(57)【要約】本発明は、Ｒ１がアリール、アラルキル又はヘテロアリール、Ｒ２がアリール又はヘテロアリール、及びＲ３がアリール、ヘテロアリール又は置換されていてもよいアミノメチルを表す式（Ｉ）2007500204.tif 000045の化合物、その様な化合物の合成方法、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、腫瘍性及び自己免疫性疾患の治療のための医薬組成物の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用、並びに式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を使用する、腫瘍性及び自己免疫性疾患の治療方法に関する。【選択図】なし
2007500204.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2007500204.tif 000039
（式中、
Ｒ１は、アリール、アラルキル及びアリールアルケニル中のアリール並びにヘテロアリールが、低級アルキル、シクロアルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキニルオキシ、置換されていてもよいフェノキシ、ジアルキルアミノ、低級アルキルスルホニル、ハロ−低級アルキルスルホニル、ハロ−低級アルキルスルフィニル、ハロゲン、シアノ及びニトロから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され得；及び、２個の隣接した置換基がアリール又はヘテロアリールの原子と一緒になって５、６又は７員の炭素環又は複素環を形成し得る、アリール、アラルキル、アリールアルケニル又はヘテロアリールを表し；
Ｒ２は、アリール又はヘテロアリールが、
低級アルキル、ハロ−低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、ハロ−低級アルコキシ−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルキニルオキシ、ハロ−低級アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキル−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−低級アルコキシ、置換されていてもよいフェニルオキシ、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルコキシ、スルファモイルオキシ、カルバモイルオキシ、低級アルキル−カルボニルオキシ、
各々の場合において、窒素原子は非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、及び低級アルキルカルボニルから選択される１若しくは２個の置換基によって置換され、或いは、窒素上の二つの置換基が、窒素と一緒になって、ヘテロアリール又はヘテロシクリルを形成する、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、アミノ−低級アルキル若しくはアミノ−低級アルキルアミノ；
低級アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいフェニルカルボニル、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシカルボニル、シアノ、メルカプト、低級アルキルメルカプト、置換されていてもよいフェニルメルカプト、低級アルキルスルフィニル、ハロ−低級アルキルスルフィニル、置換されていてもよいフェニルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ハロ−低級アルキルスルホニル、置換されていてもよいフェニルスルホニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキルスルホニル、ハロゲン及びシアノ；
から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され得、
並びに、２個の隣接した置換基が、アリール又はヘテロアリールの原子と一緒になって５、６又は７員の炭素環又は複素環を形成し得る、
アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ３は、
非置換のアリール；
ホルミル、低級アルキルカルボニル、ヒドロキシ−低級アルキルカルボニル、アルコキシ−低級アルキルカルボニル、アミノ−低級アルキルカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル（heterocycyl）、カルバモイル基ＣＯＮＲ４Ｒ５及びスルファモイル基ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５から選択される1個の置換基により置換されるアリールであって、アリール上の該置換基が、直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、若しくはアミノ窒素が低級アルキルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得；並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される１又は２個のさらなる置換基で置換されていてもよい、アリール；
低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される１又は２個の置換基により置換されていてもよいアミノ、並びにアミノカルボニルアミノ基ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５から選択される1個の置換基により置換されるアリールであって、アリール上の該置換基が、直接、又は低級アルキリデンスペーサーを介して結合し得；並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される１又は２個のさらなる置換基で置換されていてもよい、アリール；
シアノ、シアノメチル、スルホ、低級アルコキシスルホニル、ヒドロキシ−低級アルコキシスルホニル、低級アルコキシ−低級アルコキシスルホニル及び置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシスルホニルから選択される1個の置換基により置換され；並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される１又は２個のさらなる置換基で置換されていてもよい、アリール；
低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル基ＣＯＮＲ４Ｒ５、スルファモイル基ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される１又は２個の置換基により置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニルアミノ基ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５、シアノ並びにハロから選択される１又は２個の置換基により置換されていてもよいヘテロアリールであって；置換基カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル又はスルファモイルが、直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、及びアミノ窒素が低級アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル又はアミノカルボニルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得；並びに置換基アミノ及びアミノカルボニルアミノが直接、又は低級アルキリデンスペーサーを介して結合し得る、ヘテロアリール；
或いは基ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７を表し；
Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、窒素が低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルコキシ−低級アルキル若しくは低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキルから選択される２個までの置換基によって置換され得るアミノアルキル；置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、ヘテロシクリル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、低級アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいフェニルカルボニル、低級アルキルスルホニル、又は置換されていてもよいフェニルスルホニルを表し；
Ｒ５は、水素又は低級アルキルを表し；
或いは、Ｒ４及びＲ５は、窒素と一緒になって結合し、部分的に若しくは完全に不飽和であり得、オキソ、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル若しくは低級アルコキシから選択される１以上の置換基により置換されていてもよい５、６又は７員の複素環を表し；
Ｒ６は、
水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、ヘテロシクリル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、窒素が低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルコキシ−低級アルキル及び低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキルから選択される２個までの置換基によって置換され得るアミノアルキル又はアミノアルキルカルボニル；置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、低級アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいフェニルカルボニル、低級アルキルスルホニル、又は置換されていてもよいフェニルスルホニル； 
非置換のアリール；
ホルミル、低級アルキルカルボニル、ヒドロキシ−低級アルキルカルボニル、アルコキシ−低級アルキルカルボニル、アミノ−低級アルキルカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル（heterocycyl）、カルバモイル基ＣＯＮＲ４Ｒ５及びスルファモイル基ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５から選択される一の置換基により置換されるアリールであって、アリール上の該置換基が、直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、若しくはアミノ窒素が低級アルキルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得；並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される１又は２個のさらなる置換基により置換されていてもよい、アリール； 
低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される１又は２個の置換基により置換されていてもよいアミノ、並びにアミノカルボニルアミノ基ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５から選択される1個の置換基により置換されるアリールであって、アリール上の該置換基が、直接、又は低級アルキリデンスペーサーを介して結合し得；並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される１又は２個のさらなる置換基で置換されていてもよい、アリール； 
シアノ、シアノメチル、スルホ、低級アルコキシスルホニル、ヒドロキシ−低級アルコキシスルホニル、低級アルコキシ−低級アルコキシスルホニル及び置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシスルホニルから選択される一の置換基により置換され；並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される１又は２個のさらなる置換基、により置換されていてもよい、アリール；或いは、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル基ＣＯＮＲ４Ｒ５、スルファモイル基ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される１又は２個の置換基により置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニルアミノ基ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５、シアノ並びにハロから選択される１又は２個の置換基によって置換されていてもよく；並びに置換基カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル又はスルファモイルが、直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、及びアミノ窒素が低級アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル若しくはアミノカルボニルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得；並びに置換基アミノ及びアミノカルボニルアミノが、直接、又は低級アルキリデンスペーサーを介して結合し得る、ヘテロアリールを表し；
Ｒ７は、水素、低級アルキル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル又は低級アルコキシスルホニルを表し；
或いは、Ｒ６及びＲ７は、窒素と一緒になって結合し、部分的に若しくは完全に不飽和であり得、オキソ、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル又は低級アルコキシから選択される１以上の基によって置換されていてもよい５、６又は７員の複素環を表す； ）
の化合物及びその塩。 
【請求項２】
請求項１記載の、式（Ｉ）
（式中、
Ｒ１は、アリール及びヘテロアリールが、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルケニル、置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、フェノキシ、ジアルキルアミノ、低級アルキルスルホニル、ハロ−低級アルキルスルフィニル、ハロゲン、シアノ及びニトロから選択される１〜５個の置換基で置換され得る、置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ２は、アリール又はヘテロアリールが、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、ハロ−低級アルコキシ−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルキニルオキシ、ハロ−低級アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキル−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−低級アルコキシ、置換されていてもよいフェニルオキシ、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルコキシ、スルファモイルオキシ、カルバモイルオキシ、低級アルキル−カルボニルオキシ、
各々の場合において、窒素原子は非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、及び低級アルキルカルボニルから選択される１若しくは２個の置換基によって置換され、或いは窒素上の二つの置換基が、窒素と一緒になってヘテロアリール若しくはヘテロシクリルを形成する、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、アミノ−低級アルキル又はアミノ−低級アルキルアミノ；
低級アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいフェニルカルボニル、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、
カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシカルボニル、シアノ、
メルカプト、低級アルキルメルカプト、置換されていてもよいフェニルメルカプト、低級アルキルスルフィニル、ハロ−低級アルキルスルフィニル、置換されていてもよいフェニルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ハロ−低級アルキルスルホニル、置換されていてもよいフェニルスルホニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキルスルホニル、ハロゲン及びシアノ；
から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され得、
並びに、２個の隣接した置換基が、アリール又はヘテロアリールの原子と一緒になって５、６又は７員の炭素環又は複素環を形成し得る、
アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ３は、基ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７を表し；
Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、窒素が低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルコキシ−低級アルキル若しくは低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキルから選択される２個までの置換基によって置換され得るアミノアルキル；置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、ヘテロシクリル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、低級アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいフェニルカルボニル、低級アルキルスルホニル、又は置換されていてもよいフェニルスルフォニルを表し；
Ｒ５は、水素又は低級アルキルを表し； 
或いは、Ｒ４及びＲ５は、窒素と一緒になって結合して、部分的に若しくは完全に不飽和であり得、オキソ、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル又は低級アルコキシから選択される１以上の置換基により置換されていてもよい５、６又は７員の複素環を表し； 
Ｒ６は、
水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、ヘテロシクリル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、窒素が低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルコキシ−低級アルキル及び低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキルから選択される２個までの置換基によって置換され得るアミノアルキル若しくはアミノアルキルカルボニル；置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、低級アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいフェニルカルボニル、低級アルキルスルホニル、又は置換されていてもよいフェニルスルホニル； 
或いは、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルバモイル基ＣＯＮＲ４Ｒ５及びスルファモイル基ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５から選択される一の置換基により置換されるアリールであって、アリール上の該置換基が、直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、若しくはアミノ窒素が低級アルキルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得；並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される１又は２個のさらなる置換基により置換されていてもよい、アリール；
或いは、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される１又は２個の置換基により置換されていてもよいアミノ、並びにアミノカルボニルアミノ基ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５から選択される一の置換基により置換されるアリールであって、アリール上の該置換基が、直接、又は低級アルキリデンスペーサーを介して結合し得；並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される１又は２個のさらなる置換基で置換されていてもよい、アリール；
或いは、シアノ、シアノメチル、スルホ、低級アルコキシスルホニル、ヒドロキシ−低級アルコキシスルホニル、低級アルコキシ−低級アルコキシスルホニル及び置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシスルホニルから選択される一の置換基で置換され；並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される１又は２個のさらなる置換基により置換されていてもよい、アリール；
或いは、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル基ＣＯＮＲ４Ｒ５、スルファモイル基ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される１又は２個の置換基により置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニルアミノ基ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５、シアノ並びにハロから選択される１又は２個の置換基によって置換されていてもよく；並びに置換基カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル又はスルファモイルが、直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、及びアミノ窒素が低級アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル若しくはアミノカルボニルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得；並びに置換基アミノ及びアミノカルボニルアミノが、直接、又は低級アルキリデンスペーサーを介して結合し得る、ヘテロアリールを表し；
Ｒ７は、水素、低級アルキル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル又は低級アルコキシスルホニルを表し；
或いは、Ｒ６及びＲ７は、窒素と一緒になって結合して、部分的に若しくは完全に不飽和であり得、オキソ、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル又は低級アルコキシから選択される１以上の基によって置換されていてもよい５、６又は７員の複素環を表す）
の化合物及びその塩。
【請求項３】
請求項１記載の、式（Ｉ）
（式中、
Ｒ１は、アリール及びヘテロアリールが、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルコキシ、フェノキシ、ジアルキルアミノ、ハロ−低級アルキルスルフィニル、ハロゲン及びシアノから選択される１〜５個の置換基で置換され得る、置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ２は、アリール又はヘテロアリールが、
低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、置換されていてもよいアルキニル、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルキニルオキシ、ハロ−低級アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキル−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−低級アルコキシ、置換されていてもよいフェニルオキシ、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルコキシ、スルファモイルオキシ、カルバモイルオキシ、低級アルキル−カルボニルオキシ、
各々の場合において、窒素原子は非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、及び低級アルキルカルボニルから選択される１若しくは２個の置換基によって置換され、或いは、窒素上の二つの置換基が、窒素と一緒になってヘテロアリール若しくはヘテロシクリルを形成する、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、アミノ−低級アルキル若しくはアミノ−低級アルキルアミノ；
ハロ−低級アルキルスルフィニル、置換されていてもよいフェニルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ハロ−低級アルキルスルホニル、置換されていてもよいフェニルスルホニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキルスルホニル、ハロゲン及びシアノ；
から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され得、
並びに、２個の隣接した置換基が、アリール若しくはヘテロアリールの原子と一緒になって、５、６又は７員の炭素環又は複素環を形成し得る、
アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ３は、基ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７を表し； 
Ｒ４は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、窒素が低級アルキル及び低級アルコキシ−低級アルキルから選択される２個までの置換基によって置換され得るアミノアルキルを表し；
Ｒ５は、水素又は低級アルキルを表し； 
或いは、Ｒ４及びＲ５は、窒素と一緒になって結合し、部分的に若しくは完全に不飽和であり得、オキソ、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル又は低級アルコキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、５、６又は７員の複素環を表し； 
Ｒ６は、
水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、ヘテロシクリル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、窒素が低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルコキシ−低級アルキル及び低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキルから選択される２個までの置換基によって置換され得るアミノアルキル；置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、低級アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいフェニルカルボニル、低級アルキルスルホニル、又は置換されていてもよいフェニルスルホニル；
或いは、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルバモイル基ＣＯＮＲ４Ｒ５及びスルファモイル基ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５から選択される一の置換基によって置換されるフェニルであって、フェニル上の該置換基が、直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、若しくはアミノ窒素が低級アルキルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得；並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される１又は２個のさらなる置換基で置換されていてもよい、フェニル；
或いは、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される１又は２個の置換基により置換されていてもよいアミノ、並びにアミノカルボニルアミノ基ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５から選択される一の置換基によって置換されるフェニルであって、フェニル上の該置換基が直接、又は低級アルキリデンスペーサーを介して結合し得；並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される１又は２個のさらなる置換基で置換されていてもよい、フェニル；
或いは、シアノ、シアノメチル、スルホ、低級アルコキシスルホニル、ヒドロキシ−低級アルコキシスルホニル、低級アルコキシ−低級アルコキシスルホニル及び置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシスルホニルから選択される一の置換基によって置換され；並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される１又は２個のさらなる置換基で置換されていてもよい、フェニル；
或いは、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル基ＣＯＮＲ４Ｒ５、スルファモイル基ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される１又は２個の置換基により置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニルアミノ基ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５、シアノ並びにハロから選択される１又は２個の置換基によって各々が置換されていてもよく；並びに置換基カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル又はスルファモイルが直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、及びアミノ窒素が低級アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル又はアミノカルボニルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得；並びに置換基アミノ及びアミノカルボニルアミノが直接、又は低級アルキリデンスペーサーを介して結合し得る、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル或いはイソキノリニルを表し； 
Ｒ７は、水素、低級アルキル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル又は低級アルコキシスルホニルを表し； 
或いは、Ｒ６及びＲ７は、窒素と一緒になって結合して、部分的に若しくは完全に不飽和であり得、オキソ、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル又は低級アルコキシから選択される１以上の基によって置換されていてもよい５、６又は７員の複素環を表す；）
の化合物及びその塩。
【請求項４】
請求項１記載の、式（Ｉ） 
（式中、
Ｒ１は、アリール及びヘテロアリールが、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、フェノキシ、ジアルキルアミノ、ハロ−低級アルキルスルフィニル、ハロゲン及びシアノから選択される１〜５個の置換基で置換され得る、置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ２は、アリール又はヘテロアリールが、
