(57)【要約】  ATP利用酵素阻害活性を示すチオトリアゾールを基礎とする化学物質、上記化学物質を使用する方法、および上記化学物質を含む組成物について記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I
【化１】
2007530589.tif 000144
[式中、
Aは、S、O、および-NR17-から選択され、そこにおいて、R17は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択され；
R1は、-(CR4R5)nQから選択され、そこにおいて、
nは、0〜8から選択される整数であり；
R4およびR5はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、および置換アルキルから選択され；
Qは、水素、スルファニル、スルホニル、アルコキシ、置換アルキル、場合により置換されたアミノ、-CN、-SCN、-C(O)Z、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、および置換へテロアリールから選択され、そこにおいて、
Zは、-OR10、-R11、-NR12R13、および-NHNHYから選択され、そこにおいて、
R10は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、および置換へテロアリールから選択され；
R11は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、へテロアリール、および置換へテロアリールから選択され；
R12は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、および置換アリールから選択され；
R13は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換へテロアリールから選択され；
または、場合により、R12およびR13は、R12およびR13が結合する窒素原子と一緒になって、無置換の5〜7員複素環、または置換された5〜7員複素環を形成し；
Yは水素および-C(O)R16から選択され、そこにおいて、
R16は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、および置換アリールから選択され；
R2は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、および-NH2から選択され；
R3は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換へテロアリールから選択され、
但し、
AがSである場合、R1は、SCN、アミノピリドピリミジン誘導体、ドパミン誘導体、ドーパ誘導体、キナゾリン誘導体、キナゾリノン誘導体、ベンゾキノキサリン誘導体、フタラジン誘導体、ピリミジニル誘導体、縮合ピリミジン誘導体、置換ピリジニルおよび置換アリール（そこにおいて、置換アリールの置換基はエーテル、チオ、またはアミノ置換された基から選択され、そこにおいて、置換基は3-シアノキノリンまたは芳香族三環系誘導体である）からは選択されず；
AがSである場合、R2は置換アルケニル（そこにおいて、置換基はインドリノン誘導体から選択される）からは選択されず、
AがSである場合、R3は置換ジアリールアミンおよび1,2,3-トリアゾール誘導体からは選択されず；
AがSであり、R1が-(CR4R5)nQであり、R2がHであり、R3が水素である場合、Qは置換アルキル（そこにおいて、置換基はアミドチオキサンテン、アルキルチオキサンテンエーテル、カルバゾール誘導体、およびキナゾリノン誘導体から選択される）からは選択されず；
AがSであり、R1が-(CR4R5)nQである場合、Qは置換アリールアルキル（そこにおいて、アリールアルキル基の置換基はアミノピリドピリミジン誘導体から選択される）；置換アルキル（そこにおいて、アルキル基の置換基はキナゾリノン誘導体である）；置換へテロアリールアルキルおよび置換アリールアルキル（そこにおいて、置換へテロアリールアルキルおよび置換アリールアルキルの置換基はエーテル、チオ、およびアミノから選択される）；3-シアノキノリン、芳香族三環系誘導体；3-置換フェニル基（そこにおいて、3-置換基は-C(O)NHおよび-NHCOから選択される）；インドロカルバゾール誘導体；置換ピリジニル、ピリミジニル、およびフェニル（そこにおいて、置換基はエーテル、チオ、およびアミノから選択され、そこにおいて、置換基は3-シアノキノリン誘導体および芳香族三環系誘導体から選択される）；フタラジン誘導体；および置換シクロヘテロアルキルおよび置換シクロヘテロアルキルアルキル（そこにおいて、置換基はフェニルアミノピリドピリミジン誘導体およびインドロカルバゾール誘導体から選択される）からは選択されず；
AがSであり、Qが-C(O)Zであり、Zが-R11であり、R2およびR3がフェニルである場合、R11はα-ベンゼンアセトニトリルではなく；
AがSであり、Qが-C(O)Zであり、Zが-NR12R13であり、R2およびR3がフェニルであり、R12がHである場合、R13は2-安息香酸メチルエステルではなく；
AがSであり、Qが-C(O)Zであり、Zが-NR12R13であり、R2が3-トリフルオロメチルフェニルであり、R3が4-メトキシフェニルであり、R12が水素である場合、R13は4-シクロヘキシルフェニルおよび4-ベンゾイルフェニルからは選択されず；
AがSであり、Qが-C(O)Zであり、Zが-NR12R13であり、R2がフェニルであり、R3が4-[[(フェニルアミノ)チオキソメチル]アミノ]フェニルおよび4-クロロ-2-メトキシフェニルから選択され、R12が水素である場合、R13は4-ベンゾイルL-アスパラギン酸および4-ベンゾイルL-グルタミン酸からは選択されず；
AがSであり、Qが-C(O)Zであり、Zが-NR12R13であり、R2がフェニルおよび4-クロロフェニルから選択され、R3が4-[(1H-インドール-3-イルメチレン)アミノ]フェニルであり、R12が水素である場合、R13はフェニル、2-メチルフェニル、4-メトキシフェニル、2-メトキシフェニル、4-クロロフェニル、3-クロロフェニル、および3-ニトロフェニルからは選択されず；
AがSであり、Qが-C(O)Zであり、Zが-NR12R13であり、R2、R3、およびR12が水素である場合、R13はチオキサンテン誘導体からは選択されず；
AがOであり、R2がアルキルおよび置換アルキルから選択される場合、R1はアルキル-G1（そこにおいて、G1はフェニル置換オキサジアゾリルおよびフェニル置換イソキサゾリルから選択される）からは選択されず；
AがOであり、R3が置換イミダゾ[1,2-a]ピリジルから選択され、R2がメチルである場合、R1はメチルではなく；
AがOであり、R2がアリールから選択され、R3がビフェニルである場合、R1はメチルではなく；
AがOであり、R3がアルキル、アルケニル、およびシクロアルキルから選択され、R2がフェニルおよびピリジルから選択される場合、R1はN-ベンジルピペリジン-4-イルメチルではなく；
AがOであり、R3が4-ヘテロアリールメトキシ-フェニルから選択され、R2がメチルである場合、R1はメチルおよびトリフルオロメチルからは選択されず；
AがOであり、R3がアリールおよびヘテロアリールから選択され、R2がアルキルおよびシクロアルキルから選択される場合、R1はアルキレン-B-Ar2（そこにおいて、Bはピペリジニル、ピペラジニル、およびテトラヒドロピリジニルから選択され、Ar2はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、およびトリアジニルから選択される）からは選択されず；
AがOであり、R3がフェニルおよびペンタフルオロエチルから選択され、R2がメチルである場合、R1は4-(N-スルホンアミド)フェニルではなく；
AがOであり、R3がトリフルオロメチルであり、R2が2-ビフェニルである場合、R1はメトキシメチルではなく；
AがOであり、R3がN-スルホンアミド置換フェニルであり、R2が水素、アルキル、および置換アルキルから選択される場合、R1はアルキル、置換アルキル、フェニル、およびベンジルからは選択されず；
AがOであり、R3がn-ブチルであり、R2が2’-テトラゾリル-4-ビフェニルメチルである場合、R1はベンジルおよびフェネチルからは選択されず；
AがOであり、R3がフェニルであり、R2がn-プロピル、tert-ブチル、およびフェニルから選択される場合、R1は-CH2CO2CH2CH3、-CH2CONH2NH2、およびCH2-G2（そこにおいて、G2は1,2,4-トリアゾール-3-チオン、1,3,4-オキサジアゾール-2-チオン、および1,24-トリアゾロ[3,4b][1,3,4]チアジアゾールから選択される）からは選択されず；
AがOであり、R3がシクロヘキシルであり、R2がシクロヘキシルである場合、R1はメチルではなく；
AがOであり、R3がフェニルであり、R2がフェニルである場合、R1はフェニル、置換フェニル、およびメチルからは選択されず；
AがOであり、R3が3-(4-ビフェニルオキシカルボニル)フェニルであり、R2がn-ブチルである場合、R1はメチルではなく；
AがOであり、R3がフェニルであり、R2がメチルである場合、R1はメチルではなく；
AがOであり、R3がメチルであり、R2がメチルである場合、R1はメチルではなく；
AがOであり、R3が2-フリルであり、R2がメチルである場合、R1はメチルではなく；
AがNR17であり、R3がフェニルであり；R2がフェニルおよび置換フェニルから選択される場合、R1およびR17は同時にメチルではなく；
AがNR17であり、R3が2-ヒドロキシフェニルおよび2-フリルから選択され、R2がフェニルである場合、R1およびR17は同時にエチルではなく；
AがNR17であり、R17が水素であり、R3が2-ヒドロキシフェニルであり、R2がフェニルである場合、R1はイソプロピル、4-(4-ピリジニル)ブチル、および3,4-ジメトキシフェネチルからは選択されず；
AがNR17であり、R17がHであり、R3が4-ピリジルおよび4-ピリミジニルから選択され、R2が水素である場合、R1は-CH2CONHG3（そこにおいて、G3はアリールおよびヘテロアリールから選択される）からは選択されず；
AがNR17であり、R17が水素であり、R3が水素であり、R2がメチルである場合、R1は3-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1H-インドール-5-イルメチルではなく；
AがNR17である場合、化合物は1-(3-アミノ-[1,2,4]トリアゾール-4-イル)-2-(4-クロロフェニル)-エタノンおよび5-(2-メトキシフェニル)-4H[1,2,4]トリアゾール-3-イルアミンからは選択されない]
の化合物から選択される少なくとも1種の化学物質、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、結晶型、キレート、非共有結合錯体、およびプロドラッグ。
【請求項２】
AがSである、請求項1に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項３】
nが0である、請求項1または2に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項４】
QがHである、請求項3に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項５】
Qが置換ヘテロアリールである、請求項3に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項６】
Qが5-ブロモ-2-フェニル-2H-ピリダジン-3-オン-4-イル、2-ヒドロキシ-4-フェニル-キノリン-3-イル、および8-ニトロ-キノリン-5-イルから選択される、請求項5に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項７】
nが1である、請求項1または2に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項８】
Qが-SCNである、請求項7に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項９】
Qが-CNである、請求項8に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項１０】
Qが-C(O)Zであり、そこにおいてZが-NHNHYである、請求項7に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項１１】
Yが-C(O)R16であり、そこにおいて、R16がシクロヘキシル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、請求項10に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項１２】
R16がベンジルおよび置換フェニルから選択され、そこにおいて、フェニルがヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、および低級アルキルから選択される1、2、または3個の基により置換されている、請求項11に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項１３】
Qがアリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される、請求項7に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項１４】
Qがフェニル、ならびにニトロ、ハロ、低級アルキル、カルボキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、スルホニル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびジフルオロメトキシから選択される1または2個の基により置換されたフェニルから選択される、請求項13に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項１５】
Qが-C(O)Zから選択され、そこにおいてZが-OR10である、請求項7に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項１６】
R10が水素、低級アルキル、ベンジル、フェネチル、置換ベンジル、および置換フェネチルから選択され、そこにおいて、置換ベンジルおよび置換フェネチルのフェニル基が独立してハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、およびヒドロキシから選択される1または2個の基により置換されている、請求項15に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項１７】
Qが-C(O)Zから選択され、そこにおいて、ZがR11であり、R11がヘテロアリール、置換ヘテロアリール、フェニル、および置換フェニルから選択される、請求項7に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項１８】
R11がフェニル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル、ならびに低級アルコキシ、低級アルキル、ハロ、およびヒドロキシから選択される1または2個の基により置換されたフェニルから選択される、請求項17に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項１９】
Qが-C(O)Zから選択され、そこにおいてZが-NR12R13である、請求項7に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項２０】
R12が水素およびアルキルから選択され；R13がアリール、置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択される、請求項19に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項２１】
R12が水素であり、R13がアリール、置換アリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択される、請求項20に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項２２】
R13が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、ブチル、メトキシエチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、プロペン-3-イル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、置換シクロヘキシル、シクロペンチル、フェネチル、置換フェネチル、シクロヘキシルメチル、チオフェン-2-イルメチル、置換[1,3,4]-チアジアゾール-2-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン-N-イル、モルホリン-4-イルプロピル、モルホリン-4-イルエチル、置換ベンゾチアソール-2-イル、置換ベンゾチアゾール-5-イル、置換プロピル、フラン-2-イルメチル、テトラヒドロフラン-2-イルメチル、ナフタレン-1-イル、チアゾール-2-イル、置換[1,3,4]チアジアゾール-2-イル、10H-フェノチアジン-N-イル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イル、イソキサゾール-3-イル、置換イソキサゾール-3-イル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾチアゾール-2-イル、置換ピペラジン-1-イル、置換ピペリジン-1-イル、置換5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン-2-イル、2-チオフェン-2-イルメチル、3,4-メチレンジオキシフェニル、置換チオフェン-2-イル、(3,4-メチレンジオキシフェニル)メチル、置換ジベンゾフラン-3-イル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-イル、-NHCOCH2CH3、3-(フラン-2-イルカルボニルアミノ)フェニル、および3-(フラン-2-イルカルボニルアミノ)-6-メチルフェニルから選択される、請求項21に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項２３】
R12およびR13が、R12およびR13が結合する窒素原子と一緒になって、複素環または置換複素環を形成し、そこにおいて複素環がモルホリン、キノリン、ピロリドン、ピロリジン、置換ピペラジン、2,3-ジヒドロ-1H-インドール、ピペリジン、置換ピリジン、ピリジン、置換ピラジン、10H-フェンチアジン、アゼパン、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、および1,2,3,4-テトラヒドロキノリンから選択される、請求項19に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項２４】
置換複素環の置換基が独立してハロ、-NH2、-OH、-CF3、-CN、-NO2、-COOH、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フェニル、-COCH3、-COOCH3、-COOCH2CH3、-CONH2、-CH2COOCH2CH3、-NHCO-テトラヒドロフラン-2-イル、2-ヒドロキシエチル、-NHCO-フラン-2-イル、-NHCO-チオフェン-2-イル、-NHCO-フラン-2-イル、および4-メトキシフェニルから選択される、請求項23に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項２５】
nが1および2から選択される、請求項2に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項２６】
Qが水素、ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルから選択される、請求項25に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項２７】
Qが水素、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、シクロヘキシル、ピロリジン-1-イル、シクロプロピル、およびテトラヒドロフラン-2-イルから選択される、請求項26に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項２８】
nが2であり、Qが-C(O)OR10から選択され、そこにおいてR10が水素および低級アルキルから選択される、請求項2に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項２９】
AがOである、請求項2に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項３０】
nが1である、請求項29に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項３１】
Qが-C(O)Zであり、そこにおいてZが-OR10である、請求項30に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項３２】
R10がC1-4アルキルフェニルから選択される、請求項31に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項３３】
R10がベンジルおよびフェネチルから選択される、請求項32に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項３４】
Qが-C(O)Zであり、そこにおいてZが-NR12R13である、請求項30に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項３５】
R12が水素であり、R13がフラン-2-イルメチルおよび置換フェニルから選択される、請求項34に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項３６】
置換フェニルの置換基がヒドロキシ、ハロ、低級アルキル、および低級アルコキシから選択される、請求項35に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項３７】
nが3,4,および5から選択される、請求項29に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項３８】
Qがフェニルおよび置換フェニルから選択される、請求項37に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項３９】
Qがフェニルである、請求項38に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項４０】
AがNR17である、請求項1に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項４１】
R17が水素である、請求項40に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項４２】
nが0であり、Qが水素である、請求項40または41に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項４３】
