(57)【要約】  本発明は、ｒａｆキナーゼ阻害因子としての式Ａ−Ｄ−Ｂ−Ｉのマロンアミド誘導体、および医薬品組成物を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
Ａ−Ｄ−Ｂ  （Ｉ）
のマロンアミド誘導体であって、
式中、
Ｄは、置換または非置換の二価のマロンアミド部分、またはその誘導体であり、
Ａは、４０個までの炭素原子の式：−Ｌ−（Ｍ−Ｌ’）αの非置換または置換部分であって、Ｌは、アリール、ヘテロアリール、アリーレンおよびヘテロアリーレンからなる群から好ましくは選択され、Ｄに直接結合した、５、６または７員の環状構造であり、Ｌ’は、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から好ましくは選択された少なくとも５員を有する場合により置換された環状部分を含み、Ｍは少なくとも１個の原子を有する結合基または橋かけ基であり、αは１から４の整数であり、ＬおよびＬ’の各環状構造は、窒素、酸素および硫黄からなる群の０〜４個を含有し、Ｌ’は−ＳＯβＲx、−Ｃ（Ｏ）Ｒxおよび−Ｃ（ＮＲy）Ｒzからなる群から選択された少なくとも１つの置換基によって好ましくは置換されており、
Ｂは、窒素、酸素および硫黄からなる群の０〜４個を含有するＤに直接結合している少なくとも１個の５、６または７員の環状構造、好ましくは５または６員の環状構造を含む３０個までの炭素原子、好ましくは２０個までの炭素原子の置換または非置換の三環式までのアリールまたはヘテロアリール部分であり、Ｄに直接結合している前記環状構造は、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から好ましくは選択され、
Ｒyは、水素あるいはＮ、ＳおよびＯから選択されたヘテロ原子を場合により含有し、ハロ１個当たり、場合によりハロ置換されている２４個までの炭素原子の炭素系部分であり、
Ｒzは、水素あるいはＮ、ＳおよびＯから選択されたヘテロ原子を場合により含有し、ハロゲン置換基、ヒドロキシ置換基、ならびにＮ、ＳおよびＯから選択されたヘテロ原子を場合により含有し、かつハロゲンにより場合により置換されている２４個までの炭素原子の炭素系置換基によって場合により置換された３０個までの炭素原子の炭素系部分であり；
Ｒxは、ＲzまたはＮＲaＲbであって、ＲaおよびＲbは、
ａ）独立に、水素であり、Ｎ、ＳおよびＯから選択されたヘテロ原子を場合により含有し、ハロゲン置換基、ヒドロキシ置換基、ならびにＮ、ＳおよびＯから選択されたヘテロ原子を場合により含有し、かつハロゲンにより場合により置換されている２４個までの炭素原子の炭素系置換基によって場合により置換された３０個までの炭素原子の炭素系部分、または
−ＯＳｉ（Ｒf）3（Ｒfは、水素あるいはＮ、ＳおよびＯから選択されたヘテロ原子を場合により含有し、ハロゲン置換基、ヒドロキシ置換基、ならびにＮ、ＳおよびＯから選択されたヘテロ原子を場合により含有し、かつハロゲンにより場合により置換されている２４個までの炭素原子の炭素系置換基によって場合により置換された２４個までの炭素原子の炭素系部分である）であり；
または
ｂ）ＲaおよびＲbは一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択された１〜３個のへテロ原子の５〜７員の複素環構造、あるいは、ハロゲン置換基、ヒドロキシ置換基、またはＮ、ＳおよびＯから選択されたヘテロ原子を場合により含有し、かつハロゲンにより場合により置換されている２４個までの炭素原子の炭素系置換基により置換されているＮ、ＳおよびＯから選択された１〜３個のへテロ原子の置換された５〜７員の複素環構造を形成し；または
ｃ）ＲaまたはＲbの１つは、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1〜Ｃ5二価アルキレン基または少なくとも５員の環状構造を形成するようにＬ部分に結合した置換Ｃ1〜Ｃ5二価アルキレン基であって、該置換Ｃ1〜Ｃ5二価アルキレン基の置換基は、ハロゲン置換基、ヒドロキシ置換基、ならびにＮ、ＳおよびＯから選択されたヘテロ原子を場合により含有し、かつハロゲンにより場合により置換されている２４個までの炭素原子の炭素系置換基からなる群から選択され；
Ｂが置換されている場合、Ｌは置換されているかまたはＬ’がさらに置換されており、その置換基は、ハロ１個当たりハロゲン、およびＷγからなる群から選択され、γは０〜３であり；
各Ｗは、独立に、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、−ＮＯ2、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ3Ｈ、−ＮＲ5Ｒ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｑ−Ａｒ、ならびにＮ、ＳおよびＯから選択されたへテロ原子を場合により含有し、かつ−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、−ＮＯ2、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ3Ｈ、−ＮＲ5Ｒ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ5およびハロ１個当たりハロゲンからなる群から独立に選択された１つまたは複数の置換基によって場合により置換されている２４個までの炭素原子の炭素系部分からなる群から選択され；各Ｒ5は、ＨあるいはＮ、ＳおよびＯから選択されたへテロ原子を場合により含有し、かつハロゲンにより場合により置換されている２４個までの炭素原子の炭素系部分から独立に選択され、
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ5）−、−（ＣＨ2）β−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−（ＣＨ2）βＯ−、−（ＣＨ2）βＳ−、−（ＣＨ2）βＮ（Ｒ5）−、−Ｏ（ＣＨ2）β、−ＣＨＨａｌ−、−ＣＨａｌ2−、−Ｓ−（ＣＨ2）−および−Ｎ（Ｒ5）（ＣＨ2）β−（式中β＝１〜３、Ｈａｌはハロゲンである）であり；
Ａｒは、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択された０〜２個を含有する５または６員の芳香族構造であり、それは、ハロ１個当たりハロゲンにより場合により置換されており、δ１が０から３であるＺδ1により場合により置換されており、各Ｚは、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、−ＮＯ2、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ3Ｈ、−ＮＲ5Ｒ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ5、ならびにＮ、ＳおよびＯから選択されたへテロ原子を場合により含有し、かつ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、−ＮＯ2、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ3Ｈ、−ＮＲ5Ｒ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ5からなる群から選択された１つまたは複数の置換基によって場合によって置換されている２４個までの炭素原子の炭素系部分からなる群から独立に選択される、マロンアミド誘導体および生理学的に許容されるその誘導体、塩および溶媒和物。
【請求項２】
互いに独立に結合ＯＲを表す各Ｍが、（ＣＲ5Ｒ5）h、または（ＣＨＲ5）h−Ｑ−（ＣＨＲ5）iからなる群から選択される橋かけ基であり、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ5、（ＣＨａｌ2）j、（Ｏ−ＣＨＲ5）j、（ＣＨＲ5−Ｏ）j、ＣＲ5＝ＣＲ5、（Ｏ−ＣＨＲ5ＣＨＲ5）j、（ＣＨＲ5ＣＨＲ5−Ｏ）j、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ5、ＣＨ（ＯＲ5）、Ｃ（ＯＲ5）（ＯＲ5）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ5）Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ5）、Ｎ（Ｒ5）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ5、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＲ5およびＮＲ5ＳＯ2からなる群から選択され、ただし
Ｒ5は、各場合において上記の意味から独立に選択され、好ましくは水素、ハロゲン、アルキル、アリール、アラルキルであり、
ｈ、ｉは、互いに独立に、０、１、２、３、４、５、または６、好ましくは０、１、２または３であり、
ｊは、０、１、２、３、４、５、または６、好ましくは０、１、２または３であることを特徴とする請求項１に記載のマロンアミド誘導体。
【請求項３】
式ＩＩ
【化１】
2007508238.tif 000109
の化合物から選択され、
式中、
Ａｒ1、Ａｒ2は、互いに独立に、６から１４個の炭素原子を含有する芳香族炭化水素および３から１０個の炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択された１個または２個のへテロ原子とを含有するエチレン性不飽和または芳香族複素環残基から選択され、
Ｒ6、Ｒ7は、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10に対して示した意味から独立して選択され、
あるいはＲ6、Ｒ7は一緒になって、３から７個の炭素原子を含む炭素環残基または、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択された、１、２または３個のへテロ原子、および２から６個の炭素原子を含む複素環残基を形成し、前記炭素環または複素環残基は、非置換であるかまたはＲ8、Ｒ9およびＲ10に対して示した意味から選択した１、２または３個の置換基を含み、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10は、Ｈ、Ａ、３から７個の炭素原子を含むシクロアルキル、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、Ｃ（Ｈａｌ）3、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯＲ11、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ12、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＳＯ2Ａ、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13、（ＣＨ2）nＯＣ（Ｏ）Ｒ13、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＳＲ11、ＣＨ＝Ｎ−ＯＡ、ＣＨ2ＣＨ＝Ｎ−ＯＡ、（ＣＨ2）nＮＨＯＡ、（ＣＨ2）nＣＨ＝Ｎ−Ｒ11、（ＣＨ2）nＯＣ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＯＲ12、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＦ3、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）Ｃ（Ｒ13）ＨＣＯＯＲ12、Ｃ（Ｒ13）ＨＣＯＲ12、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒ12）ＣＨ2ＣＯＯＲ12、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＲ11、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＯＲ11）ＣＯＯＲ12、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＮＨ2）ＣＯＯＲ11、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＮＨ2）ＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＯＲ11）ＣＯＯＲ12、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＮＨ2）ＣＯＯＲ11、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＮＨ2）ＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＯＲ11、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＯＯＲ11、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＨ2ＯＲ14、（ＣＨ2）nＯＣＮおよび（ＣＨ2）nＮＣＯ
からなる群から独立に選択され、ただし
Ｒ11、Ｒ12は、Ｈ、Ａ、（ＣＨ2）mＡｒ3および（ＣＨ2）mＨｅｔからなる群から独立に選択され、またはＮＲ11Ｒ12において、
Ｒ11、Ｒ12は、それらが結合しているＮ原子と共に、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１個または２個のさらなるヘテロ原子を場合により含有する５、６または７員の複素環を形成しており、
Ｒ13、Ｒ14は、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ2）mＡｒ4および（ＣＨ2）mＨｅｔからなる群から独立に選択され、
Ａは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され、
Ａｒ3、Ａｒ4は、互いに独立に、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ16ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ15、ＳＯ2Ｒ15Ｒ16、Ｓ（Ｏ）uＡおよびＯＯＣＲ15からなる群から選択された１つまたは複数の置換基により場合により置換されている、５から１２個、好ましくは５から１０個の炭素原子を含む芳香族炭化水素残基であり、
Ｈｅｔは、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ16ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ15、ＳＯ2Ｒ15Ｒ16、Ｓ（Ｏ）uＡおよびＯＯＣＲ15からなる群から選択された１つまたは複数の置換基により場合により置換されている飽和、不飽和または芳香族複素環残基であり、
Ｒ15、Ｒ16は、Ｈ、Ａ、および（ＣＨ2）mＡｒ6からなる群から独立に選択され、ただし
Ａｒ6は、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｔ−ブチル、Ｈａｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ2およびＣＦ3からなる群から選択された１つまたは複数の置換基により場合によって置換されている５または６員の芳香族炭化水素であり、
ｋ、ｍおよびｎは、互いに独立して、０、１、２、３、４、または５であり、
Ｘは、結合を表すかあるいは（ＣＲ11Ｒ12）h、または（ＣＨＲ11）h−Ｑ−（ＣＨＲ12）iであり、ただし
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ15、（ＣＨａｌ2）j、（Ｏ−ＣＨＲ18）j、（ＣＨＲ18−Ｏ）j、ＣＲ18＝ＣＲ19、（Ｏ−ＣＨＲ18ＣＨＲ19）j、（ＣＨＲ18ＣＨＲ19−Ｏ）j、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ15、ＣＨ（ＯＲ15）、Ｃ（ＯＲ15）（ＯＲ20）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ15）、Ｎ（Ｒ15）Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ15）、Ｎ（Ｒ15）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ15、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＲ15およびＮＲ15ＳＯ2からなる群から選択され、ただし
Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20は、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10に対して示した意味から独立に選択され、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、Ｃ（Ｈａｌ）3、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＯＲ11、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＳＯ2Ａ、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＳＲ11、（ＣＨ2）nＮＨＯＡおよび（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＯＲ13からなる群から好ましくは独立に選択され、
ｈ、ｉは、互いに独立に、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｊは、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ21、Ｃ（Ｒ22）−ＮＯ2、Ｃ（Ｒ22）−ＣＮおよびＣ（ＣＮ）2から選択され、ただし
Ｒ21は、Ｒ13、Ｒ14に対して示した意味から独立に選択され、
Ｒ22は、Ｒ11、Ｒ12に対して示した意味から独立に選択され、
ｐ、ｒは、互いに独立に、０、１、２、３、４または５であり、
ｑは、０、１、２、３または４で、好ましくは０、１または２であり、
ｕは、０、１、２または３で、好ましくは０、１または２であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択されている
化合物から選択された請求項１または２に記載のマロンアミド誘導体、および薬学的に許容されるその誘導体、塩および溶媒和物。
【請求項４】
式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、ＩＩｆ、ＩＩｇおよびＩＩｈ
【化２】
2007508238.tif 000110
【化３】
2007508238.tif 000111
の化合物から選択され、
式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、ｐ、Ｘ、Ｙ、Ｒ9、ｑは、請求項３において定義したものであり、Ｒ10は、Ｈまたは請求項３において定義したものである請求項１から３の一項に記載のマロンアミド誘導体、ならびに薬学的に許容されるその誘導体、塩および溶媒和物。
【請求項５】
表１の化合物（１）から（２２８）から選択される請求項１、２または３の一項に記載のマロンアミド誘導体、ならびに生理学的に許容されるその誘導体、塩および溶媒和物。
【請求項６】
薬剤としての請求項１から５の一項に記載のマロンアミド誘導体。
【請求項７】
キナーゼ阻害薬としての請求項１から５の一項に記載のマロンアミド誘導体。
【請求項８】
前記キナーゼが、ｒａｆキナーゼおよびＶＥＧＦＲキナーゼから選択されることを特徴とする請求項７に記載のマロンアミド誘導体。
【請求項９】
請求項１から５の一項に記載の１つまたは複数の化合物を含有することを特徴とする医薬品組成物。
【請求項１０】
生理学的に許容される、賦形剤、助剤、アジュバント、担体および請求項１から５の一項に記載の化合物以外の薬剤活性成分からなる群から選択された１つまたは複数のさらなる化合物を含有することを特徴とする請求項９に記載の医薬品組成物。
【請求項１１】
医薬品組成物を製造する方法であって、請求項１から５の一項に記載の１つまたは複数の化合物、ならびに、担体、賦形剤、助剤および請求項１から５の一項に記載の化合物以外の薬剤活性成分からなる群から選択された１つまたは複数の化合物を、患者に対する適用および／または投与のための剤形として適する医薬品組成物に機械的手段によって加工することを特徴とする方法。
【請求項１２】
医薬品としての請求項１から５の一項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
疾患の治療および／または予防における請求項１から５に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
疾患の治療および／または予防のための医薬品組成物を製造するための請求項１から５の一項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
前記疾患は、ｒａｆキナーゼおよびＶＥＧＦＲキナーゼから選択されたキナーゼが引き起こし、介在しかつ／または繁殖させるものであることを特徴とする請求項１３または１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記疾患が高増殖性および非高増殖性疾患からなる群から選択されることを特徴とする請求項１３、１４または１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記疾患が癌であることを特徴とする請求項１３、１４、１５または１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記疾患が非癌性であることを特徴とする請求項１３、１４、１５または１６に記載の使用。
【請求項１９】
前記非癌性疾患が、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、良性前立腺肥大症、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全症からなる群から選択されることを特徴とする請求項１３、１４、１５、１６または１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記疾患が、脳腫瘍、肺癌、へん平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病からなる群から選択されることを特徴とする請求項１３から１７の一項に記載の使用。
【請求項２１】
前記疾患が、関節炎、再狭窄、線維症、メサンギウム細胞増殖症、糖尿病性ネフロパチー、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症症候群、臓器移植拒否反応、糸球体症、代謝異常、炎症および神経変性病からなる群から選択されることを特徴とする請求項１３から１６の一項に記載の使用。
【請求項２２】
前記疾患が、関節リューマチ、炎症、自己免疫疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息、炎症性大腸炎、線維症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血管疾患、心疾患、炎症、腎疾患および血管新生障害からなる群から選択されることを特徴とする請求項１３から１７の一項に記載の使用。
【請求項２３】
キナーゼ阻害薬としての請求項１から５の一項に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
前記キナーゼが、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＲａｆ−１からなる群から選択される、１つまたは複数のｒａｆキナーゼであることを特徴とする請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
請求項１から５の一項に記載の１つまたは複数の化合物を、治療を必要としている患者に投与することを特徴とする、疾患の治療および／または予防のための方法。
【請求項２６】
請求項１から５の一項に記載の１つまたは複数の化合物を、請求項９または１０に記載の医薬品組成物として投与することを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記疾患が請求項１５から２２の一項に記載のものであることを特徴とする、請求項２６に記載の疾患を治療および／または予防するための方法。
【請求項２８】
前記疾患が、１つまたは複数のキナーゼによって媒介される癌性細胞増殖であることを特徴とする請求項２７に記載の治療方法。
【請求項２９】
式ＩＩの化合物を製造する方法であって、
ａ）式ＩＩＩ
【化４】
2007508238.tif 000112
の化合物であって、
式中、
Ｌ1は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、エステル化されたＯＨ基またはジアゾニウム部分であり、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、ｐ、Ａｒ1、Ｙが、請求項３に記載のものである化合物を、
ｂ）式ＩＶ
【化５】
2007508238.tif 000113
の化合物であって、
式中、
Ｌ2、Ｌ3は、互いに独立に、Ｈまたは金属イオンであり、Ｒ9、ｑ、Ｘ、Ａｒ2、Ｒ10およびｒが、請求項３に記載のものである化合物と反応させ、
場合により
ｃ）前記反応により得られた式ＩＩの化合物を単離し、かつ／またはその塩を得るために酸で処理することを特徴とする方法。
【請求項２９】
式ＩＩＩ
【化６】
2007508238.tif 000114
の化合物であって、
式中、
Ｌ1は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、エステル化されたＯＨ基またはジアゾニウム部分であり、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、ｐ、Ａｒ1、Ｙは、請求項３に記載のものである化合物。
【請求項３０】
式ＩＶ
【化７】
2007508238.tif 000115
の化合物であって、
式中、
Ｌ2、Ｌ3は、互いに独立に、Ｈまたは金属イオンであり、Ｒ9、ｑ、Ｘ、Ａｒ2、Ｒ10およびｒは、請求項３に記載のものである化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マロンアミド誘導体、薬物としてのマロンアミド誘導体、１つまたは複数のキナーゼ好ましくはｒａｆキナーゼの阻害因子としてのマロンアミド誘導体、医薬品を製造するためのマロンアミド誘導体の使用、前記マロンアミド誘導体を含有する医薬品組成物を製造する方法、前記方法によって得られる医薬品組成物および前記医薬品組成物を投与することを含む治療の方法に関する。
【０００２】
タンパク質リン酸化は細胞機能調節のための基本的な過程である。タンパク質キナーゼおよびホスファターゼの両方の協調的動きがリン酸化の水準を支配し、それ故特定の標的タンパク質の活性を支配する。タンパク質リン酸化の主要な役割の１つはシグナル変換にあって、そこでは細胞外シグナルが、例えばｐ２１ras／ｒａｆ経路において、タンパク質リン酸化および脱リン酸化が連続して発生することにより、増幅され、増殖される。
【０００３】
そのｐ２１ras遺伝子は、Ｈａｒｖｅｙ(ラスＨ)およびＫｉｒｓｔｅｎ(ラスＫ)ラット肉腫ウイルスの腫瘍遺伝子として発見された。ヒトにおいては、細胞ラス遺伝子(ｃ−ラス）の特徴のある突然変異体が多くの異なるタイプの癌と関連づけられている。これらの突然変異による対立遺伝子は、ラスを活性化して構成性にし、マウス細胞株ＮＩＨ３Ｔ３等の細胞を培養液中で変換することが示されている。
【０００４】
そのｐ２１ras腫瘍遺伝子は、ヒト固形癌を発展および進行させる主な誘因であり、すべてのヒトの癌の３０％の割合で突然変異を受ける(Boltonなど、(1994)Ann．Rep．Med.Chem., 29, 165〜74；Bos、(1989)Cancer Res., 49, 4682〜9)。その正常な、突然変異していない形においてラスタンパク質は、殆どすべての組織における成長因子受容体によって方向付けられるシグナル変換カスケードの重要な要素である(Avruch等、(1994)Trends Biochem.Sci., 19, 279〜83)。
【０００５】
生化学的に、ラスは、グアニンヌクレオチド結合タンパク質であり、ＧＴＰ結合活性化形とＧＤＰ結合静止形の間の循環は、ラス遺伝子の内因性ＧＴＰ酵素活性およびその他の調節タンパク質によって厳密に制御される。ラス遺伝子産物は、グアニン三リン酸(ＧＴＰ)およびグアニン二リン酸(ＧＤＰ)に結合し、ＧＴＰをＧＤＰに加水分解する。活性であるのはラスのＧＴＰ結合状態である。癌細胞中のラス突然変異体においては、内因性ＧＴＰ酵素活性が緩和され、そのために、タンパク質は、酵素ｒａｆキナーゼ等の下流のエフェクターに構成性成長シグナルを伝達する。これにより、これらの突然変異体を運ぶ細胞の癌性増殖が引き起こされる(Magnuson等、(1994)Semin.Cancer Biol., 5, 247〜53)。そのラスプロト腫瘍遺伝子は、高等真核生物中の受容体および非受容体チロシンキナーゼにより発せられた成長および識別シグナルを変換するためには、機能的に無傷のｃ−ｒａｆ１プロト腫瘍遺伝子を必要とする。
【０００６】
活性化されたラスは、ｃ−ｒａｆ１プロト腫瘍遺伝子の活性化にとって必要であるが、ラスがＲａｆ−１タンパク質(Ｓｅｒ／Ｔｈｒ)キナーゼを活性化する生化学的ステップは、今や十分に特性化されている。ｒａｆキナーゼに非活性化抗体を投与するかまたは優性阻害ｒａｆキナーゼまたはｒａｆキナーゼの担体である優性阻害ＭＥＫ(ＭＡＰＫＫ)の共発現によってｒａｆキナーゼシグナル経路を阻害することによる活性なラスの影響を阻害することは、変形した細胞の正常な成長表現型への復帰をもたらすことが示されており、Daum等、(1994)Trends Biochem.Sci.19 474〜80、Fridman等、(1994)J Biol.Chem.269 30105〜8、Kolch等(1991)Nature 349 426〜28、および総論を見るにはWeinstein-Oppenheimer等、Pharm.＆ Therap.(2000), 88, 229〜279を参照されたい。
【０００７】
同様に、ｒａｆキナーゼの(アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドによる)阻害は、インビトロおよびインビボにおいて、様々なヒト腫瘍タイプの成長の阻害と相互に関連付けられている(Monia等、Nat.Med. 1996, 2, 668〜75)。
【０００８】
Ｒａｆセリンおよびトレオニン特異的タンパク質キナーゼは、様々な細胞系における細胞増殖を刺激する細胞質内酵素である(Rapp, U.R.等、「The oncogene handbook」(1988)；T.Curran, E.P.Reddy及びA.Skalka(編)Elsevier Science Publishers；The Netherlands，213〜253頁；Rapp,U.R.等(1988)Cold Spring Harbor Sym.Quant.Biol. 53：173〜184；Rapp,U.R.等(1990)Inv Curr.Top.Microbiol.Amunol.PotterおよびMelchers(編集者)，Berlin,Springer-Verlag 166：129〜139)。
【０００９】
３個のアイソザイム：ｃ−Ｒａｆ(Ｒａｆ−１)(Bonner,T.I., 等(1986)Nucleic Acids Res.14：1009〜1015)、Ａ−Ｒａｆ(Beck,T.W.等(1987)Nucleic Acids Res.15：595〜609)、およびＢ−Ｒａｆ(Qkawa,S.等(1998)Mol.Cell.Biol.８：2651〜2654；Sithanandam,G.等(1990)Oncogene：1775)が特性化された。これらの酵素は、様々な組織中でそれらの発現が異なる。Ｒａｆ−１は、試験したすべての臓器およびすべての細胞株中で発現し、Ａ−ＲａｆおよびＢ−Ｒａｆは、それぞれ尿生殖および脳組織中で発現する(Storm,S.M.(1990)Oncogene ５：345〜351)。
【００１０】
Ｒａｆ遺伝子はプロト腫瘍遺伝子であり、それらは特別に改変された形で発現したとき細胞の悪性転換を開始することができる。発癌活性化をもたらす遺伝子の変化は、タンパク質のＮ末端の負の調整ドメインによる除去または妨害により、構成性が活発なタンパク質キナーゼを発生する(Heidecker,G.等(1990)Mol.Cell.Biol.10：2503〜2512；Rapp, U.R.等「Oncogenes and cancer」；S.A.Aaronson, J.Bishop, T.Sugimura, M.Terada, K.ToyoshimaおよびP.K.Vogt(編)Japan Scientific Press, 東京)。腫瘍遺伝子的に活性化されているが野生型の変種ではない大腸菌発現ベクターにより調製されたＲａｆタンパク質を、ＮＩＨ３Ｔ３細胞中にマイクロインジェクションすることにより形態変換が引き起こされ、ＤＮＡ合成が刺激される(Rapp,U.R.等「Oncogenes and cancer」(1987)；S.A.Aaronson, J.Bishop，T.Sugimura，M.Terada，K.ToyoshimaおよびP.K.Vogt(編集者)Japan Scientific Press, 東京；Smith,M.R.等(1990)Mol.Cell.Biol.10：3828〜3833)。Ｂ−Ｒａｆの活性突然変異体が、広範囲のヒトの癌、例えば、大腸癌、卵巣癌、メラノーマおよび肉腫において確認されている(Davies,H.等(2002), Nature 417 949〜945。2002年６月９日、オンライン公開、1.01038/nature00766)。その優勢な突然変異体は、キナーゼ活性化ドメイン(Ｖ５９９Ｅ)における単一のホスホミメティック(phosphomimetic）置換であり、構成性のキナーゼ活性およびＮＩＨ３Ｔ３細胞の形質転換を引き起こす。
【００１１】
したがって、活性化Ｒａｆ−１は、細胞増殖の細胞内活性剤である。マイトジェンの候補となる下流エフェクター中のＲａｆ−１タンパク質セリンキナーゼは、Ｒａｆ腫瘍遺伝子が、細胞突然変異(ラス復帰突然変異体細胞)または抗ラス抗体のマイクロインジェクションのいずれかによる細胞のラス活性阻害に起因する増殖停止に打ち勝つと、形質導入のシグナルを伝達する(Rapp,U.R.等「The Oncogene Handbook」, (1988)；T.Curran, E.P.ReddyおよびA.Skalka(編) Elsevier Science Publishers；The Netherlands, 213-253頁；Smith,M.R.等(1986)Nature(London)320：540〜543)。
【００１２】
ｃ−Ｒａｆの機能は、様々な膜結合型の腫瘍遺伝子による形質転換および血清中に含有されているマイトジェンによる増殖促進にとって必要である(Smith,M.R.等(1986)Nature(London)320：540〜543)。Ｒａｆ−１タンパク質セリンキナーゼ活性は、マイトジェンによりリン酸化反応を経て調整され(Morrison,D.K.等(1989) Cell 58：648〜657)、それは、また、副次的な細胞分布に影響する(Olah,Z.等(1991) Exp.Brain Res.84：403；Rapp,U.R.等(1988) Cold Spring Harbor Sym.Quant.Biol.53：173〜184)。Ｒａｆ−１活性化増殖因子としては、血小板由来の増殖因子(ＰＤＧＦ)(Morrison,D.K.等(1988) Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85：8855〜8859)、コロニー刺激因子(Baccarini,M.等(1990)EMBO J.９：3649〜3657)、インスリン(Blackshear,P.J.等(1990)J.Biol.Chem.265：12115〜12118)、上皮細胞増殖因子(ＥＧＦ)(Morrison,R.K.等(1988) Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85：8855〜8859)、インターロイキン２(Turner,B.C.等(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88：1227)、ならびにインターロイキン３および顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(Carroll,M.P.等(1990)J.Biol.Chem.265：19812〜19817)が挙げられる。
【００１３】
細胞のマイトジェン処理をすると、一時的に活性化されてＲａｆ−１タンパク質セリンキナーゼは、核周囲領域および細胞核に転位する(Olah,Z.等(1991)Exp.Brain Res. 84：403；Rapp,U.R.等(1988)Cold Spring Habor Sym.Quant.Biol.53：173〜184)。活性化したＲａｆを含有する細胞は、それらの遺伝子発現のパターンが改変され(Heidecker,G.等(1989)「Genes and signal transduction in multistage carcinogenesis」、N.Colburn(編), Marcel Dekker,Inc．，New York, 339〜374頁）、Ｒａｆ腫瘍遺伝子は、一過性トランスフェクションアッセイにおいてＡｐ−Ｉ／ＰＥＡ３に依存するプロモーターからの転写を活性化する(Jamal,S.等(1990)Science 344：463〜466；Kaibuchi,K.等(1989)J.Biol.Chem.264：20855〜20858；Wasylyk,C.等(1989)Mol.Cell.Biol.9：2247〜2250)。
【００１４】
細胞外のマイトジェンによるＲａｆ−１活性化に対する少なくとも２つの独立した経路が存在し、１つはタンパク質キナーゼＣ（ＫＣ）を含み、２番目はタンパク質チロシンキナーゼにより開始する(Blackshear,P.J.等(1990) J.Biol.Chem.265：12131〜12134；Kovacina,K.S.等(1990)J.Biol.Chem.265：12115〜12118；Morrison,D.K.等(1988) Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85：8855〜8859；Siegel,J.N.等(1990)J.Biol.Chem.265：18472〜18480；Turner,B.C.等(1991) Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88：1227)。いずれの場合も、活性化はＲａｆ−１タンパク質リン酸化反応を伴う。Ｒａｆ−１リン酸化反応は、自動リン酸化反応により増幅されたキナーゼカスケードの結果であり得、またはもっぱら、ジアシルグリセロールによるＰＫＣ活性化に類似した想定される活性化リガンドのＲｆａ−１調整ドメインへの結合により開始される自動リン酸化反応により引き起こされ得る(Nishizuka,Y.(1986) Science 233：305〜312)。
