(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：【化１０５】2007517832.tif 000107に示される化合物であって、置換された新規な芳香族へテロアリール誘導体に関する。この新規化合物は、タンパク質キナーゼの阻害に有用であり、特に、Ｓｒｃファミリータンパク質キナーゼの阻害に有用である。この新規化合物をキナーゼと接触させることによりキナーゼを阻害する方法が開示される。別の実施形態において、本発明は、体内で非生物学的な活性を有するキナーゼに関連する疾患または障害（特に、癌、免疫抑制および骨粗鬆症）を処置するための、この新規化合物を含む薬学的組成物およびこの医薬の使用に関する。
2007517832.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2007517832.tif 000104
に示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
ここで、
Ｘは、
Ｎ、Ｏ、ＣまたはＳ
を表しており、
Ｙは、
Ｓ、ＮＨ、ＣまたはＯ
を表しており、
Ｌ１は、
化学結合；カルボニル；ＣＯＯＨ；−（ＣＨ２）ａ−（ここで、ａは１、２、３、４または５である。）；−ＣＨ２Ｏ−；−ＯＣＨ２−；−ＯＣＨ（ＣＨ３）２；−Ｏ−もしくは−Ｓ−；−Ｎ（Ｒ１）−（ここで、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ６−８アリールまたはＮＨを表している。）；−ＮＨＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；
【化２】
2007517832.tif 000105
；−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−；−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ａＮＨ２；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ａＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ａＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ４Ｈ９；または−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ４Ｈ９
を表しており、
Ｌ２は、
化学結合；−（ＣＨ２）ａ−；−ＣＨ２Ｏ−；−Ｎ（Ｒ１）−；−ＮＨ（ＣＨ２）ａ−；−Ｎ（ＣＯ）Ｒ１−；または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−
を表しており、
Ｊは、
Ｈ；Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４は少なくとも１つのハロゲンによって置換されていてもよい。）；またはハロゲン
を表しており、
Ａは、存在しないか、または必要に応じて置換された、（複素）環式、芳香族もしくは非芳香族の環構造を表しており、
Ｇは、必要に応じて置換された、（複素）環式、芳香族もしくは非芳香族の環構造を表しており、
あるいは、
Ｌ１、ＡおよびＪは一緒になって、環式または複素環式の、単環式、二環式または三環式の環構造を形成している、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
以下の式（Ｉ）：
【化３】
2007517832.tif 000106
に示される化合物であって、ＡおよびＧが互いに独立して、単環式、二環式または多環式の環構造である、化合物。
【請求項３】
ＡおよびＧが互いに独立して、単環式または二環式のアリールまたはへテロアリールの環構造を表している、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１または２に記載の化合物であって、ＡおよびＧが互いに独立して、以下：
ベンゼン、ピリジン、フラン、ベンゾフラン、２，３ジヒドロベンゾフラン、ピロール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピラゾール、イミダゾール、１Ｈ−ベンゾイミダゾ−ル、インデン、チアゾール、ベンゾチアゾール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ナフタリン、ジヒドロ−１，２−ナフタリン、キノリン、イソキノリン、インドール、プリン、フェナントレン、ベンゾ［１，３］ジスオキソール（ｂｅｎｚｏ［１，３］ｄｉｓｏｘｏｌｅ）、ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、カルバクソール（ｃａｒｂａｘｏｌｅ）、クロメン、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシジン、および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン
からなる群より選択される、化合物。
【請求項５】
ＡおよびＧが互いに独立して、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−６（ヘテロ）シクロアルキル、Ｃ６−１２（ヘテロ）ビシクロアルキルまたはＣ６−１２（ヘテロ）ビシクロアルケニルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
請求項４または５に記載の化合物であって、ＡおよびＧが互いに独立して、以下：
Ｃ１−６（ヘテロ）アルキル；Ｃ１−４ハロアルキル；Ｃ３−６（ヘテロ）シクロアルキル；ＯＲ１；ＣＯＯＨ；−Ｏ（ＣＨ２）ａＣＯＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；−ＮＨＣ（Ｏ）−；ハロゲン；必要に応じてハロゲンで置換されたフェニル；ＮＯ２；ＣＮ；−Ｎ（Ｒ３）２（ここで、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ４−６シクロアルキルまたは必要に応じてハロゲンで置換されたフェニルを表している。）；−（ＣＨ２）ａＮ（Ｒ１）（Ｒ４）（ここで、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ａＯＲ１または−（ＣＨ２）ａＮ（Ｒ１）２を表している。）；Ｃ１−４アシル；ならびにＣＯ２Ｒ１（ここで、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、フェニル、または必要に応じてＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３ハロアルキルで置換されたベンジルである。）
からなる群より選択される置換基の１つ以上で置換されている、化合物。
【請求項７】
ＡおよびＧが互いに独立して、０、１または２箇所で置換されている、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＮを表しており、ＹがＳ、ＯまたはＮＨを表している、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ＸがＮを表しており、ＹがＳを表している、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｌ２が、−ＮＨ（ＣＨ２）ａ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｎ（ＣＯ）Ｒ１−を表している、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｌ２が、−ＮＨ（ＣＨ２）ａ−を表している、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物であって、
Ａが、必要に応じて置換された、単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールの環構造を表しており；
Ｇが、必要に応じて置換された、多環式または二環式の（ヘテロ）アリールの環構造、またはイミダゾール、ピロール、チオフェン、ピリダジン、ピラジン、チアゾールもしくはオキサゾールを表しており；
Ｌ２が、−ＮＨ（ＣＨ２）ａ−、−ＮＲ１−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｎ（ＣＯ）Ｒ１−を表しており；
Ｌ１が、化学結合、カルボニルまたは−（ＣＨ２）ａ−を表している
化合物。
【請求項１３】
Ｌ１が化学結合である場合に、Ｇが、多環式または二環式の（ヘテロ）アリールの環構造である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物であって、
Ｌ１がカルボニルである場合には、Ａは、必要に応じて置換された二環式のアリールまたはヘテロアリールの環構造を表しており；
Ｌ１が−（ＣＨ２）ａ−である場合には、Ａは、必要に応じて置換された二環式のアリールもしくはヘテロアリールの環構造、ピロール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピラゾール、チアゾールもしくはオキサゾール、または、必要に応じて置換された非芳香族のＣ３−１２の、単環式もしくは二環式の、アルキルもしくはヘテロアルキル環を表しており；あるいは
Ｌ１が化学結合である場合には、Ａは、必要に応じて置換されたヘテロアリール環構造（ただし、Ａは、ベンゾチオフェンまたは置換された二環式のアリールの環構造ではない。）、または必要に応じて置換されたピロール、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、チアゾール、ピラゾールもしくはイミダゾールを表しており、
Ｇは、必要に応じて置換された単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールの環構造を表しており、そして
Ｌ２は、−ＮＨ（ＣＨ２）ａ−、−ＮＲ１−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｎ（ＣＯ）Ｒ１−を表している
化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に受容可能な担体を含む、薬学的組成物。
【請求項１６】
キナーゼの阻害剤、特にＳｒｃファミリーキナーゼの阻害剤である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物または請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
キナーゼの異常な活性またはレベルと関連した疾患、特に癌、免疫抑制、骨粗鬆症、アレルギー反応を処置する医薬を調製するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物または請求項１５もしくは１６に記載の組成物の、使用。
【請求項１８】
上記疾患が、肺癌、腎臓癌、乳癌、膵臓癌、皮膚癌、目の癌（ｅｙｅ  ｃａｎｃｅｒ）、骨肉種、肝臓癌、前立腺癌、卵巣癌および脳腫瘍のような固形腫瘍、あるいは造血系の腫瘍のような非固形腫瘍である、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物をキナーゼと接触させる工程を包含する、キナーゼ、特にＳｒｃファミリーキナーゼを阻害する方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、置換された芳香族の複素環式の環構造（ａｒｏｍａｔｉｃ  ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ  ｒｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ）に基づく新規化合物に関するものである。これらの新規化合物はプロテインキナーゼの阻害、詳細にはＳｒｃファミリーのプロテインキナーゼの阻害に有効である。これらの新規化合物と、キナーゼとを接触させることによってキナーゼを阻害する方法が開示されている。他の態様において本発明は、これらの新規化合物を含む薬学的組成物に関し、体内における生理的に異常なキナーゼの活性と関連のある疾患または障害（詳細には、悪性腫瘍、免疫抑制および骨粗鬆症など）の治療に用いる医薬の調整を目的としたこれらの利用に関する。
【０００２】
細胞過程における重要な役割を果たしている細胞タンパク質標的は、キナーゼファミリーの一員である。これらのキナーゼは、例えば、悪性腫瘍、免疫系の機能障害および骨再構築（ｂｏｎｅ  ｒｅｍｏｄｅｌｌｉｎｇ）疾患などに関与している。一般的な考察については、以下の文献：Ｔｈｏｍａｓ  ａｎｄ  Ｂｒｕｇｇｅ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．（１９９７）；Ｌａｗｒｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｎｉｕ，ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｔｈｅｒ．（１９９８）７７，８１；Ｔａｔｏｓｙａｎ  ａｎｄ  Ｍｉｚｅｎｉｎａ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｍｏｓｃｏｗ）（２００６）６５，４９；Ｂｓｈｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  ２０００，２５（７），７１７（２０００）を参照のこと。キナーゼは、標的タンパク質の特定の部位、主にチロシン、トレオニンまたはセリンをリン酸化する。これらのリン酸化活性によって、キナーゼはシグナルを伝達してもよく、シグナル伝達のカスケードの一部であってもよく、結果として最終的に外部刺激に対する細胞応答を行う。
【０００３】
一例として、Ｓｒｃタンパク質ファミリーは上記キナーゼファミリーに属している。上記Ｓｒｃファミリーは、哺乳動物における以下の９つのキナーゼ：Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｆｇｒ、Ｌｙｎ、Ｈｃｋ、Ｌｃｋ、ＢｌｋおよびＹｒｋ、から構成されている。これらのキナーゼは、分子量５２から６２ｋＤａの、非受容体のプロテインキナーゼである。上記９つのキナーゼは、６つの別個の機能的な領域：Ｓｒｃ４相同性領域（ＳＨ４）、ユニーク領域、ＳＨ２領域、触媒領域（ＳＨ１）およびＣ末端制御部位、を含んでいる共通の構造的な構成によって特徴付けられている（Ｔａｔｏｓｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｍｏｓｃｏｗ）６５，４９−５８（２０００）参照のこと）。Ｓｒｃファミリーキナーゼは、例えば、（恐らく、異なる成長因子受容体との相互作用を介して）細胞分裂に関与しており、これと同様に、インテグリンシグナル伝達および細胞骨格構造の制御を介して、細胞の形態変化、細胞接着および細胞運動に関与している（Ｒｏｃｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６９，１５６７−９；Ｍａｏ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １５，３０８３−９０；Ｐａｒｓｏｎｓ  ａｎｄ  Ｐａｒｓｏｎｓ，１９９７，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．９，１８７−９２；Ａｂｕ−Ｇｈａｚａｌｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３６０，２５５−６４；Ｂｅｌｓｃｈｅｓ−Ｊａｂｌｏｎｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０，１４６５−７５；Ａｖｉｚｉｅｎｙｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．４，６３２−６３８；Ｆｒａｍｅ，２００２，ＢＢＡ  １６０２，１１４−３０；Ｋｉｔａｇａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７，３６６−７１を参照のこと）。
【０００４】
Ｓｒｃが有している機能のために、研究の多くは、種々の型の悪性腫瘍（乳癌、肝臓癌、膵臓癌および卵巣癌、そして、結腸癌と同様、特に種々の白血病およびリンパ腫など）の発生および／または進行にＳｒｃを関連付けており（Ｃａｒｔｗｒｉｇｈｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９９０，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８７，５５８−６２；Ｌｙｎｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ７，１４１６−２２；Ｐｏｒｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １１４，１２８７−９５；Ｆｒａｍｅ，２００２，ＢＢＡ  １６０２，  １１４−３０；Ｔａｌａｍｏｎｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９１，５３（１９９３）；Ｌｕｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．２４３，５０３（１９９８）；Ｒｏｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６１，１３７５４（１９８６）；Ｂｏｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８４，２２５１（１９８７）；Ｍａｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２７，１２５７（１９９８）；Ｂｉｓｃａｒｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，７６，６１（１９９９）； Ｌｙｎｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ，７，１４１６（１９９３）を参照のこと）、また、Ｓｒｃが他の疾患とも関連付けられている。
【０００５】
Ｓｒｃキナーゼ活性と、結腸癌における進行する腫瘍の段階との間に、明確な相関関係があることが証明されている（Ｔａｌａｍｏｎｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９１，５３（１９９３）を参照のこと）。Ｓｒｃの活性と、腫瘍の進行（悪性ではないポリープから浸潤性の癌および転移性の病巣への進行）との間に強い正の相関関係があることが示されている。初期の結腸直腸癌におけるＳｒｃキナーゼの活性は、臨床における予後不良を引き起こす（Ａｌｉｇａｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｃａｎｃｅｒ  ９４，３４４−５１を参照のこと）。ヒトの結腸および卵巣癌細胞においてＳｒｃの活性を低下させると、これらの細胞における腫瘍形成能が低下することが示され、これによって、Ｓｒｃ阻害因子が坑腫瘍薬として可能性があることが示唆されている（Ｗｉｅｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５，２１６４（１９９９）；Ｓｔａｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｄｉｆｆ．，８，２６９（１９９７））。大腸癌は、転移の結果として全症例の内の５０％未満が死に至る、よく見られる疾患である。このように、治療学的な薬物は、種々の疾患または障害、特に癌に対する治癒率の高い治療方法として大いに求められている。結果として、キナーゼの活性を調節する化合物の同定および特徴付けを可能にするキナーゼ阻害剤が、技術的に長く求められ続けている。
【０００６】
例えば、チロシンキナーゼ阻害剤など、あるキナーゼを阻害する種々の化合物が同定されているが、有利な性質（例えば、より高い親水性、細胞透過性、より少ない副作用、生物学的利用能、経口的に投薬されること、選択性、治療学的な選択肢、選択的な薬理学的特性および／または他の利点など）を備える新規化合物を同定および特徴付けすることが、特に関心が持たれている。
【０００７】
本発明の目的は、先行技術の化合物のある欠陥を示さない新規化合物を提供することである。本発明の更なる目的は、種々のキナーゼに関連した疾患の治療を目的として、本発明に係るこれらの化合物を提供することである。
【０００８】
請求項１に係る本発明の化合物は以下の一般式（Ｉ）：
【０００９】
【化４】
2007517832.tif 000003
【００１０】
を有している。
【００１１】
式（Ｉ）において、
Ｘは、
Ｎ、Ｏ、ＣまたはＳ
を表しており、
Ｙは、
Ｓ、ＮＨ、ＣまたはＯ
を表しており、
Ｌ１は、
化学結合；カルボニル；ＣＯＯＨ；−（ＣＨ２）ａ−（ここで、ａは１、２、３、４または５である。）；−ＣＨ２Ｏ−；−ＯＣＨ２−；−ＯＣＨ（ＣＨ３）２；−Ｏ−もしくは−Ｓ−；−Ｎ（Ｒ１）−（ここで、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ６−８アリールまたはＮＨを表している。）；−ＮＨＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；
【００１２】
【化５】
2007517832.tif 000004
【００１３】
；−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−；−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ａＮＨ２；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ａＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ａＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ４Ｈ９；または−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ４Ｈ９
を表しており、
Ｌ２は、
化学結合；−（ＣＨ２）ａ−；−ＣＨ２Ｏ−；−Ｎ（Ｒ１）−；−ＮＨ（ＣＨ２）ａ−；−Ｎ（ＣＯ）Ｒ１−；または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−
を表しており、
Ｊは、
Ｈ；Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４は少なくとも１つのハロゲンによって置換されていてもよい。）；またはハロゲン
を表しており、
Ａは、存在しないか、または必要に応じて置換された、（複素）環式、芳香族もしくは非芳香族の環構造を表しており、
Ｇは、必要に応じて置換された、（複素）環式、芳香族もしくは非芳香族の環構造を表しており、
あるいは、
Ｌ１、ＡおよびＪは一緒になって、環式または複素環式の、単環式、二環式または三環式の環構造を形成している、化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩。
【００１４】
Ｌ１、ＡおよびＪは一緒になって環構造を形成していることが好ましく、ここで、Ｌ１、ＡおよびＪによって、同素環または複素環の、単環、２環または三環式の環構造が形成されている。上記環構造は、式（Ｉ）の中央にある複素環式のアリールＣ５環と融合した、芳香族または非芳香族環構造であってもよい。例えば、融合した上記環構造は、Ｃ９−Ｃ１７複素環式のアリール環、特に、Ｃ９、Ｃ１３またはＣ１７複素環式のアリール環、例えば、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、キノクサリン（ｃｈｉｎｏｘａｌｉｎｅ）、インドール、キノリン、プリンおよびイソロイシンなど、を形成してもよい。
【００１５】
便宜上、本明細書、実施例、および添付の特許請求の範囲において用いた特定の文言は、ここに集められている。用語、酵素の「作用物質」とは、該酵素に結合し、自然に生じる該酵素の活性を刺激する化合物、または自然に生じる該酵素の活性を模倣する化合物、という意味で用いられている。また、用語、酵素の「拮抗物質」とは、該酵素に結合し、自然に生じる該酵素の活性を阻害する化合物、という意味で用いられている。用語、化合物の「類似化合物」とは、特定の化合物とある構造的類似点、および該化合物と本質的に同じ様式の生物学的活性を有している化合物、という意味で用いられている。
【００１６】
用語、化合物の「誘導体」とは、例えば、当初の化合物から化学合成によって、誘導された別の化合物、という意味で用いられている。このため、化合物の誘導体は、上記当初の化合物とある構造的類似点を有している。
【００１７】
「キナーゼの異常な活性または濃度と関連した疾患」とは、キナーゼの異常な活性またはタンパク質濃度がある細胞内に存在する疾患、およびキナーゼの異常な活性またはタンパク質濃度が少なくとも部分的に病因を形成している疾患、という意味で用いられている。
【００１８】
「キナーゼと関連した疾患」とは、本明細書において開示されている化合物のような、キナーゼ阻害剤を用いて処置され得る疾患、という意味で用いられている。
【００１９】
「キナーゼ」とは、プロテインキナーゼ活性を有している酵素、という意味で用いられている。
【００２０】
「キナーゼ活性」とは、基質、特にタンパク質をリン酸化する酵素の活性、という意味で用いられており、ここで、リン酸塩は、１つまたはそれ以上の基質のアミノ酸（特にチロシン、トレオニンおよびセリン）と共有的に結合されている。
【００２１】
「キナーゼ阻害剤」とは、細胞内におけるキナーゼの活性の少なくとも一部を阻害する化合物、という意味で用いられている。上記阻害は、上記キナーゼが有する活性の少なくとも２０％程度、好ましくは、少なくとも４０％程度、より好ましくは、５０％、７０％、８０％、９０％、９５％程度であり、そして、最も好ましくは、９８％程度である。
【００２２】
対象の方法によって処置される「患者」または「被験体」とは、ヒトまたはヒト以外の動物のいずれかを意味し得る。
【００２３】
疾患の「処置」とは、疾患の少なくとも１つの症状を予防、治癒または改善すること、という意味で用いられている。
【００２４】
以下の定義は、化合物の化学的構造に関する。
【００２５】
本明細書において用いられる用語「異種原子」とは、窒素、酸素または硫黄原子を意味している。
【００２６】
用語「アルキル基」は、直鎖アルキル基および分枝鎖アルキル基を含む、飽和脂肪族基の遊離基という意味で用いられている。
【００２７】
用語「シクロアルキル」（脂環式）とは、シクロアルキル化合物の遊離基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシルなど、という意味で用いられている。
【００２８】
本明細書において用いられる用語「アラルキル基」とは、アリール基（例えば、芳香族または非芳香族基）で置換されたアルキル基、という意味で用いられている。
【００２９】
用語「アルケニル基」および「アルキニル基」とは、それぞれが少なくとも１つの２重または３重結合を含む不飽和脂肪族基、という意味で用いられている。
【００３０】
本明細書中において用いられているように、炭素数が特定されておらず、「低アルキル基」と記載されている場合、その基幹構造における炭素数が１から６までのアルキル基を意味しており、好ましくは、炭素原子は１から４個までである。さらに、「低アルケニル基」および「低アルキニル基」とは、同様の鎖の長さを有している。また、アルキル基は、低アルキル基であることが好ましい。
【００３１】
本明細書において用いられる用語「アリール基」とは、その環において６から１４の炭素原子を有する芳香族基、例えば、フェニル基およびナフチル基を意味している。上述のように、用語「アリール基」とは多環式環構造を含んでおり、該多環式環構造は、２つまたはそれ以上の炭素が２つの隣接した環（このような環は「融合環」である）にとって共通である、２つまたはそれ以上の環を有し、ここで、該多環式環構造に含まれる環の少なくとも１つは芳香族である。
【００３２】
本明細書中において用いられる用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つの環において少なくとも１つの異種原子を含む芳香族基を意味している。一般的な例としては、５、６および７員環の単環式の芳香族基が挙げられ、該芳香族基は１から４個の異種原子を含んでいてもよい。具体的な例としては、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジンおよびピリミジンが挙げられ、また、その他同種類のものも挙げられる。また、これらのアリール基は、「アリール複素環」または「複素環式芳香族化合物」と交換可能に使用されて得る。
【００３３】
用語、オルト、メタおよびパラは、それぞれ１,２−、１,３−および１,４−において２つの置換基を有するベンゼンまたは他の環構造を意味している。例えば、名称、１，２−ジメチルベンゼンと、オルトジメチルベンゼンとは、同義である。
【００３４】
本明細書中において用いられる用語「アルコキシル基」または「アルコキシ」とは、アルキル基が酸素原子と結合した部分、という意味で用いられ、該酸素原子は、言い換えると、アルキル基の残余部分と結合している。例としては、メトキシ、エトキシ、プロピロキシ、第３ブトキシなどが挙げられる。
【００３５】
本明細書中において用いられる用語「ニトロ基」とは、−ＮＯ２を意味しており；用語「ハロゲン」とは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを示しており；用語「めるかぷと基」とは、−ＳＨを意味しており；用語「ヒドロキシ基」とは、−ＯＨを意味しており；そして、用語「スルホニル基」とは、−ＳＯ２−を意味している。
【００３６】
用語、トリフリル、トシル、メシルおよびノナフリルとは、当該分野において承認されている用語であり、それぞれトリフルオロメタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、メタンスルホニルおよびノナフルオロブタンスルホニル基という意味で用いられている。用語、トリフレート、トシレート、メシレートおよびノナフレートとは、当該分野において承認されている用語であり、それぞれトリフルオロメタンスルホネートエステル、ｐ−トルエンスルホネートエステル、メタンスルホネートエステルおよびノナフルオロメタンスルホネートエステルの官能基、およびこれらの官能基を含む分子という意味で用いられている。
【００３７】
略語、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、Ｔｓ、Ｍｓは、それぞれメチル、エチル、フェニルトリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルおよびメタンスルホニルを表している。当該分野における通常の有機化学者によって利用される、より包括的な略語表は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の第１回発行分に掲載されている（すなわち、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７（１），２４Ａ）。４つの上記略語は上述の略語表に含まれており、当該分野における通常の有機化学者によって利用される全ての略語は、参照することによって、本明細書に包含されている。
【００３８】
本明細書中において用いられているように、各表現の定義、例えば、アルキル、ｍ、ｎなどは、該定義がいかなる構造においても１回以上生じる場合、同一の構造における他の場所において、該定義から独立していることが意図される。
【００３９】
「置換」または「〜と置換された」とは、そのような置換が置換された原子および置換基が許容する価数と一致しており、かつ該置換の結果、安定な化合物（例えば、転移、環化、脱離などによって自発的に変換を起こすことがない化合物）が生じるという、暗黙の条件を含んでいることを容易に理解されるであろう。
【００４０】
本明細書において用いられる用語「置換した」とは、有機化合物の許容されるすべての置換基を含むことが考慮されている。広い局面において、許容可能な置換基は、有機化合物の、非環式および環式の、分枝および非分枝の、炭素環式および複素環式の、芳香族および非芳香族の置換基を含んでいる。実例となる置換基としては、例えば、本明細書において、上述したものを挙げることができる。上記許容可能な置換基は、適切な有機化合物であればよく、１つまたはそれ以上の、ならびに、同じまたは異なる有機化合物であってもよい。本発明の目的のために、窒素のような異種原子は、該異種原子の価数を満たす、ここで説明した有機化合物の水素置換基および／またはいかなる許容可能な置換基を有していてもよい。
【００４１】
本明細書中において用いられる用語「保護基」とは、好ましくない化学的な変換から、潜在的に反応性を有している置換基を保護する一時的な置換基を意味している。そのような保護基の例には、それぞれカルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、ならびに、アルデヒドおよびケトンのアセタールおよびケタールが含まれている。保護基の化学の分野については、以下の文献に考察されている（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ，Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９）。
【００４２】
本発明の化合物は、特に、幾何学または立体異性体が存在してもよい。本発明は、シスおよびトランス異性体、Ｒ−およびＳ−光学異性体、ジアステレオ異性体、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、これらのラセミ混合物、ならびにこれらの他の混合物のような化合物の全てが、発明の範囲に含まれることを考慮している。アルキル基のような置換基に付加的な非対称の炭素原子が存在していてもよい。そのような全ての異性体と、同様にこれらの混合物が本発明の化合物に含まれることが意図されている。
【００４３】
一例として、本発明の化合物の内、特定の光学異性体を所望する場合、不斉合成、またはキラル補助基を用いた誘導体化によって調製し得、ここで、結果として得られたジアステレオマーの混合物を分離し、かつ該補助基を所望の純粋な光学異性体を供給するために開裂する。他に採り得る方法として、上記分子がアミノ基のような塩基性の官能基、またはカルボキシル基のような酸性の官能基を含んでいる場合、適当な光学的に活性のある酸または塩基を含むジアステレオマー塩を形成した後、当該分野においてよく知られている分別結晶または色層分析手法によって、上述のように形成されたジアステレオマーの分割を行い、純粋な上記光学異性体の回収を行う。化合物はアミノ基またはアルキルアミノ基のような塩基性の官能基を含んでいてもよく、従って、薬学的に受容可能な酸を用いて薬学的に受容可能な塩を形成することができる。
【００４４】
この点に関して、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、比較的無毒の、無機のおよび有機の酸を付加した、本発明の化合物の塩という意味で用いられている。これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離および純化の間、元の場所において調製されてもよく、また、適当な有機または無機酸を用いて形成する遊離塩基において本発明の純化された化合物の反応を別々に行い、このようにして形成された塩を単離することによって調製してもよい。代表的な塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸、乳酸、クエン酸、酒石酸またはりんご酸のような脂肪族ヒドロキシ酸、マレイン酸または琥珀酸のようなジカルボン酸、安息香酸、ｐ−塩化安息香酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸のような芳香族カルボン酸、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸のような芳香族ヒドロキシ酸、ならびにメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸のようなスルホン酸を含んでいる。さらに、薬学的に受容可能な塩とは、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル化塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩（ｎａｐｈｔｙｌａｔｅ）、メシル酸塩、グルコヘプトナート、ラクトビオナート、およびラウリルスルホナートであり、また、その他同種のものである（例えば、以下の文献；Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ.（１９７７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９を参照のこと）。対象の化合物の薬学的に受容可能な塩は、該対象の化合物の従来の無毒な、塩または第４級アンモニウム塩を含んでおり、例えば、無毒の有機または無機酸由来の塩である。例えば、上記無毒な塩とは、塩酸、臭化水素、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸およびその他同様のものなどの無機酸から誘導された塩を含んでおり、また、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、蓚酸、イソチオン酸およびその他同様のもなどの有機酸から調製された塩を含んでいる。これらの塩は、公知の塩形成法によって式Ｉの化合物から調製されてもよい。
