(57)【要約】  金属メソポルフィリンハライド化合物の生成方法を開示する。金属メソポルフィリンハライド化合物は、新規なメソポルフィリンＩＸ中間化合物を形成し、次にそのメソポルフィリンＩＸ中間体を、金属挿入を介して金属メソポルフィリンハライドに変化させることによって形成することができる。本発明の新規な中間化合物は、酸中でヘミンを触媒水素化し、続いて回収することによって形成することができる。
2007530676.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
メソポルフィリンホルメートを単離するステップと、
前記メソポルフィリンホルメートを金属メソポルフィリンハライドに変化させるステップと
を含む金属メソポルフィリンハライドの生成方法。
【請求項２】
前記メソポルフィリンホルメートを、金属メソポルフィリンハライドに直接変化させる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記メソポルフィリンホルメートをメソポルフィリン二塩酸塩に変化させ、該メソポルフィリン二塩酸塩を前記金属メソポルフィリンハライドに変化させる請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記メソポルフィリン二塩酸塩を挿入金属と反応させて、前記金属メソポルフィリンハライドを形成する請求項３に記載の方法。
【請求項５】
金属捕捉剤の存在下で前記メソポルフィリンホルメートを精製するステップをさらに含む請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記金属捕捉剤が、Ｓｉ−チオールを含む請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記メソポルフィリンホルメートを形成するために、酸の存在下でヘミンを触媒水素化するステップをさらに含む請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記ヘミンを触媒水素化する前記ステップが、２つのステップで行われる請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ヘミンと水素化触媒との混合物を、加圧下で第１の時間、第１の温度において加熱することと、該混合物を、加圧下で第２の時間、第２の温度にさらすこととをさらに含む請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記第１の温度が、前記第２の温度よりも高い請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
金属メソポルフィリンハライドが、スズメソポルフィリンハライドである請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
ａ）酸中のヘミンと水素化触媒との反応混合物に、約３０〜６５ｐｓｉの水素圧を加え、次に温度を約８５〜９５℃まで上昇させ、その範囲内の温度に約１〜３時間維持するステップと、
ｂ）前記反応混合物に対して、さらに約３０〜６５ｐｓｉの水素圧を、約４５〜５０℃の範囲の温度において約２４〜４８時間加えるステップと、
ｃ）前記混合物に溶媒を加えて沈殿させることによって、前記反応混合物からメソポルフィリンＩＸのギ酸塩を回収するステップと
をさらに含む請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記酸が、ギ酸である請求項７に記載の方法。
【請求項１４】
前記溶媒が、エーテルである請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記溶媒が、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルである請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記水素化触媒が、炭素上のパラジウムである請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記方法によって形成される金属メソポルフィリンハライドの量が、０．１ｋｇを超える請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記金属メソポルフィリンハライドを精製するステップをさらに含み、該精製するステップが、
ａ）溶解した金属メソポルフィリンハライドを得るために、前記金属メソポルフィリンハライドを塩基性水溶液に溶解させるステップと、
ｂ）処理された金属メソポルフィリンハライドを得るために、前記溶解した金属メソポルフィリンハライドをチャコールで処理するステップと、
ｃ）沈殿した金属メソポルフィリンハライドを得るために、前記処理された金属メソポルフィリンハライドを第１の酸水溶液に加えるステップと、
ｄ）実質的に純粋な金属メソポルフィリンハライドを得るために、前記沈殿した金属メソポルフィリンハライドを、高温において第２の酸水溶液中で粉砕するステップと、
ｅ）前記実質的に純粋な金属メソポルフィリンハライドを乾燥させるステップと
を含む請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記金属メソポルフィリンハライドが、スズ（ＩＶ）メソポルフィリンＩＸクロライドである請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
メソポルフィリンＩＸホルメートを、実質的に純粋な固体の形態で単離するステップと、
前記メソポルフィリンＩＸホルメートをスタンソポルフィンに変化させるステップと
を含むスタンソポルフィンの生成方法。
【請求項２１】
前記メソポルフィリンＩＸホルメートをメソポルフィリンＩＸ二塩酸塩に変化させるステップと、スタンソポルフィンを形成するために、前記メソポルフィリン二塩酸塩をスズ挿入金属と反応させるステップとをさらに含む請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
金属捕捉剤を使用して前記メソポルフィリンホルメートを精製するステップをさらに含む請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記金属捕捉剤が、シリカ結合金属捕捉剤を含む請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
