(57)【要約】  一般式Ｉ［前記式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎは明細書において挙げた意味を有する］の置換したβ−ラクトン（オキセタノン）及び膵リパーゼ阻害性の作用を有するこれらの化合物を含有する医薬品が記載される。更に、前記式Ｉの化合物の製造方法及びこれらの方法の中間生成物が挙げられる。
2007523131.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2007523131.tif 000028
［前記式中、
Ｒ１  Ｃ１〜１８−アルキルであって、そのアルキル鎖−炭素原子が場合により１〜２回酸素及び／又は硫黄により置き換えられているＣ１〜１８−アルキル；フェニル−Ｃ０〜１８−アルキルであって、そのフェニル基が場合により１〜２回ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜６−アルコキシカルボニル、フェニル、ベンジル、及び／又はフェノキシによって置換されていてかつそのアルキル鎖−炭素原子が場合により１〜２回酸素及び／又は硫黄により置き換えられているフェニル−Ｃ０〜１８−アルキル；Ｃ３〜７−シクロアルキル−Ｃ０〜１８−アルキルであって、そのアルキル鎖−炭素原子が場合により１〜２回酸素及び／又は硫黄により置き換えられているＣ３〜７−シクロアルキル−Ｃ０〜１８−アルキル、又はベンゾイルを表す；
Ｒ２  Ｃ１〜１２−アルキルであって、そのアルキル鎖−炭素原子が場合により１〜２回酸素及び／又は硫黄により置き換えられているＣ１〜１２アルキル；フェニル−Ｃ１〜１８−アルキルであって、そのフェニル基が場合により１〜２回ハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ、ベンジル及び／又はフェノキシにより置換されていてかつそのアルキル鎖−炭素原子が場合により１〜２回酸素及び／又は硫黄により置き換えられているフェニル−Ｃ１〜１８−アルキル；又はＣ３〜７−シクロアルキル−Ｃ０〜１８−アルキルであって、そのアルキル鎖−炭素原子が場合により１〜２回酸素及び／又は硫黄により置き換えられているＣ３〜７−シクロアルキル−Ｃ０〜１８−アルキルを表し、かつ
ｎ  ２〜８の整数を表す］の化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、フェニル−Ｃ０〜２−アルキルであって、そのフェニル基が場合によりＣ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ又はフェノキシにより置換されているフェニル−Ｃ０〜２−アルキルを表す、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｃ２〜６−アルキルであって、そのアルキル鎖−炭素原子が場合により１〜２回酸素及び／又は硫黄により置き換えられているＣ２〜６−アルキルを表す、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
ｎが、２〜５の整数を表す、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
５−（３−ヘキシル−４−オキソ−オキセタン−２−イル）−ペンチル−（フェノキシフェニル）−カルバマート及び
４−（３−ヘキシル−４−オキソ−オキセタン−２−イル）−ブチル−（フェノキシフェニル）−カルバマートからなるグループから選択されている、請求項１〜４までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
前記ラクトン環の２位にある炭素の置換基及び前記ラクトン環の３位にある炭素の置換基が、相互にｔｒａｎｓ位を占める、請求項１から５までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
請求項１記載の式Ｉの化合物の薬理学的な有効量及び、通常の医薬的助剤及び／又はキャリヤー物質を含有する、医薬品。
【請求項８】
肥満並びにその随伴疾病及び／又は付随疾病の治療及び／又は予防のための医薬品の製造のための請求項１記載の式Ｉの化合物の使用において、前記疾病が、メタボリックシンドローム、特に高血圧；インスリン耐性、特にＩＩ型糖尿病；異リポタンパク質血症及び高尿酸血を含むメタボリックシンドローム、及び心臓血管疾病、特に冠状動脈心疾患、脳血管疾患、及び末梢動脈閉塞疾患を含む心臓血管疾病からなるグループから選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項９】
一般式Ｉ
【化２】
2007523131.tif 000029
［前記式中、
Ｒ１  Ｃ１〜１８−アルキルであって、そのアルキル鎖−炭素原子が場合により１〜２回酸素及び／又は硫黄により置き換えられているＣ１〜１８−アルキル；フェニル−Ｃ０〜１８−アルキルであって、そのフェニル基が場合により１〜２回ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜６−アルコキシカルボニル、フェニル、ベンジル、及び／又はフェノキシにより置換されていてかつそのアルキル鎖−炭素原子が場合により１〜２回酸素及び／又は硫黄により置き換えられているフェニル−Ｃ０〜１８−アルキル；Ｃ３〜７−シクロアルキル−Ｃ０〜１８−アルキルであって、そのアルキル鎖−炭素原子が場合により１〜２回酸素及び／又は硫黄により置き換えられているＣ３〜７−シクロアルキル−Ｃ０〜１８−アルキル、又はベンゾイルを表す；
Ｒ２  Ｃ１〜１２−アルキルであって、そのアルキル鎖−炭素原子が場合により１〜２回酸素及び／又は硫黄により置き換えられているＣ１〜１２−アルキル；フェニル−Ｃ１〜１８−アルキルであって、そのフェニル基が場合により１〜２回ハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ、ベンジル及び／又はフェノキシにより置換されていてかつそのアルキル鎖−炭素原子が場合により１〜２回酸素及び／又は硫黄により置き換えられているフェニル−Ｃ１〜１８−アルキル；又はＣ３〜７−シクロアルキル−Ｃ０〜１８−アルキルであって、そのアルキル鎖−炭素原子が場合により１〜２回酸素及び／又は硫黄により置き換えられているＣ３〜７−シクロアルキル−Ｃ０〜１８−アルキルを表し、かつ
ｎ  ２〜８の整数を表す］
の化合物を製造するにあたり、
一般式ＩＩ
【化３】
2007523131.tif 000030
[前記式中、Ｒ２及びｎは上述の意味を有する]の化合物
を一般式ＩＩＩ
【化４】
2007523131.tif 000031
[前記式中、Ｒ１は上述の意味を有する]の化合物と反応させることを特徴とする、一般式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項１０】
一般式ＩＶ
【化５】
2007523131.tif 000032
［前記式中、
Ｒ２  Ｃ１〜１２−アルキルであって、そのアルキル鎖−炭素原子が場合により１〜２回酸素及び／又は硫黄により置き換えられているＣ１〜１２−アルキル；フェニル−Ｃ１〜１８−アルキルであって、そのフェニル基が場合により１〜２回ハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ、ベンジル及び／又はフェノキシにより置換されていてかつそのアルキル鎖−炭素原子が場合により１〜２回酸素及び／又は硫黄により置き換えられているフェニル−Ｃ１〜１８−アルキル；又はＣ３〜７−シクロアルキル−Ｃ０〜１８−アルキルであって、そのアルキル鎖−炭素原子が場合により１〜２回酸素及び／又は硫黄により置き換えられているＣ３〜７−シクロアルキル−Ｃ０〜１８−アルキルを表す；
Ｒ３  水素又はアルコール保護基を表し、かつ
ｎ  ２〜８の整数を表す］の化合物。
【請求項１１】
一般式ＩＶａ
【化６】
2007523131.tif 000033
［前記式中、
Ｒ２  Ｃ１〜１２−アルキルであって、そのアルキル鎖−炭素原子が場合により１〜２回酸素及び／又は硫黄により置き換えられているＣ１〜１２−アルキル；フェニル−Ｃ１〜１８−アルキルであって、そのフェニル基が場合により１〜２回ハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ、ベンジル及び／又はフェノキシにより置換されていてかつそのアルキル鎖−炭素原子が場合により１〜２回酸素及び／又は硫黄により置き換えられているフェニル−Ｃ１〜１８−アルキル；又はＣ３〜７−シクロアルキル−Ｃ０〜１８−アルキルであって、そのアルキル鎖−炭素原子が場合により１〜２回酸素及び／又は硫黄により置き換えられているＣ３〜７−シクロアルキル−Ｃ０〜１８−アルキルを表す；
Ｒ３０１  アルコール保護基を表し、かつ
ｎ  ２〜８の整数を表す］
の化合物。
【請求項１２】
前記アルコール保護基は、ベンジル、テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、メトキシエチル及びシリル−アルコール保護基、特に第三ブチルジメチルシリル及びトリエチルシリルからなるグループから選択されている、請求項１１記載の式ＩＶａの化合物。
【請求項１３】
３−ヘキシル−４−｛５［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］ペンチル｝オキセタン−２−オン及び３−ヘキシル−４−［５（ベンジルオキシ）ペンチル｝］オキセタン−２−オンからなるグループから選択されている、請求項１１記載の式ＩＶａの化合物。
【請求項１４】
医薬品としての使用のための、請求項１１記載の一般式ＩＶａの化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非分枝のアルキルカルバマート側鎖により置換したβ−ラクトン（オキセタノン）であって、大型哺乳類及びヒトでの、肥満並びにこれに伴う随伴疾病及び／又は付随疾病、特にメタボリックシンドローム及び心臓血管疾病の治療及び／又は予防に適する非分枝のアルキルカルバマート側鎖により置換したβ−ラクトン（オキセタノン）に関する。更に本発明は、これらの新規の化合物を含有する医薬組成物並びに前記化合物の製造方法に関する。前記の本発明による化合物はこの際、リパーゼ、特に膵リパーゼの抑制剤として作用する。
【０００２】
ＥＰ０４４４４８２  Ａ２から、膵リパーゼ阻害性の作用を有する分枝した側鎖により置換したオキセタノンが既に公知である。
【０００３】
ＥＰ０１２９７４８  Ａ１から、ヘキサデカン酸誘導体及びヘキサデカジエン酸誘導体が既に公知であり、これらは膵リパーゼを阻害し、従って肥満及び高脂血症の克服又は防止の際に使用されることが可能である。
【０００４】
刊行物ＷＯ０３／０５０１５４  Ａ２は、特にまた、側鎖により置換されたオキセタノンを触媒によるカルボニル化のための基質として記載する。
【０００５】
本発明の課題は従って、肥満並びにその随伴疾病及び／又は付随疾病の治療及び／又は予防のための新規のリパーゼ抑制性に作用する医薬品であって、良好に作用しかつ単純な方法で得られることが可能である医薬品を提供することである。
【０００６】
このアルキルカルバマート−側鎖において非分枝のアルキルカルバマート置換したβ−ラクトンのグループは、リパーゼ、特に膵リパーゼの抑制剤として作用することが見出された。前記の本発明による化合物は従って、哺乳類、特にヒトで、膵リパーゼにより誘発された脂肪消化を減少させることが可能であり、これによりこれらの身体に全体としてより少ない使用可能な栄養脂肪を提供することが可能である。前記の本発明による化合物は従って、肥満及びこの関連にある疾病の治療及び／又は予防に適していているように見える。
【０００７】
本発明の対象は、一般式Ｉ
【０００８】
【化１】
2007523131.tif 000003
［前記式中、
Ｒ１  Ｃ１〜１８−アルキルであって、そのアルキル鎖−炭素原子が場合により１〜２回酸素及び／又は硫黄により置き換えられているＣ１〜１８−アルキル；フェニル−Ｃ０〜１８−アルキルであって、そのフェニル基が場合により１〜２回ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜６−アルコキシカルボニル、フェニル、ベンジル、及び／又はフェノキシによって置換されていてかつそのアルキル鎖−炭素原子が場合により１〜２回酸素及び／又は硫黄により置き換えられているフェニル−Ｃ０〜１８−アルキル；Ｃ３〜７−シクロアルキル−Ｃ０〜１８−アルキルであって、そのアルキル鎖−炭素原子が場合により１〜２回酸素及び／又は硫黄により置き換えられているＣ３〜７−シクロアルキル−Ｃ０〜１８−アルキル、又はベンゾイルを表す；
Ｒ２  Ｃ１〜１２−アルキルであって、そのアルキル鎖−炭素原子が場合により１〜２回酸素及び／又は硫黄により置き換えられているＣ１〜１２−アルキル；フェニル−Ｃ１〜１８−アルキルであって、そのフェニル基が場合により１〜２回ハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ、ベンジル及び／又はフェノキシにより置換されていてかつそのアルキル鎖−炭素原子が場合により１〜２回酸素及び／又は硫黄により置き換えられているフェニル−Ｃ１〜１８−アルキル；又はＣ３〜７−シクロアルキル−Ｃ０〜１８−アルキルであって、そのアルキル鎖−炭素原子が場合により１〜２回酸素及び／又は硫黄により置き換えられているＣ３〜７−シクロアルキル−Ｃ０〜１８−アルキルを表し、かつ
