(57)【要約】  式（Ｉ）    【化１】2007508366.tif 000052［式中、Ｘ、Ｒa、Ｒb、Ｒc及びＲdは本明細書で定義されている通りである］で表されるキナーゼ阻害剤。
2007508366.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007508366.tif 000048
［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ5aから成るグループから選択され；
Ｒa及びＲcは、ヒドリド、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールから成るグループから独立に選択され；
Ｒbは、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリールから成るグループから選択される３から１２員環部分構造であり、ここで、Ｒbは、Ｒ2、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルから成るグループから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され；
Ｒdは、−(ＣＨ2)qＮＨ2、−(ＣＨ2)qＮＨＲ2並びに炭素及び窒素から成るグループから選択される環構成員を有する５から７員環ヘテロシクロアルキルから成るグループから選択され、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、Ｒ2から成るグループから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されてもよく；
Ｒ2は、ハロ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、アシルアミノ、Ｒ7、−ＯＲ3、−(ＣＨ2)mＯＲ3、−(ＣＨ2)pＣＯ2Ｒ3、−ＳＲ3、−ＳＯ2Ｎ(Ｒ4a)Ｒ4b、−ＮＲ5aＲ5b、−ＮＲ5aＣＯＲ5b、−ＮＲ5aＣＯ(ＯＲ5b)、−ＮＲ5aＳＯ2Ｒ6、−ＮＲ5aＳＯ2Ｎ(Ｒ6a)Ｒ6b、−ＮＲ5aＣＯＮ(Ｒ6a)Ｒ6b、−ＣＯＲ5a及び−ＣＯＮ(Ｒ4a)Ｒ4bから成るグループから選択され；
Ｒ3、Ｒ4a及びＲ4bは、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル及びアラルキルアミノから成るグループから独立に選択され、ここで、該アリールは、アルキル、アミノアルキル、アルコキシ及びハロから成るグループから選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換され、Ｒ4a及びＲ4bは一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、Ｎ及びＮＲ5aから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から７員の複素環式環を形成してもよく；
Ｒ5a及びＲ5bは、ヒドリド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、アラルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド及びヘテロアラルキルから成るグループから独立に選択され、ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル及びアラルキル部分構造は、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、Ｎ−アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロ、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアナト、イソチオシアナト、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、Ｎ−アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリールから成るグループから選択される１つ又はそれ以上の
置換基で場合により置換され；
Ｒ6a及びＲ6bは、ヒドリド、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル、ハロアルキル、アラルキルアミノ、ヘテロアラルキル、アリール及びアラルキルから成るグループから独立に選択され、ここで該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル及びアラルキル部分構造は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリールから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され、ここで、Ｒ6a及びＲ6bは一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、Ｎ及びＮＲ5aから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から７員の複素環式環を形成してもよく；
Ｒ7は、アリール、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール及びアルケニルから成るグループから選択され、ここで、Ｒ7は、Ｒ5aから成るグループから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され：
ｎは、１、２又は３であり；
ｍは、１、２又は３であり；
ｐは、０、１又は２であり；
ｑは、０から９の間の整数である］
で表される化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
式中、
Ｒa及びＲcは、ヒドリド、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-12アリール及び３から１２員のヘテロアリールから成るグループから独立に選択され；
Ｒbは、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ3-12シクロアルケニル、Ｃ3-12アリール、３から１２員のヘテロシクロアルキル、３から１２員のヘテロシクロアルケニル及び３から１２員のヘテロアリールから成るグループから選択される３から１２員環部分構造であり、ここで、Ｒbは、Ｒ2、Ｃ3-12シクロアルキル及びＣ4-18シクロアルキルアルキルから成るグループから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され；
Ｒdは、−(ＣＨ2)qＮＨ2、−(ＣＨ2)qＮＨＲ2並びに炭素及び窒素から成るグループから選択される環構成員を有する５から７員のへテロシクロアルキルから成るグループから選択され、ここで、該へテロシクロアルキルは、Ｒ2から成るグループから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されてもよく；
Ｒ2は、ハロ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、シアノ、Ｃ2-7アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、ニトロ、Ｃ2-10アシルアミノ、Ｒ7、−ＯＲ3、−(ＣＨ2)mＯＲ3、−(ＣＨ2)pＣＯ2Ｒ3、−ＳＲ3、−ＳＯ2Ｎ(Ｒ4a)Ｒ4b、−ＮＲ5aＲ5b、−ＮＲ5aＣＯＲ5b、−ＮＲ5aＣＯ(ＯＲ5b)、−ＮＲ5aＳＯ2Ｒ6、−ＮＲ5aＳＯ2Ｎ(Ｒ6a)Ｒ6b、−ＮＲ5aＣＯＮ(Ｒ6a)Ｒ6b、−ＣＯＲ5a及び−ＣＯＮ(Ｒ4a)Ｒ4bから成るグループから選択され；
Ｒ3、Ｒ4a及びＲ4bは、ヒドリド、Ｃ3-12アリール、３から１２員のヘテロアリール、４から１８員のヘテロアラルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6アミノアルキル、Ｃ2-12アルキルアミノアルキル、Ｎ−Ｎ−ジ(Ｃ1-6アルキル)アミノ(Ｃ1-6アルキル)、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ2-12アルコキシアルキル、３から１２員のヘテロシクロアルキル、３から１２員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ4-18シクロアルキルアルキル、Ｃ4-18アラルキル及びＣ4-18アラルキルアミノから成るグループから独立に選択され、ここで、該アリールは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アミノアルキル、Ｃ1-6アルコキシ及びハロから成るグループから選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換され、Ｒ4a及びＲ4bは一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、Ｎ及びＮＲ5aから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から７員の複素環式環を形成してもよく；
Ｒ5a及びＲ5bは、ヒドリド、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-12アリール、３から１２員のヘテロアリール、Ｃ4-18アラルキル、３から１２員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ3-12シクロアルキル、３から１２員のヘテロシクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ4-18アラルキルアミノ、アミノ、Ｃ1-6アミノアルキル、Ｃ2-10アミノアシル、ニトロ、アジド及び４から１８員のヘテロアラルキルから成るグループから独立に選択され、ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル及びアラルキル部分構造は、Ｃ1-6アルキルスルホンアミド、スルファミル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｎ−(Ｃ1-6アルキル)アミノ、Ｃ1-6アミノアルキル、Ｃ2-12アルキルアミノアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ、Ｃ2-10アシルオキシ、オキシ、ホルミル、Ｃ1-6ハロアルキル、シアノ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ2-10アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、Ｃ1-6ヒドロキシアルコキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ1-6アルキル)アミノ(Ｃ2-10アシル)、Ｃ1-6チオアルキル、Ｃ2-10アミノアシルオキシ、チオシアナト、イソチオシアナト、Ｃ1-6アルキルジオキシ、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｎ−(Ｃ1-6アルキル)アミノ、Ｃ2-7アルコキシカルボニル、Ｃ2-12アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニルアミノ、Ｃ2-6アルキニルアミノ、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ1-6アルキル)アミノ(Ｃ1-6アルコキシ)、３から１２員のヘテロシクロアルケニル、３から１２員のヘテロシクロアルキル及び３から１２員のヘテロアリールから成るグループから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され；
Ｒ6a及びＲ6bは、ヒドリド、Ｃ1-6アルキル、３から１２員のヘテロアリール、３から１２員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ4-18アラルキルアミノ、４から１８員のヘテロアラルキル、Ｃ3-12アリール及びＣ4-18アラルキルから成るグループから独立に選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル及びアラルキル部分構造は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ、Ｃ1-6ハロアルキル、シアノ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ2-10アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、Ｃ1-6ヒドロキシアルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ1-6アルキル)アミノ(Ｃ1-6アルコキシ)、３から１２員のヘテロシクロアルケニル、３から１２員のヘテロシクロアルキル、３から１２員のヘテロアリールから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され、Ｒ6a、Ｒ6bは一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、Ｎ及びＮＲ5aから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から７員の複素環式環を形成してもよく；そして、
Ｒ7は、Ｃ3-12アリール、３から１２員のヘテロシクロアルケニル、３から１２員のヘテロアリール及びＣ2-6アルケニルから成るグループから選択され、ここで、Ｒ7は、Ｒ5aから成るグループから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換される；
請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
式中、
Ｒa及びＲcは、ヒドリド、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル及びイソインドールジオニルから成るグループから独立に選択され；
Ｒbは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾ
リル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル及びイソインドールジオニルから成るグループから選択される３から１２員環部分構造であり、ここで、Ｒbは、Ｒ2、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル及びシクロヘキシルエチルから成るグループから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され；
Ｒdは、−(ＣＨ2)qＮＨ2、−(ＣＨ2)qＮＨＲ2、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル及びイミダゾリジニルから成るグループから選択され、ここで、該ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル又はイミダゾリジニルは、Ｒ2から成るグループから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されてもよく；
Ｒ2は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、シアノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、  トリフルオロメトキシ、ニトロ、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノ、ペンチルカルボニルアミノ、ヘキシルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、ベンジルカルボニルアミノ、Ｒ7、−ＯＲ3、−(ＣＨ2)mＯＲ3、−(ＣＨ2)pＣＯ2Ｒ3、−ＳＲ3、−ＳＯ2Ｎ(Ｒ4a)Ｒ4b、−ＮＲ5aＲ5b、−ＮＲ5aＣＯＲ5b、−ＮＲ5aＣＯ(ＯＲ5b)、−ＮＲ5aＳＯ2Ｒ6、−ＮＲ5aＳＯ2Ｎ(Ｒ6a)Ｒ6b、−ＮＲ5aＣＯＮ(Ｒ6a)Ｒ6b、−ＣＯＲ5a及び−ＣＯＮ(Ｒ4a)Ｒ4bから成るグループから選択され；
Ｒ3、Ｒ4a及びＲ4bは、ヒドリド、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ベンゾチオフェニルメチル、ベンゾチオフェニルエチル、インドリルメチル、インドリルエチル、イソキノリニルメチル、イソキノリニルエチル、キノリニルメチル、キノリニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、フリルメチル、フリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、イソオキサゾリルメチル、イソオキサゾリルエチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、イソインドールジオニルメチル、イソインドールジオニルエチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、メチルアミノエチル、エチルアミノエチル、プロピルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノプロピル、プロピルアミノプロピル、メチルアミノブチル、エチルアミノブチル、プロピルアミノブチル、メチルアミノペンチル、エチルアミノペンチル、プロピルアミノペンチル、メチルアミノヘキシル、エチルアミノヘキシル、プロピルアミノヘキシル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノエチル、Ｎ,Ｎ−ジエチル
アミノメチル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノエチル、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノエチル、Ｎ,Ｎ−ジプロピルアミノメチル、Ｎ,Ｎ−ジプロピルアミノエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、ブトキシメチル、ブトキシエチル、ブトキシプロピル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、ベンジル、フェニルエチル、ベンジルアミノ及びフェニルエチルアミノから成るグループから独立に選択され、ここで、該フェニル、ビフェニル、ナフチル又はインデニル部分構造は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードから成るグループから選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換され、Ｒ4a及びＲ4bは一緒になって、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル及びイソインドールジオニルから成るグループから選択される部分構造を形成してもよく；
Ｒ5a及びＲ5bは、ヒドリド、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、ベンジル、フェニルエチル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ベンジルアミノ、フェニルエチルアミノ、アミノ、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、アミノメチルカルボニル、アミノエチルカルボニル、アミノプロピルカルボニル、アミノブチルカルボニル、アミノペンチルカルボニル、アミノヘキシルカルボニル、アミノフェニルカルボニル、アミノベンジルカルボニル、ニトロ、アジド、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ベンゾチオフェニルメチル、ベンゾチオフェニルエチル、インドリルメチル、インドリルエチル、イソキノリニルメチル、イソキノリニルエチル、キノリニルメチル、キノリニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、フリルメチル、フリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、イソオキサゾリルメチル、イソオキサゾリルエチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、イソインドールジオニルメチル及びイソインドールジオニルエチルから成るグループから独立に選択され、ここで、該メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、ベンジル及びフェニルエチル部分構造は、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、ブチルスルホンアミド、スルファミル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、メチルアミノエチル、エチルアミノエ��ル、プロピルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノプロピル、プロピルアミノプロピル、メチルアミノブチル、エチルアミノブチル、プロピルアミノブチル、メチルアミノペンチル、エチルアミノペンチル、プロピルアミノペンチル、メチルアミノヘキシル、エチルアミノヘキシル、プロピルアミノヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニル、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシブトキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチルカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチルカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメチルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノフェニルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノメチルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノエチルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノフェニルカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノメチルカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノエチルカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノフェニルカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノメチルカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノエチルカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノフェニルカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジプロピルアミノメチルカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジプロピルアミノエチルカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジプロピルアミノフェニルカルボニル、チオメチル、チオエチル、チオプロピル、チオブチル、チオペンチル、チオヘキシル、アミノメチルカルボニルオキシ、アミノエチルカルボニルオキシ、アミノプロピルカルボニルオキシ、アミノブチルカルボニルオキシ、アミノペンチルカルボニルオキシ、アミノヘキシルカルボニルオキシ、アミノフェニルカルボニルオキシ、アミノベンジルカルボニルオキシ、チオシアナト、イソチオシアナト、メチルジオキシ、エチルジオキシ、プロピルジオキシ、ブチルジオキシ、ペンチルジオキシ、ヘキシルジオキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、ブトキシメチル、ブトキシエチル、ブトキシプロピル、エテニルアミノ、プロペニルアミノ、ブテニルアミノ、ペンテニルアミノ、エチニルアミノ、プ��ピニルアミノ、ブチニルアミノ、ペンチニルアミノ、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメトキシ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノメトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノエトキシ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノメトキシ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノエトキシ、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノメトキシ、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノエトキシ、Ｎ,Ｎ−ジプロピルアミノメトキシ、Ｎ,Ｎ−ジプロピルアミノエトキシ、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル及びイソインドールジオニルから成るグループから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され；
Ｒ6a及びＲ6bは、ヒドリド、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ベンジルアミノ、フェニルエチルアミノ、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ベンゾチオフェニルメチル、ベンゾチオフェニルエチル、インドリルメチル、インドリルエチル、イソキノリニルメチル、イソキノリニルエチル、キノリニルメチル、キノリニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、フリルメチル、フリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、イソオキサゾリルメチル、イソオキサゾリルエチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、イソインドールジオニルメチル、イソインドールジオニルエチル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ベンジル及びフェニルエチルから成るグループから独立に選択され、ここで、該フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ベンジル及びフェニルエチル部分構造は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニル、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシブトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメトキシ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノメトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノエトキシ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノメトキシ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノエトキシ、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノメトキシ、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノエトキシ、Ｎ,Ｎ−ジプロピルアミノメトキシ、Ｎ,Ｎ−ジプロピルアミノエトキシ、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル及びイソインドールジオニルから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され、Ｒ6a及びＲ6bは一緒になって、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル及びイソインドールジオニルから成るグループから選択される部分構造を形成してもよく：
Ｒ7は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、エテニル、プロペニル、ブテニル及びペンテニルから成るグループから選択され、ここで、Ｒ7は、Ｒ5aから成るグループから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換される；
請求項１又は２記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
式Ｉの化合物が式II：
【化２】
2007508366.tif 000049
［式中、
ｓは、１、２又は３であり；
Ｒ1は、ヒドリド、−ＯＲ3、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-7シクロアルキル、ベンジル、−ＣＨ2(Ｃ3-7シクロアルキル)、アリール、ハロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリールから成るグループから選択され；
Ｒ3は、ヒドリド、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-7シクロアルキル、ベンジル、−ＣＨ2（Ｃ3-7シクロアルキル）及びアリールから成るグループから選択される］
で表される請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
式中、
Ｒ1は、ヒドリド、−ＯＲ3、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-7シクロアルキル、ベンジル、−ＣＨ2(Ｃ3-7シクロアルキル)、Ｃ3-12アリール、ハロ、３から１２員のヘテロシクロアルキル、３から１２員のヘテロシクロアルケニ及び３から１２員のヘテロアリールから成るグループから選択され；そして、
Ｒ3は、ヒドリド、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-7シクロアルキル、ベンジル、−ＣＨ2(Ｃ3-7シクロアルキル)及びＣ3-12アリールから成るグループから選択される；
で表される請求項４記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
式中、
Ｒ1は、ヒドリド、−ＯＲ3、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンジル、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリ
ジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル及びイソインドールジオニルから成るグループから選択され；そして、
Ｒ3は、ヒドリド、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンジル、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、フェニル、ビフェニル、ナフチル及びインデニルから成るグループから選択される；  
請求項５記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
式Ｉの化合物が式III：
【化３】
2007508366.tif 000050
［式中、
ｓは、１、２又は３であり；
Ｒ1は、ヒドリド、−ＯＲ3、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-7シクロアルキル、ベンジル、−ＣＨ2(Ｃ3-7シクロアルキル)、アリール、ハロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリールから成るグループから選択され；
Ｒ2は、ヒドリド又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-7シクロアルキル、ベンジル、−ＣＨ2(Ｃ3-7シクロアルキル)及びアリールから成るグループから選択される］
で表される請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
式中、
Ｒ1は、ヒドリド、−ＯＲ3、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-7シクロアルキル、ベンジル、−ＣＨ2(Ｃ3-7シクロアルキル)、Ｃ3-12アリール、ハロ、３から１２員のヘテロシクロアルキル、３から１２員のヘテロシクロアルケニル及び３から１２員のヘテロアリールから成るグループから選択され；