低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルキニルオキシ、ハロ−低級アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキル−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−低級アルコキシ、置換されていてもよいフェニルオキシ、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルコキシ、スルファモイルオキシ、カルバモイルオキシ、低級アルキル−カルボニルオキシ、ジアルキルアミノ、カルバモイル、スルファモイル、ハロ−低級アルキルスルフィニル、置換されていてもよいフェニルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ハロ−低級アルキルスルホニル、置換されていてもよいフェニルスルホニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキルスルホニル及びハロゲン；
から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され得、
並びに２個の隣接した置換基が、アリール又はヘテロアリールの原子と一緒になって５、６又は７員の炭素環又は複素環を形成し得る、
アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ３は、基ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７を表し； 
Ｒ４は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、窒素が低級アルキル及び低級アルコキシ−低級アルキルから選択される２個までの置換基によって置換され得るアミノアルキルを表し；
Ｒ５は、水素又は低級アルキルを表し； 
或いは、Ｒ４及びＲ５は、窒素と一緒になって結合して、部分的に若しくは完全に不飽和であり得、オキソ、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル若しくは低級アルコキシから選択される１以上の置換基により置換されていてもよい５、６又は７員の複素環を表し； 
Ｒ６は、水素、低級アルキル、ヘテロシクリル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、窒素が低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルコキシ−低級アルキル及び低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキルから選択される２個までの置換基によって置換され得るアミノアルキル；
或いは、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルバモイル基ＣＯＮＲ４Ｒ５及びスルファモイル基ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５から選択される一の置換基によって置換されるフェニルであって、 フェニル上の該置換基が、直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、若しくはアミノ窒素が低級アルキルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得；並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される１又は２個のさらなる置換基で置換されていてもよい、フェニル； 
或いは、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される１又は２個の置換基により置換されていてもよいアミノ、及びアミノカルボニルアミノ基ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５から選択される一の置換基によって置換されるフェニルであって、フェニル上の該置換基が、直接、又は低級アルキリデンスペーサーを介して結合し得；並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される１又は２個のさらなる置換基で置換されていてもよい、フェニル； 
或いは、シアノ、シアノメチル、スルホ、低級アルコキシスルホニル、ヒドロキシ−低級アルコキシスルホニル、低級アルコキシ−低級アルコキシスルホニル及び置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシスルホニルから選択される一の置換基によって置換され；低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される１又は２個のさらなる置換基で置換されていてもよい、フェニル； 
或いは、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル基ＣＯＮＲ４Ｒ５、スルファモイル基ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される１又は２個の置換基により置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニルアミノ基ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５、シアノ及びハロから選択される１又は２個の置換基によって置換されていてもよく；並びに置換基カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル又はスルファモイルが、直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、及びアミノ窒素が低級アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル若しくはアミノカルボニルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得；並びに置換基アミノ及びアミノカルボニルアミノが、直接、又は低級アルキリデンスペーサーを介して結合し得る、ピリジルを表し；
Ｒ７は、水素又は低級アルキルを表し； 
或いは、Ｒ６及びＲ７は、窒素と一緒になって結合し、部分的に若しくは完全に不飽和であり得、オキソ、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル又は低級アルコキシから選択される１以上の基によって置換されていてもよい５、６又は７員の複素環を表す；） 
の化合物及びその塩。
【請求項５】
請求項１記載の、式（Ｉ）
（式中、
Ｒ１は、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される２個までの置換基によって置換されるフェニルを表し； 
Ｒ２は、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルキニルオキシ、ハロ−低級アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキル−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−低級アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく；並びに２個の隣接した置換基がアリール又はヘテロアリールの原子と一緒になって５、６又は７員の炭素環又は複素環を形成し得る、アリールであり； 
Ｒ３は、基ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７を表し； 
Ｒ４は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、窒素が低級アルキル及び低級アルコキシ−低級アルキルから選択される２個までの置換基によって置換され得るアミノアルキルを表し； 
Ｒ５は、水素又は低級アルキルを表し； 
或いはＲ４及びＲ５は、窒素と一緒になって結合し、部分的に若しくは完全に不飽和であり得、オキソ、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル又は低級アルコキシから選択される１以上の置換基により置換されていてもよい、５、６又は７員の複素環を表し； 
Ｒ６は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルバモイル基ＣＯＮＲ４Ｒ５及びスルファモイル基ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５から選択される一の置換基によって置換されるフェニルであって、フェニル上の該置換基が、直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、又はアミノ窒素が低級アルキルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得る、フェニル； 
或いは、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される１又は２個の置換基により置換されていてもよいアミノ並びにアミノカルボニルアミノ基ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５から選択される一の置換基によって置換されるフェニルであって、フェニル上の該置換基が、直接、又は低級アルキリデンスペーサーを介して結合し得る、フェニル； 
或いは、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル基ＣＯＮＲ４Ｒ５、スルファモイル基ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される１又は２個の置換基により置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニルアミノ基ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５、シアノ並びにハロから選択される１又は２個の置換基によって置換されていてもよく；並びに置換基カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル若しくはスルファモイルが、直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、及びアミノ窒素が低級アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル若しくはアミノカルボニルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得；並びに置換基アミノ及びアミノカルボニルアミノが、直接、又は低級アルキリデンスペーサーを介して結合し得る、ピリジルを表し； 
Ｒ７は、水素又は低級アルキルを表す；） 
の化合物及びその塩。
【請求項６】
請求項１記載の、式（Ｉ）
（式中、
Ｒ１は、アリール、アラルキル中のアリール及びヘテロアリールが、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルケニル、置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、フェノキシ、ジアルキルアミノ、低級アルキルスルホニル、ハロ−低級アルキルスルフィニル、ハロゲン、シアノ及びニトロから選択される１〜５個の置換基で置換され得る、置換されていてもよいアリール、アラルキル又はヘテロアリールを表し；
Ｒ２は、アリール又はヘテロアリールが、
低級アルキル、ハロ−低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、ハロ−低級アルコキシ−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルキニルオキシ、ハロ−低級アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキル−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−低級アルコキシ、置換されていてもよいフェニルオキシ、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルコキシ、スルファモイルオキシ、カルバモイルオキシ、低級アルキル−カルボニルオキシ、
各々の場合において、窒素原子は非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、及び低級アルキルカルボニルから選択される１若しくは２個の置換基によって置換される、或いは窒素上の二つの置換基が窒素と一緒になってヘテロアリール又はヘテロシクリルを形成する、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、アミノ−低級アルキル又はアミノ−低級アルキルアミノ；
低級アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいフェニルカルボニル、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、
カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシカルボニル、シアノ、
メルカプト、低級アルキルメルカプト、置換されていてもよいフェニルメルカプト、低級アルキルスルフィニル、ハロ−低級アルキルスルフィニル、置換されていてもよいフェニルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ハロ−低級アルキルスルホニル、置換されていてもよいフェニルスルホニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキルスルホニル、ハロゲン及びシアノ；
から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され得； 
並びに、２個の隣接した置換基が、アリール若しくはヘテロアリールの原子と一緒になって５、６又は７員の炭素環又は複素環を形成し得る、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ３は、
カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルバモイル基ＣＯＮＲ４Ｒ５及びスルファモイル基ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５から選択される一の置換基によって置換されるフェニルであって、フェニル上の該置換基が、直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、又はアミノ窒素が低級アルキルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得；並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される１又は２個のさらなる置換基により置換されていてもよい、フェニル； 
或いは、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される１又は２個の置換基により置換されていてもよいアミノ、並びにアミノカルボニルアミノ基ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５から選択される一の置換基によって置換されるフェニルであって、フェニル上の該置換基が直接、又は低級アルキリデンスペーサーを介して結合し得；並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される１又は２個のさらなる置換基で置換されていてもよい、フェニル； 
或いは、シアノ、シアノメチル、スルホ、低級アルコキシスルホニル、ヒドロキシ−低級アルコキシスルホニル、低級アルコキシ−低級アルコキシスルホニル及び置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシスルホニルから選択される一の置換基によって置換され；並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される１又は２個のさらなる置換基で置換されていてもよい、フェニル；
或いは、各々が、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル基ＣＯＮＲ４Ｒ５、スルファモイル基ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される１又は２個の置換基により置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニルアミノ基ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５、シアノ並びにハロから選択される１又は２個の置換基によって置換されていてもよく；並びに置換基カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル又はスルファモイルが、直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、及びアミノ窒素が低級アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル若しくはアミノカルボニルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得；並びに置換基アミノ及びアミノカルボニルアミノが、直接、又は低級アルキリデンスペーサーを介して結合し得る、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル又はイソキノリニルを表し；
Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、窒素が低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルコキシ−低級アルキル若しくは低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキルから選択される２個までの置換基によって置換され得るアミノアルキル；置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、ヘテロシクリル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、低級アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいフェニルカルボニル、低級アルキルスルホニル、又は置換されていてもよいフェニルスルホニルを表し；
Ｒ５は、水素又は低級アルキルを表し； 
或いは、Ｒ４及びＲ５は窒素と一緒になって結合して、部分的に若しくは完全に不飽和であり得、並びにオキソ、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル若しくは低級アルコキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい５、６又は７員の複素環を表す）  
の化合物及びその塩。
【請求項７】
請求項１記載の、式（Ｉ）
（式中、
Ｒ１は、アリール及びヘテロアリールが、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルコキシ、フェノキシ、ジアルキルアミノ、ハロ−低級アルキルスルフィニル、ハロゲン及びシアノから選択される１〜５個の置換基で置換され得る、置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールを表し； 
Ｒ２は、アリール又はヘテロアリールが、
低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、置換されていてもよいアルキニル、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルキニルオキシ、ハロ−低級アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキル−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−低級アルコキシ、置換されていてもよいフェニルオキシ、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルコキシ、スルファモイルオキシ、カルバモイルオキシ、低級アルキル−カルボニルオキシ、
各々の場合において、窒素原子は非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、及び低級アルキルカルボニルから選択される１若しくは２個の置換基によって置換されるか、或いは窒素上の二つの置換基が窒素と一緒になってヘテロアリール若しくはヘテロシクリルを形成する、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、アミノ−低級アルキル又はアミノ−低級アルキルアミノ；
ハロ−低級アルキルスルフィニル、置換されていてもよいフェニルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ハロ−低級アルキルスルホニル、置換されていてもよいフェニルスルホニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキルスルホニル、ハロゲン及びシアノ；から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され得、
並びに、２個の隣接した置換基が、アリール若しくはヘテロアリールの原子と一緒になって５、６又は７員の炭素環又は複素環を形成し得る、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ３は、
カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルバモイル基ＣＯＮＲ４Ｒ５及びスルファモイル基ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５から選択される一の置換基によって置換されるフェニルであって、フェニル上の該置換基が、直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、若しくはアミノ窒素が低級アルキルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得；並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される１又は２個のさらなる置換基で置換されていてもよい、フェニル； 
或いは、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される１又は２個の置換基により置換されていてもよいアミノ、並びにアミノカルボニルアミノ基ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５から選択される一の置換基によって置換されるフェニルであって、フェニル上の該置換基が、直接、又は低級アルキリデンスペーサーを介して結合し得；並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される１又は２個のさらなる置換基で置換されていてもよい、フェニル； 
或いは、シアノ、シアノメチル、スルホ、低級アルコキシスルホニル、ヒドロキシ−低級アルコキシスルホニル、低級アルコキシ−低級アルコキシスルホニル及び置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシスルホニルから選択される一の置換基によって置換され；並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される１又は２個のさらなる置換基で置換されていてもよい、フェニル； 
或いは、各々が、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル基ＣＯＮＲ４Ｒ５、スルファモイル基ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される１又は２個の置換基により置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニルアミノ基ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５、シアノ並びにハロから選択される１又は２個の置換基によって置換されていてもよく；並びに置換基カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル又はスルファモイルが、直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、及びアミノ窒素が低級アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル若しくはアミノカルボニルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得；並びに置換基アミノ及びアミノカルボニルアミノが、直接、又は低級アルキリデンスペーサーを介して結合し得る、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル若しくはイソキノリニル、を表し；
Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、窒素が低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルコキシ−低級アルキル又は低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキルから選択される２個までの置換基によって置換され得るアミノアルキル；置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、ヘテロシクリル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、低級アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいフェニルカルボニル、低級アルキルスルホニル、又は置換されていてもよいフェニルスルホニルを表し； 
Ｒ５は、水素又は低級アルキルを表し； 
或いは、Ｒ４及びＲ５は窒素と一緒になって結合して、部分的に若しくは完全に不飽和であり得、並びにオキソ、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル若しくは低級アルコキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい５、６又は７員の複素環を表す）
の化合物及びその塩。
【請求項８】
請求項１記載の、式（Ｉ）
（式中、 
Ｒ１は、アリール及びヘテロアリールが、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルコキシ、フェノキシ、ジアルキルアミノ、ハロ−低級アルキルスルフィニル、ハロゲン及びシアノから選択される１〜５個の置換基で置換され得る、置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールを表し； 
Ｒ２は、アリール又はヘテロアリールが、
低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、置換されていてもよいアルキニル、
低級アルコキシ、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルキニルオキシ、ハロ−低級アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキル−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−低級アルコキシ、置換されていてもよいフェニルオキシ、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルコキシ、スルファモイルオキシ、カルバモイルオキシ、低級アルキル−カルボニルオキシ、
低級アルキル及び低級アルキルカルボニルから選択される１若しくは２個の置換基によって置換され、或いは、窒素上の二つの置換基が窒素と一緒になってヘテロアリール又はヘテロシクリルを形成する、アミノ；
ハロ−低級アルキルスルフィニル、ハロゲン及びシアノ；
から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され得、
並びに、２個の隣接した置換基が、アリール又はヘテロアリールの原子と一緒になって５、６又は７員の炭素環又は複素環を形成し得る、
アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ３は、
カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルバモイル基ＣＯＮＲ４Ｒ５及びスルファモイル基ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５から選択される一の置換基によって置換されるフェニルであって、フェニル上の該置換基が、 直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、若しくはアミノ窒素が低級アルキルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得；並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ及びハロから選択される１又は２個のさらなる置換基で置換されていてもよい、フェニル； 
或いは、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される１又は２個の置換基により置換されていてもよいアミノ、並びにアミノカルボニルアミノ基ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５から選択される一の置換基によって置換されるフェニルであって、フェニル上の該置換基が、直接、又は低級アルキリデンスペーサーを介して結合し得；並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ及びハロから選択される１又は２個のさらなる置換基で置換されていてもよい、フェニル； 
或いは、シアノ、シアノメチル、スルホ、低級アルコキシスルホニル、ヒドロキシ−低級アルコキシスルホニル、低級アルコキシ−低級アルコキシスルホニル及び置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシスルホニルから選択される一の置換基によって置換され；並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ及びハロから選択される１又は２個のさらなる置換基で置換されていてもよい、フェニル； 
或いは、各々が、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル基ＣＯＮＲ４Ｒ５、スルファモイル基ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される１又は２個の置換基により置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニルアミノ基ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５、シアノ並びにハロから選択される１又は２個の置換基により置換されていてもよい、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル若しくはイソキノリニルを表し；
Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、窒素が低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルコキシ−低級アルキル又は低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキルから選択される２個までの置換基によって置換され得るアミノアルキル；置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、ヘテロシクリル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、低級アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいフェニルカルボニル、低級アルキルスルホニル、又は置換されていてもよいフェニルスルホニルを表し； 
Ｒ５は、水素又は低級アルキルを表し； 
或いは、Ｒ４及びＲ５は窒素と一緒になって結合して、部分的に若しくは完全に不飽和であり得、並びにオキソ、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル若しくは低級アルコキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、５、６又は７員の複素環を表す）
の化合物及びその塩。
【請求項９】
請求項１記載の、式（Ｉ）
（式中、
Ｒ１は、低級アルキル、低級アルコキシ 低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ 低級アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される２個までの置換基によって置換されるフェニルを表し； 
Ｒ２は、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルキニルオキシ、ハロ−低級アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキル−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−低級アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく；並びに、２個の隣接した置換基が、アリール若しくはヘテロアリールの原子と一緒になって５、６又は７員の炭素環又は複素環を形成し得る、アリールであり；
