(57)【要約】  式Ｉ    【化１】2007517778.tif 000014の７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンの製造方法であって、式ＩＶ    【化２】2007517778.tif 000015の７−エチル−１，２，６，７−テトラヒドロカンプトテシンを、ヨードソベンゼン、ヨードソベンゼンのエステル、過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸カリウム、ペルオキソ二硫酸カリウムおよびペルオキソ二硫酸アンモニウムからなる群より選択される酸化剤により、１〜３個の炭素原子を含有する飽和脂肪族モノカルボン酸で構成される溶媒中にて水の存在下で酸化することを特徴とする７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンの製造方法。
2007517778.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2007517778.tif 000010
の７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンの製造方法であって、式ＩＶ
【化２】
2007517778.tif 000011
の７−エチル−１，２，６，７−テトラヒドロカンプトテシンを、ヨードソベンゼン、ヨードソベンゼンのエステル、過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸カリウム、ペルオキソ二硫酸カリウムおよびペルオキソ二硫酸アンモニウムからなる群より選択される酸化剤により、１〜３個の炭素原子を含有する飽和脂肪族モノカルボン酸で構成される溶媒中にて水の存在下で酸化することを特徴とする、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンの製造方法。
【請求項２】
前記酸化剤が、ヨードソベンゼンのエステルであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ヨードソベンゼンのエステルが、一般式Ｖ
【化３】
2007517778.tif 000012
（式中、置換基Ｒ１は、同じまたは異なっており、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２または−ＳＯ２−Ｒ３（式中、Ｒ２およびＲ３は、独立して、１〜６個の炭素原子を有する、置換されていることができるアルキル基、３〜８個の炭素原子を有する、置換されていることができるシクロアルキル基、６〜１２個の炭素原子を有する置換されていることができるアリール基、およびアリール部分が６〜１２個の炭素原子を有し、アルキル部分が１〜４個の炭素原子を有する、置換されていることができるアラルキル基からなる群より選択される）を示す、ただし、該置換基Ｒ１の少なくとも１個は水素原子ではない）
のヨードソベンゼンのエステルであることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記酸化剤が、ヨードベンゼンジアセテート、ヨードベンゼンビス（トリフルオロアセテート）およびヒドロキシ（トシルオキシ）ヨードベンゼンからなる群より選択されるヨードソベンゼンのエステルであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記酸化剤が、７−エチル−１，２，６，７−テトラヒドロカンプトテシン１モル当たり、０．９９〜１．８５モル、好ましくは１．２８〜１．５６モルの量のヨードベンゼンジアセテートであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記溶媒が、酢酸、ギ酸またはトリフルオロ酢酸であることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記溶媒が、７−エチル−１，２，６，７−テトラヒドロカンプトテシン１モル当たり、６６８〜１００１モル、好ましくは７５１〜９１８モルの量の酢酸であることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
水が、７−エチル−１，２，６，７−テトラヒドロカンプトテシン１モル当たり、０．９８〜１．８８モル、好ましくは１．２８〜１．５８モルの量で使用されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記酸化を１５〜３０℃、好ましくは１８〜２５℃の温度で行なうことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記酸化を５〜３０分間、好ましくは１０〜１５分間、行なうことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
出発物質７−エチル−１，２，６，７−テトラヒドロカンプトテシンが、１〜３個の炭素原子を有する飽和脂肪族モノカルボン酸中にて、水素化触媒および該水素化触媒を部分的に不活性化する硫黄化合物の存在において水素を使用する、式ＩＩ
【化４】
2007517778.tif 000013
の７−エチルカンプトテシンの水素化によって得られることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記飽和脂肪族モノカルボン酸が、ギ酸、酢酸またはトリフルオロ酢酸であることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
酢酸が、７−エチルカンプトテシン１モル当たり、７９１〜１１８７モル、好ましくは８９０〜１０８８モルの量で使用されることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記水素化触媒を部分的に不活性化する硫黄化合物が、ジメチルスルホキシドであることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