Ｒ2は、ヒドリド、又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-7シクロアルキル、ベンジル、−ＣＨ2(Ｃ3-7シクロアルキル)及びＣ3-12アリールから成るグループから選択され；そして、
Ｒ8は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-7シクロアルキル、ベンジル及び−ＣＨ2(Ｃ3-7シクロアルキル)から成るグループから選択される；
請求項７記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
式中、
Ｒ1は、ヒドリド、−ＯＲ3、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンジル、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル及びイソインドールジオニルから成るグループから選択され；
Ｒ2は、ヒドリド、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルから成るグループから選択され；
Ｒ3は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンジル、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、フェニル、ビフェニル、ナフチル及びインデニルから成るグループから選択され；そして、
Ｒ8は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンジル、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、メチルシクロペンチル及びメチルシクロヘキシルから成るグループから選択される；請求項８記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
式Ｉの化合物は、式IV：
【化４】
2007508366.tif 000051
［式中、
ｎは、１、２又は３であり；そして、
Ｒ3は、ヒドリド、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-7シクロアルキル、ベンジル及び−ＣＨ2(Ｃ3-7シクロアルキル)から成るグループから選択される］
で表される請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
式中、
Ｒ3は、ヒドリド、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンジル、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、メチルシクロペンチル及びメチルシクロヘキシルから成るグループから選択される；
請求項１０記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
以下の化合物：
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ブロモ−６−ヒドロキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イ
ルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（３−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−クロロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（５−シクロペンチル−２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（５−シクロヘキシル−２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（５−シクロヘプチル−２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（５−シクロプロピルメチル−２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（５−シクロブチルメチル−２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（５−シクロペンチルメチル−２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（５−シクロヘキシルメチル−２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（５−フェニル−２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−［２−ヒドロキシ−５−（１−ナフチル）フェニル］−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−［２−ヒドロキシ−５−（２−ナフチル）フェニル］−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−ピロリジン−２−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−ピロリジン−３−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−ピロリジン−１−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−ピラゾリジン−１−イルフェニル）−１−ピ
ペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−イミダゾリジン−１−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−ピラゾリジン−３−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５（２−ヒドロキシ−５−ピラゾリジン−４−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−イミダゾリジン−１−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−イミダゾリジン−４−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−テトラヒドロフラン−２−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−テトラヒドロフラン−３−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−テトラヒドロチエン−２−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−テトラヒドロチエン−３−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−イソオキサゾリジン−２−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−［２−ヒドロキシ−５−（１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−イソオキサゾリジン−３−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−［２−ヒドロキシ−５−（１,３−オキサゾリジン−４−イル）フェニル］−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−［２−ヒドロキシ−５−（１,３−オキサゾリジン−２−イル）フェニル］−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−イソオキサゾリジン−４−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−［２−ヒドロキシ−５−（１,３−オキサゾリジン−５−イル）フェニル］−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−イソオキサゾリジン−５−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−［２−ヒドロキシ−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−［２−ヒドロキシ−５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル］−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−［２−ヒドロキシ−５−（１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル］−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−［２−ヒドロキシ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−［２−ヒドロキシ−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−［２−ヒドロキシ−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−［２−ヒドロキシ−５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−［２−ヒドロキシ−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル
］−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−［５−（２−フリル）−２−ヒドロキシフェニル］−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−［５−（３−フリル）−２−ヒドロキシフェニル］−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−チエン−２−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−チエン−３−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−イソオキサゾリジン−２−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−イソオキサゾール−３−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−［２−ヒドロキシ−５−（１,３−オキサゾール−４−イル）フェニル］−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−［２−ヒドロキシ−５−（１,３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−イソオキサゾール−４−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−［２−ヒドロキシ−５−（１,３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−イソオキサゾール−５−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−ピペリジン−１−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−ピペリジン−２−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−ピペリジン−３−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−ピペリジン‐４−イルフェニル）‐１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−ピペラジン−１−イルフェニル）‐１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−ピペラジン−２−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−ピリジン−２−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−ピリジン−３−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−ピリジン−４−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−ピリダジン−３−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−ピリダジン−４−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−ピラジン−２−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（５−ベンジル−２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２,５−ジヒドロキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラ
ジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（５−エトキシ−２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−プロポキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−イソプロポキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−ｔ−ブトキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−フェノキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−［２−ヒドロキシ−５−（１−ナフチルオキシ）フェニル］−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−［２−ヒドロキシ−５−（２−ナフチルオキシ）フェニル］−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−［５−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシフェニル］−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−［５−（シクロプロピルメトキシ）−２−ヒドロキシフェニル］−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−［５−（シクロペンチルメトキシ）−２−ヒドロキシフェニル］−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−［５−（シクロヘキシルメトキシ）−２−ヒドロキシフェニル］−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−［５−（シクロヘキシルオキシ）−２−ヒドロキシフェニル］−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；及び
３−アミノ−５−［５−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシフェニル］−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
から成るグループから選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体、賦形剤又もしくは佐剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
対象における癌、炎症又は炎症関連の疾患を治療するための医薬製造のための、請求項１または２記載の化合物の使用。
【請求項１５】
医薬が、関節炎、癌、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、虚弱、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、疼痛及び／又は皮膚障害を治療するためのものである、請求項１４記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００３年１０月１４日出願の米国仮特許出願第６０／５１０,８７０号の利益を請求し、その出願内容の全文は参照することによって本明細書にとり入れられている。
【０００２】
本発明は、一般的に、抗炎症医薬品に関し、特に、ＩκＢキナーゼである、ＩＫＫ−２の阻害剤としてのピラジノン化合物に関する。本発明は、更に、そのような化合物を含む組成物、並びに癌、炎症及び関節炎のような炎症関連疾患を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
関節リウマチは、人口のおよそ１％に影響を与えている普通の炎症性疾患である。この疾患は、患者の日常的機能を大幅に制限している多発性の疼痛性関節腫脹により特徴付けられ、病気に冒された関節の破壊に進展する。関節リウマチの一般的な治療は、抗炎症性ステロイドである。ステロイドは、臨床的に非常に効果的であるが、しかし、多様な副作用の故に、それらの使用が制限されている。それ故、ステロイドの有効性を持ち関連する毒性がない抗関節リウマチ治療薬に対する必要性が存在する。ステロイドがそれらの広範囲の抗炎症作用を発揮するメカニズムの一つは、転写因子ＮＦ−κＢの活性化を阻害することによるものである。ＮＦ−κＢは、ＣＯＸ−２（即ち、シクロオキシゲナーゼ−２）及びｉＮＯＳ（即ち、誘導一酸化窒素合成酵素）のような炎症性酵素を包含する種々の細胞における、多くの初期、誘導可能遺伝子の転写を制御することによって、免疫及び炎症反応において重要な役割を演じている。ＮＦ−κＢは、阻害タンパク質のＩκＢファミリーのメンバーによって細胞質中に不活性の形で隔離されており、これが核内におけるそれらの応答遺伝子の遺伝子転写を防止している。細胞の刺激は、ＩκＢのリン酸化、ユビキノン化及び分解を導き、それによって、ＮＦ−κＢを遺伝子転写の活性化のために核へと放出する。慢性的なＮＦ−κＢの活性化は、ＲＡ患者からの血管内皮及び滑膜表層細胞において証明された。最近、ＩκＢをリン酸化し、それによってその分解を開始するＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ−１及びＩＫＫ−２）がクローン化され、最初に特性を明らかにされた。即ち、アンチセンス又は優性ネガティブＩＫＫ構造がＮＦ−κＢ核転座を阻止し、ＮＦ−κＢに連鎖していると報告されている遺伝子を阻害するので、これらキナーゼはＮＦ−κＢの活性化における臨界的な共通点を表しているように見える。それ故に、ＩＫＫ−１及び／又はＩＫＫ−２は、薬剤開発の新規で強力な標的を示している。
【０００４】
選択的ＩＫＫ−２阻害剤は、炎症性疾患の治療に有用であることができると報告されている。例えば、Karin et al., Nat.Revs.3, 17-26, 2004を参照。
老人性痴呆の治療に有用な置換ピラジン、ピリミジン及びピリダジンは、米国特許第５,２６０,２９３号に記載されている。
【０００５】
ＰＣＴ公開特許第ＷＯ０１／０５７７２号は、カスパーゼ−３阻害剤としての置換ピラジノンを開示している。
ジアリールピペラジン及び関連化合物は、ＰＣＴ公開特許第ＷＯ０２／０８２２１号にカプサイシン受容体の選択的モジュレーターとして開示されている。
ピラジノン、トリアジノン及びこれらの誘導体は、精神障害及び神経系疾患の治療用として、ＰＣＴ公開特許第ＷＯ９８／１１０７５号に開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の一つの目的は、式Ｉ：
【化１】
2007508366.tif 000003
式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ5aから成るグループから選択され；
Ｒa及びＲcは、ヒドリド、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールから成るグループから独立に選択され；
Ｒbは、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリールから成るグループから選択される３から１２員環部分構造であり、ここで、Ｒbは、Ｒ2、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルから成るグループから選択される、１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され；
Ｒdは、−（ＣＨ2）qＮＨ2、−（ＣＨ2）qＮＨＲ2、並びに炭素及び窒素から成るグループから選択される環構成員を有する５から７員環のヘテロシクロアルキルから成るグループから選択され、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、Ｒ2から成るグループから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されてもよく；
【０００７】
Ｒ2は、ハロ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、アシルアミノ、Ｒ7、−ＯＲ3、−（ＣＨ2）mＯＲ3、−（ＣＨ2）pＣＯ2Ｒ3、−ＳＲ3、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ4a）Ｒ4b、−ＮＲ5aＲ5b、−ＮＲ5aＣＯＲ5b、−ＮＲ5aＣＯ（ＯＲ5b）、−ＮＲ5aＳＯ2Ｒ6、−ＮＲ5aＳＯ2Ｎ（Ｒ6a）Ｒ6b、−ＮＲ5aＣＯＮ（Ｒ6a）Ｒ6b、−ＣＯＲ5a及び−ＣＯＮ（Ｒ4a）Ｒ4bから成るグループから選択され；
Ｒ3、Ｒ4a及びＲ4bは、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル及びアラルキルアミノから成るグループから独立に選択され、ここで、該アリールは、アルキル、アミノアルキル、アルコキシ及びハロから成るグループから選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換され、Ｒ4a及びＲ4bは一体化して、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、Ｎ及びＮＲ5aから選択される１から３個のヘテロ原子を有する、３から７員環の複素環を形成してもよく；
【０００８】
Ｒ5a及びＲ5bは、ヒドリド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、アラルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド及びヘテロアラルキルから成るグループから独立に選択され、ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル及びアラルキル部分構造は、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、Ｎ−アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロ、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアナト、イソチオシアナト、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、Ｎ−アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリールから成るグループから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され；
【０００９】
Ｒ6a及びＲ6bは、ヒドリド、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル、ハロアルキル、アラルキルアミノ、ヘテロアラルキル、アリール及びアラアルキルから成るグループから独立に選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル及びアラルキル部分構造は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリールから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され、Ｒ6a及びＲ6bは一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、Ｎ及びＲ5aから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から７員環の複素環を形成してもよく；
【００１０】
Ｒ7は、アリール、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール及びアルケニルから成るグループから選択され、ここで、Ｒ7は、Ｒ5aから成るグループから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され；
ｎは、１、２又は３であり；
ｍは、１、２又は３であり；
ｐは、０、１又は２であり；
ｑは、０及び９の間の整数である；
で表されるＩＫＫ−２阻害化合物；
又は薬学的に許容されるそれらの塩を提供することである。
【００１１】
本発明は、又、上記に定義された、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は佐剤を含む医薬組成物を目的とする。
本発明は、又、炎症又は炎症関連疾患を治療又は予防する方法であって、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、そのような治療を必要とする、又はそのような炎症若しくは炎症関連疾患に罹患し易い対象に投与することを含む方法を目的とする。
本発明の別の目的は、以下において一部は明らかにされ、一部は指し示されるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明によれば、出願人は、ある種類の式Ｉ：
【化２】
2007508366.tif 000004
［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ5aから成るグループから選択され；
Ｒa及びＲcは、ヒドリド、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールから成るグループから独立に選択され；
Ｒbは、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリールから成るグループから選択される３から１２員環部分構造であり、ここで、Ｒbは、Ｒ2、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルから成るグループから選択される、１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され；
Ｒdは、（ＣＨ2）qＮＨ2、−（ＣＨ2）qＮＨＲ2、並びに炭素及び窒素から成るグループから選択される環構成員を有する５から７員環のヘテロシクロアルキルから成るグループから選択され、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、Ｒ2から成るグループから選択さ
れる１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されてもよく；
【００１３】
Ｒ2は、ハロ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、アシルアミノ、Ｒ7、−ＯＲ3、−（ＣＨ2）mＯＲ3、−（ＣＨ2）pＣＯ2Ｒ3、−ＳＲ3、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ4a）Ｒ4b、−ＮＲ5aＲ5b、−ＮＲ5aＣＯＲ5b、−ＮＲ5aＣＯ（ＯＲ5b）、−ＮＲ5aＳＯ2Ｒ6、−ＮＲ5aＳＯ2Ｎ（Ｒ6a）Ｒ6b、−ＮＲ5aＣＯＮ（Ｒ6a）Ｒ6b、−ＣＯＲ5a及び−ＣＯＮ（Ｒ4a）Ｒ4bから成るグループから選択され；
【００１４】
Ｒ3、Ｒ4a及びＲ4bは、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル及びアラルキルアミノから成るグループから独立に選択され、ここで、該アリールは、アルキル、アミノアルキル、アルコキシ及びハロから成るグループから選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換され、Ｒ4a及びＲ4bは一体化して、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、Ｎ及びＮＲ5aから選択される１から３個のヘテロ原子を有する、３から７員環の複素環を形成してもよく；
【００１５】
Ｒ5a及びＲ5bは、ヒドリド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、アラルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド及びヘテロアラルキルから成るグループから独立に選択され、ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル及びアラルキル部分構造は、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、Ｎ−アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロ、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアナト、イソチオシアナト、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、Ｎ−アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリールから成るグループから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され；
【００１６】
Ｒ6a及びＲ6bは、ヒドリド、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル、ハロアルキル、アラルキルアミノ、ヘテロアラルキル、アリール及びアラアルキルから成るグループから独立に選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル及びアラルキル部分構造は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリールから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され、Ｒ6a及びＲ6bは一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、Ｎ及びＲ5aから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から７員環の複素環を形成してもよく；
Ｒ7は、アリール、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール及びアルケニルから成るグループから選択され、ここで、Ｒ7は、Ｒ5aから成るグループから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され；
ｎは、１、２又は３であり；
ｍは、１、２又は３であり；
ｐは、０、１又は２であり；
ｑは、０及び９の間の整数である；
で表されるＩＫＫ−２阻害化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩を発見した。
【００１７】
式Ｉの化合物は、とりわけ、例えば、疼痛及び頭痛の治療における鎮痛剤として、又は発熱の治療のための解熱剤として、対象における炎症を治療するのに有用であろう。例えば、本発明の化合物は、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、急性リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患合併関節炎、神経障害性関節炎、乾癬性関節炎及び発熱性関節炎を包含するが、しかしこれらには限定されない、関節炎の治療に有用であろう。
【００１８】
本発明の化合物は、虚弱、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、生理痛（例えば、月経困難症）、早期分娩、腱炎、滑液包炎、乾癬のような皮膚病変、湿疹、やけど、日焼け、皮膚炎、膵炎、肝炎、及び白内障手術及び屈折矯正手術のような眼科手術からのものを包含する術後炎症からの治療において、更に有用であろう。本発明の化合物は、又、炎症性大腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群及び潰瘍性大腸炎のような消化管状態を治療するのに有用であろう。本発明の化合物は、結腸直腸癌のような癌、及び乳癌、肺癌、前立腺癌、膀胱癌、子宮癌、及び皮膚癌の予防又は治療に、そして、癌幹細胞の治療に有用であろう。本発明の化合物は、血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症を包含する神経筋接合部疾患、多発性硬化症を包含する白質疾患、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、腎炎、過敏症、傷害後の腫脹、心筋虚血等のような疾患における炎症及び組織損傷を治療するのに有用であろう。
