(57)【要約】非定型抗精神病活性を有する式(I)の化合物：2007532528.tif 000011(I)［式中、様々な基の意味は明細書に記載の通り］は、非定型抗精神病薬に特徴的な活性を有しており、それゆえ医薬、特に、統合失調症、パラノイア状態、躁鬱状態、情動障害、社会的退行、人格退行および幻覚の治療のための医薬として有用である。
2007532528.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物：
【化１】
2007532528.tif 000010
(I)
［式中:
Rは、C1-C4 ジアルキルアミン、ここで、アルキル基は同一であっても異なっていてもよい、C1-C4 アルキルによって4位が置換されていてもよい1-ピペラジニル、ここで該アルキル基はヒドロキシル基によって置換されていてもよい; C1-C4 アルキル基によって4位が置換されていてもよい1-イミダゾリル、1-ピペリジニルである;
R1は、Hまたはハロゲンである;
Yは、CH2、Sである;
２つのXは、独立にCまたはNであり得る;
Aは、炭素原子数5または6の芳香環である; 
Qは、S、CH=、CH-アルキル(C1-C4)である］
およびその医薬上許容される塩。 
【請求項２】
YがCH2である、請求項1の化合物。
【請求項３】
YがSである、請求項1の化合物。
【請求項４】
以下からなる群から選択される、請求項1の化合物：
11-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5H-ピロロ[1,2-b][2]ベンズアゼピン;
4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピロロ[2,1-b]チエノ[3,2-f][1,3]チアゼピン;
8-クロロ-11-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5H-ピロロ[1,2-b][2]ベンズアゼピン;
3-メチル11-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5H-ピロロ[1,2-b][2] ベンズアゼピン。
【請求項５】
請求項1-4のいずれかの化合物の少なくとも１つを医薬上許容される媒体および/または賦形剤と混合して含む医薬組成物。
【請求項６】
精神病性障害の治療に有用なさらなる活性成分を含む、請求項5の組成物。
【請求項７】
該さらなる活性成分が、フェノチアジン、チオキサンテン、ブチロフェノン、ジベンゾキサゼピンおよびラウオルフィア・アルカロイドからなる群から選択される、請求項5の組成物。
【請求項８】
請求項1-4のいずれかの化合物の医薬としての使用。
【請求項９】
請求項1の化合物の抗精神病活性を有する医薬の調製のための使用。
【請求項１０】
該医薬が、精神病性、精神医学的および神経学的障害、特に、中脳辺縁系ドーパミン作動性経路の活性の上昇および/または中脳皮質ドーパミン作動性機能低下に関連する障害の治療に有用なものである、請求項9の使用。
【請求項１１】
該疾患が、陽性および陰性症状を伴う統合失調症、精神病に関連するまたは精神病を引き起こす症状、パラノイア状態、躁鬱状態、情動障害および薬物誘発性精神病性障害(パーキンソン病における精神病)からなる群から選択される、請求項10の使用。
【請求項１２】
該疾患が、認知症に関連する行動障害、老人における不安症状、薬物誘発性運動障害(パーキンソン病における運動障害)、鎮痛および/または麻酔からなる群から選択される、請求項10の使用。
【請求項１３】
該医薬が、5HT2a 受容体と相互作用する能力を優先的に有し、D2 受容体に対する低親和性を有するものである、請求項9の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は非定型抗精神病活性を有する化合物に関する。特に、本発明は、その主な特徴がセロトニン 5HT2a 受容体と相互作用する能力およびドーパミン D2 受容体に対する低親和性であって、例えば、統合失調症などの精神病性障害の治療用医薬の調製に使用される化合物に関する。
【０００２】
本発明はまた、該化合物の調製方法、その医薬として、特に非定型抗精神病薬としての使用およびそれを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
臨床的慣行においては、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性情動障害、その他の医薬での治療に関連するかあるいは関連しない急性および慢性精神病的状態を含む精神病性障害の治療のために、抗精神病活性を有する多くの化合物が用いられている。かかる薬剤の治療効力は、ドーパミン作動性D2 受容体に対するそのアンタゴニスト活性に関連している。
【０００４】
定型または古典的抗精神病薬として分類されるこれらの薬剤としては、フェノチアジン (クロルプロマジン、ペルフェナジン、チオリダジン等)、ブチロフェノン(ハロペリドール)、チオキサンチン(フルペンチキソール)、および置換ベンズアミド(スルピリド、アミスルプリド)が挙げられる。ドーパミン D2 受容体の遮断はこれら薬剤の臨床効果の原因である一方、それは重篤な運動障害(錐体外路症候群)および神経内分泌障害(高プロラクチン血症)をもたらすため、それらの使用は妨げられている。
【０００５】
かかる望ましくない作用の発現がかなり強力であるため、古典的抗精神病薬による長期治療を受ける患者は治療を断念することが多い。ここ十年間で、非定型抗精神病薬と定義される薬剤が使用されるようになり、それらの効力は上記副作用の出現率がより低いことに関係している。
【０００６】
より良好な耐容性のみが非定型抗精神病薬の使用によってもたらされる利点であるわけではない。かかる薬剤は古典的抗精神病薬による治療では難治性の患者の治療に有効であることが判明し、さらに統合失調症の陰性症状に対しても効力を示し、統合失調症患者の認知機能を改善しうる。多数の非定型抗精神病薬は、共通の特徴として、ドーパミン D2 受容体に対する親和性がより低く、セロトニン 5-HT2a 受容体との相互作用能力がより高い。セロトニン作動系に対する活性は、錐体外路型副作用を制限するのに寄与しうるだけでなく、陰性症状の治療におけるその効力を増強しうる。