ジメチルスルホキシドが、７−エチルカンプトテシン１モル当たり、０．１８〜０．３３モル、好ましくは０．２３〜０．２８モルの量で使用されることを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記水素化触媒が貴金属であることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
前記貴金属が白金であることを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記白金が、活性炭または酸化アルミニウムの担体上で使用されることを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
白金が、白金含量５％を有する活性炭上の白金によって構成された水素化触媒の形態において、７−エチルカンプトテシン１モル当たり、０．０１８〜０．０２７モル、好ましくは０．０２０〜０．０２５モルの量で使用されることを特徴とする、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記水素化を０．３〜０．７ＭＰａの圧力で、好ましくは０．４〜０．６ＭＰａの圧力で行なうことを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項２１】
前記水素化を４５〜８５℃、好ましくは５８〜７２℃の温度で行なうことを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項２２】
前記水素化を２４〜７０時間、好ましくは４０〜５０時間、行なうことを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、肺癌および直腸癌の治療に特に有効である、細胞増殖抑制に活性な塩酸イリノテカン三水和物の製造のために使用される、式Ｉ
【化１】
2007517778.tif 000003
の７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンの製造方法に関する。塩酸イリノテカン三水和物の細胞増殖抑制効果は、そのトポイソメラーゼ阻害能に基づく。
【背景技術】
【０００２】
［発明の背景］
これまで、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンは、通常、２つの反応過程で調製されている。第１の反応過程では、式ＩＩ
【化２】
2007517778.tif 000004
の７−エチルカンプトテシンを、過酸化水素により、酢酸中にて式ＩＩＩ
【化３】
2007517778.tif 000005
の７−エチルカンプトテシン１−オキシドの生成下で酸化し、第２の反応過程において、それをジオキサン／アセトニトリル／水の溶媒系に溶解し、この溶液にＵＶ光を硫酸の存在下で照射し、所望の７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンを得る（ＵＳ  ４  ４７３  ６９２およびＵＳ  ４  ５１３  １３８ならびにZhongguo Yaowu Huaxue Zazhi 2001,11 (4), 238-240を参照）。
【０００３】
しかしながら、この７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンの製造方法は、第１反応過程での７−エチルカンプトテシンの酸化が比較的大量の酢酸（７−エチルカンプトテシン１ｇ当たり酢酸３００ｍｌ）を要するという欠点を有する。得られた７−エチルカンプトテシン１−オキシドの単離では、この酢酸の容量の４分の１を蒸発させ、蒸発残渣に水を添加し、続いて、沈殿した７−エチルカンプトテシン１−オキシドを濾過により回収することが必要である。この単離手順は、要求が厳しく、７−エチルカンプトテシン１−オキシドの収率に非常に好ましくない影響を与える。第２過程において、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンの単離は、蒸留による溶媒混合物の除去、水での希釈、クロロホルムでの抽出および硫酸マグネシウム上でのクロロホルム層の乾燥、その後のＵＶ照射で生じた不純物の除去を目的とするシリカゲルカラムによる精製からなる。この複雑な単離手順にもかかわらず、得られる７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンは、依然として７−エチルカンプトテシンを最大２２重量％含んでいる。この方法では、両反応過程での全収率はわずか約３８％である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンをより高収率かつより高純度で得ることができる、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンのあまり要求が厳しくない製造方法を見い出すことである。この目的は、本発明による方法によって達成された。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
［発明の概要］
本発明は、
式Ｉ
【化４】
2007517778.tif 000006
の７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンの製造方法であって、式ＩＶ
【化５】
2007517778.tif 000007
