(57)【要約】  本発明は、少なくとも１つの２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸化合物および少なくとも１つのＫ+チャンネル調節剤を含む活性物質組合せ、該活性物質組合せを含む薬剤、該活性物質組合せを含む医薬製剤、および薬剤の製造における該活性物質組合せの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記を含む活性物質組合せ：
（Ａ）  任意に医薬的に許容される溶媒化合物の形態の、少なくとも１つの一般式Ｉの２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸化合物：
【化１】
2007500163.tif 000004
［式中、
Ｒは、ＨまたはＳＯ3-を表し；
Ｍは、少なくとも１個の陽イオンを表し；
ｎは、１または２を表し；
ｍは、１または２を表す］、および
（Ｂ）  少なくとも１つのカリウムイオン（Ｋ+）チャンネル調節剤。
【請求項２】
前記陽イオンＭが、Ｃａ2+、Ｍｇ2+、Ｎａ+、Ｋ+および［ＮＨ4-xＲx］+［ここで、ｘは０、１、２、３または４であり、Ｒは、分岐または非分岐Ｃ1〜4アルキル基を表し、ｘ＞１の場合、同じかまたは異なっていてよい］からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の活性物質組合せ。
【請求項３】
前記一般式Ｉの化合物が、カルシウム２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホネート（カルシウムドベシレート）であることを特徴とする請求項１または２に記載の活性物質組合せ。
【請求項４】
前記一般式Ｉの化合物が、ジエチルアミン２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホネート（エタムシレート）であることを特徴とする請求項１または２に記載の活性物質組合せ。
【請求項５】
前記一般式Ｉの化合物が、ビス（ジエチルアミン）−２，５−ジヒドロキシベンゼン−１，４−ジスルホネート（ペルシレート）であることを特徴とする請求項１または２に記載の活性物質組合せ。
【請求項６】
前記成分（Ｂ）の調節剤が、Ｋ+チャンネルオープナーであることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１つまたはそれ以上に記載の活性物質組合せ。
【請求項７】
前記Ｋ+チャンネルオープナーが、下記の群から選択されることを特徴とする請求項６に記載の活性物質組合せ：
一般式Ｉのベンズイミダゾール誘導体（任意に、対応するその塩、または対応するその溶媒化合物の形態）：
【化２】
2007500163.tif 000005
［式中、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＣＮを表し；
Ｙは、ＯまたはＳを表し；
Ｒ1は、水素、ＮＨ2または分岐または非分岐Ｃ1〜6アルキルを表し；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−フェニルまたはＳＯ2ＮＲAＲBからなる群から選択され、ここで、ＲAおよびＲBは、同じかまたは異なり、ＨまたはＣ1〜6アルキルを表し；
Ｒ6は、水素もしくはＮＯ2を表し；
Ｒ7は、水素、ハロゲン、フェニル、ＣＦ3もしくはＮＯ2を表し；
Ｒ8は、水素もしくはＮＯ2を表すか；
または、
Ｒ6およびＲ7、もしくは、Ｒ7およびＲ8は、フェニル環からの２個の架橋炭素原子と一緒になって、飽和、不飽和もしくは芳香族のＣ4〜7炭素環を形成し；
Ｒ9は、水素、ハロゲン、ＮＯ2またはＳＯ2ＮＲAＲBであり、ここで、ＲAおよびＲBは、同じかまたは異なり、水素またはＣ1〜6アルキルを表す］；
好ましくは、１−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＮＳ１６１９）、６−アミノ−１，２−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−イミノ−４−ピペリジノピリミジン（ミノキシジル）、（Ｒ）−（−）−２−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェニルヒドラゾノ］プロパンジニトリル（レボシメンダン）、Ｎ−［２−アミノ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）フェニル］カルバミン酸エチルエステル（レチガバイン）、（−）−３−［５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４（Ｓ）−イル］ベンゾニトリル（ＺＤ−０９４７）、２−アミノ−５−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（ＮＳ−８）、（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−Ｎ−フェニル−１−ベンゾピラン−６−スルホンアミド（ＫＣＯ−９１２）、（６−クロロ−３−（１−メチルシクロプロピルアミノ）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−１，１−ジオキシド（ＮＮ−４１４）、ＡＢＴ−５９８、イプタカリムヒドロクロリド、ピナシジル、クロマカリン、レボクロマカリン、アプリカリム、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−カルボキシアミド硝酸エステル（ニコランジル）、（±）−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン、および（（３Ｓ）−（＋）−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン（ＢＭＳ−２０４３５２）からなる群；好ましくは、ピナシジルおよびＮＳ１６１９からなる群。
【請求項８】
成分（Ａ）を、０．１μＭ〜１００μＭ、より好ましくは、１μＭ〜１０μＭの量で含むことを特徴とする請求項１〜７のいずれか一項に記載の活性物質組合せ。
【請求項９】
成分（Ｂ）を、０．００１μＭ〜１００μＭ、より好ましくは、０．０１μＭ〜１０μＭの量で含むことを特徴とする請求項１〜８に記載の活性物質組合せ。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の活性物質組合せ、および任意に、少なくとも１つの付加的活性物質、および／または、任意に、少なくとも１つの補助剤を含む薬剤。
【請求項１１】
男性性機能障害、好ましくは、勃起不全、女性性機能障害、高血圧、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、高コレステロール血症、不安定膀胱、尿失禁、喘息、虚血性障害、虚血性脳機能不全、心血管疾患、早産の予防および／または治療、または帝王切開分娩に備えた陣痛の停止、脱毛、てんかん、潰瘍および消化不良を含む胃腸障害、痙攣、好ましくは、胃腸痙攣、炎症性疾患、好ましくは、胃腸炎症、および／または癌の予防および／または治療用の請求項１０に記載の薬剤。
【請求項１２】
