(57)【要約】  本発明は液状活性製剤の制御型放出を提供する浸透エンジンおよび投薬剤形物に関する。より詳細には、本発明は浸透的に駆動される投薬剤形物における浸透エンジンの機能性を保存し、そしてボイド容量の形成を減らす浸透エンジン、投薬剤形物および方法を対象とし、液状活性製剤の制御型放出を提供する。
2007500558.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
液状活性製剤の透過に抵抗性である透過抵抗性浸透エンジンを含んでなる、活性製剤の制御型送達を提供する投薬剤形物で使用するのに適する浸透エンジン。
【請求項２】
透過抵抗性浸透エンジンが、膨張可能な浸透性組成物の少なくとも一部上に提供された透過抵抗性被膜を含む膨張可能な浸透性組成物を含んでなる、請求項１に記載の浸透エンジン。
【請求項３】
透過抵抗性浸透エンジンが、透過抵抗性被膜により内包されている膨張可能な浸透性組成物を含んでなる、請求項２に記載の浸透エンジン。
【請求項４】
バリア層をさらに含んでなる請求項１に記載の浸透エンジン。
【請求項５】
透過抵抗性被膜内または透過抵抗性被膜の外側に提供されたバリア層をさらに含んでなる、請求項１に記載の浸透エンジン。
【請求項６】
透過抵抗性被膜が、水性または親水性の液状活性製剤による透過を低減するか、または防止するために配合された疎水性被膜を含んでなる、請求項２に記載の浸透エンジン。
【請求項７】
透過抵抗性被膜が、疎水性の液状活性製剤による透過を低減するか、または防止するために配合された親水性被膜を含んでなる、請求項２に記載の浸透エンジン。
【請求項８】
透過抵抗性被膜が、操作環境から膨張可能な浸透性組成物への水の通過を可能にするために配合または形成された透過抵抗性被膜を含んでなる、請求項２に記載の浸透エンジン。
【請求項９】
膨張可能な浸透性組成物を提供し、
該膨張可能な浸透性組成物を、膨張可能な浸透性組成物の外側の少なくとも一部を覆う透過抵抗性被膜で被膜する、
ことを含んでなる透過抵抗性浸透エンジンの製造法。
【請求項１０】
膨張可能な浸透性組成物を透過抵抗性被膜に実質的に内包することをさらに含んでなる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
膨張可能な浸透性組成物およびバリア層を提供し、
透過抵抗性被膜をバリア層の外側上、および膨張可能な浸透性組成物の外側の少なくとも一部上に提供する、
ことをさらに含んでなる請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
膨張可能な浸透性組成物およびバリア層が二層の錠剤化組成物として提供される、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
膨張可能な浸透性組成物を提供し、
該組成物を、膨張可能な浸透性組成物の外側面を少なくとも一部覆う透過抵抗性被膜で被膜し、そして
バリア層を透過抵抗性被膜の外側面上に配置する、
ことを含んでなる透過抵抗性エンジンの加工方法。
【請求項１４】
バリア層が透過抵抗性被膜に接着した、または接して配置されているバリア層を含んで
なる請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
透過抵抗性浸透エンジン
リザーバー、および
リザーバー内に含まれる液状活性製剤
を含んでなる、液状活性製剤の制御型送達を提供する浸透性投薬剤形物。
【請求項１６】
透過抵抗性浸透エンジンが、透過抵抗性浸透エンジンを加工する膨張可能な浸透性組成物への液状活性製剤の移動を低減させるか、または防止するために形成されている、請求項１５に記載の浸透性投薬剤形物。
【請求項１７】
リザーバー、
リザーバー内の液状活性製剤、
膨張可能な浸透性組成物および透過抵抗性被膜を含んでなる透過抵抗性浸透エンジン、
速度制御膜、および
液状活性製剤を通して送達することができる出口開口部
を含んでなる浸透性投薬剤形物。
【請求項１８】
透過抵抗性エンジン、リザーバーおよび液状活性製剤を提供し、
液状活性製剤をリザーバーに装填し、そして
透過抵抗性エンジンが作動すると、液状活性製剤がリザーバーから放出されるように、透過抵抗性エンジン、リザーバーおよび液状活性製剤を操作可能に連結する、
ことを含んでなる、液状活性製剤の制御型放出を提供する投薬剤形物の加工方法。
【請求項１９】
投薬剤形物が操作環境に投与されると、透過抵抗性エンジンの制御された膨張が提供されるように配合され、そして形成された速度制御膜を提供し、そして
投薬剤形物が作動する時、液状活性製剤のリザーバー内からの放出を可能にする出口開口部を提供する、
ことをさらに含んでなる、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：本発明は、液状活性製剤（ｌｉｑｕｉｄ  ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）の制御型放出を提供する浸透エンジン（ｏｓｍｏｔｉｃ  ｅｎｇｉｎｅ）および投薬剤形物に関する。より詳細には、本発明は浸透的に駆動される投薬剤形物における浸透エンジンの機能性を保存し、そしてボイド容量の形成を減らす浸透エンジン、投薬剤形物および方法を対象とし、液状活性製剤の制御型放出を提供する。
【背景技術】
【０００２】
技術の現状：液状活性製剤の制御放出を提供する浸透性投薬剤形物（ｏｓｍｏｔｉｃ  ｄｏｓａｇａ  ｆｏｒｍ）は、当該技術分野では既知である。例えば特許文献１（’５４７特許）、特許文献２（’５０２特許）、特許文献３（’５７８特許）、特許文献４（’２８５公報）、および特許文献５（’７４２公報）は、液状活性製投薬剤形物の制御型放出を提供するために形成された制御型放出投薬剤形物を教示する。これらの参考文献に教示される投薬剤形物には、リザーバーとして役立つカプセル、カプセル内に含まれる液状活性製剤、カプセル内に配置された膨張可能な浸透性組成物を使用して形成された浸透エンジン、カプセル上に形成された速度制御膜、および出口開口部を含む。’２８５特許で教示されるように、カプセル内に配置された膨張可能な浸透性組成物は、液体の通過に対して実質的に不透過性のバリア層により液状活性製剤から離すことができる。操作では、使用環境からの水がカプセル壁を通って膨張可能な浸透性組成物に引き込まれる。水が膨張可能な浸透性組成物に引き込まれると、浸透エンジンはカプセル内で膨張し、そして液状活性製剤を出口開口部を通して使用環境に放出する。
【０００３】
’５４７特許、’５０２特許、’５７８特許、’２８５公報および’７４２公報に教示されている投薬剤形物は、経時的に液状活性製投薬剤形物の制御型放出を達成するために有用であるが、そのような投薬剤形物に含まれる浸透エンジンの機能性は低下し得る。これが起こる場合、浸透エンジンの低下は、目的とする速度から有意に変動する放出速度により、液状活性製剤の不完全なポンプ作用により、あるいは浸透エンジン内で増加した残存薬剤含量の検出を介して明示される。さらに投薬剤形物が’５４７特許、’５０２特許、’５７８特許、’２８５公報または’７４２公報の教示に従い設計されている場合、放出可能な液状活性製剤の量は、経時的に測定できるほどに減少し得る。特にボイド容量（ｖｏｉｄ  ｖｏｌｕｍｅ）が液状活性製剤を含有するリザーバー内に形成され得る。そのようなボイド容量は投薬剤形物から送達することができる液状活性製剤の量に減少を表すだけでなく、ボイド容量が形成されれば液状活性製剤の放出に影響を与えるか、またはそれを改変する恐れもあり、目的とする値から離れて変動する活性剤の放出速度を引き起こす。
【０００４】
’５４７特許、’５０２特許、’５７８特許、’２８５公報および’７４２公報の教示に従い製造された投薬剤形物において表される浸透エンジンの低下およびボイド容量の形成は、浸透エンジンに含まれる膨張可能な浸透性組成物への液状活性製剤の移動から生じ得ることも分かった。たとえそのような投薬剤形物が膨張可能な浸透性組成物と液状活性製剤との間に配置されたバリア層を含んでも、投薬剤形物に含まれる液状活性製剤がバリア層の回り、および膨張可能な浸透性組成物の中に運ばれ得ることが分かった。また経時的に液状活性製剤はバリア層自体にも移動し、これが投薬剤形物内のボイド容量の形成にさらに貢献し、そして浸透エンジン内に含まれる残存薬剤の量を増加させ得ることも観察された。液状活性製剤が浸透エンジンの膨張可能な浸透性組成物に経時的に移動する場合、浸透エンジンの機能性は低下し得る。例えば液状活性製剤が疎水性である場合、それが
浸透エンジンに含まれる膨張可能な浸透性組成物に吸収されるならば、疎水性製剤は浸透エンジンの完全な水和を妨げ、そしてエンジン活動の未熟な停止を引き起こし得る。さらに液状活性製剤が膨張可能な浸透性組成物に移動すると、投薬剤形物のリザーバー内に存在する液状活性剤の量は減少し、リザーバー内にボイド容量の形成を、そして送達に利用できる製剤の量に減少をもたらす。
【０００５】
したがって当該技術分野において、液状活性製剤の制御型送達のための投薬剤形物の生産に有用であるだけでなく、投薬剤形物に含まれる液状活性製剤による、より良い耐透過性も設計される浸透エンジンを提供することは進歩である。そのような浸透エンジンは経時的に制御された放出の液状活性投薬剤形物の製造を促進し、放出速度性能に増加した安定性を、そしてボイド容量の形成から生じる送達または投与問題の発生に減少を現す。当業者にはこれらの特性を現す投薬剤形物が投薬剤形物の開発および商業化をさらに促進し、特に投与前に投薬剤形物の長期貯蔵が想定される場合に液状活性製剤から活性剤の制御型送達を提供することは明白であろう。