nが1である、請求項40または41に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項４４】
Qが-C(O)Zであり、そこにおいてZが-OR10および-NR12R13から選択される、請求項43に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項４５】
R2が水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される、請求項1〜44のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項４６】
R2が水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アルケニル、シクロヘキシル、フェニル、および置換フェニルから選択される、請求項44に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項４７】
R2がフェニル、ならびに-OH、ハロ、-CN、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-8アルキル、およびC1-8アルコキシから選択される1または2個の基により置換されたフェニルから選択される、請求項46に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項４８】
R2がフェニル、ならびに低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから選択される1または2個の基により置換されたフェニルから選択される、請求項47に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項４９】
R2が水素、メチル、エチル、プロピル、プロペン-3-イル、プロペン-2-イル、イソブチル、イソブテン-3-イル、フェニル、4-クロロフェニル-アセチル、ベンジル、シクロヘキシル、フェネチル、1-プロペン-3-イル、1-イソブテン-3-イル、2-メトキシメチル、2-メトキシプロピル、プロピルオキシメチル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、テトラヒドロフラン-2-イルメチル、フラン-2-イルメチル、N-プロペン-3-イル-モルホリン、アミノ、N,N-ジメチルアミノプロピル、フェニル、および置換フェニルから選択され、そこにおいて上記フェニル基の置換基が独立してハロ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、シクロヘキシル、-NH2、カルボキシ、シアノ、メトキシ、エトキシ、メトキシプロピル、ベンジル、フェネチル、メトキシエチル、フラン-2-イルメチル、テトラヒドロフラン-2-イルメチル、フラン-2-イルエチル、3-シクロヘキシルメチルフラン-2-イル、1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル、3,4-メチレンジオキシフェニル、およびモルホリン-4-イルプロピルから選択される、請求項45に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項５０】
R3が水素、置換低級アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、および置換アリールから選択される、請求項1〜49のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項５１】
R3が-CH2Xであり、そこにおいてXがアリール、ヘテロアリール、-OR6、-SR7、および-NR8R9から選択され、そこにおいて、
R6はアリール、および置換アリールから選択され；
R7はヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択され；
R8はHであり；
R9は置換アリールである、
請求項50に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項５２】
R3がアリール、ならびに-OH、ハロ、-CN、-CF3、C1-8アルキル、およびC1-8アルコキシから選択される基により置換されたアリールから選択される、請求項50に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項５３】
R3がフェニル、ならびに-OH、ハロ、-CN、-CF3、C1-8アルキル、およびC1-8アルコキシから選択される基により置換されたフェニルから選択される、請求項52に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項５４】
R3がフェニル、ならびにハロ、-OHおよびC1-8アルコキシから選択される基により置換されたフェニルから選択される、請求項53に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項５５】
R3が水素である、請求項50に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項５６】
R4およびR5が独立して水素および低級アルキルから選択される、請求項1〜55のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項５７】
R4およびR5が独立して水素およびメチルから選択される、請求項56に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項５８】
R4およびR5が水素である、請求項57に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項５９】
式Iの化合物が、表1、2、および3に記載された化合物のいずれか1つから選択される、請求項1に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項６０】
少なくとも1種の化学物質が下記のタンパク質キナーゼまたはタンパク質キナーゼの対：ABL1、AKT1、AKT2、AKT3、AURORA-A、c-TAK1、CDK1、CDK2/サイクリンA、CDK2/サイクリンE、CDK5、CHEK1、CHEK2、CSK、DAPK1、DYRK2、FLT-3、FYN、GSK3-α、GSK3-β、HCK、INSR、KIT、LCK、LYNA、MAPKAPK2、MAPKAPK3、MSK1、MSK2、p38-α、p38-β、p38-δ、p38-γ、P70S6K、PAK2、PDGFR-α、PAK1、PKA、PRAK、ROCK2、SGK1、SRC、SYK、PIM-1-キナーゼ、PDK1、およびRSK2の1つに選択的活性を示す、請求項1〜59のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項６１】
請求項1〜60のいずれか1項から選択される少なくとも1種の化学物質、ならびに担体、補助剤、および賦形剤から選択される少なくとも1種の製薬上許容される媒体を含む医薬組成物。
【請求項６２】
少なくとも1種の化学物質が、アルツハイマー病、発作、糖尿病、肥満、炎症、および癌から選択される少なくとも1つの病気を有する患者の治療に有効な量で存在する、請求項61に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
少なくとも1種のATP利用酵素の阻害に応答性の少なくとも1つの病気を有する患者を治療する方法であって、上記患者に治療上有効な量の請求項1〜60のいずれか1項から選択される少なくとも1種の化学物質を投与することを含む上記方法。
【請求項６４】
病気が、アルツハイマー病、発作、糖尿病、肥満、炎症、および癌から選択される、請求項63に記載の方法。
【請求項６５】
請求項1〜60のいずれか1項から選択される少なくとも1種の化学物質を被験体に投与することを含む、被験体において少なくとも1種のATP利用酵素を阻害する方法。
【請求項６６】
ATP利用酵素がプロテインキナーゼである、請求項66に記載の方法。
【請求項６７】
ATP利用酵素がp38-α、p38-β、p38-δ、およびp38-γから選択される、請求項67に記載の方法。
【請求項６８】
ATP利用酵素を、請求項1〜60のいずれか1項から選択される少なくとも1種の化学物質と接触させることを含む、少なくとも1種のATP利用酵素を阻害する方法。
【請求項６９】
ATP利用酵素がプロテインキナーゼから選択される、請求項68に記載の方法。
【請求項７０】
ATP利用酵素がp38-α、p38-β、p38-δ、およびp38-γから選択される、請求項69に記載の方法。
【請求項７１】
被験体に治療上有効な量の請求項1〜60のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化学物質を投与することを含む、治療を必要とする被験体において少なくとも1種のATP利用酵素により調節される少なくとも1つの病気を治療する方法。
【請求項７２】
ATP利用酵素がプロテインキナーゼから選択される、請求項71に記載の方法。
【請求項７３】
プロテインキナーゼが、ABL1、AKT1、AKT2、AKT3、AURORA-A、c-TAK1、CDK1、CDK2/サイクリンA、CDK2/サイクリンE、CDK5、CHEK1、CHEK2、CSK、DAPK1、DYRK2、FLT-3、FYN、GSK3-α、GSK3-β、HCK、INSR、KIT、LCK、LYNA、MAPKAPK2、MAPKAPK3、MSK1、MSK2、p38-α、p38-β、p38-δ、p38-γ、P70S6K、PAK2、PDGFR-α、PAK1、PKA、PRAK、ROCK2、SGK1、SRC、SYK、PIM-1-キナーゼ、PDK1、およびRSK2から選択される、請求項72に記載の方法。
【請求項７４】
プロテインキナーゼが、AGCキナーゼ、CMGCキナーゼ、CAMKキナーゼ、TKキナーゼ、およびSTEキナーゼから選択される、請求項73に記載の方法。
【請求項７５】
プロテインキナーゼが、AKT1、AKT2、AKT3、AURORA-A、MSK1、MSK2、P70S6K、PAK1、PKA、ROCK2、SGK1、PDK1、およびRSK2から選択されるAGCプロテインキナーゼである、請求項74に記載の方法。
【請求項７６】
プロテインキナーゼが、CDK1、CDK2/サイクリンA、CDK2/サイクリンE、CDK5、DYRK2、GSK3-α、GSK3-β、p38-α、p38-β、p38-δ、およびp38-γから選択されるCMGCプロテインキナーゼである、請求項74に記載の方法。
【請求項７７】
プロテインキナーゼが、DAPK1、MAPKAPK2、MAPKAPK3、CHEK1、CHEK2、PRAK、c-TAK1、およびPIM-1-キナーゼから選択されるCAMKプロテインキナーゼである、請求項74に記載の方法。
【請求項７８】
プロテインキナーゼが、ABL1、CSK、FLT-3、FYN、HCK、INSR、KIT、LCK、PDGFRR-α、LYNA、SYK、およびSRCから選択されるTKプロテインキナーゼである、請求項74に記載の方法。
【請求項７９】
プロテインキナーゼが、PAK2から選択されるSTEプロテインキナーゼである、請求項74に記載の方法。
【請求項８０】
プロテインキナーゼが、p38-α、p38-β、p38-δ、およびp38-γから選択されるCMGCプロテインキナーゼである、請求項76に記載の方法。
【請求項８１】
少なくとも1種のATP阻害酵素の阻害に応答性の病気を有する患者を治療するための医薬品の製造への少なくとも1種の化学物質の使用であって、少なくとも1種の化学物質が請求項1〜60のいずれか1項に記載の化学物質である上記使用。
【請求項８２】
ATP利用酵素がプロテインキナーゼである、請求項81に記載の使用。
【請求項８３】
阻害に応答性の病気が、アルツハイマー病、発作、糖尿病、肥満、炎症、および癌から選択される、請求項81に記載の使用。
【請求項８４】
少なくとも1種のATP利用酵素の阻害に応答性の病気を有する患者を治療するための医薬品の製造方法であって、上記医薬品に請求項1〜60のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化学物質を含有せしめることを含む、上記方法。
【請求項８５】
ATP利用酵素がプロテインキナーゼである、請求項84に記載の使用。
【請求項８６】
阻害に応答性の病気が、アルツハイマー病、発作、糖尿病、肥満、炎症、および癌から選択される、請求項84に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2004年3月26日に出願された米国仮特許出願番号60/556,795号および2004年12月23日に出願された米国仮特許出願番号60/638,944号の特典を主張する。前記出願の両方を参照により本明細書に組み入れる。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼには、シグナル変換、代謝、転写、細胞周期の進行、細胞骨格再配列および細胞運動、アポトーシス、ならびに分化を含む多岐にわたる細胞プロセスの制御に関与する機能的および構造的に関連する酵素の大きなファミリーが含まれる。一般的に、プロテインキナーゼは、サイクリックアデノシン一リン酸(cAMP)、アデノシン二リン酸(ADP)、およびATPなどのリン酸を含有する分子から他のタンパク質への負に荷電したリン酸基の付加を触媒することによりタンパク質の活性を制御する。タンパク質のリン酸化の結果として、標的タンパク質の機能がモジュレートまたは調節される。タンパク質のリン酸化は発生中の細胞間伝達、生理反応およびホメオスタシス、ならびに神経系および免疫系の機能に役割を果たしていることが知られている。
【０００３】
タンパク質の無秩序なリン酸化は、アルツハイマー病、発作、糖尿病、肥満、炎症、癌、および関節リウマチなどの主な病気の病因となること、または病因に関与していることが知られている。無秩序なプロテインキナーゼ活性およびプロテインキナーゼの過剰発現は多くの重要なヒトの障害の病態生理に関与している。さらに、プロテインキナーゼの遺伝子の突然変異は多くの障害に関与しており、また多くの毒素および病原体は細胞内タンパク質のリン酸化を変化させることによりそれらの効果を発揮する。
【０００４】
したがって、プロテインキナーゼなどのATP利用酵素は、ヒトの病気の治療のための薬理的標的の広範なクラスとして関心を持たれている。大部分のヒトプロテインキナーゼはさらに、デオキシリボ核酸(DNA)配列の相同性に基づいて、CAMK（カルシウム／カルモジュリン依存プロテインキナーゼ）、AGC（PKA（プロテインキナーゼA）、PKG（プロテインキナーゼG）、PKC（プロテインキナーゼC）キナーゼを含む）、CK1（カゼインキナーゼ）、CMGC（CDK（サイクリン依存）、MAPK（マイトジェン活性化）、GSK3（グリコーゲンシンターゼ）およびCLK（CDC2様）キナーゼを含む）、STE（酵母Sterile 7、Sterile 11、およびSterile 20キナーゼの同族体）、TK（チロシンキナーゼ）、およびTKL（チロシンキナーゼ様）と同定される7つの大きなグループに分類することができる。
【０００５】
AGCプロテインキナーゼファミリーには、AKT1、AKT2、AKT3、AURORA-A、MSK1、MSK2、P70S6K、PAK1、PKA、ROCK2、SGK1、PDK1、およびRSK2プロテインキナーゼが含まれる。CMGCプロテインキナーゼファミリーには、CDK1、CDK2/サイクリンA、CDK2/サイクリンE、CDK5、DYRK2、GSK3-α、GSK3-β、p38-α、p38-β、p38-δ、およびp38-γ、ならびにMAPK1プロテインキナーゼが含まれる。CAMKプロテインキナーゼファミリーには、DAPK1、MAPKAPK2、MAPKAPK3、CHEK1、CHEK2、PRAK、c-TAK1、およびPIM-1-キナーゼプロテインキナーゼが含まれる。TKプロテインキナーゼファミリーには、ABL1、CSK、FLT3、FYN、HCK、INSR、KIT、LCK、PDGFRR-α、LYNA、SYK、およびSRCプロテインキナーゼが含まれる。STEプロテインキナーゼファミリーには、PAK2プロテインキナーゼが含まれる。
【０００６】
そこで、ATP利用酵素の機能を阻害する化学物質の同定および開発には大きな関心がもたれている。
【発明の開示】
【０００７】
本発明は、式I
【化１】
2007530589.tif 000002
【０００８】
[式中、
Aは、S、O、および-NR17-から選択され、そこにおいて、R17は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択され；
R1は、-(CR4R5)nQから選択され、そこにおいて、
nは、0〜8から選択される整数であり；
R4およびR5はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、および置換アルキルから選択され；
Qは、水素、スルファニル、スルホニル、アルコキシ、置換アルキル、場合により置換されたアミノ、-CN、-SCN、-C(O)Z、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、および置換へテロアリールから選択され、そこにおいて、
Zは、-OR10、-R11、-NR12R13、および-NHNHYから選択され、そこにおいて、
R10は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、および置換へテロアリールから選択され；
R11は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、へテロアリール、および置換へテロアリールから選択され；
R12は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、および置換アリールから選択され；
R13は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換へテロアリールから選択され；
または、場合により、R12およびR13は、R12およびR13が結合する窒素原子と一緒になって、無置換の5〜7員複素環、または置換された5〜7員複素環を形成し；
Yは水素および-C(O)R16から選択され、そこにおいて、
R16は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、および置換アリールから選択され；
R2は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、および-NH2から選択され；
R3は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換へテロアリールから選択される]
の化合物、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、結晶型、キレート、非共有結合錯体、およびプロドラッグから選択される少なくとも1種の化学物質を提供する。
【０００９】
また、本発明は、ABL1、AKT1、AKT2、AKT3、AURORA-A、c-TAK1、CDK1、CDK2/サイクリンA、CDK2/サイクリンE、CDK5、CHEK1、CHEK2、CSK、DAPK1、DYRK2、FLT-3、FYN、GSK3-α、GSK3-β、HCK、INSR、KIT、LCK、LYNA、MAPKAPK2、MAPKAPK3、MSK1、MSK2、p38-α、p38-β、p38-δ、p38-γ、P70S6K、PAK2、PDGFR-α、PAK1、PKA、PRAK、ROCK2、SGK1、SRC、SYK、PIM-1-キナーゼ、PDK1、およびRSK2から選択されるプロテインキナーゼに選択的活性を示す少なくとも1種の化学物質を提供する。
【００１０】
また、本発明は、本明細書に記載された少なくとも1種の化学物質、ならびに担体、補助剤、および賦形剤から選択される少なくとも1種の製薬上許容される媒体を含む医薬組成物を提供する。
【００１１】
また、本発明は、患者に治療上有効な量の本明細書に記載された少なくとも1種の化学物質を投与することを含む、少なくとも1つのATP利用酵素の阻害に応答性の少なくとも1つの病気を有する患者を治療する方法を提供する。
【００１２】
また、本発明は、被験体に少なくとも1種の本明細書に記載された化学物質を投与することを含む、被験体において少なくとも1種のATP利用酵素を阻害する方法を提供する。
【００１３】
また、本発明は、ATP利用酵素を少なくとも1種の本明細書に記載された化学物質と接触させることを含む、少なくとも1つのATP利用酵素を阻害する方法を提供する。
【００１４】
また、本発明は、被験体に治療上有効な量の少なくとも1種の本明細書に記載の化学物質を投与することを含む、治療を必要とする被験体における少なくとも1つのATP利用酵素により調節される少なくとも1つの病気を治療する方法を提供する。
【００１５】
また、本発明は、少なくとも1種のATP利用酵素の阻害に応答性の病気を有する患者を治療するための医薬品の製造への少なくとも1種の化学物質の使用であって、上記の少なくとも1種の化学物質が本明細書に記載された化学物質である、上記の使用を提供する。
【００１６】
また、本発明は、医薬品に少なくとも1種の本明細書に記載の化学物質を含有せしめることを含む、少なくともATP利用酵素の阻害に応答性の病気を有する患者を治療するための医薬品の製造法を提供する。
【００１７】
本発明の別の実施形態は、下記の明細書中に記載されており、または発明の実施により知ることができる。
【００１８】
他に指示しない限り、明細書および特許請求の範囲において使用される材料の量、反応条件等を表す数字はすべて、「約」という用語が付いたものと理解されるべきである。したがって、他に指示しない限り、下記の明細書および添付した特許請求の範囲に記載される数のパラメーターは、それらの個々の試験測定において得られる標準偏差に応じて変化し得る近似値である。最低限、また特許請求の範囲と同等の教示の応用を限定することを意図するものではないが、特許請求の範囲に記載されたそれぞれの数のパラメーターは、少なくとも報告された有意の数字の数を考慮して、また通常の丸め技術を適用して解釈されるべきである。
【００１９】
本明細書において、ある可変基が化学式中に1個以上存在する場合、それぞれの基の定義は他の基の定義とは独立している。特許における「a」および「the」の通常の意味の通り、たとえば、「a」キナーゼまたは「the」キナーゼという表現は1個または複数のキナーゼを包含する。
【００２０】
2個の文字または記号の間にあるのではない短線（「-」）は、置換基の結合の位置を示すために使用される。たとえば、-CONH2は炭素原子を通して結合する。
【００２１】
「アシル」は基-C(O)R を指し、そこにおいて、Rは、本明細書において定義した通りの水素、アルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、置換アリール、または置換へテロアリール基である。代表的な例には、これらに限定されないが、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニル等が含まれる。
【００２２】
「アルケニル」は、元のアルケンの1個の炭素原子から1個の水素原子を除去することにより得られる、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有する不飽和分枝鎖、直鎖または環状アルキル基を指す。上記の基は二重結合に関してcisまたはtransのいずれのコンホメーションを有してもよい。典型的なアルケニル基には、これらに限定されないが、エテニル；プロパ-1-エン-1-イル、プロパ-1-エン-2-イル、プロパ-2-エン-1-イル（アリル）、プロパ-2-エン-2-イル、シクロプロパ-1-エン-1-イル、シクロプロパ-2-エン-1-イルなどのプロペニル；ブタ-1-エン-1-イル、ブタ-1-エン-2-イル、2-メチル-プロパ-1-エン-1-イル、ブタ-2-エン-1-イル、ブタ-2-エン-2-イル、ブタ-1,3-ジエン-1-イル、ブタ-1,3-ジエン-2-イル、シクロブタ-1-エン-1-イル、シクロブタ-1-エン-3-イル、シクロブタ-1,3-ジエン-1-イルなどのブテニル等が含まれる。ある実施形態において、アルケニル基は2〜20個の炭素原子を有し、別の実施形態においては、2〜6個の炭素原子を有する。
