(57)【要約】  ［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）アルキル］ホスホン酸およびそれらの誘導体の、固形の経口投与形態を開示する。それに加えて、特に、脳血管障害、不安障害、気分障害；統合失調症；統合失調症型障害；分裂情動障害；認知障害；慢性神経変性疾患；炎症性疾患；結合組織炎；帯状疱疹合併症；オピオイドによる無痛への耐性の予防；麻薬の禁断症状；および疼痛の治療のための使用法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも一つの式（Ｉ）：
【化１】
2007509055.tif 000031
［式中：
Ｒ１は、水素、Ｃ１ないしＣ６のアルキル基、Ｃ２ないしＣ７のアシル基、Ｃ１ないしＣ６のアルカンスルホニル基またはＣ６ないしＣ１４のアロイル基であり；
Ａは、炭素数１ないし４のアルキレニル、または炭素数２ないし４のアルケニレニルであり；
Ｒ２およびＲ３は、水素、
【化２】
2007509055.tif 000032
から独立に選ばれる：但し、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一つは水素以外の基であり；
Ｒ４およびＲ５は、水素、Ｃ１ないしＣ４のアルキル基、Ｃ５ないしＣ７のアリール基、アリール環内に５ないし７個の炭素原子を有するＣ６ないしＣ１５のアラルキル基、Ｃ２ないしＣ７のアルケニル基、またはＣ２ないしＣ７のアルキニル基から独立に選ばれ、またはＲ４およびＲ５は一緒になってＣ３ないしＣ８のスピロ炭素環式環を形成してもよく；
Ｒ６は、Ｃ１ないしＣ１２の直鎖または分枝鎖のアルキル基、Ｃ２ないしＣ７の直鎖または分枝鎖のアルケニル基またはアルキニル基、Ｃ５ないしＣ１３のアリール基、アリール部分に５ないし１３個の炭素原子を有するＣ６ないしＣ２１のアラルキル基、５ないし１３員のヘテロアリール基、ヘテロアリール部分に５ないし１３個の環原子を有する６ないし２１員のヘテロアラルキル基、Ｃ４ないしＣ８のシクロアルキル基、シクロアルキル環内に４ないし８個の炭素原子を有するＣ５ないしＣ１６のシクロアルキルアルキル基であり；
Ｒ７およびＲ８は、水素、Ｃ１ないしＣ１２の直鎖または分枝鎖のアルキル基、Ｃ２ないしＣ７の直鎖または分枝鎖のアルケニル基またはアルキニル基、Ｃ５ないしＣ１３のアリール基、アリール部分に５ないし１３個の炭素原子を有するＣ６ないしＣ２１のアラルキル基、５ないし１３員のヘテロアリール基、ヘテロアリール部分に５ないし１３個の環原子を有する６ないし２１員のヘテロアラルキル基から独立に選ばれるか、またはＲ７およびＲ８は一緒になって、環内に４ないし８個の炭素原子を有し、および窒素、酸素および硫黄から選ばれる１ないし２個の原子を有していてもよい、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を形成してもよく；
ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分を有する全てのＲ１ないしＲ８基は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分が、ハロ、シアノ、ニトロまたはヒドロキシル基、Ｃ１ないしＣ６のアルキル基またはＣ１ないしＣ６のアルコキシ基から独立に選ばれる、１ないし約５の置換基で置換されていてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩と、少なくとも一つの医薬上許容される吸収促進剤とを含む、固形医薬剤形。
【請求項２】
少なくとも一つの式（Ｉ）：
【化３】
2007509055.tif 000033
［式中：
Ｒ１は、水素であり；
Ａは、−（ＣＨ２）ｎ−であり、そのｎは２であり；
およびＲ２およびＲ３は水素である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩と、少なくとも一つの医薬上許容される吸収促進剤とを含む、固形医薬剤形。
【請求項３】
粉末、カプセルまたは錠剤である、請求項１または２記載の剤形。
【請求項４】
腸溶性カプセルまたは腸溶性錠剤である、請求項１または２記載の剤形。
【請求項５】
メタクリル酸共重合体、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、セラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシナートおよびカルボキシメチルセルロースからなる群から選ばれる陰イオンポリマーを含む、請求項４記載の剤形。
【請求項６】
即時放出性カプセルまたは即時放出性錠剤である、請求項１または２記載の剤形。
【請求項７】
剤形の総重量に対して、式（Ｉ）の化合物を約２５重量％ないし約９９．５重量％にて含む、請求項１または２記載の剤形。
【請求項８】
剤形の総重量に対して、式（Ｉ）の化合物を約５０重量％ないし約９９．５重量％にて含む、請求項７記載の剤形。
【請求項９】
剤形の総重量に対して、式（Ｉ）の化合物を約６０重量％ないし約９９．５重量％にて含む、請求項８記載の剤形。
【請求項１０】
剤形の総重量に対して、式（Ｉ）の化合物を約７０重量％ないし約９９．５重量％にて含む、請求項９記載の剤形。
【請求項１１】
Ｒ１が水素、またはＣ１ないしＣ４のアルキル基である、請求項１記載の剤形。
【請求項１２】
Ａが、式：−（ＣＨ２）ｎ−を有するアルキレニル基であり、そのｎは１ないし３であるところの、請求項１または請求項３ないし１１のうちのいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１３】
Ｒ２が水素であるところの、請求項１または請求項３ないし１２のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１４】
Ｒ４およびＲ５が、独立に、水素またはＣ１ないしＣ４のアルキル基であり、Ｒ６が、Ｃ３ないしＣ１０の直鎖または分枝鎖のアルキル基、Ｃ５ないしＣ７のアリール基、５ないし７員のヘテロアリール基、または環内に５ないし７個の炭素原子を有するシクロアルキル基であるところの、請求項１または請求項３ないし１３のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１５】
Ｒ６がＣ５ないしＣ７のアリール基であるところの、請求項１４記載の剤形。
【請求項１６】
Ｒ２およびＲ３が共に水素であるところの、請求項１ないし１５のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１７】
式（Ｉ）の化合物の少なくとも一つが：
３−｛２−［８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］−３−オキシド−７−オキソ−７−フェニル−２，４，６−トリオキサ−３−ホスファヘプタ−１−イル・安息香酸塩；
３−｛２−［８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］−３−オキシド−７−オキソ−８−プロピル−２，４，６−トリオキサ−ホスファウンデカ−１−イル・２−プロピルペンタン酸塩；
２，２−ジメチル−プロピオン酸（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメトキシ）−［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスフィノイルオキシメチルエステル；
７−シクロヘキシル−３−｛２−［８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル］エチル｝−１，５−ジメチル−３−オキシド−７−オキソ−２，４，６−トリオキサ−３−ホスファヘプタ−１−イル・シクロヘキサンカルボン酸塩；
７−シクロヘキシル−３−｛２−［８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル］エチル｝−３−オキシド−７−オキソ−２，４，６−トリオキサ−３−ホスファヘプタ−１−イル・シクロヘキサンカルボン酸塩；
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジイソプロポキシカルボニルオキシメチルエステル；［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ビス［１−（ベンゾイルオキシ）エチル］エステル；安息香酸［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシメチルエステル；
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジジメチルカルバモイルオキシメチルエステル；
またはその医薬上許容される塩であるところの、請求項１記載の剤形。
【請求項１８】
剤形の総重量に対して、吸収促進剤を約０．２５重量％ないし約５０重量％にて含む、請求項１ないし１７のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１９】
医薬上許容される吸収促進剤が、界面活性剤、胆汁酸塩、脂肪酸、脂肪酸塩、キレート化剤、アシルカルニチン、アシルコリン、またはその混合物であるところの、請求項１ないし１８のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項２０】
界面活性剤が、イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤またはその混合物であるところの、請求項１９記載の剤形。
【請求項２１】
イオン界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウムまたはその混合物であるところの、請求項２０記載の剤形。
【請求項２２】
非イオン界面活性剤が、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエステル、ポリソルベートまたはその混合物であるところの、請求項２０記載の剤形。
【請求項２３】
ポリオキシエチレンアルキルエステルが、ポリエチレングリコール２０ソルビタンモノオレアートであるところの、請求項２２記載の剤形。
【請求項２４】
胆汁酸塩が、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウムまたはその混合物であるところの、請求項１９記載の剤形。
【請求項２５】
脂肪酸が、オレイン酸であるところの、請求項１９記載の剤形。
【請求項２６】
脂肪酸塩が、カプリン酸ナトリウムであるところの、請求項１９記載の剤形。
【請求項２７】
キレート化剤が、エチレンジアミン四酢酸であるところの、請求項１９記載の剤形。
【請求項２８】
アシルカルニチンが、パルミトイルカルニチンであるところの、請求項１９記載の剤形。
【請求項２９】
アシルコリンが、ラウロイルコリンであるところの、請求項１９記載の剤形。
【請求項３０】
充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤またはその混合物をさらに含む、請求項１ないし２９のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項３１】
充填剤が、ラクトース、微結晶セルロース、マンニトール、リン酸カルシウム、α化澱粉、ゼラチン化シュークロースまたはその混合物であるところの、請求項３０記載の剤形。
【請求項３２】
崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム、α化澱粉、クロスポビドンまたはその混合物であるところの、請求項３０記載の剤形。
【請求項３３】
結合剤が、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、ガムまたはその混合物であるところの、請求項３０記載の剤形。
【請求項３４】
滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムまたはその混合物であるところの、請求項３０記載の剤形。
【請求項３５】
請求項１ないし３４のいずれか一項に記載の剤形を含む、単回剤形。
【請求項３６】
請求項１ないし３４のいずれか一項に記載の剤形を含む、複数回剤形。
【請求項３７】
請求項１ないし３６のいずれか一項に記載の有効量の剤形を、その必要のある哺乳類に経口投与する工程を含む、脳虚血、脳梗塞または脳血管攣縮；脳外傷；筋痙攣から選ばれる脳血管障害；てんかんまたはてんかん発作重積から選ばれる痙攣性疾患；低血糖症；心停止；仮死無酸素症；または脊髄損傷から選ばれる、少なくとも一つの哺乳類の病態を治療する方法。
【請求項３８】
請求項１ないし３６のいずれか一項に記載の有効量の剤形を、その必要のある哺乳類に経口投与する工程を含む、緑内障または糖尿病性終末器官合併症から選ばれる、少なくとも一つの哺乳類の病態を治療する方法。
【請求項３９】
請求項１ないし３６のいずれか一項に記載の有効量の剤形を、その必要のある哺乳類に経口投与する工程を含む、不安障害；気分障害；統合失調症；統合失調症型障害；または分裂情動障害から選ばれる、少なくとも一つの哺乳類の病態を治療する方法。
【請求項４０】
不安障害が、パニック発作、広場恐怖症、パニック障害、特定の恐怖症、社会的恐怖症、強迫障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、一般的不安障害、分離不安障害、または物質誘発性不安障害から選ばれ、または気分障害が、双極性障害、大うつ性障害、気分変調性障害、または物質誘発性気分障害から選ばれるうつ障害、または大うつエピソード、躁エピソード、混合エピソード、または軽躁エピソードから選ばれる気分エピソードから選ばれるところの、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
請求項１ないし３６のいずれか一項に記載の有効量の剤形を、その必要のある哺乳類に経口投与する工程を含む、ハンチントン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、慢性痴呆、または認知障害から選ばれる、少なくとも一つの哺乳類の神経変性疾患を治療する方法。
【請求項４２】
請求項１ないし３６のいずれか一項に記載の有効量の剤形を、その必要のある哺乳類に経口投与する工程を含む、パーキンソン病を治療する方法。
【請求項４３】
請求項１ないし３６のいずれか一項に記載の有効量の剤形を、その必要のある哺乳類に経口投与する工程を含む、炎症性疾患；結合組織炎；帯状疱疹合併症；オピオイドによる無痛への耐性の予防；または麻薬の禁断症状から選ばれる、少なくとも一つの哺乳類の病態を治療する方法。
【請求項４４】
請求項１ないし３６のいずれか一項に記載の有効量の剤形を、その必要のある哺乳類に経口投与する工程を含む、哺乳類における疼痛を治療する方法。
【請求項４５】
治療有効量の少なくとも一つの疼痛除去剤を投与することをさらに含む、請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
疼痛が、神経痛；癌性疼痛；膵炎または腹部、骨盤または会陰部領域に付随する内臓痛；下部または上部背部、脊髄、結合組織炎、顎関節、または筋・筋膜疼痛症候群に付随する筋骨格痛；骨または関節変性障害に関連した骨痛；頭痛；または感染、鎌状赤血球貧血、自己免疫疾患、多発性硬化症、歯科処置、熱傷または炎症に伴う疼痛の少なくとも一つであるところの、請求項４４記載の方法。
【請求項４７】
疼痛が神経痛を含み、糖尿病性ニューロパチー、末梢性ニューロパチー、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、複合性局所疼痛症候群、腰椎または頸椎神経根症状、結合組織炎、舌咽神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、カウザルギー、視床症候群、神経根引き抜き損傷、または幻肢痛、反射性交感神経性ジストロフィーまたは開胸術後痛から選ばれる外傷による神経損傷、癌、化学損傷、毒素、栄養欠乏、またはウィルスまたは細菌感染症の少なくとも一つに付随するところの、請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
疼痛が小径線維ニューロパチーであるところの、請求項４６記載の方法。
【請求項４９】
疼痛が大径線維ニューロパチーであるところの、請求項４６記載の方法。
【請求項５０】
疼痛が末梢性ニューロパチーであるところの、請求項４６記載の方法。
【請求項５１】
疼痛が中枢性ニューロパチーであるところの、請求項４６記載の方法。
【請求項５２】
疼痛がヘルペス後神経痛であるところの、請求項４６記載の方法。
【請求項５３】
疼痛が外科処置後の疼痛であるところの、請求項４６記載の方法。