Ｒ３は、
カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルバモイル基ＣＯＮＲ４Ｒ５及びスルファモイル基ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５から選択される一の置換基によって置換されるフェニルであって、フェニル上の該置換基が、直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、又はアミノ窒素が低級アルキルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得；並びに、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ及びハロから選択される１又は２個のさらなる置換基で置換されていてもよい、フェニル；
或いは、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される１又は２個の置換基により置換されていてもよいアミノ、並びにアミノカルボニルアミノ基ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５、から選択される一の置換基によって置換されるフェニルであって、フェニル上の該置換基が、直接、又は低級アルキリデンスペーサーを介して結合し得；並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ及びハロから選択される１又は２個のさらなる置換基で置換されていてもよい、フェニル； 
或いは、シアノ、シアノメチル、スルホ、低級アルコキシスルホニル、ヒドロキシ−低級アルコキシスルホニル、低級アルコキシ−低級アルコキシスルホニル及び置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシスルホニルから選択される一の置換基によって置換され；並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ及びハロから選択される１又は２個のさらなる置換基で置換されていてもよい、フェニル； 
或いは、各々が、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル基ＣＯＮＲ４Ｒ５、スルファモイル基ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される１又は２個の置換基により置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニルアミノ基ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５、シアノ並びにハロから選択される１又は２個の置換基により置換されていてもよい、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル若しくはイソキノリニルを表し； 
Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、窒素が低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルコキシ−低級アルキル又は低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキルから選択される２個までの置換基によって置換され得るアミノアルキル；ヘテロシクリル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、低級アルキルカルボニル又は低級アルキルスルホニルを表し； 
Ｒ５は、水素又は低級アルキルを表し； 
或いは、Ｒ４及びＲ５は窒素と一緒になって結合して、部分的に若しくは完全に不飽和であり得、並びにオキソ、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル又は低級アルコキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、５、６又は７員の複素環を表す）
の化合物及びその塩。
【請求項１０】
ｐ−(１−[ｐ−トルエンスルホニル]−２−[３,４,５−トリメトキシフェニル]−４−ピロリル)−ベンズアミド； 
(ｐ−１−イミダゾリルフェニル)−(１−[ｐ−トルエンスルホニル]−２−[３,４,５−トリメトキシフェニル]−４−ピロリルメチル)−アミン； 
５−(１−[ｐ−トルエンスルホニル]−２−[３,４,５−トリメトキシフェニル]−４−ピロリル)−ニコチンアミド； 
ｐ−(１−[ｐ−トルエンスルホニル]−２−[３,４,５−トリメトキシフェニル]−４−ピロリル)−ベンゼンスルホンアミド； 
３−(１−[ｐ−トルエンスルホニル]−２−[３,４,５−トリメトキシフェニル]−４−ピロリル)−５−アミノメチル−ピリジン； 
３−(１−[ｐ−トルエンスルホニル]−２−[３,４,５−トリメトキシフェニル]−４−ピロリル)−５−(Ｎ−アセチルアミノメチル)−ピリジン； 
Ｎ−(１−ヒドロキシ−２−プロピル)−５−(１−[ｐ−トルエンスルホニル]−２−[３,４,５−トリメトキシフェニル]−４−ピロリル)−ニコチンアミド； 
Ｎ−(２−モルホリノエチル)−５−(１−[ｐ−トルエンスルホニル]−２−[３,４,５−トリメトキシフェニル]−４−ピロリル)−ニコチンアミド； 
Ｎ−(３−メトキシプロピル)−５−(１−[ｐ−トルエンスルホニル]−２−[３,４,５−トリメトキシフェニル]−４−ピロリル)−ニコチンアミド； 
(ｐ−１,２,４−トリアゾリルフェニル)−(１−[ｐ−トルエンスルホニル]−２−[３,４,５−トリメトキシフェニル]−４−ピロリルメチル)−アミン ； 
(ｐ−モルホリノフェニル)−(１−[ｐ−トルエンスルホニル]−２−[３,４,５−トリメトキシフェニル]−４−ピロリルメチル)−アミン； 
４−(３−ピリジル)−１−ｐ−メトキシフェニルスルホニル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)−ピロール；
(ｐ−モルホリノフェニル)−(１−[ｐ−メトキシフェニル]−２−[３,４,５−トリメトキシフェニル]−４−ピロリルメチル)−アミン； 
４−(２−アミノピリド−５−イル)−１−ｐ−メトキシフェニルスルホニル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)−ピロール； 
４−(２−アミノピリド−５−イル)−１−ｐ−メトキシフェニルスルホニル−２−(２,５−ジメトキシフェニル)−ピロール；及び
５−(１−[ｐ−メトキシフェニルスルホニル]−２−[３,４,５−トリメトキシフェニル]−４−ピロリル)−ニコチンアミド、
からなる群から選択される、請求項1記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
(ｐ−１−イミダゾリルフェニル)−(１−[ｐ−トルエンスルホニル]−２−[３,４,５−トリメトキシフェニル]−４−ピロリルメチル)−アミン； 
４−(３−ピリジル)−１−ｐ−メトキシフェニルスルホニル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)−ピロール； 
(ｐ−モルホリノフェニル)−(１−[ｐ−メトキシフェニル]−２−[３,４,５−トリメトキシフェニル]−４−ピロリルメチル)−アミン； 
４−(２−アミノピリド−５−イル)−１−ｐ−メトキシフェニルスルホニル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)−ピロール； 
４−(２−アミノピリド−５−イル)−１−ｐ−メトキシフェニルスルホニル−２−(２,５−ジメトキシフェニル)−ピロール；及び
５−(１−[ｐ−メトキシフェニルスルホニル]−２−[３,４,５−トリメトキシフェニル]−４−ピロリル)−ニコチンアミド、
からなる群から選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
(ｐ−１−イミダゾリルフェニル)−(１−[ｐ−トルエンスルホニル]−２−[３,４,５−トリメトキシフェニル]−４−ピロリルメチル)−アミンである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
医薬としての使用のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
Ａ）Ｒ３がＣＨ２ＮＲ６Ｒ７である式（Ｉ）の化合物の製造のため、Ｒ１及びＲ２が式（Ｉ）の化合物で定義されたものとして存在する式（ＩＩ）
【化２】
2007500204.tif 000040
のアルデヒド、又は官能基が保護型であるそれらの誘導体を、還元剤の存在下、不活性塩基及び／又は適当な触媒の任意の存在下並びに不活性溶媒の任意の存在下、Ｒ６及びＲ７が式（Ｉ）の化合物で定義されたものとして存在する式（ＩＩＩ）
ＨＮＲ６Ｒ７    (ＩＩＩ) 
のアミン、その塩又は官能基が保護型であるその誘導体と反応させ、並びに式（Ｉ）の化合物の保護誘導体中のいかなる保護基をも除去し；或いは
Ｂ）Ｒ３がＣＨ２ＮＲ６Ｒ７である式（Ｉ）の化合物の製造のため、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６及びＲ７が式（Ｉ）の化合物で定義されたものとして存在する式（ＩＶ）
【化３】
2007500204.tif 000041
のカルボキサミド、又は官能基が保護型であるそれらの誘導体を、適当な触媒の任意の存在下及び不活性溶媒の任意の存在下、還元剤で処理し、並びに式（Ｉ）の化合物の保護誘導体中のいかなる保護基をも除去し；
Ｃ）Ｒ３がアリール又はヘテロアリール 置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物の製造のため、Ｒ１及びＲ２が式（Ｉ）の化合物で定義されたものとして存在し、並びにＱが塩素、臭素又はヨウ素である式（Ｖ）
【化４】
2007500204.tif 000042
の化合物、或いは官能基が保護型であるその誘導体を、適当な触媒の存在下及び不活性溶媒の任意の存在下、Ｒ３が式（Ｉ）の化合物で定義されたものとして存在する式（ＶＩ）
Ｒ３−Ｂ(ＯＨ)２     （ＶＩ）
のボロン酸、そのエステル、その塩、又は官能基が保護型であるその誘導体と反応させ；並びに式（Ｉ）の化合物の保護誘導体中のいかなる保護基をも除去し；或いは
Ｄ）Ｒ３が置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物の製造のため、Ｒ１及びＲ２が式（Ｉ）の化合物で定義されたものとして存在する、式（ＶＩＩ）
【化５】
2007500204.tif 000043
のボロン酸、そのエステル、その塩、又は官能基が保護型であるその誘導体を、適当な触媒の存在下及び不活性溶媒の任意の存在下、Ｒ３が式（Ｉ）の化合物で定義されたものとして存在し、及びＱが塩素、臭素又はヨウ素である、式（ＶＩＩＩ）
Ｒ３−Ｑ     （ＶＩＩＩ）
の化合物、そのエステル、その塩、或いは官能基が保護型であるその誘導体と反応させ；並びに式（Ｉ）の化合物の保護誘導体中のいかなる保護基をも除去し；
Ｅ）Ｒ３が置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物の製造のため、Ｒ２及びＲ３が式（Ｉ）の化合物で定義されたものとして存在する、式（ＩＸ）
【化６】
2007500204.tif 000044
のピロールを、適当な触媒の存在下及び不活性溶媒の任意の存在下、Ｒ１が式（Ｉ）の化合物で定義されたものであり、及びＱは塩素又は臭素である、式（Ｘ）
Ｒ１−ＳＯ２−Ｑ     （Ｘ） 
のスルホン酸ハライド、或いは官能基が保護型であるその誘導体と反応させ；並びに式（Ｉ）の化合物の保護誘導体中のいかなる保護基をも除去し；
並びに、所望であれば、得られ得る式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に、式（Ｉ）の遊離化合物を塩に、式（Ｉ）の化合物の得られ得る塩を遊離化合物又は他の塩に変換し、及び／又は式（Ｉ）の異性体化合物の混合物を個々の異性体に分割する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１６】
腫瘍性疾患、自己免疫性疾患、移植関連症状（transplantation related pathology）及び／又は変性疾患の治療のための医薬組成物の製造のための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、該化合物のプロドラッグ、若しくは該化合物の医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１７】
治療上有効量の、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は該化合物のプロドラッグ、若しくは該化合物の医薬的に許容される塩をその必要に応じて患者に投与することを含む、腫瘍性疾患、自己免疫性疾患、移植関連症状（transplantation related pathology）及び／又は変性疾患の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な置換スルホピロール、その製造工程、この新規な置換スルホピロールを含む医薬組成物、腫瘍性疾患及び自己免疫性疾患の治療のための医薬的に活性な１以上の他の化合物と併用してもよいその使用、及びその様な疾患の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景技術
癌は、ヒトにおける主要な死因の一つである。腫瘍性疾患に対する種々の薬剤が開発され、手術や放射線治療といった種々の技術が可能となっているが、代わりうるべき及び改善された腫瘍性疾患の治療方法が未だ必要とされている。
【０００３】
自己免疫性疾患は、リンパ球の活性化及び増殖の終結を欠く結果として起こるリンパ球の異常増殖に関連している。その様な疾患はしばしば、リウマチ性関節炎、インシュリン依存性糖尿病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデスなどといった炎症に関連している。その様な疾患の治療は、多くの場合に重篤な副作用を示す抗炎症性及び免疫抑制薬剤に集中している。従って、より少ない副作用を示す、新しい作用機序の代替薬が必要とされている。
【０００４】
アポトーシスとは、プログラム細胞死をもたらす一連の細胞現象を述べるために用いられる用語である。種々のアポトーシスの経路が存在し、幾つかの経路は特徴付けられている一方、その他の経路は解明されずにいる。細胞分裂とアポトーシスとの間のバランスが乱された場合、癌、自己免疫疾患、神経変性及び循環器系疾患を含む重篤な疾患が起こり得る。
【０００５】
近年、プログラム細胞死 (アポトーシス)が、多細胞生物の健康にとって、細胞分裂と同様に重要であることが明らかになりつつある。発生若しくは組織修復を通じて、細胞分裂及び分化を繰り返すことにより、過剰な、若しくは有害な細胞さえも生み出される。組織恒常性を維持するために、これらの細胞は除去又は死滅させられるべきである。生体内における細胞増殖とアポトーシスとの間の繊細な関係は、個々の細胞が細胞分裂を起こすか、細胞周期を停止するか、又はプログラム細胞死に委ねるかを決定する、複雑な分子バランスを反映している。 
【０００６】
細胞増殖の調節不全又は適切な細胞死の欠如は、広義に渡る臨床的な意味を有する。その様な調節不全に関連する多くの疾患は、過剰増殖、炎症、組織の再構築及び修復を伴う。このカテゴリーにおける一般的な適応症としては、癌、再狭窄、新生内膜過形成、血管新生、子宮内膜症、リンパ性増殖疾患、移植関連症状（transplantation related pathology）(移植片拒絶)、ポリープ症、組織再構築の場合における神経機能の欠失などが挙げられる。その様な細胞は細胞分裂の通常の調節統制を失い、また適切な細胞死を起こし損ない得る。
【０００７】
増殖性の腫瘍性疾患の多くの型において、アポトーシスが阻害又は遅延されているため、アポトーシスの誘導が、特に古典的な化学療法、放射線照射及び免疫療法に対して抵抗性を示す癌類型における癌治療の選択肢となる (Apoptosis and Cancer Chemotherapy, Hickman and Dive, eds., Blackwell Publishing, 1999)。 また、自己免疫性及び移植関連性の疾患並びに病態において、アポトーシスを誘導する化合物は通常の細胞死過程を修復するために使用され得、それゆえ諸症状を根絶することができ、疾患を治療し得る。
再狭窄、すなわち動脈壁中の血管平滑筋細胞の集積において、並びにバクテリア及びウイルス感染細胞の根絶に失敗することによる持続性感染において、アポトーシスを誘導する化合物のさらなる利用が存在し得る。さらに、上皮細胞、内皮細胞、筋細胞及び細胞外マトリックスとの接触を失った他の細胞において、アポトーシスが誘導又は復旧され得る。これらの細胞は潜在的に他の組織に潜入することができ、それゆえ腫瘍症、子宮内膜症などの様な病態を発生し得る。 
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
発明の要旨
式（Ｉ）のスルホピロールは癌細胞において選択的にアポトーシスを誘導し、腫瘍性及び自己免疫性疾患の治療に使用され得る。本発明は、本明細書で後述する式（Ｉ）の新規化合物、該化合物の合成方法、式（Ｉ）の化合物の医薬としての使用、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、腫瘍性及び自己免疫性疾患の治療のための医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用、並びに式（Ｉ）の該化合物もしくは式（Ｉ）の該化合物を含む医薬組成物を使用する、腫瘍性及び自己免疫性疾患の治療方法、に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）
【００１０】
【化１】
2007500204.tif 000003
【００１１】
（式中、
Ｒ１は、アリール、アラルキル及びアリールアルケニル中のアリール並びにヘテロアリールが、低級アルキル、シクロアルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキニルオキシ、置換されていてもよいフェノキシ、ジアルキルアミノ、低級アルキルスルホニル、ハロ−低級アルキルスルホニル、ハロ−低級アルキルスルフィニル、ハロゲン、シアノ及びニトロから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され得；及び、２個の隣接した置換基がアリール又はヘテロアリールの原子と一緒になって５、６又は７員の炭素環又は複素環を形成し得る、アリール、アラルキル、アリールアルケニル又はヘテロアリールを表し；
【００１２】
Ｒ２は、アリール又はヘテロアリールが、
【００１３】
低級アルキル、ハロ−低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、ハロ−低級アルコキシ−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、
【００１４】
ヒドロキシ、低級アルコキシ、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルキニルオキシ、ハロ−低級アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキル−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−低級アルコキシ、置換されていてもよいフェニルオキシ、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルコキシ、スルファモイルオキシ、カルバモイルオキシ、低級アルキル−カルボニルオキシ、
【００１５】
各々の場合において、窒素原子は非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、及び低級アルキルカルボニルから選択される１若しくは２個の置換基によって置換され、或いは、窒素上の二つの置換基が、窒素と一緒になって、ヘテロアリール又はヘテロシクリルを形成する、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、アミノ−低級アルキル若しくはアミノ−低級アルキルアミノ；
【００１６】
低級アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいフェニルカルボニル、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、
【００１７】
カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシカルボニル、シアノ、
【００１８】
メルカプト、低級アルキルメルカプト、置換されていてもよいフェニルメルカプト、低級アルキルスルフィニル、ハロ−低級アルキルスルフィニル、置換されていてもよいフェニルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ハロ−低級アルキルスルホニル、置換されていてもよいフェニルスルホニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキルスルホニル、ハロゲン及びシアノ；から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され得、
【００１９】
並びに、２個の隣接した置換基が、アリール又はヘテロアリールの原子と一緒になって５、６又は７員の炭素環又は複素環を形成し得る、
アリール又はヘテロアリールであり；
【００２０】
Ｒ３は、
【００２１】
非置換のアリール；
【００２２】
ホルミル、低級アルキルカルボニル、ヒドロキシ−低級アルキルカルボニル、アルコキシ−低級アルキルカルボニル、アミノ−低級アルキルカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル（heterocycyl）、カルバモイル基ＣＯＮＲ４Ｒ５及びスルファモイル基ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５から選択される1個の置換基により置換されるアリールであって、アリール上の該置換基が、直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、若しくはアミノ窒素が低級アルキルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得；並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される１又は２個のさらなる置換基で置換されていてもよい、アリール；
【００２３】
低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される１又は２個の置換基により置換されていてもよいアミノ、並びにアミノカルボニルアミノ基ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５から選択される1個の置換基により置換されるアリールであって、アリール上の該置換基が、直接、又は低級アルキリデンスペーサーを介して結合し得；並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される１又は２個のさらなる置換基で置換されていてもよい、アリール；
【００２４】
シアノ、シアノメチル、スルホ、低級アルコキシスルホニル、ヒドロキシ−低級アルコキシスルホニル、低級アルコキシ−低級アルコキシスルホニル及び置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシスルホニルから選択される一の置換基により置換され；並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される１又は２個のさらなる置換基で置換されていてもよい、アリール；
【００２５】
低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル基ＣＯＮＲ４Ｒ５、スルファモイル基ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される１又は２個の置換基により置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニルアミノ基ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５、シアノ並びにハロから選択される１又は２個の置換基により置換されていてもよいヘテロアリールであって；置換基カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル又はスルファモイルが、直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、及びアミノ窒素が低級アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル又はアミノカルボニルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得；並びに置換基アミノ及びアミノカルボニルアミノが直接、又は低級アルキリデンスペーサーを介して結合し得る、ヘテロアリール；
【００２６】
或いは基ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７を表し；
【００２７】
Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、窒素が低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルコキシ−低級アルキル若しくは低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキルから選択される２個までの置換基によって置換され得るアミノアルキル；置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、ヘテロシクリル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、低級アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいフェニルカルボニル、低級アルキルスルホニル、又は置換されていてもよいフェニルスルホニルを表し；
【００２８】
Ｒ５は、水素又は低級アルキルを表し；
【００２９】
或いは、Ｒ４及びＲ５は、窒素と一緒になって結合し、部分的に若しくは完全に不飽和であり得、オキソ、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル若しくは低級アルコキシから選択される１以上の置換基により置換されていてもよい５、６又は７員の複素環を表し；
【００３０】
Ｒ６は、
水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、ヘテロシクリル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、窒素が低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルコキシ−低級アルキル及び低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキルから選択される２個までの置換基によって置換され得るアミノアルキル又はアミノアルキルカルボニル；置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、低級アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいフェニルカルボニル、低級アルキルスルホニル、又は置換されていてもよいフェニルスルホニル；
【００３１】
非置換のアリール；
【００３２】
ホルミル、低級アルキルカルボニル、ヒドロキシ−低級アルキルカルボニル、アルコキシ−低級アルキルカルボニル、アミノ−低級アルキルカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル（heterocycyl）、カルバモイル基ＣＯＮＲ４Ｒ５及びスルファモイル基ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５から選択される1個の置換基により置換されるアリールであって、アリール上の該置換基が、直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、若しくはアミノ窒素が低級アルキルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得；並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される１又は２個のさらなる置換基により置換されていてもよい、アリール； 
【００３３】
低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される１又は２個の置換基により置換されていてもよいアミノ、並びにアミノカルボニルアミノ基ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５から選択される1個の置換基により置換されるアリールであって、アリール上の該置換基が、直接、又は低級アルキリデンスペーサーを介して結合し得；並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される１又は２個のさらなる置換基で置換されていてもよい、アリール；
【００３４】
シアノ、シアノメチル、スルホ、低級アルコキシスルホニル、ヒドロキシ−低級アルコキシスルホニル、低級アルコキシ−低級アルコキシスルホニル及び置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシスルホニルから選択される一の置換基により置換され；並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される１又は２個のさらなる置換基、により置換されていてもよい、アリール；或いは、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル基ＣＯＮＲ４Ｒ５、スルファモイル基ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される１又は２個の置換基により置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニルアミノ基ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５、シアノ並びにハロから選択される１又は２個の置換基によって置換されていてもよく；並びに置換基カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル又はスルファモイルが、直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、及びアミノ窒素が低級アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル若しくはアミノカルボニルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得；並びに置換基アミノ及びアミノカルボニルアミノが、直接、又は低級アルキリデンスペーサーを介して結合し得る、ヘテロアリールを表し；
【００３５】
Ｒ７は、水素、低級アルキル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル又は低級アルコキシスルホニルを表し；
【００３６】
或いは、Ｒ６及びＲ７は、窒素と一緒になって結合し、部分的に若しくは完全に不飽和であり得、オキソ、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル又は低級アルコキシから選択される１以上の基によって置換されていてもよい５、６又は７員の複素環を表す； ）
の化合物及びその塩に関する。
【００３７】
本明細書中で上述及び後述して用いた一般的な用語は、他に示さない限り、好ましくはこの開示の文面中、以下の意味を有する。 
【００３８】
接頭辞"低級"は、７個までの炭素原子を有して最大７個の炭素原子を含む、特に４個までの炭素原子を有して最大４個の炭素原子を含む基、直鎖状か若しくは複数の枝分かれでの分枝鎖状かの当該基を示す。
【００３９】
複数の形が化合物（compounds）、塩（salts）などに用いられる場合は、単一の化合物、塩などもまた意味すると解する。
【００４０】
原則として、二重結合はＥ−又はＺ−配置を有し得る。それゆえ本発明の化合物は、異性体混合物、又は単一の異性体として存在し得る。特定されていない場合、両方の異性体型が意図される。
【００４１】
（Ｒ）−、（Ｓ）−又は（Ｒ, Ｓ）−配置、好ましくは（Ｒ）−又は（Ｓ）−配置において、幾つかの不斉炭素原子が存在し得る。従って、該化合物は異性体の混合物又は純異性体として、好ましくはエナンチオマー−純ジアステレオマーとして、存在し得る。 
【００４２】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の、可能性のある互変異性体に関する。
【００４３】
アルキルは、１〜１２個、好ましくは１〜７個の炭素原子を有し、直鎖状又は分枝状である。アルキルは、好ましくは低級アルキルである。
【００４４】
低級アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルといったブチル、ｎ−プロピル若しくはイソプロピルといったプロピル、エチル又はメチルである。好ましくは、低級アルキルはメチル又はエチルである。
【００４５】