【００２３】
「アルコキシ」は基-OR を指し、そこにおいて、Rは、本明細書において定義した通りのアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、置換アリール、または置換へテロアリール基を表す。代表的な例には、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロヘキシルオキシ等が含まれる。
【００２４】
「アルコキシカルボニル」は基-C(O)-アルコキシを指し、そこにおいて、アルコキシは本明細書において定義した通りである。
【００２５】
「アルキル」は、元のアルカンの1個の炭素原子から1個の水素原子を除去することにより得られる、飽和分枝鎖または直鎖の1価の炭化水素基を指す。典型的なアルキル基には、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロパン-1-イル、プロパン-2-イル、およびシクロプロパン-1-イルなどのプロピル、ブタン-1-イル、ブタン-2-イル、2-メチル-プロパン-1-イル、2-メチル-プロパン-2-イル、シクロブタン-1-イルなどのブチル等が含まれる。ある実施形態において、アルキル基は1〜20個の炭素原子を含む。別の実施形態において、アルキル基は1〜6個の炭素原子を含み、低級アルキル基と呼ばれる。
【００２６】
「スルホニル」は基-S(O)2R を指し、そこにおいて、Rは、本明細書において定義した通りのアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、置換アリール、または置換へテロアリール基である。代表的な例には、これらに限定されないが、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等が含まれる。
【００２７】
「スルファニル」は基-SR を指し、そこにおいて、Rは、本明細書において定義した通りのアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、置換アリール、または置換へテロアリール基であり、場合により本明細書に定義された通りに置換されていてもよい。代表的な例には、これらに限定されないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等が含まれる。
【００２８】
「アミノ」は基-NH2を指す。
【００２９】
「置換アミノ」という用語は、基-NHRdまたは-NRdRdを指し、そこにおいて、それぞれのRdは独立して、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアシル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロシクロアリール、アルコキシカルボニル、およびスルホニルから選択される。
【００３０】
「アリール」は、元の芳香族環系の1個の炭素原子から1個の水素原子を除去することにより得られる1価の芳香族炭化水素基を指す。典型的なアリール基には、これらに限定されないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、as-インダセン、s-インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ-2,4-ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレン等に由来する基が含まれる。ある実施形態において、アリール基は6〜20個の炭素原子を含む。
【００３１】
「アリールアルキル」または「アラルキル」は、炭素原子、典型的には末端またはsp3炭素原子に結合する水素原子の1つがアリール基により置換された非環式アルキル基を指す。典型的なアリールアルキル基には、これらに限定されないが、ベンジル、2-フェニルエタン-1-イル、2-フェニルエテン-1-イル、ナフチルメチル、2-ナフチルエタン-1-イル、2-ナフチルエテン-1-イル、ナフトベンジル、2-ナフトフェニルエタン-1-イル等が含まれる。特定のアルキル部分を意図する場合には、アリールアルキル、アリールアルケニル、および／またはアリールアルキニルの用語を用いる。ある実施形態においては、アリールアルキル基は、たとえば、アリールアルキル基のアルキル基が(C1-10)であり、アリール部分が(C5-20)である、(C6-30)アリールアルキルである。
【００３２】
「カルボニル」は基-C(O)基を指す。
【００３３】
「カルボキシ」は基-C(O)OHを指す。
【００３４】
化学構造と化学名が相反する場合、化学構造が化合物の同一性を決定する。本発明の化学物質は1個以上のキラル中心および／または二重結合を有する場合があり、そのため、二重結合異性体（すなわち幾何異性体）、エナンチオマーまたはジアステレオマーなどの立体異性体として存在し得る。したがって、全体としてまたは部分的に、相対的な配置を有する、記載された明細書の範囲内の化学構造はいずれも示された化合物のすべての可能なエナンチオマーおよび立体異性体を包含し、純粋な立体異性体形（たとえば、純粋な幾何異性体、純粋なエナンチオマー、または純粋なジアステレオマー）ならびにエナンチオマーおよび立体異性体の混合物を含む。また、本発明の化学物質の部分的な構造が示される場合、星印は上記部分構造が分子の残りの部分に結合する位置を示す。エナンチオマーおよび立体異性体混合物は当業者に公知の分離技術またはキラル合成技術を用いて成分のエナンチオマーまたは立体異性体に分割することができる。
【００３５】
式Iの化合物には、これらに限定されないが、式Iの化合物の光学異性体、ラセミ体、およびそれらの他の混合物が含まれる。その場合に、一つのエナンチオマーまたはジアステレオマー、すなわち光学活性型は、不斉合成またはラセミ体の分割により得ることができる。ラセミ体の分割は、たとえば、分割試薬の存在下での結晶化、またはたとえばキラル高速液体クロマトグラフィー(HPLC)カラムを用いるクロマトグラフィーなどの従来の方法により実施することができる。さらに、式Iの化合物は、二重結合を有する化合物のZ-およびE-型（またはcis-およびtrans-型）を含む。式Iの化合物がさまざまな互変異性体型として存在する場合には、本発明の化学物質は上記化合物のすべての互変異性体を含む。
【００３６】
本発明の化学物質には、これらに限定されないが、式Iの化合物およびそのすべての製薬上許容される形が含まれる。ここで挙げられる化合物の製薬上許容される形には、製薬上許容される塩、溶媒和物、結晶型（多形および包接化合物を含む）、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、およびそれらの混合物が含まれる。ある実施形態においては、本明細書に記載される化合物は製薬上許容される塩の形である。したがって、「化学物質」という用語には、製薬上許容される塩、溶媒和物、結晶型、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、およびそれらの混合物も包含される。
【００３７】
上記のように、プロドラッグ、たとえば、式Iの化合物のエステルまたはアミド誘導体もまた化学物質の範囲に含まれる。「プロドラッグ」という用語は、患者に投与された時に、たとえばプロドラッグの代謝プロセスにより、式Iの化合物になるすべての化合物を含む。プロドラッグの例には、これらに限定されないが、式Iの化合物中の官能基（アルコールまたはアミン基などの）の酢酸エステル、ギ酸エステル、および安息香酸エステル等の誘導体が含まれる。
【００３８】
「溶媒和物」という用語は、溶媒と化合物の相互作用により形成された化合物を指す。好適な溶媒和物は、一水和物、および半水和物を含む水和物などの製薬上許容される溶媒和物である。
【００３９】
「シアノ」は基-CNを指す。
【００４０】
「シクロアルキル」は、飽和または不飽和環状アルキル基を指す。特定のレベルの飽和度を意図する場合には、「シクロアルカニル」または「シクロアルケニル」という用語を用いる。典型的なシクロアルキル基には、これらに限定されないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等から誘導される基が含まれる。ある実施形態において、シクロアルキル基は、たとえばC3-6シクロアルキルなどのC3-10シクロアルキルである。
【００４１】
「ヘテロシクロアルキル」は、飽和または不飽和環状アルキル基であって、1個以上の炭素原子（および結合する水素原子）が独立して同一のまたは異なるヘテロ原子により置換されているものを指す。炭素原子を置換する典型的なヘテロ原子には、これらに限定されないが、N、P、O、S、およびSiが含まれる。特定のレベルの飽和度を意図する場合には、「シクロヘテロアルカニル」または「シクロヘテロアルケニル」という用語を用いる。典型的なシクロヘテロアルキル基には、これらに限定されないが、エポキシド、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジン等から誘導される基が含まれる。
【００４２】
「病気」は、すべての病気、障害、状態、症状、または適応症を指す。
【００４３】
「酵素」は、高いまたは低い特異性を持って1つ以上の生化学反応を触媒する、全体または大部分がタンパク質により構成される天然または合成の巨大分子物質を指す。酵素が作用する物質は「基質」と呼ばれ、酵素はそこに特異的結合もしくは「活性部位」、または「触媒ドメイン」を有する。酵素はまた、筋繊維などの巨大分子構造に作用することもできる。
【００４４】
「持続放出」は、本発明の化合物の、遅延された、遅い、長期間にわたる、連続的、断続的、または持続性の放出を提供する剤形を指す。
【００４５】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基を示す。
【００４６】
「ヘテロアリール」は、元の芳香族複素環系の1個の原子から1個の水素原子を除去することにより得られる1価の芳香族複素環基を指す。典型的なヘテロアリール基には、これらに限定されないが、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、β-カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン等から誘導される基が含まれる。ある実施形態において、ヘテロアリール基は、たとえば、5〜10員ヘテロアリールなどの5〜20員へテロアリールである。ある実施形態において、ヘテロアリール基はチオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、およびピラジンから誘導されるものである。
【００４７】
「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアラルキル」は、炭素原子、典型的には末端またはsp3炭素原子に結合する水素原子の1つがヘテロアリール基により置換された非環式アルキル基を指す。特定のアルキル基を意図する場合には、ヘテロアリールアルカニル、ヘテロアリールアルケニル、および／またはヘテロアリールアルキニルという用語を用いる。ある実施形態において、ヘテロアリールアルキル基は6〜30員ヘテロアリールアルキルであり、たとえば、ヘテロアリールアルキルのアルカニル、アルケニルまたはアルキニル基が1〜10個の原子を含み、ヘテロアリール部分が5〜20員ヘテロアリールである。
【００４８】
「脱離基」は、求核試薬により置換されることが可能な原子または基を指し、クロロ、ブロモ、フルオロ、およびヨードなどのハロ、アルコキシカルボニル（たとえばアセトキシ）、アリールオキシカルボニル、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ（たとえば、2,4-ジニトロフェノキシ）、メトキシ、N,O-ジメチルヒドロキシアミノ等が含まれる。
【００４９】
「場合による」または「場合により」は、次に記載される事象または状況が起こっても起こらなくてもよく、その記載が、事象または状況が起こる事例と事象が起こらない事例の両方を含むことを意味する。
【００５０】
「製薬上許容される」は、連邦もしくは州政府の監督官庁により認可されたまたは認可され得ること、または米国薬局方もしくは他の一般的に認められている薬局方に、動物、より特定的にはヒトに使用するためのものとして記載されていることを指す。
【００５１】
「製薬上許容される塩」は、製薬上許容され、元の化合物の望まれる薬理活性を有する化合物の塩を指す。上記の塩には(1)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等などの無機酸と共に形成される；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4-メチルビシクロ[2,2,2]-オクト-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert-ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等などの有機酸と共に形成される酸付加塩；または(2)元の化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、たとえば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、またはアルミニウムイオンにより置換されるか、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N-メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン等などの有機塩基により配位されるかのいずれかの場合に形成される塩が含まれる。
【００５２】
「製薬上許容される賦形剤、担体または補助剤」は、少なくとも1種の本発明の化学物質と共に被験体に投与することができ、上記化学物質の薬理活性を破壊せず、治療に必要な量の少なくとも1種の化学物質を送達するのに十分な用量を投与した場合に無毒である賦形剤、担体または補助剤を指す。
【００５３】
「製薬上許容される媒体」は、それらと共に少なくとも1種の本発明の化学物質が投与される希釈剤、補助剤、賦形剤または担体を指す。
【００５４】
「前駆基」は、薬物分子内の官能基を遮蔽するために用いて薬物をプロドラッグに変換する保護基の形を指す。たとえば、前駆基はin vivoにおいて酵素的または非酵素的手段により開裂（または分解）する結合により薬物に結合させることができる。
【００５５】
「保護基」は、分子中の反応性の基に結合してその反応性を遮蔽する、減少させる、または妨げる原子群を指す。保護基の例は、Greenら、「有機化学における保護基」(“Protective Groups in Organic Chemistry”)、(Wiley, 第2版、1991)およびHarrisonら、「有機合成法概論」(“Compendium of Synthetic Organic Methods”)、 第1〜8巻 (John Wiley and Sons, 1971-1996)に記載されている。代表的なアミノ保護基には、これらに限定されないが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（“CBZ”）、tert-ブトキシカルボニル（“Boc”）、トリメチルシリル（“TMS”）、2-トリメチルシリルエタンスルホニル（“SES”）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル（“FMOC”）、ニトロ-ベラトリルオキシカルボニル（“NVOC”）等が含まれる。代表的なヒドロキシ保護基には、これらに限定されないが、ベンジル、およびトリチルエーテルなどのヒドロキシ基がアシル化またはアルキル化されるもの、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルおよびアリルエーテルが含まれる。
【００５６】
「プロテインキナーゼ」および「キナーゼ」は、ATPをホスホリル基供与体として、タンパク質中の1個以上のヒドロキシルまたはフェノール基をリン酸化する酵素を指す。
【００５７】
「立体異性体」は、構成原子の空間における配置が異なる異性体を指す。互いに鏡像であり、光学活性である立体異性体を「エナンチオマー」と呼び、互いに鏡像でない立体異性体を「ジアステレオマー」と呼ぶ。
【００５８】
「被験体」は、哺乳類およびヒトを含む。本明細書において「ヒト」および「被験体」の用語は交換可能に用いられる。
【００５９】
「置換された」は、1個以上の水素原子がそれぞれ独立して同一のまたは異なる置換基により置換されている基を指す。典型的な置換基には、これらに限定されないが、-X、-R33、-O-、=O、-OR33、-SR33、-S-、=S、-NR33R34、 =NR33、-CX3、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2R33、-OS(O2)O-、-OS(O)2R33、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR33)(O-)、-OP(O)(OR33)(OR34)、-C(O)R33、-C(S)R33、-C(O)OR33、-C(O)NR33R34、-C(O)O-、-C(S)OR33、-NR35C(O)NR33R34、-NR35C(S)NR33R34、-NR35C(NR33)NR33R34、-C(NR33)NR33R34、-S(O)2NR33R34、-NR35S(O)2R33、-NR35C(O)R33、および-S(O)R33を含み、そこにおいて、それぞれのXは独立してハロであり；それぞれのR33およびR34は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、-NR35R36、-C(O)R35もしくは-S(O2)R35であり、または場合によりR33およびR34は、R33およびR34が結合する原子と一緒になって1個以上のシクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール環を形成し；R35およびR36は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルもしくは置換ヘテロアリールアルキルであり、または場合によりR35およびR36は、R35およびR36が結合する窒素原子と一緒になって1個以上のシクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール環を形成する。ある実施形態において、第三アミンまたは芳香族窒素は1個以上の酸素原子により置換されて対応する窒素酸化物を形成する。
【００６０】
ある実施形態において、置換アリールおよび置換ヘテロアリールは、本明細書に定義された通りの1個以上の次の置換基：F、Cl、Br、C1-3アルキル、置換アルキル、C1-3アルコキシ、-S(O)2NR33R34、-NR33R34 、-CF3、-OCF3、-CN、-NR35S(O)2R33、-NR35C(O)R33 、C5-10アリール、置換C5-10アリール、C5-10ヘテロアリール、置換C5-10ヘテロアリール、-C(O)OR33、-NO2、-C(O)R33、-C(O)NR33R34、-OCHF2、C1-3アシル、-SR33、-S(O)2OH、-S(O)2R33、-S(O)R33、-C(S)R33、-C(O)O-、-C(S)OR33、 -NR35C(O)NR33R34、-NR35C(S)NR33R34、および-C(NR35)NR33R34、C3-8シクロアルキル、および置換C3-8シクロアルキルを有する。
【００６１】
ある実施形態において、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルは、本明細書に定義された通りの1個以上の次の置換基：F、Cl、Br、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、-S(O)2NR33R34、-NR33R34 、-CF3、-OCF3、-CN、-NR35S(O)2R33、-NR35C(O)R33 、C5-10アリール、置換アルキル、置換C5-10アリール、C5-10ヘテロアリール、置換C5-10ヘテロアリール、-C(O)OR33、-NO2、-C(O)R33、-C(O)NR33R34、-OCHF2、C1-3アシル、-SR33、-S(O)2OH、-S(O)2R33、-S(O)R33、-C(S)R33、-C(O)O-、-C(S)OR33、-NR35C(O)NR33R34、-NR35C(S)NR33R34、および-C(NR35)NR33R34、C3-8シクロアルキル、および置換C3-8シクロアルキルを有する。
【００６２】
ある実施形態において、置換アルキル、置換シクロアルキル、および置換ヘテロシクロアルキルは、本明細書に定義された通りの1個以上の次の置換基：C1-3アルコキシ、-NR33R34、置換C5-10ヘテロアリール、-SR33、C1-3アルコキシ、-S(O)2 NR33R34 、CN 、F、Cl、-CF3、-OCF3、-NR35S(O)2R33、-NR35C(O)R33、C5-10アリール、置換C5-10アリール、C5-10ヘテロアリール、置換C5-10ヘテロアリール、-C(O)OR33、-NO2、-C(O)R33、-C(O)NR33R34、-OCHF2、C1-3アシル、-S(O)2OH、-S(O)2R33、-S(O)R33、-C(S)R、-C(O)O-、-C(S)OR33、-NR35C(O)NR33R34、-NR35C(S)NR33R34、および-C(NR35)NR33R34、C3-8シクロアルキル、および置換C3-8シクロアルキルを有する。
【００６３】
ある実施形態において、置換アルケニルは、本明細書に定義された通りの1個以上の次の置換基：C1-8アルキル、置換C1-8アルキル、C5-10アリール、置換C5-10アリール、C5-10ヘテロアリール、置換C5-10ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、置換C3-8シクロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、および置換シクロヘテロアルキルアルキルを有する。
【００６４】
「治療上有効な量」は、病気、または病気もしくは障害の少なくとも1つの臨床症状を治療するために被験体に投与した場合に、上記の病気、障害または症状の治療効果を与えるのに十分である化合物の量を指す。「治療上有効な量」は、化合物、病気、障害、および／または病気もしくは障害の症状、病気、障害、および／または病気もしくは障害の症状の重篤度、治療される被験体の年齢、および／または治療される被験体の体重に依存して変化する。与えられた条件における適切な量は、当業者に容易に明らかになるか、または通常の実験により決定することが可能である。
【００６５】
「治療上有効な投与量」は、被験体における状態および／または病気の有効な治療を提供する投与量を指す。治療上有効な投与量は化合物により、また被験体によりいくらか変化し、被験体の状態および送達系路などのファクターに依存し得る。治療上有効な投与量は当業者に公知の通常の薬理的方法に従って決定することができる。
【００６６】
病気または障害の「治療」は、病気、障害、または病気もしくは障害の少なくとも1つの臨床症状の抑制または改善、病気、障害、または病気もしくは障害の少なくとも1つの臨床症状を獲得するリスクの減少、病気、障害、または病気もしくは障害の少なくとも1つの臨床症状の発達の減少、あるいは病気、障害、または病気もしくは障害の少なくとも1つの臨床症状が発達するリスクの減少を指す。「治療」はまた、病気または障害を、身体的に（たとえば、識別できる症状の安定化）、生理的に（たとえば、身体パラメーターの安定化）、またはその両方で阻害すること、および被験体に認識されないかも知れない少なくとも1つの身体パラメーターを阻害することを指す。さらに、「治療」は、被験体がまだ病気または障害の症状を経験していないまたは示していない場合でも、病気または障害に曝された、またはその素因を有する被験体における病気または障害またはそれらの少なくとも症状の開始を遅らせることを指す。
