(57)【要約】  種々の身体環境において、活性薬剤、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（以下、化合物Ａという）またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の制御性放出を提供する経口投与形態、かかる経口投与形態の製造法、およびかかる経口投与形態の医学における使用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＬＢ値４〜１２および平均融点５０〜５５℃を有するグリセリドを基礎とする材料からなる医薬上許容されるワックス性混合物を含む担体中に分散させた５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる制御放出性経口投与形態。
【請求項２】
（ａ）１２より大きいＨＬＢ値および平均融点５０〜５５℃を有するグリセリドを基礎とする材料からなる医薬上許容されるワックス性混合物、および担体が全体としてＨＬＢ値４〜１２を有するような量の
（ｂ）成分（ａ）のＨＬＢ値よりも低いＨＬＢ値および平均融点５０〜５５℃を有する医薬上許容される脂肪酸グリセリドまたはグリセリド混合物
からなる混合物を含む担体中に分散させた５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる制御放出性経口投与形態。
【請求項３】
第１の組成物および第２の組成物を含んでなる制御放出性経口投与形態であって、各組成物が５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および医薬上許容される担体を含み、ここに、
（ａ）第１の組成物の担体は、ＨＬＢ値４〜１２および平均融点５０〜５５℃を有するグリセリドを基礎とする材料からなる医薬上許容されるワックス性混合物を含み；および
（ｂ）第２の組成物の担体は、第１の組成物の担体よりも高いＨＬＢ値および／または低い平均融点を有する１以上の医薬上許容されるグリセリドを基礎とする材料を含む制御放出性経口投与形態。
【請求項４】
第１および第２の組成物が、投与時に、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物（「薬物」）の投与形態からの放出速度が実質的にｐＨと無関係であるような異なる放出速度で、該薬物を放出するように調整されている請求項３記載の経口投与形態。
【請求項５】
第２の組成物からの薬物の放出速度が実質的に、第１の組成物からの放出速度よりも速い請求項４記載の経口投与形態。
【請求項６】
第２の組成物が即時放出性組成物である請求項５記載の経口投与形態。
【請求項７】
第１の組成物が制御放出性組成物である請求項５記載の経口投与形態。
【請求項８】
グリセリドを基礎とする材料からなる医薬上許容されるワックス性混合物が、植物油とポリエチレングリコールとの間のアルコール分解／エステル化反応によって得ることができるワックス性材料である上記請求項のいずれか１項記載の経口投与形態。
【請求項９】
植物油が水素添加油である請求項８記載の経口投与形態。
【請求項１０】
植物油が水素添加パーム油である請求項９記載の経口投与形態。
【請求項１１】
グリセリドの脂肪酸が主にパルミチン酸およびステアリン酸である請求項２記載の経口投与形態。
【請求項１２】
担体および５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が錠剤を形成するように成形されている上記請求項のいずれか１項記載の経口投与形態。
【請求項１３】
担体および５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物がカプセル外皮の中に充填されて嚥下カプセルを形成している請求項１〜１１のいずれか１項記載の経口投与形態。
【請求項１４】
有効量の請求項１〜１３のいずれか１項記載の制御放出性経口投与形態を必要とする罹患者に投与することを特徴とする、本発明の障害の治療および／または予防方法。
【請求項１５】
真性糖尿病、真性糖尿病に関連する状態およびそのある種の合併症の治療および／または予防のための請求項１〜１３のいずれか１項記載の制御放出性経口投与形態の製造における、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物およびグリセリドを基礎とする材料からなる医薬上許容されるワックス性混合物の使用。
【請求項１６】
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を、ＨＬＢ値４〜１２および平均融点５０〜５５℃を有するグリセリドを基礎とする材料からなる医薬上許容されるワックス性混合物を含む溶融担体中に分散させ、該溶融混合物を錠剤モールドまたはカプセル外皮中に充填し、担体を凝固させ、次いで、凝固した該投与形態を少なくとも４０℃で、かつ、担体の融点よりも低温で、担体が安定な多形に達するのに十分な時間維持してもよいことを特徴とする、請求項１記載の制御放出性経口投与形態の製造法。
【請求項１７】
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を、
（ａ）１２より大きいＨＬＢ値および平均融点５０〜５５℃を有するグリセリドを基礎とする材料からなる医薬上許容されるワックス性混合物、および担体が全体としてＨＬＢ値４〜１２を有するような量の