シクロアルキルは、好ましくは ３〜７個の環炭素原子を有し、非置換であるか、例えば低級アルキル若しくは低級アルコキシによって置換され得る。シクロアルキルは、例えばシクロヘキシル、シクロペンチル若しくはメチルシクロペンチルである。
【００４６】
アリールは、フェニル、１−ナフチル又は２−ナフチルといった５〜１０個の炭素原子を有する単環又は二環式の縮合環芳香族基、或いはまた、インダニル、ジヒドロ又はテトラヒドロナフチルといった、フェニル基を含む、部分的に飽和した二環式の縮合環を表す。
【００４７】
置換されていてもよいフェニルにおいて、置換基は、好ましくは低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ハロ又はニトロである。 
【００４８】
ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む芳香族基を表し、単環又は二環である。単環のヘテロアリールは、窒素、硫黄及び酸素から選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含む５又は６員のヘテロアリール基を含む。二環のヘテロアリールは、９又は１０員の縮合環ヘテロアリール基を含む。ヘテロアリールの例としては、ピロリル、チエニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル, イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びインドリル、ベンズイミダゾリル若しくはベンゾフリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル又はプリニルといった、このような単環ヘテロアリール基のベンゾ縮合誘導体が挙げられる。
【００４９】
置換されていてもよいヘテロアリールにおいて、置換基は、好ましくは低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、１又は２個の置換基低級アルキル及び１個の置換基低級アルキルカルボニルにより置換されていてもよいアミノ、ハロ或いはニトロである。
【００５０】
アルケニルは、１以上の、例えば２又は３の二重結合を含み、好ましくは、1−若しくは２−ブテニル、１−プロペニル、アリル又はビニルといった低級アルケニルである。アリールアルケニルは、好ましくは２−アリールビニルである。 
【００５１】
アルキニルは、好ましくは、プロパルギル又はアセチレニルといった低級アルキニルである。 
【００５２】
置換されていてもよいアルケニル又はアルキニルにおいて、置換基は、好ましくは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ若しくはジ(低級アルキル)アミノであり、アルケニル若しくはアルキニルの飽和炭素原子、又はアルケニルの不飽和炭素原子と結合している。
【００５３】
ヘテロシクリルは、好ましくは、飽和、部分的に飽和、又は不飽和の、別段特徴付けられない限り炭素又は窒素が結合し得る、窒素、酸素及び硫黄から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む４〜１０個の原子を含む単環式或いは二環式の環であって、環窒素原子が低級アルキル、アミノ−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル及びアシルから選択される基によって置換されていてもよく、環炭素原子が低級アルキル、アミノ−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロアリール、低級アルコキシ、ヒドロキシ又はオキソによって置換され得る環、を示す。ヘテロシクリルの例は、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ジオキソラニル及びテトラヒドロピラニルである。
【００５４】
アシルは、例えばアルキルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、アリールカルボニル、アリール−低級アルキルカルボニル又はヘテロアリールカルボニルを示す。低級アシルは、好ましくは低級アルキルカルボニルであり、特にプロピオニル若しくはアセチルである。置換されていてもよいアルキルカルボニルは、好ましくはヒドロキシ、アルコキシ又はアミノにより置換される。 
【００５５】
ヒドロキシアルキルは、特にヒドロキシ−低級アルキル、好ましくはヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル又は２−ヒドロキシ−２−プロピルである。
【００５６】
ハロアルキルは、好ましくはフルオロアルキル、特にトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル又は３,３,３−トリフルオロエチルである。
【００５７】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
【００５８】
低級アルコキシは、特にメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ又はｔｅｒｔ−ブチルオキシである。
【００５９】
アリールアルキルは、上記に定義されたようなアリール及びアルキルを含み、例えば、ベンジル、１−フェネチル又は２−フェネチルである。
【００６０】
ヘテロアリールアルキルは、上記に定義されたようなヘテロアリール及びアルキルを含み、例えば、２−ピリジル−メチル、３−ピリジル−メチル、４−ピリジル−メチル、１−若しくは２−ピロリル−メチル、１−イミダゾリル−メチル、２−(１−イミダゾリル)−エチル又は３−(１−イミダゾリル)−プロピルである。
【００６１】
アリール又はヘテロアリールの原子と共に５、６又は７員の炭素環又は複素環を形成し得る二つの隣接した置換基は、例えば、プロピレン、１−若しくは２−オキソプロピレン、１−若しくは２−オキサプロピレン、１−オキサプロピリデン、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、１−若しくは２−アザプロピレン、１−若しくは２−アザプロピリデン、１，２−若しくは１,３−ジアザプロピリデン、１，３−ジアザ−２−オキソプロピレン、ブチレン、１−若しくは２−オキサブチレン、エチレンジオキシ、１−若しくは２−アザブチレン又は１−若しくは２−アザブタジエニリデン、ペンチレン、１−、２−若しくは３−オキサペンチレン、プロピレンジオキシ、１−、２−若しくは３−アザペンチレン又は上記に定義されたようなさらなる置換基を有するこのような基である。
【００６２】
置換アミノにおいて、置換基は、好ましくは置換基Ｒ４及びＲ５として挙げられる。特に、置換アミノはアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換されていてもよいアリールアミノ又は置換されていてもよいアリールアルキルアミノである。
【００６３】
Ｒ３及びＲ６における、アリール並びにヘテロアリール上の置換基に対し定義され、カルボニル、カルボキシ及びカルボキシの誘導体、ヘテロアリール、ヘテロシクリル若しくはスルファモイルをアリール又はヘテロアリール基に結合するスペーサーは、低級アルキリデン、例えば、ｎが１と７、好ましくは１と４の間である残基−(ＣＨ２)ｎ−（例、メチレン、１，２−エチレン、又は１，３−プロピレン）、酸素、すなわちエーテル架橋−Ｏ−；オキシメチル、すなわちエーテル架橋−ＯＣＨ２−、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、すなわちＲが水素又は低級アルキルである二級又は三級アミン架橋−ＮＲ−、或いはアミノ窒素が低級アルキルによって置換されていてもよいアミノメチル、すなわちＲが水素又は低級アルキルである二級若しくは三級アミン架橋−ＮＲ−ＣＨ２−である。置換基アミノ又はアミノカルボニルアミノをアリール又はヘテロアリール基に結合するスペーサーは、上記で定義された低級アルキリデンである。
【００６４】
塩は、特に式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩である。
【００６５】
その様な塩は、好ましくは有機若しくは無機酸を用いて塩基性の窒素原子を有する式（Ｉ）の化合物から、例えば酸付加塩として、特に医薬的に許容される塩として、形成される。適切な無機酸は、例えば、塩酸の様なハロゲン酸、硫酸、若しくはリン酸である。適切な有機酸は、例えばカルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸、又はスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルタミン酸若しくはアスパラギン酸の様なアミノ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタン（adamantine）−カルボン酸、安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル−酢酸、マンデル酸、ケイ皮酸、メタン−若しくはエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレン−スルホン酸、１，５−ナフタレン−ジスルホン酸、２−、３−若しくは４−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−若しくはＮ−プロピル−スルファミン酸、又はアスコルビン酸の様な他の有機プロトン酸である。
【００６６】
単離又は精製の目的で、医薬的に許容されない塩、例えば、ピクリン酸塩若しくは過塩素酸塩を使用することがまた可能である。治療上の使用には、医薬的に許容される塩若しくは遊離化合物のみが利用され(医薬製剤の形で適用される)、それゆえこれらが好ましい。
【００６７】
遊離型にある新規化合物と、中間体として用いられ得るそれらの塩を含む、それらの塩の型にある新規化合物との間の近い関係の点から見て、例えば新規化合物の精製又は同定において、上記及び下記の遊離化合物へのあらゆる言及が、適切かつ都合よい場合、対応する塩もまた言及すると理解されるべきである。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物は、ヒト又は動物体中で分解して式（Ｉ）の化合物を与える、プロドラッグの形で投与され得る。プロドラッグの例としては、式（Ｉ）の化合物の、ｉｎ ｖｉｖｏで加水分解性のエステル及びアミドが挙げられる。考えられる特定のプロドラッグは、天然に存在するアミノ酸のエステル及びアミド、並びに短ペプチド、特に５個までの、好ましくは２若しくは３個のアミノ酸からなる短ペプチドのエステル又はアミドである。プロドラッグエステルは、アミノ酸又はペプチドのＣ末端の酸性基、及び式（Ｉ）の化合物中の適切なヒドロキシ基から形成される。プロドラッグアミドは、アミノ酸又はペプチドのＮ末端のアミノ基、及び式（Ｉ）の化合物中の適切なカルボキシ基から形成される。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物は、種々の薬理学的特性を有する。本発明はまた、上記で定義されたように、医薬としての使用のための、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００７０】
癌細胞における、アポトーシスの誘導に関する本発明の化合物の有効性は、次のように示され得る：
緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）がトランスフェクトされた適切な癌細胞株の相対的蛍光活性を、本発明の化合物及び標準的な癌薬剤の存在下、ＷＯ ９９／３５４９３に記載された方法を使用して測定する。適切な癌細胞株は、Ａ２０．２Ｊ（ＢＡＬＢ／ｃ Ｂ細胞リンパ腫）、ＰＢ−３ｃ（ＩＬ−３依存的なＤＢＡ／２マウスの骨髄から単離された非腫瘍原性マスト細胞株）、Ｊｕｒｋａｔ（ヒト急性Ｔ細胞白血病細胞株）、Ｋ５６２（ヒト慢性骨髄性白血病細胞株）、ＨＬ６０（ヒト急性前骨髄球性白血病細胞株）、Ｒａｍｏｓ及びＲａｊｉ（ヒトＢ細胞リンパ腫細胞株）、Ｈ９及びＨｕｔ７８（ヒトＴ−細胞リンパ腫細胞株）、ＨｅＬａ及びＫＢ（ヒト扁平上皮癌細胞株）、ＭＣＦ７、ＳＫ−ＢＲ−３、ＰＣ３、ＨＢＬ−１００、ＳＷ４８０、Ｈ４６０及びＨ１７９２（ヒト腺癌細胞株）並びにＨＴ−１０８０（ヒト繊維芽細胞種細胞株）である。
【００７１】
比較のための化合物として好ましい標準薬剤は、：ａ）５−フルオロウラシル （ＩＣＮ）、ゲムシタビン塩酸（Ｇｅｍｚａｒ（商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）といった代謝拮抗剤、ｂ）オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｎｔｉｎ（商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ダカルバジン（Ｄｅｔｉｍｅｄａｃ（商標）、Ｍｅｄａｃ）、シクロホスファミド（Ｅｎｄｏｘａｎ（商標）、Ａｓｔａ）及びカルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）といったアルキル化剤、ｃ）ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（商標）、Ｒｏｂａｐｈａｒｍ）、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂｅ（商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標）、Ａｖｅｎｔｉｓ）といった細胞周期阻害剤、ｄ）ドキソルビシン塩酸 （Ａｄｒｉｂｌａｓｔｉｎ（商標）、Ｐｈａｒｍａｃｉａ−Ｕｐｊｏｈｎ）、ブレオマイシン（Ａｓｔａ−Ｍｅｄｉｃａ）、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏ（商標）、Ａｖｅｎｔｉｓ）、リン酸エトポシド（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、トポテカン塩酸（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（商標）、ＧＩａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）といったＤＮＡ切断剤（トポイソメラ−ゼ阻害剤、インターカレーター、ストランド切断剤）、ｅ）それらの混合物、ｆ）カスパーゼ活性修飾剤、細胞死レセプタ−のアゴニスト及びアンタゴニスト、イマチニブメシレート (Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ)、デキサメタゾン、ホルボール−ミスチレート−アセテート、シクロースポリＡ、ケルセチン、タモキシフェン（Ａｌｅｘｉｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）といったヌクレアーゼ、ホスファターゼ及びキナーゼの修飾剤、といったシグナル伝達経路を妨げる化合物である。 
【００７２】
アポトーシスは、蛍光プレートリーダーを用いた１次スクリーニング、次いでＦＡＣＳ（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃｅｌｌ ｓｃａｎｎｉｎｇ）を用いた２次スクリーニングにおいて決定される。さらなる試験及び性質決定のために、実質的な細胞毒性副作用なしにアポトーシスを引き起こす化合物が、以下の良く確立されたアッセイの組み合わせを使用することで選択される。：Ａ） アポトーシスの特徴である核形態及びＤＮＡ断片化についての情報を提供する、Ｈｏｅｃｈｓｔ ３３３４２色素での核染色。Ｂ）細胞の代謝活性を測定するＭＴＳ増殖アッセイ。生細胞は代謝的に活性であり、一方呼吸鎖が損なわれた細胞はこの試験において減少した活性を示す。Ｃ）原形質膜の外側の脂質二重層のフォスファチジルセリン量を反映する、アネキシンＶ 結合アッセイ。この現象はアポトーシスの初期の特徴と考えられている。Ｄ）細胞周期段階の分布のために、細胞周期の異なる段階間の分布におけるあらゆる変化を示すＰＩ染色。細胞周期の停止点が決定され得る。Ｅ）ブロモデオキシウリジン（ＢｒｄＵ）を取り込むことによってＤＮＡ合成をモニターする増殖アッセイ。成長／増殖における阻害効果が直接決定され得る。Ｆ）システインプロテイナーゼ依存性、カスパーゼ依存性はそれぞれ、特異的インヒビターを使用することで決定される。このことは、その機構における特異的プロテアーゼの関与の可能性についての情報を提供する。
【００７３】
これらの研究に基づいて、本発明による式（Ｉ）の化合物は、特に腫瘍性疾患及び自己免疫性疾患に対する治療上の有効性を示す。特に、本発明の化合物は悪性腫瘍、例えば上皮腫、扁平上皮細胞腫、基底細胞腫、移行細胞パピロ−マ及びカルシノ−マ、アデノ−マ及びアデノカルシノ−マ、付属器（adnexal）及び皮膚付属器（appendage）腫瘍、粘膜表皮性腫、嚢胞性腫、粘液性及び漿液腫、管−、小葉及び髄質性腫、腺房細胞腫、複合上皮腫、特定化された性腺腫、傍神経節腫及び糸球小体腫、母斑（naevi）及びメラノーマ、軟組織腫及び肉腫、線維腫性腫瘍、粘液腫性腫瘍, 脂肪腫性腫瘍、筋腫性腫瘍、複合混合型及び間質性腫、線維上皮性腫, 滑膜様腫、中皮腫、胚細胞性腫瘍、栄養膜腫、中腎腫、血管腫、リンパ管腫、骨及び軟骨腫性腫瘍、巨大細胞腫、種々の骨腫、歯原性腫、グリオーマ、神経−上皮腫性腫瘍、髄膜腫、神経鞘腫、顆粒細胞腫及び肺胞軟部肉腫、ホジキン及び非ホジキンリンパ腫、他のリンパ網状腫瘍、血漿細胞腫、マスト細胞腫、免疫増生性疾患、白血病、種々の骨髄増殖性疾患、リンパ増殖性疾患並びに骨髄異形性症候群に対して活性である。
【００７４】
本発明の化合物は、自己免疫疾患、例えば、全身性、円板状若しくは亜急性皮膚エリテマトーデス、リウマチ性関節炎、抗リン脂質抗体症候群、ＣＲＥＳＴ、汎発性強皮症、混合性結合組織疾患 (Ｓｈａｒｐ症候群)、Ｒｅｉｔｅｒ症候群、若年性関節炎、寒冷凝集疾患、必須混合クリオグロブリン血症、リウマチ熱、強直性脊椎炎、慢性多発関節炎、重症筋無力症、多発性硬化症、慢性炎症性脱髄多発性神経炎、ギラン−バレー症候群、皮膚筋炎/多発性筋炎、 自己免疫性溶血性貧血症、血小板減少性紫斑病（thrompocytopenic purpura）、好中球減少症、I型糖尿病、甲状腺炎 (橋本病及びグレーブス病を含む)、 アジソン病、多腺性症候群, 天疱瘡(尋常性, 落葉状, 皮脂性及び増殖型)、水胞性及び瘢痕性類天疱瘡、妊娠性疱疹、後天性表皮水疱症、線状ＩｇＡ疾患、硬化性萎縮性苔癬、Ｄｕｈｒｉｎｇ病、尋常性乾癬、滴状の、全身膿疱性及び局在的膿疱性乾癬、白斑症、限局性脱毛症、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、全ての型の糸球体腎炎、肺性出血（グッドパスチャー症候群）、ＩｇＡ腎症、悪性貧血症及び自己免疫性胃炎、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む）、ベーチェット病、セリアック・スプルー（Celic-Sprue）病、自己免疫性ブドウ膜炎, 自己免疫性心筋炎, 肉芽腫性睾丸炎、睾丸炎なしの精子形成欠如症、特発性（idiopatic）及び続発性の肺性線維症、自己免疫性発病（pathogensesis）の可能性を有する炎症性疾患、例えば、壊疽性膿皮症（pyoderma gangrensosum）、紅色苔癬、サルコイドーシス(レフグレン型及び皮膚性/皮下性型を含む)、環状肉芽腫、アレルギー性Ｉ型及びＩＶ型免疫反応（immunolgical reaction）、気管支喘息、花粉症、アトピー、接触及び風媒性の皮膚炎、大血管の血管炎(巨大細胞及び高安動脈炎)、中血管の血管炎 (結節性多発性動脈炎、川崎病)、小血管の血管炎(ウェゲナー肉芽腫症、チャーグストラウス症候群、微視的な多発性血管炎（polangiitis）、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、必須クリオグロブリン血症性血管炎、皮膚性（leukoklastic）脈管炎)、過感受性症候群、毒性表皮壊死症 (スチーブンジョンソン症候群、多形紅斑)、薬物副作用による疾患、Ｉ−ＶＩ型 (Coombs分類) の反応の免疫型による皮膚性の、組織特異的な、及び全身性の影響の全ての形態、全組織（皮膚、心臓、腎臓、骨髄、眼、肝臓、脾臓、肺、筋、中枢及び末梢神経系、結合組織、骨、血管及びリンパ管、生殖器−泌尿器系、耳、軟骨、骨髄、リンパ節、胸腺を含む一次及び二次リンパ系、口−咽頭、食道（esophageus）、胃、小腸、大腸及び直腸を含む胃腸管、上記記載の組織の一部分から単一細胞レベル及び下部構造（例えば幹細胞）に到るまでを含む）に関与する急性及び慢性的な移植片対宿主病、及び宿主対移植片病といった、移植関連症状（transplantation related pathology）に対して同様に活性である。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物は、単独で、又は１以上の他の治療剤との併用によって投与され得、可能な併用治療は、固定された併用、或いは互い違いであるか又は互いに独立して与えられる本発明の化合物及び１以上の他の治療剤の投与、或いは固定された併用及び１以上の他の治療剤の併用投与の形態を採る。その他に（又はその上）式（Ｉ）の化合物は、特に化学療法、放射線療法、免疫療法、外科的処置、或いはこれらの併用、を併用する癌治療のために投与され得る。上述したように長期間の治療は、他の治療戦略と関連して、免疫賦活剤治療と同等に可能である。他の可能な治療は、腫瘍退行後の患者の状態を維持するための治療であり、又は例えば、危険な状態にある患者における化学防御治療でさえある。特に好ましいものは放射線療法と併用した式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００７６】
併用可能な治療剤は、特に１以上の細胞分裂停止若しくは細胞毒性化合物、例えば、インダルビシン（indarubicin）、シタラビン、インターフェロン、ヒドロキシ尿素、ビスルファン（bisulfan）又はポリアミン生合成の阻害剤、プロテインキナーゼ、特にプロテインキナーゼＣの様なセリン／スレオニンプロテインキナーゼ、若しくは上皮成長因子レセプタ−チロシンキナーゼといったチロシンプロテインキナーゼの阻害剤、サイトカイン、ＴＧＦ−β若しくはＩＦＮ−βといった負の成長制御因子、アロマターゼ阻害剤、古典的な細胞分裂停止剤、リン酸化タンパク質とＳＨ２ドメインの相互作用阻害剤、Ｂｃｌ−２阻害剤並びにＢａｘ、Ｂｉｄ、Ｂａｄ、Ｂｉｍ、Ｎｉｐ３及び ＢＨ３−のみのタンパク質といったＢｃｌ−２ファミリーメンバーの修飾因子を含む群から選択される１つ又は幾つかの化学治療剤である。
【００７７】
本発明による化合物は (予防的な、好ましくは治療的な) ヒトの対応のためだけでなく、他の温血動物、例えば市販の有用な動物、例えばマウス、ウサギ若しくはラット又はモルモットといったげっ歯類の治療のためでもある。その様な化合物はまた、上述した試験系において、他の化合物との比較を可能とするために参照標準として用いられ得る。
【００７８】
後述する好ましい式（Ｉ）の化合物の群とともに、上述した一般的な定義からの置換基の定義が、例えば、より特別な定義、或いは特に好ましいものとして特徴付けられる定義で、より一般的な限定を置換するために当然に用いられ得る。
【００７９】
詳細には、本発明は式（Ｉ）
（式中、
Ｒ１は、アリール及びヘテロアリールが、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルケニル、置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、フェノキシ、ジアルキルアミノ、低級アルキルスルホニル、ハロ−低級アルキルスルフィニル、ハロゲン、シアノ及びニトロから選択される１〜５個の置換基で置換され得る、置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールを表し；
【００８０】
Ｒ２は、アリール又はヘテロアリールが、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、ハロ−低級アルコキシ−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、
【００８１】
ヒドロキシ、低級アルコキシ、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルキニルオキシ、ハロ−低級アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキル−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−低級アルコキシ、置換されていてもよいフェニルオキシ、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルコキシ、スルファモイルオキシ、カルバモイルオキシ、低級アルキル−カルボニルオキシ、
【００８２】
各々の場合において、窒素原子は非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、及び低級アルキルカルボニルから選択される１若しくは２個の置換基によって置換され、或いは窒素上の二つの置換基が、窒素と一緒になってヘテロアリール若しくはヘテロシクリルを形成する、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、アミノ−低級アルキル又はアミノ−低級アルキルアミノ；
【００８３】
低級アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいフェニルカルボニル、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、
カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシカルボニル、シアノ、
【００８４】
メルカプト、低級アルキルメルカプト、置換されていてもよいフェニルメルカプト、低級アルキルスルフィニル、ハロ−低級アルキルスルフィニル、置換されていてもよいフェニルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ハロ−低級アルキルスルホニル、置換されていてもよいフェニルスルホニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキルスルホニル、ハロゲン及びシアノ；
から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され得、
【００８５】
並びに、２個の隣接した置換基が、アリール又はヘテロアリールの原子と一緒になって５、６又は７員の炭素環又は複素環を形成し得る、
アリール又はヘテロアリールであり；
【００８６】
Ｒ３は、基ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７を表し；
【００８７】
Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、窒素が低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルコキシ−低級アルキル若しくは低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキルから選択される２個までの置換基によって置換され得るアミノアルキル；置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、ヘテロシクリル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、低級アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいフェニルカルボニル、低級アルキルスルホニル、又は置換されていてもよいフェニルスルフォニルを表し；
【００８８】
Ｒ５は、水素又は低級アルキルを表し； 
【００８９】
或いは、Ｒ４及びＲ５は、窒素と一緒になって結合して、部分的に若しくは完全に不飽和であり得、オキソ、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル又は低級アルコキシから選択される１以上の置換基により置換されていてもよい５、６又は７員の複素環を表し；
【００９０】
Ｒ６は、
水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、ヘテロシクリル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、窒素が低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルコキシ−低級アルキル及び低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキルから選択される２個までの置換基によって置換され得るアミノアルキル若しくはアミノアルキルカルボニル；置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、低級アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいフェニルカルボニル、低級アルキルスルホニル、又は置換されていてもよいフェニルスルホニル；
【００９１】
或いは、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルバモイル基ＣＯＮＲ４Ｒ５及びスルファモイル基ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５から選択される1個の置換基により置換されるアリールであって、アリール上の該置換基が、直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、若しくはアミノ窒素が低級アルキルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得；並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される１又は２個のさらなる置換基により置換されていてもよい、アリール；
【００９２】
或いは、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される１又は２個の置換基により置換されていてもよいアミノ、並びにアミノカルボニルアミノ基ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５から選択される1個の置換基により置換されるアリールであって、アリール上の該置換基が、直接、又は低級アルキリデンスペーサーを介して結合し得；並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される１又は２個のさらなる置換基で置換されていてもよい、アリール；
【００９３】
或いは、シアノ、シアノメチル、スルホ、低級アルコキシスルホニル、ヒドロキシ−低級アルコキシスルホニル、低級アルコキシ−低級アルコキシスルホニル及び置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシスルホニルから選択される一の置換基で置換され；並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される１又は２個のさらなる置換基により置換されていてもよい、アリール；
【００９４】
或いは、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル基ＣＯＮＲ４Ｒ５、スルファモイル基ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される１又は２個の置換基により置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニルアミノ基ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５、シアノ並びにハロから選択される１又は２個の置換基によって置換されていてもよく；並びに置換基カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル又はスルファモイルが、直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、及びアミノ窒素が低級アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル若しくはアミノカルボニルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得；並びに置換基アミノ及びアミノカルボニルアミノが、直接、又は低級アルキリデンスペーサーを介して結合し得る、ヘテロアリールを表し；
Ｒ７は、水素、低級アルキル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル又は低級アルコキシスルホニルを表し；
【００９５】
或いは、Ｒ６及びＲ７は、窒素と一緒になって結合して、部分的に若しくは完全に不飽和であり得、オキソ、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル又は低級アルコキシから選択される１以上の基によって置換されていてもよい５、６又は７員の複素環を表す）
の化合物及びその塩に関する。
【００９６】
より詳細には、本発明は、式（Ｉ）
（式中、
Ｒ１は、アリール及びヘテロアリールが、
低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルコキシ、フェノキシ、ジアルキルアミノ、ハロ−低級アルキルスルフィニル、ハロゲン及びシアノから選択される１〜５個の置換基で置換され得る、置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールを表し；
【００９７】
Ｒ２は、アリール又はヘテロアリールが、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、置換されていてもよいアルキニル、
【００９８】