医薬品グレードのスタンソポルフィンを得るために、前記スタンソポルフィンを精製するステップをさらに含む請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に、金属メソポルフィリンハライド化合物（ｍｅｔａｌ  ｍｅｓｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ  ｈａｌｉｄｅ）およびそれらの調製方法に関する。より詳細には、本発明は、そのようなメソポルフィリンハライド化合物に変化させることができる新規な中間化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
スズ（ＩＶ）メソポルフィリンＩＸ二塩化物またはスタンソポルフィン（ｓｔａｎｎｓｏｐｏｒｆｉｎ）は、図１に示される構造を有する化合物である。これは、例えば、乾癬（Ｋａｐｐａｓらに付与された米国特許第４，７８２，０４９号）および乳児黄疸（例えば、米国特許第４，６８４，６３７号、第４，６５７，９０２号、および第４，６９２，４４０号）などの種々の疾患の治療のための薬物としての使用が提案されている。スタンソポルフィンは、哺乳動物のヘム代謝を阻害し、哺乳動物のトリプトファン代謝速度を制御し、哺乳動物によるヘム排泄速度の増加させることも既知である（どちらもＫａｐｐａｓらに付与された米国特許第４，６５７，９０２号および第４，６９２，４００号）。
【０００３】
スタンソポルフィンを得る方法は当分野において既知である。図２に示される構造式を有するプロトポルフィリンＩＸ鉄（ＩＩＩ）クロライドまたはヘミンは、一般に出発物質として使用される。一般にこのヘミンを水素化して、中間体のメソポルフィリンＩＸ二塩酸塩を形成し、次にこれに対してスズを挿入すると、スタンソポルフィンが得られる。
【０００４】
中間体のメソポルフィリンＩＸ二塩酸塩を調製するための従来方法の１つは、高温においてギ酸中、Ｐｄ（０）上でヘミンを触媒水素化(接触水素化)することを含む。このような方法によって得られた中間体についてカラムクロマトグラフィーを行うと、約１５％の未知の不純物を含有すると記載されている中間体のメソポルフィリンＩＸ二塩酸塩生成物が得られる。この中間体の別の調製方法では、典型的には、パラジウム触媒の存在下、より低い温度においてギ酸中でのヘミンの加熱が実施される。この方法では、未知の不純物の量が減少すると報告されているが、中間生成物を分解させずにこの反応を完了することは困難である。
【０００５】
メソポルフィリンＩＸ中間体の調製のための上記参考文献の方法は、ごく少量のグラム規模の量の生成物を生成するために使用され、さらにその生成物は、一般に分取クロマトグラフィーまたはカラムクロマトグラフィーによって、後に単離および精製を行う必要がある。さらに、より低い温度で水素化を行う方法は反応が不完全となり、より高い温度が使用される場合は、中間生成物の分解が観察される。したがって、中間粗生成物は精製が必要となる。さらに上記参考文献の方法は、メソポルフィリンＩＸ二塩酸塩またはその遊離塩基の単離は濾過プロセスを使用して行われるので、非常に多量の溶媒を必要とし、そのため、その方法を工業規模にスケールアップするのには適していない。このような濾過、およびその後の生成物の洗浄には時間がかかるため、大規模での単離は費用がかかり困難である。さらに、二塩酸塩の形成に必要な高温における塩酸中のメソポルフィリンＩＸの安定性が限定されているため、この方法の工業規模へのスケールアップを困難にしている。
【０００６】
種々の金属のポルフィリン環内への挿入、例えばスズのメソポルフィリンＩＸ中への挿入は、ＦｉｓｃｈｅｒおよびＮｅｕｍａｎｎ（Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．（１９３２），４９４，２２５）により開示されている。スズを挿入するための反応は、酸中、典型的には酢酸中、さらに典型的には還流下で、Ｓｎ（ＩＩ）を酸化剤の存在下で使用して実施される。ＦｕｈｒｈｏｐおよびＳｍｉｔｈによる「Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｌｌｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ」ｐ．７５７，Ｅｌｓｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９７５において、溶液を緩衝し、ポルフィリンの脱プロトン化を促進する酢酸ナトリウムを含む改良方法も記載されている。ほとんどの場合、金属メソポルフィリンハライド生成物は、冷却することによって反応混合物から直接結晶化する。このような結晶化は、水またはメタノールを加えることによって促進することができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の１つ以上の実施形態は、当分野において既知の方法の問題の一部を克服する、金属メソポルフィリンハライドの新規な調製方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
それぞれ異なる反応条件を使用する２つの異なる状態において、ギ酸中でヘミンの触媒水素化を行うと、新規中間化合物のメソポルフィリンＩＸホルメートが形成されることを発見した。この化合物は沈殿させることができるので、実質的に純粋な固体の形態で単離することができる。次に、この実質的に純粋なホルメート中間体を反応させて金属メソポルフィリンハライドを形成することができる。このホルメート中間体の反応は、金属との単一反応で行い、金属メソポルフィリンハライドを形成することができる。あるいは、メソポルフィリンホルメートは、精製することができ、その精製した中間体を使用して金属メソポルフィリンハライドを形成することができる。別の実施形態においては、精製済みまたは未精製のメソポルフィリンホルメートをメソポルフィリンＩＸ二塩酸塩に変化させ、スズなどの挿入金属と反応させて、金属メソポルフィリンハライドを高純度で得ることができ、必要であれば、工業規模で実施可能な単純な手順でさらに精製することができる。好ましくは、この中間体ホルメートは精製され、メソポルフィリン二塩酸塩に変化され、そのメソポルフィリン二塩酸塩を反応させることで、金属メソポルフィリンハライドが形成される。
【０００９】
したがって、一態様において、本発明は、メソポルフィリンＩＸホルメートの調製方法を提供し、本方法は、ギ酸中でヘミンの触媒水素化を行うステップを含み、この水素化は、ギ酸中のヘミンと水素化触媒との混合物を、第１の時間、第１の温度および圧力にさらす第１のステップを含む２つの連続するステップで実施される。一実施形態において、水素圧は、約３０〜６０ｐｓｉの間とすることができ、温度は約８５〜９５℃の間とすることができる。温度はこの範囲内で、約１〜３時間の間維持することができる。