【００６７】
以下に、本発明の実施形態を詳細に記載する。本発明のある特定の実施形態を記載するが、それは本発明の実施形態を、記載された実施形態に限定することを意図するものではないと理解される。反対に、本発明の実施形態の記載は、代替、修正、および同等のものを、添付した特許請求の範囲に定義された本発明の実施形態の趣旨および範囲に含まれるものとして、包含することを意図するものである。
【００６８】
式Iの化合物は下記の方法（たとえば、ChemDraw Ultra 9.0 Struct = 命名アルゴリズム）により命名および番号付けすることができる。たとえば、化合物：
【化２】
2007530589.tif 000003
【００６９】
すなわち、式IにおいてAがSであり、nが1であり、R4およびR5が水素であり、Qが-C(O)Zであり、Zが-OR10であり、R10がベンジルであり、R2が2-メトキシフェニルであり、R3が4-クロロフェニルである化合物は、ベンジル2-(5-(4-クロロフェニル)-4-(2-メトキシフェニル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)アセテートと命名される。
【００７０】
本発明のある実施形態は、式I
【化３】
2007530589.tif 000004
【００７１】
[式中、
Aは、S、O、および-NR17-から選択され、そこにおいて、R17は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択され；
R1は、-(CR4R5)nQから選択され、そこにおいて、
nは、0〜8から選択される整数であり；
R4およびR5はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、および置換アルキルから選択され；
Qは、水素、スルファニル、スルホニル、アルコキシ、置換アルキル、場合により置換されたアミノ、-CN、-C(O)Z、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、および-SCNから選択され、そこにおいて、
Zは、-OR10、-R11、-NR12R13、および-NHNHYから選択され、そこにおいて、
R10は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、および置換へテロアリールから選択され；
R11は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、へテロアリール、および置換へテロアリールから選択され；
R12は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、および置換アリールから選択され；
R13は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換へテロアリールから選択され；
または、場合により、R12およびR13は、R12およびR13が結合する窒素原子と一緒になって、無置換の5〜7員複素環、または置換された5〜7員複素環を形成し；
Yは水素および-C(O)R16から選択され、そこにおいて、
R16は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、および置換アリールから選択され；
R2は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、および-NH2から選択され；
R3は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換へテロアリールから選択され、
但し、
AがSである場合、R1は、SCN、アミノピリドピリミジン誘導体、ドパミン誘導体、ドーパ誘導体、キナゾリン誘導体、キナゾリノン誘導体、ベンゾキノキサリン誘導体、フタラジン誘導体、ピリミジニル誘導体、縮合ピリミジン誘導体、置換ピリジニルおよび置換アリール（そこにおいて、置換アリールの置換基はエーテル、チオ、またはアミノ置換された基から選択され、そこにおいて、置換基は3-シアノキノリンまたは芳香族三環系誘導体である）からは選択されず；
AがSである場合、R2は置換アルケニル（そこにおいて、置換基はインドリノン誘導体から選択される）からは選択されず、
AがSである場合、R3は置換ジアリールアミンおよび1,2,3-トリアゾール誘導体からは選択されず；
AがSであり、R1が-(CR4R5)nQであり、R2がHであり、R3が水素である場合、Qは置換アルキル（そこにおいて、置換基はアミドチオキサンテン、アルキルチオキサンテンエーテル、カルバゾール誘導体、およびキナゾリノン誘導体から選択される）からは選択されず；
AがSであり、R1が-(CR4R5)nQである場合、Qは置換アリールアルキル（そこにおいて、アリールアルキル基の置換基はアミノピリドピリミジン誘導体から選択される）；置換アルキル（そこにおいて、アルキル基の置換基はキナゾリノン誘導体である）；置換へテロアリールアルキルおよび置換アリールアルキル（そこにおいて、置換へテロアリールアルキルおよび置換アリールアルキルの置換基はエーテル、チオ、およびアミノから選択される）；3-シアノキノリン、芳香族三環系誘導体；3-置換フェニル基（そこにおいて、3-置換基は-C(O)NHおよび-NHCOから選択される）；インドロカルバゾール誘導体；置換ピリジニル、ピリミジニル、およびフェニル（そこにおいて、置換基はエーテル、チオ、およびアミノから選択され、そこにおいて、置換基は3-シアノキノリン誘導体および芳香族三環系誘導体から選択される）；フタラジン誘導体；および置換シクロヘテロアルキルおよび置換シクロヘテロアルキルアルキル（そこにおいて、置換基はフェニルアミノピリドピリミジン誘導体およびインドロカルバゾール誘導体から選択される）からは選択されず；
AがSであり、Qが-C(O)Zであり、Zが-R11であり、R2およびR3がフェニルである場合、R11はα-ベンゼンアセトニトリルではなく；
AがSであり、Qが-C(O)Zであり、Zが-NR12R13であり、R2およびR3がフェニルであり、R12がHである場合、R13は2-安息香酸メチルエステルではなく；
AがSであり、Qが-C(O)Zであり、Zが-NR12R13であり、R2が3-トリフルオロメチルフェニルであり、R3が4-メトキシフェニルであり、R12が水素である場合、R13は4-シクロヘキシルフェニルおよび4-ベンゾイルフェニルからは選択されず；
AがSであり、Qが-C(O)Zであり、Zが-NR12R13であり、R2がフェニルであり、R3が4-[[(フェニルアミノ)チオキソメチル]アミノ]フェニルおよび4-クロロ-2-メトキシフェニルから選択され、R12が水素である場合、R13は4-ベンゾイルL-アスパラギン酸および4-ベンゾイルL-グルタミン酸からは選択されず；
AがSであり、Qが-C(O)Zであり、Zが-NR12R13であり、R2がフェニルおよび4-クロロフェニルから選択され、R3が4-[(1H-インドール-3-イルメチレン)アミノ]フェニルであり、R12が水素である場合、R13はフェニル、2-メチルフェニル、4-メトキシフェニル、2-メトキシフェニル、4-クロロフェニル、3-クロロフェニル、および3-ニトロフェニルからは選択されず；
AがSであり、Qが-C(O)Zであり、Zが-NR12R13であり、R2、R3、およびR12が水素である場合、R13はチオキサンテン誘導体からは選択されず；
AがOであり、R2が置換アルキルである場合、R1はアルキル-G1（そこにおいて、G1はフェニル置換オキサジアゾリルおよびフェニル置換イソキサゾリルから選択される）からは選択されず；
AがOであり、R3が置換イミダゾ[1,2-a]ピリジルから選択され、R2がメチルである場合、R1はメチルではなく；
AがOであり、R2がアリールから選択され、R3がビフェニルである場合、R1はメチルではなく；
AがOであり、R3がアルキル、アルケニル、およびシクロアルキルから選択され、R2がフェニルおよびピリジルから選択される場合、R1はN-ベンジルピペリジン-4-イルメチルではなく；
AがOであり、R3が4-ヘテロアリールメトキシ-フェニルから選択され、R2がメチルである場合、R1はメチルおよびトリフルオロメチルからは選択されず；
AがOであり、R3がアリールおよびヘテロアリールから選択され、R2がアルキルおよびシクロアルキルから選択される場合、R1はアルキレン-B-Ar2（そこにおいて、Bはピペリジニル、ピペラジニル、およびテトラヒドロピリジニルから選択され、Ar2はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、およびトリアジニルから選択される）からは選択されず；
AがOであり、R3がフェニルおよびペンタフルオロエチルから選択され、R2がメチルである場合、R1は4-(N-スルホンアミド)フェニルではなく；
AがOであり、R3がトリフルオロメチルであり、R2が2-ビフェニルである場合、R1はメトキシメチルではなく；
AがOであり、R3がN-スルホンアミド置換フェニルであり、R2が水素、アルキル、および置換アルキルから選択される場合、R1はアルキル、置換アルキル、およびフェニルからは選択されず；
AがOであり、R3がn-ブチルであり、R2が2’-テトラゾリル-4-ビフェニルメチルである場合、R1はベンジルおよびフェネチルからは選択されず；
AがOであり、R3がフェニルであり、R2がn-プロピル、tert-ブチル、およびフェニルから選択される場合、R1は-CH2CO2CH2CH3、-CH2CONH2NH2、およびCH2-G2（そこにおいて、G2は1,2,4-トリアゾール-3-チオン、1,3,4-オキサジアゾール-2-チオン、および1,24-トリアゾロ[3,4b][1,3,4]チアジアゾールから選択される）からは選択されず；
AがOであり、R3がシクロヘキシルであり、R2がシクロヘキシルである場合、R1はメチルではなく；
AがOであり、R3がフェニルであり、R2がフェニルである場合、R1はフェニル、置換フェニル、およびメチルからは選択されず；
AがOであり、R3が3-(4-ビフェニルオキシカルボニル)フェニルであり、R2がn-ブチルである場合、R1はメチルではなく；
AがOであり、R3がフェニルであり、R2がメチルである場合、R1はメチルではなく；
AがOであり、R3がメチルであり、R2がメチルである場合、R1はメチルではなく；
AがOであり、R3が2-フリルであり、R2がメチルである場合、R1はメチルではなく；
AがNR17であり、R3がフェニルであり；R2がフェニルおよび置換フェニルから選択される場合、R1およびR17は同時にメチルではなく；
AがNR17であり、R3が2-ヒドロキシフェニルおよび2-フリルから選択され、R2がフェニルである場合、R1およびR17は同時にエチルではなく；
AがNR17であり、R17が水素であり、R3が2-ヒドロキシフェニルであり、R2がフェニルである場合、R1はイソプロピル、4-(4-ピリジニル)ブチル、および3,4-ジメトキシフェネチルからは選択されず；
AがNR17であり、R17がHであり、R3が4-ピリジルおよび4-ピリミジニルから選択され、R2が水素である場合、R1は-CH2CONHG3（そこにおいて、G3はアリールおよびヘテロアリールから選択される）からは選択されず；
AがNR17であり、R17が水素であり、R3が水素であり、R2がメチルである場合、R1は3-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1H-インドール-5-イルメチルではなく；
AがNR17である場合、化合物は1-(3-アミノ-[1,2,4]トリアゾール-4-イル)-2-(4-クロロフェニル)-エタノンおよび5-(2-メトキシフェニル)-4H[1,2,4]トリアゾール-3-イルアミンからは選択されない]
の化合物から選択される少なくとも1種の化学物質、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、結晶型、キレート、非共有結合錯体、およびプロドラッグを提供する。
【００７２】
ある式Iの化合物の実施形態において、AはSである。ある式Iの化合物の実施形態において、AはOである。ある式Iの化合物の実施形態において、Aは-NR17である。ある式Iの化合物の実施形態において、Aは-NR17であり、R17は水素である。
【００７３】
ある実施形態において、nは0である。ある実施形態において、nは1である。ある実施形態において、nは2である。ある実施形態において、nは3である。ある実施形態において、nは4である。ある実施形態において、nは5である。ある実施形態において、nは6である。ある実施形態において、nは7である。ある実施形態において、nは8である。ある実施形態において、nは1および2から選択される。ある実施形態において、nは3、4、および5から選択される。
【００７４】
ある式Iの化合物の実施形態において、AはSであり、nは0である。
【００７５】
ある式Iの化合物の実施形態において、AはSであり、nは0であり、QはHである。
【００７６】
ある式Iの化合物の実施形態において、AはSであり、nは0であり、Qは置換ヘテロアリールである（たとえば、ある実施形態において、Qは5-ブロモ-2-フェニル-2H-ピリダジン-3-オン-4-イル、2-ヒドロキシ-4-フェニル-キノリン-3-イル、および8-ニトロ-キノリン-5-イルから選択される）。
【００７７】
ある式Iの化合物の実施形態において、AはSであり、nは1である。
【００７８】
ある式Iの化合物の実施形態において、AはSであり、nは1であり、Qは-SCNである。
【００７９】
ある式Iの化合物の実施形態において、AはSであり、nは1であり、Qは-CNである。
【００８０】
ある式Iの化合物の実施形態において、AはSであり、nは1および2から選択され、Qは水素、ヘテロシクロアルキル、および置換へテロシクロアルキルから選択される。ある上記実施形態において、Qは水素、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、シクロヘキシル、ピロリジン-1-イル、シクロプロピル、およびテトラヒドロフラン-2-イルから選択される。
【００８１】
ある式Iの化合物の実施形態において、AはSであり、nは1であり、Qはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される。ある上記実施形態において、Qはフェニル、ならびにニトロ、ハロ、低級アルキル、カルボキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、スルホニル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびジフルオロメトキシから選択される1または2個の基により置換されたフェニルから選択される。
【００８２】
ある実施形態において、R2は水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される。ある実施形態において、R2は水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アルケニル、シクロヘキシル、フェニル、および置換フェニルから選択される。ある実施形態において、R2はアリールおよび置換アリールから選択される。ある実施形態において、R2はフェニル、ならびに-OH、ハロ、-CN、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-8アルキル、およびC1-8アルコキシから選択される1または2個の基により置換されたフェニルから選択される。ある実施形態において、R2はフェニル、ならびに低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから選択される1または2個の基により置換されたフェニルから選択される。ある実施形態において、置換基はC1-4アルコキシから選択される。
【００８３】
ある実施形態において、R2は水素、メチル、エチル、プロピル、プロペン-3-イル、プロペン-2-イル、イソブチル、イソブテン-3-イル、フェニル、4-クロロフェニルアセチル、ベンジル、シクロヘキシル、フェネチル、1-プロペン-3-イル、1-イソブテン-3-イル、2-メトキシエチル、2-メトキシプロピル、プロピルオキシメチル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、テトラヒドロフラン-2-イルメチル、フラン-2-イルメチル、N-プロペン-3-イルモルホリン、アミノ、N,N-ジメチルアミノプロピル、フェニル、および置換フェニル（置換基は独立して、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、シクロヘキシル、-NH2、カルボキシ、シアノ、メトキシ、エトキシ、メトキシプロピル、ベンジル、フェネチル、メトキシエチル、フラン-2-イルメチル、テトラヒドロフラン-2-イルメチル、フラン-2-イルエチル、3-シクロヘキシルメチルフラン-2-イル、1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル、3,4-メチレンジオキシフェニル、およびモルホリン-4-イルプロピルから選択される）から選択される。
【００８４】
ある実施形態において、R3は水素、置換低級アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、および置換アリールから選択される。
【００８５】
ある実施形態において、R3は-CH2Xであり、そこにおいて、Xはアリール、ヘテロアリール、-OR6、-SR7、および-NR8R9から選択され、そこにおいて、
R6はアリール、および置換アリールから選択され；
R7はヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択され；
R8はHであり；
R9は置換アリールである。
【００８６】
ある実施形態において、R3はシクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、および置換アリールから選択される。ある実施形態において、R3はアリール、ならびに-OH、ハロ、-CN、-CF3、C1-8アルキル、およびC1-8アルコキシから選択される基により置換されたアリールから選択される。ある実施形態において、R3はフェニル、ならびに-OH、ハロ、-CN、-CF3、C1-8アルキル、およびC1-8アルコキシから選択される基により置換されたフェニルから選択される。ある実施形態において、R3はフェニル、ならびにハロ、-OH、およびC1-8アルコキシから選択される基により置換されたフェニルから選択される。
【００８７】
ある実施形態において、R3は水素である。
【００８８】
ある実施形態において、R4およびR5は独立して水素および低級アルキルから選択される。ある実施形態において、R4およびR5は独立して水素およびメチルから選択される。ある実施形態において、R4およびR5は水素である。
【００８９】
ある実施形態において、式Iの化合物は表1、2、および3に記載された化合物の1つから選択される。
【００９０】
本発明のある実施形態は、式II
【化４】
2007530589.tif 000005
【００９１】
[式中、n、Z、R4、R5、R2、およびR3は式Iの化合物について記載した通りである]
の化合物、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、結晶型、キレート、非共有結合錯体、およびプロドラッグから選択される少なくとも1種の化学物質を提供する。
【００９２】
ある式IIの化合物の実施形態において、nは1であり、Zは-NHNHYである。ある上記実施形態において、Yは-C(O)R16であり、そこにおいて、R16はシクロヘキシル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。ある上記実施形態において、R16はベンジル、および置換フェニルから選択され、上記フェニルはヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、および低級アルキルから選択される1、2、または3個の基により置換されている。
【００９３】
ある式IIの化合物の実施形態において、nは2である。ある上記実施形態において、nは2であり、Zは-OR10であり、そこにおいて、R10は水素および低級アルキルから選択される。
【００９４】
本発明のある実施形態は、式III
【化５】
2007530589.tif 000006
【００９５】
[式中、R10、R4、R5、R2、およびR3は式Iの化合物について記載した通りである]
の化合物、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、結晶型、キレート、非共有結合錯体、およびプロドラッグから選択される少なくとも1種の化学物質を提供する。
【００９６】
ある式IIIの実施形態において、R10は水素、低級アルキル、ベンジル、フェネチル、置換ベンジル、および置換フェネチルから選択され、そこにおいて、置換ベンジルおよび置換フェネチルのフェニル基は独立して、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、およびヒドロキシから選択される1または2個の基により置換されている。
【００９７】
本発明のある実施形態は、式IV
【化６】
2007530589.tif 000007
【００９８】
[式中、R11、R2、およびR3は式Iの化合物について記載した通りである]
の化合物、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物II、結晶型、キレート、非共有結合錯体、およびプロドラッグから選択される少なくとも1種の化学物質を提供する。
【００９９】
ある式IVの化合物の実施形態において、R11はヘテロアリール、置換ヘテロアリール、フェニル、および置換フェニルから選択される。ある上記実施形態において、R11はフェニル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル、ならびに低級アルコキシ、低級アルキル、ハロ、およびヒドロキシから選択される1または2個の基により置換されたフェニルから選択される。
【０１００】
本発明のある実施形態は、式V
【化７】
2007530589.tif 000008
【０１０１】
[式中、n、R12、R13、R4、R5、R2、およびR3は式Iの化合物について記載した通りである]
の化合物、ならびに化合物の製薬上許容される塩、その溶媒和物、結晶型、キレート、非共有結合錯体、およびプロドラッグから選択される少なくとも1種の化学物質を提供する。
【０１０２】