【特許文献１】米国特許第６，１７４，５４７号明細書
【特許文献２】米国特許第５，８３０，５０２号明細書
【特許文献３】米国特許第５，６１４，５７８号明細書
【特許文献４】国際公開第９５／３４２８５号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０１／４１７４２号パンフレット
【発明の開示】
【０００６】
発明の要約
１つの観点では、本発明は活性製剤の制御型送達を提供する投薬剤形物に使用するのに適する浸透エンジンを含む。特に本発明は、液状活性製剤による透過に抵抗性である浸透エンジンを提供する。１つの態様では、本発明の透過抵抗性浸透エンジン（ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｏｓｍｏｔｉｃ  ｅｎｇｉｎｅ）は、膨張可能な浸透性組成物の少なくとも一部上に提供された透過抵抗性被膜を含む膨張可能な浸透性組成物を含む。別の態様では、本発明の透過抵抗性浸透エンジンは、透過抵抗性被膜により内包されている膨張可能な浸透性組成物を含む。場合により本発明による透過抵抗性浸透エンジンはバリア層を含むことができる。本発明による透過抵抗性エンジンがバリア層および透過抵抗性被膜の両方を含む場合、バリア層は透過抵抗性被膜内または透過抵抗性被膜の外側に提供され得る。本発明の浸透エンジンの透過抵抗性は、液状活性製剤の制御型放出を提供するだけでなく、改善された長期放出速度の機能性も現し、しかも経時的に製剤内に形成されるボイド容量に関して減少する傾向も現す投薬剤形物の組み立て（ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ）を容易にする。
【０００７】
本発明による透過抵抗性浸透エンジンが透過抵抗性被膜を含む場合、被膜の形状および配合は、例えば透過抵抗性浸透エンジンと接触することになり得る液状活性製剤の性質に依存して変化することができる。１つの態様では、透過抵抗性被膜は水性またはそうではない親水性の液状活性製剤による透過を減じる、または防ぐために配合された疎水性被膜である。別の態様では、透過抵抗性被膜は疎水性の液状活性製剤による透過を減じる、または防ぐために配合された親水性被膜である。しかし本発明による透過抵抗性浸透エンジンに含まれる透過抵抗性被膜は、エンジンにより提供される放出速度性能に悪い影響を及ぼさない。故に本発明の透過抵抗性浸透エンジンが透過抵抗性被膜を含む場合、被膜は操作環境から透過抵抗性浸透エンジンに含まれる膨張可能な浸透性組成物への水の通過を可能とするように配合または形成される。
【０００８】
別の観点では、本発明は透過抵抗性浸透エンジンの製造法を含む。１つの態様では、透過抵抗性エンジンを製造するための本発明による方法は、膨張可能な浸透性組成物を提供し、そして該膨張可能な浸透性組成物を透過抵抗性被膜で被膜することを含み、透過抵抗
性被膜は膨張可能な浸透性組成物の外側の少なくとも一部を覆う。別の態様では、透過抵抗性エンジンを製造するための本発明による方法は、膨張可能な浸透性組成物を透過抵抗性被膜中に実質的に内包することを含む。透過抵抗性エンジンを製造するための本発明による方法のさらに別の態様では、この方法は膨張可能な浸透性組成物およびバリア層を提供し、そして透過抵抗性被膜をバリア層の外側上、および該膨張可能な浸透性組成物の外側面の少なくとも一部上に提供することを含む。そのような態様では、該膨張可能な浸透性組成物およびバリア層は、二層の錠剤化組成物として提供される。さらに別の態様では、透過抵抗性エンジンを組み立てるための本発明の方法は、膨張可能な浸透性組成物を提供し、該組成物を、膨張可能な浸透性組成物の外側面の少なくとも一部を覆う透過抵抗性被膜で被膜し、続いてバリア層を透過抵抗性被膜の外側面上に配置することを含む。バリア層が透過抵抗性被膜の外側面上に提供される場合、バリア層は抵抗性被膜に接着させるか、またはそれと単に接触させて配置することができる。
【０００９】
別の観点では、本発明は液状活性製剤の制御型送達を提供する浸透性投薬剤形物を含む。本発明の投薬剤形物は、本発明による透過抵抗性浸透エンジン、リザーバーおよびリザーバー内に含まれる液状活性製剤を含む。本発明の投薬剤形物は液状活性製剤の制御型放出を提供するために形成され、そして本発明による投薬剤形物の設計は液状活性製剤が浸透エンジンに含まれる膨張可能な浸透性組成物に移動することを減ずるか、または妨ぐように働く。特に本発明による投薬剤形物に含まれる透過抵抗性浸透エンジンは、液状活性製剤が透過抵抗性浸透エンジンに含まれる膨張可能な浸透性組成物に移動することを低減するか、または全く妨ぐために役立つ。したがって本発明による投薬剤形物の設計は、投薬剤形物の放出速度の機能性を経時的により良く保存するために働き、投薬剤形物のリザーバー内でボイド容量形成の発生を減少させる。
【００１０】
１つの態様では、本発明の投薬剤形物はリザーバー、リザーバー内の液状活性製剤、膨張可能な浸透性組成物および透過抵抗性被膜を含む透過抵抗性浸透エンジン、速度制御膜、および液状活性製剤を通して送達することができる出口開口部を含む。速度制御膜は、投薬剤形物を操作環境に投与すると、水が制御された速度で速度制御膜を通って膨張可能な浸透性組成物を通過するように形成され、そして配合される。水の透過抵抗性浸透エンジンの膨張可能な浸透性組成物への制御された流入は、膨張可能な浸透性組成物の膨張を引き起こし、液状活性製剤が出口開口部を通り制御されて放出されることをもたらす。
【００１１】
さらに別の観点では、本発明は液状活性製剤の制御された放出を提供する投薬剤形物を組み立てるための方法を含む。各々の態様において、制御型放出投薬剤形物を組み立てるための本発明の方法には、透過抵抗性エンジン、リザーバーおよび液状活性製剤を提供し、液状活性製剤をリザーバーに装填し、そして透過抵抗性エンジンが作動すると、液状活性製剤がリザーバーから放出されるように、透過抵抗性エンジン、リザーバーおよび液状活性製剤を操作可能に連結することを含む。本発明による透過抵抗性浸透エンジンの任意の態様は、制御型放出投薬剤形物を組み立てる方法に使用することができる。また液状活性製剤の制御型放出を提供する投薬剤形物を組み立てるための本発明の方法は、投薬剤形物の操作環境への投与で透過抵抗性エンジンの制御された膨張を提供するように配合され、そして形成される速度制御膜を提供し、そして投薬剤形物が作動すると液状活性製剤をリザーバー内から放出できる出口開口部を提供することを含む。
発明の詳細な記述
本発明は透過抵抗性浸透エンジンを含む。本発明による透過抵抗性浸透エンジンは、膨張可能な浸透性組成物を含む。用語「透過抵抗性浸透エンジン」および「透過抵抗性エンジン」は本明細書では互換可能に使用し、そして膨張可能な浸透性組成物を含む浸透エンジンを示し、そして投薬剤形物に包含される場合、浸透エンジンは投薬剤形物の投与前に５重量％未満の液状活性製剤の取り込みを現すように形成または配合される。好ましくは本発明の透過抵抗性浸透エンジンは、投薬剤形物に含まれる場合、浸透エンジンが投与前
に３重量％以下の液状活性製剤の取り込みを現すように配合または形成され、投薬剤形物の投与前に１重量％以下の液状活性製剤の取り込みを現す透過抵抗性エンジンが特に好ましい。本発明による透過抵抗性浸透エンジンは、投薬剤形物から浸透エンジンに含まれる膨張可能な浸透性組成物中に送達される液状活性製剤の移動に付随する潜在的な性能に関する問題を減じるか、または防ぐ。
【００１２】
本発明による投薬剤形物の透過抵抗性エンジンに含まれる膨張可能な浸透性組成物は、投薬剤形物に含まれるリザーバーと操作可能に連結することができ、投薬剤形物の意図する応用に許容され、所望する期間にわたり使用環境から水を引き出すために十分な浸透圧を現し、そして水が組成物に取り込まれた時に膨張して、リザーバー内から液状活性製剤の放出を引き起こすに十分な力を発揮する組成物を生じる任意の材料および手段を使用して配合および形成することができる。本発明による透過抵抗性エンジンに含まれる膨張可能な浸透性組成物は、既知の材料および方法を使用して製造することができ、そしてそれ自体が透過抵抗性であるか、または透過抵抗性とすることができる膨張可能な浸透性組成物を提供するために配合することができる。現在、本発明による透過抵抗性エンジンに含まれる膨張可能な浸透性組成物は、水または水性の生物学的流体との相互作用で膨潤または膨張することができる親水性ポリマーを含む錠剤化組成物として好ましくは形成される。
【００１３】
本発明による透過抵抗性エンジンに含まれる膨張可能な浸透性組成物は、膨張可能な浸透性組成物により発揮される浸透圧を増すためのオスマジェント（ｏｓｍａｇｅｎｔ）、膨張可能な浸透性組成物に安定性および均一性を提供するための沈殿防止剤、錠剤化潤滑剤または非毒性の着色剤または色素をさらに含むことができる。本発明の透過抵抗性浸透エンジンに使用するために適する膨張可能な浸透性組成物を形成するために使用できる材料および方法は、例えば米国特許第６，１７４，５４７号および同第６，２４５，３５７号明細書、および国際公開第９５／３４２８５号パンフレット、ＵＳ−２００２−００７１８６３Ａ１、ＵＳ−２００３−０２３２０７８Ａ１およびＵＳ−２００３−０９１８６１９Ａ１に教示されており、その各内容は引用により全部、本明細書に編入する。
