(57)【要約】  本発明は、アンフェタミンに共有結合している化学的部分を含む化合物、組成物およびそれらの使用法を記載する。これらの化合物および組成物は、アンフェタミンの乱用および過量の減少または防止に有用である。これらの化合物および組成物は、注意力欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ＡＤＤ、睡眠発作および肥満などの一定の障害に対する乱用抵抗性の代替治療の提供において特に使用される。アンフェタミンの経口生物学的利用能は、治療的に有用な用量において維持される。高用量では生物学的利用能は大きく減少し、そのため経口乱用傾向を低下させる方法が提供される。さらに、本発明の化合物および組成物は、静脈内投与または鼻腔内投与などの非経口経路によるアンフェタミンの生物学的利用能を低下させて、さらにそれらの乱用傾向を制限する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学的部分に共有結合しているアンフェタミンを含む化合物。
【請求項２】
前記化学的部分が、ポリペプチド、オリゴペプチド、アミノ酸、炭水化物、糖ペプチド、核酸またはビタミンから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
４つ以上のアミノ酸を含有するペプチドに共有結合しているアンフェタミンを含む化合物。
【請求項４】
トリペプチドに共有結合しているアンフェタミンを含む化合物。
【請求項５】
ジペプチドに共有結合しているアンフェタミンを含む化合物。
【請求項６】
単一アミノ酸に共有結合しているアンフェタミンまたはその塩類を含む化合物。
【請求項７】
リジンに共有結合しているアンフェタミンを含む化合物。
【請求項８】
リジンに共有結合しているアンフェタミンから本質的なる化合物。
【請求項９】
前記アンフェタミンが、アンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、またはそれらの混合物から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
アンフェタミンと、経口以外の経路を経て投与されるとき、前記アンフェタミンを薬理学的に不活性にさせるか、または薬理学的な活性を減少させる様式で、前記アンフェタミンに共有結合している化学的部分と、を含む組成物。
【請求項１１】
経口用剤形において化学的部分に共有結合しているアンフェタミンを含む組成物。
【請求項１２】
前記化学的部分が、ポリペプチド、オリゴペプチド、アミノ酸、炭水化物、糖ペプチド、核酸またはビタミンを含む、請求項１０または１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記化学的部分が、同様の投与量および製剤で投与されたアンフェタミンのものと比較して、アンフェタミンの徐放性とアンフェタミンのピーク濃度を与える、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記化学的部分がアミノ酸であり、前記アミノ酸がリジンである、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物が、鼻腔内投与されるとき、薬理学的有効形態においてアンフェタミンの放出に抵抗性である、請求項１０〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、吸入により投与されるとき、薬理学的有効形態において前記アンフェタミンの放出に抵抗性である、請求項１０〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物が、非経口注射により投与されるとき、薬理学的有効形態において前記アンフェタミンの放出に抵抗性である、請求項１０〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、薬理学的有効形態において特定の賦形剤の添加によりさらに減少される、アンフェタミンの放出に抵抗性である、請求項１０〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記賦形剤が、イオン電荷化合物である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記イオン電荷化合物が、カルボキシメチルセルロースである、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記化学的部分が、ポリペプチドである、請求項１０〜１３または請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記化学的部分が、オリゴペプチドである、請求項１０〜１３または請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
前記化学的部分が、アミノ酸である、請求項１０〜１３または請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２４】
前記化学的部分が、炭水化物である、請求項１０〜１３または請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
前記化学的部分が、糖ペプチドである、請求項１０〜１３または請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２６】
前記化学的部分が、核酸である、請求項１０〜１３または請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２７】
前記化学的部分が、ビタミンである、請求項１０〜１３または請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２８】
前記アンフェタミンが、アンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、またはそれらの混合物から選択される、請求項１０〜２７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２９】
前記経口用剤形が、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、経口液剤および経口懸濁剤から選択される、請求項１１〜１８および請求項２１〜２８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３０】
セリンに共有結合しているアンフェタミンを含む組成物。
【請求項３１】
フェニルアラニンに共有結合しているアンフェタミンを含む組成物。
【請求項３２】
グリシントリペプチドに共有結合しているアンフェタミンを含む組成物。
【請求項３３】
ポリペプチドに共有結合しているアンフェタミンを含む組成物であって、前記ポリペプチドが、８つ未満のアミノ酸を含む、組成物。
【請求項３４】
前記ポリペプチドが、４つ未満のアミノ酸を含む、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記アミノ酸が、天然アミノ酸を含む、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
アンフェタミンの等モル量を含有する用量の非共役アンフェタミンと比較して、アンフェタミンの経口生物学的利用能が、治療効果のために意図された用量を超えた用量において低下されている、請求項１０〜３５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３７】
アンフェタミン塩基または他の興奮剤の等モル量を含有する用量の非共役アンフェタミンと比較して、アンフェタミンの静脈内生物学的利用能が低下されている、請求項１０〜３５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３８】
アンフェタミン塩基または他の興奮剤の等モル量を含有する用量の非共役アンフェタミンまたは他の非共役興奮剤と比較して、その鼻腔内生物学的利用能が減じられる、請求項１０〜３５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３９】
請求項１０〜３８のいずれか一項に記載の組成物のエステルまたは塩。
【請求項４０】
化学的部分にアミンを介して共有結合しているアンフェタミンを含む経口投薬用に製剤化された組成物を、必要とする患者に投与することを含み、アンフェタミンの血中濃度は治療的有効濃度を維持するが、多幸感効果をもたらさない、多幸感を防ぐ、または減少させる、アンフェタミンを送達する方法。
【請求項４１】
化学的部分に共有結合しているアンフェタミンを投与することを含む、アンフェタミンを必要とする患者を治療する方法。
【請求項４２】
アンフェタミンと比較したとき、治療的に生物学的同等性のＡＵＣを提供する化学的部分に共有結合しているアンフェタミンの治療的有効量を、患者に提供することを含む、アンフェタミンを送達する方法。
【請求項４３】
化学的部分に共有結合しているアンフェタミンを提供することを含む、注意力欠陥多動性障害を治療する方法。
【請求項４４】
前記患者が、注意力欠陥多動性障害、睡眠発作または肥満を患っている、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
請求項１０〜３９のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要とする人に提供することを含み、アンフェタミンの乱用を減少させる、または防ぐ方法であり、製造元の取り扱い説明書と一致しない様式で用いられたとき、アンフェタミンの薬理学的活性を低下させる、方法。
【請求項４６】
請求項１０〜３９のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要とする人に投与することを含み、アンフェタミンの乱用を減少させる、または防ぐ方法であり、前記組成物が、製造元の取り扱い説明書と一致しない様式で用いられたとき、アンフェタミンの薬理学的活性を低下させる、方法。
【請求項４７】
請求項１０〜３９のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要とする人に処方することを含み、アンフェタミンの乱用を減少させる、または防ぐ方法であり、前記組成物が、製造元の取り扱い説明書と一致しない様式で用いられたとき、アンフェタミンの薬理学的活性を低下させる、方法。
【請求項４８】
請求項１０〜３９のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要とする人に提供することを含む、アンフェタミンの過量を防ぐ方法。
【請求項４９】
請求項１０〜３９のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要とする人に処方することを含む、アンフェタミンの過量を防ぐ方法であり、前記組成物が、アンフェタミンの過量の可能性を低下させる様式でアンフェタミンに共有結合している化学的部分を含む、方法。
【請求項５０】
請求項１０〜３９のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要とする人に提供することを含み、アンフェタミンの多幸感作用を減少させる、または防ぐ方法であり、前記組成物が、製造元の取り扱い説明書と一致しない様式で用いられたとき、アンフェタミンの薬理学的活性を低下させる、方法。
【請求項５１】
請求項１０〜３９のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要とする人に処方することを含み、アンフェタミンの多幸感作用を減少させる、または防ぐ方法であり、前記組成物が、製造元の取り扱い説明書と一致しない様式で用いられたとき、アンフェタミンの薬理学的活性を低下させる、方法。
【請求項５２】
請求項１０〜３９のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要とする人に経口投与することを含み、アンフェタミンの乱用を減少させる、または防ぐ方法であり、前記組成物が、製造元の取り扱い説明書と一致しない様式で用いられたとき、アンフェタミンの薬理学的活性を低下させる、方法。
【請求項５３】
請求項１０〜３９のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要とする人に経口投与することを含む、アンフェタミンの過量を防ぐ方法。
【請求項５４】
請求項１０〜３９のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要とする人に経口投与することを含み、アンフェタミンの多幸感作用を減少させる、または防ぐ方法であり、前記組成物が、製造元の取り扱い説明書と一致しない様式で用いられたとき、アンフェタミンの薬理学的活性を低下させる、方法。
【請求項５５】
経口投薬用に製剤化された請求項１０〜３９のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要とする人に投与することを含み、多幸感を防ぐ、または減少させるアンフェタミンを送達する方法であり、アンフェタミンの血中濃度は、治療的有効濃度を維持するが、多幸感作用をもたらさない、方法。
【請求項５６】
請求項１０〜３９のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要とする人に経口投与することを含み、アンフェタミンの乱用を減少させる、または防ぐ方法であり、前記組成物が、製造元の取り扱い説明書と一致しない様式で用いられたとき、アンフェタミンの薬理学的活性を低下させる、方法。
【請求項５７】
請求項１０〜３９のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要とする人に経口投与することを含む、アンフェタミンの過量を防ぐ方法。
【請求項５８】
前記化学的部分が、アミノ酸、オリゴペプチド、ポリペプチド、炭水化物、糖ペプチド、核酸またはビタミンを含む、請求項４０〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記ポリペプチドが、７０未満のアミノ酸を含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記ポリペプチドが、５０未満のアミノ酸を含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記ポリペプチドが、１０未満のアミノ酸を含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記ポリペプチドが、４つ未満のアミノ酸を含む、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記アミノ酸が、リジンである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６４】
前記アミノ酸が、セリンである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６５】
前記アミノ酸が、フェニルアラニンである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６６】
前記アミノ酸が、グリシンである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６７】
アンフェタミン単独と比較したとき、前記アンフェタミンは、治療的に生物学的同等性のＡＵＣを提供するが、多幸感をもたらすＣｍａｘを提供する、請求項４０〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
出願関連の相互参照
本出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．１１９（ｅ）下、２００３年５月２９日出願の米国仮出願第６０／４７３，９２９号明細書、および２００４年５月５日出願の米国仮出願第６０／５６７，８０１号明細書に対する利益を主張し、これらは、双方とも参照としてその全体が、本明細書に援用されている。
【０００２】
発明の分野
本発明は、ある化学的部分に共有結合しているアンフェタミンを含むアンフェタミン化合物、組成物ならびに送達および使用法に関する。
【０００３】
本発明は、アンフェタミンの生理学的活性を、放出されるまで低下または排除除去する様式で、ある化学的部分に共有結合しているアンフェタミンからなる化合物に関する。前記共役体は、アンフェタミン放出を試みる違法化学者によって使用される可能性の高い操作を模擬する試験において安定である。本発明は、経口投与によるアンフェタミン組成物の治療的送達方法をさらに提供する。さらに、経口投与後のアンフェタミン放出は、長時間にわたって徐々に生じ、それにより、薬物濃度のスパイキングが排除される。意図された処方以上の用量で摂取された際、吸収された薬物の最高濃度および総量などのアンフェタミンの生物学的利用能が大きく低下する。このことは、極限用量（１日１ｇ以上）の使用をしばしば伴うアンフェタミン乱用の可能性を減少させる。また、前記組成物は、違法使用において用いられることが多い静脈内「シューティング」、鼻腔内「スノーティング」または吸入「スモーキング」などの非経口投与経路による乱用に対しても抵抗性である。したがって、本発明は、一般にアンフェタミンによって治療されている注意力欠損高活動障害（ＡＤＨＤ）などの一定の障害に対して興奮剤ベースの治療を提供する。本発明の組成物によるＡＤＨＤ治療により、既存の興奮剤治療に較べて乱用傾向性の大きな低下がもたらされる。
【背景技術】
【０００４】
発明の背景
本発明は、アンフェタミン共役化合物、組成物ならびにその製造法および使用法に関する。特に、本発明は、経口投与された場合に、その治療的有効性を維持する抗乱用／徐放性製剤に関する。さらに本発明は、多幸感効果を減少または低下させる一方で、投与後、治療的に有効な血中濃度を維持する製剤に関する。
【０００５】
アンフェタミンは、注意力欠損高活動障害（ＡＤＨＤ）、肥満および睡眠発作などの種々の治療に処方される。アンフェタミンおよびメタンフェタミンは、中枢神経を興奮させ、ＡＤＨＤ、睡眠発作および肥満を治療するために医療的に用いられてきた。その興奮作用のため、アンフェタミンとその誘導体（例えば、アンフェタミン類縁体）は、乱用されることが多い。同様に、ｐ−メトキシアンフェタミン、メチレンジオキシアンフェタミン、２，５−ジメトキシ−４−メチルアンフェタミン、２，４，５−トリメトキシアンフェタミンおよび３，４−メチレンジオキシメタンフェタミンもまた乱用されることが多い。
【０００６】
注意力欠損高活動障害（ＡＤＨＤ）を有する児童において、強力なＣＮＳ興奮剤が単独で、または行動療法の補助として与えられる薬物治療として、数十年間用いられてきた。メチルフェニデート（リタリン）は、最も頻繁に処方される興奮剤であったが、そのクラスの原型であるアンフェタミン（アルファ−メチル−フェネチルアミン）は、長らく使用されており、最近は益々使用されている（ブラッドリー・シー（Ｂｒａｄｌｙ  Ｃ）、ボーエン・エム（Ｂｏｗｅｎ  Ｍ）、「Ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ（Ｂｅｎｚｅｄｒｉｎｅ）ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ  ｂｅｈｅｖｉｏｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｔｈｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １１：ｐ．９２）（１９４１）。
【０００７】
アンフェタミンの乱用可能性は、その使用における主要な欠点である。その乱用可能性の高さのため、管理物質条例（ＣＳＡ）により付帯条項ＩＩの地位となっている。付帯条項ＩＩの分類は、医療的使用は認められるが、乱用可能性の高い薬物のためのものである。アンフェタミンの乱用可能性は長年にわたり知られており、ＦＤＡは製品の添付文書における以下の黒枠警告を要求している。
【０００８】
【表１】
2007500242.tif 000002
【０００９】
さらに、処方薬製品の乱用における最近の新事態は、ＡＤＨＤに対して処方されたアンフェタミンの乱用についての懸念を益々増加させている。オキシコンチン（ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ）と同様、強力な麻薬性鎮痛剤であるアッダーオールＸＲ（Ａｄｄｅｒａｌｌ  ＸＲ（登録商標））は、単回用量錠剤に較べて高い乱用傾向性を有する製品となっている。この原因は、各錠剤における高濃度のアンフェタミンおよび粉砕の際の有効薬剤成分の全量放出可能性に関する。したがって、オキシコンチンのように、物質乱用者が粉末を吸う、またはそれを水に溶解させて注射することによる急速な立ち上がりにより、高用量の薬剤を得る可能性があり得る（コーン・イー・ジェイ（Ｃｏｎｅ，Ｅ．Ｊ．）、アール・ヴィー・ファント（Ｒ．Ｖ．Ｆａｎｔ）ら、「Ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ  ｉｎｖｏｌｖｅｎｔ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ａｂｕｓｅ  ｄｅａｔｈｓ：ａ  ＤＡＷＮ−ｂａｓｅｄ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｓｃｈｅｍｅ  ａｐｐｌｉｅｄ  ｔｏ  ａｎ  ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ  ｐｏｓｔｍｏｒｔｅｍ  ｄａｔａｂａｓｅ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｏｖｅｒ  １０００  ｃａｓｅｓ」、Ｊ  Ａｎａｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  ２７（２）：ｐ．５７−６７；ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  ６７）（２００３）。
