(57)【要約】  本発明は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤(ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤)またはその薬学的に許容される塩の神経変性障害、認知障害の予防、進行の遅延もしくは処置のためのならびに記憶(短期および長期の両方の)および学習能力を改善するための使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の治療的に有効な量を、それを必要とする、ヒトを含む温血動物に投与することを含む、神経変性障害、認知障害の予防、進行の遅延もしくは処置のためのならびに記憶および学習能力を改善するための方法。
【請求項２】
神経変性障害、認知障害の予防、進行の遅延もしくは処置のためのならびに記憶(短期および長期の両方の)および学習能力を改善するための医薬品の製造のための、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３】
神経変性障害、認知障害の予防、進行の遅延もしくは処置のためのならびに記憶(短期および長期の両方の)および学習能力を改善するために治療的に有効な量のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を一つもしくはそれ以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項４】
神経変性障害が認知症、老人性認知症、軽度認知障害、アルツハイマー関連認知症、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動亢進症、躁病、パーキンソン病、スティール−リチャード症候群、ダウン症候群、重症筋無力症、神経および脳の外傷、血管アミロイド症、アミロイド症を伴う脳出血、脳の炎症、フリードライヒ運動失調症、急性錯乱性障害、アポトーシス性細胞壊死が関与する急性錯乱性障害、筋萎縮性側索硬化症、緑内障、およびアルツハイマー病から選択される、請求項１に記載の方法、請求項２に記載の使用、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
神経変性障害がアルツハイマー病および認知症、好ましくは老人性認知症、軽度認知障害もしくはアルツハイマー型認知症からなる群より選択される、請求項１に記載の方法、請求項２に記載の使用、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
年齢関連性認知低下の患者もしくは軽度認知障害の患者における、アルツハイマー病に関連する認知症の発症を予防するかまたは遅延するための、請求項１に記載の方法、請求項２に記載の使用、請求項３に記載の組成物。
【請求項７】
年齢関連性認知低下もしくは軽度認知障害を患っている患者におけるアルツハイマー病の発症を予防するかまたは遅延するための、請求項１に記載の方法、請求項２に記載の使用、請求項３に記載の組成物。
【請求項８】
認知障害が統合失調症に関連する認知欠損、年齢誘発性記憶障害、精神病に関連する認知欠損、糖尿病に関連する認知障害、脳卒中後に関連する認知欠損、低酸素症に関連する記憶欠陥、老人性認知症に関連する認知のおよび注意の欠損、注意欠損障害、軽度認知障害に関連する記憶障害、認知症に関連する認知機能障害、アルツハイマー病に関連する認知機能障害、パーキンソン病に関連する認知機能障害、血管性認知症に関連する認知機能障害、脳腫瘍に関連する認知障害、ピック病、自閉症に因る認知欠損、電気痙攣療法後の認知欠損、外傷性脳傷害に関連する認知欠損、記憶喪失障害、せん妄、認知症から選択される、請求項１に記載の方法、請求項２に記載の使用、請求項３に記載の組成物。
【請求項９】
認知障害が学習取得(学習障害)、記憶固定、記憶想起の障害および維持障害(retantion disorder)から選択される、請求項１に記載の方法、請求項２に記載の使用、請求項３に記載の組成物。
【請求項１０】
認知障害が糖尿病に関連する認知障害、アルツハイマー病に関連する認知機能障害、パーキンソン病に関連する認知機能障害、脳卒中後に関連する認知欠損、老人性認知症に関連する認知のおよび注意の欠損、軽度認知障害に関連する記憶障害から選択される、請求項１に記載の方法、請求項２に記載の使用、請求項３に記載の組成物。
【請求項１１】
認知障害が糖尿病に関連する認知障害、アルツハイマー病に関連する認知機能障害、脳卒中後に関連する認知欠損から選択される、請求項１に記載の方法、請求項２に記載の使用、請求項３に記載の組成物。
【請求項１２】
教育およびリハビリテーションの状況における学習速度および潜在能力を改善するための、請求項１に記載の方法、請求項２に記載の使用、請求項３に記載の組成物。
【請求項１３】
年齢関連性である、電気痙攣療法の結果である、もしくは脳損傷の結果である、記憶または学習障害を処置するための請求項１に記載の方法、請求項２に記載の使用、請求項３に記載の組成物。
【請求項１４】
何らかのさらなる年齢関連性認知低下もしくは軽度認知障害を予防する、進行を遅延するまたは阻止するための、請求項１に記載の方法、請求項２に記載の使用、請求項３に記載の組成物。
【請求項１５】
脳卒中、麻酔剤による事故、頭部外傷、低血糖、一酸化炭素中毒、リチウム中毒もしくはビタミン欠乏症；により引き起こされる脳損傷の結果である記憶または学習障害を処置するための、請求項１に記載の方法、請求項２に記載の使用、請求項３に記載の組成物。
【請求項１６】
記憶障害を処置および／または予防するための、請求項１に記載の方法、請求項２に記載の使用、請求項３に記載の組成物。
【請求項１７】
毒物への曝露、脳傷害、脳動脈瘤、年齢関連性記憶障害、軽度認知障害、癲癇、小児における精神遅滞に因る記憶障害、ならびに、パーキンソン病、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ、頭部外傷、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、および脳卒中のような、疾患に起因する認知症を処置するならびに／もしくは予防するための、請求項１に記載の方法、請求項２に記載の使用、請求項３に記載の組成物。
【請求項１８】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が１−{２−[(５−シアノピリジン−２−イル)アミノ]エチルアミノ}アセチル−２−(Ｓ)−シアノ−ピロリジン、ビルダグリプチン、Ｌ−トレオ−イソロイシルチアゾリジン、ＭＫ−０４３１、ＧＳＫ２３Ａ、サキサグリプチン、３−(アミノメチル)−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドおよび２−{[３−(アミノメチル)−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリル]オキシ}アセタミド、ならびにいずれの場合も所望により薬学的なそれらの塩から選択される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の使用、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤がビルダグリプチンもしくはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の使用、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が神経変性障害、認知障害の予防、進行の遅延もしくは処置のために使用され得る少なくとも一つのさらなる薬物または記憶を改善するための薬物との組み合わせで投与される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の使用、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
ａ)ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩および
ｂ)神経変性障害、認知障害の予防、進行の遅延もしくは処置のために使用され得る少なくとも一つの薬物または記憶を改善するための薬物；ならびに
ｃ)少なくとも一つの薬学的に許容される担体
を含む医薬組成物。
【請求項２２】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が１−{２−[(５−シアノピリジン−２−イル)アミノ]エチルアミノ}アセチル−２−(Ｓ)−シアノ−ピロリジン、ビルダグリプチン、Ｌ−トレオ−イソロイシルチアゾリジン、ＭＫ−０４３１、ＧＳＫ２３Ａ、サキサグリプチン、３−(アミノメチル)−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドおよび２−{[３−(アミノメチル)−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリル]オキシ}アセタミドならびにいずれのの場合も所望により薬学的なそれらの塩から選択される、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤がビルダグリプチン、もしくはその薬学的に許容される塩である、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
神経変性障害、認知障害の予防、進行の遅延もしくは処置のために使用され得る薬物または記憶を改善するための薬物が、抗炎症薬物、抗酸化薬剤、神経保護薬剤、グルタメート受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ブチリルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、ドーパミンアゴニストもしくはアンタゴニスト、ガンマおよびベータ分泌酵素の阻害剤、アミロイド凝集の阻害剤、アミロイドベータペプチド、アミロイドベータペプチドに対する抗体、アセチルコリンエステラーゼの阻害剤、ＧＡＢＡ、ＮＭＤＡ、カナビノイド、ＡＭＰＡ、カイネート、ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)、ＰＫＡ、ＰＫＣ、ＣＲＥＢもしくは向知性システムを調整することを目的とする薬剤から選択される、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の医薬組成物、請求項２０に記載の使用、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
神経変性障害、認知障害の予防、進行の遅延もしくは処置のために使用され得る薬物または記憶を改善するための薬物が、ドネペジル、リバスチグミン、イピダクリン、タクリン、スタコフィリン、ガランタミン、メトリフォネート、エプタスチグミン、ベルナクリン、ヒストスチグミン、イコゼピル、アミリジン、ミナプリン、フペルジン、フプリン、ビス−テトラヒドロアミノアクリジン(ビス−ＴＨＡ)、イミダゾール、１,２,４−チアジアゾリジノン、ベンズアゼピン、４,４'−ビピリジン、インデノキノリニルアミン、デカメトニウム、エドロホニウム、プロピジウム、ファシクリン、有機ホスフェート、カルバメート、カルバミン酸イミノ−１,２,３,４−テトラヒドロシクロペント[ｂ]インドール、Ｎ−ピリミジン−４−アセチルアニリン、７−アリールオキシクマリン、プロパルギルアミノカルバメート、ジフロシロン、ＮＯＳ阻害剤、ＡＣＨ前駆体、コリンピロリジンコリン、コリン作動性の受容体アゴニスト、ビタミンＣおよびＥ、メマンチン、ラサギリン、セレギリン、トラニルシプロミン、イプロニアジド、クロルギリン、ヘネルジン、イソカルボキサジド、トルカポンおよびエンタカポン、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、セレコキシブ、スリンダク、オキソプロジン、ジフルニサル、エトドラク、メロキシカム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、レフェコキシブ、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、金塩、ＲＨｏ−Ｄ免疫グロブリン、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ、サルチル酸、アセチルサルチル酸、サルチル酸メチル、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン、スルファサラジン、アセタミノフェン、インドメタシン、スリンダク、メフェナム酸、メクロフェナマートナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、フルルビンプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アムピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、ジロートン、金チオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、メトトレキサート、コルヒチン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロンもしくはベタメタゾンならびに他のグルココルチコイド、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩から選択される、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の医薬組成物、請求項２０に記載の使用、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