（ｂ）成分（ａ）のＨＬＢ値よりも低いＨＬＢ値および平均融点５０〜５５℃を有する医薬上許容される脂肪酸グリセリドまたはグリセリド混合物
からなる混合物を含む溶融担体中に分散させ、該溶融混合物を錠剤モールドまたはカプセル外皮中に充填し、担体を凝固させ、次いで、凝固した該投与形態を少なくとも４０℃で、かつ、担体の融点よりも低温で、担体が安定な多形に達するのに十分な時間維持することを特徴とする、請求項２記載の制御放出性経口投与形態の製造法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、種々の身体環境において、活性薬剤、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（以下、化合物Ａという）またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の制御性放出を提供する経口投与形態、かかる経口投与形態の製造法、およびかかる経口投与形態の医学における使用に関する。
【０００２】
発明の背景
医薬上活性な化合物、例えば、化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の、活性化合物を数時間にわたって放出するように設計され、経口投与される制御放出性処方は、典型的には、１よりも多くのｐＨ環境において活性化合物を放出できなければならない。例えば、経口投与形態は、平均で約２時間後に、ｐＨ１．５〜２の患者の胃からｐＨ５．５〜７の患者の腸へ通過するであろう。投与形態がどれだけの時間、胃や腸に留まるかは、正確に予測できないので、医薬上活性な化合物の放出速度が、投与時に経験されるであろう全てのｐＨ環境下で類似していることが望ましい。
【０００３】
欧州特許出願公開第０，３０６，２２８号は、血糖降下および脂質低下作用を有するとして開示されたある種のチアゾリジンジオン誘導体に関する。ＥＰ０，３０６，２２８の実施例３０の化合物は、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンである。国際特許出願公開第ＷＯ９４／０５６５９号は、ＥＰ０，３０６，２２８の化合物のある種の塩を開示する。ＷＯ９４／０５６５９の好ましい塩は、その実施例１でマレイン酸塩である。
【０００４】
化合物Ａならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物は、有用な医薬特性を有する。特に、化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物は、真性糖尿病、真性糖尿病に関連する状態およびそのある種の合併症、骨粗鬆症、アルツハイマー病、乾癬、喘息およびメタボリックシンドロームの治療および／または予防に有用であることが示される。
【０００５】
化合物Ａならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物、特にマレイン酸塩は、顕著なｐＨ依存性溶解性を示す。すなわち、それらは、小腸の中性付近のｐＨにおける溶解性、ｐＨ７（〜０．０８ｍｇ／ｍｌ）と比べて、胃に関連する酸性領域におけるｐＨ２でよく溶ける（〜１５ｍｇ／ｍｌ）。化合物ＡのｐＨ依存性溶解性および胃における潜在的な速放性は、処方または経口投与形態において困難をもたらす。放出は、何時間にもわたって行われるように制御されることが望ましい。このような処方は、１日たった１回の投与で足り、これは、おそらく、患者のコンプライアンスを改善する。
【０００６】
国際特許出願公開第ＷＯ００／２８９９０号は、化合物Ａおよびその医薬上許容される塩または溶媒和物を包含するインスリン増感剤を含む種々の放出修飾した医薬組成物を記載する。
国際特許出願公開第ＷＯ００／２８９９０号は、化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の血漿濃度閾値を提供する放出修飾した組成物を包含するある種の医薬組成物を用いる、２型糖尿病および真性糖尿病に関連する状態の治療法を記載する。
【０００７】
国際特許出願公開第ＷＯ０３／０６８１９５号は、医薬上活性な弱塩基、例えば、化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む制御放出性経口投与形態を記載する。
【０００８】
本発明の目的は、血糖値調節に対する最大限の有益な効果を長期にわたって提供する化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む経口投与形態を提供することにある。かかる投与形態は、１日１回の投与に適当であると考えられる。
本発明は、ある種のグリセリドを基礎とする材料を、化合物Ａを含有する経口投与形態のためのマトリックスとして使用することができ、かつ、得られる投与形態が、嚥下後に経口投与形態が曝される種々のｐＨ条件において有利な制御放出性を有するという知見に基づいている。
【０００９】
Ｂｏｄｍｅｉｅｒら（Drug Development and Industrial Pharmacy, 1990, 16(9), 15015-1519）は、溶出培地のｐＨと無関係に、プロプラノロールＨＣｌおよびテオフィリンの放出を制御するために、種々のＨＬＢ値を有するワックス混合物の使用を記載している。かかる処方は、薬物−ワックス粉末混合物を充填したハードゼラチンカプセルの加熱、次いで、冷却によって形成される。