【００１５】
血管新生の過程は、前から存在する管脈構造からの一般に毛細血管である新たな血管の発達である。血管新生は、１つまたは複数の以下のステップを含むものとして定義される：（ｉ）内皮細胞の活性化、（ｉｉ）血管透過性の増大、（ｉｉｉ）一時的な線維素ゲル細胞外マトリックスの形成を引き起こす基底膜のその後の溶解および血漿成分の血管外遊出、（ｉｖ）内皮細胞の増殖および動員、（ｖ）機能的毛細血管を形成する動員された内皮細胞の再構築、（ｖｉ）ループ状毛細血管の形成、および（ｖｉｉ）基底膜の沈着および新しく形成された血管への血管周辺細胞の補充。
【００１６】
正常な血管新生は、組織増殖の間、胚発生から成熟するまでを通して活性化され、次いで成人期中は、比較的無活動の期間に入る。
【００１７】
正常な血管新生は、また、創傷治癒の間、および女性の生殖周期の一定の段階で活性化される。不適切または病的な血管新生は、様々な網膜症、虚血性疾病、アテローム性動脈硬化症、慢性炎症性疾患、関節リューマチ、および癌を含むいくつかの疾病状態と関連している。疾病状態における血管新生の役割は、例えば、Fan等のTrends in Pharmacol Sci. 16：54 66；ShawverなどのDOT Vol.2， No.2 1997年２月；Folkmann, 1995, Nature Medicine 1：27〜31で議論されている。
【００１８】
癌においては、固形腫瘍の増殖は、血管新生依存性であることが示されている(Folkmann,J., J.Nat'l.Cancer Inst., 1990, 82, 4〜6参照）。したがって、プロ血管新生経路を標的にすることは、大きな、いまだ満たされていない医学的ニーズのあるこれら領域における新たな治療法を提供するために幅広く追求されている戦略である。
【００１９】
Ｒａｆは血管新生過程に含まれる。内皮増殖因子（例えば、血管内皮細胞増殖因子ＶＥＧＦ）は、受容体チロシンキナーゼ（例えば、ＶＥＧＦＲ−２）を活性化し、Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ／Ｅｒｋキナーゼカスケードを通してシグナルを伝達する。ＶＥＧＦによるＶＥＧＦＲ−２の活性化は、腫瘍の血管新生を開始するシグナル変換経路における重要なステップである。ＶＥＧＦの発現は、腫瘍細胞に対して構成性であり、また、ある一定の刺激に対する応答が上方に調節され得る。上記刺激の１つは、ＶＥＧＦの発現が、腫瘍および関連する宿主組織の両方において上方に調節される低酸素状態である。ＶＥＧＦリガンドは、その細胞外のＶＥＧＦ結合部位と結合することによってＶＥＧＦＲ−２を活性化する。これにより、ＶＥＧＦＲの受容体二量体化およびＶＥＧＦＲ−２の細胞内キナーゼドメインにおけるチロシン残基の自動リン酸化反応がもたらされる。そのキナーゼドメインは、リン酸塩をＡＴＰからチロシン残基に移動するように作用し、かくして、ＶＥＧＦＲ−２の下流のシグナル発信タンパク質のための結合部位を提供し、最終的に血管新生の開始に導く(McMahon,G., The Oncologist, Vol.5, NO.90001, 3〜10, 2000年４月)。
【００２０】
Ｂｒａｆ遺伝子中に標的破壊のあるマウスは、発育中に血管障害で死亡する(Wojnowski,L.等1997， Nature genetics 16， 293〜296頁）。これらのマウスは、脈管系形成および血管新生における欠陥、例えば、拡大した血管および分化した内皮細胞のアポトーシス死の増加を示す。
【００２１】
シグナル変換経路の確認および他のシグナル経路との混信の探知のため、適切なモデルまたはモデルシステムが様々な科学者により生み出されており、例えば細胞培養モデル(例えば、Khwaja等、ＥＭＢＯ, 1997, 16, 2783〜93)およびトランスジェニック動物モデル(例えば、White等、Oncogene, 2001, 20, 7064〜7072)がある。シグナル変換カスケードにおける特定のステップを試験するためにシグナル変調に対して干渉化合物を使用することができる(例えば、Stephens等、Biochemical J., 2000, 351, 95〜105）。本発明による化合物もまた、動物および／または細胞培養モデルまたは本出願を通して掲げた任意の臨床的障害におけるキナーゼに依存するシグナル変換経路を試験するための試薬として有用である。
【００２２】
キナーゼ活性の測定は、当業者であればそれぞれ実行できるよく知られた技術である。基質、例えばヒストン(例えば、Alessi等、FEBS Lett. 1996, 399, 3, 333〜8頁)またはミエリン塩基性タンパク質によるキナーゼ活性の検出に対する一般的な試験システムは、文献(例えば、Campos-Gonzalez,R. およびGlenney,Jr., J.R.1992 J.Biol.Chem. 267, 14535頁)に詳細に記載されている。
【００２３】
キナーゼ阻害因子の確認のために様々な定量法が利用できる(例えば、Walters等、Nature Drug Discovery 2003, 2；259〜266頁を参照）。例えば、シンチレーション近接アッセイ(例えば、Sorg等、J.of.Biomolecular Screening, 2002, 7, 11〜19）またはフラッシュプレートアッセイ(flashplate assay)において、基質としてのタンパク質またはペプチドのγＡＴＰによる放射能リン酸化反応を測定することができる。阻害化合物の存在下では、シグナルまたは減少した放射能シグナルを検出できない。さらに、ホモジニアス時間分解蛍光共鳴エネルギー転移(ＨＴＲ−ＦＲＥＴ)、および蛍光偏光(ＦＰ）技術が、アッセイ方法として有用である(例えば、Sills等、J.of Biomolecular Screening, 2002, 191〜214)。
【００２４】
その他の非放射能ＥＬＩＳＡ系アッセイ方法は、特異的リン酸化抗体（ＡＢ）を使用する。そのリン酸化ＡＢはリン酸化した基質のみに結合する。この結合は、第二級ペルオキシダーゼ共役抗体により、例えば化学発光による測定によって検出できる(例えば、Ross等、Biochem.J., 2002, 366, 977〜981)。
【００２５】
本発明は、一般的にはマロンアミド誘導体として記載されるアリールおよび／またはヘテロアリール誘導体の両方を含み、好ましくは酵素ｒａｆキナーゼの阻害因子である化合物を提供する。酵素はｐ２１rasの下流エフェクターであるので、１つまたは複数のキナーゼ経路、好ましくはｒａｆキナーゼ経路の阻害が、例えばｒａｆキナーゼが介在する腫瘍および／または癌性の細胞増殖の治療において示される場合、その阻害因子はヒトまたは家畜の使用に対する医薬品組成物に有用である。特に、その化合物は、ヒトまたは動物の固形癌、例えばネズミ癌の治療に有用であり、それはこれらの癌の進行が、ラスタンパク質シグナル変換カスケードに依存し、そのため、そのカスケードを妨害することにより、すなわち、１つまたは複数のキナーゼを阻害する、好ましくは、ｒａｆキナーゼを阻害することにより治療の余地があるためである。したがって、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩は、１つまたは複数のキナーゼ経路、好ましくはｒａｆキナーゼ経路が介在する疾病、例えば、癌腫（例えば、肺、膵臓、甲状腺、膀胱または大腸の）、脊髄の障害(例えば骨髄性白血病）またはアデノーマ（例えば大腸絨毛腺腫）等の固形癌を含む特に癌、病的な血管新生および転移細胞移動の治療のために投与される。その上、該化合物は、補体活性化による慢性炎症(Niculescu等、(2002)Immunol.Res., 24：191〜199）およびＨＩＶ−１(ヒト免疫不全ウィルスタイプ１）誘発性免疫欠損(Popik等、(1998)J Virol, 72：6406〜6413)の治療において有用である。
【００２６】
したがって、本発明の対象は、式Ｉ
Ａ−Ｄ−Ｂ      （Ｉ）
のマロンアミド誘導体であって、
式中、
Ｄは、置換または非置換の二価のマロンアミド部分であって、ＡおよびＢに直接、好ましくはＮ窒素原子を介して１つの結合相手に、Ｎ’窒素原子を介して他の結合相手に結合しており、メチレン部分、Ｎ窒素原子および／またはＮ’窒素原子は、非置換であるかまたは１つまたは複数の置換基によって置換されており、前記置換基は、アルキル、アルキレン、ハロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキレン、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、メルカプト、アルキルスルファニル、ハロアルキルスルファニル、アリールスルファニル、ヘテロアリールスルファニル、アルキルスルフェニル、ハロアルキルスルフェニル、アリールスルフェニル、ヘテロアリールスルフェニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、カルボキシ、シアノ、シアノアルキル、アミノスルホニル、アシル、アシルオキシ、カルバモイル、アロイル、ヘテロアロイル、ヘテロアロイルオキシ、非置換アミノ基および置換アミノ基からなる群から好ましくは選択され、前記マロンアミド部分の片方または両方のカルボニル基は、好ましくはＣ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ5、Ｃ＝Ｃ（Ｒ5）−ＮＯ2、Ｃ＝Ｃ（Ｒ5）−ＣＮまたはＣ＝Ｃ（ＣＮ）2基に誘導体化することができる。
【００２７】
Ａは、４０個までの炭素原子の式：−Ｌ−（Ｍ−Ｌ’）αの置換部分であって、Ｌは、アリール、ヘテロアリール、アリーレンおよびヘテロアリーレンからなる群から好ましくは選択され、Ｄに直接結合した、５、６または７員の環状構造であり、Ｌ’は、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアラルキルおよびヘテロシクリルからなる群から好ましくは選択された少なくとも５員を有する場合により置換された環状部分を含み、Ｍは、少なくとも１個の原子を有する結合基または橋かけ基であり、αは、１から４の整数であり、ＬおよびＬ’の各環状構造は、窒素、酸素および硫黄からなる群の０〜４個を含有し、Ｌ’は、−ＳＯβＲx、−Ｃ（Ｏ）Ｒxおよび−Ｃ（ＮＲy）Ｒzからなる群から選択された少なくとも１つの置換基によって好ましくは置換されている。
【００２８】
Ｂは、窒素、酸素および硫黄からなる群の０〜４個を含有するＤに直接結合している少なくとも１個の５、６または７員の環状構造、好ましくは５または６員の環状構造を含む、３０個までの炭素原子、好ましくは２０個までの炭素原子の置換または非置換の三環式までのアリールまたはヘテロアリール部分であり、Ｄに直接結合している前記環状構造は、好ましくはアリールまたはヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。
【００２９】
Ｒyは、水素あるいはＮ、ＳおよびＯから選択されたヘテロ原子を場合により含有し、ハロ１個当たり、場合によりハロ置換されている２４個までの炭素原子の炭素系部分であり、
Ｒzは、水素あるいは３０個までの炭素原子の炭素系部分であって、Ｎ、ＳおよびＯから選択されたヘテロ原子を場合により含有し、さらに、Ｎ、ＳおよびＯから選択されたヘテロ原子を場合により含有しかつハロゲンにより場合により置換されている２４個までの炭素原子の炭素系置換基が場合により置換されており；
Ｒxは、ＲzまたはＮＲaＲbである。
【００３０】
ここでＲaおよびＲbは、
ａ）独立に、水素であり、Ｎ、ＳおよびＯから選択されたヘテロ原子を場合により含有し、ハロゲン置換基、ヒドロキシ置換基、ならびにＮ、ＳおよびＯから選択されたヘテロ原子を場合により含有し、かつハロゲンにより場合により置換されている２４個までの炭素原子の炭素系置換基によって場合により置換された３０個までの炭素原子の炭素系部分、または
−ＯＳｉ（Ｒf）3、（水素あるいは２４個までの炭素原子の炭素系部分であって、Ｎ、ＳおよびＯから選択されたヘテロ原子を場合により含有し、さらに、Ｎ、ＳおよびＯから選択されたヘテロ原子を場合により含有しかつハロゲンにより場合により置換されている２４個までの炭素原子の炭素系置換基が場合により置換されており）であり；または
ｂ）ＲaおよびＲbは一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択された１〜３個のへテロ原子の５〜７員の複素環構造、あるいは、ハロゲン置換基、ヒドロキシ置換基、またはＮ、ＳおよびＯから選択されたヘテロ原子を場合により含有し、かつハロゲンにより場合により置換されている２４個までの炭素原子の炭素系置換基により置換されているＮ、ＳおよびＯから選択された１〜３個のヘテロ原子の置換された５〜７員の複素環構造であり；または
ｃ）ＲaまたはＲbの１つは、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1〜Ｃ5二価アルキレン基または少なくとも５員の環状構造を形成するようにＬ部分に結合した置換Ｃ1〜Ｃ5二価アルキレン基であって、該置換Ｃ1〜Ｃ5二価アルキレン基の置換基は、ハロゲン置換基、ヒドロキシ置換基、ならびにＮ、ＳおよびＯから選択されたヘテロ原子を場合により含有し、かつハロゲンにより場合により置換されている２４個までの炭素原子の炭素系置換基からなる群から選択され；Ｂが置換されている場合、Ｌは置換されているかまたはＬ’がさらに置換されており、その置換基はハロ１個当たりハロゲンおよびＷγからなる群から選択され、γは０〜３である。
【００３１】
各Ｗは、独立に、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、−ＮＯ2、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ3Ｈ、−ＮＲ5Ｒ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｑ−Ａｒ、ならびにＮ、ＳおよびＯから選択されたヘテロ原子を場合により含有し、かつ−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、−ＮＯ2、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ3Ｈ、−ＮＲ5Ｒ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ5およびハロ１個当たりハロゲンからなる群から独立に選択された１つまたは複数の置換基によって場合により置換されている２４個までの炭素原子の炭素系部分からなる群から選択され；各Ｒ5は、ＨあるいはＮ、ＳおよびＯから選択されたヘテロ原子を場合により含有し、かつハロゲンにより場合により置換されている２４個までの炭素原子の炭素系部分から独立に選択され、
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ5）−、−（ＣＨ2）β−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−（ＣＨ2）β−Ｏ−、−（ＣＨ2）β−Ｓ−、−（ＣＨ2）βＮ（Ｒ5）−、−Ｏ（ＣＨ2）β−ＣＨＨａｌ−、−ＣＨａｌ2−、−Ｓ−（ＣＨ2）−および−Ｎ（Ｒ5）（ＣＨ2）β−（式中β＝１〜３、Ｈａｌはハロゲンである）であり；
Ａｒは、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択された０〜２個を含有する５または６員の芳香族構造であり、それは、ハロ１個当たりハロゲンにより場合により置換されており、δ１が０から３であるＺδ1により場合により置換されており、各Ｚは、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、−ＮＯ2、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−ＮＲ5Ｒ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ5、ならびにＮ、ＳおよびＯから選択されたヘテロ原子を場合により含有し、かつ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、−ＮＯ2、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ3Ｈ、−ＮＲ5Ｒ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ5からなる群から選択された１つまたは複数の置換基によって場合によって置換されている２４個までの炭素原子の炭素系部分からなる群から独立に選択され、Ｒ5は、上で定義したものであり、
薬学的に許容されるすべての割合のその混合物を含むそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、より好ましくは、それらの塩および／または溶媒和物、特に好ましくは生理学的に許容されるそれらの塩および／または溶媒和物である。
【００３２】
より好ましくは、式Ｉの化合物において、
Ｒyは、水素、Ｃ1〜10アルキル、Ｃ1〜10アルコキシ、Ｃ2〜10アルケニル、Ｃ1〜10アルケノイル、Ｃ6〜12アリール、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のへテロ原子を有するＣ3〜12ヘタリール、Ｃ7〜24アラルキル、Ｃ7〜24アルカリル、置換Ｃ1〜10アルキル、置換Ｃ1〜10アルコキシ、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のへテロ原子を有する置換Ｃ3〜10シクロアルキル、置換Ｃ6〜Ｃ14アリール、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のへテロ原子を有する置換Ｃ3〜12ヘタリール、置換Ｃ7〜24アルカリルまたは置換Ｃ7〜24アラルキルであり、Ｒyが、置換されている基である場合、それはハロ１個当たりハロゲンにより置換されている。
【００３３】
Ｒzは、水素、Ｃ1〜10アルキル、Ｃ1〜10アルコキシ、０〜３個のへテロ原子を有するＣ3〜10シクロアルキル、Ｃ2〜10アルケニル、Ｃ1〜10アルケノイル、Ｃ6〜12アリール、Ｓ、ＮおよびＯから選択される１〜３個のへテロ原子を有するＣ3〜Ｃ12ヘタリール、Ｃ7〜24アルカリル、Ｃ7〜24アラルキル、Ｓ、ＮおよびＯから選択される０〜３個のへテロ原子を有する置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｓ、ＮおよびＯから選択される１〜３個のへテロ原子を有する置換Ｃ3〜12ヘタリール、置換Ｃ7〜24アルカリルまたは置換Ｃ7〜Ｃ24アラルキルであり、Ｒzが、置換されている基である場合、それはハロ１個当たりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜10アルキル、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のへテロ原子を有するＣ3〜12シクロアルキル、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のへテロ原子を有する置換Ｃ3〜Ｃ12ヘタリール、Ｃ1〜10アルコキシ、Ｃ6〜12アリール、ハロアルキル１個当たりハロ置換されたＣ1〜6アルキル、ハロアリール１個当たりハロ置換されたＣ6〜Ｃ12アリール、Ｎ、ＳおよびＯから選択された０〜３個のへテロ原子を有するハロシクロアルキル１個当たりハロ置換されたＣ3〜Ｃ12シクロアルキル、ハロ１個当たりハロ置換されたＣ3〜Ｃ12ヘタリール、Ｏ、ＮおよびＳから選択された１〜３個のへテロ原子を有するヘタリール、ハロアラルキル１個当たりハロ置換されたＣ7〜Ｃ24アラルキル、ハロアルカリル１個当たりハロ置換されたＣ7〜Ｃ24アルカリル、および−Ｃ（Ｏ）Ｒgにより置換されている。
【００３４】
ＲaおよびＲbは：
ａ）独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ、Ｃ3〜10シクロアルキル、Ｃ2〜10アルケニル、Ｃ1〜10アルケノイル、Ｃ6〜12アリール、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のへテロ原子を有するＣ3〜12ヘタリール、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のへテロ原子を有するＣ3〜12シクロアルキル、Ｃ7〜24アラルキル、Ｃ7〜Ｃ24アルカリル、置換Ｃ1〜10アルキル、置換Ｃ1〜10アルコキシ、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のへテロ原子を有する置換Ｃ3〜10シクロアルキル、置換Ｃ6〜12アリール、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のへテロ原子を有する置換Ｃ3〜12ヘタリール、置換Ｃ7〜24アラルキル、置換Ｃ7〜24アルカリルからなる群から選択される炭素系部分であり；ＲaおよびＲbが、置換されている基である場合、それらはハロ１個当たりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜３個のへテロ原子を有するＣ3〜12シクロアルキル、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のへテロ原子を有するＣ3〜12ヘタリール、Ｃ1〜10アルコキシ、Ｃ6〜12アリール、ハロアルキル１個当たりハロ置換されたＣ1〜6アルキル、ハロアリール１個当たりハロ置換されたＣ6〜Ｃ12アリール、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のへテロ原子を有するハロシクロアルキル１個当たりハロ置換されたＣ3〜Ｃ12シクロアルキル、ハロヘテラリール１個当たりハロ置換されたＣ3〜Ｃ12ヘタリール、ハロアラルキル１個当たりハロ置換されたＣ7〜Ｃ24アラルキル、ハロアルカリル１個当たりハロ置換されたＣ7〜Ｃ24アルカリル、および−Ｃ（Ｏ）Ｒgで置換され；または
Ｒfが水素である−ＯＳｉ（Ｒf）3、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ、Ｃ3〜10シクロアルキル、Ｃ2〜10アルケニル、Ｃ1〜10アルケノイル、Ｃ6〜12アリール、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12ヘタリール、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12シクロアルキル、Ｃ7〜24アラルキル、Ｃ7〜24アルカリル、置換Ｃ1〜10アルキル、置換Ｃ1〜10アルコキシ、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜12シクロアルキル、置換Ｃ6〜12アリール、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のへテロ原子を有する置換Ｃ3〜12ヘタリール、置換Ｃ7〜24アラルキル、置換Ｃ7〜24アルカリルである。
【００３５】
あるいは、
ｂ）ＲaおよびＲbは一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のへテロ原子の５〜７員の複素環構造、または、ハロ１個当たりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ、Ｃ3〜10シクロアルキル、Ｃ2〜10アルケニル、Ｃ1〜10アルケノイル、Ｃ6〜12アリール、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12ヘタリール、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12シクロアルキル、Ｃ7〜24アラルキル、Ｃ7〜24アルカリル、置換Ｃ1〜10アルキル、置換Ｃ1〜10アコキシ、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜10シクロアルキル、置換Ｃ6〜12アリール、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のへテロ原子を有する置換Ｃ3〜12ヘタリール、置換Ｃ7〜24アラルキル、置換Ｃ7〜24アルカリルからなる群から選択される置換基と一緒になってＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３ヘテロ原子の置換５〜７員複素環構造を形成しており、ＲaおよびＲbが、置換されている基である場合、それらは、ハロ１個当たりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜３個のへテロ原子を有するＣ3〜12シクロアルキル、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のへテロ原子を有するＣ3〜12ヘタリール、Ｃ1〜10アルコキシ、Ｃ6〜12アリール、ハロアルキル１個当たりハロ置換されたＣ1〜6アルキル、ハロアリール１個当たりハロ置換されたＣ6〜Ｃ12アリール、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のへテロ原子を有するハロシクロアルキル１個当たりハロ置換されたＣ3〜Ｃ12シクロアルキル、ハロヘテラリール１個当たりハロ置換されたＣ3〜Ｃ12ヘタリール、ハロアラルキル１個当たりハロ置換されたＣ7〜Ｃ24アラルキル、ハロアルカリル１個当たりハロ置換されたＣ7〜Ｃ24アルカリル、および−Ｃ（Ｏ）Ｒgで置換される。
【００３６】
あるいは
ｃ）ＲaまたはＲbの１つは、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1〜Ｃ5二価アルキレン基または部分Ｌに結合して少なくとも５員の環状構造を形成している置換Ｃ1〜Ｃ5二価アルキレン基であって、その置換Ｃ1〜Ｃ5二価アルキレン基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜10アルキル、Ｓ、ＯおよびＮから選択される０〜３個のへテロ原子を有するＣ3〜12シクロアルキル、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のへテロ原子を有するＣ3〜12ヘタリール、Ｃ1〜10アルコキシ、Ｃ6〜12アリール、Ｃ7〜Ｃ24アルカリル、Ｃ7〜Ｃ24アラルキル、ハロアルキル１個当たりハロ置換されたＣ1〜6アルキル、ハロアリール１個当たりハロ置換されたＣ6〜Ｃ12アリール、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のへテロ原子を有するハロシクロアルキル１個当たりハロ置換されたＣ3〜Ｃ12シクロアルキル、ハロヘテラリール１個当たりハロ置換されたＣ3〜Ｃ12ヘタリール、ハロアラルキル１個当たりハロ置換されたＣ7〜Ｃ24アラルキル、ハロアルカリル１個当たりハロ置換されたＣ7〜Ｃ24アルカリル、および−Ｃ（Ｏ）Ｒgからなる群から選択される。
【００３７】
ここで、Ｒgは、Ｃ1〜10アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒd、−ＯＲd、−ＳＲd、−ＳＯ2Ｒd、−ＳＯ3Ｈ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）Ｒe、−ＮＲdＲe、−ＮＲdＣ（Ｏ）ＯＲeおよび−ＮＲd（ＣＯ）Ｒeであり、ＲdおよびＲeは、独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アコキシ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜10シクロアルキル、Ｃ6〜12アリール、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12ヘタリール、Ｃ7〜24アラルキル、Ｃ7〜24アルカリル、ハロ１個当たり置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するハロ１個当たり置換されたＣ3〜10シクロアルキル、ハロ１個当たり置換されたＣ6〜Ｃ14アリール、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のへテロ原子を有するハロ１個当たり置換されたＣ3〜Ｃ12ヘタリール、ハロアルカリル１個当たりハロ置換されたＣ7〜Ｃ24アルカリル、およびハロ１個当たり置換されたＣ7〜Ｃ24アラルキルからなる群から選択される。
【００３８】
Ｗは、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、−ＮＯ2、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ3Ｈ、−ＮＲ5Ｒ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ5、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ1〜Ｃ10アルケノイル、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜３個のへテロ原子を有するＣ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ6〜Ｃ14アリール、Ｃ7〜Ｃ24アルカリル、Ｃ7〜Ｃ24アラルキル、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のへテロ原子を有するＣ3〜Ｃ12ヘテロアリール、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のへテロ原子を有するＣ4〜Ｃ23アルクヘテロアリール、置換Ｃ1〜Ｃ10アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ、置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、置換Ｃ1〜Ｃ10アルケノイル、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０〜３個のへテロ原子を有する置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、置換Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のへテロ原子を有する置換Ｃ3〜Ｃ12ヘタリール、置換Ｃ7〜Ｃ24アラルキル、置換Ｃ7〜Ｃ24アルカリル、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のへテロ原子を有する置換Ｃ4〜Ｃ23アルクヘテロアリール、および−Ｑ−Ａｒからなる群から独立に選択される。
【００３９】
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ1〜Ｃ10アルケノイル、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜３個のへテロ原子を有するＣ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ6〜Ｃ14アリール、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のへテロ原子を有するＣ3〜Ｃ13ヘタリール、Ｃ7〜Ｃ14アルカリル、Ｃ7〜Ｃ24アラルキル、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のへテロ原子を有する置換Ｃ4〜Ｃ23アルクヘテロアリール、ハロ１個当たり置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０〜３個のへテロ原子を有するハロ１個当たり置換されたＣ3〜Ｃ10シクロアルキル、ハロ１個当たり置換されたＣ6〜Ｃ14アリール、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のへテロ原子を有するハロ１個当たり置換されたＣ3〜Ｃ13ヘタリール、ハロ１個当たり置換されたＣ7〜Ｃ24アラルキル、ハロ１個当たり置換されたＣ7〜Ｃ24アルカリル、およびハロ１個当たり置換されたＣ4〜Ｃ23アルクヘテロアリールから独立に選択され；それぞれ
Ｚは、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、−ＮＯ2、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ3Ｈ、−ＮＲ5Ｒ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ5、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ1〜Ｃ10アルケノイル、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜３個のへテロ原子を有するＣ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ6〜Ｃ14アリール、Ｃ7〜Ｃ24アルカリル、Ｃ7〜Ｃ24アラルキル、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のへテロ原子を有するＣ3〜Ｃ12ヘテロアリール、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のへテロ原子を有するＣ4〜Ｃ23アルクヘテロアリール、置換Ｃ1〜Ｃ10アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ、置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、置換Ｃ1〜Ｃ10アルケノイル、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０〜３個のへテロ原子を有する置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、置換Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のへテロ原子を有する置換Ｃ3〜Ｃ12ヘタリールからなる群から独立に選択され、ただしＺが置換されている基である場合、１つまたは複数のその置換基は、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、−ＮＯ2、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ3Ｈ、−ＮＲ5Ｒ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ5からなる群から選択される。
【００４０】
本発明によれば、各Ｍは、互いに独立に、結合ＯＲが、（ＣＲ5Ｒ5）hまたは（ＣＨＲ5）h−Ｑ−（ＣＨＲ5）iからなる群から選択される橋かけ基であり、式中
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ5、（ＣＨａｌ2）j、（Ｏ−ＣＨＲ5）j、（ＣＨＲ5−Ｏ）j、ＣＲ5＝ＣＲ5、（Ｏ−ＣＨＲ5ＣＨＲ5）j、（ＣＨＲ5ＣＨＲ5−Ｏ）j、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ5、ＣＨ（ＯＲ5）、Ｃ（ＯＲ5）（ＯＲ5）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ5）、Ｎ（Ｒ5）Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ5）、Ｎ（Ｒ5）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ5、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ5、ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＲ5およびＮＲ5ＳＯ2からなる群から選択され、ただし
Ｒ5は、各場合において上記の意味から独立に選択され、好ましくは、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、アラルキルであり、
ｈ、ｉは、互いに独立に、０、１、２、３、４、５、または６、好ましくは０、１、２または３であり、
ｊは、０、１、２、３、４、５、または６、好ましくは０、１、２または３である。
【００４１】
より好ましくは、各Ｍは、互いに独立に、結合を表すか、または、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ5）−、−（ＣＨ2）β−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−（ＣＨ2）βＯ−、−（ＣＨ2）βＳ−、−（ＣＨ2）βＮ（Ｒ5）−、−Ｏ（ＣＨ2）β、−ＣＨＨａｌ−、−ＣＨａｌ2−、−Ｓ−（ＣＨ2）β−および−Ｎ（Ｒ5）（ＣＨ2）β（βは、１〜６、特に好ましくは１〜３であり、Ｈａｌはハロゲンであり、Ｒ5は上で定義したものである）からなる群から選択される橋かけ基である。より好ましくは、式Ｉの基Ｂは置換または非置換の６員アリール部分または６員ヘタリール部分であり、前記ヘタリール部分はヘタリール部分が炭素であるバランスを保ちながら、窒素、酸素および硫黄からなるヘタリール原子群から選択された１から４員を有する。
【００４２】
さらにより好ましくは、式Ｉの基Ｂは、
ａ）非置換フェニル基、非置換ピリジル基、非置換ピリミジニル基、ハロゲンおよびＷγ（Ｗおよびγは請求項１で定義したものである）からなる群から選択された置換基によって置換されているフェニル基、ハロゲンおよびＷγ（Ｗおよびγは請求項１で定義したものである）からなる群から選択された置換基によって置換されているピリミジニル基、あるいはハロゲンおよびＷγ（Ｗおよびγは請求項１で定義したものである）からなる群から選択された置換基によって置換されている置換ピリジル基、あるいは置換フェニル基、置換ピリミジニル基、または、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ、−ＯＨ、ハロ１個当たり置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、ハロ１個当たり置換されたＣ1〜Ｃ10アルコキシもしくはハロ１個当たりハロゲンにより置換されているフェニルからなる群から選択された１つまたは複数の置換基によって１〜３回置換されている置換ピリジル基であるか；あるいは
ｂ）置換フェニル基、置換ピリミジニル基、または、ＣＮ、ハロゲン、アルキル、特にＣ1〜Ｃ4アルキル、アルコキシ、特にＣ1〜Ｃ4アルコキシ、ＯＨ、ハロ１個当たり置換されたアルキル、特にハロ１個当たり置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロ１個当たり置換されたアルコキシ、特にハロ１個当たり置換されたＣ1〜Ｃ4アルコキシまたはハロ１個当たりハロゲンにより置換されているフェニルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって１〜３回置換されている置換ピリジル基である。
