(57)【要約】  本発明は、置換（ポリ）アミノアルキルアミノアセトアミド鎖によって４位置で置換されている新規のポドフィロトキシン誘導体、その調製方法及び抗癌剤としての薬剤の形でのその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般構造式（Ｉ）を有する化合物、あるいは、無機または有機酸を用いたこれらの化合物の薬学的に受容可能な塩、特にこれらの化合物の付加塩。
【化１】
2007532628.tif 000014
該構造式において、
■Ｒ1及びＲ2が、互いに独立して、水素原子またはメチル基を表し；
■Ｒ３及びＡが、合わさってＣ3−Ｃ8環を形成するか、
または
■Ｒ３が、水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基及びベンジル基から成る群から選択された基を表し、かつＡは水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、ベンジル基、及び下記の構造式（ＩＩ）の基から成る群から選択された基を表し、
【化２】
2007532628.tif 000015
該構造式において、
●ａは２〜５まで変動し、
●Ｒ４及びＢは、合わさってＣ3−Ｃ8環を形成するか、
または
●Ｒ４が、水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基及びベンジル基から成る群から
選択された基を表し（ここで、Ｒ３とＲ４は、２個または３個の炭素原子
を含むアルキレン鎖により結合可能である）、かつＢが、
下記から成る群から選択された基を表す。
−水素原子、
−Ｃ1−Ｃ4アルキル基、
−ベンジル基、
−下記構造式（ＩＩＩ）の基、
【化３】
2007532628.tif 000016
（なお該構造式において、ｂ及びｃは互いに独立して、２〜５まで変
動可能であり、かつＲ５〜Ｒ７は、互いに独立して、水素原子、Ｃ1
−Ｃ4アルキル基及びベンジル基から成る群から選択された基を表し
（ここで、Ｒ４とＲ５および／またはＲ５とＲ６および／またはＲ６
とＲ７は、２個または３個の炭素原子を含むアルキレン鎖により結合
可能である））
−及び、下記の構造式（ＩＶ）の基
【化４】
2007532628.tif 000017
（なお該構造式において、ｃは２〜５まで変動可能であり、かつＲ８及
びＲ９は、それぞれ互いに独立して、水素原子またはＣ1−Ｃ5アルキル
基を表し（ここで、Ｒ４とＲ８は、２個または３個の炭素原子を含むア
ルキレン鎖により結合可能である）、またはＲ８とＲ９は合わさってＣ3
−Ｃ8環を形成する。）
【請求項２】
Ｒ３〜Ｒ９が、互いに独立して、水素原子またはＣ1−Ｃ4アルキル基、有利には水素原子またはメチル基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、水素原子またはメチル基を表し、かつＡが、水素原子、メチル基または構造式（ＩＩ）の基を表し、該構造式においてＲ４は水素原子、メチル基またはエチル基を表し、かつＢが、
−水素原子、
−メチル基、
−エチル基、
−構造式（ＩＩＩ）の基（なお該構造式において、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基またはベンジル基を表す）、
−構造式（ＩＶ）の基（なお該構造式において、同一のものであるＲ８とＲ９は、水素原子またはメチル基を表す）、
から成る群から選択された基を表すことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
下記の化合物、及び無機または有機酸を用いたこれらの化合物の付加塩の中から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
２−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−２−（２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノ）アセトアミド
２−［（２−ジメチルアミノエチル）メチルアミノ］−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−ジメチルアミノ−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミド
２−ベンジルアミノ−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−２−（ピペラジン−１−イル）アセトアミド
２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−２−（プロピルアミノ）アセトアミド
２−ブチルアミノ−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−（２−ジエチルアミノエチルアミノ）−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−（２−ジエチルアミノプロピルアミノ）−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−アミノ−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−（２−アミノエチルアミノ）−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−（３−アミノプロピルアミノ）−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−（４−アミノブチルアミノ）−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−｛３−［４−（３−アミノプロピルアミノ）ブチルアミノ］プロピルアミノ｝−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−｛３−［４−（３−アミノプロピルアミノ）ブチルアミノ］プロピルアミノ｝−Ｎ−［９−（３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａＳ，６，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−｛３−［４−（３−アミノプロピルアミノ）ブチルアミノ］プロピルアミノ｝−Ｎ−［８−オキソ−９−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−（４−アミノブチルアミノ）−Ｎ−［９−（３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−［３−（４−アミノブチルアミノ）プロピルアミノ］−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−［４−（３−アミノプロピルアミノ）ブチルアミノ］−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−［３−（３−アミノプロピルアミノ）プロピルアミノ］−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−［４−（４−アミノブチルアミノ）ブチルアミノ］−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−｛３−［３−（３−アミノプロピルアミノ）プロピルアミノ］プロピルアミノ｝−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−｛４−［４−（４−アミノブチルアミノ）ブチルアミノ］ブチルアミノ｝−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−｛４−［４−（４−アミノブチルアミノ）ブチルアミノ］ブチルアミノ｝−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−［４−（４−アミノブチルアミノ）ブチルアミノ］−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−（５−アミノペンチルアミノ）−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
【請求項５】
下記の連続的な段階を含むことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物の調製方法。
ａ）下記の構造式（ＶＩＩＩ）のポドフィロトキシンから出発する段階、
【化５】
2007532628.tif 000018
ｂ）該当する場合には、下記の構造式（Ｖ）の化合物の脱メチル化による調製段階、
【化６】
2007532628.tif 000019
（なお該構造式において、Ｒ1及びＲ2は構造式（Ｉ）の化合物において定義されたとおりである）；次に
ｃ）酸性媒質中でクロロアセトニトリルと構造式（Ｖ）または構造式（ＶＩＩＩ）の化合物を反応させ、次に、該当する場合には、脱メチル化反応により、下記の構造式（ＶＩ）の化合物を得る段階、
【化７】
2007532628.tif 000020
（なお該構造式において、Ｒ1及びＲ2は構造式（Ｉ）の化合物において定義されたとおりである）；次に
ｄ）構造式（ＶＩ）の化合物と下記の構造式（ＶＩＩ）の化合物との反応段階
【化８】
2007532628.tif 000021
（なお該構造式において、Ｒ３及びＡは構造式（Ｉ）の化合物において定義されたとおりであり、Ａ基中に任意に存在するアミンは、ルイス塩基の存在下で極性非プロトン性溶媒を含む溶媒混合物中で適切な保護基により保護されている）
【請求項６】
周囲温度で反応が実施される場合、段階ｄ）で用いられる極性非プロトン性溶媒がアセトニトリル及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）であることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
段階ｄ）で用いられる塩基がトリエチルアミンであることを特徴とする、請求項５または６に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が水素原子を表す、請求項５に記載の構造式（Ｖ）の中間化合物。
【請求項９】
薬剤としての、請求項１〜４のいずれか一つに記載の構造式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜４のいずれか一つに記載の少なくとも一つの構造式（Ｉ）の化合物、及び経口または非経口経路による投与用として適切な賦形剤を含むことを特徴とする、医薬品組成物。
【請求項１１】
黒色腫、結腸直腸癌、肺、前立腺、膀胱、乳房、子宮、胃、膵臓または肝臓の癌、卵巣癌、白血病、特にリンパ腫及び骨髄腫、ＥＮＴ（耳鼻咽喉）癌及び脳腫瘍といった非固形腫瘍及び固形腫瘍の抗癌治療を目的とした薬剤を調製するための、請求項１〜４のいずれか一つに記載の構造式（Ｉ）の化合物の使用方法。
【請求項１２】
該薬剤が、癌および／または腫瘍の治療における同時の、分離された、または時間分散型の使用のための組合せ製品として、
ａ）構造式（Ｉ）の化合物、及び
ｂ）抗癌剤、
を含むことを特徴とする、請求項１１に記載の使用方法。
【請求項１３】
該抗癌剤が、白金誘導体、タキサン、ビンカ及び５−ＦＵから成る群から選択されることを特徴とする、請求項１２に記載の使用方法。
【請求項１４】
該薬剤が、従来の療法に対して耐性を示す腫瘍の治療を目的とすることを特徴とする、請求項１２または１３に記載の使用方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、任意には置換された（ポリ）アミノアルキルアミノアセトアミド鎖により４位置で置換されている新規のポドフィロトキシン誘導体、その調製方法及び薬剤としての、特に抗癌剤としてのその使用に関する。