【請求項５４】
請求項１または請求項２あるいは請求項１１ないし１７のいずれか一項に記載の、少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩を含み、少なくとも約０．５ｇ／ｃｍ３のかさ密度を有するところの、固形即時放出性医薬組成物。
【請求項５５】
少なくとも約０．８ｇ／ｃｍ３のかさ密度を有するところの、請求項５４記載の固形即時放出性医薬組成物。
【請求項５６】
粒状であるところの、請求項５４または５５記載の固形即時放出性医薬組成物。
【請求項５７】
固体の組成物がさらに少なくとも一つの結合剤を含むところの、請求項５４ないし５６のいずれか一項に記載の固形即時放出性医薬組成物。
【請求項５８】
結合剤がポビドンであるところの、請求項５７記載の固形即時放出性医薬組成物。
【請求項５９】
ポビドンが、組成物の総重量に対して、少なくとも約１．５重量％の濃度で存在しているところの、請求項５８記載の固形即時放出性医薬組成物。
【請求項６０】
ポビドンが、組成物の総重量に対して、少なくとも約２．５重量％の濃度で存在しているところの、請求項５９記載の固形即時放出性医薬組成物。
【請求項６１】
さらに少なくとも一つの崩壊剤または充填剤を含むところの、請求項５４ないし６０のいずれか一項に記載の固形即時放出性医薬組成物。
【請求項６２】
充填剤が微結晶セルロースであるところの、請求項６１記載の固形即時放出性医薬組成物。
【請求項６３】
崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムであるところの、請求項６１記載の固形即時放出性医薬組成物。
【請求項６４】
請求項５４ないし６３のいずれか一項に記載の固形即時放出性医薬組成物を含む、固形医薬剤形。
【請求項６５】
カプセルまたは錠剤である、請求項６４記載の剤形。
【請求項６６】
請求項６４または６５記載の剤形を含む、単回剤形。
【請求項６７】
請求項６４または６５記載の剤形を含む、複数回剤形。
【請求項６８】
請求項５４ないし６３のいずれか一項に記載の固形即時放出性医薬組成物を含む、顆粒粒子を含むカプセル。
【請求項６９】
請求項５４ないし６３のいずれか一項に記載の固形即時放出性医薬組成物を含む、顆粒粒子を含む錠剤。
【請求項７０】
請求項５４ないし６３のいずれか一項に記載の有効量の固形即時放出性医薬組成物をその必要のある哺乳類に経口投与する工程を含む、脳虚血、脳梗塞または脳血管攣縮；脳外傷；筋痙攣から選ばれる脳血管障害；てんかんまたはてんかん発作重積から選ばれる痙攣性疾患；低血糖症；心停止；仮死無酸素症；または脊髄損傷から選ばれる、少なくとも一つの哺乳類の病態を治療する方法。
【請求項７１】
請求項５４ないし６３のいずれか一項に記載の有効量の固形即時放出性医薬組成物をその必要のある哺乳類に経口投与する工程を含む、緑内障または糖尿病性終末器官合併症から選ばれる、少なくとも一つの哺乳類の病態を治療する方法。
【請求項７２】
請求項５４ないし６３のいずれか一項に記載の有効量の固形即時放出性医薬組成物をその必要のある哺乳類に経口投与する工程を含む、不安障害；気分障害；統合失調症；統合失調症型障害；または分裂情動障害から選ばれる、少なくとも一つの哺乳類の病態を治療する方法。
【請求項７３】
不安障害が、パニック発作、広場恐怖症、パニック障害、特定の恐怖症、社会的恐怖症、強迫障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、一般的不安障害、分離不安障害、または物質誘発性不安障害から選ばれ、または気分障害が、双極性障害、大うつ性障害、気分変調性障害、または物質誘発性気分障害から選ばれるうつ障害、または大うつエピソード、躁エピソード、混合エピソード、または軽躁エピソードから選ばれる気分エピソードから選ばれるところの、請求項７２記載の方法。
【請求項７４】
請求項５４ないし６３のいずれか一項に記載の有効量の固形即時放出性医薬組成物をその必要のある哺乳類に経口投与する工程を含む、ハンチントン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、慢性痴呆、または認知障害から選ばれる、少なくとも一つの哺乳類の神経変性疾患を治療する方法。
【請求項７５】
請求項５４ないし６３のいずれか一項に記載の有効量の固形即時放出性医薬組成物をその必要のある哺乳類に経口投与する工程を含む、パーキンソン病を治療する方法。
【請求項７６】
請求項５４ないし６３のいずれか一項に記載の有効量の固形即時放出性医薬組成物をその必要のある哺乳類に経口投与する工程を含む、炎症性疾患；結合組織炎；帯状疱疹合併症；オピオイドによる無痛への耐性の予防；または麻薬の禁断症状から選ばれる、少なくとも一つの哺乳類の病態を治療する方法。
【請求項７７】
請求項５４ないし６３のいずれか一項に記載の有効量の固形即時放出性医薬組成物をその必要のある哺乳類に経口投与する工程を含む、哺乳類における疼痛を治療する方法。
【請求項７８】
治療有効量の少なくとも一つの疼痛除去剤を投与することをさらに含む、請求項７７記載の方法。
【請求項７９】
疼痛が、神経痛；癌性疼痛；膵炎または腹部、骨盤または会陰部領域に付随する内臓痛；下部または上部背部、脊髄、結合組織炎、顎関節、または筋・筋膜疼痛症候群に付随する筋骨格痛；骨または関節変性障害に関連した骨痛；頭痛；または感染、鎌状赤血球貧血、自己免疫疾患、多発性硬化症、歯科処置、熱傷または炎症に伴う疼痛の少なくとも一つであるところの、請求項７７記載の方法。
【請求項８０】
疼痛が神経痛を含み、糖尿病性ニューロパチー、末梢性ニューロパチー、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、複合性局所疼痛症候群、腰椎または頸椎神経根症状、結合組織炎、舌咽神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、カウザルギー、視床症候群、神経根引き抜き損傷、または幻肢痛、反射性交感神経性ジストロフィーまたは開胸術後痛から選ばれる外傷による神経損傷、癌、化学損傷、毒素、栄養欠乏、またはウィルスまたは細菌感染症の少なくとも一つに付随するところの、請求項７９記載の方法。
【請求項８１】
疼痛が小径線維ニューロパチーであるところの、請求項７９記載の方法。
【請求項８２】
疼痛が大径線維ニューロパチーであるところの、請求項７９記載の方法。
【請求項８３】
疼痛が末梢性ニューロパチーであるところの、請求項７９記載の方法。
【請求項８４】
疼痛が中枢性ニューロパチーであるところの、請求項７９記載の方法。
【請求項８５】
疼痛がヘルペス後神経痛であるところの、請求項７９記載の方法。
【請求項８６】
疼痛が外科処置後の疼痛であるところの、請求項７９記載の方法。
【請求項８７】
式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする対象に投与した際に、約８０ｎｇ／ｍＬないし約４２００ｎｇ／ｍＬの血漿Ｃｍａｘを示すところの、請求項５４ないし６３のいずれか一項に記載の固形即時放出性医薬組成物。
【請求項８８】
式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする対象に投与した際に、約０．５時間ないし約４．０時間の血漿Ｔｍａｘを示すところの、請求項５４ないし６３のいずれか一項に記載の固形即時放出性医薬組成物。
【請求項８９】
式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする対象に投与した際に、約２５０ｎｇ・ｈ／ｍＬないし約６０００ｎｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣｔ＝０ないし１２時間を示すところの、請求項５４ないし６３のいずれか一項に記載の固形即時放出性医薬組成物。
【請求項９０】
カプセルまたは錠剤の形態であるところの、請求項５４ないし６３のいずれか一項に記載の固形即時放出性医薬組成物。
【請求項９１】
カプセルまたは錠剤が、約２００ｍｇないし約４０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含むところの、請求項９０記載の固形即時放出性医薬組成物。
【請求項９２】
単回投薬単位または複数回投薬単位の形態であるところの、請求項９０記載の固形即時放出性医薬組成物。
【請求項９３】
単回投薬単位または複数回投薬単位が、約２００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、ないし約４０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含むところの、請求項９２記載の固形即時放出性医薬組成物。
【請求項９４】
単回投薬単位または複数回投薬単位が、少なくとも約４００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含むところの、請求項９３記載の固形即時放出性医薬組成物。
【請求項９５】
単回投薬単位または複数回投薬単位が、少なくとも約６００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含むところの、請求項９３記載の固形即時放出性医薬組成物。
【請求項９６】
少なくとも一つの結合剤；
任意の少なくとも一つの充填剤；
任意の少なくとも一つの崩壊剤；および
少なくとも一つの、請求項１または２、あるいは請求項１１ないし１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩を含む、湿式顆粒を形成し；
固体の剤形を形成する工程を含む、方法。
【請求項９７】
湿式顆粒が、
少なくとも一つの充填剤または崩壊剤を、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩と乾式混合し；
少なくとも一つの結合剤の溶液と共に、その乾式混合物を粒状化し、湿式顆粒を形成する；
ことによって形成されるところの、請求項９６記載の方法。
【請求項９８】
結合剤がポビドンであるところの、請求項９６記載の方法。
【請求項９９】
充填剤が微結晶セルロースであるところの、請求項９６記載の方法。
【請求項１００】
崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムであるところの、請求項９６記載の方法。
【請求項１０１】
湿式顆粒を乾燥させ；
その乾燥した顆粒を粉砕し；および
その粉砕した乾燥顆粒を、一つまたはそれ以上の追加の顆粒成分と混合してもよい工程をさらに含む、請求項９６ないし１００のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０２】
固形剤形が錠剤であるところの、請求項９６ないし１０１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０３】
固形剤形がカプセルであるところの、請求項９６ないし１０１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０４】
請求項９６ないし１０３のいずれか一項に記載の方法によって生成される生成物。
【請求項１０５】
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸またはその医薬上許容される塩を含み、式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする対象に投与した際に、約８０ｎｇ／ｍＬないし約４２００ｎｇ／ｍＬの血漿Ｃｍａｘを示すところの、単回投薬単位または複数回投薬単位形態における、即時放出性固形医薬組成物。
【請求項１０６】
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸またはその医薬上許容される塩を含み、式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする対象に投与した際に、約２５０ｎｇ・ｈ／ｍＬないし約６０００ｎｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣｔ＝０ないし１２時間を示すところの、単回投薬単位または複数回投薬単位形態における、即時放出性固形医薬組成物。
【請求項１０７】
約８０ｎｇ／ｍＬないし約４２００ｎｇ／ｍＬの［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸の血漿Ｃｍａｘを与える量で、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸またはその医薬上許容される塩を、それを必要とする哺乳類に経口投与する工程を含む、哺乳類における疼痛の治療法。
【請求項１０８】
約２５０ｎｇ・ｈ／ｍＬないし約６０００ｎｇ・ｈ／ｍＬの［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸のＡＵＣｔ＝０ないし１２時間を与える量で、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸またはその医薬上許容される塩を、それを必要とする哺乳類に経口投与する工程を含む、哺乳類における疼痛の治療法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、出典明示により本明細書の一部とする、２００３年１０月１５日付け出願の米国出願番号６０／５１１５６０の利益を主張する、２００４年１０月８日付け出願の米国出願番号 の優先権を主張する。本願は、出典明示により本明細書の一部とする、２００４年４月７日付け出願の同時係属米国出願番号１０／８２０２１５、および２００４年４月７日付け出願の同時係属米国出願番号１０／８２０２１６と関連付けられる。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）アルキル］ホスホン酸およびその誘導体の固形医薬剤形、およびそれらの使用法に関する。
【０００３】
（背景技術）
実質的な前臨床的および臨床的証拠は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体の阻害剤が、多数の疾患を処置する治療可能性のあることを示している。ＮＭＤＡ受容体の阻害に原因があると考えられている疾患には、脳虚血（例えば脳卒中）、または血栓塞栓性または出血性脳卒中のようなある範囲の病態において生じる脳梗塞、または脳血管攣縮；脳外傷；筋痙攣のような脳血管障害；およびてんかんまたはてんかん発作重積のような痙攣性疾患を含む。ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストはまた、オピオイドによる無痛への耐性を予防、または麻薬の禁断症状の調節を助けるために用いてよい。
【０００４】
近年の化合物のスクリーニングによって、様々な疾患の治療の概念を実証するために動物および臨床的な人間での研究において用いられてきた、幾つかのＮＭＤＡ受容体アンタゴニストが同定された。ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの臨床的有用性を実証することの困難さは、一般にアンタゴニストがＮＭＤＡ受容体サブタイプ選択性を欠くこと、および／または経口投与された際の生物学的活性にある。
【０００５】
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）アルキル］ホスホン酸および誘導体は、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストとしての有用性を示す。例えば、出典明示により本明細書の一部とする、米国５１６８１０３号およびＷＯ０３／０３１４１６を参照のこと。当該化合物は、４ないし８の範囲のｐＨにおいて非常に可溶性が高い。見かけのｎ−オクタノール／水分配係数は低く（対数分配係数は−１．３７）、Ｃａｃｏ−２細胞透過性は乏しく、従って低く且つ不完全な経口での吸収率を示す。その高可溶性および低浸透性に基づいて、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸は、ＢＣＳクラス３に分類されている。動物の吸収実験では、該化合物がラットにおいて１００ｍｇ／ｋｇの用量で約１％の生物学的利用能を有し、サルにおいて１００ｍｇ／ｋｇの用量で約２．５％の生物学的利用能を有することが明らかにされた。この範囲における低い生物学的利用能は、生成物の用量およびコストを増加させる可能性がある。加えて、そのことは、食物を基にした吸収効果によってさらに度合いを増す可能性のある、ヒトにおける対象内血漿中濃度の変動性の問題を提示かもしれない。
【０００６】