神経変性障害、認知障害の予防、進行の遅延もしくは処置のために使用され得る薬物または記憶を改善するための薬物が、ドネペジル、タクリン、リバスチグミン、ガランタミン、ビタミンＣ、ビタミンＥ、メマンチン、ラサギリン、セレギリン、トラニルシプロミン、イプロニアジド、クロルギリン、ヘネルジンおよびイソカルボキサジドから選択される、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の医薬組成物、請求項２０に記載の使用、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤(ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤)またはその薬学的に許容される塩の神経変性障害、認知障害の予防、進行の遅延もしくは処置のためのならびに記憶(短期および長期の両方の)および学習能力を改善するための使用に関する。
【０００２】
用語“ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤”は、ＤＰＰ−ＩＶおよび機能的に関連する酵素の酵素活性の阻害を、１〜１００％のもしくは２０〜８０％の阻害のように示し、そしてグルカゴン様ペプチド−１、胃抑制性ポリペプチド、ペプチドヒスチジンメチオニン、サブスタンスＰ、神経ペプチドＹ、およびアミノ末端の２番目の位置にアラニンもしくはプロリン残基を典型的に含有する他の分子を含むがそれらに限定されない、基質分子の作用を特異的に保存する分子を指し示すことを意図している。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤での処置は、ペプチド基質の作用の持続期間を延長して、それらの無傷の、未分解の形のレベルを増加して、本発明に関連した生物学的活性のスペクトルに至る。
【０００３】
ＤＰＰ−ＩＶは、その基質がインシュリン分泌性ホルモンのグルカゴン様ペプチド−１(ＧＬＰ−１)および胃抑制性ポリペプチド(ＧＩＰ)を含むので、グルコース代謝の制御に使用され得る。ＧＬＰ−１およびＧＩＰはそれらの無傷の形においてのみ活性である；それらの二つのＮ−末端アミノ酸の除去はそれらを不活性化する。ＤＰＰ−ＩＶの合成阻害剤のインビボの投与は、ＧＬＰ−１およびＧＩＰのＮ−末端分解を防止して、これらのホルモンのさらに高い血漿濃度、増加したインシュリン分泌およびそれ故に改善されたグルコース耐性をもたらす。その目的のために、化学的化合物を、精製されたＣＤ２６／ＤＰＰ−ＩＶの酵素活性を阻害するそれらの能力について試験する。簡単に言えば、合成基質のＧｌｙ−Ｐｒｏ−ｐ−ニトロアニリド(Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ｐＮＡ)を開裂するその能力によりインビトロで、ＣＤ２６／ＤＰＰ−ＩＶの活性を測定する。ＤＰＰ−ＩＶによるＧｌｙ−Ｐｒｏ−ｐＮＡの開裂は、生成物ｐ−ニトロアニリド(ｐＮＡ)を遊離させ、その出現速度は酵素活性に直接に比例する。特異的酵素阻害剤による酵素活性の阻害は、ｐＮＡの発生を遅らせる。阻害剤および酵素の間のさらに強力な相互作用は、ｐＮＡの発生のさらに遅い速度をもたらす。かくして、ｐＮＡの蓄積速度の阻害の程度は、酵素阻害の強度の直接的な尺度である。ｐＮＡの蓄積は分光光度計で測定される。それぞれの化合物についての阻害定数、Ｋｉは、固定量の酵素を数個の異なる濃度の阻害剤および基質と共にインキュベートすることにより測定される。
【０００４】
本文脈では、“ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤”は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の活性代謝物およびプロドラッグのような、活性代謝物ならびにそれらのプロドラッグを含むことをまた意図している。“代謝物”は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が代謝されるときに生成されるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の活性誘導体である。“プロドラッグ”は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤に代謝されるかもしくはＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と同様の代謝物(複数を含む)に代謝されるかのいずれかである化合物である。
【０００５】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は当分野で既知である。以下において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の代表的なものを言及する：
好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は以下の特許出願に記載されている：ＷＯ  ０２０５３５４８特に化合物１００１〜１２９３および実施例１〜１２４、ＷＯ  ０２０６７９１８特に化合物１０００〜１２７８および２００１〜２１５８、ＷＯ  ０２０６６２７特に記載された実施例、ＷＯ  ０２／０６８４２０特に実施例Ｉ〜ＬＸＩＩＩの中に具体的にリストされた全ての化合物および記載された相当する類似体、同じく好ましい化合物は、ＩＣ５０を報告している表の中に記載された２(２８)、２(８８)、２(１１９)、２(１３６)、請求項１〜５におけるようなＷＯ  ０２０８３１２８特に実施例１〜１３および請求項６〜１０に記載された化合物、ＵＳ  ２００３０９６８４６特に具体的に記載された化合物、ＷＯ  ２００４／０３７１８１特に実施例１〜３３および最も好ましくは請求項３〜５に記載された化合物、ＷＯ  ０１６８６０３特に実施例１〜１０９の化合物、ＥＰ  １２５８４８０特に実施例１〜６０の化合物、ＷＯ  ０１８１３３７特に実施例１〜１１８、ＷＯ  ０２０８３１０９特に実施例１Ａ〜１Ｄ、ＷＯ  ０３０００３２５０特に実施例１〜１６６、最も好ましくは１〜８、の化合物、ＷＯ  ０３０３５０６７特に実施例に記載された化合物、ＷＯ  ０３／０３５０５７特に実施例に記載された化合物、ＵＳ  ２００３２１６４５０特に実施例１〜４５０、ＷＯ  ９９／４６２７２特に請求項１２、１４、１５および１７の化合物、ＷＯ  ０１９７８０８特に請求項２の化合物、ＷＯ  ０３００２５５３特に実施例１〜３３の化合物、ＷＯ  ０１／３４５９４特に実施例１〜４に記載された化合物、ＷＯ  ０２０５１８３６特に実施例１〜７１２、ＥＰ  １２５５６８特に実施例１〜７、ＥＰ  １２５８４７６特に実施例１〜３２、ＵＳ  ２００３０８７９５０特に記載された実施例、ＷＯ  ０２／０７６４５０特に実施例１〜１２８、ＷＯ  ０３０００１８０特に実施例１〜１６２、ＷＯ  ０３０００１８１特に実施例１〜６６、ＷＯ  ０３００４４９８特に実施例１〜３３、ＷＯ  ０３０２９４２特に実施例１〜６８、ＵＳ  ６４８２８４４特に記載された実施例、ＷＯ  ０１５５１０５特に実施例１および２にリストされた化合物、ＷＯ  ０２０２５６０特に実施例１〜１６６、ＷＯ  ０３００４４９６特に実施例１〜１０３、ＷＯ  ０３／０２４９６５特に実施例１〜５４、ＷＯ  ０３０３７２７特に実施例１〜２０９、ＷＯ  ０３６８７５７特に実施例１〜８８、ＷＯ  ０３０７４５００特に実施例１〜７２、実施例４.１〜４.２３、実施例５.１〜５.１０、実施例６.１〜６.３０、実施例７.１〜７.２３、実施例８.１〜８.１０、実施例９.１〜９.３０、ＷＯ  ０２０３８５４１特に実施例１〜５３、ＷＯ  ０２０６２７６４特に実施例１〜２９３、好ましくは実施例９５の化合物(塩酸２−{{３−(アミノメチル)−４−ブトキシ−２−ネオペンチル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリニル}オキシ}アセタミド)、ＷＯ  ０２３０８０９０特に実施例１−１〜１−１０９、実施例２−１〜２−９、実施例３、実施例４−１〜４−１９、実施例５−１〜５−３９、実施例６−１〜６−４、実施例７−１〜７−１０、実施例８−１〜８−８、９０頁の実施例７−１〜７−７、９１〜９５頁の実施例８−１〜８−５９、実施例９���１〜９−３３、実施例１０−１〜１０−２０、ＵＳ  ２００３２２５１０２特に化合物１〜１１５、実施例１〜１２１の化合物、好ましくは化合物ａ)〜ｚ)、ａａ)〜ａｚ)、ｂａ)〜ｂｚ)、ｃａ)〜ｃｚ)およびｄａ)〜ｄｋ)、ＷＯ  ０２１４２７１特に実施例１〜３２０、ならびにＵＳ  ２００３０９６８５７、ＷＯ  ２００４／０５２８５０特に実施例１〜４２および請求項１の化合物のような具体的に記載された化合物、ＤＥ  １０２  ５６  ２６４  Ａ１特に実施例１〜１８１のように記載された化合物および請求項５の化合物、ＷＯ  ０４／０７６４３３特に表Ａにリストされたような、具体的に記載された化合物、好ましくは表Ｂにリストされた化合物、好ましくは化合物Ｉ〜ＸＸＸＸＶＩＩ、もしくは請求項６〜４９の化合物、ＷＯ  ０４／０７１４５４特に具体的に記載された化合物、例えば化合物１〜５３もしくは表１ａ〜１ｆの化合物、または請求項２〜５５の化合物、ＷＯ  ０２／０６８４２０特に、化合物Ｉ〜ＬＸＩＩＩまたは実施例１および類似体１〜１４０もしくは実施例２および類似体１〜１７４もしくは実施例３および類似体１、もしくは実施例４〜５、もしくは実施例６および類似体１〜５、もしくは実施例７および類似体１〜３、もしくは実施例８および類似体１、もしくは実施例９、もしくは実施例１０および類似体１〜５３１のような具体的に記載された化合物、同じく好まれるのは請求項１３の化合物であり、ＷＯ  ０３／０００２５０特に、化合物１〜１６６のように具体的に記載された化合物、好ましくは実施例１〜９の化合物、ＷＯ  ０３／０２４９４２特に、化合物１〜５９、表１の化合物(１〜６８)、請求項６、７、８、９の化合物、のように、具体的に記載された化合物、ＷＯ  ０３０２４９６５特に、化合物１〜５４のように具体的に記載された化合物、ＷＯ  ０３００２５９３特に、化合物１〜５９、表１のもしくは請求項２〜１５の化合物のように、具体的に記載された化合物、ＷＯ  ０３０３７３２７特に、化合物１〜２０９のように、具体的に記載された化合物、ＷＯ  ０３／０００２５０特に、化合物１〜１６６のように具体的に記載された化合物、好ましくは実施例１〜９の化合物、ＷＯ  ０３／０２４９４２特に、化合物１〜５９、表１の化合物(１〜６８)、請求項６、７、８、９、のように、具体的に記載された化合物、ＷＯ  ０３０２４９６５特に、化合物１〜５４のように具体的に記載された化合物、ＷＯ  ０３００２５９３特に、化合物１〜５９、表１のもしくは請求項２〜１５の化合物のように、具体的に記載された化合物、ＷＯ  ０３０３７３２７特に、化合物１〜２０９のように、具体的に記載された化合物、ＷＯ  ０２３８５４１、ＷＯ  ０２３０９８０、ＷＯ  ０３／０００２５０特に、化合物１〜１６６のように具体的に記載された化合物、好ましくは実施例１〜９の化合物、ＷＯ  ０３／０２４９４２特に、化合物１〜５９、表１の化合物(１〜６８)、請求項６、７、８、９、のように、具体的に記載された化合物、ＷＯ  ０３０２４９６５特に、化合物１〜５４のように具体的に記載された化合物、ＷＯ  ０３００２５９３特に、表１のもしくは請求項２〜１５の化合物のように、具体的に記載された化合物、ＷＯ  ０３０３７３２７特に、化合物１〜２０���のように、具体的に記載された化合物、ＷＯ  ０２３８４５１特に、化合物１〜５３のように、具体的に記載された化合物、ＷＯ  ０３／００２５３１特に具体的に記載された化合物、好ましくは９〜１３頁にリストされた化合物、最も好ましくは実施例１〜４６の化合物および実施例９の同じく好ましい化合物、米国特許第６,３９５,７６７号好ましくは実施例１〜１０９の化合物、最も好ましくは実施例６０の化合物、２００１年２月１６日に出願された米国出願第０９／７８８,１７３号(代理人ファイルＬＡ５０)特に記載された化合物、ＷＯ  ９９／３８５０１特に記載された化合物、ＷＯ  ９９／４６２７２特に記載された実施例、ならびにＤＥ  １９６１６  ４８６  Ａ１特にバリン−ｐｙｒ、バリン−チアゾリダイド、イソロイシル−チアゾリダイド、イソロイシル−ピロリダイド、ならびにイソロイシル−チアゾリダイドおよびイソロイシル−ピロリダイドのフマル酸塩。
【０００６】
さらに好まれるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤には、米国特許番号６１２４３０５およびＵＳ  ６１０７３１７、国際特許出願、公開番号ＷＯ  ９５１５３  ０９およびＷＯ  ９８１８７６３に開示されている具体的な例が含まれる。
【０００７】
公開特許出願ＷＯ  ９８１９９９８は、Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２−シアノピロリジン、特に１−[２−[５−シアノピリジン−２−イル]アミノ]−エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−(Ｓ)−ピロリジン(ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８)および(２Ｓ)−１−[(２Ｓ)−２−アミノ−３,３−ジメチルブタノイル]−２−ピロリジンカルボニトリルを開示している。
【０００８】
さらに好ましい実施態様では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、Ｎ−ペプチジル−Ｏ−アロイルヒドロキシルアミンもしくはその薬学的に許容される塩である。アロイルは、例えば、ナフチルカルボニル；または未置換であるかまたは、例えば、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲンもしくは、好ましくは、ニトロによりモノ−またはジ置換されているベンゾイルである。ペプチジル部分は、好ましくは二つのα−アミノ酸、例えば、グリシン、アラニン、ロイシン、フェニルアラニン、リシンもしくはプロリンを含み、その中でヒドロキシルアミンの窒素原子に直接付着されるものは好ましくはプロリンである。
【０００９】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、例えば、ＷＯ  ９８／１９９９８、ＤＥ  １９６１６  ４８６  Ａ１、ＷＯ  ００／３４２４１、ＷＯ  ９５／１５３０９、ＷＯ  ０１／７２２９０、ＷＯ  ０１／５２８２５、ＷＯ  ０３／００２５５３、ＷＯ  ９３１０１２７、ＷＯ  ９９／６１４３１、ＷＯ  ９９２５７１９、ＷＯ  ９９３８５０１、ＷＯ  ９９４６２７２、ＷＯ  ９９６７２７８およびＷＯ  ９９６７２７９の中に、それぞれの場合で一般的にならびに具体的に開示されている。
