(57)【要約】  式Ｉの化合物はＨＩＶインテグラーゼの阻害薬およびＨＩＶ複製の阻害薬であり、式中においてＺ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は本明細書で定義の通りである。その化合物は、ＨＩＶによる感染の予防および治療ならびにＡＩＤＳの予防、発症遅延および治療において有用である。その化合物は、化合物自体としてまたは製薬上許容される塩の形態でＨＩＶ感染およびＡＩＤＳに対して用いられる。その化合物およびそれの塩は、適宜に他の抗ウィルス薬、免疫調節剤、抗生物質またはワクチンと組み合わせて、医薬組成物中の成分として用いることができる。2007528396.tif 000036
2007528396.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物、または該化合物の個々の光学異性体エナンチオマーもしくはジアステレオマー、または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
2007528396.tif 000033
［式中、
Ｚは、ＯもしくはＮ−Ｒ９であり；
Ｒ１は、ＲＪで置換された−Ｃ１−６アルキルであり、ＲＪは、
（Ａ）アリールまたは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ芳香族環に縮合したアリール［前記アリールまたは縮合アリールは、
（ｉ）１〜５個の置換基で置換されていても良く［各置換基は独立に、
（１）−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲＡ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢもしくは−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）−ＯＨ、
（６）ハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＮＯ２、
（９）−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、
（１２）−ＣＯ２ＲＡ、
（１３）−ＳＲＡ、
（１４）−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、
（１５）−ＳＯ２ＲＡ、
（１６）−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１７）−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、
（１８）−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１９）−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ、
（２０）−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢもしくは
（２１）−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ
である。］および
（ｉｉ）１もしくは２個の置換基で置換されていても良く［各置換基は独立に、
（１）アリール、
（２）アリールで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（３）−ＨｅｔＡ、
（４）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡもしくは
（５）−ＨｅｔＢ
である。］；
各ＨｅｔＡは独立に、Ｃ４−７アザシクロアルキルもしくはＣ３−６ジアザシクロアルキルであり、これらのいずれもそれぞれが独立にオキソもしくはＣ１−６アルキルである１〜３個の置換基で置換されていても良く；
各ＨｅｔＢは、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であり；前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立にハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルもしくはヒドロキシである１〜４個の置換基で置換されていても良い。］；または
（Ｂ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環［前記ヘテロ芳香族環は、
（ｉ）それぞれ独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルもしくはヒドロキシである１〜４個の置換基で置換されていても良く、および
（ｉｉ）それぞれ独立にアリールもしくはアリールで置換された−Ｃ１−６アルキルである１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。］
であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は下記で定義の通りであり、すなわち
（Ａ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−６アルキル［−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲＡ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢもしくは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されていても良い。］、
（３）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）ＣｙｃＡ、
（５）ＡｒｙＡ、
（６）ＨｅｔＣ、または
（７）ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡもしくはＨｅｔＣで置換された−Ｃ１−６アルキル
であり；
（Ｂ）Ｒ２およびＲ４がそれぞれが結合している炭素原子とともに、炭素−炭素二重結合を形成しており；Ｒ３およびＲ５がそれぞれ独立に、上記のパートＡで定義の通りであり；
（Ｃ）Ｒ２およびＲ３が、これら両方が結合している炭素原子とともに、それぞれが独立に−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良い３〜８員の飽和炭素環を形成しており；Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、上記のパートＡで定義の通りであり；または
（Ｄ）Ｒ４およびＲ５が、これら両方が結合している炭素原子とともに、それぞれが独立に−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良い３〜８員の飽和炭素環を形成しており；Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立に、上記のパートＡで定義の通りであり；
Ｒ６は、
（１）−Ｈ、
（２）−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲＡ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢもしくは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）ＣｙｃＡ、
（５）ＡｒｙＡ、
（６）ＨｅｔＣまたは
（７）ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡもしくはＨｅｔＣで置換された−Ｃ１−６アルキル
であり；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、
（１）−Ｈ、
（２）−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲＡ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢもしくは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、
（５）−ＣＯ２ＲＡ、
（６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（７）−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（８）−ＲＫ、
（９）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＫ、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−ＲＫ、
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１−６アルキレン−ＲＫまたは
（１２）−ＲＫ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＫ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−ＲＫもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１−６アルキレン−ＲＫで置換された−Ｃ１−６アルキル
であり；
あるいはＲ７とＲ８が、これら両方が結合している炭素原子とともに、それぞれが独立にハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良い３〜８員の飽和炭素環を形成しており；
Ｒ９は、
（１）−Ｈ、
（２）−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲＡ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢもしくは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）ＣｙｃＡ、
（５）ＡｒｙＡ、
（６）ＨｅｔＣまたは
（７）ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡもしくはＨｅｔＣで置換された−Ｃ１−６アルキル
であり；
各ｎは独立に、０、１もしくは２に等しい整数であり；
各ＲＡは独立に、ＨもしくはＣ１−６アルキルであり；
各ＲＢは独立に、ＨもしくはＣ１−６アルキルであり；
各ＲＫは独立に、ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡもしくはＨｅｔＣであり；
各ＣｙｃＡは独立に、それぞれがハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良いＣ３−８シクロアルキルであり；
各ＡｒｙＡは独立にアリールであり、該アリールは
（ａ）それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２ＲＡ、−Ｃ１−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｎＲＡ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、ハロ、−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲＡもしくは−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢである１〜５個の置換基で置換されていても良く、
（ｂ）Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ＨｅｔＤまたはＣ３−８シクロアルキル、アリールもしくはＨｅｔＤで置換された−Ｃ１−６アルキルで置換されていても良く；
各ＨｅｔＣは独立に、少なくとも１個の炭素原子および独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜７員の飽和もしくは不飽和複素環であり；この複素環は、
（ａ）それぞれがハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨもしくはオキソである１〜４個の置換基で置換されていても良く、
（ｂ）Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ＨｅｔＤまたはＣ３−８シクロアルキル、アリールもしくはＨｅｔＤで置換された−Ｃ１−６アルキルで置換されていても良く；
各ＨｅｔＤは独立に、少なくとも１個の炭素原子および独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜７員の飽和もしくは不飽和複素環であり；
各アリールは独立に、
（ｉ）フェニルまたは
（ｉｉ）少なくとも１個の環が芳香族である９員もしくは１０員の二環式縮合炭素環系
である。］
【請求項２】
ＺがＮ−Ｒ９である請求項１に記載の化合物、または該化合物の個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマー、または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１がＣＨ２−ＲＪであり；ＲＪが、フェニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニルもしくはキナゾリニルであり、これらのいずれも
（ａ）それぞれが独立に
（１）−Ｃ１−４アルキル、
（２）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ１−４ハロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、
（５）ハロ、
（６）−ＣＮ、
（７）−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（８）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（９）−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、
（１０）−ＳＯ２ＲＡ、
（１１）−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、
（１２）−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１３）−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＢもしくは
（１４）−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ
である１〜４個の置換基で置換されていても良く、
（ｂ）フェニル、ベンジル、−ＨｅｔＡもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡで置換されていても良く；
各ＨｅｔＡが独立に、Ｃ４−７アザシクロアルキルもしくはＣ３−６ジアザシクロアルキルであり：これらはいずれもそれぞれが独立にオキソもしくはＣ１−４アルキルである１〜３個の置換基で置換されていても良く；ただし、ＨｅｔＡが−Ｃ（＝Ｏ）−部分を介して化合物の残りの部分に結合している場合、そのＨｅｔＡは環Ｎ原子を介して−Ｃ（＝Ｏ）−に結合している請求項１に記載の化合物、または該化合物の個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマー、または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、下記に定義の通りであり、すなわち
（Ａ）Ｒ２およびＲ４が請求項１のパートＡで定義の通りであり；Ｒ３およびＲ５がいずれもＨであり；
（Ｂ）Ｒ２およびＲ４が請求項１のパートＢで定義の通りであり；Ｒ３およびＲ５がいずれもＨであり；
（Ｃ）Ｒ２およびＲ３が請求項１のパートＣで定義の通りであり；Ｒ４およびＲ５がいずれもＨであり；または
（Ｄ）Ｒ４およびＲ５が請求項１のパートＤで定義の通りであり；Ｒ２およびＲ３がいずれもＨである請求項１に記載の化合物、または該化合物の個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマー、または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ６が、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（４）ＣｙｃＡ、
（５）ＡｒｙＡもしくは
（６）ＡｒｙＡで置換された−Ｃ１−６アルキル
である請求項１に記載の化合物、または該化合物の個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマー、または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ６がＨである請求項５に記載の化合物、または該化合物の個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマー、または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ７およびＲ８がそれぞれ独立に、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−ＣＯ２ＲＡ、
（４）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（５）−ＲＫ、
（６）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＫ、
（７）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−ＲＫもしくは
（８）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１−６アルキレン−ＲＫ
であり；
あるいはＲ７およびＲ８が、これら両方が結合している炭素原子とともに、３〜７員の飽和炭素環を形成している請求項１に記載の化合物、または該化合物の個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマー、または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ９が、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（４）ＣｙｃＡまたは
（５）ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡもしくはＨｅｔＣで置換された−Ｃ１−６アルキル．
である請求項１に記載の化合物、または該化合物の個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマー、または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項９】
下記式（ＩＩ）の化合物、または該化合物の個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマー、または該化合物の製薬上許容される塩。
【化２】
2007528396.tif 000034
［式中、
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢもしくは−Ｓ（Ｏ）ｎＲＡであり；ｎは０、１もしくは２に等しい整数であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、下記に定義の通りであり、すなわち
（Ａ）Ｒ２およびＲ４はそれぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルであり；Ｒ４およびＲ５はいずれもＨであり；
（Ｂ）Ｒ２およびＲ４がそれぞれが結合している炭素原子とともに、炭素−炭素二重結合を形成しており；Ｒ３およびＲ５はいずれもＨであり；
（Ｃ）Ｒ２およびＲ３がそれらが両方結合している炭素原子とともに、シクロプロピルを形成しており；Ｒ４およびＲ５はいずれもＨであり；または
（Ｄ）Ｒ４およびＲ５がそれらが両方結合している炭素原子とともに、シクロプロピルを形成しており；Ｒ２およびＲ３はいずれもＨであり；
Ｒ６は、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、シクロプロピル、フェニルもしくはベンジルであり；
Ｒ７は、Ｈもしくは−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ８は、−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ３−６シクロアルキル、ＨｅｔＦ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＥもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＦであり；
ＨｅｔＥは、少なくとも１個の炭素原子および１〜４個のＮ原子、０もしくは１個の酸素原子および０もしくは１個の硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜７員の飽和複素環であり；この飽和複素環はそれぞれが独立にオキソもしくはＣ１−４アルキルである１〜３個の置換基で置換されていても良く；ただし、前記飽和複素環は環Ｎ原子を介して−Ｃ（＝Ｏ）−に結合しており；
ＨｅｔＦは、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であり；このヘテロ芳香族環は、それぞれが独立にＣ１−４アルキルである１もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
あるいはＲ７およびＲ８がそれらが両方結合している炭素原子とともに、３〜６員の飽和炭素環を形成しており；
Ｒ９は、−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキルもしくは−ＣＨ２−フェニルであり；
各ＲＡは独立に、ＨもしくはＣ１−４アルキルであり；
各ＲＢは独立に、ＨもしくはＣ１−４アルキルである。］
【請求項１０】
Ｘ１およびＸ２がそれぞれ独立に、Ｈ、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ＣＮ、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がいずれもＨであり；
Ｒ６が、Ｈ、メチル、シクロプロピルもしくはフェニルであり；
Ｒ７が、Ｈもしくはメチルであり；
Ｒ８が、−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ３−６シクロアルキル、ＨｅｔＦ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＥもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＦであり；
ＨｅｔＥが、
【化３】
2007528396.tif 000035
からなる群から選択され；星印＊は、前記−Ｃ（＝Ｏ）部分への結合箇所を示し；
ＨｅｔＦが、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択され；
あるいはＲ７およびＲ８がそれらが両方結合している炭素原子とともに、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルを形成しており；
Ｒ９が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、−ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピルもしくは−ＣＨ２−シクロプロピルである請求項９に記載の化合物、または該化合物の個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマー、または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１１】
２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−６−メチル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン；
２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５，５，６−トリメチル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン；
（＋）−２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５，５，６−トリメチル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン；
（−）−２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５，５，６−トリメチル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン；
２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−６−メチル−４ａ−フェニル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン；
（＋）−２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−６−メチル−４ａ−フェニル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン；