【００１９】
上記の化合物は、又、ウイルス感染及び嚢胞性線維症に関連するような肺の炎症の治療において有用であろう。上記の化合物は、又、アルツハイマー病を包含する皮質痴呆、及び卒中、虚血及び外傷に起因する中枢神経系損傷のような、ある種の中枢神経系障害の治療に有用であろう。本発明の化合物は、有害な副作用が有意に少ないという付加的利点を有する、例えば関節炎の治療のための、抗炎症剤として有用である。これらの化合物は、又、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、及びアテローム性動脈硬化の治療において有用であろう。上記の化合物は、又、限定されないが、術後疼痛、歯痛、筋肉痛及び癌に起因する疼痛のような疼痛の治療に有用であろう。上記の化合物は、アルツハイマー病のような、痴呆の予防に有用であろう。
【００２０】
ヒトの治療に対する有用性とは別に、これら化合物は、又、ペット、珍しい動物及び哺乳類、齧歯類等を包含する家畜の獣医学的治療に有用である。より好ましい動物としては、ウマ、イヌ及びネコが挙げられる。
【００２１】
本化合物は、又、ステロイド、ＮＳＡＩＤ類、ＣＯＸ−２選択的阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ＬＴＢ4拮抗薬及びＬＴＡ4ヒドロラーゼ阻害剤との併用のような、他の通常の抗炎症療法に代わる、部分的又は完全な併用療法において有用であろう。
【００２２】
本発明の化合物が利点を提供することができるであろう別の状態としては、心血管虚血、糖尿病（Ｉ型又はII型）、鬱血性心不全、心筋炎、アテローム性動脈硬化症、偏頭痛、緑内障、大動脈瘤、逆流性食道炎、下痢、過敏性腸症候群、嚢胞性線維症、気腫、喘息、気管支拡張症、痛覚過敏（異痛症）、及び脳虚血（局所虚血、血栓性脳卒中並びに全脳虚血（例えば、心不全に続いて起こる））が挙げられる。
【００２３】
本発明の化合物は、又、急性及び慢性の両者の体因性（痛みを与える刺激又は神経因性
のいずれかの）疼痛を包含する疼痛の治療において有用であろう。本発明の化合物は、通常のＮＳＡＩＤ又はオピオイド鎮痛薬が伝統的に投与されているような、神経因性疼痛を包含するいずれかの状況において使用することができる。
【００２４】
本発明の化合物の抗腫瘍薬と連結した治療は、治療効力に必要とされる、副作用を生じる薬剤の治療量を減少することによって、或いは副作用を生じる薬剤に起因する有害な副作用の症状を直接減少することによって、化学療法に関係する有用な効果を生じるか、又は替わりに有害な副作用を減少するであろう。本発明の化合物は、更に、副作用を減少し又は有効性を増強するために放射線治療に付属するものとして有用であろう。本発明において、本発明の化合物と治療的に組み合わせることができる別の薬剤として、ＣＯＸ−２を阻害することができるいずれの治療薬も挙げられる。好ましくはそのようなＣＯＸ−２阻害剤は、酵素シクロオキシゲナーゼ１（「ＣＯＸ−１」）と比較して選択的にＣＯＸ−２を阻害する。そのようなＣＯＸ−２阻害剤は、「ＣＯＸ−２選択的阻害剤」として知られている。より好ましくは、本発明の化合物は、ＣＯＸ−２選択的阻害剤と治療的に組み合わせることができ、それによりＣＯＸ−２選択的阻害剤はインビトロ試験において、ＣＯＸ−１の阻害に比較して少なくとも１０：１、より好ましくは少なくとも３０：１、なおより好ましくは少なくとも５０：１の比率でＣＯＸ−２を選択的に阻害することができる。本発明の化合物との治療的な組み合わせにおける有用なＣＯＸ−２選択的阻害剤としては、セレコキシブ、バルデコキシブ、デラドシキブ、エトリコキシブ、レフェコキシブ、ＡＢＴ−９６３（２−（３,４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、ＰＣＴ公開特許第ＷＯ００／２４７１９号に記載されている）、又はメロキシカムが挙げられる。本発明の化合物は、ＣＯＸ−２選択的阻害剤のプロドラッグ、例えばパレコシキブとの治療的組み合わせにおいて有利に使用することもできる。
【００２５】
本発明の化合物と組み合わせて有用と思われる別の化学療法剤は、例えば、以下の非包括的及び非限定的なリストから選択することができる。アルファジフルオロメチルオルニチン（ＤＦＭＯ）、５−Ｆｕ−フィブリノーゲン、ａｃａｎｔｈｉｆｏｌｉｃ  ａｃｉｄ、アミノチアジアゾール、ブレキナールナトリウム、カルモフール、チバガイギーＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、リン酸シタラビンステアレート、シタラビンコンジュゲート、リリー  ＤＡＴＨＦ、メリルダウ  ＤＤＦＣ、デザグアニン、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス、吉富ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン、ウエルカムＥＨＮＡ、メルクＥＸ−０１５、ファザラビン、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、５−フルオロウラシル、Ｎ−（２’−フラニジル）−５−フルオロウラシル、第一製薬ＦＯ−１５２、イソプロピルピロリジン、リリーＬＹ−１８８０１１、リリーＬＹ−２６４６１８、メトベンザプリム、メトトレキセート、ウエルカムＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン、ＮＣＩ・ＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ・ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ・ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ・ＮＳＣ−６１２５６７、ワーナー−ランバートＰＡＬＡ、ペントスタチン、ピリトレキシム、プリカマイシン、旭化成ＰＬ−ＡＣ、武田ＴＡＣ−７８８、チオグアニン、チアゾフリン、エルバモントＴＩＦ、トリメトレキセート、チロシンキナーゼ阻害剤、チロシンプロテインキナーゼ阻害剤、大鵬ＵＦＴ、ウリシチン、シオノギ２５４−Ｓ、アルドホスファミド類縁体、アルトレタミン、アナキシロン、ベーリンガー・マンハイムＢＢＲ−２２０７、ベストラブシル、ブドチタン、湧永ＣＡ−１０２、カルボプラチン、カルムスチン、キノイン−１３９、キノイン−１５３、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、アメリカンシアナミドＣＬ−２８６５５８、サノフィＣＹ−２３３、シプラテート、デグサＤ−１９−３８４、住友ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスピロムスチン、二白金細胞増殖抑制剤、エルバ・ディスタマイシン誘導体、中外ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩ・Ｅ０９、エルムスチン、エルバモントＦＣＥ−２４５１７、リン酸エストラムスチンナトリウム、ホテムスチン、ユニメドＧ−６−Ｍ、キノインＧＹＫＩ−１７２３０、ヘプスル−ファム、イホスファミド、イプロプラチン、ロムスチン、マホスファミド、ミトラクトール、
【００２６】
日本化薬ＮＫ−１２１、ＮＣＩ・ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ・ＮＳＣ−３４２２１５、オキザリプラチン、アップジョンＰＣＮＵ、プレドニムスチン、プロターＰＴＴ−１１９、ラニムスチン、セムスチン、スミスクラインＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、ヤクルト本社ＳＮ−２２、スピロムスチン、田辺製薬ＴＡ−０７７、タウロムスチン、テモゾロミド、テロキシロン、テトラプラチン、トリメラモール、大鵬４１８１−Ａ、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アクチノプラノン、エルバモントＡＤＲ−４５６、アエロプリシニン誘導体、味の素ＡＮ−２０１−１１、味の素ＡＮ−３、日本曹達アニソマイシン、アンスラサイクリン、アジノ−マイシン−Ａ、ビスウカベリン、ブリストル−マイヤーズＢＬ−６８５９、ブリストル−マイヤーズＢＭＹ−２５０６７、ブリストル−マイヤーズＢＭＹ−２５５５１、ブリストル−マイヤーズＢＭＹ−２６６０５、ブリストル−マイヤーズＢＭＹ−２７５５７、ブリストル−マイヤーズＢＭＹ−２８４３８、硫酸ブレオマイシン、ブリオスタチン−１、大鵬Ｃ−１０２７、カルシケマイシン、クロモキシマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、協和醗酵ＤＣ−１０２、協和醗酵ＤＣ−７９、協和醗酵ＤＣ−８８Ａ、協和醗酵ＤＣ８９−Ａ１、協和醗酵ＤＣ９２−Ｂ、ジトリスアルビシンＢ、シオノギＤＯＢ−４１、ドキソルビシン、ドキソルビシン・フィブリノーゲン、エルサマイシンＡ、エピルビシン、エルブスタチン、エソルビシン、エスペラマイシンＡ１、エスペラマイシンＡｌｂ、エルバモントＦＣＥ−２１９５４、藤沢ＦＫ−９７３、ホストリエシン、藤沢ＦＲ−９００４８２、グリドバクチン、グレガチン−Ａ、グリンカマイシン、ハービマイシン、イダルビシン、イルジン、カズサマイシン、ケサリロジン、協和醗酵ＫＭ−５５３９、麒麟麦酒ＫＲＮ−８６０２、協和醗酵ＫＴ−５４３２、協和醗酵ＫＴ−５５９４、協和醗酵ＫＴ−６１４９、アメリカンシアナミドＬＬ−Ｄ４９１９４、明治製菓ＭＥ２３０３、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、スミスクラインＭ−ＴＡＧ、ネオエナクチン、日本化薬ＮＫ−３１３、日本化薬ＮＫＴ−０１、ＳＲＩインターナショナルＮＳＣ−３５７７０４、オキサリジン、オキザウノマイシン、ペプロマイシン、ピラチン、ピラルビシン、ポロスラマイシン、ピリンダマイシンＡ、東菱ＲＡ−Ｉ、ラパマイシン、リゾキシン、ロドルビシン、シバノマイシン、シウェンマイシン、住友ＳＭ−５８８７、雪印ＳＮ−７０６、雪印ＳＮ−０７、ソランギシンＡ、スパルソマイシン、ＳＳ製薬ＳＳ−２１０２０、ＳＳ製薬ＳＳ−７３１３Ｂ、ＳＳ製薬ＳＳ−９８１６Ｂ、ステフィマイシンＢ、大鵬４１８１−２、タリソマイシン、武田ＴＡＮ−８６８Ａ、テルペンテシン、トラジン、トリクロザリンＡ、アップジョンＵ−７３９７５、協和醗酵ＵＣＮ−１００２８Ａ、藤沢ＷＦ−３４０５、吉富Ｙ−２５０２４、ゾルビシン、
【００２７】
α−カロチン、α−ジフルオロメチル−アルギニン、アシトレチン、バイオテックＡＤ−５、杏林ＡＨＣ−５２、アルストニン、アモナフィド、アンフェチニル、アムサクリン、アンジオスタット、アンキノマイシン、アンチネオプラストンＡ１０、アンチネオプラストンＡ２、アンチネオプラストンＡ３、アンチネオプラストンＡ５、アンチネオプラストンＡＳ２−１、ヘンケルＡＰＤ、アフィディコリングリシネート、アスパラギナーゼ、アバロール、バッカリン、バトラシリン、ベンフルロン、ベンゾトリプト、イプサン・ボーフール（Ｉｐｓｅｎ−Ｂｅａｕｆｏｕｒ）ＢＩＭ−２３０１５、ビサントレン、ブリストル−マイヤーズＢＭＹ−４０４８１、ベスターボロン１０、ブロモホスファミド、ウエルカムＢＷ−５０２、ウエルカムＢＷ−７７３、カラセミド、塩酸カルメチゾール、味の素ＣＤＡＦ、クロルスルファキノキサロン、ケメックスＣＨＸ−２０５３、ケメックスＣＨＸ−１００、ワーナー−ランバートＣＩ−９２１、ワーナー−ランバートＣＩ−９３７、ワーナー−ランバートＣＩ−９４１、ワーナー−ランバートＣＩ−９５８、クランフェヌール、クラビリデノン、ＩＣＮ化合物１２５９、ＩＣＮ化合物４７１１、コントラカン、ヤクルト本社ＣＰＴ−１１、クリスナトール、クラデルム、サイトカラシンＢ、シタラビン、サイトシチン、メルズＤ−６０９、マレイン酸ＤＡＢＩＳ、デカルバジン、ダテリプチニウム、ダイデムニンＢ、ジヘマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン、ダイナリン、ディスタマイシン、東洋ファルマーＤＭ−３４１、東洋ファルマーＤＭ−７５、第一製薬ＤＮ−９６９３、エリプラビン、酢酸エリプチニウム、ツムラＥＰＭＴＣ、エルゴタミン、エトポシド、エトレチナート、フェンレチニド、藤沢ＦＲ−５５７０４、硝酸ガリウム、ゲンクワダフニン、中外ＧＬＡ−４３、グラクソーＧＲ−６３１７８、グリフォランＮＭＦ−５Ｎ、ヘキサデシルホスホコリン、ミドリ十字ＨＯ−２２１、ホモハリングトニン、ヒドロキシウレア、ＢＴＧ・ＩＣＲＦ−１８７、イルモホシン、イソグルタミン、イソトレチノイン、
【００２８】
大塚ＪＩ−３６、ラモットＫ−４７７、大塚Ｋ−７６ＣＯＯＮａ、呉羽化学Ｋ−ＡＭ、ＭＥＣＴ・Ｃｏｒｐ．ＫＩ−８１１０、アメリカンシアナミドＬ−６２３、ロイコレグリン、イオニダミン、ルンドベックＬＵ−２３−１１２、リリーＬＹ−１８６６４１、ＮＣＩ（ＵＳ）ＭＡＰ、マリシン、メレルダウＭＤＬ−２７０４８、メドコＭＥＤＲ−３４０、メルバロン、メロシアニン誘導体、メチルアニリノアクリジン、モレキュラージェネティックスＭＧＩ−１３６、ミナクチビン、ミトナフィド、ミトキドン、モピダモール、モトレチニド、全薬工業ＭＳＴ−１６、Ｎ−（レチノイル）アミノ酸、日清製粉Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化デヒドロアラニン、ナファザトロム、大正ＮＣＵ−１９０、ノコダゾール誘導体、ノルモサング、ＮＣＩ・ＮＳＣ−１４５８１３、ＮＣＩ・ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩ・ＮＳＣ−６０４７８２、ＮＣＩ・ＮＳＣ−９５５８０、オクトレオチド、小野ＯＮＯ−１１２、オキザノシン、アクゾーＯｒｇ−１０１７２、パンクラチスタチン、パゼリプチン、ワーナー−ランバートＰＤ−１１１７０７、ワーナー−ランバートＰＤ−１１５９３４、ワーナー−ランバートＰＤ−１３１１４１、ピエールファブレＰＥ−１００１、ＩＣＲＴペプチドＤ、ピロキサントロン、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレイック・アシッド（ｐｏｌｙｐｒｅｉｃ  ａｃｉｄ）、エファモールポルフィリン、プロビマン、プロカルバジン、プログルミド、インビトロン・プロテアーゼネキシン１、東菱ＲＡ−７００、ラゾキサン、サッポロビールＲＢＳ、レストリクチン−Ｐ、レテリプチン、レチノイン酸、ローンプーランＲＰ−４９５３２、ローンプーランＲＰ−５６９７６、スミスクラインＳＫ＆Ｆ−１０４８６４、住友ＳＭ−１０８、クラレＳＭＡＮＣＳ、シーファームＳＰ１００９４、スパトール、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、ユニメド、エスエス製薬ＳＳ−５５４、ストリポルジノン、スチポリジオン、サントリーＳＵＮ０２３７、サントリーＳＵＮ２０７１、スーパーオキシドジスムターゼ、富山Ｔ−５０６、富山Ｔ−６８０、タキソール、帝人ＴＥＩ−０３０３、テニポシド、タリブラスチン、イーストマンコダックＴＪＢ−２９、トコトリエノール、トポスチン、帝人ＴＴ−８２、協和醗酵ＵＣＮ−０１、協和醗酵ＵＣＮ−１０２８、ウクライン、イーストマンコダックＵＳＢ−００６、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンストラミド、ビノレルビン、ビントリプトール、ビンゾリジン、ウイタノリド、山之内ＹＭ−５３４、ウログアニリン、コンブレタスタチン、ドラスタチン、イダルビシン、エピルビシン、エストラムスチン、シクロホスファミド、９−アミノ−２−（Ｓ）−カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン（カンプトサール）、エクゼメスタン、デカペプチール（トリプトレリン）、又はω−３脂肪酸。
【００２９】
本発明の化合物との併用療法において使用し得る放射線防護剤の例としては、ＡＤ−５、アドクノン、アミフォスチン誘導体、デトックス、ジメスナ、Ｉ−１０２、ＭＭ−１５９、Ｎ−アシル化デヒドロアラニン、ＴＧＦジェネンテック、チプロチモド、アミフォスチン、ＷＲ−１５１３２７、ＦＵＴ−１８７、経皮ケトプロフェン、ナブメトン、スーパーオキシドジスムターゼ（カイロン）及びスーパーオキシドジスムターゼ・エンゾンが挙げられる。
【００３０】
本発明の化合物は、又、血管形成関連障害又は状態、例えば、腫瘍増殖、転移、黄斑変性症及びアテローム性動脈硬化症の治療及び予防において有用であり得る。
更なる実施態様において、本発明は、又、緑内障のような眼科疾患又は状態の治療又は
予防のための治療的組合せを提供する。例えば、本発明の化合物は、緑内障に罹患した患者の眼内圧を減少する薬剤との治療的組合せにおいて有利に使用することができる。そのような眼内圧減少薬は、ラタノプロスト、トラバプロスト、ビマトプロスト又はウノプラストルを包含するが、これらに限定されない。本発明の化合物プラス眼内圧減少薬の治療的組み合わせは、それぞれがその効果を異なったメカニズムで影響することによって達成すると信じられるので有用であろう。
【００３１】
本発明の別の組み合わせにおいて、本発明の化合物は、ベンゾチエピン又はベンゾチアゼピン抗高脂血症薬のような抗高脂血症薬、又はコレステロール低下薬との治療的組み合わせにおいて使用することができる。本発明の治療的組み合わせにおいて有用なベンゾチエピン抗高脂血症薬の例としては、参照することによって本明細書にとり入れられている米国特許第５,９９４,３９１号に見出すことができる。いくつかのベンゾチアゼピン抗高脂血症薬は、ＰＣＴ公開特許第ＷＯ９３／１６０５５号に記載されている。又、本発明の化合物との組み合わせにおいて有用な抗高脂血症薬又はコレステロール低下薬は、ＨＭＧＣｏ−Ａレダクターゼ阻害薬であり得る。本発明の治療的組み合わせにおいて有用なＨＭＧＣｏ−Ａレダクターゼ阻害剤の例は、個々に、ベンフルオレックス、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ベルバスタチン、ＺＤ−９７２０（ＰＣＴ公開特許第ＷＯ９７／０６８０２号に記載されている）、ＺＤ−４５２２（ＣＡＳ番号：１４７０９８−２０−２（カルシウム塩）、ＣＡＳ番号：１４７０９８−１８−８（ナトリウム塩）；ヨーロッパ特許第５２１４７１号に記載されている）、ＢＭＳ１８０４３１（ＣＡＳ番号１２９８２９−０３−４）、又はＮＫ−１０４（ＣＡＳ番号１４１７５０−６３−２）を包含する。本発明の化合物プラス抗高脂血症薬又はコレステロール低下薬の治療的組み合わせは、例えば、血管においてアテローム硬化性病変の形成のリスクを減少するのに有用であり得る。例えば、アテローム硬化性病変は、しばしば、血管の炎症部位に発症する。抗高脂血症薬又はコレステロール低下薬は、血中の脂質レベルを低下させることによってアテローム硬化性病変の形成のリスクを減少することが立証されている。本発明を単一の作用メカニズムに限定することなく、一つの方法として、組み合わせた化合物が共同して、例えば、血液脂質レベルの低下に合わせて血管の炎症を減少することによって、アテローム硬化性病変の改善された制御を提供するよう働くのであろうと信じられている。
【００３２】
本発明の別の実施態様において、本発明の化合物は、偏頭痛のような中枢神経状態又は障害を治療するための、別の化合物又は療法と組み合わせて使用することができる。例えば、本発明の化合物は、カフェイン、５−ＨＴ−１Ｂ／１Ｄ作動薬（例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、アルモトリプタン、又はフロバトリプタンのようなトリプタン）、ドパミンＤ４拮抗薬（例えば、ソネピプラゾール）、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセンナトリウム、イソメテプテン、ジクロラールフェナゾン、ブタルビタール、エルゴットアルカロイド（例えば、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、ブロモクリプチン、エルゴノビン、又はメチルエルゴノビン）、三環系抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン又はノルトリプチリン）、セロトニン拮抗薬（例えば、メチセルギド又はシプロヘプタジン）、β-アドレナリン拮抗薬（例えば、プロプラノロール、チモロール、アテノロール、ナドロール、又はメトプロロール）、又はモノアミンオキシダーゼ阻害薬（例えば、フェニルジン又はイソカルボキサジド）との治療的組み合わせにおいて使用することができる。
【００３３】
本発明は、他のキナーゼを越えてＩＫＫ−２を選択的に阻害する化合物を包含する。そのような他のキナーゼは、限定されないが、Ａｂｌ（ｈ）、Ａｂｌ（Ｔ３１５Ｉ）、ＡＭＰＫ、オーロラＡ、ＢＴＫ、ＣａＭＫII、ＣａＭＫIV、ＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＤＫ２、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＣＫ１、ＣＫ１（ｙ）、ＣＫ１δ、ＣＫ２、ｃ−ＲＡＦ（ｈ）、ＣＳＫ、ｃＳＲＣ（ｈ）、
ＤＹＲＫ１ａ、ＥＲＫ２、Ｆｙｎ、ＧＳＫ３β、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＫＫ１、Ｉｋｋｉ、ＩＫＫ２（ｈ）、ＪＮＫ／ＳＡＰＫ１ｃ、ＪＮＫ１、ＪＮＫ１α１（ｈ）、ＪＮＫ２、ＪＮＫ２α２（ｈ）、ＪＮＫ３、Ｌｃｋ、ＭＡＰＫ１（ｈ）、ＭＡＰＫ２（ｈ）、ＭＡＰＫ２／ＥＲＫ２、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ１ａ、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２、ＭＥＫ１、ＭＫ−２、ＭＫ−３、ＭＫＫ１、ＭＫＫ４、ＭＫＫ６  ＭＫＫ７、ＭＫＫ７β（ｈ）、ＭＮＫ、ＭＲＳＫ２／ＡＰＫＡＰｋ１ｂ、ＭＳＫ、ＭＳＫ１、ＮＥＫ２ａ、ＮＥＫ６、ｐ３８α、ｐ３８β、ｐ３８δ、ｐ３８γ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＡＫ２、ＰＤＧＦＲβ、ＰＤＫ１、ＰＨＫ、ＰＫＡ、ＰＫＢΔｐｈ、ＰＫＣζ、ＰＫＣα、ＰＫＣγ、ＰＫＣδ、ＰＫＣε、ＰＲＡＫ、ＲＯＣＫ−ＩＩ、Ｒｓｋ１、Ｒｓｋ２、ＲＳＫＢ、ＳＡＰＫ２ａ／ｐ３８、ＳＡＰＫ２ｂ、ＳＡＰＫ２ｂ／ｐ３８β２、ＳＡＰＫ３、ＳＡＰＫ３／ｐ３８ｇ、ＳＡＰＫ４、ＳＡＰＫ４／ｐ３８ｄ、ＳＧＫ、ＴＢＫ−１、及びＺＡＰ−７０を包含する。本化合物は、約１０μＭ未満、好ましくは約１μＭ未満のＩＫＫ−２ＩＣ50を有し、少なくとも５０、又は少なくとも１００のＩＫＫ−１阻害を越えるＩＫＫ−２阻害の選択度比を有する。化合物は、１０μＭを越える、又は１００μＭを越えるＩＫＫ−１ＩＣ50を有する。
【００３４】
好ましい一つの実施態様において、式Ｉの化合物は：
Ｒa及びＲcは、ヒドリド、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-12アリール及び３から１２員環ヘテロアリールから成るグループから独立に選択され；
Ｒbは、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ3-12シクロアルケニル、Ｃ3-12アリール、３から１２員環ヘテロシクロアルキル、３から１２員環ヘテロシクロアルケニル及び３から１２員環ヘテロアリールから成るグループから選択される３から１２員環部分構造であり、ここで、Ｒbは、Ｒ2、Ｃ3-12シクロアルキル及びＣ4-18シクロアルキルアルキルから成るグループから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され；
Ｒdは、−（ＣＨ2）qＮＨ2、−（ＣＨ2）qＮＨＲ2、及び炭素、窒素から成るグループから選択される環構成員を有する５から７員環ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、Ｒ2から成るグループから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されてもよく；
Ｒ2は、ハロ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、シアノ、Ｃ2-7アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、ニトロ、Ｃ2-10アシルアミノ、Ｒ7、−ＯＲ3、−（ＣＨ2）mＯＲ3、−（ＣＨ2）pＣＯ2Ｒ3、−ＳＲ3、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ4a）Ｒ4b、−ＮＲ5aＲ5b、−ＮＲ5aＣＯＲ5b、−ＮＲ5aＣＯ（ＯＲ5b）、−ＮＲ5aＳＯ2Ｒ6、−ＮＲ5aＳＯ2Ｎ（Ｒ6a）Ｒ6b、−ＮＲ5aＣＯＮ（Ｒ6a）Ｒ6b、−ＣＯＲ5a及び−ＣＯＮ（Ｒ4a）Ｒ4bから成るグループから選択され；
【００３５】
Ｒ3、Ｒ4a及びＲ4bは、ヒドリド、Ｃ3-12アリール、３から１２員環ヘテロアリール、４から１８員環ヘテロアラルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6アミノアルキル、Ｃ2-12アルキルアミノアルキル、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ（Ｃ1-6アルキル）、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ2-12アルコキシアルキル、３から１２員環ヘテロシクロアルキル、３から１２員環ヘテロシクロアルケニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ4-18シクロアルキルアルキル、Ｃ4-18アラルキル及びＣ4-18アラルキルアミノから成るグループから独立に選択され、ここで、該アリールは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アミノアルキル、Ｃ1-6アルコキシ及びハロから成るグループから選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換され、Ｒ4a及びＲ4bは一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、Ｎ及びＮＲ5aから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員環の複素環を形成してもよく；
【００３６】
Ｒ5a及びＲ5bは、ヒドリド、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-12アリール、３から１２員環ヘテロアリール、Ｃ4-18アラルキル、３から１２員環ヘテロシクロアルケニル、Ｃ3-12シクロア
ルキル、３から１２員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ4-18アラルキルアミノ、アミノ、Ｃ1-6アミノアルキル、Ｃ2-10アミノアシル、ニトロ、アジド及び４から１８員環ヘテロアラルキルから成るグループから独立に選択され、ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル及びアラルキル部分構造は、Ｃ1-6アルキルスルホンアミド、スルファミル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ1-6アミノアルキル、Ｃ2-12アルキルアミノアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ、Ｃ2-10アシルオキシ、オキシ、ホルミル、Ｃ1-6ハロアルキル、シアノ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ2-10アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、Ｃ1-6ヒドロキシアルコキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ（Ｃ2-10アシル）、Ｃ1-6チオアルキル、Ｃ2-10アミノアシルオキシ、チオシアナト、イソチオシアナト、Ｃ1-6アルキルジオキシ、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ2-7アルコキシカルボニル，Ｃ2-12アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニルアミノ、Ｃ2-6アルキニルアミノ、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ（Ｃ1-6アルコキシ）、３から１２員環ヘテロシクロアルケニル、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル及び３から１２員環ヘテロアリールから成るグループから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され；
【００３７】
Ｒ6a及びＲ6bは、ヒドリド、Ｃ1-6アルキル、３から１２員環ヘテロアリール、３から１２員環ヘテロシクロアルケニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ4-18アラルキルアミノ、４から１８員環ヘテロアラルキル、Ｃ3-12アリール及びＣ4-18アラルキルから成るグループから独立に選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル及びアラルキル部分構造は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ、Ｃ1-6ハロアルキル、シアノ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ2-10アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、Ｃ1-6ヒドロキシアルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ（Ｃ1-6アルコキシ、３から１２員環ヘテロシクロアルケニル、３から１２員環ヘテロシクロアルキル及び３から１２員環ヘテロアリールから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され、Ｒ6a及びＲ6bは一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、Ｎ及びＮＲ5aから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から７員環の複素環を形成してもよく；
Ｒ7は、Ｃ3-12アリール、３から１２員環ヘテロシクロアルケニル、３から１２員環ヘテロアリール及びＣ2-6アルケニルから成るグループから選択され、ここで、Ｒ7は、Ｒ5aから成るグループから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換される；
化合物であり、又は薬学的に許容されるそれらの塩である。
【００３８】
特に好ましい一つの実施態様においては、式Ｉの化合物は：
Ｒa及びＲcは、ヒドリド、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル及びイソインドールジオニルから成るグループから独立に選択され；
Ｒbは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チ
エニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル及びイソインドールジオニルから成るグループから選択される３から１２員環部分構造であり、ここで、Ｒbは、Ｒ2、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル及びシクロヘキシルエチルから成るグループから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され；
【００３９】
Ｒdは、−（ＣＨ2）qＮＨ2、−（ＣＨ2）qＮＨＲ2、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル及びイミダゾリジニルから成るグループから選択され、ここで、該ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル又はイミダゾリジニルは、Ｒ2から成るグループか
ら選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されてもよく；
Ｒ2は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、シアノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノ、ペンチルカルボニルアミノ、ヘキシルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、ベンジルカルボニルアミノ、Ｒ7、−ＯＲ3、−（ＣＨ2）mＯＲ3、−（ＣＨ2）pＣＯ2Ｒ3、−ＳＲ3、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ4a）Ｒ4b、−ＮＲ5aＲ5b、−ＮＲ5aＣＯＲ5b、−ＮＲ5aＣＯ（ＯＲ5b）、−ＮＲ5aＳＯ2Ｒ5b、−ＮＲ5aＳＯ2Ｎ（Ｒ6a）Ｒ6b、−ＮＲ5aＣＯＮ（Ｒ6a）Ｒ6b、−ＣＯＲ5a及び−ＣＯＮ（Ｒ4a）Ｒ4bから成るグループから選択され；
【００４０】