【００１０】
「自分たちの薬を配ったり売ったりしている障害を有する学生を、ＡＤＨＤの薬を摂取していない児童の５３パーセントが知っていたこと、また、障害の治療を受けている者の３４％が、その薬を売ったり、取引するように話をもちかけられたのを認めたこと」が、最近注目されている（ダートマス−ヒッチコック（Ｄａｒｔｍｏｕｔｈ−Ｈｉｔｃｈｃｏｃｋ）（２００３））。「ＡＤＨＤ興奮剤乱用の理解」ｈｔｔｐ：／／１２．４２．２２４．１６８／ｈｅａｌｔｈｙｌｉｖｉｎｇ／ｆａｍｉｌｙｈｏｍｅ／ｊａｎ０３ｆａｍｉｌｙｈｏｍｅｓｔｉｍｕｌａｎｔａｂｕｓｅ．ｈｔｍ）。また、ある予備校の学生達は、全部の錠剤を飲んだり、それらを粉砕して鼻から吸い込む目的でデキセドリンおよびアッダーアールを得たことが報告されている（ダートマス−ヒッチコック（Ｄａｒｔｍｏｕｔｈ−Ｈｉｔｃｈｃｏｃｋ）（２００３））。
【００１１】
麻薬取締局（ＤＥＡ、２００３年）によれば、
メチルフェニデートおよびアンフェタミンは、経口的に乱用されたり、錠剤を粉砕して鼻から吸い込まれたり、または水に溶かして注射されることがあり得る。乱用パターンは、容量の増大、過度の使用、エピソードの頻発、それに引き続く重篤な抑うつおよび医学的および社会的に重大な有害結果にもかかわらず、これらの薬物の使用継続への抗し難い欲求を特徴とする。この強力な興奮剤を、特に鼻からの吸い込みまたは注射などの非経口経路による乱用に対して抵抗性にすることにより、そうでない場合に、有効で有益な処方薬に対し、かなり大きな価値が提供されると考えられる。
（ＤＥＡ（２００３）。「Ｓｔｉｍｕｌａｎｔ  Ａｂｕｓｅ  Ｂｙ  Ｓｃｈｏｏｌ  Ａｇｅ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  Ｓｃｈｏｏｌ  Ｏｆｆｉｃｉａｌｓ」ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｅａｄｉｖｅｒｓｉｏｎ．ｕｓｄｏｊ．ｇｏｖ／ｐｕｂｓ／ｂｒｏｃｈｕｒｅｓ／ｓｔｉｍｕｌａｎｔ／ｓｔｉｍｕｌａｎｔ＿ａｂｕｓｅ．ｈｔｍ）。
【００１２】
典型的に、徐放製剤は、ある選択された時間、胃内および／または腸内での分解または崩壊に対して抵抗性のポリマー材料または材料混合物と混合した、またはそれによって覆われた薬物粒子を含有する。薬物の放出は、使用されるポリマー材料またはポリマー混合物の性質に依って、浸出、浸食、破裂、拡散または類似の作用によって生じ得る。また、これらの製剤は、有効成分の乱用を可能にする比較的単純なプロトコルに伴う破壊に供される。
【００１３】
慣習的に、薬剤製造元は、徐放性製剤またはカプセル剤を製剤化するために、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはプルランなどの親水性の親水性コロイドゲル性ポリマーを用いてきた。これらのポリマーは、低ｐＨの水性環境に曝されると、先ずゲルを形成し、それにより、ポリマー基質内に含有されている有効薬剤を徐々に拡散させる。しかし、ゲルが腸内などに見られる高ｐＨ環境に入ると、それは溶解し、より抑制されない薬物放出をもたらす。高ｐＨ環境において、より良好な徐放性を提供するために、幾つかの薬剤製造元では、アクリル樹脂、アクリルラテックス分散液、セルロースアセテートフタレートおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの、高ｐＨでのみ溶解するポリマーを単独で、または親水性ポリマーと組み合わせて使用している。
【００１４】
これらの製剤は、前記薬剤を親水性ポリマー、または親水性かつ水に不溶性のポリマーの微細分割粉末と組み合わせることによって調製される。これらの成分を、水または有機溶媒と混合して顆粒化し、その顆粒を乾燥する。次いで、この乾燥顆粒を、通常はさらに、種々の製剤添加物と混合し、錠剤へと圧縮する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
これらの製剤タイプは、徐放性を示す剤形の製造に好結果で用いられてきたが、これらの製剤は、不均一な放出などの幾つかの欠点を被っており、また乱用され易い。
【００１６】
治療的に有効な、乱用抵抗性のアンフェタミン剤形に対する必要性が存在している。さらに、徐放性および持続的な治療効果を提供するアンフェタミン剤形に対する必要性が存在している。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
発明の概要
本発明は、種々の化学的部分に対するアンフェタミンおよびその誘導体または類縁体の共有結合を提供する。化学的部分は、プロドラッグ形態、すなわち、体内で通常の代謝過程によって、活性形態へと変換される分子を生じる任意の物質を含むことができる。化学的部分は、例えば、アミノ酸、ペプチド、糖ペプチド、炭水化物、ヌクレオシドまたはビタミン類であり得る。
【００１８】
化学的部分は、リンカーを介してアンフェタミンに直接的、または間接的に共有結合している。その結合部位は、典型的にはアンフェタミン上に利用できる官能基によって決定される。
【００１９】
本発明の一実施形態において、化学的部分は、本明細書に定義された担体ペプチドである。担体ペプチドは、担体のＮ末端、Ｃ末端または単一のアミノ酸または長鎖配列（すなわち、ジペプチド、トリペプチド、オリゴペプチド、またはポリペプチド）の一部であり得るアミノ酸の側鎖を介して、アンフェタミンに結合できる。担体ペプチドは、（ｉ）アミノ酸、（ｉｉ）ジペプチド、（ｉｉｉ）トリペプチド、（ｉｖ）オリゴペプチド、または（ｖ）ポリペプチドであることが好ましい。また、担体ペプチドは、（ｉ）天然アミノ酸のホモポリマー、（ｉｉ）２種以上の天然アミノ酸のヘテロポリマー、（ｉｉｉ）合成アミノ酸のホモポリマー、（ｉｖ）２種以上の合成アミノ酸のヘテロポリマー、または（ｖ）１種以上の天然アミノ酸と１種以上の合成アミノ酸のヘテロポリマーであり得る。担体および／または共役体のさらなる実施形態は、担体／共役体の非結合部分が遊離状態および非保護状態であり得るものである。アルキル側鎖を有する合成アミノ酸は、長さがＣ１〜Ｃ１７のアルキルから選択されることが好ましく、長さがＣ１〜Ｃ６のアルキルから選択されることがより好ましい。
【００２０】
アンフェタミンに対する化学的部分の共有結合は、注射により、または鼻空内に投与された場合、その生理学的活性を低下させ得る。しかし、本発明の組成物は、化学的部分に共有結合した経口生物学的利用能の残存するアンフェタミンを提供する。生物学的利用能は、経口投与後、共有結合の加水分解の結果である。加水分解は、時間依存的であり、このことにより、アンフェタミンは長時間にわたって、活性体で利用できるようになる。一実施形態において、該組成物は、徐放製剤で見られる薬物動態に類似した経口生物学的利用能を提供する。他の実施形態において、アンフェタミンの放出は、非経口経路によって送達された場合に減少または回避される。
【００２１】
一実施形態において、該組成物は、錠剤、カプセル剤または他の経口剤形の粉砕後に、該組成物の有効性および乱用抵抗性を維持する。対照的に、基質内への取り込みを介してアンフェタミンの放出を制御するために用いられる従来の徐放製剤は、粉砕直後にアンフェタミンの全含量まで放出されやすい。粉砕された錠剤の含量が注射または鼻から吸い込まれた場合、高用量のアンフェタミンは、常習者によって求められる「ラッシュ」効果を生じる。
【００２２】
一実施形態において、アンフェタミンを天然または合成のアミノ酸である単一アミノ酸に結合させる。他の実施形態において、アンフェタミンを天然アミノ酸および合成アミノ酸の任意の組合せであり得るジペプチドまたはトリペプチドに結合させる。他の実施形態において、アミノ酸は、プロテアーゼによる消化のため、Ｌ−アミノ酸から選択される。
【００２３】
他の実施形態において、ポリペプチドまたはアミノ酸に対するアンフェタミンの側鎖の結合は、グルタミン酸、アスパラギン酸、セリン、リジン、システイン、トレオニン、アスパラギン、アルギニン、チロシンおよびグルタミンのホモポリマーまたはヘテロポリマーから選択される。ペプチドの例としては、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ｌｅｕ−Ｓｅｒ、Ｌｅｕ−Ｇｌｕ、ＧｌｕとＬｅｕのホモポリマーおよび（Ｇｌｕ）ｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒのヘテロポリマーが挙げられる。好ましい一実施形態において、該組成物は、Ｌｙｓ−Ａｍｐ、Ｓｅｒ−Ａｍｐ、Ｐｈｅ−Ａｍｐ、およびＧｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｍｐから選択される。
【００２４】
他の実施形態において、本発明は、互いに結合しているか、さもなければ構造において無修飾の担体とアンフェタミンを提供する。この実施形態は、アンフェタミンに対する結合位置以外に遊離カルボキシおよび／またはアミン末端および／または側鎖基を有する担体としてさらに記述できる。好ましい一実施形態において、担体は、単一のアミノ酸、ジペプチドでも、トリペプチド、オリゴペプチド、またはポリペプチドのいずれであっても、天然アミノ酸のみを含む。
【００２５】
本発明の他の実施形態は、化学的部分に共有結合しているアンフェタミンを含む経口投薬用に製剤化された組成物を、必要とする患者に投与することを含んでなり、前記アンフェタミンの血中濃度が治療的有効濃度を維持しているが、多幸感効果をもたらすことがない、多幸感を防ぐアンフェタミン投与量を送達する方法を提供する。
【００２６】
他の実施形態において、ある化学的部分の共有結合は、治療的であると考えられる用量を超える用量において、アンフェタミンの毒性を低下させることにより過量の可能性を大きく低下させる一方、通常の用量範囲内でその薬剤活性を維持する。化学的部分の共有結合は、アンフェタミンの生理学的活性を低下または排除し得る。したがって、活性を回復させるためには、その化学的部分からアンフェタミンを遊離させることが必要である。高用量ではアンフェタミンの遊離の原因となる過程が部分的に、または完全に飽和に至り得るため、活性アンフェタミンの有害濃度の遊離を減少または回避し得る。例えば、薬理学的活性、遊離、飽和の態様は、図１〜図５５にさらに示されている。
【００２７】
本発明の他の実施形態において、ある化学的部分の共有結合は、治療的であると考えられる用量を超える用量で投与される場合のアンフェタミン吸収の速度または総量を減少させることにより、過量の可能性を大きく低下させる。
【００２８】
本発明の他の実施形態において、ある化学的部分の共有結合は、治療的であると考えられる用量を超える用量で投与される場合のアンフェタミンクリアランスの速度または総量を増加させることにより、過量の可能性を大きく低下させる。
【００２９】
他の実施形態は、本発明の組成物の提供、投与、処方などを含む、注意力欠陥多動性障害、睡眠発作または肥満を患っている患者を治療する方法を提供する。
【００３０】
本発明の他の実施形態は、経口摂取された場合、アンフェタミン単独と比較して、治療上、生物学的に同等なＡＵＣを提供するが、多幸感をもたらすＣｍａｘを提供することがない、ある化学的部分に共有結合したアンフェタミンの治療的有効量を患者に提供することを含むアンフェタミンの送達法を提供する。
【００３１】
本発明の他の目的、利点、および実施形態は、以下に記載されており、この説明および本発明の実施から明らかとなろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
発明の詳細な説明
本発明による、また本発明に用いられる以下の用語は、他に明白に述べない限り以下の意味に定義される。アンフェタミンを担体に結合する追加の方法に関しては、各々が参照としてその全体が本明細書に援用されている米国特許出願第１０／１５６，５２７号明細書、および／またはＰＣＴ／ＵＳ第０３／０５５２４号明細書および／またはＰＣＴ／ＵＳ第０３／０５５２５号明細書を参照されたい。
【００３３】
本発明は、過量または乱用を生ずるアンフェタミンの可能性を低下させるために、アンフェタミンの共有結合的修飾を利用する。アンフェタミンは、治療的と考えられる用量以上の用量で、未修飾アンフェタミンに比較して、その薬理学的活性を低下させるように共有結合的に修飾される。治療用に意図された用量のような低用量で投与された場合、共有結合的に修飾されたアンフェタミンは、未修飾アンフェタミンと同様の薬理学的活性を保持する。アンフェタミンの共有結合的修飾は、従来の化学による任意の化学的部分の結合を含み得る。
【００３４】
本発明の化合物、組成物および方法は、過量の可能性の低下、乱用または常用の可能性の低下を提供し、および／または毒性の高さまたは最適以下の放出プロフィルに関してアンフェタミンの特徴を改善する。下記の理論に限定されることは望まないが、過量の防止は、治療的に示された量を超えて、プロドラッグからの活性アンフェタミンの放出を制限する加水分解の場での天然の関門機構によって生じると考えられる。したがって、プロドラッグによって放出された活性アンフェタミンから得られる「ラッシュ」または「ハイ」を制限し、代替投与経路の効果を制限することにより、乱用抵抗性が提供される。さらに、プロドラッグ自体は、血液脳関門を通過しないと考えられるため、中枢神経系には実質的に存在しない。
【００３５】
本出願を通じて、「ペプチド」の使用は、単一のアミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチドまたは担体ペプチドを含むことが意図される。オリゴペプチドは、２つのアミノ酸から７０のアミノ酸を含むことが意図される。
【００３６】
さらに、時には本発明は、活性剤共役体に関する特定の実施形態を説明するために、アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチドまたは担体ペプチドに結合した活性剤であるとして記載される。共役体の好ましい長さおよび他の好ましい実施形態には、本明細書に記載されている。
【００３７】
本出願を通して「化学的部分」の使用は、少なくとも、アミノ酸、ペプチド、糖ペプチド、炭水化物、脂質、ヌクレオシドまたはビタミンが意図される。
【００３８】
炭水化物としては、糖、澱粉、セルロースおよび関連化合物、例えば、ｎが２超の整数である（ＣＨ２Ｏ）ｎ、またはｎが５超のＣｎ（Ｈ２Ｏ）ｎ−１が挙げられる。より具体的な例としては、例えば、フルクトース、グルコース、ラクトース、マルトース、スクロース、グリセルアルデヒド、ジヒドロキシアセトン、エリトロース、リボース、リブロース、キシルロース、ガラクトース、マンノース、セドヘプツロース、ノイラミン酸、デキストリンおよびグリコーゲンが挙げられる。
【００３９】
糖蛋白質は、蛋白質に共有結合した炭水化物（またはグリカン）である。炭水化物は、単糖、二糖、オリゴ糖、多糖またはそれらの誘導体（例えば、スルホ−またはホスホ−置換）の形態であり得る。
【００４０】
糖ペプチドは、Ｌ−および／またはＤ−アミノ酸からなるオリゴペプチドに結合した炭水化物である。糖−アミノ−酸は、任意の種類の共有結合によって単一のアミノ酸に結合した糖である。グリコシル−アミノ−酸は、グリコシル結合（Ｏ−、Ｎ−またはＳ−）によって、アミノ酸に結合した糖からなる化合物である。
【００４１】
本明細書に用いられる「組成物」は、記載された分子共役体を含有する任意の組成物を広く指す。該組成物は、乾燥製剤、水性溶液または滅菌組成物を含んでなり得る。本明細書に記載された分子を含む組成物は、凍結乾燥形態で保存でき、また、炭水化物などの安定化剤と結合できる。使用時、該組成物は、塩、例えば、ＮａＣｌ、界面活性剤、例えばドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、および他の成分を含有する水性溶液に配置できる。
【００４２】
「アンフェタミン」は、限定はしないが、アンフェタミン、メタンフェタミン、ｐ−メトキシアンフェタミン、メチレンジオキシアンフェタミン、２，５−ジメトキシ−４−メチルアンフェタミン、２，４，５−トリメトキシアンフェタミンおよび３，４−メチレンジオキシメタンフェタミンなどの中枢神経系興奮活性を有する交換神経興奮性フェネチルアミン誘導体のいずれかを意味する。
【化１】
2007500242.tif 000003
【００４３】
他の実施形態は、以下の略号によって記載される。
Ｌｙｓ−Ａｍｐ＝Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミン、Ｌｙｓ−Ａｍｐｈ、リジン−アンフェタミン、
ＫＡＭＰ、Ｋ−アンフェタミンまたは２，６−ジアミノヘキサン酸−（１−メチル−２−フェニルエチル）−アミド
Ｐｈｅ−Ａｍｐ＝フェニルアラニン−アンフェタミン、ＦＡＭＰまたは２−アミノ−３−フェニルプロパン酸−（１−メチル−２−フェニルエチル）−アミド、
Ｓｅｒ−Ａｍｐ＝セリン−アンフェタミン、ＳＡＭＰ、または２−アミノ−３−ヒドロキシプロパン酸−（１−メチル−２−フェニルエチル）−アミド、Ｇｌｙ３−Ａｍｐ＝ＧＧＧ−アンフェタミン、ＧＧＧＡＭＰ、または２−アミノ−Ｎ−（｛［（１−メチル−２−フェニル−エチルカルボニル）−メチル］−カルボニル｝−メチル）−アセトアミド
【００４４】
本特許は、絶対配置に関らず、検討した全ての化合物を含むことが意図される。したがって、天然のＬ−アミノ酸が検討されるが、Ｄ−アミノ酸の使用もまた含まれる。同様に、アンフェタミンの言及は、当然デキストロ−またはレボ−異性体を含めるものとして解釈される。
【００４５】
さらに、本特許を通じて、以下の略号が使用できる。
ＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＣＭＣ＝カルボキシメチルセルロース
ＤＩＰＥＡ＝ジ−イソプロピルエチルアミン
ｍｐ＝融点
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＯＳｕ＝ヒドロキシスクシンイミドエステル
【００４６】
「製造元の取り扱い説明書に一致しない様式で」とは、限定はしないが、表示に記載された量または資格のある医師により指示された量を超えた消費量および／または該組成物を注射、吸入または喫煙するなど、任意の手段（例えば、粉砕、破壊、融解、分離など）による、剤形の変更を含むことが意図される。
【００４７】
「低下した」、「減少した」、「少なくした」または「低くした」などの語句の使用は、薬理学的活性における少なくとも１０％の変化を含むことが意図され、乱用可能性および過量可能性を減少させるためには、より大きなパーセンテージの変化が好ましい。例えば、この変化は、２５％、３５％、４５％、５５％、６５％、７５％、８５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはその中の増加量超でもあり得る。
【００４８】
挙げられた実施形態の各々において、アンフェタミンは、検討した興奮剤のいずれかであり得る。一実施形態において、アンフェタミンは、デキストロアンフェタミンまたはメチルフェニデートである。
【００４９】
結合した化学的部分は、アンフェタミンが放出されるまで、薬理学的活性を低下させる任意の化学物質であり得る。該化学的部分は、単一のアミノ酸、ジペプチドまたはトリペプチドであることが好ましい。アンフェタミンは、特定の部位に結合して、種々の効果を生じる（ヘーベル（Ｈｏｅｂｅｌ）ら、１９８９年）。したがって、一定の化学的部分の結合により、これらの生物学的標的部位に対する結合を減少または防止できる。さらに、共有結合的修飾は、薬物が血液−脳関門を通過することを防ぐことにより、興奮剤の活性を防げることができる。該組成物の脳内への吸収は、経口投与以外の経路で送達される場合に、妨げられるか、または大きく減少されるか、および／または遅延されることが好ましい。
【００５０】
結合した化学的部分は、天然物質または合成物質をさらに含んでもよい。これには、限定はしないが、アミノ酸、ペプチド、脂質、炭水化物、糖ペプチド、核酸またはビタミンに対するアンフェタミンの結合が含まれる。これらの化学的部分は、特に非経口的経路で送達される場合に、胃腸管における遅延放出に影響を及ぼし、所望の活性の急速な発現を防ぐことが予想できる（ヘーベル・ビー・ジー（Ｈｏｅｂｅｌ，Ｂ．Ｇ．）、エル・ヘルナンデズ（Ｌ．Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ）ら、「Ｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｂｒａｉｎ  ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ，ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ，ａｎｄ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｄｕｒｉｎｇ  ｉｎｇｅｓｔｉｖｅ  ｂｅｈａｖｉｏｒ．Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ５７５：ｐ．１７１−９１）（１９８９）。
【００５１】