【００１０】
それぞれの場合で特に、化合物の請求項ならびに作業実施例の最終生成物において、最終生成物の対象、医薬製剤および請求項は、これらの出版物の出典明示により本出願の一部とする。
【００１１】
ＷＯ  ９８１９９９８は、Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２−シアノピロリジン、特に１−[２−[５−シアノピリジン−２−イル]アミノ]−エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−(Ｓ)−ピロリジンを開示している。
ＷＯ  ０３／００２５５３に記載された好ましい化合物は、９〜１１頁にリストされており、出典明示により本出願の一部とする。
ＤＥ  １９６１６  ４８６  Ａ１は、バリン−ｐｙｒ、バリン−チアゾリダイド、イソロイシル−チアゾリダイド、イソロイシル−ピロリダイド、ならびにイソロイシル−チアゾリダイドおよびイソロイシル−ピロリダイドのフマル酸塩を開示している。
【００１２】
公開特許出願ＷＯ  ００３４２４１および公開特許ＵＳ  ６１１０９４９は、それぞれ、Ｎ−置換アダマンチル−アミノ−アセチル−２−シアノピロリジンおよびＮ−(置換グリシル)−４−シアノピロリジンを開示している。興味のあるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、具体的に請求項１〜４に引用されるものである。特に、これらの出願は、化合物の１−[[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル]−２−シアノ−(Ｓ)−ピロリジン(ＬＡＦ２３７もしくはビルダグリプチンとしてまた知られる)を記載している。
【００１３】
ＷＯ  ９５１５３０９は、ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤としてアミノ酸の２−シアノピロリジンアミドを開示し、そしてＷＯ  ９５２９６９１は、アルファ−アミノアルキルホスホン酸のジエステルのペプチジル誘導体、特にプロリンもしくは関連構造を持つもの、を開示している。興味のあるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、具体的に表１〜８に引用されるものである。
【００１４】
ＷＯ  ０１／７２２９０では、興味のあるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、具体的に実施例１ならびに請求項１、４、および６に引用されるものである。
ＷＯ  ０１／５２８２５は、(Ｓ)−１−{２−[(５−シアノピリジン−２−イル)アミノ]エチル−アミノアセチル}−２−シアノ−ピロリジンもしくは(Ｓ)−１−[３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジンを具体的に開示している。
【００１５】
ＷＯ  ９３１０１２７は、ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤として有用なプロリンボロン酸エステルを開示している。興味のあるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、具体的に実施例１〜１９に引用されるものである。
公開特許出願ＷＯ  ９９２５７１９は、スルホスチン、ストレプトミセス微生物を培養することにより作製されたＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を開示している。
【００１６】
ＷＯ  ９９３８５０１は、Ｎ−置換４〜８員環の複素環式環を開示している。興味のあるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、具体的に請求項１５〜２０に言及されるものである。
ＷＯ  ９９４６２７２は、ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤としてリン酸化合物を開示している。興味のあるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、具体的に請求項１〜２３に言及されるものである。
【００１７】
他の好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、特許出願ＷＯ  ０３／０５７２００の中で１４〜２７頁に開示されている式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物である。最も好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、２８および２９頁に具体的に記載された化合物である。
【００１８】
さらに好ましい実施態様では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、Ｎ−ペプチジル−Ｏ−アロイルヒドロキシルアミンもしくはその薬学的に許容される塩である。アロイルは、例えば、ナフチルカルボニル；または未置換であるかまたは、例えば、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲンもしくは、好ましくは、ニトロによりモノ−またはジ置換されているベンゾイルである。ペプチジル部分は、好ましくは二つのα−アミノ酸、例えば、グリシン、アラニン、ロイシン、フェニルアラニン、リシンもしくはプロリンを含み、その中でヒドロキシルアミンの窒素原子に直接付着されるものは好ましくはプロリンである。
公開特許出願ＷＯ  ９９６７２７８ならびにＷＯ  ９９６７２７９は、ＤＰＰ−ＩＶのプロドラッグおよび形式Ａ−Ｂ−Ｃ(式中、ＣはＤＰＰ−ＩＶの安定なもしくは不安定な阻害剤のいずれかである)の阻害剤を開示している。
【００１９】
好ましくは、Ｎ−ペプチジル−Ｏ−アロイルヒドロキシルアミンは、式ＶＩＩ
【化１】
2007523122.tif 000002
（式中、
ｊは、０、１もしくは２であり；
Ｒε１は、天然アミノ酸の側鎖を表し；そして
Ｒε２は、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲンもしくはニトロを表す）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００２０】
本発明の非常に好ましい実施態様では、Ｎ−ペプチジル−Ｏ−アロイルヒドロキシルアミンは、式ＶＩＩａ
【化２】
2007523122.tif 000003
の化合物もしくはその薬学的に許容される塩である。
【００２１】
例えば式ＶＩＩもしくはＶＩＩａの、Ｎ−ペプチジル−Ｏ−アロイルヒドロキシルアミンおよびそれらの作製は、H.U. Demuth et al. in J. Enzyme Inhibition 1988, Vol. 2により、１２９〜１４２頁、特に１３０〜１３２頁に記述されている。
【００２２】
好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、Ｎ−置換アダマンチル−アミノ−アセチル−２−シアノピロリジン、Ｎ−(置換グリシル)−４−シアノピロリジン、Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２−シアノピロリジン、Ｎ−アミノアシルチアゾリジン、Ｎ−アミノアシルピロリジン、Ｌ−アロ−イソロイシルチアゾリジン、Ｌ−トレオ−イソロイシルピロリジン、およびＬ−アロ−イソロイシルピロリジン、１−[２−[(５−シアノピリジン−２−イル)アミノ]エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−(Ｓ)−ピロリジンならびに薬学的に許容されるそれらの塩である。
【００２３】
好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、Mona Patel and col. (Expert Opinion Investig Drugs. 2003 Apr;12(4):623-33)により、５節に記載されたもの、特にＰ３２／９８、Ｋ−３６４、ＦＥ−９９９０１１、ＢＤＰＸ、ＮＶＰ−ＤＤＰ−７２８およびその他である(その出版物は、特に記載されたＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の出典明示により本明細書の一部とする)。
ＦＥ−９９９０１１は、特許出願ＷＯ  ９５／１５３０９、１４頁の中で、化合物番号１８として記述されている。
【００２４】
もう一つの好ましい阻害剤は、ＷＯ  ２００１０６８６０３もしくは米国特許第６,３９５,７６７号(実施例６０の化合物)に開示されている化合物ＢＭＳ−４７７１１８であり、特許出願ＷＯ  ２００４／０５２８５０の２頁の式Ｍに図示されるように、(１Ｓ,３Ｓ,５Ｓ)−２−[(２Ｓ)−２−アミノ−２−(３−ヒドロキシトリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イル)−１−オキソエチル]−２−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボニトリル、安息香酸塩(１：１)、ならびに特許出願ＷＯ  ２００４／０５２８５０の３頁の式Ｍに図示されるように、相当する遊離塩基、(１Ｓ,３Ｓ,５Ｓ)−２−[(２Ｓ)−２−アミノ−２−(３−ヒドロキシ−トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イル)−１−オキソエチル]−２−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボニトリル(Ｍ')およびその一水和物(Ｍ'')としてまた知られている。化合物ＢＭＳ−４７７１１８は、サクサグリプチンとしてまた知られている。
【００２５】
もう一つの好ましい阻害剤は、ＷＯ  ０３／００２５３１(実施例９)に開示されている化合物ＧＳＫ２３Ａであり、塩酸(２Ｓ,４Ｓ)−１−((２Ｒ)−２−アミノ−３−[(４−メトキシベンジル)スルホニル]−３−メチルブタノイル)−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルとしてまた知られている。
【００２６】
３−[(２Ｓ,３Ｓ)−２−アミノ−３−メチル−１−オキソペンチル]チアゾリジンとしてまた知られているＰ３２／９８(ＣＡＳ番号：２５１５７２−８６−８)は、３−[(２Ｓ,３Ｓ)−２−アミノ−３−メチル−１−オキソペンチル]チアゾリジンおよび(２Ｅ)−２−ブタン二酸塩(２：１)混合物として使用され得て、ＷＯ  ９９／６１４３１に記述され、そして下式
【化３】
2007523122.tif 000004
が、Probiodrug名義のＷＯ  ９９／６１４３１およびまたDiabetes 1998, 47, 1253-1258に、ならびに同一の会社により化合物Ｐ９３／０１の名前で記述されている。
【００２７】
他の非常に好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、特許出願ＷＯ  ０２／０８３１２８の中で請求項１〜５におけるように開示された化合物である。最も好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、実施例１〜１３および請求項６〜１０により具体的に記述された化合物である。
他の非常に好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、サクサグリプチン(ＢＭＳ４７７１１８)のようにBristol-Myers Squibbにより開示された化合物である。
【００２８】
本発明の他の非常に好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、国際特許出願ＷＯ  ０２／０７６４５０(特に実施例１〜１２８)の中でおよびWallace T. Ashton (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 859-863)により記述されていて、特に化合物１ならびに表１および２にリストされた化合物である。好ましい化合物は、式：
【化４】
2007523122.tif 000005
の化合物２１ｅ(表１)である。
【００２９】
他の好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、特許出願ＷＯ  ２００４／０３７１６９で、特に実施例１〜４８に記述されたものおよびＷＯ  ０２／０６２７６４で、特に記述された実施例１〜２９３の中で記述されていて、同じく好ましいのは、７頁でおよびまた特許出願ＷＯ  ２００４／０２４１８４で、特に参照実施例１〜４の中で記述された、化合物の３−(アミノメチル)−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドおよび２−{[３−(アミノメチル)−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリル]オキシ}アセタミドである。
【００３０】
他の好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、特許出願ＷＯ  ０３／００４４９８で、特に実施例１〜３３に記述されていて、最も好ましくは、実施例７により記述されていて、またＭＫ−０４３１として知られている式
【化５】
2007523122.tif 000006
の化合物である。
【００３１】
それぞれの場合で特に、化合物の請求項ならびに作業実施例の最終生成物において、最終生成物の対象、医薬製剤および請求項は、これらの出版物の出典明示により本出願の一部とする。
【００３２】
好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、特許出願ＷＯ  ２００４／０３７１８１で、特に実施例１〜３３にまた記述されていて、最も好ましくは、請求項３〜５で記述された化合物である。
