(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）（式中、Ａ−Ｂは、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ4）−ＣＨ2−または−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ4）−であり；Ｒ1は、低級アルキル、低級アルケニルもしくはシクロアルキルであるか、またはハロゲン、シアノ、低級アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3もしくは低級アルコキシからなる群から選択される置換基１もしくは２個によって場合により置換されるアリールであるか、またはハロゲン、低級アルキル、ＣＦ3もしくは低級アルコキシからなる群から選択される置換基１もしくは２個によって場合により置換されるヘテロアリールであり；Ｒ2は、低級アルキルもしくはシクロアルキルであるか、またはハロゲン、低級アルキル、ＣＦ3もしくは低級アルコキシからなる群から選択される置換基１もしくは２個によって場合により置換されるアリールであるか、またはハロゲン、低級アルキル、ＣＦ3もしくは低級アルコキシからなる群から選択される置換基１もしくは２個によって場合により置換されるヘテロアリールであり；Ｒ3は、水素、低級アルキルまたはベンジルであり；Ｒ4は、水素またはベンジルであり；ｎは、０、１または２である）で示される化合物、および薬学的に利用され得るその塩に関する。式Ｉで示される化合物は、神経障害および神経精神障害の処置において用いられ得る。
2007517815.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2007517815.tif 000018
（式中、
Ａ−Ｂは、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ4）−ＣＨ2−または−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ4）−であり；
Ｒ1は、低級アルキル、低級アルケニルもしくはシクロアルキルであるか、またはハロゲン、シアノ、低級アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3もしくは低級アルコキシからなる群から選択される置換基１もしくは２個によって場合により置換されるアリールであるか、またはハロゲン、低級アルキル、ＣＦ3もしくは低級アルコキシからなる群から選択される置換基１もしくは２個によって場合により置換されるヘテロアリールであり；
Ｒ2は、低級アルキルもしくはシクロアルキルであるか、またはハロゲン、低級アルキル、ＣＦ3もしくは低級アルコキシからなる群から選択される置換基１もしくは２個によって場合により置換されるアリールであるか、またはハロゲン、低級アルキル、ＣＦ3もしくは低級アルコキシからなる群から選択される置換基１もしくは２個によって場合により置換されるヘテロアリールであり；
Ｒ3は、水素、低級アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ4は、水素またはベンジルであり；
ｎは、０、１または２である）
で示される化合物、および薬学的に利用され得るその塩。
【請求項２】
Ａ−Ｂが、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｓ−ＣＨ2−または−Ｎ（Ｒ4）−ＣＨ2−であり；
Ｒ1が、低級アルキル、低級アルケニルもしくはシクロアルキルであるか、またはハロゲン、シアノ、低級アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3もしくは低級アルコキシからなる群から選択される置換基１もしくは２個によって場合により置換されるフェニルであるか、または低級アルキルによって場合により置換されるヘテロアリールであり；
Ｒ2が、低級アルキルであるか、またはハロゲン、低級アルキル、ＣＦ3もしくは低級アルコキシからなる群から選択される置換基１個によって場合により置換されるフェニルであるか、またはヘテロアリールであり；
Ｒ3が、水素であり；
Ｒ4が、ベンジルであり；
ｎが、１または２である、請求項１記載の式Ｉ：
【化２】
2007517815.tif 000019
で示される化合物、および薬学的に利用され得るその塩。
【請求項３】
ｎが、１である、請求項２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項４】
−Ａ−Ｂ−が、−ＣＨ2−ＣＨ2−である、請求項３記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項５】
Ｒ1およびＲ2が、ハロゲンまたは低級アルキルによって場合により置換されるフェニルである、請求項４記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項６】
該化合物が、
rac−４−フェニル−８−（１−フェニルシクロヘキシル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
rac−４−（４−フルオロフェニル）−８−［１−（４−フルオロフェニル）−シクロヘキシル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、または
rac−８−［１−（４−フルオロフェニル）−シクロヘキシル］−４−ｐ−トリル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
である、請求項５記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項７】
Ｒ1がチオフェニルであり、Ｒ2がハロゲンによって置換されるフェニルである、請求項４記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項８】
該化合物が、
rac−４−（４−フルオロフェニル）−８−（１−チオフェン−２−イルシクロヘキシル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、または
rac−４−（４−フルオロフェニル）−８−（１−チオフェン−３−イルシクロヘキシル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
である、請求項７記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項９】
Ｒ1がハロゲンによって場合により置換されるフェニルであり、Ｒ2が低級ルアルキルである、請求項４記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１０】
該化合物が、
rac−８−（１−フェニルシクロヘキシル）−４−プロピル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、または
rac−８−［１−（４−フルオロフェニル）−シクロヘキシル］−４−プロピル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
である、請求項９記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１１】
−Ａ−Ｂ−が、−Ｏ−ＣＨ2−である、請求項３記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１２】
−Ａ−Ｂ−が、−ＣＨ2−Ｏ−である、請求項３記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１３】
−Ａ−Ｂ−が、−Ｓ−ＣＨ2−である、請求項３記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１４】
−Ａ−Ｂ−が、−Ｎ（ベンジル）−ＣＨ2−である、請求項３記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１５】
ｎが、２である、請求項２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１６】
該化合物が、rac−４−（４−フルオロフェニル）−８−［１−（４−フルオロフェニル）−シクロヘプチル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンである、請求項１５記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１７】
ａ）式６：
【化３】
2007517815.tif 000020
で示される化合物を、ＡｃＯＨおよびＴＭＳＣＮの存在下で、式７：
【化４】
2007517815.tif 000021
で示される化合物と反応させ、その後、式９
【化５】
2007517815.tif 000022
で示される対応するGrignard試薬と反応させて、式Ｉ：
【化６】
2007517815.tif 000023
（式中、置換基は、上記の通りであり、ｈａｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）で示される化合物を得て、
ｂ）所望なら、得られるラセミ形態を対応する鏡像異性体に分離し、
所望なら、得られる化合物を、薬学的に許容され得る酸付加塩に変換することを含む、式Ｉで示される化合物および薬学的に許容され得るその塩の製造方法。
【請求項１８】
請求項１７記載の方法または同等の方法により製造される、請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１記載の化合物１種以上、および薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬。
【請求項２０】
グリシン取込み阻害物質に基づく疾病の処置のための、請求項１９記載の医薬。
【請求項２１】
疾病が、精神病、疼痛、記憶および学習における機能不全、精神分裂病、痴呆ならびに認知過程が損傷される他の疾患（例えば、注意欠陥障害またはアルツハイマー病）である、請求項１９または２０記載の医薬。
【請求項２２】
精神病、疼痛、記憶および学習における神経変性機能不全、精神分裂病、痴呆ならびに認知過程が損傷される他の疾患（例えば、注意欠陥障害またはアルツハイマー病）の処置用の医薬を製造するための、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項２３】
本明細書内の先に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【０００２】
【化７】
2007517815.tif 000003
【０００３】
（式中、
Ａ−Ｂは、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ4）−ＣＨ2−または−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ4）−であり；
Ｒ1は、低級アルキル、低級アルケニルもしくはシクロアルキルであるか、またはハロゲン、シアノ、低級アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3もしくは低級アルコキシからなる群から選択される置換基１もしくは２個によって場合により置換されるアリールであるか、またはハロゲン、低級アルキル、ＣＦ3もしくは低級アルコキシからなる群から選択される置換基１もしくは２個によって場合により置換されるヘテロアリールであり；
Ｒ2は、低級アルキルもしくはシクロアルキルであるか、またはハロゲン、低級アルキル、ＣＦ3もしくは低級アルコキシからなる群から選択される置換基１もしくは２個によって場合により置換されるアリールであるか、またはハロゲン、低級アルキル、ＣＦ3もしくは低級アルコキシからなる群から選択される置換基１もしくは２個によって場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ3は、水素、低級アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ4は、水素またはベンジルであり；
ｎは、０、１または２である）
で示される化合物、および薬学的に利用され得るその塩に関する。
【０００４】
本発明は、一般式Ｉで示される化合物、それを含む医薬組成物、ならびに神経障害および神経精神障害の処置におけるそれの使用に関する。
【０００５】
意外にも、一般式Ｉで示される化合物が、グリシントランスポータ１（ＧｌｙＴ−１）の良好な阻害物質であり、それがグリシントランスポータ２（ＧｌｙＴ−２）阻害物質への良好な選択性を有することが見出された。
【０００６】
精神分裂病は、偶発的陽性症状（例えば、妄想、幻覚、思考障害および精神病）および持続的陰性症状（例えば、感情鈍麻(flattened affect)、注意障害および社会的引きこもり）および認知障害を特徴とする、進行性で挫折的な神経疾患である（Lewis DA and Lieberman JA, Neuron, 2000, 28:325-33）。この数十年間の研究は、「ドーパミン機能亢進」仮説に焦点をしぼり、それがドーパミン作動系の遮断を伴う、治療的介入に導いた（Vandenberg RJ and Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 2001, 5(4): 507-518; Nakazato A and Okuyama S, et al., 2000, Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98）。この薬理学的アプローチは、機能的結果のもっとも良い予測因子である陰性症状および認知症状にほとんど取り組んでいない（Sharma T., Br. J. Psychiatry, 1999, 174(suppl. 28):44-51）。
【０００７】
精神分裂病の補足モデルが、非競合性ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである、フェンシクリジン（ＰＣＰ）および関連剤（ケタミン）のような化合物により、グルタミン酸系を遮断することにより結果として生じる精神異常作用に基づいて、１９６０年中期に提案された。興味深いことに、健常な志願者におけるＰＣＰ誘導性精神異常作用は、陽性および陰性症状に加え、認知機能不全をも合体するため、患者の精神分裂病に非常に類似する（Javitt DC et al., 1999, Biol. Psychiatry, 45: 668-679および本明細書内の参考文献）。その上、低レベルのＮＭＤＡＲ１サブユニットを発現するトランスジェニックマウスは、薬理学的に誘導される精神分裂病モデルにおいて観察されるものと同様の挙動異常を示し、低ＮＭＤＡ受容体活性が精神分裂病様の挙動という結果になるモデルを支持する（Mohn AR et al., 1999, Cell,98: 427-236）。
【０００８】
グルタミン酸神経伝達、特に、ＮＭＤＡ受容体活性は、シナプス可塑性、学習および記憶において重要な役割を演じ、そのようなＮＭＤＡ受容体は、シナプス可塑性および記憶形成の閾値をゲートする（gating）ための段階的スイッチとして作用すると思われる（Hebb DO, 1949, The organization of behavior, Wiley, NY; Bliss TV and Collingridge GL, 1993, Nature, 361: 31-39）。ＮＭＤＡ  ＮＲ２Ｂサブユニットを過剰発現するトランスジェニックマウスは、高いシナプス可塑性および優れた、学習および記憶能力を示す（Tang JP et al., 1999,Nature: 401, 63-69）。