【００４５】
他の場合において、本発明の化合物は１つまたはそれ以上の酸性の官能基を含んでいてもよく、従って、薬学的に受容可能な塩基を用いて薬学的に受容可能な塩を形成することができる。これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離および純化の間、元の場所において調製されてもよく、また、薬学的に受容可能な金属カチオンの水酸化物、単酸塩、または重炭酸塩のような適当な塩基、アンモニア、あるいは薬学的に受容可能な有機の第１級、２級または４級アミンを用いて形成する遊離酸において本発明の純化した化合物の反応を別々に行い、このようにして形成された塩を単離することによって調製してもよい。代表的なアルカリまたはアルカリ土類塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウムの塩、ならびにその他同種のものの塩を含んでいる。塩基を付加した塩の形成に有用な代表的な有機アミンは、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンおよびその他同様のものを含んでいる。（上記文献：Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，を参照のこと）。
【００４６】
上記化合物の考慮される同等物とは、別の方法で得られたそれと一致している化合物、および同じ一般的特性（例えば、キナーゼ阻害剤として機能していること）を有している化合物であって、ここで、置換基の１つまたはそれ以上の単純な変化が形成されており、該単純な変化は、可溶性のまたは膜に存在するキナーゼと結合するという化合物の有効性を損なうような影響を及ぼさない。一般に、本発明の化合物を、容易に利用できる出発物質、試薬および従来の合成法を用いて、例えば、下記のような一般的な反応の図式、またはこれらに変更を加えたものによって調製してもよい。ここでは、明確に述べていないが、これらの反応において、それ自体がよく知られている変種を用いることができる。
【００４７】
式（Ｉ）に従った構造を有している本発明の好ましい態様の化合物において、ＡおよびＧは互いに独立して、単環式、二環式または多環式の環構造である。
【００４８】
式（Ｉ）に従った構造を有している本発明のさらに好ましい態様の化合物において、ＡおよびＧは、互いに独立して、単環または二環式の、同素または複素環式の環構造（例えば、Ｃ７−２４アルキル、Ｃ４−２３アルクヘテロアリールまたはＣ６−１４アリール）を表している。
【００４９】
式（Ｉ）に従った構造を有している本発明のさらに好ましい態様の化合物において、ＡおよびＧは、互いに独立して、以下：ベンゼン、ピリジン、フラン、ピロール、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ナフタリン、キノリン、イソキノリン、インドール、プリン、ベンゾフラン、フェナントレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾピラゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、カルバクソール（ｃａｒｂａｘｏｌ）、クロメン、からなる群より選択される。
【００５０】
さらに、ＡおよびＧは、互いに独立して、以下：２，３ジヒドロベンゾフラン、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル、インデン、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン、ジヒドロ−１，２−ナフタリン、ベンゾ［１，３］ジソキソール、ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、からなる群より選択されてもよい。
【００５１】
Ａが以下の式：
【００５２】
【化６】
2007517832.tif 000005
【００５３】
を表しており、
ここで、ＢがＮＨ、Ｃ、ＳまたはＯを表している化合物が特に好ましい。
【００５４】
この結果、本発明に係る化合物としては、Ａは、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン、ベンゾ（１，３）ジオキソール−２−オン、ベンゾール（１，３）オキサチオール−２−オン、３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン、３Ｈ−ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−オンまたはインダン−２−オンを表している、化合物がその上さらに好ましい。
【００５５】
式（Ｉ）に従った構造を有している本発明の、その上さらに好ましい態様の化合物において、ＡおよびＢは、互いに独立して、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−６（ヘテロ）シクロアルキル、Ｃ６−１２（ヘテロ）ビシクロアルキル、Ｃ６−１２（ヘテロ）ビシクロアルケニルである。
【００５６】
式（Ｉ）に従った構造を有している本発明の、その上さらに好ましい態様の化合物において、ＡおよびＧが互いに独立して、以下：Ｃ１−６（ヘテロ）アルキル；Ｃ１−４ハロアルキル；Ｃ３−６（ヘテロ）シクロアルキル；ＯＲ１；ＣＯＯＨ；−Ｏ（ＣＨ２）ａＣＯＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；−ＮＨＣ（Ｏ）−；ハロゲン；必要に応じてハロゲンで置換されたフェニル；ＮＯ２；ＣＮ；−Ｎ（Ｒ３）２（ここで、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ４−６シクロアルキルまたは必要に応じてハロゲンで置換されたフェニルを表している。）；−（ＣＨ２）ａＮ（Ｒ１）（Ｒ４）（ここで、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ａＯＲ１または−（ＣＨ２）ａＮ（Ｒ１）２を表している。）；Ｃ１−４アシル；ならびにＣＯ２Ｒ１（ここで、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、フェニル、または必要に応じてＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３ハロアルキルで置換されたベンジルである。）からなる群より選択される置換基の１つ以上で置換されている。
【００５７】
これらの置換基は、ＡおよびＧとして選択された環構造における環状を形成する原子の内、どの原子に位置していてもよい。本発明の化合物の環構造ＡおよびＧは、互いに独立して、０，１または２箇所で置換されている。環構造ＡおよびＧの置換基は、同一または非同一であってもよい。ＡまたはＧに１つ以上の置換基がある場合も、これらの置換基は環構造ＡまたはＧにおいて同一または非同一であってもよい。
【００５８】
式（Ｉ）に従った構造を有している本発明の、その上さらに好ましい態様の化合物において、ＸはＮを表しており、ＹはＳ、ＯまたはＮＨを表している。上記の化合物よりも、ＸはＮを表しており、ＹはＳを表している式（Ｉ）の化合物を提供することは、より好ましい。これらによって、式（Ｉ）に従った構造を有する本発明の化合物の中央にあるヘテロアリールの環構造は、チアゾールを表している。
【００５９】
式（Ｉ）に従った構造を有している本発明の、さらに好ましい態様の化合物において、Ｌ２は、−ＮＨ（ＣＨ２）ａ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｎ（ＣＯ）Ｒ１−を表している。この内、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）ａ−を表している本発明の化合物を選択することが特に好ましい。Ｒ１およびaは上述のものから選択される（請求項１も参照のこと）。この内、aがそれぞれ２または３を表している化合物が特に好ましい。
【００６０】
式（Ｉ）に従った構造を有している本発明の、その上さらに好ましい態様の化合物において、Ａは、必要に応じて置換された、単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールの環構造を表しており；Ｇが、必要に応じて置換された、多環式または二環式の（ヘテロ）アリールの環構造、またはイミダゾール、ピロール、チオフェン、ピリダジン、ピラジン、チアゾールもしくはオキサゾールを表しており；Ｌ２が、−ＮＨ（ＣＨ２）ａ−、−ＮＲ１−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｎ（ＣＯ）Ｒ１−を表しており；Ｌ１が、化学結合、カルボニルまたは−（ＣＨ２）ａ−を表している。
【００６１】
これらの好ましい化合物としてＡおよびＢに導入される置換基は、上記概略において説明した置換基と対応している。この内、aが１、２または３を意味すると共に、Ｌ１が化学結合、および／またはＬ２が−ＮＨ（ＣＨ２）ａ−を表している化合物を提供することが好ましい。
【００６２】
式（Ｉ）に従った構造を有している本発明の、その上さらに好ましい態様の化合物において、Ｇは、Ｌ１が化学結合であるという条件において、多環式または二環式の（複素環式）アリールの環構造、またはＣ３−１２（ヘテロ）シクロアルキルである。
【００６３】
本発明に係る特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｌ１がカルボニルである場合には、Ａは、必要に応じて置換された二環式のアリールまたはヘテロアリールの環構造を表しており；Ｌ１が−（ＣＨ２）ａ−である場合には、Ａは、必要に応じて置換された二環式のアリールもしくはヘテロアリールの環構造、ピロール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピラゾール、チアゾールもしくはオキサゾール、または、必要に応じて置換された非芳香族のＣ３−１２の、単環式もしくは二環式の、アルキルもしくはヘテロアルキル環を表しており；あるいはＬ１が化学結合である場合には、Ａは、必要に応じて置換されたヘテロアリール環構造（ただし、Ａは、ベンゾチオフェンまたは置換された二環式のアリールの環構造ではない。）、または必要に応じて置換されたピロール、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、チアゾール、ピラゾールもしくはイミダゾールを表しており、Ｇは、必要に応じて置換された単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールの環構造を表しており、そして、Ｌ２は、−ＮＨ（ＣＨ２）ａ−、−ＮＲ１−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｎ（ＣＯ）Ｒ１−を表している。
【００６４】
これらの好ましい化合物に対してＡおよびＢとして導入される置換基は、上記概略において説明した置換基と対応している。上記環構造（ＡおよびＧとして上述されている）として選択可能なものは、置換されていても、置換されていなくてもよい。この内、本発明に係る化合物として特に好ましいのは、Ａは以下、Ａがベンゾチオフェンではない場合、二環式のアリールの環構造、または置換された二環式のヘテロアリールの環構造、あるいはピロール、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、チアゾール、ピラゾールまたはイミダゾールを表している。ここで、Ｌ１は化学結合であり、また、Ａが表す環構造は置換されていてもよい。
【００６５】
本発明に係る化合物は、キナーゼ阻害剤、特にＳｒｃファミリーキナーゼの阻害剤として機能することが特に好ましい。化合物は、ＡＴＰまたは基質との競合、あるいはキナーゼのアロステリック部位に結合することのいずれかによって、キナーゼの活性を阻害すればよい。
【００６６】
本発明は、キナーゼ、特にＳｒｃファミリーキナーゼを阻害する方法であって、例えば、本発明の化合物と、キナーゼとを接触させる工程を含むキナーゼを阻害する方法を提供する。
【００６７】
キナーゼ活性の阻害の度合いは、少なくとも２０％であればよいが、好ましくは少なくとも５０％程度、より好ましくは少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、最も好ましくは少なくとも９８％程度である。一態様において、本発明は試験管内においてキナーゼを阻害する方法を提供する。好ましい態様において、上記キナーゼは、生体内または生体外において阻害される。例えば、本発明は、細胞においてキナーゼを阻害する方法であって、本発明の化合物と、該細胞とが接触することを含むことによってキナーゼの活性を阻害する方法を提供する。上記細胞は、細胞内への上記化合物の取り込みを促進する組成物、例えば、リポソームとさらに接触させてもよい。一態様において、本発明は、対象の細胞におけるキナーゼを阻害するための方法であって、本発明の化合物の治療的に効果的な量、または本発明の化合物を含む製剤を投与することを含むことによって該キナーゼが対象の細胞において阻害される方法を提供する。上記対象とは、キナーゼと関連した疾患、例えば、悪性腫瘍を有する固体であり得る。本発明を用いて治療され得る癌の種類は、前立腺癌および乳癌を含む。
【００６８】
本発明の治療方法は、通常、本発明の化合物、その塩、そのプロドラッグ、またはこれらの組成物の医薬的に効果的な量を、必要に応じて投与することを含む。本発明の化合物は、キナーゼの活性を阻害するために効果的な量が投与され得る。本発明の化合物は、標準的な医薬的手法に従って、医薬組成物において該化合物単独、あるいは該化合物と医薬的に受容可能な担体、賦形剤または希釈剤とを組み合わせて、哺乳類、好ましくはヒトに投与され得る。従って、本発明に係る少なくとも１つの化合物および薬学的に受容可能な担体を含む医薬組成物は、上記によって開示されている。
【００６９】
化合物および薬学的に受容可能な担体は、キナーゼ、特にＳｒｃファミリーキナーゼの異常な活性または濃度に関連する疾患、障害、または病的な状態の処置を目的とした医薬の調製に用いられる。種々の疾患、特に癌がキナーゼの異常な活性に関連している。本発明に係る化合物は、固形腫瘍、例えば、肺癌、腎臓癌、乳癌、膵臓癌、皮膚癌、目の癌（ｅｙｅ  ｃａｎｃｅｒ）、胃癌、大腸癌、骨肉種、肝臓癌、前立腺癌、卵巣癌または脳腫瘍の処置を目的とした医薬の調製に用いられ得る。さらに、これらの化合物は、また、非固形腫瘍、例えば、造血系の癌の処置を目的とした治療目的に、または処置を目的とした医薬の調製のために用いられ得る。本発明の化合物は、白血病およびリンパ腫（例えば、ホジキン病（悪性リンパ腫）、およびホジキン病ではないリンパ腫）の種々の型、詳細には小児癌の治療に、特に適切である。
【００７０】
本発明の他の好ましい態様において、本発明に係る化合物は、多発性嚢胞腎の治療、特に多発性嚢胞腎の病因に関与するチロシンキナーゼの阻害に有効である。本発明の化合物を用いて治療が可能な他の疾患は、コラーゲン誘発性の関節炎、特にｐ３８キナーゼの阻害に関与する関節炎である。通常、本発明の化合物は、発熱性疾患の治療を目的として投与される。特に、本発明に係る化合物は、例えば、発熱性疾患の治療標的であるｐ３８ミトゲン活性化タンパク（ＭＡＰ）キナーゼの阻害剤として作用し得る。上記ｐ３８ＭＡＰキナーゼ酵素は、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−アルファ）、インターロイキン−１  ベータ（ＩＬ−ベータ）およびインターロイキン−６（ＩＬ−６）のような重要な炎症誘発性のサイトカインの産生を制御している。これらの作用機序に基づいて、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの阻害剤は、リューマチ性関節炎、骨関節炎およびクローン病を含む、急性および慢性の発熱性疾患の処置に関与する。
【００７１】
本発明に係る化合物は、チロシンキナーゼの阻害に有効である。タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫｓ）は、チロシン残基のリン酸化を触媒する酵素である。ＰＴＫｓには、受容体ＰＴＫｓ、ならびに細胞性または非受容体ＰＴＫｓという２つの主な分類がある。これまで９１のタンパク質チロシンキナーゼが同定されており、この内の５９は受容体チロシンキナーゼであり、のこりの３２は非受容体チロシンキナーゼである。これらの酵素は、細胞のシグナル経路に関与しており、増殖、分化、抗アポトーシスシグナルおよび神経突起の伸張など重要な細胞機能を制御している。点変異または過剰発現などの機序を介したこれらの酵素の無秩序な活性は、悪性ではない増殖状態と同じく、種々の悪性腫瘍の形成に繋がり得る。悪性腫瘍に関与する公知の癌遺伝子およびプロト癌遺伝子の７０％以上が、ＰＴＫｓをコードしている。さらに、健康および疾患に関するＰＴＫｓの重要性は、発熱性疾患および糖尿病において生じるＰＴＫｓシグナル伝達における異常の存在によって強調される。チロシンキナーゼ阻害剤としてのこれらの特性を有しているために、本発明に係る化合物は、チロシンキナーゼの機能に対する強力な修飾因子であり、チロシンキナーゼ機能障害に起因するような病的な状態の処置に有効である。
【００７２】
また、キナーゼ、特にチロシンキナーゼが発熱性または閉塞性気道疾患の病因に関与しているので、必然的に本発明の作用物質（化合物）は、発熱性または閉塞性気道疾患の処置に有効であり、結果として、例えば、組織の損傷、気道の炎症、気管支の反応亢進、改変または疾患の進行を減退させる。本発明を適用することができる発熱性または閉塞性気道疾患は、どんな型または発生原因の喘息をも含んでおり、例えば、該喘息に含まれている喘息としては、内因性（非アレルギー性）喘息、外因性（アレルギー性）喘息、軽度の喘息、中程度の喘息、重度の喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息、およびバクテリア感染によって誘導された喘息などを挙げることができる。
【００７３】
本発明に係るキナーゼ阻害剤（化合物）は、（特に、免疫系細胞（例えば、ＢまたはＴリンパ球）の活性化に関与するキナーゼ（例えば、チロシンキナーゼ）の阻害によって）同種移植の拒絶反応、アレルギー反応、免疫抑制の治療に用い得、溶骨性の骨転移（標的：ｃ−Ｓｒｃ、Ｓｒｃファミリーの１つ）を含む骨粗鬆症、および骨に関する疾患の処置に用い得る。骨粗鬆症の処置を目的とした本発明に係る化合物は、（ｉ）非加水分解性のリン酸化チロシンの模倣物を組み込んでいるＳｒｃ相同性領域（ＳＨ）−２の阻害剤として強力であること、ならびに分子識別提示および骨標的特性に基づいており、（ｉｉ）骨標的部位を組み込んでいるＡＴＰに基づくＳｒｃキナーゼ阻害剤として強力であることに基づいている。従って、本発明に係る化合物は、溶骨細胞におけるＳｒｃ依存性の非触媒性または触媒性の活性を阻害することによって機構的に異なってもよい。
【００７４】
これまでに述べた疾患は、全て「キナーゼと関連した疾患」を意味している。
【００７５】
本発明の化合物は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸および局所的な投与経路を含む、経口または非経口的に投与され得る。
【００７６】
本発明の化合物の毒性および治療効果は、培養細胞または実験動物において標準的な医薬的手法によって決定（例えば、ＬＤ５０（集団の５０％致死量）およびＥＤ５０（集団の５０％治療有効量）の決定）され得る。毒性および治療効果は治療指数であり、該治療指数はＬＤ５０／ＥＤ５０の比率として表され得る。大きな治療指数を示す化合物が好ましい。毒性のある副作用を示す化合物を用いてもよいが、通常細胞に対して潜在的な損傷を最小化し、これにより副作用を弱めるために、そのような試薬に対する、疾患に冒された組織の部位を標的とさせるような送達システムの設計を配慮すべきである。
【００７７】
培養細胞試験および動物試験から得られたデータを、ヒトに用いるための投与量の範囲を計画するために用い得る。このような化合物の投与量を、毒性がほとんどないか、全くないようなＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内に設定することが好ましい。上記投与量は、採用された投薬形態および利用される投与経路に依存して上記範囲以内において変更し得る。本発明の方法に用いられるいかなる化合物のために、該化合物の治療有効投与量は、最初、培養細胞試験から見積もられてもよい。投与量は、培養細胞において決定されたように、ＩＣ５０（すなわち、最大活性の半分を達成する試験化合物の濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成するよう動物モデルに処方されてもよい。このような情報は、ヒトに有効な投与量をより正確に決定するために用い得る。本発明の化合物は、ここで説明したような生化学的または細胞性試験によって１０μＭ未満のＩＣ５０を有することが決定された。本発明の化合物の一部は、１０ｎＭ、１００ｎＭまたは１μＭの濃度で有効である。これらの数値に基づいて、対象へ投与するために適切な投薬量を導くことができる。プロドラッグを形成することは、親化合物の特性を増強するための方法として、当該分野においてよく知られている。プロドラッグの形成によって増強される特性には、可溶性、吸着性、生体安定性（ｂｉｏｓｔａｂｌｉｔｙ）および放出時間が含まれている（「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」（ｓｉｘ  ｅｄｅｔｉｏｎ），ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ａｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，ｐｕｂｌ．ｂｙ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，ｐｇｓ．２７−２９，（１９９５）を参照のこと）。開示された上記化合物の通常用いられるプロドラッグは、主要な薬物の生体内変換を巧く利用して設計され得、該プロドラッグも本発明の範囲内に含まれる。主要な薬物の生体内変換反応としては、Ｎの脱アルキル化、Ｏの脱アルキル化、脂肪族の水酸化、芳香族の水酸化、Ｎの酸化、Ｓの酸化、脱アミノ化、加水分解反応、グルクロン酸抱合、硫酸化およびアセチル化が挙げられる（Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（ｎｉｎｅ  ｅｄｅｔｉｏｎ），ｅｄｉｔｏｒ  Ｍｏｌｉｎｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，ｐｕｂｌ．ｂｙ  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ｐａｇｅｓ  １１−１３，（１９９６）を参照のこと）。上記医薬組成物は、経口的、経皮的、非経口的、経鼻的、経眼的、経耳的、舌下的、直腸、経膣的に該医薬組成物が投与されるように調製し得る。経皮投与とは、局所的な塗布または経皮的な投与を含んでいる。非経皮的な投与とは、注入技術を利用し得るよう、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、および皮下注射を含んでいる。本発明の１つまたはそれ以上の化合物は、医薬組成物を形成するために、１つまたはそれ以上の毒性の無い、薬学的に受容可能な成分、および部分的に他の活性を有する非拡散性の試薬と共に存在してもよい。これらの化合物は、下記文献に記載されているような、当該分野において公知の技術を適用することによって調製され得る（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｆｏｕｒｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｍａｎａｇｉｎｇ  Ｅｄｉｔｏｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．Ｈｏｏｖｅｒ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，（１９７０）、またはＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ  ａｎｄ  Ｄｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｓｉｘｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ），ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ａｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．， ｐｕｂｌ．ｂｙ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，（１９９５））。
【００７８】
上述したように、本発明の化合物を含んでいる医薬組成物は、経口投与に適した剤形であってもよく、経口投与に適した剤形としては、例えば、タブレット剤、口内錠、トローチ剤、水性または油性の懸濁物、分散性の粉剤または顆粒剤、乳化剤、ハードまたはソフトカプセル剤、あるいは、シロップ剤またはエリキシル剤などが挙げられる。経口投与を意図した組成物は医薬組成物の製造方法として製薬分野における公知の方法により製造され得、また、該医薬組成物は、薬学的に受容可能な製剤を提供するために、甘味剤、香料添加剤、着色剤および防腐剤からなる群から選択された１つまたはそれ以上の薬剤を含んでいてもよい。タブレット剤は、タブレット剤の製造に適した無毒の薬学的に受容可能な補形剤を用いた混和剤に活性成分を含んでいる。これらの補形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムのような薬理作用のない賦形剤；例えば、微結晶性セルロース、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、またはアルギン酸などの顆粒剤および崩壊剤；例えば、スターチ、ゼラチン、ポリビニルピロリドンまたはアラビアゴムなどの結合剤；ならびに、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤、であり得る。上記タブレット剤はコーティングされていなくてもよく、また、該タブレット剤は、薬剤の不快な風味を遮蔽すること、あるいは、より長期間に渡って活性を持続させるために胃腸の管における崩壊および吸着を遅らせることを目的として公知の技術を用いてコーティングされていてもよい。例えば、該不快な風味を遮蔽する水溶性の材料として、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースを用い得、また、時間を遅らせる材料として、エチルセルロース、セルロースアセテートブチレートを用い得る。
【００７９】
本発明に係る医薬組成物を経口投与形態として利用するための剤形としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンなどの薬理作用のない固形の賦形剤と混合した活性成分を中に収めたハードゼラチンカプセル剤であってもよく、また、ポリエチレングリコールまたは油性溶媒（例えば、ピーナツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油）などの水溶性担体と混合した活性成分を中に収めたソフトゼラチンカプセル剤であってもよい。
【００８０】
水性の懸濁物は、水性の懸濁物の製造に適した補形剤との混合物の中に活性成分を含んでいる。上記補形剤としては、懸濁剤（例えば、カルボメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなど）；自然に生じるホスファチド（例えば、レチシン）であり得る分散剤または湿潤剤；脂肪酸とアルキレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレン  オキシセタノール）；ポリオキシエチレンソルビトールモノオレイン酸エステルのような、脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エスターシャリエチレンオキシドとの縮合生成物；長鎖飽和脂肪族アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物；あるいは、脂肪酸および無水ヘキシトールに由来する部分エスターシャリエチレンオキシドとの縮合生成物である。また、上記水性懸濁物は、１つまたはそれ以上の防腐剤（例えば、エチルまたはｎ−プロピル  ｐ−ヒドロキシベンゼン）、１つまたはそれ以上の着色剤、１つまたはそれ以上の香料添加剤、ならびに１つまたはそれ以上の、スクロース、サッカリンまたはアスパルテームのような甘味剤であり得る。
【００８１】
油性の懸濁物は、植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油）、あるいは鉱油（例えば、流動パラフィン）に上記活性成分を懸濁することによって調剤され得る。上記油性の懸濁物は、例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含んでいてもよい。上述のような甘味剤および香料添加剤を、口当たりのよい経口製剤を提供するために添加してもよい。これらの組成物を、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはアルファトコフェノールのような抗酸化剤の添加によって保護してもよい。
【００８２】
水の添加によって水性の懸濁物の調製に適した分散性の粉剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤ならびに１つまたはそれ以上の防腐剤との混和物に本発明の化合物を供給する。適した分散剤または湿潤剤ならびに懸濁剤については、ここまでに述べたようにすでに例示されている。また、付加的な補形剤（例えば、甘味剤、香料添加剤および着色剤）が含まれていてもよい。これらの組成物をアスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保護してもよい。
【００８３】
本発明の医薬組成物は、水中油乳化剤の形態であってもよい。油性の相は、植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油）、鉱油（例えば、流動パラフィン）、あるいはこれらの混合物であり得る。適した乳化剤は、自然に生じるホスファチド（例えば、ダイズレクチン）、脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレインエステル）、ならびに上記部分エスターシャリエチレンオキサイドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸エステル）であり得る。また、乳化剤は、甘味剤、香料添加剤、着色剤および抗酸化剤を含んでいてもよい。
【００８４】
シロップ剤およびエリキシル剤は甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロース）と共に調剤されてもよい。そのような剤形は、緩和剤、防腐剤、香料添加剤、着色剤、および抗酸化剤を含んでいてもよい。
【００８５】
医薬組成物は、殺菌した注射可能な水性溶液の形態であってもよい。採用され得る受容可能な基剤および溶剤としては、水、リンガー溶液および塩化ナトリウムの等張液が挙げられる。
【００８６】
また、殺菌した注射可能な製剤は、本発明の化合物が油性の相に溶解した、殺菌した注射可能な水中油微小乳化剤であってもよい。例えば、上記活性成分は、最初に、大豆油および大豆レクチンの混合物に溶解され得る。その後、上記油性の溶液は、水およびグリセロール混合物に導入され、微小エミュレーションの形態に加工される。
【００８７】
上記注射可能な溶液または微小乳化剤は、局所的な大量瞬時投与によって患者の血流に導入され得る。他の方法として、上記活性化合物が一定の循環濃度を維持し得るような方法を用いて上記溶液および微小乳化剤を投与することが好都合である。上記一定の濃度を維持するために、連続的な静脈内送達装置を利用してもよい。上記装置として、例えば、Ｄｅｌｔｅｃ  ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ  モデル５４００  静脈内ポンプを挙げることができる。
【００８８】
上記医薬組成物は、筋肉内および皮下投与のために殺菌した注射可能な水性または油脂性懸濁液であってもよい。上記懸濁液は、上述したような好適に用い得る分散剤または湿潤剤ならびに懸濁剤を用いて公知の技術に従って調剤され得る。殺菌した注射可能な上記製剤は、非経口的に受容可能な無毒の希釈液または溶剤を用いた、殺菌した注射可能な溶液（例えば、１，３ブタンジオール）または懸濁液であり得る。さらに、従来通り、殺菌、調製したオイルを、溶剤または懸濁溶媒として採用し得る。この目的のために無菌に調製したオイルであれば、モノまたはジグリセライドを含めて、いかなるオイルをも採用し得る。さらに、オレイン酸のような脂肪酸を、注射可能な組成物の調製に採用し得ることも見出している。
【００８９】
本発明の化合物は、薬剤の直腸投与を目的とした座薬の形態として投与し得る。これらの組成物は、薬剤を直腸内にて溶解することによって放出させるために、常温で固体だが、直腸温で液体である、適当な非刺激性の補形剤と、薬剤とを混合することによって調製し得る。上記補形剤の材料としては、ココアバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、さまざまな分子量を有するポリエチレングリコールの混合物、およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを挙げることができる。
【００９０】
局所的な利用を目的として、本発明の化合物を含んでいる、乳剤、軟膏、ゼリー剤、溶液または懸濁液などを採用し得る。この塗布という目的のために、局所的塗布とは、口の洗浄およびうがい含む。本発明の化合物は、適当な経鼻的な基材および送達装置の局所的な利用を介して経鼻的に、あるいは、製薬分野において通常の技術としてよく知られている経皮的な皮膚用パッチ剤を用いて的に投与され得る。経皮的な送達システムの形態において投与されるためには、上記組成物の投薬は、投薬計画の全体に渡って、断続的であるより継続的であることが好ましい。
【００９１】
また、本発明の化合物は、処置される状況に対して特に有効なものから選択される、他の周知の治療薬とを同時に投与してもよい。上記化合物は、一時的にまたは継続的に投与されてもよい。例えば、上記活性化合物は、公知の抗癌薬および細胞傷害性薬剤と組み合わせると有効であり得る。同様に、上記化合物は、骨粗鬆症、炎症、神経線維腫症、再狭窄およびウイルス感染の処置および予防に効果のある薬剤と組み合わせると有効であり得る。また、上記活性化合物は、細胞表面にある成長因子受容体のシグナル経路の他の構成成分を阻害する阻害剤と組み合わせると、有効であり得る。本発明の化合物を用いて処置される対象へ同時に投薬され得る薬剤は、ビンカアルイカロイド、エピポドフィロトキシン、アントラサイクリン、抗生物質、ダクチノマイシン、ピリカマイシン、プロマイシン、グラミシジン  Ｄ、タキソール、コルヒチン、サイトカラシン  Ｂ、エメチン、マイタンシン、またはアムサクリンから選択された抗腫瘍性の作用物質を含んでいる。これらの化学療法薬の最も安全かつ効果的な投与方法は、当該分野の当業者にとって周知のことである。さらに、これらの投与については、一般的な文献に記載がなされており、例えば、多くの化学療法薬の投与については、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ），１９９６  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，Ｎ．Ｊ．０７６４５−１７４２，ＵＳＡ）に記載されている。
【００９２】
また、外部から照射されるビームまたは埋め込まれた小さな放射線源のいずれかから送達されるＸ線またはガンマ線を含む放射線治療は、疾患、すなわち癌の処置をするための本発明の化合物を組み合わせてもよい。
【００９３】
本発明に係る化合物がヒトを対象として投与される場合、普通、その一日の投薬量は、患者の症状の度合いに加え、年齢、体重および別個の患者の反応によって大きく変化する投薬量に従って、処方する医師によって決定される。
【００９４】
本発明の化合物の一形態において、本発明の化合物を投与するために必要とされる材料および／または試薬は、１つのキットに一緒に集められていてもよい。上記キットの化合物が１またはそれ以上の液体溶液に供給されている場合、上記液体。溶液は、水性溶液であることが好ましく、殺菌した水性溶液を用いることが特に好ましい。
【００９５】
さらに、上記キットは、１つまたはそれ以上の他の薬剤、すなわち、化学または放射線療法薬を含んでいてもよく、これらは、通常、分けて調剤されるが、単一の薬学的に受容可能な構成物の中に調剤されてもよい。薬剤の収納手段は、吸入器、シリンジ、ピペット、点眼薬の容器、またはその他類似の器具のように、それ自体が投与と連動していてもよく、薬剤の該収納手段から該薬剤が、対象の体の患部（肺など）に注入される、動物に注射される、あるいは上記キットの他の構成成分に加えられる、および混合され得る。また、上記キットのこれらの構成成分は、乾燥または凍結乾燥状態で供給され得る。物質または構成成分が乾燥状態で供給される場合、通常、適した溶剤を添加することによって再構成される。また、上記溶剤が他の収納手段に供給されてもよいということは、容易に想像される。また、本発明のキットは、試薬の投与を規定する指示シートを含んでいてもよい。また、キットは、キナーゼを検出するために標識された本発明の化合物を含んでいてもよい。また、本発明のキットは、通常、委託販売を目的としてしっかり密閉された（注射に用いる）バイアルを収納するための手段または好ましいバイアルが保持されるプラスチックの中空形成容器といった手段を含む。また、収納容器の数または種類に関わらず、本発明のキットは、動物の体内に最終的な複合構成物の注射／投与または配合を補助するための別個の用具を備える、または梱包していてもよい。上記用具は、吸入器、シリンジ、ピペット、ピンセット、計量スプーン、点眼薬の容器、または医学的に認められているあらゆる送達手段であってもよい。化合物またはポリペプチドの反応または量の読み取りまたは監視のために、他の計測器を用いてもよい。