ある式Vの実施形態において、nは1であり、R12は水素およびアルキルから選択され；R13はアリール、置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択される。ある上記実施形態において、R12は水素であり、R13はアリール、置換アリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択される。ある上記実施形態において、R13は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、ブチル、メトキシエチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、プロペン-3-イル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、置換シクロヘキシル、シクロペンチル、フェネチル、置換フェネチル、シクロヘキシルメチル、チオフェン-2-イルメチル、置換[1,3,4]-チアジアゾール-2-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン-N-イル、モルホリン-4-イルプロピル、モルホリン-4-イルエチル、置換ベンゾチアゾール-2-イル、置換ベンゾチアゾール-5-イル、置換プロピル、フラン-2-イルメチル、テトラヒドロフラン-2-イルメチル、ナフタレン-1-イル、チアゾール-2-イル、置換[1,3,4]チアジアゾール-2-イル、10H-フェノチアジン-N-イル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イル、イソキサゾール-3-イル、置換イソキサゾール-3-イル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾチアゾール-2-イル、置換ピペリジン-1-イル、置換ピペリジン-1-イル、置換5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン-2-イル、2-チオフェン-2-イルメチル、3,4-メチレンジオキシフェニル、置換チオフェン-2-イル、(3,4-メチレンジオキシフェニル)メチル、置換ジベンゾフラン-3-イル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-イル、-NHCOCH2CH3、3-(フラン-2-イルカルボニルアミノ)フェニル、および3-(フラン-2-イルカルボニルアミノ)-6-メチルフェニルから選択される。
【０１０３】
ある式Vの実施形態において、nは1であり、R12およびR13は、R12およびR13が結合する窒素原子と一緒になって、複素環または置換複素環を形成し、そこにおいて、複素環はモルホリン、キノリン、ピロリドン、ピロリジン、置換ピペラジン、2,3-ジヒドロ-1H-インドール、ピペリジン、置換ピリジン、ピリジン、置換ピラジン、10H-フェンチアジン、アゼパン、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、および1,2,3,4-テトラヒドロキノリンから選択される。ある上記実施形態において、置換複素環の置換基は独立して、ハロ、-NH2、-OH、-CF3、-CN、-NO2、-COOH、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フェニル、-COCH3、-COOCH3、-COOCH2CH3、-CONH2、-CH2COOCH2CH3、-NHCO-テトラヒドロフラン-2-イル、2-ヒドロキシエチル、-NHCO-フラン-2-イル、-NHCO-チオフェン-2-イル、-NHCO-フラン-2-イル、および4-メトキシフェニルから選択される。
【０１０４】
本発明のある実施形態は、式VI
【化８】
2007530589.tif 000009
【０１０５】
[式中、R1、R2、およびR3は式Iの化合物について記載した通りである]
の化合物、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、結晶型、キレート、非共有結合錯体、およびプロドラッグから選択される少なくとも1種の化学物質を提供する。
【０１０６】
ある式VIの化合物の実施形態において、nは1である。
【０１０７】
ある式VIの化合物の実施形態において、nは1であり、QはC(O)Zであり、そこにおいてZは-OR10である。ある上記実施形態において、R10はC1-4アルキルフェニルから選択される。たとえば、ある実施形態において、R10はベンジルおよびフェネチルから選択される。
【０１０８】
ある式VIの化合物の実施形態において、nは1であり、Qは-C(O)Zであり、そこにおいてZは-NR12R13である。ある上記実施形態において、R12は水素であり、R13はフラン-2-イルメチルおよび置換フェニルから選択される。ある上記実施形態において、置換フェニルの置換基は、水素、ハロ、低級アルキル、および低級アルコキシから選択される。
【０１０９】
ある式VIの化合物の実施形態において、nは3、4、および5から選択される。
【０１１０】
ある式VIの化合物の実施形態において、nは3、4、および5から選択され、Qはフェニルおよび置換フェニルから選択される。ある上記実施形態において、Qはフェニルである。
【０１１１】
本発明のある実施形態は、式VII
【化９】
2007530589.tif 000010
【０１１２】
[式中、R1、R2、R3、およびR17は式Iの化合物について記載した通りである]
の化合物、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、結晶型、式XIの化合物のキレート、非共有結合錯体、およびプロドラッグから選択される少なくとも1種の化学物質を提供する。
【０１１３】
ある式VIIの化合物の実施形態において、R17は水素である。
【０１１４】
ある式VIIの化合物の実施形態において、nは0である。
【０１１５】
ある式VIIの化合物の実施形態において、nは0であり、Qは水素である。
【０１１６】
ある式VIIの化合物の実施形態において、nは1である。
【０１１７】
ある式VIIの化合物の実施形態において、nは1であり、Qは-C(O)Zであり、そこにおいてZは-OR10および-NR12R13から選択される。
【０１１８】
本明細書において、式Iの化合物を含む本発明の化合物には、その製薬上許容される誘導体またはプロドラッグが含まれる。「製薬上許容される誘導体またはプロドラッグ」は、すべての適切な製薬上許容される塩、エステル、エステルの塩、水和物、溶媒和物、または被験体に投与した際に、直接または間接的に本発明の化合物を与えることができる本発明の化合物の他の誘導体を指す。特に好ましい誘導体およびプロドラッグには、上記化合物を被験体に投与した場合に、たとえば経口投与された化合物をより容易に血中に吸収されるようにすることにより、本発明の化学物質のバイオアベイラビリティーを増大させるもの、または元の化学種と比較して、脳またはリンパ系などの生体コンパートメントへの親化合物の送達を増大するものが含まれる。プロドラッグは、水溶性または腸膜を通しての能動輸送を増大する基を式Iの化合物に付けた誘導体を含む。他のプロドラッグには、親化合物のADME（吸収、分布、代謝および排出）を変更し、それにより親化合物の治療効果を増大する前駆基が含まれる。
【０１１９】
ある実施形態において、本発明の化学物質は選択的な生物学的特性を増大するのに適した官能基を付けることにより修飾することができる。上記の修飾は当業者に公知であり、血液、リンパ系、中枢神経系などのある生体コンパートメントへの生物学的浸透を増加させて、経口アベイラビリティーの増加、注射による投与を可能にする溶解度の増加、代謝の変更、および排出速度の変更をおこなうものを含む。
【０１２０】
ある実施形態において、本発明の化学物質は、生物学的アッセイ、スクリーニング、および分析プロトコールにおける使用を容易にするように修飾することができる。上記の修飾には、たとえば、ビーズまたはアレイなどの物理的表面への結合を引き起こすまたは増大するための誘導体化、または放射性標識、アフィニティー標識、または蛍光標識などによる検出を容易にするための修飾が含まれる。
【０１２１】
本発明の化学物質は、少なくとも1種のATP利用酵素に対する阻害活性を有する。ATP利用酵素は、ATP分子からタンパク質または炭水化物などの生体分子へのリン酸基の転移を触媒する酵素を指す。ATP利用酵素の例には、これらに限定されないが、シンテターゼ、リガーゼ、およびキナーゼが含まれる。キナーゼは、哺乳類プロテインキナーゼ、およびヒトプロテインキナーゼを含む動物キナーゼであり得る。
【０１２２】
ある実施形態において、本発明の化学物質はヒトプロテインキナーゼ阻害活性を示す。本発明のある化学物質は、1種以上のプロテインキナーゼに、本明細書に定義された通りの選択性を示す。本発明のある化学物質は、少なくとも1種の次のプロテインキナーゼ、またはプロテインキナーゼの対：ABL1、AKT1、AKT2、AKT3、AURORA-A、c-TAK1、CDK1、CDK2/サイクリンA、CDK2/サイクリンE、CDK5、CHEK1、CHEK2、CSK、DAPK1、DYRK2、FLT-3、FYN、GSK3-α、GSK3-β、HCK、INSR、KIT、LCK、LYNA、MAPKAPK2、MAPKAPK3、MSK1、MSK2、p38-α、p38-β、p38-δ、p38-γ、P70S6K、PAK2、PDGFR-α、PAK1、PKA、PRAK、ROCK2、SGK1、SRC、SYK、PIM-1-キナーゼ、PDK1、およびRSK2に選択的活性を示す。
【０１２３】
本発明の化学物質は、当業者に公知の方法により調製することができる。本発明の化学物質は、下記の一般法および手順を用いて、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力などの典型的なまたは好適な条件が与えられた場合、他に記載されない限り、他の条件もまた使用することができると理解される。反応条件は使用する反応物または溶媒により変化し得るが、上記条件は当業者が一般的な最適化法を用いて決定することができる。
【０１２４】
さらに、当業者に理解されるように、ある官能基が望まれない反応をおこなうことを防ぐために、通常の保護基が必要となる場合がある。さまざまな官能基に適した保護基ならびに特定の官能基の保護および脱保護に適した条件は当業者に公知である。たとえば、T. W. GreeneおよびG. M. Wuts, 「有機合成における保護基」(Protecting Groups in Organic Synthesis)、第3版、John Wiley & Sons, 1999および本文献に引用された参照文献に多くの保護基が記載されている。
【０１２５】
さらに、本発明の化学物質は1個以上のキラル中心を有する可能性がある。したがって、所望の場合には、上記のような化合物は純粋な立体異性体、すなわち個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、または立体異性体が濃縮された混合物として、調製または単離することができる。上記の立体異性体およびその濃縮された混合物はすべて、他に指示されない限り本発明の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体、およびその濃縮された混合物は、たとえば、光学活性な出発物質または当業者に公知の立体選択的試薬を用いて調製することができる。あるいは、上記の化合物のラセミ混合物を、たとえば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割試薬等を用いて分離することができる。
【０１２６】
本発明の化学物質を調製するために使用された一般的合成スキームおよび特定の反応プロトコールを、本明細書中の反応スキームおよび実施例に示す。さらに、置換1,2,4-トリアゾールの調製に関する一般的な参照文献、たとえば、Science of Synthesis 2004, 13, 603-639が当業者に利用可能である。
【０１２７】
式I (式中、XはSである)の化合物は、下記のスキーム1および2に記載される通りに調製することができる。ヒドラジド1のイソチオシアネート2との反応により、構造3の化合物が得られ、これを塩基性条件下で環化するとトリアゾール4が得られる。式Iaの化合物は4と互変異性である。4と適切なアルキル化剤TCR4R5Q [式中、TはBr、Cl、I、メシレート、またはトシレートなどの脱離基である]との反応により、式Ibの化合物が得られる。
【０１２８】
スキーム1
【化１０】
2007530589.tif 000011
【０１２９】
ヒドラジド1は、市販されていない場合には、公知の方法により、たとえば対応するエステルをヒドラジンにより処理することにより調製することができる。イソチオシアネート2は、市販されていない場合、公知の方法により、たとえば対応するアミンをチオホスゲンおよび塩基により処理することにより調製することができる。アルキル化剤TCR4R5Qは、市販されていない場合、当業者に公知の方法により調製することができる。
【０１３０】
スキーム2
【化１１】
2007530589.tif 000012
【０１３１】
4とヨウ化メチルなどのメチル化剤との反応により、チオエーテル5が得られ、これを過酸化水素または過酢酸などの酸化剤と反応させるとスルホン6を得ることができる。適切なアリールまたはヘテロアリールチオールにより処理すると式Icの化合物が得られる。あるいは、4と塩素との反応により塩化物7が得られ、これを適切なチオールと反応させて式Icの化合物を得る。
【０１３２】
式I（式中、XはOである）の化合物は、下記のスキーム3および4に記載される通りに調製することができる。スルホン6または塩化物7と適切なアルコールとの塩基性条件下における反応により、式Idの化合物が得られる。好ましくは、その場で対応するアルコールのアルコキシドが生成する条件が利用される。
【０１３３】
スキーム3
【化１２】
2007530589.tif 000013
【０１３４】
あるいは、ヒドラジド1を強い塩基性条件下でイソシアネート8と反応させて環化し、ヒドロキシトリアゾール10と互変異性であるトリアゾール9を得る。9/10を、スキーム1においてチオール誘導体について記載した通りに、適切なアルキル化剤TCR4R5Qと反応させて、式Ieの化合物を得る。あるアルキル化条件においてはIeおよび11の混合物が得られることが予想される。その場合には、当業者は種々の精製法（たとえば、HPLC、シリカゲルクロマトグラフィー、結晶化）の1つ以上を用いて、反応混合物からのIeの分離をおこなうことができる。
【０１３５】
スキーム4
【化１３】
2007530589.tif 000014
【０１３６】
式I（式中、XはNR17である）の化合物は、下記のスキーム5〜8に記載される通りに調製することができる。好ましくは室温より高い温度におけるスルホン6または塩化物7と適切なアミンとの反応により、式Ifの化合物を得ることができる。
【０１３７】
スキーム5
【化１４】
2007530589.tif 000015
【０１３８】
適切なR2およびR3基を有する中心のアミノトリアゾール複素環14は、単純なアミド12から、五塩化リンによる脱水素／塩素化およびヒドラジンとの反応によりアミドラゾン13を得た後、臭化シアンによりアルキル化／環化することにより、直接調製することができる。14をアシル化剤により処理すると、中間物質15（たとえば、J = OtBu、OBn、CF3）が得られ、これを適切なアルキル化剤TCR4R5Q（スキーム1参照）により、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどの強い非求核塩基を用いてアルキル化して、16を得る。アシル保護基を除去すると式Igの化合物が得られる。
【０１３９】
スキーム6
【化１５】
2007530589.tif 000016
【０１４０】
R17が水素でない化合物は、適切なヒドラジド1と適切なイソチオ尿素17との反応により1工程で調製することができ（Eur. J. Med. Chem. 1978, 13, 469-74を参照されたい）、式Ihの化合物を与える。
【０１４１】
スキーム7
【化１６】
2007530589.tif 000017
【０１４２】
あるいは、式Ihの化合物は、式Igの化合物から、好適なR17-T試薬[式中TはBr、Cl、I、メシレート、またはトシレートなどの脱離基である]によるアルキル化により直接調製することができる。
【０１４３】
あるアルキル化条件において、Ihおよび18の混合物が得られることが予想される。その場合には、当業者は種々の精製法（たとえば、HPLC、シリカゲルクロマトグラフィー、結晶化）の1つ以上を用いて、反応混合物からのIhの分離を実施することができる。
【０１４４】
スキーム8
【化１７】
2007530589.tif 000018
【０１４５】
ある実施形態によれば、本発明の化学物質はATP利用酵素阻害活性を示す。そこで、本発明の化学物質の一つの使用法は、少なくとも1種の本発明の化学物質をヒトなどの被験体に投与することを含む。この投与は、プロテインキナーゼなどのATP利用酵素により調節される病気または状態の進行の停止、改善、獲得するリスクの減少、その発達もしくは少なくとも1つの臨床症状の減少、またはその発達もしくは少なくとも1つの臨床症状のリスクの減少に寄与する。
【０１４６】
たとえば、調節されない、または不適切に高いプロテインキナーゼ活性は、異常な細胞機能に起因する多くの病気に関与している。調節されない、または不適切に高いプロテインキナーゼ活性は、たとえば、たとえば酵素の突然変異、過剰発現または不適切な活性化に関連してプロテインキナーゼの適正な制御メカニズムが働かないことにより；またはプロテインキナーゼの上流または下流のシグナル変換に関与するサイトカインまたは成長因子の過剰または過少生産により、直接的または間接的に生じ得る。これらのすべての場合に、プロテインキナーゼ活性の選択的阻害は有益な効果を有すると予想される。
【０１４７】
ある実施形態によれば、本発明は被験体において少なくとも1種のATP利用酵素により調節される病気を治療する方法に関する。ATP利用酵素に調節される病気には、たとえば、ATP利用酵素が、シグナル伝達、仲介、モジュレーション、制御において、または他の方法で、病気の徴候に影響を与える生化学的プロセスに関与するようなものが含まれる。ある実施形態において、上記方法はプロテインキナーゼ酵素により制御される病気を治療するのに有用である。プロテインキナーゼにより制御される病気には、たとえば、次の一般的な病気のクラス：癌、自己免疫、代謝、炎症、感染、中枢神経系の病気、退化性の神経の病気、アレルギー／ぜんそく、血管形成、血管新生、脈管形成、心臓血管等が含まれる。理論によって限定されないが、プロテインキナーゼ酵素により調節されることが知られている、またはそう考えられている病気の具体的な例には、移植拒絶、変形性関節症、関節リウマチ、多発性硬化症、糖尿病、糖尿病性網膜症、ぜんそく、クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、腎臓病悪液質、敗血症性ショック、狼瘡、真性糖尿病、重症筋無力症、乾癬、皮膚炎、湿疹、脂漏症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、鬱病、不安神経症、強迫性障害、化学療法中の幹細胞保護、自己または同種異系骨髄移植における生体外選択または生体外パージング、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、および急性リンパ芽球性白血病を含むがこれらに限定されない白血病、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌、扁平上皮癌、膠芽細胞腫、メラノーマ、膵臓癌、およびカポジ肉腫を含むがこれらに限定されない癌、抗癌治療の増強、眼疾患、角膜疾患、緑内障、細菌感染症、ウイルス感染症、真菌感染症、痛み（歯痛および神経障害性の痛みを含む）、心臓病、発作、神経損傷、脊髄損傷、および肥満が含まれる。
【０１４８】
本発明の化学物質は、たとえば、アルツハイマー病、発作、糖尿病、肥満、炎症、および癌を含む、不適切なプロテインキナーゼ活性が役割を果たしている病気の治療に使用することができる。
【０１４９】
本発明のある実施形態は、治療を必要とする被験体に治療上有効な量の少なくとも1種の本発明の化合物を投与する工程を含む、被験体において病気を治療する方法に関する。ある実施形態において、病気は、少なくとも1種のプロテインキナーゼなどのATP利用酵素により調節される。ある病気は1種以上のATP利用酵素により調節される。その場合には、病気または障害の治療は、治療上有効な量の、1種以上のATP利用酵素の活性を阻害する1種以上の本発明の化合物、またはそれぞれの化合物が少なくとも1種の異なるATP利用酵素を阻害するような2種以上の本発明の化合物を投与することを含む。
【０１５０】
本発明の他の実施形態は、たとえばプロテインキナーゼを含む少なくとも1種のATP利用酵素を阻害する方法に関する。ある実施形態において、ATP利用酵素は、少なくとも1種の本明細書に記載の化学物質、または少なくとも本明細書に記載の化学物質を含む組成物を被験体に投与する方法により阻害される。
【０１５１】
ある実施形態において、本発明は、少なくとも1種のATP利用酵素を少なくとも1種の本発明の化学物質と接触させることによりATP利用酵素の活性を阻害する方法に関する。ATP利用酵素には、ATP基質からリン酸基を転移することにより生体分子のリン酸化を触媒するホスホトランスフェラーゼ酵素が含まれる。ATP利用酵素には、たとえば、シンテターゼ、リガーゼ、およびキナーゼが含まれる。本発明のある方法は、プロテインキナーゼ酵素を阻害するのに有用であり、上記酵素にはたとえば次のプロテインキナーゼ酵素、ABL1、AKT1、AKT2、AKT3、AURORA-A、c-TAK1、CDK1、CDK2/サイクリンA、CDK2/サイクリンE、CDK5、CHEK1、CHEK2、CSK、DAPK1、DYRK2、FLT-3、FYN、GSK3-α、GSK3-β、HCK、INSR、KIT、LCK、LYNA、MAPKAPK2、MAPKAPK3、MSK1、MSK2、p38-α、p38-β、p38-δ、p38-γ、P70S6K、PAK2、PDGFR-α、PAK1、PKA、PRAK、ROCK2、SGK1、SRC、SYK、PIM-1-キナーゼ、PDK1、およびRSK2が含まれる。
【０１５２】
本発明のいくつかの方法は、哺乳類などの生きている生物体に存在する；細胞、細胞培養物、もしくはその抽出物、哺乳類から得られた生検材料もしくはその抽出物、および血液、唾液、糞便、精液、涙もしくは他の体液もしくはその抽出物などの生物学的サンプルに含まれる；試薬に含まれる、または物理的支持体に結合したATP利用酵素を阻害するために使用することができる。ある実施形態においては、ATP利用酵素は病気または障害を調節することができ、他の実施形態においては、ATP利用酵素は病気または障害を調節しなくてもよい。
【０１５３】
本発明の方法によれば、少なくとも1種のATP利用酵素が少なくとも1種の本発明の化学物質との接触により阻害される。In vivoにおいて、ATP利用酵素は、複数の経路による、前記の少なくとも1種の本発明の化学物質を含む組成物を用いる投与により阻害することができる。in vitro系において、ATP利用酵素と少なくとも1種の本発明の化学物質との接触には、たとえば、液体の試薬の混合、または試薬およびATP利用酵素および／または固体の支持体に結合した本発明の化学物質の混合が含まれる。ATP利用酵素および本発明の化学物質は、アフィニティークロマトグラフィーカラム、マイクロアレー、微小流体素子、アッセイプレート、または他の適切な生化学分析、アッセイ、スクリーニング等をおこなうために使用される化学またはバイオテクノロジーデバイスなどのいかなる適切なデバイスにより接触させてもよい。
【０１５４】
ある実施形態において、本発明の医薬組成物は、経口、非経口、吸入スプレーにより、局所、直腸、鼻内、口腔、腟内、埋め込まれたレザバーにより、または他の適切な経路により投与することができる。本発明の医薬組成物は、従来の無毒な製薬上許容される賦形剤、担体、補助剤および／または媒体を含有することができる。いくつかの実施形態において、製剤された化合物または送達剤形の安定性を増大するために、製剤のpHを製薬上許容される酸、塩基または緩衝剤により調節することができる。本明細書において使用される非経口という用語には、皮下、皮内、静脈内、筋内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、鞘内、病巣内、および頭蓋内注射または注入技術が含まれる。
【０１５５】
ある実施形態において、本明細書に開示される化学物質は、経口送達することができる。経口投与に適した投与量の範囲は化学物質の効力に依存するが、一般的に体重キログラムあたり0.1 mg〜20 mgの範囲の化学物質である。適切な投与量は25〜500 mg/日の範囲であり、投与される化学物質の用量を、被験体の血漿中に同等のモル量の化学物質を与えるように調節することができる。投与量の範囲は当業者に公知の方法により容易に決定することができる。