（−）−２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−６−メチル−４ａ−フェニル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン；
５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−６−メチル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオンならびに該化合物のジアステレオマーおよびエナンチオマー；
５−エチル−２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−６−メチル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオンならびに該化合物のジアステレオマーおよびエナンチオマー；
６−（シクロプロピルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン；
５−（ジメチルアミノカルボニル）−２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−６−メチル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオンならびに該化合物のジアステレオマーおよびエナンチオマー；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５，５，６−トリメチル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン；
（＋）−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５，５，６−トリメチル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン；
（−）−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５，５，６−トリメチル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン；
６′−（４−フルオロベンジル）−４′−ヒドロキシ−２′−メチル−６′，７′，８′，８ａ′−テトラヒドロ−２′Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１′−［２，６］ナフチリジン］−３′，５′−ジオン；
（＋）−６′−（４−フルオロベンジル）−４′−ヒドロキシ−２′−メチル−６′，７′，８′，８ａ′−テトラヒドロ−２′Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１′−［２，６］ナフチリジン］−３′，５′−ジオン；
（−）−６′−（４−フルオロベンジル）−４′−ヒドロキシ−２′−メチル−６′，７′，８′，８ａ′−テトラヒドロ−２′Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１′−［２，６］ナフチリジン］−３′，５′−ジオン；
２−（３，４−ジフルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５，５，６−トリメチル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン；
６′−（４−フルオロベンジル）−４′−ヒドロキシ−２′−メチル−６′，７′，８′，８ａ′−テトラヒドロ−２′Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１′−［２，６］ナフチリジン］−３′，５′−ジオン；
５−［（２−メチルプロピル）アミノカルボニル］−２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−６−メチル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオンならびに該化合物のジアステレオマーおよびエナンチオマー；
５−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル）−２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−６−メチル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオンならびに該化合物のジアステレオマーおよびエナンチオマー；
５−［（２−ピリジルメチル）アミノカルボニル］−２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−６−メチル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオンならびに該化合物のジアステレオマーおよびエナンチオマー；
５−（ピリミジン−２−イル）−２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−６−メチル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオンならびに該化合物のジアステレオマーおよびエナンチオマー；
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−６−シクロプロピル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン；
（＋）−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−６−シクロプロピル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン；ならびに
（−）−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−６−シクロプロピル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン
からなる群から選択される化合物もしくは該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１２】
有効量の請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物、または該化合物の個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマー、または該化合物の製薬上許容される塩、および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
有効量の請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物、または該化合物の個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマー、または該化合物の製薬上許容される塩を被験者に投与する段階を有する、処置を必要とする被験者でのＨＩＶインテグラーゼの阻害方法。
【請求項１４】
有効量の請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物、または該化合物の個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマー、または該化合物の製薬上許容される塩を被験者に投与する段階を有する、処置を必要とする被験者でのＨＩＶによる感染の予防もしくは治療またはＡＩＤＳの予防、治療もしくは発症遅延方法。
【請求項１５】
処置を必要とする被験者でのＨＩＶインテグラーゼ阻害における、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物、または該化合物の個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマー、または該化合物の製薬上許容される塩の使用。
【請求項１６】
処置を必要とする被験者でのＨＩＶによる感染の予防もしくは治療またはＡＩＤＳの予防、治療もしくは発症遅延における、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物、または該化合物の個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマー、または該化合物の製薬上許容される塩の使用。
【請求項１７】
処置を必要とする被験者でのＨＩＶインテグラーゼ阻害用の医薬製造で使用される、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物、または該化合物の個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマー、または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１８】
処置を必要とする被験者でのＨＩＶによる感染の予防もしくは治療またはＡＩＤＳの予防、治療もしくは発症遅延用の医薬製造で使用される、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物、または該化合物の個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマー、または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１９】
（ｉ）請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物、または該化合物の個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマー、または該化合物の製薬上許容される塩、ならびに（ｉｉ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬からなる群から選択されるＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬である医薬組み合わせ剤であり、（ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩および（ｉｉ）のＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬をそれぞれ、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶによる感染の予防もしくは治療またはＡＩＤＳの予防、治療もしくは発症遅延に有効な組み合わせとなる量で使用する、前記医薬組み合わせ剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００４年５月９日出願の米国暫定出願第６０／５５１４４０号（当該出願の開示内容は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれるものとする）の恩恵を主張するものである。
【０００２】
本発明は、ヒドロキシテトラヒドロナフチリジンジオンおよびヒドロキシヘキサヒドロナフチリジンジオン化合物およびヒドロキシジヒドロピラノピリジンジオンおよびヒドロキシテトラヒドロピラノピリジンジオン化合物ならびにそれらの製薬上許容される塩、それらの合成およびそれらのＨＩＶインテグラーゼ酵素の阻害薬としての使用に関するものである。本発明の化合物およびそれの製薬上許容される塩は、ＨＩＶによる感染の予防もしくは治療およびＡＩＤＳの予防もしくは治療もしくは発症遅延に有用である。
【背景技術】
【０００３】
ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）と称されるレトロウィルス、特にはＨＩＶ１型（ＨＩＶ−１）および２型（ＨＩＶ−２）ウィルスと称される株は、免疫系の進行性破壊（後天性免疫不全症侯群；ＡＩＤＳ）ならびに中枢および末梢神経系の変性などの複雑な疾患の病原体である。このウィルスはこれまで、ＬＡＶ、ＨＴＬＶ−ＩＩＩまたはＡＲＶとして知られていた。レトロウィルス複製の共通の特徴は、ヒトＴ−リンパ球系細胞および単球様細胞におけるＨＩＶ複製に必要な段階である宿主細胞ゲノム中へのプロウィルスＤＮＡのウィルスでコードされたインテグラーゼによる挿入である。組み込みには、ウィルスＤＮＡ配列との安定な核蛋白複合体の組立て、線状プロウィルスＤＮＡの３′末端からの２個のヌクレオチドの開裂、宿主標的部位における互い違い切断でのプロウィルスＤＮＡの凹状３′ＯＨ末端の共有結合的結合という３段階でインテグラーゼが介在していると考えられている。このプロセスにおける第４の段階である、生じたギャップの修復合成は、細胞酵素によって行われると考えられる。
【０００４】
ＨＩＶのヌクレオチド配列決定により、一つの転写解読枠内にｐｏｌ遺伝子が存在していることが示されている［Ratner L. et al., Nature, 313: 277 (1985)］。アミノ酸配列の相同性は、ｐｏｌ配列が逆転写酵素、インテグラーゼおよびＨＩＶプロテアーゼをコードすることを示す証拠を与える［Toh H. et al., EMBO J. 4, 1267 (1985); Power M. D. et al., Science, 231, 1567 (1986); Pearl L. H. et al., Nature, 329, 351 (1987)］。これら３種類の酵素はいずれも、ＨＩＶの複製において必須であることが明らかになっている。
【０００５】
ＨＩＶ複製阻害薬として作用する抗ウィルス化合物の中には、ＡＩＤＳおよび同様の疾患の治療において有効な薬剤があることが知られており、これらにはアジドチミジン（ＡＺＴ）およびエファビレンツなどの逆転写酵素阻害薬ならびにインジナビルおよびネルフィナビルなどのプロテアーゼ阻害薬などがある。本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害薬およびＨＩＶ複製の阻害薬である。インビトロでのインテグラーゼおよび細胞でのＨＩＶ複製の阻害は、ＨＩＶ感染細胞でのインビトロでの組換えインテグラーゼによって触媒される鎖転写反応阻害の直接的な結果である。本発明の特に有利な点は、ＨＩＶインテグラーゼおよびＨＩＶ複製の非常に特異的な阻害である。
【０００６】
以下の参考文献が、背景技術として興味深いものである。
【０００７】
ＵＳ６３８０２４９、ＵＳ６３０６８９１およびＵＳ６２６２０５５には、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬として有用な２，４−ジオキソ酪酸類および酸エステルが開示されている。
【０００８】
ＷＯ  ０１／００５７８には、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬として有用な１−（芳香族−またはヘテロ芳香族−置換）−３−（ヘテロ芳香族置換）−１，３−プロパンジオン類が開示されている。
【０００９】
ＵＳ２００３／００５５０７１（ＷＯ  ０２／３０９３０に相当）、ＷＯ０２／３０４２６およびＷＯ０２／５５０７９それぞれには、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬としてのある種の８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド類が開示されている。
【００１０】
ＷＯ  ０２／０３６７３４には、ある種のアザ−およびポリアザ−ナフタレニルケトン類がＨＩＶインテグラーゼ阻害薬であることが開示されている。
【００１１】
ＷＯ０３／０１６２７５には、インテグラーゼ阻害薬活性を有するある種の化合物が開示されている。
【００１２】
ＷＯ  ０３／３５０７６には、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬としてのある種の５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド類が開示されており、ＷＯ  ０３／３５０７７にはＨＩＶインテグラーゼ阻害薬としてのある種のＮ−置換５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド類が開示されている。
【００１３】
ＷＯ  ０３／０６２２０４には、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬として有用であるある種のヒドロキシナフチリジノンカルボキサミド類が開示されている。
【００１４】
ＷＯ０４／００４６５７には、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬であるある種のヒドロキシピロール誘導体が開示されている。
【発明の開示】
【００１５】
発明の要旨
本発明は、ヒドロキシポリヒドロナフチリジンジオン化合物およびヒドロキシポリヒドロピラノピリジンジオン化合物に関する。これらの化合物は、他のＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、抗感染薬、免疫調節剤、抗生物質またはワクチンとの併用の有無に拘わらず、化合物もしくは製薬上許容される塩もしくは水和物（適切な場合）として、または医薬組成物成分として、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶによる感染の予防、ＨＩＶによる感染の治療、ならびにＡＩＤＳおよび／またはＡＲＣの予防、治療および発症遅延において有用である。より詳細には本発明は、下記式Ｉの化合物およびそれの製薬上許容される塩を含む。
【００１６】
【化４】
2007528396.tif 000003
式中、
Ｚは、ＯもしくはＮ−Ｒ９であり；
Ｒ１は、ＲＪで置換されたで−Ｃ１−６アルキルあり、ＲＪは、
（Ａ）アリールまたは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ芳香族環に縮合したアリール［前記アリールまたは縮合アリールは、
（ｉ）１〜５個の置換基で置換されていても良く［各置換基は独立に、
（１）−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲＡ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢもしくは−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）−ＯＨ、
（６）ハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＮＯ２、
（９）−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、
（１２）−ＣＯ２ＲＡ、
（１３）−ＳＲＡ、
（１４）−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、
（１５）−ＳＯ２ＲＡ、
（１６）−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１７）−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、
（１８）−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１９）−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ、
（２０）−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢもしくは
（２１）−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ
である。］および
（ｉｉ）１もしくは２個の置換基で置換されていても良く［各置換基は独立に、
（１）アリール、
（２）アリールで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（３）−ＨｅｔＡ、
（４）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡもしくは
（５）−ＨｅｔＢ
である。］；
各ＨｅｔＡは独立に、Ｃ４−７アザシクロアルキルもしくはＣ３−６ジアザシクロアルキルであり、これらのいずれもそれぞれが独立にオキソもしくはＣ１−６アルキルである１〜３個の置換基で置換されていても良く；
各ＨｅｔＢは、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であり；前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立にハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルもしくはヒドロキシである１〜４個の置換基で置換されていても良い。］；または
（Ｂ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環［前記ヘテロ芳香族環は、
（ｉ）それぞれ独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルもしくはヒドロキシである１〜４個の置換基で置換されていても良く、および
（ｉｉ）それぞれ独立にアリールもしくはアリールで置換された−Ｃ１−６アルキルである１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。］
であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は下記で定義の通りであり、すなわち
（Ａ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−６アルキル［−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲＡ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢもしくは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されていても良い。］、
（３）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）ＣｙｃＡ、
（５）ＡｒｙＡ、
（６）ＨｅｔＣ、または
（７）ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡもしくはＨｅｔＣで置換された−Ｃ１−６アルキル
であり；
（Ｂ）Ｒ２およびＲ４がそれぞれが結合している炭素原子とともに、炭素−炭素二重結合を形成しており；Ｒ３およびＲ５がそれぞれ独立に、上記のパートＡで定義の通りであり；
（Ｃ）Ｒ２およびＲ３が、これら両方が結合している炭素原子とともに、それぞれが独立に−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良い３〜８員の飽和炭素環を形成しており；Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、上記のパートＡで定義の通りであり；または
（Ｄ）Ｒ４およびＲ５が、これら両方が結合している炭素原子とともに、それぞれが独立に−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良い３〜８員の飽和炭素環を形成しており；Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立に、上記のパートＡで定義の通りであり；
Ｒ６は、
（１）−Ｈ、
（２）−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲＡ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢもしくは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）ＣｙｃＡ、
（５）ＡｒｙＡ、
（６）ＨｅｔＣまたは
（７）ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡもしくはＨｅｔＣで置換された−Ｃ１−６アルキル
であり；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、
（１）−Ｈ、
（２）−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲＡ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢもしくは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、
（５）−ＣＯ２ＲＡ、
（６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（７）−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（８）−ＲＫ、
（９）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＫ、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−ＲＫ、
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１−６アルキレン−ＲＫまたは
（１２）−ＲＫ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＫ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−ＲＫもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１−６アルキレン−ＲＫで置換された−Ｃ１−６アルキル
であり；
あるいはＲ７とＲ８が、これら両方が結合している炭素原子とともに、それぞれが独立にハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良い３〜８員の飽和炭素環を形成しており；