【００１４】
本発明による浸透エンジンに含まれる膨張可能な浸透性組成物が錠剤化された親水性のポリマー組成物から形成される場合、膨張可能な浸透性組成物は膨張可能な浸透性組成物を液状活性化製剤による透過に対して抵抗性とするために、典型的にはさらなる加工が必要である。例えば膨張可能な浸透性組成物には膨張可能な浸透性組成物の少なくとも一部の領域上に透過抵抗性被膜を提供することができ、ここで被膜は所定の液状活性製剤による透過に対して抵抗性となるように配合される。したがって図１に具体的に説明するように、本発明による透過抵抗性浸透エンジン１０の１つの態様は、透過抵抗性被膜１４により覆われた膨張可能な浸透性組成物１２を含む。
【００１５】
本発明の透過抵抗性浸透エンジン１０に含まれる透過抵抗性被膜１４を形成するために使用する材料は、膨張可能な浸透性組成物が透過抵抗性でなければならない液状活性製剤の性質に依存して変動する。特に膨張可能な浸透性組成物１２を、疎水性の液状活性製剤による透過に対して抵抗性とするために、膨張可能な浸透性組成物上に提供される透過抵抗性被膜１４は、典型的には疎水性の液状活性製剤に対して実質的に不透過性である親水性被膜である。あるいは膨張可能な浸透性組成物１２を、親水性の液状活性製剤による透過に対して抵抗性とするために、膨張可能な浸透性組成物上に提供される透過抵抗性被膜１４は、典型的には親水性の液状活性製剤に対して実質的に不透過性である疎水性被膜である。本明細書で使用する「実質的に不透過性」とは、本明細書で定義するように膨張可能な浸透性組成物を透過抵抗性とするために、液状活性製剤に対して十分不透過性である被膜組成物を指す。しかし各々の場合で、本発明による透過抵抗性浸透エンジン１０に含まれる透過抵抗性被膜１４は、透過抵抗性エンジン１０が投薬剤形物に包含された時、透
過抵抗性浸透エンジン１０に含まれる膨張可能な浸透性組成物１２が必要に応じて機能できように配合され、そして形成される。
【００１６】
透過抵抗性被膜１４は様々な天然由来または合成物質を使用して配合することができる。疎水性の液状活性製剤に実質的に不透過性である透過抵抗性被膜１４の配合に使用することができる物質の例には、限定するわけではないがアルブミン動物性膠（ａｌｂｕｍｉｎ  ａｎｉｍａｌ  ｇｌｕｅ）、カゼイン、シェラック、ミツロウのような天然由来の動物性材料、油、樹脂、ロウ、ゴム、アラビアガム、トラガカント、コロホニー、バルサム、カルナバロウ、亜麻仁油および植物由来のタンパク質、澱粉およびデキストランのような天然由来の植物性材料、珪酸塩、マグネシア、リン酸塩、リサージおよび硫黄含有物質のような無機および鉱物材料、合成エラストマー、合成ゴム、ブチル、ポリイソブチレン、ポリブタジエンブレンド、ポリイソプレン、ポリクロロプレン、ポリウレタン、シリコーン、ポリスルフィドおよびポリオレフィンのような合成的に誘導化した材料、アセテート、アセテート−ブチレート、カプレート、ニトレート、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのような熱可塑性材料およびセルロース誘導体、ポリビニルアセテート、ポリビニルアルコールおよびポリビニルクロライドのようなビニルポリマー、ポリエステル、ポリスチレンおよびポリアミドのようなポリエステル材料、メタクリレートおよびアクリレートポリマー、シアノアクリレートのようなポリアクリレート材料、ポリヒドロキシエーテルおよびポリフェノール性エーテルのようなポリエーテル材料、ポリスルホン材料、ウレアおよびメラミンホルムアルデヒドのような熱硬化性アミノプラスチック、エポキシポリアミド、エポキシビチューメン、エポキシポリスルフィドおよびエポキシナイロンのようなエポキシ材料、フェノールおよびレゾルシノールホルムアルデヒド、フェノール性−ニトリル、フェノール性−ネオプレンおよびフェノール性エポキシのようなフェノール性樹脂、ポリイミド、ポリベンズイミダゾールおよびポリフェニレンのようなポリ芳香族材料、およびフェノールフルフラールのようなフラン材料を含む。現在、ヒドロキシポリメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）のような親水性ポリマー材料が、疎水性の液状活性製剤に実質的に不透過性の透過抵抗性被膜１４を形成するために好ましく使用される。親水性の液状活性製剤に実質的に不透過性の透過抵抗性被膜１４を提供するために使用することができる材料の例には、限定するわけではないがラテックス材料がある。例えばＳｕｒｅｌｅａｓｅ（商標）ラテックス材料（これはカラルコン社（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．）から入手可能）、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（商標）ＳＲラテックス材料（これはＢＡＳＦから入手可能）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＳＲ、および他のポリメチルアクリレートラテックス材料を使用して、親水性の液状活性製剤に実質的に不透過性の透過抵抗性被膜１４を提供することができる。
【００１７】
所望により、透過抵抗性被膜１４は所望する被膜特性を提供する材料のブレンドを使用して配合することができる。例えば所望する被膜特性を有する透過抵抗性被膜１４を達成するために、フィルム形成材料のブレンドを使用して被膜材料を配合することが必要かもしれない。加えて、本発明による透過抵抗性被膜１４は、フィルム形成材料またはフィルム形成材料のブレンドにより提供される被膜特性を改善する可塑剤のような物質を加えてもよい。特に、本発明による透過抵抗性エンジンに含まれる透過抵抗性被膜１４を形成するためにＨＰＭＣが使用される場合、ＰＥＧ８０００のような可塑剤を使用してＨＰＭＣ被膜を配合することが現在好適である。重要なことには、透過抵抗性被膜１４は、透過抵抗性エンジン１４が機能し、そして膨張可能な浸透性組成物１２が膨張する時、透過抵抗性被膜１４の抵張力が膨張可能な浸透性組成物１２により発揮される力を克服できるように配合されることが好ましい。
【００１８】
図１から分かるように、膨張可能な浸透性組成物１２上に提供される透過抵抗性被膜１４が、親水性ポリマーまたは水溶性成分を含む被膜のように水の通過に対して透過性である場合、透過抵抗性被膜１４は膨張可能な浸透性組成物１２を完全に包むことができる。膨張可能な浸透性組成物１２を包む透過抵抗性被膜１４は、活性製剤の所望する放出速度を提供するために、透過抵抗性エンジン１０が必要に応じて膨張できる速度で、水が膨張可能な浸透性組成物１２に入ることを可能とするに十分な水透過性を現すために配合される。さらに所望により、膨張可能な浸透性組成物１２を包む透過抵抗性被膜１４の厚さおよび水透過性は、本発明により透過抵抗性エンジン１０を包含する投薬剤形物の放出特性にわたりさらに制御の基準（ｍｅａｓｕｒｅ）を提供するために調整することができる。例えば膨張可能な浸透性組成物１２を包み、そして水に対して透過性の透過抵抗性被膜１４を有する透過抵抗性エンジン１０を包含する投薬剤形物からの液状活性剤の送達を遅らせるために、透過抵抗性被膜１４の厚さは、所望する遅れが達成されるまで増すことができる。
【００１９】
しかし図２に示すように、本発明に従い透過抵抗性エンジン１０に含まれる透過抵抗性被膜１４は、膨張可能な浸透性組成物１２を完全に包む必要はない。実際、本発明に従い透過抵抗性エンジン１０に含まれる透過抵抗性被膜１４が水に不透過性であるか、または水に対して十分に透過性ではなく、所望により透過抵抗性エンジン１０を機能できるようにする場合、透過抵抗性被膜１４は透過抵抗性被膜１４が膨張可能な浸透性組成物１２を包まないように形成される。その様式では、透過抵抗性エンジン１０を所望するように機能させることができる速度で、水が膨張可能な浸透性組成物１２により取り込まれ得る。
【００２０】
幾つかの場合では、本発明による透過抵抗性エンジン１０の透過抵抗性は、透過抵抗性エンジン１０にさらなるバリア層を含む必要を排除することができる。そのような場合、本発明の透過抵抗性エンジン１０は、エンジンの機能性を保存するように働くだけでなく、投薬剤形物に含まれる液状活性製剤の量を通常はバリア層により占められる容量により増加させることができるので、エンジンを組み込む投薬剤形物の薬剤装填を上昇させるためにも働く。
【００２１】
これにもかかわらず、本発明による透過抵抗性エンジン１０は、図３から図８にかけて示すようなバリア層１６も含むことができる。透過抵抗性エンジン１０が制御型放出投薬剤形物と連結する場合、バリア層１６の使用は、特に投薬剤形物が操作環境に投与された後、そして透過抵抗性エンジン１０が投薬剤形物中で機能する時に、投薬剤形物に含まれる活性剤と透過抵抗性エンジン１０に含まれる膨張可能な浸透性組成物との混合を減らし、または防ぐことができる。したがってバリア層１６は必要ではないかもしれないが、本発明による透過抵抗性エンジン１０にバリア層１６を使用することは、透過抵抗性エンジン１０が機能を止めた後、または投薬剤形物に含まれるリザーバー内部を充填した後に、投薬剤形物内に残る残存活性剤の量をさらに減らすように働くことができる。バリア層１６は、膨張可能な浸透性組成物１２が投薬剤形物から送達されるべき活性製剤を移動させる駆動力の均一性を上げるためにも役立つ。
