(57)【要約】【課題】  脊髄形成異常症候群を治療、予防且つ／又は管理する方法を開示する。【解決手段】  具体的な方法は、選択的サイトカイン阻害薬、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグ単独又は第２の活性成分、及び／又は移植療法用血液若しくは細胞と組み合わせて投与することを含む。具体的な第２の活性成分は、血球生成に影響し、又はそれを向上させることが可能である。本発明の方法における使用に好適な医薬組成物、単一単位投与形態及びキットも開示される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
脊髄形成異常症候群を治療又は予防する方法であって、そのような治療及び予防を必要とする患者に対して治療又は予防有効量の選択的サイトカイン阻害薬、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
脊髄形成異常症候群を管理する方法であって、そのような管理を必要とする患者に対して予防有効量の選択的サイトカイン阻害薬、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを投与することを含む、前記方法。
【請求項３】
脊髄形成異常症候群を治療又は予防する方法であって、そのような治療及び予防を必要とする患者に対して治療又は予防有効量の選択的サイトカイン阻害薬、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグ、及び治療又は予防有効量の少なくとも１つの第２の活性成分を投与することを含む、前記方法。
【請求項４】
脊髄形成異常症候群を管理する方法であって、そのような管理を必要とする患者に対して予防有効量の選択的サイトカイン阻害薬、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグ、及び治療又は予防有効量の少なくとも１つの第２の活性成分を投与することを含む、前記方法。
【請求項５】
前記第２の活性成分は、血球生成を向上させることが可能である、請求項３又は４に記載の方法。
【請求項６】
前記第２の活性成分は、サイトカイン、造血成長因子、抗癌剤、抗生物質、プロテアソーム阻害剤又は免疫抑制剤である、請求項３又は４に記載の方法。
【請求項７】
前記第２の活性成分は、エタネルセプト、イマチニブ、抗ＴＮＦ−α抗体、インフリキシマブ、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、トポテカン、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン、イリノテカン、ビンブラスチン、デキサメタソン、ＩＬ２、ＩＬ８、ＩＬ１８、Ａｒａ−Ｃ、ビノレルビン、イソトレチノイン及び１３−シス−レチン酸、又はその薬理学的活性変異体若しくは誘導体である、請求項３又は４に記載の方法。
【請求項８】
前記脊髄形成異常症候群は、難治性貧血症、環状鉄芽球を伴う難治性貧血症、過剰芽球を伴う難治性貧血症、過剰芽球が形質転換している難治性貧血症、又は慢性骨髄性単球性白血病である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記脊髄形成異常症候群は、一次的又は二次的である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記選択的サイトカイン阻害薬の前記立体異性体は、鏡像異性体である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記選択的サイトカイン阻害薬は、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）プロピオンアミドである、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記選択的サイトカイン阻害薬は、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）プロピオンアミドのＲ又はＳ鏡像異性体である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記選択的サイトカイン阻害薬は、シクロプロパンカルボン酸｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝−アミドである、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記選択的サイトカイン阻害薬は、シクロプロパンカルボン酸｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝−アミドのＲ又はＳ鏡像異性体である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記選択的サイトカイン阻害薬が、式（Ｉ）を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法：
【化１】
2007532642.tif 000040
（式中、ｎは１、２又は３の値を有し、
Ｒ５は、非置換ｏ−フェニレン、或いはそれぞれ独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子数が１から１０のアルキル、炭素原子数が１から１０のアルキル及びハロからなる群から選択される１から３つの置換基で置換されたｏ−フェニレンであり、
Ｒ７は、（ｉ）フェニル、又はそれぞれ互いに独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数が１から１０のアルキル、炭素原子数が１から１０のアルコキシ、及びハロからなる群から選択される１以上の置換基で置換されたフェニル、（ｉｉ）非置換ベンジル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数が１から１０のアルキル、炭素原子数が１から１０のアルコキシ、及びハロからなる群から選択される１から３つの置換基で置換されたベンジル、（ｉｉｉ）ナフチル、及び（ｉｖ）ベンジルオキシであり、
Ｒ１２は、−ＯＨ、炭素原子数が１から１２のアルコキシ、又は
【化２】
2007532642.tif 000041
であり、
Ｒ８は、水素原子、又は炭素原子数が１から１０のアルキルであり、
Ｒ９は、水素原子、炭素原子数が１から１０のアルキル、−ＣＯＲ１０又は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０は、水素原子、炭素原子数が１から１０のアルキル、又はフェニルである）。
【請求項１６】
前記選択的サイトカイン阻害薬は、鏡像異性的に純粋である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記選択的サイトカイン阻害薬が、式（ＩＩ）を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法：
【化３】
2007532642.tif 000042
（式中、Ｒ１及びＲ２の各々は、互いに独立に、水素原子又は低級アルキルであり、或いはＲ１及びＲ２は、それぞれが結合する示した炭素原子と一緒になって、非置換のｏ−フェニレン、ｏ−ナフチレン又はシクロヘキセン−１，２−ジイル、或いはそれぞれ独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子数が１から１０のアルキル、炭素原子数が１から１０のアルコキシ、及びハロからなる群から選択される１から３つの置換基で置換されたｏ−フェニレン、ｏ−ナフチレン又はシクロヘキセン−１，２−ジイルであり、
Ｒ３は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数が１から１０のアルキル、炭素原子数が１から１０のアルコキシ、炭素原子数が１から１０のアルキルチオ、ベンジルオキシ、炭素原子数が３から６のシクロアルコキシ、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキリデンメチル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキリデンメチル、インダニルオキシ及びハロからなる群から選択される１から４つの置換基で置換されたフェニルであり、
Ｒ４は、水素原子、炭素原子数が１から６のアルキル、フェニル又はベンジルであり、
Ｒ４’は、水素原子、又は炭素原子数が１から６のアルキルであり、
Ｒ５は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ−又は−ＮＨＣＯ−であり、
ｎは、０、１又は２の値を有する）。
【請求項１８】
前記選択的サイトカイン阻害薬は、鏡像異性的に純粋である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記選択的サイトカイン阻害薬が、式（ＩＩＩ）を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法：
【化４】
2007532642.tif 000043
（式中、＊で示される炭素原子は、キラルの中心を構成し、
Ｙは、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、ＳＯ２又はＣＨ２Ｃ＝Ｏであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々は、互いに独立に、水素原子、ハロ、炭素原子数が１から３のアルキル、炭素原子数が１から３のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ又は−ＮＲ８Ｒ９であり、或いは隣接する炭素原子上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のいずれか２つは、示したフェニレン環と一緒になって、ナフチリデンであり、
Ｒ５及びＲ６の各々は、互いに独立に、水素原子、炭素原子数が１から３のアルキル、炭素原子数が１から３のアルコキシ、シアノ、又は炭素原子数が１８以下のシクロアルコキシであり、
Ｒ７は、水素原子、炭素原子数が１から８のアルキル、フェニル、ベンジル又はＮＲ８’Ｒ９’であり、
Ｒ８及びＲ９の各々は、互いに独立に、水素原子、炭素原子数が１から８のアルキル、フェニル又はベンジルであり、或いはＲ８及びＲ９の一方は水素原子であり、他方が−ＣＯＲ１０又は−ＳＯ２Ｒ１０であり、或いはＲ８及びＲ９は一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−であり、
Ｒ８’及びＲ９’の各々は、互いに独立に、水素原子、炭素原子数が１から８のアルキル、フェニル又はベンジルであり、或いはＲ８’及びＲ９’の一方は水素原子であり、他方が−ＣＯＲ１０’又は−ＳＯ２Ｒ１０’であり、或いはＲ８’及びＲ９’は一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｘ２は−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−である）。
【請求項２０】
前記選択的サイトカイン阻害薬は、鏡像異性的に純粋である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
脊髄形成異常症候群を治療、予防又は管理する方法であって、そのような治療、予防又は管理を必要とする患者に対して治療又は予防有効量の選択的サイトカイン阻害薬、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを、臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞製剤又は骨髄を患者に移植する前、最中又は後に投与することを含む、前記方法。
【請求項２２】
脊髄形成異常症候群にかかっている患者における第２の活性成分の投与に伴う悪影響を低減又は回避する方法であって、そのような低減又は回避を必要とする患者に対してある量の第２の活性成分及び治療又は予防有効量の選択的サイトカイン阻害薬、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを投与することを含む、前記方法。
【請求項２３】
前記第２の活性成分は、血球生成を向上させることが可能である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記第２の活性成分は、サイトカイン、造血成長因子、抗癌剤、抗生物質、プロテアソーム阻害剤又は免疫抑制剤である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記第２の活性成分は、エタネルセプト、イマチニブ、抗ＴＮＦ−α抗体、インフリキシマブ、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、トポテカン、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン、イリノテカン、ビンブラスチン、デキサメタソン、ＩＬ２、ＩＬ８、ＩＬ１８、Ａｒａ−Ｃ、ビノレルビン、イソトレチノイン及び１３−シス−レチン酸、又はその薬理学的活性変異体若しくは誘導体、又はそれらの組合せである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
脊髄形成異常症候群を治療、予防又は管理するのに有効な量の選択的サイトカイン阻害薬、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグ、及び担体を含む、医薬組成物。
【請求項２７】
選択的サイトカイン阻害薬、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグ、及び第２の活性成分を含む、医薬組成物。
【請求項２８】
前記第２の活性成分は、血球生成を向上させることが可能である、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記第２の活性成分は、サイトカイン、造血成長因子、抗癌剤、抗生物質、プロテアソーム阻害剤又は免疫抑制剤である、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記第２の活性成分は、エタネルセプト、イマチニブ、抗ＴＮＦ−α抗体、インフリキシマブ、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、トポテカン、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン、イリノテカン、ビンブラスチン、デキサメタソン、ＩＬ２、ＩＬ８、ＩＬ１８、Ａｒａ−Ｃ、ビノレルビン、イソトレチノイン及び１３−シス−レチン酸、又はその薬理学的活性変異体若しくは誘導体、又はそれらの組合せである、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
選択的サイトカイン阻害薬、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグ、及び血球生成を向上させることが可能である第２の活性成分を含む、単一単位投与形態。
【請求項３２】
選択的サイトカイン阻害薬、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグ、及び第２の活性成分を含み、前記第２の活性成分は、サイトカイン、造血成長因子、抗癌剤、抗生物質、プロテアソーム阻害剤又は免疫抑制剤である、単一単位投与形態。
【請求項３３】
選択的サイトカイン阻害薬、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグ、並びにエタネルセプト、イマチニブ、抗ＴＮＦ−α抗体、インフリキシマブ、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、トポテカン、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン、イリノテカン、ビンブラスチン、デキサメタソン、ＩＬ２、ＩＬ８、ＩＬ１８、Ａｒａ−Ｃ、ビノレルビン、イソトレチノイン及び１３−シス−レチン酸、又はその薬理学的活性変異体若しくは誘導体、及びそれらの組合せからなる群から選択される第２の活性成分を含む、単一単位投与形態。
【請求項３４】
前記投与形態は、患者に対する静脈又は皮下投与に好適である、請求項３１、３２又は３３に記載の単一単位投与形態。
【請求項３５】
選択的サイトカイン阻害薬、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを含む医薬組成物と、
血球生成を向上させることが可能である第２の活性成分を含む医薬組成物とを包含したキット。
【請求項３６】
選択的サイトカイン阻害薬、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを含む医薬組成物と、
臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞製剤又は骨髄とを包含したキット。
【請求項３７】
前記医薬組成物又は前記単一単位投与形態を投与するためのデバイスをさらに含む、請求項３５又は３６に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（１．本発明の分野）
本発明は、一部に、選択的サイトカイン阻害薬、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグの投与を含む脊髄形成異常及び関連症候群の治療、予防及び／又は管理方法に関するものである。当該薬剤の単独の使用、或いは脊髄形成異常症候群に対する従来の治療及び／又は移植治療との併用についても記載する。
【背景技術】
【０００２】
（２．本発明の背景）
（２．１  ＭＤＳの病理）
脊髄形成異常症候群（ＭＤＳ）は、別種のグループの造血幹細胞疾患を意味する。ＭＤＳは、組織及び成長が阻害された細胞性骨髄（髄鞘発育不全）、末梢血球減少、及び非効果的血球生成に起因する球性白血病への進行への変動的リスクによって特徴づけられる（The Merck Manual 953（第17版、1999）及びListらの論文、1990年、J. Clin. Oncol. 8: 1424）。
【０００３】
初期の造血幹細胞傷害は、細胞毒性化学療法、放射線、ウィルス、化学的暴露及び遺伝的素因を含むが、それらに限定されない原因により生じうる。クローン変異が、骨髄を支配し、健康な幹細胞を抑圧する。ＭＤＳの初期段階では、血球減少の主原因は、系統的細胞死（枯死）の増加である。疾患が進行し、白血病に変化すると、遺伝子変異が希に発生し、白血病細胞の増殖が健康的な骨髄を圧倒する。疾患過程はそれぞれ異なり、無痛性疾患として挙動する場合もあれば、急性形態の白血病に変化する非常に短い臨床過程で進行的に挙動する場合もある。
【０００４】
米国におけるＭＤＳの実際の発生率は知られていない。ＭＤＳは、最初は、１９７６年に異なる疾患と見なされており、毎年１５００件の新しい事例が発生するものと推定されていた。その当時は、芽球が５％未満の患者のみが、この疾患を有するものと見なされていた。１９９９年からの統計では、１年間に１３０００の新しい事例が推定されており、西半球における最も一般的な白血病の形態である慢性リンパ球性白血病を凌ぐ１年間に約１０００の事例が小児において報告されている。発生率が増加しているとの認識は、認知及び診断に対する基準の向上によるものであると言える。この疾患は世界的に見られる。
【０００５】
国際的な血液専門家のグループである仏米英（ＦＡＢ）協同グループは、ＭＤＳ疾患を５つのサブグループに分類し、それらを急性骨髄性白血病と区別した（Merck Manual 954（第17版、1999年）；Bennett J. M.らの論文、Ann. Intern. Med. 1985 Oct., 103(4): 620-5；及びBesa E.C., Med. Clin. North Am. 1992年5月、76(3): 599-617）。患者の骨髄細胞の基本的な三系統形成異常変化が、すべてのサブタイプに認められている。
【０００６】
２つのサブグループの難治性貧血症、即ち（１）難治性貧血症（ＲＡ）及び（２）ミトコンドリアにおける異常な鉄の蓄積を反映する異常輪形鉄芽球を有する赤血球細胞を１５％有するものとして形態学的に定義される輪形鉄芽球（ＲＡＲＳ）によるＲＡは、骨髄における骨髄芽球が５％以下であることによって特徴づけられる。両者は、臨床過程が長期化し、急性白血病への進行の発生率が低い（Besa E.C., Med. Clin. North Am. 1992年5月、76(3): 599-617）。
【０００７】
骨髄芽球が５％未満の難治性貧血症の２つのサブグループ、即ち（１）６から２０％の骨髄芽球によって定義づけられる過剰の芽球（ＲＡＥＢ）及び（２）骨髄芽球が２１から３０％の形質転換におけるＲＡＥＢ（ＲＡＥＢ−Ｔ）が存在する。骨芽球の割合が高くなるほど、臨床過程が短くなり、疾患が急性骨髄性白血病に近くなる。初期段階からより進行した段階への患者の遷移は、これらのサブタイプが異なる存在ではなく、単に疾患の段階であることを示している。急性白血病へと進行する、三系統形成異常を伴い、骨髄芽が３０％を上回る高齢のＭＤＳ患者は、化学療法に対する応答率が新規の急性骨髄性白血病患者より低いため、予後が劣るものと考えられる。最近の世界保健機構（ＷＨＯ）分類（１９９９年）は、ＲＡＥＢ−Ｔ、又は骨髄芽が２０％を上回る患者のすべての事例を、これらの患者が同様の予後成果を有するという理由で急性白血病の範疇に含めることを提案している。しかし、彼らの治療に対する応答は、新規又はより典型的な急性骨髄性若しくは急性非リンパ球性白血病（ＡＮＬＬ）患者より劣る（Id.）。
【０００８】
最も分類が困難である第５型のＭＤＳは、慢性骨髄性単球性白血病（ＣＭＭＬ）と呼ばれる。このサブタイプは、任意の割合の骨髄芽を有しうるが、１０００／ｄＬ以上の単球を示す。それを脾腫に対応づけることができる。このサブタイプは、骨髄増殖性疾患と重複し、中間的な臨床過程を有することができる。それは、陰性Ｐｈ染色体によって特徴づけられる古典的な慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）と区別される。最近のＷＨＯ分類（１９９９年）は、若年性及び増殖性ＣＭＭＬを、脾腫を伴い、全ＷＢＣが１３０００を上回るＭＤＳ／骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）によるＦＡＢと区別して列記することを提案している。ＣＭＭＬは、全白血球が１３０００／ｍｍ３未満の単球増加症に限定され、三系統形成異常を必要とする（Id. Harris N.L.他、J. Clin. Oncol. 1999年12月、17(12): 3835-49）。最終的に、ＷＨＯを含むいくつかの他の国際機関は、ｄｅｌ（５ｑ）異常によって特徴づけられる第６の群のＭＤＳ患者を示唆した。
【０００９】
ＭＤＳは、主に高齢者の疾患であり、平均発症年齢は７０歳代である。これらの患者の平均年齢は６５歳で、年齢の範囲は３０歳代前半から８０歳以上に及ぶ。その症候群は、小児も含めてあらゆる年齢群に発生しうる。放射線治療を伴う、又は伴わないアルキル化剤による悪性腫瘍治療を乗り切った患者は、ＭＤＳ又は第２の急性白血病の発生率が高い。約６０から７０％の患者がＭＤＳに対する明白暴露又は原因を有し、一次ＭＤＳ患者として分類される。
【００１０】
ＭＤＳの最も一般的な事例は、一次又は特発性ＭＤＳである。しかし、疾患の発症の１０から１５年間にわたる中間化学物質又は放射線に対する暴露という非特異的履歴が約５０％の患者に存在しうる。病原に対するこの関係は証明されていない。ベンゼン、殺虫剤、除草剤及び殺真菌剤を含むが、それらに限定されない化合物は、ＭＤＳの可能な原因である（Goldberg H.らの論文、Cancer Res. 1990年11月1日；50(21): 6876-81）。二次ＭＤＳは、骨髄損傷を発生させうる化学療法薬に対する既知の暴露の後のＭＤＳ又は急性白血病の発生であると記される。これらの薬剤は、暴露後、及びＭＤＳ又は急性白血病診断時の染色体異常の高い発生率に対応づけられる。
【００１１】
さらに、ＭＤＳは、重度の血球減少を伴う合併症に対応づけられる。他の合併症は、血球数の低下を加速させ、輸血必要量を増加させうる骨髄線維症の発生である。急性白血病への移行は、貧血症、出血及び感染の如き合併症の発生を加速させる。
【００１２】
最近、国際ＭＤＳリスク分析（ＩＭＲＡ）研究会は、国際予後評価システム（ＩＰＳＳ）に対して、ＭＤＳ患者における生存率及びＡＭＬリスクを予測する上での不正確さを低減することを提案した。ＩＰＳＳは、血球減少の数、ＢＭ芽球の割合、及び細胞遺伝学的異常に基づく（表１）（Greeberg P, Cox C, Le Beau MMらの論文、Blood 1997, 89: 2079-88）。後者は、良好（正常、Ｙ、ｄｅｌ（５ｑ）、ｄｅｌ（２０ｑ））サブグループ、中間サブグループ及び不良サブグループ（複合又は染色体７異常）に分類される。
【００１３】
【表１】
2007532642.tif 000002
【００１４】
（２．２  ＭＤＳの治療）
現行のＭＤＳの治療は、疾患過程の特定のフェーズを支配する疾患の段階及びメカニズムに基づく。骨髄移植は、予後不良又は末期のＭＤＳの患者に用いられてきた（Epstein及びSleaseの論文、1985、Surg. Ann. 17: 125）。しかし、この種の治療は、侵襲的手順を含むために提供者及び被移植者にとって苦痛であり、被移植者に対して、特に同種間移植及び関連する移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）効果による重度で、さらには致命的な併発症を引き起こしうる。したがって、ＧＶＨＤのリスクは、移植しなければ致命的な疾患の患者に対する骨髄移植の利用を制限するものである。さらに、たいていの患者が高齢者であり、若いＭＤＳ患者は提供者と合致する場合が少ないため、骨髄移植の利用が制限されている。
【００１５】
ＭＤＳの治療に対する他のアプローチは、被移植者における血球生成を刺激する造血成長因子又はサイトカインの使用である（Dexterの論文、1987、J. Cell Sci. 88: 1；Mooreの論文、1991、Annu. Rev. Immunol. 9: 159；及びBesa E.C.の論文、Med. Clin. North Am. 1992年5月、76(3): 599-617）。後に増殖及び分化して、成熟循環血球を生成する系統特異性前駆細胞を少数の自己再生幹細胞に生じさせる血球形成のプロセスは、少なくとも一部に特定ホルモンによって規制されることが示された。これらのホルモンは、集合的に造血成長因子として知られている（Metcalfの論文、1985、Science 229: 16；Dexterの論文、1987、J. Cell Sci. 88: 1；Golde及びGassonの論文、1988、Scientific American、7月：62；Tabbara及びRobinsonの論文、1991、Anti-Cancer Res. 11: 81；Ogawaの論文、1989、Environ. Health Presp. 80: 199；及びDexterの論文、1989、Br. Med. Bull. 45: 337）。最も特徴のある成長因子としては、エリスロポイエチン（ＥＰＯ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）及び顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）が挙げられる。造血前駆細胞の増殖及び分化の誘発とは別に、当該サイトカインは、成熟造血細胞の移動に影響を与えることを含めて、成熟血球のいくつかの機能を活性化させることも示された（Stanleyらの論文、1976、J. Exp. Med. 143-631；Schraderらの論文、1981、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 78: 323；Mooreらの論文、1980、J. Immunol. 125: 1302；Kurlandらの論文、1979、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 76: 2326；Handman及びBurgess、1979、J. Immunol. 122: 1134；Vadasらの論文、1983、Blood 61: 1232；Vadasらの論文、1983、J. Immunol. 130: 795；及びWeibartらの論文、1986、J. Immunol. 137: 3584）。