男性性機能障害、好ましくは、勃起不全の予防および／または治療用の薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の活性物質組合せの使用。
【請求項１３】
女性性機能障害の予防および／または治療用の薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の活性物質組合せの使用。
【請求項１４】
高血圧の予防および／または治療用の薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の活性物質組合せの使用。
【請求項１５】
Ｉ型糖尿病および／またはＩＩ型糖尿病の予防および／または治療用の薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の活性物質組合せの使用。
【請求項１６】
高コレステロール血症の予防および／または治療用の薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の活性物質組合せの使用。
【請求項１７】
不安定膀胱の予防および／または治療用の薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の活性物質組合せの使用。
【請求項１８】
尿失禁の予防および／または治療用の薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の活性物質組合せの使用。
【請求項１９】
喘息の予防および／または治療用の薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の活性物質組合せの使用。
【請求項２０】
虚血性障害の予防および／または治療用の薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の活性物質組合せの使用。
【請求項２１】
虚血性脳機能不全の予防および／または治療用の薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の活性物質組合せの使用。
【請求項２２】
心血管疾患の予防および／または治療用の薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の活性物質組合せの使用。
【請求項２３】
早産の予防および／または治療用の薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の活性物質組合せの使用。
【請求項２４】
帝王切開分娩に備えた陣痛の停止用の薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の活性物質組合せの使用。
【請求項２５】
脱毛の予防および／または治療用の薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の活性物質組合せの使用。
【請求項２６】
てんかんの予防および／または治療用の薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の活性物質組合せの使用。
【請求項２７】
潰瘍および消化不良を含む胃腸障害の予防および／または治療用の薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の活性物質組合せの使用。
【請求項２８】
胃腸痙攣の予防および／または治療用の薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の活性物質組合せの使用。
【請求項２９】
炎症性疾患の予防および／または治療用の薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の活性物質組合せの使用。
【請求項３０】
胃腸炎症の予防および／または治療用の薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の活性物質組合せの使用。
【請求項３１】
癌の予防および／または治療用の薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の活性物質組合せの使用。
【請求項３２】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の活性物質組合せ、および任意に、少なくとも１つの付加的活性物質、および／または、任意に、少なくとも１つの補助剤を含む医薬製剤。
【請求項３３】
経口投与に適切であることを特徴とする請求項３２に記載の医薬製剤。
【請求項３４】
錠剤、カプセル剤または懸濁剤の形態であることを特徴とする請求項３３に記載の医薬製剤。
【請求項３５】
任意に、錠剤に圧縮するか、カプセルに充填するか、または適切な液体に懸濁した、多粒子の形態、好ましくは、ペレット剤または顆粒剤の形態であることを特徴とする請求項３３に記載の医薬製剤。
【請求項３６】
成分（Ａ）および／または成分（Ｂ）を、少なくとも部分的に徐放形態で含むことを特徴とする請求項３２〜３５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項３７】
少なくとも１つの徐放性材料を含む少なくとも１つのコーティングまたはマトリックスを有することを特徴とする請求項３６に記載の医薬製剤。
【請求項３８】
前記徐放性材料が、任意に改質された、水不溶性、天然、半合成または合成のポリマー、または天然、半合成または合成の蝋または脂肪または脂肪アルコールまたは脂肪酸、またはこれらの成分の少なくとも２つの混合物に基づくことを特徴とする請求項３７に記載の医薬製剤。
【請求項３９】
前記水不溶性ポリマーが、ポリ（メタ）アクリレート、ポリ（Ｃ1〜4）ジアルキルアミノ（Ｃ1〜4）アルキル（メタ）アクリレート、および／もしくはそれらのコポリマー、または前記ポリマーの少なくとも２つの混合物から選択するのが好ましいアクリル樹脂に基づくことを特徴とする請求項３８に記載の医薬製剤。
【請求項４０】
前記水不溶性ポリマーが、セルロース誘導体、好ましくは、アルキルセルロース、特に好ましくは、エチルセルロース、またはセルロースエステルであることを特徴とする請求項３８に記載の医薬製剤。
【請求項４１】
前記蝋が、カルナウバ蝋、蜜蝋、グリセロールモノステアレート、グリセロールモノベヘネート、グリセロールジトリパルミトステアレート、ミクロクリスタリンワックス、またはこれらの成分の少なくとも２つの混合物であることを特徴とする請求項３８に記載の医薬製剤。
【請求項４２】
前記ポリマーが、１つまたはそれ以上の可塑剤と組み合わせて使用されることを特徴とする請求項３８〜４１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項４３】
少なくとも１つの腸溶コーティングを含むことを特徴とする請求項３２〜４２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項４４】
成分（Ａ）および／または成分（Ｂ）を含む少なくとも１つの即時放出コーティングを含むことを特徴とする請求項３２〜４３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項４５】