【０００７】
クロザピンはこの分類の薬剤の代表例である。この抗精神病薬は、統合失調症の陰性症状の治療、およびその他の治療に対して難治性の統合失調症患者の治療においても有効であるが、多数の対象において悪液質または顆粒球減少症の発症をもたらし、このことはこの抗精神病薬で治療された患者は厳密な血液検査を受けなければならないことを意味する。クロザピン療法のこのような不利な側面により、クロザピンに匹敵する効力を特徴とし得、より安全な薬理学的特性を示しうる新規な抗精神病薬に対する探究が促された;この点についてはWO 00/006579およびWO 02/010175を参照されたい。
【０００８】
統合失調症などの疾患の長期治療にしばしば用いられる薬剤である非定型抗精神病薬の使用のさらなる重要な側面は、治療反応を得るのに必要な用量が低減されることであり、したがって毒性および蓄積現象が抑制されることである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがっていまだに認識されている問題は、副作用が無いか、またはかかる副作用がかなりの程度低減されており、かつ低用量で有効な非定型抗精神病薬のクラスを見いだすことである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の概要
このたび、本発明に記載する化合物が、非定型抗精神病薬として好ましい薬理活性を有することが見いだされた。本発明の一つの目的はそれゆえ式(I)の化合物：
【化１】
2007532528.tif 000003
(I)
［式中:
Rは、C1-C4 ジアルキルアミン、ここで、アルキル基は同一であっても異なっていてもよい、4位にてC1-C4 アルキルで置換されていてもよい1-ピペラジニル、ここで該アルキル基はヒドロキシル基で置換されていてもよい、4位にてC1-C4 アルキル基にて置換されていてもよい1-イミダゾリル、1-ピペリジニルである;
R1は、Hまたはハロゲンである;
Yは、CH2、Sである;
２つのXは、独立にCまたはNであってよい;
Aは、炭素原子数5または6の芳香環である; 
Qは、S、CH=、CH-アルキル(C1-C4)である］
およびその医薬上許容される塩である。
【００１１】
本発明のさらなる目的は式(I)の化合物の調製方法である。
【００１２】
本発明のさらなる目的は、少なくとも１つの式(I)の化合物を医薬上許容される媒体および/または賦形剤と混合して含む医薬組成物にある。
【００１３】
本発明のさらなる目的は、該化合物の医薬としての使用、特に精神病性障害、精神医学的障害および神経学的障害の治療に有用な医薬、特に、中脳辺縁系ドーパミン作動性経路の活性上昇および/または中脳皮質ドーパミン作動性機能低下(hypofunctionality)に関連する障害、例えば、その陽性および陰性症状における統合失調症、精神病、パラノイア状態、躁鬱状態、情動障害、または薬物誘発性精神病性障害に関連するかまたはそれらを導く症状(パーキンソン病における精神病)の治療に有用な医薬の調製のための使用である。
【００１４】
式(I)の化合物は非定型抗精神病活性を特徴とする。
【００１５】
本発明を実施例の補助にもよって以下により詳細に説明する。
【００１６】
発明の詳細な説明
ハロゲンとは、フッ素、塩素または臭素を意味する。
【００１７】
医薬上許容される塩は、望ましくない副作用をもたらさず、式(I)の化合物の治療への適用に不利益ではない塩である。
【００１８】
好ましい化合物の第一の群は式(I)の化合物においてYがCH2のものである。
【００１９】
好ましい化合物の第二の群は式(I)の化合物においてYがSのものである。
【００２０】
本発明による好ましい化合物を以下に挙げる:
11-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5H-ピロロ[1,2-b][2]ベンズアゼピン (ST2329);
4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピロロ[2,1-b]チエノ[3,2-f][1,3]チアゼピン (ST2549);
8-クロロ-11-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5H-ピロロ[1,2-b][2]ベンズアゼピン (ST2776);
3-メチル11-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5H-ピロロ[1,2-b][2]ベンズアゼピン (ST2810)。
【００２１】
これら化合物は以下に示すスキーム1および2にそれぞれ記載の合成法にしたがって調製することが出来る。
【００２２】
【化２】
2007532528.tif 000004
R=H、Cl
i: Br2、鉄くず、3.5 時間、室温;
ii: NBS、AIBN、CCl4、4 時間、還流;
iii: 2-アセチルピロール、KOH、DMSO 45 分、室温、次いで、2-ブロモベンジルブロミド、30 分、室温;
iv: Pd2(dba)3、DPPF、t-BuONa、無水 THF、17 時間、閉管中、100℃;
v: 1-メチルピペラジン、TMSO Tf、4 時間、120℃;
vi: N-メチルホルムアニリド、POCl3、12 時間、室温;
vii: ヒドラジン、EtOH、2 時間、還流、次いで、t-BuOK、トルエン、12 時間、還流。
【００２３】
【化３】
2007532528.tif 000005
i: Cu(SCN)2、無水 MeOH、0℃、1.5 時間;
ii: 2-ブロモチオフェン、MgI2 触媒量、無水 THF、25℃、2 時間;
iii: 18-C-6、t-BuOK、無水 THF、25℃、2 時間、次いで、BrCH2COOEt、25℃、1 時間;
iv: 5% NaOH水溶液、EtOH/THF 1:1、1 時間;
v: P2O5、ベンゼン、還流、10 分、次いで、SnCl4 (0℃)、還流、40 分;
vi: 1-メチルピペラジン、TMSO Tf、3 時間、120℃。
【００２４】
1a-c 誘導体の合成の説明(スキーム 1)