【００４３】
式Ｉにおいて、Ｄに直接結合している基Ｌは、好ましくは置換または非置換の６員アリール部分または置換または非置換の６員ヘタリール部分であり、前記ヘタリール部分は、前記ヘタリール部分が炭素であるバランスを保ちながら、窒素、酸素および硫黄からなるへテロ原子の群から選択される１から４員を有しており、１つまたは複数の置換基は、ハロゲンおよびＷγ（Ｗおよびγは、上で定義したものである）からなる群から選択される。
【００４４】
より好ましくは、基Ｌは、置換フェニル、非置換フェニル、置換ピリミジニル、非置換ピリミジニル、置換ピリジルまたは非置換ピリジル基である。
【００４５】
式Ｉにおいて、基Ｌ’は、５から６員のアリール部分またはヘタリール部分を含んでおり、前記ヘテラリル部分は窒素、酸素および硫黄からなるへテロ原子の群から選択される１から４員を好ましくは含む。
【００４６】
より好ましくは、基Ｌ’は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルである。
【００４７】
マロンアミドはまた、マロン酸アミドまたはマロン酸ジアミドとしても知られている。かくして、本発明によるマロンアミド部分は、二価の基であって、マロンアミド部分の窒素原子の１つが直接Ａに結合し、マロンアミド部分の他の窒素原子が直接Ｂに結合している。
【００４８】
マロンアミド部分の窒素原子の１つまたは両方の水素原子は、アルキル、アルキレン、ハロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキレン、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、カルボキシ、シアノアルキル、アシルおよびヘテロアリールからなる群から好ましくは選択される適当な置換基により置換することができる。好ましくは、マロンアミド部分の両方の窒素原子は非置換である。この点において、マロンアミド部分の１つまたは両方の窒素原子は、互いに独立に、場合によって脱プロトン化、プロトン化および／または第四級化することができる。得られたイオンまたは塩もまた本発明の対象である。
【００４９】
したがって、式Ｉの好ましい化合物は、式Ｉａ
【００５０】
【化１】
2007508238.tif 000002
【００５１】
であって、
式中、ＡおよびＢは、上文／下文で定義されているものであり、各Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ5、Ｃ（Ｒ5）−ＮＯ2、Ｃ（Ｒ5）−ＣＮおよびＣ＝Ｃ（ＣＮ）2から独立に選択され、Ｒ6およびＲ7は、Ｈ、アルキル、アルキレン、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキレン、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、カルボキシ、シアノアルキル、アシルおよびヘテロアリールであるもの、ならびに薬学的に許容されるそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体であって、それらのすべての割合の混合物を含み、より好ましくはそれらの塩および／または溶媒和物、特に好ましくは生理学的に許容されるそれらの塩および／または溶媒和物からなる群から独立して選択される。
【００５２】
より好ましいのは、残基Ｙの１つまたは両方がＯであり、かつ／または残基Ｒ6およびＲ7の１つまたは両方がＨである、式Ｉａの化合物である。
【００５３】
本明細書で使用する用語の「有効量」とは、例えば研究者または臨床家が探求中の組織、系、動物または人の生物学的または医学的反応が顕在化する薬または医薬品作用物質の量を意味する。さらに、用語「治療有効量」とは、当該量を受けたことがない対応する被検者と比較して、疾病、障害、または副作用の改善された、治療、治癒、阻害、または回復、あるいは疾病または障害の進行速度の減少をもたらす量を意味する。その用語は、また、その範囲の中に、正常な生理的機能を高めるのに有効な量も含む。
【００５４】
本明細書で使用する用語の「アルキル」とは、１個から１２個までの炭素原子を有しており、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルファニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフェニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合により置換されているアミノ、カルボキシ、アルキルにより場合により置換されているカルバモイル、アルキルにより場合により置換されているアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または複数段階の置換が許容されるＣ1〜Ｃ6ペルフルオロアルキルからなる群から選択される置換基によって場合により置換されている直線または枝分かれした鎖状炭化水素を好ましくは指す。本明細書で使用する「アルキル」の例としては、非限定で、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチルなどが挙げられる。
【００５５】
本明細書で使用する用語の「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」とは、少なくとも１個、最大で６個の炭素原子を含有する上で定義したアルキル基を好ましくは指す。本発明で有用な枝分かれまたは直鎖の「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」基の例としては、非限定で、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびイソペンチルが挙げられる。
【００５６】
本明細書で使用する用語の「アルキレン」とは、１個から１０個までの炭素原子を有しており、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合により置換されているアミノ、カルボキシ、アルキルにより場合により置換されているカルバモイル、アルキルにより場合により置換されているアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび低級ペルフルオロアルキルを含む群から選択される置換基によって場合により置換されており、複数段階の置換が許容される直線または枝分かれした鎖状二価の炭化水素基を好ましくは指す。本明細書で使用する「アルキレン」の例としては、非限定で、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレンなどが挙げられる。
【００５７】
本明細書で使用する用語の「Ｃ1〜Ｃ6アルキレン」とは、それぞれ少なくとも１個、最大で６個の炭素原子を含有する上で定義したアルキレン基を好ましくは指す。本発明で有用な「Ｃ1〜Ｃ6アルキレン」基の例としては、非限定で、メチレン、エチレンおよびｎ−プロピレンが挙げられる。
【００５８】
本明細書で使用する用語の「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）を好ましくは指す。
【００５９】
本明細書で使用する用語の「Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル」とは、ハロゲンが本明細書で定義したものである少なくとも１種のハロゲンにより置換されている少なくとも１個、最大で６個の炭素原子を含有している上で定義したアルキル基を好ましくは指す。本発明で有用な枝分かれまたは直鎖状「Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル」基の例としては、非限定で、１種または複数種のハロゲン、例えばフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードにより独立に置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびｎ−ブチルが挙げられる。
【００６０】
本明細書で使用する用語の「Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル」とは、３個から７個までの炭素原子を有しており、Ｃ1〜Ｃ6アルキルリンカーを場合により含んでおり、それにより結合させることができる非芳香族環状炭化水素環を好ましくは指す。そのＣ1〜Ｃ6アルキル基は、上で定義したものである。典型的な「Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル」基としては、非限定で、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
【００６１】
本明細書で使用する用語の「Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキレン」とは、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合により置換されているアミノ、カルボキシ、アルキルにより場合により置換されているカルバモイル、アルキルにより場合により置換されているアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキルを含む群から選択された置換基によって場合によって置換された複数段階の置換が許容される３個から７個までの炭素原子を有する非芳香族脂環式二価の炭化水素基を好ましくは指す。本明細書で使用する「シクロアルキレン」の例としては、非限定で、シクロプロピル−１，１−ジイル、シクロプロピル−１，２−ジイル、シクロブチル−１，２−ジイル、シクロペンチル−１，３−ジイル、シクロヘキシル−１，４−ジイル、シクロヘプチル−１，４−ジイル、またはシクロオクチル−１，５−ジイル、などが挙げられる。
【００６２】
本明細書で使用する用語の「複素環式」または用語「ヘテロシクリル」とは、１つまたは複数の不飽和の度合いを有しており、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯまたはＮから選択される１つまたは複数のへテロ原子置換を含有しており、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルファニル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルスルファニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフェニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合により置換されているアミノ、カルボキシ、アルキルにより場合により置換されているカルバモイル、アルキルにより場合により置換されているアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、またはＣ1〜Ｃ6ペルフルオロアルキルからなる群から選択される置換基により場合により置換されていて、複数段階の置換が許容される、３から１２員の複素環式環を好ましくは指す。上記環は、１つまたは複数の他の「複素環式」環（１つまたは複数）またはシクロアルキル環（１つまたは複数）と場合により縮合していてもよい。「複素環式」部分の例としては、非限定で、テトラヒドロフラン、ピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェン、などが挙げられる。
【００６３】
本明細書で使用する用語の「ヘテロシクリレン」とは、１つまたは複数段階の不飽和を有しており、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯまたはＮから選択される１つまたは複数のへテロ原子を含有し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合により置換されているアミノ、カルボキシ、アルキルにより場合により置換されているカルバモイル、アルキルにより場合により置換されているアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキルを含む群から選択された置換基によって場合によって置換されていて、複数段階の置換がされていてもよい３から１２員の複素環式環ジラジカルを好ましくは指す。上記環は、１つまたは複数のベンゼン環または１つまたは複数の別の「複素環式」環またはシクロアルキル環と場合により縮合していてもよい。「ヘテロシクリレン」の例としては、非限定で、テトラヒドロフラン−２，５−ジイル、モルホリン−２，３−ジイル、ピラン−２，４−ジイル、１，４−ジオキサン−２，３−ジイル、１，３−ジオキサン−２，４−ジイル、ピペリジン−２，４−ジイル、ピペリジン−１，４−ジイル、ピロリジン−１，３−ジイル、モルホリン−２，４−ジイル、などが挙げられる。
【００６４】
本明細書で使用する用語の「アリール」とは、場合により置換されているベンゼン環、または１つまたは複数の場合により置換されているベンゼン環に縮合して、例えば、アントラセン、フェナントレン、またはナフタレン環系を形成している場合により置換されているベンゼン環系を好ましくは指す。典型的な場合による置換基としては、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルファニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフェニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合によって置換されているアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、アルキルにより場合により置換されているカルバモイル、アルキルにより場合により置換されているアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6ペルフルオロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールが挙げられ、複数段階の置換も許容される。「アリール」基の例としては、非限定で、フェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、ビフェニル、ならびにそれらの置換誘導体が挙げられる。
【００６５】
本明細書で使用する用語の「アリーレン」とは、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合によって置換されているアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、アルキルにより場合により置換されているカルバモイル、アルキルにより場合により置換されているアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールを含む群から選択された置換基によって場合により置換されており、複数段階の置換も許容されるベンゼン環ジラジカルまたは１つまたは複数の場合によって置換されているベンゼン環に縮合しているベンゼン環系ジラジカルを好ましくは指す。「アリーレン」の例としては、非限定で、ベンゼン−１，４−ジイル、ナフタレン−１，８−ジイル、アントラセン−１，４−ジイル、などが挙げられる。
【００６６】
本明細書で使用する用語の「アラルキル」とは、好ましくはＣ1〜Ｃ6アルキルリンカーを介して結合している本明細書で定義されているアリールまたはヘテロアリール基を指し、ただしＣ1〜Ｃ6アルキルは、本明細書で定義されているものである。「アラルキル」の例としては、非限定で、ベンジル、フェニルプロピル、２−ピリジルメチル、３−イソキサゾリルメチル、５−メチル−３−イソキサゾリルメチルおよび２−イミダゾリルメチルが挙げられる。
【００６７】
本明細書で使用する用語の「ヘテロアリール」とは、単環式５から７員の芳香族環、または該単環式５から７員の芳香族環の２個を含む縮合二環式芳香族環系を好ましくは指す。これらのヘテロアリール環は、Ｎ酸化物および硫黄酸化物ならびに二酸化物が、許容されるヘテロ原子置換型である１つまたは複数の窒素、硫黄および／または酸素のへテロ原子を含有し、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルファニル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルスルファニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフェニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合により置換されているアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、アルキルにより場合により置換されているカルバモイル、アルキルにより場合により置換されているアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6ペルフルオロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールからなる群から選択された３員までにより場合によって置換されていてもよく、複数段階の置換も許容される。本件で使用される「ヘテロアリール」の例としては、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソピリジル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリル、およびそれらの置換型変形が挙げられる。
【００６８】
本明細書で使用する用語の「ヘテロアリーレン」とは、Ｎ酸化物および一酸化硫黄ならびに二酸化硫黄が、許容される複素環式芳香族置換型である、１つまたは複数の窒素、酸素、または硫黄のへテロ原子を含有し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合によって置換されているアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、アルキルにより場合により置換されているカルバモイル、アルキルにより場合により置換されているアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールからなる群から選択された置換基によって場合により置換されており、複数段階の置換も許容される５から７員の芳香環ジラジカル、または多環式複素環式芳香族環ジラジカルを好ましくは指す。多環式芳香環系ジラジカルは、１つまたは複数の環が、１つまたは複数のへテロ原子を含有することができる。本件で使用される「ヘテロアリーレン」の例は、フラン−２，５−ジイル、チオフェン−２，４−ジイル、１，３，４−オキサジゾール−２，５−ジイル、１，３，４−チアジアゾール−２，５−ジイル、１，３−チアゾール−２，５−ジイル、ピリジン−２，４−ジイル、ピリジン−２，３−ジイル、ピリジン−２，５−ジイル、ピリミジン−２，４−ジイル、キノリン−２，３−ジイルなどである。
【００６９】
本明細書で使用する用語の「アルコキシ」とは、基ＲaＯ−であってＲaが上で定義したアルキルである基を好ましくは指し、用語「Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ」とは、アルキル部分が少なくとも１個、最大で６個の炭素原子を含有する本明細書で定義したアルコキシ基を好ましくは指す。本発明において有用な典型的なＣ1〜Ｃ6アルコキシ基としては、非限定で、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔ−ブトキシが挙げられる。
【００７０】
本明細書で使用する用語の「ハロアルコキシ」とは、基ＲaＯ−であってＲaが上で定義したハロアルキルである基を好ましくは指し、用語「Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ」とは、ハロアルキル部分が少なくとも１個、最大で６個の炭素原子を含有する本明細書で定義したハロアルコキシ基を好ましくは指す。本発明において有用な典型的なＣ1〜Ｃ6ハロアルコキシ基としては、非限定で、１つまたは複数のハロ基例えばトリフルロメトキシにより置換された、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔ−ブトキシが挙げられる。
【００７１】
本明細書で使用する用語の「アラルコキシ」とは、基ＲCＲBＯ−であって、ＲBがアルキルであり、ＲCが上で定義したアリールである基を好ましくは指す。
【００７２】
本明細書で使用する用語の「アリールオキシ」とは、ＲCＯ−であって、ＲCが上で定義したアリールである基を好ましくは指す。
【００７３】
本明細書で使用する用語の「アルキルスルファニル」とは、基ＲAＳ−であって、ＲAが上で定義したアルキルである基を好ましくは指し、用語「Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルファニル」とは、アルキル部分が少なくとも１個、最大で６個の炭素原子を含有する本明細書で定義したアルキルスルファニル基を好ましくは指す。
【００７４】
本明細書で使用する用語の「ハロアルキルスルファニル」とは、基ＲDＳ−であって、ＲDが上で定義したハロアルキルである基を好ましくは指し、用語「Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルスルファニル」とは、アルキル部分が少なくとも２個、最大で６個の炭素原子を含有する本明細書で定義したハロアルキルスルファニル基を好ましくは指す。
【００７５】
本明細書で使用する用語の「アルキルスルフェニル」とは、基ＲAＳ（Ｏ）−であって、ＲAが上で定義したアルキルである基を好ましくは指し、用語「Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフェニル」とは、アルキル部分が少なくとも１個、最大で６個の炭素原子を含有する本明細書で定義したアルキルスルフェニル基を好ましくは指す。
【００７６】
本明細書で使用する用語の「アルキルスルホニル」とは、基ＲAＳＯ2−であって、ＲAが上で定義したアルキルである基を好ましくは指し、用語「Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル」とは、アルキル部分が少なくとも１個、最大で６個の炭素原子を含有する本明細書で定義したアルキルスルホニル基を好ましくは指す。
【００７７】
本明細書で使用する用語の「オキソ」とは、基＝Ｏを好ましくは指す。
【００７８】
本明細書で使用する用語の「メルカプト」とは、基−ＳＨを好ましくは指す。
【００７９】
本明細書で使用する用語の「カルボキシ」とは、基−ＣＯＯＨを好ましくは指す。
【００８０】
本明細書で使用する用語の「シアノ」とは、基−ＣＮを好ましくは指す。
【００８１】
本明細書で使用する用語の「シアノアルキル」とは、基−ＲBＣＮであって、ＲBが上で定義したアルキレンである基を好ましくは指す。本発明において有用な典型的な「シアノアルキル」基としては、非限定で、シアノメチル、シアノエチルおよびシアノイソプロピルが挙げられる。
【００８２】
本明細書で使用する用語の「アミノスルホニル」とは、基−ＳＯ2ＮＨ2を好ましくは指す。
【００８３】
本明細書で使用する用語の「カルバモイル」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2を好ましくは指す。
【００８４】
本明細書で使用する用語の「スルファニル」とは、基−Ｓ−を指す。
【００８５】
本明細書で使用する用語の「スルフェニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）−を指す。
【００８６】
本明細書で使用する用語の「スルホニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）2−または−ＳＯ2−を指す。
【００８７】
本明細書で使用する用語の「アシル」とは、基ＲFＣ（Ｏ）−であって、ＲFが本明細書で定義したアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである基を好ましくは指す。
【００８８】
本明細書で使用する用語の「アロイル」とは、基ＲCＣ（Ｏ）−であって、ＲCが本明細書で定義したアリールである基を好ましくは指す。
【００８９】
本明細書で使用する用語の「ヘテロアロイル」とは、基ＲEＣ（Ｏ）−であって、ＲEが本明細書で定義したヘテロアリールである基を好ましくは指す。
【００９０】
本明細書で使用する用語の「アルコキシカルボニル」とは、基ＲAＯＣ（Ｏ）−であって、ＲAが本明細書で定義したアルキルである基を好ましくは指す。
【００９１】
本明細書で使用する用語の「アシルオキシ」とは、基ＲFＣ（Ｏ）Ｏ−であって、ＲFが本明細書で定義した、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである基を好ましくは指す。
【００９２】
本明細書で使用する用語の「アロイルオキシ」とは、基ＲCＣ（Ｏ）Ｏ−であって、ＲCが本明細書で定義したアリールである基を好ましくは指す。
【００９３】
本明細書で使用する用語の「ヘテロアロイルオキシ」とは、基ＲEＣ（Ｏ）Ｏ−であって、ＲEが本明細書で定義したヘテロアリールである基を好ましくは指す。
【００９４】
本明細書で使用する用語の「カルボニル」または「カルボニル部分」とは、基Ｃ＝Ｏを好ましくは指す。
【００９５】
本明細書で使用する用語の「チオカルボニル」または「チオカルボニル部分」とは、基Ｃ＝Ｓを好ましくは指す。
【００９６】
本明細書で使用する用語の「アミノ」、「アミノ基」または「アミノ部分」とは、好ましくは基ＮＲGＲG'であって、ＲGおよびＲG'が互いに独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、シアノアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アシルおよびアロイルからなる群から好ましくは選択された基を指す。ＲGおよびＲG'の両方が水素である場合、ＮＲGＲG'はまた、「非置換アミノ部分」または「非置換アミノ基」とも呼ばれる。ＲGおよび／またはＲG'が水素以外である場合、ＮＲGＲG'はまた、「置換アミノ部分」または「置換アミノ基」とも呼ばれる。
【００９７】
本明細書で使用する用語の「イミノ」または「イミノ部分」とは、好ましくは基Ｃ＝ＮＲGであって、ＲGが、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、シアノアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アシルおよびアロイルからなる群から好ましくは選択された基を指す。ＲGが水素である場合、Ｃ＝ＮＲGはまた「非置換イミノ部分」とも呼ばれる。ＲGが水素以外の残基である場合、Ｃ＝ＮＲGはまた「置換イミノ部分」とも呼ばれる。
【００９８】
本明細書で使用する用語の「エテン−１，１−ジイル部分」とは、好ましくは基Ｃ＝ＣＲKＲLであって、ＲKおよびＲLが互いに独立に、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ニトロ、アルキレンシクロアルキル、シアノアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アシルおよびアロイルからなる群から好ましくは選択される基を指す。水素ＲKおよびＲLが両方とも水素である場合、Ｃ＝ＣＲKＲLはまた、「非置換のエテン−１，１−ジイル部分」と呼ばれる。ＲKおよびＲLの１つまたは両方が水素以外の残基である場合、Ｃ＝ＣＲKＲLはまた、「置換エテン−１，１−ジイル部分」と呼ばれる。
【００９９】
本明細書で使用する用語の「基」、「残基」および「ラジカル」、または「基類」、「残基類」および「ラジカル類」とは、当該技術分野の習慣でそれぞれ同義語として通常使用される。
【０１００】
本明細書で使用する用語の「場合によって」とは、続いて記載される事象（１つまたは複数）が、起こるかも起こらないかもしれず、かつ起こる事象（１つまたは複数）および起こらない事象の両方を含むことを意味する。
【０１０１】
本明細書で使用する用語の「薬学的に許容される誘導体」とは、本発明の化合物の何らかの生理的に機能する誘導体、例えば哺乳動物に投与した際、本発明の化合物またはその活性な代謝産物を（直接または間接的に）提供することができるエステルまたはアミドを好ましくは指す。該誘導体は、必要以上の実験をすることなく、かつ、生理的に機能する誘導体についての教示に関して参照により本明細書に組み込むBurger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery、第５編、第１巻：Principles And Practiceの教示を参照すれば、当業者には明らかである。該誘導体は、いわゆるプロドラッグ化合物、例えば、アルキル基、アシル基、糖またはオリゴペプチド等のペプチドにより誘導体化され、容易に分解または代謝されて本発明による活性化合物となる本発明による化合物を好ましくは含む。該誘導体としては、本発明による化合物の生物分解性ポリマー誘導体類が好ましくは含まれる。適当なポリマーおよび生物分解性ポリマー誘導体類を製造するための方法は、例えばInt.J.Pharm. 115, 61〜67(1995)から技術的に知られている。
【０１０２】
本明細書で使用する用語の「溶媒和物」とは、溶質（本発明においては、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその塩あるいは生理的機能性のある誘導体）と溶媒とにより形成される様々な化学量論性の複合体を好ましくは指す。本発明の目的にかなう該溶媒は、溶質の生物活性を妨げない。適当な溶媒の例としては、非限定で、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好ましくは使用する溶媒は、薬学的に許容される溶媒である。薬学的に許容される適当な溶媒の例としては、非限定で、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。使用する溶媒は水であることが最も好ましい。適当な溶媒和物の例は、本発明による化合物の一水和物または二水和物あるいはアルコラートである。
【０１０３】
本明細書で使用する用語の「置換された」とは、特に明記しない限り複数段階の置換が許容される１個または複数の指名された置換基による置換を好ましくは指す。
【０１０４】
本明細書に記載した化合物のいくつかは、１つまたは複数のキラル原子を含有することができ、またはさもなければ、通常は光学異性体および／またはジアステレオマーである２つ以上の立体異性体として存在することができる。したがって、本発明の化合物は、立体異性体の混合物、特に光学異性体、ならびに精製した立体異性体、特に精製した光学異性体の混合物、または立体異性的に濃縮した混合物、特に光学異性的に濃縮した混合物を含む。さらに本発明の範囲には、上の式ＩおよびＩＩにより表される化合物の個々の異性体ならびにそれらの任意の完全または部分平衡混合物が含まれる。本発明は、また、上の式により表される化合物の１つまたは複数のキラル中心が反転しているその異性体による混合物としての個々の異性体も対象とする。また、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のすべての互変異性体および互変異性体の混合物が、式（Ｉ）または（ＩＩ）および好ましくはそれに対応する式およびサブ式の化合物の範囲に含まれるのは当然である。
【０１０５】
得られたラセミ化合物は、それ自体知られている方法により機械的または化学的に異性体に分割することができる。ジアステレオマーは、ラセミ混合物から光学活性分割剤による反応によって好ましくは形成する。適当な分割剤の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、マレイン酸、乳酸のＤ型およびＬ型等の光学活性の酸、またはβ−カンファースルホン酸等の様々な光学活性のカンファースルホン酸である。また、光学活性分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラムを用いる光学異性体分割が有利であり、適当な溶離液の例は、ヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリル混合物である。
【０１０６】
ジアステレオマーの分割は、また、例えば、クロマトグラフィーまたは分別晶出等の標準的な精製方法によって実施することもできる。
【０１０７】
式ＩまたはＩＩの光学活性化合物を、既に光学活性にされた出発材料を使用することにより、上記の方法によって得ることも可能である。
【０１０８】
他に指摘がない限り、式Ｉの化合物に対する言及は、式ＩＩの化合物に対する言及を好ましくは含むものと理解すべきである。他に指摘がない限り、式ＩＩの化合物に対する言及は、それに対応するサブ式、例えばサブ式ＩＩ．１からＩＩ．２０および好ましくは式ＩＩａからＩＩｈに対する言及を好ましくは含むことを理解すべきである。また、使用および組成物を含む以下の実施形態は、式Ｉについて説明されるけれども、式ＩＩ、サブ式ＩＩ.１からＩＩ．２０および好ましくは式ＩＩａからＩＩｈにもまた好ましくは適用できることは明らかである。
【０１０９】
本発明による特に好ましい化合物は、式ＩＩ
【０１１０】
【化２】
2007508238.tif 000003
【０１１１】
の化合物であって、
式中、
Ａｒ1、Ａｒ2は、互いに独立に、６から１４個の炭素原子を含有する芳香族炭化水素および３から１０個の炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択された１個または２個のへテロ原子とを含有するエチレン性不飽和または芳香族複素環残基から選択され、
Ｒ6、Ｒ7は、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10に対して示した意味から独立して選択され、
またはＲ6、Ｒ7は一緒になって、３から７個の炭素原子を含む炭素環残基または、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択された、１、２または３個のへテロ原子、および２から６個の炭素原子を含む複素環残基を形成し、前記炭素環または複素環残基は、非置換であるかまたはＲ8、Ｒ9およびＲ10に対して示した意味から選択した１、２または３個の置換基を含み、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10は、Ｈ、Ａ、３から７個の炭素原子を含むシクロアルキル、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、Ｃ（Ｈａｌ）3、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯＲ11、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ12、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＳＯ2Ａ、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13、（ＣＨ2）nＯＣ（Ｏ）Ｒ13、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＳＲ11、ＣＨ＝Ｎ−ＯＡ、ＣＨ2ＣＨ＝Ｎ−ＯＡ、（ＣＨ2）nＮＨＯＡ、（ＣＨ2）nＣＨ＝Ｎ−Ｒ11、（ＣＨ2）nＯＣ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＯＲ12、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＦ3、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）Ｃ（Ｒ13）ＨＣＯＯＲ12、Ｃ（Ｒ13）ＨＣＯＲ12、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒ12）ＣＨ2ＣＯＯＲ12、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＲ11、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＯＲ11）ＣＯＯＲ12、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＮＨ2）ＣＯＯＲ11、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＮＨ2）ＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＯＲ11）ＣＯＯＲ12、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＮＨ2）ＣＯＯＲ11、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＮＨ2）ＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＯＲ11、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＯＯＲ11、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＨ2ＯＲ14、（ＣＨ2）nＯＣＮおよび（ＣＨ2）nＮＣＯ
からなる群から独立に選択され、ただし
Ｒ11、Ｒ12は、Ｈ、Ａ、（ＣＨ2）mＡｒ3および（ＣＨ2）mＨｅｔからなる群から独立に選択され、またはＮＲ11Ｒ12において、
Ｒ11、Ｒ12は、それらが結合しているＮ原子と共に、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１個または２個のさらなるヘテロ原子を場合により含有する５、６または７員の複素環を形成しており、
Ｒ13、Ｒ14は、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ2）mＡｒ4および（ＣＨ2）mＨｅｔからなる群から独立に選択される。
【０１１２】
Ａは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され、
Ａｒ3、Ａｒ4は、互いに独立に、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ16ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ15、ＳＯ2Ｒ15Ｒ16、Ｓ（Ｏ）uＡおよびＯＯＣＲ15からなる群から選択された１つまたは複数の置換基により場合により置換されている、５から１２個、好ましくは５から１０個の炭素原子を含む芳香族炭化水素残基であり、
Ｈｅｔは、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ16ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ15、ＳＯ2Ｒ15Ｒ16、Ｓ（Ｏ）uＡおよびＯＯＣＲ15からなる群から選択された１つまたは複数の置換基により場合により置換されている飽和、不飽和または芳香族複素環残基であり、