ｎ  ２〜８の整数を表す］のリパーゼ抑制性に作用するアルキルカルバマート置換したβ−ラクトンである。
【０００９】
更に、本発明の対象は式Ｉの化合物を含有する医薬品である。更に、本発明の対象は、前記式Ｉの化合物の製造方法及びこれらの方法の中間生成物である。
【００１０】
前記式Ｉの化合物において又はその他の本発明の枠内に記載された化合物において、置換基がアルキルを意味するか又は含有する場合は、これらはそれぞれ直鎖であるか又は分枝していてよい。前記式Ｉの化合物における置換基がハロゲンである場合は、フッ素、塩素、又は臭素が考慮される。塩素が有利である。
【００１１】
Ｒ１は有利にはフェニル−Ｃ０〜２−アルキルであって、そのフェニル基は場合により上述したように置換されている。有利な置換基はＣ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ及びフェノキシである。特にＲ１は、４−フェノキシフェニル、ベンジル、フェニルエチル又は４−エトキシベンジルであってよい。４−フェノキシフェニルは特に有利である。
【００１２】
Ｒ２は有利にはアルキル鎖−炭素原子が場合により１〜２回酸素及び／又は硫黄により置き換えられているＣ２〜６−アルキルであって、特にヘキシルである。Ｒ２が場合により、前記フェニル基において置換されたフェニル−Ｃ１〜１８−アルキルを表す場合は、フェニル−Ｃ２〜４アルキルが有利である。
【００１３】
ｎは有利には２〜５の整数を表す。
【００１４】
前記ラクトン環の２位にある炭素の置換基及び前記ラクトン環の３位にある炭素の置換基が、相互にｔｒａｎｓ位を占める、式Ｉの化合物が有利である。
【００１５】
特に有利な式Ｉの化合物は、５−（３−ヘキシル−４−オキソ−オキセタン−２−イル）−ペンチル−（フェノキシフェニル）−カルバマート及び４−（３−ヘキシル−４−オキソ−オキセタン−２−イル）−ブチル−（フェノキシフェニル）−カルバマートからなるグループから選択されていて、これらは特に有利にはそれぞれその２Ｓ，３Ｓ−ｔｒａｎｓ−形にある。
【００１６】
β−ラクトン（オキセタン）の数々の製造方法が公知である（参照、例えば：Ａ．Ｐｏｍｍｉｅｒ，Ｊ．−Ｍ．Ｐｏｎｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ５  （１９９３）４４１−４５９）。本発明により、一般式ＩＩ
【００１７】
【化２】
2007523131.tif 000004
[前記式中、Ｒ２及びｎは上述の意味を有する]の化合物
を一般式ＩＩＩ
【００１８】
【化３】
2007523131.tif 000005
[前記式中、Ｒ１は上述の意味を有する]の化合物と反応させることにより、前記の一般式Ｉの新規の化合物が得られる。
【００１９】
前記式ＩＩのアルコール誘導体と、前記式ＩＩＩのイソシアナート化合物との反応は、公知の方法で実施されてよく、例えば反応条件下で不活性の溶媒、例えば双極性非プロトン溶媒、特に低級アルキルハロゲン化物、有利にはジクロロメタン中で実施されてよい。通常の反応温度は、約−２５℃〜約５０℃にある。大抵は、前記反応温度は、この反応パートナーの接合の間に、約−２５℃〜１０℃、有利には０℃に保たれ、及び完全な接合の後には約１５℃〜５０℃、有利には室温（＝ＲＴ）に高められる。いくつかの場合には、所定の反応時間、例えば２時間後に、前記反応混合物に、非求核性塩基、例えば有機窒素塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン（＝「Ｈｕｅｎｉｇ塩基」）を添加し、引き続き前記反応の完全性のために所定の時間、例えば新たに２時間更に反応させる。式Ｉの化合物は引き続き、自体公知の方法で前記反応混合物から単離され、かつ必要があれば精製されてよい。
【００２０】
前記式ＩＩの化合物は、アルコール官能基で保護された、一般式ＩＶａ
【００２１】
【化４】
2007523131.tif 000006
［前記式中、Ｒ２及びｎは上述の意味を有し、かつＲ３０１はアルコール保護基である］のラクトン化合物から自体公知の方法で、前記アルコール保護基の開裂により得られる。アルコール官能基のための適した保護基並びにこの導入及び開裂のための方法は、例えばMcOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press,及びGreene, Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience Publication（それぞれ初版において）から公知である。特に適したアルコール保護基Ｒ３０１は、ベンジル、テトラヒドロピラニル、メトキシメチル（＝ＭＯＭ）、メトキシエトキシメチル（＝ＭＥＭ）及びシリル−アルコール保護基、特に第三ブチルジメチルシリル及びトリエチルシリルからなるグループから選択されている。
【００２２】
式ＩＩの化合物は新規の化合物であり、これは有利には、新規の薬理学的な活性のある作用物質の製造のための、例えば前記式Ｉの化合物の製造のための中間生成物として適している。
【００２３】
式ＩＩＩの化合物は自体公知であるか又は自体公知の方法で、公知の化合物から製造されてよい。
【００２４】
式ＩＶａの化合物は新規の化合物であり、これは有利には、新規の薬理学的な活性のある作用物質の製造のための、例えば前記式Ｉの化合物の製造のための中間生成物として適している。式ＩＶａの化合物、特に化合物３−ヘキシル４−｛５［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］ペンチル｝オキセタン−２−オン及び３−ヘキシル−４−［５（ベンジルオキシ）ペンチル｝］オキセタン−２−オンは、同様に既に膵リパーゼ抑制性の作用を示し、従って同様に肥満並びにその随伴疾病及び／又は付随疾病の治療及び／又は予防に適切であるようである。式ＩＶの化合物から、アルコール保護基Ｒ３０１は自体公知の方法で、この遊離のアルコール官能基を得るために更に開裂されてよい。このようにして、一般式ＩＶの化合物が入手可能である
【００２５】
【化５】
2007523131.tif 000007
［前記式中、Ｒ２及びｎは上述の意味を有し、かつＲ３は水素又はアルコール保護基を表す］。
【００２６】
式ＩＶａの化合物は、第１の変形において、一般式Ｖ
【００２７】
【化６】
2007523131.tif 000008
［前記式中、Ｒ２、Ｒ３０１及びｎは上述の意味を有する］
のβ−ヒドロキシカルボン酸を、自体公知の方法でβ−ラクトンにまで環化することで得られてよい。前記の環化は例えば、前記式ＩＶａの化合物と、カルボン酸官能基と一緒で容易に開裂可能な脱離基を生じる剤との反応により実施されてよく、例えばスルホン酸誘導体、例えばトルエンスルホン酸塩化物とで実施されてよい。同様に、前記式ＩＶａの化合物において自体公知の方法で前記の遊離のアルコール官能基を相応して活性化させることも可能であり、これは前記基を、場合により活性化したカルボン酸官能基、例えばカルボキシラートの求核性の攻撃にさらすためである。
【００２８】
式Ｖの化合物は、第１の変形において、
一般式ＶＩ
【００２９】
【化７】
2007523131.tif 000009
［前記式中、Ｒ３０１及びｎは上述の意味を有する］
のアルデヒドを、自体公知の方法で、一般式ＶＩＩ
【００３０】
【化８】
2007523131.tif 000010
［前記式中、Ｒ２は上述の意味を有し、かつＲ４は水素又はＣ１〜４−アルキルを表す］
のカルボン酸誘導体と反応させることで製造されてよい。前記反応の実施のためには、前記式ＶＩＩの化合物をまず自体公知の方法で、強力な非求核性の塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミド（＝ＬＤＡ）で−場合により２回−脱プロトンし、かつこの相応するカルバニオンを引き続き前記式ＶＩの化合物と反応させてよい。この前述の変形により製造された、式Ｖの化合物は通常は、前記の置換基「Ｒ２」及び「β−ヒドロキシ」を有する炭素原子に関して定義された立体化学を有さず、かつ従って「ｓｙｎ／ａｎｔｉ混合物」として存在する。
【００３１】
式ＶＩのアルデヒドは、一般式ＶＩＩＩ
【００３２】
【化９】
2007523131.tif 000011
［前記式中、Ｒ３０１及びｎは上述の意味を有する］
の第一アルコールの、自体公知の選択的酸化により製造されてよい。前記の選択的酸化は例えば、いわゆる「Ｓｗｅｒｎ酸化」として実施されてよく、その際酸化剤としてジメチルスルホキシド（＝ＤＭＳＯ）を、求電子剤、例えば塩化オキサリルの存在下で使用してよい。更に、選択的酸化は、酸化剤としてピリジニウムクロロクロマート（＝ＰＣＣ）と共に実施されてもよい。前記式ＶＩＩＩの化合物は自体公知であるか又は自体公知の方法で製造されてよく、特に、この相応するベースとなる末端ジオールへの適したアルコール保護基の自体公知の導入により製造されてよい。
【００３３】
式ＶＩＩの化合物は自体公知であるか又は自体公知の方法で公知の化合物から製造されてよい。
【００３４】
式Ｖの化合物は、また第２の変形において、
一般式ＩＸ
【００３５】
【化１０】
2007523131.tif 000012
［前記式中、Ｒ３０１及びｎは上述の意味を有し、かつＲ４０１はＣ１〜４−アルキル、特にメチルを表す］の化合物を自体公知の方法で、まず強力な非求核性の塩基、例えばリチウム低級アルキル化合物、特にＬＤＡで、２回脱プロトンし、かつ引き続きこの脱プロトンした中間生成物を、一般式Ｘ
【００３６】
【化１１】
2007523131.tif 000013
［前記式中、Ｒ２は上述の意味を有し、かつＸは開裂可能な脱離基、例えばハロゲン、特にヨウ素、臭素又は塩素、有利にはヨウ素である］の化合物と反応させ、このエステル基Ｒ４０１を次に自体公知の方法で開裂することで製造されてよい。前記脱プロトン並びに前記式Ｘの化合物とのこの引き続く反応を、この反応条件下で不活性の有機溶媒、例えば環式の又は開鎖のジ低級アルキルエーテル、特にテトラヒドロフラン（＝ＴＨＦ）中で実施してよい。有利な変形において、前記式Ｖの化合物は、少なくともジアステレオマー濃縮の形態において、有利にはジアステレオ選択的に、前記反応混合物に前記式Ｘの化合物の添加前に適した錯体形成剤を添加する場合には得られてよい。錯体形成剤として、例えばトリス−（ジメチルアミノ）−ホスフィン（＝ＨＭＰＴ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（＝ＤＭＰＨ）又は１，３−ジメチルイミダゾリン−２−オン（＝ＤＭＥＵ）が適する。ＤＭＰＨが有利である。前記式Ｖの化合物は、これらの条件下で有利には「ａｎｔｉ」−立体配置において形成される。前記のエステルＲ４０１の前述の開裂は例えば、水酸化アルカリ、例えば水酸化リチウムでの鹸化により、及び極性−プロトン性溶媒、例えばエタノール中で実施されてよい。
【００３７】
前記式ＩＸの化合物は第１の変形において、自体公知の方法でまず
一般式ＸＩ
【００３８】
【化１２】
2007523131.tif 000014
［前記式中、Ｒ４０１は上述の意味を有する］
の化合物を、強力な、非求核性の塩基、例えばリチウム−低級アルキル化合物、有利にはＬＤＡで脱プロトンし、かつ引き続き、この脱プロトンした中間生成物を、式ＶＩの化合物と反応させることで製造されてよい。前記脱プロトン並びに前記式ＶＩの化合物とのこの引き続く反応を、この反応条件下で不活性の有機溶媒、例えばジ低級アルキルエーテル、特にＴＨＦ中で実施してよい。通常、約−８０℃〜−５０℃の低い温度で処理される。
【００３９】
式ＸＩの化合物は公知であるか又は自体公知の方法で公知の化合物から製造されてよい。
【００４０】
前記式ＩＸの化合物は、第２の変形において、少なくともエナンチオマー濃縮の形において、有利にはエナンチオマー純粋に、前記式ＩＸのラセミの出発化合物を自体公知の方法で一般式ＸＩＩ
【００４１】
【化１３】
2007523131.tif 000015
［前記式中、Ｒ３０１、Ｒ４０１及びｎは上述の意味を有する］
の、β−ケトエステルへと選択的に酸化して、この生じるケトエステル化合物を引き続き選択的に及び適したキラル触媒の存在下で少なくとも前記式ＩＸのエナンチオマー濃縮の、式ＩＸの化合物へと還元することで製造されてよい。前記式ＩＸの出発化合物の酸化を、この反応条件下で不活性の有機溶媒、例えば低級アルキルハロゲン化物、特にジクロロメタン中で実施してよい。選択的酸化剤として、例えばＰＣＣが適する。前記一般式ＸＩＩのβ−ケトエステルのエナンチオ選択的還元は、空気空間のもとで、この反応条件下で不活性の有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド（＝ＤＭＦ）又はメタノール又は前述の溶媒の混合物中で実施してよい。この水素化は、約２〜６バール、有利には約４．０〜４．５バールの水素圧力で実施してよい。適した反応温度は、約５０℃〜約９０℃、有利には約６０℃〜約８０℃にある。キラルの水素化触媒として、特に、（Ｓ）−（−）２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（＝（Ｓ）−（−）−ＢＩＮＡＰ）を有するルテニウム−ＩＩ又は（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（＝（Ｒ）−（＋）−ＢＩＮＡＰ）を有するルテニウム−ＩＩの自体公知の錯体が適する。この立体化学に依存して、これはキラルの水素化触媒中に存在するが、それぞれ（Ｓ）−異性体又は（Ｒ）−異性体に関して少なくとも濃縮した、前記式ＩＸの化合物が得られてよい。（Ｓ）−（−）−ＢＩＮＡＰを前記キラル触媒の配位子として使用する場合は、通常は前記式ＩＸの化合物が得られ、その際前記の新規に生じたアルコール官能基を有する炭素は、「Ｓ」−立体配置を有する。