p-クロロトルエン3を芳香環のブロム化反応に供し、誘導体4を得、これをラジカルブロム化反応を介して対応するベンジルブロミド5bに変換した。
【００２５】
カリ (KOH)およびジメチルスルホキシド (DMSO)中の2-アセチルピロールに適当なベンジルブロミドを添加して誘導体6a,bを得た。6a,b 化合物を、パラジウム触媒反応を用い、ナトリウムtert-ブチラート (t-BuONa)の存在下でのトリス(ジベンジリデン-アセトン)ジパラジウム(0) [Pd2(dba)3]および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (DPPF)での処理により閉環し、環状ケトン誘導体 7a,bを得た。これらを次いでトリメチルシリルトリフラート (TMSOTf)および1-メチルピペラジンで処理し、エナミン1aおよび1bを得た。1a 誘導体を複素環系の3位にてホルミル化して化合物8を得、これを還元し、メチル誘導体 1cを得た。
【００２６】
誘導体2の合成の説明(スキーム2)
新たに蒸留したピロール9を(硫酸銅およびチオシアン酸ナトリウムから調製した)チオシアン酸銅(cupric thiocyanate)[Cu(SCN)2]と反応させて誘導体10を得、これをグリニャール 塩との反応に供し、チオエーテル11を得た。次いで、チオエーテル11をピロール窒素上でアルキル化してエステル12を得、これを塩基性加水分解によって対応する酸13に変換した。チオフェンのβ位における閉環を、酸14と五酸化リン(P2O5)との反応、または酸14と五塩化リン (PCl5)および四塩化スズ (SnCl4)とのFriedel-Craft条件による反応によって達成した。最後に、環状誘導体14をTMSOTfで処理し、次いで1-メチルピペラジンで処理してエナミン2を得た。
【００２７】
当業者には上記合成スキームが好適な出発化合物を選択し、上記反応に適当な変更を必要であれば行うだけでなされる一般式 (I)に含まれるすべての改変を包含しうるということが完全に明らかである。
【００２８】
本発明のさらなる目的は、少なくとも１つの医薬上許容される賦形剤および/または希釈剤、および所望により精神病性障害の治療に有用なさらなる活性成分と混合して、少なくとも１つの式(I)の化合物を含む医薬組成物である。かかるさらなる活性成分の例としては、フェノチアジン、チオキサンテン、ブチロフェノン、ジベンゾキサゼピン、ラウオルフィア・アルカロイド、当業者に知られたその他のものが挙げられる。
【００２９】
式(I)の化合物は、固体、液体または半固体の医薬形態に製剤されうる。液体製剤の例としては、注射可能溶液または経口用溶液、シロップ、エリキシル、懸濁液および乳濁液が挙げられる。固体形態の例としては、錠剤、カプセル、マイクロカプセル、散剤および顆粒剤が挙げられる。
【００３０】
式(I)の化合物は抗精神病活性を有する。これによりこれら式(I)の化合物は、神経精神医学的障害 (例えばこれらに限定されないが、統合失調症、精神病に関連するかまたはそれを引き起こす病状、パラノイア状態、躁鬱状態、情動障害、薬物誘発性精神病性障害(パーキンソン病における精神病)が含まれる)の治療に使用できる。認知症、老人の不安症状、薬物誘発性運動障害(パーキンソン病における運動障害)、鎮痛および/または麻酔と関係する行動障害がさらに注目され得る。
【００３１】
実験の部分に記載のように、式(I)の化合物の特徴である「非定型性」は、上記疾患を効果的に治療すると同時に古典的 抗精神病薬によりもたらされる副作用(錐体外路および神経内分泌障害)を最小化することを可能とする。抗精神病薬として高度に有効であるため、これら化合物を動物モデルで試験したところ、治療反応を得るために必要な用量が有意に低下することが示唆され、したがって毒性および蓄積現象が抑制される。患者に投与される一日用量の低減は、薬剤に長期に曝されなければならない統合失調症などの慢性疾患の治療において特に有望な側面である。
【００３２】
式(I)の化合物は治療すべき疾患の重篤度、それが急性であるか慢性であるかに依存して用量範囲0.01 mg/kg〜10 mg/kgで投与しうる。しかしこの用量範囲に関する変更は、特定の条件下で医学的にモニターしながら行うことができる。
【００３３】
以下の実施例により本発明をさらに説明する。
【００３４】
実施例1(スキーム1)
2-ブロモ-4-クロロトルエン (4)
p-クロロトルエン (10.00 g、79.00 mmol)および鉄くず(4.41 g、79.00 mmol)を含むフラスコに分子状(molecular)臭素 (5.06 mL、98.73 mmol)を滴受けを介して添加した;反応を3.5 時間撹拌して放置し、その後、混合物をろ過し、生成物を蒸留により精製した(2 mm Hg でのb.p. 80℃)。6.71 gのブロモ誘導体(4)を透明油として収率40%にて得た。
【００３５】
1H NMR (CDCl3) (read.); 
MS m/z 206 (100、M++H)、169、125、99、89、73; 
元素分析(C7H6BrCl) 予測構造と一致
【００３６】
2-ブロモ-4-クロロベンジルブロミド (5b)
CCl4に溶解したブロモ誘導体 (6.71 g、32.68 mmol) (4)にN-ブロモスクシンイミド (NBS) (5.82 g、32.68 mmol)、α,' α-アゾイソブチロニトリル (AIBN) (107.2 mg、0.65 mmol)を添加し、還流しながら4 時間加熱した後、反応混合物を冷却し、グーチ濾過器でろ過した。ろ液をチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を蒸発させた。粗反応生成物を溶出液としてn-ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
6.00 gの生成物 (5b)を無色油として収率 64%にて得た。 
【００３７】
1H NMR (CDCl3) δ 7.58 (d、1H、J = 1.75 Hz)、7.38 (d、1H、J = 8.51 Hz)、7.28 (m、1H)、4.55 (s、2H); 
MS m/z 284 (M+)、205 (100)、169、124、89; 
元素分析(C7H5Br2Cl) C、H、N 予測構造と一致.