【０００２】
本発明の化合物は、癌治療での有用性のために知られている天然リグナンであるポドフィロトキシンの誘導体を構成している。その他の合成誘導体、例えばエトポシド及びテニポシドなどは、現在特に小細胞肺癌の治療において化学療法剤として使用されている。これらの様々な化合物は、トポイソメラーゼＩＩの触媒活性を阻害することによって作用する。
【０００３】
かくして、ポドフィロトキシン骨格上のβ位置におけるアセトアミド置換は、スペルミンまたはスペルミジンアセトアミド、あるいはさらに一般的には（ポリ）アミノアルキルアセトアミド単位を表す。
【背景技術】
【０００４】
４’−デメチルエピポドフィロトキシン誘導体は、トポイソメラーゼＩＩの阻害物質として知られている。その細胞毒性及び抗腫瘍活性が、特にエトポシド、ＴＯＰ５３（Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ，１９９６年，２１号，１１３６頁）、ＧＬ３３１（Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９７年，１７号，３６７頁）及びＮＫ６１１（Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９６年，３８号，２１７頁及び５４１頁）について実証されてきた。ポドフィロトキシンの４β−位置において直接結合されているベンジルアミン型のアミノ鎖を有する化合物について記述されてきた（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，１９９１年，３４号，３３４６頁）。仏国特許出願公開第２８１０３２１号明細書は、癌治療において使用されるカルバミン酸またはチオカルバミン酸ポドフィロトキシン誘導体について開示している。４β−位置におけるアミド化合物も同様に開示されてきた（米国特許第６５６６３９３号明細書；Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｔｉｃａ  Ｓｉｎｉｃａ（Ｙａｏｘｕｅ  Ｘｕｅｂａｏ），１９９３年，２８号，４２２頁；Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．  Ｓｃａｎｄ．，１９９３年，４７号，１１９０頁）。
【０００５】
欧州特許第０８７６３７４号明細書は、エトポシド及びテニポシドの調製における合成中間体である４’−デメチルエピポドフィロトキシンを得ることを目的としたポドフィロトキシン脱メチル化のための方法ついて開示している。
【０００６】
国際公開第０３／０８２８７６号パンフレットは、抗癌活性を示す４β−１’’−［｛２’’−置換ベンゾイル｝アニリン］ポドフィロトキシン類似体について開示している。
【特許文献１】仏国特許出願公開第２８１０３２１号明細書
【特許文献２】米国特許第６５６６３９３号明細書
【特許文献３】欧州特許第０８７６３７４号明細書
【特許文献４】国際公開第０３／０８２８７６号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
より有効な治療を入手できることが必要であるため、現在のところ治療が不完全であるかまたは全く治療されていないタイプの腫瘍を標的とすることができ、しかも耐性の問題のない、異なる作用機序を有する新規の分子を探求することが奨励されている。これらの新規の製品が入手可能となることによって、一部の腫瘍に関してはより有効である同時治療を用いたプロトコルを準備することも同様に可能になる。
【０００８】
本発明の新規の化合物はこの問題に応えることを可能にする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、下記の一般構造式（Ｉ）を有する化合物、あるいは、無機または有機酸を用いたこれらの化合物の薬学的に受容可能な塩、特にこれらの化合物の付加塩に関するものである。
【化１】
2007532628.tif 000002
該構造式において、
■Ｒ1及びＲ2が、互いに独立して、水素原子またはメチル基を表し、
■Ｒ３及びＡが、合わさってＣ3−Ｃ8環を形成するか、
または
■Ｒ３が、水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基及びベンジル基から成る群から選択された基を表し、かつＡは水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、ベンジル基、及び下記の構造式（ＩＩ）の基から成る群から選択された基を表し、
【化２】
2007532628.tif 000003
該構造式において、
●ａは２〜５まで変動し、
●Ｒ４及びＢは、合わさってＣ3−Ｃ8環を形成するか、
または
●Ｒ４が、水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基及びベンジル基から成る群から
選択された基を表し（ここで、Ｒ３とＲ４は、２個または３個の炭素原子
を含むアルキレン鎖によって結合可能である）、かつＢが下記から成る群か
ら選択された基を表す。
―水素原子、
―Ｃ1−Ｃ4アルキル基、
―ベンジル基、
―下記構造式（ＩＩＩ）の基、
【化３】
2007532628.tif 000004
（なお該構造式において、ｂ及びｃは互いに独立して、２〜５まで変
動可能であり、かつＲ５〜Ｒ７は、互いに独立して、水素原子、Ｃ1
−Ｃ4アルキル基及びベンジル基から成る群から選択された基を表し
（ここで、Ｒ４とＲ５および／またはＲ５とＲ６および／またはＲ６
とＲ７は、２個または３個の炭素原子を含むアルキレン鎖により結合
可能である））；
―及び、下記の構造式（ＩＶ）の基、
【化４】
2007532628.tif 000005
（なお該構造式において、ｃは２〜５まで変動可能であり、Ｒ８及びＲ
９は、それぞれ互いに独立して、水素原子またはＣ1−Ｃ5アルキル基を
表し（ここで、Ｒ４とＲ８は、２個または３個の炭素原子を含むアルキ
レン鎖により結合可能である）、またはＲ８とＲ９は合わさってＣ3−Ｃ
8環を形成する。）
【００１０】
本発明の文脈中において、Ｃ3−Ｃ8環は有利には一つ以上のヘテロ原子、特に酸素を含むことのできる脂肪族環である。
【００１１】
本発明の有利な代替形態に従うと、構造式（Ｉ）において、Ｒ３〜Ｒ９は、互いに独立して、水素原子またはＣ1−Ｃ4アルキル基、有利には水素原子またはメチル基を表す。
【００１２】
本発明の文脈中において特に有利な化合物は、Ｒ３が、水素原子またはメチル基を表し、かつＡが、水素原子、メチル基または構造式（ＩＩ）の基を表し、該構造式においてＲ４が水素原子、メチル基またはエチル基を表し、かつＢが、
−水素原子、
−メチル基、
−エチル基、
−構造式（ＩＩＩ）の基（該構造式において、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基またはベンジル基を表す）、
−構造式（ＩＶ）の基（該構造式において、同一のものであるＲ８及びＲ９は、水素原子またはメチル基を表す）、
から成る群から選択された基を表す化合物である。
【００１３】
本発明に従った好ましい化合物は、下記の化合物、及び無機または有機酸を用いたこれらの化合物の付加塩の中から選択される。
２−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−２−（２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノ）アセトアミド
２−［（２−ジメチルアミノエチル）メチルアミノ］−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−ジメチルアミノ−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミド
２−ベンジルアミノ−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−２−（ピペラジン−１−イル）アセトアミド
２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−２−（プロピルアミノ）アセトアミド
２−ブチルアミノ−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−（２−ジエチルアミノエチルアミノ）−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−（２−ジエチルアミノプロピルアミノ）−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−アミノ−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−（２−アミノエチルアミノ）−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−（３−アミノプロピルアミノ）−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−（４−アミノブチルアミノ）−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−｛３−［４−（３−アミノプロピルアミノ）ブチルアミノ］プロピルアミノ｝−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−｛３−［４−（３−アミノプロピルアミノ）ブチルアミノ］プロピルアミノ｝−Ｎ−［９−（３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａＳ，６，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−｛３−［４−（３−アミノプロピルアミノ）ブチルアミノ］プロピルアミノ｝−Ｎ−［８−オキソ−９−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−（４−アミノブチルアミノ）−Ｎ−［９−（３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−［３−（４−アミノブチルアミノ）プロピルアミノ］−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−［４−（３−アミノプロピルアミノ）ブチルアミノ］−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−［３−（３−アミノプロピルアミノ）プロピルアミノ］−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−［４−（４−アミノブチルアミノ）ブチルアミノ］−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−｛３−［３−（３−アミノプロピルアミノ）プロピルアミノ］プロピルアミノ｝−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−｛４−［４−（４−アミノブチルアミノ）ブチルアミノ］ブチルアミノ｝−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−｛４−［４−（４−アミノブチルアミノ）ブチルアミノ］ブチルアミノ｝−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−［４−（４−アミノブチルアミノ）ブチルアミノ］−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−（５−アミノペンチルアミノ）−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