【０００９】
こうして、グルタミン酸の欠如が精神分裂病の病態生理学に関係する場合、特に、ＮＭＤＡ受容体活性を介する、グルタミン酸伝達の増加が、抗精神亢進作用および認知亢進作用の両方をもたらすと予測される。
【００１０】
アミノ酸グリシンは、ＣＮＳ内で、少なくとも２つの機能を有することが知られている。それは、阻害的アミノ酸として作用し、ストリキニン感受性グリシン受容体に結合し、興奮活性にも影響を与えて、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体機能のため、グルタミン酸と共に、重要なコアゴニストとして作用する。グルタミン酸がシナプス末端から活性依存的な手法で放出される間、グリシンは見かけ上、一定のレベルで存在し、グルタミン酸への応答のための受容体を調節／制御するようにみえる。
【００１１】
神経伝達物質のシナプス濃度を制御するのに最も効果的な方法の一つが、シナプスでの再取込みに影響を与えることである。細胞外空間から神経伝達物質を除去することによる神経伝達物質トランスポータは、それらの細胞外寿命を制御し、それにより、シナプス伝達の大きさを調節することができる（Gainetdinov RR et al, 2002, Trends in Pharm. Sci., 23(8): 367-373）。
【００１２】
グリシントランスポータは、神経伝達物質トランスポータのナトリウムおよび塩素類の一部を形成し、シナプス前の神経末端へのグリシンの再取込みおよび周辺の細密なグリアプロセス（glial processes）により、シナプス後のグリシン性作用の終結および低細胞外グリシン濃度の維持において重要な役割を果たす。
【００１３】
２つの異なるグリシントランスポータ遺伝子が、ほ乳類脳からクローン化され（ＧｌｙＴ−１およびＧｌｙＴ−２）、それらは、〜５０％アミノ酸配列相同性の２種のトランスポータを生成する。ＧｌｙＴ−１は、別のスプライシングおよび別のプロモータ利用から生じる、４種のイソフォームで存在する（１ａ、１ｂ、１ｃおよび１ｄ）。これらのイソフォームのうちの２種だけは、げっ歯類(rodent)の脳内に見出された（ＧｌｙＴ−１ａおよびＧｌｙＴ−１ｂ）。ＧｌｙＴ−２も、ある程度の異質性で存在する。２種のＧｌｙＴ−２イソフォーム（２ａおよび２ｂ）は、げっ歯類の脳内で同定された。ＧｌｙＴ−１はＣＮＳおよび周辺組織内に存在することが知られているが、ＧｌｙＴ−２はＣＮＳに特異的である。ＧｌｙＴ−１は、主にグリア分布を有し、ストリキニン感受性グリシン受容体に対応する領域内だけでなく、これらの領域の外側にも見出され、ここで、ＮＭＤＡ受容体機能の調節に関わると仮定されている（Lopez-Corcuera B et al., 2001, Mol. Mem. Biol., 18:13-20）。こうして、ＮＭＤＡ受容体活性を高める一つの方策は、ＧｌｙＴ−１トランスポータの阻害により、シナプスＮＭＤＡ受容体の局所的微小環境のグリシン濃度を上昇させることである（Bergereon R. et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 15730-15734; Chen L et al., 2003, J. Neurophysiol., 89(2): 691-703）。
【００１４】
グリシントランスポータ阻害物質は、神経障害および神経精神障害の処置に適している。関与する疾患状態の大部分が、精神病、精神分裂病（Armer RE and Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11(4): 563-572)、精神病的気分障害（例えば、重篤なメジャーうつ病）、精神病に関わる気分障害（例えば、双極性障害に関わる急性躁病またはうつ病）、精神分裂病に関わる気分障害（Pralong ET et al., 2002, Prog. Neurobiol. 67:173-202）、自閉性障害（Carlsson ML, 1998, J. Neural Transm. 105:525-535）、痴呆症などの認知障害（例えば、年齢に関わる痴呆、およびアルツハイマー型の老人性痴呆）、ヒトなどのほ乳類の記憶障害、注意欠陥障害および疼痛（Armer RE and Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11(4): 563-572）である。
【００１５】
こうして、ＧｌｙＴ−１阻害を介するＮＭＤＡ受容体の活性を上昇させることが、精神病、精神分裂病、痴呆症および認知過程が損傷される他の疾患（例えば、注意欠陥障害またはアルツハイマー病）を処置する薬剤に導き得る。
【００１６】
本発明の目的は、式Ｉで示される化合物そのもの、ＧｌｙＴ−１阻害を介するＮＭＤＡ受容体の活性に関係する疾患の処置用の医薬を製造するための、式Ｉで示される化合物およびそれらの薬学的に許容され得る塩の使用、それらの製造、本発明の化合物に基づく医薬およびそれらの製造であり、その外に、精神病、記憶および学習における機能不全、精神分裂病、痴呆ならびに認知過程が損傷される他の疾患（例えば、注意欠陥障害またはアルツハイマー病）の制御または予防における、式Ｉで示される化合物の使用である。
【００１７】
本発明の化合物を用いるのに好ましい適応症は、精神分裂病、認知障害およびアルツハイマー病である。
【００１８】
更に、本発明は、すべてのラセミ混合物、すべての、それに対応する鏡像異性体および／または光学異性体を包含する。
【００１９】
本明細書で用いられる用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含む、飽和直鎖または分枝鎖基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを示す。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子の基である。
【００２０】
本明細書で用いられる用語「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合と２〜７個の炭素原子を含む、不飽和の直鎖または分枝鎖基を示す。
【００２１】
用語「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を含む、飽和または部分的飽和環、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルまたはシクロヘプテニルを示す。
【００２２】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素および臭素を示す。
【００２３】
用語「アリール」は、少なくとも１個の環が、本質的に芳香族である縮合環１個以上からなる、一価環状芳香族炭化水素基、例えば、フェニルまたはナフチルを示す。
【００２４】
用語「ヘテロアリール」は、酸素、硫黄または窒素からなる群から選択される、１、２または３個のヘテロ原子を含む、環状芳香族炭化水素基、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリルまたはイソキサゾリルを示す。
【００２５】
用語「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、無機酸および有機酸（例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）との塩を包含する。
【００２６】
特に好ましいものは、
Ａ−Ｂが、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｓ−ＣＨ2−または−Ｎ（Ｒ4）−ＣＨ2−であり；
Ｒ1が、低級アルキル、低級アルケニルもしくはシクロアルキルであるか、またはハロゲン、シアノ、低級アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3もしくは低級アルコキシからなる群から選択される置換基１もしくは２個によって場合により置換されるフェニルであるか、または低級アルキルによって場合により置換されるヘテロアリールであり；
Ｒ2が、低級アルキルであるか、またはハロゲン、低級アルキル、ＣＦ3もしくは低級アルコキシからなる群から選択される置換基１個によって場合により置換されるフェニルであるか、またはヘテロアリールであり；
Ｒ3が、水素であり；
Ｒ4が、ベンジルであり；
ｎが、１または２である、式Ｉ：
【００２７】
【化８】
2007517815.tif 000004
【００２８】
で示されるそれらの化合物、および薬学的に利用され得るその塩である。
【００２９】
更に好ましいものは、−Ａ−Ｂ−が−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、ｎが１である化合物である。
【００３０】
この群のうち特に好ましいものは、Ｒ1およびＲ2が、ハロゲンまたは低級アルキルによって場合により置換されるフェニルである化合物、例えば、以下の化合物、
rac−４−フェニル−８−（１−フェニルシクロヘキシル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
rac−４−（４−フルオロフェニル）−８−［１−（４−フルオロフェニル）−シクロヘキシル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、もしくは
rac−８−［１−（４−フルオロフェニル）−シクロヘキシル］−４−ｐ−トリル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、または
Ｒ1がチオフェニルであり、Ｒ2がハロゲンによって置換されるフェニルである化合物、例えば、以下の化合物、
rac−４−（４−フルオロフェニル）−８−（１−チオフェン−２−イルシクロヘキシル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、もしくは
rac−４−（４−フルオロフェニル）−８−（１−チオフェン−３−イルシクロヘキシル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、または
Ｒ1がハロゲンによって場合により置換されるフェニルであり、Ｒ2が低級アルキルである化合物、例えば、以下の化合物、
rac−８−（１−フェニルシクロヘキシル）−４−プロピル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、もしくは
rac−８−［１−（４−フルオロフェニル）−シクロヘキシル］−４−プロピル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
である。
【００３１】
更に好ましいものは、−Ａ−Ｂ−が−Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｓ−ＣＨ2−または−Ｎ（ベンジル）−ＣＨ2−であり、ｎが１である化合物である。
【００３２】
本発明の更なる目的は、ｎが２である、式Ｉで示される化合物である。この群の例は、化合物：
rac−４−（４−フルオロフェニル）−８−［１−（４−フルオロフェニル）−シクロヘプチル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンである。
【００３３】
式Ｉで示される本発明の化合物およびその薬学的に許容され得る塩は、当該技術分野で公知の方法により、例えば、以下に記載する方法、
ａ）式６：
【００３４】
【化９】
2007517815.tif 000005
【００３５】
で示される化合物を、ＡｃＯＨおよびＴＭＳＣＮの存在下で、式７：
【００３６】
【化１０】
2007517815.tif 000006
【００３７】
で示される化合物と反応させ、その後、式９
【００３８】
【化１１】
2007517815.tif 000007
【００３９】
で示される対応するGrignard試薬と反応させて、式Ｉ：
【００４０】
【化１２】
2007517815.tif 000008
【００４１】
（式中、置換基は、上記の通りであり、ｈａｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）で示される化合物を得て、
ｂ）所望なら、得られるラセミ形態を対応する鏡像異性体に分離し、
所望なら、得られる化合物を、薬学的に許容され得る酸付加塩に変換することを含む方法により製造され得る。
【００４２】
式Ｉで示される塩基性化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論的に等量の適切な塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニアなどでの処理により、対応する遊離塩基に変換してもよい。
【００４３】
式Ｉで示される化合物は、方法変形例ａ）およびｂ）ならびに以下のスキーム１および２により製造してもよい。
【００４４】
出発物質は、市販されているか、または公知の方法により製造してもよい。
【００４５】
以下の略語を用いた：
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＴＭＳＣＮ＝トリメチルチオシアナート
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
【００４６】
適切に１−保護されるピペリジン−４−エチルカルボキシラート１から出発し、適切な塩基（通常はＬＤＡ）で処理し、次に適切に置換されるニトロアルケン２で処理して、ニトロアルカン３を形成させる。通常は、溶媒としてのＥｔＯＨ中で、圧力６０バールおよび５５℃で、Raney−Ｎｉおよび水素により促進されるアミノ基への還元をして、４を形成させる。次に、トルエン中で、還流下に加熱することにより環化して、アミド５を得る。標準的条件下で保護基を除去して（Ｒ＝Ｂｏｃでは、ＤＣＭ中のＴＦＡで処理、またはＲ＝Ｂｎでは、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ中でのＰｄ／Ｃで、水素化分解）、ジアザスピロピペリジン６を得る（スキーム１）。
【００４７】
【化１３】
2007517815.tif 000009
【００４８】
上記式中、Ｒは、Ｎ−保護基、例えば、ＢＯＣまたはベンジルであり、他の置換基は、先に記載したとおりである。
【００４９】
式６で示される化合物を、Strecker反応条件下、ＡｃＯＨおよびシアニド供給源（好ましくは、ＴＭＳＣＮ）の存在下で、式７で示される化合物で処理して、式８で示される化合物を得、その後、Bruylant反応条件下、対応するGrignard試薬９で処理して、式１で示される化合物を得る（スキーム２）。Strecker合成は、０〜１００℃の温度範囲、３０分〜７日の反応時間で、公知の手順により、適切なシアノ化試薬（ＫＣＮ、アセトンシアノヒドリン）を用いて実施され得る。Bruylant反応は、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で、Ｍｇ（０）もしくはｉ−ＰｒＭｇＣｌから製造されるGrignard試薬、または他の公知の試薬を用いて実施され得る。適切なGrignard試薬は、式：Ｒ1−Ｍｇｈａｌ９により表される。
【００５０】
【化１４】
2007517815.tif 000010
【００５１】
式Ｉ、３、４、５、６および８で示される化合物の全ては、以下に記載する手順によりラセミ形態で製造され得、エタノール：ヘプタン移動相と２２０nmでのＵＶ検出を用いて、室温で、Chiralpak ODまたはADカラム（５×５０cm）のいずれかを用いて、分取ＨＰＬＣを行うことにより、キラル非ラセミ鏡像異性体に分離され得る。