【００３３】
好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、Ｎ−置換アダマンチル−アミノ−アセチル−２−シアノピロリジン、Ｎ−(置換グリシル)−４−シアノピロリジン、Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２−シアノピロリジン、Ｎ−アミノアシルチアゾリジン、Ｎ−アミノアシルピロリジン、Ｌ−アロ−イソロイシルチアゾリジン、Ｌ−トレオ−イソロイシルピロリジン、およびＬ−アロ−イソロイシルピロリジン、１−[２−[(５−シアノピリジン−２−イル)アミノ]エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−(Ｓ)−ピロリジン、ＭＫ−４３１ならびに薬学的なそれらの塩である。
【００３４】
最も好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、一塩酸(Ｓ)−１−[２−(５−シアノ−２−ピリジニルアミノ)エチルアミノ]アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル、(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジンおよびＬ−トレオ−イソロイシルチアゾリジン(Probiodrugの化合物コード：上記Ｐ３２／９８)、ＭＫ−０４３１、３−(アミノメチル)−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドおよび２−{[３−(アミノメチル)−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリル]オキシ}アセタミドならびに所望により薬学的なそれらの塩から選択される。
【００３５】
一塩酸(Ｓ)−１−[２−(５−シアノ−２−ピリジニルアミノ)エチルアミノ]アセチル−２−ピロリジンカルボニトリルおよび(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジンは、ＷＯ  ９８／１９９９８の実施例３およびＷＯ  ００／３４２４１の実施例１に、それぞれ、具体的に開示されている。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤のＰ３２／９８(上を参照)は、Diabetes 1998, 47, 1253-1258に具体的に記述されている。一塩酸(Ｓ)−１−[２−(５−シアノ−２−ピリジニルアミノ)エチルアミノ]アセチル−２−ピロリジンカルボニトリルおよび(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジンは、ＷＯ  ９８／１９９９８の２０頁でもしくはＷＯ  ００／３４２４１の中で記述されているように明確に表現され得る。
【００３６】
特別に好ましいのは、式：
【化６】
2007523122.tif 000007
の、１−{２−[(５−シアノピリジン−２−イル)アミノ]エチルアミノ}アセチル−２−(Ｓ)−シアノ−ピロリジン([Ｓ]−１−[２−(５−シアノ−２−ピリジニルアミノ)エチルアミノ]アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル一塩酸塩とまた呼ばれる)、特にその二塩酸塩および一塩酸塩の形、式：
【化７】
2007523122.tif 000008
の、ピロリジン、１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−、(Ｓ)((Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジン、ＬＡＦ２３７もしくはビルダグリプチンとまた呼ばれる)、ならびにＬ−トレオ−イソロイシルチアゾリジン(Probiodrugの化合物コード：上記Ｐ３２／９８)、ＭＫ−０４３１、ＧＳＫ２３Ａ、サキサグリプチン、３−(アミノメチル)−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドおよび２−{[３−(アミノメチル)−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリル]オキシ}アセタミドならびにいずれの場合も所望により薬学的なそれらの塩である。
【００３７】
ＤＰＰ７２８およびＬＡＦ２３７は、ＷＯ  ９８／１９９９８の実施例３およびＷＯ  ００／３４２４１の実施例１に、それぞれ、具体的に開示されている。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤のＰ３２／９８(上を参照)は、Diabetes 1998, 47, 1253-1258に具体的に開示されている。ＤＰＰ７２８およびＬＡＦ２３７は、ＷＯ  ９８／１９９９８の２０頁でもしくはＷＯ  ００／３４２４１の中で、または国際特許出願第ＥＰ  ２００５／０００４００号(出願番号)の中で、記述されているように製剤され得る。
【００３８】
上述の特許文書もしくは科学文献(出典明示により本明細書の一部とする)の中に開示された物質のいずれも、本発明を行うのに使用されるべきＤＰＰ−ＩＶ阻害剤として有用な可能性があると考えられる。
本発明にしたがい単独で使用されるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、担体と共に使用され得る。
【００３９】
本文脈における担体は、ツール(天然の、合成の、ペプチド性の、非ペプチド性の)、例えば、その中にタンパク質が埋め込まれる細胞膜を通しておよび細胞の中に特異的な物質を輸送するタンパク質である。異なる担体(天然の、合成の、ペプチド性の、非ペプチド性の)が、それぞれのものは唯一つの物質、もしくは類似の物質の群を認識するようにデザインされているので、異なる物質を輸送するために必要である。
【００４０】
当業者により公知の検出の任意の手段を使用して、例えば、担体を標識化することにより、ＤＰＰ−ＩＶの担体との会合を検出することができる。
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ペプチド性のもしくは、好ましくは、非ペプチド性のものであり得る。
最も好ましいのは、経口的に活性なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤および薬学的なその塩である。
【００４１】
本発明にしたがう有効成分もしくは薬学的に許容されるその塩を、水和物のような、溶媒和物の形でもしくは、結晶化に使用された、他の溶媒を含んでまた使用し得る。有効成分は、同様に何らかの結晶形であり得る。
【００４２】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、神経変性障害、認知障害の予防、進行の遅延もしくは処置のためのならびに記憶(短期および長期の両方の)および学習能力を改善するために有用であることが今回驚くべきことに見出された。
【００４３】
好ましくは、神経変性障害は、認知症(例えば、老人性認知症、初老期認知症(軽度認知障害としても知られる)、アルツハイマー関連認知症(アルツハイマー型認知症)、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動亢進症、躁病、パーキンソン病、スティール−リチャード症候群、ダウン症候群、重症筋無力症、神経および脳の外傷、血管アミロイド症、アミロイド症を伴う脳出血、脳の炎症、フリードライヒ運動失調症、急性錯乱性障害ならびに特に筋萎縮性側索硬化症、緑内障および特にアルツハイマー病のようなアポトーシス性細胞死が関与するような状態および疾患から選択される。
さらに好ましくは、神経変性障害は、アルツハイマー病および認知症、好ましくは老人性認知症、軽度認知障害もしくはアルツハイマー型認知症から選択される。
【００４４】
さらに好ましくは、神経変性障害はアルツハイマー病である。
多発性硬化症、片頭痛、脳卒中、脳虚血、およびパーキンソン病を処置するためのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の使用は、特許出願ＷＯ  ０３／００２５９６に既に記載されていたが、しかしながら、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤がビルダグリプチンのときには予期されない利点および改善された結果が得られた。多発性硬化症に対する効果を、ＷＯ  ０３／００２５９６(出典明示により本明細書の一部とする)の実施例１３のプロトコルにより評価することができる。
【００４５】
かくして本発明はまた、多発性硬化症、片頭痛、脳卒中、虚血、脳虚血、虚血性傷害およびパーキンソン病の予防、進行の遅延もしくは処置のための医薬の製造のためのビルダグリプチンまたはその薬学的な塩の使用に関係する。
【００４６】
本発明は、治療的に有効な量のビルダグリプチンもしくはその薬学的な塩を、それを必要とする、ヒトを含む温血動物に投与することを含む、多発性硬化症、片頭痛、脳卒中、虚血、脳虚血、虚血性障害およびパーキンソン病の予防、進行の遅延または処置のための方法にさらに関する。
【００４７】
本発明はまた、一般的末梢神経障害もしくは糖尿病性末梢神経障害の予防、進行の遅延もしくは処置のための医薬の製造のためのビルダグリプチンまたはその薬学的な塩の使用にも関係する。本発明は、治療的に有効な量のビルダグリプチンもしくはその薬学的な塩を、それを必要とする、ヒトを含む温血動物に投与することを含む、一般的末梢神経障害または糖尿病性末梢神経障害の予防、進行の遅延または処置のための方法にさらに関する。
【００４８】
本発明はまた、上記に規定されるようにＤＰＰ−ＩＶ阻害剤(好ましくはビルダグリプチン)の治療的に有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含む、年齢関連性認知低下もしくは軽度認知障害を処置するための使用または方法を提供する。具体的実施態様では、本発明はまた、上記に規定されるようにＤＰＰ−ＩＶ阻害剤(好ましくはビルダグリプチン)もしくはその薬学的に許容される塩の治療的に有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含む、何らかのさらなる年齢関連性認知低下または軽度認知障害の進行を予防する、遅延するまたは阻止する方法を提供する。
【００４９】
特別な実施態様では、本発明は、年齢関連性認知低下の患者における、もしくは軽度認知障害の患者におけるアルツハイマー病に関連する認知症の発症を予防するかまたは遅延するための使用または方法を提供する。
【００５０】
特別に好ましい実施態様では、神経変性障害はアルツハイマー病から選択される。好ましくは、年齢関連性認知低下もしくは軽度認知障害を患っている患者におけるアルツハイマー病(ＡＤ)の発症を予防するかまたは遅延するために。本発明の特別な実施態様では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、年齢関連性認知低下もしくは軽度認知障害を患い、これに加えて本疾患の家族歴；本疾患に対する遺伝的素因；血清コレステロール値上昇；成人発症型糖尿病；総タウタンパク質のＣＳＦレベルの上昇；リン酸タウタンパク質のＣＳＦレベルの上昇；およびＡｐ４２のＣＳＦレベルの低下：から選択される、一つまたはそれ以上のＡＤを発症するリスク因子を所有する患者に投与される。
【００５１】
好ましくは、認知障害は、統合失調症に関連する認知欠損、年齢誘発性記憶障害、精神病に関連する認知欠損、糖尿病に関連する認知障害、脳卒中後に関連する認知欠損、低酸素症に関連する記憶欠陥、老人性認知症に関連する認知のおよび注意の欠損、注意欠損障害、軽度認知障害に関連する記憶障害、認知症に関連する認知機能障害、アルツハイマー病に関連する認知機能障害、パーキンソン病に関連する認知機能障害、血管性認知症に関連する認知機能障害、脳腫瘍に関連する認知障害、ピック病、自閉症に因る認知欠損、電気痙攣療法後の認知欠損、外傷性脳傷害に関連する認知欠損、記憶喪失障害、せん妄、認知症のような状態および疾患から選択される。認知障害にはまた、学習取得(学習障害)、記憶固定、記憶想起の障害および維持障害(retantion disorder)が含まれるが、これらに限定されない。
【００５２】
さらに好ましくは、認知障害は、糖尿病に関連する認知障害、アルツハイマー病に関連する認知機能障害、パーキンソン病に関連する認知機能障害、脳卒中後に関連する認知欠損、老人性認知症に関連する認知のおよび注意の欠損、軽度認知障害に関連する記憶障害から選択される。
【００５３】
特別に好ましい実施態様では、認知障害は、糖尿病に関連する認知障害およびアルツハイマー病に関連する認知機能障害、脳卒中後に関連する認知欠損から選択される。
【００５４】
特別に好ましい実施態様では、認知障害は、年齢関連性認知低下から選択される。好ましくは、“年齢関連性”とは５５歳以上、６５歳以上、７５歳以上の患者を指す。
【００５５】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、記憶障害を一般に処置および／もしくは予防するような、記憶(短期および長期の両方)および学習能力を一般に改善するためにまた有用であり得る。例えば、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を教育のおよびリハビリテーションの状況における学習速度および潜在能力を改善するために、特に使用することができる。好ましい態様では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、年齢関連性である、電気痙攣療法の結果である、または例えば脳卒中、麻酔剤による事故、頭部外傷、低血糖、一酸化炭素中毒、リチウム中毒、もしくはビタミン欠乏症により引き起こされる脳損傷の結果である、記憶または学習障害を処置するために有用であり得る。
【００５６】