Ｒ3、Ｒ4a及びＲ4bは、ヒドリド、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ベンゾチオフェニルメチル、ベンゾチオフェニルエチル、インドリルメチル、インドリルエチル、イソキノリニルメチル、イソキノリニルエチル、キノリニルメチル、キノリニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、フリルメチル、フリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、イソオキサゾリルメチル、イソオキサゾリルエチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、イソインドールジオニルメチル、イソインドールジオニルエチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、メチルアミノエチル、エチルアミノエチル、プロピルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノプロピル、プロピルアミノプロピル、メチルアミノブチル、エチルアミノブチル、プロピルアミノブチル、メチルアミノペンチル、エチルアミノペンチル、プロピルアミノペンチル、メチルアミノヘキシル、エチルアミノヘキシル、プロピルアミノヘキシル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチル、Ｎ−メチル
−Ｎ−プロピルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノエチル、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノエチル、Ｎ,Ｎ−ジプロピルアミノメチル、Ｎ,Ｎ−ジプロピルアミノエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、ブトキシメチル、ブトキシエチル、ブトキシプロピル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、ベンジル、フェニルエチル、ベンジルアミノ及びフェニルエチルアミノから成るグループから独立に選択され、ここで、該フェニル、ビフェニル、ナフチル又はインデニル部分構造は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードから成るグループから選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換され、Ｒ4a及びＲ4bは一緒になって、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル及びイソインドールジオニルから成るグループから選択される部分構造を形成してもよく；
【００４１】
Ｒ5a及びＲ5bは、ヒドリド、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、ベンジル、フェニルエチル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ベンジルアミノ、フェニルエチルアミノ、アミノ、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、アミノメチルカルボニル、アミノエチルカルボニル、アミノプロピルカルボニル、アミノブチルカルボニル、アミノペンチルカルボニル、アミノヘキシルカルボニル、アミノフェニルカルボニル、アミノベンジルカルボニル、ニトロ、アジド、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ベンゾチオフェニルメチル、ベンゾチオフェニルエチル、インドリルメチル、インドリルエチル、イソキノリニルメチル、イソキノリニルエチル、キノリニルメチル、キノリニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、フリルメチル、フリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、イソオキサゾリルメチル、イソオキサゾリルエチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、イソインドールジオニルメチル及びイソインドールジオニルエチルから成るグループから独立に選択され、
【００４２】
ここで、該メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、ベンジル及びフェニルエチル部分構造は、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、ブチルスルホンアミド、スルファミル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、メチルアミノエチル、エチルアミノエチル、プロピルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノプロピル、プロピルアミノプロピル、メチルアミノブチル、エチルアミノブチル、プロピルアミノブチル、メチルアミノペンチル、エチルアミノペンチル、プロピルアミノペンチル、メチルアミノヘキシル、エチルアミノヘキシル、プロピルアミノヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニル、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシブトキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメチルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノフェニルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノメチルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノエチルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノフェニルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニルカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノメチルカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノエチルカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノフェニルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノメチルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノエチルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノフェニルカルボニル、チオメチル、チオエチル、チオプロピル、チオブチル、チオペンチル、チオヘキシル、アミノメチルカルボニルオキシ、アミノエチルカルボニルオキシ、アミノプロピルカルボニルオキシ、アミノブチルカルボニルオキシ、アミノペンチルカルボニルオキシ、アミノヘキシルカルボニルオキシ、アミノフェニルカルボニルオキシ、アミノベンジルカルボニルオキシ、チオシアナト、イソチオシアナト、メチルジオキシ、エチルジオキシ、プロピルジオキシ、ブチルジオキシ、ペンチルジオキシ、ヘキシルジオキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、ブトキシメチル、ブトキシエチル、ブトキシプロピル、エテニルアミノ、プロペニルアミノ、ブテニルアミノ、ペンテニルアミノ、エチニルアミノ、プロピニルアミノ、ブチニルアミノ、ペンチニルアミノ、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノメトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシ、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノメトキシ、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノエトキシ、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル及びイソインドールジオニルから成るグループから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され；
【００４３】
Ｒ6a及びＲ6bは、ヒドリド、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ベンジルアミノ、フェニルエチルアミノ、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ベンゾチオフェニルメチル、ベンゾチオフェニルエチル、インドリルメチル、インドリルエチル、イソキノリニルメチル、イソキノリニルエチル、キノリニルメチル、キノリニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、フリルメチル、フリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、イソオキサゾリルメチル、イソオキサゾリルエチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、イソオキサゾリルエチル、イソインドールジオニルメチル、イソインドールジオニルエチル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ベンジル及びフェニルエチルから成るグループから独立に選択され、ここで、該フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ベンジル及びフェニルエチル部分構造は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニル、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシブトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノメトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシ、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノメトキシ、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノエトキシ、��，Ｎ−ジプロピルアミノメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノエトキシ、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル及びイソインドールジオニルから成るグループから選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換され、Ｒ6a及びＲ6bは一緒になって、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル及びイソインドールジオニルから成るグループから選択される部分構造を形成してもよく；
【００４４】
Ｒ7は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、イソインドリル、ジヒドロイ
ンドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、エテニル、プロペニル、ブテニル及びペンテニルから成るグループから選択され、
Ｒ7は、Ｒ5aから成るグループから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換される；
化合物であり、又は薬学的に許容されるそれらの塩である。
【００４５】
特に好ましい実施態様においては、式Ｉの化合物は、式II：
【化３】
2007508366.tif 000005
［式中、
ｓは、１、２又は３であり；
Ｒ1は、ヒドリド、−ＯＲ3、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-7シクロアルキル、ベンジル、−ＣＨ2（Ｃ3-7シクロアルキル）、アリール、ハロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリールから成るグループから選択され；  
Ｒ3は、ヒドリド、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-7シクロアルキル、ベンジル、−ＣＨ2（Ｃ3-7シクロアルキル）、及びアリールから成るグループから選択される］
で表される化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩である。
【００４６】
好ましい一つの実施例態様において、式IIの化合物は：
Ｒ1が、ヒドリド、−ＯＲ3、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-7シクロアルキル、ベンジル、−ＣＨ2（Ｃ3-7シクロアルキル）、Ｃ3-12アリール、ハロ、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、３〜１２員環ヘテロシクロアルケニル及び３〜１２員環ヘテロアリールから成るグループから選択され、ここで、Ｒ3は、ヒドリド、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-7シクロアルキル、ベンジル、−ＣＨ2（Ｃ3-7シクロアルキル）及びＣ3-12アリールから成るグループから選択される；
化合物であり、又は薬学的に許容されるそれらの塩である。
【００４７】
特に好ましい一つの実施態様において、式IIの化合物は：
Ｒ1は、ヒドリド、−ＯＲ3、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンジル、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル及びイソインドールジオニルから成るグループから選択され；そして、
Ｒ3は、ヒドリド、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンジル、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、フェニル、ビフェニル、ナフチル及びインデニルから成るグループから選択される；
化合物であり、又は薬学的に許容されるそれらの塩である。
【００４８】
特に好ましい実施態様において、式Ｉの化合物は、式III：
【化４】
2007508366.tif 000006
［式中、
ｓは、１、２又は３であり；
Ｒ1は、ヒドリド、−ＯＲ3、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-7シクロアルキル、ベンジル、−ＣＨ2（Ｃ3-7シクロアルキル）、アリール、ハロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリールから成るグループから選択され；
Ｒ2は、ヒドリド又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-7シクロアルキル、ベンジル、−ＣＨ2（Ｃ3-7シクロアルキル）及びアリールから成るグループから選択され；そして、
Ｒ8は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-7シクロアルキル、ベンジル及び−ＣＨ2（Ｃ3-7シクロアルキル）から成るグループから選択される］
で表される化合物であり、又は薬学的に許容されるそれらの塩である。
【００４９】
好ましい一つの実施態様において、式IIIの化合物は：
Ｒ1は、ヒドリド、−ＯＲ3、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-7シクロアルキル、ベンジル、−ＣＨ2（Ｃ3-7シクロアルキル）、Ｃ3-12アリール、ハロ、３から１２員環ヘテロシクロアルキル、３から１２員環ヘテロシクロアルケニル及び３から１２員環ヘテロアリールから成るグループから選択され；
Ｒ2は、ヒドリド又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-7シクロアルキル、ベンジル、−ＣＨ2（Ｃ3-7シクロアルキル）及びＣ3-12アリールから成るグループから選択され；
Ｒ8は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-7シクロアルキル、ベンジル及び−ＣＨ2（Ｃ3-7シクロアルキル）から選択される；
化合物であり、又は薬学的に許容されるそれらの塩である。
【００５０】
特に好ましい一つの実施態様において、式IIIの化合物は：
Ｒ1は、ヒドリド、−ＯＲ3、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンジル、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル及びイソインドールジオニルから成るグループから選択され；
Ｒ2は、ヒドリド、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルから成るグループから選択され；
Ｒ3は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンジル、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、フェニル、ビフェニル、ナフチル及びインデニルから成るグループから選択され；そして、
Ｒ8は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンジル、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、メチルシクロペンチル及びメチルシクロヘキシルから成るグループから選択される；化合物であり、又は薬学的に許容されるそれらの塩である。
【００５１】
特に好ましい別の実施態様において、式Ｉの化合物は、式IV：
【化５】
2007508366.tif 000007
［式中、
ｓは、１、２又は３であり；そして
Ｒ3は、ヒドリド、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-7シクロアルキル、ベンジル及び−ＣＨ2（Ｃ3-7シクロアルキル）から成るグループから選択される］
で表される化合物であり、又は薬学的に許容されるそれらの塩である。
【００５２】
特に好ましい一つの実施態様において、式IVの化合物は：
Ｒ3は、ヒドリド、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンジル、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、メチルシクロペンチル及びメチルシクロヘキシルから成るグループから選択される；
化合物であり、又は薬学的に許容されるそれらの塩である。
【００５３】
特に好ましい別の実施態様において、式Ｉの化合物は、式Ｖ：
【化６】
2007508366.tif 000008
［式中、
ｓは、１、２又は３であり；
Ｒ1は、ヒドリド、−ＯＲ3、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-7シクロアルキル、ベンジル、−ＣＨ2（Ｃ3-7シクロアルキル）、アリール、ハロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリールから成るグループから選択され；そして
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-7シクロアルキル、ベンジル、−ＣＨ2（Ｃ3-7シクロアルキル）及びアリールから成るグループから選択される］
で表される化合物であり、又は薬学的に許容されるそれらの塩である。
【００５４】
好ましい一つの実施態様において、式Ｖの化合物は：
Ｒ1は、ヒドリド、−ＯＲ3、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-7シクロアルキル、ベンジル、−ＣＨ2（Ｃ3-7シクロアルキル）、Ｃ3-12アリール、ハロ、３から１２員環ヘテロシクロアルキル、３から１２員環ヘテロシクロアルケニル及び３から１２員環ヘテロアリールから成るグループから選択され；そして、
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-7シクロアルキル、ベンジル、−ＣＨ2（Ｃ3-7シクロアルキル）及びＣ3-12アリールから成るグループから選択される；
化合物であり、又は薬学的に許容されるそれらの塩である。
【００５５】
特に好ましい一つの実施態様において、式Ｖの化合物は：
Ｒ1は、ヒドリド、−ＯＲ3、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンジル、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、フェニル、ビフェニル、  ナフチル、インデニル、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリニル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル及びイソインドールジオニルから成るグループから選択され；そして、
Ｒ3は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンジル、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、フェニルビフェニル、ナフチル及びインデニルから成るグループから選択される；
化合物であり、又は薬学的に許容されるそれらの塩である。
【００５６】
特に好ましい別の実施態様において、式Ｉの化合物は、式VI：
【化７】
2007508366.tif 000009
［式中、
ｓは、１、２又は３であり；
Ｒ1は、ヒドリド、−ＯＲ3、−Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-7シクロアルキル、ベンジル、−ＣＨ2（Ｃ3-7シクロアルキル）、アリール、ハロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリールから成るグループから選択され；
Ｒ3は、Ｃl-6アルキル、Ｃ5-7シクロアルキル、ベンジル、−ＣＨ2（Ｃ3-7シクロアルキル）及びアリールから成るグループから選択され；そして
Ｒ8は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-7シクロアルキル、ベンジル及び−ＣＨ2（Ｃ3-7シクロアルキル）から成るグループから選択される］
で表される化合物であり、又は薬学的に許容されるそれらの塩である。
【００５７】
好ましい一つの実施態様において、式VIの化合物は：
Ｒ1は、ヒドリド、−ＯＲ3、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-7シクロアルキル、ベンジル、−ＣＨ2（Ｃ3-7シクロアルキル）、Ｃ3-12アリール、ハロ、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、３〜１２員環ヘテロシクロアルケニル及び３〜１２員環ヘテロアリールから成るグループから選択され；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-7シクロアルキル、ベンジル、−ＣＨ2（Ｃ3-7シクロアルキル）及びＣ3-12アリールから成るグループから選択され；そして、
Ｒ8は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-7シクロアルキル、ベンジル及び−ＣＨ2（Ｃ3-7シクロアルキル）から成るグループから選択される；
化合物であり、又は薬学的に許容されるそれらの塩である。
【００５８】
特に好ましい一つの実施態様において、式VIの化合物は：
Ｒ1は、ヒドリド、−ＯＲ3、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンジル、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル，イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル及びイソインドールジオニルから成るグループ選択され；
Ｒ3は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンジル、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、フェニル、ビフェニル、ナフチル及びインデニルから成るグループ選択され；そして、
Ｒ8は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンジル、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、メチルシクロペンチル及びメチルシクロヘキシルから成るグループから選択される；
化合物であり、又は薬学的に許容されるそれらの塩である。
【００５９】
特に好ましい別の実施態様において、式Ｉの化合物は、式VII：
【化８】
2007508366.tif 000010
［式中、
ｓは、１、２又は３であり；
Ｘは、Ｏ又はＳであり；
Ｒ1は、−（ＣＨ2）mＯＲ3又は−（ＣＨ2）pＣＯ2Ｒ3であり；
ｍは、１、２又は３であり；
ｐは、０、１又は２であり；そして
Ｒ3は、ヒドリド又はＣ1-6アルキルである］
で表される化合物であり、又は薬学的に許容されるそれらの塩である。
【００６０】
特に好ましい一つの実施態様において、式VIIの化合物は：
Ｒ3はヒドリド、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルから成るグループから選択される；
化合物であり、又は薬学的に許容されるそれらの塩である。
【００６１】
特に好ましい実施態様において、式Ｉの化合物は以下の表１に示す化合物のグ
ループから選択される。
【表１】
2007508366.tif 000011
【００６２】
【表２】
2007508366.tif 000012
【００６３】
【表３】
2007508366.tif 000013
【００６４】
【表４】
2007508366.tif 000014
【００６５】
【表５】
2007508366.tif 000015
【００６６】
【表６】
2007508366.tif 000016
【００６７】
【表７】
2007508366.tif 000017
【００６８】
【表８】
2007508366.tif 000018
【００６９】
【表９】
2007508366.tif 000019
【００７０】
【表１０】
2007508366.tif 000020
【００７１】
【表１１】
2007508366.tif 000021
【００７２】
【表１２】
2007508366.tif 000022
【００７３】
【表１３】
2007508366.tif 000023
【００７４】
【表１４】
2007508366.tif 000024
【００７５】
【表１５】
2007508366.tif 000025
【００７６】
【表１６】
2007508366.tif 000026
【００７７】
【表１７】
2007508366.tif 000027
【００７８】
定義
用語「ヒドリド」は、１個の水素原子（Ｈ）を意味する。このヒドリド基は、例えば、酸素原子に結合してヒドロキシル基を形成し、又は、２つのヒドリド基は、炭素原子に結合してメチレン基（−ＣＨ2−）基を形成し得る。
用語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素の様なハロゲン原子を意味する。
単独で使われるか、又は「アルキルカルボニル」の様な他の用語と一緒に使われる用語「カルボニル」は、−（Ｃ＝Ｏ）−を意味する。
【００７９】
単独で使われるか、又は「カルボキシアルキル」の様な他の用語と一緒に使われる用語「カルボキシ」又は「カルボキシル」は、−ＣＯ2Ｈを意味する。
単独で使われるか、又は「アルキルスルホニル」の様な他の用語と一緒に使われる用語「スルホニル」は、２価の−ＳＯ2−基を意味する。
【００８０】
用語「アミド」は、それ自身で使われるか、又は「アミドアルキル」、「Ｎ−モノアルキルアミド」、「Ｎ−モノアリールアミド」、「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド」、「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミド」、「Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミド」及び「Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミドアルキル」の様な他の用語と一緒に使われる場合、アミノ
基で置換されたカルボニル基を包含する。
【００８１】
用語「Ｎ−アルキルアミド」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド」は、１つのアルキル基及び２つのアルキル基でそれぞれ置換されたアミド基を意味する。
用語「Ｎ−モノアリールアミド」及び「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミド」は、１つのアリール基で、並びに１つのアルキル基及び１つのアリール基でそれぞれ置換されたアミド基を意味する。
用語「Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミド」は、ヒドロキシル基及びアルキル基で置換されたアミド基を包含する。
【００８２】
用語「スルファミル」又は「スルホンアミジル」は、アミノ基で置換され、スルホンアミド（−ＳＯ2ＮＨ2）を形成するスルホニル基を意味する。アミノ基は、例えば、アルキル及び／又はアリール部分構造で置換されて、例えば「Ｎ−アルキルスルファミル」、「Ｎ−アリールスルファミル」、「Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファミル」及び「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールスルファミル」基を形成してもよい。
【００８３】
用語「アミジノ」は、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2基を意味する。
用語「シアノアミジノ」は、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＨ2基を意味する。
【００８４】
単独で、又は、「ハロアルキル」及び「アルキルスルホニル」の様な他の用語の中で使われる用語「アルキル」は、１から約２０個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状基を包含する。より好ましくは、１から約８個の炭素原子を有する「低級アルキル」基である。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピル及びイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチルを含む）、ペンチル（ｎ−ペンチル及びイソアミルを含む）、ヘキシル、オクチル等が挙げられる。
【００８５】
用語「シクロアルキル」は、３から１０個の炭素原子を有する基を包含し、そして、一環、二環、三環の基が挙げられる。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、  デカヒドロナフチル、オクタヒドロインジル、オクタヒドロペンタレン、ビシクロ［１．１．０］ブチル、ビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル及びビシクロ［４．２．２］デシルが挙げられる。
【００８６】
用語「アルキルカルボニル」は、アルキル基で置換されたカルボニル基を有する基を包含する。アルキルカルボニル基の例としては、アセチルがある。
用語「アルキルチオ」は、２価の硫黄原子に結合した、１から１０個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状アルキル基を含む基を包含する。アルキルチオ基の例としては、メチルチオ（ＣＨ3Ｓ−）がある。
【００８７】
用語「アルキルスルフィニル」は、２価の−Ｓ（＝Ｏ）−基に結合した１から１０個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状アルキル基を含む基を包含する。アルキルスルフィニル基の例としては、メチルスルフィニル（ＣＨ3Ｓ（＝Ｏ）−）がある。
【００８８】
用語「アルキルスルホニル」は、２価のスルホニル基、−ＳＯ2−に結合した上述の通りに定義されたアルキル基を包含する。
用語「アミドアルキル」は、アミド基で置換されたアルキル基を包含する。
用語「Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミドアルキル」は、Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミド基で置換されたアルキル基を包含する。
用語「アミノアルキル」は、アミノ基で置換されたアルキル基を包含する。
【００８９】
用語「カルボキシアルキル」は、アルキル基に結合したカルボキシ部分構造を有する基を包含する。
【００９０】