の７−エチル−１，２，６，７−テトラヒドロカンプトテシンを、ヨードソベンゼン、ヨードソベンゼンのエステル、過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸カリウム、ペルオキソ二硫酸カリウムおよびペルオキソ二硫酸アンモニウムからなる群より選択される酸化剤により、１〜３個の炭素原子を含有する飽和脂肪族モノカルボン酸で構成される溶媒および水の存在下で酸化することを特徴とする、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンの製造方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
酸化剤は、好ましくはヨードソベンゼンのエステルであり、より好ましくは、一般式Ｖ
【化６】
2007517778.tif 000008
（式中、置換基Ｒ１は、同じまたは異なっており、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２または−ＳＯ２−Ｒ３（式中、Ｒ２およびＲ３は、独立して、１〜６個の炭素原子を有する、置換されていることができるアルキル基、３〜８個の炭素原子を有する、置換されていることができるシクロアルキル基、６〜１２個の炭素原子を有する、置換されていることができるアリール基、およびアリール部分が６〜１２個の炭素原子を有し、アルキル部分が１〜４個の炭素原子を有する、置換されていることができるアラルキル基からなる群より選択される）を示す、ただし、置換基Ｒ１の少なくとも１個は水素原子でない）のヨードソベンゼンのエステルであり、特に、ヨードベンゼンジアセテート、ヨードベンゼンビス（トリフルオロアセテート）およびヒドロキシ（トシルオキシ）ヨードベンゼンからなる群より選択されるヨードソベンゼンのエステルである。ヨードベンゼンジアセテートは、７−エチル−１，２，６，７−テトラヒドロカンプトテシン１モル当たり、有利には０．９９〜１．８５モル、より有利には１．２８〜１．５６モルの量で使用される。
【０００７】
好適な溶媒としては、酢酸、ギ酸またはトリフルオロ酢酸が挙げられる。好ましくは７−エチル−１，２，６，７−テトラヒドロカンプトテシン１モル当たり、６６８〜１００１モル、より好ましくは７５１〜９１８モルの量の酢酸である。
【０００８】
水は、有利には、７−エチル−１，２，６，７−テトラヒドロカンプトテシン１モル当たり、０．９８〜１．８８モル、好ましくは１．２８〜１．５８モルの量で使用される。
【０００９】
酸化は、好ましくは１５〜３０℃、より好ましくは１８〜２５℃の温度範囲で行ない、反応時間は５〜３０分間、より好ましくは１０〜１５分間である。
【００１０】
出発物質７−エチル−１，２，６，７−テトラヒドロカンプトテシンは、好ましくは、１〜３個の炭素原子を有する飽和脂肪族モノカルボン酸中にて、水素化触媒および該水素化触媒を部分的に不活性化する硫黄化合物の存在において水素を使用する、式ＩＩ
【化７】
2007517778.tif 000009
の７−エチルカンプトテシンの水素化によって得られる。
【００１１】
好ましい飽和脂肪族モノカルボン酸は、ギ酸、酢酸またはトリフルオロ酢酸であり、より好ましくは、１−エチルカンプトテシン１モル当たり、７９１〜１１８７モル、最も好ましくは８９０〜１０８８モルの量の酢酸である。
【００１２】
水素化触媒を部分的に不活性化する好ましい硫黄化合物はジメチルスルホキシドであり、７−エチルカンプトテシン１モル当たり、好ましくは０．１８〜０．３３モル、より好ましくは０．２３〜０．２８モルの量である。
【００１３】
好ましい水素化触媒は貴金属であり、好ましくは白金であり、該白金は、有利には、活性炭または酸化アルミニウムからなる担体上で使用される。白金は、５％の白金含量を有する活性炭上の白金からなる水素化触媒の形態において、７−エチルカンプトテシン１モル当たり、有利には０．０１８〜０．０２７モル、より有利には０．０２０〜０．０２５モルの量で使用される。水素化は、有利には０．３〜０．７ＭＰａ、より好ましくは０．４〜０．６ＭＰａの圧力で、４５〜８５℃、より好ましくは５８〜７２℃の温度で、２４〜７０時間、より好ましくは４０〜５０時間、行われる。
【００１４】
酸化終了後、所望でない化合物は以下のようにして除去される。溶媒を留去し、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンをアセトニトリル中で沈殿させ、濾過により単離し、アセトニトリルで洗浄する。本発明による手順において、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンの少なくとも５８％の収率が、高性能液体クロマトグラフィーによって測定したとき、相対純度９０％で達成される。
【００１５】
従来技術を越えた本発明による方法の実質的な利点は、７−エチル−１，２，６，７−テトラヒドロカンプトテシンの酸化において、シリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより除去する必要がある有色の副生成物が形成されないことである。本発明の有利な実施形態では、酸化に先行して７−エチルカンプトテシンの水素化を７−エチル−１，２，６，７−テトラヒドロカンプトテシンの生成下で行い、それを単離することなしに、水素化触媒のみを除去して得られた水素化混合物を直接使用して酸化を行う。
【００１６】
以下の実施例において、本発明による方法をより詳細に説明する。この実施例は、例証のためのものにすぎず、特許請求の範囲および明細書によって明確に規定される本発明の範囲を何らら限定するものではない。
【実施例１】
【００１７】