【００１０】
第２のステップは、上記混合物を、第２の時間、第２の温度および圧力にさらすことを含む。一実施形態においては、第２の水素圧は約３０〜６０ｐｓｉの間とすることができ、温度は約４５〜５０℃の間とするこができる。この混合物はこの温度で約３〜６時間維持され得る。次に、有機溶媒、例えばエーテルを使用した沈殿によって、反応混合物から、メソポルフィリンＩＸホルメートが回収される。図３に示される化学構造式を有するメソポルフィリンＩＸホルメートは新規な化合物である。
【００１１】
あるいは、そして好ましくは、加熱ステップの前に、水素ガスで反応器を加圧することができる。本方法の第１のステップにおける加熱の前に水素で反応器を加圧することによって分解が減少し、第１のステップに関して前述した時間および温度を超えると分解が増加する。一方、反応時間が短く温度が低いと、変化率の望ましくない低下を招き、生成物の収率の低下を招く。上記定義の第２のステップによって、ヘミン（プロトポルフィリンＩＸ鉄（ＩＩＩ）クロライド）のメソポルフィリンＩＸホルメートへの変化が完了する。
【００１２】
ホルメートとしての中間生成物の単離によって、容易に濾過可能な中間体が得られ、これを濾過し洗浄することによって、少なくとも実質的に高純度の中間生成物（＞約９７％）を得ることは単純な手順となる。中間体の純度は、最終生成物の製造において重要であり、スタンソポルフィンまたは他の金属メソポルフィリンハライドのいずれの場合でも、中間体の純度が高いほど、高純度の生成物が生成される。１つ以上の実施形態によると、次にメソポルフィリンＩＸホルメート中間体は、金属捕捉剤との反応などさらに精製を行い、続いて金属メソポルフィリンＩＸ二塩酸塩に変化させることができる。
【００１３】
本発明の別の態様は、メソポルフィリンＩＸ二塩酸塩を金属メソポルフィリンハライドに変化させる方法であって、メソポルフィリンＩＸ二塩酸塩に対する化学的金属挿入プロセスを、緩衝化酸性反応条件下、および酸化剤の存在下で金属ハライド化合物と反応させることによって行うステップと；金属メソポルフィリンハライドを反応混合物から回収するステップとを含む方法を含む。
【００１４】
別の態様において、本発明は、金属メソポルフィリンハライドの精製方法であって、溶解した金属メソポルフィリンハライドを得るために、金属メソポルフィリンハライドを塩基性水溶液中に溶解させるステップと；処理された金属メソポルフィリンハライドを得るために、上記溶解した金属メソポルフィリンハライドをチャコールで処理するステップと；沈殿した金属メソポルフィリンハライドを得るために、上記処理された金属メソポルフィリンハライドを第１の酸水溶液に加えるステップと；医薬品グレードの純粋な（約９７％を超える）の金属メソポルフィリンハライドを得るために、上記沈殿した金属メソポルフィリンハライドを、高温において第２の酸水溶液中で粉砕（ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）するステップと；上記医薬品グレードの純粋な金属メソポルフィリンハライドを乾燥させるステップとを含む方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明の一実施形態によると、添付の図４に示されるように、ギ酸中、例えばパラジウム、白金またはニッケルなどの適切な金属触媒上、水素雰囲気下、高温において、ヘミンが水素化される。本発明の好ましい実施形態では、金属触媒として炭素上のパラジウムが使用される。１つ以上の実施形態によると、水素化の第１段階において、水素化の温度は約８５〜９５℃で約１〜３時間維持される。最も好ましい条件は、温度が約９０℃で、時間が約１時間である。
【００１６】
１つ以上の実施形態において、水素化の第２段階では、反応混合物を約４５〜５０℃に冷却し、実質的に全てのヘミン（プロトポルフィリンＩＸ鉄（ＩＩＩ）クロライド）をメソポルフィリンＩＸホルメートに変換させるために、さらに約３〜６時間水素化する。この第２段階もギ酸中で行われる。上記と同じ触媒を使用することができるため、本方法の２つの段階を同じ反応器中で行うことができる。場合により、反応器にさらに水素を供給してから、第２段階を開始することができる。この第２の水素化段階によって、メソポルフィリンＩＸホルメートの収率が増加し、同時に最終の金属メソポルフィリンハライド中の不純物量が減少する。
【００１７】
従来開示されている方法とは対照的に、本発明におけるメソポルフィリンＩＸ中間化合物は二塩酸塩としては単離されず、ギ酸塩として単離される。
【００１８】
メソポルフィリンＩＸホルメートは、エーテルまたは他の有機溶媒などの溶媒を加えることによってギ酸溶液から単離することができ、これによって直接メソポルフィリンＩＸホルメート中間体が得られ、これがさらに乾燥される。例えば、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、またはジイソプロピルエーテルなどのエーテルを使用することができる。本発明の好ましい実施形態では、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルが使用される。
【００１９】
本発明による方法において使用される溶媒の量は、二塩酸塩中間体の形成を伴う参考文献の方法で使用される量よりもはるかに少なく、このように少量であるので、濾過時間が短縮される。ヘミン量：溶媒量の比は、約１：１０から約１：２０を使用することができる。さらに、メソポルフィリンＩＸホルメートの濾過および洗浄は迅速である。乾燥後、粗中間体ホルメートが高収率（約８０〜９５％）で得られ、ＨＰＬＣで測定されるその純度は約９７％以上となる。本発明の方法により得られる中間体ホルメートは、分取クロマトグラフィーによって精製した後には、従来技術に記載の方法によって生成される中間体のメソポルフィリンＩＸ二塩酸塩と同等以上の品質となる。
【００２０】