【００４２】
前記式ＩＶａの化合物はまた、第２の変形において、自体公知の方法で、一般式ＸＩＩＩ
【００４３】
【化１４】
2007523131.tif 000016
［前記式中、Ｒ２は上述の意味を有し、かつＲ５はシリル基、特にトリエチルシリルを表す］
のシリルケテンアセタール化合物を、Ｔａｎｄｅｍ−Ｍｕｋａｉｙａｍａ−アルドール−ラクトン化（参照、例えばH.W. Yang et al., Tetrahedron 53 No. 48 (1997) 16471-16488）の意味合いにおいて、式ＶＩのアルデヒドと反応させることで得られてよい。前記反応を例えば、保護ガス雰囲気下で、有機溶媒、例えば低級アルキルハロゲン化物、特にジクロロメタン中で、及びルイス酸、特にＺｎ−ＩＩ−塩、例えばＺｎ−ＩＩ−塩化物の存在下で実施してよい。この反応の変形において、通常は前記式ＩＶａの化合物の混合物が得られ、この置換基「Ｒ２」及び「Ｒ３０１−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−」は主として相互にその「ｔｒａｎｓ」−立体配置にあって存在する。
【００４４】
前記式ＸＩＩＩの化合物は、一般式ＸＩＶ
【００４５】
【化１５】
2007523131.tif 000017
［前記式中、Ｒ２は上述の意味を有する］
の化合物を、自体公知の方法で、まず強力な、非求核性の塩基で脱プロトンし、引き続きこの脱プロトンした中間生成物を、シリル保護基の導入のために適した剤で反応させることで製造されてよい。この反応は、有機溶媒、例えばＤＭＦ又はＴＨＦ中で、又はこれらの溶媒の混合物中で実施されてよい。強力な非求核性の塩基として、例えばリチウムヘキサメチルジシラジドが適する。有利には、この反応は約−９０℃〜−６０℃の温度で実施される。シリル保護基の導入のために適した剤として例えばトリエチルシリルクロリドが使用されてよい。
【００４６】
前記式ＸＩＶの化合物は、自体公知の方法で、一般式ＸＶ
【００４７】
【化１６】
2007523131.tif 000018
［前記式中、Ｒ２及びＸは上述の意味を有する］の化合物を、２−メルカプトピリジンと反応させることで得られてよい。
【００４８】
前記式Ｉの化合物は２つのキラル炭素原子を含み、即ち、このラクトン環の２位にある置換基「Ｒ１−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−」を有する炭素原子及びこのラクトン環の３位にある置換基「−Ｒ２」を有する炭素原子を含む。前記化合物は従って全体として４つの立体異性体の形で存在してよい。本発明は、立体異性体又はエナンチオマーの混合物も、異性体純粋の前記式Ｉの化合物をも含む。有利には、異性体純粋の前記式Ｉの化合物であり、特にこの炭素原子の前述の置換基がこのラクトン環の２位及び３位で、「ｔｒａｎｓ」−立体配置にある。通常は、前記式Ｉの化合物が特に有利であり、その際前記ラクトン環の２位にある置換基「Ｒ１−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−」を有する炭素原子及び前記ラクトン環の３位にある置換基「−Ｒ２」を有する炭素原子両方が「Ｓ」−立体配置を示す。
【００４９】
前記した反応の際には、この場合により予備形成された、前記式Ｖの出発化合物のキラル中心は、前記式Ｉの化合物への引き続く反応において、もはや変更されず、これにより前記出発化合物の種類に応じて、最終的に異性体純粋の前記式Ｉの化合物又は異性体混合物が得られてよい。立体化学により統一した、前記式Ｉの化合物の製造のためには目的に応じて、立体化学により統一した、前記式Ｖの化合物が使用される。前記式Ｉの異性体の混合物が得られる場合には、これらを所望の場合には、自体公知の方法で分離してよく、例えばクロマトグラフィー、特にＨＰＬＣ−分離により、場合によりキラルである分離材料に関して分離してよい。
【００５０】
前記式Ｉの本発明による化合物は、大型哺乳類、特にヒトの、リパーゼの阻害のため、特に膵リパーゼの場合により選択的な阻害のために適する。リパーゼ阻害性の特性を有する化合物はこれらが、有利には脂肪含有栄養と一緒に消化路に供給される場合は、この全体として収容される栄養脂肪に対する、身体により実際に消化される栄養脂肪の割合を、減少することができる。このようにして、哺乳類、特にヒトでのこの脂肪吸収を減少させることができる。本発明による化合物のグループは従って、肥満並びにこれに伴う随伴疾病及び／又は付随疾病の治療及び／又は予防に適するようである。前記の肥満の随伴疾病又はその付随疾病には、前記疾病はそれぞれ本発明による化合物で治療可能であるが、特にメタボリックシンドローム及び心臓血管疾病が挙げられる。「メタボリックシンドローム」の概念には、通常は疾病イメージをまとめた複合体、これは主に高血圧（＝高血圧症）、特に動脈高血圧、インスリン耐性、特にＩＩ型糖尿病、異リポタンパク血症、特に高トリグリセリド血症として−低下したＨＤＬコレステロールに伴って生じる異リポタンパク血症−並びに高尿酸血症（痛風を生じる）が含まれる。「心臓血管疾病」の概念には、肥満に関連して通常は冠状動脈心疾患、これは心臓の機能不全を生じ、脳血管疾病、これは例えば高い卒中発作のリスクを伴い、及び末梢動脈閉塞疾患が理解される。更なる、肥満の随伴疾病又はその付随疾病は、胆嚢疾病、例えば胆石形成、睡眠時無呼吸症候群、整形外科的な合併症、例えば変形性関節症並びに精神社会的な障害であってよい。
【００５１】
薬理学的な試験方法の記載
１．ｐ−ニトロフェニルパルミタート−試験
前記式Ｉの化合物のリパーゼ阻害性の特性は、例えばｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性試験により証明される。この試験において、豚膵リパーゼの前記脂肪分解性の作用の阻害は、試験基質ｐ−ニトロフェニルパルミタート（＝ｐＮｐｐ）に対して、前記式Ｉの試験物質の影響下で決定される。この際、この検査溶液の相対吸光度の変化を測定し、これはｐＮｐｐからのｐ−ニトロフェノールの脂肪分解による放出により引き起こされる。
【００５２】
以下に挙げた試薬が製造された。
【００５３】
Ａ．基質溶液
「溶液Ａ」の製造のために、ｐＮｐｐ  ４５ｍｇをイソプロパノール１５ｍｌ中に、超音波での処理により溶解させた。「溶液Ｂ」の製造のために、Ｎａ−デオキコラート−乾燥物質５５８ｍｇ及びアラビアガム６７．５ｍｇを、０．０５Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ＝８．０）１３５ｍｌ中に溶解させた。１３５ｍｌの氷冷した「溶液Ｂ」中に、１５ｍｌの「溶液Ａ」を、１．２５ｍｌで８回にわけてエッペンドルフハンドディスペンサーを用いて、４００Ｕｐｍでの撹拌下で、可能な限り速い速度で注入した。この最初の吸光度Ｅ１は空試験値の決定の際にそれぞれ０．２５０Ｅよりも小さかった。
【００５４】
Ｂ．１％の塩化ナトリウム溶液（ｍ／Ｖ）
１０ｇの塩化ナトリウム（ＮａＣｌ、分析試薬）を１０００ｍｌの超純水中に溶解させた。
【００５５】
Ｃ．リパーゼ標準溶液（５０  ＦＩＰ−Ｅ／ｍｌ）
１２０．８ｍｇの、「Federation Internationale Pharmaceutique」（＝ＦＩＰ）の規則に従ったリパーゼ標準ＬＳ７（豚膵リパーゼ、３６７００ＦＩＰ−Ｅ／ｇ）を５０ｍｌの氷冷した塩化ナトリウム溶液（Ｂ）中に溶解し、０．２μｍ−のシリンジフィルターを通して濾過した。２０ｍｌの濾過物を、８ｍｌの塩化ナトリウム溶液（Ｂ）で希釈した（５０  ＦＩＰ−Ｅ／ｍｌに相応）。
【００５６】
Ｄ．リパーゼ−校正溶液（１０−２０−３０−４０  ＦＩＰ−Ｅ／ｍｌ）
それぞれ２−４−６−８ｍｌのリパーゼ標準溶液（Ｃ）を塩化ナトリウム溶液（Ｂ）で、１０ｍｌに充たし、氷浴中で保存した。
【００５７】
Ｅ．リパーゼ基本溶液（４０  ＦＩＰ−Ｅ／ｍｌ）
８ｍｌのリパーゼ標準溶液を塩化ナトリウム溶液（Ｂ）で、１０ｍｌに充たし、氷浴中で保存した。
【００５８】
Ｆ．抑制剤溶液
前記のリパーゼ抑制性に作用する、前記式Ｉの化合物をＤＭＳＯ中に溶解した。この基本溶液から、１００〜０．１ｎｍｏｌ／ｍｌの希釈系列を作成した。１００μｌのこの希釈液を、試験において使用した。この希釈液は、リパーゼのこの最大の残留活性が＞９０％を有するように合わせられた。
【００５９】
Ｇ．実施
測定を３７℃で行い、この吸光度を４０５ｎｍの波長で測定した。この測光による測定部位は、光度計及び振盪器（エッペンドルフ社）を有した。前記光度計を水で０Ｅに調整した。この検査系列の最初及び最後に、それぞれ８つの空試験値及びそれぞれ１つのリパーゼ校正系列を測定した。この空試験値のためにそれぞれ１ｍの基質溶液を１００μｌのＤＭＳＯと混合し、５秒間振盪し、かつ５分間の間調温した。次いて、１００μｌの塩化ナトリウム溶液（Ｂ）をこれに分取し、これを更なる５秒間振盪した。２分後、４分間この吸光度増加を検知した。前記吸光度の値Ｅ１は、前記空試験値の算出の際にそれぞれ０．２５０Ｅよりも少なかった。
【００６０】
校正のためにそれぞれ１ｍｌの基質溶液を、８つのキュベット中に装入し、１００μｌのＤＭＳＯと混合し、５秒間振盪し、かつ５分間調温した。この反応を１００μｌの校正溶液で開始させた。２分後、このキネティクスの検知を４分間にわたり行った。各濃度を２回測定した。
【００６１】
前記抑制剤溶液の測定のために、それぞれ１ｍｌの基質溶液を、８つのキュベット中に装入し、１００μｌの抑制剤溶液と混合し、５秒間振盪し、次いで５分間調温した。この反応を１００μｌのリパーゼ基本溶液で開始させた。２分後、このキネティクスの検知を４分間にわたり行った。前記抑制剤溶液及び前記リパーゼ標準溶液をそれぞれ前記検査系列の開始直前に製造した。
【００６２】
この結果の算定のために、校正データ及び空試験値から、線形回帰を用いて直線方程式、軸切片、及び決定係数を、次の方程式により決定した：
ｙ＝ｍｘ＋ｂ
ｘ＝リパーゼ単位  ＦＩＰ−Ｅ；ｙ＝ΔＥ／分での吸光度；ｍ＝（ΔＥ／分）／Ｅにおける上昇；ｂ＝軸切片。
【００６３】
これらのデータから、リパーゼ抑制剤溶液の未知の活性ｘを以下の式により計算した：
ｘ＝（ｙ−ｂ）／ｍ
前記酵素の残留活性（％で）のために、以下の式を使用した：
％＝ｘ*１００／４  ＦＩＰ−Ｅ。
【００６４】
前記式Ｉの物質の抑制性の作用の程度のために、そのＩＣ５０値が決定された。このために、前記式Ｉの個々の化合物に関して測定した抑制値を濃度のパーセントに換算し、ＰＲＩＳＭ−３−計算プログラムを使用して以下のアルゴリズムによりＩＣ５０値に換算した；非線形曲線適合、可変上昇を有するシグモイド曲線経過；最大値である１００％の抑制、最小値である０％の抑制を、定数として付加した。酵素抑制性に作用する試験物質のＩＣ５０値は、この酵素がその他は同一の試験条件下でまだ５０％の残留活性を有する、試験物質の濃度である。前述した膵リパーゼ−活性試験において、この以下に挙げた表に表示された式Ｉの試験物質が、以下に挙げたＩＣ５０値を示した。この挙げた実施例の数字は、以下に上げた製造実施例に関する。
【００６５】
表１：ｐＮｐｐに対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける前記試験物質の豚膵リパーゼ抑制性の作用
【００６６】
【表１】
2007523131.tif 000019
【００６７】
２．オリーブオイル試験
前記式Ｉの化合物のリパーゼ抑制性の特性は、更なるｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性試験によっても証明される。不均一反応において、前記豚膵リパーゼの脂肪分解性の作用の阻害を、前記式Ｉの試験物質の影響下で、試験基質、オリーブオイル中に含有されるトリグリセリドに対して決定した。前記リパーゼにより放出される脂肪酸を、苛性ソーダによりｐＨ９．０で滴定した。
【００６８】
以下に挙げた試薬が製造された。
【００６９】
Ａ．１０％（ｍ／Ｖ）のアラビアガム溶液
２００ｇのアラビアゴム（ドイツ薬局方（＝ＤＡＢ）／欧州薬局方（＝Ｐｈ．Ｅｕｒ．）の規定に相応するアラビアゴム）を２０００ｍｌの超純水中で撹拌及び必要であれば遠心分離下で溶解した。この溶液を−２０℃で、２５０ｍｌの容積を有するプラスチック容器中で保存した。日毎の必要量を、必要に応じて解凍した。
【００７０】
Ｂ．８％（ｍ／Ｖ）のタウロコール酸ナトリウム溶液
８ｇのタウロコール酸ナトリウム（ＦＩＰ）を１００ｍｌの超純水中に溶解させた。
【００７１】
Ｃ．緩衝液