非経口投与、好ましくは、静脈内投与に適切な請求項３２に記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも１つの２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸化合物および少なくとも１つのカリウムイオンチャンネル調節剤を含む活性物質組合せ、該活性物質組合せを含む薬剤、該活性物質組合せを含む医薬製剤、および薬剤の製造における該活性物質組合せの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
カリウムイオン（Ｋ+）チャンネルは、多くの生理学的過程、例えば、血管緊張の調節において、極めて重要な役割を担っている。従って、Ｋ+チャンネル活性の調節剤、例えば、Ｋ+チャンネルオープナーまたはＫ+チャンネルブロッカーとして作用する薬理学的活性物質は、種々のＫ+チャンネル関連疾患、例えば、血管疾患、糖尿病または高コレステロール血症の治療に、広範囲にわたる重要性を有している。
【０００３】
従来のＫ+チャンネル調節剤は、そのようなＫ+チャンネル関連疾患の治療に有効であるが、ある場合には、頭痛のような不快作用から心筋症のような致死的事象にわたる望ましくない副作用を示すことがある。
【発明の開示】
【０００４】
従って、本発明の目的は、既知のＫ+調節剤の望ましくない副作用を好ましくは示さない、または少なくともより頻繁および／またはより顕著でない、カリウムイオン（Ｋ+）チャンネル関連疾患の予防および／または治療に適切な薬剤を提供することである。
【０００５】
意外にも、Ｋ+チャンネル調節剤の薬理学的有効性が、１つまたはそれ以上の下記一般式Ｉの２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸化合物と該調節剤との組合わせ投与によって、強化されることが見出された。それにより、Ｋ+チャンネル調節剤の投与量を減少させることができ、望ましくない副作用を、より少なくし、より顕著でないものにし、さらには生じないようにし得る。
【０００６】
従って、本発明の１つの態様は、下記を含む活性物質組合せである。
（Ａ）  任意に医薬的に許容される溶媒化合物の形態の、少なくとも１つの一般式Ｉの２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸化合物、：
【化１】
2007500163.tif 000002
［式中、
Ｒは、ＨまたはＳＯ3-を表し；
Ｍは、少なくとも１個の陽イオンを表し；
ｎは、１または２を表し；
ｍは、１または２を表す］、および
（Ｂ）  少なくとも１つのＫ+チャンネル調節剤。
【０００７】
一般式Ｉの２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸化合物における陽イオンＭは、例えば、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編者）、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｃａｌ  Ｓａｌｔｓ−Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｕｓｅ」，Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，Ｚｕｅｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２から当業者に既知の、生理学的に許容される任意の陽イオンであってよい。各文献の記載は、参照によって本明細書に組み入れられ、開示の一部を構成するものとする。当業者は、一般式Ｉの２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸化合物の全電荷が中性になるように陽イオンＭを選択すべきことを理解する。
【０００８】
本発明は、前記の一般式Ｉの２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸化合物の少なくとも２つの混合物、ならびに、これらの化合物の混合塩、即ち、種々の陽イオンＭおよび／または種々の２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸残基を有する化合物を、成分（Ａ）として使用することを包含する。
【０００９】
好ましくは、一般式Ｉの２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸化合物の陽イオンＭは、Ｃａ2+、Ｍｇ2+、Ｎａ+、Ｋ+および［ＮＨ4-xＲx］+からなる群から選択され、ここで、ｘは０、１、２、３または４であり、Ｒは分岐または非分岐Ｃ1〜4アルキル基を表す。ｘが１より大きい場合、即ち、２個以上のアルキル基が［ＮＨ4-xＲx］+陽イオンに存在する場合、それらは、同じかまたは異なっていてよく、同じアルキル基が好ましい。
【００１０】
好ましくは、本発明の活性物質組合せは、カルシウム２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホネート（カルシウムドベシレート）、ジエチルアミン２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホネート（エタムシレート）およびビス（ジエチルアミン）−２，５−ジヒドロキシベンゼン−１，４−ジスルホネート（ペルシレート）からなる群から選択される１つまたはそれ以上の化合物を含む。特に好ましくは、カルシウム２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホネート（カルシウムドベシレート）を、本発明の活性物質組合せに使用する。
【００１１】
本発明に使用される一般式Ｉの２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホネート化合物は、溶媒化合物、特に水和物の形態であってもよい。一般式Ｉの２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホネート化合物ならびにその溶媒化合物の製造は、当業者に既知の試薬および方法を使用して行うことができる。
【００１２】
カルシウム２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホネート（カルシウムドベシレート）およびジエチルアミン２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホネート（エタムシレート）の製造は、例えば「Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ」，１３ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｒ．Ｒａｈｗａｙ，Ｎ．Ｊ．，ＵＳＡ，２００１から既知である。該文献の記載は、参照によって本明細書に組み入れられ、開示の一部を構成するものとする。ビス（ジエチルアミン）−２，５−ジヒドロキシベンゼン−１，４−ジスルホネート（ペルシレート）の製造は、例えばフランス特許第ＦＲ  ７３／１７７０９号（公開番号第２，２０１，８８８号）から既知である。各記載の内容は、参照によって本明細書に組み入れられ、開示の一部を構成するものである。
【００１３】
本発明によれば、任意の既知のＫ+チャンネル調節剤を、成分（Ｂ）として、本発明の活性物質組合せに使用し得る。