Ｒ15、Ｒ16は、Ｈ、Ａ、および（ＣＨ2）mＡｒ6からなる群から独立に選択され、ただし
Ａｒ6は、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｔ−ブチル、Ｈａｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ2およびＣＦ3からなる群から選択された１つまたは複数の置換基により場合によって置換されている５または６員の芳香族炭化水素である。
【０１１３】
ｋ、ｍおよびｎは、互いに独立に、０、１、２、３、４、または５であり、
Ｘは、結合を表すかまたは（ＣＲ11Ｒ12）h、もしくは（ＣＨＲ11）h−Ｑ−（ＣＨＲ12）iであって、ただし
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ15、（ＣＨａｌ2）j、（Ｏ−ＣＨＲ18）j、（ＣＨＲ18−Ｏ）j、ＣＲ18＝ＣＲ19、（Ｏ−ＣＨＲ18ＣＨＲ19）j、（ＣＨＲ18ＣＨＲ19−Ｏ）j、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ15、ＣＨ（ＯＲ15）、Ｃ（ＯＲ15）（ＯＲ20）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ15）、Ｎ（Ｒ15）Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ15）、Ｎ（Ｒ15）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ15、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＲ15およびＮＲ15ＳＯ2からなる群から選択され、ただし
Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20は、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10に対して示した意味から独立に選択されて、好ましくは、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、Ｃ（Ｈａｌ）3、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＯＲ11、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＳＯ2Ａ、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＳＲ11、（ＣＨ2）nＮＨＯＡおよび（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＯＲ13からなる群から好ましくは独立に選択され、
ｈ、ｉは、互いに独立に、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｊは、０、１、２、３、４、５、または６、好ましくは１、２、３または４であり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ21、Ｃ（Ｒ22）−ＮＯ2、Ｃ（Ｒ22）−ＣＮおよびＣ（ＣＮ）2から選択され、ただし
Ｒ21は、Ｒ13、Ｒ14に対して示した意味から独立に選択され、
Ｒ22は、Ｒ11、Ｒ12に対して示した意味から独立に選択され、
ｐ、ｒは、互いに独立に、０、１、２、３、４または５であり、
ｑは、０、１、２、３または４、好ましくは０、１または２であり、
ｕは、０、１、２または３、好ましくは０、１または２であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択され、
およびそれの薬学的に許容されるそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体とすべての割合のそれらの混合物を含むものであり、より好ましくはそれらの塩および／または溶媒和物であり、特に好ましくは生理学的に許容されるそれらの塩および／または溶媒和物である。
【０１１４】
さらにより好ましいのは、式ＩＩの化合物であって
式中
Ａｒ1、Ａｒ2は、互いに独立に、６から１０個、特に６個の炭素原子を含有する芳香族炭化水素および３から８個、特に４から６個の炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳ、から独立に選択された、特にＮおよびＯから選択された１個または２個のへテロ原子とを含有する、エチレン性不飽和または芳香族複素環残基から選択され、
Ｒ6、Ｒ7は、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10に対して示した意味から独立して選択され、より好ましくは、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、Ｃ（Ｈａｌ）3、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＳＯ2Ａ、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＳＲ11、（ＣＨ2）nＮＨＯＡおよび（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＯＲ13からなる群から独立に選択され、
または
Ｒ6、Ｒ7は一緒になって、３から７個の炭素原子を含む炭素環残基または、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択された、１、２または３個のへテロ原子、および２から６個の炭素原子を含む複素環残基を形成し、前記炭素環または複素環残基は、非置換であるかまたはＲ8、Ｒ9およびＲ10に対して示した意味から選択した１、２または３個の置換基を含み、より好ましくは、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、Ｃ（Ｈａｌ）3、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＳＯ2Ａ、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＳＲ11、（ＣＨ2）nＮＨＯＡおよび（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＯＲ13からなる群から選択され、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10は、Ｈ、Ａ、シクロアルキル３から７個の炭素原子、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、Ｃ（Ｈａｌ）3、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＯＲ11、（ＣＨ２）ｎＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ２）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＳＯ2Ａ、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13、（ＣＨ2）nＯＣ（Ｏ）Ｒ13、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＳＲ11、（ＣＨ2）nＮＨＯＡ、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＦ3、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）Ｃ（Ｒ13）ＨＣＯＯＲ8、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）、Ｃ（Ｒ13）ＨＣＯＲ8、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＯＲ13）ＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＮＨ2）ＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＮＨ2）ＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＯＲ13）ＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＮＨ2）ＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＮＨ2）ＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＯＲ14、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＯＯＲ14および（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＨ2ＯＲ14
からなる群から独立に選択され、
Ｒ6、Ｒ7は、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10に対して示した意味から独立して選択され、より好ましくは、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、Ｃ（Ｈａｌ）3、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＳＯ2Ａ、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＳＲ11、（ＣＨ2）nＮＨＯＡおよび（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＯＲ13からなる群から独立に選択され、
または
Ｒ6、Ｒ7は一緒になって、３から７個の炭素原子を含む炭素環残基または、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択された、１、２または３個のへテロ原子、および２から６個の炭素原子を含む複素環残基を形成し、前記炭素環または複素環残基は、非置換であるかまたはＲ8、Ｒ9およびＲ10に対して示した意味から選択した１、２または３個の置換基を含み、より好ましくは、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、Ｃ（Ｈａｌ）3、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＳＯ2Ａ、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＳＲ11、（ＣＨ2）nＮＨＯＡおよび（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＯＲ13からなる群から選択される。
【０１１５】
Ｘは、結合を表すかまたは（ＣＲ11Ｒ12）h、もしくは（ＣＨＲ11）h−Ｑ−（ＣＨＲ12）iであって、ただし
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ15、（ＣＨａｌ2）j、（Ｏ−ＣＨＲ18）j、（ＣＨＲ18−Ｏ）j、ＣＲ18＝ＣＲ19、（Ｏ−ＣＨＲ18ＣＨＲ19）j、（ＣＨＲ18ＣＨＲ19−Ｏ）j、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＲ15、ＣＨ（ＯＲ15）、Ｃ（ＯＲ15）（ＯＲ20）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ15）、Ｎ（Ｒ15）Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ15、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＲ15およびＮＲ15ＳＯ2からなる群から選択され、ただし
ｈ、ｉは、互いに独立に、０、１、２、３、４、５、または６、好ましくは０、１、２または３であり、
ｊは、０、１、２、３、４または５、好ましくは１、２または３であり、
ｐは、１、２、３または４、好ましくは１、２または３であり、
ｒは、０、１、２、または３、好ましくは０、１または２である化合物
および薬学的に許容されるそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体とすべての割合のそれらの混合物を含むものであり、より好ましくはそれらの塩および／または溶媒和物であり、特に好ましくは生理学的に許容されるそれらの塩および／または溶媒和物である。
【０１１６】
本発明の対象は、特に式ＩおよびＩＩの化合物であって、１つまたは複数の置換基または基、好ましくはその置換基または基の主要部分は、好ましくは、より好ましくは、さらにより好ましくはまたは特に好ましくは、のように示される重要性を有する。
【０１１７】
式ＩＩの化合物において、用語アルキルは、好ましくは非枝分かれまたは枝分かれアルキル残基であって、１、２、３、４、５、６、５，７、８、９または１０個、好ましくは１、２、３、４、５または６個、より好ましくは１、２、３または４個、特に好ましくは１または２個の炭素原子を含む、好ましくは非枝分かれアルキル残基、あるいは、３、４、５、６、７、８、９または１０個、好ましくは３、４、５または６個、より好ましくは３または４個の炭素原子を含む枝分かれアルキル残基を指す。そのアルキル残基は、特に１つまたは複数のハロゲン原子により例えばペルハロアルキルまで、１つまたは複数のヒドロキシ基により、または１つまたは複数のアミノ基により、場合によっては置換されていることができ、そのすべてを場合によってはアルキルにより置換されていてもよい。アルキル残基が、ハロゲンにより置換されている場合は、それは、アルキル残基の炭素原子の数によって通常１、２、３、４または５個のハロゲン原子を含む。例えば、メチル基は、１、２または３個のハロゲン原子を、エチル基（アルキル残基が２個の炭素原子を含む）は、１、２、３、４または５個のハロゲン原子を含むことができる。アルキル残基がヒドロキシ基により置換されている場合は、それは通常１個または２個、好ましくは１個のヒドロキシ基を含む。ヒドロキシ基がアルキルにより置換されている場合は、そのアルキル置換基は好ましくは１から４個の炭素原子を含み、好ましくは非置換であるかまたはハロゲンにより置換されており、より好ましくは非置換である。アルキル残基がアミノ基により置換されている場合、それは通常１個または２個、好ましくは１個のアミノ基を含む。そのアミノ基がアルキルにより置換されている場合は、そのアルキル置換基は好ましくは１から４個の炭素原子を含み、好ましくは非置換であるかまたはハロゲンにより置換されており、より好ましくは非置換である。式ＩＩの化合物に照らして、アルキルは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、２−アミノエチル、Ｎ−メチル−２−アミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−アミノエチル、Ｎ−エチル−２−アミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−アミノエチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチルおよび２−エトキシエチルからなる群から、さらに好ましくは、２−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオネンチル、イソペンチル、ヘキシルおよびｎ−デシルから、より好ましくは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルからなる群から好ましくは選択される。
【０１１８】
式ＩＩの化合物において、アルケニルは、アリル、２−または３−ブテニル、イソブテニル、ｓ−ブテニル、さらに、好ましくは、４−ペンテニル、イソペンテニルおよび５−ヘキセニルからなる群から好ましくは選択される。
【０１１９】
式ＩＩの化合物において、アルキレンは好ましくは非枝分かれであり、より好ましくはメチレンまたはエチレン、さらに好ましくはプロピレンまたはブチレンである。
【０１２０】
式ＩＩの化合物において、アルキレンシクロアルキルは５から１０個の炭素原子を好ましくは有しており、好ましくはメチレンシクロプロピル、メチレンシクロブチル、さらに好ましくはメチレンシクロペンチル、メチレンシクロヘキシルまたはメチレンシクロヘプチル、さらに、別法では、エチレンシクロプロピル、エチレンシクロブチル、エチレンシクロペンチル、エチレンシクロヘキシルまたはエチレンシクロヘプチル、プロピレンシクロペンチル、プロピレンシクロヘキシル、ブチレンシクロペンチルまたはブチレンシクロヘキシルである。
【０１２１】
式ＩＩの化合物において、用語の「アルコキシ」は、式Ｏ−アルキルであって、アルキルが上で定義したアルキル基である基を好ましくは含む。より好ましくは、アルコキシはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシおよびそれらのハロゲン化、特にそれらのペルハロゲン化誘導体からなる群から選択される。好ましいペルハロゲン化誘導体は、Ｏ−ＣＣｌ3、Ｏ−ＣＦ3、Ｏ−Ｃ2Ｃｌ5、Ｏ−Ｃ2Ｆ5、Ｏ−Ｃ（ＣＣｌ3）3およびＯ−Ｃ（ＣＦ3）3からなる群から選択される。
【０１２２】
式ＩＩの化合物において、用語の「アルコキシアルキル」は、枝分かれおよび非枝分かれ残基、より好ましくは式ＣuＨ2u+1−Ｏ−（ＣＨ2）vであって、式中ｕおよびｖが互いに独立に１から６であり、特に好ましくはｕ＝１、ｖ＝１〜４である非枝分かれ残基を好ましくは含む。
【０１２３】
式ＩＩの化合物において、用語の「アルコキシアルキル」は、１つまたは複数の水素原子がハロゲンにより、例えば、ペルハロアルコキシアルキルまで置換されている上で定義したアルコキシアルキル基を含む。
【０１２４】
式ＩＩの化合物において、シクロアルキルは３〜７個の炭素原子を好ましくは有しており、好ましくはシクロプロピルまたはシクロブチル、さらに好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシル、さらにまたシクロヘプチルであり、特に好ましくはシクロペンチルである。
【０１２５】
式ＩＩの化合物において、Ａｒ3からＡｒ6は、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ16ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ15、ＳＯ2Ｒ15Ｒ16、Ｓ（Ｏ）uＡおよびＯＯＣＲ15からなる群から選択された１つまたは複数の置換基により場合によって置換されている、フェニル、ナフチルおよびビフェニルから、互いに独立に好ましくは選択される。
【０１２６】
式ＩＩの化合物において、ｈｅｔは、好ましくは場合により置換されている芳香族複素環残基およびさらにより好ましくは場合により置換されている飽和複素環残基であり、その置換基は、Ａ、ＣＮおよびＨａｌから好ましくは選択される。さらにより好ましくは、ｈｅｔは、１−ピペリジル、１−ピペラジル、１−（４−メチル）−ピペラジル、４−メチルピペラジン−１−イルアミン、４−モルホリニル、１−４ピロリジニル、１−ピラゾリジニル１−（２−メチル）−ピラゾリジニル、１−イミダゾリジニルまたは１−（３−メチル）−イミダゾリジニル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、２−ピリダジル、４−ピリダジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、２−ピラジニルおよび３−ピラジニルからなる群から選択される。
好ましくは、ｈとＩの和は０を超える。
【０１２７】
本発明の好ましい態様は、ｎが０または１、特に０である式ＩＩの化合物に関する。
【０１２８】
本発明の別の好ましい態様は、残基Ｒ8、Ｒ9および／またはＲ10において、特にＲ10においてｎが０である式ＩＩの化合物に関する。
【０１２９】
本発明の別の好ましい態様は、残基Ｒ6および／またはＲ7においてｎが０である式ＩＩの化合物に関する。
【０１３０】
本発明の別の好ましい態様は、Ｘが、（ＣＲ11Ｒ12）hまたは（ＣＨＲ11）h−Ｑ−（ＣＨＲ12）iから選択される橋かけ基を表す式ＩＩの化合物に関する。
【０１３１】
本発明は、特に、前記ラジカルの少なくとも１つが上記の好ましい意味の１つを有する式ＩＩの化合物に関する。
【０１３２】
化合物のいくつかのより好ましい基は、以下のサブ基II.１）からII.20）によって表すことができ、それは、式ＩＩに対応し、その中でこれまで以上に詳細に示されていないラジカルは、式ＩＩにおいて定義したものであるが、ただし、
II.１）Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニルまたはイソキサゾリル、特にフェニルまたはオキサゾリルである。
【０１３３】
II.２）Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニルまたはイソキサゾリル、特にフェニルまたはオキサゾリルであり、
ｐは、１、２または３である。
【０１３４】
II.３）Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニルまたはイソキサゾリル、特にフェニルまたはオキサゾリルであり、
ｐは、１、２または３であり、
Ｒ8は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択される。
【０１３５】
II.４）Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニルまたはイソキサゾリル、特にフェニルまたはオキサゾリルであり、
ｐは、１、２または３であり、
Ｒ8は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択される。
【０１３６】
II.５）Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニルまたはイソキサゾリル、特にフェニルまたはオキサゾリルであり、
ｐは、１、２または３であり、
Ｒ8は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１である。
【０１３７】
II.６）Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニルまたはイソキサゾリル、特にフェニルまたはオキサゾリルであり、
ｐは、１、２または３であり、
Ｒ8は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり、
ｑは、０または１である。
【０１３８】
II.７）Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニルまたはイソキサゾリル、特にフェニルまたはオキサゾリルであり、
ｐは、１、２または３であり、
Ｒ8は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり、
ｑは、０または１であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、ＣＨＯＲ11、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｏからなる群、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ2、特にＯおよびＳから選択される。
【０１３９】
II.８）Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニルまたはイソキサゾリル、特にフェニルまたはオキサゾリルであり、
ｐは、１、２または３であり、
Ｒ8は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり、
ｑは、０または１であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、ＣＨＯＲ11、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｏからなる群、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ2、特にＯおよびＳから選択され、
Ａｒ2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジル、特にフェニルまたはピリジニルである。
【０１４０】
II.９）Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニルまたはイソキサゾリル、特にフェニルまたはオキサゾリルであり、
ｐは、１、２または３であり、
Ｒ8は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり、
ｑは、０または１であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、ＣＨＯＲ11、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｏからなる群、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ2、特にＯおよびＳから選択され、
Ａｒ2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジル、特にフェニルまたはピリジニルであり、
Ｒ10は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、好ましくは、１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群、特に（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12から選択される。
【０１４１】
II.10）Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニルまたはイソキサゾリル、特にフェニルまたはオキサゾリルであり、
ｐは、１、２または３であり、
Ｒ8は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり、
ｑは、０または１であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、ＣＨＯＲ11、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｏからなる群、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ2、特にＯおよびＳから選択され、
Ａｒ2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジル、特にフェニルまたはピリジニルであり、
Ｒ10は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、好ましくは１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群、特に（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12から選択され、
ｋは、０、１または２、好ましくは０または２である。
【０１４２】
II.11）Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニルまたはイソキサゾリル、特にフェニルまたはオキサゾリルであり、
ｐは、１、２または３であり、
Ｒ8は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり、
ｑは、０または１であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、ＣＨＯＲ11、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｏからなる群、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ2、特にＯおよびＳから選択され、
Ａｒ2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジル、特に、フェニルまたはピリジニルであり、
Ｒ10は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、好ましくは１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群、特に（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12から選択され、
ｋは、０、１または２、好ましくは０または２であり、
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１である。
【０１４３】
II.12）ｐは、１、２または３であり、
Ｒ8は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり、
ｑは、０または１であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、ＣＨＯＲ11、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｏからなる群、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ2、特にＯおよびＳから選択され、
Ａｒ2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジル、特にフェニルまたはピリジニルであり、
Ｒ10は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、好ましくは、１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群、特に（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12から選択され、
ｋは、０、１または２、好ましくは０または２であり、
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１である。
【０１４４】
II.13）Ｒ8は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり、
ｑは、０または１であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、ＣＨＯＲ11、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｏからなる群、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ2、特にＯおよびＳから選択され、
Ａｒ2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジル、特にフェニルまたはピリジニルであり、
Ｒ10は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、好ましくは、１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群、特に（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12から選択され、
ｋは、０、１または２、好ましくは０または２であり、
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１である。
【０１４５】
II.14）Ｒ8は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、ＣＨＯＲ11、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｏからなる群、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ2、特にＯおよびＳから選択され、
Ａｒ2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジル、特にフェニルまたはピリジニルであり、
Ｒ10は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、好ましくは、１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群、特に（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12から選択され、
ｋは、０、１または２、好ましくは０または２であり、
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１である。
【０１４６】
II.15）Ｒ8は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、
ｑは、０または１であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、ＣＨＯＲ11、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｏからなる群、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ2、特にＯおよびＳから選択され、
Ｒ10は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、好ましくは、１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群、特に（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12から選択され、
ｋは、０、１または２、好ましくは０または２であり、
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１である。
【０１４７】
II.16）ｑは、０または１であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、ＣＨＯＲ11、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｏからなる群、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ2、特にＯおよびＳから選択され、
Ａｒ2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジル、特にフェニルまたはピリジニルであり、
Ｒ10は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、好ましくは、１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群、特に（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12から選択され、
ｋは、０、１または２、好ましくは０または２であり、
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１である。
【０１４８】
II.17）Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、ＣＨＯＲ11、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｏからなる群、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ2、特にＯおよびＳから選択され、
Ａｒ2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジル、特にフェニルまたはピリジニルであり、
Ｒ10は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、好ましくは、１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群、特に（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12から選択され、
ｋは、０、１または２、好ましくは０または２であり、
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１である。
【０１４９】
II.18）Ａｒ2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジル、特にフェニルまたはピリジニルであり、
Ｒ10は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、好ましくは、１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群、特に（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12から選択され、
ｋは、０、１または２、好ましくは０または２であり、
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１である。
【０１５０】
II.19）Ｒ10は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、好ましくは、１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群、特に（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12から選択され、
ｋは、０、１または２、好ましくは０または２であり、
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１である。
【０１５１】
II.20）Ｒ10は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、好ましくは、１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群、特に（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12から選択され、
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１である。
【０１５２】