６０．６ｍｇのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（分析試薬）（メルク、no.8382）及び２３４ｍｇの塩化ナトリウム（分析試薬）を１００ｍｌ中の超純水中に溶解させた。
【００７２】
Ｄ．０．１Ｎの苛性ソーダ。
【００７３】
Ｅ．オリーブオイルエマルション
４０ｍｌのオリーブオイル（ＤＡＢ、室温）、３３０ｍｌのアラビアガム溶液（Ａ．）及び３０ｇの氷（超純水から）を、適したミキサー中で１５分間乳化した。このエマルションをそれぞれの使用日のために新たに製造した。
【００７４】
Ｆ．試薬混合物
１００ｍｌのタウロコール酸ナトリウム溶液（Ｂ．）、４００ｍｌの緩衝液（Ｃ．）及び４５０ｍｌの超純水を、撹拌下で混合した。この混合物を日毎に新たに調整した。それぞれの測定のために１９ｍｌが必要であった。
【００７５】
Ｇ．リパーゼ溶媒
１０．０ｇの塩化ナトリウム（分析試薬）、６．０６ｇのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（分析試薬、メルク、no.8382）及び４．９ｇの無水マレイン酸（分析試薬）を９００ｍｌの超純水中に溶解させた。４Ｎの苛性ソーダ（分析試薬）で、ｐＨ値を７．０に調整した。超純水で、この溶液を１０００．０ｍｌに充たした。５℃＋／−３℃で３ヶ月までの保存。
【００７６】
Ｈ．抑制剤基本溶液
前記式Ｉの抑制剤化合物から、それぞれＤＭＳＯ中の０．０２ｍＭの基本溶液５ｍｌを製造した。前記基本溶液から次いで、２００００〜０．００００２ｎｍｏｌ／試験の濃度範囲の希釈液を作成した。この溶液のアリコットを試験において使用した。試験における希釈及び体積は、このリパーゼの最大残留活性が＞９０％を有するように合わせられた。
【００７７】
Ｉ．参照懸濁液（リパーゼ−参照−標準）
約２５００のＦＩＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ−Ｅのリパーゼ−参照−標準を、ガラスビーカー中で正確に量りとり、いくばくかの海砂と数滴の氷冷したリパーゼ溶媒（Ｇ．）とで、ガラス棒を用いてかゆ状物に練磨し、２００ｍｌの氷冷したリパーゼ溶媒で１５〜３０分間氷浴中で撹拌した。この溶液から１ｍｌを試験において使用した。
【００７８】
Ｊ．反応溶液
恒温化した反応容器中で、１０ｍｌのオリーブオイルエマルション（Ｅ．）及び１９ｍｌの試薬混合物（Ｆ．）を３７．０℃＋／−０．１℃で調温した。このｐＨ値を０．１ｍｏｌ／ｌの苛性ソーダ（Ｄ．）でｐＨ９．０に予備滴定した。
【００７９】
Ｋ．リパーゼ抑制剤溶液
１ｍｌのリパーゼ参照懸濁液を、それぞれの量の抑制剤溶液で、１０分間氷浴中でインキュベーションした。このインキュベーション時間後に、このリパーゼ抑制剤溶液を反応溶液へと分取した。これにより反応が開始した。この放出された酸を、３７．０℃＋／−０．５℃で、ｐＨ９．０でのｐＨスタット−条件下で、自動的に０．１ｍｏｌ／ｌの苛性ソーダ（Ｄ．）で少なくとも５分間滴定した。１分間及び５分間の間のこのソーダ消費を検知した、この滴定をそれぞれの抑制剤濃度で２回実施し、両方の測定の結果を算出した。同様に、この滴定を抑制剤溶液の添加なしに、この参照懸濁液の活性を算出すべく実施した。前記リパーゼ残留活性を、抑制剤の使用の際の１ｇ当たりのＦＩＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．単位にあるリパーゼ−参照−標準に関して計算するために、以下の方程式を使用した：
［（ｎｕ×ｍｒ）／（ｎｒ×ｍｕ）］×Ａ＝リパーゼ単位／ｇ
ｎｕ＝前記リパーゼ−抑制剤試験懸濁液の滴定の際の、０．１ｍｏｌ／ｌの苛性ソーダに関する消費ｍｌ／分。
ｎｒ＝前記参照懸濁液の滴定の際の、０．１ｍｏｌ／ｌの苛性ソーダに関する消費ｍｌ／分。
ｍｕ＝抑制剤を有する試験懸濁液中のリパーゼ−参照−標準の質量、ｍｇで。
ｍｒ＝参照懸濁液中のリパーゼ−参照−標準の質量、ｍｇで。
Ａ＝ＦＩＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．−Ｅ／ｇ  標準における、前記参照懸濁液中の参照−標準の申告した活性。
【００８０】
この結果は、「パーセント残留活性」において挙げられる：
残留活性［％］＝リパーゼ−ＦＩＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．−Ｅ／ｇ×１００／前記参照−標準の基準活性。
【００８１】
ＦＩＰによればこのリパーゼ−参照−標準の基準活性は、３６７００のリパーゼ−ＦＩＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．−Ｅ／ｇを有した。
【００８２】
前記式Ｉの物質の抑制性の作用の程度として、そのＩＣ５０値を、前述したｐＮｐｐ試験に関して挙げた方法に相応して決定した。前述した膵リパーゼ活性試験において、この以下に表示した表２において表示した、前記式Ｉの試験物質は以下に挙げたＩＣ５０値を示した。この挙げた実施例の数字は、以下に上げた製造実施例に関する。
【００８３】
表２：オリーブオイル中のトリグリセリドに対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける試験物質の豚膵リパーゼ抑制性の作用
【００８４】
【表２】
2007523131.tif 000020
【００８５】
前記式Ｉの化合物のリパーゼ阻害性の特性はまた、ラットに対する餌付け検査によって証明された。
【００８６】
前記式Ｉの化合物は通常の医薬的組成物に加工されてよい。使用すべき用量は個々で相違してよく、かつ当然、それぞれ処置すべき症状の及び使用する物質の種類により変動する。一般的に、ヒトへの適用への及び大型哺乳類への適用に適するが、単一用量につき作用物質１０〜５００ｍｇ、特に５０〜２５０ｍｇの作用物質含量を有する剤形が適する。
【００８７】
前記化合物は本発明により、通常の医薬的助剤及び／又はキャリヤー物質と共に、固体の又は液状の医薬的組成物中に含有されていてよい。固体の調製物としての例は、経口適用可能な調製物、例えばタブレット、糖衣剤、カプセル、粉体又は顆粒が挙げられる。これらの調製物は、医薬的に通常の無機の及び／又は有機のキャリアー物質、例えばタルク、乳糖、又はデンプンを、医薬的に通常の助剤、例えば滑沢剤、又はタブレット崩壊剤のほかに含有してよい。液状の調製物、例えば前記作用物質の懸濁液又はエマルションは、この通常の希釈剤、例えば水、油及び／又は懸濁剤、例えばポリエチレングリコール及びこの類似物を含有してよい。付加的に更なる助剤、例えば保存剤、風味改善剤、及びこの類似物を添加してよい。
【００８８】
前記作用物質は、医薬的助剤及び／又はキャリアー物質と、自体公知の方法で混合及び処方されてよい。固体の剤形の製造のために、前記作用物質は例えば、助剤及び／又はキャリアー物質と、通常の方法で混合され、かつ湿式又は乾式で造粒されてよい。この顆粒又は粉体は直接的にカプセル中に充填されるか、又は通常の方法でタブレットコアへと圧縮されてよい。
【００８９】
一般式Ｉの化合物の製造のための以下に挙げた製造実施例は、本発明をその範囲において制限することなしにより詳細に記載するものである。
【００９０】
実施例１：
ｔｒａｎｓ−（３−ヘキシル−４−オキソ−オキセタン−２−イル）−ペンチル−（４−フェノキシフェニル）−カルバマート
【００９１】
【化１７】
2007523131.tif 000021
【００９２】
Ａ）窒素雰囲気下で、０℃で、４００ｍｌの脱水したＤＭＦ中の４１．９ｇの１，６−ヘキサンジオールの溶液へ、少量ずつ１８．９ｇのカリウム−ｔｅｒｔ．−ブチラートを添加した、１５分後、１２０ｍｌの脱水したＤＭＦ中の１４ｍｌの臭化ベンジルの溶液を０℃で滴加した。この反応混合物を、５分間０℃で、及び引き続き２時間室温で撹拌した。この沈殿物を濾別し、この濾過物を真空中で濃縮した。この残留物をジクロロメタン中に取り込み、水及び飽和した食塩水溶液で相互に洗浄した。この有機相を分離し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空中で蒸発させた。この粗生成物を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル（＝ＥＥ）（４：１ｖ／ｖ）の展開剤混合物を用いてシリカゲルに対してフラッシュクロマトグラフィーを行い、その際１９ｇの油状の６−（ベンジルオキシ）ヘキサン−１−オールを得た、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．３３−１．４６（ｍ，４Ｈ），１．５４−１．６８（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｔ，２Ｈ），３．６３（ｔ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），７．２４−７．３７（ｍ，５Ｈ）。
【００９３】
Ｂ）窒素雰囲気下で、脱水したジクロロメタン２５０ｍｌ中の１４．８ｍｌの塩化オキサリルの溶液に−５５℃で、５０ｍｌの脱水したジクロロメタン中の２５．１ｍｌのＤＭＳＯの溶液を滴加した。３分間の撹拌後、この温度でゆっくりと１００ｍｌの脱水したジクロロメタン中の２４ｇの６−（ベンジルオキシ）ヘキサン−１−オールの溶液を滴加した。１５分後、１０３ｍｌのトリエチルアミンを滴加した。この後で、この反応混合物を１０分間、−５５℃で撹拌し、引き続き室温（＝ＲＴ）に温めた。まず水、次いで飽和した食塩水溶液で洗浄した。この有機相を分離し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空中で蒸発させた。この粗生成物を精製のために、ｎ−ヘキサン／ＥＥ（８：１ｖ／ｖ）の展開剤混合物を用いてシリカゲルに対してフラッシュクロマトグラフィーを行い、その際１５．７ｇの６−（ベンジルオキシ）ヘキサナールを得た、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．３８−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．７０（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｄｔ，１Ｈ），３．４７（ｔ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），７．２４−７．３６（ｍ，５Ｈ），９．７６（ｔ，１Ｈ）。
【００９４】
Ｃ）２００ｍｌのＴＨＦ中の２３．３ｍｌのジイソプロピルアミンの溶液に窒素雰囲気下で−７０℃で、ｎ−ヘキサン中の１．６モーラーのブチルリチウム溶液１０４．２ｍｌを滴加した。前記溶液を−２０℃に温めて、かつ１０分間この温度で放置した後、新たに−７０℃に冷却し、１７．５ｍｌの酢酸メチルエステルをゆっくりと滴加した。１５分間の撹拌後、この温度で２５０ｍｌのＴＨＦ中の３０．１６ｇの６−（ベンジルオキシ）−ヘキサナールの溶液を滴加し、１０分間−７０℃で放置した。−２０℃へのゆっくりとした温めの後、１５０ｍｌの飽和した塩化アンモニウム溶液を添加し、酢酸−エチルエステルで希釈した。この有機相の分離後、この水相を２回ＥＥで抽出し、この一緒にした有機抽出物を水及び食塩水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムを介した乾燥後、真空中で濃縮し、この粗生成物をｎ−ヘキサン／ＥＥ（９：１ｖ／ｖ）の展開剤混合物でシリカゲルに対してフラッシュクロマトグラフィーを行い、この際真空中での蒸発後に、２５．６ｇの８−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−オクタン酸−メチルエステルを得た、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２４−１．４０（ｍ，６Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．２；１４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．８；１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｔ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３７（ｍ，５Ｈ）。
【００９５】
Ｄ）１００ｍｌのＴＨＦ中の１４．３ｍｌのジイソプロピルアミンの溶液に窒素雰囲気下で−７０℃で、ｎ−ヘキサン中の１．６モーラーのブチルリチウム溶液８９．４ｍｌを滴加した。前記溶液を−２０℃に温めてかつ１０分間この温度で放置した後、−７５℃に冷却した。これに、次いで１５ｍｌのＴＨＦ中の１８．０ｇの８−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−オクタン酸−メチルエステルの溶液をゆっくりと添加し、２．５時間にわたって−４５℃に温めた。−７０℃への新たな冷却後、１０ｍｌのＴＨＦ中の１３．０ｍｌのＨＭＰＴを滴加し、３０分間撹拌した。次いで、３０．４ｇのｎ−ヨウ化ヘキシルを−７０℃で３０分間にわたり滴加した。この反応混合物を一晩かけて１０℃に温めた。後処理のために、希釈した硫酸水素カリウム水溶液を及び、３回の水を用いた順で洗浄した。引き続き、この有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、減圧下で蒸発させた。この試みを１８．０ｇの８−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−オクタン酸−メチルエステルで繰り返した。全体として、７５ｇの粗生成物が得られ、これをｎ−ヘキサン／ＥＥ（９：１ｖ／ｖ）の展開剤混合物で、この組成を連続的に３：１に変更させて、シリカゲルに対してフラッシュクロマトグラフィーを行った。２３．７ｇのジアステレオマー純粋の８−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−オクタン酸−メチルエステルが得られた。