【００１４】
種々のタイプおよびサブタイプのＫ+チャンネルが存在することは、例えば、Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｇ．Ｓｏｂｅｙ「Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  Ｃｈａｎｎｅｌ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，Ｊｏｎｕａｒｙ  ２００１，ｐａｇｅｓ．２８ｆｆから当業者に周知であり、それらは参照によって本明細書に組み入れられ、開示の一部を構成するものである。一般に、異なるＫ+チャンネル調節剤は、異なるＫ+チャンネルに対して異なる活性を示す。あるＫ+チャンネル調節剤がどのＫ+チャンネルに最大の活性を示すかは、当業者に既知の方法によって試験することができる。
【００１５】
好ましくは、本発明の活性物質組合せの成分Ｂに係るＫ+チャンネル調節剤は、Ｋ+チャンネルオープナーである。成分Ｂとして使用し得るＫ+チャンネルオープナー、ならびにその調製法は、当業者に周知である。
【００１６】
好ましくは、本発明の活性物質組合せは、一般式Ｉのベンズイミダゾール誘導体（任意に、対応するその塩、または対応するその溶媒化合物の形態）からなる群から選択される１個またはそれ以上のＫ+チャンネルオープナーを含み：
【化２】
2007500163.tif 000003
［式中、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＣＮを表し；
Ｙは、ＯまたはＳを表し；
Ｒ1は、水素、ＮＨ2または分岐または非分岐Ｃ1〜6アルキルを表し；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−フェニルまたはＳＯ2ＮＲAＲBからなる群から選択され、ここで、ＲAおよびＲBは、同じかまたは異なり、ＨまたはＣ1〜6アルキルを表し；
Ｒ6は、水素またはＮＯ2を表し；
Ｒ7は、水素、ハロゲン、フェニル、ＣＦ3またはＮＯ2を表し；
Ｒ8は、水素またはＮＯ2を表すか；
または、
Ｒ6およびＲ7、もしくは、Ｒ7およびＲ8は、フェニル環からの２個の架橋炭素原子と一緒になって、飽和、不飽和または芳香族のＣ4〜7炭素環を形成し；
Ｒ9は、水素、ハロゲン、ＮＯ2またはＳＯ2ＮＲAＲBであり、ここで、ＲAおよびＲBは、同じかまたは異なり、水素またはＣ1〜6アルキルを表す］；
好ましくは、一般式Ｉのベンズイミダゾール誘導体は、下記からなる群から選択される。１−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾル−２−オン（ＮＳ１６１９）、６−アミノ−１，２−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−イミノ−４−ピペリジノピリミジン（ミノキシジル）、（Ｒ）−（−）−２−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェニルヒドラゾノ］プロパンジニトリル（レボシメンダン）、Ｎ−［２−アミノ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）フェニル］カルバミン酸エチルエステル（レチガバイン）、（−）−３−［５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４（Ｓ）−イル］ベンゾニトリル（ＺＤ−０９４７）、２−アミノ−５−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（ＮＳ−８）、（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−Ｎ−フェニル−１−ベンゾピラン−６−スルホンアミド（ＫＣＯ−９１２）、（６−クロロ−３−（１−メチルシクロプロピルアミノ）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−１，１−ジオキシド（ＮＮ−４１４）、ＡＢＴ−５９８、イプタカリムヒドロクロリド、ピナシジル、クロマカリン、レボクロマカリン、アプリカリム、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−カルボキシアミドニトレートエステル（ニコランジル）、（±）−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン、および、（（３Ｓ）−（＋）−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン（ＢＭＳ−２０４３５２としても既知）。より好ましくは、ＮＳ１６１９および／またはピナシジルを、本発明に係る活性物質組合せにおけるＫ+チャンネルオープナーとして使用する。
【００１７】
前記カリウムイオンチャンネルオープナーの製造は、例えば、ベンズイミダゾール誘導体に関して、ＥＰ  ０４７７８１８  Ａ２（これは参照によって本明細書に組み入れられ、開示の一部を構成するものとする）から当業者に周知である。
【００１８】
好ましくは、本発明の活性物質組合せは、０．１μＭ〜１００μＭ、より好ましくは、１μＭ〜１０μＭの量の成分（Ａ）、および０．００１μＭ〜１００μＭ、より好ましくは、０．０１μＭ〜１０μＭの量の成分（Ｂ）を含む。
【００１９】
本発明の活性物質組合せが、１０ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、５０ｍｇ〜５００ｍｇの量の成分（Ａ）、および１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは、５ｍｇ〜５０ｍｇの量の成分（Ｂ）を含むのも好ましい。
【００２０】
本発明の他の態様は、本発明の活性物質組合せ、および任意に、少なくとも１つの付加的活性物質、および／または、任意に、少なくとも１つの補助物質を含む薬剤である。
【００２１】
該薬剤は、男性性機能障害、好ましくは、勃起不全、女性性機能障害、高血圧、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、高コレステロール血症、不安定膀胱、尿失禁、喘息、虚血性障害、虚血性脳機能不全、心血管疾患、早産の予防および／または治療、または帝王切開分娩に備えた陣痛の停止、発毛の刺激、てんかん、潰瘍および消化不良を含む消化器疾患、痙攣、炎症、炎症性疾患および／または癌の予防および／または治療に特に適切である。
【００２２】
適応症尿失禁は、強制尿意（切迫尿失禁）、反射亢進、緊張性尿失禁、混合失禁、および遺尿症ならびに当業者に既知の他の適応症も包含する。
【００２３】
これらの定義のより詳しい記載、および用語の標準化について、Ａｂｒａｍｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｕｒｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ２１：１６７−１７８（２００２）を参照し得る。各記載部分は、参照によって本明細書に組み入れられ、開示の一部を構成するものとする。
【００２４】
