(57)【要約】  本発明は、新規クラスの化合物、このような化合物を含む医薬組成物、ならびに、このような化合物の、異常なまたは制御されていないキナーゼ活性に関連する疾患または障害、特にＡｂｌ、ＢＣＲ−Ａｂｌ、Ｂｍｘ、ｃ−Ｒａｆ、Ｃｓｋ、Ｆｅｓ、ＦＧＦＲ、Ｆｌｔ３、Ｉｋｋ、ＩＲ、ＪＮＫ、Ｌｃｋ、Ｍｋｋ、ＰＫＣ、ＰＫＤ、Ｒｓｋ、ＳＡＰＫ、Ｓｙｋ、Ｔｒｋ、ＢＴＫ、Ｓｒｃ、ＥＧＦＲ、ＩＧＦ、Ｍｅｋ、ＲｏｓおよびＴｉｅ２キナーゼの異常活性化が関与する疾患または障害の処置または予防のための使用を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007500725.tif 000077
〔式中：
ｎは０、１、２、３および４から選択され；
ＺはＮおよびＣＨから選択され；
Ｒ１は水素、−Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８および−ＮＲ７ＮＲ７Ｒ８から選択され；ここで、Ｒ７は、独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ８は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択されるか；またはＲ７およびＲ８は、Ｒ７およびＲ８が結合している窒素原子と一体となって、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキルまたはＣ５−１０ヘテロアリールを形成し；ここで、Ｒ８の任意のアルキルまたはアルケニルは、所望により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよび−ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される１個から３個の置換基で置換されており；ここで、Ｒ８のもしくはＲ７およびＲ８の組み合わせの任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、ハロ−置換−アルキル、ハロ−置換−アルコキシ、−ＸＮＲ９Ｒ１０、−ＸＯＸＮＲ９Ｒ１０、−ＸＮＲ９Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１０、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−ＸＮＲ９Ｃ(Ｏ)ＸＯＲ９、−ＸＮＲ９Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−ＸＮＲ９ＸＮＲ９Ｒ１０、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ９ＸＮＲ９Ｒ１０、−ＸＮＲ９ＸＯＲ９、−ＸＯＲ９、−ＸＮＲ９Ｃ(＝ＮＲ９)ＮＲ９Ｒ１０、−ＸＳ(Ｏ)０−２Ｒ１１、−ＸＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＸＮＲ９Ｃ(Ｏ)ＸＮＲ９Ｒ１０、−ＸＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−ＸＣ(Ｏ)Ｒ１１、−ＸＲ１１、−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ１０および−ＸＳ(Ｏ)０−２ＮＲ９Ｒ１０から選択される１個から３個の置換基で置換されており；ここで、Ｘは結合またはＣ１−４アルキレンであり；Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−１２シクロアルキルから選択され；そしてＲ１１は、所望によりＣ１−６アルキル、−ＸＮＲ９Ｒ１０、−ＸＮＲ９ＸＮＲ９Ｒ９、ＸＮＲ９ＸＯＲ９および−ＸＯＲ９から選択される１個から３個のラジカルで置換されているＣ３−１０ヘテロシクロアルキルであり；ここで、Ｘ、Ｒ９およびＲ１０は上記の通りであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか；またはＲ１およびＲ２は一体となって＝Ｏまたは＝Ｓを形成し；
Ｒ４は水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、−ＸＯＲ９、−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ９、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；ここで、Ｘ、Ｒ９およびＲ１０は上記の通りであり；
Ｒ５はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−４アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−４アルコキシから選択され；
Ｒ６は−ＮＲ１２Ｙ(Ｏ)Ｒ１３および−Ｙ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３から選択され；ここで、ＹはＣ、Ｐ(Ｏ)およびＳ(Ｏ)から選択され；Ｒ１２は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ１３はＣ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキルおよびＣ１−６アルキルから選択され；ここで、Ｒ１３の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＮＲ９Ｒ９、−ＸＮＲ９ＸＮＲ９Ｒ９、−ＸＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ９、−ＸＮＲ９Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−ＸＮＲ９Ｓ(Ｏ)Ｒ９、−ＸＮＲ９ＳＲ９および−ＸＲ１４から独立して選択される１個から３個の置換基で置換されており；ここで、ＸおよびＲ９は、上記で定義の通りであり、そしてＲ１４はＣ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；ここで、Ｒ１４の任意のヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、所望によりＣ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ９Ｒ９および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９から選択される１個のラジカルで置換されており；ここで、Ｒ９は上記で定義の通りである。〕
の化合物、およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物および異性体。
【請求項２】
ｎが０、１および２から選択され；
ＺがＮおよびＣＨから選択され；
Ｒ１が水素、−Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８および−ＮＲ７ＮＲ７Ｒ８から選択され；ここで、Ｒ７が、独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ８が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択されるか；またはＲ７およびＲ８が、Ｒ７およびＲ８が結合している窒素原子と一体となって、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキルまたはＣ５−１０ヘテロアリールを形成し；ここで、Ｒ８の任意のアルキルまたはアルケニルは、所望により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよび−ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される１個から３個の置換基で置換されており；ここで、Ｒ８のもしくはＲ７およびＲ８の組み合わせの任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、ハロ−置換−アルキル、ハロ−置換−アルコキシ、−ＸＮＲ９Ｒ１０、−ＸＯＸＮＲ９Ｒ１０、−ＸＮＲ９Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１０、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−ＸＮＲ９Ｃ(Ｏ)ＸＯＲ９、−ＸＮＲ９Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−ＸＮＲ９ＸＮＲ９Ｒ１０、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ９ＸＮＲ９Ｒ１０、−ＸＮＲ９ＸＯＲ９、−ＸＯＲ９、−ＸＮＲ９Ｃ(＝ＮＲ９)ＮＲ９Ｒ１０、−ＸＳ(Ｏ)０−２Ｒ１１、−ＸＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＸＮＲ９Ｃ(Ｏ)ＸＮＲ９Ｒ１０、−ＸＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−ＸＣ(Ｏ)Ｒ１１、−ＸＲ１１、−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ１０および−ＸＳ(Ｏ)０−２ＮＲ９Ｒ１０から選択される１個から３個の置換基で置換されており；ここで、Ｘが結合またはＣ１−４アルキレンであり；Ｒ９およびＲ１０が、独立して水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−１２シクロアルキルから選択され；そしてＲ１１が、所望によりＣ１−６アルキル、−ＸＮＲ９Ｒ１０、−ＸＮＲ９ＸＮＲ９Ｒ９、ＸＮＲ９ＸＯＲ９および−ＸＯＲ９から選択される１個から３個のラジカルで置換されているＣ３−１０ヘテロシクロアルキルであり；ここで、Ｘ、Ｒ９およびＲ１０が上記の通りであり；
Ｒ２およびＲ３が、独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか；またはＲ１およびＲ２が一体となって＝Ｏを形成し；
Ｒ４が水素、Ｃ１−６アルキル、−ＸＯＲ９、−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ９、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；ここで、Ｘ、Ｒ９およびＲ１０が上記の通りであり；
Ｒ５がＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ１−６アルコキシから選択され；
Ｒ６が−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｒ１３および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３から選択され；ここで、Ｒ１２が水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ１３がＣ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキルおよびＣ１−６アルキルから選択され；ここで、Ｒ１３の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルが、所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＮＲ９Ｒ９、−ＸＮＲ９ＸＮＲ９Ｒ９、−ＸＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ９、−ＸＮＲ９Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−ＸＮＲ９Ｓ(Ｏ)Ｒ９、−ＸＮＲ９ＳＲ９および−ＸＲ１４から独立して選択される１個から３個の置換基で置換されており；ここで、ＸおよびＲ９が、上記で定義の通りであり、そしてＲ１４がＣ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；；ここで、Ｒ１４の任意のヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルが、所望によりＣ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ９Ｒ９および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９から選択される１個のラジカルで置換されており；ここで、Ｒ９は上記で定義の通りである、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素、−Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−ＮＨＲ８および−ＮＨＮＨＲ８から選択され；ここで、Ｒ８が水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリミジニル、３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピルヒドロキシ−エチル、フェニル、モルホリノ、ベンジル、[１,２,４]トリアゾール−４−イル、アリル、２−メチル−アリル、２−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−エチル、ピペラジニル−エチル、ピペラジニル−プロピル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピラゾリル、ピペリジニル、チアゾリル、エチル−ピロリジニル−メチル、モルホリノ−プロピル、ジメチル−アミノ−プロピル、ジエチル−アミノ−プロピル、ジエチル−アミノ−ブチル、エトキシ−カルボニル−メチルおよび[１,２,４]トリアジン−３−イル、[１,３,４]チアジアゾリルから選択され；ここで、任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、メチル、エチル、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ−メチル、メチル−ピペラジニル、メチル−ピペラジニル−カルボニル、エチル−ピペラジニル、メチル−ピペラジニル−メチル、モルホリノ−スルホニル、メチル−ピペラジニル−スルホニル、メチル−ピペラジニル−カルボニル−アミノ、メチル−スルホニル−アミノ、アミノ−カルボニル、アミノ−スルホニル、ヒドロキシ−エチル、ヒドロキシ−メチル−カルボニル−アミノ、ホルミル−アミノ、ジメチル−アミノ、ジメチル−アミノ−メチル、ジメチル−アミノ−エチル、イソプロピル−アミノ−エチル、カルボキシ、アミノ−エチル−アミノ、メチル−アミノ−エチル、モルホリノ−エチル、モルホリノ−メチル、アミノ−エチル、イミダゾリル−プロピル、ピペラジニル−エチル、ピペラジニル、トリフルオロメチル、ジエチル−アミノ−エチル、フルオロ、モルホリノ、ジメチル−アミノ−エチル−アミノ−カルボニル、ジエチル−アミノ−エトキシ、２−アミノ−プロピオニルアミノ、ジメチル−アミノ−ピロリジニル、(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ、２−ジメチルアミノ−１−メチル−エトキシおよびジエチル−アミノから独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されている、
請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６が−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１３および−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ１３から選択され；ここで、Ｒ１３がメチル、フェニル、ピラゾリルおよびピリジニルから選択され；ここで、任意のアリールまたはヘテロアリールは、トリフルオロメチル、ジメチルアミノ、ニトロ、アミノ、モルホリノ、メチル−ピペラジニル−メチル、エチル−ピペラジニル−メチル、メチル−カルボニル−アミノ、メトキシ、メトキシ−カルボニル、メチル−ピペラジニル、エチル−ピペラジニル、モルホリノ−メチル、メチル−イミダゾリル、ジメチルアミノ−エトキシ、メチル−イミダゾリル、ジエチル−アミノ−エチル、[１,２,４]トリアゾリルおよびピロリジニル−メチルから独立して選択される１個から２個のラジカルで置換されている、
請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が水素、メチル、ヒドロキシ−エチル、シクロプロピル、カルボキシメチル、メトキシ−カルボニル−メチル、メチル−アミノ−カルボニル−メチル、エチル、モルホリノ−エチル、ピリジニル−エチル、アミノ−カルボニル−メチル、エチル−アミノ−カルボニル−メチル、ジメチル−アミノ−カルボニル−メチル、シクロプロピル−アミノ−カルボニル−メチルおよびイソプロピル−アミノ−カルボニル−メチルから選択される、
請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｎ−｛３−[７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−アミノ−フェニルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−７−メチルアミノ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−ベンジルアミノ−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−２−オキソ−７−(３−ウレイド−フェニルアミノ)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(４−メチル−３−｛１−メチル−７−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニルアミノ]−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−２−オキソ−７−(３−スルファモイル−フェニルアミノ)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(３−｛７−[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−フェニルアミノ]−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−４−メチル−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(４−メチル−３−｛１−メチル−７−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニルアミノ]−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−２−オキソ−７−(Ｎ'−フェニル−ヒドラジノ)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(３−｛７−[３−(２−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−フェニルアミノ]−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−４−メチル−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−２−オキソ−７−([１,２,４]トリアゾール−４−イルアミノ)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−７−(４−メチル−ピペラジン−１−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−ホルミルアミノ−フェニルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−シクロプロピルアミノ−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−１−(２−ヒドロキシ−エチル)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(３−｛７−[３−(２−イソプロピルアミノ−エチル)−フェニルアミノ]−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−４−メチル−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−メタンスルホニル−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
３−｛８−メチル−６−[２−メチル−５−(３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−７−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ｝−安息香酸；
Ｎ−[３−(７−シクロブチルアミノ−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−シクロペンチルアミノ−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−アリルアミノ−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−７−(２−メチル−アリルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(４−メチル−３−｛１−メチル−２−オキソ−７−[３−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−プロピルアミノ]−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
３−ジメチルアミノ−Ｎ−(４−メチル−３−｛１−メチル−７−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニルアミノ]−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−フェニル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
３−ジメチルアミノ−Ｎ−｛３−[７−(３−ジメチルアミノメチル−フェニルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(３−｛７−[３−(２−ジメチルアミノ−エチル)−フェニルアミノ]−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−４−メチル−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(３−｛７−[３−(２−アミノ−エチルアミノ)−フェニルアミノ]−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−４−メチル−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(４−メチル−３−｛１−メチル−７−[３−(２−メチルアミノ−エチル)−フェニルアミノ]−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(４−メチル−３−｛１−メチル−７−[３−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−フェニルアミノ]−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(４−メチル−３−｛１−メチル−７−[４−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−フェニルアミノ]−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(３−｛７−[４−(２−アミノ−エチル)−フェニルアミノ]−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−４−メチル−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(４−メチル−３−｛１−メチル−７−[４−(２−メチルアミノ−エチル)−フェニルアミノ]−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−７−(３−モルホリン−４−イルメチル−フェニルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(３−｛７−[３−(２−アミノ−エチル)−フェニルアミノ]−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−４−メチル−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(４−メチル−３−｛１−メチル−２−オキソ−７−[３−(２−ピペラジン−１−イル−エチル)−フェニルアミノ]−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−イミダゾール−１−イル−プロピルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−７−(３−メチル−イソキサゾール−５−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(４−メチル−３−｛１−メチル−２−オキソ−７−[４−(２−ピペラジン−１−イル−エチル)−フェニルアミノ]−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−２−オキソ−７−(３−ピペラジン−１−イルメチル−フェニルアミノ)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−２−オキソ−７−(４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(３−｛７−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−フェニルアミノ]−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−４−メチル−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メトキシ−３−[１−メチル−７−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(６−エチル−ピリジン−３−イルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−２−オキソ−７−(６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−２−オキソ−７−(６−ビニル−ピリジン−３−イルアミノ)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−ジエチルアミノ−プロピルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−ジエチルアミノ−プロピルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−(３−｛７−[６−(２−ジエチルアミノ−エチル)−ピリジン−３−イルアミノ]−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−４−メチル−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−７−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[１−シクロプロピル−７−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[１−シクロプロピル−７−(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
４−メチル−３−[１−メチル−７−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−Ｎ−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド；
｛７−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−３−[２−メチル−５−(３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−２−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−１−イル｝−酢酸メチルエステル；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−２−オキソ−７−(ピペリジン−４−イルアミノ)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