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸は、混合分離、低い含量均一性および充填重量の変動を含む乾燥混合法によって、カプセルまたは錠剤を製造する上での問題につながる、かさ密度が非常に低く、流動性に乏しく、かつ圧縮特性に乏しい、結晶性粉末である。処方の総重量に基づいて、特に例えば処方中に約７０重量％以上の大きな割合の活性医薬成分が望ましい場合、たとえ直接圧縮可能な賦形剤を配合したとしても、これらの問題は解決され得ない。その上、従来の乾式混合法では、化合物のかさ密度が非常に低いために、緻密化工程を施すことなく、３００ｍｇの［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）アルキル］ホスホン酸またはその誘導体を含む処方用混合物を充填することは困難である。
【０００７】
（発明の開示）
本発明は、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）アルキル］ホスホン酸またはその誘導体を含む、医薬組成物および剤形を提供する。本発明者らは意外にもそのような組成物が経口時の生物学的利用能の向上を示すことを見出した。
【０００８】
一の実施形態において、本発明は、少なくとも一つの式（Ｉ）：
【化１】
2007509055.tif 000002
［式中：
Ｒ１は、水素、Ｃ１ないしＣ６のアルキル基、Ｃ２ないしＣ７のアシル基、Ｃ１ないしＣ６のアルカンスルホニル基またはＣ６ないしＣ１４のアロイル基であり；
Ａは、炭素数１ないし４のアルキレニル、または炭素数２ないし４のアルケニレニルであり；
Ｒ２およびＲ３は、水素、
【化２】
2007509055.tif 000003
から独立に選ばれる；但し、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一つは水素以外のものであり；
Ｒ４およびＲ５は、水素、Ｃ１ないしＣ４のアルキル基、Ｃ５ないしＣ７のアリール基、アリール環内に５ないし７個の炭素原子を有するＣ６ないしＣ１５のアラルキル基、Ｃ２ないしＣ７のアルケニル基、またはＣ２ないしＣ７のアルキニル基から独立に選ばれるか、またはＲ４およびＲ５は一緒になってＣ３ないしＣ８のスピロ炭素環式環を形成してもよく；
Ｒ６は、Ｃ１ないしＣ１２の直鎖または分枝鎖のアルキル基、Ｃ２ないしＣ７の直鎖または分枝鎖のアルケニル基またはアルキニル基、Ｃ５ないしＣ１３のアリール基、アリール部分に５ないし１３個の炭素原子を有するＣ６ないしＣ２１のアラルキル基、５ないし１３員のヘテロアリール基、ヘテロアリール部分に５ないし１３個の環原子を有する６ないし２１員のヘテロアラルキル基、Ｃ４ないしＣ８のシクロアルキル基、シクロアルキル環内に４ないし８個の炭素原子を有するＣ５ないしＣ１６のシクロアルキルアルキル基であり；
Ｒ７およびＲ８は、水素、Ｃ１ないしＣ１２の直鎖または分枝鎖のアルキル基、Ｃ２ないしＣ７の直鎖または分枝鎖のアルケニル基またはアルキニル基、Ｃ５ないしＣ１３のアリール基、アリール部分に５ないし１３個の炭素原子を有するＣ６ないしＣ２１のアラルキル基、５ないし１３員のヘテロアリール基、ヘテロアリール部分に５ないし１３個の環原子を有する６ないし２１員のヘテロアラルキル基から独立に選ばれるか、またはＲ７およびＲ８は一緒になって、環内に４ないし８個の炭素原子、および所望により窒素、酸素および硫黄から選ばれる１ないし２個の原子を有していてもよい、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を形成してもよく；
ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分を有する全てのＲ１ないしＲ８基は、所望により、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分が、ハロ、シアノ、ニトロまたはヒドロキシル基、Ｃ１ないしＣ６のアルキル基またはＣ１ないしＣ６のアルコキシ基から独立に選ばれる、１ないし約５の置換基で置換されてもよい］
の化合物またはその医薬上許容される塩、および少なくとも一つの医薬上許容される吸収促進剤を含む、固形医薬剤形についてのものである。
【０００９】
もう一つ別の実施形態において、本発明は、少なくとも一つの式（Ｉ）：
【化３】
2007509055.tif 000004
［式中：
Ｒ１は、水素であり；
Ａは、−（ＣＨ２）ｎ−であり、そのｎは２であり；
およびＲ２およびＲ３は水素である］
の化合物またはその医薬上許容される塩、および少なくとも一つの医薬上許容される吸収促進剤を含む、固形医薬剤形についてのものである。
【００１０】
もう一つ別の実施形態において、本発明は、上記の固形医薬剤形の有効量をその必要のある哺乳類に経口投与する工程を含む、脳虚血、脳梗塞または脳血管攣縮；脳外傷；筋痙攣から選ばれる脳血管障害；てんかんまたはてんかん発作重積から選ばれる痙攣性疾患；低血糖症；心停止；仮死無酸素症；または脊髄損傷から選ばれる、少なくとも一つの哺乳類の病態を治療するための方法についてのものである。
【００１１】
他の実施形態として、本発明は、上記の固形医薬剤形の有効量をその必要のある哺乳類に経口投与する工程を含む、緑内障または糖尿病性終末器官合併症から選ばれる、少なくとも一つの哺乳類の病態を治療するための方法についてのものである。
【００１２】
他の実施形態として、本発明は、上記の固形医薬剤形の有効量をその必要のある哺乳類に経口投与する工程を含む、不安障害；気分障害；統合失調症；統合失調症型障害；または分裂情動障害から選ばれる、少なくとも一つの哺乳類の病態を治療するための方法についてのものである。
【００１３】
他の実施形態として、本発明は、上記の固形医薬剤形の有効量をその必要のある哺乳類に経口投与する工程を含む、ハンチントン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、慢性痴呆、または認知障害から選ばれる、少なくとも一つの哺乳類の神経変性疾患を治療するための方法についてのものである。
【００１４】
他の実施形態として、本発明は、上記の固形医薬剤形の有効量をその必要のある哺乳類に経口投与する工程を含む、パーキンソン病を治療するための方法についてのものである。
【００１５】
他の実施形態として、本発明は、上記の固形医薬剤形の有効量をその必要のある哺乳類に経口投与する工程を含む、炎症性疾患；結合組織炎；帯状疱疹合併症；オピオイドによる無痛への耐性の予防；または麻薬の禁断症状から選ばれる、少なくとも一つの哺乳類の病態を治療するための方法についてのものである。
【００１６】
他の実施形態として、本発明は、上記の固形医薬剤形の有効量をその必要のある哺乳類に経口投与する工程を含む、哺乳類の疼痛を治療するための方法についてのものである。
【００１７】
他の実施形態として、本発明は、少なくとも一つの式（Ｉ）：
【化４】
2007509055.tif 000005
［式中：
Ｒ１は、水素、Ｃ１ないしＣ６のアルキル基、Ｃ２ないしＣ７のアシル基、Ｃ１ないしＣ６のアルカンスルホニル基またはＣ６ないしＣ１４のアロイル基であり；
Ａは、炭素数１ないし４のアルキレニル、または炭素数２ないし４のアルケニレニルであり；
Ｒ２およびＲ３は、水素、
【化５】
2007509055.tif 000006
から独立に選ばれ、但しＲ２およびＲ３のうちの少なくとも一つは水素以外のものであり；
Ｒ４およびＲ５は、水素、Ｃ１ないしＣ４のアルキル基、Ｃ５ないしＣ７のアリール基、アリール環内に５ないし７個の炭素原子を有するＣ６ないしＣ１５のアラルキル基、Ｃ２ないしＣ７のアルケニル基、またはＣ２ないしＣ７のアルキニル基から独立に選ばれ、またはＲ４およびＲ５は一緒になってＣ３ないしＣ８のスピロ炭素環式環を形成してもよく；
Ｒ６は、Ｃ１ないしＣ１２の直鎖または分枝鎖のアルキル基、Ｃ２ないしＣ７の直鎖または分枝鎖のアルケニル基またはアルキニル基、Ｃ５ないしＣ１３のアリール基、アリール部分に５ないし１３個の炭素原子を有するＣ６ないしＣ２１のアラルキル基、５ないし１３員のヘテロアリール基、ヘテロアリール部分に５ないし１３個の環原子を有する６ないし２１員のヘテロアラルキル基、Ｃ４ないしＣ８のシクロアルキル基、シクロアルキル環内に４ないし８個の炭素原子を有するＣ５ないしＣ１６のシクロアルキルアルキル基であり；
Ｒ７およびＲ８は、水素、Ｃ１ないしＣ１２の直鎖または分枝鎖のアルキル基、Ｃ２ないしＣ７の直鎖または分枝鎖のアルケニル基またはアルキニル基、Ｃ５ないしＣ１３のアリール基、アリール部分に５ないし１３個の炭素原子を有するＣ６ないしＣ２１のアラルキル基、５ないし１３員のヘテロアリール基、ヘテロアリール部分に５ないし１３個の環原子を有する６ないし２１員のヘテロアラルキル基から独立に選ばれるか、またはＲ７およびＲ８は一緒になって環内に４ないし８個の炭素原子、および所望により窒素、酸素および硫黄から選ばれる１ないし２個の原子を有していてもよい、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を形成してもよく；
ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分を有する全てのＲ１ないしＲ８基は、所望により、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分が、ハロ、シアノ、ニトロまたはヒドロキシル基、Ｃ１ないしＣ６のアルキル基またはＣ１ないしＣ６のアルコキシ基から独立に選ばれる、１ないし約５の置換基で置換されてもよい］
の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、固形即時放出性の医薬組成物についてのものであり、その組成物は少なくとも約０．５ｇ／ｃｍ３のかさ密度を有する。
【００１８】
もう一つ別の実施形態において、本発明は、少なくとも一つの式（Ｉ）：
【化６】
2007509055.tif 000007
［式中：
Ｒ１は、水素であり；
Ａは、−（ＣＨ２）ｎ−であり、そのｎは２であり；
およびＲ２およびＲ３は水素である］
の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、固形即時放出性の医薬組成物についてのものであり、その組成物は少なくとも約０．５ｇ／ｃｍ３のかさ密度を有する。
【００１９】
他の実施形態において、本発明は、単回剤形についてのものである。さらに他の実施形態において、本発明は、複数回剤形についてのものである。
【００２０】
さらなる実施形態において、本発明は、カプセルについてのものである。なおさらなる実施形態として、本発明は、錠剤についてのものである。
【００２１】
他の実施形態として、本発明は、
少なくとも一つの結合剤；
所望により少なくとも一つの充填剤；
所望により少なくとも一つの崩壊剤；および
少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩
を含む湿式顆粒を形成し；
固形剤形を形成する、工程を含む、方法についてのものである。
【００２２】
さらに他の実施形態として、本発明は、上記の方法によって生成する生成物についてのものである。
【００２３】
（図面の簡単な記載）
図１は、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸を、２００、４００、８００または１６００ｍｇ与えた後の健康な対象における、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸の平均単回投与についての、時間の関数（時間単位で）としての平均血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ単位で）のプロットである。
【００２４】
図２は、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸を、２００、４００、８００または１６００ｍｇ与えた後の健康な対象における、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸の単回投与についての、用量の関数（ｍｇ単位で）としてのＣｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ単位で）のプロットである。
【００２５】
図３は、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸を、２００、４００、８００または１６００ｍｇ与えた後の健康な対象における、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸の平均単回投与についての、用量の関数（ｍｇ単位で）としてのＡＵＣ（ｎｇ・ｈ／ｍＬ単位で、ｔ＝０ないし∞）のプロットである。
【００２６】
図４は、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸を、２００、４００、８００または１６００ｍｇ与えた後の健康な対象における、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸についての、時間の関数（時間単位で）としての定常状態での平均血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ単位で）のプロットである。
【００２７】
図５は、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸を、２００、４００、８００または１６００ｍｇ与えた後の健康な対象における、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸についての、用量の関数（ｍｇ単位で）としての定常状態でのＣｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ単位で）のプロットである。
【００２８】
図６は、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸を、２００、４００、８００または１６００ｍｇ与えた後の健康な対象における、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸についての、用量の関数（ｍｇ単位で）としてのＡＵＣ（ｎｇ・ｈ／ｍＬ単位で、ｔ＝０ないしτ（１２時間））のプロットである。
【００２９】
（発明の詳細な記載）
上でおよび本明細書を通して用いた、次の用語は、他に示さない限りは、次の意味を有すると理解していただきたい。
【００３０】
本明細書で用いた「アルキル」は、１ないし１２の炭素原子を有する脂肪族炭化水素基を指し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルおよびイソヘキシルのような、直鎖または分枝鎖を含むが、それだけに限定されない。
【００３１】
本明細書で用いた「アルキレニル」は、１ないし１２の炭素原子を有する脂肪族炭化水素ジラジカルを指し、メチレニル、エチレニル、ｎ−プロピレニル、イソプロピレニル、ｎ−ブチレニル、イソブチレニル、第二級ブチレニル、第三級ブチレニル、ｎ−ペンチレニル、イソペンチレニル、ネオペンチレニル、ｎ−ヘキシレニルおよびイソヘキシレニルのような、直鎖または分枝鎖を含むが、それだけに限定されない。「低級アルキレニル」は、１ないし３の炭素原子を有するアルキレニルを指す。
【００３２】
本明細書で用いた「アルケニル」は、１ないし３の二重結合を含んでいてよい、２ないし７の炭素原子を有する、脂肪族の直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。アルケニルの例としては、ビニル、プロペ−１−ニル、アリル、メタリル、ブテ−１−ニル、ブテ−２−ニルおよびブテ−３−ニルのような、直鎖または分枝鎖の、一価、二価または多価不飽和脂肪基である。
【００３３】
本明細書で用いた「アルケニレニル」は、１ないし３の二重結合を含んでいてよい、２ないし７の炭素原子を有する、脂肪族の直鎖または分枝鎖炭化水素ジラジカルを指す。アルケニレニルの例としては、ビニレニル、プロペ−１−ニレニル、アリレニル、メタリレニル、ブテ−１−ニレニル、ブテ−２−ニレニルおよびブテ−３−ニレニルのような、直鎖または分枝鎖の、一価、二価または多価不飽和脂肪基である。
【００３４】
本明細書で用いた「アルキニル」は、１ないし３の三重結合を含んでいてよい、２ないし７の炭素原子を有する、脂肪族の直鎖または分枝鎖炭化水素鎖を指す。
【００３５】
本明細書で用いた「アシル」は、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−基を指し、そのＲは炭素数１ないし５のアルキル基である。例えば、Ｃ２ないしＣ７のアシル基は、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−基を指し、そのＲは炭素数１ないし６のアルキル基である。
【００３６】