【００９６】
本発明の化合物は、キナーゼと関連した疾患の治療方法の構成要素として用いられ得る。これによって、本発明の化合物または構成物は、患者（ヒトまたは動物）に対して、ここまでにおいて開示した方法によって投与される。投与の所要量は、すなわち、年齢、体重、性別、投与の方法（つまり、経口的または非経口的）、および疾患の重症度に依存する。
【００９７】
［式（Ｉ）のチアゾール化合物を調製するための通常の方法］
以下の式（Ｉ）：
【００９８】
【化７】
2007517832.tif 000006
【００９９】
のチアゾールは、式（Ｉ）におけるＡ、Ｌ１、Ｊ、Ｌ２およびＧが請求項１〜１４のいずれか１項に記載されているものであって、該チアゾールは以下に記載する方法または当該分野において通常採用される方法に従って調製される。
【０１００】
式（Ｉ）の化合物は、下記の図式（Ｉ）に従って以下のように調製される。ハロケトン（図式（Ｉ）のＩＩＩ）は、チオアミド（図式（Ｉ）のＶＩ）を、アルコールの溶剤のような極性溶媒において４０〜１２０度で処理される。ここで、ハロケトンＩＩＩにおけるＸは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または当該分野において通常採用される脱離基である。上記極性溶剤しては、エタノール、１−プロパノールまたは２−プロパノールのようなアルコールを用いることが好ましい。ハロケトンＩＩＩは、市販のものである、あるいは、臭素、Ｎ−クロロスクシンアミドまたはＮ−ブロモスクシンアミドのような求電子試薬を用いて調製されてもよい。求電子試薬を用いてハロケトンＩＩＩを調製する方法としては、一般的な方法、あるいは、特定の例を記載して以下に概略が説明されたような、もしくは当該分野において通常採用される他の方法挙げることができる。ハロケトンＩＩＩを調製するための他の方法として、対応するアルファヒドロキシケトンを、当該分野における標準的な条件であって、アルコールの官能基をハロゲンまたは当該分野において通常採用される離脱基に転換するための条件を用いて転換する方法を挙げることができる。チオアミドＶＩは、硫化水素を処理することによって、ニトリル（図式（Ｉ）のＶ）から調製され得る。他の方法として、チオアミドＶＩは、ローウェッソンズ（Ｌａｗｅｓｓｏｎｓ）試薬またはＰ４Ｓ１０を処理することによってアミド（図式（Ｉ）のＩＶ）から調製され得る。ニトリルＶは、市販のものである、または当該分野において通常採用される方法に従って調製され得る。アミドは、市販のものであるか、またはカルボン酸の官能基からアミドの官能基を調製するために用いる当該分野において通常採用される方法に従って調製され得る。ここで、上記アミドの調製に必須であるカルボン酸は、市販のものである、または当該分野において通常採用される方法によって調製され得る。
【０１０１】
【化８】
2007517832.tif 000007
【０１０２】
Ｌ１がＮである場合、式（Ｉ）の化合物は以下の図式（ＩＩ）に従って調製される。
【０１０３】
【化９】
2007517832.tif 000008
【０１０４】
アミン（図式（ＩＩ）のＶＩＩ）は、臭化ベンゼン、クロロベンゼン、キシレン、トルエン、ＴＨＦまたはジオキサンのような生理活性のない有機溶剤中において、６０〜２５０度で、チオシアン酸アンモニウムまたはアルカリ金属のチオシアン酸塩を用いて処理される。他の方法として、必須のチオ尿素は、適切な保護基を有しているイソチオシアン酸塩を用いて処理することによってアミンＶＩＩから調節され得る。イソチオシアン酸塩が有している上記保護基はベンゾイル基、エフモック基（Ｆｍｏｃ）または当該分野において通常採用される他の保護基であり、後の工程において、上記イソチオシアン酸塩は後述する一般的な方法または当該分野において通常採用される他の方法を用いて脱保護される。
【０１０５】
また、本発明は、以下の実施例よって説明されるが、これらの実施例に限定して解釈されるべきものではない。ここまでにおいて引用した参考文献（本明細書において引用された著作文献、特許された出願、公開された特許明細書）の内容は、この引用によって明確に本発明に組みこまれる。
【０１０６】
〔実施例〕
特に記載がない場合、全ての試薬は市販のものである。特に記載がない場合、試薬は一般に受け入れられているものとして用いられている。プロトン核磁気共鳴データは、ＴＭＳからの低磁場を記録された（結合定数はヘルツで表されている）。磁気共鳴のデータは全ての調製された化合物の構造と一致している。
【０１０７】
［１．  チオ尿酸の調製の手順］
１．１  方法Ａ
ピリミジン−２−イル−チオ尿素の調製
工程１の産物：
【０１０８】
【化１０】
2007517832.tif 000009
【０１０９】
トルエン（１０．０ｍｌ）に溶解させた２−アミノピリミジン（０．２８５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に対して、Ｆｍｏｃ−ＮＳＣ（０．９０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を還流させながら４時間加熱した。加熱終了後、上記反応液を室温まで冷却し、濾過することによってベージュ色の固体（１．０２７ｇ、９２％）が生成物として得られた。
【０１１０】
上記固体のＬＣＭＳの結果は、３７７［Ｍ＋Ｈ］＋であり、核磁気共鳴の結果は、δＨ（３００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯｄ６）４．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９）、４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、７．２７−７．４５（５Ｈ，ｍ）、７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７）、７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４）、８．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８），１１．８２（１Ｈ，ｓ），１２．７０（１Ｈ，ｓ）であった。
【０１１１】
工程２の産物：
【０１１２】
【化１１】
2007517832.tif 000010
【０１１３】
ＤＣＭ（１０．０ｍｌ）に溶解させ、エヌエフモック基（ＮＦｍｏｃ）で保護したチオ尿素（０．５０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に対して、ピペリジン（２．０ｍｌ）を加え、該反応液はよく掻き混ざった。３時間後、濾過によって上記反応液からの生成物が単離され、ＤＣＭを用いて洗浄したところ、白色の固体（（０．１６４ｇ、８２％）、ＬＣＭＳ  １５４［Ｍ］+）が得られた。
【０１１４】
１．２  方法Ｂ
（ａ）  以下の化学式で示される［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−チオ尿素の調製
【０１１５】
【化１２】
2007517832.tif 000011
【０１１６】
トリプタミン  ヒドロクロライド（１．００ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）およびチオシアン酸カリウム（０．７４１ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）がジオキサン（２０ｍｌ）に添加された。この懸濁液をアルゴン雰囲気下において４８時間、還流させながら加熱し、室温まで冷却した。冷却した反応液を、シリカ栓を用いて濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾過物を減圧条件下で濃縮することによって、ベージュ色の固体（１．０９ｇ、４．９５ｍｍｏｌ、９７％）が生成物として得られた。
【０１１７】
上記固体の核磁気共鳴の結果は、δＨ（３００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯｄ６）２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７）、３．６６（２Ｈ，ｓ，ｂｒ），６．９４−７．００（２Ｈ，ｍ）、７．０７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８，Ｊ＝１．３）、７．１６（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０），７．６０（２Ｈ，ｍ），１０．８１（１Ｈ，ｓ）であった。
【０１１８】
（ｂ）  以下の化学式で示される（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チオ尿素の調製
【０１１９】
【化１３】
2007517832.tif 000012
【０１２０】
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン（１．００ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１５ｍｌ）に溶解した。この溶液にチオシアン酸カリウム（１．０８ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）および塩加水素（ジオキサン中に４Ｍ、３．０ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を４８時間、還流させながら加熱した。室温まで冷却した上記混合物を、シリカ栓を用いて濾過し、エタノールで洗浄した。この濾過物を減圧条件下において濃縮することによって、褐色の固体（１．４ｇ、７．３ｍｍｏｌ、９７％）が生成物として得られた。
【０１２１】
上記固体の核磁気共鳴の結果は、δＨ（３００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯｄ６）７．１７−７．２３（２Ｈ，ｍ）、７．３３−７．３９（２Ｈ，ｍ）、８，４４（２Ｈ，ｓ）であった。
【０１２２】
（ｃ）  以下の化学式で示されるフラン−２−イルメチル−チオ尿素の調製
【０１２３】
【化１４】
2007517832.tif 000013
【０１２４】
Ｃ−フラン−２−イル−メチルアミン（１．００ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍｌ）に溶解した。この溶液にチオシアン酸カリウム（１．５０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（４Ｍのジオキサン溶液、２．６ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を４８時間、還流させながら加熱した。室温まで冷却した上記混合物を、シリカ栓を用いて濾過し、酢酸エチルで洗浄した。この濾過物を減圧条件下において濃縮することによって、褐色の固体（１．７４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、９８％）が生成物として得られた。
【０１２５】
上記固体の核磁気共鳴の結果は、δＨ（３００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯｄ６）４．６０−４．６５（２Ｈ，ｍ）、６．２８−６．２９（１Ｈ，ｍ）、６．３９−６．４１（１Ｈ，ｍ）、７．０８（１Ｈ，ｓ，ｂｒ）、７．５９−７．６０（ｍ，１Ｈ）７，２９（１Ｈ，ｓ，ｂｒ）であった。
【０１２６】
（ｄ）  以下の化学式で示されるピペリジン−１−カルボチオ酸アミドの調製
【０１２７】
【化１５】
2007517832.tif 000014
【０１２８】
ピペリジン（１．００ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍｌ）に溶解した。この溶液にチオシアン酸カリウム（１．７１ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（４Ｍのジオキサン溶液、２．９ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を４８時間、還流させながら加熱した。室温まで冷却した上記混合物を、シリカ栓を用いて濾過し、酢酸エチルで洗浄した。この濾過物を減圧条件下において濃縮することによって、淡褐色の固体（０．２３８ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１４％）が生成物として得られた。
【０１２９】
上記固体の核磁気共鳴の結果は、δＨ（３００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯｄ６）１．４１−１．６６（６Ｈ，ｍ）、３．６９−３．７１（４Ｈ，ｍ）、７．２３（２Ｈ，ｓ）であった。
【０１３０】
［２．さらなるチオ尿素の調製］
２．１  以下の化学式で示される（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）チオ尿素の調製
【０１３１】
【化１６】
2007517832.tif 000015
【０１３２】
９Ｈ−エチル−９ｈ−カルバゾール−３−イルアミン（１．００ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍｌ）に溶解した。この溶液にチオシアン酸カリウム（０．６９３ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（４Ｍのジオキサン溶液、１．２ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を４８時間、還流させながら加熱した。室温まで冷却した上記混合物を、シリカゲルを用いて濾過した。濾過した後の残留物を酢酸エチルで洗浄した。洗浄後の濾過物を減圧条件下において濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを用いて純化した。
【０１３３】
上記の操作によって以下の産物：０．３４ｇ（２７％）（褐色の固体）、が得られた。
また、上記産物から得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝１．３１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ；３Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ；２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ；１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９，１．２Ｈｚ；１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ；１Ｈ），７．５８（ｍ；２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ；１Ｈ），８．１４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ；１Ｈ），９．６２（ｓ；１Ｈ）であった。
【０１３４】
２．２  以下の化学式で示されるナフタレン−１−イルメチル−チオ尿素の調製
【０１３５】
【化１７】
2007517832.tif 000016
【０１３６】
還流コンデンサ、磁石のスターラーバーおよび不活化ガス装置を入れたミニブロック  ＸＴ（メトラー  トレド（Ｍｅｔｔｅｒ  Ｔｏｌｅｄ））の５５ｍｌバイアルの中に、１５ｍｌの１，４−ジオキサンに１−ナフタレンメチルアミン（０．５００ｇ；３．１８ｍｍｏｌ）を溶解させた。この溶液に４．０Ｍの塩化水素１，４−ジオキサン溶液（０．８０ｍｌ）およびチオシアン酸カリウム（０．４６４ｇ；４．７７ｍｍｏｌ）を添加した後、この混合物をアルゴン雰囲気下において４８時間還流した。沈殿した塩化カリウムを濾過によって除去し、濾過した溶液を減圧条件下で蒸発させた。この残余物を、シリカゲル（５０／５０の石油エーテル（沸点：４０−６０度）／酢酸エチル）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって純化することによって、０．３２２４ｇ（４７％）の明るい褐色の固体が得られた。
【０１３７】
２．３  以下の化学式で示される［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−チオ尿素の調製
【０１３８】
【化１８】
2007517832.tif 000017
【０１３９】
還流コンデンサ、磁石のスターラーバーおよび不活化ガス装置を入れたミニブロック  ＸＴ（メトラー  トレド）の５５ｍｌバイアルの中に、１５ｍｌの１，４−ジオキサンに６−フルオロトリプタミン  ヒドロクロライド（０．５ｇ；２．３２９ｍｍｏｌ）を溶解させた。この溶液にチオシアン酸カリウム（０．３４ｇ；３．４９４ｍｍｏｌ）を添加した後、この混合物をアルゴン雰囲気下において４８時間還流した。沈殿した塩化カリウムを濾過によって除去し、濾過した溶液を減圧条件下で蒸発させた。この残余物を、シリカゲル（１００％の酢酸エチル）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって純化することによって、０．５９１ｇ（定量的）の明るい黄土色の固体が得られた。
【０１４０】
２．４  以下の化学式で示される［２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−チオ尿素の調製
【０１４１】
【化１９】
2007517832.tif 000018
【０１４２】
還流コンデンサ、磁石のスターラーバーおよび不活化ガス装置を入れたミニブロック  ＸＴ（メトラー  トレド）の５５ｍｌバイアルの中に、１５ｍｌの１，４−ジオキサンにセロトニン  ヒドロクロライド（０．５ｇ；２．３５１ｍｍｏｌ）を溶解させた。この溶液にチオシアン酸カリウム（０．３４３ｇ；３．５２６ｍｍｏｌ）を添加した後、この混合物をアルゴン雰囲気下において４８時間還流した。沈殿した塩化カリウムを濾過によって除去し、濾過した溶液を減圧条件下で蒸発させた。この残余物を、シリカゲル（１００％の酢酸エチル）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって純化することによって、０．７３５３ｇ（定量的）の黄緑の固体が得られた。
【０１４３】
２．５  以下の化学式で示される［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−チオ尿素の調製
【０１４４】
【化２０】
2007517832.tif 000019
【０１４５】
還流コンデンサ、磁石のスターラーバーおよび不活化ガス装置を入れたミニブロック  ＸＴ（メトラー  トレド）の５５ｍｌバイアルの中に、１５ｍｌの１，４−ジオキサンにＯ−メチルセロトニン  ヒドロクロライド（０．５ｇ；２．２０５ｍｍｏｌ）を溶解させた。この溶液にチオシアン酸カリウム（０．３２２ｇ；３．３０８ｍｍｏｌ）を添加した後、この混合物をアルゴン雰囲気下において４８時間還流した。沈殿した塩化カリウムを濾過によって除去し、濾過した溶液を減圧条件下で蒸発させた。この残余物を、シリカゲル（１００％の酢酸エチル）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって純化することによって、０．７１８４ｇ（定量的）のオークル−ブラウン（ｏｃｈｅｒ−ｂｒｏｗｎ）の固体が得られた。
【０１４６】
２．６  以下の化学式で示される［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−チオ尿素の調製
【０１４７】
【化２１】
2007517832.tif 000020
【０１４８】
還流コンデンサ、磁石のスターラーバーおよび不活化ガス装置を入れたミニブロック  ＸＴ（メトラー  トレド）の５５ｍｌバイアルの中に、１５ｍｌの１，４−ジオキサンに５−クロロトリプタミン  ヒドロクロライド（０．５ｇ；２．１６３ｍｍｏｌ）を溶解させた。この溶液にチオシアン酸カリウム（０．３１５ｇ；３．２４５ｍｍｏｌ）を添加した後、この混合物をアルゴン雰囲気下において４８時間還流した。沈殿した塩化カリウムを濾過によって除去し、濾過した溶液を減圧条件下で蒸発させた。この残余物を、シリカゲル（１００％の酢酸エチル）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって純化することによって、０．７２６６ｇ（定量的）の黒みを帯びた赤褐色（ｒｅｄｄｉｓｈ  ｂｒｏｗｎ）の固体が得られた。
【０１４９】
２．７  以下の化学式で示される［２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−チオ尿素の調製
【０１５０】
【化２２】
2007517832.tif 000021
【０１５１】
還流コンデンサ、磁石のスターラーバーおよび不活化ガス装置を入れたミニブロック  ＸＴ（メトラー  トレド）の５５ｍｌバイアルの中に、１５ｍｌの１，４−ジオキサンに５−メチルトリプタミン  ヒドロクロライド（０．５ｇ；２．３７３ｍｍｏｌ）を溶解させた。この溶液にチオシアン酸カリウム（０．３４６ｇ；３．５５９ｍｍｏｌ）を添加した後、この混合物をアルゴン雰囲気下において４８時間還流した。沈殿した塩化カリウムを濾過によって除去し、濾過した溶液を減圧条件下で蒸発させた。この残余物を、シリカゲル（１００％の酢酸エチル）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって純化することによって、０．６８５６ｇ（定量的）の明るい褐色の固体が得られた。
【０１５２】
２．８  以下の化学式で示される［２−（６−メトキシ−１−インドール−３−イル）−エチル］−チオ尿素の調製
【０１５３】
【化２３】
2007517832.tif 000022
【０１５４】
還流コンデンサ、磁石のスターラーバーおよび不活化ガス装置を入れたミニブロック  ＸＴ（メトラー  トレド）の５５ｍｌバイアルの中に、１５ｍｌの１，４−ジオキサンに７−メトキシトリプタミン（０．２５ｇ；１．３１４ｍｍｏｌ）を溶解させた。この溶液に４．０Ｍの塩化水素１，４−ジオキサン溶液（０．３３ｍｌ）およびチオシアン酸カリウム（０．１９２ｇ；１．９７１ｍｍｏｌ）を添加した後、この混合物をアルゴン雰囲気下において４８時間還流した。沈殿した塩化カリウムを濾過によって除去し、濾過した溶液を減圧条件下で蒸発させた。この残余物を、シリカゲル（１００％の酢酸エチル）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって純化することによって、０．２３０８ｇ（定量的）の赤錆褐色（ｒｕｓｔ−ｂｒｏｗｎ）の固体が得られた。
【０１５５】
２．９  以下の化学式で示される３−（２−チオウレイド−エチル）−１Ｈ−インドール−２−カンルボン酸の調製
【０１５６】
【化２４】
2007517832.tif 000023
【０１５７】
還流コンデンサ、磁石のスターラーバーおよび不活化ガス装置を入れたミニブロック  ＸＴ（メトラー  トレド）の５５ｍｌバイアルの中に、１５ｍｌの１，４−ジオキサンに３−（２−アミノメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（０．５ｇ；２．４４８ｍｍｏｌ）を溶解させた。この溶液に４．０Ｍの塩加水素１，４−ジオキサン溶液（０．６１ｍｌ）およびチオシアン酸カリウム（０．３５７ｇ；３．６７２ｍｍｏｌ）を添加した後、この混合物をアルゴン雰囲気下において４８時間還流した。沈殿した塩化カリウムを濾過によって除去し、濾過した溶液を減圧条件下で蒸発させた。この残余物を、シリカゲル（１００％のエタノール）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって純化することによって、０．７４５８ｇ（定量的）の褐色の固体が得られた。
【０１５８】
２．１０  以下の化学式で示される［２−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−チオ尿素の調製
【０１５９】
【化２５】
2007517832.tif 000024
【０１６０】
還流コンデンサ、磁石のスターラーバーおよび不活化ガス装置を入れたミニブロック  ＸＴ（メトラー  トレド）の５５ｍｌバイアルの中に、１５ｍｌの１，４−ジオキサンに７−メチルトリプタミン（０．５ｇ；２．８６９ｍｍｏｌ）を溶解させた。この溶液に４．０Ｍの塩加水素１，４−ジオキサン溶液（０．７２ｍｌ）およびチオシアン酸カリウム（０．４１８ｇ；４．３０４ｍｍｏｌ）を添加した後、この混合物をアルゴン雰囲気下において４８時間還流した。沈殿した塩化カリウムを濾過によって除去し、濾過した溶液を減圧条件下で蒸発させた。この残余物を、シリカゲル（１００％の酢酸エチル）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって純化することによって、０．８９７７ｇ（定量的）の褐色で粘性のあるオイルが得られた。
【０１６１】
２．１１  以下の化学式で示される［２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル］−メチル｝−チオ尿素の調製
【０１６２】
【化２６】
2007517832.tif 000025
【０１６３】
還流コンデンサ、磁石のスターラーバーおよび不活化ガス装置を入れたミニブロック  ＸＴ（メトラー  トレド）の５５ｍｌバイアルの中に、１５ｍｌの１，４−ジオキサンに２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチルアミン（０．５００ｇ；３．０３ｍｍｏｌ）を溶解させた。この溶液に４．０Ｍの塩加水素１，４−ジオキサン溶液（０．７６ｍｌ）およびチオシアン酸カリウム（０．４４１ｇ；４．５４ｍｍｏｌ）を添加した後、この混合物をアルゴン雰囲気下において４８時間還流した。沈殿した塩化カリウムを濾過によって除去し、濾過した溶液を減圧条件下で蒸発させた。この残余物を、シリカゲル（５０／５０の石油エーテル（沸点：４０−６０度）／酢酸エチル）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって純化することによって、０．３１８８ｇ（４７％）の明るいベージュの固体が得られた。
【０１６４】
また、上記固体から得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝３．６９（ｍ；２Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，１０．２Ｈｚ；１Ｈ），４．３０（ｍ；２Ｈ），６．８０−６．９０（ｍ；４Ｈ），７．１７（ｂｒｏａｄ；１Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２２５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０１６５】
２．１２  以下の化学式で示される（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−チオ尿素の調製
【０１６６】
【化２７】
2007517832.tif 000026
【０１６７】
還流コンデンサ、磁石のスターラーバーおよび不活化ガス装置を入れたミニブロック  ＸＴ（メトラー  トレド）の５５ｍｌバイアルの中に、１５ｍｌの１，４−ジオキサンに２−（アミノメチル）ベンズイミダゾール  ジヒドロクロライド  ハイドレート（０．５０ｇ；２．１０ｍｍｏｌ）を溶解させた。この溶液にチオシアン酸カリウム（０．３０６ｇ；３．１５ｍｍｏｌ）を添加した後、この混合物をアルゴン雰囲気下において４８時間還流した。沈殿した塩化カリウムを濾過によって除去し、濾過した溶液を減圧条件下で蒸発させた。この残余物を、シリカゲル（１００％の酢酸エチル）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって純化することによって、０．０５５５ｇ（１３％）の褐色の固体が得られた。
【０１６８】
また、上記固体から得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝５．１０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ；２Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．６Ｈｚ；２Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．６Ｈｚ；２Ｈ），３．６９（ｍ；２Ｈ），８．２０（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ；１Ｈ）であった。
【０１６９】
２．１３  以下の化学式で示される（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−チオ尿素の調製
【０１７０】
【化２８】
2007517832.tif 000027
【０１７１】
還流コンデンサ、磁石のスターラーバーおよび不活化ガス装置を入れたミニブロック  ＸＴ（メトラー  トレド）の５５ｍｌバイアルの中に、１５ｍｌの１，４−ジオキサンに２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イルメチルアミン  ハイドロクロライド（０．５０ｇ；２．６９ｍｍｏｌ）を溶解させた。この溶液にチオシアン酸カリウム（０．３９３ｇ；４．０４ｍｍｏｌ）を添加した後、この混合物をアルゴン雰囲気下において４８時間還流した。沈殿した塩化カリウムを濾過によって除去し、濾過した溶液を減圧条件下で蒸発させた。この残余物を、シリカゲル（６０／４０％の石油エーテル（沸点：４０−６０度）／酢酸エチル）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって純化することによって、０．２８２８ｇ（５０％）のオークル−イエロー（ｏｃｈｅｒ−ｙｅｌｌｏｗ）の固体が得られた。
【０１７２】
また、上記固体から得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝３．１４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ；２Ｈ），４．４９（ｍ；２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ；１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ；１Ｈ），７．１６（ｓ；１Ｈ），７．８４（ｂｒｏａｄ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２０９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０１７３】
２．１４  以下の化学式で示されるベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル−チオ尿素の調製
【０１７４】
【化２９】
2007517832.tif 000028
【０１７５】
還流コンデンサ、磁石のスターラーバーおよび不活化ガス装置を入れたミニブロック  ＸＴ（メトラー  トレド）の５５ｍｌバイアルの中に、１５ｍｌの１，４−ジオキサンに１−ベンゾチオフェン−２−イルメチルアミン（０．５００ｇ；３．０６ｍｍｏｌ）を溶解させた。この溶液に４．０Ｍの塩化水素１，４−ジオキサン溶液（０．７７ｍｌ）およびチオシアン酸カリウム（０．４４６ｇ；４．５９ｍｍｏｌ）を添加した後、この混合物をアルゴン雰囲気下において４８時間還流した。沈殿した塩化カリウムを濾過によって除去し、濾過した溶液を減圧条件下で蒸発させた。この残余物を、シリカゲル（５０／５０％の石油エーテル（沸点：４０−６０度）／酢酸エチル）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって純化することによって、０．０７１６ｇ（１１％）の黄褐色の固体が得られた。
【０１７６】
また、上記固体から得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝４．８９（ｍ；２Ｈ），７．２６−７．３６（ｍ；３Ｈ），７．７６（ｍ；２Ｈ），７．８９（ｍ；１Ｈ），８．１２（ｂｒｏａｄ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２２３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０１７７】
２．１５  以下の化学式で示される（ベンゾフラン−５−イル）メチル−チオ尿素の調製
【０１７８】
【化３０】
2007517832.tif 000029
【０１７９】
還流コンデンサ、磁石のスターラーバーおよび不活化ガス装置を入れたミニブロック  ＸＴ（メトラー  トレド）の５５ｍｌバイアルの中に、１５ｍｌの１，４−ジオキサンに１−ベンゾフラン−５−イルメチルアミン（０．５００ｇ；３．４０ｍｍｏｌ）を溶解させた。この溶液に４．０Ｍの塩化水素１，４−ジオキサン溶液（０．８５ｍｌ）およびチオシアン酸カリウム（０．４９５ｇ；５．１０ｍｍｏｌ）を添加した後、この混合物をアルゴン雰囲気下において４８時間還流した。沈殿した塩化カリウムを濾過によって除去し、濾過した溶液を減圧条件下で蒸発させた。この残余物を、シリカゲル（５０／５０％の石油エーテル（沸点：４０−６０度）／酢酸エチル）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって純化することによって、０．３０９７ｇ（４４％）の明るい褐色の固体が得られた。
【０１８０】
また、上記固体から得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝５．０１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ；２Ｈ），７．５０（ｍ；２Ｈ），７．７５（ｍ；２Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２０７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０１８１】
２．１６  以下の化学式で示されるベンゾチアゾール−２−イルメチル−チオ尿素の調製
【０１８２】
【化３１】
2007517832.tif 000030
【０１８３】
還流コンデンサ、磁石のスターラーバーおよび不活化ガス装置を入れたミニブロック  ＸＴ（メトラー  トレド）の５５ｍｌバイアルの中に、１５ｍｌの１，４−ジオキサンに１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチルアミン  ヒドロクロライド（０．５０ｇ；２．４９ｍｍｏｌ）を溶解させた。この溶液にチオシアン酸カリウム（０．３６３ｇ；３．７４ｍｍｏｌ）を添加した後、この混合物をアルゴン雰囲気下において４８時間還流した。沈殿した塩化カリウムを濾過によって除去し、濾過した溶液を減圧条件下で蒸発させた。この残余物を、シリカゲル（６０／４０％の石油エーテル（沸点：４０−６０度）／酢酸エチル）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって純化することによって、０．０７４２ｇ（１３％）の褐色の固体が得られた。
【０１８４】
また、上記固体から得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝７．４１（ｔｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ；１Ｈ），７．４９（ｔｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ；１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ；１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ；１Ｈ），８．３７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２２４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０１８５】
２．１７  以下の化学式で示される（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−チオ尿素の調製
【０１８６】
【化３２】
2007517832.tif 000031
【０１８７】
（ａ）１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド  オキシム
磁石のスターラーバーを入れた２５０ｍｌの丸底フラスコに、インドール−３−カルボキシアルデヒド（４．７０ｇ；３２．３８ｍｍｏｌ）を加え、５０ｍｌのエタノールで懸濁した。この懸濁物に、１０ｍｌの水に溶解させたヒドロキシルアミン  ヒドロクロライド（３．５６ｇ；５１．２３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２．５０ｇ；２３．５９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応液を３０分、５０−６０度に温めた。温めた上記反応液に５０ｍｌの水飽和エタノールを加えた後、水を加えた該反応液中のエタノールを、５０度のウオーターバスにて減圧条件下で蒸発させた。沈殿物を濾過、水洗、そして真空中にて乾燥させることによって、３．６７ｇ（７１％）の明るいベージュの固体を得た。