【００５２】
式Ｉで示される化合物および薬学的に使用され得るその付加塩は、価値ある薬理学的性質を有している。具体的には、本発明の化合物は、グリシントランスポータＩ（ＧｌｙＴ−１）の良好な阻害物質であることが見出された。
【００５３】
該化合物を、本明細書の後に示すテストにより研究した。
【００５４】
溶液および材料
ＤＭＥＭ完全培地：栄養混合物Ｆ−１２（Gibco Life-Technologies）、牛胎児血清（ＦＢＳ）５％（Gibco Life-Technologies）、ペニシリン／ストレプトマイシン１％（Gibco Life-Technologies）、ハイグロマイシン０．６mg／ｍｌ（Gibco Life-Technologies）、グルタミン１mM（Gibco Life-Technologies）
【００５５】
取込み緩衝液（ＵＢ）：１５０mM  ＮａＣｌ、１０mM  Ｈｅｐｅｓ−Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４、１mM ＣａＣｌ2、２．５mM  ＫＣｌ、２．５mM  ＭｇＳＯ4、１０mM（＋）Ｄ−グルコース
ｍＧｌｙＴ１ｂ  ｃＤＮＡで安定にトランスフェクトされる、Flp-in（商標）-CHO（Invitrogen Cat No.R758-07）細胞
【００５６】
グリシン取込み阻害アッセイ（ｍＧｌｙＴ−１ｂ）
１日目に、ｍＧｌｙＴ−１ｂ  ｃＤＮＡをトランスフェクトされるほ乳類細胞（Flp-in（商標）-CHO）を、９６穴培養プレート中で、ハイグロマイシンを含まない、完全Ｆ−１２培地に、密度４０，０００細胞／ウェルで播種した。２日目に、培地を吸引して、細胞を取込み緩衝液（ＵＢ）で２回洗浄した。その後、細胞を、（ｉ）潜在的競合物質を含まずに、または（ii）１０mM  非放射性グリシンと共に、または（iii）ある濃度の潜在的阻害物質と共に、２２℃で２０分間インキュベートした。ある濃度範囲の潜在的阻害物質を用いて、効果の５０％に結果としてなる阻害物質濃度（例えば、ＩＣ50：５０％のグリシン取込みを阻害する競合物質の濃度）を計算するためのデータを作成した。その後、［3Ｈ］−グリシン６０ｎＭ（１１〜１６Ｃｉ／mmol）および非放射性グリシン２５μＭを含む溶液を直ちに添加した。プレートを緩やかに振とうしながらインキュベートし、混合物を吸引して、氷冷したＵＢで洗浄（３回）することにより、反応を停止させた。細胞をシンチレーション液で溶解して、３時間振とうし、細胞中の放射能をシンチレーションカウンタを用いて計数した。
【００５７】
以下の活性は、マウスおよびヒトにおいて示され得る。
【００５８】
【表１】
2007517815.tif 000011
【００５９】
式Ｉで示される化合物および式Ｉで示される化合物の薬学的に許容され得る塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で用いられ得る。該医薬製剤は、例えば、錠剤、コート錠、糖剤、ハードおよびソフトゼラチンカプセル、溶液、乳濁液または懸濁液の形態で、経口投与され得る。しかし、投与は、経直腸的に（例えば、坐剤の形態で）または非経口的に（例えば、注射溶液の形態で）実施され得る。
【００６０】
式Ｉで示される化合物は、医薬製剤の製造用の、薬学的に不活性の無機または有機担体と共に調製され得る。ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその誘導体などが、例えば、錠剤、コート錠、糖剤およびハードゼラチンカプセル用の担体として用いられ得る。ソフトゼラチンカプセル用の適切な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固形および液体ポリマーなどである。しかし、活性物質の性質によって、担体は、ソフトゼラチンカプセルの場合には通常、必要とならない。溶液およびシロップの製造用の適切な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤用の適切な担体は、例えば、天然油、硬化油、ワックス、脂肪、半液体ポリオールまたは液体ポリオールなどである。
【００６１】
その上、該医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変動させる塩、緩衝液、マスキング剤または抗酸化剤を含み得る。それは、他の薬学的に価値のある物質を含み得る。
【００６２】
式Ｉで示される化合物または薬学的に許容され得るその塩と、薬学的に不活性の担体とを含む医薬も、それらの製造方法と同様に、本発明の目的であり、該製造方法は、式Ｉで示される化合物１種以上および／または薬学的に許容され得る酸付加塩、ならびに、所望なら、他の薬学的に価値のある物質１種以上を、薬学的に不活性の担体１種以上と一緒に、生薬投与形態にすること、を含む。
【００６３】
本発明による最も好ましい適応症は、中枢神経系の障害を含むもの、例えば、精神分裂病、認知障害およびアルツハイマー病の治療または予防である。
【００６４】
投与量は、広い限界内で変動してもよいが、もちろん、それぞれの個々の例の各要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人への投与量は、一般式Ｉで示される化合物を１日あたり約０．０１mg〜約１０００mgで、または薬学的に許容され得るその塩を相当する量で変動し得る。１日の用量を、単回用量または分割用量で投与してもよく、加えて、必要なことが見出された場合には、その上限を超えていてもよい。
【００６５】
以下の実施例は、本発明を、非限定的に例示する。温度は全て、℃で示している。
【００６６】
ビルディングブロック６の製造
rac−４−フェニル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
rac−１−ベンジル−４−（２−ニトロ−１−フェニルエチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
ａ）ジイソプロピルアミン（１．３７ｇ、１４mmol）を、アルゴン下、乾燥ＴＨＦ（１０mL）中、−７８℃で、ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、８．５mL、１４mmol）で処理して、−２０℃まで昇温させることにより、ＬＤＡ（１４mmol）溶液を調製した。その後、この溶液を−６０℃に冷却して、−６０℃で、１−ベンジルピペリジン−４−エチルカルボキシラート（３．０５ｇ、１２mmol）の溶液に添加し、１時間かけて−４０℃まで昇温させ、それから、trans−β−ニトロスチレン（１．９３ｇ、１３mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を１時間かけて室温まで昇温させ、その後、塩化アンモニウム（飽和、４０mL）で反応を止め(quench)、生成物を酢酸エチル（４０mL×２回）で抽出した。その後、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、蒸発させた。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４．１ｇ、８４％）を薄黄色ゴム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｓ＝３９７．４（Ｍ＋Ｈ）。
【００６７】
rac−４−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−１−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
ｂ）乾燥ＥｔＯＨ（２４０mL）中のrac−１−ベンジル−４−（２−ニトロ−１−フェニルエチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（３．１８ｇ、８mmol）の溶液を、Ｒａ−Ｎｉ（３ｇ）の存在下、６０バールで、５５℃で３時間水素化した。反応容器を冷却して、減圧した後、混合物をセライトでろ過して、ろ液を蒸発させて、表題化合物（２．９ｇ、９９％）を透明油状物として残留させた。ＭＳ：ｍ／ｓ＝３６７．４（Ｍ＋Ｈ）
【００６８】
rac−８−ベンジル−４−フェニル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
ｃ）トルエン（３０mL）中のrac−４−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−１−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（２．９ｇ、８mmol）の溶液を、４時間加熱還流した。室温に冷却して、蒸発させた後、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ（９５：４．５：０．５）で溶離する、シリカゲルのクロマトグラフィーで混合物を精製し、表題化合物（１．４７ｇ、５８％）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２１．４（Ｍ＋Ｈ）
【００６９】
rac−４−フェニル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
ｄ）ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（４：１、５００mL）中のrac−８−ベンジル−４−フェニル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（２８．８ｇ、９０mmol）の懸濁液を、Ｐｄ（炭素担持として１０％、１３２mmol）の存在下、２バールで、室温で４８時間水素化した。セライトでろ過した後、反応混合物を蒸発させ、残渣をＮａＯＨ（２Ｎ、２００mL）に溶解した。生成物をＤＣＭ（３×１５０mL）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過および蒸発し、ジエチルエーテル中でつき砕いた後、表題化合物（１３．１ｇ、６３％）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３１．４（Ｍ＋Ｈ）
【００７０】
スキーム１、工程１：Ｂｏｃ保護基からのＦ−誘導体
rac−４−（４−フルオロフェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステル
ａ）ジオキサン：水（１：１、１２０mL）中のエチルイソニペコタート（２０ｇ、１２７mmol）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（１２．８７ｇ、１２７mmol）を、その後、ジ−tert−ブチルカルボナート（３５．２ｇ、１６１mmol）を添加し、得られた混合物をこの温度で２時間保持した。その後、生成物を酢酸エチル（１００mL×３回）で抽出し、合わせた有機抽出物をＨＣｌ（１Ｎ、１００mL）、ブライン（１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、蒸発させた。Kugelrohr蒸留により精製して、表題化合物（２９．０ｇ、８９％）を無色液体（沸点：０．１３ミリバールで１４０℃）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７５．２（Ｍ＋ＮＨ4）
【００７１】
rac−４−［１−（４−フルオロフェニル）−２−ニトロエチル］−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステル
ｂ）ジイソプロピルアミン（６．９８ｇ、６９mmol）を、アルゴン下、乾燥ＴＨＦ（４５mL）中、−７８℃で、ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、４１．３mL、６６mmol）で処理し、−２０℃まで昇温させることにより、ＬＤＡ溶液を調製した。その後、この溶液を−６０℃に冷却して、−６０℃で、乾燥ＴＨＦ（４５mL）中のピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステル（１５．４４ｇ、６０mmol）の溶液に添加して、１時間かけて−４０℃まで昇温させ、それから、乾燥ＴＨＦ（４０mL）中の４−フルオロ−trans−β−ニトロスチレン（１０．０２ｇ、６０mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を１時間かけて室温まで昇温させ、その後、塩化アンモニウム（飽和、２５０mL）で反応を止め、生成物をジエチルエーテル（１００mL×３回）で抽出した。その後、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、表題化合物（２６．７ｇ、９９％）を薄黄色ゴム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４２．４（Ｍ＋ＮＨ4）
【００７２】
rac−４−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−１−tert−ブチルピペリジン−１，４−ジカルボン酸エチルエステル
ｃ）乾燥ＥｔＯＨ（６００mL）中のrac−４−［１−（４−フルオロフェニル）−２−ニトロエチル］−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステル（２６．６ｇ、６０mmol）の溶液を、Ｒａ−Ｎｉ（２５ｇ）の存在下、５０バールで、５０℃で２０時間水素化した。反応容器を冷却して、減圧した後、混合物をセライトでろ過して、ろ液を蒸発させて、表題化合物（２３．４ｇ、９９％）を透明な油状物として残留させ、次の工程で直接使用した。
【００７３】
rac−４−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル
ｄ）トルエン（２００mL）中のrac−４−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−１−tert−ブチルピペリジン−１，４−ジカルボン酸エチルエステル（２３．４ｇ、６０mmol）の溶液を、１８時間加熱還流した。室温に冷却して、蒸発させた後、高温ペンタンを加えて、つき砕いて、表題化合物（１７．１７ｇ、８３％）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４９．３（Ｍ＋Ｈ）
【００７４】
rac−４−（４−フルオロフェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
ｅ）ＴＦＡ（１５０mL、１．３２ｍｏｌ）を含む、ＤＣＭ（２６０mL）中のrac−４−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル（４６．０ｇ、１３２mmol）の溶液を、０℃で１５分間激しく撹拌した。その後、反応混合物をＮａＯＨ（３Ｎ、２００mL）に注いで、生成物をＤＣＭ（１００mL×３回）で抽出した。その後、合わせた有機抽出物を水（１００mL）およびブライン（１００mL）で洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過および蒸発し、酢酸エチルを加えて、つき砕いた後、表題化合物（２２．１４ｇ、６８％）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４９．２（Ｍ＋Ｈ）
【００７５】
（Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンおよび（Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
rac−４−（４−フルオロフェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの鏡像異性体を、１５％エタノール：８５％ヘプタンの移動相を用いて、２２０ｎＭでのＵＶ検出で、５×５０cm  Chiralpak ADカラムを用いて、室温で分離した。極性の低い成分（ピーク１）は、（Ｒ）−鏡像異性体に対応する（以下参照）。
【００７６】
絶対立体化学の解明：メタノール（１０mL）中の４−（４−フルオロフェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（ピークＡ、５０mg、０．２mmol）の溶液に、１Ｒ−（−）−ショウノウスルホン酸（４６．８mg、０．２mmol）を添加し、その溶液を室温で１０分間撹拌した。得られた混合物を蒸発させて、残渣を酢酸エチルで結晶化させた。絶対配置を測定する、単結晶Ｘ線構造解析では、１（Ｒ）−（−）−ショウノウスルホン酸塩としての（Ｒ）であった。
【００７７】
ビルディングブロック８の製造
rac−１−（１−オキソ−４−フェニル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−シクロヘキサンカルボニトリル
ＡｃＯＨ（８０mL）中のrac−４−フェニル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（８．０ｇ、３４．７mmol）の混合物に、シクロヘキサノン（３〜４ｇ、３４．７mmol）を添加し、その後、ＴＭＳＣＮ（１０．４ｇ、１０４．２mmol）を滴下して、得られた混合物を室温で５日間撹拌した。得られた混合物を氷冷水酸化ナトリウム（２５％、２００mL）に注いで、得られた白色固体をろ別した。固体をＤＣＭ（５０mL）に溶解して、水（４０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過および蒸発させて、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、表題化合物（７．２５ｇ、６２％）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３８．３（Ｍ＋Ｈ）
【００７８】
rac−１−［４−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］−シクロヘキサンカルボニトリル
上記のとおり、ｒａｃ−４−（４−フルオロフェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（１０．０ｇ、４０．３mmol）を、表題化合物（８．０ｇ、５６％）に変換して、それを白色固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５６．５（Ｍ＋Ｈ）
【００７９】
（Ｒ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］−シクロヘキサンカルボニトリル
上記のとおり、（Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（ピークＡ、１５０mg、０．４mmol）を、表題化合物（１１６mg、５４％）に変換し、それを白色固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５６．５（Ｍ＋Ｈ）
【００８０】
（Ｓ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］−シクロヘキサンカルボニトリル
上記のとおり、（Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（ピークＢ、１５０mg、０．４mmol）を、表題化合物（１１６mg、５４％）に変換して、それを白色固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５６．５（Ｍ＋Ｈ）
【００８１】
実施例１
rac−４−フェニル−８−（１−フェニル−シクロヘキシル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
乾燥ＴＨＦ（１２mL）中のrac−１−（１−オキソ−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン(dec)−８−イル）−シクロヘキサンカルボニトリル（４００mg、１．２mmol）の溶液に、フェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１M、３．５mL、３．６mmol）をアルゴン下、０℃で加え、得られた混合物を一晩室温まで温めた。反応物を、塩化アンモニウム溶液（飽和、２０mL）を加えて、クエンチして、生成物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。次に合わせた有機抽出物をブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、蒸発した。残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９５：４．５：０．５）で溶離する、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４３０mg、９４％）を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【００８２】
実施例２
rac−４−フェニル−８−（１−ｐ−トリル−シクロヘキシル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
実施例１に記載されているように、rac−１−（１−オキソ−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル）−シクロヘキサンカルボニトリル（２００mg、０．６mmol）を標記化合物（１８６mg、７８％）に変換して（フェニルマグネシウムブロミドの代わりに、ｐ−トリルマグネシウムブロミドを使用）、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０３．６（Ｍ＋Ｈ）。
【００８３】
実施例３
rac−４−フェニル−８−（１−ｍ−トリル−シクロヘキシル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
乾燥ＴＨＦ（６mL）中の３−ヨードトルエン（３８８mg、１．８mmol）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２M溶液、９７７uL、２．０mmol）をアルゴン下、−６０℃で加えて、得られた溶液を1時間かけて０℃まで、次に１０分かけて室温まで温めた。次に、得られた溶液を乾燥ＴＨＦ（３mL）中のrac−１−（１−オキソ−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル）−シクロヘキサンカルボニトリル（２００mg、０．６mmol）の溶液に滴下し、溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を塩化アンモニウム溶液（飽和、１０mL）を加えてクエンチし、生成物を酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。次に、合わせた有機抽出物をブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、蒸発した。残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９５：４．５：０．５）で溶離する、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１７０mg、７１％）を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０３．６（Ｍ＋Ｈ）。
【００８４】
実施例４
rac−４−フェニル−８−（１−ｏ−トリル−シクロヘキシル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
実施例３に記載されているように、rac−１−（１−オキソ−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル）−シクロヘキサンカルボニトリル（２００mg、０．６mmol）を標記化合物（１１mg、５％）に変換して（３−ヨードトルエンの代わりに、２−ヨードトルエンを使用）、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０３．６（Ｍ＋Ｈ）。
【００８５】
実施例５
rac−８−［１−（３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
実施例３に記載されているように、rac−１−（１−オキソ−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル）−シクロヘキサンカルボニトリル（２００mg、０．６mmol）を標記化合物（１４６mg、６１％）に変換して（３−ヨードトルエンの代わりに、１−フルオロ−３−ヨードベンゼンを使用）、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０７．５（Ｍ＋Ｈ）。
【００８６】
実施例６
rac−８−［１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
実施例３に記載されているように、rac−１−（１−オキソ−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル）−シクロヘキサンカルボニトリル（２００mg、０．６mmol）を標記化合物（９６mg、３８％）に変換して（３−ヨードトルエンの代わりに１，２−ジフルオロ−４−ヨードベンゼンを使用）、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２５．６（Ｍ＋Ｈ）。
【００８７】
実施例７
rac−８−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
実施例３に記載されているように、rac−１−（１−オキソ−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル）−シクロヘキサンカルボニトリル（２００mg、０．６mmol）を標記化合物（９６mg、３８％）に変換して（３−ヨードトルエンの代わりに、１−クロロ−４−ヨードベンゼンを使用）、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２３．４（Ｍ）。
【００８８】
実施例８
rac−４−フェニル−８−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキシル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
実施例３に記載されているように、rac−１−（１−オキソ−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル）−シクロヘキサンカルボニトリル（２００mg、０．６mmol）を標記化合物（１６９mg、６３％）に変換して（３−ヨードトルエンの代わりに、４−ヨードベンゾトリフルオリドを使用）、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５７．６（Ｍ＋Ｈ）。
【００８９】
実施例９
rac−４−［１−（１−オキソ−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル）−シクロヘキシル］−ベンゾニトリル
実施例３に記載されているように、rac−１−（１−オキソ−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル）−シクロヘキサンカルボニトリル（２００mg、０．６mmol）を標記化合物（８１mg、３３％）に変換して（３−ヨードトルエンの代わりに、４−ヨードベンゾニトリルを使用）、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１４．５（Ｍ＋Ｈ）。
【００９０】
実施例１０
rac−３−［１−（１−オキソ−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル）−シクロヘキシル］−ベンゾニトリル
実施例３に記載されているように、rac−１−（１−オキソ−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル）−シクロヘキサンカルボニトリル（２００mg、０．６mmol）を標記化合物（７７mg、３１％）に変換して（３−ヨードトルエンの代わりに、３−ヨードベンゾニトリルを使用）、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１４．５（Ｍ＋Ｈ）。
【００９１】
実施例１１
rac−８−［１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
実施例１に記載されているように、rac−１−（１−オキソ−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル）−シクロヘキサンカルボニトリル（２００mg、０．６mmol）を標記化合物（６８mg、２７％）に変換して（フェニルマグネシウムブロミドの代わりに、４−メトキシフェニルマグネシウムブロミドを使用）、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３７．５（Ｍ＋Ｈ）。
【００９２】
実施例１２
rac−８−［１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
実施例３に記載されているように、rac−１−（１−オキソ−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル）−シクロヘキサンカルボニトリル（２００mg、０．６mmol）を標記化合物（１５０mg、６１％）に変換して（３−ヨードトルエンの代わりに、３−ヨードアニソールを使用）、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１９．５（Ｍ＋Ｈ）。
【００９３】
実施例１３
rac−８−［１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
実施例３に記載されているように、rac−１−（１−オキソ−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル）−シクロヘキサンカルボニトリル（２００mg、０．６mmol）を標記化合物（３７mg、１５％）に変換して（３−ヨードトルエンの代わりに、２−ヨードアニソールを使用）、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１９．５（Ｍ＋Ｈ）。
【００９４】
実施例１４
rac−４−フェニル−８−［１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