【００１０】
発明の概要
一の態様において、本発明は、ＨＬＢ値４〜１２（好ましくは、６〜８）および平均融点５０〜５５℃を有するグリセリドを基礎とする材料からなる医薬上許容されるワックス性混合物を含む担体中に分散させた化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる制御放出性経口投与形態を提供する。
【００１１】
誤解を避けるために、本明細書中で使用される場合、「ＨＬＢ値」なる語は、親水性−脂肪親和性平衡を意味する。ＨＬＢ値は、A.Gennaro and J. Remington, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, 1990, 304 and W.C. Griffith, J. Soc. Cosmetic Chemists, 1949, 1, 311.に記載の方法にしたがって測定されうる。
【００１２】
本明細書中で使用される場合、「制御放出」なる語は、処方の選択によって所望の薬物動力学的プロフィールを生じるように設計された組成物を意味する。例えば、「制御放出性」なる語は、遅延性放出、律動的放出および持続性放出のいずれかを単独または組み合わせて含み、適当には、持続性放出を含むであろう。制御放出はまた、放出非制御組成物と組み合わせた制御放出組成物を包含する。
【００１３】
別の態様において、本発明は、
（ａ）１２より大きい（好ましくは、８より大きい）ＨＬＢ値および平均融点５０〜５５℃を有するグリセリドを基礎とする材料からなる医薬上許容されるワックス性混合物、および担体が全体としてＨＬＢ値４〜１２（好ましくは、６〜８）を有するような量の（ｂ）成分（ａ）のＨＬＢ値よりも低いＨＬＢ値および平均融点５０〜５５℃を有する医薬上許容される脂肪酸グリセリドまたはグリセリド混合物からなる混合物を含む担体中に分散させた化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる制御放出性経口投与形態を提供する。
【００１４】
さらなる態様において、本発明は、第１の組成物および第２の組成物を含んでなる制御放出性経口投与形態であって、各組成物が化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および医薬上許容される担体を含み、ここに、
（ａ）第１の組成物の担体は、ＨＬＢ値４〜１２（好ましくは、６〜８）および平均融点５０〜５５℃を有するグリセリドを基礎とする材料からなる医薬上許容されるワックス性混合物を含み；および
（ｂ）第２の組成物の担体は、第１の組成物の担体よりも高いＨＬＢ値および／または低い平均融点を有する１以上の医薬上許容されるグリセリドを基礎とする材料を含む制御放出性経口投与形態を提供する。
【００１５】
適当には、第２の組成物は、第１の組成物の担体よりも高いＨＬＢ値および低い融点を有する１以上の医薬上許容されるグリセリドを基礎とする材料を含む。
当然のことながら、第１および第２の組成物からの薬物放出速度は、使用される医薬上許容される担体の性質に依存する。かくして、第１および第２の組成物各々において異なるグリセリドを基礎とする材料を用いることによって、異なる放出速度が達成されうる。
【００１６】
適当には、第１および第２の組成物は、投与時に、化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物（「薬物」）の投与形態からの放出速度が実質的にｐＨと無関係であるような異なる放出速度で、該薬物を放出するように調整される。
【００１７】
適当には、第２の組成物からの薬物の放出速度は、実質的に、第１の組成物からの放出速度よりも速い。第２の組成物は、即時放出性組成物であると考えられる。また、第１の組成物は、制御放出性組成物、例えば、持続性放出組成物であると考えられる。
【００１８】
一の態様において、第２の組成物は、使用時に、胃において薬物の実質的に全てを放出するように調整される。
さらなる態様において、第１の組成物は、使用時に、小腸において薬物の実質的に全てを放出するように調整される。
【００１９】
本発明の一の具体例において、担体は、本質的に、ＨＬＢ値４〜１２（好ましくは６〜８）および平均融点５０〜５５℃を有するグリセリドを基礎とする材料からなる医薬上許容されるワックス性混合物からなる。
【００２０】
典型的な経口投与形態は、嚥下錠剤およびカプセルを包含する。
【００２１】
上記の担体の利点は、それらが高温（すなわち、周囲温度より高温）で溶融されるワックス性材料であり、したがって、通常の取扱条件下で、付加的な錠剤成形賦形剤を必要とすることなく、構造的完全性を保持する化合物Ａを含有する錠剤に成形できることである。しかしながら、患者が扱うときの損傷を防ぐために、錠剤表面に慣用的な可溶性フィルムコートを施すことが望ましい。また、溶融したワックス性材料をカプセル外皮中に充填して、化合物Ａを含有する嚥下カプセルを製造することができる。
【００２２】
本発明の全ての投与形態において、ワックス性マトリックスは、嚥下後に該マトリックスが曝される種々のｐＨ条件において、有利な制御放出性を提供する。特に、胃のｐＨに関連する酸性ｐＨでの化合物Ａの放出速度は、小腸の中性付近のｐＨにおける放出速度と有意に異なることはない。
【００２３】