【００１６】
残念なことに、造血成長因子は、多くの臨床環境において有効性が証明されていない。組換えヒトＧＭ−ＣＳＦ及びＧ−ＣＳＦで治療されたＭＤＳ患者の臨床試験により、これらのサイトカインは、治療患者における顆粒球形成を回復させることが可能であるが、その効果は、ヘモグロビン又は血漿計数の向上がほとんど又はまったくない顆粒球又は単球系統に限定されることが示されている（Schusterらの論文、1990、Blood 76 (Suppl.1): 318a）。当該患者を組換えヒトＥＰＯで治療すると、ヘモグロビンの継続的増加及び必要輸血量の減少が達成されたのは、２５％未満の患者にすぎなかった（Besaらの論文、1990、76 (Suppl.1): 133a；Hellstormらの論文、1990、76 (Suppl.1): 279a；Bowenらの論文、1991、Br. J. Haematol. 77: 419）。したがって、ＭＤＳの安全且つ効果的な治療及び管理方法が依然として必要である。
【００１７】
（２．３  選択的サイトカイン阻害薬）
ＳｅｌＣＩＤ（商標）（Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）又は選択的サイトカイン阻害薬と称する化合物が合成され、試験された。これらの化合物は、ＴＮＦ−α生成を強力に阻害するが、ＩＬ１β及びＩＬ１２を誘発するＬＰＳに対する阻害効果は控えめで、薬剤濃度が高くてもＩＬ６を阻害しない。加えて、ＳｅｌＣＩＤ（商標）は、控えめなＩＬ１０刺激をもたらす傾向がある（L.G. Corralらの論文、Ann. Rheum. Dis. 58: (Suppl 1) 1107-1113 (1999)。
【００１８】
選択的サイトカイン阻害薬のさらなる特徴は、強力なＰＤＥ４阻害剤であるということである。ＰＤＥ４は、ヒト骨髄及びリンパ系細胞に見られる主なホスホジェステラーゼイソ酵素の１つである。その酵素は、遍在性の第２の伝達物質ｃＡＭＰを分解し、その細胞内レベルを低く維持することによって細胞活性を規制するのに重要な役割を果たす（Id.）。ＰＤＥ４活性の阻害は、ｃＡＭＰを増加させて、単球並びにリンパ球におけるＴＮＦ−α生成の阻害を含むＬＰＳ誘発サイトカインの変調をもたらす。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
脊髄形成異常症候群の治療及び管理のための選択的サイトカイン阻害薬の使用法、及びそれを含む組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
（３．本発明の要旨）
本発明は、ＭＤＳを治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に対して治療又は予防有効量の選択的サイトカイン阻害薬、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。以下に詳細に説明する選択的サイトカイン阻害薬又は本発明の化合物は、小さい有機分子であり、即ち１０００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有するものである。それらの化合物は、好ましくは、ＰＤＥ４活性を有し、ＴＮＦ−αを阻害する。本発明は、ＭＤＳを管理する（例えば緩解時間を延ばす）方法であって、そのような管理を必要とする患者に対して予防有効量の選択的サイトカイン阻害薬、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法をも包含する。これらの方法のそれぞれは、繰返し治療を含む特定の投与又は投与療法を含む。
【００２１】
本発明は、１以上の選択的サイトカイン阻害薬、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを含む、ＭＤＳの治療、予防及び／又は管理での使用に好適な医薬組成物、単一単位投与形態及びキットをさらに包含する。
【００２２】
本発明の特定の実施態様において、選択的サイトカイン阻害薬は、ＭＤＳを治療、予防又は管理するために、１以上の第２の活性成分とともに使用、投与又は処方される。第２の活性成分の例としては、サイトカイン、造血成長因子、癌化学療法剤、免疫抑制剤、抗炎症剤、抗生物質、抗真菌薬、及びＭＤＳに対する他の標準療法剤が挙げられるが、それらに限定されない。さらに、本発明は、ＭＤＳを治療、予防又は管理するために本発明の化合物と移植療法とを併用することを包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
（４．本発明の詳細な説明）
本発明の第１の実施態様は、ＭＤＳを治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に対して治療又は予防有効量の選択的サイトカイン阻害薬、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。
【００２４】
本明細書に用いられるように、「脊髄形成異常症候群」又は「ＭＤＳ」という用語は、非効率的な血球生成、進行性血球減少、急性白血病への進行のリスク、又は細胞骨髄の組織及び成熟障害（骨髄造血不全）のうちの１つ以上を特徴とする造血幹細胞疾患を意味する。「脊髄形成異常症候群」又は「ＭＤＳ」という用語は、特に指定のない限り、難治性貧血症、環状鉄芽球を伴う難治性貧血症、過剰芽球を伴う難治性貧血症、過剰芽球が形質転換している難治性貧血症、及び慢性骨髄性単球性白血病を含む。
【００２５】
本発明の他の実施態様は、ＭＤＳを管理する方法であって、そのような管理を必要とする患者に対して予防有効量の選択的サイトカイン阻害薬、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法をも包含する。
【００２６】
本発明のさらに他の実施態様は、選択的サイトカイン阻害薬、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグと、医薬として許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物であって、非経口、経口又は経皮投与に合わせて構成され、その量は、ＭＤＳの治療若しくは予防、又は当該疾患の症状若しくは進行の改善に十分なものである医薬組成物を包含する。
【００２７】
選択的サイトカイン阻害薬、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを含む単一単位投与形態も本発明に包含される。
【００２８】
本発明の一実施態様は、ＭＤＳを治療、予防及び／又は管理する方法であって、そのような治療、予防及び／又は管理を必要とする患者に対して治療又は予防有効量の選択的サイトカイン阻害薬、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグ、及び治療又は予防有効量の第２の活性剤を投与することを含む方法を包含する。理論に制限されることなく、ＭＤＳ患者に従来使用されてきた特定の選択的サイトカイン阻害薬及び阻害剤は、ＭＤＳの治療又は管理において増補的又は相乗的に作用しうると考えられる。また、当該薬剤の併用は、いくつかの選択的サイトカイン阻害薬に伴う悪影響を低減又は除去することによって、より多量の選択的サイトカイン阻害薬を患者に投与すること、及び／又は患者コンプライアンスを高めることができるものと考えられる。さらに、いくつかの選択的サイトカイン阻害薬は、いくつかの従来のＭＤＳ薬剤に伴う悪影響を低減又は除去することによって、より多量の選択的サイトカイン阻害薬を患者に投与すること、及び／又は患者コンプライアンスを高めることができるものと考えられる。
【００２９】
好ましくは、第２の活性薬剤は、血球生成に影響を与え、又はそれを高めることが可能である。第２の活性薬剤は大分子（例えばタンパク質）又は小分子（例えば合成無機、有機金属又は有機分子）でありうる。第２の活性薬剤の例としては、サイトカイン、造血成長因子、トポイソメラーゼ阻害剤の如き抗癌剤、抗血管形成剤、微小管安定化剤、枯死誘発剤、アルキル化剤、及びフィジシャンズデスクリファレンス２００２に記載されている他の従来の化学療法；抗ウィルス剤；抗真菌剤；抗生物質；抗炎症剤；免疫調節剤；ＩＭｉＤ（商標）；シクロスポリンの如き免疫抑制剤；並びにＭＤＳ患者に用いられる他の知られている又は従来の薬剤が挙げられるが、それらに限定されない。特定の第２の活性剤は、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、イマチニブ（Ｇｌｉｖｅｃ（登録商標））、抗ＴＮＦ−α抗体、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、トポテカン、イリノテカン、ペントキシフィリン、ドキソルビシン、シプロフロキサシン、デキサメタソン、ＩＬ２、ＩＬ８、ＩＬ１８、Ａｒａ−Ｃ、ビノレルビン、イソトレチノイン及び１３−シス−レチン酸が挙げられるが、それらに限定されない。本発明は、原生、天然及び組換えタンパク質の使用をも包含する。本発明は、その基礎となるタンパク質の薬理活性の少なくとも一部をインビボで発揮する天然タンパク質の変異体及び誘導体（例えば改造形態）をさらに包含する。変異体の例としては、タンパク質の天然形態における対応する残基と異なる１以上のアミノ酸残基を有するタンパク質が挙げられるが、それらに限定されない。「変異体」という用語には、その天然形態（例えば非グリコシル化形態）に通常存在する炭水化物成分が欠如したタンパク質も包含される。誘導体の例としては、ペギル化誘導体、及びＩｇＧ１又はＩｇＧ３をタンパク質又は当該タンパク質の活性部位に融合することによって形成されるタンパク質の如き融合タンパク質が挙げられるが、それらに限定されない。例えば、Penichet, M.L.及びMorrison, S.L.の論文、J. Immunol. Methods 248: 91-101（2001）を参照されたい。本明細書に開示されているタンパク質、並びにその薬理活性変異体、誘導体及び融合体の排泄を引き起こすワクチンも本発明に包含される。
【００３０】
本発明の他の実施態様は、ＭＤＳにかかっている患者に対する従来のＭＤＳ療法の投与に伴う悪影響を転換、低減又は回避する方法であって、当該転換、低減又は回避を必要とする患者に対して治療又は予防有効量の選択的サイトカイン阻害薬、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。
【００３１】
理論に制限されることなく、選択的サイトカイン阻害薬と、例えばＭＤＳにかかっている患者に対する幹細胞の移植療法とを併用すると、特異的且つ予想外の相乗効果が得られるものと考えられる。不可避的白血病性形質転換がＭＤＳの特定の段階で生じると、末梢血液幹細胞、加工造血幹細胞製剤、臍帯血又は骨髄の移植が必要でありうる。特に、理論に制限されることなく、選択的サイトカイン阻害薬は、移植療法と同時に与えられると付加的又は相乗的効果をもたらすことができるサイトカイン阻害活性を発揮するものと考えられる。選択的サイトカイン阻害薬は、移植療法と連係して機能して、移植の侵襲的手順に伴う合併症、及び移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）のリスクを低減することが可能である。したがって、本発明は、ＭＤＳを治療、予防及び／又は管理する方法であって、移植療法の前、最中又は後に、患者（例えばヒト）に対して選択的サイトカイン阻害薬、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。
【００３２】
本発明は、選択的サイトカイン阻害薬、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグ、第２の活性成分、及び／又は移植療法のための血液若しくは細胞を含む医薬組成物、単一単位投与形態及びキットをも包含する。例えば、該キットは、それぞれＭＤＳ患者を治療するのに使用される本発明の１以上の化合物、移植のための幹細胞及び免疫抑制剤、抗生物質又は他の薬剤を含有することができる。
【００３３】
（４．１  選択的サイトカイン阻害薬）
本発明に使用される化合物としては、ラセミ体の選択的サイトカイン阻害薬、立体異性的に純粋な選択的サイトカイン阻害薬及び立体異性的にリッチな選択的サイトカイン阻害薬、選択的サイトカイン阻害活性を有する立体異性的及び鏡像異性的に純粋な化合物、並びに選択的サイトカイン阻害薬、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグが挙げられる。本発明に使用される好ましい化合物は、Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ニュージャージ州）の知られている選択的サイトカイン阻害薬（ＳｅｌＣＩＤ（商標））である。
【００３４】
本明細書に用いられているように、且つ特に指定がなければ、「選択的サイトカイン阻害薬」及び「ＳｅｌＣＩＤ（商標）」という用語は、小分子薬剤、例えばペプチド、タンパク質、核酸、オリゴ糖又は他の巨大分子ではない小有機分子を包含する。好ましい化合物は、ＴＮＦ−α生成を阻害する。化合物は、ＬＰＳ誘発ＩＬ１β及びＩＬ１２に対して控えめな阻害効果を有することもできる。より好ましくは、本発明の化合物は、強力なＰＤＥ４阻害剤である。
【００３５】
選択的サイトカイン阻害薬の具体的な例としては、米国特許第５，６０５，９１４号及び５，４６３，０６３号に開示されている環式イミド、米国特許第５，７２８，８４４号、５，７２８，８４５号、５，９６８，９４５号、６，１８０，６４４号及び６，５１８，２８１号のシクロアルキルアミド及びシクロアルキルニトリル；米国特許第５，８０１，１９５号、５，７３６，５７０号、６，０４６，２２１号及び６，２８４，７８０号のアリールアミド（例えば一実施態様は、Ｎ−ベンゾイル−３−アミノ−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−プロパンアミドである）；米国特許第５，７０３，０９８号に開示されているイミド／アミドエーテル及びアルコール（例えば３−フタルイミド−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロパン−１−オール）；米国特許第５，６５８，９４０号に開示されているスクシンイミド及びマレイミド（例えば３−（３’，４’，５’６’−ペトラヒドロフタルイミド）−３−（３”，４”−ジメトキシフェニル）プロピオン酸メチル；米国特許６，２１４，８５７号及びＷＯ９９／０６０４１に開示されているイミド及びアミド置換アルカノヒドロキサム酸；米国特許第６，０１１，０５０号及び６，０２０，３５８号に開示されている置換フェネチルスルホン；米国特許第６，４２９，２２１号に開示されている置換イミド（例えば２−フタルイミド−３−（３’，４’−ジメトキシフェニルプロパン）；米国特許第６，３２６，３８８号に開示されている置換１，３，４−オキサジアゾール（例えば２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−５−メチルイソインドリン−１，３−ジオン）；国特許第５，９２９，１１７号、６，１３０，２２６号、６，２６２，１０１号及び６，４７９，５５４号に開示されている置換スチレンのシアノ及びカルボキシ誘導体（例えば３，３−ビス−（３，４−ジメトキシフェニル）アクリロニトリル）；ＷＯ０１／３４６０６及び米国特許第６，６６７，３１６号に開示されている、２位がα−（３，４−二置換フェニル）アルキル基で置換され、４及び／又は５位が窒素含有基で置換されたイソインドリン−１−オン及びイソインドリン−１，３−ジオン；並びにＷＯ０１／４５７０２及び米国特許第６，６９９，８９９号に開示されているイミド及びアミド置換アシルヒドロキサム酸（例えばプロパン酸（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）が挙げられるが、それらに限定されない。他の選択的サイトカイン阻害薬としては、その開示内容が参照により全面的に本明細書に組み込まれている、２００３年３月５日に出願された米国仮出願第６０／４５２，４６０号に開示されているジフェニルエチレン化合物が挙げられる。本明細書に特定されている特許及び特許出願の各々は、そのすべてが参照により本明細書に組み込まれている。
【００３６】
さらなる選択的サイトカイン阻害薬は、その典型的な実施態様が、３−（１，３−ジオキソベンゾ−［ｆ］イソインドール−２−イル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）プロピオンアミド及び３−（１，３−ジオキソ−４−アザイソインドール−２−イル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−プロピオンアミドを含む合成化学化合物群に属する。
【００３７】
他の具体的な選択的サイトカイン阻害薬は、それぞれが参照により本明細書に組み込まれている米国特許第５，６９８，５７９号，５，８７７，２００号，６，０７５，０４１号及び６，２００，９８７号並びにＷＯ９５／０１３４８に開示されている非ポリペプチド環式アミド群に属する。代表的な環式アミドとしては、以下の式の化合物が挙げられる。
【化１】
2007532642.tif 000003
（式中、ｎは１、２又は３の値を有し、
Ｒ５は、非置換ｏ−フェニレン、或いはそれぞれ独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子数が１から１０のアルキル、炭素原子数が１から１０のアルキル及びハロからなる群から選択される１から４つの置換基で置換されたｏ−フェニレンであり、
Ｒ７は、（ｉ）フェニル、或いはそれぞれ互いに独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数が１から１０のアルキル、炭素原子数が１から１０のアルコキシ、及びハロからなる群から選択される１以上の置換基で置換されたフェニル、（ｉｉ）非置換ベンジル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数が１から１０のアルキル、炭素原子数が１から１０のアルコキシ、及びハロからなる群から選択される１から３つの置換基で置換されたベンジル、（ｉｉｉ）ナフチル、及び（ｉｖ）ベンジルオキシであり、
Ｒ１２は、ＯＨ、炭素原子数が１から１２のアルコキシ、又は
【化２】
2007532642.tif 000004
であり、
Ｒ８は、水素原子、又は炭素原子数が１から１０のアルキルであり、
Ｒ９は、水素原子、炭素原子数が１から１０のアルキル、−ＣＯＲ１０又はＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０は、水素原子、炭素原子数が１から１０のアルキル、又はフェニルである）。
【００３８】
この群の具体的な化合物としては、
3-フェニル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロピオン酸;
3-フェニル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロピオンアミド;
3-フェニル-3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロピオン酸;
3-フェニル-3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロピオンアミド;
3-(4-メトキシフェニル)-3-(1-オキソインドリン-イル)プロピオン酸;
3-(4-メトキシフェニル)-3-(1-オキソインドリン-イル)プロピオンアミド;
3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキソインドリン-2-イル)プロピオン酸;
3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)プロピオンアミド;
3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキソインドリン-2-イル)プロピオンアミド;
3-(3,4-ジエトキシフェニル)-3-(1-オキソイソインドリン-イル)プロピオン酸;
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸メチル;
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸;
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-プロポキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸;
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-ブトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸;
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-プロポキシ-4-メトキシフェニル)プロピオンアミド;
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-ブトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオンアミド;
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-ブトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸メチル；及び
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-プロポキシ-4-メトキシフェニル) プロピオン酸メチル
が挙げられるが、それらに限定されない。他の代表的な環式アミドとしては、以下の式の化合物が挙げられる。
【化３】
2007532642.tif 000005
（式中、Ｚは、
【化４】
2007532642.tif 000006
であり、
Ｒ１は、（ｉ）３，４−ピリジン、（ｉｉ）ピロリジン、（ｉｉｉ）イミジゾール、（ｉｖ）ナフタレン、（ｖ）チオフェン、又は（ｖｉ）非置換の炭素原子数が２から６の直鎖状又は分枝状アルカン、或いはフェニル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数が１から１０のアルキル、炭素原子数が１から１０のアルコキシ若しくはハロで置換されたフェニルで置換された、炭素原子数が２から６の直鎖状又は分枝状アルカンの二価残基であり、前記残基の二価結合は隣接する環炭素原子上にあり、
Ｒ２は、−ＣＯ−又は−ＳＯ２−であり、
Ｒ３は、それぞれ独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数が１から１０のアルキル、炭素原子数が１から１０のアルコキシ又はハロから選択される１から３つの置換基で置換された（ｉ）フェニル、（ｉｉ）ピリジル、（ｉｉｉ）ピロリル、（ｉｖ）イミダゾリル、（ｉｖ）ナフチル、（ｖｉ）チエニル、（ｖｉｉ）キノリル、（ｖｉｉｉ）フリル又は（ｉｘ）インドリルであり、
Ｒ４は、アラニル、アルギニル、グリシル、フェニルグリシル、ヒスチジル、ロイシル、イソロイシル、リシル、メチオニル、プロリル、サルコシル、セリル、ホモセリル、スレオニル、チロニル、チロシル、バリル、ベンズイミドール−２−イル、ベンゾキサゾール−２−イル、フェニルスルホニル、メチルフェニルスルホニル又はフェニルカルバモイルであり、
ｎは、１、２又は３の値を有する）。他の代表的な環式アミドとしては、以下の式の化合物が挙げられる。
【化５】
2007532642.tif 000007
（式中、Ｒ５は、（ｉ）非置換ｏ−フェニレン、又はそれぞれ独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子数が１から１０のアルキル、炭素原子数が１から１０のアルコキシ、又はハロから選択される１から４つの置換基で置換されたｏ−フェニレン、或いは（ｉｉ）ピリジン、ピロリジン、イミジゾール、ナフタレン又はチオフェンの二価の残基であり、二価結合は、隣接する環炭素原子上にあり、
Ｒ６は、−ＣＯ−、ＣＨ２又は−ＳＯ２−であり、
Ｒ７は、（ｉ）Ｒ６が−ＳＯ２−である場合は水素原子、（ｉｉ）炭素原子数が１から１２の直鎖状、分枝状又は環式アルキル、（ｉｉｉ）ピリジル、（ｉｖ）フェニル、又はそれぞれ互いに独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数が１から１０のアルキル、炭素原子数が１から１０のアルコキシ、又はハロから選択される１以上の置換基で置換されたフェニル、（ｖ）炭素原子数が１から１０のアルキル、（ｖｉ）非置換ベンジル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数が１から１０のアルキル、炭素原子数が１から１０のアルコキシ、又はハロからなる群から選択される１から３つの置換基で置換されたベンジル、（ｖｉｉ）ナフチル、（ｖｉｉｉ）ベンジルオキシ、又は（ｉｘ）イミダゾール−４−イルメチルであり、
Ｒ１２は、−ＯＨ、炭素原子数が１から１２のアルコキシ、又は
【化６】
2007532642.tif 000008
であり、
ｎは、０、１、２又は３の値を有し、
Ｒ８’は、水素原子、又は炭素原子数が１から１０のアルキルであり、
Ｒ９’は、水素原子、炭素原子数が１から１０のアルキル、−ＣＯＲ１０又は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０は、水素原子、炭素原子数が１から１０のアルキル、又はフェニルである）。
【００３９】
他の代表的なイミドとしては、以下の式の化合物が挙げられる。
【化７】
2007532642.tif 000009
（式中、Ｒ７は、（ｉ）炭素原子数が１から１２の直鎖状、分枝状又は環式アルキル、（ｉｉ）ピリジル、（ｉｉｉ）フェニル、又はそれぞれ互いに独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数が１から１０のアルキル、炭素原子数が１から１０のアルコキシ、又はハロから選択される１以上の置換基で置換されたフェニル、（ｉｖ）非置換ベンジル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数が１から４のアルキル、炭素原子数が１から４のアルコキシ、又はハロからなる群から選択される１から３つの置換基で置換されたベンジル、（ｖ）ナフチル、（ｖｉ）ベンジルオキシ、又は（ｖｉｉ）イミダゾール−４−イルメチルであり、