Ｒ９は、
（１）−Ｈ、
（２）−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲＡ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢもしくは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）ＣｙｃＡ、
（５）ＡｒｙＡ、
（６）ＨｅｔＣまたは
（７）ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡもしくはＨｅｔＣで置換された−Ｃ１−６アルキル
であり；
各ｎは独立に、０、１もしくは２に等しい整数であり；
各ＲＡは独立に、ＨもしくはＣ１−６アルキルであり；
各ＲＢは独立に、ＨもしくはＣ１−６アルキルであり；
各ＲＫは独立に、ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡもしくはＨｅｔＣであり；
各ＣｙｃＡは独立に、それぞれがハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良いＣ３−８シクロアルキルであり；
各ＡｒｙＡは独立にアリールであり、該アリールは
（ａ）それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２ＲＡ、−Ｃ１−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｎＲＡ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、ハロ、−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲＡもしくは−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢである１〜５個の置換基で置換されていても良く、
（ｂ）Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ＨｅｔＤまたはＣ３−８シクロアルキル、アリールもしくはＨｅｔＤで置換された−Ｃ１−６アルキルで置換されていても良く；
各ＨｅｔＣは独立に、少なくとも１個の炭素原子および独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜７員の飽和もしくは不飽和複素環であり；この複素環は、
（ａ）それぞれがハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨもしくはオキソである１〜４個の置換基で置換されていても良く、
（ｂ）Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ＨｅｔＤまたはＣ３−８シクロアルキル、アリールもしくはＨｅｔＤで置換された−Ｃ１−６アルキルで置換されていても良く；
各ＨｅｔＤは独立に、少なくとも１個の炭素原子および独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜７員の飽和もしくは不飽和複素環であり；
各アリールは独立に、
（ｉ）フェニルまたは
（ｉｉ）少なくとも１個の環が芳香族である９員もしくは１０員の二環式縮合炭素環系
である。
【００１７】
本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物ならびにそのような医薬組成物の製造方法も包含する。本発明はさらに、ＡＩＤＳの治療方法、ＡＩＤＳ発症の遅延方法、ＡＩＤＳの予防方法、ＨＩＶ感染の予防方法、ならびにＨＩＶ感染の治療方法を含むものである。
【００１８】
本発明の他の実施形態、態様および特徴については、下記の説明、実施例および添付の特許請求の範囲でさらに詳細に説明されるか、それらから明らかになろう。
【００１９】
発明の詳細な説明
本発明は、上記式Ｉの化合物およびその化合物の製薬上許容される塩を含むものである。これらの化合物およびそれの製薬上許容される塩は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬である。より詳細には式Ｉの化合物は、ＨＩＶ−１インテグラーゼのインテグラーゼ機能を阻害する。
【００２０】
本発明の第１の実施形態は、ＺがＮ−Ｒ９であり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りである（すなわち、「発明の要旨」で定義の通りである。）式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。すなわち本実施形態では、式Ｉの化合物は、下記式Ｉａの化合物である。
【００２１】
【化５】
2007528396.tif 000004
【００２２】
本発明の第２の実施形態は、Ｒ１がＣＨ２−ＲＪであり；他の全ての可変因子は最初に定義の通りであるか（すなわち、「発明の要旨」で定義の通りである。）、または第１の実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００２３】
本発明の第３の実施形態は、Ｒ１がＣＨ２−ＲＪであり；ＲＪが、フェニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニルもしくはキナゾリニルであり、それらのいずれも
（ａ）それぞれが独立に
（１）−Ｃ１−４アルキル、
（２）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ１−４ハロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、
（５）ハロ、
（６）−ＣＮ、
（７）−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（８）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（９）−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、
（１０）−ＳＯ２ＲＡ、
（１１）−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、
（１２）−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１３）−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＢもしくは
（１４）−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ
である１〜４個の置換基で置換されていても良く、
（ｂ）フェニル、ベンジル、−ＨｅｔＡもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡで置換されていても良く；
各ＨｅｔＡが独立に、Ｃ４−７アザシクロアルキルもしくはＣ３−６ジアザシクロアルキルであり：これらはいずれもそれぞれが独立にオキソもしくはＣ１−４アルキルである１〜３個の置換基で置換されていても良く；ただし、ＨｅｔＡが−Ｃ（＝Ｏ）−部分を介して化合物の残りの部分に結合している場合、このＨｅｔＡは環Ｎ原子を介して−Ｃ（＝Ｏ）−に結合しており；
他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、第１の実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００２４】
本発明の第４の実施形態は、Ｒ１がＣＨ２−ＲＪであり；ＲＪがそれぞれが独立に（１）−Ｃ１−４アルキル、（２）−Ｃ１−４フルオロアルキル、（３）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、（４）−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、（５）ハロ、（６）−ＣＮ、（７）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢもしくは（８）−ＳＯ２ＲＡである１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニルであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、第１の実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００２５】
本発明の第５の実施形態は、Ｒ１がＣＨ２−ＲＪであり；ＲＪが４−フルオロフェニルであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、第１の実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００２６】
本発明の第６の実施形態は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が下記に定義の通りである、すなわち
（Ａ）Ｒ２およびＲ４が、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の上記定義のパートＡで最初に定義の通りであり；Ｒ３およびＲ５がいずれもＨであり；
（Ｂ）Ｒ２およびＲ４が、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の上記定義のパートＢで最初に定義の通りであり；Ｒ３およびＲ５がいずれもＨであり；
（Ｃ）Ｒ２およびＲ３が、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の上記定義のパートＣで最初に定義の通りであり；Ｒ４およびＲ５がいずれもＨであり；または
（Ｄ）Ｒ４およびＲ５が、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の上記定義のパートＤで最初に定義の通りであり；Ｒ２およびＲ３がいずれもＨであり；
他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００２７】
本発明の第７の実施形態は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、下記に定義の通りである、すなわち
（Ａ）Ｒ３およびＲ５がいずれもＨであり；Ｒ２およびＲ４がそれぞれ独立に（１）−Ｈ、（２）−Ｃ１−４アルキル、（３）−Ｃ１−４フルオロアルキル、（４）Ｃ３−６シクロアルキル、（５）フェニルもしくは（６）ベンジルであり；
（Ｂ）Ｒ２およびＲ４がそれぞれが結合している炭素原子とともに炭素−炭素二重結合を形成しており；Ｒ３およびＲ５がいずれもＨであり；
（Ｃ）Ｒ２およびＲ３が、それらが両方結合している炭素原子とともに、３〜７員の飽和炭素環を形成しており；Ｒ４およびＲ５がいずれもＨであり；または
（Ｄ）Ｒ４およびＲ５が、それらが両方結合している炭素原子とともに、３〜７員の飽和炭素環を形成しており；Ｒ２およびＲ３がいずれもＨであり；
他の全ての可変因子は最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００２８】
本発明の第８の実施形態は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がいずれもＨであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００２９】
本発明の第９の実施形態は、Ｒ６が、（１）−Ｈ、（２）−Ｃ１−６アルキル、（３）−Ｃ１−６フルオロアルキル、（４）ＣｙｃＡ、（５）ＡｒｙＡもしくは（６）ＡｒｙＡで置換された−Ｃ１−６アルキルであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００３０】
本発明の第１０の実施形態は、Ｒ６がＨ、−Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、シクロプロピル、フェニルもしくはベンジルであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００３１】
本発明の第１１の実施形態は、Ｒ６がＨであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００３２】
本発明の第１２の実施形態は、Ｒ７およびＲ８がそれぞれ独立に、（１）−Ｈ、（２）−Ｃ１−６アルキル、（３）−ＣＯ２ＲＡ、（４）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、（５）−ＲＫ、（６）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＫ、（７）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−ＲＫもしくは（８）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１−６アルキレン−ＲＫであり；あるいはＲ７およびＲ８が、それらが両方結合している炭素原子とともに、３〜７員の飽和炭素環を形成しており；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００３３】
本発明の第１３の実施形態は、Ｒ７がＨもしくは−Ｃ１−４アルキルであり；Ｒ８が（１）−Ｈ、（２）−Ｃ１−４アルキル、（３）−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、（４）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、（５）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、（６）ＣｙｃＡ、（７）ＨｅｔＦ、
（８）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＥ［ＨｅｔＥは、少なくとも１個の炭素原子および１〜４個のＮ原子、０もしくは１個の酸素原子および０もしくは１個の硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和複素環であり；その飽和複素環は、それぞれが独立にオキソもしくはＣ１−４アルキルである１〜３個の置換基で置換されていても良く；ただし、前記飽和複素環は環Ｎ原子を介して−Ｃ（＝Ｏ）−に結合している。］、もしくは
（９）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＦ［ＨｅｔＦは、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であり；そのヘテロ芳香族環は、それぞれが独立にＣ１−４アルキルである１もしくは２個の置換基で置換されていても良い。］
であり；
あるいはＲ７およびＲ８が、それらが両方結合している炭素原子とともに、３〜６員の飽和炭素環を形成しており；他の全ての可変因子は最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００３４】
本発明の第１４の実施形態は、Ｒ７がＨもしくは−Ｃ１−４アルキルであり；Ｒ８が（１）−Ｈ、（２）−Ｃ１−４アルキル、（３）−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、（４）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、（５）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、（６）ＣｙｃＡ、
（７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＥ［ＨｅｔＥは、少なくとも１個の炭素原子および１〜４個のＮ原子、０もしくは１個の酸素原子および０もしくは１個の硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和複素環であり；前記飽和複素環は、それぞれが独立にオキソもしくはＣ１−４アルキルである１〜３個の置換基で置換されていても良く；ただし、前記飽和複素環は環Ｎ原子を介して−Ｃ（＝Ｏ）−に結合している。］または
（８）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＦ［ＨｅｔＦは、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であり；そのヘテロ芳香族環は、それぞれが独立にＣ１−４アルキルである１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。］
であり；
あるいはＲ７およびＲ８が、それらが両方結合している炭素原子とともに、３〜６員の飽和炭素環を形成しており；
他の全ての可変因子は最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００３５】
本発明の第１５の実施形態は、Ｒ９が（１）−Ｈ、（２）−Ｃ１−６アルキル（３）−Ｃ１−６フルオロアルキル、（４）ＣｙｃＡもしくは（５）ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡもしくはＨｅｔＣで置換された−Ｃ１−６アルキルであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００３６】
本発明の第１６の実施形態は、Ｒ９が（１）−Ｈ、（２）−Ｃ１−４アルキル、（３）−ＣＨ２ＣＦ３、（４）−Ｃ３−６シクロアルキル、（５）−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキルもしくは（６）−ＣＨ２−フェニルであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００３７】
本発明の第１７の実施形態は、Ｒ９がＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、−ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピルもしくは−ＣＨ２−シクロプロピルである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００３８】
本発明の第１８の実施形態は、各ＣｙｃＡが独立に、それぞれがハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良いＣ３−７シクロアルキルであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００３９】
本発明の第１９の実施形態は、各ＡｒｙＡが独立にアリールであり；そのアリールは、
（ａ）それぞれが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２ＲＡ、−Ｃ１−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｎＲＡ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、ハロ、−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲＡもしくは−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢである１〜５個の置換基で置換されていても良く、
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ＨｅｔＤ、−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジルもしくは−ＣＨ２−ＨｅｔＤで置換されていても良く；
他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００４０】
本発明の第２０の実施形態は、各ＨｅｔＣが独立に、
（ｉ）少なくとも１個の炭素原子および独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜７員の飽和複素環［その飽和環は、
（ａ）それぞれがハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨもしくはオキソである１〜４個の置換基で置換されていても良く、
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ＨｅｔＤ、−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジルもしくは−ＣＨ２−ＨｅｔＤで置換されていても良い。］、
（ｉｉ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環［そのヘテロ芳香族環は、
（ａ）それぞれがハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルもしくはＯＨである１〜４個の置換基で置換されていても良く、
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ＨｅｔＤ、−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジルもしくは−ＣＨ２−ＨｅｔＤで置換されていても良い。］
であり；
他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００４１】
本発明の第２１の実施形態は、各ＨｅｔＤが独立に、（ｉ）少なくとも１個の炭素原子および独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜７員の飽和複素環、または（ｉｉ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００４２】
本発明の第２２の実施形態は、各アリールが独立にフェニル、インデニル、インダニル、ナフチルもしくはテトラヒドロナフチルであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。本実施形態の１態様では、各アリールは独立にフェニルもしくはナフチルである。別の態様では、各アリールはフェニルである。
【００４３】
本発明の第２３の実施形態は、各ＲＡおよびＲＢが独立にＨもしくはＣ１−４アルキルであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００４４】
本発明の第２４の実施形態は、各ＲＡおよびＲＢが独立にＨ、メチルもしくはエチルであり；他の全ての可変因子が最初に定義の通りであるか、前記いずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物もしくはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００４５】
この実施形態の１態様では、各ＲＡおよびＲＢは独立にＨもしくはメチルである。
【００４６】
本発明の第１の群には、下記式（ＩＩ）の化合物およびそれの製薬上許容される塩が含まれる。
【００４７】
【化６】
2007528396.tif 000005
式中、
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢもしくは−Ｓ（Ｏ）ｎＲＡであり；ｎは０、１もしくは２に等しい整数であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、下記に定義の通りであり、すなわち
（Ａ）Ｒ２およびＲ４はそれぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルであり；Ｒ４およびＲ５はいずれもＨであり；
（Ｂ）Ｒ２およびＲ４がそれぞれが結合している炭素原子とともに、炭素−炭素二重結合を形成しており；Ｒ３およびＲ５はいずれもＨであり；
（Ｃ）Ｒ２およびＲ３がそれらが両方結合している炭素原子とともに、シクロプロピルを形成しており；Ｒ４およびＲ５はいずれもＨであり；または
（Ｄ）Ｒ４およびＲ５がそれらが両方結合している炭素原子とともに、シクロプロピルを形成しており；Ｒ２およびＲ３はいずれもＨであり；
Ｒ６は、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、シクロプロピル、フェニルもしくはベンジルであり；
Ｒ７は、Ｈもしくは−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ８は、−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ３−６シクロアルキル、ＨｅｔＦ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＥもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＦであり；
ＨｅｔＥは、少なくとも１個の炭素原子および１〜４個のＮ原子、０もしくは１個の酸素原子および０もしくは１個の硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜７員の飽和複素環であり；その飽和複素環はそれぞれが独立にオキソもしくはＣ１−４アルキルである１〜３個の置換基で置換されていても良く；ただし、前記飽和複素環は環Ｎ原子を介して−Ｃ（＝Ｏ）−に結合しており；
ＨｅｔＦは、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であり；そのヘテロ芳香族環は、それぞれが独立にＣ１−４アルキルである１もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
あるいはＲ７およびＲ８がそれらが両方結合している炭素原子とともに、３〜６員の飽和炭素環を形成しており；
Ｒ９は、−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキルもしくは−ＣＨ２−フェニルであり；