本発明の他の態様は、男性性機能障害、好ましくは、勃起不全、女性性機能障害、高血圧、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、高コレステロール血症、不安定膀胱、尿失禁、喘息、虚血性障害、虚血性脳機能不全、心血管疾患、早産の予防および／または治療、または帝王切開分娩に備えた陣痛の停止、発毛の刺激、てんかん、潰瘍および消化不良を含む胃腸障害、痙攣、炎症、炎症性疾患および／または癌の予防および／または治療用の薬剤の製造における、本発明の活性物質組合せの使用である。
【００２５】
本発明に係る活性物質組合せの成分（Ａ）および（Ｂ）を、互いに同時かまたは逐次的に投与でき、それぞれの場合において、成分（Ａ）および（Ｂ）を同じかまたは異なる投与経路、例えば経口的または非経口的に投与し得ることを当業者は理解する。好ましくは、両成分（Ａ）および（Ｂ）を１つの同じ投与形態で同時に投与する。
【００２６】
本発明のさらに他の態様は、本発明の活性物質組合せ、および任意に、少なくとも１つの付加的活性物質、および／または、任意に、少なくとも１つの補助物質を含む種々の医薬形態の医薬製剤である。
【００２７】
当業者に周知のように、医薬製剤は、その投与形態に依存して、当業者に既知の１つまたはそれ以上の補助物質も含有し得る。
【００２８】
本発明に係る医薬製剤は、例えば、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ：ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ」，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｕｌｔｏｎ，Ｍ．Ｅ．（Ｅｄ．）Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ（２００２）；「Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ，Ｊ．およびＢｏｙｌａｎ  Ｊ．Ｃ．（Ｅｄｓ．），Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２００２）；「Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ」，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｂａｎｋｅｒ  Ｇ．Ｓ．およびＲｈｏｄｅｓ  Ｃ．Ｔ．（Ｅｄｓ．）Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ２００２および「Ｔｈｅ  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」，Ｌａｃｈｍａｎ  Ｌ．，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  Ｈ．ａｎｄ  Ｋａｎｉｇ  Ｊ．（Ｅｄｓ．），Ｌｅａ  ＆  Ｆｅｂｉｇｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（１９８６）に記載の内容から当業者に既知の標準法によって製造し得る。各記載は、参照によって本明細書に組み入れられ、開示の一部を構成するものとする。
【００２９】
本発明の好ましい実施形態において、医薬製剤は経口投与に適切である。
【００３０】
医薬製剤が経口投与に適切である場合、該製剤は、錠剤、カプセル剤また懸濁剤の形態であるのが好ましい。
【００３１】
経口投与用の本発明の医薬製剤は、任意に、錠剤に圧縮するか、カプセルに充填するか、または適切な液体に懸濁した、多粒子の形態、好ましくは、ペレット剤または顆粒剤の形態であってもよい。適切な液体は、当業者に既知である。
【００３２】
本発明の１つの実施形態において、医薬製剤は、成分（Ａ）および（Ｂ）の少なくとも１つを、少なくとも部分的に徐放形態で含む。
【００３３】
これらの成分の１つまたは両方を、少なくとも部分的にまたは完全に徐放形態で組み込むことによって、その作用期間を延長させることができ、そのような徐放形態の有益作用、例えば、血中における均一濃度の維持を可能にし得る。
【００３４】
適切な徐放形態、ならびにそれを調製する材料および方法は、例えば、「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」，Ｒａｔｈｂｏｎｅ，Ｍ．Ｊ．Ｈａｄｇｒａｆｔ，Ｊ．およびＲｏｂｅｒｔｓ，Ｍ．Ｓ．（Ｅｄｓ．），Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２００２）；「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」，Ｗｉｓｅ，Ｄ．Ｌ．（Ｅｄ．），Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２０００）；「Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」，Ｖｏｌ．Ｉ，Ｂａｓｉｃ  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，Ｂｒｕｃｋ，Ｓ．Ｄ．（Ｅｄ．），ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ（１９８３）；およびＴａｋａｄａ，Ｋ．およびＹｏｓｈｉｋａｗａ，Ｈ．，「Ｏｒａｌ  Ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ」，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ，Ｅ．（Ｅｄ．），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９），Ｖｏｌ．２，７２８−７４２；Ｆｉｘ  Ｊ．，「Ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ，ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ  ａｎｄ  ｃｏｌｏｎ」，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ，Ｅ．（Ｅｄ．），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９），Ｖｏｌ．２，６９８−７２８に記載の内容から当業者に既知である。各記載は、参照によって本明細書に組み入れられ、開示の一部を構成するものとする。
【００３５】
本発明に係る医薬製剤が、成分（Ａ）および（Ｂ）の少なくとも１つを、少なくとも部分的に徐放形態で含む場合、徐放性は、少なくとも１つの徐放性材料を含む少なくとも１つのコーティングを適用するかまたはマトリックスを付与することによって得るのが好ましい。
【００３６】
徐放性材料は、任意に改質された、水不溶性、天然、半合成または合成のポリマー、または天然、半合成または合成の蝋または脂肪または脂肪アルコールまたは脂肪酸、またはこれらの前記成分の少なくとも２つの混合物に基づくのが好ましい。
【００３７】