｛７−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−３−[２−メチル−５−(３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−２−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−１−イル｝−酢酸；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチルカルバモイルメチル−７−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[１−シクロプロピル−７−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
３−[７−(２,６−ジメチル−ピリジン−３−イルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−Ｎ−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−４−ビニル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[１−シクロプロピル−７−(３−メチル−イソキサゾール−５−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−７−(４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(３−｛１−シクロプロピル−７−[４−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−フェニルアミノ]−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−４−メチル−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[１−シクロプロピル−７−(２,６−ジメチル−ピリジン−３−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[１−シクロプロピル−７−(２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[１−シクロプロピル−７−(４,６−ジメチル−ピリジン−３−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[１−シクロプロピル−２−オキソ−７−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(１−エチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(１−エチル−７−エチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(２,６−ジメチル−ピリジン−３−イルアミノ)−１−エチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[１−エチル−７−(２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(２,６−ジメチル−ピリジン−３−イルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−エチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−メトキシ−５−(１−メチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(３−メトキシ−５−｛１−メチル−２−オキソ−７−[３−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−プロピルアミノ]−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−メトキシ−５−(１−メチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−３−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(３−メトキシ−５−｛１−メチル−２−オキソ−７−[３−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−プロピルアミノ]−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−フェニル)−３−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−７−メチルアミノ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−アミノ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(２,６−ジメチル−ピリジン−３−イルアミノ)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−Ｎ−[３−メトキシ−５−(１−メチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(１−エチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−５−メトキシ−フェニル]−４−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(１−エチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−５−メトキシ−フェニル]−３−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(１−エチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−５−メトキシ−フェニル]−３−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(１−エチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−５−メトキシ−フェニル]−４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(１−エチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−５−メトキシ−フェニル]−４−モルホリン−４−イルメチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−７−メチルアミノ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−３−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
４−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−７−メチルアミノ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
３−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−７−メチルアミノ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−７−メチルアミノ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−７−メチルアミノ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−４−モルホリン−４−イルメチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−４−メチル−３−[１−メチル−７−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(１−エチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−５−メトキシ−フェニル]−４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−メトキシ−５−[７−メチルアミノ−１−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−エチルアミノ−１−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−５−メトキシ−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−シクロプロピルアミノ−１−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−５−メトキシ−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−メトキシ−５−[７−(２−メチル−アリルアミノ)−１−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−メトキシ−５−[１−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−２−オキソ−７−フェニルアミノ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−メトキシ−５−[１−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−７−(４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−メトキシ−５−[７−メチルアミノ−２−オキソ−１−(２−ピリジン−２−イル−エチル)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−エチルアミノ−２−オキソ−１−(２−ピリジン−２−イル−エチル)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−５−メトキシ−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−シクロプロピルアミノ−２−オキソ−１−(２−ピリジン−２−イル−エチル)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−５−メトキシ−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−メトキシ−５−[７−(２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−１−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(１−エチル−７−エチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−５−メトキシ−フェニル]−４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(１−エチル−７−イソプロピルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−５−メトキシ−フェニル]−４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
｛３−[３−メトキシ−５−(３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−７−メチルアミノ−２−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−１−イル｝−酢酸メチルエステル；
Ｎ−[３−メトキシ−５−(７−メチルアミノ−１−メチルカルバモイルメチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
｛３−[３−メトキシ−５−(３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−７−メチルアミノ−２−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−１−イル｝−酢酸；
Ｎ−[３−(１−カルバモイルメチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−５−メトキシ−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(１−エチルカルバモイルメチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−５−メトキシ−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(１−ジメチルカルバモイルメチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−５−メトキシ−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(１−シクロプロピルカルバモイルメチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−５−メトキシ−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[１−(イソプロピルカルバモイル−メチル)−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−５−メトキシ−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−エチルアミノ−１−メチルカルバモイルメチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−５−メトキシ−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−１−メチルカルバモイルメチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−５−メトキシ−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(４,６−ジメチル−ピリジン−３−イルアミノ)−１−メチルカルバモイルメチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−５−メトキシ−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−メトキシ−５−[１−メチルカルバモイルメチル−７−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
３−(７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−５−メトキシ−ベンズアミド；
３−(１−エチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−５−メトキシ−ベンズアミド；
３−(１−エチル−７−エチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−５−メトキシ−ベンズアミド；
３−(１−エチル−７−イソプロピルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−５−メトキシ−ベンズアミド；
３−(７−シクロプロピルアミノ−１−エチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−５−メトキシ−ベンズアミド；
３−(１−エチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−５−メトキシ−Ｎ−[４−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−ベンズアミド；
３−[１−エチル−７−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−Ｎ−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−５−メトキシ−ベンズアミド；
３−(７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−５−メトキシ−Ｎ−[４−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−ベンズアミド；
３−(１−エチル−７−エチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−５−メトキシ−Ｎ−[４−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−ベンズアミド；
３−(７−シクロプロピルアミノ−１−エチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−５−メトキシ−Ｎ−[４−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−ベンズアミド；
３−(１−エチル−７−イソプロピルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−５−メトキシ−Ｎ−[４−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２,５−ジメトキシ−フェニル]−アセトアミド；
Ｎ−｛３−[１−エチル−７−(４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−２,５−ジメトキシ−フェニル｝−アセトアミド；
Ｎ−[３−(１−エチル−７−エチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２,５−ジメトキシ−フェニル]−アセトアミド；
Ｎ−[３−(１−エチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２,５−ジメトキシ−フェニル]−アセトアミド；
Ｎ−[３−(７−シクロプロピルアミノ−１−エチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２,５−ジメトキシ−フェニル]−アセトアミド；
Ｎ−｛３−[１−エチル−７−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−５−メトキシ−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−１−エチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−５−メトキシ−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[４−ジメチル−アミノエチル−アミノ−カルボニル−３−(１−メチル−２−オキソ−７−ｐ−トリルアミノ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(４−メチル−３−｛１−メチル−７−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニルアミノ]−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−７−(２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−２−オキソ−７−ピリジン−３−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[１−エチル−７−(２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−５−メトキシ−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(４,６−ジメチル−ピリジン−３−イルアミノ)−１−エチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−５−メトキシ−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(２,６−ジメチル−ピリジン−３−イルアミノ)−１−エチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−５−メトキシ−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[１−エチル−７−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−５−メトキシ−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(５−ジメチルアミノメチル−チアゾール−２−イルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(４−メチル−３−｛１−メチル−７−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニルアミノ]−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(４−ジメチルアミノメチル−フェニルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−シアノ−フェニルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(５−シアノ−ピリジン−３−イルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(２,６−ジメチル−ピリジン−３−イルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(４,６−ジメチル−ピリジン−３−イルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(４−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(２−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−７−(２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(２,４−ジメチル−チアゾール−５−イルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−アミノ−１,４−ジメチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−アミノ−１,４−ジメチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[１,４−ジメチル−２−オキソ−７−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[１,４−ジメチル−２−オキソ−７−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[７−メチルアミノ−１−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−アミノ−１−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−アミノ−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−５−メトキシ−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−エチルアミノ−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−５−メトキシ−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(３−｛７−[４−(２−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニルアミノ]−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−５−メトキシ−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−５−メトキシ−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(１−エチル−７−エチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−５−メトキシ−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[１−エチル−７−(３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−５−メトキシ−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[１−エチル−７−(４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−５−メトキシ−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[１−エチル−２−オキソ−７−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−５−メトキシ−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−シクロプロピルアミノ−１−エチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−５−メトキシ−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[１−エチル−７−(２−メチル−アリルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−５−メトキシ−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−ジエチルアミノ−プロピルアミノ)−１−エチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−５−メトキシ−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ)−１−エチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−５−メトキシ−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−１−エチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−５−メトキシ−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