【０１８８】
また、上記固体から得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝７．１０（ｔｄ，Ｊ＝６．９，１．２Ｈｚ；１Ｈ），７．１６（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ；１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ；１Ｈ），７．７８（ｓ；１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ；１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ；１Ｈ），１１．１７（ｓ；１Ｈ），１１．５７（ｓ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１６１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０１８９】
（ｂ）３−アミノメチルインドール
磁石のスターラーバーを入れた２５０ｍｌの丸底フラスコにおいて、１００ｍｌのエタノールに溶解させた１．４８ｇ（６．２ｍｍｏｌ）の塩化ニッケル（ＩＩ）６水和物を調製した。調製した緑の溶液に１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド  オキシム（０．９３ｇ；６．２ｍｍｏｌ）を加えた。上記溶液に、ホウ化水素ナトリウム（１．５２ｇ；４０ｍｍｏｌ）を攪拌しながら少しずつ加えた。５分後、黒い沈殿物を濾過することによって除去し、濾過した後の溶液を元の堆積の約３分の１になるまで、真空中にて濃縮し、８ｍｌのアンモニアを含む２００ｍｌの水（約２５％アンモニア）に注いだ。酢酸エチルを用いて分離（１５０ｍｌで１回、８０ｍｌで２回）した後、無水硫酸ナトリウム、および溶媒の蒸発を用いてこの分離物の乾燥を行うことによって、クルードなアミンを、粘性のある僅かに黄色いオイルとして得た。上記クルードなアミンを、３０ｇのシリカゲル（８０：２０：１のジクロロメタン：メタノール：アンモニア溶液（約２５％アンモニア））上にてフラッシュクロマトグラフィーを用いて純化することによって、上記表題の化合物（３−アミノメチルインドール）を黄白色の結晶０．４５９５ｇ（５１％）を得た。
【０１９０】
また、上記結晶から得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝１．８３（ｂｒｏａｄ；２Ｈ），３．８６（ｓ；２Ｈ），６．９５（ｍ；１Ｈ），７．０５（ｍ；１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ；１Ｈ），７．３１（ｍ；１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ；１Ｈ），１０．７７（ｓ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２９３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０１９１】
（ｃ）フルオレニルメチルオキシカルボニルイソチオシアネート
磁石のスターラーバーおよび不活化ガス装置を入れたシュレンク（Ｓｃｈｌｅｎｋ）フラスコにおいて、１０ｍｌの無水酢酸エチルにフルオレニルメチルオキシカルボニル  クロライド（２．６０ｇ；１０ｍｍｏｌ）を溶解させた。この溶液を、０度、アルゴン雰囲気条件下で、１０ｍｌの無水酢酸に無水のチオシアン酸カリウム（１．０７ｇ；１１ｍｍｏｌ）を加えた懸濁液に対して滴下によって加えた。上記懸濁液に上記溶液を滴下した反応液を、数時間室温に温めて放置した。そして、上記反応液を薄層クロマトグラフィー［シリカゲルプレート；溶離液、１：３のジクロロメタン／石油エーテル（沸点４０−６０度）によって観察した。Ｆｍｏｃ−クロライドを用いた反応後、残余の塩を取り除くために反応混合物を珪藻土パッドに通し、回転式の蒸発乾燥機を用いて、該反応混合物から酢酸エチルが除去された。このクルードな生成物を、フラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル；溶離液、直線的な濃度勾配（１０：９０〜４０：６０）のジクロロメタン／石油エーテル（沸点４０−６０度）］を用いて純化し、明るい黄色のオイルとして、０．９６４９ｇのＦｍｏｃイソチオシアネート（収率３４％）を得た。
【０１９２】
この生成物を、すぐに、次の反応工程において用いた。
【０１９３】
（ｄ）Ｆｍｏｃ−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−チオ尿素
磁石のスターラーバーおよび不活化ガス装置を入れた２５ｍｌの丸底フラスコにおいて、３−アミノメチルインドール（０．２００ｇ；１．３７ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの無水のジクロロメタンに溶解させた。丸底フラスコの溶液に対して、Ｆｍｏｃ−イソチオシアネート（０．４２５ｇ；１．５１ｍｍｏｌ）を５ｍｌの無水のジクロロメタンに溶解させた溶液を加えた後、この溶液を、アルゴン雰囲気下、室温で１時間攪拌した。
【０１９４】
上記操作によって作製した濁った溶液を脱保護のために用いた。
【０１９５】
（ｅ）（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−チオ尿素
磁石のスターラーバーを入れた２５ｍｌの丸底フラスコにおいて、Ｆｍｏｃ−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−チオ尿素のジクロロメタン溶液に２ｍｌのピペリジンを加え、この反応液を室温で３時間攪拌した。この溶液を真空中にて乾燥した。黄色の残余物がジクロロメタンに溶解しており、ジイソプロピルエーテルを加えることによって、（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−チオ尿素を沈殿させた。濾過を行った後、黄色いゴム状の物質を、液体窒素を用いて粉末化し、真空中にて乾燥させることによって、０．４５８２ｇの上記チオ尿素を得た。
【０１９６】
また、上記チオ尿素から得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝４．７０（ｍ；２Ｈ），６．９８（ｍ；３Ｈ），７．３４（ｍ；２Ｈ），７．６０（ｍ；１Ｈ），８．５１（ｂｒｏａｄ；２Ｈ），１０．９８（ｓ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２０６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０１９７】
［３．  以下の化合物の調製］
３．１  以下の化学式で示される化合物の調製
【０１９８】
【化３３】
2007517832.tif 000032
【０１９９】
（２，４−ジニトロ−フェニル）−ヒドラジン（１．００ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１５ｍｌ）に溶解させた。この溶液に対して、チオシアン酸カリウム（０．７３６ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（４Ｍのジオキサン溶液、１．３ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４８時間還流させながら加熱し、室温にまで冷却した。冷却した上記混合物を、シリカ栓を用いて濾過し、酢酸エチルで洗浄した。この濾過物を減圧条件下で濃縮することによって、赤褐色の固体（１．２６ｇ、４．９０ｍｍｏｌ、９７％）が生成物として得られた。
【０２００】
上記固体の核磁気共鳴の結果は、δＨ（３００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯｄ６）７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３），７．８８（１Ｈ，ｓ，ｂｒ），８．１０（１Ｈ，ｓ，ｂｒ），８．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，Ｊ＝９．３）、８．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７），９．９０（１Ｈ，ｓ），１０．１８（１Ｈ，ｓ）であった。
【０２０１】
３．２  以下の化学式で示される２−ブロモ−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−エタノンの調製
【０２０２】
【化３４】
2007517832.tif 000033
【０２０３】
０度まで冷却した、１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−エタノン（３．００ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のクロロホルム／ジエチルエーテル（１００ｍｌ、２：１）溶液に、臭素（２．３ｇ、１４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１５ｍｌ）溶液をゆっくりと滴下した。この混合物を室温にまで温め、１時間攪拌した。この反応液を水に注いだ後、クロロホルムを用いて分離した。混合性の有機物相を、飽和したＮａＨＣＯ３溶液および塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させた。乾燥させた有機物相を、濾過および減圧条件下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液、７０％ヘプタン：酢酸エチル）を用いて純化することによって、所望の生成物を無色の固体（２．９５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）として得た。
【０２０４】
上記固体の核磁気共鳴の結果は、δＨ（３００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯｄ６）３．９４（６Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｓ），７．２６（２Ｈ，ｓ）であった。
【０２０５】
［４．  （アミノ）チアゾールの調製］
４．１  以下の化学式で示される［４−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミン  ヒドロブロマイドの調製
【０２０６】
【化３５】
2007517832.tif 000034
【０２０７】
［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−チオ尿素（７９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−エタノン（９３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、無水のメタノール（５ｍｌ）に溶解させた。この混合物をアルゴン雰囲気中において、還流させながら２時間加熱した後、０度まで冷却した。冷却によって析出した個体を、上記混合物を濾過することによって無色の固（１２２ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、７４％）体として回収し、コールドメタノールを用いて洗浄した。
【０２０８】
上記固体の核磁気共鳴の結果は、δＨ（３００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯｄ６）３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，Ｊ＝８），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２），６．９７（１Ｈ，ｓ），６．９８−７．０３（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２），７．３５−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８），１０．９１（１Ｈ，ｓ）であった。
【０２０９】
４．２  以下の化学式で示される［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−［４−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミン  ヒドロブロマイドの調製
【０２１０】
【化３６】
2007517832.tif 000035
【０２１１】
［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−チオ尿素（６１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−エタノン（７５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、無水のメタノール（５ｍｌ）に溶解させた。この混合物をアルゴン雰囲気中において、還流させながら２時間加熱した後、０度まで冷却した。冷却によって析出した個体を、上記混合物を濾過することによって緑がかった黄色の固体（１１８ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、７９％）として回収し、コールドメタノールを用いて洗浄した。
【０２１２】
上記固体の核磁気共鳴の結果は、δＨ（３００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯｄ６）１．９５−１．９９（４Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１），３．２５−３．２９（４Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），６．８３（１Ｈ，ｓ），６．９９−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），１０．９１（１Ｈ，ｓ）であった。
【０２１３】
４．３  以下の化学式で示される（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミン  ヒドロブロマイドの調製
【０２１４】
【化３７】
2007517832.tif 000036
【０２１５】
［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−チオ尿素（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−インダン−１−オン（４３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、無水のメタノール（５ｍｌ）に溶解させた。この混合物をアルゴン雰囲気中において、還流させながら２時間加熱した後、０度まで冷却した。冷却によって析出した個体を、上記混合物を濾過することによって無色の固体（２７ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、３２％）として回収し、コールドメタノールを用いて洗浄した。
【０２１６】
上記固体の核磁気共鳴の結果は、δＨ（３００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯｄ６）３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），３．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），３．８０（２Ｈ，ｓ），６．９９−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１），７．６１−７．６５（２Ｈ，ｍ），１０．９２（１Ｈ，ｓ）であった。
【０２１７】
４．４  以下の化学式で示される［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミン  ヒドロブロマイドの調製
【０２１８】
【化３８】
2007517832.tif 000037
【０２１９】
［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−チオ尿素（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−フェニル−プロパン−１−オン（４４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、無水のメタノール（４ｍｌ）に溶解させた。この混合物をアルゴン雰囲気中において、還流させながら２時間加熱した後、室温まで冷却した。この溶媒を、減圧条件で除去した。溶媒を除去した後の残余物に１：１の酢酸エチル／石油エーテルを加え、この混合物を還流させながら加熱し、０度まで冷却した。冷却によって析出した個体を、上記混合物を濾過することによって無色の固体（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、９４％）として回収し、１：１の酢酸エチル／石油エーテルを用いて洗浄した。
【０２２０】
上記固体の核磁気共鳴の結果は、δＨ（３００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯｄ６）２．２３（３Ｈ，ｓ），３．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１），３．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１），６．９９−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０），７．４４−７．５６（５Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５）９．７９（１Ｈ，ｓ，ｂｒ），１０．９５（１Ｈ，ｓ）であった。
【０２２１】
４．５  以下の化学式で示される２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−チアゾール−４−カルボン酸  ヒドロブロマイドの調製
【０２２２】
【化３９】
2007517832.tif 000038
【０２２３】
［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−チオ尿素（３９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および臭化ピルビン酸（３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、無水のメタノール（２ｍｌ）に溶解させた。この混合物をアルゴン雰囲気中において、還流させながら１．５時間加熱し、該混合物の溶媒を減圧条件で除去した。溶媒を除去した後の残余物に１：１の酢酸エチル／石油エーテルを加え、この混合物を還流させながら加熱し、室温まで冷却した。冷却によって析出した個体を、上記混合物を濾過することによって無色の固体（６１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、９３％）として回収し、１：１の酢酸エチル／石油エーテルを用いて洗浄した。
【０２２４】
上記固体の核磁気共鳴の結果は、δＨ（３００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯｄ６）３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１），６．９６−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０），７．６１（１Ｈ，ｓ），１０．９０（１Ｈ，ｓ）であった。
【０２２５】
４．６  以下の化学式で示される（４−ターシャリブチル−チアゾール−２−イル）−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミン  ヒドロブロマイドの調製
【０２２６】
【化４０】
2007517832.tif 000039
【０２２７】
［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−チオ尿素（３４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン（２８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、無水のメタノール（２ｍｌ）に溶解させた。この混合物をアルゴン雰囲気中において、還流させながら２時間加熱し、該混合物の溶媒を減圧条件で除去した。溶媒を除去した後の残余物に１：１の酢酸エチル／石油エーテルを加え、この混合物を還流させながら加熱し、室温まで冷却した。冷却によって析出した個体を、上記混合物を濾過することによって無色の固体（４９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、８３％）として回収し、１：１の酢酸エチル／石油エーテルを用いて洗浄した。
【０２２８】
上記固体の核磁気共鳴の結果は、δＨ（３００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯｄ６）１．２４（１Ｈ，ｓ），３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１），３．６７（２Ｈ，ｓ，ｂｒ），６．４８（１Ｈ，ｓ），６．９７−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．１１（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），１０．９３（１Ｈ，ｓ）であった。
【０２２９】
４．７  以下に示す反応式の反応によって得られる２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−４−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−チアゾールの調製
【０２３０】
【化４１】
2007517832.tif 000040
【０２３１】
１−ベンゾチオフェン−３−カルボチオアミド（１．９３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の無水のエタノール（１００ｍｌ）溶液に対して、２−ブロモ−１−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−エタノン（２．５９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をアルゴン雰囲気中においてオーバーナイトで還流した。氷水で冷やした後、析出した個体を、氷冷した混合液を濾過することによって回収した。回収した個体を、エタノールおよびヘキサンを用いて洗浄し、それから乾燥させることによって、２．８２ｇ（８０％）の淡黄色の固体を得た。なお、上記固体のＬＣＭＳの結果は、３５４（Ｍ+Ｈ）+であった。
【０２３２】
４．８  以下の化学式で示される（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−メチル−チアゾール−４−イル）−フェニル−アミンの調製
【０２３３】
【化４２】
2007517832.tif 000041
【０２３４】
１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボチオアミド（１．８１ｇ、１０ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−Ｎ−フェニルプロピオンアミド（２．２８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の同質的な混合物を、２０時間、１１０度に加熱することによって融解させた。この融解物を、ＣＨ２Ｃｌ２（６５ｍｌ）懸濁し、トリエチルアミン（１．４ｍｌ）を用いて遊離塩基化した。この懸濁液を、出発物質を除去するために濾過し、この濾過物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて純化することによって明るい黄色の結晶として、収量５％（１５５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の生成物を得た。なお、上記結晶のＬＣＭＳの結果、３１１（Ｍ+Ｈ）+であった。
【０２３５】
４．９  以下の化学式で示される２−（４−イソプロポキシ−チアゾール−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
【０２３６】
【化４３】
2007517832.tif 000042
【０２３７】
１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボチオアミド（１．９１ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＮ−（ブロモアセチル）−３，５−ジクロロアニリン（１．４２ｇ、５ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（３０ｍｌ）に懸濁した懸濁液を、１６時間還流した。懸濁に用いた溶媒を煮沸して取り除き、固体の残余物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）で懸濁した。このクルードな懸濁液を、トリエチルアミン（１．３９ｍｌ）を用いて遊離塩基化させ、濾過した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いた純化によって、透明なオイルとして収量２５％（６８４ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の生成物を得た。なお、上記結晶のＬＣＭＳの結果は、２７４（Ｍ+Ｈ）+であった。
【０２３８】
４．１０  以下の化学式で示される４−ベンジルオキシ−２−（２Ｈ−クロメン−３−イル）−チアゾールの調製
【０２３９】
【化４４】
2007517832.tif 000043
【０２４０】
純粋なベンジルブロモアセテート（１１．４５ｇ、５０ｍｍｏｌ）に溶解させた２Ｈ−クロメン−３−カルボチオアミド（１．９１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、１時間、９０度に加熱した。この反応液を、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）を用いて希釈し、トリエチレンアミン（２．７９ｍｌ）を用いて反応を阻害した。反応後の混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって純化することによって、オレンジ色の固体として収量５％（１６０．７０ｍｇ）の生成物を得た。なお、上記固体のＬＣＭＳの結果は、３２２（Ｍ+Ｈ）+であった。
【０２４１】
４．１１  以下に示す反応式の反応によって得られる１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−３−［４−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−尿素の調製
【０２４２】
【化４５】
2007517832.tif 000044
【０２４３】
チオ尿素（７６．１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−エタノン（２５９．１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、無水のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）に溶解させた。この混合物をアルゴン雰囲気中において、還流させながら２時間加熱し、０度まで冷却した。析出した固体を、冷却した上記混合物を濾過することによって、無色の固体として取り出し、コールドメタノールを用いて洗浄した。この生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）を用いて懸濁し、さらにトリエチルアミン（０．１５ｍｌ）を用いて遊離塩基化することによって、４−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミン（１６５．４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、７０％）を得た。
【０２４４】
４−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミン（１１８．１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および１−ベンゾチオフェン−３−イル−イソシアネート（８７．６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、無水のＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、オーバーナイトで還流した。この混合液を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて純化することによって、淡黄色の固体として収量５０％（１０２．９ｍｇ）の生成物を得た。なお、上記固体のＬＣＭＳの結果は、４１２（Ｍ+Ｈ）+であった。
【０２４５】
４．１２  以下に示す反応式の反応によって得られる１−ベンゾフラン−２−イル−エタノンとの化合物、４−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミンの調製
【０２４６】
【化４６】
2007517832.tif 000045
【０２４７】
遊離塩基化した４−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミン（２３６．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６．０ｍｌ）溶液を攪拌し、拡販した該溶液にピリジン（０．１５ｇ、２．００ｍｍｏｌ）および１−ベンゾフラン−２−カルボニル  クロライド（１９８．６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を１時間、７０度に加熱した。上記溶液を冷却し、濾過することによって、黄色の固体（収量３５％、８２．６５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を単離した。なお、上記固体のＬＣＭＳの結果は、２３７（Ｍ+Ｈ）+であった。
【０２４８】
［５．  さらなる（アミノ）チアゾールの調製］
５．１  ターシャリブチル２−（２−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ）チアゾール−４−カルボキサミド）エチルカルバミドの調製
（ａ）  以下の化学式で示される２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−チアゾール−４カルボン酸  ヒドロブロマイドの合成
【０２４９】
【化４７】
2007517832.tif 000046
【０２５０】
還流コンデンサを入れた１つ口フラスコにおいて、２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−チオ尿素（１．０３ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−２−オキソ−プロピオン酸（７８４ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍｌ）に懸濁した。この混合物をアルゴン雰囲気中において２時間還流し、減圧条件下で体積が４分の１になるまで濃縮した。濃縮した上記混合物に酢酸エチルを加え、溶出した固体を濾過によって回収し、酢酸エチルを用いて洗浄した。
【０２５１】
上記操作によって、生成物：０．９１３ｇ（５３％）のピンク色の固体を得た。
【０２５２】
なお、上記生成物のプロトン磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝２．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ；２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ；２Ｈ），４．８（ｂｒｏａｄ；１Ｈ），６．９８（ｍ；１Ｈ），７．０７（ｍ；１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ；１Ｈ），７．３４（ｍ；１Ｈ），７．５３（ｓ；１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ；１Ｈ），８．６（ｂｒｏａｄ；１Ｈ），１０．８７（ｓ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２８８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０２５３】
（ｂ）  以下の化学式で示されるターシャリブチル２−（２−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ）チアゾール−４−カルボキサミド）エチルカルバメート
【０２５４】
【化４８】
2007517832.tif 000047
【０２５５】
２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−チアゾール−４−カルボン酸  ヒドロブロマイド（８３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および（２−アミノ−エチル）−カルバミン酸  ターシャリブチルエステル（４３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を無水のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解させた。この溶液に対して、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド  ヒドロクロライド（１．１ｍｌ、０，２７ｍｍｏｌ、０．２５Ｍの１：３ピリジン／ＤＭＳＯ溶液）を加え、この反応液を室温で７２時間攪拌した。上記反応液を、５５度まで加温し、室温まで冷却しながら６時間攪拌し、濃縮した。この残余物を、酢酸エチルで希釈、シリカ栓を用いて濾過、そして濃縮した。
【０２５６】
フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：１：１〜０：１の石油エーテル／酢酸エチル）を用いて純化することによって、黄色のオイルとして所望の化合物５６ｍｇ（５８％）を得た。
【０２５７】
また、上記オイルから得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝１．３４（ｓ；９Ｈ），２．９６−３．０８（ｍ；４Ｈ），３．２５（ｍ；２Ｈ），３．５７（ｍ；２Ｈ），６．９８（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ；１Ｈ），７．０６（ｔｄ，Ｊ＝６．６，１．２Ｈｚ；１Ｈ），７．１９（ｓ；１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ；１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ；１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ；１Ｈ），１０．８４（ｓ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４３０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０２５８】
５．２  以下の化学式で示されるメチル−２−（２−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ）チアゾール−４−カルボキサミド）アセテートの調製
【０２５９】
【化４９】
2007517832.tif 000048
【０２６０】
２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−チアゾール−４−カルボン酸  ヒドロブロマイド（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、無水のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解させた。この溶液にトリエチルアミン（８２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレート（１３０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。アミノ−酢酸メチルエステル（５１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をさらに加え、１０分経過後に、この反応液を室温で１８時間攪拌した。上記反応液に水（１０ｍｌ）を加え、エーテル（１０ｍｌで２回）を用いて分離を行った。この有機物相を（ＭｇＳＯ４を用いて）乾燥、濾過、そして濃縮した。さらに、フラッシュクロマトグラフィー（１：１〜０：１の石油エーテル／酢酸エチル）を用いて純化することによって２１ｍｇ（０．０５９ｍｍｏｌ、２９％）の黄色のオイルを得た。
【０２６１】