徐放性材料の製造に使用される水不溶性ポリマーは、アクリル樹脂に基づくのが好ましく、該アクリル樹脂は下記の群から選択するのが好ましい：ポリ（メタ）アクリレート、特に好ましくは、ポリ（Ｃ1〜4）アルキル（メタ）アクリレート、ポリ（Ｃ1〜4）ジアルキルアミノ（Ｃ1〜4）アルキル（メタ）アクリレート、および／またはそれらのコポリマーまたは混合物、極めて好ましくは、エチルアクリレートおよびメチルメタクリレートのモノマー比率２：１のコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ（登録商標））、エチルアクリレート、メチルメタクリレートおよびトリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリドのモノマー比率１：２：０．１のコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ（登録商標））、エチルアクリレート、メチルメタクリレートおよびトリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリドのモノマー比率１：２：０．２のコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ（登録商標））、または前記コポリマーの少なくとも２つの混合物。これらの被覆材料は、３０ｗｔ％水性ラテックス分散系、即ち、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ３０Ｄ（登録商標）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ（登録商標）、またはＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ３０Ｄ（登録商標）として商業的に入手可能であり、被覆目的にそのまま使用してもよい。
【００３８】
他の実施形態において、徐放性材料は、水不溶性セルロース誘導体、好ましくは、アルキルセルロース、特に好ましくは、エチルセルロース、またはセルロースエステル、例えば酢酸セルロースに基づく。水性エチルセルロース分散系は、例えば、Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）またはＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）の商品名で、商業的に入手可能である。
【００３９】
徐放性材料は、天然、半合成または合成蝋、脂肪または脂肪アルコールとして、カルナウバ蝋、蜜蝋、グリセロールモノステアレート、グリセロールモノベヘネート、グリセロールジトリパルミトステアレート、ミクロクリスタリンワックス、セチルアルコール、セチルステアリルアルコール、またはこれらの成分の少なくとも２つの混合物に基づき得る。
【００４０】
徐放性材料の前記ポリマーは、生理学的に許容される従来の可塑剤を、当業者に既知の量で含んでもよい。
【００４１】
適切な可塑剤の例は、Ｃ6〜Ｃ40脂肪族または芳香族ジカルボン酸とＣ1〜Ｃ8脂肪族アルコールとの親油性ジエステル、例えば、ジブチルフタレート、ジエチルフタレート、セバシン酸ジブチルまたはセバシン酸ジエチル、親水性または親油性クエン酸エステル、例えば、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチルまたはクエン酸アセチルトリエチル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロールエステル、例えば、トリアセチン、Ｍｙｖａｃｅｔ（登録商標）（アセチル化モノ−およびジグリセリド、Ｃ23Ｈ44Ｏ5〜Ｃ25Ｈ47Ｏ7）、中鎖トリグリセリド（Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標））、オレイン酸、または該可塑剤の少なくとも２つの混合物である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ（登録商標）および任意にＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ（登録商標）の水性分散系は、クエン酸トリエチルを含有するのが好ましい。除放性材料は、１つまたはそれ以上の可塑剤を、使用されるポリマーの量に基づいて例えば５〜５０ｗｔ％の量で含んでよい。
【００４２】
徐放性材料は、当業者に既知の他の一般的補助物質、例えば、潤滑剤、着色顔料または界面活性剤も含有し得る。
【００４３】
本発明の医薬製剤は、ｐＨの関数として溶解する腸溶コーティングで被覆された成分（Ａ）および（Ｂ）の少なくとも１つを含んでもよい。このコーティングにより、医薬製剤の一部または全てが、溶解せずに胃を通過することができ、成分（Ａ）および／または（Ｂ）が腸管でのみ放出される。腸溶コーティングは、好ましくは、ｐＨ５〜７．５で溶解する。
【００４４】
腸溶コーティングは、当業者に既知の任意の腸溶性材料、例えば、モノマーモル比１：１のメタクリル酸／メチルメタクリレートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ（登録商標））、モノマーモル比１：２のメタクリル酸／メチルメタクリレートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ（登録商標））、モノマーモル比１：１のメタクリル酸／エチルアクリレートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ−５５（登録商標））、モノマーモル比７：３：１のメタクリル酸／メチルアクリレート／メチルメタクリレートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ（登録商標））、セラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート−スクシネート、セルロースアセテート−フタレート、またはこれらの成分の少なくとも２つの混合物に基づいてよく、これらは、任意に、前記水不溶性ポリ（メタ）アクリレートと組み合わせて、好ましくは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ（登録商標）および／またはＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ（登録商標）および／またはＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ（登録商標）と組み合わせて、使用することもできる。
【００４５】