挙げられた実施形態の各々において、該アミノ酸またはペプチドは、１つ以上の天然（Ｌ−）アミノ酸：アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、セリン、トリプトファン、トレオニン、チロシンおよびバリンからなり得る。他の実施形態において、該アミノ酸またはペプチドは、１つ以上の天然（Ｄ）アミノ酸：アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、セリン、トリプトファン、トレオニン、チロシンおよびバリンからなる。他の実施形態において、該アミノ酸またはペプチドは、アミノヘキサン酸、ビフェニルアラニン、シクロヘキシルアラニン、シクロヘキシルグリシン、ジエチルグリシン、ジプロピルグリシン、２，３−ジアミノプロピリオン酸、ホモフェニルアラニン、ホモセリン、ホモチロシン、ナフチルアラニン、ノルロイシン、オルニチン、フェニルアラニン（４−フルオロ）、フェニルアラニン（２，３，４，５，６  ペンタフルオロ）、フェニルアラニン（４−ニトロ）、フェニルグリシン、ピペコリン酸、サルコシン、テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、およびｔ−ロイシンなどの１つ以上の非天然、非標準的または合成アミノ酸からなる。他の実施形態において、該アミノ酸またはペプチドは、１つ以上のアミノ酸アルコール類、例えば、セリンおよびトレオニンからなる。他の実施形態において、アミノ酸またはペプチドは、１つ以上のＮ−メチルアミノ酸類、例えば、Ｎ−メチルアスパラギン酸からなる。
【００５２】
他の実施形態において、特定の担体が、基本短鎖アミノ酸配列として利用され、その末端または側鎖に追加のアミノ酸が付加される。他の実施形態において、上記アミノ酸配列は、２０種の天然アミノ酸のうちの１つによって置換されている１つ以上のアミノ酸を有し得る。この置換は、配列内のアミノ酸に比して、構造または電荷において類似のアミノ酸によることが好ましい。例えば、イソロイシン（ＩＬｅ）［Ｉ］は、構造的にロイシン（Ｌｅｕ）［Ｌ］と極めて類似しており、チロシン（Ｔｙｒ）［Ｙ］は、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）［Ｆ］と類似しており、セリン（Ｓｅｒ）［Ｓ］はトレオニン（Ｔｈｒ）［Ｔ］と類似しており、システイン（Ｃｙｓ）［Ｃ］はメチオニン（Ｍｅｔ）［Ｍ］と類似しており、アラニン（Ａｌａ）［Ａ］はバリン（Ｖａｌ）［Ｖ］と類似しており、リジン（Ｌｙｓ）［Ｋ］はアルギニン（Ａｒｇ）［Ｒ］と類似しており、アスパラギン（Ａｓｎ）［Ｎ］はグルタミン（Ｇｌｎ）［Ｑ］と類似しており、アスパラギン酸（Ａｓｐ）［Ｄ］はグルタミン酸（Ｇｌｕ）［Ｅ］と類似しており、ヒスチジン（Ｈｉｓ）［Ｈ］はプロリン（Ｐｒｏ）［Ｐ］と類似しており、グリシン（Ｇｌｙ）［Ｇ］はトリプトファン（Ｔｒｐ）［Ｗ］と類似している。あるいは、好ましいアミノ酸置換は、親水性（すなわち極性）または２０種の必須アミノ酸に関連した他の共通特性によって選択できる。好ましい実施形態は、ＧＲＡＳ特性のために、２０種の天然アミノ酸を利用するが、アミノ酸鎖の本質的特性に影響しない、アミノ酸鎖上の副次的置換もまた考慮されることが認識される。
【００５３】
一実施形態において、担体の範囲は、１つから１２の化学的部分の間であり、１つから８つの部分であることが好ましい。他の実施形態において、化学的部分の数は、１、２、３、４、５、６または７から選択される。他の実施形態において、該共役体の担体部分の分子量は、約２，５００ｋＤ未満であり、より好ましくは、約１，０００ｋＤ未満であり、最も好ましくは、約５００ｋＤ未満である。一実施形態において、該化学的部分は、単一のリジンである。他の実施形態において、該化学的部分は、追加の化学的部分に結合したリジンである。
【００５４】
本発明の他の実施形態は、ある化学的部分に共有結合したアンフェタミンを含む、過量を防ぐための組成物である。
【００５５】
本発明の他の実施形態は、非結合アンフェタミンの送達に比較して、アンフェタミンの吸収速度を低下させる化学的部分に共有結合したアンフェタミンを治療的有効量を含む、アンフェタミンを安全に送達するための組成物である。
【００５６】
本発明の他の実施形態は、アンフェタミンの治療的範囲内の用量を超える用量で投与された場合、クリアランス速度を増加させる化学的部分に共有結合したアンフェタミンを含んでなる、アンフェタミンの毒性を低下させるための組成物である。
【００５７】
本発明の他の実施形態は、アンフェタミンの治療的範囲内の用量を超える用量で投与された場合、アンフェタミンの毒性レベルを増加させない血清放出曲線を提供する化学的部分に共有結合したアンフェタミンを含んでなる、アンフェタミンの毒性を低下させるための組成物である。
【００５８】
本発明の他の実施形態は、アンフェタミンの治療的範囲内の用量を超える用量で投与された場合、ある化学的部分に共有結合したアンフェタミンが、治療的に有効な生物学的利用能は提供するが、非結合アンフェタミンに比較して、スパイキングまたは血清中濃度の増加を防ぐ定常状態血清放出曲線を維持する前記結合アンフェタミンを含んでなる、アンフェタミンの生物学的利用能を低下させるための組成物である。
【００５９】
本発明の他の実施形態は、ある化学的部分に共有結合したアンフェタミンを含んでなる、経口以外の手段で摂取された場合、アンフェタミンに関するＣｍａｘスパイクを防ぐ一方で、経口摂取された場合は治療的に有効な生物学的利用能曲線を依然として提供するための組成物である。
【００６０】
本発明の他の実施形態は、ある化学的部分に共有結合したアンフェタミンが治療的に有効な生物学的利用能を提供する定常状態血清放出曲線を維持するが、非結合アンフェタミンに比較して、スパイキングまたは血清中濃度の増加を防ぐ前記結合アンフェタミンを含んでなる、患者における毒性放出プロフィルを防ぐための組成物である。
【００６１】
本発明の他の実施形態は、式Ｉ：
Ａ−Ｘｎ−Ｚｍ
（式中、Ａは、本明細書に定義されたアンフェタミンであり、Ｘは、本明細書に定義された化学的部分であり、ｎは、１と５０の間、およびそれらの増加量であり；Ｚは、アジュバントとして作用する、Ｘとは異なるさらなる化学的部分であり、ｍは、１と５０の間、およびそれらの増加量である）の化合物である。他の実施形態において、ｎは、１と５０の間であり、より好ましくは、１と１０との間であり、ｍは０である。
【００６２】
本発明の実施形態は、適切な用量で送達された場合は、アンフェタミンを治療的に有効にするが、アンフェタミンの治療的範囲内の用量を超える用量で投与された場合、アンフェタミンの吸収速度または生物学的利用能の程度を低下させるアンフェタミン組成物を提供する。また、本発明の実施形態は、アンフェタミンの治療的範囲内の用量を超える用量で投与された場合、共有結合した化学的部分が、アンフェタミンのクリアランス速度を増加させるアンフェタミン組成物を提供する。
【００６３】
他の実施形態において、該アンフェタミン組成物は、非結合アンフェタミンに比較して、かなり毒性が低い。他の実施形態において、アンフェタミン組成物は、経口投与による過量の可能性を低下させるか、または排除する。他の実施形態において、該アンフェタミン組成物は、鼻腔内投与による過量の可能性を低下させるか、または排除する。他の実施形態において、アンフェタミン組成物は、注射による過量の可能性を低下させるか、または排除する。他の実施形態において、該アンフェタミン組成物は、吸入による過量の可能性を低下させるか、または排除する。
【００６４】
他の実施形態において、本発明のアンフェタミン共役体は、親水性ポリマーおよび／または水不溶性ポリマーを含んでなるポリマー混合物をさらに含み得る。前記ポリマーは、乱用抵抗性を低下させることなく、アンフェタミン共役体の持続的放出性／乱用抵抗性をさらに高めるために、当業界基準に従って使用できる。例えば、組成物は、約７０重量％から約１００重量％のアンフェタミン共役体、約０．０１重量％から約１０重量％の親水性ポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、約０．０１重量％から約２．５重量％の水不溶性ポリマー（例えば、アクリル樹脂）、約０．０１重量％から約１．５重量％の添加剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）および約０．０１重量％から約１重量％の着色剤を含むことができる。
【００６５】
徐放製剤における使用に好適な親水性ポリマーとしては、アラビアゴム、トラガカントゴム、ローカストビーンゴム、ガーゴム、またはカラヤゴムなどの１種以上の天然または部分的もしくは全体的合成親水性ゴム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどの修飾セルロース物質；寒天、ペクチン、カラゲーンおよびアルギン酸塩などの蛋白質物質；ならびにカルボキシポリメチレン、ゼラチン、カゼイン、ゼイン、ベントナイト、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、多糖類、修飾澱粉誘導体などの他の親水性ポリマー、および当業者に公知の他の親水性ポリマーまたはこのようなポリマーの組合せが挙げられる。これらの親水性ポリマーはゲル化して、水性酸性媒体に徐々に溶解し、それによりアンフェタミン共役体は、ゲルから胃内へ拡散することが可能となる。ゲルが腸に達すると、より高いｐＨ媒体内に制御された量で溶解することとなり、さらなる徐放が可能となる。好ましい親水性ポリマーは、ダウケミカルカンパニー（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）により製造されたものおよびメトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）Ｅ１０Ｍなどのメトセルエーテルとして知られているものなどのヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００６６】
他の製剤は、限定はしないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、粉末ステアリン酸、水素化植物油、タルク、ポリエチレングリコールおよび鉱油などの潤滑剤；エメラルドグリーンレーク（Ｅｍｅｒａｌｄ  Ｇｒｅｅｎ  Ｌａｋｅ）、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．４０、ＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ．６、Ｄ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ．１０、またはＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  Ｎｏ．１および他の種々の認可着色添加剤（２１  ＣＦＲ、７４節参照）などの着色剤；スクロース、乳糖、ゼラチン、澱粉ペースト、アラビアゴム、トラガカントゴム、ポビドンポリエチレングリコール、プルランおよびトウモロコシシロップなどの結合剤；コロイド状二酸化シリコンおよびタルクなどの滑剤；ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、トリエタノールアミンポリオキシエチレンソルビタン、ポロキサルコルおよび四級アンモニウム塩などの界面活性剤；防腐剤および安定化剤；乳糖、マンニトール、ブドウ糖、フルクトース、キシロース、ガラクトース、スクロース、マルトース、キシリトール、ソルビトール、カリウム、ナトリウムおよびマグネシウムの塩化物、硫酸塩およびリン酸塩などの賦形剤などの薬剤添加物；および／または当業界に公知の任意の他の薬剤添加物をさらに含むことができる。好ましい一実施形態において、徐放製剤は、ステアリン酸マグネシウムおよびＥｍｅｒａｌｄ  Ｇｒｅｅｎ  Ｌａｋｅをさらに含む。
【００６７】
賦形剤を有してさらに製剤化されているアンフェタミン共役体は、製薬業界者に公知の任意の適切な方法によって製造できる。例えば、アンフェタミン共役体と親水性ポリマーとを一定分量の水と共にミキサーで混合し、湿潤顆粒を形成できる。この顆粒を乾燥してアンフェタミン共役体の親水性ポリマー被包性顆粒を得ることができる。生じた顆粒を粉砕し、篩いにかけ、水不溶性ポリマーおよび／または追加の親水性ポリマーなどの種々の薬剤添加物と混合できる。次いで、前記製剤を錠剤化し、胃液内で速やかに溶解または分散する保護コーティングでさらにフィルムコーティングできる。
【００６８】
しかし、該アンフェタミン共役体は、長時間にわたって、消化管内へのアンフェタミン放出を制御する結果、即時放出化合物と比較した場合のプロフィルの改善および上記添加剤の添加なしでの乱用防止がもたらされる。好ましい一実施形態において、薬物動態曲線の鈍化または低下（例えば、多幸感作用の低下）を達成するための、さらなる徐法性添加剤を必要としないが、経口摂取された場合、アンフェタミン放出の治療的有効量が達成される。
【００６９】
本発明の化合物は、種々の剤形によって投与できる。通常の当業者に公知の任意の生物学的に許容できる剤形およびその組合せが考慮される。好ましい剤形の例としては、限定はしないが、咀嚼錠、速溶錠、発泡錠、再構成可能な散剤、エリキシル剤、液剤、水剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、多層錠、二層錠、カプセル剤、ソフトゼラチンカプセル剤、ハードゼラチンカプセル剤、カプレット剤、舐剤、咀嚼舐剤、ビーズ、散剤、顆粒剤、粒子剤、微粒子剤、分散性顆粒剤、カシェ剤およびこれらの組合せが挙げられる。
【００７０】
アンフェタミンの最大放出を可能にし、治療的有効性および／または徐放を提供する一方、乱用抵抗性を維持するために、本発明の乱用抵抗性化合物を送達する最も有効な手段は経口である。経口経路で送達されると、アンフェタミン単独に比較して、好ましくは長時間にわたってアンフェタミンが血行に放出される。
【００７１】
経口投与に好適な本発明の製剤は、カプセル剤、カプレット剤または錠剤などの個別単位として提供できる。また、これらの経口製剤は、水性液体または非水性液体において溶液または懸濁液を含み得る。該製剤は、水中油乳濁液または油中水乳濁液などの乳濁液であり得る。前記油類は、経腸製剤に精製液および滅菌液を加え、次いでこれを嚥下することのできない患者の栄養管内に入れることによって投与できる。
【００７２】
ソフトゲルまたはソフトゼラチンカプセル剤は、例えば、適切な媒体（通常は、植物油が用いられる）中に、製剤を分散させ、高粘稠性の混合物を形成することによって調製できる。次いでこの混合物をソフトゲル業者に公知の方法と装置を用いてゼラチン基剤のフィルムによってカプセル化する。次に、このようにして形成された工業単位を、一定の重量に乾燥する。
【００７３】
咀嚼錠は、例えば、前記薬剤を飲み込むのではなく咀嚼されることが意図されている比較的柔らかい芳香のある錠剤剤形を形成するようにデザインされた賦形剤と混合することによって調製できる。従来の錠剤装置および操作、すなわち直接的圧縮および顆粒化、またはスラッギング後の圧縮の双方が利用できる。薬剤の固体剤形製造に関与している各人は、用いられる方法および装置に精通しており、咀嚼剤形は、製薬業界では極めて一般的な剤形である。
【００７４】
フィルムコーティング錠は、錠剤状に連続的なフィルム層を堆積させるために、例えば、回転槽コーティング法または空気懸濁法などの方法を用いて、錠剤をコーティングすることによって調製できる。
【００７５】
圧縮錠は、例えば、前記製剤と、崩壊性に結合性を付加することが意図された賦形剤とを混合することによって調製できる。この混合物を、当業者に公知の方法および装置を用いて、直接圧縮するか、または顆粒化してから圧縮する。次いで生じた圧縮錠剤用量単位を、市場の必要性に応じて、すなわち、単位用量、巻き取り、束、ボトル、ブリスターパックなどに包装する。
【００７６】
また、本発明は、広範囲の材料から調製できる、生物学的に許容できる担体の利用を考慮している。特定の薬用組成物を調製するために、そのような材料としては、限定はしないが、希釈剤、結合剤ならびに接着剤、潤滑剤、可塑剤、崩壊剤、着色剤、増量物質、芳香剤、甘味剤、および緩衝剤および吸着剤などのその他の材料が挙げられる。
【００７７】
結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、または他の好適なセルロース誘導体、ポビドン、アクリル酸およびメタクリル酸コ−ポリマー、薬剤釉薬、ゴム類、乳清、澱粉および誘導体などのミルク誘導体ならびに当業者に公知の他の慣例的結合剤などの広範囲の材料から選択できる。代表的な非限定的溶媒は、水、エタノール、イソプロピルアルコール、メチレンクロリドまたはそれらの混合物および組合せである。代表的な非限定的増量物質としては、砂糖、乳糖、ゼラチン、澱粉および二酸化ケイ素が挙げられる。
【００７８】
好ましい可塑剤は、限定はしないが、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クロノチン酸（ｃｒｏｎｏｔｉｃ  ａｃｉｄ）、プロピレングリコール、フタル酸ブチル、セバシン酸ジブチル、ひまし油およびそれらの混合物よりなる群から選択できる。明らかに、可塑剤は、実際疎水性であっても、親水性であってもよい。フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエチルおよびひまし油などの水不溶性の疎水性物質は、ビタミンＢ６およびビタミンＣなどの水溶性ビタミンの放出を遅延化するために用いられる。対照的に、親水性可塑剤は、水不溶性ビタミンが使用されている場合に用いられ、被包フィルムを溶解して、表面に溝を作るのを助け、栄養組成物の放出を助ける。
【００７９】
当然のことではあるが、具体的に上記に挙げた成分に加えて、本発明の製剤は、芳香剤、防腐剤および抗酸化剤などの他の好適な試剤を含むことができる。そのような抗酸化剤は、食品として許容できるものであり、ビタミンＥ、カロテン、ＢＨＴまたは当業者に公知の他の抗酸化剤を含むことができる。
【００８０】
混合によって含むことのできる他の化合物は、例えば、医薬的に不活性な成分、例えば、錠剤またはカプセル剤に関しては、乳糖、デキストロース、サッカロース、セルロース、澱粉またはリン酸カルシウムなどの固体または液体希釈剤、ソフトカプセル剤に関しては、オリーブ油、またはオレイン酸エチル、懸濁剤または乳濁剤に関しては、水または植物油；シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムおよび／またはポリエチレングリコールなどの潤滑剤；コロイド状粘土などのゲル化剤；トラガカントゴムまたはアルギン酸ナトリウムなどの増粘剤、澱粉、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤；澱粉、アルギン酸、アルギン酸塩またはグリコール酸ナトリウム澱粉などの崩壊剤；飽和剤混合物；染料；甘味剤；レシチン、ポリソルベートまたはラウリル硫酸塩などの湿潤剤；およびそのような製剤に対する添加剤として知られている保湿剤、防腐剤、緩衝剤および抗酸化剤などの他の治療的に許容できる副次的成分である。
【００８１】
経口投与に関しては、希釈剤、分散剤および／または界面活性剤を含有する微細散剤または顆粒剤をドラフト中、水中またはシロップ中、乾燥状態でのカプセル中または小袋中、懸濁化剤を含む非水性懸濁液中、または水中またはシロップ中の懸濁液中で提供できる。望ましい場合または必要な場合は、芳香剤、防腐剤、懸濁化剤、増粘剤または乳化剤を含むことができる。
【００８２】
経口投与用の液体分散剤は、シロップ剤、乳剤または懸濁剤であり得る。シロップ剤は、担体として例えば、サッカロースまたはグリセロールとサッカロースおよび／またはマンニトールおよび／またはソルビトールを含有し得る。懸濁剤および乳剤は、担体、例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含有し得る。
【００８３】
成人に対する用量範囲は、年齢、体重および患者の病態などの多くの因子に依存する。個別単位で提供される錠剤および他の提供形態は、本発明の化合物の１種以上の１日用量またはその適切な分割量を含有することが便利である。例えば、単位は、本発明の化合物の１種以上の５ｍｇから５００ｍｇ、より通常には１０ｍｇから２５０ｍｇを含有し得る。
【００８４】
剤形を、通常の当業者に公知の任意の放出形態と組み合わせることも可能である。これらには、即時放出、長時間放出、パルス放出、可変放出、制御放出、時限放出、持続放出、遅延放出、長時間作用およびそれらの組合せが含まれる。即時放出、長時間放出、パルス放出、可変放出、制御放出、時限放出、持続放出、遅延放出、長時間作用の特性およびそれらの組合せを得る能力は、当業界に公知である。
【００８５】
本発明の組成物は、部分的に、すなわち、２４時間の間に１回以上の分割用量で、２４時間の間に単回用量で、２４時間の間に２回用量で、または２４時間の間に２回超の用量で投与できる。分割用量、２回用量または他の複数回用量は、２４時間の間に同時に摂取してもよいし、異なる時間に摂取してもよい。前記用量は互いに、または異なる投与時間における個々の要素に関して不均一であってもよい。
【００８６】
同様に、本発明の組成物は、ブリスターパックまたは他のそのような薬剤パッケージにおいて提供できる。さらに、本発明の課題物質の組成物は、指定された治療のための製品として、その組成物を個人が確認できる表示をさらに含むか、または添付される。この表示は、該組成物投与に関する上記の規定された時間の表示をさらに含み得る。例えば、前記表示は、該組成物の投与に関する日のうちの特定の、または全体の時間を示す時間表示であってもよいし、または前記表示は、該組成物の投与に関する週のうちの曜日を示す曜日表示であってもよい。ブリスターパックまたは他の組合せパッケージは、第２の薬剤製品を含んでもよい。
【００８７】
本発明の組成物の薬理学的活性は、当業界に公知の標準的な薬理学的モデルを用いて証明できることは認識されよう。さらに本発明の組成物は、部位特異的送達のために、好適なポリマーの基質または膜に組込みまたは封入できるか、もしくは部位特異的送達を実施する能力を有する特異的標的剤によって機能化できることを認識されよう。これらの方法ならびに他の薬物送達法は当業界に周知である。