【０１５６】
投与は、組成物として、1回の投与により、多数回の適用により、持続放出もしくは制御持続放出により、または他の適切な間隔および／または放出速度により送達することができる。
【０１５７】
本発明の化学物質は、哺乳類において治療に使用する前に、in vitroおよびin vivoで、望まれる治療または予防活性についてアッセイすることができる。たとえば、本発明の1つの化学物質または上記化学物質の組合せの投与が、あるATP利用酵素の活性の阻害または少なくとも1つの病気の治療に有効であるかどうかを決定するために、in vitroのアッセイを使用することができる。本発明の化学物質はまた、動物モデル系を用いて有効かつ安全であることを証明することができる。ある実施形態において、治療上有効な用量の本発明の化学物質は、実質的な毒性を生じることなく治療上の利益を与えることができる。本発明の化学物質の毒性は標準的な薬学的方法を用いて決定することができ、当業者が容易に確かめることができる。毒性と治療効果の間の用量比が治療指数である。本発明の化学物質は病気および障害を治療する際に高い治療指数を示す。本発明の化学物質の投与量は毒性をほとんどまたは全く伴わずに効果を示す用量を含む血中濃度の範囲内である。
【０１５８】
医薬品として使用する場合、本発明の化学物質は医薬組成物の形で投与される。上記組成物は製薬業界において公知の方法により調製することができ、少なくとも1種の本発明の化学物質を含む。
【０１５９】
本発明の医薬組成物は、治療上有効な量の少なくとも1種の本発明の化学物質、およびたとえば、希釈剤、担体、または補助剤などの少なくとも1種の製薬上許容される賦形剤を含む。本発明の医薬組成物は、さらに、1種以上の本発明の化学物質の治療効果を高める少なくとも1種の化学物質を含んでもよい。たとえば、上記化学物質は、本発明の化学物質の血漿濃度を効果的に増加させることにより本発明の化学物質の治療効果を高める。理論により限定されないが、ある化学物質は、投与前または血漿への輸送中、または血漿内における本発明の化学物質の分解を減少させることができる。ある化学物質は胃腸管における化学物質の吸収を増加することにより血漿濃度を増加することができる。また、本発明の医薬組成物は病気または障害を治療するために通常投与される別の治療薬を含んでもよい。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、本発明の化学物質および組成物は経口経路により投与される。上記組成物は製薬業界において公知の方法により調製することができ、少なくとも1種の本発明の化学物質を含む。ある実施形態において、本発明の組成物は、治療上有効な量の少なくとも1種の別の治療薬、および被験体に適切に投与するための剤形を与えるのに適した量の少なくとも1種の製薬上許容される賦形剤と共に、精製された形であってよい治療上有効な量の1種以上の本発明のトリアゾールを基礎とする化学物質を含有する。
【０１６１】
本発明のいくつかの実施形態は、活性成分として、少なくとも1種の本発明の化学物質を、製薬上許容される賦形剤と共に含有する組成物に関する。ある本発明の組成物を製造する際に、活性成分を、賦形剤と混合、賦形剤により希釈、またはカプセル、小袋、紙もしくは他の容器の形である上記担体の中に封入することができる。賦形剤を希釈剤として用いる場合には、上記賦形剤は、活性成分の運搬体、担体または媒体として作用する固体、半固体、または液体材料であり得る。そこで、たとえば、組成物は、1重量％〜90重量％の少なくとも1種の本発明の化学物質を含有し、たとえば軟および硬ゼラチンカプセルを用いた、錠剤、丸剤、粉末、トローチ、小袋、カプセル、エリキシル、懸濁液、乳液、溶液、およびシロップの剤形であってよい。
【０１６２】
組成物を調製する際に、他の成分と混合する前に活性化学物質を適切な粒径にするために粉砕する必要がある。活性化学物質が不溶性である場合、通常、活性成分を200メッシュ未満の粒径に粉砕する。活性化学物質が水溶性である場合、粒径を、製剤中における均一な分布を可能にするように、たとえば40メッシュに、粉砕により調節することができる。
【０１６３】
好適な賦形剤の例には、これらに限定されないが、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが含まれる。ある組成物はさらに、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油などの滑沢剤、湿潤剤、乳化および懸濁剤、安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピルなどの保存剤、甘味料、および着香料を含有する。本発明の組成物は、被験体に投与した後に活性成分の即効性、持続性または徐放性を与えるように、当業者に公知の方法により製剤することができる。
【０１６４】
いくつかの本発明の組成物は、それぞれの製剤がたとえば0.1 mg〜2 gの活性成分を含有する単位剤形として製剤することができる。本明細書において、「単位剤形」とは、それぞれの単位が好適な医薬賦形剤、希釈剤、担体および／または補助剤と共に、望まれる治療効果を与えるように計算され、あらかじめ決定された量の活性材料を含有する、ヒト被験体または他の哺乳類への1回投与量として適した物理的に分離された単位を指す。ある実施形態において、本発明の組成物は多回投与用製剤として製剤される。1回投与量の本発明の組成物を製造するために他の材料および治療薬と混合される本発明の化学物質の量は、被験体および個々の投与の方式に応じて異なる。
【０１６５】
病気の治療において、本発明の化学物質は治療上有効な量で投与される。けれども、投与される化学物質の量は、治療される状態、選択された投与経路、投与される実際の化学物質、個々の被験体の年齢、体重、および応答、被験体の症状の重篤度等を含む、問題となる状況を考慮して医師により決定されることが理解されるであろう。
【０１６６】
錠剤等の固体の組成物を調製するために、主要な活性成分を医薬賦形剤と混合して本発明の化学物質の均一な混合物を含有する固体の製剤前組成物を形成する。これらの製剤前組成物が均一であると言う場合、活性成分が組成物全体に等しく分散しているので、上記組成物をそのまま分割して等しい有効性を有する錠剤、丸剤およびカプセルなどの単位剤形を形成することができることを意味する。次に、固体の製剤前組成物を、たとえば、0.1 mg〜2 gの治療上有効な本発明の化学物質を含有する上記のタイプの単位剤形に分割する。
【０１６７】
ある本発明の組成物を含む錠剤または丸剤に、より長時間の活性という利点を有する剤形とするために、コーティングまたは他の構成を施すことができる。たとえば、錠剤または丸剤は内部製剤および外部製剤の構成要素を含み、後者は前者を包み込む形とすることができる。2つの構成要素は、胃における分解に抵抗性であり、内部構成要素を完全な状態で十二指腸へと通すことまたは放出を遅らせることを可能にする腸溶層により分離される。上記の腸溶層またはコーティングには種々の材料を使用することができ、上記材料には、多くの高分子酸および高分子酸とセラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの材料との混合物が含まれる。
【０１６８】
本発明の組成物を混合することができる経口または注射による投与のための液体の剤形には、水溶液、好適な風味を付けたシロップ、水または油の懸濁液、綿実油、ごま油、やし油、またはピーナッツ油などの食用油を用いた風味を付けたエマルション、ならびにエリキシルおよび同様の医薬担体が含まれる。
【０１６９】
本明細書において、「製薬上許容される誘導体またはプロドラッグ」は、受容体に投与された際に、直接的または間接的に、本発明の化合物またはその阻害活性を有する代謝物または残基を与えることができる式Iの化合物の製薬上許容される塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を指す。上記の誘導体またはプロドラッグの例には、上記化合物が哺乳類に投与された場合に、たとえば経口投与された化合物がより容易に血液中に吸収されることを可能にすることにより、本発明の化学物質のバイオアベイラビリティーを増加させるもの、または親化合物の生体コンパートメント、たとえば脳またはリンパ系への送達を元の化学種と比較して増大させるものが含まれる。
【０１７０】
ある実施形態において、許容される製剤材料は、使用される投与量および濃度で受容体に無毒である。
【０１７１】
ある実施形態において、本発明の医薬組成物は、たとえば、組成物のpH、浸透圧モル濃度、粘度、透明度、色、等張性、匂い、無菌性、安定性、溶解もしくは放出速度、吸着または浸透を、修正、維持、または保存するための製剤材料を含有してもよい。ある実施形態において、好適な製剤材料には、これらに限定されないが、グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンまたはリシンなどのアミノ酸；抗微生物薬；アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；ホウ酸塩、炭酸水素塩、Tris-HCl、クエン酸塩、リン酸塩または他の有機酸などの緩衝剤；マンニトールまたはグリシンなどの充填剤、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)などのキレート剤；カフェイン、ポリビニルピロリドン、β-シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンなどの錯化剤、増量剤、単糖；二糖；およびグルコース、マンノース、またはデキストリンなどの他の炭水化物；血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンなどのタンパク質；着色、着香および希釈剤；乳化剤；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；低分子量ポリペプチド；ナトリウムなどの塩形成対イオン；塩化ベンザルコニウム、安息香酸、サリチル酸、チメロサール、フェネチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン、ソルビン酸または過酸化水素などの保存剤；グリセリン、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどの溶媒；マンニトールまたソルビトールなどの糖アルコール；懸濁剤；プルロニック、PEG、ソルビタンエステル、ポリソルベート20、ポリソルベート80等のポリソルベート、トリトン、トロメタミン、レシチン、コレステロール、チロキサパルなどの界面活性剤または湿潤剤；スクロースまたはソルビトールなどの安定化剤；塩化ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属ハロゲン化物、マンニトール、ソルビトールなどの等張性増加剤；送達媒体；希釈剤；賦形剤および／または医薬補助剤が含まれる。（「Remingtonの薬学」(Remington’s Pharmaceutical Sciences)、第18版、A.R. Gennaro編、Mack Publishing Company (1990)）。
【０１７２】
ある実施形態において、最適な医薬組成物は、たとえば、使用する投与経路、送達形態、および望まれる投与量に応じて当業者が決定することができる。たとえば、上記「Remingtonの薬学」を参照されたい。ある実施形態において、上記の組成物は本発明の抗体の物理的状態、安定性、in vivoにおける放出速度、およびin vivoにおける排出速度に影響を与える。
【０１７３】
ある実施形態において、医薬組成物における主要な媒体または担体は水性または非水性のいずれかの性質を有する。たとえば、ある実施形態において、好適な媒体または担体は、場合により非経口投与用の組成物に通常用いられる他の材料を補足した、注射用の水、生理食塩水または人工脳脊髄液である。ある実施形態において、中性の緩衝生理食塩水または血清アルブミン混合生理食塩水が別の典型的な媒体である。ある実施形態において、医薬組成物は、pH 7〜8.5のTris緩衝液、またはpH 4〜5.5の酢酸緩衝液を含み、さらにソルビトールまたはその好適な代替物を含んでもよい。ある実施形態において、組成物を生理的pHまたは少し低いpH、典型的には5〜8の範囲のpHに維持するために緩衝剤を使用する。
【０１７４】
ある実施形態において、本発明の医薬組成物は非経口送達用に選択される。他の実施形態において、組成物は吸入用、または経口などの消化管からの送達用に選択される。上記の製薬上許容される組成物の調製は当業者に公知である。
【０１７５】
ある実施形態において、組成物の成分は投与の部位に許容される濃度で存在する。ある実施形態において、非経口投与をおこなう場合、治療用組成物は、製薬上許容される媒体中に少なくとも1種の本発明の化学物質を含み、別の治療薬を含んでも含まなくてもよい、発熱物質を含まない非経口用に許容される水溶液である。別の実施形態において、非経口投与用の媒体は、無菌の蒸留水であって、その中に、少なくとも1種の本発明の化学物質を、別の治療薬を加えてまたは加えずに、無菌の等張溶液として製剤し、適切に保存したものである。さらに別の実施形態において、医薬組成物は、本発明の化学物質の制御放出または持続放出を可能にし、それによりデポ注射により送達することができるような、少なくとも1種の本発明の化学物質を、注射用ミクロスフェア、生体内分解性粒子、ポリ酢酸またはポリグリコール酸などの高分子化合物、ビーズまたはリポソームなどの薬剤と共にカプセル化したものを含む。ある実施形態において、埋め込み可能な薬物送達デバイスを使用して、本発明の化学物質を被験者の血漿、標的の器官内、または被験体の体内の特定の部位に導入することができる。
【０１７６】
ある実施形態において、医薬組成物は吸入用に製剤することができる。ある実施形態において、本発明の化学物質は、少なくとも1種の別の治療薬を含む、または含まない、吸入用の乾燥した粉末に製剤することができる。ある実施形態において、少なくとも1種の本発明の化合物を含み、少なくとも1種の別の治療薬を含む、または含まない吸入用溶液を、エアロゾル送達のための噴射剤を加えて製剤することができる。別の実施形態において、溶液を噴霧することができる。さらに別の実施形態において、本発明の化学物質の溶液、粉末または乾燥した薄膜を肺送達のためにエアロゾル化または気化させることができる。
【０１７７】
ある実施形態において、製剤を経口投与することが意図される。ある実施形態において、経口投与することができる、少なくとも1種の別の治療薬を加えた、または加えない、少なくとも1種の本発明の化学物質は、錠剤またはカプセルなどの固体の剤形の構成中において通常使用される担体を加えて、または加えずに、製剤することができる。他の実施形態において、カプセルは、バイオアベイラビリティーが最大になり、循環系に入る前の分解が最小になる胃腸管の領域において製剤の活性部分が放出されるように設計される。さらに別の実施形態において、少なくとも1種の本発明の化学物質および／または別の治療薬の全身の循環系への吸収を促進するために製剤中に少なくとも1種の別の薬剤を含有してもよい。ある実施形態において、希釈剤、着香料、低融点ロウ、植物油、滑沢剤、懸濁剤、錠剤崩壊剤、および結合剤を使用することができる。
【０１７８】
ある実施形態において、本発明の医薬組成物は、有効量の少なくとも1種の本発明の化学物質を、少なくとも1種の別の治療薬を加えて、または加えずに、錠剤の製造に適した無毒の賦形剤と混合して含む。ある実施形態において、錠剤を無菌の水、または他の適切な媒体に溶解することにより、単位剤形として溶液を調製することができる。ある実施形態において、好適な賦形剤には、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸水素ナトリウム、ラクトース、またはリン酸カルシウムなどの不活性希釈剤；またはデンプン、ゼラチン、またはアラビアガムなどの結合剤；およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤が含まれる。
【０１７９】
ある実施形態において、投与の頻度は、使用される医薬組成物中の化学物質および／または別の治療薬の薬物動態パラメーターを考慮に入れて決定する。ある実施形態において、医師は、望まれる効果が達成される投与量に達するまで組成物を投与することができる。組成物は、1回の投与で、または同じ量の治療活性化合物を含んでも含まなくてもよい2回以上の投与で、または埋め込みデバイスまたはカテーテルによる連続的注入として、投与することができる。好適な投与量は、通常の方法により当業者がより精密に決定することができる。たとえば、治療上有効な投与量および投与計画は、適切な用量反応データを用いて決定することができる。
【０１８０】
ある実施形態において、医薬組成物の投与経路は、公知の方法、たとえば、経口、静脈内、腹腔内、大脳内（実質内）、脳室内、筋内、眼内、動脈内、門脈内、もしくは病巣内経路による注射；持続放出系、または埋め込みデバイスによる。ある実施形態において、組成物は、ボーラス注射により、または注入により連続的に、または埋め込みデバイスにより投与される。
【０１８１】
ある実施形態において、組成物は、望まれる本発明の化学物質を吸収させた、またはカプセル化した膜、スポンジまたは別の適切な材料を埋め込むことにより局所投与される。ある実施形態において、埋め込みデバイスを使用する場合、上記デバイスはいかなる好適な組織または器官に埋め込んでもよく、望まれる分子を拡散、徐放性ボーラス、または連続的投与により送達することができる。
【０１８２】
ある実施形態において、少なくとも1種の本発明の化学物質を含み、少なくとも1種の別の治療薬を含む、または含まない医薬組成物を、ex vivo方式で使用することが望ましい。たとえば、被験体から取り出した細胞、組織および／または器官を少なくとも1種の本発明の化学物質を含み、少なくとも1種の別の治療薬を含む、または含まない医薬組成物に曝した後、上記細胞、組織および／または器官を移植により被験体に戻す。
【０１８３】
ある実施形態において、少なくとも1種の本発明の化学物質および／または別の治療薬は、当業者に公知の方法を用いて少なくとも1種の本発明の化学物質を発現および分泌するように遺伝子組換えがおこなわれた細胞を移植することにより送達することができる。ある実施形態において、上記細胞は動物またはヒト細胞であり、自己、異種、または異種間であってよい。ある実施形態において、上記細胞は不死化されている。ある実施形態において、免疫反応の可能性を減らすために、細胞をカプセル化して周囲の組織の浸潤を防ぐ。ある実施形態において、カプセル化の材料は、被験体の免疫系または周囲の組織に由来する他の有害な要因による細胞の破壊を防止するが、タンパク質生産物の放出を可能にする、生体適合性の半透過性高分子の封入物または膜である。
【０１８４】
本発明の医薬組成物は、経口、口腔、非経口、鼻内、局所または直腸投与に適した剤形、または吸入による投与に適した剤形とすることができる。
【０１８５】
本発明の組成物は、所望により、活性成分を含有する1個以上の単位剤形を含む包装またはディスペンサー装置に入れて提供される。包装またはディスペンサー装置には投与の説明書を添付することができる。
【０１８６】
特定の状態を治療するのに必要な少なくとも1種の本発明の化学物質の量は、化学物質、および治療される被験体の状態により異なる。一般的に、1日あたりの投与量は、経口または口腔投与には100 ng/kg〜100 mg/体重kg、たとえば、0.01 mg/kg〜40 mg/体重kg；非経口投与には10 ng/kg〜50 mg/体重kg、たとえば、0.001 mg/kg〜20 mg/体重kg；鼻内投与または吸入による投与には0.05 mg〜1,000 mgの範囲である。
【０１８７】
ある本発明の化学物質および／または本発明の組成物は、持続放出系として投与することができる。ある実施形態において、本発明の化学物質は経口持続放出投与により送達される。この実施形態において、少なくとも1種の本発明の化学物質を、たとえば、1日2回、および1日1回投与する。
【０１８８】
本発明の方法は、経口投与の際に少なくとも1種の化学物質の持続放出を与えるように調節された多くの異なる剤形により実施することができる。
【０１８９】
本発明のある実施形態において、製剤は、溶解または拡散した際に、長時間に渡って、たとえば、少なくとも6時間、少なくとも8時間、または少なくとも12時間に渡って少なくとも1種の本発明の化学物質を放出するビーズを含む。化合物を放出するビーズは、少なくとも1種の本発明の化学物質、および場合により滑沢剤、抗酸化剤および緩衝剤を含む製薬上許容される媒体を含む中心組成物またはコアを含む。上記ビーズは直径1〜2 mmの医薬調製物である。個々のビーズはある用量の本発明の化合物、たとえば、40 mg以下の化合物を含む。ある実施形態において、胃腸管からのビーズの排出を増すために、ビーズは架橋していない材料により形成される。ビーズは、除放特性を与えるために放出速度制御ポリマーによりコーティングすることができる。
【０１９０】
徐放性ビーズは、本発明の化合物の治療上有効な投与のための錠剤に加工することができる。たとえばアクリル樹脂によりコーティングされ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの賦形剤と混合した複数のビーズを直接圧縮することにより、ビーズからマトリックス錠剤を形成することができる。
【０１９１】
他の実施形態において、経口持続放出ポンプを使用することができる。
【０１９２】
別の実施形態において、ポリマー材料を使用することができる。他の実施形態において、経口持続放出送達に適したポリマー材料を使用することができる。有用なポリマーの例には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。制御された薬物放出に影響を与える要素は当業者に公知である。
【０１９３】
他の実施形態において、経口持続放出投与に腸溶性製剤を使用することができる。腸溶コーティング材料には、pHに依存する溶解性を示すポリマー（すなわち、pH-制御放出）、膨潤、溶解または浸食速度が遅いまたはpH-依存性であるポリマー（すなわち、時間制御放出）、酵素により分解されるポリマー（すなわち、酵素制御放出）、および圧力の増加により破壊される薄膜層を形成することができるポリマー（すなわち、圧力制御放出）が含まれる。
【０１９４】
さらに別の実施形態において、経口持続放出投与に薬物を放出する脂質マトリクスを使用することができる。ある例において、本発明の化学物質を、ベヘン酸グリセリルおよび／またはパルミトステアリン酸グリセリルなどの脂質の薄い制御放出層によりコーティングして固体の微粒子を形成する。場合により脂質コートされた粒子を圧縮して錠剤を形成する。持続放出経口投与に適した別の脂質に基づく制御放出マトリクス材料は、ポリグリコール化グリセリドを含む。
【０１９５】
さらに別の実施形態において、経口持続放出投与に化合物放出性ロウを使用することができる。好適な持続薬物放出性ロウの例には、カルナウバワックス、キャンデディラワックス(candedilla wax)、エスパルトワックス、オウリキュリーワックス(ouricury wax)、水素化植物油、蜜ロウ、パラフィン、キャスターワックス、オゾケライト、およびそれらの混合物が含まれる。
【０１９６】
さらに別の実施形態において、経口持続放出投与に浸透送達システムを使用することができる。
【０１９７】
別の実施形態において、制御放出システムを本発明の化合物の標的の近くに置くことにより、全身投与量のほんの一部で十分となる。
【０１９８】