【００１４】
さらに、好ましい本発明の化合物は、下記から成る群、及び無機または有機酸を用いたこれらの付加塩の中から選択される。
２−［（２−ジメチルアミノエチルアミノ］−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−ジメチルアミノ−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−（４−アミノブチルアミノ）−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−｛３−［４−（３−アミノプロピルアミノ）ブチルアミノ］プロピルアミノ｝−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−［３−（４−アミノブチルアミノ）プロピルアミノ］−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−［４−（３−アミノプロピルアミノ）ブチルアミノ］−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
【００１５】
本発明に従った化合物の異性体は、本発明の不可欠な一部を成す。
【００１６】
言外の制限的意味なく、薬学的に受容可能な酸のなかでも、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸及びスルファミン酸に言及することができる。
【００１７】
本発明に従った化合物は、側鎖の塩基性窒素と共に無機または有機塩を形成する可能性を介して水溶性であるという特徴を示す。このことは、投与、処方、流通、薬物動態及び生物学的利用能に関して非常に有意な利点である。
【００１８】
本発明のもう一つの主題は、本発明に従った化合物を調製するための方法であり、該方法は以下の連続的な段階を含む。
ａ）下記の構造式（ＶＩＩＩ）のポドフィロトキシンから出発する段階、
【化５】
2007532628.tif 000006
ｂ）該当する場合には、下記の構造式（Ｖ）の化合物の脱メチル化による調製段階、
【化６】
2007532628.tif 000007
（なお該構造式において、Ｒ1及びＲ2は構造式（Ｉ）の化合物において定義されたとおりである）；次に
ｃ）酸性媒質中でクロロアセトニトリルと構造式（Ｖ）または構造式（ＶＩＩＩ）の化合物を反応させ、次に、該当する場合には、脱メチル化反応により、下記の構造式（ＶＩ）の化合物を得る段階、
【化７】
2007532628.tif 000008
（なお該構造式において、Ｒ1及びＲ2は構造式（Ｉ）において定義されたとおりである）；次に
ｄ）構造式（ＶＩ）の化合物と下記の構造式（ＶＩＩ）の化合物の反応段階
【化８】
2007532628.tif 000009
（なお該構造式において、Ｒ３及びＡは構造式（Ｉ）の化合物において定義されたとおりであり、Ａ基中に任意に存在するアミンは、ルイス塩基の存在下の極性非プロトン性溶媒を含む溶媒混合物中で、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）基、又はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基から成る群から有利に選択される適切な保護基により保護されている）。
【００１９】
天然生成物であるポドフィロトキシン中の原子は、従来、ポドフィロトキシン誘導体のために本発明の文脈中において使用されているものとは異なるシステムに従って付番されている。従って、本発明の文脈中においては、本発明に従った化合物（合成生成物）は、下記の構造式（Ｉ）の化合物のために与えられたシステムに従って付番されることになる。
【化９】
2007532628.tif 000010
一方で、ポドフィロトキシンは、構造式（ＶＩＩＩ）の化合物のために上記で与えられた従来使用されているシステムに従って付番されている。
【００２０】
本発明の代替形態に従うと、ポドフィロトキシン上での脱メチル化反応によって得られる構造式（Ｖ）の化合物が調製される。かくして、
【化１０】
2007532628.tif 000011
という、４’−デメチルエピポドフィロトキシン（Ｖａ）（使用されている付番は、構造式（ＶＩＩＩ）についてポドフィロトキシンのために使用されているものである）が、仏国特許出願公開第２７４２４３９号明細書に開示されている方法に従い、−１０℃〜４０℃の温度でトリフルオロ酢酸またはアセトン及び水の存在下で、試薬対メチオニン（または硫化ジメチル）／メタンスルホン酸を用いたポドフィロトキシン上での脱メチル化反応により得られる。
【００２１】
過剰の試薬及び追加の反応時間を用いて、構造式（Ｖ）（該構造式において、Ｒ1＝Ｈ及びＲ2＝Ｍｅ（またはＲ2＝Ｈ及びＲ1＝Ｍｅ））の化合物であるジ脱メチル化生成物（Ｖｂ）（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，１９８６年，第２９号，１５４７頁に記述されている）及び、新規の生成物である構造式（Ｖ）（該構造式において、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ）の化合物であるトリ脱メチル化生成物（Ｖｃ）を得ることも同様に可能である。
【００２２】
段階ｃ）で、構造式（Ｖ）の化合物は、当業者には既知の方法に従って、刊行物Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．  Ｓｃａｎｄ．，１９９３年，第４７号，１１９０頁に記述されている方法と類似の要領で、メタンスルホン酸または硫酸といった強酸の存在下でクロロアセトニトリルを用いたリッター反応に付される。この反応は、Ｒ1及びＲ2が構造式（Ｉ）の化合物において定義されているとおりである構造式（ＶＩ）の中間体を結果としてもたらす。
【００２３】
段階ｃ）の間、クロロアセトニトリルと構造式（Ｖ）の化合物の反応の前に、望ましくない副生成物の合成を防止するため、モノ−、ジ−及びトリ脱メチル化化合物（構造式（Ｖａ）、（Ｖｂ）及び（Ｖｃ））を、そのフェノール官能基においてベンジルオキシカルボニル基で保護することができる。これらの保護基は、その後、炭上のパラジウムの存在下での水素添加分解により従来型の要領で容易に開裂させることができる。しかしながら、クロロアセトニトリルと構造式（Ｖ）の化合物の直接反応を、未保護のフェノール官能基を有する構造式（Ｖａ）、（Ｖｂ）及び（Ｖｃ）の化合物を用いて実施することが可能である。
【００２４】
本発明の別の代替形態に従うと、ポドフィロトキシン（ＶＩＩＩ）が出発材料として直接使用される。
【００２５】
モノ脱メチル化反応は、段階ｃ）の間に、結果として構造式（ＶＩ）（該構造式において、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ）の誘導体（ＶＩａ）を得るべくリッター反応の後に実施される。同様にして、過剰の試薬及び追加の反応時間により、構造式（ＶＩ）（該構造式において、Ｒ1＝Ｈ及びＲ2＝Ｍｅ（またはＲ2＝Ｈ及びＲ1＝Ｍｅ））の化合物であるジ脱メチル化生成物（ＶＩｂ）、及び構造式（ＶＩ）（該構造式において、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ）の化合物であるトリ脱メチル化生成物（ＶＩｃ）を得ることも可能である。
【００２６】
段階ｄ）の反応は、有利には、トリエチルアミンといった塩基及びヨウ化カリウムの存在下で、アセトニトリル及びＤＭＦの混合物といった極性非プロトン性溶媒中において周囲温度で実施される。ヨウ化カリウムは、より良い反応性を得るために、構造式（ＶＩ）の化合物中に存在する塩素をヨウ素によって置換することを可能にする。
【００２７】
構造式（ＶＩＩＩ）においては、アミン官能基のための適切な保護基の例として、特にｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）基及びベンジルオキシカルボニル（Ｚ）基に言及することができる。アミン官能基の保護は、カップリング反応中に単一の反応性部位しか存在しないような方法で、望ましくない副生成物の合成を避けることを可能にする。
【００２８】
構造式（ＶＩＩ）の化合物は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，第２版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１年）またはＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００２年，第１５号，２１９５頁；Ｂｕｌｌ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｊｐｎ．，１９９８年，第７１号，６９９頁；Ｔｅｔ．  Ｌｅｔｔ．，１９９８年，第３９号，４３９頁；Ｔｅｔ．  Ｌｅｔｔ．，２００１年，第４２号，２７０９頁；ＯＰＰＩ，１９９４年，第２６号，５９９頁；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９４年，第３７号；Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，１９９８年，第６３号，９７２３頁；Ｔｅｔ．  Ｌｅｔｔ．，１９９４年，第３５号，２０５７頁及び２０６１頁に示されているもののような、例えばＢＯＣまたはＺといったアミン用保護基による一連の選択的保護に従って調製することができる。これらの刊行物は、用いられた保護基での様々なアミンの調製について記述している。当業者であれば、類推により作業を進めることが可能である。
【００２９】
該当する場合には、本発明に従った方法の最終段階は、適切な基によって保護されたアミン官能基の脱保護で構成される。
【００３０】
本発明の化合物は、ポドフィロトキシンの天然起源に由来するキラル中心を有している。構造式（Ｖ）の化合物において、５−、５ａ−、８ａ−及び９−位置における水素原子は次の位置を有している：Ｈ５α、Ｈ５ａα、Ｈ８ａβ、Ｈ９β。構造式（ＶＩ）の化合物において、不斉炭素の立体配置は、有利には次の通りである：５Ｓ、５ａＳ、８ａＳ、９Ｒ。
【００３１】
本発明は同様に、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が水素原子を表している構造式（Ｖ）の中間化合物にも関する。
【００３２】
本発明のもう一つの主題は、薬剤としての本発明に従った構造式（Ｉ）の化合物にある。
【００３３】
本発明の化合物は、それ自身任意にはアミンまたはポリアミンにより置換されているアセトアミド基により４位置に置換されているエピポドフィロトキシン構造を示す。
【００３４】
アクリジン型のＤＮＡ−挿入単位に対してグラフトされたポリアミン鎖を有する化合物（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，２０００年，第６５号，５５９０頁；Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，２００２年，第４５号，５０９８頁）、またはクロラムブシルといったアルキル化単位（Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９２年，２９８頁）が記述されてきた。
【００３５】
エトポシドを含めた他の既知の抗癌化合物とは定性的及び定量的に異なっている本発明の化合物は、ＤＮＡを標的として有し、それに対する損傷を引き起こすことに成功している薬剤であるという特性を有している。
【００３６】
細胞は通常、ＤＮＡに対する損傷に直面すると、修復システムを開始させることによって反応し、それが確実に無傷の状態に留まるようにする。本発明の化合物を用いると、この修復方法がそれほど有効ではなく、その後細胞は細胞死に向かって発達する。ＤＮＡ開裂のこの現象は、コメット試験中で蛍光により表示されかつ測定される（下記参照）。