また、上記オイルから得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝２．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ；２Ｈ），３．５４（ｍ；２Ｈ），３．６０（ｓ；３Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ；２Ｈ）６．９２（ｔｄ，Ｊ＝６．９，１．２Ｈｚ；１Ｈ），７．０３（ｔｄ，Ｊ＝６．９，１．２Ｈｚ；１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ；１Ｈ），７．２９（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ；１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ；１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ；１Ｈ），８．１４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ；１Ｈ），１０．８１（ｓ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３５９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０２６２】
５．３  以下の化学式で示される４−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（ナフタレン−１−イルメチル）チアゾール−２−アミン  ヒドロブロマイドの調製
【０２６３】
【化５０】
2007517832.tif 000049
【０２６４】
還流コンデンサ、磁石のスターラーバーおよび不活化ガス装置を入れた、グリ−ンハウスのパラレル合成装置の８ｍｌチューブにおいて、３ｍｌの無水のメタノールに混和したナフタレン−１−イルメチル−チオ尿素（０．０５０ｇ；０．２３ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−２’，４’−ジメトキシアセトフェノン（０．０６０ｇ；０．２３ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン雰囲気中において２時間還流した。この溶液を濃縮し、濃縮後の残余物を少量のターシャリブチルメチルエーテルと共に超音波槽で処理した。上記処理によって生じた沈殿物を、濾過、ジイソプロピルエーテルを用いて洗浄、そして真空中で乾燥させることによって、０．０５０９ｇ（４８％）のブラウン−ベージュ（ｂｒｏｗｎ−ｂｅｉｇｅ）の固体を得た。
【０２６５】
また、上記固体から得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝３．８０（ｓ；３Ｈ），３．８５（ｓ；３Ｈ），５．０３（ｍ；２Ｈ），６．５９−６．６６（ｍ；２Ｈ），６．９９（ｓ；１Ｈ），７．４８−７．６２（ｍ；５Ｈ），７．８０（ｂｒｏａｄ；１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ；１Ｈ），７．９９（ｍ；１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３７７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０２６６】
５．４  以下の化学式で示されるＮ−（ナフタレン−１−イルメチル）−４−（４−ニトロフェニル）チアゾール−２−アミノヒドロブロマイドの調製
【０２６７】
【化５１】
2007517832.tif 000050
【０２６８】
還流コンデンサ、磁石のスターラーバーおよび不活化ガス装置を入れた、グリ−ンハウスのパラレル合成装置の８ｍｌチューブにおいて、３ｍｌの無水のメタノールに混和したナフタレン−１−イルメチル−チオ尿素（０．０５０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−４’−ニトロアセトフェノン（０．０５６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン雰囲気中において２時間還流した。この溶液を濃縮し、濃縮後の残余物を少量のジイソプロピルエーテルで溶解させた。溶解させた物質を、ジイソプロピルエーテルを加えることによって沈殿させた。この沈殿物を、濾過、ジイソプロピルエーテルを用いて洗浄、そして減圧条件下において乾燥させることによって、０．０４５８ｇ（４５％）のオークル−イエローの固体を得た。
【０２６９】
また、上記固体から得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝５．０１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ；２Ｈ），７．４６−７．６２（ｍ；５Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ；１Ｈ），７．９６（ｍ；１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ；２Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ；１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ；２Ｈ），８．４０（ｂｒｏａｄ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３６２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０２７０】
５．５  以下の化学式で示される２−ヒドロキシ−５−（２−（ナフタレン−１−イルメチルアミノ）チアゾール−４−イル）ベンズアミド  ヒドロブロマイドの調製
【０２７１】
【化５２】
2007517832.tif 000051
【０２７２】
還流コンデンサ、磁石のスターラーバーおよび不活化ガス装置を入れた、グリ−ンハウスのパラレル合成装置の８ｍｌチューブにおいて、３ｍｌの無水のメタノールに混和したナフタレン−１−イルメチル−チオ尿素（０．０５０ｇ；０．２３ｍｍｏｌ）および５−（ブロモアセチル）−２−ヒドロキシベンズアミド（０．０５９ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン雰囲気中において２時間還流した。この溶液を濃縮し、濃縮後の残余物を少量のジイソプロピルエーテルと共に超音波槽で処理した。上記処理によって生じた沈殿物を、濾過、ジイソプロピルエーテルを用いて洗浄、そして真空中で乾燥させることによって、０．０６８３ｇ（６５％）の明るいベージュの固体を得た。
【０２７３】
また、上記固体から得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝５．０４（ｓ；２Ｈ），６．９２（ｍ；２Ｈ），７．４７−７．６２（ｍ；４Ｈ），７．８８（ｍ；２Ｈ），７．９７（ｍ；２Ｈ），８．１８（ｍ；１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ；１Ｈ），８．４８（ｂｒｏａｄ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３７６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０２７４】
５．６  以下の化学式で示される３−（２−（ナフタレン−１−イルメチルアミノ）チアゾール−４−イル）ベンゾニトリル  ヒドロブロマイドの調製
【０２７５】
【化５３】
2007517832.tif 000052
【０２７６】
還流コンデンサ、磁石のスターラーバーおよび不活化ガス装置を入れた、グリ−ンハウスのパラレル合成装置の８ｍｌチューブにおいて、３ｍｌの無水のメタノールに混和したナフタレン−１−イルメチル−チオ尿素（０．０５０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および３−（２−ブロモアセチル）ベンゾニトリル（０．０５２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン雰囲気中において２時間還流した。この溶液を濃縮し、濃縮後の残余物を微量のメタノールで溶解させた。溶解させた物質を、ジイソプロピルエーテルを加えることによって沈殿させた。この沈殿物を、濾過、ジイソプロピルエーテルを用いて洗浄、そして減圧条件下において乾燥させることによって、０．０７０５ｇ（７３％）のブラウン−ベージュの固体を得た。
【０２７７】
また、上記固体から得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝５．０１（ｓ；１Ｈ），７．３３（ｓ；１Ｈ），７．４６−７．６２（ｍ；５Ｈ），７．７２（ｍ；１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ；１Ｈ）７．９６（ｍ；１Ｈ），８．１８（ｍ；２Ｈ），８．２６（ｍ；１Ｈ），８．４０（ｂｒｏａｄ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３４２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０２７８】
５．７  Ｎ−（ナフタレン−１−イルメチル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾール−２−アミン  ヒドロブロマイドの調製
（ａ）  ２−ブロモ−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エタノン
２５０ｍｌの三角フラスコにおいて、３，４，５−トリメトキシアセトフェノン（３．００ｇ；１４．２７ｍｍｏｌ）を７０ｍｌのジエチルエーテルおよび３０ｍｌのクロロホルムに溶解させた混合物を０度まで冷却し、それから、該混合物に対して、１５ｍｌのクロロホルムに用かさせたブロミン（２．２８ｇ；０．７３ｍｌ；１４．２７ｍｍｏｌ）を含む混合物を、滴下することによって処理した。この反応混合物を室温で１時間攪拌した。上記反応混合物はクロロホルムと水との間で区切られた。上記反応混合物の内、有機物層を分取、低濃度のビカルボネートナトリウムで洗浄、そして生理食塩水で洗浄した。洗浄後の有機物層を無水の硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧条件下にて濃縮した。この操作を行った後の残余物を、シリカゲル（７０：３０のヘプタン／酢酸エチル）上にてフラッシュクロマトグラフィーを行うことによって２．９５ｇ（７２％）の白色の固体を得た。
【０２７９】
また、上記固体のプロトン磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝３．９５（ｓ；６Ｈ），３．９６（ｓ；３Ｈ），４．４２（ｓ；２Ｈ），７．２５（ｓ；２Ｈ）であった。
【０２８０】
（ｂ）  以下の化学式で示されるＮ−（ナフタレン−１−イルメチル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾール−２−アミン  ヒドロブロマイド
【０２８１】
【化５４】
2007517832.tif 000053
【０２８２】
還流コンデンサ、磁石のスターラーバーおよび不活化ガス装置を入れた、グリ−ンハウスのパラレル合成装置の８ｍｌチューブにおいて、３ｍｌの無水のメタノールに混和したナフタレン−１−イルメチル−チオ尿素（０．０５０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）エタノン（０．０６６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン雰囲気中において２時間還流した。還流後に得られた白色の沈殿物を濾過によって分取し、メタノールを用いて洗浄した。上記白色の沈殿物を減圧条件下において乾燥させることによって、０．０２９７ｇ（２６％）の白色の固体を得た。
【０２８３】
また、上記固体から得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝３．６７（ｓ；３Ｈ），３．８１（ｓ；６Ｈ），４．９８（ｓ；２Ｈ），７．０９（ｓ；１Ｈ），７．１１（ｓ；２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ；１Ｈ），７．５５（ｍ；２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ；１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ；１Ｈ），７．９７（ｍ；１Ｈ），８．２１（ｍ；１Ｈ），８．６０（ｂｒｏａｄ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０２８４】
５．８  以下の化学式で示されるＮ−（ナフタレン−１−イルメチル）−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−アミン  ヒドロブロマイドの調製
【０２８５】
【化５５】
2007517832.tif 000054
【０２８６】
還流コンデンサ、磁石のスターラーバーおよび不活化ガス装置を入れた、グリ−ンハウスのパラレル合成装置の８ｍｌチューブにおいて、３ｍｌの無水のメタノールに混和したナフタレン−１−イルメチル−チオ尿素（０．０５０ｇ；０．２３ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−ピリジン−３−イルエタン−１−オン（０．０６５ｇ；０．２３ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン雰囲気中において２時間還流した。この溶液を濃縮し、濃縮後の残余物を少量のメタノールで溶解させた。溶解させた物質を、ジイソプロピルエーテルを加えることによって沈殿させた。この沈殿物を、濾過、ジイソプロピルエーテルを用いて洗浄、そして減圧条件下において乾燥させることによって、０．０７０７ｇ（７７％）のオークル−イエローの固体を得た。
【０２８７】
また、上記固体から得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝５．０４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ；２Ｈ），７．４７−７．６２（ｍ；５Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ；１Ｈ），７．８５−８．０３（ｍ；２Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ；１Ｈ），８．５３（ｂｒｏａｄ；１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ；１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ；１Ｈ），９．２３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３１８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０２８８】
５．９  以下の化学式で示される７−（２−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ）チアゾール−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン  ヒドロブロマイドの調製
【０２８９】
【化５６】
2007517832.tif 000055
【０２９０】
還流コンデンサを入れた１つ口フラスコにおいて、［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−チオ尿素（７７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および７−（２−ブロモ−アセチル）−５−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（９５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を無水のメタノール（３．５ｍｌ）に懸濁した。この混合物をアルゴン雰囲気中において２．５時間還流した。この反応液を２ｍｌ以下になるまで濃縮した。濃縮した上記反応液に２−イソプロポキシ−プロパンを加え、この混合物を０度まで冷却した。冷却した上記混合物を濾過し、２−イソプロポキシ−プロパンで洗浄した。上記操作によって６３ｍｇ（３９％）の無色の固体を生成物として得た。
【０２９１】
また、上記固体から得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝２．３６（ｓ；３Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ；２Ｈ），３．６４（ｍ；２Ｈ），６．８６（ｓ；１Ｈ），７．００（ｍ；１Ｈ），７．０５−７．１１（ｍ；３Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ；１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ；１Ｈ），７．４８（ｓ；１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ；１Ｈ），１０．８６（ｓ；１Ｈ），１１．６８（ｓ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３９１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０２９２】
５．１０  以下の化学式で示される４−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル）チアゾール−２−アミン  ヒドロブロマイドの調製
【０２９３】
【化５７】
2007517832.tif 000056
【０２９４】
還流コンデンサ、磁石のスターラーバーおよび不活化ガス装置を入れた２５ｍｌの丸底フラスコにおいて［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−チオ尿素（０．１００ｇ；０．４２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−２’，４’−ジメトキシアセトフェノン（０．１０９ｇ；０．４２ｍｍｏｌ）を６ｍｌの無水のメタノールに溶解させた混合物を、２時間アルゴン雰囲気中において還流した。還流した溶液をアイスバスを用いて０度まで冷却した。冷却によって得られた白色の沈殿物を、濾過、１：１の石油エーテル（沸点４０−６０度）／酢酸エチルの混合物を用いて洗浄、そして減圧条件において乾燥させることによって、０．１１８８ｇ（５９％）の白色の固体を得た。
【０２９５】
また、上記固体から得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝３．０３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ；２Ｈ），３．６３（ｍ；２Ｈ），３．８１（ｓ；３Ｈ），３．８５（ｓ；３Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ；１Ｈ），６．６８（ｍ；１Ｈ），６．８９（ｍ；１Ｈ），６．６９（ｓ；１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．４Ｈｚ；１Ｈ），７．２３（ｍ；１Ｈ），７．５８（ｍ；２Ｈ），１０．９８（ｓ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３９８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０２９６】
５．１１  以下の化学式で示されるＮ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル）−４−（４−ニトロフェニル）チアゾール−２−アミン  ヒドロブロマイドの調製
【０２９７】
【化５８】
2007517832.tif 000057
【０２９８】
還流コンデンサ、磁石のスターラーバーおよび不活化ガス装置を入れた２５ｍｌの丸底フラスコにおいて［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−チオ尿素（０．１００ｇ；０．４２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−４’−ニトロアセトフェノン（０．１０２ｇ；０．４２ｍｍｏｌ）を６ｍｌの無水のメタノールに溶解させた混合物を、２時間アルゴン雰囲気中において還流した。得られた黄色の溶液を濃縮し、濃縮後の残余物をメタノールから再結晶化させることによって０．０６８８ｇ（３５％）の黄橙色の固体を得た。
【０２９９】
また、上記固体から得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝３．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ；２Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ；２Ｈ），６．８７（ｔｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ；１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．１Ｈｚ；１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ；１Ｈ），７．４６（ｓ；１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．７Ｈｚ；１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ；２Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ；２Ｈ），１０．９４（ｓ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３８３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０３００】
５．１２  以下の化学式で示される３−（２−（４−（２，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−イルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−５−オール  ヒドロブロマイドの調製
【０３０１】
【化５９】
2007517832.tif 000058
【０３０２】
還流コンデンサ、磁石のスターラーバーおよび不活化ガス装置を入れた２５ｍｌの丸底フラスコにおいて［２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−チオ尿素（０．１００ｇ；０．４２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−２’，４’−ジメトキシアセトフェノン（０．１０９ｇ；０．４２ｍｍｏｌ）を６ｍｌの無水のメタノールに溶解させた混合物を、２時間アルゴン雰囲気中において還流した。還流によって得られた白色の沈殿物を、濾過、少量のメタノールを用いて洗浄、そして減圧条件において乾燥させることによって、０．０４９４ｇ（２４％）の黄白色の固体を得た。
【０３０３】
また、上記固体から得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝２．９６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ；２Ｈ），３．６１（ｍ；２Ｈ），３．８１（ｓ；３Ｈ），３．８６（ｓ；３Ｈ），６．５９−６．６５（ｍ；３Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ；１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ；１Ｈ），６．７０（ｓ；１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ；１Ｈ），７．１２（ｓ；１Ｈ），７．１５（ｓ；１Ｈ），７．６０（ｂｒｏａｄ；１Ｈ），１０．５９（ｓ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３９６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０３０４】
５．１３  以下の化学式で示される３−（２−（４−（４−ニトロフェニル）チアゾール−２−イルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−５−オール  ヒドロブロマイドの調製
【０３０５】
【化６０】
2007517832.tif 000059
【０３０６】
還流コンデンサ、磁石のスターラーバーおよび不活化ガス装置を入れた２５ｍｌの丸底フラスコにおいて［２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−チオ尿素（０．１００ｇ；０．４２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−４’−ニトロアセトフェノン（０．１０２ｇ；０．４２ｍｍｏｌ）を６ｍｌの無水のメタノールに溶解させた混合物を、２時間アルゴン雰囲気中において還流した。還流によって得られた黄色の沈殿物を、濾過、少量のメタノールを用いて洗浄、そして減圧条件において乾燥させることによって、０．０５３２ｇ（２９％）の黄橙色の固体を得た。
【０３０７】
また、上記固体から得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝２．９３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ；２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ；２Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ；１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ；１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ；１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ；１Ｈ），７．４７（ｓ；１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ；２Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ；２Ｈ），１０．５３（ｓ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０３０８】
５．１４  以下の化学式で示されるＮ−（２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４（４−ニトロフェニル）チアゾール−２−アミンの調製
【０３０９】
【化６１】
2007517832.tif 000060
【０３１０】
還流コンデンサ、磁石のスターラーバーおよび不活化ガス装置を入れた２５ｍｌの丸底フラスコにおいて［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−チオ尿素（０．１００ｇ；０．４０ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−４’−ニトロアセトフェノン（０．０９８ｇ；０．４０ｍｍｏｌ）を６ｍｌの無水のメタノールに溶解させた混合物を、２時間アルゴン雰囲気中において還流した。還流した溶液を濃縮し、濃縮した後の残余物に少量の２ＭのＮａＯＨを加えた。この混合物をジクロロメタンによって分離した。分離後の有機物相を、少量のシリカゲル（５０／５０の石油エーテル（沸点４０−６０度）／酢酸エチル）を用いて濾過することによって純化し、０．１１８７ｇ（７５％）のオレンジ色の固体を得た。
【０３１１】
また、上記固体から得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝３．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ；２Ｈ），３．５８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ；２Ｈ），３．７４（ｓ；３Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ；１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ；１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ；１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ；１Ｈ），７．４６（ｓ；１Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ；１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ；２Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ；２Ｈ），１０．６８（ｓ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３９５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０３１２】
５．１５  以下の化学式で示されるＮ−（２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−（４−ニトロフェニル）−チアゾール−２−アミンの調製
【０３１３】
【化６２】
2007517832.tif 000061
【０３１４】
還流コンデンサ、磁石のスターラーバーおよび不活化ガス装置を入れた２５ｍｌの丸底フラスコにおいて［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−チオ尿素（０．１００ｇ；０．３９ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−４’−ニトロアセトフェノン（０．０９５ｇ；０．３９ｍｍｏｌ）を６ｍｌの無水のメタノールに溶解させた混合物を、２時間アルゴン雰囲気中において還流した。還流した溶液を濃縮し、濃縮した後の残余物に少量の２ＭのＮａＯＨを加えた。この混合物をジクロロメタンによって分離した。分離後の有機物相を、少量のシリカゲル（５０／５０の石油エーテル（沸点４０−６０度）／酢酸エチル）を用いて濾過することによって純化し、０．０３２３ｇ（２１％）の赤燈色の固体を得た。
【０３１５】
また、上記固体から得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝３．００（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ；２Ｈ），３．５６（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ；２Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ；１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ；２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ；１Ｈ），７．４７（ｓ；１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ；１Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ；１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ；２Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ；２Ｈ），１１．０７（ｓ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０３１６】
５．１６  以下の化学式で示される４−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）チアゾール−２−アミン  ヒドロブロマイドの調製
【０３１７】
【化６３】
2007517832.tif 000062
【０３１８】
還流コンデンサ、磁石のスターラーバーおよび不活化ガス装置を入れた２５ｍｌの丸底フラスコにおいて［２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−チオ尿素（０．１００ｇ；０．４３ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−２’，４’−ジメトキシアセトフェノン（０．１１１ｇ；０．４３ｍｍｏｌ）を６ｍｌの無水のメタノールに溶解させた混合物を、２時間アルゴン雰囲気中において還流した。還流した溶液を濃縮し、濃縮した後の残余物を６ｍｌの石油エーテル（沸点４０−６０度）／酢酸エチル（１：１）に溶解させ、短時間還流した。還流によって得られた白色の沈殿物を濾過し、石油エーテル（沸点４０−６０度）／酢酸エチル（１：１）の混合物を用いて洗浄した後、真空中において乾燥させることによって、０．１３２２ｇ（６５％）の黄白色の固体を得た。
【０３１９】
また、上記固体から得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝２．３８（ｓ；３Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ；２Ｈ），３．６２（ｍ；２Ｈ），３．８１（ｓ；３Ｈ），３．８６（ｓ；３Ｈ），６．２８（ｍ；１Ｈ），６．６８（ｍ；１Ｈ），６．９０（ｍ；１Ｈ），６．９６（ｓ；１Ｈ），７．１７（ｍ；１Ｈ），７．２３（ｍ；１Ｈ），７．３６（ｍ；１Ｈ），１０．７４（ｓ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３９４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０３２０】
５．１７  以下の化学式で示されるＮ−（２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−（４ニトロフェニル）チアゾール−２−アミンの調製
【０３２１】
【化６４】
2007517832.tif 000063
【０３２２】
還流コンデンサ、磁石のスターラーバーおよび不活化ガス装置を入れた２５ｍｌの丸底フラスコにおいて［２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−チオ尿素（０．１００ｇ；０．４３ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−４’−ニトロアセトフェノン（０．１０５ｇ；０．４３ｍｍｏｌ）を６ｍｌの無水のメタノールに溶解させた混合物を、２時間アルゴン雰囲気中において還流した。還流した溶液を濃縮し、濃縮した後の残余物に少量の２ＭのＮａＯＨを加えた。この混合物をジクロロメタンによって分離した。分離後の有機物相を、少量のシリカゲル（５０／５０の石油エーテル（沸点４０−６０度）／酢酸エチル）を用いて濾過することによって純化し、０．１０２５ｇ（６３％）の赤燈色の固体を得た。
【０３２３】
また、上記固体から得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝２．３８（ｓ；３Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ；２Ｈ），３．５６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ；２Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ；１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ；１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ；１Ｈ），７．３７（ｓ；１Ｈ），７．４７（ｓ；１Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ；１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ；２Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ；２Ｈ），１０．７１（ｓ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３７９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０３２４】
５．１８  以下の化学式で示される４−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２―（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）チアゾール−２−アミンの調製
【０３２５】
【化６５】
2007517832.tif 000064