かくして、本発明は、神経変性障害、認知障害の予防、進行の遅延もしくは処置のためのならびに記憶(短期および長期の両方)および学習能力を改善するための医薬品の製造のためのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤ならびにその薬学的に許容される塩の使用に関係する。
【００５７】
特に、本発明は、神経変性障害、認知障害の予防、進行の遅延もしくは処置のため、ならびに記憶(短期および長期の両方)および学習能力を改善するための医薬品の製造のための(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジン(ＬＡＦ２３７もしくはビルダグリプチン)またはその薬学的に許容される塩の新しい使用に関する。
【００５８】
本発明は、治療的に有効な量のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはビルダグリプチンを、それを必要とする、ヒトを含む温血動物に投与することを含む、神経変性障害、認知障害の予防、進行の遅延もしくは処置のためのならびに記憶(短期および長期の両方)および学習能力を改善するための方法にさらに関する。
【００５９】
さらなる実施態様において、本発明は、例えば、毒物への曝露、脳傷害、脳動脈瘤、年齢関連性記憶障害、軽度認知障害、癲癇、小児における精神遅滞に因る記憶もしくは学習障害、ならびにパーキンソン病、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ、頭部外傷、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、および脳卒中のような疾患に起因する認知症を処置ならびに／または予防するための、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくは式(１)の(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジン(ＬＡＦ２３７またはビルダグリプチン)の使用に関する。加えて、本発明の化合物は、正常な個人における記憶を増強するのに有用であり得る。
【００６０】
さらなる実施態様において、本発明は、神経変性障害、認知障害の予防、進行の遅延もしくは処置のためのならびに記憶(短期および長期の両方)および学習能力を改善するための、一つまたはそれ以上の薬学的に許容される担体との組み合わせで治療的に有効な量のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む、医薬組成物に関する。
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は好ましくは、神経変性疾患、特にアルツハイマー病およびパーキンソン病における神経突起成長に効果を有することが、驚くべきことにまた見出された。
【００６１】
用語“予防”とは、本明細書の中で言及される状態の発症を予防するために健康な患者への組み合わせ剤の予防的投与を意味する。さらに、用語“予防”とは、処置されるべき状態の前段階にある患者へのそのような組み合わせ剤の予防的投与を意味する。
【００６２】
本明細書中で使用される用語“進行の遅延”とは、処置されるべき状態の前段階にある患者（該相当する状態の前段階と診断されている患者）へ、組合わせ製剤もしくは医薬組成物のような、組み合わせ剤の投与を意味する。
用語“処置”とは、疾患、状態もしくは障害と闘う目的のための患者の管理およびケアと理解される。
【００６３】
原因は異なり得るけれども、神経変性障害の患者は、精神的なおよび身体的な機能の低下に至る、脳細胞の局所的から全体的な萎縮を示すように思われる。
ＤＰＰ−ＩＶにより仲介される状態は、認知症、アルツハイマー病、脳萎縮性側索硬化症および緑内障からなる群より好ましく選択される。
最も好ましくは、ＤＰＰ−ＩＶにより仲介される状態は、認知症、アルツハイマー病もしくはパーキンソン病である。
【００６４】
本明細書中で使用される、用語“認知症”は、アルツハイマー型認知症、パーキンソン型認知症、ハンチントン型認知症、ピック型認知症、クロイツフェルト−ヤコブ型認知症、老人性認知症、初老期認知症、特発性に関連する認知症、外傷に関連する認知症、脳卒中に関連する認知症、脳出血に関連する認知症、血管性認知症を含み、そして急性の、慢性のもしくは再発性の型を含む。
【００６５】
アルツハイマー病は、最も一般的な型の認知症である。この神経障害は、脳を襲って、記憶喪失、思考力障害、慣れた仕事の実施困難、時間および場所の失見当識、不良なもしくは減少した判断力、言語障害、気分または行動および人格の変化のような、認知障害をもたらす。加齢は、６５歳に達するまでに１０％、８５歳までに５０％までの個人を襲う疾患であるアルツハイマー病の単一の最大リスク因子である。この増加するリスクの一部は、加齢につれて脳細胞がストレスに対してますます感受性になるために起こると思われる。
【００６６】
アルツハイマー病では、ベータアミロイド(Ａβ)タンパク質のフラグメントが蓄積して、アミロイド斑と呼ばれる異常な構造を形成する。有効なアルツハイマー病の処置を開発することは、疾患が如何にして細胞の化学反応およびコミュニケーションを破壊することにより脳細胞を殺すのかについての十分な理解を必要とする。多くの専門家は、アルツハイマー病の細胞死の一つの鍵は、アミロイド前駆体タンパク質(ＡＰＰ)の異常なプロセシングにあると信じている。
【００６７】
パーキンソン病は中枢神経系の進行性疾患であって、米国では１００万人を超す人々が罹患している。臨床的には、疾患は、自発運動の低下、歩行困難、姿勢の不安定、固縮および震えを特徴としている。パーキンソン病は、脳の黒質内の色素性ニューロンの変性により引き起こされて、ドーパミン利用能の低下をもたらす。
【００６８】
パーキンソン病は男女の両方を冒す。疾患の頻度は、若年齢の患者の憂慮すべき増加がたとえあっても、５０歳超の群で相当に高い。この国および全世界における寿命の増加を考慮すれば、パーキンソン病の犠牲になる人数は増加するであろう。
【００６９】
脳のある特定の領域にあるニューロンの遺伝的にプログラムされた変性がハンチントン病を引き起こす。ハンチントン病の初期症状には、気分の変動、または新しい事柄の学習もしくは事実の記憶の困難が含まれる。ハンチントン病の症状を処置するために使用される大抵の薬物は、疲労、不隠、もしくは興奮性亢進のような副作用を有している。現在では、ハンチントン病の進行を停止するかもしくは元に戻すための処置は何も無い。それ故に、少ない副作用で症状に対処する医薬剤の必要性がある。
【００７０】
糖尿病は、認知障害のように、年齢関連性の状態である。米国では、６５歳を超える人々の中の糖尿病の有病率は、若年齢の人口のそれの四倍近く高い。米国では３００万人を超える高齢者が糖尿病と診断されている；新たな６００万人が診断未確定の糖尿病もしくは耐糖能障害を有している(Kenny et al, 1995)。高齢者の中で糖尿病および認知症の組み合わされた高い有病率を考慮すると、糖尿病と認知低下との間の中程度の相関性でさえ大きな公衆衛生との関係を有する可能性がある。加えて、糖尿病および認知症の両方は、それらの管理が臨床医に難題を投げ掛ける複雑な臨床診断である。証拠は、糖尿病が認知障害と関連することをますます示唆している。さらに、認知障害は自己管理に影響して、それにより糖尿病の管理を複雑にし得る。認知機能への糖尿病の影響は、糖尿病に内在性の因子(糖血症およびインスリン抵抗性)、糖尿病に関連する合併症(脳卒中)、もしくは糖尿病管理からの望まれない副作用(低血糖症)に因るように見える。かくして、糖尿病患者における認知障害を処置することおよび予防することにおける改善を提供する新しい薬物の必要性がある。
【００７１】
アルツハイマー病は、認知のおよび注意の欠損を含む、多くの側面を有している。その診断法は、the American Psychiatric Association SM-Tにより刊行された「精神障害の臨床的なおよび統計的なマニュアル‘第４版’」(the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders'4th ed.')(例えば、１３９〜１４３頁)に記載されている。アルツハイマー病の診断基準は、(１)永続しない記憶(新しい情報を学習するかもしくは以前に学習した情報を想起する能力障害)、ならびに(２)以下の認知撹乱、(ａ)失語症(言語撹乱)、(ｂ)失行症(無傷の運動機能にも拘わらず運動活動を行う能力障害)、(ｃ)失認症(無傷の感覚機能に拘わらず対象物を認知しもしくは確認することの失敗)、および(ｄ)機能化(即ち計画、組織化、順序づけ、抽象化)を実行することにおける錯乱の一つ(もしくはそれ以上)により明示される患者における複数の認知欠損の発症を含む。現在では、これらの欠損はコリンエステラーゼ阻害剤で処置されている。これらの阻害剤はアセチルコリンの分解を遅くして、それによりコリン作動性神経系の活性の一般的な非特異的増加を提供する。薬物が非特異的であるので、それらは広範な種々の副作用を有している。かくして、コリン作動性経路の非特異的刺激により創製される副作用無しにアルツハイマー病に関連する認知のおよび注意の欠損の改善を提供する、新しい薬物の必要性がある。
【００７２】
遅発性ジスキネジアは従来の抗精神病薬の使用と関連している。この疾患は、口唇および舌をすぼめることならびに／または腕もしくは脚をよじることにより最もしばしば明示される不随意運動を特徴としている。遅発性ジスキネジアの発症率は、従来の抗精神病薬を服用している患者の中で１年の薬剤曝露当り約５％である。本疾患の患者の約２％において、遅発性ジスキネジアは著しく外観を醜くする。現在では、遅発性ジスキネジアのための一般化された処置は何も無い。さらに、作用因の薬物の除去は基礎障害のために必ずしも選択枝でない。それ故に、遅発性ジスキネジアの症状に対処する医薬剤の必要性がある。
【００７３】
初老期認知症(軽度認知障害)は、注意欠損障害および他の点では無障害の認知機能よりもむしろ記憶障害に関係する。軽度認知障害は、軽度認知障害が患者の年齢にしてはより持続性でかつ厄介な問題の記憶喪失を伴うことで老人性認知症と区別される。本疾患が同定されたのが新規であることが幾分原因で、軽度認知障害の処置用に具体的に同定された医薬品は現在では何も無い。それ故に、軽度認知障害に関連する記憶障害を処置するための薬物の必要性がある。
【００７４】
年齢関連性認知低下および軽度認知障害(ＭＣＩ)は、記憶欠損は存在するが認知症の他の診断基準は該当しない状態である(Santacruz and Swagerty, American Family Physician, 63 (2001), 703-13)。(「精神性のおよび行動性の障害のＩＣＤ−１０分類」(“The ICD-10 Classification of Mental and Behavioural Disorders"), Geneva: World Health Organization, 1992,64-5をまた参照)。本明細書中で使用される際には、年齢関連性認知低下は、記憶および学習；注意および集中、思考；言語；ならびに視空間機能化およびＭＭＳＥのような標準化された神経心理学的試験上の基準の下に：少なくとも一つにおいて少なくとも４ヶ月間、好ましくは６ヶ月間持続する１標準偏差のスコア以上の低下を特徴とする。特に、記憶の進行性低下があり得る。軽度認知障害(ＭＤＩ)のさらに重症の状態では、記憶障害の程度は、患者の年齢としては正常と考えられる範囲の外であるが、アルツハイマー病(ＡＤ)は存在しない。ＭＣＩと軽度ＡＤとの鑑別診断はPetersen et al., Arch. Neuro., 56 (1999), 303-8により記載されている。同じ論文において、Petersen等は、ＭＣＩに罹患している患者は典型的に、認知障害の進行性の増加を経験して、多くの症例でＡＤを発症することを開示している。ＭＣＩの鑑別診断についてのさらなる情報は、Knopman et al, Mayo Clinic Proceedings, 78 (20033)， 1290-1308により提供されている。老年の対象の試験において、TuokLo et al (Arch, Neurol., 60 (2003) 577-82)は、最初からＭＣＩを呈示している者は、５年以内に認知症を発症する三倍高いリスクを有することを見出した。
Grundman et al (J. Mol. Neurosci. , 19 (2002), 23-28)は、ＭＣＩ患者において、低い基礎の海馬容積が、以後のＡＤの予後の指標であることを報告している。
【００７５】
同様に、Andreasen et al (Aeta Neurol. Scand, 107 (2003) 47-51)は、総タウタンパク質の高いＣＳＦレベル、リン酸タウタンパク質の高いＣＳＦレベル、およびＡ,Ｂ４２の低いＣＳＦレベルが、全てＭＣＩからＡＤへの進行のリスクの増加と関連していることを報告している。
【００７６】
年齢関連性認知低下および軽度認知障害は、脳卒中、震盪、もしくは下垂体の主要な離断(major disjunction)のような、脳のまたは全身性の疾患および外傷に時々起因する著しい認知欠損とは異なる。
【００７７】
ダウン症候群の人々は、彼(彼女)らの細胞の全てもしくは少なくとも幾らかの中に第２１染色体の余分な、重要な部分を有している。ダウン症候群を有する成人は、アルツハイマー型認知症のリスクにあると知られている。現在では、ダウン症候群のための実証済みの処置は何も無い。それ故に、ダウン症候群に関連する認知症に対処する必要性がある。
【００７８】
老人性認知症は単一の疾患状態ではない。しかしながら、この名称の下に分類される状態は、認知のおよび注意の欠損をしばしば含む。一般的に、これらの欠損は処置されない。したがって、老人性認知症に関連する認知のおよび注意の欠損の改善を提供する薬物に対する必要性がある。
【００７９】
ピック病は、社会的技能のゆるやかに進行する悪化および人格の変化に起因して、そこで生じる症状は、知能、記憶、および言語の障害である。一般的な症状には、記憶喪失、自発性の欠如、思考もしくは集中の困難、および言語混乱が含まれる。現在では、ピック病に対する特異的な処置もしくは治療は何も無いが、幾つかの症状を、コリン作動性のおよびセロトニン賦活性の抗うつ剤で処置することができる。加えて、抗精神病の薬物療法は、妄想もしくは幻覚を経験しているＦＴＤ患者の症状を軽減し得る。それ故に、社会的技能の進行性悪化および人格の変化を処置し、かつ少ない副作用で症状に対処するための医薬剤の必要性がある。