【００３７】
本発明の化合物は、幾つかのマウスモデルに関してインビトロ細胞毒性特性及びインビボ抗腫瘍特性を有している。
【００３８】
本発明の化合物は、重量損失による固体形態のため、副作用を起すことなく有意でかつ完全ですらある腫瘍の退行をもたらす可能性を有していることから、例外的かつ驚くべき抗腫瘍活性を示す。これは、黒色腫、結腸直腸癌、肺、前立腺、膀胱、乳房、子宮、胃、膵臓または肝臓の癌、卵巣癌、白血病、特にリンパ腫及び骨髄腫、ＥＮＴ（耳鼻咽喉）癌及び脳腫瘍といった非固形腫瘍及び固形腫瘍に関する有効な活性という希望を患者にもたらすことになる。
【００３９】
本発明の特定の主題は、少なくとも一つの構造式（Ｉ）の化合物、及び経口または非経口経路による投与用として適切な賦形剤を含むことを特徴とする医薬品組成物にある。
【００４０】
少なくとも一つの構造式（Ｉ）の化合物、及び経口または非経口投与用として適切な賦形剤含む本発明に従った医薬品組成物は、単独またはその他の抗癌剤と組み合わせて投与することが可能である。それらは、注射可能な形態、または硬質ゼラチンカプセルを含むカプセルまたは錠剤形態、注入可能な経路により０．５〜３００ｍｇ／ｍ2の投薬量で、かつ経口経路により１〜１００ｍｇ／ｍ2の投薬量で一日一回以上といったような投与に適した体裁をとり得る。
【００４１】
最後に、本発明は、黒色腫、結腸直腸癌、肺、前立腺、膀胱、乳房、子宮、胃、膵臓または肝臓の癌、卵巣癌、白血病、特にリンパ腫及び骨髄腫、ＥＮＴ癌及び脳腫瘍といった非固形腫瘍及び固形腫瘍の抗癌治療を目的とした薬剤の調製における、本発明に従った構造式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００４２】
本発明の一つの有利な代替形態に従うと、該薬剤は、癌および／または腫瘍の治療における同時の、分離された、または時間分散型の使用のための組合せ製品として、
ａ）構造式（Ｉ）の化合物、及び
ｂ）抗癌剤、
を含む。
【００４３】
特に該抗癌剤は、白金誘導体、タキサン、ビンカ及び５−ＦＵから成る群から選択される。
【００４４】
本発明の文脈中において、該薬剤は、従来の療法に対して耐性を示す腫瘍の治療をも同様に目的としている。
【実施例】
【００４５】
以下の実施例は、本発明の説明を可能にするものであり、それを制限するものではない。以下の実施例のプロトンＮＭＲスペクトルにおいて、プロトンを呼称するために使用されている付番は、構造式（ＶＩＩＩ）のポドフィロトキシンの構造について用いられ示されているものである。これとは対照的に、合成された生成物を指定するために使用されている付番は、構造式（Ｉ）の化合物のために使用され定義されているものである。
【００４６】
実施例１：以下の化合物の調製：
５−（３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−９−ヒドロキシ−５，８，８ａ，９−テトラヒドロ−５ａＨ−フロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オン；及び
９−ヒドロキシ−５−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）−５，８，８ａ，９−テトラヒドロ−５ａＨ−フロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オン
１０ｇ（２４ｍｍｏｌ）のポドフィロトキシンを６０ｍｌのトリフルオロ酢酸中に溶解させる。５．４ｍｌ（７２ｍｍｏｌ）の硫化ジメチル及び４７ｍｌ（７２ｍｍｏｌ）のメタンスルホン酸を連続的に加える。撹拌を９時間維持し、５．４ｍｌ（７２ｍｍｏｌ）の硫化ジメチルを再度加えて撹拌を９時間維持する。媒質を素早く氷上（６００ｍｌ）に走らせ、酢酸エチルで抽出する（３×３００ｍｌ）。有機相をまず水で、次にＮａＨＣＯ3溶液で中性になるまで洗浄する。硫酸ナトリウム上での乾燥、ろ過及び蒸発の後、６．３ｇの粗製脱メチル化生成物を得る。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィ（溶離：ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン  ９／１）により５５０ｍｇの５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−９−ヒドロキシ−５，８，８ａ，９−テトラヒドロ−５ａＨ−フロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オン、すなわち構造式（Ｖａ）の４’−デメチルエピポドフィロトキシンの単離が可能になる。１．１０ｇの５−（３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−９−ヒドロキシ−５，８，８ａ，９−テトラヒドロ−５ａＨ−フロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オン（分析対象：Ｃ20Ｈ18Ｏ8・０．１５Ｈ2Ｏ；計算値：Ｃ％  ６１．７４、Ｈ％  ４．７４；実際値：Ｃ％  ６１．６７、Ｈ％  ４．６８）、及び次に１．９ｇの９−ヒドロキシ−５−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）−５，８，８ａ，９−テトラヒドロ−５ａＨ−フロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オンも同様に単離される。後者の化合物は、以下の特徴を伴うプロトンＮＭＲスペクトルを有している：1Ｈ  ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ８．６５（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｍ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ，Ｈ5）、６．４７（ｓ，１Ｈ，Ｈ8）、５．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，ＯＣＨ2Ｏ）、５．９３（ｓ，２Ｈ，Ｈ2'，Ｈ6'）、４．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｈ4）、４．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ11a）、４．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｈ１）、４．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ’＝１０Ｈｚ，Ｈ11b）、３．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ及びＪ’＝１４Ｈｚ，Ｈ2）、２．７６（ｍ，１Ｈ，Ｈ3）。
【００４７】
実施例２：炭酸ベンジルエステル２−ベンジルオキシカルボニルオキシ−５−（９−ヒドロキシ−６−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−メトキシフェニルエステルの調製
撹拌しながら窒素下０℃で２．６５ｍｌ（１８．５ｍｍｏｌ）のクロロギ酸ベンジルを、４．３ｍｌ（３０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの存在下でＣＨ2Ｃｌ2とＴＨＦの１／１混合物中で実施例１に従って得られた２．４ｇ（６．２ｍｍｏｌ）の５−（３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−９−ヒドロキシ−５，８，８ａ，９−テトラヒドロ−５ａＨ−フロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オンの溶液中に導入する。反応を１時間継続し、次に媒質を水の上に注ぎ、有機相を沈殿により分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させかつ蒸発させる。得られた二炭酸化合物をイソプロピルエーテルから結晶化させる（３．１ｇ、収量７６％）。ＴＬＣ  ＳｉＯ2（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９５／５）Ｒｆ＝０．６；1Ｈ  ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ７．３６（ｍ，１０Ｈ，Ａｒ）、５．２２（ｓ，２Ｈ，ベンジルＣＨ2）、５．１７（ｓ，２Ｈ，ベンジルＣＨ2）。
【００４８】
実施例３：炭酸ベンジルエステル２，３−ｂｉｓ（ベンジルオキシカルボニルオキシ）−５−（９−ヒドロキシ−６−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）フェニルエステルの調製
実施例２と同じ反応によって、ただし５−（３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−９−ヒドロキシ−５，８，８ａ，９−テトラヒドロ−５ａＨ−フロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オンの代わりに５−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）−９−ヒドロキシ−５，８，８ａ，９−テトラヒドロ−５ａＨ−フロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オンを用いて、三炭酸誘導体を９６％の収量で得る。ＴＬＣ  ＳｉＯ2（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯΗ  ９５／５）Ｒｆ＝０．５；1Ｈ  ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ７．３８（ｍ，１０Ｈ，Ａｒ）、７．３１（ｍ，５Ｈ，Ａｒ）、５．２１（ｓ，４Ｈ，ベンジル  ＣＨ2）、５．１７（ｓ，２Ｈ，ベンジル  ＣＨ2）。
【００４９】
実施例４：２−クロロ−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミドの調製
この化合物は以下の二つの異なる方法で得ることができる：
ａ）構造式（Ｖａ）の４’−デメチルエピポドフィロトキシン３０ｇを４７．４ｍｌのクロロアセトニトリルに加え、次に撹拌しながら３滴の濃硫酸を加える。周囲温度で撹拌を３時間維持する。その後３００ｍｌのイソプロパノールを撹拌しながら加える。得られた沈殿物をろ過し、２００ｍｌのイソプロパノールで洗浄する。沈殿物を水で中性ｐＨとなるまですすぎ、次にエチルエーテルですすぐ。真空下で乾燥させた後、３４．２ｇ（収量９６％）の白色固体を得る。融点：２４０℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ８．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＮＨ）、８．２６（ｓ，１Ｈ，４’−ＯＨ）、６．７８（ｓ，１Ｈ，Ｈ5）、６．５４（ｓ，１Ｈ，Ｈ8）、６．２４（ｓ，２Ｈ，Ｈ2'，Ｈ6'）、５．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，ＯＣＨ2Ｏ）、５．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５６及び７Ｈｚ，Ｈ4）、４．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｈ1）、４．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ11a）、４．１０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2Ｃｌ）、３．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ及び１０Ｈｚ，Ｈ11b）、３．６３（ｓ，６Ｈ，２×ＯＣＨ3）、３．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２及び１４Ｈｚ，Ｈ2）、３．９７（ｍ，１Ｈ，Ｈ3）。