本明細書で用いた「アルカンスルホニル」は、Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−基を指し、そのＲは炭素数１ないし６のアルキル基である。
【００３７】
本明細書で用いた「アリール」は、フェニルまたはナフチルのような、芳香族の５ないし１３員の、一つまたは二つの炭素環式環を指す。好ましくは、アリール部分を含む基は、環内に５ないし７個の炭素原子を有する単環である。本明細書で用いた「ヘテロアリール」（Ｈｅｔ  Ａｒ）は、独立に、窒素、酸素または硫黄であってよい一つないし五つのヘテロ原子を有する、芳香族の５ないし１３個の炭素を含む単環式または二環式の環を意味する。好ましくは、ヘテロアリール部分を含む基は、環原子の一つないし二つが、窒素、酸素または硫黄から独立に選ばれるところの、環内に５ないし７個の環原子を有する単環である。アリールまたはヘテロアリール部分を含む基は、所望により以下に示すように置換されていても、いなくてもよい。
【００３８】
本明細書で用いた「アロイル」は、Ａｒ−Ｃ（＝Ｏ）−基を指し、そのＡｒは上記したアリールである。例えば、Ｃ６ないしＣ１４のアロイル部分は、Ａｒ−Ｃ（＝Ｏ）−基を指し、そのＡｒは芳香族の５ないし１３員の炭素環式環である。
【００３９】
本明細書で用いた「アラルキル」は、−Ｒ−Ａｒ基を指し、そのＡｒは上記したアリールであり、Ｒは１ないし８、好ましくは１ないし６、およびより好ましくは１ないし４の炭素原子を有するアルキレン部分である。アラルキル基の例としては、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピルおよび４−フェニルブチルを含む。
【００４０】
本明細書で用いた「ヘテロアラルキル」は、−Ｒ−ｈｅｔＡｒ基を指し、そのｈｅｔＡｒは上記したヘテロアリールであり、Ｒは１ないし８、好ましくは１ないし６、およびより好ましくは１ないし４の炭素原子を有するアルキレン部分である。
【００４１】
本明細書で用いた「シクロアルキル」は、３ないし８の炭素原子を有する単炭素環式環を指す。シクロアルキルを含む基は、所望により以下で規定するように置換するか、または置換していなくてもよい。
【００４２】
本明細書で用いた「ヘテロシクロアルキル」は、一つまたは二つの環の原子が、窒素、酸素または硫黄から独立に選ばれるところの、３ないし８個の環原子を有する含炭素単環式環を指す。ヘテロシクロアルキル部分を含む基は、所望により以下で規定するように置換するか、または置換していなくてもよい。
【００４３】
本明細書で用いた「シクロアルキルアルキル」は、−Ｒ−ｃｙｃｌｏａｌｋ基を指し、そのｃｙｃｌｏａｌｋは上記したシクロアルキルであり、Ｒは１ないし８個、好ましくは１ないし６個、より好ましくは１ないし４個の炭素原子を有するアルキレン部分である。
【００４４】
本明細書で用いた「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００４５】
本明細書で用いた「医薬上許容される」は、毒物学的観点から、医薬上の適用において利用するために許容できる物質を意味し、活性成分と不都合な相互作用をしない。
【００４６】
本明細書で用いた「置換した」は、ハロ、シアノ、ニトロまたはヒドロキシル基、Ｃ１ないしＣ６のアルキル基またはＣ１ないしＣ６のアルコキシ基から独立に選ばれる、１から約５の置換基、より好ましくは１から約３の置換基を有するアリール、ヘテロアリール、シクロアリールまたはヘテロシクロアリール部分のような部分を指す。好ましい置換基は、ハロ、ヒドロキシル基、またはＣ１ないしＣ６のアルキル基である。
【００４７】
本明細書において報告されている「Ｃｍａｘ」、「Ｔｍａｘ」および「ＡＵＣ」の値は、「平均」値であると述べていない限りは、個別の患者において観測された値を指す。その上、Ｃｍａｘ、ＴｍａｘおよびＡＵＣの値は、他に述べていない限りは、定期的な時間間隔（例えば１２時間ごと）で、数日間（例えば複数回投与）投薬した際の、定常状態において観測された値であってよく、または単回用量投与についての値であってもよい。
【００４８】
従って、一つの実施形態において、本発明は、少なくとも一つの式（Ｉ）：
【化７】
2007509055.tif 000008
［式中；
Ｒ１は、水素、Ｃ１ないしＣ６のアルキル基、Ｃ２ないしＣ７のアシル基、Ｃ１ないしＣ６のアルカンスルホニル基またはＣ６ないしＣ１４のアロイル基であり；
Ａは、炭素数１ないし４のアルキレニル、または炭素数２ないし４のアルケニレニルであり；
Ｒ２およびＲ３は、水素、
【化８】
2007509055.tif 000009
から独立に選ばれる：但し、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一つは水素以外のものであり；
Ｒ４およびＲ５は、水素、Ｃ１ないしＣ４のアルキル基、Ｃ５ないしＣ７のアリール基、アリール環内に５ないし７個の炭素原子を有するＣ６ないしＣ１５のアラルキル基、Ｃ２ないしＣ７のアルケニル基、またはＣ２ないしＣ７のアルキニル基から独立に選ばれ、またはＲ４およびＲ５は一緒になってＣ３ないしＣ８のスピロ炭素環式環を形成してもよく；
Ｒ６は、Ｃ１ないしＣ１２の直鎖または分枝鎖のアルキル基、Ｃ２ないしＣ７の直鎖または分枝鎖のアルケニル基またはアルキニル基、Ｃ５ないしＣ１３のアリール基、アリール部分に５ないし１３個の炭素原子を有するＣ６ないしＣ２１のアラルキル基、５ないし１３員のヘテロアリール基、ヘテロアリール部分に５ないし１３個の環原子を有する６ないし２１員のヘテロアラルキル基、Ｃ４ないしＣ８のシクロアルキル基、シクロアルキル環内に４ないし８個の炭素原子を有するＣ５ないしＣ１６のシクロアルキルアルキル基であり；
Ｒ７およびＲ８は、水素、Ｃ１ないしＣ１２の直鎖または分枝鎖のアルキル基、Ｃ２ないしＣ７の直鎖または分枝鎖のアルケニル基またはアルキニル基、Ｃ５ないしＣ１３のアリール基、アリール部分に５ないし１３個の炭素原子を有するＣ６ないしＣ２１のアラルキル基、５ないし１３員のヘテロアリール基、ヘテロアリール部分に５ないし１３個の環原子を有する６ないし２１員のヘテロアラルキル基から独立に選ばれか、またはＲ７およびＲ８は一緒になって、環内に４ないし８個の炭素原子、および所望により窒素、酸素および硫黄から選ばれる１ないし２個の原子を有していてもよい、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を形成してもよく；
ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分を有する全てのＲ１ないしＲ８基は、所望により、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分が、ハロ、シアノ、ニトロまたはヒドロキシル基、Ｃ１ないしＣ６のアルキル基またはＣ１ないしＣ６のアルコキシ基から独立に選ばれる、１ないし約５の置換基で置換されていてもよい］
の化合物またはその医薬上許容される塩、および少なくとも一つの医薬上許容される吸収促進剤を含む、固形医薬剤形を提供する。
【００４９】
もう一つ別の実施形態において、本発明は、少なくとも一つの式（Ｉ）：
【化９】
2007509055.tif 000010
［式中；
Ｒ１は、水素であり；
Ａは、−（ＣＨ２）ｎ−であり、そのｎは２であり；
およびＲ２およびＲ３は水素である］
の化合物またはその医薬上許容される塩、および少なくとも一つの医薬上許容される吸収促進剤を含む、固形医薬剤形についてのものである。
【００５０】
もう一つ別の実施形態として、本発明は、少なくとも一つの式（Ｉ）：
【化１０】
2007509055.tif 000011
［式中；
Ｒ１は、水素、Ｃ１ないしＣ６のアルキル基、Ｃ２ないしＣ７のアシル基、Ｃ１ないしＣ６のアルカンスルホニル基またはＣ６ないしＣ１４のアロイル基であり；
Ａは、炭素数１ないし４のアルキレニル、または炭素数２ないし４のアルケニレニルであり；
Ｒ２およびＲ３は、水素、
【化１１】
2007509055.tif 000012
から独立に選ばれる：但し、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一つは水素以外のものであり；
Ｒ４およびＲ５は、水素、Ｃ１ないしＣ４のアルキル基、Ｃ５ないしＣ７のアリール基、アリール環内に５ないし７個の炭素原子を有するＣ６ないしＣ１５のアラルキル基、Ｃ２ないしＣ７のアルケニル基、またはＣ２ないしＣ７のアルキニル基から独立に選ばれるか、またはＲ４およびＲ５は一緒になってＣ３ないしＣ８のスピロ炭素環式環を形成してもよく；
Ｒ６は、Ｃ１ないしＣ１２の直鎖または分枝鎖のアルキル基、Ｃ２ないしＣ７の直鎖または分枝鎖のアルケニル基またはアルキニル基、Ｃ５ないしＣ１３のアリール基、アリール部分に５ないし１３個の炭素原子を有するＣ６ないしＣ２１のアラルキル基、５ないし１３員のヘテロアリール基、ヘテロアリール部分に５ないし１３個の環原子を有する６ないし２１員のヘテロアラルキル基、Ｃ４ないしＣ８のシクロアルキル基、シクロアルキル環内に４ないし８個の炭素原子を有するＣ５ないしＣ１６のシクロアルキルアルキル基であり；
Ｒ７およびＲ８は、水素、Ｃ１ないしＣ１２の直鎖または分枝鎖のアルキル基、Ｃ２ないしＣ７の直鎖または分枝鎖のアルケニル基またはアルキニル基、Ｃ５ないしＣ１３のアリール基、アリール部分に５ないし１３個の炭素原子を有するＣ６ないしＣ２１のアラルキル基、５ないし１３員のヘテロアリール基、ヘテロアリール部分に５ないし１３個の環原子を有する６ないし２１員のヘテロアラルキル基から独立に選ばれるか、またはＲ７およびＲ８は一緒になって、環内に４ないし８個の炭素原子、および所望により窒素、酸素および硫黄から選ばれる１ないし２個の原子を有していてもよい、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を形成してもよく；
ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分を有する全てのＲ１ないしＲ８基は、所望により、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分が、ハロ、シアノ、ニトロまたはヒドロキシル基、Ｃ１ないしＣ６のアルキル基またはＣ１ないしＣ６のアルコキシ基から独立に選ばれる、１ないし約５の置換基で置換されていてもよい］
の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、固形即時放出性の医薬組成物についてのものであり、その組成物は少なくとも約０．５ｇ／ｃｍ３、好ましくは少なくとも約０．８ｇ／ｃｍ３のかさ密度を有する。
【００５１】
他の実施形態として、本発明は、少なくとも一つの式（Ｉ）：
【化１２】
2007509055.tif 000013
［式中；
Ｒ１は、水素であり；
Ａは、−（ＣＨ２）ｎ−であり、そのｎは２であり；
およびＲ２およびＲ３は水素である］
の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、固形即時放出性の医薬組成物についてのものであり、その組成物は少なくとも約０．５ｇ／ｃｍ３、好ましくは少なくとも約０．８ｇ／ｃｍ３のかさ密度を有する。
【００５２】
他の実施形態として、本発明は、単回剤形についてのものである。さらに他の実施形態として、本発明は、複数回剤形についてのものである。
【００５３】
さらなる実施形態として、本発明は、カプセルについてのものである。なおさらなる実施形態として、本発明は、錠剤についてのものである。
【００５４】
ある実施形態として、本発明は、固形即時放出性医薬組成物についてのものであり、その組成物は、式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする対象に投与した際に、約８０ｎｇ／ｍＬないし約４２００ｎｇ／ｍＬ、好ましくは少なくとも約２００ｎｇ／ｍＬ、より好ましくは少なくとも約２７０ｎｇ／ｍＬ、より一層好ましくは少なくとも約２９４０ｎｇ／ｍＬの血漿Ｃｍａｘを示す。
【００５５】
ある実施形態として、本発明は、固形即時放出性医薬組成物についてのものであり、その組成物は、式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする対象に投与した際に、約０．５時間ないし約４．０時間の血漿Ｔｍａｘを示す。
【００５６】
ある実施形態として、本発明は、固形即時放出性医薬組成物についてのものであり、その組成物は、式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする対象に投与した際に、約２５０ｎｇ・ｈ／ｍＬないし約６０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、好ましくは少なくとも約５１０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、より好ましくは少なくとも約１２１５ｎｇ・ｈ／ｍＬ、より一層好ましくは少なくとも約１２８０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、さらにより一層好ましくは少なくとも約２８５０ｎｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ（ｔ＝０ないし１２時間）を示す。好ましい実施形態として、組成物を定期的な間隔（例えば１２時間ごと）で一日またはそれ以上投薬する際、ＡＵＣ一日総曝露量（ｔ＝０ないし２４時間）は、約５００ｎｇ・ｈ／ｍＬから約１２０００ｎｇ・ｈ／ｍＬまで、好ましくは少なくとも約１０２０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、より好ましくは少なくとも約２４３０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、より一層好ましくは少なくとも約２５６０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、さらにより一層好ましくは少なくとも約５７００ｎｇ・ｈ／ｍＬである。
【００５７】
本発明の固形医薬剤形は、あらゆる経口投与に適した固体の剤形であってよい。適当な固体の剤形の例には、粉末、カプセル、錠剤、ピル、トローチ、カシェ剤およびペレットを含む。好ましくは、経口投与のための固体の剤形は、カプセルまたは錠剤である。剤形は、腸溶性の被覆がなされているか、または即時解離性に調製されてもよい。好ましい実施形態として、カプセルまたは錠剤は腸溶性の被覆がなされている。
【００５８】
カプセルの原料は、硬いかまたは軟らかくてよく、当業者によって評価されるものであってよく、典型的には、ゼラチン、澱粉またはセルロース原料のような、無味で容易に投与でき、且つ水溶性の化合物を含んでいてよい。カプセルは、好ましくは、ゼラチンバンド等のようなもので密封する。例えば、医薬をカプセルで包むための材料および方法を記述している、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版（Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，２０００年）を参照のこと。
【００５９】
腸溶性の被覆は、典型的には、必ずしもそうではないが、ポリマーの原料である。好ましい腸溶性の被覆の原料は、生物侵食性の、緩徐な加水分解性および／または緩徐な水溶性のポリマーを含む。「被覆重量」またはカプセルあたりの被覆原料の相対量は、一般に経口摂取および薬剤解離の間の間隔の時間を規定している。全ての被覆剤は、全ての被覆剤がｐＨ５未満では胃腸液中に溶解しないが、ｐＨ約５およびそれ以上では溶解するように、十分な厚さにされるべきである。ｐＨ依存性の溶解プロフィールを示す全ての陰イオンポリマーは、本発明の実践において、下部消化管で活性をもつように輸送することを達成するために、腸溶性の被覆として用いられ得る。特異的腸溶性被覆原料の選別は、次の特性：胃における溶解および分解に対する抵抗性；胃に存在する間の胃液および薬剤／キャリア／酵素への不浸透性；標的の腸の部位で速やかに溶解または分解する性質；保管中の物理的および化学的安定性；無毒性；被覆としての利用の容易さ（使いやすい物質）および経済的実用性に左右されるであろう。
【００６０】