【００９６】
Ｅ）２５．３３ｇの８−ベンジルオキシ−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−オクタン酸メチルエステルを１８０ｍｌのエタノール中に溶解させ、水６０ｍｌ中の、５．２ｇの水酸化リチウム水和物の溶液と混合した。この反応混合物を４８時間ＲＴで撹拌した。次いで、硫酸水素カリウム水溶液でｐＨ６に調整し、減圧下で蒸発させた。この残留物をＥＥで取り込み、硫酸水素カリウム水溶液、水、及び飽和した食塩水溶液を用いた順で洗浄した。この有機相を分離し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空中で蒸発させ、最後に４時間オイルポンプ真空中で乾燥させた。２３．９ｇの８−ベンジルオキシ−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−オクタン酸を得た、ＩＲ：２９２８、２８５６、１７０６、１４５４、１１００ｃｍ−１。
【００９７】
Ｆ）窒素雰囲気下で、２３．９ｇの８−ベンジルオキシ−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−オクタン酸を１００ｍｌのピリジン中に溶解させ、−２０℃で１３．３ｇのベンゼンスルホン酸塩化物と混合した。この反応混合物を１８時間４℃で放置した。引き続き、ＥＥで取り込み、この有機相を３回水、希釈したクエン酸水溶液及び飽和した食塩溶液を用いた順で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、減圧下で蒸発させた。この試みを５．７６ｇの８−ベンジルオキシ−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−オクタン酸で繰り返した。全体として３０ｇの粗生成物を得て、これをｎ−ヘキサン／ＥＥ（３：１ｖ／ｖ）からなる展開剤混合物でシリカゲルに対してクロマトグラフィーを行い、その際全体として２１．４ｇの４−［５−（ベンジルオキシ）ペンチル］−３−ヘキシルーオキセタン−２−オンを純粋なｔｒａｎｓ−生成物として得た、ＩＲ：２９２９、２８５７、１８１８、１４５５、１１１７ｃｍ−１。
【００９８】
Ｇ）１０．０ｇの前述で得た生成物を２００ｍｌのＥＥ中に溶解させ、１．０ｇの１０％のＰｄ／Ｃ触媒と混合した。引き続き４時間、２．５バールの水素圧で水素化した。触媒からの濾別後、この有機相を真空中で蒸発させ、７．１ｇの３−ヘキシル−４−（５−ヒドロキシペンチル）−オキセタン−２−オンを純粋なｔｒａｎｓ−生成物として得た、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８９（ｔ，３Ｈ）、１．２−１．９（ｍ，１８Ｈ）、３．１７（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｔ，２Ｈ）、４．２２（ｍ，１Ｈ）。
【００９９】
Ｈ）窒素雰囲気下で、５０ｍｌ中のジクロロメタン中の５．８ｇの４−フェノキシフェニルイソシアナートの溶液に０℃で、２５ｍｌのジクロロメタン中の５．５ｇの３−ヘキシル−４−（５−ヒドロキシペンチル）−オキセタン−２−オンの溶液を滴加し、５分間０℃で放置した。引き続き、２時間ＲＴで攪拌し、反応の完全性のために更に０．４ｍｌのジイソプロピルエチルアミン（＝「Ｈｕｅｎｉｇ塩基」）を添加した。一晩の撹拌後、この反応混合物をまず水、次いで飽和した食塩水溶液で洗浄した。次いでこの有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空中で蒸発させた。この残っている残留物を、シリカゲルに対してフラッシュクロマトグラフィーを行い、その際まず純粋なｎ−ヘキサンを展開剤として使用し、このヘキサンに連続的に上昇する割合のＥＥを添加した。この生成物画分の真空中での蒸発により、固体の残留物を得、これをｎ−ヘキサン／ＥＥから再晶出化した。７．１ｇの表題化合物を純粋なｔｒａｎｓ生成物として得た、Ｆｐ．６３．１−６６．３°Ｃ；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８９（ｔ，３Ｈ），１．２−１．９（ｍ，１８Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｔ，２Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．９６−７．００（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｄｔ，１Ｈ），７．２８−７．３７（ｍ，４Ｈ）。
【０１００】
実施例２：
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−５−（３−ヘキシル−４−オキソ−オキセタン−２−イル）ペンチル−フェニルカルバマート
【０１０１】
【化１８】
2007523131.tif 000022
【０１０２】
Ａ）３００ｍｌのＤＭＦ中の２０．９ｇの１，６−ヘキサンジオールの溶液に、１６．３ｇのイミダゾールを添加した。これにＲＴで、１２０ｍｌのＤＭＦ中の１７．８ｇのｔｅｒｔ．−ブチルジメチルシリルクロリドの溶液を滴加した。引き続き、２０時間撹拌した。水を添加し、この水相を複数回ＥＥで抽出した。この一緒にした有機相を、水及び飽和した食塩水溶液の順で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空中で蒸発させた。この残っている残留物を、ｎ−ヘキサン／ＥＥ（９：１  ｖ／ｖ）からなる展開剤混合物でシリカゲルに対してフラッシュクロマトグラフィーを行った。１７．４ｇの６−｛［Ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ヘキサン−１−オールを得た、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ＝０．０５（ｓ，６Ｈ）、０．８９（ｓ，９Ｈ）、１．３７（ｍ，４Ｈ）、１．５５（ｍ，４Ｈ）、３．６１（ｔ，２Ｈ）、３．６４（ｔ，２Ｈ）。
【０１０３】
Ｂ）窒素雰囲気下で、脱水したジクロロメタン２５０ｍｌ中の９．４ｍｌの塩化オキサリルの溶液に−５５℃で、７５ｍｌの脱水したジクロロメタン中の１５．９ｍｌのＤＭＳＯの溶液を滴加した。３分間の撹拌後、この温度でゆっくりと１５０ｍｌの脱水したジクロロメタン中の１７ｇの６−｛［Ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ヘキサン−１−オールの溶液を滴加した。１５分後、６５．９ｍｌのトリエチルアミンを滴加した。この後で、この反応混合物を１５分間、−５５℃で撹拌し、引き続きＲＴに温めた。この有機相を、水及び飽和した食塩水溶液の順で洗浄した。この有機相を濾別し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濾別し、真空中で蒸発させた。この残っている残留物をｎ−ヘキサン／ＥＥ（９：１  ｖ／ｖ）の展開剤混合物でシリカゲルに対してフラッシュクロマトグラフィーを行い、その際１４．９ｇの６−｛［Ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ヘキサナールを得た、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．０４（ｓ，６Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．８；７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｔ，２Ｈ），９．７７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１０４】
Ｃ）３００ｍｌのＴＨＦ中の２５．５ｍｌのジイソプロピルアミンの溶液に、−７０℃で、ｎ−ヘキサン中の１．６モーラーのブチルリチウム溶液１１３．４ｍｌを滴加した。この溶液を０℃に温め、かつ１０分間この温度で放置した後、−５０℃に冷却し、この温度で１５０ｍｌのＴＨＦ中の１４．２ｍｌのオクタン酸の溶液をゆっくりと滴加した。１５分間のこの温度での撹拌後、１時間室温で撹拌した。次いで、−７８℃に冷却し、１５０ｍｌのＴＨＦ中の１９ｇの６−｛［Ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ヘキサナールの溶液を、この温度が−６０℃を上回らないように滴加した。−７８℃での３時間の撹拌後、室温に温めた。引き続き、飽和した塩化アンモニウム水溶液１５０ｍｌを添加し、ＥＥで複数回抽出した。この一緒にした有機相を、水及び飽和した食塩水溶液の順で洗浄し、硫酸ナトリムを介して乾燥させ、真空中で蒸発させた。この残っている残留物を、ｎ−ヘキサン／ＥＥ（４：１  ｖ／ｖ）からなる展開剤混合物でシリカゲルに対してフラッシュクロマトグラフィーを行った。この生成物画分の真空中での蒸発により、２８．５ｇの８−｛［Ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−オクタン酸をｓｙｎ／ａｎｔｉ混合物として提供する、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３；選択したシグナル）：δ＝０．０５（ｓ，６Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｔ，２Ｈ），３．７２及び３．８５（ｍ，１Ｈ）。
【０１０５】
Ｄ）窒素雰囲気下で、１００ｍｌのジクロロメタン中の７．６ｍｌの新しく蒸留したベンゼンスルホン酸塩化物の溶液に、４９ｍｌのピリジンを０℃で添加した。引き続き、この温度で、１００ｍｌのジクロロメタン中の１１．１ｇの８−｛［Ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−オクタン酸の溶液を滴加した。この反応混合物を２０時間４℃に放置した。引き続き、この有機相を水及び飽和した食塩水溶液の順で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空中で蒸発させた。この残っている残留物をシリカゲルに対してフラッシュクロマトグラフィーを行い、その際純粋なｎ−ヘキサンを展開剤として使用し、これにＥＥに関して連続的に上昇する割合を添加した。４．０ｇの４−（５−｛［Ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ペンチル）−３−ヘキシル−オキセタン−２−オンをｔｒａｎｓ／ｃｉｓ混合物（７：１）として得た、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．０５（ｓ，６Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｔ，２Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ）（ｔｒａｎｓ異性体に対して選択したシグナル；）；３．６０（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ）（ｃｉｓ異性体に対して選択したシグナル）。
【０１０６】
Ｅ）窒素雰囲気下で、４０ｍｌのＴＨＦ中の３．１ｇの４−（５−｛［Ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］オキシ｝ペンチル）−３−ヘキシル−オキセタン−２−オンの溶液に、４０ｍｌのＴＨＦ中の１０．９７ｇのテトラブチルアンモニウムフロリド−三水和物の溶液を、０℃で滴加し、まず１時間この温度で、及び引き続き１時間ＲＴで撹拌した。引き続き、この反応混合物をＥＥで希釈し、この有機相を水及び飽和した食塩水溶液の順で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空中で蒸発させた。この残っている残留物を、ｎ−ヘキサン／ＥＥ（９：１ｖ／ｖ）からなる展開剤混合物でシリカゲルに対してフラッシュクロマトグラフィーを行った。真空中でのこの生成物画分の蒸発は、１．９ｇの３−ヘキシル−４−（５−ヒドロキシペンチル）−オキセタン−２−オンを、ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ混合物（８：１）で提供した、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｔｒａｎｓ：δ＝３．１７（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ）；ｃｉｓ：δ＝３．６（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ）（このβ−ラクトンのプロトンの特徴的なシグナル）。