【００３８】
1-(2-ブロモベンジル)-2-アセチルピロール (6a)
20 mLのDMSO中の2.5 gのKOHの溶液を30 分室温で撹拌した。2-アセチルピロール (1.2 g、10.99 mmol)を次に添加し、その結果得られた混合物をさらに45分室温で撹拌し、その後、2-ブロモベンジルブロミド (5a) (3.7 g、14.8 mmol)を一度に添加し、溶液をさらに30 分室温で撹拌した。飽和塩化ナトリウム溶液を添加し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。プールした有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して乾燥させた。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー (n-ヘキサン中25%酢酸エチル)で精製し、所望の生成物 (6a)を定量的収率にて白色固体の形態で得た。
【００３９】
1H NMR (CDCl3) δ 7.55-7.51 (d、1H、J = 7.4 Hz)、7.14-7.02 (m、3H)、6.85(m、1H)、6.53 (m、1H)、6.20 (m、1H)、5.63 (s、2H)、2.40 (s、3H); 
MS m/z 278 (M+)、262、236、198 (100)、183、156、89; 
元素分析(C13H12BrNO) C、H、N 予測構造と一致
M.P. 80-81℃ 
【００４０】
1-(2-ブロモ-4-クロロベンジル)-2-アセチルピロール (6b)
6 mLのDMSO中の608.2 mgのKOHの溶液を30 分室温で撹拌した。2-アセチルピロール (295.7 mg、2.71 mmol)を添加し、その結果得られた混合物をさらに45 分室温で撹拌し、その後、2-ブロモ-4-クロロベンジルブロミド (5b) (1.00 g、3.52 mmol)を添加し、溶液を30 分室温で撹拌した。飽和塩化ナトリウム溶液を添加し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。プールした有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して乾燥させた。粗反応生成物をフラッシュクロマトグラフィー (n-ヘキサン中25% 酢酸エチル) により精製し、所望の生成物 (6b)を定量的収率にて、白色固体の形態にて得た。
【００４１】
1H NMR (CDCl3) δ 7.55 (d、1H、J = 1.82 Hz)、7.12 (dd、1H、J = 8.65、1.75)、7.03 (m、1H)、6.87 (m、1H)、6.43 (m、1H)、6.22 (m、1H)、5.57 (s、2H)、2.40 (s、3H); 
ES/MS m/z 313 (M++H)、270、232 (100)、205、154、124; 
元素分析 (C14H11ClBrNO) C、H、N 予測構造と一致
M.P. 76-77℃
【００４２】
11-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-ピロロ [2,1-b] [2] ベンズアゼピン (7a)
10 mLの無水テトラヒドロフラン中のPd2(dba)3 (49.4 mg、0.054 mmol)およびDPPF (36.036 mg、0.065 mmol)の溶液にナトリウム tert-ブチラート (152 mg、1.582 mmol)および1-(2-ブロモベンジル)-2-アセチルピロール (6a) (200 mg、0.719 mmol) を添加した。反応混合物を閉管に入れ、アルゴン雰囲気中100℃で一晩激しく撹拌した。混合物をエチルエーテルで希釈し、0.5 M クエン酸溶液で処理した。水相をエチルエーテルで３回抽出した。プールした有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して乾燥させた。粗反応生成物をフラッシュクロマトグラフィー (n-ヘキサン中25% 酢酸エチル) により精製し、所望の生成物 (7a)を収率 65%にて、褐色固体の形態にて得た。
【００４３】
1H NMR (CDCl3) δ 7.31-7.17 (m、4H)、7.09 (m、1H)、6.89 (m、1H)、6.15 (m、1H)、5.22 (s、2H)、4.06 (s、2H); 
MS m/z 197 (100、M+)、168、104、78; 
元素分析(C13H11NO) C、H、N 予測構造と一致
【００４４】
8-クロロ-11-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-b][2]-ベンズアゼピン (7b)
20 mLの無水テトラヒドロフラン中のPd2(dba)3 (65.99 mg、0.072 mmol)およびDPPF (30.40 mg、0.054 mmol)の溶液に、ナトリウム tert-ブチラート (203.19 mg、2.11 mmol) および1-(2-ブロモ-4-クロロベンジル)-2-アセチルピロール (6b) (300.0 mg、0.961 mmol) を添加した。反応混合物を閉管に入れ、アルゴン雰囲気中、100℃で一晩、激しく撹拌した。混合物をエチルエーテルで希釈し、0.5 M クエン酸溶液で処理した。水相をエチルエーテルで３回抽出した。プールした有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して乾燥させた。粗反応生成物をフラッシュクロマトグラフィー (n-ヘキサン中25% 酢酸エチル)により精製し、所望の生成物 (7b)を30% 収率にて、白色固体の形態にて得た。
【００４５】
1H NMR (CDCl3) δ 7.26 (m、3H)、7.10 (m、1H)、6.91 (m、1H)、6.14 (m、1H)、5.19 (s、2H)、4.02 (s、2H); 
ES/MS m/z 484 (100、2M++Na)、462 (2M++H)、254 (M++Na)、232 (M++H)、198;
元素分析(C13H10ClNO) C、H、N 予測構造と一致
M.P. 189-191℃ 
【００４６】
11-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5H-ピロロ[2,1-b][2]ベンズアゼピン (1a) ST2329 