本発明の医薬製剤のコーティングは、例えば下記から当業者に既知の、通常法によって適用し得る。Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｊ．Ｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｔａｂｌｅｔ  ｃｏａｔｉｎｇ」，Ｃｏａｔｉｎｇｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ（Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｓｔａｔａｓ，Ｄ．およびＴｒａｃｔｏｎ，Ａ．Ａ．（Ｅｄｓ．），Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（２００１），８６３−８６６；Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ，Ｔ．，「Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｔａｂｌｅｔｓ  ｉｎ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ」，Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ，Ｊ．（Ｅｄ．），Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２００１），４５５−４６８；Ｌｅｏｐｏｌｄ，Ｃ．Ｓ．，「Ｃｏａｔｅｄ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ  ｆｏｒ  ｃｏｌｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ」，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ，２（５），１９７−２０４（１９９９），Ｒｈｏｄｅｓ，Ｃ．Ｔ．およびＰｏｒｔｅｒ，Ｓ．Ｃ．，Ｃｏａｔｉｎｇｓ，ｉｎ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ，Ｅ．（Ｅｄ．），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９），Ｖｏｌ．１，２９９−３１１。各記載は、参照によって本明細書に組み入れられ、開示の一部を構成すものとする。
【００４６】
他の実施形態において、本発明の医薬製剤は、成分（Ａ）および（Ｂ）の１つまたは両方を、徐放形態だけでなく、非遅延形態でも含有する。即時放出形態との組合わせによって、有益作用の急速開始のための高初期投与量を達成することができる。次に、徐放形態からのゆっくりした放出は、有益作用が減少するのを防止する。そのような医薬製剤は、急性疾患の治療に特に有効である。
【００４７】
例えば、患者への投与後に有益作用の急速開始を与えるために、成分（Ａ）および（Ｂ）の少なくとも１つを含む少なくとも１つの即時放出コーティングを有する医薬製剤によって、これを達成し得る。
【００４８】
本発明の他の好ましい実施形態において、医薬製剤は、非経口投与、好ましくは、静脈内投与に適切である。
【００４９】
薬理学的方法：
インビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）法：
ヒト陰茎抵抗動脈の血管反応性
付着している小柱組織および動脈環状区域（ａｒｔｅｒｉａｌ  ｒｉｎｇ  ｓｅｇｍｅｎｔｓ）（長さ２ｍｍ）を注意深く除去することによって、陰茎深動脈の最終枝である陰茎小動脈、らせん動脈（内径１５０〜４００μｍ）を切り離し、次に、等尺性緊張（ｉｓｏｍｅｔｒｉｃ  ｔｅｎｓｉｏｎ）記録のために、微小血管Ｈａｌｐｅｒｎ−Ｍｕｌｖａｎｙミオグラフ（Ｊ．Ｐ．Ｔｒａｄｉｎｇ，Ａａｒｈｕｓ，Ｄｅｎｍａｒｋ）の２本の４０μｍワイヤー上に配置する。脈管を、下記組成（ｍｍｏｌ／Ｌ）の生理食塩水（ＰＳＳ）［ＮａＣｌ  １１９、ＫＣｌ  ４．６、ＣａＣｌ2  １．５、ＭｇＣｌ2  １．２、ＮａＨＣＯ3  ２４．９、グルコース  １１、ＫＨ2ＰＯ4  １．２、ＥＤＴＡ  ０．０２７、３７℃、９５％Ｏ2／５％ＣＯ2混合物で連続的に泡立たせる］中で３０分間平衡させて、ｐＨ７．４を維持する。経壁圧１００ｍｍＨｇ（Ｌ100）下にインサイチュ(
ｉｎ  ｓｉｔｕ）で弛緩している場合の、脈管切片の受動緊張および内周を測定する。次に、力の発生が最大に近かったＬ100の９０％に相当する内周（Ｍｕｌｖａｎｙ  ＆  Ｈａｌｐｅｒｎ．Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．４１：１９−２６，１９７７）に、動脈を設定する。次に、試料を１２５ｍＭ  Ｋ+（ＫＰＳＳ、ＰＳＳ中のＫＣｌに代わるＮａＣｌの等モル置換）に暴露し、収縮反応を測定する。動脈を、１μｍｏｌ／Ｌのノルエピネフリンで収縮させ（ＫＰＳＳ誘発収縮の約８０％）、弛緩反応を試験槽（ｃｈａｍｂｅｒｓ）への化合物の累積的添加によって評価する。機能的内皮が欠如していると考えられる動脈切片は、１０μｍｏｌ／Ｌアセチルコリンに対して弛緩しない。
【００５０】
ラット腸間膜抵抗動脈
体重３００〜４００ｇのＳｐｒａｇｕｅ−ＤａｗｌｅｙラットをＣＯ2吸入によって犠牲にする。腸間膜を除去し、ＰＳＳに入れる。第三枝腸間膜動脈を、光学顕微鏡下に結合組織から切り離し、環状試料として、微小血管Ｈａｌｐｅｒｎ−Ｍｕｌｖａｎｙミオグラフに配置する。等尺性緊張記録を、ヒト陰茎抵抗動脈に関して記載したように行う。
【００５１】
ヒト陰茎動脈のＫ(ATP)−チャンネル活性化によって誘発される弛緩にカルシウムドベシレートが与える影響：
動脈切片を１μｍｏｌ／Ｌのノルエピネフリン（ＮＥ）で収縮させ、安定プラトーに達した際に、動脈をＡＴＰ感受性Ｋ+−チャンネル（Ｋ(ATP)）のオープナー、ピナシジル（１ｎＭ〜１ｍＭ）に暴露する（本発明の開示の一部を構成するＡｒｅｎａ  ＆  Ｋａｓｓ．Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，６５：４３６−４４５，１９８９の記載の対応する部分を参照）。
【００５２】
次に、動脈を洗浄し、平衡時間後に、カルシウムドベシレート（１０μＭ）で３０分間処理するかまたは処理しない（対照）。このときに、ピナシジルに対する応答を、ここでも、ＮＥ−収縮動脈において評価する。
【００５３】
ヒト陰茎動脈のＣａ2+−活性化Ｋ+−チャンネルの活性化によって誘発される弛緩における、カルシウムドベシレートの作用：
動脈切片を１μｍｏｌ／Ｌのノルエピネフリン（ＮＥ）で収縮させ、安定プラトーに達した際に、動脈を、アセチルコリン（ＡＣｈ；１ｎＭ〜１０μＭ）に暴露して、内皮の存在を示す。洗浄および平衡時間後に、ＡＣｈに反応して弛緩した試料を、再び、ＮＥで収縮させ、Ｃａ2+−活性化Ｋ+−チャンネル（Ｋ(Ca)）の活性剤、ＮＳ１６１９（１ｎＭ〜１０μＭ）の累積的添加に暴露する（本発明の開示の一部を構成するＯｌｅｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２５１：５３−５９，１９９４の記載の対応する部分を参照）。次に、動脈を洗浄し、平衡時間後に、カルシウムドベシレート（１０μＭ）で３０分間処理するかまたは処理しない（対照）。このときに、ＮＳ１６１９に対する応答を、ここでも、ＮＥ−収縮動脈において評価する。
【００５４】
ラット腸間膜動脈のＣａ2+−活性化Ｋ+−チャンネルの活性化によって誘発される弛緩における、カルシウムドベシレートの作用：
動脈切片を１μｍｏｌ／Ｌのノルエピネフリン（ＮＥ）で収縮させ、安定プラトーに達した際に、動脈を、ＡＣｈ（１ｎＭ〜１０μＭ）に暴露させて、内皮の存在を検査する。洗浄および平衡時間後に、ＡＣｈに反応して弛緩した試料を、再び、ＮＥで収縮させ、Ｃａ2+−活性化Ｋ+−チャンネルの活性剤、ＮＳ１６１９（１ｎＭ〜１０μＭ）の累積的添加に暴露する。次に、動脈を洗浄し、平衡時間後に、カルシウムドベシレート（１０μＭ）で３０分間処理するかまたは処理しない（対照）。このときに、ＮＳ１６１９に対する応答を、ここでも、ＮＥ−収縮動脈において評価する。
【００５５】