本発明の１つ以上の実施形態によると、上述のようにおよび図４に示されるように得られるメソポルフィリンＩＸホルメートは、このホルメートをギ酸中に溶解させることによってさらに精製することができる。残留金属触媒を除去してホルメートを精製するために金属捕捉剤を使用することができる。この捕捉剤を除去した後、メソポルフィリンＩＸホルメート溶液を塩酸と混合すると、このホルメートがメソポルフィリンＩＸ二塩酸塩に変換される。好ましい金属捕捉剤としては、限定するものではないが、シリカ結合捕捉剤、例えばＳｉ−チオール、Ｓｉ−チオ尿素、Ｓｉ−トリアミン、およびＳｉ−トリアミン四酢酸が挙げられ、これらはＳｉｌｉｃｙｌｅ（登録商標）社より入手可能である。この精製プロセスは、他の場合には不純物として残存するパラジウムなどの残留金属触媒を除去するのに十分な時間をかけて行われる。好ましくは、この精製プロセスは、１０時間を超え、２０時間未満、例えば約１６時間続けられる。本発明はあらゆる特定の時間に限定されるものではなく、より長い時間でより高純度の生成物が得られる場合もあることを理解されたい。次に金属捕捉剤は、セライトなどの濾過助剤と、追加のギ酸とを混合物に加えることによって除去される。次に、この混合物を濾過すると濾液が得られ、これを減圧蒸留し、冷却して濾液を濃縮する。次に濃縮した濾液は、１Ｎ塩酸に加えられ、得られた懸濁液を濾過によって単離することで、メソポルフィリンＩＸ二塩酸塩が形成される。本出願人らは、メソポルフィリンＩＸホルメート中間体から金属を捕捉して、メソポルフィリンＩＸ二塩酸塩中間体を形成するこれらの追加の処理ステップによって、より高純度の最終生成物（スズメソポルフィリンＩＸ二塩化物）が得られることを発見した。
【００２１】
金属メソポルフィリンハライドを得るためのメソポルフィリンＩＸ二塩酸塩への金属の挿入は、既知の医薬品であり本発明の特に好ましい実施形態であるスタンソポルフィンを調製するためのスズに特に関連して以下に説明する。本発明の範囲がこれに限定されることを意図するものではなく、一般には、メソポルフィリンハライド、例えば、限定するものではないが、鉄、亜鉛、クロム、マンガン、銅、ニッケル、マグネシウム、コバルト、白金、金、銀、ヒ素、アンチモン、カドミウム、ガリウム、ゲルマニウム、およびパラジウムなどの他の金属のメソポルフィリンクロライドの調製に適用可能である。
【００２２】
これらの他の金属のメソポルフィリンハライドの調製は単純に、記載された方法の塩化第一スズの代わりに、実質的に同量の、選択された金属の塩化物、臭化物、またはヨウ化物などのハライドで置き換えられる。
【００２３】
本発明の１つ以上の実施形態による方法の第２段階を図５に示す。メソポルフィリンＩＸ二塩酸塩を、スズ（ＩＩ）担体とともに酢酸中、酸化剤の存在下、還流しながら加熱する。好ましくは、この加熱は、通気しながら、例えば、窒素と混合した６％酸素を流入させることによって、約２４〜４８時間続けられる。加熱中に通気するために、空気を流入させることもできる。ハロゲン化スズ（ＩＩ）または酢酸スズ（ＩＩ）などのスズ（ＩＩ）担体を使用することができる。この反応は、好適なアセテート対イオン、例えばアンモニウムイオン、ナトリウムイオン、またはカリウムイオンの存在下で行うこともできる。空気中または純粋形態の酸素、および過酸化水素などの酸化剤を使用することもできる。この第２段階の代表的な一実施形態においては、メソポルフィリンＩＸホルメートを、塩化スズ（ＩＩ）とともに酢酸アンモニウムで緩衝化された酢酸中で加熱し、還流下で通気しながら反応を行う。酢酸アンモニウムは使用しなくてもよい。スズメソポルフィリンクロライドは、水を加えた後に濾過することによって反応混合物から単離される。約９０〜１００℃で乾燥させる前に、得られたケーキを、熱希塩酸中、好ましくは約０．１Ｎ〜６Ｎの濃度で、約９０〜１００℃の高温の熱希塩酸中で粉砕（ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）する。この未精製の実質的に純粋なスズメソポルフィリンクロライド（粗スズ（ＩＶ）メソポルフィリンＩＸ二塩化物）は、約７５〜９５％の収率、およびＨＰＬＣ分析により測定して約９５％の純度で得られる。
【００２４】
こうして得られたスズメソポルフィリンクロライドは、無機塩基水溶液中、好ましくは希薄水酸化アンモニウム中に生成物を溶解させ、続いてチャコールで処理することによってさらに精製することができる。次に、酢酸、塩酸、またはそれらの混合物などの酸溶液を加えることによって、この生成物を再沈殿させる。上記の溶解チャコール処理および再沈殿のステップは、所望の純度を得るために、何回も繰り返すことができ、典型的には約１〜３回繰り返される。乾燥前に、残留アンモニウム塩を除去するために、得られたケーキを、約０．１Ｎ〜６Ｎの濃度で、約９０〜１００℃の高温の熱希塩酸中で粉砕（ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）する。スズメソポルフィリンクロライド生成物（スズ（ＩＶ）メソポルフィリンＩＸ二塩化物またはスタンソポルフィン）は、約５０〜７０％の収率、約９７％または９７％を超えるＨＰＬＣ純度で得られる。
【００２５】
出発反応物質の規模の増大に基づいて反応時間または乾燥時間を適切に延長するなど、上記手順をわずかに修正することによって、本発明を実施して、実質的に純粋なまたは医薬品品質のスズメソポルフィリンクロライド（スズ（ＩＶ）メソポルフィリンＩＸ二塩化物またはスタンソポルフィン）を大規模量、例えば約０．１ｋｇを超え数ｋｇまでの量で生成することができる。同様に温度および圧力の時間も、本発明の範囲内で必要に応じて修正することができる。スズメソポルフィリンクロライド生成物（スズ（ＩＶ）メソポルフィリンＩＸ二塩化物またはスタンソポルフィン）は、大規模製造プロセスにおいて、約６０〜９０％の収率、約９７％のＨＰＬＣ純度で得られる。
【００２６】
以下の具体的な実験の実施例を参照しながら、説明の目的で、本発明をさらに説明する。
【実施例１】
【００２７】
メソポルフィリンＩＸホルメートの調製
２０００ｍｌの水素化容器に、４０．０ｇのヘミン、４．０ｇの５％Ｐｄ／Ｃ（５０重量％の水）、および８００ｍｌの９６％ギ酸を投入した。ヘミンおよびメソポルフィリンＩＸホルメート、ならびに全ての反応中間体が、光に敏感な物質であると報告されているので、可視光または紫外光に対する反応物の曝露が最小限となるように、この手順全体に注意を払った。
【００２８】
上記容器に窒素流を１０分間フラッシングした。激しく撹拌しながら、容器を水素で５０ｐｓｉまで１０分間加圧し、次に圧抜きを行い、このサイクルを繰り返した。この容器をさらに水素で５０ｐｓｉまで加圧し、２０分かけて温度を９０℃まで上昇させた。
【００２９】
この水素化反応を、９０℃および４５〜５５ｐｓｉにおいて１〜１．５時間維持した。反応混合物は、９０℃において長時間にわたっては安定でなかった。この温度における時間は、全てのヘミンを溶解させ、およびこの材料の大部分を中間体および最終生成物のメソポルフィリンＩＸホルメートに変化させるのに十分な時間であった。２０分かけて、反応を５０℃／５０ｐｓｉまで冷却する。この圧力および温度を３時間維持した。この反応混合物は、この温度において最長４８時間安定であることが示された。この反応を２０〜２５℃まで冷却し、圧抜きし、窒素をフラッシングした。
【００３０】