３−アミノ−Ｎ−｛３−[７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(３−｛７−[３−(２−アミノ−プロピオニルアミノ)−フェニルアミノ]−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−４−メチル−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(３−｛７−[３−(２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ)−フェニルアミノ]−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−４−メチル−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(３−｛７−[６−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−３−イルアミノ]−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−４−メチル−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−｛６−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリジン−３−イルアミノ｝−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−２−オキソ−７−(ピリミジン−２−イルアミノ)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(５,６−ジメチル−[１,２,４]トリアジン−３−イルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−２−オキソ−７−(ピラジン−２−イルアミノ)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−７−(３−メチル−イソチアゾール−５−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(３−｛７−[６−(２−ジメチルアミノ−１−メチル−エトキシ)−ピリジン−３−イルアミノ]−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−４−メチル−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(３−｛７−[４−(２−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニルアミノ]−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−４−メチル−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(４−メチル−３−｛１−メチル−７−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−プロピルアミノ]−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−２−オキソ−７−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−７−(４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−７−(３−メチル−ピリジン−４−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−７−(５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(６−ジエチルアミノ−ピリジン−３−イルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(６−エチルアミノ−ピリジン−３−イルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(２,６−ジメチル−ピリジン−４−イルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−アミノ−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(５−エチル−[１,３,４]チアジアゾール−２−イルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−７−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[７−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−７−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−アミノ−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−３−[１,２,４]トリアゾール−４−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−７−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−７−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(２,４−ジメチル−チアゾール−５−イルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−アミノ−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−３−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−アミノ−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−４−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−アミノ−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−２−オキソ−７−(ピラジン−２−イルアミノ)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−アミノ−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−３−ジメチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−アミノ−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−４−ジエチルアミノメチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−アミノ−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−４−モルホリン−４−イルメチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−３−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
３−ジメチルアミノ−Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−３−[１,２,４]トリアゾール−４−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
４−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
４−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
４−シクロプロピルアミノメチル−Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−４−ピロリジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−４−モルホリン−４−イルメチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
４−ジエチルアミノメチル−Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−アミノ−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−アミノ−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−４−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−アミノ−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−アミノ−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−４−ピロリジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−アミノ−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−アミノ−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−アミノ−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−３−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−アミノ−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−３−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
３−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
３−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−７−(３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−ジエチルアミノ−プロピルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(４,６−ジメチル−ピリジン−３−イルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(２,６−ジメチル−ピリジン−３−イルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(２,６−ジメチル−ピリジン−４−イルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−カルバモイル−フェニルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−メタンスルホニルアミノ−フェニルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−メタンスルホニルアミノ−フェニルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−７−(４−メチル−チアゾール−２−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
(２−｛８−メチル−６−[２−メチル−５−(３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−７−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ｝−チアゾール−４−イル)−酢酸エチルエステル；
Ｎ−｛３−[７−(３−アミノ−フェニルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−シクロヘキシルアミノ−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−２−オキソ−７−フェニルアミノ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３,５−ｂｉｓ−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−イソフタルアミド酸メチルエステル；
Ｎ−｛３−[７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−２,５−ｂｉｓ−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−１−エチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(４−メチル−３−｛１−メチル−７−[３−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニルアミノ]−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−ジメチルアミノメチル−フェニルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(４−メチル−３−｛１−メチル−７−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニルアミノ]−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(４−メチル−３−｛１−メチル−７−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニルアミノ]−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(４−メチル−３−｛１−メチル−７−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−４−イルアミノ]−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸(３−｛８−メチル−６−[２−メチル−５−(３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−７−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ｝−フェニル)−アミド；
Ｎ−(３−｛７−[(１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル)−アミノ]−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−４−メチル−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−アミノ−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−２−オキソ−７−(ピリジン−４−イルアミノ)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−２−オキソ−７−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(２−ジメチルアミノ−ピリジン−４−イルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(４−メチル−３−｛１−メチル−７−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル)−フェニルアミノ]−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−２−オキソ−７−(ピリミジン−５−イルアミノ)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−７−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
３−アセチルアミノ−Ｎ−｛３−[７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−Ｎ−｛３−[７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
３−(２−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−Ｎ−｛３−[７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；および
２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−[７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−アミド
から選択される、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
治療的有効量の請求項１記載の化合物を、薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項８】
治療的有効量の請求項１記載の化合物を動物に投与することを含む、動物における、キナーゼ活性の阻害が、疾患の病状および／または総合的症状を予防、阻害または軽減できる疾患を処置する方法。
【請求項９】
キナーゼがＡｂｌ、ＢＣＲ−Ａｂｌ、Ｂｍｘ、ｃ−Ｒａｆ、Ｃｓｋ、Ｆｅｓ、ＦＧＦＲ、Ｆｌｔ３、Ｉｋｋ、ＩＲ、ＪＮＫ、Ｌｃｋ、Ｍｋｋ、ＰＫＣ、ＰＫＤ、Ｒｓｋ、ＳＡＰＫ、Ｓｙｋ、Ｔｒｋ、ＢＴＫ、Ｓｒｃ、ＥＧＦＲ、ＩＧＦ、Ｍｅｋ、ＲｏｓおよびＴｉｅ２から選択されるものである、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
Ａｂｌ、ＢＣＲ−Ａｂｌ、Ｂｍｘ、ｃ−Ｒａｆ、Ｃｓｋ、Ｆｅｓ、ＦＧＦＲ、Ｆｌｔ３、Ｉｋｋ、ＩＲ、ＪＮＫ、Ｌｃｋ、Ｍｋｋ、ＰＫＣ、ＰＫＤ、Ｒｓｋ、ＳＡＰＫ、Ｓｙｋ、Ｔｒｋ、ＢＴＫ、Ｓｒｃ、ＥＧＦＲ、ＩＧＦ、Ｍｅｋ、Ｒｏｓおよび／またはＴｉｅ２のキナーゼ活性が、疾患の病状および／または総合的症状に関与している、動物における疾患を処置するための医薬の製造における、請求項１記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２００３年７月２９日出願の米国仮特許出願６０／４９１,１３３の優先権を主張している。その出願の全記載を、その全体は、引用により、その全体として、かつすべての目的に関して、本出願に包含される。
【０００２】
発明の背景
技術分野
本発明は、新規クラスの化合物、このような化合物を含む医薬組成物ならびに、異常なまたは制御されていないキナーゼ活性に関連する疾患または障害、特にＡｂｌ、ＢＣＲ−Ａｂｌ、Ｂｍｘ、ｃ−Ｒａｆ、Ｃｓｋ、Ｆｅｓ、ＦＧＦＲ、Ｆｌｔ３、Ｉｋｋ、ＩＲ、ＪＮＫ、Ｌｃｋ、Ｍｋｋ、ＰＫＣ、ＰＫＤ、Ｒｓｋ、ＳＡＰＫ、Ｓｙｋ、Ｔｒｋ、ＢＴＫ、Ｓｒｃ、ＥＧＦＲ、ＩＧＦ、Ｍｅｋ、ＲｏｓおよびＴｉｅ２キナーゼの異常な活性が関与する疾患または障害の処置または予防のためにこのような化合物を使用する方法を提供する。
【０００３】
背景技術
タンパク質キナーゼは、広範囲の細胞過程および細胞機能の制御の維持において、重要な役割を演ずる、タンパク質の大きなファミリーを代表する。これらのキナーゼの部分的かつ非限定的なリストは下記を含む：血小板由来増殖因子受容体キナーゼ(ＰＤＧＦ−Ｒ)、幹細胞因子のための受容体キナーゼ、ｃ−ｋｉｔ、神経増殖因子受容体、ｔｒｋＢおよび線維芽細胞増殖因子受容体、ＦＧＦＲ３のような受容体チロシンキナーゼ；Ａｂｌおよび融合キナーゼＢＣＲ−Ａｂｌ、Ｆｅｓ、ＬｃｋおよびＳｙｋのような非受容体チロシンキナーゼ；およびｂ−ＲＡＦ、ＭＡＰキナーゼ(例えば、ＭＫＫ６)およびＳＡＰＫ２βのようなセリン／スレオニンキナーゼ。異常なキナーゼ活性は、良性および悪性増殖性障害ならびに免疫系および神経系の不適切な活性化に起因する疾患を含む多くの疾患状態で観察されている。
【０００４】
本発明の新規な化合物は、１個またはそれ以上のタンパク質キナーゼの活性を阻害し、したがって、キナーゼ−関連疾患の処置に有用であることが期待される。
【０００５】
発明の開示
一つの局面において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2007500725.tif 000002
〔式中：
ｎは０、１、２、３および４から選択され；
ＺはＮおよびＣＨから選択され；
Ｒ１は水素、−Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８および−ＮＲ７ＮＲ７Ｒ８から選択され；ここで、Ｒ７は、独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ８は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択されるか；またはＲ７およびＲ８は、Ｒ７およびＲ８が結合している窒素原子と一体となって、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキルまたはＣ５−１０ヘテロアリールを形成し；ここで、Ｒ８の任意のアルキルまたはアルケニルは、所望により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよび−ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される１個から３個の置換基で置換されており；ここで、Ｒ８のもしくはＲ７およびＲ８の組み合わせの任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、ハロ−置換−アルキル、ハロ−置換−アルコキシ、−ＸＮＲ９Ｒ１０、−ＸＯＸＮＲ９Ｒ１０、−ＸＮＲ９Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１０、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−ＸＮＲ９Ｃ(Ｏ)ＸＯＲ９、−ＸＮＲ９Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−ＸＮＲ９ＸＮＲ９Ｒ１０、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ９ＸＮＲ９Ｒ１０、−ＸＮＲ９ＸＯＲ９、−ＸＯＲ９、−ＸＮＲ９Ｃ(＝ＮＲ９)ＮＲ９Ｒ１０、−ＸＳ(Ｏ)０−２Ｒ１１、−ＸＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＸＮＲ９Ｃ(Ｏ)ＸＮＲ９Ｒ１０、−ＸＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−ＸＣ(Ｏ)Ｒ１１、−ＸＲ１１、−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ１０および−ＸＳ(Ｏ)０−２ＮＲ９Ｒ１０から選択される１個から３個の置換基で置換されており；ここで、Ｘは結合またはＣ１−４アルキレンであり；Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−１２シクロアルキルから選択され；そしてＲ１１は、所望によりＣ１−６アルキル、−ＸＮＲ９Ｒ１０、−ＸＮＲ９ＸＮＲ９Ｒ９、ＸＮＲ９ＸＯＲ９および−ＸＯＲ９から選択される１個から３個のラジカルで置換されているＣ３−１０ヘテロシクロアルキルであり；ここで、Ｘ、Ｒ９およびＲ１０は上記の通りであり；
【０００６】
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか；またはＲ１およびＲ２は、一体となって＝Ｏまたは＝Ｓを形成し；
Ｒ４は水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、−ＸＯＲ９、−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ９、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；ここで、Ｘ、Ｒ９およびＲ１０は上記の通りであり；
Ｒ５はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−４アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−４アルコキシから選択され；
Ｒ６は−ＮＲ１２Ｙ(Ｏ)Ｒ１３および−Ｙ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３から選択され；ここで、ＹはＣ、Ｐ(Ｏ)およびＳ(Ｏ)から選択され；Ｒ１２は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ１３はＣ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキルおよびＣ１−６アルキルから選択され；ここで、Ｒ１３の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＮＲ９Ｒ９、−ＸＮＲ９ＸＮＲ９Ｒ９、−ＸＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ９、−ＸＮＲ９Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−ＸＮＲ９Ｓ(Ｏ)Ｒ９、−ＸＮＲ９ＳＲ９および−ＸＲ１４から独立して選択される１個から３個の置換基で置換されており；ここで、ＸおよびＲ９は、上記で定義の通りであり、そしてＲ１４はＣ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；ここで、Ｒ１４の任意のヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ９Ｒ９および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９から選択される１個のラジカルで置換されており；ここで、Ｒ９は上記で定義の通りである。〕
の化合物；およびそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物；ならびにこのような化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物(例えば水和物)を提供する。
【０００７】
第二の局面において、本発明は、式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩を、１個またはそれ以上の適当な賦形剤と共に含む、医薬組成物を提供する。
【０００８】
第三の局面において、本発明は、治療的有効量の式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を動物に投与することを含む、動物における、キナーゼ活性、特にＡｂｌ、ＢＣＲ−Ａｂｌ、Ｂｍｘ、ｃ−Ｒａｆ、Ｃｓｋ、Ｆｅｓ、ＦＧＦＲ、Ｆｌｔ３、Ｉｋｋ、ＩＲ、ＪＮＫ、Ｌｃｋ、Ｍｋｋ、ＰＫＣ、ＰＫＤ、Ｒｓｋ、ＳＡＰＫ、Ｓｙｋ、Ｔｒｋ、ＢＴＫ、Ｓｒｃ、ＥＧＦＲ、ＩＧＦ、Ｍｅｋ、Ｒｏｓおよび／またはＴｉｅ２活性の阻害が、疾患の病状および／または総合的症状を予防、阻害または軽減できる疾患を処置する方法を提供する。
【０００９】
第四の局面において、本発明は、キナーゼ活性、特にＡｂｌ、ＢＣＲ−Ａｂｌ、Ｂｍｘ、ｃ−Ｒａｆ、Ｃｓｋ、Ｆｅｓ、ＦＧＦＲ、Ｆｌｔ３、Ｉｋｋ、ＩＲ、ＪＮＫ、Ｌｃｋ、Ｍｋｋ、ＰＫＣ、ＰＫＤ、Ｒｓｋ、ＳＡＰＫ、Ｓｙｋ、Ｔｒｋ、ＢＴＫ、Ｓｒｃ、ＥＧＦＲ、ＩＧＦ、Ｍｅｋ、Ｒｏｓおよび／またはＴｉｅ２活性が、疾患の病状および／または総合的症状に関与している、動物における疾患を処置するための医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００１０】
第五の局面において、本発明は、式Ｉの化合物およびそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物ならびにその薬学的に許容される塩を製造する方法を提供する。
【００１１】
発明の開示
定義
基、ならびに他の基、例えばハロ−置換−アルキルおよびアルコキシの構造要素としての“アルキル”は、直鎖または分枝鎖のいずれでもあり得る。Ｃ１−４−アルコキシは、メトキシ、エトキシなどを含む。ハロ−置換アルキルは、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどを含む。
【００１２】
“アリール”は、６個から１０個の環炭素原子を含む、単環式または縮合二環式芳香環集合体を意味する。例えば、アリールはフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルであり得る。“アリレン”は、アリール基由来の２価ラジカルを意味する。“ヘテロアリール”は、環員の１個またはそれ以上がヘテロ原子であるアリールとして定義する。例えばヘテロアリールは、ピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾ−イミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニルなどを含む。
【００１３】
“シクロアルキル”は、示した数の環原子を含む、飽和または部分的不飽和、単環式、縮合二環式または架橋多環式環集合体を意味する。例えば、Ｃ３−１０シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。“ヘテロシクロアルキル”は、示す環炭素の１個またはそれ以上が、Ｏ、Ｎ＝、ＮＲ、Ｃ(Ｏ)、Ｓ、Ｓ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２(ここで、Ｒは水素、Ｃ１−４アルキルまたは窒素保護基である)から選択される部分で置換されている、本明細書で定義のシクロアルキルを意味する。例えば、本発明の化合物を述べるために本明細書で使用するＣ３−８ヘテロシクロアルキは、モルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デク−８−イルなどを含む。
【００１４】
“ハロゲン”(またはハロ)は、好ましくはクロロまたはフルオロを意味するが、またブロモまたはヨードであってもよい。
【００１５】
“処置”、“処置する”および“処置し”は、疾患および／またはその附随する症状の軽減または減少を意味する。
【００１６】
好ましい態様の記載