ｂ）０．２ｍｌの濃硫酸を、周囲温度で２ｍｌのクロロアセトニトリル中で、懸濁状態で撹拌された１ｇのポドフィロトキシンに加える。溶液は均質になる。撹拌を周囲温度で２時間維持し、その後反応媒質を氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。沈殿により分離した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、２−クロロ−Ｎ−［９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミドに相当する８４０ｍｇの明褐色の結晶を得る。融点＝１４５℃。ＴＬＣ  ＳｉＯ2（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９５／５，Ｒｆ＝０．５）；1Ｈ  ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ４．１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2Ｃｌ）。
この化合物を、実施例１の条件に従って脱メチル化し、従来のクロマトグラフィの後に２０％の収量で、上述の実施例４ａ）のものと同じ化合物を得る。
【００５０】
実施例５：２−クロロ−Ｎ−［９−（３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミドの調製
実施例４ａ）と同じ手順に従って、ただし実施例１に従って得られた５−（３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−９−ヒドロキシ−５，８，８ａ，９−テトラヒドロ−５ａＨ−フロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オンを用いて、ＳｉＯ2上のフラッシュクロマトグラフィ（溶離：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９８／２）の後にベージュ色の固体を２８％の収量で単離する。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４６２．１（ＭＨ＋），４７９．１（ＭＮＨ4＋）。
【００５１】
実施例６：炭酸ベンジルエステル２−ベンジルオキシカルボニルオキシ−５−［９−（２−クロロアセチルアミノ）−６−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−３−メトキシフェニルエステルの調製
実施例４ａ）と同じ手順に従って、ただし実施例２で得られた炭酸ベンジルエステル２−ベンジルオキシカルボニルオキシ−５−（９−ヒドロキシ−６−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ−［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−メトキシフェニルエステルを用いて、炭酸ベンジルエステル２−ベンジルオキシカルボニルオキシ−５−［９−（２−クロロアセチルアミノ）−６−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−３−メトキシフェニルエステルを白色の泡の形で８３％の収量で単離する。ＴＬＣ  ＳｉＯ2（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９５／５，Ｒｆ＝０．６３）；1Ｈ  ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ４．１１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2Ｃｌ）。
【００５２】
実施例７：２−クロロ−Ｎ−［８−オキソ−９−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミドの調製
実施例４ａ）と同じ手順に従って、ただし実施例１で得られた５−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）−９−ヒドロキシ−５，８，８ａ，９−テトラヒドロ−５ａＨ−フロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オンを用いて、ＳｉＯ2上のフラッシュクロマトグラフィ（溶離：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９５／５）の後に２０％の収量でベージュ色の泡を単離する。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４４８．０（ＭＨ＋）、４６５．０（ＭＮＨ4＋）。
【００５３】
実施例８：炭酸ベンジルエステル２，３−ｂｉｓ（ベンジルオキシカルボニルオキシ）−５−［９−（２−クロロアセチルアミノ）−６−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］フェニルエステルの調製
実施例４ａ）と同じ手順に従って、ただし実施例３で得られた炭酸ベンジルエステル２，３−ｂｉｓ（ベンジルオキシカルボニルオキシ）−５−（９−ヒドロキシ−６−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］フェニルエステルを用いて、炭酸ベンジルエステル２，３−ｂｉｓ（ベンジルオキシカルボニルオキシ）−５−［９−（２−クロロアセチルアミノ）−６−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］フェニルエステルを単離する。
【００５４】
最終化合物の調製
実施例９：２−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミドの調製
０．７５ｍｌ（５．２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンそして次に微量のヨウ化カリウムＫＩを３０ｍｌのアセトニトリル及び３ｍｌのＤＭＦ中に溶解した状態の実施例４の化合物１ｇ（２．１ｍｍｏｌ）に加える。次に、１０ｍｌのアセトニトリル中の０．６ｍｌ（５．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミンの溶液を周囲温度で撹拌しながら加える。撹拌を２日維持し、その後反応媒質を蒸発させ、残渣を水（１００ｍｌ）で回収し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出する（２５ｍｌを３回）；沈殿により分離させた後、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させる。残渣をＣｈｒｏｍａｇｅｌ  ６０ＡＣ  シリカ（３５−７０ｍｅｓｈ）上のフラッシュクロマトグラフィ（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ  ９０／９／１）により精製する。４００ｍｇの白色の泡が得られる（収量３６％）。塩酸で飽和させたイソプロパノール溶液を加えることによって、アセトンから二塩酸塩を沈殿させる。融点＝２３０℃；1Ｈ  ＮＭＲ塩基（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ８．２６（ｍ，１Ｈ，ＯＨ）、８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＮＨアミド）、６．７６（ｓ，１Ｈ，Ｈ5）、６．５３（ｓ，１Ｈ，Ｈ8）、６．２４（ｓ，２Ｈ，Ｈ2'-6'）、５．９９（ｄ，Ｊ＝１１．５６Ｈｚ，ＯＣＨ2Ｏ）、５．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３及び４．７Ｈｚ，Ｈ4）、４．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｈ1）、４．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ11a）、３．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８及び８Ｈｚ，Ｈ11b）、３．６３（ｓ，６Ｈ，２×ＯＭｅ）、３．３７（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）、３．１９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＯ）、２．９４（ｍ，１Ｈ，Ｈｌ）、２．５０（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ2）、２．０８（ｓ，６Ｈ，２×ＣＨ3）；ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５２８．２（ＭＨ＋）。
以下の化合物を同じ反応により、ただし対応する出発材料を用いて得る：
【００５５】
実施例１０：Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−２−（２−モルホリン−４−イル）エチルアミノ）アセトアミドの調製
この化合物は実施例４の化合物及び２−（モルホリン−４−イル）エタンアミンから調製される。
二塩酸塩：融点＝２１２℃；ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５７０．２（ＭＨ＋）。
【００５６】
実施例１１：２−［（２−ジメチルアミノエチル）メチルアミノ］−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミドの調製
この化合物は実施例４の化合物及びＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−１，２−エタンジアミドから調製される。
二塩酸塩：融点＝２３８℃
【００５７】
実施例１２：２−ジメチルアミノ−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミドの調製
この化合物は実施例４の化合物及びジメチルアミンから調製される。
塩酸塩：融点（℃）＞２６０℃；分析対象：Ｃ25Ｈ28Ｎ2Ｏ8・ＨＣｌ；計算値：Ｃ％  ５７．６４、Ｈ％  ５．６１、Ｎ％  ５．３８；実際値：Ｃ％  ５７．４７、Ｈ％  ５．４７、Ｎ％  ５．２６。
【００５８】
実施例１３：Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミドの調製
この化合物は実施例４の化合物及びピペリジンから調製される。
塩酸塩：融点＝２６９−２７０℃；分析対象：Ｃ28Ｈ32Ｎ2Ｏ8・ＨＣｌ；計算値：Ｃ％  ５９．９５、Ｈ％  ５．９３、Ｎ％  ４．９９；実際値：Ｃ％  ５９．５７、Ｈ％  ６．２５、Ｎ％  ４．９６。
【００５９】
実施例１４：２−ベンジルアミノ−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミドの調製
この化合物は実施例４の化合物及びベンジルアミンから調製される。
塩酸塩：融点＝２２５℃
【００６０】