適当な腸溶性の被覆原料には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネートおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム塩のようなセルロースポリマー；好ましくはアクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸メチル、メタクリル酸アンモニウム、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチルおよび／またはメタクリル酸エチルから形成される、アクリル酸ポリマーおよび共重合体（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴという商用名の下で販売されているそれらの共重合体）；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアセテート、ポリビニルアセテートフタレート、ビニルアセテートクロトン酸共重合体およびエチレン−ビニルアセテート共重合体のような、ビニルポリマーおよび共重合体；およびセラック（精製したラック）を含むが、それだけに限定されない。異なる被覆原料の組み合わせもまた、単一のカプセルを被覆するために用いてよい。
【００６１】
腸溶性の被覆は、薬剤解離腸溶性の被覆なしで薬剤解離が起こるであろう位置よりも下位の、下部消化管内の一般的に幾分予測可能な位置で薬剤の解離が達成され得るように、活性試薬の調節された解離を与える。腸溶性の被覆はまた、親水性の治療薬およびキャリアが、頬側口腔、咽頭、食道および胃の上皮および粘膜組織、およびこれらの組織に関係する酵素に曝露されるのを防ぐ。それゆえに、腸溶性の被覆は、望ましい輸送部位での薬剤解離に先立った、あらゆる不都合な反応から活性試薬および対象の腸組織を保護するのに役立つ。その上、本発明の被覆したカプセルは、薬剤吸収活性試薬の保護および安全性の最適化を可能にする。下部消化管における様々な領域での活性試薬の解離を目的とした、多重の腸溶性の被覆は、下部消化管中でのより一層効果的で安定性の増した輸送を可能にするであろう。
【００６２】
被覆剤は、好ましくは、胃液の浸透を可能にする孔および亀裂が形成されるのを防ぐための可塑剤を含んでいる。適当な可塑剤は、クエン酸トリエチル（ＣＩＴＲＯＦＬＥＸ  ２）、トリアセチン（三酢酸グリセリル）、クエン酸アセチルトリエチル（ＣＩＴＲＯＦＬＥＣ  Ａ２）、ＣＡＲＢＯＷＡＸ４００（ポリエチレングリコール４００）、ジエチルフタレート、クエン酸トリブチル、アセチル化モノグリセリド、グリセロール、脂肪酸エステル、プロピレングリコールおよびジブチルフタレートを含むが、それだけに限定されない。特に、陰イオンカルボキシアクリルポリマーからなる被覆は、典型的には、被覆の総重量に対して、約５０％未満、好ましくは約３０％未満、より好ましくは約１０％ないし約２５％の重量の可塑剤、特にブチルフタレート、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチルおよびトリアセチンを含んでいる。被覆はまた、被覆原料を可溶化または分散させ、被覆の実行および被覆した生成物を改善するために、タック性減少剤、消泡剤、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）および安定剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、酸および塩基）のような他の被覆賦形剤を含んでいてよい。
【００６３】
好ましい実施形態として、腸溶性被覆カプセルまたは腸溶性被覆錠剤は、メタクリル酸共重合体、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、セラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシナートおよびカルボキシメチルセルロースからなる群から選ばれる陰イオンポリマーから形成された被覆を含む。特に好ましい実施形態としては、腸溶性の被覆はメタクリル酸共重合体である。
【００６４】
該被覆は、従来の被覆方法および設備を用いたカプセルまたは錠剤に適用してよい。例えば、腸溶性の被覆は、コーティングパン、エアレススプレー技術、流動床被覆設備等を用いたカプセルに適用してよい。被覆した剤形を調製するための原料、設備および過程に関する詳細な情報は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら編（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ社、１９８９年）、およびＡｎｓｅｌら，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，第６版（Ｍｅｄｉａ，ＰＡ：Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，１９９５年）にみられる可能性がある。被覆の厚さは、上で言及したように、経口剤形が下部消化管における局所輸送の望ましい部位へ到達するまで損なわれていないままであること保証するのに十分でなければならない。
【００６５】
本発明の他の実施形態として、固形医薬剤形は、投薬単位または複数回剤形である。そのような剤形において、該組成物は、活性成分の適切な量を含む投薬単位または複数回用量に再分する。剤形は、包装した組成物であってよい。従って、本発明は、式（Ｉ）またはその医薬上許容される塩の少なくとも一つの化合物；少なくとも一つの医薬上許容される吸収促進剤；固体の剤形を形成するための少なくとも一つの添加剤の経口投与のための、効果的な投薬単位または複数回用量を含む、投薬単位または複数回剤形である固形医薬剤形を与える。
【００６６】
当業者が認識しているように、好ましい効果的な単位用量または複数回用量は、例えば、治療された条件および式（Ｉ）として選ばれた特定の化合物に左右されるであろう。例えば、Ｒ２および／またはＲ３がＢ、ＣまたはＤ部分であるところの、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２およびＲ３が水素である式（Ｉ）の化合物と比較して、生物学的利用能が向上しており、従ってより低用量で投薬してよいと考えられている。好ましくは、しかしながら、毎日の経口投薬のための用量（投薬単位または複数回剤形のいずれであっても）は、約４００ｍｇ（２００ｍｇＢＩＤ）から約４０００ｍｇ(２０００ｍｇＢＩＤ)まで、より好ましくは約４００ｍｇ（２００ｍｇＢＩＤ）から約３２００ｍｇ(１６００ｍｇＢＩＤ)までの範囲の、本発明において有用な式（Ｉ）の化合物である。ある実施形態として、経口投薬のための毎日の用量（投薬単位または複数回剤形のいずれであっても）は、約８００ｍｇ（４００ｍｇＢＩＤ）から約３２００ｍｇ(１６００ｍｇＢＩＤ)まで、より好ましくは約８００ｍｇ（４００ｍｇＢＩＤ）から約１２００ｍｇ(６００ｍｇＢＩＤ)までの範囲の、本発明において有用な式（Ｉ）の化合物である。
【００６７】
上記式（Ｉ）において：
Ｒ１は、水素、Ｃ１ないしＣ６のアルキル基、Ｃ２ないしＣ７のアシル基、Ｃ１ないしＣ６のアルカンスルホニル基またはＣ６ないしＣ１４のアロイル基であり；
Ａは、炭素数１ないし４のアルキレニル、または炭素数２ないし４のアルケニレニルであり；
Ｒ２およびＲ３は、水素、
【化１３】
2007509055.tif 000014
から独立に選ばれ；
Ｒ４およびＲ５は、水素、Ｃ１ないしＣ４のアルキル基、Ｃ５ないしＣ７のアリール基、アリール環内に５ないし７個の炭素原子を有するＣ６ないしＣ１５のアラルキル基、Ｃ２ないしＣ７のアルケニル基、またはＣ２ないしＣ７のアルキニル基から独立に選ばれるか、またはＲ４およびＲ５は一緒になってＣ３ないしＣ８のスピロ炭素環式環を形成してもよく；
Ｒ６は、Ｃ１ないしＣ１２の直鎖または分枝鎖のアルキル基、Ｃ２ないしＣ７の直鎖または分枝鎖のアルケニル基またはアルキニル基、Ｃ５ないしＣ１３のアリール基、アリール部分に５ないし１３個の炭素原子を有するＣ６ないしＣ２１のアラルキル基、５ないし１３員のヘテロアリール基、ヘテロアリール部分に５ないし１３個の環原子を有する６ないし２１員のヘテロアラルキル基、Ｃ４ないしＣ８のシクロアルキル基、シクロアルキル環内に４ないし８個の炭素原子を有するＣ５ないしＣ１６のシクロアルキルアルキル基であり；
Ｒ７およびＲ８は、水素、Ｃ１ないしＣ１２の直鎖または分枝鎖のアルキル基、Ｃ２ないしＣ７の直鎖または分枝鎖のアルケニル基またはアルキニル基、Ｃ５ないしＣ１３のアリール基、アリール部分に５ないし１３個の炭素原子を有するＣ６ないしＣ２１のアラルキル基、５ないし１３員のヘテロアリール基、ヘテロアリール部分に５ないし１３個の環原子を有する６ないし２１員のヘテロアラルキル基から独立に選ばれるか、またはＲ７およびＲ８は一緒になって、環内に４ないし８個の炭素原子、および所望により窒素、酸素および硫黄から選ばれる１ないし２個の原子を有していてもよい、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を形成してもよく；
ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分を有する全てのＲ１ないしＲ８基は、所望により、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分が、ハロ、シアノ、ニトロまたはヒドロキシル基、Ｃ１ないしＣ６のアルキル基またはＣ１ないしＣ６のアルコキシ基から独立に選ばれる、１ないし約５の置換基で置換されてもよい。
【００６８】
本発明の一つの実施形態として、式（Ｉ）のＲ１は、好ましくは水素、またはＣ１ないしＣ４のアルキル基であり、より好ましくは水素である。
【００６９】
本発明の他の実施形態として、式（Ｉ）のＡは、好ましくはｎが１ないし３、より好ましくは１ないし２、最も好ましくは２であるところのアルキレニル基、−（ＣＨ２）ｎ−である。
【００７０】
他の実施形態として、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）アルキル］ホスホン酸の誘導体を形成することが望ましい場合、好ましくは少なくともＲ２およびＲ３のうちの一つは水素ではない。
【００７１】
他の実施形態として、式（Ｉ）のＲ２およびＲ３は、水素または部分（Ｂ）または（Ｄ）であり、より好ましくは水素または部分（Ｂ）であり、最も好ましくは共に部分（Ｂ）であり、そのＲ４、Ｒ５およびＲ６は上記した通りである。Ｒ２およびＲ３の両方が水素というわけではない場合、それらは同一であることが好ましい。
【００７２】
本発明の他の好ましい実施形態として、好ましくは、Ｒ２およびＲ３は共に水素である。
【００７３】
部分（Ｂ）、（Ｃ）および（Ｄ）に関しては、Ｒ４およびＲ５は、好ましくは水素またはＣ１ないしＣ４のアルキル基であり、より好ましくは水素またはメチルである。Ｒ６は、Ｃ３ないしＣ１０の直鎖または分枝鎖のアルキル基、Ｃ５ないしＣ７のアリール基、５ないし７員のヘテロアリール基、または環内に５ないし７個の炭素を有するシクロアルキル基である。好ましい実施形態として、Ｒ６はＣ５ないしＣ７のアリール基である。
【００７４】
本発明のさらに他の好ましい実施形態として、Ｒ１は水素またはＣ１ないしＣ４のアルキル基であり；Ａはｎが１ないし３であるところの式−（ＣＨ２）ｎ−を有するアルキレニル基であり；Ｒ２およびＲ３は、独立に水素、または
【化１４】
2007509055.tif 000015
である。
Ｒ４およびＲ５は、独立に、水素またはＣ１ないしＣ４のアルキル基であり；Ｒ６は、Ｃ３ないしＣ１０の直鎖または分枝鎖のアルキル基、Ｃ５ないしＣ７のアリール基、５ないし７員環のヘテロアリール基、または環内に５ないし７個の炭素原子を有するシクロアルキル基である。
【００７５】
本発明において有用な化合物の特定の例には、次の化合物：
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸；
３−｛２−［８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］−３−オキシド−７−オキソ−７−フェニル−２，４，６−トリオキサ−３−ホスファヘプタ−１−イル・安息香酸塩；
３−｛２−［８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］−３−オキシド−７−オキソ−８−プロピル−２，４，６−トリオキサ−ホスファウンデカ−１−イル・２−プロピルペンタン酸塩；
２，２−ジメチル−プロピオン酸（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメトキシ）−［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスフィノイルオキシメチルエステル；
７−シクロヘキシル−３−｛２−［８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル］エチル｝−１，５−ジメチル−３−オキシド−７−オキソ−２，４，６−トリオキサ−３−ホスファヘプタ−１−イル・シクロヘキサンカルボン酸塩；
７−シクロヘキシル−３−｛２−［８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル］エチル｝−３−オキシド−７−オキソ−２，４，６−トリオキサ−３−ホスファヘプタ−１−イル・シクロヘキサンカルボン酸塩；
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジイソプロポキシカルボニルオキシメチルエステル；［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ビス［１−（ベンゾイルオキシ）エチル］エステル；安息香酸［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシメチルエステル；
および［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジジメチルカルバモイルオキシメチルエステル；
またはその医薬上許容される塩を含む。
【００７６】
本発明において有用な化合物は、不斉炭素原子および／または不斉リン原子を含んでいてよく、従って光学異性体およびジアステレオマーが生じることとなり得る。式（Ｉ）における立体化学に関係なく示しているが、本発明は、ラセミ体および溶解した鏡像体の純粋なＲおよびＳ立体異性体；ＲおよびＳ立体異性体およびその医薬上許容される塩の他の混合物と共に、そのような光学異性体およびジアステレオマーを含む。
【００７７】
ある鏡像体が好ましい場合は、ある実施形態として、対応する鏡像体を実質的に与えなくてもよい。従って、対応する鏡像体を実質的に含まない鏡像体は、分離技術を介して単離するかまたは分離された、または対応する鏡像体を含まないように調製された化合物を指す。本明細書において用いられている「実質的に含まない」は、一つの鏡像体の割合が有意に大きい、様々な形の鏡像体の混合物が造られていることを意味する。好ましい実施形態として、その混合物は、少なくとも重量で約９０％の好ましい鏡像体を含む。本発明の他の実施形態として、その混合物は、少なくとも重量で約９９％の好ましい鏡像体を含む。好ましい鏡像体は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびキラル塩の形成および結晶化を含めた、当業者に知られているあらゆる方法によって、ラセミ混合物から単離してよく、または本明細書で述べている方法によって調製してよい。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９８１年）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，３３：２７２５（１９７７年）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２年）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｌｏｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，ｐ２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．  ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ  １９７２年）を参照のこと。
【００７８】
当業者はまた、式（Ｉ）の互変異性体が存在し得ると認識している。本発明は、たとえ式（Ｉ）において示されていなくとも、そのような全ての互変異性体の使用を含む。
【００７９】