２０ｇのセライト床を通して濾過することによって触媒を除去した。その濾過ケーキを３×５０ｍｌのギ酸で洗浄し、その濾液を、磁気撹拌子、温度計、および蒸留ブリッジ（ｄｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ｂｒｉｄｇｅ）を取り付けた２０００ｍｌの三つ口丸底フラスコに投入した。吸引減圧下で、残留体積が２００ｍｌとなるまでギ酸溶媒を留去した。蒸留ブリッジを滴下漏斗と交換した。穏やかに撹拌しながら、８００ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを３０〜６０分かけて滴下した。この結果得られた懸濁液を２０〜２５℃で６０分間撹拌した後、−２０〜−２５℃で１〜２時間冷却した。懸濁液を減圧濾過した。その濾過ケーキを１００ｍｌの濾液で洗浄した後、２×５０ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、高真空下４０〜６０℃において２４時間乾燥させた。約３０〜３８ｇのメソポルフィリンＩＸホルメートが得られた（収率７５〜９５％）。
【実施例２】
【００３１】
実質的に純粋なスズメソポルフィリンクロライド（スズ（ＩＶ）メソポルフィリンＩＸ二塩化物またはスタンソポルフィン）の調製
マグネチックスターラー、冷却器、バブラー、および通気管を取り付けた暗色の１０００ｍｌの三つ口丸底フラスコに、３０．０ｇのメソポルフィリンＩＸホルメート、３４．５ｇの塩化スズ（ＩＩ）、７．１ｇの酢酸アンモニウム、および６００ｍｌの酢酸を投入した。この懸濁液を２０〜２５℃で３０分間撹拌した。メソポルフィリンＩＸホルメートおよびスズメソポルフィリン、ならびに全ての反応中間体が、光に敏感な物質であると報告されているので、光に対する反応物の曝露が最小限となるように、この手順全体に注意を払った。
【００３２】
通気しながら、反応物を３〜４時間加熱還流した。この反応は、１１０〜１１５℃において最長４８時間安定であることが示された。終了後、反応混合物を６０〜７０℃まで冷却し、３００ｍｌの水を加えながら、６０分かけて２０〜２５℃まで冷却した。その懸濁液を減圧濾過した。その濾過ケーキを２×６０ｍｌの水で洗浄した。撹拌子、温度計、冷却器、および窒素パージを取り付けた暗色の１０００ｍｌの三つ口丸底フラスコに、上記ステップで得た湿潤ケーキと、５００ｍｌの１ＮのＨＣｌとを投入した。得られた懸濁液を９０℃で１時間加熱した。その懸濁液を減圧濾過した。得られた濾過ケーキを２×５０ｍｌの０．１ＮのＨＣｌで洗浄し、高真空下８０〜９０℃において２４時間乾燥させた。約２５〜２８ｇの未精製で実質的に純粋な（約９５％以上の純度）スズメソポルフィリンクロライド（スズ（ＩＶ）メソポルフィリンＩＸ二塩化物またはスタンソポルフィン）を約８３〜９３％の収率で得た。
【実施例３】
【００３３】
未精製で実質的に純粋なスズ（ＩＶ）メソポルフィリンクロライド（スズ（ＩＶ）メソポルフィリンＩＸ二塩化物またはスタンソポルフィン）のさらなる生成
磁気撹拌子および窒素パージを取り付けた暗色の２５０ｍｌの一つ口丸底フラスコに、１０．０ｇのスズ（ＩＶ）メソポルフィリンクロライド（スズ（ＩＶ）メソポルフィリンＩＸ二塩化物）、１２５ｍｌの水、および４ｍｌの２８％水酸化アンモニウム（ｐＨを９．０〜１０．０に調整するのに十分な量の水酸化ナトリウム）を投入した。この懸濁液を２０〜２５℃で２０〜３０分間撹拌して、溶解させた。スズ（ＩＶ）メソポルフィリンは光に敏感であるので、この反応順序全体で暗条件を維持した。
【００３４】
上記フラスコに、０．５ｇのダルコＫＢ（Ｄａｒｃｏ  ＫＢ）、および１．５ｇのセライトを投入した。この暗色の懸濁液を２０〜２５℃で１時間撹拌した。５．５ｃｍブフナー（Ｂｕｃｈｎｅｒ）漏斗を使用してセライト床に通して減圧下で、この懸濁液を濾過した。このフラスコおよび濾過ケーキを２×１０ｍｌの水で洗浄した。磁気撹拌子、滴下漏斗、および窒素パージを取り付けた暗色の１Ｌの一つ口丸底フラスコに、３７５ｍｌの酢酸、および１０ｍｌの３７％塩酸を投入した。セライト濾過ステップで得た濾液を滴下漏斗に投入し、撹拌される上記酸溶液に３０〜４５分かけて滴下した。得られた懸濁液を２０〜２５℃で１〜２時間撹拌し、次に７ｃｍブフナー漏斗を使用して減圧濾過した。得られた濾過ケーキを２×１０ｍｌの水で洗浄した。
【００３５】
磁気撹拌子および窒素パージを取り付けた暗色の２５０ｍｌの一つ口丸底フラスコに、上記ステップで得たスズメソポルフィリンの湿潤ケーキ、１２５ｍｌの水、および４ｍｌの２８％水酸化アンモニウムを投入した。この懸濁液を２０〜２５℃で２０〜３０分撹拌して溶解させ、さらに水酸化アンモニウムを加えてｐＨを約９．０〜１０．０に調整した。このフラスコに、０．５ｇのダルコＫＢ、および１．５ｇのセライトを投入した。この暗色の懸濁液を２０〜２５°で１時間撹拌した。５．５ｃｍブフナー漏斗を使用してセライト床を通して、この懸濁液を減圧濾過した。フラスコおよび濾過ケーキを２×１０ｍｌの水で洗浄した。
【００３６】
磁気撹拌子、滴下漏斗、および窒素パージを取り付けた暗色の１Ｌの一つ口丸底フラスコに、３７５ｍｌの酢酸、および１０ｍｌの３７％塩酸を投入した。添加が終了してから、３７％ギ酸を加えることによってｐＨを１以下に調整した。上記セライト濾過ステップで得た濾液を滴下漏斗に投入し、撹拌される上記酸溶液に３０〜４５分かけて滴下した。添加が終了してから、塩酸を加えることによってｐＨを１以下に調整した。得られた懸濁液を２０〜２５℃で１〜２時間撹拌し、次に７ｃｍブフナー漏斗を使用して減圧濾過した。得られた濾過ケーキを２×１０ｍｌの水で洗浄した。
【００３７】
磁気撹拌子および窒素パージを取り付けた暗色の２５０ｍｌの一つ口丸底フラスコに、上記ステップで得たスズメソポルフィリンの湿潤ケーキ、１２５ｍｌの水、および４ｍｌの２７％水酸化アンモニウムを投入した。この懸濁液を２０〜２５℃で２０〜３０分撹拌して溶解させた。さらに水酸化アンモニウムを加えてｐＨを約９．０〜１０．０に調整した。このフラスコに、０．５ｇのダルコＫＢ、および１．５ｇのセライトを投入した。この暗色の懸濁液を２０〜２５℃で１時間撹拌した。５．５ｃｍブフナー漏斗を使用してセライト床を通して、この懸濁液を減圧濾過した。フラスコおよび濾過ケーキを２×１０ｍｌの水で洗浄した。
【００３８】
磁気撹拌子、滴下漏斗、および窒素パージを取り付けた暗色の１Ｌの一つ口丸底フラスコに、３７５ｍｌの酢酸、および１０ｍｌの３７％塩酸を投入した。セライト濾過ステップで得た濾液を滴下漏斗に投入し、撹拌される上記酸溶液に３０〜４５分かけて滴下した。添加が終了してから、塩酸を加えることによってｐＨを１以下に調整した。得られた懸濁液を２０〜２５℃で１〜２時間撹拌し、次に７ｃｍブフナー漏斗を使用して減圧濾過した。得られた濾過ケーキを２×１０ｍｌの水で洗浄した。
【００３９】