実施例３に記載されているように、rac−１−（１−オキソ−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル）−シクロヘキサンカルボニトリル（２００mg、０．６mmol）を標記化合物（１９mg、７％）に変換して（３−ヨードトルエンの代わりに、１−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを使用）、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７３．５（Ｍ＋Ｈ）。
【００９５】
実施例１５
rac−４−フェニル−８−［１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
実施例３に記載されているように、rac−１−（１−オキソ−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル）−シクロヘキサンカルボニトリル（２００mg、０．６mmol）を標記化合物（１１５mg、４１％）に変換して（３−ヨードトルエンの代わりに、３−（トリフルオロメトキシ）ヨードベンゼンを使用）、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７３．５（Ｍ＋Ｈ）。
【００９６】
実施例１６
rac−４−フェニル−８−（１−チオフェン−３−イル−シクロヘキシル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
実施例３に記載されているように、rac−１−（１−オキソ−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル）−シクロヘキサンカルボニトリル（３００mg、０．９mmol）を標記化合物（７７mg、２２％）に変換して（３−ヨードトルエンの代わりに、３−ブロモチオフェンを使用）、それを褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９５．４（Ｍ＋Ｈ）。
【００９７】
実施例１７
rac−８−ビシクロヘキシル−１−イル−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
実施例１に記載されているように、rac−１−（１−オキソ−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル）−シクロヘキサンカルボニトリル（１６０mg、０．５mmol）を標記化合物（２６mg、１４％）に変換して（フェニルマグネシウムブロミドの代わりに、シクロヘキシルマグネシウムクロリドを使用）、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９５．４（Ｍ＋Ｈ）。
【００９８】
実施例１８
rac−８−（１−シクロペンチル−シクロヘキシル）−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
実施例１に記載されているように、rac−１−（１−オキソ−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル）−シクロヘキサンカルボニトリル（１６０mg、０．５mmol）を標記化合物（４６mg、２６％）に変換して（フェニルマグネシウムブロミドの代わりに、シクロペンチルマグネシウムクロリドを使用）、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８１．５（Ｍ＋Ｈ）。
【００９９】
実施例１９
rac−８−（１−シクロプロピル−シクロヘキシル）−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
実施例１に記載されているように、rac−１−（１−オキソ−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル）−シクロヘキサンカルボニトリル（１５０mg、０．４４mmol）を標記化合物（２１mg、１２％）に変換して（フェニルマグネシウムブロミドの代わりに、シクロプロピルマグネシウムブロミドを使用）、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５３．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１００】
実施例２０
rac−８−（１−イソプロピル−シクロヘキシル）−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
実施例１４に記載されているように、rac−１−（１−オキソ−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル）−シクロヘキサンカルボニトリル（２００mg、０．６mmol）を標記化合物（１２mg、６％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５５．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０１】
実施例２１
rac ８−［１−（２−メチル−プロペニル）−シクロヘキシル］−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
実施例１に記載されているように、rac−１−（１−オキソ−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル）−シクロヘキサンカルボニトリル（１６０mg、０．４７mmol）を標記化合物（５５mg、３２％）に変換して（フェニルマグネシウムブロミドの代わりに、２−メチル−１−プロペニルマグネシウムブロミドを使用）、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０２】
実施例２２
rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−８−（１−ｐ−トリル−シクロヘキシル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
実施例２に記載されているように、rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（２００mg、０．６mmol）を標記化合物（１７３mg、７３％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２１．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０３】
実施例２３
rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−８−（１−ｍ−トリル−シクロヘキシル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
実施例３に記載されているように、rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（２００mg、０．６mmol）を標記化合物（１００mg、４２％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２１．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０４】
実施例２４
rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−８−（１−ｏ−トリル−シクロヘキシル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
実施例４に記載されているように、rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（２００mg、０．６mmol）を標記化合物（３６mg、１５％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２１．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０５】
実施例２５
rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−８−［１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
実施例１に記載されているように、rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（１．０ｇ、２．８mmol）を標記化合物（８９１mg、７５％）に変換して（フェニルマグネシウムブロミドの代わりに、４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドを使用）、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２５．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０６】
（Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−８−［１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
実施例２４−racに記載されているように、（Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（１０３mg、０．３mmol）を標記化合物（２９mg、２４％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２５．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０７】
（Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−８−［１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
実施例２４−racに記載されているように、（Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（９７mg、０．３mmol）を標記化合物（３５mg、３０％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２５．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０８】
実施例２６
rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−８−［１−（３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
実施例５に記載されているように、rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（２００mg、０．６mmol）を標記化合物（１８０mg、７５％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２５．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０９】
実施例２７
rac−８−［１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−４−（４−フルオロ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
実施例６に記載されているように、rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（２００mg、０．６mmol）を標記化合物（８５mg、３４％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４３．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１０】
実施例２８
rac−８−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−４−（４−フルオロ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
実施例７に記載されているように、rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（２００mg、０．６mmol）を標記化合物（１２mg、５％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４１．５（Ｍ）。
【０１１１】
実施例２９
rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−８−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキシル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
実施例８に記載されているように、rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（２００mg、０．６mmol）を標記化合物（１１４mg、４２％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７５．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１２】
実施例３０
rac−４−｛１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル］−シクロヘキシル｝−ベンゾニトリル
実施例９に記載されているように、rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（２００mg、０．６mmol）を標記化合物（８８mg、３６％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３２．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１３】
実施例３１
rac−３−｛１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル］−シクロヘキシル｝−ベンゾニトリル
実施例１０に記載されているように、rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（２００mg、０．６mmol）を標記化合物（１６mg、７％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１４】
実施例３２
rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−８−［１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
実施例１１に記載されているように、rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（２５０mg、０．７mmol）を標記化合物（９５mg、３１％）に変換して、それを」白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３７．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１５】