用語「ハロアルキル」は、いずれか１つ又はそれ以上のアルキル炭素原子が、上述の通りに定義されたハロで置換された基を包含する。具体的には、モノハロアルキル、ジハロアルキル及びポリハロアルキル基を包含する。モノハロアルキル基は、一例として、ブロモ、クロロ又はフルオロ原子を基内に有することができる。ジハロアルキル基は、２個の同一のハロ原子又は異なるハロの組み合わせを基内に有することができる。ポリハロアルキル基は、２個以上の同一のハロ原子又は異なるハロ原子の組み合わせを有することができる。
【００９１】
用語「ヒドロキシアルキル」は、１から約１０個の炭素原子を有し、その何れかが１つ又はそれ以上のヒドロキシル基で置換されてもよい、直鎖状又は分枝鎖状アルキル基を包含する。
用語「Ｎ−アルキルアミノ」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」は、１つのアルキル基及び２つのアルキル基でそれぞれ置換されたアミノ基を意味する。
用語「アルコキシ」は、オキシ含有の１から約１０個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状アルキル基を包含する。「アルコキシ」の例としては、メトキシ及びブトキシが挙げられる。
【００９２】
用語「アルコキシアルキル」は、１個から約１０個の炭素原子をそれぞれ有する１つ又はそれ以上のアルコキシ基で置換された、１個から約１０個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状アルキル基を包含する。
【００９３】
「アルコキシ」又は「アルコキシアルキル」基は、更に、フルオロ、クロロ又はブロモの様な、１個又はそれ以上のハロ原子で置換されて、「ハロアルコキシ」又は「ハロアルコキシアルキル」基を提供することができる。
用語「アルコキシカルボニル」基は、カルボニル基に酸素原子を経由して結合した、上述の通り定義されたアルコキシ基を含有する基を意味する。その様なアルコキシカルボニル基の例としては、メトキシカルボニル及びｔ−ブトキシカルボニルが挙げられる。
【００９４】
用語「アルコキシカルボニルアルキル」は、上述の通り定義されたアルキル基に置換したアルコキシカルボニル部分構造を有する基を包含する。「アルコキシカルボニルアルキル」基の例としては、メトキシカルボニルエチル（−ＣＨ2）2（Ｏ＝）ＣＯＣＨ3）及びｔ−ブトキシカルボニルエチル（−（ＣＨ2）2（Ｏ＝）ＣＯＣ（ＣＨ3）3）が挙げられる。
【００９５】
用語「アルキルアミノアルキル」は、窒素原子がアルキル基で置換されているアミノアルキル基を包含する。
用語「アルキルカルボニルアルキル」は、「アルキルカルボニル」基で置換されたアルキル基を意味する。
【００９６】
単独で使用されるか、「ハロアルケニル」のような他の用語の中で使用される用語「アルケニル」は、２個から約２０個の炭素原子を有し、そして、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む不飽和の直鎖状又は分枝鎖状の基を包含する。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル等が挙げられる。
【００９７】
用語「シクロアルケニル」は、３〜１０個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−
炭素二重結合を含む不飽和基を含有し、そして、一環、二環及び三環基を包含する。シクロアルケニル基の例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、デカヒドロナフテニル、ヘキサヒドロインデニル、ヘキサヒドロペンタレニル、ビシクロ［２．１．０］ペンテニル、ビシクロ［１．１．１］ペンテニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプテニル、ビシクロ［３．２．１］オクテニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル及びビシクロ［４．２．２］デセニルが挙げられる。
【００９８】
単独で使われるか、「ハロアルキニル」の様な他の用語の中で使われる用語「アルキニル」は、２個から約２０個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する、不飽和の直鎖状又は分枝鎖状の基を包含する。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル等が挙げられる。
【００９９】
単独で、又は組み合わせた用語「アリール」は、１つ、２つ又は３つの環を有し、ここで、少なくとも１つの環は芳香族であり、そしてその様な環はペンダント状に結合するか、縮合してもよい炭素環式芳香族系を意味する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インジル及びビフェニルが挙げられる。アリール部分構造は、単独で、又は組み合わせで、アミノ、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ及びカルボキシルから成るグループから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されてもよい。
【０１００】
用語「アラルキル」は、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェネチル及びジフェネチルの様なアリール置換アルキル基を包含する。
用語「アリールスルホニル」は、スルホニル基に結合した、上述の様に定義したアリール基を包含する。
単独で使われるか、又は「アシルアミノ」の様な用語の中で使われる用語「アシル」は、有機酸からヒドロキシルを除去した後の残基として得られる基を意味する。
用語「アシルアミノ」は、アシル基で置換されたアミノ基を包含する。「アシルアミノ」基の例としては、アセチルアミノ（ＣＨ3Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−）がある。
【０１０１】
用語「複素環」又は「ヘテロシクル」は、系内の１つ又はそれ以上の炭素原子が、窒素、硫黄、燐及び／又は酸素で置き換えられた飽和又は不飽和の単環又は多環の炭素環系を意味する。用語「複素環」は、１つ、２つ又は３つの環を含み、少なくとも１つの環が芳香族で、そして、環がペンダント状に結合するか、又は縮合してもよく、そして、系内の１つ又はそれ以上の炭素原子が窒素、硫黄、燐及び／又は酸素で置き換えられた、炭素環式芳香族系を意味する「ヘテロアリール」基を包含する。
【０１０２】
「複素環」は、例えば、次の様な構造を包含する。
【化９】
2007508366.tif 000028
式中、Ｚ、Ｚ1、Ｚ2及びＺ3は、独立に炭素、硫黄、燐、酸素又は窒素である。ただし、Ｚ、Ｚ1、Ｚ2及びＺ3の内の１つは炭素以外の原子であり、別のＺ原子に二重結合で結合しているか、又は別の酸素又は硫黄原子に結合している場合、酸素又は硫黄ではない。
更に、Ｚ、Ｚ1、Ｚ2又はＺ3が、各々炭素である場合のみ、それらに任意の置換基が結合していると理解される。例えば、用語「ヘテロシクリル」は、以下のグループを包含するが、しかしその定義をこれらのグループのみに限定することを意味するものではない。
【０１０３】
フラニル、チエニル、ピロリル、２−イソピロリル、３−イソピロリル、ピラゾリル、
２−イソイミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２−ジチオリル、１，３−ジチオリル、１，２，３−オキサチオリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３，４−オキサトリアゾリル、１，２，３，５−オキサトリアゾリル、１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリル、１，３，４−ジオキサゾリル、１，２，５−オキサチアゾリル、１，３−オキサチオリル、１，２−ピラニル、１，４−ピラニル、１，２−ピラノニル、１，４−ピラノニル、１，２−ジオキシニル、１，３−ジオキシニル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジニル、ピペラジル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−オキサジニル、１，３，２−オキサジニル、１，３，６−オキサジニル、１，２，６−オキサジニル、１，４−オキサジニル、ｏ−イソオキサジニル、ｐ−イソオキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，４−オキサジニル、ｏ−イソオキサジニル、ｐ−イソオキサジニル、１，２，５−オキサチアインジル、１，２，６−オキサチアインジル、１，４，２−オキサジアインジル、１，３，５，２−オキサジアインジル、モルホリノ、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、１，２，４−ジアゼピニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、イソベンゾチオフラニル、インドリル、インドレニニル、２−イソベンズアゾリル、１，５−ピリンジニル、ピラノ［３,４−ｂ］ピロリル、イソインダゾリル、インドオキサジニル、ベンズオキサゾリル、アントラニリル；１，２−ベンゾピラニル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、キナゾリル、ナフチリジル、ピリド［３,４−ｂ］ピリジル、ピリド［３,２−ｂ］ピリジル、ピリド［４,３−ｂ］ピリジル、１，３，２−ベンゾオキサジル、１，４，２−ベンゾオキサジル、２，１，３−ベンゾオキサジル、３，１，４−ベンゾオキサジル、１，２−ベンゾイソオキサジル、１，４−ベンゾイソオキサジル；カルバゾリル；キサンテニル；アクリジニル；プリニル；チアゾリジル；ピペリジル；ピロリジル；１，２−ジヒドロアジニル；１，４−ジヒドロアジニル；１，２，３，６−テトラヒドロ−１，３−ジアジニル；ペルヒドロ−１，４−ジアジニル；１，２−チアピラニル；及び１，４−チアピラニル。複素環部分構造は、単独でも組み合わせにおいても、アミノ、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ及びカルボキシルから成るグループから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されてもよい。
【０１０４】
用語「ヘテロアリール」は、又、複素環基が本明細書で定義されるアリール基で縮合される基を意味する。その様な縮合二環基としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン等が挙げられる。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、ピリジルメチル及びチエニルメチルの様な複素環置換のアルキル基を包含する。
用語ベンジルとフェニルメチルは置き換え可能である。
【０１０５】
選択的ＩＫＫ−２阻害剤と別の鎮痛剤のような他の治療剤との併用での使用を明示している、慣用句「併用療法」、「共投与」、「とともに投与」、又は「共治療」は、薬剤の併用の薬効を与えるであろう投与計画における、逐次様式での各薬剤の投与を包含することを意図しており、そして同様に、これら有効成分を一定の比率で有する単一カプセル又は投与装置で、又は各薬剤を含有する、複数の、別々のカプセル又は投与装置で、実質的に同時投与の様式で、これら薬剤を共投与することを包含することを意図している。ここで、別々のカプセル若しくは投与装置は、同時に使うことができ、又は組み合わせた構成薬剤の両者から有利な効果を受け取るように、充分な時間内に行われることができるものである。
【０１０６】
治療の目的である用語「対象」は、炎症及び／又は公知の炎症関連障害のいずれか一つの予防の必要があり、又は疼痛を有する、ヒト又は動物の対象のいずれかを包含する。対
象は、一般的にはヒトである対象である。
【０１０７】
本明細書で使用される慣用句「治療的組み合わせ」は、２つ又はそれ以上の治療化合物と、場合により、治療化合物が実質的に同時に投与されようが、逐次的に投与されようが、所定の時間に対象に各治療化合物の薬効を生じるような剤型を提供するように使用される、１つ又はそれ以上の薬学的に許容される担体との組み合わせを表す。
【０１０８】
本明細書で使用される慣用句「治療的に有効な」は、治療化合物の量、又は併用療法における組み合わせた治療化合物の量を表す。上記の量又は組み合わせた量は、炎症又は炎症関連疾患若しくは状態を予防する、阻害する、減少する又は除去する１つ又はそれ以上の目標を達成するものである。併用療法における各薬剤の「治療的に有効な」量は、薬剤それ自体を使用する治療における使用量未満であることが見込まれ、それ故に、それと同時に代替療法、即ち各薬剤自体の高投与単一療法、に典型的に関連した悪い副作用が避けられる。
【０１０９】
用語「治療する」又は「治療すること」は、一次的又は永久的に症状を緩和すること、原因を除去すること、又は対象における症状の出現を予防すること若しくは遅くすることを意味する。用語「治療」は、疼痛及び／又は上に記載した疾患若しくは障害の何れかに関連するが、これには限定されない炎症の原因の緩和、除去若しくは予防を包含する。
【０１１０】
式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、それらの酸付加塩及び塩基塩を包含する。
好適な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から得られる。例としては、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、硼酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロ燐酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、硫酸メチル塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸、パルミチン酸塩、パモ酸塩、燐酸塩／燐酸一水素塩／燐酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩及びトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
【０１１１】
好適な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から得られる。例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オーラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン及び亜鉛塩が挙げられる。
酸及び塩基の半塩、例えば、半硫酸塩及び半カルシウム塩も形成することができる。
【０１１２】
式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、以下の３つの方法の１つ又はそれ以上によって、即ち（ｉ）式Ｉの化合物を所望の酸又は塩基と反応することによって；（ii）式Ｉの化合物の好適な前駆体から酸若しくは塩基に不安定な保護基を除去することによって、又は好適な環状前駆体、例えばラクトン若しくはラクタムを所望の酸若しくは塩基を使用して開環することによって；又は（iii）式Ｉの化合物の１つの塩を好適な酸若しくは塩基と反応することにより、又は好適なイオン交換カラムにより別のものに変換することによって、製造することができる。全ての３つの反応は、一般的には溶液中で実施される。得られた塩は、沈殿させ、濾過によって採取し、又は溶媒の蒸発によって回収することができる。得られた塩のイオン化の程度は、完全なイオン化から殆んど非イオン化まで変化し得る。
【０１１３】
本発明の化合物は、非溶媒和の及び溶媒和した形態の両者で存在し得る。本明細書で使用される用語「溶媒和」は、本発明の化合物及び１つ又はそれ以上の薬学的に許容される
溶媒分子、例えば、エタノールの化学量論的量を含む分子複合体を記載するものである。用語「水和物」は、該溶媒が水であるときに使用される。
【０１１４】
本発明の範囲内に包含されるものとして、包接化合物、薬剤−ホスト包接複合体のような複合体が挙げられ、これらの複合体においては、上に挙げた溶媒和とは対照的に、薬剤及びホストが、化学量論的量又は非化学量論的量で存在している。更に包含されるものとしては、化学量論的量又は非化学量論的量であり得る２つ又はそれ以上の有機成分及び／又は無機成分を含有する薬剤の複合体がある。得られる複合体は、イオン化され、部分的にイオン化され、又はイオン化しなくてもよい。そのような複合体の総説としては、Haleblian, J. Pharm. Sci. 64(8), 1269-1288(1975)を参照されたい。
【０１１５】
以下、式Ｉの化合物についての全ての言及は、その塩、溶媒和及び複合体、並びにその塩の溶媒和及び複合体への言及を包含する。
【０１１６】
本発明の化合物は、前に定義された式Ｉの化合物を包含し、それらの全ての多型体及び晶癖、以下に定義されるそれらのプロドラッグ及び異性体（光学異性体、幾何異性体及び互変異性体を包含する）、及び式Ｉの同位体標識化合物を包含する。
【０１１７】
示唆されたように、式Ｉの化合物のいわゆるプロドラッグも本発明の化合物の範囲内である。用語「プロドラッグ」は、対象への投与とそれに続く吸収の後に、代謝過程のようないくつかの過程を経て、インビボで活性種に変換される薬物前駆体である化合物を表す。変換過程からの別の産物は、身体によって容易に処理される。より好ましいプロドラッグは、安全なものとして一般的に許容されている産物を産生する変換過程を包含するものである。
【０１１８】
本発明によるプロドラッグは、例えば、式Ｉの化合物中に存在する適切な官能基を、「前駆部分構造」として当業者に知られたある種の部分構造で置換することによって製造することができる。
【０１１９】
本発明によるプロドラッグのいくつかの例として、以下が挙げられる。（ｉ）式Ｉの化合物がカルボン酸の官能基（−ＣＯ2Ｈ）を有している場合は、例えばそのエステルであって、式Ｉの化合物のカルボン酸の官能基の水素が、Ｃ1−Ｃ8アルキルによって置換されている化合物；（ii）式Ｉの化合物がアルコールの官能基（−ＯＨ）を有している場合は、例えばそのエーテルであって、式Ｉの化合物のアルコールの官能基の水素が、Ｃ1−Ｃ6アルカノイルオキシメチルによって置換されている化合物；及び（iii）式Ｉの化合物が第一級又は第二級アミノ基の官能基（−ＮＨ2又は−ＮＨＲ、ここでＲ≠Ｈ）を有している場合は、例えばそのアミドであって、場合によっては、式Ｉの化合物のアミノ基の官能基の１つ又は両者の水素が、Ｃ1−Ｃ10アルカノイルによって置換されている化合物である。
【０１２０】
このような例による置換基の更なる例及び別のプロドラッグの型の例は、前述の文献に見出されるであろう。
更に、式Ｉのある種の化合物は、式Ｉの別の化合物のプロドラッグとしてそれ自体作用することができる。
【０１２１】
本発明の範囲内に包含されるものとしては、式Ｉの化合物の代謝物、即ち、薬剤の投与によりインビボで生成する化合物がある。本発明による代謝物のいくつかの例として、以下が挙げられる：（ｉ）式Ｉの化合物がメチル基を含有している場合、そのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ3→−ＣＨ2ＯＨ）；（ii）式Ｉの化合物がアルコキシ基を含有している場合、そのヒドロキシ誘導体（−ＯＲ→−ＯＨ）；（iii）式Ｉの化合物が第三級アミ
ノ基を含有している場合、その第二級アミノ誘導体（−ＮＲaＲb→−ＮＨＲa又は−ＮＨＲb）；（iv）式Ｉの化合物が第二級アミノ基を含有している場合、その第一級アミノ誘導体（−ＮＨＲ→−ＮＨ2）；（ｖ）式Ｉの化合物がフェニル部分構造を含有している場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）；及び（vi）式Ｉの化合物がアミド基を含有している場合、そのカルボン酸誘導体（−ＣＯＮＨ2→−ＣＯＯＨ）。
【０１２２】
１つ又はそれ以上の不斉炭素原子を含有する式Ｉの化合物は、２つ又はそれ以上の立体異性体として存在することができる。式Ｉの化合物がアルケニル又はアルケニレン基を有する場合には、幾何的なシス／トランス（又はＺ／Ｅ）異性体が可能である。構造異性体が低エネルギー障壁を経て相互転換し得る場合には、互変異性体（「互変異性」）が生じ得る。これは、例えば、イミノ、ケト又はオキシム基を有する式Ｉの化合物において、プロトン互変異性の形態を取ることができ、或いは芳香族部分構造を有する化合物においては、いわゆる原子価互変異性の形態を取ることができる。その結果として、単一の化合物が１を超える型の異性体として存在し得る。
【０１２３】
本発明の範囲内に包含されるものとして、１を超える型の異性体を示す化合物、及びその１つ又はそれ以上の混合物を包含する、式Ｉの化合物の全ての立体異性体、幾何異性体及び互変異性の形態が挙げられる。又、対イオンが光学的に活性な酸付加塩又は塩基塩、例えば、ｄ−乳酸塩若しくはｌ−リジン塩、又はラセミ型の酸付加塩又は塩基塩、例えば、ｄｌ−酒石酸塩若しくはｄｌ−アルギニン塩、が包含される。
【０１２４】
シス／トランス異性体は、当業者に周知の通常の技術、例えば、クロマトグラフィー及び分別晶出によって分離することができる。
個々の鏡像異性体の製造／単離の通常の技術としては、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、又は、例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣ）を使用するラセミ化合物（又は塩若しくは誘導体のラセミ化合物）の分割が挙げられる。
【０１２５】
代わりに、ラセミ化合物（又はラセミ化合物の前駆体）を、好適な光学的に活性な化合物、例えば、アルコールと反応させ、又は、式Ｉの化合物が酸性又は塩基性部分構造を有する場合には、１−フェニルエチルアミン又は酒石酸のような塩基又は酸と反応させてもよい。得られるジアステレオ異性体混合物は、クロマトグラフィー及び／又は分別晶出によって分離され、ジアステレオ異性体の１つ又は両者を、当業者に周知の手段によって対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。
【０１２６】
本発明のキラル化合物（及びそのキラル前駆体）は、０から５０容量％、一般的には２から２０容量％のイソプロパノール、及び０から５容量％のアルキルアミン、一般的には０.１容量％のジエチルアミンを含有する炭化水素、一般的にはヘプタン又はヘキサンからなる移動層と不斉樹脂を用いるクロマトグラフィー、一般的にはＨＰＬＣを使用して、鏡像異性体的に濃縮した形態で得ることができる。溶出液を濃縮すると、鏡像異性体的に濃縮された混合物が得られる。
立体異性体の集合体は、当業者に知られている通常の技術によって分離することができる。
【０１２７】
本発明は、１つ又はそれ以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然界で支配的な原子質量又は質量数とは異なった原子質量又は質量数である原子によって置換されている、全ての薬学的に許容される同位元素で標識された式Ｉの化合物を包含する。
【０１２８】
本発明の化合物に包含されるのに好適な同位元素の例としては、2Ｈ及び3Ｈのような水素、11Ｃ、13Ｃ及び14Ｃのような炭素、36Ｃｌのような塩素、18Ｆのようなフッ素、123Ｉ及び125Ｉのようなヨウ素、13Ｎ及び15Ｎのような窒素、15Ｏ、17Ｏ及び18Ｏのような
酸素、32Ｐのようなリン、及び35Ｓのような硫黄の同位体を包含する。
【０１２９】
式Ｉのある種の同位元素標識化合物、例えば、放射性同位元素を取り込んでいるものは、薬物及び／又は基質の組織分布試験において有用である。放射性同位元素トリチウム（3Ｈ）及び13Ｃは、取り込みの容易さと検出手段が用意されていることから、この目的に特に有用である。
【０１３０】
重水素（2Ｈ）のような重同位元素での置換は、より大きな代謝安定性に起因するある種の治療的利点、例えば、インビボ半減期の増加或いは必要な投与量の低減を与え、それ故にある種の環境において好ましい。
11Ｃ、18Ｆ、15Ｏ及び13Ｎのような、ポジトロン放射同位元素との置換は、基質受容体占有試験のため陽電子放出トポグラフィー（ＰＥＴ）において有用である。
【０１３１】
式Ｉの同位元素標識化合物は、当業者に知られている通常の技術によって、又は前もって採用されている非標識試薬の代わりに適切な同位元素標識試薬を使用した、付随する実施例に記載されたのと類似の方法によって製造することができる。
【０１３２】
本発明による薬学的に許容される溶媒和は、結晶化の溶媒が同位元素で置換されている、例えば、Ｄ2Ｏ、ｄ6−アセトン、又はｄ6−ＤＭＳＯであるものを包含する。
【０１３３】
医薬としての使用を意図した本発明の化合物は、結晶又はアモルファス製品として投与され得る。それらは、例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥又は蒸発乾燥のような方法による固体の小片、粉末又は膜として得ることができる。マイクロ波乾燥又は高周波乾燥は、この目的に使用することができる。
【０１３４】
一般的に、本発明の化合物は、１つ又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた処方として投与することができる。用語「賦形剤」は、本発明の化合物以外のいずれの成分を記載するためにも本明細書で使用される。賦形剤の選択は、大部分、投与の特定の様式、溶解性及び安定性に対する賦形剤の効果、及び剤形の性質のような因子に依存するであろう。
【０１３５】
本発明の化合物は、単独又は１つもしくはそれ以上の別の本発明の化合物と組み合わせて、又は１つもしくはそれ以上の別の薬剤と組み合わせて（又はそのいずれかの組み合わせとして）投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、通常の抗炎症療法の代わりに、別のＩＫＫ−２阻害剤、ステロイド、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２選択的阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、５−リポキシナーゼ阻害剤、ＬＴＢ4拮抗薬及びＬＴＡ４ヒドロラーゼ阻害剤との組み合わせであるような、部分的又は完全な、同時療法において使用することができる。
【０１３６】
本発明の化合物の送達に好適な医薬組成物及びそれらの製造方法は、当業者に直ちに明らかになるであろう。
【０１３７】
本発明の化合物は、経口で投与することができる。経口投与は、嚥下を必要とし、その結果化合物は消化管に入り、又は口腔内投与若しくは舌下投与が採用され、それによって化合物は口から直接血流に入る。
【０１３８】
経口投与に好適な処方は、錠剤、微粒子、液剤又は粉剤を含有するカプセル、トローチ剤（液剤充填を含む）、咀嚼錠、多粒子及びナノ粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム、卵形のような固形処方、噴霧及び液状処方を包含する。
【０１３９】
液状処方は、懸濁液、溶液、シロップ及びエリキシル剤を包含する。そのような処方は、軟カプセル又は硬カプセル中の充填剤として採用することができ、一般的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、又は好適なオイル、及び１つ又はそれ以上の乳化剤及び／又は懸濁剤を含む。液状処方は、固体、例えば分包からの再構成によっても製造することができる。
【０１４０】
本発明の化合物は、Liang and Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986(2001)に記載されているような速溶性剤型、速分解性剤型においても使用することができる。
【０１４１】
投与量にもよるが、錠剤の剤形については、薬剤は、剤形の１から８０重量％、より一般的には剤形の５から６０重量％含有させることができる。薬剤に加えて、錠剤は一般的に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン及びアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般的に、崩壊剤は、剤形の１から２５重量％、好ましくは５から２０重量％を含むであろう。
【０１４２】
結合剤は、一般的に、錠剤処方に粘着性質を与えるために使用される。好適な結合剤としては、微結晶性セルロース、ゼラチン、砂糖、ポリエチレングリコール、天然及び合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。錠剤は、乳糖（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物等）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、蔗糖、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン及び第二リン酸カルシウム二水和物のような希釈剤を含有することもできる。
【０１４３】
錠剤は、又、所望により、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０のような界面活性剤、及び二酸化ケイ素及びタルクのような流動促進剤を含んでいてもよい。存在する場合は、界面活性剤は、錠剤の０.２から５重量％を含み、流動促進剤は、錠剤の０.２から１重量％を含むことができる。
【０１４４】
錠剤は、又、一般的に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物のような滑沢剤を含有する。滑沢剤は、一般的に、錠剤の０.２５から１０重量％、好ましくは０.５から３重量％を含む。
【０１４５】
その他の可能性のある成分として、抗酸化剤、着色料、着香料、保存料及び味マスキング剤を包含する。
例示的な錠剤は、約８０％までの薬剤、約１０から約９０重量％の結合剤、約０から約８５重量％の希釈剤、約２から約１０重量％の崩壊剤、及び約０.２５から約１０重量％の滑沢剤を含有する。
【０１４６】
錠剤用のブレンドは、直接又はローラーによって圧縮され錠剤を形成する。錠剤用のブレンド又はブレンドの一部は、又、錠剤化の前に湿式、乾式もしくは溶融造粒され、溶融凝固され、又は射出される。最終的な剤形は、１つ又はそれ以上の層を含んでよく、そしてコーティングを施しても施していなくてもよく、更に、カプセル化されてもよい。
【０１４７】
ヒト用又は動物用の市販の消費できる経口膜は、一般的には、速溶性又は粘膜吸着性の成形し易い水溶性又は水膨潤性の薄膜剤形であり、一般的には、式Ｉの化合物、膜形成性
ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤又は懸濁剤、粘度調節剤及び溶媒を含む。処方中のある成分は、１つ以上の機能を果たすことができる。
【０１４８】
式Ｉの化合物は、水溶性又は水不溶性であってもよい。水溶性化合物は、一般的には、１から８０重量％、より一般的には、２０から５０重量％の溶質を含む。水に溶けにくい化合物は、組成物のより大きな部分、一般的には８８重量％までを含む。又、式Ｉの化合物は、多数の顆粒ビーズの形態でもあり得る。
【０１４９】
膜形成ポリマーは、天然の多糖類、タンパク質又は合成親水コロイドから選択することができ、一般的には、０.０１から９９重量％の範囲において、より一般的には、３０から８０重量％の範囲内で存在する。
【０１５０】
その他の可能性のある成分は、抗酸化剤、着色料、着香料及び香料増強剤、保存料、唾液分泌刺激剤、冷却剤、共溶媒（油を包含する）、皮膚軟化剤、膨張性薬剤、消泡剤、界面活性剤及び味マスキング剤を包含する。
【０１５１】
本発明による膜は、一般的には、剥離し得る裏打ち支持体又は紙の上に塗布された薄い水性膜の蒸発乾燥によって製造される。これは乾燥オーブン又はトンネル内で、一般的には、複合塗布乾燥機、又は凍結乾燥又は減圧によって行うことができる。
【０１５２】
経口投与用固形製剤は、即時放出及び／又は調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延性、徐放性、間欠性、制御された、標的及びプログラム化された放出を包含する。
【０１５３】
本発明の目的のための好適な調節放出製剤は、米国特許第６,１０６,８６４号に記載されている。高エネルギー分散及び浸透性及び被覆粒子のような、その他の好適な放出技術の詳細は、Verma et al., Pharmaceutical Technology On-Line, 25(2), 1-14(2001)に見出される。制御放出を達成するためのチューインガムの使用は、ＰＣＴ公開特許第ＷＯ００／３５２９８号に記載されている。
【０１５４】
本発明の化合物は、血流中に、筋肉内に又は内蔵内に直接投与することもできる。非経口投与の好適な手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内及び皮下を包含する。非経口投与用の好適な装置は、針（ミクロ針を包含する）注射器、無針注射器及び注入技術を包含する。
【０１５５】
非経口投与の製剤は、一般的には、塩、炭水化物及び緩衝剤（好ましくは、ｐＨ３から９）のような賦形剤を包含してもよい水溶液であるが、しかし、ある用途に対しては、滅菌した、発熱物質のない水のような好適な媒体と併せて使用される滅菌非水溶液、又は乾燥形態としてより好適に処方されてもよい。
【０１５６】
滅菌条件下、例えば、凍結乾燥による非経口製剤の製造は、当業者に周知の標準医薬品技術を用いて容易に達成することができる。
【０１５７】
非経口溶液の製造に使用される式Ｉの化合物の溶解性は、溶解性増強剤の取り入れのような適切な製剤技術の使用によって増加させることができる。
非経口投与用製剤は、即時放出及び／又は調節放出であるように処方することができる。調節放出製剤は、遅延性、徐放性、間欠性、制御された、標的及びプログラム化された放出を包含する。それ故、本発明の化合物は、活性化合物の調節された放出を提供するインプラントの貯留場所のような投与用の固体、半固体、又はチキソトロープ液として処方することができる。そのような処方の例としては、薬剤被覆ステント及びポリ（ｄｌ乳酸−共グリコール酸）（ＰＧＬＡ）ミクロスフェアを包含する。