成分（Ａ）としてのカルシウムドベシレートおよび成分（Ｂ）としてのピナシジルまたはＮＳ１６１９について先に記載した薬理学的方法は、他の成分（Ａ）および／または成分（Ｂ）についても同様に行えることを当業者は理解する。
【００５６】
インビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）法：
活性物質組合せのインビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）活性は、本明細書に参照によって組み入れられ、開示の一部を構成するＳａｅｎｚ  Ｔｅｊａｄａ  ｅｔ  ａｌ．の文献、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００３，１５，９０−９３，「Ｍｅｔｈｏｄｓ−Ｅｌｅｃｔｉｌｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｏ  ｃａｖｅｒｎｏｓａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｚｅｄ  ｒａｔｓ」に記載のように試験される。
【００５７】
本発明を実施例によって下記に示す。これらの実施例は、例として示すにすぎず、本発明の全体的な精神を限定するものではない。
【実施例１】
【００５８】
カルシウムドベシレートおよびＮＳ１６１９を含む硬質ゼラチンカプセル剤
カルシウムドベシレート                      １００ｍｇ
ＮＳ１６１９                                ３０ｍｇ
セルロース                                  ０．０２３ｇ
ステアリン酸マグネシウム                    ０．００７ｇ
コロイド状二酸化珪素                        ０．００５ｇ
合計重量                                ０．１６５ｇ
【００５９】
前記の量の、カルシウムドベシレート、ＮＳ１６１９、セルロース、ステアリン酸マグネシウムおよびコロイド状二酸化珪素を、一般的なミキサーで充分に混合し、次に、通常の硬質ゼラチンカプセルに充填した。
【実施例２】
【００６０】
カルシウムドベシレートおよびピナシジルを含む錠剤
カルシウムドベシレート                      １００ｍｇ
ピナシジル                                  ３０ｍｇ
トウモロコシデンプン                        ０．０６５０ｇ
ラクトース                                  ０．０５２０ｇ
Ｐｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ−３０                  ０．０１７５ｇ
クエン酸一水和物                            ０．０１２５ｇ
ステアリン酸マグネシウム                    ０．００２０ｇ
亜硫酸水素ナトリウム                        ０．００１０ｇ
合計重量                                ０．２８ｇ
【００６１】
前記の量の、カルシウムドベシレート、ピナシジル、トウモロコシデンプン、ラクトース、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ−３０、クエン酸一水和物、ステアリン酸マグネシウムおよび亜硫酸水素ナトリウムを、一般的なミキサーで充分に混合し、次に、通常のタブレット成形機で圧縮して錠剤にした。
【００６２】
薬理学的方法およびデータ：
ヒト陰茎組織：
陰茎プロテーゼの挿入時にインフォームドコンセントを得たインポテンツ男性から、ヒト陰性組織生検試料を得た。使用するまで（抽出から２〜１６時間）、組織をＭ−４００溶液（１００ｍＬについての組成：マンニトール  ４．１９ｇ；ＫＨ2ＰＯ4  ０．２０５ｇ；Ｋ2ＨＰＯ4・３Ｈ2Ｏ  ０．９７ｇ；ＫＣｌ  ０．１１２ｇ；ＮａＨＣＯ3  ０．０８４ｇ）中で４〜６℃に維持した。Ａｎｇｕｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１３６：２３−３０，２００２の対応する部分が、参照によって本明細書に組み入れられ、開示の一部を構成するものとする。
【００６３】
薬剤および材料：
ノルエピネフリン（アルテレノール）、アセチルコリンおよびＮＳ１６１９は、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から得た。ピナシジルはＲＢＩ（Ｎａｔｗｉｃｋ，ＭＡ）から得た。カルシウムドベシレート（ＤＯＢＥ）（カルシウムジヒドロキシ−２，５−ベンゼンスルホネート、Ｄｏｘｉｕｍ（登録商標））は、Ｄｒ．Ｅｓｔｅｖｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｂａｒｃｅｌｏｎａ，Ｓｐａｉｎ）から得た。ＮＳ１６１９（１０ｍｍｏｌ／Ｌの濃度でＤＭＳＯに溶解させた）以外は、薬剤を脱イオン水に溶解させた。後の希釈は、脱イオン水で行った。
【００６４】
データ分析：
弛緩反応は、試験の終了時における試験槽への０．１ｍｍｏｌ／ＬパパベリンＨＣｌの添加によって誘発される全弛緩（緊張喪失）のパーセントとして表す。全てのデータを平均±標準誤差として表す。完全濃度−反応曲線を得、Ａｐｐｌｅコンピューター用のＳｔａｔＶｉｅｗソフトウエアを使用して、２因子分散分析（ＡＮＯＶＡ）統計的試験によって比較した。
【００６５】
ピナシジルによって誘発されるヒト陰茎抵抗動脈の弛緩、およびＮＳ１６１９によって誘発されるヒト陰茎抵抗動脈およびラット腸間膜抵抗動脈の弛緩に与える、カルシウムドベシレートの作用を、前記のように測定した。
【００６６】
カルシウムドベシレートは、ピナシジルでのＫ(ATP)チャンネルの活性化によって誘発されるヒト陰茎抵抗動脈の弛緩を、有意に増加させることが見出された。
【００６７】
さらに、カルシウムドベシレートは、ヒト陰茎抵抗動脈におけるＫ(Ca)チャンネル活性化によって誘発される弛緩反応も強力に増加させる。
【００６８】
後者の作用は、ＥＤＨＦ（内皮由来過分極因子）媒介弛緩が存在するラット腸間膜抵抗動脈にも見出された。即ち、カルシウムドベシレートは、Ｋ+チャンネルオープナーの有効性、従って、Ｋ+−チャンネル、特にＫ(Ca)チャンネルの有効性を増加させる。
【００６９】
麻酔をかけた糖尿病ラットにおける、海綿体神経電気刺激への勃起反応を、前記のように測定した。
【００７０】
カルシウムドベシレート（１０ｍｇ／ｋｇ、静脈内投与）およびＫ+チャンネルオープナーＮＳ１６１９（０．３ｍｇ／ｋｇまたは５ｍｇ／ｋｇ、静脈内投与）は、単独で投与した場合、糖尿病ラットにおける勃起反応を改善しないことが見出された。
【００７１】
カルシウムドベシレート（１０ｍｇ／ｋｇ）およびＫ+チャンネルオープナー  ＮＳ１６１９（０．３ｍｇ／ｋｇまたは５ｍｇ／ｋｇ）を含む本発明の活性物質組合せを、糖尿病ラットに静脈内投与した場合、糖尿病ラットにおける勃起反応の有意な改善が観察される。すなわち、本発明に係る活性物質組合せについて、相乗効果が見出される。
【国際調査報告】
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