本発明において有用な化合物はまた、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩を含む。「医薬上許容される塩」は、医薬上許容される塩基、および対応する塩を形成するための式（Ｉ）の化合物を付加することによって、形成された全ての化合物を意味する。「医薬上許容される」という用語は、医薬上の適用のための使用が毒物学的観点から許容でき、活性成分と不都合な相互作用しない物質を意味する。好ましくは、医薬上許容される塩は、式（Ｉ）の化合物のアルカリ金属（ナトリウム、カリウム、リチウム）塩、またはアルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム）塩、またはアンモニアまたは塩基性アミンに由来する医薬上許容される陽イオンとの式（Ｉ）の化合物の塩である。後者の例としては、アンモニウム、モノ、ジまたはトリメチルアンモニウム、モノ、ジまたはトリエチルアンモニウム、モノ、ジまたはトリプロピルアンモニウム（イソおよび直鎖）、エチルジメチルアンモニウム、ベンジルジメチルアンモニウム、シクロヘキシルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、ジベンジルアンモニウム、ピペリジニウム、モルホリニウム、ピローリジニウム、ピペラジニウム、１−メチルピペリジニウム、１−イソプロピルピローリジニウム、１，４−ジメチルピペラジニウム、１−ｎ−ブチルピペリジニウム、２−メチルピペリジニウム、１−エチル−２−メチルピペリジニウム、モノ、ジまたはトリエタノールアンモニウム、トリス−（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム、またはフェニルモノエタノールアンモニウムを含むが、それだけに限定されない。好ましくは、塩は、Ｒ２またはＲ３のうちの一つが水素である場合に形成されてよい。
【００８０】
本発明において有用な化合物は、出典明示によりその内容を本明細書の一部とする、米国特許第５１６８１０３号、米国特許第５２４０９４６号、米国特許第５９９０３０７号および米国特許６０１１１６８号に記述されている方法に従って、ＡおよびＲ１が式（Ｉ）についてと同様に規定される、式（ＩＩ）：
【化１５】
2007509055.tif 000016
の化合物を合成することによって調製し得る。好ましい合成経路は、米国特許第５９９０３０７号および米国特許第６０１１１６８号の実施例５に記述されている。
【００８１】
式（Ｉ）においてＲ２またはＲ３の少なくとも一つが水素ではない化合物を形成するために、得られた式（ＩＩ）の化合物は、その後ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒に溶解される。本明細書において用いられている「適当な溶媒」は、式（ＩＩ）の化合物がその中に溶解でき、それと反応しないことを意味している。好ましくは、（酸ハロゲン反応副産物と反応させるための）アミンのような酸除去剤を、好ましくは環境温度で、反応混合物に付加する。アミンは、好ましくは立体障害された第二級アミンまたは第三級アミンであり、より好ましくはジイソプロピルエチルアミンのような第三級アミンである。Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が式（Ｉ）についてと同様に規定され、Ｙがハロゲン原子であるところの、式：
【化１６】
2007509055.tif 000017
の適切に置換したハロエステルを、反応混合物に付加する。反応混合物を、その後約５０℃から約８０℃まで、より好ましくは約６５℃から約７５℃までに十分な反応時間の間加熱し、ハロエステルは式（ＩＩ）の化合物と反応して式（Ｉ）の化合物を形成する。典型的には、好ましい分野について、反応時間は約２０時間から約４０時間まで、より好ましくは約２５時間から約３５時間までである。反応が完了した後、反応混合物は、好ましくは環境温度まで冷却し、式（Ｉ）の化合物を当業者に知られた標準的な技術を用いて単離する。好ましい単離方法は、水性重炭酸ナトリウムのような弱塩基、および酢酸エチルのような有機溶媒の間の反応混合物を分割することである。水相は、好ましくは有機溶媒を用いて数回再抽出し、結合した有機層を弱塩基を用いて再び洗浄する。有機層を、その後例えば塩水および硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残基を、その後、好ましくは、化合物を単離するための標準的な技術を用いて、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーする。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物は、経口投薬のための有効量で、固形医薬剤形において存在している。本明細書において用いられている「有効量」は、哺乳類における当該の疾患を治療する、少なくとも式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の形態の最小限の量である。有効量は、用いた特定の組成物、症状の重大さ、および治療する特定の患者のような、様々な変数に依存するであろう。投与する化合物の有効量を決定するために、例えば、望ましい症状の軽減のレベルが達成されるまで、用量を徐々に増加させることによって、対象における式（Ｉ）の化合物の効果を評価してよい。継続的な投薬レジメンは、その後望ましい結果を達成するために修正してよい。経口投薬について、好ましくは、望ましい症状の軽減のレベルが達成されるまで、１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇまでの量で、対象において徐々に増加させる。継続的な投薬レジメンは、好ましくは約２００ｍｇ／日から約４０００ｍｇ／日まで、より好ましくは約４００ｍｇ／日から約３２００ｍｇ／日まで、より一層好ましくは少なくとも約８００ｍｇ／日、なおより一層好ましくは少なくとも約１６００ｍｇ／日、さらに一層より好ましくは約３２００ｍｇ／日である経口投薬についての範囲で、その後望ましい結果を達成するために修正してよい。対象は、単回経口投薬（例えば一つの６００ｍｇの錠剤またはカプセル）として、または複数回経口投薬（例えば、三つの２００ｍｇの錠剤またはカプセル；二つの３００ｍｇの錠剤またはカプセル）として、好ましくは錠剤またはカプセルの形態で、本発明の化合物を投薬してよい。
【００８３】
好ましい実施形態として、式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物の総重量に対して、約２５重量％ないし約９９．５重量％のレベルで、より好ましくは医薬組成物の総重量に対して、約５０重量％ないし約９９．５重量％のレベルで、より一層好ましくは固形医薬剤形の総重量に対して、約６０重量％ないし約９９．５重量％のレベルで、さらにより一層好ましくは固形医薬剤形の総重量に対して、約６７重量％ないし約９９．５重量％のレベルで、固形医薬剤形において存在している。
【００８４】
本発明の固形医薬剤形は、有効量の少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物を含んでいることに加えて、好ましくは、界面活性剤、胆汁酸塩、脂肪酸、脂肪酸塩、キレート化剤、アシルカルニチン、アシルコリン、またはその混合物からなる群から選ばれる、少なくとも一つの医薬上許容される吸収促進剤を含む。好ましい実施形態として、吸収促進剤は、固形医薬剤形の総重量に対して、約０．２５重量％から約５０重量％までの量で、固形医薬剤形において存在している。
【００８５】
適当な界面活性剤には、例えばイオン界面活性剤、非イオン界面活性剤またはその混合物を含む。イオン界面活性剤の例には、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウムまたはその混合物を含む。非イオン界面活性剤の例には、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエステル、ポリソルベートまたはその混合物を含む。
【００８６】
適当なポリオキシエチレンアルキルエステルには、例えば、ツゥイーン８０という商用名で販売されている、ポリエチレングリコール２０ソルビタンモノオレイン酸塩を含む。
【００８７】
適当な胆汁酸塩には、例えば、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウムまたはその混合物を含む。
【００８８】
適当な脂肪酸には、例えば、オレイン酸を含む。適当な脂肪酸塩には、例えば、カプリン酸ナトリウムを含む。
【００８９】
適当なキレート化剤には、例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、およびそのナトリウム塩を含めた、その塩を含む。
【００９０】
適当なアシルカルニチンには、例えば、パルミトイルカルニチンを含む。適当なアシルコリンには、例えば、ラウロイルコリンを含む。
【００９１】
本発明の固形医薬剤形は、所望により、少なくとも一つの、その医薬組成物の固体の剤形を形成するための添加剤を含んでいてよい。適当な任意の添加剤には、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤またはその混合物を含む。吸収促進剤はまた、固形の剤形を形成するための唯一の添加剤または諸添加剤のうちの一つとして機能してよい。
【００９２】
充填剤の例には、例えば、ラクトース、微結晶セルロース、マンニトール、リン酸カルシウム、α化澱粉、ゼラチン化シュークロースまたはその混合物を含む。微結晶セルロースは、特に顆粒内および顆粒外成分として好ましい。
【００９３】
崩壊剤の例には、例えば、クロスカルメロースナトリウム、澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム、α化澱粉、クロスポビドンおよびその混合物を含む。クロスカルメロースナトリウムは、特に顆粒内および顆粒外成分として好ましい。
【００９４】
結合剤の例には、例えば、ポビドン（ポリビニルピローリドンまたはＰＶＰとしても知られている）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、ガムおよびその混合物を含む。ポビドンは好ましい。好ましくは、結合剤は、存在するならば、組成物の総重量に対して、好ましくは約０．５重量％ない約１０重量％、より好ましくは少なくとも約１．５重量％、最も好ましくは少なくとも約２．５重量％の量で、組成物中に含まれる。
【００９５】
滑沢剤の例には、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびその混合物を含む。
【００９６】
好ましくは、固体の剤形を形成するためのこれらの添加剤は、全体として、組成物の総重量に対して、少なくとも約０．２５重量％、より好ましくは約０．２５重量％から約９５重量％まで、最も好ましくは約０．２５重量％から約３３重量％までを占めるであろう。
【００９７】
固形医薬剤形は、湿性、乾性、流動層造粒、および直接圧縮技術を含むが、それだけに限定されない、経口用の固体の剤形を形成するための従来の製造技術によって調製してよい。そのような技術は、出典明示により本明細書の一部とする、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版（Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，２０００年）８５８−８９３ページに記述されている。実施例１および２において用いられている湿性造粒技術は、０．３５ｇ／ｍｌから０．５９ｇ／ｍｌまで、粉末の混合物の密度を向上させ、３００ｍｇの活性成分（［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸）をサイズ♯０ＨＰＭＣカプセル中に封入することを可能にした。
【００９８】
本発明の固形医薬剤形はまた、所望により、保管中および複数回投薬使用中の微生物の増殖を防ぐための、一つまたはそれ以上の抗菌保存剤を含んでいてよい。適当な保存剤の例は、塩化ベンザルコニウム、チメローサル、クロロブタノール、またはパラベンまたはその組み合わせである。組成物中の保存剤の濃度は用いた保存剤に左右されるけれども、好ましくは組成物中に存在する保存剤の総量が、組成物の総重量に対して、約０．１重量％から約２．０重量％までの範囲であるであろう。
【００９９】
本発明の他の実施形態として、固形医薬剤形は、哺乳類に存在する他の全ての医学的病態を治療するために用いられる試薬のような、一つまたはそれ以上の他の医薬上の活性試薬を含んでいてよい。そのような医薬上の活性試薬の例には、疼痛除去剤、抗血管新生剤、抗新生物薬、抗糖尿病薬、抗感染薬、または胃腸薬またはその組み合わせを含む。活性な医薬試薬のより完全なリストは、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪによって出版された、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ'Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，第５５版、２００１年に見ることができる。これらの試薬はそれぞれ、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪによって出版された、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ'Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，第５５版、２００１年における生成物について記述されたもののような、当該分野において知られた治療有効用量およびレジメンに従って投与してよい。
【０１００】
本発明はまた、本明細書において記述されているレジメンおよび方法における使用について構築された、医薬上の処方のキットまたは包装を含む。これらのキットは、好ましくは、指定された投与期間または投与周期の間の毎日の経口投与について、好ましくは一日あたりの経口投与の処方回数について構築されており、各々の日のレジメンまたは周期で服用すべき、単一の経口処方または経口処方の組み合わせを示すために構成されている。好ましくは、各々のキットは、指定された各々の日に服用すべき経口用錠剤を含み、ある実施形態においては、一つの経口用錠剤が指示された一日の用量の組み合わせの各々を含んでおり、他の実施形態においては、個々の化合物が個々の処方または組成物に配合されているであろう。最も好ましくは、包装またはキットは、適切な日または時間に適切な組成物の投与についての、カレンダーまたは週の曜日指定を有するであろう。
【０１０１】
本発明の他の実施形態として、本発明は、少なくとも一つの治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、その必要のある哺乳類に経口投与することを含む、グルタミン酸異常に関連した一つまたはそれ以上の病態を治療するための方法を与える。本明細書において用いられている「関連した」は、グルタミン酸異常によって直接的にまたは間接的に引き起こされる病態を指す。「グルタミン酸異常」は、グルタミン酸および／またはその受容体がその疾患または障害に関与している因子として影響を与えるような、疾患または障害によって生じるあらゆる病態を指す。グルタミン酸異常と関連していると考えられている病態には、血栓塞栓性または出血性脳卒中のようなある範囲の病態につながる、脳虚血（例えば、脳卒中）または脳梗塞、または脳血管攣縮；脳外傷；筋痙攣を含むが、それだけに限定されない脳血管障害；てんかんまたはてんかん発作重積のような痙攣性疾患；緑内障；疼痛；パニック発作、広場恐怖症、パニック障害、特定の恐怖症、社会的恐怖症、強迫障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、一般的不安障害、分離不安障害、または物質誘発性不安障害などの不安障害；双極性障害（例えば、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害および循環気質障害）、うつ障害（例えば、大うつ性障害、気分変調性障害、または物質誘発性気分障害）、気分エピソード（例えば、大うつエピソード、躁エピソード、混合エピソード、および軽躁エピソード）のような気分障害；統合失調症；統合失調症型障害；分裂情動障害；記銘力低下のような認知障害；および、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、または例えばレヴィー小体病、アルツハイマー病、前側頭葉型痴呆またはエイズに関連した慢性痴呆のような慢性神経原性障害のようなグルタミン酸異常関連血管障害を含むが、それだけに限定されない。統合失調症、気分障害および不安障害のような上で列挙した精神障害に関しては、各々の精神障害のより完全な記述について、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第４版、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９９４年）を参照のこと。グルタミン酸異常と関連していると考えられている追加の病態には、炎症性疾患；低血糖症；糖尿病末期臓器障害；心停止；溺水、肺外傷および脳外傷に由来するような仮死無酸素症；および脊髄損傷を含む。本発明の化合物はまた、結合組織炎、過敏性腸症候群、およびヘルペス後神経痛の予防のような帯状疱疹（帯状疱疹）合併症を治療するために用いてよい。本発明における医薬組成物はまた、オピオイドによる無痛への耐性の予防、または麻薬の禁断症状の調節に役立てるために用いてよい。従って、本発明は、治療有効量の少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物を、その必要のある哺乳類に経口投与することを含む、各々の前述の病態を治療するための方法を与える。