実施例３３
rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−８−［１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
実施例１２に記載されているように、rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（２５０mg、０．７mmol）を標記化合物（９５mg、３９％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３７．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１６】
実施例３４
rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−８−［１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
実施例１４に記載されているように、rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（２００mg、０．６mmol）を標記化合物（１０mg、４％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９１．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１７】
実施例３５
rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−８−［１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
実施例１５に記載されているように、rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（２００mg、０．６mmol）を標記化合物（８８mg、３２％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９１．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１８】
実施例３６
rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−８−（１−チオフェン−２−イル−シクロヘキシル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
実施例３に記載されているように、rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（１５０mg、０．４mmol）を標記化合物（９３mg、５３％）に変換して（３−ヨードトルエンの代わりに、２−ヨードチオフェンを使用）、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１３．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１９】
実施例３７
rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−８−［１−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−シクロヘキシル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
実施例３に記載されているように、rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（１００mg、０．２８mmol）を標記化合物（５０mg、４２％）に変換して（３−ヨードトルエンの代わりに、２−ブロモ−５−メチルチオフェンを使用）、それを白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２７．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２０】
実施例３８
rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−８−（１−チオフェン−３−イル−シクロヘキシル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
実施例１６に記載されているように、rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（１５０mg、０．４mmol）を標記化合物（１０８mg、６２％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１３．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２１】
実施例３９
rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−８−（１−チアゾール−２−イル−シクロヘキシル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
実施例３に記載されているように、rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（１００mg、０．２８mmol）を標記化合物（２６mg、１５％）に変換して（３−ヨードトルエンの代わりに、２−ブロモチアゾールを使用）、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１４．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２２】
実施例４０
rac−８−（１−シクロプロピル−シクロヘキシル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
実施例１９に記載されているように、rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（１２５mg、０．３５mmol）を標記化合物（１１mg、８％）に変換して、それを淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２３】
実施例４１
rac−８−（１−シクロプロピル−シクロヘキシル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
実施例３４に記載されているように、rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（２００mg、０．６mmol）を標記化合物（１３mg、６％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７３．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２４】
実施例４２
rac−８−（１−エチル−シクロヘキシル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
実施例３に記載されているように、rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（２００mg、０．６mmol）を標記化合物（２９mg、１４％）に変換して（３−ヨードトルエン及びイソプロピルマグネシウムクロリドの代わりに、２−ヨードピリジン及びエチルマグネシウムブロミドを使用）、それを淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２５】
実施例４３
rac−４−フェニル−８−（４−フェニル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
rac−４−（１−オキソ−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリル
ａ）構成単位８に記載されているように、rac−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（１５０mg、０．６５mmol）を標記化合物（７０mg、３２％）に変換して（シクロヘキサノンの代わりに、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンを使用）、それを黄色の泡状物として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２６】
rac−４−フェニル−８−（４−フェニル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
ｂ）実施例１に記載されているように、rac−４−（１−オキソ−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリル（７０mg、０．２mmol）を標記化合物（２４mg、３０％）に変換して、それを橙色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２７】
実施例４４
４−フェニル−８−（３−フェニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
rac ３−（１−オキソ−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル）−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボニトリル
ａ）実施例４３ａに記載されているように、rac−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（１５０mg、０．６５mmol）を標記化合物（５５mg、２５％）に変換して（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンの代わりに、ジヒドロ−ピラン−３−オンを使用）、それを白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２８】
rac ４−フェニル−８−（３−フェニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
ｂ）実施例１に記載されているように、rac ３−（１−オキソ−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル）−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボニトリル（５４mg、０．１６mmol）を標記化合物（２０mg、３０％）に変換して、それを橙色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２９】
実施例４５
rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−８−（４−フェニル−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
rac−４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル）−テトラヒドロ−チオピラン−４−カルボニトリル
ａ）rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オンヒドロクロリド（５００mg、２．０mmol）及びテトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オン（３００mg、２．６mmol）の撹拌混合物に、水（３０mL）中のＫＣＮ（１６８mg、２．６mmol）の溶液を加えた。得られた混合物を室温で一晩激しく撹拌し、得られた沈殿物を濾取し、水とヘキサンで洗浄し、乾燥して、標記化合物（４２４mg、４４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３０】
rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−８−（４−フェニル−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
ｂ）実施例１に記載されているように、rac−４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル］−テトラヒドロ−チオピラン−４−カルボニトリル（１５０mg、０．４mmol）を標記化合物（５０mg、２９％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２５．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３１】
実施例４６
rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−８−［４−（４−フルオロ−フェニル）−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
実施例２５に記載されているように、rac−４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル］−テトラヒドロ−チオピラン−４−カルボニトリル（５２０mg、１．４mmol）を標記化合物（９４mg、１５％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４３．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３２】
実施例４７
rac−８−［１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−（４−フルオロ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
rac−１−ベンジル−４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル］−ピペリジン−４−カルボニトリル
ａ）実施例４３ａに記載されているように、rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（３００mg、１．６mmol）を標記化合物（６５０mg、９２％）に変換して（シクロヘキサノンの代わりに１−ベンジル−４−ピペリドンを使用）、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４７．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３３】
rac−８−［１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−（４−フルオロ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
ｂ）実施例２５に記載されているように、rac−１−ベンジル−４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル］−ピペリジン−４−カルボニトリル（５００mg、１．１mmol）を標記化合物（３３mg、６％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１６．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３４】
実施例４８