融合タンパク質ＢＣＲ−Ａｂｌは、Ａｂｌ原癌遺伝子とＢｃｒ遺伝子を融合させる相互転座の結果である。ＢＣＲ−Ａｂｌは、次いで、Ｂ細胞を、細胞分裂促進活性の増加を介して変換できる。この増加は、アポトーシスへの感受性の減少ならびにＣＭＬ先祖細胞の接着および帰巣の変化をもたらす。本発明は、キナーゼ関連疾患、特にＡｂｌ、ＢＣＲ−Ａｂｌ、Ｂｍｘ、ｃ−Ｒａｆ、Ｃｓｋ、Ｆｅｓ、ＦＧＦＲ、Ｆｌｔ３、Ｉｋｋ、ＩＲ、ＪＮＫ、Ｌｃｋ、Ｍｋｋ、ＰＫＣ、ＰＫＤ、Ｒｓｋ、ＳＡＰＫ、Ｓｙｋ、Ｔｒｋ、ＢＴＫ、Ｓｒｃ、ＥＧＦＲ、ＩＧＦ、Ｍｅｋ、ＲｏｓおよびＴｉｅ２キナーゼ関連疾患の処置のための化合物、組成物ならびに方法を提供する。例えば、白血病およびＢＣＲ−Ａｂｌに関連する他の増殖性疾患は、野生型および変異体形のＢｃｒ−Ａｂｌの阻害を介して処置できる。
【００１７】
一つの態様において、式Ｉの化合物に関して：
ｎが０、１および２から選択され；
ＺがＮおよびＣＨから選択され；
Ｒ１が水素、−Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８および−ＮＲ７ＮＲ７Ｒ８から選択され；ここで、Ｒ７が、独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ８が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択されるか；またはＲ７およびＲ８が、Ｒ７およびＲ８が結合している窒素原子と一体となって、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキルまたはＣ５−１０ヘテロアリールを形成し；ここで、Ｒ８の任意のアルキルまたはアルケニルは、所望により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよび−ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される１個から３個の置換基で置換されており；ここで、Ｒ８のもしくはＲ７およびＲ８の組み合わせの任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルが、所望により、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、ハロ−置換−アルキル、ハロ−置換−アルコキシ、−ＸＮＲ９Ｒ１０、−ＸＯＸＮＲ９Ｒ１０、−ＸＮＲ９Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１０、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−ＸＮＲ９Ｃ(Ｏ)ＸＯＲ９、−ＸＮＲ９Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−ＸＮＲ９ＸＮＲ９Ｒ１０、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ９ＸＮＲ９Ｒ１０、−ＸＮＲ９ＸＯＲ９、−ＸＯＲ９、−ＸＮＲ９Ｃ(＝ＮＲ９)ＮＲ９Ｒ１０、−ＸＳ(Ｏ)０−２Ｒ１１、−ＸＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＸＮＲ９Ｃ(Ｏ)ＸＮＲ９Ｒ１０、−ＸＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−ＸＣ(Ｏ)Ｒ１１、−ＸＲ１１、−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ１０および−ＸＳ(Ｏ)０−２ＮＲ９Ｒ１０から選択される１個から３個の置換基で置換されており；ここで、Ｘが結合またはＣ１−４アルキレンであり；Ｒ９およびＲ１０が独立して水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−１２シクロアルキルから選択され；そしてＲ１１が、所望によりＣ１−６アルキル、−ＸＮＲ９Ｒ１０、−ＸＮＲ９ＸＮＲ９Ｒ９、ＸＮＲ９ＸＯＲ９および−ＸＯＲ９から選択される１個から３個のラジカルで置換されているＣ３−１０ヘテロシクロアルキルであり；ここで、Ｘ、Ｒ９およびＲ１０が上記の通りであり；
Ｒ２およびＲ３が、独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか；またはＲ１およびＲ２が一体となって＝Ｏを形成し；
Ｒ４が水素、Ｃ１−６アルキル、−ＸＯＲ９、−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ９、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；ここで、Ｘ、Ｒ９およびＲ１０が上記の通りであり；
Ｒ５がＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ１−６アルコキシから選択され；
Ｒ６が−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｒ１３および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３から選択され；ここで、Ｒ１２が水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ１３がＣ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキルおよびＣ１−６アルキルから選択され；ここで、Ｒ１３の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルが、所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＮＲ９Ｒ９、−ＸＮＲ９ＸＮＲ９Ｒ９、−ＸＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ９、−ＸＮＲ９Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−ＸＮＲ９Ｓ(Ｏ)Ｒ９、−ＸＮＲ９ＳＲ９および−ＸＲ１４から独立して選択される１個から３個の置換基で置換されており；ここで、ＸおよびＲ９が、上記で定義の通りであり、そしてＲ１４がＣ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；ここで、Ｒ１４の任意のヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルが、所望によりＣ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ９Ｒ９および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９から選択される１個のラジカルで置換されており；ここで、Ｒ９が上記で定義の通りである。
【００１８】
他の態様において、Ｒ１が水素、−Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−ＮＨＲ８および−ＮＨＮＨＲ８から選択され；ここで、Ｒ８が水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリミジニル、３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピルヒドロキシ−エチル、フェニル、モルホリノ、ベンジル、[１,２,４]トリアゾール−４−イル、アリル、２−メチル−アリル、２−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−エチル、ピペラジニル−エチル、ピペラジニル−プロピル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピラゾリル、ピペリジニル、チアゾリル、エチル−ピロリジニル−メチル、モルホリノ−プロピル、ジメチル−アミノ−プロピル、ジエチル−アミノ−プロピル、ジエチル−アミノ−ブチル、エトキシ−カルボニル−メチルおよび[１,２,４]トリアジン−３−イル、[１,３,４]チアジアゾリルから選択され；ここで、任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルが所望により、メチル、エチル、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ−メチル、メチル−ピペラジニル、メチル−ピペラジニル−カルボニル、エチル−ピペラジニル、メチル−ピペラジニル−メチル、モルホリノ−スルホニル、メチル−ピペラジニル−スルホニル、メチル−ピペラジニル−カルボニル−アミノ、メチル−スルホニル−アミノ、アミノ−カルボニル、アミノ−スルホニル、ヒドロキシ−エチル、ヒドロキシ−メチル−カルボニル−アミノ、ホルミル−アミノ、ジメチル−アミノ、ジメチル−アミノ−メチル、ジメチル−アミノ−エチル、イソプロピル−アミノ−エチル、カルボキシ、アミノ−エチル−アミノ、メチル−アミノ−エチル、モルホリノ−エチル、モルホリノ−メチル、アミノ−エチル、イミダゾリル−プロピル、ピペラジニル−エチル、ピペラジニル、トリフルオロメチル、ジエチル−アミノ−エチル、フルオロ、モルホリノ、ジメチル−アミノ−エチル−アミノ−カルボニル、ジエチル−アミノ−エトキシ、２−アミノ−プロピオニルアミノ、ジメチル−アミノ−ピロリジニル、(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ、２−ジメチルアミノ−１−メチル−エトキシおよびジエチル−アミノから独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されている。
【００１９】
他の態様において、Ｒ６が−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１３および−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ１３から選択され；ここで、Ｒ１３がメチル、フェニル、ピラゾリルおよびピリジニルから選択され；ここで、任意のアリールまたはヘテロアリールが、トリフルオロメチル、ジメチルアミノ、ニトロ、アミノ、モルホリノ、メチル−ピペラジニル−メチル、エチル−ピペラジニル−メチル、メチル−カルボニル−アミノ、メトキシ、メトキシ−カルボニル、メチル−ピペラジニル、エチル−ピペラジニル、モルホリノ−メチル、メチル−イミダゾリル、ジメチルアミノ−エトキシ、メチル−イミダゾリル、ジエチル−アミノ−エチル、[１,２,４]トリアゾリルおよびピロリジニル−メチルから独立して選択される１個から２個のラジカルで置換されている。
【００２０】
他の態様において、Ｒ４が水素、メチル、ヒドロキシ−エチル、シクロプロピル、カルボキシメチル、メトキシ−カルボニル−メチル、メチル−アミノ−カルボニル−メチル、エチル、モルホリノ−エチル、ピリジニル−エチル、アミノ−カルボニル−メチル、エチル−アミノ−カルボニル−メチル、ジメチル−アミノ−カルボニル−メチル、シクロプロピル−アミノ−カルボニル−メチルおよびイソプロピル−アミノ−カルボニル−メチルから選択される。
【００２１】
本発明の好ましい化合物は、下記から選択される：
Ｎ−｛３−[７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−アミノ−フェニルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−７−メチルアミノ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−ベンジルアミノ−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−２−オキソ−７−(３−ウレイド−フェニルアミノ)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(４−メチル−３−｛１−メチル−７−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニルアミノ]−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−２−オキソ−７−(３−スルファモイル−フェニルアミノ)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(３−｛７−[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−フェニルアミノ]−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−４−メチル−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(４−メチル−３−｛１−メチル−７−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニルアミノ]−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−２−オキソ−７−(Ｎ'−フェニル−ヒドラジノ)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(３−｛７−[３−(２−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−フェニルアミノ]−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−４−メチル−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−２−オキソ−７−([１,２,４]トリアゾール−４−イルアミノ)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−７−(４−メチル−ピペラジン−１−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−ホルミルアミノ−フェニルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
【００２２】
Ｎ−[３−(７−シクロプロピルアミノ−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−１−(２−ヒドロキシ−エチル)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(３−｛７−[３−(２−イソプロピルアミノ−エチル)−フェニルアミノ]−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−４−メチル−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−メタンスルホニル−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
３−｛８−メチル−６−[２−メチル−５−(３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−７−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ｝−安息香酸；
Ｎ−[３−(７−シクロブチルアミノ−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−シクロペンチルアミノ−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−アリルアミノ−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−７−(２−メチル−アリルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(４−メチル−３−｛１−メチル−２−オキソ−７−[３−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−プロピルアミノ]−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
３−ジメチルアミノ−Ｎ−(４−メチル−３−｛１−メチル−７−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニルアミノ]−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−フェニル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
３−ジメチルアミノ−Ｎ−｛３−[７−(３−ジメチルアミノメチル−フェニルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(３−｛７−[３−(２−ジメチルアミノ−エチル)−フェニルアミノ]−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−４−メチル−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
【００２３】
Ｎ−(３−｛７−[３−(２−アミノ−エチルアミノ)−フェニルアミノ]−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−４−メチル−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(４−メチル−３−｛１−メチル−７−[３−(２−メチルアミノ−エチル)−フェニルアミノ]−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(４−メチル−３−｛１−メチル−７−[３−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−フェニルアミノ]−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(４−メチル−３−｛１−メチル−７−[４−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−フェニルアミノ]−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(３−｛７−[４−(２−アミノ−エチル)−フェニルアミノ]−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−４−メチル−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(４−メチル−３−｛１−メチル−７−[４−(２−メチルアミノ−エチル)−フェニルアミノ]−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−７−(３−モルホリン−４−イルメチル−フェニルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(３−｛７−[３−(２−アミノ−エチル)−フェニルアミノ]−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−４−メチル−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(４−メチル−３−｛１−メチル−２−オキソ−７−[３−(２−ピペラジン−１−イル−エチル)−フェニルアミノ]−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−イミダゾール−１−イル−プロピルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−７−(３−メチル−イソキサゾール−５−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(４−メチル−３−｛１−メチル−２−オキソ−７−[４−(２−ピペラジン−１−イル−エチル)−フェニルアミノ]−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−２−オキソ−７−(３−ピペラジン−１−イルメチル−フェニルアミノ)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−２−オキソ−７−(４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(３−｛７−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−フェニルアミノ]−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−４−メチル−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
【００２４】
Ｎ−｛４−メトキシ−３−[１−メチル−７−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(６−エチル−ピリジン−３−イルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−２−オキソ−７−(６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−２−オキソ−７−(６−ビニル−ピリジン−３−イルアミノ)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−ジエチルアミノ−プロピルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−ジエチルアミノ−プロピルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−(３−｛７−[６−(２−ジエチルアミノ−エチル)−ピリジン−３−イルアミノ]−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−４−メチル−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−７−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[１−シクロプロピル−７−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[１−シクロプロピル−７−(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
４−メチル−３−[１−メチル−７−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−Ｎ−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド；
｛７−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−３−[２−メチル−５−(３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−２−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−１−イル｝−酢酸メチルエステル；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−２−オキソ−７−(ピペリジン−４−イルアミノ)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
｛７−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−３−[２−メチル−５−(３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−２−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−１−イル｝−酢酸；６０
【００２５】
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチルカルバモイルメチル−７−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[１−シクロプロピル−７−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
３−[７−(２,６−ジメチル−ピリジン−３−イルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−Ｎ−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−４−ビニル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[１−シクロプロピル−７−(３−メチル−イソキサゾール−５−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−７−(４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(３−｛１−シクロプロピル−７−[４−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−フェニルアミノ]−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−４−メチル−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[１−シクロプロピル−７−(２,６−ジメチル−ピリジン−３−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[１−シクロプロピル−７−(２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[１−シクロプロピル−７−(４,６−ジメチル−ピリジン−３−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[１−シクロプロピル−２−オキソ−７−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(１−エチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(１−エチル−７−エチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(２,６−ジメチル−ピリジン−３−イルアミノ)−１−エチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[１−エチル−７−(２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(２,６−ジメチル−ピリジン−３−イルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−エチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−メトキシ−５−(１−メチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(３−メトキシ−５−｛１−メチル−２−オキソ−７−[３−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−プロピルアミノ]−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
【００２６】
Ｎ−[３−メトキシ−５−(１−メチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−３−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(３−メトキシ−５−｛１−メチル−２−オキソ−７−[３−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−プロピルアミノ]−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−フェニル)−３−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−７−メチルアミノ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−アミノ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(２,６−ジメチル−ピリジン−３−イルアミノ)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−Ｎ−[３−メトキシ−５−(１−メチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(１−エチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−５−メトキシ−フェニル]−４−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(１−エチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−５−メトキシ−フェニル]−３−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(１−エチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−５−メトキシ−フェニル]−３−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(１−エチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−５−メトキシ−フェニル]−４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(１−エチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−５−メトキシ−フェニル]−４−モルホリン−４−イルメチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−７−メチルアミノ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−３−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