【０１０２】
一つの好ましい実施形態として、本発明において有用な化合物は、疼痛を治療するために用いられている。疼痛は、例えば、急性の疼痛（短期間）または慢性の疼痛（再発性または遷延性）であってよい。疼痛はまた、中枢性または末梢性であってよい。
【０１０３】
急性または慢性であり、本発明の方法に従って治療し得る疼痛の例には、炎症性疼痛、筋骨格痛、骨痛、腰仙椎痛、頚部または上部背部痛、内臓痛、体性痛、神経痛、癌性疼痛、熱傷痛または歯痛のような傷害または外科手術により引き起こされる疼痛、または偏頭痛または緊張性頭痛のような頭痛、またはこれらの疼痛の組み合わせを含む。当業者は、これらの疼痛は互いに重複しあう可能性があると認識しているであろう。例えば、炎症による疼痛はまた、本質的に内臓痛または筋骨格痛であってよい。
【０１０４】
本発明の好ましい実施形態として、本発明において有用な化合物は、例えば、末梢または中枢神経系に対する損傷、またはそれらにおける病理学的変化に関連する神経痛；癌性疼痛；例えば腹部、骨盤および／または会陰部または膵炎に付随する内臓痛；例えば下部または上部背部、脊髄、結合組織炎、顎関節、または筋・筋膜疼痛症候群に付随する筋骨格痛；例えば変形性関節症、関節リウマチ、または脊柱管狭窄症のような、骨または関節変性障害に関連した骨痛；偏頭痛または緊張性頭痛のような頭痛；またはＨＩＶのような感染、鎌状赤血球貧血、自己免疫疾患、多発性硬化症、または変形性関節症または関節リウマチのような炎症に伴う疼痛のような慢性疼痛を治療するために、哺乳類に投与する。
【０１０５】
より好ましい実施形態として、本発明において有用な化合物は、本明細書において記述されている方法に従って、神経痛、内臓痛、筋骨格痛、骨痛、癌性疼痛または炎症性疼痛またはその組み合わせである慢性疼痛を治療するために用いられる。炎症性疼痛は、変形性関節症、関節リウマチ、外科手術または損傷のような、様々な医学的病態に関連し得る。神経痛には、末梢神経痛、中枢神経痛またはその組み合わせを含む。神経痛は、例えば、糖尿病性ニューロパチー、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、複合性局所疼痛症候群、腰椎または頸椎神経根症状、結合組織炎、舌咽神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、カウザルギー、視床症候群、神経根引き抜き損傷、意義不詳の単クローン性γグロブリン血症（ＭＧＵＳ）ニューロパチー、サルコイドニューロパチー、ＨＩＶを治療するために用いられる医薬のような様々な原因で起こるＨＩＶ関連ニューロパチー、膠原病関連末梢性ニューロパチーのような末梢性ニューロパチー、傍腫瘍性感覚性ニューロパチー、家族性アミロイドポリニューロパチー、後天性アミロイドポリニューロパチー、遺伝性ニューロパチー、腎不全関連ニューロパチー、遺伝性感覚自律神経性ニューロパチー、ファブリー病、セリアック病、または幻肢痛、反射性交感神経性ジストロフィーまたは開胸術後痛のような、末梢性および／または中枢性増感につながる外傷による神経損傷の原因、化学療法薬またはその疾患の治療のために用いられる他の試薬によって引き起こされる担癌ニューロパチー、化学損傷、ヒ素ニューロパチーのような毒素、栄養欠乏、または帯状疱疹またはＨＩＶ関連ニューロパチーのようなウィルスまたは細菌感染症、またはその組み合わせに付随してもよい。本発明の化合物についての利用法は、さらに、ニューロパチーの疼痛が、転移浸潤に対して二次的な病態、有痛脂肪症、熱傷または視床の病態に関連した中枢性疼痛病態であるような治療を含む。
【０１０６】
上で記述したニューロパチーの疼痛はまた、特発性小径線維有痛性感覚ニューロパチーのような「有痛性小径線維ニューロパチー」、または、脱髄型ニューロパチーまたは軸索型ニューロパチー、またはその組み合わせのような「有痛性大径線維ニューロパチー」として分類してよい。そのようなニューロパチーは、例えば、出典明示により本明細書の一部とする、Ｊ．Ｍｅｎｄｅｌｌら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００３，３４８：１２４３−１２５５において、より詳細に記述している。
【０１０７】
前に言及したように、本発明の方法は、本質的に体性痛および／または内臓痛である疼痛を治療するために用いてよい。例えば、本発明の方法に従って治療し得る体性痛には、外科手術、歯科処置、熱傷または外傷性体損傷において受ける構造組織または軟部組織損傷に関連した疼痛を含む。本発明の方法に従って治療し得る内臓痛の例には、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、過敏性膀胱、クローン病、（関節）リウマチ、腫瘍、胃炎、膵炎、臓器の感染、または胆管障害またはその組み合わせに関連した、またはそれに起因する、タイプの疼痛を含む。当業者はまた、本発明の方法に従って治療される疼痛もまた、痛覚過敏症、アロジニアまたは両方の病態に関連していると認識しているであろう。それに加えて、慢性疼痛は、末梢性または中枢性増感を伴っていても、または伴っていなくともよい。
【０１０８】
本発明において有用な化合物はまた、婦人に特異的な疼痛と呼んでもよい、婦人の病態に関連する急性および／または慢性疼痛を治療するために用いてよい。そのような疼痛の群には、月経、排卵、妊娠または出産に関連する疼痛、流産、子宮外妊娠、退行性月経、卵胞嚢胞または黄体嚢胞の破裂、骨盤臓器刺激状態、子宮筋腫、子宮腺筋症、子宮内膜症、感染および炎症、骨盤臓器虚血、閉塞症、腹腔内癒着、骨盤臓器の解剖学的なゆがみ、卵巣膿瘍、骨盤支持の損失、腫瘍、骨盤鬱血または非婦人科的原因に由来する関連痛を含めた、婦人だけが罹患するか、または婦人が主に罹患する疼痛を含む。
【０１０９】
本明細書において用いられている「治療する」または「治療」という用語は、哺乳類における既に起こった疼痛を部分的にまたは完全に緩和することに加えて、疼痛の発生を完全にまたは部分的に抑制する（すなわち、予防する）こともまた含めて意味している。従って、本発明の化合物は、部分的にまたは全体的に疼痛の発生を抑制するために、哺乳類が疼痛を感じる前に、哺乳類に投与してよい。
【０１１０】
一つの実施形態として、本発明において有用な化合物は、外科処置に伴う疼痛の発生を部分的にまたは完全に抑制するために、外科処置に先立ってまたはその間に投与してよい。好ましい実施形態として、本発明において有用な化合物は、好ましくは、外科処置に先立って、約０．２５時間から約４時間投与する。長時間の外科手術については、外科処置の間、化合物の生体内の半減期（Ｔ１／２）に対応する時間間隔ごとに、投与を好ましくは反復する。好ましい実施形態としては、実施例１に従った処方について、外科処置の間約４ないし８時間ごとに、投与を反復する。
【０１１１】
本発明の他の実施形態として、本発明において有用な化合物を外科処置に先立って投与することは、外科処置後に投与するオピオイド鎮痛薬（例えば、モルヒネ）のような、他の疼痛除去剤の効能および／または有効性を向上させ、および／または手術後の外科処置痛を治療するために必要となる疼痛除去剤の量を減少させる可能性がある。従って、本発明は、本発明において有用な化合物を外科処置に先立ってまたはその間に投与し、オピオイド鎮痛薬のような少なくとも一つの治療有効量の疼痛除去剤を外科処置後またはその間に投与することを含む、外科処置に伴う疼痛を治療する方法を与える。好ましい実施形態として、本発明の化合物はまた、外科処置の後に、好ましくは一つまたはそれ以上の疼痛除去剤と組み合わせて、哺乳類に投与してよい。本明細書において用いられている「外科処置」には、全ての治療、診断および／または美容上の手技、破裂、動き、放射線、切断、血液、血管、脂肪、皮膚、結合組織、筋肉、内臓、腺、骨、軟骨、神経、骨髄、筋膜、髄膜、感覚器、脳または脊髄を含むが、それだけに限定されない全ての組織、臓器または全身における化学的または物理的変化を含む。外科処置には、例えば、従来の技術に加えて、レーザー、超音波および放射線のような最近の外科技術を用いた、哺乳類に対して実行した手順を含む。
【０１１２】
他の実施形態として、本発明において有用な化合物は、神経痛の病態が起こるのを完全にまたは部分的に予防するために投与してよい。例えば、本発明の化合物は、帯状疱疹を発症した哺乳類、または癌に対して治療を受けている哺乳類のような、神経痛の病態が起こる危険のある哺乳類に投与してよい。
【０１１３】
本発明の他の実施形態として、本発明において有用な化合物は、哺乳類に存在する他の全ての医学的病態を治療するために用いられた試薬のような、一つまたはそれ以上の他の医薬上の活性試薬と共に、哺乳類に投与してよい。そのような医薬上の活性試薬の例には、疼痛除去剤、抗血管新生剤、抗新生物薬、抗糖尿病薬、抗感染薬、または胃腸薬またはその組み合わせを含む。
【０１１４】
一つまたはそれ以上の他の医薬上の活性試薬は、一つまたはそれ以上の本発明の化合物と同時に（同時に個別に、または医薬組成物中で共に与えるように）、および／またはそれに引き続いて、治療有効量で投与してよい。
【０１１５】
他の医薬上の活性試薬の投与方法は、本発明の化合物について用いた投与経路と同一であるか、または異なっていてよい。例えば、他の医薬上の活性試薬は、経口で、または例えば筋肉内、腹膜内、硬膜外、鞘内、静脈内、鼻腔内または舌下によるもののような粘膜内、皮下または経皮投与のような、非経口で投与してよい。好ましい投与経路は、選ばれた特定の医薬上の活性試薬に左右されるであろうし、その推奨される投与経路は当業者に知られている。
【０１１６】
より完全な医薬上の活性試薬のリストは、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪによって出版された、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ'  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，第５５版、２００１年に見られ得る。各々のこれらの試薬は、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪによって出版された、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ'  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，第５５版、２００１年における生成物について記述したもののような、当該分野において知られた治療有効用量およびレジメンに従って投与してよい。
【０１１７】
本発明の好ましい実施形態として、本発明において有用な化合物は、哺乳類における疼痛を治療するために、一つまたはそれ以上の疼痛除去剤と共に哺乳類に投与してよい。「疼痛除去剤」は、疼痛の症状を直接的にまたは間接的に治療する全ての試薬を意味する。間接的な疼痛除去剤の例には、例えば、抗リウマチ薬のような、抗炎症薬を含む。
【０１１８】
一つまたはそれ以上の他の疼痛除去剤は、本発明の化合物と同時に（同時に個別に、または医薬組成物中で共に与えるように）、および／またはそれに引き続いて投与してよい。好ましくは、本発明の化合物および一つまたはそれ以上の疼痛除去剤は、疼痛を治療するために、その両方が一定期間哺乳類の体内に存在するように投与される。
【０１１９】
他の疼痛除去剤の投与法は、本発明の化合物について用いた投与経路と同一であるか、または異なっていてよい。例えば、オピオイドは、好ましくは、経口、静脈内、鼻腔内または筋肉内投与経路で投与する。
【０１２０】
当業者は、哺乳類に投与される他の疼痛除去剤の用量は、当該の特定の疼痛除去剤および望ましい投与経路に左右されるであろうと認識しているであろう。従って、他の疼痛除去剤は、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪによって出版された、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ'  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，第５５版、２００１年のような参考文献に開示されているような、当業者に知られた常套手段に従って、投与および与えてよい。
【０１２１】
本発明の化合物と共に投与してよい疼痛除去剤の例には、非麻薬性鎮痛薬または麻薬性鎮痛薬のような鎮痛薬；非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、ステロイドまたは抗リウマチ剤のような抗炎症剤；βアドレナリン遮断薬、麦角アルカロイド誘導体またはイソメトヘプテンのような偏頭痛調製剤；ギャバペンチン、カルバマゼピン、トピラメート、バルプロ酸ナトリウムまたはフェニトインのような抗てんかん薬；α２アゴニスト；またはセロトニン再取り込み阻害剤／選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、またはその組み合わせを含む。当業者は、他の試薬は疼痛のような一つの症状を単に除去すればよいのに対して、本明細書に記述しているある試薬は、疼痛および炎症のような複数の病態を除去するように作用すると認識しているであろう。複数の特性を有する試薬の特定の例はアスピリンであり、そのアスピリンは高用量で与えられると抗炎症性があるが、低用量では鎮痛性のみである。疼痛除去剤には、上述の試薬のあらゆる組み合わせを含んでいてよく、例えば、疼痛除去剤は、麻薬性鎮痛薬と組み合わせた非麻薬性鎮痛薬であってよい。
【０１２２】
本発明の好ましい実施形態として、少なくとも一つの本発明の化合物は、疼痛を治療するために、本明細書において前に記述した方法に従って、少なくとも一つのオピオイド鎮痛薬と共に投与する。本発明の化合物は、モルヒネのような少なくとも一つのオピオイド鎮痛薬と共に投与する場合、疼痛の知覚を低下させ、疼痛除去の持続時間を延長し、および／または他の比較対象であるＮＭＤＡアンタゴニストよりも不都合な副作用を大きく減少させるような有益な効果を有する。
【０１２３】
次に具体的で、限定するものではない、実施例に言及することで本発明を説明する。有機合成の分野の当業者であれば、本発明の化合物に至る別の合成経路が分かるであろう。本明細書において用いた試薬および中間生成物は、市販でも入手でき、または標準的な文献の手順に従って調製される。
【０１２４】
他の実施形態として、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む処方を形成するための方法についてのものである。その方法は、湿式顆粒を形成する工程；および固形剤形を形成する工程を含む。湿式顆粒は、
少なくとも一つの結合剤、好ましくはポビドン；
所望により少なくとも一つの充填剤、好ましくは微結晶セルロース；
所望により少なくとも一つの崩壊剤、好ましくはクロスカルメロースナトリウム；
および少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、好ましくは、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸またはその医薬上許容される塩；
を含む。
【０１２５】
ある好ましい実施形態として、湿式顆粒は、少なくとも一つの充填剤または崩壊剤を、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩と乾式混合し、少なくとも一つの結合剤の溶液と共に、その乾式混合物を粒状化し、湿式顆粒を形成することで形成される。
【０１２６】
ある好ましい実施形態として、該方法はさらに、湿式顆粒を乾燥させ；乾燥した顆粒を粉砕し；および所望によりその粉砕した乾燥した顆粒を、好ましくは湿式顆粒を形成するために加えられた充填剤および／または崩壊剤を含む、一つまたはそれ以上の追加の顆粒成分と混合する工程を含む。
【０１２７】
ある実施形態として、本発明は、上記の方法で生成した生成物についてのものである。
【０１２８】
次に、具体的で、限定するものではない、実施例に言及することで本発明を説明する。有機合成の分野の当業者であれば、本発明の化合物に至る別の合成経路が分かるであろう。本明細書において用いた試薬および中間生成物は、市販でも入手でき、または標準的な文献の手順に従って調製される。
【０１２９】
実施例