rac−４−フェニル−８−（１−フェニル−シクロヘプチル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
rac−１−［４−（フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル］−シクロヘプタンカルボニトリル
ａ）実施例４５ａに記載されているように、rac−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（６０mg、０．５mmol）を標記化合物（１２０mg、６４％）に変換して（シクロヘキサノンの代わりにシクロヘプタノンを使用）、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３５】
rac−４−フェニル−８−（１−フェニル−シクロヘプチル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
ｂ）実施例１に記載されているように、rac−１−［４−（フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル］−シクロヘプタンカルボニトリル（１００mg、０．２８mmol）を標記化合物（４１mg、３６％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０３．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３６】
実施例４９
rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−８−（１−フェニル−シクロヘプチル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
rac−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル］−シクロヘプタンカルボニトリル
ａ）実施例４８ａに記載されているように、rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（３００mg、２．７mmol）を標記化合物（４８８mg、４９％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７０．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３７】
rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−８−（１−フェニル−シクロヘプチル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
ｂ）実施例１に記載されているように、rac−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル］−シクロヘプタンカルボニトリル（２００mg、０．５４mmol）を標記化合物（１１０mg、４８％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２１．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３８】
実施例５０
rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−８−［１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘプチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
実施例２５に記載されているように、rac−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル］−シクロヘプタンカルボニトリル（３００mg、０．７mmol）を標記化合物（１８２mg、７７％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３９．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３９】
実施例５１
rac ８−（１−フェニル−シクロヘキシル）−４−ｐ−トリル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
rac ４−（２−ニトロ−１−ｐ−トリル−エチル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステル
ａ）構成単位７に記載されているように、ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステル（３．１５ｇ、１２．３mmol）を標記化合物（４．８６ｇ、９４％）に変換して（４−フルオロ−トランス−ベータ−ニトロスチレンの代わりに、トランス−４−メチル−ベータ−ニトロスチレンを使用）、それを淡褐色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ４１９．４（Ｍ−Ｈ）。
【０１４０】
rac １−オキソ−４−ｐ−トリル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル
ｂ）構成単位７に記載されているように、Ｒａ−Ｎｉ水素化及びトルエン溶液中での加熱還流の２工程後に、rac ４−（２−ニトロ−１−ｐ−トリル−エチル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステル（４．８５ｇ、１１．５mmol）を標記化合物（２．４６ｇ、６２％）に変換した。ペンタン中でつき砕いた後に、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ３４５．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４１】
rac ４−ｐ−トリル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
ｃ）構成単位７に記載されているように、rac １−オキソ−４−ｐ−トリル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．４５ｇ、７．１mmol）を標記化合物（１．１ｇ、６３％）に変換して、ＤＣＭ中のＴＦＡで処理後、それを褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ２４５．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４２】
rac ８−（１−フェニル−シクロヘキシル）−４−ｐ−トリル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
ｄ）構成単位７に記載されているように、rac ４−ｐ−トリル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（３５０mg、０．１mmol）を標記化合物（６８mg、１７％）に変換して、それを灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ４０３．５（Ｍ＋Ｈ）ストレッカー及びブルイラント反応（Strecker and Bruylant reactions）を含む２工程後。
【０１４３】
実施例５２
rac ８−［１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−４−ｐ−トリル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
実施例５１、７に記載されているように、rac ４−ｐ−トリル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（３５０mg、０．１mmol）を標記化合物（９３mg、２２％）に変換して、それを灰白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ４２１．３（Ｍ＋Ｈ）ストレッカー及びブルイラント反応（Strecker and Bruylant reactions）（フェニルマグネシウムブロミドの代わりに、４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドを使用）を含む２工程後。
【０１４４】
実施例５３
rac ８−［１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
rac ４−［２−ニトロ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステル
ａ）実施例５１ａに記載されているように、ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステル（１．７１ｇ、６．６mmol）を標記化合物（２．０５ｇ、６５％）に変換して（４−フルオロ−トランス−ベータ−ニトロスチレンの代わりに、トランス−４−トリフルオロメチル−ベータ−ニトロスチレンを使用）、それを黄色の油状物として得た。
【０１４５】
rac １−オキソ−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル
ｂ）実施例５１ｂに記載されているように、Ｒａ−Ｎｉ水素化及びトリエチルアミンを含むトルエン溶液中での加熱還流の２工程後に、rac ４−［２−ニトロ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステル（２．０４ｇ、４．３mmol）を標記化合物（１．２２ｇ、７１％）に変換した。標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ３９９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４６】
rac ４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン１：１ヒドロクロリド
ｃ）Ｒａｃ  １−オキソ−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．２２ｇ、３．１mmol）を標記化合物（１．０３ｇ、１００％）に変換して、ジオキサン中のＨＣｌで処理した後、それを白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ２９９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４７】
rac １−［１−オキソ−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル］−シクロヘキサンカルボニトリル
ｄ）実施例４５ａに記載されているように、４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン１：１ヒドロクロリド（９７４mg、２．９mmol）を標記化合物（８６３mg、７３％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ４０６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４８】
rac ８−［１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
ｅ）実施例２５、７に記載されているように、rac １−［１−オキソ−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル］−シクロヘキサンカルボニトリル（２５０mg、０．６２mmol）を標記化合物（３４mg、１２％）に変換して、それを白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ４７５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４９】
実施例５４
rac ８−［１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
rac ４−［１−（４−メトキシ−フェニル）−２−ニトロ−エチル］−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステル
ａ）実施例５１ａに記載されているように、ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステル（２．８７ｇ、７８mmol）を標記化合物（３．８ｇ、７８％）に変換して（４−フルオロ−トランス−ベータ−ニトロスチレンの代わりに、１−（４−メトキシフェニル）−２ニトロエタンを使用）、それを淡褐色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ４３７．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５０】
rac ４−（４−メトキシ−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル
ｂ）実施例５１ｂに記載されているように、Ｒａ−Ｎｉ水素化及びトリエチルアミンを含むトルエン溶液中での加熱還流の２工程後に、４−［１−（４−メトキシ−フェニル）−２−ニトロ−エチル］−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステル（３．８ｇ、８．７mmol）を標記化合物（７５０mg、２１％）に変換した。標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ３６１．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５１】
rac ４−（４−メトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
ｃ）実施例５１ｃに記載されているように、rac ４−（４−メトキシ−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．７４ｇ、２．１mmol）を標記化合物（３２８mg、６１％）に変換して、ＤＣＭ中のＴＦＡで処理後、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ２６１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５２】
rac １−［４−（４−メトキシ−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル］−シクロヘキサンカルボニトリル
ｄ）実施例４５ａに記載されているように、４−（４−メトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（３００mg、１．２mmol）を標記化合物（２７０mg、６４％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ３６８．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５３】
rac ８−［１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