Ｒ１２は、−ＯＨ、炭素原子数が１から１２のアルコキシ、−Ｏ−ＣＨ２−ピリジル、−Ｏ−ベンジル、又は
【化８】
2007532642.tif 000010
であり、
ｎは、０、１、２又は３の値を有し、
Ｒ８’は、水素原子、又は炭素原子数が１から１０のアルキルであり、
Ｒ９’は、水素原子、炭素原子数が１から１０のアルキル、−ＣＨ２−ピリジル、ベンジル、−ＣＯＲ１０又はＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０は、水素原子、炭素原子数が１から４のアルキル、又はフェニルである）。
【００４０】
他の具体的な選択的サイトカイン阻害薬としては、それぞれ参照により本明細書に組み込まれているＷＯ９９／０６０４１及び米国特許第６，２１４，８５７号に開示されているイミド及びアミド置換アルカノヒドロキサム酸が挙げられる。当該化合物の例としては、以下の式の化合物、及びプロトン化することが可能な窒素原子を含有する前記化合物の酸添加塩が挙げられるが、それらに限定されない。
【化９】
2007532642.tif 000011
（式中、Ｒ１及びＲ２の各々は、互いに独立に、水素原子又は低級アルキルであり、或いはＲ１及びＲ２は、それぞれが結合する示した炭素原子と一緒になって、非置換ｏ−フェニレン、ｏ−ナフチレン又はシクロヘキセン−１，２−ジイル、或いはそれぞれ独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子数が１から１０のアルキル、炭素原子数が１から１０のアルコキシ、及びハロからなる群から選択される１から４つの置換基で置換されたｏ−フェニレン、ｏ−ナフチレン又はシクロヘキセン−１，２−ジイルであり、
Ｒ３は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数が１から１０のアルキル、炭素原子数が１から１０のアルコキシ、炭素原子数が１から１０のアルキルチオ、ベンジルオキシ、炭素原子数が３から６のシクロアルコキシ、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキリデンメチル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキリデンメチル、インダニルオキシ及びハロからなる群から選択される１から４つの置換基で置換されたフェニルであり、
Ｒ４は、水素原子、炭素原子数が１から６のアルキル、フェニル又はベンジルであり、
Ｒ４’は、水素原子、又は炭素原子数が１から６のアルキルであり、
Ｒ５は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ−又は−ＮＨＣＯ−であり、
ｎは、０、１又は２の値を有する）。
【００４１】
本発明で使用されるさらに具体的な選択的サイトカイン阻害薬としては、
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(1-オキソイソインドリニル)プロピオンアミド;
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-メトキシ-3-(1-オキソイソインドリニル)プロピオンアミド;
N-ベンジルオキシ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-フタルイミドプロピオンアミド;
N-ベンジルオキシ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(3-ニトロフタルイミド)プロピオンアミド;
N-ベンジルオキシ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(1-オキソイソインドリニル)プロピオンアミド;
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-フタルイミドプロピオンアミド;
N-ヒドロキシ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-フタルイミドプロピオンアミド;
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(3-ニトロフタルイミド)プロピオンアミド;
N-ヒドロキシ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキソイソインドリニル)プロピオンアミド;
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(4-メチル-フタルイミド)プロピオンアミド;
3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-フタルイミドプロピオンアミド;
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)プロピオンアミド;
N-ヒドロキシ-3-(3-(2-プロポキシ)-4-メトキシフェニル}-3-フタルイミドプロピオンアミド;
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(3,6-ジフルオロフタルイミド)-N-ヒドロキシプロピオンアミド;
3-(4-アミノフタルイミド)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシプロピオンアミド;
3-(3-アミノフタルイミド)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシプロピオンアミド;
N-ヒドロキシ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキソイソインドリニル)プロピオンアミド;
3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(1-オキソイソインドリニル)プロピオンアミド；及び
N-ベンジルオキシ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(3-ニトロフタルイミド)プロピオンアミド
が挙げられるが、それらに限定されない。
【００４２】
本発明で使用されるさらなる選択的サイトカイン阻害薬としては、フェニル基がオキソイソインジン基で置換された置換フェネチルスルホンが挙げられる。当該化合物の例としては、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第６，０２０，３５８号に開示され、以下の式の化合物を含む化合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【化１０】
2007532642.tif 000012
（式中、＊で示される炭素原子は、キラルの中心を構成し、
Ｙは、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、ＳＯ２又はＣＨ２Ｃ＝Ｏであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々は、互いに独立に、水素原子、ハロ、炭素原子数が１から４のアルキル、炭素原子数が１から４のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ又は−ＮＲ８Ｒ９であり、或いは隣接する炭素原子上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のいずれか２つは、示したフェニレン環とともに、ナフチリデンであり、
Ｒ５及びＲ６の各々は、互いに独立に、水素原子、炭素原子数が１から４のアルキル、炭素原子数が１から４のアルコキシ、シアノ、又は炭素原子数が１８以下のシクロアルコキシであり、
Ｒ７は、水素原子、炭素原子数が１から８のアルキル、フェニル、ベンジル又はＮＲ８’Ｒ９’であり、
Ｒ８及びＲ９の各々は、互いに独立に、水素原子、炭素原子数が１から８のアルキル、フェニル又はベンジルであり、或いはＲ８及びＲ９の一方は水素原子であり、他方が−ＣＯＲ１０又は−ＳＯ２Ｒ１０であり、或いはＲ８及びＲ９は一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−であり、
Ｒ８’及びＲ９’の各々は、互いに独立に、水素原子、炭素原子数が１から８のアルキル、フェニル又はベンジルであり、或いはＲ８’及びＲ９’の一方は水素原子であり、他方が−ＣＯＲ１０’又は−ＳＯ２Ｒ１０’であり、或いはＲ８’及びＲ９’は一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｘ２は−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−である）。
【００４３】
便宜上、上記化合物をフェネチルスルホンとして特定するが、それらは、Ｒ７がＮＲ８’Ｒ９’である場合はスルホンアミドを含むことが理解されるであろう。
当該化合物の具体的な群は、ＹがＣ＝Ｏ又はＣＨ２である化合物である。
当該化合物のさらなる具体的な群は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、互いに独立に、水素原子、ハロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ又はＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８及びＲ９の各々は、互いに独立に、水素原子又はメチルであり、或いはＲ８及びＲ９の一方は水素原子であり、他方が−ＣＯＣＨ３である。
【００４４】
特定の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の１つが−ＮＨ２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の残りが水素原子である化合物である。
特定の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の１つが−ＮＨＣＯＣＨ３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の残りが水素原子である化合物である。
特定の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の１つが−Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の残りが水素原子である化合物である。
【００４５】
当該化合物のさらに好ましい群は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の１つがメチルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の残りが水素原子である化合物である。
特定の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の１つがフッ素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の残りが水素原子である化合物である。
特定の化合物は、Ｒ５及びＲ６の各々が、互いに独立に、水素原子、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロペントキシ又はシクロヘキソキシである化合物である。
【００４６】
特定の化合物は、Ｒ５がメトキシであり、Ｒ６がモノシクロアルコキシ、ポリシクロアルコキシ及びベンゾジクロアルコキシである化合物である。
特定の化合物は、Ｒ５がメトキシであり、Ｒ６がエトキシである化合物である。
特定の化合物は、Ｒ７がヒドロキシ、メチル、エチル、フェニル、ベンジル又はＮＲ８’Ｒ９’であり、Ｒ８’及びＲ９’は、互いに独立に、水素原子又はメチルである化合物である。
【００４７】
特定の化合物は、Ｒ７がメチル、エチル、フェニル、ベンジル又はＮＲ８’Ｒ９’であり、互いに独立してとらえたＲ８’及びＲ９’は、水素原子又はメチルである化合物である。
特定の化合物は、Ｒ７がメチルである化合物である。
特定の化合物は、Ｒ７がＮＲ８’Ｒ９’であり、互いに独立してとらえたＲ８’及びＲ９’は、水素原子又はメチルである化合物である。
【００４８】
さらなる選択的サイトカイン阻害薬としては、いずれも参照により本明細書に組み込まれている、２００３年３月１９日に出願された米国特許出願第１０／３９２，１９５号、２００３年３月２０日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０３／０８７３７及びＰＣＴ／ＵＳ０３／０８７３８、どちらも２００３年１月７日に出願された米国仮特許出願第６０／４３８，４５０号及び６０／４３８，４４８号（G. Mullerら）、及び２００３年３月５日に出願された米国仮特許出願第６０／４５２，４６０号（G. Mullerら）に開示されている鏡像異性的に純粋な化合物が挙げられる。好ましい化合物としては、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンの異性体及び３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドが挙げられる。
【００４９】
本発明に使用される好ましい選択的サイトカイン阻害薬は、Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐ．（ニュージャージ州Ｗａｒｒｅｎ）から入手可能な３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド及びシクロプロパンカルボン酸｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝−アミドである。３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドは、以下の化学構造を有する。
【化１１】
2007532642.tif 000013
【００５０】
他の具体的な選択的サイトカイン阻害薬としては、それぞれ参照により本明細書に組み込まれている米国特許第５，７２８，８４４号、５，７２８，８４５号、５，９６８，９４５号、６，１８０，６４４号及び６，５１８，２８１号並びにＷＯ９７／０８１４３及びＷＯ９７／２３４５７のシクロアルキルアミド及びシクロアルキルニトリルが挙げられるが、それらに限定されない。代表的な化合物は以下の式の化合物である。
【化１２】
2007532642.tif 000014
（式中、
Ｒ１及びＲ２の一方は、Ｒ３−Ｘ−であり、他方は、水素原子、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボ（低級）アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ又はＲ３−Ｘ−であり、
Ｒ３は、モノシクロアルキル、ビシクロアルキル、又は炭素原子数が１８以下のベンゾシクロアルキルであり、
Ｘは、炭素−炭素結合、−ＣＨ２−又は−Ｏ−であり、
Ｒ５は、（ｉ）非置換ｏ−フェニレン、或いはそれぞれ独立に、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボ（低級）アルコキシ、アセチル、又は非置換カルバモイル、若しくは低級アルキル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アシルアミノ又は低級アルコキシで置換されたカルバモイルから選択される１から３つの置換基で置換されたｏ−フェニレン、（ｉｉ）二価結合が隣接する環炭素原子上にあるピリジン、ピロリジン、イミダゾール、ナフタレン又はチオフェンの隣接二価残基、（ｉｉｉ）非置換の、炭素原子数が４から１０の隣接二価シクロアルキル又はシクロアルケニル、或いはそれぞれ独立に、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボ（低級）アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキル、低級アルコキシ又はフェニルからなる群から選択される１から３つの置換基で置換された、炭素原子数が４から１０の隣接二価シクロアルキル又はシクロアルケニル、（ｉｖ）低級アルキルによる二置換ビニレン、或いは（ｖ）非置換エチレン、又は低級アルキルによる一置換若しくは二置換のエチレンであり、
Ｒ６は、−ＣＯ−、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＯ−であり、
Ｙは、−ＣＯＺ、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＲ８、低級アルキル又はアリールであり、
Ｚは、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨＲ、−Ｒ９又は−ＯＲ９であり、
Ｒ８は、水素原子又は低級アルキルであり、
Ｒ９は、低級アルキル又はベンジルであり、
ｎは、０、１、２又は３の値を有する）。
【００５１】
他の実施態様において、Ｒ１及びＲ２の一方は、Ｒ３−Ｘ−であり、他方は、水素原子、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボ（低級）アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ又はＲ３−Ｘ−であり、
Ｒ３は、炭素原子数が１０以下のモノシクロアルキル、炭素原子数が１０以下のポリシクロアルキル又は炭素原子数が１０以下のベンゾ環式アルキルであり、
Ｘは、−ＣＨ２−又は−Ｏ−であり、
Ｒ５は、（ｉ）二価残基の２つの結合が隣接環炭素原子上にあるピリジン、ピロリジン、イミダゾール、ナフタレン又はチオフェンの隣接二価残基、
（ｉｉ）非置換の、炭素原子数が４から１０の隣接二価シクロアルキル、或いはそれぞれ独立に、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子数が１から１０のアルキル、炭素原子数が１から１０のアルコキシ又はフェニルからなる群から選択される１から３つの置換基で置換された、炭素原子数が４から１０の隣接二価シクロアルキル、
（ｉｉｉ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子数が１から３のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数が１から３のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子数が１から４のアルキル、炭素原子数が１から４のアルコキシ又はハロで置換された二置換ビニレン、或いは
（ｉｖ）非置換エチレン、又はそれぞれ独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子数が１から３のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数が１から３のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子数が１から４のアルキル、炭素原子数が１から４のアルコキシ又はハロから選択される１から２つの置換基で置換されたエチレンであり、
Ｒ６は、−ＣＯ−、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＯ−であり、
Ｙは、−ＣＯＸ、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＲ８、炭素原子数が１から５のアルキル、又はアリールであり、
Ｘは、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨＲ、−Ｒ９、−ＯＲ９、又は炭素原子数が１から５のアルキルであり、
Ｒ８は、水素原子又は低級アルキルであり、
Ｒ９は、アルキル又はベンジルであり、
ｎは、０、１、２又は３の値を有する。
【００５２】
他の実施態様において、Ｒ１及びＲ２の一方は、Ｒ３−Ｘ−であり、他方は、水素原子、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボ（低級）アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ＨＦ２ＣＯ、Ｆ３ＣＯ、又はＲ３−Ｘ−であり、
Ｒ３は、モノシクロアルキル、ビシクロアルキル、炭素原子数が１８以下のベンゾシクロアルキル、テトラヒドロピラン又はテトラヒドロフランであり、
Ｘは、炭素−炭素結合、−ＣＨ２、−Ｏ−又は−Ｎ＝であり、
Ｒ５は、（ｉ）非置換ｏ−フェニレン、或いはそれぞれ独立に、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボ（低級）アルコキシ、アセチル、又は非置換カルバモイル、若しくは低級アルキル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アシルアミノ又は低級アルコキシで置換されたカルバモイルから選択される１から３つの置換基で置換されたｏ−フェニレン、（ｉｉ）二価結合が隣接する環炭素原子上にあるピリジン、ピロリジン、イミダゾール、ナフタレン又はチオフェンの隣接二価残基、（ｉｉｉ）非置換の、炭素原子数が４から１０の隣接二価シクロアルキル又はシクロアルケニル、或いはそれぞれ独立に、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボ（低級）アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキル、低級アルコキシ及びフェニルからなる群から選択される１以上の置換基で置換された、炭素原子数が４から１０の隣接二価シクロアルキル又はシクロアルケニル、（ｉｖ）低級アルキルによる二置換ビニレン、或いは（ｖ）非置換、又は低級アルキルによる一置換若しくは二置換のエチレンであり、
Ｒ６は、−ＣＯ−、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＯ−であり、
Ｙは、−ＣＯＸ、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＲ８、炭素原子数が１から５のアルキル、又はアリールであり、
Ｘは、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨＲ、−Ｒ９、−ＯＲ９、又は炭素原子数が１から５のアルキルであり、
Ｒ８は、水素原子又は低級アルキルであり、
Ｒ９は、アルキル又はベンジルであり、
ｎは、０、１、２又は３の値を有する。
【００５３】
他の代表的な化合物は、以下の式の化合物である。
【化１３】
2007532642.tif 000015
（式中、
Ｙは、−Ｃ≡Ｎ又はＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３であり、
ｍは、０、１、２又は３であり、
Ｒ５は、（ｉ）非置換ｏ−フェニレン、或いはそれぞれ独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子数が１から３のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数が１から３のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子数が１から４のアルキル、炭素原子数が１から４のアルコキシ、又はハロから選択される１から３つの置換基で置換されたｏ−フェニレン、（ｉｉ）二価結合が隣接環炭素原子上にあるピリジン、ピロリドン、イミジゾール、ナフタレン又はチオフェンの二価残基、（ｉｉｉ）非置換の、炭素原子数が４から１０の二価シクロアルキル、或いはそれぞれ互いに独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子数が１から１０のアルキル、炭素原子数が１から１０のアルコキシ、フェニル又はハロからなる群からなる群から選択される１以上の置換基で置換された、炭素原子数が４から１０の二価シクロアルキル、（ｉｖ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子数が１から３のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数が１から３のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子数が１から４のアルキル、炭素原子数が１から４のアルコキシ又はハロで置換された二置換ビニレン、或いは（ｖ）非置換エチレン、或いはそれぞれ独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子数が１から３のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数が１から３のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子数が１から４のアルキル、炭素原子数が１から４のアルコキシ又はハロから選択される１から２つの置換基で置換されたエチレンであり、
Ｒ６は、−ＣＯ−、−ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＯ−又は−ＳＯ２−であり、
Ｒ７は、（ｉ）炭素原子数が１から１２の直鎖状又は分枝状アルキル、（ｉｉ）炭素原子数が１から１２の環式又は二環式アルキル、（ｉｉｉ）ピリジル、（ｉｖ）それぞれ互いに独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数が１から１０の直鎖状、分枝状、環式又は二環式アルキル、炭素原子数が１から１０の直鎖状、分枝状、環式又は二環式アルコキシ、Ｒが炭素原子数が１から１０の環式又は二環式アルキルであるＣＨ２Ｒ、又はハロから選択される１以上の置換基で置換されたフェニル、（ｖ）それぞれ独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数が１から４のアルキル、炭素原子数が１から１０のアルコキシ、又はハロからなる群から選択される、１から３つの置換基で置換されたベンジル、（ｖｉ）ナフチル、又は（ｖｉｉ）ベンジルオキシであり、
ｎは、０、１、２又は３の値を有する）。
【００５４】
他の実施態様において、具体的な選択的サイトカイン阻害薬は、以下の式の化合物である。
【化１４】
2007532642.tif 000016
（式中、