1.266 mLのN-メチルピペラジン(1.144 g、11.421 mmol)中の(7a) (0.50 g、2.538 mmol)の溶液に、1.263 mLのトリメチルシリルトリフラート (1.551 g、6.979 mmol)をゆっくりと0℃で添加した。反応混合物をアルゴン下、120℃で4 時間置き、次いで一晩室温に置き、その後水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。プールした有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して乾燥させた。粗反応生成物をアルミナでのクロマトグラフィー (n-ヘキサン中25% テトラヒドロフラン) により精製し、所望の生成物を60% 収率にて、透明固体の形態にて得た。
【００４７】
1H NMR (CDCl3) δ 7.21-7.06 (m、4H)、6.68 (m、1H)、6.26 (m、1H)、6.14 (m、1H)、5.91 (s、1H)、4.83 (s、2H)、3.17-3.12 (m、4H)、2.59-2.47 (m、4H)、2.36 (s、3H); 
MS m/z 279 (M+)、256、209 (100)、180、168、152; 
元素分析(C18H21N3) C、H、N 予測構造と一致
M.P. 137-138℃
【００４８】
8-クロロ-11-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5H-ピロロ[2,1-b][2]ベンズアゼピン (1b) ST 2776
100μLのN-メチルピペラジン(87.45 mg、0-873 mmol)中の(7b) (0.045 g、0.194 mmol)の溶液に96.54μLのトリメチルシリルトリフラート (118.55 mg、0.533 mmol)をゆっくりと0℃で添加した。反応混合物をアルゴン下で120℃で4 時間、次いで一晩室温で置いた。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。プールした有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して乾燥させた。粗反応生成物をアルミナでのクロマトグラフィー (n-ヘキサン中25% テトラヒドロフラン) により精製し、所望の生成物を50% 収率にて透明固体の形態にて得た。 
【００４９】
1H NMR (CDCl3)δ 7.13 (m、3H)、6.69 (m、1H)、6.29 (m、1H)、6.17 (m、1H)、5.80 (s、1H)、4.80 (s、2H)、3.15 (m、4H)、2.55 (m、4H)、2.36 (s、3H); 
ES/MS m/z 314 (100、M++H)、280、216; 
元素分析(C18H20ClN3) C、H、N 予測構造と一致
M.P. 145-147℃
【００５０】
3-ホルミル11-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5H-ピロロ[2,1-b][2]ベンズアゼピン (8) 
誘導体 (1a) (200.0 mg、0.717 mmol)を500.0μLのN-メチルホルムアニリドに溶解し、110.60μLのN-メチルホルムアニリド (121.11 mg、0.896 mmol)と83.52μLのオキシ塩化リン (POCl3) (137.4 mg、0.896 mmol)との30 分室温での反応によって調製した194.1μLのホルミル化複合体を添加した。反応混合物を12 時間室温で撹拌して放置した。水を添加し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー (酢酸エチル中20% メタノール)により精製し、ホルミル化誘導体 (8)を25% 収率にて、黄色油として得た。
【００５１】
1H NMR (CDCl3) δ 9.48 (s、1H)、7.46 (m、1H)、7.20 (m、3H)、6.85 (d、1H、J = 4.01 Hz)、6.34 (d、1H、J = 4.50 Hz)、6.21 (s、1H)、5.52 (br s、2H)、3.11 (m、4H)、2.59 (m、4H)、2.37 (s、3H); 
ES/MS m/z 308 (100、M++H)、280; 
元素分析 (C19H21N3O) C、H、N 予測構造と一致
【００５２】
3-メチル11-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5H-ピロロ[2,1-b][2]ベンズアゼピン (1c) ST 2810
無水エタノール (2.3 mL)中のホルミル誘導体 (8) (110.0 mg、0.358 mmol)の溶液に水和ヒドラジン(390.60μL、12.54 mmol)を添加し、反応混合物を還流しながら2 時間放置して反応させた。エタノールを蒸発させ、残渣をトルエン (2.5 mL)中のカリウム tert-ブチラート (t-BuOK) (120.52 mg、1.074 mmol)と還流しながら12 時間反応させた。冷却した反応混合物を水で処理し(taken up with)、ジクロロメタンで抽出した。プールした有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をアルミナでのクロマトグラフィー (n-ヘキサン中20% テトラヒドロフラン)により精製し、生成物 (1c)を30% 収率にて黄色油として得た。
【００５３】
1H NMR (CDCl3) δ 7.16 (m、4H)、6.16 (d、1H、J = 3.79 Hz)、5.91 (m、2H)、4.75 (s、2H)、3.15 (m、4H)、2.55 (m、4H)、2.35 (s、6H); 
ES/MS m/z 294 (100、M++H)、194; 
元素分析(C19H23N3) C、H、N 予測構造と一致
【００５４】
実施例2(スキーム2)
2-チオシアノピロール (10)