各ＲＡは独立に、ＨもしくはＣ１−４アルキルであり；
各ＲＢは独立に、ＨもしくはＣ１−４アルキルである。
【００４８】
前記第１の群の１下位群には、Ｒ８が−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＥもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＦであり；他の全ての可変因子が前記第１の群で最初に定義の通りである式ＩＩの化合物およびそれの製薬上許容される塩が含まれる。
【００４９】
前記第１の群の第２の下位群には、
Ｘ１およびＸ２がそれぞれ独立に、Ｈ、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ＣＮ、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がいずれもＨであり；
Ｒ６が、Ｈ、メチル、シクロプロピルもしくはフェニルであり；
Ｒ７が、Ｈもしくはメチルであり；
Ｒ８が、−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ３−６シクロアルキル、ＨｅｔＦ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＥもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＦであり；
ＨｅｔＥが、
【００５０】
【化７】
2007528396.tif 000006
からなる群から選択され；星印＊は、前記−Ｃ（＝Ｏ）部分への結合箇所を示し；
ＨｅｔＦが、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択され；
あるいはＲ７およびＲ８がこれらの両方が結合している炭素原子とともに、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルを形成しており；
Ｒ９が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、−ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピルもしくは−ＣＨ２−シクロプロピルである式ＩＩの化合物およびそれの製薬上許容される塩が含まれる。
【００５１】
前記第１の群の第３の下位群には、Ｒ８が、−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＥもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＦであり；他の全ての可変因子が第２の下位群で定義の通りである式ＩＩの化合物およびそれの製薬上許容される塩が含まれる。
【００５２】
本発明の別の実施形態は、下記の実施例１〜１８に示した化合物からなる群から選択される化合物もしくはそれの製薬上許容される塩である。
【００５３】
本発明の他の実施形態には、以下のものなどがある。
【００５４】
（ａ）有効量の式Ｉの化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【００５５】
（ｂ）有効量の式Ｉの化合物と製薬上許容される担体とを組み合わせることで（例えば混合）製造される取得物を含む医薬組成物。
【００５６】
（ｃ）ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、免疫調節剤および抗感染薬からなる群から選択される有効量のＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬をさらに含む（ａ）または（ｂ）の医薬組成物。  （ｄ）前記ＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される抗ウィルス薬である（ｃ）の医薬組成物。
【００５７】
（ｅ）（ｉ）式Ｉの化合物および（ｉｉ）ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、免疫調節剤および抗感染薬からなる群から選択されるＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬である医薬組み合わせ剤であって、前記式Ｉの化合物および前記ＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬がそれぞれ、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶによる感染の治療もしくは予防またはＡＩＤＳの予防、治療もしくは発症遅延に有効な組み合わせとなる量で用いられる医薬組み合わせ剤。
【００５８】
（ｆ）前記ＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される抗ウィルス薬である（ｅ）の組み合わせ剤。
【００５９】
（ｇ）処置を必要とする被験者でのＨＩＶインテグラーゼを阻害する方法において、前記被験者に有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法。
【００６０】
（ｈ）処置を必要とする被験者でのＨＩＶによる感染を予防または治療する方法において、前記被験者に有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法。
【００６１】
（ｉ）前記式（Ｉ）の化合物を、有効量のＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される少なくとも１種類の抗ウィルス薬と併用して投与する（ｈ）の方法。
【００６２】
（ｊ）処置を必要とする被験者でのＡＩＤＳを予防、治療または発症遅延させる方法において、前記被験者に有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法。
【００６３】
（ｋ）前記化合物を、有効量のＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される少なくとも１種類の抗ウィルス薬と併用して投与する（ｊ）の方法。
【００６４】
（ｌ）処置を必要とする被験者でのＨＩＶインテグラーゼを阻害する方法において、前記被験者に（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）の医薬組成物または（ｅ）もしくは（ｆ）の組み合わせ剤を投与する段階を有する方法。
【００６５】
（ｍ）処置を必要とする被験者でのＨＩＶによる感染を予防または治療する方法において、前記被験者に（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）の医薬組成物または（ｅ）もしくは（ｆ）の組み合わせ剤を投与する段階を有する方法。
【００６６】
（ｎ）処置を必要とする被験者でのＡＩＤＳを予防、治療または発症遅延する方法において、前記被験者に（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）の医薬組成物または（ｅ）もしくは（ｆ）の組み合わせ剤を投与する段階を有する方法。
【００６７】
本発明は、（ａ）ＨＩＶプロテアーゼの阻害のために、（ｂ）ＨＩＶによる感染の予防または治療のために、あるいは（ｃ）ＡＩＤＳの予防、治療または発症遅延のために、（ｉ）使用される、（ｉｉ）医薬品として使用される、または（ｉｉｉ）医薬品の製造に使用される本発明の化合物をも含む。これらの使用において前記本発明の化合物は、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、抗感染薬および免疫調節剤から選択される１以上のＨＩＶ／ＡＩＤＳ治療薬と併用しても良い。
【００６８】
本発明の別の実施形態には、使用される本発明の化合物が上記の化合物の実施形態、態様、群、下位群または特徴のうちの一つの化合物である、上記（ａ）〜（ｎ）に記載の医薬組成物、組み合わせ剤および方法、ならびに前段落に記載の使用が含まれる。これらのすべての実施態様において、本発明の化合物は製薬上許容される塩の形態で使用してもよい。
【００６９】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、指定の範囲の炭素原子数を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基を指す。従って、例えば「Ｃ１−６アルキル」（または「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」）は、ヘキシルアルキルおよびペンチルアルキルの異性体の全てならびにｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを指す。そこで別の例として、「Ｃ１−４アルキル」とは、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを指す。
【００７０】
「アルキレン」という用語は、指定された範囲の炭素原子数を有する直鎖もしくは分岐のアルキレン基（あるいは「アルカンジイル」）を指す。そこで例えば、「−Ｃ１−６アルキレン−」は、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖もしくは分岐アルキレンのうちにいずれかを指す。本発明に関して特に興味深い種類のアルキレンは−（ＣＨ２）１−６−であり、特に興味深い下位群には−（ＣＨ２）１−４−、−（ＣＨ２）１−３−、−（ＣＨ２）１−２−および−ＣＨ２−などがある。アルキレン−ＣＨ（ＣＨ３）−も興味深い。
【００７１】
「シクロアルキル」という用語は、指定範囲の炭素原子数を有するアルカンの環状体を指す。そこで例えば「Ｃ３−８シクロアルキル」（または「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」）は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを指す。
【００７２】
「ハロゲン」（または「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素（別の表現では、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード）を指す。
【００７３】
「ハロアルキル」という用語は、１以上の水素原子がハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／またはＩ）で置き換わっている上記で定義のアルキル基を指す。そこで、例えば「Ｃ１−６ハロアルキル」（または「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」）は、１以上のハロゲン置換基を有する上記で定義のＣ１〜Ｃ６の直鎖または分岐のアルキル基を指す。「フルオロアルキル」という用語は、ハロゲン置換基がフッ素に限定される以外は同様の意味を有する。好適なフルオロアルキルには、一連の（ＣＨ２）０−４ＣＦ３（すなわち、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピルなど）などがある。
【００７４】
「Ｃ４−７アザシクロアルキル」（または「Ｃ４〜Ｃ７アザシクロアルキル」）という用語は、１個の窒素および４〜７個の炭素原子からなる飽和環状体（すなわち、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニルもしくはオクタヒドロアゾシニル）を意味する。
【００７５】
「Ｃ３−６ジアザシクロアルキル」（または「Ｃ３〜Ｃ６ジアザシクロアルキル」）という用語は、２個の窒素および３〜６個の炭素原子からなる飽和環状体を意味する（例：イミダゾリジニル、ピラゾリジニルもしくはピペラジニル）。
【００７６】
逆のことが明瞭に記載されていない限り、本明細書で引用の全ての範囲は両端を含むものである。例えば、「１〜４個のヘテロ原子」を有すると記載されている複素環は、その環が１、２、３または４個のヘテロ原子を有することができることを意味している。さらに理解すべき点として、本明細書で引用のいずれの範囲も、その範囲中の全ての小領域をその範囲内に包含するものである。そこで例えば、「１〜４個のヘテロ原子」を有すると記載されている複素環は、それの態様として、２〜４個のヘテロ原子、３または４個のヘテロ原子、１〜３個のヘテロ原子、２または３個のヘテロ原子、１または２個のヘテロ原子、１個のヘテロ原子、２個のヘテロ原子などを有する複素環を含むものである。
【００７７】
いずれかの可変因子（例：ＲＡおよびＲＢ）がいずれかの構成部分または式Ｉ、式Ｉａ、式ＩＩまたは本発明の化合物を描出および説明する他の式において複数個ある場合、各場合についてのそれの定義は、他の全てのものについてのそれの定義とは独立である。さらに、置換基および／または可変因子の組合せは、そのような組合せによって安定な化合物が得られる場合に限り許容されるものである。
【００７８】
「置換」（例：「１〜５個の置換基で置換されていても良い．．．．」でのように）という用語には、そのような単一および複数の置換（同一箇所での複数置換を含む）が化学的に許容される程度までの、指定の置換基によるモノ置換および多置換が含まれる。逆のことが明瞭に記載されていない限り、指定の置換基による置換は、そのような環置換が化学的に可能であって、安定な化合物を与えるのであれば、環（例：シクロアルキル、アリール、ヘテロ芳香族環または飽和複素環）中のいずれの原子上でも可能である。
【００７９】
逆のことが明瞭に記載されていない限り、「不飽和」環とは、部分もしくは完全不飽和環である。
【００８０】
ヒドロキシ（−ＯＨ）置換基がヘテロ芳香族環上で許容され、ケト−エノール互変異性が可能である場合、本明細書において下記のヒドロキシピリジニル置換基で例示したように、実際にはその置換基が、全体的にまたは部分的にケト型で存在する可能性があることは明らかである。
【００８１】
【化８】
2007528396.tif 000007
【００８２】
ヘテロ芳香族環の炭素原子上にヒドロキシ置換基を有する本発明の化合物は、ヒドロキシのみが存在する化合物、互変異のケト型（すなわち、オキソ置換基）のみが存在する化合物、ならびにケト型とエノール型の両方が存在する化合物を含むことは明らかである。同様に、ヒドロキシ置換基が不飽和の非芳香族複素環上で許容されて、しかもケト−エノール互変異性が可能であるか、またはオキソ置換基が飽和複素環上で許容されて、しかもケト−エノール互変異性が可能である場合、その置換基が実際に、ケト互変異体、エノール互変異体またはそれらの混合物として存在する可能性があることは明らかである。ケト型もしくはエノール型に関して記載された本発明の化合物（例えば、式Ｉにおいて）が、ケトおよびエノール型のいずれかまたは両方が存在する化合物を含むことは明らかである。
【００８３】
特定の文脈で逆のことが明瞭に記載されていない限り、前記各種の炭素環および複素環ならびに本明細書で定義の環系のいずれも、安定な化合物が得られるのであれば、いずれかの環原子（すなわち、いずれかの炭素原子もしくはヘテロ原子）で化合物の残りの部分に結合していることができる。本発明の化合物での使用に好適なシクロアルキル基の群（例えば、ＣｙｃＡの定義において）は、Ｃ３−６シクロアルキル基、すなわちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる。本発明で使用される好適なアリール基の群（例えば、独立にＲＪおよびＡｒｙＡのいずれかもしくは両方の定義において）は、フェニル、インデニル、インダニル、ナフチルおよびテトラヒドロナフチルからなる。本発明での使用に特に好適なアリール基の下位群は、フェニルおよびナフチルからなる。特に興味深い別のアリール下位群はフェニルである。本発明での使用に好適な４〜７員の飽和複素環の群（例えば、独立にＨｅｔＣ、ＨｅｔＤおよびＨｅｔＥのうちの一つもしくはそれ以上の定義において）は、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル、チアアゼパニル、チアジアゼパニル、ジチアアゼパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、チアジアジナニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニルおよびジオキサニルからなる。本発明での使用に好適な４〜７員の不飽和複素環の群（例えば、独立にＨｅｔＣおよびＨｅｔＤのいずれかまたは両方の定義において）は、前記の文で示した飽和複素環の群のモノ不飽和の対応物（すなわち、１個の二重結合を有するもの）からなる。本発明での使用に好適な５員もしくは６員のヘテロ芳香族環の群（例えば、独立にＲＪ、ＨｅｔＢ、ＨｅｔＣ、ＨｅｔＤおよびＨｅｔＦの定義のいずれか１以上において）は、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルからなる。
【００８４】
特定の文脈で逆のことが明瞭に記載されていない限り、「不飽和複素環」という用語は、１個、２個もしくはそれより多くの二重結合を有する非芳香族環および芳香族環などの部分不飽和または完全不飽和の環を指す。
【００８５】
「安定な」化合物とは、製造および単離が可能であり、構造および特性が維持され、本明細書に記載の目的（例えば、被験者に対する治療的および予防的投与）での化合物の使用が可能なだけの期間にわたって実質的に未変化のままであることができる化合物である。
【００８６】
当業者には明らかと思われるように、本発明の化合物は下記のような互変異体として存在し得る。
【００８７】
【化９】
2007528396.tif 000008
【００８８】
本発明に関して、本明細書で式Ｉ、式Ｉａもしくは式ＩＩの化合物について言及する場合は、化合物Ｉ、化合物Ｉａもしくは化合物ＩＩ自体、またはそれのいずれかの互変異体自体もしくはそれらの混合物について言及しているものである。
【００８９】
本発明の化合物は、式ＩおよびＩａで矢印によって示したナフチリジン環における縮合環炭素で少なくとも１個の不斉中心を有する。
【００９０】
【化１０】
2007528396.tif 000009
【００９１】
分子中の他の置換基の性質に応じて、別の不斉中心が存在していても良い。そのような各不斉中心は独立に、２個の光学異性体を生じる。個別および混合物でのこれら化合物の全ての可能な光学異性体およびジアステレオマーが、本発明の範囲に含まれる。
【００９２】
本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）感染の予防もしくは治療、ならびにＡＩＤＳなどの結果的に生じる病理状態の予防、治療もしくは発症遅延において有用である。ＡＩＤＳの予防、ＡＩＤＳの治療、ＡＩＤＳの発症遅延、あるいはＨＩＶ感染の予防または治療は、広範囲のＨＩＶ感染状態：症候性および無症候性の両方のＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連の合併症）ならびに実際のまたは可能性のあるＨＩＶへの曝露の処置などがあるが、これらに限定されるものではない。例えば、本発明の化合物は、輸血、体液交換、咬み傷、偶発的に刺さった針または手術時の患者血液への曝露などによる疑わしい過去のＨＩＶへの曝露後におけるＨＩＶによる感染の治療において有用である。
【００９３】
本発明の化合物は、抗ウィルス化合物の製造およびスクリーニングアッセイ実施において有用である。例えば、本発明の化合物は、より強力な抗ウィルス化合物に関して優れたスクリーニング手段である酵素突然変異体の単離に有用である。さらに本発明の化合物は、例えば競争的阻害によって、ＨＩＶインテグラーゼへの他の抗ウィルス薬の結合部位を確認または決定する上で有用である。そこで本発明の化合物は、これらの目的用に販売される商業的製品である。
【００９４】
本発明の化合物は、製薬上許容される塩の形態で投与することができる。「製薬上許容される塩」という用語は、親化合物の有効性を有し、生理的その他において望ましくないものではない（例えば、被投与者に対して有毒でも他の形態で有害でもない）塩を指す。好適な塩には酸付加塩などがあり、それは例えば、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸または安息香酸などの製薬上許容される酸の溶液と本発明の化合物の溶液を混合することで形成することができる。本発明の化合物の多くが酸性部分を有し、その場合、それの好適な製薬上許容される塩には、アルカリ金属塩（例：ナトリウム塩もしくはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例：カルシウム塩またはマグネシウム塩）、ならびに４級アンモニウム塩などの好適な有機配位子で形成された塩などがあり得る。さらに、酸（−ＣＯＯＨ）またはアルコール基が存在する場合、製薬上許容されるエステルを用いて、化合物の溶解度または加水分解特性を変えることができる。
【００９５】
本発明の化合物に関して「投与」という用語およびそれの別表現（例：化合物を「投与する」）はそれぞれ、その化合物またはその化合物のプロドラッグを、処置を必要とする者に対して与えることを意味する。本発明の化合物またはそれのプロドラッグを１以上の他の活性薬剤（例：ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療に有用な抗ウィルス剤）と併用して提供する場合、「投与」およびそれの別表現はそれぞれ、当該化合物もしくはプロドラッグおよび他薬剤の同時および順次提供を含むものと理解される。
【００９６】
本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、所定量で所定の成分を含有するもの、ならびに直接もしくは間接に所定の成分を所定量で組み合わせることで得られるものを包含するものである。
【００９７】
「製薬上許容される」とは、医薬組成物の成分が、互いに適合性であり、その製剤の投与を受ける患者に対して有害性があってはならないことを意味するものである。
【００９８】
本明細書で使用される「被験者」（本明細書では、別途に「患者」とも称される）という用語は、治療、観察または実験の対象となった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００９９】
本明細書で使用される「有効量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が追求している組織、系、動物またはヒトでの生理的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬の量を意味する。１実施形態において有効量は、処置の対象となる疾患もしくは状態の症状を改善する上での「治療上有効量」である。別の実施形態では有効量は、予防対象の疾患もしくは状態の症状を予防する上での「予防上有効量」である。本明細書においてその用語には、ＨＩＶインテグラーゼを阻害することで、求める応答を誘発するだけの活性化合物量も包含される（すなわち、「阻害有効量」）。活性化合物（すなわち有効成分）を塩として投与する場合、有効成分の量についての言及は、その化合物の遊離酸型または遊離塩基型に対するものである。
【０１００】
ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶ感染の予防もしくは治療、またはＡＩＤＳの予防、治療もしくは発症遅延に関して、適宜に塩の形態での本発明の化合物は、活性薬剤とその薬剤の作用部位との接触を生じさせる手段によって投与することができる。それらは、個々の治療薬としてまたは治療薬の組み合わせでの医薬と組み合わせて用いる上で利用可能な従来の手段によって投与することができる。それらは単独で投与することが可能であるが、代表的には投与経路および標準的な製薬上の実務に基づいて選択される医薬担体とともに投与される。本発明の化合物は例えば、有効量の当該化合物および従来の無毒性で製薬上許容される担体、補助剤および媒体を含む単位用量の医薬組成物の形態にて、経口投与、非経口投与（皮下注射、静脈、筋肉、胸骨内の注射もしくは注入法など）、吸入噴霧投与もしくは直腸投与することができる。経口投与に好適な液体製剤（例：懸濁液、シロップ、エリキシル剤など）は、当業界で公知の方法に従って製造することができ、水、グリコール類、オイル類、アルコール類などの通常の媒体を用いることができる。経口投与に好適な固体製剤（例：粉剤、丸薬、カプセルおよび錠剤）は、当業界で公知の方法に従って製造することができ、デンプン類、糖類、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの固体賦形剤を用いることができる。非経口組成物は、当業界で公知の方法に従って製造することができ、代表的には担体として無菌水を用い、適宜に溶解補助剤などの他の成分を用いる。注射液は当業界で公知の方法に従って製造することができ、その場合に担体は生理食塩水溶液、グルコース溶液または生理食塩水およびグルコースの混合物を含む溶液を含むものである。本発明の医薬組成物を製造するのに使用する上で好適な方法ならびにその組成物で使用する上で好適な成分についての詳細は、レミングトンの著作（Remington′s Pharmaceutical Sciences, 18th edition, edited by A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990）にある。
【０１０１】
本発明の化合物は、単回投与または分割投与で０．００１〜１０００ｍｇ／哺乳動物（例：ヒト）体重ｋｇ／日の用量範囲にて、経口投与することができる。ある好ましい用量範囲は、単回投与または分割投与で経口投与して、０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日である。別の好ましい用量範囲は、単回投与または分割投与で経口投与して、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である。経口投与の場合、これら組成物は、治療を受ける患者に対する用量の症状に応じた調節のため、有効成分１．０〜５００ｍｇ、特には有効成分１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇおよび５００ｍｇを含む錠剤またはカプセルの形態で提供することができる。特定の患者における具体的な用量レベルおよび投与回数は変動し得るものであって、使用する具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の形態および時刻、排泄速度、併用薬剤、特定の状態の重度、ならびに治療を受ける宿主などの各種要素によって決まる。