【０３２６】
還流コンデンサ、磁石のスターラーバーおよび不活化ガス装置を入れた２５ｍｌの丸底フラスコにおいて［２−（６−メトキシ−１−インドール−３−イル）−エチル］−チオ尿素（０．１００ｇ；０．４０ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−２’，４’−ジメトキシアセトフェノン（０．１０４ｇ；０．４０ｍｍｏｌ）を６ｍｌの無水のメタノールに溶解させた混合物を、２時間アルゴン雰囲気中において還流した。還流した溶液を濃縮し、濃縮した後の残余物に少量の２ＭのＮａＯＨを加えた。この混合物をジクロロメタンによって分離した。分離後の有機物相を真空中にて乾燥させ、乾燥後の残余物を、シリカゲル（７０／３０の石油エーテル（沸点４０−６０度）／酢酸エチル）上にてフラッシュクロマトグラフィーを用いて純化することによって０．０４４１ｇ（２７％）の黄褐色の固体を得た。
【０３２７】
また、上記固体から得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝２．９６（ｔｄ，Ｊ＝，７．５Ｈｚ；２Ｈ），３．５１（ｍ；２Ｈ），３．７５（ｓ；３Ｈ），３．７９（ｓ；３Ｈ），３．８７（ｓ；３Ｈ），６．５５−６．６６（ｍ；３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ；１Ｈ），６．９７（ｓ；１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ；１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ；１Ｈ），７．６１（ｔｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ；１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ；１Ｈ），１０．６３（ｓ；１Ｈ）あり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４１０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０３２８】
５．１９  以下の化学式で示される３−（２−（４−（４−ニトロフェニル）チアゾール−２−イルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  ヒドロブロマイドの調製
【０３２９】
【化６６】
2007517832.tif 000065
【０３３０】
還流コンデンサ、磁石のスターラーバーおよび不活化ガス装置を入れた２５ｍｌの丸底フラスコにおいて３−（２−チオウレイド−エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（０．１００ｇ；０．３８ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−４’−ニトロアセトフェノン（０．０９３ｇ；０．３８ｍｍｏｌ）を６ｍｌの無水のメタノールに溶解させた混合物を、２時間アルゴン雰囲気中において還流した。還流した溶液を真空中にて蒸発させ、蒸発させた後の残余物を少量のメタノールに溶解させた。得られたハイドロブロマイドを、ジイソプロピルエーテルを用いて沈殿させた。この沈殿物を濾過、ジイソプロピルエーテルを用いて洗浄、そして真空中にて乾燥させることによって０．０３９４ｇ（２１％）黄土色の固体を得た。
【０３３１】
また、上記固体から得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝３．３９（ｍ；２Ｈ），３．５４（ｍ；２Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝ ６．６Ｈｚ；１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ；１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ；１Ｈ），７．４７（ｓ；１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ；１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ；２Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ；２Ｈ），１１．５２（ｓ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４０９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０３３２】
５．２０  以下の化学式で示されるＮ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−（２，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−アミン  ヒドロブロマイドの調製
【０３３３】
【化６７】
2007517832.tif 000066
【０３３４】
還流コンデンサ、磁石のスターラーバーおよび不活化ガス装置を入れた２５ｍｌの丸底フラスコにおいて（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−チオ尿素（０．１００ｇ；０．４９ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−２’，４’−ジメトキシアセトフェノン（０．１２７ｇ；０．４９ｍｍｏｌ）を６ｍｌの無水のメタノールに溶解させた混合物を、２時間アルゴン雰囲気中において還流した。還流した溶液を濃縮し、濃縮した後の残余物に少量の２ＭのＮａＯＨを加えた。この混合物をジクロロメタンによって分離した。分離後の有機物相を真空中にて乾燥させ、乾燥後の残余物を、シリカゲル（１００／０〜５０／５０の石油エーテル（沸点４０−６０度）／酢酸エチル；直線的な濃度勾配）上にてフラッシュクロマトグラフィーを用いて純化することによって０．０２１１ｇ（１２％）の黒みを帯びた赤褐色の固体を得た。
【０３３５】
また、上記固体から得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝３．０４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ；２Ｈ），３．６５（ｍ；２Ｈ），３．８１（ｓ；３Ｈ），３．８５（ｓ；３Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ；１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ；１Ｈ），６．９５（ｓ；１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ；１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ；１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ；１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ；１Ｈ），７．５８（ｍ；２Ｈ），１０．９２（ｓ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０３３６】
５．２１  以下の化学式で示されるＮ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−（４−ニトロフェニル）チアゾール−２−アミン  ヒドロブロマイドの調製
【０３３７】
【化６８】
2007517832.tif 000067
【０３３８】
還流コンデンサ、磁石のスターラーバーおよび不活化ガス装置を入れた２５ｍｌの丸底フラスコにおいて（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−チオ尿素（０．１００ｇ；０．４９ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−４’−ニトロアセトフェノン（０．１２０ｇ；０．４９ｍｍｏｌ）を６ｍｌの無水のメタノールに溶解させた混合物を、アルゴン雰囲気中において２時間還流した。還流した溶液を真空中にて蒸発させ、蒸発させた後の残留物にジイソプロピルエーテルを加えた。この混合物を超音波槽において単時間振盪した。振盪によって沈殿した個体を、濾過、ジイソプロピルエーテルを用いて洗浄、そして真空中にて乾燥させることによって、０．１１６９ｇ（５５％）のチョコレート色の固体を得た。
【０３３９】
また、上記固体から得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝３．０３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ；２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ；２Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ；１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ；１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ；１Ｈ），７．３４（８ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ；１Ｈ），７．４７（ｓ；１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ；１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ；２Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ；２Ｈ），１０．８７（ｓ；１Ｈ）
であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３６５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０３４０】
５．２２  以下の化学式で示されるＮ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）チアゾール−２−アミン  ヒドロブロマイドの調製
【０３４１】
【化６９】
2007517832.tif 000068
【０３４２】
還流コンデンサを入れた２５ｍｌの１つ口フラスコにおいて、［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−チオ尿素（３１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−エタノン（３９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解した。この混合物をアルゴン雰囲気中において１．５時間還流し、該混合物の溶媒を減圧条件下において除去した。１：１の酢酸エチル／石油エーテルを加えた上で、溶媒を除去した後の残留物を、還流、濾過、そして１：１の酢酸エチル／石油エーテルを用いて洗浄することによって、６０ｍｇの黄色の固体（８９％）を得た。
【０３４３】
また、上記固体から得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝３．０２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ；２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ；２Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ；１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ；１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ；１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ；１Ｈ），７．４０（ｓ；１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ；１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ；１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ；１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ；１Ｈ），１０．８５（ｂｒｏａｄ；１Ｈ） 
であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３９９／４０１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０３４４】
５．２３  以下の化学式で示される９−エチル−Ｎ−（４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−イル）−９Ｈ−カルバゾール−３−アミンジヒドロブロマイドの調製
【０３４５】
【化７０】
2007517832.tif 000069
【０３４６】
（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−チオ尿素（７４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−ピリジン−３−イル−エタノン（７４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をメタノール（２．２ｍｌ）に溶解させた。この混合物を、アルゴン雰囲気中において２時間還流した後、０度まで冷却した。冷却後の混合物を、濾過した後、酢酸エチルを用いて洗浄することによって、０．０７８ｇの無色の固体（５４％）を得た。
【０３４７】
また、上記固体から得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ；３Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ；２Ｈ），７．２０（ｔｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ；１Ｈ），７．４６（ｔｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ；１Ｈ），７．５８−７．６２（ｍ；３Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．７Ｈｚ；１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ；１Ｈ），８．６１（ｍ；１Ｈ），８．７９（ｍ；１Ｈ），８．８８（ｍ；１Ｈ），９．３３（ｄ，Ｊ １．５Ｈｚ；１Ｈ），１０．４１（ｓ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３７１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０３４８】
５．２４  以下の化学式で示される２−（４−（２−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イルアミノ）−５−メチルチアゾール−４−イル）フェノキシ）酢酸  ヒドロブロマイドの調製
【０３４９】
【化７１】
2007517832.tif 000070
【０３５０】
（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−チオ尿素（６２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および［４−（２−ブロモ−プロピオニル）−フェノキシ］−酢酸（６６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をメタノール（２．２ｍｌ）に溶解させた。この混合物を、アルゴン雰囲気中において２時間還流した後、０度まで冷却した。冷却後の混合物を、濾過した後、酢酸エチルを用いて洗浄することによって、０．０５５ｇ（４４％）の無色の固体を得た。
【０３５１】
また、上記固体から得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝１．３１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ；３Ｈ），２．３３（ｓ；３Ｈ），４．０（ｂｒｏａｄ；１Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ；２Ｈ），４．７５（ｓ；２Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ；２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ；１Ｈ），７．５６−７．６６（ｍ；５Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ；１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ；１Ｈ），１０．５０（ｂｒｏａｄ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４５８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０３５２】
５．２５  以下の化学式で示されるＮ−（４−（２，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−イル）−９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−アミン  ヒドロブロマイドの調製
【０３５３】
【化７２】
2007517832.tif 000071
【０３５４】
（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−チオ尿素（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−エタノン（６７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をメタノール（２．２ｍｌ）に溶解させた。この混合物を、アルゴン雰囲気中において２時間還流した後、０度まで冷却した。冷却後の混合物を、濾過した後、酢酸エチルを用いて洗浄することによって、０．１１０ｇ（８３％）の褐色の固体を得た。
【０３５５】
また、上記固体から得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ；３Ｈ），３．８３（ｓ；３Ｈ），３．９１（ｓ；３Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ；２Ｈ），６．６８（ｍ；１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ；１Ｈ），７．１４（ｓ；１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ；１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ；１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ；１Ｈ），７．６５（ｍ；２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ；１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ；１Ｈ），８．４７（ｓ；１Ｈ），１０．４２（ｂｒｏａｄ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４３０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０３５６】
５．２６  以下の化学式で示される４−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）チアゾール−２−アミン  ヒドロブロマイドの調製
【０３５７】
【化７３】
2007517832.tif 000072
【０３５８】
還流コンデンサ、磁石のスターラーバーおよび不活化ガス装置を入れた１０ｍｌの丸底フラスコにおいて、［２−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−チオ尿素（０．０５０ｇ；０．２１ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−２’，４’−ジメトキシアセトフェノン（０．０５４ｇ；０．２１ｍｍｏｌ）を３ｍｌの無水のメタノールに溶解させた混合物を、２時間アルゴン雰囲気中において還流した。還流によって得られた白色の沈殿物を、濾過、１：１の石油エーテル（沸点４０−６０度）／酢酸エチルを用いて洗浄、そして真空中にて乾燥させることによって、０．０７１５ｇ（７２％）の白色の固体を得た。
【０３５９】
また、上記固体から得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝２．４４（ｓ；３Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ；２Ｈ），３．６３（ｍ；２Ｈ），３．８１（ｓ；３Ｈ），３．８６（ｓ；３Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ；１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ；１Ｈ），６．８５−７．００（ｍ；３Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ；１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ；１Ｈ），１０．８６（ｓ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３９４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０３６０】
５．２７  以下の化学式で示されるＮ−（２−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−（４−ニトロフェニル）チアゾール−２−アミン  ヒドロブロマイドの調製
【０３６１】
【化７４】
2007517832.tif 000073
【０３６２】
還流コンデンサ、磁石のスターラーバーおよび不活化ガス装置を入れた１０ｍｌの丸底フラスコにおいて、［２−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−チオ尿素（０．０５０ｇ；０．２１ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−４’−ニトロアセトフェノン（０．０５１ｇ；０．２１ｍｍｏｌ）を３ｍｌの無水のメタノールに溶解させた混合物を、２時間アルゴン雰囲気中において還流した。還流した溶液を、真空中にて蒸発させ、この残留物にジイソプロピルエーテルを加えた。この混合物を超音波槽において単時間振とうした。振とうによって沈殿した個体を、濾過、１：１の石油エーテル（沸点４０−６０度）／酢酸エチルを用いて洗浄、そして真空中にて乾燥させることによって、０．０８７８ｇ（９１％）のオレンジ色の結晶を得た。
【０３６３】
また、上記結晶から得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝２．４４（ｓ；３Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ；２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ；２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ；１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ；１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ；１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ；１Ｈ），７．４７（ｓ；１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ；２Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ；２Ｈ），１０．８２ｓ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３７９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０３６４】
５．２８  以下の化学式で示されるＮ−（２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４（２，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−アミン  ヒドロブロマイド調製
【０３６５】
【化７５】
2007517832.tif 000074
【０３６６】
還流コンデンサ、磁石のスターラーバーおよび不活化ガス装置を入れた２５ｍｌの丸底フラスコにおいて［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−チオ尿素（０．１００ｇ；０．３９ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−２’，４’−ジメトキシアセトフェノン（０．１０１ｇ；０．３９ｍｍｏｌ）を６ｍｌの無水のメタノールに溶解させた混合物を、２時間アルゴン雰囲気中において還流した。還流した溶液を真空中にて蒸発させ、蒸発させた後の残余物に酢酸エチルを加えた。この混合物を超音波槽において単時間振とうした。振とうによって得られた沈殿物を、濾過、ジエチルエーテルを用いて洗浄、そして真空中にて乾燥させることによって、０．１２５７ｇ（６５％）の白色の固体を得た。
【０３６７】
また、上記固体から得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝３．０３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ；２Ｈ），３．６３ （ｍ；２Ｈ），３．８１（ｓ；３Ｈ），３．８６（ｓ；３Ｈ），６．６２（ｍ；１Ｈ），６．６８（ｍ；１Ｈ），６．９６（ｓ；１Ｈ），７．０７（ｍ；１Ｈ），７．３１（ｍ；１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ；１Ｈ），７．６４（ｍ；１Ｈ），１１．１１（ｓ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０３６８】
５．２９  以下の化学式で示される４−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）チアゾール−２−アミン  ヒドロブロマイドの調製
【０３６９】
【化７６】
2007517832.tif 000075
【０３７０】
還流コンデンサ、磁石のスターラーバーおよび不活化ガス装置を入れた２５ｍｌの丸底フラスコにおいて［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−チオ尿素（０．１００ｇ；０．４０ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−２’，４’−ジメトキシアセトフェノン（０．１００ｇ；０．４０ｍｍｏｌ）を６ｍｌの無水のメタノールに溶解させた混合物を、２時間アルゴン雰囲気中において還流した。還流した溶液を真空中にて蒸発させ、蒸発させた後の残余物にジイソプロピルエーテルを加えた。この混合物を超音波槽において単時間振とうした。振とうによって得られた沈殿物を、濾過、ジイソプロピルエーテルを用いて洗浄、そして真空中にて乾燥させることによって、０．１１２９ｇ（５８％）のベージュの固体を得た。
【０３７１】
また、上記固体から得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝３．０２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ；２Ｈ），３．６２（ｍ；２Ｈ），３．７５（ｓ；３Ｈ），３．８１（ｓ；３Ｈ），３．８６（ｓ；３Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ；１Ｈ），６．６６−６．７４（ｍ；３Ｈ），６．９６（ｓ；１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ；１Ｈ），７．１８（ｍ；１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ；１Ｈ），１０．７５（ｓ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４１０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０３７２】
５．３０  以下の化学式で示される２−ヒドロキシ−５−｛２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−チアゾール−４−イル｝−安息香酸メチルエステル  ヒドロブロマイドの調製
【０３７３】
【化７７】
2007517832.tif 000076
【０３７４】
還流コンデンサ、磁石のスターラーバーおよび不活化ガス装置を入れた２５ｍｌの丸底フラスコにおいて［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−チオ尿素（８１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および５−（２−ブロモアセチル）−２−ヒドロキ安息香酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を６ｍｌの無水のメタノールに溶解させた混合物を、アルゴン雰囲気中において２時間還流した。形成された沈殿物を、濾過および乾燥させることによって、８０ｍｇ（４６％）の所望の化合物を得た。
【０３７５】
また、上記固体から得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝３．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ；２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ；２Ｈ），３．９０（ｓ；３Ｈ），６．９７−７．１０（ｍ；４Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ；１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ；１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ；１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ；１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ；１Ｈ），１０．６５（ｂｒｏａｄ；１Ｈ），１０．８８（ｂｒｏａｄ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３９４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０３７６】
５．３１  以下の化学式で示される６−｛２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−チアゾール−４−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン  ヒドロブロマイドの調製
【０３７７】
【化７８】
2007517832.tif 000077
【０３７８】
還流コンデンサ、磁石のスターラーバーおよび不活化ガス装置を入れた２５ｍｌの丸底フラスコにおいて［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−チオ尿素（１０６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および６−（２−ブロモアセチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１３１ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ）を６ｍｌの無水のメタノールに溶解させた混合物を、アルゴン雰囲気中において２時間還流した。形成された沈殿物を、濾過および乾燥させることによって、８２ｍｇ（３５％）の所望の化合物を得た。
【０３７９】
また、上記化合物から得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝３．１２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ；２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ；２Ｈ），４．６８（ｓ；２Ｈ），６．９７（ｓ；１Ｈ），７．０５−７．１９（ｍ；３Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ；１Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ；３Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝ ７．２Ｈｚ；１Ｈ），１０．８６（ｂｒｏａｄ；１Ｈ），１０．９６（ｂｒｏａｄ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３９１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０３８０】
５．３２  以下の化学式で示される２−ヒドロキシ−５−｛２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−チアゾール−４−イル｝ベンズアミド  ヒドロブロマイドの調製
【０３８１】
【化７９】
2007517832.tif 000078
【０３８２】
還流コンデンサ、磁石のスターラーバーおよび不活化ガス装置を入れた２５ｍｌの丸底フラスコにおいて［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−チオ尿素（８５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および５−（２−ブロモアセチル）−２−ヒドロキシベンズアミド（１００ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ）を６ｍｌの無水のメタノールに溶解させた混合物を、アルゴン雰囲気中において２時間還流した。形成された沈殿物を、濾過および乾燥させることによって、２８ｍｇ（１５％）の所望の化合物を得た。
【０３８３】
また、上記化合物から得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝３．０５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ；２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ；２Ｈ），６．９３−７．０２（ｍ；３Ｈ），７．０８（ｍ；１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ；１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ；１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ；１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ；１Ｈ），７．９９（ｍ；１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ；１Ｈ），８．４８（ｍ；１Ｈ），１０．８８（ｓ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３７９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０３８４】
５．３３  以下の化学式で示される［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−チアゾール−２−イル］−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミンの調製
【０３８５】
【化８０】
2007517832.tif 000079
【０３８６】
還流コンデンサ、磁石のスターラーバーおよび不活化ガス装置を入れた２５ｍｌの丸底フラスコにおいて［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−チオ尿素（８５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）エタノン（１００ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ）を６ｍｌの無水のメタノールに溶解させた混合物を、アルゴン雰囲気中において２時間還流した。形成された沈殿物を、濾過、およびシリカゲル（溶離液：１／１の酢酸エチル／石油エーテル）上にてフラッシュクロマトグラフィーを用いて純化させることによって、４７ｍｇ（３３％）の所望の化合物を得た。