化合物Ａが、多くの既知の医薬上許容される弱塩基の例の１つであることは、明らかであろう。したがって、本発明の投与形態を、化合物Ａと類似の物理化学的特性を有する他の医薬上許容される弱塩基、例えば、他の弱塩基のためのビヒクルとして投与するために用いてもよいことは予想される。
【００２４】
本明細書中で使用される場合、「弱塩基」なる語は、The Pharmaceutical Handbook，19th Edition，1980，page 232にしたがって、その共役酸のｐＫａが１１．５未満であるいずれかの塩基を意味する。「医薬上許容される弱塩基」なる語は、それに応じて解釈されるであろう。本発明において使用するための適当な医薬上許容される弱塩基またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物は、顕著なｐＨ依存性溶解性を示す化合物を包含する。本発明において使用するための好ましい医薬上許容される弱塩基またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物は、ｐＨ４．５〜８よりもｐＨ１〜３でよく溶ける。すなわち、それらは、哺乳動物の腸の中性付近の条件よりも、哺乳動物の胃で見られる酸性条件においてよく溶ける。
【００２５】
発明の詳細な記載
グリセリドを基礎とする材料からなる医薬上許容されるワックス性混合物は、適当には、植物油とポリエチレングリコールとの間のアルコール分解／エステル化反応によって得ることができる医薬上許容されるグリセリドを基礎とするワックス性混合物である。
【００２６】
上記のアルコール分解／エステル化反応において、植物油は、好ましくは、脂肪酸成分が飽和となるように水素添加した油である。水素添加植物油とポリエチレングリコールとの間の反応は、脂肪酸モノ−、ジ−およびトリ−グリセリド、およびポリエチレングリコールのモノ−およびジ−脂肪酸エステルの混合物をもたらす。
【００２７】
制御放出性組成物の場合、植物油は、好ましくは、主な脂肪酸がパルミチン酸およびステアリン酸（Ｃ１６およびＣ１８酸）であるように選択される。適当な油は、水素添加パーム油である。
即時放出性組成物の場合、植物油は、好ましくは、主な脂肪酸がラウリン酸（Ｃ１２酸）であるように選択される。適当な油は、水素添加パーム油である。
【００２８】
ポリエチレングリコール（またはＰＥＧ）は、平均分子量１３００〜１７００を有しうる。好ましくは、ＰＥＧ１５００を用いる。
【００２９】
適当なワックス性材料は、欧州薬局方（その関連する抜粋は、出典明示により、本明細書の一部とする）においてステアロイルマクロゴールグリセリドとして示されたものである。ステアロイルマクロゴールグリセリドは、グリセロールのモノエステル、ジエステルおよびトリエステル、および平均分子量３００〜４０００（名目値）を有するマクロゴールのモノエステルおよびジエステルの混合物である。
【００３０】
上記のように、すでにヒトにおける使用について安全であると承認された材料を使用するためには、その性質がＨＬＢ値４〜１２（好ましくは６〜８）を有するステアロイルマクロゴールグリセリドに近い材料の混合物を用いる必要がある場合がある。例えば、より高いＨＬＢ値を有するステアロイルマクロゴールグリセリドを使用し、より高い疎水性を有する別のグリセリドとそれを混合することが適当である場合がある。
【００３１】
ヒトでの使用に適し、脂肪酸成分が主にパルミチン酸およびステアリン酸であるステアロイルマクロゴールグリセリドは、ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅからＧｅｌｕｃｉｒｅＲ（登録商標）５０／１３として入手可能である。これは、製造者によって、水素添加パーム油とＰＥＧ１５００を出発材料として用いるアルコール分解／エステル化反応によって合成されたステアロイルマクロゴール−３２グリセリドとして記載される。したがって、それは、モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドならびにポリエチレングリコールのモノ−およびジ−脂肪酸エステルの特定の混合物である。主な脂肪酸は、パルミトステアリン酸（Ｃ１６−Ｃ１８）である。融点は４６〜５１℃であり、ＨＬＢ値は１３である。
【００３２】
ヒトでの使用に適し、脂肪酸成分が主にラウリン酸であるステアロイルマクロゴールグリセリドは、ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅからＧｅｌｕｃｉｒｅＲ４４／１４として入手可能である。これは、製造者によって、水素添加パーム油とＰＥＧ１５００を出発材料として用いるアルコール分解／エステル化反応によって合成されたラウロイルマクロゴールグリセリドとして記載される。したがって、それは、モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドならびにポリエチレングリコールのモノ−およびジ−脂肪酸エステルの特定の混合物である。主な脂肪酸は、ラウリン酸（Ｃ１２）である。融点は４２．５〜４７．５℃であり、ＨＬＢ値は１４である。
【００３３】
平均ＨＬＢ値を所望の４〜１２（好ましくは、６〜８）の範囲に下げるために混合して使用される適当な付加成分は、例えば、脂肪酸グリセリド混合物であってもよく、また、好ましくは、主にパルミチン酸およびステアリン酸の脂肪酸グリセリド混合物であってもよい。
【００３４】