ヒドロキシ、低級アルコキシ、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルキニルオキシ、ハロ−低級アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキル−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−低級アルコキシ、置換されていてもよいフェニルオキシ、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルコキシ、スルファモイルオキシ、カルバモイルオキシ、低級アルキル−カルボニルオキシ、
【００９９】
各々の場合において、窒素原子は非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、及び低級アルキルカルボニルから選択される １若しくは２個の置換基によって置換され、或いは、窒素上の二つの置換基が、窒素と一緒になってヘテロアリール若しくはヘテロシクリルを形成する、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、アミノ−低級アルキル若しくはアミノ−低級アルキルアミノ；
【０１００】
ハロ−低級アルキルスルフィニル、置換されていてもよいフェニルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ハロ−低級アルキルスルホニル、置換されていてもよいフェニルスルホニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキルスルホニル、ハロゲン及びシアノ；
から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され得、
【０１０１】
並びに、２個の隣接した置換基が、アリール若しくはヘテロアリールの原子と一緒になって、５、６又は７員の炭素環又は複素環を形成し得る、
アリール又はヘテロアリールであり；
【０１０２】
Ｒ３は、基ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７を表し； 
【０１０３】
Ｒ４は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、窒素が低級アルキル及び低級アルコキシ−低級アルキルから選択される２個までの置換基によって置換され得るアミノアルキルを表し；
【０１０４】
Ｒ５は、水素又は低級アルキルを表し；
【０１０５】
或いは、Ｒ４及びＲ５は、窒素と一緒になって結合し、部分的に若しくは完全に不飽和であり得、オキソ、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル又は低級アルコキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、５、６又は７員の複素環を表し；
【０１０６】
Ｒ６は、
水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、ヘテロシクリル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、窒素が低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルコキシ−低級アルキル及び低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキルから選択される２個までの置換基によって置換され得るアミノアルキル；置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、低級アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいフェニルカルボニル、低級アルキルスルホニル、又は置換されていてもよいフェニルスルホニル；
【０１０７】
或いは、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルバモイル基ＣＯＮＲ４Ｒ５及びスルファモイル基ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５から選択される1個の置換基によって置換されるフェニルであって、フェニル上の該置換基が、直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、若しくはアミノ窒素が低級アルキルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得；並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される１又は２個のさらなる置換基で置換されていてもよい、フェニル；
【０１０８】
或いは、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される１又は２個の置換基により置換されていてもよいアミノ、並びにアミノカルボニルアミノ基ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５から選択される1個の置換基によって置換されるフェニルであって、フェニル上の該置換基が直接、又は低級アルキリデンスペーサーを介して結合し得；並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される１又は２個のさらなる置換基で置換されていてもよい、フェニル；
【０１０９】
或いは、シアノ、シアノメチル、スルホ、低級アルコキシスルホニル、ヒドロキシ−低級アルコキシスルホニル、低級アルコキシ−低級アルコキシスルホニル及び置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシスルホニルから選択される一の置換基によって置換され；並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される１又は２個のさらなる置換基で置換されていてもよい、フェニル；
【０１１０】
或いは、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル基ＣＯＮＲ４Ｒ５、スルファモイル基ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される１又は２個の置換基により置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニルアミノ基ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５、シアノ並びにハロから選択される１又は２個の置換基によって各々が置換されていてもよく；並びに置換基カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル又はスルファモイルが直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、及びアミノ窒素が低級アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル又はアミノカルボニルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得；並びに置換基アミノ及びアミノカルボニルアミノが直接、又は低級アルキリデンスペーサーを介して結合し得る、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル或いはイソキノリニルを表し；
【０１１１】
Ｒ７は、水素、低級アルキル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル又は低級アルコキシスルホニルを表し；
【０１１２】
或いは、Ｒ６及びＲ７は、窒素と一緒になって結合して、部分的に若しくは完全に不飽和であり得、オキソ、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル又は低級アルコキシから選択される１以上の基によって置換されていてもよい５、６又は７員の複素環を表す；）
の化合物及びその塩に関する。
【０１１３】
好ましくは、本発明は、式（Ｉ）
（式中、
Ｒ１は、アリール及びヘテロアリールが、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、フェノキシ、ジアルキルアミノ、ハロ−低級アルキルスルフィニル, ハロゲン及びシアノから選択される１〜５個の置換基で置換され得る、置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールを表し；
【０１１４】
Ｒ２は、アリール又はヘテロアリールが、
低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルキニルオキシ、ハロ−低級アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキル−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−低級アルコキシ、置換されていてもよいフェニルオキシ、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルコキシ、スルファモイルオキシ、カルバモイルオキシ、低級アルキル−カルボニルオキシ、ジアルキルアミノ、カルバモイル、スルファモイル、ハロ−低級アルキルスルフィニル、置換されていてもよいフェニルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ハロ−低級アルキルスルホニル、置換されていてもよいフェニルスルホニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキルスルホニル及びハロゲン；
【０１１５】
から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され得、
【０１１６】
並びに２個の隣接した置換基が、アリール又はヘテロアリールの原子と一緒になって５、６又は７員の炭素環又は複素環を形成し得る、
アリール又はヘテロアリールであり；
【０１１７】
Ｒ３は、基ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７を表し； 
【０１１８】
Ｒ４は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、窒素が低級アルキル及び低級アルコキシ−低級アルキルから選択される２個までの置換基によって置換され得るアミノアルキルを表し；
【０１１９】
Ｒ５は、水素又は低級アルキルを表し；
【０１２０】
或いは、Ｒ４及びＲ５は、窒素と一緒になって結合して、部分的に若しくは完全に不飽和であり得、オキソ、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル若しくは低級アルコキシから選択される１以上の置換基により置換されていてもよい５、６又は７員の複素環を表し；
【０１２１】
Ｒ６は、水素、低級アルキル、ヘテロシクリル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、窒素が低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルコキシ−低級アルキル及び低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキルから選択される２個までの置換基によって置換され得るアミノアルキル；
【０１２２】
或いは、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルバモイル基ＣＯＮＲ４Ｒ５及びスルファモイル基ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５から選択される1個の置換基によって置換されるフェニルであって、 フェニル上の該置換基が、直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、若しくはアミノ窒素が低級アルキルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得；並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される１又は２個のさらなる置換基で置換されていてもよい、フェニル；
【０１２３】
或いは、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される１又は２個の置換基により置換されていてもよいアミノ、及びアミノカルボニルアミノ基ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５から選択される1個の置換基によって置換されるフェニルであって、フェニル上の該置換基が、直接、又は低級アルキリデンスペーサーを介して結合し得；並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される１又は２個のさらなる置換基で置換されていてもよい、フェニル；
【０１２４】
或いは、シアノ、シアノメチル、スルホ、低級アルコキシスルホニル、ヒドロキシ−低級アルコキシスルホニル、低級アルコキシ−低級アルコキシスルホニル及び置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシスルホニルから選択される一の置換基によって置換され；低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される１又は２個のさらなる置換基で置換されていてもよい、フェニル；
【０１２５】
或いは、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル基ＣＯＮＲ４Ｒ５、スルファモイル基ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される１又は２個の置換基により置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニルアミノ基ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５、シアノ及びハロから選択される１又は２個の置換基によって置換されていてもよく；並びに置換基カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル又はスルファモイルが、直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、及びアミノ窒素が低級アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル若しくはアミノカルボニルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得；並びに置換基アミノ及びアミノカルボニルアミノが、直接、又は低級アルキリデンスペーサーを介して結合し得る、ピリジルを表し；
【０１２６】
Ｒ７は、水素又は低級アルキルを表し；
【０１２７】
或いは、Ｒ６及びＲ７は、窒素と一緒になって結合し、部分的に若しくは完全に不飽和であり得、オキソ、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル又は低級アルコキシから選択される１以上の基によって置換されていてもよい５、６又は７員の複素環を表す；） 
の化合物及びその塩に関する。
【０１２８】
より好ましくは、本発明は、式（Ｉ）
（式中、
Ｒ１は、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される２個までの置換基によって置換されるフェニルを表し；
【０１２９】
Ｒ２は、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルキニルオキシ、ハロ−低級アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキル−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−低級アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく；並びに２個の隣接した置換基がアリール又はヘテロアリールの原子と一緒になって５、６又は７員の炭素環又は複素環を形成し得る、アリールであり；
【０１３０】
Ｒ３は、基ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７を表し；
【０１３１】
Ｒ４は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、窒素が低級アルキル及び低級アルコキシ−低級アルキルから選択される２個までの置換基によって置換され得るアミノアルキルを表し；
【０１３２】
Ｒ５は、水素又は低級アルキルを表し；
【０１３３】
或いはＲ４及びＲ５は、窒素と一緒になって結合し、部分的に若しくは完全に不飽和であり得、オキソ、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル又は低級アルコキシから選択される１以上の置換基により置換されていてもよい、５、６又は７員の複素環を表し； 
Ｒ６は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルバモイル基ＣＯＮＲ４Ｒ５及びスルファモイル基ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５から選択される1個の置換基によって置換されるフェニルであって、フェニル上の該置換基が、直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、又はアミノ窒素が低級アルキルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得る、フェニル；
【０１３４】
或いは、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される１又は２個の置換基により置換されていてもよいアミノ並びにアミノカルボニルアミノ基ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５から選択される1個の置換基によって置換されるフェニルであって、フェニル上の該置換基が、直接、又は低級アルキリデンスペーサーを介して結合し得る、フェニル；
【０１３５】
或いは、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル基ＣＯＮＲ４Ｒ５、スルファモイル基ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される１又は２個の置換基により置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニルアミノ基ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５、シアノ並びにハロから選択される１又は２個の置換基によって置換されていてもよく；並びに置換基カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル若しくはスルファモイルが、直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、及びアミノ窒素が低級アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル若しくはアミノカルボニルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得；並びに置換基アミノ及びアミノカルボニルアミノが、直接、又は低級アルキリデンスペーサーを介して結合し得る、ピリジルを表し； 
Ｒ７は、水素又は低級アルキルを表す； 
の化合物及びその塩に関する。
【０１３６】
他の態様によると、本発明は、式（Ｉ）
（式中、
Ｒ１は、アリール、アラルキル中のアリール及びヘテロアリールが、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルケニル、置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、フェノキシ、ジアルキルアミノ、低級アルキルスルホニル、ハロ−低級アルキルスルフィニル、ハロゲン、シアノ及びニトロから選択される１〜５個の置換基で置換され得る、置換されていてもよいアリール、アラルキル又はヘテロアリールを表し；
【０１３７】
Ｒ２は、アリール又はヘテロアリールが、
低級アルキル、ハロ−低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、ハロ−低級アルコキシ−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、
【０１３８】
ヒドロキシ、低級アルコキシ、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルキニルオキシ、ハロ−低級アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキル−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−低級アルコキシ、置換されていてもよいフェニルオキシ、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルコキシ、スルファモイルオキシ、カルバモイルオキシ、低級アルキル−カルボニルオキシ、
【０１３９】
各々の場合において、窒素原子は非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、及び低級アルキルカルボニルから選択される１若しくは２個の置換基によって置換される、或いは窒素上の二つの置換基が窒素と一緒になってヘテロアリール又はヘテロシクリルを形成する、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、アミノ−低級アルキル又はアミノ−低級アルキルアミノ；
【０１４０】
低級アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいフェニルカルボニル、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、
【０１４１】
カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシカルボニル、シアノ、
【０１４２】
メルカプト、低級アルキルメルカプト、置換されていてもよいフェニルメルカプト、低級アルキルスルフィニル、ハロ−低級アルキルスルフィニル、置換されていてもよいフェニルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ハロ−低級アルキルスルホニル、置換されていてもよいフェニルスルホニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキルスルホニル、ハロゲン及びシアノ；
から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され得； 
並びに、２個の隣接した置換基が、アリール若しくはヘテロアリールの原子と一緒になって５、６又は７員の炭素環又は複素環を形成し得る、アリール又はヘテロアリールであり；
【０１４３】
Ｒ３は、
カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルバモイル基ＣＯＮＲ４Ｒ５及びスルファモイル基ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５から選択される1個の置換基によって置換されるフェニルであって、フェニル上の該置換基が、直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、又はアミノ窒素が低級アルキルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得；並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される１又は２個のさらなる置換基により置換されていてもよい、フェニル； 
【０１４４】
或いは、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される１又は２個の置換基により置換されていてもよいアミノ、並びにアミノカルボニルアミノ基ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５から選択される1個の置換基によって置換されるフェニルであって、フェニル上の該置換基が直接、又は低級アルキリデンスペーサーを介して結合し得；並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される１又は２個のさらなる置換基で置換されていてもよい、フェニル；
【０１４５】
或いは、シアノ、シアノメチル、スルホ、低級アルコキシスルホニル、ヒドロキシ−低級アルコキシスルホニル、低級アルコキシ−低級アルコキシスルホニル及び置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシスルホニルから選択される一の置換基によって置換され；並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される１又は２個のさらなる置換基で置換されていてもよい、フェニル；
【０１４６】
或いは、各々が、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル基ＣＯＮＲ４Ｒ５、スルファモイル基ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される１又は２個の置換基により置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニルアミノ基ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５、シアノ並びにハロから選択される１又は２個の置換基によって置換されていてもよく；並びに置換基カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル又はスルファモイルが、直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、及びアミノ窒素が低級アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル若しくはアミノカルボニルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得；並びに置換基アミノ及びアミノカルボニルアミノが、直接、又は低級アルキリデンスペーサーを介して結合し得る、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル又はイソキノリニルを表し；
【０１４７】
Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、窒素が低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルコキシ−低級アルキル若しくは低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキルから選択される２個までの置換基によって置換され得るアミノアルキル；置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、ヘテロシクリル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、低級アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいフェニルカルボニル、低級アルキルスルホニル、又は置換されていてもよいフェニルスルホニルを表し；
【０１４８】
Ｒ５は、水素又は低級アルキルを表し； 
或いは、Ｒ４及びＲ５は窒素と一緒になって結合して、部分的に若しくは完全に不飽和であり得、並びにオキソ、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル若しくは低級アルコキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい５、６又は７員の複素環を表す）
の化合物及びその塩に関する。
【０１４９】
好ましくは、本発明は、式（Ｉ）
（式中、
Ｒ１は、アリール及びヘテロアリールが、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルコキシ、フェノキシ、ジアルキルアミノ、ハロ−低級アルキルスルフィニル、ハロゲン及びシアノから選択される１〜５個の置換基で置換され得る、置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールを表し； 
【０１５０】
Ｒ２は、アリール又はヘテロアリールが、
低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、置換されていてもよいアルキニル、
【０１５１】
ヒドロキシ、低級アルコキシ、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルキニルオキシ、ハロ−低級アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキル−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−低級アルコキシ、置換されていてもよいフェニルオキシ、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルコキシ、スルファモイルオキシ、カルバモイルオキシ、低級アルキル−カルボニルオキシ、
【０１５２】
各々の場合において、窒素原子は非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、及び低級アルキルカルボニルから選択される１若しくは２個の置換基によって置換されるか、或いは窒素上の二つの置換基が窒素と一緒になってヘテロアリール若しくはヘテロシクリルを形成する、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、アミノ−低級アルキル又はアミノ−低級アルキルアミノ；
【０１５３】
ハロ−低級アルキルスルフィニル、置換されていてもよいフェニルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ハロ−低級アルキルスルホニル、置換されていてもよいフェニルスルホニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキルスルホニル、ハロゲン及びシアノ；から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され得、
【０１５４】
並びに、２個の隣接した置換基が、アリール若しくはヘテロアリールの原子と一緒になって５、６又は７員の炭素環又は複素環を形成し得る、アリール又はヘテロアリールであり；
【０１５５】
Ｒ３は、
カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルバモイル基ＣＯＮＲ４Ｒ５及びスルファモイル基ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５から選択される一の置換基によって置換されるフェニルであって、フェニル上の該置換基が、直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、若しくはアミノ窒素が低級アルキルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得；並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される１又は２個のさらなる置換基で置換されていてもよい、フェニル； 
【０１５６】
或いは、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される１又は２個の置換基により置換されていてもよいアミノ、並びにアミノカルボニルアミノ基ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５から選択される一の置換基によって置換されるフェニルであって、フェニル上の該置換基が、直接、又は低級アルキリデンスペーサーを介して結合し得；並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される１又は２個のさらなる置換基で置換されていてもよい、フェニル； 
【０１５７】
或いは、シアノ、シアノメチル、スルホ、低級アルコキシスルホニル、ヒドロキシ−低級アルコキシスルホニル、低級アルコキシ−低級アルコキシスルホニル及び置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシスルホニルから選択される一の置換基によって置換され；並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される１又は２個のさらなる置換基で置換されていてもよい、フェニル； 
【０１５８】