【００８８】
本発明の他の実施形態において、該組成物の溶解度および溶解速度は、腸内、粘膜表面、または血流中で遭遇する生理的条件下で大きく変化する。他の実施形態において、前記溶解度および溶解速度は、アンフェタミンの生物学的利用能を、特に治療に意図された用量超の用量において大きく低下させる。他の実施形態において、生物学的利用能の低下は、鼻腔内投与の際に生じる。他の実施形態において、生物学的利用能の低下は、静脈内投与の際に生じる。
【００８９】
記載された実施形態の各々に関して、以下の特徴の１つ以上を認めることができる。アンフェタミン共役体の毒性は、非結合アンフェタミンの毒性よりもかなり低い。共有結合した化学的部分は、経口投与による過量の可能性を低下または排除する。共有結合した化学的部分は、鼻腔内投与による過量または乱用の可能性を低下または排除する。共有結合した化学的部分は、注射による過量または乱用の可能性を低下または排除する。
【００９０】
本発明は、アンフェタミンの乱用可能性を低下させるように、アンフェタミンを変化させる方法をさらに提供する。本発明の方法は、種々の化学的部分に対するアンフェタミンの共有結合によって、薬剤投与量を調節するための種々の方法を提供する。一実施形態は、ある化学的部分に共有結合したアンフェタミンを、個人に投与することを含んでなる、過量防止の方法を提供する。
【００９１】
他の実施形態は、非結合アンフェタミンの送達と比較して、アンフェタミンの吸収速度を低下させる化学的部分に共有結合したアンフェタミンの治療的有効量を提供することを含んでなる、アンフェタミンを安全に送達する方法を提供する。
【００９２】
他の実施形態は、アンフェタミン治療的範囲内の用量を超える用量で投与された場合に、薬理学的に活性なアンフェタミン（すなわち、遊離アンフェタミン）のクリアランス速度を増大させる化学的部分に共有結合したアンフェタミンを患者に提供することを含んでなる、アンフェタミンの毒性を低下させる方法を提供する。
【００９３】
他の実施形態は、非結合アンフェタミンに関して、治療的範囲内の用量を超える用量で投与された場合に、アンフェタミンの毒性レベル超に増加しない血清放出曲線を提供する化学的部分に共有結合したアンフェタミンを患者に提供することを含んでなる、アンフェタミンの毒性を低下させる方法を提供する。
【００９４】
他の実施形態は、非結合アンフェタミンに関して、治療的範囲内の用量を超える用量で投与された場合に、ある化学的部分に共有結合したアンフェタミンが、治療的に有効な生物学的利用能は提供するが、非結合アンフェタミンと比較して、血清中濃度のスパイキングまたは増加を防ぐ定常状態の血清中放出曲線を維持する、前記結合アンフェタミンを提供することを含んでなる、アンフェタミンの生物学的利用能を減少させる方法を提供する。
【００９５】
他の実施形態は、化学的部分に共有結合したアンフェタミンを提供することを含んでなる、アンフェタミンのＣｍａｘスパイクを防ぐ一方、治療的に有効な生物学的利用能曲線を依然として提供する方法を提供する。
【００９６】
他の実施形態において、本発明の方法は、図６〜図５５のものと同様の生物学的利用能曲線を提供する。
【００９７】
他の実施形態は、特に処方された量超の用量で摂取された場合、ある化学的部分に共有結合したアンフェタミンが、治療的に有効な生物学的利用能は提供するが、非結合アンフェタミンと比較して、血清中濃度のスパイキングまたは増加を防ぐ定常状態の血清中放出曲線を維持する、前記結合アンフェタミンを患者に投与することを含んでなる、患者における毒性放出プロフィルを防ぐ方法を提供する。
【００９８】
本発明の他の実施形態は、前記組成物が製造元の支持に一致しない様式で使用される場合、前記組成物は、アンフェタミンの薬理学的活性が低下するようにアンフェタミンに共有結合した化学的部分を含んでなり、前記組成物を必要とするヒトに、前記組成物を提供、投与または処方することを含んでなるアンフェタミンの乱用を減少させるか、または防ぐ方法である。
【００９９】
本発明の他の実施形態は、前記組成物が製造元の取り扱い説明書に一致しない様式で使用される場合、本発明のアンフェタミン共役体が、アンフェタミンの薬理学的活性が低下するようにアンフェタミンに共有結合した化学的部分を含んでなり、前記アンフェタミン共役体を消費することを含んでなるアンフェタミンの乱用を減少させるか、または防ぐ方法である。
【０１００】
本発明の他の実施形態は、本発明のアンフェタミン組成物が、アンフェタミンの過量の可能性を低下させるようにアンフェタミンに共有結合した化学的部分を含んでなり、アンフェタミン組成物を必要とするヒトに、アンフェタミン組成物を提供、投与または処方することを含んでなるアンフェタミンの過量を防ぐ方法である。
【０１０１】
本発明の他の実施形態は、本発明のアンフェタミン組成物が、アンフェタミンの過量の可能性を低下させるようにアンフェタミンに共有結合した化学的部分を含んでなり、前記組成物を消費することを含んでなるアンフェタミンの過量を防ぐ方法である。
【０１０２】
本発明の他の実施形態は、組成物が製造元の取り扱い説明書に一致しない様式で使用される場合、組成物がアンフェタミンの薬理学的活性が低下するようにアンフェタミンに共有結合した化学的部分を含んでなり、前記組成物を必要とするヒトに前記組成物を提供、投与または処方することを含んでなるアンフェタミンの多幸感効果を減少させるか、または防ぐ方法である。
【０１０３】
本発明の他の実施形態は、前記組成物が製造元の取り扱い説明書に一致しない様式で使用される場合、アンフェタミンの薬理学的活性が低下するようにアンフェタミンに共有結合した化学的部分を含んでなり、前記組成物を消費することを含んでなるアンフェタミンの多幸感効果を減少させるか、または防ぐ方法である。
【０１０４】
本発明の他の実施形態は、前記アンフェタミン組成物を、経口投与用に適合させ、前記組成物が鼻腔内または静脈内など、非経口的に投与される場合、前記アンフェタミンが、前記化学的部分からの遊離に抵抗性である、先の方法のうちのいずれかである。アンフェタミンは、胃、腸管または血清中に存在する酸および／または酵素の存在下で、前記化学的部分から遊離できることが好ましい。前記組成物は、任意に錠剤、カプセル剤、経口液剤、経口懸濁剤、または本明細書で検討した他の経口剤形であり得る。
【０１０５】
挙げられた方法の各々に関して、前記化学的部分は、１つ以上のアミノ酸、オリゴペプチド、ポリペプチド、炭水化物、糖ペプチド、核酸またはビタミンであり得る。前記化学的部分は、アミノ酸、オリゴペプチド、ポリペプチドまたは炭水化物であることが好ましい。前記化学的部分がポリペプチドである場合、前記ポリペプチドは、アミノ酸が７０未満、アミノ酸が５０未満、アミノ酸が１０未満、アミノ酸が４未満であることが好ましい。前記化学的部分がアミノ酸である場合、前記アミノ酸は、リジン、セリン、フェニルアラニンまたはグリシンであることが好ましい。前記アミノ酸は、リジンであることが最も好ましい。  
【０１０６】
挙げられた実施形態の各々に関して、共有結合は、エステルまたはカーボネート結合を含み得る。
【０１０７】
挙げられた方法の各々に関して、前記組成物は、実質的な多幸感なしで治療的効果を生じ得る。前記アンフェタミン組成物は、アンフェタミン単独と比較した場合、治療上、生物学的に等価なＡＵＣを提供するが、多幸感をもたらすＣｍａｘを提供する。
【０１０８】
本発明の他の実施形態は、本発明のアンフェタミン組成物が製造元の取り扱い説明書に一致しない様式で使用される場合、前記組成物は、アンフェタミンの薬理学的活性が低下するようにアンフェタミンに共有結合したアミノ酸またはペプチド（例えば、リジン）を含んでなり、アンフェタミン組成物を必要とするヒトにアンフェタミン組成物を経口投与することを含んでなるアンフェタミンの乱用を減少させるか、または防ぐ方法である。
【０１０９】
他の実施形態は、アンフェタミン組成物が、アンフェタミンが過量となる可能性を低下させるようにアンフェタミンに共有結合したアミノ酸またはペプチド（例えば、リジン）を含んでなり、アンフェタミン組成物を必要とするヒトにアンフェタミン組成物を経口投与することを含んでなるアンフェタミンの過量を防ぐ方法である。
【０１１０】
他の実施形態は、アンフェタミン組成物が製造元の取り扱い説明書に一致しない様式で使用される場合、前記組成物は、アンフェタミンの薬理学的活性が低下するようにアンフェタミンに共有結合したアミノ酸またはペプチド（例えば、リジン）を含んでなり、アンフェタミン組成物を必要とするヒトにアンフェタミン組成物を経口投与することを含んでなるアンフェタミンの多幸感効果を減少させるか、または防ぐ方法である。
【０１１１】
挙げられた方法の各々に関して、前記化学的部分に対するアンフェタミンの結合により、以下の性質を得ることができる。一実施形態において、アンフェタミンがその非結合状態で、またはその塩として送達される場合のアンフェタミンの毒性よりも、前記化合物の毒性が低下し得る。他の実施形態において、経口投与による過量の可能性が低下または排除される。他の実施形態において、鼻腔内投与による過量の可能性が低下または排除される。他の実施形態において、注射による過量の可能性が低下または排除される。
【０１１２】
本発明の他の実施形態は、各々の疾病または疾患に対して、一般に処方されたアンフェタミンがある化学的部分に共有結合している有効剤をさらに含んでなる、本発明の化合物または組成物を投与することを含んでなる、種々の疾患または病態を治療する方法を提供する。例えば、本発明の一実施形態は、ある化学的部分に共有結合したアンフェタミンを患者に投与することを含んでなる、注意力欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を治療する方法を含んでなる。他の実施形態は、本発明の化合物または組成物、ある化学的部分に共有結合したアンフェタミンを患者に投与することを含んでなる、注意力欠損障害（ＡＤＤ）を治療する方法を含んでなる。
【０１１３】
本発明の他の実施形態は、本発明の化合物または組成物を患者に投与することを含んでなる睡眠発作を治療する方法を提供する。
【０１１４】
本発明の理解をさらに容易にするために、下記の実施例が提供される。しかしながら、本発明の範囲は、例示のみを目的とするこれらの実施例に開示された具体的な実施形態に限定されない。
【実施例】
【０１１５】
実施例１
アミノ酸−アンフェタミン共役体の一般合成
アミノ酸共役体は、図１〜５に記載された一般的な方法により合成された。
【０１１６】
実施例２
Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンの合成
Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンは、以下の方法により合成された（図２を参照）：
【０１１７】
【表２】
2007500242.tif 000004
【０１１８】
不活性雰囲気下、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＳｕ（１５．５８ｇ、３５．１３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液に、ｄ−アンフェタミン遊離塩基（４．７５ｇ、３５．１３ｍｍｏｌ）およびＤｉＰＥＡ（０．９ｇ、１．２２ｍＬ、７．０３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を、室温で一晩攪拌した。次いで、溶媒および過剰の塩基を減圧蒸発を用いて除去した。粗製物を、酢酸エチルに溶解し、フラッシュカラム（幅７ｃｍ、シリカで２４ｃｍに充填された）上に乗せて、酢酸エチルで溶出した。生成物を単離し；溶媒をロータリー蒸発により還元し、精製保護アミドを高度真空により乾燥して白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０２〜１．１１（ｍ、２Ｈ、Ｌｙｓγ−ＣＨ２）、δ１．０４（ｄ、３Ｈ、Ａｍｐα−ＣＨ３）、δ１．２２〜１．４３（ｍ、４Ｈ、Ｌｙｓ−βおよびδ−ＣＨ２）、δ１．３７（１８Ｈ、Ｂｏｃ、６ｘＣＨ３）、δ２．６０〜２．７２（２Ｈ、ＡｍｐＣＨ２）、δ３．７５〜３．８３（ｍ、１Ｈ、Ｌｙｓα−Ｈ）δ３．９〜４．１（ｍ、１Ｈ、Ａｍｐα−Ｈ）、δ６．５４〜６．６１（ｄ、１Ｈ、アミドＮＨ）、δ６．７〜６．７７（ｍ、１Ｈ、アミドＮＨ）、δ７．１２〜７．２９（ｍ、５Ｈ、ＡｒＨ）、δ７．６５〜７．７１（ｍ、１、アミドＮＨ）；ｍｐ＝８６〜８８℃。
【０１１９】
【表３】
2007500242.tif 000005
【０１２０】
該保護アミドを、５０ｍＬの無水ジオキサンに溶解し、攪拌しながら５０ｍＬ（２００ｍｍｏｌ）の４Ｍ  ＨＣＬ／ジオキサンを加え、室温で一晩攪拌した。次いで、溶媒をロータリー蒸発により還元して粘稠性油を得た。１００ｍＬのＭｅＯＨを添加し、次いでロータリー蒸発により金色固体物質を得、さらに室温で高度真空下で保存乾燥した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８６〜１．１６（ｍ、２Ｈ、Ｌｙｓγ−ＣＨ２）、δ１．１（ｄ、３Ｈ、Ａｍｐα−ＣＨ３）、δ１．４０〜１．５６（ｍ、４Ｈ、Ｌｙｓ−βおよびδ−ＣＨ２）、δ２．５４〜２．７８（ｍ、２Ｈ、ＡｍｐＣＨ２、２Ｈ、Ｌｙｓε−ＣＨ２）、δ３．６３〜３．７４（ｍ、１Ｈ、Ｌｙｓα−Ｈ）δ４．００〜４．０８（ｍ、１Ｈ、Ａｍｐα−Ｈ）、δ７．１２〜７．３１（ｍ、５Ｈ、ＡｍｐＡｒＨ）、δ８．１３〜８．３３（ｄ、３Ｈ、Ｌｙｓアミン）、δ８．８０〜８．７８（ｄ、１Ｈ、アミドＮＨ）；ｍｐ＝１２０〜１２２℃。
【０１２１】
実施例３
Ｓｅｒ−Ａｍｐの合成
Ｓｅｒ−Ａｍｐは、アミノ酸以外同様の方法（図３を参照）により合成し、出発物質は、Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｏ−ｔＢｕ）−ＯＳｕであり、脱保護は、ＨＣｌの代わりにトリフルオロ酢酸溶液を用いて行われた。
【０１２２】
実施例４
Ｐｈｅ−Ａｍｐの合成
Ｐｈｅ−Ａｍｐは、アミノ酸以外同様の方法（図４を参照）により合成し、出発物質は、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＳｕであった。
【０１２３】
実施例５
Ｇｌｙ３−Ａｍｐの合成
Ｇｌｙ３−Ａｍｐは、アミノ酸以外同様の方法（図５を参照）により合成し、出発物質は、Ｂｏｃ−ＧＧＧ−ＯＳｕであった。
【０１２４】
実施例６
ｄ−アンフェタミン硫酸塩と比較したＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの薬物動態（ＥＬＩＳＡ分析）
オスＳＤ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラットに、自由に水を与え、一晩絶食させ、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンまたはｄ−アンフェタミン硫酸塩を経口胃管栄養法により投与した。全ての試験において、当量のｄ−アンフェタミン塩基を含有した。血漿中ｄ−アンフェタミン濃度は、ＥＬＩＳＡ（アンフェタミンウルトラ、１０９３１９、ネオゲン（Ｎｅｏｇｅｎ）社、ケンタッキー州レキシントン所在）により測定した。このアッセイは、主要ｄ−アンフェタミン代謝物（パラ−ヒドロキシ−ｄ−アンフェタミン）の発生が最少反応性（０．６％）のみでｄ−アンフェタミンに特異的ある。Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンはまた、ＥＬＩＳＡにおいて本質的に非反応性（＜１％）であることが確認された。
【０１２５】
ｄ−アンフェタミンまたはＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの平均（ｎ＝４）血漿中濃度曲線を、図６に示している。徐放性は、４匹全てのＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン投与動物に見られ、ｄ−アンフェタミン硫酸塩を投与した動物と比較してＣｍａｘは、実質的に減少した。ｄ−アンフェタミンまたはＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンに関する個々の動物の血漿中ｄ−アンフェタミン濃度は表１に示す。血漿中ｄ−アンフェタミンの平均濃度は、表２に示す。Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンに関するピーク濃度対時間は、ｄ−アンフェタミンと同様であった。ｄ−アンフェタミンまたはＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの経口投与の薬物動態パラメータは、表３に要約している。
【０１２６】
【表４】
2007500242.tif 000006
【０１２７】
【表５】
2007500242.tif 000007
【０１２８】
【表６】
2007500242.tif 000008
【０１２９】
実施例６は、リジンが、活性剤のアンフェタミンに共役すると、アンフェタミンのピーク濃度が減少する一方、生物学的利用能は、アンフェタミンとほぼ等しく維持されることを説明している。Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンから放出されたアンフェタミンの生物学的利用能は、当量用量におけるアンフェタミン硫酸塩と同様であり、したがって、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンは、その治療値を維持している。Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンからアンフェタミンの徐々の放出およびピーク濃度の減少は、過量の可能性を減じる。
【０１３０】
実施例７
ヒトの治療的用量の範囲に接近する種々の用量におけるＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの経口生物学的利用能
ｄ−アンフェタミン対Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンの血漿中平均（ｎ＝４）濃度は、図７、８および９に、それぞれ１．５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇおよび６ｍｇ／ｋｇのラット経口投与に示している。徐放性は、３匹全てのＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン投与動物に見られた。１．５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇおよび６ｍｇ／ｋｇに関する血漿中平均濃度は、それぞれ表４、５および６に示している。種々の用量におけるｄ−アンフェタミン対Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンの経口投与に関する薬物動態パラメータは、表７に要約している。
【０１３１】
【表７】
2007500242.tif 000009
【０１３２】
【表８】
2007500242.tif 000010
【０１３３】
【表９】
2007500242.tif 000011
【０１３４】
【表１０】
2007500242.tif 000012
【０１３５】
実施例８
薬理学的用量以上と比較してヒトの治療的用量の範囲に接近する種々の用量におけるＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの経口生物学的利用能
オスＳＤラットに、自由に水を与え、一晩絶食させ、当量のｄ−アンフェタミンを含有するアンフェタミン硫酸塩またはＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの１．５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、および６０ｍｇ／ｋｇを経口胃管栄養法により投与した。ｄ−アンフェタミン濃度は、ＥＬＩＳＡにより測定した。
【０１３６】
リジンが活性剤ｄ−アンフェタミンに共役すると、投与３０分後におけるｄ−アンフェタミン濃度は、１．５ｍｇ／ｋｇから１２ｍｇ／ｋｇの用量範囲でほぼ５０％まで減少することが立証された。しかしながら、薬理学的用量以上（６０ｍｇ／ｋｇ）を与えると、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンからのｄ−アンフェタミン濃度は、ｄ−アンフェタミン硫酸塩に見られたものの８％に達しただけであった（表８および９、図１０）。高用量における経口生物学的利用能における実質的な減少は、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンの乱用の可能性を減じている。
【０１３７】
【表１１】
2007500242.tif 000013
【０１３８】
【表１２】
2007500242.tif 000014
【０１３９】
実施例９
高用量におけるＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの経口生物学的利用能の減少
図１１に示されたさらなる経口ＰＫ試験は、８時間の経時にわたる６０ｍｇ／ｋｇ用量のｄ−アンフェタミンの血中濃度を示している。ｄ−アンフェタミンの場合、血中濃度は、迅速に極めて高い濃度に達し、１２匹の動物中８匹が、急性毒性症状のため、死亡または犠牲となった。一方、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミン投与動物の血中濃度（表１０〜１１）は、５時間までピークがなく、アンフェタミンを受けた動物の濃度のフラクションにのみ到達した（注：ｄ−アンフェタミンの３時間後の有効データは、動物の死亡および犠牲のため決定できなかった）。
【０１４０】
【表１３】