実施例１５：Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−２−（ピペラジン−１−イル）アセトアミドの調製
この化合物は実施例４の化合物及びピペラジンから調製される。
二塩酸塩：融点＝２３７−８℃
【００６１】
実施例１６：２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミドの調製
この化合物は実施例４の化合物及びＮ−ベンジルピペラジンから調製される。
二塩酸塩：融点＝２０５℃
【００６２】
実施例１７：２−エチルアミノ−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミドの調製
この化合物は実施例４の化合物及びエチルアミンから調製される。
【００６３】
実施例１８：Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−２−（プロピルアミノ）アセトアミドの調製
この化合物は実施例４の化合物及びプロピルアミンから調製される。
【００６４】
実施例１９：２−ブチルアミノ−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミドの調製
この化合物は実施例４の化合物及びブチルアミンから調製される。
【００６５】
実施例２０：２−（２−ジエチルアミノエチルアミノ）−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミドの調製
この化合物は実施例４の化合物及びＮ，Ｎ−ジエチル−１，２−エタンジアミンから調製される。
【００６６】
実施例２１：２−（２−ジエチルアミノプロピルアミノ）−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミドの調製
この化合物は実施例４の化合物及びＮ，Ｎ−ジエチル−１，３−プロパンジアミンから調製される。
【００６７】
実施例２２：２−アミノ−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミドの調製
この化合物は実施例４で得られた化合物から２段階で得られる。第１段階において、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミンの代わりにベンジルアミンを用いて、実施例４の化合物を実施例９の方法に従って処理する。対応するベンジルアミノ中間体、すなわち実施例１４の化合物が得られる（ＴＬＣ  ＳｉＯ2  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９５／５：Ｒｆ＝０．３４）。第２段階では、この中間体を脱ベンジル化する。すなわち、８３０ｍｇのこの中間体を、強く撹拌しながら８時間、１０％の炭上のパラジウム１００ｍｇと水素雰囲気を伴うＭｅＯＨ（３０ｍｌ）及びＴＨＦ（２０ｍｌ）の混合物中に置く。その後触媒をろ過し、ろ液を蒸発させる。シリカカラム（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ−９０／９／１）上での溶離により、ＡｃＯＥｔから結晶化した３００ｍｇの脱ベンジル化合物を得る（収量４３％）。イソプロパノールＨＣｌ溶液の添加によってアセトン中で塩酸塩を形成させる。融点＝２３６℃；ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）４５７．１（ＭＨ＋）。
【００６８】
実施例２３：２−（２−アミノエチルアミノ）−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミドの調製
この化合物は実施例４で得られた化合物から２段階で得られる。第１段階において、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミンの代わりにベンジル２−アミノエチルカルバマート（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００２年，第１５号，２１９５頁，Ｂｕｌｌ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｊｐｎ．，１９９８年，第７１号，６９９頁）を用いて、実施例４の化合物を実施例９の方法に従って処理する。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル保護基を有する中間体が得られ、その塩酸塩をイソプロパノールＨＣｌ溶液の存在下でアセトン中において形成させる。融点＝１７８℃。ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）６３４．３（ＭＨ＋）。第２段階では、実施例２２と同様に、炭上のパラジウム及び水素を用いてこの中間体を処理する。８９％の収量で二塩酸塩が得られる。融点＝２３６℃。分析対象：Ｃ25Ｈ29Ｎ3Ｏ8・２ＨＣｌ；計算値：Ｃ％  ５２．４６、Ｈ％  ５．４６、Ｎ％  ７．３４；実際値：Ｃ％  ５２．７８、Ｈ％  ５．４６、Ｎ％  ７．１４。
【００６９】
実施例２４：２−（３−アミノプロピルアミノ）−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミドの調製
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル保護基を有する中間体を、実施例２２の場合と同じ反応順序で、ただし対応する出発材料を用いて得る。該中間体の塩酸塩を、イソプロパノールＨＣｌ溶液の存在下でアセトンとエチルエーテル中で形成させる。融点＝１３２℃。ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）６４８．１（ＭＨ＋）。実施例２２の場合と同じ方法に従って脱ベンジル化を行い、二塩酸塩を得る。融点＝２１９℃。ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）５１４．３（ＭＨ＋）。
【００７０】
実施例２５：２−（４−アミノブチルアミノ）−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミドの調製
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル保護基を有する中間体を、実施例２２の場合と同じ反応順序で、ただしＴｅｔ．  Ｌｅｔｔ．，２００１年，第４２号，２７０９頁に従って得られたベンジル４−アミノブチルカルバマートを用いて得る。該中間体はエチルエーテルから塩基状態で結晶化する。融点＝９５−９６℃。ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）６６２．４（ＭＨ＋）。その後脱ベンジル化により、二塩酸塩を得る。融点＝２０１℃。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）５２８．２（ＭＨ＋）。３Ｈ2Ｏを用いて水和形態を形成させる。融点＝２２３℃。分析対象：Ｃ27Ｈ33Ｎ3Ｏ8・２ＨＣｌ；計算値：Ｃ％  ５４．０１、Ｈ％  ５．８７、Ｎ％  ７．００；実際値Ｃ％  ５３．６４、Ｈ％  ５．６３、Ｎ％  ６．８５。
【００７１】
実施例２６：２−｛３−［４−（３−アミノプロピルアミノ）−ブチルアミノ］プロピルアミノ｝−Ｎ−［８−オキソ−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミドの調製
この化合物は実施例２２の場合と同じ手順で、ただし実施例４ｂ）で得られた中間体２−クロロ−Ｎ−［９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミドを用い、かつベンジル｛４−［（３−アミノプロピル）ベンジルオキシカルボニルアミノ］ブチル｝（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）カルバマート（Ｔｅｔ．  Ｌｅｔｔ．，１９９８年，第３９号，４３９頁）を用いて、無色の油の形で得る。
ＴＬＣ  ＳｉＯ2（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ  ９５／４．５／０．５）Ｒｆ＝０．４６；ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）１０５８．５（Ｍ＋）。実施例２０の場合と同じ方法に従った脱ベンジル化により、四塩酸塩を得る。融点＝２０９℃。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）６５６．３（ＭＨ＋）。
【００７２】
実施例２７：２−｛３−［４−（３−アミノプロピルアミノ）ブチルアミノ］プロピルアミノ｝−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミドの調製
この化合物は、ベンジル｛４−［（３−アミノプロピル）−ベンジルオキシカルボニルアミノ］ブチル｝（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）カルバマート（Ｔｅｔ．  Ｌｅｔｔ．，１９９８年，第３９号，４３９頁）を用いて実施例４に従って得られた化合物から、実施例２２の方法に従って２段階で得られる。対応するベンジル（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）（４−｛ベンジルオキシカルボニル−［３−（｛［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］ジオキソール−５−イルカルバモイル］メチル｝−アミノ）プロピル］アミノ｝ブチル）カルバマート中間体が得られる（ＴＬＣ  ＳｉＯ2  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ  ９５／４．５／０．５）；Ｒｆ＝０．２７。第２段階では、その後脱ベンジル化によって四塩酸塩を得る。融点＝２６７℃。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）６４２．２（ＭＨ＋）。分析対象：Ｃ33Ｈ47Ｎ5Ｏ8・４ＨＣｌ；計算値：Ｃ％  ５０．３２、Ｈ％  ６．５３、Ｎ％  ８．８９；実際値：Ｃ％  ５０．２６４、Ｈ％  ６．５７、Ｎ％  ８．６６。
【００７３】
実施例２８：２−｛３−［４−（３−アミノプロピル−アミノ）ブチルアミノ］プロピルアミノ｝−Ｎ−［９−（３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａＳ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミドの調製
この化合物は、ベンジル｛４−［（３−アミノプロピル）ベンジルオキシカルボニルアミノ］ブチル｝−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）カルバマート（Ｔｅｔ．  Ｌｅｔｔ．，１９９８年，第３９号，４３９頁）を用い、実施例５で得られた化合物、２−クロロ−Ｎ−［９−（３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミドから、実施例２２の方法に従って２段階で得られる。ベンジル（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）（４−｛ベンジルオキシカルボニル−［３−（｛［９−（３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］ジオキソール−５−イルカルバモイル］メチル｝アミノ）プロピル］アミノ｝ブチル）カルバマート中間体が得られる。ＴＬＣ  ＳｉＯ2（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ  ９５／４．５／０．５）；Ｒｆ＝０．１５。第２段階では、窒素での浄化の後に、１０ｍｌのＭｅＯＨ中のこの中間体９０ｍｇの溶液に対して１０％の炭上のパラジウム２０ｍｇを加える。水素で膨張させたバルーンを用いて浄化を実施し、１時間にわたり強く撹拌しながら反応媒質全体にわたり水素雰囲気を維持する。窒素での浄化の後に、０．１ｍｌのイソプロパノールＨＣｌ溶液（３．６Ｎ）を媒質に加え、触媒をろ過し、ＭｅＯＨですすぎ、その後にろ液を乾燥状態まで蒸発させる。残渣を２０ｍｌのエチルエーテル中で回収し、塩酸塩沈殿物をろ過し、次に乾燥させる。２０ｍｇの結晶を得る（収量３０％）。