撹拌子、冷却器、および窒素パージを取り付けた暗色の５００ｍｌの一つ口丸底フラスコに、上記ステップで得たスズメソポルフィリンの湿潤ケーキ、および２００ｍｌの１ＮのＨＣｌを投入した。理想的には赤色となるこの懸濁液を約８５〜９０℃に１〜２時間加熱した。反応物を２０〜２５℃まで冷却し、７ｃｍブフナー漏斗を使用して、その懸濁液を減圧濾過した。得られた濾過ケーキを２×２０ｍｌの０．１ＮのＨＣｌで洗浄し、８５〜９０℃で２４〜４８時間乾燥させた。約５〜７ｇの医薬品グレードの純粋なスズメソポルフィリンクロライド（スズ（ＩＶ）メソポルフィリンＩＸ二塩化物）が得られ、その収率は約５０〜７０％であり、ＨＰＬＣ分析により求めた純度は９９％以上となった。
【実施例４】
【００４０】
スズメソポルフィリンＩＸクロライド（スズ（ＩＶ）メソポルフィリンＩＸ二塩化物またはスタンソポルフィン）の典型的な大規模製造
ステップ１
加圧試験を行い窒素で不活性化した２００Ｌ反応容器に、０．６ｋｇの５％パラジウム担持炭素（５０重量％の水）を投入する。撹拌せずに、この容器に６．０ｋｇのヘミンおよび１６１．０ｋｇのギ酸を投入しながら、この反応全体の成分の可視光または紫外光に対する曝露が最小限となるようにする。２０〜２５℃においてこの容器を水素で３０〜３５ｐｓｉまで加圧する。この反応混合物を少なくとも３０分間激しく撹拌し、８５〜９０℃まで加熱する。激しく撹拌しながら、反応温度８５〜９０℃、水素圧４５〜５５ｐｓｉで６０〜７５分間維持する。次に、圧力を維持しながら、この反応物を４５〜５０℃まで冷却し、水素化をさらに６時間続ける。この反応物を２０〜２５℃に冷却する。反応器を圧抜きし、窒素で不活性化（フラッシング）する。この反応器に、３６ｋｇのギ酸中に懸濁させた３．０ｋｇのハイフロ・スーパーセル（ｈｙｆｌｏ  ｓｕｐｅｒｃｅｌ）などの分散剤を投入する。次に、この反応混合物を濾過して触媒を除去する。
【００４１】
得られた濾過ケーキを２×６１ｋｇのギ酸で洗浄する。１７０Ｌの濾液を２００Ｌ反応容器に移し、１０〜１５℃に冷却する。２０〜６０ｍｍＨｇの減圧下、および５０℃の最高反応器温度で、残留体積が２５〜３５Ｌとなるまで反応混合物を蒸留する。濾液の残りを上記反応器に移し、１０〜１５℃に冷却する。２０〜６０ｍｍＨｇの減圧下、および５０℃の最高反応器温度で、残留体積が２５〜３５Ｌとなるまで反応混合物を蒸留する。反応器の温度を２０〜２５℃まで冷却する。この反応容器に、８９．１ｋｇのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを少なくとも１時間かけて加える。添加終了後、その反応物を２０〜２５℃で少なくとも２時間撹拌する。少なくとも１時間かけて、この反応混合物を−２０〜−２５℃に冷却する。この反応物を−２０〜−２５℃で４時間撹拌する。得られた懸濁液を、−２０〜−２５℃において綿テリレン布を通して濾過する。その濾過ケーキを２×６ｋｇのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄する。その生成物を、乾燥基準に合格するまで、５５℃の最高オーブン温度で減圧乾燥する。乾燥後、生成物（メソポルフィリンＩＸホルメート）を包装する。この反応の理論収量は６．１ｋｇである。典型的には、生成物は４．６〜５．８ｋｇ（７５〜９５％）の収量で単離される。
【００４２】
ステップ２
不活性化した反応容器に、５．３ｋｇの塩化スズ（ＩＩ）、１．１ｋｇの酢酸アンモニウム、および４５．３ｋｇの酢酸を投入する。この懸濁液を、２０〜２５℃において少なくとも２時間穏やかに撹拌する。不活性化した２００Ｌの反応容器に、ステップ１で得た４．６ｋｇのメソポルフィリンＩＸホルメート、および４５．０ｋｇの酢酸を投入する。このメソポルフィリン懸濁液を、穏やかに撹拌しながら４５〜５５℃で２時間加熱する。穏やかに撹拌しながら、窒素下で、上記塩化スズ懸濁液をこのメソポルフィリン懸濁液に移しながら、容器内の温度は４５〜５５℃に維持する。トランスファーラインを５．９ｋｇの酢酸で洗浄する。激しく撹拌しながら、反応器内の酸素量が２％未満に維持されるような速度で、窒素および空気を反応物中にバブリングする。この通気を反応全体で維持する。激しく撹拌しながら、反応混合物を還流温度（約１１０℃）で少なくとも３時間加熱する。
【００４３】
この反応物を６０〜７０℃に冷却し、４５．８ｋｇの精製（脱イオン）水を少なくとも３０分かけて加える。穏やかに撹拌しながら、少なくとも１時間かけて反応温度を２０〜２５℃まで下げる。この反応混合物を２０〜２５℃で少なくとも１時間撹拌する。綿テリレン布を通して生成物を濾過し、得られた濾過ケーキを２×９ｋｇの精製水で洗浄する。この湿潤濾過ケーキを２００Ｌの反応容器に移し、次に３０．１ｋｇ精製水、４．６ｋｇの３１％塩酸を加える。トランスファーラインを５ｋｇの精製水で洗浄する。穏やかに撹拌しながら、この懸濁液を８５〜９０℃で１〜３時間加熱する。その反応混合物を２０〜２５℃に冷却し、３１．０ｋｇのアセトンを少なくとも３０分かけて加える。得られた懸濁液を２０〜２５℃で少なくとも１時間撹拌する。綿テリレン布を通して生成物を濾過し、得られた濾過ケーキを２×６ｋｇのアセトンで洗浄する。乾燥基準に合格するまで、フィルター上で窒素気流下で生成物を乾燥させる。乾燥後、未精製の生成物（実質的に純粋な（約９５％以上）スズ（ＩＶ）メソポルフィリンＩＸ二塩化物）を包装する。この反応の理論収量は５．３ｋｇである。典型的には、上記の未精製の実質的に純粋なスズメソポルフィリン生成物は、４．０〜４．８ｋｇ（収率７５〜９０％）の収量で単離される。
【００４４】
ステップ３
不活性化した２００Ｌ反応器に、２０〜２５℃で穏やかに撹拌しながら、ステップ１および２で形成した１．８ｋｇの未精製の実質的に純粋なスズメソポルフィリン、および３１ｋｇのＷＦＩ（注射用蒸留水）を投入する。この反応器に２．４ｋｇの２８％水酸化アンモニウムを投入する。得られた溶液を２０〜２５℃で３０分間撹拌した後、ｐＨが９を超えていることを確認するためにｐＨを調べる。超えていない場合、このｐＨ値になるまで、さらに水酸化アンモニウムを少量ずつ加える。こうして得られた溶液に、２．３ｋｇの精製水中に懸濁させた０．１ｋｇのダルコＫＢ活性炭および０．２ｋｇのハイフロ・スーパーセルを投入する。穏やかに撹拌しながら、この懸濁液を２０〜２５℃で少なくとも３０分間撹拌する。この懸濁液をスパークラー（ｓｐａｒｋｌｅｒ）フィルターで濾過して、固形分を除去し、濾液を残す。この濾過ケーキを１３ｋｇの精製水で洗浄する。不活性化した２００Ｌ反応器に、６９．３ｋｇの酢酸および３．１ｋｇの３１％塩酸を投入する。穏やかに撹拌しながら、窒素下で、２０〜２５℃の温度を維持しながら、上記濾液をこの酢酸ＨＣｌ溶液に少なくとも４５分かけて加える。得られた懸濁液を２０〜２５℃で１５分間撹拌した後、最終ｐＨが約１以下となっていることを確認するためにｐＨ値を調べる。この値になっていない場合は、このｐＨ値となるまで、さらに塩酸を少量ずつ加える。次に、この懸濁液を２０〜２５Ｃで少なくとも１時間撹拌する。綿テリレン布を通して生成物を濾過し、得られた濾過ケーキを２×５ｋｇの精製水で洗浄する。