【０３８７】
また、上記化合物から得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝３．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ；２Ｈ），３．５２（ｍ；２Ｈ），４．２５（ｓ；４Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ；１Ｈ），６．８８（ｓ； １Ｈ），６．９９（ｍ；１Ｈ），７．０７（ｍ；１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ；１Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ；３Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ；１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ；１Ｈ），１０．８３（ｂｒｏａｄ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３７８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０３８８】
５．３４  以下の化学式で示される［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−チアゾール−２−イル］−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミン  ヒドロブロマイドの調製
【０３８９】
【化８１】
2007517832.tif 000080
【０３９０】
還流コンデンサ、磁石のスターラーバーおよび不活化ガス装置を入れた２５ｍｌの丸底フラスコにおいて［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−チオ尿素（８１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）エタノン（１００ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ）を６ｍｌの無水のメタノールに溶解させた混合物を、アルゴン雰囲気中において２時間還流した。形成された沈殿物を、濾過、および乾燥させることによって、８４ｍｇ（４９％）の所望の化合物を得た。
【０３９１】
また、上記化合物から得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝１．０３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ；２Ｈ），２．１２（ｔ Ｊ＝７．２Ｈｚ；２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ；２Ｈ），３．６３（ｍ；２Ｈ），４．１５（ｍ；２Ｈ），６．９７−７．０２（ｍ；３Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ；１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ；１Ｈ），７．３５（ｍ；２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ；１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ；１Ｈ），１０．８８（ｂｒｏａｄ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３９２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０３９２】
５．３５  以下の化学式で示されるＮ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（２，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−アミン  ヒドロブロマイドの調製
【０３９３】
【化８２】
2007517832.tif 000081
【０３９４】
還流コンデンサ、磁石のスターラーバーおよび不活化ガス装置を入れた、グリ−ンハウスのパラレル合成装置の８ｍｌチューブにおいて、３ｍｌの無水のメタノールに混和した２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−チオ尿素（０．０５０ｇ；０．２２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−２’，４’−ジメトキシアセトフェノン（０．０５７ｇ；０．２２ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン雰囲気中において２時間還流した。灰白色の沈殿物を、濾過、メタノールを用いて洗浄、そして真空中にて乾燥させることによって、０．０３９８ｇ（３９％）の黄白色の固体を得た。
【０３９５】
また、上記固体から得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝３．７１（ｍ；２Ｈ），３．８１（ｓ；３Ｈ），３．８６（ｓ；３Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．２Ｈｚ；１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．１Ｈｚ；１Ｈ），４．５０（ｍ；１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７Ｈｚ；１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ；１Ｈ），６．８３−６．９２（ｍ；５Ｈ），７．０１（ｓ；１Ｈ），７．６８（ｂｒｏａｄ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３８５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０３９６】
５．３６  以下の化学式で示されるＮ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（４−ニトロフェニル）チアゾール−２−アミン  ヒドロブロマイドの調製
【０３９７】
【化８３】
2007517832.tif 000082
【０３９８】
還流コンデンサ、磁石のスターラーバーおよび不活化ガス装置を入れた、グリ−ンハウスのパラレル合成装置の８ｍｌチューブにおいて、３ｍｌの無水のメタノールに混和した（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−チオ尿素（０．０５０ｇ；０．２２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−４’−ニトロアセトフェノン（０．０５４ｇ；０．２２ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン雰囲気中において２時間還流した。黄色の沈殿物を、濾過、メタノールを用いて洗浄、そして真空中にて乾燥させることによって、０．０６７８ｇ（６８％）のオークル−イエローの固体を得た。
【０３９９】
また、上記固体から得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝３．６６（ｍ；２Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．２Ｈｚ；１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．１Ｈｚ；１Ｈ），４．４８（ｍ；１Ｈ），６．８２−６．９０（ｍ；４Ｈ），７．５１（ｓ；１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ；２Ｈ），８．１３（ｂｒｏａｄ；１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ；２Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３７０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０４００】
５．３７  以下の化学式で示される５−（２−（（２，３−ジヒドロベン［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチルアミノ）チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド  ヒドロブロマイドの調製
【０４０１】
【化８４】
2007517832.tif 000083
【０４０２】
還流コンデンサ、磁石のスターラーバーおよび不活化ガス装置を入れた、グリ−ンハウスのパラレル合成装置の８ｍｌチューブにおいて、３ｍｌの無水のメタノールに混和した（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−チオ尿素（０．０５０ｇ；０．２２ｍｍｏｌ）および５−（ブロモアセチル）−２−ヒドロキシベンズアミド（０．０５７ｇ；０．２２ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン雰囲気中において２時間還流した。白色の沈殿物を、濾過、メタノールを用いて洗浄、そして真空中にて乾燥させることによって、０．０２８６ｇ（２８％）の黄白色の固体を得た。
【０４０３】
また、上記固体から得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝３．６６（ｍ；２Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ ＝１１．６，７．２Ｈｚ；１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．０Ｈｚ；１Ｈ），４．４７（ｍ；１Ｈ），６．８１−６．９３（ｍ；６Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ；１Ｈ），７．９６（ｂｒｏａｄ；１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ；１Ｈ），８．４８（ｂｒｏａｄ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３８４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０４０４】
５．３８  以下の化学式で示される３−（２−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチルアミノ）チアゾール−４−イル）−ベンゾニトリル  ヒドロブロマイドの調製
【０４０５】
【化８５】
2007517832.tif 000084
【０４０６】
還流コンデンサ、磁石のスターラーバーおよび不活化ガス装置を入れた、グリ−ンハウスのパラレル合成装置の８ｍｌチューブにおいて、３ｍｌの無水のメタノールに混和した（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−チオ尿素（０．０５０ｇ；０．２２ｍｍｏｌ）および３−（−ブロモアセチル）ベンゾニトリル（０．０４９ｇ；０．２２ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン雰囲気中において２時間還流した。還流した溶液を濃縮し、濃縮した後の残余物に少量の酢酸エチルを加えた溶液を単時間還流した。還流によって得られた沈殿物を、濾過、酢酸エチルを用いて洗浄、そして真空中にて乾燥させることによって、０．０７３５ｇ（７８％）のブラウン−ベージュの固体を得た。
【０４０７】
また、上記固体から得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝３．６６（ｍ；２Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．２Ｈｚ；１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．０Ｈｚ；１Ｈ），４．４６（ｍ；１Ｈ），６．８０−６．９０（ｍ；４Ｈ），７．３４（ｓ；１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ；１Ｈ），７．７１（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ；１Ｈ），８．０９（ｂｒｏａｄ；１Ｈ），８．１４（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ；１Ｈ），８．２４（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３５０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０４０８】
５．３９  以下の化学式で示されるＮ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾール−２−アミン  ヒドロブロマイドの調製
【０４０９】
【化８６】
2007517832.tif 000085
【０４１０】
還流コンデンサ、磁石のスターラーバーおよび不活化ガス装置を入れた、グリ−ンハウスのパラレル合成装置の８ｍｌチューブにおいて、３ｍｌの無水のメタノールに混和した（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−チオ尿素（０．０５０ｇ；０．２２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）エタノン（０．０６４ｇ；０．２２ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン雰囲気中において２時間還流した。白色の沈殿物を、濾過、メタノールを用いて洗浄、そして真空中にて乾燥させることによって、０．０３６５ｇ（３３％）の白色の固体を得た。
【０４１１】
また、上記固体から得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝３．６４（ｍ；２Ｈ），３．６７（ｓ；３Ｈ），３．８２（ｓ；６Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．２Ｈｚ；１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．０Ｈｚ；１Ｈ），４．４６（ｍ；１Ｈ），６．８１−６．９１（ｍ；４Ｈ），７．１０（ｓ；２Ｈ），７．１２（ｓ；１Ｈ），８．３４（ｂｒｏａｄ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４１５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０４１２】
５．４０  以下の化学式で示されるＮ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−アミン  ヒドロブロマイドの調製
【０４１３】
【化８７】
2007517832.tif 000086
【０４１４】
還流コンデンサ、磁石のスターラーバーおよび不活化ガス装置を入れた、グリ−ンハウスのパラレル合成装置の８ｍｌチューブにおいて、３ｍｌの無水のメタノールに混和した（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−チオ尿素（０．０５０ｇ；０．２２ｍｍｏｌ）および３−（−ブロモアセチル）ベンゾニトリル（０．０４９ｇ；０．２２ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン雰囲気中において２時間還流した。還流した溶液を濃縮し、濃縮した後の残余物を少量のメタノールに溶解させた。ジプロピルエーテルの添加によって、上記残余物を含む溶液からある物質を沈殿させた。上記沈殿物を、濾過、ジプロピルエーテルを用いて洗浄、そして真空中にて乾燥させることによって０．０６１４ｇ（６９％）のイエローベージュの固体を得た。
【０４１５】
また、上記固体から得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝３．６８（ｍ；２Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．２Ｈｚ；１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．０Ｈｚ；１Ｈ），４．４８ （ｍ； １Ｈ），６．８１−６．９０（ｍ；４Ｈ），７．６３（ｓ；１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．０Ｈｚ；１Ｈ），８．２５（ｂｒｏａｄ；１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ；１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ；１Ｈ），９．２２（ｍ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３２６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０４１６】
５．４１  以下の化学式で示される５−（２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチルアミノ）チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド  ヒドロブロマイドの調製
【０４１７】
【化８８】
2007517832.tif 000087
【０４１８】
還流コンデンサ、磁石のスターラーバーおよび不活化ガス装置を入れた２５ｍｌの丸底フラスコにおいて（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−チオ尿素（０．０５０ｇ；０．２４ｍｍｏｌ）および５−（ブロモアセチル）−２−ヒドロキシベンズアミド（０．０６２ｇ；０．２４ｍｍｏｌ）を３ｍｌの無水のメタノールに溶解させた混合物を、アルゴン雰囲気中において２時間還流した。還流した溶液を減圧条件下において濃縮した。少量のメタノールを加えた後、上記表題の化合物を沈殿させた。この沈殿物を、濾過、メタノールを用いて洗浄、そして真空中にて乾燥させることによって０．００７２ｇ（７％）の明るいベージュの固体を得た。
【０４１９】
また、上記固体から得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝５．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８Ｈｚ； ２Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７Ｈｚ； １Ｈ），７．０４（ｓ；１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．０Ｈｚ；２Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝ ８．７，２．１Ｈｚ；１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．０Ｈｚ；２Ｈ），７．９８ （ｍ；１Ｈ），８１９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ；１Ｈ），８．３６（ｂｒｏａｄ；１Ｈ），８．５７（ｔＪ＝４．８Ｈｚ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３６６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０４２０】
５．４２  以下の化学式で示される５−（２−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチルアミノ）チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド  ヒドロブロマイドの調製
【０４２１】
【化８９】
2007517832.tif 000088
【０４２２】
還流コンデンサ、磁石のスターラーバーおよび不活化ガス装置を入れた２５ｍｌの丸底フラスコにおいて（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−チオ尿素（０．０５０ｇ；０．２４ｍｍｏｌ）および５−（ブロモアセチル）−２−ヒドロキシベンズアミド（０．０６２ｇ；０．２４ｍｍｏｌ）を３ｍｌの無水のメタノールに溶解させた混合物を、アルゴン雰囲気中において２時間還流した。還流した溶液を減圧条件下において濃縮した。少量のメタノールの添加し、超音波槽において溶液の処理を行った後、上記表題の化合物を沈殿させた。この沈殿物を、濾過、メタノールを用いて洗浄、そして真空中にて乾燥させることによって０．０５０６ｇ（４７％）のイエローベージュの固体を得た。
【０４２３】
また、上記固体から得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝３．１５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ；２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ；２Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ；２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ；１Ｈ），６．９１（ｍ；２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ；１Ｈ），７．２６（ｓ；１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ；１Ｈ），７．９１（ｂｒｏａｄ；１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ；１Ｈ），８．４８（ｂｒｏａｄ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３６８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０４２４】
５．４３  以下の化学式で示される２−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ）−Ｎ−（２−アミノエチル）チアゾール−４−カルボキシアミド  ジ−トリフルオロアセテートの調製
【０４２５】
【化９０】
2007517832.tif 000089
【０４２６】
２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−チアゾール−４−カルボン酸  ヒドロブロマイド（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を無水のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解させた。この溶液に、トリエチルアミン（７５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレート（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、（２−アミノ−エチル）−カルバミン酸  ターシャリブチルエステル（５９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をさらに加え、この反応液を室温で１８時間攪拌した。上記反応液を、水（１０ｍｌ）を加えた後、エーテル（１０ｍｌ）を用いて分離した。この有機物相を乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、そして真空中にて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１：１〜０：１の石油エーテル／酢酸エチル）を用いて純化することによって、４６ｍｇの（５９％）の黄色のオイルを得た。
【０４２７】
［２−（｛２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−チアゾール−４−カルボニル｝−アミノ）−エチル］−カルバミン酸  ターシャリブチルエステル（４６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解させた。トリフルオロ酢酸（０．７ｍｌ）を加えた後、この混合物を室温で、０．５時間攪拌した。攪拌後、ヘプタンを加え、溶媒を減圧条件下において蒸発させた。残余物をジクロロメタンから再結晶化することによって、４９ｍｇ（定量的）褐色の固体を得た。
【０４２８】
また、上記固体から得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝２．９０−３．０２（ｍ；４Ｈ），３．４４（ｍ；２Ｈ），３．５９（ｍ；２Ｈ），５．０（ｂｒｏａｄ；２Ｈ），６．９８（ｔｄ，Ｊ＝６．６，０．９Ｈｚ；１Ｈ），７．０７（ｔｄ， Ｊ＝６．６，０．９Ｈｚ；１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ；１Ｈ），７．２６（ｓ；１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ；１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ；１Ｈ），８．０９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ；１Ｈ），１０．８５（ｓ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３３０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０４２９】
５．４４  以下の化学式で示される２−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール−４−カルボキシアミドの調製
【０４３０】
【化９１】
2007517832.tif 000090
【０４３１】
２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−チアゾール−４−カルボン酸  ヒドロブロマイド（３０８ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）を無水のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解させた。この溶液に、トリエチルアミン（３３９ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）およびＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレート（４０３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１６２ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）をさらに加え、この反応液を室温で７２時間攪拌した。上記反応液を、水（４０ｍｌ）を加えた後、エーテル（４０ｍｌ×２）を用いて分離した。この有機物相を乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、そして真空中にて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１：１〜１：４の石油エーテル／酢酸エチル）を用いて純化することによって、９６ｍｇの（３１％）の褐色のオイルを得た。
【０４３２】
また、上記オイルから得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝２．０７（ｓ；３Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ；２Ｈ），３．５２（ｍ；２Ｈ），６．６３（ｂｒｏａｄ；１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ；１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ；１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ；１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ；１Ｈ），７．９５（ｓ；１Ｈ），８．１３（ｓ；１Ｈ），１０．８４（ｓ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０４３３】
５．４５  以下の化学式で示される２−（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）チアゾール−４−カルボキシアミドの調製
【０４３４】
【化９２】
2007517832.tif 000091
【０４３５】
２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−チアゾール−４−カルボン酸  ヒドロブロマイド（２９０ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）を無水のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解させた。この溶液に、トリエチルアミン（３１９ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）およびＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレート（５０６ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、３−アミノ−プロパン−１−オール（１１８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）をさらに加え、この反応液を室温で１８時間攪拌した。上記反応液を、水（２０ｍｌ）を加えた後、エーテル（２０ｍｌ×３）を用いて分離した。この有機物相を乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、そして真空中にて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）を用いて純化することによって、１５８ｍｇの（５８％）の黄色のオイルを得た。
【０４３６】
また、上記オイルから得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝１．６２（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ；２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ；２Ｈ），３．２７（ｍ；２Ｈ），３．４３（ｍ； ２Ｈ），３．５５（ｍ；２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ；１Ｈ），６．９８（ｍ；１Ｈ），７．０７（ｍ；１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ；１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ；１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ；１Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ；１Ｈ），７．９５（ｓ；１Ｈ），１０．８４（ｓ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３４５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０４３７】
５．４６  以下の化学式で示される２−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）チアゾール−４−カルボキシアミドの調製
【０４３８】
【化９３】
2007517832.tif 000092
【０４３９】
２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−チアゾール−４−カルボン酸  ヒドロブロマイド（２７９ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）を無水のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解させた。この溶液に、トリエチルアミン（３０６ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）およびＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレート（４８７ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、２−アミノ−エタノール（９３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をさらに加え、この反応液を室温で１８時間攪拌した。上記反応液を、水（２０ｍｌ）を加えた後、エーテル（２０ｍｌ×３）を用いて分離した。この有機物相を乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、そして真空中にて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）を用いて純化することによって、１０５ｍｇの不純な黄色のオイルを得た。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：１０／１の酢酸エチル／エタノール）を用いた２回目の純化によって、４２ｍｇ（１７％）の純粋な化合物（無色のオイル）を得た。
【０４４０】
また、上記オイルから得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝３．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ；２Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ；２Ｈ），３．６１−３．６９（ｍ；４Ｈ），７．００（ｍ；１Ｈ），７．０８（ｍ；２Ｈ），７．２２（ｓ；１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ；１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３３１Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０４４１】
５．４７  以下の化学式で示される５−メチル−７−（２−（フェネチルアミノ）チアゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン  ヒドロブロマイドの調製
【０４４２】
【化９４】
2007517832.tif 000093
【０４４３】
還流コンデンサを入れた２５ｍｌの１つ口フラスコにおいて、フェネチル−チオ尿素（８１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および７−（２−ブロモ−アセチル）−５−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（１２２ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）に懸濁した。この混合物をアルゴン雰囲気中において２時間還流した。還流後の混合物から濾過されたものを、減圧条件下において濃縮し、エタノール／酢酸エチルから再結晶化させることによって１８ｍｇ（９％）の黄色の固体を得た。
【０４４４】
また、上記固体から得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝２．３５（ｓ；３Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ；２Ｈ），３．５４（ｍ；２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ；１Ｈ），７．１１（ｓ；１Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ；５Ｈ），７．４４（ｍ；１Ｈ），１１．６７（ｓ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３５２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０４４５】
５．４８  以下の化学式で示されるＮ−（（２，３ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）−４−（２，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−アミン  ヒドロブロマイドの調製