適当な特性を有する脂肪酸グリセリド混合物は、平均融点５０℃およびＨＬＢ値２を有するＧａｔｔｅｆｏｓｓｅ由来のＧｅｌｕｃｉｒｅＲ５０／０２である。適当な特性を有する別の脂肪酸グリセリド混合物は、またＧａｔｔｅｆｏｓｓｅ由来のＰｒｅｃｉｒｏｌＲＡＴＯ５であり、平均融点５５℃およびＨＬＢ値２を有する。それは、パルミトステアリン酸（Ｃ１６−Ｃ１８脂肪酸）によるグリセロールのエステル化によって合成される。使用される原材料は、厳密に植物由来のものであり、反応プロセスは触媒を必要としない。製造者は、ＰｒｅｃｉｒｏｌＲＡＴＯ５がパルミトステアリン酸のモノ−、ジ−およびトリ−グリセリドからなり、ジエステル画分が優勢であると示している。
【００３５】
混合担体の利点は、成分割合を変更して、担体の放出プロフィールを変化させることができること、すなわち、より高い疎水性の成分（より低いＨＬＢ値を有する成分）の量を増やすことによって、放出速度を減少させることができることである。例えば、適当な担体は、ＧｅｌｕｃｉｒｅＲ５０／１３およびＰｒｅｃｉｒｏｌＲＡＴＯ５をＰｒｅｃｉｒｏｌ  ＡＴＯ５が４０〜７０％となる割合で混合することによって調製されうる。
【００３６】
また、放出速度は、所定の単位投与量をより大きな投与形態中に組み込むことによって、すなわち、所定の重量の活性化合物に対して担体重量を増やすことによって、遅くすることができる。
【００３７】
【表１】
2007509120.tif 000002
上表のデータを図１にプロットする。
【００３８】
本発明の嚥下錠剤は、好都合には、ワックス性材料を溶融し、または２つの材料を使用する場合、それらを溶融混合し、次いで、化合物Ａまたはその塩もしくは溶媒和物を該溶融ワックス中に分散させることによって調製される。次いで、該溶融混合物をモールド中に充填し、凝固させる。かくして形成された錠剤に、好ましくは、フィルムコートを施す。適当なコーティング剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース水性分散液（ラクトースまたはポリデキストロースを含んでいてもよい）を包含し、または好ましくは、ポリビニルアルコール水性分散液を包含する。
【００３９】
本発明の嚥下カプセルは、好都合には、ワックス性材料を溶融し、または２つの材料を使用する場合、それらを溶融混合し、次いで、化合物Ａまたはその塩もしくは溶媒和物を該溶融ワックス中に分散させることによって調製される。次いで、該溶融混合物をカプセル外皮、例えば、ハードゼラチンカプセル外皮中に、通常の方法で充填する。
【００４０】
本発明の経口投与形態が第１および第２の組成物を含む場合、該組成物の各々は、上記の手法を用いて独立して調製されうる。次いで、得られた溶融混合組成物を所望により、モールドまたはカプセル中に充填すればよい。適当には、第１および第２の組成物は、別個の層として調整される（例えば、二層）。
【００４１】
ある種のマクロゴールグリセリドは、１よりも多くの多形で存在する。発明者らは、マクロゴールグリセリドをその最も安定な形態に変換するために、錠剤を成形およびコーティング後またはカプセル充填後に、担体の融点より低い温度で加熱することによって該経口投与形態を加熱処理することが有利であることを見出した。驚くべきことに、これはまた、個々の経口投与形態間における溶出プロフィールの変動性の有意な減少をもたらし、このことは、正確な投与において非常に有利である。加熱処理は、好ましくは、約４０℃で１６〜７２時間、例えば、１６、２４、４８または７２時間行う。
【００４２】
【表２】
2007509120.tif 000003
図２および図３は、２５℃／６０％ＲＨで保管された硬化および非硬化経口投与形態に関して観察された溶出変動性および物理的安定性を示す。
【００４３】
したがって、さらなる態様において、本発明は、化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を、ＨＬＢ値４〜１２および平均融点５０〜５５℃を有するグリセリドを基礎とする材料からなる医薬上許容されるワックス性混合物を含む溶融担体中に分散させ、該溶融混合物を錠剤モールドまたはカプセル外皮中に充填し、該担体を凝固させ、次いで、所望により、凝固した投与形態を少なくとも４０℃で、かつ、担体の融点よりも低い温度で、担体が安定な多形に達するのに十分な時間維持することを特徴とする制御放出性経口投与形態の製造法を提供する。
【００４４】
本発明は、また、化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を、
（ａ）１２より大きいＨＬＢ値および平均融点５０〜５５℃を有するグリセリドを基礎とする材料からなる医薬上許容されるワックス性混合物、および担体が全体としてＨＬＢ値４〜１２を有するような量の
（ｂ）成分（ａ）のＨＬＢ値よりも低いＨＬＢ値および平均融点５０〜５５℃を有する医薬上許容される脂肪酸グリセリドまたはグリセリド混合物
からなる混合物を含む溶融担体中に分散させ、該溶融混合物を錠剤モールドまたはカプセル外皮中に充填し、担体を凝固させ、次いで、所望により、凝固した該投与形態を少なくとも４０℃で、かつ、担体の融点よりも低温で、担体が安定な多形に達するのに十分な時間維持することを特徴とする制御放出性経口投与形態の製造法を提供する。
【００４５】