【００２２】
本発明による透過抵抗性浸透エンジン１０に含まれるバリア層１６は、液状組成物に実質的に不透過性である組成物に配合される。透過抵抗性エンジン１０に有用なバリア層１６を形成するために適する材料には、限定するわけではないがポリマー性組成物、高密度ポリエチレン、ロウ、ゴム、スチレンブタジエン、リン酸カルシウム、ポリシリコーン、ナイロン、Ｔｅｆｌｏｎ（商標）、ポリスチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ハロゲン化ポリマー、微結晶のブレンド、高アセチルセルロース、または高分子量流体不透過性ポリマーを含む。
【００２３】
本発明による透過抵抗性エンジン１０がバリア層１６および透過抵抗性被膜１４を含む場合、バリア層１６を図３および図４に示すように透過抵抗性被膜１４内に提供することができ、あるいは図５および図６に示すように透過抵抗性被膜１４の外側面上に提供する
ことができる。膨張可能な浸透性組成物１２と直接接触し、そして透過抵抗性被膜１４内に配置されたバリア層１６を用いて本発明による透過抵抗性エンジン１０を組み立てることにより、膨張可能な浸透性組成物１２およびバリア層１６を錠剤化された二層組成物として形成することができ、これは次いで透過抵抗性被膜１４により被膜され得る。膨張可能な浸透性組成物１２およびバリア層１６を含む二層錠剤を作成するために適する材料および方法は、例えば国際公開第９５／３４２８５号パンフレット、ＵＳ−２００３−０２３２０７８Ａ１およびＵＳ−２００３−０１９８６１９Ａ１に教示され、各々の内容は全部、引用により本明細書に編入する。
【００２４】
透過抵抗性被膜１４に含まれる透過抵抗性エンジン１０の外側面上に含まれるバリア層１６は、任意の適当な方法を使用して透過抵抗性被膜１４の外側面上に配置することができる。例えばバリア層１６は、適切な錠剤化技術によるように所望する通りに形成し、次いで任意の適切な接着材料または技術を使用して透過抵抗性被膜１４の外側面上に接着することができる。あるいは透過抵抗性被膜１４の外側に配置されたバリア外側１６は、エンジンが投薬剤形物内に配置されるまで透過抵抗性エンジン１０に接着するか、またはその一部を形成する必要はなく、エンジンが配置された時点で投薬剤形物は、透過抵抗性エンジン１０がバリア層を透過抵抗性被膜１４と接触して含み、そして製剤と透過抵抗性エンジン１０に含まれる膨張可能な浸透性組成物との間に配置されるように集成され得る。
【００２５】
本発明による透過抵抗性エンジン１０に含まれる透過抵抗性被膜１４は、透過抵抗性エンジン１０に含まれる膨張可能な浸透性組成物１２上に所望の形状および厚さの透過抵抗性被膜を提供する任意の方法を使用して作成することができる。例えば透過抵抗性被膜１４は、当該技術分野で知られている噴霧被膜または浸漬被膜技術を使用して膨張可能な浸透性組成物１２上に提供することができる。あるいは透過抵抗性被膜１４は、膨張可能な浸透性組成物を例えば形状記憶ポリマー材料内に被膜し、そしてポリマー材料が収縮して透過抵抗性被膜１４にぴったりと合い、そしてそれを形成するように加工することを含む収縮包装法を使用して、膨張可能な浸透性組成物上に提供することができる。
【００２６】
また本発明は液状活性製剤の制御型放出を提供する投薬剤形物を含む。本発明による投薬剤形物は、リザーバー、リザーバー内に含まれる液状活性製剤、本発明の透過抵抗性エンジン、および出口開口部を含む。透過抵抗性エンジンは、エンジンが作動すると、透過抵抗性エンジンに含まれる膨張可能な浸透性組成物がリザーバー中で膨張し、そしてリザーバー内の液状活性製剤を出口開口部を通して放出するように、投薬剤形物内に配置される。また本発明の投薬剤形物は、投薬剤形物の操作環境への投与で、透過抵抗性エンジン中に含まれる膨張可能な浸透性組成物により水が制御された速度で取り込まれ、透過抵抗性エンジンの制御された膨張を生じるように形成される。透過抵抗性エンジンの制御された膨張は、次いで投薬剤形物から液状活性製剤の制御された追放（ｅｘｐｕｌｓｉｏｎ）または放出をもたらす。
【００２７】
図１から図８は、本発明の投薬剤形物の様々な態様を具体的に説明する。図１から図８で具体的に説明する投薬剤形物２０の各態様には、膨張可能な浸透性組成物１２を透過抵抗性被膜１４で被膜することにより液状活性製剤２６による透過に対して抵抗性にされた透過抵抗性エンジン１０を含む。図１から図７を通して分かるように、本発明の投薬剤形物２０は好ましくは、透過抵抗性浸透エンジン１０がリザーバー２２内に一部のみ配置されるように形成される。この図で具体的に説明する態様では、投薬剤形物１０は速度制御膜２４も含み、これは操作では水が透過抵抗性エンジン１０に含まれる膨張可能な浸透性組成物１２に入る速度を制御するように働く。したがって図１から図８を通して具体的に説明する態様に含まれる速度制御膜２４は、リザーバー２２への透過抵抗性エンジン１０の制御された膨張を促進し、これは制御された速度で出口開口部２８を通る液状活性製剤２６の追放を生じる。
【００２８】
本発明の投薬剤形物２０に含まれるリザーバー２２は、所望する量の液状活性製剤２６を含むように形成され、そして所望により本発明の制御型放出投薬剤形物２０の１もしくは複数の成分を収容するように形成することができる。例えばリザーバー２２は、透過抵抗性エンジン１０を収容するサイズおよび形状である開口４０を含む第１末端３２を用いて形成することができる。さらに本発明の投薬剤形物１０のリザーバー２２は一般に長円形に形成することができるが、本発明の投薬剤形物２０はそのように限定されず、そして所望により特定の投薬剤形物または活性剤送達の応用に適するサイズおよび形状のリザーバー２２を含むように製造することができる。
【００２９】
図８に示すように、リザーバーは透過抵抗性浸透エンジン１０を完全に囲むカプセルとして形成することができるが、本発明の投薬剤形物２０は透過抵抗性浸透エンジン１０を完全に包まないリザーバー２２を含むことが現在好適である。リザーバー２２が透過抵抗性浸透エンジン１０を完全に包まないように投薬剤形物２０を設計することは投薬剤形物を単純化し、そして投薬剤形物の長期構造的安定性を改善するために働く。透過抵抗性浸透エンジンに有用な膨張可能な浸透性組成物の高レベルの浸透活性は、投与前に透過抵抗性浸透エンジンを包むカプセルまたはリザーバー形成材料を、カプセルまたはリザーバー形成材料がもろくなり、そして割れる程度まで、またはそうではなく構造的に欠陥を生じる（ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄ）程度まで脱水することができる。図１から図７で具体的に説明するこの投薬剤形物の設計は、リザーバー形成材料と透過抵抗性エンジン１０に含まれる膨張可能な浸透性組成物１２との間の相互作用を最小にすることができるか、あるいは投薬剤形物が投与された後、作動始めるまで全く回避させる。この様式では、図１から図７で具体的に説明する設計が本発明による投薬剤形物２０の設計を簡略化するだけでなく、経時的に投薬剤形物２０の構造的安定性を改善するために役立つと考えられる。
【００３０】
また透過抵抗性浸透エンジン１０を完全に包まないリザーバー２２を含むように本発明による投薬剤形物２０を設計することは、所望により水不透過性リザーバー材料の使用も容易にする。本発明による透過抵抗性浸透エンジン１０の正しい機能は、操作環境からの水の流入に依存し、そしてリザーバー２２が水不透過性材料で形成され、そしてリザーバー２２が透過抵抗性エンジン１０を完全に包むように形成されれば、透過抵抗性エンジン１０は所望するような液状活性製剤の制御型放出を提供するために機能することはできない。
【００３１】
本発明の経口投薬剤形物１０に含まれるリザーバー２２は、種々の材料から形成することができる。所望する液状活性製剤と適合性があり、所望する形状およびサイズのリザーバーに形成することができ、経口投薬剤形物に使用するために適し、そして想定される貯蔵条件およびに作業応力（ｏｐｅｒａｔｉｏｎａｌ  ｓｔｅｒｓｓ）に耐えることができる任意の材料を使用して、本発明の投薬剤形物２０に含まれるリザーバー２２を提供することができる。投薬剤形物２０に含まれる液状活性製剤２６および投薬剤形物２０の所望する性能特性に依存して、リザーバーは水透過性または水不透過性材料で形成することができる。本発明による投薬剤形物に有用なリザーバー２２は、任意の適当な方法により組み立てることができる。適切な浸漬被膜および射出成形技術のような材料および方法の例は、例えば米国特許第６，１８３，４６６号、同第６，１７４，５４７号、同第６，１５３，６７８号、同第５，８３０，５０２号および同第５，６１４，５７８号明細書、国際公開第９５／３４２８５号パンフレット、ＵＳ−２００２−００７１８６３Ａ１、ＵＳ２００４  ００５８０００Ａ１、ＵＳ−２００３−０２３２０７８Ａ１およびＵＳ−２００３−０１９８６１９Ａ１に記載されており、その各内容は引用により全部、本明細書に編入する。
【００３２】
本発明の投薬剤形物２０に含まれるリザーバー２２を形成するために使用できる水透過