新たに蒸留したピロール (2.0 g、29.8 mmol) 溶液を25 mLの無水メタノールにアルゴン下で溶解させた。0℃に冷却した溶液に、Cu(SCN)2 (10.7 g、59.7 mmol) (CuSO4とNaSCNから調製)を添加し、混合物をマグネティックスターラーで撹拌しながら1.5 時間放置して反応させた。反応混合物をグーチ濾過器でろ過し、ろ液を氷と塩化ナトリウムを含むビーカーに注いだ。水性混合物を酢酸エチルで抽出した後、プールした有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を蒸発させた。3.2 gの粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー (酢酸エチル中30% n-ヘキサン)により精製し、1.5 gの10を橙色油として収率 41%にて得た。 
【００５５】
1H NMR (CDCl3) δ 8.80 (br s、1H)、6.98 (m、1H)、6.64 (m、1H)、6.27 (m、1H);
元素分析(C5H4N2S) C、H、N 予測構造と一致
【００５６】
2-(2-チエニルスルファニル)-1H-ピロール (11) 
乾燥金属マグネシウム (1.4 g、57.6 mmol)を導入し、無水テトラヒドロフランのフィルムで覆った乾燥した３首フラスコに、3-4滴の無水テトラヒドロフラン中の2-ブロモチオフェンの溶液および一粒のI2結晶を添加した。グリニャール塩の形成が開始したら、無水テトラヒドロフラン (40 mL)中の2-ブロモチオフェン (7.1 g、43.5 mmol) 溶液の添加を完了し、その結果得られた混合物を還流しながら0.5 時間加熱し、その後、滴受けを介して、無水テトラヒドロフラン (100 mL)中の10 (3.6 g、29.0 mmol)の溶液をグリニャール塩に室温で添加し、室温で2 時間放置して反応させた。この後、塩化アンモニウム飽和溶液を添加し、水相をジエチルエーテルで抽出した。エーテル相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を蒸発させた。反応をフラッシュクロマトグラフィーカラム (ジクロロメタン中50% n-ヘキサン)で精製し、3.8 gのチオエーテル (11)を72% 収率にて、褐色油として得た。 
【００５７】
1H NMR (CDCl3) δ 8.29 (br s、1H)、7.25 (d、1H、J = 6.2 Hz)、7-07 (d、1H、J = 3.9 Hz)、6.92 (m、1H)、6.83 (m、1H)、6.53 (m、1H)、6.23 (m、1H); 
MS m/z 181 (100、M+)、153、115、98、84、71; 
元素分析 (C8H7NS2) C、H、N 予測構造と一致
【００５８】
エチル-2-[2-(2-チエニルスルファニル)-1H-1-ピロリル] アセテート (12)
無水テトラヒドロフラン (10 mL)中の18-クラウン-6 (54.0 mg、0.203 mmol)およびt-BuOK (456.6 mg、4.069 mmol)の懸濁液に、無水テトラヒドロフラン (10 mL)中の(11) (570.0 mg、3.13 mmol)の溶液を添加し、混合物を2 時間アルゴン下で室温で放置して反応させた。無水テトラヒドロフラン (6 mL)中のブロモ酢酸エチル (1.04 g、6.26 mmol)の溶液を反応混合物に添加し、混合物を1 時間室温で反応させた。10 mLの水を添加し、テトラヒドロフランを蒸発させた。水性残渣を酢酸エチルで抽出し、有機相を脱水し、蒸発させ、1.4 gの粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー (ジクロロメタン中50% n-ヘキサン) により精製し、674.0 mgの生成物 12を桃色油として収率 80%にて得た。 
【００５９】
1H NMR (CDCl3) δ 7.21 (d、1H、J = 4.9 Hz)、6.97 (d、1H、J = 3.8 Hz)、6.89-6.83 (m、2H)、6.60 (m、1H)、6.22 (m、1H)、4.79 (s、2H)、4.12 (q、2H、J = 14.5、J = 7.0 Hz)、1.22 (t、3H、J = 7.3 Hz); 
MS m/z 267 (100、M+)、238、221、193、180、97; 
元素分析 (C12H13NO2S2) C、H、N 予測構造と一致
【００６０】
2-[2-(2-チエニルスルファニル)-1H-1-ピロリル]酢酸 (13)
エチルエステル (12) (580.0 mg、2.17 mmol)をエタノール/テトラヒドロフラン混合物(1:1、8 mL)に溶解し、5% ソーダ水溶液(6 mL)を添加し、室温で1 時間撹拌しながら放置して反応させた。溶液を塩酸 1Nで酸性にし、エタノールおよびテトラヒドロフランを蒸発させ、水性混合物を酢酸エチルで抽出した。プールした有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下で除いた。510 mgの酸(13)を白色油として得た。収率: 99.9%
【００６１】
1H NMR (CDCl3) δ 9.34 (br s、1H)、7.0 (d、1H、J = 4.6 Hz)、6.98 (d、1H、J = 4.2 Hz)、6.85 (m、1H)、6.76 (m、1H)、6.59 (m、1H)、6.20、(m、1H)、4.77 (s、2H); 
元素分析 (C10H9NO2S2) C、H、N 予測構造と一致
【００６２】
4,5-ジヒドロピロロ[2,1-b]チエノ[3,2-f][1,3]チアゼピン-4-オン (14)
方法 A
無水トルエン (2 mL)中の酸 (13) (150.0 mg、0.627 mmol) 溶液に無水 P2O5 (200.0 mg、1.255 mmol) を添加し、懸濁液を還流温度で5 時間アルゴン下で撹拌した。反応混合物 を冷却し、ろ過し、ろ液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、トルエンを蒸発させた。粗反応生成物をフラッシュクロマトグラフィー (ジクロロメタン中50% n-ヘキサン)により精製し、環状生成物 (14)を黄色油として収率 10%にて得た。 
【００６３】
1H NMR (CDCl3) δ 7.51 (d、1H、J = 5.8 Hz)、7.10 (d、1H、J = 5.1 Hz)、6.89 (m、1H)、6.41 (m、1H)、6.11 (m、1H)、5.05 (s、2H); 
MS m/z 221 (100、M+)、188、160、147、121; 
元素分析(C10H7NOS2) C、H、N 予測構造と一致
【００６４】