或いは、各々が、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル基ＣＯＮＲ４Ｒ５、スルファモイル基ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される１又は２個の置換基により置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニルアミノ基ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５、シアノ並びにハロから選択される１又は２個の置換基によって置換されていてもよく；並びに置換基カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル又はスルファモイルが、直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、及びアミノ窒素が低級アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル若しくはアミノカルボニルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得；並びに置換基アミノ及びアミノカルボニルアミノが、直接、又は低級アルキリデンスペーサーを介して結合し得る、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル若しくはイソキノリニル、を表し；
【０１５９】
Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、窒素が低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルコキシ−低級アルキル又は低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキルから選択される２個までの置換基によって置換され得るアミノアルキル；置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、ヘテロシクリル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、低級アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいフェニルカルボニル、低級アルキルスルホニル、又は置換されていてもよいフェニルスルホニルを表し； 
【０１６０】
Ｒ５は、水素又は低級アルキルを表し； 
【０１６１】
或いは、Ｒ４及びＲ５は窒素と一緒になって結合して、部分的に若しくは完全に不飽和であり得、並びにオキソ、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル若しくは低級アルコキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい５、６又は７員の複素環を表す）
の化合物及びその塩に関する。
【０１６２】
より好ましくは、本発明は、式（Ｉ）
（式中、 
Ｒ１は、アリール及びヘテロアリールが、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルコキシ、フェノキシ、ジアルキルアミノ、ハロ−低級アルキルスルフィニル、ハロゲン及びシアノから選択される１〜５個の置換基で置換され得る、置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールを表し； 
【０１６３】
Ｒ２は、アリール又はヘテロアリールが、
低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、置換されていてもよいアルキニル、
【０１６４】
低級アルコキシ、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルキニルオキシ、ハロ−低級アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキル−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−低級アルコキシ、置換されていてもよいフェニルオキシ、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルコキシ、スルファモイルオキシ、カルバモイルオキシ、低級アルキル−カルボニルオキシ、
【０１６５】
低級アルキル及び低級アルキルカルボニルから選択される１若しくは２個の置換基によって置換され、或いは、窒素上の二つの置換基が窒素と一緒になってヘテロアリール又はヘテロシクリルを形成する、アミノ；
【０１６６】
ハロ−低級アルキルスルフィニル、ハロゲン及びシアノ；
から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され得、
【０１６７】
並びに、２個の隣接した置換基が、アリール又はヘテロアリールの原子と一緒になって５、６又は７員の炭素環又は複素環を形成し得る、
アリール又はヘテロアリールであり；
【０１６８】
Ｒ３は、
カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルバモイル基ＣＯＮＲ４Ｒ５及びスルファモイル基ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５から選択される1個の置換基によって置換されるフェニルであって、フェニル上の該置換基が、 直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、若しくはアミノ窒素が低級アルキルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得；並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ及びハロから選択される１又は２個のさらなる置換基で置換されていてもよい、フェニル；
【０１６９】
或いは、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される１又は２個の置換基により置換されていてもよいアミノ、並びにアミノカルボニルアミノ基ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５から選択される1個の置換基によって置換されるフェニルであって、フェニル上の該置換基が、直接、又は低級アルキリデンスペーサーを介して結合し得；並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ及びハロから選択される１又は２個のさらなる置換基で置換されていてもよい、フェニル；
【０１７０】
或いは、シアノ、シアノメチル、スルホ、低級アルコキシスルホニル、ヒドロキシ−低級アルコキシスルホニル、低級アルコキシ−低級アルコキシスルホニル及び置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシスルホニルから選択される一の置換基によって置換され；並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ及びハロから選択される１又は２個のさらなる置換基で置換されていてもよい、フェニル； 
【０１７１】
或いは、各々が、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル基ＣＯＮＲ４Ｒ５、スルファモイル基ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される１又は２個の置換基により置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニルアミノ基ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５、シアノ並びにハロから選択される１又は２個の置換基により置換されていてもよい、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル若しくはイソキノリニルを表し；
【０１７２】
Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、窒素が低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルコキシ−低級アルキル又は低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキルから選択される２個までの置換基によって置換され得るアミノアルキル；置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、ヘテロシクリル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、低級アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいフェニルカルボニル、低級アルキルスルホニル、又は置換されていてもよいフェニルスルホニルを表し；
【０１７３】
Ｒ５は、水素又は低級アルキルを表し；
【０１７４】
或いは、Ｒ４及びＲ５は窒素と一緒になって結合して、部分的に若しくは完全に不飽和であり得、並びにオキソ、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル若しくは低級アルコキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、５、６又は７員の複素環を表す）
の化合物及びその塩に関する。
【０１７５】
より具体的には、本発明は、式（Ｉ）
（式中、
Ｒ１は、低級アルキル、低級アルコキシ 低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ 低級アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される２個までの置換基によって置換されるフェニルを表し； 
【０１７６】
Ｒ２は、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルキニルオキシ、ハロ−低級アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキル−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−低級アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく；並びに、２個の隣接した置換基が、アリール若しくはヘテロアリールの原子と一緒になって５、６又は７員の炭素環又は複素環を形成し得る、アリールであり；
【０１７７】
Ｒ３は、
カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルバモイル基ＣＯＮＲ４Ｒ５及びスルファモイル基ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５から選択される1個の置換基によって置換されるフェニルであって、フェニル上の該置換基が、直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、又はアミノ窒素が低級アルキルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得；並びに、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ及びハロから選択される１又は２個のさらなる置換基で置換されていてもよい、フェニル；
【０１７８】
或いは、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される１又は２個の置換基により置換されていてもよいアミノ、並びにアミノカルボニルアミノ基ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５、から選択される1個の置換基によって置換されるフェニルであって、フェニル上の該置換基が、直接、又は低級アルキリデンスペーサーを介して結合し得；並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ及びハロから選択される１又は２個のさらなる置換基で置換されていてもよい、フェニル； 
【０１７９】
或いは、シアノ、シアノメチル、スルホ、低級アルコキシスルホニル、ヒドロキシ−低級アルコキシスルホニル、低級アルコキシ−低級アルコキシスルホニル及び置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシスルホニルから選択される一の置換基によって置換され；並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ及びハロから選択される１又は２個のさらなる置換基で置換されていてもよい、フェニル； 
【０１８０】
或いは、各々が、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル基ＣＯＮＲ４Ｒ５、スルファモイル基ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される１又は２個の置換基により置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニルアミノ基ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５、シアノ並びにハロから選択される１又は２個の置換基により置換されていてもよい、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル若しくはイソキノリニルを表し； 
【０１８１】
Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、窒素が低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルコキシ−低級アルキル又は低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキルから選択される２個までの置換基によって置換され得るアミノアルキル；ヘテロシクリル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、低級アルキルカルボニル又は低級アルキルスルホニルを表し； 
【０１８２】
Ｒ５は、水素又は低級アルキルを表し； 
【０１８３】
或いは、Ｒ４及びＲ５は窒素と一緒になって結合して、部分的に若しくは完全に不飽和であり得、並びにオキソ、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル又は低級アルコキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、５、６又は７員の複素環を表す；
の化合物及びその塩に関する。
【０１８４】
最も好ましいものは、実施例の化合物である。特に、実施例６、５５、５６、５７、５８、６０、６３、６４、６５、６８、７１、７６、９４、１００、１０１及び１０４の化合物並びにそれらの塩である。
【０１８５】
特に、本発明は、腫瘍性疾患、自己免疫性疾患、移植関連症状（transplantation related pathology）及び／又は変性疾患の治療のための医薬組成物の製造のための、式（Ｉ）の化合物、その様な化合物のプロドラッグ又は薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１８６】
さらに、本発明は腫瘍性疾患、自己免疫性疾患、移植関連症状（transplantation related pathology）及び／又は変性疾患の治療方法であって、上記疾患に対する有効量における、基及び記号が上に定義された意味を有する式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ又は医薬的に許容される塩を、その様な治療を要する温血動物に投与することを含む、方法を提供する。
【０１８７】
製造方法
本発明の化合物は、本質的に公知であるが、本発明の新規化合物にはこれまで利用されていない工程により製造され得る。特に、
【０１８８】
Ａ）Ｒ３がＣＨ２ＮＲ６Ｒ７である式（Ｉ）の化合物の製造のため、Ｒ１及びＲ２が式（Ｉ）の化合物で定義されたものとして存在する式（ＩＩ）
【０１８９】
【化２】
2007500204.tif 000004
【０１９０】
のアルデヒド、又は官能基が保護型であるそれらの誘導体を、還元剤の存在下、不活性塩基及び／又は適当な触媒の任意の存在下並びに不活性溶媒の任意の存在下、Ｒ６及びＲ７が式（Ｉ）の化合物で定義されたものとして存在する式（ＩＩＩ）
ＨＮＲ６Ｒ７      （ＩＩＩ） 
のアミン、その塩又は官能基が保護型であるその誘導体と反応させ、並びに式（Ｉ）の化合物の保護誘導体中のいかなる保護基をも除去する工程；或いは
【０１９１】
Ｂ）Ｒ３がＣＨ２ＮＲ６Ｒ７である式（Ｉ）の化合物の製造のため、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６及びＲ７が式（Ｉ）の化合物で定義されたものとして存在する式（ＩＶ）
【０１９２】
【化３】
2007500204.tif 000005
【０１９３】
のカルボキサミド、又は官能基が保護型であるその誘導体を、適当な触媒の任意の存在下及び不活性溶媒の任意の存在下、還元剤で処理し、並びに式（Ｉ）の化合物の保護誘導体においていかなる保護基をも除去する工程；
【０１９４】
Ｃ）Ｒ３がアリール又はヘテロアリール 置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物の製造のため、Ｒ１及びＲ２が式（Ｉ）の化合物で定義されたものとして存在し、並びにＱが塩素、臭素又はヨウ素である式（Ｖ） 
【０１９５】
【化４】
2007500204.tif 000006
【０１９６】
の化合物、或いは官能基が保護型であるその誘導体を、適当な触媒の存在下及び不活性溶媒の任意の存在下、Ｒ３が式（Ｉ）の化合物で定義されたものとして存在する式（ＶＩ）
Ｒ３−Ｂ(ＯＨ)２     （ＶＩ）
のボロン酸、そのエステル、その塩、又は官能基が保護型であるその誘導体と反応させ；並びに式（Ｉ）の化合物の保護誘導体においていかなる保護基をも除去する工程；或いは
【０１９７】
Ｄ）Ｒ３が置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物の製造のため、Ｒ１及びＲ２が式（Ｉ）の化合物で定義されたものとして存在する、式（ＶＩＩ）
【０１９８】
【化５】
2007500204.tif 000007
【０１９９】
のボロン酸、そのエステル、その塩、又は官能基が保護型であるその誘導体を、適当な触媒の存在下及び不活性溶媒の任意の存在下、Ｒ３が式（Ｉ）の化合物で定義されたものとして存在し、及びＱが塩素、臭素又はヨウ素である、式（ＶＩＩＩ） 
Ｒ３−Ｑ     （ＶＩＩＩ）
の化合物、そのエステル、その塩、或いは官能基が保護型であるその誘導体と反応させ；並びに式（Ｉ）の化合物の保護誘導体においていかなる保護基をも除去する工程；
Ｅ）Ｒ３が置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物の製造のため、Ｒ２及びＲ３が式（Ｉ）の化合物で定義されたものとして存在する、式（ＩＸ）
【０２００】
【化６】
2007500204.tif 000008
【０２０１】
のピロールを、適当な触媒の存在下及び不活性溶媒の任意の存在下、Ｒ１が式（Ｉ）の化合物で定義されたものであり、及びＱは塩素又は臭素である、式（Ｘ）
Ｒ１−ＳＯ２−Ｑ     （Ｘ） 
のスルホン酸ハライド、或いは官能基が保護型であるその誘導体と反応させ；並びに式（Ｉ）の化合物の保護誘導体においていかなる保護基をも除去する工程；
【０２０２】
並びに、所望であれば、得られ得る式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に、式（Ｉ）の遊離化合物を塩に、式（Ｉ）の化合物の得られ得る塩を遊離化合物又は他の塩に変換し、及び／又は式（Ｉ）の異性体化合物の混合物を個々の異性体に分割する。
【０２０３】
式（ＩＩ）のピロールカルボキサルデヒドと式（ＩＩＩ）のアミンとの反応は、還元アミノ化で用いられる慣習的反応条件下で行われる。例えば、約ｐＨ３からｐＨ６のｐＨ範囲で、例えば酢酸といった有機酸の存在下、式（ＩＩ）のカルボキサルデヒドを式（ＩＩＩ）のアミンと混合し、及びｉｎ ｓｉｔｕで形成されたイミンを、金属水素化物、例えば水素化ホウ素、特に水素化ホウ素ナトリウム又は、好ましくはシアノ水素化ホウ素ナトリウム若しくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで還元する。あるいは、ｉｎ ｓｉｔｕで形成されたイミンはまた、適切な活性化型におけるパラジウム若しくは白金といった適切な不均一貴金属触媒、例えば１０％パラジウム炭素の存在下、又は均一水素化触媒の存在下、加圧下において、例えば水素ガスとの触媒的水素化によって還元され得る。 
【０２０４】
反応は、通常、適切な溶媒、例えばメタノールの様な極性溶媒、又はジメチルホルムアミドなどの様な双極性非プロトン溶媒の存在下、冷却又は加熱して、例えばおよそ−３０℃からおよそ＋１５０℃の温度範囲、特におよそ室温付近で、本質的に公知の方法で行われ得る。
【０２０５】
式（ＩＶ）の化合物の還元は、アミド還元で用いられる慣習的反応条件下で行われる。適切な還元剤は例えばメタルハイドライドであり、例えば、ボロンハイドライド、またトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート、塩化コバルト若しくはトリフルオロ酢酸といった活性化触媒の存在下でのナトリウムボロハイドライド、或いは好ましくはアルミニウムハイドライド、特にリチウムアルミニウムハイドライド又は部分的にアルコキシ化されたリチウムアルミニウムハイドライド、例えばリチウムトリメトキシアルミニウムハイドライド若しくはリチウム ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムハイドライドである。あるいは、アミドはまたトリクロロシランによっても還元され得る。
【０２０６】
反応は、通常、適切な溶媒、例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフランの様なエーテルの存在下、本質的に公知の方法で行われうる。ナトリウムボロハイドライド還元は、好ましくはエタノールの様なアルコール中で行われる。反応は、冷却又は加熱して、例えばおよそ−３０℃からおよそ＋１５０℃の温度範囲、特におよそ室温付近で行われ得る。
【０２０７】
式（Ｖ）のブロモ若しくはヨ−ド置換されたピロールの、適切な式（ＶＩ）のボロン酸又は対応するボロン酸エステルとの反応は、鈴木反応として知られており、好ましくは鈴木反応のために本質的に公知な条件下で行われる。ピロールの反応と同様に、式（ＶＩＩ）のボロン酸又は対応するボロン酸エステル、例えば２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオ−ルとの環状（cylic）エステルと、対応する式（ＶＩＩＩ）のハライドとの反応が行われる。好ましくはジメチルホルムアミドの様な双極性非プロトン溶媒、又は極性エーテル、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン若しくはジメトキシエタンが用いられ、反応は、適度の加熱、例えばおよそ＋３０℃からおよそ＋１５０℃の温度範囲、特におよそ４０℃から８０℃付近で、可溶性パラジウム（０）又は関連する金属触媒、例えばテトラキス (トリフェニルホスフィン)パラジウムの存在下で行われる。あるいは、該反応はまた、Ｑが塩素である式（Ｖ）又は（ＶＩＩＩ）の化合物と行われ得る。考慮されるさらなる触媒は、テトラキス (トリメトキシホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)−パラジウム又はジクロロビス (トリフェニルホスフィン)パラジウム（ＩＩ）及びまたニッケル触媒、例えばジクロロビス (トリエチルアミン)ニッケル（ＩＩ）である。該反応は、好ましくは塩基、例えば炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム、水酸化カリウム又はリン酸カリウムの固体又は水溶液の存在下で行われる。
【０２０８】
式（ＩＸ）のピロールは、塩基、好ましくは三級（teriary）アミン、例えばジメチルアニリン若しくはジエチルイソプロピルアミンの存在下、スルホニルクロライド又は式（Ｘ）のブロミドでスルホニル化され得る。
【０２０９】
１以上の他の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ又はアミノが、該反応に関与すべきでないため、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）及び（Ｘ）の化合物において保護され、又は保護を必要とする場合、 これらは、アミドの合成、特にペプチド化合物、セファロスポリン、ペニシリン、核酸誘導体及び糖において通常適用されるような保護基である。
【０２１０】
保護基は、前駆体において既に存在してもよく、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解及び類似反応といった望外の二次反応に対し関与する官能基を保護すべきである。保護基の特性は、容易に、すなわち望外の二次反応無しに、典型的には加溶媒分解、還元、光分解によって、又は例えば生理的条件に類似した条件下での酵素活性によってまた、除去するのに向いていること並びに最終生成物には存在しないことである。専門家は、どの保護基が上述及び後述した反応に適切であるかを知り、又は容易に確立することができる。
【０２１１】
上記保護基による上記官能基の保護、保護基自体及びそれらの除去反応は、例えば、ペプチド合成における標準的な参考書及びJ. F. W. McOmie,“Protective Groups in Organic Chemistry”，Plenum Press, London and New York 1973、“Methoden der organischen Chemie” (Methods of organic chemistry)， Houben- Weyl, 4th edition, Volume 15／I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974、及びT. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New Yorkといった保護基に関する専門書に記載されている。
【０２１２】
所望により行う追加工程段階において、該反応に関与すべきでない出発化合物の官能基は、非保護型で存在し得、又は例えば、上述の“保護基”によって記載される１以上の保護基により保護され得る。次いで保護基は、完全又は部分的に、そこに記載された方法の一つに基づいて除去される。
【０２１３】
得られ得る式（Ｉ）の化合物の、他の式（Ｉ）の化合物への変換において、アミノ基はアルキル化又はアシル化され得、対応する置換化合物を与える。アルキル化は、アルキルハライド又は活性化アルキルエステルで行われ得る。メチル化には、ジアゾメタンが用いられ得る。アルキル化はまた、還元条件下、アルデヒドで行われうる。アシル化には対応する塩化アシルが好まれる。あるいは酸無水物が用いられ得、又はアシル化は、適切な触媒又は補助試薬の任意の存在下、ペプチド化学において本質的に公知の、アミド形成に用いられる条件下、遊離酸、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの様なカルボキシ基に対する活性化剤で達成され得る。
【０２１４】
対応するアミノ基を与えるための、ニトロ置換されたアリール又はヘテロアリール基中のニトロ基の還元は、例えば、アルコール中の鉄粉末又は他の還元剤によりなされる。
【０２１５】
カルボキシ置換されたアリール又はヘテロアリール基中のカルボキシ基は、適切な触媒又は補助試薬の任意の存在下、ペプチド化学において本質的に公知のアミド形成に用いられる条件下、例えば対応するアミン及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの様なカルボキシ基に対する活性化剤でアミド化され得る。 
【０２１６】
アリール若しくはヘテロアリール基中のブロモ又はヨード置換基は、鈴木反応における適切なフェニルボロン酸の反応によって、フェニル又はフェニル誘導体により、好ましくはジメチルホルムアミドの様な双極性非プロトン溶媒或いは極性エーテル、例えばテトラヒドロフラン又はジメトキシエタン中、可溶性パラジウム（０）又は関連した金属触媒、例えばテトラキス (トリフェニルホスフィン)パラジウムの存在下で、置換され得る。
【０２１７】
塩形成基と式（Ｉ）の化合物との塩は、本質的に公知の方法で製造されうる。従って、式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、例えば酸又は適切なアニオン交換試薬での処理により得られ得る。
【０２１８】
例えば、適切な塩基剤（例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭化水素塩、又はアルカリ金属水酸化物、典型的には炭酸カリウム若しくは水酸化ナトリウム）での処理により、通常、塩は遊離化合物に変換することができる。
【０２１９】
この章に記載された変換に類似する反応がまた、妥当な中間体のレベルにおいても起こり得ることは強調されるべきである。
【０２２０】
本明細書中に述べる全ての工程段階は、公知の反応条件下、好ましくは特に述べられた条件下、好ましくは用いる試薬に不活性であって、これらを溶解し得るような溶媒若しくは希釈剤の非存在下又は一般的には存在下、減温、常温又は昇温、例えば−１００℃から約１９０℃、好ましくは約−８０℃から約１５０℃の範囲、例えば−８０〜＋６０℃、−２０〜＋４０℃、室温又は使用される該溶媒の沸点において、大気圧下、或いは適切な圧力下にある、及び／又は不活性雰囲気、例えばアルゴン若しくは窒素下にある、閉塞管内での、反応及び／又は反応体の型に依存して、例えばＨ＋型の、触媒、縮合剤、又は中和剤、例えばイオン交換体、典型的にはカチオン交換体の非存在下又は存在下、行うことが可能である。
【０２２１】
塩は、これらが塩形成基を有する限り、全ての出発化合物及び過渡体に存在し得る。塩はまた、その様な化合物の反応の間にも存在し得、それにより反応は阻害されない。
【０２２２】
全ての反応段階において、発生する異性体混合物は、それらの個々の異性体、例えばジアステレオマー若しくはエナンチオマー、又は異性体の任意の混合物、例えばラセミ体若しくはジアステレオ異性混合物に分離することができる。
【０２２３】
当該発明はまた、任意の段階において過渡体として得られ得る化合物から開始して、欠けている段階を実施するか、又は、任意の段階における工程を打ち切るか、又は当該反応条件下で出発物質を形成するか、又は上記出発物質を反応性誘導体若しくは塩の形態で使用するか、又は本発明に従う工程の手段によって得られ得る化合物を製造し、この化合物をｉｎ ｓｉｔｕでさらに処理する工程の形態に関する。好ましい実施態様において、好ましい場合、特に好ましい場合、第一に好ましい場合、及び／又はとりわけ好ましい場合、上記した化合物を導く出発材料から開始する。
【０２２４】
好ましい実施態様においては、式（Ｉ）の化合物は、実施例において定義される工程又は工程段階に従って、或いは類似の方法で製造される。
【０２２５】
それらの塩を含む式（Ｉ）の化合物はまた、水和物の形で得られ得、又はそれらの結晶は例えば結晶化に用いた溶媒を含み得、すなわち溶媒和化合物として存在し得る。
【０２２６】
新規の出発物質及び／又は中間体は、その製造過程と同様に、さらに本発明の対象である。好ましい実施態様においてはそのような出発物質が用いられ、好ましい化合物を得ることが可能となるように反応条件が選択される。
【０２２７】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）又は（Ｘ）の出発物質は公知であり、市販され又は当該分野で公知の方法に従って、或いは類似の方法で合成され得る。例えば、式（ＩＩ）のピロールカルボキサルデヒドは、好ましくは適切な不活性溶媒及び／又は過剰量の試薬ジメチルホルムアミドの存在下、対応する式（Ｖ）の３−ハロピロール（Ｒ１及びＲ２が式（Ｉ）の化合物で定義されたものとして存在し、Ｑが塩素、臭素若しくはヨウ素）又は官能基が保護型であるその誘導体と、第一にブチルリチウムとを反応させてＱがリチウムを表す対応する式（Ｖ）の金属化ピロールを形成し、次いでジメチルホルムアミド又は他の適切なホルムアミドと反応させることによって調製される。
【０２２８】
式（Ｖ）の化合物は公知であり、又はTh. Masquelin and D. Obrecht, Synthesis 1995,276に記載された反応条件と類似の方法で合成することができる。
【０２２９】
式（ＩＶ）のアミドは、式（ＸＩ）
【０２３０】
【化７】
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【０２３１】
の対応するピロールカルボン酸又はその活性化された誘導体と、式（ＩＩＩ）のアミンとの反応によって調製される。好ましい反応条件はペプチド化学で公知のアミド形成のそれであり、例えば、縮合剤として、カルボジイミド誘導体、適切なヒドロキシイミド、１−ヒドロキシベンズトリアゾ−ルなどを使用する。
【０２３２】
式（ＸＩ）の化合物は公知であり、又は、例えば、式（Ｖ）の３−ハロピロール化合物とブチルリチウムとの反応とその後の二酸化炭素によるカルボキシル化による、公知の反応と類似した方法で合成できる。
【０２３３】
式（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）のボロン酸誘導体は公知であり、又はブチルリチウムとの反応とその後のトリ−イソプロポキシボレートとの反応及び加水分解によって、対応するハライドから或いは適切なパラジウム触媒の存在下で対応するハライド及びジボレートから、合成され得る。例えば環状ボロン酸ネオペンチルグリコールエステルは、ジクロロ [１，１’ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムの存在下、対応するブロミドと、ビス(２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオキシ)ジボロンとから形成される。
【０２３４】
式（ＩＸ）のピロール及び式（Ｘ）のスルホン酸誘導体は公知であり、又は公知反応と類似の方法で合成し得る。
【０２３５】
医薬の調製、方法及び使用