【０１０２】
上記のように、本発明はさらに、ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療において有用な１以上の薬剤と本発明のＨＩＶ阻害剤化合物との使用に関するものでもある。例えば、本発明の化合物は、曝露前および／または曝露後のいずれの時期であっても、ＷＯ０１／３８３３２の表１またはＷＯ０２／３０９３０の表に開示されたものなどの、有効量の１以上のＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、免疫調節剤、抗感染薬またはＨＩＶ感染もしくはＡＩＤＳの治療に有用なワクチンと組み合わせて、効果的に投与することができる。本発明の化合物との併用に好適なＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬には例えば、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬（例：インジナビル、アタザナビル、適宜にリトナビルと併用のロピナビル、サクイナビルもしくはネルフィナビル）、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬（例：アバカビル、ラミブジン（３ＴＣ）、ジドブジン（ＡＺＴ）もしくはテノフォビル）、および非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬（例：エファビレンツもしくはネビラピン）などがある。本発明の化合物とＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、免疫調節剤、抗感染薬またはワクチンとの組み合わせの範囲は、前記の物質やＷＯ０１／３８３３２およびＷＯ０２／３０９３０における上記で言及した表中のリストに限定されるものではなく、原則的にＡＩＤＳの治療に有用なあらゆる医薬組成物とのあらゆる組み合わせを含むことは明らかであろう。ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬および他の薬剤は代表的には、例えば医師用机上参考書集５７版（Thomson PDR, 2003）に記載の用量のように、当業界で報告されているそれら薬剤の従来の用量範囲および投与法で、これらの組み合わせで用いられる。これらの組み合わせにおける本発明の化合物の用量範囲は、上記に記載のものと同じである。
【０１０３】
本明細書、特には図式および実施例で用いられる略称には、次のものなどがある。すなわち、ＡＩＤＳ＝後天性免疫不全症候群；ＡＲＣ＝ＡＩＤＳ関連症候群；ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン；ＤＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン（またはヒューニッヒ塩基）；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；ＥＳＭＳ＝電気スプレー質量分析；Ｅｔ＝エチル；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；ＨＩＶ＝ヒト免疫不全ウィルス；ＨＯＢＴもしくはＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル；ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド；ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムヘキサメチルジシラジド；Ｍｅ＝メチル；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＮＭＲ＝核磁気共鳴；Ｐｈ＝フェニル；ｔ−Ｂｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフランである。
【０１０４】
本発明の化合物は、容易に入手可能な原料、試薬および従来の合成手順を用いて、下記の反応図式および実施例またはそれらの変法に従って容易に製造することができる。これらの反応において、それ自体当業者には公知であって、詳細には言及されていない変法を用いることも可能である。さらに、本発明の化合物の他の製造方法については、以下の反応図式および実施例を考慮すれば、当業者には容易に明らかになろう。別段の断りがない限り、全ての可変因子は上記で定義の通りである。
【０１０５】
図式１〜３には、２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン二環式核を有する本発明の化合物の製造方法を示してある。図式１においては、水素化ナトリウムなどの塩基存在下に、２−ピペリジノン１をハライド化合物もしくは等価な試薬でＮ−アルキル化することにより、Ｒ１可変因子を有する誘導体２を得る。リチウムヘキサメチルジシラジドなどの強塩基の存在下にフェニルスルフィン酸メチルを用いて２をスルフィン化し、次にスルフィン酸エステル生成物を炭酸ナトリウムなどの塩基存在下に加熱することで、不飽和ラクタム３を得る。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンなどの塩基存在下にニトロ化合物を３にマイケル付加することで、４−置換ピペリジノン４を得て、そのニトロ基を水素ガスの存在下にラネーニッケルなどの試薬を用いて還元してアミン５とする。次に、５を所望の２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン生成物に変換するにはいくつかの経路がある。ある方法では、５をメチルオキサリルクロライドもしくは等価な試薬でアシル化して６を得る。次に、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの強塩基の存在下に、オキサルアミド６を環化して、２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン７とする。化合物７における６位の窒素上へのＲ９可変因子の導入を、ハライド化合物もしくは等価な試薬および炭酸セシウムなどの塩基を用いるアルキル化反応で行う。この反応中、６位の窒素での所望のアルキル化に加えて、８位のヒドロキシル基もアルキル化され得る。臭化水素などの試薬を用いる第２の段階で、酸素上のアルキル基の脱離を行って、化合物１０を得る。第２の方法では、ワンポット法で、オキサルアミド６を２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン１０に変換し、その場合、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの強塩基およびハライド化合物もしくは等価な試薬で６を処理することでＲ９可変因子を導入し、次にリチウムヘキサメチルジシラジドなどの追加の強塩基を加えることで、閉環を行い、１０を得る。第３の方法では、５におけるアミノ基をハライド化合物もしくは等価な試薬でアルキル化してＲ９可変因子を導入スルことで、８を得る。アミン８を、２当量以上のリチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基で処理し、得られたアニオンをシュウ酸ジエチルもしくは等価な試薬で処理して、２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン１０を得る。第４の方法では、化合物８をメチルオキサリルクロライドもしくは等価な試薬でアシル化して９を得る。次に、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの強塩基の存在下に、オキサルアミド９を環化させて２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン１０とする。
【０１０６】
【化１１】
2007528396.tif 000010
【０１０７】
図式２では、リチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基存在下に、ニトリル１１を臭化アリルもしくは等価な試薬でアルキル化する。次に、リチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基存在下に、この反応からの生成物をブロモ酢酸メチルもしくは等価な試薬でアルキル化して、オレフィンエステル１２を得る。次に、１２におけるエステル基を、最初にそのエステルを水酸化ナトリウム水溶液などの塩基で加水分解することで酸とし、次にその酸をＥＤＣなどの試薬を用いてＲ１可変因子を有するアミノ化合物にカップリングさせることでアミドに変換することで、オレフィンアミド１３を得る。次に、１３におけるオレフィンを、オゾンなどの試薬を用いて酸化的に開裂させることでアルデヒドを得て、それを酸触媒作用下での脱水によってアミド窒素上に環化させることで、ジヒドロピリジノン１４を得る。１４における二重結合を、水素の存在下にパラジウム／炭素などの試薬で還元することで、１５を得る。１５におけるニトリルを、ピリジンなどの塩基存在下に硫化水素を用いて、チオアミド１６に変換する。次に、水酸化ナトリウムで活性化したラネーニッケルなどの試薬を用いて、チオアミド１６を還元してアミン１７とする。アミン１７をメチルオキサリルクロライドもしくは等価な試薬で処理して、１８を得る。次に、オキサルアミド１８をリチウムヘキサメチルジシラジドなどの強塩基およびハライド化合物もしくは等価な試薬で処理することで、Ｒ９可変因子を導入し、次にリチウムヘキサメチルジシラジドなどの追加の強塩基を加えることで閉環して、２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン１９を得る。
【０１０８】
【化１２】
2007528396.tif 000011
【０１０９】
図式３では、Ｒ９可変因子を有するアミノ化合物をブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル２０もしくは等価な試薬でアルキル化して、２１を得る。次に、グリシンエステル２１をメチルオキサリルクロライドもしくは等価な試薬でアシル化して、２２を得る。オキサルアミド２２をリチウムヘキサメチルジシラジドなどの強塩基の存在下に不飽和ラクタム３と合わせて、タンデム型マイケル付加およびディークマン型閉環を誘導して、２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン２３を得る。次に、２３におけるエステル基を、トリフルオロ酢酸などの酸を用いるｔｅｒｔ−ブチルエステルのカルボン酸への変換と、それに続くカルボン酸の活性化およびアミノ化合物へのカップリングが関与する２段階工程で、２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオンアミド誘導体２４に変換することができる。
【０１１０】
【化１３】
2007528396.tif 000012
【０１１１】
図式４および５には、ピペリジノン環上にＲ２およびＲ４置換基が組み込まれた２−ピペリジノンの製造方法を示してある。図式４および５中の２−ピペリジノン生成物２８および３２を、図式１での化合物２に代えて原料として用いて、２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン環上の３位および４位にＲ２およびＲ４置換基を有する２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン生成物を得る。
【０１１２】
図式４では、Ｒ２可変因子を有するδ−ケトエステル誘導体２５をヒドロキシルアミンで処理して、オキシム２６を得る。パラジウム／炭素および水素ガスなどの還元条件下で、２６におけるオキシム基をアミノ基に変換する。得られたアミノ基をエステル上に環化して、ピペリジノン２７を形成する。次に、化合物２７を、水素化ナトリウムなどの塩基存在下にハライド化合物もしくは等価な試薬でＮ−アルキル化して、Ｒ１可変因子およびピペリジノン環上の６位のＲ２可変因子を有するピペリジノン２８を得る。あるいは、水素化シアノホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下に、δ−ケトエステル誘導体２５におけるケト基を、Ｒ１可変因子を有するアミノ化合物で還元的にアミノ化する。次に、得られたアミンをエステル基上に環化して、置換ピペリジノン２８を得る。
【０１１３】
【化１４】
2007528396.tif 000013
【０１１４】
図式５では、Ｒ４可変因子を有するニトリル２９をリチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基で脱プロトン化し、得られたアニオンについてアクリル酸エチルもしくは等価な試薬へのマイケル付加を行って、３０を得る。パラジウム／炭素および水素ガスなどの還元条件を用いて、３０におけるニトリル基をアミンに還元し、次にそのアミンをエステル上に環化させて、ピペリジノン３１を形成する。次に、化合物３１を水素化ナトリウムなどの塩基存在下にハライド化合物もしくは等価な試薬でＮ−アルキル化して、Ｒ１可変因子およびピペリジノン環上の５位のＲ４可変因子を有するピペリジノン３２を得る。
【０１１５】
【化１５】
2007528396.tif 000014
【０１１６】
図式６および７は、２，４ａ，５，６−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン二環式核を有する本発明の化合物の製造方法を示してある。図式６では、図式２からのジヒドロピリジノン１４におけるニトリル基を、有機セリウム試薬などの有機金属試薬と反応させて、Ｒ７およびＲ８可変因子を導入して３３を得る。メチルオキサリルクロライドもしくは等価な試薬でアミン３３をアシル化して、３４を得る。次に、オキサルアミド３４をリチウムヘキサメチルジシラジドなどの強塩基およびハライド化合物もしくは等価な試薬で処理してＲ９可変因子を導入し、次にリチウムヘキサメチルジシラジドなどの追加の強塩基を加えることで、閉環を行って、２，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン３５を得る。
【０１１７】
【化１６】
2007528396.tif 000015
【０１１８】
図式７では、エンジエステル３６について、ＤＢＵなどの塩基存在下にＲ７およびＲ８可変因子を有するニトロ化合物のマイケル付加を行って、３７を得る。３７における２つのエステル基を加水分解してジ酸を得て、そのジ酸を無水酢酸などの試薬で処理して閉環を行うことで３８を得る。次に、無水物３８を用いて、Ｒ１可変因子を有するアミノ化合物をアシル化することでアミド酸を得て、それをＥＤＣなどの試薬で処理することで閉環して、３９を得る。イミド３９を水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤で処理してヒドロキシピペリジノンを形成し、それについて塩化水素などの酸の存在下に脱水を行って、ジヒドロピリジノン４０を得る。４０におけるニトロ基を、水酸化ナトリウムで活性化したラネーニッケルなどの試薬で還元することで、４１を得る。アミン４１をメチルオキサリルクロライドもしくは等価な試薬でアシル化して４２を得る。次に、オキサルアミド４２をリチウムヘキサメチルジシラジドなどの強塩基およびハライド化合物もしくは等価な試薬で処理することで、Ｒ９可変因子を導入し、次にリチウムヘキサメチルジシラジドなどの追加の強塩基を加えることで閉環を行い、２，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン４３を得る。
【０１１９】
【化１７】
2007528396.tif 000016
【０１２０】
図式８には、２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン環系上の６位におけるＲ９置換基を変化させた生成物の別の製造方法を示してある。そこで、不飽和ラクタム４４についてシアニドのマイケル付加を行うことができ、ニトリルをメタノール中ＨＣｌガスで処理した後に、メチルエステル４５を得ることができる。４５におけるエステル基を、ＴＨＦなどの溶媒中にて水素化ホウ素リチウムなどの試薬で選択的に還元することで、アルコール４６を得ることができる。４６におけるヒドロキシル基を、例えばメタンスルホニルクロライドなどの試薬を用いるスルホン酸エステルの形成によって脱離基に変換することができ、次にその脱離基をアミンによって容易に置き換えて４７を得ることができる。次に、アミン４７をエチルオキサリルクロライドなどの試薬でアシル化して、オキサルアミド４８を得ることができる。次に、ＬＤＡなどの強塩基存在下に、オキサルアミド４８の所望の生成物４９への環化を行うことができる。
【０１２１】
【化１８】
2007528396.tif 000017
【０１２２】
図式９には、５３などの６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジオン環系を有する化合物の合成を示してある。図式８に合成を示してあるエステル５０を、有機金属試薬（Ｍ−Ｒ′；Ｍはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属などの金属であり、Ｒ′はアルキルもしくは置換アルキルなどの炭素系の基である。）もしくは金属水素化物（Ｒ′＝Ｈ）試薬と反応させることで、アルコール５１を得ることができる。５１におけるヒドロキシル基をエチルオキサリルクロライドなどの試薬でアシル化して、シュウ酸エステル５２を得ることができる。ＬＤＡもしくはＬｉＨＭＤＳなどのアミド塩基またはｔｅｒｔ−ブトキシドもしくはエトキシドなどのアルコキシド塩基を用いて、５２の所望の生成物５３への環化を行うことができる。あるいは、ＬＤＡもしくはＬｉＨＭＤＳなどのアミド塩基またはｔｅｒｔ−ブトキシドもしくはエトキシドなどのアルコキシド塩基ならびにシュウ酸ジメチルもしくはジエチルなどのシュウ酸エステルで５１を処理することで、アルコール５１を直接５３に変換することができる。
【０１２３】
【化１９】
2007528396.tif 000018
【０１２４】
上記の図式に示した本発明の化合物の製造方法において、各種部分および置換基での官能基が、使用される反応条件下および／または使用される試薬存在下で感受性もしくは反応性である可能性がある。そのような感受性／反応性が所望の反応の進行を妨害して、所望の生成物の収率を低下させたり、それの形成を妨害する可能性すらあり得る。例えば、図式６および９におけるＲ′によって包含されるある種の官能基が、有機金属試薬Ｍ−Ｒ′の形成と化学的に不適合である可能性がある。従って、関係する分子上の感受性基もしくは反応性基を保護することが必要もしくは望ましい場合がある。保護は、マコーミーの編著（Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973）およびグリーンらの著作（T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons,3rd edition, 1999および2nd edition, 1991）に記載のものなどの従来の保護基によって行うことができる。その保護基は、当業界で公知の方法を用いて簡便な後段階で脱離させることができる。あるいは、懸念される反応段階後に、妨害基を分子に導入することが可能である。
【０１２５】
以下の実施例は、本発明およびそれの実務を説明することのみを目的としたものである。これら実施例は、本発明の範囲および精神に対して限定を加えるものと解釈すべきではない。
【実施例】
【０１２６】
（実施例１）
２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−６−メチル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン
【０１２７】
【化２０】
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【０１２８】
段階１：１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
４−フルオロベンジルブロマイド（１５ｇ、７９ｍｍｏｌ）および２−ピペリジノン（８．４ｇ、８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁品３．６ｇ、９０ｍｍｏｌ）を少量ずつ２０分間かけて加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留油状物を、５０％から７０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。適切な分画を合わせ、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．７；５．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、３．１８（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、４Ｈ）。
【０１２９】
段階２：１−（４−フルオロベンジル）−３−（フェニルスルフィニル）ピペリジン−２−オン
１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン（１７ｇ、８２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を冷却し（−２０℃）、それにＬｉＨＭＤＳ（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、１８０ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）を１５分間かけて加えた。反応混合物を−２０℃で３０分間攪拌し、フェニルスルフィン酸メチル（１５ｇ、９８ｍｍｏｌ）を５分間かけて加えた。−２０℃で１時間攪拌後、水（１００ｍＬ）を加えることで反応停止した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、有機層を分離し、水（１００ｍＬで３回）およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、精製せずに次の段階で用いた。
【０１３０】
段階３：１−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロピリジン−２−（１Ｈ）−オン
１−（４−フルオロベンジル）−３−（フェニルスルフィニル）ピペリジン−２−オン（２５ｇ、７４ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それに無水炭酸ナトリウム（２０ｇ、１９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１．５時間加熱還流した。反応混合物を冷却して室温とし、固体を濾過によって除去した。濾液溶媒を減圧下に除去し、残留物を３：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。適切な分画を合わせ、減圧下での溶媒除去によって標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．５６（ｄｔ、Ｊ＝９．９、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．００（ｄｔ、Ｊ＝９．７、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、３．３２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、２Ｈ）。
【０１３１】
段階４：１−（４−フルオロベンジル）−４−（ニトロメチル）ピペリジン−２−オン
１−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロピリジン−２−（１Ｈ）−オン（６．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）のニトロメタン（６４．５ｇ、１．０６ｍｏｌ）溶液に窒素雰囲気下にて、ＤＢＵ（４．５９ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。生成物混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、５０％から１００％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。回収および適切な分画の濃縮によって、標題化合物を淡黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｄｄ、Ｊ＝１７、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．６１（ｍ、１Ｈ）。
【０１３２】
段階５：４−（アミノメチル）−１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