Ｒ５は、（ｉ）二価結合が隣接環炭素原子上にあるピリジン、ピロリジン、イミダゾール、ナフタレン又はチオフェンの二価残基、（ｉｉ）非置換の、炭素原子数が４から１０の二価シクロアルキル、或いはそれぞれ互いに独立にニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子数が１から１０のアルキル、炭素原子数が１から１０のアルコキシ、フェニル又はハロからなる群から選択される１以上の置換基で置換された、炭素原子数が４から１０の二価シクロアルキル、（ｉｉｉ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子数が１から３のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数が１から３のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子数が１から４のアルキル、炭素原子数が１から４のアルコキシ、又はハロで置換された二置換ビニレン、或いは（ｉｖ）非置換エチレン、或いはそれぞれ独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子数が１から３のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数が１から３のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子数が１から４のアルキル、炭素原子数が１から４のアルコキシ、又はハロから選択される１から２つの置換基で選択されたエチレンであり、
Ｒ６は、−ＣＯ−、−ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＯ−又は−ＳＯ２−であり、
Ｒ７は、（ｉ）炭素原子数が４から１２の環式又は二環式アルキル、（ｉｉ）ピリジル、（ｉｉｉ）それぞれ互いに独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数が１から１０の直鎖状、分枝状、環式又は二環式アルキル、炭素原子数が１から１０の直鎖状、分枝状、環式又は二環式アルコキシ、Ｒが炭素原子数が１から１０の環式又は二環式アルキルであるＣＨ２Ｒ、又はハロから選択される１以上の置換基で置換されたフェニル、（ｉｖ）それぞれ独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数が１から４のアルキル、炭素原子数が１から１０のアルコキシ、又はハロからなる群から選択される１から３つの置換基で置換されたベンジル、（ｖ）ナフチル、或いは（ｖｉ）ベンジルオキシであり、
Ｙは、−ＣＯＸ、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＲ８、炭素原子数が１から５のアルキル、又はアリールであり、
Ｘは、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨＲ、−Ｒ９、−ＯＲ９、又は炭素原子数が１から５のアルキルであり、
Ｒ８は、水素原子又は低級アルキルであり、
Ｒ９は、アルキル又はベンジルであり、
ｎは、０、１、２又は３の値を有する）。
【００５５】
他の具体的な選択的サイトカイン阻害薬としては、それぞれ参照により本明細書に組み込まれている米国特許第５，８０１，１９５号、５，７３６，５７０号、６，０４６，２２１号及び６，２８４，７８０号のアリールアミド（例えば、一実施態様は、Ｎ−ベンゾイル−３−アミノ−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−プロパンアミド）が挙げられるが、それらに限定されない。代表的な化合物は、以下の式の化合物である。
【化１５】
2007532642.tif 000017
（式中、
Ａｒは、（ｉ）炭素原子数が１から１２の直鎖状、分枝状又は環式の非置換アルキル、（ｉｉ）炭素原子数が１から１２の直鎖状、分枝状又は環式の置換アルキル、（ｉｉｉ）フェニル、（ｉｖ）それぞれ互いに独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子数が１から１０のアルキル、炭素原子数が１から１０のアルコキシ、又はハロからなる群から選択される１以上の置換基で置換されたフェニル、（ｖ）複素環、或いは（ｖｉ）それぞれ互いに独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数が１から１０のアルキル、炭素原子数が１から１０のアルコキシ、又はハロから選択される１以上の置換基で置換された複素環であり、
Ｒは、−Ｈ、炭素原子数が１から１０のアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ又はＣＨ２ＣＯＺであり、Ｚは、炭素原子数が１から１０のアルコキシ、ベンジルオキシ又はＮＨＲ１であり、Ｒ１はＨ、又は炭素原子数が１から１０のアルキルであり、
Ｙは、ｉ）非置換フェニル又は複素環、或いはそれぞれ互いに独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数が１から１０のアルキル、炭素原子数が１から１０のアルコキシ、又はハロから選択される１以上の置換基で置換されたフェニル又は複素環、或いは（ｉｉ）ナフチルである）。それらの化合物の具体的な例は、以下の式の化合物である。
【化１６】
2007532642.tif 000018
（式中、
Ａｒは、各置換基が、それぞれ互いに独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数が１から１０のアルキル、炭素原子数が１から１０のアルコキシ、及びハロからなる群から選択される３，４−二置換フェニルであり、
Ｚは、炭素原子数が１から１０のアルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ、又は炭素原子数が１から１０のアルキルアミノであり、
Ｙは、（ｉ）非置換フェニル、又はそれぞれ互いに独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数が１から１０のアルキル、炭素原子数が１から１０のアルコキシ、及びハロからなる群から選択される、１以上の置換基で置換されたフェニル、又は（ｉｉ）ナフチルである）。
【００５６】
他の具体的な選択的サイトカイン阻害薬としては、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第５，７０３，０９８号に開示されているイミド／アミドエーテル及びアルコール（例えば３−フタルイミド−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロパン−１−オール）が挙げられるが、それらに限定されない。代表的な化合物は、以下の式を有する。
【化１７】
2007532642.tif 000019
（式中、
Ｒ１は、（ｉ）炭素原子数が１から１２の直鎖状、分枝状又は環式の非置換アルキル、（ｉｉ）炭素原子数が１から１２の直鎖状、分枝状又は環式の置換アルキル、（ｉｉｉ）フェニル、或いは（ｉｖ）それぞれ互いに独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、炭素原子数が１から１０のアルキル、炭素原子数が３から１０のシクロアルキル、炭素原子数が５から１２のビシクロアルキル、炭素原子数が１から１０のアルコキシ、炭素原子数が３から１０のシクロアルコキシ、炭素原子数が５から１２のビシクロアルコキシ、及びハロからなる群から選択される１以上の置換基で置換されたフェニルであり、
Ｒ２は、水素原子、炭素原子数が１から８のアルキル、ベンジル、ピリジルメチル又はアルコキシメチルであり、
Ｒ３は、（ｉ）エチレン、（ｉｉ）ビニレン、（ｉｉｉ）炭素原子数が３から１０の分枝状アルキレン、（ｉｖ）炭素原子数が３から１０の分枝状アルケニレン、（ｖ）非置換の、炭素原子数が４から９のシクロアルキレン、或いはそれぞれ独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数が１から６のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子数が１から６のアシルで置換されたアミノ、炭素原子数が１から１０のアルキル、炭素原子数が１から１０のアルコキシ、及びハロからなる群から選択される１以上の置換基で置換された、炭素原子数が４から９のシクロアルキレン、（ｖｉ）非置換の、炭素原子数が４から９のシクロアルケニレン、或いはそれぞれ独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数が１から６のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子数が１から６のアシルで置換されたアミノ、炭素原子数が１から１０のアルキル、炭素原子数が１から１２のアルコキシ、及びハロからなる群から選択される１以上の置換基で置換された、炭素原子数が４から９のシクロアルケニレン、（ｖｉｉ）非置換ｏ−フェニレン、或いはそれぞれ独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数が１から６のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子数が１から６のアシルで置換されたアミノ、炭素原子数が１から１０のアルキル、炭素原子数が１から１２のアルコキシ、及びハロからなる群から選択される１以上の置換基で置換されたｏ−フェニレン、（ｖｉｉｉ）ナフチル、又は（ｉｘ）ピリジルであり、
Ｒ４は、−ＣＸ−、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＸであり、
Ｘは、Ｏ又はＳであり、
ｎは、０、１、２又は３である）。
【００５７】
他の具体的な選択的サイトカイン阻害薬としては、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第５，６５８，９４０号に開示されているスクシンイミド及びマレイミド（例えば３−（３’，４’，５’，６’−ペトラヒドロフタルイミド）−３−（３”，４”−ジメトキシフェニル）プロピオン酸メチル）が挙げられるが、それらに限定されない。代表的な化合物は、以下の式の化合物である。
【化１８】
2007532642.tif 000020
（式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＯ又は−ＣＯ−であり、
Ｒ２及びＲ３は一緒になって、（ｉ）非置換エチレン、又は炭素原子数が１から１０のアルキル又はフェニルで置換されたエチレン、（ｉｉ）それぞれ互いに独立に、炭素原子数が１から１０のアルキル及びフェニルからなる群から選択される２つの置換基で置換されたビニレン、或いは（ｉｉｉ）非置換の、炭素原子数が５から１０の二価のシクロアルキル、或いはそれぞれ互いに独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、非置換カルバモイル、又は炭素原子数が１から３のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子数が１から１０のアルキル、炭素原子数が１から１０のアルコキシ、ノルボルニル、フェニル又はハロからなる群から選択される１以上の置換基で置換された、炭素原子数が５から１０の二価のシクロアルキルであり、
Ｒ４は、（ｉ）炭素原子数が４から８の直鎖状又は分枝状非置換アルキル、（ｉｉ）非置換の、炭素原子数が５から１０のシクロアルキル又はビシクロアルキル、或いはそれぞれ独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子数が１から１０の分枝状、直鎖状若しくは環式アルキル、炭素原子数が１から１０のアルコキシ、フェニル又はハロからなる群から選択される１以上の置換基で置換された、炭素原子数が５から１０のシクロアルキル又はビシクロアルキル、（ｉｉｉ）それぞれ互いに独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子数が１から１０のアルキル、炭素原子数が１から１０のアルコキシ、炭素原子数が３から１０のシクロアルキル又はビシクロアルキル、炭素原子数が３から１０のシクロアルコキシ又はビシクロアルコキシ、フェニル又はハロからなる群から選択される１以上の置換基で置換されたフェニル、或いは（ｉｖ）非置換のピリジン又はピロリジン、或いはそれぞれ互いに独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子数が１から１０のアルキル、炭素原子数が１から１０のアルコキシ、フェニル又はハロからなる群から選択される１以上の置換基で置換されたピリジン又はピロリジンであり、
Ｒ５は、−ＣＯＸ、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯＸ、炭素原子数が１から５のアルキル、アリール、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ２アリール又は−ＣＨ２ＯＨであり、
Ｘは、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＨＲ又はＯＲ６であり、
Ｒは、低級アルキルであり、
Ｒ６は、アルキル又はベンジルである）。
【００５８】
他の具体的な選択的サイトカイン阻害薬としては、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第６，４２９，２２１号に開示されている置換イミド（例えば２−フタルイミド−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロパン）が挙げられるが、それらに限定されない。代表的な化合物は、以下の式を有する。
【化１９】
2007532642.tif 000021
（式中、
Ｒ１は、（ｉ）炭素原子数が１から１２の直鎖状、分枝状又は環式アルキル、（ｉｉ）フェニル、又はそれぞれ互いに独立にニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数が１から１０の直鎖状又は分枝状アルキル、炭素原子数が１から１０のアルコキシ、又はハロから選択される１以上の置換基で置換されたフェニル、（ｉｉｉ）ベンジル、又はそれぞれ互いに独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数が１から１０のアルキル、炭素原子数が１から１０のアルコキシ、又はハロから選択される１以上の置換基で置換されたベンジル、或いは（ｉｖ）Ｙが、炭素原子数が１から１２の直鎖状、分枝状又は環式アルキルであり、Ｐｈが、フェニル、又はそれぞれ互いに独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数が１から１０のアルキル、炭素原子数が１から１０のアルコキシ、又はハロから選択される１以上の置換基で置換されたフェニルである、−Ｙ−Ｐｈであり、
Ｒ２は、−Ｈ、炭素原子数が１から１０の分枝状又は非分枝状アルキル、フェニル、ピリジル、複素環、−ＣＨ２−アリール又は−ＣＨ２−複素環であり、
Ｒ３は、ｉ）エチレン、ｉｉ）ビニレン、ｉｉｉ）炭素原子数が３から１０の分枝状アルキレン、ｉｖ）炭素原子数が３から１０の分枝状アルケニレン、ｖ）非置換の、炭素原子数が４から９のシクロアルキレン、或いはそれぞれ独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子数が１から４のアルキル、炭素原子数１から４のアルコキシ、又はハロから選択される１から２つの置換基で置換された、炭素原子数が４から９のシクロアルキレン、ｖｉ）非置換の、炭素原子数が４から９のシクロアルケニレン、或いはそれぞれ独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子数が１から４のアルキル、炭素原子数１から４のアルコキシ、又はハロから選択される１から２つの置換基で置換された、炭素原子数が４から９のシクロアルケニレン、或いはｖｉｉ）非置換ｏ−フェニレン、或いはそれぞれ独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子数が１から４のアルキル、炭素原子数１から４のアルコキシ、又はハロから選択される１から２つの置換基で置換されたｏ−フェニレンであり、
Ｒ４は、−ＣＸ又は−ＣＨ２であり、
Ｘは、Ｏ又はＳである）。
【００５９】
他の具体的な選択的サイトカイン阻害薬としては、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第６，３２６，３８８号に開示されている置換１，３，４−オキサジアゾール（例えば２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−５−メチルイソインドリン−１，３−ジオン）が挙げられるが、それらに限定されない。代表的な化合物は、以下の式の化合物、及びプロトン化が可能な窒素原子を含有する前記化合物の酸添加塩である。
【化２０】
2007532642.tif 000022
（式中、
＊で示される炭素原子は、キラルの中心を構成し、
Ｙは、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、ＳＯ２又はＣＨ２Ｃ＝Ｏであり、
Ｘは、水素原子、又は炭素原子数が１から４のアルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々は、互いに独立に、水素原子、ハロ、トリフルオロメチル、アセチル、炭素原子数が１から８のアルキル、炭素原子数が１から４のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）２ＮＲ８Ｒ９又は−ＮＲ８Ｒ９であり、
隣接炭素原子上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のいずれか２つは、示したベンゼン環とともに、ナフチリデン、キノリン、キノキサリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾジオキソール又は２−ヒドロキシベンゾイミダゾールであり、
Ｒ５及びＲ６の各々は、互いに独立に、水素原子、炭素原子数が１から４のアルキル、炭素原子数が１から６のアルコキシ、シアノ、ベンゾシクロアルコキシ、炭素原子数が１８以下のシクロアルコキシ、炭素原子数が１８以下のビシクロアルコキシ、炭素原子数が１８以下のトリシクロアルコキシ、又は炭素原子数が１８以下のシクロアルキルアルコキシであり、
Ｒ８及びＲ９の各々は、互いに独立に、水素原子、炭素原子数が１から８の直鎖状又は分枝状アルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、又はピリジルメチル、或いはＲ８及びＲ９の一方は水素原子であり、他方が−ＣＯＲ１０又は−ＳＯ２Ｒ１０であり、或いはＲ８及びＲ９は一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、−ＣＨ＝ＮＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−であり、
Ｒ１０は、水素原子、炭素原子数が１から８のアルキル、シクロアルキル、炭素原子数が６以下のシクロアルキルメチル、フェニル、ピリジル、ベンジル、イミダゾリルメチル、ピリジルメチル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＨ２Ｒ１４Ｒ１５又はＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立に、水素原子、メチル、エチル又はプロピルであり、
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立に、水素原子、炭素原子数が１から８のアルキル、フェニル又はベンジルである）。
【００６０】
それらの化合物の具体的な例は、以下の式の化合物である。
【化２１】
2007532642.tif 000023
（式中、
＊で示される炭素原子は、キラルの中心を構成し、
Ｙは、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、ＳＯ２又はＣＨ２Ｃ＝Ｏであり、
Ｘは、水素原子、又は炭素原子数が１から４のアルキルであり、
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々は、互いに独立に、水素原子、ハロ、トリフルオロメチル、アセチル、炭素原子数が１から８のアルキル、炭素原子数が１から４のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）２ＮＲ８Ｒ９又は−ＮＲ８Ｒ９であり、
（ｉｉ）隣接炭素原子上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のいずれか２つは、それらが結合する示したベンゼン環とともに、ナフチリデン、キノリン、キノキサリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾジオキソール又は２−ヒドロキシベンゾイミダゾールであり、
Ｒ５及びＲ６の各々は、互いに独立に、水素原子、炭素原子数が１から４のアルキル、炭素原子数が１から６のアルコキシ、シアノ、ベンゾシクロアルコキシ、炭素原子数が１８以下のシクロアルコキシ、炭素原子数が１８以下のビシクロアルコキシ、炭素原子数が１８以下のトリシクロアルコキシ、又は炭素原子数が１８以下のシクロアルキルアルコキシであり、
（ｉ）Ｒ８及びＲ９の各々は、互いに独立に、水素原子、炭素原子数が１から８のアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル又はピリジルメチルであり、或いは
（ｉｉ）Ｒ８及びＲ９の一方は水素原子であり、他方が−ＣＯＲ１０又は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０は水素原子、炭素原子数が１から８のアルキル、シクロアルキル、炭素原子数が６以下のシクロアルキルメチル、フェニル、ピリジル、ベンジル、イミダゾリルメチル、ピリジルメチル、ＮＲ１１Ｒ１２又はＣＨ２ＮＲ１４Ｒ１５であり、Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立に、水素原子、炭素原子数が１から８のアルキル、フェニル又はベンジルであり、Ｒ１４及びＲ１５は、互いに独立に、水素原子、メチル、エチル又はプロピルであり、或いは
（ｉｉｉ）Ｒ８及びＲ９は一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、−ＣＨ＝ＮＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−である）。
【００６１】
他の具体的な選択的サイトカイン阻害薬としては、それぞれ参照により本明細書に組み込まれている米国特許第５，９２９，１１７号、６，１３０，２２６号、６，２６２，１０１号及び６，４７９，５５４号に開示されている置換スチレンのシアノ及びカルボキシ誘導体（例えば３，３−ビス−（３，４−ジメトキシフェニル）アクリロニトリル）が挙げられるが、それらに限定されない。代表的な化合物は、以下の式の化合物である。
【化２２】
2007532642.tif 000024
（式中、
（ａ）Ｘは、−Ｏ−又は−（ＣｎＨ２ｎ）−、ｎは、０、１、２又は３の値を有し、Ｒ１は、炭素原子数が１から１０のアルキル、炭素原子数が１０以下のモノシクロアルキル、炭素原子数が１０以下のポリシクロアルキル、又は炭素原子数が１０以下のベンゾ環式アルキルであり、或いは
（ｂ）Ｘは、−ＣＨ＝であり、Ｒ１は、炭素原子数が１０以下のアルキリデン、炭素原子数が１０以下のモノシクロアルキリデン、又は炭素原子数が１０以下のビシクロアルキリデンであり、
Ｒ２は、水素原子、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルキルデンメチル、低級アルコキシ又はハロであり、
Ｒ３は、（ｉ）非置換フェニル、或いはそれぞれ独立に、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子数が１から３のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数が１から５のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子数が１０以下のアルキル、炭素原子数が１０以下のシクロアルキル、炭素原子数が１０以下のアルコキシ、炭素原子数が１０以下のシクロアルコキシ、炭素原子数が１０以下のアルキリデンメチル、炭素原子数が１０以下のシクロアルキリデンメチル、フェニル又はメチレンジオキシから選択される１以上の置換基で置換されたフェニル、（ｉｉ）ピリジン、置換ピリジン、ピロリジン、イミジゾール、ナフタレン又はチオフェン、或いは（ｉｉｉ）非置換の、炭素原子数が４から１０のシクロアルキル、或いはそれぞれ独立に、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子数が１から１０のアルキル、炭素原子数が１から１０のアルコキシ、及びフェニルからなる群から選択される１以上の置換基で置換された、炭素原子数が４から１０のシクロアルキルであり、
Ｒ４及びＲ５の各々は個々に水素原子であり、Ｒ４及びＲ５は一緒になって、炭素−炭素結合であり、
Ｙは、−ＣＯＺ、−Ｃ≡Ｎ、又は炭素原子数が１から５の低級アルキルであり、
Ｚは、−ＯＨ、−ＮＲ６Ｒ６、−Ｒ７又は−ＯＲ７であり、Ｒ６は、水素原子又は低級アルキルであり、Ｒ７は、アルキル又はベンジルである）。それらの化合物の具体的な例としては、以下の式の化合物が挙げられる。
【化２３】
2007532642.tif 000025
（式中、
（ａ）Ｘは、−Ｏ−又は−（ＣｎＨ２ｎ）−、ｎは、０、１、２又は３の値を有し、Ｒ１は、炭素原子数が１から１０のアルキル、炭素原子数が１０以下のモノシクロアルキル、炭素原子数が１０以下のポリシクロアルキル、又は炭素原子数が１０以下のベンゾ環式アルキルであり、或いは
（ｂ）Ｘは、−ＣＨ＝であり、Ｒ１は、炭素原子数が１０以下のアルキリデン、炭素原子数が１０以下のモノシクロアルキリデン、又は炭素原子数が１０以下のビシクロアルキリデンであり、
Ｒ２は、水素原子、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルキルデンメチル、低級アルコキシ又はハロであり、
Ｒ３は、非置換のピロリジン、イミダゾール又はチオフェン、或いはそれぞれ独立に、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子数が１から１０のアルキル、炭素原子数が１から１０のアルコキシ、及びフェニルからなる群から選択される１以上の置換基で置換された、ピロリジン、イミダゾール又はチオフェンであり、
Ｒ４及びＲ５の各々は個々に水素原子であり、Ｒ４及びＲ５は一緒になって、炭素−炭素結合であり、
Ｙは、−ＣＯＺ、−Ｃ≡Ｎ、又は炭素原子数が１から５の低級アルキルであり、
Ｚは、−ＯＨ、−ＮＲ６Ｒ６、−Ｒ７又は−ＯＲ７であり、Ｒ６は、水素原子又は低級アルキルであり、Ｒ７は、アルキル又はベンジルである）。
【００６２】
特に好ましいニトリルは、以下の式の化合物である。
【化２４】
2007532642.tif 000026
（式中、
（ａ）Ｘは、−Ｏ−又は−（ＣｎＨ２ｎ）−、ｎは、０、１、２又は３の値を有し、Ｒ１は、炭素原子数が１０以下のアルキル、炭素原子数が１０以下のモノシクロアルキル、炭素原子数が１０以下のポリシクロアルキル、又は炭素原子数が１０以下のベンゾ環式アルキルであり、或いは
（ｂ）Ｘは、−ＣＨ＝であり、Ｒ１は、炭素原子数が１０以下のアルキリデン、又は炭素原子数が１０以下のモノシクロアルキリデンであり、
Ｒ２は、水素原子、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロであり、