【００７４】
実施例２９：２−｛３−［４−（３−アミノプロピルアミノ）−ブチルアミノ］プロピルアミノ｝−Ｎ−［８−オキソ−９−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミドの調製
この化合物は、ベンジル｛４−［（３−アミノプロピル）ベンジルオキシカルボニルアミノ］ブチル｝（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）カルバマート（Ｔｅｔ．  Ｌｅｔｔ．，１９９８年，第３９号，４３９頁）を用い、実施例７で得られた化合物、２−クロロ−Ｎ−［９−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミドから、実施例２２の方法に従って２段階で得られる。ベンジル（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）（４−｛ベンジルオキシカルボニル−［３−（｛［（８−オキソ−９（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］ジオキソール−５−イルカルバモイル）メチル］アミノ］プロピル］アミノ］ブチル］カルバマート中間体が得られる。ＴＬＣ  ＳｉＯ2（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ  ９５／４．５／０．５）；Ｒｆ＝０．１５。第２段階においては、この中間体を実施例２８の方法に従って水素添加分解する。次にエチルエーテルからの沈殿により四塩酸塩を得る。融点＝１１５℃；ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）６１３．３（ＭＨ＋）。
【００７５】
実施例３０：２−（４−アミノブチルアミノ）−Ｎ−［９−（３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ、６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミドの調製
実施例２５の場合と同じ反応順序で、ただし実施例４で得られた中間体の代わりに実施例５で得られた中間体を用いて、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル保護基を有する中間体を得る；ＴＬＣ  ＳｉＯ2（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ  ９０／９／１）；Ｒｆ＝０．２６。実施例２８の第２段階の場合と同じ方法に従った脱ベンジル化により乳白色の粉末の形で二塩酸塩を得る。融点＝９４℃。これと同一の化合物は、同じくベンジル４−アミノブチルカルバマートを用いた実施例２５の手順と、それに続く水素添加分解に従って、それ自体実施例６で得られた炭酸ベンジルエステル２−ベンジルオキシカルボニルオキシ−５−［９−（２−クロロアセチルアミノ）−６−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−３−メトキシフェニルエステルの反応によっても同様に得られる。
【００７６】
実施例３１：２−［３−（４−アミノブチルアミノ）プロピルアミノ］−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミドの調製
この化合物は、ベンジル｛４−［（３−アミノプロピル）ベンジルオキシカルボニルアミノ］ブチル｝カルバマート（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９４年，第３７号）を用いて実施例４で得られた化合物から、実施例２２の方法に従って２段階で得られる。対応するベンジル（４−｛ベンジルオキシカルボニル−［３−（｛［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルカルバモイル］メチル｝アミノ）プロピル］アミノ｝ブチル）カルバマート中間体が得られる。第２段階では、実施例２２の場合と同じ方法に従った脱ベンジル化から三塩酸塩を得る。融点＝２５５℃；ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）５８５．２（ＭＨ＋）。
【００７７】
実施例３２：２−［４−（３−アミノプロピルアミノ）ブチルアミノ］−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミドの調製
この化合物は、ベンジル｛３−（４−アミノブチル）ベンジルオキシカルボニルアミノ｝プロピル｝カルバマート（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，１９９８年，第６３号，９７２３頁）を用いて実施例４で得られた化合物から、実施例２２の方法に従って２段階で得られる。対応するベンジル（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）−［４−（｛［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルカルバモイル］メチル｝アミノ）ブチル］カルバマート中間体が得られる。第２段階では、実施例２２の場合と同じ方法に従った脱ベンジル化から三塩酸塩を得る。融点＝１９９℃；ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）５８５．２（Ｍ＋）；分析対象：Ｃ30Ｈ40Ｎ4Ｏ8・３ＨＣｌ；計算値：Ｃ％  ５１．９２、Ｈ％  ６．２４、Ｎ％  ８．０７；実際値：Ｃ％  ５２．３０、Ｈ％  ６．２７、Ｎ％  ７．８８。
【００７８】
実施例３３：２−［３−（３−アミノプロピルアミノ）プロピルアミノ］−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミドの調製
この化合物は、ベンジル（３−アミノプロピル）（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）カルバマート（Ｔｅｔ．  Ｌｅｔｔ．，１９９４年，第３５号，２０５７頁及び２０６１頁）を用いて実施例４で得られた化合物から、実施例２２の方法に従って２段階で得られる。対応するベンジル（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）−［３−（｛［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルカルバモイル］メチル｝アミノ）プロピル］カルバマート中間体が得られる。第２段階では、実施例２２の場合と同じ方法に従った脱ベンジル化により三塩酸塩を得る。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）５７１．２（Ｍ＋）。
【００７９】
実施例３４：２−｛３−［３−（３−アミノプロピルアミノ）プロピルアミノ］プロピルアミノ｝−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミドの調製
この化合物は、実施例２７の方法と類似の要領で調製されたベンジル（３−アミノプロピル）｛３−［ベンジルオキシカルボニル（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）アミノ］プロピル｝カルバマートを用いて実施例４で得られた化合物から、実施例２２の方法に従って２段階で得られる。第２段階では、実施例２２の場合と同じ方法に従った脱ベンジル化により、２−｛３−［３−（３−アミノプロピルアミノ）プロピルアミノ］プロピルアミノ｝−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド四塩酸塩を得る。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）６２８．１（Ｍ＋）。
【００８０】
実施例３５：２−｛４−［４−（４−アミノブチルアミノ）ブチルアミノ］−ブチルアミノ｝−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミドの調製
この化合物は、（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９４年，第３７号）の方法と類似の要領で調製された（４−アミノブチル）｛４−［ベンジルオキシカルボニル（４−ベンジルオキシカルボニルアミノブチル）アミノ］ブチル｝カルバミン酸ベンジルエステルを用いて実施例４で得られた化合物から、実施例２２の方法に従って２段階で得られる。第２段階では、クロマトグラフィによる精製の後、実施例２２の場合と同じ方法に従った脱ベンジル化により、２−｛４−［４−（４−アミノブチルアミノ）ブチルアミノ］ブチルアミノ｝−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド四塩酸塩を得る。融点＝２６３℃；ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）６７０．６（Ｍ＋）。
【００８１】
実施例３６：２−［４−（４−アミノブチルアミノ）ブチルアミノ］−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミドの調製
この化合物は、（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９４年，第３７号）の方法と類似の要領で調製された（４−アミノブチル）（４−ベンジルオキシカルボニルアミノブチル）カルバミン酸ベンジルエステルを用いて実施例４で得られた化合物から、実施例２２の方法に従って２段階で得られる。第２段階では、クロマトグラフィによる精製の後、実施例２２の場合と同じ方法に従った脱ベンジル化により、２−［４−（４−アミノブチルアミノ）−ブチルアミノ］−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド三塩酸塩が得られる。融点＝２２５℃；ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）６００．２（Ｍ＋）。
【００８２】
実施例３７：２−（５−アミノペンチルアミノ）−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミドの調製
この化合物は、５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンチルアミンを用いて実施例４で得られた化合物から、実施例２２の方法に従って２段階で得られる。第２段階では、クロマトグラフィによる精製の後、実施例２２の場合と同じ方法に従った脱ベンジル化により、２−（５−アミノペンチルアミノ）−Ｎ−［９−（４−ジヒドロキシ−３，５−メトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド二塩酸塩が得られる。融点＝２１５℃；ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）５４３．１（Ｍ＋）。
【００８３】