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を活性成分として含み、特に冒頭に記載した疾患の治療に使用され得る医薬組成物に関する。温血動物、特にヒトへの、経鼻、頬側、直腸、若しくは特に経口投与といった経腸投与、及び静脈内、筋肉内若しくは皮下投与といった非経口投与のための組成が特に望ましい。該組成物は、活性成分を単独で、又は好ましくは医薬的に許容される担体と共に含む。活性成分の投薬量は、治療される疾患並びに種、その年齢、体重、及び個々の状態、並びに個々の薬物動態学的データ、及び投与の方法に依存する。
【０２３６】
本発明は、特に、式（Ｉ）の化合物、互変異性体、プロドラッグ、若しくは医薬的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物、及び少なくとも一つの医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物に関する。
【０２３７】
本発明はまた、ヒト又は動物身体の、予防的又は特に治療的対応のための方法、特に腫瘍性疾患、自己免疫性疾患、移植関連症状（transplantation related pathology）及び／又は変性疾患、特に上記記載の疾患を治療する方法における使用のための、医薬組成物に関する。
【０２３８】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を活性構成成分(活性成分)として含む医薬製品の調製のための、工程及び式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０２３９】
このような治療を必要とする温血動物、特にヒト又は商業的に有用な哺乳類の、腫瘍性疾患、自己免疫性疾患、移植関連症状（transplantation related pathology）及び／又は変性疾患の予防的又は特に治療的対応のための、新規な式（Ｉ）の化合物を、予防的に若しくは特に治療的に上記疾患に対して活性である量において、活性成分として含む医薬組成物が、同様に好ましい。
【０２４０】
該医薬組成物は、約１％〜約９５％の活性成分を含み、単一用量の投与形態は、好ましい実施態様において約２０％〜約９０％の活性成分を含み、単一用量型ではない形態は、好ましい実施態様において約５％〜約２０％の活性成分を含む。単位剤型は、例えば、被膜された及び被膜されていない錠剤、アンプル、バイアル、坐剤、又はカプセルである。さらなる投与剤型は、例えば、軟膏、クリーム、ペースト、泡、チンキ、リップスティック、ドロップ、スプレー、分散剤などである。例は、約０．０５ｇ〜約１．０ｇの活性成分を含むカプセルである。
【０２４１】
本発明の医薬組成物は、本質的に公知の方法、例えば従来の混合、顆粒化、被膜、溶解又は凍結乾燥工程によって調製される。
【０２４２】
活性成分の溶液及びまた懸濁液又は分散液の使用、特に、例えば活性成分を単独若しくは担体（例えばマンニトール）と共に含む凍結乾燥組成物の場合、使用の前に製造され得る等張の水性の溶液、分散液、又は懸濁液の使用が好まれる。該医薬組成物は滅菌され得、並びに／或いは賦形剤、例えば防腐剤、安定剤、湿剤及び／又は乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調整するための塩、及び／又は緩衝液を含み得、本質的に公知の方法、例えば従来の溶解及び凍結乾燥工程によって調製される。上記溶液又は懸濁液は、粘性増加剤、典型的にはカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドン、若しくはゼラチン、又は可溶化剤、例えばＴｗｅｅｎ ８０（登録商標） (ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレイン酸塩)を含み得る。
【０２４３】
油中の懸濁液は、油成分として、注入目的のために一般的な植物、合成、又は半合成の油を含む。そのような点で、酸成分として８から２２、特に１２から２２の炭素原子を有する長鎖脂肪酸を含む液体脂肪酸エステルの特別な言及がなされ得る。これらの脂肪酸エステルのアルコール成分は最大６の炭素原子を有し、一価又は多価であり、例えば、一価、二価又は三価のアルコール、特にグリコール及びグリセロールである。脂肪酸エステルの混合物として、綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、大豆油及びピーナツ油といった植物性油が特に有用である。
【０２４４】
注入可能な製剤の製造は通常滅菌条件下において行われ、例えば、アンプル又はバイアルへ充填し、容器を密封する。
【０２４５】
適切な担体は、特に糖のような賦形剤であり、例えば、ラクトース、サッカロース、マンニトール若しくはソルビトール、セルロース調製物、及び/又はリン酸カルシウム、例えば、リン酸三カルシウム若しくはリン酸水素カルシウム、また並びにスターチのような結合剤、例えば、コーン、コムギ、ライス若しくはポテトスターチ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又はポリビニルピロリドン、及び／又は、所望ならば、上記記載のスターチ、またカルボキシメチルスターチ、架橋されたポリビニルピロリドン、アルギン酸若しくはアルギン酸ナトリウムのようなその塩といった崩壊剤である。追加の賦形剤は、特に流動調節剤（flow conditioner）及び滑沢剤、例えば、ケイ酸、タルク、ステアリン酸又はステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸カルシウムといったその塩、及び／又は ポリエチレングリコール、又はその誘導体である。
【０２４６】
錠核には特に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタンを含む濃縮された糖溶液、或いは適切な有機溶媒又は溶媒混合物中のコーティング溶液、或いは、腸溶コーティングの調製のための、フタル酸アセチルセルロース又はフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースといった適切なセルロース調製物の溶液の使用を通じた、適切な、腸溶性でもよい被膜化が提供され得る。色素又はピグメントは、例えば、識別目的若しくは活性成分の投薬量の違いを示すために、錠剤又は錠剤被膜に添加され得る。
【０２４７】
経口投与のための医薬組成物はまた、ゼラチンからなる硬カプセル、及びまたゼラチン及びグリセロール又はソルビトールといった可塑剤からなる軟密封カプセルを包含する。硬カプセルは、例えばコーンスターチのような賦形剤、結合剤及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムといった流動促進剤（glidants）、及び任意の安定剤の混合物中に、顆粒剤型で活性成分を含み得る。軟カプセルにおいては、活性成分は、安定剤及び界面活性剤、例えばポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル型、がまた加えられていてもよい、脂肪性油、パラフィン油又は液体ポリエチレングリコール、エチレン若しくはプロピレングリコールの脂肪酸エステルといった適切な賦形剤中に、好ましくは溶解又は懸濁されている。
【０２４８】
直腸投与に適切な医薬組成物は、例えば、活性成分及び坐剤基剤の併用からなる坐剤である。適切な坐剤基剤は、例えば、天然の又は合成したトリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコール又は高級アルカノールである。
【０２４９】
非経口投与のためには水溶性型、例えば水溶性塩、の活性成分の水溶液、又は粘度増加物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール及び／又はデキストラン、及び所望であれば安定剤を含む水性注入懸濁液が特に適切である。活性成分は、賦形剤と一緒であってもよく、また凍結乾燥物の形で存在し得、非経口投与前に適切な溶媒の添加によって溶液にされ得る。
【０２５０】
例えば、非経口投与に用いられるような溶液はまた、注入溶液としても利用され得る。
【０２５１】
好ましい保存剤は、例えばアスコルビン酸のような抗酸化物、又はソルビン酸若しくは安息香酸といった殺菌剤である。
【０２５２】
本発明はさらに、腫瘍性疾患、自己免疫性疾患、移植関連症状（transplantation related pathology）及び／又は変性疾患に対する有効量において、遊離基及び記号が式（Ｉ）について上に定義された意味を有する式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を、その様な治療を必要とする温血動物に投与することを含む、上記疾患の治療方法に関する。式（Ｉ）の化合物は、好ましくは上記疾患に対する有効量において、予防的又は治療的に、その様な治療を要する温血動物、例えばヒトに、そのまま又は特に医薬組成物の剤型で投与され得る。約７０ｋｇの体重を有する個体の場合、毎日の投与量は、本発明の化合物約０．０５ｇから約５ｇ、好ましくは約０．２５ｇから約１．５ｇである。
【０２５３】
本発明は特にまた、１以上の上記疾患、特に腫瘍性疾患、自己免疫性疾患、移植関連症状（transplantation related pathology）及び／又は変性疾患の治療的及びまた予防的対応のために、そのまま又は少なくとも一の医薬的に許容される担体と共にある医薬製剤の剤型での、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に許容されるその塩、特に好ましいと言及された式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に許容されるその塩の使用、に関する。
【０２５４】
各々の場合において使用されるべき医薬剤型（医薬）の好ましい投与量、組成及び調製は、上述されている。
【実施例】
【０２５５】
以下の実施例で本発明を説明するが、これにより本発明の範囲が制限されることはない。
【０２５６】
実施例
略語: 
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド； 
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド； 
ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルリン酸アミド； 
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン； 
ｅｑ．＝当量； 
ｈ＝時間； 
ｍｉｎ＝分； 
ＭＳ＝マススペクトル； 
ｒ．ｔ．＝ 室温； 
ＲＴ＝保持時間（分）； 
【０２５７】
分析用ＨＰＬＣ保持時間 (分)は、Develosil RP Aqueous 4.6x 50mmカラムNo. 1610101 (Phenomenex社製)を用い、以下のグラジェントによって決定した。: 
【０２５８】
プログラム１：１０％ＣＨ３ＣＮ；９０％Ｈ２Ｏ＋０．１％トリフルオロ酢酸；流速１．５ｍｌ／ｍｉｎで２分間；５分以内で１００％ＣＨ３ＣＮへ； 
プログラム２：２０％ＣＨ３ＣＮ；８０％Ｈ２Ｏ＋０．１％トリフルオロ酢酸；流速１．５ｍｌ／ｍｉｎで２分間；５分以内で１００％ＣＨ３ＣＮへ； 
プログラム３：３０％ＣＨ３ＣＮ；７０％Ｈ２Ｏ＋０．１％トリフルオロ酢酸；流速１．５ｍｌ／ｍｉｎで２分間；５分以内で１００％ＣＨ３ＣＮへ； 
プログラム４：４０％ＣＨ３ＣＮ；６０％Ｈ２Ｏ＋０．１％トリフルオロ酢酸；流速１．５ｍｌ／ｍｉｎで２分間；５分以内で１００％ＣＨ３ＣＮへ； 
プログラム５：６０％ＣＨ３ＣＮ；４０％Ｈ２Ｏ＋０．１％トリフルオロ酢酸；流速１．５ｍｌ／ｍｉｎで２分間；５分以内で１００％ＣＨ３ＣＮへ。
プログラム６：５％ＣＨ３ＣＮ；９５％Ｈ２Ｏ＋０．１％トリフルオロ酢酸；流速 １．５ ｍｌ／ｍｉｎで２分間；５分以内で１００％ＣＨ３ＣＮへ。
プログラム７：１５％ＣＨ３ＣＮ；８５％Ｈ２Ｏ＋０．１％トリフルオロ酢酸；流速 １．５ｍｌ／ｍｉｎで２分間；５分以内で１００％ＣＨ３ＣＮへ。
プログラム８：５０％ＣＨ３ＣＮ；５０％Ｈ２Ｏ＋０．１％トリフルオロ酢酸；流速 １．５ｍｌ／ｍｉｎで２分間；５分以内で１００％ＣＨ３ＣＮへ。
【０２５９】
［実施例１］４−(Ｎ−２，４−ジメトキシフェニル−Ｎ−エチルアミノメチル)−２−(２−チエニル)−１−(ｐ−トルエンスルホニル)−ピロール
２−(２−チエニル)−１−(ｐ−トルエンスルホニル)−ピロール−４−カルボキサルデヒド (80 mg, 0.24 mmol) を、ＴＨＦ (2 ml)に溶解する。ＴＨＦ中の１Ｍ酢酸溶液及び２，４−ジメトキシ−Ｎ−エチル−アニリン(71μl, 0.48 mmol) を加え、室温で１５分間攪拌する。次いでＮａＢＨ(ＯＡｃ)３（153 mg, 0.72 mmol,）を加え、該溶液を室温で１２時間攪拌する。該溶液を、メチレンクロライドと炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配する。有機層を、セライト／ＭｇＳＯ４のパッド上でろ過し、最後に分取ＨＰＬＣによって精製する。
RT (プログラム３) 3.35。MS: 467.0。
【０２６０】
［実施例１ａ］２−(２−チエニル)−１−(ｐ−トルエンスルホニル)−ピロール−４−カルボキサルデヒド 
ペンタン中のブチルリチウム溶液 (1.7 M, 23.1 ml, 39.3 mmol)を、乾燥ジエチルエーテル(160 ml)中の４−ブロモ−２−(２−チエニル)−1−(ｐ−トルエンスルホニル)−ピロール (12.0 g, 31.4 mmol) [T. Masquelin and D. Obrecht, Synthesis 1995, 276-284]溶液に、−７８℃で滴下して加える。該混合物を−７５℃で15分間攪拌する。乾燥ジエチルエーテル (140 ml)中のＤＭＦ (12.2 ml, 157 mmol)の溶液を滴下して加える。該混合物を−７８℃で２．５時間攪拌し、次いで０℃に温め、１Ｎ ＨＣｌ (200 ml)及び酢酸エチル (600 ml)の混合液に注ぐ。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ洗浄(飽和 ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液)、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、ろ過及び留去する。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル 1:4)により、純アルデヒドを得る。
MS: 332.0。
【０２６１】
［実施例２］４−(Ｎ−[３−ジメチルアミノプロピル]−アミノメチル)−２−(３，４−メチレンジオキシフェニル)−１−(ｐ−トルエンスルホニル)−ピロール
２−(３，４−メチレンジオキシフェニル)−ｌ−(ｐ−トルエンスルホニル)−ピロール−４−カルボキサルデヒド(80 mg、0.22 mmol、実施例１ａに類した方法で調製)を、ＴＨＦ(2 ml)に溶解する。ＴＨＦ中の１Ｍ酢酸溶液及び３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミン(54μｌ, 0.44 mmol)を加え、室温で１５分間攪拌する。次いでＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(138 mg, 0.66 mmol)を加え、該溶液を室温で１２時間攪拌する。該溶液をＣＨ２Ｃｌ２/飽和ＮａＨＣＯ３で抽出し、セライト/ＭｇＳＯ４パッド上でろ過し、分取ＨＰＬＣで精製する。
RT: 3.6, MS: 456.1。
【０２６２】
ジヒドロクロライドの調製のために、１ｍｌエタノール中のこのジアミン (40 mg, 87.7μmol) をジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌの１０滴で処理する。該混合物を減圧下で留去する。残渣をエタノール／酢酸エチル(1:10)中で懸濁し、ろ過及び乾燥して、表題化合物のジヒドロクロライドを無色結晶性固体として得る。
【０２６３】
［実施例３］４−(Ｎ−[３−{４−メチルピペラジニル}−プロピル]−アミノメチル)−１−(ｐ−トルエンスルホニル)−２−(３，４，５−トリメトキシフェニル)−ピロール
１−(ｐ−トルエンスルホニル)−２−(３，４，５−トリメトキシフェニル)−ピロール−４−カルボキサルデヒド及び１−(３−アミノプロピル)−４−メチルピペラジンを縮合し、実施例２の手順に従ってＮａＢＨ(ＯＡｃ)３で還元する。
HPLC: RT (プログラム 1) 2.93, MS: 557.0。
1H-NMR : (DMSO-d6, 300 MHz): 7.53-7.26 (m, 5H), 6.39 (s, 2H), 6.24 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.69 (s, 6H), 3.48 (br. s, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.30-2.25 (m, 10H), 2.12 (s, 3H), 2.02 (br. s, 1 H), 1.53 (m, 2H)。
【０２６４】
［実施例３ａ］１−(ｐ−トルエンスルホニル)−２−(３，４，５−トリメトキシフェニル)−ピロール−４−カルボキサルデヒド
乾燥エチルエーテル(20 ml)中の４−ブロモ−１−(ｐ−トルエンスルホニル)−２−(３，４，５−トリメトキシフェニル)−ピロール(2.33 g, 5.0 mmol)の攪拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム溶液 (3.82 ml, 1.3 当量, ペンタン中 1.7 M) を−７８℃で加える。反応混合液を−７８℃（-78o）で１５分間攪拌する。ＤＭＦ(1.93 ml, 5 当量)を加え、−７８℃で２時間攪拌を続ける。該反応混合液を緩徐に４℃に導き、冷１Ｎ ＨＣｌ水溶液及び酢酸エチルでクエンチする。有機層をブラインで抽出し, ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を留去し、残渣をヘキサン/酢酸エチル (2:1から1:1)のグラジェントにてクロマトグラフィーに供し、表題化合物を緑色がかった固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 9.9 (s, 1H)； 8.13 (d, J=2.0Hz, 1H)； 7.3-7. 1 (m, 4H)； 6.57 (d, J=2.0Hz, 1H)； 3.36 (s, 2H)； 6.36 (s, 2H)； 3.92 (s, 3H)； 3.76 (s, 6H)； 2.39 (s, 3H)。
【０２６５】
［実施例３ｂ］４−ブロモ−１−(ｐ−トルエンスルホニル)− (３，４，５−トリメトキシフェニル)−ピロール
ＣＨ２Ｃｌ２(40 ml)中の３−(ｐ−トルエンスルホニルアミノ)−１−プロピニル３，４，５−トリメトキシフェニルケトン(4.03 g, 10.0 mmol)の攪拌溶液に、３３％ ＨＢｒ／酢酸溶液(2.63 ml, 15.0 mmol)を４℃で１０分以内に滴下して加える。該反応混合液を４℃で１時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２及び １Ｎ ＨＣｌ水溶液で抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を留去し、残渣をＳｉＯ２上のヘキサン/酢酸エチル (4:1から3:1) のグラジェントにてクロマトグラフィーに供し、表題化合物を灰色がかった固体として得る。 
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : 7.49 (d, J=2.0Hz, 1H) ； 7.3-7.2； 7.2-7.1 (2m, 4H)； 6.38 (s, 2H)； 6.17 (d, J=2.0Hz, 1H) ； 3.92 (s, 3H)； 3.77 (s, 6H)； 2.38 (s, 3H)。
【０２６６】
［実施例３ｃ］３−(p−トルエンスルホニルアミノ)−１−プロピニル ３，４，５−トリメトキシフェニルケトン 
乾燥ＴＨＦ(30 ml)及びＨＭＰＡ(5 ml)中のプロパルギル ｐ−トルエンスルホンアミン(2.09 g, 10.0 mmol)の攪拌溶液に、ＴＨＦ(11.0 ml, 22.0 mmol)中のリチウムジイソプロピルアミドの２Ｍ溶液を、アルゴン下−７８℃で加える。該反応混合液を−７８℃で２時間攪拌する。３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド(13.0 mmol, 1.3当量)を加え、該反応混合液を−７８℃で３０分間攪拌し、緩徐に４℃に導き、４℃でさらに１時間攪拌し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、氷及び酢酸エチルの混合物に注ぐ。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を留去し、残渣をＳｉＯ２上のヘキサン/酢酸エチル (1:1から1:3) のグラジェントにてクロマトグラフィーに供し、中間体アルコールを淡黄色オイルとして得る。このオイルをＣＨ２Ｃｌ２(20 ml)に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２(120 ml)中のＭｎＯ２ (26 g, 30 当量) の攪拌懸濁物に４℃で緩徐に加える。この反応混合液を４℃で３０分間攪拌し、ＭｇＳＯ４のプラグ上でろ過し、ろ液を留去する。残渣を減圧下で乾燥し、得られた固体をヘキサン/酢酸エチル(1:8)中に懸濁し、ろ過及び乾燥して表題化合物をベージュ色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : 7.85-7.75； 7.4-7.25 (2m, 6H)； 5.0-4.95 (m, 1H) ； 4.11 (d, J=6.2Hz, 2H)； 3.96 (s, 3H)； 3.94 (s, 6H)； 2.35 (s, 3H)。
【０２６７】
［実施例４］１−(ｍ−クロロベンゼンスルホニル)−２−(３，４−メチレンジオキシフェニル)−４−(Ｎ−[３−{４−メチルピペラジニル}−プロピル]−アミノメチル)−ピロール
１−(ｍ−クロロベンゼンスルホニル)−２−(３，４−メチレンジオキシフェニル)−ピロール−４−カルボキサルデヒド及び１−(３−アミノプロピル)−４−メチルピペラジンを縮合し、及び実施例２の手順に従ってＮａＢＨ(ＯＡｃ)３で還元する。
HPLC: RT (プログラム 1) 3.26, MS: 531.0。
【０２６８】
［実施例４ａ］１−(ｍ−クロロベンゼンスルホニル)−２−(３，４−メチレンジオキシフェニル)−ピロール−４−カルボキサルデヒド
表題化合物は、４−ブロモ−１−(ｍ−クロロベンゼンスルホニル)−２−(３，４−メチレンジオキシフェニル)−ピロール、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム及びＤＭＦから、実施例３ａの手順に従って調製する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : 9.89 (s, 1H) ； 8.08 (d, J=2. 0Hz, 1H) ； 7.6-7.5 (m, 1 H) ； 7.4-7.25 (m, 4H)； 6.8-6.7 (m, 1H) ； 6.65-6.55 (m, 1H) ； 6.55 (d, J=2.0, 1 H) ； 6.05 (s, 2H)。
【０２６９】
［実施例４ｂ］４−ブロモ−１−(ｍ−クロロベンゼンスルホニル)−２−(３，４−メチレンジオキシフェニル)−ピロール
表題化合物は、酢酸中の３−(ｍ−クロロベンゼンスルホニルアミノ)−１−プロピニル ３，４−メチレンジオキシフェニルケトン及びＨＢｒから、実施例３ｂの手順に従って調製する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : 7.6-7.5 (m, 1H)； 7.54 (d, J=2.0Hz, 1H)； 7.4-7.3 (m, 3H)； 6.8-6.7 (m, 1H)； 6.7-6.6 (m, 2H)； 6.16 (d, J=2.0Hz, 1H)； 6.05 (s, 2H)。
【０２７０】
［実施例４ｃ］３−(ｍ−クロロベンゼンスルホニルアミノ)−１−プロピニル３，４−メチレンジオキシフェニルケトン
表題化合物は、リチオ化されたプロパルギル ｍ−クロロベンゼンスルホンアミド及び３，４−メチレンジオキシベンズアルデヒドから、その後実施例３ｃの手順に従ってＭｎＯ２によって酸化して、調製する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : 7.94 (〜s, 1H) ；7.9-7.8； 7.6-7.35 (2m, 5H)； 6.9-6.8 (m, 1H)； 6.10 (s, 2H)； 5.1-4.95 (br. m, H)； 4.20 (d, J=6.2Hz, 2H)。
【０２７１】
［実施例４ｄ］プロパルギル ｍ−クロロベンゼンスルホンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２(30 ml)中のプロパルギルアミン (0.78 ml, 12.0 mmol)及びピリジン (3.0 ml)の攪拌溶液に、４−ジメチルアミノピリジン(122 mg, 1.0 mmol)及びＣＨ２Ｃｌ２中のｍ−クロロベンゼンスルホニルクロライド(2.11 g, 10.0 mmol)溶液を４℃で加える。該反応混合液を４℃で３０分間及び室温で１２時間攪拌する。該反応混合液をＣＨ２Ｃｌ２及び１Ｎ ＨＣｌ水溶液で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を留去し、固体残渣をヘキサン/酢酸エチル(1:8)の混合液に懸濁し、ろ過し、減圧下で乾燥して表題化合物をベージュ色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : 7.95-7.9； 7.9-7.75； 7.65-45 (3m, 4H)； 4.85 (br. s, 1H)； 3.95-3.9 (m, 2H)； 2.14 (t, J=2.5Hz, 1H)。
【０２７２】
［実施例５］ｐ−(１−[ｍ−クロロベンゼンスルホニル]−２−[３，４−メチレンジオキシフェニル]−４−ピロリル)−ベンズアミド
1−(ｍ−クロロベンゼンスルホニル)−２−(３，４−メチレンジオキシフェニル)−ピロール−４−ボロン酸 ２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジイルエステル(100 mg, 0.2 mmol)、ｐ−ブロモベンズアミド(0.18 mmol)、Ｋ３ＰＯ４ (145 mg, 0.7 mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(30 mg)の混合物を減圧下１５分間乾燥させる。１，２−ジメトキシエタン (2.5 ml)をアルゴン雰囲気下で加え、該混合物を８０℃で１６時間攪拌し、次いで室温に冷却し、酢酸エチル及び半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮する。粗製残渣をヘキサン/酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーによって精製し、純表題化合物を得る。
HPLC: RT (プログラム 1) 4.86。MS: 481.0。1H-NMR: (DMSO−d6, 300 MHz): 8.10 (d, J=1.9Hz, 1H), 7.96 (br, s, 1H), 7.89 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.80-7.77 (m, 3H), 7.68−7.50 (m, 3H), 7.43 (t, J=1.8Hz, 1H), 7.42 (br, s, 1H), 6.93 (d, J=8.0Hz, 1 H), 6.83 (d, J=1.9Hz, 1H), 6.77 (d, J=1.6Hz, 1H), 6.68 (dd, J=1.7及び8.0Hz, 1H), 6.10 (s, 2H)。
【０２７３】
［実施例５ａ］１−(ｍ−クロロベンゼンスルホニル)−２−(３，４−メチレンジオキシフェニル)−ピロール−４−ボロン酸 ２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジイルエステル
４−ブロモ−１−(ｍ−クロロベンゼンスルホニル)−２−(３，４−メチレンジオキシフェニル)−ピロール(実施例４ｂ, 2.20 g, 5.0 mmol)、ビス(２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオキシ)ジボロン(2.26 g, 10.0 mmol)、酢酸カリウム(2.94 g, 30.0 mmol)及びジクロロ[１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]パラジウム (Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２ｘＣＨ２Ｃｌ２, 408 mg, 0.5 mmol)の混合物を、高減圧下で１時間乾燥する。脱気したジオキサン(25 ml)を加え、該反応混合液を８０℃で２４時間攪拌し、室温に冷却し、ブライン、水及び酢酸エチルで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を留去し、残渣を不活性化したＳｉＯ２(ジエチルエーテル中のトリエチルアミンの５％溶液で処理)上、酢酸エチル/ヘキサン(1:3〜1:1〜3:1)のグラジェントでクロマトグラフィーに供し、表題化合物を無色泡沫として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 7.8-7.75 (m, 1H)； 7.67 (d, J=2.0Hz, 1H)； 7.6-7.5 (m, 1H)； 7.5-7.4 (m, 1H)； 7.35-7.25 (m, 1H)； 6.9-6.85 (m, 1H)； 6.65 (s, 2H)； 6.5-6.45 (m, 1H)； 6.27 (d, J=2.0, 1H)； 6.08 (s, 2H)； 3.69 (s, 4H)； 0.94 (s, 6H)。
【０２７４】
［実施例６］ｐ−１−[ｐ−トルエンスルホニル]−２−[３，４，５−トリメトキシフェニル]−４−ピロリル)−ベンズアミド 
１−(ｐ−トルエンスルホニル)−２−(３，４，５−トリメトキシフェニル)−ピロール−４−ボロン酸 ２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジイルエステルを、Ｋ３ＰＯ４及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)の存在下、実施例５の手順に従ってｐ−ブロモベンズアミドと反応させる。
HPLC: RT (プログラム 1) 4.58, MS: 482.0。
【０２７５】
［実施例６ａ］１−(ｐ−トルエンスルホニル)−２−(３，４，５−トリメトキシフェニル)−ピロール−４−ボロン酸 ２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジイルエステル
４−ブロモ−１−(ｐ−トルエンスルホニル)−２−(３，４，５−トリメトキシフェニル)−ピロール(実施例３ｂ)を、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２ｘＣＨ２Ｃｌ２の存在下、実施例５ａの手順に従って、ビス(２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオキシ)ジボロンと処理する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 7.61 (d, J=2.0Hz, 1H)； 7.29 (s, 4H)； 6.35 (s, 2H)； 6.31 (d, J=2.0, 1H)； 3.71 (s, 4H)； 3.68 (s, 3H)； 3.66 (s, 2x3H)； 2.34 (s, 3H)； 0.95 (s, 6H)。
【０２７６】
以下の化合物を実施例１に従って合成する。 
【０２７７】
【表１】
2007500204.tif 000010
【０２７８】
以下の化合物は実施例２に従って合成する。: 
【０２７９】
【表２−１】
2007500204.tif 000011
【０２８０】
【表２−２】
2007500204.tif 000012
【０２８１】
【表２−３】
2007500204.tif 000013
【０２８２】
【表２−４】
2007500204.tif 000014
【０２８３】
以下の化合物は実施例５に従って調製する。
【０２８４】
【表３】
2007500204.tif 000015
【０２８５】
以下の化合物は実施例５に従って調製する。
【０２８６】
【表４】
2007500204.tif 000016
【０２８７】
以下の化合物はそれぞれ実施例３及び６に従って調製する。
【０２８８】
【表５−１】
2007500204.tif 000017
【０２８９】
【表５−２】
2007500204.tif 000018
【０２９０】
【表５−３】
2007500204.tif 000019
【０２９１】
以下の化合物は実施例４及び５に従って調製する。
【０２９２】
【表６】
2007500204.tif 000020
【０２９３】
［実施例７６］１−p−メトキシフェニルスルホニル−４−(３−ピリジル)−２−(３，４，５−トリメトキシフェニル)−ピロール 
乾燥ＤＭＦ又はＴＨＦ(1.5 ml)中の４−(３−ピリジル)−２−(３，４，５−トリメトキシフェニル)−ピロール(155 mg, 0.5 mmol, 実施例７６ａ) の攪拌溶液に、ＮａＨ分散液（dispersion）(48 mg, 2当量)及びｐ−メトキシフェニルスルホニルクロライド(103 mg, 0.5 mmol)を窒素気流下４℃で加えた。続いて、該反応混合液を室温で１２〜１８時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー及び分取ＨＰＬＣで精製する。
RT (プログラム 1) 3.79。MS: 480.7。
【０２９４】
［実施例７６ａ］４−(３−ピリジル)−２−(３，４，５−トリメトキシフェニル)−ピロール