上記のように、化合物Ａならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物は、有用な医薬特性を有する。特に、真性糖尿病、真性糖尿病に関連する状態およびそのある種の合併症；骨粗鬆症、アルツハイマー病、乾癬、喘息およびメタボリックシンドローム（以後、「本発明の障害」という）の治療および／または予防に有用であることが示される。適当には、化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物は、本発明の経口投与形態で投与される場合、真性糖尿病、真性糖尿病に関連する状態およびそのある種の合併症の治療および／または予防において有用であることが示される。適当には、化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物は、本発明の経口投与形態で投与される場合、骨粗鬆症の治療および／または予防において有用であることが示される。適当には、化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物は、本発明の経口投与形態で投与される場合、アルツハイマー病の治療および／または予防において有用であることが示される。適用には、化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物は、本発明の経口投与形態で投与される場合、乾癬の治療および／または予防において有用であることが示される。適用には、化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物は、喘息の治療および／または予防において有用であることが示される。適用には、化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物は、本発明の経口投与形態で投与される場合、メタボリックシンドロームの治療および／または予防において有用であることが示される。
【００４６】
「真性糖尿病に関連する状態の予防」なる語は、インスリン耐性、耐糖能異常、空腹時血糖値異常、高インスリン血症および妊娠性糖尿病などの状態の治療を包含する。真性糖尿病は、好ましくは、ＩＩ型真性糖尿病を意味する。
【００４７】
糖尿病に関連する状態は、高血糖症およびインスリン耐性および肥満を包含する。さらに、糖尿病に関連する状態は、高血圧、心臓血管疾患、特にアテローム性動脈硬化症、ある種の摂食障害、特に、拒食症などの摂食量減少に関連する障害ならびに肥満および過食症などの摂食量増加に関連する障害に罹患している対象における食欲および食物摂取量の調節を包含する。付加的な糖尿病に関連する状態は、多嚢胞性卵巣症候群およびステロイド誘導性インスリン耐性を包含する。
【００４８】
本明細書中に包含される真性糖尿病に関連する状態の合併症は、腎疾患、特に、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化および末期腎疾患を包含するＩＩ型糖尿病の発症に関連する腎疾患を包含する。
【００４９】
化合物Ａを含む本発明の組成物は、また、ＰＰＡＲ−γ受容体経路の作動が有益であるある種の他の状態の治療および／または予防において有用であることが示される。
【００５０】
好ましい具体例において、本発明は、化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む本発明の経口投与形態を必要とするヒトまたは非ヒト哺乳動物に投与することを特徴とする、本発明の障害の治療および／または予防方法を提供する。
【００５１】
さらに好ましい具体例において、本発明は、本発明の障害の治療および／または予防において使用するための、化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む本発明の経口投与形態を提供する。
【００５２】
本明細書中で使用される場合、「医薬上許容される」なる語は、ヒトにおける使用および獣医学的使用の両方のための化合物、組成物および材料を包含する。例えば、「医薬上許容される塩」なる語は、獣医学上許容される塩を包含する。特に、化合物Ａの適当な医薬上許容される塩形態は、欧州特許第０ ３０６ ２２８号および国際特許出願公開第ＷＯ９４／０５６５９号に記載されるものを包含する。化合物Ａの特に好ましい形態は、マレイン酸塩である。
【００５３】
適当な医薬上許容される溶媒和物は、水和物を包含する。
【００５４】
本発明は、さらに、本発明の障害を治療するための制御放出性経口投与形態の製造における、化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、および医薬上許容されるグリセリドを基礎とするワックス性材料混合物の使用を提供する。
【００５５】
上記のように、本発明の経口投与形態は、１日１回の投与に適当であると考えられ、使用の間に、長期にわたって、例えば、単位投与量あたり、２４時間まで、例えば、１２、１４、１６、１８、２０、および２４時間まで、治療効果を提供することが示される。
【００５６】
上記の状態の治療および／または予防において、本発明の経口投与形態は、適当な投与量、例えば、ＥＰ０，３０６，２２８、ＷＯ９４／０５６５９またはＷＯ９８／５５１２２に開示されるような投与量で、化合物Ａを提供するような量で投与すればよい。例えば、適用な投与量範囲は、１２ｍｇまで、例えば、１〜１２ｍｇである。かくして、適当な投与形態は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２ｍｇの化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