１００ｍｌのビーカーにおいて、０．５ｇ（１．２３９ｍｍｏｌ）の７−エチルカンプトテシン、０．３２ｇの５％水素化触媒Ｐｔ／Ｃ（０．０２８ｍｍｏｌの白金を含有）および０．０２５ｍｌ（０．３５２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシドを、７０ｍｌの酢酸に添加する。得られた懸濁液を定量的に１００ｍｌのオートクレーブに移す。密閉した後、オートクレーブを、０．５ＭＰａの圧力の窒素で３回、次いで０．５ＭＰａの圧力の水素で３回フラッシュする。温度を６５℃に調整し、混合物を９５０ｒ．ｐ．ｍ．で攪拌する。水素圧を０．５ＭＰａに調整する。４３．５時間後、水素の消費が停止し、手順を終了する。２５℃まで冷却後、攪拌を停止し、内圧を雰囲気圧と平衡にする。オートクレーブを窒素で３回フラッシュし、水素化触媒を水素化混合物から、窒素の加圧下で濾過により除去し、触媒ケークを１０ｍｌの酢酸で洗浄する。得られた７−エチル−１，２，６，７−テトラヒドロカンプトテシンの溶液（８０ｍｌ）を、激しい攪拌下で、２２ｍｌ（１．２１８モル）の水および０．７７ｇ（２．３４３ｍｍｏｌ）のヨードベンゼンジアセテートを含む２５０ｍｌ容の１つ口フラスコ内に即座に添加する。得られた溶液を１５分間、２２℃で攪拌する。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を１０ｍｌのアセトニトリルと混合する。得られた懸濁液を超音波処理により均質にする。固形の７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンを濾過により単離し、フィルター上で１０ｍｌのアセトニトリルを用いて洗浄し、一定重量になるまで、真空炉中６０℃〜６５℃で乾燥する。７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンの収量は０．２８３ｇ（５８．３％）である。高性能液体クロマトグラフィーで測定した７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンの相対純度は９０．２％である。
【手続補正書】
【提出日】平成17年6月16日(2005.6.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ【化１】
2007517778.tif 000016
の７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンの製造方法であって、式ＩＶ
【化２】
2007517778.tif 000017
の７−エチル−１，２，６，７−テトラヒドロカンプトテシンを、下記条件：  ヨードベンゼンジアセテートを７−エチル−１，２，６，７−テトラヒドロカンプトテシンの１モル当たり０．９９〜１．８５モルの量で使用する；  酢酸を７−エチル−１，２，６，７−テトラヒドロカンプトテシンの１モル当たり６６８〜１００１モルの量で使用する；  水を７−エチル−１，２，６，７−テトラヒドロカンプトテシンの１モル当たり９８０〜１８８０モルの量で使用する；および  酸化を１５〜３０℃の温度で５〜３０分間行うにおいて、酢酸中で水の存在においてヨードベンゼンジアセテートによって酸化することを特徴とする７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンの製造方法。
【請求項２】
出発物質７−エチル−１，２，６，７−テトラヒドロカンプトテシンが、１〜３個の炭素原子を有する飽和脂肪族モノカルボン酸中にて、水素化触媒および該水素化触媒を部分的に不活性化する硫黄化合物の存在において水素を使用する、式ＩＩ【化３】
2007517778.tif 000018
の７−エチルカンプトテシンの水素化によって得られることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記飽和脂肪族モノカルボン酸が、ギ酸、酢酸またはトリフルオロ酢酸であることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
酢酸が、７−エチルカンプトテシン１モル当たり、７９１〜１１８７モル、好ましくは８９０〜１０８８モルの量で使用されることを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記水素化触媒を部分的に不活性化する硫黄化合物が、ジメチルスルホキシドであることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項６】
ジメチルスルホキシドが、７−エチルカンプトテシン１モル当たり、０．１８〜０．３３モル、好ましくは０．２３〜０．２８モルの量で使用されることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記水素化触媒が貴金属であることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記貴金属が白金であることを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記白金が、活性炭または酸化アルミニウムの担体上で使用されることを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
白金が、白金含量５％を有する活性炭上の白金によって構成された水素化触媒の形態において、７−エチルカンプトテシン１モル当たり、０．０１８〜０．０２７モル、好ましくは０．０２０〜０．０２５モルの量で使用されることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記水素化を０．３〜０．７ＭＰａの圧力で、好ましくは０．４〜０．６ＭＰａの圧力で行なうことを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
前記水素化を４５〜８５℃、好ましくは５８〜７２℃の温度で行なうことを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記水素化を２４〜７０時間、好ましくは４０〜５０時間、行なうことを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【国際調査報告】
2007517778.tif 000019
2007517778.tif 000020
2007517778.tif 000021