Ｒ３は、（ｉ）非置換フェニル又はナフチル、或いはそれぞれ独立に、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子数が１から３のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数が１から５のアルキルで置換されたアミノ、アルコキシ、又は炭素原子数が１から１０のシクロアルコキシから選択される１以上の置換基で置換されたフェニル又はナフチル、或いは（ｉｉ）非置換の、炭素原子数が４から１０のシクロアルキル、或いはそれぞれ独立に、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子数が１から１０のアルキル、炭素原子数が１から１０のアルコキシ、及びフェニルからなる群から選択される１以上の置換基で置換された、炭素原子数が４から１０のシクロアルキルである）。
【００６３】
特に好ましいニトリルは、以下の式の化合物である。
【化２５】
2007532642.tif 000027
【００６４】
他の具体的なサイトカイン阻害薬としては、参照により本明細書に組み込まれているＷＯ０１／３４６０６及び米国特許第６，６６７，３１６号に開示されている、２位がα−（３，４−非置換フェニル）アルキル基で置換され、４及び／又は５位が窒素含有基で置換されたイソインドリン−１−オン及びイソインドリン−１，３−ジオンが挙げられるが、それらに限定されない。代表的な化合物としては、以下の式の化合物、及びその医薬として許容し得る塩及び立体異性体が挙げられる。
【化２６】
2007532642.tif 000028
（式中、
Ｘ及びＸ’の一方は、＝Ｃ＝Ｏ又は＝ＳＯ２であり、Ｘ及びＸ’の他方は、＝Ｃ＝Ｏ、＝ＣＨ２、＝ＳＯ２又は＝ＣＨ２Ｃ＝Ｏであり、
ｎは、１、２又は３であり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ１８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１８）シクロアルコキシ又は（Ｃ３〜Ｃ１８）シクロアルキル−メトキシであり、
Ｒ３は、ＳＯ２−Ｙ、ＣＯＺ、ＣＮ又は（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルであり、
Ｙは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ベンジル又はフェニルであり、
Ｚは、ＮＲ６Ｒ７（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ベンジル又はフェニルであり、
Ｒ６は、Ｈ、その各々が任意にハロ、アミノ又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アミノで置換されうる（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルカノイル、ベンジル又はフェニルであり、
Ｒ７は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は一緒になって、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｒ８−、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ８−又は−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ８−を与え、
Ｒ８は、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝Ｎ又はＮ＝ＣＨであり、或いは
Ｒ４及びＲ５の一方はＨであり、Ｒ４及びＲ５の他方は、イミダゾイル、ピロリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、又は式（Ａ）
【化２７】
2007532642.tif 000029
の構造であり、
ｚは、０又は１であり、
Ｒ９は、Ｈ、任意にハロで置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルカノイル又は（Ｃ４〜Ｃ６）シクロアルカノイル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アミノ、又は（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキル−アミノ、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルコキシカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ５）アルコキシアルキルカルボニル、Ｎ−モリホリノカルボニル、カルバモイル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されたＮ−置換カルバモイル、又はメチルスルホニルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、メチルスルホニル又は（Ｃ３〜Ｃ５）アルコキシアルキルカルボニルであり、或いは
Ｒ９及びＲ１０は一緒になって、任意に、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アミノ、又は（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキル−アミノで置換された、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−又はで置換された（Ｃ１〜Ｃ２）アルキリデンを与え、或いは
Ｒ４及びＲ５は、ともに式（Ａ）の構造である）。
【００６５】
一実施態様において、（ｉ）Ｒ３が−ＳＯ２−Ｙ、−ＣＯＺ又は−ＣＮであり、（ｉｉ）Ｒ４及びＲ５の一方が水素原子である場合にｚは０でない。他の実施態様において、Ｒ９及びＲ１０は一緒になって、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アミノ、又は（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキル−アミノで置換された、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、又はアミノで置換された（Ｃ１〜Ｃ２）アルキリデンである。他の実施態様において、Ｒ４及びＲ５は、ともに式（Ａ）の構造である。
【００６６】
具体的な化合物は、以下の式の化合物、及びその鏡像異性体である。
【化２８】
2007532642.tif 000030
さらなる具体的な化合物は、以下の式の化合物である。
【化２９】
2007532642.tif 000031
【００６７】
さらなる例としては、2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4,5-ジニトロイソインドリン-1,3-ジオン；2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4,5-ジアミノイソインドリン-1,3-ジオン；7-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-3-ピロリノ[3,4-e]ベンゾイミダゾール-6,8-ジオン；7-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]ヒドロ-3-ピロリノ[3,4-e]ベンゾイミダゾール-2,6,8-トリオン；2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-3-ピロリノ[3,4-h]キノリン-1,3-ジオン；2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-3-ピロリノ[3,4-f]キノキサリン-1,3-ジオン；シクロプロピル-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド；2-クロロ-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；2-アミノ-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；2-N,N-ジメチルアミノ-N-{2-[-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}-2,2,2-トリフルオロアセトアミド；N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}メトキシカルボキサミド；4-[1-アザ-2-(ジメチルアミノ)ビニル]-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]イソインドリン-1,3-ジオン；4-[1-アザ-2-(ジメチルアミノ)プロパ-1-エニル]-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]イソインドリン-1,3-ジオン；2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン；2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-ピロリルイソインドリン-1,3-ジオン；4-(アミノメチル)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-イソインドリン-1,3-ジオン；2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-(ピロリルメチル)イソインドリン-1,3-ジオン；N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アセトアミド；N-{2-[1R-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；N-{2-[1R-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；N-{2-[1S-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；N-{2-[1S-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；4-アミノ-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシブチルイソインドリン-1,3-ジオン；4-アミノ-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]イソインドリン-1,3-ジオン；2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-4-ピロリルイソインドリン-1,3-ジオン；2-クロロ-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-1,3-ジオキソイソインドール-4-イル}アセトアミド；2-(ジメチルアミノ)-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；4-アミノ-2-[1R-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシブチル]イソインドリン-1,3-ジオン；4-アミノ-2-[1R-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]イソインドリン-1,3-ジオン；2-[1R-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-4-ピロリルイソインドリン-1,3-ジオン；2-(ジメチルアミノ)-N-{2-[1R-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；シクロペンチル-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド；3-(ジメチルアミノ)-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}プロパンアミド；2-(ジメチルアミノ)-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}プロパンアミド；N-{2-[(1R)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド；N-{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド；4-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]ピロリル}-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]イソインドリン-1,3-ジオン；シクロプロピル-N-{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド；2-[1-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-4-ピロリルイソインドリン-1,3-ジオン；N-{2-[1-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド；シクロプロピル-N-{2-[1-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド；シクロプロピル-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド；2-(ジメチルアミノ)-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；シクロプロピル-N-{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド；シクロプロピル-N-{2-[(1R)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド；(3R)-3-[7-(アセチルアミノ)-1-オキソイソインドリン-2-イル]-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチルプロパンアミド；(3R)-3-[7-(シクロプロピルカルボニルアミノ)-1-オキソイソインドリン-2-イル]-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチルプロパンアミド；3-{4-[2-(ジメチルアミノ)アセチルアミノ]-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル}-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチルプロパンアミド；(3R)-3-[7-(2-クロロアセチルアミノ)-1-オキソイソインドリン-2-イル]-3-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N,N-ジメチルプロパンアミド；(3R)-3-{4-[2-(ジメチルアミノ)アセチルアミノ]-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル}-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチルプロパンアミド；3-(1,3-ジオキソ-4-ピロリルイソインドリン-2-イル)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチルプロパンアミド；2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-4-(イミダゾリル-メチル)イソインドリン-1,3-ジオン；N-({2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}メチル)アセトアミド；2-クロロ-N-({2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}メチル)アセトアミド；2-(ジメチルアミノ)-N-({2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}メチル)アセトアミド；4-[ビス(メチルスルホニル)アミノ]-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]イソインドリン-1,3-ジオン；2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-4-[(メチルスルホニル)アミノ]イソインドリン-1,3-ジオン；N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシペンチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソペンチル]1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；2-[(1R)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-4-(ピロリルメチル)イソインドリン-1,3-ジオン；2-[(1R)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-4-(ピロリルメチル)イソインドリン-1,3-ジオン；N-{2-[1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；N-{2-[1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；2-[1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-4-ピロリルイソインドリン-1,3-ジオン；2-[1-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-オキソブチル]-4-[ビス(メチルスルホニル)アミノ]イソインドリン-1,3-ジオン；並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物及び立体異性体が挙げられるが、それらに限定されない。
【００６８】
さらに他の具体的な選択的サイトカイン阻害薬としては、参照により本明細書に組み込まれているＷＯ０１／４５７０２及び米国特許第６，６９９，８９９号に開示されているイミド及びアミド置換アシルヒドロキサム酸（例えば（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）プロパノアート挙げられるが、それらに限定されない。代表的な化合物は、以下の式の化合物である。
【化３０】
2007532642.tif 000032
（式中、
＊で示される炭素原子は、キラルの中心を構成し、
Ｒ４は、水素原子又は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１２であり、
Ｒ１及びＲ１２の各々は、互いに独立に、炭素原子数が１から６のアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジルメチル、ピリジル、イミダゾイル、イミダゾリルメチル、又はＣＨＲ＊（ＣＨ２）ｎＮＲ＊Ｒ０であり、
Ｒ＊及びＲ０は、互いに独立に、水素原子、炭素原子数が１から６のアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジルメチル、ピリジル、イミダゾイル又はイミダゾリルメチルであり、ｎ＝０、１又は２であり、
Ｒ５は、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＯ−又はＳＯ２であり、
Ｒ６及びＲ７の各々は、互いに独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数が１から６のアルキル、炭素原子数が１から６のアルコキシ、炭素原子数が３から８のシクロアルコキシ、ハロ、炭素原子数が１８のビシクロアルキル、炭素原子数が１８のトリシクロアルコキシ、１−インダニルオキシ、２−インダニルオキシ、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキリデンメチル又はＣ３〜Ｃ１０アルキリデンメチルであり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１の各々は、互いに独立に、
（ｉ）水素原子、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子数１から１０のアルキル、炭素原子数１から１０のアルコキシ、又はハロであり、或いは
（ｉｉ）Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１の１つが、低級アルキルを含むアシルアミノであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１の残りが水素原子であり、或いは
（ｉｉｉ）Ｒ８及びＲ９が一緒になってベンゾ、キノリン、キノキサリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾジオキソール、２−ヒドロキシベンゾイミダゾール、メチレンジオキシ、ジアルコキシ又はジアルキルである場合は水素原子であり、或いは
（ｉｖ）Ｒ１０及びＲ１１が一緒になってベンゾ、キノリン、キノキサリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾジオキソール、２−ヒドロキシベンゾイミダゾール、メチレンジオキシ、ジアルコキシ又はジアルキルである場合は水素原子であり、或いは
（ｖ）Ｒ９及びＲ１０が一緒になってベンゾである場合は水素原子である）。
【００６９】
さらに具体的な選択的サイトカイン阻害薬としては、参照により本明細書に組み込まれている、２００４年３月１２日に出願された米国特許出願第１０／７９８，３１７号に開示されている７−アミド−イソインドリル化合物が挙げられるが、それらに限定されない。代表的な化合物は、以下の式の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグである。
【化３１】
2007532642.tif 000033
（式中、
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−又はＳＯ２であり、
ＸはＨであり、
Ｚは、（Ｃ０−４アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ１−４アルキル、（Ｃ０−４アルキル）−ＯＨ、（Ｃ１−４アルキル）−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、（Ｃ１−４アルキル）−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、（Ｃ０−４）−ＳＯ（Ｃ１−４アルキル）、（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ２、（Ｃ０−４アルキル）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、（Ｃ０−４アルキル）−Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）、又はＣＨ２ＮＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｃ１−８アルキル、シクロアルキル、又は（Ｃ１−４アルキル）シクロアルキルであり、
Ｒ３は、ＮＲ４Ｒ５、ＯＨ又はＯ−（Ｃ１−８アルキル）であり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、−ＯＨ又は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６であり、
Ｒ６は、Ｃ１−８アルキル、アミノ−（Ｃ１−８アルキル）、（Ｃ１−８アルキル）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はアリールである）。或いは、代表的な化合物は、以下の式の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグである。
【化３２】
2007532642.tif 000034
（式中、
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−又はＳＯ２であり、
Ｘは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２又はＣＦ３であり、
Ｚは、（Ｃ０−４アルキル）−ＳＯ２（Ｃ1−４アルキル）、−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＮ、−（Ｃ０−４アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ1−４アルキル、（Ｃ０−４アルキル）ＯＨ、（Ｃ０−４アルキル）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、（Ｃ０−４アルキル）ＳＯ（Ｃ１−４アルキル）、（Ｃ０−４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０−４アルキル）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、（Ｃ０−４アルキル）Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）、（Ｃ０−４アルキル）−ジクロロピリジン又は（Ｃ１−８アルキル）ＮＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）であり、
Ｗは、−Ｃ３−６シクロアルキル、−（Ｃ１―８アルキル）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−（Ｃ０―８アルキル）−（Ｃ３−６シクロアルキル）−ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ０―８アルキル）−ＮＲ７Ｒ８、又は（Ｃ０−４アルキル）−ＣＨＲ９−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｃ１―８アルキル、シクロアルキル、又は（Ｃ１―４アルキル）シクロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１―８アルキル、ＮＲ４Ｒ５、ＯＨ、又はＯ−（Ｃ１―８アルキル）であり、
Ｒ４及びＲ５は、独立に、Ｈ、Ｃ１―８アルキル、（Ｃ０―８アルキル）−（Ｃ３−５シクロアルキル）、ＯＨ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ６であり、
Ｒ６は、Ｃ１―８アルキル、（Ｃ０―８アルキル）−（Ｃ３―６シクロアルキル）、アミノ−（Ｃ１―８アルキル）、フェニル、ベンジル又はアリールであり、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１―８アルキル、（Ｃ０―８アルキル）−（Ｃ３―６クロアルキル）、フェニル、ベンジル、又はアリールであり、或いはそれらを結合させる原子と組み合わせて、３から７員のヘテロシクロアリール又はヘテロアリール環を形成することが可能であり、