【００５７】
一の特別な態様において、該経口投与形態は、２〜１２ｍｇの化合物Ａを含む。
適当には、該経口投与形態は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２ｍｇの化合物Ａを含む。
特に、該経口投与形態は、２〜４、４〜８または８〜１２ｍｇの化合物Ａを含む。
特に、該経口投与形態は、２〜４ｍｇの化合物Ａを含む。
特に、該経口投与形態は、４〜８ｍｇの化合物Ａを含む。
特に、該経口投与形態は、８〜１２ｍｇの化合物Ａを含む。
好ましくは、該経口投与形態は、２ｍｇの化合物Ａを含む。
好ましくは、該経口投与形態は、４ｍｇの化合物Ａを含む。
好ましくは、該経口投与形態は、８ｍｇの化合物Ａを含む。
【００５８】
より好ましくは、該経口投与形態は、１日１回の投与量として、投与量８ｍｇの化合物Ａ（遊離塩基として）を持続性放出で送達するように処方される。
【００５９】
本発明の経口投与形態が別個の層として調整された第１および第２の組成物を含む場合、各層に配合される化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の量は、所望の溶出プロフィールにしたがって変更すればよい。
【００６０】
例えば、経口投与形態が８ｍｇの化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む場合、該経口投与形態は、適当には、１ｍｇの化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む層、および７ｍｇの化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む層を含む。別法では、該経口投与形態は、４ｍｇの化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む層、および４ｍｇの化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む層を含んでいてもよい。より適当には、該経口投与形態は、２ｍｇの化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む層、および６ｍｇの化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む層を含む。好ましくは、該経口投与形態は、３ｍｇの化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む層、および５ｍｇの化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む層を含む。
【００６１】
経口投与形態が２ｍｇの化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む場合、該経口投与形態は、適当には、０．７５ｍｇの化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む層、および１．２５ｍｇの化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む層を含む。
【００６２】
経口投与形態が４ｍｇの化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む場合、該経口投与形態は、適当には、１．５ｍｇの化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む層、および２．５ｍｇの化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む層を含む。
【００６３】
誤解を避けるために、本明細書では、医薬上許容される形態における化合物Ａのｍｇ量を包含するスカラー量に言及する場合、その言及されるスカラー量は、化合物（Ｉ）自体に関するものである。例えば、２ｍｇのマレイン酸塩形態の化合物（Ｉ）は、２ｍｇの化合物（Ｉ）を含有するマレイン酸塩の量である。
【００６４】
限定するものではないが、特許および特許出願を包含する本明細書中に引用される全ての出版物は、出典明示により、あたかも個々の出版物が詳細かつ個別に、出典明示によりその全体が示されているかの如く本明細書の一部とされることが示されているかのように、本明細書の一部とされる。
【００６５】
本発明の経口投与形態に関し、上記の処理において、不都合な毒物学的効果は示されない。
下記の実施例によって、本発明を説明する。
【実施例】
【００６６】
実施例１
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）およびＰｒｅｃｉｒｏｌ  ＡＴＯ５（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）を７０℃で溶融混合した。混合物の温度を５２〜５７℃に下げた。マレイン酸塩としての化合物（Ａ）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）を該溶融混合物に加え、その結果、得られた混合物は、３つの成分を下記の割合で含有した。
％ｗ／ｗ
化合物（Ａ）マレイン酸塩                    ４