【００８０】
外傷性脳傷害は、脳が頭部への突発的な物理的暴力から損傷を受けたときに起こる。外傷性脳傷害の症状は、錯乱および他の認知障害を含む。それ故に、錯乱および他の認知障害の症状に対処する必要性がある。
【００８１】
脳腫瘍は、頭蓋骨の内側に見出される組織の異常増殖である。脳腫瘍の症状は行動のおよび認知の障害を含む。手術、放射線照射、および化学療法が腫瘍を処置するために使用されるが、関連する症状に対処するために他の薬剤が必要である。それ故に、行動のおよび認知の障害の症状に対処するための必要性がある。
【００８２】
本発明にしたがって使用されるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤のクラスの代表的なものの投与により発揮されるような医薬的活性は、例えば当分野で公知の相当する薬理学的モデルを使用することにより、立証することができる。当業者は適当な動物試験モデルを選択して、上記および下記に示される治療的適用ならびに有益な効果を証明することが十分に可能である。
【００８３】
脳変性疾患において本発明の化合物および組み合わせ剤の薬理学的活性は、例えば、
Ａ)マウスにおける観察試験では、化合物は、０.０１〜１００ｍｇ／ｋｇの用量で、さらに好ましくは０.１〜５０ｍｇ／ｋｇ経口の範囲の用量で、覚醒期の延長および外的刺激に対する応答性増加を引き起こす、
Ｂ)慢性的に移植されたラットにおける睡眠／覚醒サイクル試験では、化合物は、約０.０１〜１００ｍｇ／ｋｇの用量で、さらに好ましくは０.１〜５０ｍｇ／ｋｇ経口の範囲の用量で、ＲＥＭ睡眠期を増加させる、そして
Ｃ)炭素―１４デオキシグルコースのラットの試験(L:Sokoloff, journal of cerebral Blood flow and metabolism 1981, 1, 7-36, H.E Savaki et al.,Brain research 1982, 233, 347 and J.Mc Culloch et al., Journal of cerebral Blood Flow and Metabolism 1981, 1, 133-136の原理にしたがって)では、化合物は、約０.０１〜１００ｍｇ／ｋｇの用量で、さらに好ましくは０.１〜５０ｍｇ／ｋｇ経口の範囲の用量で、脳の特定の領域、特に辺縁系における炭素―１４デオキシグルコースの取り込みを増加する：
において確立され得る。
【００８４】
長期移植ラットの睡眠／覚醒サイクル(方法については、J-M Vigouret et al., J. pharmacology 10, 503 (1978)を参照)において、本発明の化合物は、０.０１〜１００ｍｇ／ｋｇの用量で、さらに好ましくは０.１〜５０ｍｇ／ｋｇ経口(経口投与)の範囲の用量で投与されたときに、覚醒期を延長することにより不眠症の増加をもたらし得る。
【００８５】
さらに、青斑核(ＬＣ)およびマイネルトの基底核(ＮＢＭ)の両方の傷害を持つラットへの０.０１〜１００ｍｇ／ｋｇの用量、さらに好ましくは０.１〜５０ｍｇ／ｋｇ経口の範囲の用量の投与後に、本発明の化合物は、シャトル箱中での電気ショックを回避する能力により評価される通り認知能力を著しく改善することができる。
【００８６】
方法は、V.Haroutunian et al. in Bran Research 507 (1990) 261-266により記載されたものと同様である。雄のＯＦＡラット(３００ｇ)をペントバルビタールで麻酔して、定位固定装置に配置し、両耳を結ぶ直線の５ｍｍ(ＬＣ)もしくは３.３ｍｍ(ＮＢＭ)下に上顎切歯棒をセットする。６０サイクルで１０秒の間、高周波傷害作成装置で傷害を行う。傷害惹起５週間後に、A.R. Dravid, A-L. Jaton and E.B. Van Deusen in experimental Brain Research, Suppl.13, p 249 (1986)により記載されたようにシャトル箱での能動的回避試験を用いて、行動試験を実施する。
【００８７】
本発明の化合物および組み合わせ剤が、アポトーシス性細胞壊死に対して顔面運動ニューロンに顕著な保護作用を呈示し、そしてAusari et al., J. Neuroscience 13, 4042-4053 (1993)にしたがう実験手順で新生児ラットに投与される０.０１から１００ｍｇ／ｋｇの用量、さらに好ましくは、０.１から５０ｍｇ／ｋｇ皮下の範囲および以下の用量で評価され得、そしてカイニン酸投与により引き起こされた細胞壊死に対して海馬錐体細胞に４日間顕著な保護作用を呈示して、それはGolowitz and Paterson, Soc. Neurosc. Abstr. 20, 246, 113.2 (1994)にしたがう実験手順で成熟ラットに０.０１〜１００ｍｇ／ｋｇの用量、さらに好ましくは、０.１〜５０ｍｇ／ｋｇ皮下の範囲および以下の用量の投与の後で評価され得る、という驚くべき発見に、本発明はまた基づいている。
アルツハイマー病の主要なラットモデルは神経変性疾患の理解に貢献してきていて、処置への有望な新しいアプローチを与えてきている。
【００８８】
アミロイド前駆体タンパク質(ＡＰＰ)遺伝子の変異は、ＡＤ斑の主要成分であるアミロイドβ(Ａβ)ペプチドの形成に影響を及ぼすことにより早発性家族性アルツハイマー病(ＡＤ)を引き起こす。ヒトＡＰＰｃＤＮＡの発現を駆動する数個のニューロン特異的プロモータを用いて、コドン７１７および６７０／６７１に変異を持つＡＰＰを発現している、トランスジェニックマウスが作成された。病態の程度は、発現レベルおよび特異的な変異に依存する。Ｖ７１７ｌ変異と組み合わされた、位置６７０／６７１においてスウェーデン二重変異を持つヒトＡＰＰの２倍過剰発現は、１８ヶ月齢トランスジェニックマウスの新皮質および海馬の中にＡβ沈着を引き起こす。
【００８９】
ＡＰＰ２３トランスジェニックマウスは、一つの変異ヒトアミロイド前駆体タンパク質を過剰発現し、そしてアルツハイマー病の病変の一つの特徴、即ちアミロイド斑の細胞外沈着を呈示する(Calhoun et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of The United States of America (1999 Nov 23), vol 96 No24, 14088-14093))。
【００９０】
このＡＰＰ２３マウスモデルは、アミロイド斑に加えてアミロイドβの脳血管への蓄積を発症する。このマウスにおける脳アミロイド血管症および関連した病変は、高齢者およびＡＤ患者で観察されるものに顕著な類似性を呈示した。ＡＰＰ２３マウスにおけるアミロイドβの脳血管内蓄積(ＣＡＡ)は、局所的ニューロン欠失、シナプスボタンジストロフィー(distrophic synaptic buttons)、および小膠細胞の活性化を導き、ＣＡＡが神経変性に至る証拠を提供する。
ＡＰＰ２３マウスモデルは、本発明の化合物および組み合わせ剤の薬理学的活性を示すのに特別に有用である。
【００９１】
特許出願ＷＯ  ２００５００９３４９に記載された実施例２〜４は、Ｘ症候群、ＡＤ、パーキンソン病を処置しもしくは予防するために本発明の化合物および組み合わせ剤の活性を評価するための他のプロトコルを記述している。
【００９２】
認知機能の改善における、本発明の化合物および組み合わせ剤の薬理学的活性は、例えば、標準心理学的試験(例えば、Wechslerの記憶スケール、Wechslerの成人知能スケール、Ravenの標準的進行性マトリックス、Schaie-Thurstoneの成人精神的能力試験)、神経心理学的試験(例えば、Luria-Nebraska)、超認知的自己評価(例えば、メタ記憶アンケート)、視空間スクリーニング試験(例えば、Poppelreuterの図、時間認識、ハニカムの製図および取り消し)、認知スクリーニング試験(例えば、Folsteinのミニ精神状態試験)、および応答時間試験のような当業者に公知の試験を用いて評価され得る。上でリストされるような標準化試験は、Ruoppila,I. and Suutama,T. (1997) Scand. J. Soc. Med. Suppl. 53, 44-65の中に記載されていて、実施例として役立ち、当該参考文献は全体的な出典明示により本明細書の一部とする。用語“認知機能”は任意のそのような試験により評価される機能を含む。
【００９３】
ＡＤ病の発症に対する本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤もしくは組み合わせ剤の正の効果を示すための臨床プロトコルは、特許出願ＷＯ  ２００４／０８２７０６の３１〜３７頁(出典明示により本明細書の一部とする)の中に記載されている。
【００９４】
認知低下もしくは障害の患者の程度は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩での処置の過程の前、間および／もしくは後に一定間隔でまた好都合に評価されて、そのため、そこにおける変化は、例えば認知低下の減速もしくは停止により検出され得る。年齢および教育について調整された基準を持つミニ精神状態試験(ＭＭＳＥ)( Folstein et al., J. Psych. Res., 12 (1975), 196-198, Anthony et al., Psychological Med.' 12 (1982), 397-408; Cockrell et al., Psychopharmacology, 24 (1988), 689-692; Crum et al., J. Am. Med. Assoc'n. 18 (1993), 2386-2391)のような、種々の神経心理学的試験がこの目的のための当分野で公知である。ＭＭＳＥは、成人における認知状態の簡略な定量的尺度である。それを使用して、認知低下もしくは障害をスクリーニングし、与えられた時点における認知低下もしくは障害の重篤度を評価し、個人における認知の変化の経過を経時的に追跡し、そして処置に対する個人の応答を記録することができる。
【００９５】
認知性能の他の標準的な試験、例えばアルツハイマー病評価スケール(ＡＤＡＳ−ｃｏｇ)はDoraiswamy(Neurology. 1997 Jun;48(6):1511-7)によりならびに特許ＵＳ  ２００４００２４０４３およびＵＳ  ６３６９０４６の中に記載されている。ＡＤＡＳ−ｃｏｇは、記憶、見当識、保持、推論、言語および実行の要素を含む認知性能を測定するための多項目道具である。ＵＳ  ２００４００２４０４３は、実施例５においてげっ歯類におけるインビボ試験モデルをおよび実施例９において臨床試験のデザインをまた記載している。もう一つの臨床試験のデザインが、ＵＳ  ６３６９０４６(実施例１)により記載されている。
【００９６】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が認知機能を改善することができることを示すために使用され得るさらに有用なインビボのプロトコルが、欧州特許第１３１０２５８号(実施例５〜８)の中に記述されている。
【００９７】
ＷＯ  ２００４００４６６４、ＷＯ  ２００４００４７０２、ＷＯ  ２００３１０１２７６(実施例１〜９)もしくは実施例３におけるＷＯ  ２００４０９６２２５は、虚血もしくは虚血性傷害の処置または予防のためのビルダグリプチンの利点を評価するために利用され得るプロトコルを記述している。
ＷＯ  ０１０１０８６７は、脳卒中の処置または予防のためのビルダグリプチンの利点を評価するために利用され得るプロトコルを記述している。
【００９８】
ＷＯ  ２００４００６９１１(実験の部)、ＷＯ  ０１６２２７７(実施例２)は、末梢神経障害、特に糖尿病性末梢神経障害の処置もしくは予防のためのビルダグリプチンの利点を評価するために利用され得るプロトコルを提供している。局所的投与を、ビルダグリプチンの経口投与により取り替えることができる。末梢感覚神経障害は、比較的頻繁であって、しばしば糖尿病患者を衰弱させる合併症である(Green et al, 1990)が、その病因および基礎病態生理は不確実である(Ward, 1992)。
上述の文書特に記述された試験モデルは、出典明示により本明細書の一部とする。
【００９９】
本発明のもう一つの態様は、少なくとも一つのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩と、少なくとも一つの本発明の組み合わせパートナーとの組み合わせ剤に関して、それを神経変性障害、認知障害の予防、進行の遅延もしくは処置のためのならびに記憶(短期および長期の両方の)および学習能力を改善するために使用して、特に神経変性疾患、特にアルツハイマー病もしくはパーキンソン病を有するかまたはそれに罹り易い哺乳動物、特にヒトを含む温血動物を処置することに関する。
【０１００】
さらに驚くべきことは、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、特に(Ｓ)−１−{２−[(５−シアノピリジン−２−イル)アミノ]エチル−アミノアセチル}−２−シアノ−ピロリジン(ＤＤＰ７２８)もしくは(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジン(ＬＡＦ２３７)、および少なくとも一つのさらなる本発明の組み合わせパートナーの併用投与が、有益な、特に強化するかもしくは相乗的な治療効果をもたらすのみでなく、また神経変性疾患および病状ならびに、例えば本明細書中で既に記述されている障害のような、認知障害への有効性の驚くべき延長、さらに幅広い種類の治療的処置ならびに驚くべき有益な効果のような併用処置に起因するさらに別の利益をもたらすという実験的知見である。
【０１０１】