本発明の１つの好ましい実施形態は、式ＩＩの化合物、および、好ましくは１つまたは複数のサブ式II.１）からII.20）の化合物に関し、式中、ｐは、１、２または３であり、Ｒ8は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、Ｃ（ＣＦ3）3、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ、ペルフルオロｔ−ブトキシ（ＯＣ（ＣＦ3）3）、メチルスルファニル（ＳＣＨ3）、エチルスルファニル（ＳＣＨ2ＣＨ3）、アセチル（ＣＯＣＨ3）、プロピオニル（ＣＯＣＨ2ＣＨ3）、ブチリル（ＣＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）およびＳＯ2ＣＦ3からなる群から独立に選択される。ｐが２または３の場合、置換基はすべて同じであるか異なっていることができる。
【０１５３】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩの化合物、および、好ましくは１つまたは複数のサブ式II.１）からII.20）の化合物に関し、式中、Ｘは、Ｓ、Ｎ−Ｒ21、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨおよびＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）からなる群から選択される。
【０１５４】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩの化合物、および、好ましくは１つまたは複数のサブ式ＩI.１）からII.20）の化合物に関し、式中、Ｘは、Ｓ、ＣＨ2からなる群から選択される。
【０１５５】
本発明の別のさらにより好ましい実施形態は、式ＩＩの化合物、および、好ましくは１つまたは複数のサブ式ＩI.１）からII.20）の化合物に関し、式中、Ｘは、Ｏである。
【０１５６】
本発明の別の好ましい態様は、式ＩＩの化合物に関し、式中、残基Ｒ6および／またはＲ7において、ｎは０である。
【０１５７】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩの化合物、および、好ましくは１つまたは複数のサブ式ＩI.１）からII.20）の化合物に関し、式中、Ｙは、Ｃ（Ｒ22）−ＮＯ2、Ｃ（Ｒ22）−ＣＮおよびＣ（ＣＮ）2からなる群から選択される。
【０１５８】
本発明の別のより好ましい実施形態は、式ＩＩの化合物、および、好ましくは１つまたは複数のサブ式II.１）からII.20）の化合物に関し、式中、Ｙは、Ｏ、ＳおよびＮＲ21からなる群から選択される。
【０１５９】
本発明の別のさらにより好ましい実施形態は、式ＩＩの化合物、および、好ましくは１つまたは複数のサブ式ＩI.１）からII.20）の化合物に関し、式中、Ｙは、ＯおよびＳからなる群から選択される。
【０１６０】
本発明の別のさらにより好ましい実施形態は、式ＩＩの化合物、および、好ましくは１つまたは複数のサブ式II.１）からII.20）の化合物に関し、式中、Ｙは、Ｏである。
【０１６１】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩの化合物、および、好ましくは１つまたは複数のサブ式ＩI.１）からII.20）の化合物に関し、式中、Ｒ6およびＲ7は両方とも水素である。
【０１６２】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩの化合物、および、好ましくは１つまたは複数のサブ式ＩI.１）からII.20）の化合物に関し、式中、Ｒ6またはＲ7は水素以外の残基である。この実施形態において、水素以外の残基は、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10に対して与えられた意味から、より好ましくはＡから、特に好ましくは置換または好ましくは非置換アルキル、置換または好ましくは非置換アルケニル、置換または好ましくは非置換シクロアルキルおよび置換または好ましくは非置換アルキレンシクロアルキル、さらにより好ましくは１から６個の炭素原子を有する置換または非置換アルキル、例えば、１個または複数のヒドロキシ基、好ましくは１個または２個のヒドロキシ基および／または１個または複数のペルハロまでのハロゲン原子により場合により置換されている、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルから好ましくは選択される。好ましい置換アルキル基に対する例は、ＣＨ2Ｈａｌ、特にＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＣｌおよびＣＨ2Ｂｒ、ＣＨａｌ3、特にＣＦ3、ＣＣｌ3およびＣＢｒ3、および（ＣＨ2）zＯＨ（Ｚは１から６である）、特にＣＨ2ＯＨおよびＣＨ2ＣＨ2ＯＨである。
【０１６３】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩの化合物、および、好ましくは１つまたは複数のサブ式II.１）からII.20）の化合物に関し、式中、Ｒ6およびＲ7は水素以外の残基である。この実施形態において、Ｒ6およびＲ7は、互いに独立に、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10に対して与えられた意味から、より好ましくはＡに対して与えられた意味から、特に好ましくは置換または好ましくは非置換アルキル、置換または好ましくは非置換アルケニル、置換または好ましくは非置換シクロアルキルおよび置換または好ましくは非置換アルキレンシクロアルキル、さらにより好ましくは１から６個の炭素原子を有する置換または非置換アルキル、例えば、１個または複数のヒドロキシ基、好ましくは１個または２個のヒドロキシ基および／または１個または複数のペルハロまでのハロゲン原子により場合により置換されている、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルから好ましくは選択される。好ましい置換アルキル基に対する例は、ＣＨ2Ｈａｌ、特にＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＣｌおよびＣＨ2Ｂｒ、ＣＨａｌ3、特にＣＦ3、ＣＣｌ3およびＣＢｒ3、および（ＣＨ2）zＯＨ（Ｚは１から６である）、特にＣＨ2ＯＨおよびＣＨ2ＣＨ2ＯＨである。この実施形態において、Ｒ6およびＲ7は、さらにより好ましくは、それらが結合している炭素原子（すなわちマロンアミド部分のメチレン部分の炭素原子）と共に、３から６個の炭素原子を含む炭素環式残基または、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択された１個または２個のへテロ原子、および２から５個の炭素原子を含む複素環式残基を形成しており、その炭素環式残基および複素環式残基は、それぞれ、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10に対して与えられた意味から、互いに独立に選択された１個または複数の置換基、好ましくは１個または２個の置換基により置換されていることができる。Ｒ6およびＲ7が、それらが結合している炭素原子と共に環状残基を形成している場合、炭素環式残基が好ましい。上記のように１回または２回置換されていることができ、好ましくは非置換である、３、４または５個の炭素原子、特に３個の炭素原子を含む炭素環式残基が、さらにより好ましい。この点において、本発明の１つの好ましい実施形態は、Ｒ6およびＲ7が、それらが結合している炭素原子と共にシクロプロパン部分を形成している化合物に関する。
【０１６４】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩの化合物、および、好ましくは１つまたは複数のサブ式II.１）からII.20）の化合物に関し、式中、Ｒ6が水素であり、Ｒ7がメチルであるか、またはＲ6がメチルであり、Ｒ7が水素である。
【０１６５】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩの化合物、および、好ましくは１つまたは複数のサブ式II.１）からII.20）の化合物に関し、式中、残基Ｒ6またはＲ7の１つまたは残基Ｒ6またはＲ7の両方が、水素以外であり、好ましくは上記のＲ6およびＲ7に関する好ましい実施形態において定義したものである。
【０１６６】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩの化合物、および、好ましくは１つまたは複数のサブ式II.1）からII.20）の化合物に関し、式中、Ａｒ2がピリジニルである。
【０１６７】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩの化合物、および、好ましくは１つまたは複数のサブ式II.１）からII.20）の化合物に関し、式中、ｒは、０または１のいずれかである。ｒが１である場合、Ｒ10は、好ましくは（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、特に（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12（ただし、ｎは、０である）である。この実施形態において、Ｒ11は、好ましくはＨおよびＡからなる群、より好ましくはＨおよびアルキルから選択され、特にＨであり、Ｒ12は、ＨおよびＡからなる群から、より好ましくはＨ、好ましくは１から６個、特に１または２個の炭素原子を含む非置換アルキルおよび置換アルキルから好ましくは選択される。置換基に適するものとしては、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、ＮＨＣＨ2ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2およびＮＨ（ＣＨ2ＣＨ3）等のアミノ基、およびＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＣＯＮＨ2、およびＣＯＮＨＣＨ3等のカルボキシル基およびその誘導体が挙げられる。残基Ｒ10として特に好ましいのは、ＣＯＮＨＣＨ3、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ3、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯＯＨおよびＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨである。この実施形態は、Ａｒ2が、ピリジニルであるときに特に好ましい。Ａｒ2がピリジニルであるとき、Ｒ10は、ピリジニル残基の窒素原子に対するビシナル位において、すなわちピリジニル残基の２および／または６位で好ましくは結合している。
【０１６８】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩの化合物、および、好ましくは１つまたは複数のサブ式II.１）からII.20）の化合物に関し、式中、Ａｒ1は２個以上の置換基Ｒ8を含んでおり、１個または複数、好ましくは１個の置換基Ｒ8は、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ12Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13（ただし、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は上で定義したものであり、ｎは上で定義したものであって、好ましくはｎは０、１または２、特に０であり、ｋは１から４、好ましくは１または２であり、ｕは好ましくは２である）からなる群から選択される。この実施形態において、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、より好ましくは、互いに独立に、Ｈ、メチルおよびエチルからなる群から選択される。この実施形態において、１個または２個の置換基Ｒ8、好ましくは１個の置換基Ｒ8は、特に好ましくは、ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＣＨ3、ＳＣ2Ｈ5、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯＯＣＨ3およびＣＯＯＨからなる群から選択される。したがって、この実施形態において、Ａｒ1は、特に好ましくは、この段落において定義されている（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ12Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13以外の、特に、ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＣＨ3、ＳＣ2Ｈ5、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯＯＣＨ3およびＣＯＯＨ以外の少なくとも１個の置換基Ｒ8を含む。
【０１６９】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩの化合物、および、好ましくは１つまたは複数のサブ式II.1）からII.20）の化合物に関し、式中、ｑは１である、すなわち、マロンアミド基に結合しているフェニレン部分およびラジカルＸは、好ましくはアルキルおよびハロゲンからなる群から、より好ましくはメチル、エチル、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択された置換基によって１回だけ置換されている。
【０１７０】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩの化合物、および、好ましくは１つまたは複数のサブ式II.１）からII.20）の化合物に関し、式中、ｑは０である、すなわち、マロンアミド基に結合しているフェニレン部分およびラジカルＸは、非置換である。
【０１７１】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩの化合物、および、好ましくは１つまたは複数の式II.１）からII.20）の化合物に関し、式中、（Ｒ8）p−Ａｒ1は、３−アセチル−フェニル、４−アセチル−フェニル、２−ブロモ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−２−クロロ−フェニル、４−ブロモ−３−メチル−フェニル、４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル、２−クロロ−フェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル、３−クロロ−フェニル、３−クロロ−４−メチル−フェニル、３−クロロ−４−メトキシ−フェニル、３−クロロ−４−メトキシ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、４−クロロ−２−メチル−フェニル、５−クロロ−２−メチル−フェニル、５−クロロ−２−メトキシ−フェニル、４−クロロ−２−メトキシ−５−メチル−フェニル、４−クロロ−２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、２，５−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、３，５−ジクロロ−フェニル、２，４，５−トリクロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、４−エトキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２，５−ジメトキシ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル、３−メトキシ−フェニル、３−メチルスルファニル−フェニル、４−メチルスルファニル−フェニル、ｏ−トリル（２−メチル−フェニル）、ｍ−トリル（３−メチル−フェニル）、ｐ−トリル（４−メチル−フェニル）、２，３−ジメチル−フェニル、２，３−ジメチル−フェニル、２，５−ジメチル−フェニル、３，４−ジメチル−フェニル、３，５−ジメチル−フェニル、２−エチル−フェニル、３−エチル−フェニル、４−エチル−フェニル、４−イソプロピル−フェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルおよび５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル
からなる群から選択される。
【０１７２】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩの化合物、および、好ましくは１つまたは複数のサブ式II.１）からII.20）の化合物に関し、式中、（Ｒ8）p−Ａｒ1は、上で定義したものであるが、１つまたは複数のさらなる残基、好ましくは１つのさらなる残基を含んでいる。そのさらなる残基は、Ｒ8に対して示した意味から好ましくは選択され、より好ましくは、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ12Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13（ただし、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は上で定義したものであり、ｎは上で定義したものであって、好ましくは、ｎは０、１または２、特に０であり、ｋは１から４、好ましくは１または２であり、ｕは好ましくは２である）からなる群から選択される。この実施形態において、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、より好ましくは、互いに独立に、Ｈ、メチルおよびエチルからなる群から選択される。さらにより好ましくは、そのさらなる残基（１つまたは複数）は、ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＣＨ3、ＳＣ2Ｈ5、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯＯＣＨ3およびＣＯＯＨからなる群から選択される。
【０１７３】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩの化合物、および、好ましくは１つまたは複数のサブ式II.１）からII.20）の化合物に関し、式中、Ｘは、フェニル残基に対してパラ−（ｐ−）またはメタ−（ｍ−）位に結合しており、すなわちマロンアミド部分に直接結合している。
【０１７４】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩの化合物、および、好ましくは１つまたは複数のサブ式II.１）からII.20）の化合物に関し、式中、Ａｒ2は、ピリミジル残基であって、前記ピリミジル残基は、そのピリミジル残基の窒素原子に対する、３−または４−位、好ましくは４−位においてＸに結合している。
【０１７５】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩの化合物、および、好ましくは１つまたは複数のサブ式II.１）からII.20）の化合物に関し、式中、Ａｒ2は、１つまたは複数の置換基Ｒ10を含んでおり、１個または２個、好ましくは１個の置換基Ｒ10は、非置換または置換カルバモイル部分から選択される。置換カルバモイル部分は、ＣＯＮＨＲ23またはＣＯＮＲ23Ｒ24、好ましくはＣＯＮＨＲ23（ただし、Ｒ23およびＲ24は、Ｒ8に対して示された定義から独立に選択され、より好ましくは、アルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから選択される）、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＯＲ12（ただし、Ｒ11、Ｒ12およびｎは、上で定義したものである）から好ましくは選択される。この実施形態において、ｎは、好ましくは０ではなく、より好ましくは１から３、特に１または２である。Ｒ23に対する好ましい例は、メチル、エチル、ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3およびＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3からなる群から選択される。
【０１７６】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩの化合物、および、好ましくは１つまたは複数のサブ式ＩI.1）からII.20）の化合物に関し、式中、Ａｒ2は、１つまたは複数の置換基Ｒ10を含んでおり、１個または２個、好ましくは１個の置換基Ｒ10は、置換カルバモイル部分から選択される。置換カルバモイル部分は、好ましくはＣＯＮＨＲ23から選択され、Ｒ23は、好ましくは非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、特にメチルである。
【０１７７】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩの化合物、および、好ましくは１つまたは複数のサブ式II.１）からII.20）の化合物に関し、式中、Ａｒ2は、１つまたは複数の置換基Ｒ10を含んでおり、１個または２個、好ましくは１個の置換基Ｒ10は、置換カルバモイル部分から選択される。置換カルバモイル部分は、好ましくはＣＯＮＨＲ23から選択され、Ｒ23は、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＯＲ12（ただし、Ｒ11、Ｒ12およびｎは、上で定義されているものである）から選択される。この実施形態において、ｎは、好ましくは０ではなく、より好ましくは１から３、特に１または２である。Ｒ23に対する好ましい例は、ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3およびＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3からなる群から選択される。
【０１７８】
本発明の別の好ましい実施形態は、式Ｉの化合物、および、好ましくは１つまたは複数のサブ式II.１）からII.20）の化合物に関し、式中、ベンズイミダゾール部分は、１つまたは複数の置換基Ｒ8を含んでおり、１個または２個、好ましくは１個の置換基Ｒ8は、ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2、ＨＮＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＨＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＨＮ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、ＳＣＨ3、ＳＣ2Ｈ5、および式
【０１７９】
【化３】
2007508238.tif 000004
【０１８０】
の化合物からなる群から選択され、かつ／またはＡｒ2が、１つまたは複数の置換基Ｒ10を含んでおり、１個または２個、好ましくは１個の置換基Ｒ10は、この段落においてＲ8に対して与えられている意味から独立に選択される。この実施形態においては、Ａｒ1および／またはＡｒ2は、それぞれこの段落において定義した残基以外のものである１個または複数の置換基Ｒ8およびＲ10を好ましくはさらに含んでいる。
【０１８１】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩの化合物、および、好ましくは１つまたは複数のサブ式II.１）からII.20）の化合物に関し、式中、−Ａｒ2−（Ｒ10）は、式
【０１８２】
【化４】
2007508238.tif 000005
【０１８３】
（ただし、Ｒ10、Ｒ23およびＲ24は上および下で定義されているものである）から選択される。
【０１８４】
本発明の別の特に好ましい実施形態は、式ＩＩの化合物、および、好ましくは１つまたは複数のサブ式II.１）からII.20）の化合物に関するものであって、上文および下文に記載されている実施形態の１つまたは複数の特徴が、１つの化合物中に組み合わされている。
【０１８５】
本発明の対象は、それ故、式IIａ、IIｂ、IIｃ、IIｄ、IIｅ、IIｆ、IIｇおよびIIｈ
【０１８６】
【化５】
2007508238.tif 000006
【０１８７】
【化６】
2007508238.tif 000007
【０１８８】
（Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、ｐ、Ｘ、Ｙ、Ｒ9、ｑが、上文および下文に定義されているもの、好ましくはサブ式II.１）からII.20）および／またはそれと関連する実施形態において定義されているものであり、Ｒ10が、Ｈまたは上文および下文に定義されているもの、好ましくはサブ式II.１）からII.20）および／またはそれと関連する実施形態において定義されているものである）の１つまたは複数による式ＩＩの特に好ましい化合物である。
【０１８９】
本発明の１つの好ましい態様は、式ＩＩの化合物、特に、Ｒ6およびＲ7の両方が水素である式ＩＩａからＩＩｈの１個または複数の化合物に関する。
【０１９０】
本発明の別の好ましい態様は、式中、Ｒ6および／またはＲ7が、水素以外の残基である式ＩＩの化合物、特に式ＩＩａからＩＩｈの１個または複数の化合物に関する。
【０１９１】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩの化合物、および、好ましくは１つまたは複数のサブ式II.１）からII.20）およびＩＩａからＩＩｈの化合物に関し、式中、Ｒ10は、置換カルバモイル部分ＣＯＮＨＲ23またはＣＯＮＲ23Ｒ24、好ましくはＣＯＮＨＲ23（ただし、Ｒ23およびＲ24は、Ｒ8に対して与えられた定義から独立に選択される）であり、より好ましくは（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＯＲ12（ただし、Ｒ11およびＲ12およびｎは、上で定義したものである）から選択される。この実施形態において、ｎは、好ましくは０ではなく、より好ましくは１から４、特に１または２である。Ｒ23に対する好ましい例は、ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3からなる群から、および式
【０１９２】
【化７】
2007508238.tif 000008
【０１９３】
から選択される。
【０１９４】
１つの残基、例えば、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10またはＲ14あるいはＲ23が、１つまたは複数の式Ｉ、ＩＩおよびそれに対応するサブ式中に２回以上含まれるとき、それは、各場合において互いに独立にそれぞれの残基に対して与えられた意味から選択されることは当然である。例えば、Ｒ11およびＲ12は、Ｈ、Ａ、（ＣＨ2）mＡｒ3および（ＣＨ2）mＨｅｔからなる群から独立に選択されることが明確にされる。そのとき、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）mＮＲ12Ｒ12は、（ＣＨ2）nＮＡ（ＣＨ2）mＮＡ2（Ｒ11＝Ａ、Ｒ12＝Ａ、およびＲ12＝Ｈの場合）ならびに（ＣＨ2）nＮＡ（ＣＨ2）mＮＨＡ（Ｒ11＝Ａ、Ｒ12＝ＨおよびＲ12＝Ａの場合）、または（ＣＨ2）nＮＡ（ＣＨ2）mＮＨ（ＣＨ2）mＨｅｔ（Ｒ11＝Ａ、Ｒ12＝Ｈ、およびＲ12＝（ＣＨ2）mＨｅｔの場合）であることができる。したがって、式ＩＩの化合物が、１個の残基、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10を含めば、そのとき、例えば、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10はすべて（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13であることができ、すべての残基Ｒ13は、同じ（例えばＣＨ2Ｈａｌ、ただし、ＨａｌはＣｌであり、そのときすべての残基Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は同じである）であるか、または異なり（例えばＣＨ2Ｈａｌ、ただし、Ｒ8中でＨａｌはＣｌであり、Ｒ9中でＨａｌはＦであり、Ｒ10中でＨａｌはＢｒであり、そのとき、すべての残基Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は異なる）、あるいは、例えば、Ｒ8は（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13であり、Ｒ9はＮＯ2であり、Ｒ10は（ＣＨ2）nＳＲ11であって、Ｒ11およびＲ13が同じである（例えば、両方ともＨであることができ、または両方ともＡであってメチルであることができる）か、または異なる（例えば、Ｒ11はＨであることができ、Ｒ13はＡであってメチルであることができる）ことができる。
【０１９５】
他に記載がない場合、式Ｉおよび式ＩＩの化合物に対する言及は、また、それと関係するサブ式、特に、サブ式II.１）からII.20）およびＩＩａからＩＩｈをも含む。
【０１９６】
本発明の対象は、特に、式Ｉおよび／または式ＩＩの化合物であって、前記式中に記載されている残基の少なくとも１つが、上文および下文で与えられている好ましいか、または特に好ましい意味の１つを有するものである。
【０１９７】
本発明は、さらに、式Ａ−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−Ｂであって、ＡおよびＢが以下の表に示されている、化合物（１）から（２２８）に関する：
【０１９８】
【化８】
2007508238.tif 000009
【０１９９】
【化９】
2007508238.tif 000010
【０２００】
【化１０】
2007508238.tif 000011
【０２０１】
【化１１】
2007508238.tif 000012
【０２０２】
【化１２】
2007508238.tif 000013
【０２０３】
【化１３】
2007508238.tif 000014
【０２０４】
【化１４】
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【０２０５】
【化１５】
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【０２０６】
【化１６】
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【０２０７】
【化１７】
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【０２０８】
【化１８】
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【０２０９】
【化１９】
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【０２１０】
【化２０】
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【０２１１】
【化２１】
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【０２１２】
【化２２】
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【０２１３】
【化２３】
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【０２１４】
【化２４】
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【０２１５】
【化２５】
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【０２１６】
【化２６】
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【０２１７】
【化２７】
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【０２１８】
【化２８】
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【０２１９】
【化２９】
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【０２２０】
【化３０】
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【０２２１】
【化３１】
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【０２２２】
【化３２】
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【０２２３】
【化３３】
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【０２２４】
【化３４】
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【０２２５】
【化３５】
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【０２２６】
【化３６】
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【０２２７】
【化３７】
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【０２２８】
【化３８】
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【０２２９】
【化３９】
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【０２３０】
【化４０】
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【０２３１】
【化４１】
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【０２３２】
【化４２】
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【０２３３】
【化４３】
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【０２３４】
【化４４】
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【０２３５】
【化４５】
2007508238.tif 000046
【０２３６】
【化４６】
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【０２３７】
【化４７】
2007508238.tif 000048
【０２３８】
本発明は、さらに、式Ａ−ＮＨ−ＣＯ−ＣＲ6Ｒ7−ＣＯ−ＮＨ−Ｂの化合物であって、ＡおよびＢが、上表における化合物（１）から（２２８）に対して与えられており、Ｃ6および／またはＣ7が、水素以外の残基である化合物に関する。これらの化合物は、下文では、式（１’）から（２２８’）の化合物として言及する。
【０２３９】
特別の実施形態において、サブ式ＩＩａ、Ｉｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ，ＩＩｅ、ＩＩｇ、ＩＩｈおよび／または化合物（１）から（２２８）および／または式（１’）から（２２８’）の化合物によるマロンアミド誘導体は、Ｏ（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、Ｏ（ＣＨ2）nＯＲ12およびＮＲ11（ＣＨ2）nＯＲ12からなる群から選択される１つまたは２つの置換基をさらに含み、
ただし、
Ｒ11、Ｒ12は、Ｈ、Ａ、（ＣＨ2）mＡｒ3および（ＣＨ2）mＨｅｔからなる群から独立に選択され、またはＮＲ11Ｒ12において、
Ｒ11およびＲ12は、それらが結合しているＮ原子と共に、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１個または２個のさらなるヘテロ原子を場合により含有する５、６または７員の複素環を形成しており、
ｎは、１、２、３、４、５または６、好ましくは２、３または４である。
【０２４０】
この実施形態において、該置換基は、ＨＮＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＨＮ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2および式
【０２４１】
【化４８】
2007508238.tif 000049
【０２４２】
の化合物からなる群から好ましくは選択される。
【０２４３】
化合物、特に本発明による化合物を明らかにするために本明細書で使用する命名法は、一般に、化学化合物、特に有機化合物に対するＩＵＰＡＣ組織の規則に基づいている。
【０２４４】
本発明の別の態様は、式ＩＩの化合物を製造する方法であって、
ａ）式ＩＩＩ
【０２４５】
【化４９】
2007508238.tif 000050
【０２４６】
であって、
式中、
Ｌ1が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、エステル化されたＯＨ基またはジアゾニウム部分であり、Ｒ8、ｐ、Ａｒ1、Ｙが、上および下で定義したものである化合物を、
ｂ）式ＩＶ
【０２４７】
【化５０】
2007508238.tif 000051
【０２４８】
であって、
式中、
Ｌ2、Ｌ3が、互いに独立に、Ｈまたは金属イオンであり、Ｒ9、ｑ、Ｘ、Ａｒ2、Ｒ10およびｒが、上および下で定義したものである化合物と反応させ、
場合により
ｃ）前記反応により得られた式ＩＩの化合物を単離し、かつ／またはその塩を得るために酸で処理することを特徴とする方法に関する。
【０２４９】
式Ｉの化合物、および好ましくは式ＩＩの化合物、ならびにそれらの調製のための出発材料もまた、さらに、文献(例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie［有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的な著述）に記載されていてそれ自体知られている方法により、正確には、既知であってその反応に適する前記反応条件の下で調製される。それ自体知られているがここではさらに詳細には記載しない変形もまた、本件で使用することができる。
【０２５０】
必要に応じて、出発材料はまた、反応混合物からそれらを単離しないで、代わりにそれらをさらに式ＩまたはＩＩの化合物にそれぞれ直ちに転化することによりインサイチュー(in situ)で形成させることができる。他方、その反応を段階的に行うことが可能である。
【０２５１】
式Ｉの化合物、および特に式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物と反応させることによって好ましくは得ることができる。
【０２５２】
詳細には、式ＩＩＩの化合物の式ＩＶの化合物との反応は、好ましくは不活性溶媒の存在または非存在下で、約−２０°から約２００°の間、好ましくは０°と１５０°の間、特に室温（２５°）と１２０°の間の温度で行う。場合によっては、式ＩＩＩの１つの化合物を式ＩＶの１つの化合物と、与えられた温度範囲の下端、好ましくは−２０°と７５°の間、より好ましくは０°と６０°の間、特に１０°と４０°の間、例えば室温付近において混合し、その混合物を与えられた温度範囲の上端の温度、好ましくは８０°と１８０°の間、より好ましくは９０°と１５０°の間、特に９５°と１２０°の間まで、例えば約１００°または約１１０°に加熱するのが有利であり得る。