本発明の化合物の薬理学的結果
インビトロ及びインビボ試験
１）インビトロ活性：
ａ）細胞毒性試験
使用された試験はＡ５４９ヒト系細胞（非小細胞肺癌）の増殖阻害である：
Ａ５４９腫瘍細胞を９６−ウェルプレート内でフェノールレッド（Ｓｅｒｏｍｅｄ）不含のＲＰＭＩ１６４０媒質中に播種し、それに５％のウシ胎児血清を加える（１００μｌ／ウェル、１．２５×１０4細胞／ｍｌ）。５％のＣＯ2を含むインキュベータ内で２４時間３７℃でインキュベートした後、媒質を試験化合物を含むものと交換し、その後プレートをさらに４８時間インキュベートする。メーカー（Ｐａｃｋａｒｄ，Ｒｕｎｇｉｓ，フランス）によって推奨される通り、ＡＴＰ−Ｌｉｔｅ−Ｍ（登録商標）キット中に存在する細胞融解、ルシフェラーゼ及びルシフェリン溶液を用いて、媒質中へのＡＴＰの放出後の発光を測定することにより細胞の生存率を評価する。各々の実験条件は、六つの同一コピーとして少なくとも三回試験した。ＩＣ50（Ｍ）として表した結果は、表Ｉ中に列記され、化合物の細胞毒性を示している。
【００８４】
ｂ）細胞中（ｉｎ  ｃｅｌｌｕｌｏ）のＤＮＡ破断の検出試験：
コメット試験を使用する。１０μＭの各試験化合物を用いて１時間インキュベートした後にＡ５４９細胞中でＤＮＡの破断を検出する。エトポシド及びビノレルビンをそれぞれ陽性対照及び陰性対照として使用する。コメット試験を用いて破断を明らかにする（Ｂｒ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ，２０００年，第８３号，１７４０頁）。各化合物について、２５個の細胞を分析し、Ｋｏｍｅｔ  ソフトウエア（Ｋｉｎｅｔｉｃ  ｉｍａｇｉｎｇ，英国）を用いて平均Ｔａｉｌ  Ｍｏｍｅｎｔ（ＴＭ）を計算する。結果は、１とみなされたエトポシドのＴＭとの関係において表現されており、表Ｉ中に列記されている。かくして、エトポシドのものよりも優れているそのＤＮＡ開裂の誘導についての本発明の生成物の利点が示される。
【００８５】
【表１】
2007532628.tif 000012
【００８６】
２）インビボ活性：
本発明の化合物は、輸液、注射または経口経路による投与形態を可能にする水溶性を有している。これらは、その水溶性塩酸塩の形態で提供され、その溶解度値は、表ＩＩ中に列記されている。
【００８７】
Ｐ３８８実験腫瘍モデル。使用されたモデルは、先行技術の文書（従来のインビボ癌モデル：実験的療法で使用される３つのマウスモデル例（Ｃｌａｓｓｉｃ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｃａｎｃｅｒ  ｍｏｄｅｌｓ：Ｔｈｒｅｅ  ｅｘａｍｐｌｅｓ  ｏｆ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌｓ  ｕｓｅｄ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｕｎｉｔ  ５．２４：５．２４．１−５．２４．１６，２００１年）において記述されていた通り、ＤＢＡ／２マウス（ＤＢＡ／２ＪＩｃｏ，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）内での連続的腹腔内移植により維持されているＰ３８８マウス白血病（Ｔｕｍｏｒ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，  Ｔｅｉｃｈｅｒ，Ｂ．Ａ．  ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．，  ニュージャージー州トトワ，２３−４０頁，２００２年）である。
【００８８】
実験は、先行技術の文書（Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９８年，第４１号，４３７−４４７頁）で既に記述されているプロトコルに従って実施される。これは、マウス１匹あたり１０6個のＰ３８８白血病細胞を、ゼロ日目に静脈内でＣ２ＤＦ１ハイブリッドマウス（ＣＤ２Ｆ１／ＣｒｌＢＲ，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｓｔ  Ａｕｂｉｎ−ｌｅｓ−Ｅｌｂｅｕｆ，フランス）内に移植することから成る。治療及び対照ケージ内で動物を無作為化した後、評価対象の化合物を、腫瘍移植の翌日、第１日目に一回の腹腔内注入で投与する。その後、動物を毎日監視し、週に２回体重を測定し、あらゆる臨床反応を記録する。生存率は、抗腫瘍活性を評価するためのパラメータである。生存率の増大は、（治療を受けたグループの生存率中央値／対照グループの生存率中央値）×１００に対応するＴ／Ｃsurvival率（％）として定義される。Ｔ／Ｃsurvival率を、投与された各用量について計算し、得られた最大値は、達成された生存率の最高の増加（最大活性）を表し、これは最適Ｔ／Ｃsurvival率によって定義される。結果は、最適Ｔ／Ｃsurvival値を見ることのできる表ＩＩ中に例示されている。この結果は、実施例９、１２、２５及び２７の化合物がＰ３８８白血病を持つ動物の生存率の有意な増大という結果をもたらしたことを示しており、これは１２９〜１５７％という最適Ｔ／Ｃsurvival値に反映され、これらの化合物を用いた動物の治療が動物の生存率を２９〜５７％まで延長させることを可能にしたことを表している。特定的には、ＮＣＩ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）の基準に従うと、Ｔ／Ｃsurvival値は、それが少なくとも１２０％超である場合に有意であるとみなされる（Ｓｅｍｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．，１９８１年，第８号，３４９−３６１頁）。
【００８９】
化合物の最適活性に関連付けられた動物の相対的体重損失は、ＮＣＩの基準に従うと毒性閾値よりはるかに低い（Ａｎｎ．  Ｏｎｃｏｌ．，  １９９４年，第５号，４１５−４２２頁）。
【００９０】
Ｂ１６実験腫瘍モデル。使用されたモデルは、上記（Ｃｌａｓｓｉｃ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｃａｎｃｅｒ  ｍｏｄｅｌｓ：Ｔｈｒｅｅ  ｅｘａｍｐｌｅｓ  ｏｆ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌｓ  ｕｓｅｄ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｕｎｉｔ  ５．２４：５．２４．１−５．２４．１６，２００１年）で記述された通り、Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｃ５７ＢＬ／６  ＮＣｒｌＢＲ，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｓｔ  Ａｕｂｉｎ−ｌｅｓ−Ｅｌｂｅｕｆ，フランス）内での連続的皮下移植により維持されているＢ１６黒色腫である（Ｔｕｍｏｒ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，  Ｔｅｉｃｈｅｒ，Ｂ．Ａ．  ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．，  ニュージャージー州トトワ，  ２３−４０頁、２００２年）。
【００９１】
実験は、既に上述した通りのプロトコルに従って実施される。Ｂ１６腫瘍組織をダウンスホモジナイザーを用いて０．９％の無菌塩化ナトリウム溶液中で破砕かつ均質化し、次にゼロ日目に０．５ｍｌのこの１ｇ／ｍｌ調製物をＣ５７ＢＬ／６マウスの側腹内皮下に接種する。治療及び対照ケージ内の動物を無作為化した後、腫瘍の移植後３、５、７及び１０日目に評価対象の化合物を腹腔内投与する。その後動物を毎日監視し、週に２回体重を測定し、あらゆる臨床反応を記録する。実験期間中、腫瘍のサイズを週に３回測定する。腫瘍体積を計算し、腫瘍のサイズに及ぼす化合物の活性を、（治療を受けたグループの腫瘍体積中央値／対照グループの腫瘍体積中央値）×１００に対応するＴ／Ｃvolume率（％）によって定義する。
【００９２】
結果は、最適Ｔ／Ｃvolume値を見ることのできる表ＩＩに例示されている。結果は、とりわけ、実施例２５及び２７の化合物が腫瘍成長の有意な減速という結果をもたらすことを示しており、それは各々２５％及び７％という最適Ｔ／Ｃvolume値に反映されている。特定的には、ＮＣＩ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）の基準に従うと、Ｔ／Ｃvolume値は、それが少なくとも４２％未満の場合に有意であるとみなされる（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１９９１年，第５１号，４８４５−４８５２頁）。
【００９３】
【表２】
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【００９４】
ＭＸ−１実験腫瘍モデル。用いられたモデルは、上記（Ｃｌａｓｓｉｃ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｃａｎｃｅｒ  ｍｏｄｅｌｓ：Ｔｈｒｅｅ  ｅｘａｍｐｌｅｓ  ｏｆ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌｓ  ｕｓｅｄ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｕｎｉｔ  ５．２４：５．２４．１−５．２４．１６，２００１年）に記述されている通り、スイスヌードマウス（Ｉｃｏ：Ｓｗｉｓｓ−ｎｕ／ｎｕ，Ｉｆｆａ  Ｃｒｅｄｏ，Ｌ’Ａｒｂｒｅｓｌｅ，フランス）内に連続的皮下移植により維持されているヒト乳癌である（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｐｒｏｇｒａｍ，Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｉｎ  ｖｉｖｏ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｏｄｅｌｓ  １９７６−１９８２．ＮＩＨ刊行物第８４２６３５号，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ：Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｇｏｖｅｒｎｍｅｎｔ  Ｐｒｉｎｔｉｎｇ  Ｏｆｆｉｃｅ，１９８４年）。
【００９５】
実験は、既に上述した通りのプロトコルに従って実施される（Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９８年，第４１号，４３７−４４７頁）。ゼロ日目に、ＭＸ−１腫瘍のフラグメントをスイスヌードマウスの側腹内皮下に移植する。治療及び対照ケージ内の動物を無作為化した後、評価対象の化合物を腫瘍の移植後７、９、１１、１４、１６及び１８日目に腹腔内投与する。その後、動物を毎日監視し、週に２回体重を測定し、あらゆる臨床反応を記録する。実験期間中、腫瘍のサイズを週に３回測定する。腫瘍体積を計算し、腫瘍のサイズに及ぼす化合物の活性を、（治療を受けたグループの腫瘍体積中央値／対照グループの腫瘍体積中央値）×１００に対応するＴ／Ｃvolume率（％）によって定義する。結果は表ＩＩ中に列記されている。実施例２５の化合物は、１０ｍｇ／ｋｇの治療について５１％のＴ／Ｃvolume率（％）を示し、実施例２７の化合物は２．５ｍｇ／ｋｇの治療について０％のＴ／Ｃvolume率（％）を示し、かくして腫瘍の完全な根絶を示している。
【国際調査報告】
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