性材料には、経口で送達可能な液体充填カプセルを組み立てるために典型的に使用される材料を含む。例えば本発明の投薬剤形物２０に含まれる水透過性リザーバー２２は、経口で投与可能なカプセルを形成するために通常使用される親水性ゼラチン材料のような親水性のポリマー材料または親水性のゼラチン材料を使用して形成することができる。セルロース材料を含む親水性ポリマー材料は、本発明の投薬剤形物２０に有用なリザーバー２２を形成するために使用することができる好適な水透過性材料を提供する。投薬剤形物の組み立てに典型的に使用されるゼラチン材料に関して、水溶性ポリマー材料は水分損失に対して影響を受けにくく、しかも水分含量の変化に対して感受性が低い。その結果、親水性ポリマー材料を使用して形成されたリザーバー２２は、典型的には液状活性製剤２６および本発明の投薬剤形物２０に含まれる透過抵抗性エンジン１０に対する暴露で、その構造的完全性をより良く保持することができる。さらに親水性ポリマー材料は一般に水分損失に対して影響を受けにくいので、親水性ポリマー材料を使用して製造したリザーバー２２は、リザーバー２２自体を形成する材料内から液状活性製剤２６へ引き出され得る水を少なくすることができる。
【００３３】
本発明の投薬剤形物２０のリザーバー２２が水透過性材料を使用して形成される場合、水透過性材料は親水性ポリマー材料から形成されることが現在好ましい。液状製剤の送達用のカプセルを作成するために典型的に使用されるゼラチン材料のようなゼラチン材料の構造的安定性は、水和の変化に対して感受性である。特に多くのゼラチン材料は水分含量が約８％を下回るともろくなり、そして割れる可能性があることが分かった。しかし多くのゼラチン材料の水分含量は約１３％を越えれば、材料はリザーバーに１もしくは複数の所望する被膜またはサブコートを提供するために必要な加工工程のようなさらなる加工工程には柔軟すぎ、かつ接着性となり得る。水分含量に対するそのような感受性は、液状活性製剤２６および透過抵抗性浸透エンジン１０に含まれる膨張可能な浸透性組成物１２が比較的高い浸透活性を現すことができ、これは材料がもろくなり、割れ、または材料を構造的に不適切にするほど水のゼラチン材料の外への移動を引き起こし得るので、問題が多い。したがって本発明の投薬剤形物２０のリザーバー２２を提供するためにゼラチン材料を使用することができるが、そのような材料は現在好ましくなく、特に投薬剤形物に含まれる液状活性製剤２６が比較的高い浸透活性を現し、そして投薬剤形物に長期の使用期限が望まれる場合は好ましくない。
【００３４】
多層リザーバー２２に含まれる水透過性材料として使用することができる親水性ポリマー材料には、限定するわけではないがヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）のような多糖材料、ポリ（ビニルアルコール−コ−エチレングリコール）および他の水溶性ポリマーを含む。本発明の投薬剤形物２０のリザーバー２２に含まれる水透過性材料は１つのポリマー材料を使用して製造することができるが、水透過性材料は１より多くのポリマーの混合物を使用して形成することもできる。現在、液状活性製剤の経口送達用のＨＰＭＣカプセルは市販されており、そしてＨＰＭＣで形成されたカプセル本体は、適切な性能特性を現すリザーバー２２を提供するために使用できることが分かっているので、本発明の投薬剤形物２０のリザーバー２２に含まれる水透過性材料は、ＨＰＭＣ材料を使用して形成されることが好ましい。
【００３５】
リザーバー２２が水に不透過性である材料で形成される場合、リザーバー２２は１つの材料または材料の組み合わせを使用して作成することができる。本発明による投薬剤形物２０に使用するために適し、そして本発明に従い水に不透過性であるリザーバー２２を作成するために使用する材料は、水の通過に対して完全に不透過性である必要はない。本明細書で使用するように、用語「不透過性」とは約１０−４（ｍｉｌ・ｃｍ／ａｔｍ・ｈｒ）未満の水の流入（ｗａｔｅｒ  ｆｌｕｘ）を現す材料で形成されたリザーバーを指す。本発明の投薬剤形物に含まれるリザーバー２２が水不透過性材料を使用して形成される場
合、材料の水不透過性はリザーバーを通って外部環境からの、そして液状活性製剤への水の移動を減少させるか、または防止するために役立つ。
【００３６】
１つの態様では、本発明による投薬剤形物２０に使用するために適する水不透過性リザーバー２２は、水の通過に対して不透過性である材料の単層を使用して形成される。そのようなリザーバー２２を形成するために適当な材料には、限定するわけではないが水不透過性ポリマー材料を含む。リザーバー２２を形成するために水不透過性ポリマー材料の単層を使用する場合、ポリマーは好ましくは合成樹脂または合成樹脂の組み合わせである。リザーバー２２を形成するために使用することができる水不透過性合成樹脂の例には、例えば線状重縮合樹脂、縮合重合樹脂、付加重合樹脂、無水フタル酸樹脂、ポリエチレン、ポリプロピレンおよびそれらのコポリマーのようなポリビニル樹脂、メタアクリル酸エステルおよびアクリル酸エステルのポリマー樹脂、ポリカプロラクトンおよびポリカプロラクトンとジラクチド、ジクリコライド、バレロラクトンもしくはデカラクトンとのコポリマーを含む。種々の不透過性ポリマー材料および不透過性ポリマー材料の種々の組み合わせをリザーバー１２を提供するために選択して、所望する透過性、適合性および安定性を提供することができる。水不透過性リザーバーは、例えば米国特許第６，１８３，４６６号、同第６，１５３，６７８号、同第５，８３０，５０２号および同第５，６１４，５７８号明細書、および米国特許公報第ＵＳ−２００４−００５８０００Ａ１明細書のような、例えば当該技術分野で公知の被膜または成形技術を使用して形成することができる。
【００３７】
別の態様では、本発明による投薬剤形物２０に含まれる不透過性リザーバー２２は異なる材料の２以上の層を含むことができる。例えば図７で具体的に説明するように、本発明の投薬剤形物２０のリザーバー２２は、水不透過性サブコート５２でコートされた水透過性材料５０を含むことができる。水透過性材料５０は、すでに本明細書に記載した親水性ポリマーおよびゼラチン材料のような親水性、またはそうではなく水の通過に対して透過性である物質から形成され得る。本発明による投薬剤形物２０に含まれる不透過性リザーバー２２に含まれる水透過性材料５０は、水透過性および水不透過性材料の組み合わせから形成してもよい。そのようなリザーバー２２に含まれる水透過性材料は、親水性ポリマーまたはゼラチン材料で形成された水透過性リザーバー２２の形成に有用であると本明細書に記載した技術によるような、公知の方法により配合および形成することができる。本発明による投薬剤形物２０のリザーバー２２に含まれる水不透過性サブコート１６は、上にコートすることができる適切な水不透過性材料を使用して形成するか、または水透過性材料５０上に提供してもよい。しかしカラルコン社から販売されているＳｕｒｅｌｅａｓｅ（商標）ラテックス材料、ＢＡＳＦから販売されているＫｏｌｌｉｃｏａｔ（商標）ＳＲラテックス材料、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＳＲ、および他のポリメチルアクリレートラテックス材料が、水不透過性サブコート１６を形成するために現在好適である。水不透過性サブコート５２は、本発明による投薬剤形物の水不透過性リザーバー２２に含まれる水透過性材料５０上に、適切な被膜または重層技術を使用して提供することができる。水不透過性サブコート５２を提供するために適する被膜法は、例えば米国特許公報第ＵＳ−２００４−００５８０００Ａ１号明細書に記載されている。
【００３８】
本発明の投薬剤形物２０に含まれる速度制御膜２４は、水または水性流体が制御された速度で透過抵抗性浸透エンジンに入り、これにより透過抵抗性エンジン１０の制御された膨張を促進できるようにする。本発明による投薬剤形物２０に含まれる速度制御膜２４は、意図する操作環境で非毒性であり、そしてその物理的および化学的完全性を投薬剤形物２０の操作中に維持する。速度制御膜２４の厚さおよび化学的組成を調整することにより、投薬剤形物が投与された後、透過抵抗性エンジン１０に含まれる膨張可能な浸透性組成物１２が膨張する速度を制御することができる。したがって本発明の経口投薬剤形物１０に含まれる速度制御膜２４は、本発明による投薬剤形物２０により達成される放出速度または放出速度プロファイルを制御するために役立つ。
【００３９】
本発明の経口投薬剤形物１０に使用するための速度制御膜２４は、水に透過性である任意の材料を使用して形成することができ、活性剤に対して実質的に不透過性であり、製薬学的許容され、そして本発明の投薬剤形物の他の成分と適合性がある。一般に速度制御膜は半透過性ポリマー、半透過性ホモポリマー、半透過性コポリマーおよび半透過性ターポリマーを含む材料を使用して半透過性膜として形成される。半透過性ポリマーは米国特許第４，０７７，４０７号明細書（これは引用により本明細書に編入する）により例示されるように当該技術分野で公知であり、そしてそれらはニューヨークのインターサイエンス出版社（Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．）により発行されたポリマー化学および技術の辞典（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、第３巻、第３２５〜３５４頁、１９６４年に記載される手順で作成することができる。本発明の投薬剤形物１０に含まれる速度制御膜２４は、速度制御膜２４に柔軟性および伸びの特性（ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ  ｐｒｏｐｅｒｔｙ）を与えるための可塑剤、あるいは流体の透過性または速度制御膜２４を通る流量の調節を補助するために流動強化剤または流動減少剤のような流動調節剤を含むことができる。