2007500242.tif 000015
【０１４１】
【表１４】
2007500242.tif 000016
【０１４２】
実施例１０
徐放性製剤（そのまま、または粉砕）またはＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの投与後のｄ−アンフェタミンの経口生物学的利用能
ｄ−アンフェタミン硫酸塩の徐放性製剤（デキサドリンスパンスールカプセル）の用量を、カプセル自体、または粉砕カプセルとしてラットに経口投与し、当量のｄ−アンフェタミン塩基を含有するＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの投与と比較した（図１４）。粉砕カプセルは、カプセルそのままと比較して、ＣｍａｘおよびＡＵＣｉｎｆがそれぞれ８４パーセントと１３パーセントとに増加した（表１２〜１３）。対照的に、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミン投与後のｄ−アンフェタミンのＣｍａｘおよびＡＵＣｉｎｆは、徐放性が、化合物自体に固有であり、単純な操作により囲むことができないことを示すカプセルそれ自体と同様であった。
【０１４３】
【表１５】
2007500242.tif 000017
【０１４４】
【表１６】
2007500242.tif 000018
【０１４５】
実施例１０は、ｄ−アンフェタミンの従来の制御放出製剤よりも本発明の利点を説明している。
【０１４６】
実施例１１
Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミン対アンフェタミンの鼻腔内生物学的利用能の減少
オスのＳＤラットに、３ｍｇ／ｋｇのアンフェタミン硫酸塩または当量のｄ−アンフェタミンを含有するＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン塩酸塩を用いて鼻腔内投与により投与した。Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンは、ＩＮ（鼻腔内）投与により血行中に有意な量のｄ−アンフェタミンを放出しなかった。アンフェタミン対Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンの平均（ｎ＝４）血漿中アンフェタミン濃度曲線を、図１２に示す。Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンのＩＮ投与に関する薬物動態パラメータは、表１４に要約している。
【０１４７】
【表１７】
2007500242.tif 000019
【０１４８】
実施例１１は、リジンが活性剤ｄ−アンフェタミンに共役すると、鼻腔内経路による生物学的利用能は、実質的に減少し、それによってこの経路による薬物を乱用する可能性を減少させることを説明している。
【０１４９】
実施例１２
アンフェタミン対Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンの静脈内生物学的利用能
オスのＳＤラットに、１．５ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミンまたは当量のアンフェタミンを含有するＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンを用いて尾静脈の静脈内注射により投与した。ＩＮ投与に見られたように、共役体は、有意な量のｄ−アンフェタミンを放出しなかった。アンフェタミン対Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンの平均（ｎ＝４）血漿中アンフェタミン濃度曲線を、図１３に示す。Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンのＩＶ（静脈内）投与に関する薬物動態パラメータは、表１５に要約している。
【０１５０】
【表１８】
2007500242.tif 000020
【０１５１】
実施例１２は、リジンが活性剤アンフェタミンに共役すると、静脈内経路によるアンフェタミンの生物学的利用能は、実質的に減少し、それによってこの経路による薬物を乱用する可能性を減少させることを説明している。
【０１５２】
実施例１３
漸増用量でのｄ−アンフェタミンと比較したＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン経口生物学的利用能
図１５〜１９に示されるように、ラットにおける経口投与後に吸収されたＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンのままのフラクションは、１．５ｍｇ／ｋｇから１２ｍｇ／ｋｇ（ｄ−アンフェタミン塩基）までの用量の漸増に比例して非線形的に増加した。１．５ｍｇ／ｋｇで吸収されたフラクションは、２．６％のみであったが、一方、１２ｍｇ／ｋｇでは２４．６パーセントまで増加した。吸収されたフラクションは、６０ｍｇ／ｋｇの高用量で９．３パーセントまで低下した。０．２５時間から３時間の範囲のＴｍａｘおよびピーク濃度は、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミン投与ラットにおけるｄ−アンフェタミンよりも早期に生じた。Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンは、最少用量で８時間までに殆ど検出できない濃度で、ｄ−アンフェタミンよりも速くクリアされた。
【０１５３】
Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンからのｄ−アンフェタミンに関するＴｍａｘは、ｄ−アンフェタミン硫酸塩投与後の０．５時間から１．５時間と比較して１．５時間から５時間の範囲であった。最大濃度に到達する時間の差異は、より高い用量でより増加した。Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンの経口送達後、ｄ−アンフェタミンのＣｍａｘは、治療範囲（ＨＥＤｄ−アンフェタミン硫酸塩；１９．９ｍｇから３９．９ｍｇ）におけるヒトと当用量（ＨＥＤ）に近接している１．５ｍｇ／ｋｇから６ｍｇ／ｋｇの用量でｄ−アンフェタミン硫酸塩投与後のＣｍａｘと比較して凡そ半分に減少した。ＨＥＤは、動物モデルの体表面積に準じて６０ｋｇのヒトに関する当用量として定義される。ラットの調整係数は６．２である。例えば、１．５ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミンのラット用量に関するＨＥＤは、１．５／６．２×６０＝１４．５２のｄ−アンフェタミン塩基に等しく；これは、その塩含量に調整された場合、１４．５２／０．７２８４＝１９．９ｍｇのｄ−アンフェタミン硫酸塩に等しい。
【０１５４】
目標の治療範囲（１２ｍｇ／ｋｇと６０ｍ／ｋｇ；ＨＥＤｄ−アンフェタミン硫酸塩７９．８ｍｇと３９９ｍｇ）における上記のＨＥＤの用量で、Ｃｍａｘは、ｄ−アンフェタミン硫酸塩と比較して、それぞれ７３パーセントと８４パーセントまで減少した。Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンの経口投与後のｄ−アンフェタミンのＡＵＣは、低用量でのｄ−アンフェタミン硫酸塩のものと同様であった。しかしながら、Ｃｍａｘで見られたように、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンからのｄ−アンフェタミンに関するＡＵＣは、高用量でのｄ−アンフェタミン硫酸塩と比較して、最高用量（６０ｍｇ／ｋｇ；ＨＥＤ３９９ｍｇのｄ−アンフェタミン硫酸塩）で７６％まで減少したＡＵＣｉｎｆと実質的に減少した。
【０１５５】
要約すると、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンからのｄ−アンフェタミンの経口生物学的利用能は、ラットにおける高用量である程度減少した。しかしながら、用量に関する薬物動態は、５２パーセントから８１パーセント（１．５ｍｇ／ｋｇ用量から外挿された）の範囲で吸収されたフラクションを有する１．５ｍｇ／ｋｇから６０ｍｇ／ｋｇ（ＨＥＤｄ−アンフェタミン硫酸塩；１９．９ｍｇから７９７．２ｍｇ）の用量でＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンに関してほぼ線形であった。また、ｄ−アンフェタミン硫酸塩の薬物動態は、６２パーセントから８４パーセントの範囲で吸収されたフラクションを有する１．５ｍｇ／ｋｇから６ｍｇ／ｋｇ（ＨＥＤ；１９．９から７９．７）の低用量でほぼ線形であった。しかしながら、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンと対照的に、パラメータは、１２ｍｇ／ｋｇと６０ｍｇ／ｋｇ（ＨＥＤｄ−アンフェタミン硫酸塩；１５９．４ｍｇと７９７．２ｍｇ）に関して、それぞれ１０１パーセントと２２３パーセント（１．５ｍｇ／ｋｇ用量から外挿された）として算出された吸収フラクションを有してｄ−アンフェタミン硫酸塩の高用量で不均衡に増加した。
【０１５６】
この結果は、硫酸塩として送達される際のｄ−アンフェタミンのクリアランスに関する能力は、高用量で飽和となるが、一方、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンの徐々の加水分解により、高用量におけるｄ−アンフェタミンの放出飽和が除かれることを示唆している。ｄ−アンフェタミンおよびＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンに関する生物学的利用能（ＣｍａｘおよびＡＵＣ）に対する用量の比例関係の差異は、図２０〜２２に例示されている。高用量におけるｄ−アンフェタミンと比較して、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンの薬物動態特性は、用量を漸増する能力を低下させる。このことにより、安全性が改善され、ＡＤＨＤまたは他の適応病態の治療のためにｄ−アンフェタミンを送達する方法としてＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの乱用依存を減少させる。
【０１５７】
実施例１４
ｄ−アンフェタミンと比較したＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの鼻腔内生物学的利用能
図２３〜２４に示されるように、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンのボーラス鼻腔内投与後のｄ−アンフェタミンの生物学的利用能は、それぞれ５６および１０３２のＡＵＣｉｎｆ値を有する当用量のｄ−アンフェタミン硫酸塩のものの凡そ５パーセントであった。また、鼻腔内経路によるＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン投与後のｄ−アンフェタミンのＣｍａｘは、それぞれ７８．６ｎｇ／ｍＬおよび１９６２．９ｎｇ／ｍＬの値を有する当量のｄ−アンフェタミン硫酸塩のものの約５パーセントであった。静脈内投与に関して、再度Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンの徐々の加水分解を反映して、ｄ−アンフェタミン濃度のＴｍａｘは、ｄ−アンフェタミン硫酸塩のＴｍａｘ（５分）と比較してＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンに関しては実質的に遅延された（６０分）。Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミン自体の高濃度は、鼻腔内投与後に検出され、この経路により送達された場合、ｄ−アンフェタミンの生物学的利用能における大きな減少は、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンの最少限の加水分解のためであることを示唆した。ｄ−アンフェタミンの最少量のみが、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンの鼻腔内投与により送達できると思われる。
【０１５８】
実施例１５
ｄ−アンフェタミンと比較したＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの静脈内生物学的利用能
図２５〜２６に示されるように、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンのボーラス静脈内投与後のｄ−アンフェタミンの生物学的利用能は、それぞれ２３７．８および４２０．２のＡＵＣｉｎｆ値を有する当用量のｄ−アンフェタミン硫酸塩のものの凡そ半分であった。また、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミン投与後のｄ−アンフェタミンのＣｍａｘは、それぞれ９９．５および４２０．２の値を有する当量のｄ−アンフェタミン硫酸塩のものの約１／４のみであった。Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンの徐々の加水分解を反映して、ｄ−アンフェタミン濃度のＴｍａｘは、ｄ−アンフェタミン硫酸塩のＴｍａｘ（５分）と比較してＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンに関しては実質的に遅延した（３０分）。結論として、静脈内経路によるｄ−アンフェタミンの生物学的利用能は、実質的に減少し、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンとして投与される場合に遅延される。さらに、生物学的利用能は、当用量のＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの経口投与により得られたもの未満である。
【０１５９】
ラットにおけるＬＣ／ＭＳ／ＭＳ生物学的利用能データの要約
以下の表は、実施例１３〜１５に検討された実験で採取された生物学的利用能データを要約している。表１５〜１７は、ｄ−アンフェタミンまたはＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの、経口、鼻腔内、またはボーラス静脈内投与後のｄ−アンフェタミンの薬物動態パラメータを要約している。
【０１６０】
【表１９】
2007500242.tif 000021
【０１６１】
【表２０】
2007500242.tif 000022
【０１６２】
【表２１】
2007500242.tif 000023
【０１６３】
表１８〜２０は、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンの、経口、ボーラス静脈内、または鼻腔内投与後のＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの薬物動態パラメータを要約している。
【０１６４】
【表２２】
2007500242.tif 000024
【０１６５】
【表２３】
2007500242.tif 000025
【０１６６】
【表２４】
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【０１６７】
表２１および２２は、ｄ−アンフェタミン硫酸塩と比較した、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンの、経口、鼻腔内、または静脈内投与後のｄ−アンフェタミンの生物学的利用能パーセントを要約している。
【０１６８】
【表２５】
2007500242.tif 000027
【０１６９】
【表２６】
2007500242.tif 000028
【０１７０】
表２３〜２８は、ｄ−アンフェタミンまたはＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンのいずれかの、経口、鼻腔内、または静脈内投与後のｄ−アンフェタミンおよびＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの経時的濃度を要約している。
【０１７１】
【表２７】
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【０１７２】
【表２８】
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【０１７３】
【表２９】
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【０１７４】
【表３０】
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【０１７５】
【表３１】
2007500242.tif 000033
【０１７６】
【表３２】
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【０１７７】
実施例１９
イヌにおける生物学的利用能のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析
実験計画例：
これは、非無作為化の２つの処置の交叉試験であった。動物全てを、正常な食餌で維持し、各薬物投与前に一晩絶食させた。Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンの用量は、各投与日の朝に測定された体重に基づいた。送達された実際の用量は、投与前後のシリンジ重量に基づいた。連続的血液サンプルは、抗凝血剤としてヘパリンナトリウムを含有するバキュテナー管を用いて頚静脈の直接静脈穿刺により各動物から得た。誘導血漿サンプルは、クエスト・ファーマシューティカル・サービス（Ｑｕｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）社（デラウェア州ニューアーク所在）へ発送されるまで凍結保存した。血漿アッセイ結果の薬物動態解析は、カルバート（Ｃａｌｖｅｒｔ）により実施された。動物は、以下のとおり処置された。
【０１７８】
【表３３】
2007500242.tif 000035
【０１７９】
試験品の投与：
経口：試験品は、単回の経口胃管栄養法により各動物に投与された。１日目に、動物は、シリンジに接合された食道管を用いて胃管栄養法により経口用量が与えられた。投与管を、必要な投与液が送達されたことを確保するために凡そ２０ｍＬの水道水で流した。
【０１８０】
静脈内：８日目に、動物は、橈側皮静脈に単回の３０分静脈内点滴としてＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンが投与された。
【０１８１】
サンプル採取：
投与製剤：投与後、残りの投与製剤を貯えて凍結保存した。
【０１８２】
血液：連続血液サンプル（２ｍＬ）は、ヘパリンナトリウムを含有する静脈穿刺管を用いて採血した。血液サンプルは、経口投薬後、０、０．２５、０．５、１、２、４、８、１２、２４、４８および７２時間目に取られた。血液サンプルは、静脈内点滴開始後、０、０．１６７、０．３３、０．４９（点滴中止前）、０．５８３、０．６６７、０．７５、１、２、３、４、８、１２、および２３時間目に採血された。採血された血液サンプルを、直ちに冷却した。
【０１８３】
血漿：血漿サンプルは、血液サンプルの遠心分離により得られた。控えの血漿サンプル（各々約０．２ｍＬ）をラベル化前プラスチックバイアルに移し、凡そ−７０℃で凍結保存した。
【０１８４】
サンプルアッセイ：
血漿サンプルは、２つの検体に関して１ｎｇ／ｍＬのＬＬＯＱと共に検証されたＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いてＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンおよびｄ−アンフェタミンに関して分析した。
【０１８５】
マイクロソフトエクセル（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ）（バージョン６、マイクロソフト社、ワシントン州レッドモンド所在）を、平均血漿中濃度の計算および血漿中濃度時間データのグラフ化のために用いた。薬物動態分析（非コンパートメント）は、ウィンノンリン（ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標））ソフトウェアプログラム（バージョン４．１、ファルサイト（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ）社、カリフォルニア州マウンテンビュー所在）を用いて実施された。最大濃度、Ｃｍａｘ、およびＣｍａｘに対する時間、Ｔｍａｘは、観測された値であった。血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）は、線形対数台形法則を用いて決定された。見かけの終末速度定数（λｚ）は、データの目視検査による線形最小二乗法回帰式を用いて誘導され、λｚを算出するために適切なポイント数（最小の３つのデータポイント）を決定した。ＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）は、ＡＵＣ（０〜ｔ）およびＣｐｒｅｄ／λｚの総計として算出され、Ｃｐｒｅｄは、最終定量可能な濃度の時間における予測濃度であった。血漿中クリアランス（ＣＬ／Ｆ）は、用量／ＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）の比率として決定された。平均滞留時間（ＭＲＴ）は、ＡＵＭＣ（０〜ｉｎｆ）／ＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）の比率として算出され、ＡＵＭＣ（０〜ｉｎｆ）は、時間０から無限大までの最初のモーメント曲線下面積であった。定常状態（Ｖｓｓ）の分布容量は、ＣＲＴ＊ＭＲＴとして推定された。半減期は、ｌｎ２／λｚとして算出された。経口生物学的利用能（Ｆ）は、静脈内投与後のＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）対経口投薬後のＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）の比率として算出された。薬物動態パラメータの記述的統計（平均値および標準偏差）は、マイクロソフトエクセル（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ）を用いて算出された。