【０１０７】
Ｆ）窒素雰囲気下で、５ｍｌのジクロロメタン中の０．４５ｇのフェニルイソシアナートの溶液に、０℃で５ｍｌのジクロロメタン中の０．３ｇの３−ヘキシル−４−（５−ヒドロキシペンチル）−オキセタン−２−オンの溶液を滴加した。引き続き、５分間、０℃で、次いで１時間ＲＴで撹拌した。後処理のために、この有機相を水及び飽和した食塩水溶液の順で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、及び真空中で蒸発させた。この残っている残留物を、ｎ−ヘキサン／ＥＥ（９：１ｖ／ｖ）からなる展開剤混合物でシリカゲルに対してフラッシュクロマトグラフィーを行った。０．４ｇの５−（３−ヘキシル−４−オキソ−オキセタン−２−イル）ペンチル−フェニルカルバマートをｔｒａｎｓ／ｃｉｓ混合物として得た、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｔｒａｎｓ：δ＝３．１７（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ）；ｃｉｓ：δ＝３．６０（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ）（このβ−ラクトンのプロトンの特徴的なシグナル）；ＩＲ：３３３１，２９３１，２８５９，１８１８，１７３２，１６００，１５４０ｃｍ-１。
【０１０８】
実施例３： 
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−５−（３−ヘキシル−４−オキソ−オキセタン−２−イル）ペンチル−イソプロピルカルバマート
【０１０９】
【化１９】
2007523131.tif 000023
【０１１０】
Ａ）窒素雰囲気下で、４００ｍｌのＴＨＦ中の２２．８ｇの１，６−ヘキサンジオールの溶液に、０℃で１２．４ｍｌの３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン及び０．７ｇのｐ−トルエンスルホン酸を添加した。４５分間、０℃で撹拌した後、ＲＴに温めた。引き続き、更なる６．２ｍｌの３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを添加し、更なる時間ＲＴで撹拌した。真空中で蒸発させ、この残っている残留物をジクロロメタンで取り込み、この有機相を飽和したカルボン酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和した食塩水溶液の順で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させた。真空中での蒸発及びこの残っている残留物のシリカゲルに対する、展開剤（まずｎ−ヘキサン／ＥＥ（９：１ｖ／ｖ）からなり、かつＥＥに関する連続的に上昇する割合により変動する）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、１８．３ｇの６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］ヘキサン−１−オールを提供した、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．３４−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．６５（ｍ，８Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝６．６；９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｄｔ，Ｊ＝６．８；９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．７；４．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１１１】
Ｂ）窒素雰囲気下で、脱水したジクロロメタン２５０ｍｌ中の１１．６ｍｌの塩化オキサリルの溶液に−５５℃で、７５ｍｌの脱水したジクロロメタン中の１９．７ｍｌのＤＭＳＯの溶液を滴加した。５分間の撹拌後、この温度でゆっくりと１５０ｍｌの脱水したジクロロメタン中の１８．３ｇの６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］ヘキサン−１−オールの溶液を滴加した。１５分後、８１．５ｍｌのトリエチルアミンを滴加した。この後で、この反応混合物を１５分間、−５５℃で撹拌し、ＲＴに解凍した。この有機相をまず水で、次いで飽和した食塩水溶液で洗浄し、この水相を分離し、この有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥させた。乾燥剤を濾別し、真空中で蒸発させ、この残っている残留物をシリカゲルに対してｎ−ヘキサン／ＥＥ（９：１ｖ／ｖ）の展開剤混合物（このＥＥに関する含量を連続的に増加させる）を用いてフラッシュクロマトグラフィーを行った。１４．１ｇの６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］ヘキサナールを得た、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．３７−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．７５（ｍ，９Ｈ），１．７７−１．８９（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｄｔ，Ｊ＝１．８；７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｄｔ，Ｊ＝６．４；９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｄｔ，Ｊ＝６．７；９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．８；４．４Ｈｚ，１Ｈ），９．７７（ｔ，１．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１１２】
Ｃ）２５０ｍｌのＴＨＦ中の２１．６ｍｌのジイソプロピルアミンの溶液に、窒素雰囲気下で−７０℃で、ｎ−ヘキサン中の１．６モーラーのｎ−ブチルリチウム溶液９６．１ｍｌを滴加した。この溶液を０℃に温め、１０分間この温度で放置した後、−５０℃に冷却し、これにこの温度で、１２５ｍｌのＴＨＦ中の１２．１ｍｌのオクタン酸の溶液をゆっくりと滴加した。この温度での１５分間の撹拌後、１時間ＲＴで撹拌した。次いで、−７８℃に冷却し、１２５ｍｌのＴＨＦ中の１４ｇの６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］ヘキサナールの溶液を添加した。−７８℃での３時間の撹拌後、ＲＴに温めた。引き続き、１５０ｍｌの飽和した塩化アンモニウム水溶液を滴加し、複数回ＥＥで抽出した。この一緒にした有機相を水で及び飽和した食塩水溶液の順で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空中で蒸発させた。この残っている残留物を、ｎ−ヘキサン／ＥＥ（４：１ｖ／ｖ）からなる展開剤混合物でシリカゲルに対してフラッシュクロマトグラフィーを行い、この際ＥＥに関する割合は連続的に増加した。この生成物画分の真空中での蒸発は、１６．２ｇの２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−８−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］オクタン酸をｓｙｎ／ａｎｔｉ混合物として提供した、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８８（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．８９（ｍ，２５Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄｔ，１Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ）。
【０１１３】
Ｄ）窒素雰囲気下で、１５０ｍｌのジクロロメタン中の１２ｍｌの新たに蒸留したベンゼンスルホン酸塩化物の溶液に５０ｍｌのピリジンを、０℃で添加した。引き続き、この温度で１００ｍｌのジクロロメタン中の１６．２ｇの２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−８−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］オクタン酸の溶液を滴加した。この反応混合物を２０時間４℃で放置した。引き続きこの有機相を水で及び飽和した食塩水溶液の順で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空中で蒸発させた。この残っている残留物をシリカゲルに対してフラッシュクロマトグラフィーを行い、その際純粋なｎ−ヘキサンを、これにＥＥに関して連続的に上昇する割合（８：２ｖ／ｖまで）を添加して、展開剤として使用した。１０．０ｇの３−ヘキシル−４−｛５［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］ペンチル｝−オキセタン−２−オンをジアステレオマー混合物（２：１）として得た、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｔｒａｎｓ：δ＝３．１６（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ）；ｃｉｓ：δ＝３．５９（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ）（このβ−ラクトンのプロトンの特徴的なシグナル）；ＩＲ：１８２２，１４６５，１０７７ｃｍ−１。
【０１１４】
Ｅ）５８ｍｌのエタノール中に１．８９ｇの３−ヘキシル−４−｛５［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］ペンチル｝オキセタン−２−オンを溶解させ、１．４６ｇのピリジニウム−ｐートルエンスルホナートと混合した。４時間５０℃で撹拌し、次いで更なる１．４６ｇのピリジニウム−ｐ−トルエンスルホナートを添加した。この反応混合物を１時間５０℃で、次いで２０時間ＲＴで撹拌した。沈殿物を濾別し、この濾過物を真空中で蒸発させ、この残っている残留物をシリカゲルに対してｎ−ヘキサン／ＥＥ（９：１ｖ／ｖ）からなる展開剤混合物でフラッシュクロマトグラフィーを行い、このＥＥに関する割合を連続的に増加させた。この生成物画分の蒸発は、１．０ｇのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−３−ヘキシル−４−（５−ヒドロキシペンチル）−オキセタン−２−オンを提供し、これは更なる精製なしに直接的に、この次の反応のために使用される。
【０１１５】
Ｆ）窒素雰囲気下で、５ｍｌのジクロロメタン中の０．４ｇのイソプロピルイソシアナートの溶液に０℃で、５ｍｌのジクロロメタン中の０．３ｇの３−ヘキシル−４−（５−ヒドロキシペンチル）−オキセタン−２−オンの溶液を滴加した。引き続き、５分間、０℃で、次いで１時間ＲＴで撹拌した。０．２ｍｌのジイソプロピルエチルアミンを添加し、更なる２時間５０℃で撹拌した。水及び飽和した食塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空中で蒸発させた。この残っている残留物を、ｎ−ヘキサン／ＥＥ（９：１ｖ／ｖ）からなる展開剤混合物でシリカゲルに対してフラッシュクロマトグラフィーを行い、このＥＥに関する割合を１００％にまで連続的に増加させた。０．１ｇの５−（３−ヘキシル−４−オキソ−オキセタン−２−イル）ペンチル−イソプロピルカルバマートをｔｒａｎｓ／ｃｉｓ混合物（２：１）として得た、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｔｒａｎｓ：δ＝３．１６（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ）；ｃｉｓ：δ＝３．６０（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ）（このβ−ラクトンのプロトンの特徴的なシグナル）；ＩＲ：３３２１，２９３０，１８１３，１６８７，１５３８，１４６８ｃｍ−１。
【０１１６】
実施例４：
ｔｒａｎｓ−５−（３−ヘキシル−４−オキソ−オキセタン−２−イル）ブチル−ベンジルカルバマート
【０１１７】
【化２０】