４−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−７−メチルアミノ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
３−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−７−メチルアミノ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−７−メチルアミノ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−７−メチルアミノ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−４−モルホリン−４−イルメチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
【００２７】
Ｎ−(２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−４−メチル−３−[１−メチル−７−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(１−エチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−５−メトキシ−フェニル]−４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−メトキシ−５−[７−メチルアミノ−１−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−エチルアミノ−１−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−５−メトキシ−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−シクロプロピルアミノ−１−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−５−メトキシ−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−メトキシ−５−[７−(２−メチル−アリルアミノ)−１−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−メトキシ−５−[１−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−２−オキソ−７−フェニルアミノ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−メトキシ−５−[１−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−７−(４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−メトキシ−５−[７−メチルアミノ−２−オキソ−１−(２−ピリジン−２−イル−エチル)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−エチルアミノ−２−オキソ−１−(２−ピリジン−２−イル−エチル)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−５−メトキシ−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−シクロプロピルアミノ−２−オキソ−１−(２−ピリジン−２−イル−エチル)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−５−メトキシ−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−メトキシ−５−[７−(２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−１−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(１−エチル−７−エチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−５−メトキシ−フェニル]−４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(１−エチル−７−イソプロピルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−５−メトキシ−フェニル]−４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
｛３−[３−メトキシ−５−(３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−７−メチルアミノ−２−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−１−イル｝−酢酸メチルエステル；
Ｎ−[３−メトキシ−５−(７−メチルアミノ−１−メチルカルバモイルメチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
【００２８】
｛３−[３−メトキシ−５−(３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−７−メチルアミノ−２−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−１−イル｝−酢酸；
Ｎ−[３−(１−カルバモイルメチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−５−メトキシ−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(１−エチルカルバモイルメチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−５−メトキシ−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(１−ジメチルカルバモイルメチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−５−メトキシ−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(１−シクロプロピルカルバモイルメチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−５−メトキシ−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[１−(イソプロピルカルバモイル−メチル)−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−５−メトキシ−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−エチルアミノ−１−メチルカルバモイルメチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−５−メトキシ−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−１−メチルカルバモイルメチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−５−メトキシ−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(４,６−ジメチル−ピリジン−３−イルアミノ)−１−メチルカルバモイルメチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−５−メトキシ−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−メトキシ−５−[１−メチルカルバモイルメチル−７−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
３−(７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−５−メトキシ−ベンズアミド；
３−(１−エチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−５−メトキシ−ベンズアミド；
３−(１−エチル−７−エチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−５−メトキシ−ベンズアミド；
３−(１−エチル−７−イソプロピルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−５−メトキシ−ベンズアミド；
３−(７−シクロプロピルアミノ−１−エチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−５−メトキシ−ベンズアミド；
３−(１−エチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−５−メトキシ−Ｎ−[４−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−ベンズアミド；
【００２９】
３−[１−エチル−７−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−Ｎ−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−５−メトキシ−ベンズアミド；
３−(７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−５−メトキシ−Ｎ−[４−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−ベンズアミド；
３−(１−エチル−７−エチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−５−メトキシ−Ｎ−[４−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−ベンズアミド；
３−(７−シクロプロピルアミノ−１−エチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−５−メトキシ−Ｎ−[４−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−ベンズアミド；
３−(１−エチル−７−イソプロピルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−５−メトキシ−Ｎ−[４−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２,５−ジメトキシ−フェニル]−アセトアミド；
Ｎ−｛３−[１−エチル−７−(４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−２,５−ジメトキシ−フェニル｝−アセトアミド；
Ｎ−[３−(１−エチル−７−エチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２,５−ジメトキシ−フェニル]−アセトアミド；
Ｎ−[３−(１−エチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２,５−ジメトキシ−フェニル]−アセトアミド；
Ｎ−[３−(７−シクロプロピルアミノ−１−エチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２,５−ジメトキシ−フェニル]−アセトアミド；
Ｎ−｛３−[１−エチル−７−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−５−メトキシ−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−１−エチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−５−メトキシ−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[４−ジメチル−アミノエチル−アミノ−カルボニル−３−(１−メチル−２−オキソ−７−ｐ−トリルアミノ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(４−メチル−３−｛１−メチル−７−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニルアミノ]−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−７−(２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−２−オキソ−７−ピリジン−３−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
【００３０】
Ｎ−｛３−[１−エチル−７−(２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−５−メトキシ−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(４,６−ジメチル−ピリジン−３−イルアミノ)−１−エチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−５−メトキシ−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(２,６−ジメチル−ピリジン−３−イルアミノ)−１−エチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−５−メトキシ−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[１−エチル−７−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−５−メトキシ−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(５−ジメチルアミノメチル−チアゾール−２−イルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(４−メチル−３−｛１−メチル−７−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニルアミノ]−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(４−ジメチルアミノメチル−フェニルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−シアノ−フェニルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(５−シアノ−ピリジン−３−イルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(２,６−ジメチル−ピリジン−３−イルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(４,６−ジメチル−ピリジン−３−イルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(４−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(２−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−７−(２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(２,４−ジメチル−チアゾール−５−イルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−アミノ−１,４−ジメチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
【００３１】
Ｎ−[３−(７−アミノ−１,４−ジメチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[１,４−ジメチル−２−オキソ−７−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[１,４−ジメチル−２−オキソ−７−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[７−メチルアミノ−１−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−アミノ−１−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−アミノ−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−５−メトキシ−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−エチルアミノ−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−５−メトキシ−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(３−｛７−[４−(２−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニルアミノ]−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−５−メトキシ−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−５−メトキシ−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(１−エチル−７−エチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−５−メトキシ−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[１−エチル−７−(３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−５−メトキシ−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[１−エチル−７−(４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−５−メトキシ−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[１−エチル−２−オキソ−７−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−５−メトキシ−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−シクロプロピルアミノ−１−エチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−５−メトキシ−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[１−エチル−７−(２−メチル−アリルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−５−メトキシ−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−ジエチルアミノ−プロピルアミノ)−１−エチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−５−メトキシ−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
【００３２】
Ｎ−｛３−[７−(４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ)−１−エチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−５−メトキシ−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−１−エチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−５−メトキシ−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
３−アミノ−Ｎ−｛３−[７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(３−｛７−[３−(２−アミノ−プロピオニルアミノ)−フェニルアミノ]−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−４−メチル−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(３−｛７−[３−(２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ)−フェニルアミノ]−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−４−メチル−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(３−｛７−[６−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−３−イルアミノ]−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−４−メチル−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；１８５
Ｎ−[３−(７−｛６−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリジン−３−イルアミノ｝−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−２−オキソ−７−(ピリミジン−２−イルアミノ)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(５,６−ジメチル−[１,２,４]トリアジン−３−イルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−２−オキソ−７−(ピラジン−２−イルアミノ)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−７−(３−メチル−イソチアゾール−５−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(３−｛７−[６−(２−ジメチルアミノ−１−メチル−エトキシ)−ピリジン−３−イルアミノ]−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−４−メチル−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(３−｛７−[４−(２−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニルアミノ]−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−４−メチル−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
【００３３】
Ｎ−(４−メチル−３−｛１−メチル−７−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−プロピルアミノ]−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−２−オキソ−７−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−７−(４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−７−(３−メチル−ピリジン−４−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−７−(５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(６−ジエチルアミノ−ピリジン−３−イルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(６−エチルアミノ−ピリジン−３−イルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(２,６−ジメチル−ピリジン−４−イルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−アミノ−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(５−エチル−[１,３,４]チアジアゾール−２−イルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−７−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[７−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−７−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−アミノ−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−３−[１,２,４]トリアゾール−４−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
【００３４】
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−７−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−７−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(２,４−ジメチル−チアゾール−５−イルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−アミノ−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−３−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−アミノ−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−４−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−アミノ−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−２−オキソ−７−(ピラジン−２−イルアミノ)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−アミノ−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−３−ジメチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−アミノ−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−４−ジエチルアミノメチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−アミノ−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−４−モルホリン−４−イルメチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−３−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