方法 B
無水ベンゼン (12 mL)中の酸 (13) (810.0 mg、3.389 mmol)の溶液にPCl5 (850.0 mg、4.067 mmol)を添加し、還流温度でアルゴン下で10 分加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、500μLのSnCl4 (971.0 mg、3.728 mmol)を添加し、還流温度で40 分置いた。エチルエーテル (50 mL) を反応に添加し、有機相を塩酸 1Nで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を蒸発させた。精製は方法 Aに記載の通り行った。環状生成物 (14)を7% 収率にて得た。物理化学データは合成方法 Aを用いて得た生成物と一致した。
【００６５】
4-(4-メチルピペラジノ)ピロロ[2,1-b]チエノ[3,2-f][1,3]チアゼピン (2) ST 2549 
N-メチルピペラジン(500μL)に溶解した環状生成物 (14) (30.0 mg、0.136 mmol)に、70 μLのトリメチルシリルトリフラート (82.97 mg、0.373 mmol) を添加し、混合物を120℃で3 時間アルゴン下で、次いで一晩室温で放置して反応させた。水を添加した反応混合物をジクロロメタンで抽出した。プールした有機抽出物を脱水し、蒸発させた。粗反応生成物をフラッシュクロマトグラフィーカラム(酢酸エチル中20% メタノール)で精製し、35 mgの最終生成物 (2)を黄色油として収率 85%にて得た。 
【００６６】
1H NMR (CDCl3)δ 7,16 (d、1H、J = 5.8 Hz)、7.03 (d、1H、J = 5.7 Hz)、6.71 (m、1H)、6.53 (s、1H)、6.20 (m、1H)、6.04 (m、1H)、2.94 (m、4H)、2.51 (m、4H)、2.35 (s、3H); 
ES/MS m/z 304 (100、M++H); 
元素分析 (C15H17N3S2)、C、H、N 予測構造と一致
【００６７】
インビトロ薬理
D1、D2、D3および5HT2a受容体との相互作用能力の評価
D1、D2、および5HT2a受容体との相互作用は文献に記載の手順にしたがって (Campiani、et. al.; J. Med. Chem.、pp. 3763-3772、1998)様々な大脳領域(線条体 D1およびD2; 前頭前野 5HT2a)を用いて研究した; トランスフェクトされた細胞膜をD3 受容体に用いた(クローニングされたドーパミン受容体サブタイプ3、ラット、Sf9 細胞、Signal Screen)。D1 受容体との相互作用は［3H］-SCH 23390 (0.4μM)を放射性リガンドとして用いて評価し、非特異的結合は(-)-シス-フルペンチキソール (10μM)の存在下で測定した。D2 受容体については 3H-スピペロン(0.2 nM)を用い、非特異的結合は100μMの(-)スルピリドの存在下で測定した。D3受容体については、放射性リガンドとして3H-7-OH-DPATを選択し、0.2μMの濃度で用い、非特異的結合はドーパミン 10μMの存在下で得た。最後に、5HT2aとの相互作用は3H-ケタンセリン (0.7 μM)を用いて評価し、非特異的結合はメチセルジド1μMの存在下で測定した。
【００６８】
結果
表1は、ドーパミン作動性 受容体D1、D2およびD3、ならびにセロトニン作動性受容体 5-HT2aについての被験化合物 ST2329のKi (nM)として表した親和性値の平均および標準誤差である。さらに、上記受容体タイプに対する親和性値を非定型抗精神病薬であるクロザピンおよびオランザピンおよび定型抗精神病薬であるハロペリドールとの比較にて表した。  
【００６９】
表 1
【表１】
2007532528.tif 000006
【００７０】
化合物 ST2329は、セロトニン 5HT2a 受容体に対する高い親和性および調べたドーパミン作動性受容体との低い相互作用能力を示した。この受容体プロファイルは非定型抗精神病薬 (クロザピンおよびオランザピン)により示されたものと類似しており、定型抗精神病薬 (ハロペリドール)と比較すると、5-HT2aタイプのセロトニン作動性 受容体との優先的相互作用能力およびD2-タイプのドーパミン作動性受容体に対する弱い親和性を特徴とする。
【００７１】
表2は、化合物ST2329と参照化合物とのD1、D2 D3 および5HT2a 受容体についての阻害定数(pKi)および5HT2a:D2親和性相対比を示す。
【００７２】
後者のパラメーターは、値1.12を超えると、抗精神病薬の非定型性プロファイルを説明するための有効性指標であるとみなされる(Meltzer、et al.; J. Pharmacol. Exp. Ther.、251 (1) pp 238-245 1989)。さらにこのLog Y パラメーターは、5HT2、D2、およびD1 受容体に対する各化合物の親和性相対値を考慮すると、古典的抗精神病薬 (Log Y > 6.48)から非定型抗精神病薬(Log Y < 6.48)を同定し、識別することが示される (Meltzer、et al.; J. Pharmacol. Exp. Ther.、251 (1) pp 238-245 1989)。
【００７３】
表 2
【表２】
2007532528.tif 000007
【００７４】
上記各パラメーターは、化合物ST2329が非定型抗精神病薬の薬理学的クラスに属することを確認し、参照化合物と比較してより良好な非定型性プロファイルを示す。これらの結果はこの化合物の抗精神病活性においては、古典的抗精神病薬 (ハロペリドール)の慢性投与の結果、または多数の非定型抗精神病薬(リスペリドン、オランザピン)による治療の初期段階において起こる運動障害(錐体外路症候群)および/または神経内分泌障害（高プロラクチン血症の誘発)のような望ましくない効果の発症の可能性が制限されることを予測させる。
【００７５】
インビボ薬理
ST2329の抗精神病効力の評価：能動的回避試験における治療効果
ラットにおける抗精神病薬の投与用量の増加は、能動的回避応答(active avoidance response)の阻害および逃避応答(escape response)回数の上昇を確実にもたらす。この動物の回避行動の変化は抗精神病活性を有する化合物の投与効果の特徴である。それゆえ、かかる行動の評価により化合物の抗精神病薬としての能力が検出および測定可能となる。