2007523131.tif 000024
【０１１８】
Ａ）窒素雰囲気下で５０．０ｇの２−メルカプトピリジンを、１ｌのジクロロメタン中に溶解させ、０℃で９４．０ｍｌのトリエチルアミンと混合した。これに、２００ｍｌのジクロロメタン中の７３．２ｇのオクタノイルクロリドを、１０分間のうちに添加した。この冷却物の除去後、９０分間ＲＴで撹拌し、引き続き６００ｍｌの水と混合した。この有機相の分離後、この水相を３回、それぞれ２００ｍｌのジクロロメタンで抽出した。この一緒にした有機相を硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、引き続き真空中で蒸発させた。この残っている残留物をｎ−ペンタン／ジエチルエーテル（１：１ｖ／ｖ）を用いてシリカゲルに対してフラッシュクロマトグラフィーを行った。１０１．６ｇのチオオクタン酸−Ｓ−ピリジン−２−イル−エステルを得た、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２３−１．４０（ｍ，８Ｈ），１．６９−１．７６（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄｄｄ，．Ｊ＝７．５；４．８；１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｔ，Ｊ＝０．８；７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｔ，Ｊ＝１．９；７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８；１．８；０．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１１９】
Ｂ）４２０ｍｌのＴＨＦ中の９７．６ｍｌのリチウムヘキサメチルジシラジド溶液（ＴＨＦ中で１Ｍ）を窒素雰囲気下で−１０℃に冷却し、１２．６ｍｌのＤＭＦ及び２２．７ｍｌのトリエチルアミンと相互に混合し、１０分間撹拌した。次いで、５０ｍｌのＴＨＦ中の２４．５ｇのトリエチルシリルクロリドを添加し、この反応混合物−７８℃に冷却した。引き続き、５０ｍｌのＴＨＦ中の１９．３ｇのチオオクタン酸−２−ピリジン−２−イル−エステルをゆっくりと滴加し、この混合物を１時間−７８℃で撹拌した。この冷却物の除去後、この反応混合物を１時間のうちに１０℃に温め、８００ｍｌの水と混合した。ジエチルエーテルを用いた複数回の抽出後、この有機相を硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、真空中で蒸発させた。この残っている残留物を、ｎ−ペンタン／ジエチルエーテル（９：１ｖ／ｖ）からなる展開剤混合物で素早くシリカゲルに対してフラッシュクロマトグラフィーを行った。この生成物画分の蒸発により、２５．６ｇの２−（｛（１Ｅ）−１−［（トリエチルシリル）オキシ］オクタ−１−エン−１−イル｝チオ）ピリジンを得た、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝０．６０−０．６９（ｍ，６Ｈ），０．８４−０．９１（ｍ，１２Ｈ），１．２４−１．４３（ｍ，８Ｈ），２．１８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．３８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４；４．９；１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｔ，Ｊ＝１．０；８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１；７．４；１．９；Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９；１．９；０．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１２０】
Ｃ）８００ｍｌのジクロロメタン中の３４．０ｇの水不含の塩化亜鉛の懸濁液に、ＲＴで及び窒素雰囲気下で、３７．９ｇの５−｛［Ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ペンタナール（製造は実施例２Ｂ参照）を添加し、１５分間撹拌した。引き続き５５．９ｇの２−（｛（１Ｅ）−１−［（トリエチルシリル）オキシ］オクタ−１−エン−１−イル｝チオ）ピリジンを添加し、この反応混合物を４０時間ＲＴで撹拌した。引き続き飽和したカルボン酸水素ナトリウム水溶液を添加し、この相を分離し、この水相を３回ジクロロメタンで抽出した。この一緒にした有機相を、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、真空中で約５００ｍｌの体積になるまで蒸発させた。この溶液を４７．７ｇの二臭化銅と混合し、９０分間ＲＴで撹拌した。引き続きこの生じた懸濁液をシリカゲルを介して濾過し、その際ジクロロメタンを用いてすすいだ。真空中での蒸発及びこの残っている残留物のシリカゲルに対するｎ−ペンタン／ジエチルエール（３３：１ｖ／ｖ）からなる展開剤混合物でのフラッシュクロマトグラフィーにより、１７．８ｇの４−（５−｛［Ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−３−ヘキシル−オキセタン−２−オンを純粋なｔｒａｎｓ−生成物として提供した、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝０．０４（ｓ，６Ｈ），０．８５−０．９０（ｍ，１２Ｈ），１．２２−１．９２（ｍ，１６Ｈ），３．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８；６．５；３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２；６．１；４．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１２１】
Ｄ）ＰＥＴ容器中で、前述で得た化合物１７．８ｇを２００ｍｌのＴＨＦ中に溶解させ、１０ｍｌのＨＦ−ピリジン錯体と混合し、引き続き一晩ＲＴで撹拌した。次いでこの反応混合物をシリカゲルを用いて濾過し、ジエチルエーテルですすいだ。この溶媒を真空中で蒸発させ、この残っている残留物をｎ−ペンタン／ジエチルエーテル（１：１ｖ／ｖ）からなる展開剤混合物でシリカゲルに対してフラッシュクロマトグラフィーを行った。この生成物画分の乾燥により、１０．６ｇの３−ヘキシル−４−（５−ヒドロキシブチル）−オキセタン−２−オンを純粋なｔｒａｎｓ−生成物として提供した、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２９−１．９３（ｍ，１６Ｈ），２．１４（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），３．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６；６．６；３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４；５．６；４．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１２２】
Ｅ）窒素雰囲気下で、５ｍｌのジクロロメタン中の０．２６ｇのベンジルイソシアナートの溶液に０℃で、５ｍｌのジクロロメタン中の０．３ｇの３−ヘキシル−４−（５−ヒドロキシブチル）−オキセタン−２−オンの溶液を滴加した。引き続き、１０分間、０℃で、次いで２０分間ＲＴで撹拌した。引き続きこの有機相を水で及び飽和した食塩水溶液の順で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空中で蒸発させた。この残っている残留物を、ｎ−ヘキサン／ＥＥ（３：２ｖ／ｖ）からなる展開剤混合物でシリカゲルに対してフラッシュクロマトグラフィーを行い、この一緒にした生成物画分を引き続きｎ−ヘキサン／ＥＥの混合物から再結晶化させた。０．４ｇの表題化合物を純粋なｔｒａｎｓ−生成物として得た、Ｆｐ．５０．９−５２．５°Ｃ；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８９（ｔ，３Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｔ，２Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄ，２Ｈ），４．９４（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），７．２３−７．３７（ｍ，５）。
【０１２３】
実施例５
ｔｒａｎｓ−５−（３−ベンジル−４−オキソ−オキセタン−２−イル）ペンチル−（４−アセチルフェニル）カルバマート
【０１２４】
【化２１】
2007523131.tif 000025
【０１２５】
Ａ）１５ｍｌのＴＨＦ中の２．２ｇのジイソプロピルアミンの溶液に−６０℃で、ｎ−ヘキサン中の１．６モーラーのｎ−ブチルリチウム溶液１３．７ｍｌを滴加した。３０分間−４０℃で解凍させ、次いで−７５℃に冷却した。この反応混合物にゆっくりと、２．８ｇの８−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−オクタン酸−メチルエステル（製造は実施例１Ｃ参照）の溶液を滴加し、次いで−５５℃で３時間撹拌した。−７５℃に冷却し、２ｍｌのＨＭＰＴを添加し、新たに３０分間撹拌した。引き続き３ｍｌのＴＨＦ中に溶解させた３．４２ｇの臭化ベンジルをゆっくりと滴加し、２０時間にわたりＲＴに温めた。ＥＥで取り込み、この有機相を相互に水、硫酸水素カリウム水溶液、及び新たに水で洗浄し、引き続き硫酸ナトリウムを介して乾燥させた。この残っている残留物を、ｎ−ヘキサン／ＥＥ（９：１ｖ／ｖ、連続的に３：１ｖ／ｖにまで変動）からなる混合物でシリカゲルに対してフラッシュクロマトグラフィーを行った。この生成物画分の乾燥により、２．７ｇのジアステレオマー純粋な２−ベンジル−８−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシ−オクタン酸メチルエステルを提供した、１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２−１．７（ｍ，８Ｈ），２．５７（ｄ，１Ｈ），２．７２（ｄｄｄ，１Ｈ），２．９０−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｔ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ）。
【０１２６】
Ｂ）９０ｍｌのエタノール中の１０．８ｇの２−ベンジル−８−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシ−オクタン酸メチルエステルの溶液を、３０ｍｌの水中の１．８３ｇの水酸化リチウムの溶液と混合した。これらの反応混合物を１８時間ＲＴで撹拌した後、１Ｍのクエン酸と混合し、過剰の溶媒を真空中で蒸発させた。この残っている残留物をＥＥ中に取り込み、この有機相を硫酸水素カリウム水溶液及び水の順で洗浄し、引き続き硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空中での蒸発により固体の残留物を提供し、これをｎ−ヘキサン／ＥＥ（１：１  ｖ／ｖ）から再結晶化した。９．３１ｇのジアステレオマー純粋な２−ベンジル−８−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシ−オクタン酸を得た、Ｆｐ．６６−６７℃；ＩＲ：３２３３，２９３２，２８４９，１７０６，１４５４，１１２５ｃｍ−１。
【０１２７】
Ｃ）窒素雰囲気下で９．３１ｇの２−ベンジル−８−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシ−オクタン酸を５２ｍｌのピリジン中に溶解させ、−２０℃で、５．１ｇのベンゼンスルホン酸塩化物と混合した。この後で２時間０℃で、及び引き続き４８時間４℃で撹拌した。この反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、３回水で及びそれぞれ１回１Ｍクエン酸及び水の順で洗浄し、この有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥させた。この溶媒を真空中で蒸発させ、この残っている残留物を引き続きシリカゲルに対してｎ−ヘキサン／ＥＥからなる展開剤混合物（まず９：１ｖ／ｖ、次いで連続的に３：１に変動）でフラッシュクロマトグラフィーを行った。この生成物画分の乾燥は、７．２ｇのｔｒａｎｓ−３−ベンジル−４−［５−（ベンジルオキシ）ペンチル］オキセタン−２−オンを提供した、ＩＲ：２９３３，２８５８，１８１６，１４５４，１１１４ｃｍ−１。
【０１２８】