【０１８６】
本試験の目的は、オスのビーグル犬におけるＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン投与後のＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンおよびｄ−アンフェタミンの薬物動態を特性化することであった。図２７に示されるように、交叉デザインにおいてＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンは、３匹のオスビーグル犬に経口（２ｍｇ／ｋｇ）投与と静脈内（２ｍｇ／ｋｇ、３０分点滴）投与した。血液サンプルは、静脈内投薬後と経口投薬後、それぞれ２４時間目までと７２時間目までに採取した。血漿サンプルは、両分析に関して１ｎｇ／ｍＬのＬＬＯＱを提供したＬＣ−ＭＳ／ＭＳアッセイを用いて分析した。
【０１８７】
Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンの静脈内投薬後または経口投薬後、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンおよびｄ−アンフェタミンの血漿中平均濃度−時間プロフィルは、それぞれ図２９と図３０に示している。両経路後のｄ−アンフェタミン対Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンの比較プロフィルは、図２７〜２８に描写されている。個々のプロットは、図３１〜３２に描写されている。薬物動態パラメータは、表２９〜３７に要約されている。
【０１８８】
Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンの３０分静脈内点滴後、血漿中濃度は、点滴の終末にピークに達した。点滴後のＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン濃度は、二指数関数的な様式で極めて迅速に下降し、凡そ投与８時間後では定量限界（１ｎｇ／ｍＬ）未満に落ちた。非コンパートメント薬物動態の分析結果は、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンは、全身体水（０．７Ｌ／ｋｇ）に近い中等度の分布容量（Ｖｓｓ）で高クリアランス化合物であることを示している。平均クリアランス値は、２０８７ｍＬ／ｈ・ｋｇ（３４．８ｍＬ／ｍｉｎ・ｋｇ）であり、イヌにおける肝血流量（４０ｍＬ／ｍｉｎ・ｋｇ）と同様であった。その結果、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンは、経口投与後、有意な第１のパス効果（ｄ−アンフェタミンへの変換を含む）を有する中等度から高肝抽出化合物である。
【０１８９】
Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンは、３匹のイヌ全てにおいて経口投与後０．５時間でＴｍａｘを有して迅速に吸着された。平均の絶対経口生物学的利用能は３３％であった。有意な第１のパス効果が、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンに予測されるので、３３％の生物学的利用能は、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンがイヌにおいて極めて十分に吸収されることを示唆している。見かけの最終半減期は０．３９時間であったので、静脈内投与後に見られるように迅速な放出を示している。
【０１９０】
Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンの静脈内または経口投与後のｄ−アンフェタミンの血漿中濃度−時間プロフィルは、両経路に関するＣｍａｘ値、Ｔｍａｘ値およびＡＵＣ値について極めて類似しており、本質的に同じであった。Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンの２ｍｇ／ｋｇの経口投薬において、ｄ−アンフェタミンの平均Ｃｍａｘは、１０４．３ｎｇ／ｍＬであった。ｄ−アンフェタミンの半減期は、３．１時間から３．５時間であり、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンと比較して極めて長かった。
【０１９１】
本試験において、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンは、３０分の時間をかけて点滴された。Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンの迅速なクリアランスのため、同様の用量が、静脈内ボーラス注入により与えられる場合、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンからｄ−アンフェタミンの生物学的利用能は、減少し易くなるであろう。点滴として与えられても、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンからｄ−アンフェタミンの生物学的利用能は、経口投薬された同様用量のものを超えず、ピーク濃度に対する時間は、実質的に遅延した。このデータにより、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンが、静脈注射によるｄ−アンフェタミンの乱用依存を低下させることがさらに支持される。
【０１９２】
【表３４】
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【０１９３】
【表３５】
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【０１９４】
【表３６】
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【０１９５】
【表３７】
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【０１９６】
【表３８】
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【０１９７】
【表３９】
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【０１９８】
【表４０】
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【０１９９】
【表４１】
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【０２００】
【表４２】
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【０２０１】
実施例２０
静脈点滴点滴後のｄ−アンフェタミンと比較して、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンの心血管遅延作用
心収縮期および弛緩期の血圧（ＢＰ）は、治療用量でもｄ−アンフェタミンにより増加する。Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンは、全身性代謝の結果、ｄ−アンフェタミン（ゆっくりにもかかわらず）を放出することが予想されることから、予備的な試験が、４匹のイヌ（オス２匹とメス２匹）に対しｄ−アンフェタミンまたはＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの等モル用量を用いて行われた。この結果は、アミドプロドラッグが不活性であり、幾らかのｄ−アンフェタミンの遅い放出が、第１の投与後２０分に開始することを示唆している。しかしながら、ｄ−アンフェタミンに相対して、その作用の強さは低い。例えば、平均血圧を図３５にグラフ化してある。以前に公表されたデータ（コーリィ（Ｋｏｈｌｉ）およびゴールドバーグ（Ｇｏｌｄｂｅｒｇ）、１９８２年）と一致して、少用量のｄ−アンフェタミンは、血圧に対して迅速な効果を有することが見られた。最少用量（０．２０２ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇのＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンと等モル）は、平均ＢＰの急性ダブリングが発生し、続いて３０分かけてゆっくりと回復する。
【０２０２】
対照的に、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンは、注入後凡そ３０分まで平均ＢＰの変化は殆ど発生しなかった。その時間に血圧は、約２０〜５０％増加した。ｄ−アンフェタミンの連続放出は、恐らく実験の残りの過程で血圧のゆっくりと安定した増加の原因となる。その後の注入では、ｄ−アンフェタミンは、非用量依存的な様式でその効果を反復することが見られる。すなわち、最初の注入から１０倍用量を増すと、同じ最大圧の上昇が生じた。このことは、ｄ−アンフェタミンボーラス注入の連続的刺激の際、神経末端にカテコールアミンレベルの状態を反映し得る。Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンの連続投与後に見られた平均血圧の上昇は（図３５）、より徐々でかつ強烈な作用を少なくすることに注目されたい。同様な結果は、左心室圧に見られた（図３６）。これらの結果はさらに、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンとして投与された場合、静脈内経路によりｄ−アンフェタミンの生物学的利用能の有意な減少を実証している。その結果、この薬物を注入する人に求められるｄ−アンフェタミンの薬理学的効果の迅速な発生は除かれる。
【０２０３】
【表４３】
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【０２０４】
【表４４】
2007500242.tif 000046
【０２０５】
実施例２１
経口投与によるアンフェタミン対Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンに対する薬力学的（歩行活動）応答
オスＳＤラットに、自由に水を供給し、一晩絶食させ、６ｍｇ／ｋｇのアンフェタミンまたは当量のｄ−アンフェタミンを含有するＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンを用いて経口胃管栄養法により投与した。水平歩行活動（ＨＬＡ）を、フォトセル活動チャンバ（サンディエゴ・インストルメンツ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ））を用いてライトサイクルの期間記録した。全カウントは、試験期間中１２分毎に記録した。ラットは、３つの個別の実験において、それぞれ５時間、８時間、および１２時間においてモニターされた。ｄ−アンフェタミン対Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンに関して時間対ＨＬＡカウントを、図３７〜３８に示している。各実験において、ピーク活動までの時間が遅延され、薬力学的効果は、ｄ−アンフェタミンと比較して、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンに関する時間延長が明白であった。Ｌｙｓ−Ａｍｐ投与ラットのＨＬＡに関する全活動カウントは、全て３つの実験においてｄ−アンフェタミンにより誘導されたものよりも増加（１１〜４１％）した（表４０および４１）。
【０２０６】
【表４５】
2007500242.tif 000047
【０２０７】
【表４６】
2007500242.tif 000048
【０２０８】
実施例２２
鼻腔内投与によるアンフェタミン対Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンに対する薬力学的応答
オスＳＤラットに、１．０ｍｇ／ｋｇのアンフェタミンまたは当量のｄ−アンフェタミンを含有するＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンを用いて鼻腔内投与により投与した。同様に投与された動物の第２のセットにおいて、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）を、６２．６ｍｇ／ｍｌの濃度（Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンの濃度よりも凡そ２倍高く、またｄ−アンフェタミン含量よりも５倍高い）で薬物溶液に加えた。ＣＭＣ薬物混合物を完全に懸濁化してから、各用量を送達した。歩行活動は、節の標題実施例７に記載された手法を用いてモニターされた。図３９〜４０に示されているように、アンフェタミン／ＣＭＣ対Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンおよびアンフェタミン対Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンＣＭＣとの比較に関して活性対時間（１時間または２時間）が示されている。図３９に示すように、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンに対するＣＭＣの添加は、水／ＣＭＣコントロールと同様なレベルにＩＮ投与ラットの活動応答を減少させたが、一方、ＣＭＣの添加によるアンフェタミン活動に対する効果は見られなかった。ＣＭＣによるＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンのベースラインを超える活動増加は、ｄ−アンフェタミン投与動物に見られる活動と比較した場合、ＣＭＣなしのＬｙｓ−Ａｍｐの３４％に較べて９％のみであった（表４２）。ＣＭＣは、ＩＮ投与により誘導されたｄ−アンフェタミン活動に対して観察可能な影響を及ぼさなかった。
【０２０９】
【表４７】
2007500242.tif 000049
【０２１０】
実施例２３
静脈内（ＩＶ）投与によるアンフェタミン対Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンに対する薬力学的応答
オスＳＤラットに、１．０ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミンまたは当量のアンフェタミンを含有するＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンを用いて静脈内投与により投与した。活動対時間（３時間）を、ｄ−アンフェタミン対Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンに関して示している（図４１）。Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンにより誘導された活動は、実質的に減少し、ピーク活動に対する時間は、遅延した。３時間の時間に亘る全活動カウントとして発現された活動は、図４１に示される。Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンのベースラインを超える活動増加は、ｄ−アンフェタミン投与動物に見られた活動と比較した場合、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンに関して３４％であった（表４３）。
【０２１１】
【表４８】
2007500242.tif 000050
【０２１２】
実施例２４
経口投与Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンの毒性減少
１群当たり３匹のオスおよび３匹のメスＳＤラットに、０．１、１．０、１０、６０、１００または１０００ｍｇ／ｋｇでＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの単回経口投与を行った（表４４）。各動物は、１日目から７日目（投与日を１日目とする）に毒性徴候および死亡が見られ、１つのラット／性別／群は、死亡の際に剖検された（スケジュール化または非スケジュール化）。
【０２１３】
【表４９】
2007500242.tif 000051
【０２１４】
本試験の重要観察としては以下の事項が挙げられる。
・１〜３群における全ての動物は、本試験の実施を通して観察できる徴候を示さなかった。
・４〜６群における全ての動物は、投与後２時間以内に歩行活動が増加し、２日目まで続いた。
・１０００ｍｇ／ｋｇで投与された１匹のメスラットは、２日目に死亡したことが判った。剖検により、クロモ多涙症、クロモ鼻漏、膨隆胃（ガス）、副腎肥大、および浮腫ならびに膨隆腸管が明らかとなった。
・全部で４匹のラットは、３日目に重度の皮膚変化病巣を有した。
・１０００ｍｇ／ｋｇで投与された１匹のオスラットは、腹側頚部に開口皮膚病変部のため３日目に安楽死させた。
・残り全ての動物は、４日目から７日目を通して正常に見えた。
【０２１５】
動物は、投与後１時間目、２時間目および４時間目に毒性徴候が見られ、投与後７日間毎日１回およびケージ側の観察を記録した。死亡または瀕死の状態で犠牲となった動物は、剖検され、廃棄された。１つの動物／性別／群の全てを、スケジュール化または非スケジュール化された死亡の際に剖検された。
【０２１６】
ケージ側の観察およびグロス剖検による知見を、表５に要約している。このデータは、致死量を確立するのに不十分であったが、本試験により、１匹だけの死亡が６匹動物の１群から生じたことから、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンの経口致死量は、１０００ｍｇ／ｋｇ超であることを示している。この投与群における第２の動物を３日目に安楽死させたが、それは、人道的理由のために行われ、この動物は、完全に回復するであろうと感じられた。アンフェタミン毒性（ＮＴＰ、１９９０年；ＮＩＯＳＨ登録番号：ＳＩ１７５００００；グッドマン（Ｇｏｏｄｍａｎ）ら、１９８５年）に特徴的である４〜６群に薬物誘導ストレスを観察により示唆した。全ての動物は、４〜７日目に異常な徴候を示さず、各処置レベルにおいて完全回復を示唆した。
【０２１７】
確立された致死量を支持するためのデータの欠如は、リジンとの共役アンフェタミンの推定保護効果のためであると考えられる。Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミン自体は、不活性であることが示されたが、非共役体（ｄ−アンフェタミン）への代謝の際に活性となる。したがって、高用量で、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンの非共役体への代謝飽和が、観察毒性の欠如を説明でき、これは１００ｍｇ／ｋｇ超の用量で予想され、ｄ−アンフェタミン硫酸塩と一致する（ＮＴＰ、１９９０年）。ｄ−アンフェタミンの形成速度およびアンフェタミン形成程度の双方は、毒性軽減に帰属できる。あるいは、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンの経口吸収はまた、このような高濃度で飽和になり得、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンの生物学的利用能の限界により低毒性を示唆し得る。
【０２１８】
実施例２５
Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンの薬力学的活動のインビトロ評価
本明細書に検討されたアミノ酸共役体においてアンフェタミンのアシル化は、親薬物の刺激活性を有意に軽減すると考えられることが予想された。例えば、マルボーラ（Ｍａｒｖｏｌａ）（１９７６）は、アンフェタミンのＮ−アセチル化が、マウスにおける歩行活動の増加効果を無効にすることを示した。該共役体が、刺激剤として直接作用しないことを確認するために、我々は、標準的な放射性リガンドアッセイを用いて、Ｌｙｓ−Ａｍｐ（１０−９から１０−５Ｍ）のヒト組換えドーパミン部位およびノルエピネフリントランスポート結合部位への特異的結合を試験した（ノバスクリーン（Ｎｏｖａｓｃｒｅｅｎ）、メリーランド州ハノーバー所在）。これらの結果（表４５参照）は、Ｌｙｓ−Ａｍｐが、これらの部位に結合しなかったことを示している。これらの結果を鑑みて該共役体は、刺激活性を保持しそうもないように思われる（マルボーラ（Ｍａｒｖｏｌａ）（１９７６））。「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａｃｅｔｙｌａｔｅｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  ｓｏｍｅ  ｓｙｍｐａｔｈｏｍｉｍｅｔｉｃ  ａｍｉｎｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ａｃｕｔｅ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ，ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｂａｒｂｉｔｕｒａｔｅ  ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ  ｔｉｍｅ  ｉｎ  ｍｉｃｅ」、Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ（Ｃｏｐｅｎｈ）３８（５）：ｐ．４７４−８９）。