１−（４−フルオロベンジル）−４−（ニトロメチル）ピペリジン−２−オン（１．４ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の純粋エタノール（８０ｍＬ）溶液を脱気したものに、脱イオン水および純粋エタノールで洗浄して中性ｐＨとした湿ラネーニッケル触媒（水中の５０重量％スラリー１．４ｇ）を加えた。反応混合物を約０．３８ＭＰａ（５５ｐｓｉ）の水素雰囲気下に１６時間振盪した。生成物混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を無色粘稠油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｄ、１Ｈ）、３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．１６〜１．２８（ｍ）。
【０１３３】
段階６：（｛［１−４−フルオロベンジル）−２−オキソピペリジン−４−イル］メチル｝アミノ）−（オキソ）酢酸エチル
４−（アミノメチル）−１−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−２−オン（１．２０ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に冷却（０℃）しながら、それにジイソプロピルエチルアミン（０．７２ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に、７分間かけてエチルオキサリルクロライド（０．６９ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で１時間攪拌し、昇温させて室温として２時間経過させた。得られた溶液を氷水および塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。２０％から８０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを用いて、残留油状物を精製した。回収および適切な分画の濃縮によって、標題化合物を無色粘稠油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４〜３．１５（ｍ、４Ｈ）、２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１３４】
段階７：２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−６−メチル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン
十分に乾燥させた（｛［１−４−フルオロベンジル）−２−オキソピペリジン−４−イル］メチル｝アミノ）（オキソ）酢酸エチル（０．２７３ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に冷却し（０℃）、それにＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（０．８５Ｍ、１Ｍ；０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。ヨウ化メチル（０．１１５ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で２時間攪拌し、次に室温で１６時間攪拌した。反応液を冷却して０℃とし、ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（０．８５ｍＬ、１Ｍ；０．８５ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１時間攪拌し、次に室温で２０時間攪拌した。生成物混合物を減圧下に濃縮し、水／アセトニトリル／ＴＦＡ移動相で溶離を行うＣ１８固定相でのＨＰＬＣを用いて精製した。回収および適切な分画の凍結乾燥によって、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１３．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１（ｍ、４Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、３．０３（ｍ、１Ｈ）、１．８９（ｄｑ、Ｊ＝１３、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．５５（ｑｄ、Ｊ＝１３，５．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１３５】
（実施例２）
２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５，５，６−トリメチル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン
【０１３６】
【化２１】
2007528396.tif 000020
【０１３７】
段階１：１−（４−フルオロベンジル）−４−（１−メチル−１−ニトロエチル）ピペリジン−２−オン
１−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１段階３参照）（０．７５ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の２−ニトロプロパン（９．７７ｇ、１０９ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＢＵ（０．５６ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を加えた。４８時間攪拌後、反応混合物を減圧下に濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて、残留物を精製した。適切な分画を合わせ、濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｍ、１Ｈ）、１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．５６（ｓ、６Ｈ）、１．５１（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝２９５。
【０１３８】
段階２：４−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
１−（４−フルオロベンジル）−４−（１−メチル−１−ニトロエチル）ピペリジン−２−オン（１．０５ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の脱気エタノール（７５ｍＬ）溶液に、ラネーニッケル（水中５０重量％スラリー２ｇ）を加えた。反応混合物を約０．３８ＭＰａ（５５ｐｓｉ）の水素下に４時間振盪した。反応混合物をセライト床で濾過し、減圧下に濃縮して油状物を得て、それは静置していると固化した。その固体をエーテル中で磨砕し、濾取して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝２６５。
【０１３９】
段階３：（｛１−［１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソピペリジン−４−イル］−１−メチルエチル｝アミノ）（オキソ）酢酸エチル
４−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−２−オン（０．９２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４９ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、それにエチルオキサリルクロライド（０．４８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間攪拌後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｂｒ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．１９（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｍ、７Ｈ）、１．１４（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３６５。
【０１４０】
段階４：２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５，５，６−トリメチル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン
（｛１−［１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソピペリジン−４−イル］−１−メチルエチル｝アミノ）（オキソ）酢酸エチル（１．２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に冷却（０℃）し、それにＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、３．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１５分間攪拌後、反応混合物にヨウ化メチル（０．４７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１５分間攪拌後、追加のＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、３．５ｍｍｏｌ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２時間後、追加量のＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、３．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間攪拌後、反応混合物を減圧下に濃縮した。５％から９５％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配で溶離を行うＣ１８固定相での逆相ＨＰＬＣを用いて、残留物を精製して、標題化合物を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．６７（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）、１．１３（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３３３。
【０１４１】
１００％メタノールを移動相としてキラルパックＡＤカラムを用いる分離によって、標題化合物のエナンチオマーを得た。１００％メタノールで溶離を行う分析用キラルパックＡＤカラムで、第１のエナンチオマーは保持時間５．０５分および負の符号の旋光度を有しており、第２のエナンチオマーは保持時間７．０７分および正の符号の旋光度を有していた。
【０１４２】
（実施例３）
２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−６−メチル−４ａ−フェニル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン
【０１４３】
【化２２】
2007528396.tif 000021
【０１４４】
段階１：４−シアノ−４−フェニル−１−ブテン
シアン化ベンジル（５．００ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ溶液を冷却し（−７８℃）、それにＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、４６．９ｍＬ、４６．９ｍｍｏｌ）を滴下した。０．５時間後、臭化アリル（５．１６ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、溶媒を減圧下に除去した。１００％ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて、残留物を精製した。適切な分画を合わせ、濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４４（ｍ、５Ｈ）、５．８１（ｍ、１Ｈ）、５．１２（ｍ、２Ｈ）、４．３５（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝１５８。
【０１４５】
段階２：３−シアノ−３−フェニルヘキス−５−エン酸メチル
４−シアノ−４−フェニル−１−ブテン（６．２３ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ溶液を冷却し（−７８℃）、それにＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、４３．５ｍＬ、４３．５ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を−７８℃で０．５時間攪拌し、ブロモ酢酸メチル（６．６７ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で２４時間攪拌後、反応混合物を減圧下に濃縮した。０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて、残留物を精製した。適切な分画を合わせ、濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３８（ｍ、５Ｈ）、５．５７（ｍ、１Ｈ）、５．１４（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝２３０。
【０１４６】
段階３：３−シアノ−３−フェニルヘキス−５−エン酸
３−シアノ−３−フェニルヘキス−５−エン酸メチル（６．０３ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）のメタノール（９０ｍＬ）溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２９ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜攪拌後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、３Ｎ  ＨＣｌ水溶液を用いて水相のｐＨをｐＨ４に調節した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４５（ｂｒ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、２Ｈ）７．４２（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．５１（ｍ、１Ｈ）、５．１１（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｓ、２Ｈ）、２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．５１（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝２１６。
【０１４７】
段階４：３−シアノ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−フェニルヘキス−５−エンアミド
３−シアノ−３−フェニルヘキス−５−エン酸（５．６６ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンジルアミン（３．９５ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６．０４ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７．５６ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．１９ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜攪拌後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）７．３５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．５３（ｍ、１Ｈ）、５．１２（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、３Ｈ）、２．７７（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３２３。
【０１４８】
段階５：４−シアノ−１−（４−フルオロベンジル）−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−２−オン
３−シアノ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−フェニルヘキス−５−エンアミド（８．００ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）溶液を冷却し（−７８℃）、それに青色が消えなくなるまでオゾンを吹き込んだ。混合物を１０分間攪拌し、ジメチルスルフィド（８４．６ｇ、１．３６ｍｏｌ）を加えた。室温で４８時間攪拌後、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて、残留物を精製した。適切な分画を合わせ、濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４５（ｍ、５Ｈ）、７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、３．１７（ｑ、Ｊ＝１６Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３０７。
【０１４９】
段階６：４−シアノ−１−（４−フルオロベンジル）−４−フェニルピペリジン−２−オン
４−シアノ−１−（４−フルオロベンジル）−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−２−オン（３．９８ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の脱気メタノール溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．８ｇ）を加えた。反応液を、約０．２３ＭＰａ（３３ｐｓｉ）の水素雰囲気下に１８時間振盪した。追加の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ）を加え、混合物を約０．３１ＭＰａ（４５ｐｓｉ）水素下に４８時間振盪した。混合物をセライト床で濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｑ、Ｊ＝１６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３０９。
【０１５０】
段階７：１−（４−フルオロベンジル）−４−フェニルピペリジン−２−オン−４−カルボチオアミド
４−シアノ−１−（４−フルオロベンジル）−４−フェニルピペリジン−２−オン（３．３９ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のピリジン（７７ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、それにトリエチルアミン（４５．０ｇ、０．７７ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を硫化水素ガスで飽和させ、反応容器を封止し、室温とした。２４時間攪拌後、反応混合物を冷却し（０℃）、反応容器を開放し、溶媒を減圧下に濃縮した。０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて、残留物を精製した。適切な分画を合わせ、濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６５（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、４Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．５１（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３４３。
【０１５１】
段階８：４−アミノメチル−１−（４−フルオロベンジル）−４−フェニルピペリジン−２−オン
ラネーニッケル（水中５０重量％スラリー、０．６６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に、水酸化ナトリウム（０．４５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下に加熱して５０℃とした。０．５時間後、１−（４−フルオロベンジル）−４−フェニルピペリジン−２−オン−４−カルボチオアミド（１．９４ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を５０℃で１．５時間攪拌した。固体をセライトでの濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮した。５％％から９５％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配で溶離を行うＣ１８固定相での逆相ＨＰＬＣを用いて残留物を精製して、標題化合物のＴＦＡ塩を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６１（ｂｒ、２Ｈ）、７．３９（ｍ、５Ｈ）、６．９７（ｍ、４Ｈ）、４．６１（ｄ、＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、４Ｈ）、２．６７（ｄ、７＝７Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３１３。
【０１５２】
段階９：（｛［１−フルオロベンジル）−２−オキソ−４−フェニルピペリジン−４−イル｝メチル｝アミノ）（オキソ）酢酸エチル
４−（アミノメチル）−１−（４−フルオロベンジル）−４−フェニルピペリジン−２−オン（０．４０ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を冷却し（０℃）、それにジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびエチルオキサリルクロライド（０．１９ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物を濃縮した。５％から９５％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配で溶離を行うＣ１８固定相での逆相ＨＰＬＣを用いて残留物を精製して、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６７（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、５Ｈ）、６．９５（ｍ、４Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝４１３。
【０１５３】
段階１０：２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−６−メチル−４ａ−フェニル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン
（｛［１−フルオロベンジル）−２−オキソ−４−フェニルピペリジン−４−イル｝メチル｝アミノ）（オキソ）酢酸エチル（０．２７ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を冷却し（０°Ｃ）、それにＬｉＨＮＩＤＳ（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液０．７１ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．３４ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を加えた。無水条件下にて室温で６時間攪拌後、反応液を冷却して０°Ｃとし、追加のＬｉＨＭＤＳ（１．９４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜攪拌後、反応混合物を濾過し、濃縮した。５％から９５％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配で溶離を行うＣ１８固定相での逆相ＨＰＬＣを用いて、残留物を精製して固体を得て、それをメタノールから結晶化させて標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３１（ｍ、７Ｈ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．１６（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３８１。標題化合物のエナンチオマーを、５０％メタノール／エタノールを移動相としたキラルパックＡＤカラムを用いて分離した。５０％メタノール／エタノールで溶離を行う分析用キラルパックＡＤカラムで、第１のエナンチオマーは保持時間５．９２分および負の符号の旋光度を有しており、第２のエナンチオマーは保持時間８．９８分および正の符号の旋光度を有していた。
【０１５４】
（実施例４）
５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−６−メチル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６ナフチリジン−１，７−ジオン
【０１５５】
【化２３】
2007528396.tif 000022
【０１５６】