Ｒ９は、Ｃ１−４アルキル、（Ｃ０−４アルキル）アリール、（Ｃ０−４アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、又は（Ｃ０−４アルキル）−複素環である）。他の実施態様において、Ｗは、
【化３３】
2007532642.tif 000035
である。
【００７０】
他の実施態様において、代表的な化合物は、以下の式の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグである。
【化３４】
2007532642.tif 000036
（式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つがＨでないということを前提に、独立に、Ｈ又はＣ１―８アルキルである）。
【００７１】
さらに具体的な選択的サイトカイン阻害薬としては、それぞれ参照により本明細書に組み込まれている、２００３年３月１２日に出願された米国仮出願第６０／４５４，１４９号、及び２００４年３月１２日に出願され、その出願番号が決定されることになる「Ｎ−アルキル−ヒドロキサム酸−イソインドリル化合物及びその医薬的使用」という名称のその米国非仮出願に開示されているＮ−アルキル−ヒドロキサム酸−イソインドリル化合物が挙げられるが、それらに限定されない。代表的な化合物は、以下の式の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグである。
【化３５】
2007532642.tif 000037
（式中、
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−又はＳＯ２であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｃ１―８アルキル、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、シクロアルキル、又は（Ｃ１―８アルキル）シクロアルキルであり、
Ｚ１は、Ｈ、Ｃ１―６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＲ３Ｒ４又はＯＲ５であり、
Ｚ２は、Ｈ又はＣ（Ｏ）Ｒ５であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＲ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ０―４アルキル）−（Ｃ３―６シクロアルキル）、（Ｃ０―４アルキル）−Ｎ−（Ｒ８Ｒ９）、（Ｃ０―４アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｒ８）、（Ｃ０―４アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ８）（Ｒ９）、（Ｃ０―４アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、（Ｃ０―４アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｒ８）、（Ｃ０―４アルキル）−Ｏ−Ｒ８、（Ｃ０―４アルキル）イミダゾリル、（Ｃ０―４アルキル）ピロリル、（Ｃ０―４アルキル）オキサジアゾリル、（Ｃ０―４アルキル）−トリアゾリル又は（Ｃ０―４アルキル）−複素環であり、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１―５アルキル、Ｏ−Ｃ１―６アルキル、フェニル、ベンジル又はアリールであり、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ又はＣ１―６アルキルであり、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１―９アルキル、Ｃ３―６シクロアルキル、（Ｃ１―６アルキル）−（Ｃ３―６シクロアルキル）、（Ｃ０―６アルキル）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、（Ｃ１―６アルキル）−ＯＲ５、フェニル、ベンジル、アリール、ピペリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリノ又はＣ３―７ヘテロシクロアルキルである）。
【００７２】
さらに具体的な選択的サイトカイン阻害薬としては、参照により本明細書に組み込まれている２００４年３月５日に出願された米国特許出願第１０／７９４，９３１号に開示されているジフェニルエチレン化合物が挙げられるが、それらに限定されない。代表的な化合物は、以下の式の化合物、及びその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物である。
【化３６】
2007532642.tif 000038
（式中、
Ｒ１は、−ＣＮ、低級アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ベンジル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ベンジルであり、
Ｒ４は、−Ｈ、−ＮＯ２、シアノ、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換のアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｒ１０）２、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、又は−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）２であり、
Ｒ５は、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換のアルコキシ、又は置換又は非置換のアルケニルであり、
Ｘは、置換又は非置換のフェニル、置換又は非置換のピリジン、置換又は非置換のピロリジン、置換又は非置換のイミジゾール、置換又は非置換のナフタレン、置換又は非置換のチオフェン、或いは置換又は非置換のシクロアルキルであり、
Ｒ９は、出現するごとに独立に、−Ｈ、又は置換若しくは非置換低級アルキルであり、
Ｒ１０は、出現するごとに独立に、−Ｈ、又は置換若しくは非置換低級アルキルである）。他の実施態様において、代表的な化合物は、以下の式の化合物、及びその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物である。
【００７３】
【化３７】
2007532642.tif 000039
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、−Ｈ、−ＣＮ、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−、低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換の複素環であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、出現するごとに独立に、−Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換の複素環、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）、或いは−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり、
Ｒ３は、−Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換の複素環、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）、或いは−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり、或いはＲ３は、Ｒａ又はＲ４とともに−Ｏ−Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）−Ｏ−又は−Ｏ−（Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７））２−Ｏ−を形成し、
Ｒ４は、−Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換の複素環、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）、或いは−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり、
Ｒ５は、−Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換の複素環、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）、或いは−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり、
Ｒ６は、−Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換の複素環、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）、或いは−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり、
Ｒ７は、−Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換の複素環、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）、或いは−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり、
Ｒ８は、−Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換の複素環、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）、或いは−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり、或いはＲ８は、Ｒｃ又はＲ７とともに−Ｏ−Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）−Ｏ−又は−Ｏ−（Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７））２−Ｏ−を形成し、
Ｒ９は、出現するごとに独立に、−Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、或いは置換又は非置換のシクロアルキルであり、
Ｒ１０は、出現するごとに独立に、置換又は非置換の低級アルキル、或いは置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換の低級ヒドロキシアルキル、或いはＲ１０、及びそれが結合される窒素は、置換又は非置換の複素環を形成し、Ｒ１０は、適宜Ｈであり、
Ｒ１６及びＲ１７は、出現するごとに独立に、−Ｈ又はハロゲンである）。
【００７４】
本発明の化合物は、商業的に購入するか、或いは本明細書に開示されている特許又は特許公報に記載されている方法に従って調製することが可能である。さらに、光学的に純粋な組成物は、知られている分解剤又はキラルカラム、並びに他の標準的な合成有機化学技術を用いて非対称的に合成又は分解されうる。
【００７５】
本明細書に用いられるように、且つ特に指定がない限り、「医薬として許容し得る塩」という用語は、その用語が示唆する化合物の無毒性酸及び塩基添加塩を包含する。許容される無毒性酸添加塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、エンボリン酸及びエナント酸を含む、当該技術分野で知られている有機及び無機酸又は塩基から誘導された塩が挙げられる。
【００７６】
本質的に酸性である化合物は、様々な医薬として許容し得る塩基と塩を形成することが可能である。当該化合物の医薬として許容し得る塩基添加塩を調製するのに使用できる塩基は、無毒性塩基添加塩、即ち特にアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、及びカルシウム、マグネシウム、ナトリウム又はカリウム塩を含むがそれらに限定されない、薬理学的に許容されるカチオンを含む塩を形成する塩基である。好適な有機塩基としては、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、リジン及びプロカインが挙げられるが、それらに限定されない。
【００７７】
本明細書に用いられるように、且つ特に指定がない限り、「プロドラッグ」という用語は、生物学的条件下（インビトロ又はインビボ）で加水分解、酸化或いは反応して、化合物を与えることが可能である化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例としては、生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバミン酸塩、生加水分解性炭酸塩、生加水分解性ウレイド及び生加水分解性リン酸塩類似体の如き生加水分解生成分を含む選択的サイトカイン阻害薬の誘導体が挙げられるが、それらに限定されない。プロドラッグの他の例としては、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ又は−ＯＮＯ２成分を含む選択的サイトカイン阻害薬の誘導体が挙げられる。プロドラッグは、典型的には、1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982（Manfred E. Wolff編、第5版、1995）及びDesign of Prodrugs（H. Bundgaard編、Elselvier、New York 1985）に記載されている方法の如きよく知られている方法を用いて調製されうる。
【００７８】
本明細書に用いられるように、且つ特に指定がない限り、「生加水分解性アミド」、「生加水分解性エステル」、「生加水分解性カルバミン酸塩」、「生加水分解性炭酸塩」、「生加水分解性ウレイド」及び「生加水分解性リン酸塩」は、それぞれ１）化合物の生体活性に干渉せず、吸収、作用の持続又は作用の開始といったようなインビボでの化合物の有利な特性を与えることが可能であり、或いは２）生物学的に不活性であるが、生物学的活性化合物にインビボで変換される化合物のアミド、エステル、カルバミン酸塩、炭酸塩、ウレイド又はリン酸塩を意味する。生加水分解性エステルの例としては、低級アルキルエステル、低級アシルオキシアルキルエステル（アセトキシメチル、アセトキシエチル、アミノカルボニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル及びピバロイルオキシエチルエステル等）、ラクトニルエステル（フタリジル及びチオフタリジルエステル）、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル（メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチル及びイソプロポキシカルボニルオキシエチルエステル等）、アルコキシアルキルエステル、コリンエステル及びアシルアミノアルキルエステル（アセトアミドメチルエステル等）が挙げられるが、それらに限定されない。生加水分解性アミドの例としては、低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが挙げられるが、それらに限定されない。生加水分解性カルバミン酸塩の例としては、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環式及び複素環式芳香族アミン、並びにポリエーテルアミンが挙げられるが、それらに限定されない。
【００７９】
様々な選択的サイトカイン阻害薬は、１以上のキラル中心を含み、鏡像異性体のラセミ混合物又はジアステレオ異性体の混合物として存在しうる。本発明は、当該化合物の立体異性的に純粋な形態の使用、並びにそれらの形態の混合物の使用を包含する。例えば、等量又は不等量の選択的サイトカイン阻害薬の鏡像異性体を含む混合物を本発明の方法及び組成物に使用することができる。本明細書に開示されている具体的な化合物の精製（Ｒ）又は（Ｓ）鏡像異性体を、他の異性体を実質的に有さない形で使用することができる。
【００８０】
本明細書に用いられているように、且つ特に指定のない限り、「立体異性的に純粋」という用語は、化合物の１つの立体異性体を含む、その化合物の他の立体異性体を実質的に有さない組成物を意味する。例えば、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物は、その化合物の反対の鏡像異性体を実質的に有さないことになる。２つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物は、その化合物の他のジアステレオ異性体を実質的に有さないことになる。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、約８０重量％を上回るその化合物の１つの立体異性体、及び約２０重量％未満のその化合物の他の立体異性体を含み、より好ましくは約９０重量％を上回るその化合物の１つの立体異性体、及び約１０重量％未満のその化合物の他の立体異性体を含み、さらにより好ましくは約９５重量％を上回るその化合物の１つの立体異性体、及び約５重量％未満のその化合物の他の立体異性体を含み、最も好ましくは約９７重量％を上回るその化合物の１つの立体異性体、及び約３重量％未満のその化合物の他の立体異性体を含む。
【００８１】
本明細書に用いられているように、且つ特に指定のない限り、「立体異性的にリッチ」という用語は、約６０％を上回る、好ましくは約７０％を上回る、より好ましくは約８０％を上回る、化合物の１つの立体異性体を含む組成物を意味する。
本明細書に用いられているように、且つ特に指定のない限り、「鏡像異性的に純粋」という用語は、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物を意味する。同様に、「鏡像異性的にリッチ」という用語は、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性的にリッチな組成物を意味する。
【００８２】
示した構造とその構造に与えられた名称との間に差がある場合は、示した構造により大きな重みが与えられることに留意されたい。加えて、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば太線又は点線で示されていない場合は、その構造又は構造の一部は、そのすべての立体異性体を包含するものと解釈される。
【００８３】
（４．２  第２の活性成分）
上述のように、第２の活性成分又は活性剤、特にＭＤＳ患者に使用される従来の薬剤を選択的サイトカイン阻害薬とともに本発明の方法及び組成物に使用することができる。好ましくは、第２の活性剤は、非効率的な血球生成のプロセスを逆転させることが可能である。特定の第２の活性剤は、また、インビトロ又はインビボでの細胞における対象とする赤血球前駆体の分裂及び分化を刺激する。
【００８４】
第２の活性剤は、大分子（例えばタンパク質）又は小分子（例えば合成無機物、有機金属又は有機分子）でありうる。第２の活性成分としては、サイトカイン、造血成長因子、細胞毒、免疫調節剤、抗癌剤、抗生物質及び抗真菌剤等が挙げられる。特定の薬剤としては、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、イマチニブ（Ｇｌｉｖｅｃ（登録商標））、抗ＴＮＦ−α抗体、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、デキサメタソン、トポテカン、イリノテカン、サリドマイド、ＩＭｉＤ（商標）、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン、ビノレルビン、ＩＬ２、ＩＬ８、ＩＬ１８、Ａｒａ−Ｃ、イソトレチノイン、１３−シス−レチン酸、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボル−１３−アセタート（ＴＰＡ）、５−ＡＺＡ２’−デオキシシチジン、９−ニトロカンプ−トテシン、トランスレチン酸、アミフォスチン、アムホテリシンＢ及びリポソームアムホテリシンＢ、抗ＣＤ−２０モノクローナル抗体、抗チモサイルグロブリン（ＡＴＧ）、三酸化砒素、アザシチジン、ベバシズマブ、ビスマスモノクローナル抗体、ブリオスタチン、ブスルファン、酢酸カスポフンジン、セロコキシブ、クラドリビン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シタラビン、シトシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、デプシペプチド、エトポシド、ファレシトランスフェラーゼ阻害剤、フラボピリドール、Ｆｌｔ３リガンド、フルダラビン、ゲンツズマブオゾゴミシン（ミロタルグ）、ヒト化モノクローナル抗ＶＥＧＦ抗体、イダルビシン、ロイコボリン、メルファラン、ミトキサントロン、モノクローナル抗体ＡＢＸ−ＣＢＬ、モノクローナル抗体ＣＤ５２、ミコフェノラートモフェチル、オメガ−３脂肪酸、オブリメルセン、ペントスタチン、酪酸フェニル、ＰＲ１白血病ペプチドワクチン、モンタニド、フェニル酪酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、テモゾロミド、チモグロブリン、トロキサチル、腫瘍壊死因子受容体ＩｇＧキメラ、及びイットリウムＹ９０ヒト化モノクローナル抗体Ｍ１９５が挙げられるが、それらに限定されない。本発明の具体的な実施態様において、本発明の化合物は、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン及び／又はデキサメタソンの各々による治療に使用される。
【００８５】
本発明は、原生、天然及び組換えタンパク質の使用をも包含する。本発明は、それらのベースとなるタンパク質の薬理学的活性の少なくとも一部をインビボで発揮する天然タンパク質の変異体及び誘導体（例えば改造形態）をさらに包含する。変異体の例としては、タンパク質の天然形態における対応する残基と異なる１以上のアミノ酸残基を１以上有するタンパク質が挙げられるが、それらに限定されない。「変異体」という用語には、タンパク質の天然形態（非グリコシル化形態）に通常存在する炭水化物成分が欠如したタンパク質も包含される。誘導体の例としては、ペギル化誘導体、及びＩｇＧ１又はＩｇＧ３をタンパク質又は対象のタンパク質の活性部分に融合することによって形成されたタンパク質の如き融合タンパク質が挙げられるが、それらに限定されない。例えば、Penichet, M.L.及びMorrison, S.L., J. Immunol. Methods 248: 91-101（2001）を参照されたい。
【００８６】
Ｇ−ＣＳＦの組換え及び変異形態は、いずれも参照により本明細書に組み込まれている米国特許第４，８１０，６４３号、４，９９９，２９１号、５，５２８，８２３号及び５，５８０，７５５号に記載されているように調製されうる。ＧＭ−ＣＳＦの組換え及び変異形態は、いずれも参照により本明細書に組み込まれている米国特許第５，３９１，４８５号、５，３９３，８７０号及び５，２２９，４９６号に記載されているように調製されうる。実際、特定の化学療法に伴う症状の治療のためのＧ−ＣＳＦ及びＧＭ−ＣＳＦの組換え形態が現在米国で販売されている。フィルグラスチンとして知られているＧ−ＣＳＦの組換え形態が、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）という商品名で米国にて販売されている。Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）は、ＭＤＳ患者における顆粒球、多くは好中球の分裂及び成熟を刺激するとともに、ＥＰＯと組み合わせてエリスロイド応答を高めることが知られている（Physician's Desk Reference, 587-592（第56版、2002年））。また、サルグラモスチムとして知られているＧＭ−ＣＳＦの組換え形態が、Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標）という商品名で米国にて販売されている。Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標）は、初期の骨髄及びマクロファージ前駆細胞の分裂及び成熟を刺激することが知られており、顆粒球を増加させることが報告されている（Physicians' Desk Reference, 1755-1760 (第56版、2002年)。エポエチンアルファとして知られているＥＰＯの組換え形態が、Ｅｐｏｇｅｎ（登録商標）という商品名で米国にて販売されている。Ｅｐｏｇｅｎ（登録商標）は、対象とする赤血球前駆細胞の分裂及び成熟を刺激することによって赤血球細胞生成を刺激するのに使用される。Ｅｐｏｇｅｎ（登録商標）は、単独で投与された場合に２０から２６％のＭＤＳ患者に有効であり、Ｇ−ＣＳＦ又はＧＭ−ＣＳＦと組み合わせた場合に４８％もの患者に有効であることが報告されている（Physicians' Desk Reference, 582-587 (第56版、2002年)。
【００８７】
Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ及びＥＰＯの如き成長因子又はサイトカインは、ワクチンの形態で投与されうる。例えば、Ｇ−ＣＳＦ及びＧＭ−ＣＳＦの如きサイトカインを排泄する、又はその排泄を引き起こすワクチンを本発明の方法、医薬組成物及びキットに使用することが可能である。例えば、Emens, L.Aらの論文、Curr. Opinion Mol. Ther. 3(1): 77-84 （2001）を参照されたい。
【００８８】
選択的サイトカイン阻害薬と組み合わせて投与又は使用することが可能である他の化合物としては、いずれも参照により本明細書に組み込まれている、２００２年５月１７日に出願された米国仮特許出願第６０／３８０，８４２号、及び２００２年５月１７日に出願された米国仮特許出願第６０／３８０，８４３号に開示されている化合物が挙げられる。
【００８９】
（４．３  治療及び管理方法）
本発明の方法は、様々な種類のＭＤＳを予防、治療且つ／又は管理する方法を包含する。本明細書に用いられているように、特に指定のない限り、「予防」という用語には、ＭＤＳに伴う症状の抑制又は回避が含まれるが、それに限定されない。ＭＤＳに伴う症状としては、貧血症、血小板減少症、好中球減少症、血球減少症、二重血球減少症（２つの欠乏細胞系統）及び汎血球減少（３つの欠乏細胞系統）が挙げられるが、それに限定されない。本明細書に用いられるように、特に指定のない限り、「治療」という用語は、ＭＤＳの症状の発症の後の組成物の投与を意味するのに対して、「予防」とは、特にＭＤＳの危険性のある患者に対して症状が発症する前に投与することを意味する。本明細書に用いられるように、且つ特に指定のない限り、「管理」という用語は、ＭＤＳにかかっていた患者におけるＭＤＳの再発を防止すること、ＭＤＳにかかっていた患者が緩解状態にとどまる時間を延ばすこと、及び／又はＭＤＳにかかる危険性のある患者におけるＭＤＳの発生を防ぐことを包含する。