【０２５３】
一般に、式ＩＩＩおよび／または式ＩＶの化合物は新規である。ともかく、それらは、技術的に知られている方法によって調製することができる。
【０２５４】
式ＩＩＩの化合物において、Ｌ1は、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、反応性の誘導体化したＯＨ部分、特にエステル化されているＯＨ部分、例えば、Ｒ’が、アルキル部分、好ましくは１から１０個、より好ましくは１から６個の炭素原子を含む上文／下文に記載したアルキル部分であるＯＲ’部分、または反応性のエステル化されているＯＨ部分、例えば１から６個の炭素原子を含むアルキルスルホニルオキシ部分（好ましくはメチルスルホニルオキシ）または６から１０個の炭素原子を含むアリールスルホニルオキシ部分（好ましくはフェニル系のｐ−トリルスルホニルオキシ）、またはジアゾニウム部分であり、より好ましくは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩおよびＲ’が上文／下文で定義したものであるＯＲ’であり、さらにより好ましくは、ＯＨおよびＯＲ’（Ｒ’は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルからなる群から好ましくは選択される）である。Ｌ1として特に好ましいのはＯＨである。
【０２５５】
式ＩＶの化合物において、Ｌ2および／またはＬ3は、好ましくはＨまたはアミノ基を活性化する部分であり、それは例えば金属イオンに結合している。適当な金属イオンとしては、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンおよびアルミニウムイオンからなる群から好ましくは選択される。特に好ましい金属イオンはアルカリ金属イオンであって、Ｌｉ，ＮａおよびＫが特に好ましい。多価金属イオンの場合、その金属イオンと式ＩＶの化合物とは、式ＩＶの化合物と金属イオンの間の割合が、化学量論および／または電気的中性の規則に従う金属イオン（１つまたは複数）の価数に依存する１つまたは複数の式ＩＶの化合物および１つまたは複数の金属イオンを含有する錯体を形成する。
【０２５６】
式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物の間の反応は、酸結合手段、例えば１つまたは複数の塩基の存在下で、多くの場合有利に行うことができる。適当な酸結合手段は技術的に知られている。酸結合手段として好ましいのは、無機塩基および特に有機塩基である。無機塩基についての例は、アルカリまたはアルカリ土類水酸化物、アルカリまたはアルカリ土類炭酸塩およびアルカリまたはアルカリ土類重炭酸塩、あるいは、弱酸とアルカリまたはアルカリ土類金属、好ましくは、カリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムとのその他の塩である。有機塩基についての例は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンである。有機塩基を使用する場合、反応中に採用する最も高い反応温度より高い沸点を有する塩基を使用するのが一般に有利である。有機塩基として特に好ましいのはジイソプロピルエチルアミンである。
【０２５７】
反応時間は、一般に、それぞれの化合物の反応性およびそれぞれの反応条件により、数分から数日の範囲である。適当な反応時間は、当業者に公知の方法、例えば反応モニタリングにより容易に決定可能である。上記の反応温度に基づいて、適当な反応時間は、一般に１０分から３６時間の範囲にあり、好ましくは３０分から２４時間の間、特に４５分から１６時間の間、例えば約２時間、約６時間、約１０時間または約１４時間である。
【０２５８】
好ましくは、式ＩＩＩの化合物の式ＩＶの化合物との反応は、それぞれの反応条件下で好ましくは不活性である適当な溶媒の存在中で行う。適当な溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン等の炭化水素類、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタン等の塩素化炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔ−ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン等のエーテル類、エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）等のグリコールエーテル類、アセトンまたはブタノン等のケトン類、アセトアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）等のアミド類、アセトニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のスルホキシド類、ニトロメタンまたはニトロベンゼン等のニトロ化合物類、酢酸エチル等のエステル類、または前記溶媒の混合物である。極性溶媒が一般に好ましい。適当な極性溶媒の例は、塩素化炭化水素類、アルコール類、グリコールエーテル類、ニトリル類、アミド類およびスルホキシド類またはそれらの混合物である。より好ましいのは、アミド類、特にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。
【０２５９】
ＹがＯ以外である式ＩＩの化合物が必要である場合であっても、ＹがＯである式ＩＩＩの化合物と本発明による式ＩＶの化合物との反応を行い、ＹがＯである式ＩＩの化合物を獲得し、式ＩＩの化合物中の対応するＣ＝Ｏ基（すなわち、ＹがＯであるＣ＝Ｙ基）を、例えば、Houben-Weyl，Methods of Organic Chemistryからの当業者に公知の方法により、Ｃ＝ＮＲ21、Ｃ＝Ｃ（Ｒ22）−ＮＯ2、Ｃ＝Ｃ（Ｒ22）−ＣＮまたはＣ＝Ｃ（ＣＮ）2基に変性または転化するのが好都合であり得る。
【０２６０】
式ＩＩＩの化合物は当業者に公知の方法により得ることができる。有利な方式において、それらは、式Ｖ
【０２６１】
【化５１】
2007508238.tif 000052
【０２６２】
であって、Ｒ8、ｐ、およびＡｒ1が、上文／下文で定義したものであり、Ｌ4およびＬ5が互いに独立して、Ｌ2およびＬ3に対して与えられた意味から選択され、より好ましくは水素である化合物を、式ＶＩ
【０２６３】
【化５２】
2007508238.tif 000053
【０２６４】
であって、各Ｙが互いに独立に上文／下文で定義したものであり、Ｒ6およびＲ7が上文／下文で定義したものであり、Ｌ6およびＬ7が互いに独立にＬ1に対して与えられた意味から選択された化合物と反応させることにより容易に得ることができる。好ましくは、Ｌ6およびＬ7の１つはハロゲンであり、Ｌ6およびＬ7の１つはＯＨ部分、より好ましくは誘導体化されたＯＨ部分である。好ましくは、誘導体化されたＯＨ部分は、Ｒ’が上文／下文で示されている意味から選択されるＯＲ’部分である。より好ましくは、Ｌ6はＣｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択される。特に好ましくはＬ6はＣｌである。Ｌ7はより好ましくはＯＨ部分であり、さらにより好ましくは上で定義した誘導体化されたＯＨ部分である。特に好ましくは、Ｌ7はＯＲ’部分であり、Ｒ’はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルからなる群から選択され、特にＯＣＨ3である。
【０２６５】
式ＩＩＩの化合物中のＬ1が、ＯＲ’（Ｒ’は上で定義したものである）である場合、それを式ＩＶの化合物と反応させる前に、前記化合物をＬ1がＯＨである式ＩＩＩの化合物中に移動させるのが多くの場合有利である。Ｌ1が上で定義したＯＲ’である式ＩＩＩの化合物を、Ｌ1がＯＨである式ＩＩＩの化合物中に移動させる方法は、当業者に公知であり、例えばエステルの開裂が知られている。エステルの開裂はそれ自体知られている方法により酸性または塩基性媒体中で行うことができる。好ましくは、エステルの開裂は、水またはアルコール、例えば上文／下文で記載したアルコール類、またはそれらの混合物等の好ましくは極性溶媒中で、塩基性媒体中、例えば、１つまたは複数の塩基、好ましくはアルカリまたはアルカリ土類水酸化物などの無機塩基、より好ましくはＮａＯＨまたはＫＯＨの存在下で行う。適当な反応温度は、通常０℃と選択した溶媒の沸点との間の範囲内にあり、特に室温付近である。
【０２６６】
式Ｖおよび／または式ＶＩのいくつかの出発材料は知られており、好ましくは市販されている。それらが知られていない場合は、それらはそれ自体知られている方法により調製することができる。
【０２６７】
式Ｖの化合物の式ＶＩの化合物との反応を行うための適当な反応条件は、技術的に知られている。詳細には、式Ｖの化合物の式ＶＩの化合物との反応は、好ましくは不活性溶媒の存在下または非存在下、適当な塩基の存在下または非存在下、約−４０°と約１８０°の間、好ましくは−２０℃と１００°の間、特に−１０°と５０°の間、例えば約０°および／または室温付近（２５°）の温度で行う。
【０２６８】
式Ｖの化合物と式ＶＩの化合物の間の反応は、酸結合手段、例えば１つまたは複数の塩基の存在下で好ましくは行う。適当な酸結合手段は技術的に知られている。酸結合手段として好ましいのは、有機塩基および特に無機塩基である。無機塩基についての例は、アルカリまたはアルカリ土類水酸化物、アルカリまたはアルカリ土類炭酸塩およびアルカリまたはアルカリ土類重炭酸塩、あるいは、弱酸とアルカリまたはアルカリ土類金属、好ましくは、カリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムとのその他の塩である。有機塩基についての例は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンである。有機塩基を使用する場合、反応中に採用する最高の反応温度より高い沸点を有する塩基を使用するのが一般に有利である。塩基として特に好ましいのはＫＯＨである。
【０２６９】
式Ｖの化合物と式ＶＩの化合物の間の反応は、好ましくは極性であり、選択された反応条件において好ましくは不活性である適当な溶媒が存在する中で行うことができる。適当な溶媒は技術的に知られている。適当な極性溶媒の例は、塩素化炭化水素類、アルコール類、グリコールエーテル類、ニトリル類、アミド類およびスルホキシド類またはそれらの混合物である。より好ましいのはアミド類およびアルコール類、特に好ましいのはメタノールである。
【０２７０】
多くの場合、式Ｖの化合物の式ＶＩの化合物との反応を、前記化合物の間の反応を促進する１つまたは複数の化合物、例えば１つまたは複数の触媒および／または縮合剤として作用している１つまたは複数の化合物の存在下で行うのが有利である。これに関する適当な化合物は、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラートおよび１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）である。
【０２７１】
特に好ましくは、式Ｖ（Ｌ4およびＬ5が好ましくは水素である化合物）と式ＶＩ（好ましくはＹが両方ともＯであり、Ｌ6がハロゲンであり、Ｌ7がＯＨである化合物）との間の反応は、ＫＯＨ等の無機塩基、メタノール等の極性有機溶媒の存在下、ＴＢＴＵおよびＨＯＢＴの存在する中で、０℃と６０℃の間の温度、例えば室温付近で行う。
【０２７２】
式ＩＶの化合物は、技術的に知られている方法により得ることができる。
【０２７３】
式ＩＶの化合物が、式ＩＶａ
【０２７４】
【化５３】
2007508238.tif 000054
【０２７５】
による化合物である場合、それは、式ＶＩＩａ
【０２７６】
【化５４】
2007508238.tif 000055
【０２７７】
（式中、Ｒ9およびｑは、上文／下文で定義したものである）の化合物を、式ＶＩＩＩ
Ｌ8−Ｘ−Ａｒ2−（Ｒ10）r          ＶＩＩＩ
（式中、Ｌ8は、Ｈまたは金属イオン、好ましくはアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンおよびアルミニウムイオンからなる群から選択された金属イオン、特に好ましくはアルカリ金属イオンであって、Ｌｉ、ＮａおよびＫが特に好ましく、さらにより好ましくはＨであり、Ａｒ2、Ｒ10、ｒおよびＸは上文／下文で定義したものであって、特にその中でＸは、（ＣＨＲ11）h−Ｑ−（ＣＨＲ12）iであり、その中でＲ11、ｈ、Ｒ12およびｉは上文／下文で定義したものであり、好ましくはその中でｈおよび／またはｉは０であり、Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ17、（ＣＨＲ18−Ｏ）j、（ＣＨＲ18ＣＨＲ19−Ｏ）j、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ17、ＳＯ2ＮＲ17からなる群から選択され、その中で、ｊ、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は上文／下文で定義したものである）の化合物と反応させ、
場合によりその反応生成物を単離し、
得られた式ＩＸ
【０２７８】
【化５５】
2007508238.tif 000056
【０２７９】
の反応生成物を式ＩＶａの化合物中に、好ましくは式ＩＸの化合物のＮＯ2部分を水素化してＮＨ2部分にすることにより移動する有利な方法で容易に得ることができる。前記ＮＯ2部分を水素化してＮＨ2部分にするための方法および反応条件は、技術的に知られている。一般に、その水素化反応は適当な触媒、好ましくはパラジウム触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、水素雰囲気中で行うのが有利である。一般に、該水素化反応は、適当な溶媒中で行う。水素化反応のための適当な溶媒は技術的に知られている。適当な溶媒は、例えば、アルコール類、特にメタノールおよびエタノールと、エーテル類、特にＴＨＦ、ならびにそれらの混合物である。一般に、その水素化反応は、常圧付近またはわずかに高めた圧力、例えば常圧と３バール圧（約３００ｋＰａ）の間で行う。その水素化反応は、通常−２０°と１５０°、好ましくは０℃と５０°の間の温度範囲内で実施する。
【０２８０】
Ａｒ2は好ましくはピリジニルである。したがって、式ＶＩＩＩの化合物は式ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂ
【０２８１】
【化５６】
2007508238.tif 000057
【０２８２】
（式中、Ｌ8、Ｘ、Ｒ10およびｒは上で定義したものである）からなる群から、特に好ましくは式ＶＩＩＩｃおよびＶＩＩＩｄ
【０２８３】
【化５７】
2007508238.tif 000058
【０２８４】
（式中、Ｒ10およびｒは上で定義したものである）からなる群、またはそれらのアルカリ金属塩、特にナトリウムまたはカリウム塩から好ましくは選択される。
【０２８５】
したがって、式ＩＶａ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂおよびＩＸにおいて、橋かけ基Ｘは、好ましくはＯ、Ｓ、ＯＣＨ2およびＯＣＨ2ＣＨ2であり、特にＯである。
【０２８６】
式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂにおいて、Ｌ8は好ましくはＨであるか、またはＮａ、ＫおよびＣｓからなる群から選択され、特に好ましくはＨである。
【０２８７】
一般に、この反応は式ＩＶａａ
【０２８８】
【化５８】
2007508238.tif 000059
【０２８９】
であって、Ｒ9、ｑ、Ｘ、Ａｒ2、Ｒ10およびｒが、上文／下文で定義したものである化合物を製造するのに好都合である。
【０２９０】
式ＩＶａａの化合物を得るために、式ＶＩＩａ
【０２９１】
【化５９】
2007508238.tif 000060
【０２９２】
の化合物から選択された式ＶＩＩの化合物を採用し、反応を上文／下分に記載されているように進めるのは理にかなっている。
【０２９３】
したがって、式ＶＩＩａの化合物および式ＶＩＩＩａの化合物から出発することによって、その反応は式ＩＶａａａ
【０２９４】
【化６０】
2007508238.tif 000061
【０２９５】
（式中、Ｒ9、ｑ、Ｘ、Ｒ10およびｒは、上文／下文で定義したものである）の化合物を好ましくはもたらす。
【０２９６】
したがって、式ＶＩＩａの化合物および式ＶＩＩＩｂの化合物から出発することによって、その反応は式ＩＶａａｂ
【０２９７】
【化６１】
2007508238.tif 000062
【０２９８】
（式中、Ｒ9、ｑ、Ｘ、Ｒ10およびｒは、上文／下文で定義したものである）の化合物を好ましくはもたらす。
【０２９９】
したがって、式ＶＩＩａの化合物および式ＶＩＩＩｃの化合物から出発することによって、その反応は式ＩＶａａｃ
【０３００】
【化６２】
2007508238.tif 000063
【０３０１】
（式中、Ｒ9、ｑ、Ｒ10およびｒは、上文／下文で定義したものである）の化合物を好ましくはもたらす。
【０３０２】
したがって、式ＶＩＩａの化合物および式ＶＩＩＩｄの化合物から出発することによって、その反応は次式
【０３０３】
【化６３】
2007508238.tif 000064
【０３０４】
（式中、Ｒ9、ｑ、Ｒ10およびｒは、上文／下文で定義したものである）の化合物を好ましくはもたらす。
【０３０５】
式ＶＩＩおよび／または式ＶＩＩＩの出発材料のいくつかは知られており、好ましくは市販されている。それらが知られていない場合、それらはそれ自体知られている方法によって調製することができる。
【０３０６】
式ＶＩＩと式ＶＩＩＩの化合物の間の反応は、０°と２５０°、より好ましくは室温と２００°の間の温度範囲、例えば約１２０°、約１５０°または約１８０°で好ましくは行う。反応時間は、それぞれの反応物およびそれぞれの反応温度に依存するが、一般的には、３０分と３６時間、好ましくは３時間と２４時間、より好ましくは８時間と２０時間の間の範囲にあり、例えば約１０時間、約１６時間または約１８時間である。
【０３０７】
反応は、溶媒の非存在下、または好ましくはそれぞれの反応条件下で不活性であることが好ましい溶媒である溶媒の存在下で行うことができる。その反応を行うための適当な不活性溶媒は技術的に知られている。適当な溶媒の例は、高沸点脂肪族炭化水素類、高沸点芳香族炭化水素類、例えば、トルエン、キシレン；トリクロロエチレン、テトラクロロエタン、ペンタクロロエタンおよびヘキサクロロエタン等の高沸点塩素化炭化水素類；エチレングリコールおよびプロピレングリコール等の高沸点エーテル類；エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）等のグリコールエーテル類；アセトアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）等のアミド類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のスルホキシド類；または前記溶媒の混合物である。好ましいのはアミド類、特にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。
【０３０８】
好ましくは、その反応は塩基の存在下で行う。適当な塩基は技術的に知られている。好ましい塩基は有機塩基および特に無機塩基である。無機塩基についての例は、アルカリまたはアルカリ土類水酸化物、アルカリまたはアルカリ土類炭酸塩およびアルカリまたはアルカリ土類重炭酸塩、あるいは、弱酸とアルカリまたはアルカリ土類金属、好ましくは、カリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムとのその他の塩である。好ましい無機塩基は、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＭｇＣＯ3、ＣａＣＯ3、ＮａＯＨおよびＫＯＨであり、特に好ましくはＫ2ＣＯ3である。有機塩基についての例は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンである。有機塩基を使用する場合、反応中に採用する最も高い反応温度より高い沸点を有する塩基を使用するのが一般に有利である。
【０３０９】
別法では、式ＩＶの化合物が、式ＩＶｂ
【０３１０】
【化６４】
2007508238.tif 000065
【０３１１】
による化合物である場合、それは、式ＶＩＩｂ
【０３１２】
【化６５】
2007508238.tif 000066
【０３１３】
（式中、Ｒ9およびｑは、上文／下文で定義されているものであり、Ｌ9は、Ｌ1に対して与えられた意味から独立に選択され、好ましくはＬ9はハロゲンであり、より好ましくはＬ9はＣｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択され、特に好ましくはＬ9はＣｌである）の化合物を、式ＶＩＩＩｂ
【０３１４】
【化６６】
2007508238.tif 000067
【０３１５】
（式中、Ｌ10は、Ｈまたは金属イオン、好ましくは金属イオン、より好ましくはアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンおよびアルミニウムイオンからなる群から選択された金属イオン、特に好ましくはアルカリ金属イオンであって、Ｌｉ、ＮａおよびＫが特に好ましく；Ａｒ2、Ｒ10、ｒおよびＸは、上文／下文で定義したものであって、特にその中でＸは、（ＣＨＲ11）h−Ｑ−（ＣＨＲ12）i、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ17、ＳＯ2ＮＲ17であり、その中で、Ｑ、Ｒ11、Ｒ12、ｈ、ｉ、Ｒ17、Ｒ18、およびＲ19は、上文／下文で定義したものであり；さらにより好ましくはその中でＸは、（ＣＨＲ11）h−Ｑ−（ＣＨＲ12）iであり、Ｑは、上文／下文で定義したものであり、ｈおよび／またはｉは、０である）の化合物と反応させ、
場合によりその反応生成物を単離し、
得られた式ＩＸｂ
【０３１６】
【化６７】
2007508238.tif 000068
【０３１７】
の反応生成物を式ＩＶａの化合物中に、好ましくは式ＩＸの化合物のＮＯ2部分を水素化してＮＨ2部分にすることにより移動する有利なやり方で容易に得ることができる。前記ＮＯ2部分を水素化してＮＨ2部分にするための方法および反応条件は、技術的に知られている。一般に、その水素化反応は適当な触媒、好ましくはパラジウム触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、水素雰囲気中で行うのが有利である。一般に、該水素化反応は適当な溶媒中で行う。水素化反応のための適当な溶媒は適当な溶媒中で行う。水素化反応のための適当な溶媒は技術的に知られている。適当な溶媒は、例えばアルコール類、特にメタノールおよびエタノールと、エーテル類、特にＴＨＦ、ならびにそれらの混合物である。一般に、その水素化反応は、常圧付近またはわずかに高めた圧力、例えば常圧またはわずかに高めた圧力の間、例えば常圧と３バール圧（約３００ｋＰａ）の間で行う。その水素化反応は、通常−２０°と１５０°、好ましくは０℃と５０°の間の温度範囲内で実施する。
【０３１８】
Ａｒ2は好ましくはピリジニルである。したがって、式ＶＩＩＩｂの化合物は、式ＶＩＩＩｅおよびＶＩＩＩｆ
【０３１９】
【化６８】
2007508238.tif 000069
【０３２０】
（式中、Ｌ10、Ｘ、Ｒ10およびｒは、上で定義したものである）からなる群から、特に好ましくは式ＶＩＩＩｇおよびＶＩＩＩｈ
【０３２１】
【化６９】
2007508238.tif 000070
【０３２２】
（式中、Ｒ10およびｒは上で定義したものであり、式中、Ｍはアルカリ金属イオン、特にナトリウムまたはカリウムである）からなる群、またはそれらの対応するアルコール類から好ましくは選択される。
【０３２３】
したがって、式ＩＶｂ、ＶＩＩＩｂ、ＶＩＩＩｅ、ＶＩＩＩｆおよびＩＸｂにおいて、橋かけ基Ｘは、好ましくは、Ｏ、Ｓ、ＯＣＨ2およびＯＣＨ2ＣＨ2であり、特にＯである。
【０３２４】
一般に、この別法の反応は、式ＩＶｂｂ
【０３２５】
【化７０】
2007508238.tif 000071
【０３２６】
であって、Ｒ9、ｑ、Ｘ、Ａｒ2、Ｒ10およびｒが、上文／下文で定義したものである化合物を製造するのに好都合である。
【０３２７】
式ＩＶｂｂの化合物を得るために、式ＶＩＩｂｂ
【０３２８】
【化７１】
2007508238.tif 000072
【０３２９】
であって、ｈａｌが上文／下文で定義されたものであり、特にＣｌである化合物から選択された式ＶＩＩｂの化合物を採用し、別法の反応を上文／下分に記載されているように進めるのは理にかなっている。
【０３３０】
したがって、式ＶＩＩｂｂの化合物および式ＶＩＩｅの化合物から出発することによって、その反応は、式ＩＶｂｂｅ
【０３３１】
【化７２】
2007508238.tif 000073
【０３３２】
（式中、Ｒ9、ｑ、Ｘ、Ｒ10およびｒは、上文／下文で定義したものである）の化合物を好ましくはもたらす。
【０３３３】
したがって、式ＶＩＩｂｂの化合物および式ＶＩＩＩｆの化合物から出発することによって、その反応は、式ＩＶｂｂｆ
【０３３４】
【化７３】
2007508238.tif 000074
【０３３５】
（式中、Ｒ9、ｑ、Ｘ、Ｒ10およびｒは、上文／下文で定義したものである）の化合物を好ましくはもたらす。
【０３３６】
したがって、式ＶＩＩｂｂの化合物および式ＶＩＩＩｇの化合物から出発することによって、その反応は、式ＩＶｂｂｇ
【０３３７】
【化７４】
2007508238.tif 000075
【０３３８】
（式中、Ｒ9、ｑ、Ｒ10およびｒは、上文／下文で定義したものである）の化合物を好ましくはもたらす。
【０３３９】
したがって、式ＶＩＩｂの化合物および式ＶＩＩＩｈの化合物から出発することによって、その反応は、式ＩＶｂｂｈ
【０３４０】
【化７５】
2007508238.tif 000076
【０３４１】
（式中、Ｒ9、ｑ、Ｒ10およびｒは、上文／下文で定義したものである）の化合物を好ましくはもたらす。
【０３４２】
式ＶＩＩｂおよび／または式ＶＩＩＩｂの出発材料のいくつかは知られており、好ましくは市販されている。それらが知られていない場合、それらはそれ自体知られている方法によって調製することができる。
【０３４３】
式ＶＩＩｂと式ＶＩＩＩｂの化合物の間の反応は、０°と２５０°、より好ましくは５０°と２２０°の間の温度範囲、例えば約９０°、約１２０°、約１６０°、約１８０°または約２００°で好ましくは行う。反応時間はそれぞれの反応物およびそれぞれの反応温度に依存するが、一般的には１０分と２４時間、好ましくは３０分と１２時間、より好ましくは１時間と６時間の間の範囲にあり、例えば約１．５時間、約３時間、約４時間または約５時間である。
【０３４４】
反応は、溶媒の非存在下、または、それぞれの反応条件下で不活性であることが好ましい溶媒である溶媒の存在下で行うことができる。その反応を行うための適当な不活性溶媒は技術的に知られている。適当な溶媒の例は、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、例えば、トルエン、キシレン；ジクロロメタン、トリクロロメタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエタン、ペンタクロロエタンおよびヘキサクロロエタン等の塩素化炭化水素類；ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、エチレングリコールおよびプロピレングリコール等のエーテル類；エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）等のグリコールエーテル類；アセトニトリル等のニトリル類；アセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）等のアミド類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のスルホキシド類；または前記溶媒の混合物である。
【０３４５】
好ましくは、その反応は触媒の存在下で行う。適当な触媒は技術的に知られている。好ましい触媒活性を示す金属は、特に銅である。
【０３４６】
好ましくは、その反応は、式ＶＩＩｂの１つの化合物および式ＶＩＩＩｂの１つの化合物を含む反応混合物を、好ましくは適当な触媒の存在する中、特に銅が存在する中で、適当な反応温度まで、好ましくは与えられた温度範囲の上端、より好ましくは１５０°と２００°の間の範囲にある例えば約１８０°に加熱することにより行う。この温度における反応時間は好ましくは上で示されている、特に１時間と５時間の間の範囲、例えば約３時間である。好ましくは、その反応混合物は、次に、与えられた温度の低い範囲内の温度まで、より好ましくは５０°と１５０°の間の範囲の温度、例えば約９０°まで冷めるままにする。好ましくは、適当な溶媒、特にｔ−ブチルメチルエーテルを次に加え、その反応混合物をほぼ同じ温度でさらにしばらく、好ましくは３０分から２時間、より好ましくは約１時間好ましくは保持する。
【０３４７】
式ＩＶの化合物が、式ＩＶｃ
【０３４８】
【化７６】
2007508238.tif 000077
【０３４９】
による化合物である場合、それは、式ＸＩ
【０３５０】
【化７７】
2007508238.tif 000078
【０３５１】
（式中、Ｌ9は、Ｈまたは金属イオン、好ましくはアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンおよびアルミニウムイオンからなる群から選択された金属イオン、特に好ましくはアルカリ金属イオンであって、Ｌｉ、ＮａおよびＫが特に好ましく、さらにより好ましくはＨであり、Ｒ9、ｑおよびＸは、上文／下文で定義したものであって、特にその中でＸは、（ＣＨＲ11）h−Ｑ−（ＣＨＲ12）iであり、その中で、Ｒ11、ｈ、Ｒ12およびｉは、上文／下文で定義したものであり、その中でｈおよび／またはｉは、好ましくは０であり、Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ17、（ＣＨＲ18−Ｏ）j、（ＣＨＲ18ＣＨＲ19−Ｏ）j、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ17、ＳＯ2ＮＲ17からなる群から選択され、その中で、ｊ、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は、上文／下文で定義したものである）の化合物を、
式ＸＩＩ
【０３５２】
【化７８】
2007508238.tif 000079
【０３５３】
（式中、ｈａｌは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択され、残基Ｒ10は同じものかまたは異なるものであって、上文／下文で示された意味を有しており、好ましくは両方とも同じ意味を有しており、添字ｒは同じものかまたは異なるものであって、上文／下文で示された意味を有しており、好ましくは同じである）の化合物と反応させ、場合によりその反応生成物を単離し、
得られた式ＸＩＩＩ
【０３５４】
【化７９】
2007508238.tif 000080
【０３５５】
の反応生成物を、例えば、式ＩＸの化合物について上で記載したように、式ＩＶｃの化合物中に、好ましくは式ＸＩＩＩの化合物のＮＯ2部分を水素化してＮＨ2部分にすることにより移動する有利なやり方で容易に得ることができる。
【０３５６】
化合物ＩＶｃ、ＸＩＩおよびＸＩＩＩにおいて、ｒは、好ましくはいずれの場合も同じであり、さらにより好ましくはいずれの場合も０である。
【０３５７】
式ＩＶｃ、ＸＩおよびＸＩＩＩにおいて、橋かけ基Ｘは、好ましくはＯ、Ｓ、ＯＣＨ2およびＯＣＨ2ＣＨ2であり、特にＯである。
式ＸＩにおいて、Ｌ9は、好ましくはＨであるかまたはＮａおよびＫからなる群から選択され、特に好ましくはＨである。
【０３５８】
式ＸＩおよびＸＩＩの化合物の間の反応は、０°と２５０°、より好ましくは室温と２００°の間の温度範囲内、例えば約１２０°、約１５０°または約１８０°で好ましくは行う。反応時間は、それぞれの反応物およびそれぞれの反応温度に依存するが、一般的には３０分と２４時間、好ましくは１時間と１２時間の範囲内にあり、例えば約２時間、約３時間または約６時間である。その反応は、溶媒の非存在下、またはそれぞれの反応条件下で不活性である溶媒が好ましい溶媒の存在下で行うことができる。その反応を行うために適当な不活性溶媒は技術的に知られている。
【０３５９】
式ＸＩおよび／または式ＸＩＩのいくつかの出発材料は知られており、好ましくは市販されている。それらが知られていない場合は、それらはそれ自体知られている方法により調製することができる。
【０３６０】
選択した反応経路とは無関係に、残基Ｒ8、Ｒ9および／またはＲ10を１つまたは複数の上記の化合物中に導入すること、または、その化合物が既に１つまたは複数の残基Ｒ8、Ｒ9および／またはＲ10を含んでいる場合に、さらなる残基Ｒ8、Ｒ9および／またはＲ10を前記化合物中に導入することは、多くの場合可能性があるかもしくは実行可能でさえある。さらなる残基の導入は、技術的に知られている方法、特に芳香族置換反応、例えば、求核芳香族置換反応または求電子芳香族置換反応により容易に実施することができる。例えば、Ａｒ1が、１つまたは複数のハロゲン、および好ましくはフッ素置換基を含むＡｒ1を含む化合物において、１つまたは複数のそのハロゲン／フッ素置換基は、ＨＯ（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、ＨＯ（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、ＨＯ（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、ＨＯ（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、ＨＯ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、ＨＯ（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13  ＨＮＲ11（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、ＨＮＲ11（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、ＨＮＲ11（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、ＨＮＲ11（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、ＨＮＲ11（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13およびＨＮＲ11（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13（Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13は上で定義されたものであり、ｎは上で定義されたものであって、好ましくはｎは０、１または２、特に０であり、ｋは１から４であって、好ましくは１または２であり、ｕは好ましくは２である）からなる群から好ましくは選択された、ヒドロキシ、チオおよび／またはアミノ置換炭化水素により容易に置換することができる。この実施形態において、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13はより好ましくは、Ｈ、メチルおよびエチルからなる群から互いに独立に選択される。さらにより好ましくは、ヒドロキシ、チオおよび／またはアミノ置換炭化水素は、ＮＨ3、ＨＮ（ＣＨ3）2、ＮＨ2ＣＨ3、ＨＮ（Ｃ2Ｈ5）2、Ｈ2ＮＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＨＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＨＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ3、ＨＮ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＨＮ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＨＮ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＨＮ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＨＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＨＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、ＨＳＣＨ3、ＨＳＣ2Ｈ5、および式
【０３６１】
【化８０】
2007508238.tif 000081
【０３６２】
の化合物、またはそれらの塩、特に金属塩からなる群から選択される。
【０３６３】
他方で、多くの場合、残基Ｒ8、Ｒ9およびＲ10の１つまたは複数を、もともと存在していたもの以外の残基Ｒ8、Ｒ9および／またはＲ10に変性または誘導体化することが可能であるか実現可能でさえある。例えば、ＣＨ3−基は、アルデヒド基またはカルボン酸基に酸化することができ、チオ原子含有基、例えばＳ−アルキルまたはＳ−アリール基は、ＳＯ2−アルキルまたはＳＯ2−アリール基にそれぞれ酸化することができ、カルボン酸基は、カルボン酸エステル基またはカルボンアミド基に誘導体化することができ、カルボン酸エステル基またはカルボンアミド基は、加水分解して対応するカルボン酸基にすることができる。上記変性または誘導体化を実施する方法は、例えば、Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistryから、技術的に知られている。
【０３６４】
本明細書に記載されている反応ステップは、いずれも、１つまたは複数のワークアップ処置および／または単離処置が場合により後に続き得る。適当な上記処置は、例えば、Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie、 Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart等の標準的な著述から技術的に知られている。上記処置の例としては、非限定であるが、溶媒の蒸発、蒸留、結晶化、分別結晶化、抽出処置、洗浄処置、蒸解処置、ろ過処置、クロマトグラフィー、ＨＰＬＣによるクロマトグラフィー、および乾燥処置、特に真空および／または高温における乾燥処置が挙げられる。
【０３６５】