本発明は、次の実施例においてさらに限定されており、特記しない限り、その中で部およびパーセンテージはすべて重量によるものであり、温度は摂氏である。これらの実施例は、本発明の好ましい実施形態を示しているが、単に例示として与えられている。上の考察およびこれらの実施例から、当業者は本発明の本質的特性を確認でき、本発明の意図および範疇から外れることなく、様々な使用法および条件に適合させるために、本発明に様々な変更および修正を施し得る。
【０１３０】
実施例１：カプセル処方（６９．４％  ［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸）
三つの濃度（１００、２００、３００ｍｇカプセル）を、一つの共通の湿式顆粒から製造した。顆粒の一回分のサイズは、１２９７．８ｇであった。［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸カプセルの全ての濃度の処方は、表１に示している。
【０１３１】
顆粒内部分の微結晶セルロース、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸およびクロスカルメロースナトリウムの混合物を調製した。精製した水中のポビドンの溶液を、ポビドンを精製した水中に溶解することによって調製した。その混合物を、高せん断造粒機で、ポビドン溶液を用いて造粒した。望ましい造粒の終結点に達するために、必要に応じて精製した追加の水を加えた。その後顆粒を適当な乾燥機で乾燥させ、粉砕し、混合機に移した。微結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムを、顆粒に付加して混合した。ステアリン酸マグネシウムを付加して混合した。カプセル充填機に、♯０カプセルを充填するための部材を設置した。［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸（処方の総重量に対して、重量の６９．３５％）を褐色の不透明のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）と共に標的とする充填量にてカプセル♯０に充填した。
【０１３２】
これらのカプセルについての分析データは、表２に示している。
【表１】
2007509055.tif 000018
【表２】
2007509055.tif 000019
ＬＣ＝ラベルクレーム    ＲＬ＝方法報告限界
【０１３３】
実施例２：カプセル処方（８６．７％  ［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸）
実施例１の製造方法を、次の成分を用いて反復した。
【表３】
2007509055.tif 000020
【０１３４】
実施例３：カプセル処方（６９．３５％  ［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸）
実施例１の製造方法を、次の成分を用いて反復した。
【表４】
2007509055.tif 000021
【０１３５】
６９．３５％の活性成分を含む一般的な顆粒を、湿性造粒法によって開発した。１００ｍｇまたは３００ｍｇの濃度のカプセルは、♯０カプセル中の最終混合物それぞれに、１４４．２０ｍｇおよび４３２．６ｍｇを充填することによって製造した。
【０１３６】
実施例４：腸溶性被覆錠剤処方
錠剤についての処方の研究を、湿性造粒法によって実行した。２００ｍｇの［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸の錠剤を、ポビドンＫ１７（ＵＳＰ）を結合剤として、およびクロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手できる、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（商標登録））を崩壊剤として用いて調製した。その後、錠剤を、腸溶性被覆溶液によって被覆した。この錠剤を、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸の２００ｍｇ錠剤の基本処方として用いた。
【表５】
2007509055.tif 000022
【０１３７】
錠剤は０．０１ＮのＨＣｌ中に２時間あっても無傷のままであった。錠剤は、リン酸緩衝剤（ｐＨ６．８）中で、２６分間以内に完全に崩壊した。
【０１３８】
実施例５：ラウリル硫酸ナトリウムを含む腸溶性被覆した錠剤処方
ラウリル硫酸ナトリウムを含む腸溶性被覆した錠剤処方を、次の表に従って調製した。
【表６】
2007509055.tif 000023
【０１３９】
この錠剤のビジュルーション（visulution）を０．０１ＮのＨＣｌ中で２時間実行し、ついで錠剤が完全に分解するまでリン酸緩衝剤（ｐＨ６．８）中で実行し、緩衝剤中でのビジュルーション時間は２４分であった。
【０１４０】
テトラナトリウムＥＤＴＡを含む腸溶性錠剤処方を、次の表に従って調製した。
【表７】
2007509055.tif 000024
【０１４１】
この錠剤のビジュルーションを０．０１ＮのＨＣｌ中で２時間実行し、その後錠剤が完全に崩壊するまでリン酸緩衝剤（ｐＨ６．８）中で実行し、緩衝剤中のビジュルーション時間は２６分であった。
【０１４２】
実施例７：ツゥイーン８０を含む腸溶性錠剤処方
ツゥイーン８０を含む腸溶性錠剤処方を、次の表に従って調製した。
【表８】
2007509055.tif 000025
【０１４３】
この錠剤のビジュルーションを０．０１ＮのＨＣｌ中で２時間実行し、その後錠剤が完全に崩壊するまでリン酸緩衝剤（ｐＨ６．８）中で実行し、緩衝剤中のビジュルーション時間は１５分であった。
【０１４４】
実施例８：カプリン酸ナトリウムを含む腸溶性錠剤処方
カプリン酸ナトリウムを含む腸溶性錠剤処方を、次の表に従って調製した。
【表９】
2007509055.tif 000026
【０１４５】
実施例９：腸溶性錠剤処方およびパルミトイルカルニチンを含むカプセル処方
腸溶性錠剤処方およびパルミトイルカルニチンを含むカプセル処方を、次の表に従って調製した。
【表１０】
2007509055.tif 000027
【０１４６】
実施例１０：ビーグル犬における［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸の生物学的利用能
この研究は、ビーグル犬における［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸の生物学的利用能を検査するために始めた。実験処方の比較には、即時解離性カプセル処方および七つの腸溶性処方を含んでいた。
【０１４７】
１２匹のメスのビーグル犬を、四つの群に割り当てた（イヌ３匹／群）。実験は２ピリオドクロスオーバー実験を包含した。一週間のウォッシュアウトで、各々の治療群を分離した。各々の群に、２００または４００ｍｇの単回用量の［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸を投与した。
【０１４８】
全ての処方を１０ｍｌの水で投与した。血液試料を頸静脈穿刺を介したプロトコールにおいて指定された時間で採取し；血漿を分離し、凍結し、分析まで−７０℃で保管した。血漿中の［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸濃度を、認可されたＨＰＬＣアッセイによって決定した。
【０１４９】
血漿［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸濃度−時間プロフィールの非区画解析を実行した。Ｃｍａｘおよびｔｍａｘ値を、個別の犬のプロフィールから直接記録し、ＡＵＣ（０−２４）値を線形台形則を用いて算出した。結果を表３に示す。
【０１５０】
結果は、吸収促進剤を含む腸溶性被覆処方が、吸収促進剤を含まない即時解離性カプセルと比較して、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸のより長い曝露を可能にしたことを示していた。結果はまた、吸収促進剤を含む腸溶性被覆処方が、等量の用量で吸収促進剤を含んでいない腸溶性カプセルと比較して、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸のより長い曝露を可能にしたことを示していた。腸溶性処方の即時解離性カプセルに対する平均の用量標準化比（ＡＵＣ０−２４）は、１．２０から２．５１までの範囲であった。
【表１１】
2007509055.tif 000028
【０１５１】
実施例１１：［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸の単回投与の薬物動態研究
５００、１０００、２０００および４０００ｍｇ経口用量の空腹時投与による、単回用量増加による耐性研究として、実験を行った。各々のコホートにおいて、８人の患者は、プラセボ（２患者）、または［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸（６患者）のいずれかを受けた。空腹時１０００ｍｇコホートの患者は、研究期間２において、１０００ｍｇの食後投与を受ける側にまわった。それに加えて、２０００ｍｇの用量濃度を、年配の患者のコホートにおいて反復した。
【０１５２】
表４は、空腹状態における経口投薬の後の、研究の全てのコホートにおける［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸カプセルの薬物動態プロフィールを要約している。［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸は急速に吸収され、投薬後１ないし２時間以内に、最高血漿濃度に達した。［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸血漿濃度は、その後、６ないし１６時間の平均ｔ１／２である、１成分または時に２成分の指数関数的に除去されて減少するが、ｔ１／２の推定値は常に信頼できるものではなかった。最初のコホートにおける患者について、平均完全生物学的利用能を、４．３％であると推定した。
【０１５３】
二番目のコホートの患者について、標準高脂肪、高カロリー食の後の、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸投与では、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸の吸収が遅れ、平均Ｔｍａｘは約２時間（０．８８時間から２．９２時間まで）延長し、平均Ｃｍａｘは６７％（１１７９から３９２ｎｇ／ｍＬまで）低下した。それに加えて、食後投与では、平均［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ＡＵＣが、５７％（５１３２から２２１０ｎｇ・ｈ／ｍＬ）低下した。
【０１５４】
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸２０００ｍｇ（空腹時、単回投与）を投与された年配の患者において、平均経口投薬クリアランス（Ｃ１／Ｆ）は、同用量を投与された健康な成人の患者におけるものよりも、約１０％低かった（３．１４対３．５０Ｌ／ｈ／ｋｇ）。結果として、平均［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ＡＵＣは、年配の患者において、わずかに高かった（８８９１対７６４４ｎｇ・ｈ／ｍＬ）。
【表１２】
2007509055.tif 000029
表４におけるＡＵＣは、ｔ＝０ないし∞について報告されている
【０１５５】
実施例１２：［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸の複数回投薬の薬物動態研究
健康な患者に対する、１４日の期間にわたる、２００、４００、８００および１６００ｍｇ経口用量の投与による、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸の複数回用量増加による耐性研究として、研究を行った。
【０１５６】
表５は、複数回用量を増加させた後の、薬物動態データを記述している。
【表１３】
2007509055.tif 000030
表５中の単回用量投与について報告されたＡＵＣは、ｔ＝０ないし∞についてである
複数回用量投与について報告されたＡＵＣは、ｔ＝０ないし１２時間（τ）についてである
【０１５７】
本明細書において分子量などの物理的特性または化学式などの化学的特性について一定の範囲がある場合、その中の具体的な形態のいずれのコンビネーションおよびサブコンビネーションも包含されるものである。
【０１５８】
本願明細書中に引用されているか、または開示されている特許、特許出願および刊行物の開示は、各々、その内容を出典明示により本明細書の一部とする。
【０１５９】
当業者であれば、数値の変形および修飾が本発明の好ましい実施形態を作り出し得ることを、本願発明の精神を逸脱することなく、かかる変形および修飾をなし得ることを理解するであろう。したがって、添付した特許請求の範囲は、本願発明の真の精神および範囲内にあるような、かかるすべての均等なバリエーションを含むことを意図とするものである。
【図面の簡単な説明】
【０１６０】
【図１】［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸を、２００、４００、８００または１６００ｍｇ与えた後の、健康な患者における［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸の単回投与についての、時間の関数（時間単位で）としての、の平均血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ単位で）のプロットである。
【図２】［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸を、２００、４００、８００または１６００ｍｇ与えた後の健康な患者における、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸の単回投与についての、用量の関数（ｍｇ単位で）としてのＣｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ単位で）のプロットである。
【図３】［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸を、２００、４００、８００または１６００ｍｇ与えた後の健康な患者における、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸の平均単回投与についての、用量の関数（ｍｇ単位で）としてのＡＵＣ（ｎｇ・ｈ／ｍＬ単位で、ｔ＝０ないし∞）のプロットである。
【図４】［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸を、２００、４００、８００または１６００ｍｇ与えた後の健康な患者における、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸についての、時間の関数（時間単位で）としての定常状態での平均血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ単位で）のプロットである。
【図５】［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸を、２００、４００、８００または１６００ｍｇ与えた後の健康な患者における、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸についての、用量の関数（ｍｇ単位で）としての定常状態でのＣｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ単位で）のプロットである。
【図６】［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸を、２００、４００、８００または１６００ｍｇ与えた後の健康な患者における、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸についての、用量の関数（ｍｇ単位で）としてのＡＵＣ（ｎｇ・ｈ／ｍＬ単位で）のプロットである。
【図１】
2007509055.tif 000034
【図２】
2007509055.tif 000035
【図３】
2007509055.tif 000036
【図４】
2007509055.tif 000037
【図５】
2007509055.tif 000038
【図６】
2007509055.tif 000039
【国際調査報告】
2007509055.tif 000040
2007509055.tif 000041
2007509055.tif 000042