【００９０】
本発明は、一次及び二次ＭＤＳの患者を治療又は予防する方法を包含する。本発明は、以前にＭＤＳの治療を受けた患者、並びに以前にＭＤＳの治療を受けたことのない患者を治療する方法をさらに包含する。ＭＤＳの患者は、種々の臨床的症状及び多様な臨床的事象を有するため、患者をその予後に応じて段階分けし、重症度及び段階に応じて治療に取り組むことが必要であることが明らかになった。実際、本発明の方法及び組成物を、難治性貧血症（ＲＡ）、環状鉄芽球を伴うＲＡ（ＲＡＲＳ）、過剰芽球を伴うＲＡ（ＲＡＥＢ）、形質転換におけるＲＡＥＢ（ＲＡＲＢ−Ｔ）、又は慢性骨髄性単球性白血病を含むが、それらに限定されない１以上のＭＤＳの患者に対する様々な段階の治療に用いることが可能である。本発明は、高齢者、例えば６０歳以上の人に特に適している。
【００９１】
本発明に包含される方法は、１以上の選択的サイトカイン阻害薬、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを、ＭＤＳにかかっている、又はかかる可能性が高い患者（例えばヒト）に投与することを含む。
他の方法は、１）選択的サイトカイン阻害薬、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグ、及び２）第２の活性剤又は活性成分を投与することを含む。選択的サイトカイン阻害薬の例は本明細書に開示されており（例えばセクション４．１参照）、第２の活性剤の例も本明細書に開示されている（例えばセクション４．２参照）。
【００９２】
患者に対する選択的サイトカイン阻害薬及び第２の活性剤の投与は、同一又は異なる投与経路によって同時又は順次に行われうる。特定の活性剤に対して採用される特定の投与経路の適合性は、活性剤自体（例えば血流に浸入する前に分解することなく経口投与できるかどうか）、及び治療されている疾患に依存することになる。選択的サイトカイン阻害薬の好ましい投与経路は経口投与である。本発明の第２の活性剤又は成分の好ましい投与経路は、当業者に知られている。例えば、Physicians' Desk Reference, 1755-1760 (第56版、2002年)を参照されたい。
【００９３】
本発明の一実施態様において、本明細書に記載されている状態に対する選択的サイトカイン阻害薬の推奨日用量範囲は、単一の１日１回の投与量として、又は好ましくは１日を通じて投与量を分割して、１日当たり約１ｍｇから約１００００ｍｇの範囲内である。より具体的には、日用量は、等しい分割投与量で１日２回投与される。具体的には、日用量範囲は、１日当たり約１ｍｇから約５０００ｍｇ、より具体的には１日当たり約１０ｍｇと約２５００ｍｇの間、１日当たり約１００ｍｇと約８００ｍｇの間、１日当たり約１００ｍｇと約１２００ｍｇの間、又は１日当たり約２５ｍｇと約２５００ｍｇの間とする。患者の管理において、治療は、より低い投与量、恐らくは約１ｍｇから約２５００ｍｇで開始され、必要であれば、患者の包括的な応答に応じて単一の投与量又は分割投与量として１日当たり約２００ｍｇから約５０００ｍｇまでの投与量に増加されるものとする。特定の実施態様において、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−プロピオンアミドを好ましくは二分割した投与量で１日当たり４００、８００、１２００、２５００、５０００又は１００００ｍｇの量投与することが可能である。
【００９４】
他の実施態様において、選択的サイトカイン阻害薬は、第２の活性剤とともに投与される。第２の活性剤は、経口、静脈又は皮下投与され、約１から約１０００ｍｇ、約５から約５００ｍｇ、約１０から約３５０ｍｇ、又は約５０から約２００ｍｇの量を１日に１回又は２回投与される。第２の活性剤の具体的な量は、使用される具体的な薬剤、治療又は管理されているＭＤＳの種類、ＭＤＳの重症度及び段階、選択的サイトカイン阻害薬、及び患者に対して同時に投与される任意の追加的な活性剤の量に依存することになる。特定の実施態様において、第２の活性剤は、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、イマチニブ（Ｇｌｉｖｅｃ（登録商標））、抗ＴＮＦ−α抗体、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、トランスレチン酸、デキサメタソン、トポテカン、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン、デキサメタソン、ＩＬ２、ＩＬ８、ＩＬ１８、Ａｒａ−Ｃ、ビノレルビン、又はそれらの組合せである。ＧＭ−ＣＳＦは、２時間にわたって約６０から約５００ｍｃｇ／ｍ２の量を静脈投与され、或いは約５から約１２ｍｃｇ／ｍ２／日の量を皮下投与される。Ｇ−ＣＳＦは、最初に約１ｍｃｇ／ｋｇ／日の量を皮下投与され、全顆粒球計数の増加に応じて調整されうる。維持投与量は、皮下投与で３００（より小さい患者の場合）又は４８０ｍｃｇである。ＥＰＯは、１００００ユニットの量を１週間に３回皮下投与される。
【００９５】
さらに他の実施態様において、本発明は、ＭＤＳを治療、予防且つ／又は管理する方法であって、選択的サイトカイン阻害薬、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを移植療法と併用して投与することを含む方法を包含する。本明細書の他の個所で論述しているように、ＭＤＳの治療は、疾患の段階及びメカニズムに基づく。不可避的な白血病転換がＭＤＳのある段階で生じると、末梢血液幹細胞、造血幹細胞製剤、臍帯血又は骨髄の移植が必要になりうる。選択的サイトカイン阻害薬と移植療法を併用すると、特異的且つ予期しない相乗効果がもたらされる。特に、選択的サイトカイン阻害薬は、ＭＤＳの患者において、移植療法と同時に与えると、付加的又は相乗的な効果をもたらすことができる選択的阻害活性を発揮する。選択的サイトカイン阻害薬は、移植療法と連係して機能して、移植の侵襲的な手順に伴う合併症、及び関連する移植片体宿主病（ＧＶＨＤ）のリスクを低減することが可能である。本発明は、ＭＤＳを治療、予防且つ／又は管理する方法であって、選択的サイトカイン阻害薬、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを、臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞製剤又は骨髄を移植する前、最中又は後に患者（例えばヒト）に対して投与することを含む方法を包含する。本発明での使用に好適な幹細胞の例は、そのすべてが参照により本明細書に組み込まれている、２００２年４月１２日に出願されたR. Haririらによる米国仮特許出願第６０／３７２，３４８号に開示されている。
【００９６】
特定の実施態様において、本発明の予防又は治療剤は、患者に繰り返し投与される。繰返し療法は、一定期間にわたって第１の薬剤を投与した後に、その薬剤及び／又は第２の薬剤を一定期間にわたって投与し、この順次的投与を繰り返すことを含む。繰返し療法は、１以上の療法に対する抵抗の発生を低減し、療法の１つの副作用を回避又は低減することが可能であり、且つ／又は治療の効果を高める。
【００９７】
特定の実施態様において、予防又は治療剤は、約２４週間のサイクルで、毎日約１回又は２回投与される。１つのサイクルは、治療又は予防剤の投与、及び少なくとも１週間又は３週間の休止を含むことが可能である。投与サイクルの数は、約１から約１２サイクル、より典型的には約２から約１０サイクル、より典型的には約２から約８サイクルである。
【００９８】
（４．４  医薬組成物及び単一単位投与形態）
医薬組成物は、個別の単一単位投与形態の調製に使用されうる。本発明の医薬組成物及び投与形態は、選択的サイトカイン阻害薬、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを含む。本発明の医薬組成物及び投与形態は、１以上の賦形剤をさらに含むことが可能である。
【００９９】
本発明の医薬組成物及び投与形態は、１以上の追加的な活性成分を含むことも可能である。結果的に、本発明の医薬組成物及び投与形態は、本明細書に開示されている活性成分（例えば選択的サイトカイン阻害薬、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグ、及び第２の活性成分）を含む。任意の追加的な活性成分の例は、本明細書に開示されている（例えばセクション４．２参照）。
【０１００】
本発明の単一単位投与形態は、患者に対する経口、粘膜（例えば経鼻、舌下、腔口、頬又は直腸）、又は非経口（例えば皮下、静脈、大量注射、筋肉内又は動脈内）、或いは経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）又は経皮（ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ）投与に好適である。投与形態の例としては、錠剤、キャプレッツ、軟弾性ゲラチンの如きカプセル、カシェ剤、トローチ、糖衣錠、分散液、坐薬、粉末、煙霧剤（例えば経鼻スプレー又は吸入剤）、ゲル、懸濁液（例えば水性又は非水性懸濁液、水中油エマルジョン又は油中水液体エマルジョン）溶液及びエリキシルを含む、患者に対する経口又は粘膜投与に好適な液体投与形態、患者に対する非経口投与に好適な液体投与形態、並びに患者に対する非経口投与に好適な液体投与形態を提供するように復元できる無菌固形物（例えば結晶又は非結晶固形物）が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１０１】
本発明の投与形態の組成、形状及び種類は、典型的にはそれらの用途に応じて変わることになる。例えば、疾患の急性治療に使用される投与形態は、同じ疾患の慢性治療に使用される投与形態よりも１以上の活性成分をより多く含有することができる。同様に、非経口投与形態は、同じ疾患を治療するのに使用される経口投与形態よりも１以上の活性成分をより少なく含有することができる。本発明に包含される具体的な投与形態が互いに異なるこれら及び他の様式は、当業者に容易に理解されるであろう。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Publishing、ペンシルバニア州Easton（1990）を参照されたい。
【０１０２】
典型的な医薬組成物及び投与形態は、１以上の賦形剤を含む。好適な賦形剤は、製薬業の当業者によく知られており、好適な賦形剤の非限定的な例が本明細書に提示されている。特定の賦形剤が、医薬組成物又は投与形態への導入に好適であるかどうかは、その投与形態が患者に投与される様式を含むが、それに限定されない、当該技術分野でよく知られている様々な因子に依存する。例えば、錠剤の如き経口投与形態は、非経口投与形態での使用に適さない賦形剤を含有することができる。特定の賦形剤の適合性は、投与形態における具体的な活性成分にも依存しうる。例えば、乳糖の如きいくつかの賦形剤によって、又は水に接触した場合に、いくつかの活性成分の分解が加速されうる。一級又は二級アミンを含む活性成分は、当該加速された分解の影響を特に受けやすい。結果的に、本発明は、乳糖及び他の単糖又は二糖類を含有していてもごくわずかしか含まない医薬組成物及び投与形態を包含する。本明細書に用いられているように、「無乳糖」という用語は、乳糖が存在しているとしても、その量は、活性成分の分解速度を実質的に上昇させるのに不十分なものであることを意味する。
【０１０３】
本発明の無乳糖組成物は、当該技術分野でよく知られており、例えばU.S. Pharmacopia (USP) 25-NF20 (2002)に列記されている賦形剤を含むことが可能である。概して、無乳糖組成物は、薬学的に適用可能且つ医薬として許容し得る量の活性成分、バインダ／充填剤及び潤滑剤を含む。好ましい無乳糖投与形態は、活性成分、微結晶セルロース、アルファ化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１０４】
本発明は、水はいくつかの化合物の分解を促進させうるため、活性成分を含む無水医薬組成物及び投与形態をさらに包含する。例えば、水を（例えば５％）添加することは、保存寿命、又は調合物の経時的安定性等の特性を決定づけるために長期保存を刺激する手段として医薬技術分野で広く受け入れられている。例えば、Jens T. Carstensen、Drug Stability: Principles & Practice、第2版、ニューヨーク州ニューヨークMarcel Dekker、1995年、379-80頁を参照されたい。実際、水及び熱は、いくつかの化合物の分解を加速させる。したがって、調合物の製造、処理、梱包、保管、出荷及び使用時に水分及び／又は湿気に触れることが多いため、調合物に対する水の影響は、極めて大きいと言える。
【０１０５】
本発明の無水医薬組成物及び投与形態は、無水又は低水分含有成分及び低水分又は湿度条件を用いて調製されうる。乳糖、及び一級又は二級アミンを含む少なくとも１つの活性成分を含む医薬組成物及び投与形態は、製造、梱包及び／又は保管時に水分及び／又は湿気との接触が想定される場合は、無水であることが好ましい。
【０１０６】
無水医薬組成物は、その無水特性が維持されるように調製、保管されるべきである。よって、無水組成物は、それらを好適な調合キットに含むことができるように、水との接触を防止することが知られている材料を使用して梱包されるのが好ましい。好適な梱包の例としては、気密密封箔、プラスチック、単位投与容器（例えばバイアル）、ブリスタ包装及びストリップ包装が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１０７】
本発明は、活性成分が分解する速度を低減する１以上の化合物を含む医薬組成物及び投与形態を包含する。本明細書において「安定剤」と称する当該化合物としては、アスコルビン酸の如き酸化防止剤、ｐＨ緩衝剤又は塩緩衝剤が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１０８】
賦形剤の量及び種類と同様に、投与形態における活性剤の量及び具体的な種類は、患者に投与される経路を含むが、それらに限定されない要因に応じて異なることもある。しかし、本発明の典型的な投与形態は、選択的サイトカイン阻害薬、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを約１から約１２００ｍｇ含む。典型的な投与形態は、選択的サイトカイン阻害薬、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを約１、２、５、１０、２５、５０、１００、２００、４００、８００、１２００、２５００、５０００又は１００００ｍｇ含む。特定の実施態様において、好ましい投与形態は、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）プロピオンアミドを約４００、８００又は１２００ｍｇ含む。典型的な投与形態は、第２の活性成分を１から約１０００ｍｇ、約５から約５００ｍｇ、約１０から約３５０ｍｇ、又は約５０から約２００ｍｇ含む。勿論、第２の活性成分の具体的な量は、使用される具体的な薬剤に、治療又は管理されているＭＤＳの種類、並びに患者に対して同時に投与される選択的サイトカイン阻害薬及び任意の追加的な活性剤の量に依存することになる。
【０１０９】
（４．４．１  経口投与形態）
経口投与に好適である本発明の医薬組成物は、錠剤（例えば咀嚼性錠剤）、キャプレッツ、カプセル及び液体（例えば香味シロップ）を含むが、それらに限定されない個別の投与形態として提供されうる。当該投与形態は、所定量の活性成分を含有し、当業者によく知られている製薬方法で調製されうる。概略的に、Remington's Pharmaceutical Science、第18版、Mack Publishing、Easton PA（1990）を参照されたい。
【０１１０】
本発明の典型的な経口投与形態は、均質混和剤中の活性成分と少なくとも１つの賦形剤とを従来の医薬調合技術に従って混合させることによって調製される。賦形剤は、投与に望まれる製剤の形態に応じて広範な形態をとることができる。例えば、経口液体又は噴霧投与形態での使用に好適な賦形剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香料、防腐剤及び着色剤が挙げられるが、それらに限定されない。固形経口投与形態（例えば粉末、錠剤、カプセル及びキャプレッツ）での使用に好適な賦形剤の例としては、デンプン、砂糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、バインダ及び崩壊剤が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１１１】
錠剤及びカプセルは、投与が容易であるために、最も有利な経口投与形態であり、その場合は固形賦形剤が採用される。望まれる場合は、水性又は非水性技術によって錠剤にコーティングすることが可能である。当該投与形態は、製薬方法のいずれかによって調製されうる。概して、医薬組成物及び投与形態は、活性成分と、液体担体、細かく分割された固体担体、又はその両方とを均一且つ均質に混合し、次いでその生成物を必要に応じて所望の形に成形することによって調製される。
【０１１２】
例えば、錠剤を圧縮又は成形によって調製することが可能である。任意に賦形剤と混合された粉末又は顆粒の如き自由流動形態の活性成分を好適な機械で圧縮することによって、圧縮錠剤を調製することが可能である。加湿された粉末状化合物と不活性な液体希釈剤との混合物を好適な機械で成形することによって成形錠剤を製造することが可能である。
【０１１３】
本発明の経口投与形態に使用できる賦形剤の例としては、バインダ、充填剤、崩壊剤及び潤滑剤が挙げられるが、それらに限定されない。医薬組成物及び投与形態での使用に好適なバインダとしては、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン又は他のデンプン、ゲラチン、アカシアの如き天然及び合成ガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末状トラガカント、ガーガム、セルロース及びその誘導体（例えばエチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば第２２０８、２９０６及び２９１０）、微結晶セルロース、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１１４】
微結晶セルロースの好適な形態としては、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５（FMC Corporation、American Viscose Division、Avicel Sales、ペンシルバニア州（Marcus Hook）から入手可能）、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。具体的なバインダは、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１として販売されている微結晶セルロースとナトリウムカルボキシメチルセルロースの混合物である。好適な無水又は低水分賦形剤又は添加剤としては、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３（商標）及び１５００ＬＭが挙げられる。
【０１１５】
本明細書に記載されている医薬組成物及び投与形態での使用に好適な充填剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム（例えば顆粒又は粉末）、微結晶セルロース、粉末状セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。本発明の医薬組成物におけるバインダ又は充填剤は、典型的には、医薬組成物又は投与形態の約５０から約９９重量％存在する。
【０１１６】
水性環境に曝されると崩壊する錠剤を提供するために、本発明の組成物に崩壊剤が使用される。過大量の崩壊剤を含有する錠剤は、保管時に崩壊することがあり、過小量の崩壊剤を含有する錠剤は、所望の速度で、又は所望の条件下で崩壊しないことがある。したがって、活性成分の放出を不利に変化させるほど過大でもなく過小でもない十分量の崩壊剤を使用して、本発明の固体経口投与形態を形成するべきである。使用される崩壊剤の量は、調合物の種類によって異なり、当業者にとって容易に区別可能である。典型的な医薬組成物は、約０．５から約１５重量％の崩壊剤、好ましくは約１から約５重量％の崩壊剤を含む。
【０１１７】
本発明の医薬組成物及び投与形態に使用できる崩壊剤としては、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ガム、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１１８】
本発明の医薬組成物及び投与形態に使用できる潤滑剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化油（例えば落花生湯、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリル酸エチル、寒天、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。さらなる潤滑剤としては、例えば、シロイドシリカゲル（W. R. Grade Co.（メリーランド州Baltimore）製ＡＥＲＯＳＩＬ２００）、合成シリカの凝集噴霧剤（Degussa Co.（テキサス州Plano）により市販）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（Cabot Co.（マサチューセッツBoston）が販売する発熱性二酸化シリコン製品）、及びそれらの混合物が挙げられる。潤滑剤は、使用されるとしても、典型的には、それらが導入される医薬組成物又は投与形態の約１重量％未満の量で使用される。
本発明の好ましい固形経口投与形態は、選択的サイトカイン阻害薬、無水乳糖、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド無水シリカ及びゲラチンを含む。
【０１１９】
（４．４．２  遅延放出投与形態）
本発明の活性成分は、当業者によく知られている徐放手段又は送達デバイスによって投与されうる。例としては、それぞれ参照により本明細書に組み込まれている米国特許第３，８４５，７７０号、３，９１６，８９９号、３，５３６，８０９号、３，５９８，１２３号、並びに４，００８，７１９号、５，６７４，５３３号、５，０５９，５９５号、５，５９１，７６７号、５，１２０，５４８号、５，０７３，５４３号、５，６３９，４７６号、５，３５４，５５６号及び５，７３３，５６６号に記載されている活性成分が挙げられるが、それらに限定されない。当該投与形態は、例えば、様々な割合で所望の放出プロフィルを提供するヒドロプロピルメチルセルロース、他の重合体マトリックス、ゲル、浸透膜、浸透圧システム、多層塗膜、微粒子、リポソーム、微小球、又はそれらの組合せを使用して、１以上の活性成分遅延放出又は徐放を提供するのに使用されうる。本明細書に記載されている徐放性調合物を含む、当業者に知られている好適な徐放性調合物を、本発明の活性成分とともに使用するために容易に選択することが可能である。したがって、本発明は、徐放に向けて構成された錠剤、カプセル、ゲルカップ及びキャプレッツを含むが、それらに限定されない経口投与に好適な単一単位投与形態を包含する。
【０１２０】
すべての徐放性医薬製品は、非徐放性製品と比較して薬物療法を向上させるという共通の目標を有する。理想的には、医学的治療における最適に設計された徐放性製剤の使用は、最短時間で状態を治癒又は抑制するのに最小量の薬物を採用することによって特徴づけられる。徐放性調合物の利点としては、薬物の活性の増強、投与頻度の低減、患者コンプライアンスの向上が挙げられる。加えて、徐放性調合物を使用して、作用の発生時間、又は薬物の血中濃度の如き他の特徴に影響することができるため、副作用（例えば悪影響）の発生に影響することができる。
【０１２１】
たいていの徐放性調合物は、所望の治療効果を即座にもたらす一定量の薬剤（活性成分）を最初に放出し、別の量の薬剤を徐々に且つ連続的に放出して、長期間にわたってこの治療又は予防効果のレベルを維持するように設計される。体内でこの一定の薬剤レベルを維持するために、代謝され、体内から排泄される薬剤の量に匹敵する速度で薬剤を投与物から放出させなければならない。活性成分の徐放は、ｐＨ、温度、酵素、水又は他の生理的条件又は化合物を含むが、それらに限定されない様々な条件によって刺激されうる。
【０１２２】
（４．４．３  非経口投与形態）
非経口投与形態は、皮下、静脈内（大量注射を含む）、筋肉内及び動脈内を含むが、それらに限定されない様々な経路によって患者に投与されうる。それらの投与は、典型的には、汚染物質に対する患者の自然の防御を回避するため、非経口投与形態は、好ましくは、無菌であるか、又は患者への投与に先立って滅菌することが可能である。非経口投与の例としては、注射に向けて用意された溶液、医薬として許容し得る注射用媒体に溶解又は懸濁するように用意された乾燥製品、注射に向けて用意された懸濁液、及びエマルジョンが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１２３】
本発明の非経口投与形態を提供するのに使用できる好適な媒体は、当業者によく知られている。例としては、注射用水ＵＳＰ、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖及び塩化ナトリウム注射液及び乳酸加リンゲル注射液を含むが、それらに限定されない水性媒体、エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールを含むが、それらに限定されない水和性媒体、並びにトウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジルを含むが、それらに限定されない非水性媒体が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１２４】
本明細書に開示されている１以上の活性成分の溶解度を高める化合物を本発明の非経口投与形態に導入することが可能である。例えば、シクロデキストリン及びその誘導体を使用して、選択的サイトカイン阻害薬及びその誘導体の溶解度を高めることが可能である。例えば、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第５，１３４，１２７号を参照されたい。
【０１２５】
（４．４．４  局所及び粘膜投与形態）
本発明の局所及び粘膜投与形態としては、噴霧剤、煙霧剤、溶液、エマルジョン、懸濁液、又は当業者に知られている他の形態が挙げられるが、それらに限定されない。例えば、Remington's Pharmaceutical Science、第16及び18版、Mack Publishing、ペンシルバニア州Easton（1980 & 1990）、及びIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms、第4版、Lea & Febiger、フィラデルフィア（1985）を参照されたい。口腔内の粘膜組織を治療するのに好適な投与形態を洗口液又は経口ゲルとして調合することが可能である。
【０１２６】