３−ジメチルアミノ−Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−３−[１,２,４]トリアゾール−４−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
４−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
【００３５】
４−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
４−シクロプロピルアミノメチル−Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−４−ピロリジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−４−モルホリン−４−イルメチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
４−ジエチルアミノメチル−Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−アミノ−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−アミノ−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−４−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−アミノ−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−アミノ−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−４−ピロリジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−アミノ−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−アミノ−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−アミノ−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−３−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−アミノ−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−３−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
３−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
３−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
【００３６】
Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−７−(３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−ジエチルアミノ−プロピルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(４,６−ジメチル−ピリジン−３−イルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(２,６−ジメチル−ピリジン−３−イルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(２,６−ジメチル−ピリジン−４−イルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−カルバモイル−フェニルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
【００３７】
Ｎ−｛３−[７−(３−メタンスルホニルアミノ−フェニルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−メタンスルホニルアミノ−フェニルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−７−(４−メチル−チアゾール−２−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
(２−｛８−メチル−６−[２−メチル−５−(３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−７−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ｝−チアゾール−４−イル)−酢酸エチルエステル；
Ｎ−｛３−[７−(３−アミノ−フェニルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−シクロヘキシルアミノ−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−２−オキソ−７−フェニルアミノ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３,５−ｂｉｓ−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−イソフタルアミド酸メチルエステル；
Ｎ−｛３−[７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−２,５−ｂｉｓ−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−１−エチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
【００３８】
Ｎ−｛３−[７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(４−メチル−３−｛１−メチル−７−[３−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニルアミノ]−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−ジメチルアミノメチル−フェニルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(４−メチル−３−｛１−メチル−７−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニルアミノ]−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(４−メチル−３−｛１−メチル−７−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニルアミノ]−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(４−メチル−３−｛１−メチル−７−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−４−イルアミノ]−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸(３−｛８−メチル−６−[２−メチル−５−(３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−７−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ｝−フェニル)−アミド；
Ｎ−(３−｛７−[(１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル)−アミノ]−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−４−メチル−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−(７−アミノ−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−２−オキソ−７−(ピリジン−４−イルアミノ)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−２−オキソ−７−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(２−ジメチルアミノ−ピリジン−４−イルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
【００３９】
Ｎ−(４−メチル−３−｛１−メチル−７−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル)−フェニルアミノ]−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル｝−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−２−オキソ−７−(ピリミジン−５−イルアミノ)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−[１−メチル−７−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
３−アセチルアミノ−Ｎ−｛３−[７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−Ｎ−｛３−[７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
３−(２−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−Ｎ−｛３−[７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；および
２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−[７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−アミド。
【００４０】
さらに好ましい式Ｉの化合物は、下記実施例および表Ｉに詳述する。
【００４１】
薬理学および有用性
本発明の化合物は、タンパク質チロシンキナーゼの活性を調節し、それ自体、タンパク質チロシンキナーゼ、特にＡｂｌ、ＢＣＲ−Ａｂｌ、Ｂｍｘ、ｃ−Ｒａｆ、Ｃｓｋ、Ｆｅｓ、ＦＧＦＲ、Ｆｌｔ３、Ｉｋｋ、ＩＲ、ＪＮＫ、Ｌｃｋ、Ｍｋｋ、ＰＫＣ、ＰＫＤ、Ｒｓｋ、ＳＡＰＫ、Ｓｙｋ、Ｔｒｋ、ＢＴＫ、Ｓｒｃ、ＥＧＦＲ、ＩＧＦ、Ｍｅｋ、ＲｏｓおよびＴｉｅ２キナーゼが疾患の病状および／または総合的症状に関与する疾患または障害の処置に有用である。
【００４２】
Abelsonチロシンキナーゼ(すなわちＡｂｌ、ｃ−Ａｂｌ)は、細胞サイクルに、遺伝毒性ストレスに対する細胞応答に、およびインテグリンシグナル伝達を介した細胞環境についての情報伝達に関与する。全体として、Ａｂｌタンパク質は、種々の細胞害および細胞内供給源からシグナルを統合し、かつ、細胞サイクルおよびアポトーシスに関する決定に影響する、細胞モジュールとして複雑な役割を果たしているようである。Abelsonチロシンキナーゼは、キメラ融合(癌タンパク質)ＢＣＲ−Ａｂｌと制御されていないチロシンキナーゼ活性またはｖ−Ａｂｌのようなサブタイプ誘導体を含む。ＢＣＲ−Ａｂｌは、９５％の慢性骨髄性(myelogeneous)白血病(ＣＭＬ)および１０％の急性リンパ性白血病の重要な病因である。ＳＴＩ５７１(Gleevec)は、発癌性ＢＣＲ−Ａｂｌチロシンキナーゼの阻害剤であり、慢性骨髄性(myeloid)白血病(ＣＭＬ)の処置に使用されている。しかしながら、ＣＭＬの急性転化段階にある患者の一部は、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼの変異のためにＳＴＩ−５７１に耐性である。２２を超える変異が今日までに報告されており、最も一般的なものはＧ２５０Ｅ、Ｅ２５５Ｖ、Ｔ３１５Ｉ、Ｆ３１７ＬおよびＭ３５１Ｔである。
【００４３】
本発明の化合物は、ａｂｌキナーゼ、とりわけｖ−ａｂｌキナーゼを阻害する。本発明の化合物はまた野生型ＢＣＲ−ＡｂｌキナーゼおよびＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼの変異体を阻害し、したがって、白血病(とりわけ慢性骨髄性白血病および急性リンパ芽球性白血病、とりわけ作用のアポトーシス機構が見られるとき)のようなＢｃｒ−ａｂｌ−陽性癌および腫瘍疾患の処置に適当であり、また白血病の幹細胞のサブグループに対して効果を示し、ならびにこれらの細胞の、インビトロで、これらの細胞の摘出(例えば、骨髄摘出)後精製および、細胞の、癌細胞を除いた後の再移植(例えば、精製骨髄細胞の再移植)に可能性がある。
【００４４】
ＰＤＧＦ(血小板由来増殖因子)は、正常の増殖およびまた、発癌でならびに血管の平滑筋細胞の疾患、例えばアテローム性動脈硬化症および血栓症で見られるような病的細胞増殖の両方に重要な役割を演ずる、非常に一般的に存在する増殖因子である。本発明の化合物は、ＰＤＧＦ受容体(ＰＤＧＦＲ)活性を阻害でき、したがって、神経膠腫、肉腫、前立腺腫瘍ならびに結腸、乳房および卵巣の腫瘍のような適当な腫瘍疾患の処置に適当である。
【００４５】
本発明の化合物は、腫瘍阻害物質として、例えば小細胞肺癌において使用できるだけでなく、またアテローム性動脈硬化症、血栓症、乾癬、強皮症および線維症のような非悪性増殖性疾患を処置するための、ならびに幹細胞を保護するため、例えば５−フルオロウラシルのような化学療法剤の血液毒作用と戦うための、および喘息の薬剤としても使用できる。本発明の化合物は、とりわけＰＤＧＦ受容体キナーゼの阻害に応答する疾患の処置に使用できる。
【００４６】
本発明の化合物は、移植、例えば、同種移植の結果として発生する疾患、とりわけ組織拒絶反応、例えば、とりわけ閉塞性細気管支炎(ＯＢ)、すなわち同種肺移植片の慢性拒絶反応の処置に有用な効果を示す。ＯＢを有しない患者と比較して、ＯＢを有する患者はしばしば気管支肺胞洗浄液中のＰＤＧＦ濃度の上昇を示す。
【００４７】
本発明の化合物はまた、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症疾患のような血管平滑筋細胞移動および増殖(ここで、ＰＤＧＦおよびＰＤＧＦ−Ｒが、しばしば役割を演ずる)が関連する疾患に有効である。インビトロおよびインビボでの血管平滑筋細胞の増殖または移動に対する効果ならびにその結果を、本発明の化合物の投与により、および、またインビボでの機械的損傷後の血管内膜の肥厚に対する効果を調べることにより、証明できる。
【００４８】
本発明の化合物はまた、例えば、ＳＣＦ受容体(ｋｉｔ)自己リン酸化およびＭＡＰＫキナーゼ(マイトージェン−活性タンパク質キナーゼ)のＳＣＦ−刺激活性化の阻害のような、幹細胞因子(ＳＣＦ、またｃ−ｋｉｔリガンドまたは鋼因子としても既知)が関与する細胞過程を阻害する。ＭＯ７ｅ細胞は、増殖をＳＣＦに依存する、ヒト前巨核球白血病細胞株である。本発明の化合物は、ＳＣＦ受容体の自己リン酸化を阻害できる。
【００４９】
ニューロトロフィン受容体のｔｒｋファミリー(ｔｒｋＡ、ｔｒｋＢ、ｔｒｋＣ)は、神経および非神経組織の生存、増殖および分化を促進する。ＴｒｋＢタンパク質は、小腸および結腸の神経内分泌型細胞、膵臓のアルファ細胞、リンパ節および脾臓の単球およびマクロファージならびに表皮の顆粒層で発現される(Shibayama and Koizumi, 1996)。ＴｒｋＢタンパク質の発現は、ウィルムス腫瘍および神経芽腫の好ましくない増殖と関係している。ＴｋｒＢは、さらに、癌の前立腺細胞で発現されるが、正常細胞ではされない。ｔｒｋ受容体の下流のシグナル伝達経路は、Ｓｈｃ、活性化Ｒａｓ、ＥＲＫ−１およびＥＲＫ−２遺伝子を介したＭＡＰＫ活性化のカスケードならびにＰＬＣ−gammal伝達経路を含む(Sugimoto et al., 2001)。
【００５０】
キナーゼ、ｃ−Ｓｒｃは、多くの受容体の発癌性シグナルを伝達する。例えば、ＥＧＦＲまたはＨＥＲ２／ｎｅｕの腫瘍での過剰発現は、悪性細胞の特徴であるが、正常細胞にはないｃ−ｓｒｃの構成的活性化を導く。他方、ｃ−ｓｒｃの発現を欠くマウスは、大理石骨病表現型を示し、ｃ−ｓｒｃの破骨細胞機能への重要な参加、ならびにおそらく関連疾患への関与を示す。
【００５１】
Ｔｅｃファミリーキナーゼ、Ｂｍｘ、非受容体タンパク質−チロシンキナーゼは、乳房上皮癌細胞の増殖を抑制する。
【００５２】
線維芽細胞増殖因子受容体３は、骨増殖に負の制御作用を発揮し、軟骨細胞増殖を阻害することが示された。致死性異形成は、線維芽細胞増殖因子受容体３における異な変異により引き起こされ、かつ、１個の変異ＴＤＩＩ  ＦＧＦＲ３が、転写因子Ｓｔａｔ１を活性化する構造的チロシンキナーゼ活性を有し、細胞−サイクル阻害剤の発現、生長停止および異常骨発育に至る(Su et al., Nature, 1997, 386, 288-292)。ＦＧＦＲ３はまた多発性骨髄腫型癌でしばしば発現される。
【００５３】
血清およびグルココルチコイド−制御キナーゼ(ＳＧＫ)の活性は、混乱したイオンチャネル行動、特に、ナトリウムおよび／またはカリウムチャネルのそれと相関し、本発明の化合物は高血圧の処置に有効であり得る。
【００５４】
Lin et al (1997) J. Clin. Invest. 100, 8:2072-2078およびP. Lin (1998) PNAS 95, 8829-8834は、アデノウイルス感染中のまたはＴｉｅ−２の細胞外ドメイン(Ｔｅｋ)の乳房腫瘍および黒色腫異種移植モデルへの注射中の、腫瘍増殖および血管新生の阻害およびまた肺転移の減少を示している。Ｔｉｅ２阻害剤は、新血管新生が不適当に起こる状況で使用できる(すなわち糖尿病性網膜症、慢性炎症、乾癬、カポジ肉腫、黄斑変性による慢性新血管新生、リウマチ性関節炎、幼児血管腫および癌)。
【００５５】
Ｌｃｋは、Ｔ細胞シグナル伝達において役割を演ずる。Ｌｃｋ遺伝子を欠くマウスは、胸腺細胞を発達させる能力が乏しい。Ｌｃｋの、Ｔ細胞シグナル伝達の性の活性因子としての機能は、Ｌｃｋ阻害剤がリウマチ性関節炎のような自己免疫性疾患の処置に有用であり得ることを示唆する。
【００５６】
ＪＮＫは、他のＭＡＰＫと一緒に、癌、トロンビン誘発血小板凝集、免疫不全疾患、自己免疫性疾患、細胞死、アレルギー、骨粗鬆症および心臓病に対する細胞応答の仲介に役割を有すると考えられている。ＪＮＫ経路の活性化に関連する治療標的は、慢性骨髄性(myelogeneous)白血病(ＣＭＬ)、リウマチ性関節炎、喘息、骨関節症、虚血、癌および神経変性疾患を含む。肝臓病または肝虚血の事象に関連するＪＮＫ活性化の重要性の結果、本発明の化合物はまた種々の肝臓疾患の処置に有用である。ＪＮＫの、心筋梗塞または鬱血性心不全のような心臓血管疾患における役割は、また、ＪＮＫが種々の形の心臓ストレスに対する肥大応答を介在するようであると報告されている。ＪＮＫカスケードはまた、ＩＬ−２プロモーターの活性化を含むＴ細胞活性化において役割を演じることが証明されている。故に、ＪＮＫの阻害は、病的免疫応答の改変に治療的価値を有し得る。様々な癌におけるＪＮＫ活性化の役割もまた確立されており、ＪＮＫ阻害剤の癌における使用の可能性を示唆する。例えば、構造的に活性化されたＪＮＫはＨＴＬＶ−１介在腫瘍形成と関連する[Oncogene 13:135-42 (1996)]。ＪＮＫは、カポジ肉腫(ＫＳ)において役割を演じ得る。ＫＳ増殖に関与する、血管内皮増殖因子(ＶＥＧＦ)、ＩＬ−６およびＴＮＦ□のような他のサイトカインの他の増殖効果はまたＪＮＫにより介在され得る。加えて、ｐ２１０  ＢＣＲ−ＡＢＬ形質転換細胞におけるｃ−ｊｕｎ遺伝子の制御はＪＮＫの活性と相関し、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)の処置におけるＪＮＫ阻害剤の役割を示唆する[Blood 92:2450-60 (1998)]。
【００５７】
ある異常増殖状態は、ｒａｆ発現と関連すると考えられ、したがって、ｒａｆ発現の阻害に応答すると考えられる。ｒａｆタンパク質の異常に高いレベルの発現はまた形質転換および細胞の異常増殖に関連する。これらの異常増殖状態はまたｒａｆ発現の阻害に応答すると考えられている。例えば、ｃ−ｒａｆタンパク質の発現は、全肺癌腫細胞株の６０％が、異常に高いレベルのｃ−ｒａｆ  ｍＲＮＡおよびタンパク質を発現すると報告されているため、異常細胞増殖に役割を演ずると考えられる。異常増殖状態のさらなる例は、癌、腫瘍、過形成、肺線維症、血管形成、乾癬、アテローム性動脈硬化症ならびに、閉塞または血管形成術後の再狭窄のような血管の平滑筋細胞増殖のような過増殖疾患である。ｒａｆが一部を構成する細胞シグナル伝達経路はまた、例えば組織片拒絶反応、内毒素ショックおよび糸球体腎炎のようなＴ細胞増殖(Ｔ細胞活性化および増殖)により特徴付けられる炎症性疾患に関与している。
【００５８】
ストレス活性化タンパク質キナーゼ(ＳＡＰＫ)は、ｃ−ｊｕｎ転写因子の活性化およびｃ−ｊｕｎにより制御される遺伝子の発現をもたらす、シグナル伝達経路の最後から２番目の工程を代表するタンパク質キナーゼのファミリーである。特に、ｃ−ｊｕｎは、遺伝毒性傷害により傷害を受けたＤＮＡの修復に関与するタンパク質をコードする遺伝子の転写に関与する。したがって、細胞におけるＳＡＰＫ活性を阻害する薬剤は、ＤＮＡ修復を防止し、ＤＮＡ傷害を誘発するかまたはＤＮＡ合成を阻害し、細胞のアポトーシスを誘発する薬剤または細胞増殖を阻害する薬剤に、細胞を感受性にする。
【００５９】
マイトージェン−活性化タンパク質キナーゼ(ＭＡＰＫ)は、種々の細胞外シグナルに応答して、転写因子、翻訳因子および他の標的分子を活性化する、保存的シグナル伝達経路のメンバーである。ＭＡＰＫは、配列Ｔｈｒ−Ｘ−Ｔｙｒを有する２重リン酸化モチーフでの、マイトージェン−活性化タンパク質キナーゼキナーゼ(ＭＫＫ)によるリン酸化により活性化される。高級真核細胞において、ＭＡＰＫシグナル伝達の生理学的な役割は、増殖、発癌、発育および分化のような細胞事象と関連している。したがって、これらの経路を介した(特にＭＫＫ４およびＭＫＫ６を介した)シグナル伝達を制御する能力は、炎症性疾患、自己免疫性疾患および癌のような、ＭＡＰＫシグナル伝達と関連するヒト疾患の処置的および予防的治療の発展をもたらすであろう。
【００６０】
Ｓｙｋは、肥満細胞脱顆粒および好酸球活性化に重要な役割を演ずるチロシンキナーゼである。したがって、Ｓｙｋキナーゼは、種々のアレルギー性疾患、特に喘息に関与する。Ｓｙｋが、Ｆｃ□Ｒ１受容体のリン酸化ガンマ鎖に、Ｎ−末端ＳＨ２ドメインを介して結合し、下流シグナル伝達に必須であることが示されている。
【００６１】
好酸球アポトーシスの阻害は、喘息における血液および組織好酸球増加症の発症の重要な機構として提案されている。ＩＬ−５およびＧＭ−ＣＳＦは喘息で上方制御されており、好酸球アポトーシスの阻害により血液および組織好酸球増加症の原因になると提案される。好酸球アポトーシスの阻害は、喘息における血液および組織好酸球増加症の発症の重要な機構として提案されている。Ｓｙｋキナーゼは、サイトカインによる好酸球アポトーシスの防止に必要であると報告されている(アンチセンスを使用して)[Yousefi, et al., J. Exp. Med. 1996, 183, 1407]。
【００６２】
ヒトリボソームＳ６タンパク質キナーゼのファミリーは、少なくとも８個のメンバーから成る(ＲＳＫ１、ＲＳＫ２、ＲＳＫ３、ＲＳＫ４、ＭＳＫ１、ＭＳＫ２、ｐ７０Ｓ６Ｋおよびｐ７０Ｓ６Ｋｂ)。リボソームタンパク質Ｓ６タンパク質キナーゼは、多面的機能に重要な役割を演じ、その中で、タンパク質生合成中のｍＲＮＡ翻訳の制御に重要な役割を演ずる(Eur. J. Biochem 2000 November;267(21):6321-30, Exp Cell Res. Nov. 25, 1999;253 (1):100-9, Mol Cell Endocrinol. May 25, 1999;151(1-2):65-77)。Ｓ６リボソームタンパク質のｐ７０Ｓ６によるリン酸化は、また、細胞運動性(Immunol. Cell Biol. 2000 August;78(4):447-51)および細胞増殖(Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol., 2000;65:101-27)の制御に関与し、したがって、腫瘍転移、免疫応答および組織修復ならびに他の疾患状態に重要であり得る。
【００６３】
ＳＡＰＫ'ｓ(“ｊｕｎ  Ｎ−末端キナーゼ”または“ＪＮＫ'ｓ”とも呼ばれる)は、ｃ−ｊｕｎ転写因子の活性化およびｃ−ｊｕｎにより制御される遺伝子の発現をもたらす、シグナル伝達経路における最後から２番目の工程を代表する、タンパク質キナーゼである。特に、ｃ−ｊｕｎは、遺伝毒性傷害により傷害を受けたＤＮＡの修復に関与するタンパク質をコードする遺伝子の転写に関与する。細胞においてＳＡＰＫ活性を阻害する薬剤は、ＤＮＡ修復を防止し、ＤＮＡ傷害の誘発により作用する癌治療モダリティーに対して細胞を感受性にする。前記によって、本発明はさらに、対象に治療的有効量(下記“投与および医薬組成物”参照)の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩処置を投与することを含む、このような処置を必要とする対象における、上記のいずれかの疾患または障害を予防または処置する方法を提供する。上記の使用のすべてにおいて、必要投与量は投与の形態、処置すべき特定の状態および望む効果に依存して変化するであろう。
【００６４】
投与および医薬組成物
一般に、本発明の化合物は、治療的有効量を、当分野で既知の任意の通常のかつ許容される形態により、単独でまたは１個もしくはそれ以上の治療剤と組み合わせて投与するであろう。治療的有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康状態、使用する化合物の効果および他の因子に依存して広範囲に変化し得るであろう。一般に、満足な結果が、約０.０３から２.５mg／体重kgの一日量で、前進的に得られることが示される。大型哺乳類、例えばヒトにおいて、指示される一日量は、約０.５mgから約１００mgで、簡便には、例えば１日４回までに分割して、または持続形で投与する。経口投与に適した単位投与形は、約１から５０mg活性成分を含む。
【００６５】
本発明の化合物は、医薬組成物として、任意の慣用の経路で、特に経腸的に、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセルの形で、または非経腸的に、例えば、注射可能溶液または懸濁液の形で、局所的に、例えば、ローション、ジェル、軟膏またはクリームの形で、または経鼻でまたは坐薬形で投与できる。遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の化合物を、少なくとも１個の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、混合、造粒またはコーティング法による、慣用の方法で製造できる。例えば、経口組成物は、活性成分をａ)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ)滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤に関してはまたｃ)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；望むならばｄ)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；および／またはｅ)吸着剤、色素、香味剤および甘味剤と共に含む、錠剤またはゼラチンカプセルであり得る。
【００６６】
注射可能組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり、坐薬は脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造できる。本組成物は滅菌してよくおよび／または防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤のようなアジュバントを含み得る。加えて、それらはまた他の治療的に価値のある物質も含み得る。経皮適用のための適当な製剤は、有効量の本発明の化合物と担体を含む。担体は、宿主の皮膚を介した通過を助けるための、吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含み得る。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、本化合物を所望により担体と含む貯蔵部、所望により、本化合物を宿主の皮膚に、制御され、かつ予定された速度で長時間にわたり送達されるための速度制御バリア、および皮膚にデバイスを固定するための手段を含む、バンデージの形である。マトリックス経皮製剤も使用できる。例えば、皮膚および眼への局所適用のための適当な製剤は、好ましくは当分野で既知の水溶液、軟膏、クリームまたはジェルを含む。これらは可溶化剤、安定化剤、張性促進剤、緩衝剤および防腐剤を含み得る。