別の実施形態において、製剤はポリマー基質上にコーティングされた本発明の化合物を含む。ポリマーは浸食性または非浸食性ポリマーである。コーティングされた基質を折りたたんで2層ポリマー薬物製剤を得ることができる。たとえば、本発明の化合物をポリペプチド、コラーゲン、ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリオルトエステル、ポリアセチル、またはポリオルトカーボネートなどのポリマー上にコーティングして、コーティングされたポリマーを折りたたんで2層積層製剤を得る。実施の際には、生物浸食性製剤は制御された速度で浸食され、化合物を持続放出期間にわたって放出する。代表的な生物浸食性ポリマーには、生物分解性ポリ(アミド) 、ポリ(アミノ酸) 、ポリ(エステル) 、ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(炭水化物) 、ポリ(オルトエステル) 、ポリ(オルトカーボネート) 、ポリ(アセチル) 、ポリ(酸無水物) 、生物分解性ポリ(デヒドロピラン)、およびポリ(ジオキシノン)から選択されるポリマーが含まれる。
【０１９９】
他の実施形態において、製剤は、ポリマーを通しての拡散により、孔を通しての流動により、またはポリマーマトリクスの破壊により、化合物を放出することができるポリマーの中に入れた本発明の化合物を含む。上記薬物送達ポリマー製剤は、ポリマー中またはポリマー上に均一に含有される10 mg〜2,500 mgの濃度の化合物を含む。上記製剤は、薬物送達の開始時点に少なくとも1つの曝された表面を有する。曝されていない表面は、存在する場合、本発明の化合物が透過しない製薬上許容される材料によりコーティングされる。上記製剤は当業者に公知の方法により製造することができる。製剤の製造法の例には、ポリエチレングリコールなどの製薬上許容される担体を、37℃などの高い温度で既知の用量の本発明の化合物と混合し、上記混合物を、架橋剤、たとえばオクタン酸塩を加えたSilastic（登録商標）医薬等級エラストマーに加えた後、型で成型する。必要な次の層について順に上記工程を繰り返す。系を固めるために1時間置き、製剤を得る。上記製剤を製造するための代表的なポリマーには、オレフィン、およびビニルポリマー、付加ポリマー、縮合ポリマー、炭水化物ポリマー、およびシリコンポリマーが含まれ、代表的なものは、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリビニルアセテート、ポリメチルアクリレート、ポリイソブチルメタクリレート、ポリアルギン酸塩、ポリアミド、およびポリシリコンである。
【０２００】
別の実施形態において、製剤は複数の小さい丸剤を含む。小さい徐放性丸剤は、異なる時間放出特性を特徴とする多数の個別の丸剤を供給することにより、24時間などの長時間にわたる持続放出特性を達成する。マトリックスは、多糖、寒天、アガロース、天然ガム、アルギン酸ナトリウムを含むアルギン酸アルカリ、カラゲニン、フコイダン、フルセララン、ラミナラン、ヒプネア、アラビアガム、ガッティガム、カラヤガム、トラガカントガム、ローカストビーンガム、ペクチン、アミロペクチン、ゼラチン、または親水性コロイドなどの親水性ポリマーを含む。親水性マトリクスは4〜50個の多数の小さい丸剤を含み、それぞれの小さい丸剤が10 ng、0.5 mg、1 mg、1.2 mg、1.4 mg、1.6 mg、5.0 mg、またはそれ以上の用量を含有する。小さい丸剤は、本発明の化合物の徐放性を可能にする厚さ0.001 mm〜10 mmの範囲の放出速度制御壁を含む。代表的な壁形成材料には、トリステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ジパルミチン酸グリセリル、ラウリン酸グリセリル、ジデセン酸グリセリル、グリセリルトリデノエート(glyceryl tridenoate)などのトリグリセリルエステルが含まれる。他の壁形成材料には、ポリビニルアセテート、フタレート、メチルセルロースフタレート、および微孔性オレフィンが含まれる。
【０２０１】
他の実施形態において、製剤は、少なくとも1種の本発明の化合物を含む治療用組成物を取り囲む半透性壁を含む浸透製剤を含む。均一な組成物を含む浸透製剤は、半透性壁の両側の濃度勾配に反応して、半透性壁を通して液体を製剤の中に吸収する。製剤中の治療用組成物は浸透エネルギーを発生させ、それにより治療用組成物が24時間などの長時間にわたり排出口を通して製剤から投与され、本発明の化合物の制御された持続放出を与える。
【０２０２】
別の実施形態において、製剤は、コンパートメントを取り囲む壁であって、液体に対しては透過性であり、コンパートメントの中に含まれる本発明の化合物に対しては非透過性である半透性の高分子組成物を有する上記壁、コンパートメント中の化合物含有層組成物、液体を吸収して体積が膨張し製剤からプロドラッグまたは誘導体組成物層を押し出すための浸透組成物を含むコンパートメント内のヒドロゲル層組成物、および本発明の化合物を含有する組成物を放出するための壁にできた少なくとも1つの通路を含む浸透製剤を含む。この方法は、半透性壁の透過性および半透性壁の両側の浸透圧により決定される液体吸収速度で半透性壁を通して液体を吸収することにより、押し出し層が膨張し、それにより24時間などの長時間にわたって排出口の透過通路を通して化合物を製剤から被験体に送達するという方式で、本発明の化合物を送達することができる。
【０２０３】
ヒドロゲル層組成物は、10 mg〜1000 mgのヒドロゲル、たとえば、重量平均分子量1,000,000〜8,000,000のポリアルキレンオキシド、重量平均分子量1,000,000のポリエチレンオキシド、分子量2,000,000のポリエチレンオキシド、分子量4,000,000のポリエチレンオキシド、分子量5,000,000のポリエチレンオキシド、分子量7,000,000のポリエチレンオキシド、および重量平均分子量1,000,000〜8,000,000のポリプロピレンオキシド；または10 mg〜1000 mgの、重量平均分子量10,000〜6,000,000のカルボキシメチルセルロースアルカリ金属塩、たとえば、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはカルボキシメチルセルロースカリウムを含む。ヒドロゲル膨張層は、0.1 mg〜350 mgのポリマー、たとえば、0.1 mg〜250 mgの、重量平均分子量7,500〜4,500,00のヒドロキシアルキルセルロース、たとえば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロースまたはヒドロキシペンチルセルロース；0.1 mg〜50 mgの、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸水素カリウム、酒石酸、クエン酸、ラフィノース、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、尿素、イノシトール、スクロース、グルコースおよびソルビトールから選択される浸透圧調整剤(osmagent)；0.1〜5 mgの、酸化鉄などの着色剤；0.1〜1.5 mgの、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシキノン、ブチルヒドロキシアニソールヒドロキシクマリン、ブチル化ヒドロキシトルエン、セファルム(cephalm)、没食子酸エチル、没食子酸プロピル、没食子酸オクチル、没食子酸ラウリル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、トリヒドロキシブチロフェノン、ジメチルフェノール、ジブチルフェノール、ビタミンE、レシチンおよびエタノールアミンを含む抗酸化剤；0.1 mg〜7 mgの、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸マグネシウム、パルミチン酸カルシウム、スベリン酸ナトリウム、ラウリン酸カリウム、脂肪酸の塩、脂環式酸の塩、芳香族酸の塩、ステアリン酸、オレイン酸、パルミチン酸；脂肪酸、脂環式酸または芳香族酸の塩の混合物；および脂肪酸、脂環式酸、または芳香族酸を含む滑沢剤を含む。
【０２０４】
浸透製剤において、半透性壁は液体に対しては透過性であり、本発明の化合物に対しては非透過性である組成物を含む。壁は無毒であり、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、酢酸セルロース、二酢酸セルロースまたは三酢酸セルロースなどのポリマーを含む。壁は75 wt%（重量パーセント）〜100 wt%のセルロース性壁形成ポリマーを含み；または、壁はさらに0.01 wt%〜80 wt%のポリエチレングリコール、もしくは1 wt%〜25 wt%のセルロースエーテル、たとえばヒドロキシプロピルセルロース、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのヒドロキシプロピルアルキルセルロースを含む。壁を含むすべての成分の総重量パーセントは100 wt%に等しい。内部コンパートメントは本発明の化合物または組成物を単独で、または膨張性のヒドロゲル組成物と層を形成した状態で含む。コンパートメント中の膨張性のヒドロゲル組成物は、半透性壁を通して液体を吸収すると体積が増加し、ヒドロゲルの膨張を起こし、コンパートメント内の空間を占めることにより、医薬組成物が製剤から押し出される。治療薬層および膨張性層は共同して、本発明の化合物を長時間にわたって被験体に放出するように作用する。製剤は、壁の中に、製剤の外側と内部コンパートメントを接続する通路を有する。
【０２０５】
本明細書において、「通路」とは、製剤のコンパートメントからの本発明の化学物質の計量された放出に適した手段および方法を指す。排出手段は、開口部、穴、割れ目、細孔、多孔性要素、中空繊維、キャピラリーチューブ、溝、多孔性オーバーレイ、または本発明の化合物の浸透制御放出を起こすことができる多孔性要素を含む、少なくとも1つの通路を含む。通路は、浸食されて、または壁から使用する液体環境中に浸出されて少なくとも1つの制御放出に合わせた大きさの通路を作る材料を含む。1つの通路または多数の通路を形成するのに適した代表的な材料には、壁中の浸出性のポリグリコール酸またはポリ乳酸ポリマー、ゼラチンフィラメント、ポリビニルアルコール、浸出性多糖、塩およびオキシドが含まれる。1つの孔通路、または2つ以上の孔通路は、ソルビトールなどの浸出性の化合物を壁から浸出させることにより形成することができる。通路は、製剤からの本発明の化合物の計量された放出のための、円形、三角形、四角形および楕円系などの制御放出に適した大きさを有する。製剤には、壁の1つの表面または2つ以上の表面上に互いに間隔を開けて1つ以上の通路が作られる。本明細書において、「液体環境」とは、被験体中の、胃腸管を含む水性または生物学的液体を指す。
【０２０６】
使用される持続放出経口製剤の特定の形に関わらず、本発明の化合物および組成物は長時間にわたって製剤から放出される。ある実施形態において、持続放出経口製剤は、少なくとも数時間にわたって、治療上有効な量の本発明の化合物を供給することができる。ある実施形態において、長時間放出製剤は、少なくとも数時間などの長時間、被験体の血漿中に一定の治療上有効な濃度の本発明の化合物を供給することができる。別の実施形態において、持続放出経口製剤は、被験体の血漿中に、制御された一定の濃度の治療に有効な量の本発明の化合物を供給することができる。
【０２０７】
本発明の組成物および化学物質を含む製剤は、たとえば1日2回または1日1回などのある間隔で投与される。
【０２０８】
典型的な経口投与のための投与量の範囲は、本発明の化合物の効力に依存するが、体重キログラムあたり0.1 mg〜20 mgの範囲の化合物である。投与量の範囲は当業者に公知の方法により容易に決定することができる。
【０２０９】
本発明の化学物質は、被験体に使用する前に治療または予防活性を決定および最適化するためにin vitroおよびin vivoでアッセイすることができる。たとえば、in vitroのアッセイは本発明の特定の化合物または上記化合物の組合せが治療効果を示すかどうかを決定するために使用することができる。また、本発明の化学物質は動物モデル系を用いても有効性および安全性を証明することができる。
【０２１０】
治療上有効な用量の本発明の化合物が実質的な毒性を生じることなく治療上の利益を与えることが望ましい。本発明の化学物質の毒性は標準的な薬学的方法を用いて決定することができ、当業者が容易に確認することができる。毒性と治療効果の用量比が治療指数である。ある実施形態において、本発明の化学物質は病気または障害の治療において特に高い治療指数を示す。ある実施形態において、本発明の化合物の投与量は、治療効果を示すが毒性は限られているか、またはないような血中濃度の範囲となるものである。
【実施例】
【０２１１】
本発明の実施形態を、本発明の化合物および組成物の調製、および本発明の化合物および組成物の使用のためのアッセイについて詳細に記載した下記の実施例を参照してさらに明確にする。本発明の範囲を逸脱することなく、材料および方法の修正をおこなうことができることは当業者には明らかであろう。
【０２１２】
下記の実施例において、次の略語は次の意味を有する。略語が定義されていない場合には、それは一般的に使用される意味を有する。
【０２１３】
AcOH   ＝  酢酸
Atm    ＝  気圧
ATP    ＝  アデノシン三リン酸
Boc    ＝  tert-ブチルオキシカルボニル
BSA    ＝  ウシ血清アルブミン
Da     ＝  ダルトン
DMF    ＝  N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO   ＝  ジメチルスルホキシド
DTT    ＝  (R,R)-ジチオスレイトール
EDTA   ＝  エチレンジアミン四酢酸
g      ＝  グラム
hr     ＝  時間
HEPES  ＝  4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジン-エタンスルホン酸
HPLC   ＝  高速液体クロマトグラフィー
HTS    ＝  ハイスループットスクリーニング
kDa    ＝  キロダルトン
L      ＝  リットル
LC/MS  ＝  液体クロマトグラフィー／質量分析
M      ＝  モル
MS     ＝  質量分析
mg     ＝  ミリグラム
min    ＝  分
mL     ＝  ミリリットル
mm     ＝  ミリメートル
mmol   ＝  ミリモル
mM     ＝  ミリモル
nM     ＝  ナノモル
NaOH   ＝  水酸化ナトリウム
μL    ＝  マイクロリットル
μM    ＝  マイクロモル
psi    ＝  重量ポンド毎平方インチ
RT     ＝  室温
TCB    ＝  トラフ循環緩衝液(trough circulating buffer)
THF    ＝  テトラヒドロフラン
TFA    ＝  トリフルオロ酢酸
TLC    ＝  薄層クロマトグラフィー
TMS    ＝  トリメチルシリル
UV     ＝  紫外線
v/v    ＝  体積対体積
ヒドラジド／イソチオシアネート縮合の一般法
適切なヒドラジド(1 mmol)およびイソチオシアネート(1 mmol)のジオキサン(1 mL)中の混合物を、室温または50℃で、通常の方法（たとえば、TLC、LC/MS）によりモニターしながら、反応が完了するまで撹拌した。反応混合物を冷却した後、濃縮して目的の粗生成物を得た。
【０２１４】
1,2,4-トリアゾール-3-チオンへの環化の一般法
ヒドラジド／イソチオシアネート縮合生成物に、過剰な1 M NaOH水溶液を加えて、混合物を反応が完了するまで60℃に加熱し、室温に冷却した後、過剰なAcOHにより反応を止めた。減圧濃縮して目的の粗生成物を得た。
【０２１５】
1,2,4-トリアゾール-3-チオンへの環化の別の方法
ヒドラジド／イソチオシアネート縮合生成物に過剰の2.5 M NaOH水溶液を加え、混合物を電子レンジにより80℃に10分間加熱し、室温に冷却した後、過剰の濃HClにより反応を止めた。多くの場合、生成物が沈殿し、濾過により単離された。あるいは、減圧濃縮して目的の粗生成物を得た。
【０２１６】
1,2,4-トリアゾール-3-チオンのアルキル化の一般法
適切な1,2,4-トリアゾール-3-チオン(1 mmol)のDMSO (1 mL)中の混合物に、適切なアルキル化剤(1 mmol)のDMSO (1 mL)中の混合物を加えた後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1 mmol)を加えた。反応混合物を反応が完了するまで室温に維持した後、逆相HPLCにより直接精製して目的の生成物を得た。
【０２１７】
（実施例１）
下記の化合物の合成
【化１８】
2007530589.tif 000019
【０２１８】
4-クロロベンズヒドラジド(8.5 mg, 0.05 mmol)のジオキサン(0.05 mL)中の懸濁液を96-ウェルポリプロピレンプレートの1つのウェルに入れ、2-メトキシフェニルイソチオシアネート(8.3 mg, 0.05 mmol)を加えた。プレートに蓋をして反応混合物を50℃に30分間加熱し、室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣に1N NaOH水溶液(0.1 mL)を加え、反応混合物に蓋をして60℃で24時間加熱した後、室温に冷却した。過剰な酢酸により反応を止めた後、減圧濃縮した。得られた残渣に2-ブロモ酢酸ベンジル(22.9 mg, 0.1 mmol)のDMSO (0.1 mL)中の懸濁液、次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.07 mL, 0.054 mmol)を加えた。反応混合物に蓋をして室温で24時間インキュベートした後、逆相HPLCにより直接精製して表題の化合物(2.0 mg, 10%)を無色のガラス状物質として得た。LC/MS (ESI) m/z 466.3 [M+H]。HPLC保持時間＝3.66分。
【０２１９】
下記の表に挙げる化合物を、一般法に記載し、実施例に例示した一般的な方法により、適切な出発物質を用いて調製した。
【表１】
2007530589.tif 000020
2007530589.tif 000021
2007530589.tif 000022
2007530589.tif 000023
【０２２０】
（実施例２）
下記の化合物の合成
【化１９】
2007530589.tif 000024
【０２２１】
3-クロロベンズヒドラジド(500 mg, 2.92 mmol)および2-メトキシフェニルイソチオシアネート(0.4 mL, 2.92 mmol)の1,4-ジオキサン(5 mL)中の混合物を電子レンジ（最大出力300 W、80℃）中で30分間加熱した後、室温に冷却した。1N NaOH水溶液(5 mL)を加え、混合物を電子レンジ（最大出力300 W、170℃）中で10分間加熱した後、氷浴中で0℃に冷却した。1N HCl水溶液を加えて混合物を酸性にして、EtOAc(3×)により抽出した。有機層を合わせてMgSO4により乾燥した後、濃縮してチオン(650 mg)を白色の固体として得た。
【０２２２】
上で調製したチオンおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.71 mL, 4.10 mmol)のCHCl3 (5 mL)中の混合物にヨウ化メチル(0.14 mL, 2.25 mmol)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、1:1酢酸エチル／ヘキサンにより溶離して精製し、チオメチル中間物質(540 mg)を固体として得た。
【０２２３】
上で調製したチオメチル中間物質のアセトン(20 mL)溶液に、モリブデン酸ナトリウム二水和物(10 g, 41.0 mmol)を加えた。混合物を還流し、5時間還流を続けながら30% H2O2 (500 mL)をゆっくりと加えた。さらに12時間還流した後、反応混合物を室温に冷却し、アセトン溶媒を減圧除去した。残った水性混合物をEtOAc (3×)により抽出し、有機層を合わせてMgSO4により乾燥した後、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、1%トリエチルアミンを含有する1:1酢酸エチル／ヘキサンにより溶離して精製し、スルホン中間物質(445 mg)を白色の固体として得た。
【０２２４】
4-フェニル-1-ブタノール(0.18 mL, 1.16 mmol)のTHF (5 mL)溶液に水素化ナトリウム(45 mg, 鉱油中60 wt%, 1.16 mmol)を加えた。混合物を室温で20分間撹拌すると、その時点で反応溶液は透明であった。上で調製したスルホン中間物質(210 mg, 0.58 mmol)を加えて、反応混合物を室温で12時間攪拌した後、水を加えて反応を止めた。反応混合物をEtOAc (3×)により抽出し、有機層を合わせてMgSO4により乾燥した後、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、1%トリエチルアミンを含有する2:1酢酸エチル／ヘキサンにより溶離して精製し、表題の化合物(175 mg)を粘性のオイルとして得た。LC/MS (ESI) m/z 434.3 [M+H]。HPLC保持時間＝3.78分。1H NMR (DMSO-d6) δ1.55-1.70 (m, 4H), 2.55 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 4.38-4.45 (m, 2H), 7.07-7.53 (m, 13H)。
【０２２５】
（実施例３）
下記の化合物の合成
【化２０】
2007530589.tif 000025
【０２２６】
塩化3-クロロベンゾイル(0.37 mL, 2.9 mmol)のTHF (10 mL)溶液に、0℃でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.53 mL, 3.0 mmol)、次いで2-メトキシアニリン(0.33 mL, 2.9 mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌し、濾過し、EtOAc (50 mL)により希釈した。溶液を水(2×)により洗浄し、MgSO4により乾燥した後、減圧濃縮してアミド(720 mg)を黄色の固体として得た。
【０２２７】
五塩化リン(572 mg, 2.75 mmol)を上で調製したアミド(650 mg, 2.5 mmol)のベンゼン(10 mL)溶液に加えて3時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮してPOCl3を除去した。次に残渣をTHF (15 mL)に溶かし、0℃に冷却した。無水ヒドラジン(0.78 mL, 25 mmol)を加えて反応液を室温で1時間攪拌した後、水(50 mL)中に注いだ。混合物を酢酸エチル(3×)により抽出し、有機相を合わせて食塩水により洗浄した後、MgSO4により乾燥した。溶媒を蒸発させて、ベンズアニリドヒドラゾン(644 mg)を無色のオイルとして得た。
【０２２８】
上で調製したベンズアニリドヒドラゾン(400 mg, 1.45 mmol)の1,4-ジオキサン(5 mL)溶液に臭化シアン(154 mg, 1.45 mmol)を加えた。NaHCO3 (128 mg, 1.52 mmol)の水(5 mL)溶液を滴下し、反応混合物を室温で3時間攪拌した。さらに水(5 mL)を加えて、不均一な混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。次に、得られた固体をCH3CNによりすすいで濾過した。濾液を減圧濃縮して、粗アミノトリアゾール(260 mg)を黄色の固体として得た。
【０２２９】
上で調製したアミノトリアゾールの一部(60 mg, 0.2 mmol)をリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの溶液(0.25 mL, THF中1.0 M)に溶かして、室温で30分間撹拌した。得られた赤い溶液にジ-tert-ブチルジカーボネート(65 mg, 0.3 mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、水(2 mL)により希釈し、EtOAc (2×)により抽出した。有機層を合わせてMgSO4により乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、1:1酢酸エチル／ヘキサンにより溶離して精製して、カルバメート(51 mg)を粘性のオイルとして得た。