【０１５８】
本発明の化合物は、皮膚又は粘膜に局所的に、即ち、皮膚又は経皮的に投与することもできる。この目的のための一般的な製剤は、ゲル、ハイドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、包帯剤、泡沫剤、膜、皮膚パッチ、ウエハー、インプラント、スポンジ、ファイバー、バンデイジ及びマイクロエマルジョンを包含する。リポソームも又使用することができる。一般的な担体として、アルコール、水、ミネラルオイル、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールが挙げられる。浸透増強剤も取り入れることができる。Finnin and Morgan, J Pharm Sci. 88(10), 955-958(1999)を参照されたい。
【０１５９】
局所投与のその他の手段としては、電気穿孔法、イオントフォレシス、フォノフォレシス、ソノフォレシス及び極微針又は無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（登録商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（登録商標）等）注射による送達を包含する。
【０１６０】
局所投与用の製剤は、即時放出及び／又は調節放出であるように処方することができる。調節放出製剤は、遅延性、徐放性、間欠性、制御された、標的及びプログラム化された放出を包含する。
【０１６１】
本発明の化合物は、一般的には、１，１，１，２−テトラフルオロエタン又は１，１，１，２，３，３，３−ペプタフルオロプロパンのような、好適な発射剤の使用と一緒に又は無しで、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉体（単独で、混合物、例えば乳糖との乾燥ブレンドで、又は混合成分粒子、例えば、ホスファチジルコリンのようなリン脂質と混合してのいずれか）の形態で、又は加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、微細懸濁液を産生するための電気流体力学を用いたアトマイザー）、又はネブライザーからのエーロゾルスプレーとして、鼻腔内に又は吸入器によって投与することもできる。鼻腔内使用用として、粉末には、生体接着剤、例えば、キトサン又はシクロデキストリンを含むことができる。
【０１６２】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー又はネブライザーは、本発明の化合物の溶液又は懸濁液を含有し、その中には、例えば、有効成分を分散させ、可溶化し、又は遅延放出するための、エタノール、エタノール水溶液又は好適なそれに代わる添加剤、溶媒としての発射剤及びトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、又は場合によりオリゴ乳酸のような界面活性剤も含まれる。
【０１６３】
乾燥粉末又は懸濁製剤の使用に先立って、薬物製品は、吸入による送達に好適な大きさに微細化される（一般的には、５μｍ未満）。これは、スパイラルジェットミル法、流動床ジェットミル法、ナノ粒子形成超臨界流動処理法、高圧均質化法、又は噴霧乾燥法のような好適な粉砕法のいずれかによって達成することができる。
【０１６４】
吸入器又は吹入器に使用されるカプセル（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース製）、ブリスター及びカートリッジは、本発明の化合物の粉末混合物、乳糖又はデンプンのような好適な粉末基材及びｌ−ロイシン、マンニトール、又はステアリン酸マグネシウムのような性能調節剤を含有して処方することができる。乳糖は無水であってもよいし、一水和物であってもよいが、好ましくは後者である。その他の好適な賦形剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、シュークロース及びトレハロースを包含する。
【０１６５】
微細な噴霧を発生するための電気流体学を用いるアトマイザーに使用する好適な溶液処方は、作動当たり１μｇから２０ｍｇの本発明の化合物を含有し、作動容積は１から１０
０μｌに変動し得る。一般的な処方は、式Ｉの化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール及び塩化ナトリウムを含み得る。プロピレングリコールの代わりに使用し得る別の溶媒として、グリセリン及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１６６】
メントール及びレボメントールのような好適な着香料、又はサッカリン若しくはサッカリンナトリウムのような甘味料は、吸入／鼻腔内投与を意図している本発明の処方に加えることができる。
【０１６７】
吸入／鼻腔内投与用製剤は、例えば、ＰＧＬＡを使用する即時及び／又は調節放出として処方することができる。調節放出製剤は、遅延性、徐放性、間欠性、制御された、標的及びプログラム化された放出を包含する。
【０１６８】
乾燥粉末吸入剤及びエーロゾルの場合、投与単位は定量を送達するバルブによって決定される。本発明による単位は、一般的には、２０から１０００μｇの式Ｉの化合物を含有する、定量又は「一吹き」を投与するように準備される。総一日投与量は、一般的には１００μｇから１０ｍｇの範囲であり、単回投与、又はより通常的には、一日当たり例えば２、３、４又は８回に分割し、例えば各回１、２又は３投与量で、投与することができる。
【０１６９】
本発明の化合物は、例えば、坐薬、ペッサリー又は浣腸の形態で直腸又は膣に投与することができる。カカオバターは、伝統的な坐薬基材であるが、種々の代替品を適切に使用することができる。
【０１７０】
直腸／膣内投与用製剤は、即時及び／又は調節放出として処方することができる。調節放出製剤は、遅延性、徐放性、間欠性、制御された、標的及びプログラム化された放出を包含する。
【０１７１】
本発明の化合物は、一般的には、等張の、ｐＨ調節した、滅菌生理食塩水の微細化懸濁液又は溶液の滴剤の形態で、直接目又は耳に投与することもできる。眼内投与又は耳内投与に好適な別の製剤として、軟膏、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）及び非生分解性（例えば、シリコーン）インプラント、ウエハー、レンズ及びニオソーム又はリポソームのような粒子状又は小胞状の系が挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース若しくはメチルセルロース、又はヘテロ多糖類ポリマー、例えば、ジェランガムのようなポリマーが、塩化ベンザルコニウムのような保存料と共に取り入れられる。そのような製剤は、又、イオントフォレシスによって送達することができる。
【０１７２】
眼内／耳内投与用製剤は、即時及び／又は調節放出として処方することができる。調節放出製剤は、遅延性、徐放性、間欠性、制御された、標的及びプログラム化された放出を包含する。
【０１７３】
本発明の化合物は、前述の投与様式のいずれかにおいて使用するための溶解性、溶出速度、味のマスキング、生体利用効率及び／又は安定性を改善するために、シクロデキストリン及びその好適な誘導体、又はポリエチレングリコール含有ポリマーのような可溶性高分子物質を組み合わせることができる。
【０１７４】
例えば、薬物・シクロデキストリン複合体は、一般的に殆どの剤形及び投与経路に有用であることが見出されている。包接錯体及び非包接錯体の両者を使用することができる。薬剤との直接複合体に代わるものとして、シクロデキストリンを、補助的な添加物、即ち
担体、希釈剤又は可溶化剤として使用することができる。これらの目的に最も普通に使用されているのは、ＰＣＴ公開特許第ＷＯ９８／５５１４８号に記載されているような、α、β及びγデキストリンである。
【０１７５】
例えば、特定の疾患又は状態を治療する目的で、活性化合物の組み合わせを投与することが望ましいので、少なくとも１つが本発明による化合物を含有している２つ又はそれ以上の医薬組成物が、それらの組成物の同時投与に好適なキットの形態で都合よく組み合わすことができるが、これも本発明の範囲内である。
【０１７６】
そのようなキットは、２つ又はそれ以上の別々の医薬組成物を含み、その少なくとも１つは本発明による式Ｉの化合物を含有し、そして容器、分けられたビン、又は分けられたフォイルの包みのような、該組成物を別々に保持する手段を含む。そのようなキットの例としては、錠剤、カプセルその他を包装するのに使用されるよく知られているブリスター包装である。
【０１７７】
そのようなキットは、異なった投与間隔で別々の組成物を投与するため、或いは互いに対して別々の組成物を滴定するために、異なった剤形、例えば経口及び非経口、を投与するのに特に好適である。薬物順守を支援するために、キットは、一般的には投与指示書を含み、いわゆる記憶補助が備え付けられている。
【０１７８】
投与される治療的活性化合物の量、及び本発明の化合物及び／又は組成物で疾患状態を治療するための薬剤投与計画は、年齢、体重、対象の性及び医療状態、炎症又は炎症関連障害の重症度、投与経路及び頻度、及び採用されている特定の化合物を包含する種々の因子に依存し、そしてそれ故広範に変化する。医薬組成物は、有効成分を約０.１から１０００ｍｇの範囲で、好ましくは約７.０から３５０ｍｇの範囲で含有することができる。約０.０１から１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０.１から約５０ｍｇ／ｋｇ体重、そして最も好ましくは約０.５から３０ｍｇ／ｋｇ体重の１日投与量が適切であろう。１日投与量は、１日当たり１から４投与量で投与される。皮膚の状態の場合には、本発明の化合物の局所製剤を１日当たり２から４回疾患部位に適用するのが好ましい。
【０１７９】
しかしながら、特定の患者のいずれかに対する特定の投与レベルは、採用されている特定の化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性、栄養、投与時間、投与経路及び排泄速度、薬物の組み合わせ、及び治療が行われている特定の疾患の重症度に依存するであろう。
【０１８０】
これらの投与量は、体重約６０から７０ｋｇを有する平均的ヒト対象を基礎としている。医師は、幼児及び老人のような、この範囲からはずれた体重の対象に対する投与量を容易に決定することができるであろう。
【０１８１】
疑問を避けるために、「治療」についての本明細書での言及は、根治治療、緩和治療及び予防的治療について言及することを包含している。
【０１８２】
「ＤＭＦ」は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドである。
「ＥＳＩ」は、エレクトロスプレーイオン化質量分析法である。
「ＨＡＴＵ」は、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸である。
「ＨＢＴＵ」は、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムである。
【０１８３】
「ＨＲＭＳ」は、高分解能質量分析である。
「ＮＭＲ」は核磁気共鳴である。
「Ｐｈ」は、フェニルである。
「ｉ.ｄ.」は、内径である。
「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルである。
「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸である。
【実施例】
【０１８４】
実施例１：３−アミノ−５−（２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１０】
2007508366.tif 000029
【０１８５】
第一段階：（２−（ベンジルオキシ）フェニル）（１,３−ジチアン−２−イル）メタンアミンの製造
【化１１】
2007508366.tif 000030
０℃に冷却したＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１,３−ジチアン（１.３１ｇ）の溶液に、注射器でｎ−ＢｕＬｉ（１.９Ｍ／ヘキサン、６.０ｍＬ）を徐々に加えた。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。セパラブル・フラスコ中で、ＬＨＭＤＳ（１.０Ｍ／ＴＨＦ、１０ｍＬ）を、０℃に冷却したＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−ベンジルオキシベンズアルデヒド（２.１０ｇ）の溶液に徐々に加えた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。上述したように生成したリチウム化ジチアンを、カニューレを経由して徐々に加えた。反応液を室温まで温め、終夜撹拌した。その後、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液を加えてクエンチした。相を分離し、そして、水相を酢酸エチルで抽出した。集めた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１.５／１）で精製し、標題の化合物を非常に粘性の高い油状物質として得た。
【０１８６】
第二段階：（（２−（ベンジルオキシ）フェニル）（１,３−ジチアン−２−イル）メチルカルバモイル）ギ酸メチルの製造
【化１２】
2007508366.tif 000031
第一段階からの（２−（ベンジルオキシ）フェニル）（１,３−ジチアン−２−イル）メタンアミン（２.４ｇ）及びシュウ酸ジメチル（２.６ｇ）の混合物を、メタノール（５
０ｍＬ）中５５℃で、Ｎ2雰囲気下、６０.５時間加熱した。次いで、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、減圧濾過で分離した白色固体を、メタノール／水＝１／１で繰り返し洗浄した。減圧オーブン内で７０℃で乾燥して、標題の化合物を粉末状の固体として得た。
【０１８７】
第三段階：４−｛［｛［［２−（ベンジルオキシ）フェニル］（１,３−ジチアン−２−イル）メチル］アミノ｝（オキソ）アセチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの製造
【化１３】
2007508366.tif 000032
酢酸エチル（２５ｍＬ）中の第二段階からの（（２−（ベンジルオキシ）フェニル）（１,３−ジチアン−２−イル）メチルカルバモイル）ギ酸メチル（２.０９ｇ）及び１−ベンジルオキシカルボニル−３−アミノピペリジン（１.４０５ｇ）の混合物を６０℃で終夜加熱し、次いで、７５℃で５.５時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をヘキサン（２５ｍＬ）で希釈し、そして、減圧濾過で分離した白色固体をヘキサン／酢酸エチル＝１／１で繰り返し洗浄した。濾液中に目的の生成物が存在するので、濾液を濃縮し、そして、上記の濾別した固体と併せた。標題の化合物を、フラッシュ・クロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトニトリル＝２０／１〜１０／１）で精製し、白色固体を得た。
【０１８８】
第四段階：４−｛［（｛１−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−オキソエチル｝アミノ）（オキソ）アセチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの製造
【化１４】
2007508366.tif 000033
−３０℃に冷却した、ジクロロメタン（７５ｍＬ）中の第三段階からの４−｛［｛［［２−（ベンジルオキシ）フェニル］（１,３−ジチアン−２−イル）メチル］アミノ｝（オキソ）アセチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１.６５ｇ）の溶液に、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のメチルビス（メチルチオ）スルホニウムヘキサクロロアンチモナート（４.５６ｇ）の溶液をカニューレにより、冷却浴を−３２℃未満の温度に保持しつつ、１０分間に亘って加えた（Prato, et al. Synthesis p.679-80(1982)を参照）。反応液を５分間撹拌し、次いで、１ＭのＮａＯＨ（２５０ｍＬ）に注いでクエンチした。二相の混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、そして、相を分離した。水相をジクロロメタンで３回抽出した。集めた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトニトリル＝１０／１〜５／１）で精製し、標題の化合物を灰色を帯びた固体として得た。
【０１８９】
第五段階：３−［５−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−２，３−ジオキソ−３，４−ジヒドロピラジン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの製造
【０１９０】
【化１５】
2007508366.tif 000034
酢酸（１６ｍＬ）中の第四段階で製造したアルデヒド（１.０５ｇ）の懸濁液に、トリフルオロ酢酸／無水トリフルオロ酢酸／酢酸＝（０.６／１.１／４.４、３.３ｍＬ）の溶液を加えた。得られた懸濁液を電子レンジ内で、１１０℃で７０分間加熱した。さらに、トリフルオロ酢酸／無水トリフルオロ酢酸／酢酸を１ｍＬ添加し、その混合物を電子レンジ内で、１１０℃でさらに２５分間加熱した（Fleitz, et al., Synth.Commun. 30, p.3
171-80(2000)を参照）。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。未精製の油状物質を少量のジクロロメタンで希釈し、そして、ピリジン（１ｍＬ）で処理した。標題の化合物を、フラッシュ・クロマトグラフィー（アセトニトリル／ジクロロメタン＝１.５／１）で分離し、薄桃色の泡状固体を得た。
【０１９１】
第六段階：３−［５−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−ブロモ−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの製造  
【化１６】
2007508366.tif 000035
α，α，α−トリフルオロトルエン（８ｍＬ）中の、第五段階からの３−［５−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−２,３−ジオキソ−３,４−ジヒドロピラジン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（０.４９ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.８３ｍＬ）の懸濁液に、窒素雰囲気下で、α，α，α−トリフルオロトルエン中のＰＯＢｒ3溶液（２Ｍ、１.３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を電子レンジ内で、１２０℃で１.７５時間加熱した。反応液に重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２５ｍＬ）を加えてクエンチし、そして、ジクロロメタン（５０ｍＬ）及び重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２５ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をジクロロメタンで３回抽出した。集めた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして減圧下で濃縮した。標題の化合物を、フラッシュ・クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２.５／１〜２／１）で精製し、黄色の粉末を得た。
【０１９２】
第七段階：３−［５−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの製造
【化１７】
2007508366.tif 000036
アセトニトリル（５ｍＬ）中の、第六段階からの３−［５−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−ブロモ−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（０.１２９４ｇ）及び２,４−ジメトキシベンジルアミン（０.３４ｍＬ）の溶液を、電子レンジ中、１１０℃で１時間加熱した。標題の化合物を、フラッシュ
・クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で分離し、淡黄色の固体を得た。
【０１９３】
第八段階：５−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−［（２,４−ジメトキシベンジル）アミノ］−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【化１８】
2007508366.tif 000037
エタノール／酢酸（３ｍＬ／０.３ｍＬ）中の、第七段階からの３−［５−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−［（２,４−ジメトキシベンジル）アミノ］−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（０.１１８２ｇ）及び１,３−シクロヘキサジエン（０.１７ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０.１１１５ｇ、１０重量％（乾燥基準）、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ型）を加えた。得られた不均一の混合物を７５℃に加熱し、そして、３０分間激しく撹拌した。反応混合物をセライトのプラグを通して濾過し、エタノール及びメタノールで洗浄した。減圧下で濃縮して、標題の化合物をベージュ色の固体として得た。
【０１９４】
第九段階：３−アミノ−５−（２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【化１９】
2007508366.tif 000038
トリフルオロ酢酸（１８ｍＬ）中の、第八段階からの５−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−［（２,４−ジメトキシベンジル）アミノ］−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン（０.０７１６ｇ）の溶液を６０〜６９℃で２０分間Ｎ2雰囲気下で加熱し、次いで室温に冷却した。次いで、反応液をＮ2気流下で濃縮した。エーテルを加え、次いで減圧下で除去した。得られた固体をエーテルで粉末化し、そして乾燥した。未精製の物質を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＝１／９９〜５０／５０からの勾配溶出、微量のＨＣｌを含有）で精製した。Ｎ2気流下で濃縮して、標題の化合物をから
し色の微粉末として得た。元素分析は、１.８モル当量のＨ2Ｏと共に、ＨＣｌ及びトリフルオロ酢酸をそれぞれ１.８モル当量及び０.７モル当量含有する混合塩と合致した。
Calc. C 42.43, H 5.23, N 12.07, Cl 13.75, Found C 42.50, H 5.19, N 11.92, Cl 13.55.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.75-2.20 (m, 4H), 2.80-2.94(m, 1H), 3.24-3.44(m, 3H), 5.05-5.17(m, 1H),6.83-6.92(m, 2H), 7.16-7.23(m, 1H), 7.48(s, 1H), 7.60(br d, 1H), 7.80-8.50(br s, 2H), 9.02-9.17(m, 1H), 9.61(br d, 1H), m/z=287.1(M+1)
【０１９５】
実施例２：３−アミノ−５−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化２０】
2007508366.tif 000039
【０１９６】
第一段階：３−［（シアノメチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの製造
【化２１】
2007508366.tif 000040
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、１−ベンジルオキシカルボニル−３−アミノピペリジン（１.１ｇ）、４オングストロームのモレキュラーシーブ（３.２ｇ）及びＣｓＯＨ・Ｈ2Ｏ（３.０ｇ）の懸濁液を、室温、Ｎ2雰囲気下で１時間撹拌した。次いで、ブロモアセトニトリル（０.３６ｍＬ）を注射器で加え、そして、反応液を終夜撹拌した。次いで、追加のブロモアセトニトリル（０.３５ｍＬ）を加え、そして反応液を３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。ＮａＯＨ（１Ｍ、２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）及びＨ2Ｏを加えて、相を分離した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。集めた有機相を、１ＭのＮａＯＨ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。標題の化合物をフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、褐色の油状物質を得た。
【０１９７】
第二段階：３−（３,５−ジクロロ−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの製造
【化２２】
2007508366.tif 000041
シュウ酸クロリドのジクロロメタン溶液（２.０Ｍ、０.６０ｍＬ）を、第一段階からの３−［（シアノメチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（０.０６５９ｇ）に加えた。Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.１ｍＬ）の添加により、若干の発熱と反応混合物の黒化がもたらされた。得られた混合物を、電子レンジ内で１００℃で１５分間加熱し、そして、Ｎ2気流下で濃縮した（Vekemans, et al., J. Heterocyclic Chem. 20, 919-923(1983)を参照）。次いで、標題の化合物をフラッシュ・クロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル＝２０／１）で分離し、薄茶〜桃色の固体を得た。
【０１９８】
第三段階：３−［５−クロロ−３−［（２,４−ジメトキシベンジル）アミノ］−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの製造
【化２３】
2007508366.tif 000042
アセトニトリル（１ｍＬ）中の、第二段階からの３−（３,５−ジクロロ−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（０.０４２８ｇ）及び２,４−ジメトキシベンジルアミン（０.１７ｍＬ）の溶液を、電子レンジ中で１１０℃で３０分間加熱した。次いで、所望の生成物をフラッシュ・クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で分離し、標題の化合物を白色固体として得た。
【０１９９】
第四段階：３−［３−［（２,４−ジメトキシベンジル）アミノ］−５−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの製造
【化２４】
2007508366.tif 000043
前段階からの３−［５−クロロ−３−［（２,４−ジメトキシベンジル）アミノ］−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（０.５１３ｇ、１ｍｍｏｌ）、２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニルボロン酸（１.４ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（０.０７３ｇ、０.１ｍｍｏｌ）、１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０.０５５ｇ、０.１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０.８５ｇ、２.６ｍｍｏｌ）を、テフロンで裏打ちされたキャップと３個のガラスビーズの付いたシンチレーション・バイアルに加えた。反応容器を排気し、そしてアルゴンでフラッシュし、アルゴンを通気したアセトニトリル（３〜５ｍＬ）を加え、そして、反応液を９０℃で、オービット・シェーカーで振盪し、そして、ＨＰＬＣで精製した。終了後、反応液を冷却し、セライトを通して濾過し、そして蒸発させた。得られた油状物質を、ＥｔＯＡｃと５％ＮａＨＣＯ3間で分配した。層を分離し、そして、ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して、結合生成物を得た。生成物を分取逆相クロマトグラフィーで、アセトニトリル／水＝１５％から９０％の直線勾配液（０.１％のＴＦＡ緩衝液含有）を用いて精製した。
【０２００】
第五段階：３−［（２,４−ジメトキシベンジル）アミノ］−５−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【化２５】
2007508366.tif 000044
ベンジルオキシカルボニル−保護基を、メタノール中の１０％Ｐｄ／Ｃ、水素源としてギ酸アンモニウム（２当量）を用いた、相転移型の水添分解（５０℃で終夜）により取り除いた。反応液を、セライトを通して濾過し、蒸発させ、そしてＥｔＯＡｃと５％ＮａＨＣＯ3間で分配した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、そして、蒸発させ、標題の化合物を得た。
【０２０１】
第六段階：３−アミノ−５−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【化２６】
2007508366.tif 000045
２,４−ジメトキシベンジル保護基を、ＴＦＡ単体中、６０℃で２時間上記化合物を撹
拌して除去した。反応液を蒸発させ、そして、標題の化合物を、分取逆相クロマトグラフィーで、アセトニトリル／水＝５％から９０％の直線勾配液（０.１％のＴＦＡ緩衝液含有）を用いて精製し、ＴＦＡ塩として分離した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.76-2.18 (m, 4H), 2.83(m, 1H), 3.35(m, 3H), 5.09(m,
1H), 6.78(m, 1H), 6.94(m, 1H), 7.55(m, 4H), 8.83(br s, 1H), 9.23(m, 1H); MS(ESI+) for C15H17FN4O2  m/z  305.2(M+H)+
【０２０２】
実施例３：３−アミノ−５−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化２７】
2007508366.tif 000046
【０２０３】
実施例２の手順に従って製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.76-2.18 (m, 4H), 2.83(m, 1H), 3.35(m, 3H), 5.09(m,
1H), 6.62(m, 2H), 7.46(s, 1H), 7.53(br s, 2H), 7.73(m, 1H), 8.83(br s, 1H), 9.23(m, 1H);MS(ESI+) for C15H17FN4O2  m/z  305.1(M+H)+
【０２０４】
実施例４：ＩＫＫ−２のＩＣ50の決定
材料
ＳＡＭ2（登録商標）９６ビオチン捕捉プレートは、Ｐｒｏｍｅｇａ社から入手した。抗ＦＬＡＧアフィニティ樹脂、ＦＬＡＧペプチド、ＮＰ−４０（ＮｏｎｉｄｅｔＰ−４０）、ＢＳＡ、ＡＴＰ、ＡＤＰ、ＡＭＰ、ＬＰＳ（Ｅ.ｃｏｌｉ血清型０１１１：Ｂ４）、及びジチオスレイトールはＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社から入手した。ＮＥＭＯ（ＩＫＫ−γ）（ＦＬ−４１９）、ＩＫＫ−１（Ｈ−７４４）、ＩＫＫ−２（Ｈ−４７０）及びＩκＢα（Ｃ−２１）の特異的抗体は、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社から購入した。Ｎｉ−ＮＴＡ樹脂はＱｉａｇｅｎ社から購入した。ペプチドはＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ社から購入した。プロテアーゼ阻害剤カクテル錠剤は、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ社から購入した。ＳｅｐｈａｃｒｙｌＳ−３００カラムはＰｈａｒｍａｃｉａ  ＬＫＢ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社から購入した。１０ｋＤａの分子量カットオフ値を有するＣｅｎｔｒｉｐｒｅｐ−１０濃縮器及び３０ｋＤａの分子量カットオフ値を有する膜は、Ａｍｉｃｏｎ社から得た。［γ−33Ｐ］ＡＴＰ（２５００Ｃｉ／ミリモル）及び［γ−33Ｐ］ＡＴＰ（６０００Ｃｉ／ミリモル）は、Ａｍｅｒｓｈａｍ社から購入した。使用したその他の試薬は、市販品の最高級グレードであった。