【００７６】
実験手順
体重180 gの雄性フィッシャー344ラット (Charles River)を用いた。化合物ST2329を試験の60分前に動物に経口的に投与した。化合物ST2329は用量 0.25 mg/5 ml/kg、0.5 mg/5 ml/kg、1.0 mg/5 ml/kg、1.5 mg/5 ml/kg、3 mg/5 ml/kg、および 6 mg/5 ml/kgにて投与した。
【００７７】
ラットの回避行動を評価する試験を行うために、２つの区画間の連絡を可能とする開口部を備えた隔壁により２つの区画に分かれたプラスチックケージからなる装置(Ugo Basile)を用いた。２つの区画はそれぞれケージを覆うプレキシグラスのフタの上にある10ワットのランプにより照明することができる。プログラミング装置により、無条件および識別可能な刺激の持続時間と頻度を調節することが可能であり、コンピュータシステムが実験データを獲得する。研究の間、識別可能な刺激(光)を無条件刺激 (0.3 mA 4 秒間の電気ショック)の3秒前に与えた。各セッションにおいて、１分当たり１回の試験を行い、一日合計20試験を行った。１日１回のセッションを行った。
【００７８】
手順は試験ケージに対する動物の1分の適応とその後の１連の試験からなるものとし、その開始は光刺激シグナルによって行った; 識別可能な刺激を与えた数秒後に電気ショックを与えた。ラットは隣の区画に逃げることによりショックを回避できる。光の点灯の後、かつショックが識別可能な刺激を遮る前に記録された応答は、「回避(avoidance)」応答であると見なした;ショック期間の間に記録された応答は識別可能な刺激と無条件刺激の両方を終結させ、「逃避(escape)」と見なした;ショックを避けることが出来ないことを「失敗」とした。
【００７９】
被験化合物による処理の前、動物を仕事を行う能力に関して選択した。処理の効果を評価する試験に含めたのは、ベースライン試験において少なくとも75%の回避を行えるラットとした。結果を平均および標準誤差として示す。条件応答(回避)の数を用いてGraphPad Prism データ分析プログラムを用いて行った非線形回帰により、ベースライン値と比較してこの変数の値(回避応答能力)を50%低下させうる被験化合物の用量(ED50)を算出した。
【００８０】
結果
化合物ST2329は用量依存的に動物の回避応答能力を阻害した。
【００８１】
回避応答能力を50%低下させることが出来る用量の値(ED50) は 0.56 mg/kgであった。この化合物ST2329の活性は非定型抗精神病薬クロザピンについての同じ実験条件で調べた活性より良好であった。 
【００８２】
表3に報告するように、ST2329の抗精神病薬強度はクロザピンによる処理に必要とされるものよりかなり低用量で発揮された。
【００８３】
表 3
【表３】
2007532528.tif 000008
【００８４】
B. ST2329の非定型性効力の評価、カタレプシー 試験における処理効果
抗精神病薬の非定型特性を確認するのに特に有用なことは、黒質線条体ドーパミン作動系のD2ドーパミン作動性受容体に対する影響のタイプを示すカタレプシー試験において化合物によって誘導される効果を評価することである。カタレプシー試験は運動障害(EPS: 錐体外路症候群)の発症の可能性を説明する最適な動物モデルとみなされている。この評価に供した非定型抗精神病薬はその抗精神病性効果を発揮する用量において、かかる効果の欠如または無視できるほどのわずかな効果の存在を示す。
【００８５】
実験手順
試験はウィスター株の雄性ラット(n = 7 動物)に対して行った;カタレプシーの評価は実験台表面から10 cmの距離に配置した直径0.6 cmの金属棒を用いて行った。被験化合物 ST2329は評価試験の60 分前に経口的に用量100 mg/kgにて投与した。その後の観察を投与の60、90、120、180、240、および300 分後に記録した。試験は動物の前肢を棒に載せ、棒に動物がぶらさがっている時間を時計で測定し、120 秒間の評価を考慮することからなった(N. A. Moore、et al.; Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、Vol. 262 pp 545-551 (1992))。
【００８６】
結果
ST2329の100 mg/kgの用量での経口処理の結果としては、動物におけるカタレプシーは検出されなかった(ED50 = >100 mg/kg)。これらの結果は、インビトロ評価(D2 受容体に対する親和性: 576 nM)から予測される線条体のD2 受容体との相互作用の能力が低いことを確認した。インビボ非定型性指標(カタレプシー試験におけるED50と能動的回避試験におけるED50の比、表4参照)の評価は、抗精神病薬がその治療効力を発揮する用量での錐体外路効果の発生の可能性の記述的基準であるとみなされ、それは間接的に被験化合物 ST2329が抗精神病薬クロザピンよりも優れた非定型抗精神病薬であることを示唆した。
【００８７】
表 4
【表４】
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【００８８】
全体として、得られた結果は被験化合物 ST2329が中脳線条体系に対するよりも中脳辺縁系ドーパミン作動系に対してより大きな優先的効果を発揮することを示唆した。というのは回避応答の阻害に必要な用量は動物におけるカタレプシーの誘発に必要な用量よりもかなり低かったからである。この証拠は、中脳辺縁系経路のドーパミン作動性伝達の過活性の症状と関連する精神病的状態または統合失調症症状の治療にこの化合物を用いることができることを示唆する。それゆえ、調べたドーパミン作動性経路に対して示された影響の結果として、ST2329は、抗精神病薬としてのその効力を発現する用量において急性および慢性錐体外路症状を誘発する傾向が非常に低い非定型抗精神病薬に分類されうる。さらに、新規非定型抗精神病薬の同定の有効な手段であると認識される上記試験により検出した活性のタイプは、ST2329が精神病的状態および/または統合失調症の治療に、非定型抗精神病薬クロザピンによって必要とされるよりもより低い用量で利用できることを示す。
【国際調査報告】
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