本発明の組み合わせパートナーは、抗炎症薬物、抗酸化薬剤、ならびに末梢神経障害および神経変性疾患両方の症例における神経保護薬剤(例えば、グルタメート受容体アンタゴニスト)、ＭＡＯ阻害剤、ＣＯＭＴ阻害剤、ならびにアセチルコリンエステラーゼ阻害剤(例えばリバスチグミン(Exelon))、ブチリルコリンエステラーゼ阻害剤、ガンマおよびベータ分泌酵素の阻害剤、アミロイド凝集の阻害剤、ドーパミンアゴニストもしくはアンタゴニスト、ならびに免疫処置：アルツハイマー病の症例における能動的な(アジュバントに結合しているかもしくはしていないアミロイドベータペプチドとの)および受動的な(アミロイドベータペプチドに特異的な抗体との)両方の免疫処置、アセチルコリンエステラーゼの選択的阻害剤、例えばドネペジルのような認知障害を処置するための薬物のような、末梢のおよび中枢の変性疾患に関連の他の薬理学的クラスに属する薬物を例えば含む。
ＣＯＭＴ阻害剤は、例えばトルカポンおよびエンタカポンであるがそれらに限定されない。
【０１０２】
抗炎症剤には、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、セレコキシブ、スリンダク、オキソプロジン、ジフルニサル、エトドラク、メロキシカム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、レフェコキシブ、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、金塩、ＲＨｏ−Ｄ免疫グロブリン、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ、サルチル酸、アセチルサルチル酸、サルチル酸メチル、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン、スルファサラジン、アセタミノフェン、インドメタシン、スリンダク、メフェナム酸、メクロフェナマートナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、フルルビンプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アムピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、ジロートン、金チオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、メトトレキサート、コルヒチン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロンもしくはベタメサゾンならびに他のグルココルチコイドが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０３】
好ましくは、アセチルコリンエステラーゼ阻害活性を有する化合物は、フマル酸３−[１−(フェニルメチル)−４−ピペリジニル]−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−イル)−１−プロパノン、塩酸２,３−ジヒドロ−５,６−ジメトキシ−２−[[１−(フェニルメチル)−４−ピペリジニル]メチル]−１Ｈ−インデン−１−オン(ドネペジル、商標ARICEPT[登録商標]の下で発売)、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバミン酸(Ｓ)−３−[１−(ジメチルアミノ)エチル]フェニル(リバスチグミン)、９−アミノ−２,３,５,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[b]キノリン(イピダクリン)、塩酸１,２,３,４−テトラヒドロ−９−アミノアクリジンアミン(タクリン、商標COGNEX[登録商標]の下で市販)、塩酸８−[３−[４−(ジエチルカルバモイル)ピペラジン−１−イル]プロピル]−１,３,７−トリメチルキサンチン(スタコフィリン)、４ａ,５,９,１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−メチル−６Ｈ−ベンゾフロ[３ａ,３,２−ｅｆ][２]ベンズアゼピン−６−オール(ガランタミン)、ならびに(２,２,２−トリクロロ−１−ヒドロキシエチル)ホスホン酸ジメチル(メトリフォネート)、エプタスチグミン、ベルナクリン、ヒストスチグミン、イコゼピル、アミリジン、ミナプリン、フペルジン、フプリン、ビス−テトラヒドロアミノアクリジン(ビス−ＴＨＡ)、イミダゾール、１,２,４−チアジアゾリジノン、ベンズアゼピン、４,４'−ビピリジン、インデノキノリニルアミン、デカメトニウム、エドロホニウム、プロピジウム、ファシクリン、有機ホスフェート、カルバメート、カルバミン酸イミノ−１,２,３,４−テトラヒドロシクロペント[ｂ]インドール、Ｎ−ピリミジン−４−アセチルアニリン、７−アリールオキシクマリン、プロパルギルアミノカルバメート、ジフロシロン、ＮＯＳ阻害剤、コリンおよびピロリジンコリンのようなＡＣＨ前駆体、もしくはコリン作動性の受容体アゴニスト(例えば、ニコチンの、特にＣｒｙの、およびムスカリンの)ならびに治療的におよび薬学的に許容されるそれらの塩からなる群より選択される。
【０１０４】
好ましくは、抗酸化剤は、ビタミンＣおよびＥから選択され、ＮＭＤＡモジュレーターはメマンチンであって、ＭＡＯ阻害剤は、ラサギリン、セレギリン、トラニルシプロミン、イプロニアジド、クロルギリン、ヘネルジンおよびイソカルボキサジドから選択される。
【０１０５】
ＡＤの処置では、現在使用されているタクリンの標準的な投与量は、一日に四回１０ｍｇであって、４０ｍｇ／日が推奨される最大量である。現在では、タクリンのカプセルが経口的に取られている。ドネペジルについては、標準的な投与量は、１０ｍｇ／日の推奨される最大量でもって、５ｍｇ／日である。現在では、ドネペジルの錠剤が経口的に取られている。
【０１０６】
リバスチグミンについては、一日に二回１.５ｍｇが標準的な投与量であり、一日に二回６ｍｇが推奨される最大量である。現在では、リバスチグミンのカプセルが経口的に取られている。ガランタミンについては、現在使用されている標準的な投与量は、一日に二回４ｍｇである。現在では、ガランタミンの錠剤が経口的に取られている。
【０１０７】
好ましい実施態様では、一日当り一人当たり約０.１〜ｍｇの、好ましくは、一日当り一人当たり、約１０〜１５０ｍｇの、さらに好ましくは、一日当り一人当たり約２０〜６０ｍｇ、もしくは一日当り一人当たり約６０〜１００ｍｇの投与量で、タクリンは投与される。
【０１０８】
もう一つの好ましい実施態様では、一日当り一人当たり約０.１〜２００ｍｇの、好ましくは一日当り一人当たり約１〜１００ｍｇの、さらに好ましくは、一日当り一人当たり約２〜３０ｍｇ、もしくは一日当り一人当たり約３０〜６０ｍｇの、投与量で、ドネペジルは投与される。
【０１０９】
もう一つの好ましい実施態様では、一日当り一人当たり約０.１〜２００ｍｇの、好ましくは一日当り一人当たり約０.３〜５０ｍｇの、さらに好ましくは、一日当り一人当たり約０.５〜２０ｍｇ、もしくは一日当り一人当たり約２０〜４０ｍｇの、投与量で、リバスチグミンは投与される。
【０１１０】
もう一つの好ましい実施態様では、一日当り一人当たり約０.１〜２００ｍｇの、好ましくは一日当り一人当たり約０.５〜１００ｍｇの、さらに好ましくは、一日当り一人当たり約１〜３０ｍｇ、もしくは一日当り一人当たり約３０〜６０ｍｇの、投与量で、ガランタミンは投与される。
【０１１１】
使用される実際の投与量は、患者の要求および処置されている状態の重篤度に依存して変動され得る。特定の状況のための適当な投与量のレジメンの決定は当分野の技能内にある。便宜上、総一日投与量を分割して、必要に応じて一日の間に分量で投与し得る。
好ましい実施態様では、コリンエステラーゼ阻害剤は、経口で好ましく投与される。
【０１１２】
ドーパミンのアゴニストもしくはアンタゴニストは、例えば、レボドーパ、Ｌ−ドーパ／カルビドーパの組み合わせ、コカイン、Ｏ−メチル−チロシン、レセルピン、テトラベナジン、ベンゾトロピン、パルギリン、メシル酸フェノドルパム、カベルゴリン、二塩酸プラミペキソール、ロピノロール、塩酸アマンタジン、塩酸セレギリン、カルビドーパ、メシル酸ペルゴリド、シネメトＣＲ、もしくはシメケルであるがそれらに限定されない。
【０１１３】
本発明の組み合わせパートナーは、ＧＡＢＡ、ＮＭＤＡ、カナビノイド、ＡＭＰＡ、カイネート、ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)、ＰＫＡ、ＰＫＣ、ＣＲＥＢもしくは向知性システムを調整することを目的とした薬剤のような認知機能を改善している他の薬物を例えば含む。
【０１１４】
研究の結果は、本発明の組み合わせ剤を、神経変性障害、認知障害の予防、進行の遅延もしくは処置のためにならびに記憶(短期および長期の両方の)および学習能力、特に既に上述された疾患を改善するために使用することができることを示している。
用語“相乗的な”は、薬物を一緒に摂取するときに、単独で摂取するときのそれぞれの薬物の効果の合計よりさらに大きい総併用効果を生じることを意味するものとする。
【０１１５】
用語“強化”は、それぞれ、相当する薬理学的活性もしくは治療効果の増加を意味するものとする。本発明の組み合わせ剤の一つの成分の本発明にしたがうもう一つの成分の共投与による強化は、一つの成分単独で達成されるものよりさらに大きい効果が達成されることを意味する。
【０１１６】
コード番号、一般名もしくは商品名により特定される活性薬剤の構造は、標準的な概論“The Merck Index”の現行版からまたはデータベース、例えば国際特許(例えば、ＩＭＳ世界出版物)、から取得され得る。それらの相当する内容は、出典明示により本明細書の一部とする。当業者は、活性薬剤を同定することが十分に可能であり、これらの参照文献に基づいて製造し、インビトロおよびインビボの両方において、標準的な試験モデルにおける医薬的適用および性質を試験することを同様に可能にする。
【０１１７】
本発明のさらなる態様は、活性成分として、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤単独でまたは少なくとも一つのさらなる本発明の組み合わせパートナーとの組み合わせ剤で、それぞれの場合に遊離形でもしくは薬学的に許容されるその塩の形で、神経変性障害、認知障害の予防、進行の遅延もしくは処置のためのならびに記憶(短期および長期の両方の)および学習能力、特に上述された好ましい状態を改善するための医薬組成物の作製のために含む、医薬組成物の使用である。
【０１１８】
本発明はまた、活性成分として、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤単独でまたは少なくとも一つのさらなる本発明の組み合わせパートナーとの併用で、それぞれの場合に遊離形でもしくは薬学的に許容されるその塩の形で、含む医薬組成物に関する。
【０１１９】
本発明のもう一つの態様は、活性成分として、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤単独でまたは少なくとも一つのさらなる本発明の組み合わせパートナーとの組み合わせ剤で、それぞれの場合に遊離形でもしくは薬学的に許容されるその塩の形で、神経変性障害、認知障害の予防、進行の遅延もしくは処置のためのならびに記憶(短期および長期の両方の)ならびに学習能力、特に上述された好ましい病状、を改善するための医薬組成物の作製のために含む、医薬組成物である。
【０１２０】
本発明はまた、活性成分として、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤単独でまたは少なくとも一つのさらなる本発明の組み合わせパートナーとの組み合わせ剤で、それぞれの場合に遊離形でもしくは薬学的に許容されるそれらの塩の形で含む組成物の治療的に併用で有効な量をそれらを必要とする、ヒトを含む、温血動物に投与することを含む、神経変性障害、認知障害の予防、進行の遅延もしくは処置のためのならびに記憶(短期および長期の両方の)および学習能力を改善するための方法に関する。
【０１２１】
これらの医薬製剤は、恒温動物への経口およびまた直腸ような経腸、または非経腸の、投与のためであって、本製剤は、薬理学的に活性な化合物を単独でもしくは慣例の薬学的補助剤と一緒に含む。例えば、医薬製剤は、約０.１％〜９０％、好ましくは約１％〜約８０％の活性化合物を含む。経腸のもしくは非経腸の、およびまた眼の、投与のための医薬製剤は、例えば、コーティング錠、錠剤、カプセルもしくは坐剤およびまたアンプルのような、単一剤型である。これらは、例えば、従来の混合、顆粒化、コーティング、可溶化もしくは凍結乾燥のプロセスを用いて、それ自体で公知である方法で製剤される。かくして、活性化合物を固体添加物と組み合せること、所望により得られた混合物を顆粒化すること、そして、要求されればまたは必要ならば、適当な補助剤を加えた後で、混合物もしくは顆粒を錠剤またはコーティング錠の核へと加工することにより、経口使用用の医薬製剤を得ることができる。
【０１２２】
活性化合物の投与量は、投与モード、恒温動物種、年齢および／もしくは個体の状態のような種々の因子に依存し得る。
神経変性疾患の分野では、好ましい患者の集団年齢は、５０歳以上であり、６５歳以上が最も好ましい。
【０１２３】
市販されている本発明の医薬的組み合わせ剤のこれらの活性成分についての、好ましい投与量は、特に治療的に有効な市販されている投与量である。
【０１２４】
活性化合物の投与量は、投与モード、恒温動物種、年齢および／もしくは個体の状態のような種々の因子に依存し得る。
相当する活性成分もしくは薬学的に許容されるその塩は、水和物の形でまた使用され得、または、結晶化に使用された他の溶媒を含み得る。
【０１２５】
これらの適用については、正確な投与量は、使用される化合物、投与モードおよび所望される処置に依存して勿論変動するであろう。化合物は、任意の従来の非経口の経路により、もしくは好ましくは経口で、投与され得る。
【０１２６】
一般に、約０.０１〜１００ｍｇ／ｋｇの一日投与量、さらに好ましくは０.１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で、投与されるときに満足すべき結果が得られる。大型哺乳動物については、適用される総一日投与量は、化合物の約０.０１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲にあり、徐放性形で化合物の約０.１〜約５０ｍｇもしくは１００ｍｇを例えば含有している単位投与剤型で一日２〜４回分割された用量で便利に投与される。