Ｄ）７．１ｇの前述により得られた生成物を２００ｍｌのＥＥ中に溶解させ、０．７ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ触媒と混合した。引き続き５時間２．５バールの水素圧で水素化した。触媒の濾別後、真空中で蒸発させた。４．９ｇの３−ベンジル−４−（５−ヒドロキシペンチル）オキセタン−２−オンを得た、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．０８−１．３４（ｍ，５Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝９．４；１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．７；１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｔ，２Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ）。
【０１２９】
Ｅ）窒素雰囲気下で、１０ｍｌのジクロロメタン中の０．２９ｇの４−アセチルフェニルイソシアナートの溶液に０℃で、５ｍｌのジクロロメタン中の０．３ｇの３−ベンジル−４−（５−ヒドロキシペンチル）−オキセタン−２−オンの溶液を滴加した。引き続き、３０分間、０℃で、引き続き２時間ＲＴで撹拌した。０．２１ｍｌのジイソプロピルエチルアミンを添加し、２日間ＲＴで撹拌した。次いでジクロロメタンで取り込み、この有機相を水で及び飽和した食塩水溶液の順で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空中で蒸発させた。この残っている残留物を、ｎ−ヘキサン／ＥＥ（３：２ｖ／ｖ）からなる展開剤混合物でシリカゲルに対してフラッシュクロマトグラフィーを行った。この生成物画分の乾燥は、０．４ｇの表題化合物を提供した、Ｆｐ．１０４−１０６°Ｃ；１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１−１．４（ｍ，４Ｈ），１．５４−１．６８（ｍ，３Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝９．５；１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．７；１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｔ，２Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），７．１９（“ｄ”，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３２（“ｔ”，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．９３（“ｄ”，２Ｈ）。
【０１３０】
実施例６：
（２Ｓ，３Ｓ）−５−（３−ヘキシル−４−オキソ−オキセタン−２−イル）−ペンチル（４−フェノキシフェニル）−カルバマート
【０１３１】
【化２２】
2007523131.tif 000026
【０１３２】
Ａ）３５０ｍｌのジクロロメタン中の１７．７ｇの８−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−オクタン酸メチルエステル（製造は実施例１Ｃ参照）の溶液に、まず１４．９ｇのピリジニウムクロロクロマートを、次いでＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）を少々添加した。一晩ＲＴで撹拌し、更なる１５．０ｇのピリジニウムクロロクロマートを添加し、１０分間還流冷却下で沸騰するまで加熱した。引き続き再度一晩ＲＴで撹拌し、次いで４００ｍｌのジエチルエーテルを添加し、これをＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）を介して濾過した。この濾過物を真空中で蒸発させ、この残っている残留物をｎ−ヘプタン／ＥＥ（２：１ｖ／ｖ）からなる展開剤混合物でシリカゲルに対してフラッシュクロマトグラフィーを行った。この生成物画分の乾燥は、１３．０ｇの８−ベンジルオキシ−３−オキソ−オクタン酸メチルエステルを提供した。
【０１３３】
Ｂ）アルゴン雰囲気下で、０．２６ｇの（Ｓ）−（−）−２，２′−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチルに、０．１０６ｇのベンゼンルテニウム−（ＩＩ）−クロリド−二量体を添加した。これに８ｍｌのＤＭＦを添加し、これは前もって３回の凍結及び解凍により精製されている。この生じた反応混合物を１５分間１１５℃に加熱し、ＲＴに冷却後６５℃で真空中で蒸発させた。この残っている茶色の固形物に、３５ｍｌのメタノール中の１３ｇの８−ベンジルオキシ−３−オキソ−オクタン酸メチルエステルの溶液を添加し、次いでこの反応溶液をシリンジでオートクレーブに移した。７０℃で６時間、４．２バールの水素圧で水素化し、引き続き真空中で蒸発させ、この残っている残留物をｎ−ヘプタン／ＥＥ（２：１ｖ／ｖ）からなる展開剤混合物でシリカゲルに対してフラッシュクロマトグラフィーを行った。この生成物画分の乾燥により、１０．７ｇの（Ｓ）−８−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−オクタン酸メチルエステルを薄く黄色付いたオイルとして提供した。このエナンチオマー純度を、ＤａｉｃｅｌのＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ−カラムを用いて測定した。移動相として、ｎ−ヘプタン／イソプロパノール（９：１ｖ／ｖ）からなる展開剤混合物を使用した；この流速は１ｍｌ／分であった。この条件下で、３２．２９７分間の保持時間を測定した。
【０１３４】
Ｃ）６０ｍｌのＴＨＦ中の７．７ｇのジイソプロピルアミンの溶液に、−６０℃で、ｎ−ヘキサン中の１．６モーラーのｎ−ブチルリチウム溶液４８ｍｌを滴加した。３０分間−４０℃で解凍させ、次いで−７８℃に冷却した。この生じた反応混合物に、ゆっくりと１０ｍｌのＴＨＦ中の９．８ｇの（Ｓ）−８−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−オクタン酸メチルエステルの溶液を滴加し、これを３時間−４０℃に温めた。次いで新たに−７５℃に冷却し、これをまず８ｍｌのＤＭＰＨ（８ｍｌのＴＨＦ中に溶解させた）、次いで１４．８ｇのｎ−ヨウ化ヘキシルを滴加した。この生じた反応混合物を一晩ＲＴで解凍し、これをＥＥで希釈し、この有機相を水、希釈した硫酸水素カリウム水溶液及び飽和した食塩水溶液の順で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空中で蒸発させ、及びこの残っている残留物をシリカゲルに対してｎ−ヘキサン／ＥＥ（９：１ｖ／ｖ）からなる展開剤混合物（徐々に３：１（ｖ／ｖ）の組成になるまでＥＥを添加）でフラッシュクロマトグラフィーを行った。この生成物画分の乾燥は、４．０ｇの（Ｓ，Ｓ）−８−ベンジルオキシ−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−オクタン酸−メチルエステルを提供した、［α］Ｄ＝−１２．６０゜（ｃ＝２５．７ｍｇ、２ｍｌのメタノール中）；ＩＲ：２９２８，２８５６，１７３３，１４５４，１１６４，１１００ｃｍ−１。
【０１３５】
Ｄ）５．５ｇの（Ｓ，Ｓ）−８−ベンジルオキシ−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−オクタン酸メチルエステルを４０ｍｌのエタノール中に溶解させ、１３ｍｌの水中の０．９７ｇの水酸化リチウム水和物と混合し、２４時間ＲＴで撹拌した。引き続き、希釈した硫酸水素カリウム水溶液と混合し、過剰の溶媒を真空中で蒸発させた。ＥＥで取り込み、この有機相を希釈した硫酸水素カリウム水溶液及び水の順で洗浄し、この水相を分離し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させた。真空中での蒸発及びオイルポンプ真空中での乾燥により、５．４ｇの（Ｓ，Ｓ）−８−ベンジルオキシ−２−ヘキシル−３−ヒドロキシオクタン酸を、軽く黄色付いたオイルとして得、これを更なる精製なしにこの次の反応のために使用した、［α］Ｄ＝−１４．２３゜（ｃ＝２１．５ｍｇ、２ｍｌのメタノール中）；ＩＲ：２９２８，２８５６，１７０６，１４５４，１１００ｃｍ−１。
【０１３６】
Ｅ）５．４ｇの（Ｓ，Ｓ）−８−ベンジルオキシ−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−オクタン酸を３０ｍｌのピリジン中に溶解させ、−２０℃で、２．９９ｇのベンゼンスルホン酸塩化物と混合した。２時間のうちに、０℃に温め、引き続き４８時間４℃で放置した。ジエチルエーテルで希釈し、この有機相を３回氷冷した水、０．５Ｍのクエン酸、及び飽和した食塩水溶液の順で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空中で蒸発させた。この残っている残留物を、ｎ−ヘキサン／ＥＥ（まず９：１ｖ／ｖ、次いで連続的に３：１ｖ／ｖにまで変動）からなる展開剤混合物でシリカゲルに対してフラッシュクロマトグラフィーを行った。この生成物画分の乾燥は、２．６ｇの（Ｓ，Ｓ）−４−［５−（ベンジルオキシ）ペンチル］−３−ヘキシル−オキセタン−２−オンを提供した、［α］Ｄ＝−２３．２１゜（ｃ＝１６．６ｍｇ、２ｍｌのクロロホルム中）、ＩＲ：２９２９，２８５７，１８１８，１４５５，１１１７ｃｍ−１。
【０１３７】
Ｆ）２．５ｇの（Ｓ，Ｓ）−４−［５−（ベンジルオキシ）ペンチル］−３−ヘキシル−オクタン−２−オンを、１００ｍｌのＥＥ中に溶解させ、０．２５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ触媒と混合した。引き続き２．５バールの水素圧で、５時間水素化した。触媒を分離し、過剰の溶媒を真空中で蒸発させ、引き続きオイルポンプ真空中で乾燥させた。１．８６ｇの（Ｓ，Ｓ）−４−［５−ヒドロキシペンチル］−３−ヘキシル−オキセタン−２−オンをオイルとして得た、［α］Ｄ＝−３７．５゜（ｃ＝１、ＥＥ中）。
【０１３８】
Ｇ）窒素雰囲気下で、１０ｍｌのジクロロメタン中の０．７８ｇの４−フェノキシフェニルイソシアナートの溶液に０℃で、１０ｍｌのジクロロメタン中の０．６ｇの（Ｓ，Ｓ）−４−［５−ヒドロキシペンチル］−３−ヘキシル−オキセタン−２−オンの溶液を滴加した。引き続き１５分間０℃で、及び引き続き２時間ＲＴで撹拌した。０．４３ｍｌのジイソプロピルエチルアミンを添加し、２日間ＲＴで撹拌した。次いでジクロロメタンで取り込み、この有機相を水で及び食塩水溶液の順で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空中で蒸発させた。この残っている残留物を、ｎ−ヘキサン／ＥＥ（４：１ｖ／ｖ）からなる展開剤混合物でシリカゲルに対してフラッシュクロマトグラフィーを行った。この生成物画分の乾燥により、０．７４ｇの表題化合物を提供した、Ｆｐ．７３−７４°Ｃ；［α］Ｄ＝−２１．５°（ｃ＝１、ＥＥ中）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８９（ｔ，３Ｈ），１．２−１．９（ｍ，１８Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｔ，２Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．９６−７．００（ｍ，４Ｈ），７．０７（“ｔ”，１Ｈ），７．２８−７．３７（ｍ，４Ｈ）。
【０１３９】
前述した実施例において記載された方法又はこれに類似する方法により、以下の表３に挙げた、式Ｉの化合物をも製造した：
表３：前記式Ｉの更なる化合物
【０１４０】
【表３】
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全ての表３に挙げた化合物はラセミ体である。
【０１４１】
実施例１：
ｔｒａｎｓ−（３−ヘキシル−４−オキソ−オキセタン−２−イル）−ペンチル−（４−フェノキシフェニル）−カルバマートを含有するカプセル：
カプセルにつき以下の組成にあるカプセルを製造した：
ｔｒａｎｓ−（３−ヘキシル−４−オキソ−オキセタン−２−イル）−ペンチル−（４−フェノキシフェニル）−カルバマート  ２０ｍｇ
トウモロコシデンプン  ６０ｍｇ
乳糖  ３００ｍｇ
ＥＥ  適量。
【０１４２】
前記作用物質、トウモロコシデンプン及び乳糖は、ＥＥの助けのもとで、均質なペースト状の混合物に加工された。このペーストを破砕し、この生じた顆粒を適したシート上に設け、この溶媒の除去のために４５℃で乾燥させた。この乾燥させた顆粒を、破砕機械に導通させ、ミキサー中で更なる以下の助剤と混合した：
タルク  ５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ５ｍｇ
トウモロコシデンプン  ９ｍｇ
及び、更に４００ｍｇ容量のカプセル（カプセルサイズ＝０）中に充填した。
【国際調査報告】
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