【０２１９】
【表５０】
2007500242.tif 000052
【０２２０】
実施例２６
アンフェタミンを放出させるための「キッチン試験」のインビトロ評価
該共役体から遊離アンフェタミンを放出する種々の容易にアクセスできる物理化学的方法により化合物を処理する試みが、違法化学者によりなされ得ると予想された。乱用抵抗性の製剤は、水、酸（ビネガー）、塩基（ベーキングパウダーおよび重曹）、および加熱に曝された場合、ｄ−アンフェタミンを放出しないさらなる特徴を有するであろう。Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンおよびＧＧＧ−Ａｍｐを用いる幾つかの試験において、以下の処理後ではアンフェタミンを検出しなかった。
【０２２１】
【表５１】
2007500242.tif 000053
【０２２２】
各試験において、サンプルを２０〜６０分間加熱沸騰させた。
【０２２３】
実施例２７
経口、鼻腔内および静脈内経路により投与された種々のアミノ酸−アンフェタミン化合物の生物学的利用能
経口投与。オスＳＤラットに、自由に水を供給し、一晩絶食させ、アンフェタミンまたは当量のアンフェタミンを含有するアミノ酸−アンフェタミン共役体を用いて経口胃管栄養法により投与した。
【０２２４】
鼻腔内投与。オスＳＤラットに、１．８ｍｇ／ｋｇのアンフェタミンまたは当量のアンフェタミンを含有するリジン−アンフェタミンを鼻腔内投与により投与した。
【０２２５】
種々のアミノ酸−アンフェタミン化合物の相対的インビボ性能は、図４２〜５０に示され、表４６に要約されている。Ｓｅｒ−Ａｍｐからのアンフェタミンの鼻腔内生物学的利用能は、遊離アンフェタミンに較べてある程度減少した。しかしながら、この化合物は、経口経路の投与によりアンフェタミンと生物学的同等性はなかった。フェニルアラニンは、経口経路の投与によりアンフェタミンと生物学的同等性であったが、非経口経路の投与により生物学的利用能の減少は、殆ど、または全く見られなかった。Ｇｌｙ３−Ａｍｐは、経口経路により、Ｃｍａｘ（７４％）の減少を伴ってほぼ等しい生物学的利用能（９０％）を有した。さらに、Ｇｌｙ３−Ａｍｐは、鼻腔内および静脈内経路によりアンフェタミンと比較して生物学的利用能の減少を示した。
【０２２６】
【表５２】
2007500242.tif 000054
【０２２７】
実施例２８
ｄ−アンフェタミン共役体の経口Ｃｍａｘの減少
オスＳＤラットに、自由に水を与え、一晩絶食させ、アンフェタミン共役体またはｄ−アンフェタミン硫酸塩を経口胃管栄養法により投与した。全ての用量は、当量のｄ−アンフェタミン塩基を含有した。血漿中ｄ−アンフェタミン濃度は、ＥＬＩＳＡ（アンフェタミンウルトラ、１０９３１９、ネオゲン（Ｎｅｏｇｅｎ）社、ケンタッキー州レキシントン所在）により測定した。このアッセイは、主要ｄ−アンフェタミン代謝物（パラ−ヒドロキシ−ｄ−アンフェタミン）の発生が最少反応性（０．６％）のみでｄ−アンフェタミンに特異的ある。血漿中ｄ−アンフェタミンおよびＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン濃度は、実施例に示されたＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより測定された。
【０２２８】
実施例２９
ｄ−アンフェタミン共役体の鼻腔内生物学的利用能（ＡＵＣおよびＣｍａｘ）の減少
オスＳＤラットに、自由に水を与え、アンフェタミン共役体またはｄ−アンフェタミン硫酸塩を含有する０．０２ｍｌの水を鼻腔フレア入れることにより用量を投与した。全ての用量は、当量のｄ−アンフェタミン塩基を含有した。血漿中ｄ−アンフェタミン濃度は、ＥＬＩＳＡ（アンフェタミンウルトラ、１０９３１９、ネオゲン（Ｎｅｏｇｅｎ）社、ケンタッキー州レキシントン所在）により測定した。このアッセイは、主要ｄ−アンフェタミン代謝物（パラ−ヒドロキシ−ｄ−アンフェタミン）の発生が最少反応性（０．６％）のみでｄ−アンフェタミンに特異的ある。血漿中ｄ−アンフェタミンおよびＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン濃度は、実施例に示されたＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより測定された。
【０２２９】
実施例３０
ｄ−アンフェタミン共役体の静脈内生物学的利用能（ＡＵＣおよびＣｍａｘ）の減少
オスＳＤラットに、自由に水を与え、アンフェタミン共役体またはｄ−アンフェタミン硫酸塩を含有する０．１ｍｌの水を尾静脈の静脈内注射により用量を投与した。全ての用量は、当量のｄ−アンフェタミン塩基を含有した。血漿中ｄ−アンフェタミン濃度は、ＥＬＩＳＡ（アンフェタミンウルトラ、１０９３１９、ネオゲン（Ｎｅｏｇｅｎ）社、ケンタッキー州レキシントン所在）により測定した。このアッセイは、主要ｄ−アンフェタミン代謝物（パラ−ヒドロキシ−ｄ−アンフェタミン）の発生が最少反応性（０．６％）のみでｄ−アンフェタミンに特異的ある。血漿中ｄ−アンフェタミンおよびＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン濃度は、実施例に示されたＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより測定された。
【０２３０】
実施例３１
種々の化学的部分に対するアンフェタミンの結合
上記実施例は、その治療値を維持しながら過量の可能性を減少させる上で有用なアミノ酸など、化学的部分に共役されたアンフェタミンの使用を立証している。化学的部分に対するアンフェタミンの結合の有効性は、リジン（Ｋ）に対するアンフェタミンの結合により立証したが、上記の実施例は、説明目的のみであることを意味している。種々の化学的部分（すなわち、ペプチド類、糖ペプチド類、炭水化物類、ヌクレオシド類、またはビタミン類）に対するアンフェタミンの結合は、以下に示されるとおり、同様の手法により以下の代表的な出発物質を用いる。
【０２３１】
アンフェタミン合成例
Ｇｌｙ２−Ａｍｐの合成
Ｇｌｙ２−Ａｍｐは、アミノ酸出発物質がＢｏｃ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＳｕであること以外同様の方法により合成された。
Ｇｌｕ２−Ｐｈｅ−Ａｍｐの合成
Ｇｌｕ２−Ｐｈｅ−Ａｍｐは、アミノ酸出発物質がＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＳｕであり、出発薬物がＰｈｅ−Ａｍｐであること以外同様の方法により合成された（Ｐｈｅ−Ａｍｐ合成を参照）。
Ｈｉｓ−Ａｍｐの合成
Ｈｉｓ−Ａｍｐは、アミノ酸出発物質がＢｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＳｕであること以外同様の方法により合成された。
Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｍｐの合成
Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｍｐは、アミノ酸出発物質がＢｏｃ−Ｌｙｓ（ＯｔＢｕ）−ＯＳｕであり、出発薬物共役体がＧｌｙ−Ａｍｐであること以外同様の方法により合成された（Ｇｌｙ−Ａｍｐ合成を参照）。
Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ａｍｐの合成
Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ａｍｐは、アミノ酸出発物質がＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＳｕであり、出発薬物共役体がＧｌｕ−Ａｍｐであること以外同様の方法により合成された。
Ｇｌｕ−Ａｍｐの合成
Ｇｌｕ−Ａｍｐは、アミノ酸出発物質がＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＳｕであること以外同様の方法により合成された。
（ｄ）Ｌｙｓ−（Ｉ）−Ｌｙｓ−Ａｍｐの合成
（ｄ）Ｌｙｓ−（Ｉ）−Ｌｙｓ−Ａｍｐは、アミノ酸出発物質がＢｏｃ−（ｄ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−（Ｉ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＳｕであること以外同様の方法により合成された。
グロン酸−Ａｍｐの合成
Ｇｕｌ−Ａｍｐは、炭水化物出発物質がグロン酸−ＯＳｕであること以外同様の方法により合成された。
【０２３２】
実施例３２
経口投与後の脳組織におけるＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの検出欠如
オスＳＤラットに、自由に水を与え、一晩絶食させ、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンまたはｄ−アンフェタミン硫酸塩を経口胃管栄養法により投与した。全ての用量は、当量のｄ−アンフェタミン塩基を含有した。図５１Ａ〜Ｂに示されるように、ｄ−アンフェタミン硫酸塩またはＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの投与後、ｄ−アンフェタミンの同様のレベルが、血清中ならびに脳組織中に検出された。しかしながら、共役体Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンは、血清中に相当量存在したが、脳組織には検出されず、共役体は、中枢神経系の作用部位にアクセスする血液脳関門を通過しないことを示した。
【０２３３】
実施例３３
ＡＤＨＤの治療に用いられるアンフェタミン徐放性製品アッダーオールＸＲ（Ａｄｄｅｒａｌｌ  ＸＲ（登録商標））およびデキサドリンスパンスール（Ｄｅｘａｄｒｉｎｅ  Ｓｐａｎｓｕｌｅ（登録商標））と比較したＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの臨床的薬物動態評価および経口生物学的利用能
【０２３４】
【表５３】
2007500242.tif 000055
【０２３５】
ヒトにおけるＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの薬物動態および経口生物学的利用能の臨床評価が実施された。Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンは、ｄ−アンフェタミン塩基含量の用量を基準にして治療範囲の末端である低用量（２５ｍｇ）および高用量（７５ｍｇ）に近接した用量で経口投与された。さらに、高用量は、高用量のＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンと等しいアンフェタミン塩基を含有するアッダーオールＸＲ（Ａｄｄｅｒａｌｌ  ＸＲ（登録商標））（シャイア（Ｓｈｉｒｅ））またはデキサドリンスパンスール（Ｄｅｘａｄｒｉｎｅ  Ｓｐａｎｓｕｌｅ（登録商標））（グラクソスミスクライン（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ））の用量と比較された。治療群および用量は、表４７に要約されている。定量限界以下（ｂｌｑ＜０．５ｍｇ／ｍＬ）の全ての濃度は、薬物動態解析目的のためにゼロとして処理された。
【０２３６】
各個人被験者へ低用量および高用量でのＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン投与後のｄ−アンフェタミンおよびＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン自体の濃度ならびに薬物動態パラメータは、表４８〜５１に示している。各個人被験者へアッダーオールＸＲ（Ａｄｄｅｒａｌｌ  ＸＲ（登録商標））またはデキサドリンスパンスール（Ｄｅｘａｄｒｉｎｅ  Ｓｐａｎｓｕｌｅ（登録商標））の投与後のｄ−アンフェタミンの濃度ならびに薬物動態パラメータは、表５２および５３にそれぞれ示している。Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミン共役体自体およびｄ−アンフェタミンを示す濃度−時間曲線（ｎｇ／ｍＬ、図５２Ａと５３Ａ、μＭ、図５２Ｂと５３Ｂ）は、図５２と５３に示している。Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンからのｄ−アンフェタミンの徐放性は、両用量に見られ、薬物動態パラメータ（ＣｍａｘおよびＡＵＣ）は、低用量と高用量が比較された場合、用量に比例した（表４３、５０および５４；図５２および５３）。ｄ−アンフェタミンの有意な濃度は、投与１時間後まで観測されなかった。Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミン共役体自体が少量のみ（２５ｍｇおよび７５ｍｇ用量に関して、それぞれ全薬物吸収の１．６パーセントおよび２．０パーセント；ＡＵＣｉｎｆ−モルベース）、約１時間におけるピーク濃度で検出された（表４９および５１）。吸収された少量の共役体自体は、迅速であり、最高用量でさえも５時間まで検出できる濃度が存在せず完全に除かれた。
【０２３７】
交叉デザイン（７日間のウッシュアウト期間後にアッダーオールＸＲ（Ａｄｄｅｒａｌｌ  ＸＲ（登録商標））を服用した同一の被験者）において、高用量のＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン用量は、等しい用量のアッダーオールＸＲ（Ａｄｄｅｒａｌｌ  ＸＲ（登録商標））と比較された。アッダーオールＸＲ（Ａｄｄｅｒａｌｌ  ＸＲ（登録商標））は、ｄ−アンフェタミン塩およびｌ−アンフェタミン塩の混合物（当量のｄ−アンフェタミン硫酸塩、ｄ−／ｌ−アンフェタミン硫酸塩、ｄ−アンフェタミンサッカリン酸塩、およびｄ−／ｌ−アンフェタミンアスパラギン酸塩）を含有する、ＡＤＨＤのための１日１回の徐放性治療用である。当量の徐放性デキサドリンスパンスール（Ｄｅｘａｄｒｉｎｅ  Ｓｐａｎｓｕｌｅ（登録商標））（ｄ−アンフェタミン硫酸塩の徐放性製剤を含有する）もまた、本試験に含まれた。ラットにおける薬物動態試験に見られたように、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンの経口投与は、アッダーオールＸＲ（Ａｄｄｅｒａｌｌ  ＸＲ（登録商標））およびデキサドリンスパンスール（Ｄｅｘａｄｒｉｎｅ  Ｓｐａｎｓｕｌｅ（登録商標））のものと同様のｄ−アンフェタミン濃度−時間曲線を生じた（図５４および５５）。Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミン投与後のｄ−アンフェタミンの生物学的利用能（ＡＵＣｉｎｆ）は、両徐放性アンフェタミン製品とほぼ同等であった（表５４）。典型的にはＡＤＨＤに有効な１日１回の治療に必要とされる時間である、１２時間の経時にわたって、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンの生物学的利用能は、アッダーオールＸＲ（Ａｄｄｅｒａｌｌ  ＸＲ（登録商標））（ｄ−アンフェタミン＋ｌ−アンフェタミン濃度）とほぼ等しく、また、デキサドリンスパンスール（Ｄｅｘａｄｒｉｎｅ  Ｓｐａｎｓｕｌｅ（登録商標））よりも２０パーセント高かった。この臨床試験結果に基づいて、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンは、ＡＤＨＤに関して有効な１日１回の治療となり得るであろう。さらに、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンは、ヒトと動物モデルにおいて同様の薬物動態を得、すなわち、ｄ−アンフェタミンの遅延放出は、徐放性動態をもたらした。これらの知見に基づいて、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンは、当然のことながら、ヒトにおける乱用抵抗性もまた有する。
【０２３８】
【表５４】
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【０２３９】
【表５５】
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【０２４０】
【表５６】
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【０２４１】
【表５７】
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【０２４２】
【表５８】
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【０２４３】
【表５９】
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【０２４４】
【表６０】
2007500242.tif 000062
【０２４５】
本明細書に示され、記載された本発明の特定の実施形態は、代表的なものだけであることは理解されよう。本発明の精神および範囲を逸脱せずに多数の変型、変化、置換および等価物が当業者に生じるであろう。特に、本出願に用いられた用語は、関連出願に用いられた類似の用語を考慮して幅広く読み取る必要がある。したがって、本明細書に記載され、添付の図面に示された課題事項は、単なる例示であって限定的な意味には考えないこと、また、本発明の範囲は、添付の請求項によってのみ決定されることが意図されている。
【図面の簡単な説明】
【０２４６】
【図１】アミノ酸アンフェタミン共役体の合成を示す図である。
【図２】リジンアンフェタミン共役体の合成を示す図である。
【図３】セリンアンフェタミン共役体の合成を示す図である。
【図４】フェニルアラニンアンフェタミン共役体の合成を示す図である。
【図５】トリグリシンアンフェタミン共役体の合成を示す図である。
【図６】ｄ−アンフェタミンまたはＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンを経口投与された個々の動物のｄ−アンフェタミン血漿中濃度を示すグラフである。
【図７】ラットへの硫酸ｄ−アンフェタミンまたはＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン（１．５ｍｇ／ｋｇ  ｄ−アンフェタミン塩基）の経口投与後のｄ−アンフェタミン血漿中濃度（ＥＬＩＳＡ分析）を示すグラフである。
【図８】ラットへの硫酸ｄ−アンフェタミンまたはＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン（３ｍｇ／ｋｇ  ｄ−アンフェタミン塩基）の経口投与後のｄ−アンフェタミン血漿中濃度（ＥＬＩＳＡ分析）を示すグラフである。
【図９】ラットへの硫酸ｄ−アンフェタミンまたはＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン（６ｍｇ／ｋｇ  ｄ−アンフェタミン塩基）の経口投与後のｄ−アンフェタミン血漿中濃度（ＥＬＩＳＡ分析）を示すグラフである。
【図１０】Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンまたは硫酸ｄ−アンフェタミンの漸増用量に関する、投与３０分後におけるｄ−アンフェタミン血漿中濃度（ＥＬＩＳＡ分析）を示すグラフである。
【図１１】ラットへのＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンまたは硫酸ｄ−アンフェタミン（６０ｍｇ／ｋｇ  ｄ−アンフェタミン塩基）の経口投与後のｄ−アンフェタミン血漿中濃度（ＥＬＩＳＡ分析）を示すグラフである。
【図１２】ラットへのＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンまたは硫酸ｄ−アンフェタミン（３ｍｇ／ｋｇ  ｄ−アンフェタミン塩基）の鼻腔内投与後のｄ−アンフェタミン血漿中濃度（ＥＬＩＳＡ分析）を示すグラフである。
【図１３】ラットへのＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンまたは硫酸ｄ−アンフェタミン（１．５ｍｇ／ｋｇ  ｄ−アンフェタミン塩基）のボーラス静脈内投与後のｄ−アンフェタミン血漿中濃度（ＥＬＩＳＡ分析）を示すグラフである。
【図１４】ラットへのデキサドリンスパンスールカプセル、粉砕デキサドリンスパンスールカプセルまたはＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン（３ｍｇ／ｋｇ  ｄ−アンフェタミン塩基）の経口投与後のｄ−アンフェタミン血漿中濃度（ＥＬＩＳＡ分析）を示すグラフである。
【図１５Ａ−１５Ｂ】ラットへのＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンまたは硫酸ｄ−アンフェタミン（１．５ｍｇ／ｋｇ  ｄ−アンフェタミン塩基）の経口投与後のｎｇ／ｍＬ（図１５Ａ）およびμＭ（図１５Ｂ）におけるｄ−アンフェタミン血漿中濃度（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析）を示すグラフである。