【０１２７】
特にビルダグリプチンについての適当な一日経口投与量は、１から５００ｍｇ、好ましいくは１０から１００ｍｇ、例えば１０ｍｇ、または２５から１００ｍｇ、最も好ましいくは５０から１００ｍｇ、例えば２５ｍｇまたは４０もしくは５０もしくは７０もしくは１００ｍｇである。
【０１２８】
特にビルダグリプチンについての経口投与のための適当な単位用量は、例えば化合物の約１０〜約１００ｍｇ、好ましいくは２５ｍｇもしくは５０ｍｇまたは１００ｍｇを含有する。特にビルダグリプチンについての非経腸投与のための適当な用量は、例えば化合物の約１０〜約５０ｍｇもしくは約２５〜約１００ｍｇ、例えば２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇまたは１００ｍｇを含有する。
【０１２９】
特に予防的処置についての経口投与のための適当な単位用量は、例えば化合物の約０.５〜約１５ｍｇ、例えば１〜１０ｍｇ、を含有する。非経腸投与のための適当な用量は、例えば化合物の約０.２〜約３０ｍｇ、例えば０.３〜１０ｍｇを含有する。
【０１３０】
化合物は、これらの効用における使用のための既知標準と同様な様式で投与され得る。特定の化合物についての適当な一日投与量は、活性のその相対的力価のような数多くの因子に依存するであろう。当業者は、治療的に有効な投与量を決定することが十分に可能である。
【０１３１】
本発明の化合物は、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加もしくは第四級アンモニウム塩として投与され得る。そのような塩は、従来の様式で作製され得て、そして遊離形と同程度の活性を示し得る。もしこれらの化合物が、例えば、少なくとも一つの塩基性中心を有するならば、それらは酸付加塩を形成することができる。相当する酸付加塩を、所望により、これに加えて存在する塩基性中心を有してまた形成することができる。酸性基(例えばＣＯＯＨ)を有する化合物は、塩基と塩をまた形成することができる。例えば、組合されるべき化合物は、ナトリウム塩として、マレイン酸塩としてもしくは二塩酸塩として、存在し得る。活性成分もしくは薬学的に許容されるその塩は、水和物の形でまた使用され得るかまたは結晶化に使用された他の溶媒を含み得る。
【０１３２】
(i)ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤もしくは薬学的に許容されるその塩ならびに(ii)少なくとも一つのさらなる本発明の組み合わせパートナーおよび少なくとも一つの薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物(固定化組み合わせ剤)を提供することが、本発明の一つの目的である。
【０１３３】
本発明の医薬組成物は、それ自体で公知の様式で作製され得て、ヒトを含む、哺乳動物(温血動物)への経口のもしくは直腸のような経腸および非経腸の投与に適するものであって、治療的に有効な量の薬理学的に活性な化合物を、単独でまたは、特に経腸のもしくは非経腸の適用に適する、一つもしくはそれ以上の薬学的に許容される担体との組み合わせで含む。
【０１３４】
この組成物では、成分(i)および(ii)は、一つの組合せ単位剤形でもしくは二つの別々な単位剤形で、一緒に、交互にまたは別々に投与され得る。本発明の一つの好ましい実施態様では、単位剤形は固定化組み合わせ剤である。固定化組み合わせ剤では、成分(i)および(ii)は、単一のガレヌス製剤、例えば単一の錠剤もしくは単一の輸液の形で投与される。
【０１３５】
以上および以下に記述されるように、本発明の医薬組成物は、別々の使用のためにもしくは固定化組み合わせ剤として、任意の順序で同時使用または経時的使用のために使用され得る。
【０１３６】
ある特定の状況下では、異なる作用機構を持つ薬物を組み合わせ得る。しかしながら、異なる作用モードを持つが同様な領域で作用する薬物の任意の組み合わせを単に考慮することは、必ずしも有利な効果を持つ組み合わせ剤に至るとは限らない。
【０１３７】
さらなる利益は、本発明にしたがって組み合わされるべき個別の薬物の低用量を使用して、投与量を低減することができること、例えば、投与量がしばしば少ない必要があるだけでなく、また少ない回数で適用されるか、もしくは副作用の発生率を減少するために使用され得ることである。これは、処置されるべき患者の要望および要求に一致する。
【０１３８】
本発明の医薬組成物は、成分を独立してもしくは異なる時点で異なる量の成分の固定化組み合わせ剤の使用により投与することができるという意味で、“複数部分のキット”を含む。次いで、“複数部分のキット”の部分を、同時にまたは経時的にずらして、即ち、異なる時点で、そして“複数部分のキット”の任意の部分に対して同一のもしくは異なる時間間隔で、例えば投与することができる。好ましくは、時間間隔は、部分の組み合わされた使用における処置される疾患もしくは状態への効果が成分のいずれか一方のみの使用により得られるであろう効果より大きいように、選ばれる。
【０１３９】
本発明はさらに、本発明の組み合わせ剤を同時の、別々のもしくは経時的使用のための使用説明書と一緒に含む、商業的パッケージに関する。
【０１４０】
本発明の組み合わせ剤の成分のそれぞれの治療的に有効な量を、同時にもしくは経時的におよび任意の順序で投与し得て、成分を別々にまたは固定化組み合わせ剤として投与し得る。例えば、本発明の処置の方法は、(i)遊離のもしくは薬学的に許容される塩の形でＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の投与および(ii)同時にもしくは任意の順序で経時的に、共同で治療的に有効な量で、好ましくは相乗的に有効な量で、例えば、本明細書中で記述されている比率に相応する一日投与量で、少なくとも一つさらなる本発明の組み合わせパートナーの投与を含み得る。
【０１４１】
さらなる利益は、本発明にしたがって組み合わされるべき個別の薬物の低い用量を使用して、投与量を低減することができること、例えば、投与量がしばしば少ない必要があるだけでなく、また少ない回数で適用されるか、もしくは副作用の発生率を減少するために使用され得ることである。これは、処置されるべき患者の要望および必要条件に一致する。
【０１４２】
使用されるべきＤＰＰ−ＩＶ阻害剤および少なくとも一つさらなる本発明の組み合わせパートナーの組み合わせ剤の投与量の範囲は、温血動物の種、体重および年齢、処置されるべき病状の性質および重篤度、投与のモ−ドならびに使用されるべき特定の物質を含んで当業者に公知の因子に依存する。本明細書中でそれ以外の言及が無い限り、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤および少なくとも一つさらなる本発明の組み合わせパートナーは、好ましくは分割されて、一日当り１〜４回投与される。
【０１４３】
本発明は、好ましい実施態様への参照により上で記述されているが、当業者が認識するであるように、多くの追加、省略および修飾が添付の特許請求の範囲の範囲内で全て可能である。
【０１４４】
本明細書の中で引用される全ての特許および文献の参照は、出典明示により全てを本明細書の一部とする。不一致の場合には、定義および解釈を含む本明細書が優勢である。
【０１４５】
実験の部：
実施例１
アルツハイマー病の発症を予防するかもしくは遅延するための処置
ビルダグリプチンの２５ｍｇもしくは５０ｍｇの一個の錠剤を、そのような処置を必要とする対象に水と共に毎日投与する。
【０１４６】
実施例２
軽度認知障害を呈示している対象におけるアルツハイマー病の発症を予防するかもしくは遅延するための処置
軽度認知障害を有している対象をＭＭＳＥもしくは同様な診断ツールを用いて同定する。
ビルダグリプチンの２５ｍｇもしくは５０ｍｇの錠剤一個を、当該対象に水と共に毎日投与する。
対象の認知状態を、ＭＭＳＥもしくは同様なツールを用いて定期的にモニターし、そして認知症の臨床症状について対象をモニターする。
【０１４７】
実施例３
糖尿病に関連する認知障害の処置、予防もしくは遅延
ビルダグリプチンの５０ｍｇ錠剤一個を、そのような処置を必要とする対象、例えば糖尿病患者に水と共に毎日投与する。対象の認知状態を、ＭＭＳＥもしくは同様なツールを用いて定期的にモニターする。
【０１４８】
実施例４
ビルダグリプチンもしくはビルダグリプチンのコリンエステラーゼ阻害活性を有する化合物との組み合わせ使用の学習欠損への改善効果を高齢ラットで検討する。以下の方法は、ビルダグリプチンを単独療法もしくはビルダグリプチンのコリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジルとの組み合わせ剤として用いる一組の実験を記述している。
【０１４９】
方法では、トランスジェニック系統の雄の(３〜２７ヶ月令)ラットを使用する。高齢ラットを以下の四つの群に分割する(活性成分の投与量は、当業者により改作され得る)。
１)対照群：プラセボ・ピルの反復投与。
２)ビルダグリプチン群：ビルダグリプチンの３ｍｇ／ｋｇの反復経口投与。
３)コリンエステラーゼ阻害剤群：ドネペジルの０.３ｍｇ／ｋｇの反復経口投与。
４)組み合わせ剤群：ビルダグリプチンの３ｍｇ／ｋｇおよびドネペジルの０.３ｍｇ／ｋｇの反復経口投与。
組み合わせ剤群では、ビルダグリプチンは、ドネペジルの投与後３０分で投与される。
【０１５０】
受動的回避学習試験を処置の１４日目に開始して、モーリス水迷路学習試験を処置の２０日目に開始する。
実験のそれぞれの日に、ビルダグリプチンおよび／もしくはコリンエステラーゼ阻害剤を、試験の開始前に、それぞれ、３０分および１時間で投与する。
【０１５１】
１．受動的回避学習：受動的回避学習試験を、明るいおよび暗い区画から成る小室を用いて実施する。若齢ラット(ピル、１０匹の動物)および高齢ラット(対照群、１０匹の動物；ビルダグリプチン群、１０匹の動物；ドネペジル群、１０匹の動物；併用群、１０匹の動物)を明るい区画の中に個別に置いて、１０秒後に、引戸を開ける。マウスが暗い区画へ移動した後に、マウスを約１０秒間戸を閉じてそこに保持する。居住試験の１〜２時間後に、習得試験を実施する。
【０１５２】
習得試験では、マウスが暗い区画へ移動した後に、フットショック(０.４ｍＡ、３秒)をグリッド床を通して与える。習得試験の２４時間後に、保留試験を実施する。
それぞれの試験では、引戸の開放から動物が暗い区画へ移動するまでの待ち時間(ステップスルー待ち時間)を測定する。
【０１５３】
２．モーリス水迷路学習：受動的回避試験で使用された同一の動物を水迷路課題に受けさせる。しかしながら、幾らかのラットは水槽の中で良く泳げないので、それらを水迷路課題では除外する。水迷路学習試験を、若齢ラット(食塩水、１０匹の動物)および高齢ラット(対照群、９匹の動物；ビルダグリプチン群、９匹の動物；ドネペジル群、８匹の動物；組み合わせ剤群、８匹の動物)について実施する。
【０１５４】
水泳訓練および水から逃避する動機付けのために実施される予備訓練では、直径８０ｃｍの水槽を用いて、プラットフォームが見える条件で四回の試験を実施する。次の日から、直径１２０ｃｍの水槽を用いて、学習試験、一日当り一回の授業(四回の試験)をプラットフォームを水の下において実施する。
【０１５５】
１．受動的回避学習
対照群は、若齢群に比べて、回避時間に著しい減少を示すであろう。したがって、試験は、ビルダグリプチン群およびドネペジル群が、高齢ラットにおいて学習欠損の著しい改善を示すことを評価することができる。したがって、試験は、処置される対象の認知状態の改善を評価することができる。
【０１５６】
この試験は、ビルダグリプチンおよびドネペジルの組み合わせ剤が高齢ラットにおいて学習欠損を改善して、この効果がそれぞれの薬物を単独で使用するときに見られるものより大きいことを、また指し示すことができる。それは、組み合わせ剤が、それぞれの薬物を単独で使用するときに見られるものより改善された結果もしくは利点を有することをさらに示すことができる。
【０１５７】
２．水迷路学習
水迷路課題では、対照群は、若齢ラットに比べて、水中に浸漬されたプラットフォームを見つけ出す待ち時間の著しい延長を示すであろう。したがって、試験は、ビルダグリプチン群およびドネペジル群が、水迷路学習欠損の著しい改善を示すことを評価することができる。したがって、試験は、処置される対象の認知状態の改善を評価することができる。
【０１５８】
この試験は、ビルダグリプチンおよびドネペジルの組み合わせ剤が高齢ラットにおいて水迷路学習欠損を改善して、この効果がそれぞれの薬物を単独で使用するときに見られるものより大きいことを、また指し示すことができる。それは、組み合わせ剤が、それぞれの薬物を単独で使用するときに見られるものより改善された結果もしくは利点を有することをさらに示すことができる。
【０１５９】
以下の参照文献：Higgins L.S., Vol. Med Today 1999, 5(6):274-6; Borchelt D.R. et al., Brain Pathol. 1998, 8(4):735-57 and Guenette S.Y. et al., Neurobiol. Aging 1999, 20(2):201 -11、の中で記述されて総説されているものの幾らかのような、例えば認知症の動物モデルを用いて、他の試験を実施し得る。
【０１６０】
実施例５
パーキンソン病のモデルにおけるビルダグリプチンおよび本明細書中で記述されている組み合わせ剤の効果をマウスで検討する。雄のＣ５７／ＢＬ６マウスに、一日一回７日間ＭＰＴＰ(３０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内)を注射する。ビルダグリプチンを一日一回もしくは二回１４日間投与する。２８日目に、線条体を除去し、過塩素酸中でホモジナイズして、遠心分離する。上澄み液を除去して、逆相ＨＰＬＣおよび電気化学的検出によりドーパミンおよびセロトニンのような他のモノアミンについて分析する。抗−パーキンソン活性を、参照化合物、例えばセレギリンと比較して評価する。
【国際調査報告】
2007523122.tif 000009
2007523122.tif 000010
2007523122.tif 000011
2007523122.tif 000012
2007523122.tif 000013