【００６７】
本発明の化合物は、治療的有効量で、１個またはそれ以上の治療剤と組み合わせて投与できる(医薬的組み合わせ)。例えば、相乗効果が、他の免疫調節物質または抗炎症物質と、例えばシクロスポリン、ラパマイシン、またはアスコマイシン、またはその免疫抑制性類似体、例えばシクロスポリンＡ(ＣｓＡ)、シクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６、ラパマイシン、または同等な化合物、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、ブレキナール、レフルノミド、ミゾリビン、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、１５−デオキシスペルグアリン、免疫抑制抗体、とりわけ白血球受容体、例えばＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２８、Ｂ７、ＣＤ４５、ＣＤ５８またはそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体、またはＣＴＬＡ４１ｇのような他の免疫調節化合物と組み合わせて使用したとき、起こり得る。本発明の化合物を他の治療剤と組み合わせて投与するとき、併用投与する化合物の投与量は、もちろん、用いる併用剤のタイプ、用いる具体的薬剤、処置すべき状態などに依存して変化するであろう。
【００６８】
本発明はまたａ)遊離形または薬学的に許容される塩の、本明細書に記載の本発明の化合物である第一剤およびｂ)少なくとも１個の併用剤を含む、医薬的組み合わせ、例えばキットを提供する。キットは、その投与のための指示書を含んでいてよい。
【００６９】
本明細書で使用する“併用投与”または“組み合わせ投与”などの用語は、選択した治療剤の単一患者への投与を包含することを意味し、薬剤を必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与するものではない処置レジメンを含むことを意図する。
【００７０】
本明細書で使用する“医薬的組み合わせ”は、１個以上の活性成分の混合または組み合わせによりもたらされる製品を意味し、活性成分の固定されたおよび固定されていない組み合わせの両方を含む。“固定された組み合わせ”は、活性成分、例えば式Ｉの化合物および併用剤が、両方とも患者に、同時に、一つの物または投与量の形で投与されることを意味する。“固定されていない組み合わせ”なる用語は、活性成分、例えば式Ｉの化合物および併用剤が、両方とも、単独の患者に、別々の物として、同時に、一緒にまたは時間制限なく別々投与することを意味し、ここで、このような投与が患者の丹内で２個の化合物の治療的有効量を提供する。後者はまたカクテル療法、例えば３個またはそれ以上の活性成分の投与にも適用する。
【００７１】
本発明の化合物の製造法
本発明はまた本発明の化合物の製造法も含む。記載の反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を、これらが最終産物において望ましいとき、望まない反応への参加を避けるために、保護する必要がある可能性がある。慣用の保護基を、標準的技法にしたがって使用することができ、例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991を参照のこと。
【００７２】
Ｒ１２が水素であり、Ｒ１が−ＮＲ７Ｒ８であり、そしてＲ６が−ＮＨＹ(Ｏ)Ｒ１３である式Ｉの化合物は、下記反応スキームＩの通りの方法で製造できる：
【化２】
2007500725.tif 000003
〔式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１３、ＹおよびＺは、発明の開示において式Ｉについて定義した通りであり、Ｘはハロ基、例えばヨードまたはクロロ、好ましくはヨードである〕。
【００７３】
式２の化合物は、適当な溶媒(例えば、ＴＨＦ)の存在下での、式１のニトリルのジイソブチルアルミニウムハイドライド(ＤＩＢＡＬ−Ｈ)での還元により製造できる。式３の化合物は、式２の化合物の、溶媒混合物(例えば、ＤＭＦ、ＡｃＯＨ、ＥｔＯＨなど)の存在下での、適当な還元剤(例えば、シアノボロ水素化ナトリウム(ＮａＢＨ３ＣＮ))を使用した、還元的アミノ化により製造できる。
【００７４】
式４の化合物は、式３の化合物から、適当な塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下、適当な溶媒(例えば、ＴＨＦ)中、トリホスゲンでの環状尿素の形成により製造でき、終了まで４時間かかり得る。式４の化合物を、適当な酸化剤(例えば、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸(ｍＣＰＢＡ))で酸化させて式５の化合物を得ることができ、終了まで６時間かかり得る。式５の化合物の詳細な例は、下記参考例１に見ることができる。
【００７５】
式６の化合物は、式５の化合物と、適当なハロ−アルカン(例えば、ヨードメタン)の反応により製造できる。本反応は、適当な溶媒(例えば、ＤＭＦ)中で行うことができ、終了に５時間ほど必要である。式７の化合物は、式６の化合物と、適当なアミン(例えば、３−ジメチルアミノアニリン)の反応により、製造できる。本反応は、１００−１５０℃の温度範囲で行い、終了まで３時間ほどかかり得る。式８の化合物は、式７の化合物の、適当な触媒(例えば、Ｐｄ／Ｃなど)の存在下、適当な溶媒(例えば、ＤＭＦ、メタノールなど)中での水素化により製造でき、終了まで１５時間ほどかかり得る。式Ｉの化合物は、式８の化合物と、Ｒ１３ＹＯＨの、適当なアシル活性化剤(例えば、ＨＡＴＵ)を使用した、適当な塩基(例えば、ＤＩＥＡなど)および適当な溶媒(例えば、ＤＭＦ)の存在下のカップリングにより製造でき、終了まで３時間ほどかかり得る。
【００７６】
Ｒ１が−ＮＲ７Ｒ８である式Ｉの化合物は、下記反応スキームIIの通りの方法で製造できる：
【化３】
2007500725.tif 000004
(式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＺは、発明の開示において式Ｉについて定義した通りである）。
【００７７】
式２の化合物を、式１の化合物と、適当なアミンを、−２０℃以下の温度で、適当な溶媒(例えば、ＴＨＦ)の存在下反応させることにより、位置選択的に製造できる。式３の化合物を、適当な溶媒(例えば、ＤＭＦ、１−メチル−２−ピロリジノンなど)の存在下、約７０℃の温度での、Stilleカップリング反応を介して、式２の化合物から製造できる。本反応は、終了まで１５時間ほどかかり得る。式４の化合物は、式３の化合物の、約−７８℃の温度でのオゾン分解を介して製造できる。式５の化合物は、対応するイミン形成を促進するメタノール溶媒中の適当なアミンでの式４の化合物の還元的アミノ化により容易に製造できる。式５の化合物をトリホスゲンで、高温で、適当な溶媒(例えば、ＴＨＦ)の存在下処理し、式６の化合物を得ることができる。式Ｉの化合物は、式６の化合物と適当なアミンを、適当な溶媒(例えば、ＡｃＯＨ−水)の非存在下または存在下で反応させることにより、製造できる。式Ｉの化合物はまた式６の化合物と適当なアミンを、適当な溶媒(例えば、１−ブタノール)中、ｐ−トルエンスルホン酸の助けを借りて、高温で反応させることにより製造できる。
【００７８】
あるいは、式Ｉの化合物を、式６の化合物と式Ｒ７Ｒ８ＮＨの化合物を反応させることにより、３種の方法で製造できる。ヘテロアリールアミンまたはアリールアミンに関して、本反応は適当な触媒(例えば、Ｐｄ(II)塩など)および適当な溶媒(例えば、１,４−ジオキサンなど)の存在下、約８０から約１５０℃の温度で行い、終了まで約２０時間ほどかかり得る。アルキルアミン置換のための本反応条件は、式６の化合物と５−１０当量のアミンを、適当な溶媒(例えばＤＭＳＯ、ＤＭＦなど)中、加熱することを含む。式６とアリールアミンの縮合に関して、これらは酸(例えば、ＴｓＯＨ、ＨＯＡｃ、ＨＣｌなど)の存在下、適当な溶媒(例えば、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、アルコールなど)中で行う。
【００７９】
式Ｉの化合物の合成の詳細な例は、下記実施例に見ることができる。
【００８０】
本発明の化合物を製造するためのさらなる方法
本発明の化合物は、遊離塩基形の本化合物と、薬学的に許容される無機または有機酸の反応により、薬学的に許容される酸付加塩として得ることができる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を、遊離酸形の本化合物と、薬学的に許容される無機または有機塩基の反応により製造することができる。あるいは、本発明の化合物の塩形を、塩形の出発物質または中間体を使用して、製造できる。
【００８１】
本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基形は、対応する塩基付加塩または酸付加塩形から各々製造できる。例えば、酸付加塩形の本発明の化合物を対応する遊離塩基に、適当な塩基(例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど)での処理により変換できる。塩基付加塩形の本発明の化合物を、対応する遊離酸に、適当な酸(例えば、塩酸など)での処理により変換できる。
【００８２】
酸化されていない形の本発明の化合物を、本発明の化合物のＮ−オキシドから、還元剤(例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、リントリクロライド、トリブロマイドなど)で、適当な不活性有機溶媒(例えばアセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど)中、０から８０℃で処理することにより製造できる。
【００８３】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当分野の当業者に既知の方法により製造できる(例えば、さらなる詳細は、Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985参照)。例えば、適当なプロドラッグは、本発明の誘導体化されていない化合物と、適当なカルバミル化剤(例えば、１,１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど)の反応により製造できる。
【００８４】
本発明の化合物の被保護誘導体、当分野の当業者に既知の方法により製造できる。保護基およびの製造およびそれらの除去に適用できる技術の詳細は、T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999に見ることができる。
【００８５】
本発明の化合物は、溶媒和物(例えば、水和物)として簡便に製造でき、または本発明の工程中に形成される。本発明の化合物の水和物は、簡便には、水性／有機溶媒混合物から、ジオキシキン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を使用した、再結晶により製造できる。
【００８６】
本発明の化合物は、化合物のラセミ混合物と、光学活性な分解剤を反応させてジアステレオ異性体化合物のペアを形成させ、本ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、それらの個々の立体異性体として製造できる。エナンチオマーの分割は、本発明の化合物の共有結合的ジアステレオマー誘導体を使用して行うことができるが、分離できる複合体が好ましい(例えば、結晶ジアステレオマー塩)。ジアステレオマーは、異なる物理的特性(例えば、融点、沸点、溶解性、反応性など)を有し、これらの差異を利用して容易に分割できる。ジアステレオマーは、クロマトグラフィーにより、または好ましくは、溶解性の差異に基づいた分離／分割技術により分離できる。光学的に純粋なエナンチオマーを、次いで、分割剤と共に、ラセミ化をもたらさない任意の実際的な手段により回収する。本化合物の、それらのラセミ混合物からの立体異性体の分割に適用可能な技術のさらなる詳細は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley and Sons, Inc., 1981に見ることができる。
【００８７】
要約すると、式Ｉの化合物の化合物は、下記を含む方法により製造できる：
(ａ)反応スキームＩおよびIIのもの；そして
(ｂ)所望により本発明の化合物を薬学的に許容される塩に変換する；
(ｃ)所望により塩形の本発明の化合物から塩ではない形に変換する；
(ｄ)所望により酸化されていない形の本発明の化合物を薬学的に許容されるＮ−オキシドに変換する；
(ｅ)所望によりＮ−オキシド形の本発明の化合物からその酸化されていない形に変換する；
(ｆ)所望により、本発明の化合物の個々の異性体を異性体の混合物から分割する；
(ｇ)所望により、誘導体化されていない形の本発明の化合物を薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換する；そして
(ｈ)所望によりプロドラッグ誘導体の本発明の化合物からその誘導体化されていない形に変換する。
【００８８】
出発物質の製造が特に記載されていない限り、その化合物は既知であるか、または当分野で既知の方法に準じて、または以下の実施例に記載の通りに製造できる。
【００８９】
当業者は、上記の変換が本発明の化合物の製造の代表的な方法であるのみであり、他の既知の方法を同様に使用できることを認識しよう。
【００９０】
実施例
本発明を、本発明の式Ｉの化合物(実施例)および中間体(参考例)の製造を説明する、下記実施例によりさらに例示するが、限定するものではない。
【００９１】
参考例１
７−メタンスルホニル−３−(２−メチル−５−ニトロ−フェニル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−２−オン
【化４】
2007500725.tif 000005
【００９２】
撹拌している−アミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル(４.５０ｇ、２７.１mmol)の１２０mLのＴＨＦ溶液に、２７mLのジクロロメタン中のジイソブチル−アルミニウムハイドライドの１Ｍ溶液を５分間、０℃でゆっくり添加する。氷浴を除去し、さらに２７mLのジクロロメタン中のジイソブチル−アルミニウムハイドライドの１Ｍ溶液を添加する。３０分後、さらに１３mLのジクロロメタン中のジイソブチル−アルミニウムハイドライドの１Ｍ溶液を添加する。３０分後、反応を４５mLのメタノールの添加により注意深くクエンチする。この混合物を２５０mLのＥｔＯＡｃおよび１６０mLの１Ｎ  ＨＣｌに分配する。水性層を８０mLの２Ｎ  ＮａＯＨで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／３)、純粋な４−アミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒド(１.８０ｇ、３９％)を、白色固体として得る。
【００９３】
４−アミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒド(１.８０ｇ、１０.６mmol)および２−メチル−４−ニトロフェニルアミン(１.９４ｇ、１２.８mmol)を、ＤＭＦ(１８mL)、ＡｃＯＨ(１８mL)およびＥｔＯＨ(３６mL)の混合溶媒に溶解し、反応混合物を２時間、４０℃で撹拌する。この反応混合物に、シアノボロ水素化ナトリウム(２.０１ｇ、３１.２mmol)を添加し、混合物を３０分間、室温で撹拌する。本反応混合物をＥｔＯＡｃ(８０mL)で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／２)、５−[(２−メチル−５−ニトロ−フェニルアミノ)−メチル]−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミン(１.１０ｇ、３４％)をオレンジ色固体として得る。
【００９４】
撹拌している５−[(２−メチル−５−ニトロ−フェニルアミノ)−メチル]−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミン(１１２mg、０.３７mmol)およびトリエチルアミン(１１２μL、０.８０mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に、トリホスゲン(３８mg、０.１３mmol)のＴＨＦ(１mL)溶液を０℃で添加し、混合物を３時間、室温で撹拌する。本反応混合物をＥｔＯＡｃ(１０mL)で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ジクロロメタンから再結晶させて、３−(２−メチル−５−ニトロ−フェニル)−７−メチルスルファニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−２−オン(９４mg、７６％)を、白色結晶固体として得る。
【００９５】
撹拌している３−(２−メチル−５−ニトロ−フェニル)−７−メチルスルファニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−２−オン(２４０mg、０.７２mmol)のクロロホルム(１５mL)溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸(最大７７％、４００mg、１.８mmol)を添加し、混合物を４時間、室温で撹拌する。白色沈殿を回収し、クロロホルムで洗浄して、７−メタンスルホニル−３−(２−メチル−５−ニトロ−フェニル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−２−オン(１９５mg、７５％)を、白色固体として得る。
【００９６】
実施例１
Ｎ−｛３−[７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化５】
2007500725.tif 000006
ＮａＨ(鉱油中６０％分散、１３９mg、３.５mmol)のＤＭＦ中の懸濁液に、参考例１で製造した７−メタンスルホニル−３−(２−メチル−５−ニトロ−フェニル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−２−オン(１.１５ｇ、３.２mmol)を０℃で添加する。Ｈ２発生が止んだとき、ヨードメタン(０.９９ml、１５.８mmol)を添加し、反応混合物を３時間、室温で撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、５％水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液で洗浄して、ＤＭＦを除去する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１)、７−メタンスルホニル−１−メチル−３−(２−メチル−５−ニトロ−フェニル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−２−オン(０.８５ｇ、７０％)を、白色固体として得る。
【００９７】
７−メタンスルホニル−１−メチル−３−(２−メチル−５−ニトロ−フェニル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−２−オン(１４８mg、０.３９mmol)および３−ジメチルアミノアニリン(５３０mg、３.９mmol)の混合物を１時間、１３０℃で撹拌する。混合物を室温に冷却し、メタノールに懸濁する。沈殿を回収し、メタノールで洗浄して、７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−１−メチル−３−(２−メチル−５−ニトロ−フェニル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−２−オン(９８mg、５８％)を黄色固体として得る。
【００９８】
７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−１−メチル−３−(２−メチル−５−ニトロ−フェニル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−２−オン(８０mg、０.１８mmol)の、ＤＭＦ(３ml)およびメタノール(３mL)の混合溶媒溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、反応混合物を１２時間、室温で水素バルーン下撹拌した。本反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、３−(５−アミノ−２−メチル−フェニル)−７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−１−メチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−２−オン(６０mg、８１％)を暗黄色固体として得る。
【００９９】
３−(５−アミノ−２−メチル−フェニル)−７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−１−メチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−２−オン(５２mg、０.１３mmol)、３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル安息香酸(４２mg、０.１５mmol)およびＤＩＥＡ(７８μL、０.４５mmol)のＤＭＦ溶液に、ＨＡＴＵ(５９mg、０.１５mmol)を添加し、混合物を１時間、室温で撹拌する。本反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣をメタノールからの再結晶により精製して、Ｎ−｛３−[７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド(２５mg、３０％)を黄色がかった固体として得る；1HNMR 400 MHz (DMSO-d6)δ 9.34 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.33 (d, 1H), 4.68 (d, 1H), 4.51 (d, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.88 (s, 6H), 2.17 (s, 3H), 2.14 (s, 3H);MS m/z 656.3 (M + 1)。
【０１００】
実施例２
Ｎ−｛３−[７−(３−アミノ−フェニルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化６】
2007500725.tif 000007
５−ブロモ−２,４−ジクロロ−ピリミジン(２.４１ｇ、１０.６mmol)を、メチルアミン(ＥｔＯＨ中８Ｍ、３.３mL)のＴＨＦ(１５mL)溶液で、約−２０℃でゆっくり処理する。３０分間、約−２０℃で撹拌後、反応混合物をＣＨＣｌ３および飽和ＮａＨＣＯ３に分配する。水性層をさらなるＣＨＣｌ３で２回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３／７)、１.７６ｇ(７５％)の(５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル)−メチルアミンを、白色固体として得る。
【０１０１】
(５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル)−メチルアミン(３.７５ｇ、１６.９mmol)、トリス(ジベンジリジンアセトン)ジパラジウム(０)(３８８mg、０.４mmol)およびトリ−２−フリルホスフィン(７７７mg、３.３mmol)の混合物のＤＭＦ溶液を、２０分間、室温で撹拌し、次いでトリブチルビニルスズ(５.９３mL、２０.３mmol)を添加する。１６時間、約６５℃で撹拌後、反応混合物を室温に冷却し、フッ化カリウムの１０％水性溶液(８００mL)およびジエチルエーテル(６００mL)と１時間撹拌し、その後、セライトのパッドを通して濾過する。セライトのパッドを、さらにジエチルエーテル(２００mL)で濯ぐ。水性層を分離し、ＣＨＣｌ３で抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗油状物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｘ＝１／４)、(２−クロロ−５−ビニル−ピリミジン−４−イル)−メチルアミン(２.６３ｇ、９２％)を、白色固体として得る。
【０１０２】
(２−クロロ−５−ビニル−ピリミジン−４−イル)−メチルアミン(２.５０ｇ、１４.７mmol)のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ(１５mL／１５mL)溶液を、オゾンで３０分間泡立て、次いでアルゴンの蒸気に３分間、−７８℃で通す。本反応混合物を室温に温め、ジメチルスルフィド(３.２４mL、４４.１mmol)で処理する。本反応混合物を減圧下で濃縮して、無色油状物を得て、それをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｘ＝１／３)、２−クロロ−４−メチルアミノ−ピリミジン−５−カルバルデヒド(２.４０ｇ、９５％)を、白色固体として得る。
【０１０３】
２−クロロ−４−メチルアミノ−ピリミジン−５−カルバルデヒド(１.０８ｇ、６.３mmol)およびＮ−(３−アミノ−４−メチル−フェニル)−３−トリフルオロメチルベンズアミド(２.０４ｇ、６.９mmol)のＭｅＯＨ(７０mL)溶液を、２時間、４５℃で撹拌し、次いでシアノボロ水素化ナトリウム(１.１９ｇ、１８.９mmol)および酢酸(１mL)で連続して処理する。２時間、室温で撹拌後、反応混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／２)、Ｎ−｛３−[(２−クロロ−４−メチルアミノピリミジン−５−イルメチル)アミノ]−４−メチルフェニル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド(１.８０ｇ、６４％)を、白色固体として得る。
【０１０４】
撹拌しているＮ−｛３−[(２−クロロ−４−メチルアミノピリミジン−５−イルメチル)アミノ]−４−メチルフェニル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド(５５９mg、１.２４mmol)およびトリエチルアミン(６９３μL、４.９７mmol)のＴＨＦ(１５mL)溶液に、トリホスゲン(１４７mg、０.４９mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液を０℃で添加し、混合物を３０分間、室温で撹拌する。沈殿を濾取し、濾液を、３時間、１１０℃で撹拌する。本反応混合物を次いでＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗油状物それをフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／２)、Ｎ−[３−(７−クロロ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチルフェニル]−３−トリフルオロメチルベンズアミド(４２０mg、７１％)を、白色固体として得る。
【０１０５】
Ｎ−[３−(７−クロロ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチルフェニル]−３−トリフルオロメチルベンズアミド(３５.０mg、７３.６mmol)およびフェニレンジアミン(７９.５mg、７３６mmol)の混合物を、１時間、１００℃で撹拌する。混合物を室温に冷却し、メタノールに懸濁する。沈殿を回収し、メタノールで洗浄して、Ｎ−｛３−[７−(３−アミノ−フェニルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド(３４mg、８４％)を、白色固体として得る；1HNMR 400 MHz (DMSO-d6)δ 9.22 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.78-7.76 (m, 2H), 7.62 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.17 (dd, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.67 (d, 1H), 4.49 (d, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.12 (s, 3H);MS m/z 548.3 (M + 1)。
【０１０６】
実施例３
Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−７−メチルアミノ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化７】
2007500725.tif 000008
撹拌しているエチル４−クロロ−２−メチルスルファニル−５−ピリミジンカルボキシレート(４.５０ｇ、１９.４mmol)のＭｅＯＨ溶液に、７Ｎ  ＮＨ３(１３.９mL)のＭｅＯＨ溶液を０℃で添加し、混合物を２時間、室温で撹拌する。本反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合溶媒から結晶化して、２.９０ｇ(６６％)のエチル４−アミノ−２−メチルスルファニル−５−ピリミジンカルボキシレートを、白色固体として得る。
【０１０７】
撹拌しているエチル４−アミノ−２−メチルスルファニル−５−ピリミジンカルボキシレート(２.７９ｇ、１３.１mmol)の溶液に、４Ｎ  ＮａＯＨ(３.９mL)を添加し、混合物を３時間、６０℃で撹拌する。本反応混合物を濃縮して、４−アミノ−２−メチルスルファニル−５−ピリミジンカルボキシレートを、ナトリウム塩形で、定量的収率で得る。
【０１０８】
４−アミノ−２−メチルスルファニル−５−ピリミジンカルボキシレートのナトリウム塩形(１.２８ｇ、６.２mmol)、Ｎ−(３−アミノ−４−メチル−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド(１.８２ｇ、６.２mmol)およびＤＩＥＡ(３.２２mL、１８.５mmol)のＤＭＦ溶液に、ＨＡＴＵ(２.８２ｇ、７.４２mmol)を添加し、混合物を１時間、室温で撹拌する。本反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮する。粗生成物をＭｅＯＨから結晶化して、４−アミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸[２−メチル−５−(３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−アミド(１.７９ｇ、６１％)を、白色固体として得る。
【０１０９】
撹拌している４−アミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸[２−メチル−５−(３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−アミド(２８６mg、０.６２mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(８６４μL、４.９６mmol)のジオキサン(１０mL)溶液に、トリホスゲン(１８４mg、０.６２mmol)のジオキサン(２mL)溶液を０℃で添加し、混合物を１２時間、１００℃で撹拌する。本反応混合物をＥｔＯＡｃ(５０mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨから結晶化して、Ｎ−[４−メチル−３−(７−メチルスルファニル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド(１６６mg、５５％)を、白色結晶固体として得る。
【０１１０】
ＮａＨ(鉱油中６０％分散、１９.７mg、０.４９mmol)のＤＭＦ中の懸濁液に、Ｎ−[４−メチル−３−(７−メチルスルファニル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド(２１８mg、０.４５mmol)を０℃で添加する。Ｈ２発生が止んだとき、ヨードメタン(８４μl、１.３５mmol)を添加し、反応混合物を３時間、室温で撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、５％水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液で洗浄して、ＤＭＦを除去する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗生成物をＭｅＯＨから結晶化して、Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−７−メチルスルファニル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド(１８４mg、８２％)を、白色固体として得る。
【０１１１】
撹拌しているＮ−[４−メチル−３−(１−メチル−７−メチルスルファニル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド(１８４mg、０.３７mmol)のＤＭＦ(４mL)およびクロロホルム(４mL)の混合溶媒溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸(最大７７％、９７mg、４４mmol)を添加し、混合物を１時間、室温で撹拌する。混合物をクロロホルムで希釈し、５％水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液および飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ｎ−[３−(７−メタンスルフィニル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド(１６７mg、８８％)を得る。
【０１１２】
Ｎ−[３−(７−メタンスルフィニル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド(３０mg、５８μmol)をＴＨＦ中の２Ｍ  メチルアミン溶液(１mL)に溶解し、混合物を１時間、６０℃で撹拌する。本反応混合物を濃縮し、ＤＭＳＯに溶解し、分取ＬＣＭＳで精製して、Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−７−メチルアミノ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド(２０mg、７１％)を得る；1HNMR 400 MHz (DMSO-d6)δ 10.70 (s, 1H), 8.95 (s, 0.33H), 8.85 (s, 0.66H), 8.39 (m, 3H), 8.11 (d, 1H), 7.93 (t, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 3.65 (d, 2H), 3.58 (s, 1H), 3.08 (m, 3H), 2.17 (s, 3H);MS m/z 485.3 (M + 1)。
【０１１３】
上記実施例に記載の方法を繰り返し、適当な出発物質を使用して、表１に示す通りの下記の式Ｉの化合物を得る。
【０１１４】
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【表１１】
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【０１１５】
【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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【表１７】
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【表１８】
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【表１９】
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【表２０】
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【表２１】
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【表２２】
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【表２３】
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【表２４】
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【０１１６】
【表２５】
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【表２６】
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【表２７】
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【表２８】
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【表２９】
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【表３０】
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【表３１】
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【表３２】
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【表３３】
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【表３４】
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【表３５】
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【表３６】
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【表３７】
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【０１１７】
【表３８】
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【表３９】
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【表４０】
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【表４１】
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【表４２】
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【表４３】
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【表４４】
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【表４５】
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【表４６】
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【表４７】
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【表４８】
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【表４９】
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【表５０】
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【０１１８】
【表５１】
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【表５２】
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【表５３】
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【表５４】
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【表５５】
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【表５６】
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【表５７】
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【表５８】
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【表５９】
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【表６０】
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【表６１】
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【表６２】
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【表６３】
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【表６４】
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【表６５】
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【表６６】
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【表６７】
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【表６８】
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【０１１９】
アッセイ
本発明の化合物をアッセイして、親３２Ｄ細胞と比較した、ＢＣＲ−Ａｂｌを発現する３２Ｄ細胞(３２Ｄ−ｐ２１０)の細胞増殖選択的に阻害する能力を測定する。これらのＢＣＲ−Ａｂｌ形質転換細胞の増殖を選択的に阻害する化合物を、Ｂｃｒ−ａｂｌの野生型または変異体のいずれかを発現するＢａ／Ｆ３細胞に対する抗増殖性活性を試験する。加えて、化合物をアッセイして、Ａｂｌ、Ｂｍｘ、ｃ−Ｒａｆ、Ｃｓｋ、Ｆｅｓ、ＦＧＦＲ、Ｆｌｔ３、Ｉｋｋ、ＩＲ、ＪＮＫ、Ｌｃｋ、Ｍｋｋ、ＰＫＣ、ＰＫＤ、Ｒｓｋ、ＳＡＰＫ、Ｓｙｋ、Ｔｒｋ、ＢＴＫ、Ｓｒｃ、ＥＧＦＲ、ＩＧＦ、Ｍｅｋ、ＲｏｓおよびＴｉｅ２キナーゼを阻害する能力について測定する。
【０１２０】
細胞ＢＣＲ−Ａｂｌ依存性増殖の阻害(ハイスループット法)
使用したマウス細胞は、ＢＣＲ−Ａｂｌ  ｃＤＮＡで形質転換した３２Ｄ造血先祖細胞株(３２Ｄ−ｐ２１０)である。これらの細胞を、ペニシリン５０μg／mL、ストレプトマイシン５０μg／mLおよびＬ−グルタミン２００mMを添加したＲＰＭＩ／１０％ウシ胎児血清(ＲＰＭＩ／ＦＣＳ)で維持する。非形質転換３２Ｄ細胞を、ＩＬ３の源として１５％のＷＥＨＩ条件培地を添加して、同様に維持する。
【０１２１】
５０μlの３２Ｄまたは３２Ｄ−ｐ２１０細胞懸濁液をGreiner 384ウェルマイクロプレート(黒色)に、５０００細胞／ウェルの密度で播種する。５０nlの試験化合物(ＤＭＳＯ貯蔵溶液中1mM)を各ウェルに添加する(ＳＴＩ５７１を陽性コントロールとして含む)。細胞を７２時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする。１０μlの６０％Alamar Blue溶液(Tek diagnostics)を各ウェルに添加し、細胞をさらに２４時間インキュベートする。蛍光強度(励起５３０nm、放出５８０nm)を、AcquestＴＭシステム(Molecular Devices)を使用して定量する。
【０１２２】
細胞ＢＣＲ−Ａｂｌ依存性増殖の阻害
３２Ｄ−ｐ２１０細胞を、９６ウェルＴＣプレートに１５,０００細胞／ウェルの密度で播種する。５０μLの、試験化合物(Ｃｍａｘは４０μM)の２倍連続希釈を各ウェルに添加する(ＳＴＩ５７１を陽性コントロールとして含む)。細胞を４８時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベーション後、１５μLのＭＴＴ(Promega)を各ウェルに添加し、細胞をさらに５時間インキュベートする。５７０nmの光学密度を分光光度法で定量し、５０％阻害に必要な化合物の濃度であるＩＣ５０値を、用量応答曲線から決定する。
【０１２３】
細胞サイクル分布に対する効果
３２Ｄおよび３２Ｄ−ｐ２１０細胞を、６ウェルＴＣプレートに、５mlの培地中２.５×１０６細胞／ウェルの密とで播種し、１または１０μMの試験化合物を添加する(ＳＴＩ５７１をコントロールとして含む)。細胞を次いで、２４または４８時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする。２mlの細胞懸濁液をＰＢＳで洗浄し、７０％ＥｔＯＨ中に１時間固定し、ＰＢＳ／ＥＤＴＡ／ＲＮａｓｅ  Ａで３０分間処理する。ヨウ化プロピジウム(Ｃｆ＝１０μg／ml)を添加し、蛍光強度を、FACScaliburＴＭシステム(BD Biosciences)のフローサイトメトリーにより手色湯する。本発明の試験化合物は、３２Ｄ−ｐ２１０細胞においてアポトーシス作用を示すが、３２Ｄ親細胞ではアポトーシスを誘発しない。
【０１２４】
細胞ＢＣＲ−Ａｂｌ自己リン酸化に対する効果
ＢＣＲ−Ａｂｌ自己リン酸化を、捕捉Elisaで、ｃ−ａｂｌ特異的捕捉抗体および抗ホスホチロシン抗体を使用して低量する。３２Ｄ−ｐ２１０細胞を、９６ウェルＴＣプレートに、５０μLの培地中２×１０５細胞／ウェルの密度で播種する。５０μLの、試験化合物の２倍連続希釈(Ｃｍａｘは１０μM)を各ウェルに添加する(ＳＴＩ５７１を陽性コントロールとして含む)。細胞を９０分間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする。細胞を、次いで１時間、氷上で、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤を含む１５０μLの融解緩衝液(５０mM  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ、ｐＨ７.４、１５０mM  ＮａＣｌ、５mM  ＥＤＴＡ、１mM  ＥＧＴＡおよび１％ＮＰ  ４０)で処理する。５０μLの細胞融解物を、予め抗ａｂｌ特異的抗体でコートした９６ウェルoptiplateに添加し、ブロックする。プレートを４時間、４℃でインキュベートする。TBS Tween 20緩衝液で洗浄後、５０μLのアルカリホスファターゼ結合抗ホスホチロシン抗体を添加し、プレートを、さらに一晩、４℃でインキュベートする。TBS Tween 20緩衝液で洗浄後、９０μLの発光基質を添加し、発光をAcquestＴＭシステム(Molecular Devices)を使用して定量する。ＢＣＲ−Ａｂｌ発現細胞の増殖を阻害する本発明の試験化合物は、細胞ＢＣＲ−Ａｂｌ自己リン酸化を、用量依存的方法で阻害する。
【０１２５】
Ｂｃｒ−ａｂｌの変異体を発現する細胞の増殖に対する効果
本発明の化合物を、ＢＣＲ−Ａｂｌの野生型、またはＳＴＩ５７１に対する耐性もしくは感受性の減少を付与する変異体(Ｇ２５０Ｅ、Ｅ２５５Ｖ、Ｔ３１５Ｉ、Ｆ３１７Ｌ、Ｍ３５１Ｔ)を発現するＢａ／Ｆ３細胞に対するその抗増殖効果を試験する。変異ＢＣＲ−Ａｂｌ発現細胞および非形質転換細胞に対するこれらの化合物の抗増殖効果は、上記の通り１０、３.３、１.１および０.３７μMで試験した(ＩＬ３を欠く培地中)。非形質転換細胞に毒性がない、化合物のＩＣ５０値を上記の通り用量応答曲線から決定した。
【０１２６】
ｂ−Ｒａｆ
本発明の化合物を、ｂ−Ｒａｆの活性を阻害するそれらの能力について試験する。アッセイは、黒色壁で透明底の３８４−ウェルMaxiSorpプレート(NUNC)で行う。基質、ＩκＢαをＤＰＢＳで希釈し(１：７５０)、１５μlを各ウェルに添加する。プレートを４℃で一晩インキュベートし、ＴＢＳＴ(２５mM  Ｔｒｉｓ、ｐＨ８.０、１５０mM  ＮａＣｌおよび０.０５％Tween-20)で３回、EMBLAプレート洗浄機を使用して洗浄する。プレートをSuperblock(１５μl／ウェル)で３時間、室温でブロックし、ＴＢＳＴで３回洗浄し、軽くたたいて乾燥させる。２０μM  ＡＴＰ(１０μl)含有アッセイ緩衝液を、続いて１００nlまたは５００nlの化合物を各ウェルに添加する。Ｂ−Ｒａｆをアッセイ緩衝液で希釈し(１μlを２５μl)、１０μlの希釈ｂ−Ｒａｆを各ウェルに添加する(０.４μｇ／ウェル)。プレートを室温で２.５時間インキュベートする。キナーゼ反応を、プレートをＴＢＳＴで６回洗浄することにより停止させる。Ｐｈｏｓｐｈ−ＩκＢα(Ｓｅｒ３２／３６)抗体をSuperblockで希釈し(１：１０,０００)、１５μlを各ウェルに添加する。プレートを４℃で一晩インキュベートし、ＴＢＳＴで６回洗浄する。ＡＰ−結合ヤギ−抗−マウスＩｇＧをSuperblockで希釈し(１：１,５００)、１５μlを各ウェルに添加する。プレートを室温で１時間インキュベートし、ＴＢＳＴで６回洗浄する。１５μlのAttophos AP基質を各ウェルに添加し、プレートを室温で１５分間インキュベートする。プレートをAcquestまたはAnalyst GTで、Fluorescence Intensity Nanxin BBTアニオン(５０５二色鏡)を使用して読み取る。
【０１２７】
ＦＧＦＲ３(酵素アッセイ)
精製ＦＧＦＲ３(Upstate)でのキナーゼ活性アッセイを、キナーゼ緩衝液(３０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７.５、１５mM  ＭｇＣｌ２、４.５mM  ＭｎＣｌ２、１５  μM  Ｎａ３ＶＯ４および５０μg／mL  ＢＳＡ)中の０.２５μg／mLの酵素および基質(５μg／mL  ビオチン−ポリ−ＥＹ(Ｇｌｕ、Ｔｙｒ)(CIS-US, Inc.)および３μM  ＡＴＰ)を含む、最終容量１０μLで行う。２種の溶液を作る：キナーゼ緩衝液中にＦＧＦＲ３酵素を含む５μlの第一溶液を、最初に３８４形Proxiplate(登録商標)(Perkin-Elmer)中に分配し、ＤＭＳＯに溶解した５０nLの化合物を添加し、次いでキナーゼ緩衝液中に基質(ポリ−ＥＹ)およびＡＴＰを含む５μlの第二溶液を各ウェルに添加した。反応物を室温で１時間インキュベートし、１０μLのＨＴＲＦ検出混合物(３０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７.５、０.５Ｍ  ＫＦ、５０mM  ＥＤＴＡ、０.２mg／mL  ＢＳＡ、１５μg／mL  ストレプトアビジン−ＸＬ６６５(CIS-US, Inc.)および１５０ng／mL  クリプタート結合抗−ホスホチロシン抗体(CIS-US, Inc.)含有)の添加により停止させた。１時間、室温でインキュベーションし、ストレプトアビジン−ビオチン相互作用をさせた後、時間分解シグナルを、Analyst GT(Molecular Devices Corp.)で読み取る。ＩＣ５０値を、１２濃度(５０μMから０.２８nMまでの１：３希釈)の各化合物の阻害割合の直線回帰分析により計算する。
【０１２８】
ＦＧＦＲ３(細胞アッセイ)
本発明の化合物を、ＦＧＦＲ３細胞キナーゼ活性に依存する、形質転換Ｂａ／Ｆ３−ＴＥＬ−ＦＧＦＲ３細胞増殖を阻害する能力について試験する。Ｂａ／Ｆ３−ＴＥＬ−ＦＧＦＲ３を、培養培地としての１０％ウシ胎児血清添加ＲＰＭＩ  １６４０中、８００,０００細胞／懸濁液mLまで培養する。細胞を３８４−ウェル形プレートに、５０μL培養培地中５０００細胞／ウェルで分配する。本発明の化合物をジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)に溶解および希釈する。１２点の１：３連続希釈をＤＭＳＯで作り、典型的に１０mMから０.０５μMの範囲の濃度勾配を創成する。細胞を５０nLの希釈化合物と共に添加し、４８時間、細胞培養インキュベーター中でインキュベートする。増殖細胞により作られる還元環境の追跡に使用できるAlamarBlue(登録商標)(TREK Diagnostic Systems)を、細胞に１０％の最終濃度で添加する。さらに４時間、３７℃細胞培養インキュベーターでインキュベーション後、還元AlamarBlue(登録商標)(励起５３０nm、放出５８０nm)からの蛍光シグナルをAnalyst GT(Molecular Devices Corp.)で定量する。ＩＣ５０値を、１２濃度の各化合物の阻害割合の直線回帰分析から計算する。
【０１２９】
ＦＬＴ３(細胞アッセイ)
本発明の化合物の、ＦＬＴ３の細胞活性に対する効果を、Ｂａ／Ｆ３−ＦＬＴ３−ＩＴＤをＢａ／Ｆ３−ＴＥＬ−ＦＧＦＲ３の代わりに使用した以外、上記のＦＧＦＲ３細胞活性と同じ方法を使用して行う。
【０１３０】
Upstate KinaseProfilerＴＭ−放射−酵素フィルター結合アッセイ
本発明の化合物を、一連のキナーゼ(キナーゼの部分的かつ非限定的例は下記を含む：Ａｂｌ、Ｂｍｘ、ｃ−Ｒａｆ、ＣＳＫ、ＢＣＲ−Ａｂｌ、ＪＮＫ、Ｔｒｋ、ＦＧＦＲ３、Ｆｅｓ、Ｉｋｋ、ＩＲ、Ｌｃｋ、Ｍｋｋ、ＰＫＣ、ＰＫＤ、Ｒｓｋ、ＳＡＰＫ、Ｓｙｋ、ＢＴＫ、Ｓｒｃ、ＥＧＦＲ、ＩＧＦ、Ｍｅｋ、ＲｏｓおよびＴｉｅ２)の個々のメンバーを阻害するそれらの能力についてアッセイする。化合物を、デュプリケートで、１０μMの最終濃度で、この一般的プロトコールに従い試験する。キナーゼ緩衝液組成および基質は、“Upstate KinaseProfilerＴＭ”パネルに包含される異なるキナーゼについて変化することに注意。キナーゼ緩衝液(２.５μＬ、１０×−  必要時ＭｎＣｌ２含有)、活性キナーゼ(０.００１−０.０１単位；２.５μＬ)、キナーゼ緩衝液中の特異的またはポリ(Ｇｌｕ４−Ｔｙｒ)ペプチド(５−５００μMまたは.０１mg／ml)およびキナーゼ緩衝液(５０μM；５μＬ)を、氷上のエッペンドルフで撹拌する。ＡＭｇ／ＡＴＰ混合物(１０μＬ；６７.５(または３３.７５)mM  ＭｇＣｌ２、４５０(または２２５)μM  ＡＴＰおよび１μＣｉ／μl[γ−３２Ｐ]−ＡＴＰ(３０００Ｃｉ／ｍmol))を添加し、反応を約３０℃で約１０分間インキュベートする。本反応混合物を、２cm×２cm  Ｐ８１(ホスホセルロース、正に荷電したペプチド基質用)またはWhatman No.1(ポリ(Ｇｌｕ４−Ｔｙｒ)ペプチド基質用)紙四角片にスポットする(２０μＬ)。アッセイする四角部分を４回、各５分間、０.７５％リン酸で洗浄し、１回、アセトンで５分間洗浄する。アッセイする四角部分をシンチレーションバイアルに移し、５mlシンチレーションカクテルを添加し、ペプチド基質への３２Ｐ取り込み(cpm)を、Beckmanシンチレーションカウンターで定量する。各反応の阻害割合を計算する。
【０１３１】
遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物は、例えば、本明細書に記載のようなインビトロ試験で示されるように、価値のある薬理学的特性を示す。例えば、式Ｉの化合物は、好ましくは野生型ＢＣＲ−ＡｂｌおよびＧ２５０Ｅ、Ｅ２５５Ｖ、Ｔ３１５Ｉ、Ｆ３１７ＬおよびＭ３５１Ｔ  ＢＣＲ−Ａｂｌ変異体に対して、１×１０−１０から１×１０−５Ｍの範囲、好ましくは５０nM未満のＩＣ５０を示す。式Ｉの化合物は、好ましくはＦＧＦＲ３に対して、１×１０−１０から１×１０−５Ｍの範囲、好ましくは５０nM未満のＩＣ５０を示す。式Ｉの化合物は、１０μMの濃度で、Ａｂｌ、ＢＣＲ−Ａｂｌ、Ｂｍｘ、ｃ−Ｒａｆ、Ｃｓｋ、Ｆｅｓ、ＦＧＦＲ、Ｆｌｔ３、Ｉｋｋ、ＩＲ、ＪＮＫ、Ｌｃｋ、Ｍｋｋ、ＰＫＣ、ＰＫＤ、Ｒｓｋ、ＳＡＰＫ、Ｓｙｋ、Ｔｒｋ、ＢＴＫ、Ｓｒｃ、ＥＧＦＲ、ＩＧＦ、Ｍｅｋ、ＲｏｓおよびＴｉｅ２キナーゼに対して、好ましくは５０％より大きい、好ましくは約７０％より大きい阻害割合を示す。例えばＮ−｛３−[７−(３−アミノ−フェニルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチルフェニル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミドＮ−｛３−[７−(３−アミノ−フェニルアミノ)−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−メチルフェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例２)は、野生型、Ｇ２５０Ｅ、Ｅ２５５Ｖ、Ｔ３１５Ｉ、Ｆ３１７ＬおよびＭ３５１Ｔ  Ｂｃｒ−ａｂｌに対して、各々５nM、２nM、５nM、３nM、５nMおよび５nMのＩＣ５０を有する。
【０１３２】
本明細書に記載の実施例および態様は、説明の目的のためだけであり、それを踏まえた様々な修飾および変換が当業者には示唆され、そして、本願の精神および権限の範囲内かつ添付の特許請求の範囲内に含まれることは、理解されよう。本明細書に記載のすべての刊行物、特許および特許出願は、引用により、すべての目的に関して、本出願に包含される。
【国際調査報告】
2007500725.tif 000078