【図１６Ａ−１６Ｂ】ラットへのＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンまたは硫酸ｄ−アンフェタミン（３ｍｇ／ｋｇ  ｄ−アンフェタミン塩基）の経口投与後のｎｇ／ｍＬ（図１６Ａ）およびμＭ（図１６Ｂ）におけるｄ−アンフェタミン血漿中濃度（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析）を示すグラフである。
【図１７Ａ−１７Ｂ】ラットへのＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンまたは硫酸ｄ−アンフェタミン（６ｍｇ／ｋｇ  ｄ−アンフェタミン塩基）の経口投与後のｎｇ／ｍＬ（図１７Ａ）およびμＭ（図１７Ｂ）におけるｄ−アンフェタミン血漿中濃度（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析）を示すグラフである。
【図１８Ａ−１８Ｂ】ラットへのＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンまたは硫酸ｄ−アンフェタミン（１２ｍｇ／ｋｇ  ｄ−アンフェタミン塩基）の経口投与後のｎｇ／ｍＬ（図１８Ａ）およびμＭ（図１８Ｂ）におけるｄ−アンフェタミン血漿中濃度（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析）を示すグラフである。
【図１９Ａ−１９Ｂ】ラットへの硫酸ｄ−アンフェタミン（６０ｍｇ／ｋｇ  ｄ−アンフェタミン塩基）の経口投与後のｎｇ／ｍＬ（図１９Ａ）およびμＭ（図１９Ｂ）におけるｄ−アンフェタミン血漿中濃度（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析）を示すグラフである。
【図２０】ラットにおけるヒト等価用量（ｍｇ／ｋｇ  ｄ−アンフェタミン塩基）の漸増に比例したＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンおよびｄ−アンフェタミンの相対的生物学的利用能（Ｃｍａｘ）を示すグラフである。
【図２１】ラットにおける用量（ｍｇ／ｋｇ  ｄ−アンフェタミン塩基）の漸増に比例したＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンおよびｄ−アンフェタミンの相対的生物学的利用能（ＡＵＣｉｎｆ）を示すグラフである。
【図２２】ラットにおけるヒト等価用量（ｍｇ／ｋｇ  ｄ−アンフェタミン塩基）の漸増に比例したＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンおよびｄ−アンフェタミンの相対的生物学的利用能（ＡＵＣｉｎｆ）を示すグラフである。
【図２３】ラットへのＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンまたは硫酸ｄ−アンフェタミン（３ｍｇ／ｋｇ  ｄ−アンフェタミン塩基）の鼻腔内投与後のｄ−アンフェタミン血漿中濃度（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析）を示すグラフである。
【図２４】ラットへのＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンまたは硫酸ｄ−アンフェタミン（３ｍｇ／ｋｇ  ｄ−アンフェタミン塩基）の鼻腔内投与後のｎｇ／ｍＬ（図２４Ａ）およびμＭにおける（図２４Ｂ）ｄ−アンフェタミンおよびＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの血漿中濃度（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析）を示すグラフである。
【図２５】ラットへのＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンまたは硫酸ｄ−アンフェタミン（１．５ｍｇ／ｋｇ  ｄ−アンフェタミン塩基）のボーラス静脈内投与後のｄ−アンフェタミン血漿中濃度（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析）を示すグラフである。
【図２６Ａ−２６Ｂ】ラットへのＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンまたは硫酸ｄ−アンフェタミン（３ｍｇ／ｋｇ  ｄ−アンフェタミン塩基）の鼻腔内投与後のｎｇ／ｍＬ（図２６Ａ）およびμＭにおける（図２６Ｂ）ｄ−アンフェタミンの血漿中濃度（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析）を示すグラフである。
【図２７】意識のあるオスビーグル犬（ｎ＝３）におけるＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの静脈内注入（２ｍｇ／ｋｇ）または経口投与（２ｍｇ／ｋｇ）３０分後のＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの平均血漿中濃度の時間プロフィルを示すグラフである。
【図２８】意識のあるオスビーグル犬（ｎ＝３）におけるＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン（２ｍｇ／ｋｇ）の静脈内注入または経口投与３０分後のｄ−アンフェタミンの血漿中濃度の時間プロフィルを示すグラフである。
【図２９Ａ−２９Ｂ】意識のあるオスビーグル犬（ｎ＝３）における静脈内注入（２ｍｇ／ｋｇ）３０分後のｎｇ／ｍＬ（図２９Ａ）およびμＭにおける（図２９Ｂ）Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミン濃度およびｄ−アンフェタミン濃度の平均血漿中濃度の時間プロフィルを示すグラフである。
【図３０Ａ−３０Ｂ】意識のあるオスビーグル犬（ｎ＝３）におけるＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン（２ｍｇ／ｋｇ）の経口投与後のｎｇ／ｍＬ（図３０Ａ）およびμＭにおける（図３０Ｂ）Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミン濃度およびｄ−アンフェタミン濃度の平均血漿中濃度の時間プロフィルを示すグラフである。
【図３１Ａ−３１Ｂ】意識のあるオスビーグル犬におけるＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの静脈内投与（図３１Ａ）または経口投与（図３１Ｂ）後のＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの個々の血漿中濃度の時間プロフィルを示すグラフであって、用いられる経口製剤は、溶液および水中０．２ｍｇ／ｍＬを含む。
【図３２Ａ−３２Ｂ】意識のあるオスビーグル犬におけるＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの静脈内投与（図３２Ａ）または経口投与（図３２Ｂ）後のｄ−アンフェタミンの個々の血漿中濃度の時間プロフィルを示すグラフである。
【図３３】オスイヌに対するＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンまたは硫酸ｄ−アンフェタミン（１．８ｍｇ／ｋｇ  ｄ−アンフェタミン塩基）の経口投与後のｄ−アンフェタミンの血漿中濃度を示すグラフである。
【図３４】メスイヌに対するＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンまたは硫酸ｄ−アンフェタミンの経口投与（１．８ｍｇ／ｋｇ  ｄ−アンフェタミン塩基）後のｄ−アンフェタミンの血漿中濃度を示すグラフである。
【図３５】オスおよびメスイヌにおけるＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンまたはｄ−アンフェタミンの増量静脈内ボーラス注射後の平均血圧を示すグラフである。
【図３６】オスおよびメスイヌにおけるＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンまたはｄ−アンフェタミンの増量静脈内ボーラス注射後の左心室血圧を示すグラフである。
【図３７】Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンまたはｄ−アンフェタミンの経口投与後のラットの歩行活動（５時間経時）を示すグラフである。
【図３８】Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンまたはｄ−アンフェタミンの経口投与後のラットの歩行活動（１２時間経時）を示すグラフである。
【図３９】Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンまたはｄ−アンフェタミンの鼻腔内投与後のラットの歩行活動（１時間経時）を示すグラフである。
【図４０】Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンまたはｄ−アンフェタミンの鼻腔内投与（カルボキシメチルセルロースと共に）後のラットの歩行活動（２時間経時）を示すグラフである。
【図４１】Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンまたはｄ−アンフェタミンの静脈内投与後のラットの歩行活動（３時間経時）を示すグラフである。
【図４２】乱用抵抗性アンフェタミンアミノ酸−、ジ−およびトリ−ペプチド共役体の鼻腔内生物学的利用能（ＥＬＩＳＡ分析）を示すグラフである。
【図４３】乱用抵抗性アンフェタミンアミノ酸−、ジ−およびトリ−ペプチド共役体の経口生物学的利用能（ＥＬＩＳＡ分析）を示すグラフである。
【図４４】乱用抵抗性アンフェタミントリ−ペプチド共役体の静脈内生物学的利用能（ＥＬＩＳＡ分析）を示すグラフである。
【図４５】乱用抵抗性アンフェタミンアミノ酸共役体の鼻腔内生物学的利用能（ＥＬＩＳＡ分析）を示すグラフである。
【図４６】乱用抵抗性アンフェタミンアミノ酸共役体の経口生物学的利用能（ＥＬＩＳＡ分析）を示すグラフである。
【図４７】乱用抵抗性アンフェタミンアミノ酸−、ジ−およびトリ−ペプチド共役体の静脈内生物学的利用能（ＥＬＩＳＡ分析）を示すグラフである。
【図４８】乱用抵抗性アンフェタミンアミノトリ−ペプチド共役体の鼻腔内生物学的利用能（ＥＬＩＳＡ分析）を示すグラフである。
【図４９】乱用抵抗性アンフェタミンアミノ酸−およびジ−ペプチド共役体の鼻腔内生物学的利用能（ＥＬＩＳＡ分析）を示すグラフである。
【図５０】Ｄ−およびＬ−アミノ酸異性体を含有する乱用抵抗性アンフェタミンジ−ペプチド共役体の鼻腔内生物学的利用能（ＥＬＩＳＡ分析）を示すグラフである。
【図５１Ａ−５１Ｂ】ラットに対するＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンまたは硫酸ｄ−アンフェタミン（５ｍｇ／ｋｇ  ｄ−アンフェタミン塩基）の経口投与後、血清中濃度に関してはｎｇ／ｍｌ（図５１Ａ）、脳組織に関してはｎｇ／ｇ（図５１Ｂ）におけるｄ−アンフェタミンおよびＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの血漿中濃度を示すグラフであって、血清および脳組織のｄ−アンフェタミンおよびＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの濃度は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより測定した（カッコ内に示された化合物）。
【図５２Ａ−５２Ｂ】ヒトへのＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン（７．３７ｍｇのｄ−アンフェタミン塩基を含有する２５ｍｇのメシル酸Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミン）の経口投与後７２時間にわたる血漿中ｄ−アンフェタミンおよびＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン濃度（５２Ａ、ｎｇ／ｍＬ；５２Ｂ、μＭ）（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析）を示すグラフである。
【図５３Ａ−５３Ｂ】ヒトへのＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン（２２．１ｍｇのｄ−アンフェタミン塩基を含有する２５ｍｇのメシル酸Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミン）の経口投与後７２時間にわたる血漿中ｄ−アンフェタミンおよびＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン濃度（５３Ａ、ｎｇ／ｍＬ；５３Ｂ、μＭ）（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析）を示すグラフである。
【図５４Ａ−５４Ｂ】ヒトへのＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン（２２．１ｍｇのｄ−アンフェタミン塩基を含有する７５ｍｇのメシル酸Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミン）またはアッダーオールＸＲ（Ａｄｄｅｒａｌｌ  ＸＲ（登録商標））（２１．９ｍｇのアンフェタミン塩基を含有する３５ｍｇ）のヒトへの経口投与後の血漿中ｄ−アンフェタミン濃度（５４Ａ、０〜１２時間；５４Ｂ、０〜７２時間）（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析）を示すグラフである。
【図５５Ａ−５５Ｂ】ヒトへのＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン（２２．１ｍｇのｄ−アンフェタミン塩基を含有する７５ｍｇのメシル酸Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミン）またはデキサドリンスパンスール（Ｄｅｘａｄｒｉｎｅ  Ｓｐａｎｓｕｌｅ（登録商標））（２２．１ｍｇのアンフェタミン塩基を含有する３０ｍｇ）のヒトへの経口投与後の血漿中ｄ−アンフェタミン濃度（５５Ａ、０〜１２時間；５５Ｂ、０〜７２時間）（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析）を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４Ａ】
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【図２４Ｂ】
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【図２５】
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【図２６Ａ】
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【図２６Ｂ】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９Ａ】
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【図２９Ｂ】
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【図３０Ａ】
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【図３０Ｂ】
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【図３１Ａ】
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【図３１Ｂ】
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【図３２Ａ】
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【図３２Ｂ】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１Ａ】
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【図５１Ｂ】
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【図５２Ａ】
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【図５２Ｂ】
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【図５３Ａ】
2007500242.tif 000128
【図５３Ｂ】
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【図５４Ａ】
2007500242.tif 000130
【図５４Ｂ】
2007500242.tif 000131
【図５５Ａ】
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【図５５Ｂ】
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【手続補正書】
【提出日】平成18年2月8日(2006.2.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミン、その塩およびそのエステルから選択される、化学的部分に共有結合しているアンフェタミンを含む化合物。
【請求項２】
Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンの塩またはエステルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミン  メシル酸塩である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミン  塩酸塩である、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミン、またはその塩またはそのエステルおよび薬学的に許容できる添加物を含む、経口投与に好適な形態の薬学的組成物。
【請求項７】
Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミン、またはその塩またはそのエステルおよび薬学的に許容できる添加物から本質的になる、請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミン塩が、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミン  メシル酸塩である、請求項６または７に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミン塩が、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミン  塩酸塩である、請求項６または７に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
経口投与に好適な前記形態が、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、経口液剤、散剤、顆粒剤、サッシェ剤、シロップ剤、乳剤および懸濁剤よりなる群から選択される、請求項６〜９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記薬学的に許容できる添加物が、希釈剤、結合剤および接着剤、潤滑剤、可塑剤、崩壊剤、着色剤、増量物質、風味剤、甘味剤、緩衝剤、吸着剤およびそれらの組合せよりなる群から選択される少なくとも１種の添加物を含む、請求項６〜１０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
ＡＤＨＤ治療のための薬剤を調製するためのＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンまたはそのエステルまたは塩の使用。
【請求項１３】
Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミン塩が、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミン  メシル酸塩およびＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン  塩酸塩から選択されることを特徴とする、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンまたはその塩が、アンフェタミンを必要とする患者を治療するために、薬理学的有効量を提供するのに十分な量である、請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
アンフェタミン単独と比較したとき、前記Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンまたはその塩は、治療的に生物学的同等性のＡＵＣを提供するのに十分な量であるが、多幸感をもたらすＣｍａｘを提供するのに不十分な量である請求項１４に記載の薬学的組成物。
【国際調査報告】
2007500242.tif 000134
2007500242.tif 000135