式Ｉまたは式ＩＩの塩基は、酸を用いる関連した酸付加塩に、例えば、エタノール等の好ましくは不活性溶媒中で、当量のその塩基と酸とを反応させ、続いて蒸発させるることによって転化することができる。この反応のための適当な酸は、特に、生理的に許容される塩を提供するものである。したがって、無機酸、例えば硫酸、亜硫酸、ジチオン酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸等のハロゲン化水素酸、例えばオルトリン酸等のリン酸、スルファミン酸、さらに有機酸、特に脂肪族酸、脂環式酸、アルアリファチック酸、芳香族または複素環式一塩基または多塩基カルボキシル酸、スルホン酸または硫酸等の燐酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−またはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリメトキシ安息香酸、アダマンタンカルボン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、グリコール酸、エンボン酸、クロロフェノキシ酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、グリオキシル酸、パルミチン酸、パラクロロフェノキシイソ酪酸、シクロヘキサンカルボン酸、グルコース１−リン酸、ナフタレンモノ−およびジスルホン酸またはラウリル硫酸を使用することができる。生理的に許容できない酸との塩、例えばピクリン酸塩は、式Ｉの化合物を単離および／または精製するために使用することができる。他方、式Ｉの化合物は、対応する金属塩、特にアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩に、あるいは対応するアルミニウム塩に、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を用いて転化させることができる。適当な塩は、さらに、アンモニウム塩、例えば、ジメチル−、ジエチル−およびジイソプロピルアンモニウム塩、モノエタノール−、ジエタノール−およびジイソプロパノールアンモニウム塩、シクロヘキシル−およびジシクロヘキシルアンモニウム塩、ジベンジルエチレンジアンモニウム塩に、さらに例えばアルギニンまたはリシンとの塩に置換される。
【０３６６】
他方、必要に応じて、式Ｉまたは式ＩＩの遊離の塩基を、それらの塩から塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を用いて遊離させることができる。
【０３６７】
本発明は、式Ｉのおよび式ＩＩの化合物および薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体に、全比率のそれらの混合物を含めて関係し、より好ましくは、それらの塩および／または溶媒和物、特に好ましくは、生理学的に許容される医薬品としてのそれらの塩および／または溶媒和物に関する。
【０３６８】
本発明は、また、式Ｉのおよび式ＩＩの化合物および薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体に、全比率のそれらの混合物を含めて関係し、より好ましくは、それらの塩および／または溶媒和物、特に好ましくは、生理学的に許容されるキナーゼ阻害因子としてのそれらの塩および／または溶媒和物に関する。
【０３６９】
本発明は、さらに、式Ｉおよび式ＩＩの化合物および薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体の、全比率のそれらの混合物を含めたものの、より好ましくは、それらの塩および／または溶媒和物、特に好ましくは、生理学的に許容されるそれらの塩および／または溶媒和物の、特に非化学的方法による医薬品組成物および／または医薬品製品を調製するための使用に関する。本発明はさらに、式ＩＩの化合物および／または生理学的に許容されるその塩および／または溶媒和物の、特に非化学的方法による医薬品組成物および／または医薬品製品を調製するための使用に関する。この場合、本発明による１つまたは複数の化合物は、少なくとも１つの固体、液体および／または半液体の賦形剤またはアジュバントと共に、かつ必要に応じて、１つまたは複数のさらなる活性成分と組み合わせて適当な剤形に加工することができる。
【０３７０】
本発明は、さらに、特に非化学的経路による医薬品組成物および／または医薬品製品を製造するための、式Ｉの化合物の遊離塩基、溶媒和物、式Ｉの化合物の塩としての式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物の遊離塩基、溶媒和物、式ＩＩの化合物の塩としての式ＩＩの化合物からなる群から選択された本発明による１つまたは複数の化合物の使用に関する。一般に、医薬品組成物および／または医薬品製品を製造するための非化学的経路は、本発明による１つまたは複数の化合物をそのような治療を必要としている患者に投与するために適する剤形に変形させる技術的に知られている適当な機械的手段による処理ステップを含む。通常、本発明による１つまたは複数の化合物の上記剤形への変形は、担体、賦形剤、助剤および本発明による化合物以外の医薬品活性成分からなる群から選択された１つまたは複数の化合物の添加が含まれる。適当な処理ステップとしては、非限定で、それぞれの活性および不活性成分を、組み合わせ、磨砕、混合、造粒、溶解、分散、均質化、成型および／または圧縮するステップが挙げられる。この点において、活性成分とは、好ましくは、本発明による少なくとも１つの化合物および本発明による化合物以外であって、有用な医薬品特性、好ましくは、本明細書に開示されている本発明による化合物以外のそのような医薬品活性要因を示す１つまたは複数のさらなる化合物である。
【０３７１】
医薬品組成物および／または医薬品製品を調製するためのその方法は、組み合わせ、磨砕、混合、造粒、溶解、分散、均質化および圧縮するステップからなる群から選択された１つまたは複数の処理ステップを好ましくは含む。その１つまたは複数の処理ステップは、好ましくは本発明による医薬品組成物および／または医薬品製品を形成するためのものである１つまたは複数の成分について好ましくは実施される。さらにより好ましくは、前記処理ステップは、医薬品組成物および／または医薬品製品を形成するためのものである２つ以上の成分について実施し、前記成分は、１つまたは複数の本発明による化合物および、加えて、本発明による化合物以外の活性成分、賦形剤、助剤、アジュバントおよび担体からなる群から好ましくは選択された１つまたは複数の化合物を含む。前記処理ステップを実施するための機械的手段は、例えば、Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry、第５版から技術的に知られている。
【０３７２】
好ましくは、本発明による１つまたは複数の化合物は、賦形剤、助剤、アジュバントおよび担体からなる群から選択された少なくとも１つの化合物、特に固体、液体および／または半液体の賦形剤、助剤、アジュバントおよび担体と共に、および、必要に応じて１つまたは複数のさらなる活性成分と組み合わせて適当な剤形に加工される。
【０３７３】
適当な剤形としては、非限定で、錠剤、カプセル、半固体、座薬、エアロゾルが挙げられ、それらは、例えば以下に示す、技術的に知られている方法に従って製造することができる：
錠剤    活性成分（１つまたは複数）および助剤を混合し、前記混合物を錠剤に圧縮（直接圧縮）、場合により混合物の一部を粒子化した後圧縮する
カプセル    活性成分（１つまたは複数）および助剤を混合して流動する粉末を得、場合により粒子化し、粉末／粒子を口の開いたカプセルに充填し、カプセルにキャップをする
半固体（軟膏、ゲル、クリーム）    活性成分（１つまたは複数）を水性または脂肪質担体中に溶解／分散させる；その後水／脂肪質相を補充の脂肪質相、水相とそれぞれ混合し、均質化する（クリームのみ）
座薬（直腸および膣）    活性成分（１つまたは複数）を加熱して液化した担体材料（直腸：担体材料は、通常はワックス；膣：担体材料は、通常はゲル化剤の加熱溶液）中に溶解／分散させ、前記混合物を座薬の型に流し込み、徐冷し、その型から座薬を取り出す
エアロゾル    活性成分（１つまたは複数）を、噴霧剤中に分散／溶解し、前記混合物を噴霧器中に瓶詰めする。
【０３７４】
本発明は、かくして、少なくとも１つの式Ｉの化合物および／またはその生理的に許容される塩および／または溶媒和物の１つを含む医薬品組成物および／または医薬品製品、ならびに特に少なくとも１つの式ＩＩの化合物および／またはその生理的に許容される塩および／または溶媒和物の１つを含む医薬品組成物および／または医薬品製品に関する。
【０３７５】
好ましくは、本発明による医薬品組成物および／または医薬品製品は、本発明による１つまたは複数の化合物の治療有効量を含有する。前記本発明による１つまたは複数の化合物の治療有効量は当業者には公知であり、または技術的に知られている標準的な方法により容易に決定することができる。例えば、本発明による化合物は、ｒａｆキナーゼ阻害因子として有効である他の化合物と類似したやり方で患者に投与することができる。通常、治療的に有効である適当な投与量は、１投薬単位当たり０．０００５ｍｇと１０００ｍｇの間、好ましくは０．００５ｍｇと５００ｍｇの間、特に０．５と１００ｍｇの間の範囲にある。１日の投与量は、好ましくは０．００１ｍｇを超え、より好ましくは０．０１ｍｇを超え、さらにより好ましくは０．１ｍｇを超え、特に１．０ｍｇを超え、例えば２．０ｍｇを超え、５ｍｇを超え、１０ｍｇを超え、２０ｍｇを超え、５０ｍｇを超え、または１００ｍｇを超え、好ましくは１５００ｍｇ未満であり、より好ましくは７５０ｍｇ未満であり、さらにより好ましくは５００ｍｇ未満であり、例えば４００ｍｇ未満、２５０ｍｇ未満、１５０ｍｇ未満，１００ｍｇ未満，５０ｍｇ未満または１０ｍｇ未満である。
【０３７６】
個々の患者に対する特定の投与量は、しかしながら、多数の要因に、例えば、採用された特定の化合物の効能に、年齢、体重、全身の健康状態、性、食べ物の種類に、投与の時間と経路に、排泄率、投与の種類および投与される剤形、医薬品の組み合わせならびにその治療が関係するその特定の疾患の重傷度に依存する。個々の患者に対する特定の治療有効投与量は、定型的な実験により、例えば、その治療上の処置にアドバイスまたは参加する医者または内科医が容易に決定することができる。
【０３７７】
しかしながら、各患者に対する特定の投与量は、多種多様の要因、例えば、採用された特定の化合物の効能、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食べ物、投与の時間と方法、排泄率、医薬品の組み合わせならびにその治療を適用するその特定の病気の重傷度に依存する。非経口的投与が好ましい。経口投与は特に好ましい。
【０３７８】
これらの組成物および／または製品は、ヒトの薬物または動物薬として使用することができる。適当な賦形剤は、経腸性(例えば経口）、非経口または局所性投与に適しており、新規化合物と反応しない有機または無機物質であり、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、トリ酢酸グリセロール、ゼラチン、ラクトースまたはデンプン等の炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはワセリンである。特に経口投与用として適する適当な剤形についての例は、特に、錠剤、丸剤、コーティング錠、カプセル、粉剤、顆粒、シロップ剤、ジュース剤またはドロップ剤である。特に直腸投与に適する適当な剤形についてのさらなる例は、座薬であり、特に非経口的投与に適する適当な剤形についてのさらなる例は、溶液、好ましくは油系または水性溶液、さらに懸濁液、エマルジョンまたは植込錠であり、局所適用に適するのは、軟膏、クリームまたは粉剤である。この新規な化合物は、また、凍結乾燥して、得られた凍結乾燥品を例えば注射用調合液の調製に使用することができる。指示された該組成物および／または製品は、殺菌し、かつ／または、滑剤、防腐剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を修正するための塩、緩衝物質、染料および香料、および／または１つまたは複数のさらなる活性成分、例えば１つまたは複数のビタミン等の助剤を含むことができる。
【０３７９】
吸入スプレーとして投与するためには、活性成分を噴霧ガスまたは噴霧ガス混合物(例えば、ＣＯ2またはクロロフルオロカーボン）中に溶解するかまたは懸濁させるスプレーを使用することが可能である。活性成分は、ここでは微粉形態で使用するのが好都合であり、その場合１つまたは複数の生理的に許容されるさらなる溶媒例えばエタノールを存在させることができる。吸入液剤は、通常の吸入器を用いて投与することができる。
【０３８０】
式Ｉの化合物およびそれらの生理的に許容される塩および溶媒和物および特に式ＩＩの化合物およびそれらの生理的に許容される塩および溶媒和物は、１つまたは複数の疾病、例えばアレルギー性疾患、乾癬およびその他の皮膚病、特にメラノーマ、例えば関節リューマチ等の自己免疫疾患、多発性硬化症、クローン病、糖尿病または潰瘍性大腸炎と闘うために採用することができる。
【０３８１】
一般に、本発明による物質は、１用量単位当たり１ｍｇと５００ｍｇの間、特に５ｍｇと１００ｍｇの間の化合物ロリプラムに対応する投与量で好ましくは投与する。１日の投与量は、好ましくは体重１ｋｇ当たり約０．０２ｍｇと１０ｍｇの間である。しかしながら、各患者に対する特定の投与量は、多種多様の要因、例えば、採用された特定の化合物の効能、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食べ物、投与の時間と方法、排泄率、医薬品の組み合わせならびにその治療を適用するその特定の病気の重傷度に依存する。
【０３８２】
請求項１に記載の式１の化合物および／またはそれらの生理的に許容される塩は、また、血管新生によって維持または増殖される病理学的過程、特に腫瘍、再狭窄、糖尿病性網膜症、斑点変性疾患または関節リューマチにおいて使用される。
【０３８３】
熟練者であれば容易に理解するであろうが、投与レベルは、その特定の化合物、症状の重症度および対象の副作用に対する感受性の関数として変化し得る。特定の化合物のいくつかは他より一層効き目がある。与えられた化合物についての好ましい投薬量は、当業者による様々な手段によって容易に決定される。好ましい手段とは与えられた化合物の生理学的効能を測定することである。
【０３８４】
主題の方法における使用に対して、主題の化合物は、本発明の化合物以外の薬学的活性剤、特にその他の抗転移、抗腫瘍または抗血管新生剤と配合することができる。重要な血管新生阻害化合物としては、アンギオスタチン、エンクロスタチン(enclostatin)、コラーゲンアルファのカルボキシ末端ペプチド(ＸＶ)、その他が挙げられる。重要な細胞傷害および細胞増殖抑制剤としては、アドリアマイシン、アレラン(arelan)、Ａｒａ−Ｃ、ＢＩＣＮＵ、ブスルファン、ＣＮＮＵ、シスプラチン、サイトキサン、ダウノルビシン、ＤＴＩＣ、５−ＦＵ、ハイドレア、イホスファミクル(ifosfamicle)、メトトレキサート、ミトラマイシン、マイトマイシン、ミトサントロン、ナイトロジェンマスタード、ベルバン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ＶＰ−１６、カルボプラチン、フルダラビン、ジェムシタビン、イダルビシン、イリノテカン、ロイスタチン、ナベルビン、タキソール、タキソテール、トポテカン、その他が挙げられる。
【０３８５】
本発明の化合物は、インビボでの異種移植腫瘍モデルにおいて増殖抑制効果を有することが示されている。主題の化合物は、高増殖性疾患を有する対象に、例えば、腫瘍の成長を抑制するため、リンパ増殖性疾患に伴う炎症を減少させるため、組織不適合性または組織回復その他による神経障害を抑制するために投与される。当面の化合物は予防または治療目的に有用である。本明細書で使用する用語「治療する」は、疾病の阻害および事前の状態の治療の両方を指すために使用される。増殖の阻害は、主題の化合物を顕在的な疾病の進行前に、例えば、腫瘍の再生を阻害する、転移性の成長を阻害する、心臓血管手術に伴う動脈再狭窄を軽減するなどのために投与することによって達成される。別法では、該化合物は、進行中の疾病を、患者の臨床症状を安定化または改善するように処理するために使用される。
【０３８６】
さらに、本発明による化合物は、好ましくは多種多様の起源の感染症の治療に利用することができる。
【０３８７】
本発明と合致する感染症としては、非限定で、バクテリア、真菌、ウイルスおよび原生動物等の病原微生物によって引き起こされる感染症、例えばインフルエンザ(Pleschka,S.等、Nature Cell Biol. 2001, 301〜305頁)、レトロウイルス、例えばＨＩＶ感染(Yang,X.等、J.Biol.Chem.1999, 274, 27981〜27988頁；Popik,W等、Mol Cel Biol.1996, 16, 6532〜6541頁)、Ｂ型肝炎(Benn,J等、Proc.Natl.Acad.Sci. 1995, 92, 11215〜11219頁)、Ｃ型肝炎(Aoki等、J.Virol.2000, 74, 1736〜1741頁)、ラピローマウイルス、パラインフルエンザ、ライノウイルス、アデノウイルス、ピロリ菌(Heliobacter pylori)、ならびに皮膚のウイルスおよびバクテリア感染症(例えば、ヘルペス、いぼ、水痘、伝染性軟属腫、帯状疱疹、せつ、蜂巣炎、丹毒、膿痂疹、輪癬、皮膚真菌症および白癬)が挙げられる。
【０３８８】
さらに、本発明と合致する化合物は、好ましくは抗血管新生特性を示す。
【０３８９】
したがって、本発明の化合物は、血管新生および／または血管透過性と関連する疾患の領域における細胞増殖を特徴とする、関節炎および再狭窄を含む血管増殖疾患；肝硬変およびアテローム性動脈硬化症を含む線維化疾患；糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパチー、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症候群、移植臓器拒絶および糸球体腎症を含むメサンギウム細胞増殖性疾患；および乾癬、真性糖尿病、慢性創傷治癒、炎症および神経変性疾患を含む代謝性疾患を含む１つまたは複数の哺乳類を悩ます疾病の治療に有利に採用することができる。
【０３９０】
宿主または患者は、任意の哺乳類の種、例えば、霊長類の種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含む齧歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどからであり得る。動物モデルは、ヒトの疾病の治療に対するモデルを提供し、実験的研究のために重要である。
【０３９１】
主題の化合物による治療に対する特定の細胞の感受性は、インビトロでの試験により測定することができる。一般的に、細胞の培養液は、主題の化合物と、様々な濃度で、活性な作用物質が細胞死を引き起こすかまたは移動を阻害することを可能にするのに十分な期間、通常約１時間と１週間の間、組み合わせる。インビトロでの試験には生検標本からの培養細胞を使用することができる。処理後残った生存細胞を次に数える。
【０３９２】
投与量は、利用した特定の化合物、特定の疾患、患者の状態などによって変化しうる。一般的には、薬用量は、標的組織内の望ましくない細胞の個体群を患者の生存を維持しながら実質的に減少させるには十分な量である。治療は、一般に、細胞の負荷量の十分な低下、例えば少なくとも約５０％の減少があるまで続けられ、さらに望ましくない細胞が体内に本質的に検出されなくなるまで続けられることもありうる。
【０３９３】
本発明による化合物は、ヒトまたはヒト以外の動物に、より好ましくは哺乳動物に、特にヒトに、好ましくは投与される。
【０３９４】
該化合物は、また、タンパク質キナーゼにより媒介されるシグナル経路の特定の阻害において使用が見出される。タンパク質キナーゼは、細胞外シグナルおよび細胞周期チェックポイントに対する応答のような重要な細胞活性についてのシグナル経路に関与する。特定のタンパク質キナーゼの阻害は、これらのシグナル経路中に介入する手段、例えば、細胞外シグナルの効果を妨害すること、細胞周期チェックポイントから細胞を放出することなどを提供した。タンパク質キナーゼの活性における欠陥は、タンパク質キナーゼにより媒介されたシグナルに欠陥が存在する様々な病理学的または臨床症状と関連している。上記症状としては、細胞周期の調節におけるかまたは細胞外シグナルに応えた欠陥と関連するもの、例えば、免疫障害、自己免疫および免疫不全症；乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、癌、などを含むことができる過剰増殖性疾病が挙げられる。本発明の化合物は、精製したキナーゼタンパク質、好ましくはｒａｆキナーゼを阻害することにおいて活性であり、例えば、該化合物の存在下では特定の基質のリン酸化反応が減少する。本発明の化合物は、また、シグナル変換または本出願を通して掲げた任意の臨床的障害を研究するための試薬としても有用である。
【０３９５】
細胞増殖の調節異常と関連する多くの疾患が存在する。重要な症状としては、非限定で、以下の症状が挙げられる。主題の化合物は、平滑筋細胞および／または炎症細胞の血管の血管内膜層中への増殖および／または移動が存在し、その結果その血管を通る制限された血流、例えば、新生内膜閉塞性傷害をもたらす様々な症状の治療に役立つ。重要な閉塞性血管症状としては、アテローム性動脈硬化症、移植手術後のグラフト冠動脈疾患、静脈グラフト狭窄、近位吻合プロセティック(prothetic）グラフト狭窄、血管形成またはステント留置後の再狭窄、などが挙げられる。
【０３９６】
過剰増殖および組織リモデリングもしくは修復または生殖組織が存在する疾病、例えば、子宮、睾丸および卵巣癌、子宮内膜症、へん平上皮乳頭腫および子宮頚部上皮腺癌などは、主題化合物の投与によって細胞数が減少する。神経系細胞の成長および増殖もまた重要である。
【０３９７】
腫瘍細胞は、無制約成長、周辺組織への侵入、および遠位部位への転移性拡大を特徴とする。成長と拡大は、増殖するだけでなく細胞死を下方変調(アポトーシス）し、腫瘍新生血管を生成するために血管新生を活性化する能力も必要とする。
【０３９８】
治療の対象となる重要な腫瘍としては、癌腫、例えば、大腸癌、十二指腸癌、前立腺癌、乳癌、メラノーマ、腺管癌、肝臓癌、膵臓癌、腎臓癌、子宮内膜癌、胃癌、形成異常口腔粘膜、ポリープ症、湿潤性口腔癌、非小細胞肺癌、移行性およびへん平上皮泌尿器癌など；神経の悪性腫瘍、例えば、神経芽細胞腫、神経膠腫など；血液悪性腫瘍、例えば、幼児期急性白血病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、悪性皮膚Ｔ細胞、菌状息肉腫、非ＭＦ皮膚Ｔ細胞リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、Ｔ細胞リッチ皮膚リンパ球腫、水疱性類天疱瘡、円盤状紅斑性疱瘡、扁平苔癬など、および同種のものが挙げられる。
【０３９９】
神経組織の腫瘍は特に重要であり、例えば神経膠腫、神経腫などである。いくつかの特に重要な癌としては本来腺癌の亜種である乳癌が挙げられる。本来の位置での腺管癌は非侵襲性乳癌の最も通常のタイプである。ＤＣＩＳにおいては、悪性細胞は、導管の壁を通って胸部の脂肪質組織中に転移を完了していない。浸潤性(または侵襲的）腺管癌（ＩＤＣ）は導管の壁を通って胸部の脂肪質組織中に転移して侵襲を完了している。浸潤性(または侵襲的）小葉癌(ＩＬＣ）はＩＤＣと類似しており、それは体内の他所に転移する可能性を有している。侵襲的乳癌の約１０％から１５％が浸潤性小葉癌である。
【０４００】
非小細胞肺癌もまた重要である。非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）は肺癌の３つの一般的な亜類型からなる。類表皮癌（扁平上皮細胞癌とも呼ばれる）は、通常より大きい気管支の１つの中で始まり、比較的ゆっくり成長する。これらの腫瘍の大きさは非常に小さいものからかなり大きいものまで及ぶ。腺癌は、肺の外側表面の近くで成長を開始し、大きさおよび成長速度の両方とも様々であり得る。ゆっくり成長する腺癌のいくつかは、肺胞細胞癌として記載される。大きい細胞癌は、肺の表面近くで始まり、急速に成長し、その成長は通常診断時にはかなり大きくなっている。その他のあまり一般的でない肺癌の形は、カルチノイド、円柱腫、粘液類表皮腫および悪性中皮腫である。
【０４０１】
メラノーマはメラノサイトの悪性腫瘍である。ほとんどのメラノーマは皮膚で起こるが、それらはまた粘膜面から、または神経堤細胞が移動するその他の部位にも起こり得る。メラノーマは大部分は成人において起こり、その場合の半分を超えて、皮膚の外見上正常な領域で発生する。予後は、臨床および組織学的要因により、ならびに障害の解剖学的位置により影響される。メラノーマの侵襲、分裂指数、腫瘍浸潤リンパ球および原発部位における潰瘍形成または出血の厚さおよび／または水準が、予後に影響する。臨床病期は腫瘍が局所リンパ節または遠位部位まで広がったかどうかを基準とする。原発部位に臨床的に閉じ込められた疾病については、そのメラノーマの局所侵入の厚さおよび深さが大きいほど、リンパ節転移の可能性が高く、予後は悪い。メラノーマは、局所拡大(リンパ管を通して）によりおよび／または遠位部位への血行経路により拡大し得る。いずれの臓器も転移先に含むことができるが肺および肝臓が代表的な部位である。
【０４０２】
他の重要な過剰増殖性疾病は、表皮性の過剰増殖、組織、リモデリングおよび修復と関係する。例えば、乾癬の慢性皮膚炎は、過形成の表皮性ケラチン生成細胞ならびにＣＤ４＋記憶Ｔ細胞、好中球およびマクロファージを含む浸潤性単核細胞と関係がある。
【０４０３】
免疫細胞の増殖は、多数の自己免疫およびリンパ増殖症候群と関係している。重要な疾病としては、多発性硬化症、関節リュウマチおよびインスリン依存性真性糖尿病が挙げられる。証拠により、アポトーシスにおける異常が、全身性紅斑性狼瘡(ＳＬＥ）の病因の一部を演じることが示されている。他のリンパ増殖性は、リンパ球アポトーシスの遺伝性疾患の要件となり、それが、自己免疫性リンパ増殖性症候群、ならびに多数の白血病およびリンパ腫である。環境および食品の作用物質に対するアレルギー症状ならびに炎症性腸疾患もまた、本発明の化合物によって緩和することができる。
【０４０４】
意外にも、本発明によるマロンアミド誘導体は、シグナル経路、特に本明細書に記載したシグナル経路、好ましくは、ｒａｆキナーゼシグナル経路と相互作用することが可能であることが見出された。本発明によるマロンアミド誘導体は、当該技術分野で知られている方法、例えば酵素に基づくアッセイにより、容易に立証することができる有利な生物学的活性を好ましくは示す。適当なアッセイは、当該技術分野では、例えば本明細書に引用した文献およびその文献に引用された参照から知られており、または、それと類似の方法により開発しかつ／または実施することができる。上記の酵素に基づくアッセイにおいて、本発明によるマロンアミド誘導体は、適当な範囲、好ましくはミクロモルの範囲、より好ましくはナノモルの範囲のＩＣ50値によって通常文書に記入される効果、好ましくは変調効果、および特に阻害効果を示す。
【０４０５】
一般に、本発明による化合物は、それらが、ＩＣ50値として測定して、１００μｍｏｌ以下、好ましくは１０μｍｏｌ以下の範囲、より好ましくは３μｍｏｌ以下の範囲、さらにより好ましくは１μｍｏｌ以下の範囲、最も好ましくはナノモルの範囲に好ましくはある１つまたは複数のキナーゼ、好ましくは本明細書で定義されている１つまたは複数のキナーゼ、より好ましくは１つまたは複数のｒａｆキナーゼに対して効果または活性を示す場合に、本発明による適当なキナーゼ変調因子、特に適当なキナーゼ阻害因子として認識すべきである。本発明による使用に対して特に好ましいのは、０．５μｍｏｌ以下の範囲、特に０．１μｍｏｌ以下の範囲の、１つまたは複数のキナーゼ、好ましくは本明細書で定義されている１つまたは複数のキナーゼ、より好ましくは１つまたは複数のｒａｆキナーゼ、さらにより好ましくはＡ−ｒａｆ、Ｂ−ｒａｆおよびｃ−ｒａｆ１を含み、またはＡ−ｒａｆ、Ｂ−ｒａｆおよびｃ−ｒａｆ１からなり、特に好ましくはｃ−ｒａｆ１を含むかまたはｃ−ｒａｆ１からなる、ＩＣ50値として測定して、活性を示す上文／下文で定義されているキナーゼ阻害因子である。多くの場合、与えられた範囲の下端におけるＩＣ50値が有利であり、ある場合には、１つのＩＣ50値ができるだけ小さく、または、複数のＩＣ50値ができるだけ小さく、しかし、一般に、０．０００１μｍｏｌ、０．００１μｍｏｌ、０．０１μｍｏｌまたはさらに０．１μｍｏｌの上の範囲で、上で与えられた上限と下限の間にあるＩＣ50値は望ましい医薬品活性を示すのに十分であることが非常に望ましい。しかしながら、測定された活性度は、それぞれの検査システムまたは選択されたアッセイによって変化し得る。
【０４０６】
別法では、本発明による化合物の有利な生物学的な活性は、インビトロでの増殖アッセイまたはインビトロでの成長アッセイ等のインビトロでのアッセイの中で容易に立証することができる。適当なインビトロでのアッセイは、当該技術分野では、例えば本明細書に引用した文献およびその文献に引用された参照から知られており、または、以下に記載したように実施することができ、または、それと類似の方法により開発しかつ／または実施することができる。
【０４０７】
インビトロでの成長アッセイについての例として、突然変異したＫ−ｒａｓ遺伝子を含有するヒト腫瘍細胞株、例えばＨＣＴ１１６、ＤＬＤ−１またはＭｉａＰａＣａを、標準の増殖アッセイにおいて、例えばプラスティック上で足場に依存する成長または軟寒天上で足場に依存しない成長に対して使用することができる。ヒト腫瘍細胞株は、例えば、ATCC(米国メリーランド州ロックビル）から市販されており、技術的に知られている方法により、例えば１０％の熱不活性化ウシ胎仔血清および２００ｍＭのグルタミンによるＲＰＭＩ中で培養することができる。細胞培地、ウシ胎仔血清および添加剤は、例えばInvitrogen／Gibco／BRL(ドイツ国、カールスルーエ）および／またはQRH Biosciences(米国カンザス州、レネクサ）から市販されている。足場に依存する成長に対する標準的増殖アッセイにおいては、３×１０3個の細胞を９６ウェルの組織培養プレート中に接種し、例えば、５％ＣＯ2培養器中３７℃で一晩付着したままにすることができる。化合物は、希釈シリーズ中の培養液中に滴下し、９６ウェルの細胞培養に加えることができる。細胞は、例えば１日から５日間、一般的には成長期間のほぼ半分の時間、例えば細胞を５日間成長させる場合は３日目に培養液を含有する新たな化合物を供給して成長させる。増殖は、代謝活性を測定する等の技術的に知られている方法により、例えば、１μキューリーの3Ｈチミジンによる８時間の培養に続いて3ＨチミジンのＤＮＡ中への組み込みを測定し、その細胞をグラスファイバーのマット上にセルハーベスターを用いて取り込み、3Ｈチミジンの組み込みを液体シンチレーションカウンタによるか、またはクリスタルバイオレット染色等の染色技法により測定することによるＯＤ４９０／５６０における標準的ＥＬＩＳＡプレートリーダーにより測定する標準的ＸＴＴ比色アッセイ(Boehringer Mannheim)により監視することができる。他の適当な細胞定量法も当該技術分野においては知られている。
【０４０８】
別法では、足場に依存しない成長に対して、細胞は、０．４％Ｓｅａｐｌａｑｕｅアガロース中、１×１０3から３×１０3でＲＰＭＩ完全培地中に、ＲＰＭＩ完全培地中にわずか０．６４％の寒天を含有する最下層にオーバーレイして、例えば２４ウェルの組織培養プレート中に平面培養することができる。完全培地プラス化合物の希釈シリーズは、ウェルに加えて、例えば５％ＣＯ2培養器中３７℃で十分な時間、例えば１０〜１４日間、好ましくは、化合物を含有する新たな培養液を一般的には３〜４日の間隔で供給を繰返し培養することができる。コロニー形成および全体の細胞集団は、監視することができ、平均のコロニーの大きさおよびコロニーの数は、技術的に知られている方法、例えば、イメージキャプチャー技法および画像解析ソフトウェアを使用して、量を計ることができる。イメージキャプチャー技法および画像解析ソフトウェアは、イメージプロプラス(Image Pro Plus)またはメディアサイバーネティックス(media Cybernetics）等である。
【０４０９】
本明細書で既に述べたように、これらのシグナル経路は様々な疾患と関連している。したがって、前記シグナル経路の１つまたは複数に作用させることによってマロンアミド誘導体は、前記シグナル経路に従属する疾患の予防および／または治療に役立つ。本発明による化合物は、好ましくはキナーゼ変調因子であり、より好ましくはキナーゼ阻害因子である。本発明によれば、キナーゼとしては、非限定で、１つまたは複数のＲａｆキナーゼ、１つまたは複数のＴｉｅキナーゼ、１つまたは複数のＶＥＧＦＲキナーゼ、１つまたは複数のＰＤＧＦＲキナーゼ、ｐ３８キナーゼおよび／またはＳＡＰＫ２αが挙げられる。
【０４１０】
好ましくは、本発明に適合するキナーゼは、セリン／トレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）およびレセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）から選択される。
【０４１１】
本発明に適合するセリン／トレオニンキナーゼは、１つまたは複数のＲａｆキナーゼ、ｐ３８キナーゼおよびＳＡＰＫ２αから好ましくは選択される。
【０４１２】
本発明に適合するレセプターチロシンキナーゼは、１つまたは複数のＰＤＧＦＲキナーゼ、１つまたは複数のＶＥＧＦＲキナーゼおよび１つまたは複数のＴｉｅキナーゼから好ましくは選択される。
【０４１３】
好ましくは、本発明に適合するキナーゼは、１つまたは複数のＲａｆキナーゼ、１つまたは複数のＴｉｅキナーゼ、１つまたは複数のＶＥＧＦＲキナーゼ、１つまたは複数のＰＤＧＦＲキナーゼ、ｐ３８キナーゼおよびＳＡＰＫ２αから選択される。
【０４１４】
この点においてＲａｆキナーゼは、好ましくはＡ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆおよびｃ−Ｒａｆ１を含むかまたはそれらからなる。
【０４１５】
この点においてＴｉｅキナーゼは、好ましくはＴｉｅ２キナーゼを含むかまたはそれらからなる。
【０４１６】
この点においてＶＥＧＦＲキナーゼは、好ましくはＶＥＧＦＲ２キナーゼを含むかまたはそれらからなる。
【０４１７】
本発明による好ましいシグナル経路は、上記の１つまたは複数のキナーゼが関与するシグナル経路である。
【０４１８】
本発明による化合物のキナーゼ変調または阻害特性のおかげで、本発明による化合物は、前記シグナル経路を好ましくは下方制御するかまたは阻害することにより、好ましくは細胞シグナル経路である１つまたは複数のシグナル経路と好ましくは相互に作用する。該シグナル経路の例としては、非限定で、ｒａｆキナーゼ経路、Ｔｉｅキナーゼ経路、ＶＥＧＦＲキナーゼ経路、ＰＤＧＦＲキナーゼ経路、ｐ３８キナーゼ経路、ＳＡＰＫ２α経路および／またはＲａｓ経路が挙げられる。
【０４１９】
ｒａｆキナーゼ経路の変調は、様々な癌性および非癌性疾患、好ましくは、皮膚の腫瘍、血液の腫瘍、肉腫、へん平上皮癌、胃癌、頭部癌、頚部癌、食道癌、リンパ腫、卵巣癌、子宮癌および／または前立腺癌等の癌性疾患において重要な役割を演じる。ｒａｆキナーゼ経路の変調は、メラノーマ、結腸直腸癌、肺癌、脳腫瘍、膵臓癌、乳癌、婦人科癌、卵巣癌、甲状腺癌、慢性白血病および急性白血病、膀胱癌、肝臓癌および／または腎臓癌等のｒａｆキナーゼが従属するシグナル経路の構成的活性化を示す様々な癌のタイプにおいてさらに一層重要な役割を演ずる。ｒａｆキナーゼ経路の変調は、また、感染症、好ましくは上文／下文で述べた感染症、特に消化性潰瘍中のピロリ菌感染症等のピロリ菌感染症において重要な役割を演じる。
【０４２０】
上文／下文で述べた１つまたは複数のシグナル経路、特にＶＥＧＦＲキナーゼ経路は、血管新生において重要な役割を演じる。したがって、本発明による化合物のキナーゼ変調または阻害特性のおかげで、本発明による化合物は、血管新生によって引き起こされ、媒介されかつ／または成長する病理学的過程または疾患の、例えば抗血管新生を誘発させることによって、予防および／または治療するのに適している。血管新生によって引き起こされ、媒介されかつ／または成長する病理学的過程または疾患としては、非限定で、腫瘍特に固形腫瘍、関節炎特にリューマチ性関節炎または関節リューマチ、糖尿病性網膜症、乾癬、再狭窄；線維疾患；メサンギウム細胞増殖性疾患、糖尿病性ネフロパチー、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症候群、移植臓器拒絶、糸球体腎症、代謝異常、炎症および神経変性疾患、特に、固形腫瘍、リューマチ性関節炎、糖尿病性網膜症および乾癬が挙げられる。
【０４２１】
ｐ３８シグナル経路の変調は、様々な癌性と、とはいえ様々な非癌性の疾患、例えば、線維症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血管疾患、心疾患、炎症、腎疾患および／または血管新生等、特に非癌性疾患、例えば関節リュウマチ、炎症、自己免疫疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息および／または炎症性大腸炎等において重要な役割を演じる。
【０４２２】
ＰＤＧＦシグナル経路の変調は、様々な癌性と、とはいえ様々な非癌性の疾患、例えば、関節リュウマチ、炎症、自己免疫疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息および／または炎症性大腸炎等、特に非癌性疾患、例えば、線維症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血管疾患、心疾患、炎症、腎疾患および／または血管新生等において重要な役割を演じる。
【０４２３】
本発明の対象は、それ故、本明細書に記載したシグナル経路のプロモーターまたは阻害因子としての、好ましくは阻害因子としての、本発明によるマロンアミド誘導体である。好ましい本発明の対象は、それ故、ｒａｆキナーゼ経路のプロモーターまたは阻害因子としての、好ましくは阻害因子としての、本発明によるマロンアミド誘導体である。より好ましい本発明の対象は、それ故、ｒａｆキナーゼのプロモーターまたは阻害因子としての、好ましくは阻害因子としての、本発明によるマロンアミド誘導体である。さらにより好ましい本発明の対象は、Ａ−ｒａｆ、Ｂ−ｒａｆおよびｃ−ｒａｆ１からなる群から選択された１つまたは複数のｒａｆキナーゼのプロモーターまたは阻害因子としての、好ましくは阻害因子としての、本発明によるマロンアミド誘導体である。本発明の特に好ましい対象は、ｃ−ｒａｆ１のプロモーターまたは阻害因子としての、好ましくは阻害因子としての、本発明によるマロンアミド誘導体である。
【０４２４】