段階１：Ｎ−［エトキシ（オキソ）アセチル］−Ｎ−メチルグリシン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−メチルグリシン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（１．８２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２．１３ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で０．５時間攪拌後、反応混合物を冷却して０℃とし、エチルオキサリルクロライド（１．４４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。昇温させて室温とし、２４時間攪拌した後、反応混合物を１，２−ジクロロエタンと水との間で分配した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．３２（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．０６（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．３８（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝２４６。
【０１５７】
段階２：５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−６−メチル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン
Ｎ−［エトキシ（オキソ）アセチル］−Ｎ−メチルグリシン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４３ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）および実施例１の段階３からの１−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（１ｇ、５ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を冷却し（−７８℃）、それにＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液）（１．０２ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、昇温させて室温として２．５時間経過させ、加熱して４０℃とした。２４時間加熱後、反応混合物を冷希ＨＣｌで反応停止し、メタノールで希釈し、減圧下に濃縮した。５％から９５％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）で溶離を行うＣ１８固定相での逆相ＨＰＬＣを用いて、残留物を精製して、標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。適切な分画を回収して最初に溶出するジアステレオマー（ジアステレオマー１）を得て、その取得物を１５％から８５％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）で溶離を行うＣ１８固定相での逆相ＨＰＬＣをさらに用いて精製した。第２に溶出するジアステレオマー（ジアステレオマー２）については、適切な分画を回収し、取得物を１０％から６０％メタノール（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）で溶離を行うＣ１８固定相での逆相ＨＰＬＣをさらに用いて精製した。ジアステレオマー１の４ａ位および５位の水素は、互いにトランスの関係を有する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．８４（ｍ、２Ｈ）、６．６２（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｍ、１Ｈ）、１．１５（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝４０５．ジアステレオマー２における４ａ位および５位の水素は、互いにシスの関係を有する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１３．０７（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．６７（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｍ、３Ｈ）、１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝４０５。
【０１５８】
（実施例５）
５−エチル−２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−６−メチル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン
【０１５９】
【化２４】
2007528396.tif 000023
【０１６０】
段階１：１−（４−フルオロベンジル）−４−（１−ニトロプロピル）ピペリジン−２−オン
１−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の１−ニトロプロパン（８．６８ｇ、９７．５ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＢＵ（１．４８ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間攪拌後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、１％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切な分画を合わせ、濃縮して、標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。それらのジアステレオマーは、保持時間３．０１分間で同時に溶出した。５％から１００％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）で溶離を行うヒューレット−パッカード・ゾルバックス（Zorbax）ＳＢＣ８カラム（７５×４．６ｍｍ、３．５ミクロン）でＨＰＬＣ法を行った。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝２９５。
【０１６１】
段階２：４−（１−アミノプロピル）−１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
１−（４−フルオロベンジル）−４−（１−ニトロプロピル）ピペリジン−２−オン（２．８ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、ラネーニッケル（水中５０重量％スラリー２ｇ）を加えた。反応混合物を約０．３８ＭＰａ（５５ｐｓｉ）の水素下に振盪した。２４時間後、反応混合物をセライト床で濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。第１のジアステレオマーは保持時間２．０５分を有しており、第２のジアステレオマーは保持時間２．１０分を有している。５％から１００％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）で溶離を行うヒューレット−パッカード・ゾルバックスＳＢ−Ｃ８カラム（７５×４．６ｍｍ、３．５ミクロン）でＨＰＬＣ方法を行った。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝２６５。
【０１６２】
段階３：５−エチル−２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン
４−（１−アミノプロピル）−１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−２−オン（２．０ｇ、８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を冷却し（−７８℃）、それに窒素雰囲気下にてＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、１８．９ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で５分間攪拌後、反応混合物にシュウ酸ジエチル（３．３２ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で２時間、次に−２０℃で０．５時間攪拌後、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、２２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間攪拌後、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、シリカゲル層で１％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行いながら濾過した。ジアステレオマーを、５％から９５％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）で溶離を行うＣ１８固定相での逆相ＨＰＬＣを用いて分離して、標題化合物を得た。ジアステレオマー１における４ａ位および５位の水素は、互いにシスの関係を有する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１３．６７（ｂｒ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、４Ｈ）、１．７９（ｍ、３Ｈ）、１．４８（ｍ、１Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３１９。ジアステレオマー２における、４ａ位および５位の水素は、互いにトランスの関係を有する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．５４（ｂｒ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、３Ｈ）、２．７３（ｄｔ、Ｊ＝４、１３Ｈｚ、１Ｈ）、１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．５７（ｍ、２Ｈ）、１：０１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３１９。
【０１６３】
（実施例６）
（シス−４ａ，５）−５−エチル−２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−６−メチル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン
【０１６４】
【化２５】
2007528396.tif 000024
【０１６５】
段階１：（シス−４ａ，５）−５−エチル−２−（４−フルオロベンジル）−８−メトキシ−６−メチル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン
実施例５からの５−エチル−２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン、ジアステレオマー１（０．４６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１．４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１．０２ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間攪拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＨＣｌとの間で分配した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。５％から９５％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）で溶離を行うＣ１８固定相での逆相ＨＰＬＣを用いて残留物を精製して、標題化合物を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、５．１２（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８（ｍ、３Ｈ）、３．１３（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、３Ｈ）、２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｍ、４Ｈ）、０．９８（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３４７。
【０１６６】
段階２：（シス−４ａ，５）−５−エチル−２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−６−メチル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン
５−エチル−２−（４−フルオロベンジル）−８−メトキシ−６−メチル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン（０．２６ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）／ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、それに三臭化ホウ素（０．９４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で０．５時間攪拌後、反応混合物をメタノールで反応停止し、減圧下に濃縮した。５％から９５％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）で溶離を行うＣ１８固定相での逆相ＨＰＬＣを用いて、残留物を精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、５．１２（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、１．７６（ｍ、４Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３３３。
【０１６７】
（実施例７）
（トランス−４ａ，５）−５−エチル−２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−６−メチル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン
【０１６８】
【化２６】
2007528396.tif 000025
【０１６９】
段階１：（トランス−４ａ，５）−５−エチル−２−（４−フルオロベンジル）−８−メトキシ−６−メチル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン
実施例６段階１に示した手順を用いて、５−エチル−２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン（実施例５からのジアステレオマー２）から標題化合物を製造した。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３４７。
【０１７０】
段階２：（トランス−４ａ，５）−５−エチル−２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−６−メチル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン
５−エチル−２−（４−フルオロベンジル）−８−メトキシ−６−メチル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン（０．３９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、それに臭化水素（３０％ＨＯＡｃ溶液、５ｍＬ）を加えた。０℃で３時間攪拌後、反応混合物を減圧下に濃縮した。５％から９５％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）で溶離を行うＣ１８固定相での逆相ＨＰＬＣを用いて、残留物を精製して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１３．７３（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、４．６９（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｍ、３Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．８３（ｄｔ、Ｊ＝１２．３；４．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３３３。
【０１７１】
（実施例８）
６−（シクロプロピルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン
【０１７２】
【化２７】
2007528396.tif 000026
【０１７３】
段階１：４−｛１−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−１−メチルエチル｝−１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
実施例２段階２からの４−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−２−オン（１．００ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）懸濁液に、炭酸セシウム（２．４６ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）およびブロモメチルシクロプロパン（１．０２ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４８時間攪拌後、追加のブロモメチルシクロプロパン（０．３６ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、追加のブロモメチルシクロプロパン（０．３６ｇ、２．６７ｍｏｌ）を加えた。さらに２４時間後、生成物混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチルとＨ２Ｏとの間で分配した。有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。５％から９５％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配で溶離を行うＣ１８固定相での逆相ＨＰＬＣを用いて、残留物を精製して標題化合物をＴＦＡ塩として得た。そのＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３に溶かし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物の遊離塩基を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．０１（ｓ、６Ｈ）、０．８６（ｍ、１Ｈ）、０．４５（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、２Ｈ）、０．０８２（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３１９。
【０１７４】
段階２：（（シクロプロピルメチル）｛１−［１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソピペリジン−４−イル］−１−メチルエチル｝アミノ）（オキソ）酢酸エチル
４−｛１−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−１−メチルエチル｝−１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−２−オン（１．４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．６２５ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）およびエチルオキサリルクロライド（０．６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配した。有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。１％から３％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。適切な分画を合わせ、濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｍ、４Ｈ）、２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．０１（ｍ、１Ｈ）、０．６１（ｍ、２Ｈ）、０．２５（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝４１９。
【０１７５】
段階３：６−（シクロプロピルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン
（（シクロプロピルメチル）｛１−［１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソピペリジン−４−イル］−１−メチルエチル｝アミノ）（オキソ）酢酸エチル（１．５６ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、それにＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、５．５９ｍＬ、５．５９ｍｍｏｌ）を１分間かけて滴下した。３時間攪拌後、生成物混合物を減圧下に濃縮し、５％から９５％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配で溶離を行うＣ１８固定相での逆相ＨＰＬＣを用いて精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、３．４１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１（ｓ、１Ｈ）、２．８７（ｄｄ、Ｊ＝１３．２；４．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、３Ｈ）、１．２１（ｓ、３Ｈ）、１．０２（ｍ、１Ｈ）、０．４７（ｍ、３Ｈ）、０．３６（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３７３。
【０１７６】
（実施例９）
５−（ジメチルアミノカルボニル）−２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−６−メチル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン
【０１７７】
【化２８】
2007528396.tif 000027
【０１７８】
段階１：２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−６−メチル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン−５−カルボン酸
５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−６−メチル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン（実施例４からのジアステレオマー１；０．０１５ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の５０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（２−４ｍｏｌ）溶液を室温で攪拌した。１．３時間後、ＴＦＡ酸（０．５ｍＬ）を反応混合物に加えた。４８時間後、反応混合物を減圧下に濃縮して標題化合物を得た。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３４９。
【０１７９】
段階２：５−（ジメチルアミノカルボニル）−２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−６−メチル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン
２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−６−メチル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン−５−カルボン酸（０．０１２ｇ、０．０．０３４ｍｏｌ）／ＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（０．００７ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（０．００３ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．００６ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で攪拌後、トリエチルアミン（０．００８ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＣＨＣｌ３と水との間で分配した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。１５％から８５％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）で溶離を行うＣ１８固定相での逆相ＨＰＬＣを用いて、残留物を精製して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９（ｍ、４Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｓ、６Ｈ）、１．４９（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３７６。
【０１８０】
（実施例１０〜１６）
【０１８１】
【表１】
2007528396.tif 000028
2007528396.tif 000029
2007528396.tif 000030
【０１８２】
以下の２つの実施例では、ＨＰＬＣ方法Ａ：アギレント（Agilent）・ゾルバックスＳＢ−Ｃ８  ４．６ｍｍ（内径）×７５ｍｍ  ３．５μｍカラム、４．５分間の直線勾配：９５：５から０：１００Ａ：Ｂ（Ａ＝０．１％ＴＦＡ水溶液、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）、流量＝３ｍＬ／分、ＵＶ検出波長２１５ｎｍである。
【０１８３】
（実施例１７）
５−（ピリミジン−２−イル）−２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−６−メチル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン
【０１８４】
【化２９】
2007528396.tif 000031
【０１８５】
段階１：２−オキソ−２−［（ピリミジン−２−イル）メチルアミノ］酢酸エチル
２−アミノメチルピリミジン塩酸塩（０．９６ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（２．８ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を冷却して０℃とし、エチルオキサリルクロライド（０．８１ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、溶媒を減圧下に除去し、０％から５％ＭｅＯＨ／塩化メチレンの勾配を用いる加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。生成物を含む分画から溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３４（ｂｒｔ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、４．２８（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間＝１．６７分（方法Ａ）；ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝２１０。
【０１８６】
段階２：２−オキソ−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）メチルアミノ］酢酸エチル
前段階からの２−オキソ−２−［（ピリミジン−２−イル）メチルアミノ］酢酸エチル（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．５ｍＬ、８ｍｍｏｌ）のＤＭＰ（１５ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、ＮａＨ（鉱油中６０％分散品０．２３ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で１８時間攪拌した。エタノールを加えて反応停止し、溶媒を減圧下に除去した。８０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いる加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。生成物を含む分画から溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８１（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、４．７４（ｍ、２Ｈ）、４．３２、４．１３（２個のｑ、回転異性体、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８、３．００（２個のｓ、回転異性体、３Ｈ）、１．３０、１．０８（２個のｔ、回転異性体、３Ｈ）；ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝２２４。
【０１８７】
段階３：５−（ピリミジン−２−イル）−２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−６−メチル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン
前段階からの２−オキソ−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）メチルアミノ］酢酸エチル（１．４３ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）および１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（１ｇ、５ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を冷却し（−７８℃）、それにＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液）（１．０２ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、昇温させて室温として２．５時間経過させ、加熱して４０℃として４８時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去した。５％から９５％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）で溶離を行うＣ１８固定相での逆相ＨＰＬＣを用いて残留物を精製して、標題化合物をエナンチオマーの混合物として得た。４ａ位および５位の水素は、互いにトランスの関係を有することが認められた。移動相として１：１ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨを用いるキラルパックＡＤカラムで、エナンチオマーを分離した。最初に溶出したエナンチオマーは正の符号の旋光度および次の特性：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．７６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．５，５．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝Ｈｚ、２Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．２〜３．４（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｍ、１Ｈ）、０．９６（ｄｑ、Ｊｄ＝４．５Ｈｚ、Ｊｑ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３８３を有していた。第２に溶出したエナンチオマーは、負の符号の旋光度ならびに最初に溶出したエナンチオマーと同じ１Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳ特性を有していた。
【０１８８】
（実施例１８）
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−６−シクロプロピル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン
【０１８９】
【化３０】
2007528396.tif 000032
【０１９０】
段階１：１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−シアノ−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン
１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０ｇ、４２ｍｍｏｌ）およびＫＣＮ（８．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）懸濁液を昇温させて９０℃として４８時間経過させた。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、水相を追加のＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。有機相を合わせ、溶媒を減圧下に除去した。２：１：０．０１ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＭｅＯＨを溶離液とする加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。生成物を含む分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３２（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１〜７．２（ｍ、２Ｈ）、４．５５（ＡＢ四重線、Ｊ＝１７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６（ｄｄｄ、Ｊ＝１３、７．１、６．５Ｈｚ、１Ｈ）；３．２８（ｄｄｄ、Ｊ＝１３、７．１、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ＡＢＸ、Ｊ１７、６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２〜２．２（ｍ、２Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間＝２．３６分（方法Ａ）；ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝２６７。
【０１９１】
段階２：１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン−４−カルボン酸メチル
前段階からの１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−シアノ−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（４．５ｇ、５９ｍｍｏｌ）をメタノール（７５ｍＬ）中で冷却して０℃とした溶液に、ＨＣｌガスを吹き込んだ。１０分後、ＨＣｌ源を外し、攪拌混合物を昇温させて室温として３時間経過させた。溶媒を減圧下に除去し、９７：３ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを溶離液とする加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。生成物を含む分画を減圧下に濃縮して、標題化合物をガム状物として得た。ＨＰＬＣ保持時間＝３．０３分（方法Ａ）；ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３００。
【０１９２】
段階３：１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシメチル−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン
前段階からの１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン−４−カルボン酸メチル（４．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液を、攪拌しながら冷却して−７８℃とした。水素化ホウ素リチウムのＴＨＦ溶液（２．０Ｍ溶液１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で３０分間、次に室温で２４時間攪拌した。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を注意深く加えることで、反応停止した。十分なＨＣｌを加えたところ、溶液はｐＨ１と測定された。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水相を追加のＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１００ｍＬで２回）。有機相を合わせ、溶媒を減圧下に除去した。９５：５ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを溶離液とする加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。生成物を含む分画を減圧下に濃縮して、標題化合物をガム状物として得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．６７分（方法Ａ）；ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝２７２。
【０１９３】
段階４：１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−メチルスルホニルオキシメチル−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン
前段階からの１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシメチル−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（３．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．８ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を、攪拌しながら冷却して０℃とした。メタンスルホニルクロライド（１．４ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間、次に室温で１時間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）で希釈し、水で抽出した（３０ｍＬで２回）。ＣＨ２Ｃｌ２層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物をガム状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３１（ｄｄ、Ｊ＝６．９、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１〜７．２（ｍ、２Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ＡＢＸ、Ｊ＝６、１５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｄｄ、Ｊ＝６、１６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．６１（ｍ、１Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間＝２．９９分（方法Ａ）；ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３５０。
【０１９４】
段階５：１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−シクロプロピルアミノメチル−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン
前段階からの１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−メチルスルホニルオキシメチル−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（２．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）をシクロプロピルアミン（１０ｍＬ）に溶かし、混合物を密閉容器中、攪拌しながら加熱して６０℃として１８時間経過させた。過剰のシクロプロピルアミンを減圧下に除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）との間で分配した。ＣＨ２Ｃｌ２層を回収し、水相を追加のＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５０ｍＬで２回）。有機相を合わせ、溶媒を減圧下に除去した。９５：５ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを溶離液とする加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。生成物を含む分画を減圧下に濃縮して、標題化合物をガム状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、溶媒）δ７．２９（ｄｄ、Ｊ＝７、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５〜７．２５（ｍ、２Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．４５〜２．７（ｍ、３Ｈ）、２．０５〜２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｍ、１Ｈ）、０．７８（ｍ、１Ｈ）、０．４２（ｍ、２Ｈ）、０．２９（ｍ、２Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間＝２．４５分（方法Ａ）；ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３１１。
【０１９５】
段階６：１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−（Ｎ−（メチルオキサリル）−Ｎ−シクロプロピルアミノメチル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン
前段階からの１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−シクロプロピルアミノメチル−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．８７ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）攪拌溶液を冷却して０℃とし、それにメチルオキサリルクロライド（０．４７ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌し、昇温させて室温とし、１時間攪拌した。反応液をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）を加えた。ＣＨ２Ｃｌ２層を回収し、溶媒を減圧下に除去した。ＥｔＯＡｃを溶離液とする加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。生成物を含む分画を減圧下に濃縮して、標題化合物をガム状物として得た。ＨＰＬＣ保持時間＝３．１８分（方法Ａ）；ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３９７。
【０１９６】
段階７：２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−６−シクロプロピル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，７−ジオン
ジイソプロピルアミン（０．５９ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を０℃で攪拌し、それにｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液１．４ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で５分間攪拌してＬＤＡを形成し、次に冷却して−７８℃とした。前段階からの１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−（Ｎ（メチルオキサリル）−Ｎ−シクロプロピルアミノメチル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を攪拌下に冷却して−７８℃とした。この溶液に、カニューレを介してＬＤＡの冷溶液をゆっくり加えた。混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、冷却浴を外し、混合物を昇温させて室温とし、１８攪拌した。酢酸（１ｍＬ）を加えることで反応停止し、溶媒を減圧下に除去した。０．１％ＴＦＡ含有水：アセトニトリル勾配を用いる分取逆相ＨＰＬＣによって、残留物を精製した。生成物を含む分画を減圧下に濃縮して、標題化合物をエナンチオマーの混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３１（ｄｄ、Ｊ＝７、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１〜７．２（ｍ、２Ｈ）、４．６９（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２〜３．４（ｍ、３Ｈ）、２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．８１（７重線、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．５７（ｄｑ、Ｊｄ＝６Ｈｚ、Ｊｑ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、０．９６（ｍ、１Ｈ）、０．７５〜０．８５（ｍ、２Ｈ）、０．６５（１Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間＝３．２４分（方法Ａ）；ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３６５。移動相として０．１％ジエチルアミン含有の６０：２０：２０ヘキサン：メタノール：エタノールを用いるキラル固定相（キラルパックＡＤ）で、エナンチオマーを分離した。分析用キラルパックＡＤカラムで、最初に溶出したエナンチオマーは保持時間７．３分および負の符号の旋光度を有しており、第２に溶出したエナンチオマーは保持時間８．４分および正の符号の旋光度を有していた。
【０１９７】
（実施例１９）
経口組成物 
本発明の化合物の経口組成物の具体的な実施形態として、実施例１の化合物５０ｍｇを、量の十分に微粉砕した乳糖とともに製剤して総量５８０〜５９０ｍｇとし、サイズ０の硬ゼラチンカプセルに充填する。実施例２〜１８のいずれかの化合物を含むカプセル封入した経口組成物も、同様に製造することができる。
【０１９８】
（実施例２０）
ＨＩＶインテグラーゼアッセイ：組換えインテグラーゼを触媒とする鎖転写
インテグラーゼの鎖転写活性についてのアッセイを、組換えインテグラーゼに関するＷＯ０２／３０９３０に従って実施した。本発明の代表的な化合物は、このアッセイで鎖転写活性の阻害を示す。例えば、実施例１〜１８で製造した化合物をインテグラーゼアッセイで調べたところ、実施例１〜１６、実施例１８および実施例１７の最初に溶出したエナンチオマーが約１μＭ以下のＩＣ５０値を有することが認められた。
【０１９９】
前集合複合体を用いるアッセイ実施についての詳細は、文献に記載されている（Wolfe, A. L. et al. , J. Virol. 1996, 70: 1424-1432, Hazuda et al., J. Virol. 1997, 71: 7005-7011; Hazuda et al., Drug Design and Discovery 1997, 15: 17-24; and Hazuda et al., Science 2000, 287: 646-650）。
【０２００】
（実施例２１）
ＨＩＶ複製阻害のアッセイ
Ｔ−リンパ球系細胞の急性ＨＩＶ感染の阻害に関するアッセイを、バッカらの報告（Vacca, J. P. et al., (1994), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91, 4096）に従って実施した。本発明の代表的な化合物は、このアッセイでＨＩＶ複製の阻害を示す。例えば、阻害アッセイで調べた実施例１〜１８全てで製造した化合物、ならびに実施例１〜１６の化合物および実施例１７の最初に溶出したエナンチオマーは、１０μＭ以下のＩＣ９５値を有することが認められた。
【０２０１】
以上の明細書は、説明を目的として提供された実施例を用いて本発明の原理について説明したものであるが、本発明の実務には、添付の特許請求の範囲に含まれる通常の変更、修正および／または改良が全て含まれる。
【国際調査報告】
2007528396.tif 000037