【００４５】
２０〜２５℃で穏やかに撹拌しながら、不活性化した２００Ｌ反応器に３１ｋｇの精製水、および２．４ｋｇの２８％水酸化アンモニウムを投入する。次に、全ての湿潤ケーキを完全に溶解させるために、この溶液を上記濾過ケーキに再循環させる。得られた溶液を２０〜２５℃で３０分間撹拌した後、ｐＨが９を超えていることを確認するためにｐＨを調べる。超えていない場合、このｐＨ値になるまで、さらに水酸化アンモニウムを少量ずつ加える。こうして得られた溶液に、２．３ｋｇの精製水中に懸濁させた０．１ｋｇのダルコＫＢ活性炭および０．２ｋｇのハイフロ・スーパーセルを投入する。穏やかに撹拌しながら、この懸濁液を２０〜２５℃で少なくとも３０分間撹拌する。この懸濁液をスパークラーフィルターで濾過して、固形分を除去し、濾液を残す。この濾過ケーキを１３ｋｇの精製水で洗浄する。不活性化した２００Ｌ反応器に、６９．３ｋｇの酢酸および３．１ｋｇの３１％塩酸を投入する。穏やかに撹拌しながら、窒素下で、２０〜２５℃の温度を維持しながら、上記濾液をこの酢酸ＨＣｌ溶液に少なくとも４５分かけて加える。得られた懸濁液を２０〜２５℃で１５分間撹拌した後、最終ｐＨが約１以下となっていることを確認するためにｐＨ値を調べる。この値になっていない場合は、このｐＨ値となるまで、さらに塩酸を少量ずつ加える。次に、この懸濁液を２０〜２５Ｃで少なくとも１時間撹拌する。綿テリレン布を通して生成物を濾過し、得られた濾過ケーキを２×５ｋｇの精製水で洗浄する。
【００４６】
２０〜２５℃で穏やかに撹拌しながら、不活性化した２００Ｌ反応器に３１ｋｇの精製水、および２．４ｋｇの２８％水酸化アンモニウムを投入する。次に、全ての湿潤ケーキを完全に溶解させるために、この溶液を上記濾過ケーキに再循環させる。得られた溶液を２０〜２５℃で３０分間撹拌した後、ｐＨが９を超えていることを確認するためにｐＨを調べる。超えていない場合、このｐＨ値になるまで、さらに水酸化アンモニウムを少量ずつ加える。こうして得られた溶液に、２．３ｋｇの精製水中に懸濁させた０．１ｋｇのダルコＫＢ活性炭および０．２ｋｇのハイフロ・スーパーセルを投入する。穏やかに撹拌しながら、この懸濁液を２０〜２５℃で少なくとも３０分間撹拌する。この懸濁液をスパークラーフィルターで濾過して、固形分を除去し、濾液を残す。この濾過ケーキを１３ｋｇの精製水で洗浄する。不活性化した２００Ｌ反応器に、６９．３ｋｇの酢酸および３．１ｋｇの３１％塩酸を投入する。穏やかに撹拌しながら、窒素下で、２０〜２５℃の温度を維持しながら、上記濾液をこの酢酸／ＨＣｌ溶液に少なくとも４５分かけて加える。得られた懸濁液を２０〜２５℃で１５分間撹拌した後、最終ｐＨが約１以下となっていることを確認するためにｐＨ値を調べる。この値になっていない場合は、このｐＨ値となるまで、さらに塩酸を少量ずつ加える。次に、この懸濁液を２０〜２５℃で少なくとも１時間撹拌する。
【００４７】
綿テリレン布を通して、得られた生成物を濾過し、得られた濾過ケーキを２×５ｋｇの精製水、および２×４ｋｇのアセトンで洗浄する。乾燥基準に合格するまで、最高オーブン温度１００℃で濾過ケーキ生成物を減圧乾燥する。乾燥後、得られた医薬品グレードの純粋な生成物（スズ（ＩＶ）メソポルフィリンＩＸ二塩化物またはスタンソポルフィン）は包装し、これは分析ＨＰＬＣ技術によって医薬品グレードであることが確認される。この反応の理論収量は１．８ｋｇである。典型的には、最終生成物は１．１〜１．６ｋｇ（６０〜９０％）の収率で単離され、医薬品グレードの純度（少なくとも約９７％以上）となる。
【実施例５】
【００４８】
スズメソポルフィリンＩＸクロライド（スズ（ＩＶ）メソポルフィリンＩＸ二塩化物またはスタンソポルフィン）の典型的な大規模製造
ステップ１
撹拌せずに、加圧試験を行い窒素で不活性化した２００Ｌ反応容器に、０．６ｋｇの５％パラジウム担持炭素（５０重量％の水）、６．０ｋｇのヘミン、および１６１．０ｋｇのギ酸を投入しながら、この反応全体の成分の可視光または紫外光に対する曝露が最小限となるようにする。２０〜２５℃においてこの容器を水素で３０〜３５ｐｓｉまで加圧する。この反応混合物を少なくとも３０分間激しく撹拌し、８５〜９０℃まで加熱する。激しく撹拌しながら、反応温度８５〜９０℃、水素圧５５〜６５ｐｓｉで６０〜９０分間維持する。次に、圧力を維持しながら、この反応物を４５〜５０℃まで冷却し、水素化をさらに２４〜４８時間続ける。この反応物を２０〜２５℃に冷却する。反応器を圧抜きし、窒素で不活性化（フラッシング）する。この反応器に、３６ｋｇのギ酸中に懸濁させた３．０ｋｇのハイフロ・スーパーセルおよび２．３ｋｇのダルコＫＢなどの分散剤を投入する。次に、この反応混合物を濾過して触媒を除去する。
【００４９】
得られた濾過ケーキを１２２ｋｇのギ酸で洗浄する。１７０Ｌの濾液を２００Ｌ反応容器に移し、１０〜１５℃に冷却する。２０〜６０ｍｍＨｇの減圧下、および５０℃の最高バッチ温度で、残留体積が２５〜３５Ｌとなるまで反応混合物を蒸留する。濾液の残りを上記反応器に移し、１０〜１５℃に冷却する。２０〜６０ｍｍＨｇの減圧下、および５０℃の最高バッチ温度で、残留体積が２５〜３５Ｌとなるまで反応混合物を蒸留する。反応器の温度を２０〜２５℃まで冷却する。この反応容器に、８９．０ｋｇのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを少なくとも１時間かけて加える。添加終了後、その反応物を２０〜２５℃で少なくとも２時間撹拌する。少なくとも１時間かけて、この反応混合物を−２０〜−２５℃に冷却する。この反応物を−２０〜−２５℃で４時間撹拌する。得られた懸濁液を、−２０〜−２５℃において綿テリレン布を通して濾過する。その濾過ケーキを２×６ｋｇのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄する。その生成物を、乾燥基準に合格するまで、６０℃の最高オーブン温度で減圧乾燥する。乾燥後、生成物（メソポルフィリンＩＸホルメート）を包装する。
【００５０】
メソポルフィリンＩＸホルメートの精製