【０４４６】
【化９５】
2007517832.tif 000094
【０４４７】
還流コンデンサ、磁石のスターラーバーおよび不活化ガス装置を入れた２５ｍｌの丸底フラスコにおいて（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−チオ尿素（０．０５０ｇ；０．２４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−２’，４’−ジメトキシアセトフェノン（０．０６２ｇ；０．２４ｍｍｏｌ）を３ｍｌの無水のメタノールに溶解させた混合物を、アルゴン雰囲気中において２時間還流した。還流した溶液を濃縮し、少量のジイソプロピルエーテルと共に超音波槽において処理した。超音波槽における処理による沈殿物を、濾過、ジイソプロピルエーテルを用いて洗浄、そして真空中にて乾燥させることによって０．０７９９ｇ（７４％）の淡緑色の固体を得た。
【０４４８】
また、上記固体から得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝３．１６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ；２Ｈ），３．８１（ｓ； ３Ｈ），３．８５（ｓ；３Ｈ），４．４７（ｍ；２Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ；２Ｈ），６．６２−６．６９（ｍ；２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ；１Ｈ），６．９７（ｓ；１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ；１Ｈ），７．２７（ｓ；１Ｈ），７．６４（ｂｒｏａｄ；１Ｈ）
であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０４４９】
５．４９  以下の化学式で示される５−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチルアミノ）チアゾール−４−イル｝−２−ヒドロキシベンズアミド  ヒドロブロマイドの調製
【０４５０】
【化９６】
2007517832.tif 000095
【０４５１】
還流コンデンサ、磁石のスターラーバーおよび不活化ガス装置を入れた２５ｍｌの丸底フラスコにおいてベンゾ［ｄ］チオフェン−２−イルメチル−チオ尿素（０．０６７ｇ；０．３０ｍｍｏｌ）および５−（ブロモアセチル）−２−ヒドロキシベンズアミド（０．０７７ｇ；０．３０ｍｍｏｌ）を３ｍｌの無水のメタノールに溶解させた混合物を、アルゴン雰囲気中において２時間還流した。還流した溶液を濃縮し、濃縮後の残留物を６ｍｌの石油エーテル（沸点４０−６０度）／酢酸エチル（１：１）の混合物に溶解させ、短時間還流した。還流によって得られた沈殿物を、６ｍｌの濾過、石油エーテル（沸点４０−６０度）／酢酸エチル（１：１）の混合物を用いて洗浄、そして真空中にて乾燥させることによって、０．０７５３ｇ（５４％）の栗色の固体を得た。
【０４５２】
また、上記固体から得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝４．８４（ｓ；２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ；１Ｈ），６．９６（ｓ；１Ｈ），７．２７−７．３７（ｍ；２Ｈ），７．４１（ｓ；１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ；１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ；１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３８２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０４５３】
５．５０  以下の化学式で示されるＮ−（ベンゾフラン−５−イルメチル）−４−（２，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−アミン  ブロマイドの調製
【０４５４】
【化９７】
2007517832.tif 000096
【０４５５】
還流コンデンサ、磁石のスターラーバーおよび不活化ガス装置を入れた２５ｍｌの丸底フラスコにおいてベンゾフラン−５−イルメチル−チオ尿素（０．０５０ｇ；０．２４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−２’，４’−ジメトキシアセトフェノン（０．０６２ｇ；０．２４ｍｍｏｌ）を３ｍｌの無水のメタノールに溶解させた混合物を、アルゴン雰囲気中において２時間還流した。還流した溶液を濃縮し、濃縮後の残留物を６ｍｌの石油エーテル（沸点４０−６０度）／酢酸エチル（１：１）の混合物に溶解させ、短時間還流した。還流によって得られた沈殿物を、濾過、石油エーテル（沸点４０−６０度）／酢酸エチル（１：１）の混合物を用いて洗浄、そして真空中にて乾燥させることによって、０．１０１５ｇ（９５％）のリードグリーン（ｒｅｅｄ  ｇｒｅｅｎ）の固体を得た。
【０４５６】
また、上記固体から得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝３．８１（ｓ；３Ｈ），３．８４（ｓ；３Ｈ），４．６８（ｓ；２Ｈ），６．６２−６．６８（ｍ；２Ｈ），６．９８（ｍ；２Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ；１Ｈ），７．６０−７．７０（ｍ；３Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０４５７】
５．５１  以下の化学式で示される５−（２−（ベンゾフラン−５−イルメチルアミノ）チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド  ヒドロブロマイドの調製
【０４５８】
【化９８】
2007517832.tif 000097
【０４５９】
還流コンデンサ、磁石のスターラーバーおよび不活化ガス装置を入れた２５ｍｌの丸底フラスコにおいてベンゾフラン−５−メチル−チオ尿素（０．０６７ｇ；０．２４ｍｍｏｌ）および５−（ブロモアセチル）−２−ヒドロキシベンズアミド（０．０６２ｇ；０．２４ｍｍｏｌ）を３ｍｌの無水のメタノールに溶解させた混合物を、アルゴン雰囲気中において２時間還流した。還流した溶液を濃縮し、濃縮後の残留物を６ｍｌの石油エーテル（沸点４０−６０度）／酢酸エチル（１：１）の混合物に溶解させ、短時間還流した。還流によって得られた沈殿物を、濾過、石油エーテル（沸点４０−６０度）／酢酸エチル（１：１）の混合物を用いて洗浄、そして真空中にて乾燥させることによって、０．０９２４ｇ（８６％）のリードグリーンの固体を得た。
【０４６０】
また、上記固体から得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝４．６７（ｓ；２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ；１Ｈ），６．９６（ｓ；１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ；Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ；１Ｈ），７．７０（ｓ；１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ；１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ；１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ；１Ｈ），８．４８（ｂｒｏａｄ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３６６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０４６１】
５．５２  以下の化学式で示される５−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルメチルアミノ）チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド  ヒドロブロマイドの調製
【０４６２】
【化９９】
2007517832.tif 000098
【０４６３】
還流コンデンサ、磁石のスターラーバーおよび不活化ガス装置を入れた２５ｍｌの丸底フラスコにおいてベンゾチアゾール−２−イルメチル−チオ尿素（０．０６９２ｇ；０．３１ｍｍｏｌ）および５−（ブロモアセチル）−２−ヒドロキシベンズアミド（０．０８０ｇ；０．３１ｍｍｏｌ）を３ｍｌの無水のメタノールに溶解させた混合物を、アルゴン雰囲気中において２時間還流した。還流した溶液を濃縮し、濃縮後の残留物を６ｍｌの石油エーテル（沸点４０−６０度）／酢酸エチル（１：１）の混合物に溶解させ、短時間還流した。還流によって得られた沈殿物を、濾過、石油エーテル（沸点４０−６０度）／酢酸エチル（１：１）の混合物を用いて洗浄、そして真空中にて乾燥させることによって、０．１３８２ｇ（９６％）のオリーブブラウンの固体を得た。
【０４６４】
また、上記固体から得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝５．００（ｓ；２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ；１Ｈ），７．００（ｓ；１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ；１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ；１Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ；１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ；１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ；１Ｈ），８．２（ｓ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３８３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０４６５】
５．５３  以下の化学式で示される５−（２−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチルアミノ）チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド  ヒドロブロマイドの調製
【０４６６】
【化１００】
2007517832.tif 000099
【０４６７】
還流コンデンサ、磁石のスターラーバーおよび不活化ガス装置を入れた２５ｍｌの丸底フラスコにおいて（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−チオ尿素（０．１００ｇ；０．４９ｍｍｏｌ）および５−（ブロモアセチル）−２−ヒドロキシベンズアミド（０．１２６ｇ；０．４９ｍｍｏｌ）を３ｍｌの無水のメタノールに溶解させた混合物を、アルゴン雰囲気中において２時間還流した。還流によって得られたベージュ沈殿物を濾過、メタノールを用いて洗浄、そして真空中にて乾燥させることによって、０．０３５１ｇのベージュの固体を得た。
【０４６８】
上記ベージュの固体のメタノール溶液を真空条件下において蒸発させ、残留物を、少量のジイソプロピルエーテルと共に超音波槽で処理した。超音波処理によって得られた沈殿物を、濾過、ジイソプロピルエーテルを用いて洗浄、そして真空中にて乾燥させることによって、０．０６９１ｇ（３２％）のパープルバイオレット（ｐｕｒｐｌｅ  ｖｉｏｌｅｔ）の固体を得た。
【０４６９】
シリカゲル（１２：２：１のジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール）上にてフラッシュクロマトグラフィーによる上記物質の純化によって、０．００５９ｇの明るい褐色の固体を得た。
【０４７０】
また、上記固体から得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝５．１１（ｓ；２Ｈ），６．９５−７．０８（ｍ；２Ｈ），７．２７（ｍ；１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ；１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ；１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ；１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ；１Ｈ），８．５５（ｍ；１Ｈ），１１．０１（ｓ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３６５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０４７１】
５．５４  ターシャリブチル２−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］チアゾール−７−イルカルバメートの調製
（ａ）  （６−ブロモ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−カルバミン酸  ターシャリブチルエステルの合成
（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−カルバミン酸  ターシャリブチルエステル（０．７９１ｇ、３，０３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフランおよびクロロホルムの混合物（１：２、１５ｍｌ）に溶解させた。この混合物を０度まで冷却した。上記混合物に４ｍｌのクロロホルムに溶解させた臭素を加えた混合物を、０度で１．５時間攪拌した。攪拌後、水（５０ｍｌ）を加え、混合物を、酢酸エチル（５０ｍｌ）を用いて分離した。有機物相を乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、そして真空中において濃縮した。濃縮した物質をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；１０／１〜１／１の石油エーテル／酢酸エチル）を用いて純化することによって、２０２ｍｇ（１７％）の褐色の固体を得た。
【０４７２】
また、上記固体から得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝１．４９（ｓ；９Ｈ），２．３２（ｍ；１Ｈ），２．９０（ｍ；１Ｈ），３．０５（ｍ；１Ｈ），４．９５（ｍ；１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ；１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ；１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ；１Ｈ），９．８６（ｓ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３４０，３４２［Ｍ＋Ｈ］＋（１ブロミン）であった。
【０４７３】
（ｂ）  以下の化学式で示されるターシャリブチル−２−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］チアゾール−７−イルカルバメートの合成
【０４７４】
【化１０１】
2007517832.tif 000100
【０４７５】
（６−ブロモ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）カルバミン酸  ターシャリブチルエステル（９６ｍｇ、０，２８ｍｍｏｌ）および［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−チオ尿素（６２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍｌ）に溶解させた。この混合物を２時間還流し、室温まで冷却した。水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、１５ｍｌ）を加え、この混合物を、酢酸エチル（１５ｍｌ×２）を用いて分離した。分離された有機物相を、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥、濾過、そして真空中にて濃縮させた。フラッシュクロマトグラフィー（３：１の石油エーテル：酢酸エチル）を用いて純化することによって、１１３ｍｇ（８８％）の褐色の固体を得た。
【０４７６】
上記固体から得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝１．４７（ｓ；９Ｈ），２．７５（ｍ；２Ｈ），２．８７（ｍ；２Ｈ），３．００（ｍ；２Ｈ），３．５０（ｍ；２Ｈ），６．９９（ｍ；１Ｈ），７．０７（ｍ；１Ｈ），７．２６−７．３６（ｍ；３Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ；１Ｈ），７．６４（ｍ；１Ｈ），９．２９（ｓ；１Ｈ），１０．８３（ｓ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４６１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０４７７】
５．５５  以下の化学式で示されるＮ２−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２，７−ジアミンの調製
【０４７８】
【化１０２】
2007517832.tif 000101
【０４７９】
ターシャリブチル  ２−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］チアゾール−７−イルカルバメート（５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解させた。トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）をさらに加え、この混合物を室温で０．５時間攪拌した。ヘプタンをさらに加え、この混合物を真空中にて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：２／１〜２／２の石油エーテル／酢酸エチル）を用いて純化することによって、２８ｍｇ（６５％）の褐色のオイルを得た。
【０４８０】
また、上記オイルから得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝２．７３（ｍ；２Ｈ），２．８６（ｍ；２Ｈ），３．０１（ｍ；２Ｈ），３．５２（ｍ；２Ｈ），６．６４（ｍ；２Ｈ），６．９７（ｔｄ，Ｊ＝６．９，１．５Ｈｚ；１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ；１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ；１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ；１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ；１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ；１Ｈ），１０．８４（ｓ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３６１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０４８１】
５．５６  ２−オキソ−５−（２−（フェネチルアミノ）チアゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボキシアミド−ヒドロブロマイドの調製
（ａ）  ５−アセチル−２−ヒドロキシ−３−ニトロ−ベンズアミド
室温で攪拌した、４．０ｇ（２２．３ｍｍｏｌ、１等量）の５−アセチルサリチルアミドの酢酸（４００ｍｌ）溶液に、５．５ｍｌ（１３３．８ｍｍｏｌ、６等量）の発煙ＨＮＯ３を滴下によって加えた。この反応液を室温で２４時間攪拌した。ＴＬＣ制御（ＳｉＯ２；１／１のエチルアセテート／石油エーテル）によってモニターしながら、以下のように手順を進めた。
【０４８２】
攪拌後の反応混合物を氷水（６００ｍｌ）に注ぎ、エチルアセテート（約２０００ｍｌ）によって５倍量になるよう分離した。この有機物層を硫酸ナトリウム上にて乾燥させ、真空中にて濃縮することによって４．２ｇ（８４％）の所望の化合物を得た。
【０４８３】
また、上記化合物から得られたプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝２．６２（ｓ；３Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ；１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ；１Ｈ），９．２５（ｂｒｏａｄ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２２５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０４８４】
（ｂ）  ５−アセチル−３−アミノ−２−ヒドロキシベンズアミド
１７０ｍｇ（０，７６ｍｍｏｌ、１等量）の５−アセチル−５−ニトロサリチルアミドおよび触媒作用量のヘプチルビオロゲンの、攪拌したアセトニトリル（２ｍｌ）および水（０．６ｍｌ）の溶液に、６２９ｍｇ（４．５５ｍｍｏｌ、６等量）の炭酸カリウムおよび１．０６ｇ（６．０８ｍｍｏｌ、８等量）の次亜硫酸ナトリウムの水（２ｍｌ）溶液を、室温で滴下によって加えた。この反応混合物をＴＬＣ（９０／９／１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３）によって制御した。出発物質の消費後、上記反応混合物を水で希釈した。水溶性物層を、酢酸エチルを用いてｐＨ７．０で１０倍量になるよう分離した。有機物層を硫酸ナトリウム上にて乾燥させ、真空中にて濃縮した。
【０４８５】
以上の操作によって、１３０ｍｇ（８８％）の生成物を得た。
【０４８６】
また、上記生成物のプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝２．５５（ｓ；３Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ；１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ；１Ｈ），８．０５（ｂｒｏａｄ；１Ｈ）．８．６５（ｂｒｏａｄ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１９５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０４８７】
（ｃ）  ５−アセチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズオキサゾール−７−カルボン酸アミドの合成
５−アセチル−３−アミノ−２−ヒドロキシベンズアミド（７２０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌおよび１等量）の、トリエチルアミン（５１３μｌ、３．７ｍｍｏｌ、１等量）を含むテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液であって、室温で攪拌した該溶液に、ジホスゲン（５５０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１等量）を加えた。この反応混合物を室温で２０時間攪拌した。この反応混合物をＴＬＣ（ＳｉＯ２；９０／９／１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３）によってモニターした。出発物質の消費後、上記反応混合物を１００ｍｌの水に注いだ。ジクロロメタンによって２倍量になるよう、有機物層を分離し、水溶性物層を抽出した。化合させた有機物を含む層を、硫酸ナトリウム上にて乾燥させ、真空中にて蒸発させた。シリカゲル（９０／９／のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３）上にてフラッシュクロマトグラフィーを行うことによって１１０ｇの所望の化合物を得た。
【０４８８】
また、上記化合物のプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝２．５５（ｓ；３Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ；１Ｈ），７．７１（ｂｒｏａｄ；１Ｈ）．７．８０（ｂｒｏａｄ；１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２２１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０４８９】
（ｄ）  ５−（２−ブロモ−アセチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンズオキサゾール−７−カルボン酸アミドの合成
室温で攪拌した、５−アセチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズオキサゾール−７−カルボン酸アミド（１２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１等量）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液にピリジンペルブロマイド（１７４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１等量）を加えた。この反応混合物を室温で２４時間攪拌した。
【０４９０】
不溶性の残余物を濾過によって取り出し、母液を真空中にて濃縮した。得られた粗生成物を、直ちに次の反応に用いた。
【０４９１】
（ｅ）  以下の化学式で示される２−オキソ−５−（２−（フェネチルアミノ）チアゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボキシアミド  ヒドロブロマイドの合成
【０４９２】
【化１０３】
2007517832.tif 000102
【０４９３】
フェネチルチオ尿素（９７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１等量）および５−（２−ブロモ−アセチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズオキサゾール−７−カルボン酸アミド（０．５４ｍｍｏｌ、１等量）のエタノール（１０ｍｌ）溶液を、還流しながら４時間加熱した。この反応混合物を真空中にて（体積が２ｍｌになるまで）濃縮し、ジイソプロピルエーテル（５ｍｌ）をさらに加えた。形成された沈殿物を濾過によって取り出し、ジイソプロピルエーテルを用いて洗浄し、そして、真空中にて乾燥させた。
【０４９４】
以上の操作によって、７５ｍｇ（３０％）の生成物を得た。
【０４９５】
また、上記生成物のプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝２．９３ （ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ；２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ；２Ｈ），７．１９（ｓ；１Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ；５Ｈ），７．５９（ｍ；２Ｈ），７．７６（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ；１Ｈ），１１．９６（ｓ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０４９６】
５．５７  以下の化学式で示される［２−（１−メチルベンゾ［ｄ］イミダゾ−２−イル）チアゾール−４−イル］−２−ヒドロキシベンズアミドの調製
【０４９７】
【化１０４】
2007517832.tif 000103
【０４９８】
２５ｍｌのフラスコにおいて、０．２５ｍｍｏｌ（４８ｍｇ）のベンズイミダゾール  チオアミドおよび０．２５ｍｍｏｌ（６４．５ｍｇ）のブロモケトンを３ｍｌのメタノールおよび２ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を、８０度で２時間還流した。還流により得られた白色の沈殿物を濾過によって取り出した。
【０４９９】
以上の操作によって、７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収量６５％の生成物を得た。
【０５００】
また、上記生成物のプロトン核磁気共鳴のデータは、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：＝４．４０（ｓ；３Ｈ），６．９２−７．２７（ｍ；２Ｈ），７．３０（ｍ；１Ｈ），７．４０（ｍ；１Ｈ），７．７４（ｍ；２Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．１Ｈｚ；１Ｈ），８．１９（ｓ；１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ；１Ｈ）であり、質量分析の結果は、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０５０１】
〔略語および頭文字語〕
以下の略語が本明細書において用いられる場合、これらの略語が有する意味について以下に説明する。
Ａ                      オングストローム
ＡｃＯＨ                酢酸
ａｍｕ                  原子量単位
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  算出された分析結果
Ａｒ                    アルゴン
ＢＳＡ                  ウシ血清アルブミン
ｎ−ＢｕＬｉ            ブチルリチウム
ＣＤＣｌ３              クロロホルム−ｄ
ＣＤ３ＯＤ              メタノール−ｄ４
ＣＨＣｌ３              クロロホルム
ＣＨ２Ｃｌ２              メチレンクロライド
ＣＨ３ＣＮ              アセトニトリル
ＣＩ                    化学イオン化（質量分析に用いる）
ＣｕＩ                  ヨウ化銅
Ｃｓ２ＣＯ３              炭酸セシウム
ＣＰＭ                  １分当たりのカウント数
ＤＭＦ                  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６          ジメチルスルホキシド−ｄ６
ＥＤＣＩ
ＥＩ                    電子衝撃（質量分析に用いる）
ＥＰＡ                  環境保護庁（例えば、ＥＰＡバイアルなど）
ＥＳ                    エレクトロスプレーイオン化（質量分析に用いる）
Ｅｔ３Ｎ                トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ              酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ                ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ                エタノール
ＥＴＰＢ                エチルトリフェニルホスホニウムブロマイド
ｇ                      グラム
ＧＣＥＩ                ガスクロマトグラフィー−電子衝撃質量分析法
ＧＣＭＳ                ガスクロマトグラフィー／質量分析法
ｈ                      時間
Ｈ２                    水素ガス
ＨＢｒ                  ヨウ化水素
ＨＣＩ                  塩化水素
１Ｈ  ＮＭＲ            プロトン核磁気共鳴
ＨＥＰＥＳ              ４−（２ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸
ＨＯＡｃ                酢酸
ＨＯＡｔ                ｎ−ヒドロキシアザトリアゾール（ｎ−ｈｙｄｒｏｘｙａｚａｔｒｉａｚｏｌｅ）
ＨＰＬＣ                高速液体クロマトグラフィー
Ｈ２Ｓ                  硫化水素
Ｈｚ                    ヘルツ
ＫＨＭＤＳ              ビス（トリメチルシリル）アミドカリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｂｉｓ（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）ａｍｉｄｅ）
ＫＯＨ                  水酸化カリウム
Ｌ                      リットル
ＬＣＭＳ                液体クロマトグラフィー／質量分析
ＬＤＡ                  リチウムジイソプロピルアミド
Ｍ                      モーラー
ＭＣＰＢＡ              メタクロロ過安息香酸
ＭｅＣＮ                アセトニトリル
ＭｅＯＨ                メタノール
ｍｉｎ                  分
μｇ                    マイクログラム
ｍｇ                    ミリグラム
ＭｇＳＯ４              硫酸マグネシウム
ｍｌ                    マイクロリットル
μｍ                    マイクロメートル
μｍ                    マイクロモーラー
ｍｍ                    ミリメートル
ｍｍｏｌ                ミリモル
ｍｌ                    ミリリットル
ｍｍ                    ミリメートル
ｍｏｌ                  モル
ｍｐ                    融点
ＭＳ                    質量分析
Ｍ／ｚ                  電荷に対する質量の比
ＭＴＢＥ                メチルターシャリブチルエーテル
Ｎ                      ノルマル
ＮａＨＣＯ３            炭酸水素ナトリウム
ＮａＨＭＤＳ            ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム
ＮａＯＨ                水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４              硫酸ナトリウム
ＮＣＳ                  ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＨ４Ｃｌ              塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ              水酸化アンモニウム
ＮＭＲ                  核磁気共鳴
ｎＭ                    ナノメ−トル
ＰＣＣ                  クロロクロム酸ピリジニウム
Ｐｄ／Ｃ                パラジウムオンカーボン（ｐａｌｌａｄｉｕｍ  ｏｎ  ｃａｒｂｏｎ）
ＰＯＣｌ３              酸塩化リン
Ｐ２Ｏ５                ５酸化リン
ｐｓｉ                  平方インチ当たりのポンド数
Ｒｆ                    ＴＬＣ保持要素
ｒｔ                    室温
ＳＰＡ                  シンチレーション近接アッセイ
ＴＨＦ                  テトラヒドロフラン
ＴＦＡ                  トリフルオロ酢酸
ＴＭＳ                  テトラメチルシラン
ＴＬＣ                  薄層クロマトグラフィー
ｔＲ                    ＨＰＬＣ保持時間
【国際調査報告】
2007517832.tif 000108
2007517832.tif 000109
2007517832.tif 000110
2007517832.tif 000111
2007517832.tif 000112
2007517832.tif 000113
2007517832.tif 000114
2007517832.tif 000115
2007517832.tif 000116