【００４０】
本発明の投薬剤形物２０に含まれる速度制御膜２４は、本発明の投薬剤形物２０に含まれるリザーバー２２または透過抵抗性エンジン１０の少なくとも一部上に提供される。図８で具体的に説明するように、投薬剤形物が透過抵抗性エンジンを包むリザーバー２２を含む場合、速度制御膜２４は、投薬剤形物２０の投与で透過抵抗性エンジン１０の制御された水和を生じる様式でリザーバーの少なくとも一部上に提供される。本発明の投薬剤形物２０が、透過抵抗性エンジン１０がリザーバー２２に部分的に挿入されるだけであり、そしてリザーバー２２により完全に封入されないように形成される場合、投薬剤形物に含まれる速度制御膜２４は、リザーバー２２内には封入されない透過抵抗性エンジン１０の少なくとも一部上に提供される。しかし図１から図７に示すように、本発明の投薬剤形物１０に含まれる速度制御膜２４は、リザーバー２２および透過抵抗性エンジン１０の露出部分の両方にも提供することができる。本発明による投薬剤形物２０が水に透過性のリザーバー２２を含む場合、投薬剤形物２４に含まれる制御膜２４は、リザーバー２２および透過抵抗性浸透エンジン１０の任意の露出部分の両方に延長することが好ましい。
【００４１】
本発明による投薬剤形物２０で使用するために適する速度制御膜２４を提供する方法は、当該技術分野では知られており、そして適切な浸漬被膜または噴霧被膜法のような任意の適切な被膜技術を含む。本発明の経口投薬剤形物２０に使用するために適する速度制御膜を作成するために適する材料および方法を記載しているさらなる参考文献には、例えば米国特許第６，１７４，５４７号および同第６，２４５，３５７号明細書、および国際公開第９５／３４２８５号パンフレット、ＵＳ−２００２−００７１８６３Ａ１、ＵＳ−２００３−０２３２０７８Ａ１およびＵＳ−２００３−０１９８６１９Ａ１明細書があり、これらの内容は引用により全部、本明細書に編入する。
【００４２】
本発明の投薬剤形物２０には、任意の所望する液状活性製剤２６を提供することができる。本明細書で使用する「活性剤」という表現は、意図する個体に利益を提供するために送達され得る任意の薬剤、治療用化合物または組成物を包含する。「液状活性製剤」という表現は、本明細書では活性剤を含み、そして本発明の投薬剤形物２０から使用環境に流動することができる製剤を指すために使用する。本発明の投薬剤形物に使用するために適する液状活性製剤２６は、水で割らない（ｎｅａｔ）液状活性剤または溶液、懸濁液、スラリー、乳液、自己乳化組成物、リポソーム組成物、または活性剤が存在する他の流動性製剤であることができる。液状活性製剤２６は、所望する操作環境の温度（意図する動物またはヒト個体の体温のような）よりも低い温度で固体または非流動性であることができるが、そのような製剤は投薬剤形物が操作環境に導入された後には少なくとも流動性とな
るべきである。結合剤、酸化防止剤、製薬学的に許容され得る担体、透過強化剤等も液状活性製剤２６中の活性剤に付随することができ、そして液状活性製剤２６は表面活性剤または表面活性剤の混合物を含むことができる。引用により全部、本明細書に編入する米国特許第６，１７４，５４７号および同第６，２４５，３５７号明細書、および国際公開第９５／３４２８５号パンフレット、ＵＳ−２００２−００７１８６３Ａ１、ＵＳ−２００３−０２３２０７８Ａ１およびＵＳ−２００３−０１９８６１９Ａ１明細書は、本発明の投薬剤形物で使用するために適する液状活性製剤を形成するために使用することができる例示的な薬剤、担体および他の成分を詳細に記載する。
【００４３】
本発明の投薬剤形物２０に含まれる出口開口部２８は、液状活性製剤２６の放出を可能にするために適する種々の異なる構造の１つにより具現化され得る。例えば図面に示すように、本発明による投薬剤形物２０に含まれる出口開口部２８は、速度制御膜２４を通って形成される開口３０を単含むことができ、あるいは出口開口部は速度制御膜２４を通って形成される開口３０、および多材料層で形成されたリザーバー２２を含む投薬剤形物１０の水不透過性サブコート１６を含むことができる。開口３０で形成された出口開口部２８は、適切な機械的もしくはレーザードリル技術によるような適切な手段により形成することができる。
【００４４】
図１から図８で具体的に説明する開口３０は投薬剤形物２０に含まれるリザーバー２２を完全に通らないが、開口３０は投薬剤形物が意図する操作環境に置かれるか、またはその中で作動し始めると出口開口部の形成を可能とする。特に本発明の投薬剤形物２０が単一の水不透過性材料で形成されるリザーバー２２を含む場合、速度制御膜２４中に形成される開口３０は破断点を作り、ここでリザーバー２２を形成する材料は、投薬剤形物１０に含まれる膨張可能な浸透性組成物１８が機能し始め、そしてリザーバー２２内に圧が形成されるので欠陥を生じる。あるいは本発明の投薬剤形物１０が水透過性材料を含み、そして開口３０がそのような材料を操作環境に露出する場合、操作環境に存在する水はリザーバー２０の露出部分を弱め、または溶解するように働くことができ、透過抵抗性エンジン１０が膨張し、そして液状活性製剤２６に対して作用する時にリザーバー２２に含まれる液状活性製剤２６を放出させる。
【００４５】
これにもかかわらず、本発明の投薬剤形物は、開口３０により形成される出口開口部２８に限定されない。所望により、出口開口部は速度制御膜およびリザーバーを完全に通る開口を含むことができる。ここでも機械的またはレーザードリル技術を使用して、そのような出口開口部を作成することができる。しかし本発明の投薬剤形物に提供される出口開口部がリザーバーを通して形成される場合、出口開口部を密閉するクロージャーが必要である。そのようなクロージャーを提供するための幾つかの手段の１つを使用することができる。例えばクロージャーは、出口開口部を覆い、そして投薬剤形物の外面の一部上に配列される材料の層を含むことができ、あるいはクロージャーは出口開口部内に形成または配置される栓、コルク、または不透過性プラグのようなストッパー、あるいはゼラチンプラグもしくは圧縮グルコースプラグのような侵食性要素を含むことができる。具体的な形態にかかわらず、クロージャーは少なくとも投薬剤形物が投与された後まで、液状活性製剤の通過に対して不透過性の材料を含んでなる。これまでに挙げていない適当なクロージャー材料には、高密度ポリオレフィン、アルミニウム処理したポリエチレン、ゴム、シリコン、ナイロン、合成フッ素Ｔｅｆｌｏｎ（商標）、塩化炭化水素ポリオレフィンおよび塩化ビニルポリマーがある。
【００４６】
本発明の投薬剤形物に含まれる出口開口部は、１より多くの単純な開口を含んでもよく、所望により出口開口部は例えば孔質要素、孔質の上張り（ｏｖｅｒｌａｙ）、孔質挿入物、中空ファイバー、毛細管、微孔質挿入物、または微孔質の上張りを含むことができる。さらに出口開口部を提供する特定の構造にかかわらず、本発明の制御型放出投薬剤形物は、操作中に活性製剤を送達するための２以上の出口開口部をもつように製造することができる。制御型放出投薬剤形物に使用するために適する出口開口部の説明は、例えば引用によりすでに本明細書に編入した特許明細書および特許公報、ならびに米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９号および同第４，２００，０９８号明細書に開示されており、それらの内容は引用により全部、本明細書に編入する。
【００４７】
開口３０で形成された出口開口部２８は、本発明の投薬剤形物２０に提供され得る種々の異なる出口開口部のただ１つであるが、具体的に説明する態様で示すように形成される出口開口部２８は、投薬剤形物２０が投与される前にリザーバー２２の完全な貫通を必要としないので望ましい。そのような設計は投薬剤形物１０が投与される前に投薬剤形物２０から液状活性製剤２６が漏出し得る恐れを減少するように働く。さらに図１から図８に示す出口開口部２８に含まれる開口３０は、公知の機械的またはレーザードリル技術を使用して単純に形成される。
【００４８】
本発明の投薬剤形物の正確な形状にかかわらず、本発明の投薬剤形物の設計は、液状活性製剤の制御型放出を提供するだけでなく、経時的に投薬剤形物に含まれる浸透エンジンの放出速度の機能性もより良く保存し、そして投与前に投薬剤形物のリザーバー内で起こるボイド容量の形成の見込みも減少する。そのような性能は本発明の投薬剤形物の設計に起因し、そして特に本発明による投薬剤形物に含まれる透過抵抗性エンジンに起因する。本発明による投薬剤形物は、本発明による透過抵抗性エンジンの任意の態様を包含するように設計することができ、そして各々の態様において、本発明の投薬剤形物は投薬剤形物に含まれる液状活性製剤が、透過抵抗性エンジンに含まれる膨張可能な浸透性組成物と直接接触するようになる可能性を減ずるか、または排除するために形成される。
【００４９】
また本発明は液状活性製剤の制御型放出を提供する投薬剤形物の加工方法も含む。各態様において、制御型放出投薬剤形物を組み立てるための本発明の方法は、透過抵抗性エンジン、リザーバーおよび液状活性製剤を提供し、液状活性製剤をリザーバーに装填し、そして透過抵抗性エンジンが作動すると、液状活性製剤がリザーバーから放出されるように、透過抵抗性エンジン、リザーバーおよび液状活性製剤を操作可能に連結することを含む。本発明による透過抵抗性浸透エンジンの任意の態様を、制御型放出投薬剤形物の加工方法に使用することができる。