【０２３０】
上で調製したカルバメートの一部(30 mg, 0.075 mmol)をTHF (1 mL)に入れ、水素化ナトリウム(6 mg, 鉱油中60 wt%, 0.15 mmol)により処理して、室温で10分間撹拌した後、ブロモ酢酸メチル(0.015 mL, 0.15 mmol)により処理した。反応混合物を室温で12時間攪拌し、水で希釈し、EtOAc (2×)により抽出した。有機層を合わせてMgSO4により乾燥し、減圧濃縮してエステル(26 mg)を無色のオイルとして得た。
【０２３１】
上で調製した粗エステルを1,4-ジオキサン(3 mL)に溶かし、2N NaOH水溶液により30分間処理した後、反応混合物を希HCl水溶液によりpH 4に調節し、EtOAc (3×)により抽出した。有機層を合わせてMgSO4により乾燥し、減圧濃縮してエステル(25 mg)をオイルとして得た。
【０２３２】
上で調製した粗酸をCHCl3 (0.5 mL)に入れ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.01 mL, 0.055 mmol)、次いで塩化チオニル(0.004 mL, 0.055 mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌した後、2-クロロアニリン(0.012 mL, 0.11 mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣(22 mg)を1:1 TFA/CH2Cl2 (5 mL)に溶かし、室温で20分間撹拌した後、減圧濃縮した。粗生成物を分取HPLC (Phenomenex Synergi 4μm Max-RPカラム(10 mm×50 mm); 流速6 mL/分; インジェクション体積100μL; 移動相A: 100%水、0.1%トリフルオロ酢酸(TFA); 移動相B: 100%アセトニトリル、0.1%トリフルオロ酢酸(TFA); 勾配溶離、8分間で5% B〜100% B)により精製して、表題の化合物(1 mg)を無色のガムとして得た。LC/MS (ESI) m/z 468.3 [M+H]。HPLC保持時間＝2.90分。
【０２３３】
（実施例４）
下記の表に挙げる化合物を、固相パラレル合成の一般法により、または実施例1〜3に例示された一般法により、適切な出発物質を用いて調製した。
【表２】
2007530589.tif 000026
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（実施例５）
化合物の解析
上記の表1に記載された化合物を解析するために次のHPLC条件を使用した：Phenomenex Chromolith SpeedRod RP-18e C18分析カラム(4.6 mm×50 mm); 流速1.5 mL/分; インジェクション体積10μL; 移動相A: 100%水、0.1%トリフルオロ酢酸(TFA); 移動相B: 100%アセトニトリル、0.12% TFA)。4.4分間で5% B〜100% Bの勾配溶離、100% Bで1分間維持した後、0.6分間で5% Bと平衡化。MSイオンはHPLCシステムと接続したSciex API-100エレクトロスプレーシングル四重極質量分析計を用いて検出した。
【０２３４】
上記の表2に記載された化合物を含む本発明の化合物を解析するために次のHPLC条件を使用した：Phenomenex Chromolith SpeedRod RP-18e C18分析カラム(4.6 mm×50 mm);インジェクション体積10μL; 移動相A: 100%水、0.1%トリフルオロ酢酸(TFA); 移動相B: 100%アセトニトリル、0.12% TFA)。MSイオンはHPLCシステムと接続したSciex API-100エレクトロスプレーシングル四重極質量分析計を用いて検出した。
【０２３５】
方法A：4.4分間で5% B〜100% Bの勾配溶離、100% Bで1分間維持した後、0.6分間で5% Bと平衡化；流速1.5 mL/分。
【０２３６】
方法B：4.3分間で5% B〜100% Bの勾配溶離、100% Bで1分間維持した後、0.7分間で5% Bと平衡化；流速1.5 mL/分。
【０２３７】
方法C：10.3分間で5% B〜100% Bの勾配溶離、100% Bで1分間維持した後、0.7分間で5% Bと平衡化；流速1.5 mL/分。
【０２３８】
方法D：4分間で10% B〜100% Bの勾配溶離、100% Bで1.1分間維持した後、0.9分間で10% Bと平衡化；流速1.5 mL/分。
【０２３９】
方法E：2.6分間で0% B〜100% Bの勾配溶離、100% Bで0.9分間維持した後、0.5分間で0% Bと平衡化；流速4 mL/分。
【０２４０】
（実施例６）
HTS ATP利用酵素アッセイ
次の方法は、オフチップモビリティーシフトアッセイフォーマットにより実施される、プロテインキナーゼなどのATP利用酵素のHTSのための試薬およびプレートの調製に関する。下にCaliper HTS 250マイクロフルイディクスシステムによりプロテインキナーゼHTSスクリーニングを実施するためのHTSプロトコールを記載する。下記のパラメーターは使用されるプロテインキナーゼに依存し、当業者が典型的なアッセイ開発プロセスの一部として決定することができる。たとえば、使用されるペプチド基質は、最近の文献から、可能性のあるプロテインキナーゼ基質のペプチドライブラリーをスクリーニングすることにより、または当分野において受け入れられている他の適切な手段により、同定することができる。
【０２４１】
下記の表に、Caliper HTS 250マイクロフルイディクスシステムに適した典型的なスクリーニングアッセイパラメーターを記載する。
【表３】
2007530589.tif 000033
2007530589.tif 000034
【０２４２】
下記の表に記載される試薬および緩衝剤は、Caliper HTS 250システムを使用するヒトプロテインキナーゼのHTSスクリーニングを開発および実施するために一般的に受け入れられている。
【表４】
2007530589.tif 000035
【０２４３】
次の試薬は前記の緩衝剤を用いて調製した。
【０２４４】
2X緩衝溶液原液は、200 mLの1 M HEPES、pH 7.5、2 mLの10% Triton X-100、20 mLの10% BSA、および778 mLのH2Oを混合することにより調製した。
【０２４５】
2.5X酵素緩衝溶液は、177.408 mLの2X緩衝原液、0.887 mLの1 M DTT、0.089 mLの100 mM ATP、8.870 mLの1 M MgCl2、0.089 mLの100 mMβ-グリセロリン酸塩、0.089 mLの100 mM Na3VO4、0.254 mLの62.8μM酵素、および167.13 mLのH2Oを混合することにより調製した。
【０２４６】
2.5X基質緩衝溶液は、177.408 mLの2X緩衝原液、0.887 mL の1 mMペプチド-X、および176.521 mLのH2Oを混合することにより調製した。
【０２４７】
1.55X終結緩衝溶液は、762.05 mLの2X緩衝原液、95.1 mLの0.5 M EDTA、および666.94 mLのH2Oを混合することにより調製した。
【０２４８】
TCB緩衝溶液は、125 mLの2X緩衝原液、10 mLの0.5 M EDTA、6.25 mLの4%コーティング試薬、1.01 mLの100% DMSO、および107.74 mLのH2Oを混合することにより調製した。
【０２４９】
色素トラフ(Dye Trough)溶液は、0.5μLのペプチド-Xおよび2,999.5μLの1X緩衝原液を混合することにより調製した。
【０２５０】
1.06Xアッセイ緩衝溶液は、205.15 mLの2X緩衝原液、および181.92 mLのH2Oを混合することにより調製した。
【０２５１】
本発明の化学物質のキナーゼ阻害活性を決定するためのアッセイを、Caliper HTS 250マイクロフルイディクス装置、Greiner U-底アッセイプレート、試薬の移動のためのマルチドロップ、およびBiomek FX (AMNCBM03)ソフトウェアを用いておこなった。最初に、試験化合物の100% DMSO中の溶液(2.4μL、1 mM)をGreiner U-底プレートのウェルに加えた。24×16ウェルを有する1つのGreiner U-底プレートには、多数の試験化合物を入れることが可能であった。次に、アッセイプレートのそれぞれのウェルに40μLの1.06Xアッセイ緩衝液を加えた。Biomek FXを用いて、10μLの0.5 M EDTAをスパン8によりウェルに加えて100%対照とし、2.4μLの100% DMSOをスパン8によりウェルに加えて0%対照とした。マルチドロップを用いて、アッセイプレートのそれぞれのウェルに10μLの2.5X酵素緩衝液、次いで10μLの2.5X基質緩衝液を加えた。それぞれのウェルの反応液の総量は25μLで、試験化合物の濃度は10μMであった。アッセイプレートを、20℃〜22℃で2.5時間インキュベートした。インキュベーション時間の後、マルチドロップを用いて、アッセイプレートのそれぞれのウェルに45μLの1.55X終結緩衝液を加えて反応を止めた。特定のプロテインキナーゼなどのATP利用酵素の阻害を、Caliper HTS 250システムを用いてアッセイプレートのそれぞれのウェルについてペプチド基質対リン酸化生産物の比を測定することにより決定した。
【０２５２】
特定の標的ATP利用酵素に対して、同じ標的ATP利用酵素に対して大部分が不活性である化合物の集団の平均活性の3シグマよりも大きい活性を示す化合物を活性であると見なした。3シグマの統計的な限界の使用は標的の中から可能性のあるヒットを明らかにするための慎重な方法である。3シグマの活性、ならびに平均の集団の活性はそれぞれの標的酵素に対して異なる可能性がある。この方法は、対照測定プロセスから、100万分の1の予想される擬陽性率を有する。化合物は、その化合物の第1の標的に対する活性（たとえば、阻害％、IC50、Ki、EC50等）が、活性測定の誤差の範囲よりも他の標的に対する活性と比べて顕著に異なった場合、第1の標的と他の1つ以上の標的の間に選択性を示すと見なした。
【０２５３】
表3にプロテインキナーゼ阻害活性を示す特定の式Iの化合物を記載する。
【表５】
2007530589.tif 000036
【０２５４】
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【０２５５】
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【０２５６】
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【０２５７】
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【０２５８】
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【０２５９】
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【０２６０】
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【０２６１】
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【０２６２】
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【０２６３】
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【０２６４】
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【０２６５】
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【０２６６】
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【０２６７】
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【０２６８】
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【０２６９】
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【０２７０】
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【０２７１】
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【０２７２】
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【０２７３】
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【０２７４】
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【０２７５】
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【０２７６】
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【０２７７】
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【０２７８】
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【０２７９】
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【０２８０】
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【０２８１】
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【０２８２】
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【０２８３】
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【０２８４】
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【０２８５】
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【０２８７】
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【０２８８】
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【０２８９】
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【０２９０】
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【０２９１】
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【０２９２】
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【０２９３】
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【０２９４】
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【０２９５】
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【０２９６】
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【０２９７】
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【０２９８】
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【０２９９】
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【０３００】
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【０３０１】
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【０３０２】
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【０３０３】
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【０３０４】
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【０３０６】
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【０３０７】
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【０３０８】
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【０３１０】
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【０３１１】
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【０３１２】
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【０３１３】
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【０３１４】
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【０３１５】
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【０３１６】
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【０３１７】
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【０３１８】
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【０３１９】
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【０３２０】
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【０３２１】
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【０３２２】
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【０３２３】
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【０３２４】
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【０３２５】
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【０３２６】
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【０３２７】
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【０３２９】
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【０３３０】
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【０３３１】
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【０３３２】
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【０３３３】
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【０３３４】
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【０３３５】
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【０３３６】
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【０３３７】
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【０３３８】
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【０３３９】
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【０３４０】
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【０３４１】
2007530589.tif 000124
【０３４２】
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【０３４３】
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【０３４４】
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【０３４５】
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【０３４６】
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【０３４７】
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【０３４８】
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【０３４９】
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【０３５０】
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【０３５１】
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【０３５２】
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【０３５３】
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【０３５４】
2007530589.tif 000137
【０３５５】
2007530589.tif 000138
【０３５６】
2007530589.tif 000139
【０３５７】
2007530589.tif 000140
【０３５８】
2007530589.tif 000141
【０３５９】
2007530589.tif 000142
【０３６０】
2007530589.tif 000143
【０３６１】
本発明の他の実施形態は、本明細書に記載された本発明の詳細な説明および実施を考慮すれば当業者には明らかであろう。詳細な説明および実施例は単なる例示であると見なされ、本発明の本来の範囲および趣旨は特許請求の範囲に示されることが意図されている。
【国際調査報告】
2007530589.tif 000145
2007530589.tif 000146
2007530589.tif 000147