ｅ）実施例２５に記載されているように、rac １−［４−（４−メトキシ−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル］−シクロヘキサンカルボニトリル（２５０mg、０．６８mmol）を標記化合物（１０４mg、３５％）に変換して、それを白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ４３７．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５４】
実施例５５
rac ８−（１−フェニル−シクロヘキシル）−４−チオフェン−２−イル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
rac ４−（２−ニトロ−１−チオフェン−２−イル−エチル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステル
ａ）実施例５１ａに記載されているように、ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステル（１．６６ｇ、１０．７mmol）を標記化合物（１．６２ｇ、６１％）に変換して（４−フルオロ−トランス−ベータ−ニトロスチレンの代わりに、２−（２−ニトロビニル）チオフェンを使用）、それを濃褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ４１３．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５５】
rac ４−（２−アミノ−１−チオフェン−２−イル−エチル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステル
ｂ）酢酸（１５mL）中の４−（２−ニトロ−１−チオフェン−２−イル−エチル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステル（１．５ｇ、３．６mmol）溶液に、亜鉛末（２ｇ、３０．６mmol）を加えて、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。次に、混合物を水で希釈し、炭酸ナトリウムで塩基化した。生成物を酢酸エチルで抽出し、次に、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、蒸発した。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９８：２）で溶離する、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４０３mg、２９％）を淡褐色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９９．５（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０１５６】
rac ８−（１−フェニル−シクロヘキシル）−４−チオフェン−２−イル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
ｃ）トリエチルアミン（０．２mL）を含むトルエン（３mL）中の４−（２−アミノ−１−チオフェン−２−イル−エチル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステル（４００mg、０．９７mmol）の混合物を、５時間加熱還流した。室温に冷却後、混合物を蒸発して、環状アミドを得て［ＭＳ：ｍ／ｅ３３７．３（Ｍ＋Ｈ）］、次に、それをジクロロメタン（４mL）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．８mL、１．１mmol）を加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、混合物をＮａＯＨ（２N）で塩基化し、生成物をジクロロメタンで抽出して、アミン（７６mg、３０％）を褐色の泡状物として得た。次に、この生成物を実施例４５ａと同様の方法で処理して、ストレッカー（Strecker）生成物（７５mg、６９％）を褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４４．３（Ｍ＋Ｈ）。次にこの生成物を実施例１に記載されているように処理して、標記化合物（４２mg、５２％）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ３９５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５７】
実施例５６
rac ８−（１−フェニル−シクロヘキシル）−４−プロピル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
１−ニトロ−ペンタン(pent)−１−エン
ａ）ＮａＨＳＯ３（３８％、２０７．５mL、１mol）水溶液及び水（２９３mL）中のブチルアルデヒド（９０．１mL、１mol）の溶液に、ＮａＯＨ（２N、１５０mL、３００mmol）及び水（５０mL）中に溶解したニトロメタン（５４．１mL、１mol）の溶液を加え、得られた混合物を４３℃で３時間撹拌し、次に、３０分間加熱還流した。次に、混合物を一晩室温に冷却し、ＨＣｌ（６N）でｐＨを約４に調整した。生成物をジエチルエーテル（３×５００mL）で抽出し、次に、合わせた有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発すると、褐色の液体（３７．６ｇ、２８２mmol）が残った。次に、この生成物をクロロホルム（１００mL）に溶解し、塩化アセチル（２３mL、３２５mmol）で処理して、得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次に、３０分間加熱還流した。室温に冷却後、混合物を氷に注ぎ、固体ＮａＨＣＯ３で中和した。生成物をクロロホルム（２×２００mL）で抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発すると、褐色の液体（４６．１ｇ、２６３mmol）が残った。次に、この生成物を酢酸エチル（１L）に溶解し、次に、酢酸ナトリウム（６９．１ｇ、８４２mmol）を加えて、得られた混合物を室温で４８時間撹拌した。次に、混合物を濾過し、溶液を蒸発した。次に、残渣をジエチルエーテルと水に分配し、水層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発すると、褐色の液体（４６ｇ）が残った。標記化合物（６．８ｇ、２３％）を水蒸気蒸留により精製した（８ｔｏｒｒでｂｐ７０℃）。
【０１５８】
rac ４−（１−ニトロメチル−ブチル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステル
ｂ）構成単位７に記載されているように、ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステル（１５．３ｇ、５９mmol）を標記化合物（２１．２ｇ、９６％）に変換して（４−フルオロ−トランス−ベータ−ニトロスチレンの代わりに、１−ニトロ−ペンタン−１−エンを使用）、それを黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ３７１．２（Ｍ−Ｈ）。
【０１５９】
rac １−オキソ−４−プロピル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル
ｃ）構成単位７に記載されているように、Ｒａ−Ｎｉ水素化及びトルエン溶液中での加熱還流の２工程後に、rac ４−（１−ニトロメチル−ブチル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステル（２１．２ｇ、５７mmol）を標記化合物（１１．２ｇ、６６％）に変換した。高温ペンタン中でつき砕いた後、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ２９７．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６０】
rac ４−プロピル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
ｄ）構成単位７に記載されているように、１−オキソ−４−プロピル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル（１１．２ｇ、３８mmol）を標記化合物（６．３ｇ、８５％）に変換して、それを淡黄色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ１９７．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６１】
rac １−（１−オキソ−４−プロピル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル）−シクロヘキサンカルボニトリル
ｅ）構成単位８に記載されているように、rac ４−プロピル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（４．０ｇ、２０mmol）を標記化合物（７１８mg、１２％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ３０４．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６２】
rac ８−（１−フェニル−シクロヘキシル）−４−プロピル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
実施例１に記載されているように、１−（１−オキソ−４−プロピル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル）−シクロヘキサンカルボニトリル（２００mg、０．６６mmol）を標記化合物（１２２mg、５２％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ３５５．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６３】
実施例５７
rac ８−［１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−４−プロピル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
実施例２５に記載されているように、rac １−（１−オキソ−４−プロピル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル）−シクロヘキサンカルボニトリル（２００mg、０．６６mmol）を標記化合物（８７mg、３５％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ３７３．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６４】
実施例５８
rac ４−プロピル−８−（１−チオフェン−２−イル−シクロヘキシル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
実施例３６に記載されているように、rac １−（１−オキソ−４−プロピル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル）−シクロヘキサンカルボニトリル（７５mg、０．３mmol）を標記化合物（４０mg、４５％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ３６１．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６５】
実施例５９
rac ８−［１−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−シクロヘキシル］−４−プロピル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
実施例３７に記載されているように、rac １−（１−オキソ−４−プロピル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル）−シクロヘキサンカルボニトリル（７７mg、０．３mmol）を標記化合物（２９mg、３１％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ３７５．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６６】
【表２】
2007517815.tif 000012
2007517815.tif 000013
2007517815.tif 000014
2007517815.tif 000015
2007517815.tif 000016
2007517815.tif 000017
【０１６７】
錠剤製剤（湿式顆粒化）
項目  成分                              mg／錠剤
５mg    ２５mg  １００mg  ５００mg
１．式（Ｉ）の化合物                    ５      ２５    １００    ５００
２．無水乳糖ＤＴＧ                  １２５    １０５      ３０    １５０
３．Ｓｔａ−Ｒｘ１５００                ６        ６        ６      ３０
４．微晶質セルロース                  ３０      ３０      ３０    １５０
５．ステアリン酸マグネシウム            １        １        １        １
合計                            １６７    １６７    １６７    ８３１
【０１６８】
製造手順
１．項目１、２、３及び４を混合し、精製水で顆粒化する。
２．顆粒を５０℃で乾燥する。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．項目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【０１６９】
カプセル剤製剤
項目  成分                              mg／カプセル剤
５mg    ２５mg  １００mg  ５００mg
１．式（Ｉ）の化合物                    ５      ２５    １００    ５００
２．含水乳糖                        １５９    １２３    １４８    −−−
３．トウモロコシデンプン              ２５      ３５      ４０      ７０
４．タルク                            １０      １５      １０      ２５
５．ステアリン酸マグネシウム            １        ２        ２        ５
合計                            ２００    ２００    ３００    ６００
【０１７０】
製造手順
１．項目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．項目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【国際調査報告】
2007517815.tif 000024
2007517815.tif 000025