【００５０】
１つの態様では、本発明の投薬剤形物を組み立てる方法には、リザーバー、液状活性製剤、および透過抵抗性被膜でコートされた膨張可能な浸透性組成物を含む本発明による透過抵抗性エンジンを提供することを含む。リザーバーには液状活性製剤が装填され、そして透過抵抗性エンジンは、挿入深度の制御または挿入面の制御を提供する挿入物（ｉｎｓｅｒｔｅｒ）のような任意の適切な手段を使用してリザーバー内に一部挿入することができる。液状活性製剤がリザーバーに装填された後、透過抵抗性エンジンがリザーバー内に配置される場合、挿入面の制御を備えた挿入物を使用して透過抵抗性エンジンをリザーバーに挿入することが現在好ましいが、液状活性製剤が中に装填される前に、透過抵抗性エンジンがリザーバー内に配置される場合は、挿入深度の制御を備えた挿入物が好適である。
【００５１】
本発明の他の態様では、投薬剤形物はリザーバー、液状活性製剤、および膨張可能な浸透性組成物およびバリア層で形成された二層組成物を含む本発明による透過抵抗性エンジンを提供することにより組み立てられる。そのような二層組成物は、二層錠剤化組成物として提供され得る。そのような透過抵抗性エンジンが本発明による方法で提供される場合、本発明の方法は、透過抵抗性エンジンに含まれるバリア層が、完成された投薬剤形物の中で液状活性製剤と膨張可能な浸透性組成物との間に配置されるように、透過抵抗性エンジンを方向付ける工程を含む。ここでも透過抵抗性エンジンは好ましくはリザーバーに部分的に挿入されるだけであり、そして透過抵抗性エンジンのリザーバーへの挿入は、挿入深度の制御または挿入面の制御を提供する挿入物のような適切な手段を使用して行うことができる。
【００５２】
本発明による投薬剤形物を組み立てる方法で提供するリザーバーは、本明細書にすでに提供した説明に従い水不透過性リザーバーまたは水透過性リザーバーであることができる。しかし本発明による方法が水不透過性サブコートでコートされた水透過性材料により形成される水不透過性リザーバーを提供することを含む場合、透過抵抗性エンジンは好ましくは水不透過性サブコートの形成後にリザーバー内に配置される。そのようにすると、典型的にはリザーバーに含まれる水透過性材料上への水不透過性サブコートの形成が容易になる。
【００５３】
また本発明の方法は、速度制御膜を形成することも含む。速度制御膜は、すでに記載した方法および材料を使用して形成することができ、そして本発明の方法では、速度制御膜は透過抵抗性エンジンおよびリザーバーが操作可能に連結された後に形成される。したがって１つの態様では、本発明による投薬剤形物の加工方法は、リザーバーを提供し、透過態様エンジンを提供し、透過抵抗性エンジンをリザーバー内に少なくとも部分的に挿入し、そして操作環境への投与で透過抵抗性エンジンが制御された速度で膨張するように、リザーバーの少なくとも一部上、または透過抵抗性エンジンの少なくとも一部上に速度制御膜を形成することを含む。本発明の方法により提供されるリザーバーが透過抵抗性浸透エンジンを完全に包む場合、速度制御膜を提供する工程は、リザーバーの少なくとも一部上に速度制御膜を提供することを含む。しかし本発明の方法が、透過抵抗性リザーバーの一部が露出したままとなるように、透過抵抗性エンジンを包まないリザーバーを提供し、そしてリザーバー内に透過抵抗性を挿入する場合、速度制御膜を提供する工程は、透過抵抗性エンジンの少なくとも露出した部分上に速度制御膜を提供することを含む。もちろん、投薬剤形物を組み立てるために本発明の方法に従い速度制御膜を提供することには、リザーバーの外面を実質的に覆うか、または透過抵抗性の露出部分ならびにリザーバーの外面の実質的に全部の両方を覆う速度制御膜を提供することも含むことができる。
【００５４】
また投薬剤形物を形成するための本発明による方法は、出口開口部を提供することも含む。出口開口部を提供する工程には開口を作成すること、または操作環境において透過抵抗性エンジンが機能する時、投薬剤形物に含まれるリザーバーから液状活性製剤の追放を促進する任意の他の適切なデバイスもしくは構造を提供することを含むことができる。形成される出口開口部の型に依存して、出口開口部を提供することはリザーバーに液状活性製剤を装填する前または後に行うことができる。例えば出口開口部がリザーバー、および開口を密閉するプラグもしくはカバーリングを通して形成される開口を含む場合、出口開口部は好ましくは出口開口部が形成された後に形成される。しかし出口開口部がリザーバーを完全に貫通しない開口を含む場合、出口開口部は好ましくはリザーバーに液状活性製剤が装填された後に形成される。
【００５５】
各態様において、制御型放出投薬剤形物を組み立てるための本発明による方法は、液状活性製剤の制御型放出を提供し、そして放出速度の機能性において改善された長期安定性を現し、しかも経時的にボイド容量を形成する傾向を減らす投薬剤形物の組み立てを容易にする。特に本発明による透過抵抗性エンジンを提供することは、制御型放出の液状活性製剤の組み立てを可能とし、ここで液状活性製剤の透過抵抗性浸透エンジンに含まれる膨張可能な浸透性組成物への移動は減少するか、または全く排除される。したがって投薬剤形物を組み立てるための本発明の方法は、投薬剤形物が本発明による透過抵抗性エンジンの使用を要しない方法により組み立てられる場合に、起こり得る潜在的な放出速度の不一致およびボイド容量の形成により受ける影響が比較的少ない制御型放出の液体活性製剤の組み立てを容易にする。
【実施例】
【００５６】
以下に提供する実施例は具体的説明を意図し、そして特許請求する本発明をどのようにも制限するものではない。
実施例１
本発明に従い例示的な透過抵抗性浸透エンジンを製造した。例示的な透過抵抗性浸透エンジンは、二層錠剤として一緒に形成される膨張可能な浸透性組成物およびバリア層を含んだ。膨張可能な浸透性組成物は、標準的なＮａＣＭＣ組成物を使用して形成し、そしてバリア層はＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＳＲを使用して形成した。二層錠剤は２８０ｍｇのＮａＣＭＣの膨張可能な浸透性組成物および８０ｍｇのＫｏｌｌｉｄｏｎバリア層組成物を含んだ。二層錠剤を疎水性の液状活性製剤に対して不透過性とし、そして例示の透過抵抗性エンジンの組み立てを完全にするために、膨張可能な浸透性組成物およびバリア層を含む二層錠剤を、ＨＰＭＣで形成された透過抵抗性被膜でコートした。エアロマティック  コーター（Ａｅｒｏｍａｔｉｃ  Ｃｏａｔｅｒ）を使用してＨＰＭＣ６ｃｐｓおよびＰＥＧ８０００（９０／１０重量／重量比）の７％水性分散物を、表１に記載する被膜条件下で二層錠剤上に適用した。
実施例２
例示の透過抵抗性エンジンによる疎水性液状活性製剤の取り込みを定量するために、６つの例示的エンジンを、製剤を模する４種の異なる液状製剤（Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ  ＥＬ、Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ  ＥＬ／Ｍｙｖａｃｅｔ５０／５０、Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ  ＥＬ／カプリン酸７５／２５およびＣｒｅｍａｐｈｏｒ  ＥＬ／カプリン酸５０／５０）に導入した。各エンジンの重量増加は液状製剤への導入から１時間および約５０時間後に測定した。
【００５７】
例示の透過抵抗性エンジンにより吸収された液状製剤の量は、４種の各製剤において浸漬前の各エンジンの重量を測定することにより決定した。エンジンは１時間で液状製剤から取り出し、２回目の測定を行って液状製剤の吸収からの重量増加の程度を測定し、次いで液状製剤に再度浸漬した。約５０時間後、エンジンを再度、液状製剤から取り出し、そして３回目の重量測定を行って再び液状活性製剤の吸収から重量増加の程度を決定した。各時間で、エンジンは重量測定のために液状活性製剤から取り出し、エンジンを重量測定前にキムワイプ（Ｋｉｍｗｉｐｅ）で完全に拭いた。１時間での重量増加は、エンジン表面で貫通よりはむしろ製剤の蓄積に寄与し得る表面の粗さのようなアーティファクトから生じる任意の重量増加に関するベースラインを提供した。
【００５８】
例示の透過抵抗性エンジンにより提供される透過性を評価するために、透過抵抗性被膜を含まない浸透エンジン（「非コートエンジン」）も調製し、そして同じ液状製剤に浸漬した。非コートエンジンは、非コートエンジンを形成する二層錠剤をＨＰＭＣ透過抵抗性被膜でコートしなかった点を除いて、例示の透過抵抗性エンジンと全く同じように調製した。非コートエンジンは、例示の透過抵抗性エンジンに使用したプロトコールと同じプロトコールを使用して、４種の製剤に浸漬した。非コートエンジンに関する重量増加を対照とした。
【００５９】