本発明に包含される局所及び粘膜投与形態を提供するのに使用できる好適な賦形剤（例えば担体及び希釈剤）及び他の材料は、製薬業界の当業者によく知られており、所定の医薬組成物又は投与形態が適用される特定の組織に依存する。この事実を考慮すると、典型的な賦形剤としては、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、及び無毒で医薬として許容し得る溶液、エマルジョン又はゲルを形成するそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。望まれる場合は、加湿剤又は湿潤剤を医薬組成物及び投与形態に添加することが可能である。当該追加的な成分の例は当該技術分野でよく知られている。例えば、Remington's Pharmaceutical Science、第16及び18版、Mack Publishing、ペンシルバニア州Easton（1980 & 1990）を参照されたい。
【０１２７】
医薬組成物又は投与形態のｐＨを調節して、１以上の活性成分の送達を向上させることもできる。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度又は張度を調節して、送達を向上させるが可能である。ステアリン酸塩の如き化合物を医薬組成物又は投与形態に添加して、送達を向上させるように、１以上の活性成分の親水性又は親油性を有利に変化させることも可能である。この点において、ステアリン酸塩は、調合物の脂質媒体として、乳化剤又は界面活性剤として、且つ送達促進剤又は浸透促進剤として機能することが可能である。活性成分の異なる塩、水和物又は溶媒和物を使用して、得られる組成物の特性をさらに調節することが可能である。
【０１２８】
（４．４．５  キット）
典型的には、本発明の活性成分は、同時に、又は同一の投与経路で患者に投与されないのが好ましい。したがって、本発明は、医療実務者によって使用されると、患者に対する適切な量の活性成分の投与を簡潔化することが可能であるキットを包含する。
【０１２９】
本発明の典型的なキットは、選択的サイトカイン阻害薬、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、プロドラッグ若しくは包接化合物の投与形態を含む。本発明に包含されるキットは、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、トポテカン、ペントキシフィリン、シプロフラキサシン、デキサメタソン、ＩＬ２、ＩＬ８、ＩＬ１８、Ａｒａ−Ｃ、ビノレルビン、イソトレチノイン、１３−シス−レチン酸、又はその薬理学的に活性な変異体若しくは誘導体、或いはその組合せの如き追加的な活性成分をさらに含む。追加的な活性成分の例としては、本明細書に開示されている活性成分（例えばセクション４．２参照）が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１３０】
本発明のキットは、活性成分を投与するのに使用されるデバイスをさらに含むことが可能である。当該デバイスの例としては、シリンジ、ドリップバッグ、パッチ及び吸入器が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１３１】
本発明のキットは、移植用細胞又は血液、並びに１以上の活性成分を投与するのに使用できる医薬として許容し得る媒体をさらに含むことが可能である。例えば、活性成分が、非経口投与に向けて復元しなければならない固体形態で提供される場合は、キットは、活性成分を溶解させて、非経口投与に好適である無粒子の無菌溶液を形成することができる好適な媒体の密封容器を含むことが可能である。医薬として許容し得る媒体としては、注射用水ＵＳＰ、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖及び塩化ナトリウム注射液及び乳酸加リンゲル注射液を含むが、それらに限定されない水性媒体、エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールを含むが、それらに限定されない水和性媒体、並びにトウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジルを含むが、それらに限定されない非水性媒体が挙げられるが、それらに限定されない。
【実施例】
【０１３２】
ＭＤＳの患者の骨髄血漿において、成長阻害サイトカインＴＮＦ−αの過剰生成が実証されている。これは、ＴＮＦ−αが、その疾患におけるエリスロイド前駆体の重要な陰性調節剤であることを暗示している。選択的サイトカイン阻害薬についての試験を行う。以下の試験は、本発明の範囲を制限することなくそれをさらに例示することを意図したものである。
【０１３３】
（５．１  薬理学的試験）
一連の非臨床的薬理学的試験を実施して、被験者における選択的サイトカイン阻害薬の臨床評価を裏付ける。これらの試験は、特に注記のない限り、試験設計のための国際的に認定された指針に従い、且つ研究所業務実施基準（ＧＬＰ）の規定に準拠して実施される。
【０１３４】
サリドマイドとの活性比較を含めて、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）プロピオンアミドの薬理学的特性をインビトロ試験で特徴づける。試験は、様々なサイトカインの生成に対する３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）プロピオンアミドの影響を調べるものである。加えて、イヌにおける−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）プロピオンアミドの安全性薬理試験を実施し、霊長類における３つの繰返し投与毒性試験の一部として、ＥＣＧパラメータに対する化合物の影響をさらに調べる。
【０１３５】
（５．２  サイトカイン生成の変調）
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）プロピオンアミドによるヒトＰＢＭＣ及びヒト全血のＬＰＳ刺激に続くＴＮＦ−α生成の阻害をインビトロで調べる（Mullerらの論文、Bioorg. Med. Chem. Ltss. 9: 1625-1630、1999）。ＰＢＭＣ及びヒト全血のＬＰＳ刺激に続くＴＮＦ−αの生成を阻害するための３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）プロピオンアミドのＩＣ５０を測定する。
【０１３６】
インビトロ試験は、サリドマイドと類似しているが、それより５から５０倍強力である３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）プロピオンアミドの薬理学的活性プロフィルを示唆している。３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）プロピオンアミドの薬理学的効果は、受容体開始栄養信号（例えばＩＧＦ−１、ＶＥＧＦ、シクロオキシゲナーゼ−２）に対する細胞応答の阻害剤としてのその作用、及び他の活性から導かれる。結果として、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）プロピオンアミドは、炎症性サイトカインの生成を抑制し、接着分子及び枯死阻害性タンパク質（例えばｃＦＬＩＰ、ｃＩＡＰ）を下方制御し、死−受容体開始プログラム細胞死に対する感度を高め、血管形成応答を抑制する。それらの試験により、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）プロピオンアミドは、リガンド誘発Ａｋｔ−リン酸化を消滅させることによりＡＭＬ細胞におけるＶＥＧＦに対する分裂応答を抑止し、前臨床モデルにおけるＭＤＳ対正常骨髄前駆体形成を選択的に抑制する。
【０１３７】
（５．３  ＭＤＳ患者における臨床試験）
後に血液応答についての評価を受けるＭＤＳの患者に対して、２４週間にわたって、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）プロピオンアミドの如き選択的サイトカイン阻害薬を１日当たり約４００ｍｇから約１２００ｍｇ投与する。国際予後評価システム（ＩＰＳＳ）規定のリスク群（即ちＩＰＳＳ低及び中間Ｉ対ＩＰＳＳ中間ＩＩ及び高）に従って、白血病に転換するＭＤＳサブタイプの確率によって階層化された同齢集団において応答速度を評価する。
【０１３８】
例えば、１５人の患者が第１の同齢集団に登録され、１日当たり１２００ｍｇの３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）プロピオンアミドによる治療を受ける。後に２４週間までにエリスロイド応答（重度又は軽度の応答）を経験する患者の数を調べる。応答が確認されない場合は、効果が欠如しているため試験を終了する。しかし、４人以上の患者が応答する場合は、有望な臨床的活性があるため、試験を終了させる。中間の場合（１、２又は３人の患者が応答する場合）は、１０人の患者よりなる第２の同齢集団を登録する。第２の同齢集団による治療の終了後に２５人の患者のうち４人以上の患者が応答する場合は、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）プロピオンアミドは有望な臨床活性を有するものと結論づけられる。
【０１３９】
（５．４  ＭＤＳ患者における繰返し療法）
具体的な実施態様において、選択的サイトカイン阻害薬をＭＤＳの患者に繰り返し投与する。繰返し療法は、一定期間にわたって第１の薬剤を投与した後に、その薬剤及び／又は第２の薬剤を一定期間にわたって投与し、この順次的投与を繰り返すことを含む。繰返し療法は、１以上の療法に対する抵抗の発生を低減し、療法の１つの副作用を回避又は低減させることが可能であり、且つ／又は治療の効果を高める。
【０１４０】
（実施例１）
具体的な実施態様において、約４００、８００又は１２００ｍｇの量の予防又は治療薬を約２４週間のサイクルで、毎日１回又は２回投与する。１つのサイクルは、治療又は予防薬の投与、及び少なくとも１、２又は３週間の休止を含む。投与サイクルの数は、約１から約１２サイクル、より典型的には約２から約１０サイクル、より典型的には約２から約８サイクルである。
【０１４１】
（実施例２）
試験の目的は、ＭＤＳの患者における３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）プロピオンアミドの経口投与の効果及び安全性を評価することである。患者は、１６週間（４サイクル）又は２４週間（６サイクル）にわたって、４週間のサイクルで２８日間毎に２１日間にわたり４００ｍｇ／ｄ又は８００ｍｇ／ｄの化合物を投与される。被験者群は、ベースライン（試験治療の初日）から８週間内に少なくとも２単位のＲＢＣを投与された血球輸血依存性貧血症を伴う低又は中間のリスク１ＭＤＳ（国際予後評価システム）の患者を含む。血液試験モニタリングに加えて、３サイクルの終了後と６サイクルの終了後に、ベースラインにおいて細胞発生分析による骨髄吸引液／生検組織を得る。骨髄安全性及び効果データを吟味して、試験全体にわたる便益対リスクを評価する。その試験では、国際ＭＤＳ作業部会基準に従って、血球輸血依存及び重度のエリスロイド応答が吟味される。さらに、その試験では、ＭＤＳに対する良好な予後因子であることがわかった５ｑ欠失細胞発生異常；血漿、好中球、骨髄及び細胞発生応答；並びに８週間の期間にわたって血球輸血必要量が５０％以上１００％未満の軽度のエリスロイド応答を伴う患者のサブグループにおける血球輸血依存が認められる。その試験では、さらに、有害事象、血液試験、血清化学現象、ＴＳＨ、検尿、尿又は血清妊娠試験、生命兆候、ＥＣＧ及び物理的検査をモニタする。
【０１４２】
（実施例３）
試験の目的は、ＭＤＳの患者において、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）プロピオンアミドの経口投与の効果及び安全性を偽薬＋標準治療の効果及び安全性と比較することである。患者は、１６週間（４サイクル）又は２４週間（６サイクル）にわたって４週間のサイクルで治療を受ける。被験者群は、ベースライン（試験治療の初日）から８週間内に少なくとも２単位のＲＢＣを投与された血球輸血依存性貧血症を伴う低又は中間のリスク１ＭＤＳ（国際予後評価システム）の患者を含む。安全及び効果を評価する試験のための来診は、４週間毎に行われ、血液試験モニタリングは２週間毎に実施される。３サイクルの終了後と６サイクルの終了後に、ベースラインにおいて細胞発生分析による骨髄吸引液／生検組織を得る。骨髄の所見、安全性及び効果データを吟味して、試験全体にわたる便益対リスクを評価する。化合物の投与による継続治療の延長試験は、６サイクルの療法から臨床的便益を引き出す患者に対して、且つ偽薬の対象として無作為に選択された被験者が該療法に乗り換える機会を提供するために利用可能である。
【０１４３】
本明細書に記載されている本発明の実施態様は、本発明の範囲の抽出標本にすぎない。本発明の全範囲は、添付の特許請求の範囲を参照すればより深く理解される。
【手続補正書】
【提出日】平成19年4月11日(2007.4.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
選択的サイトカイン阻害薬、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを含む、脊髄形成異常症候群の治療又は予防用医薬組成物。
【請求項２】
さらに、少なくとも１つの第２の活性成分を含む、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記第２の活性成分が、血球生成を向上させることが可能である、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記第２の活性成分が、サイトカイン、造血成長因子、抗癌剤、抗生物質、プロテアソーム阻害剤又は免疫抑制剤である、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記第２の活性成分が、エタネルセプト、イマチニブ、抗ＴＮＦ−α抗体、インフリキシマブ、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、トポテカン、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン、イリノテカン、ビンブラスチン、デキサメタソン、ＩＬ２、ＩＬ８、ＩＬ１８、Ａｒａ−Ｃ、ビノレルビン、イソトレチノイン及び１３−シス−レチン酸、又はその薬理学的活性変異体若しくは誘導体である、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記脊髄形成異常症候群が、難治性貧血症、環状鉄芽球を伴う難治性貧血症、過剰芽球を伴う難治性貧血症、過剰芽球が形質転換している難治性貧血症、又は慢性骨髄性単球性白血病である、請求項１又は２記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記選択的サイトカイン阻害薬の前記立体異性体は、鏡像異性体である、請求項１又は２記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記選択的サイトカイン阻害薬が、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）プロピオンアミドである、請求項１又は２記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記選択的サイトカイン阻害薬が、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）プロピオンアミドのＲ又はＳ鏡像異性体である、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記選択的サイトカイン阻害薬が、シクロプロパンカルボン酸｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝−アミドである、請求項１又は２記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記選択的サイトカイン阻害薬が、シクロプロパンカルボン酸｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝−アミドのＲ又はＳ鏡像異性体である、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記選択的サイトカイン阻害薬が、式（Ｉ）を有する、請求項１又は２記載の医薬組成物：
【化１】
2007532642.tif 000044
（式中、ｎは１、２又は３の値を有し、
Ｒ５は、非置換ｏ−フェニレン、或いはそれぞれ独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子数が１から１０のアルキル、炭素原子数が１から１０のアルコキシ及びハロからなる群から選択される１から３つの置換基で置換されたｏ−フェニレンであり、
Ｒ７は、（ｉ）フェニル、又はそれぞれ互いに独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数が１から１０のアルキル、炭素原子数が１から１０のアルコキシ、及びハロからなる群から選択される１以上の置換基で置換されたフェニル、（ｉｉ）非置換ベンジル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数が１から１０のアルキル、炭素原子数が１から１０のアルコキシ、及びハロからなる群から選択される１から３つの置換基で置換されたベンジル、（ｉｉｉ）ナフチル、及び（ｉｖ）ベンジルオキシであり、
Ｒ１２は、−ＯＨ、炭素原子数が１から１２のアルコキシ、又は
【化２】
2007532642.tif 000045
であり、
Ｒ８は、水素原子、又は炭素原子数が１から１０のアルキルであり、
Ｒ９は、水素原子、炭素原子数が１から１０のアルキル、−ＣＯＲ１０又は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０は、水素原子、炭素原子数が１から１０のアルキル、又はフェニルである）。
【請求項１３】
前記選択的サイトカイン阻害薬が、鏡像異性的に純粋である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記選択的サイトカイン阻害薬が、式（ＩＩ）を有する、請求項１又は２記載の医薬組成物：
【化３】
2007532642.tif 000046
（式中、Ｒ１及びＲ２の各々は、互いに独立に、水素原子又は低級アルキルであり、或いはＲ１及びＲ２は、それぞれが結合する示した炭素原子と一緒になって、非置換のｏ−フェニレン、ｏ−ナフチレン又はシクロヘキセン−１，２−ジイル、或いはそれぞれ独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子数が１から１０のアルキル、炭素原子数が１から１０のアルコキシ、及びハロからなる群から選択される１から３つの置換基で置換されたｏ−フェニレン、ｏ−ナフチレン又はシクロヘキセン−１，２−ジイルであり、
Ｒ３は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数が１から１０のアルキル、炭素原子数が１から１０のアルコキシ、炭素原子数が１から１０のアルキルチオ、ベンジルオキシ、炭素原子数が３から６のシクロアルコキシ、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキリデンメチル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキリデンメチル、インダニルオキシ及びハロからなる群から選択される１から４つの置換基で置換されたフェニルであり、
Ｒ４は、水素原子、炭素原子数が１から６のアルキル、フェニル又はベンジルであり、
Ｒ４’は、水素原子、又は炭素原子数が１から６のアルキルであり、
Ｒ５は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ−又は−ＮＨＣＯ−であり、
ｎは、０、１又は２の値を有する）。
【請求項１５】
前記選択的サイトカイン阻害薬が、鏡像異性的に純粋である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記選択的サイトカイン阻害薬が、式（ＩＩＩ）を有する、請求項１又は２記載の医薬組成物：
【化４】
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（式中、＊で示される炭素原子は、キラルの中心を構成し、
Ｙは、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、ＳＯ２又はＣＨ２Ｃ＝Ｏであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々は、互いに独立に、水素原子、ハロ、炭素原子数が１から３のアルキル、炭素原子数が１から３のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ又は−ＮＲ８Ｒ９であり、或いは隣接する炭素原子上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のいずれか２つは、示したフェニレン環と一緒になって、ナフチリデンであり、
Ｒ５及びＲ６の各々は、互いに独立に、水素原子、炭素原子数が１から３のアルキル、炭素原子数が１から３のアルコキシ、シアノ、又は炭素原子数が１８以下のシクロアルコキシであり、
Ｒ７は、水素原子、炭素原子数が１から８のアルキル、フェニル、ベンジル又はＮＲ８’Ｒ９’であり、
Ｒ８及びＲ９の各々は、互いに独立に、水素原子、炭素原子数が１から８のアルキル、フェニル又はベンジルであり、或いはＲ８及びＲ９の一方は水素原子であり、他方が−ＣＯＲ１０又は−ＳＯ２Ｒ１０であり、或いはＲ８及びＲ９は一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−であり、
Ｒ８’及びＲ９’の各々は、互いに独立に、水素原子、炭素原子数が１から８のアルキル、フェニル又はベンジルであり、或いはＲ８’及びＲ９’の一方は水素原子であり、他方が−ＣＯＲ１０’又は−ＳＯ２Ｒ１０’であり、或いはＲ８’及びＲ９’は一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｘ２は−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−である）。
【請求項１７】
前記選択的サイトカイン阻害薬が、鏡像異性的に純粋である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
選択的サイトカイン阻害薬、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグ、及び血球生成を向上させることが可能である第２の活性成分を含む、単一単位投与形態。
【請求項１９】
選択的サイトカイン阻害薬、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグ、及び第２の活性成分を含み、前記第２の活性成分は、サイトカイン、造血成長因子、抗癌剤、抗生物質、プロテアソーム阻害剤又は免疫抑制剤である、単一単位投与形態。
【請求項２０】
選択的サイトカイン阻害薬、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグ、並びにエタネルセプト、イマチニブ、抗ＴＮＦ−α抗体、インフリキシマブ、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、トポテカン、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン、イリノテカン、ビンブラスチン、デキサメタソン、ＩＬ２、ＩＬ８、ＩＬ１８、Ａｒａ−Ｃ、ビノレルビン、イソトレチノイン及び１３−シス−レチン酸、又はその薬理学的活性変異体若しくは誘導体、及びそれらの組合せからなる群から選択される第２の活性成分を含む、単一単位投与形態。
【請求項２１】
前記投与形態は、患者に対する静脈又は皮下投与に好適である、請求項１８、１９又は２０に記載の単一単位投与形態。
【請求項２２】
選択的サイトカイン阻害薬、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを含む医薬組成物と、
血球生成を向上させることが可能である第２の活性成分を含む医薬組成物とを包含したキット。
【請求項２３】
選択的サイトカイン阻害薬、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを含む医薬組成物と、
臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞製剤又は骨髄とを包含したキット。
【請求項２４】
前記医薬組成物又は前記単一単位投与形態を投与するためのデバイスをさらに含む、請求項２２又は２３に記載のキット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
他の具体的な選択的サイトカイン阻害薬は、それぞれが参照により本明細書に組み込まれている米国特許第５，６９８，５７９号，５，８７７，２００号，６，０７５，０４１号及び６，２００，９８７号並びにＷＯ９５／０１３４８に開示されている非ポリペプチド環式アミド群に属する。代表的な環式アミドとしては、以下の式の化合物が挙げられる。
【化１】
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（式中、ｎは１、２又は３の値を有し、
Ｒ５は、非置換ｏ−フェニレン、或いはそれぞれ独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子数が１から１０のアルキル、炭素原子数が１から１０のアルコキシ及びハロからなる群から選択される１から４つの置換基で置換されたｏ−フェニレンであり、
Ｒ７は、（ｉ）フェニル、或いはそれぞれ互いに独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数が１から１０のアルキル、炭素原子数が１から１０のアルコキシ、及びハロからなる群から選択される１以上の置換基で置換されたフェニル、（ｉｉ）非置換ベンジル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数が１から１０のアルキル、炭素原子数が１から１０のアルコキシ、及びハロからなる群から選択される１から３つの置換基で置換されたベンジル、（ｉｉｉ）ナフチル、及び（ｉｖ）ベンジルオキシであり、
Ｒ１２は、ＯＨ、炭素原子数が１から１２のアルコキシ、又は
【化２】
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であり、
Ｒ８は、水素原子、又は炭素原子数が１から１０のアルキルであり、
Ｒ９は、水素原子、炭素原子数が１から１０のアルキル、−ＣＯＲ１０又はＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０は、水素原子、炭素原子数が１から１０のアルキル、又はフェニルである）。
【国際調査報告】
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