【０２０５】
クローニング及び発現
ヒトＩＫＫ−１及びＩＫＫ−２のｃＤＮＡをヒト胎盤ＲＮＡ（Ｃｌｏｎｅｔｅｃｈ社）からの逆転写ポリメラーゼ連鎖反応によって増幅した。ｈＩＫＫ−１をｐＦａｓｔＢａｃ
ＨＴａ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）にサブクローンし、Ｎ末端Ｈｉｓ6タグ付けした融合タンパク質として発現させた。ｈＩＫＫ−２ｃＤＮＡを、ＦＬＡＧエピトープタグに対するペプチド配列をＩＫＫ−２コード領域（ＤＹＫＤＤＤＤＫＤ）のＣ末端に組み込むリバース・オリゴヌクレオチド・プライマーを用いて増幅した。ｈＩＫＫ−２：ＦＬＡＧｃＤＮＡをバキュロウイルス・ベクターｐＦａｓｔＢａｃにサブクローンした。ｒｈＩＫＫ−２（Ｓ１７７Ｓ、Ｅ１７７Ｅ）変位を、Ｑｕｉｃｋ  Ｃｈａｎｇｅ（登
録商標）突然変異生成キット（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ社）を使用して、野生型ｒｈＩＫＫ−２に対して使用される同じベクターに構築した。各構築のウイルスストックを使用して、４０Ｌの浮遊培養液中に増殖する昆虫細胞に感染させた。細胞を、最大の発現とｒｈＩＫＫ活性が実証されたときに溶解した。細胞溶解液を、組換えタンパク質の精製が以下に記載するように行われるまで、−８０℃にて貯蔵した。
【０２０６】
酵素の単離
全ての精製手順は、特に断りのない限り４℃で実施された。使用したバッファーは以下の通りである。バッファーＡ：５０ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのＮａＦ、２０ｍＭのβ-
グリセロリン酸、５００μＭのオルトバナジン酸ナトリウム、２.５ｍＭのメタ重亜硫酸塩、５ｍＭのベンズアミジン、１ｍＭのＥＤＴＡ、０.５ｍＭのＥＧＴＡ、１０％グリセロール、１ｍＭのＤＴＴ、１ＸＣｏｍｐｌｅｔｅ（登録商標）プロテアーゼ阻害剤を含有した、２０ｍＭのトリスＨＣｌ、ｐＨ７.６；バッファーＢ：１５０ｍＭのＮａＣｌ以外はバッファーＡと同じ：及びバッファーＣ：５００ｍＭのＮａＣｌ以外はバッファーＡと同じ。
【０２０７】
ｒｈＩＫＫ−１ホモダイマーの単離
Ｈｉｓペプチドでタグ付けしたバキュロウイルス発現ＩＫＫ−１の８Ｌ続酵からの細胞を遠心分離し、細胞ペレット（ＭＯＩ：０.１、Ｉ＝７２時間）をバッファーＣ１００ｍｌに再懸濁した。細胞を微小流動化し、１００,０００×ｇで、４５分遠心分離した。上清を採取し、イミダゾールを最終濃度１０ｍＭまで加え、ＮｉＮＴＡ樹脂２５ｍｌで２時間インキュベートした。懸濁液を２５ｍｌカラムに投入し、バッファーＣ２５０ｍｌで、次いでバッファーＣ中５０ｍＭイミダゾール１２５ｍＬで洗浄した。ｒｈＩＫＫ−１ホモダイマーを３００ｍＭイミダゾールのバッファーＣ溶液を用いて溶出した。ＢＳＡ及びＮＰ−４０を酵素分画に最終濃度０.１％になるように加えた。酵素をバッファーＢに対して透析し、等分して、−８０℃で貯蔵した。
【０２０８】
ｒｈＩＫＫ−２ホモダイマーの単離
ＦＬＡＧペプチドでタグ付けしたバキュロウイルス発現ＩＫＫ−２の１０リットル培養を遠心分離し、細胞ペレット（ＭＯＩ＝０.１、Ｉ＝７２時間）をバッファーＡに再懸濁した。これら細胞を微小流動化し、１００,０００×ｇで４５分遠心分離した。上清をバッファーＡで平衡化したＧ−２５カラムを通過させた。タンパク質ピークを採取し、回転装置上の抗ＦＬＡＧアフィニティ樹脂と一夜バッファーＢ中でインキュベートした。樹脂をバッファーＣの１０〜１５床容積（ｂｅｄ  ｖｏｌｕｍｅ）でバッチで洗浄した。洗浄した樹脂をカラムに投入し、ｒｈＩＫＫ−２ホモダイマーを、５床容積のＦＬＡＧペプチド含有バッファーＢを使用して溶出した。５ｍＭのＤＴＴ、０.１％ＮＰ−４０及びＢＳＡ（最終量０.１％に濃縮）を溶出した酵素に加えた後、分子量カットオフ値３０ｋＤａのＡｍｉｃｏｎ膜を使用して濃縮した。酵素を等分して、−８０℃で貯蔵した。
【０２０９】
ｒｈＩＫＫ−１／ＩＫＫ−２ヘテロダイマーの単離
ヘテロダイマー酵素を、バキュロウイルス系（ＦＬＡＧ・ＩＫＫ−２／ＩＫＫ−１・Ｈｉｓ；ＭＯＩ＝０.１、Ｉ＝７２時間）への同時感染によって製造した。感染細胞を遠心分離し、細胞ペレット（１０.０ｇ）を５０ｍｌのバッファーＡに懸濁した。タンパク質懸濁液を微小流動化し、１００,０００×ｇで４５分遠心分離した。イミダゾールを上清に、最終濃度１０ｍＭになるように加えた。タンパク質を２時間撹拌することによって、２５ｍｌのＮｉ−ＮＴＡに結合させた。タンパク質−樹脂のスラリーを２５ｍｌカラムに投入し、２５０ｍｌの１０ｍＭイミダゾール含有バッファーＡで、次いで、１２５ｍｌの５０ｍＭイミダゾール含有バッファーＡで洗浄した。３００ｍＭイミダゾール含有バッファーＡをタンパク質溶出に使用した。７５ｍｌのプールを採取し、ＮＰ−４０を最終濃度０.１％まで加えた。タンパク質溶液をバッファーＢに対して透析した。次いで、透析したヘテロダイマー酵素を一定に撹拌しつつ、一夜、２５ｍｌの抗ＦＬＡＧ・Ｍ２アガロースアフィニティゲルに結合させた。次いで、上記タンパク質−樹脂スラリーを、２,０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上清を採取し、樹脂を１００ｍｌの０.１％ＮＰ−４０含有バッファーＣに再懸濁した。樹脂を、３７５ｍｌの０.１％ＮＰ−４０含有バッファーＣで洗浄した。上記タンパク質−樹脂を２５ｍｌカラムに投入し、酵素をＦＬＡＧペプチド含有バッファーＢを用いて溶出した。酵素分画（１００ｍｌ）を採取し、分子量カットオフ値３０ｋＤａのＡｍｉｃｏｎ膜を用いて２０ｍｌに濃縮した。ウシ血清アルブミンを、最終濃度０.１％まで濃縮酵素に加えた。酵素を等分し、−８０℃で貯蔵した。
【０２１０】
細胞培養
野生型（ｗｔ）ヒトプレＢ細胞株、７０Ｚ／３、及びその変異株：１.３Ｅ２、はＣａｒｏｌ  Ｓｉｂｌｅｙ博士によって提供された。Ｗｔ７０Ｚ／３及び１.３Ｅ２細胞を、７％限定ウシ血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ社）及び５０μＭの２−メルカプトエタノール補充ＲＰＭＩ１６４０（Ｇｉｂｃｏ社）で増殖した。ＡＴＣＣから入手したヒト単球性白血病ＴＨＰ−１細胞を、１０％限定ウシ血清、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１.０ｍＭのピルビン酸ナトリウム及び５０μＭの２−メルカプトエタノール補充ＲＰＭＩ１６４０で培養した。実験用に、細胞を６ウエルプレートに、新鮮培地中１×１０6細胞／ｍｌの濃度で播種した。プレＢ細胞を、０〜４時間の範囲で時間の長さを変化させつつ、１０μｇ／ｍｌＬＰＳを加えることによって刺激した。ＴＨＰ−１細胞を、１μｇ／ｍｌＬＰＳを４５分間加えることによって刺激した。細胞をペレット化し、０.１５ＭのＮａＣｌ含有、冷５０ｍＭのリン酸ナトリウム・バッファー、ｐＨ７.４で洗浄し、次いで、５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのオルトバナジン酸ナトリウム、１０ｍＭのβ-グリセロリン酸、１ｍＭのＮａＦ、１ｍＭのＰＭＳＦ、１ｍＭのＤＴＴ及び０.５％ＮＰ−４０（溶解バッファー）を含有した、２０ｍＭのＨｅｐｅｓバッファー、ｐＨ７.６で、４℃にて溶解した。遠心分離１０,０００×ｇの後得られた細胞質分画を、使用するまで−８０℃で貯蔵した。
【０２１１】
免疫沈降及びウエスタン・ブロッティング
ｒｈＩＫＫを含有するＳＦ９細胞ペーストを遠心分離し（１００,０００×ｇ、１０分間）、細胞残渣を除去した。ｒｈＩＫＫを、３μｇの抗ＮＥＭＯ抗体（ＦＬ−４１９）を使用して細胞上清から免疫沈降（１００μｇ細胞ペースト）し、次いで、タンパク質Ａセファロースビーズにカップリングした。ｒｈＩＫＫは、又、抗ＦＬＡＧ抗体、抗Ｈｉｓ抗体又は抗ＮＥＭＯ抗体（１〜４μｇ）を用いてアフィニティ・クロマトグラフィー精製タンパク質調製物（１μｇ）から免疫沈降し、次いで、タンパク質Ａセファロースカップリングをした。天然のヒトＩＫＫ複合体を、抗ＮＥＭＯ抗体を用いてＴＨＰ−１細胞ホモジネート（３００μｇ／条件）から免疫沈降した。免疫複合体をペレット化し、１ｍｌの冷溶解バッファーで３回洗浄した。免疫沈降ｒｈＩＫＫは、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ（８％トリス−グリシン）によりクロマトグラフィー処理し、ニトロセルロース膜（Ｎｏｖｅｘ社）に転移させ、特異的抗ＩＫＫ抗体（ＩＫＫ−２・Ｈ−４７０、ＩＫＫ−１・Ｈ−７４４）を用いてケミルミネセンス（Ｓｕｐｅｒ  Ｓｉｇｎａｌ社）によって検出した。細胞質溶解物（２０〜８０μｇ）からの天然のＩＫＫ−２、ＩκＢα及びＮＥＭＯタンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離し、そして、特異的抗体を用いてケミルミネセンスによって可視化した。
【０２１２】
ホスファターゼ処理
免疫沈降ｒｈＩＫＫを、０.１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＰＭＳＦ及び２ｍＭのＭｎＣｌ2を含有した５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８.２、で２回洗浄し、５０μｌに再懸濁した。ホスファターゼ（λＰＰａｓｅ、１０００Ｕ）を同じバッファーで前希釈し、ＩＫＫ試料に加えた。室温で３０分間、間欠的に混合しつつインキュベーションの後、冷溶解バッファーをチューブに加え反応を停止した。数回の洗浄の後に、ビーズの１０％をウエスタン分析のために取り出し、残りの材料をペレット化し、インビトロでのキナーゼアッセイに使用するため１００μｌのバッファーに再懸濁した。
【０２１３】
ＩＫＫ−１ＳＡＭ酵素アッセイ
ＩＫＫ−１キナーゼ活性を、ビオチン化ＩκＢαペプチド（Ｇｌｙ-Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ32−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ36−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ）、ＳＡＭ2（登録商標）９６ビオチン捕捉プレート及びバキュームシステムを用いて測定した。標準反応混合物は、最終容積５０μｌ中に、５μＭのビオチン化ＩκＢαペプチド、１μＭの［γ−33Ｐ］ＡＴＰ（約１×１０5ｃｐｍ）、１ｍＭのＤＴＴ、５０ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＭｇＣｌ2、２ｍＭのＭｎＣｌ2、１０ｍＭのＮａＦ、２５ｍＭのＨｅｐｅｓバッファー、ｐＨ７.６、及び酵素溶液（１〜１０μｌ）を含有していた。２５℃、３０分でインキュベーション後、２５μｌの反応混合物を取り出し、ＳＡＭ2（登録商標）９６ウエルビオチン捕捉プレートに加えた。次いで、各ウエルを８００μｌの２ＭのＮａＣｌ、１.２ｍｌの１％Ｈ3ＰＯ4含有ＮａＣｌ、４００μｌの水、及び２００μｌの９５％エタノールで継続的に洗浄した。プレートを、フード中で２５℃、１時間乾燥させ、各ウエルに２５μｌのシンチレーション液（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０）を加えた。［γ−33Ｐ］ＡＴＰの取り込みをＴｏｐ−ＣｏｕｎｔＮＸＴ（Ｐａｃｋａｒｄ社）を使用して測定した。各々のアッセイ条件下で、ＩκＢαペプチド基質のリン酸化の程度は、全ての精製酵素について、時間と濃度に対して直線的であった。ビオチン化ペプチドアッセイの結果は、ＧＳＴ−ＩκＢα1-54、及び［γ−33Ｐ］ＡＴＰを利用するキナーゼ反応のＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析によって確認された。得られた放射標識化基質は、Ｐｈｏｓｐｈｏｉｍａｇｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ社）によって定量化された。イオン交換樹脂アッセイも、基質としての［γ−33Ｐ］ＡＴＰ及びＧＳＴ−ＩκＢα1-54融合タンパク質を使用して行われた。各アッセイ系で、各精製キナーゼイソフォームに対するＫm及び比活性に関して一定の結果が得られた。酵素活性１単位は、１分間当たり、リン酸１ナノモルを、ＡＴＰからＩκＢαペプチドに転移するのを触媒するのに必要な量として定義された。比活性は、タンパク質１ｍｇ当たりの単位として表現された。精製酵素のＫm決定に関する実験には、ＡＴＰ又はＩκＢαペプチドの種々の濃度が、ＩκＢα又はＡＴＰの一定濃度が、いずれかのアッセイにおいて使用された。ＩκＢαペプチドのＫmについては、アッセイは、０.１μｇの酵素、５μＭのＡＴＰ、及び０.５〜２０μＭのＩκＢαペプチドで実施された。ＡＴＰのＫmについては、アッセイは、０.１μｇ酵素、１０μＭのＩκＢαペプチド、及び０.１〜１０μＭのＡＴＰで実施された。ｒｈＩＫＫ−１ホモダイマーのＫmの決定については、ＩκＢαペプチドに対するその低活性と高いＫmの故に、ＡＴＰのＫm実験に対する１２５μＭのＩκＢαペプチド及びＡＴＰ（０.１〜１０μＭ）の５倍高い比活性で、並びにＩκＢαペプチドのＫm実験に対する５μＭのＡＴＰの５倍高い比活性及びＩκＢαペプチド（５〜２００μＭ）で、ｒｈＩＫＫ−１ホモダイマー（０.３μｇ）はアッセイされた。
【０２１４】
ＩＫＫヘテロダイマー樹脂酵素アッセイ
ＩＫＫへテロダイマーキナーゼ活性は、ビオチン化ＩκＢαペプチド（Ｇｌｙ-Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ32−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ36−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ）（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ社）を用いて測定された。２０μｌの標準反応混合物は、最終容積５０μｌ中に、５μＭのビオチン化ＩκＢαペプチド、０.１μＣｉ／反応の［γ−33Ｐ］ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ社）（約１×１０5ｃｐｍ）、１μＭのＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ社）、１ｍＭのＤＴＴ（Ｓｉｇｍａ社）、２ｍＭのＭｇＣｌ2（Ｓｉｇｍａ社）、２ｍＭのＭｎＣｌ2（Ｓｉｇｍａ社）、１０ｍＭのＮａＦ（Ｓｉｇｍａ社）、２５ｍＭのＨｅｐｅｓ（Ｓｉｇｍａ社）バッファー、ｐＨ７.６、及び２０μｌの酵素溶液、及び１０μｌの阻害剤を含有していた。２５℃、３０分でインキュベーショ
ン後、９００ｍＭのギ酸塩、ｐＨ３.０、中１５０μｌの樹脂（Ｄｏｗｅｘ陰イオン交換樹脂ＡＧ１Ｘ８、２００〜４００メッシュ）を各ウエルに加え、反応を停止した。樹脂を１時間放置し、上清５０μｌをＭｉｃｏｌｉｔｅ−２平板ボトルプレート（Ｄｙｎｅｘ社）に移した。１５０μｌのシンチレーション液（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ４０）（Ｐａｃｋａｒｄ社）を各ウエルに加えた。［γ−33Ｐ］ＡＴＰの取り込みをＴｏｐ−ＣｏｕｎｔＮＸＴ（Ｐａｃｋａｒｄ社）を使用して測定した。
【０２１５】
ＩＫＫ―２樹脂酵素アッセイ
ＩＫＫ−２キナーゼ活性は、ビオチン化ＩκＢαペプチド（Ｇｌｙ-Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−
Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ32−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ36−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ）（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ社）を用いて測定された。２０μｌの標準反応混合物は、最終容積５０μｌ中に、５μＭのビオチン化ＩκＢαペプチド、０.１μＣｉ／反応の［γ−33Ｐ］ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ社）（約１×１０5ｃｐｍ）、１μＭのＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ社）、１ｍＭのＤＴＴ（Ｓｉｇｍａ社）、２ｍＭのＭｇＣｌ2（Ｓｉｇｍａ社）、２ｍＭのＭｎＣｌ2（Ｓｉｇｍａ社）、１０ｍＭのＮａＦ（Ｓｉｇｍａ社）、２５ｍＭのＨｅｐｅｓ（Ｓｉｇｍａ社）バッファー、ｐＨ７.６、及び２０μｌの酵素溶液、及び１０μｌの阻害剤を含有していた。２５℃、３０分でインキュベーション後、９００ｍＭのギ酸塩、ｐＨ３.０、中１５０μｌの樹脂（Ｄｏｗｅｘ陰イオン交換樹脂ＡＧ１Ｘ８、２００〜４００メッシュ）を各ウエルに加え、反応を停止した。樹脂を１時間放置し、上清５０μｌをＭｉｃｏｌｉｔｅ−２平板ボトルプレート（Ｄｙｎｅｘ社）に移した。１５０μｌのシンチレーション液（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ４０）（Ｐａｃｋａｒｄ社）を各ウエルに加えた。［γ−33Ｐ］ＡＴＰの取り込みをＴｏｐ−ＣｏｕｎｔＮＸＴ（Ｐａｃｋａｒｄ社）を使用して測定した。
【０２１６】
上に記載したアッセイから得られたＩＫＫ−２のＩＣ50値を、以下の表に示す。
【表１８】
2007508366.tif 000047
【手続補正書】
【提出日】平成18年10月18日(2006.10.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007508366.tif 000053
［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ5aから成るグループから選択され；
Ｒa及びＲcは、ヒドリド、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールから成るグループから独立に選択され；
Ｒbは、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリールから成るグループから選択される３から１２員環部分構造であり、ここで、Ｒbは、Ｒ2、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルから成るグループから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され；
Ｒdは、−(ＣＨ2)qＮＨ2、−(ＣＨ2)qＮＨＲ2並びに炭素及び窒素から成るグループから選択される環構成員を有する５から７員環ヘテロシクロアルキルから成るグループから選択され、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、Ｒ2から成るグループから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されてもよく；
Ｒ2は、ハロ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、アシルアミノ、Ｒ7、−ＯＲ3、−(ＣＨ2)mＯＲ3、−(ＣＨ2)pＣＯ2Ｒ3、−ＳＲ3、−ＳＯ2Ｎ(Ｒ4a)Ｒ4b、−ＮＲ5aＲ5b、−ＮＲ5aＣＯＲ5b、−ＮＲ5aＣＯ(ＯＲ5b)、−ＮＲ5aＳＯ2Ｒ6、−ＮＲ5aＳＯ2Ｎ(Ｒ6a)Ｒ6b、−ＮＲ5aＣＯＮ(Ｒ6a)Ｒ6b、−ＣＯＲ5a及び−ＣＯＮ(Ｒ4a)Ｒ4bから成るグループから選択され；
Ｒ3、Ｒ4a及びＲ4bは、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル及びアラルキルアミノから成るグループから独立に選択され、ここで、該アリールは、アルキル、アミノアルキル、アルコキシ及びハロから成るグループから選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換され、Ｒ4a及びＲ4bは一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、Ｎ及びＮＲ5aから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から７員の複素環式環を形成してもよく；
Ｒ5a及びＲ5bは、ヒドリド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、アラルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド及びヘテロアラルキルから成るグループから独立に選択され、ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル及びアラルキル部分構造は、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、Ｎ−アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロ、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアナト、イソチオシアナト、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、Ｎ−アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリールから成るグループから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され；
Ｒ6a及びＲ6bは、ヒドリド、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル、ハロアルキル、アラルキルアミノ、ヘテロアラルキル、アリール及びアラルキルから成るグループから独立に選択され、ここで該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル及びアラルキル部分構造は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリールから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され、ここで、Ｒ6a及びＲ6bは一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、Ｎ及びＮＲ5aから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から７員の複素環式環を形成してもよく；
Ｒ7は、アリール、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール及びアルケニルから成るグループから選択され、ここで、Ｒ7は、Ｒ5aから成るグループから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され：
ｎは、１、２又は３であり；
ｍは、１、２又は３であり；
ｐは、０、１又は２であり；
ｑは、０から９の間の整数である］
で表される化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
式中、
Ｒa及びＲcは、ヒドリド、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-12アリール及び３から１２員のヘテロアリールから成るグループから独立に選択され；
Ｒbは、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ3-12シクロアルケニル、Ｃ3-12アリール、３から１２員のヘテロシクロアルキル、３から１２員のヘテロシクロアルケニル及び３から１２員のヘテロアリールから成るグループから選択される３から１２員環部分構造であり、ここで、Ｒbは、Ｒ2、Ｃ3-12シクロアルキル及びＣ4-18シクロアルキルアルキルから成るグループから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され；
Ｒdは、−(ＣＨ2)qＮＨ2、−(ＣＨ2)qＮＨＲ2並びに炭素及び窒素から成るグループから選択される環構成員を有する５から７員のへテロシクロアルキルから成るグループから選択され、ここで、該へテロシクロアルキルは、Ｒ2から成るグループから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されてもよく；
Ｒ2は、ハロ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、シアノ、Ｃ2-7アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、ニトロ、Ｃ2-10アシルアミノ、Ｒ7、−ＯＲ3、−(ＣＨ2)mＯＲ3、−(ＣＨ2)pＣＯ2Ｒ3、−ＳＲ3、−ＳＯ2Ｎ(Ｒ4a)Ｒ4b、−ＮＲ5aＲ5b、−ＮＲ5aＣＯＲ5b、−ＮＲ5aＣＯ(ＯＲ5b)、−ＮＲ5aＳＯ2Ｒ6、−ＮＲ5aＳＯ2Ｎ(Ｒ6a)Ｒ6b、−ＮＲ5aＣＯＮ(Ｒ6a)Ｒ6b、−ＣＯＲ5a及び−ＣＯＮ(Ｒ4a)Ｒ4bから成るグループから選択され；
Ｒ3、Ｒ4a及びＲ4bは、ヒドリド、Ｃ3-12アリール、３から１２員のヘテロアリール、
４から１８員のヘテロアラルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6アミノアルキル、Ｃ2-12アルキルアミノアルキル、Ｎ−Ｎ−ジ(Ｃ1-6アルキル)アミノ(Ｃ1-6アルキル)、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ2-12アルコキシアルキル、３から１２員のヘテロシクロアルキル、３から１２員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ4-18シクロアルキルアルキル、Ｃ4-18アラルキル及びＣ4-18アラルキルアミノから成るグループから独立に選択され、ここで、該アリールは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アミノアルキル、Ｃ1-6アルコキシ及びハロから成るグループから選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換され、Ｒ4a及びＲ4bは一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、Ｎ及びＮＲ5aから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から７員の複素環式環を形成してもよく；
Ｒ5a及びＲ5bは、ヒドリド、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-12アリール、３から１２員のヘテロアリール、Ｃ4-18アラルキル、３から１２員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ3-12シクロアルキル、３から１２員のヘテロシクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ4-18アラルキルアミノ、アミノ、Ｃ1-6アミノアルキル、Ｃ2-10アミノアシル、ニトロ、アジド及び４から１８員のヘテロアラルキルから成るグループから独立に選択され、ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル及びアラルキル部分構造は、Ｃ1-6アルキルスルホンアミド、スルファミル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｎ−(Ｃ1-6アルキル)アミノ、Ｃ1-6アミノアルキル、Ｃ2-12アルキルアミノアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ、Ｃ2-10アシルオキシ、オキシ、ホルミル、Ｃ1-6ハロアルキル、シアノ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ2-10アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、Ｃ1-6ヒドロキシアルコキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ1-6アルキル)アミノ(Ｃ2-10アシル)、Ｃ1-6チオアルキル、Ｃ2-10アミノアシルオキシ、チオシアナト、イソチオシアナト、Ｃ1-6アルキルジオキシ、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｎ−(Ｃ1-6アルキル)アミノ、Ｃ2-7アルコキシカルボニル、Ｃ2-12アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニルアミノ、Ｃ2-6アルキニルアミノ、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ1-6アルキル)アミノ(Ｃ1-6アルコキシ)、３から１２員のヘテロシクロアルケニル、３から１２員のヘテロシクロアルキル及び
３から１２員のヘテロアリールから成るグループから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され；
Ｒ6a及びＲ6bは、ヒドリド、Ｃ1-6アルキル、３から１２員のヘテロアリール、３から１２員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ4-18アラルキルアミノ、４から１８員のヘテロアラルキル、Ｃ3-12アリール及びＣ4-18アラルキルから成るグループから独立に選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル及びアラルキル部分構造は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ、Ｃ1-6ハロアルキル、
シアノ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ2-10アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、Ｃ1-6ヒドロキシアルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ1-6アルキル)アミノ(Ｃ1-6アルコキシ)、３から１２員のヘテロシクロアルケニル、３から１２員のヘテロシクロアルキル、３から１２員のヘテロアリールから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され、Ｒ6a、Ｒ6bは一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、Ｎ及びＮＲ5aから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から７員の複素環式環を形成してもよく；
そして、
Ｒ7は、Ｃ3-12アリール、３から１２員のヘテロシクロアルケニル、３から１２員のヘテロアリール及びＣ2-6アルケニルから成るグループから選択され、ここで、Ｒ7は、Ｒ5aから成るグループから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換される；
請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
式中、
Ｒa及びＲcは、ヒドリド、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル及びイソインドールジオニルから成るグループから独立に選択され；
Ｒbは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル及びイソインドールジオニルから成るグループから選択される３から１２員環部分構造であり、ここで、Ｒbは、Ｒ2、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル及びシクロヘキシルエチルから成るグループから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され；
Ｒdは、−(ＣＨ2)qＮＨ2、−(ＣＨ2)qＮＨＲ2、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル及びイミダゾリジニルから成るグループから選択され、ここで、該ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル又はイミダゾリジニルは、Ｒ2から成るグループから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されてもよく；
Ｒ2は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、シアノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、  トリフルオロメトキシ、ニトロ、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノ、ペンチルカルボニルアミノ、ヘキシルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、ベンジルカルボニルアミノ、Ｒ7、−ＯＲ3、−(ＣＨ2)mＯＲ3、−(ＣＨ2)pＣＯ2Ｒ3、−ＳＲ3、−ＳＯ2Ｎ(Ｒ4a)Ｒ4b、−ＮＲ5aＲ5b、−ＮＲ5aＣＯＲ5b、−ＮＲ5aＣＯ(ＯＲ5b)、−ＮＲ5aＳＯ2Ｒ6、
−ＮＲ5aＳＯ2Ｎ(Ｒ6a)Ｒ6b、−ＮＲ5aＣＯＮ(Ｒ6a)Ｒ6b、−ＣＯＲ5a及び−ＣＯＮ(Ｒ4a)Ｒ4bから成るグループから選択され；