重量増加実験により、例示の透過抵抗性エンジンまたは「コートエンジン」が液状製剤の有意に減少した取り込みを現すことが明らかとなった。図９では４種の各製剤において、１時間および５０時間の浸漬後のコートおよび非コートエンジンに関する液状製剤の取り込みを具体的に説明する。図９では非コートエンジン（灰色および細長棒：ｓｔｒｉｐｅｄ  ｂａｒ）に比べてコートエンジン（白色および黒棒）による時間に関する薬剤層の取り込みを具体的に説明する。コートエンジンについて、１時間での重量増加パーセントはＣｒｅｍａｐｈｏｒ  ＥＬ、Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ  ＥＬ／Ｍｙｖａｃｅｔ（１：１）、Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ  ＥＬ／カプリン酸（３：１）およびＣｒｅｍａｐｈｏｒ  ＥＬ／カプリン酸（１：１）について、それぞれ０．６１％、０．６％、０．４６％および０．５９％である。５０時間後の重量増加に、コートエンジンは液状製剤への暴露から生じるわずかな上昇を示し、それはそれぞれ０．５６％、０．８７％、０．６８％および０．７０％の取り込みであった。コートエンジンについて算出された液状製剤の取り込みは、４種の各液状製剤において１時間後の非コートエンジンで測定された３．１２％、４．０７％、２．１６％および２．５６％と比べて、比較的少ない。５０時間後、各液状製剤に浸漬した非コートエンジンにより現された重量増加は、５．１６％、５．１２％、４．３１％および３．８３％に増加した。
【００６０】
各エンジンに関する液状製剤の相対的取り込みは、５０時間後に測定された重量増加から１時間の重量増加を差し引くことにより算出した。さらに薬剤移動の阻害の指標を、取り込み阻害因子（“ＵＩＦ”）として導入した。ＵＩＦは、例示の透過抵抗性エンジンまたは「コートエンジン」に関して、相対的重量増加により標準化または割算した、被膜の不存在下での相対的な重量増加の絶対値である。各エンジンの相対的取り込みおよびＵＩＦは、表２に列挙する。高い取り込み阻害因子は、ＨＰＭＣ被膜の結果として薬剤層取り込みの一層顕著な減少を反映する。１パーセント未満のＵＩＦ値は、浸透エンジンへ薬剤の移動を促進する膜被膜を表す。表２に示すＵＩＦ値に基づき、浸透エンジン上のＨＰＭＣ被膜の存在は、Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ  ＥＬ、Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ  ＥＬ／Ｍｙｖａｃｅｔ（１：１）、Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ  ＥＬ／カプリン酸（３：１）およびＣｒｅｍａｐｈｏｒ  ＥＬ／カプリン酸（１：１）について、それぞれ４２．２１、３．７８、９．８２および１１．６４の因子で浸透エンジンへの液状製剤の移動を有意に減少することを示す。
実施例３
本発明による透過抵抗性エンジンの機能性を評価した。そのような評価を行うために、例示の透過抵抗性エンジンを組み立てた。エンジンは実施例１に記載するような二層錠剤化組成物を含み、そして透過抵抗性ＨＰＭＣ被膜でコートした。次いで例示のエンジンを使用して本発明による例示の財形を組み立てた。対照投薬剤形物も組み立て、そして例示投薬剤形物および対照投薬剤形物からの放出速度を評価した。
【００６１】
４種の異なる型の投薬剤形物を組み立て、そして評価した。各投薬剤形物は、Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ  ＥＬ溶液中の５％アセトアミノフェンから形成された液状活性製剤を装填したリザーバーを含んだ。また各投薬剤形物に含まれる各リザーバーには、エンジン的ドリルにより形成された２０ｍｉｌの出口開口部も含んだ。第１の例示投薬剤形物は、ＨＰＭＣカプセル本体から形成されたリザーバー、およびリザーバー内に一部挿入された透過抵抗性浸透エンジンを含んだ。第１の例示投薬剤形物の透過抵抗性エンジンは、二層錠剤化組成物上に「高」ＨＰＭＣ被膜を含んだ。高ＨＰＭＣ被膜は、約１８．６ｍｇおよび３．４ｍｉｌ厚であった。第２の例示投薬剤形物は、第２の例示投薬剤形物に含まれる透過抵抗性エンジンが「低」ＨＰＭＣ被膜によりコートされた二層錠剤化組成物を含んだ点を除いて、第１の例示投薬剤形物のように製造した。低ＨＰＭＣ被膜は、約５．６ｍｇおよび０．９２ｍｉｌ厚であった。第１の対照投薬剤形物は、対照投薬剤形物に含まれる浸透エンジンが透過抵抗性被膜を含まない点を除いて、第１および第２の例示投薬剤形物が組み立てられた様式と全く同様に調製した。第２対照投薬剤形物は、第２対照投薬剤形物に使用されるリザーバーが水不透過性サブコートによりコートされるＨＰＭＣカプセル本体を使用して形成された点を除き、正に第１対照投薬剤形物のよう製造した。第２対照投薬剤形物のリザーバーに含まれる水不透過性サブコートは、リザーバーに含まれるＨＰＭＣカプセル本体を、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ被膜（約６２ｍｇ）で被膜することによりコートした。評価したすべての投薬剤形物には、リザーバーにより露出させた浸透エンジンおよびリザーバー自体の両部分をコートした速度制御膜が提供された。表３は速度制御膜を投薬剤形物に提供するために使用した被膜条件を列挙する。評価した各投薬剤形物からの液状活性製剤の放出は、２時間間隔で２４時間にわたり測定し、そして放出速度実験は３回行った。
【００６２】
４種の異なる投薬剤形物に関する放出速度の機能性を、図１０および図１１に示す。誤差棒は平均からの１標準偏差を示す。高および低ＨＰＭＣ−コートエンジンを包含する例示投薬剤形物間の放出速度を比較すると（灰色棒を白色棒と比較する）、高ＨＰＭＣコートエンジンが最初の８時間にわたり、より遅い放出を現した。最初の８時間について、これら２つの標準化された放出速度間の平均差異は、２時間間隔あたり０．０１１ｍｇ／総ｍｇであった。放出速度プロファイルにおけるこの差異は、本発明による透過抵抗性エンジンに含まれる透過抵抗性被膜の形状（例えば重量）が、薬剤に特異的な放出速度プロファイルの確立を可能とするさらなるパラメーターとして利用できることを示す。最初の８時間に続き、２種の異なる例示投薬剤形物により提供される放出速度は、２時間間隔あたりわずか０．００１ｍｇ／総ｍｇの差異に近付いた。両放出速度は、続いて減少する放出プロファイルとなった。
【００６３】
水不透過性リザーバーを含まない第１の対照投薬剤形物の放出速度の性能に比べて、例示の投薬剤形物は放出速度が下降する前、最初の１時間に、より安定なゼロ次元プロファイルを現した。第１の対照投薬剤形物に関する２時間後の初期放出は、低ＨＰＭＣ被膜を含む透過抵抗性エンジンを含む例示投薬剤形物により提供される放出速度に匹敵した。しかし第１対照投薬剤形物の放出速度は、次の時間間隔にかけて連続して減少し（図１０、黒棒を参照されたい）、６から１２の間隔において異なる例示投薬剤形物の両方により達成される放出速度に近付いた。第１対照投薬剤形物の放出速度の機能性および第１および第２の例示投薬剤形物により提供される放出速度の機能性の比較により、第１および第２の例示投薬剤形物に含まれる透過抵抗性浸透エンジンは、エンジンまたは投薬剤形物の性能を妨害しないことが示される。実際には、上に提示した結果に基づき、透過抵抗性エンジンは投薬剤形物の操作の初めに、ゼロ次元の放出速度を安定化するために役立つ。
【００６４】
第２の対照投薬剤形物は、１６％から２５％の範囲の相対的標準偏差により捕らえられる、より高い変動性にもかかわらず、２から９時間の間隔、または１６時間を越えてゼロ次元の放出プロファイルを維持した（図１０の細長棒に相当する誤差棒を参照にされたい）。第１対照投薬剤形物および例示投薬剤形物を比較して、第２対照投薬剤形物の開始時間は遅く、２時間の間隔あたり０．０６８ｍｇ／総ｍｇの標準化放出速度であった。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
【図１】本発明による透過抵抗性浸透エンジンおよび投薬剤形物の断面表示を提供する。
【図２】本発明による透過抵抗性浸透エンジンおよび投薬剤形物の断面表示を提供する。
【図３】本発明による透過抵抗性浸透エンジンおよび投薬剤形物の断面表示を提供する。
【図４】本発明による透過抵抗性浸透エンジンおよび投薬剤形物の断面表示を提供する。
【図５】本発明による透過抵抗性浸透エンジンおよび投薬剤形物の断面表示を提供する。
【図６】本発明による透過抵抗性浸透エンジンおよび投薬剤形物の断面表示を提供する。
【図７】本発明による透過抵抗性浸透エンジンおよび投薬剤形物の断面表示を提供する。
【図８】本発明による透過抵抗性浸透エンジンおよび投薬剤形物の断面表示を提供する。
【図９】本発明に従い調製されていない浸透エンジンの液状製剤の取り込みに比べて、本発明の透過抵抗性エンジンの１態様を表す透過抵抗性エンジンによる液状製剤の取り込みグラフ表示を提供する。
【図１０】透過抵抗性エンジンを含まずに調製した２種の他の投薬剤形物の放出速度機能性と比較して、本発明の投薬剤形物の２種の異なる態様の放出速度機能性のグラフ表示を提供する。
【図１１】透過抵抗性エンジンを含まずに調製した２種の他の投薬剤形物の累積的放出速度機能性と比較して、本発明の投薬剤形物の２種の異なる態様の累積的放出速度機能性を提供する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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