ギ酸に、メソポルフィリンＩＸホルメートおよび特定の量のＳｉ−チオールなどの金属捕捉剤（計算に基づいた中間体の収量の約２〜１０％）を加え、窒素下、７０〜８０℃において１６〜２０時間穏やかに撹拌することによって、過剰の金属触媒を中間体から除去する。次に、温度を２０〜２５℃まで低下させた後、セライトなどの濾過助剤（約５％／０．３ｋｇ）および追加のギ酸（約３２ｋｇ）を混合物に加えることによって、金属捕捉剤および過剰の触媒を除去する。次にこの混合物を濾過し、減圧蒸留する。濃縮した濾液を、精製水（５２ｋｇ）と３１％塩酸（９．３ｋｇ）（乾燥中間体の量に基づいて計算）との混合物にゆっくりと加える。穏やかに撹拌しながら、２０〜２５℃の温度を２〜３時間維持する。得られた懸濁液中のメソポルフィリンＩＸ二塩酸塩を濾過によって単離し、フィルターに窒素気流を通しながらフィルター上で乾燥させる。
【００５１】
このすぐ上に記載の手順を、少なくともさらに１または２回繰り返し、合計で少なくとも１〜３回精製を行う。１回の精製でステップで十分な結果は得られている。
【００５２】
ステップ２
不活性化した２００リットル反応容器に、約２．８ｋｇのメソポルフィリンＩＸ二塩酸塩、３．３ｋｇの塩化スズ、および７３ｋｇの酢酸を投入する。この懸濁液を、２０〜２５℃において少なくとも３０分間穏やかに撹拌する。窒素中６％の酸素の混合物をバブリングしながら、この懸濁液を２０〜２５℃の温度で３０分間激しく撹拌する。窒素下で、窒素中６％酸素のパージを維持して激しく撹拌しながら、反応混合物還流温度（約１１５℃）まで加熱し、２４〜２６時間維持する。
【００５３】
窒素６％酸素のパージを停止する。この反応物を６０〜７０℃に冷却し、約２８ｋｇの精製（脱イオン）水を少なくとも３０分かけて加える。穏やかに撹拌しながら、少なくとも３０分かけて反応温度を２０〜２５℃まで下げる。この反応混合物を２０〜２５℃で少なくとも１時間撹拌する。綿テリレン布を通して生成物を濾過し、得られた濾過ケーキを１１ｋｇの精製水で洗浄する。この湿潤濾過ケーキを２００Ｌの反応容器に移し、次に４０ｋｇ精製水、６．６ｋｇの３１％塩酸を加える。トランスファーラインを１０ｋｇの精製水で洗浄する。穏やかに撹拌しながら、この懸濁液を８５〜９５℃で１〜２時間加熱する。その反応混合物を２０〜２５℃に冷却する。得られた懸濁液を２０〜２５℃で少なくとも３０分撹拌する。綿テリレン布を通して生成物を濾過し、得られた濾過ケーキを１１ｋｇの精製水で洗浄する。乾燥基準に合格するまで、フィルター上で窒素気流下で生成物を乾燥させる。乾燥後、未精製の生成物（実質的に純粋な（約９５％以上）スズ（ＩＶ）メソポルフィリンＩＸ二塩化物）を包装する。典型的には、上記の未精製の実質的に純粋なスズメソポルフィリン二塩化物は、２．２ｋｇの収量および９７％の純度で単離される。
【００５４】
ステップ３
撹拌せずに、不活性化した１００Ｌ反応器に、ステップ１および２で形成した約２．２ｋｇの未精製の実質的に純粋なスズメソポルフィリン二塩化物、０．３ｋｇのハイフロ・スーパーセル、０．１ｋｇのダルコＫＢ、および１９ｋｇのＷＦＩ（注射用蒸留水）を投入する。穏やかに撹拌しながら、この反応器に１．５ｋｇの２８％水酸化アンモニウムを投入する。得られた溶液を２０〜２５℃で１〜２時間撹拌した後、ｐＨが９を超えていることを確認するためにｐＨを調べる。超えていない場合、このｐＨ値になるまで、さらに水酸化アンモニウムを少量ずつ加える。穏やかに撹拌しながら、この懸濁液を２０〜２５℃で少なくとも１〜２時間撹拌する。この懸濁液をフィルターで濾過して、固形分を除去し、濾液を残す。この濾過ケーキを７ｋｇのＷＦＩで洗浄する。不活性化した２００Ｌ反応器に、５８ｋｇの酢酸および２．４ｋｇの３１％塩酸を投入する。穏やかに撹拌しながら、窒素下で、２０〜２５℃の温度を維持しながら、上記濾液をこの酢酸／ＨＣｌ溶液に少なくとも４５分かけて加える。得られた懸濁液を２０〜２５℃で１５分間撹拌した後、最終ｐＨが約１以下となっていることを確認するためにｐＨ値を調べる。この値になっていない場合は、このｐＨ値となるまで、さらに塩酸を少量ずつ加える。次に、この懸濁液を２０〜２５Ｃで１〜２時間撹拌する。綿テリレン布を通して生成物を濾過し、得られた濾過ケーキを１０ｋｇのＷＦＩで洗浄する。
【００５５】
このすぐ上に記載の手順を、少なくともさらに１または２回繰り返し、合計で少なくとも１〜３回精製を行う。１回の精製でステップで十分な結果は得られている。
【００５６】
撹拌せずに、上記湿潤濾過ケーキおよび２６ｋｇのＷＦＩを２００Ｌ反応器に移す。穏やかに撹拌しながら、窒素下、２０〜２５℃において、１５．５ｋｇの３１％ＨＣｌおよび５ｋｇのＷＦＩをこの反応器に投入する。この混合物を８５〜９０℃に加熱し、１６〜１８時間撹拌する。容器内容物を穏やかに撹拌しながら、混合物の温度を２０〜２５℃まで低下させ、少なくとも１時間撹拌を続ける。次に反応混合物を濾過する。その濾過ケーキを１９ｋｇのＷＦＩと０．７ｋｇの３１％ＨＣｌとの混合物で洗浄する。
【００５７】
フィルターを通過する窒素気流を流し、濾過装置を加熱することによって、乾燥基準に合格するまで、この濾過ケーキ生成物を乾燥させる。乾燥後、生成物（スズ（ＩＶ）メソポルフィリンＩＸ二塩化物またはスタンソポルフィン）を包装し、これは分析ＨＰＬＣ技術によって医薬品グレードの品質および純度であることが確認される。典型的には、最終生成物は、１．２ｋｇの収率、９７％を超える純度で単離される）。
【００５８】
以上は本発明の好ましい実施形態に関するものであるが、本発明の他のさらなる実施形態は、本発明の基本的な範囲から逸脱せずに考案することができ、本発明の範囲は、特許請求の範囲によって決定される。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】スズメソポルフィリンクロライド（スズ（ＩＶ）メソポルフィリンＩＸ二塩化物）またはスタンソポルフィンの化学構造を示す。
【図２】プロトポルフィリンＩＸ鉄（ＩＩＩ）クロライドまたはヘミンの化学構造を示す。
【図３】メソポルフィリンＩＸホルメートの化学構造を示す。
【図４】本発明の一実施形態による、プロトポルフィリンＩＸ鉄（ＩＩＩ）クロライド（フェリポルフィリンクロライドまたはヘミン）から、メソポルフィリンＩＸホルメート、メソポルフィリンＩＸ二塩酸塩への変換を示す。
【図５】本発明の一実施形態による、メソポルフィリンＩＸ二塩酸塩の、スズメソポルフィリンクロライド（スズ（ＩＶ）メソポルフィリンＩＸ二塩化物）またはスタンソポルフィンへの変換を示す。
【図１】
2007530676.tif 000003
【図２】
2007530676.tif 000004
【図３】
2007530676.tif 000005
【図４】
2007530676.tif 000006
【図５】
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【国際調査報告】
2007530676.tif 000008