Ｒ3、Ｒ4a及びＲ4bは、ヒドリド、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ベンゾチオフェニルメチル、ベンゾチオフェニルエチル、インドリルメチル、インドリルエチル、イソキノリニルメチル、イソキノリニルエチル、キノリニルメチル、キノリニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、フリルメチル、フリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、イソオキサゾリルメチル、イソオキサゾリルエチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、イソインドールジオニルメチル、イソインドールジオニルエチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、メチルアミノエチル、エチルアミノエチル、プロピルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノプロピル、プロピルアミノプロピル、メチルアミノブチル、エチルアミノブチル、プロピルアミノブチル、メチルアミノペンチル、エチルアミノペンチル、プロピルアミノペンチル、メチルアミノヘキシル、エチルアミノヘキシル、プロピルアミノヘキシル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノエチル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノメチル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノエチル、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノエチル、Ｎ,Ｎ−ジプロピルアミノメチル、Ｎ,Ｎ−ジプロピルアミノエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、ブトキシメチル、ブトキシエチル、ブトキシプロピル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、���クロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、ベンジル、フェニルエチル、ベンジルアミノ及びフェニルエチルアミノから成るグループから独立に選択され、ここで、該フェニル、ビフェニル、ナフチル又はインデニル部分構造は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードから成るグループから選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換され、Ｒ4a及びＲ4bは一緒になって、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル及びイソインドールジオニルから成るグループから選択される部分構造を形成してもよく；
Ｒ5a及びＲ5bは、ヒドリド、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、ベンジル、フェニルエチル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ベンジルアミノ、フェニルエチルアミノ、アミノ、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、アミノメチルカルボニル、アミノエチルカルボニル、アミノプロピルカルボニル、アミノブチルカルボニル、アミノペンチルカルボニル、アミノヘキシルカルボニル、アミノフェニルカルボニル、アミノベンジルカルボニル、ニトロ、アジド、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ベンゾチオフェニルメチル、ベンゾチオフェニルエチル、インドリルメチル、インドリルエチル、イソキノリニルメチル、イソキノリニルエチル、キノリニルメチル、キノリニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、フリルメチル、フリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、イソオキサゾリルメチル、イソオキサゾリルエチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、イソインドールジオニルメチル及びイソインドールジオニルエチルから成るグループから独立に選択され、ここで、該メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、ベンジル及びフェニルエチル部分構造は、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、ブチルスルホンアミド、スルファミル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、メチルアミノエチル、エチルアミノエ��ル、プロピルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノプロピル、プロピルアミノプロピル、メチルアミノブチル、エチルアミノブチル、プロピルアミノブチル、メチルアミノペンチル、エチルアミノペンチル、プロピルアミノペンチル、メチルアミノヘキシル、エチルアミノヘキシル、プロピルアミノヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニル、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシブトキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチルカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチルカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメチルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノフェニルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノメチルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノエチルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノフェニルカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノメチルカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノエチルカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノフェニルカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノメチルカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノエチルカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノフェニルカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジプロピルアミノメチルカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジプロピルアミノエチルカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジプロピルアミノフェニルカルボニル、チオメチル、チオエチル、チオプロピル、チオブチル、チオペンチル、チオヘキシル、アミノメチルカルボニルオキシ、アミノエチルカルボニルオキシ、アミノプロピルカルボニルオキシ、アミノブチルカルボニルオキシ、アミノペンチルカルボニルオキシ、アミノヘキシルカルボニルオキシ、アミノフェニルカルボニルオキシ、アミノベンジルカルボニルオキシ、チオシアナト、イソチオシアナト、メチルジオキシ、エチルジオキシ、プロピルジオキシ、ブチルジオキシ、ペンチルジオキシ、ヘキシルジオキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、ブトキシメチル、ブトキシエチル、ブトキシプロピル、エテニルアミノ、プロペニルアミノ、ブテニルアミノ、ペンテニルアミノ、エチニルアミノ、プ��ピニルアミノ、ブチニルアミノ、ペンチニルアミノ、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメトキシ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノメトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノエトキシ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノメトキシ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノエトキシ、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノメトキシ、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノエトキシ、Ｎ,Ｎ−ジプロピルアミノメトキシ、Ｎ,Ｎ−ジプロピルアミノエトキシ、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル及びイソインドールジオニルから成るグループから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され；
Ｒ6a及びＲ6bは、ヒドリド、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ベンジルアミノ、フェニルエチルアミノ、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ベンゾチオフェニルメチル、ベンゾチオフェニルエチル、インドリルメチル、インドリルエチル、イソキノリニルメチル、イソキノリニルエチル、キノリニルメチル、キノリニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、フリルメチル、フリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、イソオキサゾリルメチル、イソオキサゾリルエチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、イソインドールジオニルメチル、イソインドールジオニルエチル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ベンジル及びフェニルエチルから成るグループから独立に選択され、ここで、該フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ベンジル及びフェニルエチル部分構造は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニル、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシブトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメトキシ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノメトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノエトキシ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノメトキシ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノエトキシ、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノメトキシ、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノエトキシ、Ｎ,Ｎ−ジプロピルアミノメトキシ、Ｎ,Ｎ−ジプロピルアミノエトキシ、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル及びイソインドールジオニルから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され、Ｒ6a及びＲ6bは一緒になって、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル及びイソインドールジオニルから成るグループから選択される部分構造を形成してもよく：
Ｒ7は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、エテニル、プロペニル、ブテニル及びペンテニルから成るグループから選択され、ここで、Ｒ7は、Ｒ5aから成るグループから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換される；
請求項１又は２記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
式Ｉの化合物が式II：
【化２】
2007508366.tif 000054
［式中、
ｓは、１、２又は３であり；
Ｒ1は、ヒドリド、−ＯＲ3、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-7シクロアルキル、ベンジル、−ＣＨ2(Ｃ3-7シクロアルキル)、アリール、ハロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリールから成るグループから選択され；
Ｒ3は、ヒドリド、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-7シクロアルキル、ベンジル、−ＣＨ2（Ｃ3-7シクロアルキル）及びアリールから成るグループから選択される］
で表される化合物である請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
式中、
Ｒ1は、ヒドリド、−ＯＲ3、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-7シクロアルキル、ベンジル、−ＣＨ2(Ｃ3-7シクロアルキル)、Ｃ3-12アリール、ハロ、３から１２員のヘテロシクロアルキル、３から１２員のヘテロシクロアルケニ及び３から１２員のヘテロアリールから成るグループから選択され；そして、
Ｒ3は、ヒドリド、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-7シクロアルキル、ベンジル、−ＣＨ2(Ｃ3-7シクロアルキル)及びＣ3-12アリールから成るグループから選択される；
請求項４記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
式中、
Ｒ1は、ヒドリド、−ＯＲ3、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンジル、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル及びイソインドールジオニルから成るグループから選択され；そして、
Ｒ3は、ヒドリド、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンジル、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、フェニル、ビフェニル、ナフチル及びインデニルから成るグループから選択される；  
請求項５記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
式Ｉの化合物が式III：
【化３】
2007508366.tif 000055
［式中、
ｓは、１、２又は３であり；
Ｒ1は、ヒドリド、−ＯＲ3、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-7シクロアルキル、ベンジル、−ＣＨ2(Ｃ3-7シクロアルキル)、アリール、ハロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリールから成るグループから選択され；
Ｒ2は、ヒドリド又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-7シクロアルキル、ベンジル、−ＣＨ2(Ｃ3-7シクロアルキル)及びアリールから成るグループから選択される］
で表される化合物である請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
式中、
Ｒ1は、ヒドリド、−ＯＲ3、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-7シクロアルキル、ベンジル、−ＣＨ2(Ｃ3-7シクロアルキル)、Ｃ3-12アリール、ハロ、３から１２員のヘテロシクロアルキル、３から１２員のヘテロシクロアルケニル及び３から１２員のヘテロアリールから成るグループから選択され；
Ｒ2は、ヒドリド、又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-7シクロアルキル、ベンジル、−ＣＨ2(Ｃ3-7シクロアルキル)及びＣ3-12アリールから成るグループから選択され；そして、
Ｒ8は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-7シクロアルキル、ベンジル及び−ＣＨ2(Ｃ3-7シクロアルキル)から成るグループから選択される；
請求項７記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
式中、
Ｒ1は、ヒドリド、−ＯＲ3、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンジル、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル及びイソインドールジオニルから成るグループから選択され；
Ｒ2は、ヒドリド、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルから成るグループから選択され；
Ｒ3は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンジル、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、フェニル、ビフェニル、ナフチル及びインデニルから成るグループから選択され；そして、
Ｒ8は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンジル、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、メチルシクロペンチル及びメチルシクロヘキシルから成るグループから選択される；請求項８記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
式Ｉの化合物は、式IV：
【化４】
2007508366.tif 000056
［式中、
ｎは、１、２又は３であり；そして、
Ｒ3は、ヒドリド、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-7シクロアルキル、ベンジル及び−ＣＨ2(Ｃ3-7シクロアルキル)から成るグループから選択される］
で表される化合物である請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
式中、
Ｒ3は、ヒドリド、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンジル、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、メチルシクロペンチル及びメチルシクロヘキシルから成るグループから選択される；
請求項１０記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
以下の化合物：
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ブロモ−６−ヒドロキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（３−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−クロロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（５−シクロペンチル−２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（５−シクロヘキシル−２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（５−シクロヘプチル−２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（５−シクロプロピルメチル−２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（５−シクロブチルメチル−２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（５−シクロペンチルメチル−２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（５−シクロヘキシルメチル−２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（５−フェニル−２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−［２−ヒドロキシ−５−（１−ナフチル）フェニル］−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−［２−ヒドロキシ−５−（２−ナフチル）フェニル］−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−ピロリジン−２−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−ピロリジン−３−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−ピロリジン−１−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−ピラゾリジン−１−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−イミダゾリジン−１−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−ピラゾリジン−３−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５（２−ヒドロキシ−５−ピラゾリジン−４−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−イミダゾリジン−１−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−イミダゾリジン−４−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−テトラヒドロフラン−２−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−テトラヒドロフラン−３−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−テトラヒドロチエン−２−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−テトラヒドロチエン−３−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−イソオキサゾリジン−２−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−［２−ヒドロキシ−５−（１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェ
ニル］−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−イソオキサゾリジン−３−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−［２−ヒドロキシ−５−（１,３−オキサゾリジン−４−イル）フェ
ニル］−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−［２−ヒドロキシ−５−（１,３−オキサゾリジン−２−イル）フェ
ニル］−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−イソオキサゾリジン−４−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−［２−ヒドロキシ−５−（１,３−オキサゾリジン−５−イル）フェニル］−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−イソオキサゾリジン−５−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−［２−ヒドロキシ−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−［２−ヒドロキシ−５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル］−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−［２−ヒドロキシ−５−（１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル］−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−［２−ヒドロキシ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−［２−ヒドロキシ−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−［２−ヒドロキシ−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−［２−ヒドロキシ−５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−［２−ヒドロキシ−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−［５−（２−フリル）−２−ヒドロキシフェニル］−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−［５−（３−フリル）−２−ヒドロキシフェニル］−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−チエン−２−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−チエン−３−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−イソオキサゾリジン−２−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−イソオキサゾール−３−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−［２−ヒドロキシ−５−（１,３−オキサゾール−４−イル）フェニル］−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−［２−ヒドロキシ−５−（１,３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−イソオキサゾール−４−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−［２−ヒドロキシ−５−（１,３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−イソオキサゾール−５−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−ピペリジン−１−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−ピペリジン−２−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−ピペリジン−３−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−ピペリジン‐４−イルフェニル）‐１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−ピペラジン−１−イルフェニル）‐１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−ピペラジン−２−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−ピリジン−２−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−ピリジン−３−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−ピリジン−４−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−ピリダジン−３−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−ピリダジン−４−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−ピラジン−２−イルフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（５−ベンジル−２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２,５−ジヒドロキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（５−エトキシ−２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−プロポキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−イソプロポキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−ｔ−ブトキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−５−フェノキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−［２−ヒドロキシ−５−（１−ナフチルオキシ）フェニル］−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−［２−ヒドロキシ−５−（２−ナフチルオキシ）フェニル］−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−［５−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシフェニル］−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−［５−（シクロプロピルメトキシ）−２−ヒドロキシフェニル］−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−［５−（シクロペンチルメトキシ）−２−ヒドロキシフェニル］−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−［５−（シクロヘキシルメトキシ）−２−ヒドロキシフェニル］−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−５−［５−（シクロヘキシルオキシ）−２−ヒドロキシフェニル］−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；及び
３−アミノ−５−［５−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシフェニル］−１−ピペリジン−３−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
から成るグループから選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は佐剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
対象における癌、炎症又は炎症関連の疾患を治療するための医薬製造のための、請求項１または２記載の化合物の使用。
【請求項１５】
医薬が、関節炎、癌、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、虚弱、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、疼痛及び／又は皮膚障害を治療するためのものである、請求項１４記載の使用。
【国際調査報告】
2007508366.tif 000057
2007508366.tif 000058