したがって、本発明の対象は、薬物としての本発明によるマロンアミド誘導体である。本発明の対象は、薬物活性成分としての本発明によるマロンアミド誘導体である。本発明のさらなる対象は、医薬品としての本発明による１つまたは複数のマロンアミド誘導体の使用である。本発明のさらなる対象は、疾患、好ましくは本明細書に記載した疾患、より好ましくは本明細書で述べたシグナル経路によって引き起こされ、媒介されかつ／または成長する疾患、さらにより好ましくはｒａｆキナーゼによって引き起こされ、媒介されかつ／または成長する疾患、特にＡ−ｒａｆ、Ｂ−ｒａｆおよびｃ−ｒａｆ１からなる群から選択されたｒａｆキナーゼにより、引き起こされ、媒介されかつ／または成長する疾患の治療および／または予防における１つまたは複数の本発明によるマロンアミド誘導体の使用である。通常、本明細書で議論される疾患は、２つの群、過剰増殖性および非過剰増殖性疾患に分割される。これに関連して、プシオアルシス(psioarsis）、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、良性前立腺肥大、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全症は、非癌性病変として認めることができ、そのうち関節炎、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全症は、通常、非過剰増殖性疾患として認識される。これに関連して、脳腫瘍、肺癌、へん平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病は、癌性疾患として認められ、そのすべてが通常過剰増殖性疾患として認識される。特に癌性細胞増殖、とりわけｒａｆキナーゼによって媒介される癌性細胞増殖は、本発明の標的である疾患である。本発明の対象は、それ故、前記疾患の治療および／または予防における薬物および／または薬物の活性成分としての本発明によるマロンアミド誘導体、および前記疾患の治療および／または予防のための医薬品製造のための本発明のマロンアミド誘導体の使用、ならびに本発明による１つまたは複数のマロンアミド誘導体のこのような投与を必要としている患者にそれを投与することを含む前記疾患の治療方法である。
【０４２５】
したがって、本発明の対象は、本発明による１つまたは複数のマロンアミド誘導体を含有する医薬品組成物である。本発明の対象は、特に、本発明による１つまたは複数のマロンアミド誘導体および、生理的に許容される、賦形剤、助剤、アジュバント、担体および医薬品として活性な本発明による化合物以外の成分からなる群から好ましくは選択された１つまたは複数のさらなる化合物（本発明の化合物以外のもの）を含有する医薬品組成物である。
【０４２６】
したがって、本発明の対象は、本発明による１つまたは複数のマロンアミド誘導体および、担体、賦形剤、助剤、アジュバント、および医薬品として活性な本発明による化合物以外の成分からなる群から好ましくは選択された１つまたは複数の化合物（本発明の化合物以外のもの）の医薬品組成物を製造するための方法である。
【０４２７】
したがって、過剰増殖性疾患の治療における本発明による化合物の使用は、本発明の対象である。
【０４２８】
したがって、過剰増殖性疾患の治療のための薬物を製造するための本発明による化合物の使用は、本発明の対象である。
【０４２９】
特に好ましくは、本発明の対象は、１つまたは複数のキナーゼにより媒介される癌性細胞増殖、特に１つまたは複数のｒａｆキナーゼにより媒介される癌性細胞増殖を処置するための方法である。
【０４３０】
上文および下文で温度はすべて℃で示されている。以下の実施例において、「通常のワークアップ」とは、有機相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で、必要に応じて水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、その相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥して蒸発させ、その生成物をシリカゲルに基づくクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣおよび／または結晶化により精製することを意味する。
【０４３１】
本発明は、式Ｉのマロンアミド誘導体、ｒａｆキナーゼの阻害因子としての式Ｉの化合物の使用、医薬品組成物の製造のための式Ｉの化合物の使用および前記医薬品組成物を患者に投与することを含む治療方法に関する。
【実施例】
【０４３２】
実施例
フェニルアミン部分の合成
４−（４−ピリジニルオキシ）フェニルアミン
【０４３３】
【化８１】
2007508238.tif 000082
【０４３４】
ａ）１９５ｇ（１．４ｍｏｌ）の４−ニトロフェノールおよび４４５．２ｇ（１．４ｍｏｌ）のビピリジンを十分に混合し、１５０℃までゆっくり加熱する。そのバッチを、１５０℃で３時間攪拌した後、まだ熱いうちに５ｌの氷水の中に注ぐ。その混合物を、塩酸を用いて酸性とし、水相を３ｌのメチルｔ−ブチルエーテルで２回洗浄する。その水相を、水酸化ナトリウム濃厚溶液を用いて塩基性（ｐＨ１２）にし、３ｌのメチルｔ−ブチルエーテルにより２回抽出する。一緒にした有機相を１ｌの水で４回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、ろ過して蒸発させる。その残留物を１００ｍｌのエーテルに溶解し、生成物を氷浴中で２００ｍｌの石油エーテルを加えることにより結晶化させる。その結晶を吸引して濾別し、減圧下で乾燥させる。
収量：７５ｇ（２５％）の１、褐色結晶。
【０４３５】
ｂ）化合物１をＭｅＯＨ中でＰｄ／Ｃを使用し、室温で水素化する。反応溶液を珪藻土を通してろ過してＭｅＯＨで洗浄し、ろ液を続いて蒸発させる。その残留物をジエチルエーテル：石油エーテル＝２：１で溶解し、吸引して濾別し、石油エーテルですすぎ、減圧下４０℃で一晩乾燥させる。
収量：５０．９４ｇ（７６％）の２、褐色結晶。
【０４３６】
３−（４−ピリジニルオキシ）フェニルアミン
【０４３７】
【化８２】
2007508238.tif 000083
【０４３８】
ａ）２００ｇ（１．４４ｍｏｌ）の３−ニトロフェノールおよび４５７．９３ｇ（１．４４ｍｏｌ）のビピリジンを、十分に混合し、１５０℃までゆっくり加熱する。そのバッチを、１５０℃で３時間攪拌した後、まだ熱いうちに５ｌの氷水の中に注ぐ。その混合物を、塩酸を用いて酸性とし、水相を３ｌのメチルｔ−ブチルエーテルで２回洗浄する。その水相を、水酸化ナトリウム濃厚溶液を用いて塩基性（ｐＨ１２）にし、３ｌのメチルｔ−ブチルエーテルにより２回抽出する。一緒にした有機相を１ｌの水で４回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、ろ過して蒸発させる。その残留物を２ｌのジエチルエーテルに溶解し、２０ｇの活性炭を加え、その混合物を１時間攪拌しろ過する。ろ液を蒸発させて約２００ｍｌとし、生成物を氷浴中で５００ｍｌの石油エーテルを加えることにより結晶化させる。その結晶を吸引して濾別し、減圧下で乾燥させる。
収量：１３１ｇ（４２％）の３、ベージュ色の結晶。
【０４３９】
ｂ）化合物３を、ＭｅＯＨ中でＰｄ／Ｃを使用し、室温で水素化する。反応溶液を珪藻土を通してろ過してＭｅＯＨで洗浄し、ろ液を続いて蒸発させる。その残留物を、ジエチルエーテルで溶解し、吸引して濾別し、ジエチルエーテルですすぎ、減圧下４０℃で一晩乾燥させる。
収量：９８．０８ｇ（８７％）の４、薄茶色の結晶。
【０４４０】
４−（３−ピリジニルオキシ）フェニルアミン
【０４４１】
【化８３】
2007508238.tif 000084
【０４４２】
１２５ｇ（０．９４ｍｏｌ）の３−ヒドロキシピリジンカリウム塩、３００ｇの１−クロロ−４−ニトロベンゼンおよび１５ｇの銅を均質化し、１８０℃に加熱する。その反応混合物を１８０℃で６時間攪拌し、９０℃まで冷却し、メチルｔ−ブチルエーテルを、その後素早く加える。その懸濁液を１時間攪拌し、吸引してろ過する。そのろ液を１ｌの１０％ＨＣｌ溶液で３回抽出する。その水相を、ＮＨ4ＯＨ溶液を用いてアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機相を、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、ろ過して蒸発させる。残留物をカラムクロマトグラフィー（１ｋｇシリカゲル、溶離液：ジクロロメタン）で精製し、１０％ＨＣｌ溶液中に溶解し、酢酸エチルで抽出する。水相を、ＮＨ4ＯＨ溶液を用いてアルカリ性にし、析出した結晶を吸引して濾別し、少量の冷水で洗浄し空気中で４日間乾燥させる。
収量：４４．７ｇ（２２％）の５、褐色結晶。
【０４４３】
ｂ）化合物５を、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ中でＰｄ／Ｃを使用し、室温で水素化する。反応溶液を、珪藻土を通してろ過してＭｅＯＨですすぎ、ろ液を続いて蒸発させる。その残留物を、ジエチルエーテルで溶解し、吸引して濾別し、ジエチルエーテルですすぎ、減圧下４０℃で一晩乾燥させる。
収量：３７．１４ｇ（９５％）の６、薄茶色の結晶。
【０４４４】
３−（３−ピリジニルオキシ）フェニルアミン
【０４４５】
【化８４】
2007508238.tif 000085
【０４４６】
ａ）５０ｇ（０．５３ｍｏｌ）の３−ヒドロキシピリジン、１７８．８ｇ（１．０５ｍｏｌ）の１，３−ジニトロベンゼンおよび１５９．９ｇ（１．１６ｍｏｌ）のＫ2ＣＯ3を、１．４ｌのＤＭＦ中に懸濁させ、その懸濁液を１５０℃に加熱する。その反応混合物を１５０℃で１６時間攪拌した後、それを室温まで冷却して蒸発させる。その残留物を、１．５ｌの酢酸エチルに溶解し、３０分攪拌してろ過する。ろ液を１０％ＨＣｌ溶液で抽出する。その水相を、ＮＨ4ＯＨ溶液を用いてアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機相を、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、ろ過して蒸発させる。残留物をカラムクロマトグラフィー（１ｋｇシリカゲル、溶離液：ジクロロメタン）で精製し、１０％ＨＣｌ溶液中に溶解し、酢酸エチルで抽出する。水相を、ＮＨ4ＯＨ溶液を用いてアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。有機相を、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、ろ過して蒸発させる。
収量：９８ｇ（８６％）の７、褐色油状物。
【０４４７】
ｂ）化合物７を、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ中でＰｄ／Ｃを使用し、室温で水素化する。反応溶液を、珪藻土を通してろ過してＭｅＯＨですすぎ、ろ液を続いて蒸発させる。その残留物を、５０ｍｌのジエチルエーテル：石油エーテル＝１：１で溶解し、吸引して濾別し、石油エーテルですすぐ。その母液を乾燥するまで蒸発させ、その残留物を、冷蔵庫に一晩保存する。形成された結晶を石油エーテル：ジエチルエーテル＝９：１で溶解し、吸引して濾別する。その一緒にされた結晶のバッチを減圧下４０℃で一晩乾燥させる。
収量：７７．７ｇ（９１％）の８、薄茶色の結晶。
【０４４８】
４−（４−ピリジニルメチル）−フェニルアミン
【０４４９】
【化８５】
2007508238.tif 000086
【０４５０】
１０ｇの４−（４−ニトロベンジル）−ピリジン（４６．７ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ／Ｃが存在するＭｅＯＨ／ＴＨＦ中、室温で水素化する。反応混合物を、珪藻土でろ過してＭｅＯＨで洗浄し、ろ液を蒸発させる。その残留物を５０ｍｌのジエチルエーテル：石油エーテル（１：１）で溶解し、ろ過して石油エーテルで洗浄する。その母液を乾燥するまで蒸発させ、残留物を冷蔵庫に一晩静置しておく。得られた残留物を、石油エーテル：ジエチルエーテル（９：１）で溶解し、吸引してろ過する。一緒にした結晶を、４０℃の真空中で一晩乾燥させる。収量：７．９６ｇ（９３％）の９、ベージュ色の結晶。
【０４５１】
５−（３−アミノフェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０４５２】
【化８６】
2007508238.tif 000087
【０４５３】
ａ）５ｇ（０．０４５ｍｍｏｌ）の３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン、１５．２５ｇ（０．０９１ｍｍｏｌ）の１，３−ジニトロベンゼンおよび１３．７９ｇ（０．１ｍｍｏｌ）のＫ2ＣＯ3を１５０ｍｌのＤＭＦ中に懸濁させ、１５０℃に加熱する。その温度で１６時間後、その反応混合物を室温まで冷却し蒸発させる。その残留物を、１５０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、１５分間攪拌してろ過する。そのろ液を塩酸溶液（１０％）で抽出する。その水相をＮＨ4ＯＨ溶液で中和し、酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過して蒸発させる。収量：１０．４ｇ（９７％）の１０、暗色油状物。
【０４５４】
ｂ）４０ｍｌのピリジン中の３．７ｇ（１５．６ｍｍｏｌ）の１０および５．１９ｇ（４６．７７ｍｍｏｌ）の酸化セレンを１２６℃に加熱する。その温度で４日後、その反応混合物を室温まで冷却する。得られた暗色の懸濁液を吸引してろ過し、そのろ液を蒸発させる。収量：７．５５ｇの１１、暗色油状物。
【０４５５】
ｃ）２５ｍｌのＭｅＯＨ中の４．１ｇ（１５．７６ｍｍｏｌ）の１１（さらなる精製をしてない上で得られたもの）を、１．５ｍｌの硫酸を滴下して処理し、加熱して還流させる。その温度で３時間後、その反応混合物を室温まで冷却し、攪拌下で１１ｍｌの２ＭのＮａＯＨ溶液で処理し、Ｎａ2ＣＯ3を添加してｐＨ＝７に持っていく。得られた結晶を、吸引ろ過して水で洗浄し、乾燥させる。収量：３．８ｇ（８３％）の１２、褐色がかったピンク色の結晶。
【０４５６】
ｄ）１５ｍｌのＴＨＦ中の、３．７ｇ（１２．８２ｍｍｏｌ）の１２および６１０ｍｇ（６．４１ｍｍｏｌ）の塩化マグネシウムを室温で５分間攪拌する。次に、１２．８ｍｌ（２５．６３ｍｍｏｌ）のメチルアミンを１０分以内で滴下して加え、攪拌を室温で３時間続ける。その反応混合物に水を加え、沈殿した結晶を吸引ろ過して水で洗浄し、乾燥させる。収量：２．８ｇ（８０％）の１３、褐色結晶。
【０４５７】
ｅ）ＭｅＯＨ／ＴＨＦ中の３．５ｇ（１２．８１ｍｍｏｌ）の１３を、ラネーニッケル存在する中、室温で水素化する。その反応混合物を珪藻土でろ過し、その残留物をＭｅＯＨで洗浄し、ろ過して蒸発させる。収量：２．７ｇ（８７％）の１４、褐色油状物。
【０４５８】
４−［（４−アミノメチル）フェノキシ］−２−ピリジンカルボン酸メチルアミド
【０４５９】
【化８７】
2007508238.tif 000088
【０４６０】
ａ）７５０ｍｌの塩化チオニルを、窒素雰囲気中で４５℃の温度に加熱し、２３ｍｌのジメチルホルムアミドを滴下して加える。２５０ｇのピリジン−２−カルボン酸をその溶液に分割して加え、その反応混合物をさらに１５分間４５℃で攪拌し、次いで８０℃に２４時間加熱する。その反応混合物を蒸発させ、得られた残留物を、担体としての乾燥トルエンで数回処理し、次いで蒸発させる。得られた油状物を１８０ｍｌのトルエンに溶解して０℃まで冷却し、１１０ｍｌのメタノールでゆっくり処理して１時間攪拌する。得られた沈殿を吸引ろ過し、トルエンで洗浄し、アセトンにより数回再結晶させ、乾燥させる。
収量：１４０ｇ（３３％）の１５、無色結晶。
【０４６１】
ｂ）１４０ｇ（０．６７３ｍｏｌ）の１５を、３２ｇ（０．３３６ｍｏｌ）の塩化マグネシウムと共に２ｌのＴＨＦに溶解する。５分後、１．３６ｌ（２．３６９ｍｏｌ）のメチルアミン溶液を２０分以内で滴下して加え、その懸濁液を室温で１６時間攪拌する。１．３ｌの水および６８０ｍｌの１ＭのＨＣｌ溶液を加え、その混合物を酢酸エチル（３×１ｌ）で抽出する。一緒にした有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過して蒸発させる。粗製生成物を３００ｍｌの酢酸エチルに溶解し、２００ｍｌの１Ｎ塩酸で抽出する。その水相を２５％のＮＨ4ＯＨでアルカリ性（ｐＨ＝９）とし、酢酸エチル（２×４００ｍｌ）で抽出する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過して蒸発させる。収量：９３ｇ（８１％）の１６、褐色油状物。
【０４６２】
ｃ）ＤＭＳＯに溶解した、５０ｇ（０．２９３ｍｏｌ）の１６と３２．６ｇ（０．２９３ｍｏｌ）の４−アミノフェノールを、２９．３ｇ（０．７３３ｍｏｌ）の水酸化ナトリウムでゆっくり処理する。得られた溶液を、攪拌下で１００℃に一晩加熱する。別の２９．３ｇ（０．７３３ｍｏｌ）の水酸化ナトリウムを加えた後、その反応混合物を、攪拌下で１００℃に、もう一晩加熱する。その反応混合物を室温まで冷却し、氷水で処理し、ジエチルエーテルで数回抽出する。一緒にした有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過して蒸発させる。収量：３６ｇ（５１％）の１７、褐色油状物。
【０４６３】
４−（３−アミノフェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０４６４】
【化８８】
2007508238.tif 000089
【０４６５】
２．８ｇ（１６．４１ｍｍｏｌ）の１６と４．６ｇ（３２．８３ｍｍｏｌ）の３−ニトロフェノールとを、１５０℃で一晩攪拌する。その反応混合物を、室温まで冷却し、酢酸エチルおよび２ＮのＮａＯＨ溶液により処理する。その有機相を分離する。その水相を酢酸エチルにより再度２回抽出する。一緒にした有機相をブラインで２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過して蒸発させる。その残留物をシリカゲルに上に置き、溶離液としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製する。
収量：２．８８ｇ（６２％）の１８、白黄色の結晶。
【０４６６】
ｂ）化合物１８を、ラネーニッケルが存在するＭｅＯＨ／ＴＨＦ溶液中で、室温で水素化する。その反応混合物を、Ｓｅｉｔｚフィルターを通してろ過し、ＭｅＯＨで洗浄し、そのろ液を蒸発させる。その残留物をジクロロメタンに溶解し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過して蒸発させる。
収量：２．２９ｇ（９２％）の１９、褐色がかった油状物。
【０４６７】
マロンアミドの合成
３−［（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソープロピオン酸メチルエステル
【０４６８】
【化８９】
2007508238.tif 000090
【０４６９】
５ｍｌのジクロロメタン中の５００ｍｇ（２．５５７ｍｍｏｌ）の４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）アニリンを、０℃に冷却する。続いて、０．３０２ｍｌ（２．８１３ｍｍｏｌ）のマロン酸メチルエステル塩化物と０．３９０ｍｌ（２．８１３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンとを、ゆっくり加え、その反応混合物を、一晩室温で攪拌する。ブラインを加えた後、その反応混合物を、ジクロロメタンで３回抽出する。一緒にした有機相を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過して蒸発させる。その残留物をシリカゲルに上に置き、溶離液としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製する。収量：６２２ｍｇ（９２％）の２０、白黄色結晶。
【０４７０】
３−［（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸
【０４７１】
【化９０】
2007508238.tif 000091
【０４７２】
メタノール中の６４５ｍｇ（２．１８ｍｍｏｌ）の２０の溶液を、１４７ｍｇ（２．６２ｍｍｏｌ）のＫＯＨで処理し、その混合物を室温で一晩攪拌する。その反応混合物を蒸発させ、残留物を水に溶解し、酢酸エチルで３回抽出する。一緒にした有機相を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過して蒸発させる。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（１０ｇシリカゲル、溶離液：酢酸エチル／ＭｅＯＨ）により精製する。
収量：２１５ｍｇ（９０％）の２１、黄色油状物。
【０４７３】
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−マロンアミド
【０４７４】
【化９１】
2007508238.tif 000092
【０４７５】
２１の３０ｍｇ（０．１０７ｍｍｏｌ）、２の１８．１ｍｇ（０．０９７ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵの４１ｍｇ（０．１２７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴの４．５ｍｇ（０．０２９ｍｍｏｌ）を、３ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの０．０７ｍｌ（０．３９ｍｍｏｌ）を室温で加え、その混合物を一晩攪拌する。その反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで数回抽出する。一緒にした有機相を、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過して蒸発させる。その残留物を、シリカゲル上に置き、カラムクロマトグラフィー（４ｇのシリカゲル、溶離液：酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）により精製する。収量：２５ｍｇ（５７％）、無色固体。
【０４７６】
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［３−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−マロンアミド
【０４７７】
【化９２】
2007508238.tif 000093
【０４７８】
２１の３０ｍｇ（０．１０７ｍｍｏｌ）、４の１８．１ｍｇ（０．０９７ｍｍｏｌ）ＴＢＴＵの４１ｍｇ（０．１２７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴの４．５ｍｇ（０．０２９ｍｍｏｌ）を、３ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの０．０７ｍｌ（０．３９ｍｍｏｌ）を室温で加え、その混合物を一晩攪拌する。その反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで数回抽出する。一緒にした有機相を、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過して蒸発させる。その残留物を、シリカゲル上に置き、カラムクロマトグラフィー（４ｇのシリカゲル、溶離液：酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）により精製する。収量：２５ｍｇ（５７％）、無色の固体。
【０４７９】
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］マロンアミド
【０４８０】
【化９３】
2007508238.tif 000094
【０４８１】
２１の３０ｍｇ（０．１０７ｍｍｏｌ）、６の１８．１ｍｇ（０．０９７ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵの４１ｍｇ（０．１２７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴの４．５ｍｇ（０．０２９ｍｍｏｌ）を、３ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの０．０７ｍｌ（０．３９ｍｍｏｌ）を室温で加え、その混合物を一晩攪拌する。その反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで数回抽出する。一緒にした有機相を、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過して蒸発させる。その残留物を、シリカゲル上に置き、カラムクロマトグラフィー（４ｇのシリカゲル、溶離液：酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）により精製する。収量：２４ｍｇ（５５％）、無色の固体。
【０４８２】
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［３−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］マロンアミド
【０４８３】
【化９４】
2007508238.tif 000095
【０４８４】
２１の３０ｍｇ（０．１０７ｍｍｏｌ）、８の１８．１ｍｇ（０．０９７ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵの４１ｍｇ（０．１２７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴの４．５ｍｇ（０．０２９ｍｍｏｌ）を、３ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの０．０７ｍｌ（０．３９ｍｍｏｌ）を室温で加え、その混合物を一晩攪拌する。その反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで数回抽出する。一緒にした有機相を、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過して蒸発させる。その残留物を、シリカゲル上に置き、カラムクロマトグラフィー（４ｇのシリカゲル、溶離液：酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）により精製する。収量：１０ｍｇ（２３％）、無色の固体。
【０４８５】
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルメチル）フェニル］マロンアミド
【０４８６】
【化９５】
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【０４８７】
２１の３０ｍｇ（０．１０７ｍｍｏｌ）、９の１７．９ｍｇ（０．０９７ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵの４１ｍｇ（０．１２７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴの４．５ｍｇ（０．０２９ｍｍｏｌ）を、３ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの０．０７ｍｌ（０．３９ｍｍｏｌ）を室温で加え、その混合物を一晩攪拌する。その反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで数回抽出する。一緒にした有機相を、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過して蒸発させる。その残留物を、シリカゲル上に置き、カラムクロマトグラフィー（４ｇのシリカゲル、溶離液：酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）により精製する。収量：１０ｍｇ（２３％）、無色の固体。
【０４８８】
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［４−（２−メチルカルバモイルピリジン−４−イルオキシ）フェニル］マロンアミド
【０４８９】
【化９６】
2007508238.tif 000097
【０４９０】
２１の３０ｍｇ（０．１０７ｍｍｏｌ）、１４の２３．７ｍｇ（０．０９７ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵの４１ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴの４．５ｍｇ（０．０２９ｍｍｏｌ）を、３ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの０．０７ｍｌ（０．３９ｍｍｏｌ）を室温で加え、その混合物を一晩攪拌する。その反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで数回抽出する。一緒にした有機相を、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過して蒸発させる。その残留物を、シリカゲル上に置き、カラムクロマトグラフィー（４ｇのシリカゲル、溶離液：酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）により精製する。収量：２３ｍｇ（４５％）、無色の固体。
【０４９１】
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［４−（２−メチルカルバモイルピリジン−３−イルオキシ）フェニル］マロンアミド
【０４９２】
【化９７】
2007508238.tif 000098
【０４９３】
２１の３０ｍｇ（０．１０７ｍｍｏｌ）、１７の２３．７ｍｇ（０．０９７ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵの４１ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴの４．５ｍｇ（０．０２９ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミドに溶解し、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの０．０７ｍｌ（０．４１ｍｍｏｌ）を室温で加え、その混合物を一晩攪拌する。その反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで数回抽出する。一緒にした有機相を、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過して蒸発させる。その残留物を、シリカゲル上に置き、カラムクロマトグラフィー（４ｇのシリカゲル、溶離液：酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）により精製する。
収量：２６ｍｇ（４８％）、無色の固体。
【０４９４】
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［３−（２−メチルカルバモイルピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−マロンアミド
【０４９５】
【化９８】
2007508238.tif 000099
【０４９６】
２１の３０ｍｇ（０．１０７ｍｍｏｌ）、１９の２３．７ｍｇ（０．０９７ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵの４１ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴの４．５ｍｇ（０．０２９ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミドに溶解し、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの０．０７ｍｌ（０．４１ｍｍｏｌ）を室温で加え、その混合物を一晩攪拌する。その反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで数回抽出する。一緒にした有機相を、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過して蒸発させる。その残留物を、シリカゲル上に置き、カラムクロマトグラフィー（４ｇのシリカゲル、溶離液：酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）により精製する。
収量：２２ｍｇ（４３％）、無色の固体。
【０４９７】
マロンアミドメチルエステルの合成
【０４９８】
【化９９】
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【０４９９】
【表１】
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【０５００】
【化１００】
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【０５０１】
５ｍｌのジクロロメタン中の１．０２３ｍｍｏｌのアミン２０ａ−ｈを、０℃に冷却する。続いて、０．１２１ｍｌ（１．１２５ｍｍｏｌ）のマロン酸メチルエステル塩化物と０．１５６ｍｌ（１．１２５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンとを、ゆっくり加え、その反応混合物を室温で一晩攪拌する。その反応混合物を、ブラインで処理し、ジクロロメタン（３×）で抽出する。一緒にした有機相を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過して蒸発させる。その残留物をシリカゲル上に置き、カラムクロマトグラフィー（３５ｇのシリカゲル、溶離液：酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製する。
収量：２６１ｍｇ（９８％）の２１ａ、淡いベージュ色の結晶；２８２ｍｇ（９６％）の２１ｂ、黄色の結晶；２８４ｍｇ（９７％）の２１ｃ、黄色の結晶；２２６ｍｇ（９０％）の２１ｄ、黄色の結晶；２６９ｍｇ（７１％）の２１ｅ、黄色の結晶；３０７ｍｇ（８８％）の２１ｆ、黄色の結晶；２９３ｍｇ（１００％）の２１ｇ、黄色の結晶；２５３ｍｇ（９６％）の２１ｈ、黄色の結晶。
【０５０２】
マロン酸モノアミドの合成
【０５０３】
【化１０１】
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【０５０４】
２１ａ−ｈをメタノールに溶解し、それぞれ１．２当量のＫＯＨと共に密閉ＰＴＦＡ容器に供給し、マイクロ波場（Ｍａｒｓ５、ＣＥＭ）で、３０分間６０℃に加熱する。その反応混合物を、蒸発させ、残留物を水に溶解し、酢酸エチル（３×）で抽出する。一緒にした有機相を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過して蒸発させる。化合物２２ｅのその残留物を、カラムクロマトグラフィー（１０ｇのシリカゲル、溶離液：酢酸エチル／ＭｅＯＨ）で精製する。
【０５０５】
収量：２１４ｍｇ（８１％）の２２ａ、ベージュ色の固体；２３８ｍｇ（８７％）の２２ｂ、褐色の固体；２３４ｍｇ（８５％）の２２ｃ、褐色の固体；１８３ｍｇ（８０％）の２２ｄ、ベージュ色の固体；９０ｍｇ（５０％）の２２ｅ、黄色の油状物；１９３ｍｇ（７５％）の２２ｆ、無色の固体；２４９ｍｇ（８５％）の２２ｇ、ベージュ色の固体；２０４ｍｇ（８１％）の２２ｈ、褐色の固体。
【０５０６】
マロン酸ジアミドの合成
【０５０７】
【化１０２】
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【０５０８】
０．１８０ｍｍｏｌの２１ａ−ｈ、それぞれ０．１６４ｍｍｏｌの１７および１９、６８．５ｍｇのＴＢＴＵ（０．２１３ｍｍｏｌ）および７．５３ｍｇ（０．０４９ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴを、５ｍｌのＤＭＦに溶解し、０．１１２ｍｌ（０．６５６ｍｍｏｌ）のＮ−エチル−ジイソプロピルアミンにより室温で処理し、一晩攪拌する。その反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで数回抽出する。一緒にした有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過して蒸発させる。その残留物をシリカゲル上に置き、カラムクロマトグラフィー（４ｇのシリカゲル、溶離液：酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製する。
【０５０９】
【表２】
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【０５１０】
【表３】
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【０５１１】
【表４】
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【０５１２】
【表５】
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【０５１３】
上記の化合物（１）から（２２８）は、本明細書に記載されている手順によるかまたはそれと類似の方法により好ましくは製造することができる。
【０５１４】
実施例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉの活性化合物と５ｇのリン酸水素二ナトリウムの溶液を、二重に蒸留した３ｌの水中で、２Ｎの塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、殺菌ろ過し、注射バイアル中に分配し、無菌状態の下で凍結乾燥し、無菌シールをする。各注射バイアルは５ｍｇの活性化合物を含有する。
【０５１５】
実施例Ｂ：座薬
２０ｇの式Ｉの活性化合物の混合物を、１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのカカオバターと共に融解し、型に注ぎ冷却した。各座薬は２０ｍｇの活性化合物を含有している。
【０５１６】
実施例Ｃ：液剤
１ｇの式Ｉの活性化合物、９．３８ｇのＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ、２８．４８ｇのＮａ2ＨＰＯ4 ・１２Ｈ2Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンズアルコニウムの、９４０ｍｌの二重に蒸留した水中の溶液を調製する。それをｐＨ６．８に調整して１ｌとし、放射線により殺菌する。この溶液は点眼液の形で使用することができる。
【０５１７】
実施例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉの活性化合物を９９．５ｇのワセリンと無菌状態下で混合する。
【０５１８】
実施例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉの活性化合物、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、各錠剤が１０ｍｇの活性化合物を含有するように、通例のやり方で圧縮して錠剤を提供する。
【０５１９】
実施例Ｆ：コーティング錠
実施例Ｅと同じように、錠剤を圧縮し、次いで、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび着色料のコーティングを用いて通例のやり方でコーティングを施す。
【０５２０】
実施例Ｇ：カプセル剤
２ｋｇの式Ｉの活性化合物を、硬質のゼラチンカプセルに、各カプセルが２０ｍｇの活性化合物を含有するように通例のやり方で分配する。
【０５２１】
実施例Ｈ：アンプル剤
６０ｌの二重に蒸留した水中の１ｋｇの式Ｉの活性化合物の溶液を、殺菌ろ過し、アンプルに分配し、無菌状態の下で凍結乾燥し、無菌シールをする。各アンプルは１０ｍｇの活性化合物を含有する。
【国際調査報告】
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