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ５０／１３（ワックス）  ４６
Ｐｒｅｃｉｒｏｌ  ＡＴＯ５（ワックス）    ５０
該溶融混合物をゴム製の錠剤モールド中に充填し、冷却して、各々が８ｍｇの化合物（Ａ）（遊離塩基として測定した場合）を含有する総重量２６９ｍｇの錠剤を得た。錠剤をＯｐａｄｒｙ２の溶液で、重量が６％増加するまでコーティングした。
次いで、成形し、コーティングした錠剤を４０℃で４８時間加熱して、物理的安定性、および溶出放出速度の再現性を改善した。
【００６７】
実施例２
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）およびＰｒｅｃｉｒｏｌ  ＡＴＯ５（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）を７０℃で溶融混合した。混合物の温度を５２〜５７℃に下げた。マレイン酸塩としての化合物（Ａ）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）を該溶融混合物に加え、その結果、得られた混合物は、３つの成分を下記の割合で含有した。
％ｗ／ｗ
化合物（Ａ）マレイン酸塩                    ２．６５
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ５０／１３（ワックス）  ３７．３５
Ｐｒｅｃｉｒｏｌ  ＡＴＯ５（ワックス）    ６０
該溶融混合物をゴム製の錠剤モールド中に充填し、冷却して、各々が８ｍｇの化合物（Ａ）（遊離塩基として測定した場合）を含有する総重量４００ｍｇの錠剤を得た。錠剤をＯｐａｄｒｙ２の溶液で、重量が６％増加するまでコーティングした。
次いで、成形し、コーティングした錠剤を４０℃で４８時間加熱して、物理的安定性、および溶出放出速度の再現性を改善した。
【００６８】
実施例３
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）およびＰｒｅｃｉｒｏｌ  ＡＴＯ５（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）を７０℃で溶融混合した。混合物の温度を５５〜６０℃に下げた。マレイン酸塩としての化合物（Ａ）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）を該溶融混合物に加え、その結果、得られた混合物は、３つの成分を下記の割合で含有した。
％ｗ／ｗ
化合物（Ａ）マレイン酸塩                    ４
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ５０／１３（ワックス）  ４６
Ｐｒｅｃｉｒｏｌ  ＡＴＯ５（ワックス）    ５０
該溶融混合物をカプセル中に充填し、冷却した。各カプセルは、８ｍｇのロシグリタゾン（遊離塩基として測定した場合）を含有した。
【００６９】
溶出試験
実施例１および２の処方に関する溶出試験は、ｐＨ１．５にて開始し、腸へ送り込まれる前の食物を与えられた胃での推定滞留時間として４時間後、ｐＨ６．８に調整して測定された。該溶出試験の培地は、最初は、胃内環境において見られるｐＨを模倣するためにｐＨ１．５の塩化ナトリウムおよび塩酸の水溶液である。次いで、４時間後、腸において見られるｐＨを模倣するために、水性ドデシル硫酸ナトリウムならびに酢酸ナトリウムおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンの水溶液の添加によって、該培地をｐＨ６．８に滴定する。結果を図１にプロットする。実施例２の処方は、より高い疎水性を該マトリックスに与えるＰｒｅｃｉｒｏｌ  ＡＴＯ５量の増加によって、また、錠剤サイズが増加したため、実施例１の錠剤よりも遅いロシグリタゾンの放出を与えた。
【００７０】
実施例３の処方に関する溶出速度は、ｐＨ１．５にて開始し、腸へ送り込まれる前の断食した胃での推定滞留時間として２時間後、ｐＨ７．４に調整して測定された。該溶出試験の培地は、最初は、胃内環境において見られるｐＨを模倣するためにｐＨ１．５の塩化ナトリウムおよび塩酸の水溶液である。次いで、２時間後、腸において見られるｐＨを模倣するために、水性ドデシル硫酸ナトリウムならびに酢酸ナトリウムおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンの水溶液の添加によって、該培地をｐＨ７．４に滴定する。結果を図４に示す。
【図面の簡単な説明】
【００７１】
【図１】図１は、実施例１および２において開示されるように、本発明にしたがう２つの経口投与形態に関する、溶出  対  時間のグラフである。
【図２】図２は、２５℃／６０％ＲＨで保管した硬化および非硬化経口投与形態に関して観察された溶出変動性を示す。
【図３】図３は、２５℃／６０％ＲＨで保管した硬化および非硬化経口投与形態に関して観察された物理的安定性を示す。
【図４】図４は、実施例３の処方に関する溶出速度を示す。
【図１】
2007509120.tif 000004
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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