４−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−(３，４，５−トリメトキシフェニル)−ピロール(2.0 g, 5.0 mmol, 実施例 76b)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(290 mg, 0.25 mmol)及びピリジン−３−ボロン酸(614 mg, 5.0 mmol)の混合物を、10分間排気(evacuated)し、アルゴン雰囲気下に設置して、次いで脱気したジメトキシエタン(DME, 10 ml)及び２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(10 ml)を添加する。該反応混合液を８０℃で２０時間加熱し、室温に冷却し、水及び酢酸エチルで希釈する。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)、ろ過し、溶媒を留去する。 残渣を酢酸エチル/ヘキサン(1:1)を用いたクロマトグラフィーに供し、第１に１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−(３−ピリジル)−２−(３，４，５−トリメトキシフェニル)−ピロール(280 mg, 12%) を黄色がかった無定形固体として、及び次いで表題化合物(700 mg, 45%)を黄色がかった固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 11.52 (br. s, 1H) ； 7.88 (br. s, 1H) ； 8.33 (br. d；J=6.0, 1H) ； 8.0-7.95 (m, 1H) ； 7.48 (br. s, 1H) ； 7.35-7.3 (m, 1H) ； 7.07 (br. s, 1H) ； 7.02 (s, 2H)； 3.85 (s, 2MeO) ； 3.67 (s, MeO)。
【０２９５】
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を含む副生成物は、以下の方法を用いて表題化合物に変換することができる：該化合物をＣＨ２Ｃｌ２(2 ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸 (2 ml)を0℃で加え、該混合物を室温で１時間攪拌する。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル中に再溶解して飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)する。フラッシュクロマトグラフィー（cormatography）(酢酸エチル/ヘキサン、1:1)で精製し、表題化合物を９０%の収率で得る。
【０２９６】
［実施例７６ｂ］４−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−(３，４，５−トリメトキシフェニル)−ピロール
ＣＨ２Ｃｌ２(10 ml)中の３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−1−プロピニル ３，４，５−トリメトキシフェニルケトン(1.0 g, 2.78 mmol, 実施例７６ｃ)の攪拌溶液に、ＨＢｒの溶液(732μｌ, 1.5当量, 酢酸中33%)を４℃で加える。この反応混合液を４℃で４５分間攪拌し、氷、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び酢酸エチル上に注ぐ。有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、溶媒を留去して、残渣をＳｉＯ２上の酢酸エチル/ヘキサン(1:3)を用いたクロマトグラフィーに供し、表題化合物 (1.0 g, 89.9%)を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.45 (d, J=2.0, 1H)； 6.66 (s, 2H)； 6.38 (d, J=2.0, 1H)； 3.77 (s, 2MeO)； 3.67 (s, MeO)； 1.33 (s, tBu)。
【０２９７】
［実施例７６ｃ］３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−１−プロピニル ３，４，５−トリメトキシフェニルケトン
乾燥ＴＨＦ(120 ml)中のプロパルギル ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミド(5.0 g, 32.3 mmol)の攪拌溶液に、リチウム ジイソプロピルアミド溶液(35.5 ml, 2.2 当量, ＴＨＦ中２Ｍ)をアルゴン下−７８℃で加える。反応混合液を−７８℃で１時間攪拌し、その後３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド(7.44 g, 38.8 mmol, 1.2当量)を加え、次いで再度−７８℃で３０分間攪拌し、４℃に到達させる。４℃で１時間攪拌した後、該反応混合液を氷、飽和塩化アンモニウム溶液及び酢酸エチルに注ぐ。有機層をブラインで抽出し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、溶媒を留去して残渣をＳｉＯ２上の酢酸エチル/ヘキサン(1:1から2:1)を用いたクロマトグラフィーに供し、中間体アルコール(9.55g, 84%)をわずかに黄色いオイルとして得る。ＣＨ２Ｃｌ２(100 ml)中のＭｎＯ２(70.88 g, 0.82 mol)の攪拌懸濁物に、ＣＨ２Ｃｌ２ (30 ml)中の上記中間体(9.55 g)の溶液を４℃で加える。この反応混合液を４℃で１時間攪拌し、ＭｇＳＯ４のプラグ上でろ過する。フィルターを数回ＣＨ２Ｃｌ２及び酢酸エチルで洗浄し、混合ろ液を留去し、残渣を減圧下で乾燥して、表題化合物(9.1 g, 96%)を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : 7.41 (s, 2H)； 4.92 (br. s, 1H)； 4.22 (d, J=5.8, 2H)； 3.95 (s, MeO)； 3.94 (s, 2MeO)； 1.48 (s, tBu)。
【０２９８】
以下の化合物は、対応するスルホニルクロライドＲ１ＳＯ２Ｃｌを用い、実施例７６に従って調製する。: 
【０２９９】
【表７−１】
2007500204.tif 000021
【０３００】
【表７−２】
2007500204.tif 000022
【０３０１】
［実施例９４］１−ｐ−メトキシフェニルスルホニル−４−ｐ−モルホリノフェニルアミノメチル−２−(３，４，５−トリメトキシフェニル)−ピロール
ＴＨＦ(1 ml)中の、１−ｐ−メトキシフェニルスルホニル−２−(３，４，５−トリメトキシフェニル)−ピロール−４−カルバルデヒド(50 mg, 0.12 mmol, 実施例９４ａ)の攪拌溶液に、酢酸(21 mg, 3 当量)、４−モルホリノアニリン(21 mg, 1.05 当量)及びＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(61 mg, 2.5 当量)を加える。反応混合液を室温で１６時間攪拌し、１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液及び酢酸エチルで希釈する。有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、フラッシュクロマトグラフィー及び分取ＨＰＬＣで精製する。
RT (プログラム 2) 3.52。MS: 593.7。
【０３０２】
［実施例９４ａ］１−ｐ−メトキシフェニルスルホニル−２−(３，４，５−トリメトキシフェニル)−ピロール−４−カルバルデヒド
エチルエーテル/ＴＨＦ(5 ml, 1:1 v/v)中の４−ブロモ−１−ｐ−メトキシフェニルスルホニル−２−(３，４，５−トリメトキシフェニル)−ピロール(0.30 g, 0.62 mmol, 実施例９４ｂ)攪拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム(1.5当量, ペンタン中1.7 M) を−７８℃で加える。この反応混合液を−７８℃で２０分間攪拌し、ＤＭＦ(255 mg, 5当量) を滴下して加える。該反応混合液を−７８℃で１時間保ち、４℃に到達させ、氷、１Ｍ ＨＣｌ水溶液及び酢酸エチルに注ぐ。有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、溶媒を留去して、残渣を、ＳｉＯ２上の酢酸エチル/ヘキサンを用いたクロマトグラフィーに供し、表題化合物(0.196 g, 73%) 淡黄色固体として得る。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): 9.86 (s, CHO)； 8.44 (d, J=1.9, 1H)； 7.38 (d, J=9.0, 2H)； 7.01 (d, J=9.0, 2H)； 6.56 (d, J=1.9, 1H)； 6.36 (s, 2H)； 3.82 (s, MeO)； 3.72 (s, MeO)； 3.67 (s, 2MeO)。
【０３０３】
［実施例９４ｂ］４−ブロモ−１−ｐ−メトキシフェニルスルホニル−２−(３，４，５−トリメトキシフェニル)−ピロール
ＣＨ２Ｃｌ２ (10 ml)中の３−(ｐ−メトキシフェニルスルホニルアミノ)−１−プロピニル ３，４，５−トリメトキシフェニルケトン(2.02 g, 2.78 mmol, 実施例９４ｃ)の攪拌溶液に、ＨＢｒの溶液(732μｌ, 1.5当量, 酢酸中33%)を４℃で加える。該反応混合液を４℃で４５分間攪拌し、氷、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び酢酸エチルに注ぐ。有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、溶媒を留去して、残渣をＳｉＯ２上の酢酸エチル/ヘキサン (1:3)を用いたクロマトグラフィーに供し、表題化合物(2.0 g, 86.3%)を桃色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.65 (d, J=1.9, 1H)； 7.38 (d, J=9.0, 2H)； 7.02 (d, J=9.0, 2H)； 6.40 (m, 3H)； 3.82 (s, MeO)； 3.72 (s, MeO)； 3.69 (s, 2MeO)。
【０３０４】
［実施例９４ｃ］３−(ｐ−メトキシフェニルスルホニルアミノ)−１−プロピニル ３，４，５−トリメトキシフェニルケトン
乾燥ＴＨＦ (15 ml)中のプロパルギル ｐ−メトキシフェニルスルホニルアミド(1.13 g, 5.0 mmol, 実施例９４ｄ)の攪拌溶液に、リチウム ジイソプロピルアミド溶液(5.5 ml, 2.2当量, ＴＨＦ中２Ｍ)をアルゴン下−７８℃で加える。この反応混合液を−７８℃で１時間攪拌し、その後３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド(1.15 g, 6 mmol, 2当量)を加え、次いで−７８℃で３０分間再攪拌し、４℃に到達させる。４℃で１時間及び室温で１時間攪拌した後、該反応混合液を氷、飽和塩化アンモニウム溶液及び酢酸エチルに注ぐ。有機層をブラインで抽出し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、溶媒を留去して残渣をＳｉＯ２上の酢酸エチル/ヘキサン (1:1〜2:1)を用いたクロマトグラフィーに供し、中間体アルコールをわずかに黄色いオイルとして得る。ＣＨ２Ｃｌ２(20 ml)中のＭｎＯ２ (13.0 g)の攪拌懸濁物に、ＣＨ２Ｃｌ２ (5 ml)中の上記中間体の溶液を４℃で加える。反応混合液を４℃で１時間攪拌し、ＭｇＳＯ４のプラグ上でろ過する。フィルターを数回ＣＨ２Ｃｌ２及び酢酸エチルで洗浄し、混合ろ液を留去し、残渣を減圧下で乾燥して、表題化合物(1.51g, 71.9%)をわずかに茶色がかった固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : 7.85 (d, J=8.9, 2H)； 7.32 (s, 2H)； 6.95 (d, J=8.9, 2H)； 5.01 (t, J=6.2, 1H)； 4.10 (d, J=6.2, 2H)； 3.96 (s, MeO)； 3.94 (s, 2MeO)； 3.80 (s, MeO)。
【０３０５】
［実施例９４ｄ］プロパルギル ｐ−メトキシフェニルスルホニルアミド
ＣＨ２Ｃｌ２ (100 ml)中の、ｐ−メトキシフェニルスルホニルクロライド(8.0 g, 38.71 mmol)及びピリジン (7.82 ml, 2.5当量)の攪拌溶液に、プロパルギルアミン(2.73 ml, 1.1当量)を４℃で加える。該反応混合液を室温で６時間攪拌し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液及びＣＨ２Ｃｌ２に注ぐ。有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、溶媒を留去する。 残渣を酢酸エチル/ヘキサン(1:8)中に懸濁し、１時間攪拌し、ろ過し、固体残渣を酢酸エチル/ヘキサン (1:8)で洗浄し、減圧下で乾燥して、表題化合物 (6.1 g, 71 %)を淡黄色がかった固体として得る。 
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : 7.86 (d, J=8.9, 2H)； 7.00 (d, J=8.9, 2H)； 4.65 (br. s, 1H) ； 3.89 (s, MeO) ； 3.84 (〜d, J=2.3, 2H) ； 2.12 (〜t, J=2.3, 1H)。
【０３０６】
以下の化合物は実施例９４に従って調製される。: 
【０３０７】
【表８】
2007500204.tif 000023
【０３０８】
［実施例１００］４−(２−アミノピリド−５−イル)−１−ｐ−メトキシフェニルスルホニル−２−(３，４，５−トリメトキシフェニル)−ピロール
１−ｐ−メトキシフェニルスルホニル−２−(３，４，５−トリメトキシフェニル)−ピロール−４−ボロン酸 ２，２−ジメチルプロプ−１，３−ジイルエステル(50 mg, 0.1 mmol, 実施例１００ａ)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(115 mg, 0.1 当量)、Ｋ３ＰＯ４(41 mg, 3当量)及び２−アミノ−５−ブロモピリジン(17 mg, 1.0 当量)の混合物を、２０分排気(evacuated)し、アルゴン雰囲気下に設置して、その後脱気したジメトキシエタン(DME, 1 ml)を添加する。該反応混合液を８０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、水及び酢酸エチルで希釈する。有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、フラッシュクロマトグラフィー及び分取ＨＰＬＣで精製する。
RT (プログラム 1) 3.84. MS : 495.8。
【０３０９】
［実施例１００ａ］１−ｐ−メトキシフェニルスルホニル−２−(３，４，５−トリメトキシフェニル)−ピロール−４−ボロン酸 ２，２−ジメチルプロプ−１，３−ジイルエステル
４−ブロモ−１−ｐ−メトキシフェニルスルホニル−２−(３，４，５−トリメトキシフェニル)−ピロール(46 mg, 0.9 mmol, 実施例１００ｂ)、ビス(ネオペンチルグリコレート)ジボロン(37 mg, 1.8当量)、酢酸カリウム(274 mg, 3.1 当量)及びＰｄＣｌ２(ＤＰＰＦ)([１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体, 74 mg, 0.1当量)の混合物を、１０分間排気 (evacuated)し、アルゴン雰囲気下に設置して、その後脱気したジオキサン(8 ml)を添加する。該反応混合液を８０℃で１７時間加熱し、室温に冷却して、水及び酢酸エチルで希釈する。有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ろ過し、溶媒を留去する。残渣を酢酸エチル/ヘキサンを用いたクロマトグラフィーに供し、表題化合物 (0.3 g, 70%)を白色泡沫として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.61 (d, J=1.7, 1H)； 7.33 (d, J=9.0, 2H)； 6.99 (d, J=9.0, 2H)； 6.36 (s, 2H)； 6.30 (d, J=1.7, 1H)； 3.80 (s, MeO)； 3.71 (s, MeO)； 3.70 (s, 2CH2)； 3.67 (s, 2MeO)； 0.95 (s, 2CH3)。
【０３１０】
以下の化合物は実施例１００に従って調製する。: 
【０３１１】
【表９】
2007500204.tif 000024
【０３１２】
［実施例１０４］４−(３−アミノカルボニルピリド−５−イル)−１−ｐ−メトキシフェニルスルホニル−２−(３，４，５−トリメトキシフェニル)−ピロール
１−ｐ−メトキシフェニルスルホニル−２−(３，４，５−トリメトキシフェニル)−ピロール−４−ボロン酸 ２，２−ジメチルプロプ−１，３−ジイルエステル(50 mg, 0.1 mmol, 実施例１００ａ)、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４(11 mg, 0.1 当量)、Ｋ３ＰＯ４(40 mg, 3当量)及び５−ブロモニコチンアミド(19 mg, 1.0 当量)の混合物を２０分間排気(evacuated)し、アルゴン雰囲気下に設置して、その後脱気したジメトキシエタン(DME, 1 ml)を添加する。該反応混合液を８０℃で１６時間加熱し、室温に冷却して、水及び酢酸エチルで希釈する。有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、フラッシュクロマトグラフィー及び分取ＨＰＬＣで精製する。
RT (プログラム 1) 3.87； MS: 523.7。
【０３１３】
以下の化合物は実施例１０４に従って調製する。: 
【０３１４】
【表１０】
2007500204.tif 000025
【０３１５】
［実施例１０８］細胞培養及び細胞株 
細胞株は、５％又は１０％のウシ胎児血清、０．０５ｍＭ ２−メルカプトエタノール、２ｍＭグルタミン及びペニシリン／ストレプトマイシン５０μｇ／ｍｌを含むＲＰＭＩ−１６４０組織培養培地(完全培地)(Sigma, Buchs, Switzerland)中で培養する。通常の生育条件は、３７℃及び７．５％ＣＯ２である。
【０３１６】
以下のマウス細胞株（ＥＧＦＰがトランスフェクションされている、又はされていない)を使用している：A20.2J (ATCC: TIB-208)、MC57G (ATCC: CRL-2295)。
【０３１７】
以下のヒト細胞株（ＥＧＦＰがトランスフェクションされている、又はされていない) を使用している：HeLa (ATCC: CCL-2)、KB (ATCC: CCL-17)、MCF7 (ATCC: HTB-22)、SK-BR-3 (ATCC: HTB-30)、SK-Mel 1 (ATCC: HTB-67)、SK-Mel 28 (ATCC: HTB-72)、PC-3 (ATCC: CRL-1435)、SW 480 (ATCC: CCL-228)、NCI-H460 (ATCC: HTB-177)、NCI-H1792 (ATCC: CRL-5895)、HT1080 (ATCC: CCL-21)、Jurkat (ATCC: TIB-152)、Ramos (ATCC: CRL-1596)、Raji (ATCC: CCL-86)、H9 (ATCC: HTB-176)、Hut78 (ATCC: TIB-161)、K562 (ATCC: CCL 243)、HL-60 (ATCC: CCL 240)、U-87MG (ATCC: HTB-14)、HepG2 (ATCC: HB-8065)、U-2 OS (ATCC: HTB-96)、Saos-2 (ATCC: HTB-85)、U937 (ATCC: CRL 1593)、Hs 578T (ATCC: HTB 126)、HBL-100 (ATCC: HTB 124)、Molt-4 (ATCC: CRL 1582)。
【０３１８】
［実施例１０９］一次スクリーニングセットアップ
全ての操作は、無菌条件下で行う。該アッセイは、組織培養技術に適切な、市販の９６又は３８４ウェル平底透明マイクロタイタープレート (Greiner, Germany)をそれぞれ用いて行われる。決められた数の、ＥＧＦＰをトランスフェクションされた接着実験細胞 (９６ウェルプレート: １０４〜１０５、３８４ウェルプレート : １５００〜２×１０４)を、適当な細胞伸展を確保するため、処理の２４時間前に、１ウェル当たり７５μｌ (９６ウェルプレート)又は６０μｌ（３８４ウェルプレート) の完全培地中で播種する。この目的のために、ぜん動ポンプ(例えば、Multidrop Thermo-Labsystems, Finland) 又は他の適切な装置を用いる。懸濁液中の細胞を同様の手順に従って処理の１時間前に播腫する。播種と処理又は化合物の添加との間に、細胞を７．５％ＣＯ２下、３７℃でインキュベートする。次いで調査中の化合物を定められた濃度(最大４％のＤＭＳＯを含む２５μｌ（９６ウェルプレート) 又は２０μｌ(３８４ウェルプレート)の完全培地中４０〜８０μＭ) で、適切な装置 (例えば液体ハンドリングシステム、マルチチャンネルピペット等)で加え、テストウェルにおいて、最大１％のＤＭＳＯ中、終濃度１０〜２０μＭの化合物とする。
【０３１９】
蛍光活性を正規化できるようにするため、細胞への該化合物の添加の後直ちに蛍光のゼロ値（zero fluorescence value）(ｔ＝０時間)を、蛍光マイクロプレートリーダーを用いて決定する。その後テストプレートをさらに合計４８時間、７．５％ＣＯ２下３７℃でインキュベートし、８時間、２４時間及び４８時間でそれぞれ測定目的のためにだけ、短時間取り出す。
【０３２０】
［実施例１１０］一次スクリーニングの測定及び定量
コントロール細胞及び標準的薬剤で処理された細胞に関して、化合物処理されたテスト細胞のＥＧＦＰの相対的蛍光活性は、４８５ｎｍ／５２０ｎｍでの励起／発光のためのフィルター対を備えたＢＭＧ Ｆｌｕｏｓｔａｒ マイクロプレート蛍光リーダーを用いて測定する。最適な信号対ノイズ比は、２０μ秒の遅延及び１ミリ秒の積分時間での測定の時間分解型モードを用いて検出する。ゲインは、コントロール細胞が最大の９０％の蛍光活性を生じる様な方法で調整する。ｔ＝０時間、８時間、２４時間及び４８時間における相対的蛍光活性を測定して速度論を実施する。異なる細胞数及び該実験化合物の種々の光学活性／プレート−ウェルのために、粗蛍光活性をｔ＝８時間、２４時間及び４８時間からのそれぞれの値をｔ＝０時間の値で割ることにより個々に正規化してＥ（８）、Ｅ（２４）及びＥ（４８）値を得る。次いで、Ｅ（ｘ）値を積Ｅ（８）×Ｅ（２４）×Ｅ（４８）の逆関数（Ｑ値）を形成することでさらに加工して、数値が＞１ならば化合物のアポトーシス／ネクローシス活性を示し、数値が＜１ならば化合物の増殖活性を示す。コントロール(未処理)は１に近い値を示す。Ｑ値が＞２を示す化合物はアポトーシス／ネクローシス活性の点で適切であると考えられ、次いで二次スクリーニングセットアップにて試験される。
【０３２１】
［実施例１１１］二次スクリーニングセットアップ
全ての操作は、無菌条件下で行う。該アッセイは市販の２４ウェル平底組織培養プレート(Greiner, Germany)中の接着細胞及びポリプロピレンチューブ （P-Tube）１．４ｍｌ(Matrix, UK)中の浮遊細胞の場合にそれぞれ行われる。
【０３２２】
接着試験細胞：０．５ｍｌ完全培地中、２×１０４〜４×１０４個のＥＧＦＰがトランスフェクションされた細胞を処理２４時間前に播腫する。ｔ＝０において培地を除去し、４５０μlの新しい完全培地を加える。次いで最大５％のＤＭＳＯ中試験化合物を含む５０μlの完全培地を加え、試験化合物の終濃度をそれぞれ２０μＭ、１０μＭ、３μＭ、１μＭ、及び０．３μＭにする。４８時間のインキュベートの後、細胞を回収し、fluorescence activated cell scanning device (FACSCalibur（商標）、BD Biosciences)を用い、標準的手順に従って分析する。
浮遊細胞：４５０μｌの完全培地中の１０５個の試験細胞をピペットでＰ−Ｔｕｂｅに入れる。該化合物（接着細胞参照）を含む５０μｌの完全培地を直ちに加える。４８時間のインキュベートの後、試験細胞を直接ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒ（商標）で分析する。
【０３２３】
［実施例１１２］ 二次スクリーニングの定量
ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒ（商標）でＦＬ１におけるＥＧＦＰ蛍光活性をモニターすることによって、同じ細胞集団における増殖細胞、アポトーシス細胞及びネクローシス細胞間を区別することが可能である。増殖細胞は高いＧＦＰ蛍光活性を示し、アポトーシス細胞集団は中間の蛍光活性を示し、一方ネクローシス細胞は見せかけのトランスフェクション細胞に匹敵する、残留する蛍光活性を示す。ＣｅｌｉＱｕｅｓｔ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（BD Biosciences）を用いて、ヒストグラム中３つの領域が定義される：増殖している細胞を含むＭ１、アポトーシス細胞集団を含むＭ２及びネクローシス細胞集団を含むＭ３。読み出された情報として、Ｍ１、Ｍ２又はＭ３のいずれかに属する細胞の相対的な存在量が表される。Ｍ２の値が＞５０％、及びＭ３の値が＜３０％を誘導する化合物は適切であると考えられ、三次の／高度なスクリーニングセットアップでさらに試験し、特徴付けられる。
【０３２４】
［実施例１１３］三次スクリーニングセットアップ
Ａ）Ｈｏｅｃｈｓｔ ３３３４２核染色
このアッセイは、９６ウェル組織培養プレート中で行われる。適切な数の細胞（接着細胞：３〜５×１０３個、浮遊細胞：８〜１０×１０３個）を８０μｌの完全培地中に播腫する。試験化合物の添加前に、適当な伸展のために接着細胞を２４時間インキュベートし、一方浮遊細胞は播腫の後直ちに試験化合物で処理する。試験化合物は、最大５％のＤＭＳＯを含む２０μｌの完全培地中に加える。該アッセイにおける化合物の終濃度はそれぞれ１０μＭ、３μＭ、１μＭ、及び０．３μＭである。培養条件において２４時間又は４８時間インキュベートした後、Ｈｏｅｃｈｓｔ ３３３４２色素（Sigma B-2261）を２〜５μｇ／ｍｌで含む１０μｌの培地を各ウェルに加える。次いでさらに該試験プレートを３０分間インキュベートし、その後標準的倒立蛍光顕微鏡（standard inverted fluorescence microscope）で分析する。
【０３２５】
読み出された情報は、処理の関数として、アポトーシス性核の画分と同様に、アポトーシスに特徴的な他の形態的な規準の決定を可能とする。結果を表１１に示す。 次のスコアが用いられる：０は活性無しに関する。１は細胞の５０％未満を含む弱い活性に関し、スコア２は細胞の５０％より多くを含む強い活性に関する。
【０３２６】
【表１１−１】
2007500204.tif 000026
【０３２７】
【表１１−２】
2007500204.tif 000027
【０３２８】
【表１１−３】
2007500204.tif 000028
【０３２９】
【表１１−４】
2007500204.tif 000029
【０３３０】
【表１１−５】
2007500204.tif 000030
【０３３１】
【表１１−６】
2007500204.tif 000031
【０３３２】
【表１１−７】
2007500204.tif 000032
【０３３３】
【表１１−８】
2007500204.tif 000033
【０３３４】
【表１１−９】
2007500204.tif 000034
【０３３５】
Ｂ）ＭＴＳ増殖アッセイ
このアッセイは、９６ウェル組織培養プレート中で行われる。該細胞 (範囲：１．５×１０３〜１０４個)を、化合物処理の２４時間前に８０μｌの完全培地中に播腫する。試験化合物は、最大５％のＤＭＳＯを含む２０μｌの完全培地中に加える。該アッセイにおける化合物の終濃度はそれぞれ１０μＭ、３μＭ、１μＭ、及び０．３μＭである。試験プレートを培養条件で７２時間インキュベートする。ＭＴＳ試薬を製造者のプロトコル(Promega G1111)にしたがって調製する。２０μｌのＭＴＳ試薬を各ウェルに加え、試験プレートを素早く遠心し（spin）、培養条件下でさらに３時間インキュベートする。次いで、該プレートを短時間振盪（shacked）し、マイクロプレートリーダーを用いて４９２ｎｍで吸光度を測定する。ＩＣ５０値を図式解析（graphical analysis）によって決定し、μＭ濃度にて表１２に示す。
【０３３６】
【表１２−１】
2007500204.tif 000035
【０３３７】
【表１２−２】
2007500204.tif 000036
【０３３８】
【表１２−３】
2007500204.tif 000037
【０３３９】
Ｃ）アネキシンＶ／７−ＡＡＤ染色 
接着細胞 (１〜２×１０５個) を化合物処理の２４時間前に、２４ウェル組織培養プレート中に播種する。浮遊細胞は処理の直前にピペットでポリプロピレンチューブ（P-Tube）に入れる。試験化合物を加え、１０μＭの終濃度に導く。２４時間の処理後、（接着細胞の場合はトリプシン処理により)細胞を回収し、ＦＡＣＳチューブ（BD Biosciences）に移す。遠心及び上清の除去後、アネキシンＶ−ＧＳＴ（１０μｇ)を含む１００μｌの完全培地を加え、混合して４℃で３０分間インキュベートする。次いで該細胞を培地で一回洗浄し、培地で１：５００に希釈した抗ＧＳＴ Ａｌｅｘａ ４８８(Molecular Probes A-11131)１００μｌと４℃で３０分間インキュベートする。次いで細胞を一回洗浄して２５０μlの培地中、1 μｇ／ｍｌの７−アミノアクチノマイシンＤ(７−ＡＡＤ) (Molecular Probes A−1310)で染色し、ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒ（商標）で分析する。アネキシンＶはＦＬ１で測定し、一方７−ＡＡＤはＦＬ３で測定する。
【０３４０】
Ｄ）細胞周期分布についてのＰＩ染色
１〜２×１０５個の細胞を２４ウェル組織培養プレート中に播種し、化合物添加前に２４時間インキュベートする。化合物は３μＭ又は１０μＭの終濃度で２４時間加える。接着細胞をトリプシン処理で回収する。細胞懸濁液は、２部（part）の氷冷エタノール１００％を加えることで、ボルテックスしながら固定する。該サンプルを−２０℃で２時間より長く保存する。次いで該細胞をＰＢＳで一回洗浄し、５０μｇ／ｍｌのＰＩ(Calbiochem # 537059)を含む２５０μｌのＰＢＳで再懸濁し、該サンプルを３７℃で３０分間インキュベートし、次いでＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒ（商標）で分析してＦＬ２における直線性（linear）ＰＩ蛍光活性をモニターする。読み出された情報は、細胞周期に対する試験化合物の起こり得る直接又は間接的な影響の検出を可能とする。次の現象が起こり得る：ａ）ＤＮＡ断片化を示すサブＧ１ピークの発生、ｂ）Ｇ２Ｍ期で停止した細胞集団の増加。両現象は、弱い発生は１で、強い発生は２でスコア化される。０は全く発生していないことを示す。表１３で幾つかの試験化合物の影響が示される。
【０３４１】
【表１３】
2007500204.tif 000038
【０３４２】
Ｅ）ＢｒｄＵ取り込み (増殖) 
接着細胞を、処理２４時間前に２４ウェル組織培養プレート中に２〜４×１０４細胞／ウェル／ｍｌで播腫する。浮遊細胞は２４ウェルプレート中に２×１０５細胞／ｍｌ／ウェルで播腫する。化合物を加え、それぞれ３μＭ及び１０μＭの終濃度に導く。次いでＢｒｄＵ（Molecular Probes #B−23151）を１０μＭの終濃度で加え、該プレートを４８時間インキュベートする。インキュベートの後、細胞を標準的手順で処理する。取り込まれたＢｒｄＵの検出を抗ブロモデオキシウリジン単クローン抗体ＰＲＢ−１、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６６０コンジュゲート(Molecular Probes #A−21306)で行う。分析はＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒ（商標）でＦＬ３における蛍光活性をモニターすることによって行う。読み出された情報は、増殖の特徴であるＤＮＡ合成を反映している。
【０３４３】
Ｆ）カスパーゼ依存性
カスパーゼ依存性は化合物処理と汎カスパーゼ阻害剤ｚＶＡＤ又はそのコントロールペプチドｚＦＡ（ICN Pharmaceuticals、それぞれ＃FK009及び＃FK029)との併用により評価される。両ペプチドは２０μＭの濃度にて使用される。カスパーゼ依存性の場合、全てのアポトーシス試験において特別に読み出された情報の明らかな阻害が検出されるはずである。ｚＶＡＤ及びｚＦＡで処理されたサンプルの読み出された情報をコントロール化合物（compound control）と比較することにより、カスパーゼ応答性の、システインプロテイナーゼ依存性の検出が可能となる。ｚＦＡではなくｚＶＡＤによる阻害の場合、明らかなカスパーゼ依存性が明白である。ｚＶＡＤと同様にｚＦＡによる阻害はアポトーシスカスケードにおけるシステインプロテイナーゼの関与を示している。
【０３４４】
［実施例１１４］軟カプセル
各々が前述の実施例で述べた式（Ｉ）の化合物の一つの０．０５ｇを活性成分として含む、５０００個の軟ゼラチンカプセルは以下のように調製される：２５０ｇの微粉砕された活性成分を２リットルのＬａｕｒｏｇｌｙｋｏｌ（登録商標）(ラウリン酸プロピレングリコール、Gattefosse S. A., Saint Priest, France)中に懸濁し、湿微粉砕機（wet pulverizer）で約１〜３μｍの粒子サイズを生成するように粉砕する。次いで混合物の０．４１９ｇの部分をカプセル充填装置を用いて軟ゼラチンカプセルに導入する。 
【国際調査報告】
2007500204.tif 000046
2007500204.tif 000047