌの０．１４μＭ二本鎖５’−ビオチン標識ドナーＤＮＡによりコーティングする。
【０３９８】
コーティング後、該プレートを、ＰＢＳにより２回洗浄する。各ウェルに、８０μｌのインテグラーゼ／緩衝液混合物（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３、１２．５ｍＭ  ＤＴＴ、９３．７５ｍＭ  ＮａＣｌ、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．２５％グリセロール、０．３１２５μＭインテグラーゼ）を加えることによってドナーＤＮＡの３’プロセッシングを開始する。３７℃で３０分間、３’プロセッシングを進行させた後、各ウェルに、１０μｌの試験化合物および１０μｌの２．５μＭ  ３’−ＤＩＧ（ジギトキシゲニン）−標識二本鎖標的ＤＮＡを加えて、３７℃で３０分間、鎖転移を進行させる。次いで、該プレートを２×ＳＳＣで５分間、３回洗浄し、ＰＢＳで１回すすぐ。組み込まれた生成物を検出するために、ＨＲＰ結合抗ＤＩＧ抗体（Ｐｉｅｒｃｅ＃３１４６８）の１／２０００希釈液、１００μｌを各ウェルに加え、１時間温置する。次いで、該プレートを、ＰＢＳ中０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０で、各々５分間、３回洗浄する。シグナルの発現および増幅のため、各ウェルに、１００μｌのＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ  ＥＬＩＳＡ  Ｆｅｍｔｏ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（Ｐｉｅｒｃｅ＃３７０７５）を加える。１ウェル当たり５秒でエンドポイント様式を用いて、ＳＰＥＣＴＲＡｍａｘ  ＧＥＭＩＮＩ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒで、４２５ｎｍにおける化学発光を直ちに読み取る。ＩＣ５０の決定には、１／２．２連続希釈における８種の濃度の試験化合物を用いる。表１〜５にあるものを含めて、本発明の一定の化合物は、約１０μＭ未満の鎖転移ＩＣ５０を有した。
【０３９９】
抗ＨＩＶアッセイ（ＥＣ５０の決定）
ＥＣ５０（一般に、ＥＤ５０またはＩＣ５０とも称される）は、ウィルス産生の５０％、ウィルス感染の５０％、またはウィルス誘導細胞変性効果の５０％を阻害する有効濃度である。
【０４００】
抗ＨＩＶアッセイは、シグナル検出にＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ＃Ｇ７５７０）を用いて、１００μｌの培地において、９６ウェルのＣｌｅａｒ  Ｂｏｔｔｏｍ  Ｂｌａｃｋ  Ａｓｓａｙ  Ｐｌａｔｅ（Ｃｏｓｔａｒ＃３６０３）中で実施する。約０．０２５のｍ．ｏ．ｉ．（多重感染、すなわち、アッセイ中の感染性ウィルス粒子の数と細胞数との比）で、ＭＴ−２細胞（１．５４×１０４細胞）を、野生型ウィルスに感染させ、１０％ＦＢＳ、２％グルタミン、１％ＨＥＰＥＳおよび１％ペニシリン／ストレプトマイシンを含有する１００μｌのＲＰＭＩ培地中、種々の薬剤濃度（連続５倍希釈）の存在下、５日間増殖させる。温置時間の最後に、Ａｓｓａｙ  Ｐｌａｔｅにおける各ウェルに、１００μｌのＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（商標）試薬を加え、１０分温置後、Ｗａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒ２  １４２０ＭｕｌｔｉＬａｂｅｌ  Ｃｏｕｎｔｅｒによって、化学発光（相対的光単位で）を測定する。ＭＴ−２細胞（１．５４×１０４細胞）を、野生型ウィルスに感染させ、１０％ＦＢＳ、２％グルタミン、１％ＨＥＰＥＳおよび１％ペニシリン／ストレプトマイシンを含有する１００μｌのＲＰＭＩ培地中、種々の薬剤濃度（連続５倍希釈）の存在下、５日間増殖させる。温置時間の最後に、Ａｓｓａｙ  Ｐｌａｔｅにおける各ウェルに、１００μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（商標）試薬を加え、１０分温置後、Ｗａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒ２  １４２０ＭｕｌｔｉＬａｂｅｌ  Ｃｏｕｎｔｅｒによって、化学発光（相対的光単位で）を測定する。表１〜５にあるものを含めて、本発明の一定の化合物は、約１０μＭ未満の抗ＨＩＶ  ＭＴ２  ＥＣ５０を有した。
【０４０１】
細胞毒性アッセイ（ＣＣ５０の決定）
化合物の細胞毒性を決定するためのプレートおよび試薬は抗ＨＩＶアッセイのものと同じである。非感染ＭＴ−２細胞（１．５４×１０４細胞）を、１０％ＦＢＳ、２％グルタミン、１％ＨＥＰＥＳおよび１％ペニシリン／ストレプトマイシンを含有する１００μｌのＲＰＭＩ培地中、種々の薬剤濃度（連続２倍希釈）の存在下、５日間増殖させる。温置時間の最後に、Ａｓｓａｙ  Ｐｌａｔｅにおける各ウェルに、１００μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（商標）試薬を加え、１０分温置後、Ｗａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒ２  １４２０ＭｕｌｔｉＬａｂｅｌ  Ｃｏｕｎｔｅｒによって、化学発光（相対的光単位で）を測定する。
【国際調査報告】
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